新生児マススクリーニング
対象疾患等

診療ガイドライン
2019編集

日本先天代謝異常学会

新生児マススクリーニング
対象疾患等

診療ガイドライン
2019編集

日本先天代謝異常学会

序文

先天代謝異常症は遺伝性の希少疾患であり，またその症状は非特異的であり，一般臨
床現場ではその診断は困難です．一方，フェニルケトン尿症においては早期に食事療法で治療を行うことにより知能障害を防げることが実証されました．これらの臨床的背景
から新生児マススクリーニングの有用性が認められ，海外において新生児マススクリー
ニングが開始されました．
わが国では 1977 年 10 月から全国レベルで先天代謝異常症 5 疾患（フェニルケトン尿症・メープルシロップ尿症・ホモシスチン尿症・ガラクトース血症・ヒスチジン血症〈その後対象外に〉）に対する新生児マススクリーニングが開始されました．その結果，新生児マススクリーニングにより毎年，約 50 名の先天代謝異常症 4 疾患の患者さんが診断・治療されていました．ところが 2014 年に全国都道府県・政令指定都市においてタンデム
マスによる新生児マススクリーニングが開始され，対象疾患が 6 疾患から 19 疾患に拡大された結果，診断される先天代謝異常症の患者さんは毎年，約 200 名に増加しました．
前述したように先天代謝異常症は希少疾患のため，その診断・治療は専門的知識が要求されます．一方で新生児マススクリーニング体制の変化により患者数が増加し，一般
臨床医もその知識が必要とされるようになりました．このような背景のもと日本先天代
謝異常学会は『新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015』を 2015年 11 月に発行しました．その基本構成は疾患概要・代謝経路・疫学・診断の基準・新生児マススクリーニングで疑われた場合の対応・確定診断・診断確定後の治療・フォロー
アップ指針・成人期の課題で構成されていました．今回の 2019 年版ではこれらに鑑別診
断（診断のためのフローチャート）を加えました．さらに高チロシン血症 1 型，高メチ
オニン血症，リジン尿性蛋白不耐症，門脈体循環シャントを新しい疾患として加え，
ウィルソン病を削除しました．また，用語の説明や知っておいたほうが良い最新情報などをミニコラムとして随所に配置しました．これらの改訂により 2019 年版は 2015 年版に比べてページ数は 100 ページ以上増加し，また内容も充実しています．是非，本書を臨床現場で活用していただき新生児マススクリーニングで陽性になった患者さんの診断・治療に役立てていただければ幸いです．
最後になりましたが本書を作成するにあたり，ご尽力いただきました執筆者の先生
方，多大なご尽力をいただきました日本先天代謝異常学会診断基準・診療ガイドライン
委員会委員長の大竹明先生，副委員長の中村公俊先生，深尾敏幸先生に感謝申し上げます．
2019 年 6 月
日本先天代謝異常学会

理事長

井田博幸
iii

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019の発刊に際して日本先天代謝異常学会から本診療ガイドライン 2015 が出版され，先天代謝異常症を診療する多くの医療関係者に利用されている．ガイドラインの作成・改定を研究目的の一つとして掲げている研究班として感謝すると同時に大きな喜びでもある．ガイドライン
発行に至る経緯は，本ガイドライン 2015 の中に詳しく記載されているが，2015 年 1 月に難病法が施行され，いくつかの先天代謝異常症が指定難病に指定されたことが大きくかかわっている．平成 26～27 年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「新しい先天代謝異常症スクリーニング時代に適応した治療ガイドラインの作成および生涯にわたる診療体制の確立に向けた調査研究」（研究代表者遠藤文夫）において，ガイドライン作成の基礎となる調査と研究を行い，指定難病で用いられている診断基準が作成された．さらに当時の日本先天代謝異常学会診断基準・診療ガイドライン委員会 深尾敏幸委員長のもとで，その内容を新生児マススクリーニング，診断，治療に拡大し，診療ガイドラインを完成させた．これらを編集し，井田博幸理事長のもとで，日本先天代謝異常学会編となる「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015」
として，2015 年 11 月 20 日に発行することができた．
それから 4 年が経ち，先天代謝異常症の中にはさらに指定難病に追加されるものもあり，また，遺伝子解析をはじめとした新たな診断や，新規の承認薬を使用した治療などが行われるようになった．これらの新しい情報をエビデンスやエキスパートオピニオンに基づいて記載し，先天代謝異常症の日常診療に資するものとして作成したのが，「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019」である．本ガイドラインは，
ガイドライン 2015 の改訂にとどまらず，臨床症状やマススクリーニング結果から診断へ至るまでの鑑別診断フローチャート，成人期の診療の課題，そしてエキスパートならではの診療の tips ともいえるミニコラムなど，新しい要素を多く取り入れた内容となった．
本研究班では，診療ガイドラインの作成，移行期医療や成人期の課題の研究，患者登録と患者会の支援，マススクリーニングと治療用ミルク制度の課題整備などを研究の柱としている．本ガイドラインは，診療に資するガイドラインの枠をこえて，移行期医療や成人期の診療に関する情報，マススクリーニングによって発見された患者へのよりよい診療の提供，治療用ミルクの適応や治療目標なども記載している．これらの情報を広く活用していただくことで，正確な診断に基づいた患者登録制度や患者会の支援につながると考えている．先天代謝異常症の多くの疾患の中では，指定難病とされている疾患はわずかであり，成人期の診療，支援が必要と考えられる疾患は少なくない．また，疾患特異的な治療薬は少なく，根治に至る治療が可能な疾患は限られている．診断基準と診療ガイドラインの整備を進めることで，先天代謝異常症への理解がさらに進み，小児iv

科医師，成人診療科医師，その他の医療従事者の皆様や，行政で難病を担当されている専門職の皆様に役立てていただければ幸いである．
本ガイドライン 2019 によって先天代謝異常症の患者の皆様がよりよい診療を受けられ，より長く健やかな生活を送ることができるよう，心から希望いたします．
2019 年 6 月
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業「先天代謝異常症の生涯にわたる診療支援を目指したガイドラインの作成・改訂および診療体制の整備に向けた調査研究」（中村班）研究代表者
熊本大学大学院生命科学研究部小児科学講座

教授

中村公俊

v

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019日本先天代謝異常学会診断基準・診療ガイドライン委員会
委員長
大竹

明

埼玉医科大学小児科

副委員長
中村

公俊

熊本大学大学院生命科学研究部小児科学講座

深尾敏幸

岐阜大学医学部小児科「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019」
作成に携わった委員（50 音順）
石毛

vi

美夏

日本大学医学部小児科

市野井那津子東北大学大学院医学系研究科小児病態学

伊藤哲哉

藤田医科大学医学部小児科

城戸淳

熊本大学医学部小児科

窪田満

国立成育医療研究センター総合診療部

小林弘典

島根大学医学部小児科

小林正久

東京慈恵会医科大学小児科

坂本修

東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野

坂本理恵子

熊本大学病院総合周産期母子医療センター

笹井

岐阜大学医学部小児科

英雄

但馬

剛

田中

藤樹

国立病院機構北海道医療センター小児科

長尾雅悦

国立病院機構北海道医療センター小児科中島葉子

藤田医科大学医学部小児科

中村公俊

熊本大学大学院生命科学研究部小児科学講座

沼倉周彦

山形大学医学部小児科

野口篤子

秋田大学医学部小児科

国立成育医療研究センター研究所マススクリーニング研究室

長谷川有紀

島根大学医学部小児科／松江赤十字病院小児科

畑郁江

福井県立病院小児科

濱崎

考史

大阪市立大学医学部小児科

深尾敏幸

岐阜大学医学部小児科

福田冬季子

浜松医科大学小児科

伏見拓矢

千葉県こども病院代謝科

坊亮輔

神戸大学医学部小児科

松永綾子

千葉県こども病院代謝科松本志郎

熊本大学生命科学研究部小児科学講座

三渕浩

熊本大学病院新生児医学寄付講座

村山圭

千葉県こども病院代謝科山田健治

島根大学医学部小児科

李知子

兵庫医科大学小児科

渡邊順子

久留米大学医学部質量分析医学応用研究施設／同小児科

ガイドライン作成協力者（50 音順）
石垣景子

東京女子医科大学小児科

石毛信之

公益財団法人東京都予防医学協会

伊藤康

東京女子医科大学小児科

井原健二

大分大学医学部小児科

大浦敏博

仙台市立病院小児科

大友孝信

川崎医科大学総合医療センター小児科大橋十也

東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター遺伝子治療研究部／小児科

岡野善行

おかのこどもクリニック

奥山

虎之国立成育医療研究センター臨床検査部

折居建治

岐阜大学医学部附属病院新生児集中治療部

金澤正樹

千葉市立海浜病院

河井昌彦

京都大学医学部小児科

呉繁夫

東北大学大学院医学系研究科小児病態学

小須賀基通

国立成育医療研究センター臨床検査部

児玉浩子

帝京平成大学健康メディカル学部

小林博司

東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター遺伝子治療研究部／小児科

酒井規夫

大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻生命育成看護科学講座成育小児科学

清水教一

東邦大学医療センター大橋病院小児科

新宅治夫

大阪市立大学大学院医学研究科発達小児医学分野

杉江秀夫

常葉大学保健医療学部作業療法学科

高橋

勉

高柳

正樹

帝京平成大学健康医療スポーツ学部看護学科

竹島泰弘

兵庫医科大学小児科

秋田大学医学部小児科

青天目

信

大阪大学医学部小児科

成田綾

鳥取大学医学部小児科

長谷川奉延

慶應義塾大学医学部小児科学教室

羽田明

千葉大学大学院公衆衛生学

村上

良子

望月

弘

山本

重則

依藤

亨

大阪大学微生物病研究所籔本難病解明寄附研究部門
埼玉県立小児医療センター代謝内分泌科
独立行政法人国立病院機構下志津病院小児科
大阪市立総合医療センター小児代謝・内分泌内科

利益相反本ガイドラインの作成には，製薬会社などの企業の資金は用いられておらず，特記すべき利益相反（conflict ofinterest）はない．

vii

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

目
序

次

文

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019の発刊に際して

井田博幸

iii

中村公俊

iv

本書で使用される略語一覧
ガイドライン改訂にあたって―基本的な考え方―

1
2
3
4
5

大竹明，中村公俊，深尾敏幸

xiii

代謝救急診療ガイドライン

2フェニルケトン尿症および類縁疾患

11

メープルシロップ尿症

25

ホモシスチン尿症

35

高メチオニン血症（メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ欠損症）

43

高チロシン血症 1 型

49

シトリン欠損症

57

尿素サイクル異常症

67

リジン尿性蛋白不耐症

93

ガラクトース―1―リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）欠損症

101

先天性門脈―体循環シャントによる高ガラクトース血症

106

メチルマロン酸血症

113

プロピオン酸血症

127

イソ吉草酸血症

139

3―メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症（メチルクロトニルグリシン尿症）

148

16

HMG―CoA リアーゼ欠損症，
3―ヒドロキシ 3―メチルグルタル酸尿症

157

17

複合カルボキシラーゼ欠損症

164

6
7
8
9
10
11
12
13
14
15

viii

x

18 βケトチオラーゼ欠損症
19 グルタル酸血症 1 型
20 脂肪酸代謝異常症：総論
21 極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症
22 三頭酵素（TFP）欠損症
23 中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症
24 全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常症）
25 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ（CPT1）欠損症
26 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症
27 カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）欠損症
28 グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）
29―1 糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病

173
180
191
195
207
218
228
240
250
263
274
286

①糖原病Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅵ型②糖原病Ⅳ型③ Fanconi―Bickel 症候群

29―2 糖原病と糖新生異常症：筋型糖原病

305

29―3 糖原病と糖新生異常症：その他の糖原病

310

筋型糖原病

①糖原病 0 型（グリコーゲン合成酵素欠損症）②糖原病 0b 型（筋グリコーゲン合成酵素欠損症）

29―4 糖原病と糖新生異常症：糖新生異常症

313

索 引

316

フルクトース―1，6―ビスホスファターゼ（FBPase）欠損症

遺伝子の表記方法
本書では，遺伝子はイタリック表記としている．

ix

本書で使用される略語一覧

略語

x

和文

欧文

ACC

アセチル CoA カルボキシラーゼ

acetyl‒CoA carboxylase

ADHD

注意欠陥・多動障害

attention‒deficit hyperactivity disorder

ALTE

乳幼児突発性危急事態

apparent life‒threatening event

Arg

アルギニン

arginine

ARG1

アルギナーゼ I

arginase 1

AS

アシル CoA 合成酵素

acyl‒CoA synthetase

ASL

アルギニノコハク酸リアーゼ

argininosuccinate lyase

ASS

アルギニノコハク酸合成酵素

argininosuccinate synthetase

BCAA

分枝鎖アミノ酸

branched‒chain amino acid

BCAT

分枝鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ

branched‒chain amino acid transaminase

BCKA

分枝鎖ケト酸blanched‒chain keto acid

BCKAD

分枝鎖ケト酸脱水素酵素

branched‒chain keto acid dehydrogenase

BH4テトラヒドロビオプテリン

tetrahydrobiopterin

CACT

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ

carnitine acylcarnitine translocase

CBS

シスタチオニンβ合成酵素

cystathionine β‒synthetase

CDSP

全身性カルニチン欠乏症

carnitine deficiency, systemic primary

CHD

持続血液透析

continuous hemodialysis

CHDF

持続血液ろ過透析

continuous hemodiafiltration

Cit

シトルリン

citrulline

CoA

コエンザイム A

coenzyme A

CPS1

カルバミルリン酸合成酵素 I

carbamoyl phosphate synthetase 1

CPT

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ

carnitine palmitoyltransferase

CTLN2

成人発症 II 型シトルリン血症

adult‒onset citrullinemia type 2

DHAP

ジヒドロキシアセトンリン酸

dihydroxyacetone phosphate

DHPR

ジヒドロプテリジン還元酵素

dihydropteridine reductase

ETF

電子伝達フラビンタンパク

electron‒transferring flavoprotein

ETFDH

電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素

electron‒transferring flavoprotein dehydrogenase

FBPasaフルクトース‒1, 6‒ビスホスファターゼ

fructose‒1, 6 bisphosphatase

FSH

卵胞刺激ホルモン

follicle stimulating hormone

FTTDCD

シトリン欠損による体重増加不良と脂質異常

failure to thrive and dyslipidemia coused by citrin
deficiency

G6Paseグルコース‒6‒ホスファターゼ

glucose‒6‒phosphatase

G6PD

グルコース‒6‒リン酸脱水素酵素

glucose‒6‒phosphate dehydrogenase deficiency

GA

グルタル酸血症

glutaric acidemia

GALE

ウリジン二リン酸ガラクトース‒4‒エピメラーゼ

uridine diphosphate‒galactose‒4‒epimerase

GALK

ガラクトキナーゼ

galactokinase

略語

和文

欧文

GALT

ガラクトース‒1‒リン酸ウリジルトランスフェ
ラーゼ

galactose‒1‒phosphate uridyl transferase

GC

ガスクロマトグラフィー

gas chromatography

GCDH

グルタリル CoA 脱水素酵素

glutaryl‒CoA dehydrogenaseG‒CSF

顆粒球コロニー刺激因子

glanulocyte colony‒stimulating factor

GIR

グルコース投与速度

glucose infusion rate

GLUT

グルコーストランスポーター

glucose transporter

GTP

グアノシン三リン酸

guanosine triphosphate

GTPCH

GTP シクロヒドロラーゼ I

GTP cyclohydrolase 1

HCS

ホロカルボキシラーゼ合成酵素

holocarboxylase synthetase

HHH

高オルニチン・高アンモニア・ホモシトルリン尿症

hyperornithinemia‒hyperammonemia‒homocitrullinuria

HHV

ヒトヘルペスウイルス

human herpesvirus

5‒HIAA

5‒ヒドロキシインドール酢酸

5‒hydroxyindole acetic acid

HMG‒CoA

3‒ヒドロキシ‒3‒メチルグルタリル‒CoA3‒hydroxy‒3‒methylglutaryl‒CoA

HMGL

3‒ヒドロキシ‒3‒メチルグルタリル‒CoA リアーゼ

3‒hydroxy‒3‒methylglutaryl‒CoA lyase

5‒HTP

5‒ヒドロキシトリプトファン

5‒hydroxytryptophan

HVA

ホモバニリン酸

homovanillate

IVA

イソ吉草酸血症

isovaleric acidemia

IVDH

イソバレリル CoA 脱水素酵素

isovaleryl‒CoA dehydrogenase

2KG

2‒ケトグルタル酸

2‒ketoglutarate

LCEH

エノイル CoA ヒドラターゼ

enoyl‒CoA hydratase

LCHAD

長鎖 3‒ヒドロキシアシル‒CoA 脱水素酵素

long‒chain‒3‒hydroxyacyl‒CoA dehydrogenase

LCKAT

3‒ケトアシル‒CoA チオラーゼ

3‒ketoacyl‒CoA thiolase

LCT

長鎖脂肪酸トリグリセリド

long‒chain triglyceride

LDH‒A

乳酸デヒドロゲナーゼ A

lactate dehydrogenase A

MADD

マルチプルアシル CoA 脱水素酵素欠損症

multiple acyl‒CoA dehydrogenase deficiencym‒AST

ミトコンドリア アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ

mitochondrial aspartate aminotransferase

MAT

メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ

methionine adenosyltransferase

MC

メチルクエン酸

methylcitrate

MCAD

中鎖アシル CoA 脱水素酵素

medium‒chain acyl‒CoA dehydrogenase

MCC

3‒メチルクロトニル‒CoA カルボキシラーゼ

3‒metylcrotonyl‒CoA carboxylase

MCD

複合カルボキシラーゼ欠損症

multiple carboxylase deficiency

MCG

メチルクロトニルグリシン尿症

methylcrotonylglycinuria

MCKAT

中鎖 3‒ケトアシル‒CoA チオラーゼ

medium‒chain ketoacyl‒CoA thiolase

MCM

メチルマロニル CoA ムターゼ

methylmalonyl‒CoA mutase

MCT

中鎖脂肪酸トリグリセリド

medium‒chain triglyceride

Met

メチオニン

methionine

2M3HBD

2‒メチル‒3‒ヒドロキシブチリル‒CoA 脱水素酵素2‒methyl‒3‒hydroxybutyryl‒CoA dehydrogenase

MMA

メチルマロン酸血症

methylmalonic acidemia

MRS

MR 分光法

MR spectroscopy

xi

略語

xii

和文

欧文

MSUD

メープルシロップ尿症

maple syrup urine disease

MTHFR

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素

methylene tetrahydrofolate reductase

MTR

メチオニン合成酵素

methionine synthase

MTRR

メチオニン合成酵素還元酵素

methionine synthase reductase

NADH

還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

reduced nicotinamide adenine dinucleotide

NAGS

N‒アセチルグルタミン酸合成酵素

N‒acetyl‒glutamate synthetase

NBS

新生児マススクリーニング

newborn screening または neonatal screening

NICCD

シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞症

neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin
deficiency

OCTN2

カルニチントランスポーター

carnitine transporter

25（OH）D

25 水酸化ビタミン D

25‒hydroxyvitamin D

ORNT1

オルニチン・シトルリンアンチポーター

ornithine/citrulline antiporter

OTC

オルニチントランスカルバミラーゼ

ornithine transcarbamylase

PA

プロピオン酸血症

propionic acidemia

PAH

フェニルアラニン水酸化酵素

phenylalanine hydroxylase

PC

ピルビン酸カルボキシラーゼ

pyruvate carboxylase

PCC

プロピオニル CoA カルボキシラーゼ

propionyl‒CoA carboxylase

PCD

プテリン‒4α‒カルビノルアミン脱水素酵素

pterin‒4α‒carbinolamine dehydrogenase

PGK

ホスホグリセリン酸キナーゼ

phosphoglycerate kinase

PGM

筋ホスホグルコムターゼ

phosphoglucomutase

Phe

フェニルアラニン

phenylalanine

PKU

フェニルケトン尿症

phenylketonuria

PLD

ホスホリラーゼ限界デキストリン

phosphorylase‒limit dextrin

PTH

副甲状腺ホルモン

parathyroid hormone

PTPS

6‒ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素

6‒pyruvoyl‒tetrahydropterin synthase

qBH2

キノノイドジヒドロビオプテリン

quinonoid dihydrobiopterin

RCT

ランダム化比較試験

randomized controlled trial

SCAD

短鎖アシル CoA 脱水素酵素

short‒chain acyl‒CoA dehydrogenase

SCHAD

短鎖 3‒ヒドロキシアシル‒CoA 脱水素酵素

short‒chain‒3‒hydroxyacyl‒CoA dehydrogenase

SCKAT

短鎖 3‒ケトアシル‒CoA チオラーゼ

short‒chain‒3‒ketoacyl‒CoA thiolase

SCOT

スクシニル CoA：3‒ケト酸‒CoA トランスフェ
ラーゼ

succinyl‒CoA：3‒ketoacid‒CoA transferase

SIDS

乳幼児突然死症候群

sudden infant death syndrome

SPR

セピアプテリン還元酵素

sepiapterin reductase

T2

ミトコンドリア・アセトアセチル CoA チオラーゼ

mitochondrial acetoacetyl‒CoA thiolase

TFP

ミトコンドリア三頭酵素

trifunctional protein

Tyr

チロシン

tyrosine

Thr

トレオニン

threonineUDP

ウリジン二リン酸

uridine diphosphate

UDPG

ウリジン二リン酸グルコース

uridine diphosphate glucose

VLCAD

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素

very long‒chain acyl‒CoA dehydrogenase

VMA

バニリルマンデル酸

vanillylmandelate

XLG

X 連鎖性肝型糖原病

X‒linked liver glycogenosis

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

ガイドライン改訂にあたって―基本的な考え方―1

わが国において全国に普及するタンデムマスをはじめに用いた新生児マススクリーニング対象の先天代謝2014 年までにタンデムマスによる新生児マス異常症も，一つひとつの疾患の発症頻度は低いもスクリーニングが全国のすべての都道府県で実施のの，合計すれば 1 万人に 1 人以上の頻度となり，されることになり，早くも 5 年が経過した．少な

毎年それぞれの地域でマススクリーニング陽性例

くとも先天代謝異常症の 17 疾患，二次疾患の重要への確定診断，治療を行うことが必要になる．そな疾患を含めて 20 疾患程度がスクリーニングさのため，どのように診断するかという診断基準のれている．対象疾患疑いで紹介された場合，何を策定が急務となり，日本先天代謝異常学会ではしたらいいか？

2013 年に診断基準の策定を行って公表した．まどう診断に結びつけるのか？
などを含めた

た，わが国においてどの地域にあっても標準的な「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイ診療を行っていくためには，診療ガイドラインがドライン 2015」を 2015 年に発刊した．発刊直後必要である．2015 年の本ガイドライン初版は，おからさらに 3～4 年後の改訂を目指して活動を続

もに新生児マススクリーニングで診断される疾患

けてきて，ここに「新生児マススクリーニング対を中心に，スクリーニング陽性例から確定診断へ

象疾患等診療ガイドライン 2019」を発刊するにのステップを上記診断基準に従って行うプロセ

至った．このガイドライン改訂には「新生児マスス，その後の治療，フォローアップについて作成

スクリーニング対象疾患等の診療に直結するエビしたものであるが，今回の 2019 年のガイドライン

デンス創出研究」（国立研究開発法人日本医療研究はこれをベースに「先天代謝異常症の生涯にわた開発機構＜AMED＞難治性疾患実用化研究事業

る診療支援を目指したガイドラインの作成・改訂深尾班）および「先天代謝異常症の生涯にわたる

および診療体制の整備に向けた調査研究」（厚生労診療支援を目指したガイドラインの作成・改訂お働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業

よび診療体制の整備に向けた調査研究」（厚生労働中村班）を中心に検討し，先天代謝異常学会の診科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業

断基準，診療ガイドライン委員会においてさらに診断確定までどうしたらいいか？

中村班）による研究の成果があらたに盛り込まれ，検討を加えて改訂されたものである．

特に成人期における問題にも初版以上に積極的に各疾患の診療ガイドラインの前に，前回同様に触れていることが特徴である．本ガイドラインが代謝救急のガイドラインを加えた．それは新生児

新生児マススクリーニングによってスクリーニン

マススクリーニングの対象疾患を含め，診断がつグ陽性と判断された新生児への対応，対象疾患のかない段階で急性期症状を呈することがあるの診断，治療のみでなく，成人期での管理においてで，その対応のガイドラインを示すことは意味がも役立つことを願っている．

あると考えたからである．今回，ホモシスチン尿

2本ガイドラインの基本的な考え方，記載方法先天代謝異常症は遺伝性の希少疾患であり．そ症の鑑別上重要な高メチオニン血症，高アンモニ
ア血症の鑑別に重要なリジン尿性蛋白不耐症，ガラクトース血症の鑑別上問題となる門脈‒体循環
シャントの 3 疾患を追加している．

の頻度は多いもので数万人に 1 人である．一つひまた今回の改訂では，本文以外にミニコラムがとつの疾患の頻度は高くないため，その診断，治いくつか掲載されている．ガイドライン改訂にあ療の経験が豊富な医師は非常に限られている．

たり，ガイドラインの本文に記載するほどコンセxiii

ンサスを得ているとは言えないがガイドライン提表1

案者からのメッセージを少し入れたい，もしくは＊保険適用であるもの＊＊

保険適用ではあるが施設間契約が必要で，それ以外は保険外として行われることが多いもの＊＊＊保険適用ではないもの（研究レベルのことが多い）

ガイドラインをより理解するうえで必要と思われる用語や知識の解説を目的としてミニコラムが誕生している．あくまでも参考ということで見ていただければと考えている．

3

先天代謝異常症の診断

検査についてることが可能になっている（これも検査施設―令

先天代謝異常症においては，原因となる酵素な

和元年 7 月時点ではかずさ DNA 研究所―と契約

どのタンパクが欠損し，機能が低下することにが必要である）．同じ疾患名でも遺伝子異常によって生じる臨床像，臨床検査所見から臨床的なよっては臨床的にかなり重症度も異なり，治療に疑い例となる．そのうえで，その疾患に特有と考対する反応も異なる可能性がある．それらについえられる特殊な生化学的異常パターンから生化学てもまだまだエビデンスの蓄積は必要であるが可

診断がなされ，原因タンパクの欠失，減少，酵素能な範囲で本ガイドラインでも記載されている．

活性の低下，遺伝子変異の同定から確定診断がな

ぜひ遺伝子変異を明らかにしたうえで，新生児マされている．ある疾患においては，生化学診断がススクリーニングの対象疾患がしっかりとフォ

確定診断としての位置づけとなっており，一方ローされて，これらのデータが蓄積されて将来的で，生化学診断のみでは複数の疾患が鑑別できによりよきスクリーニング，より適切な診療ガイず，原因タンパクの欠失，酵素活性異常，遺伝子ドライン改訂に結びつくことを期待し，皆様の協変異の同定が確定診断に必要な疾患も存在する．

力をお願いしたい．

本ガイドラインにおいては，どのレベルでの診

なお令和元年 7 月現在，AMED 難治性疾患実用断で確定診断としたらよいかについて，各疾患で化研究事業「新生児マススクリーニング対象疾患

個別に示した．基本的に学会承認の診断基準であ等の診療に直結するエビデンス創出研究」（深尾る．

班）として，マススクリーニング対象先天代謝異

先天代謝異常症の検査においては，特殊検査が常症については，遺伝子変異を同定してフォロー

あり，現時点で保険適用でない検査も多い．それするというレジストリー事業を行っている．実施については表 1 のような記載を行った．新生児マ状況についてホームページで確認していただきた

ススクリーニング対象疾患の診断のうえで重要ない（http://www.jsiem.com/）．

尿中有機酸分析，アシルカルニチン分析について
は，令和元年現在これらの検査ができる保険医療

4 先天代謝異常症の治療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1

治療法の選択などにおいては，一般に症例数が回のみ算定することができるという制約がある．

非常に少ないため，エビデンスレベルが高いといこのため検査会社に依頼すると保険適用ではない

われるランダム化比較試験による治療法の解析とことに注意が必要である．また令和元年の段階でいう，通常頻度の高い疾患に行われている手法をは新生児マススクリーニング一次対象疾患の多く用いた検討は残念ながらほとんどない．最近承認（CPT2 欠損症，ガラクトース血症を除く）についされた治療薬においては，非ランダム化比較試験ては，遺伝学的検査として 1 症例に 1 回のみ保険のレベルのエビデンスをもつものもある．そこ請求ができる．遺伝学的検査は，遺伝子検査のほで，エビデンスレベルの記載にあたっては，レベか，酵素診断などの遺伝病の確定診断ということ

ルⅢ以上のエビデンスをもつ場合にはそれを明記になる．2015 年初版発刊当時とは大きく状況は異する（表 2）．通常はその希少性により，生化学的なり，多くの疾患が保険診療で遺伝子異常を調べな病態から考えて，エキスパートが妥当と考える

xiv

表2

エビデンスレベルレベル

基づいているエビデンス

Isystematic review⊘RCT のメタアナリシス

II

1 つ以上のランダム化比較試験

III

非ランダム化比較試験

IV

コホート，症例対象研究

V

症例報告やケースシリーズ

VI

患者データに基づかない専門家の意見

表4

治療薬について＊保険適用であるもの＊＊

医薬品として認められているが，現時点で保険適用でないもの＊＊＊試薬など医薬品でないため，倫理委員会等をへて用いるべきもの

表3

推奨度

A

I ～ III のエビデンスに基づく推奨で行うべきもの

生化学的，病態的に妥当性があり，症例で効果があBると報告されており，行うべきもの
C症例で効果があると報告されており，考慮すべき
ものD

生化学的，病態学的に妥当性はあるが反対意見もあるもの

E

科学的根拠や症例報告などに基づいて行ってはいけないこと

5 ガイドラインの検証と改訂
本ガイドラインは，守らなくてはいけない規則
ではない．治療計画は個々の患者を総合的に判断して主治医が決定するのが原則である．エビデン
スの少ない分野ならなおさら，今後のより質の高い研究の結果が期待され，その結果推奨度も変化

治療法を選択し，それが症例において有効であっする可能性がある．本ガイドラインの内容が一般たという症例報告レベルの積み重ねによって治療医に広く認識されるには時間がかかるため，学会法が成り立っている．そのため症例報告，ケースとして周知に尽力する．

シリーズでのエビデンス，エキスパートオピニオ

本ガイドラインは第 2 版（2019 年版）であり，ンによる治療法の場合にはエビデンスレベルを明

今後数年での見直しを行っていく予定である．お記しないで記載する．

気づきの点があれば，ぜひ日本先天代謝異常学会

上述のごとく多くの疾患治療では論文としての事務局へ連絡いただきたい．

エビデンスは乏しいものの，生化学的，病態的な

＊

＊

＊

妥当性があるものが多く，推奨度は表の A～E と本診療ガイドラインの作成にあたり，忙しい診して委員会でコンセンサスを得て記載した（表 3）．

療，教育，研究の合間をぬって診療ガイドライン

また先天代謝異常症の治療薬についても，その案の作成，議論，修正，推敲を行ってくれた先生

特殊性から保険適用外の薬，試薬を使わざるをえ方に感謝します，ない場合がある．それについても令和元年の段階で記載した（表 4）．

日本先天代謝異常学会

診断基準・診療ガイドラ

イン委員会

大竹明，中村公俊，深尾敏幸

ガイドライン改訂にあたって

xv

新生児マススクリーニング対象疾患等
診療ガイドライン 2019

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20191 代謝救急診療ガイドライン
1

はじめにンモニア，乳酸・ピルビン酸，血中ケトン体/尿中ケトン体/遊離脂肪酸である2）．受診時のこれらの先天代謝異常症の中には，代謝救急が必要にな

検査結果が，通常の診療でよく経験するレベルをる疾患が多く含まれている．あらかじめ診断がつ超えた異常値であった場合は，そのすべての児にいている場合は，通常の救急医療に加え，その疾対して，先天代謝異常症は疑われるべきである．

患にあわせた特殊治療を行うことによって，よりこれらの検査は，ピルビン酸，遊離脂肪酸を除い

確実な救命，救急が可能となる．しかしながら診て緊急検査や迅速キットなどで施行可能であり，

断がついていない場合，特に初診時に，鑑別診断

1 時間以内に結果を揃えることが重要である．結と同時に治療を開始しなければならないこともあ

果がすぐに出ない場合でも，治療前の critical

る．その代表的な病態が，低血糖，代謝性アシ

sample で上記の検査依頼を出しておくことは必

ドーシス，高アンモニア血症である．このような要である．異常があった場合には，後述の治療を場合，脂肪酸代謝異常症，有機酸代謝異常症，尿開始する前に，second line の検査として，ろ紙血

素サイクル異常症などの鑑別診断を行いつつ，治を用いたアシルカルニチン分析，尿中有機酸分療を開始することになる．これらの疾患の詳細な

析，血中アミノ酸分析などを行う．休日や夜間の診療に関しては各ガイドラインを参照していただ

救急対応時においても，治療前の critical sample

きたい．ここでは，first line の検査から治療の方として表 1 のようにろ紙血，血清，尿を採取し，向性を決めて，確定診断までの間に行うべき診療保存しておくことが重要である．この criticalの指針を示す．

sample を用いて確定診断が行われることが多い．

2

先天代謝異常症を疑うポイント1）（1）けいれん，筋緊張低下，意識障害，not doing
well（2）感染症や絶食後の急激な全身状態の悪化（3）特異的顔貌，皮膚所見，体臭，尿臭（4）代謝性アシドーシスに伴う多呼吸，呼吸障害（5）心筋症（6）肝脾腫（または脾腫のない肝腫大，門脈圧亢進所見のない脾腫）（7）Reye（様）症候群（8）関連性の乏しい多臓器にまたがる症状

DNA 用全血や皮膚線維芽細胞は必要に応じて採取する．特に予後が厳しいと考えられる場合には積極的に採取する．低血糖，高アンモニア血症，
高乳酸血症，ケトン体高値の鑑別診断を図 1～4に示す．

4 治療の実際
前述の first line の結果より，診断の方向性を予想し，治療を開始する．以下に代謝性アシドーシ
スと高アンモニア血症の 2 通りの組み合わせを詳述する．
どちらの場合においても，低血糖を認めた場（9）特異な画像所見

合，血糖値を測定しながらブドウ糖静注を行う（10）先天代謝異常症の家族歴が，先天代謝異常症に伴う低血糖は，最終的にブ（11）死因不明の突然死

ドウ糖投与速度（GIR）8～10 mg/kg/min のブド

3

検体検査

ウ糖を必要とすることもある．糖代謝に異常のない有機酸代謝異常症や尿素サイクル異常症などで前述のごとく先天代謝異常症が疑われれば，まあっても，低カルニチン血症を伴うことにより，ずは first line の検査を行う．血糖，血液ガス，ア

低血糖が遷延することがある．また，治療開始時

2

表1

採取すべき検体
検体

採取量

保存方法

検査

血清および血漿最低 0.5 mL－20℃以下アミノ酸分析

ガスリーろ紙血1 スポット以上

常温乾燥
長期保存は－20℃以下

アシルカルニチン分析（脂肪酸代謝異常症検索）
ライソゾーム病など酵素活性

尿最低 0.5 mL－20℃以下有機酸分析

髄液2～3 mL－20℃以下一般検査，乳酸・ピルビン酸など

DNA 用全血

EDTA 管に 3～4 mL 4℃

凍結禁

各種遺伝子検索

常温（滅菌生食に浸してミトコンドリア呼吸鎖異常症など
2 日以内に培養開始）
各種酵素活性，遺伝子変異検索
凍結禁

皮膚（線維芽細胞） 5 mm 角髄液，皮膚（線維芽細胞），DNA 用全血は必要に応じて採取する．

低血糖
高インスリン
血症

あり

尿中有機酸分析

同一検体でのインスリン上昇異常なし
陰性～弱陽性

尿ケトン体

高値

脂肪酸代謝
異常症

図1

有機酸代謝異常症

陽性

低値

乳酸

インスリン
拮抗ホルモン

糖新生酵素異常症（フルクトース－1，
6－ビスホス
ファターゼ欠損症など），
糖原病
正常

異常

ケトン性
低血糖

内分泌疾患

低血糖の診断フローチャート（鑑別チャートは大きな考え方の流れを示したもので，例外もある）

は低血糖を認めなくとも，治療開始後に低血糖がそのため，以下の解説の中で，血糖を維持する

顕在化することもある．急性発作は異化亢進をためにブドウ糖の投与量は多めに設定している．

伴っている場合が多く，血糖を正常範囲に維持す

治療開始後の血糖は 120～200 mg/dL（6.6～11

るということのみでなく，異化を防ぐためにブド

mmol/L）を目標とする．ただし，それ以上の高血

ウ糖の十分な補給が重要である．

糖は避けるべきである．GIR を下げると異化が亢1

代謝救急診療ガイドライン

3

高アンモニア血症

あり

代謝性アシドーシス
アニオンギャップ開大

有機酸代謝異常症

なし
血中アミノ酸分析

オルニチン上昇シトルリン上昇

血中シトルリン低値

アルギニン上昇

尿中オロット酸測定

上昇

OTC欠損症

図2

正常以下

尿中アミノ酸分析

HHH症候群
シトルリン血症
アルギニン血症

アルギニノコハク酸上昇

CPS1欠損症
NAGS欠損症

リジン上昇

アルギニノ
コハク酸尿症
リジン尿性
蛋白不耐症

高アンモニア血症の診断フローチャート

HHH：高オルニチン・高アンモニア・ホモシトルリン尿症，OTC：オルニチントランスカルバミラーゼ，CPS：カルバミ
ルリン酸合成酵素，NAGS：N⊖アセチルグルタミン酸合成酵素．
（鑑別チャートは大きな考え方の流れを示したもので，例外もある）

進する場合には，インスリンを使用し血糖を調整する．血中アンモニアが 700μg/dL 以上の場合はする．また，乳酸やアミノ酸などの検査結果が揃

気道確保の適応である．循環不全が存在する場合

うにつれてミトコンドリア病，シトリン欠損症なは，末梢ルートや骨髄路を確保し，生理食塩水をどの糖毒性が問題になる疾患が疑われた場合は，ボーラス注射で投与する（初回投与量は 20 mL/

糖の過剰投与には十分に注意する必要がある．

kg）．その後は血圧や全身状態を考慮し，輸液量❶ アシドーシスのない高アンモニア血症（アンモを決定する．

ニア 400μg/dL（220μmol/L）以上のことが多い）

2）血糖管理

この場合は，尿素サイクル異常症を念頭におい低血糖を合併している場合は，20% ブドウ糖 1て治療する．代謝性アシドーシスが中心の病態で

mL/kg で補正する．シトリン欠損症やミトコンド

あっても，高アンモニア血症が遷延している場合

リア病であっても低血糖は避けるべきであり，血は，以下の治療の追加を考慮する．血中アンモニ糖の補正は必要である．しかし，過剰な糖分は毒

ア値チェックのタイミングは，300μg/dL 以上の性をもつため，高濃度のブドウ糖を持続して投与場合は 30 分毎，200μg/dL～300μg/dL の場合はすることは避ける．

60 分毎，100μg/dL～200μg/dL の場合は，数時ブドウ糖で補正した後，異化を防止するため間毎で可とする．

に，最初の維持輸液は，一般的な輸液を組み合わ

1）まず救急の ABC（状態の安定化）

せ，10% ブドウ糖濃度になるようにする．輸液の呼吸障害を見逃さず，必要があれば迷いなく気

種類に特に推奨するものはない．輸液は表 2 を参管内挿管を行い，鎮静をして人工呼吸管理を導入

考にして行う．血糖の目標値は 120～200 mg/dL

4

乳酸（髄液中＞血中）高値

乳酸・アラニン以外↑

尿中有機酸・
血中アミノ酸分析

有機酸代謝異常症
脂肪酸代謝異常症

乳酸・アラニンのみ↑
生検臓器および皮膚線維芽細胞を用いた検索高値

乳酸/ピルビン酸（L/P）比

正常
低血糖
あり

なし

ミトコンドリア
呼吸鎖異常症

PC異常症B型
糖原病・
糖新生系
酵素異常症

図3

PC異常症A型
PDHC異常症

高乳酸血症の診断フローチャート

L：乳酸（lactic acid），P：ピルビン酸（pyravate），PC：ピルビン酸カルボキシラーゼ，PDHC：ピルビン酸脱水素
酵素複合体．
（鑑別チャートは大きな考え方の流れを示したもので，例外もある）（6.6～11 mmol/L）とする．高血糖は避ける．高4）ブフェニール® と安息香酸 Na＊＊＊・アルギ

血糖（新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），新生U® の投与児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L））を認めた場

ブフェニール® 250 mg/kg の経胃管投与と，表合は，即効型インスリンの持続投与を開始する．

3 の輸液を表 2 の輸液に追加する．安息香酸 Na

インスリン投与を行っても血液乳酸値が 45 mg/の静注薬が院内製剤として準備できていなけれ

dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解糖ば，試薬を秤量して経胃管投与を行う．その際，系が動いておらず糖分をエネルギーとして利用で安息香酸カフェイン（アンナカ）を使用してはな

3）
4）

きていないため，糖濃度を下げていく．

3）中枢神経の保護
けいれんが生じたら抗けいれん薬を投与する．
脳浮腫に対してはマンニトールを使用する．グリらない．なお，嘔吐を合併している場合が多く，その際は，経胃管投与の速度，患児の体位などに気を配るべきである．アルギ U® はすぐに投与できるように準備しておく必要がある．

セロールはシトリン欠損症の場合に病状を悪化さ血液浄化療法の準備ができるまでの間や搬送ませるために使用しない．成人では時に減圧開頭術での間にできることとして，表 2 の輸液，ビタミを要することもある5）．

ン類の投与，ブフェニール® と表 3 の安息香酸

1

代謝救急診療ガイドライン

5

ケトーシスなし

代謝性アシドーシス

pH <7.30 or PCO2＜30 mmHg or
HCO3－＜15 mmol/L

空腹，異化状態，ケトン性低血糖，周期性嘔吐，中鎖トリグリセリド食，ケトン食

あり
低血糖

血糖
正常

乳酸

正常

正常
有機酸代謝異常症，ケトン体利用障害，
副腎不全

高血糖
血糖 >7mm（126 mg/dL）
アンモニア

乳酸

有機酸代謝異常症，ケトン体利用障害

高値

正常

高値
糖尿病性ケトアシドーシス，>170µg/dL
ケトン体利用障害
有機酸代謝異常症，ケトン体利用障害

高値

先天性乳酸アシドーシス（PDHC異常症など），
ミトコンドリア病，有機酸代謝異常症
糖新生酵素異常症（フルクトース－1, 6－ビスホ
スファターゼ欠損症など），糖原病，ミトコンドリア病
図4

ケトン体高値の診断フローチャート

PDHC：ピルビン酸脱水素酵素複合体．
（鑑別チャートは大きな考え方の流れを示したもので，例外もある）

Na・アルギ U® の投与を先にはじめておくとよい6）．
®

透析を導入する基準値としては以下のものが推近年カーバグル が発売され，投与可能となっ

奨されている3）．

ている．100～250 mg/kg/day を分 2～4 で経胃管

［アンモニア値］投与を行う．保険適用は尿素サイクル異常症では・420～850μg/dL（250～500μmol/L）：血液浄化

N‒アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症のみで療法を準備する（血液浄化療法が可能な病院に転あるため，他の診断が付いた場合は投与を中止する．

院させる）．

5）血液浄化療法

・850μg/dL（500μmol/L）以上：ただちに血液

血中アンモニア値が＞850μg/dL（＞500μmol/浄化を開始する．

L）の場合，アンモニア値にかかわらず意識障害

血液浄化療法を開始するには準備の時間がかかが強い場合，上記 1）～4）の治療を 2～3 時間行っる．そのため内科治療を継続しながら血液浄化療てもアンモニア値が 50μg/dL（30μmol/L）以上

法の導入の準備を行う必要がある．

低下しない場合，緊急で血液浄化療法を行う必要
2）

自施設で血液浄化療法が速やかに行えない場合が あ る ． 血 中 ア ン モ ニ ア 最 高 値 が 800μg/dL

は，躊躇なく転院搬送を行う．透析開始時には，（480μmol/L）を超えると何らかの精神遅滞をき

脳の浮腫により腹痛，嘔吐，意識障害などをきた

たしたり，生後 30 日以内ではアンモニア最高値がす透析不均衡症候群（dialysis disequilibrium syn-1000μg/dL（590μmol/L）を超えると生命予後がdrome）を起こすことがある．透析不均衡症候群

不良となるとする報告6）7）もあるため，速やかにと原疾患による意識障害との鑑別が重要である．

血液浄化療法を行う必要がある．

6表2

先天代謝異常症が疑われるときの治療例
商品名

ビタミン等

静注薬

投与量

内服薬

ビタミン B1：チアミン

ビタメジン®

アリナミン F®

100～200 mg⊘kg

ビタミン B2：リボフラビン

ビスラーゼ

ハイボン®

100～200 mg⊘kg

ビタミン B12：コバラミン

ビタメジン®

ハイコバール®

1～10 mg⊘day

ビタミン C：アスコルビン酸

アスコルビン酸

シナール

500～3000 mg⊘day

ビオチン

ビオチン®

ビオチン®

コエンザイム Q10

―

ノイキノン

L⊖カルニチンエルカルチン FF® 静注

エルカルチン FF®

®

®

®

5～10 mg⊘day®

10～50 mg⊘day
100～150 mg⊘day

体重 3 kg の児への投与例
初期輸液（最初の 24 時間） 12 mL⊘hr （メイン＋側管で 80.6 kcal⊘kg⊘day）
メイン組成
生理食塩水
168 mL
50% ブドウ糖
100 mL1V
ビタメジン®
（チアミン 100 mg，ピリドキシン 100 mg，シアノコバラミン 1 mg）
10 mL（5 A）
ビスラーゼ®
（リボフラビン 100 mg）
アスコルビン酸注射液（サワイ®）
2 mL（1 A）（アスコルビン酸 500 mg）
ビオチン（フソー®）
10 mL（5 A）（ビオチン 5 mg）
計
290 mL
17.2% ブドウ糖，96 mL⊘kg⊘day，66.2 kcal⊘kg⊘day
側管
エルカルチン FF® 静注
10% イントラリピッド®（50 mL）

初回は 1.5 mL 静注
以後 0.75 mL×3 回静注
2 mL⊘hr

100 mg⊘kg
150 mg⊘kg⊘day
43.2 kcal⊘day＝14.4 kcal⊘kg⊘day

高血糖時はインスリンを使用
生理食塩水
速攻型インスリン

199 mL1 mL

0.3 mL⊘hr（100 単位⊘1 mL） 0.05 単位⊘kg⊘hr から開始
計

表380.6 kcal⊘kg⊘day

先天代謝異常症が疑われる高アンモニア血症の治療例

体重 3 kg の児への投与例
初期輸液（最初の 90 分） 35 mL⊘hr6）栄養管理ベースの輸液は表 2 を参考に行う．血液浄化療法の有無にかかわらず，このような重症児の管理には，中心静脈カテーテルの挿入が必要である．

メイン組成
10% ブドウ糖
安息香酸 Na（院内製剤 2,000 mg⊘10 mL）
アルギ U®（20 g⊘200 mL）

40 mL
4 mL

これらの管理に不慣れな場合は，管理可能な施設

6 mL

計

投与タンパクを 0 g とする．異化の予防のため，

50 mL

80 kcal/kg/day 以上のカロリーを確保し，十分な

初期輸液終了後は上記組成を 2 mL⊘hr で投与
メインの輸液は表 2 を参考にする．

に搬送する．高アンモニア血症の場合は，まずは尿量を確保できる輸液を行う．さらに，末梢ルートを確保し，脂肪乳剤を使用すると糖濃度を上げ
すぎずにカロリーを確保できる．0.5 g/kg/day

1

代謝救急診療ガイドライン

7

（Max 2.0 g/kg/day）の投与が推奨されている．

2）血糖管理また，経腸投与が可能な場合，早期から MCT ミ

低血糖を合併している場合は，20% ブドウ糖 1

ルクやオイルを使用する．これらは中鎖脂肪酸トmL/kg で補正する．シトリン欠損症やミトコンド

リグリセリドが使用されており，脂肪酸β酸化系

リア病であっても低血糖は避けるべきであり，血を通して速やかにエネルギーとなる．

糖の補正は必要である．しかし，過剰な糖分は毒

必須アミノ酸はなるべく 24～36 時間以内に導入したほうがよい．72 時間以上必須アミノ酸を投性をもつため，高濃度のブドウ糖を持続して投与することは避ける．

与しないと必須アミノ酸枯渇をきたす．その際ブドウ糖で補正した後，異化を防止するためは，必須アミノ酸中心のアミノ酸製剤である，ネに，最初の維持輸液は，一般的な輸液を組み合わ®

®

オアミュー ，キドミン などを使用する．これら

せ，10% ブドウ糖濃度になるようにする．輸液ののアミノ酸製剤は必須アミノ酸以外も含有してい種類に特に推奨するものはない．輸液は表 2 を参るが，0.5 g/kg/day 程度であれば，問題となるこ考にして行う．血糖の目標値は 120～200 mg/dLとはない．

（6.6～11 mmol/L）とする．高血糖は避ける．高7）ビタミン類の投与

血糖〔新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），新生

アシドーシスを伴う場合と同じ．

〕を認めた場児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L）

代謝性アシドーシスがなくてもビタミン類を入合は，即効型インスリンの持続投与を開始する．

れておくことは，二次的なミトコンドリア障害かインスリン投与を行っても血液乳酸値が 45 mg/

8）ら保護するために推奨される ．経腸栄養が可能

dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解糖なら，なるべく早期から無タンパク乳（明治 S23系が動いておらず糖分をエネルギーとして利用でミルク）を投与して必要カロリーを確保する．

きていないため，糖濃度を下げていく3）4）．

❷ 高アンモニア血症＋代謝性アシドーシス

3）アルカリ化剤の投与（pH＜7.2，アニオンギャップ＞20 mEq/L，アン
モニア

新生児＞250μg/dL（150μmol/L），乳児期以降＞170μg/dL（100μmol/L））
循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 の循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 であれば，炭酸水素ナトリウム（以下メイロン®：
HCO3－ 833 mEq/L）を投与する．
メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（half場合に関して述べる．この場合は，有機酸代謝異

correct）

常症，ケトン体代謝異常症などを念頭において治緩徐（1 mEq/分以下）に投与する

療する．Second line の検査の結果が出るまでの治目標値は pH＞7.2，PCO2＞20 mmHg，HCO3－

療を以下に示す9）．

＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止

1）まず救急の ABCする．一般的にメイロン® は過剰な二酸化炭素を代謝性アシドーシスの場合，呼吸による代償で産生し，その二酸化炭素は自由に心筋や脳の細胞

血中二酸化炭素は低値のことが多いが，状態が悪に入るため，細胞内は逆にアシドーシスになり，

くすでに呼吸による代償ができていないことや，予後が改善されないことが指摘されているが10），

呼吸性アシドーシスを含む混合性アシドーシスの先天代謝異常症によるアシドーシスは，大量に酸ことも多い．必要があれば迷いなく気管内挿管をが産生されるため，なかなか中和できない．その行い，鎮静をして人工呼吸管理を導入する．循環ため，必要であればメイロン® の投与を避けるも不全が存在する場合は，末梢ルートや骨髄路を確のではない．なお，メイロン® 投与の副作用とし保し，生理食塩水をボーラス注射で投与する（初ての高ナトリウム血症に注意しなければならな

回投与量は 20 mL/kg）．その後は血圧や全身状態

い．アシドーシスが改善しなければ，以下の血液を考慮し，輸液量を決定する．

浄化療法を行う必要がある．
THAM（トロメタモール）（サム点滴静注セッ

8ト®）も静注で使用できるアルカリ化剤である．

5）栄養管理ナトリウムが少量しか添加されていないため，高血液浄化療法の有無にかかわらず，このようなナトリウム血症を起こしにくく使用しやすい．ま重症児の管理には，中心静脈カテーテルの挿入がた，細胞外液のみならず細胞内液のアシドーシス

必要である．これらの管理に不慣れな場合は，管の改善効果が示唆されている．

理可能な施設に搬送する．高アンモニア血症の場

添付文書通りに希釈すると 0.3 モル溶液となる．

合は，まずは投与タンパクを 0 g とする．異化のトロメタモール 0.3 モル溶液：投与量（mL）＝予防のため，80 kcal/kg/day 以上の熱量を確保

BE×体重（kg）の半量から投与し，十分な尿量を確保できる輸液を行う．さらに，0.2 mL/kg/min 以下の速度で投与する

末梢ルートを確保し，脂肪乳剤を使用すると糖濃皮下に漏れると組織壊死を起こすため，確実な度を上げすぎずに必要な熱量を確保できる．0.5

静脈ラインから投与する必要がある．新生児へのg/kg/day（Max 3.0 g/kg/day）の投与が推奨され投与で出血性肝壊死の報告があり，注意が必要でている．また，経腸投与が可能な場合，早期から

11）

ある ．

MCT ミルクやオイルを使用する．これらは中鎖4）血液浄化療法〔持続血液透析（CHD）あるいは

脂肪酸トリグリセリドが使用されており，脂肪酸

持続血液ろ過透析（CHDF）〕

β酸化系を通して速やかにエネルギーとなる．

初回のデータが極端に異常な場合，上記 1）～

6）ビタミン類の投与

3）の治療を 2～3 時間行ってもアシドーシスが改

初期輸液から，表 2 に示すビタミン・カクテル

善しない場合，あるいは，アンモニア値が 50μg/を投与する．体重 3 kg の新生児が搬送されてきたdL（30μmol/L）以上低下しない場合，緊急で血ときの例を記載しておく．維持輸液に移行する際

液浄化療法を行う必要がある2）．

は，輸液のベースを生理食塩水からカリウム入り透析を導入する基準のアンモニア値としては以の輸液に変更する．新生児マススクリーニング施下のものが推奨されている3）．

行例であっても，軽症例や，哺乳・採血時期のた［アンモニア値］

めに新生児期に発見されていない場合もあり，投・420～850μg/dL（250～500μmol/L）：血液浄化

与可能なすべてのビタミンを投与しておくべきで療法を準備する．
（血液浄化療法が可能な病院ある．特に，カルニチンは有機酸代謝異常症を疑に転院させる）う場合には必須である．初期投与量（100 mg/kg）

・850μg/dL（500μmol/L）以上：直ちに血液浄を静注，以後 150 mg/kg/day を分 3 で静注することが必要である．

化を開始する．
血液浄化療法を開始するには準備の時間がかかる．そのため内科治療を継続しながら血液浄化療法の導入の準備を行う必要がある．

5 患者・家族への対応❶ 家族への説明

交換輸血は無効であり，腹膜透析は効率が劣る

重症であり，場合によっては死亡する可能性のため，当該施設で血液浄化療法を行えない場合あることを十分に説明する．そのうえで的確な診は，なるべく迅速に血液浄化療法が可能な施設に断のもとで治療を行っていることを説明し，ご家搬送する．血液ろ過を行わず持続血液透析を行う族からの疑問点などは解消するように努める．

12）

ことのほうが多い ．

こういった状況の家族は，患児の急変の原因をメチルマロン酸血症，プロピオン酸血症などの自分に求め，自分を責める傾向がある．そのため，有機酸代謝異常症を疑う場合には，カーバグル®

家族歴の聴取，特に遺伝に関する説明は十分な配を使用する．100～250 mg/kg/day を分 2～4 で経慮が必要である．

胃管投与を行う．

❷ 検査・治療に関する同意
検査・治療に関する説明は，文書を用いて行う．

1

代謝救急診療ガイドライン

9表4

SUD/ALTE のときに採取すべき検体
検体

採取量

保存方法

検査

－20℃以下アシルカルニチン分析（脂肪酸代謝異常症検索）

臓器（肝臓，心筋，1 cm3程度
骨格筋など）－80℃

ミトコンドリア呼吸鎖異常症など
各種酵素活性，遺伝子検索

皮膚（線維芽細胞） 5 mm 角

常温（滅菌生食に浸してミトコンドリア呼吸鎖異常症など
2 日以内に培養開始）
各種酵素活性，遺伝子検索
凍結禁

DNA 用全血

4℃

胆汁

数 mL

EDTA 管に 3～4 mL

ホルマリン禁凍結禁

各種遺伝子検索表 1 に加えて，Metabolic Autopsy として上記を採取する．
皮膚（線維芽細胞）と DNA 用全血は生前に採れなかった場合に採取する．

特に代謝救急においては，保険診療外の検査や気管内挿管，人工呼吸管理，血液浄化療法，中心静脈カテーテル挿入などの侵襲的な治療を必要とする場合が多い．また，安息香酸 Na などの未承認薬を用いることもある．そのため，十分な説明と文書による同意が必要である．
❸ 患児が確定診断前に死亡した場合
基本的には病理解剖の承諾を得るよう心がけるべきである．どうしても病理解剖の承諾を得られないときは生検針を使用するなど，できる限り検体を採取するよう努める．病因，死因を究明する
意味は非常に大きく，何よりも残されたご家族のために死因の究明は重要である．先天代謝異常症
で死に至った場合，病理解剖を行っても病理組織学的な所見だけでは死因究明がむずかしいことも多い．そのため，採取した肝，心筋，腎，骨格筋，胆汁，培養皮膚線維芽細胞を用いて，表 4 に記載
したような Metabolic Autopsy を行うことで，死13）

因の究明につながることが多く経験される ．
なお，上記にて得られた結果の説明や，遺伝に関する説明のため，後日家族にお話しする機会を設ける．十分なカウンセリングを行い，同胞や次子への対応を説明することが重要である．

文献1）吉田忍．小児科臨床ピクシス 23 見逃せない先天代
謝異常．総編集．五十嵐隆，専門編集．高柳正樹．
どのような症状から先天代謝異常症を疑うか？ 中
山書店，2010；74‒77．
2）チョッケ＆ホフマン．監訳：松原洋一．小児代謝疾

10

患マニュアル改訂第 2 版，診断と治療社，2013；1‒16．
3）Häberle1 J, et al. Suggested guidelines for the diagnosis
and management of urea cycle disorders. Orphanet J RareDis 2012；7：32.
4）Baumgartner MR, et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionicacademia. Orphanet J Rare Dis 2014；9：130.
5）Wendell LC, et al. Successful management of refractory
Intracranial hypertension from acute hyperammonemic
Encephalopathy in a woman with ornithine transcarbamylase deficiency. Neurocrit Care 2010；13：113‒117.
6）Enns GM, et al. Survival after treatment with phenylacetate and benzoate for urea‒cycle disorders. N Engl J Med
2007；356：2282‒2292.
7）Bachmann C. Outcome and survival of 88 patients withurea cycle disorders：a retrospective evaluation. Eur J
Pediatr 2003；162：410‒416.
8）Omata, et al. Drugs indicated for mitochondrial dysfunction as treatments for acute encephalopathy with onset offebrile convulsive status epileptics. J Neurol Sci 2016；
360：57‒60.
9）Chapman KA, et al. Acute management of propionic academia. Mol Genet Metab 2012；105：16‒25.
10）Lokesh L, et al. A randomized controlled trial of sodium
bicarbonate in neonatal resuscitation‒effect on immediateoutcome. Resuscitation 2004；60：219‒223.
11）＊サム点滴静注セット，添付文書 http://www.info.
pmda.go.jp/go/pack/3399400X1035_1_04/
12）Iyer H, et al. Coma, hyperammonemia, metabolic acidosis, and mutation：Lessons learned in the acute management of late onset urea cycle disorders. Hemodial Int
2012；16：95‒100.
13）Yamamoto T, et al. Metabolic autopsy with postmortem
cultured fibroblasts in sudden unexpected death ininfancy：Diagnosis of mitochondrial respiratory chain
disorders. Mol Genet Metab 2012；106：474‒477.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

2 フェニルケトン尿症および類縁疾患
疾患概要
1

ピルビン酸が大量に排泄されるため PKU とよば代謝経路れている．過剰の Phe とともにこれらの代謝産物

フェニルケトン尿症（PKU）に代表されるフェは正常の代謝を阻害し，新生児・乳児期では脳構ニルアラニン（Phe）の代謝経路の障害によって築障害による精神発達遅滞などの臨床症状を引き引き起こされる疾患群は，先天性アミノ酸代謝異起こすが，成人においても様々な精神症状をきた常症の一種である1）2）．Phe は必須アミノ酸のひとす．さらに，酸化ストレスの成因となることも示

つで，正常なタンパク合成を営むためには体外か唆されている3）4）．

ら摂取する必要がある．この食物中の Phe はタン

PAH は PAH 遺伝子によりコードされ，PAH

パク合成に用いられる以外は，おもに Phe 水酸化遺伝子の異常により酵素活性の低下をきたす．さ酵素（PAH）によりチロシン（Tyr）に変換されらに，PAH は補酵素としてテトラヒドロビオプ

Tyr 代謝経路で分解される（図 1）．Phe 水酸化反テリン（BH4）を利用するため，BH4の合成系ある

応が障害された場合，Phe が蓄積し血中 Phe 値がいは再生系の代謝経路の異常によっても PAH 酵

上昇し，尿中には Phe とその代謝産物のフェニル素活性が低下する5）．BH4は PAH の補酵素として

Guanosine triphosphate（GTP）
GTP シクロヒドロラーゼⅠ（GTPCH）
Dihydroneopterin triphosphate（NH2P3）

ネオプテリン

6－ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素（PTPS）
6－Pyruvoyl－tetrahydropterin（PTP）
セピアプテリン還元酵素（SR）
ジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）
Tetrahydrobiopterin（BH4）

Quinonoid dihydrobiopterin（qBH2）

ビオプテリンプテリン－4α－カルビノルアミン脱水素酵素（PCD）
フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）
Phenylalanine
Tyrosine

ホモバニリン酸（HVA）
バニリルマンデル酸（VMA）

チロシン水酸化酵素
Tyrosine

ドーパ

ドーパミン

5－Hydroxytryptophan（5－HTP）

セロトニン

トリプトファン水酸化酵素
Tryptophan

ノルエピネフリン
エピネフリン5－ヒドロキシインドール酢酸（5－HIAA）
図1

Phe および BH4 代謝経路11

利用される以外に，脳内のチロシン水酸化酵素に症，BH4欠損症を含む）が発見された．発生頻度も利用されるため，BH4の低下は，ドーパの産生は約 7 万出生に 1 例で，全国で年間 20 人前後発見低下を生じ，ドパミン，ノルアドレナリン，アドされる（厚生労働省・母子保健課「先天代謝異常

レナリンの低下を引き起こす．またトリプトファ等検査実施状況」より）．タンデムマス・スクリー

ン水酸化酵素の異常によるセロトニンの低下が起

ニング導入後では，46,000 出生に 1 例との報告もこるため，高 Phe 血症による中枢神経障害だけである7）．病型別では，古典的 PKU が約 9 万人に 1なく，神経伝達物質の不足によるうつ病などの精例，軽症高 Phe 血症と軽症 PKU が約 16 万人に 1神症状が出現する6）．

例である．BH4反応性高 Phe 血症は PAH 欠損症

2の約 25～30% と推測される．BH4欠損症は 170 万

疫学人に 1 例の発生頻度と推定されている．海外では，わが国で新生児マススクリーニングが開始されわが国に比べて PKU の発生頻度は高く，アメリてから 2011 年度までの約 30 年間に累積で約 500カの統計では 1 万 5 千人に 1 例と報告されている8）．

人以上の高 Phe 血症（PKU，BH4反応性高 Phe 血

診断の基準
1

素のジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）欠損

臨床病型症とプテリン‒4α‒カルビノルアミン脱水素酵素

Phe の代謝経路が先天的に障害され高 Phe 血症を引き起こす疾患群は，①Phe 水酸化酵素をコードする遺伝子変異に起因する PAH 欠損症と，②（PCD）欠損症とが存在する．

2 主要症状および臨床所見

PAH の補酵素である BH4の合成系あるいは再生

新生児期の症状はない．新生児マススクリーニ

系の酵素遺伝子の変異に起因する BH4欠損症とにングで発見されず，または無治療の場合，生後数大別できる．

か月から 2 歳頃までに脳の発達障害をきたす．小❶ PAH 欠損症

1）頭症，てんかん，重度の精神発達遅滞または行動

無 治 療 時 の 血 中 Phe 値 に よ り 軽 症 高 Phe 血
注 1）（2 mg/dL 以上 10症 （良性持続性高 Phe 血症）
mg/dL 未満）
，軽症 PKU

注 1）（10 mg/dL 以上 20

mg/dL 未満）
，古典的 PKU（20 mg/dL 以上）に分類されることがあるが，無治療時の Phe 値は摂取 Phe 量により異なるため，厳密な重症度分類の9）10）上の問題といった徴候と症状を呈す．特有の尿臭（ネズミ尿臭，カビ臭），茶髪，色白，湿疹がみられることがある．

3 参考となる検査所見❶ 一般検査所見．さらに PAH 欠損症の亜型と肝トランスアミナーゼやビリルビン，胆汁酸，

して BH4に反応する BH4反応性高 Phe 血症が存在

アンモニア上昇などの異常を認めない．ガラクトー

する11）．

スやメチオニン，シトルリン上昇などを認めない．

一定見解はない❷ BH4欠損症

5）❷ 画像所見

BH4生合成系酵素の GTP シクロヒドロラーゼ

脳萎縮，MRI T2 強調および FLAIR で白質病変

Ⅰ（GTPCH）欠損症と 6‒ピルボイルテトラヒド（側脳室周囲の高信号）を認めることがある（新生ロプテリン合成酵素（PTPS）欠損症，再生系酵

児期には認めない）．

注 1）

これまでに軽症という名称が使われることもあったが，長期に食事療法と薬物投与を行い血中 Phe 値を治療目標値内に保つようにしなければ神経障害をきたすため，重症度分類での軽症とは異なる．

12

4

診断の根拠となる特殊検査❶ アミノ酸分析（HPLC 法）＊❺ 遺伝子解析＊＊
PAH 遺伝子および，BH4欠損症の責任遺伝子は常染色体劣性遺伝形式をとるため，責任遺伝子に血中 Phe 値：2 mg/dL（120μmol/L）以上（基おいて 2 アレルに病因となる変異が同定されるこ

準値 0.7～1.8 mg/dL）．ろ紙血による Phe 値はスとで診断が可能である．遺伝子解析は，PAH 遺伝

クリーニング検査であり血漿値より低くなるため，子のみ保険収載されている．2019 年 4 月現在でPheとTyrを含めた全種の血中アミノ酸分析を行う．

は，かずさ DNA 研究所が解析を受けており，❷ プテリジン分析＊＊＊

AMED 難治性疾患実用化研究事業（深尾班）の遺BH4欠損症では，尿・血漿におけるプテリジン

伝子診断サポートを受けることができる（かずさ

分析で異常パターンがみられる．すなわち，血中DNA 研究所への依頼および班研究詳細は http://

プテリジン分析＊＊において，ネオプテリン（N）

www.jsiem.com を参照）．

とビオプテリン（B）がともに低値であり，またその比率（N/B）が正常であれば GTPCH 欠損症．N

5 鑑別診断高値で B 低値のため N/B 比が著しく高値であれ（1）一過性高 Phe 血症：血中 Phe 高値は一過性．

ば PTPS 欠損症，N と B がともに高値であれば（2）肝炎，門脈体循環シャント，シトリン欠損症

DHPR 欠損症かあるいは PAH 欠損症，7‒ビオプ

によるアミノ酸上昇：他のアミノ酸や胆汁酸

テリンが多量に検出されれば PCD 欠損症と診断などの上昇も伴うことが多い．

できる．BH4は極めて不安定で酸化されやすく，光で分解されやすいため，採取直後にビタミン Cを添加し冷凍保存した検体で検査を行う．大阪市
立大学小児科（shintakuh@med.osaka-cu.ac.jp）に

6 診断基準（図）❶ 疑診
確定診断のみを対象とする．

依頼し分析可能である．

❷ 確定診断❸ DHPR 酵素解析＊＊＊

1）アミノ酸分析（HPLC 法）＊：血中 Phe 値：2

プテリジン分析だけでは DHPR 欠損症と PAH

mg/dL（120μmol/L）以上（基準値 0.7～1.8 mg/dL）欠損症の鑑別ができないため，ろ紙血を用いて

2）プテリジン分析＊＊＊：BH4欠損症で異常パ

DHPR 酵素活性を測定する．DHPR 欠損症では
DHPR 酵素活性の著しい低下を認める．大阪市立大学小児科（❷と同じ）に依頼し解析可能である．
❹ BH4・1 回負荷試験＊＊＊

ターンがみられる．
3）DHPR 酵 素 解 析 ＊ ＊ ＊：DHPR 欠 損 症 で は
DHPR 活性の著しい低下を認める．
4）BH4・1 回負荷試験＊＊＊：古典型 PKU もしく

通常，血中 Phe 値が 6 mg/dL（360μmol/L）以は DHPR 欠損症では負荷前後で Phe 変化なし．

上の場合に行われる（後述）．BH4 10 mg/kg を経

BH4欠損症（DHPR 欠損症を除く）で血中 Phe

口 1 回投与し，負荷前および負荷後 4，8，24 時間

正常化．BH4反応性高 Phe 血症で前値より 20%の血中 Phe 値を測定する．古典型 PKU もしくは以上低下．

DHPR 欠損症では変化なし，BH4欠損症（DHPR

5）遺伝子解析＊＊：PAH，PTPS，DHPR 遺伝子欠損症を除く）で血中 Phe 正常化，BH4反応性高などの各疾患の責任遺伝子において 2 アレルにPhe 血症で前値より 20% 以上低下する．1 回負荷病因となる変異が同定される．

検査に必要な BH4製剤は BH4欠乏症（異型高フェ診断の根拠となる上記 1）を認めるものを生化

ニルアラニン血症）審査委員会（日本大学病院小学診断例とし，2）3）4）を実施し，PAH 欠損症，児科内，biopten.med@nihon-u.ac.jp）より入手でBH4反応性高 Phe 血症もしくは BH4欠損症のいずきる．

れかに病型分類できたものを確定診断例とする．
新生児期の 4）では診断できない BH4反応性高 Phe

2フェニルケトン尿症および類縁疾患

13Phe値 2 mg/dL（120μmol/L）
以上

血漿アミノ酸分析
2 mg/dL（360μmol/L）
以上
異常

生化学検査
他の代謝異常検査

乳児肝炎
シトリン欠損症などの他の代謝異常

正常
異常

プテリジン分析＊

BH4 欠損症（DHPR 欠損症を除く）

6 mg/dL（360μmol/L）未満
血漿アミノ酸分析

高Phe血症（治療不要）
新生児一過性高Phe血症

6 mg/dL（360μmol/L）
以上

Phe正常化

BH4・1 回負荷試験（10mg/kg）Phe低下せず

Phe 20％以上
低下

DHPR 活性測定＊

BH4 反応性 PKU

低下

DHPR 欠損症

正常
古典的 PKU＊＊

図

フェニルケトン尿症診断フローチャート

Phe：phenylalanine（フェニルアラニン），DHPR：dihydropteridine reductase（ジヒドロプテリジン還元酵素），PKU：phenylketonuria（フェニルケトン尿症）．
＊：プテリジン分析と DHPR 活性測定には時間がかかるため，検査結果の判明を待たずに次に進む．また，DHPR 活性測
定はプテリジン分析と同時に提出しておくことが望ましい．
＊＊：後日，BH4・1 週間投与試験で 30％以上 Phe 低下があれば，BH4反応性 PKU と診断される．
（鑑別チャートは大きな考え方の流れを示したもので，例外もある）

血症があるため，後日 BH4・1 週間投与試験を行う場合がある（「新生児マススクリーニングで疑わ

14れた場合」の「1 確定診断」の補記）を参照）．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

験は推奨しない．既報の遺伝子型により BH4反応

確定診断

性が期待できるが 1 回負荷試験で 20% 以上の低下❶ ステップ 1（BH4欠損症と PAH 欠損症の鑑別）がなく診断できていない場合は，ご家族・ご本人

高 Phe 血症（2 mg/dL，120μmol/L 以上）としに血中 Phe 上昇に伴うリスクを十分に説明したうて精密検査のため紹介された全例に対して，血漿えで本試験により BH4反応性を確認することが望

アミノ酸分析＊とプテリジン分析＊＊＊および乾ましい．逆に，遺伝子型から明らかに反応性がな

燥ろ紙血でジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）

いと推測される症例では，Phe 上昇に伴う神経障

活性＊＊＊の測定を行い，BH4欠損症と PAH 欠損

害の不利益が大きいため本試験は推奨しない．本症の鑑別を行う．

試験に必要な BH4製剤は 1 回負荷検査とは異な❷ ステップ 2（BH4欠損症と PAH 欠損症，BH4反り，先天代謝異常学会 BH4委員会事務局（大阪市

応性高 Phe 血症の鑑別）

立大学小児科内，bh4@med.osaka-cu.ac.jp）より

1）新生児マススクリーニング（Phe 摂取制限がない状態）で血中 Phe 値が 6 mg/dL（360μmol/L）
以上の場合
ステップ 1 の検査結果は待たずに，ただちに12）入手できる14）．

2 診断確定までの対応
確定診断を進める一方で，高 Phe 血症による脳BH4・1 回負荷試験を行う ．BH4 10 mg/kg を経

構築障害をできるだけ早期に是正する必要性があ

口 1 回投与．負荷前および負荷後 4，8，24 時間のる．そのため，ただちに初期治療を原則として入血中 Phe 測定とプテリジン分析を行う．古典的院して行う．新生児では可能な限り早くに Phe 投

PKU もしくは DHPR 欠損症では負荷前後で変化

与量を 0～1/2 量に制限して，数日のうちに血中しない．BH4欠損症（DHPR 欠損症を除く）では

Phe 値が 10 mg/dL（600μmol/L）以下になるよ

4～8 時間後に血中 Phe は正常化する．前値よりう治療する．具体的には，無治療時の Phe 値が 20

20% 以上低下する場合は BH4反応性高 Phe 血症とmg/dL（1200μmol/L）以上の場合は普通ミルク

診断する．

や母乳を中止して Phe 除去ミルクのみを，20 mg/

2）新生児マススクリーニング（Phe 摂取制限がな

dL 未満では普通ミルクや母乳と Phe 除去ミルクい状態）で血中 Phe 値が 6 mg/dL（360μmol/L）を半量ずつ用いる．ミルク総量は，治療開始前と未満の場合同量もしくは順調な体重増加（20～40 g/day）がBH4負荷による効果の判定が困難となるため，得られるエネルギー量とする．3～4 日毎に血中BH4・1 回負荷試験を施行する必要性はない．しかPhe 値を測定する．順調な体重増加が得られていし乳幼児期は，成長が著しく，食事内容も変化す

れば，数日～1 週間程度で血中 Phe 値が 10 mg/dL

るため，経過中，血中 Phe 値が 6 mg/dL を超え（600μmol/L）以下になることが多い．Phe 忍容能てくることもあるので注意が必要である．

は症例により異なるので，血中 Phe が 10 mg/dL

補記）（BH4・1 週間投与試験＊＊＊）以下になった後は，普通ミルクまたは母乳を徐々12）

PAH 欠損症の亜型である BH4反応性高 Phe 血に増量することで摂取 Phe 量を漸増し，血中 Phe症の診断に関しては，BH4・1 回負荷試験ではすべ

値が 2～6 mg/dL（120～360μmol/L）まで低下すての反応性患児を拾い上げることは不可能である

るように調節する．Phe 値の検査に時間がかかる

ため，BH4・1 週間投与試験（BH4 20 mg/kg/day）場合もあるが，Phe は必須アミノ酸であるため，で血中 Phe 値が 30% 以上低下することで反応性をPhe 除去ミルクのみを摂取する期間が 7～10 日間診断する13）．1 週間投与試験では血中 Phe が上昇

を超えることは避けるべきである．

するため，神経発達に重要な生後半年以内での試PAH 欠損症であることが確定できれば，以下2

フェニルケトン尿症および類縁疾患

15

PAH 欠損症の治療指針に従って治療をすすめる．

となるため，以下 BH4欠損症の治療指針に従って

PAH 欠損症ではなく BH4欠損症と診断された場

ただちに薬物療法を開始する．DHPR 欠損症以外の合には，速やかな神経伝達物質の補充療法が必要

BH4欠損症では，原則として食事療法は不要である．

PAH 欠損症（BH4反応性高 Phe 血症を含む）

診断確定後の治療
1

容量は大きく異なるため，実際の摂取量がこの量

食事療法

より少なくなっても，目標血中 Phe 濃度を保つ摂Phe の摂取を食事療法により制限し体内の Pheとその代謝産物の蓄積を改善させることを原則と
A 8）15）16）

取量を優先する B 19）．
Phe は必須アミノ酸であり，成長には不可欠で．Phe を含む自然タンパクの摂取ある．そのため日本人の食事摂取基準による年齢は厳しく制限するが，エネルギー量および三大栄相当の推定平均必要量のタンパクを摂取しても血養素，微量栄養素は同年齢の健常者とほぼ等しく

中 Phe 6 mg/dL（360μmol/L）以下を維持できる

摂取する必要がある．

場合には特に食事療法は必要としない．しかし，する I

Phe を除去した治療用特殊ミルク（後述「❶治乳幼児期は成長が著しく，食事内容も変化するた療用特殊ミルクの入手方法」）を用いて，血中 Phe

め，食事療法を行っている患児に準じた血中 Phe

値を妊婦を含む全年齢で 2～6 mg/dL（120～360

値の測定や身体計測が必要である．

17）μmol/L） に保つよう Phe の摂取量を制限する

エネルギー不足ではタンパク異化が起こり血中（mini column 1 参照）．Phe 値は，ろ紙血では血漿Phe が上昇し，エネルギー過剰では肥満となるたに比し低値となるので，血漿値を基準とする18）．

め，1 日の摂取エネルギー量は同年齢の健康小児

米国における重症度別の摂取目安量と血中 Phe 目と等しくし，成長曲線に沿った身長・体重増加が標値を参考に記す（表 1） が，症例により Phe 忍

得られるようにする．

17）

1

血中 Phe 濃度の管理目標の設定の経緯

わが国での血中 Phe 濃度の管理目標は 2012 年に改訂された18）．これは，年長例の中枢神経学的所見の報告等に基づき 15 歳以上での目標値を引き下げたもので，年齢別に乳児期～幼児期前半は 2～4 mg⊘dL（120～240μmol⊘L），幼児期後半～小学生前半は 2～6 mg⊘dL（120～360μmol⊘L），小学生後半は 2～8 mg⊘
dL（120～480μmol⊘L），中学生以降は 2～10 mg⊘dL（120～600 μmol⊘L）とされている．しかしその後，2014 年には米国から年齢・性別を問わず血中 Phe を 2～6 mg⊘dL（120～360 μmol⊘L）17），2017 年にはヨーロッパから 0～12 歳と妊婦は 2～6 mg⊘dL（120～360μmol⊘L），それ以外の年齢層では 2～10 mg⊘dL（120～600μmol⊘L）と，相次いで目標値の設定が引き下げられている10）．これは，新生児マススクリーニングで発見され早期治療が開始できた多くの患児が発達の遅れなく成人し社会生活を営める中高年となり，PKUの治療の目的が幼小児期の発達遅滞を防ぐことだけでなく，成人後も認知機能や心理社会的機能を保ち，生涯にわたりよりよい社会生活を送れることを目標とした結果である．現段階では，国内での成人例のコントロール状況と認知機能等の関連についてのデータの蓄積は十分ではないが，ヨーロッパよりも厳しい
米国の管理目標に対する明確な反論は未だなく，さらに，国内でも予期せぬ妊娠により複数回の中絶を余儀なくされる例や重篤な先天性の障害を持つ児の出産の問題（母性 PKU）がある．以上より，今回のガイ
ドライン改訂では，より厳格な米国の基準にあわせて，年齢や性別を問わず血中 Phe 2～6 mg⊘dL（120～360μmol⊘L）を管理目標と設定することとした．

16

表1

重症度別・年齢別 Phe 摂取量（mg/kg/day）の目安（米国，2014）

無治療時 Phe（mg⊘dL）

フェニルアラニンペプチド粉末（森永 MP‒11）をPhe 除去ミルクと併用することもできる．

1 歳未満

2～5 歳未満（＊5 以下）

5 歳以上（＊2～6）

＞20

25～45

＜20

＜12

15～20

45～50

20～25

12～18

10～15

55

25～50

＞18

6～10

70

＞50

データなし

チド粉末（MP‒11）は特殊ミルク事務局（http://：目標血中 Phe 値（mg⊘dL）〔Camp KM, et al. Phenylketonuria scientific review conference：State of the science and future research needs. In：Mol
Genet Metab. 2014；112：87⊖122. より引用〕

www.boshiaiikukai.jp/milk.html）に申請すること＊❶ 治療用特殊ミルクの入手方法
Phe 除去ミルク（フェニルアラニン除去ミルク®
）は薬価収載されており，処方箋
配合散「雪印」

で処方できる．アミノ酸粉末（A‒1）およびペプで入手できる．

2 薬物療法❶ BH 4反 応 性 高 Phe 血 症 に 対 す る BH（
4 天然型

治療用特殊ミルクと食事を合わせたタンパク

BH 4製 剤 塩 酸 サ プ ロ プ テ リ ン ） 療 法 に つ い（窒素源）の摂取量は「日本人の食事摂取基準」て I A 14）21）‒26）＊（2015 年版）にあるタンパク質の食事摂取基準のPAH 欠損症の亜型である BH4反応性高 Phe 血「推奨量」を基本的な必要量とし，乳児期には 2 g/
kg/day，幼児期は 1.5～1.8 g/kg/day，学童期以後症は，BH4による薬物療法の適応となる．
BH4反応性高 Phe 血症の診断は，新生児期のは 1.0～1.2 g/kg/day 以下にならないようにする

BH4・1 回負荷試験で 20% 以上の低下がある場合，（タンパク摂取量が 0.5 g/kg/day 以下になると，

もしくは BH4・1 週間投与試験（BH4 20 mg/kg/

Phe 摂取制限をしても血中 Phe 値が上昇することday）にて血中 Phe 値が 30% 以上低下することで20）があるので注意を要する） ．乳児期では，タンパ行う．無治療時の Phe 値や遺伝子変異から BH4反

ク，すなわち窒素源の大部分は Phe を除去した治応性が期待できるが，1 回負荷試験で 20% 以上の療用特殊ミルク（後述：「❶治療用特殊ミルクの入低下がなく診断できていない場合は，血中 Phe 上

手方法」）から摂取し，血中 Phe 2～6 mg/dL（120～

昇に伴うリスクを十分に説明したうえで BH4反応

360μmol/L）に保つことができる範囲で Phe を自性を確認することが望ましい．1 週間投与試験で然タンパク（母乳や普通ミルクなど）として与えは血中 Phe 値が上昇するため，原則として 4 歳以る．離乳期以降は，治療用特殊ミルクに低タンパ上で行う．生後半年以内での試験は推奨しない．

ク米や野菜などの低タンパク食品を組み合わせた

早期の BH4治療の必要性などにより半年～4 歳未

食事療法を行っていく．なお，PKU の治療の中心

満で行う場合は，乳幼児期の Phe 上昇による神経となる治療用特殊ミルクの Phe 除去ミルクの投与

障害のリスクについて十分に説明したうえで行

量の目安は，乳児期：60～100 g/day，幼児期前半

う．本試験に必要な BH4製剤は先天代謝異常学会（1～2 歳）：100～120 g/day，幼児期後半（3～5BH4委員会事務局（大阪市立大学小児科内，bh4@

歳）：120～150 g/day，学童期前半（6～9 歳）：

med.osaka-cu.ac.jp）で入手可能である．逆に，Phe

150～200 g/day，学童期後半およびそれ以後：

値や遺伝子変異から明らかに反応性がないと推測

18）200～250 g/day であるが Phe 忍容量により異なされる症例では，Phe 上昇に伴う神経障害の不利

り，忍容量が低く自然タンパク摂取量が少ない場

益が大きいため 1 週間投与試験は推奨しない．

合は除去ミルク量を多くし，両者を合わせた総タ

PAH 遺伝子の 2 つの変異アレルのうち少なくとンパク摂取量が不足しないようにする．学童期以

も 1 つに酵素活性が比較的残存している変異があ

降は，摂取エネルギー量やミルク量の減量のたる場合には，BH4反応性であることが多い．日本

め，高タンパク低カロリーであるフェニルアラニ

人に多い遺伝子変異の報告例では，残存酵素活性

ン無添加総合アミノ酸粉末（雪印 A‒1）または低が高い p.R241C 変異は，BH4反応性の患者が多2フェニルケトン尿症および類縁疾患

17い27）28）（mini column 2，3 参照）．

ク（食事療法の項目を参照）の併用が必要であり，具体的には，BH4・1 週間投与試験を行い BH4反

遅滞なく導入する．なお，食習慣の確立した幼児

応性高 Phe 血症の診断基準（血中 Phe 値の 30%

期以降に食事療法（低タンパク食，治療用特殊ミ以上の低下）を満たしている場合，負荷試験終了

ルク）を導入することは，時に非常な困難を伴う

後も BH4の投与量を変更せずに 20 mg/kg/day でため，BH4反応性高 Phe 血症であっても乳児期か継続し，血中 Phe 値 2～6 mg/dL（120～360μmol/

ら適宜栄養指導を行い，治療用特殊ミルクを飲む

L）にコントロールできる状態を保ちながらゆっ習慣をつけておくことが望ましい．また，BH4はくりと減量し必要最少投与量を設定する．BH4反

1 日 2 回に分けて内服したほうが効果が高いとの応性高 Phe 血症の診断基準を満たすが負荷後の報告がある C 31）．

Phe 値が目標範囲を超える場合は，BH4 20 mg/
kg/day 内服とタンパク制限食と治療用特殊ミル2

遺伝子型‒表現型の相関データ収集の必要性

PKU 患者の重症度，BH4反応性は，遺伝子型から推測でき治療方針決定に有用な場合がある．遺伝子型から予測される表現型は BIOPKU データベース（http:⊘⊘www.biopku.org⊘home⊘biopku.asp）で検索できる．
しかし，日本人やアジア圏でのみ認められる変異についてのデータは乏しく，今後の遺伝子型⊖表現型の相関データの蓄積が期待される．日本で高頻度に認められる PAH 変異のうち，古典的 PKU の表現型を示すものとして R413P，R111X などが知られている29）．これら重症型変異を複合ヘテロまたはホモ接合性に有する患者では BH4反応性が期待できない．一方，R241C など BH4反応性が期待できる変異を 1 つ以上有する場合は，厳格な食事療法を緩和できる可能性がある27）．

3

R53H 変異を有する高 Phe 血症患者

PAH 遺伝子解析にて，R53H 変異は日本人の一般集団で高頻度に認められる（アレル頻度 5%）．R53H 変
異と重症型変異の複合ヘテロ変異では，血中 Phe 値が 2 mg⊘dL（120μmol⊘L）を超えるため新生児マスス
クリーニングで精査対象となる．R53H 変異を有する場合，食事制限が必要なく，継続的に血中 Phe 値 6mg⊘dL（360μmol⊘L）以下となることが多い．病因となる変異が R53H 以外に 1 つしか見つからず，乳幼児期の食事内容が変化する時期においても，食事制限のない状態で，安定的に血中 Phe 値が 6 mg⊘dL（360μmol⊘L）以下で維持できる場合には学童期までの発育・発達を確認後，フォロー終了も考慮できる．一方，血中 Phe 値が食事制限を必要とする程度まで継続的に上昇する場合には，R53H 以外に病因変異が 2 つ存在している可能性を考慮し継続フォローが必要である．

4

DNAJC12 欠損症

2017 年に，高フェニルアラニン血症をきたす疾患として，DNAJC12 欠損が新たに報告された30）．
DNAJC12 は，HSP70 と協働して，PAH タンパクの高次構造を安定化する分子シャペロンとして作用すると推測されている．臨床的には，軽度自閉症，多動から重度の知的障害，パーキンソン病症状を呈する症例も報告されている．BH4に反応性を示し，L⊖ドーパ，5⊖HTP の補充が有効とされる．現行のガイドライ
ンでは，鑑別の対象となっていないため見逃され治療開始が遅れる危険性がある．そのため遺伝子解析項目に加えることを現在検討中である．わが国ではまだ発見例は報告されていない．

18

慢性期の管理1

診断当初は BH4投与のみで治療を行うことがで

食事療法

きても，成長に伴い食欲が増加し間食や外食も増

上記の食事療法を継続する（低タンパク食と治えて，薬物療法のみでは目標血中 Phe 値を超える療用特殊ミルクの摂取はあわせて行うものであ症例もある．BH4を 20 mg/kg/day 投与しても血り，両者をともに十分行う必要がある）．

中 Phe 濃度を 6 mg/dL（360μmol/L）以下に下げ

タンパク制限食および治療用特殊ミルクの長期ることが困難な場合には，食事療法との併用が必使用によるビオチン，ヨウ素，セレンなどのビタ要であり，遅滞なく低タンパク食と治療用特殊ミミン類や微量元素の低下が報告されており ，検ルク（「診断確定後の治療」の「1 食事療法」を

査結果や症状に基づき適宜補充を行う B ．特にセ参照）を導入する．前述のように成長後の食事療

レンは治療用特殊ミルクにおける含有量が少な

法導入は難渋する場合が多く，診断当初から適宜

く，セレン欠乏症の診療指針 2015 に基づいた亜セ

栄養指導を行い治療用特殊ミルクの習慣をつけてレン酸（食品として市販されている）の補充を推おくとよい．

32）

奨する B ．
人工甘味料のアスパルテーム®（L‒フェニルア

3 sick day の対応

ラニン化合物）は Phe を含むため，これを含む食

発熱や摂取エネルギー不足によるタンパク異化

品や薬の摂取は避ける C ．特殊ミルク事務局ホーで一過性に血中 Phe 濃度の上昇がみられることがム ペ ー ジ（http://www.boshiaiikukai.jp/milk.

あるが，短期間で低下するため sick day としてのhtml）で一部食品と薬の L‒フェニルアラニン化合

特別な対応は不要である．

物の含量が参照可能である．

2

薬物療法

BH4反応性高 Phe 血症では，上記の薬物療法を

内服薬の甘味剤に Phe を含むアスパルテーム®
（L‒フェニルアラニン化合物）が使用されている
場合があり，できる限りこれを含まない薬剤を選
択する．

継続する．

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価

2 神経学的評価

小学校入学までは原則として 4 週ごと，学童期

Phe 値が上昇すると精神症状が不可逆的に進行

以降は 3～4 か月ごとに来院させ，血中 Phe 値をするため，定期的に知能発達検査（乳幼児では新測定するとともに身体計測を行い，成長曲線に

版 K 式，学童以降は WISC‒Ⅳが推奨されるが，沿った身長・体重の増加がみられていることを確

津守・稲毛式や遠城寺式など簡易な検査でも代用認する．血中 Phe 値が目標維持範囲外であれば，可）を行う．新生児マススクリーニングで発見さ来院間隔を短くし低タンパク食と治療用特殊ミル

れてただちに治療を開始した例では，明らかな知クが十分に摂取できているか確認し指導を行う，

能指数の低下はみられないことがほとんどであもしくは BH4内服量の調整（最大 20 mg/kg/day）

る．しかし，不十分な Phe コントロールや血中を行う．3 か月毎に血液一般検査，血液生化学検

Phe 値上昇により注意欠陥多動性障害や認知能力

査（微量元素，ビタミン等を含む）を行い，不足の障害が報告されている33）．

があれば内服薬またはサプリメントで補充する．

適宜，脳波検査を行うことが望ましい．

2

フェニルケトン尿症および類縁疾患

1910 歳以降では脳 MRI による画像検査（数年毎）
も推奨されるC 33）34）．

4 その他

特殊ミルクの使用

3

め，特殊ミルクを継続して使用する．

本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要

本疾患は生涯にわたる食事療法が必要であるたに応じて遺伝カウンセリングを行う．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

成人患者が治療を中断すると，頭痛，うつ状態，
神経症，認知能力の低下など，様々な精神神経学
35）

的問題をきたすことがわかっている ．よって，え，流産・死産，児の難治性てんかんまたは治療不可能な精神運動発達遅滞などをきたすことが報36）．これらの合併症を告されている．
（母性 PKU）

予防するには，PKU 患者が妊娠を希望する場合，
低タンパク食と特殊治療ミルクにより，受胎前か

これまで述べてきた食事療法は患者の性別や年齢

ら全妊娠期間を通じて血中 Phe 値を 2～6 mg/dL

を問わず生涯にわたって継続すべきであり B ，成（120～360μmol/L）に厳格にコントロールするこ

人 で も 男 女 と も に 血 中 Phe 値 を 2～6 mg/dLとが必要である37）‒42）．したがって，特に女性患者（120～360μmol/L）に維持することが推奨されでは将来の妊娠に備えて，思春期以降十分な治療

17）る ．そのために，思春期以前と同様に，食事療を継続することが望ましい．PKU 患者の妊娠に伴法（低タンパク食と食事で不足するタンパクを補う栄養素摂取量の目安や妊娠期のための標準献立

うための治療用特殊ミルク）を十分行う．高校・

例は，特殊ミルク共同安全開発委員会が作成した大学への進学や就職後に社会生活をしながら思春

食事療法ガイドブックに記載されており，これを期以前と同様な食事療法を行うためには，本人の参考に治療を行う B 43）．受胎前から妊娠初期は 2～

意志と医療従事者を含めた周囲のサポートが不可

4 週間毎に血中 Phe 値を測定し，食事内容や特殊欠である．

治療ミルクを調整する．出産後の授乳に制限はない．

2

飲酒

蒸留酒を除きアルコール飲料には少なからず
Phe が含まれている．おつまみ類と合わせて Pheの過剰摂取となる可能性が高いため推奨しない．

3

運動

特に制限はない．

4

妊娠・出産

PKU 患者が女性の場合，妊娠中の高 Phe 血症
は，胎児に小頭症や心奇形など重篤な影響を与20

患者が BH4反応性である場合には，BH4療法が母性 PKU に対しても有効と報告されているが44），
症例数が少ないため安全性に関しての結論はまだ出ていない．
男性患者が妊娠に与える影響の報告はない．

5 医療費の問題
指定難病であり，治療用特殊ミルクの Phe 除去
ミルクを含む医療費は 20 歳以降も自己負担分を除き補助される．ただし，主食である低タンパク
米をはじめとする低タンパク食にかかる費用の補助はないため，治療にかかる費用は大きい．

BH4欠損症

診断確定後の治療6）
1

HTP の投与が必要となる．投与方法は，それぞれ

食事療法

3 mg/kg，6 mg/kg，10 mg/kg と 4 日から 7 日毎

DHPR 欠損症では BH4単独では血中 Phe 値が十に増量し，10 mg/kg になってから 1 週間程度様分に下がらないことがあり，PAH 欠損症に準じ子を見てから髄液中のプテリジン分析，HVA，5‒た食事療法が必要である．

ヒドロキシインドール酢酸（5‒HIAA）の分析を2行いながら適宜投与量を調節していく．髄液中

薬物療法

HVA，5‒HIAA 値の測定のための頻回の髄液採取

血中 Phe 濃度のコントロールに加えて，神経伝は患児にとってはストレスである．それに代わる達物質の補充療法を行う必要がある．BH4は血液指標として，中枢神経でのドパミン欠乏を反映し脳関門を通過しにくいため，BH4単独では中枢神て血中プロラクチン値が上昇することが知られて経症状を予防することはむずかしい．そのため，おり，採血にてある程度の L‒ドーパの投与量調節

BH4，L‒ドーパ，5‒ヒドロキシトリプトファン（5‒ができる可能性がある45）＊＊．L‒ドーパの用量をHTP）の 3 剤投与が必要である．さらにジヒドロ増やす指標となる症状として，眠気，活気の低下，プテリジン還元酵素（DHPR）欠損症ではこの 3

こわばり，振戦などが参考となる．若年者では L‒剤に加えて葉酸の投与も必要である B ．

ドーパは 10～15 mg/kg/day，投与回数も 3～4❶ 天然型 BH4製剤塩酸サプロプテリンの投与＊

回/day に増量となることが多い．5‒HTP の副作

BH4はおもに Phe 制限食の代わりに血中 Phe 濃用として，下痢がみられることがあるが，5 歳頃

度をコントロールする目的で BH4 10 mg/kg/day

までは，精神運動発達を優先し，下痢があってもを目安として使用する．一般に PTPS 欠損症と補充を続けることが望ましい．年長児，成人では，

GTPCH 欠損症では BH4 2～6 mg/kg/day を 3～4

必ずしも 5‒HTP の投与を継続できていない症例

分割して投与すると普通食でも血中 Phe 濃度を正もあるが，セロトニンの欠乏により抑うつなどの常に保つことが可能である．しかし DHPR 欠損症

精神症状がある場合には，投与の再開や増量が必ではこの投与量でも不十分なことがあり，BH4

要となる．

12～20 mg/kg/day の投与量を勧める報告もあ❸ 葉酸（5‒ホルミル‒テトラヒドロ葉酸

る．血中 Phe 濃度のコントロールに Phe 制限食を10～20 mg/day＊＊の投与は，DHPR 欠損症の併用する場合においても BH4の投与は神経症状の患者において髄液中の葉酸レベルが低い場合に推発現を予防するために継続することが望ましい．

奨されている．この治療は，脱髄プロセスと大脳❷ L‒ドーパ

注1）＊＊，5‒HTP

注2）＊＊＊の投与

BH4はドパミンの合成系，セロトニン合成系に基底核の石灰化の両方を改善することができる46）47）．

も関与しているが，投与された BH4は血液脳関門を通過しにくいため，中枢神経においてドパミン欠乏（パーキソンニズム），セロトニン欠乏が起こる．そこで前駆物質である L‒ドーパおよび 5‒

注 1）

L‒ドーパは末梢での分解を阻害する脱炭酸酵素阻害薬である carbidopa（カルビドパ）との合剤が用いられる．
わが国では 5‒HTP の薬剤はないので，同意を得たうえで試薬を投与するか，患者自身でサプリメントとして購入し内服してもらうよう十分に説明する必要がある．

注 2）

2

フェニルケトン尿症および類縁疾患

21慢性期の管理1を継続する．

食事療法

前述の「診断確定後の治療」の「1

食事療法」

発熱や薬物療法の内服が困難な場合は，L‒ドーを継続する．

2

パの不足による症状の出現に注意が必要．

薬物療法

前述の「診断確定後の治療」の「23 sick day の対応

薬物療法」

フォローアップ指針
1

一般的評価と神経学的評価

小学校入学までは原則として 4 週毎に来院させ，血中 Phe 値を測定するとともに身体計測を行う．3 か月毎に血液一般検査，血液生化学検査（血中プロラクチン，カテコラミンを含む）を行う．
神経伝達物質の補充量の過不足は血液生化学検査
では評価は困難であり，精神運動発達障害，気分障害などの臨床所見の有無を確認しながら，適宜，髄液中プテリジン分析，HVA，5‒HIAA 値の測定をする．年齢別の髄液中 HVA，5‒HIAA 値
48）49）の下限以上に保つことを目標の正常値（表 2）にする．定期的な知能発達検査（乳幼児では新版
K 式，学童以降は WISC‒Ⅳが推奨されるが，津守・稲毛式や遠城寺式など簡易な検査でも代用

表2

髄液中 5‒HIAA と HVA の正常値
年齢5⊖HIAA（nmol⊘L）

HVA（nmol⊘L）

0～6 か月150～800

310～1100

6 か月～1 歳

114～336295～932

2～4 歳

105～299

211～871

5～10 歳

88～178144～801

11～16 歳

74～163133～551

16 歳以上66～141115～488〔Blau N, et al. Hyperphenylalaninemia. In：Blau N, et
al, eds. Physicianʼs Guide to the Laboratory Diagnosis
of Metabolic Diseases 1st ed. Chapman & Hall；
1996：65⊖78，Hyland K, et al. Disorders of neurotransmitter metabolism. In：Blau N, et al, eds. Physicianʼs Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases 1st ed. London：Chapman & Hall；
1996：79⊖98 より引用〕可）を行う．また適宜脳波検査と脳の画像検査を行うことが望ましい．

成人期の課題1

治療の継続

生涯にわたり，上記薬物療法，食事療法の継続が必要である．特に成人期になり，独立した生活を営む場合に，L‒ドーパの怠薬により，無動・寡動が起こり生命の危険性があるため，見守りなど
何らかの安全策が必要となる．

2 飲酒
一般的に神経症状に影響を与えるので推奨はで
きない．

3 運動
基本的に運動制限は不要であり，通常の日常生活に支障が出ることは稀であると思われる．

22

4

妊娠・出産

母性 PKU と同様に，妊娠中の高 Phe 血症は，胎児に，小頭症や心奇形など重篤な影響を与える
ため，受胎前よりおよび全妊娠期間を通じて血中Phe 値を厳格にコントロールすることが必要である．

5

医療費の問題

本疾患は指定難病となっており，保険診療内の諸検査および薬物治療については難病制度に即した医療費助成制度が適用される．しかし，5‒HTPの薬剤がなく，サプリメントとして購入し内服する場合には経済的負担がある．

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

3 メープルシロップ尿症
疾患概要
メープルシロップ尿症（maple syrup urine dis-滞，失調症，けいれんなどがみられる．また，無ease：MSUD）は，分枝鎖αケト酸脱水素酵素症状で平時は検査データ異常を認めないが，感染（branched-chain α‒ketoacid dehydrogenase：症などを契機に急性増悪する間欠型も報告されて

BCKDH）の異常により，分枝鎖アミノ酸（BCAA）

いる．このような間欠型では新生児マススクリー

であるバリン，ロイシン，イソロイシン由来の分ニングでは検出されず，注意が必要となる．血液

枝鎖ケト酸（BCKA）の代謝が障害される常染色中や尿中にαケト酸が上昇する．新生児マススク

1）

体劣性遺伝の疾患である ．血中に増加した

リーニングの対象疾患であり，スクリーニングでBCKA および BCKA による中枢神経障害と二次は分枝鎖アミノ酸の増加を指標としているガス性に発症する代謝性アシドーシスがおもな病態でリー法，HPLC 法では血中ロイシンの上昇，タンある．臨床症状や発症時期は多彩であり，新生児デムマス検査では血中ロイシン＋イソロイシンの期に発症する場合は，元気がない，哺乳力低下，上昇を測定する．

不機嫌，嘔吐などで発症する．進行すると意識障

図 1 に 代 謝 経 路 を 示 す． 分 枝 鎖 ア ミ ノ 酸

害，けいれん，呼吸困難，筋緊張低下，後弓反張（BCAA）であるバリン，ロイシン，イソロイシンなどが出現し，治療が遅れると死亡するか重篤なは分枝鎖アミノトランスフェラーゼによりアミノ

神経後遺症をのこすため，初期対応が重要であ基転移反応を受けて，分枝鎖ケト酸であるαケト

る．慢性症状としては発達障害，精神運動発達遅

イソ吉草酸，αケトイソカプロン酸，αケトメチ

バリン

ロイシン

イソロイシン

分枝鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ（BCAT）
NH3
αケトイソ吉草酸

αケトイソカプロン酸

αケトメチル吉草酸
CoA
ミトコンドリア

分枝鎖αケト酸脱水素酵素複合体（BCKAD complex）E1α＋β E2

E3 サブユニット

CO2
イソブチリルCoA
図1

イソバレリルCoA

αメチルブチリルCoA

分枝鎖アミノ酸の代謝と分枝鎖ケト酸脱水素酵素複合体の代謝経路

25

ル吉草酸にそれぞれ変換される．さらに，分枝鎖素酵素複合体とも共通のサブユニットであるた

ケト酸は分枝鎖αケト酸脱水素酵素複合体

め，その異常では高乳酸血症，αケトグルタル酸（BCKD 複合体）によってアシル CoA であるイソの上昇を合併する．

ブチリル CoA，イソバレリル CoA，αメチルブチ
リル CoA へと変換される．BCKD 複合体は E1α，

1 疫学

E1β，E2，E3 の 4 つのサブユニットから構成され新生児マススクリーニングの対象疾患であり，る複合体であり，各サブユニットをコードする遺多くの患者はこのスクリーニングによって発見さ伝子の異常により発症する．いずれの遺伝子の異れる．わが国での頻度は出生約 50 万人に 1 人と考常も常染色体劣性の遺伝形式を示す．E3 はピル

えられている2）．

ビン酸脱水素酵素複合体，αケトグルタル酸脱水

臨床像と診断の基準
臨床病型

1

❶ 古典型

2 主要症状および臨床所見
急性期のおもな症状は，不活発，哺乳不良，嘔新生児期に発症する．生後 1 週間程度で嘔吐，吐，筋緊張低下，運動失調，けいれん，昏睡，尿けいれん，昏睡などの症状をきたす．新生児マスの特有のにおいなどである．血中ロイシン値と臨

スクリーニングの結果が判明する前に発症してい床症状がほぼ一致する．血中ロイシン値が 10～20

ることが少なくない．

mg/dL（760～1,500μmol/L）では哺乳力が低下し❷ 間欠型
新生児期は正常に経過し，その後に急性増悪を嘔吐が出現する．ロイシン値が 20 mg/dL（1,500μmol/L）以上では意識障害，筋緊張低下，けいれ起こす．非発作時は正常である．

ん，呼吸困難，後弓反張などが出現する．分枝鎖❸ 中間型

アミノ酸および分枝鎖ケト酸の血中濃度が上昇す

血中の分枝鎖アミノ酸の上昇は中等度である

るとミエリン合成の障害をきたし不可逆的な中枢が，知的障害を伴う．

神経の障害により，精神運動発達の遅れを認め❹ チアミン反応型

る．尿のメープルシロップ様の甘いにおいが特徴

チアミン投与により分枝鎖アミノ酸は低下し，臨床症状が改善する．
❺ E3 欠損症

的であるが，新生児期は明らかではないこともある．
古典型では生後 1 週間程度で嘔吐，けいれん，昏睡などの症状をきたす．間欠型や中間型では新

DLD（ジヒドロリポアミド脱水素酵素）は，ミ

生児期には無症状であり，感染などをきっかけとトコンドリアの 3 つの酵素複合体（分枝鎖ケト酸

して，嘔吐や昏睡，発達の遅れなどを認める．

脱水素酵素，αケトグルタル酸脱水素酵素，ピルビン酸脱水素酵素の E3 サブユニットとして機能するため，高乳酸血症，ケトン血症を呈し，急性脳症や重症肝不全などの重篤な症状を示す．

3 参考となる検査所見
年長児のアシドーシス発作時には，アニオン
ギャップの増加を伴う代謝性アシドーシス，尿中ケトン陽性を認める．新生児期には必ずしもアシドーシスや尿中ケトンの増加を認めない．新生児

注 1）

AG＝
［Na＋］
－
［Cl－＋HCO3－］（正常範囲 10～14）重度の代謝性アシドーシス（pH＜7.2，AG＞20）の場合，有機酸代謝異常症やメープルシロップ尿症が疑われるため鑑別する．

26

期には低血糖（＜45 mg/dL）を認めることがある

β，E2，E3 のそれぞれの遺伝子について解析が必ので血糖測定は必須である．

要である．各施設で手続きを行うことで，保険収❶ 代謝性アシドーシスの定義

載で遺伝子解析が可能である．かずさ DNA 研究

・新 生 児 期 HCO 3－＜17 mmol/L， 乳 児 期 以 降所が解析を受けており，AMED 難治性疾患実用－HCO3 ＜22 mmol/L・pH＜7.3 かつアニオンギャップ（AG）＞15

4化研究事業（深尾班）の遺伝子診断サポートを受
注 1）

けることができる（かずさ DNA 研究所への依頼
および班研究詳細は http://www.jsiem.com.）遺伝

診断の根拠となる特殊検査3）‒5）

子診断を行ったうえでフォローアップする上記研❶ ろ紙血アミノ酸分析＊

究に協力して公的マススクリーニングの重要な情タンデムマス法での測定ではロイシンとイソロ
イシンは区別されず Leu＋Ile として結果が出る．
・Leu＋Ile＞350μmol/L（＞4.5 mg/dL）

報を次世代に情報財産として残すことを，研究班として呼びかけている．

5 鑑別診断（図 2）

・Val＞250μmol/L（＞2.9 mg/dL）❷ 血中・尿中アミノ酸分析＊

ケトーシスやチアミン欠乏では分枝鎖ケト酸の診断に必須の検査である．ロイシン，イソロイ上昇を認める場合がある．低血糖に伴って分枝鎖

シン，バリンの増加，アラニンの低下を認める．

アミノ酸の上昇を認める場合があり，間欠型とのアロイソロイシンの出現も特徴的だが，国内の質鑑別が困難となる．発作期の血中・尿中アミノ酸量分析計によるアミノ酸分析では測定できな分析と尿中有機酸分析が重要となる．

い＊＊．

6 診断基準❸ 尿中有機酸分析＊＊
分枝鎖αケト酸，分枝鎖αヒドロキシ酸の増加

❶ 疑診

を認める．

1）急性発症型❹ 遺伝子解析＊＊（1）主要症状

複合体を形成する酵素をコードする E1α，E1

1

不活発，哺乳不良，嘔吐，筋緊張低下，運動失アミノ酸分析

三菱化学メディエンスの「血漿アミノ酸分画」検査を依頼するとアロイソロイシンが測定される．
（アロ
イソロイシンは非特異的に検出される場合があり，欧米のガイドラインでは血漿中アロイソロイシンとしてカットオフ値 5μmol⊘L 以上（ドイツ，デュッセルドルフ），乾燥ろ紙血を用いた UPLC⊘MS⊘MS での測定では 2μmol⊘L 以上（Mayo Clinic），と定義されている）
．

2

酵素活性

日本人には分枝鎖アミノ酸の代謝にかかわる上記以外の酵素の機能低下の可能性が一部から提唱されており，現行の遺伝子検査で診断が困難な例が含まれている可能性がある．その場合は，従来，確定診断のために実施されていた酵素活性の測定が必要となる．現在，国内ではコマーシャルベースで活性測定が可能な施設はない．遺伝子診断で確定が困難だった症例などへの研究ベースで実施されている酵素活性の測定については，先天代謝異常学会ホームページの検査依頼施設に掲載されている場合に依頼が可能である．

3

メープルシロップ尿症

27Leu+lle＞4.5 mg/dL（350μmol/L）
陽性Val＜2.9 mg/dL（250μmol/L）

Val＞2.9 mg/dL（250μmol/L）【血中・尿中アミノ酸】
ロイシン・イソロイシン上昇
バリン正常
アロイソロイシン陰性

1【血中・尿中アミノ酸】
2【尿中有機酸分析】
3【酵素活性】
4【血液ガス，一般生化学，尿】

高ロイシン・イソロイシン血症

非特異的代謝物

その他の疾患鑑別（感染，MSUD 以外の低血糖など）

ヒドロキシプロリン上昇＊

BCAA と代謝産物上昇（バリン・ロイシン・イソロイシン
アロイソロイシン）

ヒドロキシプロリン血症（良性）MSUD として治療開始（酵素，遺伝子診断）

図2

メープルシロップ尿症の鑑別診断

Leu：ロイシン，Ile：イソロイシン，Val：バリン，BCAA：必須アミノ酸．
＊：BML のアミノ酸分析，SRL（エス・アール・エル）の尿中ヒドロキシプロリン分析．

調，けいれん，昏睡，尿の特有のにおい．

酸（バリン，ロイシン，イソロイシン）の増加を（2）臨床所見

認めた場合を疑診とする．

アニオンギャップの増加を伴う代謝性アシドー
シス，尿中ケトン陽性，低血糖．
（1），（2）の項目のうち少なくとも 1 つ以上あり，，・基準値：Leu＋Ile＞4.5 mg/dL（350μmol/L）
Val＞2.9 mg/dL（250μmol/L）❷ 確定診断かつアミノ酸検査（ろ紙血，血中，尿中）で分枝

前述「4 診断の根拠となる特殊検査」の❷（血

鎖アミノ酸（バリン，ロイシン，イソロイシン）中・尿中アミノ酸分析の異常）かつ，❸（尿中有の増加を認めた場合を疑診とする．

機酸分析の異常）を認めるものを確定診断（生化2）発症前型（新生児マススクリーニング陽性例を学確定例）とする．

含む）
主要症状および臨床所見を認めない症例で，アミノ酸検査（ろ紙，血中，尿中）で分枝鎖アミノ

28もしくは❷かつ，❹（遺伝子解析における両ア
レルに存在する疾患関連変異）を認めるものを確定診断とする．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

表1

確定診断

NBS で ろ 紙 血 中 の ロ イ シ ン も し く は ロ イ シン＋イソロイシン（タンデムマス検査の場合）の上昇を認めた無症状例は本症に罹患している可能

欧米における血中ロイシン濃度の目標値
ロイシン（μmol⊘L）

イソロイシン（μmol⊘L）バリン（μmol⊘L）≦5 歳

75～200200～400

200～400＞5 歳

75～300200～400

200～400

性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血補記）欧米のガイドラインでは，血中ロイシン濃度の中ケトン体分画を測定し，血中と尿中のアミノ酸

目標値は表 1 のようになっており，これまで日本で使用されてきた基準より厳しい基準と分析，尿中有機酸分析を行う．

2

なっている．しかし，欧米では厳しい基準でコ診断確定までの対応 B

ントロールした場合でも神経症状が起こるこ症状がない場合，急性発作に注意しつつ，同時と，日本と同じ基準でコントロールした集団とに診断を確定する．無症状でもロイシンのコントの神経学的後遺症に差がないこと（未報告），

ロールが不良の場合，経口摂取が不十分な場合，などから徐々に基準を引き上げる施設も出て感染症など異化亢進が懸念される全身状態の場合いる．これは，本疾患が，神経細胞におけるαは，入院も考慮する．治療は慢性期の治療から開ケト酸によって障害されることに起因してお始する．「臨床像と診断の基準」の「4 診断の根り，現状以上の改善が認められにくい理由と拠となる特殊検査」の❸，❹は時間を要するため，考えられている．また，欧米では治療のステー治療を優先する．血液中のロイシン濃度を指標とジによって様々な治療用製剤（治療用経腸栄して，乳児期は BCAA 除去ミルク（ロイシン・イ

養剤，BCAA 調整治療用アミノ酸点滴製剤）

ソロイシン・バリン除去ミルク配合散「雪印」）にが入手可能（年齢別に少なくとも 20 種類の治

普通ミルクを混合して使用する．この混合比は患療用製剤がある）であり，日本国内での成人児の残存酵素活性に依存しているので，血中ロイ症例における治療上の問題点となっている．

シン値を 75～300μmol/L（2～5 mg/dL）に維持

参考までに欧米での教科書的な推奨摂取量を表 2 に示す．

することを目標とする．
表2

欧米における推奨される栄養摂取量の目安
Age

Nutrient
ILE（mg⊘kg） LEU（mg⊘kg） VAL（mg⊘kg） Protein（g⊘kg） Energy（Kcal⊘kg）

Fluid（ml⊘kg）

Infants
0 to ＜3 mo

36～60

60～100

42～70

3～3.5

120（95～145）

125～150

3 to ＜6 mo

30～50

50～85

35～60

3～3.5

115（95～145）

130～160

6 to ＜9 mo

25～40

40～70

28～50

2.5～3

110（80～135）

125～145

9 to ＜12 mo

18～33

30～55

21～38

2.5～3

105（80～135）

120～135

1 to ＜4 yr

165～325275～535

190～400≥30

1,300（900～1,800）

900～1,800

4 to ＜7 yr

215～445360～695

250～490≥35

1,700（1,300～2,300） 1,300～2,300

7 to ＜11 yr

245～470

410～785285～550≥40

2,400（1,650～3,300） 1,650～3,300

Girls and Boys

Ile：イソロイシン，Leu：ロイシン，Val：バリン，Protein：プロテイン，Energy：エネルギー，Fluid：液体．
（Abbott Laboratories. Ross Products Division. Nutrition support protocols より引用）

3

メープルシロップ尿症

29

3

診断確定後の治療（未発症の場
合）6）7）❶ 食事療法 B ＊150～400μmol/L（2～5 mg/dL）に維持することを目標（p.29，補記）参照）とする．
❷ sick day の対応 B
感染症による体調不良・食欲低下時には早めに

BCAA 除去ミルク（ロイシン・イソロイシン・

医療機関を受診させ，必要によりブドウ糖を含む

バリン除去ミルク配合散「雪印」）に普通ミルクを輸液を実施することで異化亢進を抑制し急性発症

混合して使用する．この混合比は患児の残存酵素を防ぐ．

活 性 に 依 存 し て い る の で， 血 中 ロ イ シ ン 値 を急性発作で発症した場合の診療
1

シン・イソロイシン・バリン除去ミルク配合散

診断確定の手順「雪印」）に普通ミルクを混合して使用する．こ本疾患の古典型の患者は新生児期に発症し，の混合比は患児の残存酵素活性に依存している

NBS の結果が判明する前に急性発症型の症状をので，血中ロイシン値を 75～300μmol/L（2～呈することがある．ろ紙血中のロイシンもしくは5 mg/dL）に維持することを目標（p.29，補記）

ロイシン＋イソロイシン（タンデムマス検査の場

参照）とする．

合）の結果を検査センターに問いあわせるととも・チアミン依存性の可能性があるので，発症時かに，一般検査（末梢血，一般生化学検査），血糖，ら大量のチアミン投与＊＊を試みるべきである．

血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン体分画

・チアミン＊＊の投与量は，10 mg/kg/day（50～を測定し，血中と尿中のアミノ酸分析，尿中有機

200 mg/day）を用いるが，それ以上の投与の報

酸分析を行う．必要に応じて酵素活性測定による告もある（1000 mg/day）．

確定診断を行う．尿のメープルシロップ様の甘い・チアミン投与の反応性の有無の効果判定は最低においが特徴的であるが，新生児期は明らかでは

3 週間以上をかけて，BCAA 血中濃度と耐容量ないこともある．

を指標として評価する．これまで報告されてい2

診断確定までの対応 B

・入院管理とし，必要に応じて「代謝クライシス」

チアミン投与後，7 日以内に BCAA が正常化
し，タンパク制限も解除できている8）．

の治療を行う（「代謝救急診療ガイドライン」（1312 T＞A 変異のホモ接合体は効果を示さない（p.2）参照）．本疾患の場合，代謝性アシドーシ

ことがわかっているため，遺伝子検査は治療方針

ス（重度の場合：pH＜7.2，アニオンギャップ

決定上，有効な情報となる場合がある．）（AG）＞20 mEq/L）に加えて前述した主要症状がある場合，診断確定までは有機酸血症も念頭

3 診断確定後の治療 6）7）に入れ，代謝クライシスと判断して救急対応を

急性期の治療は早期発見・治療が原則である．

行う．具体的には「1．代謝救急診療ガイドライ

BCAA および BCKA の蓄積と体タンパクの異化ン」（p.2）参照．

を抑制しながら，同化を促進することを目標にす
診断の根拠となる．急性増悪が疑われれば，特殊ミルク（BCAA

る特殊検査」の❸，❹は時間がかかることがあ

除去ミルク）の投与や，脂肪投与，高カロリー輸

り，治療を優先する．血液中のロイシン濃度を液，アシドーシスの補正を行う．

・「臨床像と診断の基準」の「4指標として，乳児期は BCAA 除去ミルク（ロイ30

るチアミン反応性 MSUD 症例は，10 mg/day の急性期の治療方針「代謝クライシス」として下記の治療を開始す

状態への負荷となって高乳酸血症を悪化さる．

せることも考えられるため，モニタリング❶ 状態の安定化（重篤な場合）Bして投与する必要がある．

（1）気管内挿管と人工換気（必要であれば）．

（2）高血糖（新生児＞280 mg/dL，新生児期以降（2）末梢静脈ルートの確保：血液浄化療法や中心＞180 mg/dL）を認めた場合は，速攻型インスリ

静脈ルート用に重要な右頸静脈や大腿静脈はンの持続投与を開始する．インスリンの併用で低使わない．

血糖となる場合は，ブドウ糖投与量を増やして対静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現場の判断で代替法を選択する．
（3）必要により昇圧薬を投与して血圧を維持する．

応する．静注用脂肪製剤が使用可能なら使用する（0.5 g～2 g/kg/day）．
❸ 代謝性アシドーシスの補正 B（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，代謝性アシドーシスが高度の場合は重炭酸ナト

過剰にならないようにする．ただし，生理食リウム投与による補正も行う．循環不全や呼吸不塩水投与のために異化亢進抑制策を後回しに全を改善させたうえでなお pH＜7.2 であれば，炭してはならない．

酸水素ナトリウム（メイロン®：0.833 mmol/mL）（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出する．
残検体は破棄せず保管する．
（6）脳浮腫がある場合，必要に応じて以下の投与

BE×体重×0.3 mL の半量（half correct）を 10 分
以上かけて静注する．目標値は pH＞7.2，PCO2＞
20 mmHg，HCO3－＞10 mEq/L とし，改善しなけを行う．

れば血液浄化療法を行う必要がある．

・利尿薬（フロセミド）0.5～1 mg/kg/dose❹ 血液浄化療法 B

を 6～12 時間毎．
・塩分投与 血中ナトリウムを 135 mEq/L 以
上に保つ．
・D‒マンニトール 0.5 g/kg/dose 6～8 時間毎
もしくは持続投与．

通常は，上記治療にて改善するが，もしも上記の治療を 2～3 時間行っても代謝性アシドーシスが改善しない場合は，緊急で血液浄化療法を実施する必要がある．有効性および新生児～乳幼児に実施する際の循環動態への影響の少なさから，持❷ 異化亢進の抑制 B

続 血 液 透 析（CHD） ま た は 持 続 血 液 ろ 過 透 析（1）絶食とし，中心静脈路を確保のうえ，10% 以（CHDF）が第一選択となっており，実施可能な高上のブドウ糖を含む輸液で 80～120 kcal/kg/day

次医療施設へ速やかに搬送することが重要であ（平常時のエネルギー必要量の 150% まで）以上のる．腹膜透析は効率が劣るため，搬送までに時間

エネルギー補給を維持する．治療開始後の血糖はを要する場合などのやむを得ない場合以外には，

120～200 mg/dL を目標とする B I ．

推奨しない．交換輸血は無効である．

補記）ブドウ糖の投与はミトコンドリア機能低下

慢性期の管理治療の目標は急性増悪の発症を防止しながら十分な発育，発達を得ることである．

1

食事療法 B

新生児期，乳児期は BCAA 除去ミルク（ロイシン・イソロイシン・バリン除去ミルク配合散「雪印」）＊に普通ミルクを混合して使用する．混合比
は血中ロイシン値を 75～300μmol/L に維持することを目標（p.29，補記）参照）として決定する．
新生児，乳幼児期の古典型であれば，BCAA 摂

3

メープルシロップ尿症

31

取量はロイシン 60～90 mg/day，イソロイシン，を防ぐ．上気道炎などで，夜間救急病院などを受

バリンは 40～50 mg/day が目安（p.29，補記）参診した場合は，血液ガス，血糖，ケトン体などを照）となる．また，他の必須アミノ酸の濃度も発育評価する．これらの項目は，輸液開始後も経時的発達に重要であり，低ければミルクあるいはアミに測定し，増悪する場合には透析が可能な専門施

ノ酸製剤で補充する．

設への搬送を検討する．

幼児期においても BCAA 除去ミルク，もしくはアミノ酸製剤に自然タンパクを加えた治療を行いながら，血中ロイシン値を 75～300μmol/L に維持することを目標（p.29，補記）
参照）
とする．

2

4 肝移植 C
上記の治療を行っていても感染を契機とした急性増悪を防ぐのはむずかしいことがあり，中枢神経障害が進行性である古典型 MSUD 患者に対し薬物治療 Bては肝移植が行われている9）．

チアミン依存性の可能性があるので，チアミン

移植後ロイシン摂取耐性が 10 倍に増加し，血中（10 mg/kg/day）投与を 3 週間以上試みる．

ロイシン値が安定することが報告されている．ま対症的に制吐剤，解熱剤などを用いる．

た，中枢神経障害の進行も抑制できることが示唆

3

されている．さらに，MSUD 患者の肝臓はドミノ

sick day の対応 B

移植の肝臓としても利用可能で，MSUD 患者の摘感染症による体調不良・食欲低下時には早めに医療機関を受診させ，必要によりブドウ糖を含む出肝を移植されたレシピエントに MSUD 発症はなく通常の食事が可能である．

輸液を実施することで異化亢進を抑制し急性発症

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価 B❶身長・体重測定

末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目
2）血漿アミノ酸分析
血中ロイシン値を 75～300μmol/L に維持する

栄養制限により体重増加不良をきたさないようことを目標（p.29，補記）参照）とする．
❸ 尿中有機酸分析

注意する．
❷血液検査（食後 3～4 時間で採血）
1）検査間隔検査間隔：必要に応じて行う．評価項目：分枝鎖αケト酸，分枝鎖αヒドロキシ酸．

初期は月 1 回以上，状態が安定すれば最低 3 か
月に 1 回は行う．

❹ その他
骨代謝関連指標など，栄養状態に関係する各種

血液ガス分析，血糖，ケトン体，アルブミン，

項目についても，病歴・食事摂取・身体発育に鑑

血漿アミノ酸分析，血中アシルカルニチン分析，

みて適宜測定・評価する．

3

救急外来での輸液のポイント

ファーストタッチを行う一般救急病院では，まず，末梢ルートを確保し，初期輸液を開始する．このとき，救急病院では細胞外液（ソルアセト®F など）や 1 号輸液（ソルデム®1 輸液など）が使用される場合が多い
が，ソルアセト®F はブドウ糖が含まれておらず，ソルデム®1 輸液もブドウ糖濃度が低い（2.6%）．適宜，50% ブドウ糖などを加えて糖濃度をあげたうえ（5%～7.5%）で，輸液を行うことが重要である．軽度のア
シドーシスやケトーシスの場合は，初期の輸液だけで改善する場合も多いので，初期輸液は重要である．

32

2

要である．

神経学的評価小児期以降には，注意欠陥多動性障害，不安，
パニック障害や抑うつなどを発症することがあ
10）
‒12）

3 その他
MSUD の急性発作時に急性膵炎を併発した症．早期例が報告されている．まれではあるが，欧米のガに診断，治療することにより，新生児期の初回急イドラインでも注意喚起がなされている．嘔吐，性増悪を抑えることができれば良好な経過が期待

腹痛を認めた場合は，膵炎発症を疑い血清アミされる．

ラーゼ，リパーゼの測定が推奨される13）．急性膵

（1）発達検査：年 1 回程度炎を併発した場合の輸液管理は，膵臓の壊死を防（2）頭部 MRI（MRS）：1～3 年に 1 回程度

ぎ，血管内凝固を抑制するため，通常より増量す（3）脳波検査（てんかん合併例）：年 1 回程度ることが推奨されている（「急性膵炎治療ガイドラ

り，薬物療法を必要とすることがある

各種の機能障害を認めた場合は，理学療法・作業療法・言語療法などによる早期からの介入が必イン」を参照：http://www.suizou.org/APCGL
2010/APCGL2015.pdf）．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続継続が必要となる（年齢別栄養推奨量（p.29，
表 2 参照）．成人期でも特殊ミルクでの補充が必須である．

2

発育発達にも問題が起きていないことが報告されている．管理に注意が必要であるため，専門施設
でのお産が望ましい．

5 医療費の問題

飲酒

本疾患の罹患者は，食事療法をはじめ，定期的

推奨されない．

3

終的に児は無事に出産されて，その後の数年間のな検査，体調不良時の支持療法，低タンパク食品の購入などが必要となる．そのため，特定疾患の運動登録がなされており，申請し認可されると公的補激しい運動は望ましくないが適度な運動は助の対象となっている．

BCAA を低下させるため望ましい．

4

妊娠・出産

頻回のモニタリングが推奨される I

文献
B ．血漿

BCAA の目標値は，Leu：75～300μmol/L，Ile，Val：200～400μmol/L を妊娠中に維持するように努力する．妊娠悪阻の場合は，積極的に異化の亢進を抑制することが推奨される I A ．妊娠中に使用されるサプリメント（ビタミン，微量元素）は
必要量投与してもよい II D ．分娩前後および分娩後の 2 週間は特に注意が必要であり，6 週間はフォローを行うほうが望ましい I C ．過去の症例は，いずれも妊娠出産で BCAA の上昇により管理が不安定になっており，注意が必要であるが，最1）Chuang DT, et al. Maple syrup urine disease. In：The
metabolic and molecular bases of inherited disease（ed byScriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D）McGraw‒
Hill, 2001：1971‒2005.
2）三渕浩，ほか．メープルシロップ尿症の予後とマス・スクリーニング．小児内科 36：1881‒1886，2004．
3）信國好俊，ほか．メープルシロップ尿症：分枝鎖ケ
ト酸脱水素酵素複合体の分子病理学．生化学 1992；
64：67‒82．
4）Mitsubuchi H, et al. Markers associated with inborn errorsof metabolism of branched‒chain amino acids and theirrelevance to upper levels of intake in healthy people：an
implication from clinical and molecular investigations on

3

メープルシロップ尿症

33maple syrup urine disease. J Nutr 2005；135：1565S‒
1570S.

patients and comparative United Network for Organ
Sharing experience. J Pediatr 2012；160：116‒121.

5）三渕浩，ほか．メープルシロップ尿症の遺伝子解析．
臨床病理 1993；41：484‒491．

10）Hilliges C, et al. Intellectual performance of children withmaple syrup urine disease. Eur J Pediatr 1993；152：144‒147.

6）Tsuruta M et al. Molecular basis of intermittent maple
syrup urine disease：novel mutations in the E2 gene of
the branched‒chain alpha‒keto acid dehydrogenase complex. J Hum Genet 1998；43：91‒100.
7）Morton DH, et al. Diagnosis and treatment of Maple syrup
disease. A study of 36 patients. Pediatrics 2002；109：
999‒1008.
8）三渕浩：メープルシロップ尿症 別冊 日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No19 先天代謝異常症候群（第 2 版）上．日本臨牀社 2012：257‒261．
9）Mazariegos GV, et al. Liver transplantation for classicalmaple syrup urine disease：long‒term follow‒up in 37

3411）青木菊麿，ほか．長期予後における追跡調査の役割（2）メープルシロップ尿症の現状について：平成 2
年度厚生省心身障害研究「代謝疾患・内分泌疾患等のマス・スクリーニング，進行阻止及び長期管理に関する研究」．1990：10‒12．
12）大和田操：メープルシロップ尿症とホモシスチン尿症．小児医学 22：278‒296，1989．
13）Gold NB, et al. Acute Pancreatitis in a Patient with Maple
Syrup Urine Disease：A Management Paradox. J Pediatr
2018；198：313‒316.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

4 ホモシスチン尿症
疾患概要（図 1）
ホモシスチン尿症は先天性アミノ酸代謝異常症

ると考えられている1）．

の一種であり，メチオニンの代謝産物であるホモ

狭義のホモシスチン尿症はシスタチオニンβ合

システインが血中に蓄積することにより発症す

成酵素（CBS）欠損症を指す1）‒3）．CBS はホモシ

る．ホモシステインの重合体がホモシスチンであ

ステインからシスチンを合成する経路の入り口にる．ホモシスチン尿症のおもな症状は，ホモシス

位置し，CBS の活性低下によりホモシステインがテインの蓄積が原因であると考えられている．ホ蓄積する．またホモシステイン代謝のもう一つのモシステインはチオール基を介し，生体内の種々経路は再メチル化によるメチオニン合成であり，のタンパクとも結合する．その過程で生成される新生児マススクリーニングではメチオニンを指標

スーパーオキサイドなどにより血管内皮細胞障害として CBS 欠損症をスクリーニングしている．

などをきたすと考えられている．また，ホモシス

CBS はビタミン B6を補酵素とする．CBS 欠損

テインがフィブリリンの機能を障害するために，症には大量のビタミン B6投与により血中メチオ

マルファン症候群様の眼症状や骨格異常を発現す

ニン，ホモシステインが低下するタイプが知られS－アデノシルメチオニン
メチオニンアデノシル
トランスフェラーゼ
メチオニン

受容体
ベタイン
メチル化受容体

ホモシステインS－アデノシルホモシテイン

HS－CH2CH2－CH－COOH
NH2

尿中へ
ホモシスチン

シスタチオニン
β合成酵素

HOOC－CH－CH2CH2－S－S－CH2CH2－CH－COOH
NH2

NH2

シスタチオニン

システイン
図1

代謝経路とベタインの作用35

ている（ビタミン B6反応型）．ビタミン B6反応型と非反応型との違いは，CBS 遺伝子変異の違いに起因すると考えられており，白人ではビタミン B6反応型が半数を占めるが1），日本人ではまれである4）5）．

1 疫学
わが国での患者発見頻度は約 80 万人に 1 人とさ
れる．

診断の基準
1

臨床病型

4 診断の根拠となる特殊検査❶ 慢性進行型❶ 血中メチオニン高値＊

無治療の場合，およびコントロール不良の場合

1.2 mg/dL（80μmol/L）以上には，成長に伴い中枢神経障害や骨格異常，眼症〔基準値：0.3～0.6 mg/dL（20～40μmol/L）〕状，血管系障害を発症してくる．

❷ 高ホモシステイン血症＊

2

主要症状および臨床所見

無治療（およびコントロール不良）の場合には，60μmol/L 以上（基準値：15μmol/L 以下）❸ 尿中ホモシスチン排泄＊
基準値：検出されない❹ 線維芽細胞，あるいはリンパ芽球でのシスタチ

以下の症状を呈する．
❶ 中枢神経系異常

オニンβ合成酵素（CBS）活性低下＊＊＊知的障害，てんかん，精神症状（パーソナリティ
障害，不安，抑うつなど）．

❺ 遺伝子解析＊
CBS 遺伝子の両アレルに病因として病原性変❷ 骨格異常異を認める．

骨粗鬆症や高身長・クモ状指・側彎症・鳩胸・本疾患は保険収載の対象外の疾患であり，2019

凹足・外反膝（マルファン症候群様体型）．

年 4 月現在では，AMED 難治性疾患実用化研究事❸ 眼症状業（深尾班）のフォローアップ研究に参加するこ

水晶体亜脱臼に起因する近視（無治療の場合にとで，研究班による遺伝子診断を行うことが可能

は，10 歳までに 80% 以上の症例で水晶体亜脱臼

である（班研究詳細は http://www.jsiem.com 参

6）

，緑内障．
を呈する ）照）．遺伝子診断を行ったうえでフォローアップ❹ 血管系障害する上記研究に協力し，公的マススクリーニング

冠動脈血栓症，肺塞栓，脳血栓塞栓症，大動脈解離血栓症は一般に思春期以降に起こり，生命予7）後を規定する因子となるため ，治療は一生涯を通じて行う必要がある．

3

参考となる検査所見❶ 一般血液・尿検査
一般検査において特徴的な所見を認めない．
❷ 画像検査脳血栓塞栓症などの際には，梗塞所見が認められる．

の重要な情報を次世代に情報財産として残すことを研究班として呼びかけている．

5 鑑別診断（図 2）❶ 高メチオニン血症をきたす疾患
1）メ チ オ ニ ン ア デ ノ シ ル ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ（MAT）欠損症
・血中アミノ酸分析ではメチオニンのみが特異的に上昇．
・血中ホモシステインは正常から軽度高値（60μmol/L 以下）．
2）シトリン欠損症（別項 p.57 参照）
・血中メチオニン高値は一過性．

36

・血中アミノ酸分析ではメチオニン以外の複数のアミノ酸も非特異的に上昇（Cit，Thr，Tyr，
Phe，Arg など）．

の排泄．

6 診断基準❶ 疑診3）新生児肝炎等の肝機能異常

前述の「2 主要症状および臨床所見」の項目の・血中メチオニン高値は一過性．
・血中アミノ酸分析ではメチオニン以外の複数のうち少なくとも 1 つ以上があり，アミノ酸分析（ろアミノ酸も非特異的に上昇（Cit，Thr，Tyr，

紙血採血，血中アミノ酸分析）でメチオニンの上

Phe，Arg など）．

昇を単独で認めた場合（メチオニン以外のアミノ❷ 高ホモシステイン血症（広義の「ホモシスチン酸の上昇を認めない）．
❷ 確定診断尿症」）をきたす疾患
1）メチオニン合成酵素欠損症

血中メチオニン高値：1.2 mg/dL（80μmol/L）・血中メチオニンは低値．

以上，かつ血中総ホモシステイン：60μmol/L 以

2）メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）

上を満たせば，CBS 欠損症の確定診断とする．

欠損症
・血中メチオニンは低値．
3）ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症（コバラミン代謝異常症 C 型など）
・血中メチオニンは低値．尿中にメチルマロン酸

Met 値

1.2mg/dL（80μmol/L）以上

血中アミノ酸分析

非特異的に複数高値

生化学検査で肝障害の所見
D－Bil の上昇

Met単独高値

血中総ホモシステイン

乳児肝炎
シトリン欠損症などの他の代謝異常

正常～軽度高値
60μmol/L未満

MAT 欠損症上昇
60μmol/L以上
CBS 欠損症（ホモシスチン尿症Ⅰ型）

図2

MAT 欠損症と CBS 欠損症の診断フローチャート

MAT：methionine adenosyltransferase.

4

ホモシスチン尿症

37

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

3 診断確定後の治療

メチオニン高値［1.0～1.2 mg/dL（67～80μmol/
L）：スクリーニングのカットオフ値は施設毎に若❶ メチオニン制限食 B
治療は血中ホモシステイン値の低下を目標とする．

干の違いがある］をもってスクリーニングされる．

食事療法としてメチオニン摂取制限を実施し，新生児マススクリーニングで発見後，以下の検査

血中メチオニン濃度を 1 mg/dL（67μmol/L）以を実施して診断をすすめる．

下に保つようにする．維持量は症例により個体差

・血中アミノ酸分析＊があるので，特に治療開始 1 か月間はできるだけ

血中メチオニン高値：1.2mg/dL（80μmol/L）以上

頻回に血中メチオニン値を測定し，さらに臨床症［基準値：0.3～0.6 mg/dL（20～40μmol/L）］

状，体重増加，血清タンパク値，血色素値に留意

・血中総ホモシステイン＊

60μmol/L 以上（基準値：15μmol/L 以下）
・尿中アミノ酸分析＊

する．
ヨーロッパのガイドラインでは，血中総ホモシ

ホモシスチン排泄（基準ステインを指標とした治療基準として，血中総ホ値：検出されない）

モシステイン値 50μmol/L 以下で管理することが並行して下記の高メチオニン血症をきたす疾患

推奨されている10）．新生児・乳児期には許容量かつ発育必要量のメチオニンを母乳・一般粉乳，離を鑑別する．
・MAT 欠損症：血中ホモシステインは正常から8）9）

軽度高値（60μmol/L 以下）

乳食などより摂取し，不足分のカロリー・必須ア
ミノ酸などは治療乳〔メチオニン除去粉乳（雪印・シトリン欠損症：血中メチオニン高値は一過S‒26）〕から補給する．メチオニン除去粉乳（雪性8）であり，血中アミノ酸分析ではメチオニン

印 S‒26）は特殊ミルク事務局に申請して入手す以外の複数のアミノ酸も非特異的に上昇る．幼年期以降の献立は，食事療法ガイドブック

・新生児肝炎等の肝機能異常：血中メチオニン高〔特殊ミルク事務局のホームページより入手でき値は一過性であり，血中アミノ酸分析ではメチる（http://www.boshiaiikukai.jp/milk.html）〕をオニン以外の複数のアミノ酸も非特異的に上昇参考にする．

血中メチオニン高値：1.2 mg/dL（80μmol/L）❷ L‒シスチン補充 B

以上，かつ血中総ホモシステイン：60μmol/L 以

ホモシステインの下流にある L‒シスチンを補上を満たせば，CBS 欠損症と確定されるが，血中充する．前述のメチオニン除去粉乳（雪印 S‒26）

ホモシステインが「やや高値」であるため，メチには L‒シスチンが添加されている．市販されていオニンアデノシルトランスフェラーゼ（MAT）欠る L‒シスチンのサプリメントを併用することも損症などとの鑑別が困難な場合には，酵素診断

ある．

＊＊＊（線維芽細胞やリンパ芽球での CBS 活性低❸ ピリドキシン＊の大量投与 B

下の証明）もしくは遺伝子診断＊（CBS 遺伝子解ビタミン B6反応型においてはピリドキシンの析の両アレルに病因として妥当な変異を認める）

大量投与（30～40 mg/kg/day）を併用する1）7）．

の実施を考慮する．

ビタミン B6反応型ではピリドキシン投与で，食事2

診断確定までの対応

療法の緩和が可能であることが多い．
反応型か否かの確認には，ホモシスチン尿症の新生児マススクリーニングでの発見時は無症状

確定診断後，まず低メチオニン・高シスチン食事であり，発症前段階の状態である．治療は，確定療法を行い，生後 6 か月時に普通食にした後，ピ診断後から開始する．

リドキシン 40 mg/kg/day を 10 日間経口投与し，38

血中メチオニン，ホモシスチン値の低下を検討す

多い7）14）15）．ベタイン内服によりホモシステイン

る．反応があれば投与量を漸減し，有効な最小必の再メチル化を促進しメチオニンに代謝すること

要量を定め継続投与する．反応がなければ食事療とで，結果としてホモシステインを低下させるこ

法を再開し，体重が 12.5 kg に達する 2～3 歳時にとができる（この場合，血中メチオニン値は上昇

再度ピリドキシン 500 mg/day の経口投与を 10 日するため，コントロールの基準は前述したホモシ11）間試みる（mini column 1 ）．

ステイン値を使用する）．投与量は 11 歳以上には1977 年に発表されたホモシスチン尿症の暫定

1 回 3 g，11 歳未満には 1 回 50 mg/kg を 1 日 2 回

治療指針12）では，確定診断後に 500 mg/day の投経口投与し，適宜増減する．メチオニン制限を緩

与により反応型か否かを判定することとなってい和できたとしても，ベタイン投与のみでホモシスた．しかしながら新生児期ないし乳児期前半にテイン値を 50μmol/L 以下でコントロールするこ

行ったビタミン B6大量投与後に急性呼吸不全，筋とは多くの場合困難であり16），食事療法との併用

緊張低下，意識障害，肝障害などの重篤な症状をが必要である17）．ベタイン療法中に脳浮腫をきた呈した症例があったため13），前段落のように実施した症例が報告されている．高メチオニン血症が時期を遅らせることとなった経緯がある．ただしその原因として推察されているため，ベタイン投

この時期であっても慎重に実施する必要がある．

与中のメチオニン値は 15 mg/dL（1000μmol/L）

また長期大量投与例で手足のしびれ等の末梢神経障害の報告があり，900 mg/day 以上（成人）で10）はそのリスクが高いとされる ．
＊B❹ ベタイン（サイスタダン®）

以下にすることとされている18）19）．
❺ 葉酸＊，ビタミン B12＊ C
血中葉酸，ビタミン B12値が低い場合には，適宜補充する．

年長児においてはベタインが併用されることが1

ホモシスチン尿症の治療指針の一部改定 11）

新生児マススクリーニングで発見され，ホモシスチン尿症の確定診断後，まず低メチオニン・高シスチ
ン食事療法を行い，生後 6 か月時に入院させて普通食にした後，ピリドキシン 40 mg⊘kg⊘day を 10 日間経口投与し，血中メチオニン，ホモシスチン値の低下を調べ，反応があれば投与量を漸減し，有効な最小必要量を定め継続投与する．反応がなければピリドキシンをいったん中止して，食事療法を再開する．体重が 12.5 kg に達する 2～3 歳児に入院させて普通食にした後，ピリドキシン 500 mg⊘day の経口投与を 10 日
間試み，反応の有無を再度確認する．また，ピリドキシン継続投与中は，定期的に末梢神経伝導速度など，
末梢神経機能の電気生理学的検査によってニューロパチー発症の早期発見に努める．

4

ホモシスチン尿症

39

新生児マススクリーニングすり抜け例の対応
ビタミン B6反応型では高メチオニン血症が軽を実施する．

度であることがあることや，新生児マススクリー

知的障害などの症状がある場合には CBS 欠損

ニング時にミルクの摂取が不十分であったことな症（およびそれ以外のホモシスチン尿症）を念頭

どから，血中メチオニン値が基準値以下となり，において，上述の検査を実施する．この場合も「血学童・思春期以降に下記の症状から診断されるす中メチオニン高値：1.2 mg/dL（80μmol/L）以上」り抜け例が存在する．また未実施例（わが国でのおよび「血中総ホモシステイン：60μmol/L 以上」

1970 年代以前の出生例など）にも注意が必要であを満たせば，CBS 欠損症と確定する．

20）
21）

る

．

1

水晶体亜脱臼，マルファン症候
群様体型にて本症を疑われた場合の対応治療については，前述の診断後の治療と同様で以下の可能性を考えて鑑別を行う．
22）

ある．

2 若年性脳梗塞などにて本症を疑われた場合の診療ガイドライン
不整脈（心房細動など），血管奇形（脳動脈瘤，（1）マルファン症候群

モヤモヤ病），血管炎，抗リン脂質抗体症候群など（2）CBS 欠損症の鑑別疾患に，CBS 欠損症（マススクリーニング（3）CBS 欠損症以外のホモシスチン尿症

すり抜け例など），CBS 欠損症以外のホモシスチ

・メチオニン合成酵素欠損症：血中メチオニンは低値．

ン尿症を加え，「血中アミノ酸分析」「血中総ホモ
システイン分析」「尿中アミノ酸分析」「尿中有機・メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）
欠損症：血中メチオニンは低値．
・ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症
23）酸分析」を実施する．
知的障害，水晶体亜脱臼，マルファン様体型などの症状を認める場合には CBS 欠損症（およびそ：血中メ（コバラミン代謝異常症 C 型 など）

れ以外のホモシスチン尿症）を念頭において，上チオニンは低値．血中アシルカルニチン分析

述の検査を実施する．この場合も「血中メチオニ（タンデムマス法）での C3 の上昇，尿中にメン高値：1.2 mg/dL（80μmol/L）以上」および

チルマロン酸の排泄．

「血中総ホモシステイン：60μmol/L 以上」を満た

マルファン症候群の診断基準にある診察・画像診断に加え，「血中アミノ酸分析」「血中総ホモシ

せば，CBS 欠損症と確定する．
治療については，前述の「新生児マススクリー

ステイン」「尿中アミノ酸分析」「血中アシルカル

ニングで疑われた場合」「3ニチン分析（タンデムマス法）」「尿中有機酸分析」と同様である．

診断確定後の治療」

慢性期の管理1

食事療法

前述の「新生児マススクリーニングで疑われた場合」の「3 診断確定後の治療」と同様．

2

薬物療法

前述の「新生児マススクリーニングで疑われた40場合」の「3 診断確定後の治療」と同様．

3 sick day の対応
特別な対応は不要．

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価 B

評価は初期には月 1 回以上，状態が安定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．
（1）身長，体重測定．

2 神経学的評価 C（1）発達チェック：年 1 回程度．
（2）頭部 MRI の評価：1 回/1～3 年程度．脳梗塞症状を呈した場合には適時．

（2）血中アミノ酸分析，血中総ホモシステイン分析．

（3）てんかん合併時：脳波検査も年 1 回程度行う．

（3）末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目．

（4）ピリドキシン継続投与中は，末梢神経障害発（4）凝固機能検査（成人期以降，血栓症発症例に症のリスクがあるため，受診時に手足のしび

対して適時）．

れ等の末梢神経症状の有無を確認する．必要（5）その他：上記以外の栄養学的評価に関係するがあれば，末梢神経伝導速度など，末梢神経

骨代謝を含めた一般的項目も，病歴・食事摂機能の電気生理学的検査によって末梢神経障

取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

害の早期発見に努める．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

食事療法（メチオニン除去粉乳（雪印 S‒26）を用いたメチオニン制限食），ピリドキシン大量投与，ベタイン内服等の治療は一生涯を通じて行う

内服および妊娠第 3 期から出産後 6 週間の低分子
ヘパリン投与による血栓予防＊＊が提案されている C 25）26）．

5 医療費の問題必要がある．成人期になってベタイン内服管理中

本疾患の罹患者は，低タンパク食品の購入，ベにメチオニン制限食の管理が不十分となったこと

タイン内服，定期的な検査などに加え，成人期でから，高メチオニン血症および脳浮腫を発症したは血栓症予防のための治療が必要となり，小児期症例報告がある24）．

よりも成人期で医療費負担が高くなる．小児期に若年成人以降では，血栓症等の合併症の問題があり，フォローアップをより慎重に行う必要があ

引き続いて十分な医療が不安なく受けられるよ
う，費用の公的補助が強く望まれる．

る．血栓症血栓予防のためアスピリン＊，ジピリ

本疾患は，小児慢性特定疾患の対象疾患となっダモール＊の投与がなされているが，長期的効果ているが，指定難病の対象疾患とはなっていない．

に関しては評価が定まっていない C ．

2

飲酒

一般的に代謝に影響を与えるので推奨はできない．

3

本疾患は常染色体劣性遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

運動

特に制限はない．

4

6 その他

妊娠・出産

成人女性において妊娠，出産は血栓症発症のリ

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4

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

高メチオニン血症（メチオニンアデノシル
トランスフェラーゼ欠損症）

5

疾患概要
新生児マススクリーニング（NBS）ではホモシン（S‒Adenosyl‒Methionine：SAM）を合成する．

スチン尿症以外の様々な原因による高メチオニン

SAM は生体内で重要なメチル基供与体であり，血症を検出するが，多くがメチオニン単独の持続

中枢神経系のミエリンタンパクの合成に重要な役的な上昇を示す（持続性高メチオニン血症，iso-割を果たしている5）．この SAM の合成低下が本症

1）．持続性
lated persistent hypermethioninemia）の中枢神経の病態に関与している6）7）．R264H 変

高メチオニン血症は図 1 に示した硫化転移経路

異を有する AD（常染色体優性，autosomal domi-（transsulfuration pathway）の酵素欠損により出nant）型は臨床的に良性で無症候に経過すること

2）

現するが ，メチオニン代謝の起点となる methio-

が多く，一方，R264H 以外の変異を有する AR（常nine adenosyltransferaseⅠ/Ⅲ（MATⅠ/Ⅲ）の

染色体劣性）型は散発的であるが，血中メチオニ

3）4）ンの高値が持続し中枢神経症状を合併することが欠損が大部分を占める．MATⅠ/Ⅲはメチオ

ニンと ATP より活性型の S‒アデノシルメチオニ

ある．

タンパク
セリン
グリシン

S－アデノシル
メチオニン
（SAM）

ジメチル
グリシン

5,10－メチレン－
テトラヒドロ葉酸

1

メチオニン

テトラヒドロ葉酸

234－メチルチオ－
2－オキソ酪酸

コリン
ベタイン

5－メチル－テトラ
ヒドロ葉酸

サルコシン
S－アデノシル
ホモシステインホモシステイン
4

グリシン

セリン

アデノシン

シスタチオニン
システイン

αケト酪酸

SO4
図1

含硫アミノ酸代謝経路

1：MAT．
2：メチルテトラヒドロ葉酸⊖ホモシステイン メチルトランスフェラ－ゼ（methyltetrahydrofolate⊖homocysteine methyltransferase）．
3：ベタイン⊖ホモシステイン メチルトランスフェラ－ゼ（betaine⊖homocysteine methyltransferase）．
4：シスタチオニンβ⊖合成酵素（cystathionine β⊖synthetase）．

43

MAT は組織特異的発現やメチオニンに対する置する．一方，MATⅡは別の MAT2A 遺伝子にKm 値の違いより 3 種類のアイソザイム（Ⅰ，Ⅱ，

コードされ，胎児肝，腎臓，脳，リンパ球，皮膚Ⅲ）が知られている．このうち肝臓には MAT1A

線維芽細胞などに発現している．染色体 2p11.2 に遺伝子にコードされ，同一サブユニットから構成位置する8）‒10）．

される MATⅠ（4 量体，high Km form）と MAT
Ⅲ（2 量体，low Km form）が存在する．クロー

1 疫学

ニングされた MAT1A cDNA は約 3.2 kb で，395

わが国における正確な頻度は不明であるが，北個のアミノ酸からなる 4.3 kD のタンパクをコー

海道で 2001 年から 2012 年に 431,400 人の新生児ドする．またそのゲノムは 9 つのエクソンと 8 つをスクリーニングした結果 4 人の患者を発見してのイントロンから構成され，染色体 10q22.3 に位

おり 1/107,850 であった11）．

診断の基準
1

軽度の肝機能障害やアンモニアの上昇，葉酸の高臨床病型

値，一過性に体重増加不良や筋トーヌスの亢進，MAT 欠損症は遺伝形式により大きく 2 つに分

さらに MRI でミエリン形成の遅延などが報告さけられる．

れている．肝生検で一部脂肪変性を認めることが❶ AD 型

ある．R264H 以外の変異のホモあるいは複合ヘテ

一方のアレルに R264H 変異を有するヘテロ接合体であり，ドミナントネガティブ作用により常11）ロ接合体であり常染色体劣性遺伝する15）16）．
また，両病型ともメチオニンのアミノ基転移経

染色体優性遺伝する ．両親や同胞の検索により路により合成されるジメチルスルフィドにより特同じ病因による高メチオニン血症を発見すること

異な呼気臭に気付かれることがある．

12）

が多い ．

3 参考となる検査所見❷ AR 型
両方のアレルに変異を認め，一般に両親の血中メチオニン値は正常である13）14）．

2

主要症状および臨床所見❶ AD 型❶ 一般血液・尿検査
一般検査において特徴的な所見を認めない．
❷ 画像検査AR 型において MRI により大脳白質に脱随所見を認めることがある．

NBS でのメチオニンの初回検査値は 2～10 mg/
dL：134～670μmol/L であり，HPLC を用いたア4 診断の根拠となる特殊検査

ミノ酸分析による再検でも 228～763μmol/L とな❶ 血中メチオニン高値の持続＊る．その後も血中メチオニン値は概ね 10 mg/

2 mg/dL：134μmol/L 以上．

dL：670μmol/L 以下で経過する．臨床的に良性で❷ 血中総ホモシステインは正常あるいは軽度の無症候に経過することが多い．成人期になると血上昇＊

中メチオニン値が正常上限から 2～3 mg/dL：（基準値：15μmol/L 以下）．
～59μmol/L17）18）

12）

134～201μmol/L 程度に低下する ．
❷ AR 型
多 く の 症 例 で 10 mg/dL：670μmol/L 以 上（763～2,500μmol/L）の高メチオニン血症が持続し中枢神経症状を合併することがある．乳児期に44❸ 尿中ホモシスチン＊はごく微量か不検出（基準値：不検出）

❹肝臓のメチオニンアデノシルトランスフェ
ラーゼ（MAT）酵素活性の低下（国内で測定している施設なし）＊＊＊5 鑑別診断p.37 図 2 参照．

酵素活性測定を行うと AR 型では MAT の活性

血中メチオニン値の上昇をきたす疾患．

低下を認める．一方，AD 型では肝臓の MAT 活（1）シトリン欠損症：一過性の上昇

性自体は対照との差異はないが，Km 値が高く酵（2）新生児肝炎症候群：一過性の上昇

素の質的な異常を認める．

（3）ホモシスチン尿症：血中メチオニン値 1.2❺ 遺伝子解析＊＊＊

mg/dL：80μmol/L 以上

AR 型では MAT1A 遺伝子の両アレルに病因変異 を 認 め る．AD 型 で は 一 方 の ア レ ル に の み
R264H 変異を認める．最近は MAT1A 遺伝子の変異解析により確定診断に至ることが多い．特に
AD 型では R264H 変異が病因となる．この変異を血液と尿でのホモシステインの上昇が必発．

6 診断基準❶ 疑診
上記「4 診断の根拠となる特殊検査」の❶，❷有するサブユニットが Km 値の低い 2 量体の合成

および❸を満たすものを疑診例とする．

を阻害することがわかり，dominant negative❷ 確定診断effect により優性遺伝する仕組みが解明された．
MAT1A 遺伝子は国内で遺伝子解析可能である．

疑診例のうち，「4診断の根拠となる特殊検査」の❹または❺により，確定診断する．わが国
では遺伝子解析により確定診断としていることが多い．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1症を認めるので家族歴の聴取が大切である22）．

確定診断（2）一方，R264H 以外の変異を有する常染色体劣血中メチオニン単独の上昇が特徴的な所見であ性遺伝する病型は散発的であるが，血中メチオニ

り，一般的な臨床検査で異常を認めることは少なンの高値が持続し中枢神経症状を合併することがい．アミノ酸分析でもメチオニン単独の上昇が唯ある（AR 型）．後者では血中ホモシスチンの上昇一特徴的な所見であり，新生児マススクリーニンを伴う場合があり，ホモシスチン尿症との鑑別にグが発見のきっかけになる．最終的には MAT1A

注意を要する．

遺伝子の変異解析により確定診断されることが多い19）‒21）．
（1）R264H 変異を有するヘテロ接合体は dominant negative effect により常染色体優性遺伝するが，血中メチオニン値は概ね 10 mg/dL：670μmol/L 以下であり臨床的に良性である（AD 型）．

2 診断確定までの対応
特になし．

3 診断確定後の治療
後述の「慢性期の管理」と同様．

両親のいずれか，あるいは同胞に高メチオニン血5

高メチオニン血症（メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ欠損症）

45

急性発作で発症した場合の診療
2,000μmol/L 以上の急激なメチオニン上昇は脳浮腫を起こす危険性があるため注意が必要である．

1

確定診断

3 急性期の治療方針
脳浮腫に対する対症療法を行う．メチオニン制限食を行うことが推奨される．

アミノ酸分析で行う．

2

急性期の検査アミノ酸分析，脳画像検査など．

慢性期の管理1

食事療法❶ メチオニン制限食 C
AD 型において，以前は乳児期より低メチオニ
ン食により治療されていたが，現在は無治療で経過観察することが多い．乳児期に 10 mg/dL 以上の高値を示すときや，肝機能障害や髄鞘化遅延の報告がある24）．一方，メチオニン制限によって残存 MATⅠ/Ⅲによる SAM 合成を低下させる危険性も検討されており，メチオニン制限を行う際には以下の SAM 投与を検討する．

2 薬物療法❶ S‒アデノシルメチオニン（SAM）＊＊＊ C

みられる場合に低メチオニンミルク（メチオニン

SAM の投与により脱髄や神経症状の改善が報

除去粉乳〈雪印 S‒26〉）の使用が考慮される．AR

告されており，今後の治療法として注目されてい型では血中メチオニンの高値が持続し SAM の合る25）26）．実際には S‒アデノシル‒L‒メチオニン

成障害と中枢神経の脱髄との関連が示唆された症（商品名：SAMe, Source Naturals, Inc., USA）

例があり神経学的発達のフォローと画像診断が重400～800 mg を 1 日 2 回に分けて投与している．

要である．治療は AD 型と同様にメチオニン制限

ただし SAM 自体の測定法が一般的でなく，国内

食により血中メチオニン値を 10 mg/dL 以下に維で認可された製剤がないため輸入品のサプリメン

23）

持するが ，その有効性は確立していない．メチトを用いている現状である．投与量や投与期間はオニン制限食により MRI 画像上の髄鞘化遅延が今後の課題である．

改善した例，発達遅滞などの中枢神経症状が改善した例など少数ながら報告はある．またメチオニ
ン制限解除後に MRI 画像が増悪した例も少数の

3 sick day の対応
特別な対応の必要はない．

フォローアップ指針
新生児マススクリーニングで発見された症例のが安定すれば 3～6 か月に 1 回下記の項目を行う．

長期予後はまだ確定したものがない．全症例につ（1）身長，体重，および発達のチェック

いて成人期を含めた長期観察が必要となる．

（2）血中メチオニン値（血漿アミノ酸分析）

1

一般的評価と栄養学的評価

乳児期は 1～2 か月に 1 回以上，それ以後で状態

46（3）血液一般および肝機能を含む生化学検査

2を示すときや，肝機能障害や髄鞘化遅延のみられ神経学的評価る場合に低メチオニンミルク（メチオニン除去粉

1～2 歳で MRI による髄鞘化の評価を行う．
血中メチオニンの高値が持続し（10 mg/dL：
670μmol/L 以上），遺伝子型より重症と予想され

乳〈雪印 S‒26〉）を使用する．

4 その他る症例では中枢神経合併症に注意を要する．定期

本疾患は，AD 型および AR 型の二つの病型が的な脳 MRI 検査によるフォローの必要性を検討

存在し，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

する（脱髄の出現の有無）27）‒30）．てんかん合併症
例では定期的な脳波検査が必要である．

3

特殊ミルクの使用

乳児期に血中メチオニン 10 mg/dL 以上の高値

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

5 医療費の問題

脱髄や神経症状の出現した患者ではメチオニン

治療用ミルクの成人期以後の供給は保障されて制限食や SAM 補充療法を組みあわせて，MRI にいない．またメチオニン制限に必要な低タンパクよる画像の評価を行いながら生涯にわたりフォ

食品や SAM（サプリメントとして輸入品）を購ローする必要がある．メチオニン制限解除後に入するなど保険診療適応外の出費が必要となる．

MRI 画像が増悪した例も少数ながら報告はあるため，治療の中断には十分気をつける必要がある．また，治療を急に中止した場合，急激なメチ
オニン値上昇から脳浮腫を起こす危険性があるた
め注意が必要である．

2

飲酒
運動

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一般的に代謝に影響を与えるので推奨はできない．

3

文献

妊娠・出産

妊娠や出産に対するリスクは不明であるため，妊娠中の血中メチオニン値のモニタリングを行い妊婦に神経症状の出現や胎児への影響がないか慎重に観察する必要がある．妊娠中に低メチオニン
ミルク（メチオニン除去粉乳〈雪印 S‒26〉）を使用し，
健康な新生児を出産した報告も少数ながらある31）．

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

6 高チロシン血症 1 型
疾患概要
高チロシン血症 1 型（hyper tyrosinemia type障害などを引き起こす3）（図 1）．またサクシニル

1：HT1）はチロシンの代謝経路の最終酵素である

アセトンがポルフォビリノーゲン（PBG）合成酵

フ マ リ ル ア セ ト 酢 酸 ヒ ド ラ ー ゼ（FAH：EC

素の活性を阻害し，ポルフィリン症に類似した症．代謝が阻状を呈することもある（図 1）．全 TYR‒1 の 80%

害されることにより毒性のある中間代謝産物であは肝不全の徴候が生後数週から数か月で生じ，そるフマリルアセト酢酸やその分解産物であるサクの多くが生後 2～8 か月で肝不全のため死亡する．

シニルアセトンの体内濃度が上昇し，肝障害，腎2 か月以前で発症した症例の 1 年死亡率は 60% と1）
2）

3.7.1.2）が欠損することで発症する

フェニルアラニン

チロシン
眠障害
4－ヒドロキシフェニル酢酸
p－ヒドロキシフェニルピルビン酸

4－ヒドロキシフェニル酪酸

４－ヒドロキシフェニルピルビン酸酸化酵素
Fanconi症候群

ホモゲンチジン酸
NTBC（ニチシノン）ポルフィリン症類似症候群

マレイルアセト酢酸
サクシニルアセトン

肝障害，腎障害

δ－アミノレブリン酸
PBG合成酵素
ポルフォビリノーゲン

フマリルアセト酢酸

サクシニルアセト酢酸

フマリルアセト酢酸

高チロシン血症1型

ヒドラーゼ（FAH）
フマル酢酸
図1

アセト酢酸塩

コハク酸塩

チロシン代謝経路と代謝障害シェーマ〔Jeffrey M, et al. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I：a US and Canadian consensus group review and recommendations.
Genet Med 2017；19. より引用〕

49

されている4）．また，生存例でも，2 歳以降までに収載され，使用可能となった（詳細は別途記載）．

は肝硬変を呈し，さらに肝細胞癌を合併する場合

NTBC 投与中でも肝細胞癌を発症することもあもある．Weinberg らは 2 歳以上での肝細胞癌のるため，腫瘍マーカーであるαフェトプロテイン

合併率は 37% であると報告している5）．ニチシノ（AFP）や肝酵素などの血液検査，腹部 MRI など

ン［2‒（2‒nitro‒4‒trifluoro‒methylbenzoyl）‒1,3‒の画像検査を定期的に行う必要がある6）．

cyclohexanedione：NTBC］が治療薬として保険

疫学
常染色体劣性の遺伝形式をとり，15 番染色体長

界で第 1 例目でもある．2，3 例目は同胞例で一例

腕（15q23‒q25）上に原因遺伝子である FAH が存は肝移植を施行され，もう一例は NTBC 投与後に在する．世界における頻度は 10 万～12 万人に 1

肝移植を施行されている9）．4 例目は NTBC で治人と推定されている7）．200 万人を対象とした新療後に肝移植を施行された．5 例目は NTBC で治生児マススクリーニングの試験研究では見つかっ療継続中である10）．これら 5 例は亜急性型でありておらず，わが国における頻度はさらに低いと考酵素の活性がある程度残っていたことが想像されえられている．

た．6 例目は新生児期に劇症肝炎に至った症例で，わが国での症例はこれまでに 6 例認められてい血液透析と NTBC 投与開始後に肝移植を施行さ

8）

れた．

る ．1 例目は 1957 年に報告されたが，これは世

診断の基準
1

臨床病型

①急性型，②亜急性型，③慢性型の 3 つの病型がある11）12）．
❶ 急性型

あるが，診断時には肝硬変をすでに認めている症
例が多い．

2 主要症状および臨床所見
臨床像では進行する肝障害と腎尿細管障害，末生後数か月以内で発症する．肝障害は肝硬変へ

梢神経障害が特徴である．臨床症状の重症度は酵

進展し，肝結節や肝腫瘍を生じる．触診上，肝臓

素障害の重症度，すなわち遺伝子変異と関連しては硬く触れる．肝不全による低血糖や高インスリいる12）．

ン血症を認める．発育不良，下痢，嘔吐などもみ❶ 肝障害られる．最重症の症例では 0～2 か月で肝不全を発

最も重篤な障害を受ける臓器である．凝固能異症する．無治療であれば生後 2～3 か月で死亡する．

常による出血，低アルブミン血症による浮腫，腹❷ 亜急性型

水を認めることが多く，黄疸，肝酵素の上昇は軽生後数か月から 1 歳程度で肝障害を発症する．

度なことが多い．肝障害は肝硬変へ進展し，肝結発症時期が早いほど重症度が高い．おもな特徴は節や肝腫瘍を生じる．触診上，肝臓は硬く触れる．

凝固能異常と成長障害（failure to thrive），肝脾

進行すれば肝不全による低血糖や高インスリン血腫，くる病である．

症を認める．

❸ 慢性型

❷ 腎障害

1 歳以上で発症する．肝障害がおもな症状であFanconi 症候群としてみられる尿細管障害が特るが，腎障害を合併することもある．時に心筋症，徴的である．重症度は様々である．典型例ではア神経障害を合併する．肝障害の進行はゆるやかで

ミノ酸尿，糖尿，リン酸塩尿と尿細管アシドーシ

50

スを認めるがすべてを認めるとは限らない．低リン血症性くる病やビタミン D 抵抗性くる病へと進展し，これは重症となりうる．腎障害は腎石灰

4 診断の根拠となる特殊検査❶ 尿中有機酸分析＊＊沈着症，糸球体硬化症，慢性腎不全へと進行する．

チロシン代謝産物（4‒ヒドロキシフェニルピル

腎障害は有意な所見であるが，常に肝障害を伴っ

ビン酸，4‒ヒドロキシフェニル乳酸，4‒ヒドロキて存在している．

シフェニルピルビン酢酸など）の増加．

❸ 末梢神経最も特徴的な神経障害はポルフィリン症様の症状である．感染，ストレス等を契機に引き起こさ

サクシニルアセトンの増加．
❷ 遺伝子解析＊＊＊
FAH 遺伝子の両アレルに病原性変異を同定すれる．これはサクシニルアセトンが PBG 合成酵素

る．

を阻害する結果，δ‒アミノレブリン酸が蓄積する❸ 酵素診断＊＊＊ため生じるとされている．遺伝性疾患である急性

肝細胞，培養皮膚線維芽細胞を検体として，間欠性ポルフィリン血症と同様の症状を認める．

FAH 活性を測定する．
（2018 年現在，日本で実施

発作はときに重篤で，急性腹症のような腹部手術

している施設はない）を考慮されるほどの強い腹痛や，血圧上昇のよう❹ 血中サクシニルアセトン測定＊＊＊な自律神経症状を認め，neurologic crises（神経性クリーゼ）とよばれている．消化器症状としては他に，悪心，嘔吐，重度の便秘，まれに下痢を認める．精神症状として，易刺激性，不穏，不眠症，
興奮，疲労，抑うつなどもみられる．上行性の運動神経障害が急速に進行し，人工呼吸が必要となる症例もしばしば認める．

3

参考となる検査所見

肝障害：血清トランスアミナーゼの上昇，凝固因子の合成低下による凝固能異常．
腎尿細管機能障害：低リン酸血症，糖尿，タン
パク尿．

血中サクシニルアセトン＞10 nmol/mL をカッ
トオフ値とする．

5 鑑別診断（図 2）
先天代謝異常症：高チロシン血症 2 型，3 型，
ホーキンシン尿症．
その他：肝硬変，劇症肝炎，糖尿病．

6 診断基準13）❶ タンデムマス検査＊
チロシン＞200μmol/L❷ 血漿アミノ酸分析＊
チロシン＞200μmol/L（3.6 mg/dL）であれば血清 AFP の著明な増加．

可能性があるが，それ以外の原因による高チロシ

血中アミノ酸分析：チロシン，メチオニン，セン血症が多く存在する．

リン，スレオニンなどの上昇．
尿中アミノ酸分析：チロシン，δ‒アミノレブリン酸の排泄増加．

❸ 尿中有機酸分析＊＊
サクシニルアセトンの上昇を認める．
上記の❶～❸をすべて満たすものを TYR‒1 と画像診断：腹部超音波検査，腹部 CT，腹部 MRI

確定診断する．ただし，発症時点でチロシン値がにて肝腫大，肝硬変や脂肪肝，結節病変等を認め

上記のカットオフ値以上になっていない症例も実る．

際にはあるため，臨床症状から高チロシン血症を肝生検：著明な肝構築の乱れ，様々な異常形態を呈する肝細胞，脂肪肝など．

疑った場合は血中のチロシン値が低くても尿中有
機酸分析を速やかに提出し，サクシニルアセトンの上昇があれば確定診断例として対応する．

6

高チロシン血症 1 型

51

実質的な肝障害（凝固能異常，アンモニア高値，肝酵素上昇，黄疸など）

Yes
高チロシン血症1型が強く疑われる

同疾患の同胞が存在

血液，尿検体を採取後NTBC，
制限食を速やかに開始する
No〈鑑別疾患〉
血中アミノ酸分析でチロシン濃度上昇

No

家族性進行性肝内胆汁うっ滞症
ウイルス性肝炎
超音波検査で脂肪肝や脾腫を認める
場合→Niemann－Pick C, Gaucher病，
シトリン欠損症，糖原病

Yes〈鑑別疾患〉
尿中有機酸分析でサクシニルアセトン増加

No

ホーキンシン尿症肝硬変（胆道閉鎖症など）
劇症肝炎（新生児ヘモクロマト
ーシス，ウイルス性肝炎など）

Yes

NTBC，制限食を速やかに開始する

図2

高チロシン血症診断フローチャート

NTBC：nitisinone（ニチシノン）．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
一部地域ではチロシン高値を指標として新生児やすい．しかし，早期の NTBC 投与とチロシン制

マススクリーニングの対象とされているが，多く限による治療という内科的管理が選択できるようは対象疾患となっていない．新生児マススクリーになったため新生児マススクリーニングによる早ニング施行時に，血中チロシン値が高値になるこ

期発見は重要性を増してくることが予想されとはまれであるため，無症状の時点では見逃される14）‒16）．感度，特異度からは，血中チロシン値の52

計測よりも尿中サクシニルアセトンの計測がよりよい検査法である．この方法によって症状が出現していない症例に対しても治療が可能となる．

1

確定診断

新生児マススクリーニングで血中チロシンが高3 診断確定後の治療❶ 薬物治療NTBC（ニチシノン，商品名：オーファディン®）投与．
診断確定後は速やかに NTBC の投与を開始す値であった場合，血漿アミノ酸分析および尿中有る．常に食事療法と併用する必要がある．

機酸分析にて確定診断を行う．

❷ 食事療法2

診断確定までの対応

前駆アミノ酸の負荷を軽減するため，母乳や一般育児用粉乳にフェニルアラニン・チロシン除去

初診時に無症状であっても，血液検査項目で凝粉乳（雪印 S‒1）を併用し，または低フェニルア

固能異常や低アルブミン血症，黄疸，トランスア

ラニン・低チロシン食によりタンパク摂取制限をミナーゼの上昇があれば，入院管理にて検査を進行う．初期は週に 2，3 回，血漿アミノ酸分析を行めていく．フェニルアラニン・チロシン除去粉乳

い，特殊ミルク量，食事量を調節する．

（雪印 S‒1）を用いて栄養管理を行う．

急性発作で発症した場合の診療1

確定診断

液ろ過透析が第一選択となる．肝移植を含めて実施可能な高次医療施設へ速やかに搬送することが重篤な肝障害をきたした症例では TYR‒1 を疑重要である．

い，末梢血液像，一般生化学検査，凝固能検査，❸ NTBC 投与 B

アンモニア測定に加え，血漿アミノ酸分析も行診断が確定後，あるいは診断がついていなくてう．確定診断には尿中有機酸分析が必須であるたも尿中サクシニルアセトンの排泄増加を認め，め，尿を採取後，冷凍保存し，速やかに専門機関

TYR‒1 が強く疑われる場合は，適切な専門施設へ分析を依頼する．

に検体を送付したのち速やかに NTBC 投与を開2

急性期の検査始する．1 mg/kg/day を一日一回で投与する（半減期が 54 時間であるため）17）．患者の状態によっ

肝酵素，アンモニア，AFP，凝固能，腎機能検て量を増減するが，上限量は 2 mg/kg/day であ査，血ガス，血漿/尿中アミノ酸分析，尿中有機酸

る．NTBC を使用しない例では肝不全に至ること

分析，腹部超音波（必要に応じて腹部造影 CT まが多く，肝移植が行われることが多い．また，

たは MRI）．

NTBC を使用した例でも肝臓癌の発生例では肝3急性期の治療方針❶ 状態の安定化（急性肝不全の場合） B移植が行われる12）18）．
補記）NTBC（オーファディン®）について12）18）‒22）
NTBC は，チロシンの分解に必要な 4‒ヒドロキ（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）シフェニルピルビン酸酸化酵素の阻害薬である．

（2）静脈ルートの確保

本薬を投与することにより TYR‒1 の肝腎障害の❷ 血液浄化療法，血漿交換 B

原因となるフマリルアセト酢酸（FAH の基質）の急性肝不全で，著明な凝固能異常や高アンモニ産生が抑制され治療効果を示す．しかしながら，

ア血症を認めた場合は速やかに実施する．新生

チロシンの体内濃度を下げることはできないの児～乳幼児では循環動態への影響を考慮し持続血で，チロシン・フェニルアラニンの摂取制限を併

6

高チロシン血症 1 型

53

用する必要がある．おもな副作用として血漿中チ障害および言語障害）が認められるとの報告がある．

ロシン濃度の上昇による眼障害（角膜混濁，角膜❹ 食事療法 B症/角膜炎，眼痛，結膜炎など）を認めることがあ

NTBC と低チロシン，低フェニルアラニン食のるため，本薬による治療開始前には，眼の細隙灯併用療法が第一選択である．これにより症状がコ

顕微鏡検査を行うことが望ましい．また，顆粒球

ントロール可能な場合は治療を継続する．肝障害減少症，白血球減少症，血小板減少症を認めるこの進行をできるだけ早く防止することが重要である．

とがあるため，定期的な検査を行う必要がある．

❺ 肝移植

長期予後については，まだ症例の蓄積は少ない
が，NTBC 投与により血液中のチロシン濃度が上

急性肝不全に対して，上記治療でもコントロー
ル困難である場合は，肝移植が選択される．

昇するため，原疾患と同様の神経障害（運動機能慢性期の管理12）23）
1

食事療法

3 sick day の対応

低チロシン，低フェニルアラニン食を継続しな感染を契機に急性間欠性ポルフィリン症に似たければならない．目標とされる血漿チロシンと症状が出現するおそれがある．消化器症状等に対フェニルアラニン濃度は明らかではないが，チロ

しては対処療法が必要となる．カロリー摂取不足

シンの上昇は髄液中のチロシン濃度にも関連するでも発症することがあるため，その場合はブドウことが報告されている．目標としては 12 歳ごろま糖の点滴が有効である．

では血漿チロシン値を 200～400μmol/L とする．
眼の合併症はチロシン値が 800μmol/L を下回っている場合はまれである．

2

薬物療法

4 移植医療国内では HT1 を含む遺伝性高チロシン血症および疑い例による生体肝移植症例が日本肝移植研究会に 13 例登録されている24）．

NTBC 内服の継続が必要である．NTBC 内服に

高チロシン血症における肝移植後の QOL は良好

よって血漿チロシン濃値が上昇するため，血漿チである．肝移植の適応は肝不全と腫瘍性病変であ

ロシン濃度を定期的に測定する必要がある．

る25）．新生児や乳児発症で重篤な肝障害を認める

腎尿細管機能障害による低リン血症性くる病に症例のうち，内科的治療に反応しない場合は緊急で対しては，血清 Ca，P，ALP，25(OH）D，1,25の生体肝移植が選択される．肝移植を待つ間，血液(OH）D 値を定期的に計測し，リンやビタミン D

透析，血漿交換などの浄化療法が必要になる場合

製剤による補充を検討する．

もある．肝細胞癌の診断がつき，肝外病変を認めない場合，または肝細胞癌が疑われる場合は，早急に肝移植チームによる移植適応の評価が必要である．

フォローアップ指針12）23）
1

一般的評価と栄養学的評価

栄養制限により体重増加不良をきたさないように注意する．

54

1）身長・体重測定
2）血液検査検査間隔：初期は月一回．
血漿アミノ酸分析，血清 AFP，末梢血液像，一般生化学検査，1,25‒OHD，尿生化学検査．

の血管増生の有無を分析できる．DWI（diffusion‒

肝逸脱酵素上昇の有無，腎機能障害の有無につweighted imaging：拡散強調画像）では高分化肝いて評価する．AFP は治療の効果がでれば，治療

細胞癌と良性結節との鑑別が可能である．NTBC

開始後 1 年ほどで正常化するが個人差がある．

投与中に AFP の上昇がなく肝腫瘍を認めた症例

AFP の減少が緩徐であったり正常化しない場合もあるため，定期的に検査を行う必要がある26）．

や軽度の上昇がみられる場合は，肝腫瘍の有無について画像検査により注意深く観察する．
3）尿中有機酸分析

2 神経学的評価
神経学的評価は重要であるが，4 歳頃までは予必要に応じて行う．

後予測が困難である．精神発達評価としては初回

評価項目：サクシニルアセトン．

の知能検査を就学前に行い，以後は症状の進行に

4）画像検査（腹部超音波検査，腹部 MRI 検査，
腹部造影 CT 検査）
腹部超音波検査は全症例に施行すべきである．

応じて定期的に行う．

3 その他

腹部造影 CT は多断面再構成像の作成が可能で，眼検査：年 1 回程度．

空間分解能にすぐれているので肝臓の異常病変の骨密度評価：年 1 回程度．

描出が可能である．ただし，すでに悪性腫瘍のリ

手関節 X 線：（乳児期にくる病の評価として）血スクがあるため被曝のデメリットを考慮する必要

清 Ca，P，ALP の値を見ながら 2，3 か月に 1 回がある．腹部 MRI は結節病変の描出，鑑別のため

程度．

の最もよい画像検査であるため，結節病変を認めた場合は腹部 MRI まで施行することが望ましい．

腎機能検査：採血，尿生化学検査 1 か月毎．レ
ノグラム：年 1 回．

ガドリニウムによるダイナミック撮影により結節

成人期の課題内科的治療の奏効や移植施行により今後は成人症例が増加する可能性がある．

1

食事療法と内服療法の継続

移植症例以外では継続が必要となる．

2

飲酒

過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，無理のない範囲にとどめる必要がある．

4 妊娠・出産12）
妊婦における NTBC の安全性は確立されてい代謝機能に影響を与えるため，一般的には推奨
されない．

3 運動

ない．これまで，NTBC 内服中の 3 症例で出産した報告がある．いずれの症例の児も新生児期には異常を認めなかった．罹患した胎児では羊水中にサクシニルアセトンが検出される．臍帯血ではサ

1

CQ：肝移植後に NTBC は必要か？27）28）

肝移植後に NTBC の使用が必要かどうかについては，明確な結論が得られていない．肝移植後に尿中サクシニルアセトン排泄が持続するため，腎障害の進行を防ぐためには少量の NTBC の継続を考慮したほうがよいとの報告がある．

6

高チロシン血症 1 型

55

クシニルアセトンと AFP の上昇を認める．胎児

tyrosinemia in Japan. Pediatr Int 2015；57：37‒40.

と母親ともに TYR‒1 であった場合，NTBC は胎14）Essam MI et al. Case of hepatocellular carcinoma in apatient with hereditary tyrosinemia in the post‒newborn
screening era. World J Hepatol 2017 28；9：487‒490.

盤を通過し胎児の病状の進行も抑えることができると考えられる．

5

医療費の問題小児慢性特定疾病，指定難病であり，医療補助対象疾患である．

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

7 シトリン欠損症
疾患概要
シトリンとは肝ミトコンドリア膜に存在するアれていたが，近年，適応・代償期でも慢性肝障害

スパラギン酸・グルタミン酸キャリア（AGC）のや肝腫大，易疲労感，胃腸障害などの軽微な非特ことであり，リンゴ酸‒アスパラギン酸シャトル

異的症状を認めることがわかってきた．また，体の一員として細胞質で生じた NADH 還元当量の重増加不良や低身長，低血糖，高脂血症などを示

1）‒3）

．シトリ

す“シトリン欠損による体重増加不良と脂質異常

ン欠損症では，このシトリンの機能低下により（failure to thrive and dyslipidemia caused by

NADH 還元当量が細胞質内に過剰蓄積してしま

citrin deficiency：FTTDCD）”とよばれる病態がうことで，糖代謝，糖新生やアミノ酸代謝，尿素みられる例もある3）．その後，一部に思春期以降

サイクルなど多彩な代謝障害を生じる（図 1）．

の病型である成人発症Ⅱ型シトルリン血症（adult

本症は，新生児期から乳児期の NICCD（neona-‒onset citrullinemia type 2：CTLN2）となり，肝tal intrahepatic cholestasis caused by citrin defi-

不全，急性脳症を発症し，高アンモニア血症，高ciency）期を脱すると，見かけ上健康となる適応・

シトルリン血症を呈する例もある．そのためシト

代償期となる．基本的には無症状になると考えら

リン欠損症と診断がついた後は，生涯にわたって

ミトコンドリアへの輸送に関与する

尿素サイクル

リンゴ酸－アスパラギン酸シャトル

ミトコンドリア

NADH↓

アンモニア↑CPS1

N アセチルグルタミン酸NAGS

カルバミルリン酸
シトルリン↑

細胞質
尿素

ASS

NAD+

mAST

アスパラギン酸

OTC
オルニチン

オキサロ酢酸グルタミン酸グルタミン酸 αケトグルタル酸 リンゴ酸

AGC

OGC

アスパラギン酸↓ グルタミン酸 αケトグルタル酸 リンゴ酸

ARG
アルギニン
フマル酸

図1

アルギニノコハク酸
ASL

NAD+

sAST
オキサロ酢酸

NADH↑

代謝経路

NAGS：N⊖アセチルグルタミン酸合成酵素，CPS1：カルバミルリン酸合成酵素Ⅰ，OTC：オルニチントランスカルバミ
ラーゼ，ASS：アルギニノコハク酸合成酵素，ASL：アルギニノコハク酸リアーゼ，ARG：アルギナーゼ，AGC：シトリン（アスパラギン酸・グルタミン酸キャリア），OGC：リンゴ酸・αケトグルタル酸キャリア．

57

が国での保因者頻度は 1/65 であり，理論上の有病

注意深いフォローが必要である．

1

率は 1/17,000 となる4）．CTLN2 の発症頻度は 10

疫学

万人に 1 人であり，シトリン欠損症の約 20% がシトリン欠損症は東アジアから東南アジアで頻CTLN2 を発症することとなる．

度が高く，少数ながら欧米からの報告もある．わ

診断の基準（図 2）1

凝固能障害による出血症状，脂溶性ビタミン欠乏

臨床病型のためビタミン K 欠乏性出血症，ビタミン D 欠乏
5）
‒7）

．

性くる病を認める．胆汁うっ滞は胆道閉鎖症や新❶ シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞症

生児肝炎との鑑別が重要となる．周産期に低出生❷ 適応・代償期

体重児や SFD（small for dates neonates）児とな

シトリン欠損症には 3 つの病型がある

シトリン欠損による体重増加不良と脂質異常．
❸ 成人発症Ⅱ型シトルリン血症

2

る症例も散見する8）‒15）．ごくまれに，急性肝不全となり肝移植を要した例も報告されている16）．高ガラクトース血症のために白内障をきたす例もある17）．

主要症状および臨床所見❷ 適応・代償期❶ NICCD

NICCD 期を脱すると，見かけ上健康な適応・代新生児期から乳児期にかけて遷延性黄疸とな償期となる．多くは糖質を嫌い，高タンパク・高り，胆汁うっ滞，灰白色便，肝障害を認める．一脂質を好む特異な食癖となってくる．基本的には部では体重増加不良をきたしたり，肝腫大，脂肪無症状になると考えられていたが，近年，適応・肝，低血糖を示す．低タンパク血症による腹水，

代償期でも慢性肝障害や肝腫大，易疲労感，胃腸

新生児～乳児
NICCD

肝内胆汁うっ滞（遷延性黄疸，灰白色便）
肝障害
体重増加不良低タンパク血症，凝固能障害，
脂溶性ビタミン欠乏
低血糖，脂肪肝
多種アミノ酸血症（Cit, Thr, Met, Tyr など）
高ガラクトース血症
高アンモニア血症，AFP 高値

図2

11 歳～79 歳
適応・代償期

見かけ上健康特異な食癖
・糖質を嫌う・高タンパク・高脂質を好む
軽微な非特異的症状
慢性肝障害，肝腫大，易疲労感，胃腸障害などFTTDCD
体重増加不良，低身長，低血糖，
脂質異常症

CTLN2

肝不全
急性脳症（意識障害，失見当識，
行動異常，精神症状）
高アンモニア血症，高シトルリン血症
肝 ASS 活性低下
膵炎
脂肪肝，肝癌
肝移植

シトリン欠損症の病態と自然歴

Cit：シトルリン，Thr：トレオニン，Met：メチオニン，Tyr：チロシン，AFP：αフェトプロテイン，FTTDCD：failure to
thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency．

58

障害などの軽微な非特異的症状を認めることがわ

4）血中ガラクトース＊＊＊

かってきた．また，体重増加不良や低身長，低血・ガラクトース高値

糖，脂質異常症などを示す“シトリン欠損によるこれらの検査所見は，出生から NICCD 期まで，

体重増加不良と脂質異常（FTTDCD）”とよばれ

NICCD ピーク時，NICCD 期がピークアウトしてる病態がみられる例もある3）．けいれんやてんか

適応・代償期に近づいている時期によって，典型ん，膵炎を発症する例もある．低血糖になりやす

的検査所見からほぼ全く検査異常がないレベルま

いため，感染症罹患時には，特に低血糖に注意がで幅広い．中でも特に診断の根拠となりうる血中必要である18）19）．

シトルリン値が正常化している時期もあるため，❸ CTLN2

診断に迷うことが多く，最終的に下記の遺伝子解

シトリン欠損症の一部の症例で発症する思春期以降の病型である．CTLN2 では肝不全や急性脳症を発症し，意識障害，失見当識，行動異常，精析によるところが大きい．
❷ 適応・代償期
基本的には上記の NICCD 期の検査所見は消失

神症状を認め，高アンモニア血症，高シトルリン

していることが多い．

血症を呈する．シトリン欠損に加えて二次性に肝1）一般検査argininosuccinate synthetase（ASS）活性が低下

・AST・ALT 高値，（感染症罹患時）低血糖することで高アンモニア血症，高シトルリン血症

2）FTTDCDを発症するが，肝 ASS 活性低下が起きる原因を含・低血糖，脂質異常症（TG 高値，Tcho 高値）

め，病態については不明な点も多い．これまでは❸ CTLN2

予後不良とされており，内科的治療が有効ではな

1）一般検査いことも多かったが，近年の治療法として肝移植・AST・ALT・γGTP 上昇，アンモニア上昇が有効である．膵炎，脂肪肝，肝癌の合併も時に

2）アミノ酸分析

ある．

・シトルリン値上昇3

参考となる検査所見❶ NICCD
1）一般検査4 診断の根拠となる特殊検査❶ 遺伝子解析＊＊＊
シトリン欠損症は，常染色体劣性遺伝型式を取・AST・ALT・γGTP 上昇，総ビリルビン／直接り，原因遺伝子は SLC25A13 である20）．SLC25A13

ビリルビン上昇，総胆汁酸上昇，アンモニア軽の両アレルに既知病因変異を認めると確定診断が度上昇可能である．日本人シトリン欠損症では高頻度変・総タンパク・アルブミン低値，低血糖，ALP 上昇
・凝固能低下・AFP 高値，PIVKAⅡ上昇，25（OH）D 低下，intactPTH 上昇
2）アミノ酸分析

異 11 個で変異頻度の 95% を占める4）21）．
❷ 末梢血でのウエスタンブロット＊＊＊
シトリン分子が検出されない．
（現在，国内で測定できる施設はない）

5 鑑別診断（表 1）・シトルリン，スレオニン，メチオニン，チロシ

NICCD では胆汁うっ滞をきたす疾患が鑑別とン，フェニルアラニン値の上昇，スレオニン/セなる．おもに胆道閉鎖症，新生児肝炎が鑑別とな

リン比の上昇るが，胆道閉鎖症との鑑別では術中胆道造影など

3）腹部超音波検査，腹部 CT 検査

侵襲的な検査に進む前に鑑別できることが望まし・脂肪肝い22）．シトリン欠損症を鑑別せずに漫然と新生児肝炎と診断した場合，その後のシトリン欠損症の

7

シトリン欠損症

59表1

胆汁うっ滞性肝疾患の鑑別

肝外性・胆道閉鎖症・総胆管囊腫（総胆管拡張症）
肝内性・感染症：細菌（敗血症，尿路感染症，梅毒，結核，リステリア）ウイルス（HAV，HBV，HCV，CMV，風疹，
HSV，コクサッキー，超音波検査，Parvo，水痘，HHV6，HIV）その他（トキソプラズマ，真菌，寄生虫）・薬剤性・内分泌疾患：甲状腺機能低下症，下垂体機能低下症
・染色体異常ほか：Down 症候群，Trisomy E，Leprechaunism
・その他：新生児ループス，静脈栄養，Histiocytosis X，Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis，ショック，
循環不全，腸炎⊘腸管閉塞
・代謝性疾患：シトリン欠損症（NICCD），チロシン血症Ⅰ型，Arginase 欠損症，Niemann⊖Pick 病（type C），Gaucher 病，Wolman 病，ガラクトース血症，果糖不耐症，糖原病Ⅳ型，ミトコンドリア肝症，胆汁酸代謝異常（3β⊖hydroxy⊖Δ5⊖C27⊖steroid dehydrogenase⊘isomerase 欠損症，Δ4⊖3⊖oxosteroid 5β⊖reductase 欠損症），その他（α1アンチトリプシン欠損症，膵線維囊胞症，新生児ヘモクロマトーシス，Zellweger 症候群）・原因不明：新生児肝炎，Alagille 症候群，非症候性肝内胆管減少症，進行性家族性肝内胆汁うっ滞（PFIC1，2，
3），Aagenaes 症候群，先天性肝線維症，Caroli 病〔田澤雄作．新生児胆汁うっ滞 新生児肝炎及びシトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞の臨床を中心として．日本小児科学会雑誌 2007；111：1493⊖1514．より改変〕

適応・代償期を新生児肝炎の回復期と判断してしまう可能性がある．また，ガラクトース高値，シトルリン高値の疾患も鑑別として重要である．ガ
ラクトース高値ではガラクトース血症（Ⅰ型，Ⅱ

それについてはこのガイドラインでは述べない．

6 診断基準❶ 疑診型，Ⅲ型），門脈‒体循環シャントとの鑑別を要し，「3 参考となる検査所見」の「❶NICCD」1），

シトルリン高値ではシトルリン血症Ⅰ型，アルギ

2），3），4）のいずれかを満たす場合，疑診とする．

ニノコハク酸尿症との鑑別を要する．いずれにし「3

ろ，NICCD では特徴的な一般検査所見が得られ2）のいずれかを満たす場合，疑診とする．

る場合とそうでない場合があり，シトリン欠損症❷ 確定診断の診断が除外できないときには最終的には遺伝子解析が必要となることが多い．
また CTLN2 は，思春期以降の成人期での急性参考となる検査所見」の「❷CTLN2」1），

上記❶を満たし，遺伝子解析で SLC25A13 遺伝子の両アレルに病因変異を認めた場合に確定診断とする．

脳症の鑑別，高アンモニア血症の鑑別となるが，新生児マススクリーニングで疑われた場合
新生児マススクリーニング（NBS）ではシトリン欠損症はスクリーニング二次対象疾患となって1 確定診断おり，積極的に拾いあげていない自治体も多く存

NBS でシトルリン高値となった場合，フロー

在する（図 3）．しかし，NBS で，シトルリン，

チャートを参照して鑑別診断をしていく．「診断メチオニン，フェニルアラニン，チロシン高値やの基準」の「2 主要症状および臨床所見」，ならガラクトース高値で要精査となる中で診断されるびに「3ことも多い．

状・所見に合致した場合 NICCD が強く疑われる．

参考となる検査所見」での NICCD 症

最終的に遺伝子解析にて確定診断される．

60

NBS 陽性（血中 Cit＞100μmol/L）

再検査

一般生化学（T－bil, D－bil，肝機能），血液ガス，
血中アンモニア，アミノ酸分析
血中 Gal/Phe/Met のいずれか 1 つ以上が高値
YES

No

血中アンモニア高値
No 胆汁うっ滞性肝障害
閉塞性黄疸
No
Yes
（腹部超音波検査，CT，シンチグラフィなどの画像評価）
YES

軽度～中等上昇もしくは軽減傾向

シトルリン再検査

No

シトリン欠損症（シトリン遺伝子検査）

シトルリン血症Ⅰ型（アルギニノコハク酸
合成酵素遺伝子検査）

アニオンギャップ（AG）開大のアシドーシス

尿素サイクル異常症鑑別
No

異常高値
もしくは
上昇傾向

No

Yes

Yes
有機酸血症鑑別（尿中有機酸分析）

血中アルギニン低値

血中または尿中アルギニノコハク酸高値
Yes

アルギニノコハク酸尿症（アルギニノコハク酸リアーゼ遺伝子検査）
図3

新生児マススクリーニング陽性（シトルリン高値）患者の鑑別診断

Gal：ガラクトース．

2

診断確定までの対応

3 診断確定後の治療

NBS で発見される時期ではまだ NICCD 症状が

胆汁うっ滞，肝障害などの肝症状や体重増加不すべて出現していないことも多い．そのため，今良，低血糖，低タンパク血症，脂溶性ビタミン欠

後の NICCD 症状の進行に注意する．また同様に乏などの栄養欠乏症状がある場合，それらに対処して，「診断の基準」の「3 参考となる検査所見」

する．急性肝不全の進行に注意する．

もすべては出現していないので，シトリン欠損症❶ 中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）Bが疑われる場合には経時的に検査所見をフォローしていくことも大事である．

MCT は胆汁うっ滞があっても吸収がよく，脂肪酸β酸化系からエネルギーを産生できるため，診断確定となるまでに胆汁うっ滞，肝障害など

NICCD でのエネルギー供給には重要な栄養源との肝症状や体重増加不良，低血糖，低タンパク血なる．肝症状，栄養欠乏症状がある場合はより必症，脂溶性ビタミン欠乏などの栄養欠乏症状があ

要性が増す．必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ

る場合，それらに対処する．急性肝不全の進行に（明治 721）を特殊ミルク事務局に申請，もしくはも注意する．

市販品を購入して入手する．MCT オイル（市販品）を購入し，ミルク 100 mL に対して 2 mL を添

7

シトリン欠損症

61高ガラクトース血症

表2高ガラクトース血症の有無によるミルクの選択
蛋白質加水分解 MCT 乳（森永 ML⊖3）ガラクトース除去フォーミュラ（明治 110）100 mL＋MCT
あり
オイル（市販品）2 mL
乳糖除去ミルク（市販品）＋MCT オイル（市販品）2 mL
必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（明治 721）
なし 必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（市販品）
普通ミルク 100 mL＋MCT オイル（市販品）2 mL❸ 脂溶性ビタミン24 ） B

加して飲用してもよい．
❷ 乳糖除去8）23）‒26） B

胆汁うっ滞，脂溶性ビタミン欠乏時に使用する．

肝症状，栄養欠乏症状を併発していることが多・ビタミン A：100～500 U/kg/day

いため，蛋白質加水分解 MCT 乳（森永 ML‒3）を・ビタミン D：0.01～0.1μg/kg/day

特殊ミルク事務局より入手し使用する．MCT が・ビタミン E：軽症 5～10 mg/kg/day，中等症

添加され，ガラクトースは除去されているため適20～50 mg/kg/day，重症 50～100 mg/kg/day

している．ガラクトース除去フォーミュラ（明治・ビタミン K：2 mg/週，5 mg/day

110）に MCT オイル（市販品）を添加することも❹利胆薬24） B可能である．ミルク 100 mL に対して MCT オイ
ルを 2 mL 添加して飲用する．乳糖除去ミルクは胆汁うっ滞時に使用する．
・ウルソデオキシコール酸：5～15 mg/kg/day

明治 110 以外も市販されている（表 2）．

急性発作で発症した場合の診療
おもに NICCD 期について述べる．

1

合，その後のシトリン欠損症の適応・代償期を新生児肝炎の回復期と判断してしまう可能性がある．

確定診断

NICCD 期となったところで症状が顕在化し発3 急性期の治療方針

見されることが多い．「診断の基準」の「2 主要「新生児マススクリーニングで疑われた場合」の参考となる「3 診断確定後の治療」を参照する．また，急性検査所見」での NICCD 症状・所見に合致した場

肝不全に陥った際には新鮮凍結血漿，浸透圧利尿

合 NICCD が強く疑われる．最終的に遺伝子解析

薬，抗凝固療法，高アンモニア対策，肝不全用アにて確定診断される．急性肝不全の進行に注意す

ミノ酸製剤，血液浄化療法などの治療を検討するる．

が，詳細は成書を参照されたい．

症状および臨床所見」，ならびに「32

急性期の検査❶ 肝移植 C
内科的治療が奏効せず急性肝不全が進行する際「診断の基準」の「3 参考となる検査所見」でには肝移植を検討する14）‒17）．

の NICCD 所見が合致することと，胆汁うっ滞を❷ 経静脈栄養を実施する際のブドウ糖濃度ならきたす疾患を鑑別する．中でも特に診断の根拠とびに血糖値への注意 D

なりうる血中シトルリン値が正常化している時期

シトリン欠損症では，過剰な糖負荷により高血もあるため，診断に迷うことが多く，最終的に遺糖状態にさせた場合，解糖系で生じる NADH の伝子解析によるところが大きい．またシトリン欠

細胞質内での過剰蓄積をさらに助長させるため，損症を鑑別せずに漫然と新生児肝炎と診断した場

肝臓の状態を増悪させることがある．したがっ62

て，高カロリー輸液など高糖濃度の経静脈栄養の❸ グリセリンの禁忌 E

投与時には，血糖をモニターしながら低血糖にも肝不全によって脳浮腫が生じた場合の治療では高血糖にもならない適切な糖投与量を調節する必

グリセリンは使用しない．マンニトールを用いる．

要がある．高アンモニア血症にも注意する．

慢性期の管理おもに適応・代償期について述べる．

1の報告がある．
❷ ピルビン酸ナトリウム＊＊＊ C

食事療法

細胞質内の NADH を NAD＋に変換することを❶ 高脂肪・低炭水化物食 B

目的にピルビン酸ナトリウム 0.1～0.3 g/kg/day

シトリン欠損症の多くは炭水化物を嫌い，高タ
ンパク・高脂質を好む特異な食癖を呈することが多い．炭水化物摂取による過剰な糖負荷により細（ニコチン酸胞質内での NADH 過剰および NAD＋の投与が試みられ，体調の改善や食癖の変化が報告されている30）．

3 sick day の対応

アミドジヌクレオチド）枯渇状態に陥るため，食低血糖になりやすく，感染症罹患時には注意が癖はこれを避けるための自己防衛反応と考えられ必要である．通常，発熱などで経口補水するには27）

る ．そのため食癖を矯正せずに食事させるよう

電解質・糖質からなる経口補水液を用いることがにする．

一般的だが，シトリン欠損症児ではその食癖によ

シトリン欠損症が好む食事のエネルギー比はタンパク：脂質：糖質＝15～25：40～50：30～
40%kcal となることが知られている（日本人の食28）
29）

り摂取を好まない場合があるため，経口補水液にこだわらなくてもよい．
点滴が必要となった場合は通常の末梢補液製剤．炭水化物を用いて構わない．ブドウ糖濃度 5% 程度の輸液嫌いが顕著な患者では，このエネルギー組成に合を使用する B ．症状が回復し食事が可能になった

わせた栄養摂取を心がけるよう栄養指導を行うこら，早めに高脂肪・低炭水化物食を再開するようとが重要である．母乳やミルクはこの組成に近くにする．

事の一般平均は 15：25：60%kcal）

シトリン欠損症には合目的な栄養となっている．
そのため，授乳期や離乳期では炭水化物摂取を制限するほど離乳食を矯正する必要性はないと考える．離乳完了後あるいは食嗜好が現れてくる 2 歳

4 移植医療NICCD 期あるいは CTLN‒2 期においては肝移植の報告がある．

前後で，特異な食癖に寄り添った栄養摂取に努め

NICCD においては，内科的治療が奏効せず急ていくこととなるので，それまでに母親はもとよ性肝不全が進行する際には，肝移植を考慮する．

り家族，保育所・幼稚園などにも栄養内容につい

CTLN2 においては，内科的治療でコントローて理解を進めておくことが重要である．

2

ルが困難な場合では，肝移植を考慮する．

薬物療法❶ 中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）C
適応・代償期においても MCT オイルが有効と7

シトリン欠損症

63

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価

乳幼児期は 1～3 か月ごとに成長・発達を確認
し，栄養摂取内容を聞き取りする．血算，一般生などを行う．けいれん，てんかんを合併している
場合は定期的に脳波検査を行う．

3 特殊ミルクの使用

化学に加え血中アミノ酸，血糖，アンモニアを検NICCD を発症した場合，必須脂肪酸強化 MCT査する．学童期以降は 1～4 か月毎に定期診察，検フォーミュラ（明治 721）あるいは蛋白質加水分査を実施する．保育園，学校における給食での一解 MCT 乳（ 森 永 ML‒3）， ガ ラ ク ト ー ス 除 去

般的な高炭水化物食を強要しないよう，栄養指導

フォーミュラ（明治 110）を使用する．「新生児マを十分に行う．

ススクリーニングで疑われた場合」の「3 診断確適応・代償期における軽微な非特異的症状（慢定後の治療」を参照する．適応・代償期となった性肝障害や肝腫大，易疲労感，胃腸障害など）や場合，特殊ミルクの飲用ではなく，食事に MCTあるいは FTTDCD 症状（体重増加不良や低身長，オイルを使用することが多い．

低血糖，高脂血症など）に注意する．
成人期では CTLN2 発症のリスクを考慮する．

4 その他

血中アンモニア値，シトルリン値，スレオニン/セ

シトリン欠損症は常染色体劣性遺伝形式を取

リン値の上昇が認められた場合は注意が必要であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．患る．また肝腫瘍の発生などにも注意し，数年に 1者（発端者）は複合ヘテロ接合体変異あるいはホ回腹部エコーを行う．

モ接合体変異となる．通常，両親はヘテロ接合体

2

神経学的評価通常の定期診察の中で発達を評価していく．発達遅滞など神経徴候があれば，脳 MRI や脳波検査

変異となるが，まれに両親の一方が罹患者（複合ヘテロ接合体変異あるいはホモ接合体変異）であった家系例が報告されており，偶発的に親が罹患者と診断される可能性について注意する．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

理論上はシトリン欠損症の約 20% が CTLN2 をけたほうがよい．

4 妊娠・出産

発症することとなり，意識障害や高アンモニア血

妊娠・出産に関しての報告はないが，児のシト症を呈する．そのため，慢性期の高脂肪・低炭水リン欠損症診断後に親がシトリン欠損症と判明し化物食を継続していくことが重要である．

た例があることから，適応・代償期において妊娠2

飲酒

飲酒は推奨されない B ．アルコール過剰摂取により CTLN2 が発症した例が報告されている．

3

運動

基本的に運動制限はない．CTLN2 を発症した
場合は，異化亢進を避けるために過剰な運動は避64は正常に進行すると考えられる．しかし親がシト
リン欠損症と判明した例数は少ないことから，異化亢進となる妊娠，出産時には CTLN2 発症のリスクを踏まえて高アンモニア血症とならないか慎重に観察する必要がある

5 医療費の問題
本疾患は指定難病となっている．ただし，治療で用いる市販品（MCT オイル）は自費で購入する必要がある．

6

その他

CTLN2 を発症した場合，シトリン欠損症の治療に加えて尿素サイクル異常症としての治療にも準じる．高脂肪・低炭水化物食，MCT オイルやL‒アルギニン，安息香酸 Na，フェニル酪酸 Na な
どが用いられる．また一般的な肝性脳症として，
肝臓食（低タンパク・高炭水化物食）もしくは絶食・高カロリー輸液，脳浮腫治療としてのグリセ
ロールは病状を増悪させるので禁忌である31）‒33）．
内科的治療でコントロールが困難な場合には肝移植を考慮する34）‒37）．
NICCD を発症せずに，もしくは NICCD を未診断のままで経過し，適応・代償期へと移り変わって成人となっている症例の存在が推測される．その場合，突然の CTLN2 で発症し，原因不明の肝性脳症として治療されることとなる．その場合，
結果的には CTLN2 としての治療とは相反することとなり症状を増悪させてしまうため，成人期において原因不明の意識障害，高アンモニア血症の患者の中に CTLN2 が存在する可能性について注意が必要である．

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66

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20198 尿素サイクル異常症
疾患概要
尿素サイクルはおもに肝臓においてアンモニア

小児期に発症する高アンモニア血症の原因は，尿から尿素を産生する経路であり，オルニチン，シ素サイクル異常症をはじめとする先天代謝異常症

トルリン，アルギニノコハク酸，アルギニンの 4のほか，門脈体循環シャント，重症感染症や薬物つのアミノ酸から構成されている．尿素サイクルなど多岐にわたる．尿素サイクル異常症の診療で異常症では，この尿素サイクルにおける尿素を生は，これらの疾患の鑑別を進める必要がある．先成する過程の遺伝的障害によって高アンモニア血

天代謝異常症では，「血中アンモニアが上昇」し症を呈する．尿素サイクルにかかわる酵素とし「アニオンギャップが正常」で「低血糖がない」場て，CPS1，OTC，ASS，ASL，ARG1，NAGS，合には尿素サイクル異常症の存在が強く疑われる．

ORNT1 があげられる．それぞれの欠損により
CPS1 欠損症，OTC 欠損症，シトルリン血症Ⅰ型，

1

代謝経路

ア ル ギ ニ ノ コ ハ ク 酸 尿 症， ア ル ギ ニ ン 血 症，

尿素サイクルは，肝臓において，生体内で発生

NAGS 欠損症や hyperornithinemia hyperammo-

する有毒なアンモニアを無毒な尿素に変えていく

nemia homocitrullinuria（HHH）症候群をきたす．

経路である（図 1）．肝臓内にプールされている窒尿素
ミトコンドリア
水グルタミン酸
ARGI

アルギニン

NH3+HCO3－
+2ATP

オルニチン

NAGS
CPS1

シトルリン
ORNT1

ASL
アルギニノコハク酸

コエンザイム A

N－アセチルグルタミン酸
オロト酸

OTC
オルニチン

シトルリン

カルバモイ
ルリン酸

アスパラギン酸

ASS
細胞質基質

アセチル CoAグルタミン酸

アスパラギン酸

シトリン

グルタミン酸
図1

尿素サイクル67素源は，尿素サイクルを構成する酵素群によって，度としては，CPS1 欠損症：80 万人に 1 人，OTC

最終産物の尿素に変換され，尿中に排出される．

欠損症：8 万人に 1 人，シトルリン血症Ⅰ型：53
万人に 1 人，アルギニノコハク酸尿症：7 万人に

疫学

2

1 人1）
（報告によっては，80 万人に 1 人としている

尿素サイクル異常症の発症頻度は 1：8,000〜
44,000 人と考えられている1）2）．わが国における頻ものもある）2），アルギニン血症：220 万人に 1 人との報告2）がある．

診断の基準
異常症は，どの酵素が欠損し，どの臨床病型にな

臨床病型

1

るかで重症度と発症時期が異なる．また，同じ疾❶ 発症前型患であっても，遺伝子の変異部位により酵素活性家族解析や新生児マススクリーニング（NBS）

が異なるため，重症度が異なる．一方で，同じ遺検査等で発見された無症状例を指す．タンパク負伝子変異をもつ同胞でも発症時期や重症度が異な

荷や，感染，嘔吐下痢といった異化の亢進によっることもある7）．OTC 遺伝子ヘテロ変異の女性でて高アンモニア血症を発症する可能性がある．早は，X 染色体不活化の偏りの程度によって，無症期に発見され治療介入された症例は，比較的安定状から新生児期発症まで様々な病態が存在する．

に経過することも多い．

ときに出産後に発症または症状の悪化が認められ❷ 新生児期発症型

ることがある．また，髪の毛のねじれはアルギニ

新生児期（通常生後数日）に，頻回に起こる嘔ノコハク酸尿症に，小児期から進行する両側麻痺

吐，哺乳力低下，多呼吸，けいれん，意識障害なはアルギニン血症や HHH 症候群によくみられるどで急性に発症し，高アンモニア血症クライシ症状であり3）8）9），これらは高アンモニア血症がほ注１）を呈する．速やかにアンモニアを除去できス

なければ死に至る．いったん急性期を離脱した後も異化亢進した際やタンパク過剰摂取時に再発す

とんど認められなくても進行する．
❶ 急性期
意識レベルの変化（傾眠，不活発，昏睡），急性

ることがある．

脳症，けいれん，失調，脳梗塞様変化，一過性視❸ 遅発型

力障害，嘔吐や食欲不振，肝障害，多臓器不全，

乳児期以降に神経症状が現れ，徐々に症状が進

末梢循環不全，産後のうつやいらだちなどの精神行する．また，感染や飢餓などを契機に高アンモニ的症状（女性において），落ち着きのなさや情緒不ア血症と症状の悪化がみられることがある．行動異安定などの精神異常．

常，嘔吐，発達障害，けいれんなどの症状を呈する．

・新生児期：敗血症様症状，体温不安定，呼吸困主要症状および臨床所見

2難，多呼吸．
❷ 慢性期

尿素サイクル異常症の高アンモニア血症は，異混迷，不活発，振戦，失調，構音障害，羽ばた化の亢進（発熱，絶食など），タンパクの過剰摂き振戦，学習障害，精神神経発達遅滞，舞踏アテ3）4）．臨床症状は非トーゼ様運動，小脳失調，持続性皮質盲，進行性特異的な神経学的異常であることが多く，嘔吐，痙性両麻痺/四肢麻痺，精神科的異常，自傷，自閉

哺乳力低下，多呼吸，けいれん，意識障害，行動症，めまい，頭痛，腹痛，嘔吐，タンパク嫌い，取，薬物などによって悪化する

5）6）異常，発達障害などがみられる
注１）．尿素サイクル

成長障害，肝腫大，肝酵素上昇，皮膚炎．

高アンモニア血症クライシス：意識障害やけいれんを伴う高アンモニア血症．

68❸ 疾患特異的な症状

症の OTC 欠損症女性患者は，必ずしも軽症とは・毛髪異常：アルギニノコハク酸尿症．

限らないことを報告した14）．男児の新生児で認め・進行性痙性両麻痺：高アルギニン血症，HHH 症られる臨床症状は，典型的には生後数日で現れる

候群．
・脳回転状脈絡網膜萎縮：オルニチンアミノ基転移酵素欠損症．
❹ 尿素サイクル異常症患者に高アンモニア血症

重症の高アンモニア血症である．OTC 欠損症の遅発発症型は，概してヘテロ接合体の女性患者と一部の男性患者で認められる．遅発発症型の特徴
は，発作的に症状が現れることで，どの年齢でもをきたす誘因3）10）

起こりうる．また，高アンモニア血症の急性発作

異化の亢進となる感染，発熱および嘔吐，カロが出現するまでには，無症状で血中アンモニア値

リー摂取不足，タンパク摂取不足，過剰な運動，が基準値範囲内にある期間がある．これらの発作

消化管出血，子宮退縮，全身麻酔下の手術，タンは，通常，タンパクを過剰に摂取した後，あるいパク過剰摂取，化学療法，過剰なグルココルチコ

は感染症などで異化亢進状態になった後に起こ

イド摂取，薬物（バルプロ酸，L アスパラギナー

る．高アンモニア血症時には，昏睡や死亡に至る

ゼ，トピラマート，カルバマゼピン，フェノバル

可能性があり，重度の高アンモニア血症後には，ビタール，フェノトイン，プリミドン，フロセミ

精神発達遅滞に至る可能性が高い．高アンモニア

ド，ヒドロクロロチアジド，サリチル酸など）過血症発作時の検査所見は，血漿グルタミン濃度と剰な心理的ストレス負荷（ICU 管理や災害後など

血漿アラニン濃度の上昇，さらに尿中オロト酸濃の通常とは異なる過剰なストレスがかかる状

度の上昇である．診断は，遺伝子解析または肝臓

11）
12）
．
態）

内の OTC 酵素活性測定で確定される．出生前診❺ NAGS 欠損症と CPS1 欠損症

断は，羊水中の絨毛膜羊膜細胞の遺伝子解析に

カルバモイルリン酸の前駆物質である N アセ

よって行われる．血漿アンモニアおよび尿中オロチルグルタミン酸（NAG）を合成する酵素が，ト酸濃度が上昇する経口タンパク負荷試験を用い

NAG 合成酵素（NAGS）である（図 1）．NAG 合

ることによって，無症候性のヘテロ接合体女性保成酵素欠損症と CPS1 欠損症は同じような臨床的因者が同定される場合がある．また，アロプリ

および生化学的症状を呈する．CPS1 欠損症では，ノール負荷試験によりオロト酸の尿中排泄が著し

症状の重症度は多様で発症年齢にも幅がある．一く増加する所見も女性保因者を検出するために有般的には，生後数日に高アンモニア血症の徴候が用である．無症候性女性保因者では，通常，罹患現れ，死亡や精神発達遅延に至る例が多い．検査

していない兄弟や姉妹と比較して，軽度の脳機能所見では，血漿グルタミン濃度と血漿アラニン濃障害が認められることが多い．

度の上昇が認められるが，尿中オロト酸排泄増多❼ ASS 欠損症（シトルリン血症Ⅰ型）は認められない．診断は，遺伝子解析または肝臓ASS 欠損症（シトルリン血症Ⅰ型）は，臨床所内の CPS1 酵素活性測定で確定されるが，酵素活

見および生化学的所見がかなり多様性を示す．臨性測定で NAG 合成酵素欠損と鑑別することは，床症状は，重症型から無症候性まで幅がある．新かなり高度な技術が必要とされるため，通常は遺生児期発症型における徴候や症状は，CPS1 欠損

伝子解析をもって確定診断される症と OTC 欠損症の新生児期発症型で認められる❻ OTC 欠損症

ものと全く同じである．遅発発症型は，発育不全，

OTC 欠損症は，X 染色体連鎖性遺伝疾患であ頻繁に起こる嘔吐，発達遅滞および乾燥した脆弱

13）

る ．ヘテロ接合体の女性よりもヘミ接合体の男毛が段階的に発症するか，OTC 欠損症の遅発発性のほうが重症であり，ヘテロ接合体の女性は本症型のように，症状が急性発作として現れる場合

疾患の軽症型または無症候性であると考えられてがある．一部の患者では，20 歳まで症状が現れないた．しかし，Uchino らが，日本における遅発発

いこともある．検査所見は，血漿シトルリン濃度8

尿素サイクル異常症

69

の著明な上昇，血漿グルタミン濃度と血漿アラニ

ミ脚歩行を伴う進行性の痙性両側麻痺を呈し，まン濃度の上昇および尿中オロト酸排泄の軽度上昇

たは舞踏アテトーゼ様運動および発達指標の消失である．診断は，遺伝子解析か線維芽細胞の酵素を呈する．本疾患では，けいれんが高頻度に認め活性測定で確定される．出生前診断は，羊膜細胞られ，精神発達遅延は進行的である．肝種大は認の酵素活性測定または遺伝子解析によって確定さめられることがあるが，重度の高アンモニア血症

れる．大多数の患者は，2 つの異なる対立遺伝子の発作はあまり認められない．検査所見では，血の複合ヘテロ接合体である．新生児期発症者は予漿と髄液中のアルギニンの著明な上昇と尿中オロ後が極めて不良だが，障害が軽度の患者は，タント酸の中等度排泄増多が認められる．血漿アンモ

パク制限食によって予後が良好となる．

ニア濃度は，正常であるか，わずかに上昇する．

❽ ASL 欠損症（アルギニノコハク酸尿症）

アルギニン，リジン，シスチンおよびオルニチン

ASL 欠損症（アルギニノコハク酸尿症）の臨床の尿中排泄は，増加するが正常な場合もある．尿所見と生化学的所見の重症度は，かなり幅があ中のグアニジノ化合物（αケトグアニジノ吉草酸

る．新生児期発症型では，重度の高アンモニア血およびアルギニン酸）が著明に増加する．血漿中症が生後数日から現れ，死亡率が極めて高い．遅のアミノ酸定量は，極めて重要である．赤血球の発発症型では，精神発達遅滞に至り，発育不全とarginase 1 測定により診断が確定する．治療法は，

肝種大を伴う．毛髪異常は，本疾患に特有の診断

アルギニンをできるだけ含まないタンパク制限食

的価値をもつ．肝逸脱酵素の軽度上昇と，凝固因を主体に，高アンモニア血症の治療法として安息子異常が原因の出血傾向を伴う持続性の肝腫大

香酸 Na やフェニル酪酸 Na の投与を行う．また，は，本疾患で高頻度に認められる．重度の高アン

血漿アミノ酸濃度を測定しながら，血漿アルギニ

モニア血症の急性発作は，感染症などで異化状態

ン値から食事療法を工夫したり，食事の組成を考になったときに生じる．検査所見では，高アンモえることは重要である．

ニア血症，肝逸脱酵素の中等度の上昇，血漿グル
タミン濃度と血漿アラニン濃度の非特異的上昇，（表1）
3 参考となる検査所見3）4）10）15）

血漿シトルリン濃度の中等度の上昇および血漿ア（1）血中アンモニア高値＊：新生児＞200μg/dL

ルギニノコハク酸濃度の著明な上昇が認められ（120μmol/L），乳児期以降＞100μg/dL（60μmol/

る．アルギニノコハク酸は，尿と髄液中でも確認L）．

でき，アルギニノコハク酸の髄液中濃度は，血漿（2）アニオンギャップ（AG）＊正常（＜20）であ中濃度より高い．ASL は，赤血球，肝臓および線ることが多い．

維芽細胞に存在する．出生前診断は，羊膜細胞の（3）血糖＊が正常範囲である（新生児期＞45 mg/

酵素活性測定または遺伝子解析にて行う．また，dL）．

アルギニノコハク酸は，罹患した胎児の羊水で増（4）BUN＊が低下していることが多い．

加している．

（5）OTC 欠損症の女児例は肝機能障害＊を契機❾ ARG1 欠損症（アルギニン血症）に発見されることがある．

ヒトには，遺伝的に異なる 2 種類のアルギナー
ゼがある．一つは，細胞質に存在し，肝臓および赤血球に発現する．もう一つは，腎臓のミトコン

4

診断の根拠となる特殊検査1）2）8）9）❶ 血中・尿中アミノ酸分析＊の異常高値あるいはドリアに認められる．ARG1 欠損症（アルギニン

低値血症）は，細胞質の ARG1 が欠損している．臨床

血中・尿中アミノ酸分析は，鑑別のための最も症状は，ほかの尿素サイクル異常症とはまったく重要な検査であり，シトルリン血症Ⅰ型，アルギ

異なる．通常，生後数か月から数年間無症状であニノコハク酸尿症，アルギニン血症，HHH 症候群

る．それまでは正常であった乳児が，下肢のハサはこの結果をもとにほぼ診断できる．シトルリン

70

表1

尿素サイクル異常症の鑑別
尿素サイクル
β酸化系酵素高インスリン血症⊖
ピルビン酸
有機酸血症
異常症
欠損症
高アンモニア血症症候群 カルボキシラーゼ欠損症注7
＋⊘－

＋注5

＋⊘－

－

＋

ケトン尿症

－

＋

－

－

＋＋

低血糖注2

－

＋⊘－

＋

＋

＋

代謝性アシドーシス
注1

注3

乳酸の上昇

－

＋

＋⊘－

－

＋

注4
（＋）

－

＋

－

＋⊘－

CPK の上昇

－

－

＋

－

－

尿酸の上昇

－

＋

＋

－

－

WBC⊘RBC⊘PLT の上昇

－

＋

－

－

－

－

－

＋

AST と ALT の上昇

体重減少

－

注6

＋

注1

：新生児期のケトン尿症（＋⊘＋＋）は有機酸血症が疑われる．
：低血糖と高アンモニア血症は HMGL 欠損症による有機酸血症が疑われる．
注3：血中乳酸値は 6 mmol⊘L を超える場合．
注4：AST と ALT の上昇は，尿素サイクル異常症では一般的に認められるわけではないが，時に認められる．
注5：新生児では，認められないこともある．
注6：新生児のみ認められる．
注7：タイプ B のみが高アンモニア血症が認められる．タイプ A と C は認められない．
注2の低値は CPS1 欠損症，NAGS 欠損症，OTC 欠損症の診断に重要である．
❷ 尿有機酸分析＊＊における尿中オロト酸測定
尿中オロト酸が高値の場合，OTC 欠損症，ASS
欠損症，ASL 欠損症，HHH 症候群が疑われる．
症状の悪化に伴って尿中オロト酸は増加する．
OTC 欠損症の女性患者あるいは保因者の診断に

5

（図 3）
鑑別診断3）11）

有機酸血症，シトリン欠損症，ウイルス性肝炎，
門脈体循環シャント，薬剤性肝障害，肝不全などによる高アンモニア血症などの鑑別を行う．

6

診断基準

はオロト酸の測定が有用である．アロプリノール❶ 臨床症状・家族歴

負荷試験において尿中のオロト酸排泄が増加する（1）悪心，嘔吐，意識障害，けいれんなど非特異が，偽陰性となることも少なくない．

的な臨床症状．

❸ 酵素診断＊＊＊あるいは遺伝子解析＊＊（2）3 親等内の尿素サイクル異常症の存在（OTC

尿素サイクル異常症においては，遺伝子診断が保険適用であり，有用である．酵素診断は，各酵欠損症の場合）．
（3）新生児期における同胞の突然死．

素活性を測定している研究機関で行われる．

❷ 検査データ❹ タンデムマス検査＊＊（1） 血 中 ア ン モ ニ ア 高 値 新 生 児 ＞200μg/dL

NBS において用いられている検査である．シト（120μmol/L），乳児期以降＞100μg/dL（60μmol/

ルリン血症Ⅰ型，アルギニノコハク酸尿症ではシL）が，再検しても 3 時間以上持続して認められトルリンの増加を認める．また，高アンモニア血る．

症をきたす有機酸血症の鑑別に有用である．アル（2）アニオンギャップ（AG）正常（＜20）である．

ギニン血症ではアルギニンの増加を認めるが，こ（3）血糖が正常範囲である（新生児期＞45 mg/の疾患は一般に NBS の対象とはされていない．

dL）．

前述の検査を参考にしながら，図 2 のフロー
チャートを活用する．

❸ 特異的検査（1）血中・尿中アミノ酸分析，尿有機酸分析（オ8尿素サイクル異常症

71

NBS 陽性（血中 Cit＞100μmol/L）

再検査

一般生化学（T－bil, D－bil，肝機能），血液ガス
アンモニア，アミノ酸分析
血中 Gal/Phe/Met のいずれか 1 つ以上が高値
YES

No

アンモニア高値
No 胆汁鬱滞性肝障害
閉塞性黄疸No（腹部超音波検査，CT，シンチグラフィなどの画像評価）
YES

シトルリン再検査

軽度～中等上昇もしくは軽減傾向

アニオンギャップ開大のアシドーシス
No

シトリン欠損症（シトリン遺伝子検査）

シトルリン血症Ⅰ型（アルギニノコハク酸
合成酵素遺伝子検査）

Yes

Yes

尿素サイクル異常症鑑別
No

異常高値
もしくは
上昇傾向

有機酸血症鑑別（尿中有機酸分析）

血中アルギニン低値

Yes

血中または尿中アルギニノコハク酸高値

No

Yes

アルギニノコハク酸尿症（アルギニノコハク酸リアーゼ遺伝子検査）
図2

シトルリン高値のフローチャート

表2

尿素サイクル異常症の特徴
疾患名

主な症状

上昇するアミノ酸
血中

尿中

遺伝 責任
形式 遺伝子発症頻度

活性測定可能な組織または細胞CPS1 欠損症

高アンモニア グルタミン，
血症
グルタミン酸

－

AR

CPS1

1：800,000

肝臓，小腸OTC 欠損症

高アンモニア グルタミン，
血症
グルタミン酸

＋＋＋

XL

OTC

1：80,000

肝臓，小腸ASS 欠損症

高アンモニア
血症

シトルリン

＋＋

AR

ASS

1：530,000

肝臓，腎臓，
皮膚線維芽細胞ASL 欠損症

高アンモニア アルギニノコ
アルニギノコ血症，肝腫 ハク酸，シト
ハク酸
大，毛髪異常
ルリン

＋

AR

ASL

1：70,000

肝臓，腎臓，
皮膚線維芽細胞

＋＋

AR

ARG1

1：220,000

肝臓，赤血球

－

AR

NAGS

不明

肝臓

高アンモニアARG1 欠損症 血症，痙性両
側麻痺
NAGS 欠損症

シトルリン

アルギニン

アルギニン，
リジン，シスチン

高アンモニア グルタミン，
血症
グルタミン酸AR：常染色体劣性遺伝，XL：X 染色体連鎖遺伝．

72

オロト酸

ﬁrst line の検査
血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸 / ピルビン酸，ケトン体 / 遊離脂肪酸

高アンモニア血症
血液ガス
代謝性アシドーシス（＋）
有機酸血症
カルニチンの異常
全身性カルニチン欠乏症
カルニチンサイクル異常症
高乳酸血症
ピルビン酸代謝異常症
ミトコンドリア異常症など

代謝性アシドーシス（－/±）

タンデムマス分析
尿中有機酸分析
シトルリン↓
アルギニン↓/～

血中アミノ酸分析

シトルリン↑
アルギニン↓/～

オロト酸↑

CPS1 欠損症注 1）

OTC 欠損症注 2）

NAGS 欠損症注 2）

図3

注 1）

アシドーシスの有無にかかわらず確認したい

アルギニン↓/～

アルギニン↑

尿中アミノ酸

尿中有機酸分析
オロト酸↓/～

second line の検査
血中アミノ酸，タンデムマス分析，
尿中有機酸分析

アルギニノ
コハク酸↑

リジン↑
尿中 Arg, Orn↑/～

シトルリン血症Ⅰ型
シトリン欠損症
思春期以降は考慮
遺伝子解析が必要

アルギニノ
コハク酸尿症

アルギニン血症

リジン尿性
蛋白不耐症
離乳期以降は考慮

尿素サイクル異常症の鑑別フローチャート

区別できないので遺伝子解析が必要
注 2）
ヘテロ女性の診断には遺伝子解析が必要

ロト酸）の特徴的高値あるいは低値（表 2）．

クル異常症が疑われ，確定診断のための検査を行う．

（2）酵素活性あるいは遺伝子解析における異常．

❺ 確定診断❹ 疑診「6 診断基準」の❶のうち 1 項目以上かつ❷の（1）を含めた 2 項目以上を満たす場合，尿素サイ

診断の根拠となる「6 診断基準」の❸（1）もしくは（2）で疾患特異的所見を認めるとき確定診断とする．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
NBS で発見されうる尿素サイクル異常症は，シ的検査（（1）血中・尿中アミノ酸分析，尿中有機

トルリン血症Ⅰ型とアルギニノコハク酸尿症であ

酸分析，（2）酵素活性測定あるいは遺伝子解析）る．いずれもシトルリンの高値をきたす．CPS1 欠を行い，確定診断を進める（図 3 を参照）．

損症と OTC 欠損症，NAGS 欠損症，HHH 症候

シトルリン血症Ⅰ型とアルギニノコハク酸尿症

群，オルニチンアミノ基転移酵素欠損症，アルギの血中アミノ酸分析においては，血中グルタミン

ニン血症は，NBS の対象疾患とされていない．

と血中シトルリンが高値である．シトルリン血症

1

確定診断

Ⅰ 型 で は 血 中 シ ト ル リ ン ＞17.5 mg/dL（1,000μmol/L）程度となることもあるが，最重症例は「6 診断基準」の❷検査データ（（1）血中アン

NBS の結果が判明する前に発症する．そのためモニア，（2）血液ガス分析，（3）血糖）と❸特異

NBS 発見例では血中シトルリン値は最重症例よ8

尿素サイクル異常症

73

報を参照）．

り低く，1.8 mg/dL（100μmol/L）程度のこともある．アルギニノコハク酸尿症では尿中アミノ酸

補記 2）シトルリンは医薬品としては取り扱われ分析を行い，尿中に通常であれば検出されないアていないので，サプリメント，日本先天ルギニノコハク酸が検出される（質量分析法では代謝異常学会からの食品としての供給な検出できず，HPLC・ニンヒドリン法によるアミどを利用して経口投与する．

ノ酸分析において検出を依頼する必要がある）．

2

補記 3）安息香酸 Na は，試薬を院内調整して，内服製剤または静注製剤として用いられて診断確定までの対応

いる．100〜250 mg/kg/day 程度を投与

無症状または/および軽度のアンモニア上昇〔新するが，急性期の高アンモニア血症クラ

生児≦250μg/dL（150μmol/L），乳児期以降≦170

イシス時においては，この投与量で高アμg/dL（100μmol/L）〕であれば，血中アンモニア

ンモニア血症をコントロールできない場値を評価しながら，経過観察をする．異化状態に合が多い．その際には，効果と副作用をあるならば，ブドウ糖輸液を行う．

勘案しながら 500 mg/kg/day まで増量す

新生児＞250 μg/dL（150 μmol/L），乳児期以降ることが可能である．ただし，安息香酸＞170 μg/dL（100 μmol/L）の高アンモニア血症

Na が 250 mg/kg/day を超える量では，を伴えば，3〜6 時間毎の血中アンモニア値を評価

肝障害を起こすことが多い．

しながら，血中アンモニア値に応じた治療戦略（表3） を参考にして，治療法を選択する．
15）

3❶ CPS1 欠損症と OTC 欠損症
アルギニン補充目的で，L アルギニン塩酸塩（アルギ U®注射 100〜250 mg/kg/day）＊を使用

診断確定後の治療する．また，血漿シトルリン値も低下しているた

各尿素サイクル異常症に応じた治療を行う．各め，L シトルリン（100〜250 mg/kg/day）＊＊＊

尿素サイクル異常症に対する薬物療法は以下の通の使用は，アルギニン補充の目的（シトルリンはりである．また，必要ならば，表 3［血中アンモ尿素サイクルでアルギニンに変換される）からもニア値に応じた治療戦略］
を参考に治療法を選択有効であり，アルギニンとの併用使用も認められする．

ている．さらに，アルギニン補充療法だけで血中保険適用がある治療薬としては，L アルギニン®

®

アンモニア値をコントロールすることが難しいと塩酸塩（アルギ U 配合顆粒またはアルギ U 注

きは，血中アンモニアの除去目的で，安息香酸 Na

射：100〜250 mg/kg/day）＊とフェニル酪酸 Na（注射［用意できない場合は内服］100〜250 mg/®

（ブフェニール ：200〜300 mg/kg/day）＊であkg/day）＊＊＊または/およびフェニル酪酸 Na

る．保険適用外の治療薬は，シトルリン（100〜（ブフェニール®：200〜300 mg/kg/day）＊を使用

250 mg/kg/day）＊＊＊と安息香酸 Na（100〜250

する．

mg/kg/day）＊＊＊である．カルグルミン酸（カー❷ ASS 欠損症（シトルリン血症Ⅰ型）

バグル®：100〜250 mg/kg/day）＊は，NAGS 欠

アルギニン補充目的で，L アルギニン塩酸塩

損症のみ保険適用のある治療薬である．

（アルギ U®注射：100〜250 mg/kg/day）＊を使用

補記 1）フェニル酪酸 Na は 2013 年 1 月にブフェする．さらに，アルギニン補充療法だけで血中ア®

74

ニール として国内販売が開始されていンモニア値をコントロールすることが難しいとき

る．添付文書では初期投与量は 450〜600

は，血中アンモニアの除去目的で，安息香酸 Na

mg/kg とされているが，実際には添付文（注射［用意できない場合は内服］100〜250 mg/

書 と は 異 な り 初 期 投 与 量 を 200〜300

kg/day）＊＊＊または/およびフェニル酪酸 Na

mg/kg/day 程度とし，効果と副作用を勘（ブフェニール®：200〜300 mg/kg/day）＊を使用

案しながら増量を検討する（適正使用情

する．

表3

血中アンモニア値に応じた治療戦略
血中アンモニア値

未診断患者への対応

UCD 患者への対応

血中アンモニア値
・タンパク摂取の中止≦170μg⊘dL（100μmol⊘L）
新生児では，
・ブドウ糖負荷輸液
血中アンモニア値≦250μg⊘dL（150μmol⊘L）・3 時間毎の血中アンモニア値のチェック・タンパク摂取の中止
・ブドウ糖負荷輸液
・3 時間毎の血中アンモニア値のチェック

170μg⊘dL（100μmol⊘L）＜ ・L⊖アルギニン注，安息香酸 Na，フェニル酪 ・L⊖アルギニン注，安息香酸 Na，フェニル酪
血中アンモニア値＜
酸 Na を投与．すでに投与されているなら
酸 Na を投与．
425μg⊘dL（250μmol⊘L） ・カルニチン，ビオチン，ビタミン B12など
ば，これらの薬剤を増量する．NAGSD，投与．
新生児では，CPS1D および OTCD では，L⊖シトルリンも250μg⊘dL（150μmol⊘L）＜ （必要ならカーバグル® も投与）
投与．
血中アンモニア値＜425μg⊘dL（250μmol⊘L）
425μg⊘dL（250μmol⊘L）≦ ・L⊖アルギニン注，安息香酸 Na，フェニル酪 ・L⊖アルギニン注，安息香酸 Na は，静脈内血中アンモニア値＜
酸 Na を投与．
投与．フェニル酪酸 Na も投与．
850μg⊘dL（500μmol⊘L）・カルニチン，ビオチン，ビタミン B12など ・カルニチン，ビオチン，ビタミン B12など
投与．
投与．
（必要ならカーバグル® も投与）（必要ならカーバグル® も投与）
・血液透折を考慮（明らかな脳症，早期のア ・血液透折を考慮（明らかな脳症，早期のア
ンモニアの上昇または出生 2 日以内の発症
ンモニアの上昇または出生 2 日以内の発症がある場合）がある場合）
・3～6 時間以内に血中アンモニア濃度が急速 ・3～6 時間以内に血中アンモニア濃度が急速に低下しない場合は，血液透析開始．
に低下しない場合は，血液透析開始．
850μg⊘dL（500μmol⊘L）≦ ・L⊖アルギニン注，安息香酸 Na，フェニル酪 ・L⊖アルギニン注，安息香酸 Na は，静脈内血中アンモニア値＜
酸 Na を投与．
投与．フェニル酪酸 Na も投与．
1700μg⊘dL（1000μmol⊘L）・カルニチン，ビオチン，ビタミン B12など ・カルニチン，ビオチン，ビタミン B12など
投与．
投与．
（必要ならカーバグル® も投与）（必要ならカーバグル® も投与）
・速やかに血液透析施行．
・速やかに血液透折施行．
血中アンモニア値＞
・集中治療を続けるか緩和ケアを行うか検討．・集中治療を続けるか緩和ケアを行うか検討．
1700μg⊘dL（1000μmol⊘L）
UCD：尿素サイクル異常症．
〔Häberle J, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 2012；7：
32.〕❸ ASL 欠損症（アルギニノコハク酸尿症）❹ ARG1 欠損症（アルギニン血症）

アルギニン補充目的で，L アルギニン塩酸塩

高アンモニア血症は，軽度なことが多い．必要（アルギ U®注射：100〜250 mg/kg/day）＊を使用

度に応じて，安息香酸 Na（注射［用意できない場

する．さらに，アルギニン補充療法だけで血中ア

合は内服］100〜250 mg/kg/day）＊＊＊または/ンモニア値をコントロールすることが難しいとき

およびフェニル酪酸 Na（ブフェニール®：200〜

は，血中アンモニアの除去目的で，安息香酸 Na

300 mg/kg/day）＊を使用する．L アルギニン塩（注射［用意できない場合は内服］100〜250 mg/

酸塩（アルギ U®配合酸またはアルギ U®注射：

kg/day）＊＊＊または/およびフェニル酪酸 Na

100〜250 mg/kg/day）＊は使用してはならない．

®

（ブフェニール ：200〜300 mg/kg/day）＊を使用
する．

❺ NAGS 欠損症
カルグルミン酸（カーバグル®：100〜250 mg/
kg/day）＊を投与する．血中アンモニア値に応じ

8尿素サイクル異常症

75

て，L アルギニン塩酸塩（アルギ U®注射：100〜

100〜250 mg/kg/day）＊＊＊または/およびフェ250 mg/kg/day）＊または/および L シトルリン

ニル酪酸 Na（ブフェニール®）＊を使用する．

（100〜250 mg/kg/day）＊＊＊を使用しながら，安息香酸 Na（注射［用意できない場合は内服］急性発作で発症した場合の診療
1

確定診断および急性期の検査与） B やシトルリン（100〜250 mg/kg/day 経口投与，食品としての扱い，OTC 欠損症，CPS1 欠

新生児期に高アンモニア血症クライシスを発症損症に使用） B が使用される．アルギニンが欠乏する場合は，尿素サイクル異常症の可能性が高すると尿素サイクルの代謝反応に必要なオルニチ

い．また，有機酸血症は鑑別に入れる必要がある．

ンも欠乏し，アンモニアの除去がさらに困難にな

さらに，OTC 欠損症の遅発発症は，前述（表 4）る．また，アルギニンはタンパクの合成に必須のの尿素サイクル異常症患者に高アンモニア血症をアミノ酸であるため，欠乏するとタンパクの異化

きたす誘因によって，高アンモニア血症を発症すが亢進する．そのため，尿素サイクル異常症の治ることがある．

療においては，まずアルギニンの静注製剤の投与「6 診断基準」の❷検査データ〔（1）血中アンを行う．シトルリンは OTC 欠損症，CPS1 欠損症

モニア，（2）血液ガス分析，（3）血糖〕と❸特異に有効であり，アルギニンよりもアンモニア除去的検査〔（1）血中・尿中アミノ酸分析，尿有機酸に対する効果が高いと考えられている．高アルギ

分析，（2）酵素活性測定あるいは遺伝子解析〕をニン血症では，アルギニン高値を認めた時点でア行い，確定診断を進める．（図 3 を参照）．

ルギニン投与は中止する．

2

急性期の治療方針

急性期にはまず絶食とし，薬物療法によるアン

フェニル酪酸 Na＊（ブフェニール® 200〜300
mg/kg/day 程度から徐々に増量，経口投与） B ，安息香酸 Na＊＊（100〜250 mg/kg/day 経静脈投院内調製） B は余剰窒素の排泄を目的としてモニアの低下を行う．タンパク異化を抑制するた

与め，ブドウ糖電解質液の十分な輸液，10% ブドウ使用される3）13）．

糖もしくは PI，CV カテーテルを用いた高濃度輸液

血中アンモニア値に応じた治療戦略（表 3）を参

（60〜100 kcal/kg/day 程度を目安とする）を行考にして，治療法を選択する．また，高アンモニ

う B ．ただし，24〜48 時間を超えるタンパク除去

ア血症クライシス時は，高アンモニア血症クライの絶食は，高アンモニア血症を増悪させるので，シス時の尿素サイクル疾患毎の治療方針（表 5）

48 時間以内に少量の必須アミノ酸（を含んだタンに従いながら治療を行う．通常数時間で血中アンを補充する必要がある．
パク）（0.1〜0.3 g/kg/day）

モニアは低下するが，低下しないこともある．改

高血糖（新生児＞280 mg/dL，新生児期以降＞

善しない場合は，血中アンモニア値に応じた治療

180 mg/dL）を認めた場合は，インスリン＊を戦略（表 3）および「1．代謝救急診療ガイドライン

0.01〜0.1 単位/kg/hr で開始する B ．インスリン（p.2）」に従って，血液透析，または血液ろ過透析は細胞内へのブドウ糖の移行を促すことにより，を行う必要がある B ．血中アンモニア値が＞850

代謝サイクルの悪循環を回復させる働きがあると

μg/dL（＞500μmol/L）の場合，アンモニア値にされている．

かかわらず意識障害が強い場合，高アンモニア血高アンモニア血症に対する薬物療法として，L症時の治療を 2〜3 時間行ってもアンモニア値がアルギニン＊（アルギ U®，負荷試験用のアルギ

50μg/dL（30μmol/L）以上低下しない場合，緊ニンでも代用可 100〜250 mg/kg/day 経静脈投急で血液浄化療法を行う必要がある．専門施設で

76

表4

尿素サイクルに影響を与える要因（高アンモニア血症を引き起こす要因）

・尿素サイクルに関係のある酵素の障害
・急性または慢性の肝障害
・薬剤性の肝障害
・感染症（特にウイルス性肝炎）
・尿素サイクルに対する薬剤性の障害：バルプロ酸ナトリウム，化学療法薬（シクロスポリンなど），抗真菌薬，アセトアミノフェン，グルココルチコイドなど
・他の先天代謝異常症：有機酸血症，ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症，脂肪酸酸化異常，ガラクトース血症，高チロシン血症，糖原病など
・門脈体循環シャント
・生体への窒素源の過剰な負荷：骨折や外傷による過剰な溶血，相対的に過剰なタンパク摂取，飢餓や手術による異化の亢進，出産後のストレス，消化管出血，腎臓病

表5高アンモニア血症クライシス時の尿素サイクル疾患毎の治療方針
L⊖アルギニン塩酸塩注1）

疾患

診断が確定して 250 mg⊘kg を 120 分で投いない高アンモ 与．その後，維持量でニア血症注2）250 mg⊘kg⊘day を投与す
る．

フェニル酪酸 Na（ブフェニール®）

安息香酸 Na（注）250 mg⊘kg を NG チューブ下で投与．その後，維持量で 200～300 mg⊘kg⊘day を投与する注3）．

250 mg⊘kg を 120 分で投与．その後，維持量で 250～500 mg⊘kg⊘
day を投与する注3）．

―

カルグルミン酸（カーバグル®）NAGS 欠損症

250 mg⊘kg を 120 分で投与．その後，維持量で250 mg⊘kg⊘day を投与す
る．

―

同上

100 mg⊘kg を NG チュー
ブ下で投与．その後，6 時
間毎に 25～62.5 mg⊘kg で投与する．

CPS1 欠損症とOTC 欠損症

同上

250 mg⊘kg を NG チューブ下で投与．その後，維持量で 200～300 mg⊘kg⊘day を投与する注3）．

同上―

ASS 欠損症注4）

同上

同上

同上

―

250 mg⊘kg を 120 分で投与．その後，維持量で250 mg⊘kg⊘day を投与す
る．

250 mg⊘kg を NG チューブ下で投与．その後，維持量で 250～300 mg⊘kg⊘day を投与する注3）．

同上

―

避けるべき

―

同上

―

ASL 欠損症

注5）

ARG 欠損症
注 1）

シトルリンが使用されるときは，L⊖アルギニン塩酸塩の併用は必ずしも必要ではない．
診断が確定しない高アンモニア血症では，100 mg⊘kg の L カルニチン，1 mg 水酸化コバラミン，10 mg ビオチンの投与を考慮する．
注 3）
血液透析中では，350 mg⊘kg⊘day まで増量する必要がある．
注 4）
ASL 欠損症では，L⊖アルギニン治療が有効な患者がいる．
注 5）
ARG 欠損症では，高アンモニア血症クライシスが起こる頻度は，低い．
〔Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, Karall D, Martinelli D, Crespo PS, Santer R, Servais A,
Valayannopoulos V, Lindner M, Rubio V, Dionisi⊖Vici C. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012；7：32. より一部改変〕
注 2）

は新生児であっても血液透析治療を行うことが可

食事など）を徐々に増量する B ．注射薬も内服に能である．腹膜透析ではアンモニアの除去効率は切り替え，自然タンパクと必須アミノ酸製剤で，悪く C ，血液透析，または血液ろ過透析が困難で

FAO/WHO/UNU の推奨している年齢に応じたあれば速やかな移送が望ましい B ．

必要タンパク摂取量（アミノ酸製剤などを含む）

アンモニアが低下し経口摂取が可能になれば，（表 6）を目安に，血中アンモニア値に注意しながタンパク除去粉乳（雪印 S 23）で調整しながら必ら徐々にタンパクを増量する．乳幼児以降では，

須アミノ酸製剤＊または自然タンパク（ミルクや最終的に総タンパク摂取量 1.0〜1.2 g/kg/day 程8

尿素サイクル異常症

77

度を目標とすることが多い．総タンパク摂取量のい，予後は比較的良好とされている16）．また，オ

目標は症例毎に異なるが，シトルリン，アルギニ

ルニチンアミノ基転移酵素欠損症には高アンモニ®

ン（アルギ U 配合酸），フェニル酪酸 Na（ブフェア血症時にはアルギニン，その後の治療には低ア，安息香酸 Na などを併用しながら，でニール®）

ルギニン食が試みられる．

きるだけタンパク摂取の制限が軽減できるように努める．HHH 症候群ではタンパクの制限，アルギ

シトリン欠損症においては高血糖にならないよ
うに注意して使用すべきである．

ニンの投与，ラクツロースの内服などで治療を行

1

高アンモニア血症クライシス時の治療方針

1998 年に Uchino ら14）が日本における尿素サイクル異常症の実態を報告した論文では，発症時の最高血中アンモニア濃度が 600μg⊘dL（360μmol⊘L）以上では，全例が死亡または精神神経発達遅滞例に至っていた．その後 Kido らによって 2012 年に報告された論文17）によると，近年は医療の進歩とともに 1998 年よりも予後の改善が認められるものの，依然として発症時の最高血中アンモニア濃度が 600μg⊘dL（360μmol⊘L）
以上では精神神経発達遅滞に至っている症例が多く，このレベルの血中アンモニア濃度は精神神経発達に対する予後不良因子であった．したがって，血中アンモニア濃度が 600μg⊘dL（360μmol⊘L）以上である
状況は，それだけ脳に障害を与える可能性がある．さらに，血中アンモニア濃度だけでなく，患者の年齢や高アンモニア血症の持続時間も脳の障害に関係する因子である．
血中アンモニア濃度が 425μg⊘dL（250μmol⊘L）以上から 850μg⊘dL（500μmol⊘L）未満の症例では，
ヨーロッパの尿素サイクル異常症のガイドラインに従って，血液透析を行える準備をしながら，塩酸アル
ギニン注，安息香酸 Na 注または⊘およびフェニル酪酸 Na（ブフェニール®）の投与を行う．そして，3～6
時間後の治療反応性（血中アンモニア濃度値）をもとに，血液透析治療の必要性を決定する．実際，このレベルの高アンモニア血症は，血液透析をすぐに行うことも選択肢の一つとして考えられるが，（高アン
モニア血症クライシス時の尿素サイクル疾患毎の治療方針〈表 5〉）で記載されているように，安息香酸
Na 注の急速投与によって血中アンモニア値が急速に低下する症例もあるため，短時間の塩酸アルギニン
注，安息香酸 Na 注または⊘およびフェニル酪酸 Na（ブフェニール®）の治療効果を評価することも重要である．血中アンモニア濃度が 850μg⊘dL（500μmol⊘L）以上の症例は，塩酸アルギニン注，安息香酸 Na 注
または⊘およびフェニル酪酸 Na（ブフェニール®）の投与を開始するとともに，速やかに血液透析治療の準備と導入を行うことが必要である．

慢性期の管理1

食事療法

FAO/WHO/UNU の推奨している年齢に応じた
必要タンパク摂取量（アミノ酸製剤などを含む）

食事療法として，FAO/WHO/UNU の推奨して（表 6）を目標にタンパクを増量する．もちろん，いる年齢に応じた必要タンパク摂取量（表 6）を

この必要タンパク摂取量は，栄養学的に必要と考目標にしながら，適切なタンパク制限が重要であえられている量であるため，血中アンモニア値のる B ．また，摂取されるタンパク量は，できるだコントロールがついているのであれば，これ以上

け 3 度の食事と間食に均等に振り分けられるのが摂取してもよい．同様に，ASS 欠損症と ASL 欠望ましい．OTC 欠損症，CPS1 欠損症では，血中損症においても，タンパク制限は必要であるが，アンモニア値，グルタミンおよびグルタミン酸値

薬物療法によって，タンパク制限は比較的軽度にに留意しながら，特に急性期を離脱後は，徐々にすることができ，1.75 g/kg/day 程度が摂取可能

78

表6

FAO/WHO/UNU の推奨している 1 日あたりのエネルギー摂取量とタンパク摂取量
エネルギー摂取必要量（kcal⊘kg⊘day）

タンパク摂取必要量（g⊘kg⊘day）

年齢

女性

男性

年齢

タンパク摂取量6 か月
2 歳 6 か月
5歳
10 歳
15 歳

81.3
79.8
72.9
59.3
46.1

80.0
83.2
75.3
65.7
55.0

1 か月
2 か月
3 か月
6 か月
1歳
1 歳 6 か月
2歳
3歳
4～6 歳
7～10 歳

1.77
1.50
1.36
1.31
1.14
1.03
0.97
0.90
0.87
0.92

適度な運動量がある成人（体重 70 kg）
年齢

女性

男性

18～29 歳30～59 歳

38.0
35.4

43.7
41.8

適度な運動量がある成人（体重 50 kg）
年齢

女性

男性

18～29 歳30～59 歳

43.0
43.7

50.7
50.7

妊娠中の女性（kcal⊘day）
妊娠週数 12 週まで
妊娠週数 13～28 週まで
妊娠週数 29 週以降

＋90
＋287
＋406

授乳中の女性（kcal⊘day）
出産後 6 か月まで
出産後 7 か月児以降

＋669
＋460

年齢

女性

男性

11 歳
12 歳
13 歳
14 歳
15 歳
16 歳
17 歳
18 歳
19 歳以上

0.90
0.89
0.88
0.87
0.85
0.84
0.83
0.82
0.83

0.90
0.89
0.88
0.87
0.85
0.84
0.83
0.82
0.83

妊娠中の女性（g⊘day）
妊娠週数 12 週まで
妊娠週数 13～28 週まで
妊娠週数 29 週以降

＋1
＋10
＋31

授乳中の女性（g⊘day）
出産後 6 か月まで
出産後 7 か月児以降

＋19
＋13

となることも少なくない．食事療法が不十分であにより確保する．また，シトルリン血症Ⅰ型およるとアンモニアとグルタミンが高値となり，感染びアルギニノコハク酸尿症に対して，高アンモニなどを契機とした急性増悪を起こしやすい．総タ

ア・シトルリン血症フォーミュラ（明治 7925 A），

ンパクの摂取量の目標は患者の残存酵素活性に

ア ル ギ ニ ン 血 症 に 対 し て， ア ル ギ ニ ン 血 症 用よって症例毎に異なるが，血中アンモニア値がフォーミュラ（明治 8103）の適応がある．これら

140μg/dL（80μmol/L）以下，血漿グルタミン値の特殊ミルクと薬物療法の併用が有効である．

が 1000μmol/L 以下でコントロールしながら，シ
トルリン，アルギニン，フェニル酪酸 Na，安息香

2

薬物療法

酸 Na などの薬物療法を併用して，できるだけタ

L アルギニン塩酸塩＊または/および L シトル

ンパク摂取の制限が軽減できるように努めること

リン＊＊＊のみで血中アンモニアをコントロールが重要である．

できる症例から，安息香酸 Na＊＊または/および尿素サイクル異常症の治療ミルクとして，完全にタンパクが除去されているタンパク除去粉乳

フェニル酪酸 Na＊を投与する必要のある症例まである．

（雪印 S 23）がある．母乳（自然タンパク 1.0〜1.7

基本的には，表 7 の投与量を参考にして，血中g/dL），ミルクまたは食事によってタンパク量とアンモニア値や血中アミノ酸値を参考にしながら総熱量の摂取を確保しながら，不足している栄養

投与量を決める．

量および総熱量をタンパク除去粉乳（雪印 S 23）

8尿素サイクル異常症

79

表7

尿素サイクル異常症の慢性期の薬物療法
疾患

L⊖アルギニン塩酸塩注 1）フェニル酪酸 Na（ブフェニール®）

安息香酸 NaL⊖シトルリンL⊖カルニチン＊

NAGS 欠損症 100～250 mg⊘kg⊘day 200～300 mg⊘kg⊘day 100～250 mg⊘kg⊘day 100～250 mg⊘kg⊘day 20～50 mg⊘kg⊘day
CPS1 欠損症とOTCD 欠損症

同上

同上

同上

同上

同上

ASS 欠損症

同上

同上

同上

×

同上

ASL 欠損症

同上

同上

同上

×

同上

ARG 欠損症

×

同上

同上

×

同上

カルグルミン酸（カーバグル ）（100～250 mg⊘kg⊘day）は，NAGS 欠損症のみ有効で使用可能．
×：使用不可能．
注1：シトルリンが使用されるときは，アルギニンの併用は必ずしも必要ではない．
®

❶ CPS1 欠損症と OTC 欠損症

ア ン モ ニ ア 値 が コ ン ト ロ ー ル で き な け れ ば，®

L アルギニン塩酸塩（アルギ U 配合酸：100〜

CPS1 欠損症と同様に L アルギニン塩酸塩＊また250 mg/kg/day）＊または/および L シトルリン

は/および L シトルリン＊＊＊を使用し，必要な（100〜250 mg/kg/day）＊＊＊を使用する．これらば，安息香酸 Na（内服）＊＊＊または/およびで血中アンモニア値がコントロールできれば，安フェニル酪酸 Na（ブフェニール®）＊を使用する．

息香酸 Na＊＊＊またはフェニル酪酸 Na＊を使用

タンパク摂取の制限を行うとカルニチン欠乏をしなくてもよい．血中アンモニア値がコントロー

きたすことがある．さらに，長期的な安息香酸 Na

ルできなければ，安息香酸 Na（内服）＊＊＊またの服用は，血中の遊離カルニチンとアシルカルニ®

はフェニル酪酸 Na（ブフェニール ）＊を増減しチン値が低下するため18），定期的に血中カルニチながら投与する．

ンを測定し，欠乏を認めれば血中カルニチン 50❷ ASS 欠損症（シトルリン血症Ⅰ型）

μmol/L を目標に L カルニチン投与を行う B 16）．

L アルギニン塩酸塩＊とともに，安息香酸 Na

腸内細菌によるアンモニア産生の抑制のため，（内服）＊＊＊または/およびフェニル酪酸 Na（ブラクツロース，メトロニダゾール（10〜20 mg/kg/

フェニール®）＊を使用する．L シトルリンは使

day，耐性菌出現防止のため 4 日服薬/3 日休薬，

用してはならない．

1 週間服薬/3 週間休薬などとする）の内服を行う．

❸ ASL 欠損症（アルギニノコハク酸尿症）

メトロニダゾール B （フラジール® 内服錠）は，

L アルギニン塩酸塩＊とともに，安息香酸 Na

これまで腟トリコモナス症が適応症であったが，（内服）＊＊＊または/およびフェニル酪酸 Na（ブ2012 年に感染性腸炎などが適用追加となっている．

フェニール®）＊を使用する．L シトルリン＊＊

急性憎悪時には「急性発作で発症した場合の診
急性期の治療方針」に準じて，ブドウ＊は使用してはならない．

療」の「2❹ ARG1 欠損症（アルギニン血症）

糖電解質液輸液を開始し，アンモニア値の上昇の高アンモニア血症は，軽度なことが多い．必要

程 度 に よ っ て， 急 性 期 に 準 じ た 薬 物 療 法 を 行

度に応じて，安息香酸 Na（内服）＊＊＊または/う B ．食事療法が厳しすぎると，発育障害，皮膚®

およびフェニル酪酸 Na（ブフェニール ）＊を使炎，発毛異常などがみられる．厳しいタンパク制用する．L アルギニン塩酸塩と L シトルリンは限を行うときには，必須アミノ酸の投与をあわせ使用してはならない．

て行うことも重要である．

❺ NAGS 欠損症（100〜250 mg/
カルグルミン酸（カーバグル®）
kg/day）＊が極めて重要．カルグルミン酸で血中

80

3sick day の対応

感染，発熱，嘔吐，カロリー摂取不足，タンパ

ク摂取不足の際には，異化の亢進が起こり，血中な配慮が必要である．OTC 欠損症のヘテロ女性

アンモニア値が高くなる可能性があるため，血中も発症後は肝移植の適応と考えられる B ．また，

アンモニア値をチェックする．また，食事摂取が高アンモニア血症を呈したことのない OTC 欠損

不十分なときは，必要に応じてブドウ糖電解質液症のキャリアーであるヘテロ女性が肝移植のドの輸液を行う．

ナーとなった例もあり，ドナー（OTC 欠損症キャ4リアー）とレシピエント（OTC 欠損症）ともに肝移植医療移植後の良好な結果を得ている報告もある20）21）．

先天代謝異常症に対して肝移植が行われるよう
19）

初発時の高アンモニア血症による脳障害を最小になった ．尿素サイクル異常症における適応限にとどめて，その後の急性増悪の前に生体肝移は，血液浄化療法から離脱できない症例，急性憎植を行うことが望ましい．

悪を繰り返す症例が考えられる B ．わが国においアルギニノコハク酸尿症では肝移植を行うと管ては主として生体肝移植が行われ，良好な結果を理が容易になるものの，移植後も神経症状が進行得ている．わが国では血縁者がドナーとなることする場合があり，肝移植の適応には慎重な考慮ががほとんどであるため，肝移植の説明には倫理的必要である D ．

2

肝移植は，どのような患者に行うメリットがあるのか？

急性期と慢性期では，肝移植の対象者が変わる．
急性期は，血液浄化療法から離脱できない症例のように，肝移植でしか救命できない症例が肝移植を行う対象になる．慢性期は，内服治療にもかかわらず頻回に高アンモニア血症で入院する症例，服薬コンプ
ライアンスが悪く頻回に高アンモニア血症を起こす症例，成長障害をきたしている症例，高度のタンパク摂取制限が必要な症例などが対象となり，長期予後の改善や QOL の向上目的で肝移植が行われることが多い22）．
また近年，発症時の最高血中アンモニア濃度が 500μg⊘dL（300μM）以上の尿素サイクル異常症症例では，非肝移植群に比べて肝移植群で精神神経発達の予後がよい症例が多かったことを報告した23）．すなわ
ち，発症時の最高血中アンモニア濃度が 500μg⊘dL（300μM）以上の症例は，それだけで重症患者であるといえることから，2 回目以降の高アンモニア血症クライシスを防ぐためにも肝移植の適応であることを報告している23）．

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価

欠損症や CPS1 欠損症では，血中アンモニア値は140μg/dL（80μmol/L）以下，グルタミン 1000

治療効果の判定には，身長体重の順調な増加，μmol/L 以下を治療効果判定の指標とし，血漿ア

血中アンモニア値，アミノ酸（特にグルタミン，

ルギニンは，80〜150μmol/L を目安に維持する

アルギニン，シトルリン，グリシン，その他の必（ヨーロッパのガイドラインでは，空腹時血漿ア

須アミノ酸），トランスアミナーゼ，BUN，電解

ルギニン濃度は，およそ 70〜120μmol/L である質を定期的にチェックし，ときに肝臓や頭部の画ことを推奨している）16）．血漿アルギニン濃度が像診断を行う．通常月に 1 回の外来受診と血液検

200μmol/L を超えると毒性が強くなるため，血漿査が必要であるが，血中アンモニア値が安定してアルギニン濃度は 200μmol/L 未満であるべきでいる場合には適宜受診の間隔を調節できる．OTC

ある16）．安息香酸 Na はグリシン抱合により排出

8

尿素サイクル異常症

81

さ れ る た め， 使 用 時 に は グ リ シ ン を 100〜150

任意接種のインフルエンザ，水痘なども接種する

μmol/L を維持できるようにする．血漿グリシン

ように進める．

を維持できないときは，安息香酸 Na の投与量の減量やフェニル酪酸 Na の使用も考慮する必要が2

神経学的評価ある．フェニル酪酸 Na の使用時は分枝鎖アミノ

知能評価だけでなく，学習障害，注意欠陥性発達酸の低下が報告されているので，血漿イソロイシ

障害および自閉症などの発達障害についても注意

ン 25μmol/L 以下が持続するときは，分枝鎖アミすることが必要である24）．また，成人期以降は，うノ酸の投与も考慮する．

つ病のリスクもあるため，神経内科，心療内科また予防接種は積極的に行うことが望ましい．特には精神科によるフォローもあることが望ましい25）．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

食事療法または/および薬物療法は生涯継続するべきである．FAO/WHO/UNU の推奨している

うがよい．就労においても重度の肉体労働は避けることが望ましい．

4

妊娠・出産

1 日あたりのタンパク摂取量とエネルギー摂取量

尿素サイクル異常症の妊娠中や出産時は，血中（表 6）を参考に，一日のタンパク摂取量と摂取カ

アンモニア，グルタミン・グルタミン酸などの疾

ロリー量を維持しながら，高アンモニア血症をコ

患特異的に変動のある血中アミノ酸の細目なントロールしなければいけない．また，必要であチェックが必要である．また，尿素サイクル異常

れば，乳児期のみならず成人期においてもタンパ症患者の出産に関しての報告はあるが26 29），確立

ク除去粉乳（雪印 S 23）の継続使用も行う．ました方針は特にない．したがって，帝王切開や無た，薬物療法およびタンパク除去粉乳（雪印 S 23）

痛分娩などの出産の方法や出産後の管理についてとともに，シトルリン血症Ⅰ型およびアルギニノ

は，産科医と相談して個別に対応する必要があ

コハク酸尿症では，高アンモニア・シトルリン血る．また，分泌される母乳中にはアミノ酸が含ま症フォーミュラ（明治 7925 A），アルギニン血症

れており，母体には母乳産生のためのアミノ酸代

では，アルギニン血症用フォーミュラ（明治 8103）

謝が亢進する．出産後の母乳を止めることについの使用も有効である．

ても産科医との話し合いが必要である．

一般的に，尿素サイクル異常症は，生涯にわたる食事療法が必要であるため，特殊ミルクを継続して使用する．

2

飲酒

5

医療費の問題

本疾患は指定難病となっており，保険診療内の諸検査および薬物療法については難病制度に即した医療費助成制度が適応される．タンパク除去粉できるだけ飲酒は避けたほうがよいと考えられ乳（雪印 S 23 ミルク）も特殊ミルク事務局よりる．特に，血中アンモニアの上昇リスクがある場

無償で供給される．ただし，シトルリン供給につ合や肝機能障害のある場合などには推奨されない．

いては，先天代謝異常学会より有償で供給され

3

運動

基本的に運動制限は不要であり，通常の日常生活に支障が出ることは稀であると思われる．激しい長時間の運動は，異化が亢進するため避けたほ

82

る．安息香酸 Na については，保険適用外のため，自費で購入して院内調整する必要がある．

6

その他

ASL 欠損症（アルギニノコハク酸尿症）は，他

の尿素サイクル異常症と異なって，肝線維症に進

サイクル異常症に比べて，血中アンモニアの上昇

行する肝腫大，全身性高血圧，脂質異常症，低 Kは軽度である．けいれん両側麻痺を小児期に発症血症，進行性の知的退行を発症する．これらの症

し，脳 MRI での拡散強調画像では，皮質脊髄路の状は，高アンモニア血症の重症度や期間とは無関

異常信号所見を呈することが報告されている31）．

係であり，たとえ血中アンモニアのコントロール

さらに，肝硬変に至る肝障害を発症するが32），こが良好であっても発症する．これらの病態は，ア

れらの症状は，ARG1 欠損症（アルギニン血症）

ルギニノコハク酸の毒性やアルギニンの不足によ

での全身性（脳，肝，腎，血中）のアルギニンとるものと考えられている16）30）．そのため，成人期

グアニジノ酢酸などのアルギニンの代謝産物によでは，諸症状に対する継続治療が必要となる．

る産生亢進した一酸化窒素の毒性の影響と考えら

ARG1 欠損症（アルギニン血症）は，他の尿素

3

れている33）．

尿素サイクル異常症の出産

すでに尿素サイクル異常症と診断がついている患者の出産に関しては，出産直後より，ブドウ糖電解質
輸液，安息香酸 Na，フェニル酪酸 Na（ブフェニール®），アルギニンまたは⊘およびシトルリンなどの薬物療法を行いながら，出産後 1 週間後まで頻回に血中アンモニアをチェックして臨床経過を見ていくことで，高アンモニア血症クライシスを回避できる可能性が高い27）．しかし，OTC 欠損症の女性で報告されているように，出産後の高アンモニア血症は，出産後 7～14 日後に発症することが多いため，出産後 2 週間
後までは血中アンモニア値とアミノ酸値に注意しながら，経過を観察する必要がある25）．いったん高アンモニア血症クライシスを発症すると重症であり，厳重なタンパク制限および薬物療法管理下においても，
2，3 か月ほど血中アンモニア値の高値が持続する27）28）．未発症のヘテロの OTC 欠損症女性に関しても，出産を機に高アンモニア血症を発症することがあるので，注意が必要である．

CPS1 欠損症

疾患概要
CPS1 欠損により，高アンモニア血症を起こす．
わが国での発症頻度は，80 万人に 1 人である．

1

主要症状および臨床所見

高アンモニア血症に起因する症状であり，「尿素サイクル異常症」の「2 主要症状および臨床所見」があてはまる．高アンモニア血症は，ほとん
どが新生児期に発症する重症例であり，死亡や精（2）血中アミノ酸分析で血漿グルタミン，グルタ
ミン酸の高値．血漿シトルリン，アルギニン値の低値．
（3）尿中オロト酸陰性．

3

確定診断

①遺伝子検査，または，②肝組織の酵素活性測
定により確定診断できる．

神発達遅延に至る重症の症例が多い．

2

診断の根拠となる検査（1）血中アンモニア値高値．

8

尿素サイクル異常症

83

急性期の治療
タンパク除去とする．ただし，48 時間以内に必Na（ブフェニール®）と L シトルリン（100〜250

須アミノ酸を含む少量のタンパク（0.1〜0.3 g/kg/

mg/kg/day）も内服投与する．服用できないとき

day）を補充する必要がある．

は，NG チューブ下で投与する．先天代謝異常学

ブドウ糖電解質液＊の十分な輸液，10% グル会よりシトルリンを入手でき次第，アルギニンとコース，もしくは PI，CV カテーテルを用いた高シトルリンの併用が勧められる．また，アンモニ

濃度輸液（60〜100 kcal/kg/day 程度を目安とす

ア産生の抑制のため，ラクツロース，メトロニダ

る）の投与．

ゾール（10〜20 mg/kg/day）の内服を行う．L

薬物療法として，L アルギニン塩酸塩注（100〜
250 mg/kg/day）の点滴投与．必要ならば，安息

カルニチン（20〜50 mg/kg/day）もミトコンドリ
ア機能維持のために投与する（表 3）．

香酸 Na 注（100〜250 mg/kg/day）も使用する．

高アンモニア血症クライシス時，血中アンモニ

さらに血中アンモニアを下げたい場合は，安息香

ア濃度が 425μg/dL（250μmol/L）以上のときは，

酸 Na 注（500 mg/kg/day まで）を増量可能であ

血液透析治療の適応となりうる．血中アンモニア

る．これらの治療では不十分でさらに血中アンモ値に応じた治療戦略（表 3）を参考に，ICU 管理

ニア値を下げる必要がある場合は，フェニル酪酸

下での状況に応じて治療選択を行う必要がある．

慢性期の治療タンパク制限は有効である．
ただし，タンパク制限を強化すると，成長障害

1sick day の対応を引き起こすので，血中アンモニア，グルタミン

食事摂取が不十分なときは，必要に応じてブド

値および表 6 を参考にしながら 1 日のタンパク摂ウ糖電解質液を輸液する．さらに，血中アンモニ

取量と総カロリー摂取量を決める．

ア値を測定し，血中アンモニア値に応じた治療戦

薬物療法として，L アルギニン塩酸塩（100〜，L シトルリン（100〜250 mg/
250 mg/kg/day）kg/day），安息香酸 Na（100〜250 mg/kg/day），
および/またはフェニル酪酸 Na（ブフェニール®）を組み合わせて，血中アンモニア，グルタミン値
およびグルタミン酸値を参考にしながら投与す略（表 3）に応じた急性期の治療方針に従う．

2

急性増悪時の対応

上記「急性期の治療」に準じる．

3

特殊ミルクの使用

る．必要に応じて，アンモニア産生の抑制のため，母乳（自然タンパク 1.0〜1.7 g/dL）または食事

ラクツロース，メトロニダゾール（10〜20 mg/kg/

によってタンパク量と総熱量の摂取を確保しながday，耐性菌出現防止のため 4 日服薬/3 日休薬，ら，不足している栄養量および総熱量をタンパク

1 週間服薬/3 週間休薬などとする）を使用する．

除去粉乳（雪印 S 23）により確保する．また，タ

また，L カルニチン（20〜50 mg/kg/day）もカ

ンパク除去粉乳（雪印 S 23）を使用したタンパク

ルニチン欠乏の予防とミトコンドリア機能維持の制限治療は，基本的に成人期以降も必要である．

ために投与する．

84

OTC 欠損症

疾患概要
OTC 欠損により，高アンモニア血症を起こす．
わが国での発症頻度は，8 万人に 1 人である．

1

主要症状および臨床所見

高アンモニア血症に起因する症状であり，「尿生児で認められる臨床症状は，典型的には生後数日で現れる重症の高アンモニア血症である．

2

診断の根拠となる検査（1）血中アンモニア値高値．

素サイクル異常症」の「2 主要症状および臨床所（2）血中アミノ酸分析で血漿グルタミン，グルタ

見」があてはまる．高アンモニア血症は，新生児ミン酸の高値．血漿シトルリン，アルギニン値の期に発症する重症例から，遅発型の比較的軽症例

低値．

まで多岐にわたる．ヘテロ接合体の女性よりもヘ（3）尿中オロト酸の著明な高値．

ミ接合体の男性のほうが重症であり，ヘテロ接合体の女性は本疾患の軽症型または無症候性であると考えられていた．しかし，Uchino らが，日本における遅発発症の OTC 欠損症女性患者は，必ず

3

確定診断

①遺伝子検査，または，②肝組織の酵素活性測
定により確定診断できる．

しも軽症とは限らないことを報告した．男児の新急性期の治療
タンパク除去とする．ただし，48 時間以内に必酸 Na（ブフェニール®）と L シトルリン（100〜

須アミノ酸を含む少量のタンパク（0.1〜0.3 g/kg/

250 mg/kg/day）も内服投与する．服用できないday）を補充する必要がある．

ときは，NG チューブ下で投与する．先天代謝異

ブドウ糖電解質液＊の十分な輸液，10% グル

常学会よりシトルリンを入手でき次第，アルギニ

コース，もしくは PI，CV カテーテルを用いた高ンとシトルリンの併用が勧められる．また，アン濃度輸液（60〜100 kcal/kg/day 程度を目安とす

モニア産生の抑制のため，ラクツロース，メトロる）の投与．

ニダゾール（10〜20 mg/kg/day）の内服を行う．

薬物療法として，L アルギニン塩酸塩注（100〜
250 mg/kg/day）の点滴投与．必要ならば，安息L カルニチン（20〜50 mg/kg/day）もミトコン
ドリア機能維持のために投与する（表 3）．

香酸 Na 注（100〜250 mg/kg/day）も使用する．

高アンモニア血症クライシス時，血中アンモニ

さらに血中アンモニア値を下げたい場合は，安息ア濃度が 425μg/dL（250 μmol/L）以上のときは，

香酸 Na 注（500 mg/kg/day まで）を増量可能で血液透析治療の適応となりうる．血中アンモニア

ある．これらの治療では不十分でさらに血中アン値に応じた治療戦略（表 3）を参考に，ICU 管理

モニア値を下げる必要がある場合は，フェニル酪下での状況に応じて治療選択を行う必要がある．

慢性期の治療タンパク制限は有効である．

値および表 6 を参考にしながら 1 日のタンパク摂

ただし，タンパク制限を強化すると，成長障害

取量と総カロリー摂取量を決める．

を引き起こすので，血中アンモニア，グルタミン

薬物療法として，L アルギニン塩酸塩（100〜8尿素サイクル異常症

85

250 mg/kg/day），L シトルリン（100〜250 mg/

ウ糖電解質液を輸液する．さらに，血中アンモニ

kg/day），安息香酸 Na（100〜250 mg/kg/day），

ア値を測定し，血中アンモニア値に応じた治療戦®

および/またはフェニル酪酸 Na（ブフェニール ：200〜300 mg/kg/day）を組み合わせて，血中アン
モニア，グルタミン値およびグルタミン酸値を参考にしながら投与する．必要に応じて，アンモニ
ア産生の抑制のため，ラクツロース，メトロニダ
ゾール（10〜20 mg/kg/day，耐性菌出現防止のた略（表 3）に応じた急性期の治療方針に従う．

2

急性増悪時の対応「急性期の治療」に準じる．

3

特殊ミルクの使用

め 4 日服薬/3 日休薬，1 週間服薬/3 週間休薬など

母乳（自然タンパク 1.0〜1.7 g/dL），ミルクまとする）を使用する．また，L カルニチン（20〜たは食事によってタンパク量と総熱量の摂取を確

50 mg/kg/day）もカルニチン欠乏の予防とミトコ保しながら，不足している栄養量および総熱量をンドリア機能維持のために投与する．

タンパク除去粉乳（雪印 S 23）により確保する．

1

sick day の対応

食事摂取が不十分なときは，必要に応じてブド

また，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）を使用したタンパク制限治療は，基本的に成人期以降も必要
である．

ASS 欠損症（シトルリン血症Ⅰ型）

疾患概要
ASS 欠損により，高アンモニア血症を起こす．
わが国での発症頻度は，53 万人に 1 人である．

1

主要症状および臨床所見

高アンモニア血症に起因する症状であり，「尿2

診断の根拠となる検査（1）血中アンモニア値高値．
（2）血中アミノ酸分析で血漿シトルリンの著明な高値．血漿グルタミンおよびアラニン高値．尿中素サイクル異常症」の「2 主要症状および臨床所

シトルリン高値．

見」があてはまる．高アンモニア血症は，多くが（3）尿中オロト酸高値．

新生児期に発症する重症例である．遅発発症型
は，発育不全，頻繁に起こる嘔吐，発達遅滞および乾燥した脆弱毛が段階的に発症するか，OTC
欠損症の遅発発症型のように，症状が急性発作と

3

確定診断

①遺伝子検査，または，②線維芽細胞の酵素活性測定により確定診断できる．

して現れる場合がある．

急性期の治療
タンパク除去とする．ただし，48 時間以内に必須アミノ酸を含む少量のタンパク（0.1〜0.3 g/kg/day）を補充する必要がある．

る）の投与．
薬物療法として，L アルギニン塩酸塩注（100〜
250 mg/kg/day）の点滴投与．必要ならば，安息

ブドウ糖電解質液＊の十分な輸液，10% グル

香酸 Na 注（100〜250 mg/kg/day）も使用する．

コース，もしくは PI，CV カテーテルを用いた高さらに血中アンモニア値を下げたい場合は，安息濃度輸液（60〜100 kcal/kg/day 程度を目安とす

香酸 Na 注（500 mg/kg/day まで）を増量可能で86

ある．これらの治療では不十分でさらに血中アンう（表 3）．
高アンモニア血症クライシス時，血中アンモニ

モニア値を下げる必要がある場合は，フェニル酪®

酸 Na（ブフェニール ）を内服投与する．服用でア濃度が 425μg/dL（250μmol/L）以上のときは，きないときは，NG チューブ下で投与する．また，

血液透析治療の適応となりうる（表 3）．血中アンアンモニア産生の抑制のため，ラクツロース，メ

モニア値に応じた治療戦略を参考に，ICU 管理下

トロニダゾール（10〜20 mg/kg/day）の内服を行での状況に応じて治療選択を行う必要がある．

慢性期の治療タンパク制限は有効である．

ウ糖電解質液を輸液する．さらに，血中アンモニ

ただし，タンパク制限を強化すると，成長障害

ア値を測定し，血中アンモニア値に応じた治療戦を引き起こすので，血中アンモニア，シトルリン，

略（表 3）に応じた急性期の治療方針に従う．

グルタミン値および表 6 を参考にしながら 1 日の2

タンパク摂取量と総カロリー摂取量を決める．

急性増悪時の対応「急性期の治療」に準じる．

薬物療法として，L アルギニン塩酸塩（100〜
250 mg/kg/day），安息香酸 Na（100〜250 mg/kg/

3

day），および/またはフェニル酪酸 Na（ブフェ

特殊ミルクの使用

ニール®）を組み合わせて，血中アンモニア，グ母乳（自然タンパク 1.0〜1.7 g/dL），ミルクまルタミン値およびグルタミン酸値を参考にしながたは食事によってタンパク量と総熱量の摂取を確ら投与する．必要に応じて，アンモニア産生の抑保しながら，不足している栄養量および総熱量を制のため，ラクツロース，メトロニダゾール（10〜

タンパク除去粉乳（雪印 S 23）により確保する．

20 mg/kg/day，耐性菌出現防止のため 4 日服薬/

また，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）を使用した

3 日休薬，1 週間服薬/3 週間休薬などとする）を

タンパク制限治療は，基本的に成人期以降も必要使用する．また，L カルニチン（20〜50 mg/kg/である．高アンモニア・シトルリン血症フォー

day）
もカルニチン欠乏の予防のために投与する．

ミュラ（明治 7925 A）は，アルギニン含有が高1sick day の対応

く，シトルリンを含有していないため，明治 S 23
ミルクとの併用も有効である．

食事摂取が不十分なときは，必要に応じてブド

ASL 欠損症（アルギニノコハク酸血症）

疾患概要
ASL 欠損により，高アンモニア血症を起こす．

性のものまで幅がある．新生児期発症型では，重わが国での発症頻度は，7 万人に 1 人である（報告度の高アンモニア血症が生後数日から現れ，死亡

によっては，80 万人に 1 人としているものもある）．

率が極めて高い．遅発発症型では，精神発達遅滞

1

主要症状および臨床所見に至り，発育不全と肝種大を伴う．毛髪異常は，本疾患に特有の診断的価値をもつ．髪の毛のよじ

高アンモニア血症は，新生児期に発症する重症

れは，本疾患に特有の診断的価値をもつ．発達遅例が多いが，臨床所見および生化学的所見にかな

滞などの神経学的障害や肝機能障害・肝線維症・り多様性を示す．臨床症状は，重症型から無症候

肝硬変の合併率は他の尿素サイクル異常症に比べ8

尿素サイクル異常症

87

高く，アルギニノコハク酸の毒性によるものと推の著明な高値．血漿シトルリン，グルタミンおよ

察されている．また，肝移植を行っても神経学的びアラニン高値．尿中アルギニノコハク酸高値．

障害は進行することが多いといわれている．

（3）尿中オロト酸高値．

2

診断の根拠となる検査（1）血中アンモニア値高値．
（2）血中アミノ酸分析で血漿アルギニノコハク酸

3

確定診断

①遺伝子検査，または，②赤血球，肝臓または線維芽細胞の酵素活性測定により確定診断できる．

急性期の治療
タンパク除去とする．ただし，48 時間以内に必らに血中アンモニアを下げる必要がある場合は，

須アミノ酸を含む少量のタンパク（0.1〜0.3 g/kg/

フェニル酪酸 Na（ブフェニール®）を内服投与すday）を補充する必要がある．

る．服用できないときは，NG チューブ下で投与

ブドウ糖電解質液＊の十分な輸液，10% グル

する．また，アンモニア産生の抑制のため，ラクコース，もしくは PI，CV カテーテルを用いた高ツロース，メトロニダゾール（10〜20 mg/kg/

濃度輸液（60〜100 kcal/kg/day 程度を目安とすday）の内服を行う（表 3 参照）．

る）の投与．

高アンモニア血症クライシス時，血中アンモニ

薬物療法として，L アルギニン塩酸塩注（100〜

ア濃度が 425μg/dL（250μmol/L）以上のときは，250 mg/kg/day）の点滴投与．必要ならば，安息

血液透析治療の適応となりうる．血中アンモニア

香酸 Na 注（100〜250 mg/kg/day）も使用する．

値に応じた治療戦略（表 3）を参考に，ICU 管理

さらに，安息香酸 Na 注（500 mg/kg/day まで）

下での状況に応じて治療選択を行う必要がある．

を増量可能である．これらの治療では不十分でさ

慢性期の治療タンパク制限は有効である．
ただし，タンパク制限を強化すると，成長障害

1sick day の対応を引き起こすので，血中アンモニア，アミノ酸値

食事摂取が不十分なときは，必要に応じてブドおよび表 6 を参考にしながら 1 日のタンパク摂取

ウ糖電解質液を輸液する．さらに，血中アンモニ

量と総カロリー摂取量を決める．

ア値を測定し，血中アンモニア値に応じた治療戦

薬物療法として，L アルギニン塩酸塩（100〜
250 mg/kg/day），安息香酸 Na（100〜250 mg/kg/
day），および/またはフェニル酪酸 Na（ブフェニール®）を組み合わせて，血中アンモニア，グ
ルタミン値およびグルタミン酸値を参考にしながら投与する．必要に応じて，アンモニア産生の抑略（表 3）に応じた急性期の治療方針に従う．

2

急性増悪時の対応「急性期の治療」に準じる．

3

特殊ミルクの使用

制のため，ラクツロース，メトロニダゾール（10〜

母乳（自然タンパク 1.0〜1.7 g/dL），ミルクま20 mg/kg/day，耐性菌出現防止のため 4 日服薬/

たは食事によってタンパク量と総熱量の摂取を確

3 日休薬，1 週間服薬/3 週間休薬などとする）を保しながら，不足している栄養量および総熱量を使用する．また，L カルニチン（20〜50 mg/kg/

タンパク除去粉乳（雪印 S 23）により確保する．

day）
もカルニチン欠乏の予防のために投与する．

また，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）を使用した

88

タンパク制限治療は，基本的に成人期以降も必要

く，シトルリンを含有していないため，S 23 ミルである．高アンモニア・シトルリン血症フォー

クとの併用も有効である．

ミュラ（明治 7925 A）は，アルギニン含有が高

ARG1 欠損症（アルギニン血症）

疾患概要
ARG1 欠損により，高アンモニア血症を起こす．
わが国での発症頻度は，220 万人に 1 人である．

1

主要症状および臨床所見症の発作はあまり認められない．

2

診断の根拠となる検査（1）血中アンモニア値高値．

臨床症状は，ほかの尿素サイクル異常症とは（2）血中アミノ酸分析で血漿アルギニンの著明なまったく異なる．高アンモニア血症に起因する症

高値．尿中アルギニン，リジン，シスチンおよび状は軽症のことが多い．通常，乳幼児期は無症状

オルニチン高値．

であるが，それまでは正常であった乳児が，下肢（3）尿中オロト酸の中等度の高値．

のハサミ脚歩行を伴う進行性の痙性両側麻痺を呈し，または舞踏アテトーゼ様運動および発達指標の消失を呈する．本疾患では，けいれんが高頻度に認められ，発達遅滞は進行的である．肝種大は

3

確定診断

①遺伝子検査，または，②赤血球，肝臓の酵素活性測定により確定診断できる．

認められることがあるが，重度の高アンモニア血急性期の治療
タンパク除去とする．ただし，48 時間以内に必場合は，フェニル酪酸 Na（ブフェニール®）を内須アミノ酸を含む少量のタンパク（0.1〜0.3 g/kg/

服投与する．服用できないときは，NG チューブday）を補充する必要ある．

下で投与する．L アルギニン塩酸塩注（100〜250

ブドウ糖電解質液＊の十分な輸液，10% グル

mg/kg/day）の点滴投与は禁忌である．また，アコース，もしくは PI，CV カテーテルを用いた高ンモニア産生の抑制のため，ラクツロース，メト

濃度輸液（60〜100 kcal/kg/day 程度を目安とす

ロニダゾール（10〜20 mg/kg/day）の内服を行う

る）の投与．

（表 3）．

薬物療法として，安息香酸 Na 注（100〜250 mg/

高アンモニア血症クライシス時，血中アンモニ

kg/day）を使用する．さらに血中アンモニア値をア濃度が 425μg/dL（250μmol/L）
以上のときは，下げたい場合は，安息香酸 Na 注（500 mg/kg/day

血液透析治療の適応となりうる．血中アンモニアまで）を増量可能である．これらの治療では不十値に応じた治療戦略（表 3）を参考に，ICU 管理

分でさらに血中アンモニア値を下げる必要がある

下での状況に応じて治療選択を行う必要がある．

慢性期の治療タンパク制限は有効である．

を引き起こすので，血中アンモニア，アルギニン

ただし，タンパク制限を強化すると，成長障害

値および表 6 を参考にしながら 1 日のタンパク摂8

尿素サイクル異常症

89

取量と総カロリー摂取量を決める．
薬物療法として，安息香酸 Na（100〜250 mg/
kg/day），および/またはフェニル酪酸 Na（ブフェニール®）を組みあわせて，血中アンモニア，ア
ルギニン値を参考にしながら投与する．必要に応

2

急性増悪時の対応

前述の「急性期の治療」に準じる．

3

特殊ミルクの使用

じて，アンモニア産生の抑制のため，ラクツロー

母乳（自然タンパク 1.0〜1.7 g/dL），ミルクまス，メトロニダゾール（10〜20 mg/kg/day，耐性

たは食事によってタンパク量と総熱量の摂取を確

菌出現防止のため 4 日服薬/3 日休薬，1 週間服薬/保しながら，不足している栄養量および総熱量を

3 週間休薬などとする）を使用する．また，カル

タンパク除去粉乳（雪印 S 23）により確保する．

ニチン欠乏が認められれば，L カルニチン（20〜また，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）を使用した

50 mg/kg/day）を投与する．

タンパク制限治療は，基本的に成人期以降も必要

1

sick day の対応である．さらに，アルギニン血症用フォーミュラ
（明治 8103）は，含有アミノ酸の 85% が必須アミ

食事摂取が不十分なときは，必要に応じてブドノ酸であることとアルギニンが全く含まれていな

ウ糖電解質液を輸液する．さらに，血中アンモニ

いため，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）との併用

ア値を測定し，血中アンモニア値に応じた治療戦も有効である．

略（表 3）に応じた急性期の治療方針に従う．

NAGS 欠損症

疾患概要
NAGS 欠損により，高アンモニア血症を起こ（2）血中アミノ酸分析で血漿グルタミン，グルタ

す．わが国での報告例は，今までのところ認めら

ミン酸の高値．血漿シトルリン，アルギニン値のれていない．

1

主要症状および臨床所見

高アンモニア血症に起因する症状であり，「尿素サイクル異常症」の「2 主要症状および臨床所見」があてはまる．

2低値．
（3）尿中オロト酸陰性．

3

確定診断

①遺伝子検査，または，②肝組織の酵素活性測
定により確定診断できる．

診断の根拠となる検査（1）血中アンモニア値高値．

急性期の治療
タンパク除去とする．ただし，48 時間以内に必須アミノ酸を含む少量のタンパク（0.1〜0.3 g/kg/day）を補充する必要がある．

濃度輸液（60〜100 kcal/kg/day 程度を目安とする）の投与．
薬物療法として，L アルギニン塩酸塩注（100〜

ブドウ糖電解質液＊の十分な輸液，10% グル

250 mg/kg/day）の点滴投与．必要ならば，安息

コース，もしくは PI，CV カテーテルを用いた高香酸 Na 注（100〜250 mg/kg/day）も使用する．

90

さらに血中アンモニア値を下げたい場合は，安息ニダゾール（10〜20 mg/kg/day）の内服を行う．

香酸 Na 注（500 mg/kg/day まで）を増量可能でL カルニチン（20〜50 mg/kg/day）もミトコンある．これらの治療では不十分でさらに血中アンドリア機能維持のために投与する．NAGS 欠損症

モニア値を下げる必要がある場合は，フェニル酪と診断がつけば，カルグルミン酸（カーバグル®：®

酸 Na（ブフェニール ）と L シトルリン（100〜

100〜250 mg/kg/day）の投与を行う（表 3）．

250 mg/kg/day）も内服投与する．服用できない

高アンモニア血症クライシス時，血中アンモニ

ときは，NG チューブ下で投与する．先天代謝異ア濃度が 425μg/dL（250μmol/L）
以上のときは，常学会よりシトルリンを入手でき次第，アルギニ

血液透析治療の適応となりうる．血中アンモニア

ンとシトルリンの併用が勧められる．また，アン値に応じた治療戦略（表 3）を参考に，ICU 管理

モニア産生の抑制のため，ラクツロース，メトロ

下での状況に応じて治療選択を行う必要がある．

慢性期の治療タンパク制限は有効である．
ただし，タンパク制限を強化すると，成長障害

3

特殊ミルクの使用を引き起こすので，血中アンモニア，グルタミン

母乳（自然タンパク 1.0〜1.7 g/dL），ミルクま値および表 6 を参考にしながら 1 日のタンパク摂たは食事によってタンパク量と総熱量の摂取を確

取量と総カロリー摂取量を決める．

保しながら，不足している栄養量および総熱量を薬物療法として，L アルギニン塩酸塩（100〜

タンパク除去粉乳（雪印 S 23）により確保する．

，L シトルリン（100〜250 mg/
250 mg/kg/day）

また，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）を使用した

kg/day），安息香酸 Na（100〜250 mg/kg/day），

タンパク制限治療は，基本的に成人期以降も必要

および/またはフェニル酪酸 Na（ブフェニール®）である．

を組みあわせて，血中アンモニア，グルタミン値
およびグルタミン酸値を参考にしながら投与する．カルグルミン酸（カーバグル®：100〜250 mg/
kg/day）の投与を行う．必要に応じて，アンモニ
ア産生の抑制のため，ラクツロース，メトロニダ
ゾール（10〜20 mg/kg/day，耐性菌出現防止のため

4 日服薬/3 日休薬，1 週間服薬/3 週間休薬などとする）を使用する．また，L カルニチン（20〜50 mg/kg/day）もカルニチン欠乏の予防とミトコンドリア機能維持のために投与する．

1

sick day の対応

食事摂取が不十分なときは，必要に応じてブド
ウ糖電解質液を輸液する．さらに，血中アンモニ
ア値を測定し，血中アンモニア値に応じた治療戦略に応じた急性期の治療方針（表 3）に従う．

2

急性増悪時の対応「急性期の治療方針」（p.76）に準じる．

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尿素サイクル異常症

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92

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

9 リジン尿性蛋白不耐症
疾患概要
二塩基性アミノ酸（リジン，アルギニン，オル

1 代謝経路ニチン）の輸送タンパクの一つである y＋LAT‒1（y＋L amino acid transporter‒1）の機能異常によy＋LAT‒1 は，おもに腎，小腸などの上皮細胞り起こる，二塩基性アミノ酸の膜輸送障害をおも

基底膜側に存在する（図 1）．12 の膜貫通領域をな病態とする．これらのアミノ酸の小腸での吸収もったタンパク構造をとり，分子量は約 40 kDa

障害，腎での再吸収障害を生じるために，アミノである．調節ユニットである 4F2hc（the heavy

酸バランスの破綻，タンパク合成の低下を招き，

chain of the cell‒surface antigen 4F2）とジスル

高アンモニア血症や成長障害を主とした多彩な臨

フィド結合を介してヘテロダイマーを形成するこ床症状をきたす．

とで，機能発現する．本タンパクの異常により二本疾患は常染色体劣性遺伝を呈し，責任遺伝子
1）
2）

SLC7A7 の病因変異が認められる．

塩基性アミノ酸の吸収障害，腎尿細管上皮での再吸収障害をきたす結果，これらの体内プールの減

管腔側

血管側
上皮細胞

二塩基性
アミノ酸

rBAT
b0,+AT

シスチン

二塩基性
アミノ酸

4F2hc
y+LAT－1

二塩基性
アミノ酸

シスチン
システイン
Na+

中性アミノ酸

図1

中性アミノ酸

中性アミノ酸

二塩基性アミノ酸の膜輸送

二塩基性アミノ酸とシスチンは，膜輸送タンパク b0,＋AT を介して中性アミノ酸と交換され，上皮細胞内に入る．細胞内に入った二塩基性アミノ酸は，y＋LAT⊖1 の作用により中性アミノ酸と交換され血管側に出る．y＋LAT⊖1 は，調節ユニットである 4F2hc（the heavy
chain of the cell⊖surface antigen 4F2）とジスルフィド結合を介してヘテロダイマーを形成している．二塩基性アミノ酸は Na＋非依存性に，中性アミノ酸は Na＋依存性に取り込まれると考えられている．

93

少，アミノ酸バランスの破綻を招き，諸症状をき

産生の過剰なども関与していることが推定されてたす．所見の一つである高アンモニア血症は，尿いる．

素回路基質であるアルギニンとオルニチンの欠乏に基づくと推定されるが，詳細は不明である．ま2 疫学

た SLC7A7 mRNA は全身の諸臓器（白血球，肺，

わが国での患者数は 30～40 人と推定されてい肝，脾等）でも発現が確認されており，本疾患の3）る ．患者はフィンランド4），イタリア，日本5）に多彩な症状は各々の膜輸送障害に基づく上述の病集積するが，散発例（孤発例）は世界各国におい態に加え，細胞内から細胞外への輸送障害に起因て報告がある．

する細胞内アルギニンの増加・一酸化窒素（NO）

診断の基準
1

❷ 高アンモニア血症とそれに伴う神経症状（精神臨床病型

運動発達遅滞，けいれん，意識障害）

本疾患の臨床症状と重症度は多彩である3）6）7）．

タンパク過剰摂取後には約半数で高アンモニア

一般には，出生時には症状を認めず，タンパク摂血症による悪心・嘔吐，意識障害を呈する．飢取量が増える離乳期以後に症状を認める例が多い．

餓，感染，ストレス等も高アンモニア血症の誘因❶ 発症前型となる．しかし，症例によっては高アンモニア血同胞が診断されたことを契機に検索を行い，診症の既往なく経過する．一方，タンパク摂取と嘔断に至る例がある．この場合も軽度の低身長など吐の関連は気づかれにくいことも多く，診断が学を認めることが多い．

童期や成人期まで遅れる場合もある．

❷ 急性発症型❸ タンパク摂取後の悪心・嘔吐，腹痛，下痢

小児期の発症形態としては，高アンモニア血症

上述のように多くの症例において 1 歳前後かに伴う意識障害やけいれん，嘔吐，精神運動発達

ら，牛乳，肉，魚，卵等の高タンパク食品を摂取遅滞などが多い．しかし，一部では間質性肺炎，

すると悪心・嘔吐，腹痛，下痢などを呈するため，易感染，血球貪食症候群，自己免疫疾患，血球減これらの食品を嫌うようになる．この「タンパク少などが初発症状となり，精査にて診断に至る例

嫌い」は，本疾患の特徴の一つで 8 割程度の患者

もある．

に認める．

❸ 慢性進行型❹ 骨粗鬆症，骨折

軽症例は成人まで気づかれず，てんかん等の神

患者の 2 割に骨折の既往が認められる．小児

経疾患の原因精査から診断されることもある．本期～成人期において骨粗鬆症を呈する割合は半数疾患の臨床像の多様性をうかがわせる

2

3）
6）

．

主要症状および臨床所見❶ 低身長，体重増加不良，肝脾腫
離乳期以降，徐々に低身長（四肢・体幹均衡型），低体重が認められるようになる．

近くあり，なかには骨成熟の遅延，骨変形，変形性関節症も認められる．そのほか疎な毛髪，皮膚や関節の過伸展などを認める場合もある．
❺ 免疫機能の異常，血球貪食症候群，自己免疫疾患
約 1/3 の症例に何らかの血液免疫学的異常所見

体重増加不良，肝腫大なども受診の契機となるを有する．水痘の重症化，EB ウイルス DNA 持続

ことが多い．肝脾腫は新生児期から認める場合も高値，麻疹脳炎合併などのウイルス感染の重症化ある．

や感染防御能の低下が報告されている8）．
さらに血球貪食症候群9），自己免疫疾患（SLE，94

抗リン脂質抗体症候群，自己免疫性肝炎，関節リμmol/L（1,000μg/dL）程度まで上昇することもウマチ）合併の報告がある．

ある．また食後に採血することでタンパク摂取後❻ その他の一過性高アンモニア血症が判明し，本症の診断

その他の臓器症状は発症初期には頻度は少ない
が，時に重篤となることがある．
10）に至ることがある．
（4）末梢白血球減少・血小板減少・貧血

肺合併症 として，間質性肺炎，肺胞蛋白症等

上記の検査所見のほか，AST/ALT の軽度上昇がある．小児期にはこれらの頻度は低いものの，（AST＞ALT），TG/TC 上昇，貧血，甲状腺結合発症時期や重症度は個人差が大きいため，留意しタンパク（thyroxine‒binding globulin：TBG）増ておく必要がある．またこれらは初期の段階では加，IgG サブクラスの一部の低下，白血球貪食能

無症状であるが，その時点でも画像上の肺の線維や殺菌能の低下，NK 細胞活性低下，補体低下，

6）CD4/CD8 比の低下等がみられることがある．

化が度々認められる ．
腎尿細管病変や糸球体腎炎も報告されており，
11）12）十分な観察が望まれる．小児期の腎不全例は❷ 血中・尿中アミノ酸分析＊（1）血中リジン低下‒正常（基準値：76～243

ほとんど報告がないが，軽度のタンパク尿，微小nmol/mL）

血尿，尿β2 ミクログロブリン（MG）の上昇など（2）血中アルギニンを認めることがある．これらは緩徐進行性である

143 nmol/mL）ことが多い．
循環器症状は少ないが，運動負荷後に心筋虚血性変化を示すとの報告13）もあるため，今後は NOとの関連メカニズムについても検討が望まれる．
血管内皮機能障害に基づくと思われる血管病変（脳梗塞等）にも留意する必要がある．急性膵炎も時にみられる．

3

参考となる検査所見（3）血中オルニチン低下‒正常（基準値：42～低下‒正常（基準値：32.5～

117 nmol/mL）（4）尿中リジン

ほぼ全例で増加（基準値：643

nmol/mg Cre 以下）（5）尿中アルギニン

正常‒増加（基準値：89.5

nmol/mg Cre 以下）（6）尿中オルニチン

正常‒増加（基準値：45.1

nmol/mg Cre 以下）
血中二塩基性アミノ酸値（リジン，アルギニン，❶ 一般血液検査所見＊

オルニチン）は，正常下限の 1/3 程度から正常域（1）血清 LDH 上昇まで分布する．また二次的変化として，血中グル600～1,000 U/L 程度に上昇していることが多タミン，アラニン，グリシン，セリン，プロリン

い．LDH は基本的には肝型を主としてすべてのなどの上昇を認めることがある．グルタミン値は分画で増加する（分画の比率においては LDH 4, 5

高アンモニア血症を反映しており，800～1,200は上昇を認める例が多く，一方で LDH 1, 2 は相対nmol/mL（11.7～17.5 mg/dL）程度に上昇してい的には低下する傾向がみられる）．

ることが多い．

（2）血清フェリチン上昇
多くの患者で認めるが，その程度は症例によっ

尿の二塩基性アミノ酸濃度は通常増加（リジンは多量，アルギニン，オルニチンは中等度，シスて異なる．

チンは軽度）し，なかでもリジンの増加はほぼ全（3）高アンモニア血症

例にみられる．まれに（血中リジン量が極端に低新生児＞120μmol/L（200μg/dL），乳児期以い場合等），これらのアミノ酸の腎クリアランス

降＞60μmol/L（100μg/dL）．血中アンモニア高の計算が必要となる場合がある6）．

値の既往はほとんどの例でみられる．最高血中ア●参考所見

ンモニア値は 180～240μmol/L（300～400μg/dL）

尿中有機酸分析＊＊における尿中オロト酸測の範囲であることが多いが，症例によっては 600

定：高アンモニア血症に付随して尿オロト酸の増9リジン尿性蛋白不耐症

95

加を認める．

4

診断の根拠となる特殊検査❶ 遺伝子解析＊＊＊❸を満たすもの・または，「❶臨床所見」で 1 つ以上，かつ「❷検査所見」で 3 つ以上合致する項目があるもの．
❶ 臨床所見SLC7A7（y＋LAT‒1 をコードする遺伝子）の 2（1）低身長，体重増加不良，肝腫大，脾腫大．

アレルに病因変異を認める．SLC7A7 は染色体（2）タンパク摂取後の嘔吐，腹痛，気分不快．ま14q11.2 に位置し，11 のエクソンより構成され，

たは高タンパク食品（肉，魚，卵・乳製品）を嫌う．

512 のアミノ酸をコードする．遺伝子変異は今ま（3）ウイルス感染の重症化，免疫異常，自己免疫で 50 種以上の報告がある．わが国では約 9 種が同

疾患．

5）

定されている ．

5

鑑別診断❶ 尿素サイクル異常症の各疾患
これらはいずれも高アンモニア血症を呈する．

（4）若年からの骨粗鬆症，頻回骨折．
（5）筋力低下，易疲労．
❷ 検査所見（1）高アンモニア血症の既往．
（2）血清 LDH 値の上昇，血清フェリチン値の上

血液・尿のアミノ酸分析によってある程度鑑別を

昇．

行う．遺伝子解析，場合によっては尿素サイクル（3）尿中（部分尿または酸性蓄尿）アミノ酸分析にかかわる肝酵素活性の測定などが必要となる．

でリジン（症例によりアルギニン，オルニチンも）❷ライソゾーム病
肝 腫 大 や 間 質 性 肺 疾 患， 血 液 異 常 な ど か らの排泄亢進．
（4）血中アミノ酸分析でリジン，アルギニン，オGaucher 病や Niemann‒Pick 病を疑う場合もある．

ルニチンのいずれかまたは 3 者の低値．

❸周期性嘔吐症，食物アレルギー，慢性腹痛，吸❸ 遺伝学的検査

収不良症候群などの消化器疾患
タンパク摂取によって消化器症状が誘発されることからこれらの疾患と判断されることがある．
❹てんかん，精神運動発達遅滞

責任遺伝子 SLC7A7 の 2 アレルの病因変異の確定．
●診断に関して留意する点
尿中および血中アミノ酸分析は診断における重これらは高アンモニア血症による二次的な所見

要な所見であるが，低栄養状態では血中アミノ酸であるがアンモニアの高値に気づかれない場合，

値が全体に低値となり，尿中排泄も低下している

原因不明の発達遅延とみなされる場合がある．

ことがある．また新生児や未熟児では尿のアミノ❺自己免疫疾患，血球貪食症候群，間質性肺炎

酸排泄が多いため，新生児尿中アミノ酸の評価に

小児期にこれらを初発症状とする例がある．

おいては注意が必要である．逆にアミノ酸製剤投

6

診断基準

・次の「❶臨床所見」で 1 つ以上，かつ「❷検査所見」で 2 つ以上合致する項目があり，さらに与下，Fanconi 症候群などでは尿アミノ酸排泄過多を呈するので評価の際は注意する．
・本疾患の 5% 程度では遺伝子変異が同定されないことがある．

急性発作で発症した場合の診療
1

確定診断および急性期の検査

高アンモニア血症をきたす尿素サイクル異常症の各疾患の鑑別のため，治療薬投与前に血中・尿96中アミノ酸分析を提出する．加えて LDH やフェリチンが上昇していれば本疾患の可能性が高まる．確定診断には遺伝子解析を検討する．

2

day，静脈内投与または経口投与）等を投与す

急性期の治療方針る B．

高アンモニア血症の急性期で悪心・嘔吐や意識❸ 血液浄化障害などの臨床症状を認める場合は，速やかに窒ほとんどの場合は上記の薬物療法によって血中素負荷となるタンパクをいったん除去するとともアンモニア値の低下が得られるが，無効な場合はに，中心静脈栄養などにより十分なカロリーを補持続血液透析（CHD）の導入を図る B ．

充することでタンパク異化の抑制を図る．尿素サ❹ その他

イクル異常症の高アンモニア血症に準じて行う．
❶ブドウ糖輸液

腸管でのアンモニア産生・吸収を減少させるため，必要に応じ抗菌薬（カナマイシン＊，ネオマ

10% ブドウ糖の輸液または中心静脈カテーテルによる高濃度輸液（60～100 kcal/kg/day）を開始
する．高血糖の際には適宜インスリンの併用も考イシン＊），ラクツロース＊，乳酸菌製剤＊等を投与する C ．
ここでは急性発作を高アンモニア血症として記慮する B ．

載しているが，重症の急性経過の一つに血球貪食❷ 薬物投与症候群もあげられる．血球貪食症候群の治療を最L‒アルギニン＊（アルギ U® 100～250 mg/kg/
day，静脈内投与），フェニル酪酸 Na＊（ブフェ優先して行ったうえで背景となるリジン尿性蛋白
不耐症の診断および治療介入を行う．

®

ニール ），安息香酸 Na＊＊＊（100～250 mg/kg/

慢性期の管理1

減している例が多い3）．L‒シトルリンの投与によ

食事療法

り，血中アンモニア値の低下や悪心減少，食事摂十分なカロリー摂取とタンパク制限が主体とな取量の増加，活動性の増加，肝腫大の軽減などがる．高アンモニア血症を予防する観点からは，小認められる．

児では摂取タンパク 0.8～1.5 g/kg/day，成人では❷ L‒アルギニン＊（アルギ U® 120～380 mg/kg/

0.5～0.8 g/kg/day が推奨される

7）14）が，軽症例では適宜摂取量を調整する．一方でカロリーおよび
15）

day）
有効だが，吸収障害のため効果が限られ，またCa，Fe，Zn やビタミン D 等は不足しやすく ，

浸透圧性下痢をきたしうるため，注意して使用す

特殊ミルクであるタンパク除去粉乳（雪印 S‒23）

る．なお L‒アルギニンの投与は，急性期の高アンの併用も適宜考慮する B ．

モニア血症の治療としては有効であるが，本症に

2

薬物療法

❶ L‒シトルリン（日本では医薬品として認可されていない．入手については後述の〈L‒シトルリ

おける細胞内でのアルギニンの増加・NO 産生過剰の観点からは，議論の余地があると思われる16）C ．
❸ L‒カルニチン＊
2 次性の低カルニチン血症をきたしている場合ンの入手について〉を参照）には内服（20～50 mg/kg/day）を併用する C 17）．

中性アミノ酸であるため吸収障害はなく，肝で❹ フェニル酪酸 Na＊，安息香酸 Na＊＊＊

アルギニン，オルニチンに変換されるため，本疾患に有効である B ．海外では 100 mg/kg/day 程

さらに血中アンモニア値が不安定な例ではこれ
らの定期内服を検討する C 7）14）．

度を推奨する報告が散見される7）14）が，近年のわ

その他，免疫能改善のためのγグロブリン投が国における使用状況としては 100～200 mg/kg/

与，肺・腎合併症に対するステロイド投与，骨粗day の範囲で，血中アンモニア値を目安に適宜増鬆症へのビタミン D 製剤やビスホスホネート投

9リジン尿性蛋白不耐症

97与18），成長ホルモン分泌不全性低身長への成長ホ
19）

ルモン投与 ，重炭酸ナトリウム，抗けいれん薬，
レボチロキシン投与などが試みられている．これらはいずれも対症療法である．
● L‒シトルリンの入手について
本剤は医薬品として認可されていないが，治療については日本先天性代謝異常学会ホームページ（http://jsimd.net/）を参照していただきたい．
もしくは食品（サプリメント）として，適宜個人で入手することも可能である．

3 移植医療の有用性については多くの報告がある．そのため海外症例では末期腎不全に対する腎移植の報告

日本先天性代謝異常学会の対応として，現在は一がある20）．また重度の肺胞タンパク症に対し心肺般社団法人日本小児先進治療協議会を通し有償で移植を行った症例が報告されている21）．

供給するシステムをとっている．入手方法の詳細

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価❷ 脳 MRI 画像評価
1 回/1～3 年程度．特に高アンモニア血症を反復❶ 身長・体重測定

する，もしくは著しい高アンモニア血症の既往が❷ 血液検査ある例では必要．

血中アミノ酸分析，アンモニア，フェリチン，LDH ほか一般的な血液生化学検査項目．適宜微量元素や血中カルニチン濃度も測定する．時に尿β2MG や血清 KL‒6 の測定を腎尿細管や肺間質所見の評価として行うことも有用である．
❸ 栄養評価
体重増加不良などがある場合は適宜栄養士との相談により摂取タンパク量やカロリーの評価・調整を行っていく．
❹ 骨密度測定
数年に一度．可能であれば行う．

2

神経学的評価❶ 発達評価新版 K 式や WISC による評価を 1 回/年程度．

❸ 脳波検査（てんかん合併時）
1 回/年程度．

3 特殊ミルクの使用
本疾患は一般的には成人期の特殊ミルク使用は不要であるが，患者の全身状態によっては使用が必要となる場合もある．

4 その他
成人期においては肺・腎に関し定期的な評価（胸部 CT，腎機能，β2 MG 等）を実施することが望ましい．ウイルス感染では重症化する可能性があり十分な注意が必要である22）．水痘罹患時は免疫不全症に準じた管理も考慮する．
また，本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

食事療法および薬物療法は生涯継続することが
望ましい．

98

2 飲酒
一般的に代謝に影響を与えるので推奨はできない．

3

❷ 肺所見

運動

呼吸器疾患は，生命予後を最も左右する合併症

基本的に運動制限は不要であるが，実際には易である．胸部高分解能 CT（high‒resolution com-

疲労や筋力低下のために激しい運動を好むことは

puted tomography：HRCT）によっても間質性病少ない．就労においても重度の肉体労働は避ける

変を観察することができる30）31）．進行すると胸部ことが望ましい．

単純写真または HRCT でのびまん性の網状結節

4性の間質陰影が特徴的にみられる．気管支肺胞洗

妊娠・出産

浄では細胞数の増加と泡沫状マクロファージを認

リジン尿性蛋白不耐症女性の妊娠においては，

める32）．さらには，肺生検でコレステロール肉芽

高アンモニア血症，貧血の進行，妊娠高血圧症候

種 and/or 肺胞蛋白症を呈することがある．肺胞群および分娩時・産後出血，および胎児子宮内発

蛋白症は急速に進行し生命を脅かすことがあり，育遅延などの合併症が生じやすい23）．妊娠中およ

肺疾患の末期症状として典型的なものと考えられ

び分娩に関しては血圧，血算，生化学所見（特にる22）26）28）30）32）．呼吸器症状はどの年齢でも発症す

腎機能，血清 Ca，亜鉛，アルブミン値等），アミる可能性があり，新規患者の初発症状のこともあ

ノ酸分析，尿検査などの十分なモニタリングと，る．また標準的な治療を行っていたとしても，月タンパク摂取量の調節およびアミノ酸補充を伴う単位や年単位で進行することがある26）27）31）32）．

適切な食事療法が必要である．これらの介入により，母親および新生児の健全な身体状態の確保が可能となる．

5

医療費の問題

本疾患は指定難病となっており，保険診療内の諸検査および薬物治療については難病制度に即した医療費助成制度が適応される．

6

その他

肺合併症や腎病変は，一部の小児例でもみられるが，成人期ではより重要な管理項目である．これらはアミノ酸補充にもかかわらず進行を抑えら24）

れないため，生命予後に大きく影響する ．水痘や一般的な細菌感染は，腎臓・肺病変の重症化を招きうる22）．
❶ 腎臓所見
腎臓疾患は，成人期には高頻度に認められる進
行性の合併症である25）．組織学的には膜性またはメサンギウム増殖性糸球体腎炎の像を呈することが多い26）‒28）．さらに，Fanconi 症候群の併発もあり，適宜治療を要する25）29）．最終的には，腎不全に至る症例も多いため，腎機能について注意が必
要である．

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

ガラクトース‒1‒リン酸ウリジルトラン
スフェラーゼ（GALT）欠損症

10

疾患概要
1

病態

2 代謝経路ガラクトース‒1‒リン酸ウリジルトランスフェ

乳糖は乳製品に含まれる主要な糖であり新生児ラーゼ（GALT）欠損症はガラクトース血症Ⅰ型

期，乳児期の主要なエネルギー源である．乳糖はともよばれ，母乳やミルク由来のガラクトースの小腸上皮の刷子縁にある乳糖分解酵素によってガ代謝が障害される疾患である．ガラクトースおよラクトースとグルコースに分解，吸収され門脈をびガラクトース‒1‒リン酸の蓄積により消化器症

経由して肝臓へ取り込まれ代謝される．この代謝状，低血糖，尿細管障害，白内障，肝機能障害な経路ではガラクトースはガラクトキナーゼ

どを呈し，早急に乳糖除去を行わなければ致死的（GALK）によりガラクトース‒1‒リン酸となったである．GALT 遺伝子の病的バリアントを原因とのち，ガラクトース‒1‒リン酸ウリジルトランスする常染色体劣性遺伝性疾患である．

フェラーゼ（GALT）の触媒で，UDP‒グルコースとの転移反応により UDP‒ガラクトースとグル

乳糖

グルコース
ガラクトース

ガラクチトール

GALK
UDP－グルコース
GALE

ガラクトース－1－リン酸
GALT

UDP－ガラクトース

グルコース－1－リン酸

糖タンパク，糖脂質

グルコース－6－リン酸

解糖系等
図1

ガラクトース代謝経路

GALK：ガラクトキナーゼ．
GALT：ガラクトース—1—リン酸ウリジルトランスフェラーゼ．
GALE：UDP ガラクトース—4—エピメラーゼ．

101

コース‒1‒リン酸へと代謝される．これにより生成した UDP‒ガラクトースは UDP‒ガラクトース‒
4‒エピメラーゼ（GALE）により UDP‒グルコー
スへと変換される（図 1）．GALT 欠損症は GALT

トース，ガラクトース‒1‒リン酸の蓄積が生じる1）．

3 疫学
日本での発生頻度は約 90 万人に 1 人2）である．

の先天的な欠損または活性低下により，ガラク

診断の基準
1

ング検査施設による測定に頼らざるを得な

臨床病型

い．このため自治体によって測定法やカッ

先天性高ガラクトース血症の病型として本疾患

トオフ値が異なっているのが実情である．

をⅠ型，GALK 欠損症をⅡ型，GALE 欠損症をⅢ

酵素法による測定では総ガラクトースの値

型と分類する．

も記載されるが，これはアルカリフォス

2

主要症状および臨床所見

ファターゼ（ALP）による脱リン酸反応を行った後にガラクトース値を測定したもの

新生児早期から，哺乳開始後，不機嫌，食欲不で，ガラクトース‒1‒リン酸値を算出する

振，下痢，嘔吐などの消化器症状，体重増加不良，ための便宜的なものである．ガラクトース

採血後の止血困難などがみられる．低血糖，尿細値＋ガラクトース‒1‒リン酸値が総ガラク

管障害，白内障，肝障害（黄疸，肝脾腫，肝逸脱

トース値とはならないので注意が必要であ

酵素上昇など）をきたし，凝固系異常，溶血性貧る．

血の所見を示すこともある．ガラクトース高値が大腸菌発育を促進するため敗血症，髄膜炎などの感染症を併発することが多い．乳糖除去を行わな
1）

ければ致死的疾患である ．

3

参考となる検査所見

病状に応じて肝逸脱酵素の上昇，ビリルビン値の上昇，腎機能異常，易感染性を認める．

4

診断の根拠となる特殊検査

ガラクトース血症は新生児マススクリーニングの対象疾患であり，ろ紙血を用いて酵素法により5 鑑別診断❶ ガラクトース血症Ⅱ型：GALK 欠損症
常染色体劣性遺伝疾患で，日本での発生頻度は
約 100 万人に 1 人．白内障が唯一の症状とされている．体内で過剰となったガラクトースがガラク
チトールへ変換され，水晶体混濁を生じる．乳児期早期から乳糖制限（ガラクトース除去）が開始
されれば白内障は可逆的であるが，数か月以上経過したのちでは白内障は不可逆的となるため早期治療が望まれる4）．
❷ ガラクトース血症Ⅲ型：GALE 欠損症

ガラクトース，ガラクトース‒1‒リン酸の定量が，常染色体劣性遺伝疾患で，日本での発生頻度は

またボイトラー法により GALT 活性測定が行わ

7～16 万人に 1 人2）．酵素欠損が赤血球や白血球にれる．GALT 欠損症ではボイトラー法で蛍光発色限られる末梢型と，肝臓を含む他の組織に及ぶ全を認めず，酵素法によるガラクトース，ガラク

身型に分類される．全身型はⅠ型と同様の症状をトース‒1‒リン酸の定量はともに 40 mg/dL 以上

示すが非常にまれで，日本人症例は報告されてい3）と高値になることが多い ．

ない．末梢型の場合は特に症状を呈さず治療は不補記）ガラクトース，ガラクトース‒1‒リン酸の測要とされている．血中ガラクトース値は軽度の増定は保険適用となる外注検査法などは存在

加にとどまり，ガラクトース‒1‒リン酸が優位にせず，各自治体での新生児マススクリーニ

上昇する5）．

102❸ 胆汁うっ滞をきたす疾患

素反応を連続させて NADPH を生じさせ，これがガラクトース，ガラクトース‒1‒リン酸の上昇

発する蛍光を利用する検査であるため G6PD 欠損のほか，胆汁うっ滞，肝機能障害など病状に合わ症はボイトラー法では異常を認めるが，酵素法でせた種々の症状を認める．

ガラクトース，ガラクトース‒1‒リン酸の上昇は❹ 門脈体循環シャント認めない．乾燥が不十分など，ろ紙血の検体不良

別項（p.106）参照．

でも同様の所見となるので注意が必要である．

❺ シトリン欠損症
胆汁うっ滞性肝障害に加え，血中アミノ酸分析においてスレオニン/セリン比の上昇，シトルリ
ン，チロシン，フェニルアラニン，メチオニンの6 診断基準❶ 疑診
疑診にあたるものはない．
❷ 確定診断高値などが認められる．
❻ Fanconi‒Bickel 症候群

ろ紙血を用いた測定で，ガラクトースおよびガ

汎アミノ酸尿，尿糖，ガラクトース尿などを認

ラクトース‒1‒リン酸の異常高値を認め，かつボ

める．

イトラー法で活性低下（蛍光発色なしまたは低下）❼ グルコース‒6‒リン酸脱水素酵素（G6PD）
欠損症を認めるもの．

ボイトラー法は GALT に G6PD など 3 種類の酵

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

うっ滞の原因検索を行う

診断確定までの対応❷ 胆汁うっ滞所見なしの場合

ガラクトース，ガラクトース‒1‒リン酸の異常

総ビリルビン，直接ビリルビンの上昇を認め

高値を認め，かつボイトラー法で活性低下を認めず，総胆汁酸値の上昇（＞30μmol/L）を認める

た場合は精査を待たずただちに乳糖制限（ガラク場合は，門脈体循環シャントを考慮しフォローを

トース除去）を開始する．ボイトラー法が正常な行う．

場合は他病型，他疾患の鑑別のため，ガラクトー
ス，ガラクトース‒1‒リン酸値を再検するとともに，総ビリルビン，直接ビリルビン，総胆汁酸の2 診断確定後の治療❶ 食事療法測定を行う．門脈体循環シャントなどの場合，空診断後ただちに乳糖制限（ガラクトース除去）

腹時では異常値を示さない場合もあるため，必ずを開始し，食事療法は生涯続ける．1 歳までは 3～

哺乳後 1～2 時間で採血する6）．

4 か月に 1 回，生後 1 歳以降，各症例での食事内❶ 胆汁うっ滞所見ありの場合容が確立するまでは半年～1 年に 1 回の採血でガ

総胆汁酸の上昇とともに総ビリルビン，直接ビ
リルビンの上昇を認める場合は血中アミノ酸分析

ラクトース‒1‒リン酸が上昇しないことを確認（ろ紙血で 5 mg/dL 以下）する B ．

によりシトリン欠損症の可能性を考慮しつつ胆汁

急性発作で発症した場合の診療
1

ガラクトース，ガラクトース‒1‒リン酸高値が確

急性期の治療方針認されたと同時に（精査受診を待たず）乳糖制限

ボイトラー法による GALT の酵素活性低下と，

10（ガラクトース除去）を開始する．新生児期，乳児

ガラクトース—1—リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）欠損症

103

期であれば大豆乳か乳糖除去ミルクを使用し，離を行うが，ガラクトース除去によりこれらの症状

乳期以降では乳製品，乳糖の除去を行う．凝固異も改善する．

常，肝障害などをきたしている症例には対症療法

慢性期の管理7）
1

食事療法

乳製品，乳糖の除去を行う．くだもの，野菜，
豆類，非発酵の大豆食品，熟成したチーズ（ガラインナトリウム，カゼインカルシウムについては
量，種類についても制限しない．発酵大豆食品には多量のガラクトースが含まれるが，通常の調理で少量用いる程度なら許容される B ．

クトース含量＜25 mg/100 g），食品添加物のカゼ

フォローアップ指針7）1

一般的評価と栄養学的評価❶ 食事療法
診断後ただちに乳糖制限（ガラクトース除去）

発達遅滞のスクリーニング検査は生後 7～12 か
月，2 歳，3 歳，5 歳時に施行し，発達遅滞が疑われた場合には早期介入を行う C ．
❷ 性腺機能不全を開始し，食事療法は生涯続ける．1 歳までは 3～

女児では高頻度に認める合併症である．女児で4 か月に 1 回，生後 1 歳以降，個々の食事内容が12 歳時に 2 次性徴発現が十分でないか，14 歳時に確立するまでは半年～1 年に 1 回の採血でガラク

未月経の場合は高ゴナドトロピン性性腺機能低下

トース‒1‒リン酸が上昇しないことを確認（ろ紙血のスクリーニングを行う．スクリーニングにはで 5 mg/dL 以下）する B ．

FSH，17βエストラジオールを含める．内分泌専

乳糖が内服薬の賦形剤として薬剤師の判断で用門医による定期フォローが望ましい．思春期発いられることがあり，処方箋に乳糖禁の記載をす

来，月経周期確立がみられた女性でも，年 1 回，るなどの注意が必要である．

血清 FSH の測定により卵巣機能不全などの確認

2

神経学的評価を行う B ．
男性患者には内分泌系のフォローアップは推奨

2～3 歳時から筋緊張低下，振戦，失調性歩行なしない C ．

ど神経症状発現の有無を確認する．成人例では年❸ 骨病変

1 回，小児例では半年に 1 回の診察で神経症状発8～10 歳以降は骨密度測定を 5 年毎に行い，現をチェックする．けいれんやけいれん様症状が－2.5 SD 以下の骨密度低下が認められた場合は栄あった場合の脳波検査は推奨されるが，ルーチン

養評価によりカルシウム摂取量の適正化を行い，の脳神経系画像検査は推奨しない．神経症状をき運動や骨病変に対する対策を行いながら必要ならたした場合の画像検査はこの限りでない C ．

ビタミン D の補充を行う C ．

3

その他❶ 精神発達カルシウムとビタミン D の十分な補給とともにビタミン K の補充を行うことは有益かもしれないが，今のところ十分なエビデンスは得られて成長に伴い，言語発達遅滞や IQ 低下などをきいない．

たす症例があるため，幼児期以降は発達検査等を❹ 白内障

定期的に行い評価する C ．

104

診断時には白内障の有無を確認すべきである．

診断時に白内障が認められた児は，これが消失するまで眼科フォローを継続する．食事療法のコンプライアンスが低い場合は眼科診察を受け❺ 遺伝カウンセリング
本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

る B．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

食事療法は生涯継続すること．

2

文献

飲酒

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3

運動2）青木菊麿．新生児マススクリーニングで発見された疾患の追跡調査．小児内科 1991；23：1887‒1891．

骨密度低下が認められた場合は適切な運動を行
う．

4

妊娠・出産

前述した通り，女性では性腺機能不全が高頻度に認められるため，内分泌専門医，産婦人科医による管理を勧める．これまでのところ妊娠，出産にあたり，母体，児に悪影響が及ぶという報告はなされていないが長期フォローの報告はなく，長期の影響に関しては今後の検討が待たれる．

5

対する遺伝子解析は保険適用となっていない．

医療費の問題

本疾患は指定難病となっており，保険診療内の諸検査および薬物治療については難病制度に即し

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た医療費助成制度が適用される．なお，本疾患に10

ガラクトース—1—リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）欠損症

105

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201911

先天性門脈‒体循環シャントによる
高ガラクトース血症

疾患概要
ガラクトース血症の新生児マススクリーニング

対象とし，各種の臨床症状を呈してから診（NBS）では，本来の対象疾患であるⅠ型と，付随断される CPSS 症例には必ずしも適合するして発見されうるⅡ型・Ⅲ型の各酵素欠損症は，ものではない．

いずれも国内頻度が極めて低い．一方，これらの酵素活性が正常であるにもかかわらず，ガラク

1 代謝経路

トース高値を呈する新生児は少なからず発見され哺乳類の乳汁中に含まれる主な糖質は乳糖である．「先天性門脈‒体循環シャント（congenital

る．経口摂取された乳糖は，腸管内で二糖類分解

portosystemic shunt：CPSS）による高ガラクトー酵素の作用を受け，六炭糖系の単糖類であるグルス血症」は，そのような症例の原因を究明する取コースとガラクトースとして吸収される．門脈をり組みから確立された概念である．ただし，CPSS

経て肝臓に運ばれたガラクトースは，ガラクトキのすべてが NBS にてガラクトース高値を呈する

ナーゼ（GALK）→ガラクトース‒1‒リン酸 ウリ

1）

わけではない ．

ジルトランスフェラーゼ（GALT）→UDP‒ガラク

ガラクトースは肝臓での初回通過効果を顕著に

トース 4‒エピメラーゼ（GALE）の 3 酵素によっ受ける物質の一つであり，肝臓を迂回して体循環て UDP‒グルコースへと代謝される．したがっ

系へ流入する血流があれば，ガラクトースが末梢て，肝静脈‒下大静脈以降の体循環血液中にガラ

血中に現れることになる．CPSS をもたらす門脈

クトースは，通常ほとんど検出されない．

走行異常に関する文献は，古くは Abernethy によ2）まで遡るが，肝る門脈欠損症例の報告（1793 年）

2 疫学

実質病変を伴わない肝内シャント症例の記載はCPSS の頻度として新生児 3 万人に 1 人というRaskin らの報告（1964 年）が最初である3）．その値があげられており4）‒6），わが国を含むガラク

後，1980 年代から様々な形態の CPSS に関する論

トース血症 NBS 実施国からの報告に基づいてい文が増加し，時期を同じくして NBS におけるガラ

る．国内からはその後，NBS でのガラクトース高クトース陽性を背景とする症例の報告例も相次ぐ

値を機に発見された持続性 CPSS の頻度として，ようになった．特に CPSS と高ガラクトース血症

新生児約 1.8 万人に 1 例という値も報告されていとの関連性については，わが国から多くの情報がる7）‒11）．ただし，ガラクトース血症の NBS 基準値

発信されている．

設定は自治体間の相違が大きく，CPSS の発見頻補記）本ガイドラインは新生児期にガラクトース

度も影響を受けることになる．

高値を契機として発見される CPSS 症例を

診断の基準
1

臨床病型

CPSS は，シャント血管と肝内門脈の状態に基づいて分類されている．

106❶ 肝外門脈‒体循環シャント（extrahepatic portosystemic shunt：EHPSS）
様々なシャント形式が報告されているが，そのうち肝内門脈の形成不良を伴うものは，最初の報告者名を冠して Abernethy malformation とよば呈しうる．肝障害の原因としての寄与は不明瞭でれ，さらに肝臓への門脈還流の有無によってⅠa，あるが，ガラクチトールの増加が観察されている

12）

Ⅰb，Ⅱ型に分類される（Morgan の分類） ．

ので，放置すれば白内障は生じうると考えられ

・Ⅰ型：肝内への門脈流入を認めないもの（門脈る5）．
❷ 新生児一過性胆汁うっ滞

欠損症，end‒to‒side shunt）
・Ⅰa 型：上腸間膜静脈と脾静脈が別々に下大新生児肝への血流減少は胆汁うっ滞の要因にあげられており，この機序が CPSS でも関与するも静脈など体循環系静脈へ流入
・Ⅰb 型：上腸間膜静脈と脾静脈が門脈本幹をのと考えられる．
❸ 肝障害，肝腫瘍

形成後に体循環系静脈へ流入
・Ⅱ型：肝内への門脈流入が認められるもの（門

門脈血の灌流が減少した肝組織には，脂肪変性，萎縮性変化，腫瘤性病変など，様々な病的変脈低形成，side‒to‒side shunt）
ただし，近年の進歩した画像診断法や，シャン化が高率に生じる16）．腫瘤性病変は，おもに結節

ト血管閉塞試験などによって，実際にはⅠ型にお性過形成や腺腫など良性のものであるが，肝芽腫いても微量の肝内門脈への血流が認められる場合

や肝細胞癌の合併例も複数の報告がある16）17）．

が多くなっており，Ⅰ型とⅡ型の厳密な区分はむ❹ 門脈体循環性脳症

ずかしくなってきている．また，以下に記すよう

腸内細菌が産生するアンモニアが吸収されたなシャント血管の態様による分類も提案されてい後，肝初回通過効果を免れるため，血中濃度の上

13）
14）

．

る（Kobayashi の分類）

昇が起こる．文献報告例では 100～300μg/dL 程・A 型：門脈血が下大静脈に直接流入度の記載となっており3），尿素サイクル異常症例

・B 型：門脈血が腎静脈に流入でみられる制御困難な高度の上昇には至らないこ・C 型：門脈血が下腸管膜静脈を介して腸骨静脈とが示唆されるが，様々な程度の意識障害，異常行動，発達退行など，診断までに高アンモニア性に流入❷ 肝内門脈‒体循環シャント（intrahepatic porto-

脳症の症状を繰り返した症例は数多く報告されてsystemic shunt：IHPSS）

いる．

肝内門脈枝と肝静脈または下大静脈との間に❺ 高マンガン血症

シャント血管が認められるもので，シャント血管

食品中のマンガンは小腸から吸収された後，ほの単数・複数や肝内での広がりなどによって分類

ぼすべてが肝初回通過効果を受けて門脈血から除15）されている（Park の分類） ．静脈管開存や肝血去される．CPSS によって体循環に入ったマンガ

管腫も吻合関係としては肝内シャントに含まれる．

ンは，肝動脈経由で肝臓に入っても同様に血中か・1 型：門脈右枝が下大静脈に吻合ら除去されるが，その効率は門脈経由の場合の半・2 型：門脈末梢枝と肝静脈が一つの肝区域内で分程度であり，血中マンガン濃度の上昇が起こ

吻合る．ただし，新生児～乳児期の血中マンガン濃度

・3 型：門脈末梢枝と肝静脈が血管瘤を介し吻合は正常児でも著しく高く，CPSS 症例で有意な高・4 型：門脈末梢枝と肝静脈が左右両葉で複数の値が明らかとなるのは 1 歳以降である18）．過剰な血中マンガンは淡蒼球をはじめとして，下垂体前吻合

葉・中脳・橋被蓋・脳梁などに蓄積し，MRI にて・5 型：静脈管開存2T1 高信号/T2 正常という特徴的な所見を呈す

主要症状および臨床所見る19）．臨床症状を伴わない場合が多いが，時に❶ 高ガラクトース血症

パーキンソン症状が出現するとされる．MRI の異CPSS に高ガラクトース血症が必発するわけではないが，シャント血流量に応じて顕著な上昇も

11

常所見は CPSS の治療によって消失したという報告もある20）．

先天性門脈—体循環シャントによる高ガラクトース血症

107

❻ 肝肺症候群

延などでは低値にとどまることもあるが，CPSS

肝硬変をはじめとする慢性肝疾患では，肺内微の可能性とシャントの程度を推測する参考とな

細動静脈の血管拡張による動静脈シャントが二次る．なお，ろ紙血ガラクトースと合わせ，採血は的に生じて，換気血流比不均等から低酸素血症を

哺乳 1～2 時間後のタイミングで行う必要がある．

呈することがあり，肝肺症候群（hepatopulmonary
syndrome：HPS）とよばれる．肝臓で，何らかの血管拡張物質の産生が増加するか，あるいは除去が減弱するために生じると考えられているが，詳4 診断の根拠となる特殊検査❶ 腹部超音波検査，腹部造影 CT 検査＊
腹部超音波検査を行うことにより，静脈管血流21）

細は解明されていない ．CPSS にも合併するこの残存，肝血管腫―その他の肝内シャント血管のとが知られており，口唇チアノーゼや労作時呼吸有無や，門脈本幹と肝内門脈枝の形成状態などに困難の出現が CPSS の診断契機になった症例報告

関する診断的所見が確認できる．さらに CT を行もある．

うことで，三次元画像もあわせて血管走行異常の❼ 門脈性肺高血圧症

詳細な情報が得られる．

肺高血圧症もまた CPSS 患者に呼吸困難を引き❷ 門脈血管造影＊起こす原因であり，門脈性肺高血圧症（portopul-

門脈系血管の走行異常に関する最も確定的な所

monary hypertention：PPH）とよばれている．

見を明らかにすると同時に，シャント血管の試験

PPH は心臓カテーテル検査で平均肺動脈圧上的閉塞によって門脈圧上昇の程度を評価し，閉鎖

昇・肺血管抵抗上昇・肺毛細血管楔入圧正常とい術の実施可能性に関する情報を得ることができる．

うパターンを示し，肺動脈性肺高血圧症の範疇に❸ 123I‒IMP 経直腸的門脈シンチグラフィ＊＊＊分類されている22）．肺組織所見では細小動脈の血CPSS による血流異常の定量的評価に利用され栓塞栓が認められ，腸間膜循環系で生じた微小血る．正常では描出されない肺へ集積する核種の量栓が門脈シャントを通過して肺に達することがからシャント率の算出が可能で，治療の適応や効23）

PPH の成因の一つとして示唆されている ．これ果を判定するうえで有力な指標となるが，健康保に加えて，セロトニンをはじめとする肺血管収縮険の適用は認められていない．

性物質が肝臓で処理されずに肺へ流入し続けるこ❹ 99 mTc‒GSA 肝臓シンチグラフィ＊との影響も推測されている．
❽ その他

機能レベルを評価することができる．

CPSS に伴う症候として，急性肝不全，心不全，
直腸出血，糸球体腎炎，膵炎，高インスリン性低血糖症，アンドロゲン過剰症なども報告されている16）．

3

シャントの影響による肝細胞の損傷状態や残存参考となる検査所見❶ 血清総胆汁酸＊

5 鑑別診断ガラクトースと TBA の高値を認めた場合の鑑別疾患としては，シトリン欠損症と胆道閉鎖症が重要である．
❶ シトリン欠損症

門脈シャント効果によって上昇する血清総胆汁

必ずしも新生児期に発症する疾患ではないが，酸（TBA）は，CPSS の最も簡便なスクリーニン

ガラクトース・TBA の高値を伴う場合は，新生児24）グ項目として有用である ．一般的な上限値は 10

肝内胆汁うっ滞（NICCD）を発症していると考え

μmol/L 程度となっているが，新生児～乳児期にられ，典型的には直接型優位の高ビリルビン血はより高値であり，40μmol/L 以上が持続する場

症・凝固能低下・α‒フェトプロテイン著増などが合は CPSS の可能性が示唆される．シャント量に認められる．NBS ろ紙血や血漿アミノ酸分析で応じた上昇が認められ，時に 300μmol/L に達すは，シトルリン，フェニルアラニン，メチオニン，

ることもある．シャント量の少ない静脈管閉鎖遅チロシン，スレオニンなどのアミノ酸が様々な組

108

み合わせで高値を示し，有力な鑑別所見となる．
診断確定には遺伝子解析が必要である．

6 診断基準❶ 疑診❷ 胆道閉鎖症
胆道閉鎖症は，CPSS を合併している場合の他，

ろ紙血ガラクトース陽性＋血清総胆汁酸高値を肝硬変の進行による門脈圧亢進症としてのシャン認める．

トを伴う場合があり，腹部超音波検査などで鑑別❷ 確定診断腹部超音波などの画像検査でシャント血管が描する必要がある．

出される．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

3 診断確定後の治療

総胆汁酸値 40μmol/L 以上が継続する場合は腹1）シャント血管の閉鎖 B

部超音波検査を行い，静脈管，肝内門脈シャント

肝内門脈シャントや肝血管腫は，1～2 歳頃まで

血管や肝血管腫の有無を確認する．肝内門脈の描に自然消退する可能性がある3）ので，成長発達状出が不良の場合は，門脈欠損症や門脈低形成に伴況やアンモニア・肝機能などを監視しながら経過う肝外門脈シャント血流の存在を積極的に検索す観察する．新生児期の静脈管開存は一過性で自然る必要がある．肝外門脈シャントは異常血管を容閉鎖する可能性が高い11）が，遷延する場合は消退易に検出できない場合もあり，異常所見がなくて困難とされる16）．肝外門脈シャントは自然消退しも CPSS がただちに否定されるものではない．

ないのが通例である．

2

持続性 CPSS では，門脈肺高血圧症の合併など

診断確定までの対応によって，若年でも重篤な転帰に至りうる16）こと

1）乳糖・ガラクトース摂取制限 Bから，シャント血管閉鎖の必要性と実施可能性・

血中ガラクトース増加が顕著な場合は，酵素欠方法（外科手術または血管カテーテルによる閉鎖）

損によるガラクトース血症に準じて（いずれの時について，早い段階から適応を十分に検討してお期においてもガラクトース≧10 mg/dL 以上またく必要がある．

はガラクトース‒1‒リン酸≧20 mg/dL 以上となる

門脈低形成（Morgan 分類Ⅱ型）の場合には，

場合），乳糖除去ミルクあるいはガラクトース除コイル塞栓術や外科手術（一期的もしくは二期的去ミルクを用いた乳糖制限を行う．

閉鎖）にてシャント血管を閉鎖する B 25）26）．門脈

2）高アンモニア血症の抑制 B

欠損症（Morgan 分類Ⅰ型）の場合には肝移植をアンモニア上昇傾向を認める場合は，腸管から考慮する B 27）‒30）．造影 CT などではⅠ型と思わのアンモニア吸収を抑えるため，腸内細菌に対すれていたものが，近年の画像診断の進歩（シャンる非吸収性抗菌薬（メトロニダゾール・カナマイ

ト血管閉塞試験を含む血管造影検査など）によりシンなど）あるいは，腸管内 pH を低下させてアⅡ型と確認された症例もある13）ため，既診断例にンモニアの吸収を抑制するラクツロースの投与をおいても再確認を考慮する C ．

行う．薬剤投与でも高アンモニア血症が持続する

実施時期・対象についての定見はない．多くの症例が長期的に無症状であるため有症例を対象に場合はタンパク摂取制限も考慮する．

するという意見31）32）や，無症状でも早期に実施すべきとの考えもある33）．判断に迷う場合は，小児外科や症例経験の多い他施設の専門家に，早い段

11

先天性門脈—体循環シャントによる高ガラクトース血症

109

階から意見を求めておくことが望ましい．
シャント率と肝性脳症の関連では，30% 未満で32 mmHg6）と施設間で統一をみていない．静脈管開存の結紮術後に別の肝外門脈体循環シャントのは発症はなく，60% を超えるとそのリスクが高ま発達を認めた例がある26）．

るとされる3）が，両群にはオーバーラップがある

2）肝移植 B

ため，この指標だけで閉塞・結紮術の適応を判断するのは困難である C ．
シャント血管閉鎖術に先立って，閉塞試験を行う B 6）13）34）35）．その場合でも一期的閉鎖できると門脈欠損ないし高度低形成の症例で，シャント血管の試験的閉塞が門脈圧亢進をきたし閉鎖困難と判断される場合には，肝移植が唯一の治療法と
なる6）．

35）
（20 mmHg），
する基準は 25 mmHg13），30 cmH2O

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価

シャント血流量の程度や，シャントの影響による肝細胞の損傷状態や残存機能レベルを経時的に総胆汁酸 20μmol/L 以下が 2 回以上続いた場合
はフォロー終了とする．

2 神経学的評価

把握する簡易な指標として，ろ紙血ガラクトー

門脈体循環性脳症による中枢神経障害を評価す

ス，血清総胆汁酸・血中アンモニア，血液凝固機

るため，臨床経過に応じて発達検査・知能検査や能，血清アルブミンなどの推移を，月に 1 回の頻頭部 MRI などを行う．

度でフォローする．アンモニアは食前値と食後値を区別して評価する必要がある．

3 その他

総胆汁酸の軽度高値が持続する場合は，1 歳 6

肝肺症候群（HPS）や門脈性肺高血圧症（PPH）

か月を目処に腹部造影 CT 検査等を考慮する．総を合併すると，労作時呼吸困難や口唇チアノーゼ

胆汁酸・アンモニアの上昇を認める場合は，生後などが出現するが，治療に対する反応性は大きく

10 か月以降に腹部造影 CT 検査等を考慮する．

異なる．すなわち，HPS による症状はシャント閉

シャント閉鎖術を実施した多数例の後方視的検討

鎖術や肝移植の実施によって解消する可能性が高では，CT による肝容積の減少が全例で観察されいのに対し，PPH が改善する可能性は乏しく，死ており，肝容積の測定が病勢評価に有用と考えら因となる場合も少なくない16）．このように，特にれる13）．総胆汁酸 100μmol/L 以上が持続する場

PPH を併発すると予後が著しく悪化するため，合は，門脈欠損症などによる重大な CPSS が疑わ

シャント量の多い症例では，心臓超音波検査など

れ，門脈体循環性脳症や門脈性肺高血圧症の評価を定期的に実施して，徴候の早期把握に努めるとを行う．

ともに，遅滞なく閉鎖術を考慮する必要がある．

成人期の課題
脳症発症例の 1/3 は成人例であり，肝細胞癌のほとんどが成人例である31）36）．
成人であっても潜在的リスクは生涯あると考え一般に予後は良好だが，肝性脳症，肺高血圧症，肝肺症候群などの重篤な合併症を有する例に死亡例がある．脳膿瘍は時に致命的な経過をたどる．

られるため，上記「フォローアップ指針」に従い高ガラクトース血症で新生児期に発見される症

合併症の早期発見につとめ，適切な時期での閉例は，短期間で自然消退しシャント量も少ない予塞・結紮術，肝移植28）29）の実施を考慮する B ．

後良好例が多くを占めるが，遷延例は乳児期から110高齢に至るどのタイミングでも重大な症状が顕在化しうると考えておく必要がある．

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201912 メチルマロン酸血症
疾患概要
メチルマロン酸血症は，メチルマロニル CoA

類され，cblA，cblB はアデノシルコバラミン合成（MM‒CoA）ムターゼ（EC 5.4.99.2；MCM）の活だけに障害をきたして MCM 欠損症と同様の症状性低下によって，メチルマロン酸をはじめとするを呈するのに対し，メチオニン合成酵素に必要な有機酸が蓄積し，代謝性アシドーシスに伴う各種

メチルコバラミンの合成に共通する経路の障害での症状を呈する疾患である．メチルマロニル CoA

ある cblC，cblE，cblF，cblG はホモシステイン増の代謝に障害をきたす原因としては，①MCM 欠加を伴い，臨床像を異にする．cblD は，責任分子損症と，②ビタミン B12の摂取，小腸での吸収，MMADHC が cblC の責任分子 MMACHC による輸送から，MCM の活性型補酵素アデノシルコバ

修飾を受けたコバラミン代謝中間体の細胞内局在

ラミン（コバマミド）合成までの諸段階における（ミトコンドリアまたは細胞質）の振り分けを担っ

1）．コバラミン代謝異障害が知られている（図 1）ており，遺伝子変異の位置によって，メチルマロ

常は相補性解析から cblA～cblG，cblJ，cblX に分ン酸血症単独型，ホモシスチン尿症単独型，混合

食品中の ハプトコリン
小腸から吸収ビタミン B12
内因子

血流に入って全身へ
トランスコバラミンⅡ
エンドサイトーシスによる細胞内への取り込み（ミトコンドリア）

ライソゾーム細胞質へ転送LMBRD1

MMACHC

コバラミン代謝障害部位
cblF：LMBRD1
cblC：MMACHC
cblD：MMADHC
cblB：MMAB
cblA：MMAA
cblE：MTRR
cblG：MTR

コバルトの還元と配位子除去（TCA 回路ヘ）

メチルマロン酸
プロピオニル
カルニチン（C3）
プロピオニル
グリシン

細胞内局在の振り分け
MMADHC
メチオニン
MTR 還元酵素
スクシニル CoA（MTRR）
メチオニン
メチル
合成酵素
MMAB
メチルマロニル CoA アデノシル
コバラミン （MTR）
ムターゼ（MCM） コバラミン MMAA
ホモシステインメチルマロニル CoA
プロピオニル CoA
カルボキシラーゼ
プロピオニル CoA

シスタチオニン
αケト酪酸

3－ヒドロキシ
プロピオン酸
メチルクエン酸

図1

コレステロール 奇数鎖脂肪酸 腸内細菌産生 バリン
スレオニン
側鎖除去
β酸化
プロピオン酸 イソロイシン

システイン

メチルマロン酸血症，プロピオン酸血症の関連代謝経路

113

型に分かれる2）．本項では，MCM 欠損症，cblA，
cblB，および cblD のうちホモシステイン増加を

1 疫学

伴わない病型（cblD‒variant2）を対象として取りタンデムマス法による新生児マススクリーニン

扱う．いずれも常染色体劣性遺伝性疾患である．

グの試験研究（1997 年～2012 年，被検者数 195 万

典型的には新生児期，授乳開始とともに代謝性人）による国内での発症頻度は 11 万人に 1 人であアシドーシスと高アンモニア血症が進行して急性る．これはプロピオン酸血症の 5 万人に 1 人に次脳症を発症するが，成長発達遅延や反復性嘔吐な

ぐ数字である3）が，後者には病的意義が乏しいとどで発見される遅発例もある．新生児マススク

みられる「最軽症型」が数多く含まれる．発症後リーニングの一次対象疾患である．

診断例の全国調査では，メチルマロン酸血症が国内最多の有機酸代謝異常症と報告されている4）．

診断の基準
1

臨床病型

❶ 発症前型
新生児マススクリーニングで発見される無症状

ロール困難例では経口摂取不良が続き，身体発育が遅延する．
❶ 呼吸障害急性発症型でみられ，おもに多呼吸・努力呼吸

例を指す．新生児期に軽度の非特異的所見（低血を呈する．無呼吸を認めることもある．

糖・多呼吸など）を一過性に示すこともある．

❷ 中枢神経障害❷ 急性発症型

急性発症型や，慢性進行型の急性増悪時に意識呼吸障害・多呼吸・けいれん・意識障害などで障害やけいれんがみられる．急性型では傾眠傾向急性に発症し，代謝性アシドーシス・ケトーシが初発症状として多く，昏睡となる場合もある．

ス・高アンモニア血症・低血糖・高乳酸血症など

急性脳症と診断されることもある．

の検査異常を呈する症例を指す．哺乳によるタンまた，急性代謝不全の後遺症として，もしくは

パク負荷のはじまる新生児期と，感染・経口摂取

代謝異常が中枢神経系に及ぼす慢性進行性の影響

不良などが契機となりやすい乳幼児期に発症のによって，全般的な精神運動発達遅滞を示すこと

ピークがある．

が多い．

❸ 慢性進行型
乳幼児期から食思不振・反復性の嘔吐などがみ

急性増悪を契機に，あるいは明らかな誘因な
く，両側大脳基底核病変を生じて不随意運動が出られ，身体発育や精神運動発達に遅延が現れる症

現することもある．

例を指す．徐々に進行し，特に感染などを契機に❸ 食思不振・嘔吐

症状の悪化がみられる．経過中に急性発症型の症状を呈することもある．

2

主要症状および臨床所見

急性発症型・慢性進行型とも，食思不振や嘔吐
しやすい傾向を示す患者が少なくない．感染などを契機に激しい嘔吐発作を呈することも多い．
❹ 腎障害

典型的には新生児期から乳児期にかけて，ケト

尿細管間質性腎炎による腎機能低下が進行し，アシドーシス・高アンモニア血症などが出現し，慢性腎不全から末期腎不全に至りうる．文献によ

哺乳不良・嘔吐・呼吸障害・筋緊張低下などからり発症平均年齢 6.5 歳で，28～47% の合併率が報

嗜眠～昏睡など急性脳症の症状へ進展する．初発

告されている．MCM 完全欠損症で 61%，cblB で時以降も同様の急性増悪を繰り返しやすく，特に66% と頻度が高く，cblA で 21%，MCM 部分欠損

感染症罹患などが契機となることが多い．コント

例では 0% との報告がある5）6）．

114

❺ 骨髄抑制シル CoA 類の蓄積はミトコンドリア内の遊離 CoA
7）

発症時に汎血球減少を認めることが多く ，経を減少させる．その補償としてカルニチン抱合に過中にも好中球減少，血小板減少を認めることがよって CoA を遊離させる反応が亢進する結果，血ある．稀ではあるが二次性血球貪食の報告もある8）．

中プロピオニルカルニチン（C3）が増加する．こ❻ 視神経萎縮の際にアセチル CoA も動員されて減少し，尿素サ頻度は低いと考えられていたが，最近の報告にイクルのカルバミルリン酸合成酵素（CPS‒1）活よれば，少なくとも 11% に認められたと報告され性化に必要な N‒アセチルグルタミン酸の合成がている9）．

低下するため，急性増悪時に高アンモニア血症が❼ 膵炎

現れる．急性期の低血糖症は，ピルビン酸カルボ
10）

急性膵炎，慢性膵炎どちらも報告がある ．
❽ 心筋症

生反応の減弱によって説明される．ケトーシス性

頻度は低いが報告がある11）．

3キシラーゼとリンゴ酸シャトルの阻害による糖新高グリシン血症ともよばれるグリシンの増加は，プロピオニル CoA をはじめとするアシル CoA 類

参考となる検査所見の蓄積がグリシン開裂反応を阻害して起こる．

❶ 一般血液・尿検査（頻度は文献による7）12））❷ 中枢神経系の画像診断

急性期には，アニオンギャップ開大性の代謝性

本疾患ほかいくつかの有機酸代謝異常症に共通

アシドーシスをはじめ，ケトーシス（80%），高ア

する所見として，MRI にて淡蒼球を中心とする大ンモニア血症（70%），汎血球減少（50%），低血

脳基底核の異常像を両側性に認めることが比較的糖（40%）などが認められる．高乳酸血症や血清特徴的で，MRS では病変部位の乳酸が増加してアミノトランスフェラーゼ（AST，ALT）
・クレ

いる．その他，脳室拡大・大脳萎縮・脳室周囲やアチンキナーゼの上昇を伴うことも多い．

皮質下の白質病変・脳梁の菲薄化・髄鞘化遅延・

補記 1）参考となる異常値

小脳萎縮など多彩な異常所見が報告されている15）．

（1）代謝性アシドーシス

4 診断の根拠となる特殊検査

・新生児期 HCO3－＜17 mmol/L・乳児期以降 HCO3－＜22 mmol/L・pH＜7.3 かつアニオンギャップ（AG）＞15
＋

－

－

（正常範囲
注）AG＝
［Na ］－［Cl ＋HCO3 ］
10～14）
重度の代謝性アシドーシス（pH＜7.2，AG＞20）❶ 血中アシルカルニチン分析＊＊（タンデムマス法）
これらの検査ができる保険医療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定できる．
プロピオニルカルニチン（C3）の増加が認めらの場合，有機酸代謝異常症を強く疑う．

れる．非特異的変化でないことを示す所見として（2）高アンモニア血症

C3/C2 比の上昇を伴う．これらの所見はプロピオ

・新生児期 NH3＞200μg/dL（120μmol/L）

ン酸血症と共通してみられ，本分析だけでは鑑別・乳児期以降 NH3＞100μg/dL（60μmol/L）

できない．

1,000μg/dL を超える著しい高値を呈すること

NBS のカットオフ（参考）値は C3＞3.5μmol/も少なくない．

L，C3/C2 比＞0.25 とされる16）が，この基準値は（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL

各分析施設で異なることに注意する．

補記 2）異常値の出現機序13）14）❷ 尿中有機酸分析＊＊

ミトコンドリア内にプロピオニル CoA，メチル

この検査ができる保険医療機関に依頼した場合

マロニル CoA が蓄積して（図 1 参照），これらにに限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定できる．

由来する不揮発酸の増加が細胞機能を低下させ，

メチルマロン酸・3‒ヒドロキシプロピオン酸・代償不全によるケトアシドーシスへ進展する．ア

メチルクエン酸の排泄増加が特徴的で，化学診断

12メチルマロン酸血症

115

が可能である．これらのうち，メチルマロン酸以

p.R369H を除く 4 変異は創始者効果による高頻度

外はプロピオン酸血症と共通の所見である．

変異であることがハプロタイプ解析から示唆され❸ 血清ビタミン B12＊，血漿総ホモシステインおている19）．

よびメチオニン濃度＊（2）MMAA 遺伝子：変異が同定された日本人 7 症

原因となる代謝障害部位の鑑別には，血清ビタ例のうち 5 例 8 アレルが c.503delC であったと報ミン B12欠乏と高ホモシステイン血症の評価を行告されている20）．

う必要がある注 1）．ビタミン B12欠乏（栄養性ある（3）MMAB 遺伝子：日本人症例はまだ発見されていは吸収・輸送障害，母体の胃切除術後や悪性貧いない20）．

血による児の一時的なビタミン B12欠乏）が否定（4）MMADHC 遺伝子：日本人症例は 2013 年にされ，血漿総ホモシステイン濃度およびメチオニ

第 1 例が診断された21）．

ン濃度が正常であれば，MCM 欠損症，cblA，
cblB，cblD‒variant2 のいずれかと考えられる．血5 鑑別診断漿総ホモシステイン高値・メチオニン低値を伴う発症例では，AG 開大性の代謝性アシドーシ

場合は，cblC，D，F によるメチルマロン酸増加

ス・ケトーシスを主体に，高アンモニア血症・低を考えることになる．

血糖・高乳酸血症などが様々な組み合わせ・程度❹ 酵素活性測定＊＊＊で観察されうることから，近縁の分岐鎖アミノ

末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞を用いた酸～有機酸代謝異常症（プロピオン酸血症・複合

酵素活性測定にて低下が認められれば，MUT 遺

カルボキシラーゼ欠損症・メチルクロトニルグリ

伝子の異常による MCM 欠損症と確定される．反シン尿症・イソ吉草酸血症・メープルシロップ尿

応系にはアデノシルコバラミンが添加されるた症など）をはじめとして，尿素サイクル・ケトン

め，cblA，cblB，cblD を含むコバラミン代謝障害

体代謝・糖新生・グリコーゲン代謝・ミトコンド

やビタミン B12欠乏では正常となる18）,注2）．酵素活

リア呼吸鎖などの各種代謝異常症が鑑別対象とな性測定可能な施設は，日本先天代謝異常学会精密

りうるが，尿中有機酸分析・血中アシルカルニチ

検査施設一覧（http://jsimd.net/iof.html）を参照．

ン分析を行えば，罹患例は診断できる．ビタミン❺ 遺伝子解析＊＊

B12欠乏や，高ホモシステイン血症を伴う細胞内

メチルマロン酸増加を呈する原因分子は多岐にコバラミン代謝異常症の鑑別には，血清ビタミン

わたるため，遺伝子診断は化学診断・酵素診断に

B12・血漿総ホモシステイン濃度，血漿および尿中よって目標を絞り込んだうえでの最終確認としてアミノ酸分析が必要である．

行うべきものである．MCM 欠損症については

新生児マススクリーニングで C3 高値となった

MUT，cblA は MMAA，cblB は MMAB，cblD は場合の鑑別診断は C3 高値のチャート（図 2）を

MMADHC の各遺伝子を解析する注 3）．

参照．

（1）MUT 遺伝子：46 症例の変異に関する報告を

尿中有機酸分析でメチルマロン酸血症と共通のまとめると，55 アレル（60%）
が c.349G＞T（p.E117X），

生化学的異常所見を呈する疾患との鑑別が必要と

c.385＋5 G＞A（IVS2＋5 G＞A），c.1106G＞A

なる．ミトコンドリア呼吸鎖異常症（SUCLG1，（p.R369H），c.1481T＞A（p.L494X），c.2179C＞TSUCLG2 異常によるもの）では，高乳酸血症を伴（p.R727X） と い う 5 種 類 の 変 異 で 占 め ら れ，い，尿中メチルマロン酸・メチルクエン酸の軽度

注 1）

正常基準値17）：血漿総ホモシステイン濃度＜15μmol/L．
血清ビタミン B12＞200 pmol/L．
注 2）
個々の症例のビタミン B12反応性については，酵素活性測定結果および投与前後の尿中有機酸分析所見の変化（p.124，図 3）をあわせて判断する必要がある．
注 3）
日本人患者での遺伝子変異に関する報告．

116

血中 C3（＆C3/C2）↑
C5－OH 増加なし

MMA 正常3－OH－PA, MC, PG↑

尿中有機酸分析

プロピオン酸血症

MMA↑，3－OH－PA, MC,↑
血清ビタミン B12，血漿アミノ酸分析，血漿総ホモシステイン低下あり + 典型的には
総ホモシステイン↑，メチオニン↓
ビタミン B12

ビタミン B12 欠乏

低下なし

総ホモシステイン

増加あり + 典型的にはメチオニン↓

メチルマロン酸血症・ホモシ
スチン尿症合併型コバラミン
代謝異常症（cbIC, cbIF, cbID）

増加なし

・ビタミン B12 反応性の確認
・メチルマロニル CoA ムターゼ活性

Mut 活性正常+ ビタミン B12 反応性あり

メチルマロン酸血症単独型コバラミン代謝異常症（cbIA, cbIB, cbID－variant2）

メチルマロニル CoA ムターゼ活性低下あり+ ビタミン B12 反応性なし
メチルマロニル CoA ムターゼ欠損症によるメチルマロン酸血症

図2

メチルマロン酸血症，プロピオン酸血症の診断フローチャート

MC：メチルクエン酸，PG：プロピオニルグリシン．

12

メチルマロン酸血症

117

の排泄増加を認めるため注意が必要である22）．

6

診断基準

ン分析が陽性の場合．
❷ 確定診断上記❶に加えて，「4 診断の根拠となる特殊検❶ 疑診査」のうち❷にて特異的所見があり，同❸におい

1）急性発症型・慢性進行型てビタミン B12欠乏症とホモシスチン尿症を除外（1）主要症状および臨床所見の項目のうち少なくすることができれば，メチルマロン酸血症の確定

とも 1 つ以上があり，診断とする．

（2）診断の根拠となる検査のうちアシルカルニチ補記）原因となっている代謝障害（MCM 欠損症，

ン分析が陽性の場合．

cblA，cblB，cblD）の確定には，酵素活性2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含む）

測定と遺伝子解析が必要である．

診断の根拠となる検査のうち，アシルカルニチ

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

コバラミン＊・シアノコバラミン＊・コバマミド（商品名ハイコバール® ＊など）のいずれかの内服

新生児マススクリーニングでろ紙血 C3 および（5～10 mg/day）を開始する B ．ビタミン B12の

C3/C2 比の上昇を認めた無症状例は，メチルマロ

腸管吸収には内因子の飽和現象による限界があ

ン酸血症またはプロピオン酸血症に罹患している

り，投与量に比例した効果の増強が得られるわけ

可能性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検

ではないことに留意する．

査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，

投与前後の血中アシルカルニチン分析・尿中有

血中ケトン体分画，および血清ビタミン B12濃機酸分析所見によって，効果の有無を判定する

度・血漿総ホモシステインおよびメチオニン濃度（図 2）．なお，効果判定の方法は文献23）に詳しいを測定し，尿中有機酸分析を行う．それらのデーので参考にされたい．酵素活性測定・遺伝子解析

タを参考に必要に応じて酵素活性測定，遺伝子解でコバラミン代謝障害であることが確定した症例

析による確定診断を行う．

でも，生体レベルでは効果が得られない場合もあ2

確定診断されるまでの対応 B

初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す

ることが報告されており，注意を要する．
酵素活性測定・尿中有機酸分析でビタミン B12
反応性が明らかではない場合も，1～2 mg/day の異常所見があれば，原則として入院管理として確

内服継続は試みてもよい D ．

定検査を進めていく．著変を認めない場合は，診2）L‒カルニチン 50～150 mg/kg/day（分 3）

断確定までの一般的注意として，感染症などによ（エルカルチン FF® 内用液 10% ＊またはエルカ

る体調不良・食欲低下時には早めに医療機関を受

ルチン FF® 錠＊） B

診するよう指示しておく．

3

診断確定後の治療（未発症の場合）

血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50
μmol/L 以上に保つ．
❷食事療法

❶薬物療法

軽度の自然タンパク制限：1.5～2.0 g/kg/day B

1）ビタミン B12内服

ビタミン B12投与による治療効果が得られない

尿中有機酸分析で化学診断され，かつビタミン場合は，前駆アミノ酸の負荷を軽減するため，母B12欠乏が否定されれば，ビタミン B12反応性メチ

乳や一般育児用粉乳にイソロイシン・バリン・メ

ルマロン酸血症の可能性を考慮して，ヒドロキソ

チオニン・スレオニン・グリシン除去ミルク（雪118印 S‒22）を併用して，軽度のタンパク摂取制限をめに医療機関を受診させ，必要によりブドウ糖輸開始する．以後は経過に応じた調整ないし継続必液を実施することで，異化亢進を抑制し急性発症

要性の再評価を適宜行う．

を防ぐ．数日の末梢点滴で嘔吐，食思不振が改善❸ sick day の対応 B

しない場合は，急性発作を起こす可能性があるた

感染症などによる体調不良・食欲低下時には早め，積極的に急性期管理を開始する．

急性発作で発症した場合の診療1

確定診断

本疾患の典型例は，新生児マススクリーニング

静脈ルート用に重要な右頸静脈や大腿静脈は使わない．
静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現場のの実施前に急性発症型の症状を呈する．一方，乳判断で代替法を選択する．

児期以降に急性発症する遅発型症例については，（3）必要により昇圧剤を投与して血圧を維持する．

新生児マススクリーニングで必ずしも発見できな（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，

いと考えられており，新生児マススクリーニング

過剰にならないようにする．

で異常がなかった児でも，本疾患の可能性を考慮

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進抑制

する必要がある．血中アシルカルニチン分析・尿策を後回しにしてはならない．

中有機酸分析を中心に鑑別診断を進めつつ，「1．

（5）「診断の基準」に示した臨床検査項目を提出す

代謝救急診療ガイドライン（p.2）
」の記載に沿っる．残検体は破棄せず保管する．

て治療を開始する．

❷ タンパク摂取の中止 B

以下，本項では，メチルマロン酸血症の診断が急性期にはすべてのタンパク摂取を中止する．

確定しているまたは強く疑われる場合の診療方針

急性期所見が改善してきたら，治療開始から 24～を記載する．

48 時間以内にタンパク投与を再開する．

2

急性期の検査他の有機酸代謝異常症と同様，緊急時には下記❸ 異化亢進の抑制 B（1）体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑制するため十分なエネルギー補給が必要であの項目について検査を行う．

る．80 kcal/kg/day 以上のエネルギーを確保し，（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

十分な尿量を確保できる輸液を行う．10% 以上の（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビ

ブドウ糖を含む輸液が必要な場合には中心静脈路

ン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケトンを確保する．年齢別ブドウ糖必要量は，0～12 か

体分画．

月：8～10 mg/kg/min，1～3 歳：7～8 mg/kg/min，（3）尿検査：ケトン体，pH．

4～6 歳：6～7 mg/kg/min，7～12 歳：5～6 mg/kg/（4）画像検査：頭部 CT・可能な時期に MRI．

min，思春期：4～5 mg/kg/min，成人期：3～4 mg/
kg/min を目安とする．治 療開始後の血 糖 値は

3

急性期の治療方針12）120～200 mg/dL（6.6～11 mmol/L）を目標とする．
（2）高血糖｛新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．

新生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L）｝を認め「代謝クライシス」として，下記の治療を開始する．

た場合は，即効型インスリンの持続投与を開始す❶ 状態の安定化（重篤な場合） B

る．インスリン投与を行っても血液乳酸値が 45（1）気管内挿管と人工換気（必要であれば）mg/dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解（2）末梢静脈ルートの確保：血液浄化療法や中心糖系が動いておらず糖分をエネルギーとして利用

12

メチルマロン酸血症

119

できていないため，糖濃度を下げていく．

mg＊）100 mg/kg を初回投与し，その後 6 時間毎（3）グルコース投与のみでは異化亢進の抑制がむに 25～62 mg/kg を経口投与する．経口投与が困

ずかしい場合は，静注脂肪乳剤を使用する．静注

難な場合は経鼻胃管等による投与を行う．

脂肪乳剤は 0.5 g/kg/day（max 2.0 g/kg/day）の投補記）カルグルミン酸は N‒アセチルグルタミン

与が推奨されている．また，経腸投与が可能な場（NAG）の構造類似体であり，NAG に代合，早期から特殊ミルク（無タンパク乳（雪印 S‒23

わってカルバミルリン酸合成酵素（CPS‒1）

または S‒22）を使用しエネルギー摂取量を増やす．

を活性化し，尿素サイクルを賦活化させる

補記）ブドウ糖の投与はミトコンドリア機能低下状ことにより血中アンモニア濃度を低下させ態への負荷となって高乳酸血症を悪化させる

る．急性期の高アンモニア血症に対する治こともあり，過剰投与には注意が必要である．

療として推奨されるが，慢性期管理におけ❹ L‒カルニチン投与 Bる使用に関してエビデンスはない．

有機酸の排泄促進に静注用 L‒カルニチン（エル（2）安息香酸 Na＊＊＊を 100～250 mg/kg を 2 時

カルチン FF® 静注用 1000 mg＊）100 mg/kg を間で静脈投与，その後，維持量として 200～250

1～2 時間で静脈投与後，維持量として 100～200

mg/kg/day を投与する．

mg/kg/day を投与する．

❼ 代謝性アシドーシスの補正 C

静注製剤が常備されていない場合，入手まで内®

循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 で服用 L‒カルニチン（エルカルチン FF 内用液 10%あれば，炭酸水素ナトリウム（以下メイロン®：＊またはエルカルチン FF® 錠＊）100～150 mg/

HCO3－ 833 mEq/L）を投与する．
メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（halfkg/day を投与する．
❺ ビタミン B12投与 B

correct）

ヒドロキソコバラミン＊＊またはシアノコバラ
ミン＊＊（ビタメジン®＊）1 mg/day を静注また緩徐（1 mEq/min 以下）に投与する
目標値は pH＞7.2，PCO2＞20 mmHg，HCO3－＞は筋注する．

10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止す・本疾患における二次的なミトコンドリア機能障

る．アシドーシスが改善しなければ，以下の血液害に関しては動物実験や in vitro で多数の文献

浄化療法を行う必要がある．

的報告がされている13）14）．ミトコンドリアレス❽ 血液浄化療法 B

キューのためのビタミン類（「1．代謝救急診療

以上の治療を 2～3 時間行っても代謝性アシガイドライン（p.2）
」の表 3 ビタミン・カクテ

ドーシスが改善しない場合，あるいは高アンモニル）投与は検討してもよいが，本疾患におけるア血症の改善傾向が乏しい（低下が 50μg/dL 未満

有効性に関するエビデンスはない D ．

にとどまる）場合は，緊急で血液浄化療法を実施❻ 高アンモニア血症｛新生児＞250μg/dL（150する必要がある．有効性および新生児～乳幼児にμmol/L），乳児期以降＞170μg/dL（100μmol/

実施する際の循環動態への影響の少なさから，持L）｝を伴う急性発作時の治療 C

続 血 液 透 析（CHD） ま た は 持 続 血 液 透 析 ろ 過

典型例では，著明な代謝性アシドーシスに様々（CHDF）が第一選択となっており，実施可能な高なレベルの高アンモニア血症を伴う．高アンモニ

次医療施設へ速やかに搬送することが重要であ

ア血症を認める場合は 3 時間毎にアンモニア値をる．腹膜透析は効率が劣るため，搬送までに時間確認する．

を要する場合などのやむを得ない場合以外には，®

（1）カルグルミン酸（カーバグル 分散錠 200

注）

120

推奨しない．交換輸血は無効である．

安息香酸 Na は，医薬品添加物として調剤室に備えられていることが一般的であり，これが院内調製により静注製剤として用いられる．最大投与量は 5.5 g/m2または 12 g/day．

慢性期の管理12）1

食事療法

ミルク（雪印 S‒22）に加えて，特殊ミルク（雪印S‒23），麦芽糖や中鎖脂肪油などを使用すること❶ 自然タンパクの制限 Bもある．腎機能障害で BUN 高値を認める場合は，（1）急性期所見が改善してきたら，治療開始から総タンパク摂取量を制限しながら，総熱量を増や24～48 時間以内にアミノ酸製剤の輸液を 0.3 g/

す目的で特殊ミルク（S‒23）も使用する．経口摂kg/day から開始する．一般的にアミノ酸製剤は取がむずかしい場合は経管栄養を検討し，それで自然タンパクと比較すると，前駆アミノ酸であるもコントロールが困難であれば，入院し輸液療法

バリン・イソロイシン等の分岐鎖アミノ酸の含有など急性期管理を再開する．

量の割合が高いため，アミノ酸製剤の投与は慎重❷ 胃瘻造設 Cに行う．

胃瘻の有無による予後の比較研究はなされてい（2）経口摂取・経管栄養が可能になれば母乳・育ないが，他の先天代謝異常では入院回数減少効果

児用調製粉乳などへ変更して，自然タンパク摂取などが認められている．本疾患では乳幼児期から

量 0.5 g/kg/day から開始し，0.7～1.5 g/kg/day ま

哺乳不良や摂食困難を認めることが多く，そのよで漸増する（年齢に応じて必要量は異なる）．

うな場合には経管栄養を併用することで，適切な（3）食事療法においては年齢と体格に応じた必要

栄養管理が可能となる．長期的に経管栄養が必要

エネルギー量と必要タンパク量の確保が必要となな症例では胃瘻造設が推奨される．

る．FAO/WHO/UNU の推奨している年齢に応じた 1 日あたりのタンパク摂取量とエネルギー摂取

2 薬物療法量（p.79 表 6 参照）を維持することを目標とする．

❶ L‒カルニチン補充：100～200 mg/kg/day 分 3 B（4）患者の重症度により自然タンパク摂取量を調（エルカルチン FF® 内用液 10% ＊またはエルカ

節する必要があり，重症例において前駆アミノ酸

ルチン FF® 錠＊）の制限が不十分であると，アンモニアが上昇しや血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50

すく，感染などを契機とした急性増悪を起こしやμmol/L 以上に保つ．

すい．

❷ 腸内細菌によるプロピオン酸産生の抑制（5）FAO/WHO/UNU の推奨している年齢に応

一般には，腸内細菌叢では，食物残渣中の多糖

じた必要タンパク量を摂取すると代謝動態が不安類の発酵によって，酢酸・プロピオン酸・酪酸を定（アンモニア 60μmol/L（100μg/dL）以上，代はじめとする各種の短鎖脂肪酸が産生される．こ謝性アシドーシス BE－5 mmol/L 未満）となる場

れらのうちプロピオン酸は高率に肝臓へ運ばれ，合には，自然タンパク摂取量を減らし，タンパク

ほぼすべてが肝臓でプロピオニル CoA→メチル

量の不足分は前駆アミノ酸が含まれていないイソ

マロニル CoA→スクシニル CoA を経て TCA 回路

ロイシン・バリン・メチオニン・スレオニン・グ

へ入り，オキサロ酢酸から糖新生経路へ進んでグリシン除去ミルクである特殊ミルク（雪印 S‒22）

ルコースとなる．本症ではこの経路に障害があで補う．自然タンパクと特殊ミルク（雪印 S‒22）

る．主要なプロピオン酸産生菌はバクテロイデスを合わせた総タンパク摂取量の目安は，乳児期属で，次いでクロストリジウム属や嫌気性グラム

1.5～2.0 g/kg/day，幼児期 1.2～1.7 g/kg/day，学

陽性球菌群（ペプトストレプトコッカス属など）

童期以降 1.0～1.5 g/kg/day である．必須アミノ酸があげられ，本疾患の補助療法として，腸管での欠乏，特にバリン・イソロイシン濃度の低下に注

プロピオン酸生成・吸収の抑制が有用である．

意する．
（6）慢性期の摂取エネルギー確保のために，特殊12メチルマロン酸血症

1211）メトロニダゾール（フラジール®＊など）10～
20 mg/kg/day 分 3 B

ソコバラミン，チアミン，ピリドキシンの合剤であり，投与時にはピリドキシン過剰耐性菌出現防止のため 4 日服薬/3 日休薬，1 週投与に注意が必要．

間服薬/3 週間休薬 などとする．末梢神経障害な以下の薬剤は使用を控える D ．

どの副作用出現に注意して使用する．

・ピボキシル基含有抗菌薬（2 次性カルニチン低

わが国での保険適用は長らく腟トリコモナス症に限られていたが，2012 年に適応症追加の公知申請が行われ，各種の嫌気性菌感染症への投与が承認されている．メチルマロン酸血症でも疾患の改
善とコントロールに対して使用した場合は原則として認められる．
2 ラクツロース（商品名 モニラック®＊など）下のリスク）．
・バルプロ酸（2 次性カルニチン低下，アンモニ
ア上昇のリスク）．
・腎毒性の強い薬剤（腎機能障害のリスク）．

3 肝移植・腎移植 C
早期発症の重症例を中心に生体肝移植実施例が0.3～1.2 g/kg/day 分 3 C増えている24）．多くの例で食欲改善，食事療法緩

年齢・体重に見合った量で毎日服用させてよい．

和，救急受診・入院の大幅な減少など QOL が向❸ ビタミン B12投与

上するが，移植後の急性代謝不全や中枢神経病変

ビタミン B12への反応性が認められた症例につ進行などの報告例もある25）．

いては，ビタミン B12製剤として，ヒドロキソコ

腎機能低下は年長から成人期における最も重大

バラミン＊・シアノコバラミン＊・コバマミド（ハな問題の一つで，肝移植によって全般的な代謝コ

イコバール®＊など）のいずれかを 5～10 mg/day

ントロールが改善しても腎組織障害は進行し，末で内服または 1～14 mg/週で筋注する B ．ビタミ

期腎不全に至りうる．腎機能低下例の肝移植は成ン B 12反応性が確認されていない場合も，1～2

績不良であり，腎単独移植または肝腎同時移植がmg/day で内服してみてもよい D ．

選択される．腎単独移植実施後に他の各種症状も補記）ビタメジン 配合カプセル，ビタダン 配®

®

著しく改善した症例の報告がある26）．

合錠は，シアノコバラミンまたはヒドロキ

フォローアップ指針12）1

一般的評価と栄養学的評価 B❶ 身長・体重測定
栄養制限による体重増加不良，エネルギーの取（3）アルブミン：低値の場合は自然タンパク制限
過剰を考慮する．
（4）アンモニア：高値の場合は自然タンパク摂取
過剰を考慮する．

り過ぎによる肥満をきたさないよう注意する．体（5）血漿アミノ酸分析：イソロイシン・メチオニ

重増加不良のときは自然タンパク制限過剰を考慮

ン・スレオニン・バリンの欠乏，グリシン上昇に

する．

注意する．

❷ 血液検査（空腹 3～4 時間で採血）（6）血中アシルカルニチン分析：プロピオニルカ（1）検査間隔：初期は月 1 回以上，状態が安定す

ルニチン（C3）の推移を評価するとともに，二次れば最低 3 か月に 1 回は行う．

性カルニチン欠乏の有無について，遊離カルニチ（2）血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニア，

ン（C0）で評価する．

アルブミン，血漿アミノ酸分析，血中アシルカル❸ 尿中有機酸分析

ニチン分析，末梢血液像，一般的な血液生化学検（1）検査間隔：必要に応じて行う．

査項目（アミラーゼ，リパーゼは 6 か月に 1 回程度）

（2）評価項目：メチルクエン酸・メチルマロン酸．

122

❹ その他

よる eGFR 評価を行う．血中メチルマロン酸濃度

骨代謝関連指標など，栄養状態に関係するビタの上昇が腎障害の原因と考えられており，定期的

ミン類，ミネラル類の各種項目についても，病歴・な尿中・血漿メチルマロン酸濃度測定が推奨され食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定・評価する．

る．腎機能低下をきたした後は，尿中メチルマロ

2

神経学的評価 C❶ 発達検査
1 回/年程度．
❷ 頭部 MRI（MRS）
急性期とその後の安定期，新たな神経学的所見

ン酸濃度測定の信頼性は低くなるため血漿での測定を行う．

4 眼科受診 B
1 年に 1 回の眼科診察による視神経萎縮の有無の評価が推奨される．乳幼児期は鎮静リスクを伴を認めた場合などに行う．目安は 1 回/1～3 年でうため，異常が疑われなければ 6 歳以降とする．

あるが，鎮静のリスクもあるため，発達などの状

視覚障害を認めた場合は，積極的に眼科診察を行う．

況を鑑み画像検査を検討する．
❸ 脳波検査（てんかん合併例）
1 回/年程度．
❹ 運動機能評価
機能障害のある場合は，早期からの理学療法・
作業療法・言語療法などの介入が必要である．

3

腎機能評価 B

6 か月毎の尿検査（尿タンパク，尿中電解質），
血液検査（クレアチニン，尿素窒素，電解質，シスタチン C，尿酸），eGFR による腎機能評価が推奨される．クレアチニンは筋肉量の影響を受ける

5 心機能評価 B
心電図，心臓超音波検査はベースラインに異常がなければ，6 歳以降で 1 回/年行う．

6 膵炎の評価 B
嘔吐，腹痛を認めた場合は膵炎発症を疑い血清
アミラーゼ，リパーゼの測定が推奨される．

7 その他
本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

ため，タンパク制限を行う児ではシスタチン C に

成人期の課題
1

食事療法

2 飲酒

肝移植を受けた患者では食欲の改善やタンパク

アルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す誘

摂取耐容性の向上が観察されているが，そのよう因となりやすいことから，本疾患の罹患者にとっな症例の一部にアシドーシス発作や大脳基底核病ては急性増悪の危険を伴うため避けるべきである．

変の出現が報告されている．このような経験から，肝移植実施例も含め，成人期も食事療法を続ける必要があり，自然タンパク制限に加えて，特殊ミルク（雪印 S‒22）を継続して使用する．慢性腎不全合併例で総タンパク制限が必要な場合は，エネルギー補給の目的で特殊ミルク（雪印 S‒23）も使用する．

3 運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，無理のない範囲にとどめる必要がある．

4 妊娠と出産
女性患者の妊娠・出産の報告例は，少数ながら徐々に増えており，最近のレビュー27）によれば，

12

メチルマロン酸血症

123

妊娠 17 例中 13 例が出産に至っている．母体の重な問題となる．腎移植が必要となる症例も少なく

大な危機は報告されておらず，児の生後経過も総ない26）．

じて良好とされており，慎重な管理の下で挙児を

6 医療費の問題

得ることは可能と考えられている．

5

本疾患の罹患者は，多量のカルニチン製剤服用

慢性腎不全

をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持療法，

本疾患は慢性進行性の腎障害を伴うため，年長

低タンパク食品の購入など，成人期にも少なからから成人期に腎不全に至りうる腎機能低下が深刻ぬ額の出費を強いられる．一方，安定した体調で

1

コバラミン代謝28）

ビタミン B12（コバラミン）はコバルト原子を含むシアン化合物であることからシアノコバラミン（CNCbl）という化学名が与えられた．コバルト上のシアノ基をヒドロキシ基に置き換えたヒドロキソコバ
ラミン（OHCbl），メチル基に置き換えたメチルコバラミン（MeCbl），アデノシル基に置き換えたアデノ
シルコバラミン（AdoCbl，別名：コバマミド），スルフィドコバラミンを加えた 5 種類がビタミン B12と総称されている．これらのうち，ヒト生体内で補酵素として機能する活性型は MeCbl と AdoCbl で，前者はメチオニン合成酵素（MTR），後者はメチルマロニル CoA ムターゼ（MUT）の反応に必要となる．ヒトはコバラミンを生合成することはできず，食事から摂取する必要がある．食品には補酵素型コバラミン（MeCbl，AdoCbl）も含まれているが，主要な天然型ビタミン B12は OHCbl であると考えられている．OHCbl
は容易にシアンと結合して安定な CNCbl に置換される．
食事中のビタミン B12は唾液中のハプトコリンと結合して小腸へ送られ，胃内因子と結合して回腸下部から吸収される．腸管壁内でトランスコバラミンⅡと結合し血液に入り，全身各組織でエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれる．ライソゾーム内でトランスコバラミンⅡから遊離し細胞質内へ転送される．
細胞内のコバラミン代謝経路については近年，急速に解明が進んでいる．図 3 に示すように体内に投与されたビタミン B12（シアノコバラミン，ヒドロキソコバラミン，アデノシルコバラミン〈別名：コバマ
ミド〉，メチルコバラミン）は細胞内に取り込まれた後，MMACHC の作用によって各種の配位子（～基）が除去され，Cbl（Ⅲ）から Cbl（Ⅱ），Cbl（Ⅰ）へと還元された後に，各種コバラミンは再合成されていると考えられている．
急性期では注射剤を使用するため，ヒドロキソコバラミンまたはシアノコバラミンを使用するが，配位子処理障害である cblC（ホモシステイン増加を伴う病型のため本ガイドラインでは対象外）では，シアノ
コバラミンでは効果が乏しいと考えられる．日本ではヒドロキソコバラミン，シアノコバラミン，コバマ
ミドの単剤を常備している病院は少なく，ビタメジン® 静注用を使用されることが多い．ビタメジン® 静注
用は 1 バイアル中にシアノコバラミン 1 mg，チアミン 100 mg，ピリドキシン 100 mg を含有しており，ビタミン B6の過量投与を伴わずビタミン B12を 1 mg⊘day 静注することが可能である．
ビタミン B12の内服は，吸収効率の問題で静注・筋注より投与量を増やす必要があると考えられている．
これまでのガイドラインではヒドロキソコバラミン，シアノコバラミン，コバマミドを 10（～40）mg⊘day
内服となっていたが，今回の改訂版では，欧米のガイドライン（内服投与の推奨量：5～21 mg⊘week）に準じて 5～10 mg⊘day へ変更した12）．内服薬のビタメジン配合薬を使用してビタミン B12を数 mg⊘day の投与量にしようとすると，ビタミン B6過量投与の危険を伴うことになる．国内で単剤製剤として入手可能な
コバマミド（ハイコバール®）を使用するべきであるが，常備していない病院が多いため，ハイコバール®
が入手できるまでの間，cblA ではメチルコバラミン（メチコバール®）で代用しても，ある程度の効果が期待できると考えられる．

124

食品中のビタミン B12（OHCbl, CNCbl, MeCbl, AdoCbl）
いずれも 3 価コバルト含有＝Cbl（Ⅲ）
MMACHC

コバルト還元と配位子除去Cbl（Ⅱ）

MMADHC

MTHFR

細胞内局在
の振り分け

N5－N10 －メチレン－THF

メチオニン（Met）
MTR－
Cbl（Ⅰ）
N5－メチル－
THF

テトラヒドロ
葉酸（THF）

MTRR（ミトコンドリア）（細胞質）
MTR－
MMAB－
MTR－
Cbl（Ⅱ）
Cbl（Ⅱ）
Cbl（Ⅰ）MTRR 類似の還元酵素？

メチルマロニル
CoA
MUT－
AdoCblMMAB－
Cbl（Ⅰ）
ATP

図3

S－Ado－Met（SAM）

S－Ado－Hcy

MTR－
MeCbl

S－Ado－ S－Ado－
Met
Hcy
（SAM）

ホモシステイン（Hcy）
セリン

サクシニル CoACBS
シスタチオニン

細胞内コバラミン合成経路

OHCbl：ヒドロキソコバラミン，CNCbl：シアノコバラミン，MeCbl：メチルコバラミン，AdoCbl：アデノシルコバ
ラミン，MTRR：メチオニン合成酵素還元酵素，MTR：メチオニン合成酵素，MUT：メチルマロニル CoA ムターゼ．
MMACHC の作用で各種の配位子（シアノ基，ヒドロキシ基，メチル基，アデノシル基）が除去されて，コバルトが3 価の Cbl（Ⅲ）から 2 価の Cbl（Ⅱ）へと還元される．
MMADHC の作用によって，細胞質で MeCbl 合成へ進むものと，ミトコンドリアへ移送されて AdoCbl 合成へ進むものに分かれる．
細胞質では Cbl（Ⅱ）が MTR 還元酵素の作用でコバルトが 1 価の Cbl（Ⅰ）に還元され，次いでメチル基の供与を受けて MeCbl となる．MTR は MeCbl のメチル基をホモシステインに転移させてメチオニンを生成する．
ミトコンドリアに入った Cbl（Ⅱ）は Cbl（Ⅱ）アデノシルトランスフェラーゼに受け渡された後，Cbl（Ⅰ）に還元され，次いで MMAB の作用で ATP からアデノシル基を供与されて AdoCbl となる．AdoCbl は MUT へ受け渡され，
メチルマロニル CoA をスクシニル CoA へ代謝する反応の補酵素として機能する．

継続的に就業するのは，罹患者にとって容易なことではなく，小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられるよう，費用の公的補助が強く望まれた．以上の要望を受けて平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

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12メチルマロン酸血症

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201913 プロピオン酸血症
疾患概要
プロピオン酸血症（propionic acidemia：PA）
は，プロピオニオニル CoA カルボキシラーゼ

ラーゼ欠損症（p.164 参照）として発症するため，本項では PCC 欠損症について取り扱う．

（PCC）の活性低下によって，プロピオン酸をはじ

典型的には，新生児期，授乳開始とともに代謝めとする有機酸が蓄積し，代謝性アシドーシスに性アシドーシスと高アンモニア血症が進行し急性伴う各種の症状を呈する常染色体劣性遺伝性疾患

脳症様症状を発症するが，成長発達遅延や反復性である（図 1）．

嘔吐などで発見される遅発型も存在する．新生児プロピオニル CoA の代謝に障害をきたす原因としては，①PCC 欠損症，②PCC の補酵素である
ビオチンの代謝障害，③ビオチンと PCC のアポタ
ンパクの共有結合を触媒する酵素であるホロカル
1）

マススクリーニングの一次対象疾患である．

1 疫学
新生児マススクリーニング試験研究（1997～

ボキシラーゼ合成酵素（HCS）欠損症がある が，

2012 年，被検者数 195 万人）による国内での罹患

ビオチン代謝障害，HCS 欠損症は複合カルボキシ

頻度は約 45,000 人に 1 人と，高頻度に発見され食品中の ハプトコリン
小腸から吸収ビタミン B12
内因子

血流に入って全身へ
トランスコバラミンⅡ
エンドサイトーシスによる細胞内への取り込み（ミトコンドリア）

ライソゾーム細胞質へ転送LMBRD1

MMACHC

コバラミン代謝障害部位
cblF：LMBRD1
cblC：MMACHC
cblD：MMADHC
cblB：MMAB
cblA：MMAA
cblE：MTRR
cblG：MTR

コバルトの還元と配位子除去（TCA 回路ヘ）

メチルマロン酸
プロピオニル
カルニチン（C3）
プロピオニル
グリシン

細胞内局在の振り分け
MMADHC
メチオニン
MTR 還元酵素
スクシニル CoA（MTRR）
メチオニン
メチル
合成酵素
MMAB
メチルマロニル CoA アデノシル
コバラミン （MTR）
ムターゼ（MCM） コバラミン MMAA
ホモシステインメチルマロニル CoA
プロピオニル CoA
カルボキシラーゼ
プロピオニル CoA

シスタチオニン
αケト酪酸

3－ヒドロキシ
プロピオン酸
メチルクエン酸

図1

コレステロール 奇数鎖脂肪酸 腸内細菌産生 バリン
スレオニン
側鎖除去
β酸化
プロピオン酸 イソロイシン

システイン

プロピオン酸血症・メチルマロン酸血症の関連代謝経路127た2）．しかしこのなかには，病的意義が乏しいとる3）．発症後診断例の全国調査では，有機酸代謝考えられている「最軽症型」が多く含まれており，異常症ではメチルマロン酸血症が最も発症率が高

ケトアシドーシス発作のような重篤な症状を発症

く，ついでプロピオン酸血症が高いとされている4）．

する PA の発症頻度は 40 万人に 1 人とされてい

診断の基準
1

臨床病型

❶ 発症前型

スが不十分であり，不明である．

2 主要症状および臨床所見5）‒8）新生児マススクリーニングで発見される無症状

典型的には新生児期から乳児期にかけて，重度例を指す．新生児期に軽度の非特異的所見（低血の代謝性アシドーシス・高アンモニア血症などが糖・多呼吸など）を一過性に示すこともある．

出現し，哺乳不良・嘔吐，呼吸障害・筋緊張低下❷ 急性発症型などから嗜眠～昏睡など急性脳症の症状へ進展す

呼吸障害・多呼吸・意識障害などで急性に発症

る．初発時以降も同様の急性増悪を繰り返しやす

し，代謝性アシドーシス・ケトーシス・高アンモ

く，特に感染症罹患などが契機となることが多ニア血症・低血糖・高乳酸血症などの検査異常をい．コントロール困難例では経口摂取不良が続呈する症例を指す．哺乳によるタンパク負荷のはき，身体発育が遅延する．

じまる新生児期と，感染・経口摂取不良などが契❶ 呼吸障害機となりやすい乳幼児期に発症のピークがある．
❸ 慢性進行型
乳幼児期からの食思不振・反復性嘔吐などが認急性発症型で認められ，おもに多呼吸・努力呼吸を呈する．無呼吸を認めることもある．
❷ 神経症状められ，身体発育や精神運動発達に遅延が現れる

急性発症型や，慢性進行型の急性増悪時に意識症例を指す．徐々に進行し，特に感染などを契機

障害やけいれんが認められる．急性型では傾眠傾に症状の悪化がみられる．経過中に急性発症型の向が初発症状として多く，昏睡となる場合もあ症状を呈することもある．

る．けいれん発症後に持続する意識障害から，急❹ 最軽症型性脳症と診断されることもある．

以下の条件のいずれかに該当するものを指す．

急性代謝不全の後遺症として，もしくは代謝異（1）PCC のβサブユニットをコードする PCCB

常が慢性的に中枢神経系に及ぼす影響によって，遺伝子の p.Y435C 変異のホモ接合体．

全般的な精神運動発達遅滞を呈することが多い．

（2）前述以外のプロピオン酸血症患者で，新生児急性増悪を契機に，あるいは明らかな誘因な期にカルニチン欠乏がない状態（遊離カルニチ

く，両側大脳基底核病変（梗塞様病変）を生じてン＞20 μmol/L）で，血清（血漿）プロピオニルカ

不随意運動が出現することがある．

ルニチン（C3）濃度が 6μmol/L 以下である場合．

❸ 食思不振・嘔吐

ただし，明らかな代謝性アシドーシスを発症した

急性発症型，慢性進行型とも，食思不振や嘔吐ことがある，あるいは，低血糖，高アンモニア血しやすい傾向を示す患者が多い．感染などを契機症などの臨床検査値異常を認めている場合は，こに著しい嘔吐発作を呈することも多い．

の条件を適用しない．

❹ 心障害

最軽症型は，身体発育や精神運動発達の異常を

おもに慢性進行型で認められ，心筋症や不整脈認めず，重篤なアシドーシス発作を発症しないとを発症する．心筋症は拡張型，肥大型両方の報告考えられているが，長期予後に関してはエビデンが認められるが，多くは拡張型心筋症として発症

128

する．文献により 9～23% という合併頻度が報告さ9）10），患者の主要な死因ともなっている

れており・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/

10）
11）

．

L）

不整脈は，QT 時間の延長が本疾患に特徴的で

・1,000μg/dL を超える著しい高値を呈あり12），30～70% と高い合併率が報告されてい12）
13）．ほかに心室性異所性拍動，洞性除脈などるすることも少なくない．
（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL補記）異常値の出現機序1）

13）も出現しうる ．
❺ 骨髄抑制ミトコンドリア内にプロピオニル CoA

汎血球減少，あるいは好中球減少，貧血，血小が蓄積して（図 1），これに由来する不揮発板減少，免疫不全を認めることがある10）．

酸の増加が細胞機能を低下させ，代償不全❻ 視神経萎縮によるケトアシドーシスへ進展する．アシ精神発達の遅れや運動機能障害の程度に関係な

ル CoA 類の蓄積はミトコンドリア内の遊く，視神経萎縮を発症することがある．文献によ離 CoA を減少させる．その補償としてカル

10）
14）

り 11～16% の合併率が報告されている

．

❼ 膵炎

ニチン抱合によって CoA を遊離させる反応が亢進する結果，血中プロピオニルカル

最近の文献によれば 18% に認められ，うち 6 割
10）

ニチン（C3）が増加する．この際にアセチが再発性と報告されている ．

ル CoA も動員されて減少し，尿素サイクル❽ 感音性難聴のカルバミルリン酸合成酵素（CPS‒1）活最近の文献によれば 13% に認められたと報告されている15）．

3性化に必要な N アセチルグルタミン酸の合成が低下するため，急性増悪時に高アン参考となる検査所見❶ 一般血液・尿検査

モニア血症が現れる．急性期の低血糖症
は，ピルビン酸カルボキシラーゼとリンゴ酸シャトルの阻害による糖新生反応の減弱

急性期には，アニオンギャップ（AG）開大性のによって説明される．ケトーシス性高グリ

代謝性アシドーシスをはじめ，ケトーシス，高アシン血症ともよばれるグリシンの増加は，ンモニア血症，汎血球減少，低血糖などが認めら

プロピオニル CoA をはじめとするアシル

れる．高乳酸血症や血清アミノトランスフェラー

CoA 類の蓄積がグリシン開裂反応を阻害

ゼ（AST，ALT）・クレアチニンキナーゼの上昇

して起こる．
❷ 中枢神経系の画像検査8）を伴うことも多い．
補記）参考となる異常値

本疾患ほかいくつかの有機酸代謝異常症に共通（1）代謝性アシドーシス
・新生児期：HCO3－＜17 mmol/Lする所見として，MRI にて淡蒼球を中心とする大脳基底核の異常像（梗塞様病変）が両側性に認め－・乳児期以降：HCO3 ＜22 mmol/L

られる．その他，髄鞘化の遅延，脳室拡大，大脳・pH＜7.3 かつ AG＞15

萎縮，脳室周囲や皮質下の白質病変，脳梁の菲薄＋化，小脳出血など多彩な異常所見が報告されてい

－

注）AG＝
［Na ］
－
［Cl

＋HCO3－］（正常範 10～14）

重度の代謝性アシドーシス（pH＜7.2，
AG＞20）の場合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症（120μmol/
・新生児期：NH3＞200μg/dL
L）

る．MRS では病変部位の乳酸増加，基底核でのグルタミン，グルタミン酸の増加が認められる．

4 診断の根拠となる特殊検査❶ 血中アシルカルニチン分析＊＊（タンデムマス法）
この検査を実施できる保険医療機関に依頼した

13

プロピオン酸血症

129

場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定する

G 変異 10%（3/30）が多くを占めた18）．

ことができる．

（2）PCCB

プロピオニルカルニチン（C3）の上昇が認めら

日本人発症患者 15 症例の変異に関するれる．非特異的変化でないことを示す所見として

報 告 を ま と め る と， 全 30 ア レ ル の う ち

C3/C2 比の上昇を伴う．これらの所見はメチルマ

c.1228C＞T（p.R410W）変異 30%（9/30），

ロン酸血症と共通してみられ，本分析だけでは鑑c.1283C＞T（p.T428I）変異 27%（8/30），

別できない．

c.457G＞C（p.A153P）変異 13%（4/30）が補記）タンデムマス・スクリーニングのカットオ多くを占めた18）．

フ値は C3＞3.5μmol/L，C3/C2 比＞0.25 と16）されるが ，この基準値は各スクリーニン
グ施設で若干異なることに注意する．
❷ 尿中有機酸分析＊＊（3）PCCB c.1304T＞C（p.Y435C）変異発症患者の国内頻度が 1/465,000 人と推計されていた4）のに対し，タンデムマス・
スクリーニング試験研究での発見率はこの検査を実施できる保険医療機関に依頼した

1/4.5 万 人 と， 他 国 に 比 し て 非 常 に 高 く

場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定するなっている．その主要な原因となっている

ことができる．

のが，日本人にみられる高頻度変異アレル

メチルクエン酸，3‒ヒドロキシプロピオン酸，

PCCB c.1304T＞C（p.Y435C）である3）．

プロピオニルグリシンなどの排泄増加が特徴的

同変異アレルの保因者頻度は 1/86.5 人と報で，化学診断が可能である．これらの有機酸はメ

告されており，ホモ接合体頻度の理論値はチルマロン酸血症と共通の所見であるが，プロピ

1/30,000 人となる．実際にマススクリーニ

オン酸血症ではメチルマロン酸の排泄増加は認め

ング発見例の多くで，同変異が両アレルまられない（図 1）．

たは片アレルに同定されている．

❸ 酵素活性測定＊＊＊

これほど高いアレル頻度にもかかわら末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞の破砕液

ず，典型的な急性発症例に p.Y435C 変異ア

による PCC 酵素活性測定で低下が認められればレルが見出されていないことから，少なく

17）

プロピオン酸血症と確定される ．

とも一方のアレルに同変異を有する症例❹ 遺伝子解析＊＊は，軽症にとどまるものと考えられる．

PCC は，ミトコンドリアマトリックスに局在する酵素で，2 つのサブユニット（αサブユニット，

5 鑑別診断βサブユニット）からなる多量体である．そのた

急性発症例では，AG 開大性の代謝性アシドー

め，PA の原因遺伝子はαサブユニットをコード

シス・ケトーシスを主体に，高アンモニア血症・する PCCA 遺伝子とβサブユニットをコードす

低血糖・高乳酸血症などが様々な組み合わせ・程る PCCB 遺伝子であり，その 2 つの遺伝子のいず度で観察されうることから，近縁の分枝鎖アミノれかの異常によってプロピオン酸血症を発症す

酸代謝異常症（メープルシロップ尿症）や有機酸

る．PCCA 遺伝子は 13q32.3 に，PCCB 遺伝子は代謝異常症（メチルマロン酸血症・複合カルボキ

3q22.3 に局在する．

シラーゼ欠損症・メチルクロトニルグリシン尿補記）日本人患者での遺伝子変異に関する報告症・イソ吉草酸血症など）をはじめとして，尿素（1）PCCA

130

サイクル・ケトン体代謝・糖新生・グリコーゲン

日本人発症患者 15 症例の変異に関する

代謝・ミトコンドリア呼吸鎖などの各種代謝異常

報 告 を ま と め る と， 全 30 ア レ ル の う ち症が鑑別対象となりうるが，尿中有機酸分析・血c.923dupT 変異 30%（9/30），c.1196G＞A

中アシルカルニチン分析を行えば，罹患例は診断（p.R399Q）変異 17%（5/30），IVS18‒6C＞

可能である．

新生児マススクリーニングや血中アシルカルニ
チン分析での C3 高値や，尿中有機酸分析での 3‒

6 診断基準ヒドロキシプロピオン酸・メチルクエン酸排泄増❶ 疑診加所見など，プロピオン酸血症を示唆する所見が

1）急性発症型，慢性進行型

得られた場合は，共通の生化学的異常所見を呈す（1）前述の「診断の基準」の「2 主要症状およる疾患との鑑別が必要となる．p.117，図 2 の診断

び臨床所見」の項目のうち少なくとも 1 つフローチャートを参照のこと．
（1）メチルマロン酸血症
尿中メチルマロン酸排泄増加を伴う．
（2）ビオチン欠乏症（3）複合カルボキシラーゼ欠損症

以上があり，（2）前述の「診断の基準」の「4診断の根拠となる特殊検査」のうち血中アシルカルニチ
ン分析が陽性の場合．
2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含［3‒メチルクロトニル‒CoA カルボキシラーゼ活

む）性の低下所見を伴う］

前述の「診断の基準」の「4・血中 C5‒OH 高値

特殊検査」のうち，血中アシルカルニチン分析

・尿中 3‒ヒドロキシイソ吉草酸，メチルクロトニが陽性の場合．

ルグリシン排泄増加

診断の根拠となる❷ 確定診断急性発症型の病像を示さないまま，心臓病変の上記❶に加えて，尿中有機酸分析で特異的所見

症状・所見が顕在化して，プロピオン酸血症と診が得られれば，プロピオン酸血症の確定診断とす

断されるケースが報告されており，心筋症・不整る．尿中有機酸分析で特異的所見が不十分な場合

脈などの症例に遭遇した場合は，原因として本疾には，酵素活性，遺伝子解析による確定診断が必患の鑑別が必要である．

要になることもある．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

新生児マススクリーニングでろ紙血中の C3 お
よび C3/C2 比の上昇を認めた無症状例は，メチル
マロン酸血症，プロピオン酸血症の可能性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，

体調不良・食欲低下時には速やかに医療機関を受診するように指示しておく B ．

3 診断確定後の治療（未発症の場
19）
合）❶ 薬物治療血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン・L‒カルニチン内服 50～150 mg/kg/day（分 3）

体分画，および血清ビタミン B12濃度・血漿総ホ（エルカルチン FF® 内用液 10% ＊，またはエ

モシステインおよびメチオニン濃度を測定し，尿ルカルチン FF® 錠＊）B

中有機酸分析を行う．必要に応じて酵素活性測
定，遺伝子解析による確定診断を行う．

2

診断確定までの対応

血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を50μmol/L 以上に保つ．
❷ 食事療法 B
・軽度の自然タンパク制限：1.5～2.0 g/kg/day

初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す

前駆アミノ酸の負荷を軽減するため，母乳や異常所見があれば，入院管理として確定検査を進

一般育児用粉乳にイソロイシン・バリン・メチ

めていく．異常所見が認められない場合は，診断

オニン・スレオニン・グリシン除去粉乳（雪印

確定までの一般的注意として，感染症などによるS‒22）を併用して，軽度のタンパク摂取制限を

13

プロピオン酸血症

131

開始する．以後は経過に応じた調整ないし継続

めに医療機関を受診させ，必要によりブドウ糖輸

必要性の再評価を適宜行う．

液を実施することで，異化亢進を抑制し急性発症❸ sick day の対応 B

を防ぐ．

感染症などによる体調不良・食欲低下時には早急性発作で発症した場合の診療19）
確定診断

1

策を後回しにしない．
❷ タンパク摂取の中止 B

本疾患の典型例は，新生児マススクリーニング

急性期にはすべてのタンパク摂取を中止する．

の実施前に急性発症型の症状を呈する．血中アシ急性期所見が改善してきたら，治療開始から 24～

ルカルニチン分析・尿中有機酸分析を中心に鑑別

48 時間以内にタンパク投与を再開する．

診断を進めつつ，「1．代謝救急診療ガイドライン」❸ 異化亢進の抑制 B（p.2）の記載に沿って治療を開始する．

（1）体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を

以下，本項では，プロピオン酸血症の診断が確定している場合の診療方針を記載する．

急性期の検査2

ほかの有機酸代謝異常症と同様，緊急時には下抑制するため，十分なエネルギー補給が必要である．80 kcal/kg/day 以上のカロリーを確保し，十分な尿量を確保できる輸液を行う．10% 以上のブ
ドウ糖を含む輸液が必要な場合には中心静脈路を確保する．年齢別ブドウ糖必要量は，0～12 か月：

記の項目について検査を行う．

8～10 mg/kg/min，1～3 歳：7～8 mg/kg/min，（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

4～6 歳：6～7 mg/kg/min，7～12 歳：5～6 mg/（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビ

kg/min，思春期：4～5 mg/kg/min，成人期：3～ン酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分画．

4 mg/kg/min を目安とする．治療開始後の血糖は（3）尿検査：ケトン体，pH．

120～200 mg/dL（6.6～11 mmol/L）を目標とす（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

る．ブドウ糖投与はミトコンドリア機能低下状態

3

急性期の治療方針への負荷となって高乳酸血症を悪化させることもあり，過剰投与には注意が必要である．

「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．

（2）高血糖（新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），「代謝クライシス」として，下記の治療を開始す

新生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L））を認める．

た場合は，即効型インスリンの持続投与を開始す❶ 状態の安定化（重篤な場合）Bる．インスリン投与を行っても血液乳酸値が 45（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）．

mg/dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解（2）末梢静脈ルートの確保．

糖系が動いておらず糖分をエネルギーとして利用

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な右頸静脈や大腿静脈は使わない．
静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現場のできていないため，糖濃度を下げていく．
（3）ブドウ糖投与のみでは異化亢進の抑制がむずかしい場合は，静注脂肪乳剤を使用する．静注脂

判断で代替法を選択する．

肪乳剤は 0.5 g/kg/day（最高 2.0 g/kg/day）の投（3）必要により昇圧薬を投与して血圧を維持する．

与が推奨されている．また，経腸投与が可能な場（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，合は，早期から特殊ミルク（無タンパク乳〈雪印

過剰にならないようにする．

S‒23〉または雪印 S‒22）を使用してカロリー摂取

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進抑制

132

量を増やす．

❹ L‒カルニチン投与 B

代わってカルバミルリン酸合成酵素Ⅰ

有機酸の排泄促進に静注用 L‒カルニチン（エル®

（CPS1）を活性化し，尿素サイクルを賦活

カルチン FF 静注用 1000 mg＊）100 mg/kg を化することによって，血中アンモニア濃度

ボーラス投与後，維持量として 100～200 mg/kg/を低下させる．急性期の高アンモニア血症

day を投与する．

に対する治療として推奨されるが，慢性期静注製剤が常備されていない場合，入手まで内®

服用 L‒カルニチン（エルカルチン FF 内用液
10% ＊またはエルカルチン FF® 錠＊）100～150
mg/kg/day を投与する．

管理における使用に関するエビデンスはな
い．
❻ 代謝性アシドーシスの補正 C
循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 で❺ 高アンモニア血症を伴う急性発作時の治療 C

あれば，炭酸水素 Na（メイロン®；HCO 3－833（新生児＞250μg/dL（150μmol/L），乳児期以mEq/L）を投与する．

降＞170μg/dL（100μmol/L））

メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（half cor-

典型例では，著明な代謝性アシドーシスに様々

rect）を緩徐に（1 mEq/min 以下）投与する．

なレベルの高アンモニア血症を伴う．高アンモニ

目標値は pH＞7.2，pCO2＞20 mmHg，HCO3－

ア血症を認める場合は，3 時間毎にアンモニア値＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止を確認する．

する．アシドーシスが改善しなければ，以下の血（1）安息香酸 Na＊＊＊ 100～250 mg/kg を 2 時間

液浄化療法を行う必要がある．

で静脈投与する．その後，維持量として 200～250❼ 血液浄化療法 B

mg/kg/day を投与する．

以上の治療を 2～3 時間行っても代謝性アシ補記）安息香酸 Na は，医薬品添加物として調剤

ドーシスが改善しない場合，あるいは高アンモニ

室に備えられていることが一般的であり，ア血症の改善傾向が乏しい（低下が 50μg/dL 未満

これが院内調製により静注製剤として用いにとどまる）場合は，緊急で血液浄化療法を実施

2られる．最大投与量は 5.5 g/m または 12 g/

する必要がある．有効性および新生児～乳幼児にday．

実施する際の循環動態への影響の少なさから，持®

（2）カルグルミン酸（カーバグル 分散錠 200

続 血 液 透 析（CHD） ま た は 持 続 血 液 透 析 ろ 過mg＊）100 mg/kg を初回投与し，その後 6 時間毎（CHDF）が第一選択となっており，実施可能な高に 25～62 mg/kg を経口投与する．経口投与が困

次医療施設へ速やかに搬送することが重要であ難な場合は経鼻胃管等による投与を行う．

る．腹膜透析は効率が劣るため，搬送までに時間補記）カルグルミン酸は，N‒アセチルグルタミを要する場合などのやむを得ない場合以外には，ン（NAG）の構造類似体であり，NAG に推奨しない．交換輸血は無効である．

慢性期の管理9）18）20）
1

食事療法❶ 自然タンパクの制限 B

量の割合が多いため，アミノ酸製剤の増量は慎重に行う．
経口摂取・経管栄養が可能になれば母乳・育児

急性期所見が改善してきたら，治療開始から用調製粉乳などへ変更して，自然タンパク摂取量

24～48 時間以内にアミノ酸製剤の輸液を 0.3 g/

0.5 g/kg/day から開始し，0.7～1.5 g/kg/day まで

kg/day から開始する．一般的にアミノ酸製剤は，漸増する（年齢に応じて必要量は異なる）．

自然タンパクと比較すると，前駆アミノ酸である

食事療法においては，年齢と体格に応じた必要

バリン・イソロイシン等の分枝鎖アミノ酸の含有

エネルギーと必要タンパク量の確保が重要とな

13

プロピオン酸血症

133

る．FAO/WHO/UNU の推奨している年齢に応じμmol/L 以上に保つ．

た 1 日当たりのタンパク摂取量とエネルギー摂取❷ 腸管由来のプロピオン酸の抑制量（p.79，表 6 参照）を維持することを目標とする．

一般に腸内細菌叢では，食物残渣中の多糖類の患者の重症度に応じて自然タンパク摂取量を調

発酵によって，酢酸・プロピオン酸・酪酸をはじ節する必要がある．重症例において前駆アミノ酸

めとする各種の短鎖脂肪酸が産生される．これらの制限が不十分であると，アンモニアが上昇しやのうちプロピオン酸は高率に肝臓へ運ばれ，ほぼ

すく，感染などを契機とした急性増悪を起こしやすべてが肝臓でプロピオニル CoA→メチルマロ

すい．

ニル CoA→スクシニル CoA を経て TCA 回路へ入FAO/WHO/UNU の推奨している年齢に応じり，オキサロ酢酸から糖新生経路へ進んでブドウ

た必要タンパク量を摂取すると，代謝動態が不安糖となる．主要なプロピオン酸産生菌はバクテロ

定（アンモニア≧60μmol/L（100μg/dL），代謝

イデス属で，次いでクロストリジウム属や嫌気性性アシドーシス BE＜－5 mmol/L）となる場合にグラム陽性球菌群（ペプトストレプトコッカス属

は，自然タンパク摂取量を減らし，タンパク量のなど）があげられる．プロピオン酸血症患者では，不足分は前駆アミノ酸（イソロイシン・バリン・

このような腸管由来のプロピオン酸も病態形成にメチオニン・スレオニン・グリシン）を除去した

寄与すると考えられ，腸管でのプロピオン酸産生

特殊ミルク（雪印 S‒22）で補う．自然タンパクと吸収の抑制が補助療法として有用である．

雪印 S‒22 を合わせた総タンパク摂取量の目安は，

1）メトロニダゾール内服

乳児期 1.5～2.0 g/kg/day，幼児期 1.2～1.7 g/kg/

フラジール® など．10～20 mg/kg/day 分 3

day，学童期以降 1.0～1.5 g/kg/day である．必須

耐性菌出現防止のため 4 日服薬/3 日休薬，1 週

アミノ酸欠乏，特にバリン・イソロイシン濃度の間服薬/3 週間休薬などとする．末梢神経障害など低下に注意する．

の副作用出現に注意して使用する．

B．

慢性期の摂取エネルギー確保のために，雪印 S‒

わが国での保険適用は長らく腟トリコモナス症

22 に加えて，雪印 S‒23・麦芽糖・中鎖脂肪油なに限られていたが，2012 年に適応症追加の公知申どを使用することもある．経口摂取がむずかしい請が行われ，各種の嫌気性菌感染症への投与が承場合は経管栄養を検討し，それでもコントロール

認された．プロピオン酸血症については，その改が困難であれば入院させて輸液療法など急性期管善とコントロールのために処方することが認めら理を再開する．

れている．

❷ 胃瘻造設 C

2）ラクツロース内服

胃瘻の有無による予後の比較研究はなされていないが，他の先天代謝異常では入院回数減少効果などが認められている．本疾患では乳幼児期から哺乳不良や摂食困難を認めることが多く，そのような場合には経管栄養を併用することで，適切な栄養管理が可能となる．長期的に経管栄養が必要な症例では，胃瘻造設が推奨される．

2

薬物療法

❶ L‒カルニチン補充：100～200 mg/kg/day 分 3（エルカルチン FF® 内用液 10% ＊またはエルカ
ルチン FF® 錠＊）B
血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50

134

モニラック® など．
原末 0.33～1.3 g/kg/day，65% シロップ 0.5～2
mL/kg/day C ．
年齢・体重に見合った量で毎日服用させてよい．
補記）以下の薬剤は使用を控える D ．
ピボキシル基含有抗菌薬：二次性カルニ
チン低下のリスク．
バルプロ酸：二次性カルニチン低下，ア
ンモニア上昇のリスク．

3 肝移植 C
早期発症の重症例を中心に生体肝移植実施例が増えている21）‒23）．多くの例で食欲改善，食事療法

緩和，救急受診・入院の大幅な減少など QOL が変進行などの報告例もある．

向上するが，移植後の急性代謝不全や中枢神経病

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価 B❶ 身長・体重測定
不適切な食事療法によって，体重増加不良や肥満をきたさないよう注意する．
体重増加不良のときは，自然タンパク制限過剰

2 神経学的評価 C❶ 発達検査
1 回/年程度．
❷ 頭部 MRI（MRS）
急性期とその後の安定期，新たな神経学的所見を考慮する．

を認めた場合などに行う．目安は 1 回/1～3 年で❷ 血液検査（空腹 3～4 時間で採血）あるが，鎮静のリスクもあるため，発達などの状・検査間隔：初期は月 1 回以上，状態が安定す

況に鑑みて必要性を検討する．

れば最低 3 か月に 1 回は行う．

❸ 脳波検査（てんかん合併例）

・血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニア，

1 回/年程度．

アルブミン，血漿アミノ酸分析，血中アシルカ❹ 運動機能評価

ルニチン分析，末梢血液像，一般的な血液生化
学検査項目．
（アミラーゼ，リパーゼは 6 か月に 1 回程度）
・アルブミン：低値の場合は自然タンパク制限
過剰を考慮する．

機能障害のある場合は，理学療法・作業療法・言語療法などの介入が必要である．

3 心合併症の評価 B
少なくとも 1 年に 1 回の心臓超音波検査（心筋・アンモニア：高値の場合は自然タンパク摂取症発症の有無，心不全発症の有無の評価），安静時過剰を考慮する．

心電図およびホルター心電図検査（QT 時間の延・血漿アミノ酸分析：イソロイシン・メチオニ

長の有無の評価）が推奨される20）．失神様の症状

ン・スレオニン・バリンの欠乏，グリシンの上を認めた場合は，積極的に QT 延長症候群の発症

昇に注意する．

を疑い，12 誘導心電図，ホルター心電図での評価・血中アシルカルニチン分析：プロピオニルカを行う20）．

ルニチン（C3）の推移を評価するとともに，二次性カルニチン欠乏の有無について，遊離カル
ニチン（C0）で評価する．
❸ 尿中有機酸分析

4 骨髄機能の評価 B
少なくとも 1 年に 1 回，血液検査を行い，好中球減少の有無を評価することが推奨される．好中・検査間隔：必要に応じて行う．

球減少症が持続する場合，あるいは好中球減少に

・評価項目：メチルクエン酸．

よる細菌感染症を発症した場合は G‒CSF 投与を❹その他
骨代謝関連指標など，栄養状態に関係するビタ
ミン類，ミネラル類の各種項目についても，病歴・食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定・評価
する．

考慮する．

5 眼科的評価 B
1 年に 1 回の眼科診察による視神経萎縮の有無の評価が推奨される．
乳幼児期は鎮静リスクを伴うため，異常が疑われなければ 6 歳以降とする．

13

プロピオン酸血症

135

視覚障害を認めた場合は，積極的に眼科診察を
行う．

6

膵炎の評価

清アミラーゼ，リパーゼの測定が推奨される．

7 遺伝カウンセリング
B

本疾患は常染色体劣性遺伝形式であり，必要に嘔吐，腹痛を認めた場合は，膵炎発症を疑い血応じて遺伝カウンセリングを行う．

最軽症型への対応
最軽症型の詳細は「診断の基準」「1 臨床病型」
および「mini column 1」を参照．

3 ブドウ糖輸液

最軽症型では重篤な代謝性アシドーシス発作を感染症などで経口摂取が一定時間（24 時間以発症しないと考えられており，厳格なタンパク制上）困難な場合（sick day）には，積極的にブド限を行わない緩和された管理が適当であると考え

ウ糖輸液を行う．この場合，血糖値，血中アンモられる．ただし，最軽症型の長期予後については

ニア値，血中乳酸値を測定しモニターする B ．

エビデンスが不十分であり，生涯ケトアシドーシ
ス発作を起こさないかは不明である．

1

年に数回，血液ガス，血糖，アンモニア，遊離

食事療法 C

カルニチンの測定と，血中アシルカルニチン分

原則的にタンパク制限は必要としない．ただし，代謝性アシドーシス発作を起こした例については，タンパク制限を考慮する．

2

4 フォローアップ

析，尿中有機酸分析を行う C ．
本病型の長期予後，特に心筋症，大脳基底核病
変の出現の可能性については不明なので，1～3 年に 1 回のペースで心電図，心臓超音波検査，頭部L‒カルニチン投与

MRI 検査を行う C ．ただし MRI については，鎮遊離カルニチン濃度が 50μmol/L 以上となるよ®

うに，L‒カルニチン（エルカルチン FF 50～150

静を必要とする年齢の間は，発達などの状況に鑑みて必要性を検討する．

mg/kg/day）の内服を行う C ．

成人期の課題1

食事療法の継続2 飲酒

肝移植を受けた患者では食欲の改善やタンパク

アルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す誘

摂取耐容性の向上が観察されているが，そのよう因となりやすいことから，本疾患の罹患者にとっな症例の一部にアシドーシス発作や大脳基底核病ては急性増悪の危険を伴うため，避ける．

変の出現が報告されている．このような経験から，肝移植実施例も含め，成人期も食事療法を続ける必要があるため，雪印 S‒22 を継続して使用する．摂取エネルギー確保のために，雪印 S‒22 に加えて，雪印 S‒23・麦芽糖・中鎖脂肪油などを使用することもある．

3 運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，無理のない範囲にとどめる必要がある．

4 妊娠と出産
最近の文献 24）によれば，これまでに女性患者 4136名について 6 件の妊娠・出産が報告れている．1

をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持療法，

名 2 件で妊娠高血圧腎症の合併による早産が記載

低タンパク食品の購入など，成人期にも少なからされているが，6 件とも母体の重大な危機は報告ぬ額の出費を強いられる可能性が高い．その一されておらず，児の生後経過も総じて良好となっ方，安定した体調で継続的に就業するのは，罹患ている．まだ少数例の知見ではあるが，代謝動態者にとって容易なことではなく，小児期に引き続や心機能など慎重に管理しながら挙児を得ることいて十分な医療が不安なく受けられるよう，費用は可能と考えられる．

の公的補助が強く望まれた．

5

医療費の問題以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となっている．

本疾患の罹患者は，多量のカルニチン製剤服用1

新生児マススクリーニングで発見されるプロピオン酸血症例の予後調査

2015 年度より，国立研究開発法人日本医療研究開発機構難治性疾患実用化研究事業（課題 ID：17824392）「新生児マススクリーニング対象疾患等のガイドライン改訂に向けたエビデンス創出研究」（深尾班）にて国内症例の調査を行っており，新生児マススクリーニング発見 87 例と発症後診断 29 例の情報が得られている．
新生児マススクリーニング発見は最年長で 20 歳までの症例を含むが，これまで有意な症状は認められておらず，そのうち 42 例が PCCB p.Y435C ホモ接合体と確認されている．また，18 例が p.Y435C 変異と他の病原性変異をもつ複合へテロ接合体であり，うち 5 例が発症患者に多い p.T428I との組み合わせであった．これら 18 例も症状なく経過していたことから，少なくとも一方のアレルが p.Y435C 変異であれば，発症を免れることが示唆される．
一方，欧米からの最近の文献によると，新生児マススクリーニングで発見された患者の 63% は検査時点ですでに発症しており，発症前に診断された患者も含め，無症状で経過しているのは 10% 未満であったと報告されている25）．
このように，わが国の新生児マススクリーニングで発見されるプロピオン酸血症例の多くは，従来知られてきた「患者」とは臨床像が著しく異なっている．その中から，医療管理による発症予防を真に必要とする患児を的確に拾い上げるべく，その指標・基準を確立するために，発見症例の追跡情報をさらに集積していくことが求められている．

文献
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WS, Valle D, eds；The Megatolic and Molecular Bases ofInherited Disease. 8th ed, McGraw‒Hill 2011, 2165‒
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form of propionic acidemia in Japan：presence of a common mutation and possible clinical implications. Hum
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プロピオン酸血症

137acidemia. Orphanet J Rare Dis 2014；9：130‒165.
10）Pena L, et al. Survey of health status and complications
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2012；158A：1641‒1646.
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are reversible after liver transplantation. J Pediatr 2010；
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21）Barshes NR, et al. Evaluation and management of patientswith propionic adicemia undergoing liver transplantation：A comprehensive review. Pedatr Tsnsplant 2006；
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22）Vara R, et al. Liver transplantation for propionic acidemia
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15）Grünert SC, et al. Propionic acidemia：clinical course andoutcome in 55 pediatric and adolescent patients.
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23）Nagao M, et al. Improved neurologic prognosis for apatient with propionic acidemia who received early living
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16）特殊ミルク共同安全委員会（編）．タンデムマス導入に伴う新しい対象疾患の治療指針．母子愛育会 特
殊ミルク情報（別冊）2007；42：8‒10．

24）Schwoerer JS, et al. Successful pregnancy and delivery ina woman with propionic acidemina from the Amish community. Mol Genet Metab Rep 2016；8：4‒7.

17）Gotoh K, et al. Determination of methylmalonyl coenzyme A by ultra high‒performance liquid chromatography tandem mass spectrometry for measuring propionylcoenzyme A carboxylase activity in patients with propi-25）Grünert SC, et al. Propionic acidemia：neonatal versus
selective metabolic screening. J Inherit Metab Dis
2012；35：41‒49.

138

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201914 イソ吉草酸血症
疾患概要
イソ吉草酸血症（IVA）は，ロイシンの中間代
謝 過 程 で 働 く イ ソ バ レ リ ル CoA 脱 水 素 酵 素

みられず，新生児期の代謝ストレスの重症度が発症に関係しているとされる2）．

（IVDH）の障害によってイソバレリル CoA の蓄本疾患は尿中有機酸分析や血中アシルカルニチ

積が生じる常染色体劣性遺伝性の疾患である（図ン分析で特徴的な所見がみられ，有症状例に対し

1）．本疾患は，特に発作時に「足の蒸れたような」ては早期診断・治療により健常な発達が見込まれとか「汗臭い」と形容される特徴的な体臭を呈し，ることから，新生児マススクリーニング（NBS）

哺乳不良や嘔吐，意識障害で発症する．この悪臭の一次対象疾患となっている．

はイソバレリル CoA の中間代謝産物であるイソ
吉草酸のにおいである．イソ吉草酸はすぐに 3‒ヒ1 疫学

ドロキシイソ吉草酸などに代謝されるため，尿中タンデムマス法による新生児マススクリーニン

への排泄は少なく，尿よりも汗などの分泌物のにグの試験研究（1997 年～2012 年，被検者数 195 万

おいが強いとされる．本疾患はガスクロマトグラ人）によると，国内での頻度は約 65 万出生に 1 人

フィ（GC）分析で発見されたはじめての代謝異常と推定されている3）．NBS が開始されてから無症症として知られている1）．

状の患児や母体が見つかっている．欧米ではこの臨床症状からは急性発症型と慢性間欠型とに分類されるが，臨床症状と残存酵素活性には相関がロイシン

イソバレリルCoA

IVDH

無症状例と c.932C＞T（p.A282V）変異との関連が報告されている4）．

（カルニチン抱合）

イソバレリルカルニチン（C5）（グリシン抱合）（ω－1酸化）

イソバレリルグリシン

3－ヒドロキシイソ吉草酸

メチルクロトニルCoA
図1

イソ吉草酸血症の代謝経路

IVDH：イソバレリル CoA 脱水素酵素，：酵素，青字：異常代謝物，：：アシルカルニチン分析の所見，×：代謝障害部位．
有機酸分析の所見，

139

診断の基準1

臨床病型❶ 発症前型
新生児マススクリーニングや，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す．
❷ 急性発症型
出生時は無症状だが，通常 2 週間以内に嘔吐や哺乳不良，意識障害，けいれん，低体温などで発しば認められる．
❻ その他
急性膵炎や不整脈の報告がある7）8）．

3 参考となる検査所見❶ 一般血液・尿検査
急性期にはアニオンギャップの開大した代謝性
アシドーシス，高アンモニア血症，高血糖・低血糖，低カルシウム血症を認める．

症し，代謝性アシドーシス・ケトーシス・高アン

二次性の高アンモニア血症は，イソバレリル

モニア血症・低血糖・高乳酸血症などの検査異常

CoA の蓄積に伴う細胞内のアセチル CoA の減少を呈する．出生後早期の発症例が有症状例の約 3/により N‒アセチルグルタミン酸合成酵素活性が4 を占めたとする報告がある5）．また，生後 1 年以阻害され，尿素サイクルを障害するためといった内に感染やタンパクの過剰摂取などを契機に発症機序が考えられている9）．

する症例もある．

補記）参考となる異常値❸ 慢性進行型
発達遅滞や体重増加不良を契機に診断される症例を指す．経過中に急性発症型の症状を呈するこ
ともある．

2

主要症状および臨床所見❶ 特有の臭気
急性期に「足の蒸れた」とか「汗臭い」と形容（1）代謝性アシドーシス
・新生児期

HCO3－＜17 mmol/L，乳児期以降 HCO3－＜22 mmol/L・pH＜7.3 かつアニオンギャップ（AG）
＞15
注）AG＝
［Na＋ ］－［Cl－＋HCO 3－］（ 正 常 範囲
10～14）

重度の代謝性アシドーシス（pH＜7.2，

される強烈な体臭がある．

AG＞20）の場合，有機酸代謝異常症を強く❷ 呼吸障害疑う．

急性発症でみられ，おもに多呼吸や努力呼吸，無呼吸を呈する．
❸ 中枢神経症状
哺乳不良や嘔吐，意識障害，無呼吸，筋緊張低下，けいれんなどで発症する．血小板減少に伴う頭蓋内出血にも注意が必要である．
急性期以降，もしくは慢性進行性に発達遅滞を認めることもある．
❹ 哺乳不良・嘔吐，食癖（2）高アンモニア血症
・新生児期 NH3＞200μg/dL（120μmol/
L）・乳児期以降 NH3＞100μg/dL（60μmol/
L）
1000μg/dL を超える著しい高値を呈することもある．
（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL❷ 中枢神経系の画像検査

哺乳不良や嘔吐を急性期に示す患者が多い．ま

本疾患ほかいくつかの有機酸代謝異常症に共通た，しばしば高タンパク食品を嫌う食癖がみられするが，MRI で淡蒼球を中心とする大脳基底核の6）る ．
❺ 骨髄抑制汎血球減少，好中球減少，血小板減少が，しば

140

異常像を認めることがある．

4

診断の根拠となる特殊検査❶ 血中アシルカルニチン分析＊＊（タンデムマス

するかどうかの長期的なリスクはいまだ不明である．
補記）日本人患者での遺伝子変異に関する報告法）

日本人患者 8 例における IVD 遺伝子解析

この検査ができる保険医療機関に依頼した場合

では，15 アレルに点変異，1 アレルにスプに限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定すること

ライス変異が同定されたが，すべてが異なができる．イソバレリルカルニチン（C5）の上昇

る変異であった11）‒14）．欧米における高頻が特徴的である．

度変異 p.A282V は，これまで報告されていただし C5 アシルカルニチンは他にも 2‒メチル
ブチリルカルニチンやピバロイルカルニチンも含
むため，本分析だけでは鑑別できない．特に児や母体に対してピボキシル基を含む抗菌薬，シベレ®

ない．

5 鑑別診断C5 アシルカルニチンはイソバレリルカルニチ

スタットナトリウム（エラスポール ）などの投ン以外にも 2‒メチルブチリルカルニチンやピバ与がないか，確認が必要である．

ロイルカルニチンも含むため，下記の鑑別が必要

新生児マススクリーニングのカットオフ（参考）
10）

である．

値は C5＞0.7μmol/L とされる が，この基準値は（1）2‒メチル酪酸尿症

各分析施設で異なることに注意する．

（2）ピボキシル基を含む薬剤の使用❷ 尿中有機酸分析＊＊
この検査ができる保険医療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．
イソバレリルグリシン，3‒ヒドロキシイソ吉草

イソ吉草酸血症では，尿中有機酸分析でイソバ
レリルグリシン，3‒ヒドロキシイソ吉草酸の排泄増加を認めることで鑑別可能である．

6 診断基準酸の著明な排泄増加がみられ，化学診断が可能で❶ 疑診ある．特にイソバレリルグリシンは急性期にも安1）急性発症型・慢性進行型

定期にも認められる．

前述の「2 主要症状および臨床所見」の項目のなお，イソバレリルグリシンはグルタル酸血症

うち少なくとも 1 つ以上があり，「4 診断の根拠

2 型で，3‒ヒドロキシイソ吉草酸はメチルクロトとなる特殊検査」のうち血中アシルカルニチン分

ニルグリシン尿症や複合カルボキシラーゼ欠損症

析が陽性の場合．

でも認められるが，異常代謝産物の組み合わせで

2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含鑑別診断が可能である．

む）❸ 酵素活性測定＊＊＊

前述の「4末梢血リンパ球や皮膚線維芽細胞などを用いた
酵素活性測定による診断が可能である．
❹ 遺伝子解析＊＊

診断の根拠となる特殊検査」のうち血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．
❷ 確定診断上記❶に加えて，尿中有機酸分析にて特にイソ原因遺伝子である IVD 遺伝子の解析でも診断

バレリルグリシンと 3‒ヒドロキシイソ吉草酸の可能である．IVD 遺伝子は 15q14‒15 にコードさ排泄増加を認め，3‒メチルクロトニルグリシンやれている．欧米では特に NBS で診断された患者のメチルクエン酸などの他の代謝産物がない場合に

約 2/3 で IVD 遺伝子に c.932C＞T（p.A282V）変

確定診断とする．尿中有機酸分析で特異的所見が異を認めており，この変異をホモ接合体もしくは不十分な場合には，酵素活性，遺伝子解析で確定

複合ヘテロ接合体でもつ場合，無症状例が多い4）．

診断が必要な場合もある．

これらの無症状例が発熱などのストレス時に発症

14

イソ吉草酸血症

141

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

ルチン FF® 錠）

確定診断

血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50

NBS で C5 の上昇で陽性となった場合，ピボキ

μmol/L 以上に保つ．

シル基を含む抗菌薬，シベレスタットナトリウム

体内に蓄積した異常代謝産物の排泄を促進し，などの投与がないかの確認が必要である．薬剤性遊離カルニチン濃度を保つ以外に，ミトコンドリの可能性があれば新生児マススクリーニングの再ア内のイソバレリル CoA の蓄積を阻害し，遊離検を（薬剤内服中止して），それ以外の場合にはたCoA を供給するという働きによって，高アンモニ

だちに尿中有機酸分析を行い，確定診断する．結果

ア血症の予防ともなる．

によっては酵素活性測定，遺伝子解析を検討する．

2）グ リ シ ン 内 服（150～250 mg/kg/day

なお新生児期に発症する症例も多いため，哺乳

分 3）

＊＊＊ C

状態や体重増加などを確認し，一般検査（末梢血，

イソ吉草酸はグリシン抱合によってイソバレリ

一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アン

ルグリシンを生成し，排泄を促す．患者の重症度

モニア，乳酸，血中ケトン体分画などを測定し，や臨床病期とグリシンの有効性の関係や，至適投異常がないかを確認する．

与 量 に つ い て は， 一 定 の 見 解 が 得 ら れ て い な

2い2）15）16）．

確定診断されるまでの対応 B❷ 食事療法：軽度の自然タンパク制限（1.5～2.0

初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す

g/kg/day） C

異常所見があれば，入院管理として確定検査を進

代謝経路上流のロイシンを制限することでイソめていく．特に異常のない場合は，確定診断がつ

バレリル CoA の蓄積を防ぐことを目的とする．急くまでの期間，感染症などによる発熱や嘔吐，食性発症を予防するために，母乳や一般粉乳にロイ欲低下がみられた場合には早めに医療機関を受診

シン除去フォーミュラ（明治 8003）を併用して，するよう指導する．

軽度の自然タンパク摂取制限を行う．しかしイソ3

診断確定後の治療（未発症の場
合）治療の最終目的は発症を予防し，正常な発育・2）
10）発達を獲得することである．

が主体で，食事療法は効果がないとの見解もある10）．
❸ sick day の対処法 B
感染症などによる体調不良，食欲低下時には早❶ 薬物療法1）L‒カルニチン内服（100～200 mg/kg/day

吉草酸を生成するのは体タンパク由来のアミノ酸

めに医療機関を受診させ，必要によりブドウ糖輸
分

3）＊ B

液を実施することで，異化亢進を抑制し急性発症を防ぐ．

（エルカルチン FF® 内用液 10%，またはエルカ

急性発作で発症した場合の診療
1

確定診断

NBS での診断前，もしくは未診断例で発症した
場合，血中アシルカルニチン分析や尿中有機酸分
析を中心に鑑別診断を進めつつ，「1．代謝救急診

142

療ガイドライン」（p.2）の記載に沿って治療を開始する．
以下，本項では，イソ吉草酸血症の診断が確定している場合の診療方針を記載する．

2

急性期の検査ほかの有機酸代謝異常症と同様，緊急時には下4～6 歳：6～7 mg/kg/min，7～12 歳：5～6 mg/
kg/min，思春期：4～5 mg/kg/min，成人期：3～
4 mg/kg/min を目安とする．治療開始後の血糖は記の項目について検査を行う．

120～200 mg/dL（6.6～11 mmol/L）を目標とす（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

る．ブドウ糖投与はミトコンドリア機能低下状態（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビへの負荷となって高乳酸血症を悪化させることもン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケトン体分あり，過剰投与には注意が必要である．
高血糖（新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），

画．
（3）尿検査：ケトン体，pH．

新生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L））を認め（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

た場合は，速効型インスリンの持続投与を開始す

3

急性期の治療方針る．インスリン投与を行っても血液乳酸値が 45
mg/dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．

糖系が動いておらず糖分をエネルギーとして利用

ほかの有機酸代謝異常症と同様に代謝クライシ

できていないため，糖濃度を下げていく．

スとして下記の治療を開始する．

ブドウ糖投与のみでは異化亢進の抑制がむずか❶ 状態の安定化（重篤な場合） B

しい場合は，静注脂肪乳剤を使用する．静注脂肪（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）．

乳剤は 0.5 g/kg/day（最高 2.0 g/kg/day）の投与（2）静脈ルートの確保：が推奨されている．また，経腸投与が可能な場合

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な右頸は，早期から特殊ミルク（明治 8003）を使用して静脈や大腿静脈は使わない．静脈ルート確保困難

カロリー摂取量を増やす．

な場合は骨髄針など現場の判断で代替法を選択．

❹ L‒カルニチン投与＊ B（3）必要により昇圧剤を投与して血圧を維持する．

有機酸の排泄促進に静注用 L‒カルニチン（エル（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，カルチン FF® 静注 1000 mg＊）を 100 mg/kg を過剰にならないようにする．

ボーラス投与後，維持量として 100～200 mg/kg/

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進抑制策を後回しにしない．

day を投与する．
静注製剤が常備されていない場合，入手まで内（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出する．

服用 L‒カルニチン（エルカルチン FF® 内用液 10%

残検体は破棄せず保管する．

＊またはエルカルチン FF® 錠 100 mg＊）100～❷ タンパク摂取の中止 B

150 mg/kg/day を投与する．

急性期にはすべてのタンパク摂取を中止する．
急性期所見が改善してきたら，治療開始から 24～❺ グリシン投与＊＊＊ C150～250 mg/kg/day の投与を考慮する．患者

48 時間以内にタンパク投与を再開する．

の重症度や臨床病期とグリシンの有効性の関係❸ 異化亢進の抑制 B

や，至適投与量については，一定の見解が得られ体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑制するため，十分なエネルギー補給が必要であていない2）15）16）．
❻ 高アンモニア血症〔新生児＞250μg/dL（150μる．80 kcal/kg/day 以上のカロリーを確保し，十mol/L），乳児期以降＞170μg/dL（100μmol/

分な尿量を確保できる輸液を行う．10% 以上のブL）〕を伴う急性発作時の治療 C

ドウ糖を含む輸液が必要な場合には中心静脈路を典型例では，著明な代謝性アシドーシスに様々確保する．年齢別ブドウ糖必要量は，0～12 か月：なレベルの高アンモニア血症を伴う．高アンモニ

8～10 mg/kg/min，1～3 歳：7～8 mg/kg/min，

ア血症を認める場合は，3 時間毎にアンモニア値

14

イソ吉草酸血症

143

を確認する．

あれば，炭酸水素ナトリウム（メイロン®；HCO3－（1）カルグルミン酸（カーバグル ® 分散錠 200

833 mEq/L）を投与する．

mg＊）100 mg/kg を初回投与し，その後 6 時間毎

メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（halfに 25～62 mg/kg を経口投与する．経口投与が困

correct）を緩徐（1 mEq/min 以下）に投与する．

難な場合は経鼻胃管等による投与を行う．

目標値は pH＞7.2，PCO2＞20 mmHg，HCO3－

補記）カルグルミン酸は，N‒アセチルグルタミ＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止

ン（NAG）の構造類似体であり，NAG にする．アシドーシスが改善しなければ，以下の血代わってカルバミルリン酸合成酵素Ⅰ

液浄化療法を行う必要がある．

（CPS1）を活性化し，尿素サイクルを賦活❽ 血液浄化療法 B

化させることによって，血中アンモニア濃以上の治療を 2～3 時間行っても代謝性アシ度を低下させる．急性期の高アンモニア血

ドーシスが改善しない場合，あるいは高アンモニ症に対する治療として推奨されるが，慢性ア血症の改善傾向が乏しい（低下が 50μg/dL 未満

期管理における使用に関するエビデンスはにとどまる）場合は，緊急で血液浄化療法を実施

ない．

する必要がある．有効性および新生児～乳幼児に（2）安息香酸 Na＊＊＊100～250 mg/kg を 2 時間実施する際の循環動態への影響の少なさから，持で 静 脈 投 与 す る． そ の 後， 維 持 量 と し て

続 血 液 透 析（CHD） ま た は 持 続 血 液 ろ 過 透 析

200～250 mg/kg/day を投与する．

（CHDF）が第一選択となっており，実施可能な高補記）安息香酸 Na は，医薬品添加物として調剤

次医療施設へ速やかに搬送することが重要であ室に備えられていることが一般的であり，る．腹膜透析は効率が劣るため，搬送までに時間

これが院内調製により静注製剤として用いを要する場合などのやむを得ない場合以外には，

2られる．最大投与量は 5.5 g/m または 12 g/

推奨しない．交換輸血は無効である．また新生児

day．

期はグリシン抱合が未熟なため重篤化しやすく，❼ 代謝性アシドーシスの補正 C

早期の導入を検討する．

循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 で慢性期の管理代謝経路上流のロイシンを制限することでイソため，アミノ酸製剤の投与は慎重に行う．

バレリル CoA の蓄積を防ぐことを目的とするが，経口摂取・経管栄養が可能になれば母乳・育児

イソ吉草酸を生成するのは体タンパク由来のアミ用調整粉乳などへ変更して，自然タンパク摂取量ノ酸が主体で，食事療法は効果がないとの見解も0.5 g/kg/day から開始し，1.0～2.0 g/kg/day まで

10）ある ．ここでは発症例についての対応として考
える．

1

食事療法

❶ 自然タンパクの制限 B漸増する．（年齢に応じて必要量は異なる）．
食事療法においては，年齢と体格に応じた必要エネルギーと必要タンパク量の確保が重要となる．FAO/WHO/UNU の推奨している年齢に応じた 1 日あたりのタンパク摂取量とエネルギー摂取

急性期所見が改善してきたら，治療開始から量（p.79，表 6）を維持することを目標とする．

24～48 時間以内にアミノ酸製剤投与を 0.3 g/kg/

摂取エネルギーやタンパク量の不足はロイシン

day から開始する．一般的にアミノ酸製剤は自然除去フォーミュラ（明治 8003）や麦芽糖・中鎖脂タンパクと比較すると，前駆アミノ酸であるロイ

肪酸トリグリセリド（MCT）で補う．

シンなどの分枝鎖アミノ酸の含有量の割合が高い

144❷ 胃瘻造設 C

50μmol/L 以上に保つ．

胃瘻の有無による予後の比較研究はなされてい❷ グ リ シ ン 内 服：150～250 mg/kg/day

分3

ないが，他の先天代謝異常では入院回数減少効果＊＊＊ Cなどが認められている．

患者の重症度や臨床病期とグリシンの有効性の2関係や，至適投与量については，一定の見解が得

薬物療法られていない2）15）16）．

❶ L‒カルニチン内服：100～200 mg/kg/day

分3＊B補記）以下の薬剤は使用を控える D
ピボキシル基含有抗菌薬：二次性カルニ®

（エルカルチン FF 内用液 10% ＊またはエル®

カルチン FF 錠＊）血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度をチン低下のリスク．
バルプロ酸：二次性カルニチン低下，ア
ンモニア上昇のリスク．

フォローアップ指針
フォローアップの目的は治療の効果判定と，合併症や副作用の検討であり，発症予防効果を含む．本疾患は特に急性期に適切な治療が行われれば，比較的予後は良好で，思春期以降に代謝クライシスを生ずることはまれとされる17）．一般的に小児では精神運動発達と成長の評価が必要である．

1

一般的評価と栄養学的評価 B❶ 身長，体重測定
栄養制限による体重増加不良，カロリーの摂りすぎによる肥満に注意する．体重増加不良のときニチン（C0）で評価する．
❸ 尿中有機酸分析
・検査間隔：必要に応じて行う．
・評価項目：イソバレリルグリシン❹ その他
骨代謝関連指標など，栄養状態に関係するビタ
ミン類，ミネラル類の各種項目についても，病歴・食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

2 神経学的評価 C❶ 発達検査は自然タンパク制限過剰を考慮する．

1 回/年程度．

❷ 血液検査（空腹 3～4 時間で採血）❷ 頭部 MRI（MRS）

・検査間隔：初期は月 1 回以上，状態が安定す

急性期とその後の安定期，新たな神経学的所見

れば最低 3 か月に 1 回は行う．

を認めた場合などに行う．目安は 1 回/1～3 年で・血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニア，

あるが，鎮静のリスクもあるため，発達などの状

アルブミン，血漿アミノ酸分析，血中アシルカ

況に鑑みて必要性を検討する．

ルニチン分析，末梢血液像，一般的な血液生化❸ 脳波検査（てんかん合併時）

学検査項目，（アミラーゼ，リパーゼは 6 か月に1 回程度）
・アルブミン：低値の場合は自然タンパク制限
過剰を考慮する．
・アンモニア：高値の場合は自然タンパク摂取
過剰を考慮する．
・血中アシルカルニチン分析：イソバレリルカ
ルニチン（C5）の推移を評価するとともに，二

年 1 回程度．
❹ 運動機能障害
運動機能障害がある場合は早期からの理学療法，作業療法，言語療法の介入が必要である．

3 その他
本疾患は常染色体劣性遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

次性カルニチン欠乏の有無について，遊離カル

14

イソ吉草酸血症145成人期の課題1

食事療法

本疾患では思春期以降に代謝クライシスを生ずることはまれとされており，思春期以降～成人期におけるタンパク制限食の必要性は小児期に比べて低いと考えられるが，十分なエビデンスは示されていない．ヨーロッパでの調査では，思春期以降の症例の多くにおいてタンパク制限食が指示されていた18）．食事療法と臨床経過との関連性も含めた検討が必要である．

2

飲酒・運動

飲酒や過度の運動は体調悪化の誘因となりやす
く，特に飲酒は急性増悪の危険を伴うため避ける．

3

妊娠・出産

女性患者における妊娠・出産については，いまだ経験が少ない．アシルカルニチンなどの値を十分にモニタリングして正常出産が可能であったとの報告もあるが19），今後，症例を重ねて検討する必要がある．

4

医療費の問題本疾患の罹患者は，小児期と比べると必要性は低いものの，カルニチン製剤服用をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持療法などのために，成人期にも少なからぬ支出を強いられる可能性が高い．このため小児期に引き続いて十分な医療を不安なく受けられるよう，費用の公的補助が強く望まれた．
以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となっている．

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18）Pinto A, et al. Dietary practices in isovaleric acidemia：a14

イソ吉草酸血症

147

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201915

3‒メチルクロトニル CoA カルボキシラー
ゼ欠損症（メチルクロトニルグリシン尿症）

疾患概要
3‒メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症（別名：メチルクロトニルグリシン尿症；
MCG）はロイシンの中間代謝過程で働く 3‒メチ

因になっていると考えられている．

1 疫学

ルクロトニル‒CoA カルボキシラーゼ（MCC）の欧米での罹患頻度は 3.6 万～8.5 万人に 1 人1）‒3），

障害によって生じる，常染色体劣性遺伝の疾患で有症状者は全体の約 10% 程度3）4），さらに致死性ある（図 1）．ケトアシドーシス，Reye 症候群なの重症な患者は 1～2% のみと考えられている1）．

どで急性発症したり，精神運動発達遅滞で発症しストレスによる異化亢進の重症度が発症の契機でたりするまれな疾患と考えられ，尿中有機酸分析はないかとされる5）．日本での罹患頻度は約 15 万や血中アシルカルニチン分析で特徴的な所見があ出生に 1 人と推定されている6）．

ること，早期診断により発症予防と健常な発達がMCC はビオチンを補酵素とし，ビオチン代謝見込まれることから，新生児マススクリーニング

異常・欠乏の場合には二次的な MCC の活性低下（NBS）の一次対象疾患となっている．しかしながをきたす．この場合にはビオチンを補酵素とする

ら，新生児マススクリーニングが開始されてから他のカルボキシラーゼ（プロピオニル CoA カルボ

無症状の患児の発見が増加した．さらにマススク

キシラーゼ，ピルビン酸カルボキシラーゼ，アセ

リーニング陽性児の母親が無症状の MCC 欠損症

チル CoA カルボキシラーゼ）も同時に活性低下を患者である場合も報告されている．罹患者間の発きたすため，MCC 欠損症ではなく，複合カルボ症の差は，二次性の低カルニチン血症が発症の誘キシラーゼ欠損症とよばれる別の疾患となる．

ロイシン

2－ケトイソカプロン酸

イソバレリル CoA

3－メチルクロトニル－CoA
MCC
3－メチルグルタコニル－CoA3－ヒドロキシイソバレリルカルニチン（C5－OH）
3－メチルクロトニルグリシン
3－ヒドロキシイソ吉草酸

3－ヒドロキシ－3－メチルグルタリル－CoA
図1

MCC 欠損症の代謝マップ

MCC：3⊖メチルクロトニル⊖CoA カルボキシラーゼ．
：酵素，青字：異常代謝物，：有機酸分析の所見，
所見，×：代謝障害部位．

148：アシルカルニチン分析の診断の基準
1

❹ 心筋症

臨床病型

新生児期に心筋症をきたしたという報告があ❶ 発症前型

12）る ．

NBS や，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す．前述のように，NBS が開始されてから無症状の患児の発見が3 参考となる検査所見❶ 一般血液・尿検査大半を占める．

通常は特に異常を認めない．急性期には代謝性❷ 急性発症型

アシドーシス，低血糖，および高アンモニア血症

嘔吐や哺乳不良，意識障害，筋緊張低下，けいを認める．通常，強いケトーシスを認めるが，逆れんなどで急性に発症する．新生児期発症で致死に低ケトン性低血糖を示すこともある．これはし7）的な重症例 や，乳幼児期に感染やタンパクの過ばしば低カルニチン血症をきたすためと考えられ

剰摂取を契機として脳症様に発症する例があている．肝逸脱酵素の上昇を認める場合もある．

る1）8）．

補記）参考となる異常値❸ 慢性進行型（1）代謝性アシドーシス：

発達遅滞やけいれん，筋緊張低下などで発症す・新生児期 HCO3－＜17 mmol/L

るもので，有症状例のうち約 2/3 を占めたとする・乳児期以降 HCO3－＜22 mmol/L

1）

報告もある ．感染などを契機に急性発症様の症・pH＜7.3 かつアニオンギャップ
（AG）
＞15

状を呈して，症状が悪化することもある．

注）AG＝［Na＋ ］－［Cl－＋HCO3－］（正常範囲

210～14）

主要症状および臨床所見

大半の罹患者は無症状であり，有症状者は全体3）4）の約 10% 程度，さらに致死性の重症な患者は重度の代謝性アシドーシスで AG＞20 の場合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症

1）

1～2% のみと考えられている ．

（120μmol/L）・新生児期 NH3＞200μg/dL❶ 中枢神経症状（60μmol/L）・乳児期以降 NH3＞100μg/dL

急性発症型の場合，タンパクの過剰摂取や感染などのストレスを契機に，哺乳不良や嘔吐が出現
し，意識障害，無呼吸，筋緊張低下，けいれんなどで発症する．Reye 様症候群や壊死性脳症など
1）
9）
10）

として発症した例もある．慢性進行型では（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL

4 診断の根拠となる特殊検査13）❶ 血中アシルカルニチン分析＊＊（タンデムマス法）

退行や運動発達遅延，ジストニア・ジスキネジア

これら検査ができる保険医療機関に依頼した場などの不随意運動（錐体外路症状）が緩徐に出現，合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定するこ進行する．注意欠陥・多動性障害（ADHD）の報とができる．通常は保険外検査として実施される．

1）
11）

．

C5‒OH（3‒ヒドロキシイソバレリルカルニチ❷ 骨格筋症状ン）の上昇を認める．これは 3‒ヒドロキシ‒3‒メ

告もある

筋緊張低下，筋肉痛を訴えることがある．
❸ 呼吸症状チルグルタル酸血症，複合カルボキシラーゼ欠損症，3‒メチルグルタコン酸血症やビオチン欠乏症

急性発症型でみられ，おもに多呼吸・努力呼吸を呈する．無呼吸の場合もある．

でも上昇するため，本分析だけでは鑑別できな
い．児が MCC 欠損症のヘテロ接合体である場合
や，母体が MCC 欠損症患者の場合にも児の C5‒153—メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症（メチルクロトニルグリシン尿症）

149

OH の上昇を認めることがある14）．また 2‒メチル‒

れていない．日本と韓国で MCCC2（MCCB）p.

3‒ヒドロキシブチリルカルニチンも C5‒OH と表D280Y が共通して認められている．遺伝子‒表現

記されるため，βケトチオラーゼ欠損症や 2‒メチ

型の関連は認められていない．

ル‒3‒ヒドロキシ酪酸血症との鑑別も困難である．
C0（遊離カルニチン）の低下が，症状の有無にかかわらず，しばしば認められる．
補記）NBS の cut off 値は，1.0μmol/L とされる

5 鑑別診断血中アシルカルニチン分析で C5‒OH が上昇する疾患は下記のようなものがある．前 5 者は尿中が，この基準値は各スクリーニング施設で有機酸分析で鑑別が可能である（図 2 参照）．

若干異なることに注意する．

・3‒ヒドロキシ‒3‒メチルグルタル酸尿症❷ 尿中有機酸分析＊＊

・複合カルボキシラーゼ欠損症

この検査ができる保険医療機関に依頼した場合

・3‒メチルグルタコン酸血症に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定すること

・βケトチオラーゼ欠損症ができる．通常は保険外検査として実施される．

・2‒メチル‒3‒ヒドロキシ酪酸血症

通常 3‒メチルクロトニルグリシン，3‒ヒドロキ

・MCC 欠損症母体から出生した児

シイソ吉草酸の著明な上昇がみられ，化学診断が可能である．特に 3‒メチルクロトニルグリシンの排泄増加が本疾患に特徴的であり，安定期にも認・ビオチン欠乏症（特に低出生体重児）

6 診断基準❶ 疑診められる．
ヘテロ接合体でも軽度の排泄増加が認められる

1）急性発症型・慢性進行型
・前述の「2 主要症状および臨床所見」の項目

ことがある．
上記の有機酸のほかに，メチルクエン酸や 3‒ヒのうち少なくとも 1 つ以上があり，「4 診断

ドロキシプロピオン酸，乳酸の上昇を同時に認めの根拠となる特殊検査」のうち血中アシルカ

る場合には複合カルボキシラーゼ欠損症と判断さルニチン分析が陽性の場合．

れるが，安定期やビオチン欠乏のごく初期にはこ2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含れらを認めないこともあり，注意が必要である．

む）❸ 酵素活性測定＊＊

・前述の「4

リンパ球や培養細胞などを用いた酵素活性測定による診断が可能であるが，現在国内に酵素活性測定を行っている施設はない．なお，リンパ球の診断の根拠となる特殊検査」のうち，血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．
❷ 確定診断以下の（1），（2），（3）のいずれかを満たした場

酵素活性が正常の場合でも，皮膚線維芽細胞では合，確定診断とする．

低下が認められた例がある．

（1）「❶疑診」であることに加えて，尿中有機酸分❹ 遺伝子解析＊＊析にて著明な 3‒メチルクロトニルグリシン

責任遺伝子である MCCC1（MCCA）遺伝子おと 3‒ヒドロキシイソ吉草酸の排泄増加を認

よび MCCC2（MCCB）遺伝子の解析が可能であめ，メチルクエン酸や 3‒ヒドロキシプロピオ

る．MCCC1（MCCA）遺伝子は 3q27.1 に，MCCC2ン酸などの他の代謝産物の排泄増加がない．

（MCCB）遺伝子は 5q13.2 にそれぞれコードされ（2）酵素活性測定において活性低下が認められる．

ている．欧米では MCCC2（MCCB）遺伝子の変（3）遺伝子解析にて MCCC1 もしくは MCCC2 に異が MCCC1（MCCA）遺伝子の変異よりも 1.7 倍
1）多かったとの報告があるが ，高頻度変異は知ら150

有意な病因変異が二つ存在する．

C5－OH高値（1μmol/L以上：施設によっては異なる基準の場合あり）

一般検査（末梢血，一般生化学検査），
血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン体
尿中有機酸分析，アシルカルニン分析（ろ紙，血清）

代謝障害の影響を示す異常所見ありなし

入院にて治療・精査

確定診断まで体調不良や哺乳低下時には速やかに医療機関を受診するよう指導
尿有機酸分析

3HIV, MCG

メチルクロトニルCoAカル
ボキシラーゼ欠損症（対象児が罹患者もしくはヘテロ接合体，または母体
が罹患者）
図2

HMG

3HIV,
MCG,
MC
ビオチン
欠乏症

複合カルボ
キシラーゼ
欠損症

HMG－CoA
リアーゼ欠損症（3－ヒドロキシ－3－メチルグル
タル酸尿症）MGCA

2M3HB,2MAA,
TG

3－メチルグ
ルタコン酸
尿症

βケトチオ
ラーゼ
欠損症

C5‒OH 高値の際の診断フローチャート

3HIV：3—ヒドロキシイソ吉草酸，MCG：3—メチルクロトニルグリシン，
MC：メチルクエン酸，HMG：3—ヒドロキシ—3—メチルグルタル酸，
MGCA：3—メチルグルタコン酸，2M3HB：2—メチル—3—ヒドロキシ酪酸，
2MAA：2—メチルアセト酢酸，TG：チグリルグリシン．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

2 診断確定までの対応 B

NBS で C5‒OH の上昇で陽性となった場合には前初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す

記の鑑別を行う必要がある．一般検査（末梢血，一異常所見があれば，原則として入院管理として確

般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニ

定検査を勧めていく．異常所見が認められない場

ア，乳酸，血中ケトン体分画を測定し，尿中有機酸分合は，確定診断までの一般的な注意として感染症析を行う．マススクリーニングの C5‒OH 値が必ずしなどによる体調不良や哺乳・食欲低下時には速やも MCC 欠損症の予後を判断するものではない．尿中かに医療機関を受診するよう指導する．

有機酸分析で異常がなければ本症は否定的である．

15

3—メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症（メチルクロトニルグリシン尿症）

151

3

診断確定後の治療（未発症の場
合）13）15）

治療の最終目的は発症を予防し，正常な発育・発達を獲得することである．
ただし本疾患では多くが無症状のため，治療の血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50μ
mol/L 以上に保つ．
❷ 食事療法1）自然タンパク制限：1.5～2.0 g/kg/day D
無症状例に対しては推奨されていない．前駆ア
ミノ酸の負荷軽減を目的としたロイシン制限食の必要性については議論も多い．

有効性は確立したものではないが，血中ロイシン❶ 薬物療法

上昇を認めた例では行われている．年齢別の目標

1）L‒カルニチン（エルカルチン）：50～150 mg/kg/

量程度の摂取が望ましく，過剰なタンパク摂取を控えることが必要である．

day B
®

（エルカルチン FF 内用液 10%，またはエルカ®

ルチン FF 錠）❸ sick day の対応 B
発熱や経口摂取不良時には異化亢進により発症

本疾患では遊離カルニチンの低下をきたしていの危険性がある．症状が続く場合には速やかに専ることが多い．脂肪酸代謝異常症と同様に重度の門医を受診させ，上記の治療を開始するよう家族

低血糖や急性脳症様発症の原因となるため，遊離に指導する．

カルニチンの低値を認めた場合には補充を行い，急性発作で発症した場合の診療
1

画

確定診断

・尿検査：ケトン体，pH

MCC 欠損症で生後早期に代謝クライシスをきたすことはまれであると考えられるが，新生児期に急性発作で発症した場合，新生児マススクリーニ・画像検査：頭部 CT・MRI

3 急性期の治療方針13）15）

ングの結果が出ていないことも多い．他の有機酸「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．

血症（プロピオン酸血症，メチルマロン酸血症な他の有機酸代謝異常症と同様に代謝クライシス

ど）も念頭に入れて，血中アシルカルニチン分析として下記の治療を開始する．

や尿中有機酸分析を中心に鑑別診断を進めつつ，❶ 状態の安定化（重篤な場合） B「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）の記載に（1）気管内挿管と人工換気（必要であれば）．

沿って治療を開始する．乳児期以降に，低血糖や（2）静脈ルートの確保：

急性脳症様など，脂肪酸代謝異常症と類似した臨15）

床像で発症することがある ．
以下，本項では，MCC 欠損症の診断が確定している場合の診療方針を記載する．

2

急性期の検査ほかの有機酸代謝異常症と同様に緊急時には下記の項目について検査を行う．

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な右頸静脈や大腿静脈は使わない．
静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現場の判断で代替法を選択．
（3）必要により昇圧剤を投与して血圧を維持する．
（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，過剰にならないようにする．
ただし，生理食塩水投与のために異化亢進抑制

・血液検査（末梢血，一般生化学検査）

策を後回しにしてはならない．

・血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビン（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出する．

酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケトン体分

152

残検体は破棄せず保管する．

❷ タンパク摂取の中止 B

day を投与する．

急性期にはすべてのタンパク摂取を中止する．

静注製剤が常備されていない場合，入手まで内急性期所見が改善してきたら，治療開始から 24～

服用 L‒カルニチン（エルカルチンFF® 内用液 10%

48 時間以内にタンパク投与を再開する．

＊またはエルカルチンFF® 錠＊）100～150 mg/❸ 異化亢進の抑制 B

kg/day を投与する．

体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑❺ 高アンモニア血症｛新生児＞250μg/dL（150制するため十分なエネルギー補給が必要である．

μmol/L），乳児期以降＞170μg/dL（100μmol/

80 kcal/kg/day 以上のカロリーを確保し，十分なL）｝を伴う急性発作時の治療 C

尿量を確保できる輸液を行う．10% 以上のブドウ

典型例では，著明な代謝性アシドーシスに様々糖を含む輸液が必要な場合には中心静脈路を確保なレベルの高アンモニア血症を伴う．高アンモニする．年齢別ブドウ糖必要量は，以下を目安とする．

ア血症を認める場合は 3 時間毎にアンモニア値を・0～12 か月：8～10 mg/kg/min

確認する．

・1～3 歳：7～8 mg/kg/min（1）安息香酸 Na＊＊＊を 100～250 mg/kg を 2 時

・4～6 歳：6～7 mg/kg/min

間で静脈投与，その後，維持量として 200～250

・7～12 歳：5～6 mg/kg/min

mg/kg/day を投与する．

・思春期：4～5 mg/kg/min

補記）安息香酸 Na は試薬を院内調整して静注製・成人期：3～4 mg/kg/min剤として用いられている．最大投与量は治療開始後の血糖は 120～200 mg/dL（6.6～11

5.5 g/m2/day または 12 g/day．

mmol/L）を目標とする．

❻ 代謝性アシドーシスの補正 C

高血糖｛新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），

循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 で新生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L）｝を認めあれば，炭酸水素ナトリウム（以下メイロン®；

た場合は，即効型インスリンの持続投与を開始す

HCO3－ 833 mEq/L）を投与する．

る．インスリン投与を行っても血液乳酸値が 45

メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（halfmg/dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解

correct）を緩徐（1 mEq/min 以下）に投与す

糖系が動いておらず糖分をエネルギーとして利用

る．

できていないため，糖濃度を下げていく．

目標値は pH＞7.2，PCO2＞20 mmHg，HCO3－

ブドウ糖投与のみでは異化亢進の抑制がむずか＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止

しい場合は，静注脂肪乳剤を使用する．静注脂肪する．アシドーシスが改善しなければ，以下の血乳剤は 0.5 g/kg/day（max 2.0 g/kg/day）の投与

液浄化療法を行う必要がある．

が推奨されている．また，経腸投与が可能な場合，❼ 血液浄化療法 B

早期からロイシン除去フォーミュラ（明治 8003）

以上の治療を 2～3 時間行っても代謝性アシやタンパク除去粉乳（雪印 S‒23）を使用しカロドーシスや高アンモニア血症の改善傾向が乏しい

リー摂取量を増やす．

（低下が 50μg/dL 未満にとどまる）場合は，速や補記）ブドウ糖の投与はミトコンドリア機能低下

かに血液浄化療法を実施する必要がある．有効性

状態への負荷となって高乳酸血症を悪化さおよび新生児～乳幼児に実施する際の循環動態へせることもあり，過剰投与には注意が必要の影響の少なさから，持続血液透析（CHD）またである．

は持続血液透析濾過（CHDF）が第一選択となっ❹ L‒カルニチン投与 Bており，実施可能な高次医療施設へ速やかに搬送

有機酸の排泄促進に静注用 L‒カルニチン（エルすることが重要である．腹膜透析については，搬

カルチンFF® 静注 1000 mg＊）を 100 mg/kg を送までに時間を要する場合などのやむを得ない場

ボーラス投与後，維持量として 100～200 mg/kg/

合以外には，推奨しない．また新生児期はグリシ

153—メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症（メチルクロトニルグリシン尿症）

153

ン抱合が未熟なため重篤化しやすく，早期の導入を検討する．

慢性期の管理13）15）
1

食事療法❶ 自然タンパクの制限 C漸増する（年齢に応じて必要量は異なる）．
年齢・体格相当のエネルギーおよびタンパク量の 不 足 分 は ロ イ シ ン 除 去 フ ォ ー ミ ュ ラ（ 明 治

本疾患に対するロイシン摂取制限の有効性は確

8003）
・タンパク除去粉乳（雪印 S‒23）
・麦芽糖な

立されていない．ロイシン制限が精神発達遅滞やどで補い，血中ロイシン値は正常範囲内でコント

行動異常といった症状への改善効果があるかどうロールする．

かも明らかではない．心筋障害や急性脳症様の症
状はカルニチン不足が原因とも考えられており，

2 薬物療法

有症状例については個別に反応性などを評価しな❶ L‒カルニチン 100～200 mg/kg/day 分 3 B

がら治療を行う．

（エルカルチンFF® 内用液 10% ＊またはエルカ

有症状例でタンパク制限を行う場合には，急性期所見が改善してきたら，治療開始から 24～48 時
間以内にアミノ酸製剤の輸液を 0.3 g/kg/day から開始する．一般的にアミノ酸製剤は自然タンパクと比較すると，前駆アミノ酸であるロイシン等の分枝鎖アミノ酸の含有量の割合が高いため，アミノ酸製剤の投与は慎重に行う．
経口摂取・経管栄養が可能になれば母乳・育児用調製粉乳などへ変更して，自然タンパク摂取量

ルチン® 錠＊）血清（または，ろ紙血）遊離カルニチン濃度を50μmol/L 以上に保つ．

3 sick day の対応 B
発熱や経口摂取不良時には異化亢進により発症の危険性がある．症状が続く場合には速やかに専門医を受診させ，上記の治療を開始するよう家族に指導する．

0.5 g/kg/day から開始し，0.7～1.5 g/kg/day まで

フォローアップ指針
罹患者のうち発症するのは 10% 程度と考えらオフとしてよい C ．

れるが，現時点ではどのような児が発症するかに

早産・低出生体重児において，初回 C5‒OH 正

ついての知見はなく，確定診断例については無症常で，退院・体重増加に伴う再検で C5‒OH 高値状でもフォローしていくことが必要と考えられる．

（多くは 1.0～2.0μmol/L の場合）であり，尿中有

フォローアップの目的は治療の効果判定と，合機酸分析で異常がない，もしくは 3‒メチルクトロ

併症や副作用の検討であり，発症予防効果を含ニルグリシンの上昇を伴わない 3‒ヒドロキシイ

む．小児では精神運動発達と成長の評価も必要で

ソ吉草酸の軽度上昇のみを示す場合，または血清ある．前述のように表現型と遺伝型の相関はなのアシルカルニチン分析の精検で C5‒OH 値が正く，新生児マススクリーニング時の C5‒OH だけ

常の場合には，潜在性のビオチン欠乏と考えられでは予後を予測することはできない．

る．皮膚症状などがない場合には，特にビオチン

ろ紙血 C5‒OH が 1.0～2.0μmol/L 程度で持続投与などの治療を要しない B ．潜在性ビオチン欠し，尿中有機酸分析で異常のない場合や，2～3 年

乏と考えられる場合フォローオフとしてよい C ．

のフォローで症状を認めない場合には，ヘテロ接合体の可能性も考えられる．その場合はフォロー

154

1

一般的評価と栄養学的評価 B

栄養制限により体重増加不良を発症しないよう
注意する．

❺ その他
上記以外の骨代謝を含めた栄養学的評価に関係する一般的項目も，病歴・食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

❶ 身長，体重測定❷ 血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニア，
アルブミン，血漿アミノ酸分析，末梢血液像，

2 神経学的評価 C
本疾患は無症状が多いとされているが，発達や一般的な血液生化学検査項目

発育などには十分に注意する．

採血は食後 3～4 時間で行う．初期は月 1 回以・年 1 回程度の発達チェック．

上，状態が安定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．

・てんかん合併時：脳波検査も年 1 回程度行う．

アルブミンが低い場合はタンパク制限過剰，アン・運動機能障害：早期からの理学療法，作業療法，

モニア高値の場合はタンパク摂取過剰を考える．
血漿アミノ酸分析では，ロイシンの値が正常範
囲にあることを目標とする．
❸ 血中アシルカルニチン分析
C5‒OH の値と二次性カルニチン欠乏の有無に

言語療法の介入が必要である．

3 その他
本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

ついての評価．アミノ酸分析と同様の間隔で行う．
❹ 尿中有機酸分析
必要に応じて行う．

成人期の課題15）
確定診断がつき，小児期からフォローしている

セントが必要である．検査をする場合には母体の児については，前述の「慢性期の管理」，「フォロー

血中アシルカルニチン分析および尿中有機酸分析

アップ指針」に従ってフォローを続ける．患者のを行う．

判断により加療を中止した際にも，著明な低カル

MCC 欠損症である母への治療の目安は下記のニチン血症のため低血糖に陥る可能性があり，十ように提示されている15）．

分なモニタリングが必要である．また，カルニチ❶ 本疾患に起因すると考えられる症状がみられン欠乏状態においては突然死が多いとの報告がある場合 Bり，心機能の定期的な検査が必要である．

血中の遊離カルニチン濃度にかかわらず，カル

また一般的に有機酸代謝異常症では，飲酒や過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，特に飲酒は急性増悪の危険を伴うため避けるべきである．
NBS 陽性例に，本疾患の罹患母体から異常代謝

ニチン補充が勧められる❷ 無症状だが，遊離カルニチン低下がみられる場
合 B
心筋障害などの合併症を生じる可能性があり，産物が胎児に移行したことによる児の C5‒OH 上

カルニチン補充が勧められる．

昇例が少なくないことが明らかとなっている．マ❸ 無症状で，遊離カルニチンの低下がない場合

ススクリーニング陽性例は尿中有機酸分析で診断Dが可能だが，児に異常がなかった場合に，無症状投与による benefit を示すスタディはなく，現の母に対して検査をするべきかについては対象が時点では投与を勧めるコンセンサスはない．

成人のため本人からの十分なインフォームドコン

153—メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症（メチルクロトニルグリシン尿症）

155

1

C5‒OH の軽度上昇持続を認めたら全身状態良好で血中 C5—OH の軽度上昇（1.0～2.0μmol⊘L 程度）持続を認めた場合の対応について記す．
C5—OH 上昇を認めた場合は，尿中有機酸分析を行う．その結果，異常有機酸の排泄増加がないときには，MCC 欠損症をはじめとした先天代謝異常症は否定的であり，フォローアップは中止できる．この場合には，MCC 欠損症のヘテロ接合体（保因者）や，児の母親が MCC 欠損症であるケース，早産・低出生体重児のためのビオチン欠乏などの可能性を考える．特に陽性児が早産・低出生体重児の場合は，初回検査時の C5—OH 値を確認する．それが基準値内であり，再検時にはじめて C5—OH 上昇を指摘されたような経
過では，急激な体重増加に伴う潜在性のビオチン欠乏症による C5—OH 上昇が考えられる．

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201916

HMG‒CoA リアーゼ欠損症，
3‒ヒドロキシ‒3‒メチルグルタル酸尿症

疾患概要
ミトコンドリアにおいてロイシン異化過程とケリーニングにおいても本症は発見されておらず，トン体産生に重要な HMG‒CoA リアーゼの欠損

疾患頻度は不明であるが，非常に稀と考えられ症であり（図 1），常染色体劣性の遺伝形式をとる．わが国では 2017 年までに 9 例の報告がある．

る．脂肪酸β酸化系からとロイシン代謝系からの約半数が新生児期に，そのほかの症例も乳幼児ケトン体産生がともに障害される．本酵素の欠損

期に高アンモニア血症，代謝性アシドーシス，肝ではロイシン代謝経路における障害により，3‒ヒ機能障害などを伴う非ケトン性低血糖発作をきた

ドロキシ‒3‒メチルグルタル酸（HMG）などの特す．乳幼児期における Reye 様症候群の原因の 1

徴的な有機酸が蓄積，尿中排泄されるため，尿中つとなる．特徴的な尿中有機酸，血液アシルカル

有機酸分析は診断的価値が高い．

ニチン所見があり，これらの特殊分析で本症を疑世界で 100 例程度の報告があり，サウジアラビ

うことができ，早期診断による発症予防・障害予アやイベリア半島に報告例が多い．わが国では，防が可能と考えられる．そのため新生児マススク

約 197 万人を対象としたタンデムマス・スクリー

リーニングの一次対象疾患となっている．本症とニングのパイロット研究で発見されず，また 2014

診断がついた後は，重篤な低血糖発作をきたさぬ

年から全国ではじまった新しい新生児マススク

よう注意深いフォローが必要である．

ロイシン
脂肪酸β酸化系
イソバレリル CoA

アセトアセチル CoA
HMG
合成酵素

3－メチルクロトニル－CoA3－ヒドロキシイソバレリルカルニチン（C5－OH）
3－メチルクロトニルグリシン
3－ヒドロキシイソ吉草酸

3－メチルグルタコニル－CoA3－メチルグルタリルカルニチン（C6－DC）
3－メチルグルタコン酸
3－メチルグルタル酸

3－ヒドロキシメチルグルタリル（HMG）－CoA

3－ヒドロキシ－3－メチルグルタル酸

HMGCL
アセト酢酸
図1

（ケトン体）

3－ヒドロキシ酪酸

3‒ヒドロキシ‒3‒メチルグルタル酸血症の代謝経路

HMG—CoA；3—ヒドロキシ—3—メチルグルタリル—CoA，HMGCL；HMG—CoA リアーゼ，×；代謝障害部位，；有機酸分析の所見，；アシルカルニチン分析の所見．
酵素，青字；異常代謝産物，；

157

診断の基準1

臨床病型❶ 発症前型
新生児マススクリーニングで発見される無症状例を指す．本疾患では，適切な対応がなされなけ
れば全例が乳幼児期に発症すると考えられる．
❷ 急性発症型

ボキシラーゼ欠損症，β‒ケトチオラーゼ欠損症などでも上昇するため，生化学的な確定診断には次の尿中有機酸分析が必須である．C0（遊離カルニチン）の低下も認められることが多い．
❷ 尿中有機酸分析＊＊
3‒ヒドロキシ‒3‒メチルグルタル酸，3‒メチル
グルタコン酸，3‒メチルグルタル酸，3‒メチルク

約半数が新生児期，特に生後 1 週までに，そのロトン酸，3‒ヒドロキシイソバレリン酸などの上他の症例もほとんどが 1 歳までに低血糖発作をき昇がみられ，生化学診断が可能である．特に 3‒ヒたしており1），2 歳を超えての発症は例外的であドロキシ‒3‒メチルグルタル酸が特徴的である．

る．新生児期には異化状態で，その後は空腹や感❸ 酵素活性＊＊＊染，タンパク負荷などを契機に Reye 様症候群として発症する．

2

主要症状および臨床所見❶ 低血糖発作
嘔吐，意識障害，多呼吸などを認める．多呼吸

リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いた酵
素活性測定による診断が可能である（現在活性測定を実施している施設は日本にはない）．
❹ 遺伝子解析＊＊
原因遺伝子である HMGCL 遺伝子の解析による． な お サ ウ ジ ア ラ ビ ア と イ ベ リ ア 半 島 で はは代謝性アシドーシスの代償と考えられる．

R41Q，E37X がそれぞれ 87%，94% の症例で認め❷ 肝腫大られるが2），日本人症例のうち遺伝子変異が報告

肝機能障害を伴うことも多い．脂肪肝を呈する

されている 6 例では，遺伝子変異は家系毎に異な可能性が高いり， 現 時 点 で は 日 本 人 の 好 発 変 異 は 存 在 し な❸ 神経症状い3）‒5）．

低血糖による後遺症として，てんかんや知的障害の合併を認める．

3

参考となる検査所見❶ 一般血液・尿検査
急性期の非ケトン性低血糖が最も重要である．
また代謝性アシドーシスや高アンモニア血症，肝逸脱酵素の上昇を認めることが多い．
❷ 頭部画像検査（MRI）
脳深部白質障害を生じ，T2 強調画像で高信号を示す．疾患特異的な所見ではない．

4

診断の根拠となる特殊検査❶ 血中アシルカルニチン分析＊＊
C5‒OH（3‒ヒドロキシイソバレリルカルニチン）の上昇が特徴的である．これは 3‒メチルクロ
トニル CoA カルボキシラーゼ欠損症や複合カル

158

現時点では，本症における遺伝子型‒表現型の相関は明らかではない．むしろ臨床像には低血糖発作の原因，持続などが大きく関与すると考えられている．しかし，わが国における遺伝子型，およびそれらと表現型の相関を検討できるように遺伝子解析結果の蓄積が望まれる．

5 鑑別診断（1）C5‒OH の上昇（p.151，図 2）からは 3‒メチ
ルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症
や複合カルボキシラーゼ欠損症，β‒ケトチオ
ラーゼ欠損症などがあげられる．
（2）非 ケ ト ン 性 低 血 糖 症 を き た す 面 か ら は
HMG‒CoA 合成酵素欠損症，脂肪酸β酸化系
異常症があげられる．

6❷ 確定診断診断基準

上記に加えて，尿中有機酸分析にて 3‒ヒドロキ❶ 疑診

シ‒3‒メチルグルタル酸を含む代謝産物を認めた

検査所見のうち血中アシルカルニチン分析が陽性のみの場合は疑診．

もの，もしくは遺伝子変異が 2 アレルに認められたものを確定診断とする．

新生児マススクリーニングで本症を疑われた場合
本症では生後 1 週間までに約半数が発症するたより，正常な発育・発達を獲得することである．

め，新生児マススクリーニングの結果判明時にす

特に非ケトン性低血糖症による神経障害を抑える

でに多呼吸，意識障害などをきたしている可能性ことが重要である．このため空腹を避け，食事間もある．

隔に注意する（後述の「慢性期の管理」を参照）．

1

無症状の場合（発症前診断）❶ 確定診断ただちに受診を促し，できるだけ早く尿中有機
酸分析による生化学診断を行う．C5‒OH の高値

2 新生児マススクリーニング結果
判明前に多呼吸，意識障害，肝腫大などで発症した場合❶ 確定診断ではチャートのように有機酸分析で異常があるの新生児マススクリーニングに提出しているろ紙

か，どの疾患が疑われるのかが明らかになるた

血の分析を早急に確認し，C5‒OH 上昇がみられ

め，初回の尿有機酸分析は非常に重要である．

れば，できるだけ早く尿中有機酸分析による化学❷ 確定診断されるまでの対応

診断を行う．

尿中有機酸分析以外に血糖，血液ガス，アンモ
ニア，乳酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分画，ト❷ 急性期の検査
1）血液検査ランスアミナーゼ等を検査する．これらの検査に血糖，血液ガス，アンモニア，AST，ALT，て低血糖や代謝性アシドーシス，高アンモニア血LDH，Na，K，Cl，BUN，Crea，UA，末梢血，症などの異常所見があれば，入院のうえ治療（後乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分

述の「急性発作で発症した場合の診療」を参照）

画，（血清保存）．

と診断を急ぐ．上記一般検査にて異常がなく，体2）尿検査重増加良好で母乳，ミルクが飲めていれば，食事間隔に注意すること，何か体調に変化があれば，ただちに受診するように指示をして外来でフォケトン体，（尿保存）．
❸ 治療
後述の「急性発作で発症した場合の診療」を参
照．

ローする．
❸ 診断確定後の治療
本疾患における治療の最終目標は，発症予防に急性発作で発症した場合の診療
新生児マススクリーニング異常を指摘されなことが重要である．緊急検査は上記と同じであかった児が Reye 様症候群，多呼吸，意識障害なる．また発作時のアシルカルニチン分析，尿中有どをきたした場合は，本症である可能性は少ない

機酸分析を至急行い，鑑別を行う．

が，最終的には発作時の尿有機酸分析で否定する

16

本症と診断されていない段階での急性発症につHMG—CoA リアーゼ欠損症，3—ヒドロキシ—3—メチルグルタル酸尿症

159

いては，
「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）を参照のこと．ここでは本症と診断された児の急性3 代謝性アシドーシスの補正 B
代謝性アシドーシスが高度の場合は炭酸水素ナ

発作時の診療について記載する．
タンパク異化を防ぎ，ロイシン中間代謝産物のトリウム投与による補正も考慮するが，補正は最排泄をうながし，脂肪酸β酸化系の利用を抑制す

小限にとどめる．具体的な補正の一例は以下の通る必要がある．本症における非ケトン性低血糖症

りである．

は，低血糖時の脳への代替エネルギーであるケト

循環不全，呼吸不全を安定させたうえで，なおン体も著しく低値であることから，中枢神経系にpH＜7.2 の場合には，炭酸水素ナトリウム（メイ

与える影響は強い．十分なブドウ糖の含まれる輸ロン® は 833 mmol/L）BE×体重×0.3 mL の半量液により低血糖補正をただちに行う．

（half correct）を緩徐に投与（1 mEq/min 以下）

1

ブドウ糖投与による十分なカロ
リー補給 B（1）ただちに 20% ブドウ糖を 1 mL/kg で静注す
る．
（2）ブドウ糖濃度が 10% 以上の輸液を，GIR 8～2

する．その後持続的に炭酸水素ナトリウムを投与
す る． 目 標 値 は pH＞7.2，PCO 2＞20 mmHg，
HCO3－＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに減量していく．

4 血液浄化療法 C

10 mg/kg/min を目安として投与する．高血高アンモニア血症，アシドーシスのコントロー糖を認める場合は，インスリン併用（0.025～

ルに有用である．本症における高アンモニア血症

0.05 単位/kg/hr から開始）を考慮する C ．

は 2 次性であるが，発作時 1,000μg/dL を超えることもある．その場合は速やかに浄化療法を行う

L‒カルニチンの投与 B必要がある．有効性および新生児～乳幼児に実施

L‒カルニチンは，細胞内に蓄積した有機酸の排する際の循環動態への影響の少なさから，持続血泄に重要である．発作時には静注用 L‒カルニチン

液透析（CHD）または持続血液ろ過透析（CHDF）®

（エルカルチン FF 静注 1000 mg＊）50～100 mg/

が第一選択となっており，これらが実施可能な高kg/回×3 回/day を投与する．

次医療施設へ速やかに搬送することが重要であ

静注製剤が常備されていない場合，入手まで内®

服用 L‒カルニチン（エルカルチン FF 内用液 10%®

＊またはエルカルチン FF 錠 100 mg＊）100～
150 mg/kg/day を投与する．

る．搬送までに時間を要する場合は，腹膜透析の実施を考慮する．

5 人工呼吸管理等 B
急性期管理に人工呼吸管理を必要とすることがある．

慢性期の管理まずは一般的注意として空腹を避けることが必要である．食事間隔の目安は脂肪酸酸化異常症に準ずる．いかに重篤な低血糖発作をきたさないかが重要で，1 回の発作でも後遺症を残しうるため注意を要する．本症では年齢とともに発作をきた
しにくくなるものの，低血糖発作を 29 歳ではじめ6）て起こした症例も報告されており ，わが国でも160

15 歳で低血糖発作をきたした例の報告もあるため7），年齢によらない注意が必要である．

1 食事療法❶ 空腹を避ける
特に乳幼児において，夕食をとらないで朝まで寝ることは，異化防止の観点から考えて危険である．起こして食事やブドウ糖の摂取を行う必要がある．夜間の最大絶食時間については表 1 を参照
する．
❷ タンパク制限食 C
ロイシンの負荷を軽減するために，軽度の自然
タンパク制限（1.5～2.0 g/kg/day）を行う．必要なカロリーはタンパク除去ミルク（雪印 S‒23）もしくはロイシン除去ミルク（明治 8003）によって補う．

表1

許容される食事間隔（間食含む）の目安
日中

新生児期

睡眠時

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

補記）自然タンパク摂取量の計算
母乳 100 mL あたりタンパク 1.1 g，普通ミルク

チン 30～100 mg/kg/day の投与を行う．（エルカ

100 mL あたりタンパク 1.5～1.6 g として計算す

ルチン FF® 内用液 10% ＊またはエルカルチン

る．たとえば自然タンパクを 1.5 g/kg/day 以内でFF® 錠＊）

抑えるとすると 6 kg 患児では 9 g/day までの自然タンパクが許容される．母乳 800 mL 飲むと 8.8 g/

3 sick day の対応

6 kg＝1.47 g/kg/day でこの範囲内である．これ以感染症などに伴う発熱，胃腸炎罹患時などの異上のエネルギーはタンパク除去ミルクもしくはロ化亢進時にいかに発作をきたさないかが最も重要

イシン除去ミルクで補う．

である．少なくとも 10 歳ぐらいまでは，異化亢進

一方，普通ミルク 800 mL では 12 g/6 kg＝2.0が懸念されるときは，7.5% 程度のブドウ糖を含む

g/kg/day となって目標とする自然タンパクを超輸液（ブドウ糖投与量が 6～8 mg/kg/min）を行える．この場合，たとえば 1.5 g/kg/day×6 kg＝うことが推奨される．

9 g/day の自然タンパクをとるには普通ミルクを❶ チェック項目

600 mL とし，残り 200 mL はタンパク除去ミルク

血糖，血液ガス，アンモニア，AST，ALT，もしくはロイシン除去ミルクでとることになる．

LDH，Na，K，Cl，BUN，Crea，UA，血算，遊2離脂肪酸，血中ケトン体分画．

L‒カルニチン投与 B

カルニチンの 2 次欠乏を予防するため L‒カルニ

フォローアップ指針
安定していても 3 か月に 1 回程度の受診が奨め❶ 身長，体重測定られる．本疾患は初回の発作で致死的あるいは重❷ 血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニア，

度の後遺症を残す場合も多いので，安定している

アルブミン，血漿アミノ酸分析，末梢血液像，

場合でも保護者等には十分な説明を繰り返すこと

一般的な血液生化学検査項目が重要である．また，連携する医療機関等とも十

採血は食後 3～4 時間で行う．

分な意識の共有を行うことが望まれる．

1

一般的評価と栄養学的評価 B

栄養制限により体重増加不良を発症しないよう注意する．

検査は初期は月 1 回以上，状態が安定すれば 3
か月に 1 回は行う．
❸ その他
上記以外の栄養学的評価に関係する骨代謝を含めた一般的項目も，病歴・食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

16

HMG—CoA リアーゼ欠損症，3—ヒドロキシ—3—メチルグルタル酸尿症

161

❹ 血中アシルカルニチン分析
C5‒OH，および C0（二次性カルニチン欠乏の有無）についての評価．
アミノ酸分析と同様の間隔で行う．
❺ 尿中有機酸分析

神経学的評価

脳波検査も年 1 回程度行う．
❸ 運動機能障害
早期からの理学療法，作業療法，言語療法の介入が必要である．

必要に応じて行う．

2❷ てんかん合併時

3 心臓超音波検査
C❶ 年 1 回程度の発達チェックや 1 回/1～3 年程度の頭部 MRI（MRS）の評価
頭部 MRI（大脳深部白質障害が生じ，T2 高信号病変となる）．

本疾患で心筋症の報告があり，年 1 回は検査す
ることが望ましい．

4 運動制限の有無
本症では骨格筋症状はまれであり，十分なカロ

診断時には MRI 検査をしておくことが望ましい．

リー摂取があれば通常の運動等の制限は不要と考また発作が重篤であった場合はその後の変化をえられる．

MRI でフォローする．
本症における白質病変は，発作後遺症として生じると考えられるが，発作をきたしていない症例
でも起こりうるかは明らかでない．MRI，MRS 所

5 その他
本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

見については文献8）に詳細な報告がある．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

低血糖発作を成人期以降に生じた症例も報告されており6）7），治療は継続して行う必要がある．

2

飲酒ており，ハイリスクである10）‒14）．妊娠中の管理については症例報告を参照のこと11）‒14）．

5 医療費の問題
本疾患の罹患者は，生涯カルニチン製剤服用をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持療法がアルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す誘必要となる．その一方，安定した体調で継続的に因となりやすいことから，本疾患の罹患者にとっ就業するのは，罹患者にとって容易なことではなては急性増悪の危険を伴い，避けるべきである．

く，小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受

最近飲酒によって低血糖，高アンモニア血症，昏けられるよう，費用の公的補助が強く望まれる．

睡状態となった症例の報告がある9）．

3

運動

過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，無理のない範囲にとどめる必要がある．

4

妊娠・出産

妊娠初期に異化亢進により急性発作をきたし死亡した症例，胎児死亡をきたした症例が報告され

162

文献
1）Mitchell GA, et al. Chapter102 Inborn errors of ketone
body metabolism. In：Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,
Valle D editors. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed, McGraw‒Hill 2001：2327‒2356.
2）Pié J, et al. Molecular genetics of HMG‒CoA lyase deficiency. Mol Genet Metab 2007；92：198‒209.
3）Muroi J, et al. Molecular and clinical analysis of Japanesepatients with 3‒hydroxy‒3‒methylglutaryl CoA lyase（HL）deficiency. Hum Genet 2000；107：320‒326.
4）高橋朋子，ほか．生後 3 か月で発症した 3‒ヒドロキ
シ‒3‒メチルグルタリル‒CoA リアーゼ欠損症の 1 例．
日本小児科学会雑誌 2008；112：1249‒1254．
5）Aoyama Y, et al. Application of multiplex ligation‒dependent probe amplification, and indentification of a heterozygous Alu‒associated deletion and a uniparental disomyof chromosome 1 in two patients with 3‒hydroxy‒3‒
methylglutarl‒CoA lyase deficiency. Int J Mol Med
2015；35：1554‒1560.
6）Reimão S, et al. 3‒Hydroxy‒3‒methylglutaryl‒coenzyme
A lyase deficiency：Initial presentation in a young adult.
J Inherit Metab Dis 2009；32 Suppl 1：S49‒S52.
7）深尾敏幸，ほか．日本人 HMG‒CoA リアーゼ欠損症の臨床像：研究班におけるアンケート調査結果か
ら．日本先天代謝異常学会雑誌 2011；27：151．
8）Yalçinkaya C, et al. MRI and MRS in HMG‒CoA lyase
deficiency. Pediatr Neurol 1999；20：375‒380.

169）Munoz‒Bonet JI, et al. Management and long‒term evolution of a patient with 3‒hydroxy‒3‒methylglutaryl‒coenzyme A lyase deficiency. Itali J Pediatr 2017；43：
12.
10）Fukao T, et al. Ketone body metabolism and its defects. J
Inherit Metab Dis 2014；37：541‒551.
11）Langendonk JG, et al. A series of pregnancies in womenwith inherited metabolic disease. J Inherit Metab Dis
2012；35：419‒424.
12）Pipitone A, et al. The management of pregnancy anddelivery in 3‒hydroxy‒3‒methylglutaryl‒CoA lyase deficiency. Am J Med Genet A A 2016；170：1600‒1602.
13）Santosa D, et al. Favourable Outcome in Two Pregnancies
in a Patient with 3‒Hydroxy‒3‒Methylglutaryl‒CoA
Lyase Deficiency. JIMD reports 2017.
14）Sulaiman RA, et al. Successful Management of Pregnancies in Patients with Inherited Disorders of Ketone Body
Metabolism. JIMD reports 2017.

HMG—CoA リアーゼ欠損症，3—ヒドロキシ—3—メチルグルタル酸尿症

163

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201917 複合カルボキシラーゼ欠損症
疾患概要
ヒトには 4 種類のカルボキシラーゼの存在が知ビオチニダーゼはビオチンが結合しているタンパ

られている．プロピオニル CoA カルボキシラーゼ

クからビオチンを遊離させる酵素であり，ビオチ（PCC），メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ

ニダーゼ欠損症はビオチンの再利用の障害をきた（MCC）は分枝鎖アミノ酸代謝経路，ピルビン酸

す（図 1）．

カルボキシラーゼ（PC）は糖新生経路，アセチル

従来は MCD を臨床的に新生児早発型と乳幼児

CoA カルボキシラーゼ（ACC）は脂肪酸合成経路

遅発型に大別し，おもに前者が HCS 欠損症，後者の重要な酵素である．これらは水溶性ビタミンでがビオチニダーゼ欠損症にあたるとされたが，あるビオチンを補酵素とする．先天性ビオチン代

HCS 欠損症でも乳幼児発症例もあり，臨床病型分謝異常ではこれらの活性が同時に低下する複合カ類と原因分類は必ずしも一致しない．

ルボキシラーゼ欠損症（マルチプルカルボキシ

いずれの疾患も常染色体劣性遺伝形式をとり，

1）
2）

．

薬理量のビオチン（10～100 mg/day）の経口投与

先天性ビオチン代謝異常症は，①ホロカルボキ

により臨床的，生化学的に軽快する．新生児マス

ラーゼ欠損症，MCD）と称される病態を呈する

シラーゼ合成酵素（HCS）欠損症3）と②ビオチニ

スクリーニングの一次対象疾患である．

4）5）の 2 種類に大別される．HCS はダーゼ欠損症

1 疫学

PCC，MCC，PC，ACC のアポ体にビオチンを共有結合させる反応を触媒し，アポ体をホロ体（ホ

わが国での HCS 欠損症の発症頻度は 100 万人にロカルボキシラーゼ，活性体）とする酵素である．

1 人である6）．ビオチニダーゼ欠損症は欧米では 6

タンパク結合ビオチン
N

ビオチニダーゼ

リジン

遊離ビオチン

O
N

ビオチン

S

C

OH

各カルボキシラーゼのアポ体

O

ビオチニダーゼ
O
N

N
S

H
C

N

O

COOH
NH2

ホロカルボキシラーゼ
合成酵素
（HCS）

プロテアーゼ

O
N

N
S

C
O

図1

（ホロカルボキシラーゼ）

ビオチン代謝とカルボキシラーゼとの関係

HCS：ホロカルボキシラーゼ合成酵素，

164

各カルボキシラーゼのホロ体（活性体）：酵素．

万人に 1 人の頻度7）であるが，わが国ではこれまで
8）
9）

確 認 され た の は 数 例 の み で あり

，わ が 国 のMCD では HCS 欠損症の診断が優先される．さら｛c.710T＞C（p.L237P），c.780delG（p.G261Vfs＊20）｝
が 存 在 す る た め，こ の 検 出 が 診 断 に 有 用 で ある10）‒13）．

にわが国の HCS 欠損症においては高頻度変異

診断の基準
1

臨床病型

❶ 発症前型
新生児マススクリーニング（NBS）で発見される無症状例を指す．
❷ 急性発症型❹ 難治性の湿疹膿痂疹，乾癬様の皮疹を呈する．

3 参考となる検査所見❶ 血液・尿検査
急性期には，他の有機酸血症（メチルマロン酸

呼吸障害・多呼吸・けいれん・意識障害などで血症，プロピオン酸血症）と同様に代謝性アシ

急性に発症し，代謝性アシドーシス・ケトーシ

ドーシス・ケトーシス・高アンモニア血症・低血ス・高アンモニア血症・低血糖・高乳酸血症など

糖・高乳酸血症などの検査異常を呈する．

の検査異常を呈する症例を指す．哺乳によるタン

補記）参考となる異常値

パク負荷のはじまる新生児期と，感染・経口摂取（1）代謝性アシドーシス

不良などが契機となりやすい乳幼児期に発症の・新生児期 HCO3－＜17 mmol/L
乳児期以降 HCO3－＜22 mmol/L

ピークがある．
❸ 慢性進行型

・pH＜7.3 かつアニオンギャップ（AG）＞
15

食思不振・反復性の嘔吐などがみられ，特に感染などを契機に症状の悪化がみられる．難治性の

注）AG＝［Na＋ ］－［Cl－＋HCO3－］（正常範囲

湿疹がしばしば認められる．経過中に急性発症型

10～14）

重度の代謝性アシドーシスで AG＞20 のの症状を呈することもある．

2

主要症状および臨床所見

場合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症

急性期の症状は非特異的なため，重症感染症や・新生児期 NH3＞200μg/dL（120μmol/L）

他の有機酸代謝異常・尿素サイクル異常症などとの鑑別を要する．
❶ 呼吸障害おもに急性発症でみられ，多呼吸や努力呼吸，無呼吸を呈する．
❷ 中枢神経障害
急性期に意識障害，無呼吸，筋緊張低下，けいれんなどを認めることがある．また，急性代謝不・乳児期以降 NH3＞100μg/dL（60μmol/L）（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL❷ 中枢神経系の画像検査
重症例では，胎児期より脳室拡大，囊胞形成を認めることがある14）．

4 診断の根拠となる特殊検査❶ 血中アシルカルニチン分析＊＊（タンデムマス

全の後遺症として，もしくは代謝異常が慢性的に法）

中枢神経系に及ぼす影響によって，全般的な精神

これらの検査ができる保険医療機関に依頼した運動発達遅滞を呈することが多い．

場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定する❸ 哺乳不良・嘔吐ことができる．

急性期に哺乳不良や嘔吐を示す患者が多い．

3‒ヒドロキシイソバレリルカルニチン（C5‒17複合カルボキシラーゼ欠損症

165OH）と同時にプロピオニルカルニチン（C3）がられるが，NBS や血清アシルカルニチン分析での上昇している場合は，MCD が強く疑われる．

C5‒OH 増加が診断の糸口である場合は，以下のC5‒OH 上昇のみを呈する MCD もある．ただ諸疾患を鑑別する必要がある（p.151，図 2 参照）．

し，C5‒OH の上昇はメチルクロトニルグリシン

・3‒メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠尿症やβケトチオラーゼ欠損症でも共通してみられ，これだけでは鑑別は困難である．
補記）NBS の C5‒OH のカットオフ値は 1.0μmol/Lとされるが，スクリーニング施設で若干異なることに注意する．
❷ 尿中有機酸分析＊＊

損症（メチルクロトニルグリシン尿症）
・対象児の母が 3‒メチルクロトニル CoA カルボ
キシラーゼ欠損症罹患者
・3‒ヒドロキシメチルグルタル酸尿症（HMG‒
CoA リアーゼ欠損症）
・ビオチン欠乏症（早産低出生体重児の潜在性ビ

これらの検査ができる保険医療機関に依頼したオチン欠乏症も含む）

場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定する

・3‒メチルグルタコン酸血症

ことができる．

・βケトチオラーゼ欠損症

3‒ヒドロキシプロピオン酸，メチルクエン酸，
3‒ヒドロキシイソ吉草酸，3‒メチルクロトニルグ

6 診断基準リシン，乳酸などの排泄増加が同時にみられる，❶ 疑診

MCD に特徴的なパターンを示し，化学診断が可

1）急性型・慢性進行型能である．特に 3‒メチルクロトニルグリシンとメ・主要症状および臨床所見の項目のうち少なくとチルクエン酸の排泄増加が同時に認められることが重要である．
❸ 遺伝子解析＊＊
わが国の HCS 欠損症においては高頻度変異｛c.710T＞C（p.L237P），c.780delG（p.G261Vfs＊20）｝が存在するため，この検出が診断に有用であ10）‒13）．症例の 80% が c.710T＞C（p.L237P）かる

も 1 つ以上があり，・診断の根拠となる検査のうち血中アシルカルニ
チン分析が陽性の場合．
2）発症前型（NBS 症例を含む）
・診断の根拠となる検査のうち，血中アシルカル
ニチン分析が陽性の場合．
❷ 確定診断c.780delG（p.G261Vfs＊20）のいずれかの変異をも

上記❶に加えて，尿中有機酸分析で特に 3‒メチ

ち，両者の組み合わせで両アレルが決定する率はルクロトニルグリシンやメチルクエン酸の排泄増症例の 30% である．これらの変異を有する日本人加を同時に認め，かつ栄養性ビオチン欠乏症（後患者では酵素活性の著明な低下が示されており，述）を否定できる場合に確定診断とする．

大量のビオチン投与を要するとされている10）12）．
❹ 酵素活性測定＊＊＊
ビオチニダーゼ活性測定がごく限られた施設で実施されている．

5

鑑別診断

尿中有機酸分析では本疾患に特異的な所見が得

166

さらに HCS 欠損症，ビオチニダーゼ欠損症の確定診断にはそれぞれ遺伝子解析もしくは酵素活性測定を要する．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

めていく．特に異常のない場合は，確定診断がつ
くまでの期間，胃腸炎など感染症の罹患や哺乳・新生児マススクリーニングで C5‒OH の高値を食欲低下に注意し，発熱や嘔吐，哺乳低下がみら認めた場合，以下の可能性を考えて鑑別を行う．

れた場合にはただちに医療機関を受診するよう指・複合カルボキシラーゼ欠損症

導する．

・3‒メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ欠損症（メチルクロトニルグリシン尿症）
・対象児の母が 3‒メチルクロトニル CoA カルボ
キシラーゼ欠損症罹患者
・3‒ヒドロキシメチルグルタル酸尿症（HMG‒
CoA リアーゼ欠損症）
・ビオチン欠乏症（早産低出生体重児の潜在性ビ

3 診断確定後の治療（未発症の場
合）（1）ビオチン＊＊大量投与 B
HCS 欠損症，ビオチニダーゼ欠損症とも薬理量のビオチンの経口投与により臨床的，生化学的にも軽快する．尿中有機酸分析で MCD に特徴的なオチン欠乏症も含む）

パターン（3‒ヒドロキシプロピオン酸，メチルク

・3‒メチルグルタコン酸血症

エン酸，3‒ヒドロキシイソ吉草酸，3‒メチルクロ・βケトチオラーゼ欠損症

トニルグリシン，乳酸などの排泄増加）を呈した

一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，場合には，ビオチン投与（10 mg/day から）を行

血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン

う．処方箋医薬品として承認されているビオチ

体分画などを測定し，尿中有機酸分析を行う．

ン® 製剤は，0.1% 製剤（1 g 中ビオチン 1 mg）もMCD のうち，HCS 欠損症かビオチニダーゼ欠

しくは 0.2% 製剤（1 g 中ビオチン 2 mg）である．

損症かの確定診断は，遺伝子解析もしくは酵素活

なお MCD のうち，わが国の HCS 欠損症には重性測定により行う．

2

診断確定までの対応

症型｛c.710T＞C（p.L237P），c.780delG（p.G261Vfs＊
20）の複合ヘテロ接合体など｝が多く12），コント
ロールのため 100 mg/day に及ぶ超大量のビオチ

初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す

ンを要する場合がある．この際にはビオチン原末

異常所見があれば，入院管理として確定検査を進＊＊＊（DSM 株式会社など）の使用を考慮する．

急性発作で発症した場合の診療
1

確定診断

HCS 欠損症の典型例では，生後数日から呼吸不良，嘔吐，筋緊張低下，嗜眠，けいれんなどで発症することがある15）16）．この場合には新生児マス

以下，本項では，複合カルボキシラーゼ欠損症の診断が確定している場合の診療方針を記載する．

2 急性期の検査
他の有機酸代謝異常症と同様，緊急時には下記

スクリーニングの結果が出ていないことも多く，の項目について検査を行う．

他の有機酸血症（プロピオン酸血症，メチルマロ

・血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

ン酸血症など）も念頭において，血中アシルカル

・血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビン

ニチン分析や尿中有機酸分析を中心に鑑別診断を

酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケトン体分

進めつつ，「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）

画．

の記載に沿って治療を開始する．

・尿検査：ケトン体，pH．

17

複合カルボキシラーゼ欠損症

167

・画像検査：頭部 CT・MRI．

4～6 歳：6～7 mg/kg/min，7～12 歳：5～6 mg/

尿中有機酸分析で前述の MCD パターンが認め

kg/min，思春期：4～5 mg/kg/min，成人期：3～

られれば，治療をビオチン大量療法に切り替える．

4 mg/kg/min を目安とする．治療開始後の血糖は3

診急性期の治療方針

120～200 mg/dL（6.6～11 mmol/L）を目標とす
る．

「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．

（2）高血糖（新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），

本症では，ビオチン内服中断がなければ急激な新生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L））を認め

代謝クライシスに陥ることはあまりないと考えらた場合は，即効型インスリンの持続投与を開始すれるため，ビオチン内服中断の有無を確認しながる．インスリン投与を行っても血液乳酸値が 45

ら，下記の治療を開始する．

mg/dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解❶ 状態の安定化（重篤な場合） B

糖系が動いておらず糖分をエネルギーとして利用（1）気管内挿管と人工換気できていないため，糖濃度を下げていく．

必要があれば気管内挿管を行い，鎮静をして人（3）ブドウ糖投与のみでは異化亢進の抑制がむず

工呼吸管理を導入する．

かしい場合は，静注脂肪乳剤を使用する．静注脂（2）静脈ルートの確保：血液浄化療法や中心静脈

肪乳剤は 0.5 g/kg/day（max 2.0 g/kg/day）の投ルート用に重要な右頸静脈や大腿静脈は使わない．

与が推奨されている．また，経腸投与が可能な場

静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現場の合，早期から特殊ミルク（雪印 S‒23 または S‒22）

判断で代替法を選択する．

を使用しカロリー摂取量を増やす．

（3）必要により昇圧薬を投与して血圧を維持する．

補記）ブドウ糖の投与はミトコンドリア機能低下（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，状態への負荷となって高乳酸血症を悪化さ過剰にならないようにする．

せることもあり，過剰投与には注意が必要

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進抑制策

である．

を後回しにしてはならない．
（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出する．

❺ L‒カルニチン投与 B
有機酸の排泄促進に静注用 L‒カルニチン（エル残検体は破棄せず保管する．

カルチン FF® 静注 1000 mg＊）を 100 mg/kg を❷ ビオチンの投与 B

ボーラス投与後，維持量として 100～200 mg/kg/

ビ オ チ ン 投 与 を 速 や か に 開 始 す る（10 mg/

day を投与する．

day～）．重症型ではコントロールのため 100 mg/

静注製剤が常備されていない場合，入手まで内day に及ぶ超大量のビオチンを要する場合がある．

服用 L‒カルニチン（エルカルチン FF® 内用液❸ タンパク摂取の中止 B

10% ＊またはエルカルチン FF® 錠＊）100～150

急性期にはすべてのタンパク摂取を中止する．
急性期所見が改善してきたら，治療開始から 24～

mg/kg/day を投与する．
❻ 高アンモニア血症｛新生児＞250μg/dL（150

48 時間以内にタンパク投与を再開する．

μmol/L），乳児期以降＞170μg/dL（100μmol/❹ 異化亢進の抑制 BL）｝を伴う急性発作時の治療 C（1）体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を典型例では，著明な代謝性アシドーシスに様々抑制するため十分なエネルギー補給が必要であなレベルの高アンモニア血症を伴う．高アンモニ

る．80 kcal/kg/day 以上のカロリーを確保し，十ア血症を認める場合は 3 時間毎にアンモニア値を分な尿量を確保できる輸液を行う．10% 以上のブ確認する．

ドウ糖を含む輸液が必要な場合には中心静脈路を（1）安息香酸 Na＊＊＊を 100～250 mg/kg を 2 時確保する．年齢別ブドウ糖必要量は，0～12 か月：

間で静脈投与，その後，維持量として 200～250

8～10 mg/kg/min，1～3 歳：7～8 mg/kg/min，mg/kg/day を投与する．

168補記）安息香酸 Na は試薬を院内調整して静注製剤として用いられている．最大投与量はする．アシドーシスが改善しなければ，以下の血液浄化療法を行う必要がある．
❽ 血液浄化療法 B

2

5.5 g/m または 12 g/day．
❼ 代謝性アシドーシスの補正 B

以上の治療開始後も代謝性アシドーシスや高ア

循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 で®

あれば，炭酸水素ナトリウム（以下メイロン ；－HCO3 833 mEq/L）を投与する．

ンモニア血症の改善傾向が乏しい場合は，速やかに血液浄化療法を実施する．
持続血液透析（CHD）または持続血液透析ろ過

メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（half（CHDF）が第一選択となっており，実施可能な高correct）を緩徐（1 mEq/min 以下）に投与する．

次医療施設へ速やかに搬送する B ．腹膜透析につ－いては，搬送までに時間を要する場合などのやむ

目標値は pH＞7.2，PCO2＞20 mmHg，HCO3＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止

を得ない場合以外には，推奨しない．

慢性期の管理1

食事療法

ほかの有機酸血症と異なり，ほとんどの症例でビオチン投与により通常食での管理が可能となる．

2

薬物療法

❶ ビオチン投与 B

オチンの入っていない中心静脈栄養管理，抗菌薬投与による腸内細菌からの合成低下に伴う栄養性
ビオチン欠乏症には引き続き注意が必要である．
ビオチンの摂取目安量は成人で 50μg（「日本人の食事摂取基準（2015 年版）」）である．栄養性ビ
オチン欠乏症と先天性ビオチン代謝異常症の鑑別のために，ビオチン 100μg/day で内服投与を行

急性期を離脱したあともビオチン投与を継続すい，皮膚所見の改善および尿中 3‒ヒドロキシイソ

る（5～10 mg/day）．重症型ではコントロールの吉草酸の消失が得られれば，栄養性ビオチン欠乏

ため 100 mg/day に及ぶ超大量のビオチンを要す症と考えられる．

17）

る場合がある ．

なお，日本小児アレルギー学会からは「治療はまた HCS 欠損症，ビオチニダーゼ欠損症ともに

経験的にビオチン 1 mg/day」が推奨されている

乳幼児期に難治性の湿疹として経過するものもあが，生理的なビオチン必要量や HCS 欠損症・ビオ

る．いずれもビオチン投与による管理が必要である．

チニダーゼ欠損症との鑑別を考慮し，当ガイドラ

難治性の湿疹の診断において，尿中有機酸分析

インではビオチン 100μg/day を推奨する22）．

やアシルカルニチン分析で MCD と診断された場

尿中 3‒ヒドロキシイソ吉草酸が消失しない場

合，栄養性ビオチン欠乏症との鑑別を要する．ビ合には，HCS 欠損症・ビオチニダーゼ欠損症を考

オチンが添加されていない，食物アレルギーなど

えビオチン10 mg/day に増量し，両者の鑑別を行う．

の治療のための加水分解乳やアミノ酸乳の使用例❷ L‒カルニチン投与 100～200 mg/kg/day＊分で栄養性ビオチン欠乏症が報告されたことから

18）‒21），現在は母乳代替食品へのビオチン添加が認められるようになった．そのため，栄養性ビ
オチン欠乏症は減少している．しかしビオチンを含まない一部の特殊ミルクのみによる栄養や，ビ3 B（エルカルチン FF® 内用液 10% ＊またはエルカ
ルチン FF® 錠＊）血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50
μmol/L 以上に保つ．

17

複合カルボキシラーゼ欠損症

169

フォローアップ指針
1

一般的評価と栄養学的評価 B

評価は初期には月 1 回以上，状態が安定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．
❶ 身長，体重測定❷ 末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目，血液ガス分析，血糖，乳酸，ケトン体，アンモニア❸ 血中アシルカルニチン分析
C5‒OH，C3 などの特徴的なアシルカルニチンの値および二次性カルニチン欠乏の有無についての評価．
❹ 尿中有機酸分析
必要に応じて行う．
❺ その他
上記以外の栄養学的評価に関係する骨代謝を含めた一般的項目も，病歴・食事摂取・身体発育に

2 神経学的評価 C❶ 発達チェック
年 1 回程度．
❷ 頭部 MRI（MRS）の評価
1 回/1～3 年程度．
❸ てんかん合併時
脳波検査を年 1 回程度行う．
❹ 運動機能障害を認める場合
早期からの理学療法，作業療法，言語療法の介入が必要である．

3 その他
HCS 欠損症，ビオチニダーゼ欠損症ともに常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カ
ウンセリングを行う．

鑑みて適宜測定する．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

ビオチン内服は生涯継続する必要があり，ビオ
チン内服を怠ると成人でも急性増悪からアシドー
シス発作を発症する可能性がある．

2

飲酒ある．悪阻・食思不振などでビオチン内服が困難になることも想定されるため，極めて慎重な対応が必要である．

5 医療費の問題
カルニチン製剤服用をはじめ，定期的な検査，
体調不良時の支持療法など，成人期にも少なからアルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す誘ぬ額の支出を強いられる可能性が高い．その一因となりやすいことから，本疾患の罹患者にとっ方，安定した体調で継続的に就業するのは罹患者ては急性増悪の危険を伴い，避けるべきである．

にとって容易なことではなく，小児期に引き続い

3

運動

過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，無理のない範囲にとどめる必要がある．

4

妊娠・出産

他の有機酸代謝異常症の成人女性患者の妊娠・出産に関する報告例が出てきているが，個別の疾患については少数例にとどまっているのが現状で170て十分な医療が不安なく受けられるよう，費用の公的補助が強く望まれた．これを受けて，平成 27
年 7 月から指定難病の対象となった．

6 その他❶ 参考となる周産期情報
出生前治療として母体へのビオチン投与14）15）23）が試みられることがある D ．

1

ビオチン大量投与と HCS 欠損症

ビオチンは別名ビタミン H とよばれる水溶性ビタミンである．必要量の一部は腸内細菌叢により作られるが，それのみでは不足するため食事からの摂取も要する．一日あたりの食事摂取基準の目安量は，乳児期 0～5 か月 4μg，6～11 か月 10μg，幼児期 20μg，12 歳以降は 50μg である（厚生労働省「日本人の食事摂取基準（2015 年版）」より）．ビオチンが不足すると，難治性皮膚炎を呈する．そのほか食欲不振やうつ症状，舌炎，知覚過敏など多彩な症状が起こりうる．
ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症では，ビオチンを 4 種類のカルボキシラーゼのアポ体に結合させる酵素（ホロカルボキシラーゼ合成酵素）が障害され，呼吸障害・けいれん・意識障害，反復性の嘔吐，
難治性皮膚炎などの症状や，代謝性アシドーシス・ケトーシス・高アンモニア血症・低血糖・高乳酸血症などの検査異常を呈する．ビオチン投与によりこれらの症状や検査異常の改善が得られる．特に日本人のホロカルボキシラーゼ欠損症では，残存酵素活性が著明に低い場合が多く，上述の生理的な必要量を大幅に超えた 10～100 mg⊘day の大量のビオチン投与を要することが多い．

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ルカルボキシラーゼ欠損症） 先天代謝異常症候群（第 2 版）下．日本臨牀別冊（新領域別症候群）2012：299‒301．
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17

複合カルボキシラーゼ欠損症

171

amino acid formula. J Dermatol 2005；32：256‒261.
21）野口篤子，ほか．補酵素・ビタミン療法．小児科臨
床 2013；86：129‒136．
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www.jspaci.jp/modules/important/index.php?page=article&storyid=723）Packman S, et al. Prenatal treatment of biotin responsive
multiple carboxylase deficiency. Lancet 1982；1：1435‒
1438.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201918 βケトチオラーゼ欠損症
疾患概要
ミトコンドリア・アセトアセチル CoA チオラー

なる6）．そのため新生児マススクリーニングで新ゼ（T2）の欠損症で，反復性の重篤なケトアシ

生児期に診断できれば，重篤な発作を予防するこドーシスをきたす疾患である．常染色体劣性遺伝とで正常発達が期待できる．アメリカ，オースト

形式をとる．イソロイシンの中間代謝のステップ

ラリアなどではタンデムマス・スクリーニングにとケトン体の肝外組織での利用ステップが障害さよって無症状で患者が診断されており，実際に重れる（図 1）．世界で 100 例以上，わが国で 9 家系

篤な発作の予防が報告されている．しかし，アメ

1）‒3）．生後数か月から 2 歳頃に飢餓，

リカでも偽陰性例が報告されており7），新生児マ

発熱，感染などのストレス時に，著しいケトアシ

ススクリーニングですべての患者を発見すること

ドーシスで発症することが多い．イソロイシン中は困難であると考えられることから，二次対象疾

間代謝の障害を反映して尿中有機酸分析にて化学患となっている．

の報告がある

診断されるが，残存活性をもつ変異の症例では典1 わが国での発生頻度

型的な所見でない場合があり注意が必要である4）5）．

197 万人を対象とした新生児マススクリーニン

本症では，空腹を避けること，軽度のタンパク

グパイロット研究では本疾患は同定されておら

制限，カルニチン投与で急性発作の予防が可能でず，頻度は不明であるが，これまで 9 家系の報告あり，10 歳を超えると重篤な発作をきたしにくくがある．アメリカのタンデムマス・スクリーニン

イソロイシン代謝
イソロイシン

肝外組織でのケトン体利用系

チグリル CoA

チグリルカルニチン（C5:1）
チグリルグリシン

アセト酢酸
アセト酢酸
3－ヒドロキシ酪酸（ケトン体）

SCOT
アセトアセチル
CoAT2アセチル CoA

図12－メチル－3－ヒドロキシ酪酸－CoA
2M3HBD2－メチルアセトアセチル－CoA2－メチル－3－ヒドロキシブチリルカルニチン（C5－OH）
2－メチル－3－ヒドロキシ酪酸
2－メチルアセト酢酸

T2
プロピオニル CoA

アセチル CoAβ‒ケトチオラーゼ欠損症の代謝経路

2M3HBD：2⊖メチル⊖3⊖ヒドロキシブチリル⊖CoA 脱水素酵素，SCOT：スクシニル CoA：3⊖ケト酸⊖CoA トランス
フェラーゼ，T2：ミトコンドリア・アセトアセチル CoA チオラーゼ，：酵素，×：代謝障害部位，青字：異常
代謝産物，：有機酸分析の所見，：アシルカルニチン分析の所見．

173

グでは 26 万人に 1 人の頻度との報告もある7）が，頻度 19 万人に 1 人．高頻度変異として p.R208X，

上述のようにタンデムマスによるスクリーニング

p.V336fs.）や，インドの 10 症例9）（高頻度変異とですべての症例は同定できないため，正確な頻度

して p.M193R）の症例報告があったが，わが国に（発症は不明である．最近，ベトナムの 41 症例8）おける高頻度変異は報告されていない．

診断の基準
1

❷ 強いケトーシス

臨床病型（1）総ケトン体＞7 mmol/L．

❶ 発症前型（2）遊離脂肪酸＜＜総ケトン体，遊離脂肪酸/総

新生児マススクリーニングや，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す．

ケトン体比は 0.3 を切ることが多い．
❸ 高アンモニア血症
軽度の高アンモニア血症（200～400μg/dL 程❷ 急性発症型度）を呈することがある．

通常生後数か月から 2 歳頃に，90% が上気道炎，❹ 低血糖

胃腸炎等の感染症を契機に，嘔吐，多呼吸，意識基準値＜45 mg/dL，本症では高血糖から低血障害を伴う初発ケトアシドーシス発作をきたす．

糖まで様々であるが，著しい低血糖はまれである．

非発作時は無症状である．

4 診断の根拠となる特殊検査❸ 慢性進行型
一度もケトアシドーシス発作を起こしていなく❶ 血 中 ア シ ル カ ル ニ チ ン 分 析（ タ ン デ ム マ スても，錐体外路症状等の神経学的障害をきたしう法）＊＊る症例が複数報告されている10）．それらの症例のC5：1 かつ C5‒OH の上昇が特徴的である．し多くは基底核病変を伴うが，基底核病変を認めな

かし本検査は有機酸代謝異常症においては確定診

くても神経学的障害をきたした症例も報告されて断ではなく，スクリーニング検査である．また本いる．イソロイシン中間代謝物の神経学的毒性に疾患では典型的なアシルカルニチン上昇パターン

起因すると考えられている．

を示さない症例が多い．

2❷ 尿中有機酸分析＊＊

主要症状および臨床所見

典型例ではチグリルグリシン，2‒メチル‒3‒ヒケトアシドーシス発作（飢餓や感染を契機に嘔ドロキシ酪酸，2‒メチルアセト酢酸の排泄増加が吐，多呼吸，意識障害をきたす）間欠期は無症状みられる．2‒メチルアセト酢酸は不安定で検出さで一般検査所見も正常であるが，一部の症例で前れないこともある．

述のような神経学的障害をきたすことがある．本❸ 酵素活性測定＊＊＊疾患では基本的に骨格筋症状や心筋症状は生じない．

3

参考となる一般検査・画像所見❶ 代謝性アシドーシス

リンパ球や皮膚線維芽細胞，臓器を用いた酵素活性測定で，ミトコンドリア・アセトアセチル
CoA チオラーゼ（T2）の著しい低下（正常の 20%以下）が認められれば確定診断となる．

本症では急性期のケトアシドーシスが強い．し
たがって，アニオンギャップ開大性の代謝性アシ－❹ 遺伝学的検査＊＊＊
ACAT1 遺伝子の 2 アレルに病因となる変異がドーシスとなる．典型例では pH＜7.2，HCO3 ＜同定される．わが国では高頻度変異はない．わが

10 mmol/L を示す．

国における遺伝子変異の特徴は，残存活性をもつ
軽症変異が多いことである．このことがわが国の174

症例ではイソロイシン中間代謝産物の蓄積，排泄患である．臨床的多様性があり，退行などの神経が軽度であり，化学診断のむずかしい症例も存在

症状が明らかでない症例も存在する．わが国ではする理由となっている．明確な遺伝子型‒表現型

低血糖やケトアシドーシスをきたして尿中有機酸の相関は見出されていない3）．

分析にてβケトチオラーゼ欠損症を疑われた症例

5

鑑別診断

❶ サクシニル CoA：3‒ケト酸 CoA トランスフェ
ラーゼ（SCOT）欠損症
本症と同様のケトアシドーシス発作をきたす疾から本症が同定されている．鑑別は酵素活性，遺伝子解析を行う．

6 診断基準❶ 疑診患である．尿中有機酸分析，血中アシルカルニチ

前述の「2 主要症状および臨床所見」に加え，

ン分析所見は非特異的である．酵素活性，遺伝子「4 診断の根拠となる検査」の❶を満たすもの．

解析で最終的に鑑別する．

新生児マススクリーニング症例においては，「4❷ 2‒メチル‒3‒ヒドロキシブチリル‒CoA デヒド

診断の根拠となる検査」の❶のみを満たすもの．

ロゲナーゼ（2M3HBD，HSD10）欠損症❷ 確定診断チグリルグリシン，2‒メチル‒3‒ヒドロキシ酪

前述の「2 主要症状および臨床所見」に加え，酸の異常排泄が認められ，2‒メチルアセト酢酸は「4 診断の根拠となる検査」の❷もしくは❸もし検出できないという有機酸分析所見をとり，鑑別

くは❹のいずれかを満たすもの．

が必要となる．こちらは典型例では急激に進行す新生児マススクリーニング症例においては，前診断の根拠となる検査」の❶を満たし，る精神，運動機能の退行，けいれん，失明，進行述の「4性心筋症を示す X 染色体劣性遺伝性疾患であり，❷もしくは❸もしくは❹のいずれかを満たすもの．

β‒ケトチオラーゼ欠損症と異なり予後不良の疾

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断❶ 新生児マススクリーニングで C5：1 かつ C5‒

現実的である．
❷ C5：1 のみが高く，本症の疑いがあるとされた
場合

OH が高値で疑われた場合（p.151，図 2 参照）

C5：1 のみが高い場合でも本症を否定できな

一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，

い．血中アシルカルニチン分析の再検と尿中有機

血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，遊離脂肪酸，

酸分析を行う．

血中ケトン体分画を測定し，さらに尿中有機酸分❸ C5‒OH のみが高く，本症を含めた有機酸代謝

析を行い確定診断する．

異常症の疑いがあるとされた場合

尿中有機酸分析にて特徴的所見が不十分な場合

他の疾患鑑別のため，血糖，血液ガス，アンモは，遺伝子診断による確定診断を行う．酵素活性

ニア，乳酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分画，測定による確定診断が望ましいが，現在のアッセ

AST，ALT，LDH，CK 等を検査し，尿中有機酸

イ法ではヘパリン血が最低でも 5 mL～10 mL 必

分析を行う．

要であり，溶血の影響で確定的な結果が得られな

このような場合，βケトチオラーゼ欠損症より

いこともあるので，酵素診断は生後数か月以降がも複合カルボキシラーゼ欠損症，HMG‒CoA リ

現実的である．そのため新生児期のマススクリー

アーゼ欠損症（ヒドロキシメチルグルタル酸血

ニングで疑われ，尿中有機酸分析においても特徴症），メチルクロトニルグリシン尿症を優先的に的所見が不十分な症例の確定診断は遺伝子解析が考える必要があり，尿中有機酸分析により鑑別し

18

βケトチオラーゼ欠損症

175

なくてはならない．複合カルボキシラーゼ欠損

かつ哺乳良好で，体重増加もよければ，外来で経症，HMG‒CoA リアーゼ欠損症（ヒドロキシメチ

過観察とする．発熱や哺乳不良などがあればただルグルタル酸血症）では新生児期に発症する症例

ちに受診するように伝える．

があり，血液ガス検査でアニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシス等の異常を示す場合はこれ
らの疾患の可能性が高い．

2

3 診断確定後の治療方針
後述の「慢性期の管理」を参照．

診断確定までの対応

上記の血液ガス，一般生化学検査が異常なく，急性発作で発症した場合の診療
本症は新生児マススクリーニングですべての症例を発見することはできない．新生児マススク
リーニングで問題なかったからといって本症を否定できない．飢餓，感染症に伴い嘔吐，多呼吸，意識障害を伴う重篤な代謝性アシドーシスをきたした症例においては本症の可能性を考慮に入れる必要がある．

1

確定診断

診断前に発症した場合，ただちに発作時の検体

ンモニア血症があれば他の疾患を考慮すべきである．

3 急性期の治療方針「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．
代謝クライシスとして下記の治療を開始する．
❶ ブドウ糖投与による十分なカロリー補給 B
ケトン体産生，脂肪酸β‒酸化系を完全に抑制することが必要であり，それに見合うだけのブド
ウ糖を輸液することが必要である．

を用いて血中アシルカルニチン分析や尿中有機酸（1）10% 濃度以上のブドウ糖を含む電解質輸液

分析による化学診断を行う．

で，ブドウ糖投与速度（GIR）8～10 mg/kg/min

2

急性期の検査他の有機酸代謝異常症と同様に緊急時には下記のブドウ糖を必要とすることが多い．そのため中心静脈を確保することが望ましい．
（2）高血糖を認めた場合：ブドウ糖投与量を減らの項目について検査を行う．

すのではなく，インスリン併用（0.05 単位/kg/hr

・血液検査：血糖，血液ガス，電解質，Ca，IP，から開始）を考慮する．インスリンの併用で低血アンモニア，AST，ALT，LDH，BUN，Cre，糖となる場合は，ブドウ糖投与量を増やして対応

CK，UA，末梢血，アミノ酸，乳酸，ピルビン

する．

酸，遊離脂肪酸，総ケトン体❷ 代謝性アシドーシスの補正

・尿検査：ケトン体，pH・画像検査：頭部 CT・MRI
・確定診断のための検査のために，血清保存（冷ケトン体産生が抑制されればアシドーシスは改善に向かう．
補正における最小限のガイドラインとしては以凍），尿保存（冷凍）を行う．

下のようである．循環不全や呼吸不全を改善させ－［Cl－＋HCO3－］＞14 では何ら
AG 開大［Na＋］ても pH＜7.2 であれば，炭酸水素ナトリウム（以かの有機酸蓄積が疑われ，乳酸が高くない場合，

下メイロン®）を投与する．

かつ尿ケトン強陽性であればケトン体の蓄積が疑・メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（half

われる．本症ではアンモニア 400μg/dL 以上の著

correct）を 10 分以上かけて静注しい高アンモニア血症はまれであり，著しい高ア

目標値は pH＞7.2，PCO2＞20 mmHg，HCO3－

176

＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止

血症の改善のために血液浄化療法が行われる場合する．過剰投与による高ナトリウム血症で脳出血がある．持続透析の準備などで，糖質投与というをきたした症例もあり，注意が必要である．

ケトン産生抑制の治療が遅れてしまわないように❸ 血液浄化療法 C

注意が必要である．

診断が確定していれば，必要とすることはほとんどない．しかし診断が確定していない初回発作においては，代謝性アシドーシスや高アンモニア❹ 人工呼吸管理等 B
急性期管理に人工呼吸器管理を必要とすることがある．

慢性期の管理10 歳を超えると，重篤な発作をきたしにくくな

表1

許容される食事間隔（間食含む）の目安

る．それまで飢餓を防ぎ，感染症などの誘因時に，重篤なケトアシドーシス発作をきたさないようにすることが目標となる．

1

食事療法

1）空腹の回避
本症のほとんどは生後 5～6 か月から 2 歳頃に感染症や飢餓に伴って重篤なケトアシドーシスで発

日中
新生児期

睡眠時

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

症する．新生児マススクリーニングで陽性の場
合，確定診断のための検査を行うとともに，一般可能性を示す報告があり11），イソロイシンの過負的注意として空腹を避けることが必要である．

荷を避けるためのタンパク制限がどの程度必要に空腹時間は脂肪酸代謝異常症の原則に従う（表1）B ．感染症，特に胃腸炎は発作を誘発するので，早期の受診とブドウ糖輸液を行う B ．
2）自然タンパク制限
イソロイシンの負荷を軽減するために，軽度のタンパク制限（1.5～2.0 g/kg/day）を行う D ．本症のタンパク制限は厳しくする必要はない．母乳なるか，今後のエビデンス蓄積が必要である．

2 薬物療法二次性のカルニチン欠乏を予防するため L‒カ
ルニチン 30～100 mg/kg/day の投与を行う．

3 sick day の対応

栄養児では多くの場合，制限なく哺乳して問題は日常管理として，尿ケトン体測定用試験紙で健ない．人工栄養の場合はタンパク負荷軽減のた

常時の尿ケトン体量を確認しておき，嘔吐時，食め，タンパク除去ミルク（S23）の併用を考慮す

欲低下時，発熱時等の場合は，自宅で尿ケトン体る D ．本症では，通常生後 6 か月以降の感染等に測定用試験紙を用いて尿ケトン体量をチェック

伴う初回発作までは無症状であり，乳児期初期のし，1＋なら母乳やミルク，ブドウ糖液，ジュース

タンパク制限の必要性についてのエビデンスはななどを飲ませ，飲めなければ来院，2＋以上であれ

い．ただし，ラットを用いた解析では，イソロイ

ばただちに来院する，などの指標をもつことが推シンの中間代謝物が好気的エネルギー代謝を阻害奨される C ．

し，神経学的な機能不全に部分的に関与している

18

βケトチオラーゼ欠損症

177

フォローアップ指針
安定していても 10 歳までは 1 年に数回程度の受診を勧める．その後も 1 年に 1 回程度の確認のための受診が望ましい．

1

2 神経学的評価 C❶ 年 1 回程度の発達評価や 1～3 年に1 回程度の頭部 MRI（MRS）の評価

一般的評価と栄養学的評価 B

栄養制限により体重増加不良を発症しないよう発作が重篤であった場合はその後，確認のため
MRI を実施することが望ましい．本症では，基底注意する．

核病変が重篤な発作の後遺症として生じることが❶ 身長，体重測定ある．またまれではあるが重篤な発作以前から基❷ 血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニア，

底核病変が認められたという報告もある．

アルブミン，血漿アミノ酸分析，末梢血液像，
一般的な血液生化学検査項目

小学校入学前には一度発達テストを行う．
❷ てんかん合併時

採血は食後 3～4 時間で行う．
検査は初期には月 1 回以上，状態が安定すれば脳波検査も年 1 回程度行う．
❸ 運動機能障害

最低 3～6 か月に 1 回は行う．
❸ 血中アシルカルニチン分析
各疾患に特徴的なアシルカルニチンの値，および二次性カルニチン欠乏の有無についての評価

早期からの理学療法，作業療法，言語療法の介入が必要である．

3 その他
本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要を，アミノ酸分析と同様の間隔で行う．
❹ 尿中有機酸分析に応じて遺伝カウンセリングを行う．

必要に応じて行う．

成人期の課題1

食事療法，薬物療法

本症では 10 歳以降ケトアシドーシス発作の危険性は低下すると考えられており6），食事制限は

リー摂取があれば通常の運動等の制限は不要と考えられる．

4 妊娠，出産
女性においては正常出産が報告されてい成人期には不要と考えられる．
L‒カルニチン投与に関しては，カルニチン欠乏5）12）．経腟分娩が推奨13）されており，グルコーるにならないように投与継続することが望まし

ス補液を出産前後に十分投与することが必要であい C．

る．つわりの強い時期には異化状態にならないよ2

飲酒

糖新生系を抑制し低血糖を惹起する可能性があるため避けることが望ましい．

3

運動等

本症では骨格筋症状は稀であり，十分なカロ

178

うに注意することは必要である．

5 医療費の問題
平成 29 年 4 月 1 日施行の指定難病で新規に登録
された．

文献
1）深尾敏幸．ケトン体代謝異常症：特にアセトン血性嘔吐症と鑑別すべきサクシニル‒CoA：3‒ケト酸
CoA トランスフェラーゼ欠損症を中心に．日本小児科学会雑誌 2007；111：723‒739．
2）深尾敏幸．脂肪酸代謝異常症，ケトン体代謝異常症の最近の進歩．日本小児科学会雑誌 2012；116：
1801‒1812．
3）Mitchell GA, et al. Chapter102 Inborn errors of ketone
body metabolism. In：Scriver CR, et al, eds. Metabolic andMolecular Bases of Inherited Disease. 8th ed, McGraw‒
Hill, 2001：2327‒2356.
4）Fukao T, et al. The mitochondrial acetoacetyl‒CoA thiolase deficiency in Japanese patients：urinary organic acidand blood acylcarnitine profiles under stable conditions
have subtle abnormalities in T2‒deficient patients withsome residual T2 activity. J Inherit Metab Dis 2003；
26：423‒431.
5）Fukao T, et al. Three Japanese patients with beta‒ ketothiolase deficiency who share a mutation, c.431A＞C（H144P）in ACAT1：subtle abnormality in urinaryorganic acid analysis and blood acylvcarnitine analysis
using tandem mass spectrometry. JIMD reports 2012；
3：107‒115.
6）Fukao T, et al. The clinical phenotype and outcome of
mitochondrial acetoacetyl‒CoA thiolase deficiency（beta‒ketothiolase or T2 deficiency）in 26 enzymatically
proved and mutation‒defined patients. Mol Genet Metab
2001；72：109‒114.
7）Sarafoglou K, et al. Siblings with mitochondrial acetoacetyl‒CoA thiolase deficiency not identified by newborn
screening. Pediatrics 2011；128：e246‒e250.
8）Nguyen K, et al. Characterization and outcome of 41
patients with beta‒ketothiolase deficiency：10 years’
experience of a medical center in northern Vietnam. J
Inherit Metab Dis 2017；40：395‒401.
9）Abdelkreem E, et al. Clinical and Mutational Characterizations of Ten Indian Patients with Beta‒Ketothiolase
Deficiency. JIMD reports 2017；35：59‒65.
10）Paquay S, et al. Mitochondrial acetoacetyl‒CoA thiolase
deficiency：basal ganglia impairment may occur independently of ketoacidosis. J Inherit Metab Dis 2017；40：415‒422.
11）Rosa R, et al. Inhibition of energy metabolism by 2‒methylacetoacetate and 2‒methyl‒3‒hydroxybutyrate in cerebral cortex of developing rats. J Inherit Metab Dis 2005；
28；501‒515.
12）Sewell AC, et al. Mitochondrial acetoacetyl‒CoA thiolase（beta‒ ketothiolase）deficiency and pregnancy. J Inherit
Metab Dis 1998；21：441‒442.
13）Kayani R, et al. Beta‒ketothiolase deficiency and pregnancy. Int J Obstet Anesth 2013；22：260‒261.

18

βケトチオラーゼ欠損症

179

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201919 グルタル酸血症 1 型
疾患概要
グルタル酸血症 1 型（GA1）はリジン，ヒドロ

どの急性症状をきたし2）3），その後軽快と増悪をキシリジン，トリプトファンの中間代謝過程で働繰り返して進行する．その他，出生時より頭囲拡

くグルタリル CoA 脱水素酵素（GCDH）の障害に大をきたす症例や発達遅滞に気づかれる症例もあ

よって生じる，常染色体劣性遺伝の疾患である

る．

（図 1）．中間代謝産物であるグルタル酸，3‒ヒド

本疾患は尿中有機酸分析や血中アシルカルニチ

ロキシグルタル酸などが神経細胞内に蓄積し（図ン分析で特徴的な所見があり，早期診断による発1），特に線条体の尾状核や被殻の障害をきた
2）症予防や健常な発達が見込まれるため，新生児マす．神経興奮を引き起こす GA や 3‒OH‒GA の濃ススクリーニングの一次対象疾患となっている．

度は，動物実験などから脳内で血中の 10～1,000

1 疫学倍にもなると考えられている．
典型例では乳児期以降，2 歳までに感染や予防

頻度は約 10 万人に 1 人とされ4），わが国では約接種などを契機に急激な筋緊張低下や意識障害な21 万人に 1 人と推定されている5）．同じアジアでリジン

ヒドロキシリジン

2－アミノアジピン酸セミアルデヒド
2－アミノアジピン酸
2－ケトアジピン酸

トリプトファン

グルタル酸
FAD
FADH2

グルタリル CoA
GCDH
グルタコニル CoA

CO2

GCDH
クロトニル CoA

グルタリルカルニチン（C5－DC）
グルタコン酸＜3－ヒドロキシ
グルタリル－CoA＞
3－ヒドロキシグルタル酸

アセチル CoA
図1

グルタル酸血症 1 型の代謝経路

FAD：フラビンアデニンジヌクレオチド，FADH2：還元型フラビンアデニンジヌ
クレオチド．
：酵素，青字：異常代謝産物，：有機酸分析の所見，：アシルカル
ニチン分析の所見，×：代謝障害部位．

180

血中

中枢神経細胞

脳内タンパク

リジン
アルギニン

y+

アルギニン
オルニチン

オルニチン
カルニチン

CO2

グルタリル CoA

リジン

OCTN
1/3

パントテン酸遊離 CoA

グルタリルカルニチン

グルタリルカルニチン

3－ヒドロキシ
グルタル酸
グルタル酸

グルタル酸

グルタリルグリシン

図2

グルタル酸血症 1 型における脳内でのリジン代謝〔Strauss KA, et al. Safety, efficacy and physiological actions of a lysine⊖free, arginine⊖rich formlura totreat glutaryl⊖CoA dehydrogenase deficiency：Focua on cerebral amino acid influx. Mol Genet Metab
2011；104：93⊖106. より引用〕

も，台湾での頻度は約 10 万人に 1 人であり，com-

Amish や，カナダの First Nations など，患者がmon mutation（c.IVS10‒2 A＞C）を認めている6）．

300 人に対し 1 人以上と非常に頻度の高い地域もそ の ほ か に ア メ リ カ・ ペ ン シ ル バ ニ ア 州 の知られている7）8）．

診断の基準
1

臨床病型

❶ 発症前型
新生児マススクリーニングや，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例

発症例の 10～20% を占める12）13）．

2 主要症状および臨床所見❶ 頭囲拡大出生時より頭囲拡大を認める，あるいは乳児期を指す．適切に治療されなければ，経過中に約以降に頭囲拡大を示してくる．

90% が神経障害をきたす3）9）10）．

❷ 中枢神経障害❷ 急性発症型

急性発症型の場合，典型的には，発熱後 1～3 日

生後 3～36 か月（特に 6～18 か月）の間に，胃後より嘔吐が出現し，急激な筋緊張低下がみら

腸炎や発熱を伴う感染，予防接種などを契機に急れ，頸定の消失や，けいれん，硬直，ジストニア

性脳症様発作で発症する9）‒11）．いったん発症するなどの錐体外路症状が認められる．その後，いっと軽快，増悪を繰り返して神経症状が進行するこたんはゆるやかな改善を認めるが，感染時などにとが多い．

同様の発作を反復しながら症状は進行し，不可逆❸ 慢性進行型

的な変化を示すことが多い．

退行や錐体外路症状が徐々に進行するもので，慢性進行型では退行や運動発達遅延，筋緊張低

19グルタル酸血症 1 型

181

a

b

図3

MRI 画像所見（T2 強調）

下，ジストニア・ジスキネジアなどの不随意運動（錐体外路症状）が緩徐に出現，進行する．
また経過中に硬膜下血腫や水腫，網膜出血などをきたすこともある2）．

3L）（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL❷ 中枢神経系の画像所見
Sylvius 裂や側脳室の拡大を伴う前頭葉と側頭参考となる検査所見❶ 一般血液・尿検査

葉の脳萎縮様変化を示すのが特徴である（図 3）．
これは子宮内の脳発達障害を反映しており，委縮というよりむしろ低形成といえる11）．この画像所

通常は特に異常を認めない．急性期には代謝性

見は発症前型でも認められる．遺伝子変異と臨床

アシドーシスや高アンモニア血症，低血糖，肝逸症状との相関についてはいまだに明らかではない．

脱酵素の上昇を認める場合もある．
補記）参考となる異常値状核）の障害を反映し，萎縮性変化と MRI での異（1）代謝性アシドーシス
・新生児期

－

HCO3 ＜17 mmol/L，乳児期以降 HCO3－＜22 mmol/L・pH＜7.3 かつアニオンギャップ（AG）
＞15
注）AG＝
［Na＋］
－
［Cl－＋HCO3－］（正常範囲
10～14）

常信号（T1 強調で低信号，T2 強調や DW で高信号）を示す．視神経萎縮を表す症例もある．時間が経過すると同部位の神経脱落により，T2 強調
で永続的な高信号を示す．
無治療例だけでなく十分な治療を行っている場
合でも，白質障害や硬膜下出血・硬膜下水腫，網膜出血を伴うことがある．架橋静脈が引き延ばさ

重度の代謝性アシドーシス（AG＞れている影響で出血を生じやすいと考えられてい20）の場合，有機酸代謝異常症を強くるが，動物実験で静脈還流圧の上昇がみられるた

疑う．

めに出血や水腫が生じるという報告もある14）．特（2）高アンモニア血症
・新生児期 NH3＞200μg/dL（120μmol/
L）・乳児期以降 NH3＞100μg/dL（60μmol/
182

また急性期には基底核，特に線条体（被殻，尾に硬膜下出血や水腫，網膜出血の存在は虐待と診断されることもある15）ので注意を要する．

診断の根拠となる特殊検査

4❶ 血中アシルカルニチン分析＊＊（タンデムマス法）

る．酵素活性測定可能な施設は，日本先天代謝異常学会精密検査施設一覧（http://jsimd.net/iof.
html）を参照．
❹ 遺伝子解析＊＊

これらの検査ができる保健医療機関に依頼した原因遺伝子である GCDH 遺伝子の解析が可能場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定でき

で，98～99% の感度がある18）．なお，p.R227P やる．

p.V400M といった mild mutation を少なくとも 1

グルタリルカルニチン（C5‒DC）の上昇が特徴的である．また消費に伴う遊離カルニチン（C0）

つのアレルにもつ場合には，低排泄型を示すという報告がある19）．
日本人症例では p.S305L が最も高頻度だが，その低下もしばしば認められる．
C0 が極度に低下している症例では，相対的に
C5‒DC も低下し見かけ上基準値内を示すこともある．急性期の血中アシルカルニチン分析で C5‒
DC は基準値以下であったが，尿中有機酸分析で著明なグルタル酸や 3‒ヒドロキシグルタル酸の16）

れでも 12% にすぎず，その他も欧米の報告とは全く異なる変異を示す20）．

5 鑑別診断血中アシルカルニチン分析での C5‒DC 上昇を増加を認めたという報告もある ．このため，特きたすものとしては，グルタル酸血症 1 型以外に，に C0＜10μM を示すような C0 低値の場合には異化亢進や，腎の低形成・腎不全が知られている．

C5‒DC のデータの解釈に注意する．

ただし，尿中有機酸分析におけるグルタル酸，3‒

なお，タンデムマス法によるスクリーニングの
カットオフ値は，C5‒DC＞0.25μmol/L とされるが，この基準値は各スクリーニング施設で異なることに注意する．
❷ 尿中有機酸分析＊＊
これらの検査ができる保健医療機関に依頼した

ヒドロキシグルタル酸の排泄パターンは本疾患に特徴的であり，鑑別は容易である．

6 診断基準❶ 疑診
1）急性発症型・慢性進行型

場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定する・主要症状および臨床所見の項目のうち少なくことができる．

とも 1 つ以上があり，診断の根拠となる検査の通常，3‒ヒドロキシグルタル酸，グルタル酸おうち血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

よびグルタコン酸の有意な上昇がみられ，化学診

2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含断が可能である．特に 3‒ヒドロキシグルタル酸のむ）排泄増加は本疾患に特徴的である．グルタル酸の・診断の根拠となる検査のうち，血中アシルカ

尿中への排泄量によって，①高排泄型（グルタル

ルニチン分析が陽性の場合．

酸≧100 mmol/mol creatinine）と②低排泄型（グ❷ 確定診断ルタル酸＜100 mmol/mol creatinine）に分類され❶に加えて，尿中有機酸分析で，特に 3‒ヒドロ

るが，これら 2 つの間に臨床的な違いは認められキシグルタル酸とグルタル酸の排泄増加を認めた

17）

ない ．

例を確定診断とする．低排泄型の場合には，酵素❸ 酵素活性測定＊＊＊

活性や遺伝子解析での確定診断が必要となる場合

末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用もある．

いた GCDH 酵素活性測定による診断が可能であ

19

グルタル酸血症 1 型

183

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1に感染や予防接種を契機に発症するため，確定診

確定診断

断がつくまでの期間は胃腸炎など感染症の罹患や新生児マススクリーニングで C5‒DC の上昇を食欲低下に注意し，速やかに医療機関を受診する

認めた場合，グルタル酸血症 1 型に罹患しているよう指導する．

可能性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検

3 診断確定後の治療（未発症の場合）査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，
血中ケトン体分画を測定し，あわせて尿中有機酸

治療の最終目的は正常な発育・発達を獲得する分析を行う．必要に応じて酵素活性測定，遺伝子ことであり，急性脳症様発作と線条体変性の予防

解析によって確定診断を行う．

2が重要である．そのためには食事療法とカルニチ確定診断されるまでの対応 B

ン投与に加えて，sick day の対応を家族が知るこ

初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示すとも重要である．また線条体の障害は 6 歳までに異常所見があれば，原則として入院管理として確生じるため，それまでの治療は特に厳格に行うこ定検査を進める．本疾患は通常，生後 3 か月以降とも必要である10）21）．

表1

低リジン食の投与例：体重 5 kg の乳児の場合
雪印 S⊖30＊
1 日摂取量母乳（体重当たり kg⊘day） （540 g） （285 mL）

エネルギー（kcal）

548
（110）
11.9
（2.4）
65.3
27.7

アミノ酸（g）
炭水化物（g）
脂質（g）
アミノ酸含有量（mg）
リジン
トリプトファン
アルギニン

351

197

5.9

6.0

38.9
18.9

27.4
7.4

356.4
（71.3）
81（16.2）
592.6（118.5）

356.4

0

81

0

172.8

419.8

0.6

2.1

―

リジン⊘アルギニン比成分＜参考＞
母乳と雪印 S-30＊の成分比較

雪印 S⊖30＊
母乳（100 g 中）（15% 液 100 mL 中）

カロリー（kcal）
タンパク質（g）
炭水化物（g）
脂質（g）

65
1.1
7.2
3.5

68.9
2.1
9.6
2.6

アミノ酸含有量（mg）
リジン
トリプトファン
アルギニン

66
15
32

0
0
147.3

リジン⊘アルギニン比

2.1

―

＊

：リジン・トリプトファン除去ミルク

184❶ 薬物療法

リジンと y＋システムで競合してリジンの脳内へ

1）L‒カルニチン投与＊の取り込みを減らすためとされ，摂取タンパク中

100 mg/kg/day®

（エルカルチン FF 内用液 10%，またはエルカのリジン/アルギニン比は 0.5～0.8 を目指す．アメルチン FF® 錠） B

リ カ の プ ロ ト コ ー ル は リ ジ ン の 摂 取 を 65～85

体内に蓄積した異常代謝産物の排泄を促進す

mg/kg/day，アルギニンを 100～150 mg/kg/day，る．遊離カルニチン濃度が 60～100μmol/L と高トリプトファンは 15～25 mg/kg/day の摂取を目めに維持するように調整する．

安としている1）．

2）リボフラビン＊

わが国のリジン・トリプトファン除去ミルク

10 mg/kg/day D

GCDH の補酵素であり，生化学的なパラメータ（雪印 S‒30）のアルギニン量は海外のリジン除去が改善したという症例報告はあるが，神経学的なアルギニン強化ミルクに近い組成だが，トリプト

3）
10）

，欧

ファンの量が少ないことに注意する．このタンパ

米の治療プロトコールでも投与については記載さ

ク摂取に沿ったミルクの投与方法の 1 例を表 1 にれていない．

示す．

予後を改善するというエビデンスはなく❷ 食事療法：自然タンパク制限 1.0～1.5 g/kg/

なお，リジンやトリプトファンを含む必須アミday Aノ酸の欠乏は易刺激性や睡眠リズムの障害といっ

前駆アミノ酸の負荷を軽減し，カロリーを補うた神経学的異常を引き起こすリスクがある．このために，母乳や一般粉乳にリジン・トリプトファ

ため血中リジン濃度の目安を正常下限（60～90

ン除去ミルク（雪印 S‒30）を併用する．特にリジ

μmol/L）で維持し，トリプトファンも極端な欠乏

ンは血液脳関門にあるカチオントランスポーターを避ける．発達や体重増加が順調に得られるか，＋（y システム）を通じて脳内に取り込まれグルタ

アルブミンが保たれているかなどは全身状態の把リル CoA へ変換されるが，GCDH の機能低下に握に重要である．

より神経細胞内にグルタリル CoA の代謝産物で❸ sick day の対処法 Bあるグルタル酸や 3‒ヒドロキシグルタル酸が蓄

発熱や経口摂取不良時には異化亢進による脳症

積し不可逆的な神経障害をきたすため（図 2） ，様症状発症の危険性があるため，早めに専門医を

低リジン食が最も重要である．

受診させ，必要によりブドウ糖輸液を実施するこ1）

この低リジン食に関して，海外ではリジン除去とで異化亢進を抑制し，急性発症を防ぐ．

アルギニン強化ミルクを用いた栄養管理が，リジ

また発熱に対してはアセトアミノフェンやイブ

ン除去ミルクに比べてジストニアなどの症状の発プロフェンを 6 時間毎に使用し，積極的に解熱を

1）
10）
22）

現頻度が低いなどの有効性を示している．

図る．

これはリジンの量的制限とともに，アルギニンが急性発作で発症した場合の診療1

確定診断（p.2）」の記載に沿って治療を開始する．
以下，本項では，グルタル酸血症 1 型の診断がグルタル酸血症 1 型は新生児マススクリーニン

確定している場合の診療方針を記載する．なお，

グ診断前に代謝クライシスで発症することは稀と他の有機酸代謝異常と異なり，血液浄化療法が必考えられるが，出生時より頭囲拡大がみられるよ要になるほどの著明な高アンモニア血症や高乳酸

うな場合，もしくは未診断例では，血中アシルカ血症をきたすことはほとんどない．

ルニチン分析や尿中有機酸分析を中心に鑑別診断を進めながら「1．代謝救急診療ガイドライン

19

グルタル酸血症 1 型

185

急性期の検査2

路を確保する．年齢別グルコース必要量（GIR）は0～12 か 月：8～10 mg/kg/min，1～3 歳：7～8

他の有機酸代謝異常症と同様に緊急時には下記

mg/kg/min，4～6 歳：6～7 mg/kg/min，7～12の項目について検査を行う．ただし本疾患では，

歳：5～6 mg/kg/min，思春期：4～5 mg/kg/min，

血液検査は特に異常を認めないこともあり，画像

成人期：3～4 mg/kg/min を目安とする．治療開検査が特徴的である．

始後の血糖は 120～200 mg/dL（6.6～11 mmol/L）（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

を目標とする．ブドウ糖の投与はミトコンドリア（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビ

機能低下状態への負荷となって高乳酸血症を悪化

ン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケトンさせることもあり，過剰投与には注意が必要である．

体分画．

なお本疾患は発熱時や胃腸炎などに伴って発症（3）尿検査：ケトン体，pH．

することから，治療開始時より 80 kcal/kg/day を（4）画像検査：頭部 CT・可能な時期に MRI．

維持するために GIR を 10～14 mg/kg/min での開3

急性期の治療方針1）10）21）

始を推奨するものもあるが，実際にここまで必要かは議論が残る．

「1．代謝救急診療ガイドライン（p.2）」も参照．

，（2）高血糖（新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L）「代謝クライシス」として下記の治療を開始す

新生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L）を認める．

た場合は，速効型インスリンの持続投与を開始す❶ 状態の安定化（重篤な場合） B

る．インスリン投与を行っても血中乳酸値が 45（1）気管内挿管と人工換気：必要であればmg/dL（5 mmol/L）を超える場合には，すでに解（2）末梢静脈ルートの確保

糖系が動いておらず，糖分をエネルギーとして利血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な右頸用できていないため，糖濃度を下げていく．

静脈や大腿静脈は使用しない．静脈ルート確保困

・速効型インスリンの持続投与は 0.01～0.02 単

難な場合は骨髄針など現場の判断で代替法を選択

位/kg/hr から開始し，血糖が正常範囲に維持する．

できるようになればインスリン投与を中止す（3）必要により昇圧剤を投与して血圧を維持する．

る．

（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，（3）ブドウ糖投与のみでは異化亢進の抑制がむず過剰にならないようにする．ただし生理食塩水投

かしい場合は，静注用脂肪乳剤を使用する．静注

与のために異化亢進抑制策を後回しにしてはなら

用脂肪乳剤は 0.5 g/kg/day（Max 2.0 g/kg/day）

ない．

の投与が推奨されている．経腸栄養が可能な場合（5）「診断の基準」に示した臨床項目を提出する．

は，早期から特殊ミルク（雪印 S‒30）を使用して残検体は破棄せずに保管する．

カロリー摂取量を増やす．

❷ タンパク摂取の中止 B❹ L‒カルニチン投与＊ B

急性期にはすべてのタンパク摂取を中止する．

有機酸の排泄促進に静注用 L‒カルニチン（エル急性期所見が改善してきたら，治療開始から 24～

カルチン FF® 静注 1000 mg＊）100 mg/kg をボー

48 時間以内にタンパク投与を開始する．

ラス投与後，維持量として 100～200 mg/kg/day❸ 異化亢進の抑制 Bを投与する．

（1）体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を静注製剤が常備されていない場合，入手まで内抑制するため，十分なエネルギー補給が必要であ

服用 L‒カルニチン（エルカルチン FF® 内用液 10%

る．80 kcal/kg/day 以上のカロリーを確保し，十＊またはエルカルチン® 錠 100 mg＊）100～150

分な尿量が確保できる輸液を行う．10% 濃度以上mg/kg/day を投与する．

のブドウ糖輸液が継続的に必要な場合は中心静脈186❺ 発熱時の対策 B

HCO3－ 833 mEq/L）を投与する．

38.5℃以上の場合には，積極的にイブプロフェ

メイロン®：BE×体重×0.3 mL の半量（half

ンやアセトアミノフェンを 6 時間毎に使用し，体correct）を緩徐（1 mEq/min 以下）に投与する．

温の上昇を抑える7）．

目標値は pH＞7.2，PCO2＞20 mmHg，HCO3－❻ 高アンモニア血症を伴う急性発作時の治療 C＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止（新生児＞250μg/dL（150μmol/L），乳児期以する．アシドーシスが改善しなければ，以下の血降＞170μg/dL（100μmol/L））

液浄化療法を行う必要がある．

本疾患では，著明な代謝性アシドーシスや高ア❽ 血液浄化療法 B

ンモニア血症を伴うことは少ないが，高アンモニ以上の治療を 2～3 時間行っても代謝性アシア血症を認める場合は 3 時間毎にアンモニア値をドーシスが改善しない場合，あるいは高アンモニ

確認する．

ア血症の改善傾向が乏しい（低下が 50μg/dL 未満（1）安息香酸 Na＊＊＊100～250 mg/kg を 2 時間にとどまる）場合は，緊急で血液浄化療法を実施

で静脈投与，その後，維持量として 200～250 mg/

する必要がある．有効性および新生児～乳幼児にkg/day を投与する．

実施する際の循環動態への影響の少なさから，持補記）安息香酸 Na は試薬を院内調整して静注

続 血 液 透 析（CHD） ま た は 持 続 血 液 ろ 過 透 析

製剤として用いられている．最大投与量（CHDF）が第一選択となっており，実施可能な高2は 5.5 g/m または 12 g/day．

次医療施設へ速やかに搬送することが重要であ❼ 代謝性アシドーシスの補正 Cる．腹膜透析は効率が劣るため，搬送までに時間

循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2 で®

あれば，炭酸水素ナトリウム（以下メイロン ；を要する場合などのやむを得ない場合以外には，推奨しない．交換輸血は無効である．

慢性期の管理1する．さらにグルタル酸血症 1 型では，血中リジ

食事療法

ン濃度（60～90μmol/L）と摂取タンパク中のリ❶ 自然タンパクの制限 B

ジン/アルギニン比 0.5～0.8 の維持が重要である．

（1）急性期所見が改善すれば，治療開始から 24～

リジン/アルギニン比を保つために，必要に応じ

48 時間以内にアミノ酸製剤の投与を 0.3 g/kg/day

た L‒アルギニンの使用も予後の改善につながるから開始する．一般的にアミノ酸製剤はリジンの可能性がある21）．

含有量の割合が高いため，アミノ酸製剤の投与は（3）食事療法においては年齢と体格に応じた必要®

慎重に行う．なお，ネオアミュー 200 mL 中，アエネルギーと必要タンパク量の確保が重要であ

ミノ酸 12.2 g で，うちリジン 1.4 g，トリプトファ

る．FAO/WHO/UNU の推奨する年齢に応じた 1

ン 0.5 g，アルギニン 0.6 g（Lys/Arg 比 2.3）が含日当たりのタンパク摂取量とエネルギー摂取量をまれている．体重 10 kg で 0.3 g/kg/day なら 3 g/

維持することが目標である（p.79 表 6 参照）．

day で，うちリジン 0.35 g（35 mg/kg），トリプト（4）慢性期の摂取エネルギーの確保のために，リ

ファン 0.12 g（12 mg/kg），アルギニン 0.15 g（15ジン・トリプトファン除去ミルク（雪印 S‒30）にmg/kg）となる．

加えてタンパク除去ミルク（雪印 S‒23）・麦芽糖・（2）経口・経管摂取が可能となれば，リジン・ト

中鎖脂肪油などを使用することもある．経口摂取

リプトファン除去ミルク（雪印 S‒30）と母乳・ミが難しい場合には経管栄養を検討し，それでもコ

ルクを併用し，自然タンパク摂取量を 0.5 g/kg/

ントロールが困難であれば入院させて輸液療法な

day から開始し，1.0～1.5 g/kg/day を目標に増量

ど，急性期管理を再開する．

19

グルタル酸血症 1 型

187

（5）6 歳以降にも食事療法が効果的であるかはまだ体系的には評価されていない．しかし 6 歳以降

ルチン FF® 錠＊）血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度をも錐体外路の画像変化が進むとされ，その変化に

60～100μmol/L に維持する10）．

ついてはまだ不明な点も多い．症状の進行を防ぐ❷ リボフラビン＊

10 mg/kg/day D

ためにも，生涯にわたり特殊ミルクを用い栄養所

GCDH の補酵素であり，生化学的なパラメータ

要量の 1/3～1/4 程度のタンパク量を摂取するなが改善したという報告もあるが，神経学的な予後

ど，ゆるやかなリジン制限食の継続が必要と考えを改善するというエビデンスはなく3），欧米のプ

10）られている ．

ロトコールでも投与については記載されていない．

❷ 胃瘻造設 C❸ 神経症状に対する薬物 C

胃瘻の有無による予後の比較検討はなされてい筋緊張や錐体外路症状などの神経障害に対しないが，他の先天代謝異常では入院回数減少効果て，GABA アナログ（バクロフェン）やベンゾジなどが認められている．本疾患では一度発症する

アゼピン系薬物を第一選択とし，これらで効果がと徐々に神経症状が増悪することが知られておなければ，抗コリン作用をもつ塩酸トリヘキシ

り，長期的に経管栄養が必要な症例では胃瘻造設

フェニジルの使用を検討する．

が推奨される．

バルプロ酸やビガバトリンはほとんど効果がな
く，逆に避けるべきである10）．

薬物療法

2

❶ L‒カ ル ニ チ ン 補 充 ＊なお，ボツリヌス毒素の使用は関節拘縮に有用
100 mg/kg/day

分3とされる23）．

B（エルカルチン FF® 内用液 10% ＊またはエルカ

フォローアップ指針
フォローアップの目的は治療の効果判定と，合（アミラーゼ，リパーゼは 6 か月に 1 回程度）

併症や副作用の検討であり，発症予防効果を含・アルブミン：低値の場合は自然タンパク制限のむ．小児では精神運動発達と成長の評価も必要だ
が，現時点で本疾患の予後を規定するマーカーはない．

1

一般的評価と栄養学的評価 B❶ 身長，体重測定
栄養制限により体重増加不良や肥満をきたさな
いように注意する．体重増加不良のときは自然タ

行き過ぎを考慮する．
・アンモニア：高値の場合は自然タンパク摂取過剰を考慮する．
・血漿アミノ酸分析：リジン・トリプトファンの欠乏に注意する．リジンは血中濃度 60～90μMに維持し，リジン・アルギニンのモル比が 0.5～
1.0 程度に保たれ，トリプトファンの欠乏がない状態が望ましいとされる．

ンパク制限が過剰ではないか考慮する．

・血中アシルカルニチン分析：C5‒DC の推移を評❷ 血液検査（食後 3～4 時間で採血）価するとともに，二次性カルニチン欠乏の有無

検査間隔：当初は月 1 回以上，状態が安定した
場合には最低 3 か月に 1 回は確認する．
血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニア，
アルブミン，血漿アミノ酸分析，血中アシルカ
ルニチン分析．
末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目

188について C0 も確認する．なお，カルニチン欠乏の有無はカルニチン分画が保険適用にもなっており，C0 よりも適切ではあるが，C5‒DC と連動して確認できる点が C0 のメリットである．
❸ 尿中有機酸分析
検査間隔：必要に応じて行う．

評価項目：グルタル酸，3‒ヒドロキシグルタル酸．
❹ その他

る．

骨代謝関連指標など，栄養状態に関係するビタ
ミン類，ミネラル類の各種項目についても，病歴・食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定・評価する．

2

神経学的評価それが予後に直接関係しているかは不明とされ・脳波検査（てんかん合併例）：年 1 回程度．
・運動機能障害：早期からの理学療法，作業療法，
言語療法の介入が必要である．

3 眼科受診B・発達検査：年 1 回程度．
・頭部 MRI（MRS）の評価：急性期とその後の安定期，また新たな神経学的所見を認めた場合などに行う．目安は 1～3 年に 1 回であるが，鎮静のリスクもあるため，発達などの状況を鑑み必

網膜出血などの有無もある．眼科的異常を疑った場合，および 6 歳以降は年に 1 回程度確認する．

4 その他
本疾患は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

要性を検討する．なお，画像で異常を認めても，成人期の課題1

特殊ミルクによる食事療法を含めた治療の継続

6 歳以降の食事療法の有効性については体系的に評価されておらず，成人期でも同様である．しかし錐体外路の画像変化はすすむとされ，また成人以降に神経症状で発症した症例の報告もあるこ
24）

3 運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，無理のない範囲にとどめる必要がある．

4 妊娠と出産
有機酸代謝異常症の成人女性患者の妊娠・出産とから ，症状の進行を防ぐためにも生涯にわたに関する報告例が出てきているが，個別の疾患にり特殊ミルク（雪印 S‒30）を用い，栄養所要量のついては少数例にとどまっているのが現状であ

1/3～1/4 程度のタンパク量を摂取するといった，り，慎重な対応が必要である．

ゆるやかなリジン制限食の継続が必要と考えられ
る1）10）．

5 医療費の問題

なお，思春期から青年期にかけては患者本人の早期に診断され，発症予防による健常な発達が協力が得られにくかったり，一人暮らしに伴う生得られても，治療に必須な低タンパク食品の購入

活スタイルの変化などから食事療法の継続が困難

や多量の L‒カルニチン服用，検査や特殊ミルクになることが多い．家族だけでなく，患者本人へ（雪印 S‒30）処方のための定期的な受診，体調不の継続した栄養教育を行うことなども発症を予防

良時の支持療法など，成人期にも少なからぬ支出するために必要である．

を強いられる．安定した体調で継続的に就業でき2

飲酒るためにも，小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられるような公的な費用負担が強く望

基本的にアルコール摂取による悪心など，体調まれていた．これらの要望を受け，平成 27 年 7 月を崩す誘因となりやすく，有機酸代謝異常症ではより新たに指定難病の対象疾患となり，支援が受急性増悪の危険性を伴うため避ける．

けられるようになった．

19

グルタル酸血症 1 型

189

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新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201920 脂肪酸代謝異常症：総論
脂肪酸代謝異常症（fatty acid oxidation disor-

1 脂肪酸代謝異常症に共通した病態生理

ders：FAODs）とは，ミトコンドリア内での脂肪酸β酸化が障害されることでエネルギー産生不全をきたす疾患群で，エネルギー需要の多い脳や，

FAODs ではβ酸化にかかわる酵素などの機能

脂肪酸β酸化がさかんな臓器である心臓，骨格喪失によって，生理的なエネルギーのバックアッ筋，肝臓などが障害されやすい．典型的には，発プシステムが働かないためにエネルギー障害をき

熱や運動などのエネルギー需要が増大したときたす．欠損酵素の違いはあっても最終的にはエネや，下痢・嘔吐などのエネルギー供給が低下した

ルギー枯渇がその病態の中心であることから，そ際に，重篤な低血糖や横紋筋融解症などをきたす

れらの臨床像にも共通項が多いことが特徴であが，近年は成人期に慢性的な筋痛や筋力低下など

る．また，エネルギー需要において脂肪酸の重要を契機に診断される例の報告も増えてきており，性が大きくなる飢餓時や感染症罹患時，運動時な従来考えられていたよりも幅広い臨床像を呈する

どが急激な発症の契機になることが多いのも重要

ことが明らかになりつつある．FAODs には，タな共通点である．FAODs では CPT2 欠損症やンデムマススクリーニング対象疾患以外にも，近MCAD 欠損症の臨床像に代表されるように，平年 Leigh 脳症の重要な原因として注目されている時は一般検査所見や身体所見に異常を認めないに

ECHS1（Enoyl‒CoA hydratase short‒chain‒1）異もかかわらず，ひとたび発症すると初回の発作で常症など臨床的に重要な疾患が含められることも致死的経過をとりうることも少なくない．加えてあるが，ここでは対象疾患についてのみ概説する．

急性発作は一般生化学検査や身体所見から予測不新生児マススクリーニング（NBS）の対象疾患能であることから，未発症のスクリーニング発見にみられる臨床像を表 1 にまとめた．原則として例であっても十分な注意が必要である．本ガイド

筋症状がみられない MCAD 欠損症や CPT1 欠損

ラインの各項では，急性発症を予防するための症を除くといずれも類似した臨床像を呈する．

sick day における対応についても強調している．

表1脂肪酸代謝異常症の主な症状
疾患名

遺伝子

代表的な臨床症状
低血糖・
心筋障害 骨格筋障害
Reye 様症候群

その他

カルニチンサイクルの異常
全身性カルニチン欠乏症

SLC22A5●

CPT1 欠損症

CPT1

●

●

●
尿細管性アシドーシス

CPT2 欠損症

CPT2

●

●

●

CACT 欠損症

SLC25A20

●

●

●

腎奇形など
網膜症，神経障害

β酸化経路の異常
TFP 欠損症

HADHA，HADHB

●

●

●

VLCAD 欠損症

ACADVL●●●MCAD 欠損症

ACADM●

ETFA，ETFB，ETFDH

●

●

●

電子伝達系の異常
グルタル酸血症 2 型

腎奇形など

191

食事のブドウ糖
グリコーゲン分解

脂肪酸β酸化

糖新生

4
図1

16

32

（時間）

食後におけるエネルギー供給源の経時的変化

成人における目安となる時間．一般に，低年齢になるほど各要素が必要とされるまでの時間が短くなる傾向がある．また，発熱等の異化亢進時も同様に時間が短くなる傾向がある．

各疾患のガイドラインをご参照いただきたい．

2脂肪酸β酸化系の役割（図 1）

脂肪酸はブドウ糖やグリコーゲンとならんでエエネルギー源として利用できない脳では，肝臓でのβ酸化によって産生されるケトン体が血流を介して脳へ供給されることで間接的に脳を低血糖から守る仕組みもある．

ネルギー代謝における根幹を担うエネルギー源である．糖質やグリコーゲンによるエネルギー供給が充足している状態ではグリセロールとパルミチ

異化亢進とは

1

ン酸（C16）などの脂肪酸が結合してトリグリセ

本書における＂異化＂とは，体内のタンパク，脂リドとして貯蔵されるが，糖質やグリコーゲンに質，グリコーゲンなどを分解し，エネルギーを産よるエネルギーが不足すると再度脂肪酸に分解さ生することとイメージしてよい．通常ヒトでは，れた脂肪酸はβ酸化を受け大量のエネルギーを供

食事摂取不良や飢餓，あるいは感染や運動などに給する．ブドウ糖 1 分子から 20 の ATP が産生さよりエネルギー需要が増すと，食事からの糖質だ

れるのに対してパルミチン酸 1 分子からは 129 もけではエネルギー不足に陥る．このような場合，の ATP が産生される．

＂異化亢進＂することで必要なエネルギーを得る

脂肪酸の利用状況（エネルギー代謝におけるβ仕組みになっている．

酸化の重要度）は臓器によっても異なる．心筋に本来「異化亢進」は生体に必要なエネルギーをおいては常に主要なエネルギー源として利用さ産生するための合理的なシステムであるが，そのれ，肝臓や骨格筋においても積極的にエネルギー

代謝過程のいずれかに異常を有する先天代謝異常源として利用される．β酸化経路ではブドウ糖が症では「異化亢進」は急性増悪をもたらすことが生成されないが，健常人では脂肪酸β酸化経路かある．たとえば，グルコース不足時に体脂肪（トら豊富なエネルギーが供給されることで，ブドウリグリセリド）から動員された遊離脂肪酸のβ酸

糖の消費量が抑制され，ここにアミノ酸などから化は代替エネルギーとして非常に重要となるが，少量のブドウ糖を産生する糖新生系が一緒に働く

脂肪酸代謝異常症ではこの過程が障害されるためことで低血糖という重篤なエネルギー障害を巧妙

β酸化由来のエネルギー（ATP）が枯渇するために回避している．また，ブドウ糖とケトン体しか重篤な低血糖に陥る．

192

Reye 様症候群とは

2Reye 症候群とは，インフルエンザや水痘など感染が先行し，脳浮腫による嘔吐，けいれん，意識長期的に評価していく必要がある．

非（低）ケトン性低血糖，非（低）ケトン性ジカルボン酸尿症

4障害を発症する症候群（肝性急性脳症）であり，ヒトでは，エネルギー不足時に，中枢神経系のAST・ALT・CK の上昇，凝固障害，高アンモニア

エネルギー源として利用可能なケトン体を産生し血症などがみられ，肝臓をはじめとする諸臓器にようとする仕組みがある．

脂肪沈着を伴うことが特徴である．これらはミト

血中の脂肪酸はミトコンドリア内のβ酸化を介コンドリア機能不全に起因し，その原因は多様でしてアセチル CoA を産生し，これが TCA 回路にある．狭義にはアスピリン（アセチルサリチル酸）

運ばれて糖新生および ATP 産生に利用される．脂による病態を指していた．

肪酸β酸化が亢進するときは，肝臓でアセチル

臨床的に Reye 症候群と区別がつかず，先天代CoA からケトン体（3−ヒドロキシ酪酸やアセト酢

謝異常症（尿素サイクル異常症，有機酸代謝異常酸）が産生され，これが血流を介して中枢神経系症，脂肪酸代謝異常症，ミトコンドリア呼吸鎖異へエネルギー源として供給される．これが健常児常症など）が原因となるものは Reye 様症候群と呼で時にみられるケトン性低血糖である．β酸化障

ばれる．また，臨床的に Reye 症候群と区別がつか害を有する脂肪酸代謝異常症では，脂肪酸由来のず，肝の病理学的検査が行われていない症例も，ケトン体が産生されないため，低血糖があるにもReye 様症候群や臨床的 Reye 症候群などと呼ぶこかかわらずケトン体が上昇しない，または低血糖ともある．背景にある病態・原因が明らかになるの程度に比しケトーシスの程度が軽い非（低）ケ

につれ，最終病名として Reye 症候群，Reye 様症

トン性低血糖症となる．

候群をつける意義は薄れつつある．こうした症例

また，β酸化が何らかの理由で機能しなくなっに遭遇した際は，先天代謝異常症の鑑別を中心とた場合，脂肪酸はω酸化という経路を経てジカルした原因検索を進めていくことが重要である．

ボン酸となり，これが尿中有機酸分析では非（低）ケトン性ジカルボン酸尿の所見となる．

生涯発症しない症例もある？

3

非（低）ケトン性低血糖，非（低）ケトン性ジカルボン酸尿症は，脂肪酸代謝異常症を示唆する

わが国での NBS 開始後，病的意義の乏しいと推重要な所見である．一方で，これだけで脂肪酸代測される最軽症例が発見されるようになった．よ謝異常症と診断できるわけではないので，これらく知られているのはプロピオン酸血症におけるの所見が認められた場合には，血清アシルカルニ

PCCB 遺伝子の p.Y435C 変異を有する症例である

チン分析を行うべきである．なお，全身性カルニが，脂肪酸代謝異常症においても，VLCAD 欠損

チン欠乏症，CPT1 欠損症ではジカルボン酸尿は症や MCAD 欠損症，全身性カルニチン欠乏症など認めないことが多い．CACT 欠損症でもほとんどでは，病的意義がはっきりしない軽症例と思われ認めない．

る症例が見つかっている．脂肪酸代謝異常症では，非発作時には無症状の場合も多い．また NBSで発見された症例は sick day の対応がなされ発症

アシルカルニチン分析とカルニ
チン分画

5自体を予防するため，一部の軽症例と推測される

アシルカルニチンとはカルニチンとアシル基が症例では，臨床病型を判断することがむずかしい

結合したものである．アシル基はカルボン酸（R−こともある．

COOH）から OH 基が外れたもので，有機酸（アしかし，最軽症例と考えられている症例の長期

ミノ酸からアミノ基がはずれたもの）や脂肪酸は予後に関する十分なエビデンスはなく，これからカルボン酸の一種である．つまり，大まかには有20脂肪酸代謝異常症：総論

193

機酸・脂肪酸とカルニチンが結合したものがアシ

表2

ルカルニチンであると理解してよい．脂肪酸には炭素鎖数に応じて短鎖から極長鎖まであるが，アシルカルニチン分析では炭素鎖数が 2～18 の脂肪酸・有機酸が結合したアシルカルニチン（C2～C18）の値と，遊離カルニチン（C0，つまりアシル基が結合していないもの）を定量する．一方，タンデムマス・スクリーニング普及協会における基準値（誘導体化法）

ろ紙血（nmol⊘mL） 血清（nmol⊘mL）
C0

20～70

25～100

C2

5～45

4～60

C3

＜3.5

＜3.5

C4

＜1.4

＜1.0

カルニチン分画とは，様々な炭素鎖長のアシルカ

C5

＜0.7

＜0.7

C5⊖OH

ルニチンの総和と遊離カルニチン値の 2 項目だけ

＜0.8

＜0.25

C5⊖DC

＜0.25

＜0.25

を測定する．したがってカルニチン分画でアシル

C6

＜0.15

＜0.15

カルニチン（の総和）が上昇していても，どの炭

C8

＜0.3

＜0.3

素鎖長のアシルカルニチンが増えているのかはわ

C10

＜0.25

＜0.3

からず，診断を特定する情報は得られない．確定

C12

＜0.3

＜0.2

C14

＜0.4

＜0.2

診断が済んだ症例で遊離カルニチンをモニターするうえでは，迅速に結果が得られやすいという利点はあるものの，特に精査時にはアシルカルニチ
ン分析のほうが情報が多いといえる．

ろ紙血と血清アシルカルニチン
の基準値

6

C14：1

＜0.3

＜0.2

C14⊖OH

＜0.1

＜0.05

C16

0.4～3.0＜0.3

C16⊖OH

＜0.1

＜0.07

C18

＜2.0

＜0.3

C18：1

＜2.8

＜0.4

C18⊖OH

＜0.08

＜0.05

現在利用されているアシルカルニチン分析では，施設毎に少しずつ分析法が異なることや，そもそもの分析方法の特徴から使用するタンデムマ（C2）と 1 つのプロピオニル CoA（C3）となり，

ス分析計によっても測定値のばらつきが出ること

プロピオニル CoA はさらに代謝されてサクシニが避けられない．精密検査における生化学診断でル CoA となる．これらのアセチル CoA とサクシ

は，検査施設毎の基準値が必要となる．ここではニル CoA が同時に TCA サイクルの基質として供一例として NPO 法人タンデムマス・スクリーニン

給可能であることから，よりスムーズに代謝が回

グ普及協会で用いられていた分析法での基準値

転することが期待される．現在，欧米で VLCAD，（表 2）を提示するが，あくまで参考値とされた

TFP，CPT2，CACT に対して臨床治験が行われて

い．

いる．
後方視的研究ではあるが，トリヘプタノイン使

トリヘプタノイン（triheptanoin）

7

用前後で，横紋筋融解症，低血糖，入院の頻度等が有意に減少したとする報告がなされているトリヘプタノインは中性脂肪の一種で，炭素数（Vockley J. et al. MGM, 2015）．また，LC−FAODs に7（C7）の脂肪酸，3 分子から構成される．長鎖脂合併した急性の心筋症の治療に有効であったとす肪酸代謝異常症（LC−FAODs：Long−chain fatty acid

る報告（Vockley, J. et al. MGM, 2016）や，ランダ

oxidation disorders）の治療として，通常は偶数鎖ム化コントロールスタディでトリヘプタノインがの中鎖脂肪酸（C6，C8，C10）である MCT オイ

左室収縮能や心筋肥厚の改善に有用であったとす

ルなどが利用される．トリヘプタノイン由来の炭る 報 告 が な さ れ て い る（Gillingham, MB. et al.

素数 7（C7）の脂肪酸は，2 つのアセチル CoA

JIMD 2017）．

194

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）
欠損症

21

疾患概要
運動などのエネルギー需要が増大した時や，下病態

1

痢・嘔吐・飢餓などのエネルギー摂取が低下した

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損

際に重篤な低血糖や横紋筋融解症などをきたす．

症は脂肪酸代謝異常症の代表的な疾患の一つであVLCAD 欠損症は常染色体劣性遺伝性疾患で，る．脂肪酸代謝異常症はミトコンドリアでの脂肪その臨床像は幅広い．新生児期もしくは乳児期早酸β酸化が障害されることでエネルギー産生不全

期から重度の心筋症や低血糖をきたし，生命予後をきたす疾患群で，エネルギー需要の多い脳，心の改善が困難である症例から，乳幼児期に Reye

臓，肝臓，骨格筋などが障害されやすい．発熱や様症候群や乳幼児突然死症候群（SIDS）様症状で中鎖脂肪酸（MCFA）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

CPT1

AS

カルニチン

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

CACT

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA

カルニチン

アセチル CoA（C2）

SCAD/MCAD

ETF
クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ

図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

β酸化経路の概略図

OCTN2；力ルニチントランスポーター，CPT1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2；カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF；電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD；中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT；中鎖⊘短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素．

195

発症する症例，幼児期以降に横紋筋融解症を呈す
る症例，成人期における筋痛，筋力低下のみの症

2 代謝経路例もある1）2）．また，新生児マススクリーニング

VLCAD はミトコンドリア内膜の内側に存在す（NBS）
では発見されない症例もありうるので3）4），

る 酵 素 で あ り， 三 頭 酵 素 と と も に 長 鎖 脂 肪 酸

本疾患を示唆する臨床像がみられた場合は NBS（C18～C12 付近）のβ酸化を担う（図 1）．具体的で異常を認めなかった場合でも，鑑別から除外しには，脂肪酸β酸化における 4 つのステップ（酸ない．非発作時は一般検査所見で明らかな異常は化→水和→酸化→開裂）の最初の酸化にかかわるみられない場合が多いが，急性期の非～低ケトン酵素である．アシルカルニチン分析においては性の低血糖症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK 血症，

C14：1 の上昇が特徴とされ，診断マーカーの一つ

心筋症所見などが診断の手がかりとなる．

になっている．

なお，NBS で発見された例のなかには，発症後診断では見つからなかった遺伝子変異をもつ，極3 疫学

めて軽症と思われる症例が多く見つかっている．

わが国における NBS のパイロット研究（1997～

このような患者がいつ頃，どのような症状で発症

2012 年）の結果によると，約 16 万人に 1 人の発するのかは明らかでない（p.193「mini lecture 3／

見頻度であり5），脂肪酸代謝異常症では，MCAD

生涯発症しない症例もある？」参照）．

欠損症に次いで頻度が高い．

診断の基準
1

とも多く，著しい高 CK 血症，横紋筋融解症を伴臨床病型

うことも少なくない．適切な治療によってコント❶ 発症前型

ロールされれば生命・知的予後も良好である．本NBS や家系内検索で発見される無症状の症例

病型で発症した患児が，年齢とともに次に説明すが含まれる．以下のどの病型かに分類されるまでのる骨格筋症状を呈する病型に変化することもしば

暫定的な病型であるが，NBS で本疾患が同定されてしば経験される．

も生涯にわたって発症しない可能性も含まれている6）．

❹ 遅発型（骨格筋型）❷ 新生児期発症型

学童期以降に横紋筋融解やミオパチーといった新生児期からの重篤な心筋症，心不全，非ケト

筋症状を主要な症状として発症する軽症型であ

ン性低血糖を呈する症例が多い．心機能のコント

る9）10）．成人期に発症する症例には，血清アシル

7）

ロールが困難な場合も多く，生命予後は不良である ．

カルニチン分析でも特徴的な所見を認めない場合❸ 乳幼児期発症型がある．年長になるにつれ，空腹よりも運動負荷

哺乳間隔が長くなり始める乳児期後期から 4 歳までの発症が多い4）7）8）．発作時の非～低ケトン性
低血糖や肝機能障害が主要な症状となる．低血糖で発作が誘発される傾向がある．

2 主要症状および臨床所見による意識障害や，肝機能障害，高アンモニア血

本疾患は NBS で全例を発見することはできな症を合併した Reye 様症候群を呈することもある

いと考えられている．また，NBS 陰性例においてため「肝型」ともよばれる．発症の契機は他の脂も，乳幼児期以降に急性発症もしくは骨格筋症状

肪酸代謝異常症と同様に，長時間の絶食や発熱，を呈し発症する可能性があることを念頭におく必嘔吐・下痢に伴う異化亢進であり，時に乳幼児突要がある．発症形態は他の脂肪酸代謝異常症と同発性危急事態（ALTE）や SIDS をきたす場合も様で上記の通り，乳幼児期に低血糖や Reye 様症

ある．本病型では急性期に骨格筋症状を呈するこ候群として発症する場合と，学童期以降に横紋筋196

融解症やミオパチーなどの骨格筋症状として発症3.0 であれば，脂肪酸代謝異常症が疑われる．なする場合の大きく 2 つに分けられる．

お，血中遊離脂肪酸値はブドウ糖投与後には速や❶ 意識障害，けいれん

かに下がるため，治療前の検体で検査する必要が低血糖によって起こる．急激な発症形態からある．
❷ 肝逸脱酵素上昇

SIDS や急性脳症と診断される場合や，肝機能障害を伴いReye 様症候群と臨床診断される場合もある．

急性期には肝逸脱酵素の上昇と脂肪肝を合併し❷ 心筋症状ていることが多く，画像診断も参考になる．
❸ 高 CK 血症

心筋症は新生児期発症例でみられることがあり，治療に難渋する．

非発作時には正常～軽度高値でも，急性期には❸ 不整脈

著明な高値となることがある．
❹ 高アンモニア血症

心筋症に伴うことが多く，しばしば致死的となる．
❹ 肝腫大

急性発作時にアンモニアが上昇することはあるが，病勢の増悪時には腫大を認めることもあるが，薬物療法を必要とするような高値となることはまれ

発作間欠期には明らかではないことが多い．

で，ほとんどの場合中等度までの上昇にとどまる．

❺ 骨格筋症状❺ 筋生検

ミオパチー，筋痛，易疲労性を呈することが多診断に筋生検は必須ではないが，筋生検でオイい．本疾患ではしばしば横紋筋融解症をきたす．

ルレッド染色による脂肪滴を認める場合には脂肪筋型糖原病が短時間の強い運動後に発作を起こす

酸代謝異常症を強く疑う所見となる．

ことが多いのに対し，本疾患では長時間の中等度

4 診断の根拠となる特殊検査の運動後に発作が起こりやすい．幼少期には肝型

本疾患を疑った場合，ろ紙血アシルカルニチンの臨床像であっても，加齢に伴い骨格筋症状が中心となる症例が多い．

分析の再検査を繰り返すのではなく，診断の根拠❻ 消化器症状となる特殊検査を迅速に行う必要がある（図 2 参照）．特に本症のような長鎖脂肪酸代謝異常症の乳幼児期発症型において，低血糖時に嘔吐が主訴になることがある．

検査においては，ろ紙血アシルカルニチン分析で❼ 発達遅滞は異常な生化学所見を検出できないことが多い．
❶ 血清アシルカルニチン分析＊＊

原則的には知的予後は良好であるが，未診断例
で急性発症を呈した症例や，低血糖発作が予防でアシルカルニチン分析における本疾患のマーきない場合には発達遅滞を呈することもある．

カーは C14：1 の上昇および C14：1/C2 比の上昇3が最も重要な所見である7）11）．C14：1 を含む長鎖参考となる検査所見

アシルカルニチンは出生後しばらくは生理的にも❶ 非～低ケトン性低血糖高めであるが，哺乳確立後は低下する．この時期

低血糖の際に血中および尿中ケトン体が上昇しに は 罹 患 者 で あ っ て も， ろ 紙 血 で の 検 査 で はない，または血糖値のレベルに比してケトン体のC14：1 が正常化することがある12）．したがって，上昇が乏しい．低ケトン性の目安は低血糖時に本NBS で本疾患が疑われた場合には，速やかに血清来産生されると推定されるケトン体量を明らかに

アシルカルニチン分析を行ったほうがよい13）．

下回る場合をいう（p.193「mini lecture 4／非（低）一方，哺乳確立が遅れた場合には本疾患の偽陽

ケトン性低血糖，非（低）ケトン性ジカルボン酸性となることも多い．これについては新たな診断尿症」
参照）．血中ケトン体分画と同時に血中遊離マーカー（C14：1/C12 比，C14：1/C12：1 比な

脂肪酸＊を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン体モルど）が検討されている．なお，他の長鎖脂肪酸代比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸モル比＞

謝異常症でも C14：1 などが上昇することもあり，

21

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

197

C14：1 値ならびに C14：1/C2 比の高値
できるだけ速やかに血清アシルカルニチン分析

C14：1以外にも複数高値

GA2の疑いC4, C8, C10, C12など

尿中有機酸分析

血清C14：1値が特異的に上昇

VLCAD酵素活性測定

正常～軽度低下

健常者もしくは保因者

低下
VLCAD 欠損症
遺伝子解析

図2

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症診断フローチャート

VLCAD：very long chain acyl⊖CoA dehydrogenase，極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症．
GA2：glutaric acidaemia type2，グルタル酸血症 2 型．

アシルカルニチン全体のプロファイルを俯瞰する

する場合が多い．p.K264E は日本人に多くみられことが重要である．また母親が無症候 VLCAD 欠

る残存活性の高い変異で骨格筋型を示すことが多損症の場合に，その児が非罹患者ながら NBS で異い9）10）．海外では，NBS で異常を呈するものの，常値を指摘された例も報告されている14）．さらに

生涯発症しないことがわかっている無症候型の変

本疾患の保因者でも，C14：1 や C14：1/C2 比が異が報告されている6）．国内でこのような無症候

上昇することもあるため，血清アシルカルニチン型の変異は同定されておらず，遺伝子解析で異常分析のみでは本疾患を生化学診断することはできがあれば確定診断となるが，実際には無症候型のない．血清 C14：1 上昇が続く場合には，漫然と変異の存在が疑われている．

再検査を繰り返さず，早い段階で下記の酵素活性❸ 脂肪酸代謝能検査（酵素活性や in vitro プロー

測定や遺伝子解析が必要となる．

ブアッセイ）＊＊＊❷ 遺伝子解析＊

末梢血リンパ球を用いた酵素活性測定によっ本疾患の責任遺伝子である ACADVL の解析はて，罹患者と健常者，保因者を区別することが可

確定診断の有力な手段である．本疾患では遺伝子能である15）．比較的簡便かつ迅速に結果を得られ型と表現型が比較的良好な相関を示す2）．新生児ることから，罹患が疑われれば遺伝子解析よりも期発症型ではナンセンス変異やフレームシフトな酵素活性測定が優先される．VLCAD の酵素活性

ど残存酵素活性をもたない変異が多く，残存酵素測定を行っている施設は日本先天代謝異常学会の活性をもつミスセンス変異は乳幼児期以降に発症

ホームページで検索可能である．

198

In vitro プローブアッセイは，特殊な培地で培養

6 診断基準した被験者のリンパ球や皮膚線維芽細胞培養液中❶ 疑診のアシルカルニチン分析を行って，間接的に脂肪酸代謝能を評価する方法である16）17）．他の長鎖脂肪酸

発症前型を除いて，「2 主要症状および臨床所

代謝異常症との鑑別や臨床病型を予測することが見」の❶～❼のうち少なくとも一つ以上，または急可能であるが，結果を得るまでに皮膚線維芽細胞で性期に低血糖や CK 上昇，肝逸脱酵素上昇といっは 2～3 か月，リンパ球でも2 週間程度を要するため，た検査所見を認めて，血中アシルカルニチン分析

確定診断には補助的な役割と位置づけられる．

で疾患特異的なプロファイルを認める場合を疑診5とする．発症前型に関しては，タンデムマス・ス

鑑別疾患

クリーニングの血中アシルカルニチン分析で疾患①他の脂肪酸代謝異常症，②（インフルエンザ

特異的なプロファイルを認めるときに疑診とする．
❷ 確定診断脳症などを含むウイルス性の）急性脳症など，③ミトコンドリア異常症，④筋型糖原病 などが鑑

前述に加え，「4別にあがる．

診断の根拠となる特殊検査」のうち，❷か❸のうちの少なくとも一つで疾患特異的所見を認める時，確定診断とする．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

血中/尿中ケトン体，心臓超音波，腹部超音波を行

確定診断

い，他疾患との鑑別や，新生児型でないかを確認

新生児マススクリーニング陽性例は速やかに検査する．臨床症状または検査異常を認めた場合には可能施設で血清アシルカルニチン分析を測定する．

入院の上，ブドウ糖を含んだ維持輸液を行いなが上記診断基準において疑診となった場合には末ら経過観察を行うことが望ましい．無症状で検査

梢血リンパ球を用いた酵素活性測定，ACADVLに異常がなければ外来フォローとする．

遺伝子解析を行い確定診断を行う．尿中有機酸分❷ 対応
検査に加えて下記の対応を並行して行う．

析や脂肪酸代謝能評価（培養皮膚線維芽細胞など

1）食事間隔の指導 Bを用いた in vitro プローブアッセイ）は診断に必

飢餓に伴う低血糖発作を防ぐためには，3 時間

須ではない．
NBS で陽性となった場合の精密検査でも，可能以内の授乳間隔を厳守し，体重増加傾向が保ててな限り経験のある専門家が行うべきであるが，タいることを確認する．表 1 に新生児期以降も含め

ンデムマス・スクリーニング普及協会のコンサル

た食事，授乳間隔の目安を示す．

テーションセンター（http://tandem-ms.or.jp/）を介して，先天代謝異常症の専門家の意見を聞くこ

表1とが可能である．

2脂肪酸代謝異常症における食事間隔の目安
日中

診断確定までの対応❶ 検査
上記の確定診断に必須な検査に加えて少なくとも以下の検査を行う．
一般生化学検査（CK を含む），血糖，血液ガ

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

睡眠時
4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

ス，アンモニア，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪酸，21

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

199

2）発熱や胃腸炎症状を伴う感染症罹患時の指導

3）栄養管理臨床所見，一般生化学的所見に異常を認めない

B

発熱，哺乳不良，嘔吐，下痢などを認めた場合

症例では母乳あるいは普通ミルクを与えてよい．

は，即座に医療機関の受診をするように指示し，いずれかに異常を認める症例では，診断確定まで罹患児に準じて「慢性期の管理」の「5 sick dayの間であっても，MCT ミルクによる栄養管理をの対応」を行う．

積極的に考慮する B ．

急性期の治療方針「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．

しているにもかかわらず即座にルート確保できな

脂肪酸代謝異常症の診療で最も重要なことは，

い場合には，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを経代謝不全の予防である．「慢性期の管理」の「5鼻から投与してもよい．ただし点滴加療を回避すsick day の対応」「❶患者家族への説明」にもある

る目的では使用は推奨されない．

ように，脂肪酸代謝異常症の急性発作・代謝不全❷ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物は重篤な転帰に至ることが多い．日常の診療時か療法 B

ら十分な説明が必要である．急性発作・代謝不全

ほかの有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪の際には集中治療を要する．

1

急性発作時の救命処置（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理．

酸代謝異常症では代謝性アシドーシスは重篤ではないが，必要に応じて対応する．
❸ 高アンモニア血症 B
アルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊＊，フェニル酪（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対する酸 Na＊＊などの投与を行うこともある．脂肪酸代謝

適切な輸液・薬物療法．

異常症では輸液のみで改善が得られる場合もある．

2

代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖を含む補液 B❹ 体温管理 B
NSAIDs（メフェナム酸，ジクロフェナクなど）
はβ酸化酵素の活性低下を引き起こす可能性があ

まず低血糖を補正する（血糖 100 mg/dL を目標

り使用すべきでないが，アセトアミノフェンは安に）．異化状態をさけて同化の方向に向けること

全に使用できる．高体温は避けたほうがよく 38℃が重要である．細胞内に十分なブドウ糖を補充

以下で管理すべきだが，脳低温療法に関してのコ

し，脂肪酸の分解を抑制することにより，有害なンセンサスはない．

脂肪酸代謝産物の生成を抑える．
（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニ
ターしながら行う．

3 急性期の評価項目❶ 一般検査（2）血糖が維持できない場合には，GIR 7～10

血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解mg/kg/min を目安に中心静脈カテーテルを留置

質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖して輸液する．

など），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，（3）高血糖を認めた場合は，インスリンを 0.01～

ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，血0.05 単位/kg/hr で開始することを考慮する．イン

清アシルカルニチン分析（ろ紙血でのアシルカル

スリンは細胞内へのブドウ糖の移行を促すことに

ニチン分析よりはるかに優先される），尿中有機より，代謝を改善させる働きがあるとされている．

酸分析，尿中ミオグロビンを測定する（即日検査1）経鼻栄養の併用 Bができない場合は保存検体を－20℃に冷凍保存す経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害をきた

200

る）．

❷ 心機能の評価

有効性が報告されているが，現在のところ国内で脂肪酸代謝異常症では経過中に心筋症を発症す

入手不可能である．L‒カルニチンの投与は議論がることがあり（肥大型・拡張型ともにみられる）超

分かれるが，少なくとも急性期における経静脈的音波検査による評価が必要となる．また重篤な伝導投与は禁忌と考えられている．状態が安定した後障害，不整脈が突然出現することもあり心電図でのは，特殊ミルクや糖質を中心とする食事を開始する．

モニタリングは必須である．しかしながら入念な管5 横紋筋融解症に対する治療 B

理を行っていても重篤な転帰が防げない場合がある．
❸ 腹部臓器の評価

代謝不全を伴わない横紋筋融解を主症状とする場合がある．CK の値は 100,000 U/L 以上となるこ

脂肪肝・肝腫大の有無の評価を行う．

4とも珍しくない．その場合は上記のような集中治

栄養療法および治療薬 B

療を要さない場合が多いが，急性腎不全予防のた

十分なエビデンスとなる報告はないが，長鎖脂めの治療が必要となる．他疾患でもみられる横紋肪酸の摂取制限や十分量のブドウ糖補充は本疾患

筋融解症と同様に糖分を含む大量輸液，尿のアルの病態から有用だと思われる．

カリ化を行う．輸液の糖濃度に関してのコンセン脂肪酸代謝異常症に対して特異的に有効性を示サスはなく，個々の症例ごとに血糖値をモニタリした治療薬として，欧米ではトリヘプタノインのングしつつ輸液を行うことが望ましいと考えられる．

慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導によりは生後 6 か月までは，母乳または普通ミルクを中異化亢進のエピソードを回避すること，骨格筋，止し，全量明治 721 での栄養とする．明治 721 に心筋への過度の負荷を避けることにある．慢性期

は脂質が全カロリーの 45%（そのうち全カロリーの管理は経験豊富な専門家が行うか，もしくは専に占める MCT の割合は 37%）含まれており，厳門家と併診することが望ましい．

格な脂質摂取制限が必要な重症例では明治 721 に

1

低脂肪ミルク（森永 ML‒1）を併用する．生後半

食事療法

年を超えれば，全摂取カロリー中の脂質を 25～❶ MCT ミルクの使用 B

30% とする．そのうち MCT は全摂取カロリーの表 1 を目安とした頻回の哺乳，食事により異化

20～25%，必須脂肪酸は 3～4% 程度を目標とす

6）18）

亢進を予防することが最も重要である．以下

る．重症例ではこのような食事療法が生涯にわの食事療法・栄養管理指針は欧米で推奨されたもたって必要な場合もある．

のを基準としているが，日本では通常の食事内容

発症前型で生化学的な異常も認められない場合

でも脂肪摂取量が全摂取カロリーの 30% 未満とには，生後半年まで母乳栄養（もしくは普通ミルなることが多く，実際には高脂肪食にならない程ク）でよい19）．生後半年以降で乳児期以降の発症度に気をつけるだけ十分な症例も多い．

が懸念される場合には，全摂取カロリー中の脂質

新生児・乳児例で，頻回の哺乳・食事摂取のみ

を 30～40% までとし，そのうち MCT を全カロでは何らかの臨床症状・一般生化学所見の異常がリーの 10～15% とする．離乳後は MCT オイルのみられる場合には，必須脂肪酸強化 MCT フォー併用も可能である．5 歳を越えても発症しない場

ミュラ（明治 721）を用いることも考慮する．臨

合には厳格な食事療法は不要となることが多い

床症状が比較的軽微である場合は，母乳と明治が，そうであっても低脂質食を心がけるべきである．

721 を 1：1 で混ぜて使用することもある．一方，また，運動後の筋発作を予防するために，運動

低血糖や心筋症，CK 上昇などがみられた場合にの 20 分前に 0.5 g/kg の MCT を追加投与すること

21

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

201

が有益という報告もある20）．

4 運動制限❷ LCT の制限 B
何らかの症状がみられるときは，MCT の投与

症例によりどの程度制限が必要かは異なるが，のみならず LCT の制限が必要になることもある．

症状，検査所見を確認しながら患者に合わせた制

6 か月未満の場合，母乳や通常のミルクは中止し，限を考慮する．登山やマラソンなどの長時間の激前述の明治 721 だけを使用する．生後半年以降にしい運動は避けるべきであるが B ，骨格筋型や発ついては，1 日の脂質摂取量が 25～30% になるよ症前型に対する過度な運動制限は不要なことが多うに制限し，特に LCT は全カロリーの 10% まで

い．軽度～中等度の運動によっても症状の増悪がに収まるようにする．

み ら れ る こ と が あ り， 個 別 の 対 応 が 必 要 で あなお，低血糖を呈する場合には食事内容よりも制限が不要となる場合もある19）．

食事間隔を調整することが重要である．

2

る1）9）10）27）．運動前の MCT 追加投与によって運動L‒カ ル ニ チ ン（ エ ル カ ル チ ンFF®）投与 D

5 sick day の対応
本疾患の場合，sick day の対応がとりわけ重要

本疾患に対する L‒カルニチン補充の是非につとなるため独立して記載する．以下の対応は確定

いては結論が得られていない．VLCAD ノックアウ

診断後はもちろんのこと，確定診断前であってもトマウスを用いた検討では，L‒カルニチン投与によsick day であれば適応される．

21）
22）

．ヒトに

38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場

おいてもおもに心筋症や骨格筋症状を増悪する可能合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目性が指摘されており，L‒カルニチン投与後に横紋的で原則入院して，モニター管理のもと厳重に管23）

筋融解症発作を繰り返した兄弟例が報告された ．

理を行う必要がある．哺乳可能であっても重篤な

海外ではL‒カルニチン補充は推奨されていない18）．

代謝不全を起こした症例があり，sick day 時には

一方，L‒カルニチン投与による抗酸化作用を強

安易に外来診察においてブドウ糖輸液のみで帰って代謝能の低下が報告されている

24）

調する報告もある ．国内での統一した意見とし宅・経過観察とするのではなく，入院加療を考慮すては得られていないが，少なくとも過剰量の L‒カる C ．そのため，緊急時には 24 時間対応可能な医

ルニチン投与は必要ないと考えられている．L‒カ

療施設の協力も重要となるため，平時より救急病

ルニチンを投与する際は少量から開始し，臨床症院とも連携をとりながら診療にあたる必要がある．

状やアシルカルニチンプロファイルをモニターす❶ 患者家族への説明る．この場合，血清遊離カルニチン値は正常下限（20μmol/L）程度を目安とする．

3

ベザフィブラート＊＊ C

脂肪酸代謝異常症は代謝不全を一度でも起こすと救命が難しい，あるいは重篤な後遺症を残す症例が多いため，活気や機嫌など身体所見で異常を認めなくてもブドウ糖輸液や入院が必要となるこ

長鎖脂肪酸代謝異常症である VLCAD 欠損症やとを，繰り返し説明することが重要である．旅行

CPT2 欠損症においてベザフィブラートの投与に時など，かかりつけ以外を受診する場合には，担より症状が改善したという報告がある一方，デン

当医に詳しく病気を伝えられるよう患者・家族へ

マークでの RCT では効果を認めなかったとするの教育を行う（旅先では紹介状を持参させておく報告があり議論が分かれている25）．日本でのオーほうが望ましい）．

プンラベル非ランダム化試験においては患者❷ 輸液 B26）

QOL の改善が示されている ．

全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢
時にはブドウ糖輸液を十分量行う．
例）1 号輸液（糖濃度 2.6%）200 mL＋50% ブドウ202

糖 20 mL＝6.9% 糖濃度輸液で初期輸液を行う．維ノフェンは安全に使用できる C ．

持輸液は GIR 5～10 mg/kg/min を目安とするが，3）抗菌薬 C

同じブドウ糖濃度（6.9%）を水分量 100 mL/kg/

カルニチンを下げる作用を有するピボキシル基

day に投与すると GIR 4.8 mg/kg/min となる．点をもつ抗菌薬は原則使用しないよう，外来診療を滴開始後も，異化亢進を示唆する所見（CK 上昇

行う他科の医師との間で意思統一が必要である．

など）が強い場合や全身状態が悪化する場合には，

4）経鼻栄養の併用 B
経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害をきた

急性期の管理に準じて迅速に対応する．
❸ カルニチンの補充 Dしているにもかかわらず即座にルート確保できな

普段よりカルニチン補充を行っている症例ではい場合には，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを経中止する必要はないものの，急性期に大量のカル

鼻から投与してもよい．ただし，長期的に経鼻栄養

ニチン補充は控えたほうがよいとされており，L‒を行ったり，点滴加療を回避する目的では使わない．

カルニチンの静脈投与は禁忌である D ．急速な長6 その他

鎖アシルカルニチンの増加に伴う神経障害，心筋

1）非加熱コーンスターチの使用 C障害などの可能性が報告されている28）．
❹ その他

夜間低血糖の予防を目的に非加熱コーンスター

1）MCT ミルク/オイル B

チ 1～2 g/kg/回程度を就寝前に内服を行ってい乳幼児で普通ミルクまたは母乳栄養児であってる症例もあるが，海外の報告では積極的に推奨はも，sick day は全量 MCT ミルクとした方が安全されていない18）．離乳後食間隔が空いた場合のである．卒乳している患者であれば，できるだけセーフティネットとして推奨してもよい．
内服開始時は 0.25～1.0 g/kg からとする．腹部

低脂肪食（全エネルギー量の脂質に占める割合を30% 未満とする）と MCT オイル併用を心がける．

膨満，鼓腸，下痢に注意しながら調整する．

2）体温管理 B

2）トリヘプタノイン（p.194「mini lecture 7／トリ
ヘプタノイン」参照）

本疾患では体温を 38℃以下で管理することが重要である．NSAIDs（メフェナム酸，ジクロフェ

奇数鎖脂肪酸から構成される中鎖アシルグリセリ

ナクなど）はβ酸化酵素の活性低下を引き起こすンである．日本では 2019 年 6 月現在は使用できない．

可能性があり使用すべきでないが E ，アセトアミ

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，長1 フォロー項目

鎖脂肪酸の制限，運動負荷の制限が重要である．

❶ 身長，体重，頭囲

飢餓の予防，発熱時や感染症罹患時の対応，薬物療法に関しては，前述の「5 sick day の対応」や成長曲線を評価しながら，肥満や急激な増減に「慢性期の管理」に従ってフォローしていく．感染注意する．

症に伴い発症，症状の増悪を認めることが多いた❷ 発達検査め，予防接種については可能な限り積極的に推奨

受診ごとにマイルストーンのチェックを行う．

する．以下は基本的なフォロー方針であり，症状，

1 歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式または WISC

重症度にあわせて適宜行う．

（ウィスクラー式知能検査）
を用いての評価を行う．

●安定期の受診間隔❸ 栄養評価・乳幼児期：1～2 か月ごとの外来での診療

1 回/年，現状把握のために栄養評価，栄養指導・学童期以降：年 3 回ほどの定期フォロー

を行う．

21

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

203❹ 血液検査

脈の報告があるため，心電図も定期的に行う．無治療開始後は定期的に血液検査でフォローする．

症状であっても最低 1 回/年，異常所見がある場合

採血のタイミングは必ずしも空腹時に行う必要はない．

は症例に応じて適宜追加する．

乳児期は 1 か月に 1 度，以降は 2～3 か月に 1 度

2）腹部超音波検査の検査が望ましい．

脂肪肝や肝腫大がみられることがあるため，肝・AST，ALT，CK

機能異常がみられる場合は適宜行う．

・血糖，血液ガス，アンモニア

3）筋肉 MRI・血清アシルカルニチン分析：ろ紙血よりも血清T1強調像やSTIR（short inversion time inversionのほうが軽微な変化が捉えやすい．一方で食事

recovery）での異常高信号がみられる場合がある．

のタイミングなどの影響を受けやすいため，食脂肪酸代謝異常症でも疾患によって異常が検出

後 3～4 時間後での採血が望ましい．必ずしも空される部位が若干異なる．VLCAD 欠損症では大腹時でなくともよい．

腿筋，大臀筋といった近位筋に異常高信号を認め

・遊離脂肪酸，ケトン体，アミノ酸分析は適宜検査を行う．
❺ 画像検査1）心臓超音波検査，心電図やすいとの報告がある29）．
4）頭部 MRI
小児期は 1 回/1～3 年程度に考慮する．
❻ 遺伝カウンセリング

脂肪酸代謝異常症では，肥大型心筋症，拡張型

本疾患は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する疾患

心筋症ともに報告があるため定期的な心臓超音波で，症例によっては極めて予後不良な症例も存在検査を行う．無症状であっても最低 1 回/年，異常する．確定診断後には，適切な時期に遺伝カウン所見がある場合は症例に応じて適宜追加．心室性セリングを行うことが望ましい．

頻拍（心室細動，心室粗動）をはじめとする不整成人期の課題脂肪酸代謝異常症全般について長期的な自然歴などの症状は治療によっても改善が乏しいとされは明らかになっていない部分が多く，特に成人る．成人期においては飲酒，運動，妊娠，外科手期，遠隔期についての病態は定見が得られていな術などは代謝不全を惹起する要因になりうるのい．乳幼児期に低血糖や Reye 様症候群として発で，以下のような注意が必要である．なお，平成症した乳幼児発症型の症例が年齢とともに次第に

31 年 6 月時点で，指定難病の対象疾患とはなって筋型の表現型を呈することはしばしば経験されいない．

る．近年では，成人期の発症例が報告されつつあるが，やはり明らかになっていない部分が多い．

1 特殊ミルクの使用

成人期においても運動や飢餓を契機に横紋筋融解

成人期に特殊ミルク（明治 721）が必要になる症やミオパチー，筋痛発作などをきたすことは報ことはほとんどない．低血糖などの全身症状があ告されている．また，心筋症などの心筋障害をきる場合や，筋痛発作が頻回，程度が強い場合にはたすことも報告されており，生涯にわたる経過観

低脂肪食（脂質は全摂取カロリーの 30% まで）に察および治療が必要である．一方で，成人期発症

加えて MCT の強化ならびに LCT 摂取の制限が必に多いとされる筋型では食事指導や運動制限が不要となることがある．それでも，成人期における要な症例もある．治療の原則は上述の通り，MCTMCT の強化には一般的に特殊ミルク（明治 721）

オイルの服用などを中心とする食事療法と，過度ではなく，MCT オイル/パウダーが用いられるこな運動の回避などを継続することであるが，筋痛

とが多い．

204

2

フォールは脂肪酸代謝を抑制し，内因性長鎖脂肪飲酒酸が増加する可能性があるため避けるべきと考え

本疾患と直接的な関係ははっきりしないが，飲られていたが，近年では周術期に十分なブドウ糖

酒自体が脂肪酸代謝能を低下させる，という報告

輸液を行ったうえで，持続的な血糖と CK のモニ

30）もある ．また飲酒による不適切な食事内容（欠タリングを行っていれば，特に禁忌とすべき麻酔食含む）や悪心の誘発は代謝不全発作を引き起こ

薬はないとされる32）33）．

す可能性がある．実際に，MCAD 欠損症の成人例

6 医療費の問題

においては飲酒後の死亡例が報告されており，飲本疾患は難病指定されておらず医療費の助成は酒は勧められない．

3ない．L‒カルニチンが症例によっては必要にな

運動

る．他にも，MCT オイルの購入や，筋症状の程

上述の通り，運動負荷によって急性発症・増悪度によっては就労にも影響が出ることがあり，成するリスクがある．ただし，いつから，どの程度人期における医療費の問題は小さくない．

厳格に管理するかは不明である．学童以降では運動会や登山，持久走といった持続的な運動後はリ文献

スクが高いと考えられている．ただし，軽症例や発症前型では運動制限を行わなくてもよい症例が1）Spiekerkoetter U, et al. Management and outcome in 75
individuals with long‒chain fatty acid oxidation defects：
results from a workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：
488‒497.

ある．また，成人例では，運動制限を行っていな
くても患者自身が発作を予見して，自主的に休んだり，運動強度を弱めることで，筋痛発作を回避

2）Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders：clinical presentation of long‒chain fatty acidoxidation defects before and after newborn screening. J
Inherit Metab Dis 2010；33：527‒532.

することも経験される．

4

妊娠・出産

3）Sahai I, et al. A near‒miss：very long chain acyl‒CoAdehydrogenase deficiency with normal primary markers
in the initial well‒timed newborn screening specimen. J
Pediatr 2011；158：172；author reply 172‒173.

VLCAD 欠損症では妊娠中は胎盤あるいは胎児由来のβ酸化によって妊婦の症状が改善することが報告されているが，出生後には逆に横紋筋融解4）Ficicioglu C, et al. Very long‒chain acyl‒CoA dehydrogenase deficiency in a patient with normal newborn screening by tandem mass spectrometry. Journal of Pediatrics
2010；156：492‒494.

症発作が起きやすくなる31）．一方，妊娠中に急性
妊娠脂肪肝（AFLP）を呈した三頭酵素（TFP）
欠損症の報告もあるが，上記の慢性期の管理を適5）Yamaguchi S, et al. 日本における MS/MS 新生児マス
スクリーニングの拡大と中鎖 acyl‒CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症（Expanded newborn mass screening
with MS/MS and medium‒chain acyl‒CoA dehydrogenase（MCAD）deficiency in Japan）．日本マススクリー
ニング学会誌 2013；23：270‒276．

切に行うことで問題なく妊娠・出産に至った報告が多い．なお，母体が脂肪酸代謝異常症であっても産科的な問題がない限り必ずしも帝王切開は必要ない，とされるが，実際には妊娠経過中の管理が不十分な場合には帝王切開が選択されることもある．

56）Evans M, et al. VLCAD deficiency：Follow‒up and outcome of patients diagnosed through newborn screening in
Victoria. Mol Genet Metab 2016；118：282‒287.

外科手術

手術そのものが代謝不全発作を誘発させるかど

7）Baruteau J, et al. Clinical and biological features at diagnosis in mitochondrial fatty acid beta‒oxidation defects：
a French pediatric study of 187 patients. J Inherit Metab
Dis 2012.

うかは一定の見解がないものの，術前術後（や鎮静）の絶食時間が長ければ発作を誘発する可能性があるため，術前～術後は十分なブドウ糖輸液が8）Kobayashi H, et al. A retrospective ESI‒MS/MS analysisof newborn blood spots from 18 symptomatic patients必 要 で あ る． ま た， 揮 発 性 の 麻 酔 薬 や プ ロ ポ

21

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

205

with organic acid and fatty acid oxidation disorders diagnosed either in infancy or in childhood. J Inherit Metab
Dis 2007；30：606.

20）Behrend AM, et al. Substrate oxidation and cardiac performance during exercise in disorders of long chain fatty
acid oxidation, Mol Genet Metab 2012；105：110‒105.

9）Takusa Y, et al. Identification and characterization of temperature‒sensitive mild mutations in three Japanesepatients with nonsevere forms of very‒long‒chain acyl‒
CoA dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab
2002；75：227‒234.

21）Liebig M, et al. Carnitine supplementation induces long‒
chain acylcarnitine production‒‒studies in the VLCAD‒
deficient mouse. J Inherit Metab Dis 2006；29：343‒
344.

10）Fukao T, et al. Myopathic form of very‒long chain acyl‒
coa dehydrogenase deficiency：evidence for temperature‒sensitive mild mutations in both mutant alleles in a
Japanese girl. Pediatr Res 2001；49：227‒231.

22）Primassin S, et al. Carnitine supplementation induces
acylcarnitine production in tissues of very long‒chainacyl‒CoA dehydrogenase‒deficient mice, without replenishing low free carnitine. Pediatr Res 2008；63：632‒
637.

11）Spiekerkoetter U, et al. Tandem mass spectrometry
screening for very long‒chain acyl‒CoA dehydrogenase
deficiency：the value of second‒tier enzyme testing. J
Pediatr 2010；157：668‒673.

23）渡邊健二，ほか．L‒カルニチン投与後に横紋筋融解症 を 発 症 し た 極 長 鎖 ア シ ル CoA 脱 水 素 酵 素（VLCAD）欠損症の兄弟例．特殊ミルク情報 2014；
50：28‒32．

12）Fingerhut R, et al. Stability of acylcarnitines and free carnitine in dried blood samples：implications for retrospective diagnosis of inborn errors of metabolism and neonatal screening for carnitine transporter deficiency. Anal
Chem 2009；81：3571‒3575.

24）Ribas GS, et al. l‒carnitine supplementation as a potential
antioxidant therapy for inherited neurometabolic disorders. Gene 2014；533：469‒476.

13）虫本雄一，ほか．経過中血液ろ紙分析でカットオフ
値を下回った極長鎖アシル‒CoA 脱水素酵素欠損症の 2 例 血清分析の必要性．日本マス・スクリーニ
ング学会誌 2009；19：255‒259．

25）Houten SM, et al. The Biochemistry and Physiology of
Mitochondrial Fatty Acid beta‒Oxidation and Its Genetic
Disorders, Annu Rev Physiol 2016；78：23‒44.
26）Yamada K, et al. Open‒label clinical trial of bezafibrate
treatment in patients with fatty acid oxidation disorders inJapan, MGM rep 2018；15：55‒63.

14）McGoey RR, Marble M. Positive newborn screen in anormal infant of a mother with asymptomatic very long‒
chain Acyl‒CoA dehydrogenase deficiency. J Pediatr
2011；158：1031‒1032.

27）Yamaguchi S, et al. Identification of very‒long‒chainacyl‒CoA dehydrogenase deficiency in three patientspreviously diagnosed with long‒chain acyl‒CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 1993；34：111‒113.

15）Tajima G, et al. Development of a new enzymatic diagnosis method for very‒long‒chain Acyl‒CoA dehydrogenase deficiency by detecting 2‒hexadecenoyl‒CoA production and its application in tandem mass spectrometry‒based selective screening and newborn screening inJapan. Pediatr Res 2008；64：667‒672.

28）Spiekerkoetter U, et al. Peripheral neuropathy, episodic
myoglobinuria, and respiratory failure in deficiency of themitochondrial trifunctional protein. Muscle Nerve
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16）Endo M, et al. In vitro probe acylcarnitine profiling assay
using cultured fibroblasts and electrospray ionization tandem mass spectrometry predicts severity of patients withglutaric aciduria type 2. J Chromatogr B Analyt Technol
Biomed Life Sci 2010；878：1673‒1676.
17）Li H, et al. Effect of heat stress and bezafibrate on mitochondrial beta‒oxidation：Comparison between cultured
cells from normal and mitochondrial fatty acid oxidation
disorder children using in vitro probe acylcarnitine profiling assay. Brain Dev 2010；32：362‒370.
18）Spiekerkoetter U, et al. Treatment recommendations inlong‒chain fatty acid oxidation defects：consensus froma workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：498‒505.
19）Spiekerkoetter U, et al. Current issues regarding treatmentof mitochondrial fatty acid oxidation disorders. J Inherit
Metab Dis 2010；33：555‒561.

20629）Diekman EF, et al. Muscle MRI in patients with long‒
chain fatty acid oxidation disorders. J Inherit Metab Dis
2014；37：405‒413.
30）Donohue TM Jr. Alcohol‒induced steatosis in liver cells,
World J Gastroenterol 2007；13：4974‒4978.
31）Mendez‒Figueroa H, et al. Clinical and biochemical
improvement of very long‒chain acyl‒CoA dehydrogenase deficiency in pregnancy, J Perinatol 2010；30：558‒
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32）Welsink‒Karssies MM, et al. Very Long‒Chain Acyl‒
Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency and Perioperative Management in Adult Patients, JIMD Rep 2017；34：49‒54.
33）Allen C, et al. A etrospective review of anesthesia andperioperative care in children with medium‒chain acyl‒
CoA dehydrogenase deficiency, Paediatr Anaesth 2017；27：60‒65.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201922 三頭酵素（TFP）欠損症
疾患概要
障害されやすい．発熱や運動などのエネルギー需病態

1

要が増大した時や，下痢・嘔吐・飢餓などのエネ三頭酵素（Trifunctional protein：TFP）欠損症

ルギー摂取が低下した際に，重篤な低血糖，横紋は，脂肪酸代謝異常症の一つであり，長鎖脂肪酸

筋融解症，突然死などをきたす．TFP 欠損症でのβ酸化が障害される．脂肪酸代謝異常症はミト

は，新生児期～乳幼児期の死亡例もみられ，脂肪コンドリアでの脂肪酸β酸化が障害されることで酸代謝異常症の中でも重症と考えられる．より慎エネルギー産生不全をきたす疾患群であり，エネ

重な対応が必要となるが，治療の基本は飢餓を避

ルギー需要の多い脳，心臓，肝臓，骨格筋などがけ，エネルギーが欠乏しないように対応すること

中鎖脂肪酸（MCFA）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

CPT1

AS

カルニチン

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

CACT

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA

カルニチン

アセチル CoA（C2）

SCAD/MCAD

ETF
クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ

図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

β酸化経路の概念図

OCTN2；力ルニチントランスポーター，CPT1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2；カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF；電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD；中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT；中鎖⊘
短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素．

207

である．常染色体劣性遺伝性疾患である．

2

代謝経路

TFP はミトコンドリア内膜に存在し，極長鎖アシル‒CoA 脱水素酵素（very long‒chain acyl‒CoA

ユニットをそれぞれコードする HADHA 遺伝子と HADHB 遺伝子は染色体 2p23.3 に head to headで近接して存在している．

3 疫学

dehydrogenase：VLCAD）とともに，長鎖脂肪酸

わが国のタンデムマススクリーニングのパイのβ酸化を担う（図 1）．長鎖脂肪酸β酸化回路のロット研究（1997～2012 年：約 196 万人）での診

第 2 の酵素 enoyl‒CoA hydratase（LCEH），第 3

断例はなかった．2013 年以降，新生児マススクの 酵 素 3‒hydroxyacyl‒CoA dehydrogenase

リーニング（NBS）により 2 例が発見され，その（LCHAD），第 4 の酵素 3‒ketoacyl‒CoA thiolase

うち 1 例が乳幼児期に死亡したと報告されてい（LCKAT）の 3 つの機能をもったタンパクである

る．また，わが国ではこれまでに，10 数例の発症ため TFP とよばれる．TFP 欠損症では，これら後診断例の報告があり，新生児期発症型が最も多

3 つの酵素活性がすべて欠損している．一方，欧く約半数を占める1）2）．

米からの報告が多い Isolated LCHAD 欠損症では欧米においては，Isolated LCHAD 欠損症も多LCHAD 活性が特異的に欠損し，他の 2 酵素の活いが，わが国の症例ではこのタイプの報告はな性はある程度保たれる．

く，これまで診断された症例はすべて TFP 欠損TFP はαサブユニットとβサブユニットがそ症である．両者は臨床的には軽微な差があるもの

れぞれ 4 つずつ組み合わさった 8 量体からなる．

の生化学的には区別できないこともあり，本ガイ

αサブユニットに LCEH と LCHAD 活性があり，ドラインでは両者を区別しない．

βサブユニットに LCKAT 活性がある．αβサブ

診断の基準
1

臨床病型

❶ 発症前型
新生児マススクリーニングや，家族内に発症者

血症，肝機能障害，高 CK 血症などを伴う，いわゆる Reye 様症候群として発症する．診断後も感染などに伴って横紋筋融解発作を繰り返すことが多い．低血糖発作の後遺症として発達障害をきたまたは保因者がいて家族検索で発見される無症状

すことも多い．

の症例が含まれる．以下のどの病型かに分類され❹ 遅発型

るまでの暫定的な分類とする．
❷ 新生児期発症型

筋症状が主体であり，ミオパチー型ともいわれる．幼児期から思春期，成人期に，間欠的な横紋

新生児期にけいれん，意識障害，呼吸障害，心筋融解症，筋痛，筋力低下で発症することが多い．

不全などで急性発症し，著しい低血糖や高アンモ運動だけでなく，立ち作業や飢餓，精神的ストレ

ニア血症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK 血症，心筋スでも筋症状が誘発される．ミオグロビン尿，高症などをきたす．新生児期・乳児期早期の致死率

CK 血症を認める．本疾患では長期経過のなかでが高い重症型である．わが国でも，生後数日～数末梢神経障害（80%）をきたす3）．末梢神経障害がか月で死亡した症例が報告されている．

前 景 に 立 ち シ ャ ル コ ー・ マ リ ー・ ト ゥ ー ス 病❸ 乳幼児期発症型（Charcot‒Marie‒Tooth 病）と類似した症状を呈

乳幼児期発症型は，感染や飢餓を契機に意識障した報告や，神経障害および筋症状のために歩行害，けいれん，筋緊張低下，呼吸障害などを呈し，不能となった症例もみられる4）．また，網膜障害

低ケトン性低血糖症，高アンモニア血症，高乳酸（5～13%）や副甲状腺機能低下症の合併も報告さ208

れている1）3）．これらは新生児マススクリーニン

る．ただし，低ケトン性とはケトン体値が正常や3）

軽度上昇という意味ではなく，低血糖，全身状態

グ，早期治療においても防げない可能性がある ．

2

主要症状および臨床所見

各病型で高頻度に認められる所見は以下の症状の程度から予想される範囲を下回るという意味である．つまり，強い低血糖の際に尿ケトン体定性
で±～1＋程度，血中ケトン体が 1,000μmol/L 程があげられる．

度であれば，低ケトン性低血糖と考える．血中ケ❶ 意識障害，けいれん

トン体分画と同時に血中遊離脂肪酸を測定し，遊新生児期発症型，乳幼児期発症型でみられる．

離脂肪酸/総ケトン体モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3‒

急激な発症形態から急性脳症，Reye 様症候群とヒロドキシ酪酸モル比＞3.0 であれば脂肪酸β酸

診断される場合も多い．

化異常が疑われる（p.193「mini lecture 4／非（低）❷ 骨格筋症状

ケトン性低血糖，非（低）ケトン性ジカルボン酸

おもに遅発型でみられる．横紋筋融解症や筋力尿症」参照）．なお，血中遊離脂肪酸値はブドウ糖低下，筋痛，易疲労性，運動不耐性を呈する．感投与後には速やかに下がるため，治療前の検体で染や飢餓，運動，飲酒などを契機に発症すること検査する必要がある．

が多く，症状が反復することも特徴である．

❷ 肝逸脱酵素上昇❸ 心筋症状新生児期発症型，乳幼児期発症型，遅発型にも5）種々の程度で肝逸脱酵素の上昇を認める．非発
作時には正常な場合もある．脂肪肝を合併していみられる ．新生児期発症型では，重度の肥大型

ることが多く，画像診断も参考になる．

心筋症とそれに伴う心不全，致死的な不整脈など❸ 高 CK 血症がみられる．
❹ 呼吸器症状
新生児期発症型を中心として多呼吸，無呼吸，努力呼吸などの多彩な表現型を呈する．
❺ 消化器症状
特に乳幼児期発症型において，嘔吐を主訴に発症することがある．
❻ 肝腫大
新生児期発症型，乳幼児期発症型で多くみられる．病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもあるが，間欠期には明らかでないことも多い．
❼ その他

急性期には著明高値（＞10,000 U/L）になることがある．
❹ 高アンモニア血症
急性発作時に高値となることがある．輸液のみで改善することが多い．
❺ 筋生検
診断に必須ではないが，筋生検の組織学的所見（脂肪滴沈着）から脂肪酸代謝異常症が疑われることがある．

4 診断の根拠となる特殊検査
本疾患を疑った場合，ろ紙血アシルカルニチン

胎児が本疾患であるとき，ヘテロ保因者である分析の再検査を繰り返すのではなく，診断の根拠

母親が急性妊娠脂肪肝（acute fatty liver of preg-となる特殊検査を迅速に行う必要がある．特に本

nancy：AFLP）や HELLP（hemolytic anemia，症のような長鎖脂肪酸代謝異常症の検査において

elevated liver enzymes，and low platelet）症候群

は，ろ紙血アシルカルニチン分析では異常な生化をきたすことがある．これは脂肪酸代謝異常症の学所見を検出できないことが多い．まず血清アシ

中でも，本疾患に特徴的な病態である6）．

ルカルニチン分析を優先して行い，本疾患が疑わ3

参考となる検査所見❶ 非～低ケトン性低血糖
低血糖の際に血中や尿中ケトン体が低値となれた場合は遺伝子解析にて確定診断を行う（図 2参照）．
❶ 血清アシルカルニチン分析＊＊
長鎖アシルカルニチン，C16，C16：1，C18，22

三頭酵素（TFP）欠損症

209

C16－OH 値上昇かつ C18：1－OH 上昇
できるだけ速やかに・血清アシル
カルニチン分析正常

偽陽性

血清 C16－OH，
C18－OH，
C18：1－OH の上昇
・HADHA, HADHB
遺伝子解析

変異なし

偽陽性もしくは他の脂肪酸代謝異常症を考慮

TFP 欠損症・LCHAD 欠損症
図2

TFP 欠損症，LCHAD 欠損症診断フローチャート

C18：1 とそのヒドロキシ体 C16‒OH，C18：1‒OH

現在，国立研究開発法人日本医療研究開発機構

等の上昇が特徴である．新生児マススクリーニン

難治性疾患委託事業「新生児タンデムマススク

グでの診断指標は，ろ紙血において C16‒OH の上リーニング対象疾患の診療ガイドライン改定，診昇かつ C18：1‒OH 上昇である．長鎖脂肪酸代謝

療の質を高めるための研究（深尾班）」として，異常症では，血清での検査のほうがろ紙血での検NBS 対象先天代謝異常症については，遺伝子パネ

査より感度が高いため，血清での精密検査を行う

ルを用いて遺伝子変異を同定してフォローするとべきである．NBS で本疾患が疑われた場合でも，いう事業を行なっている．実施状況についてホー

ろ紙血での再検査では見逃し例が発生する可能性

ムページで確認可能である（http://www.jsiem.

があるため推奨されない．遅発型の一部症例でcom/）．本疾患の遺伝子解析は保険適用となっては，安定期には血清アシルカルニチン分析所見でいる．

もアシルカルニチンプロフィールの異常所見が乏❸ 酵素学的診断＊＊＊

しい場合もあるため注意が必要である．
❷ 遺伝子解析＊

培養皮膚線維芽細胞などを用いた LCHAD 活
性，チオラーゼ活性測定がなされる．確定診断に本疾患の責任遺伝子である HADHA，HADHB

は補助的な役割と位置付けられる．なお，平成 30

遺伝子の解析を行う．わが国でこれまで診断され

年 3 月現在で，国内では酵素活性を測定しているた症例では，HADHA 遺伝子変異，HADHB 遺伝

施設はない．

子変異ともに報告されている．どちらの遺伝子の❹ 脂肪酸代謝能検査（in vitro プローブアッセ

変異であっても臨床症状に明らかな違いはみられイ）＊＊＊ない7）．白人の LCHAD 欠損症では HADHA 遺伝

培養リンパ球や培養皮膚線維芽細胞を用いた in

子の c.1528G＞C が高頻度変異として知られていvitro プローブアッセイでは，培養上清のアシルカ

るが，わが国では TFP 欠損症の症例数自体が少

ルニチンを分析することによって，細胞の脂肪酸ないため，高頻度変異の有無や表現型との相関は代謝能を評価できる．疾患特異的なアシルカルニ

明らかではない．

チンプロファイルを確認できるものの，確定診断

210

には補助的な役割と位置付けられている．
❺ イムノブロッティング＊＊＊酵素に対する抗体を用いたイムノブロッティン

6 診断基準❶ 疑診

グでタンパクの欠損や明らかなタンパク量の減少「2 主要症状および臨床所見」の❶～❼のうちにより診断する．確定診断には補助的な役割と位少なくとも一つ以上，または急性期に低血糖や置付けられる．

CK 上昇，肝逸脱酵素上昇といった検査所見を認❻ 尿中有機酸分析＊＊

め，「4診断の根拠となる特殊検査」のうち❶血低血糖発作時には非もしくは低ケトン性ジカル

清アシルカルニチン分析で疾患特異的なプロファ

ボン酸尿（特に 3‒ヒドロキシジカルボン酸を含イルを認めるとき，疑診とする．新生児マススク

む）を示す（p.193 参照）．間欠期などは所見がな

リーニングなどによる発症前型に関しては，血清い場合が多いと思われる．本疾患における特異的

アシルカルニチン分析で疾患特異的なプロファイ

な所見は乏しく，重要度は高くない．

ルを認めるとき，疑診とする．

5

鑑別診断

❷ 確定診断上記に加え，「4

診断の根拠となる特殊検査」

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症，グルタルのうち❷～❺の少なくとも一つを認めるとき，確

酸血症 2 型，カルニチンパルミトイルトランス

定診断とする．実際には❷遺伝子解析（保険適用）

フェラーゼⅡ欠損症，カルニチンアシルカルニチ

により確定診断を行うことが多く，❸から❺は遺ントランスロカーゼ欠損症などのほかの長鎖脂肪伝子解析で診断がむずかしい場合，もしくは補助酸代謝異常症や，ミトコンドリア異常症など．

的検査として用いられることが多い．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

NBS 陽性例の対応は，可能な限り経験のある専門家が行うべきである．タンデムマス・スクリー

できるだけ速やかに血清アシルカルニチン分析

ニング普及協会のコンサルテーションセンター

を測定経験のある施設へ依頼する．ろ紙血での分（http://tandem-ms.or.jp/consultation-center）を

析では見逃し例が発生する可能性があるため，ろ介して，先天代謝異常症の専門家の意見を聞くこ

紙血の再検は行わず，速やかに血清アシルカルニとが可能である．

チン分析を行うべきである．血糖，血液ガス，アンモニア，AST，ALT，LDH，CK，（遊離脂肪酸，ケトン体分画）の検査を行う．心臓超音波検査にて心筋症，腹部超音波検査にて肝腫大や脂肪肝がないかの確認を行う．

2 診断確定までの対応
3 時間ごとの授乳を厳守し，体重増加傾向が保てていることを確認する．
新生児期～乳幼児期に死亡した症例が報告され血清でのアシルカルニチン分析が陰性であれているため，NBS の結果から本疾患が強く疑われば，一般的にはマススクリーニング結果が偽陽性る場合には，アシルカルニチン分析の精査結果がと考えて対処する．

判明するまで入院のうえ管理するのが望ましい

アシルカルニチン分析精査結果が陽性であれ

C ．また可能であれば MCT ミルクへ変更するこば，診断確定のための検査として遺伝子解析が推とが望ましい．発熱，哺乳不良，嘔吐，下痢など奨される．酵素活性測定，皮膚生検（線維芽細胞を認めた場合は，罹患児に準じて「慢性期の管理」

による in vitro プローブアッセイによる確定診断の「6 sick day の対応」を行う．

のため）は補助的な検査と位置づけられる．

22

三頭酵素（TFP）欠損症

211

急性期の治療方針
急性期の治療方針は「1．代謝救急診療ガイドラ
イン（p.2）」も参照．
脂肪酸酸化異常症の診療で最も重要なことは，

いが，必要に応じて対応する．
❸ 高アンモニア血症に対する治療 B
脂肪酸酸化異常症では輸液のみで改善が得られ代謝不全の予防である．「慢性期の管理」の「6る場合も少なくない．アンモニア値によっては，

sick day の対応」「❶患者家族への説明」にもある

アルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊＊，フェニル酪

通り，脂肪酸酸化異常症の急性発作・代謝不全は酸 Na＊＊などの投与を行うこともある．

重篤な転帰に至ることが多い．日常の診療時から❹ 体温管理 B

十分な説明が必要である．急性発作・代謝不全の際には集中治療を要する．

1

急性発作時の救命処置（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理．
（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対する
適切な輸液・薬物療法．

2

代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖含む補液 B

NSAIDs（メフェナム酸，ジクロフェナクなど）
はβ酸化酵素の活性低下を引き起こす可能性があり使用すべきでないが，アセトアミノフェンは安全に使用できる．高体温は避けたほうがよいが，
脳低温療法に関してのコンセンサスはない．

3 急性期の評価項目❶ 一般検査血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖

まず低血糖を補正する（血糖 100 mg/dL を目標など），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，に）．異化状態をさけて同化の方向に向ける．細胞

ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，血内に十分なブドウ糖を補充し，脂肪酸の分解を抑清アシルカルニチン分析（ろ紙血でのアシルカル

制することにより，有害な脂肪酸代謝産物の生成

ニチン分析よりはるかに優先される），尿中有機を抑える．

酸分析，尿中ミオグロビンを測定する．
（即日検査（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニができない場合は検体を冷凍保存する）

ターしながら行う．
（2）GIR が 7～10 mg/kg/min を目安に中心静脈
カテーテルを留置して輸液する．

❷ 心機能の評価
脂肪酸酸化異常症では経過中に心筋症を発症することがあり（肥大型・拡張型ともに報告がある）（3）高血糖を認めた場合は，インスリンを 0.01～

超音波検査による評価が必要となる．また重篤な0.05 単位/kg/hr で開始することを考慮する．

伝導障害，不整脈が突然出現することもあり心電インスリンは細胞内へのブドウ糖の移行を促図でのモニタリングは必須であるが，入念な管理すことにより，代謝を改善させる働きがあるを行っていても重篤な転帰が防げない場合もある．

とされる．

❸ 腹部臓器の評価

経口摂取が乏しい場合や即時にルート確保できない場合は，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを投与してもよい B ．ただし長期の使用や点滴加療を回避する目的では使用は推奨されない．
❷ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物療法 B

脂肪肝・肝腫大の有無および程度の評価を行う．

4 栄養療法および治療薬 B
長鎖脂肪酸トリグリセリド（LCT）の摂取制限
や十分量のブドウ糖補充は本疾患の病態から有用だと思われる．

他の有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪酸

脂肪酸酸化異常症に対して有効性を示した治療

酸化異常症では代謝性アシドーシスは重篤ではな

薬は，欧米ではトリヘプタノインの有効性が報告

212

されているが，2019 年 6 月現在国内で入手不可能場合がある．CK の値は 100,000 U/L 以上となるこである．L‒カルニチンの投与は議論が分かれる

とも珍しくない．その場合であっても上記のようが，少なくとも急性期における経静脈的投与は禁な集中治療を要さない場合が多いが，急性腎不全

忌と考えられている．状態が安定した後は，特殊予防のための治療は必要となる．糖分を含む大量

ミルクや糖質を中心とする食事を開始する．

輸液，尿のアルカリ化を行う．輸液の糖濃度に関

横紋筋融解症に対する治療 B

5

代謝不全を伴わない横紋筋融解を主症状とする

してのコンセンサスはなく，個々の症例ごとに血糖値をモニタリングしつつ輸液を行うことが望ましい．

慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導によりや母乳を中止し，中鎖脂肪酸（MCT）が高く LCT

異化亢進のエピソードを回避すること，骨格筋，の低いミルクに変更する．必須脂肪酸の添加が必

心筋への過度の負荷を避けることにある．慢性期要であるが，わが国では必須脂肪酸強化 MCTの管理は経験豊富な専門家が行うか，もしくは専フォーミュラ（明治 721）が必須脂肪酸をほぼ満門家と併診することが望ましい．

たしているため明治 721 での栄養が推奨される．

1

食事生活指導 食事間隔の指導 B

飢餓時間を長くしないことが治療法の基本である．食事間隔の目安を表 1 に示す．

2

重症例では，低脂肪ミルク（森永 ML‒1）を併用しさらに厳格な脂肪制限を必要とする場合もある．全摂取カロリーのうち脂質は 25～30% とし，
MCT が 20～25%，必須脂肪酸が 3～4% 程度を目

MCT ミルク，オイルの使用 B

表 1 を目安とした頻回の哺乳，食事により異化
8）亢進を予防することが最も重要である ．以下の
食事療法・栄養管理指針は欧米で推奨されたものを基準としているが8）9），日本では通常の食事内標とする8）．離乳食開始後は，MCT オイルが利用できる．実際には，離乳食開始後は LCT の厳格な制限はむずかしく MCT と LCT が 1：1 程度になることが多い．

3 L‒カルニチン投与 D

容でも脂肪摂取量が全摂取カロリーの 30% 未満

本疾患における L‒カルニチン投与の是非につとなることが多く，実際には高脂肪食にならない

いては議論が残る．長鎖脂肪酸酸化異常症への長程度に気をつけるだけで十分な症例も多い．

期投与が有効というエビデンスはない．重篤な発全年齢を通じて LCT の摂取は最小限にする（全作時における投与は避けるべきといわれてい摂取カロリーの 10% まで）．新生児は普通ミルクる8）．一般的には遊離カルニチンが低下していれば，補充も考慮し，遊離カルニチンが 20μmol/L

表1

脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目安 B
日中

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

睡眠時
4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

以下にならないようにモニターする．
急性期の L‒カルニチン静注は禁忌である．急速な長鎖アシルカルニチンの増加に伴う神経障害，
心筋障害などの可能性が報告されている．

4 ベザフィブラート＊＊ C
長鎖脂肪酸代謝異常症である VLCAD 欠損症やCPT2 欠損症においてベザフィブラートの投与により症状が改善したという報告がある一方，デン22

三頭酵素（TFP）欠損症

213

マークでの RCT では効果を認めなかったとする
10）

報告があり議論が分かれている ．日本でのオー❷ 輸液 B
全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢

プンラベル非ランダム化試験においては患者

時にはブドウ糖輸液を十分量行う．

QOL の改善が示されている11）．

例）1 号輸液（ブドウ糖濃度 2.6%）200 mL＋50%

5

運動制限

ブドウ糖 20 mL＝6.9% ブドウ糖濃度輸液で初期輸液を行う．維持輸液は GIR 5～10 mg/kg/min

過剰な運動は横紋筋融解を引き起こすので避けを目安とするが，同じブドウ糖濃度（6.9%）を水ることが望ましい B ．運動 20 分前に，MCT 0.5

分量 100 mL/kg/day で投与すると，GIR 4.8 mg/

g/kg を摂取すると運動後の代謝も改善し，通常

kg/min ほどとなる．点滴開始後も，異化亢進をの運動による筋痛，横紋筋融解が抑えられるとい示唆する所見（CK 上昇）が強い場合や全身状態

9）12）う報告もある6．

sick day の対応が悪化する場合には，急性期の管理に準じて迅速に対応する．
❸ L‒カルニチン D

本疾患の場合，sick day の対応がとりわけ重要

普段よりカルニチン補充を行っている症例ではとなるため独立して記載する．以下の対応は確定

中止する必要はないものの，急性期に大量のカル

診断後，および確定診断前であっても sick day でニチン補充は控えた方がよいとされており，L‒カ

あれば適応される．

ルニチンの静脈投与は禁忌である．急速な長鎖ア38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場

シルカルニチンの増加に伴う神経障害，心筋障害

合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目などの可能性が報告されている13）．

的で原則入院し，モニター管理のもと厳重に管理❹ その他を行う必要がある．外来受診時には哺乳可能で生

1）MCT ミルク/オイル B

化学的検査に異常所見を認めなくても，その後急卒乳している患者であれば，できるだけ低脂肪に重篤な代謝不全（低血糖発作，突然死）を起こ

食（全エネルギー量の脂質に占める割合を 25～した症例もあるため，sick day 時には原則入院管

30% 未満とする）と MCT オイル併用を心がける．

理を行うことが強く推奨される．緊急時には 24 時

2）体温管理 B

間対応可能な医療施設の協力も重要となるため，異化亢進を抑えるためには体温管理を行い，平時より救急病院とも連携をとりながら診療にあ38℃以下におさえることが重要である．NSAIDs

たる必要がある．

（メフェナム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵❶ 患者家族への説明

素の活性低下を引き起こす可能性があり使用すべ

脂肪酸代謝異常症は代謝不全を一度でも起こすきでないが E ，アセトアミノフェンは安全に使用と救命がむずかしい，あるいは重篤な後遺症を残できる C ．

す症例が多く，活気や機嫌など身体所見で異常を

3）抗菌薬

認めない軽微な症状であっても，ブドウ糖輸液やカルニチンを下げる作用を有するピボキシル基

入院は必要となることを繰り返し説明することがをもつ抗菌薬は原則使用すべきではない．他科の極めて重要である．旅先などでかかりつけ以外を医師も含め診療に携わる医師間で意思統一が必要

受診する場合には，軽微な症状であってもブドウである E ．

糖輸液や入院が必要となることを担当医に家族が4）経鼻経管栄養 B伝えられるよう患者・家族への教育を行う（旅先経口摂取が乏しい場合や即時にルート確保できなどでは紹介状を持参させておくほうが望ましない場合は，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを投い）．

与してもよい．ただし長期の使用や点滴加療を回避する目的では使用は推奨されない．

214

7

その他

❶ 非加熱コーンスターチ Cを用いる．
❷ ドコサヘキサエン酸（DHA）補充 C
効果は限定的で，網膜機能の低下を防げなかっ厳密に食事間隔があかないようにすることが原

たが，視力の非特異的改善がみられたという報告則であるが，離乳後食事間隔がどうしても延びてがある14）．副作用はみられなかったことから欧米しまう場合などに使用する場合がある．消化管かでは推奨されている8）．

らの吸収が緩除な糖質であり，常温の水で懸濁し・60 mg/day（体重 20 kg 以下）飲用する．内服開始時は 0.25～1.0 g/kg からとす・120 mg/day（体重 20 kg 以上）

る．腹部膨満，鼓腸，下痢に注意しながら調整する．

❸ トリヘプタノイン（p.194，「mini lecture 7／ト補記）1 歳未満の乳児では膵アミラーゼの活性がリヘプタノイン」を参照）

不十分であるため非加熱のコーンスターチ

奇数鎖脂肪酸から構成される中鎖アシルグリセ

は乳児期以降に開始する．摂取しにくいこ

ロールである．日本では 2019 年 6 月現在は使用でとが多いので，しばしば各種フレーバー等

きない．

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，長乳児期は 1 か月に 1 度，以降は 2～3 か月に 1 度

鎖脂肪酸の制限，運動負荷の制限が重要である．

の検査が望ましい．

飢餓の予防，発熱時や感染症罹患時の対応，薬物（1）AST, ALT, CK．

療法に関しては，前述の「慢性期の管理」に従っ（2）血糖，血液ガス，アンモニア．

てフォローしていく．感染症に伴い発症，症状の（3）血清アシルカルニチン分析：ろ紙血よりも血増悪を認めることが多いため，予防接種について清のほうが軽微な変化が捉えやすい．一方では可能な限り積極的に推奨する．以下は基本的な食事のタイミングなどの影響を受けやすいた

フォロー方針であり，症状，重症度にあわせて適め，食後 3～4 時間後での採血が望ましい．必宜行う．
●安定期の受診間隔

ずしも空腹時でなくともよい．
（4）遊離脂肪酸，ケトン体は適宜検査を行う．

乳幼児期：1～2 か月ごとの外来での診療❺ 画像検査学童期以降：年 3 回ほどの定期フォロー

1）心臓超音波検査，心電図

1

フォロー項目❶ 身長，体重，頭囲成長曲線を評価しながら，急激な増減に注意する．
❷ 発達検査

脂肪酸代謝異常症では，肥大型心筋症，拡張型心筋症ともに報告があるため定期的な心臓超音波検査を行う．無症状であっても最低 1 回/年，異常所見がある場合は症例に応じて適宜追加する．
心室性頻拍（心室細動，心室粗動）をはじめと受診毎にマイルストーンのチェックを行う．1

する不整脈の報告があるため，心電図も定期的に

歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式や WISC などを行う．無症状であっても最低 1 回/年は実施し，異用いて評価を行う．

常所見がある場合は症例に応じて適宜追加する．

❸ 栄養評価2）腹部超音波

1 回/年，現状把握のために栄養評価，栄養指導

脂肪肝や肝腫大がみられることがあるため，肝を行う．

逸脱酵素の上昇がみられる場合は適宜行う．

❹ 血液検査3）筋肉 MRI

治療開始後は定期的に血液検査でフォローする．

T1 強調像や STIR での異常高信号がみられる場

22

三頭酵素（TFP）欠損症

215

合がある．
脂肪酸代謝異常症でも疾患によって異常が検出される部位が若干異なる．三頭酵素欠損症では上下肢ともに異常高信号を認める報告がある．
4）頭部 MRI
三頭酵素欠損症では副甲状腺機能低下に伴う石灰化を認めることがある．

5）眼科診察，網膜電図6）神経伝達速度

1 回/年

1 回/年

❻ 遺伝カウンセリング
本疾患は常染色体劣性遺伝疾患であり，確定診
断後には，適切な時期に遺伝カウンセリングを行うことが望ましい．同胞のスクリーニングも必要に応じて行う．

小児期は 1 回/1～3 年程度に考慮する．

成人期の課題
特に乳幼児期発症でその後に骨格筋症状が主となった症例や遅発型の症例の長期予後，合併症については報告が少なく，成人期の情報が乏しい．
10 代後半での発症例も報告されている1）．

可能性がある．MCAD 欠損症の成人例においては飲酒後の死亡例が報告されている．

3 運動

三頭酵素欠損症では末梢神経障害を高頻度に合前述の通り，運動負荷によって急性発症・増悪

併し，遠隔期には慢性的な末梢神経障害による筋するリスクがある．学童以降では運動会や登山，力低下が問題となる．また色素性網膜症の合併も持久走といった持続的な運動後はリスクが高いとある．これらは一般に進行性であり，成人期では考えられている．実際には，筋症状のため患者自よりいっそう問題になると思われる．さらに，運体が運動を避けることが多い．神経症状と骨格筋動もしくは感染によって引き起こされる横紋筋融症状の進行により歩行不能となり，日常生活にも解症とその合併症，心筋症の悪化，成人期での心支障が生じる場合が少なくない．

筋症発症，患者本人の妊娠，出産の安全性なども問題となる．そのため本症は成人期になっても，

4 妊娠・出産

注意深い対応が必要な疾患である．平成 29 年 4 月

これまで報告が乏しく明らかではないが，慎重より本疾患は指定難病の対象疾患となった（指定な管理が必要と考えられる．妊娠悪阻や周産期の難病 317）．

ストレスによる代謝不全を考慮し，十分な糖質の成人期においては飲酒，運動，妊娠，外科手術補充が重要となる．なお，母体が脂肪酸代謝異常などは代謝不全を引き起こす要因になりうる．成症であっても産科的な問題がない限り必ずしも帝人期における管理上のおもな注意点について以下

王切開は必要ないとされるが，実際には妊娠経過に記載する．

中の管理が不十分な場合には帝王切開が選択され

1

食事療法

MCT オイルを使用しできるだけ LCT 摂取を制限する食事療法を生涯継続する必要がある．

2

飲酒ることもありうる．

5 外科手術手術そのものが代謝不全発作を誘発させるかどうかは一定の見解がないものの，術前術後（や鎮静）の絶食時間が長ければ発作を誘発する可能性

本疾患と直接的な関係ははっきりしないが，飲があるため，周術期には十分なブドウ糖輸液が必

酒自体が脂肪酸代謝能を低下させるという報告も要である．また，揮発性の麻酔薬やプロポフォーある15）．また飲酒による不適切な食事内容（欠食ルは，脂肪酸代謝を抑制し，内因性長鎖脂肪酸が含む）や悪心の誘発は代謝不全発作を引き起こす

増加する可能性があるため避けるべきと考えられ216ていたが，近年では周術期に十分なブドウ糖輸液を行ったうえで，持続的な血糖と CK のモニタリングを行っていれば，特に禁忌とすべき麻酔薬はないとされる16）17）．

6

医療費の問題MCT オイルの購入，体調不良時の支持療法，
定期フォローが生涯必要であり，成人期における医療費の問題は小さくない．また，安定した体調で継続的に就業するのは，罹患者にとって容易なことではないため，小児期に引き続いて十分なサ
ポートが必要となる．

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22

三頭酵素（TFP）欠損症

217

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠
損症

23

疾患概要
往をもたない小児が，感染や飢餓を契機に急性脳病態

1症様，あるいは Reye 様症候群の症状を呈する．

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（medium‒chain

3～4 歳以下で発症することが多い．いったん発症

acyl‒CoA dehydrogenase；MCAD）欠損症は，すると死亡率が高く，乳幼児突然死症候群（SIDS）

アシル CoA のなかでも中鎖（炭素数 4～10）の直の一因としても知られている．しかしながら，無鎖脂肪酸を代謝する MCAD の欠損であり，エネ症状で成人に達する例も存在する．タンデムマス

ルギー産生障害を疾患の主体とする．

を用いた新生児マススクリーニング（NBS）で発典型例は，急性発症までは何ら特徴的所見や既中鎖脂肪酸（MCFA）

見されれば，飢餓を避ける食事指導でほぼ完全に

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

CPT1

AS

カルニチン

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA
SCAD/MCAD

CACT

カルニチン

アセチル CoA（C2）

ETF

クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ
図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

β酸化経路の概略図

OCTN2；力ルニチントランスポーター，CPT1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2；カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF；電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD；中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT；中鎖⊘短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素．

218

発症予防が期待できる．わが国での検討1）でも，く．また MCT ミルクや母乳などには中鎖脂肪酸

諸外国での 10 年以上にわたるスクリーニングにが多く含まれるが，この中鎖脂肪酸はアシルカル

2）

おいても ，突然死を含む重大な障害を防止でき

ニチンを経由せず，中鎖アシル CoA として直接ミることが示されている．常染色体劣性遺伝性疾患

トコンドリア内に入り MCAD によりアセチルである．

CoA へと代謝されていく．脂肪酸β酸化はミトコ

2

代謝経路

ンドリアで行われるが，MCAD 欠損症ではミトコンドリア機能との関連性に関する研究が進んで細胞内に取り込まれた長鎖脂肪酸は，アシル

おり，MCAD タンパク自体の損失がミトコンド

CoA となり，さらにカルニチンと結合してミトコ

リア呼吸鎖複合体の安定性・機能に影響をあたえ

ンドリア内に取り込まれる．ここで脂肪酸の炭素ることが報告されている3）．

長に応じた各脱水素酵素で順次代謝され，1 ス
テップごとに炭素鎖が 2 個ずつ短くなり最終的に

3 疫学

アセチル CoA に至り，これが TCA 回路に入って脂肪酸代謝異常症では，最も頻度が高いとされエネルギー産生に用いられる（図 1）．極長鎖アシる．欧米白人では頻度が高い（1 万人に 1 人）が，ル CoA 脱水素酵素（VLCAD）により代謝され炭

わが国での頻度は約 11 万人に 1 人と推定されてい素数 10，8 となった中鎖アシル CoA は，MCAD

る4）．

により代謝されアセチル CoA へと代謝されてい

診断の基準
1

臨床病型

ると，一過性低血糖をきたしていた例が多い．
❹ 遅発型❶ 発症前型

学童期以降に発症することはまれであるが，以NBS や，家族内に発症者または保因者がいて家前に考えられていたよりも，多彩な症状で発症す族検索で発見される無症状の症例が含まれる．以ることが明らかになってきた5）．急性脳症様の中下のどの病型かに分類されるまでの暫定的な分類

枢神経障害，骨格筋障害，肝障害，心筋障害などとする．

が報告されている．乳幼児期は，心筋，骨格筋の❷ 新生児期発症型

障害はみられないが，遅発型ではほかの脂肪酸代

新生児期にけいれん，意識障害，呼吸障害，心不全などで急性発症し，著しい低ケトン性低血糖や高アンモニア血症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK血症，不整脈などをきたす．極めてまれで，乳児

謝異常症の急性発作に共通にみられるような心筋，骨格筋の症状を呈する．

2 主要症状および臨床所見
病型で高頻度に認められる急性期の所見は以下

期早期の致死率が高い．
❸ 乳幼児発症型
乳児期以降に，感染や長時間の飢餓を契機に体の症状があげられる．
❶ 意識障害，けいれん

タンパクの異化が亢進し急性発症する．急性期の新生児期発症型，乳幼児期発症型でみられる．

症状は急性脳症様/Reye 様症候群様発作，SIDS，

急激な発症形態から急性脳症，Reye 様症候群と筋力低下などである．急性期の検査所見として診断される場合も多い．

は，非～低ケトン性低血糖症，高アンモニア血症，❷ 骨格筋症状

肝逸脱酵素高値などがみられる．肝腫大（脂肪肝）おもに遅発型でみられる．横紋筋融解症やミオを示すことが多い．また新生児期の状況を聴取す

パチー，筋痛，易疲労性を呈する．感染や飢餓，

23

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

219

運動，飲酒などを契機に発症することが多く，症度によって，アルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊状が反復することも特徴である．また一部には妊＊，フェニル酪酸 Na＊＊などの投与を行うこと

娠中に易疲労性などがみられる症例もある．

もある．

❸ 心症状
おもに遅発型にみられる．新生児期発症型で，心不全，致死的な不整脈などがみられることがあ6）

4 診断の根拠となる特殊検査
脂肪酸代謝異常症では疾患を疑った場合，ろ紙る ．

血アシルカルニチンの分析の再検査を繰り返すの❹ 呼吸器症状

ではなく，診断の根拠となる特殊検査を迅速に行

新生児期発症型を中心として多呼吸，無呼吸，努力呼吸などの多彩な表現型を呈する．
❺ 消化器症状
特に乳幼児期発症型において，嘔吐を主訴に発う必要がある（図 2 参照）．
❶ 血清アシルカルニチン分析＊＊（タンデムマス法）
ろ紙血を用いた新生児マススクリーニングに症することがある．

て，C8 高値かつ C8/C10 比高値がスクリーニング❻ 肝症状指標として用いられる．ろ紙血では，罹患者で肝腫大が新生児期発症型，乳幼児期発症型で多あってもアシルカルニチンプロフィールが正常化くみられる．病勢の増悪時には著しい腫大を認めする可能性があり，生化学診断には血清を用いたることもあるが，間欠期には明らかでないこともアシルカルニチン分析が推奨される．

多い．

❷ 尿中有機酸分析＊

3

参考となる検査所見❶ 非（低）ケトン性低血糖
低血糖の際に血中/尿中ケトン体が低値となる．

ジカルボン酸および，ヘキサノイルグリシン，
スベリルグリシンの増加がみられる．ジカルボン
酸尿はほかの脂肪酸代謝異常症やその他の病態でも認められ，特異的ではない．
（尿所見は間接的な

ただし，完全に陰性化するのではなく，低血糖，所見なので❶が優先される）

全身状態の程度から予想される範囲を下回ると考❸ 酵素学的検査＊＊＊える．強い低血糖の際にインスリン低値にもかか末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用わらず，尿ケトン体定性で±～1＋程度，血中ケト

いて C8‒CoA（オクタノイル CoA）を基質に酵素ン体が 1,000μmol/L 程度であれば，低ケトン性低活性測定が行われる．またイムノブロッティング

血糖と考える．血中ケトン体分画と同時に血中遊にて MCAD タンパクの欠損を証明する．

離脂肪酸＊を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン体モ❹ 遺伝子解析＊

ル比＞2.5，遊離脂肪酸/3‒ヒドロキシ酪酸モル比

責 任 遺 伝 子 は， 染 色 体 1p31.1 に 局 在 す る＞3.0 であれば脂肪酸β酸化異常が疑われる．

ACADM である．1990 年に，欧米白人の MCAD

❷ 肝逸脱酵素上昇

欠 損 症 の 9 0 % を 占 め る 変 異（c . 9 8 5 A＞G，種々の程度で肝逸脱酵素の上昇を認めるが，脂p.K329E）が明らかにされた7）．日本人の約半数に肪肝を合併していることが多く，画像診断も参考

c.449‒452delCTGA という 4 塩基欠失が認められになる．

ており8），全国的にタンデムマス・スクリーニン❸ 高 CK 血症

グ が 普 及 し た 後 の 但 馬 ら の 報 告 で も c.449‒

おもに遅発型において，骨格筋症状に伴い高値

452delCTGA が最も高頻度である一方，c.985A＞となることがある．

G はいまだに日本人では報告されていない9）．

❹ 高アンモニア血症

2019 年現在，国立研究開発法人日本医療研究開発

急性発作時に高値となることがあるが，輸液の機構（AMED）難治性疾患委託事業「新生児タンみで改善することが多い．高アンモニア血症の程

デムマススクリーニング対象疾患の診療ガイドラ

220

C8 値ならびに C8/C10 比の高値
MCTミルク仕様による影響を除外できるだけ速やかに血清アシルカルニチン分析
尿中有機酸分析正常

偽陽性

血清アシルカルニチン分析：C8値が特異的に上昇
尿中有機酸分析：ヘキサノイルグリシン，スベリルグリシンの排泄が見られる

MCAD酵素活性測定

正常～軽度低下

健常者もしくは保因者

低下
MCAD 欠損症
遺伝子解析
図2

中鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症診断フローチャート

MCAD：medium chain acyl CoA dehydrogenase（中鎖アシル CoA 脱水素酵素）．
鑑別チャートはおおきな考え方の流れを示したもので，例外もある．

イン改訂，診療の質を高めるための研究（深尾候群，ミトコンドリア異常症，劇症肝炎などが鑑班）」として，マススクリーニング対象先天代謝異別にあがる．

常症については，遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定してフォローするという事業を行っている．実施状況について以下のホームページで参照

6 診断基準❶ 疑診
発症前型を除き，前述の「2 主要症状および臨可能である（http://www.jsiem.com/）．
❺ 脂肪酸代謝能検査（in vitro プローブアッセイ）

床所見」のうち少なくとも一つを認め，「4 診断＊＊＊の根拠となる特殊検査」のうち，❶または❷で疾In vitro プローブアッセイは，特殊な培地で培患特異的なプロファイルを認めるとき，疑診とす

養した被験者のリンパ球や皮膚線維芽細胞培養液

る．NBS などによる発症前型に関しては，タンデ

中のアシルカルニチン分析を行って，間接的に脂ムマス・スクリーニングの血中アシルカルニチン

肪酸代謝能を評価する方法である．培養皮膚線維

分析で疾患特異的なプロファイルを認めるとき，芽細胞もしくはリンパ球を用いて行う．MCAD疑診とする．

欠損症では C6，C8 アシルカルニチンの増加がみ❷ 確定診断上記に加え，「診断の基準」の「4

られる．

5

鑑別診断

診断の根拠

となる特殊検査」のうち❸～❻の少なくとも一つで疾患特異的所見を認めるとき，確定診断とする．

他の脂肪酸代謝異常症，筋型糖原病，Reye 様症

23

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

221

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

表1

確定診断

脂肪酸代謝異常症における食事間隔の目安 B
日中

マススクリーニング陽性で，要精密検査となれ
10）ば，可能な限り早く最初の診察を行う ．血清ア
シルカルニチン分析等の確定診断につながる検査を施行し，結果から MCAD 欠損症が強く疑われた場合，末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いた酵素活性測定，遺伝子解析などを行う．以上の手順で，診断基準に照らしあわせて確

新生児期

睡眠時

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

定診断を行う．なるべく早期に確定診断が行われることが望ましい8）．

2

診断確定までの対応

NBS の前にすでに発症した MCAD 欠損症例の報告がある11）．そのため，最初の受診時に，一般

間隔を 3 時間以上は空けないことを十分に説明し，外来フォローが可能である．新生児期以降も含めた食事間隔の目安を表 1 に示す12）．

3 sick day の対応

生化学検査，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，診断が確定するまでの間に，38℃を超える発熱

ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体を測や嘔吐，下痢，not doing well などを認めた場合定し，他の疾患との鑑別を行うとともに，現在のは，sick day として後述の「慢性期の管理」にお状態を把握し，新生児発症例ではないことを確認ける「6 sick day の対応」に準じた対応を迅速にする．基本的には入院管理が望ましいが，いずれ行う．この場合，原則入院管理としたうえで細心の症状もみられず，一般検査においてもまったくの注意を払って管理を行う必要がある．

異常が認められない場合には，夜間を含めて哺乳急性期の治療方針「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．
脂肪酸代謝異常症の診療で最も重要なことは，代謝不全の予防である．「慢性期の管理」の「62 代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖輸液 B

sick day の対応」「❶患者家族への説明」にある通まず，低血糖を補正し，100 mg/dL を目安に維り，脂肪酸代謝異常症の急性発作・代謝不全は重持する．細胞内に十分なグルコースを補充し，脂篤な転帰に至ることが多い．日常の診療時から十肪酸の分解を抑制することにより，有害な脂肪酸

分な説明が必要である．急性発作・代謝不全の際

代謝産物の生成を抑える．

には集中治療を要する．

（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニ

1

急性発作時の救命処置 A（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理．
（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対する
適切な輸液・薬物療法．

ターしながら行う．
（2）血糖の維持ができない場合は，GIR 7～10 mg/
kg/min を目安に中心静脈カテーテルを留置して輸液する．
（3）高血糖を認めた場合は，速効型インスリンを0.01～0.05 単位/kg/hr で持続静注することを222

考慮する．インスリンは細胞内へのグルコー

後 0.5～1 mL 程度，有機酸分析用の尿を 1～3 mLスの移行を促すことにより，代謝を改善させ程度，それぞれ－20℃で凍結保存する．

る働きがあるとされている．（高血糖（新生児❷ 心機能の評価＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），新生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L））

脂肪酸代謝異常症では経過中に心筋症を発症することがあり（肥大型・拡張型ともに報告がある）

また経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害を超音波検査による評価が必要となる．また重篤なきたしているにもかかわらず即座にルート確保で伝導障害，不整脈が突然出現することもあり心電きない場合には，ブドウ糖を含んだジュースなど図でのモニタリングは必須であるが，入念な管理を鼻注から投与してもよい．ただし，長期的な鼻を行っていても重篤な転帰が防げない場合もある．

注栄養や，点滴加療を回避する目的では使わな❸ 腹部臓器の評価

い．なお MCAD 欠損症に対しては MCT ミルクの使用は禁忌である．
❷ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物

脂肪肝・肝腫大の有無及び程度の評価を行う．

4 栄養療法および治療薬 B

療法 B

十分なエビデンスとなる報告はないが，十分量他の有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪酸のグルコース補充は本疾患の病態から有用だと思

代謝異常症では代謝性アシドーシスは重篤ではなわれる．脂肪制限は病態生理から有効であると考いが，必要に応じて対応する．

えられるが，他の脂肪酸代謝異常症で行われる❸ 高アンモニア血症に対する治療 B

LCT の制限は本疾患には不要である．また一般にアルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊＊，フェニル

わが国での食事内容は欧米に比べ脂肪摂取量が少

酪酸 Na＊＊などの投与を行うこともある．脂肪なく，さらなる脂肪制限に関してコンセンサスは酸代謝異常症では輸液のみで改善が得られる場合

ない．経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害をもある．

きたしているにもかかわらず即座にルート確保で❹ 体温管理 B

きない場合には，ブドウ糖を含んだジュースなど

異化亢進をおさえるために体温管理を行い，38℃以下に抑えるのが望まししい．NSAIDs（メを経鼻胃管から投与してもよい．ただし，点滴加療を回避する目的では使わない．

フェナム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素

現在のところ，本疾患に対して特異的に有効性の活性低下を引き起こす可能性があり使用すべきを示した治療薬はないが，食事生活指導で極めてでないが，アセトアミノフェンは安全に使用でき良好な治療効果が報告されており，これらが重要る．脳低温療法に関してのコンセンサスはない．

といえる．L‒カルニチンの投与は議論が分かれる

3

急性期の評価項目❶ 一般検査血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖など），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，
ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中および尿中ケトンが，少なくとも急性期における経静脈的投与は禁忌と考えられている．状態が安定した後は，糖質を中心とする食事を開始する．飢餓の予防，薬物療法，安定期に入ってからの飢餓の予防，薬物療法に関しては，NBS 発見例と同様である．

5 横紋筋融解症に対する治療 B

体，血清アシルカルニチン分析（ろ紙血でのアシ代謝不全を伴わない横紋筋融解を主症状とする

ルカルニチン分析より優先される），尿中有機酸場合がある．CK の値は 100,000 U/L 以上となるこ

分析，尿中ミオグロビンを測定する．

ともまれではない．その場合は上記のような集中

なお即日検査ができない場合は保存検体を確保

治療を要さない場合が多いが，急性腎不全予防のする．血清アシルカルニチン分析用に血清に分離ための治療が必要となる．通常時にみられる横紋23

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

223

筋融解症と同様に糖分を含む大量輸液，アルカリはなく，個々の症例ごとに血糖値をモニタリング化を行うが輸液の糖濃度に関してのコンセンサス

しつつ輸液を行うことが望ましいと考えられる．

慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導により異化亢進のエピソードを回避すること，骨格筋，

3 L‒カルニチン投与

心筋への過度の負荷を避けることにある．慢性期

MCAD 欠損症に対するカルニチン投与は不要の管理は専門家もしくは専門家と併診することがである E ．ただし，栄養状態などによってはカル

望ましい．

ニチンが低下する場合があるため，遊離カルニチ

1

食事療法 Bン，アシルカルニチン値をモニターし，カルニチ
ン投与によって正常下限程度まで血中遊離カルニ

頻回哺乳などによる上記の低血糖の防止などがチン値を上昇させることが推奨される．血中遊離

主であり，食事間隔の指導で，重度の中枢神経障

カルニチンが 20μmol/L 以下にならないようにコ

害や突然死を防ぐことができる．特に乳幼児におントロールすることが目安である B ．

いては飢餓状態を防ぐことが重要である．食事間（表 1）．これらは安定期の隔の目安を下に示す12）

4 非加熱コーンスターチの使用 C

目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が

夜間低血糖の予防を目的に非加熱コーンスター

必要な場合もある．脂質摂取制限や特殊ミルクな

チ 1～2 g/kg/回程度を就寝前に内服をおこなっ

どを用いた食事療法などの必要はない．なお他のている症例もあるが，海外の報告で積極的に推奨

脂肪酸代謝異常症でよく用いられる MCT ミルク

はされていない．離乳後食間隔が空いた場合のは本疾患に対しては禁忌である．

セーフティネットとして推奨してもよい．

なお人工乳に比べ母乳は一般的に中鎖脂肪酸の含有率が高い．新生児マススクリーニングで発見された MCAD 欠損症の患児の検討で，完全母乳
栄養の児は，そうでない児と比較して予後が悪い

内服開始時は 0.25～1.0 g/kg からとする．腹部膨満，鼓腸，下痢に注意しながら調整する．

5 ビタミン・カクテル Cというアメリカからの報告がある13）．しかし重篤

MCAD 欠損症のミトコンドリア機能への影響な経過を辿った患児たちは c.985A＞G という重症が報告されており3），ミトコンドリア病に一般的型とされる遺伝子変異のホモ接合体であり，わがに用いられるビタミンカクテル療法は考慮しても国ではこの遺伝子変異の報告がない．よって日本よい．

では積極的に母乳は否定されるものではないと考
えられる．

2

飢餓時の対応を指導 B

発熱を伴う感染症や消化器症状（嘔吐・口内炎など）の際は，糖分を十分に摂るように指導し，

6 sick day の対応
本疾患の場合，sick day の対応がとりわけ重要となるため独立して記載する．以下の対応は確定
診断後はもちろんのこと，確定診断前であってもsick day であれば適応される．

経口摂取ができないときには，医療機関を救急受

38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場

診し，血糖値をモニターしながらグルコースを含合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目

む補液を行う的で原則入院して厳重に管理を行う必要がある．
重篤な代謝不全（低血糖発作，突然死）を起こした症例の中には，哺乳可能であっても重篤な代謝224

不全を起こした症例があり，sick day 時には外来

day で投与すると，GIR 4.8 mg/kg/min ほどとな

でのブドウ糖輸液のみで安易に帰宅させるべきでる．点滴開始後も，異化亢進を示唆する所見（CKはない．そのため，緊急時には 24 時間対応可能な上昇）が強い場合や全身状態が悪化する場合には，医療施設の協力も重要となるため，平時より救急

急性期の管理に準じて迅速に対応する．中心静脈

病院とも連携をとりながら診療にあたる必要がある．

確保も考慮する必要がある．

❶ 患者家族への説明❸ 体温管理 B

脂肪酸代謝異常症は代謝不全を一度でも起こす異化亢進をおさえるためには体温管理を行い，と救命がむずかしい，あるいは重篤な後遺症を残

38℃以下に抑えるのがのぞましい．NSAIDs（メす症例が多い．活気不良や不機嫌など身体所見でフェナム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素

異常を認めない軽微な症状のみであっても，ブドの活性低下を引き起こす可能性があり使用すべき

ウ糖輸液や入院が必要となることを，繰り返し説

でないが E ，アセトアミノフェンは安全に使用で明することが極めて重要である．旅先など，主治きる C ．

医を受診できない場合には，軽微な症状であって❹ その他もブドウ糖輸液や入院が必要なことを，その時の

1）抗菌薬

担当医に家族がしっかり伝えられるように患者，

血中カルニチン低下をきたしうるピボキシル基

家族への教育を行っていく（旅先などでは紹介状をもつ抗菌薬は原則使用しないよう，外来診療をを事前に用意しておく方が望ましい）．

行う他科の医師との間で意思統一が必要であ❷ 初期輸液 B

る E．

全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢2）経鼻経管栄養 B

時には十分なブドウ糖輸液（目安：GIR 5～10 mg/

経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害をきた

kg/min）を行う．

しているにもかかわらず即座にルート確保できな例）1 号輸液（糖濃度 2.6%）200 mL＋50% ブドウ

い場合には，ブドウ糖（医療機関到着前であれば

糖 20 mL＝6.9% 糖濃度輸液で初期輸液を行う．維

ブドウ糖を含んだジュース等）を経鼻から投与し持輸液は GIR 5～10 mg/kg/min を目安とするが，てもよい．ただし，長期的な経鼻栄養や，ブドウ

同じブドウ糖濃度（6.9%）を水分量 100 mL/kg/

糖輸液を回避する目的では使用は推奨されない．

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避が重要である．飢餓の予防，発熱時や感染症罹患時の1 観察項目対応，薬物療法に関しては，NBS 発見例と同様で❶ 身長，体重，頭囲，成長曲線の作成 Bあり，それに従ってフォローしていく．感染症が❷ 発達検査（3 歳以降）契機となり発症，症状の増悪を認めることが多い

自閉症の有無も含める C ．

ため，予防接種については可能な限り積極的に推1 歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式や WISC な

奨する．
以下は基本的なフォロー方針であり，症状，重症度にあわせて適宜行う

どを用いての評価を行う．
❸ 血液検査（1）乳幼児期は 1 か月に 1 回，以降は 2～3 か月に●安定期の受診間隔
・乳幼児期：1～2 か月毎の外来受診

1 回の検査が望ましい B ．
（2）学童期以降：状態が安定していれば年 3 回ほどの定期フォロー B ．

・学童期以降：年 3，4 回程度の定期受診（3）AST，ALT，CK，血糖，血液ガス，アンモ23

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

225

ニア，血清アシルカルニチン分析．

合がある．筋症状がある場合は DEXA で筋肉量❹ 予防接種を積極的に勧める Bを評価する．無症状の場合は 1 回/数年程度 C ．

❺ 心臓超音波検査：無症状の場合は 1 回/1～3 年❼ 頭部 MRI 検査（小児期は 1 回/1～3 年程度）C

程度 C ．
❻ 筋肉 MRI，DEXA
T1 強調像や STIR での異常高信号がみられる場❽ 遺伝カウンセリング
本疾患は常染色体劣性遺伝性疾患であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う B ．

成人期の課題脂肪酸代謝異常症全般について長期的な自然歴は明らかになっていない部分が多い．学童期以降

2 ダイエットに発症することはまれであるが，以前に考えられ糖質の摂取が多くなるため，本疾患の患児は肥ていたよりも，中枢神経障害，骨格筋障害，肝障

満に傾くことが多い．そのため，過度なダイエッ

害，心筋障害など多彩な症状で成人期に発症するトを試みることが多く，注意が必要である．肥満

ことがわかってきた5）．乳幼児期は，ほかの脂肪の悩みなどがあれば，栄養士による厳密な管理の酸代謝異常症と異なり，心筋，骨格筋の障害はみ下，少しずつ減量を行う．

られない．遅発型ではほかの脂肪酸代謝異常症の急性発作に共通にみられるような症状を呈する．

3 運動

近年，成人診断例が報告されつつあるが，遅発

過度な運動は避けるように指導する．運動時

型として発症しており，新生児期/乳児期発症型

は，運動前，中，後，それぞれの状態で，適切にとはやや病型が異なる部分がある．小児期以降の炭水化物を摂取する．

症例では，低血糖を伴わない脳症，筋症状が多く報告されている．
（ただし大部分が c.985A＞G のホモ接合体である）また，飲酒を機会に発症していることが圧倒的に多い．

4 妊娠・出産
妊娠中は糖の消費量が増え，正常女性でも低血糖，高ケトン体血症に傾きやすい．MCAD 欠損症

MCAD 欠損症では他の脂肪酸代謝異常症とはの女性が妊娠した場合は，絶食時間を短くする．

異なり，MCT オイルの服用は禁忌であり特異的

出産時もブドウ糖を含む輸液の静注を行い，採血な食事療法や治療薬がない．

検査で状態をモニターする必要がある．

日常的に症状がなくとも酵素欠損は持続しており，生涯にわたる経過観察および治療が必要である．成人期においては飲酒，運動，妊娠，外科手術などは代謝不全を惹起する要因になりうるので，以下のような注意が必要である．なお，2019
年 6 月時点で，指定難病の対象疾患とはなってい
ない．

1

飲酒

飲酒は嘔吐，低体温，低血糖を誘発し，非常に危険である．ストレスがあっても飲酒に依存しな
いようなカウンセリングも重要である．

226

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7）Matsubara Y, et al. Prevalence of K329E mutation in
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mined from Guthrie cards. Lancet 1991；338：552‒553.
8）Purevsuren J, et al. A novel molecular aspect of Japanesepatients with medium‒chain acyl‒CoA dehydrogenase
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mon mutation in Japanese patients with MCADD. Mol
Genet Metab 2009；96：77‒79.

11）Hsu HW, et al. Spectrum of medium‒chain acyl‒CoAdehydrogenase deficiency detected by newborn screen‒ing. Pediatrics 2008；121：e1108‒1114.
12）Spiekerkoetter U, et al. Treatment recommendations inlong‒chain fatty acid oxidation defects：consensus froma workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：498‒505.
13）Ahrens‒Nicklas RC, et al. Morbidity and mortality amongexclusively breastfed neonates with medium‒chain acyl‒
CoA dehydrogenase deficiency. Genet Med 2016；18：1315‒1319.

23

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

227

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201924

全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常
症）

疾患概要
1

病態

全身性カルニチン欠乏症は脂肪酸代謝異常症があると考えられる．

2 代謝経路（図 1）（fatty acid oxidation disorders：FAODs）の一つ

パルミチン酸（C16）に代表される長鎖脂肪酸である．脂肪酸代謝異常症はミトコンドリアでのはそれ単独ではミトコンドリア内に移動すること

脂肪酸β酸化が障害されることでエネルギー産生が出来ないため，カルニチン抱合を受けることで不全をきたす疾患群であり，その臨床像は共通す

能動的に長鎖脂肪酸を輸送する仕組みが存在する

る部分が多い．典型的には，脂肪酸β酸化がさか（カルニチンサイクル）．長鎖脂肪酸は細胞内でアんな臓器である心臓，骨格筋，肝臓などや，エネ

シル CoA となったのち，これがカルニチンパルミ

ルギー需要が多いにもかかわらずケトン体産生がトイルトランスフェラーゼⅠ（CPT1）によってされないことでエネルギー枯渇に陥りやすい脳なアシルカルニチンに変換され，カルニチンアシル

どが障害されやすい．FAODs では発熱や運動な

カルニチントランスロカーゼ（CACT）でミトコ

どエネルギー需要が増大する時や，下痢・嘔吐・

ンドリア内に輸送され，カルニチンパルミトイル

飢餓などのエネルギー供給が低下した際に，通常トランスフェラーゼⅡ（CPT2）によって再度アであれば利用される脂肪酸をエネルギー源として

シル CoA になることでβ酸化の基質となるアシ

利用できないため，重篤な低血糖などをきたす．

ル CoA を供給する．本疾患ではこの一連の流れに全身性カルニチン欠乏症は細胞膜上に局在する必須であるカルニチンを細胞内に能動的に取り込

カルニチントランスポーター（OCTN2）の機能低

むトランスポーター（OCTN2）の先天的な機能喪下が原因で，細胞内カルニチンが欠乏し，結果と失により細胞内のカルニチン濃度が低下し，結果

して長鎖脂肪酸代謝異常症と類似した臨床像を呈としてミトコンドリアβ酸化が著しく障害され1）する ．典型的には無治療のまま放置されると，る．OCTN2 は腎尿細管上にも発現しており血中

乳幼児期に低血糖，肝機能障害，心筋障害，不整カルニチン濃度を適正に保つために再吸収をして脈などをきたし，突然死あるいは重篤な後遺症をいるが，本疾患では尿中へのカルニチン喪失によ残しうる．新生児マススクリーニング（NBS）にり，血中カルニチン値も著しく低値となる．本症

より早期診断できた場合，L‒カルニチン内服のみ

患者ではカルニチンの経口大量投与によってあるで著しく予後改善が期待できる．一方，採血時の程度の血中遊離カルニチン濃度上昇が期待でき

低栄養や母体のカルニチン欠乏などを反映した二る．カルニチンは小腸粘膜上皮から吸収される

次性カルニチン欠乏による偽陽性例が多いことが，そこでは OCNT2 による能動的な吸収以外にや，罹患者であっても現状では見逃し例が生じうOCTN2 に依らない受動的な吸収や他のトランスる事から，わが国では二次対象疾患として分類さポーターによる吸収が関与しているためと考えられている．また，タンデムマス・スクリーニング

れている．

の普及に伴い，母体の罹患者が診断されることも増えてきた．NBS を契機に診断された症例の中に3 疫学

は母体例も含めて無症状で経過する例もあり，従約 196 万人を対象としたパイロット研究の結果

来考えられていたよりも幅広い臨床スペクトラムによると約 26 万人に 1 人の発見頻度であった

228

中鎖脂肪酸（MCFA）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

カルニチン

CPT1

AS

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

CACT

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA

カルニチン

アセチル CoA（C2）

SCAD/MCAD

ETF
クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ
図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

β酸化経路の概略図

OCTN2；力ルニチントランスポーター，CPT1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2；カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF；電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD；中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT；中鎖⊘短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素．

が2），秋田県で行われた保因者の解析では約 4 万発見されない症例もあると考えられている．

1）

人に 1 人の有病率と試算されており ，NBS では

診断の基準
1

臨床病型

❶ 発症前型歳までの発症が多い3）．低血糖で発症する場合は，他の脂肪酸代謝異常症と同様に，長時間の絶食や感染に伴う異化亢進が発症の契機になることが多NBS や，家系内検索で発見される無症状の症例

い．心筋症として発症する場合は，肥大型，拡張が含まれる．以下のどの病型かに分類されるまで

型のいずれの臨床像もとり得る4）5）．骨格筋症状の暫定的な分類とする．

は筋力低下や筋痛が主体となることが多く，横紋❷ 乳幼児期発症型

筋融解症を呈することは他の長鎖脂肪酸代謝異常

低血糖や心筋症，筋力低下が主要な症状であ症に比べて少ない．

る．哺乳間隔が長くなり始める乳児期後期から 424

全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常症）

229

❸ 遅発型に易疲労性などの何らかの症状を認めると報告さ成人期を中心に診断される症例が含まれる．無症状であり偶然発見される例から，妊娠を契機にれている．
❶ 意識障害，けいれん

易疲労性が出現したり急性発症したりする症例，

低血糖，二次性高アンモニア血症によって起こ

ミオパチーや易疲労性から心筋症や不整脈を契機

る．急激な発症形態から急性脳症，肝機能障害をに診断される症例まで，幅広い臨床像が報告され伴う場合は Reye 様症候群と臨床診断される場合

6）

ている ．

2

も多い．
❷ 心筋症状臨床所見

心筋症は 1 歳以降に発症することが多い．成人

本疾患は NBS で全例を発見できない可能性が期にも発症が報告されており，肥大型・拡張型の指摘されている．タンデムマス・スクリーニング

いずれの病像も呈し得る7）‒10）．

が新生児期に行われていても，乳幼児期に急性発❸ 不整脈症する症例はあると考えられる．また，現時点で心筋症に伴うことが多い．心筋症を認めない場

は二次対象疾患として位置づけられており，地域合であっても致死的な不整脈の報告がある．近によってはスクリーニング対象とされていない場

年，QT 短縮症候群の合併が報告されている11）12）．

合もあり注意が必要である．

❹ 肝腫大

発症形態は大きく 3 つに分けることができる．

病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもあ

すなわち，a）低血糖症状・急性脳症として発症す

るが，間欠期には明らかでないことも多い．

る場合，b）心筋症として発症する場合，c）学童❺ 骨格筋症状期～成人期に筋症状や倦怠感を呈する場合，であ3）

ミオパチー，筋痛，易疲労性を呈することが多る ．低血糖などの症状は，他の脂肪酸代謝異常

い．症状が反復することも特徴である．本疾患で症と同様，感染や飢餓が契機となる事が多い．好はほかの長鎖脂肪酸代謝異常症に比べて横紋筋融発時期は 5 か月頃から 4 歳までに多く，急激な発解症に至る症例は少ない．

症形態から急性脳症や Reye 様症候群と臨床診断❻ 消化器症状されることもある．心筋症として発症する場合

乳幼児期発症型において，低血糖時に嘔吐が主は，肥大型心筋症の報告が多いが，一部では拡張訴になることがある．

型心筋症の臨床像もとりうると報告されている．

❼ 発達遅滞1 歳以降に発症することが多く，心筋症に引き続1）2）

き致死的不整脈も報告されている．近年は QT

短縮症候群の合併も報告されている．学童期以降にも，筋痛や筋力低下，心筋症状，易疲労性，持久力低下などを契機に診断される症例がある．その他，まれな症状として貧血や近位筋の筋力低

発達遅滞を契機に診断に至る場合もある．診断に至らなかった急性発作からの回復後や繰り返す
低血糖発作が要因の 1 つと考えられる．

3 参考となる検査所見❶ 非～低ケトン性低血糖下，発達遅滞，心電図異常などを契機として診断

低血糖の際であっても，血中および尿中ケトンされた症例も存在する．発症年齢は幅広く，学童

体が上昇しない，または血糖値に比してケトン体期から成人期まで，広く分布する．本症罹患女性の上昇が乏しい．低ケトン性の目安は低血糖時には，妊娠によって易疲労性や不整脈の顕在化，増本来産生されると推定されるケトン体量を明らか

悪を認める場合がある．また，タンデムマスによに下回る場合をいう．血中ケトン体分画と同時にる NBS で新生児の遊離カルニチン低値を契機に血中遊離脂肪酸を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン

母体の全身性カルニチン欠乏症が診断される事も

体モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸モ

少なくない．このような母体例も約半数は妊娠中

ル比＞3.0 であれば脂肪酸β酸化異常が疑われる．

230

❷ 肝逸脱酵素上昇
肝逸脱酵素の上昇を認め，急性期には脂肪肝を合併していることが多く，画像診断も参考になる．
❸ 高 CK 血症
非発作時に軽度高値であっても，急性期には著ある15）注 1）．
❷ カルニチン分画（血清）＊
本疾患では遊離カルニチン低値（20μmol/L 以下）を認める．
補記）血清カルニチンは年齢や採血時間などによ

明高値となることもある．

り変動がみられる．参考基準値としては，❹ 高アンモニア血症

遊離カルニチン 45～91μmol/L，アシルカ
ルニチン 6～23μmol/L とされる14）．

急性発作時に高値となる．通常は中等度までの上昇にとどまる事が多い（300μg/dL（180μmol/L）程度）．無治療安定期では軽度の上昇がみられ❸ 尿中遊離カルニチン分画排泄率＊
二次性カルニチン欠乏症との鑑別には尿中遊離ることも多い．

カルニチン排泄率が有用であり，同時期に採取し❺ 筋生検

た血清および尿を用いる16）注 2）．本疾患では 2～

診断に筋生検が必須ではないが，筋生検の病理10% を超える17）．保因者の一部は罹患者の値と学的所見から脂肪酸代謝異常症が疑われることがオーバーラップする事もある18）．この検査はカルある．

ニチン内服下や，Fanconi 症候群に代表される尿4

診断の根拠となる特殊検査❶ 血清アシルカルニチン分析＊＊
遊離カルニチン（C0）の低下が最も重要な所見である．ろ紙ではなく血清アシルカルニチン分析が推奨される（図 2 参照）．一方，C0 値のみでは本疾患の鑑別はできない．本疾患では，C0 以外の細管障害を有する病態では評価が出来ないので注意が必要である．
尿中遊離カルニチン排泄率＝

尿中遊離カルニチン×血清クレアチニン
血清遊離カルニチン×尿中クレアチニン

×100（%）❹ 脂肪酸代謝能検査19）＊＊

アシルカルニチンも全般に低値を示す．遊離カル

タンデムマスを用いて，培養皮膚線維芽細胞のニチン低値は CPT2 欠損症や CACT 欠損症，その内外遊離カルニチン濃度を比較することで他有機酸代謝異常症などに伴う二次性カルニチン

OCTN2 の機能解析ができる．放射性同位元素を欠乏症，哺乳確立が遅れた場合の低栄養，Fan-

用いた評価は行われることが少なくなった．遺伝

coni 症候群，母体のカルニチン欠乏症，ピボキシ

子解析による変異が同定されない症例などでは有ル基を含む抗菌薬の長期内服，バルプロ酸内服症

用な検査である．国内での検査可能施設について

例の一部などでもみられることがあるので鑑別が以下のホームページで参照可能である（http://必要である13）14）．CPT2 欠損症や CACT 欠損症，www.jsiem.com/）．

いくつかの有機酸代謝異常症については，アシル❺ 遺伝子解析＊＊

カルニチン分析における特徴的なプロフィールがOCTN2 遺伝子（SLC22A5）の解析は確定診断

全身性カルニチン欠乏症との鑑別に有用である．

の有力な手段である．最近報告された 95 例の患者

ピボキシル基を含む抗菌薬内服時には C5（イソバにおける検討では，74％の患者に両アレルの変異

レリルカルニチン）の上昇がみられる．

が同定されたが，1 アレルのみにしか変異を同定

ろ紙血では，採血条件が悪い場合は遊離カルニ

できない患者が 20％，両アレルともに変異を同定

チン値が高く測定される場合もあり注意が必要でで き な い 患 者 が 6％ で あ っ た と 報 告 さ れ て い

注 1）

検体採取・保存について：血液ろ紙を常温で長く放置した場合や，乾燥が不十分で保存した場合，アシルカルニチン値は低くな
り，遊離カルニチンが上昇する．検体採取後は十分に乾燥させたのち，可能であれば乾燥剤を入れて冷凍保存することが望ましい．
注 2）
血清および尿中遊離カルニチン値は，タンデムマスによるアシルカルニチン分析で測定可能であるが，商業ベースで行われているカルニチン分画を血清，尿検体で提出することでも検査できる＊．

24

全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常症）

231

C0 低値

他のアシルカルニチンは？
（血清アシルカルニチン分析）

C16↑, C18：1↑（C16+C18：1）/C2↑，
C14/C3↑

C14：1↑

CPT2 欠損症疑い
CACT 欠損症疑い
酵素活性測定・遺伝子解析等

VLCAD 欠損症疑い
異化亢進？
哺乳履歴，体重減少を確認し，
C14：1上昇の鑑別

C8↑MCAD 欠損症疑い
C8 上昇の鑑別

C5－OH↑, C5↑,
C5－DC↑, C3↑

有機酸代謝異常症，
GA2 の疑い

Fanconi 症候群等の疑い

尿中有機酸分析へ

ACの全般的低値

YES
腎機能障害あり？

尿中C0排泄上昇
YES
NO

NO

二次性カルニチン欠乏症疑い→母体の全身性カルニチン欠乏症，
低栄養等
0CNT2 欠損症疑い
遺伝子解析等へ
図2

全身性カルニチン欠乏症診断フローチャート

CPT2：Carnitine palmitoyl transferaseⅡ，カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 2．CACT：carnitine acyl⊖carnitinetranslocase，カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ．VLCAD：very long chain acyl CoA dehydrogenase，極長鎖ア
シル CoA 脱水素酵素．MCAD：medium chain acyl CoA dehydrogenase，中鎖アシル CoA 脱水素酵素．GA2：Glutaric acidaemia type 2，グルタル酸血症 2 型．
（鑑別チャートはおおきな考え方の流れを示したもので，例外もある．）

232る17）．国内でも同様に遺伝子変異を同定できない

低栄養（新生児期の哺乳確立遅延，長期の経管栄患者が報告されている．遺伝子型と表現型の明確

養や経静脈栄養など），③Fanconi 症候群のほか再な相関は確認されていないが，ミスセンス変異例

吸収障害がみられる場合，④母体のカルニチン欠

や in‒frame 欠失を持つ症例は，フレームシフト変乏症，⑤医原性：ピボキシル基を含む抗菌薬の長異やナンセンス変異を持つ症例に比べて臨床像が期内服症例，バルプロ酸内服症例の一部．

軽い傾向がある．変異のほとんどは弧発例であり，好発変異は知られていない5,20‒22）．
❻ 尿中有機酸分析＊
非～低ケトン性ジカルボン酸尿を呈し，脂肪酸

6 診断基準❶ 疑診「4 診断の根拠となる特殊検査」の❶もしくは代謝異常症を示唆する所見が得られることが多❷で特徴的な所見がみられた場合疑診とする．

い．本疾患では補助的な検査にとどまる．

❷ 確定診断5

鑑別診断

上記に加え，❸で明らかな異常所見を認めた場
合は，生化学的に診断確定として治療を開始す①CPT2 欠損症や CACT 欠損症などの遊離カルる．診断の根拠となる検査のうち❹もしくは❺のニチンが低下する脂肪酸代謝異常症の他に，カル少なくとも一つで疾患特異的異常を認めるとき，ニチンの尿中への排泄増加による二次性カルニチ

確定診断とする．

ン欠乏症をきたす有機酸・脂肪酸代謝異常症，②

新生児マススクリーニングで本症を疑われた場合
1

確定診断

遊離カルニチンが低下する脂肪酸代謝異常症のほかに，カルニチンの尿中への排泄増加によって二生化学診断については血清遊離カルニチン

次性カルニチン欠乏症をきたす有機酸・脂肪酸代（C0）の低下が最も重要な所見であるが，遊離カ謝異常症，母体や児に対するピボキシル基を含む

ルニチン値のみでは鑑別の対象となる二次性カル

抗菌薬投与による影響，哺乳確立・経腸管栄養がニチン欠乏症の区別はできない．遊離カルニチン

遅れた場合，Fanconi 症候群，母体のカルニチン

値は一般に新生児期に最も低いが，乳児期早期に欠乏症などでもみられることがあるので鑑別が必はほぼ成人と同程度まで上昇する．精密検査を目要である13）14）．多くの有機酸・脂肪酸代謝異常症

的として受診した際にはろ紙血で再検を繰り返す

は，尿中有機酸分析や血清アシルカルニチン分析のではなく，血清アシルカルニチン分析を行うこ

でもそれぞれの疾患に特徴的な生化学所見によりとが望ましい．また，血清遊離カルニチンが低値鑑別可能である．ピボキシル基を含む抗菌薬は児の場合は，尿中遊離カルニチン分画排泄率の評が内服している場合はもとより，母体が内服した価，遺伝子解析などを行い速やかに確定診断を行場合の影響も知られており，いずれも問診に加えうことが望ましい．

C5 アシルカルニチンの上昇が確認できる場合がNBS における精密検査は可能な限り経験のあ多い．哺乳確立の遅れに伴うカルニチン欠乏症はる専門家が行うべきであるが，それらがむずかし

偽陽性の原因として頻度が高い．この場合，児のい場合はタンデムマス・スクリーニング普及協会

哺乳状況や栄養の背景などが診断の手がかりになのコンサルテーションセンター（https://tandem‒

ることが多い．徐々に C0 値が上昇することも重ms.or.jp/consultation‒center）で先天代謝異常症

要な所見である．Fanconi 症候群では一見して尿の専門家の意見を聞くことが可能である．

中遊離カルニチン排泄率が高くなるが，アミノ酸C0 低値は CPT2 欠損症や CACT 欠損症などのなどの他の物質の排泄も上昇することで鑑別がで

24

全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常症）

233

きる．NBS が始まり，児の C0 低値を契機に全身場合，ただちに入院や薬物治療は必須ではない．

性カルニチン欠乏症が診断される母体例が散見さ

しかし，診断確定するまでのカルニチン内服の是れるようになった．母が罹患者である場合，出生非についての定見はないものの，必要に応じての後早期の C0 値は経胎盤的に移行した遊離カルニ

治療開始は妨げられるものではない．その際も必チンを反映するため低値となる．加えて母乳中のず 3 時間以上は哺乳間隔をあけない様に指導し，遊離カルニチンも低値になることから児の C0 低感染徴候などがあれば罹患児に準じて後述の sick

値が遷延することなどが診断の契機となることもday としての対応を行う23）．

ある．

2

診断確定までの対応

本症の新生児期発症はまれではあるが，NBS で陽性となった場合，血清アシルカルニチン分析を

一般生化学的検査で異常を認めない症例では通常の母乳あるいは普通ミルク栄養とし，慎重に経過観察を行う．

3 sick day の対応行うと同時に，少なくとも，血糖，血液ガス，ア

診断が確定するまでの間に，38℃を超える発熱

ンモニア，トランスアミナーゼ，CK，遊離脂肪や嘔吐，下痢，not doing well などを認めた場合

酸，心臓超音波検査・心電図などの検査を行う6）．

は，sick day として後述の「慢性期の管理」におこれらの検査で異常所見を認める場合は，入院とける「3 sick day の対応」に準じた対応を迅速にして罹患児に準じた治療・経過観察が望ましい．

行う．この場合，原則入院管理としたうえで細心

タンデムマス所見以外の検査で異常がみられないの注意を払って管理を行う必要がある．

急性期の治療方針
治療方針
急性期の治療方針は「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．
脂肪酸酸化異常症の診療で最も重要なことは，代謝不全の予防である．「慢性期の管理」の「3療法は原則として必要ない．適切な輸液と L‒カル
ニチンの投与が治療の原則となる．

1 急性発作時の救命処置

sick day の対応」「❶ 患者家族への説明」にもある（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理

ように，脂肪酸酸化異常症の急性発作・代謝不全（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対するは重篤な転帰に至ることが多い．日常の診療時から十分な説明が必要である．
診断例で適切なカルニチン投与が行われている
症例においては原則として急性代謝不全をきたす

適切な輸液・薬物療法

2 代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖を含む補液 Bことはないとされているが，呼吸器感染症や胃腸異化状態をさけて同化の方向に向ける．細胞内炎により内服が出来ていない場合は低血糖などでに十分なブドウ糖を補充し，脂肪酸の分解を抑制

急性発症する可能性がある．また，前述のとおりすることにより，有害な脂肪酸代謝産物の生成を本疾患は NBS で全例が発見されないと考えられ抑える．

るため，乳児期以降の急性発症は NBS 導入後も起（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニ

こりえると考えられるが，ここでは診断確定された

ターしながら行う．

症例が急性発作を発症した場合について記述する．

（2）GIR 7～10 mg/kg/min を目安に必要ならば本疾患では，GIR 5～7 mg/kg/min 程度の輸液

中心静脈カテーテルを留置して輸液する．

で血糖を維持できることも多い．年長児ではより（3）高血糖を認めた場合は，インスリンを 0.01～

少ない GIR で血糖維持が可能である．特別な食事

0.05 単位/kg/hr で開始することを考慮する．イン234

スリンは細胞内へのグルコースの移行を促すこと

り使用すべきでないが，アセトアミノフェンは，により，代謝を改善させる働きがあるとされている．

積極的な使用がすすめられる．高体温は避けたほ❷ L‒カルニチン投与 B

うがよいが，脳低温療法に関してのコンセンサス

急性期においては L‒カルニチン 300 mg/kg/
day を目安に経静脈的持続投与を行う．上記の量は目安であり，実際にはより多量もしくは少量になる場合もある．L‒カルニチン投与にあたってはない．

3 急性期の評価項目❶ 一般検査は，可能であれば血清遊離カルニチンが正常下限

血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解である 20μmol/L 以上を目標としモニターしなが質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖ら投与量を調整することがすすめられる．

など），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，

経口投与ができる場合，100～400 mg/kg/day
分 4 投与する．

ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，血清アシルカルニチン分析（ろ紙血でのアシルカル

カルニチン内服ができない場合，L‒カルニチン

ニチン分析より優先される）もしくは，血清カル静注を行う．投与量の明確な基準は示されていな

ニチン 2 分画，尿中ミオグロビンを測定する．
（即

いが，通常内服量の半量から等量を目安に持続静日検査ができない場合は保存検体を－20℃で冷凍

注もしくは3時間ごとの間欠静注を行うことが多い．

保存する）❸ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物❷ 心機能の評価

療法 B

心筋症を発症することがあり（肥大型・拡張型

他の有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪酸ともに報告がある）超音波検査が必要となる．ま

酸化異常症では代謝性アシドーシスは重篤ではな

た重篤な伝導障害，不整脈が突然出現することもいが，必要に応じて対応する．

あり心電図でのモニタリングは必須である．

❹ 高アンモニア血症 B❸ 腹部臓器の評価

アルギニン＊，安息香酸 Na＊＊＊，フェニル酪酸 Na＊などの投与を行うこともある．脂肪酸酸化異常症では輸液のみで改善が得られる場合もある．
❺ 体温管理 B
NSAIDs（メフェナム酸，ジクロフェナクなど）

脂肪肝・肝腫大の有無の評価を行う．

4 横紋筋融解症に対する治療
横紋筋融解を認める場合は，ブドウ糖を含む大量輸液，アルカリ化を行う．

はβ酸化酵素の活性低下を引き起こす可能性があ

慢性期の管理診断時に症状を有する症例はもちろん，無症状で診断された症例についても原則としては下記の治療が推奨される．生涯無症状であると予想される例も報告される一方，成人期における致死的不1 L‒カルニチン（エルカルチン FF®
錠もしくは内用液）大量投与 B
L‒カルニチンの大量投与が唯一にして最も有整脈や心筋障害，易疲労性などを呈する症例が報効な治療である．投与量は 100～400 mg/kg/day

告されている．現時点ではこれらの発症リスクの分 4 投与（乳幼児），もしくは分 3 投与（成人）が有無を予測する事はできないため24），将来のリス推奨される．本患者ではカルニチンを大量投与しクを考慮し，治療開始することを推奨する．

ても血中遊離カルニチン値は正常下限かそれ以下にとどまる場合もある．
治療開始後は定期的に血清遊離カルニチン値を24

全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常症）

235

モニターする必要がある．L‒カルニチン内服量は

表1

脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目安 B

血 清 遊 離 カ ル ニ チ ン 値 の 正 常 下 限 で あ る 20
μmol/L 以上を目安として増量するが，目標遊離
カルニチン値に対する有力なエビデンスはない．
血清遊離カルニチン値は 4 歳までは原則として 2
か月に 1 回程度，以降は 3～6 か月に 1 度の頻度でチェックする．

2

日常生活指導，運動，食事

日中
新生児期

睡眠時

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

L‒カルニチンの内服が適切に行われている状
況では，一般的な日常生活における制限はない．

救命が困難，もしくは重篤な後遺症を残す可能性

本症では内服ができない場合，血中遊離カルニチもある．本疾患では，十分量のカルニチン内服がンが速やかに低下するので，感染（特に胃腸炎なできていることが重要であるため，sick day に内ど）の際には速やかにブドウ糖を含む輸液を十分服や哺乳が困難になる場合は，その時点で活気・量行うことが急性発症の阻止に重要である B ．

機嫌など理学所見や検査所見で異常を認めなくて何らかの理由で L‒カルニチンの内服ができなも，入院が必要となる場合があることを，繰り返い場合であっても直ちに発症する可能性は低いとし説明することが極めて重要である．また，旅先考えられるが，表 1 B の脂肪酸代謝異常症におけなどでかかりつけ以外を受診する場合には，軽微る最大食事間隔を参考にしながら異化亢進を防ぐな症状であってもブドウ糖輸液や入院が必要なこことが重要である．

とを，その時の担当医に家族がしっかり伝えられ3

sick Day の対応

38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場るよう患者・家族への教育も行っていく（旅先などでは紹介状を持参させておくほうが望ましい）．
❷ 輸液 B合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目

全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢

的で厳重に管理を行う必要がある．本疾患では L‒

時にはブドウ糖輸液を十分量行う（目安：GIR 5～

カルニチンを十分に内服できていることが重要で10 mg/kg/min）．

ある．食欲不振や胃腸炎により十分な内服ができ例）1 号輸液（糖濃度 2.6%）200 mL＋50% ブドウていない場合は重篤な代謝不全をきたすリスクが糖 20 mL＝6.9% 糖濃度輸液

高まる．その際はほかの脂肪酸代謝異常症と同様→水分量 100 mL/kg/day に投与することでに入院の上，十分な糖の輸液，L‒カルニチンの投GIR 4.8 mg/kg/min となるので，維持輸液与などを行う必要がある．脂肪酸代謝異常症の中もこのブドウ糖濃度を目安とする．

には，哺乳可能である症例も重篤な代謝不全（低上記の GIR は低血糖が起こりやすい乳幼児期ま血糖発作，突然死）の報告もあるため，sick day

での目安である．年長児や成人例ではより少ない時には原則入院管理を行うことが推奨される．緊GIR で管理が可能である．また，カルニチン内服

急時には 24 時間対応可能な医療施設の協力も重ができない場合，L‒カルニチン静注を行う．投与

要となるため，平時より救急病院とも連携をとり量の明確な基準は示されていないが，通常内服量ながら診療にあたる必要がある．

の半量から等量を目安に持続静注もしくは 3 時間

❶ 患者家族への説明

毎の間欠静注を行うことが多い．

本疾患の代謝不全予防には十分な量のカルニチ

輸液治療中であっても，異化亢進を示唆する所

ン内服が重要である．無治療の状態ではほかの脂見（CK や肝逸脱酵素上昇）が強い場合などや全肪酸代謝異常症と同様に，代謝不全を起こせば，身状態が悪化する場合には，急性期の管理に準じ

236

て迅速に対応する．

ノフェンは安全に使用できる C ．

❸ 体温管理 B補記）カルニチンを下げる作用を有するピボキシ

本疾患では体温を 38℃以下で管理することがル基をもつ抗菌薬は禁忌である25）．外来診重要である．NSAIDs（メフェナム酸，ジクロフェ療を行う他科の医師との間でも意思統一がナクなど）はβ酸化酵素の活性低下を引き起こす

必要である．

可能性があり使用すべきでないが E ，アセトアミ

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，発服 3～4 時間後が望ましいが，必ずしも空腹時でな

熱時や感染症罹患時の対応，薬物療法に関してくてよい．

は，前述の通りである．感染症が契機となり発症，（4）NEFA，ケトン体，アミノ酸分析は適宜行う．

症状の増悪を認めることが多いため，予防接種は❺ 腹部超音波検査

可能な限り積極的に推奨する．
受診間隔は以下を目安にしながらフォローしていく．
●安定期の受診間隔

1 回/年．肝機能障害がみられる時は適宜行う．
❻ 画像検査1）心臓超音波検査，心電図
本疾患では心筋症の報告があるため定期的な心・乳幼児期：1～2 か月ごとの外来受診

臓超音波検査を行う．無症状であっても最低 1 回/

・学童期以降：年 4 回程度の定期受診

年，異常所見がある場合は症例に応じて適宜追加

1

観察項目

❶ 身長，体重，頭囲成長曲線を評価しながら，急激な増減に注意する．
❷ 発達検査受診ごとにマイルストーンのチェックを行う．
1 歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式や WISC な

する．心室性頻拍（心室細動，心室粗動），QT 短縮症候群をはじめとする不整脈の報告があるた
め，心電図検査も定期的に行う．無症状であっても 1 回/年，異常所見がある場合は症例に応じて適宜追加する．
2）腹部超音波検査
脂肪肝や肝腫大がみられることがあるため，肝どを用いての評価を行う．

機能異常がみられる場合は適宜行う．

❸ 栄養評価3）筋肉 MRI，DEXA

1 回/年，現状把握のために栄養評価，栄養指導

T1 強調像や STIR での異常高信号がみられる場

を行う．

合がある．筋症状がある場合は DEXA で筋肉量

❹ 血液検査を評価する．

治療開始後は定期的に血液検査を実施する（検査項目の一例を下記に記載）．
乳児期は 1 か月に 1 度，以降は 2 か月に 1 度の

4）頭部 MRI
小児期は 1～3 年に 1 回程度の評価を考慮する．
❼ 遺伝カウンセリング

検査が望ましい．

本疾患は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する疾患（1）AST，ALT，CKである．確定診断後には，適切な時期に遺伝カウ（2）血糖，血液ガス，アンモニア

ンセリングを行うことが望ましい．本疾患は児の（3）血清アシルカルニチン分析：ろ紙血よりも血NBS を契機に母の罹患が明らかになることもある．

清のほうが軽微な変化を捉えやすいが，食事のタ

この場合も適切な遺伝カウンセリングが必要にな

イミングなどの影響を受けやすい．カルニチン内る．同胞のスクリーニングも必要に応じて行う．

24

全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常症）

237

成人期の課題
脂肪酸代謝異常症全般と同様に本疾患についても長期的な自然歴は明らかになっていない部分が多い．特に成人期，遠隔期についての病態は定見別の制限が必要となる可能性もある．

4 妊娠・出産が得られていない．乳幼児期に低血糖や Reye 様

出産した児の NBS を契機として発見される母症候群として発症した乳幼児発症型の症例が次第

体例の多いことからも，罹患者であっても産科的に筋型の表現型を呈することはしばしば経験されな問題がない限り必ずしも帝王切開等は必要ない

る．本疾患では，成人未治療例での若年性心筋梗とされている．ただし，妊娠時にはエネルギー需

塞や致死的不整脈など突然死例も報告されてお要が増すことに加えて，血清遊離カルニチンも生り，発見時に無症状であっても遠隔期の合併症を理的に低下することから，慎重な臨床症状の観察予防するために治療が望ましい．

と定期的な血清アシルカルニチン分析を行い，必治療の原則は上述の通り，L‒カルニチンの内服要に応じて L‒カルニチン内服増量を考慮する．ほと異化亢進の回避である．成人期においては飲かの脂肪酸代謝異常症では出産後の臨床像増悪が酒，運動，妊娠，外科手術などは代謝不全を起こ報告されているので，出産後も血液検査を含めてす要因になりうるので，注意が必要である．なお，

注意深い対応が必要である．

平成 29 年 4 月にカルニチン回路異常症の 1 つとして難病指定されている（指定難病 316）．

5 外科手術
術前後（や鎮静）の絶食時間が長ければ発作を生涯にわたるカルニチン内服の継続誘発する可能性があるため，術前後は十分なブド

十分量のカルニチン内服を継続し，十分な食事

酔薬やプロポフォールは長鎖脂肪鎖を含むため避と適切な食事間隔を維持しながら生活することがけるべきと考えられていたが，近年では周術期に極めて重要である．このような治療によって，低十分なブドウ糖輸液を行ったうえで，持続的な血血糖や肝障害，骨格筋症状，心筋症状を予防できる．

糖と CK のモニタリングを行っていれば，特に禁

1

2

飲酒

本疾患と特異的な関係はないが，飲酒により糖ウ糖輸液の投与が必要である．また，揮発性の麻忌とすべき麻酔薬はないとされる27）28）．

6 医療費の問題

新生が障害される等の機序で低血糖をきたすこと

血清カルニチン値を保つため，L‒カルニチンのが知られており，飲酒自体が脂肪酸代謝能を低下

大量内服の必要がある．筋症状によって就労に制させるという報告もある26）．また飲酒による不適限を受けることもある．

切な食事内容（欠食含む）や悪心の誘発は代謝不全発作を引き起こす可能性がある．同じ脂肪酸代謝異常症である MCAD 欠損症の成人例においては飲酒後の死亡例が報告されており，過度な飲酒は控えるべきである．

3

運動

適切な内服下においては，原則として制限は不要と考えられている．しかし，何らかの筋症状を呈する場合は臨床像や検査値を勘案しながら，個238

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（小林弘典）

24

全身性カルニチン欠乏症（OCTN2 異常症）

239

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201925

カルニチンパルミトイルトランスフェ
ラーゼⅠ（CPT1）欠損症

疾患概要
カルニチンパルミトイルトランスフェラゼー I

あり，筋型は報告されていない．ほかの脂肪酸β（CPT1）欠損症は常染色体劣性遺伝形式をとる脂酸化異常症と異なり，横紋筋融解症の報告はない

肪酸代謝異常症の一つである．CPT1 には異なることが特徴である．おもな症状は乳幼児期の低血アイソザイムが存在するが，欠損酵素は肝臓型の糖とそれに伴う意識障害，肝腫大，肝機能障害で酵 素 CPT1a で あ り， 骨 格 筋 型 CPT1b， 脳 型

ある1）‒3）．同胞に乳幼児期に突然死をきたした家

CPT1c の欠損症はこれまで知られていない．その族歴を有する場合も多く，NBS により早期に診ため，新生児マススクリーニング（NBS）陽性症

断，対応することで，感染症などに伴う代謝不全例を除くと，すべて低血糖，意識障害での発症でを予防できる可能性がある．診断確定後は，代謝中鎖脂肪酸（MCFA）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

CPT1

AS

カルニチン

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA
SCAD/MCAD

CACT

カルニチン

アセチル CoA（C2）

ETF

クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ
図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

β酸化経路の概略図

OCTN2；力ルニチントランスポーター，CPT1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2；カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF；電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD；中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT；中鎖⊘短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素．

240

不全発作の誘因となるような飢餓や発熱時に異化

ルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 1

亢進を阻止する対応が重要である．遊離カルニチ（CPT1）によってアシルカルニチンに変換され，ンからアシルカルニチンの生成が障害されるた

ミトコンドリア外膜を通過することが可能となる

め，血中遊離カルニチンが増加し，アシルカルニ（図 1）．カルニチンアシルカルニチントランスロチンは長鎖アシルカルニチンを中心に低下する．

カーゼ（CACT）によりミトコンドリア内に輸送1された長鎖アシルカルニチンは CPT2 により長鎖代謝経路

アシル CoA へと活性化され，β酸化回路に基質とCPT1 はミトコンドリア外膜の内側に存在し，CPT2，カルニチンアシルカルニチントランスロ
カーゼ（CACT）とともにカルニチン回路を形成して供給される．

2 疫学

する．長鎖脂肪酸がエネルギーとして利用される

CPT1 欠損症は，わが国での約 196 万人を対象ためには，β酸化の場であるミトコンドリア内へとした NBS のパイロット研究結果から，約 39 万の輸送が必要不可欠である．アシル CoA となった出生に対して 1 例の発見頻度であった4）．

長鎖脂肪酸は，ミトコンドリア外膜に存在するカ

診断の基準
1

歳までの発症が多い4）6）7）．発作時の非（低）ケト

臨床病型

ン性低血糖や高度の肝機能障害が主要な症状とな様々な症状を呈するが，重篤な低ケトン性低血る．Reye 様症候群を呈する事が多い．ほかの脂肪糖が主要な症状である．新生児期は通常無症状で酸β酸化異常症と同様に，長時間の絶食や感染にある．空腹時低血糖，活気不良，肝腫大，意識障伴う異化亢進が発症の契機になることが多く，急害，けいれんといった症状で，飢餓や発熱，胃腸性発症が死亡につながる症例もある．適切な治療

炎にともない発症することが多い．ほかの脂肪酸により異化亢進時に低血糖をふせぐことができれ

β酸化異常症同様，NBS 開始以前には，乳幼児期

ば生命・知能予後も良好である．

に突然死や Reye 様症候群で発症する例が多かっ

学童期以降は，低血糖を伴わず，肝腫大や肝機た．ほかの脂肪酸β酸化異常症と異なり，骨格筋

能異常，中性脂肪や遊離脂肪酸高値がみられる症や心筋障害を伴う筋型は報告されていない．

例がある．まれに腎尿細管障害を呈する症例もある6）．

❶ 発症前型補記）fetal CPT1 deficiency（胎児型 CPT1 欠損症）

NBS や，家族内に発症者または保因者がいて家CPT1欠損症罹患児を妊娠したヘテロ女性

族検索で発見される無症状の症例が含まれる．以においては，妊娠後期に HELLP 症候群をき

下のどの病型かに分類されるまでの暫定的な分類たしたとする報告がある．低血糖，高アンモとする．

ニア血症，急性肝不全に注意が必要である．

❷ 新生児期発症型
新生児期は通常無症状である．極めてまれであるが，新生児期に致死性不整脈で亡くなった症例

2 主要症状および臨床所見❶ 意識障害・けいれんの報告がある．この症例では肝組織での小脂肪滴

新生児期発症型，乳幼児期発症型でみられる．

を有する脂肪肝は認めたものの，心筋，骨格筋に急激な発症形態から急性脳症，Reye 様症候群と5）は異常は認めなかった ．

診 断 さ れ る 場 合 も 多 い． 急 激 な 発 症 形 態 か ら❸ 乳児期発症型

SIDS や急性脳症と診断される場合や，肝機能障

哺乳間隔が長くなりはじめる乳児期後期から 425

害を伴い Reye 様症候群と臨床診断され，本症例

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ（CPT1）欠損症

241

が見逃される可能性もある．

ン高値は，ろ紙血でより明確に確認される（図 2❷ 骨格筋症状参照）．

CPT1 欠損症では報告されていない．
❸ 心筋症状・不整脈❶ ろ紙血アシルカルニチン分析（p.194 参照）＊＊
CPT1 欠損症では，ろ紙血でのアシルカルニチ

CPT1 欠損症では心筋症は報告されていない．

ン分析が重要であることが，ほかの脂肪酸代謝異

ただし，非常にまれではあるが新生児期に致死性常症とは異なる．ろ紙血でのアシルカルニチン分

不整脈で亡くなった症例の報告がある．

析にて，遊離カルニチン（C0）の上昇と長鎖アシ❹ 呼吸器症状

ルカルニチン（C16，C18 など）の減少が特徴的

急性代謝不全発作の際に，多呼吸，無呼吸，努な所見である7）．NBS では C0/（C16＋C18）を指力呼吸などの多彩な表現型を呈する．

標として用いる．ろ紙血中での遊離カルニチン❺ 消化器症状（C0）が上昇していても，血清遊離カルニチンが特に乳幼児期発症型において，嘔吐を主訴に発正常域～軽度の上昇にとどまることがあるので，症することがある．

注意が必要である．また，特に新生児のろ紙血で❻ 肝腫大は長鎖のカルニチンが生理的に高いので，判断に新生児期発症型，乳幼児期発症型で多くみられ注意が必要である．ろ紙血アシルカルニチン分析る．病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもは必要に応じて複数回の再検が必要なこともある．

あるが，間欠期には明らかでないことも多い．

❷ カルニチン分画（血清）＊3

参考となる検査所見❶ 非～低ケトン性低血糖（p.193 参照）
低血糖の際に血中および尿中ケトン体が上昇し遊離カルニチンが高値であれば，CPT1 欠損症の可能性を考える．上述した通り，CPT1 欠損症が疑われる場合にはろ紙血でのアシルカルニチン分析を行うことが望まれる．

ない，または血糖値のレベルに比してケトン体の補記）血中カルニチンは年齢や採血時間などによ上昇が乏しい．低ケトン性の目安は低血糖時に本り変動がみられるが，参考基準値として来産生されるであろうケトン体量を下回る場合をは，遊離カルニチン 45～91μmol/L，アシいう．血中ケトン体分画と同時に血中遊離脂肪酸

ルカルニチン 6～23μmol/L とされる8）．

を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン体モル比＞2.5，
遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸モル比＞3.0 であれ❸ 遺伝子診断＊
CPT1A 遺伝子（11q13.3 に局在）の変異解析をば脂肪酸β酸化異常症が疑われる．

行う．CPT1 には CPT1a（肝型），CPT1b（筋型），❷ 肝逸脱酵素上昇

CPT1c（脳型）のアイソザイムがあるが，遺伝子急性期には種々の程度で肝逸脱酵素の上昇と脂変異が報告されているのは CPT1A のみである．

肪肝を合併していることが多く，画像診断も参考

なお，2019 年 6 月現在，本疾患の遺伝子解析はになる．また，剖検時に強い脂肪肝を認め，死亡後に診断に至る症例もある．
❸ 高アンモニア血症

保険適応となっている．
現在，国立研究開発法人日本医療研究開発機構
難治性疾患委託事業「新生児タンデムマススク

急性発作時に高値となることがあるが，通常は中リーニング対象疾患の診療ガイドラン改訂，診療等度の上昇に留まり輸液のみで改善することが多い．

の質を高めるための研究（深尾班）」として，NBS

4

診断の根拠となる特殊検査

一般的に，その他の脂肪酸β酸化異常症では，血清でのアシルカルニチン分画での再検が診断に有用とされるが，CPT1 欠損症での遊離カルニチ

242

対象の先天代謝異常症についての遺伝子検査の提供を行っている．実施状況は以下のホームページ（http://www.jsiem.com/）で参照可能である．
❹ 酵素学的診断＊＊＊
皮膚線維芽細胞，末梢血リンパ球を用いた酵素

C0値ならびにC0/（C16+C18）比の高値できるだけ速やかに正常

ろ紙血アシルカルニチン分析＊

偽陽性

ろ紙血アシルカルニチン分析＊：C0, C0/（C16+C18）比の高値

CPT1A 遺伝子解析

CPT1 欠損症

図2

カルニチン回路異常症（CPT1）診断フローチャート＊：CPT1 欠損症では，C0 上昇は血清よりもろ紙血で著明あり，ろ紙血で再検を行う．C0⊘（C16＋C18）比は血清でも評価可能である．
（鑑別チャートはおおきな考え方の流れを示したもので，例外もある）

活性測定は診断に有用であるが，現在日本で行っび臨床所見」のうち一つ以上を認め，かつている施設はない．

「4 診断の根拠となる特殊検査」のうち，❶5❷の一つ以上を満たす場合．

鑑別診断（2）NBS 等による発症前型においては，「4 診断

ほかの脂肪酸β酸化異常症（ケトン体産生障害を伴う低血糖を示す CPT2 欠損症や MCAD 欠損の根拠となる特殊検査」のうち❶❷の一つ以上を満たす場合．

症など），ミトコンドリア異常症，急性脳症や意識❷ 確定診断障害，Reye 様症候群，劇症肝炎などが鑑別にあが（1）発症前型以外では，前述の「2主要症状およる．遊離カルニチンが高値となる病態として，肝び臨床所見」のうち一つ以上を認め，かつ不全・肝硬変，横紋筋融解などがあり，臨床症状，「4

臨床徴候と併わせ鑑別する．

の一つ以上を満たす場合．

6

診断の根拠となる特殊検査」のうち❸❹（2）NBS 等による発症前型においては「4

診断基準

診断

の根拠となる特殊検査」，のうち❸❹の一つ❶ 疑診以上を満たす場合．

（1）発症前型以外では，前述の「2 主要症状およ25

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ（CPT1）欠損症

243

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断

NBS 陽性例では速やかに精査医療機関でろ紙
血でのアシルカルニチン分析を実施する．

画像所見に異常を認めた場合には，入院の上，ブドウ糖を含んだ維持輸液を行いながら経過観察が望ましい．
上記の所見でいずれにも異常を認めない症例で補記）CPT1 欠損症の診断においては，ろ紙血では通常の母乳あるいは普通ミルクを頻回に投与しの遊離カルニチン高値，長鎖アシルカルニ

つつ，慎重に経過観察を行う．無症状の症例では，チン低値が重要である．

下記の食事間隔，sick day の対応を指導したうえ

上記診断基準において疑診となった場合には
CPT1A 遺伝子の変異解析を行い，確定診断を行う．
NBS で精密検査になった場合でも，可能な限り経験のある専門家が行うべきであるが，タンデムで，注意深く外来フォローを行ってもよい．
❷ 対応
検査に加えて下記の対応を並行して行う．
1）食事間隔の指導

マス・スクリーニング普及協会のコンサルテー

飢餓に伴う低血糖発作を防ぐためには，3 時間

ションセンター（http://tandem-ms.or.jp/）を介以内の哺乳間隔を厳守するよう指示し，体重増加して，先天代謝異常症の専門家の意見を聞くこと等が保てていることを確認する．

が可能である．

2）発熱や胃腸症状を伴う感染症罹患時の指導

2

診断確定までの対応❶ 検査
上記の確定診断に必須な検査に加えて少なくとも以下の検査を行う．一般生化学検査（CK を含

発熱，哺乳不良，嘔吐，下痢などを認めた場合
は，即時に医療機関の受診をするように指示し，「慢性期の管理」の「4 sick day の対応」に準じた対応を行う．
3）栄養管理む），血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，ピルビ

臨床所見，一般生化学所見のいずれかに異常をン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，心臓超音認める症例では，診断確定までの間であっても，

波検査，腹部超音波検査を行い，ほかの疾患との必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（明治 721）に鑑別を行う．臨床所見，一般生化学的所見，生理よる栄養管理を積極的に考慮する．

急性発作で発症した場合の診療
急性期の治療方針は「1．代謝救急診療ガイドラ
イン（p.2）」も参照．
脂肪酸β酸化異常症の診療で最も重要なこと
は，代謝不全の予防である．「慢性期の管理」の「4

sick day の対応」「❶患者家族への説明」にも（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対する
適切な輸液・薬物療法

2 代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖輸液 B

あるように，脂肪酸β酸化異常症の急性発作・代まず，低血糖を補正し，細胞内に十分なブドウ謝不全は重篤な転帰に至ることが多い．日常の診糖を補充することにより，意識障害や代謝不全発療時から十分な説明が必要である．急性発作・代作を回避，または改善させる．

謝不全の際には集中治療を要する．

（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニ

1

急性発作時の救命処置（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理244

ターしながら行う．
（2）血糖が維持できない場合は，GIR 7～10 mg/
kg/min を目安に中心静脈カテーテルを留置して輸液する．

い E ．脳低温療法に関してのコンセンサスはない．

（3）高血糖を認めた場合は，インスリンを 0.01～
0.05 単位/kg/hr で開始することを考慮する．イン
スリンは細胞内へのブドウ糖の移行を促すことに

3 急性期の評価項目❶ 一般検査より，代謝を改善させる働きがあるとされる〔高血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解血糖（新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），新生質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖

児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L）〕．

など），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，

経口摂取が乏しい場合や即時にルート確保でき

ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，アない場合は，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルをシルカルニチン分析（血清よりもろ紙血でのアシ9）

経鼻経管栄養を用いて投与してもよい ．ただ

ルカルニチン分析が優先される），尿中有機酸分し長期の使用や点滴加療を回避する目的では使用

析，尿中ミオグロビンを測定する（即日検査がでは推奨されない．

きない場合は保存検体を－20℃で冷凍保存する）．

❷ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物❷ 心機能の評価

療法 B

CPT1 欠損症では心筋症状は報告がないが，ほほかの有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪かの脂肪酸β酸化異常症では経過中に心筋症を発

酸β酸化異常症では代謝性アシドーシスは重篤で症する例が報告されており，本疾患においても急はないが，必要に応じて対応する．

性期には可能であれば心臓超音波検査，心電図検❸ 高アンモニア血症 B

査を行うことが望ましい．

脂肪酸β酸化異常症では輸液のみで改善が得られる場合が少なくないが，高アンモニア血症の程度によって，アルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊＊，フェニル酪酸 Na＊＊などの投与を行うこと❸ 腹部臓器の評価
脂肪肝・肝腫大の有無の評価を行う．

4 栄養療法および治療薬 B
十分なエビデンスとなる報告はないが，長鎖脂もある．
❹ 体温管理 B

肪酸の摂取制限や十分量のグルコース補充は本疾異化亢進をおさえるために体温管理を行い，38℃以下に抑えることが望まししい．アセトアミ
ノフェンは安全に使用できるが，NSAIDs（メフェ患の病態から有用だと思われる．
CPT1 欠損症に対して，特異的に有効性を示した治療薬は，現在のところない．

ナム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素の活性低下を引き起こす可能性があり使用すべきでな

慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導により異化亢進のエピソードを回避すること，特に乳幼児においては飢餓状態を防ぐことが重要である．
食事間隔の目安を表 1 に示す．飢餓時の早期グル

1 食事生活指導 B
上述の表 1 を目安とした頻回の哺乳，食事により異化亢進を予防することが重要である．

コース投与は重篤な発作を防ぐためにも重要であ

表 1 に食事間隔の目安を示す．安定期の目安でる．慢性期の管理は代謝異常症の診療経験が豊富あり，臨床経過や患者の状況により変更が必要なな施設で行うことが推奨されるが，困難な場合は場合もある．

専門医と併診することが望ましい．

25

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ（CPT1）欠損症

245

表1

脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目安 B
日中

睡眠時

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

2

MCT ミルク/オイルの使用 B

表 1 を目安とした頻回の哺乳，食事により異化亢進を予防することが最も重要であるが，それに10～15%）の投与や LCT 制限（総 kcal のうち 15～
20% まで）を考慮する．
❸ 5 歳以降
5 歳まで未発症の場合は脂質を総 kcal の 20% 程度）とし，高脂肪食にならないよう心がける．症
例によっては前述の明治 721 や MCT オイルの中止も考慮する．

3 運動制限 C
CPT1 欠損症では運動制限は通常必要としない．

4 sick day の対応

加えて適度な脂質制限なども必要と考えられる．

38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場

食事生活指導を行っているにもかかわらず，有症

合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目状・一般生化学所見の異常を認める場合には，必的で原則入院して，モニター管理のもと厳重に管

須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（明治 721）や理を行う必要がある．哺乳可能であっても重篤なMCT オイルを用いる．

代謝不全を起こした症例の報告があり，sick day

本疾患における制限の明確な基準はないが，時には原則入院管理を行うことが強く推奨され

VLCAD 欠損症などほかの脂肪酸β酸化異常症でる．緊急時には 24 時間対応可能な医療施設の協力のエキスパートオピニオンなどを元にした参考例も重要となるため，平時より救急病院とも連携を

9）‒12）．一方，日本では通常の食事内とりながら診療にあたる必要がある．CPT1 欠損

容でも脂肪摂取量が全摂取カロリーの 30% 未満症の家系では，しばしば発端者の診断の前に年長（推奨量は 30～40% 程度）となることが多く，実同胞の突然死例が確認される．CPT2 欠損症と同際には高脂肪食にならない程度に気をつけるだけ様，sick day には細心の注意をはらう必要がある．

で十分な症例も多い．

❶ 患者家族への説明を下記に示す❶ 出生後～6 か月

脂肪酸β酸化異常症は代謝不全を一度でも起こ

新生児期～乳児期早期に急性代謝不全をきたしすと救命がむずかしい，あるいは重篤な後遺症をた症例は原則，普通ミルク/母乳は中止し，前述の残す症例が多い．活気や機嫌など身体所見で異常明治 721 を中心に低脂肪ミルク（森永 ML‒1）をを認めない軽微な症状のみであってもブドウ糖輸併用する．急性代謝不全未発症例では，酵素活性液や入院が必要となることを，繰り返し説明するや遺伝子型を参考にして母乳/普通ミルクに明治ことが重要である．旅行時など，かかりつけ以外

721 を 1：1 程度まで追加することが多い．

の医療機関を受診する場合には，担当医に詳しく❷ 6 か月～5 歳

病気を伝えられるよう患者・家族への教育を行う

急性代謝不全の予防のためには，異化亢進を避（旅行，里帰り時などは緊急時用の紹介状を持参ける，飢餓を避けるといった日常生活での管理がすることが望ましい）．

最も重要である．急性代謝不全既往例では，明治❷ 輸液 B

721/MCT オイルを総 kcal のうち 10～15% 程度に全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢

調整し，低脂肪ミルクや低脂肪の離乳食を使用し時には十分なブドウ糖輸液（目安：GIR 5～10 mg/

LCT 制限（総 kcal の 10% まで）を行うことが多kg/min）を行う．

い．未発症例では，重症度に応じて必須脂肪酸強例）1 号輸液（糖濃度 2.6%）200 mL＋50% ブドウ

化 MCT フォーミュラ（明治 721）
（総 kcal のうち

糖 20 mL＝6.9% 糖濃度輸液で初期輸液を行う．維246

持輸液は GIR 5～10 mg/kg/min を目安12）とする

い E．

が，同じブドウ糖濃度（6.9%）を水分量 100 mL/3）経鼻経管栄養 B

kg/day で投与すると，GIR 4.8 mg/kg/min ほどと経口摂取が乏しい場合や即時にルート確保できなる．点滴開始後も，異化亢進を示唆する所見がない場合は，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを経強い場合や全身状態が悪化する場合には，「急性鼻経管栄養を用いて投与してもよい9）．ただし長期で発症した場合の診療」に準じて迅速に対応す期の使用や点滴加療を回避する目的では使用は推る．

奨されない．

❸ その他

5 その他

1）MCT ミルク/オイル B
普通ミルクまたは母乳栄養児であっても，sick❶ 非加熱コーンスターチ C

day は可能であれば全量 MCT ミルクとする方が厳密に食事間隔があかないようにすることが原望ましい．卒乳している患者であれば，できるだ

則であるが，夜間低血糖の予防を目的に非加熱

け低脂肪食（全エネルギー量の脂質に占める割合

コーンスターチ 1～2 g/kg/回程度を就寝前に内を 30% 未満とする）と MCT オイルを併用するこ服を行っている症例もある，海外の報告で積極的とが望ましい．

に推奨はされていない．離乳後食間隔が空く場合

2）体温管理 B

等のセーフティネットとしては推奨される9）13）．

異化亢進をおさえるためには体温管理を行い，内服開始時は 0.25～1.0 g/kg からとする．腹部

38℃以下に抑えることが重要である．アセトアミ

膨満，鼓腸，下痢に注意しながら調整する．

ノフェンは安全に使用できるが，NSAIDs（メフェ補記）ほかの脂肪酸β酸化異常症と異なり，CPT1

ナム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素の活欠損症では遊離カルニチンは増加してお性低下を引き起こす可能性があり使用すべきでなり，L‒カルニチンの投与は行わない．

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，長❷ 発達検査鎖脂肪酸の制限が重要である．飢餓の予防，発熱

受診ごとにマイルストーンのチェックを行う．

時や感染症罹患時の対応，薬物療法に関しては，

1 歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式や WISC な

NBS 発見例と同様であり，それに従ってフォロー

どを用いての評価を行う．

していく．感染症や発熱に伴い発症，症状の増悪❸ 栄養評価を認めることが多いため，予防接種については可能な限り積極的に接種することを推奨する．
以下は基本的なフォロー方針であり，症状，重1 回/年，現状把握のために栄養評価，栄養指導を行う．
❹ 血液検査症度にあわせて適宜行う．

治療開始後は定期的に血液検査でフォローする．

●安定期の受診間隔

乳児期は 1～2 か月に 1 度，以降は 2～3 か月に・乳幼児期：1～2 か月ごとの外来での診療

1 度の検査が望ましい．

・学童期以降：年 3，4 回程度の定期フォロー（1）AST，ALT，CK

1（2）血糖，血液ガス，アンモニア

フォロー項目（3）アシルカルニチン分析：CPT1 欠損症ではろ❶ 身長，体重，頭囲紙血で分析を行う．

成長曲線を評価しながら，肥満や急激な増減に注意する．

（4）遊離脂肪酸，ケトン体，アミノ酸分析は適宜検査を行う．

25

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ（CPT1）欠損症

247

2

画像検査

❶ 心臓超音波検査，心電図
CPT1 欠損症では心筋症状は報告がないが，ほかの脂肪酸β酸化異常症では，肥大型心筋症，拡張型心筋症ともに報告がある．本症の自然歴はまだ不明な点が多く，定期的な心臓超音波検査，心電図検査を行うことが望ましい．
❷ 腹部超音波検査
脂肪肝や肝腫大がみられることがあるため，肝機能異常がみられる場合は適宜行う．

❸ 頭部 MRI
新生児期，乳児期に低血糖発作を起こした症例の場合，小児期は 1～3 年に 1 回程度の評価を考慮する．未発症例では，鎮静のリスクを考慮してタイミングを判断する．

3 遺伝カウンセリング
本疾患は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する疾患
で症例によっては極めて予後不良な症例も存在す
る．確定診断後には，適切な時期に遺伝カウンセ
リングを行うことが望ましい．
同胞のスクリーニングも必要に応じて行う．

成人期の患者の課題
脂肪酸β酸化異常症全般について長期的な自然食含む）や悪心の誘発は代謝不全発作を引き起こ

歴は明らかになっていない部分が多く，特に成人す可能性がある．MCAD 欠損症の成人例におい期，遠隔期についての病態は定見が得られていなては飲酒後の死亡例が報告されており，過度な飲い．年齢が上がるにつれ絶食に対する耐性がつく

酒は控えるべきである．

ことにより，CPT1 欠損症では低血糖発作や急性
代謝不全の頻度は減少する．しかし，成人になっても低血糖をきたすリスクは高いと考えられるため，生涯にわたり注意が必要とされる．CPT1 欠損症においても自然歴が明らかでない部分もある
が，ほかの脂肪酸β酸化異常症と同様に，成人期

3 運動
CPT1 欠損症では運動制限を必要とする報告はない．

4 妊娠・出産においては飲酒，運動，妊娠，外科手術などは代CPT1 欠損症患者の妊娠管理に関する報告は少謝不全を惹起こする要因になりうるので，注意がない．他の脂肪酸β酸化異常症と同様，周産期に必要である．なお，平成 29 年 4 月にカルニチン回

おいても十分なブドウ糖液の補充が重要と考えら路異常症の 1 つとして難病指定されている（指定れる．未診断の CPT1 欠損症の女性が，妊娠後期

難病 316）．

に HELLP 症候群（溶血発作，肝酵素上昇，血小1

食事療法を含めた治療の継続

板減少症）を合併した報告がある．胎児は非罹患児であったが，この女性は小児期に低ケトン性低通常の生活においては厳密な食事療法は必要な血糖症や肝酵素の上昇，代謝性アシドーシス発作

いと考えるが，高炭水化物食とし，長鎖脂肪酸摂の既往を有していた15）．また，CPT1 欠損症罹患取制限，MCT オイルや必須脂肪酸の補充は有用児を妊娠したヘテロ女性が急性妊娠脂肪肝（acuteと考えられる．

fatty liver or pregnancy：AFLP）を合併した報告

2

飲酒

本疾患と直接的な関係ははっきりしないが，飲酒自体が脂肪酸代謝能を低下させる，という報告もある14）．また飲酒による不適切な食事内容（欠248がある16）．なお，母体が脂肪酸β酸化異常症であっても，産科的な問題がない限り必ずしも帝王切開は必要ないとされる．

外科手術

5

術前後や鎮静により，絶食時間が長くなると低血糖発作を誘発する可能性があるため，術前後は十分なブドウ糖輸液の投与が必要である．未診断
症例で術後に昏睡状態となった症例報告があ17）

る ．また，揮発性の麻酔薬やプロポフォールは
長鎖脂肪鎖を含むため避けるべきであると考えられていたが，近年では周術に十分なブドウ糖輸液を行ったうえで，持続的な血糖と CK のモニタリングを行っていれば，特に禁忌とすべき麻酔薬はないとされる18）．

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11）George F. Hoffmann KSR. Pediatric endocrinology andinborn errors of metabolism 2nd ed. McGraw‒Hill EDUCATION. 2017：131.

医療費の問題

本疾患は難病指定されており，医療費の負担は大きくない．MCT オイルの購入が必要となることがある．

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カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ（CPT1）欠損症

249

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201926

カルニチンパルミトイルトランスフェ
ラーゼⅡ（CPT2）欠損症

疾患概要
カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ

ギー需要が増大した時や，下痢・嘔吐などのエネ（CPT2）欠損症は常染色体劣性の遺伝形式をとる

ルギー供給が低下した際に，重篤な低血糖や横紋脂肪酸代謝異常症の一つである．脂肪酸代謝異常

筋融解症などをきたす．

症はミトコンドリアでの脂肪酸β酸化が障害されCPT2 欠損症は胎内で心筋症を発症するようなることでエネルギー産生不全をきたす疾患群で，最重症例から成人期に筋症状で発見される軽症例

エネルギー需要の多い脳や，脂肪酸β酸化がさかまで幅広い臨床像を呈する1）．一部の出生前よりんな臓器である心臓，骨格筋，肝臓などが障害さ発症する最重症例では新生児マススクリーニング

れやすい．典型的には，発熱や運動などのエネル（NBS）発見前に死亡する症例も報告されている

中鎖脂肪酸（MCFA）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

CPT1

AS

カルニチン

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA
SCAD/MCAD

CACT

カルニチン

アセチル CoA（C2）

ETF

クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ
図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

長鎖脂肪酸の代謝経路

OCTN2；力ルニチントランスポーター，CPT1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2；カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF；電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD；中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT；中鎖⊘短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素．

250

が，ほとんどの症例は乳幼児期や学童期以降に発長鎖アシル CoA へと活性化して，β酸化回路に基症し，NBS により早期に診断，対応することで，質を供給する役割を担う4）．CPT2 が欠損するこ代謝不全を予防できる可能性がある．ただし，とで細胞内に長鎖アシルカルニチンが蓄積し，遊NBS で診断確定後に，突然死をきたした症例の報

離カルニチンも低下する．後述するアシルカルニ

告が多いのも本疾患の特徴であり，急性発作の予チン分析では，この蓄積した C16 や C18：1 など

防や急性期の対応には十分な注意が必要であのアシルカルニチン増加や遊離カルニチンの低下

2）
3）

．

る

が診断指標に用いられる．

これまでは一部の自治体ではスクリーニング対
象外であったが，2018 年 4 月より CPT2 欠損症は
NBS における一次対象疾患となり，すべての自治

CPT2 欠損症はわが国での約 196 万人を対象とした NBS のパイロット研究から，約 26 万出生に体でスクリーニングされることになった．

1

2 疫学

対して 1 例の頻度と推測された5）．しかし，現在

代謝経路

は NBS で使用する指標が改良され，より高感度に

CPT2 はミトコンドリア内膜の内側に存在し，陽性患者を検出できるようになったため，さらにCPT1，カルニチンアシルカルニチントランスロ

多くの患者が発見される可能性がある．2013 年以

カーゼ（CACT）とともにカルニチンサイクルを降，2019 年 6 月までに NBS により 6 例の新規症形成する（図 1）．CPT2 は CACT によりミトコ例が発見されている．

ンドリア内に輸送された長鎖アシルカルニチンを

診断の基準
1

❸ 乳幼児発症型

臨床病型

多くは乳児期に，感染や長時間の飢餓を契機に

CPT2 欠損症は，発症年齢，罹患臓器，重症度

急性発症し，急性増悪を繰り返すこともある．急などにより 4 病型に分類される．

性期の症状は，筋力低下，急性脳症様/Reye 様症❶ 発症前型

候群様発作，突然死などである7）．急性期の検査

NBS や，家族内に発症者または保因者がいて家所見としては，非～低ケトン性低血糖症，高アン族検索で発見される無症状の症例が含まれる．以

モニア血症，肝逸脱酵素高値，CK 高値などがみ

下のどの病型かに分類されるまでの暫定的な分類られる．発作時には肝腫大（脂肪肝），肥大型，拡とする．

張型心筋症を示すことがある．本臨床型において❷ 新生児期発症型

CPT2 欠損症では突然死が散見されるが，多くは新生児期にけいれん，意識障害，呼吸障害，心1 歳前後の感染を契機とした急性発作によるもの

不全などで急性発症し，著しい非～低ケトン性低である．わが国では最長 2 歳 5 か月時に，感染を血糖や高アンモニア血症，肝逸脱酵素上昇，高契機に突然死を起こした症例が報告されていCK 血症，心筋症などをきたす．乳児期早期の致る3）．エキスパートオピニオンにとどまるが，少死率が高い．伝導障害や上室性頻拍などの不整脈なくとも小学校入学までは，後述する sick day のが初発症状としてみとめられることもある．先天対策などを行い，慎重な管理が望まれる．

奇形（小頭症，小脳虫部低形成，多小脳回，耳介❹ 遅発型

変形などの外表奇形，多囊胞腎）などを合併する場合もある1）6）．

従来は，学童期から成人以降に，間欠的な横紋筋融解症，もしくは筋痛，ミオパチーなどの症状を呈する事が多いとされていたが，実際は 1～1226

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症

251

歳の比較的早期に発症する症例も少なくないこと
8）が明らかになってきた ．通常発作間欠期には無❺ 消化器症状
特に乳幼児期発症型において，嘔吐を主訴に発症状にもかかわらず，発作時にはミオグロビン尿症することがある．

を伴う著しい高 CK 血症を認める．ときに横紋筋❻ 肝腫大

融解症に伴い，急性腎不全，呼吸不全，不整脈な新生児期発症型，乳幼児期発症型で多くみられ

どの重篤な合併症を引き起こすこともある．発作る．病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもの誘因は，運動負荷が多いが，感染，飢餓，寒冷，あるが，間欠期には明らかでないことも多い．

全身麻酔，薬剤（ジアゼパム，イブプロフェン，

❼ その他

7）

バルプロ酸ナトリウム）なども引き起こす ．筋

新生児期発症型の一部の症例では先天奇形（小組織には，脂肪蓄積や筋線維の萎縮・壊死を認め頭症，耳介変形などの外表奇形，多囊胞腎，肝石る場合もあるが，非特異的変化のみのことも多灰化，多小脳回）などを呈する場合もある．

い9）．
補記）CPT2 の遺伝子多型（SNP）中に 3～4℃の体温上昇で熱失活する熱不安定性型 SNP❶ 非～低ケトン性低血糖の存在が報告されている．東アジア人に比低血糖の際であっても，血中および尿中ケトン

較的頻度が高く，インフルエンザ脳症やヒ体が上昇しない，または血糖値に比してケトン体

トヘルペスウイルス（HHV6 型）脳症の誘の上昇が乏しい事が特徴である．低ケトン性の目

10）2

3 参考となる検査所見

因の一つとも推定される ．本 SNP 保有者

安は低血糖時に本来産生されると推定されるケトは通常の日常生活において，臨床症状はみ

ン体量を明らかに下回る場合をいう．血中ケトン

られず，CPT2 欠損症とは分けて議論する

体分画と同時に血中遊離脂肪酸を測定し，遊離脂必要がある．

肪酸/総ケトン体モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒド
ロキシ酪酸モル比＞3.0 であれば脂肪酸β酸化異主要症状および臨床所見

常症が疑われる．

❶ 意識障害，けいれん

補記）非～低ケトン性ジカルボン酸尿

新生児期発症型，乳幼児期発症型でみられる．

脂肪酸代謝異常症では尿中有機酸分析＊＊で安急激な発症形態から急性脳症，Reye 様症候群と定期には異常を認めないが，異化亢進時に非～低診断され，本症例が見逃される可能性もある．

ケトン性ジカルボン酸尿を認める．ただし本疾患❷ 骨格筋症状に特異的な所見ではなくほかの脂肪酸代謝異常症

おもに遅発型でみられる．横紋筋融解症やミオでも認められる所見であり，補助的な検査にとどパチー，筋痛，易疲労性を呈する．感染や飢餓，まる（p.193，「mini lecture 4／非（低）ケトン性低運動，飲酒などを契機に発症することが多く，症血糖，非（低）ケトン性ジカルボン酸尿症」参照）．

状が反復することも特徴である．

❷ 肝逸脱酵素上昇❸ 心筋症状種々の程度で肝逸脱酵素の上昇を認めるが，脂新生児期発症型で，心不全，致死的な不整脈な肪肝を合併していることが多く，画像診断も参考

どがみられることがある．脂肪酸代謝異常症で一になる．また，剖検時に強い脂肪肝を認め，死亡

般的に認める心室性の不整脈に加え，本疾患では後に診断に至る症例もある．

心房頻拍や伝導障害を起こすことが知られ蓄積す❸ 高 CK 血症

11）るアシルカルニチンの毒性が原因とされる ．
❹ 呼吸器症状
新生児期発症型を中心として多呼吸，無呼吸，努力呼吸などの多彩な表現型を呈する．

252

非発作時には正常‒軽度高値であっても，急性発作時には著明高値（＞10,000 U/L）になることが多い．

❹ 高アンモニア血症

は，遊離カルニチン 45～91μmol/L，アシ

急性発作時にアンモニア高値となることがある

ルカルニチン 6～23μmol/L とされる14）．

が，輸液のみで改善することが多い．

また，遊離カルニチン濃度＜20μmol/L，❺ 筋生検

アシルカルニチン/遊離カルニチン比＞0.4

診断に筋生検が必須ではないが，筋生検の病理学的所見から脂肪酸代謝異常症が疑われることがれている14）．
❸ 酵素学的診断＊＊ある．

4は明らかに異常があり精査が必要と考えら

末梢血リンパ球を用いた酵素活性測定が行われ診断の根拠となる特殊検査ており，積極的な検査が推奨される．酵素活性低本疾患を疑った場合，ろ紙血アシルカルニチン

下例では臨床像の予測のためにも，併わせて遺伝分析の再検査を繰り返すのではなく，診断の根拠

子解析を行うことが推奨される．酵素活性を行っとなる特殊検査を迅速に行う必要がある（図 2 参ている検査施設に関しては先天代謝異常学会の照）．ろ紙血アシルカルニチン分析では異常な生HP より参照が可能である（http://jsimd.net.）．

化学所見を検出できない可能性がある．

❹ 脂肪酸代謝能検査（in vitro プローブアッセイ）❶ 血清アシルカルニチン分析＊＊＊＊＊

本疾患の場合，周産期以降のろ紙血では長鎖アIn vitro プローブアッセイは，被験者の末梢血

シルカルニチンの上昇が検出し難くなり見逃し例

リンパ球や皮膚線維芽細胞を用いて，間接的に脂が発生する可能性がある．このため，より感度に肪酸代謝能を評価する方法であり CACT 欠損症

優れる血清アシルカルニチン分析を行うことが望でも有用な検査となる．ただし，結果を得るまで

12）

ましい ．血清アシルカルニチン分析では長鎖アに線維芽細胞では 2～3 か月，リンパ球では 2 週間

シルカルニチン全般（C16，C18，C18：1）の増程度を要するため，確定診断には補助的な役割と加が特徴的である．急性期では C0 低値，（C16＋

位置づけられる15）．

C18：1）/C2 比高値が目立つ．これらの指標は❺ 遺伝子解析＊＊＊CACT 欠損症でも認めるため，両者をアシルカル

CPT2 遺伝子（1p32.3 に局在）の変異解析を行

ニチン分析の結果で鑑別することはできない．まう．日本人では p.F383Y が高頻度変異として報告

た NBS においては，CPT2 欠損症の指標としてされており13）16），乳幼児期発症型に多い．欧米でC14/C3 比および（C16＋C18：1）/C2 比を組みあは遅発型を呈する p.S113L 変異が約 60% を占める

わせることで，従来より高精度に患者を鑑別できが，日本人では報告は少ない17）．遺伝子検査で異ることが報告されている13）．2018 年度の一次対象

常が発見され診断に至った症例においても，酵素疾患への引き上げと同時に導入された．

活性の結果とあわせて評価することで，より正確❷ カルニチン分画（血清）＊な臨床型の予測につながるため両者を併わせて行本疾患では遊離カルニチン低値かつ，アシルカ

うことが望ましい．

ルニチン高値（20μmol/L 以上）を認める．CPT2

また p.F352C 変異は熱不安定性型の日本人に特欠損症におけるアシルカルニチンの増加は，長鎖異的な多型として報告され，高熱時に重症化する

アシルカルニチン全般（C16，C18，C18：1）の急性脳症との関連が指摘されている10）が，CPT2蓄積による．遅発型 CPT2 欠損症では，カルニチ欠損症の病因となる変異とは別と考えるべきである．

ン値が正常を示すものもある．より詳細な検討が2019 年 6 月現在，国立研究開発法人日本医療研できる血清アシルカルニチン分析の方を優先的に究開発機構（AMED）難治性疾患委託事業「新生行うことが望ましい．

児タンデムマススクリーニング対象疾患の診療ガ

補記）血中カルニチンは年齢や採血時間などによイドラン改訂，診療の質を高めるための研究（深り変動がみられるが，参考基準値として尾班）」では，NBS 対象の先天代謝異常症につい26

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症

253

C14/C3，（C16+18：1）/C2比高値できるだけ速やかに血清アシルカルニチン分析

正常

偽陽性

C14/C3，（C16+18：1）/C2比高値

リンパ球を用いた
CPT2 酵素活性正常

偽陽性もしくは
CACT 欠損症低下

図2

CPT2 遺伝子解析

SLC25A20
遺伝子解析

CPT2 欠損症

CACT 欠損症

カルニチン回路異常症（CACT，CPT2）診断フローチャート

CPT2；calnitine palmitoyltransferase 2（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ），CACT；calnitine
acylcarnitine translocase（カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ）．
（鑑別チャートはおおきな考え方の流れを示したもので，例外もある．）ての遺伝子検査の提供を行っている．実施状況について以下のホームページで参照可能である（http://www.jsiem.com/）．

5

鑑別診断

①他の脂肪酸代謝異常症（特に CACT 欠損症），

6 診断基準❶ 疑診（1）発症前型以外では，前述の「2 主要症状および臨床所見」のうち一つ以上を認め，かつ「4 診断の根拠となる特殊検査」のうち❶❷の一つ以上②（インフルエンザ脳症などを含むウイルス性の）を満たす場合．

急性脳症など，③ミトコンドリア異常症，④筋型（2）NBS 等による発症前型においては，「4 診断

糖原病 などが鑑別にあがる．

の根拠となる特殊検査」のうち❶❷の一つ以上を254

満たす場合．

を満たす場合．

❷ 確定診断（2）NBS 等による発症前型においては，「4 診断（1）発症前型以外では，前述の「2 主要症状およの根拠となる特殊検査」のうち❸❹の一つ以上をび臨床所見」のうち一つ以上を認め，かつ「4 診満たす場合．

断の根拠となる特殊検査」のうち❸❹の一つ以上

新生児マススクリーニングで疑われた場合
血中/尿中ケトン体，心臓超音波検査，腹部超音波

確定診断

1

検査を行い，他疾患との鑑別，新生児型でないか

NBS 陽性例は再検査を繰り返さず速やかに精を確認する．臨床所見，一般生化学的所見，生理査医療機関で血清アシルカルニチン分析を測定す

画像所見に異常を認める場合は，入院のうえ，ブる．

ドウ糖を含んだ維持輸液を行いながら罹患児に準補記）なお，ろ紙血中の長鎖アシルカルニチン値

じた経過観察が望ましい．無症状の症例では，下は初回採血以降，生理的に大きく低下する．

記の食事間隔，sick day の対応を指導したうえでろ紙血中のアシルカルニチン分析では見逃し例

注意深く外来フォローを行ってもよい．
❷ 対応が発生する可能性がある．
上記の診断基準において疑診となった場合にはリンパ球を用いた酵素活性測定，CPT2 遺伝子の検査に加えて下記の対応を並行して行う．
1）食事間隔の指導

変異解析を行い，確定診断を行う．本疾患におい飢餓に伴う低血糖発作を防ぐためには，3 時間ては，尿中有機酸分析や，脂肪酸代謝能検査は診以内の授乳間隔を厳守し，体重増加傾向が保てて断に必須ではない．

いることを確認する．

NBS で精密検査になった場合でも，可能な限り

2）発熱や胃腸症状を伴う感染症罹患時の指導経験のある専門家が行うべきであるが，タンデム

発熱，哺乳不良，嘔吐，下痢などを認めた場合

マス・スクリーニング普及協会のコンサルテー

は，即時に医療機関の受診をするように指示し，ションセンター（http://tandem‒ms.or.jp/）を介罹患児に準じて「慢性期の管理」の「4 sick day

して，先天代謝異常症の専門家の意見を聞くことの対応」を行う．

が可能である．

3）栄養管理2

臨床所見，一般生化学的所見に異常を認めない

診断確定までの対応症例では通常の母乳あるいは普通ミルクを頻回に❶ 検査投与しつつ，慎重に経過観察を行う．いずれかに

上記の確定診断に必須な検査に加え，少なくとも以下の検査を行う．

異常を認める症例では，診断確定までの間であっても，必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（明治

一般生化学検査（CK を含む），血糖，血液ガ721）による栄養管理を積極的に考慮する．

ス，アンモニア，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪酸，

急性期の治療方針
急性期の治療方針は「1．代謝救急診療ガイドラ

急性代謝不全の予防である．sick day の対応「❶患者家族への説明」にもあるように，脂肪酸代謝

イン（p.2）」も参照する．
脂肪酸代謝異常症の診療で最も重要なことは，

26

異常症の急性発作・代謝不全は重篤な転帰に至る

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症

255

ことが多い．日常の診療時から十分な説明が必要である．急性発作・代謝不全の際には集中治療を要する．

1

急性発作時の救命処置❹ 体温管理 B
異化亢進をおさえるために体温管理を行い，38℃以下に抑えるのが望まししい．アセトアミノ
フェンは安全に使用できる．NSAIDs（メフェナ
ム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素の活性（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理．

低下を引き起こす可能性があり使用すべきでな（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対するい E ．脳低温療法に関してのコンセンサスはない．

適切な輸液・薬物療法．

2

代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖輸液 B

3 急性期の評価項目❶ 一般検査血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解まず，低血糖を補正し，100 mg/dL を目安に維質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖持する．細胞内に十分なブドウ糖を補充し，脂肪など），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，酸の分解を抑制することにより，有害な脂肪酸代

ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，血謝産物の生成を抑える．

清アシルカルニチン分析（ろ紙血でのアシルカル（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニ

ニチン分析より優先される），尿中有機酸分析，尿ターしながら行う．

中ミオグロビンを測定する（即日検査ができない（2）血糖が維持できない場合は，GIR 7～10 mg/

場合は保存検体を－20℃で冷凍保存する）．

kg/min を目安に中心静脈カテーテルを留置して❷ 心機能の評価

輸液する．

脂肪酸代謝異常症では経過中に心筋症を発症す（3）高血糖を認めた場合は，インスリンを 0.01～

ることがあり（肥大型・拡張型ともにみられる）

0.05 単位/kg/hr で開始することを考慮する．イン

超音波検査による評価が必要となる．また重篤なスリンは細胞内へのブドウ糖の移行を促すことに伝導障害，不整脈が突然出現することもあり心電より，代謝を改善させる働きがあるとされている

図でのモニタリングは必須であるが，入念な管理〔高血糖（新生児＞280 mg/dL（15.4 mmol/L），新を行っていても重篤な転帰が防げない場合も報告

生児期以降＞180 mg/dL（9.9 mmol/L）〕．

されている．

経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害をきたしているにもかかわらず即座にルート確保できない場合には，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを経
鼻経管栄養として投与してもよい．ただし，点滴加療を回避する目的では使用しない．
❷ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物療法 B❸ 腹部臓器の評価
脂肪肝・肝腫大の有無の評価を行う．

4 栄養療法および治療薬 B
十分なエビデンスとなる報告はないが，長鎖脂肪酸の摂取制限や十分量のブドウ糖補充は本疾患の病態から有用だと思われる．

有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪酸代謝

現時点では，脂肪酸代謝異常症に対して特異的異常症では代謝性アシドーシスは重篤ではないに有効性が認められた治療薬はない．カルニチン

が，必要に応じて対応する．

の投与については議論が分かれるが，少なくとも❸ 高アンモニア血症 B

急性期における経静脈的投与は禁忌と考えられて脂肪酸代謝異常症では輸液のみで改善が得られいる．状態が安定した後は，特殊ミルクや糖質をる場合が少なくないが，高アンモニア血症の程度中心とする食事を開始する．飢餓の予防，薬物療によって，アルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊＊，法 安定期に入ってからの飢餓の予防，薬物療法

フェニル酪酸 Na＊＊などの投与を行うこともある．

に関しては，NBS 発見例と同様である．

256

5

る．通常時にみられる横紋筋融解症と同様にブド

横紋筋融解症に対する治療 B

ウ糖を含む大量輸液，アルカリ化を行うが輸液の横紋筋融解を主症状とする場合，CK の値は糖濃度に関してのコンセンサスはなく，個々の症

100,000 U/L 以上となることも珍しくない．その例ごとに血糖値をモニタリングしつつ輸液を行う

場合は上記のような集中治療を要さない場合が多ことが望ましいと考えられる．

いが，急性腎不全予防のための治療が必要とな

慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導により

表1

脂肪酸代謝異常症における食事間隔の目安 B

異化亢進を回避し，低血糖や Reye 様症候群，骨格筋，心筋の障害を避けることにある．慢性期の管理は代謝異常症の診療経験が豊富な施設で行うことが推奨されるが，困難な場合でも専門医と併診する事が望ましい．

1

食事生活指導 B

表 1 に示す通り，目安とした頻回の哺乳，食事

日中
新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

睡眠時
4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

により異化亢進を予防することが重要である．
またそれに加えて適度な脂質制限なども必要と事内容でも脂質が全摂取カロリーの 30% 未満となるが，本疾患における制限の明確な基準はななることが多く，実際には高脂肪食にならない程

い．VLCAD 欠損症など他の脂肪酸代謝異常症で度に気をつけるだけで十分な症例も多い．

のエキスパートオピニオンなどを元にした参考例❸ 5 歳以降

18）‒20）を下記に示す．

5 歳まで未発症の場合は脂質を総 kcal の 25～❶ 出生後～6 か月

30% 程度）とし，高脂肪食にならないよう心がけ

新生児期～乳児期早期に急性代謝不全をきたした症例は原則，普通ミルク/母乳は中止し，前述の
明治 721 を中心に低脂肪ミルク（森永 ML‒1）を併用する．急性代謝不全未発症例では，酵素活性や遺伝子型を参考にして母乳/普通ミルクに明治る．症例によっては明治 721 や MCT オイルの中止も考慮する．

2 薬物療法❶ L‒カルニチン（エルカルチン FF®）投与 D
カルニチン投与の是非には議論があるが，低カ

721 を 1：1 程度まで追加することが多い．
❷ 6 か月～5 歳

ルニチン血症（15～20μmol/L 以下）に対しては，

急性代謝不全既往例では，明治 721/MCT オイ

血中遊離カルニチン濃度を 20μmol/L 以上に保つ

ルを総 kcal のうち 20～25% 程度に調整し，低脂

よ う に カ ル ニ チ ン を 補 充 さ れ る こ と が 多 い．

肪ミルクや低脂肪の離乳食を使用し LCT 制限（総CPT2 欠損症に対するカルニチンの有効性を示し

kcal の 10% まで）を行うことが多い．未発症例でた RCT はない．

は，重症度に応じて明治 721/MCT オイル（総 kcal

❷ ベザフィブラート＊＊ Cのうち 10～15%）の投与や LCT 制限（総 kcal の

長鎖脂肪酸（LCT）代謝異常症である VLCAD

うち 15～20% まで）を考慮する．いずれの場合欠損症や CPT2 欠損症においてベザフィブラート

も，脂質は総 kcal の 30～40% まで制限するようの投与により症状が改善したという報告がある一に欧米では推奨されているが，日本では通常の食方，デンマークでの RCT では効果を認めなかっ26

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症

257

たとする報告があり議論が分かれている21）．日本

時には十分なブドウ糖輸液を行う．

でのオープンラベル非ランダム化試験においては例）1 号輸液（糖濃度 2.6%）200 mL＋50% ブドウ

22）

患者の QOL の改善が示されている ．

3

糖 20 mL＝6.9% 糖濃度輸液で初期輸液を行う．維
持輸液は GIR 5～10 mg/kg/min を目安18）とする

運動制限 Bが，同じブドウ糖濃度（6.9%）を水分量 100 mL/

症例により制限の範囲は異なる．症状，検査所

kg/day で投与すると，GIR 4.8 mg/kg/min 程とな見を確認しながら患者に合わせた制限を考慮す

る．点滴開始後も，異化亢進を示唆する所見（CK

る．登山やマラソンなどの長時間の激しい運動は上昇）が強い場合や全身状態が悪化する場合には，避けるべきである．運動の 20 分前に MCT を 0.5

急性期の管理に準じて迅速に対応する．

g/kg 投与することで運動不耐性が改善するとい❸ カルニチン D

23）

う報告がある ．

4

普段よりカルニチン補充を行っている症例では中止する必要はないものの，急性期に大量のカル

sick day の対応

ニチン補充は控えたほうがよいと考えられる．カ

38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場

ルニチンの静脈投与は禁忌である24）．

合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目❹ その他

的で原則入院して，心電図や SpO2モニター管理

1）MCT ミルク/オイル Bのもと厳重に管理を行う必要がある．哺乳可能で普通ミルクまたは母乳栄養児であっても，sick

あっても重篤な代謝不全を起こした症例があり，

day は可能であれば全量 MCT ミルクとしたほう

sick day 時には原則入院管理を行うことが強く推が望ましい．卒乳している患者であれば，できる奨される．緊急時には 24 時間対応可能な医療施設

だけ低脂肪食（全エネルギー量の脂質に占める割の協力も重要となるため，平時より救急病院とも合を 30% 未満とする）と MCT オイル併用が望ま連携をとりながら診療にあたる必要がある．

しい．

CPT2 欠損症は感染を契機とした突然死の報告
24）25）2）体温管理 B．

異化亢進をおさえるためには体温管理を行い，NBS 発見例や，初回の発熱であっても突然死を起

38℃以下に抑えることが重要である．アセトアミ

こした症例の報告があり，sick day には細心の注

ノフェンは安全に使用できる．NSAIDs（メフェ2）3）ナム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素の活が他の脂肪酸代謝異常症と比較しても多い

意をはらう必要がある．

❶ 患者家族への説明

性低下を引き起こす可能性があり使用すべきでな

脂肪酸代謝異常症は代謝不全を一度でも起こすい E．

と救命がむずかしい，あるいは重篤な後遺症を残

3）抗菌薬

す症例が多い．活気低下や機嫌不良など身体所見

血中遊離カルニチン濃度の低下をきたしうるピに異常を認めない軽微な症状のみであってもブドボキシル基をもつ抗菌薬は原則使用しないよう，

ウ糖輸液や入院が必要となることを，繰り返し説

外来診療を行う他科の医師との間で意思統一が必明することが重要である．旅行時など，かかりつ要である E ．

け以外の医療機関を受診する場合には，担当医に

4）経鼻経管栄養 B

詳しく病気を伝えられるよう患者・家族への教育

経口摂取が乏しい場合や即時にルート確保できを行う（旅行，里帰り時などは紹介状を持参する

ない場合は，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを経ことが望ましい）．患者向けのパンフレットなど

鼻経管栄養を用いて投与してもよい19）．ただし長も入手できる．

期の使用や点滴加療を回避する目的では使用は推❷ 輸液 B

奨されない．

全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢

258

5

れる26）．

その他

内服開始時は 0.25～1.0 g/kg からとする．腹部❶ 非加熱コーンスターチの使用 C

膨満，鼓腸，下痢に注意しながら調整する．

本疾患の食事指導の原則は適切な食事間隔の遵❷ トリヘプタノイン（p.194 参照）

守であるが，非加熱コーンスターチ 1～2 g/kg/回

奇数鎖脂肪酸から構成される中鎖アシルグリセ

程度を就寝前に内服する症例もある．離乳後食間ロールである．日本では 2019 年 6 月現在は使用で隔が空く場合のセーフティネットとしては推奨さきない．

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，長（1）AST，ALT，CK，コレステロール

鎖脂肪酸の制限，運動負荷の制限が重要である．

（2）血糖，血液ガス，アンモニア

飢餓の予防，発熱時や感染症罹患時の対応，薬物（3）血清アシルカルニチン分析：ろ紙血よりも血療法に関しては，NBS 発見例と同様であり，それ清のほうが軽微な変化を捉えやすいが，食事に従ってフォローしていく．感染症が契機となりのタイミングなどの影響を受けやすい．カル

発症，症状の増悪を認めることが多いため，予防

ニチン内服 3～4 時間以後が望ましいが，必ず接種については可能な限り積極的に推奨する．

しも空腹時でなくてよい．

以下は基本的なフォロー方針であり，症状，重（4）NEFA，ケトン体，アミノ酸分析は適宜検査を行う．

症度にあわせて適宜行う．
●安定期の受診間隔❺ 画像検査・乳幼児期：1～2 か月ごとの外来受診

1）心臓超音波検査，心電図
脂肪酸代謝異常症では，肥大型心筋症，拡張型・学童期以降：年 3，4 回程度の定期受診

1

心筋症ともに報告があるため定期的な心臓超音波

観察項目

検査検査を行う．無症状であっても最低 1 回/年，

❶ 身長，体重，頭囲異常所見がある場合は症例に応じて適宜追加．心

成長曲線を評価しながら，肥満や急激な増減に

室性頻拍（心室細動，心室粗動）をはじめとする

注意する．

不整脈の報告があるため，心電図も定期的に行❷ 発達検査う．無症状であっても最低 1 回/年，異常所見があ受診ごとにマイルストーンのチェックを行う．

る場合は症例に応じて適宜追加する．

1 歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式または WISC

2）腹部超音波検査

を用いての評価を行う．

脂肪肝や肝腫大がみられることがあるため，肝❸ 栄養評価

機能異常がみられる場合は適宜行う．

1 回/年，現状把握のために栄養評価，栄養指導を行う．

3）筋肉 MRI
T1 強調像や STIR での異常高信号がみられる場❹ 血液検査合がある．

治療開始後は定期的に血液検査を実施する．
（検査項目の一例を下記に記載）

脂肪酸代謝異常症でも疾患によって異常が検出される部位が若干異なる．CPT2 欠損症では中臀

採血のタイミングは必ずしも空腹時に行う必要筋，大臀筋に異常高信号を認めたとする報告がある．
4）頭部 MRIはない．
乳児期は 1～2 か月に 1 度，以降は 2～3 か月に1 度の検査が望ましい．

新生児期，乳児期に低血糖発作を起こした症例の場合，小児期は 1～3 年に 1 回程度の評価を考慮

26

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症

259

する．未発症例では，鎮静のリスクを考慮してタで，症例によっては極めて予後不良な症例も存在

イミングを判断する．

する．確定診断後には，適切な時期に遺伝カウン❻ 遺伝カウンセリング

セリングを行うことが望ましい．同胞のスクリー

本疾患は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する疾患

ニングも必要に応じて行う．

成人期の課題脂肪酸代謝異常症全般について長期的な自然歴

切な食事内容（欠食含む）や悪心の誘発は代謝不は明らかになっていない部分が多く，特に成人全発作を引き起こす可能性がある．MCAD 欠損

期，遠隔期についての病態は定見が得られていない．

症の成人例においては飲酒後の死亡例が報告され成人期においては遅発型の症例における横紋筋融解症やミオパチー，筋痛発作などが中心の病態となるが，乳幼児期に低血糖や Reye 様症候群とており，過度な飲酒は控えるべきである．

3 運動して発症した乳幼児発症型の症例が次第に筋型の運動負荷によって横紋筋融解などの筋症状を発表現型を呈することもしばしば経験される．60 歳症するリスクがある．ただし，どの程度厳格に管をすぎて発症した症例もあることから，本疾患で理するかは不明である．学童以降では運動会や登は生涯にわたる診療および治療が必要である．

山，持久走といった持続的な運動に注意が必要で治療の原則は上述の通り，MCT オイルの服用ある．軽症例や未発症例では運動制限を行わなくなどを中心とする食事療法と，過度な運動の回避てもよい症例があるため，症状の出現に注意しななどを継続することであるが，筋痛などの症状はがら，許容できるか運動レベルを設定していく必治療によっても改善が乏しいとされる．成人期に要がある．

おいては飲酒，運動，妊娠，外科手術などは代謝不全を惹起こする要因になりうるので，注意が必4 妊娠・出産要である．なお，平成 29 年 4 月にカルニチン回路

CPT2 欠損症患者の妊娠管理に関する報告は少異常症の 1 つとして難病指定されている（指定難ない．急性妊娠脂肪肝を呈した報告はこれまでな病 316）．

いが，分娩後に CK 上昇を認めた症例報告が多1い28）．悪阻によって筋痛発作が増強することも考食事療法

えられ，周産期においても十分なブドウ糖液の補低血糖などの全身症状がある場合や，筋痛発作充が重要となる．上記の慢性期の管理をしっかりの程度が強い場合には，慢性期の管理に準じた量行うことで問題なく妊娠・出産に至った報告も多の MCT オイル併用のうえ，LCT（長脂肪酸トリい．なお，母体が脂肪酸代謝異常症であっても，グリセリド）の摂取を制限する．症状が軽微な場

産科的な問題がない限り必ずしも帝王切開の適応

合には食事療法が不要となることもあるが，どのにはならない．

ような病状で食事療法を中止とするかの判断はむ
ずかしい．

2

5 外科手術
術前後や鎮静により，絶食時間が長くなると発飲酒作を誘発する可能性があるため，術前後は十分な本疾患と直接的な報告はないが，飲酒により糖ブドウ糖輸液の投与が必要である．また，揮発性新生が障害される等の機序で低血糖をきたすことの麻酔薬やプロポフォールは脂肪酸代謝を抑制が知られており，飲酒自体が脂肪酸代謝能を低下

し，内因性長鎖脂肪酸が増加する可能性があるた

27）

させるという報告もある ．また飲酒による不適260

め避けるべきであると考えられていたが，近年では周術期に十分なブドウ糖輸液を行ったうえで，持続的な血糖と CK のモニタリングを行っていれば，特に禁忌とすべき麻酔薬はないと考えられている29）．

6

医療費の問題投薬はカルニチンの内服や，MCT オイルの購入が必要となることもある．筋症状によって就労に制限が出ることもある．

文献
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パルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症

CPT2 の死亡例のまとめ

1

以前より CPT2 欠損症は感染症などを契機とした死亡例が，他の脂肪酸代謝異常症に比較して多数報告されていた．タンデムマス・スクリーニング開始後も報告数は減少しているが，下表のように医療機関受診後に突然死した症例も報告されている．NBS で CPT2 欠損症と診断されていたにもかかわらず突然死に至った症例もあり，CPT2 欠損症では急性期の対応に細心の注意をはらう必要がある．発熱，嘔吐時などの異化亢進が予想される状況では，臨床所見や生化学検査に異常がなくとも原則入院管理を検討し，厳重なモニタリングを行うことが重要である．また，不整脈からの突然死例も報告があり，入院中は心電図モニターも必要となる．
年齢

診断

2d

死亡後 哺乳不良

契機

突然の徐脈，心停止

臨床経過

参考文献
1）

6m

死亡後 上気道炎

帰宅後，突然死2）8m

死亡後 手足口病

低血糖，VPC，意識障害，徐脈から心停止

3）9m

死亡後 インフルエンザ

帰宅後，突然死4）11 m

死亡後 発熱，嘔吐

帰宅後翌日に突然死

5）

1 y 1 m 死亡後 上気道炎

詳細不明

6）

1 y 1 m 死亡後 胃腸炎

帰宅後，突然死3）

1 y 1 m 死亡後 上気道炎，咽頭炎 詳細不明

7）

上気道炎

入院翌日退院後に突然死

3）

1 y 3 m NBS

1 y 5 m 死亡後 嘔吐，下痢
2 y 5 m NBS
18 y

不明

けいれん重積，多臓器不全

8）

胃腸炎

帰宅後，突然死

3）

徹夜登山後

筋強直発作，腎不全

3）

VPC：心室期外収縮．
参考文献）
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カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅡ（CPT2）欠損症

261

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16）Yasuno T, et al. Mutations of carnitine palmitoyltransfer-262

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

カルニチンアシルカルニチントランスロ
カーゼ（CACT）欠損症

27

疾患概要
カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）欠損症は常染色体劣性遺伝形式をとる脂1 代謝経路肪酸代謝異常症の一つである．脂肪酸代謝異常症

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ

はミトコンドリアでの脂肪酸β酸化が障害される（CACT）はカルニチンパルミトイルトランスフェ

ことでエネルギー産生不全をきたす疾患群で，エラーゼⅠ（CPT1），カルニチンパルミトイルトラ

ネルギー需要の多い脳や，脂肪酸β酸化がさかん

ンスフェラーゼⅡ（CPT2）とともにカルニチンな臓器である心臓，骨格筋，肝臓などが障害されサイクルを構成する（図 1）．その中で CACT はやすい．典型的には，発熱や運動などのエネル

ホモ 2 量体を形成してミトコンドリア内膜に局在

ギー需要が増大した時や，下痢・嘔吐などのエネ

し，アシルカルニチンをミトコンドリア内に輸送

ルギー供給が低下した際に，重篤な低血糖や横紋するとともにミトコンドリア内の遊離カルニチン

筋融解症などをきたす．

を細胞質に返送する働きをもつ．CACT が欠損す

わが国における CACT 欠損症の報告は極めてることで細胞質内の長鎖アシルカルニチンが蓄積まれであり，臨床像には不明な点も多い．海外のし，遊離カルニチンも低下するため，アシルカル

報告では胎内で心筋症を発症する新生児期発症型

ニチン分析では CPT2 欠損症と同じ所見になる．

の重症例の報告が多くを占める．本疾患について

CACT の欠損によりβ酸化の基質が輸送されずは，他の脂肪酸代謝異常症にみられる筋症状で発エネルギー産生低下や，二次的なミトコンドリア

1）2）

見される遅発例の報告は極めて少ない．本疾

患では，新生児期には臨床症状を認めない症例であっても，感染症罹患を契機として突然死を起こしうる．発熱時や嘔吐時の対応には厳重な注意が機能障害による症状を呈する．

2 疫学
CACT 欠損症は極めて稀な先天代謝異常症であり，わが国での約 196 万人を対象とした NBS の必要である．
CPT2 欠 損 症 が 新 生 児 マ ス ス ク リ ー ニ ン グ

パイロット研究結果では，発見例はなかった3）．

（NBS）
における一次対象疾患に引き上げられたた

また，これまでに日本人症例は 3 例しか報告がな

め，同じスクリーニング指標を用いる CACT 欠損

く，いずれも発症後の診断例で NBS 発見例はな症も今後診断例が増加する可能性がある．

い4）5）．

診断の基準
1

臨床病型

❶ 発症前型
NBS や，家族内に発症者または保因者がいて家脂肪酸代謝異常症は一般的に後述の 4 分類に分族検索で発見される無症状の症例が含まれる．以けられる．しかし，CACT 欠損症は多くが新生児下のどの病型かに分類されるまでの暫定的な分類

期発症であり，乳幼児期発症型の頻度は低い．筋とする．

症状のみを主体とする明らかな遅発型に関しては❷ 新生児期発症型

1）
6）

報告がない

．

欧米の報告では約 80% の症例が新生児期にけ263

中鎖脂肪酸（MCFA）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

CPT1

AS

カルニチン

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

CACT

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA

カルニチン

アセチル CoA（C2）

SCAD/MCAD

ETF
クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ
図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

長鎖脂肪酸の代謝経路

OCTN2；力ルニチントランスポーター，CPT1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2；カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF；電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD；中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT；中鎖⊘短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素．

いれん，無呼吸，不整脈，心筋症などで発症する．

で無症状のうちに発見される可能性がある病型で低ケトン性低血糖や高アンモニア血症，肝逸脱酵ある．厳重な管理によって予後改善が期待でき

素上昇，高 CK 血症などを認め，空腹や感染症なる．明確なエビデンスはないが，少なくとも小学

どのエネルギー需要増加時に発作を反復する．肝校入学までは，後述する sick day の対策などを行

腫大や心筋症，骨格筋の障害も認められ，心筋障い，厳格な管理が望まれる．

害が急速に進行する場合には致死率が高い．組織❹ 遅発型

学的には骨格筋，心筋，肝臓，腎尿細管の脂肪変

幼児期に無症状で，学童期に入って筋症状で発性が認められる．急性期を乗り越えても，その後見されるような臨床像をさす．他の脂肪酸代謝異の感染症を契機に代謝不全，不整脈などから死亡

常症とは異なり，CACT 欠損症ではこれまでのとする報告も多い．

ころ本病型の報告がない．

❸ 乳幼児発症型
新生児期発症型に比べ頻度は少ないものの，発熱，感染症，空腹を契機に乳幼児期に，けいれん，突然死などで急性発症することがある

264

7）
8）

．NBS

2 主要症状および臨床所見❶ 意識障害，けいれん
新生児期発症型，乳幼児期発症型でみられる．

急激な発症形態から急性脳症，Reye 様症候群と亢進時に非～低ケトン性ジカルボン酸尿を診断され，本疾患が見逃される可能性もある．

認める．ただし本疾患に特異的な所見では❷ 骨格筋症状なく他の脂肪酸代謝異常症でも認められる

過去の報告では筋緊張低下などは比較的高頻度所見であり，血清アシルカルニチンに対すに合併するが，横紋筋融解症や筋痛などで発症する補助的な検査にとどまる（p.194 参照）．
❷ 肝逸脱酵素上昇

1）

る症例はみられない ．
❸ 心筋症状種々の程度で肝逸脱酵素の上昇を認めるが，脂新生児期発症型を中心に，心不全，致死的な不肪肝を合併していることが多く，画像診断も参考

整脈などがみられることがある．脂肪酸代謝異常になる．また，剖検時に強い脂肪肝を認める症例症で一般的に認める心室性の不整脈に加え，本疾では本症も鑑別にあがる．

患では心房頻拍や伝導障害を起こすことが知ら❸ 高 CK 血症

れ，蓄積するアシルカルニチンの毒性が原因とさ9）

いわゆる遅発型の報告例がないため，単独でみれる ．

られることは少ないが，新生時期発症型の症例で❹ 呼吸器症状は肝逸脱酵素の上昇などとともに CK 上昇をきた

新生児期発症型を中心として多呼吸，無呼吸，❹ 高アンモニア血症

努力呼吸などの多彩な表現型を呈する．
❺ 消化器症状

急性発作時に高値となることがあるが，輸液の特に乳幼児期発症型において，嘔吐を主訴に発みで改善することが多い．
❺ 筋生検症することがある．
❻ 肝腫大

診断に筋生検が必須ではないが，オイルレッド

病勢の増悪時には著しい腫大，脂肪肝を認める
ことがある．

染色で脂肪滴を認める場合には脂肪酸代謝異常症を強く疑う所見となる．

❼ その他
新生児期発症型の一部の症例では先天奇形（小頭症，耳介変形などの外表奇形，囊胞腎，肝石灰

4 診断の根拠となる特殊検査
本疾患を疑った場合，ろ紙血アシルカルニチン
分析の再検査を繰り返すのではなく，診断の根拠

化，多小脳回）などを呈する場合もある．

3

すことはある．

となる特殊検査を迅速に行う必要がある（p.254，

参考となる検査所見

図 2 参照）．ろ紙血アシルカルニチン分析では異常❶ 非～低ケトン性低血糖な生化学所見を検出できない可能性がある．より感低血糖の際であっても，血中および尿中ケトン体が上昇しない，または血糖値に比してケトン体度のよい血清アシルカルニチン分析が有用である．
❶ 血清アシルカルニチン分析＊＊の上昇が乏しい事が特徴である．低ケトン性の目

本疾患の場合，周産期以降のろ紙血では長鎖ア安は低血糖時に本来産生されると推定されるケト

シルカルニチンの上昇が検出し難くなり見逃し例

ン体量を明らかに下回る場合をいう．血中ケトンが発生する可能性がある．このため，より感度に体分画と同時に血中遊離脂肪酸を測定し，遊離脂優れる血清アシルカルニチン分析を行うことが望肪酸/総ケトン体モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒド

ましい10）．血清アシルカルニチン分析では長鎖ア

ロキシ酪酸モル比＞3.0 であれば脂肪酸β酸化異

シルカルニチン全般（C16，C18，C18：1）の増常症が疑われる．

加が特徴的である．急性期では C0 低値，（C16＋補記）非～低ケトン性ジカルボン酸尿C18：1）/C2 比高値が目立つ（p.232，図 2 参照）．

脂肪酸代謝異常症では尿中有機酸分析

これらの指標は CPT2 欠損症でも認めるため，両＊＊で安定期には異常を認めないが，異化者をアシルカルニチン分析の結果で鑑別すること

27

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）欠損症

265

はできない．また，本疾患は NBS でも CPT2 欠

ムシフト，スプライシング変異，ナンセンス変異損症と同じ指標が用いられる．2018 年度からはこが多く，CPT2 欠損症と異なり重症型が多い理由

れまで使用してきた指標 C16，
（C16＋C18：1）/C2の一つである．各エクソンで変異の報告があるの組み合わせから，（C16＋C18：1）/C2，C14/C3

が，中国，ベトナムをはじめとするアジア人ではの組み合わせへ変更となっている．

比較的高頻度の変異（c.199‒10 T＞G）が同定され❷ カルニチン分画（血清）＊ており，日本人症例でも同じ変異が報告されてい遊離カルニチン低値かつ，アシルカルニチン高値（20μmol/L 以上）の場合，CACT 欠損症の他，

る6）13）．日本人あるいは欧米人での高頻度変異は報告されていない．

各種の脂肪酸・有機酸代謝異常症などアシルカル

現在，国立研究開発法人日本医療研究開発機構

ニチンの蓄積を考える．より詳細な検討ができる

難治性疾患委託事業「新生児タンデムマススク

血清アシルカルニチン分析の方を優先的に行うこリーニング対象疾患の診療ガイドラン改訂，診療とが望ましい．

の質を高めるための研究（深尾班）」として，マス

補記）血中カルニチンは年齢や採血時間などによスクリーニング対象の先天代謝異常症についてり変動がみられるが，参考基準値として

は，遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定しては，遊離カルニチン 45～91μmol/L，アシ

フォローするという事業を行っている．実施状況

11）

ルカルニチン 6～23μmol/L とされる ．

についてホームページで確認していただきたい

また，遊離カルニチン濃度＜20μmol/L，（http://www.jsiem.com/）．

アシルカルニチン/遊離カルニチン比＞0.4は明らかに異常があり精査が必要と考えら

5 鑑別診断れている12）．

①他の脂肪酸代謝異常症（特に CPT2 欠損症），❸ 酵素学的診断＊＊＊②（インフルエンザ脳症などを含むウイルス性の）CACT の酵素活性は，患者皮膚線維芽細胞を用いた酵素活性測定も報告されているが，2019 年 6月時点では日本国内で実施している施設はない（詳細については http://jsimd.net.参照）．生化学

急性脳症など，③ミトコンドリア異常症，④筋型
糖原病 などが鑑別にあがる．

6 診断基準的所見より疑われた場合には，後述する遺伝子診❶ 疑診

断を優先して行う．また残存酵素活性のある症例（1）発症前型以外では，前述の「2 主要症状およでも，重篤な予後をきたすことがあるため，臨床び臨床所見」のうち一つ以上を認め，かつ「4 診7）型を酵素活性のみで判断することはむずかしい ．

断の根拠となる特殊検査」のうち❶❷の一つ以上❹ 脂肪酸代謝能検査（in vitro プ ロー ブア ッセを満たす場合．

イ）＊＊＊（2）NBS 等による発症前型においては，前述のIn vitro プローブアッセイは，被験者の末梢血「4

診断の根拠となる特殊検査」のうち❶❷の一リンパ球や皮膚線維芽細胞を用いて，間接的に脂つ以上を満たす場合．

肪酸代謝能を評価する方法であり CACT 欠損症❷ 確定診断でも有用な検査となる．ただし，結果を得るまで（1）発症前型以外では，前述の「2 主要症状およに線維芽細胞では 2～3 か月，リンパ球では 2 週間び臨床所見」のうち一つ以上，かつ「4 診断の根程度を要するため，確定診断には補助的な役割と拠となる特殊検査」のうち❸❹の一つ以上を満た

位置づけられる11）．

す場合．

❺ 遺伝子解析＊＊＊（2）NBS 等による発症前型においては，前述のSLC25A20 遺伝子（3p21.31 に局在）の変異解析を行う．CACT で同定されている変異はフレー

266

「4

診断の根拠となる特殊検査」のうち❸❹の一つ以上を満たす場合．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

一般生化学検査（CK を含む），血糖，血液ガ

確定診断

ス，アンモニア，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪酸，

NBS 陽性例はろ紙血での再検査を繰り返さず，

血中/尿中ケトン体，心臓超音波検査，腹部超音波

速やかに精査医療機関で血清アシルカルニチン分検査を行い，他疾患との鑑別，新生児型でないか析を測定する．

を確認する．臨床所見，一般生化学的所見，生理補記）ろ紙血で再検査した場合には生後哺乳の確画像所見に異常を認める場合，入院の上，ブドウ

立とともに長鎖アシルカルニチン値が低下

糖を含んだ維持輸液を行いながら確定診断を行うするため，見逃し例が発生する可能性がある．

ことが望ましい．

上記の診断基準において疑診となった場合，頻度からは CPT2 欠損症がまず疑われるので，リンパ球を用いた CPT2 欠損症の酵素活性を最初に行❷ 対応
検査に加えて下記の対応を並行して行う．
1）食事間隔の指導

う．CPT2 酵素活性に異常がない場合には本疾患

飢餓に伴う低血糖発作を防ぐためには，3 時間が強く示唆されるため，SLC25A20 遺伝子の変異以内の授乳間隔を厳守し，体重増加傾向が保てて解析を行い，確定診断を行う．尿中有機酸分析や，いることを確認する．

脂肪酸代謝能評価（培養皮膚線維芽細胞などを用

2）発熱や胃腸症状を伴う感染症罹患時の指導
発熱，哺乳不良，嘔吐，下痢などを認めた場合

いた酵素活性測定）は診断に必須ではない．
NBS 陽性例の対応は，可能な限り経験のある専は，即時に医療機関の受診をするように指示し，門家が行うべきである．タンデムマス・スクリー「慢性期の管理」の「4 sick day の対応」に準じニング普及協会のコンサルテーションセンター

た対応を行う．

（h t t p :/ / t a n d e m - m s . o r . j p/ c o n s u l t a t i o n - c e n3）栄養管理ter）を介して，先天代謝異常症の専門家の意見を症例では通常の母乳あるいは普通ミルクを頻回に聞くことが可能である．

2

臨床所見，一般生化学的所見に異常を認めない投与しつつ，慎重に経過観察を行う．無症状例に診断確定までの対応

おいても本疾患が疑われた場合は，必須脂肪酸含❶ 検査

有 MCT ミルク（明治 721）による栄養管理を積

上記の確定診断に必須な検査に加え，少なくと極的に考慮する．

も以下の検査を行う．

急性期の治療方針
急性期の治療方針は「1 代謝救急診療ガイドラ
イン（p.2）」も参照．
脂肪酸代謝異常症の診療で最も重要なことは，代謝不全の予防である．「慢性期の管理」
「4

sick

day の対応」「❶患者家族への説明」にもあるように，脂肪酸代謝異常症の急性発作・代謝不全は重篤な転帰に至ることが多い．日常の診療時から十分な説明が必要である．急性発作・代謝不全の際

1 急性発作時の救命処置 B（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理．
（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対する
適切な輸液・薬物療法．

2 代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖輸液 B
まず，低血糖を補正し，100 mg/dL を目安に維には集中治療を要する．

27

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）欠損症

267

持する．細胞内に十分なブドウ糖を補充し，脂肪ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，血酸の分解を抑制することにより，有害な脂肪酸代

清アシルカルニチン分析（ろ紙血でのアシルカル

謝産物の生成を抑える．

ニチン分析よりはるかに優先される），尿中有機（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニ

酸分析，尿中ミオグロビンを測定する（即日検査がターしながら行う．
（2）血糖の維持ができない場合は，GIR 7～10
mg/kg/min を目安に中心静脈カテーテルを留置して輸液する．

できない場合は保存検体を－20℃で冷凍保存する）．
❷ 心機能の評価
脂肪酸代謝異常症では経過中に心筋症を発症することがあり（肥大型・拡張型ともにみられる）（3）高血糖を認めた場合は，インスリンを 0.01～

超音波検査による評価が必要となる．また重篤な0.05 単位/kg/hr で開始することを考慮する．

伝導障害，不整脈が突然出現することもあり心電インスリンは細胞内へのブドウ糖の移行を促図でのモニタリングは必須であるが，入念な管理すことにより，代謝を改善させる働きがあるを行っていても重篤な転帰が防げない場合がある．

とされている．
〔高血糖：新生児＞280 mg/dL❸ 腹部臓器の評価，新生児期以降＞180 mg/dL（15.4 mmol/L）（9.9 mmol/L）〕．
❷ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物療法 B
他の有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪酸代謝異常症では代謝性アシドーシスは重篤ではないが，必要に応じて対応する．
❸ 高アンモニア血症 B

脂肪肝・肝腫大の有無の評価を行う．

4 栄養療法および治療薬 B
十分なエビデンスとなる報告はないが，長鎖脂肪酸の摂取制限や十分量のブドウ糖投与は本疾患の病態から有用だと思われる．
現時点では，脂肪酸代謝異常症に対して特異的に有効性が認められた治療薬はない．L‒カルニチ

脂肪酸代謝異常症では輸液のみで改善が得られンの投与は議論が分かれるが，少なくとも急性期る場合が少なくないが，高アンモニア血症の程度における経静脈的投与は禁忌と考えられている．

によって，アルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊＊，状態が安定した後は，特殊ミルクや糖質を中心とフェニル酪酸 Na＊＊などの投与を行うこともある．

する食事を開始する．飢餓の予防，薬物療法 安定❹ 体温管理 B

期に入ってからの飢餓の予防，薬物療法に関して

異化亢進をおさえるために体温管理を行い，38℃以下に抑えるのが望まししい．アセトアミノフェンは安全に使用できるが，NSAIDs（メフェナム

は，NBS 発見例と同様である．

5 横紋筋融解症に対する治療 B

酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素の活性低

横紋筋融解を主症状とする場合，CK の値は下を引き起こす可能性があり使用すべきでない E ．

100,000 U/L 以上となることも珍しくない．その

脳低温療法に関してのコンセンサスはない．

場合，上記のような集中治療を要さない場合が多3

急性期の評価項目❶ 一般検査

いが，急性腎不全予防のための治療が必要となる．通常時にみられる横紋筋融解症と同様に糖分を含む大量輸液，アルカリ化を行うが輸液の糖濃血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解度に関してのコンセンサスはなく，個々の症例ご質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖とに血糖値をモニタリングしつつ輸液を行うことなど），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，が望ましいと考えられる．

268

慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導により異化亢進を回避し，低血糖や Reye 様症候群，骨格筋，心筋の障害を避けることにある．慢性期の管理は代謝異常症の診療経験が豊富な施設で行うことが推奨されるが，困難な場合は専門医と併診することが望ましい．

1

食事生活指導 C

表 1 に示す通り，目安とした頻回の哺乳，食事表1脂肪酸代謝異常症における食事間隔の目安 B
日中

新生児期

睡眠時

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

により異化亢進を予防することが重要である．
またそれに加えて適度な脂質制限なども必要となるが，どこまで制限が必要か明確な基準はな
い．VLCAD 欠損症など他の脂肪酸代謝異常症でのエキスパートオピニオンなども参考に示す14）15）．
❶ 出生後～6 か月

止も考慮する．

2 薬物治療❶ カルニチン投与（エルカルチン FF®） D
カルニチン投与の是非については議論の分かれ

新生児期～乳児期早期に急性代謝不全をきたしるところであるが，海外で慢性期に大量の遊離カた症例は原則，普通ミルク/母乳は中止し，前述のルニチン投与例（50～150 mg/kg/day）が報告さ

明治 721 を中心に低脂肪ミルク（森永 ML‒1）をれているほか1），国内の症例においてカルニチン併用する．急性代謝不全未発症例では，酵素活性大量療法が有効であったとの症例報告（会議録）

や遺伝子型を参考にして母乳/普通ミルクに明治もある．少なくとも低カルチン血症に対しては，

721 を 1：1 程度まで追加することが多い．

血 中 遊 離 カ ル ニ チ ン 濃 度 を 正 常 下 限（15～20❷ 6 か月～5 歳

μmol/L）以上に保つようにカルニチンの補充をさ

急性代謝不全既往例では，明治 721/MCT オイ

れる場合が一般的である．

ルを総 kcal のうち 20～25% 程度に調整し，低脂❷ ベザフィブラート＊＊ C

肪ミルクや低脂肪の離乳食を使用し LCT（長脂肪長鎖脂肪酸代謝異常症である VLCAD 欠損症や酸トリグリセリド）制限（総 kcal の 10% まで）を

CPT2 欠損症においてベザフィブラートの投与に行うことが多い．未発症例では，重症度に応じてより症状が改善したという報告がある一方，デン

明治 721/MCT オイル（総 kcal のうち 10～15%）

マークでの RCT では効果を認めなかったとするの投与や LCT（長脂肪酸トリグリセリド）制限

報告があり議論が分かれている16）．日本でのオー（総 kcal のうち 15～20% まで）を考慮する．いずプンラベル非ランダム化試験においては患者れの場合も，脂質は総 kcal の 30～40% まで制限

QOL の改善が示されている17）．

するように欧米では推奨されているが，日本では通常の食事内容でも脂質が全摂取カロリーの 30%

3 運動制限 B未満となることが多く，実際には高脂肪食になら症例によりどの程度制限が必要かは異なる，症ない程度に気をつけるだけで十分な症例も多い．

状，検査所見を確認しながら患者に合わせた制限❸ 5 歳以降を考慮する．登山やマラソンなどの長時間の激し

5 歳まで未発症の場合は脂質を総 kcal の 25～

い運動は避けるべきである．運動の 20 分前に

30% 程度）とし，高脂肪食にならないよう心がけ

MCT を 0.5 g/kg 投与することで運動不耐性が改る．症例によっては明治 721 や MCT オイルの中善するという報告がある18）．

27

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）欠損症

269

4

day は全量 MCT ミルクとしたほうが安全である．

sick day の対応

卒乳している患者であれば，できるだけ低脂肪食

38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場（全エネルギー量のうち脂質が占める割合を 30%

合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目未満とする）と MCT オイルの併用が望ましい．

的で入院し，心電図や SpO2 モニター管理のもと

2）体温管理 B

厳重に管理を行う必要がある．初回受診時には哺異化亢進をおさえるためには体温管理を行い，乳可能であっても重篤な代謝不全を起こした症例

38℃以下に抑えることが重要である．アセトアミがあり，sick day 時には原則入院管理を行うことがノフェンは安全に使用できる．NSAIDs（メフェ強く推奨される．緊急時には 24 時間対応可能な医

ナム酸，ジクロフェナクなど）はβ酸化酵素の活療施設の協力も重要となるため，平時より救急病性低下を引き起こす可能性があり使用すべきでな

院とも連携をとりながら診療にあたる必要がある．

い E．

❶ 患者家族への説明

3）抗菌薬

脂肪酸代謝異常症は代謝不全を一度でも起こす

血中遊離カルニチン濃度を低下させる作用を有と救命がむずかしい，あるいは重篤な後遺症を残するピボキシル基をもつ抗菌薬（セフテラム：す症例が多い．活気や機嫌など身体所見で異常を

CFTM‒PI，セフカペン：CFPN‒PI，セフジトレ

認めない軽微な症状のみであってもブドウ糖輸液

ン：CDTR‒PI，テビペネム：TBPM‒PI）は原則や入院が必要となることを，繰り返し説明するこ

使用しないよう E ，外来診療を行う他科の医師ととが重要である．旅行時など，かかりつけ以外のの間で意思統一が必要である．

医療機関を受診する場合には，担当医に詳しく病

4）経鼻経管栄養 B

気を伝えられるよう患者・家族への教育を行う

経口摂取が乏しい場合や即時にルート確保でき（旅行，里帰り時などは紹介状を持参することがない場合は，ブドウ糖や MCT ミルク/オイルを経鼻経管栄養として投与してもよい14）．ただし望ましい）．
❷ 輸液 B

点滴加療を回避する目的では使用しない．

全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢
時には十分なブドウ糖輸液を行う．
例）1 号輸液（糖濃度 2.6%）200 mL＋50% ブド
ウ糖 20 mL＝6.9% 糖濃度輸液で初期輸液を行う．
19）

5 その他
❶非加熱コーンスターチの使用 C

維持輸液は GIR 5～10 mg/kg/min を目安 とす

夜間低血糖の予防を目的に非加熱コーンスター

るが，同じブドウ糖濃度（6.9%）を水分量 100 mL/

チ 1～2 g/kg/回程度を就寝前に内服を行っていkg/day で投与すると，GIR 4.8 mg/kg/min ほどとる症例もあるが，海外の報告で積極的に推奨はさなる．点滴開始後も，異化亢進を示唆する所見

れていない．離乳後食間隔が空いた場合のセーフ（CK 上昇）が強い場合や全身状態が悪化する場合

ティネットとして使用してもよい20）．

には，急性期の管理に準じて迅速に対応する．
❸ L‒カルニチン D
普段よりカルニチン補充を行っている症例では内服開始時は 0.25～1.0 g/kg からとする．腹部膨満，鼓腸，下痢に注意しながら調整する．
❷トリヘプタノイン（p.194 参照）

中止する必要はないものの，急性期に大量のカル

奇数鎖脂肪酸から構成される中鎖アシルグリセ

ニチン補充は控えたほうがよいとされる．カルニ

ロールである．日本では 2019 年 6 月現在は使用でチンの静脈投与は禁忌である E 14）．

きない．

❹ その他
1）MCT ミルク/オイル B
普通ミルクまたは母乳栄養児であっても，sick270

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，長服 3～4 時間後が望ましいが，必ずしも空腹時でな

鎖脂肪酸の制限，運動負荷の制限が重要である．

くてよい．

飢餓の予防，発熱時や感染症罹患時の対応，薬物（4）NEFA，ケトン体，アミノ酸分析は適宜検査

療法に関しては，NBS 発見例と同様であり，それを行う．

に従ってフォローしていく．感染症に伴い発症，❺ 画像検査症状の増悪を認めることが多いため，予防接種に

1）心臓超音波検査，心電図
脂肪酸代謝異常症では，肥大型心筋症，拡張型

ついては可能な限り積極的に推奨する．
以下は基本的なフォロー方針であり，症状，重心筋症ともに報告があるため定期的な心臓超音波

症度にあわせて適宜行う．

検査を行う．無症状であっても最低 1 回/年，異常●安定期の受診間隔所見がある場合は症例に応じて適宜追加．心室性・乳幼児期：1～2 か月毎の外来受診

頻拍（心室細動，心室粗動）をはじめとする不整・学童期以降：年 3，4 回程度の定期受診

脈の報告があるため，心電図も定期的に行う．無1症状であっても最低 1 回/年，異常所見がある場合

観察項目

は症例に応じて適宜追加する．
2）腹部超音波検査❶ 身長，体重，頭囲成長曲線を評価しながら，肥満や急激な増減に脂肪肝や肝腫大がみられることがあるため，肝注意する．

機能異常がみられる場合は適宜行う．

❷ 発達検査3）筋肉 MRI

受診ごとにマイルストーンのチェックを行う．
1 歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式または WISC
を用いての評価を行う．

T1 強調像や STIR での異常高信号がみられる場
合がある．
脂肪酸代謝異常症でも疾患によって異常が検出❸ 栄養評価される部位が若干異なる．CPT2 欠損症では中臀

1 回/年，現状把握のために栄養評価，栄養指導筋，大臀筋に異常高信号を認めたとする報告がある．
4）頭部 MRIを行う．
❹ 血液検査新生児期，乳児期に低血糖発作を起こした症例

治療開始後は定期的に血液検査でフォローする．

の場合，小児期は 1～3 年に 1 回程度の評価を考慮

採血のタイミングは必ずしも空腹時に行う必要する．未発症例では，鎮静のリスクを考慮してタイミングを判断する．

はない．
乳児期は 1 か月に 1 度，以降は 2～3 か月に 1 度の検査が望ましい．

❻ 遺伝カウンセリング
本疾患は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する疾患（1）AST，ALT，CK，コレステロールで，症例によっては極めて予後不良な症例も存在（2）血糖，血液ガス，アンモニアする．確定診断後には，適切な時期に遺伝カウン（3）血清アシルカルニチン分析：ろ紙血よりも血セリングを行うことが望ましい．同胞のスクリー

清のほうが軽微な変化を捉えやすいが，食事のタニングも必要に応じて行う．

イミングなどの影響を受けやすい．カルニチン内

27

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）欠損症

271

成人期の課題
脂肪酸代謝異常症の中でも CACT 欠損症は長山，持久走といった持続的な運動に注意が必要で期生存を確認できている症例が極めて少ない．そある．軽症例や未発症例では運動制限を行わなくのため，成人期，遠隔期についての病態は定見がてもよい症例があるため，症状の出現に注意しな得られていない．他の脂肪酸代謝異常症や CPT2

がら，許容できるか運動レベルを設定していく必欠損症に準じて，成人期の管理は行う．

要がある．

治療の原則は上述の通り，MCT オイルの服用などを中心とする食事療法と，過度な運動の回避

4 妊娠・出産などを継続することであるが，筋痛などの症状はCACT 欠損症患者の妊娠に関する報告はない

治療によっても改善が乏しいとされる．成人期にが，類縁疾患である CPT2 欠損症では，分娩後においては飲酒，運動，妊娠，外科手術などは代謝

CK 上昇を認めた症例報告が多い22）．悪阻によっ不全を惹起する要因になりうるので，注意が必要て筋痛発作が増強することも考えられ，周産期にである．なお，平成 29 年 4 月にカルニチン回路異おいても十分なブドウ糖輸液の補充が重要とな常症の 1 つとして難病指定されている（指定難病る．上記の慢性期の管理をしっかり行う必要があ316）．

る．なお，母体が脂肪酸代謝異常症であっても，

1

食事療法

低血糖などの全身症状がある場合や，筋痛発作の程度が強い場合には，慢性期の管理に準じた量

産科的な問題がない限り必ずしも帝王切開は必要ないとされている．

5 外科手術の MCT オイル併用のうえ，LCT（長脂肪酸トリ

術前後や鎮静により，絶食時間が長くなると発グリセリド）の摂取を制限する．症状が軽微な場

作を誘発する可能性があるため，術前後は十分な合には食事療法が不要となることもあるが，どのブドウ糖輸液の投与が必要である．また，揮発性ような病状で食事療法を中止とするかの判断はむの麻酔薬やプロポフォールは脂肪酸代謝を抑制

ずかしい．

し，内因性長鎖脂肪酸が増加する可能性があるた

2

飲酒め避けるべきであると考えられていたが，近年では周術期に十分なブドウ糖輸液を行ったうえで，本疾患と直接的な関係を示す報告はないが，飲持続的な血糖と CK のモニタリングを行っていれ酒により糖新生が障害される等の機序で低血糖をば，特に禁忌とすべき麻酔薬はないとされる23）．

きたすことが知られており，飲酒自体が脂肪酸代謝能を低下させるという報告もある21）．また飲酒

6 医療費の問題による不適切な食事内容（欠食含む）や悪心の誘

投薬は L‒カルニチンの内服や，MCT オイルの発は代謝不全発作を引き起こす可能性がある．

購入が必要となることもある．筋症状によって就MCAD 欠損症の成人例においては飲酒後の死亡

労に制限を受けることもある．

例が報告されており，過度な飲酒は控えるべきで
ある．

3

運動

運動負荷によって横紋筋融解などの筋症状を発症するリスクがある．ただし，どの程度厳格に管理するかは不明である．学童以降では運動会や登272

文献1）Martín‒hernández IVE, et al. Carnitine‒Acylcarnitine
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27

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）欠損症

273

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019

グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）

28

疾患概要
でエネルギー産生不全をきたす疾患群で，特に脂病態

1

肪酸β酸化がさかんな臓器である横紋筋や肝臓なグルタル酸血症 2 型（glutaric acidemia type 2：

どが障害されやすい．発熱や運動などのエネル

GA2）はグルタル酸が蓄積するなど有機酸代謝異

ギー需要が増大した時や，下痢・嘔吐・飢餓など常症の側面をもつものの，短鎖から長鎖の脂肪酸のエネルギー摂取が低下した際に重篤な低血糖や代謝障害が主たる病態となり，現在では脂肪酸代

横紋筋融解症などをきたす．

1）

謝異常症に分類される ．脂肪酸代謝異常症はミ

GA2 は尿中へのグルタル酸排泄が増多するこ

トコンドリアでの脂肪酸β酸化が障害されることとからグルタル酸尿症 2 型（glutaric aciduria type

中鎖脂肪酸
（MCFA）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN2

MCFA（C8）
CoA
AS

細胞膜

アシル CoA

LCFA（C16）
CoA

CPT1

AS

カルニチン

ミトコンドリア外膜

アシルカルニチン
TFP
アシル CoA

VLCAD

CPT2

ETF

ミトコンドリア内膜

CoA
アシルカルニチン

アシル CoA
SCAD/MCAD

CACT

カルニチン

アセチル CoA（C2）

ETF

クロトナーゼM/SCHADM/SCKAT

TCA
回路

ETFDH
Ⅰ

図1

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅴ

β酸化経路の概略図

OCTN2：力ルニチントランスポーター，CPT1：カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼⅠ，CPT2：カルニチン
パルミトイルトランスフェラーゼⅡ，CACT：カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP：ミトコンドリア
三頭酵素，VLCAD：極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD：中鎖アシル CoA 脱水素酵素，ETF：電子伝達フラビン
タンパク，ETFDH：電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD：短鎖アシル CoA 脱水素酵素，SCHAD：短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCHAD：中鎖⊘短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，M⊘SCKAT：中鎖⊘短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS：アシル CoA 合成酵素．

274

2）とよばれることもある．常染色体劣性の遺伝形

は ETF 脱水素酵素（ETFDH）の先天的欠損に式をとる．臨床像は幅広く，新生児期に種々の奇よって生じる．ETF および ETFDH はミトコンド

形や多囊胞腎を合併し，極めて重篤な代謝性アシ

リア内においてβ酸化経路を含む複数の脱水素酵

ドーシス等で発症し早期に死亡する例から，乳幼素反応によって生じる電子を電子伝達系に供給す

児期に代謝性アシドーシスや低血糖，筋力低下とる（図 1）．具体的には短鎖・中鎖・極長鎖アシルして発症する症例，成人期に発症し筋痛，筋力低CoA 脱水素酵素，グルタリル CoA 脱水素酵素，2）

下を契機に診断される症例もある ．新生児マス

イソバレリル CoA 脱水素酵素などの酵素反応にスクリーニング（NBS）では，軽症例の検出が困かかわるため，GA2 は複合アシル CoA 脱水素酵

難な場合があり，重症例は治療に反応しない症例

素欠損症（multiple acyl‒CoA dehydrogenaseが多いことから，二次対象疾患に分類されていdeficiency：MADD）と記載されることもある．

る．また，日本人では早期診断されても乳幼児期に死亡するような比較的重症の患者が多いとされる．

2

3 疫学
わが国における 196 万人を対象とした NBS のパ

代謝経路

イロット研究（1997～2012 年）の結果によると，

GA2 は電子伝達フラビンタンパク（ETF）また

約 33 万人に 1 人の発見頻度であった3）．

診断の基準
1

ス，高アンモニア血症，Reye 様症候群などの間欠

臨床病型的発作をきたす．乳幼児期発症例では乳幼児突然

海外では新生児期発症例を合併奇形の有無で分死症候群として発症することもある．一部の症例

けたうえで，それ以外の乳児期以降の発症例をす

はリボフラビン大量療法が奏功する6）．VLCAD

べて遅発型と分類しているが，本ガイドラインで欠損症の乳幼児期発症型と比べて重症なことが多は，わが国の現状を踏まえたうえで，他の脂肪酸

い．

代謝異常症と同様の分類を用いる．

❹ 成人発症型❶ 発症前型

青年期以降に横紋筋融解や筋力低下，筋痛など

NBS や家系内検索で発見される無症状の症例

を主要な症状として発症する．小児期には低血が含まれる．以下のどの病型かに分類されるまで

糖，筋力低下などの症状は原則として認めない．

の暫定的な病型であるが，NBS で診断されながら壮年期以降の発症例も報告されている7）．成人期

突然死や乳幼児突発性危急事態（ALTE）を呈しの診断例では，ろ紙血によるタンデムマス分析や4）た報告もある ．

尿中有機酸分析で特徴的な所見を認めない場合も❷ 新生児期発症型

ある8）．

出生後早期からの重篤な心筋症，心不全，非ケ
トン性低血糖を有する症例が多い．より重症例で2 主要症状および臨床所見は出生時から Potter 様顔貌や多囊胞腎などの奇本疾患は NBS の二次対象疾患であるため，一部形を伴う場合がある．合併奇形の有無にかかわらの自治体では NBS の対象疾患として検査されなず本病型は極めて予後不良であり，治療に反応せい可能性がある．また前述の通り軽症例は NBS で

5）ず出生後早期に死亡する ．

は発見できないことがある．したがって NBS 陰性❸ 乳幼児（～学童期）発症型

例においても，乳児期以降に急性発症もしくは骨発熱や下痢などの異化亢進を契機に，非～低ケ

格筋症状を呈し発症する可能性があることを念頭

トン性低血糖を伴う急性脳症や代謝性アシドーシにおく必要がある．乳児期以降の発症形態は，他

28

グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）

275

の脂肪酸代謝異常症と同様で，乳幼児期に低血糖や Reye 様症候群として発症する場合と，学童期以降に横紋筋融解症やミオパチーなどの骨格筋症状として発症する場合の大きく 2 つに分けられる．
❶ 意識障害，けいれん

めることがある．

3 参考となる検査所見❶ 非～低ケトン性低血糖
低血糖の際に血中および尿中ケトン体が上昇し低血糖によって起こる．急激な発症形態からない，または血糖値のレベルに比してケトン体のSIDS や急性脳症と診断される場合や，肝機能障害

上昇が乏しい．低ケトン性の目安は低血糖時に本を伴いReye 様症候群と臨床診断される場合もある．

来産生されると推定されるケトン体量を明らかに❷ 心筋症状下回る場合をいう（p.193 参照）．血中ケトン体分心筋症は新生児期発症例でみられることが多い画と同時に血中遊離脂肪酸＊を測定し，遊離脂肪が，乳児期発症例でも認められる．出生後早期に酸/総ケトン体モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒドロは心筋症が目立たなくても，徐々に心機能が低下

キシ酪酸モル比＞3.0 であれば，脂肪酸代謝異常する症例もある．

症が疑われる．なお，血中遊離脂肪酸値はブドウ❸ 不整脈

糖投与後には速やかに下がるため，治療前の検体

心筋症に伴うことが多く，しばしば致死的となる．
❹ 肝腫大
病勢の増悪時には腫大を認めることもあるが，で検査する必要がある．
❷ 肝逸脱酵素上昇
急性期には肝腫大や肝逸脱酵素の上昇と脂肪肝発作間欠期には明らかではないことが多い．

を合併していることが多く，画像診断も参考になる．

❺ 骨格筋症状❸ 高 CK 血症

ミオパチー，筋痛，易疲労性を呈することが多非発作時には正常～軽度高値でも，急性期にはい．新生児期発症型や乳幼児期発症型では発作間著明な高値となることがある．

欠期であっても持続的な筋力低下をきたす症例も❹ 高アンモニア血症

8）

ある ．また，急性期にはしばしば横紋筋融解症

急性発作時に高値となることがあるが，通常はをきたす．糖原病が短時間の強い運動後に発作を中等度の上昇にとどまることが多い．

起こすことが多いのに対し，本疾患では長時間の❺ 筋生検

中等度の運動後に発作が起こりやすい．幼少期に診断に筋生検は必須ではないが，筋生検のオイ

は乳幼児発症型の臨床像であっても，加齢に伴いルレッド染色で脂肪滴を認める場合には脂肪酸代

骨格筋症状が中心となる症例もある．

謝異常症を強く疑う所見となる．

❻ 消化器症状
乳幼児期発症型において，低血糖時に嘔吐が主訴になることがある．
❼ 発達遅滞4 診断の根拠となる特殊検査
本疾患を疑った場合には，ろ紙血アシルカルニ
チン分析の再検査を繰り返すのではなく，診断の原則的には知的予後は良好であるが，未診断例

根拠となる特殊検査を迅速に行う必要がある．特で急性発症を呈した症例や，低血糖発作が予防でに本疾患の軽症型では，ろ紙血アシルカルニチン

きない場合には発達遅滞を呈することもある．

分析で異常を検出できないことが多く，感度のよ❽ その他

い血清アシルカルニチン分析が有用である（図 2）．

本疾患は複数のアシル CoA 脱水素酵素が障害❶ 血清アシルカルニチン分析＊＊

されることから，グルタル酸血症 1 型やイソ吉草

NBS おける本疾患の指標は C10 の上昇である酸血症と似た病状を呈することがある．ジストニ

が，実際には短～長鎖アシルカルニチンが広範に「蒸れ
アやジスキネジアなどの錐体外路症状や9），上昇するプロファイルが特徴である．精密検査時た足」や「汗臭い」と形容される独特の体臭を認はこれらの所見にも十分に留意してアシルカルニ

276

C10 値の高値できるだけ速やかに血清アシルカルニチン分析

他の脂肪酸代謝異常症（MCAD, VLCAD, CPT2,TFP欠損症）の疑い，またはMCTミルク/オイルの併用

C10以外の高値
C8, C14：1, C16,
C16－OHなど

C4～C16の様々なアシルカルニチンの高値,
またはC5－DCやC5の高値

尿中有機酸分析

3－OHグルタル酸やイソバレリルグリシンの排泄増多

グルタル酸血症1型
イソ吉草酸血症

エチルマロン酸や，ジカルボン酸，2－OHグルタル酸の排泄増多
グルタル酸血症2型
遺伝子解析
図2グルタル酸血症 2 型診断フローチャート

TFP：trifunctional protein（三頭酵素）．
（鑑別チャートはおおきな考え方の流れを示したもので，例外もある．）

チン全体のプロファイルを俯瞰する必要がある．

❷ 尿中有機酸分析＊＊

なお，C10 を含む長鎖アシルカルニチンは出生後

尿中有機酸分析で以下のような所見が得られれ数日間は生理的にも高めであるが，哺乳確立後はば生化学診断できるという大きな利点はあるもの低下する．そのため，ろ紙血の再採血時には罹患の，軽症例を見逃す可能性があることから，NBS者であっても C10 などが正常化することがある．

で本疾患が疑われた場合には血清アシルカルニチ

したがって，NBS で本疾患が疑われた場合には，

ン分析を優先する．

ろ紙血での再検査は行わず，できる限り迅速に血清アシルカルニチン分析を行うべきである．

本疾患における尿中有機酸分析の特徴は，複数の脱水素酵素反応の障害を反映して，非ケトン性

一方，本疾患は二次対象疾患であるが，他の一ジカルボン酸，エチルマロン酸，ヘキサノイルグ

次対象疾患の疑いを契機に発見されることがあ

リシン，スベリルグリシン，イソバレリルグリシ

る．具体的には VLCAD 欠損症や MCAD 欠損症

ン，メチルブチリルグリシン，グルタル酸，2‒ヒに代表される他の脂肪酸代謝異常症，全身性カル

ドロキシグルタル酸などの排泄増加がみられるこニチン欠乏症，イソ吉草酸血症やグルタル酸血症とである．ただし軽症例では尿中有機酸分析で異1 型などの疑いの際には本疾患の鑑別も考慮する

常を認めないことがあり，本検査で異常がなくて必要がある．本疾患が疑われた場合には，漫然とも GA2 を否定できない8）．

アシルカルニチン分析を繰り返すのではなく，遺❸ 遺伝子解析＊＊＊

伝子解析などの確定診断検査に進むべきである．

28

GA2 の原因となる遺伝子に ETFA，ETFB お

グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）

277

よび ETFDH があり，それぞれは ETFα，ETFβ
および ETFDH の酵素に対応する．本疾患では遺伝子型と表現型にある程度の相関があるといわれしては補助的な検査である．

5 鑑別疾患ている10）．また ETFA，ETFB および ETFDH の他の脂肪酸代謝異常症と同様に，①GA2 以外の

うち，どの変異であっても，いずれの病型でも取

脂肪酸代謝異常症，②（インフルエンザ脳症など

りうるが，ETFDH の変異症例には乳幼児期以降を含むウイルス性の）急性脳症など，③ミトコンに発症する例が多い傾向はある．

ドリア異常症，④筋型糖原病などが鑑別にあがる❹ 酵素学的診断＊＊＊

他，グルタル酸血症 1 型やイソ吉草酸血症などのイムノブロッティングは培養皮膚線維芽細胞を有機酸代謝異常症の鑑別が必要となる．さらにリ用いて，ETFα/βまたは ETFDH の酵素発現を評

ボフラビン欠乏症やリボフラビン代謝異常症と価することで診断できるが，結果を得るまでに時いった新しい疾患概念もあるが，これは生化学的間を要すること，また ETFαとβのどちらが欠損には鑑別が出来ず遺伝子解析が必要となる．

しているのか判定できないことから確定診断には補助的な役割と位置づけられる．なお，技術的には ETFDH の酵素活性は測定可能だが，国内の施設では検査は行われていない．
❺ 脂肪酸代謝能検査（酵素活性や in vitro プロー

6 診断基準❶ 疑診
血中アシルカルニチン分析で，本疾患に特徴的な所見を呈した場合には疑診となるが，これのみ

ブアッセイ）＊＊＊

では生化学的診断に至らない．

In vitro プローブアッセイは，特殊な培地で培❷ 確定診断養した被験者のリンパ球や皮膚線維芽細胞培養液

上記に加え，前述の「4 診断の根拠となる特殊中のアシルカルニチン分析を行って，間接的に脂検査」の❷で明らかな異常所見を認めるか，❸～

肪酸代謝能を評価する方法である．ほかの長鎖脂❺のうち少なくとも一つで疾患特異的所見を認め

肪酸代謝異常症との鑑別や臨床病型を予測するこる時には確定診断とする．

11）とが可能であるが ，結果を得るまでに皮膚線維芽細胞では 2～3 か月，リンパ球でも 2 週間程度を要すること，軽症例と健常者の鑑別が困難な場合もあるため，酵素学的診断と同様に確定診断法と新生児マススクリーニングで疑われた場合
1

確定診断用のヘパリン血，可能であれば皮膚線維芽細胞）を採取しておくことが重要である．

新生児マススクリーニング陽性例は速やかに検新生児マススクリーニングでの精査対象として査可能施設で血清アシルカルニチン分析を測定す

外来を受診する場合は，乳幼児期以降に発症が予る．

想される病型といえいえるが，来院時には呼吸，本疾患の新生児期発症例は出生後早期から重篤活気などを注意深く観察し，新生児発症型でないな心筋症，心不全，非ケトン性低血糖を呈し致死ことを確認する．精密検査時には，血清アシルカ

的な経過をたどる．Potter 様顔貌や多囊胞腎など

ルニチン分析に加え，尿中有機酸分析，血糖，血の合併奇形がある場合にはさらに重篤な経過をと

ガス，アンモニア，CK，トランスアミナーゼ，乳る．これらの症候が認められた場合には，確定診

酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分画，必要に応じ断に必要な検体（尿，血清，ろ紙血，遺伝子解析て心臓超音波検査や心電図，腹部超音波検査など

278

を行う．

表1

脂肪酸代謝異常症における食事間隔の目安

本疾患の生化学的診断の手がかりとしては血清
アシルカルニチン分析による短～長鎖アシルカル
ニチンの広範な上昇や特徴的な尿中有機酸分析所
見が特に重要である．ただし，多臓器不全などの全身状態が悪い時や MCT ミルクを併用している時などでも血中アシルカルニチン分析で同様の所見を呈することがある．本疾患は血中アシルカル
ニチン分析のみでは確定診断できないことを念頭

日中
新生児期

睡眠時

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

に置き，軽度であってもアシルカルニチンプロ
ファイルの異常が続く場合には，漫然と再検を繰

1）食事間隔の指導 B
飢餓に伴う低血糖発作を防ぐためには，3 時間

り返すのではなく，遺伝子解析が推奨される．
NBS で疑陽性となった場合の精密検査でも，可以内の授乳間隔を厳守し，体重増加が十分に得ら能な限り経験のある専門家が行うべきであるが，れているかを確認する．表 1 に新生児期以降も含タンデムマス・スクリーニング普及協会のコンサ

めた食事，授乳間隔の目安を示す．

ル テ ー シ ョ ン セ ン タ ー（http://tandem-ms.

2）発熱や胃腸症状を伴う感染症罹患時の指導 B

or.jp/）を介して，先天代謝異常症の専門家の意見は，即座に医療機関の受診をするように指示し，を聞くことが可能である．

2

発熱，哺乳不良，嘔吐，下痢などを認めた場合「慢性期の管理」の「4 sick day の対応」に準じ診断確定までの対応た対応を行う．
3）栄養管理 B❶ 検査

臨床所見，一般生化学的所見に異常を認めない

上記の検査に加えて以下の対応を行う．
精密検査で一般生化学検査などの異常を認めた症例では通常の母乳あるいは普通ミルクを頻回に場合や，何らかの臨床症状を伴う場合には，原則投与しつつ，慎重に経過観察を行う．いずれかに入院の上，ブドウ糖を含んだ維持輸液を行いなが異常を認める症例では，診断確定までの間であっら経過観察を行うことが望ましい．

ても，後述の高炭水化物・低脂肪・低タンパク食❷ 対応を考慮する．

検査に加えて下記の対応を並行して行う．

急性期の治療方針「1．代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照．
脂肪酸代謝異常症の診療で最も重要なことは，

1 急性発作時の救命処置 A

代謝不全の予防である．「慢性期の管理」の「4（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理．

sick day の対応」「❶患者家族への説明」にもある（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対するように，脂肪酸代謝異常症の急性発作・代謝不全
は重篤な転帰に至ることが多い．日常の診療時から十分な説明が必要である．急性発作・代謝不全

適切な輸液・薬物療法．

2 代謝異常に対する対処❶ ブドウ糖を含む補液 Bの際には集中治療を要する．

まず低血糖を補正する（血糖 100 mg/dL を目標に）．異化状態を避けて同化の方向に向けること

28

グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）

279

が重要である．細胞内に十分なブドウ糖を補充

質，AST，ALT，Cre，BUN，LDH，CK，血糖

し，脂肪酸の分解を抑制することにより，有害ななど），血液ガス分析，アンモニアに加え，乳酸，

脂肪酸代謝産物の生成を抑える．

ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体，血（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモニ

清アシルカルニチン分析（ろ紙血でのアシルカル

ターしながら行う．

ニチン分析よりはるかに優先される），尿中有機（2）血糖が維持できない場合には，GIR 7～10

酸分析，尿中ミオグロビンを測定する．
（即日検査

mg/kg/min を目安に中心静脈カテーテルを留置ができない場合は検体を冷凍保存する）

して輸液する．

❷ 心機能の評価（3）高血糖を認めた場合は，インスリンを 0.01～

脂肪酸代謝異常症では経過中に心筋症を発症す

0.05 単位/kg/hr で開始することを考慮する．イン

ることがあり（肥大型・拡張型ともに報告がある）

スリンは細胞内へのブドウ糖の移行を促すことに

超音波検査による評価が必要となる．また重篤なより，代謝を改善させる働きがあるとされている．

伝導障害，不整脈が突然出現することもあり心電補記）経鼻栄養の併用 B

図でのモニタリングは必須であるが，入念な管理

経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害をきたしているにもかかわらず即座にルート確保できない場合は，ブドウ糖（医療機関到着前であればブドウ糖を含むジュース等）を経鼻から投与してもよい．なお，本疾を行っていても重篤な転帰が防げない場合もある．
❸ 腹部臓器の評価
脂肪肝・肝腫大の有無の評価を行う．

4 栄養療法および治療薬

患では MCT ミルクを投与すべきではない．

十分なエビデンスとなる報告はないが，脂質や❷ 代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・薬物

タンパクの摂取制限や十分量のブドウ糖補充は本療法 B

疾患の病態から有用だと思われる．

ほかの有機酸代謝異常などに比べ，一般に脂肪脂肪酸代謝異常症に対して特異的に有効性を示

酸代謝異常症では代謝性アシドーシスは重篤ではした治療薬は，現在のところ存在しない．L‒カル

ないが，必要に応じて対応する．

ニチンの投与は議論が分かれるが，少なくとも急❸ 高アンモニア血症 B

性期における通常量の経静脈的投与は他の脂肪酸

アルギニン＊＊，安息香酸 Na＊＊＊，フェニル

代謝異常症と違って禁忌ではない．状態が安定し酪酸 Na＊＊などの投与を行うこともある．脂肪た後は，特殊ミルクや糖質を中心とする食事を開酸代謝異常症では輸液のみで改善が得られる場合

始する．

もある．
❹ 体温管理 B
NSAIDs（メフェナム酸，ジクロフェナクなど）

5 横紋筋融解症に対する治療 B
代謝不全を伴わない横紋筋融解を主症状とするはβ酸化酵素の活性低下を引き起こす可能性があ場合がある．CK の値は 100,000 U/L 以上となるこり使用すべきでないが，アセトアミノフェンは安とも珍しくない．その場合は上記のような集中治全に使用できる．高体温は避けたほうがよく 38℃

療を要さない場合が多いが，急性腎不全予防のた

以下で管理すべきだが，脳低温療法に関してのコめの治療が必要となる．他疾患でもみられる横紋

ンセンサスはない．

筋融解症と同様に糖分を含む大量輸液，尿のアル3

急性期の評価項目❶ 一般検査血算，血液凝固系検査，一般生化学検査（電解280

カリ化を行うが輸液の糖濃度に関してのコンセン
サスはなく，個々の症例ごとに血糖値をモニタリングしつつ輸液を行うことが望ましいと考えられる．

慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導により疾患では短鎖～中鎖アシルカルニチンが尿中に排異化亢進のエピソードを回避すること，骨格筋，

泄され，二次性にカルニチン欠乏をきたすことも心筋への過度の負荷を避けることにある．慢性期あるため，過量にならないようモニターしながらの管理は経験豊富な専門家が行うか，もしくは専投与する場合が多い．具体的には血中遊離カルニ

門家と併診する事が望ましい．

チンが 20μmol/L 以下にならないようにコント

1

ロールすることが目安である．リボフラビン著効

食事療法

例ではカルニチン投与も不要となることが多い．
❸ ベザフィブラート＊＊ C

低タンパク，低脂肪，高炭水化物食 C
NBS で診断，もしくは乳児期までに診断された

長鎖脂肪酸代謝異常症である VLCAD 欠損症や場合，タンパク制限や脂質制限が行われることも

CPT2 欠損症においてベザフィブラートの投与にあるが，それほど厳格な制限は多くの場合必要なより症状が改善したという報告がある一方，デンいとされる．本疾患についての明確な指標はない

マークでの RCT では効果を認めなかったとするが，重症患者ではタンパク除去ミルク（雪印 S‒

報告があり議論が分かれている15）．日本でのオー23），低脂肪ミルク（森永 ML‒1）と母乳などを組

プンラベル非ランダム化試験においては患者

みあわせて，タンパク制限（1.5～2 g/kg/day），

QOL の改善が示されているが16），この試験に

脂質制限（総カロリーの 5～15% 以下）が行われ

GA2 の患者は含まれていない．GA2 に対するベザる場合がある12）13）．なお，リボフラビン著効例でフィブラートの有効性は症例報告されているのみ

はこれらの食事制限は不要である．

である17）18）．

2

薬物療法

3 運動制限 C❶ リボフラビン（フラビタン®，ハイボン®）大量症例によりどの程度制限が必要かは異なるが，

療法 B

症状，検査所見を確認しながら患者に合わせた制

乳幼児期以降に発症する一部の症例ではリボフ限を考慮する．登山やマラソンなどの長時間の激ラビン大量療法（100～300 mg/day）が有効であ14）

る ．この場合，臨床像および，アシルカルニチ
ンプロファイルを含む生化学的所見の著明な改善が得られる．ただし，日本人ではリボフラビン著

しい運動は避けるべきである．

4 sick day の対応
本疾患では，sick day の対応がとりわけ重要となるため独立して記載する．以下の対応は確定診

効例の報告は海外に比べ少ない．
リボフラビン欠乏症やリボフラビン代謝異常症であっても同様の治療が奏効し，大きな副作用も断後，および確定診断前であっても sick day であれば適応される．

ないことから，アシルカルニチン分析で鑑別がつ

38℃を超える発熱や嘔吐，下痢などを認めた場

かない段階であっても，リボフラビン大量療法は合は sick day として扱い，代謝不全を予防する目

開始してもよい．

的で原則入院して厳重に管理を行う必要がある C ．

❷ L‒カルニチン（エルカルチン FF ）投与 C

特に乳児期から何らかの症状あるいは CK 上昇や®

本疾患に対する L‒カルニチン補充の是非につ

肝逸脱酵素上昇などの生化学的異常を伴う症例でいては結論が得られていないが，乳幼児期発症例

は，sick day から心筋症の急性増悪や不整脈を呈を中心に近年でも L‒カルニチン投与を行っていし，突然死に至ることがあり，病状の程度にかかる症例報告は多い．少なくとも他の脂肪酸代謝異

わらず心電図モニターの装着が推奨される．緊急常症とは違って急性期の投与も禁忌ではない．本時には 24 時間対応可能な医療施設の協力も重要

28

グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）

281

となるため，平時より救急病院とも連携をとりながら診療にあたる必要がある．
❶ 患者家族への説明

2）リボフラビン B
急性期に投与量を増やす必要はないとされている．
3）体温管理 B

脂肪酸代謝異常症は代謝不全を一度でも起こす

本疾患では体温を 38℃以下で管理することがと救命がむずかしい，あるいは重篤な後遺症を残重要である．NSAIDs（メフェナム酸，ジクロフェす症例が多い．活気不良や不機嫌などを認めないナクなど）はβ酸化酵素の活性低下を引き起こす

軽微な症状のみであってもブドウ糖輸液や入院が可能性があり使用すべきでない E ．アセトアミノ必要となることを，繰り返し説明することが重要

フェンは安全に使用できる C ．

である．旅行時など，かかりつけ以外を受診する

補記）カルニチンを下げる作用を有するピボキシ

場合には，担当医に詳しく病気を伝えられるようル基をもつ抗菌薬は原則使用すべきではな

患者・家族への教育を行う（旅先では紹介状を持い．他科の医師も含め診療に携わる医師間

参させておく方が望ましい）で意思統一が必要である．

❷ 輸液 B
全身状態が良好であっても，発熱，嘔吐，下痢4）経鼻栄養の併用 B
経口摂取が乏しい時や，すでに意識障害をきた時にはブドウ糖輸液を十分量行う．

しているにもかかわらず即座にルート確保できな例）1 号輸液（ブドウ糖濃度 2.6%）200 mL＋50%

い場合には，ブドウ糖（医療機関到着前であればブドウ糖 20 mL＝6.9% ブドウ糖濃度輸液で初期ブドウ糖を含んだジュース等）を経鼻から投与し輸液を行う．維持輸液は GIR 5～10 mg/kg/minてもよい．ただし，長期的に経鼻栄養や，ブドウを目安とするが，同じブドウ糖濃度（6.9%）を水

糖輸液を回避する目的では使用は推奨されない

分量 100 mL/kg/day に投与すると GIR 4.8 mg/
kg/min となる．点滴開始後も，異化亢進を示唆する所見（CK 上昇など）が強い場合や全身状態が悪化する場合には，「急性期の治療方針」に準じ

5 その他❶ コエンザイム Q E
本疾患で 2 次性のコエンザイム Q 欠乏をきたして迅速に対応する．

た場合に，コエンザイム Q の投与によって筋症状❸ L‒カルニチン Cが改善したという報告はあるが，国際的な定見は

普段よりカルニチン補充を行っている症例では得られておらず現時点では積極的に使用すべき薬中止する必要はないものの，急性期に大量のカル剤ではない．

ニチン補充が必要かどうかはエビデンスがない．

❷ 非加熱コーンスターチの使用 C

内服困難例では L‒カルニチンの静脈投与を考慮

夜間低血糖の予防を目的に非加熱コーンスター

してもよい．

チ 1～2 g/kg/回程度を就寝前に内服を行ってい❹ その他

る症例もあるが，海外の報告で積極的に推奨はさ

1）高炭水化物，低脂肪，低タンパク食 C

れていない．離乳後食間隔が空いた場合のセーフ

普段は食事制限を厳密に行っていない患者であっても，sick day はできるだけ食事療法を行う
ことが推奨される．

ティネットとして推奨してもよい．
内服開始時は 0.25～1.0 g/kg からとする．腹部膨満，鼓腸，下痢に注意しながら調整する．

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，高に関しては，新生児マススクリーニング発見例と炭水化物食，運動負荷の制限が重要である．飢餓

同様であり，それに従ってフォローしていく．感の予防，発熱時や感染症罹患時の対応，薬物療法

染症に伴い発症，症状の増悪を認めることが多い

282

ため，予防接種については可能な限り積極的に推心筋症ともに報告があるため定期的な心臓超音波奨する．以下は基本的なフォロー方針であり，症検査を行う．無症状であっても最低 1 回/年，異常状，重症度にあわせて適宜行う．

所見がある場合は症例に応じて適宜追加する．特●安定期の受診間隔に乳児早期期から生化学的な異常がある場合には・乳幼児期：1～2 か月毎の外来での診療

出生直後は異常がなくとも乳児期早期より心筋症

・学童期以降：年 3 回ほどの定期フォローが進行することがあり，1 回/1～2 か月ごとに心機

1

能評価を行うべきである．

フォロー項目心室性頻拍（心室細動，心室粗動）をはじめと❶ 身長，体重，頭囲する不整脈の報告があるため，心電図も定期的に成長曲線を評価する．急激な増減に注意する．
❷ 発達検査行う．無症状であっても最低 1 回/年，異常所見がある場合は症例に応じて適宜追加する．

受診ごとにマイルストーンのチェックを行う．
1 歳半，3 歳，6 歳時には新版 K 式または WISC を

2）腹部超音波検査
脂肪肝や肝腫大がみられることがあるため，肝用いての評価を行う．

機能異常がみられる場合は適宜行う．

❸ 栄養評価3）筋肉 MRI

1 回/年，現状把握のために栄養評価，栄養指導

T1 強調像や STIR での異常高信号がみられる場

を行う．

合がある．脂肪酸代謝異常症でも疾患によって異❹ 血液検査常が検出される部位が若干異なる．GA2 では下治療開始後は定期的に血液検査でフォローする．

肢，特に大腿二頭筋とヒラメ筋に浮腫上の変化が乳児期は 1 か月に 1 度，以降は 2～3 か月に 1 度認められるとの報告があるが，この所見は治療にの検査が望ましい．

よって消退する19）．

（1）AST，ALT，CK

4）頭部 MRI
小児期は 1 回/1 年程度．グルタル酸血症 1 型と（2）血糖，血液ガス，アンモニア（3）血清アシルカルニチン分析：ろ紙血よりも血同様に大脳基底核病変を呈することがあるが，画清のほうが軽微な変化を捉えやすいが，食事

像変化と臨床症状の相関ははっきりせず，治療後のタイミングなどの影響を受けやすい．食後に病状は改善しても頭部 MRI 所見は改善しな

3～4 時間後が望ましいが，必ずしも空腹時でい20）．

なくてよい．

❻ 遺伝カウンセリング
本疾患は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する疾患（4）NEFA，ケトン体，アミノ酸分析（5）尿中有機酸分析：尿中への有機酸排泄量もコで，症例によっては極めて予後不良な症例も存在

ントロールの指標になるが，血中アシルカル

する．確定診断後には，適切な時期に遺伝カウン

ニチン分析とは同時に算定できない．半年～

セリングを行うことが望ましい．また，同胞のス

1 年 1 回くらいの分析が望ましい．

クリーニングも必要に応じて行う．

❺ 画像検査1）心臓超音波検査，心電図
脂肪酸代謝異常症では，肥大型心筋症，拡張型

成人期の課題脂肪酸代謝異常症全般について長期的な自然歴

期，遠隔期についての病態は定見が得られていなは明らかになっていない部分が多く，特に成人い．乳幼児期に低血糖や Reye 様症候群として発28

グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）

283

症した乳幼児発症型の症例が次第に筋型の表現型高いと考えられている．ただし，軽症例や未発症を呈することはしばしば経験される．近年，成人

例では運動制限を行なわなくてもよい症例があ診断例が報告されつつあるが，やはり明らかにる．また，成人例では，運動制限を行っていなくなっていない部分が多い．成人期においても運動ても患者自身が発作を予見して，自主的に休んだや飢餓を契機に横紋筋融解症やミオパチー，筋痛り，運動強度を弱めることで，筋痛発作を回避す

発作などをきたすことが報告されている．また，ることも経験される．

心筋症などの心筋障害をきたすことも報告されており，生涯にわたる経過観察および治療が必要で4 妊娠・出産ある．一方で，成人期発症に多いとされる筋型でVLCAD 欠損症では妊娠中は胎盤・あるいは胎は食事指導や運動制限が不要な症例もある．治療児由来のβ酸化によって妊婦の症状が改善するこの原則は上述の通り，高炭水化物食を中心とするとが報告されているが，出生後には逆に横紋筋融

食事療法と，過度な運動の回避などを継続するこ解症発作が起きやすくなる22）．妊娠中に急性妊娠とであるが，筋痛などの症状は治療によっても改脂肪肝（AFLP）を呈した TFP 欠損症の報告もあ善が乏しいとされる．成人期においては飲酒，運るが，GA2 では食事指導や L‒カルニチンの積極動，妊娠，外科手術などは代謝不全を惹起する要投与によって問題なく妊娠・出産に至った報告が因になりうるので，以下のような注意が必要である．

ある23）．なお，母体が脂肪酸代謝異常症であっても1

特殊ミルクの使用

低血糖などの全身症状がある場合や，筋痛発作が頻回，程度が強い場合には高炭水化物・低脂質・低タンパク食が望ましいとされるが，明確な産科的な問題がない限り必ずしも帝王切開は必要ない，とされるが，実際には妊娠経過中の管理が不十分な場合には帝王切開が選択されることもある．

5 外科手術指標はない．成人期にわたって食事療法の継続が手術そのものが代謝不全発作を誘発させるかど必要な症例は多くないと考えられているが，厳格うかは一定の見解がないものの，術前術後（や鎮な低脂質・低タンパク食を行うためには雪印 S‒23静）の絶食時間が長ければ発作を誘発する可能性

や森永 ML‒1 が必要となる場合がある．なお，リがあるため，術前術中術後は十分なブドウ糖輸液

ボフラビン著効例では食事療法は不要となる．

が必要である．また，揮発性の麻酔薬やプロポ

2

飲酒

フォールは脂肪酸代謝を抑制し，内因性長鎖脂肪酸が増加する可能性があるため避けるべきと考え

本疾患と直接的な関係ははっきりしないが，飲られていたが，近年では周術期に十分なブドウ糖

酒自体が脂肪酸代謝能を低下させる，という報告

輸液を行ったうえで，持続的な血糖と CK のモニ

21）

もある ．また飲酒による不適切な食事内容（欠タリングを行っていれば，特に禁忌とすべき麻酔食含む）や悪心の誘発は代謝不全発作を引き起こ

薬はないとされる24）25）．

す可能性がある．事実，MCAD 欠損症の成人例においては飲酒後の死亡例が報告されており，飲酒はすすめられない．

3運動

6 医療費の問題
本疾患は平成 27 年 7 月に難病指定されており，
L‒カルニチンやリボフラビン投与による医療費の負担は大きくない．しかし，成人期に発症する

上述の通り，運動負荷によって急性発症するリような軽症例であっても，病状が進行し，持続的スクがある．ただし，いつから，どの程度厳格にな筋力低下によって就労が困難となったり，車椅

管理するかは不明である．学童以降では運動会や子生活となっている患者もいるなど経済的な支援

登山，持久走といった持続的な運動後はリスクがが必要な場合もある8）．

284

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グルタル酸血症 2 型（複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症）

285

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201929⊖1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病①糖原病Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅵ型，Ⅸ型②糖原病Ⅳ型③Fanconi⊖Bickel 症候群

糖原病はグリコーゲンの代謝障害（図 1）によ

コーゲンの合成や分解が障害される．肝を主病変り発症する疾患である．グリコーゲン代謝経路のとし，組織にグリコーゲンが蓄積する糖原病には酵素やトランスポーターなどの異常により，グリⅠ型，Ⅲ型，Ⅳ型，Ⅵ型，Ⅸ型がある．

①糖原病Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅵ型，Ⅸ型

疾患概要
糖原病Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅵ型，Ⅸ型では肝腫大と低血糖が生じる．Ⅰ型ではグリコーゲン分解のみでイプも原因遺伝子は AGL 遺伝子であり，遺伝形
式は常染色体劣性である．

なく糖新生も障害されるため，低血糖の程度が最

グリコーゲン分解によるグルコースの産生が障も強い．Ⅲ型の多くの症例では筋力低下や心肥大害されるため，食後 3～4 時間で低血糖が出現し，を伴う．

肝臓に多量の PLD が蓄積する．最も頻度の高い❶ 糖原病Ⅰ型
糖原病Ⅰ型はグルコース‒6‒リン酸を加水分解

Ⅲa 型（表 1）では骨格筋と心筋にも PLD が蓄積し，低血糖と肝腫大とともに筋症状および心症状しグルコースを生成，輸送するグルコース‒6‒ホが出現する．

スファターゼ（G6Pase）機構の障害による疾患❸ 糖原病Ⅵ型

で，主病型はⅠa 型（グルコース‒6‒ホスファター

糖原病Ⅵ型は PYGL 遺伝子がコードする肝グ

ゼ欠損症），Ⅰb 型（グルコース‒6‒リン酸 トラン

リコーゲン ホスホリラーゼの欠損により発症す

スロカーゼ欠損症）である（表 1）．遺伝形式はいる．遺伝形式は常染色体劣性である．

ずれのサブタイプも常染色体劣性である．

グリコーゲン ホスホリラーゼはグリコーゲン

グリコーゲン分解とグルコース新生によるグルのα‒1.4 結合からグルコースを切断しグルコー

コースの産生が障害されるため，食後 3～4 時間でス‒1‒リン酸を生成する反応を触媒する酵素で，低血糖が出現し，肝，腎，腸管に多量のグリコー

Ⅵ型では肝腫大と空腹時低血糖を生じる．

ゲンが蓄積する．糖原病Ⅰ型では，糖新生も障害❹ 糖原病Ⅸ型

されるため，糖原病の中で乳幼児期から最も著し

糖原病Ⅸ型はホスホリラーゼキナーゼの欠損にい低血糖が生じる．肝腫大とともに高脂血症，高より発症する．ホスホリラーゼキナーゼはグリ尿酸血症，成長障害，鼻出血などを呈する．Ⅰb

コーゲンホスホリラーゼを活性化する反応を触媒

型では好中球減少と易感染性を伴う．

する酵素で，4 種類のサブユニットの 4 量体とし❷ 糖原病Ⅲ型て存在し，それぞれのサブユニットの異常によ糖原病Ⅲ型はトランスフェラーゼ活性（4‒α‒グ

り，Ⅸa，Ⅸb，Ⅸc，Ⅸd 型が発症する．肝が罹患

ルカントランスフェラーゼ）とグルコシダーゼ活するⅨ型はⅨa，Ⅸb，Ⅸc 型であり，遺伝形式は，性（アミロ‒α‒1,6‒グルコシダーゼ）を有するグリⅨa 型は X 連鎖性，Ⅸb，Ⅸc 型は常染色体劣性でコーゲン脱分枝酵素の欠損症で，組織にホスホリある．

ラーゼ限界デキストリン（PLD）が蓄積する．欠損酵素の種類と罹患臓器（肝臓，骨格筋，心筋）によりサブタイプに分類される．いずれのサブタ

286

Ⅸa，Ⅸb，Ⅸc 型では肝腫大と空腹時低血糖を生じる．Ⅸc 型では筋症状や心筋症状を伴う．

表1

肝型糖原病
型

欠損酵素

0a
Ⅰ

17q21.31 von Gierke 病

グルコース‒6‒ホスファターゼ

G6PC

グルコース‒6‒リン酸トランスロカーゼ

G6PT1
11q23.3（SLC37A4）c

リン酸⊘ピロリン酸トランスロカーゼ

G6PT1
11q23.3（SLC37A4）a

グリコーゲン脱分枝酵素 肝筋型

AGL

1p21.2

Cori 病・
Forbes 病

グリコーゲン分枝酵素

GBE1

3p12.2Anderson 病

b

肝型

d

肝筋型（トランスフェラーゼ
単独欠損）

Ⅳ
Ⅵ
注 2）

備考

12p12.2

a

注 1）

Ⅸ

遺伝子座

GYS2

b

注 1）

Ⅲ

遺伝子

グリコーゲン合成酵素

肝ホスホリラーゼ

PYGL

14q22.1

Hers 病a

ホスホリラーゼキナーゼ αサブユニット

PHKA2

Xq22.13

XLG1⊘XLG2bβサブユニット

PHKB

16q12.1cγサブユニット

PHKG2

16p11.2

注 1）：従来Ⅷ型に分類されていたホスホリラーゼキナーゼ欠損症は現行ではⅨ型に分類される．
XLG：X‒linked liver glycogenosis：X 連鎖性肝型糖原病．
注 2）：Ib 型と Ic 型は同一遺伝子の異常により発症するとされているが，Ic 型は非常にまれで，不明な点が多
い．

人2）Ⅲ型

疫学

1

Ⅸ型が最も多く，Ⅰ型，Ⅲ型がそれに次ぐ．欧
米での発症頻度は糖原病 20,000～43,000 人に 1 人，

10 万人に 1 人3）である．

2 代謝経路グリコーゲン分解・解糖経路を図 1 に示す．

1）

10 万人に 1 人 ，Ⅰ型 10 万～30 万人に 1

Ⅸ型

診断の基準
1

疾患と疾患のサブタイプ❶ 糖原病Ⅰ型（1）Ⅰa 型

グルコース‒6‒ホスファターゼ欠損
グ ル コ ー ス ‒6‒リ ン 酸 ト ラ ン ス ロ

カーゼ欠損症
（3）
（Ⅰc 型

欠損症）
❹ 糖原病Ⅸ型 （ホスホリラーゼキナーゼ欠損症（2）Ⅰb 型

❸ 糖原病Ⅵ型 （肝グリコーゲンホスホリラーゼ

リン酸/ピロリン酸トランスロカー

ゼ欠損症）

症）
（1）Ⅸa 型

α2サブユニット異常症 （肝型）

（2）Ⅸb 型

βサブユニット異常症 （肝筋型）（3）Ⅸc 型 γ2サブユニット異常症 （肝型）
補記）Ⅰc 型は非常にまれである．
Ⅸa 型は肝型糖原病では唯一の X 連鎖性❷ 糖原病Ⅲ型（グリコーゲン脱分枝酵素欠損症）

疾患であり，X 連鎖性肝型糖原病（XLG）（1）Ⅲa 型

肝筋型ともいわれる．

（2）Ⅲb 型

肝型

（3）Ⅲd 型

肝 筋 型（α‒1,4‒グ ル カ ン ト ラ ン ス

Ⅸd 型は筋型糖原病の項を参照．

フェラーゼ単独欠損症）

29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病

287

グルコースライソゾーム酸マルターゼ（II）

ホスホリラーゼb キナーゼ
（IX）

グリコーゲン

グリコーゲン分枝酵素（IV）

ホスホリラーゼα（V, VI）

グリコーゲン合成酵素
（O）
UDPG

ホスホリラーゼ b

PLD
グリコーゲン脱分枝酵素（III）

グルコース－6－
ホスファターゼ（I）
グルコース

グルコース 1－P

グルコース 6－P
アルドラーゼ（XII）
フルクトーゼ 6－P

ホスホフルクトキナーゼ（VII）
フルクトーゼ1，
6－P

DHAP

グリセルアルデヒド3－P
トリオースリン酸イソメラーゼ（XIII）
3－P－グリセロールリン酸
ホスホグリセリン酸キナーゼ
3－ホスホグリセリン酸
ホスホグリセリン酸ムターゼ（X）2－ホスホグリセリン酸
β－エノラーゼ（XIV）
ホスホエノールピルビン酸

ピルビン酸
乳酸脱水素酵素（XI）
乳酸
図1

グリコーゲン分解・解糖経路

UDPG：ウリジンニリン酸グルコース，PLD：ホスホリラーゼ限界デキストリン，DHAP：ジヒドロキシ
アセトンリン酸，：酵素．

2

主要症状および臨床所見❶ Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅵ型，Ⅸ型に共通する主要症状
空腹時の低血糖症状，肝腫大，腹部膨満，低身288

長，成長障害．
❷ それぞれの疾患の主要症状
1）糖原病Ⅰ型
空腹時の低血糖症状，人形様顔貌，成長障害，

肝腫大，出血傾向（鼻出血）．
Ⅰb 型では易感染性がみられる．
2）糖原病Ⅲ型
空腹時の低血糖症状，肝腫大，成長障害．Ⅰ型

4 診断の根拠となる特殊検査❶ 食後の乳酸値の変化あるいはブドウ糖負荷試
験（mini column 1〈p.290〉参照）＊に比し低血糖症状は軽度であることが多い．Ⅲa

空腹時に高乳酸血症を呈する症例ではⅠ型の疑型とⅢd 型では経過中に筋力低下や心筋症をきた

いが強く，Ⅰ型では食後もしくはグルコース負荷

す．乳児期から運動発達遅滞がみられることがあで乳酸値が低下する．Ⅲ型，Ⅵ型，Ⅸ型では食後る．筋症状の出現時期は様々である．ミオパチー

もしくはグルコース負荷で乳酸値が上昇する．

症状が進行することがある．

❷ グルカゴン負荷試験（mini column 1〈p.290〉参3）糖原病Ⅵ型
空腹時の低血糖症状，肝腫大，低身長．Ⅰ型に比し症状が軽度であることが多く，無症状例もあ（Ⅰ型が疑われる症例ではグルカゴン負荷を実施しないことを推奨する）．
Ⅲ型では空腹時の負荷では血糖値が上昇しな

る．
4）糖原病Ⅸ型
空腹時低血糖症状，肝腫大，低身長．（Ⅰ型に比し症状が軽度であることが多く，無症状例もある）．Ⅸb 型では軽度のミオパチー症状を伴う．
補記）肝腫大の出現時期：糖原病Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅵ型，Ⅸ型における肝腫大は乳児期には発現するが，乳児期後期まで出現しないことがあることを考慮して診断を進める必要がある．
補記）空腹時低血糖の出現時期：特に夜間の哺乳間隔が長くなる乳児期後期以降に低血糖が明らかになる．

3照）＊

参考となる検査所見（1）空腹時低血糖（2）血中乳酸の上昇（Ⅰ型では空腹時に上昇．Ⅲ
型，Ⅵ型，Ⅸ型では食後に上昇）（3）肝逸脱酵素の上昇（4）低血糖時の代謝性アシドーシス（Ⅰ型）

い．食後 2 時間の負荷で血糖値が上昇する．
Ⅵ型では空腹時および食後 2 時間の血糖値が上昇しない．
Ⅸ型では空腹時および食後 2 時間の血糖値が上昇する．
❸ 肝生検＊
肝組織にグリコーゲンの著明な蓄積および脂肪肝を認める．
❹ 筋生検＊
肝筋型糖原病（Ⅲa 型，Ⅲd 型，Ⅸb 型）では筋組織にグリコーゲン（Ⅲ型では PLD）の蓄積を認める．Ⅲa 型とⅢd 型では多量の PLD が空胞様に蓄積する像がみられる．
❺ 酵素学的診断＊＊＊
末梢血もしくは生検肝組織，生検筋組織（肝筋型糖原病）で「1 疾患と疾患のサブタイプ」に示す酵素活性が欠損もしくは低下．
酵素学的検査に保険適用はなく，国内の検査可（5）高尿酸血症

能な施設にて検査を行う．

（6）脂質異常症補記）糖原病Ⅲ型，Ⅵ型，Ⅸ型では，末梢血を用（7）好中球減少（Ⅰb 型）

いた酵素診断を行う．糖原病Ⅸ型の一部で（8）高 CK 血症（Ⅲa 型，Ⅲd 型）

は赤血球のホスホリラーゼキナーゼ活性低（9）画像検査下を認めない症例があり，XLG2（X 連鎖

超音波検査，CT，MRI で肝腫大．グリコーゲ性糖原病 2）型に分類している．XLG2 型

ンの蓄積により超音波検査で肝エコー輝度上昇．

では，肝組織では酵素診断の信頼性が上昇

肝臓 CT の信号強度上昇（CT 値高値）．ただし高するが，酵素活性低下がなくても XLG2 型

脂血症の程度により脂肪沈着のため CT 値が低下は否定できない．

する場合もある．

29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病289

❻ 遺伝子解析＊＊＊

糖負荷試験の結果，糖原病が疑われる場

遺伝子診断にて病因となる遺伝子変異の同定（表 1）．

合，酵素活性測定あるいは遺伝子解析を行うことが推奨される．

Ⅰa 型 に は G6PC 遺 伝 子 に 日 本 人 好 発 変 異（c.648G＞T）が，Ⅰb 型には SLC37A4（G6PT1）
遺伝子に日本人好発変異（c.352T＞C p.W118R）がある．糖原病Ⅰ型では遺伝子解析を優先して行

5 鑑別診断糖原病を含む肝腫大，低血糖を示す疾患や肝炎などがあげられる．
糖 原 病 Ⅰ 型 で は フ ル ク ト ー ス ‒1,6‒ビ ス ホ スう．
2019 年 6 月現在では遺伝子検査に保険適用はな

ファターゼ欠損（尿中有機酸分析が診断に有用），
Fanconi‒Bickel 症候群との鑑別が必要である．

い．
補記）負荷試験についての注意

コントロール不良の糖尿病に出現する glyco-

糖原病の診断のために，Fernandes が提

genic hepatopathy は肝腫大，肝逸脱酵素の上昇，唱した経口ブドウ糖負荷試験，グルカゴン

肝組織のグリコーゲン蓄積が共通するが，糖尿病負荷試験，ガラクトース負荷試験が施行さのコントロールが改善するとそれらの症状は改善

れるが，負荷試験による病型診断は必ずしする．

も真の診断に合致しない．そのためブドウ肝型糖原病の負荷試験

1❶ 経口ブドウ糖負荷試験

1）実施方法：早朝空腹時に 1.75～2.0 g⊘kg（最大 50 g）のブドウ糖を経口投与する．水に溶解し 10% 程度のブドウ糖溶液として経口投与する．経口摂取ができないときには，経鼻胃管から注入する．
2）採血と測定項目：負荷前，負荷後 30 分，60 分，90 分，120 分の血糖，乳酸を測定する．
注意事項：長時間の絶食により重篤な低血糖が生じる危険が高い症例では，必ずしも夕食後から朝まで絶食にする必要はない．重篤な低血糖を引き起こさないように絶食開始後の血糖をモニタリングして試験を行う．
❷ グルカゴン負荷試験
1）実施方法：①空腹時グルカゴン負荷試験：早朝空腹時に 0.03 mg⊘kg（最大 1 mg）のグルカゴンを筋注する．
②食後グルカゴン負荷試験：食後 2 時間に 0.03 mg⊘kg（最大 1 mg）のグルカゴンを筋注する．
2）採血と測定項目：負荷前，負荷後 30 分，60 分，90 分，120 分の血糖，乳酸を測定する．
注意事項：Ⅰ型ではグルカゴン負荷試験で急激な代謝性アシドーシスをきたした事例があるため，Ⅰ型が疑われる場合にはグルカゴン負荷試験は実施しない．
ブドウ糖負荷試験・グルカゴン負荷試験の反応
負荷試験
経口ブドウ糖負荷

項目

290

Ⅰ型

乳酸 負荷前に比し負荷前軽度上昇するが基 負荷後準値を超えない

空腹時グルカゴン負荷 血糖 上昇
食後グルカゴン負荷

正常反応

血糖 上昇

Ⅲ型

Ⅵ型

Ⅸ型

高値 負荷後軽度上昇～上昇
低下 基準値を超え高値となることが多い実施しないことを推奨する

上昇
なし

上昇
なし

上昇

上昇

上昇
なし

上昇

（2）「2 主要症状および臨床所見」または「3 参

診断基準

6

考となる検査所見」のうち，肝腫大を認め，❶ 疑診

肝逸脱酵素の上昇，もしくは低血糖のいずれ（1）「2 主要症状および臨床所見」または「3 参

か 1 つが存在し，グルコース負荷試験で乳酸考となる検査所見」のうち，肝腫大を認め，が上昇した場合は，Ⅰ型以外の肝型糖原病

肝逸脱酵素の上昇，もしくは低血糖のいずれ（Ⅲ，Ⅵ，Ⅸ型）の疑診例とする．

か 1 つが存在し，グルコース負荷試験で乳酸低下を認めた場合は，糖原病Ⅰ型の疑診例とする．

❷ 確定診断酵素活性の低下もしくは遺伝子解析で病因となる遺伝子変異を確認したものを確定診断例とする．

a．糖原病Ⅰ型

治療と管理
1

表2

急性期の治療

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり重篤な低血糖やケトーシス，代謝性アシドーシスが発生することがある．低血糖やケトーシスに対し，経口摂取が可能な場合にはブドウ糖や炭水化物を経口摂取させる．経口摂取不良時にはブドウ糖の静脈投与を行う B ．

ブドウ糖必要量
年齢

グルコース必要量
GIR（mg⊘kg⊘min）

0～12 か月

7～9

1～3 歳

6～8

3～6 歳

6～7

6～12 歳

5～6

思春期（青年期）
成人緊急時のブドウ糖静脈内投与：ただちにブドウ糖の静脈注射（1 歳までは 0.5 g/kg/dose，1～6 歳
では 0.4 g/kg/dose）を行い，持続点滴に移行する（持続点滴のブドウ糖投与量は当初 12 時間は表 2

53～4〔Kishnani PS, et al. Glycogen storage disease typeⅢ diagnosis and management
guidelines. Genet Med. 2010；12：446‒
463 より〕の必要量の 125～150% とするが，適宜血糖値をモ
ニタリングして増減する．）B 3）．

にする B 5）．自己血糖測定＊＊＊を状況に合わせ上記治療により改善されない代謝性アシドーシ

適宜行う．

スは，炭酸水素ナトリウムの投与により補正する

1）乳児期

B．

（1）母乳または糖原病用フォーミュラを 2～3 時

乳酸フリーの輸液を使用することが望ましいという意見がある D ．

2

間ごとに与える．3～4 時間以上の睡眠をとるようになった後は，血糖値にあわせ睡眠中でも 3～4 時間以内に哺乳を行う．頻回哺乳でも慢性期の管理低血糖になる場合は経鼻夜間持続注入を行う．

❶ 食事療法による低血糖の予防（2）人工乳を飲んでいる児は，乳糖フリーの糖原

少量頻回食や夜間持続注入を行う．特殊ミルク

病用フォーミュラに変更するのが望ましい．

として糖原病用フォーミュラ，非加熱のコーンス

母乳は乳糖を含むが，利点が多いため中止す

ターチ（食品として市販されているもの）を投与る必要はない D 4）5）．

し，低血糖を予防する B

4）

血糖値を 70 mg/dL 以上に維持することを目標

2）幼児期以降（1）食事回数を 7～8 回/day の少量頻回食とする．

29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病291

日中は朝，昼，夕食の 3 回食に加え，空腹時（7）糖質として，デンプン，麦芽糖，ブドウ糖を間が 3～4 時間以内となるように，それぞれの摂取させる B 3）．味付けとして人工甘味料も中間に炭水化物主体の補食または糖原病用使用できる．

フォーミュラか糖原病用フォーミュラと非加（8）非加熱コーンスターチの開始時には，腹部膨熱コーンスターチを混合したものを摂取す

満，鼓腸，下痢に注意する．これらの症状はる．就寝前に糖原病用フォーミュラや非加熱

2 週間程度で改善することが多いが，2 歳未満

コーンスターチの摂取を行う．1～2 歳もしくの乳児では膵アミラーゼの活性が不十分であは夜間低血糖がみられる患者では，さらに就るため，十分な注意の下に使用する D 4）6）．

寝 3～4 時間後にも糖原病用フォーミュラと（9）非加熱のコーンスターチは 1 g に対し 2～3

コーンスターチを混合したものを摂取する

mL の常温の水を加えて混和し飲用する．加B 4）．

熱することにより分解がすすみ血糖維持効果（2）1～2 歳以上では，非加熱コーンスターチを投が下がるため，高温のお湯は使用しない4）5）．

与し低血糖を予防する B ．非加熱コーンス（10）夜間持続注入では，注入終了後やポンプト

ターチを開始するときには，少量（0.25～1.0

ラブル等の中断時に低血糖が出現することg/kg）から開始し，日中は血糖を 4 時間程度があり，注意を要する．朝食は夜間持続注入

保持できる量（1～1.6 g/回程度）までゆっく

終了後できる限り早く（15～30 分以内に）摂り増量する B

4）
6）

．就寝前の非加熱コーンス

取させる C ．

ターチは早朝起床時までの血糖値が保たれる

補記）①特殊ミルク事務局に申請をすることによ

量（ただし，最大 2～2.5 g/kg/回程度まで）り，糖原病用フォーミュラが入手可能であとする B ．

る．糖原病用フォーミュラは糖質として，（3）上記の方法で夜間低血糖が出現する場合に乳糖を含まず，グルコースとデキストリン

は，就寝後の糖原病用フォーミュラとコーンやデンプンを含み，脂肪として植物性脂肪

スターチの混合の摂取回数を増加させる．もを含んでいる．昼用（明治 GSD‒D）と夜用

しくは，糖原病用ミルクまたはグルコースポ（明治 GSD‒N）があり，夜用の組成は低血

リマー（マルトデキストリン，粉あめ）の夜糖を防ぐために糖質が主成分である．牛乳

間持続注入により低血糖を予防する B 4）．

アレルギー児のために，大豆タンパク由来（4）小児では 3～4 時間，思春期以降では 4～6 時
4）のミルク（昼用：明治 8007，夜用：明治．ただし，遺伝子8009）も選択できる．カルシウムやミネラ

変異が同じであっても個々の患者による血糖ル，ビタミン類の補充のため，乳幼児だけ維持の状態（fasting period）は大きく異なる

でなく，非加熱コーンスターチとあわせてため，空腹時間は血糖値にあわせ適宜増減し学童・成人にも使用する6）．

調整する．

②持続注入は経鼻胃管により注入するが，間以上の空腹を避ける B（5）1 日のエネルギー摂取量は理想体重における症例によっては胃瘻造設が考慮される．Ⅰ

必要量を基本とする（コーンスターチ，糖原

b 型では炎症性腸疾患や易感染性の問題が病用ミルクのエネルギーも総エネルギーに含

あ り， 胃 瘻 造 設 は G‒CSF（granulocyteむ）B ．1 日のエネルギー摂取における 3 大栄

colony stimulating factor，顆粒球コロニー

養素の比率は炭水化物 70～75%，タンパク形成刺激因子）使用下に慎重に考慮すべき

4）
6）

10～13%，脂質 15～17% B とする．

（6）ショ糖，果糖，乳糖，ガラクトースの摂取を（1.0 g/kg/回の摂取で乳酸上昇制限する B 4）．
の報告がある7））292

である C ．

3

薬物療法

❶ 高尿酸血症の治療

療・予防のため，Ⅰb 型の好中球減少症に対し，
G‒CSF＊投与を行う B 4）．糖原病Ⅰb 型の好中球減少症は少量の G‒CSF に反応するので，隔日投

高尿酸血症に対し，アロプリノール＊（10 mg/

与からはじめることが推奨される．また，G‒CSF

kg/day 分 3），フェブキソスタット＊（腎機能障により，髄外造血が亢進して脾腫が引き起こされ害のある人にも使用可能）が有効である B ．

ることがあるため注意が必要である．

❷ 代謝性アシドーシスの治療
適切な食事療法を行っても静脈血の BE が－5
mmol/L または HCO3－が 20 mmol/L 未満のときには補正を行う C ．クエン酸カリウム（ウラリット＊）を 8～12 時間ごとに経口投与する C ．
❸ 慢性腎障害の治療
尿中アルブミン/クレアチニン比上昇（＞30μg/

易感染者への抗菌薬の予防投与が考慮される
D．

4 sick day の対応「1 急性期の治療」（前述）に準ずる．

5 移植医療mg Cre）またはタンパク尿（＞0.2 mg/mg Cre）

肝硬変や肝癌発生のリスクが高い場合，およびに対し，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害

治療抵抗性の低血糖に対し肝移植が考慮される

薬＊やアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤（ARB）

C ．Ⅰ型に対する肝移植は低血糖や肝障害を改善＊を投与する C ．

するが，腎障害には効果がみられない．Ⅰb 型の好高血圧が持続する場合にはほかの降圧剤の投与を追加する C ．
❹ ビタミン，ミネラル，鉄欠乏の治療
カルシウムやビタミン D，ビタミン B1，鉄の不足に注意し，糖原病用フォーミュラや内服薬で適中球減少症は肝移植により改善しない場合がある．
腎不全に対し腎移植が考慮される C ．

6 外科手術の際の管理
可能な限り緊急手術は避ける．外科手術に先行宜補充する C ．

して，出血時間の正常化と血糖のコントロールを❺ 脂質異常症の治療行う．出血時間の正常化のために，ブドウ糖の投食事療法を行っても高トリグリセリド血症が持与を行う．（持続胃管からの投与を 1 週間，また続するときには胆石症や膵炎，動脈硬化を予防す

4）．周術は，ブドウ糖の点滴静注を 24～48 時間）

るために脂質異常症治療薬（スタチン系，フィブ

期の血糖と乳酸のモニタリングを注意深く行う

ラート系）を投与する D ．腎障害があると副作用

C．

発現の危険性が増す脂質異常症治療薬があることに注意を要する．
❻ 好中球減少症，好中球機能障害に対する治療（糖原病Ⅰb 型）

7 生活上の一般的注意事項
肝腫大があるときには肝破裂の危険があるため接触するスポーツを避ける B ．

感染症重篤化の予防および炎症性腸疾患の治フォローアップ指針
1

フォロー項目

0～3 歳では 1～2 か月，3～20 歳では 2～3 か月，
成人では 3～6 か月間隔程度で定期診察を行う3）5）．

❶ 問診
低血糖症状の有無，入院の有無，感染症罹患の有無，鼻出血や下痢の有無，食事療法の確認，精神運動発達の評価．

29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病

293

❷ 身体診察に行う．腫瘍の検出率を上げるために造影剤の使

身長，体重，肝臓，脾臓，血圧，皮膚所見，関用が望ましい．
2）心臓超音波検査

節所見など❸ 血液検査

肺高血圧症の評価のため，10 歳以降は 1～3 年（1）血糖日内変動の測定毎に行う．

（2）血 算，C r e，B U N，N a，K，C l，C a，P，

❺ その他参考となる所見

AST，ALT，γGTP，TP，ALB，血糖，尿中

血小板凝集能，尿中乳酸排泄（乳酸/Cre），

または血中ケトン体，乳酸，尿酸，コレステ

GFR， 腫 瘍 マ ー カ ー（10 歳 ご ろ か ら，AFP，

ロール，TG，血液ガス分析（静脈血），PT，

CEA），骨密度

尿定性・沈渣，尿中ミクロアルブミン/クレア

補記）上記の検査間隔は所見によってはより頻回チニン比に行う必要がある．

❹ 画像検査2 特殊ミルクの使用

1）腹部画像検査
肝腫大，肝硬変，肝細胞腫瘍（良性の肝腺腫，
まれに肝細胞癌），腎障害などの評価．
腹部超音波検査：18 歳未満では初回と 12～24
か月ごとに行う．
腹部 CT・MRI 検査：18 歳以降もしくはすでに肝腺腫を発症している児では 6 か月～12 か月ごと

本疾患は生涯にわたる食事療法が必要であるため，特殊ミルクを継続して使用する．

3 その他
Ⅰa 型，Ⅰb 型は常染色体劣性の遺伝形式であり，必要に応じて遺伝カウンセリングを行う．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

Ⅰ型は他の肝型糖原病とは異なり，成人後も低血糖は改善されないため，少量頻回食と特殊ミル
ク，非加熱コーンスターチまたは夜間持続注入による食事療法を生涯継続する．
10 歳頃から良性の肝腺腫が出現し，ごくまれに一部は悪性化するため，定期的な画像検査が必要
である．

2 飲酒
肝臓に負荷がかかるため，推奨しない．

3 運動
肝腫大があるため，接触のあるスポーツは避ける．

4 妊娠・出産

15 歳以上の症例ではタンパク尿，血尿，高血圧

多囊胞性卵巣，月経不順，月経過多となることなど腎障害が出現する．血糖コントロールが不良もあるが，自然妊娠は可能である．経口避妊薬をの症例では，慢性腎障害を合併しやすい．

処方するときには，エストロゲンは良性および悪ときに，肺高血圧症，思春期遅発症，膵炎や胆性の肝細胞腫瘍に関連するため，可能であればエストロゲンの投与を避ける．薬物療法で用いてい石症を発症することがある．
糖原病Ⅰb 型では炎症性腸疾患を合併することる ACE 阻害薬，ARB，高脂血症治療薬，アロプがある．糖原病Ⅰb 型の 77% の患者に炎症性腸疾

リノールは胎児の催奇形性のため妊娠中は中止す

8）

患がみられたとの報告がある ．Ⅰb 型では甲状腺自己免疫疾患や甲状腺機能低下症の頻度が上昇
8）

する ．

294

る B 4）．
胎児の発育のためには正常血糖を保つことが大切であり，非加熱コーンスターチの摂取の増量が必要な場合や，経管栄養やグルコースの静脈投与加する．平成 27 年から指定難病であり，医療費はが必要な場合がある．妊娠中はエストロゲンが上補助されているが，大量のコーンスターチを連日昇するため，肝腺腫が大きくなる場合があり，妊必要とし，これにかかる支出がある．

娠分娩を通して，腹部超音波検査によりモニタリ
ングする2）．妊娠により腎障害の悪化がみられる
ことがある．

5

医療費の問題6 その他
成人後も少量頻回食と就眠前のコーンスターチを必要とするため，日中は定時に食事休憩を取る
必要があり，夜間は 5～6 時間以上の睡眠がとれな

生涯にわたる治療を必要とし，肝腺腫や腎障害

い（もしくは経鼻夜間持続注入を行う必要があなどの合併症は成人後に問題となることが多く，る）．このような生活上の制限があるため，職種や受診や検査も頻回に必要となるため，医療費も増

就労形態が制限される場合がある．

引用文献
1）Maichele AJ, et al. Mutations in the testis/liver isoform of
the phosphorylase kinase gamma subunit（PHKG2）cause
autosomal liver glycogenosis in the gsd rat and in
humans. Nat Genet 1996；14：337‒340.
2）Lei K‒J, et al. Mutations in the glucose‒6‒phosphatasegene that cause glycogen storage disease type 1a. Science
1993；262：580‒583.
3）Kishnani PS, et al. Glycogen storage disease type Ⅲ diagnosis and management guidelines. Genet Med 2010；
12：446‒4634）Kishnani PS, et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease typeⅠ：a practice guideline of theAmerican College of Medical Genetics and Genomics.
Genet Med 2014；16（11）：e1.
5）Rake JP, et al. Guidelines for management of glycogenstorage disease typeⅠ‒ European Study on GlycogenStorage Disease TypeⅠ（ESGSDⅠ ）. Eur J Pediatr
2002；161 Suppl 1：S112‒119.
6）特殊ミルク共同安全事業安定開発委員会．わかりや
すい肝型糖原病食事療法 2013．
7）Fernandes J. The effect of disaccharides on the hyperlactacidaemia of glucose‒6‒phosphatase‒deficient children.
Acta Paediatr Scand 1974；63（5）：695‒698.
8）Visser G, et al. Consensus guidelines for management ofglycogen storage disease type 1b‒ European Study on
Glycogen Storage Disease Type 1. Eur J Pediatr 2002；
161 Suppl 1：S120‒123.

参考文献
・Yuan‒Tsong Chen, et al. Glycogen storage disease. Valle D,
et al eds. OMMBID. McGraw Hill：2018（http://www.
ommbid.com）

b．糖原病Ⅲ型

治療と管理
1

急性期の治療

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低2 慢性期の管理❶ 食事療法

血糖やケトーシスが発生することがある．低血糖

1）低血糖の予防やケトーシスに対し，経口摂取が可能な場合には（1）特に乳児や小児では，飢餓を避け，少量頻回糖分を経口摂取し，経口摂取不良時にはグルコースの静脈投与を行う B ．

食を行う B ．
（2）1 日のカロリー摂取量は理想体重における必要量を基本とする B ．
（3）低血糖がある場合には，就寝前の軽食や非加29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病295

熱のコーンスターチ投与，または必要に応じには薬物治療 B などを行う．

夜間持続注入により低血糖を予防する I A ．

心筋症の治療に使用されるβ遮断薬は低血糖の（4）乳幼児は乳糖・果糖除去低脂肪フォーミュラ

症状をマスクする可能性があるので注意して使用

昼間用（明治 GSD‒D，明治 8007）と夜間用すること B ．

（明治 GSD‒N，明治 8009）を中心に，学童は

2）脂質異常症の治療

コーンスターチを中心に投与する．

高コレステロール血症や高 TG 血症に対して，（5）非加熱のコーンスターチ療法は血糖を 4 時間

薬物療法（スタチン系，フィブラート系）を行う．

保持するために 1～2 g/kg からはじめ，血糖

スタチン製剤の投与により筋症状が悪化することを見ながら回数と量を調整する．

があり，注意を要する．

（6）糖原病Ⅲ型では食事における 3 大栄養素の比

3）高尿酸血症の治療率は同年代の健常児と同等とするが，ミオパ

高尿酸血症に対し，アロプリノール＊（10 mg/

チーと心筋症に対して下記の高タンパク食やkg/day 分 3），フェブキソスタット＊（腎機能障

ケトン食を考慮する C ．

害のある人にも使用可能）が有効である B ．

（7）ショ糖，果糖，乳糖を 1 回に大量に与えない．
（たとえば 1 g/kg 以上）B ．
（8）血糖を 70～140 mg/dL の範囲に保つことを目標とする C ．
2）ミオパチーと心筋症に対する食事療法❸ sick day の対応
急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低血糖やケトーシスが発生することがある．治療は糖原病Ⅰ型に準じる B ．
❹ 移植医療低血糖を予防する食事療法により，炭水化物摂成人期の合併症として，肝硬変や肝細胞癌発生

取量が増加し，食後の血糖が高値となると，組織のリスクが高い場合，また，治療抵抗性の低血糖への PLD の蓄積が増加し，Ⅲa とⅢd 型のミオパに対し肝移植が選択される場合がある．肝移植はチーや心筋症を悪化させる可能性がある．Ⅲa 型

低血糖や肝腫瘍，肝硬変に効果的であるが，ミオのミオパチーや心筋症を呈する患者では，ケトン

パチーや心筋症に対する効果は知られていない．

食や，高タンパク（全カロリーの 25%）低炭水化❺ 外科手術の際の管理物（50% 未満）食が効果を示したという報告があ

周術期の血糖の管理を注意深く行う C ．

る V C．

麻酔時にサクシニルコリンなど横紋筋融解症をケトン食には，ケトンフォーミュラ（明治 817‒

引き起こしうる麻酔薬の使用には注意が必要であB）や MCT オイルなどを使用する．低血糖を防る C．

止 す る た め， 非 加 熱 の コ ー ン ス タ ー チ や 明 治❻ 生活上の一般的注意事項

GSD‒N を併用し，食事療法を行う．脂質異常症，
微量元素の不足などに注意して行う．

肝腫大があるときには肝破裂の危険があるため接触するスポーツを避ける B ．

❷ 薬物療法1）心筋症の治療
肥大型心筋症のために心機能低下が生じる場合

フォローアップ指針
1

フォロー項目❶ 問診
低血糖症状の有無，入院の有無，感染症り患の296

有無，食事療法の確認，運動発達．
❷ 身体診察身長，体重，肝臓，血圧，神経学的評価（運動発達，筋力，運動機能）など．

❸ 血液検査①血糖日内変動の測定，②AST，ALT，PT，年間隔で行う．
2）心臓超音波検査

TB，TP，ALB，CK，血糖，尿酸，乳酸，尿中ケⅢa 型では 12～24 か月間隔に行う．

トン体，コレステロール，TG，血液ガス分析なⅢb 型では初回の検査を行い，4 年毎に反復す

ど．

る．

❹ 画像検査

3）心電図

1）腹部画像検査
肝腫大，肝硬変，肝腺腫などの評価．
腹部超音波検査：小児では初回と 12～24 か月ごとに行う．

不整脈の評価．Ⅲa では 2 年毎に行う．症状がある場合には精査をする．
上記の検査間隔は所見によってはより頻回に行う必要がある．

腹部 CT・MRI 検査：特に成人では 6 か月～1

成人期の課題1

食事療法

成人期には低血糖をきたすリスクが低くなる．
Ⅲa 型，Ⅲd 型では，筋症状として小児期に軽度の運動発達遅滞がみられ，成人期には筋力低下が進行し，歩行不能となる症例がある．また，心筋4 運動
ミオパチーに対し，適度の運動や理学療法を行う．

5 妊娠・出産

肥大がみられ，肥大型心筋症や心不全の症状が出妊娠可能な女性に対して，エストロゲンは良性現することがある．不整脈にも注意が必要である．

および悪性の肝細胞腫瘍に関連するため，経口避Ⅲa 型のミオパチーや心筋症を呈する患者で妊薬を処方するときには，注意が必要である．糖は，高タンパク（全カロリーの 25%），低炭水化

原病Ⅲ型では，腺腫の危険性があるので，可能で物（50% 未満）食やケトン食が効果を示したといあればエストロゲンの投与を避けることが望ましう報告があり，行うことを考慮する V C ．成人でい．糖原病Ⅲ型の女性では若年から多のう胞性卵は固形食の食材としてケトンフォーミュラ（明治巣がみられることがあることが知られる．

817‒B）を使用することがある．

2

腫瘍等

成人期に，肝に良性の腫瘍（腺腫）や，肝硬変，
まれに肝細胞がんが発生することがある．

3

飲酒

飲酒は低血糖を引き起こす可能性があるため，大量の飲酒をさける．

妊娠中に肝腺腫が大きくなる場合があるため妊娠分娩を通して，肝臓超音波検査などによりモニタリングする必要がある．
正常血糖を保つことが大切である．コーンス
ターチの摂取の増量が必要な場合や，経管栄養やグルコースの静脈投与が必要な場合がある．

6 医療費の問題
指定難病である．

29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病

297

c．糖原病Ⅵ型

治療と管理
1

率は同年代の健常児と同等とする．

急性期の治療（7）ショ糖，果糖，乳糖を 1 回に大量に与えない．

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低（たとえば 1 g/kg 以上）B ．

血糖やケトーシスが発生することがある．低血糖❷ 薬物療法やケトーシスに対し，経口摂取が可能な場合には

1）脂質異常症の治療

糖分を経口摂取し，経口摂取不良時にはブドウ糖の静脈投与を行う B ．

2

高コレステロール血症や高 TG 血症に対して，
薬物療法（スタチン系，フィブラート系）を行う．
2）高尿酸血症の治療

慢性期の管理

高尿酸血症に対し，アロプリノール＊（10 mg/❶ 食事療法による低血糖の予防

kg/day 分 3），フェブキソスタット＊（1）飢餓を避け，特に乳児や小児では少量頻回食❸ sick day の対応を行う B ．

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低（2）1 日のカロリー摂取量は理想体重における必要量を基本とする B ．

血糖やケトーシスが発生することがある．治療は糖原病Ⅰ型に準じる B ．

（3）低血糖がある場合には，就寝前の軽食や非加熱のコーンスターチ投与，または必要に応じ❹ 移植医療1）肝合併症の治療

I A．

成人期の合併症として，肝硬変や肝腺腫，肝細（4）乳幼児は乳糖・果糖除去低脂肪フォーミュラ

胞癌がある．肝硬変や肝細胞癌発生のリスクが高夜間持続注入により低血糖を予防する

昼間用（明治 GSD‒D，明治 8007）と夜間用

い場合，肝移植が選択される場合がある．

（明治 GSD‒N，明治 8009）を中心に，学童は❺ 外科手術の際の管理

コーンスターチを中心に投与する．
（5）非加熱のコーンスターチ療法は血糖を 4 時間保持するために 1～2 g/kg からはじめ，血糖を見ながら回数と量を調整する．

周術期の血糖の管理を注意深く行う C ．
❻ 生活上の一般的注意事項
肝腫大があるときには肝破裂の危険があるため接触するスポーツを避ける B ．

（6）糖原病Ⅵ型では食事における 3 大栄養素の比

フォローアップ指針
1

フォロー項目❶ 問診
低血糖症状の有無，入院の有無，感染症り患の有無，食事療法の確認．
❷ 身体診察身長，体重，肝臓，血圧など．
❸ 血液検査①血糖日内変動の測定，②AST，ALT，PT，TB，

298

TP，ALB，血糖，尿酸，乳酸，尿中ケトン体，コ
レステロール，TG，血液ガス分析など．
❹ 画像検査1）腹部画像検査
肝腫大，肝線維症，肝硬変，肝腺腫，肝細胞癌などの評価．
腹部超音波検査：小児では初回と 12～24 か月毎に行う．
腹部 CT・MRI 検査：特に成人では 6 か月～1

年間隔で行う．

例の報告がある）

2）心臓超音波検査
12～24 か月間隔に行う．（心筋症をきたした症

成人期の課題成人期に，肝に良性の肝線維症，腫瘍（腺腫）や，肝硬変，まれに肝細胞癌が発生することがある．空腹時低血糖は改善し，多くの症例で，食事療法を行わなくても血糖が保持される．
飲酒は低血糖を引き起こす可能性があるため，大量の飲酒をさける．

1 妊娠・出産
妊娠分娩を通して，注意深いフォローアップが必要である．正常血糖を保つことが大切である．

2 医療費の問題
指定難病である．

d．糖原病Ⅸ型

治療と管理
1

急性期の治療

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低血糖やケトーシスが発生することがある．低血糖やケトーシスに対し，経口摂取が可能な場合にはを見ながら回数と量を調整する．
（6）糖原病Ⅸ型では食事における 3 大栄養素の比率は同年代の健常児と同等とする．
（7）ショ糖，果糖，乳糖を 1 回に大量に与えない．
（たとえば 1 g/kg 以上）B ．

糖分を経口摂取し，経口摂取不良時にはグルコー❷ 薬物療法スの静脈投与を行う B ．

1）脂質異常症の治療

2

慢性期の管理❶ 食事療法による低血糖の予防（1）飢餓を避け，特に乳児や小児では少量頻回食を行う B ．
（2）1 日のカロリー摂取量は理想体重における必要量を基本とする B ．
（3）低血糖がある場合には，就寝前の軽食や非加高コレステロール血症や高 TG 血症に対して，
薬物療法（スタチン系，フィブラート系）を行う．
2）高尿酸血症の治療
高尿酸血症に対し，アロプリノール＊（10 mg/
kg/day 分 3），フェブキソスタット＊❸ sick day の対応
急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低血糖やケトーシスが発生することがある．治療は熱のコーンスターチ投与，または必要に応じ糖原病Ⅰ型に準じる B ．

夜間持続注入により低血糖を予防する I A ．

❹ 移植医療（4）乳幼児は乳糖・果糖除去低脂肪フォーミュラ

1）肝合併症の治療

昼間用（明治 GSD‒D，明治 8007）と夜間用

糖原病Ⅸ型のうち，PHKA2 の異常によるⅨa（明治 GSD‒N，明治 8009）を中心に，学童は型では成人期には肝逸脱酵素が正常化することもコーンスターチを中心に投与する．

多いが，肝腺腫や肝硬変を発症する場合がある．

（5）非加熱のコーンスターチ療法は血糖を 4 時間

PHKG2 の異常によるⅨc 型では他の型のⅨ型に保持するために 1～2 g/kg からはじめ，血糖比し成人期に肝硬変や肝腺腫，肝細胞癌を発症す

29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病

299

るリスクが高い．肝硬や肝細胞癌発生のリスクが高い場合，肝移植が選択される場合がある．
❺ 外科手術の際の管理❻ 生活上の一般的注意事項
肝腫大があるときには肝破裂の危険があるため接触するスポーツを避ける B ．

周術期の血糖の管理を注意深く行う C ．

フォローアップ指針
フォロー項目1❶ 問診

小児では腹部超音波検査が有用であり，初回および 12～24 か月ごとに行うべきである．
腹部 CT や MRI 検査：特に成人では 6 か月から低血糖症状の有無，入院の有無，感染症り患の1 年間隔で検査を行う．

有無，食事療法の確認，精神運動発達の問診を行

2）心臓超音波検査，心電図う．

PHKB の異常では肥大型心筋症をきたす場合❷ 身体診察身長，体重，肝臓，血圧，筋力など．
❸ 血液検査①血糖日内変動の測定：適宜行う．

があるため，12～24 か月間隔に循環器の評価を行う．
3）神経学的評価
運動発達，筋力，運動機能の評価を行う．

②AST，ALT，PT，TB，TP，ALB，CK， 血

上記の検査間隔は所見によってはより頻回に行糖，尿酸，乳酸，尿中ケトン体，コレステロー

う必要がある．Ⅸa 型では，成長に伴い低血糖やル，TG，血液ガス分析．

肝腫大が改善することが多い．頻度は低いがⅨa❹ 画像検査型でも肝腺腫や肝硬変を発症した報告がある．

1）腹部画像検査
肝腫大，肝硬変，肝腺腫などについて評価する．

成人期の課題Ⅸa 型では，成長に伴い低血糖や肝腫大が改善することが多い．
成人期に，肝に良性の腫瘍（腺腫）や，肝硬変，
まれに肝細胞癌が発生することがある．また肝線維症の発症が多い．
Ⅸb 型では肥大型心筋症をきたす場合がある．

1

食事療法を含めた治療の継続

空腹時低血糖は改善し，多くの症例で，食事療300法を行わなくても血糖が保持される．

2 妊娠・出産
妊娠分娩を通して，注意深いフォローアップが必要である．正常血糖を保つことが大切である．

3 医療費の問題
指定難病である．

②糖原病Ⅳ型

疾患概要
糖原病Ⅳ型はグリコーゲン分枝鎖酵素欠損症であり，GBE1 遺伝子の異常により生じる．α‒1,6部位のグルコースにグルコースポリマーを転移す
る酵素が欠損するため，組織に分枝鎖の少ないア
ミロペクチン様グリコーゲンが蓄積し，肝脾腫，筋力低下などをきたす．低血糖は認めない．遺伝
形式は常染色体劣性である．

疫学
発症頻度は非常にまれである．

診断の基準
1

臨床病型

（1）肝型（重症肝硬変型）（2）非進行性肝型（3）致死新生児神経・筋型（4）小児筋・肝型（5）成人型（ポリグルコサン小体病）

2

主要症状

❶ 肝型（重症肝硬変型）
乳児期に進行する肝不全，肝硬変，脾腫，筋緊張低下，心筋症．低血糖は認めない．徐々に肝硬変，門脈圧が亢進する．
❷ 非進行性肝型
肝機能障害，肝腫大．非進行性で肝硬変を示さ

PAS 陽性の封入体を認める．
補記）肝逸脱酵素や血清 CK 値の上昇がみられない症例がある．

4 診断の根拠となる特殊検査（1）赤血球または肝臓または筋組織におけるグリ
コーゲン分枝酵素活性の低下．＊＊＊（2）遺伝子解析で GBE1 遺伝子に病因となる遺伝子変異の同定．＊＊＊（3）電顕所見で肝あるいは筋組織にアミロペクチ
ン様グリコーゲンの凝集蓄積．＊＊＊
現時点では（1），（2）の検査に保険適用はない．
施行可能な施設に依頼して行う．

5 鑑別診断ない．

（1）肝硬変を呈する疾患❸ 致死新生児神経・筋型（2）致死新生児神経・筋型では他のフロッピーイ

関節拘縮，胎児水腫，重度の神経症状，心筋症．
❹ 小児筋・肝型
筋力低下，肝機能異常，心筋障害．
❺ 成人型（ポリグルコサン小体病）
概ね 40 歳以降に認知症や神経症状を呈する．

3

参考となる検査所見

ンファントを示す疾患

6 診断基準❶ 疑診
主要症状を認め，「4 診断の根拠となる特殊検査」のうち，（3）を認めるものを疑診例とする．
❷ 確定診断（1）肝逸脱酵素の上昇

酵素活性の低下もしくは遺伝子解析で GBE1

（2）肝組織化学所見

遺伝子に病因となる遺伝子変異を確認したものを光顕所見で間質の線維化，肝細胞の腫大．

確定診断例とする．

細胞質内に好塩基性のジアスターゼ耐性の29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病

301

治療と管理1

肝移植である．肝移植は進行性の肝障害のみでな

治療

く，筋症状にも効果がある可能性がある C ．

根本的な治療法は現時点では開発されていない．
❶重症肝硬変や致死性の型では全身管理を行う C❷ 心筋症の治療
対症療法を行う．
❸ ミオパチーに対する治療

進行する肝障害に対する唯一効果がある治療は国外では心臓移植が選択された報告がある．

フォローアップ指針
1

アンモニアなどを測定する．

フォロー項目2）画像検査❶ 定期診察腹部画像検査（腹部超音波検査，腹部 CT や

肝障害や神経所見の評価を行う B ．

MRI 検査）により肝硬変などについて評価する B ．

❷ 検査1）血液検査AST，ALT，PT，ビリルビン，アルブミン，

成人期の課題（1）典型的な糖原病Ⅳ型である重症肝硬変型でが，進行し死の転帰をたどる．

は，肝硬変が進行し，肝移植を施行しないと，（3）成人型（ポリグルコサン小体病）では根本的

5 歳までに死亡する．肝移植を施行された場

な治療がないため，対症療法を行う．

合，免疫抑制療法など，必要な治療を継続す
る．
（2）小児筋・肝型では，進行の経過は様々である

1 医療費の問題
指定難病である．

③Fanconi‒Bickel 症候群

疾患概要
Fanconi‒Bickel 症候群は，グルコーストランス

トースの両方向性の転送が障害され，肝，腎へのポーター 2（GLUT2）の機能異常により引き起こ

グリコーゲンの蓄積，グルコースとガラクトース

されるまれな疾患である．疾患遺伝子は SLC2A2の利用障害，尿細管障害を発症する．肝腫大，空遺伝子であり遺伝形式は常染色体劣性である．

腹時低血糖，食後高血糖，成長障害，Fanconi 型

肝細胞，膵β細胞，腎臓尿細管細胞，赤血球における単糖類，おもに D‒グルコースと D‒ガラク

302

尿細管障害，高ガラクトース血症を呈する．

診断の基準主要症状

1

肝腫大，空腹時の低血糖症状，腹部膨満，成長障害，くる病症状．

肝細胞の脂肪変性．

4 鑑別診断糖原病Ⅰ型，Ⅲ型，Ⅳ型，Ⅵ型，Ⅸ型および高補記）肝腫大の出現時期について：肝腫大は通ガラクトース血症を示す疾患（ガラクトース代謝

常，新生児期にはみられず，乳児期に増大する．

異常症，門脈大循環シャント，シトリン欠損症な参考となる検査所見2❶ 空腹時低血糖と食後の高血糖❷ Fanconi 型近位尿細管障害

ど）．

5 診断基準❶ 疑診

尿糖，汎アミノ酸尿，高カルシウム尿，重炭酸

主要症状における肝腫大を認め，参考となる検イオンの喪失，低リン血症，高リン尿症低ナトリ

査所見において，空腹時低血糖と食後の高血糖，

ウム血症，低カリウム血症，尿細管性アシドーシ

Fanconi 型尿細管障害，高ガラクトース血症の 3

ス．

つを認めるものを疑診例とする．

❸ 高ガラクトース血症❷ 確定診断＊＊❹ 高 ALP 血症❺ 骨 X 線のくる病所見

3

診断の根拠となる特殊検査

遺伝子解析にて SLC2A2 遺伝子の 2 つのアレルに病因となる変異が同定されたものを確定診断例とする．

❶ 組織所見＊肝細胞，近位尿細管へのグリコーゲンの蓄積と治療と管理特異的な治療法はない．
❶ 近位尿細管障害の治療 B
水分，電解質，ビタミン D，リン，重炭酸イオンの補充を行う．
❷ 血糖コントロール B
適切なカロリー摂取量を保ち，頻回に食事摂取

低血糖に対しては非加熱のコーンスターチ療法が有効である．
❸ ガラクトースの制限 B
ガラクトース除去ミルク（明治 110）を利用するなど，ガラクトース摂取の制限を行う．
フルクトース制限の必要はない．

を行う．

フォローアップ指針
1

フォロー項目❶ 診察
成長，発達評価，腹部所見．

❷ 検査1）血液，尿検査
血糖，肝逸脱酵素，尿細管機能，脂質異常症の評価 C ．

29‒1

糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病

3032）画像検査
超音波，CT による肝腫大の評価．骨 X 線でく

3）眼科
白内障の評価．

る病や骨粗しょう症の評価．

成人期の課題生命予後は良好である．

食事療法により，また年齢があがるにつれて肝腎尿細管障害は成人まで持続する．糸球体濾過腫大は軽減する傾向にあるが消失することはな

率は正常な例が多く，腎不全に進行する症例の報

い．肝腫瘍や肝線維症が合併するとの報告はない．

告はない．
食事療法により成長障害は改善するが，最終身長は多くの例で低身長である．

高ガラクトース血症は持続するが，白内障をきたす例の報告は少ない．
妊娠出産の経過が良好な症例が報告されている．

くる病や骨粗しょう症の所見のある症例が多い．
参考文献（❷ 糖原病Ⅲ型～Fanconi‒Bickel 症候群）・Iyer SG, et al. Long‒term results of living donor liver transplantation for glycogen storage disorders in children.
2007；13：848‒852.
・特殊ミルク共同安全事業安定開発委員会．わかりやす
い肝型糖原病食事療法，2013．
・Kishmani PS, et al. Glycogen storage disease type Ⅲ disgnosis and management guidelines. Genet Med 2010；446‒
463.
・Kishmani PS, et al. Glycogen storage disease. In OMMBID（ed by Valle D et al）. McGraŵHill. 2009.
（http://www.
ommbid.com）

304

・Selby R, et al. Liver transplantation for type IV glycogenstorage disease. N Engl J Med 1991；324：39‒42.
・Lee PJ, et al. Catch‒up growth in Fanconi‒Bickel syndrome
with uncooked cornstarch. J Inherit Metab Dis 1995；18：153‒156.
・Roscher A, et al. The natural history of glycogen storage
disease types Ⅵ and Ⅸ：Long‒term outcome from the largest metabolic center in Canada. Mol Genet Metab 2014；
113：171‒176.
・Kishnani MD, et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease type Ⅵ and Ⅸ. Genet Med 2019：772‒789.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201929⊖2

糖原病と糖新生異常症：筋型糖原病
筋型糖原病

筋型糖原病

疾患概要
糖原病はグリコーゲンの代謝障害により発症す

有痛性筋けいれん，横紋筋融解症をきたす．運動る疾患であり，筋症状を呈する糖原病を筋型糖原を続けるうちに，突然筋痛や有痛性筋けいれんが病と称し，筋型糖原病では骨格筋におけるグリ

軽快し，再び運動の持続が可能となる“セカンドコーゲンの蓄積を特徴とする．

ウィンド現象”を高率に認める．

Ⅱ型（Pompe 病），Ⅲ型，Ⅳ型，Ⅴ型（McArdle病），Ⅶ型（垂井病），Ⅸd 型（ホスホリラーゼキ

2 糖原病Ⅶ型（垂井病）

ナーゼ欠損症），ホスホグリセリン酸キナーゼ

糖原病Ⅶ型は PYKM 遺伝子がコードする筋ホ（PGK）欠損症，ホスホグルコムターゼ（PGM）

スホフルクトキナーゼ欠損により発症する．遺伝

欠損症，乳酸デヒドロゲナーゼ A サブユニット

形式は常染色体劣性遺伝である．運動不耐，労作（LDH‒A サブユニット）欠損症，アルドラーゼ A

時に筋痛，有痛性筋けいれん，横紋筋融解症をき欠損症，β‒エノラーゼ欠損症などがある．運動不たす．溶血亢進を伴う場合がある．

耐など運動誘発性の症状を主症状とする疾患と筋力低下など固定性の筋症状を呈する疾患に大別される．
Ⅲ型，Ⅳ型では肝症状を伴う（「29‒1 糖原病と糖新生異常症：肝型糖原病」の項 p.286 参照）．

3 ホスホグリセリン酸キナーゼ（PGK）欠損症
PGK 欠損症は PGK1 遺伝子がコードするホス
ホグリセリン酸キナーゼの欠損により発症する．

代表的な疾患の概要を以下に記す．

遺伝形式は X 連鎖性遺伝性疾患である．筋型，溶なお，Ⅱ型はライソゾーム病にも分類されるた血型，混合型がある．知的障害などの中枢神経症

め，本ガイドラインでは取り扱わない．

1

糖原病Ⅴ型（McArdle 病）

糖原病Ⅴ型は PYGM 遺伝子がコードする筋ホスホリラーゼの欠損により発症する．遺伝形式は状を伴うことがある．

4 疫学
筋型糖原病の中ではⅡ型（Pompe 病），Ⅲ型，Ⅴ型が多い．

常染色体劣性である．運動不耐，労作時に筋痛，

診断の基準
1

疾患と疾患のサブタイプ

表 1 に示す．
筋症状の特徴から，筋型糖原病は「運動誘発性に筋症状を示す筋型糖原病」と「固定性筋症状を示す筋型糖原病」に大別される．

❶ 運動誘発性の筋症状を示す筋型糖原病（1）糖 原 病 Ⅴ 型（ 筋 ホ ス ホ リ ラ ー ゼ 欠 損 症，
McArdle 病）（2）糖原病Ⅶ型（筋ホスホフルクトキナーゼ欠損症，垂井病）（3）糖原病Ⅸd 型（ホスホリラーゼキナーゼ欠損

305

表1

筋型糖原病
型

欠損酵素

遺伝子

0b

筋型グリコーゲン合成酵素

GYS1

19q13.33

グリコーゲン脱分枝酵素

AGL

1p21.2

Cori 病Ⅳ

グリコーゲン分枝鎖酵素

GBE1

3p12

Andersen 病

Ⅴ

筋ホスホリラーゼ

PYGM

11q13.1

McArdle 病

Ⅶ

筋ホスホフルクトキナーゼ

PFKM

12q13.3

垂井病

ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症 ホスホグリセリン酸キナーゼ PGK1

Xq21.1

a
d

Ⅲ

Ⅸ

d

ホスホリラーゼキナーゼ

遺伝子座

PHKA1 Xq13.1‒q13.2

ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症 ホスホグリセリン酸ムターゼ PGAM2 7p12‒p13
Ⅺ
アルドラーゼ A 欠損症

乳酸デヒドロゲナーゼ

LDHA

アルドラーゼ A

ALDOA 16q22‒24

症 d 型）（4）PGK 欠損症（ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症）（5）PGM 欠損症（筋ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症）（6）LDH‒A サブユニット欠損症（7）β‒エノラーゼ欠損症

11p15.4

3 それぞれの疾患の主要症状および臨床所見❶ 糖原病Ⅴ型
運動不耐，運動時有痛性筋けいれん，ミオグロビン尿症．
運動を続けるうちに，突然筋痛や有痛性筋けい❷ 固定性の筋症状を示す筋型糖原病

れんが軽快し再び運動の持続が可能となる“セカ（1）糖原病Ⅲ型（Ⅲa，Ⅲd）（グリコーゲン脱分

ンドウィンド現象”を高率に認める．

枝酵素欠損症）（2）糖原病Ⅳ型（グリコーゲン分枝鎖酵素欠損症）（3）アルドラーゼ A 欠損症

2

主要症状および臨床所見❶「運動誘発性に筋症状を示す筋型糖原病」（上記）に共通する主要症状
運動不耐，運動時有痛性筋けいれん，ミオグロビン尿症．
強い短時間の等尺性運動で運動不耐，筋痛，有痛性筋けいれんが生じる．
❷「固定性筋症状を示す筋型糖原病」（上記）に共通する主要症状持続または進行する筋力低下．
補記）筋症状発現時期は症例によって様々である．

❷ 糖原病Ⅶ型
運動不耐，運動時有痛性筋けいれん，ミオグロビン尿症．
溶血を認めることがある．
❸ ホスホグリセリン酸キナーゼ（PGK）欠損症
運動不耐，運動時有痛性筋けいれん，ミオグロ
ビン尿症．
溶血，精神遅滞を伴う例がある．
❹ アルドラーゼ A 欠損症
運動不耐，運動時有痛性筋けいれん，ミオグロ
ビン尿症．
溶血，精神遅滞を伴う例がある．

4 参考となる検査所見❶ 血清 CK 高値
通常，常に高値．運動誘発性に筋症状を示す筋型糖原病では運動誘発性筋症状出現時には著明に上昇．
補記）糖原病Ⅳ型では血清 CK 正常の場合がある．

306

❷ 尿中・血中ミオグロビン
運動誘発性に筋症状を示す筋型糖原病では運動誘発性筋症状出現時に上昇．
❸ 血清 BUN，クレアチニン
運動誘発性に筋症状を示す筋型糖原病では運動誘発性筋症状出現時に上昇．
❹ 血清尿酸値高値❺ 溶血所見

アミロペクチン様グリコーゲンの凝集蓄積．
糖原病Ⅴ型ではホスホリラーゼ染色が陰性．

6 確定診断のための検査❶ 遺伝子解析＊＊＊病因となる遺伝子変異を同定．
筋型糖原病ではⅤ型において日本人の好発変異を認める．

糖原病Ⅶ型，PGK 欠損症，アルドラーゼ A 欠

Ⅴ型の約 50% に PYGM 遺伝子の日本人好発変損症では高ビリルビン血症（間接型），網状赤血球異（c.2128_2130delTTC：p.Phe710del）を認める．

の増加などの溶血所見．

❷ 酵素活性測定＊＊＊5

診断の根拠となる特殊検査❶ 阻血下前腕運動負荷試験または非阻血下前腕
運動負荷試験（mini column 2 参照）＊
乳酸およびピルビン酸が上昇しない（前値の 1.5倍未満の乳酸上昇）．
補記）同時測定のアンモニアが上昇しない場合には，負荷が十分ではないと判断する必要がある．
糖原病Ⅱ型とホスホリラーゼキナーゼ欠損症では乳酸の反応は正常．
LDH‒A サブユニット欠損症ではピルビン酸は生検筋における酵素活性欠損または低下を証明する．PGK 欠損症では赤血球でも測定が可能である．
現時点では❶❷の検査に保険適用はない．

7 鑑別診断脂肪酸代謝異常症，ミトコンドリア病など．

8 診断基準❶ 疑診「2 主要症状および臨床所見」の項目のうち，
運動不耐または運動時有痛性筋けいれんが存在

著明に上昇するが，乳酸は上昇しない．

し，阻血下（非阻血下）前腕運動負荷試験で乳酸❷ 生検筋組織化学検査＊が上昇しない例を運動誘発性の筋症状を示す筋型

筋漿膜下にグリコーゲンの蓄積．

糖原病の疑診例とする．

糖原病Ⅲa 型とⅢd 型では多量のホスホリラー❷ 確定診断ゼ限界デキストリン（PLD）が多量に蓄積する．

酵素活性の低下または欠損を認めたものまたは

糖原病Ⅳ型では好塩基性のジアスターゼ耐性の遺伝子解析にて病因となる遺伝子変異を確認した

PAS 陽性物質を認める．

ものを確定診断例とする．

糖原病Ⅳ型では電顕所見で肝あるいは筋組織に

治療と管理
1

急性期の治療運動誘発性に筋症状を示す筋型糖原病では横紋2 慢性期の管理❶ 筋症状の出現と筋崩壊の予防

筋融解症を発症した場合，急性期の横紋筋融解

運動誘発性の筋症状を示す筋型糖原病では，一症，腎機能障害に対して，大量輸液，高カリウム

般に重量挙げなどの強い等尺性の運動を避ける

血症対策と尿アルカリ化を行う．急性腎不全に対B．

しては血液透析などを行う B ．

29‒2

糖原病と糖新生異常症：筋型糖原病

307

❸ 理学療法

1）McArdle 病（1）運動前のショ糖摂取により運動耐性が改善す

McArdle 病では少人数のオープン試験により，有酸素運動により副作用なく運動能力を高めるこる B．
（2）ビタミン B6投与が有効であるとの報告があとが報告されている III B ．
❹ 中枢神経症状る C．
（3）低用量のクレアニン＊＊＊と ACE 阻害薬のPGK 欠損症やアルドラーゼ A 欠損症では精神投与が ACE の D/D フェノタイプをもつ患者

遅滞を伴う例があるため，IQ 評価，集団生活でのにわずかな効果がみられている．クレアチン

対応を考慮する．

投与には保険適用がなく，倫理的な配慮が必❺ 高尿酸血症：尿酸合成阻害薬の投与要である B ．

❻ 溶血：糖原病Ⅶ型，PGK 欠損症，アルドラーゼ2）垂井病

A 欠損症の溶血性貧血に対して輸血や摘脾を（1）運動前のショ糖摂取により運動耐性は改善し行う B ．

ないので，投与しないことを推奨する B ．

❼ その他：スタチン製剤は横紋筋融解症を引き起（2）高タンパク食が有効である可能性がある C ．

こすことがあるので，使用を避ける．

❷ 心筋症に対する治療

サクシニルコリンは横紋筋融解症を引き起こす心筋症を合併するⅢa 型では心筋症の薬物療法

ことがあるので使用を避ける．

などを行う B ．

フォローアップ指針
1ン．

フォロー項目糖原病Ⅶ型，PGK 欠損症，アルドラーゼ A 欠（1）筋力低下，心機能，溶血など病型により検査項目を選択し評価を行う B ．

損症では溶血評価のため間接型ビリルビン，網状赤血球を定期受診時にチェックする．

（2）血液検査：血清 CK，血清 BUN，クレアチニ

2

筋型糖原病の負荷試験

1．非阻血下前腕運動負荷試験の実施方法
1．運動負荷 10 分前に握力計で握力を測定する．
2．利き手の正中静脈に採血のためのカテーテルを留置する．
3．前値の採血（乳酸，ピルビン酸，アンモニア，CK）を行う．
4．あらかじめ測定した握力の 70% の力で 30 秒間等尺性収縮を行わせる．
5．等尺性収縮終了後 1 分，2 分，3 分，4 分，6 分，（10）分後に採血を行う．
注意事項：筋型糖原病の患者では，試験中に筋痛や筋けいれんが生じ苦痛を伴うことがある．
2．非阻血下前腕運動負荷試験の反応
正常では負荷後に，乳酸は 1～3 分で前値の 3～4 倍に，アンモニアは 3～4 分で前値の 3～5 倍に上昇す
る．負荷後の乳酸が前値の 1.5～2 倍以下の場合を十分な乳酸上昇なしと判断する．
乳酸が上昇しない場合には嫌気性解糖の異常（筋型糖原病）が示唆される．ただし，Ⅱ型（Pompe 病），
Ⅳ型，多くのⅨ型（筋型ホスホリラーゼキナーゼ欠損症）では乳酸は正常反応を示す．LDH 欠損症ではピルビン酸が異常に上昇するにもかかわらず乳酸が上昇しない．

308

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

運動誘発性に筋症状を示す筋型糖原病でも，成人期の筋力低下，筋萎縮が進行し，ADL が制限され肝型糖原病の項に収載したⅢ型糖原病では，心ることがある．McArdle 病では，有酸素運動が運筋の障害により生命予後が左右される．成人期に動能力を高めることに有効であると報告されていは，低血糖は通常軽快するため，症状により，心る III B ．

筋障害，ミオパチーに効果がある症例が報告されている，ケトン食や高タンパク食を試みる C ．

2

飲酒

大量の飲酒を避けることが望ましい．

3

運動

固定性の筋症状を示す筋型糖原病だけでなく，
参考文献
・Sato S, et al. Confirmation of the efficacy of vitamin B6
supplementation for McArdle disease by follow‒up muscle
biopsy. Muscle Nerve 2012；45：436‒440.
・Quinlivan R, et al. Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease（Glycogen Storage Disease type
Ⅴ）. Cochrane Database Syst Rev 2010 Dec 8.

4 妊娠・出産
妊娠分娩を通して，肝筋型では正常血糖を保つことが大切である．ミオパチー，心筋障害の程度
により，分娩様式を選択する．

5 医療費の問題
指定難病である．
・Haller RG, et al. Aerobic conditioning：an effective therapy
in McArdle’s disease. Annals of Neurology 2006；59：922‒
928.
・Quinlivan R, et al. Physical training for McArdle disease.
Cochrane Database Syst Rev 2011；7；（12）：CD007931.
・杉江秀夫，ほか．筋型グリコーゲン代謝異常症
性ミオパチー 診断と治療社．31‒83．

29‒2

糖原病と糖新生異常症：筋型糖原病

代謝

309

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201929 3 糖原病と糖新生異常症：その他の糖原病⊖①糖原病 0 型（グリコーゲン合成酵素欠損症）②糖原病 0b 型（筋グリコーゲン
合成酵素欠損症）① 糖原病 0a 型（肝型グリコーゲン合成酵素欠損症）

疾患概念
糖原病 0a 型は GYS2 遺伝子がコードする肝型

コーゲンのα1,4 結合にグリコーゲン分子を付加

グリコーゲン合成酵素の欠損症で，肝組織のグリ

し，グリコーゲンを伸長する．糖原病 0a 型では肝コーゲン含量の低下，空腹時低血糖を主病態とす

組織のグリコーゲンは欠損もしくは著しく低下する常染色体劣性遺伝性疾患である．グリコーゲン

る．

合成酵素は，UDP‒グルコースを基質とし，グリ

診断の基準
1

主要症状

空腹時の低血糖症状（不機嫌，けいれん，意識障害など）．肝腫大は認めない．
補記）低血糖の出現時期について：夜間の哺乳を中止する時期から，低血糖が出現する．

2

参考となる検査所見（1）食後の高血糖，食後高乳酸血症や高トリグリ
セリド血症

負荷では血糖は上昇しない．
❸ 肝組織病理＊：PAS 染色でグリコーゲンがほとんど染色されない（グリコーゲンの枯渇）．

4 診断基準❶ 疑診
空腹時ケトン性低血糖を示し，肝生検により生検肝組織のグリコーゲン含量の著明な低下を示す例を疑診例とする．
❷ 確定診断（2）空腹時のケトン性低血糖

肝生検により生検肝組織のグリコーゲン含量の（3）空腹時の血中アラニン低値

著明な低下とグリコーゲン合成酵素活性低下＊＊

3

診断の根拠となる特殊検査❶ 経口グルコース負荷試験＊：高血糖および高乳酸血症を認める．
❷ グルカゴン負荷試験＊：食後 2 時間グルカゴン＊を証明したもの，または GYS2 遺伝子の病因となる変異を確認したもの＊＊＊を確定診断例とする．
現時点では酵素測定および遺伝子検査には保険適用はない．

負荷試験では血糖は正常反応を示すが，空腹時慢性期の管理1

食事療法

空腹時低血糖や食後の高乳酸血症を予防するた
めに，少量頻回（3～4 時間間隔）の食事摂取や，

310

高タンパク食を行う．血糖コントロール不良例ではコーンスターチ療法を行う B ．

2sick day の対応

血糖が発生し，ブドウ糖の静脈投与が必要となることがある．

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低フォローアップ指針
1

フォロー項目❶ 検査❷ 食事療法
空腹時低血糖，食後高乳酸血症をモニタリング
し，食事療法の方針を決定する．

食前血糖，食後血糖，食後血中乳酸値，トリグ
リセリド，血中ケトン体，尿中ケトン体などがある．

❸ 神経学的評価
発達の評価を行う．

成人期の課題
長期的な予後は良好．重篤な低血糖をきたした
例では認知の障害や発達遅滞を認めることがある．

1

食事療法を含めた治療の継続

成長とともに，空腹時低血糖の発症頻度が減じることが多い．空腹時低血糖，食後高乳酸血症をモニタリングし，食事療法の方針を決定する．

2

大量の飲酒をさける．

3 運動
激しい運動の前にコーンスターチの摂取を行う
ことを考慮する．

4 医療費の問題
指定難病である．

飲酒

飲酒は低血糖を引き起こす可能性があるため，② 糖原病 0b 型（筋グリコーゲン合成酵素欠損症）

疾患概要
糖原病 0b 型は GYS1 遺伝子がコードする筋グ

リコーゲンを伸長する．糖原病 0b 型では筋組織

リコーゲン合成酵素の欠損症で，運動時の失神，のグリコーゲンは欠損もしくは著しく低下する．

運動不耐，不整脈，突然死を引き起こすまれな常染色体劣性遺伝性疾患である．グリコーゲン合成
酵素は，UDP‒グルコースを基質とし，グリコーゲンのα1,4 結合にグリコーゲン分子を付加し，グ

1 疫学
3 家系が報告されている．非常にまれな疾患で
ある．

診断の基準
1

主要症状

である．

運動時の失神，運動不耐，不整脈，突然死など

29‒3

糖原病と糖新生異常症：その他の糖原病

311

2

参考となる検査所見

・心臓超音波検査：心筋肥大．
・心電図：QT 延長など．

3

診断のための特殊検査（1）筋組織病理＊（4）イムノブロットでタンパクの欠損を証明する＊＊＊
現時点では（2）（3）（4）の検査に保険適用はな
い．

4 診断基準❶ 確定診断グリコーゲンの欠乏，ホスホリラーゼ染色陰性

生検筋組織のグリコーゲン合成酵素の活性低（2）遺伝子解析にて病因となる変異を同定＊＊＊

下，またはイムノブロッティングにおいてタンパ（3）骨格筋の酵素測定にて酵素活性の低下またはクの欠損，または GYS1 遺伝子の病因となる変異欠損を証明＊＊＊を同定した症例を確定診断例とする．

慢性期の管理確立された治療法はない．運動制限の必要性を考慮する B ．

フォローアップ指針
1

フォロー項目で突然死に至った症例がある点を留意すべきである．

❶ 心機能の評価
心臓超音波検査や心電図で異常を認めない症例

成人期の課題
報告例の発症時期は，4 歳から 11 歳で，突然死などにより予後不良である．
非常にまれな疾患であり，報告例は少ない．

1 医療費の問題
指定難病である．

運動制限の必要性を考慮する．
参考文献
・Lewis GM, et al. Infantile Hypoglycaemia due to Inherited
Deficiency of Glycogen Synthetase in Liver. Arch Dis Child
1963；38：40‒48.
・Kollberg G, et al. Cardiomyopathy and exercise intolerance
in muscle glycogen storage disease 0. N Engl J Med 2007；
357：1507‒1514.
・Nuttall FQ, et al. The human liver Glycogen synthase iso-312

zyme gene is located on the short arm of chromosome 12.
Genomics 1994；19：404‒405.
・Orho M, et al. Mutations in the liver glycogen synthasegene in children with hypoglycemia due to glycogen storage
disease type 0. J Clin Invest 1998；102：507‒515.
・Sukigara S, et al. Muscle glycogen storage disease 0 presenting recurrent syncope with weakness and myalgia. Neuromuscul Disord 2012；22：162‒165.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201929 4 糖原病と糖新生異常症：糖新生異常症⊖

フルクトース⊖1，6⊖ビスホスファターゼ（FBPase）欠損症

フルクトース‒1，6‒ビスホスファターゼ（FBPase）欠損症
糖新生経路における障害により乳酸アシドーシ
スと低血糖が引き起こされる．わが国ではⅠ型糖原病やフルクトース‒1,6‒ビスホスファターゼ欠損症がおもな疾患である．

疾患概要
肝 型 フ ル ク ト ー ス ‒1,6‒ビ ス ホ ス フ ァ タ ー ゼ（FBPase）の欠損によりフルクトース 1,6 ビスリン酸からフルクトース‒6‒リン酸への反応が障害される．糖新生の障害により，低血糖，ケトーシ
ス，乳酸アシドーシスが引き起こされる．常染色ファターゼをコードする FBP1 遺伝子の異常により生じる1）．

疫学
1～9 人/10 万人の発症といわれている．

体劣性遺伝性疾患で，フルクトース‒1,6‒ビスホス

診断の基準
1

主要症状

飢餓時に急激な低血糖と代謝性アシドーシスをきたす．多呼吸，ケトーシス，昏睡，けいれん，肝腫大などがみられる．フルクトースの大量摂取
が急性増悪を惹起こする可能性がある．嘔吐や低場合は，本疾患を含めた糖新生の異常を疑うべきである．

3 診断の根拠となる特殊検査❶ 尿中有機酸分析＊＊
グリセリン，グリセリン‒3‒リン酸の上昇．発作

血糖症状が発作性に反復して出現する．

時にのみ上昇する症例もある．また発作時の検体

補記）主要症状の出現時期について：新生児期かではケトン体の排泄と乳酸の排泄が同時にみられ

ら乳児期に発症する症例が多い．

ることがあり，これは糖新生の異常を示唆する所

2

参考となる検査所見見である．尿中乳酸排泄が多量の場合など，溶媒抽出法ではグリセリン‒3‒リン酸が検出できない（1）低血糖場合があり，ウレアーゼを用いた直接乾燥法で前（2）高乳酸・ピルビン酸血症

処置する必要がある2）．

（3）低リン血症❷ 負荷試験についての注意（4）高尿酸血症

グリセリン負荷試験やフルクトース負荷試験＊（5）肝逸脱酵素の上昇

では，血糖，リン，pH が低下し，乳酸は上昇し，（6）代謝性アシドーシス疾患に特徴的な結果を得るが，危険を伴うため，（7）血中アラニン高値症

実施する場合には専門施設で十分な注意のもとに（8）血中ケトン体陽性

行うことが望ましい．

低血糖時にケトーシスと高乳酸血症がみられる

313

鑑別診断

4

グリセリン‒3‒リン酸の上昇を認めたものを確定診断例とする．特異的な所見が不十分な場合にピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症，ホスホエ

は，白血球や肝組織のフルクトース‒1,6‒ビスホス

ノールピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症，フルファターゼ（FBPase）活性が欠損＊＊＊または低

クトース不耐症，有機酸代謝異常症，糖原病Ⅰ下＊，あるいは病的遺伝子異常が同定されたもの

3）

型 ．

5

を確定診断例とする＊＊＊．

診断基準❶ 確定診断主要症状を認め，尿中有機酸分析＊で特異的な急性発作で発症した場合の診療
1

急性期の治療方針

新生児期または急性胃腸炎罹患や発熱時に食事摂取が不良となり重篤な低血糖やケトーシスが発投与により補正する B ．
1）緊急時のグルコース静脈内投与
ただちにブドウ糖の静脈注射を行い，持続点滴に移行する B ．

生することがある．経口摂取が可能な場合には糖輸液製剤は乳酸を含まないものを選択する B ．

分を経口摂取，経口摂取不良時にはブドウ糖の静グリセロールの使用は禁忌である．

脈投与を行う B ．代謝性アシドーシスは重炭酸の慢性期の管理1

低血糖の予防長時間の飢餓を避ける．

法を行う B ．
果糖の摂取は同時にブドウ糖やガラクトースを摂取するとき以外避けるべきである C ．

血糖コントロール不良例ではコーンスターチ療

フォローアップ指針
本症は急性期に適切に治療が行われなければ，重篤な認知の障害や発達遅滞を発症することがあるが，一般的には神経学的にも予後良好である．

1

フォロー項目❶ 一般的評価
血糖コントロールの評価，尿中ケトン体，乳酸

314

の測定．
❷ 栄養学的評価
食事療法の調整を行う B ．
❸ 神経学的評価
発達評価を行う．

成人期の課題1

食事療法を含めた治療の継続

長時間の飢餓を避けるよう心がける．

2

飲酒

アルコール過剰摂取により低血糖発作が誘発された報告もあり4），過剰な摂取はしない．

3運動

4 妊娠・出産
妊娠時には低血糖発作をきたしやすいが，厳重な管理で低血糖発作を起こさず出産に至った例も報告されている4）．

5 医療費の問題
本疾患は現在のところ指定難病の指定は受けていない．

特に制限なし．
文献
1）Gitzelmann R, et al. Disorders of fructose metabolism.
In：The metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw‒Hill 2000.
2）重松陽介．フルクトース‒1,6‒ビスホスファターゼ欠損症 有機酸代謝異常ハンドブック，診断と治療
社，124‒125，2011．

3）鴨田知博．フルクトース‒1,6‒ビスホスファターゼ欠：104‒108．
損症 領域別症候群シリーズ 19（part 1）
2012．
4）Sugie G, et al. Fructose‒1,6‒bisphosphatase deficiency：a case of a successful pregnancy by closely monitoring
metabolic control. JIMD reports 2014；14：115‒118.

29‒4

糖原病と糖新生異常症：糖新生異常症

315

索

引

和文
あ
足の蒸れた 139
アシルカルニチン分析 193
汗臭い 139
アニオンギャップ（AG）開大性の代
謝性アシドーシス 116
アルカリ化剤 8
アルギ U 5
アルギニノコハク酸尿症（ASL 欠損症） 70, 74
アルギニン 75, 83
アルギニン血症（ARG1 欠損症） 70
アルコール 162
アロプリノール負荷試験 71
安息香酸 Na 5, 133
アンモニア値の上昇 81

い異化亢進 183, 192
意識障害 159
イソバレリルカルニチンの上昇
141
イソロイシン代謝 173
遺伝カウンセリング 271
インスリン 76

う・え・お
運動時有痛性筋けいれん 306
運動制限 259
運動不耐 306
栄養管理 7
エチルマロン酸 277
炎症性腸疾患 294
オイルレッド染色 265
横紋筋融解（症） 196, 269
横紋筋融解症に対する治療 223

かカーバグル 9
過剰な心理的ストレス負荷 69
髪の毛のよじれ 68, 87
ガラクトース‒1‒リン酸ウリジルト
ランスフェラーゼ 101
ガラクトキナーゼ 101
カルグルミン酸 120, 133
カルニチンアシルカルニチントラン
スロカーゼ（CACT） 263®

316

カルニチン製剤 124, 146, 162
カルニチンパルミトイルトランス
フェラーゼⅡ（CPT2） 250
カルニチン分画 193, 231, 253
肝移植 134肝外門脈‒体循環シャント 107
肝型グリコーゲン合成酵素 310
肝 型 フ ル ク ト ー ス ‒1,6‒ビ ス ホ ス
ファターゼ 313
肝機能障害 70
肝血管腫 107肝内門脈‒体循環シャント 107
肝肺症候群 108

き・く
基底核病変 178
虐待 182
急性妊娠脂肪肝 260
急性脳症様発作 181
筋グリコーゲン合成酵素 311
グアニジノ酢酸 83
グリシン 145
グルカゴン負荷試験 289, 290
グルコース‒6‒ホスファターゼ欠損症 287
グ ル コ ー ス ‒6‒リ ン 酸 ト ラ ン ス ロ
カーゼ欠損症 287
グルコーストランスポーター 2302
グルタミン 78
グルタミン酸値 78
グルタリル‒CoA 脱水素酵素 180
グルタル酸 180, 277
グルタル酸血症 2 型（GA2） 274
グルタル酸尿症 2 型 274

け経口ブドウ糖負荷試験 290
経鼻胃管 223
経鼻栄養 280
血液浄化療法 6
血清アシルカルニチン 194
血清アシルカルニチン分析 197,
209, 253, 265, 276
血清総胆汁酸 109
血中ホモシスチンの上昇 45
血中メチオニンの上昇 45
ケトアシドーシス 173
ケトーシス 27
ケトン体高値 2, 6

こ高 CK 血症 231, 252, 264
高アンモニア血症 2, 4, 94
高アンモニア血症クライシス 76,
84, 89, 90
高ガラクトース血症 102, 303
好中球減少症 293
行動異常 154
高乳酸血症 2, 5
硬膜下血種 182
高マンガン血症 107
コーンスターチ 291, 292
呼吸障害 165
極長鎖アシル‒CoA 脱水素酵素（VLCAD） 195

さ・しサクシニルアセトンの上昇 51
サプロプテリン 17三頭酵素（Trifunctional protein：TFP）
207
シアノコバラミン 124
シスタチオニンβ合成酵素 35
持続性高メチオニン血症 43
シトリン欠損症 36
シトルリン 74
シトルリン血症Ⅰ型（ASS 欠損症）
69, 73ジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）欠損症 12ジヒドロポリアミド脱水素酵素
26
脂肪酸β酸化 250
脂肪酸代謝能検査 221, 266
ジメチルスルフィド 44
シャント血管閉鎖術 110
シャント血管閉塞試験 109
静脈管開存 107
少量頻回食 291
心筋症 128, 296
心室性頻拍 271
新生児肝炎等の肝機能異常 37
新生児期発症型 220
腎の低形成 183

す・せ・そ
錐体外路症状 181, 276
精神発達遅滞 154
セカンドウィンド現象 306
線条体変性 184

先天性門脈‒体循環シャント 106
阻血下前腕運動負荷試験 307

た代謝救急 2
代謝ストレスの重症度 139
代謝性アシドーシス 8
体臭 276
体重増加不良 94
多呼吸 114, 149, 159, 165
炭酸水素ナトリウム 8
タンパク嫌い 68, 94
タンパク除去ミルク 177
タンパク制限 281
タンパク制限治療 86

ち・て
チアミン欠乏 27
チグリルグリシン 174
中鎖アシル‒CoA 脱水素酵素（MCAD） 218
チロシン高値 52
低血糖 2, 3, 4, 114
低血糖発作 160
低ケトン性低血糖 264
電子伝達フラビンタンパク（ETF）
275

尿中有機酸分析 159
尿中遊離カルニチン分画排泄率231
熱不安定性型 SNP 252
脳萎縮様変化 182
脳血栓塞栓症 36

は・ひ
ハサミ脚歩行 89
非（低）ケトン性地カルボン酸尿症
193, 252
非（低）ケトン性低血糖 158, 193,
209, 220, 230, 242
ビオチニダーゼ欠損症 164
ビオチン 127, 148, 167
非加熱コーンスターチ 203, 224,
259, 270
非阻血下前腕運動負荷試験 308
非阻血下前腕運動負荷試験の反応308
ビタミン・カクテル 9, 224
ビタミン B6 35
ヒドロキソコバラミン 124
ピリドキシンの大量投与 38

ふ

頭囲拡大 185
糖原病 0a 型 310
糖原病 0b 型 311
糖原病Ⅰ型 286, 291
糖原病Ⅲ型 286
糖原病Ⅳ型 301
糖原病Ⅴ型（McArdle 病） 305
糖原病Ⅵ型 286, 298
糖原病Ⅶ型（垂井病） 305
糖原病Ⅸ型 286
糖原病用フォーミュラ 291
突然死 251
トリヘプタノイン 194, 201, 203,259
努力呼吸 149

フェニルケトン尿症（PKU） 11
フェリチン 95
複合アシル CoA 脱水素酵素欠損症
275
腹部画像検査 297
不整脈 252
不整脈 265
ブドウ糖負荷試験 289
プテリジン分析 13
ブフェニール® 5, 74, 76
プロピオニル CoA 127
プロピオニオニル CoA カルボキシ
ラーゼ 127
プロピオニルカルニチン 128, 130
プロピオニルカルニチンの増加
115
分枝鎖αケト酸脱水素酵素複合体
26

に・ね・の

へ・ほ

と

二塩基性アミノ酸 93
二次対象疾患 275
尿ケトン体 177
尿素サイクル異常症患者の出産
82

ベザフィブラート 257, 269, 281
ベタイン 39
ボイトラー法 103
ホスホグリセリン酸キナーゼ（PKG）
欠損症 305

母性 PKU 20
ボツリヌス毒素 188
ホモシスチン尿症 35, 43
ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸血症 40
ホモシステイン 35
ポリグルコサミン小体病 301

ま・みマルファン症候群 36
慢性腎障害 293
ミオグロビン尿症 306
ミオパチー 296
ミトコンドリア・アセトアセチル
CoA チオラーゼ（T2） 173
ミトコンドリア機能低下 153

め
メープルシロップ尿症 25
メチオニンアデノシルトランスフェ
ラーゼ（MAT） 36, 45
メチオニン合成酵素欠損症 37, 40
メチオニン除去粉乳 40
メチオニン制限 46
メチルクエン酸 130
メチルコバラミン 113
メチルマロニル CoA ムターゼ 113
メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）欠損症 37, 40

も網膜出血 189
門脈欠損症 107
門脈性肺高血圧症
門脈体循環性脳症
門脈低形成 107

108
107

や・ゆ
夜間持続注入 291, 292
遊離カルニチン 244
遊離カルニチン濃度 155
輸液 32

り
リジン 95リジン/アルギニン比 187
リジン・トリプトファン除去ミルク
187
リボフラビン 281
両側麻痺 68317

ろロイシン 144
ロイシン摂取制限 154
ろ紙血 194
ろ紙血アシルカルニチン分析

242

欧文
A
ACADM 220
ACADVL 198
ACAT1 174
AFLP 209
ARG1 欠損症（アルギニン血症） 70
ASL 欠損症（アルギニノコハク酸尿症） 70
ASS 欠損症（シトルリン血症Ⅰ型）
69

B
BAA 除去ミルク 30, 32
BCKD 複合体 26
BH4 17, 21
BH4・1 回負荷試験 13
BH4欠損症 12
BH4反応性高 Phe 血症 12, 16

C
C14/C3 266
C14：1 196
C5：1 175
C5‒DC 高値 183
C5‒OH 175
C8/C10 比 220
C8 高値 220
（C16＋C18：1）/C2
CPS1 欠損症 69
CPT2 遺伝子 253
critical sample 2

FAH 50Fanconi‒Bickel 症候群 302
Fanconi 型近位尿細管障害 303
Fanconi 症候群 233
FAODs 191
first line 2
FTTDCD 57
GABA アナログ 188

H・I
HADHA 210
HADHB 210
HCS 欠損症 164
HSD10 175in vitro プローブアッセイ 199, 210
Isolated LCHAD 欠損症 208

L
LCEH 208
LCHAD 208
LCKAT 208
Leigh 脳症 191
L‒アルギニン 97
L‒カルニチン 131, 133, 186, 224
L‒シスチン補充 38
L‒シトルリン 97
L‒ドーパ 21

M

266

D・E
DHPR 酵素解析 13
DLD 26ETFA 277
ETFB 277
ETFDH 278
ETF 脱水素酵素（ETFDH） 275

318

Potter 様顔貌

F・G

MAT 45
MCT オイル 260, 270
MCT ミルク 270
Metabolic Autopsy 10
ML‒1 284
MSUD 25
MUT 遺伝子 116

N
N アセチルグルタミン酸
NADH 57
NICCD 57
NTBC 54129

O・P
OTC 欠損症 69
PAH 欠損症 12, 16
PCCA 130
PCCB 128, 130
Phe 水酸化酵素（PAH） 11

275

Q・R
QT 延長 129
QT 短縮症候群 230
Reye 様症候群 159, 193, 204, 230,
265

S・T・Y
SCOT 欠損症 175
second line 2, 8
sick day 270
SLC25A20 遺伝子 266
SLC7A7 96
Sylvius 裂 182
THAM（トロメタモール） 8
y＋LAT‒1 93

数字
2‒メチル‒3‒ヒドロキシ酪酸 174
2‒メチルアセト酢酸 174
3‒ヒドロキシイソバレリルカルニチ
ン 149, 158
3‒ヒドロキシグルタル酸 180
3‒ヒドロキシプロピオン酸 130
5‒ヒドロキシトリプトファン（5‒HTP） 216‒ピルボイルテトラヒドロプテリン
合成酵素（PTPS）欠損症 12・〈㈳出版者著作権管理機構 委託出版物〉
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しんせい じたいしょうしっかんとうしんりょう

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2019
ISBN978‒4‒7878‒2386‒1
2019 年 9 月 20 日

改訂第 2 版（2019 年版）第 1 刷発行

2015 年 11 月 20 日編

初版第 1 刷発行に ほんせんてんたいしゃ い じょうがっかい集

日本先天代謝異常学会

発

行

者

藤実彰一

発

行

所

株式会社

診断と治療社〒 100‒0014

東京都千代田区永田町 2‒14‒2

山王グランドビル 4 階

TEL：03‒3580‒2750（編集） 03‒3580‒2770（営業）
FAX：03‒3580‒2776
E-mail：hen@shindan.co.jp（編集）eigyobu@shindan.co.jp（営業）
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表紙デザイン

三報社印刷株式会社

印刷・製本

三報社印刷株式会社© 日本先天代謝異常学会, 2019. Printed in Japan.
乱丁・落丁の場合はお取り替えいたします．

［検印省略］

定価（本体 6,500 円＋税）