生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します
乳癌
前立腺癌

高度管理医療機器
販売名：BRACAnalysis診断システム
一般的名称：生殖細胞系列遺伝子変異解析プログラム（抗悪性腫瘍薬適応判定用）
生殖細胞系列遺伝子変異解析プログラム（罹患リスク判定用）
承認番号：23000BZI00008000

生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します

1BRACAnalysis® 診断システム（以下、BRCA1 /2 遺伝子検査）とは

BRCA1 / 2 遺伝子検査とは、生殖細胞系列のBRCA1 またはBRCA2 遺伝子に変異（バリアント）を有する乳癌患者、卵巣癌患者、膵癌患者、前立腺癌患者において、ポリ（ ADP- リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤の投与可否の判断を補助するために用いられます。日本で初めて認可されたPARP阻害剤、オラパリブ（薬剤名：リムパーザ）の適切な投与を行うためのコンパニオン診断プログラムです。
また、本検査は2020 年 4月以降、乳癌患者および卵巣癌患者において遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）を特定し、医学的管理を決定するための診断プログラムとして保険診療として用いることができるようになりました。
本検査ではBRCA1 およびBRCA2 遺伝子における遺伝子バリアントの存在を分析します。患者血液の DNA から

BRCA1 / 2 遺伝子検査によりバリアントを解析します。各バリアントは、当社のバリアント分類データベースに格納された分類済みバリアントのリストと照合、または当社独自の分析手法を用いて、「病的変異あり（DELETERIOUS）
または病 的変異 疑い（SUSPECTED DELETERIOUS）」（以下、病 的バリアント）、「臨床的な意義が 不明なバリアント（ VUS）」、「病 的変異なし（ NEGATIVE ）」に分 類され、これらのバリアント分 類の情報が検 査 結果として報告されます。検 査報告書には「病 的変異あり（ DELETERIOUS）または病 的変異 疑い（SUSPECTEDDETELERIOUS）」または「臨床的意義が不明なバリアント（ VUS）」の分類のいずれかが提供され、遺伝子多型の可能性や遺伝子多型として分類されたバリアントは「病的変異なし（NEGATIVE）」として報告されます。

12

前立腺癌におけるBRCA1 /2 遺伝子検査の意義について

前立腺癌の中には進行がゆっくりで、ラテント癌や偶発癌として発見されるような寿命に直接影響しないと考えられる癌もある一方、日本での 2020 年の前立腺癌罹患数は 95,600人以上で男性癌の中で最も多く、2018 年の死亡数（12,700人以上）男性癌の中では6 番目に多い部位です（2020 年のがん統計予測）1。臨床的に診断される前立腺癌の一部は進行して致死的であり、転移を伴う症例では新規ホルモン製剤（ ARAT：アンドロゲン受容体軸標的薬）や放射線治療など積極的な治療介入が望まれます。
これまでBRCA1 / 2 遺伝子検査を受けた男性の数は女性よりも少ないですが、病的バリアントを保因する男性の方が癌のリスクが有意に高く2、前立腺癌のリスク上昇にも関連しています。病的バリアントを有さない前立 腺 癌患者に比べると、リンパ 節 転 移 の 頻 度 が 高く予 後不良を 示し 3 、特にBRCA2 のバリアントでは比 較 的若年発症が多く、病期が進行して診断されるため悪性度も高く、生存期間の中央値は2.1年に過ぎません 4。そのため、BRCA1 / 2 のバリアントを悪性度の高い予後不良のマーカーとしてとらえることもできるため、相同組換え修復（HRR）経路に着目した治療法が期待されてきました。

PROfound試験5,6は、新規ホルモン製剤（ARAT）による前治療が無効であった相同組換え修復（HRR）関連遺伝子変異陽性の転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者を対象に、オラパリブ投与群と ARAT 投与群を比較した
非盲検無作為化国際多施設共同第 III 相試験です6。

ARAT投与群と比較して、オラパリブ投与群において、Cohort A 群（腫瘍検体でBRCA1 / 2 またはATMバリアント）では66%の統計学的有意かつ臨床的意義のあるリスク低減（HR 0.34；95% CI 0.25〜0.47；p<0.0001）を示し、無増悪生存期間（PFS）の中央値において3.8カ月の延長（オラパリブ群：7.4カ月、治験担当医師の選択した ARAT 群：3.6カ月）が認められました。

2生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します

PROfound試験の最大解析対象集団とgBRCA バリアント陽性集団の有効性の比較結果（社内資料より引用）
本試験のレトロスペクティブな生殖細胞系列のBRCA 検査（288例）によりBRCA1/2 遺伝子に病的バリアント（「病的変異」または「病的変異疑い」）が確認された62例（gBRCA バリアント陽性集団）において、BRACAnalysis ® 診断システムの有用性は示されました。
最大解析対象集団（FAS）およびミリアドの検査によるgBRCA バリアント陽性集団の臨床試験結果を下表１に示します。

gBRCA バリアント陽性集団62例のrPFSデータは以下の通りです。Cohort A*+B**において、HR：0.08（95% 信頼区間 0.03〜 0.18；p<0.0001）、rPFS 中央値はオラパリブ群で10.1 カ月、治験担当医師の選択した ARAT群で1.9カ月でした。以上の結果は、PROfound 試験の最大解析対象集団の結果と概ね一致しており、オラパリブ群において、治験担当医師の選択した ARAT 群と比較して統計学的有意かつ臨床的意義のある rPFS 延長が認められ、

BRACAnalysis ® 診断システムの有用性が裏づけられました。
* Cohort A：BRCA1/2 またはATMのいずれかに病的バリアントを有する患者群（その他12のHRR関連遺伝子のうち1種類との複数の病的バリアントを有することを問わず）なお、Cohort A には、ATM も含まれますが、薬剤はBRCA1/2 陽性のみの適応となります。
** Cohort B：HRR経路に関与するその他12の遺伝子のいずれかに病的バリアントを有する患者群

表１ D081DC00007（PROfound試験）の臨床試験結果（社内資料より引用）
最大の解析対象集団（FAS）
治験担当医師の選択した ARAT

オラパリブ300 mg

1日2回

ミリアドの検査でgBRCA バリアント陽性集団
オラパリブ300 mg

1日2回

治験担当医師の選択した ARAT

BICR評価によるrPFS（イベント発現割合 72%）
イベント数：
総被験者数（%）（70.3）（75.6）（58.1）（89.5）

rPFS 中央値（月）

5.82

3.52

10.12

1.87

HR（95％信頼区間）

0.49（0.38-0.63）

0.08（0.03-0.18）

P値（両側）<0.0001<0.0001180/256

BICR：盲検下での独立中央判定
rPFS：画像診断に基づく無増悪生存期間

3

99/131

25/43

17/19

3

前立腺癌における検査の使用目的

全血から抽出したゲノムDNA中の生殖細胞系列のBRCA1 またはBRCA2 遺伝子バリアントを検出し、オラパリブの前立腺癌患者への適応を判定するための補助に用います。

4

BRCA1 /2 遺伝子検査の保険適用について（前立腺癌）

2021年1月より、転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の血液を検体とし、PARP阻害剤による治療法の選択を目的とした
場合に、BRCA1 / 2 遺伝子検査（D006-18 BRCA1 / 2 遺伝子検査 20,200点）が保険適用されました。
（注）適用の詳細については、診療報酬点数の留意事項をご確認ください。

4生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します5■

BRCA1 /2 遺伝子検査結果について陽性（＋）である場合
病的変異ありBRCA1/2 遺伝子に病的なバリアントがある、「DELETERIOUS」またはまたは病的と疑われるバリアントがある。

病的変異疑い「SUSPECTED DELETERIOUS」■

陰性（−）である場合病的変異なし

BRCA1/ 2 遺伝子に病的バリアントは「NEGATIVE」

見つからなかった：
ただし、BRCA1 / 2 遺伝子以 外の遺伝子に病的バリアントがある可能性は否定できない。

■

臨床的意義が不明なバリアント（VUS）である場合
臨床的意義が不明なバリアント

BRCA1 / 2 遺伝 子に何らかのバリアントが見つ「 Variant of Uncertain Significance

かったが、前立 腺 癌の 発 症と関 連しているかに（VUS）」

ついてははっきりしていない。
その結果、リスク評価に使用できない。
バリアントの再分類：
今後集積されるデータにより、患者のBRCA1/ 2
遺伝子バリアント状態の意義に臨床的に重要な変更が生じた場合や、以前にVUSと判断されたが、その後病的バリアントはない、または病的バリアントありに再分 類された場合、最 新の報告書が医療専門家に提供されます。

5

6

BRCA1 /2 遺伝子検査の技術情報について

BRCA1/ 2 遺伝子検査は、遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症候群ならびにBRCA1 およびBRCA2 遺伝子に関連する癌の分子診断検査の1つです。本検査は、コーディング領域の完全シークエンシングと大規模遺伝子再構成解析により実施されます。
シークエンシング：BRCA1 およびBRCA2 遺伝子のシークエンスバリアント検出にはサンガー法を用いており、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子の全てのコーディング領域を解析できるように開発されています。増幅用プライマー
は、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子において変化しやすいことが知られている領域を避けて設計するために、公共の情報（GenBank）およびミリアドで蓄積した独自の情報を元にバリアント調査を行っています。BRCA1 遺伝子については22のコーディングエクソンを解析します。エクソン１及び４は非コーディング領域であるため解析されません。
BRCA2 遺伝子については、26のコーディングエクソンを解析しますが、非コーディング領域であるエクソン1については解析されません。プライマーは、各エクソンの５ 末端側 20 塩基対及び３ 末端側10 塩基対を除く領域の配列を決定できるように設計され、Alu 配列やホモポリマー配列等の反復配列が最小限となるように設計されています。
大規模遺伝子再構成解析：ミリアドでは、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子のコピー数異常を検出可能な PCRベースの技術BRACAnalysis Large Rearrangement Test (BART ™)を開発しました。BART ™は、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子の全エクソン、および全プロモーター領域における大規模な欠失、または重複を検出するために設計された定量マルチプレックスエンドポイント検査です。

7

治療について適用する癌種

前立腺癌

マーカー

病的バリアントのBRCA1 / 2 遺伝子

薬剤
薬剤名：リムパーザ
一般名：オラパリブ（アストラゼネカ株式会社）

適応

BRCA 遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌* 適応に関する詳細は、医薬品の最新の添付文書をご確認ください。

6

8

関連情報および学会について

前立腺癌患者に対するコンパニオン診断としてのBRCA1 あるいはBRCA2 の遺伝学的検査に関連する情報については以下の関連学会をご参照ください。
専門学会

ウェブサイトURL

日本泌尿器科学会（JUA）

https://www.urol.or.jp

日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）

http://johboc.jp/

参考文献
1. 国立がん研究センターがん対策情報センター『がん登録・統計』
2. Hu C, et al. Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of
Pancreatic Cancer. JAMA. 2018;319(23):2401-2409. [PMID: 29922827]
3. Tryggvadóttir L, Vidarsdóttir L, Thorgeirsson T, et al. Prostate cancer progression and survival in BRCA2 mutationcarriers. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(12): 929-35. PMID：17565157］
4. Mitra A, Fisher C, Foster CS, et al；IMPACT and EMBRACE Collaborators. Prostate cancer in male BRCA1 andBRCA2 mutation carriers has a more aggressive phenotype. Br J Cancer. 2008; 98(2): 502-7. [PMID：18182994]
5. M. Hussain, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic
castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations.
European Society for Medical Oncology Volume 30 | Supplement 5 | October 2019
6. J. de Bono, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):20912102. [PMID: 32343890]

ミリアド・ジェネティクス合同会社〒163-0455 東京都新宿区西新宿2丁目1番1号
新宿三井ビルディング55階

www.myriadgenetics.jp
Myriad, the Myriad logo, BRACAnalysis andthe BRACAnalysis logo are either trademarks orregistered trademarks of Myriad Genetics, inc.,in the United States and other jurisdictions.
ⓒ2021, Myriad Genetics GmbH. Not for distribution
outside of Japan.
BRACA_PRO_MD_BRO_11_21_JP
7