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日呼吸誌●症10（2），2021

例

進行大腸癌を合併し化学療法とクリゾチニブを併用した融合遺伝子陽性非小細胞肺癌の 1 例
渡瀬麻友子ａ加治大石

前島ｄ崇ｂ，正憲ａ

新史ｃ

栗原桃子ａ

小山田吉孝ａ

要旨：症例は 47 歳，男性．右上葉肺腺癌 cStage ⅣB，ROS1 融合遺伝子陽性．診断の過程で S状結腸癌と転移性肝腫瘍が発見された．肺癌に対しクリゾチニブ（crizotinib：CRZ）を開始したところ肺病変は縮小した．
一方で肝病変が増加・増大したため S 状結腸癌の肝転移と臨床的に診断し，CRZ 開始 5 ヶ月後から S 状結腸癌に対する化学療法を併用した．有害事象としては各治療の既知のもの以外は認められなかった．合併した進行大腸癌に対する化学療法を CRZ と併用した肺癌の報告はなく，貴重な症例と思われるため報告する．
キーワード：重複癌，ROS1 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌，大腸癌，クリゾチニブ
Double cancer, Non-small cell lung cancer with ROS1 rearrangement, Colon cancer,Crizotinib緒

喫煙歴：12 本/日×22 年（20〜42 歳）．

言

現病歴：20XX 年 11 月の検診で胸部異常陰影を指摘さ

重複癌は各腫瘍が一定の悪性像を示し，互いに離れたれ，近医を受診した．胸部 CT で右肺尖部の腫瘤と両側部位に存在し，一方の腫瘍が他方の腫瘍の転移でないもびまん性の多発肺内結節を指摘され，12 月に当科を受診の，と定義されている1）．従来は各腫瘍に対する手術療法した．

や放射線療法が実施されることが多いが，各腫瘍が進行

ECOG performance status（PS）：0．

癌の場合は標準的な治療法はない．医療の進歩に伴い，初診時現症：身長 177 cm，体重 90 kg．体温 37.3℃，脈一方の癌の根本的治療として分子標的薬が推奨され，も拍数 72 回/分，血圧 131/88 mmHg．経皮的動脈血酸素飽

う一方の癌に対しては殺細胞性抗悪性腫瘍薬が推奨され和度 98％（室内気）．頸部・鎖骨上リンパ節は触知せず．

る症例の増加が見込まれる．今回，我々は呼吸音，心音に明らかな異常を認めなかった．

融合遺伝子陽性肺癌と進行大腸癌に対して分子標的薬と殺細胞性抗悪性腫瘍薬による治療を，既知のもの以外の有害事象なく併用し得た 1 例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．

初診時検査所見：血算，生化学所見に特記すべき点は認めなかった．SLX が 54.1 U/mL と増加していた．
胸部単純 X線写真：右上肺野に 35 mm大の腫瘤影と両肺に多発小結節影を認めた．

症例

患者：47 歳，男性．

胸部 CT：右 S1 領域に一部胸壁と接する 30 mm 大の辺縁不整な腫瘤影，両肺に肺内転移と思われる多発小結節影を認めた．

主訴：なし．

FDG-PET/CT：右 S1 の腫瘤影，両肺多発小結節の一既往歴：なし．

部，右肺門および同側縦隔リンパ節に一致して 18F-ﬂuoro-

連絡先：小山田 吉孝〒 152‒0021 東京都目黒区東が丘 2‒5‒1ａ

国立病院機構東京医療センター呼吸器科ｂ

同外科

同臨床検査科ｃｄ

丸山記念総合病院外科（E-mail: oyamada.yoshitaka.fe@mail.hosp.go.jp）（Received 14 Oct 2020/Accepted 21 Dec 2020）

deoxyglucose（FDG）の集積が認められた．また肝右葉に，FDG集積を伴う結節が複数認められ，転移性肝腫瘍が考えられた．S 状結腸にも強い FDG 集積が認められ，大腸癌が疑われた．
頭部造影 MRI：右前頭葉および右頭頂葉に，それぞれ径 10 mm，5 mmの腫瘤性病変が認められ，転移性脳腫瘍が疑われた．
臨床経過：右肺上葉の腫瘤影に対して気管支鏡検査を進行大腸癌を合併した

陽性非小細胞肺癌の 1 例abcdef135Fig. 1 Pathological ﬁndings. (a‒c) Microphotographs of a biopsied specimen from the mass in theright lung. (a) Cancer cells showing a lepidic growth pattern [hematoxylin-eosin (HE), ×10]. (b)Cancer cells positive for cytokeratin (CK) 7 (×40) and (c) thyroid transcription factor-1 (×40). (d‒f) Microphotographs of a biopsied specimen from the mass in the sigmoid colon. (d) HE staining
showing well-diﬀerentiated adenocarcinoma (×40). (e) Cancer cells negative for CK7 (×40) but(f) positive for CK20 (×40).

施行した．採取した組織の hematoxylin-eosin（HE）染3）
Grade 3 の ALT
Criteria for Adverse Events（CTCAE）

色（Fig. 1a）では肺胞上皮置換性に癌細胞の増殖を認め，増加を認めたため，CRZ を 1 ヶ月休薬した．休薬により免疫染色では cytokeratin（CK）7 陽性（Fig. 1b），thyroid

ALT 値は改善したものの，SLX が上昇したため CRZ を

transcription factor-1 が陽性であった（Fig. 1c）．CK20400 mg/日に減量して再開した．再開後，肺病変は縮小は陰性であった．なお RT-PCR 法にてを維持する一方で肝転移は増加・増大した．また CT上，融合遺伝子が陽性であった．

S状結腸の肥厚も残存していたことから，キャンサーボー

FDG集積が認められた大腸に対して下部消化管内視鏡ドで本症例を検討し，患者本人の同意を得たうえで CRZ検査を施行した．S 状結腸に肉眼分類で潰瘍限局型の病を継続しつつ大腸癌に対する化学療法 XELOX［カペシ変を認めた．生検組織の HE 染色（Fig. 1d）では核異型タビン（capecitabine，3,600 mg/日，day 1〜14，3 週ごと）を有する円柱状細胞が不整な管状構造を呈しながら増殖とオキサリプラチン（oxaliplatin，130 mg/m2，day 1）のしており，刷子縁，腺腔構造が認められた．免疫染色で併用］を，同年 7 月から導入した．XELOX 4 コース施行

は CK7 陰性 /CK20 陽性（Fig. 1e，f），caudal-type homeo-

後，大腸癌は原発巣，肝転移巣とも縮小した．XELOX 3box 2 陽性であった．以上より右上葉肺腺癌 cT4N3M1c

コース頃より徐々に両手末梢のしびれ症状を自覚し，計2）（PUL，BRA），cStage ⅣB（「肺癌取扱い規約」第 8 版 ）7 コース後には両足末梢にもしびれ症状が出現したため，と，S 状結腸癌の重複癌と診断した．転移性肝腫瘍の原

2 次治療としてカペシタビン（3,600 mg/日，day 1〜14，発巣は不明であったが，この時点では生検をせず，経過3 週ごと） とベバシズマブ（bevacizumab，7.5 mg/kg，をみる方針とした．

day 1）の併用療法に変更した．カペシタビンとベバシズ

S 状結腸癌がただちに腸閉塞をきたす可能性が低いこマブの併用療法 3 コース施行後，縮小していた肝転移のと，肝病巣が大腸癌の転移であったとしても手術適応が増加・増大を認め，progressive disease（PD）と判断しないこと，予後を規定するのは肺癌と考えられたこと，た．20XX＋2 年 2 月より 3 次治療として IRIS［テガフーから相対的に優先度の高い肺癌治療を先行することとし，ル・ギメラシル・オテラシル（tegafur/gimeracil/oter-20XX＋1 年 1 月 よ り ク リ ゾ チ ニ ブ（crizotinib：CRZ）

acil：S-1，150 mg/日，day 1〜14）とイリノテカン（iri-500 mg/日を開始した．治療経過の一部を Fig. 2 に示す．

15，29）の併用］に変更しnotecan，100 mg/m2，day 1，開始 2 ヶ月後には右肺上葉の原発巣が縮小し大部分の多た．IRIS 2 コース実施後，肝病巣の悪化を認めたため，発肺内転移は消失した．一方で転移性肝腫瘍は増大し，

同年 3 月より 4 次治療としてトリフルリジン・チピラシル新規病変も出現したため，臨床的に大腸癌の肝転移と診（triﬂuridine/tipiracil，130 mg/日，day 1〜 5，8〜12，4 週断した． 同年 2 月の血液検査で Common Terminologyごと）とベバシズマブ（5 mg/kg，day 1，15）の併用療

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Fig. 2 Part of the patientʼs clinical course. Crizotinib and XELOX were concurrently administered from July 20XX+1 toNovember 20XX+1. Four courses of the therapy resulted in reduction of both the sigmoid colon cancer and liver tumors. After seven courses of the therapy, Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade 3 peripheral sensory neuropathy appeared; thus, we switched the regimen to capecitabine with bevacizumab. However, the liver tumors
recurred after switching to capecitabine with bevacizumab. XELOX: capecitabine + oxaliplatin.

法に変更した．臨床経過から肝病巣の制御が生命予後を生命予後を左右すると判断された時点で生検を実施し，左右すると考えられ，肺癌の肝転移を否定する必要が生大腸癌の転移と確定診断した．早期に肝生検を行うといじたため，同年 5 月に肝病巣に対し生検を実施し，組織う選択肢もあったが，肺癌および大腸癌の治療方針が変学的に大腸癌の肝転移であることを確認した．同年 8 月

わらない状況であれば侵襲的な検査を避ける，という判より 5 次治療として XELOXとベバシズマブ（7.5 mg/kg，断は妥当であったと考える．本症例は多発肺病巣も有しday 1）の併用による治療を計 2 コース，9 月より 6 次治療ていた．これに関しては，CRZ 内服後に原発巣とともにとしてレゴラフェニブ（regorafenib，120 mg/日，day 1縮小した点から肺癌の転移と診断して問題ないものと考〜21，4 週ごと）による治療を計 2 コース実施したが効果える．

なく，支持的加療の方針とした．なお CRZ開始 18 ヶ月後経過中に出現した CTCAE Grade 3 以上の副作用はの 20XX＋2 年 7 月頃より右肺上葉原発巣および多発肺内ALT上昇と末梢性感覚ニューロパチーであった．国内外転移の増大を認めていたが，終了に伴う病勢の悪化を危で行われた CRZ の臨床試験の統合解析では，ALT 上昇

惧し CRZ を継続した．20XX＋2 年 12 月に逝去された．の発現割合は全 Grade で 22.0％（396/1,796 例）であり，

考察

融合遺伝子陽性肺癌の頻度は非小細胞肺癌のうGrade 3 はそのうちの 6.5％（117 例）であった5）．末梢性感 覚 ニ ュ ー ロ パ チ ー の 発 現 割 合 は 全 Grade で 2.4％（44/1,796 例）であり，Grade 3 はそのうちの 0.1％（2 例）

ち約 1〜 2％と比較的稀とされる4）．今回，我々はにとどまった5）．また XELOX療法の臨床試験（NO16968

融合遺伝子陽性進行非小細胞肺癌に進行大腸癌を合併し試験）では，末梢性感覚ニューロパチーの発現割合は全た 1 例を経験した．本症例は，画像検査上，転移性腫瘍

Grade で 16.1％（151/938 例）に認められた6）．ただし，が示唆される多発肝病巣を有していた．肺癌の診断と同Grade 3 はそのうちの 2.0％（19 例）と少なかった6）．本時に大腸癌が発見されたため，どちらの癌に由来する転症例では，ALT 上昇は CRZ 単剤療法中に発生している移巣か画像検査だけでは判断できなかった．CRZ抵抗性点も含め CRZ単剤による副作用であり，併用療法の影響から臨床的に大腸癌の肝転移と診断し，肝病巣の制御がではないと考えられるが，末梢性感覚ニューロパチーの進行大腸癌を合併した程度が強かったことに関しては併用療法による影響も否定できない．CRZの主な薬物代謝酵素は CYP3A4/5 であ陽性非小細胞肺癌の 1 例

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

る．本症例の経過中大腸癌の治療として使用された薬剤

引用文献のうちイリノテカンとレゴラフェニブは CYP3A4 で代謝される．これらを CRZと併用した際にはそれぞれの薬剤血中濃度が上昇していた可能性があるが，本症例では大きな有害事象は認められなかった．

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1）Warren S, et al. Multiple primary malignant tumors. A survey of the literature and a statisticalstudy. Am J Cancer 1932; 16: 1358‒414.

診断技術の向上により，重複癌の症例が増加すること

2）日本肺癌学会編．肺癌取扱い規約 第 8 版．2017；6．

が予測される．重複癌の定義としては 1932 年に Warren

3）日本臨床腫瘍研究グループ．有害事象共通用語規準と Gatesが提唱した定義が知られている ．Jenaらによれ
1）ば，重複癌は癌症例全体の 2〜17％程度に認められる ．
7）

肺癌患者のうち，その 1 ヶ月以内に大腸癌の診断を受けたのは 0.54％であったとの報告がある8）．その意味で本症例は稀な症例と考えられる．
重複癌に対しては，手術が可能であれば手術療法を行うが，困難な場合は化学療法が選択される．Kanekiらは肺腺癌 cStage ⅢBと上行結腸癌を合併した症例に対してシスプラチン（cisplatin）とイリノテカンによる化学療法を 2 コース施行したところ著効し，肺癌，大腸癌ともに完全寛解を得たと報告した8）．一方で，Kurishimaらは肺癌と大腸癌を合併した 17 症例を報告しているが，いずれかの治療が優先されるか，両方の癌に対して支持的療法が実施されており，化学療法の併用は実施されていな
かった9）．小児がん患者 44 例に対して CRZと化学療法を併用した報告が 2020 年に発表されたが，肺癌と大腸癌

10）において分子標的薬と化学療法を併用した報告は認められなかった．分子標的薬およびコンパニオン診断の登場により，今後本症例のように重複癌において，一方の癌に分子標的薬を使用しつつ，他方に対して殺細胞性抗悪性腫瘍薬を投与することを考えざるを得ない症例が増えてくると予測される．このような症例を大規模に集積するのは困難であるため，今後も症例報告を通じた情報共有が重要と考える．

v5.0 日本語訳 JCOG 版．
4）日本肺癌学会バイオマーカー委員会．肺癌患者における融合遺伝子検査の手引き第1.0 版．2017；5．

5）PﬁzerPRO．「安全性情報および適正使用情報

ザーコリ（クリゾチニブ）」．
https://pﬁzerpro.jp/documents/if/xlk/xlk01if.pdf#
page=76（accessed on January 21, 2021）
6）中外製薬．ゼローダ® 錠 300 適正使用ガイド．2019 年12 月改訂．59．
7）Jena A, et al. Multiple primary cancers: an enigma.
South Asian J Cancer 2016; 5: 29‒32.
8）Kaneki T, et al. Double cancer (lung and colon cancer) that showed complete remission with irinotecan and cisplatin combined chemotherapy. J Gastroenterol 2000; 35: 864‒9.
9）Kurishima K, et al. Patients with lung cancer withmetachronous or synchronous gastric cancer. Clin
Lung Cancer 2009; 10: 422‒5.
10）Emily G, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of crizotinib in combination with cytotoxic
chemotherapy for pediatric patients with refractory solid tumors or anaplastic large cell lymphoma(ALCL): a Childrenʼs Oncology Group phase 1 consortium study (ADVL1212). Cancer Chemother Pharmacol 2020; 86: 829‒40.

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Abstract

A case of non-small cell lung cancer with ROS1 rearrangement accompanied byadvanced colon cancer treated concurrently with crizotinib and chemotherapya

Mayuko Watase a, Masanori Kaji a, Momoko Kurihara a,
Takashi Ohishi b, d, Arafumi Maeshima c and Yoshitaka Oyamada a

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Tokyo Medical Centerb
Department of Surgery, National Hospital Organization Tokyo Medical Center
cDepartment of Clinical Laboratory, National Hospital Organization Tokyo Medical Center
dDepartment of Surgery, Maruyama Memorial General Hospital

The patient was a 47-year-old man whose condition was diagnosed as advanced lung adenocarcinoma withrearrangement. He was also found to have sigmoid colon cancer and multiple liver tumors. His pulmonary
lesions responded to crizotinib (CRZ), while the liver tumors increased in size. We therefore clinically diagnosed
the patientʼs condition as liver metastasis from colon cancer. Five months after starting CRZ, cytotoxic chemotherapy for colon cancer was initiated. Adverse eﬀects other than those previously reported for each treatment
were not recognized. We report this interesting case because, to the best of our knowledge, there are no reported cases of advanced lung cancer treated with CRZ while the patient also undergoes chemotherapy for metachronous colon.