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日呼吸誌●症9（6），2020

例

外科的肺生検でも診断が困難であった EBV 陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の 1 剖検症例
袴田真理子ａ林渡邊石川伸ａ

正周ａ大輔ｂ

朝川菊地勝明ａ
利明ａ

要旨：症例は 74 歳男性．発熱と咳嗽を契機に胸部異常影を指摘された．胸部 CT で両側多発結節影，すりガラス影を認め，外科的肺生検を施行したが，確定診断に至らなかった．ステロイドパルス療法によりすりガラス影と結節影は改善したが，ステロイドの漸減に伴い呼吸不全が進行し死亡した．剖検で両下葉に多発腫瘤と Epstein-Barr virus（EBV）陽性の異型細胞を認め，EBV陽性びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫と診断した．ステロイドの漸減に伴い多発腫瘤影を呈する際は，リンパ増殖性疾患の可能性に注意する必要がある .
キーワード：EBV 陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫，外科的肺生検，多発腫瘤影
Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma (EBV-positive DLBCL),
Surgical lung biopsy (SLB), Multiple tumor shadows

緒言かった．20XX年 2 月感冒症状を主訴に近医を受診し，胸部異常影を指摘され，A病院に入院した．胸部 CT（Fig.

EBV 陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（diﬀuse1a）で両側多発結節影，両側下葉にすりガラス影と多発

large B-cell lymphoma：DLBCL）は，高齢者においては結節影を認めた．経気管支肺生検（transbronchial lung

特に予後が悪く，5 年生存率が 30％以下と報告されていbiopsy：TBLB）が施行されたが，非特異的な肉芽組織る．臨床像は，半数の症例で悪性リンパ腫の B 症状といのみで確定診断には至らなかった．転院 5 日前より呼吸われる三徴（発熱，盗汗，体重減少）のいずれかがみら不全が進行し，当院へ転院搬送された．

れ，リンパ節外病変が多いという特徴を持ち，肺病変を転院時身体所見：身長170 cm，体重55.7 kg，BMI 19.3kg/伴うことも稀ではないとされている．今回我々は，外科

m ，体温 36.7℃，血圧 113/71 mmHg，脈拍 99 回/分・整，的肺生検（surgical lung biopsy：SLB）でも診断が困難．意識呼吸数 25 回/分，SpO2 91％（10 L/分酸素吸入下）であり，ステロイドの漸減とともに多発腫瘤影を認める

清明．心雑音はなく，両肺に ﬁne crackles を聴取した．

ようになった EBV 陽性 DLBCL の 1 剖検症例を経験した

皮膚所見に異常はなく，表在リンパ節は触知しない．

2

転院時検査所見（Table 1）：血液検査では LDH 384 U/ので報告する．

症例

L，KL-6 2,783 U/mL，SP-D 442 ng/mLと上昇し，sIL-2R
11,199 U/mL は著明な高値であった．

患者：74 歳，男性．

画像所見：前医（A 病院）入院時の胸部単純 X 線撮影

主訴：発熱，咳嗽．

では両側多発結節影と両側下肺野にびまん性のすりガラ

既往歴：特記事項はない．

ス影を認めた．転院 5 日前に前医で撮影された胸部 CT

生活歴：喫煙歴 20 本/日×40 年，粉塵吸入歴はない．

（Fig. 1a）では両側下葉優位にすりガラス影，多発結節影

現病歴：20XX−2 年の健診で胸部異常影は指摘されなを認めた．牽引性気管支拡張や縦隔リンパ節腫大，胸水貯留は認めなかった．

連絡先：林 正周
〒 950‒8510 新潟県新潟市中央区旭町通 1 番町 757

転院後経過：転院後，集中治療室に入室し呼吸不全に対して気管内挿管，人工呼吸管理を開始した．当院転院

ａ時の胸部 CTでは両側胸水，腹水，心嚢水を認めた．第 2ｂ

病日に，左 B5 より気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar la-新潟大学大学院医歯学総合研究科呼吸器・感染症内科

新潟県立新発田病院呼吸器内科（E-mail: mhayashi@pk9.so-net.ne.jp）（Received 14 May 2020/Accepted 17 Aug 2020）

vage：BAL）を施行した．BAL液では，リンパ球分画と． 左 肺 下 葉 S6
CD4/CD8 比 の 上 昇 を 認 め た（Table 1）

EBV 陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の剖検例

a459bcFig. 1 Chest computed tomography (CT) scan ﬁndings. (a) At a previous hospital. A ground-glass
appearance and multiple nodules in the bilateral lower lung ﬁelds. (b) At our hospital. The site ofthe left S6 surgical lung biopsy (yellow arrow), and (c) bilateral pleural eﬀusions after tapering
corticosteroid treatment. Persistent left-sided pneumothorax occurred after video-assisted thoracoscopic surgery.

（Fig. 1b）からビデオ下胸腔鏡手術（video-assisted tho-た．ステロイド漸減後の胸部 CT（Fig. 1c）では両側下葉

racic surgery：VATS）下で SLB を施行した．診断未確で含気を失っている部分を認めていたが，左気胸や低蛋定ながら肺陰影の増強と重度の呼吸不全のため，SLB 直白血症の遷延で胸水が増加傾向にあったため圧迫性無気後よりステロイドパルス療法［メチルプレドニゾロン肺と判断した．含気の残る部位では既存の結節影・すり（methylprednisolone）1,000 mg/日］を開始し，感染症

ガラス影は消退していた．第 60 病日から汎血球減少が出の合併も考えメロペネム（meropenem：MEPM）2.0 g/現し，骨髄生検を施行したが EBV-encoded RNAs日を併用した．SLB 後から胸腔ドレーンからの気漏持続hybridization（EBER-ISH）は陰性で，異型細胞は指摘があり，肺瘻閉鎖目的で再手術が行われたが，air leakはされなかった．その後呼吸状態は悪化し，第 73 病日には持続し以後も胸腔ドレナージを要した．SLB の肺病理組人工呼吸器が再装着され，再度ステロイドパルス療法が織では，小葉中心性肺気腫を背景としながら，一部で類施行された．ランダム皮膚生検も施行したが血管炎やリ上皮細胞様の分化を示す組織球が気道周囲の肺胞腔内をンパ腫を示唆する所見は得られなかった．年齢や全身状埋めており，そこに CD3 陽性 T細胞が主体のリンパ球浸態を考慮すると，仮に悪性リンパ腫の診断が確定したと潤も伴っていた．これらの炎症は血管壁にも及んでいた

しても化学療法の適応はないと血液内科より判断された．

が肉芽腫や壊死性血管炎の像はみられず，浸潤するリン呼吸不全の増悪と多臓器不全をきたし第 97 病日に死亡しパ球に異型性はなかった．sIL-2R 高値から悪性リンパ腫た．診断が困難であった肺病変の原因究明のため病理解を疑い，肺凍結標本での遺伝子再構成も行ったが陰性で剖を施行した．肉眼所見（Fig. 2）では，両側肺下葉優位あった．非定型のサルコイドーシスも疑われたが，肺以に白色充実性病変の多発を認め，最大のものは直径約外に病変は認めず，ACE，リゾチームや血清・尿中 Ca13 cm に達した．組織学的に CD20，CD79a 陽性の異型細の上昇もなく診断には至らなかった．ステロイド治療開胞が充実性に増殖しており，CD10 陰性，cyclin D1 陰性，始後，sIL-2R は低下し，酸素化と陰影の改善を認め，第EBER-ISH 陽性であったことから（Fig. 3），死因は EBV

28 病日に人工呼吸器から離脱した．症状の改善を確認で陽性 DLBCL による呼吸不全と推定された．肺以外の臓きたため，ステロイドを漸減し，プレドニゾロン（pred-器へのリンパ腫細胞浸潤は肝臓，脾臓，腎臓，骨髄を含nisolone）40 mg/日 に 減 量 し た． し か し 2 週 間 後 に はめ認めなかった．

38℃の発熱が再燃し，抗菌薬を変更したが不応性であっ日呼吸誌

460

Table 1
Hematology
WBC
NeutroLymphoMono
EosBaso
RBC
HbPlt

Laboratory ﬁndings on admission to our hospital

6,520 /μL
86.1 ％
8.6 ％
3.4 ％
1.7 ％
0.2 ％
409×104 /μL
13.2 g/dL
16.4×104 /μL

Blood gas analysis（10 L/min）pH
7.49
23.6 Torr
PaCO2
58.1 Torr
PaO2
17.6 mmol/L
HCO3−
Urinalysis
Protein
GlucoseOccult blood
RBCWBC

9（6），2020

（1＋）
（−）
（±）
＜1 /HPF＜1 /HPFBiochemistry
BUN
Cre
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTPCKNaKClCaSerology
CRP
IgG
KL-6
SP-D
sIL-2RACE

41 mg/dL
1.32 mg/dL
5.3 g/dL
2.5 g/dL
114 U/L
139 U/L
384 U/L
276 U/L
24 U/L36 U/L
135 mmol/L
4.5 mmol/L
108 mmol/L
8.1 mg/dL

3.41 mg/dL
944 mg/dL
2,783 U/mL
442 ng/mL
11,199 U/mL
17.4 U/L

ANA
Anti-DNA antibody
Anti-SS-A antibody
Anti-SS-B antibody
Anti-Scl-70 antibody
Anti-Jo-1 antibody
PR3-ANCA
MPO-ANCA
Infection
β -D-glucan
antigen
BALF（left-sided B5）
Recovery rate
Total cell count
NeutroLympho
EosMacrophages
CD4/CD8（−）
1 IU/mL
（−）
（−）
（−）
（−）
＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL

11.1 pg/mL
（−）

30 ％
1.5×105 /mL
4.5 ％47.0 ％
8.0 ％
40.5 ％
4.7

BALF: bronchoalveolar lavage ﬂuid.

考察

2001 年の WHO分類において，「免疫不全関連リンパ腫」という項目が新たに設定され1），先天性免疫不全，ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeﬁciency virus：HIV）感染，臓器移植後，免疫抑制剤の投与など，免疫能が低下した際に EBVの再活性化が起こり，B細胞リンパ腫が発生すると考えられていた．しかし，基礎疾患のない高齢者にも EBV陽性の B細胞リンパ腫の症例が確認され，2008 年の WHO 分類第 4 版では，加齢に伴う免疫能の低下が病態である「加齢性 EBV陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫」 が新たに加えられた2）．2017 年のWHO 分類改訂版では，若年者にも発生し得ることから「加齢性」は削除されている3）．EBV 陽性 DLBCL の臨床像の特徴は，症例には性差がなく，年齢分布は 50〜92 歳（中央値 71 歳）と高齢であり，B症状が半数でみられ，リンパ節外臓器への浸潤が多く，節外病変としては皮膚，肺，舌，胃が多い点である4）．本症例の SLB 時の組織像
では，組織球主体の細胞浸潤が気管支血管周囲の肺胞腔を埋めるように分布，その周囲に異型性の乏しい T 細胞主体のリンパ球浸潤を認めたが，特異的診断を下すことはできなかった．一方，剖検標本では様変わりして，異型性の明らかな EBV陽性 B細胞が広範に浸潤，内部に不規則に分布する壊死も多くみられた．EBV陽性リンパ腫

Fig. 2 Macroscopic image of the left lung showing multiple solid white lesions in both lower lung lobes. The
major axis diameter of the largest tumor is approximately 13 cm. No tumorous lesions are observed at thesite of the left S6 surgical lung biopsy (yellow arrow).
The histopathological area is shown in the red square.

EBV 陽性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の剖検例a461cbFig. 3 Histopathological ﬁndings of an autopsy specimen showing (a) large atypical lymphoid cells (hematoxylin and eosinstaining, ×40), (b) immunohistochemical examination showing atypical B cells with immunopositivity for CD20 (×40),
and (c) atypical lymphocytes showing immunopositivity for Epstein-Barr virus-encoded RNAs (hybridization, ×40).

としてリンパ腫様肉芽腫症（lymphomatoid granuloma-

謝辞：本症例の病理診断にご協力いただきました，当院病tosis：LYG）も鑑別に挙げられたが，血管中心性・破壊

理診断科性の病変分布はなく EBV 陽性 DLBCL と診断した．剖検

晶先生に深謝いたします．

梅津哉先生と国保旭中央病院臨床病理科

蛇澤標本では，左 S の生検部位にリンパ腫病変は認めなかっ6たことから，生検部位は前癌病変の可能性が考えられた．
肺原発悪性リンパ腫の多くが，mucosa-associated lymphoid tissue（MALT）lymphoma であり，DLBCL は比較的少ないと報告されている5）6）．肺原発 DLBCL の肺病
変は，浸潤影や結節影が主体であり，胸水や縦隔リンパ節腫大の頻度は MALTリンパ腫よりも高いと報告されている7）．びまん性すりガラス影を呈した DLBCL症例も報

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Jaﬀe ES, et al, ed. World Health Organization Classiﬁcation of Tumours: Pathology and Genetics of Tu-

告されている が，ステロイド漸減に伴いびまん性すり

mours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
2001; 255‒72.

ガラス影から多発腫瘤影に移行した EBV 陽性 DLBCL の2）Swerdlow SH, et al, ed. EBV-positive diﬀuse large

報告例は稀である．LYG では，古田ら によりステロイ

B-cell lymphoma of the elderly. In: WHO Classiﬁca-

8）9）

ド漸減に伴いびまん性すりガラス影から多発結節影に移行した症例が報告されている．古田ら の考察と同様に，
9）

本症例も病初期は主に反応性の T細胞で占められており，それがびまん性すりガラス影という画像に反映されていたが，その反応性 T 細胞がステロイド治療により抑制された結果，EBV陽性 B細胞が腫瘍性に増殖し典型的な多発腫瘤影を形成した可能性が考えられる．本症例では，悪性リンパ腫を疑い SLB を施行したが，確定診断が得られず，重度の呼吸不全のため複数部位や複数回の生検が困難であった点や，肺以外でのアプローチでも診断できtion of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid
Tissues. 2008; 243‒4.
3）Swerdlow SH, et al, ed. Diﬀuse large B-cell lymphoma(DLBCL), NOS. In: WHO Classiﬁcation of Tumoursof Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed.
2017; 291‒7.
4）Oyama T, et al. Age-related EBV-associated B-cell
lymphoproliferative disorders constitute a distinct
clinicopathologic group: a study of 96 patients. Clin
Cancer Res 2007; 13: 5124‒32.

なかった点で生前の診断が困難であった．ステロイドの5）Cadranel J, et al. Primary pulmonary lymphoma.
Eur Respir J 2002; 20: 750‒62.

漸減に伴いびまん性すりガラス影から多発腫瘤影に移行

6）Tamura A, et al. Primary pulmonary lymphoma: re-する場合には，リンパ増殖性疾患の可能性を疑い生検を繰り返す必要性が考えられた．
本論文の要旨は，第 26 回白山カンファレンス（2017 年 2 月，金沢）において発表した．

lationship between clinical features and pathologic

ﬁndings in 24 cases. Jpn J Clin Oncol 1995; 25: 140‒52.
7）Kim JH, et al. Primary pulmonary non-Hodgkinʼslymphoma. Jpn J Clin Oncol 2004; 34: 510‒4.

462

日呼吸誌

9（6），20208）Ogata-Suetsugu S, et al. A case of diﬀuse large B-9）古田健二郎，他．びまん性スリガラス陰影を呈した

cell lymphoma of the lung demonstrating diffuse

肺リンパ腫様肉芽腫症の 1 例． 日呼吸会誌 2010；
48：49‒54．

ground-glass shadows. Ann Thorac Cardiovasc Surg
2011; 17: 591‒4.

Abstract

Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma in an elderly patientthat was difficult to diagnose using surgical lung biopsy: a case report
Mariko Hakamata a, Masachika Hayashi a, Katsuaki Asakawa a,
Shin Watanabe a, Daisuke Ishikawa b and Toshiaki Kikuchi aa

Department of Respiratory Medicine and Infectious Diseases,
Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciencesb
Department of Respiratory Medicine, Niigata Prefectural Shibata Hospital
A 74-year-old man presented to his local physician with fever and cough. Chest radiography revealed bilateral lung shadows, and chest computed tomography revealed multiple nodular shadows and a ground-glass appearance in the bilateral lung ﬁelds. Transbronchial biopsy and surgical lung biopsy did not yield a deﬁnitive diagnosis. The ground-glass appearance and nodular shadows resolved after the patient received pulse steroid
therapy; however, he died of progressive respiratory failure after corticosteroid treatment was tapered.
Autopsy evaluation revealed multiple lung tumors. Immunohistochemical examination revealed positive results for Epstein-Barr virus infection, and he was diagnosed with diﬀuse large B-cell lymphoma. Clinicians should
consider this condition in patients who develop multiple tumor shadows in the lungs after steroid treatment.