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日呼吸誌●症4（2），2015

例

ビルダグリプチンによる薬剤性肺炎の 1 例
矢島剛洋

神宮大輔

庄司淳

五十嵐孝之渡辺洋

高橋洋

要旨：症例は 85 歳，男性．2 型糖尿病に対し，2013 年 3 月 19 日よりビルダグリプチンが投与され，腎機能障害のため 6 月 21 日よりリナグリプチンへ変更された．6 月 26 日より労作時呼吸困難が出現し，CT で両肺にすりガラス様陰影が認められた．気管支肺胞洗浄液ではリンパ球優位（62％）の細胞数増加が確認された．薬剤性肺炎を疑って第 2 病日よりステロイドパルス療法を行い，順調に改善した．Drug lymphocyte
stimulation test ではビルダグリプチンが陽性だった．近年，DPP-4 阻害薬の処方頻度は増加しており，注意が必要である．
キーワード：薬剤性肺炎，ビルダグリプチン，リナグリプチン，DPP-4 阻害薬，糖尿病
Drug-induced pneumonitis, Vildagliptin, Linagliptin,Dipeptidyl peptidase 4（DPP-4）inhibitor, Diabetes mellitus緒

言

ビルダグリプチン（vildagliptin）は，dipeptidyl pep-上下葉，右上葉にすりガラス様陰影を認め，両側肺炎の初期診断で入院した．
入院時身体所見：身長 155 cm，体重 49.5 kg（2 年前：

tidase 4（DPP-4）を阻害することでインクレチンを増加49.1 kg），体温 36.1℃，血圧 105/58 mmHg，脈拍 71 回/させ，血糖依存性にインスリン分泌作用を高める 2 型糖，min，経皮的酸素飽和度 88％（簡易酸素マスク 4 L/min）

尿病の治療薬である．DPP-4 阻害薬は低血糖になりにく

呼吸回数 24 回/min，眼瞼結膜貧血なし，胸部聴診は明く，かつ治療効果が高いことから処方頻度が近年急速にらかな肺雑音なし，頸静脈怒張なし，下腿浮腫なし，関増加しており，呼吸器科領域の糖尿病合併患者において節腫脹や皮疹なし．

も多用されているのが現状である．

症例

患者：85 歳，男性．
主訴：労作時呼吸困難．
既往歴：2 型糖尿病（腎症腎不全期），うつ病．

入院時検査および，その他検査所見：検査所見を表 1に示す．CRP，白血球，クレアチニン，血糖，HbA1c（NGSP），KL-6 高値を認めた．
入院時胸部 X 線写真（図 1A）：左肺野優位で両側中肺野の中枢側よりにすりガラス様陰影が認められる．
胸部 CT（図 1B）：左上下葉，右上葉の中枢側にすり

生活歴：非喫煙者，機会飲酒．

ガラス様陰影と，少量の両側胸水（左右差なし）がみら

現病歴：2 型糖尿病に対してビルダグリプチンを 2013

れる．また 2 年前に宮城厚生協会坂総合病院で施行した

年 3 月 19 日から投与され，投与開始 85 日後より腎機能CT では，明らかな蜂巣肺や牽引性気管支拡張などはな障害のためリナグリプチン（linagliptin）に変更された．

かった．

投与開始 90 日後より労作時呼吸困難が出現し，その翌日

入院時心電図：洞調律，反時計回転．に宮城厚生協会坂総合病院に救急搬入となった．胸部 X

入院時心エコー：左室駆出率 77％，壁運動障害なし．

線写真では両側中肺野に淡い浸潤影を，胸部 CT では左入院後経過（図 2）：呼吸状態が不安定であり，細菌性肺炎を示唆する所見に乏しいことから入院後第 1 病日に連絡先：矢島 剛洋〒985‑0024 宮城県塩釜市錦町 16‑5
宮城厚生協会坂総合病院呼吸器内科（E-mail: conver̲stey92@yahoo.co.jp）（Received 22 Aug 2014/Accepted 15 Dec 2014）

気管支鏡検査を行った．気道内に明らかな膿性分泌物は認められず，左 B5 の気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar
lavage ﬂuid：BALF）（回収量 69/150 ml）では，リンパ球 62.0％，好中球 27.0％とリンパ球優位で好中球分画も増加していた．検査中の酸素化不良のため経気管支肺生ビルダグリプチンによる薬剤性肺炎の 1 例

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表 1 検査所見
Hematology
WBC
Neut
Mono
Eo
Baso
RBC
Hb
PLT

12,100/μl
78.5％
0.9％
1.6％
0.4％
336×104/μl
11.0 g/dl
15.3×104/μl

Biochemistry
AST
ALT
T-Bil
LDH
NaK
TP
Alb
BUN
Cr
血糖
HbA1c（NGSP）

Serology
CRP
ANA
PR-3 ANCA
MPO-ANCA
KL-6
SP-D

0.98 mg/dl＜40＜1.0 U/ml＜1.0 U/ml
923 U/ml
68.8 ng/ml

Urine
pH
Gravity
Sugar
Protein
Blood

7.0
1.010
4＋2＋＋/−

BALF（Lt. B5 Day 1）
Cell countMφ
Lym
StabSeg
Baso
Eos
CD4/CD8Culture

DLST（S.I.）
12 U/L
Vildagliptin
12 U/L
Linagliptin
0.4 mg/dl
166 U/L
132 mEq/L Blood gas analysis（O2 4 L/min） Infection
pH
7.384
Urinary antigen test
4.5 mEq/L
PaCO2
27.5 Torr
6.5 mg/dl
PaO2
53.1 Torr
2.8 g/dl
HCO3−
16.0 mmol/L
48.0 mg/dl
BE−7.7 mmol/L Parainfluenzavirus type 3（HI）
2.51 mg/dl
A-aDO2
169.3 Torr
373 mg/dl
10.8％
Adenovirus（CF）
RS virus（CF）（PA）

98.1×106/ml
9.8％
62.0％
0.0％
27.0％
0.0％
1.2％
0.8
1＋361％（＋）
101％（−）（−）（−）
6/28807/16806/28 ＜47/16 ＜46/288
7/16 ＜46/28 ＜40
7/16 ＜40

検は実施できなかった．薬剤性肺炎を鑑別疾患の一つと現した．BALF においてリンパ球優位の細胞数増加が認

考え，リナグリプチンのみを休薬のうえ，初期治療としめられ，ステロイドへの反応が良好だった．また DLSTては抗菌薬やステロイドなどを投与せず経過観察した．

が陽性であり，発症前には中止されていたものの発症 6

しかし呼吸状態や画像所見が急速に悪化したため（図日前と直前まで投与されていたことから，ビルダグリプ

1C），入院後第 2 病日よりステロイドパルス療法を行い，チンによる薬剤性肺炎と判断した．本症例は腎機能障害

その後はプレドニゾロン（prednisolone）0.6 mg/kg/日

を伴っており，投与量は調整されていたものの代謝遅延より漸減した．また，BALF の細菌培養でが薬剤性肺炎の発症に影響した可能性は否定できない．

が 1＋で分離されたため，セフォタキシム

入院中も DPP-4 阻害薬以外の薬剤は中止せず，いずれも（cefotaxime：CTX）1 g を入院後第 4 病日より 7 日間併長期投与されていることから，そのほかの薬剤による薬用した．ステロイドへの反応は非常に良好だったため早剤性肺障害は否定的と考えられた．

期に漸減し，ステロイド投与開始から 25 日間で終了し日本呼吸器学会による診断の手引きでは，薬剤性肺炎た．退院時には両肺のすりガラス様陰影が消失した（図の診断基準は Camus の診断基準1）2）が一般的であり，①1D）．末梢血リンパ球におけるリンパ球幼若化試験

原因薬剤の投与歴，②臨床・画像・病理所見が被疑薬剤（drug lymphocyte stimulation test：DLST）では，リナに関する過去の報告との一致，③薬剤以外の原因の除外，グリプチンは陰性であり，ビルダグリプチンが陽性を示④被疑薬剤の中止による改善（自然軽快またはステロイした．退院後もビルダグリプチンとリナグリプチンは再ドによる），⑤再投与による症状の再燃があげられる．

開せず，現在まで 1 年以上再発していない．

今回は①〜④を満たしていた．

考察③については，BALF でリンパ球優位の細胞数増加とステロイドへの反応が良好だったことを考慮して，感染本症例は，ビルダグリプチン投与開始から約 3ヶ月後症では非定型肺炎やウイルス肺炎を，非感染症では過敏に，急性経過で呼吸困難と両肺のすりガラス様陰影が出性肺臓炎や膠原病肺などが鑑別疾患の中で重要と考え

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図 1 （A）入院時胸部 X 線写真．左肺野優位で両側中肺野にすりガラス様陰影が認められる．（B）胸部単純 CT．左上葉優位で両肺の中枢側にすりガラス様陰影と少量の両側胸水がみられる．一方で，明らかな蜂巣肺や牽引性気管支拡張などはない．
（C，D）胸部 X 線写真の経時的変化．（C）ステロイドパルス療法開始前（入院後第 2 病日），（D）退院時（入院後第 27 病日）．両中肺野の浸潤影は入院後第 2 病日に一時的に悪化したが，ステロイド治療後は順調に改善した．

た．感染症については，非定型病原体やウイルスなどを在した11）．一方で，ビルダグリプチンによる薬剤性肺炎含めた検索を広く施行したが，いずれも陽性所見はなの文献報告はなく，PubMed や医学中央雑誌で検索しえかった．β-D グルカンの上昇はなく，BALF のニューモた範囲では学会発表が 2 例と製造販売元の副作用報告がシスチス PCR は陰性だった．本症例は抗菌薬を併用し1 例，合計 3 例だった．リナグリプチンによる薬剤性肺たものの気道内に明らかな膿性分泌物がなく細菌性肺炎炎の報告は学会報告や製造販売元の副作用報告を含めてを積極的に示唆する所見に乏しいことから，培養結果は1 例もなかった．ビルダグリプチンまたはシタグリプチ

上気道由来の混入だった可能性が高い．過敏性肺臓炎にンによる薬剤性肺炎 7 例（本症例を含むビルダグリプチ

ついては，画像所見は典型的なびまん性の微細粒状影主ン 4 例，シタグリプチン 3 例）で検討すると，表 2 のと体ではなく，退院後も再燃していないことから否定的とおり男女比は 5：2 で男性に多く，年齢は 60〜70 歳代に考えられた．膠原病を積極的に示唆する身体所見や検査目立つ傾向があり，本症例が最も高齢だった．発症時期所見も認められなかった．また，低アルブミン血症があはシタグリプチンでは投与開始 4 日後〜9ヶ月後とかなるものの，体重増加や下腿浮腫などはなく入院時に施行り幅がみられたが，ビルダグリプチンの 4 例のうち 3 例

した心エコーでは心不全も否定的だった．

が投与開始から約 3〜4ヶ月後に発症していた．画像所

DPP-4 阻害薬はインクレチンを増加させ，血糖依存性見では，7 例中 5 例がすりガラス様陰影を認め，2 例ではにインスリン分泌作用を高める 2 型糖尿病の治療薬であ胸水も伴っていた．BALF の細胞分画は，詳細不明だっる ．インクレチンの一つの glucagon-like peptide-1

た 2 例を除いて 5 例中 4 例でリンパ球優位だった．病理（GLP-1）のレセプターは膵島のみならず，肺にも存在す

学的所見は経気管支的肺生検を実施した症例が 2 例のみ

3）
4）．DPP-4 阻害薬による薬剤性肺炎であり，いずれも非特異的胞隔炎の所見だった．DLSTは，シタグリプチンにおいて邦文で 2 編報告されておを施行した 5 例のうち 4 例が陽性であり，ビルダグリプ，そのほかに厚生労働省からの副作用報告が 1 例存

チンは施行した 3 例すべてが陽性だった．無治療で軽快るといわれているり9）
10）

5）〜8）

ビルダグリプチンによる薬剤性肺炎の 1 例179

図 2 臨床経過（6 月 27 日入院，7 月 24 日退院）
．CTX：cefotaxime，mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone，BAL：bronchoalveolar lavage．＊鼻カニュラ，†リザーバーバッグ付き酸素マスク．

表2年齢
ビルダグリプチン

報告形式

投与日

画像

BALF

71 歳
学会発表 98 日前 両肺すりガラス リンパ球優位
男性
75 歳
学会発表
不明
両肺すりガラス リンパ球優位
男性＋浸潤影70 歳代 製造販売元 113 日前
不明
不明
男性 副作用報告85 歳
本症例
90 日前 両肺すりガラス リンパ球優位
男性＋両胸水リナグリプチン
シタグリプチン

DPP-4 阻害薬による薬剤性肺障害の報告
TBLB

治療

DLST

予後

非特異的胞隔炎なし

ステロイド
アザチオプリン
休薬のみ

陽性

生存なし

生存不明

ステロイド陽性

生存なし

ステロイド陽性

生存

ステロイド

陰性

生存

ステロイド陽性

文献・学会報告・副作用報告なし
70 歳
男性63 歳
女性

国内雑誌9）

国内雑誌10）

9ヶ月前 両肺すりガラス リンパ球優位なし＋右胸水
4 日前 両肺すりガラス 好中球優位 非特異的胞隔炎＋Ⅱ型肺胞上皮の腫大

60 歳代 厚生労働省 34 日前
女性 副作用報告不明

不明

不明

ステロイド生存（急性期人工呼吸器管理）不明
生存した症例が 1 例のみであり，ステロイド単独治療が 5 例，像所見，BALF 所見，治療反応，KL-6 の推移が共通してステロイドと免疫抑制剤併用が 1 例だった．また 1 例はいた．

人工呼吸器管理を必要としたが，最終的には救命でき

本症例では，BALF においてリンパ球とともに好中球た．本症例と邦文 2 編の 3 例で発症時の KL-6 高値が確が増加していた．既報告のうち BALF における好中球認されており，3 例とも治療経過とともに軽快した．以優位の細胞数増加が認められた症例10）は急性呼吸促迫症上から，本症例は既報告 6 例と比較して，発症時期や画候群（acute respiratory distress syndrome：ARDS）に

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日呼吸誌

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近い臨床像だったが病理学的には非特異的胞隔炎であtype 2 diabetes. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48:り，ステロイドへの反応も良好だった．本症例も，急性582‑95.

経過で肺門から広がるすりガラス様陰影があるが治療反応が良好だった点が類似していた．薬剤性肺炎の BALF
所見12）ではリンパ球優位になることが多いが，好中球が増加することもある1）．また，薬剤性肺炎ではないが特発性の非特異性間質性肺炎（nonspeciﬁc interstitial pneumonia：NSIP）における cellular type においてリンパ球とともに好中球分画が増加した報告も散見される13）14）．
このほか，LDH は入院中に一時的な上昇がみられたが，AST や ALT などの逸脱酵素の上昇を伴っていたことから，薬剤性肺炎の病勢のみを反映していたのではな
く，薬剤性肝障害などの要素が加わった可能性がある．
近年，DPP-4 阻害薬の処方頻度は非常に増加している．既存の報告ではステロイドなどの治療介入を必要とする症例が多く，なかには人工呼吸器管理を行った重症例も存在するため，注意すべきである．

5）Ben-Shlomo S, et al. Glucagon-like peptide-1 reduces hepatic lipogenesis via activation of AMP-activated protein kinase. J Hepatol 2011; 54: 1214‑23.
6）Li L, et al. Liraglutide prevents hypoadiponectinemia-induced insulin resistance and alterationsof gene expression involved in glucose and lipid
metabolism. Mol Med 2011; 17: 1168‑78.
7）Ishibashi Y, et al. Glucagon-like peptide-1（GLP-1）
inhibits advanced glycation end product（AGE）induced up-regulation of VCAM-1 mRNA levels inendothelial cells by suppressing AGE receptor（RAGE）expression. Biochem Biophys Res Commun 2010; 391: 1405‑8.
8）Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell
Metab 2006; 3: 153‑65.
9）隈元朋洋，他．シタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた 1 例．呼吸 2013; 32: 1082‑85.

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

10）花香哲也，他．シタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた 1 例．日呼吸会誌 2014; 3: 594‑8.
11）厚生労働省医薬食品局．医薬品・医療機器等安全性
情報 2011; 281: 11‑2.

引用文献12）Costabel U, et al. Bronchoalveolar lavage in drug-in-1）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

duced lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 25‑35.

作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．

13）Cottin V, et al. Nonspeciﬁc interstitial pneumonia.
Individualization of a clinicopathologic entity in a2012; 12‑35.

series of 12 patients. Am J Respir Crit Care Med2）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced by1998; 158: 1286‑93

drugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‑26.

14）Veeraraghavan S, et al. BAL ﬁndings in idiopathic

3）Ahrén B, et al. DPP-4 inhibitors. Best Pract Res Clinnonspeciﬁc interstitial pneumonia and usual inter-Endocrinol Metab 2007; 21: 517‑33.

stitial pneumonia. Eur Respir J 2003; 22: 239‑44.

4）He YL, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in Japanese patients withAbstract

A case of drug-induced pneumonitis caused by vildagliptin
Takehiro Yajima, Daisuke Jingu, Makoto Shoji, Takayuki Igarashi,
Hiroshi Watanabe and Hiroshi Takahashi
Department of Respiratory Medicine, Saka General Hospital

An 85-year-man had been prescribed vildagliptin to treat type 2 diabetes mellitus from 19 March 2013 to 21June 2013. Because of renal dysfunction, vildagliptin was changed to linagliptin from 21 June 2013. He had developed dyspnea, and his computed tomography scan showed ground-glass opacity on 26 June. The lymphocyte
fractionation of bronchoalveolar lavage fluid elevated at 62％. After administration of corticosteroids, he recovered smoothly. A drug lymphocyte stimulation test for vildagliptin was positive. Recently, prescriptions of the dipeptidyl peptidase 4（DPP-4）inhibitors have increased. We should maintain attention for lung injury.