日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

18

Vol.

2021 年 1 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents18

症例報告

オシメルチニブによる多形紅斑重症型が生じた非小細胞肺癌患者
中野 恵理子 1, 2，藤宮 龍祥 1, 2，武井 華子 3，中田 土起丈 3，藤嶋 彬 4

鹿間 裕介 4，田中 広紀 1, 2，渡邊 徹 1, 2，佐々木 忠徳 1, 5

1

1 昭和大学薬学部病院薬剤学講座  2 昭和大学藤が丘病院薬剤部
3 昭和大学藤が丘病院皮膚科  4 昭和大学藤が丘病院呼吸器内科
5 昭和大学病院薬剤部

総 説

薬剤師が考える免疫関連有害事象（irAE）マネジメント

藤堂 真紀

8

埼玉医科大学国際医療センター薬剤部

シリーズ
新規抗がん薬紹介 No. 4

抗 HER2 抗体トポイソメラーゼ I 阻害剤複合体
トラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え）（エンハーツ ® 点滴静注用 100 mg）

谷口 真也，荒井 綾子，黒木 大介

14

第一三共株式会社メディカルアフェアーズ本部オンコロジーメディカルサイエンス部

症例報告

オシメルチニブによる多形紅斑重症型が生じた非小細胞肺癌患者
中野恵理子 1, 2, †，藤宮龍祥 1, 2，武井華子 3，中田土起丈 3，藤嶋 彬 4鹿間裕介 4，田中広紀 1, 2，渡邊 徹 1, 2，佐々木忠徳 1, 5
Eriko Nakano1, 2, †, Tatsuhiro Fujimiya1, 2, Hanako Takei3, Tokio Nakada3, Akira Fujishima4
Yusuke Shikama4, Hironori Tanaka1, 2, Toru Watanabe1, 2, Tadanori Sasaki1, 5

Erythema Multiforme Major Induced by Osimertinib in a Patientwith Non-Small Cell Lung Cancer
Abstract
Stevens-Johnson syndrome (SJS) is a potentially fatal condition. Prior to SJS, the formation of erythema multiforme
major (EM major) often occurs. In adults, EM major are often caused by pharmaceutical products. We encountered a caseof EM major after osimertinib treatment. Osimertinib (80 mg per day) was administered as ﬁrst-line therapy to a woman
in her 70s with stage IVB EGFR mutation-positive (L858R) non-small cell lung cancer. The patient developed lip swellingon day 9, and small erythematous lesions on day 26. We suspected EM major on the basis of morphology on day 40.
Therefore, osimertinib was discontinued on the same day, prednisolone (PSL) and antihistamine were started, and topicalsteroid was administered. Subsequently, PSL dosage was gradually decreased by 10 mg and treatment was completed on
day 64. We conﬁrmed epithelialization, and the patient left the hospital on day 85. As no new medicine was administered
for the disorder, a side eﬀect of osimertinib was strongly doubted. Dermatopathy is a frequent side eﬀect of EGFRTKIs. However, the mechanism of the onset of EM major and SJS by EGFR-TKI is unknown. It should be understoodthat there is a possibility of serious dermatopathy, and it is important that this is explained to a patient. In addition tomonitoring for skin disorders that may occur early on, it is necessary to monitor for serious skin disorders for 1 month–2
months.
Key words
erythema multiforme major, severe drug eruptions, osimertinib, non-small cell lung cancer, case report
要旨和訳
スティーヴンス・ジョンソン症候群（SJS）は致死的になりうる重篤な皮膚疾患であり多形紅斑重症型（EM major）はその前段階と位置付けられている。いずれも成人では医薬品が原因で発症する例が多い。今回オシメルチニブ投与後に EM
major を発症した症例を経験した。EGFR 変異陽性非小細胞肺癌の患者にオシメルチニブが開始された。day 9 に口唇の腫脹、day 26 には小紅斑の多発を認め、day 40 に重篤な皮膚障害を認めた。初診時 SJS も疑われたが臨床・病理組織学的所
見より最終的に EM major と診断された。オシメルチニブの投与中止、ステロイド薬の全身投与や外用薬の使用などで改善
し day 85 に退院した。オシメルチニブによる皮膚障害が生じる可能性を患者に説明し、早期より生じる皮膚障害に加えて1〜2 ヶ月は重篤な皮膚障害もモニタリングする必要がある。
キーワード

多形紅斑重症型，重篤な皮膚障害，オシメルチニブ，非小細胞肺癌，症例報告〔受付：2020 年 6 月 22 日

受理：2020 年 9 月 4 日〕

1
2
3
4
5

昭和大学薬学部病院薬剤学講座
Department of Hospital Pharmaceutics, School of Pharmacy, Showa University
昭和大学藤が丘病院薬剤部
Department of Pharmacy, Showa University Fujigaoka Hospital
昭和大学藤が丘病院皮膚科
Department of Dermatology, Showa University Fujigaoka Hospital
昭和大学藤が丘病院呼吸器内科
Department of Respirology Showa University Fujigaoka Hospital
昭和大学病院薬剤部
Department of Pharmacy, Showa University Hospital†

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.181

緒言
多形紅斑（erythema multiforme: EM）、スティーヴンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome:
SJS）、 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症（toxic epidermal
necrolysis: TEN）は 同 一 の spectrum 上 に あ る 病 態と考えられている。このうち SJS、TEN は重症であり、多臓器を障害して生命を脅かす危険性がある 1, 2）。いずれも成人の場合は医薬品を原因として発症する場合が多く、医薬品による SJS の発症頻度は人口 100 万人あたり年間 1〜6 人とされている 2）。
他方、EM には粘膜病変を伴う重症型が存在し、EM
major と称されている 3）。実際の臨床では EM majorと SJS の鑑別が難しい例も少なくない 1–3）。
オシメルチニブは第 3 世代の上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor: EGFR）チ ロ シンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor: TKI）であり、他の EGFR-TKI に抵抗性の EGFR T790M 変
異陽性の手術不能または再発非小細胞肺癌に対して使用される 4）。また、オシメルチニブは EGFR 遺伝
子変異が確認された患者に 1 次治療から使用可能であり 5）、肺癌診療ガイドラインで第 1 選択薬として推奨されている 6）。ただし、他の EGFR-TKI による治療歴を有し、病勢進行が確認されている患者では
EGFR T790M 変異の確認が必要である。オシメルチ
ニブの主な副作用は、皮膚障害（発疹・ざ瘡、皮膚乾燥、爪囲炎など）、下痢、口内炎、QT 間隔延長、肝機能障害、間質性肺炎などである 7）。2019 年 9 月
24 日、添付文書の改訂で重大な副作用として TEN、SJS および EM が追記され、重篤な皮膚障害について注意喚起された 8）。
オシメルチニブによる重篤な皮膚障害の文献報
告は国外で 2 例のみ報告されている 9, 10）。いずれも
T790M 変異陽性の肺癌患者における TEN、SJS である。重篤な皮膚障害の経過を詳細に記した症例報告は少なく、EM major の症例報告は見当たらなかった。これらは重篤な皮膚障害であるため、早期発
見・治療が重要である。一方、EGFR-TKI は開始後
1 週間程度でざ瘡様皮疹などを認めるため、重篤な皮膚障害を見逃さないようにモニタリングする必要がある。今回、EGFR 変異陽性（L858R）非小細胞肺癌の患者に対し、1 次治療としてオシメルチニブの開始後 day 40 に EM major を発症した症例を経験した。

症例
患者：74 歳、女性、身長 162.5 cm、体重 32.7 kg
既往歴：特記事項なし
2

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

副作用・アレルギー歴：特記事項なし
併用薬：特記事項なし
現病歴：入院半年前より体調不良、体重減少、食欲低下を認め、1 週間前より血痰が出現した。立位
時のめまい、嘔気、歩行困難を主訴に救急外来を受診し、同日入院した。第 1 病日（初回の入院日）のバイタルサインは、血圧 129/107 mmHg、呼吸数
99 bpm、SpO2 95%（room air）
、体温 36.7°C であり、ECOG Performance Status（PS）は 2–3 であった。入院時の胸部 CT では肺に多発する結節があり、左肺下葉に 5.6 cm 大の腫瘤、右肺上葉と左上葉に 3 cmほどの腫瘤から多発肺内転移を認め、さらに縦隔リンパ節転移、両側副腎転移、上行結腸の腫瘤を認めた。頭部 CT では右小脳半球の出血、右前頭葉皮質下の腫瘤性病変、左前頭葉の腫瘤、MRI では ringenhance より多発脳転移を認めた。骨シンチグラ
フィでは骨転移を認めなかった。気管支鏡検査による病理組織診断で adenocarcinoma、EGFR 変異陽性
（L858R）、ALK 転 座 陰 性、ROS1 転 座 陰 性、PD-L1
TPS<1% と判り、Stage IVB（cT4N3M1）と診断された。第 28 病日、低 Na 血症に対して塩化ナトリウ
ム 3 g/日が処方された。第 31 病日（day 1）、オシメ
ルチニブ 80 mg/日が開始された。この時点で PS は4 まで悪化していた。PS 低下を考慮してゲフィチ
ニブも検討されたが、大きい錠剤を内服したくないと患者が強く希望したため、オシメルチニブが選択された。オシメルチニブ開始後 1 週間は全身状態の著変なく経過した。入院中の薬歴と経過を図 1 に示す。
臨床経過：オシメルチニブ開始後 day 9 より口唇に腫脹を認め、オシメルチニブによるアレルギー反応を疑ってビラスチン 20 mg/日、ジメチルイソプロピ
ルアズレン軟膏 0.033% が処方された。薬剤師の面談時、他に呼吸器症状などのアレルギー症状は認めず、発症時期などを踏まえてオシメルチニブによる皮膚障害と考え、day 11 にヒドロコルチゾン酪酸
エステル軟膏 0.1% への変更を提案した。ステロイ
ド外用薬とビラスチンで症状は改善したため、ビラ
スチンは継続した。この時点では口腔内の粘膜病
変、体幹・四肢の湿疹、発熱などは認めず、皮膚障
害 grade 1 と評価してオシメルチニブの継続は妥当であると考えた。ACTH 269.0 pg/mL、コルチゾール
19.4 µg/dL、ADH 2.3 pg/mL となり、バソプレシン分泌過剰症（SIADH）と診断され、day 13 よりヒドロ
コルチゾン 15 mg/日が開始された。ヒドロコルチゾ
ン開始後より食事摂取量が増加し、離床時間も増加した。day 26 には小紅斑の多発を認め、day 29（退院前日）に胸部の皮疹 grade 1 を認めたため、ベタ
メタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏
0.05% が処方され、day 30 に退院した。day 37 にめ
まいと全身倦怠感の増悪を認め、day 40 に歩行困難

図 1 投与薬剤の推移
表1
血液学的検査単位

day −1

オシメルチニブ開始前後の血液検査
day 7

day 14day 22day 26

day 40day 81

白血球数

/µL

10560

8850

5890

6470

6010

5030

11780

顆粒球数

/µL

8765

7523

5596

5111

4808

3466

10249

リンパ球数

/µL

739

708

177

841

889

1071

1296

アルブミン

g/dL

2.6

2.4

2.4

2.1

2.1

2.5

2

尿素窒素

mg/dL

12.2

12.3

13.2

7.7

9.6

19.8

11.9

血小板数

×10−4/µL

51.7

34.8

38

38.7

33.7

29.3

56.4

Scr

mg/dL

0.42

0.45

0.49

0.41

0.77

0.7

0.43

Na

mEq/L

133

130

131

132

134

136

128

Cl

mEq/L

98

95

93

96

98

99

91

K

mEq/L

3.9

4.2

3.4

3.1

3.2

3.6

3.6

Ca

mg/dL

8.5

8.2

8.1

7.8

7.9

8.3

8.2

T-Bil

mg/dL

0.5

0.5

0.4

0.4

0.4

0.4

0.4

AST

U/L

9

11

9

8

8

10

8

ALT

U/L

5

5

5

5

4

4

5

LDH

U/L

107

108

131

113

130

163

118

CRP

mg/dL

2.81

3.19

1.91

0.77

0.77

0.7

9.67

Scr: serum creatinine, T-Bil: total bilirubin, AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase,
LDH: lactic dehydrogenase, CRP: carbohydrate reactive proteinとなり、重篤な皮膚障害を認めて緊急入院した。重篤な皮膚障害の原因としてオシメルチニブが疑われ、day 40 で投与中止となった。オシメルチニブ開始前後の血液検査の推移を表 1 に示す。
皮膚所見では、上下口唇に痂疲付着し、前額部、頸部にコイン大の表皮剥離を認めた。四肢には伸側優位に暗紅色の紅斑が多発し、両膝蓋部ではびらんを伴っていた。他に臀部にもびらんを認めた。これ
らの臨床症状より grade 3 の EM major と診断され、同日（day 40）より、プレドニゾロン（PSL）30 mg/
日（1 mg/kg/日）、体幹四肢紅班にベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏 0.05% と白色ワセリンの 1 : 1 混合製剤、顔首紅斑にベタメタ
ゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩軟膏
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.183

図 2 入院後の皮膚所見
A–C, day 47 の皮膚所見を示す。口唇、びらん部にヒリつきを伴う炎症、四肢のびらんを認めた。紅斑は紅褐色〜褐色調に褪色した。D, 時間経過に伴い上皮化した所見を示す。肩〜上背部の上皮化が認められた。

0.12%、びらん部にバシトラシン・フラジオマイシ
ン硫酸塩軟膏、口唇にトリアムシノンアセトニド軟
膏 0.1%、全身に白色ワセリンが開始された。また、
day 46 より掻痒感に対してべポタスチンベシル酸塩
20 mg/日が開始された。day 47 の皮膚所見を図 2A–Cに示す。口唇、びらん部にヒリつきを伴う炎症、四肢のびらん残存を認めたが、紅斑は紅褐色〜褐色調に褪色した。体幹の上皮化が認められ、day 49 より PSL 20 mg/日、day 56 より PSL 10 mg/日に減量された。day 58 には胸部、顔面はほぼ完全に上皮化し、四肢のびらんのみとなった。全身の上皮化を認
め、day 64 に PSL は投与終了となった。day 67 の背部の皮膚所見を図 2D に示す。肩〜上背部の上皮化が認められた。全身症状が改善したため、day 85 に退院した。オシメルチニブ投与後に CEA 減少、胸部 Xp 上の腫瘍縮小を認めたが、オシメルチニブは再投与されず、本人と家族の希望で Best Supportive
Care（BSC）の方針となった。
day 43 にオシメルチニブの薬剤リンパ球刺激試験（drug-induced lymphocyte stimulation test: DLST）が実施され、最大 S.I 1.3 で陰性を示した。一方、day
40 に皮膚生検した病理組織診断では、表皮は角化細胞の壊死を伴って剥離、真皮上層に血管周囲性にリンパ球や形質細胞の炎症細胞浸潤がみられた。臨
床的にびらんが多発し、病理組織学的に壊死性変化
4

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18が認められたことより SJS が強く疑われたが、診断の必修項目である発熱を認めなかったため、最終的に EM major と診断された。

考察
本症例では、オシメルチニブによる EM major を認めた。day 9 に皮膚障害 grade 1 を認めた後、day
40 に EM major を発症した。オシメルチニブは投与中止となり、ステロイド薬の全身投与および外用薬の使用などで EM major は改善した。
今回、EM major を認めた症例について原因として薬剤性を疑った。EM の原因としては、薬剤以外にマイコプラズマ、ヘルペスウイルスなどの感染症が知られているが、本症例では臨床的に小水疱や呼吸器症状の出現は認められず、胸部 X 線写真でも異常所見は認められなかった。そのため、ウイルス抗体価等を測定しなかった。また、疫学的に成人の
SJS は小児とは異なり、薬剤による症例が圧倒的に多いため 11）、本症例の EM major は薬剤性であることを強く疑った。次に、オシメルチニブの Naranjo
有害事象因果関係判定スケール 12, 13）は 7 点であり
（表 2）
、オシメルチニブが原因である可能性は高いと考えた。しかし、オシメルチニブの DLST は陰性

表2
No.

Naranjo 有害事象因果関係判定スケール 12, 13）による点数評価
Naranjo tool questions

Yes

No

Do Not
Score
Know

Q1

Are there previous conclusive reports on this reaction？

+1

0

0

+1

Q2

Did the adverse event appear after the suspected drug wasadministered？

+2

−1

0

+2

Q3

Did the adverse reaction improve when the drug was discontinued or a
speciﬁc antagonist was administered？

+1

0

0

+1

Q4

Did the adverse reaction reappear after the drug was readministered？

+2

−1

0

0

Q5

Are there alternative causes（other than the drug）that could on theirown have caused the reaction？

−1

+2

0

+2

Q6

Did the reaction reappear when a placebo was given？

−1

+1

0

0

Q7

Was the drug detected in the blood（or other ﬂuids）in concentrations
known to be toxic？

+1

0

0

0

Q8

Was the reaction more severe when the dose was increased, or lesssevere when the dose was decreased？

+1

0

0

0

Q9

Did the patient have a similar reaction to the same or similar drugs in any
previous exposure？

+1

0

0

0

+1

0

0

+1

Q10 Was the adverse event conﬁrmed by any objective evidence？
Total Score

7

Interpretation of Total Score
9<: Deﬁnite. 5–8: Probable. 1–4: Possible. <0: Unlikely.

であった。ガイドラインでは高用量のステロイドを使用していると偽陰性となる可能性があると記載されており 1）、本症例は PSL 投与中に DLST を実施したため、偽陰性であった可能性がある。症状改善後の DLST 再検、パッチテストはいずれも施行しなかった。DLST、パッチテストによる原因薬剤の検索は参考程度であり 1）、陰性という結果でオシメル
チニブを除外できないと考えた。また、ビラスチン
については市販直後調査で EM 1 例、後に非重篤例に訂正された SJS 1 例が報告されているが 14, 15）、発症頻度が非常に稀であること、瘙痒に対する臨床効果を考慮してビラスチンは投与継続した。以上
より、EM major の原因はオシメルチニブと推測した。過去の報告を見る限り EGFR-TKI による重篤な皮膚障害は稀であり、オシメルチニブによる EM
major は文献報告されていない。一方、オシメルチ
ニブによる SJS/TEN は 2 例 9, 10）、アファチニブによる SJS/TEN は 4 例 16–19）報告されている。また、国内外の製造販売後（2019 年 6 月 28 日時点）において、TEN 2 例、SJS 6 例、多形紅斑 3 例が報告されており、このうち因果関係が否定できない症例は、TEN
1 例、SJS 3 例、多形紅斑 3 例とされている 20）。国内ではオシメルチニブの「使用上の注意」の改訂 21）で 8 例（SJS 5 例、EM 3 例）報告されているが、こちらは因果関係の詳細が不明である。本症例と既報告 9, 10, 22）の違いについて比較する。TEN の症例 9）では他の内服薬はなく、臨床症状と病歴などから
TEN と診断されているが、全身状態を考慮して皮膚生検されていない。また、DLST、パッチテスト

については記載がない。海外の SJS の症例 10）では病理組織診断に加え、SJS が治癒した 2 ヶ月後のパッチテストは陰性、リンパ球幼若化反応（lymphocytetransformation test: LLT）は陽性であった。国内の
SJS の症例 22）では病理所見で中毒疹としても矛盾しないと診断されているが、DLST は陰性であった。本症例の EM は、臨床所見より EM major、病理組織診断の結果より EM major〜SJS と診断されている。DLST は陰性ではあるが被疑薬が限定されているため、オシメルチニブによる EM major と診断できたと考える。一方、重篤な多形紅斑である EM
major と SJS は鑑別が必要とされている。SJS の診断基準は、①皮膚粘膜移行部（眼、口唇、外陰部など）の広範囲で重篤な粘膜病変（出血・血痂を伴うびらんなど）がみられる、②皮膚の汎発性の紅斑に伴って表皮の壊死性障害に基づくびらん・水疱を認め、軽快後には痂皮、膜様落屑がみられる、③発熱がある、④病理組織学的に表皮の壊死性変化を認める、⑤ EM major を除外できる、以上の主要所見 5
項目を全て満たす場合とされる 1）。本症例では表皮のびらん・水疱、病理組織学的な表皮の壊死変化を認めたが、発熱および口唇以外の粘膜病変は認められなかった。したがって診断は EM major となるが、びらんが多発していた臨床所見、壊死性変化を認めた病理組織学的所見からは SJS に近い病態であったと考える。
本 症 例 で は day 9 に 皮 膚 障 害 grade 1 を 認 め た
後、day 40 に EM major を 発 症 し た。 皮 膚 障 害 は
EGFR-TKI の代表的な副作用であり、頻度が高い。
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.185

FLAURA 試験におけるオシメルチニブ群のざ瘡・発疹は全 grade で 58%、grade 3 は 1%、ゲフィチニ
ブ・エルロチニブ群の全 grade は 78%、grade 3 は7% である 23）。EGFR-TKI による皮膚障害のほとん
どは grade 1〜2 であり、保湿薬、ステロイド外用薬などによる対症療法で治療継続できることが多い。
本症例では day 9 に皮膚障害を認めており、grade
1 と判断して外用薬で対応可能であった。day 40 には重篤な皮膚障害と診断されたが、day30（退院日）
から day39（再入院前日）の間で EM major〜SJS を疑う所見は確認できなかった。患者は day 37（入院3 日前）にめまいと全身倦怠感の増悪を訴え、day 40に予約外受診して重篤な皮膚障害を認めた。EGFRTKI による皮膚障害は、皮膚・皮膚付属器の EGFR
発現を阻害することで正常細胞の増殖・分化を抑制して生じると考えられている 24）。一方、EGFR-TKI
による EM major、SJS/TEN の発症機序は不明である。EGFR-TKI による皮膚障害は 14 日以内に出現することが多いが 25）、grade 3 以上の皮膚障害が出現する日の中央値は 22.5 日（2〜335 日）である 26）。さらに、医薬品による SJS/TEN 発症までの期間は 2〜
3 週間が多く、8 週間後に発症する医薬品も報告されている 27）。文献報告 9, 10）と比べると、本症例の発症時期は day 40 と比較的遅い。TEN の症例 9）はオ
シメルチニブ投与後 day 22 で発症、海外の SJS の
症例 10）は day 23 に発症している。また、国内の SJSの症例 22）では day 32 に手指爪囲疹を認め、day 42に顔面から頸部に掻痒感を伴う皮疹が出現し、day
45 でオシメルチニブを投与終了としている。これ
ら 3 例 9, 10, 22）と本症例が示唆することは、EGFR-TKI
開始後の軽症な皮膚障害と比較して、EM major、
SJS/TEN などの重篤な皮膚障害では 1〜2 ヶ月程度のモニタリングが必要な点である。オシメルチニブ
による重篤な皮膚障害は稀な副作用ではあるが、患者に十分説明し、早期発見に繋げることが重要である。なお、SIADH の治療目的で処方されたヒドロ
コルチゾンが EM major に伴う発熱を軽減、発症時期を遅延、および重症化を軽減していた可能性は否定できないが、どの程度影響していたかは不明である。
本症例では EM major 発症後にオシメルチニブを中止している。投与中止 6 日後（day 46）に上皮化しているため、被疑薬（オシメルチニブ）の中止は有効であった。また、ステロイド薬の全身投与、外用薬の使用なども有効であったと考える。これらはガイドライン上で推奨される対症療法であり 1）、重篤な皮膚障害の診断後、速やかに対症療法を実施することで重症化を防ぐことができた可能性がある。既報告 9, 10, 22）においては、TEN の症例 9）は発症後にオシメルチニブが投与中止となり、ステロイド薬、免疫グロブリンおよび抗菌薬の静脈内投与など
6

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18で改善している。海外の SJS の症例 10）はオシメルチ
ニブの投与中止、ステロイド薬の静脈投与内などで改善している。国内の SJS の症例 22）も上記同様にス
テロイド薬、免疫グロブリンなどで改善しており、いずれも有効な治療だと考える。一方、本症例はEGFR-TKI の治療歴がない患者であるのに対し、文献報告の症例はいずれも T790M 変異陽性患者であり、前治療歴がある。EGFR-TKI による重篤な多形紅斑の発症機序は明らかではないが、アファチニブ
による SJS 発症後にゲフィチニブに切り替えて治療継続可能となった症例が報告されており 16）、EGFRTKI の治療歴がない場合は他の EGFR-TKI への変更
は選択肢のひとつかもしれない。しかしながら、オ
シメルチニブによる重篤な皮膚障害の発症後に他の EGFR-TKI へ変更した文献報告は見当たらなかった。本症例に対してオシメルチニブは有効であったが、BSC 方針となったため、他の EGFR-TKI に切り替えることはなかった。

結語
本症例では、オシメルチニブによる EM major を認めた。day 9 に皮膚障害 grade 1 を認めた後、day
40 で EM major を発症した。発症後はオシメルチニブの投与中止、ステロイド薬の全身投与および外用薬の使用で EM major は改善した。オシメルチニブ
は第 3 世代の EGFR-TKI として、T790M 陽性の非小細胞肺癌における 2 次治療で承認されたが、2018 年
より 1 次治療として適応拡大されて使用頻度は増加している。今後、臨床試験では確認されなかった副作用に出会う可能性があり、本症例の報告は重篤な皮膚障害を早期発見・対応するうえで重要な報告である。EGFR-TKI の使用に際し、重篤な皮膚障害が生じうる可能性を患者に説明し、早期発見に努める
ことが重要である。

倫理的配慮
本症例報告は、昭和大学藤が丘病院臨床試験審査委員会の承認を得ている（受付番号：F2019C87）。

利益相反すべての著者は開示すべき利益相反はない。
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.187

総 説

薬剤師が考える免疫関連有害事象（irAE）マネジメント
藤堂真紀［POINT］
・irAE に薬剤師はどう対応するか・irAE 発生後の管理・複合免疫療法への対応

irAE に薬剤師はどう対応するか
免疫チェックポイント阻害薬が様々ながん種に適応となり、もはや、がん薬物療法の主流であると言っても過言ではない。免疫チェックポイント阻害
薬による免疫関連有害事象（immune-related adverse
events: irAE）の発症は一定の頻度で認められ、発症を契機に、日常生活動作の低下を来したり、重症例では死亡に至ったりする場合もある。一方で、irAE
は、抗腫瘍効果と併存するようにして発生することが知られており、免疫チェックポイント阻害薬により長期生存を得る可能性を有する症例の治療を継続するという意味でも、irAE マネジメントは重要である。irAE マネジメントにおける薬剤師の役割については、米国の薬剤師の総説 1）をもとに薬剤師の役割の概要を図 1 にまとめた。ここに示すように、
irAE マネジメントにおける役割は、「予防する」「予測する」「確認する」「治療する」「観察する」のサイクルを繰り返していき、さらに最近では、地域の薬剤師、その他の医療者との連携も求められている。
薬剤師による患者教育と irAE の早期対応の報告 2, 3）より、薬剤師の存在とその薬学的介入はニーズが増していると考える。免疫チェックポイント阻害薬のirAE マネジメントについて、国内でガイドライン 4）が発出されているが、これまでの報告 5）から、irAEには、おおよそ、多様性（全身のあらゆる臓器に
様々な機序で発生 5））、多発性（複数の臓器に同時、
埼玉医科大学国際医療センター薬剤部
8

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

異時性に発症 6, 7））、相関性（抗腫瘍効果、自己免疫性疾患既往、irAE 既往歴などとの関連性、悪性黒色腫における白斑、腸炎、皮膚障害 8））、持続性（投与終了後治療効果が維持される一方で、irAE が発生することもある 9））、独自性（irAE は通常の病態や臨床症状と一致しない点が多い 7, 10, 11））の 5 つの免
疫学的プロファイルがあると考えられている。このように、irAE マネジメントを行う上では、irAEのメカニズムやその特徴をまず知ることが重要である。そして、irAE は、発症予測は困難であるが、患者の既往歴、合併症、治療歴を問診し、投与前の患者の症状について確認しておくことが望まれる。
投与前から、投与後にかけて、どんな症状がどのように変化したかをモニタリング、フォローアップできるとよい。必要な検査項目を含めた検査の実施が適切になされているか、確認することも重要である。
そして、患者および患者をとりまく全ての家族、介護者に対して、適切な教育を実践していくことである。免疫チェックポイント阻害薬治療では、患者自身が症状の変化に気がつき、医療者に発信できるようにすることが重要である。免疫チェックポイン
ト阻害薬治療は、抗がん薬治療ということで、脱毛や悪心が必ず起こりうるもの、と治療前から思い込んでいる患者も少なくない。これにより、治療を拒否する患者もいるため、適切な治療の説明がなされる必要が出てくる。irAE を発症しなかった患者群

図1

irAE マネジメントにおける薬剤師の役割に比べ、irAE を発症した患者群の方が予後がよいとする主旨の後方視的研究の結果が報告されているため、免疫チェックポイント阻害薬治療の抗腫瘍効
果を最大限引き出すため、irAE をただ恐れるだけ
ではなく、irAE が発生しても、患者が前向きに乗り越えていくことができるようチームで支援していくことが望まれる。
免疫チェックポイント阻害薬治療は、抗がん薬
治療といっても、殺細胞性抗がん薬や分子標的薬の治療とは異なり、免疫関連有害事象は、そもそも発生の作用機序が異なり、病態の把握や症状の評価については、ますます幅広い知識が求められるようになってきた。多角的なアセスメントが必要である。
irAE には、速やかに治療を休止して対応を開始すべき場合がある一方で、適切に対処しながら治療を継続できる場合もある。免疫チェックポイント阻害薬治療中の患者から何かしらの訴えを聴いた
時には、まずは、患者の病態を把握するために的確な情報収集を行う。患者自身は、今おきている症
状が irAE なのか、そうでないのか、判断はできない。患者に「いつもと違う症状」がおきたら、医療者に伝えてほしいということを教育することが望まれる。バイタルサインを含む身体所見、検査所見をもとにアセスメントを行う。日々患者に継続的に介入する中で、「いつもと違う症状」に気づき、聴取、評価できることが求められる。

irAE 発生後の管理
重篤な irAE を認める場合、免疫チェックポイン
ト阻害薬の延期・休薬、ステロイドによる免疫抑制治療を検討する 12, 13）。ステロイドには数多くのものがあるが、使用されるものとして、ホルモン補充ではヒドロコルチゾン、治療ではプレドニゾロンやメ
チルプレドニゾロンが主に選択される。一般的には Grade 2 であれば、免疫チェックポイント阻害薬
休薬で経過観察し、改善の有無を確認する。改善がなければプレドニゾロン換算で 0.5〜1.0 mg/kg の治療導入を、Grade 3 以上の場合は、免疫チェック
ポイント阻害薬休薬の上でプレドニゾロン換算 1.0〜2.0 mg/kg の治療導入を検討する。irAE 治療のス
テロイドの漸減期間は少なくとも 4〜6 週を要する。
肺障害や肝障害においては、漸減時の症状悪化に注意して、より長期の 4〜8 週以上かける場合もある。ステロイドの漸減中に症状の再燃がないかどうかも確認できると良い。特に肺障害については、一般的にステロイド治療の反応性が良いとされるが、漸減時に再燃し致死的となった症例報告もあり、注意が必要である。ステロイド使用においては、ステロイドそのものの副作用（感染症、消化管障害、骨粗鬆症、高血糖、脂質異常、高血圧、精神不調、不眠等）には注意が必要である。また、ステロイドが注射剤から経口剤に切り替わる際には、患者の服用忘れがないよう、その服薬アドヒアランスの維持について、薬剤師が介入して貢献できると良い。地域
の保険薬局でステロイドの経口剤が交付される際には、その内服目的（irAE が理由であること）について情報共有し、経口ステロイド剤の内服中断がない
ような服薬指導を、病院薬剤師と地域の保険薬局とともに協力して行い、良好な薬・薬連携ができると良い。
irAE 治療ほか、がん治療では多様な理由で長期間にわたり生理量を上回るステロイドを使用している場合があり、内因性コルチゾール産生が低下している。このような例において不適切なステロイドの日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.189減量や中断を契機に副腎不全が惹起される。また、デキサメタゾンやプレドニゾロンをはじめステロイ
ド投与ではネガティブフィードバックにより、検査値上ではコルチゾール値や副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）値の低値を認める。ステロイドの併用を確認した上で検査値を評価し、irAE による副腎機能低下なのか、外因性ステロイドによる続発性副腎不全なのかを鑑別することが重要である。
ステロイド治療の注意事項として、治療効果への影響である。irAE 治療のために使用するステロ
イドは、治療効果に影響しないといった報告 14）、プ
レドニゾロン換算で 10 mg/日未満では治療効果減弱の影響が少ないといった報告 15）がある一方で、自己免疫疾患などのために免疫チェックポイント阻害薬治療開始前から一定量のステロイドを使用している場合、治療効果が減弱するといった報告 16）、免疫チェックポイント阻害薬を開始した 30 日間ステロイ
ドを併用すると治療効果が減弱するといった報告 17）もある。ステロイドは、制吐薬として使用される場
合もあり、海外における最新のガイドライン 13, 18）では、免疫チェックポイント阻害薬の併用療法において制吐薬としてのステロイドの使用を回避するよう指摘しており、ステロイド-スペアリング（第 2 世
代 5-HT3 受容体拮抗薬のパロノセトロン、または／
加えて、NK1 受容体拮抗薬のアプレピタントを使用することで day 2 以降のデキサメタゾン投与を省略
する対応）やオランザピンを活用することも提案されている。ステロイド投与中では、その使用量、期間、患者背景を踏まえた関わりが重要である。
irAE に対して使用される薬剤はステロイドが基本となるが、ステロイド無効時は免疫抑制薬を必要
表110とする場合がある。悪性黒色腫に対し、抗 CTLA-4抗体を投与した後に irAE のうち、約 10% 程度はス
テロイド抵抗性となり、免疫抑制薬が投与されたとのデータがある 14）。ステロイド不応性・難治性の Grade 3 以上の大腸炎・下痢に対してインフリキ
シマブが追加で投与され、有効であったとする複数の報告がなされている 19）。インフリキシマブは、一方で、感染症を悪化させる可能性があるとの理由か
ら、腸穿孔や敗血症が発現している患者への使用は原則的に禁忌である。また、インフリキシマブ自体に肝障害のリスクがあるため、肝障害の患者に対しては、同じく禁忌となっている。irAE 肝障害の場
合には、報告が限られているが、ミコフェノール酸
モフェチルが考慮される。これら以外に、ステロイ
ド不応性・難治性の irAE に対して免疫抑制薬が有効であったとの少数例での報告もあるが、エビデン
スが限られており、確立された治療法ではなく、また保険適応外であることを念頭に置き、対処する必要がある 4）。免疫抑制薬については、使用にあたって、院内のコンセンサスや施設における体制整備などが必要である。当院における免疫抑制薬使用についての資料については表 120）に示す。添付文書や適正使用ガイドをもとに、医師と薬剤師で監修をした。処方する医師のみならず、現場の看護師、薬剤師に対しても、使用についての注意点のポイントがまとめられている。薬剤師は、薬剤の適正使用に向けて、積極的に情報発信することが望まれる。irAE
マネジメントは、免疫チェックポイント阻害薬の抗腫瘍効果を保持しながら、臓器障害となる過剰な免
疫現象を制御するという困難な作業である。したがって、診療科を超えた医師の連携、患者も巻き込ステロイド不応性・難治性の irAE に対して使用する免疫抑制薬についての院内資料

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

んだ薬剤師、看護師とのチーム医療を行わなければ対処できないと考えられる。この困難な作業を適切に行うための方策のこつを学びとることができると良い 20）。

複合免疫療法への対応
ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、
アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブの6 つの薬剤が適応拡大に向けた臨床試験を活発に行っているほか、抗 CTLA-4 抗体のトレメリムマ
ブ、抗 PD-1 抗体のスパルタリズマブ、セミプリマ
ブの 3 つが新規成分として開発中である（表 2）。さらに、現在では、免疫チェックポイント阻害薬どうしの併用療法や、免疫チェックポイント阻害薬と分子標的治療薬、殺細胞性抗がん薬との併用治療が臨床現場で導入され、複合型の免疫療法が普及している（表 3）。その他の薬剤との臨床試験も実施されており、これから、臨床現場に複合免疫療法のレジメンは増えてくることが予想される。これにより、有害事象のマネジメントは複雑性を増している。免疫チェックポイント阻害薬と殺細胞性の抗がん薬との併用では、骨髄抑制や悪心・嘔吐、脱毛等が起こることにも留意が必要である。経口マルチキナーゼ阻
害薬との併用であれば、肝障害、下痢、高血圧、血栓症、手足症候群、甲状腺機能低下症、蛋白尿にも注意が必要である。今までの経験を生かして、irAE
マネジメントを継続し、網羅的に薬学的介入をしていくことが課題である。今後、免疫チェックポイン
ト阻害薬治療において、臨床現場での薬剤師の介入のニーズは、ますます高まってくると考えられる。

表2

免疫チェックポイント阻害薬（抗 CTLA-4/PD-1/PD-L1 抗体）

表3

免疫チェックポイント阻害薬併用療法（一次療法となる）一覧

nab-パクリタキセル：アルブミン懸濁型パクリタキセル
irAE: 自己免疫性有害事象
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

11

利益相反
なし
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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1813

シリーズ：新規抗がん薬紹介 No. 4

抗 HER2 抗体トポイソメラーゼ I 阻害剤複合体
トラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え）（エンハーツ®点滴静注用 100 mg）
谷口真也†，荒井綾子，黒木大介

はじめにトラスツズマブ デルクステカン（遺伝子組換え）（エンハーツ®点滴静注用 100 mg）は、抗 HER2 抗体とトポイソメラー
ゼ I 阻害剤を結合させた抗体薬物複合体である。本邦では「化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」に対して 2020 年 3 月に、「がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌」に対して 2020 年 9 月に、それぞれ承認を取得した。開発の経緯、用法及び用量、薬理作用の特徴、並びに臨床上の特徴（主要試験の有効性及び安全性の結果等）を以下に説明するとともに、主要試験の結果をできるだけ平易な日本語でまとめた Plain Language Summary を示す。

Plain Language Summary
HER2 とがん
HER2（ハーツー）とは細胞表面にあるたんぱく質で、細胞の増殖に関与しています。がん細胞でこのHER2 を多く持っている（HER2 陽性）と、がんの増殖スピードが速くなることが知られています。乳がんの約 20%、胃がんの約 10～16% 程度が HER2 陽性であるといわれています。
トラスツズマブ デルクステカン
トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd、DS-8201）は第一三共株式会社で開発された抗がん剤です。トラスツズマブ デルクステカンは、がん細胞表面の HER2 というたんぱく質に結合するトラスツ
ズマブ（抗体）と、がん細胞を攻撃する薬物が結合した薬剤（抗体薬物複合体）です。トラスツズマブ 1個に対して約 8 個のデルクステカンが結合しています。薬物は、トラスツズマブ デルクステカンからがん細胞中の酵素によって切り出され、がん細胞を攻撃するように設計されています。
乳がん
試験の名称
簡略名：乳がん患者さんを対象としてトラスツズマブ デルクステカンの有効性と安全性を評価する第II 相試験
試験名：ト ラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）が効かなくなった HER2 陽性の乳がん患者さんを対象に、トラスツズマブ デルクステカンを投与したときの有効性と安全性を確認する試験（DESTINY-Breast01 試験）

第一三共株式会社メディカルアフェアーズ本部オンコロジーメディカルサイエンス部†

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

試験の概要時期2017 年 8 月に開始され、新規参加は終了しました。
目的
トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）が効かなくなった HER2 陽性の乳がん患者さんに対して、トラスツズマブ デルクステカンを投与したときに効果があるか、また安全であるかを確認するために試験を行いました。
患者さんの参加条件
以下の条件を満たした患者さんを対象としました。
・20 歳以上で HER2 陽性の乳がん患者さん（男女）・手術が不可能な乳がんか、他の場所へ転移が認められた乳がん・がんの大きさを測定できる・心臓、腎臓および肝臓の機能が十分に保たれている
以下の条件に該当する患者さんは除外されました。
・全身に血液を送る心臓のポンプ機能が弱くなって血液が滞ってしまう、または脈が不規則なために治療が必要な状態
・心臓が収縮から拡張するまでの時間が長い
・臨床的に問題となる肺の病気がある、または過去に肺の病気があった
試験デザイン
本試験では、乳がん患者さんにトラスツズマブ デルクステカンを投与し、有効性と安全性を確認しました。
使用した薬剤
本試験で用いた治験薬はトラスツズマブ デルクステカンです。
乳 が ん の 患 者 さ ん に はトラスツズマブ デルクステカン を 1 回 に つ き 体 重 1 kg あ た り 5.4 mg、
6.4 mg あるいは 7.4 mg を点滴で投与しました。この点滴投与は 3 週間ごとに行いました。
試験の結果
欧米、アジア、日本で 253 名の乳がん患者さんがトラスツズマブ デルクステカンの投与を受けました。今回は 5.4 mg/kg の投与を受けた 184 名の患者さんの結果を示します（2019 年 3 月 21 日時点）。
有効性
有効性を評価した患者さん 180 名のうち、効果を示した割合（奏効率、がんが完全に消失または 30%以上小さくなった患者さんの割合）は 60.6% でした。日本人患者さん（30 名）のうち、効果を示した割合は 66.7% でした。
安全性患者さん（184 名）の主な副作用は、悪心、疲労、脱毛症、嘔吐、好中球数減少等でした。重篤な副作用として、嘔吐、悪心、蜂巣炎 *1 等が、投与中止に至った副作用として、肺臓炎 *2、間質性肺疾患 *3等が認められました。
ほうそうえん

*1 蜂巣炎：弱った皮膚から細菌が入り込み、皮膚と皮下脂肪に感染する病気（皮膚が赤くはれ、細かいブツブツができ、熱を帯びたり、押すと痛みを感じたりします。発熱や悪心、頭痛、関節痛などの全身症状が出ることもあります）
はいぞうえん

*2 肺臓炎：感染ではないが、放射線やカビなどが原因で起こる肺の炎症（息切れ、咳、発熱などの自覚症状があらわられますが、症状のない場合もあります）
かんしつせいはいしっかん*3 間質性肺疾患：肺の壁に炎症が起こり、酸素が肺の細胞から血管へ移動しにくくなる病気（息切れ、咳、発熱などの自覚症状があらわれます）
さらに詳しい情報を知りたいとき
米国国立衛生研究所の HP（www.clinicaltrials.gov）で、NCT03248492 を検索
日本医薬情報センターの HP（https://www.clinicaltrials.jp）で、JapicCTI-173693 を検索

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

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胃がん
試験の名称
簡略名：胃がん患者さんを対象としてトラスツズマブ デルクステカンの有効性と安全性を評価する第II 相試験
試験名：HER2 発現の進行胃がんまたは胃食道接合部がんの患者さんを対象に、トラスツズマブ デルクステカン の 有 効 性 と 安 全 性 を、 医 師 が 選 択 し た 標 準 治 療 と 比 較 す る 試 験（DESTINYGastric01 試験）
試験の概要
時期2017 年 11 月に開始され、新規参加は終了しました。
目的
2 つ以上の治療で効果が認められなかった HER2 陽性の胃がん患者さん（進行性の胃がんまたは胃食道接合部がんの患者さん）に対して、トラスツズマブ デルクステカンの有効性と安全性を、医師が選択した標準治療（イリノテカンあるいはパクリタキセル）と比較するために試験を行いました（主要コホート）。また、HER2 が少ない胃がん患者さんに対してトラスツズマブ デルクステカンを投与し、有効性と安全性を確認しました（探索コホート；こちらの結果は今回記載していません）。
患者さんの参加条件
以下の条件を満たした患者さんを対象としました。
・20 歳以上で HER2 陽性の胃がん患者さん（男女）・局所進行または他の場所へ転移が認められた胃がんもしくは胃食道接合部がん・2 つ以上の治療で効果が認められなかった・がんの大きさを測定できる・激しい活動は制限されるが、歩行は可能で、軽作業や座っての作業を行うことができる
以下の条件に該当する患者さんは対象となりませんでした。
・全身に血液を送る心臓のポンプ機能が弱くなって血液が滞ってしまう、または脈が不規則なために治療が必要な状態
・心臓が収縮してから拡張するまでの時間が長い
・臨床的に問題となる肺の病気がある、または過去に肺の病気があった
試験デザイン
2 つ以上の治療で効果が認められなかった HER2 陽性の胃がん患者さんに対して、トラスツズマブ
デルクステカンを投与する群と、医師が選択した標準治療を投与する群に 2 : 1 の割合でランダムに割り付けました（主要コホート）。
また、HER2 が少ない胃がん患者さんに対してトラスツズマブ デルクステカンを投与し、有効性と安全性を確認しました（探索コホート；こちらの結果は今回記載していません）。
使用した薬剤
本試験の主要コホートで用いた治験薬はトラスツズマブ デルクステカンと、医師が選択した標準治療です。
トラスツズマブ デルクステカン群の患者さんには、1 回につき体重 1 kg あたり 6.4 mg を点滴で投与しました。この点滴投与は 3 週間ごとに行いました。
医師選択の標準治療群の患者さんには、体表面積 1m2 あたりイリノテカン 150 mg（2 週間ごと）あるいはパクリタキセル 80 mg（1、8、15 日目に投与／4 週間ごと）を点滴で投与しました。
試験の結果
日本および韓国で 187 名の胃がん患者さんに治験薬が投与されました。投与の内訳は、125 名がトラ
スツズマブ デルクステカン、62 名が医師選択の標準治療でした（2019 年 11 月 8 日時点）。
有効性
有効性を評価した患者さん 175 名のうち、効果を示した割合（奏効率：がんが完全に消失または 30%以上小さくなった患者さんの割合）はトラスツズマブ デルクステカン群（119 名）で 51.3%、医師選16

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

択の標準治療群（56 名）では 14.3% で、トラスツズマブ デルクステカン群は医師選択の標準治療群に対して有意に高い効果の割合を示しました。生存した期間（全生存期間）と、がんが進行しなかった期間（無増悪生存期間）も、トラスツズマブ デルクステカン群のほうが医師選択治療群よりも長い結果でした。
安全性
トラスツズマブ デルクステカン群の患者さん（125 名）の主な副作用は、好中球数減少、悪心、食欲減退、貧血、血小板数減少等でした。重篤な副作用として、食欲減退、肺臓炎 *1、貧血、発熱、脱水、間質性肺疾患 *2、下痢等が、投与中止に至った副作用として肺臓炎 *1、間質性肺疾患 *2、疲労等が認められました。
はいぞうえん

*1 肺臓炎：感染ではないが、放射線やカビなどが原因で起こる肺の炎症（息切れ、咳、発熱などの自覚症状があらわられますが、症状のない場合もあります）
かんしつせいはいしっかん*2 間質性肺疾患：肺の壁に炎症が起こり、酸素が肺の細胞から血管へ移動しにくくなる肺の病気（息切れ、息苦しい、咳、発熱などの自覚症状があらわれます）
さらに詳しい情報を知りたいとき
米国国立衛生研究所の HP（www.clinicaltrials.gov）で、NCT03329690 を検索
日本医薬情報センターの HP（https://www.clinicaltrials.jp）で、JapicCTI-173727 を検索（1） 開発の経緯
エンハーツ®（一般名：トラスツズマブ デルクス
テカン［遺伝子組換え］、以下本剤）は、第一三共株
式会社が創製・開発した、ヒト上皮増殖因子受容体
2 型（Human Epidermal Growth Factor Receptor Type
2: HER2）に対する IgG1 サブクラスのヒト化モノク
ローナル抗体とトポイソメラーゼ I 阻害作用を有す
るカンプトテシン誘導体を、ペプチド含有リンカー
を介して結合させた抗体薬物複合体である（1 抗体あたりの薬物抗体比は約 8）。
HER2 は乳癌患者の約 20% で過剰発現しており、予後の低下や高い再発率に関連することが知られている 1, 2）。HER2 をターゲットとした標準的な治療で乳癌患者の無増悪生存期間や全生存期間が改善されている一方、再発した場合にはそれらの薬剤に対して抵抗性や耐性を獲得していることも多い 3）。標準的な治療後に増悪した場合には、抗腫瘍効果を期待できる明確な治療レジメンが存在せず、臨床的有用性を示す新たな治療法が求められていた。本剤の乳癌に対する臨床的有用性は、進行性の固形癌患者を対象とした日米国際共同第 I 相試
験（NCT02564900、J101 試験）、及びトラスツズマブ
エムタンシン（Trastuzumab Emtansine: T-DM1）治療歴のある HER2 陽性切除不能又は転移性乳癌患者を対象とした国際共同第 II 相試験（DESTINY-Breast01;
NCT03248492、U201 試験）で示され、本邦では「化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」を効能又は効果として製造販売承認申請を行い、2020 年 3 月に承認を受けた。
胃癌でも HER2 は、約 10〜16% の患者で過剰発現しており、重要な治療標的のひとつとされている 4–7）。胃癌の HER2 発現には腫瘍内及び転移臓器間での不均一性が認められており 8–10）、HER2 陽性
胃癌患者で抗 HER2 治療後に HER2 発現の低下が起こる割合は約 30〜60% と報告されている 11, 12）。
HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対して、一次治療が無効となった後に HER2 特異的な治療選択肢は存在していない。本剤の胃癌に対する臨床的有用性は、進行性の固形癌患者を対象とした J101 試験、及びトラスツズマブを含む 2 レジ
メン以上の治療で増悪が認められた HER2 陽性の
進行性胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者を対象とした日韓国際共同第 II 相試験（DESTINY-Gastric01;
NCT03329690、J202 試験）で示され、本邦では「がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能
な進行・再発の胃癌」の効能又は効果、用法及び用量に係る製造販売承認事項一部変更承認申請を行い、2020 年 9 月に承認を取得した。

（2） 用法及び用量
本剤は、1 バイアル中にトラスツズマブ デルク
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1817

ステカン 107 mg を含有する注射剤である。
「化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」では、トラスツ
ズマブ デルクステカン と し て 1 回 5.4 mg/kg（ 体重）を 90 分かけて 3 週間間隔で点滴静注する。
「がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能
な進行・再発の胃癌」では、トラスツズマブ デル
クステカンとして 1 回 6.4 mg/kg（体重）を 90 分かけて 3 週間間隔で点滴静注する。なお、乳癌及び胃癌
ともに、初回投与の忍容性が良好であれば 2 回目以降の投与時間は 30 分間まで短縮できる 13）。

（3） 薬理作用の特徴
本剤は、腫瘍細胞の細胞膜上に発現する HER2 に結合して細胞内に取り込まれた後、ペプチド含有リ
ンカーが加水分解され、遊離したカンプトテシン誘導体が腫瘍細胞の DNA を損傷して細胞死を誘導することで、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられてい
14–16）る（図 1）。本剤は、HER2 陽性のヒト乳癌由来
KPL-4 及び SK-BR-3 細胞株、並びにヒト胃癌由来
NCI-N87 細胞株に対して増殖抑制作用を示した（invitro）17）。また、HER2 陽性の KPL-4 細胞株、乳癌患者由来 CTG-0708 腫瘍組織片、NCI-N87 細胞株、胃図118トラスツズマブ日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

癌患者由来 NIBIOG016 腫瘍組織片等をそれぞれ皮下移植したヌードマウスで腫瘍増殖抑制作用を示し
18）。
た（in vivo）（4） 臨床上の特徴
1. 有効性
乳癌、DESTINY-Breast01 試験
T-DM1 による治療歴のある HER2 陽性の手術不能
又は再発乳癌患者を対象として、国際共同非盲検第II 相試験（DESTINY-Breast01）を実施した 19）。乳癌
患者 184 名（日本人 30 名を含む）に、本剤 5.4 mg/kg
を 3 週間間隔で点滴静注した。主要評価項目である奏効率（独立効果判定機関での評価、2019 年 3 月
21 日データカットオフ）は、本剤 5.4 mg/kg の有効性解析集団で 60.6%［95% 信頼区間（CI）: 53.0–67.8］、
う ち 日 本 人 集 団 で は 66.7%（95% CI: 47.2–82.7）であった（表 1A）。
胃癌、DESTINY-Gastric01 試験
ト ラ ス ツ ズ マ ブ、 白 金 系 抗 悪 性 腫 瘍 剤、 及 び
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤を含む 2 レジメン
以上の治療で増悪が認められた HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者を対象として、本剤と治験担当医師が選択しデルクステカンの作用部位・作用機序の模式図 14–16）

表1A

独立効果判定機関での RECIST ver1.1 に基づく最良総合効果及び奏効率 19, 20）

HER2 陽性乳癌
HER2 陽性乳癌本剤 5.4 mg/kg 群 a）
DESTINY-Breast01 試験

全患者（n=180）［サブグループ］
日本人集団（n=30）

最良総合効果、n（%）
CR

8（4.4）

1（3.3）

PR

101（56.1）

19（63.3）

SD

66（36.7）8（26.7）PD

3（1.7）

1（3.3）

NE

2（1.1）

1（3.3）

確定奏効率
n（CR 又は PR）（%）

109（60.6）20（66.7）

95% 信頼区間 b)

53.0–67.8

47.2–82.7

CR：完全奏効、PR：部分奏効、SD：安定、PD：進行、NE：評価不能
a）有効性解析集団（2019 年 3 月 21 日データカットオフ） b）Clopper–Pearson 法

B

HER2 陽性胃癌
HER2 陽性胃癌 a）
DESTINY-Gastric01 試験

全患者
本剤 6.4 mg/kg 群（n=119）［サブグループ］日本人集団
医師選択治療群（n=56）

本剤 6.4 mg/kg 群（n=95）

医師選択治療群（n=45）

最良総合効果、n（%）
CR

11（9.2）09（9.5）PRSD

050（42.0）8（14.3）39（41.1）

7（15.6）42（35.3）

27（48.2）

34（35.8）22（48.9）PD

14（11.8）

17（30.4）

12（12.6）

14（31.1）

NE

2（1.7）

4（7.1）

1（1.1）

2（4.4）

61（51.3）8（14.3）48（50.5）7（15.6）

6.4–26.2

40.1–60.9

奏効率n（CR 又は PR）（%）
95% 信頼区間
p 値（両側）c)b)

41.9–60.5<0.0001d)

6.5–29.5—

CR：完全奏効、PR：部分奏効、SD：安定、PD：進行、NE：評価不能a）奏功評価対象集団（2019 年 11 月 8 日データカットオフ）b）Clopper–Pearson 法c）実施国（日本、韓国）を層別因子とした Cochran–Mantel–Haenzel 検定d）優位水準（両側）0.05

た標準治療（イリノテカン塩酸塩水和物又はパクリタキセル）を比較する日韓共同非盲検無作為化第 II
相試験（DESTINY-Gastric01）を実施した 20, 21）。本剤
群では本剤 6.4 mg/kg を 3 週間間隔で点滴静注した。
胃癌患者 187 名（本剤群 125 名、医師選択治療群 62
名。日本人 149 名を含む）のうち、独立効果判定機
関により標的病変が特定された 175 名（本剤群 119
名、医師選択治療群 56 名。日本人 140 名を含む）において、主要評価項目である奏効率（独立効果判定
機関での評価、2019 年 11 月 8 日データカットオフ）
は、本剤群で 51.3%（95% CI: 41.9–60.5）、医師選択治療群で 14.3%（95% CI: 6.4–26.2）であり、本剤群
で統計学的に有意に高い奏効率を示した（p<0.0001:

Cochran–Mantel–Haenszel 検定、表 1B）。階層的な検定手順により仮説検定が実施された全生存期間（中間解析）でも、本剤は医師選択治療に対して、統計学的に有意な延長を示した（中央値：本剤群 12.5ヵ
月、 医 師 選 択 治 療 群 8.4ヵ 月、 調 整 ハ ザ ー ド 比：
0.59［95% CI: 0.39–0.88］、p=0.0097: 層別ログランク
検定、有意水準［両側］=0.0202）
（図 2）
。無増悪生
存期間の中央値は、本剤群で 5.6ヵ月（95% CI: 4.3–
6.9）
、医師選択治療群で 3.5ヵ月（95% CI: 2.0–4.3）であり、本剤群の方が長かった（調整ハザード比：
0.47［95% CI: 0.31–0.71］、p=0.0003: 層別ログランク
検定）。
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.1819図 2 HER2 陽性胃癌患者の全生存期間の Kaplan–Meier 曲線：DESTINY-Gastric01 試験（2019 年 11 月 8 日データカットオフ）20）
表2

19, 20）主な副作用（いずれかの試験の本剤群で 20% 以上に発現）発現例数（%）
副作用 c）DESTINY-Breast01 試験

DESTINY-Gastric01 試験

HER2 陽性乳癌（N=184）
本剤 5.4 mg/kg 群

HER2 陽性胃癌（N=125）b）
本剤 6.4 mg/kg 群a）

全 GradeGrade 3 以上

全 GradeGrade 3 以上

胃腸障害
悪心

140（76.1）14（7.6）72（57.6）6（4.8）

下痢40（21.7）2（1.1）

31（24.8）3（2.4）

嘔吐

78（42.4）

6（3.3）

26（20.8）052（28.3）

2（1.1）

66（52.8）

18（14.4）40（21.7）10（5.4）51（40.8）31（24.8）

好中球数減少 d)55（29.9）31（16.8）

78（62.4）

63（50.4）

白血球数減少d)36（19.6）9（4.9）

47（37.6）

26（20.8）

血小板数減少 d)31（16.8）6（3.3）

48（38.4）

14（11.2）

20（10.9）8（4.3）

27（21.6）

14（11.2）

代謝および栄養障害
食欲減退
血液およびリンパ系障害
貧血 d)
臨床検査

リンパ球数減少d)

一般・全身障害および投与部位の状態
倦怠感5（2.7）

043（34.4）

1（0.8）

疲労 d)

100（54.3）11（6.0）25（20.0）9（7.2）

85（46.2）

1（0.5）

28（22.4）0

皮膚及び皮下組織障害
脱毛症a）2019 年 3 月 21 日カットオフb）2019 年 11 月 8 日データカットオフc）ICH 国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J Ver.20.1）に基づき器官別大分類及び基本語を記載
d）MedDRA/J Ver. 20.1 の基本語を以下のとおりにグループ化して集計した。
貧血：ヘモグロビン減少、赤血球数減少、貧血、ヘマトクリット減少
好中球数減少：好中球数減少、好中球減少症
白血球数減少：白血球数減少、白血球減少症
血小板数減少：血小板数減少、血小板減少症
リンパ球数減少：リンパ球数減少、リンパ球減少症
疲労：疲労、無力症

20

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

2. 安全性
乳癌、DESTINY-Breast01 試験
本剤 5.4 mg/kg を投与された 184 名（日本人 30 名を含む）のうち 98.9% に副作用が発現した。主な副作用は、悪心 76.1%、疲労 54.3%、脱毛症 46.2%、
嘔 吐 42.4%、 好 中 球 数 減 少 29.9% 等 で あ っ た。
Grade 3 以上の副作用は 41.8% に認められ、主な副作用は好中球数減少 16.8%、悪心 7.6%、疲労 6.0%
等であった（表 2）。重篤な副作用は 8.7% に認められ、 主 な 副 作 用 は 嘔 吐 2.2%、 悪 心 1.6%、 蜂 巣 炎
1.1% 等であった。投与中止に至った副作用は 7.6%に認められ、肺臓炎 3.8%、間質性肺疾患 1.1% 等であった。死亡に至った副作用は 1.1% で、呼吸不全
0.5%、肺臓炎 0.5% であった 19）。
胃癌、DESTINY-Gastric01 試験
本剤 6.4 mg/kg を投与された 125 名（日本人 99 名を含む）のうち 97.6% に副作用が発現した。主な副作用は、好中球数減少 62.4%、悪心 57.6%、食欲減退 52.8%、貧血 40.8%、血小板数減少 38.4% 等であった。Grade 3 以上の副作用は 75.2% に認められ、主な副作用は好中球数減少 50.4%、貧血 24.8%、白
血球数減少 20.8% 等であった（表 2）。重篤な副作用は 21.6% に認められ、主な副作用は食欲減退 6.4%、
肺臓炎、貧血、発熱、脱水が各 2.4%、間質性肺疾
患 1.6%、下痢 1.6% 等であった。投与中止に至った
副作用は 9.6% に認められ、肺臓炎 4.0%、間質性肺疾患 1.6%、疲労 1.6% 等であった。死亡に至った副作用は肺炎 0.8% であった 19）。
3. その他
本 剤 の 重 大 な 副 作 用 と し て、 間 質 性 肺 疾 患（8.7%）、骨髄抑制（59.2%）、Infusion reaction（2.6%）が報告されている。間質性肺疾患は死亡に至った例も報告されており、添付文書の警告に以下を設定している。詳細は最新の添付文書をご参照いただきたい。
・呼吸器疾患に精通した医師と連携して使用する・投与開始前に、胸部 CT 検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断する
・投与中は、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、定期的な動脈血酸素飽和度（SpO2）検査、胸部 X 線検査及び胸部 CT 検査の実施等、観察を十分に行う
・異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行う

おわりに
本剤は、
「化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能又は再発乳癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」に対しては 2020 年 3 月に、「がん化学療法後に増悪した HER2 陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌」に対しては 2020 年 9 月に、それぞれ承認を得た。本剤は、間質性肺疾患等の重大な副作用に対して注意深くモニタリングを行いながら使用する必要があるものの、両適応のアンメットニーズに応える
新たな治療選択肢のひとつである。
引用文献
1) Mitri Z, Constantine T, O’ Regan R: The HER2
receptor in breast cancer: Pathophysiology, clinicaluse, and new advances in therapy, Chemother Res
Pract 2012; 2012: 743193.
2) Stuart-Harris R, Dahlstrom JE, Gupta R, Zhang
Y, Craft P, Shadbolt B: Recurrence in early breast
cancer: Analysis of data from 3,765 Australianwomen treated between 1997 and 2015, Breast 2019;44: 153–159.
3) Santa-Maria CA, Nye L, Mutonga MB, Jain S,
Gradishar WJ: Management of metastatic HER2positive breast cancer: Where are we and where do
we go from here? Oncology (Williston Park) 2016;30(2): 148–155.
4) Terashima M, Kitada K, Ochiai A, Ichikawa W,
Kurahashi I, Sakuramoto S, Katai H, Sano T,
Imamura H, Sasako M; ACTS-GC Group: Impact
of expression of human epidermal growth factor
receptors EGFR and ERBB2 on survival in stage
II/III gastric cancer, Clin Cancer Res 2012; 18(21):5992–6000.
5) Matsusaka S, Nashimoto A, Nishikawa K,
Miki A, Miwa H, Yamaguchi K, Yoshikawa T,
Ochiai A, Morita S, Sano T, Kodera Y, Kakeji Y,
Sakamoto J, Saji S, Yoshida K: Clinicopathologicalfactors associated with HER2 status in gastriccancer: results from a prospective multicenter
observational cohort study in a Japanese population(JFMC44-1101), Gastric Cancer 2016; 19(3): 839–851.
6) Seo KW, Jeon T, Kim S, Kim SS, Kim K, Suh BJ,
Hwang S, Choi S, Ryu S, Min JS, Lee YJ, Jee YS,
Chae H, Yang DH, Lee SH: Epidemiologic studyof Human Epidermal Growth Factor Receptor 2
expression in advanced/metastatic gastric cancer:
An assessment of Human Epidermal Growth Factor
Receptor 2 status in tumor tissue samples of gastricand gastro-esophageal junction cancer, J Gastric
日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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11) Pietrantonio F, Caporale M, Morano F, Scartozzi
M, Gloghini A, De Vita F, Giommoni E, Fornaro L,
Aprile G, Melisi D, Berenato R, Mennitto A, Volpi
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E, Ongaro E, Simionato F, de Braud F, Torri V, Di
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12) Saeki H, Oki E, Kashiwada T, Arigami T,
Makiyama A, Iwatsuki M, Narita Y, Satake H,
Matsuda Y, Sonoda H, Shimokawa M, Maehara Y;

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.18

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13) 第一三共（株）：エンハーツ®点滴静注用 100 mg
添付文書，第 3 版（2020 年 9 月）
14) Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, Yamaguchi J, Ishii C,
Harada N, Soma M, Okamoto H, Oitate M, Arakawa
S, Hirai T, Atsumi R, Nakada T, Hayakawa I, Abe Y,
Agatsuma T: DS-8201a, A Novel HER2-Targeting
ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor,
Demonstrates a Promising Antitumor Eﬃcacy withDiﬀerentiation from T-DM1, Clin Cancer Res 2016;
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15) Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, Abe Y, Agatsuma
T: at al.: The Latest Research and Development into
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16) 社内資料：トポイソメラーゼ I 阻害活性17) 社内資料：HER2 陽性ヒト癌細胞に対する細胞増殖抑制作用18) 社内資料：癌細胞移植マウスモデルでの抗腫瘍効果19) 社 内 資 料： 国 際 共 同 第 II 相 試 験（DS8201A-U201 試験）20) 社内資料：国際共同第 II 相試験（DS8201-A-J202
試験）21) Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH,
Sakai D, Chung HC, Kawakami H, Yabusaki H,
Lee J, Saito K, Kawaguchi Y, Kamio T, Kojima A,
Sugihara M, Yamaguchi K; DESTINY-Gastric01
Investigators: Trastuzumab Deruxtecan inPreviously Treated HER2-Positive Gastric Cancer,
N Engl J Med 2020; 382(25): 2419–2430.

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会