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日呼吸誌●症3（4），2014

例

シタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた 1 例
花香

哲也ａ,ｂ

井手ひろみａ

今永知俊ａ

川上覚ａ

森脇篤史ａ

迎寛ｂ

要旨：症例は 63 歳，女性．2 型糖尿病に対してシタグリプチンを服用開始 4 日後より咳嗽が出現し，服用
16 日後の製鉄記念八幡病院受診時には低酸素血症と，胸部 CT にて両肺びまん性にすりガラス影を認めた．
気管支鏡検査を含む各種検査で感染症は否定的であり，薬剤リンパ球刺激試験でも強陽性を示したシタグリプチンによる肺障害と考えられた．人工呼吸管理を要す呼吸不全に陥ったが，ステロイド投与により速やかに改善した．Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）阻害薬は繁用されており，まれながら肺障害に留意すべきである．
キーワード：シタグリプチン，薬剤性肺障害，薬剤リンパ球刺激試験，DPP-4 阻害薬，KL-6
Sitagliptin, Drug-induced lung injury, Drug-induced lymphocyte stimulation test,Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, KL-6

緒

ml/日．

言

職業歴：主婦．

シタグリプチン（sitagliptin）は 2009 年 12 月に発売

現病歴：2 型糖尿病と高血圧で近医にて加療を受けてされた国内最初の dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）阻害

いた．2 年前からボグリボース（voglibose），カンデサ薬である．2011 年 4 月までに因果関係が否定できない

ルタン/アムロジピン（candesartan/amlodipine），31 日

間質性肺炎の副作用報告が 6 例あり1），厚生労働省は重前からインスリングラルギン（insulin glargine），16 日

大な副作用に間質性肺炎を追加するよう添付文書改訂を前からシタグリプチンを処方されていた．シタグリプチ

通達した．後にビルダグリプチン（vildagliptin），アロンを内服 4 日後より乾性咳嗽が出現し，X 年 1 月に製鉄グリプチン（alogliptin）でも間質性肺炎の副作用報告

記念八幡病院受診，低酸素血症と胸部 X 線写真で両肺があり，同様の通達がなされた．検索した範囲で DPP-4にすりガラス影を認め入院した．

阻害薬による薬剤性肺障害の文献報告はない．今回我々入院時現症：身長 149 cm，体重 38 kg，意識清明，体は，シタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた 1

温 37.7℃，脈拍 118 回/min・整，呼吸数 24 回/min，血例を経験したので報告する．

，両肺に捻髪音圧 107/76 mmHg，SpO2 89％（室内気）症を聴取した．腹部，四肢に異常を認めず．

例

入院時検査所見（表 1）：AST，ALT 高値であり肝障患者：63 歳，女性．

害を認めた．また LDH，KL-6，SP-D の高値を認めた．

主訴：乾性咳嗽．

抗マイコプラズマ IgM 抗体陽性であった．

既往歴：63 歳

脂肪肝．

入院時画像所見（図 1）：胸部 X 線写真では両肺に下家族歴：特記事項なし．

肺野優位のすりガラス影を認めた．胸部 CT では両肺び

生活歴：喫煙10 本（24〜61 歳）．飲酒ビール 350

まん性にすりガラス影と小葉間隔壁肥厚を認め，病変は中枢に強く分布していた．

連絡先：花香 哲也〒805‑0050 福岡県北九州市八幡東区春の町 1‑1‑1

入院後経過：現病歴と検査所見よりマイコプラズマ肺炎を主に非定型肺炎を考慮し，シプロフロキサシンａ（ciproﬂoxacin：CPFX）600 mg/day 点滴を開始した．

ｂ

鑑別疾患として薬剤性肺障害をあげ常用薬はすべて中止

製鉄記念八幡病院呼吸器内科

産業医科大学医学部呼吸器内科学（E-mail: hworks77@gmail.com）（Received 23 Jan 2014/Accepted 18 Mar 2014）

した．第 2 病日に行った気管支鏡検査において，右 B5の気管支肺胞洗浄液（BALF）では好中球優位の総細胞

シタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた 1 例595

表 1 検査所見
血液学
WBC
NeutLymMon
EosBasRBC
HbPlt

3,400/μl
83％12％
3％
1％
1％
429×104/μl
14.7 g/dl
14.9/μl

生化学
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
Glu
BUN
Cr
UA
Na
K
Cl
HbA1c（NGSP）

血清学
CRP
KL-6
SP-D
BNP
抗核抗体

1.5 mg/dl
9,508 U/ml
536 ng/ml
18.4 pg/ml＜×40

動脈血液ガス（O2 2 L/min nasal）
pH
7.429
PaO278.1 Torr
PaCO229.2 Torr
HCO3−
18.9 mEq/L

気管支肺胞洗浄液
微生物学的検査
総細胞数6.5×105/ml
喀痰一般細菌塗抹・培養
normal flora
Mφ10％喀痰抗酸菌塗抹・培養
（−）
Neut
78％
血液培養（−）
Lym
8％
肺炎球菌尿中抗原（−）
Eos
5％
レジオネラ尿中抗原（−）
CD4/CD8
8.7
5.5 g/dl
インフルエンザ迅速キット
A（−）B（−） マイコプラズマ LAMP 法（−）
3.0 g/dl
抗マイコプラズマIgM抗体（入院時） （＋）
レジオネラ LAMP 法（−）
1.2 mg/dl
マイコプラズマ/PA（入院時）×80
一般細菌塗抹・培養（−）
779 IU/L
マイコプラズマ/PA（4 週後）×80
抗酸菌塗抹・培養（−）
287 IU/L（1 → 3）-β-D-glucan
15.9 pg/ml
997 IU/L
IgM-HAAb
（−）
DLST
S.I.
574 U/LHBsAg 定量
0 IU/ml
シタグリプチン450％
190 U/L
IgM-HBc Ab（−）
カンデサルタン/アムロジピン
150％
106 mg/dl
HCV 抗体価（−）
ボグリボース
140％
14.4 mg/dl
HCV RNA 定量（−）
インスリングラルギン
120％
0.71 mg/dl
CMV-IgM
0.90（±）
9 mg/dl
CMV-IgG
16.7（＋）
137 mEq/L
EBV-VCA IgM
10 未満
4.4 mEq/L
93 mEq/L
7.3％

A

B

図 1 （A）入院時の胸部 X 線写真．両側下肺野優位のびまん性すりガラス影を認めた．（B）入院時の胸部 CT．両肺びまん性にすりガラス影と小葉間隔壁肥厚を認めた．

数増加を認めた．細菌，真菌，抗酸菌を認めず，めた．ドレナージで気胸は速やかに改善したものの，胸の loop-mediated isothermal ampliﬁ-

部 X 線写真，CT にてすりガラス影は急速に悪化し呼吸cation（LAMP）法は陰性であった．右 B より行った不全も進行したため，人工呼吸管理を行った（図 3）．

経気管支肺生検（TBLB）の病理組織ではリンパ球主体

ステロイドパルスで改善が得られ，パルス後はプレドニ8の炎症細胞浸潤による肺胞壁肥厚，II 型肺胞上皮の腫大ゾロン（prednisolone）40 mg/day より漸減し，経過良を認め間質性肺炎が示唆された（図 2）．気管支鏡検査

好のため第 30 病日に退院した．第 79 病日にステロイドの約 3 時間後より急速に呼吸不全が悪化し，右気胸を認を終了し，以後悪化は認めていない．

596

日呼吸誌

3（4），2014

薬剤性肺障害を疑い，入院まで投与されていた 4 薬剤（シタグリプチン，インスリングラルギン，ボグリボース，カンデサルタン/アムロジピン）の薬剤リンパ球刺激試
験（drug-induced lymphocyte stimulation test：DLST）を行ったところ，シタグリプチンが強陽性を示した．他疾患が否定的であること，発症までの経過などからシタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた．なお，インスリングラルギンとアムロジピンを再開したが肺炎の再燃は認めていない．
入院当初より肝機能異常を認めていたが，肝臓経皮的針生検の病理組織は急性の脂肪肝炎の所見であった．薬「肝細胞障害型．
可能性が高い」物性肝障害の診断基準2）でとなり，以前より指摘されていた脂肪肝にシタグリプチンによる薬物性肝障害を合併したものと考えた．ステロ

図 2 右 B8 より行った経気管支肺生検の病理組織所見（hematoxylin-eosin 染色）．肺胞壁にリンパ球主体の炎症細胞浸潤による肥厚，II 型肺胞上皮の腫大を認めた．

図 3 臨床経過．ST：trimethoprim-sulfamethoxazole，CPFX：ciprofloxacin，mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone，SIMV：synchronized intermittent mandatory ventilation．

シタグリプチンによる薬剤性肺障害と考えられた 1 例

イド投与で肝障害も改善した．

考597

本例では DLST 結果も診断の参考にしたが，偽陽性や偽陰性となりやすい薬剤が一部知られているなど，検察査そのものの有用性についても議論が残されている．検

薬剤性肺炎で汎用されている田村らの診断基準 にお索した範囲で，DLST 結果の記載があるシタグリプチン

いて，①薬物開始後に肺障害を認める，②初発症状としによる副作用の文献報告は，薬疹 4 例10）〜13），薬物性肝障て発熱，咳，呼吸困難，発疹（2 項目以上で陽性），③

害 1 例14）があり，5 例とも DLST 陰性であったことからは，末梢血液像に白血球増多または好酸球増多を認める，④

本薬剤が DLST で陽性となりやすいとはいいがたく，

薬剤感受性テスト（リンパ球幼弱化テスト，パッチテス

むしろ偽陰性となりやすい薬剤である可能性も考慮されト）が陽性である，⑤偶然の再投与により肺障害が再現る．しかし，リンパ球機能抑制作用を有し，DLST で偽3）する，のうち本例は①，②，④を満たし確診にあたる．

陰性となりやすい薬剤として知られるミノサイクリン

本例の BALF は好中球優位であった．抗菌薬投与 2（minocycline hydrochloride：MINO）が原因薬剤とし日目とはいえ気管支鏡検体からも微生物は証明されず，てきわめて疑わしい薬剤性肺障害例で，DLST に複数提マイコプラズマ肺炎もペア血清で上昇を認めず否定的で出した薬剤のうち MINO のみ強陽性を呈したとの報あった．薬剤性肺障害を臨床病理学的に分類し BALF

告15）もあり，複数の薬剤を DLST に提出し 1 薬剤のみが所見の解析を行った報告では，最も頻度が高い cellular

強く陽性であった場合，それを有意と判断できる可能性

pneumonitis ではリンパ球が優位で，cytotoxic reactionも考えられている3）．以上より，本例においても DLST

では好中球優位，organizing pneumonia ではリンパ球の結果は診断の参考になると考えた．

や好中球，好酸球，肥満細胞が種々の割合で混在するとシタグリプチンによる薬物性肝障害の報告は増加傾向

されている4）．本例の BALF 所見からは cytotoxic reac-にあり16），検索した範囲で文献報告は 2 例ある14）17）．2 例

tion が 示 唆 さ れ， 画 像 所 見 か ら 急 性 呼 吸 促 迫 症 候 群とも服薬開始の約 1ヶ月後に肝障害をきたし，1 例は服（acute respiratory distress syndrome：ARDS）も病態薬中止のみで改善しているが，血漿交換，ビリルビン吸として考えられた．しかし TBLB 標本で確認した範囲着法を要した報告もある．本例は薬剤による間質性肺障

では硝子膜形成などびまん性肺胞傷害（diﬀuse alveolar

害と肝障害の合併例と考えられ，肝障害への注意も必要

damage：DAD）を示唆する所見は認めず，リンパ球浸である．

潤による肺胞壁肥厚を認め，ステロイドへの反応が良好であり ARDS としては非典型的であった．
第 2 病日に急速に病状が悪化した原因としては，咳嗽

DPP-4 阻害薬は 2014 年 1 月時点で 7 種が薬事承認されている．間質性肺炎を起こしうることを，認識する必要があると考えられた．

出現後もシタグリプチンの服用を入院前日まで続けたた
めに薬剤性肺障害が進行した可能性，BAL の影響，TBLB による医原性気胸の影響が間質性肺炎の急速な悪著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

化を誘発した可能性が考えられた．

引用文献

小林らの報告では薬剤性肺障害 8 例の KL-6（基準値500 U/ml 未満）の陽性率は 50％，平均値は 631.6 U/mlであった5）．本学会誌上，薬剤性肺障害の報告で KL-6値を確認できたものは 85 報 87 例あり，500 U/ml 以上は43 例，2,000 U/ml 以上は 13 例，4,000 U/ml 以上は 1 例で，

1）厚生労働省医薬食品局．医薬品等安全性情報．2011;
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最高値は 7,360 U/ml であった6）．本例のような高値は，

3）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

まれながらあるようである．肺胞蛋白症も KL-6 が著明作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．

高値を示すことが知られているが ，本例は BALF 所見
7）から否定的であった．過敏性肺炎の鑑別が必要であるが ，詳しい病歴聴取でも疑わしい原因抗原はなく，
8）
9）

BALF は好中球優位であり，治療終了 1 年後も再燃はな
く否定できると考えた．肺腺癌や乳癌，膵癌でも約半数で KL-6 高値となることが知られているが7），本例ではそれらの症候は認めなかった．KL-6 は一般細菌性肺炎や非定型肺炎ではほとんど異常値を示さないといわれている8）．

2012; 12‑8.
4）Costabel U, et al. Bronchoalveolar lavage in drug-induced lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 25‑35.
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A case of drug-induced lung injury caused by sitagliptin
Tetsuya Hanaka a,b, Tomotoshi Imanaga a, Satoru Kawakami a,
Hiromi Ide a, Atsushi Moriwaki a and Hiroshi Mukae b

Department of Respiratory Medicine, Steel Memorial Yawata Hospital
Department of Respiratory Medicine, University of Occupational and Environmental Health, Japanab

A 63-year-old woman presented to our hospital with a 13-day history of nonproductive cough that had progressively worsened. She was quite hypoxemic, and her chest computed tomography revealed diffuse groundglass opacities in both lungs. She had type 2 diabetes mellitus and had been taking sitagliptin 16 days earlier.
Stains and cultures of bronchoscopic specimens for bacteria, fungi, and acid-fast bacilli were negative; moreover,
all other infectious examinations were also negative. Thus we diagnosed her as drug-induced lung injury with sitagliptin by positive response to a drug-induced lymphocyte stimulation test. Although she required mechanicalventilation for progressive respiratory failure a day after admission, she was recovered within a couple of dayssoon after an initiation of treatment with prednisolone. The dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）inhibitors are widelyadopted in diabetes mellitus therapy. It should be noted that DPP-4 inhibitors may cause lung injury.