The Combination Therapy of APS and ESWT
1forKnee Osteoarthritis

重症度の高い変形性膝関節症に対するAPSとESWTの併用療法
中里伸也１ 熊井司 2 三岡智規3

松村健一3 赤木將男3

1Medical Corporation N Clinic , Osaka , Japan
2Faculty of Sport Sciences Waseda University , Tokyo, Japan
３Medical Corporation Honmachi N Clinic , Osaka , Japan

OA（変形性関節症）の現在のパラダイム（OAの定義OARSI 2015）
a purely mechanical disease
OAは以前は機械的な病気＝単なる軟骨の変性疾患→a complex biological response connecting biomechanics,
inflammation, and the immune system
現在はバイオメカニクス、炎症、免疫系をつなぐ複雑な生物学的応答＝軟骨、軟骨下骨、滑膜に関連する複雑な関節代謝障害↓
膝OAの治療の目的は、単に解剖学的異常を改善させるだけではなく、代謝異常や生理学的異常を改善させることにも注目されてきた

代謝疾患として注目されたのが・・・• PRP療法（Platelet-Rich Plasma療法）• 第2世代のPRP療法であるAPS療法（Autologous ProteinSolution療法）• ESWT療法（体外衝撃波療法）• MSC療法：Mesenchymal Stem Cell （間葉系幹細胞）• エクソソーム（細胞外小胞）など• それらの治療の目的：疼痛改善（抗炎症効果）→軟骨再生！？

The major lesions of the pain in the Knee OA(A Fukui 2019) :histologically
膝OAの痛みの主な病変（組織学的）• Subchondral bone lesions軟骨下骨病変＝BMLs : Bone marrow lesion骨髄病変• Synovitis(fluid)滑膜炎(関節内水腫）

Mechanism of pain in knee OA
膝OAの痛みのメカニズム( Aso K 2021)
軟骨下骨の病変であるBMLの存在は、病気の構造的進行の危険因子
滑膜炎や関節水腫の存在は、痛みと疾患の進行と密接に関連する
BMLとは別の病態である

APS (Autologous protein solution ：自己蛋白質溶液)
APS is a novel orthobiologic approach created with the aim of treating OA
by targeting the inflammatory pathways mediated by IL-1β and TNFα
PRPを更に凝縮して加工したもので、OAのために開発された。OAにおいて、炎症性サイトカインであるIL-1βやTNFαが軟骨破壊やOA進行の増悪因子といわれているが、APSにはそれらの働きをブロックする成分が含まれている。
Its objective is to reduce pain as well as to mitigate OA progression via adisease-modifying injection into the joint site, without systemiccomplications.
APSは膝の痛みを軽減させるだけではなく進行を予防する効果がある
特に滑膜由来の関節内水腫の軽減に効果的であるので水腫を有する
OA患者には勧めている

Exacerbation factors for the progression
and deterioration of OA
OAの悪化や進行を増悪させる因子

APS Action
TNFRl/ll

IL-1raInflammatory cytokines (IL-1,TNF-α) are
Stimulates MMP-13 (cartilage matrix
degradase軟骨マトリックスを悪化させる)
production

APS blocks OA
exacerbation factors

Knop, et al. Rev Bras Reumatol. 2016;56 6(2):152–164

APS Kit Usage Instructions
血液 55ml
ACD-A5ml①Infusion ofanticoagulant blood④PRP injection②15 minutecentrifugation⑤2 minutecentrifugation③Platelet-rich plasma(PRP) extraction⑥APSExtractionエコーガイド下でのAPS溶液の注入

focus-ESWT for Knee OA(focused Extracorporeal Shock Wave Therapy)

BML （Bone Marrow Lesion）：target of ESWTBMLは変形性関節症の発症、進行の要因として近年注目され、微小骨折や局所的な骨代謝回転の亢進などが存在しているといわれている
T1low～iso,T2high（Fuji film AIRIS Light

３DT1

３DT1

fat suppression imageT2＊ ）fat suppression imageT2＊

BML(Bone marrow lesion)• Knee osteoarthritis(OA) affects the joint beyond just the articularcartilage.
• Specifically, magnetic resonance imaging (MRI)-identified bone marrowlesions(BML) in the subchondral bone have both clinical andpathophysiological significance.
• Compared to joint space narrowing on traditional radiographs, thepresence of BMLs has been better correlated with severity ofclinical symptoms as well as clinical deterioration.
• 関節裂隙の狭小化（KL分類）に代わって、最近では臨床症状や病態悪化とBMLの有無が関与しているといわれている• Histochemical analysis of BMLs has shown increased levels of tumor
necrosis factor alpha, matrix metalloproteinases（MMP） andsubstance P, thought to stimulate pain receptors in osteoarthritis.

ESWT for knee OA• ESWT has become a novel conservative treatment for osteoarthritis. (Xinyu Zhang et al 2023)
ESWTは変形性関節症の新しい保存的治療法• Relieve the patient’s pain患者の痛みを和らげる• Improve the patient’s motor function患者の運動機能を改善する• Increase chondrocyte activity, reduce cartilage fissuring, and inhibit chondrocyte apoptosis

軟骨細胞の活性を高める 軟骨裂孔を減らし、軟骨細胞のアポトーシスを阻害する• Promote osteocyte proliferation and make better tissue distributions among cortical bone,
cancellous bone, and fibrous tissues
骨細胞の増殖を促進し、皮質骨、海綿骨、線維組織間の組織分布を改善• 膝OAに対するESWTの成績（2015 Gaoら 2016 Sansoneら）• ESWTは痛みに関連するMRI上のBMLを早期に縮小し膝機能を改善させる• 膝OAのBMLをESWTのターゲットにした膝OA治療の成績（2018 Kang)• ESWTによる骨髄に対する物理的な刺激がBMLの骨リモデリング異常を改善し微小骨折の治癒を促進する可能性• 骨芽細胞の成長と分化、TGFβ1の発現を促進し軟骨下骨のリモデリングを制御し、骨梁を改善するWhy combination APS and ESWT ？
なぜAPSとESWTを組み合わせるのか?

• Autologous protein solution (APS) are safe and tolerable injection therapy that may
improve pain parameters and functionality for mild to moderate knee OA (Ajrawat et al2019)• APS therapy was performed for KL4 of knee OA, and the effective rate was 47.4% after 6
months of follow-up. (Ishihara et al. 2022)• The efficacy of extracorporeal shock wave therapy (ESWT) for knee osteoarthritis (knee OA)
especially to the BMLs were reported, however, ESWT is effective for only KL2 and KL3 knee
OA. (Zhe Zhao et al. 2013)→Both therapies were reported to have a low efficacy rate for the highly severe KL4 of theknee OA• APS及びESWTそれぞれの単独の治療では、KL2やKL3のような軽度から中等度の膝OAには有効であるが、KL4のような重症度の高いOAには有効率が低く、持続期間が短いという報告であったTarget of the therapy
We have recommend to the patient with Knee OA

BML(+)→ESWT :the target of ESWT is mainly BML of the knee
ESWT→mainly mechanical solution (＆ biological solution)bymechanotransduction

Synovitis (+)→APS :APS is absorbed into the synovium of the knee
APS→biological solution
BML(+) Synovitis (+) →ESWT + APS combination
BMLと滑膜炎は別の病態ととらえなければならない（阿漕）↓BMLにはESWTを関節水腫（滑膜炎）にはAPSを勧めてきたPurpose目的To examine the effects of combination therapy ofautologous protein solution (APS) and extracorporeal
shock wave therapy (ESWT) on sever knee osteoarthritis(KL4).
重度の膝OA（KL４）に対するAPSとESWTの併用療法の効果をAPS単独と比較することにより検討することである

Material• patients (33 knees) who visited our clinic from December 2019 toNovember 2022 and were diagnosed Knee OA were enrolled this study:• male :8 knees, female :25 knees• a mean age of 71.6 years (53-89)• All cases have both BML and synovitis. BMLと滑膜炎の両方を有する• All cases were assessed with KOOS questionnaire at the follow-up period of3 months, however, only 19 knees could be assessed at the follow-up periodof 6 months.
• Kellgren-Lawrence (KL) classification was used to determine the severityof knee OA.

Method• 33 膝を2つの群に分けた:• A+E群 (APS 注入後にESWT照射を続けた ) 20 膝
• A単独群(APS 注入だけ) 13 膝• In Group A+E, ESWT was performed 3.9 (1-12) times after APS.
①両群のAPS前、APS3か月後、APS6か月後のKOOS平均スコアを調査②成功率の調査 20％改善した数の率 50％改善した数の率を3か月後6か月後で調査③A＋E群（APS注射後ESWTを続けた）とA単独群（APSのみ）のKOOSス
コアの平均改善値（IV）を注入前から3か月後まで（IVpre-3M)と3か月後から6か月後まで(IV 3-6M)の2つの期間で比較検討した。（統計学的有意水準は5％未満）

Results

KOOS score (A alone vs A+E)
KL4 APSvsAPS+ESWT

6050403020

100preAPS

1monthKL4 APSalone

3months

6months

KL4 APS＋ESWT

A単独群（APSalone）では3か月後から6か月後で減少していたが、A＋E群（APS＋ESWT）では増加していたResults
Success Rate成功率
KOOS score for Knee OA

成功率

Success rate

50% improved

20% improved

APS単独 3mos(3か月）

5/13
38.5%

6/13
46.2%

APS+ESWT 3mos（3か月）

4/20
20.0%

11/20
55.0%

APS単独 6mos（6か月）

1/7
14.3%

2/7
28.6%

APS+ESWT 6mos（6か月）

5/1235.7%

7/1258.3%

From pre APS to 3 months or 6 months

50％改善も20％改善も、6か月後にはAPS単独よりA＋E群の方が成功率が高かった。
APS単独群では3か月後の方が高かったが、A＋E群では6か月後の方が高かった

Results

Improvement Value(IV) KOOS平均スコアの差
APS単独群VS A+E群
KL4 IV

*

12.08
7.50

5.10-5.69

PRE-3M

APS alone

3M-6M

APS+ESWT

持続期間 IV(improvement value)：KOOS平均スコアの差
IVは、3か月後から6か月後の期間（３M-6M）でA+E群の方がA単独よりも統計学的に有意に高かった。

Resultsまとめ
KOOS 平均score• A単独群: 注入前39.5±13.9,、3か月後51.6±21.7、6か月後39.5±22.1• A+E群: 注入前45.0±13.9 、 ３か月後52.5±15.8、6か月後55.5±13.7A単独群では3か月後から6か月後で減少していたが、A＋E群では増加していた

成功率50％改善も20％改善も、6か月後にはA単独よりA＋E群の方が有効率が高かった。
単独群では3か月後の方が高かったが、A＋E群では6か月後の方が高かった

持続期間 IV(improvement value)：KOOS平均スコアの差• A単独群: (Pre-3M) 12.1±18.4 ,(3-6M) -5.6±8.1• A+E群: (Pre-3M) 7.5±12.6 (3-6M) 5.1±12.1• The improvement value of Group A+E is statistically superior to that if Group A-alone in the period of(3-6M). (p=0.026＜0.05)• IVは、3か月後から6か月後の期間でA+E群の方がA単独よりも統計学的に有意に高かった。

Discussion 1Discussion 1 better results & longer duration• KOOS Score :Group A+E ＞Group A alone at 6M after APS better results• 3か月後から6か月後の期間でA＋E群のKOOSスコアは増加• 成功率もA＋E群は3か月後より6か月後の方が高かった• IV(Improvement Value): Group A+E ＞Group A alone period of (3-6M) longer duration• Success rate : Group A+E ＞Group A alone period of (pre-6M)better results↓• The combination therapy of APS and ESWT could provides better results & longerduration of action than APS alone• APS後にESWTを続けた方が効果の持続期間や成功率の向上につながると考えられた

Discussion 2 anti-inflammatory effect（仮説）Discussion 2 anti-inflammatory effect• KL4 shows less inflammation(cytokines)than KL2 or KL3→less effective by APS
重症度の高いKL4のOAでは炎症性サイトカインであるTNFαが少ない• ESWT stimulate the production of TNFα(pseudoinflammation?)→more effective by APSESWTによりTNFαが刺激されKL4に偽炎症が誘発されたならAPSが効きやすくなるのでは？

• APS provides IL-1β↓ TNFα↓

Discussion 3 synergistic effectDiscussion 3 synergistic effect• In addition, as the severity of knee OA increases, KL4 has more pathologicalnerve endings than KL2 and KL3, so ESWT that can destroy them can be more
effective.
• 進行したOA膝関節では病的な自由神経終末の増加が、慢性疼痛の発生機序を考えるうえで重要• →広い範囲の或いは古いOAのBMLには多くの病的な自由神経終末があり、破壊には多くのESWTの照射回数を要すると考えられる• If endogenous stem cells are stimulated and increased by ESWT, thesynergistic effect of stem cells and PRP may have led to a further increase instem cells, leading to improved symptoms and an increase in chondrocytes症例供覧
69歳女性 KL4外側型の膝OA
Change in X-ray imaging findings after combined treatment with APS and ESWTLateral KL4 Knee OA X-ray findings slightly enlarged ❓ joint dehiscence after 26 months

APS注入後約1か月に1回程度ESWTを続けた→関節裂隙の開大？

69-year-old woman KL4 knee OA
continued ESWT after APS for 34months• BML reduction and increase in cartilage layer on MRI after 34 months?

Isn't ESWT stimulating endogenous stem cells and increasing cartilage tissue due to thecombination of the effects of PRP?
もし内因性の幹細胞がESWTにより刺激され増加したなら、その幹細胞とPRPの相乗効果で幹細胞がさらに増加し、症状の改善や軟骨細胞の増加につながった可能性はあるconclusion• 重症度の高い膝OAの6か月後の効果ではAPS単独の治療に比べてAPS＋ESWTの組み合わせ治療の方が効果的であると思われた。
• The effect of severe knee OA after 6 months appeared
to be more effective with the combination ofAPS+ESWT than with APS alone.

Thank you for attention!

• 膝OAに対するF-ESWTのワークショップを本町Nクリニックで行っております。
• OA に 対 す る ESWT や 再 生 医 療 と の 組 み 合 わ せ（幹細胞と体外衝撃波との組み合わせなど）にご興味がある方は中里にお声掛けください。