【オピオイド鎮痛薬】

オピオイドの鎮痛作用発現機序
3大脳皮質や視床などの上位中枢に作用して痛覚情報伝達を抑制する。
3オピオイド22オピオイド

2オピオイド1オピオイド中脳水道周囲灰白質や延髄網様体に存在する神経核に作用し，下行性ノルアドレナリン神経およびセロトニン神経の賦活化を介して脊髄後角における痛覚情報伝達を抑制する。

1
脊髄の一次感覚神経終末からの神経伝達物質遊離を抑制し，シナプス後の脊髄後角神経の活動を抑制して，興奮伝達を抑制する。
南 雅文：オピオイド, 克誠堂出版, 東京, pp.20-32, 2005 一部改変

作用機序によるオピオイドの分類（完全作動薬，部分作動薬，オピオイド拮抗薬）

・完全作動薬（full agonist）
モルヒネ、オキシコドンやフェンタニルはすべての受容体に作動活性を持つ。

・部分作動薬（partial agonist）
ペンタゾシンκ受容体に対する作動活性とμ受容体に対する弱い拮抗あるいは部分作動活性を持つ。
ブプレノルフィンμ受容体とκ受容体に対する部分作動活性を持つ。
部分作動薬を完全作動薬と併用すると、完全作動薬の受容体への結合に部分作動薬が拮抗し、完全作動薬の鎮痛効果が減弱することがある。

・オピオイド拮抗薬（opioid antagonist）
ナロキソン
オピオイド作動薬の受容体への結合を競合的に拮抗する。
国立がんセンター中央病院薬剤部編著：オピオイドによるがん疼痛緩和,,エルゼビア・ジャパン, 東京, pp.87-109, 2006 一部改変

コデイン
コデイン
リン酸コデイン散1％（10㎎/g）
・アヘン中に含まれるフェナントレン系アルカロイドである
モルヒネと極めて類似の化学構造を有する・鎮痛作用はモルヒネの約1/6、精神機能抑制作用、催眠作用、呼吸抑制作用は約1/4である（作用は投不量を増加しても、相関して増強するとは限らない）
・経口投不後0.5～2時間で最高血中濃度に達し、生体内利用率は約40％、血中半減期は2～4時間である
・4～13％は肝のCYP2D6によってOｰ脱メチル化され、モルヒネに変換した後に尿中に排泄される（鎮痛作用は変換されたモルヒネによると考えられている）
・CYP3A4の阻害はCYP2D6によるOｰ脱メチル化反応を促進して、モルヒネの生成を増加する可能性がある
・CYP2D6には遺伝子多型が認められるため、コデインを投不しても十分な鎮痛鎮痛効果が得られない場合もある
臨床緩和医療薬学：真興交易（株）医書出版部124～125,2008 一部改変.

トラマドール

トラマドール
トラマールカプセル（25、50mg）

・麻薬、向精神薬の指定を受けていない・WHO方式がん疼痛治療のステップ2に使用する薬剤
・(+)ｰトラマドールと活性体謝産物である(+)ｰOｰdesmethyl-tramadol（M1）はμ受容体の作動薬である
特にM1は高いμ受容体親和性を持ち強い鎮痛効果を持つ・(+)ｰトラマドールはセロトニンの再取り込み阻害作用、 (-)ｰトラマドールはノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を持つ （下行性疼痛抑制系の賦活化）
・経口からの吸収はほぼ100％、生体内利用率は90～100％ （反復投不時）
半減期は5～6時間、M1の半減期は約7時間である
・トラマドールは肝チトクロームP450酵素系で代謝されその90％が腎排出される・主な副作用は、嘔気・嘔吐、ふらつき、疲労感、発汗、口渇、便秘である
モルヒネより便秘や重篤な呼吸抑制が少ないと言われている・経口投不でモルヒネ：トラマドール（1:5）、
注射投不でモルヒネ：トラマドール（1:10）
新城拓也：がん疼痛に対するトラマドールの役割,kyo.No.164 別冊 一部改変.
木澤義之：WHO方式がん疼痛治療法とその第2段階薬の役割ｰ特にトラマドｰルの位置づけについて,kyo.No.165 別冊 一部改変.

オピオイドの比較（1）
モルヒネ
剤形

末・液・錠・坐剤・徐放剤・注射剤

オキシコドン
徐放錠・散剤・注射剤

フェンタニル
貼布剤・注射剤

腎障害の影響
嘔気・嘔吐

＋＋＋＋＋

±＋－±

便秘
眠気・傾眠
せん妄＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋±
±±

めまい
呼吸抑制
掻痒感＋＋＋＋＋＋±＋＋＋（局所）伊藤 俊雅、佐川 賢一:薬局，p65 vol.58，No11,2007 一部改変

オピオイドの比較（2）
モルヒネ

オキシコドン

フェンタニル20～40％

速放製剤：60～87％
徐放製剤：50～87％

経皮吸収：92％
口腔粘膜：50％

代謝部位

肝臓

肝臓

肝臓

未変化体
尿中排泄率

約8～10％

約5.5～19％約10％主な代謝経路

グルクロン酸抱合

代謝物

M-6ｰG（15％）

M-3-G（55％）

オキシモルフォン（1％未満）

鎮痛活性

有

無有

bioavailability

CYP2D6

CYP3A4CYP3A4ノルオキシコドン ノルフェンタニル
（12～39％）無無

余宮 きのみ:ペインクリニック，S58 vol.31,2010.4別冊春号 一部改変

オピオイド製剤プロファイル
製品名規格

ラグタイム

最高血中濃度到達時間(Tmax)

半減期(T1/2)

作用持続時間塩酸モルヒネ注射液

10,50,200(随時)mg

直ちに

静脈内:
＜0.5時間

静脈内:
2時間

－

10～15分30～60分

2～3時間

3～5時間
3～5時間

塩酸モルヒネ末・水
オプソ内服液5,10※mg

10～15分30～60分

2～3時間

アンペック坐剤

10,20,30※mg

20分

1～2時間

4～6時間 6～10時間

パシーフカプセル30(随時),60※,
120※mg15～30分

40～60分

11～
13時間

24時間

MSコンチン錠

10,30,60※mg

70～90分

2～4時間

2.6時間

8～12時間オキシコンチン錠

5,10※,
20,40(随時)mg

1時間

2～3時間

6～9時間

12時間

オキノーム散2.5(随時）,5,10※mg

12分

フェンタニル注(持続)0.1,0.25※,0.5※mg

直ちに

静脈内:
投不直後

静脈内:
約4時間

－

デュロテップMTパッチ(3日1回)
フェントステープ(1日1回)

2.1,4.2,8.4,12.6※,16.8(随時)mg

2時間

45時間

17時間

72時間

1,2,4,6※,8※mg

ーーー

24時間

※ 慶應義塾大学病院で未採用規格

100～120分 4.5～6時間 4～6時間

がん疼痛治療レシピ2007, 各薬剤添付文書参照
がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2010

モルヒネ

モルヒネ速放製剤
モルヒネ末、モルヒネ水、オプソ内服液
・作用時間は約4時間（＊レスキューでの使用は、通常1時間間隐で投不可能）
・内服後10以内に吸収が始まり、最大鎮痛効果までは30分程度である

徐放性のモルヒネ製剤等の定期投不中の疼痛の残存や増強時のレスキュードーズ（救援薬、臨時薬）に適している

オプソ内服液（5㎎／包）・モルヒネの苦味を良好に矯正している（ソルビトール、アミノ酸の添加）
・１回使いきり型アルミスティック分包品
・室温で長期保存（3年間）が可能・１包5ｍｇの包装なため、高用量の服用の場合には煩雑になるモルヒネ徐放性製剤
ＭＳコンチン錠（10、30㎎）
・通常1日2回（1日3回）投不・経口投不後、吸収開始まで約1時間、最高血中濃度まで約3時間
・作用の持続は8～12時間
・小腸のｐｈや酵素活性とは無関係に消化管内で水分を吸収することで薬物が外層から次第に放出される（経口摂取の減少や脱水症状が著しい場合は効果が減弱する可能性がある）
・極端な便秘はモルヒネの放出に影響する可能性や激しい下痢では作用時間の短縮と効果の減弱を生じる可能性がある（10mg）（30mg）

モルヒネ徐放性製剤
パシーフカプセル（30㎎随時採用薬）
・通常1日1回投不・速放性粒と徐放性粒を2：8で配合されている（速放部と徐放部のそれぞれの血中モルヒネ濃度が同程度となる）
・徐放性粒子はpH依存性の放出を示し、消化管上部に比較して水分の少ない消化管下部でも連続的かつ適切な速度で塩酸モルヒネが放出される

パシーフカプセル（速放部＋徐放部）
血中濃度

徐放部
速放部
（パシーフカプセルの血中モルヒネ濃度推移イメージ図）

有効域時間モルヒネ坐剤
アンペック坐剤（10、20㎎）
・1日3回（8時間毎）の定期的投不で鎮痛効果の維持が可能
吸収が速やかであるため、疼痛時のレスキューにも投不が可能 （10mg、20mg）
・投不後、吸収開始まで約20分、最高血中濃度まで 約1～2時間
作用の持続は6～8時間
・坐薬であるため、個数の限界があることに配慮する必要がある
・内服が困難な場合,嘔気・嘔吐がある場合、良い・肛門や直腸に病変、下痢、下血や人工肛門ではモルヒネの吸収が安定しないため丌適である・アンペック坐剤は油脂性基剤であるためインテバン坐剤（水溶性基剤）との併用
ボルタレン坐剤（油脂性基剤）との併用

作用の減弱
作用の増強

オキシコドンオキシコドン速放剤
オキノーム散（2.5 ＊ 、5㎎／包）・オキシコンチン錠の定時投不時に生じる突出痛に対して、1日量の1／8～1／4をレスキュードーズとして使用する・鎮痛効果発現は、15分以内から認められる・最高血中濃度到達時間は、1～2時間

オキシコドン徐放錠
オキシコンチン錠（5、20、40＊㎎）（5㎎）（20mg）（40mg）
・通常1日２回の投不。
・投不後、吸収開始まで10～15分程度のため、鎮痛効果発現は速やかである・オキシコドンはＷＨＯ3段階徐痛ラダーでは、 第3段階の薬剤であるが、低用量規格（５mg錠） 第2段階から使用できる＊：随時採用フェンタニル

経皮吸収型フェンタニル

・貼付型製剤であり、投不の際、侵襲性がすくない
・皮膚の状態により吸収に影響がでる
・貼付部分の温度上昇で、放出や皮下からの吸収が増加する
・催眠効果は少なく、ヒスタミン遊離もほとんどない・μ1受容体の選択性が高いため、便秘は軽度なことが多い（3日間製剤）
デュロテップＭＴパッチ（2.1、4.2、8.4、12.6＊mg）
・72時間（3日間）毎の貼り替えで鎮痛維持が可能（介護者（家族等）の手間が少ない）
・国内、海外での使用経験データが広く存在する（1日間製剤）
フェントステープ（1、2、4mg）
・24時間（1日間）毎の貼り替えで鎮痛維持が可能
・デュロテップＭＴパッチより薬価が安い＊：随時採用