日呼吸誌●症3（4），2014541

例

肺腺癌の小細胞癌化を認めた 1 例
正木晴奈

石井聡

渡辺翔

放生雅章

竹田雄一郎
杉山温人

要旨：症例は 59 歳，女性．主訴は腹部膨満．肺腺癌 T3N2M1b（脳転移，悪性胸水）Stage IV EGFR 遺伝子変異陽性（Exon19 E746-A750 欠失）に対して，抗癌剤治療（cisplatin＋pemetrexed → erlotinib）などを行った．胸部病変は制御できたが腹部リンパ節転移の出現を認めた．リンパ節生検にて TTF-1 陽性・synaptophysin 陽性であり，肺腺癌小細胞癌化が疑われた．小細胞癌に対する抗癌剤治療を行うことにより，リンパ節の縮小を認めた．肺腺癌の小細胞癌化に関して文献的考察を含め報告する．
キーワード：EGFR チロシンキナーゼ阻害薬，小細胞癌化，耐性化機序
EGFR-TKI, Transformation to SCLC, Resistance-gaining mechanism

緒言MRI にて右大脳半球に浮腫を伴う転移がみられた（Fig.
1A〜C）．血液検査にて CEA 2,694 ng/ml，NSE 58.4 ng/

Epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変

ml と上昇を認めた．局所麻酔下胸腔鏡検査を施行し，異が発見され，EGFR 変異肺癌に対するゲフィチニブ

壁側胸膜に多数の腫瘤を認めた（Fig. 1D）．生検を行い（geﬁtinib）・エルロチニブ（erlotinib）といった EGFR

病理結果から腺癌を認め CEA，Napsin A，TTF-1 が陽チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）の効果が注目さ性であり，肺腺癌 T3N2M1b（脳転移）Stage IV EGFRれている1）2）．日本において EGFR 変異肺癌は肺腺癌の遺伝子変異陽性（Exon19 E746-A750 欠失）と診断した．

約 40％に認められ，肺癌治療成績の向上において重要脳転移に対して全脳照射 30 Gy 施行，化学療法としてシである3）．しかしながら，EGFR-TKI による耐性の問題

スプラチン（cisplatin，75 mg/m2）＋ペメトレキセド

も 指 摘 さ れ て い る4）5）．EGFR-TKI の 耐 性 機 序 と し て（pemetrexed，500 mg/m2）を 4 コース施行した．4 コー

T790M 変異・MET 遺伝子増幅の頻度が高いが，腺癌

ス終了後の評価にて胸部病変は 48％の縮小を認めたが，からの小細胞癌化の報告もされている6）〜8）．今回，我々骨盤・右大腿骨転移が出現し progressive disease（PD）

は肺腺癌の小細胞癌化を認めた 1 例を経験したので報告と判断した．その後エルロチニブ（erlotinib）に変更，する．

国立国際医療研究センター病院における臨床研究への参症例

加了解を得て，100 mg/日で内服開始した．胸部病変などは縮小傾向であり，内服開始から 3ヶ月の時点で標的患者：59 歳，女性．

病変は−26％の stable disease（SD）であった．しかし主訴：腹部膨満．

erlotinib の内服を開始してから 4ヶ月後に腹部膨満感が既往歴：なし．

出現し，腹部 CT にて腹部リンパ節腫大を認めた．精査

生活歴：喫煙歴20 本/日×35 年．

目的に 2012 年 11 月入院となった．

現病歴：2011 年 10 月労作時呼吸困難を主訴に国立国入院時現症：performance status（PS）2（腹部膨満），

際医療研究センター病院を受診した．胸部 X 線写真にて

体 温 37.1℃， 脈 拍 数 86 回/min， 血 圧 121/72 mmHg，右胸水，胸部 CT にて右肺に腫瘤影を認めた．また頭部

経皮的動脈血酸素飽和度 98％（室内気），呼吸数 15 回/min．呼吸音：異常なし，心音：異常なし，腹部：心窩

連絡先：正木 晴奈〒162‑8655 東京都新宿区戸山 1‑21‑1
国立国際医療研究センター病院呼吸器内科（E-mail: masakiharuna3@gmail.com）（Received 18 Sep 2013/Accepted 18 Feb 2014）

部に腫瘤を触知．
入院時検査所見：腫瘍マーカーは CEA 2.4 ng/dl と正常 で あ っ た が，NSE 178 ng/ml，Pro-GRP 92 pg/ml と高値であった．生化学所見では総ビリルビン 3.5 mg/dl，直接ビリルビン 2.3 mg/dl，AST 226 U/L，ALT 97 U/L

542

日呼吸誌

3（4），2014

Fig. 1 （A）Chest X-ray at the first medical examination. The right pleural effusion was observed.（B）Chest CT image at the first medical examination. The right pleural effusion andthe lung tumor were observed.（C）Brain MRI. It showed a metastatic lesion in the right cerebral hemisphere.（D）Finding of thoracoscopy under local anesthesia. The pleural dissemination was observed.と肝機能障害を認め，腹部リンパ節腫大の影響と考えら肺腺癌の小細胞癌化の診断に至った．腹部リンパ節腫大れた．また BUN 14 mg/dl，Cre 1.6 mg/dl と腎機能低下に伴う腹部膨満が増強したため化学療法を追加する方針を認めた．となり，erlotinib（100 mg/日）＋カルボプラチン［car-画像所見：胸部 X 線写真：2011 年 10 月の胸部 X 線

boplatin，area under the curve（AUC）＝5］＋エトポ

では右胸水貯留を認めていたが，2012 年 11 月入院時はシド（etoposide，80 mg/m2）による治療を開始した．2

結節影のみ認めた（Fig. 2A）．胸腹部 CT：胸部 CT でコース施行後，腹部リンパ節は 12.7 cm から 10.4 cm とは右中葉に結節影を認めた（Fig. 2B）．腹部 CT では腹縮小傾向を示し，また腹水も減少した（Fig. 3B）．リン

腹水も伴っていた（Fig.
腔内に長径12.7 cmの腫瘤を認め，パ節の縮小により肝機能は改善傾向となったが，骨髄抑3A）．

制が遷延し次の治療を開始するまでに 6 週間を要し，そ

入院後経過：経皮的に腹部リンパ節生検を施行した．の間に腹部リンパ節は再増大した．3 コース目の抗癌剤

病理組織診において腫瘍細胞は小さく，胞巣形成を伴い，治療を検討したが，PS が 4 となったため抗癌剤治療は核は円形で細胞質は少なく，核小体は目立たなかった．

終了し，best supportive care となった．

TTF-1 陽 性・synaptophysin 陽 性・chromogranin 陽 性であった．またリンパ節生検で得た検体の EGFR 遺伝

考察子変異を調べたところ，陽性（Exon19 E746-A750 欠失）

EGFR 遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌患者の 70〜80％であった．T790M は陰性であった．以上の結果から，は EGFR-TKI に効果を示す．しかし，それも約 1 年で耐

腺癌の小細胞癌化を認めた 1 例

543

Fig. 2 （A）Chest X-ray on admission. A nodule was observed in the right middle lung field.
The right pleural effusion detected in Fig. 1A had disappeared.（B）Chest CT image on admission. A nodule was observed in the right middle lobe, and the size was smaller than in Fig.
1B.

Fig. 3 （A）Plain abdominal CT before treatment with chemotherapeutic agents（carboplatin＋etoposide）.Maximum tumor diameter was 12.7 cm.（B）Plain abdominal CT after two cyclesof carboplatin＋etoposide. The maximum diameter of the abdominal tumor had decreased to10.4 cm.

性を獲得することが知られている9）10）．EGFR-TKI への耐認めた．表面では低乳頭状のパターンを呈する部分もみ性の機構は 2 つに大別され，EGFR 遺伝子の 2 次変異にられた．免疫染色にて CEA，Napsin A，TTF-1 が陽性よる耐性化と，MET 遺伝子増幅などによる側副経路のであることから，腺癌と診断した（Fig. 5）．Erlotinib を活性化に分かれる11）．EGFR 遺伝子の 2 次変異獲得によ開始し標的病変は縮小傾向であったが，経過中に出現しる耐性化は T790M 変異が知られており，EGFR-TKI にた腹部リンパ節転移を生検し，小細胞癌の診断に至った．

耐性が生じた EGFR 変異症例の約 50％に認められる ．

2 次癌の可能性も考慮したが，腹部リンパ節転移の組織

4）側副経路の活性化としては，約 20％に MET 遺伝子増から小細胞癌が認められ，TTF-1 陽性・synaptophysin

幅が認められる12）．また頻度は少ないが，近年 Sequist ら

陽性・chromogranin 陽性であり（Fig. 6），なおかつ EGFR

により腺癌からの小細胞癌化の報告がされており，小細遺伝子変異を認めたため，肺腺癌の小細胞癌化の診断に胞肺癌の化学療法に対して感受性があることが報告され至った．ている6）．

本例を進展型小細胞肺癌としての初回治療と考えた場

当症例の小細胞癌化までの経過を Fig. 4 に示した．局

合，現在の肺癌診療ガイドラインにおいて年齢や PS か所麻酔下胸腔鏡による壁側胸膜生検の結果，病理組織診

らはイリノテカン（irinotecan）が第一選択薬として推では癌細胞が充実性胞巣を形成して増殖し，腺腔形成を奨されている．一方で，小細胞癌化に対してはこれまで

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日呼吸誌

Fig. 43（4），2014

Clinical course of this patient until transformation to small cell carcinoma.

Fig. 5 Microscopic findings of biopsy specimen from the metastatic pleural nodules.（A）Hematoxylin-eosin staining.（B）Immunohistochemical staining of TTF-1. The cancer cells werepositive for TTF-1.（C）Synaptophysin was partially positive.

腺癌の小細胞癌化を認めた 1 例

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Fig. 6 Microscopic findings of biopsy specimen from abdominal lymph node.（A）Hematoxylin-eosin staining. The component of small cell carcinoma was observed.（B）Immunohistochemical staining of TTF-1. The cancer cells were still positive for TTF-1.（C）Synaptophysin
was strongly positive at immunostaining.

Table 1

List of case reports of transformation from lung adenocarcinoma to small cell carcinoma

NoAge

SexBaseline histology

Period of EGFR-TKI

Smoking

12
3
4
5
6
7
8

67
54
56
40
61
46
73
59

F
F
F
FFFFF

Adenocartinoma
Adenocartinoma
Adenocartinoma
Adenocartinoma
Adenocartinoma
Adenocartinoma
Adenocartinoma
Adenocartinoma

22 months
36 months
14 months
24 months
18 months
20 months
38 months
4 months

Unknown
Unknown
Unknown
Unknown
Unknown
NeverNever＋mutation
L858R
Exon19 del
L858R
Exon19 del
L858R
Exon19 del
L858R
Exon19 delReference
6）
6）
6）
6）
6）
7）
8）
This case

EGFR-TKI：EGFR-tyrosine kinase inhibitorに症例報告ではあるが irinotecan でも etoposide でも効治療が正しかったかは証明できない．

果が報告されている ．本例では etoposide を選択し免疫染色の結果から腺癌から小細胞癌に移行している

carboplatin＋etoposide による治療を行い，効果を認め

6）
〜8）
．
症例は，当症例も含めて 8 例報告されている（Table 1）

た．

過去の症例を検討すると，平均 24.6ヶ月間は EGFR-TKI6）7）においては，EGFR-TKI から別の抗癌を使用できているが，当症例はEGFR-TKI開始から約4ヶ剤に切り替えてから小細胞癌化したとの報告が多く，EG-月で耐性が生じた．当症例が早期に耐性を生じた理由は，FR-TKIを使用していて小細胞癌化したとの報告はない．

重喫煙者であったことや erlotinib の投与量が関与してまた，EGFR 遺伝子変異陽性非小細胞肺癌で EGFR-TKIいる可能性が考えられる．また，治療開始前の検体を再既投与例に対し，PD 後に EGFR-TKI を継続する治療法度見直したところ，局所麻酔下胸腔鏡によって得た胸膜（beyond PD）を有効とする報告が，後方視的な研究では生検の検体は TTF-1 陽性であるが部分的に synaptophy-あるが散見される13）14）．当症例では carboplatin＋etopo-sin・chromogranin も陽性であり，同部位に小型の細胞side を 20％減量したうえで erlotinib を継続したが，このが集簇していた（Fig. 5）．胸膜生検の CD56 は陽性であっ

過去の文献

7）
8）

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日呼吸誌

たが，リンパ節生検に関して検体量不足で実施できなかった．最初から，腺癌だけではなく小細胞癌の組織も混 在 し て い た こ と も 影 響 し て い る と 考 え ら れ る．
Tatematsu ら の報告では，122 人の小細胞癌の患者の15）

検体の EGFR 遺伝子変異を調べたところ 5 人（4％）において陽性であった．同様の症例報告も散見される16）17）．
腺扁平上皮癌のように腺癌と小細胞癌の組織が混在している症例が存在する可能性が示唆される．
Fukui らは，小細胞癌に対し手術が行われた 64 例のうち 6 例に小細胞癌だけではなく腺癌成分が混在していたことを報告した18）．6 例のうち 1 例において EGFR 遺伝子変異が陽性であったが，腺癌と小細胞癌のそれぞれの組織をポリメラーゼ連鎖反応にて調べたところ同一の塩基配列を認めた．以前より小細胞癌と腺癌が共通の幹細胞から分化しているとの仮説が提唱されているが，証明はされておらず，今後も検討していくことが必要である．
今回の症例報告の制限として，T790M 変異が陰性であることは判明しているが，他の耐性機序（MET 遺伝子増幅・PIK3CA など）に関しては調べられていないことがあげられる．
以上，肺腺癌の小細胞癌化を認めた症例を経験し，文献的考察を加えて報告した．耐性機序において小細胞癌化の頻度は少ないが，見落とさず適切な治療を行うことが必要である．

3（4），2014

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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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腺癌の小細胞癌化を認めた 1 例

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Abstract

A case of lung adenocarcinoma that transformed to small cell carcinoma
Haruna Masaki, Satoru Ishii, Yuichiro Takeda, Sho Watanabe,
Masayuki Hojo and Haruhito Sugiyama

Department of Respiratory Medicine, National Center for Global Health and Medicine
A 59-year-old woman, who had been diagnosed with lung adenocarcinoma T3N2M1b Stage IV with EGFRmutation（Exon 19 E746-A750del）and undergone chemotherapies（cisplatin＋pemetrexed → erlotinib）,was admitted to our hospital with a complaint of abdominal distention. The primary lesion was well controlled; however,
the metastases to abdominal lymph nodes were developed. Lymph-node biopsies showed positive staining forboth TTF-1 and synaptophysin, suggesting a transformation from adenocarcinoma to small cell lung carcinoma.
Chemotherapeutic agents for small cell lung carcinoma tended to decrease the size of lymph nodes. Here we report a transformation case of lung adenocarcinoma to small cell carcinoma, with a review of relevant literatures.