日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

9

Vol.

2019 年 1 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

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日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

Contents

JASPO2019 開催のご案内
JASPO2019 大会長

田﨑 嘉一

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1

短 報

外来で経口抗がん薬治療を受ける患者に対する保険薬局と病院の連携によるテレフォンフォローアップの取組み

松田 枝里 1, 縄田 修一 2,3，高見 結加 1，村田 勇人 1

市倉 大輔 2,3，臼田 昌弘 2,3，峯村 純子 2,3，村上 恵一 1

5

１ クオール株式会社 クオール薬局港北店  ２ 昭和大学 薬学部 病院薬剤学講座
３ 昭和大学横浜市北部病院 薬剤部

原 著

ゲフィチニブ単剤療法における肝機能障害発現とBMI の関連性に関する後方視的調査

古野 龍也 1，木村 早希子 1，荒金 尚子 2，田﨑 正信 1，成澤 寛 1
１ 佐賀大学医学部附属病院 薬剤部  ２

13

佐賀大学医学部附属病院 血液・呼吸器腫瘍内科

総 説

研究方法のレクチャー :（1）研究方法〜臨床薬学的研究の紹介〜

河添 仁，鈴木 小夜，横山 雄太，地引 綾，中村 智徳

20

慶應義塾大学薬学部 医療薬学・社会連携センター 医療薬学部門

JASPO2019開催のご案内

JASPO2019

大会長

田﨑 嘉一

2019年3月23日（土）、24日（日）に札幌コンベンションセンターにて日本臨床腫瘍薬学会学術大会2019を開催いたします。多くの会員の皆様にご参加いただけるよう、実行委員の先生方とともに様々なプログラムを企画していますので、ご来場をお待ちしています。

プログラムとしては、特別講演として厚生労働省健康局がん・疾患対策課の佐々木昌弘様に
がん医療政策の解説と薬剤師への期待についてご講演いただきます。また、同じく特別講演で北海道大学大学院医学研究院腫瘍内科学教室の秋田弘俊先生にがんゲノム医療と薬剤師への期待についてご講演いただきます。さらに、オランダRadboud university medical centerのNielka
P. van ErpさんにPrecision Medicine in Oncology -From Bench To Bedsideをお話しいただきます。同時通訳も準備していますのでお気軽に足を運んでいただければと思います。その他、臨床上の実務にも参考となるシンポジウムを多数準備しています。詳しくは、大会ホームペー
ジをご覧ください。（http://convention.jtbcom.co.jp/jaspo2019/index.html）懇親会も皆様に喜んでいただけるように企画しますので、こちらもぜひご参加ください。

さて、大会の行われる3月の札幌はやや肌寒い天気の場合もありますが、天候が良ければ遠くの山が本当にきれいに見える時期でもあります。新しく成長する季節の訪れを感じ自己研鑽への意欲を高めていただけるものと思っています。楽しみにしていてください！皆様を歓迎いたします。

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短報

外来で経口抗がん薬治療を受ける患者に対する保険薬局と病院の連携によるテレフォンフォローアップの取組み
松田枝里1, 縄田修一2,3，高見結加1，村田勇人1
市倉大輔2,3，臼田昌弘2,3，峯村純子2,3，村上恵一1
Eri Matsuda1, Shuichi Nawata2,3, Yuka Takami1, Hayato Murata1
Daisuke Ichikura2,3, Masahiro Usuda2,3, Atsuko Minemura2,3, Keiichi Murakami1

Efforts of “Telephone follow up” via communication between community pharmacists and hospitals for oral outpatient chemotherapy patients
Summary
The number of outpatients treated for cancer with oral anticancer drug is increasing. However, the support
system for the treatment is insufficient. It is very important to privaide at-home support to patients with theoral anticancer drug treatment. We conducted a follow-up over telephone with oral anticancer drug-treatedpatients as an intervention for the foreign cancer therapy performed by the community pharmacist.
We conducted 110 “telephone follow-up” in total for 61 patients during the period. We handled 49 adverse
events, and four of these cases called off remedy. We compared the induction patients with 21 people
in approximately intervention in the S-1 first time, respectively. There were four cases of adverse event
consultations out of the reservation before intervention, but the number decreased to one after intervention.
S-1 Initial introduction In the comparison before and after the intervention of 21 patients, the number ofcases where the hospital and pharmacy instructed the drug discontinuation due to the adverse event of S-1
was 0 and 2 cases . By implementing telephone follow-up, it was possible to prevent serious adverse eventsfrom occurring. By implementing telephone follow-up, it was possible to prevent serious adverse events fromoccurring.
A questionnaire was administered to the patients who received support, and approximately 90% of them
replied, "We felt relieved." Based on the above, "telephone follow-up" for oral anticancer drug-treated patientsby community pharmacists through collaboration with hospitals is thought to provide an environment inwhich patients can receive treatment with peace of mind and contribute to safe treatment continuation
Key words
oral anticancer drug-treated patients, Telephone follow up, community pharmacists, hospital pharmacist, oral
anticancer drug
要旨和訳
経口抗がん薬によるがん治療を行う外来がん患者は増えているが、治療に対するサポート体制は十分でない。在宅療養中の患者サポートを行うことは、経口抗がん薬治療を受ける患者に重要である。我々は、保険薬剤師による外来がん治療への介入手段として、受診後の経口抗がん薬治療患者に対し電話による患者サポートを行った。期間中61名の患者に対して計110
回のテレフォンフォローアップを実施し、49件の有害事象に対応、４件は服用中止となった。S-1初回導入患者各21名の介入前後比較では、S-1の有害事象により病院と薬局の連携で休薬指示を行った件数が、介入前０件、介入後２件であった。テレフォ
ンフォローアップの実施により、有害事象の重篤化を未然に防ぐことができた。サポートを受けた患者のアンケート調査では、約90%が「安心に繋がった」と回答した。以上から、病院との連携による保険薬局薬剤師の経口抗がん薬服用患者に対するテレフォンフォローアップは、患者が安心して治療を受けられる環境を提供し、安全な治療継続に貢献できると考えられた。
〔受付：2017年12月13日
１
２
３

受理：2018年６月12日〕

クオール株式会社 クオール薬局港北店
QOL Yakkyoku Kohhokuten, QOL Co., Ltd.
昭和大学 薬学部 病院薬剤学講座
Department of Hospital Pharmaceutics，School of Pharmacy，Showa University
昭和大学横浜市北部病院 薬剤部
Department of Pharmacy Services，Showa University Northern Yokohama Hospital
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緒言

方法

近年、がん化学療法は入院治療から外来治療へシ
フトしており、患者が自宅療養中に有害事象を発症するリスクが高まっている。特に経口抗がん薬は、服用中に有害事象が発生した場合は、速やかな休薬が重篤な有害事象回避に不可欠である。そのため、保険薬局薬剤師（以下薬局薬剤師）が、病院薬剤師と情報を共有し、自宅療養中の服薬状況の把握、有害事象のモニタリングや対処法の指導、緊急性の高い場合に病院との連携を行うことは、経口抗がん薬
治療を安全かつ有効に実施する上で重要である。平
成27年10月に厚生労働省から通知された「患者のための薬局ビジョン」では、「高度薬学管理機能」と称し、保険薬局（以下薬局）は専門医療機関と連携した抗がん薬の副作用フォローや服薬支援を担う必要があると提示している１）。
このような現状に対し、病院と薬局との連携シス
テム・患者指導強化に関する報告2 - 5）や、病院薬剤師による電話対応の取組みに関する報告6）はあるものの、薬局薬剤師による経口抗がん薬服用患者の自宅療養中における有害事象Grade評価を用いたリス
クマネジメントや、病院との連携に関する報告は少ない。今回我々は、経口抗がん薬服用患者に対し、抗がん薬の副作用フォローや服薬支援を目的に薬局薬剤師から患者宅へ電話をかけ、有害事象Grade評
価と対応するアドバイスやアドヒアランス確認をする取組みを行った。さらに、必要に応じて処方元病院である昭和大学横浜市北部病院の化学療法室担当
薬剤師へ電話にて情報共有する取組みを実施したので報告する。

１．対象患者
2016年４月１日～ 2017年３月31日を対象期間とし、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム
配合剤（以下、S-1）、カペシタビン（以下、CAP）、
テガフール・ウラシル（以下、UFT）、トリフルリジン･チピラシル塩酸塩（以下、TAS-102）のいずれかが処方され、投薬時にテレフォンフォローアップ
について同意が得られた患者63名のうち、電話連絡を行った患者61名を対象とした。
２．電話連絡、有害事象評価シート、テレフォンフォ
ローアップ予約票の作成
テレフォンフォローアップは、基本的に経口抗がん薬処方日数の中間日に１回行うものとし、テレフォン
フォローアップ予約時に連絡希望時間を患者に確認した。テレフォンフォローアップ時に評価する発症頻度の高い有害事象８項目（手足症候群、下痢、悪心・嘔吐、口内炎、骨髄抑制、末梢神経障害、食欲不振、
味覚異常）について、Common Terminology Criteria
for Adverse Events Version 4.0（有害事象共通用語
規準 v 4.0 日本語訳 JCOG 版；以下CTCAE v4.0 JCOG）に基づき、有害事象をGrade評価するためのシートを作成した。各シートには有害事象Gradeの判定基準、発症した有害事象に対応するアドバイス、対症療法などを掲載した。テレフォンフォローアップ時に使用し、薬剤師による有害事象の評価のバラつきとアドバイスが異なることを防いでいる（図１）。また、
テレフォンフォローアップ日時を予約する際、お薬手帳にテレフォンフォローアップ予約票を貼付した。テ
レフォンフォローアップ予約票には患者が自宅にて回＜手足症候群＞

Check!

① 痛みはあるか

はい

いいえ

Grade0
症状なし

G r ade1
痛み（ －）し びれ
ヒ リ ヒ リ ・ チク チク 感
手の皮の突っ 張り
靴を 履く と き の違和感例）

② 日常生活に支障があるか
はいいいえ

G rade2

G r ade3

痛み（ ＋）
痛み（ ＋）
日常生活への支障（ －）日常生活への支障（ ＋）
表面だけでなく 奥から の痛み
皮が剥ける
ひび割れ・ 水泡の出現
ひび割れ・ ひど い水泡
赤い腫脹・ テ カ テ カテ カ テ カ 、 出血
出血

1回目
●用量
同用量で継続投与●支持療法（予防的に） 保湿剤（ｳﾚﾊﾟｰﾙCr，ｹﾗﾁﾅﾐﾝ
ｺｰﾜCr、ﾋﾙﾄﾞｲﾄﾞｿﾌﾄ軟膏、ﾕﾍﾞﾗ軟膏）
very strongｽﾃﾛｲﾄﾞ併用（Grade1）

生活上の注意●用量 1段階減量し、継続投与●支持療法 保湿剤、strongestｽﾃﾛｲﾄﾞ（疼痛） NSAIDs内服、ｸｰﾘﾝｸﾞ――7日以内に改善しない場合――
Grade 0～1に回復するまで最低7日間休薬再開の際は1段階減量
症状緩和・・ピドキサール®

① 乾燥を防ぐ

手を洗った後ハンドクリームを塗りましょう

図１
6p05-12 短報_松田氏.indd

熱いお風呂や
長風呂は避けましょう

Grade 0～1に回復するまで
最低7日間休薬再開の際は1段階減量② 手を保護するために水を使う時は、保湿剤を塗り木綿の手袋の上にゴム手袋をしましょう●用量
Grade 0～1に回復するまで
最低7日間休薬再開の際は1段階減量●支持療法
保湿剤、strongestｽﾃﾛｲﾄﾞ（疼痛） NSAIDs内服、ｸｰﾘﾝｸﾞ
症状緩和・・ピドキサール®

③ 足を保護するために・ 締め付けの強い靴下は避ける・ 足に合った柔らかい靴を選ぶ（良くない例：小さめの靴、革靴、ハイヒール、健康サンダル等）
・ やわらかい中敷やパットを使用する

テレフォンフォローアップ時に薬局薬剤師が使用するツール例（手足症候群）

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寝る前クリームを塗った後は木綿の手袋・靴下を着用しましょう

2回目
以降

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答するための準備ができるように簡単な質問内容を記載し、さらに患者が医師への伝達事項などを記載する
為のメモ欄を設けた。また、患者が有害事象発症時などにすぐに薬局に連絡ができるように、薬局の連絡先を見やすく表示した（図２）。
３．テレフォンフォローアップ監査票の作成・記入
テレフォンフォローアップ当日に薬剤師が聞き漏らすことなく患者の有害事象を聞き取り、アドヒア
ランスの確認ができるようにテレフォンフォロー
アップ監査票を作成した（図３）。薬剤師は、テレフォ
ンフォローアップ時にテレフォンフォローアップ監
査票に記載されている順に有害事象の発生の有無やその状況を患者から聞き取り、そのグレードを評価した。また、アドヒアランスの確認を行い、テレフォ
ンフォローアップ監査票へ記入後、電子薬歴へ記録した。

テレフォンフォローアップ

予約票

年

時～

月

日

（

）

時
印

クオール薬局 港北店
電話番号
045-949-5800
FAX
045-949-6001

メ モ

メ モ

・主に以下の内容をお聞きします
・お腹の調子（便秘・下痢） ・発熱、皮膚の症状
・気持ち悪さ（嘔吐）・手足のしびれ、皮剥け・だるさ・処方された薬の残りの数
・口内炎の有無・味の変化
・その他不安なこと
・食生活の変化、体重の変化※サポートダイアル担当薬剤師がご連絡致します。
※気になることがあれば、予約日以外でもご連絡してください。

図2 テ
 レフォンフォローアップを実施する患者のお薬手帳に貼付するシール

テレフォンフォローアップ監査票
H

年

月

日 (

)

月

日（

時

分～

時

DT 担当印分・北部 ID
・患者氏名・レジメン
・スケジュール
・休薬期間

月

・予想残薬数

日（

）～

月

）～

月

錠 実残薬数

日（
日（

）

次回受診日

月

）

錠

・コンプライアンス：良好・不良（問題点）＜副作用チェック項目＞ ★ レジメン・副作用確認表、CTCAE□ 下痢：１日

日（）

回 グレード（）・無Ver４.０を用いてグレード評価し、アドバイスを行う。

・ロペラミド服用有（回）・無・整腸剤服用有・無※ １日に７回以上の下痢または発熱を伴えば、ホットラインを行う。
□ 便秘：グレード（）・無□ 悪心（気持ち悪さ）：有・無□ 嘔吐：１日

回 グレード（）・無※ 食事摂取量 50％以下またはコントロール不良の場合はホットラインを行う。
□ 口内炎：グレード（）・無※ 食事の摂取が困難であればホットラインを行う。
□ 味覚障害：有（具体的に）・無□ 倦怠感（だるさ）：グレード（□ 食欲不振：グレード（）・無）｛体重減少（現在のクール開始日より－

kg）
｝・無

※ 倦怠感、身体・手が黄色い、白目が黄色い、尿の色が濃いなどの症状が伴えば肝機能障害を疑いホットラインを行う。
□ 眼の障害：有（具体的に使用点眼薬□ 発疹：有（具体的に□ 発熱：有 （

）・無

）・無

度）
・無

※ 38 度以上、または発疹が伴えばホットラインを行う。
□ 手足症候群：グレード（）・無※ 手、足の裏両方しっかり確認していただく。
□ 末梢神経障害：グレード（）
・無□ 浮腫：有｛体重増加（現在のクール開始日より＋□ 呼吸苦：有・無kg）｝・無空咳：有・無※呼吸苦、空咳、息切れ、発熱がある場合は間質性肺炎を疑いホットラインを行う。
その他：

図3

テレフォンフォローアップ時に患者の有害事象を記載する監査票
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４．ホットラインの設置
昭和大学横浜市北部病院と連携し、薬局薬剤師と病院のがん専門薬剤師が直接コミュニケーションをとるためのホットライン（以下HL）を設置した。
有害事象Grade3以上の症例においては必ずHLを利用し、Grade1 ～ 2の症例では必要に応じて連絡を行った。また服薬支援上必要であれば、検査値などの患者情報についてもHLを用いて入手した。
５．患者から薬局への電話の問い合わせ
自宅療養中の体調変化や疑問、不安に思うことについて24時間体制で電話受付を行った。その際、有害事象が発症していればGradeを評価し、対応するアドバイスを行い、評価内容を薬歴に記載した。
６．患者アンケートの実施
対象患者に患者アンケートを実施した。無記名式のアンケート用紙を１回目のテレフォンフォロー
アップを実施した後の初回の来局時に配布し、選択記載方式・自由記載方式で回答を得た。選択記載方
式は、いずれの設問も、「そう思う」、「ややそう思う」、「ややそう思わない」、「そう思わない」からの選択とした。
７．介入効果の評価
薬局薬剤師の介入による効果を評価するために、
以下の事項について、本薬局の薬歴ならびに昭和大学横浜市北部病院の診療録から後方視的検討を行った。
（1）有害事象のグレード調査
テレフォンフォローアップ及び患者からの薬局への問い合わせにおける有害事象のGradeをGrade別に集計し、その回数を調査した。
（2）介入による治療への影響
テレフォンフォローアップ実施または患者から薬局への問い合わせを受け付けることによる治療への影響について調査した。
病院診療録を調査し、介入した患者の薬局からの連絡で病院薬剤師が記載した内容、それに対する医師の診療記録への反映、予約外受診や抗がん薬の中止指示、次回処方時の抗がん薬の減量・中止の有無、支持療法薬の追加状況を調査した。
（3）テ レフォンフォローアップ実施前後での病院への症状相談や予約外受診、緊急入院件数に与える影響
テレフォンフォローアップを実施する事により患者の予約外受診や緊急入院、病院への電話相談に与える影響を調査した。テレフォンフォローアップ実
施患者のうち、S-1単剤療法１クール目にテレフォ
ンフォローアップを行った群を介入群とし、非介入群としてテレフォンフォローアップを行っていない
2015年４月１日から2016年３月31日の期間にS-1単剤療法が実施された患者を介入群と同数の21名について、治療目的（術後補助化学療法または進行・再8

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発化学療法）が同じ割合になるように抽出した。
８．倫理的配慮
本研究は、昭和大学横浜市北部病院臨床試験審査委員会の承認を得て実施した（承認番号：17H014）。
また、患者アンケートは、アンケートの趣旨を説明し、回答の提出をもって同意を得たものとした。

結果
１．テレフォンフォローアップの実施状況
対象期間中にテレフォンフォローアップに関して同意が得られた全患者63名のうち、61名へ電話連絡を実施した。２名については同意が得られたが連絡がつかず、今回の調査から除外した。処方薬剤の内訳は、S-1 27名、CAP 22名、UFT 10名、TAS-102
２名であった。患者１人当たりのテレフォンフォ
ロ ー ア ッ プ 回 数 は、 １ 回41名（67%）、 ２ 回 ８ 名（13%）、３回５名（８%）、４回１名（２%）、５回３名（５%）、６回２名（３%）、７回１名（２%）、
合計110回/61名、平均1.8回/人、テレフォンフォロー
アップ所要時間の平均は15.0分であった。また、テレフォンフォローアップで何らかの有害事象を確認した患者は49名（80.3%）であった（表１）。
２．テレフォンフォローアップで把握した有害事象の件数
薬剤師が患者61名に行ったテレフォンフォロー
アップ 110回と、患者からの問い合わせ15回で把握した有害事象とそのGradeの調査結果を表２に示す。 把 握 し た 有 害 事 象 は、14の 有 害 事 象 で、Grade1が178件、Grade2が22件、Grade3が ５ 件 であった。Grade3の内訳は、悪心、食欲不振、末梢神経障害、口内炎、下痢がそれぞれ１件であった。
Grade1，2に関しては対応するアドバイスを行い、必要に応じてHLを使用し、病院薬剤師との協議を行った。Grade3に該当する患者は４名で、全ての症例において、服薬が中止となった。そのうち薬局
薬剤師が病院へHLの使用により服薬中止となった症例は２件、残りの２名は患者自身が病院へ問い合わせを行い中止となった。
３．薬局から病院へのHLを用いた情報共有
調査期間中のHLの件数は合計で24件であり、有害事象17件（71%）、服用方法６件（25%）、併用薬１件（４%）であった。HLを用いた全症例に関して、薬局薬剤師からの情報は、病院薬剤師がカルテに記載し、医師や看護師と情報の共有を行った。また、
24件中、医師が検査項目（尿検査）を追加した症例
が１例、服薬中止が４例であった。服薬中止となった４件は全て有害事象によるものであり、発疹、嘔吐・食欲不振、末梢神経障害、動悸がそれぞれ１件
であった。

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表1

テレフォンフォローアップ実施患者の背景

患者背景
性別
男性
女性
年齢中央値（範囲）
がん種
胃がん
大腸がん
胆管がん
膵臓がん
乳がん
肺がん
頭頸部がん
原発不明がん
病期分類
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
治療意図
切除不能進行・再発癌に対する化学療法
術後補助化学療法
処方薬剤
S-1
単剤
SOX
SOX + BV
S-1 + BV
CAP
単剤
CapeOX
CapeOX + BVCapecitabine + T-mab
UFT
単剤
UFT + LVTAS102
テレフォンフォローアップ
テレフォンフォローアップ件数
1回
2回
3回
4回
5回
6回
7回
総テレフォンフォローアップ数
患者からの問い合わせ
有害事象把握人数※処方元 ： 昭和大学横浜市北部病院 (100%)
SOX: S-1 + オキサリプラチン
BV: ベバシズマブ
CapeOX: カペシタビン + オキサリプラチン
T-mab: トラスツズマブ
UFT + LV: テガフール・ウラシル + ホリナートカルシウム表2

全患者（N = 61）
No.

%

34
27
66 （ 35 - 87 )

55.7
44.3
ー

13
35
2
2
3
4
1
1

21.3
57.4
3.3
3.3
4.9
6.6
1.6
1.6

4
15
21
21

6.6
24.6
34.4
34.4

24
37

39.3
60.7

27
23
2
1
1
22
6
10
5
1
10
1
9
2

44.3

61
20
12
7
6
3
1
110
15
49

100.0
32.8
19.7
11.5
9.8
4.9
1.6
ー
ー
80.3

36.1

16.4
3.3

テレフォンフォローアップで把握した有害事象の件数

悪心

Grade129

Grade2
3

Grade3
1

Grade4
0

倦怠感

28

2

0

0

食欲不振

20

5

1

0

末梢神経障害

19

5

1

0

味覚障害

19

0

0

0

便秘

16

0

0

0

手足症候群

13

3

0

0

口内炎

11

1

1

0

下痢

7

1

1

0

浮腫

6

0

0

0

発疹

5

1

0

0

嘔吐

3

1

0

0

発熱

1

0

0

0

めまい

1

0

0

0

Grade：CTCAE Ver.4（件数）

４．患者から薬局への問い合わせ対象期間中に対象患者61名の中で14名（23.0%）
から電話での問い合わせが薬局にあった。問い合せ
内容の内訳は、有害事象７件（50%）、服用方法５件（36%）、併用薬２件（14%）であった。有害事
象の内訳は、倦怠感３件、口内炎、下痢、末梢神経障害、動悸がそれぞれ１件であった。そのうち有害事象６件、服用方法１件に関してはHLを使用し病院と情報共有を行った。
５．症例報告テレフォンフォローアップにより患者への積極的介入が出来た代表症例を以下に示す。
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（1）
「S-1による薬疹をテレフォンフォローアップ
で発見し、重症化を回避できた症例」［患者背景］
年齢：70歳代女性
病名：肝内胆管がん（StageⅡ 術後）レジメン名：S-1単独療法（２週投与１週休薬）［経過］ １クール目からテレフォンフォローアップにて消化器症状を把握したが、Grade1のため経過観察とした。その後、外来診察時、皮疹の出現でS-1が一時休薬となる。その後、症状が改善したため再開となる。３クール目Day7のテレフォン
フォローアップで消化器症状Grade1、皮疹の悪化（Graede2）を患者の訴えで把握し、HLで病院薬剤師に連絡した。病院薬剤師と処方医の協議で、S-1を中止することになり、患者に休薬の指示を行う。休薬により皮疹は改善し予約外受診には至らなかった。その後の皮膚科受診にてS-1継
続は困難と判断され治療は中止となった。
［まとめ］
 早期に皮疹の再出現を電話で確認し、休薬指示を行ったことで薬疹の重症化を未然に防ぐことができた。
（2）患 者からの訴えにより早期にUFT+LV療法を中止したことで消化器症状の悪化を未然に防ぐことができた症例［患者背景］
年齢：50歳代女性
病名：S状結腸がん （StageⅢa 術後）レジメン名：UFT/ホリナート（以下、UFT+LV）
療法［経過］ １クール目Day6にテレフォンフォローアップ
１回目を実施したが、有害事象の訴えはなかった。
Day24に患者より薬局へ電話連絡があり、悪心
0%

20%

40%

Grade3、食欲不振Grade3、嘔吐Grade1、体重減
少（56→51㎏）を把握した。薬局からHLを用いて病院薬剤師と協議し、医師に確認の上、内服を一時中止とする。その後、症状は改善し、緊急受診はなく定期受診日の受診となる。
［まとめ］
 早期にUFT+LV療法を中断したことで消化器症状の悪化による緊急受診や入院を未然に防ぐことができた。
（3）病 院から薬局にテレフォンフォローアップを依頼し、副作用発見につながった症例［患者背景］
年齢：50歳代女性
病名：直腸がん （StageⅢa 術後）レジメン名：UFT+LV療法［経過］ １クール目に下痢、悪心等の症状があったが、服薬を継続し、症状悪化にて緊急入院となった。
そのため、２クール目から薬局によるテレフォン
フォローアップを依頼される。定期フォローで重篤な有害事象がないことを確認した。しかし、３クール目Day30（５日投与２日休薬の変則服用中）に37.9℃の発熱の電話相談があった。HLにて病院へ連絡をした結果、休薬し翌日病院へ連絡することになる。翌日、解熱し体調も問題なかったた
め、予約外受診後に服薬再開となる。
［まとめ］
 定期的なフォローアップで自ら症状について薬局に相談できるようになったことで、早期休薬、服薬再開が可能となった。
６．患者アンケート
対象患者61名中43名（70%）から有効回答を得た。
回答を得られなった18名は（30%）の理由は、アンケート実施前に来局しなくなったことやアンケートへの不同意であった。テレフォンフォローアップを
60%

80%

100%

A
B
C
D
そう思う

ややそう思うどちらでもない

ややそう思わない

そう思わない未回答（設問）
A:安心に繋がった
B：アドバイスされた内容は役に立つものであった
C:薬局薬剤師の介入は有用である
D:薬局薬剤師が自宅での薬の飲み方や副作用のサポートをすることは有用である

図4
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アンケート調査による患者のテレフォンフォローアップに対する評価

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n=43

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利用して「安心に繋がった」、「アドバイスされた内容は役に立つものであった」、「電話で話したことを、病院へ共有して欲しいと思う」という設問では、「そう思う」「ややそう思う」と答えた患者はそれぞれ計39名（90%）、36名（84%）、33名（77%）であった。
また、「薬局薬剤師が自宅での薬の飲み方や副作用のサポートをすることは有用である」という設問では「そう思う」「ややそう思う」と答えた患者は計40名（93%）を占めた（図４）。テレフォンフォロー
アップに対する感想や意見では、「病院にも薬剤師がいて、薬の説明はしてもらうが、そこで聞き損ねたことや何かあった時に相談できそうなので安心する」という意見や、患者家族より「今まで薬や治療に関して、あまり関心を持っていなかったが、電話のときには色々話ししていた様子で、当初よりも本人も治療に参加している様子に見えた」などがあった。また「主旨説明をもう少しした方が良いと思う」という指摘もあった。
７．S-1単剤初回導入患者でのテレフォンフォロー
アップが症状相談や予約外受診に与える影響
テレフォンフォローアップによる介入がS-1単剤
初回化学療法に与える影響を検討するために、介入前後でのS-1単剤療法を受けた患者を抽出した（表３）。各群における初回化学療法導入後のS-1の１
クールに相当する６週間の状況を調査した（表４）。
（1）予約外受診
非介入群は、５件の予約外受診があった。症状は、薬疹、咽頭痛、悪寒戦慄、下肢浮腫、ヘモグロビン
表3 テ レフォンフォローアップ介入前後での S-1 初回投与患者の背景年齢（歳）＊
性別
男性
女性
治療目的
切除不能進行・再発癌に対する化学療法
術後補助化学療法
がん種
胃がん
大腸がん
胆管がん
膵臓がん
乳がん
肺がん
頭頸部がん
原発不明がん

介入前（N = 21）69（56-88）

介入後（N = 21）73（45 - 87）

17
4

81.0%
19.0%

14
7

66.7%
33.3%

16
5

76.2%
23.8%

16
5

76.2%
23.8%

5
1
3
4
0
3
5
0

23.8%
4.8%
14.3%
19.0%

11
0
2
3
1
3
0
1

52.4%

14.3%
23.8%

9.5%
14.3%
4.8%
14.3%
4.8%

＊中央値（最小-最大）表4

S-1 単剤 1 コース目（6 週間）の介入有無による比較

患者数
予約外受診
S-1関連有害事象
S-1非関連事象
S-1の有害事象に伴う緊急入院
患者から病院への連絡
病院へ直接連絡した件数
薬局連絡後に病院へ連絡した件数
S-1の途中休薬
予約外受診後に休薬患者からの連絡で受診せずに休薬

非介入群
21
5
5
0
1
2
2
0
5
5
0

100%
0

100%
0
100%
0

介入群
21
3
1
2
0
4
1
3
5
3
2

33%
67%

25%
75%
60%
40%

低下に伴うめまいやふらつきの症状であり、医師によりS-1関連の有害事象と診断された。介入群は、３件の予約外受診があった。症状は、１件は薬疹であり、医師によりS-1関連の有害事象と診断された。
２件は、胆管炎による発熱と原因不明の意識消失発作であり、いずれもS-1との関連は低いが、精査・加療が必要と診断され入院となった。
（2）S-1による有害事象に伴う緊急入院
非介入群では、S-1の服用に伴う有害事象と診断された感染症による入院が１件であった。介入群では、緊急入院はなかった。
（3）患者から病院への連絡
非介入群は、患者が病院へ直接連絡した件数が２件であり、薬疹が１件、服用方法に関する相談が１件であった。介入群は、４件の病院への連絡があり、１件は薬疹であった。３件は、事前に患者から薬局に相談があり、薬局と病院薬剤師による協議を行った。２件は、S-1による口内炎と嘔気と考えられたため、病院薬剤師から事前に医師に情報を提供した
後に、患者から病院へ連絡を行い、S-1は医師の指示により中止となった。１件は、睾丸の腫脹であったため、S-1との関連は低いと判断し、病院薬剤師から近医泌尿器科受診を患者に推奨し受診となった。
（4）S-1の途中休薬
非介入群は、予約外受診をした５件がいずれもS-1に関連する有害事象と診断され休薬となった。
介入群は、予約外受診をした１件（薬疹）、患者から薬局経由で病院に連絡があった２件（口内炎、嘔気）が休薬となった。

考察
がん治療における薬薬連携において、相互での情報共有の手段については様々な方法の試みがある。
佐藤ら4）は、手帳シールとワークシートによる情報
提供、川添ら5）は、処方せんに病院、薬局相互で記載できる項目を追加した有用性をそれぞれ報告している。いずれも病院と薬局の情報共有として有効な手段である。その一方、薬局での患者からの情報収集は投薬時の情報が主であり、調剤後、次回、患者が病院を受診するまでの情報収集とその活用に関する報告は少ない。今回、我々は、病院からの情報を基に患者の治療状況を把握し、患者の自宅に電話を行い、有害事象を把握するテレフォンフォローアッ
プを実施した。この取組みにより把握した有害事象、治療に直接影響を及ぼした事例、患者による取組みの評価を行った。
薬局薬剤師により経口抗がん薬服用患者が自宅療養中に訴えた有害事象Grade1 ～ 3合計205回に対して、必要となるアドバイスや受診勧奨などの対応を行った。テレフォンフォローアップまたは患者から日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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の問い合わせ時に薬局薬剤師が有害事象Grade評価を行い、緊急性が高いと判断した事例は、病院へHLを用いた情報共有を行ったことで、４例の経口抗がん薬服薬中止例があった。
また、S-1単剤の初回導入患者を対象にした介入
前後での有害事象とその後の転帰を検討した。検討に当たっては、介入群と非介入群で有害事象や緊急入院につながる症状出現に特に影響すると考えられる「術後補助化学療法」、「進行・再発化学療法」患者の割合を同一とした。その結果、非介入群の予約
外受診4件、緊急入院１件がいずれもS-1関連の有害事象と考えられたのに対して、介入群は、S-1関連
有害事象による予約外受診は1件、テレフォンフォ
ローアップにより早期にS-1を中止し、予約外受診に至らなかったと考えられた症例が２件あった。
さらに、今回の取組みに対する患者の評価をアン
ケート結果から検討した。テレフォンフォローアッ
プについて「安心に繋がった」、「薬局薬剤師が自宅での薬の飲み方や副作用のサポートをすることは有用である」という設問に対し「そう思う」「ややそう思う」と答えた患者が９割以上であった。このことは、薬局薬剤師が患者の不安に対し適切に対応できていることを示唆すると共に、自宅療養中にテレフォンフォローアップを行うことへの患者ニーズは高かったということを示していると考えられた。
以上から、従来の薬薬連携の取組みに加えて、薬局薬剤師が経口抗がん薬自宅療養中の患者にテレフォンフォローアップを行い、有害事象のGradeを評価し、病院と連携を行うことは、外来化学療法を安全に行う上で有益であると考えられる。
次に本研究の限界を述べる。本研究では、
テレフォ
ンフォローアップへの参加は患者の任意であり、参加した患者は治療や有害事象の報告に積極的であった可能性がある。
また、介入群と非介入群の検討では、両群で有害事象などの症状に影響すると考えられる
術後補助化学療法及び進行・再発化学療法患者の数が同じ割合になるように非介入群を抽出した。しかし、疾患の偏りがあり、このことが予約外受診などの有害事象に影響した可能性は否定できない。患者アンケートについては、任意の回答であることから研究に否定的な意見をもった患者はアンケート自体に回答しなかった可能性もある。これらのことから、薬局の介入の有用性を評価するには、前向きデザイ
ンの多施設共同試験が必要と考えられる。具体的に

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は、薬局の介入方法や基準を明確にし、予め処方元
医療機関と「プロトコールに基づく薬物治療管理（Protocol-Based Pharmacotherapy Management：
PBPM）7）」を導入する方法が考えられる。PBPMを
薬局と病院で共有することで、医療者間で共通の認識を持つことが可能となり、地域で広く活用すること も 可 能 に な る と 考 え ら れ る。 そ こ で、 現 在、
PBPMによる薬局と病院の連携による経口抗がん薬
治療を受けている患者への影響を多施設で検討している。
引用文献
1）	患者のための薬局ビジョン概要，https://www.
mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-11121000Iyakushokuhinkyoku-Soumuka/gaiyou_1.pdf.
2018.11.4 アクセス．
2）	吉留美慧子，三宅麻文，松山怜奈，楠本知代，
岩井惇子，西山啓介，小林和博，伊藤俊和，近藤 篤，上田 覚，石川弘子，河原宏之，尾上
雅英，保険薬局による電話連絡とトレーシン
グレポートを利用した経口抗がん剤服用外来
患者に対する情報提供方法の確立，医療薬学 ,2016；42（6）：476-482．
3）
	遠藤征裕，齋藤雅隆，森川和夫，経口抗がん剤
単剤に対する病院薬局と保険薬局間の双方向情
報共有による共同指導の効果について，日本病院薬剤師会雑誌 ，2016；52（5）：523-527．
4）	佐藤由美子，諸角一成，川上隼人，鈴木雅和，
長谷川雄哉，岡田千華，脇田充史，山田浩一，
がん化学療法レジメンラベルとレジメンワーク
シートを用いた保険薬局への情報提供とその利用状況に関する実態調査，医療薬学 ，2015；41（7）：471-479．
5）	河添 仁，上野昌紀，済川聡美，田中 守，田中亮裕，荒木博陽，S-1における院外処方せんを利用した双方向性の情報共有の取り組みとその評価，医療薬学 ，2015；40（8）：441-448．
6）	清水浩幸，廣岡賢輔，米田栄子，山口由美，西土井英昭，外来がん化学療法の有害事象に対す
る電話対応の取り組み，
日本病院薬剤師会雑誌 ，
2010；46（8）：1091-1095．
7）	プロトコールに基づく薬物治療管理（PBPM）
導入マニュアル，http://www.jsphcs.jp/news/
banner/20160613-1.pdf. 2018.11.4 アクセス

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原著

ゲフィチニブ単剤療法における肝機能障
害発現とBMIの関連性に関する後方視的調査
古野龍也 1，木村早希子 1，荒金尚子 2
田﨑 正信 1，成澤 寛 1

Tatsuya Furuno1，Sakiko Kimura1，Naoko Aragane2
Masanobu Tasaki1，Yutaka Narisawa1

Retrospective Study of Relationship between BMI and Hepatic
Dysfunction Induced by Gefitinib Monotherapy
Summary
Several studies have reported that first-line treatment with gefitinib, an epidermal growth factor receptor（EGFR） - targeted tyrosine kinase inhibitor, is significantly superior to standard chemotherapy foradvanced non-small-cell lung cancer （NSCLC） harboring EGFR sensitive mutations. On the other hand,
one of the adverse events leading to discontinuation of treatment is serious hepatic dysfunction. There areseveral reports that high plasma concentration may induce hepatic dysfunction. However, it is unknown
relationship between the physique difference and serious hepatic dysfunction during gefitinib monotherapy
in real world. We focused on body mass index （BMI） and examined risk factors of serious hepatic
dysfunction.
A retrospective analysis was performed on 113 patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations,
who received gefitinib monotherapy in Saga University Hospital between July 2007 and August 2016.Patientswere classified into two groups according to the grade of the hepatic dysfunction （grade0-1 was defined
as low grade group and ≥grade2 was defined as serious grade group）. On multiple logistic analysis, BMI atstarting gefitinib monotherapy was significantly associated with serious hepatic dysfunction （adjusted odds
ratio 0.860;95% confidence interval 0.741-0.997;p=0.046）. When the BMI is analyzed using receiver operating
characteristic curve in order to predict the serious hepatic dysfunction induced by gefitinib monotherapy,
the cutoff value of BMI is 21.6 kg/m2 . These results suggest that we need to pay close attention to serious
hepatic dysfunction for patients of low BMI at onset of the gefitinib monotherapy.
Key words
Gefitinib, Epidermal growth factor receptor （EGFR）- tyrosine kinase inhibitor, Non-small-cell lung cancer（NSCLC）, Hepatic dysfunction, Body mass index （BMI）
要旨和訳
ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：以下、EGFR）チロシンキナーゼを阻害する分子標的薬であり、EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌の１次治療において有用性が示されている。一方で、ゲフィチニブの投与継続性に影響を及ぼす重篤な有害事象も報告されており、その１つに、肝機能障害（以下、肝障害）が挙げられる。ゲフィチ
ニブによる肝障害発現に、ゲフィチニブの血中濃度高値が示唆される報告も散見されるが、実臨床において、体格差と肝障害発現の関連性を評価した報告は未だない。本研究は、body mass index （以下、BMI）に着目し、ゲフィチニブ投与後の重篤な肝障害発現に関するリスク因子を調査した。
対象は、2007年７月から2016年８月に、佐賀大学医学部附属病院でゲフィチニブ単剤療法を開始したEGFR遺伝子変異陽〔受付：2018年９月17日
１
２

受理：2018年12月17日〕

佐賀大学医学部附属病院 薬剤部
Department of Pharmacy, Saga University Hospital佐賀大学医学部附属病院 血液・呼吸器腫瘍内科
Division of Hematology，Respiratory Medicine and Oncology, Saga
University Hospital
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性非小細胞肺癌患者113名とした。軽度/非肝障害群（Grade0-1）と重篤な肝障害発現群（≥Grade2）の２群に分け、多変量
ロジスティック回帰分析を行ったところ、ゲフィチニブ単剤療法開始前のBMI値が重篤な肝障害の発現に有意に関連していた（調整OR,0.860;95%CI,0.741～0.997;p=0.046）。また、receiver operating characteristic解析により投与開始前BMI値のカットオフ値を求めたところ、21.6kg/m 2であった。BMIが低値の症例にゲフィチニブ単剤療法を施行する際には、重篤な肝障害の発現に十分注意する必要があると考えられる。

スクの関連性について調査を行った。

緒言
ゲフィチニブはepidermal growth factor receptor（以下、EGFR）チロシンキナーゼを選択的に阻害し、細胞表面から核内への細胞増殖シグナル伝達を阻害することで抗腫瘍効果を発揮する分子標的薬である１）。
ゲフィチニブは、肺癌診療ガイドライン2017年版において、EGFR遺伝子変異を有する進行期非小細胞
肺 癌 の １ 次 治 療 と し て 強 く 推 奨 さ れ て お り、
performance status（以下、PS）不良例や高齢者に対しても投与可能とされている２）。また最近では、１次治療におけるゲフィチニブとプラチナ製剤ベースの併用療法の有効性がPhaseⅡ試験で報告 ３） さ
れ、PhaseⅢ試験（NEJ009）が実施されるなど、現在においてもゲフィチニブの有用性が謳われるとともに、有害事象に対するマネジメントの重要性が今後も増すものと考えられる。
ゲフィチニブの比較的頻度の高い有害事象として、
肝機能障害（以下、肝障害）が挙げられる。日本人を対象としたゲフィチニブの臨床試験（NEJ002 ４）、
WJTOG3405 ５））によると、Grade3以上の肝逸脱酵素の上昇は26.3－27.6％に認められ、重篤な肝障害は投与中止の要因となっている。
ゲフィチニブの承認時審査資料によると、ゲフィ
チニブ未変化体の薬物動態パラメータには、大きな個体間変動が認められたこと６）、体重当たりの投与量が多いと肝障害が発現したこと６）、アラニンアミ
ノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase：
以下、ALT）の上昇率は、日本人（33.3％）と日本人以外（8.4％）で異なり、またGrade3以上についても、日本人（6.9％）と日本人以外（0.9％）で差が認められること７）８） が記載されており、体格が小さいと肝障害が起こる可能性も示唆されている。
ゲフィチニブの肝障害には、体格差が関与している可能性が考えられるが、実臨床において、肝障害発現リスクと体格差がどのように関連しているかに
ついては十分に解明されていない。重篤な肝障害はゲフィチニブの投与継続性に影響を及ぼす有害事象
であり、ゲフィチニブ単剤療法施行前に肝障害リスクを予測できれば、よりよい薬物療法の提供が可能となる。本研究は、ゲフィチニブ単剤療法開始前のbody mass index（以下、BMI）に着目し、ゲフィ
チニブ単剤療法開始前のBMIと重篤な肝障害発現リ
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方法
１．対象患者
佐賀大学医学部附属病院（以下、当院）にて2007
年７月１日～ 2016年８月31日にゲフィチニブ錠250mgによる治療を開始されたEGFR遺伝子変異陽性
非 小 細 胞 肺 癌 患 者113名 の う ち、 治 療 開 始 前 にGrade2以上の肝障害を認めた患者２名および2018
年３月まで内服継続している７名を除外した、計104名を対象とした。肝障害の重症度スケール（Grade）
は、Common Terminology Criteria for Adverse
Events（CTCAE）version 4.0に従って評価した。調査項目は、患者背景〔年齢、性別、アスパラギン酸ア
ミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase：
以下、AST）、ALT、血清アルブミン（albumin：
以下、Alb）、BMI、PS、stage（術後再発または進行）、治療歴（1st line ／ 2nd lineあるいは3rd line以降）、
喫煙習慣（無／過去／有）、飲酒習慣の有無、肝転移の有無、Ｂ型肝炎の既往の有無〕、肝障害発現の有 無 と し た。PSはEastern Cooperative Oncology
Group（ECOG）（ECOG performance status.
http://ecog-acrin.org/resources/ecog-performancestatus）による評価尺度を用いた。
２．調査方法
患者情報は、当院で使用されている電子カルテより後方視的に収集した。肝障害発現の判定は、治療開始後、Grade2以上の肝障害を発現した患者を重篤な肝障害群（≥Grade2）、それ以外を、軽度／非肝障害群（Grade0-1）とした。主要評価項目は、ゲ
フィチニブ単剤療法における重篤な肝障害発現に関連する因子とした。重篤な肝障害群と軽度／非肝障
害群に分け、投与開始時の患者情報を統計解析で比較 し た。 単 変 量 解 析（Mann-Whitney U-test、 χ2test）、および多重ロジスティック回帰分析により群間補正を行い、調整OR（odds ratio）を算出し、有意水準を５％未満として（ｐ＜0.05）、有意差検定を行った。さらに、多重ロジスティック回帰分析
において肝障害の独立したリスク因子と考えられた
BMIについて、receiver operating characteristic（以下、ROC）解析を行い、「感度－（１－特異度）」

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を計算し、この値が最も大きい値となる投与開始前
BMIをカットオフ値とした。BMIとAlbの関連に関しては、Spearmanの順位相関係数を用いて評価した。なお、統計ソフトは、EZR version1.33 ９）を用いた。EZRはＲおよびＲコマンダーの機能を拡張した統計ソフトであり、自治医科大学附属さいたま医療センター血液科のホームページで無償配布されて
いる。

25

人数(人)

20
15
10
30

5

３．倫理的配慮
本研究は「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守して実施し、当院の倫理審査委員会の承認を得て実施した。

0

15
図１

20

25

30

Body Mass Index (kg/m2)

35

Body Mass Index のヒストグラム

結果

Grade2が12例（11.5 ％）、Grade3が23例（22.1 ％）、Grade4が３例（2.9％）であった（表２）。

１．患者背景対象患者は104名で、軽度／非肝障害群が66例、重篤な肝障害群が38例であった。患者背景を表１に示す。BMIの中央値は21.9kg/m2（第１四分位数－
第３四分位数：19.8－24.4）であった（図１）。軽度／非肝障害群と重篤な肝障害群で、患者背景のうちBMIのみ有意な差が認められた（p＝0.038）。その他、
年齢、性別、AST、ALT、Alb、PS、Stage、治療歴、
喫煙習慣、飲酒習慣、肝転移の有無、Ｂ型肝炎の既往の有無では、有意差は認められなかった（表１）。
また、重篤な肝障害が発現した38例（36.5％）のうち、２．重篤な肝障害発現に関連する因子
ゲフィチニブ投与後における重篤な肝障害発現のリスク因子の解析を行った。年齢、性別、BMI、PS、Stage、治療歴、喫煙習慣、飲酒習慣、肝転移の有無、Ｂ型肝炎の既往の有無を変数として、多重ロジスティック回帰分析を行い、調整ORと95％ CI（confidence interval）を算出した。その結果として、ゲフィチニブ投与における重篤な肝障害発現と関連性 の 高 い 因 子 と し て、「BMI」（ 調 整OR，0.860；
95％ CI，0.741 ～ 0.997；ｐ＝0.046）が抽出された（表
３）。

表１
項目
年齢（歳）
性別
AST（U/L）
ALT（U/L）
Alb（mg/dL）
BMI（kg/m2）
PS
Stage
治療歴
喫煙習慣
飲酒習慣
肝転移
B 型肝炎の既往 §男性 / 女性（人）0-2/3-4（人）術後再発 / 進行（人）1-2 次 /3 次以降（人）無 / 過去 / 有（人）有 / 無（人）有 / 無（人）有 / 無（人）患者背景
軽度 / 非肝障害群（n＝66）
72（63-77）
31 / 35
20.5（16.3-25.8）
14.0（12.0-25.8）
3.7（3.4-4.0）
22.4（20.4-24.5）
64 / 218 / 48
56 / 1036 / 22 / 8
33 / 32
6 / 608 / 58

重篤な肝障害群（n＝38）
72（61-77）
10 / 28
19.5（17.0-24.0）
16.0（12.3-20.0）
3.8（3.5-4.1）
20.5（19.4-24.1）
34 / 411 / 27
36 / 226 / 9 / 3
13 / 24
6 / 325 / 33p値
0.938 a）
0.062 b）
0.797 a）
0.629 a）
0.210 a）
0.038 a）
0.253 b）
1.000 b）
0.230 b）
0.379 b）
0.187 b）
0.477 b）
1.000 b）

数値は中央値（第 1 四分位数 - 第 3 四分位数）AST : aspartate aminotransferase,
ALT : alanine aminotransferase, Alb: albumin, BMI : Body Mass Index, PS: Performance Statusa）Mann-Whitney U- test , b）χ 2 test, §B 型肝炎の既往 :HBs 抗原陽性、HBs 抗体陽性、HBc 抗体陽性

表２

AST
ALT
Any parameters

Grade 1
n
%
53
51.0
40
38.5
49
47.1

ゲフィチニブ単剤療法中の肝障害の発現頻度
Grade 2
n
%
15
14.4
11
10.6
12
11.5

Grade 3
n
%
12
11.5
22
21.2
23
22.1

Grade 4
n
%
1
0.9
3
2.9
3
2.9

全 Grades
n
%
81
77.9
76
73.1
87
83.7

≥Grade 2
n
%
28
26.9
36
34.6
38
36.5

AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase
Any parameters は AST,ALT のうち、より重篤度の高い Grade に該当する方に分類する

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表３

また、BMI値21.6kg/m2で２群に分け、単変量解析を行ったところ、BMI＜21.6kg/m2の群において重篤な肝障害発現率は高かった（22.1％ vs 14.4％，
p=0.043）（表４）。

重篤な肝障害に関する多重ロジスティック回帰分析

項目
年齢（歳）
男性
BMI（kg/m2）
PS3-4
術後再発
3 次治療以降
喫煙習慣有り飲酒習慣有り
肝転移有り
B 型肝炎の既往有り

調整 OR
0.98
0.49
0.86
1.32
0.67
0.38
1.01
0.65
3.20
1.21

95%CI
0.937-1.030
0.138-1.720
0.741-0.997
0.168-10.400
0.246-1.830
0.071-2.070
0.384-2.680
0.225-1.880
0.763-13.400
0.317-4.600

p値
0.482
0.264
0.046
0.792
0.434
0.265
0.976
0.428
0.112
0.782

表４ BMI 値 21.6 kg/m2 で２群に分けた肝障害発現の比較
軽度 / 非肝障害群 重篤な肝障害群（n＝66）（n＝38）
BMI < 21.6kg/m2
25（24.0%）23（22.1%）
41（39.4%）
15（14.4%）
BMI ≥ 21.6kg/m2
BMI

BMI：Body Mass Index, a）χ test

４．ス ペ シ ャ ル ポ ピ ュ レ ー シ ョ ン（BMI＜18.5kg/m2の低体重）症例に関する検討
WHOの肥満度分類10）で、低体重に該当するBMI＜18.5kg/m2の低体重症例における患者背景とゲフィチニブ投与前後のAST/ALT値とそのGrade評
価について表５に示している。重篤な肝障害の発現は８例中４例（50％）で認めた。

３．投与開始前BMI値に基づいた重篤な肝障害発現の予測
投与開始前BMI値に基づいた重篤な肝障害発現の予測能について、ROC曲線を用いて解析した。その結果、投与開始前BMIのカットオフ値は21.6kg/m2であった（ROC曲線下面積0.623，感度63.2％，
特異度60.6％）（図２）。

５．BMIとAlbの相関関係（図３）
BMIとAlbの関連を調べるため、Spearmanの順
位相関係数を算出したところ、弱い正の相関を認めた（r＝0.233，p＝0.017）。また、軽度／非肝障害群
及び重篤な肝障害群に分け、関連を調べたところ、軽度／非肝障害群では、相関は認めなかった（r＝0.221，p＝0.075）が、重篤な肝障害群において、弱い正の相関関係を認めた（r＝0.388，p＝0.016）。

1.0
0.8
0.6
感度

0.4
0.2

考察
0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

１−特異度
図２ ゲ
 フィチニブ投与開始前の BMI 値に基づいた重篤な肝障害発現の ROC 曲線
ROC：receiver operating characteristics. BMI のカットオフ
値は 21.6kg/m2 であった（ROC 曲線下面積：0.623, 感度：60.6%, 特異度：63.2%, 95% 信頼区間：0.51-0.74）

ゲフィチニブ単剤療法の登場により、EGFR遺伝子
変異陽性非小細胞肺癌患者の全生存期間が延長し11）、
長期に渡って治療を継続するためには、副作用マネジメントが重要である。一方で、ゲフィチニブによる治療経過の中で、しばしば肝障害を経験する。重篤な肝障害は治療を中断する有害事象であるが、重軽度/ 非肝障害群

5
4.5

4.5

4

4

3.5
3
2.5

3.5
3
2.5
2

2
1.5

重篤な肝障害群

5

Alb(mg/dL)

Alb(mg/dL)

0.043

2

OR: Odds Ratio, 95%CI: 95% confidence interval, BMI: Body Mass Index,
PS: Performance Status0

p 値 a）

10

15

20

25

BMI(kg/m2)

30

図３

35

1.5

10

BMI と Alb の相関関係

15

20

25

30

35

BMI(kg/m2)

軽度 / 非肝障害群の r=0.221 p=0.075, 重篤な肝障害群の r=0.388 p=0.016,Spearman’s rank correlation coefficient16

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篤な肝障害の発現に関するリスク因子は十分に解明されていない。
本研究の解析対象者における肝障害発現率はALL
Gradesで83.7％、Grade2以上が36.5％、Grade3以上
で25.0％であった。NEJ002 ４） 及びWJTOG3405 ５）で報告されている肝障害発現率は、それぞれALL
Gradesで55.3％、70.1％、Grade2以上の肝障害発現率 は、WJTOG3405で は 報 告 さ れ て い な い も の のNEJ002で37.7％、Grade3以上の肝障害発現率は、それぞれ26.3％、27.6％であり、同等の推移を示していることから、本研究において対象とした患者群
は、臨床経過を評価する集団として問題ないと考えられる。
Grade3以上の肝障害は長期休薬または中止を要する有害事象であり、実臨床においてはGrade2以上の肝障害発現で肝機能改善まで短期休薬が検討される。本研究では、Grade2以上の肝障害を用量規制因子とし、重篤な肝障害として評価した。
本研究の解析対象者においては、重篤な肝障害に寄与する因子として、投与開始前のBMI値のみが独立した因子として抽出された。患者背景において、男性に比して女性が多い傾向が認められたが、重篤な肝障害発現に関する多変量解析において、性別が抽出されていないことから、研究対象の男女比率は調査結果に影響しないと考える。
また、治療開始前のAST/ALT値は、軽度／非肝障害群と重篤な肝障害群で差は認めておらず、本研究対象において、ベースラインの肝機能値が結果に及ぼす影響度は低いと考えられる。
ゲフィチニブ投与開始前のBMI値を重篤な肝障害のリスク因子として臨床に活かすためには、重篤な肝障害が発現する確率が高い患者を特定する目安値
が必要となる。そこで、対象患者104名において、

表５

ROC解析により投与開始前のBMIのカットオフ値を 求 め た。 解 析 の 結 果、BMIの カ ッ ト オ フ 値 は21.6kg/m2（ROC曲線下面積0.623，感度63.2％，特異 度60.6 ％） で あ っ た。 投 与 開 始 前 のBMI値21.6kg/m2を基準として、対象患者104名を２群に分けた結果、BMI値21.6kg/m2以上の患者群と比較して、BMI値21.6kg/m2未満の患者群で重篤な肝障害発現率は有意に高かった。しかしながら、リスク因子の予測能は弱～中等度であるため、症例数を増やし更なる検討が必要である。また、今回のBMIカットオ
フ値21.6kg/m2は、標準体格を示しており、臨床では、最も多い患者集団であることが予想される。そこで、薬物動態や薬物感受性が一般の患者集団と異なることが予想され、有害事象の重篤化に注意すべきスペ
シャルポピュレーションに焦点をあてた。WHOの肥満度分類10）で低体重に該当する18.5kg/m2未満の症例の詳細について表５に示した。今回我々の研究で、低体重症例に該当した全８例中４例（50％）で重篤な肝障害を認めた。これは全解析対象者における重篤な肝障害の発現頻度（36.5％）に比して、高い傾向といえる。投与開始前のBMIが低値の症例に、ゲフィチニブ単剤療法を施行する場合には、重篤な肝障害の発現に十分注意する必要があると考えられる。特に、低体重症例においては、EGFRチロシン
キナーゼ阻害薬の副作用プロファイルの違いを考慮し、他剤変更について医師との協議を検討する余地を残すと考える。
一般的に、薬物性肝障害は薬物自体またはその代
謝産物が肝毒性を持ち、用量依存的に発現する「肝細胞障害」とアレルギーや代謝能などの個人の体質に起因する「特異体質」によるものに分類される12）。
本研究では、ゲフィチニブ単剤療法施行中の重篤な肝障害発現と患者の体格的因子BMIとの関連性が認スペシャルポピュレーション（BMI<18.5kg/m2 の低体重）症例

Alb
BMI（kg/m2）（mg/dL）

肝転移

B 型肝炎
の既往

有

無

無

無

無

無

有

1-2 次

無

有

無

無

進行

1-2 次

無

無

有

無

3-4

進行

1-2 次

過去

無

無

無

3.6

0-2

進行

1-2 次

無

無

無

無

17.6

2.5

3-4

進行

1-2 次

無

無

無

無

18.3

3.7

0-2

進行

1-2 次

無

無

無

無

症例

年齢 /
性別

1

72/ 男性15.0

266/ 女性

3

PS

Stage

治療歴

喫煙習慣 飲酒習慣

4.1

0-2

進行

≥3 次

有

15.9

3.7

3-4

進行

1-2 次

77/ 女性

16.3

3.9

0-2

進行

4

85/ 女性

16.3

3.5

0-2

5

84/ 男性

16.6

3.6

6

80/ 女性16.9

7

69/ 女性8

79/ 女性AST/ALT（U/L）
Grade 評価
投与前
投与後
21/16
37/47
Grade0
Grade1
33/47
81/122
Grade1
Grade3
22/13
259/231
Grade0
Grade335/15
39/23
Grade1
Grade1
26/15
114/52
Grade0
Grade218/13
47/43
Grade0
Grade1
8/14
15/20
Grade0
Grade024/16
337/304
Grade0
Grade3

BMI: Body Mass Index, Alb: albumin, PS: Performance Status, AST: aspartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase, 投与前の AST/ALT 値は、ゲフィチニブ
内服開始前直近の値を、投与後の AST/ALT 値は、ゲフィチニブ服用中に認めた値のうち、いずれかが最も高値を認めた同日の値を示している . また、Grade 評価は AST/ALT のうち、より重篤度の高い Grade に該当する方に分類する

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められた。つまり、重篤な肝障害の発現に体格差による相対的な薬物濃度（薬剤曝露量）の変化が関与している可能性が考えられた。ゲフィチニブの投与
量 は 体 重 当 た り の 投 与 量 で は な く、 固 定 用 量（250mg/body）で承認されている。従って、患者によっては、体格当たりの投与量が過剰となっている可能性が考えられる。しかしながら、国内第Ⅰ相
試験13）で行われた忍容性試験を参照すると、ゲフィ
チニブの投与量が50-700mg/dayまで増量されているにも関わらず、肝障害発現率は、All gradesで19.4％と本研究や前述の臨床試験（NEJ002 ４） 及びWJTOG3405 ５））に比べて低く、肝障害に対する薬剤曝露量の影響は低いようにも考えられる。ただし、第Ⅰ相試験と本研究の相違点としては、ゲフィチニ
ブの服薬スケジュールが現在と異なっていること（14日服用後、14日の休薬期間が設定されている）
や患者背景が異なっていることが挙げられ、本研究の肝障害発現率と比較することは困難と考える。特に、患者背景の違いの中で着目すべきこととして、本研究の対象患者が高齢であったことが挙げられる（第Ⅰ相試験の年齢中央値：61歳、本研究の年齢中
央値：72歳）。一般に高齢者は、肝薬物代謝能の低下やα酸性糖タンパク質濃度の上昇、総体液量の減少など様々な生理が知られており、その一つに加齢に伴い血中Alb濃度が減少するため、蛋白結合率の高い薬物では遊離薬物濃度が増加し、薬理作用が増強する可能性が考えられている14）。本研究の対象患者においても、低Alb血症を認めており、ゲフィチ
ニブは蛋白結合率が高い薬剤15） であるため、毒性に影響した可能性は考えられる。患者背景のAlb値
は、重篤な肝障害群と軽度／非肝障害群において統計学的有意差を認めていないものの、重篤な肝障害群においては、AlbとBMIで弱い相関も認めており、両者の交絡の可能性を完全に否定することはできない。しかし、低Alb血症が実際に薬物動態ひいては、ゲフィチニブの肝障害に影響を与えたかについて
は、本研究において血中濃度を測定しておらず不明
であり、また、ゲフィチニブに対する感受性そのものが、非高齢者と異なっていたため毒性が増強した可能性も排除できない。これらの研究限界に関しては今後の課題として考える。現在、薬剤曝露量の増加が薬物性肝障害の一因とされる見解として、ゲ
フィチニブの血中トラフ濃度が高いと肝障害が発現しやすいとの報告16）や体表面積が小さい患者では、ゲフィチニブの減量・中止に影響を及ぼしたという
報告17） が散見されている。また一方で、本研究では低BMI患者で重篤な肝障害の発現リスクが増加したのに対し、過体重患者（BMI≥25kg/m2）で重篤な肝障害の発現リスクが増加するといった先行研究18）もある。先行研究における過体重が重篤な肝障害の発現リスクを増加させる要因として、過体重患者で18

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は、肝に脂肪が蓄積されている可能性19）やCYP3A
活性が低下している可能性20）21） 等が考察されている。その因果関係についての詳細は不明とされているが、ゲフィチニブの肝障害には、個人の代謝能や体質に起因した機序も関与している可能性が考えられている。
ゲフィチニブ単剤療法施行時における肝障害発現をマネジメントする上で、本研究や先行研究の見解を踏まえると、低体重症例・過体重症例では、重篤な肝障害が発現する可能性が示唆されるため、慎重なモニタリングが重要である。しかし、本研究の考慮すべき事項として、単施設での後方視的調査であり症例数が少なく、検出力が不足している。また、
ゲフィチニブ単剤療法中に発現した肝障害が、ゲ
フィチニブ自身によるものであるか、肝への腫瘍増悪に伴うものであるか、肝炎ウイルス再活性化によるものであるかなどを特定することは出来ていな
い。また併用薬の影響やゲフィチニブとの薬物相互作用に関する十分な情報が収集できていないことなど肝障害の発現に関する他のリスク因子を見逃している可能性は大いに考えられる。今後、このようなリスク因子を排除した前向きな検討によって、本研究の結果が検証されることが望まれる。
本研究では、ゲフィチニブ単剤療法を施行した
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者において、投与開始前のBMI値が重篤な肝障害発現の危険因子となり得る可能性が示唆された。現在、ゲフィチニ
ブ単剤療法は、高齢者に対する有効性及び安全性が評価されており、高齢者に対する１次治療の選択においては、毒性が強く出現しないように特に注意を払うことが重要である。ゲフィチニブ単剤療法による非小細胞肺癌治療において、投与開始前のBMI値を評価することで肝障害発現リスクを把握し副作用管理を支援することは、薬剤師の重要な役割と考える。本研究で得られた知見が、ゲフィチニブ投与継続性の向上に繋がることを期待する。

利益相反
荒金尚子（日産化学、アストラゼネカ）
引用文献１）S iegel-Lakhai WS et al,Current knowledge
and future directions of the selective
epidermal growth factor receptor inhibitors
erlotinib（Tarceva）and gefitinib（Iressa）,
Oncologist. 2005; 10:579-589.
２）日 本肺癌学会編，肺癌診療ガイドライン Ⅳ期
非小細胞肺癌薬物療法 2017年版：金原出版，
2017 : 12-13．

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３）Oizumi S,Sugawara S,Minato K et al,Updated
survival outcomes of NEJ005/TCOG0902: a
randomised phase II study of concurrent
versus sequential alternating gefitinib and che
ｍotherapy in previously untreated non-small
cell lung cancer with sensitive EGFR
mutations, ESMO Open. 2018 ; 3 : e000313. doi: 10.1136/esmoopen-2017-000313．
４）M a e m o n d o M , I n o u e A , K o b a y a s h i K e t
al,Gefitinib or chemotherapy for non-small-celllung cancer with mutated EGFR, N Engl J
Med. 2010 ; 362 : 2380-2388．
５）M itsudomi T, Morita S, Yalabe Y et al,
Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel inpatients with non-small-cell lung cancer
harbouring mutations of the epidermal growth
factor receptor（WJTOG3405）: an open label,randomised phase 3 trial, Lancet Oncol. 2010;11 : 121-128．
６）イ レッサ®錠250（アストラゼネカ社）インタ
ビューフォーム ，2015年１月改定19版．
７）F ukuoka M,Yano S,Giaccone G et al,Multiinstitutional randomized phase II trial of
gefitinib for previously treated patients withadvanced non-small-cell lung cancer（TheIDEAL 1 Trial）［corrected］, J Clin Oncol.
2003 ; 21（12）: 2237-2246．
８）塚越 茂ら，新しい分子標的癌治療薬，イレッ
サ（Iressa）の開発―その基礎および臨床研究より―，癌と化学療法 ．2003；30：2155-2167．
９）Kanda Y, Investigation of the freely available
easy-to-use software ‘EZR’ for medical
statistics, Bone Marrow Transplantation. 2013
; 48 : 452-458．
10）WHO,Obesity : Preventing and managing the
global epidemic. Report on a WHO
consultation on obesity. WHO, Geneva, 1998．
11）T akano T,Fukui T,Ohe Y et al, EGFR
mutations predict survival benefit fromgefitinib in patients with advanced lungadenocarcinoma: a historical comparison ofpatients treated before and after gefitinib
approval in Japan, J clin Oncol. 2008 ; 26 :5589-5595．
12）厚生労働省，重篤副作用疾患別対応マニュアル

薬剤性肝障害，平成20年４月．
13）Nakagawa K,Tamura T,Negoro S et al, Phase
I pharmacokinetic trial of the selective oral
epidermal growth factor receptor tyrosine
kinase inhibitor gefitinib（'Iressa', ZD1839）inJapanese patients with solid malignant
tumors. Annals of Oncology. 2003 ; 14 : 922930．
14）谷川原 祐介，
高齢者の薬物動態―最新の進歩―，
日老医誌．2003；40：109-119．
15）南 博信，平井みどり，外来治療をサポートするがん薬物療法マネジメントブック：じほう，
2016：152．
16）K o b a y a s h i H , S a t o K , N i i o k a T e t a l ,Relationship Among Gefitinib Exposure,
Polymorphisms of Its Metabolizing Enzymes
and Transporters, and Side Effects inJapanese Patients With Non-Small-Cell Lung
Cancer, Clin Lung Cancer . 2015 ; 16 : 274-281．
17）政 賢悟，北岡明子，宇都直哉ら，ゲフィチニ
ブの処方実態並びに減量・中止に影響を及ぼす
患者因子に関する他施設共同調査，日本病院薬剤師会雑誌．2014；50：67-70．
18）O da N,Hotta K,Yoshioka H et al, Potential
influence of being overweight on thedevelopment of hepatic dysfunction in
Japanese patients with EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer undergoing gefitinib
monotherapy : the Okayama Lung Cancer
Study Group experience, Cancer ChemotherPharmacol. 2016 ; 78 : 941-947．
19）G riggs JJ,Mangu PB,Anderson H et al,
Appropriate chemotherapy dosing for obese
adult patients with cancer : American Societyof Clinical Oncology clinical practice guideline.
J Clin Oncol. 2012 ; 30 : 1553-1561．
20）Y oshinari K,Takagi S,Yoshimasa T et al,
Hepatic CYP3A expression is attenuated inobese mice fed a high-fat diet. Pharm Res.
2006 ; 23 : 1188-1200．
21）C araco Y, Zylber-Katz E,Berry EM et al,
Significant weight reduction in obese subjects
enhances carbamazepine elimination. Clin
Pharmacol Ther. 1992 ; 51 : 501-506．

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総説

研究方法のレクチャー:（1）研究方法～臨床薬学的研究の紹介～

河添仁，鈴木小夜，横山雄太
地引 綾，中村智徳

Hitoshi Kawazoe, Sayo Suzuki, Yuta Yokoyama
Aya Jibiki, and Tomonori Nakamura

Lecture Series of Research Method:（１）Research Method
Introduction of Clinical Pharmacy Research
SummaryThis review describes the introduction to clinical pharmacy research as a lecture series of research method.
Research methods vary depending on the professor, director of pharmacy, or supervisor of research.
Consequently, there are varying opinions on research methods. At the beginning of any research project, it
is fundamental to ask the question, “Why do you write a manuscript?” and make the decision to complete
the research project. Firstly, research subjects are needed some clinical questions focused on clinicalpractice, improvement strategies, and chemotherapy-induced adverse effects in a practice setting. Clinicalresearchers then transfer from clinical questions to research questions. Secondly, the study design should
be a simple comparison between two arms. The problem-related structure called on PECO, and essential
requisites for good research called on FINER should be considered. The acronym PECO stand for patients,
exposure, comparison, and outcome, and FINER stands for feasible, interesting, new, ethical, and relevant,respectively. Thirdly, outcome evaluation of research and statistical analyses of the data must be conducted.
In conclusion, research pharmacists should consider these specific steps when conducting clinical pharmacy
research projects.
Key words
research method, clinical question, research question, PECO, FINER
要旨和訳
本総説では、研究方法の講義連載として、臨床薬学研究を概説する。研究方法は大学教員、薬剤部長あるいは研究指導者
によって様々である。結果として、研究方法には様々な考え方がある。研究計画に先だって、「なぜあなたは論文を書くのか？」に対する自分なりの答えを持っておくことだけでなく、研究計画をやり遂げる覚悟を持った方が良い。第一に、研究課題は実臨床における臨床業務、改善策およびがん化学療法による副作用などに着目した臨床的疑問が良い。この研究の種となる「clinical question: 臨床的疑問」を研究実施可能な形の「research question: 研究的疑問」に変換・構造化する。第二に、研究デザインはまずは２群間の単純比較から始めてみることを推奨する。PECOと呼ばれる疑問の構造化およびFINERと呼ばれる良い研究の必須条件を考慮した方が良い。いずれも研究デザインする際に重要な要素の頭文字をとった言葉であり、PECOはそれぞれ対象患者、要因、比較および結果を意味する。一方、FINERはそれぞれ実現可能性、科学的興味深さ、新規性、倫理性および社会的意味を意味する。第三に、研究には評価およびデータの統計解析が必須となる。以上、臨床薬学
研究計画時には、これらのステップを考慮した方が良い。
キーワード

研究方法，臨床的疑問，研究的疑問，PECO，FINER〔受付：2019年１月16日

受理：2019年１月21日〕

慶應義塾大学薬学部 医療薬学・社会連携センター 医療薬学部門
Division of Pharmaceutical Care Sciences, Center forSocial Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences, Keio University Faculty of Pharmacy
東京都港区芝公園1-5-30
1-5-30 Shibakoen, Minato-ku, Tokyo, 105-8512 Japan20

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緒言
研究方法の講義連載として、第一回目は病院薬剤師による臨床薬学的研究の具体例を挙げて、研究方
法を概説する。臨床薬学的研究を行うのは薬剤師に限らないが、本稿においては、特に薬剤師が業務を行う中で研究に着手することに焦点を置き、「医療現場における問題解決を目標とした薬剤師による研究」と定義する。最近は、研究の進め方や論文の書き方に関する書籍も数多く出版されているが、実際には若手薬剤師が教わる研究方法、論文の書き方および査読対応などのほとんどは、大学教員、薬剤部長あるいは研究指導者からのノウハウの伝授、指導および経験則に基づいている。そのため、指導方法
および指導環境によって、研究の進め方には様々な考え方がある。そこで、本稿は臨床研究の方法および論文執筆方法の成書1, 2） を参考に、著者の考えおよび経験も交えて、読者に少しでも役立てて頂けるような内容を心掛けた。最初に、研究を行うに当たって、「あなたはなぜ論文を書くのか？」の質問に対する自分なりの答えを持っておくこと、さらに「研究をやり遂げる覚悟」が求められる1, 2）。本稿の読者は、少なからず研究に興味があるという前提となるが、ワークライフバランス、働き方改革あるいは
ダイバーシティの観点など、研究を行うことがあな
た自身の価値観から無駄と思うならばやめた方が良いと考える。一方、学位取得、社会貢献あるいは未来の患者へ還元したいなど、研究を行うことがあな
た自身の価値観から有益と思えるなら覚悟を持って前進すべきである。
本稿は研究に着手したい、解決したい疑問があるがどのように進めてよいかわからないあるいは研究を論文投稿できるものにまとめたいがどのような流れで進めてよいかわからないと考えている読者を対象とした。日常の臨床業務の中から見つけた疑問を研究課題とし、論文投稿にまとめるまでのステップ
を図１にまとめたので、参照しながら以下を読み進めて頂きたい。
１．研究課題の見つけ方
日常の臨床業務の中から見つけた疑問を研究課題にすることをお勧めする。疑問のままでは何の解決にもならず研究にはならない。日常の臨床業務から生じた臨床的疑問（clinical question：CQ）を、研究を進めることが可能な形の研究的疑問（researchquestion：RQ）に変換・構造化する必要がある。著者の知人医師からの助言だが、仮に臨床現場の疑問が全くないあるいは思い浮かばない薬剤師は、もう少し真面目に臨床業務を行うことをお勧めする。日
常の臨床業務から生じる疑問、改善策および患者が困っている副作用など、研究課題は臨床現場に数多く存在する。前述した疑問に対する解決策があるかどうかは、PubMedおよび医学中央雑誌で論文検索したり、海外の添付文書あるいは国内外ガイドラインなどを参照したりして検索する。なお、PubMedとはUS National Library of Medicine National Institutes of Health, National Center for Biotechnology
Information（米国国立医学図書館 国立生物科学情報センター）が作成しているデータベースである。
疑問に対してエビデンスとなる情報がある場合は、
そのエビデンスに基づく薬学的介入を行うことが可能となる。一方、エビデンスとなる十分な情報がない場合は、新規性のある研究課題となり得る。次に、そのような研究課題の中から、自分の専門分野、興味あるいは関心がある領域に絞って取り組むとモチ日常の臨床業務から疑問を見つける ＝ Clinical question＝ Research question

研究課題を作る
PECO/PICOに沿って,

PECO/PICOを利用して「疑問」を「研究課題」に変換する

被検者 (対象) は？/調査項目は？
評価したいアウトカムは何？
研究デザインは？･･･観察研究 or 介入研究
研究方法は？
後ろ向き研究 or 前向き研究

研究計画書を作る
倫理申請をする= 研究計画書を倫理委員会に申請する研究を実施する＝ カルテ調査, 症例報告書を行う

データを評価する＝ 統計解析する

論文投稿する
図１

臨床的疑問から論文投稿までのステップ
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ベーションを維持して研究ができる2）。論文のための研究ではなく、PDCAサイクル3）を回すことにより、その研究成果が未来の患者へ還元できる研究をお勧めする。PDCAサイクルとはPlan（計画）、Do（実行）、Check（評価）およびAct（改善）を繰り返すことによって、業務を継続的に改善していく手法である3）。つまり、臨床現場の疑問に対して「こういう要因が関連しているのではないか？」という仮説を立て、その仮説を検証するのが研究である。
仮説に基づき改善案を「計画」して「実行」し、その結果、仮説通りの結果が得られたのかあるいはより改善すべき点があったかどうかを「評価」することにより、更なる「改善」へ繋げる。
なお、著者はがん薬物療法における副作用に着目して、副作用の予防4-7）、副作用マネジメント8）あるいは危険因子の探索9, 10）の研究に取り組んできた。
なかでも、オランザピン研究4）を具体例として取り上げる。研究では、アンスラサイクリン初回投与の乳癌患者に対してオランザピン5mgを加えた４剤併用制吐療法の有効性と安全性を、従来の標準３剤併用制吐療法と比較することを目的に、後ろ向き観察研究を行った結果、オランザピン併用４剤の非常に高い有効性と認容性が得られた。
２．研究デザインの仕方
臨床研究は、質的研究と疫学研究（量的研究）に分けられ、疫学研究は、研究者が対象者（被検者）に意図的に何らかの介入を行い、その介入結果を評価する「介入研究」と、介入せず事象の自然な経過を観察することで「要因」と「結果」の関連を評価する「観察研究」に大別される。また、時間軸の観点からは「前向き研究（前方視的研究）」と「後ろ向き研究（後方視的研究）」に分けられる。過去、現在および未来の時間軸における両者の関係を図２に示す。例えば、ある薬剤Aの副作用に対する薬剤
Bの軽減効果を調べるために、薬剤Bを使用する患表１

後ろ向き研究要因

者群と薬剤Bを使用しない患者群を意図的にグループ分けし、1 ヶ月後の副作用の重症度を調べるという場合は介入研究であり、未来に向かって追跡して得られた結果を評価する「前向き研究」である。一方、現在から過去１年間分のカルテを調査し、その中で薬剤Bを使用した患者群と薬剤Bを使用しなかった患者群の副作用の重症度を調べるという場合
は観察研究であり、過去に遡って要因を評価する後ろ向き研究である。いきなり前向き研究ではなく、
まずは後ろ向き観察研究をお勧めする。
次は、CQをRQに変換する必要がある。そこでシンプルな２群間の比較で検討することをお勧めする。
この際、後ろ向き観察研究の場合はPECOに沿って整理すると、シンプルかつクリアな研究課題に構造2）化することができる（表１）。例えば、先の例であれば、「P：薬剤Aを使用した患者」、「E：薬剤Bを使用した」、「C：薬剤Bを使用しなかった」、「O：副作用の重症度」となる。前向きの介入研究であれば意図的に薬剤Bを使うあるいは薬剤Bを使わないという介入を行うので、exposureではなくintervention（介入）のPICOに当てはめて考える。オランザピン研究4）をPECOに当てはめると、「P：アンスラサイクリン初回投与の乳癌患者」、「E：オランザピン5mgを加えた４剤併用制吐療法」、「C：標準３剤併用制吐療法」、「O：
完全奏効（嘔吐なしかつレスキューなし）率」となる。
次に、良い研究の必要条件として用いられるFINER
を表２に示す2）。本稿では、FINERのうち、feasible、
new、ethical および relevant について解説する。第一に、feasibleは実現可能性を指す。自らが行おうとする研究は、本当に実施できるかどうかを考慮する必要がある。オランザピン研究4）は、自施設で対象患者の症例集積が可能であった。仮に、乳腺科あるいは腫瘍内科がなく乳癌化学療法が行われていな
い施設あるいは現状でオランザピンを実臨床で全く使用していない施設の場合は、それぞれ対象患者が存在しないことと２群間の比較ができないため研究結果
未来

P：population または patients

対象患者

誰に？

E：exposure

要因

何が要因か？

C：comparison または control

比較

何と比較して？

O：outcome

結果

どうなるのか？

現在
過去

前向き研究
介入

結果

図２ 過
 去、現在および未来の時間軸における「前向き研究」と「後ろ向き研究」の関係
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PECO

表２

FINER

F：feasible

実現可能性

I：interesting

科学的興味深さ

N：new

新規性

E：ethical

倫理性

R：relevant

必要性、社会的意味

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ができない。特に、前向き介入研究では患者の協力のみならず時間とお金をかけて行う研究であるため、実現可能性を十分に考慮する必要がある。
第二に、newは新規性を指す。先述した研究課題の見つけ方の内容となるが、研究には新規性が求められる。逆を言えば、既にエビデンスのあることを同じように研究しても意味がないものとなる。オランザ
ピン研究4）は、国内外で制吐療法の論文が多数ある
ことから、切り口を工夫した。近年、高度催吐性リ
スクを対象とした海外第Ⅲ相試験において、従来の標準制吐療法である３剤にオランザピン10mgを加えた４剤併用の非常に高い有用性が報告された11）。
さらに、シスプラチンを対象とした国内第Ⅱ相用量設定試験において、日本人へはオランザピン5mgが推奨用量となった12）。現在、シスプラチンを対象とした国内第Ⅲ相試験として、オランザピン5mgを加えた４剤併用の優越性を検証するJ-FORCE試験が進行中である13）。そのような中、2017年にオランザ
ピンは公知申請および保険適応拡大となり、臨床応用されている。そこで、高度催吐リスクに分類されるアンスラサイクリンを使用した乳癌患者を対象に、オランザピン5mgを加えた４剤併用の有効性と安全性の評価を新規性とした。
第三に、ethicalは倫理性を指す。平成30年４月から臨床研究法が適応されている。前向き介入研究はもちろんのこと、後ろ向き観察研究においても「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に従って、倫理審査が必要とされる。そのため、プロトコー
ルと呼ばれる研究計画書を作成して、倫理審査委員
会の承認を得る必要がある。なお、2017年の日本乳癌学会学術集会では、倫理審査が必要な研究について倫理審査委員会での審査を経ずに施設長だけの承認で行われた研究は演題採用不可となった。今後は薬剤師の関連学会においても、この流れになることが予想される。仮に自施設において、倫理審査委員
会がない場合は、第三者機関として日本病院薬剤師会の臨床研究倫理審査委員会14） あるいは日本薬剤師会の臨床・疫学研究倫理審査委員会15） などへ審査を依頼することが可能である。さらに、後ろ向き観察研究においても、オプトアウトと呼ばれる研究参加拒否に対応できる情報公開が必要となる。現在、多くの大学病院薬剤部では院内での掲示もしくはホー
ムページ上にオプトアウトが掲載されているが、未実施の施設も散見されるので早期対応が必要である。
最後に、relevantは必要性あるいは社会的意味を指す。自らが行おうとする研究は、実臨床に還元できるような臨床的意味があるかどうかを考慮する必要がある。オランザピン研究4）は、国内外で報告されたエビデンスに基づき、自施設における実臨床への介入（制吐薬の３剤併用を４剤併用へ切り替え）が完全奏効率を改善できたかどうかを検証した。日

本癌治療学会の制吐薬適正使用ガイドライン2015年
16）10月【第２版】一部改訂版ver. 2. 2（2018年10月）
では、高度催吐性リスクのレジメンには従来通り３剤併用が推奨されているが、海外のエビデンス11）
およびガイドライン17, 18） を優先して乳腺科医師の合意を得て、実臨床へ適応した。臨床的意味があるということは、実臨床における改善が可能ということであり、先述したPDCAサイクル3）を回すことに繋がる。本研究では、急性期における完全奏効率が遅発期と比べて低値という結果が得られた。その原因として、オランザピンの内服タイミングが化学療法初日の眠前と遅かった可能性が考えられたため、その後は眠前から夕食後へ変更した。オランザピン
研究4）をPDCA3）に当てはめると、「P：実臨床における制吐薬介入の研究計画書を作成」、「D：計画に沿って実行」、「C：完全奏効率を評価」、「A：オランザピンの内服タイミングを夕食後へ変更すること
で完全奏効率の更なる改善を期待」となる。
なお、本来は前向き介入研究として、仮説の検証を行うことで、実臨床にフィードバックされる。現在、アンスラサイクリンを投与される乳癌患者を対象 と し た 前 向 き 介 入 研 究 が 計 画 さ れ て お り、
J-FORCE試験13） に続いて、本邦からエビデンスが創出され、患者へ還元されることを期待する。
３．統計解析の手法選択
研究成果をエビデンスとして発信するには、論文にする必要がある。論文にはデータの評価、比較および統計解析は必須となる。薬剤師は生物統計学の専門家ではないので、まずはどのようなデータの比
較にどのような統計解析を行うかを理解すれば統計解析はできる2）。まず、基本的なデータの種類について解説する。データは間隔尺度（連続尺度）、順
序尺度、分類尺度（名義尺度）のわずか３つしかない。間隔尺度は数値の間隔に意味があるデータで、
年齢、身長およびvisual analogue scaleなどが該当する。次に、順序尺度は数値の間隔には意味がないデータで、numerical rating scale、有害事象共通用
語基準のGrade評価およびアンケートで用いられる
５段階のリッカート尺度などが該当する。５段階のリッカート尺度とは、例えばアンケート用紙で「満足」、「やや満足」、「どちらとも言えない」、「やや不満」および「不満」の選択肢の回答をそれぞれ５、４、３、２および１へ数値化する方法が該当する。
なお、リッカート尺度で得られた数値を間隔尺度として解析することは間違いである。最後に、分類尺
度は間隔尺度および順序尺度でもないデータで、性別、がん種、病期分類などが該当する。なお、間隔尺度および順序尺度は数値（数量）が異なるかどうかを調べる手法であり、先の例で言えば、薬剤Aによる副作用が肝機能障害であったとして、薬剤Bを
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使用した患者群と使用しなかった患者群とで、アラ
ニ ン ア ミ ノ 基 転 移 酵 素（alanine transaminase：
ALT）、
アスパラギン酸アミノ基転移酵素（aspartatetransaminase：AST）あるいは総ビリルビン（total
bilirubin：TB）値を比較する場合に用いる。一方、分類尺度は分布が異なるかどうかを調べる手法である。つまり、薬剤Bを使用した患者群と使用しなかった患者群とで、肝機能障害の重症度が「改善した患者」と「改善しなかった患者」の割合が異なるかど
うかを比較する場合に用いる。次に、比較対象のデータが同一かどうかで、対応のない検定と対応のある検定を使い分ける。さらに、解析対象のデータが正規分布に従うかどうかで、パラメトリック検定とノンパラメトリック検定を使い分ける。注意すべき点として、単一施設のカルテ調査研究はn数が少ないので、間隔尺度のデータであっても正規分布に従わない場合がある。その場合は、間隔尺度データであってもノンパラメトリック検定を用いる。２群間の比較で行う統計解析の一覧を表３に示す。オラン
ザピン研究4）は、図３に示すように、４剤群と３剤群における完全奏効率をフィッシャーの正確確率検定で解析した。さらに、交絡を調整するために用いた多変量ロジスティック回帰分析や治療割り当て確率を用いた傾向スコア解析は、高度な統計手法となることから生物統計家に相談することをお勧めする。
なお、本稿では３群以上の比較に用いる統計解析
4 剤群（n= 22）
3 剤群（n= 108）p=0.034

完全奏効患者割合 (%)

100

p=0.039

40

52.8

43.5

38.0

現在、国民の２人に１人はがんに罹患し、３人に１人はがんで死亡する高齢化社会となり、がん医療の重要性が増している。患者・家族が安全・安心な外来化学療法を継続できるように、がん薬物療法の更なる改善に繋がる研究をエビデンスとして公表することで、得られた知見が患者へ還元されることを期待する。日常の業務から生じる疑問、改善策および患者が困っている副作用など研究課題は臨床現場にたくさん存在する。薬学部の臨床系教員は、臨床現場の薬剤師と協働してこれらの研究課題の解決に取り組んでいきたい。研究方法や統計解析の支援も行っており、著者へ問い合わせして頂きたい。これを機会に、漠然と研究をしてみたいと考えている臨
床現場の薬剤師が一歩を踏み出すきっかけになることを期待する。最後に、日本臨床腫瘍薬学会の会誌編集委員として、薬剤師による研究成果が本誌へ論
文投稿および掲載されることを願って本稿を終える。

謝辞

68.2

63.6

60

結語

p=0.00486.4

80については割愛したが、２群比較でも３群以上でも重要なことは、１）データが間隔尺度、順序尺度あるいは分類尺度のどれか、２）正規分布に従うかどうか（パラメトリック検定あるいはノンパラメトリッ
ク検定）、３）群間比較を行う対象集団が同一かどうか（対応のある検定あるいは対応のない検定）の３点である。これらは常に確認すべき項目であり、これらに基づく適切な解析手法を選択する必要がある。

本稿執筆にあたりご協力いただきました藤田行代
志博士に御礼申し上げます。

20
0

全期間（0-120時間）急性期（0-24時間）遅発期（24-120時間）

図３ 全期間、急性期および遅発期における完全奏効患者割合 4）	本稿に合わせて一部改変。フィッシャーの正確確率検定。

表3

利益相反
開示すべき利益相反はない。

2 群間の比較を行う際の統計手法一覧

パラメトリック検定

ノンパラメトリック検定

評価対象

間隔尺度

順序尺度

分類尺度

独立する 2 標本

対応のない t 検定

マン - ホイットニーの U 検定

カイ 2 乗検定

ウィルコクソンの順位和検定

フィッシャーの正確確率検定

ウィルコクソンの符号順位検定

マクネマー検定

関連する 2 標本

対応のある t 検定

独立する 2 標本の順序尺度に適用するマン - ホイットニーの U 検定とウィルコクソンの順位和検定は同じである。一般的には、マン - ホイットニーの U 検定と呼ばれる。統計ソフトの JMP® では、ウィルコクソンの順位和検定となる。
独立する２標本の分類尺度に適用するカイ 2 乗検定とフィッシャーの正確確率検定は、n 数が少ない（５より小さい
期待度数がある）場合はフィッシャーの正確確率検定を用いる。

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引用文献１）佐藤雅昭，なぜあなたは論文が書けないのか？
理由がわかれば見えてくる，論文を書ききるための処方箋：メディカルレビュー社，2016：8-43.
２）原 正彦，臨床研究立ち上げから英語論文発表
まで最速最短で行うための極意 すべての臨床医に捧ぐ超現場重視型の臨床研究指南書：金芳堂，2017：1-67.
３）https://www.bulsuk.com/2009/02/taking-firststep-with-pdca.html#more, 2019年 １ 月 ７ 日 ア
クセス４）Kawazoe H, Uozumi R, Murakami A, Yamashita
M, Kobayashi-Taguchi K, Kusakabe E, Yamasawa H, Yakushijin Y, Nakamura T, Kamei Y,
Olanzapine plus aprepitant, palonosetron, anddexamethasone for nausea and vomiting inpatients with breast cancer receiving anthracycline：A retrospective study, Sci Rep. 2018;8：16232. doi：10.1038/s41598-018-34618-x.
５）Uchida M, Kawazoe H, Takatori S, Namba H,
Uozumi U, Tanaka A, Kawasaki H, Araki H,
Preventive effects of renin-angiotensin system
inhibitors on oxaliplatin-induced peripheral
neuropathy：A retrospective observational
study, Clin Ther. 2018; 40：1214-1222.
６）Toda H, Kawazoe H, Yano A, Yamamoto Y,
Watanabe Y, Yamamoto Y, Hiasa Y, Yakushijin
Y, Tanaka H, Araki H, Antiemetic effectivenessand cost-saving of aprepitant plus granisetronis superior to palonosetron in gastrointestinal
cancer patients who received moderately
emetogenic chemotherapy, J Cancer. 2017; 8：1371-1377.
７）K awazoe H, Sumikawa S, Nakauchi K,
Yakushijin Y, Yamamoto Y, Watanabe Y,
Tanaka A, Araki H, Preventive effect of prewarming, hot compress, and pH adjustment in
oxaliplatin-induced venous pain, Int J Clin
Pharm. 2017; 39：1291-1297.
８）河添 仁，外来化学療法における薬学的介入と双方向性の情報共有の臨床的アウトカム，医療
薬学．2018; 44：323-332.
９）K awazoe H, Murakami A, Yamashita M,
Nishiyama K, Kobayashi-Taguchi K, Komatsu
S, Aoki R, Kusakabe E, Yamasawa H, Yakushijin
Y, Nakamura T, Kamei Y, Patient-related risk
factors for nausea and vomiting with standard
antiemetics in patients with breast cancer
receiving anthracycline-based chemotherapy：
a retrospective observational study, Clin Ther.
2018; 40：2170-2179.

10）K awazoe H, Yano A, Ishida Y, Takechi K,
Katayama H, Ito R, Yakushijin Y, Moriguchi T,
Tanaka M, Tanaka A, Araki H, Non-steroidal
anti-inflammatory drugs induce severe
hematologic toxicities in lung cancer patients
receiving pemetrexed plus carboplatin：aretrospective cohort study, PloS One. 2017;12：e0171066. doi：10.1371/journal. pone. 0171066.
11）Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, Liu H, Powell
SF, Bajaj M, Dietrich L, Biggs D, Lafky JM,
Loprinzi CL, Olanzapine for the Prevention ofChemotherapy-Induced Nausea and Vomiting,
N Engl J Med. 2016; 375：134-142.
12）Yanai T, Iwasa S, Hashimoto H, Ohyanagi F,
Takiguchi T, Takeda K, Nakao M, Sakai H,
Nakayama T, Minato K, Arai T, Suzuki K,
Shimada Y, Nagashima K, Terakado H,
Yamamoto N, A double-blind randomized
phase II dose-finding study of olanzapine
10mg or 5mg for the prophylaxis of emesis
induced by highly emetogenic cisplatin-based
chemotherapy, Int J Clin Oncol. 2018; 23：382-388.
13）Hashimoto H, Abe M, Yanai T, Yamaguchi T,
Zenda S, Uchitomi Y, Fukuda H, Mori M,
Iwasa S, Yamamoto N, Ohe Y, Study protocol
for J-SUPPORT 1604（J-FORCE）：a randomized,
double blind, placebo-controlled Phase III
study evaluating olanzapine（5mg）plus standard
triple antiemetic therapy for prevention ofchemotherapy induced nausea and vomitingin patients receiving cisplatin-based highly
emetogenic chemotherapy, Jpn J Clin Oncol.
2018; 48：950-952.
14）h ttps://www.jshp.or.jp/banner/rinsyorinri.
html, 2019年１月15日アクセス15）https://www.nichiyaku.or.jp/activities/research/announced.html, 2019年１月15日アクセス16）http://www.jsco-cpg.jp/item/29/index.html,
2019年１月８日アクセス17）H esketh PJ, Krismg, Basch E, Bohlke K,
Barbour SY, Clark-Snow RA, Danso MA,
Dennis K, Dupuis LL, Dusetzina SB, Eng C,
Feyer PC, Jordan K, Noonan K, Sparacio D,
Somerfield MR, Lyman GH, Antiemetics：
American Society of Clinical Oncology Clinical
Practice Guideline Update, J Clin Oncol. 2017;35：3240-3261.
18）https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx, 2019年１月16日アクセス

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