日呼吸誌●症8（3），2019

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例

ペムブロリズマブ投与後に胸膜炎症状が悪化した胸膜播種を伴う肺癌の 1 例
尾下豪人

伊藤徳明

妹尾美里

山本祐太郎

川﨑広平

奥崎健

要旨：症例は 77 歳の男性．右扁平上皮癌の胸膜播種に対し，ペムブロリズマブ（pembrolizumab）投与後に右胸背部痛と発熱が悪化した．症状緩和のために麻薬性鎮痛剤や抗炎症薬を使用した．CTでは胸膜多発結節の一過性増大と，その後の著明な縮小を認め，pseudoprogression に合致した経過であった．疼痛や炎症反応は胸膜病変への腫瘍免疫の活性化によるものと考えられた．免疫チェックポイント阻害薬では従来みられなかった奏効パターンを示すことがあるため，その効果を慎重に見極める必要がある．
キーワード：免疫チェックポイント阻害薬，胸膜播種，偽増悪
Immune checkpoint inhibitor (ICI), Pleural dissemination, Pseudoprogression

緒peptidase-4（DPP-4）］阻害薬内服中）．

言

喫煙歴：20 本/日×30 年間（20〜50 歳）．

近年の大規模臨床試験において，免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）が一部の肺癌患者の予後を改善することが明らかになった．し1）2）

飲酒歴：機会飲酒．
職業歴：60 歳まで工場勤務．石綿曝露歴なし．
現病歴：約 1 年前から当院で右下葉結節影を経過観察

かし，そのユニークな抗腫瘍効果のため，殺細胞性抗癌されていたが，2 ヶ月半前の CTで結節影の増大と胸水出剤や分子標的治療薬とはまったく異なる反応が現れるこ現を指摘された．胸腔鏡下で右肺下葉部分切除と胸膜病とがある． 奏効例で一時的な腫瘍増大をみる現象は，変の生検を施行され，右 S9 原発の扁平上皮癌および胸膜pseudoprogression（偽増悪）と呼ばれており，その本体播種と診断された．1 ヶ月前から 1 次治療としてカルボプ

は腫瘍組織周囲に集積した T リンパ球とそれに起因したラチン/パクリタキセル（carboplatin/paclitaxel）併用療炎症・壊死組織と推測されている ．

法を施行されたが，治療中から右胸背部痛が出現した．

3）

我々は胸膜播種を伴う肺扁平上皮癌の患者に対し，ペCTでは右胸膜に多発結節影が出現しており（図 1A），癌ムブロリズマブ（pembrolizumab）を投与したところ，性胸膜炎による疼痛と考えられ，非ステロイド性抗炎症顕著な胸膜炎症状と画像上の一過性増大を認めた．Pseu-薬が開始された．手術検体で検討した programmed death

doprogressionに合致した経過と考えられるが，hyperpro-ligand-1（PD-L1）の tumor proportion score（TPS）がgressive disease（HPD）や免疫関連有害事象（immune-30％だったため，2 次治療としてペムブロリズマブ導入

related adverse event：irAE）との鑑別を要した．特異目的で入院した．

な臨床経過を示した ICI 奏効例と考えて報告する．

症例

入院時現症：身長 170 cm，体重 56 kg．意識清明．体温 36.7℃，血圧 151/79 mmHg，呼吸数 18 回/min，脈拍78 回/min・整，経皮的動脈血酸素飽和度 98％（室内気）．

患者：77 歳，男性．

胸部聴診で心雑音なく，呼吸音は清．深呼吸により悪化

主訴：右胸背部痛．

する右胸背部痛あり．四肢に麻痺や浮腫はなし．

並存症： 慢性閉塞性肺疾患，2 型糖尿病［dipeptidyl入院時検査所見（表 1）：前治療時から CRP高値が遷延していた．血糖値，HbA1c の高値を認めた．

連絡先：尾下 豪人〒 723‒0051 広島県三原市宮浦 1‒15‒1
三原市医師会病院内科（E-mail: oshita1978@gmail.com）（Received 10 Jan 2019/Accepted 19 Feb 2019）

入院後経過：第 1 病日に 1 回目のペムブロリズマブを投与した．Infusion reaction など，急性期有害事象は認めなかったが，第 4 病日から右胸背部痛の訴えが悪化し，第5 病日からは 38〜39℃台の発熱を伴うようになった．白
血球数や CRP も上昇したが（図 2），感染徴候は認めな

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ABC

図 1 CT 所見の推移．（A）ペムブロリズマブ投与前，（B）2 回投与後，（C）4 回投与
後．右下葉 S9 の原発腫瘍は切除後．ペムブロリズマブ投与後に右胸膜多発結節の一過性増大を認めたが，その後縮小した．

かった．癌性胸膜炎の症状悪化と考え，フェンタニル開始から約 6 ヶ月経過した現在までに，肺癌の悪化を認（fentanyl）貼付剤を 1 mg/day から開始し，症状に応じめていない．て 3 mg/dayまで増量した．突出痛に対してはフェンタニ
ル舌下錠を，発熱に対してはアセトアミノフェン（acet-考察aminophen）を頓用で使用した．また，もともとコント

Programmed death 1（PD-1）やcytotoxic T-lymphocyte-ロール不良の糖尿病があったが，炎症に伴って空腹時血associated antigen 4（CTLA-4）などの免疫チェックポ

糖 300〜400 mg/dL の高血糖を認めたため，インスリンイント分子は，T 細胞の免疫機能に対して負の調節因子（insulin）を開始した．症状や血糖のコントロールのためであり，これらの標的分子への阻害は，癌細胞に対するに入院を延長し，第 22 病日にペムブロリズマブの 2 回目

免疫反応の活性化をもたらす 4）．抗 PD-1 抗体であるニボを投与した． 第 27 病日の CT では胸膜病変は増大傾向

ルマブ（nivolumab） とペムブロリズマブは，PD-1 とだったが（図 1B），疼痛や発熱は緩和され，血糖もコンPD-L1 の結合阻害を介して抗腫瘍効果を発揮し，非小細トロール良好となったため，第 30 病日に退院した．外来

胞肺癌に対する標準治療の一部となったため，多くの肺でペムブロリズマブを継続したところ，胸背部痛は著明癌患者に使用されている．

な改善を認め，フェンタニル貼付剤を漸減・中止するこ

本症例は，ICI 投与後に胸膜炎症状の悪化と胸膜病変とができた．発熱もみられなくなり，血液検査上も炎症の増大を呈したものの，のちに症状改善と病変縮小を認反応は陰性化した．4 回投与後の CTでは胸膜の多発結節めており，いわゆる pseudoprogression に合致する経過が著明に縮小していた（図 1C）．ペムブロリズマブ治療だった．ICI では従来みられなかった奏効パターンをきペムブロリズマブにて胸膜炎が悪化した肺癌の 1 例

表1血液一般195

検査所見
血清生化学（第 1 病日）（第 1 病日）
WBCNeuLymMon
EosRBC
Hb
Ht
Plt

7,590 /μL
86.0 ％
5.0 ％
7.0 ％
1.0 ％
395×104 /μL
10.9 g/dL
34.6 ％
17.9×104 /μL（第 11 病日）
WBC
Neu
Lym
Mon
Eos

9,880 /μL
78.5 ％
7.5 ％
8.5 ％
2.5 ％

（第 43 病日）
WBC
Neu
Lym
Mon
Eos

13,660 /μL
78.0 ％
9.0 ％
8.0 ％
4.0 ％

Alb
ALP
AST
ALT
LDH
CPK
BUN
Cre
NaKCl
Glu
HbA1c
CRP
Procalcitonin
ACTH
CortisolFree T4TSH
Rheumatoid factor
抗核抗体
CEA
CYFRA
KL-6

3.2 g/dL
304 U/L
9 U/L
10 U/L132 U/L
22 U/L
11.5 mg/dL
0.62 mg/dL
137 mmol/L
4.6 mmol/L
98 mmol/L
204 mg/dL
7.5 ％6.7 mg/dL＜0.02 ng/mL
9.9 pg/mL
11.2 μg/dL
0.96 ng/dL
0.82 μIU/mL
4 IU/mL＜40 倍
4.2 ng/mL
1.3 ng/mL
423 U/mL

図 2 ペムブロリズマブ開始後の臨床経過．投与後早期に右胸背部痛が悪化したため，フェンタニル貼付剤を開始，増量した．発熱，炎症反応亢進もみられたが，のちに軽快傾向となった．

たすことがあるため，これまで汎用されてきた response

criteria（irRC）や irRECIST などの新しい評価法が提案

evaluation criteria in solid tumors（RECIST）では効果されている5）6）．たとえば iRECISTでは，初回評価で新病を過小評価する可能性があり，immune-related response

変出現や標的病変の増大が認められれば，いったん un-196

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conﬁrmed PD（progressive disease）とし，次回評価（4題が生まれている．ICI によって大きな恩恵を受ける患〜 8 週後） でも PD であれば PD 確定，PR（partial re-者の治療機会を逃さないためにも，特に効果判定についsponse）になった場合は初回評価の PD はリセットされては iRECISTなどの新しい評価基準を駆使して慎重に見る ．本症例を iRECIST に照らすと，初回評価で uncon-極める必要がある．また，ICI は短期間で急速に普及しﬁrmed PD，2 回目評価で PR に覆った症例と言える．ていることもあって，実地臨床での知見が不足している

7）

また，近年注目されているのが，ICI 投与後に急速な感が否めない．今後は胸膜病変を伴う症例を含め，肺癌腫瘍増大を呈する HPD と呼ばれる病態である．HPD 症のさまざまなシチュエーションにおける使用経験の集積

例は予後不良であること，その頻度は 4〜29％と決してが望まれる．

低くないこと，転移量が多い癌や高齢者で頻度が高いことが報告されている8）が，機序を含めて未解明な部分が多い．定義も研究グループによってさまざま9）〜11）だが，Kato らは，治療失敗までの期間が 2 ヶ月未満，治療開始前と比較して 50％以上の腫瘍量増加，および治療前後で進行ペースが 2 倍以上増加，と定義している9）．本症例でも HPDは注意すべき病態であったが，顕著な胸膜炎症状のわりに癌の進行を示唆するような全身状態悪化を認めなかったこと，前記した定義に該当する急速な増大は認めなかったことから否定的と考えた．
画像経過としては pseudoprogressionを呈した PR例と結論づけられるが，投与後早期の炎症については irAEの一症状であった可能性もあった．irAE では肺炎，腸炎，皮膚炎，神経炎，下垂体炎など，自己免疫疾患様の多彩な疾患・症状が知られており12），関節リウマチやリウマチ性多発筋痛症も報告されている13）．本症例では発熱，胸痛に加えて高血糖や低 Na 血症も伴ったため，1 型糖尿病，副腎不全，甲状腺機能異常などを鑑別に挙げたが，インスリン分泌能などの内分泌検査によって否定できた．
また，疼痛が右胸部に限局していたことからリウマチ性著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Brahmer J, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 2015; 373: 123‒35.

2）Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel
for previously treated, PD-L1-positive, advanced
non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540‒50.

3）田中謙太郎，他．進行・再発肺癌の最新治療 5．進
行期非小細胞肺癌における免疫チェックポイント阻害薬の可能性と課題．日内会誌 2017；106：1117‒24．
4）Okazaki T, et al. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol 2007; 19:813‒24.
5）Wolchok JD, et al. Guidelines for the evaluation ofimmune therapy activity in solid tumors: immune-疾患も否定的であった．ICI投与時の炎症については，末related response criteria. Clin Cancer Res 2009; 15:7412‒20.

梢血好中球/リンパ球比が効果予測因子として注目され6）Nishino M, et al. Developing a common language forている ．本症例でも ICI を投与するごとにリンパ球数

tumor response to immunotherapy: immune-related14）の増加，好中球/リンパ球比の低下を認めており，ICI の奏効を示唆する所見であった．
これまでに胸膜播種を伴う肺癌への ICI の詳細な使用報告はないが，他癌種では Yanagiharaらが腎癌の胸壁転移患者へニボルマブ投与後に高度胸水貯留をきたし，のちに腫瘍の縮小を認めた症例を報告している15）．同報告
では，フローサイトメトリーにて検出された胸水中の腫瘍浸潤 T リンパ球が ICI による胸膜炎を仲介することが示唆されている．自験例でも胸膜病変への腫瘍免疫が強く働いた結果，胸痛や発熱をきたしたと推測しているが，response criteria using unidimensional measure-ments. Clin Cancer Res 2013; 19: 3936‒43.

7）Seymour L, et al. iRECIST: guidelines for response
criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017; 18: e143‒52.
8）Fuentes-Antrás J, et al. Hyperprogression as a distinct outcome after immunotherapy. Cancer Treat
Rev 2018; 70: 16‒21.
9）Kato S, et al. Hyperprogressors after immunotherapy:analysis of genomic alterations associated with ac-

胸水の貯留がごくわずかだったため採取できていない．

celerated growth rate. Clin Cancer Res 2017; 23:4242‒50.

病変周囲の免疫細胞の分析は ICI の効果を予測するうえ10）Champiat S, et al. Hyperprogressive disease is a

で有益な情報となりうるため，検体採取が可能な症例でnew pattern of progression in cancer patients treatedby anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017; 23: 1920‒8.

は試みるべきであろう．
ICI は従来の治療薬とはまったく異なる作用機序の薬剤であり，効果判定方法や HPD，irAE など，新しい課

11）Ferrara R, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancerペムブロリズマブにて胸膜炎が悪化した肺癌の 1 例

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agent chemotherapy. JAMA Oncol 2018; 4: 1543‒52.

treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-14）Lalani AA, et al. Change in neutrophil-to-lymphocyte
ratio ( NLR ) in response to immune checkpoint12）Champiat S, et al. Management of immune check-blockade for metastatic renal cell carcinoma. J Im-point blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol 2016; 27: 559‒74.

15）Yanagihara T, et al. Tumor-inﬁltrating lymphocyte-munother Cancer 2018; 6: 5.

13）Belkhir R, et al. Rheumatoid arthritis and polymyal-

mediated pleuritis followed by marked shrinkage ofgia rheumatica occurring after immune checkpoint

metastatic kidney cancer of the chest wall during
nivolumab treatment. Ann Oncol 2017; 28: 2038‒9.

inhibitor treatment. Ann Rheum Dis 2017; 76:1747‒50.

Abstract

A case of lung cancer with pleural dissemination showing exacerbatedpleurisy symptoms following pembrolizumab administration
Hideto Oshita, Noriaki Ito, Misato Senoo, Yutaro Yamamoto,Kohei Kawasaki and Ken Okusaki

Department of Internal Medicine, Mihara Medical Association Hospital
A 77-year-old man with pleural dissemination due to squamous cell lung carcinoma developed right-sided
chest pain and fever following pembrolizumab administration. Narcotic analgesics and anti-inﬂammatory drugs
were eﬀective for symptomatic relief. Computed tomography revealed the temporary progression of multiple
pleural nodules, followed by pronounced shrinkage. The clinical course of our case was consistent with pseudoprogression. Chest pain and marked inﬂammation were attributed to an immune response to pleural lesions. As
immune checkpoint inhibitors could exhibit a non-speciﬁc response pattern, it is necessary to carefully determine
the clinical eﬀects.