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日呼吸誌●原2（4），2013

著

実地臨床における anaplastic lymphoma kinase 陽性肺癌に対するクリゾチニブの使用経験栁谷

典子ａ

大柳文義ａ

中富克己ａ

工藤慶太ａ

元井紀子ｂ

石川雄一ｂ

宝来威ａ

西尾誠人ａ

堀池篤ａ

要旨：2012 年 3 月に anaplastic lymphoma kinase（ALK）阻害薬であるクリゾチニブ（crizotinib）が承認され，我が国でも一般診療に使用できるようになった．しかし，ALK 陽性肺癌は頻度が低く，実地臨床でのまとまった報告はない．そこで，承認後の 2012 年 3～7 月の期間に，がん研有明病院において実地臨床としてクリゾチニブの治療を行った 12 例について効果と有害事象を検討した．男/女は 5/7 例，年齢中央値 49 歳，非喫煙者/軽喫煙者は 6/6 例で，腺癌であった．奏効率は 81.8％で，有害事象は，視覚異常，肝機能障害，消化器症状，間質性肺炎などを認めた．
キーワード：非小細胞肺癌，ALK 陽性肺癌，クリゾチニブ
non-small cell lung cancer（NSCLC）, anaplastic lymphoma kinase（ALK）-positive lungcancer, crizotinib

緒

言研究対象および方法

肺癌の分野でも分子標的治療薬の登場により，特定の2012 年 3 月末から 7 月までに，当院でクリゾチニブ

分子プロファイルによる個別化治療が進んでいる．非小による治療を行った，12 例の ALK 陽性非小細胞肺癌患細胞肺癌においては，上皮成長因子受容体（EGFR）遺者について検討した．12 症例の腫瘍検体すべてで遺伝伝子変異に対する EGFR-リン酸化酵素阻害薬（TKIs）子解析が可能であり，ALK 融合遺伝子は高感度免疫組に次いで，未分化リンパ腫リン酸化酵素（anaplastic織 化 学（IHC） 法 と ﬂuorescencelymphoma kinase：ALK）融合遺伝子は 2 番目の onco-（FISH）法を用いて検出した．12 例中 10 例は，前医でgene addiction を示す遺伝子異常であり，ALK 阻害薬

すでに ALK 陽性肺癌が診断または疑われ，当院に紹介のクリゾチニブ（crizotinib）が，第 I/II 相試験で良好された症例であった．他の 2 例のうち，1 例は 2010 年

hybridizationな成績を示したことから，我が国でも 2012 年 3 月に承の手術時点で ALK 陽性が判明しており，今回再発を認認された．しかし，ALK 陽性肺癌症例は頻度が低いこめたためクリゾチニブを開始した症例であった．もう 1とから，我が国での実地臨床でのクリゾチニブ使用経験例は，この期間に当院で ALK 陽性肺癌の検索を施行しは少なく，報告もほとんどない．そこで，がん研有明病

た 80 例の中で，陽性であった 5 例のうちの 1 例であった．

院でクリゾチニブを投与した ALK 陽性肺癌症例の診断

治療方法は，クリゾチニブ 500 mg/日（分 2）を連日方法，クリゾチニブの治療効果と有害事象について後方経口投与した．その後，クリゾチニブによる治療効果と，視的に検討した．

有害事象（Common Terminology Criteria for Adverse
Events：CTCAE version 4.01）を用いた）を評価した．

結連絡先：栁谷 典子〒135‑8550 東京都江東区有明 3‑8‑31ａ

公益財団法人がん研究会有明病院呼吸器内科ｂ

同 研究所病理部（E-mail: noriko.yanagitani@jfcr.or.jp）（Received 21 Nov 2012/Accepted 31 Jan 2013）

果

12 例の患者背景は，年齢中央値 49 歳（範囲 26〜76），男性 5 例，女性 7 例，全例が非喫煙者または軽喫煙者（pack-year＜20）で，組織型はすべて腺癌であった（Table1）．ALK 融合遺伝子の検出は，高感度 IHC 法でスクリーニングを行い，その後 FISH 法で確認された．一方，EGFR 遺 伝 子 変 異 検 索 は，polymerase chain reactionALK 陽性肺癌に対するクリゾチニブの使用経験

ac339db

Fig. 1 Abdominal CT scans before（a）and at 1 month after the initiation of treatment with crizotinib（b）. FDG-PET
image before（c）and at 1 month after the initiation of treatment with crizotinib（d）.

Table 1

Grade 3 とイレウスにて，途中休薬せざるをえなかった

Patient characteristics

Characterisitics

No. of patients

TotalAge（years）
Median（range）
GenderMale/female
Smoking history
Nonsmoker/light smoker/smoker
HistologyAdenocarcinoma/others
StageIV/recurrence
Performance status
0/1/2/3/4

症例を各 1 例ずつ認めた．血液毒性は，好中球減少の頻12度が高いが，いずれも軽微であった．また，重篤な有害49（26‑76）

た．1 例目は 42 歳，軽喫煙者，女性で，三次化学療法

5/7
6/6/0
12/0

事象である間質性肺炎が疑われた症例が，12例中2例あっとしてクリゾチニブを開始した．治療開始時すでに原疾患の進行に伴う呼吸不全の状態で，全身状態は不良であった．投与 5 日目，胸部 X 線写真および胸部 CT で淡い浸潤影が出現し，lactic dehydrogenase（LDH），KL-6，SP-D も上昇した．気管支鏡検査などの詳細な検8/4

査は施行できなかったが，喀痰培養陰性で，β-D グルカ

1/10/1/0/0

常範囲内であったことなどから，原因としては感染性やン陰性，brain/B-type natriuretic peptide（BNP）は正心原性よりも，薬剤性肺障害が疑われた．ステロイドパル ス 療 法， そ の 後 プ レ ド ニ ゾ ロ ン（prednisolone）1（PCR）法を用いて検出し，すべて陰性であった．

mg/kg/day により治療を行い，陰影は改善した．2 例

効果は，partial response（PR）9 例，progressive dis-

目は 33 歳，軽喫煙者，男性で，四次化学療法としてクease（PD）2 例，not evaluable（NE）1 例 で， 奏 効 率

リゾチニブ内服を開始した．原発巣は右上葉全体を占めは 81.8％であった．劇的な腫瘍縮小効果を認めた症例もるような巨大な腫瘤であったが，クリゾチニブが著効しあ り， ク リ ゾ チ ニ ブ 投 与 前 と 治 療 後 1ヶ 月 後 の 腹 部た（Fig. 2a）．しかし，投与 14 日目にイレウスにて休薬

computed tomography（CT）と F-ﬂuorodeoxyglucose

し，19 日目に再開するも，肝機能障害が出現したため

positron emission tomography（FDG-PET）の画像を示再度休薬せざるをえなかった．肝機能障害回復後にクリす（Fig. 1）．

ゾチニブを再開した 5 日目に呼吸困難の自覚症状と胸部18

クリゾチニブの有害事象は，これまでの臨床試験で報X 線写真および CT 検査で淡いすりガラス陰影を認めた

告されている，視覚異常，肝機能障害，消化器症状，間（Fig. 2b）．I 型呼吸不全の状態で，気管支鏡検査などは（Table 2）． 悪 心， 嘔 吐
質 性 肺 炎 な ど が 認 め ら れ た2）3）

施行できなかったが，クリゾチニブによる薬剤性肺障害

340

日呼吸誌a2（4），2013bFig. 2 Chest CT scans at 14 days after initiation of crizotinib（a）and at 5 days after re-challenge withcrizotinib（b）.

Table 2

Toxicity of crizotinib
Toxicity（CTCAEv4.0）

Total

Grade 1/2

Grade 3

Grade 4434
1010000004（33％）
4（33％）
4（33％）
1（8％）

99
60

101
200
0
0

10（83％）
9（75％）
7（58％）
2（17％）

Hematologic toxicity
White blood cell decreased
Neutrophil count decreased
AnemiaPlatelet count decreased
Nonhematologic toxicity
AST/ALT increased
Visual disorder
Nausea/vomiting
Pneumonitis

AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; CTCAEv4, Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0.

が疑われ，ステロイドパルス療法を施行した．ステロイ

うな患者にどのような ALK 検索検査を用いてスクリー

ドは著効し，陰影および自覚症状は速やかに改善を認め，ニングするかが，今後の課題である．
1つの方法としては，ステロイド減量後も再燃はみられなかった．2 症例とも簡便な高感度 IHC 法6）を用いてスクリーニングを行い，十分な検査が施行されておらず，クリゾチニブによる薬FISH で確認することが考えられている．今回の当院の剤性肺障害の確定診断は得られていないが，治療経過か症例でも，12 例すべてで高感度 IHC 法によるスクリーらはクリゾチニブによる薬剤性肺障害の可能性が高いとニングを行い，その後 FISH で確認を行ったが，結果は考えられた．日本人においても，クリゾチニブによる薬すべて一致していた．しかし，ALK 融合遺伝子検査と剤性肺障害は報告されており4），注意が必要な有害事象

して FISH と高感度 IHC 法が行われた 2,337 検体中，両である．

者の不一致が 48 検体存在することが判明し，日本肺癌考学会バイオマーカー委員会もホームページ上でお知らせ

察

それにも記されているように，と対応策を発表している7）．

ALK 陽性肺癌の頻度は肺癌全体の 5％程度とされて高感度 IHC 法によるスクリーニングが陰性であっても，おり，患者背景としては，若年者，非喫煙者あるいは軽臨床病理学的背景，EGFR 変異陰性，治療の緊急性，他喫煙者に多く，組織学的には 99％が腺癌である ．今回の治療の可能性の有無などの臨床的判断によっては，の症例 12 例においても，同様の患者背景であった．しFISH まで行うことを検討する．また，高感度 IHC とたがって，非喫煙者または軽喫煙者の肺腺癌で EGFRFISH の結果が不一致であっても，クリゾチニブが劇的

遺伝子変異陰性であれば，腫瘍組織から ALK 融合遺伝に奏効した症例も報告されており8），必ずしも両者一致子の検索を行うべきである．ALK 陽性肺癌は若年者ででなくとも，実地臨床ではクリゾチニブ投与の可否は臨多い傾向があるが，今回の症例にも 76 歳の高齢患者が床的な功罪のバランスで判断してよいと著者らは考えて含まれていたように，臨床背景だけでスクリーニングすいる．

5）る症例を絞るべきではないと考える．そのため，どのよクリゾチニブの効果は，これまでの第Ⅰ/II 相試験で，ALK 陽性肺癌に対するクリゾチニブの使用経験

奏 効 率 57〜60％，progression-free survival（PFS） 約341

意が促されている．当院の症例では，10 例（83％）と10ヶ月，overall survival（OS）16〜18ヶ月と報告され高頻度に ALT/AST の上昇がみられたが，ほとんどがている2）3）．また，既治療の ALK 陽性肺癌に対し，クリGrade 1 であった．さらに重篤な有害事象として，間質ゾチニブと標準化学療法を比較した第 III 相試験（PRO-性肺炎がある．第 III 相試験（PROFILE1007 試験）では，FILE1007 試験）では，PFS はクリゾチニブ群で 7.7ヶ月，クリゾチニブによる Grade 3 以上の肺炎は 172 例中 6 例

化学療法群で 3.0ヶ月，ハザード比 0.49，p＜0.0001 とク（4％）で発症し，2 例（1％）が死亡しており，注意がリゾチニブが有意に延長していた9）．奏効率も，クリゾ必要である．そのため，クリゾチニブ投与に際しては，チニブ群が 65.3％，化学療法群が 19.5％で，クリゾチニゲフィチニブやエルロチニブと同様に間質性肺炎に対すブ群が有意に高い結果であった．

る注意が必要である．当院でも 12 例中 2 例と高率に間NCCN ガイドライン では，すでに ALK 陽性肺癌患

質性肺炎様の症状を認め，ただちにクリゾチニブの中止者に対しては，一次化学療法でクリゾチニブを使用するとステロイドパルス治療を行い，救命することができた．

ことが推奨されている．一方，2012 年版日本肺癌学会

クリゾチニブは ALK 陽性肺癌に対する key drug で10）

肺癌診療ガイドライン では，ALK 陽性肺癌患者に対あるが，PFS の中央値は 10ヶ月程度と報告され，すでする一次化学療法に関しては「クリゾチニブ単剤も選択に耐性化が問題となっている12）13）．今回の症例でもすで肢になるが，一次治療における十分なデータはない」とに 3 例で耐性となっており，クリゾチニブ耐性後の治療記されており，推奨グレード C1 にとどまっている．

を考える必要がある．今後は実地臨床でも，耐性機序の

11）

今回の検討では，12 例中 9 例で効果がみられており，これまでの第I/II相試験より高い奏効率であった．また，EGFR 遺伝子陽性症例に対するゲフィチニブ（geﬁtinib）やエルロチニブ（erlotinib）のように，短期間で劇的に解明とその克服は，クリゾチニブに耐性となった後の治療法に必要である．
謝辞：本症例に対し，当院呼吸器内科レジデントの河野裕子先生，酒谷俊雄先生，市川敦夫先生，谷本梓先生，西澤腫瘍の縮小がみられる症例もあった．一方，12 例中 2

弘成先生にご協力をいただきました．誌上にて深謝いたしま

例は，ALK 陽性肺癌症例であるにもかかわらず，クリす．

ゾチニブにより腫瘍縮小効果はみられなかった．それらの症例の背景として，1 例は全身状態不良の症例で，も著者の COI（conﬂicts of interest）開示：西尾誠人（講演料，う 1 例はクリゾチニブ以外の ALK 阻害薬である治験薬ファイザー株式会社）．他は本論文発表内容に関して特に申投与後の症例であった．

告なし．

クリゾチニブの有害事象9）については，視覚障害と消化器症状の頻度が高い．視覚障害は 50％以上にみられ，明暗順応障害が多く残像が残るなどの症状がみられるが，一過性で軽症のことが多い．当院の症例においても75％と高頻度にみられたが，残像が見える，チカチカするなど Grade 1 程度で，治療は継続可能であった．悪心引用文献
1）Cancer Therapy Evaluation Program（CTEP）CTCAE v4.0: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelop
ment/electronic̲applications/ctc.htm#ctc̲402）Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and嘔吐や食欲不振などの消化器毒性も多く，58％にみられ

safety of crizotinib in patients with ALK-positive

た．悪心嘔吐は初回投与直後から数日以内にみられるこnon-small-cell lung cancer: updated results from aとが多いが，ドンペリドン（domperidone）やメトクロプラミド（metoclopramide）などの各種制吐剤で制御可能であった．しかし，一部に消化器症状が強い症例や長期間持続する症例があり，その場合は経口 5-ヒドロキ
シトリプタミン（5-hydroxytryptamine）（別名セロトニン）受容体拮抗薬を使用することにより制御できた．しかし保険診療上の制限があり，長期に継続使用できないことが問題である．肝障害は 10％程度の頻度であるが，肝不全による死亡が 2 例，予後不良である Hyʼs Law
case［ビリルビン上昇を伴う Grade 3 以上の aspartate

phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1011‑9.
3）Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplatic
lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lungcancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693‑703.
4）Tamiya A, Okamoto I, Miyazaki M, et al. Severe
acute interstitial lung disease after crizotinib therapy in a patient with EML4-ALK-positive non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2012; 31: e15‑7.
5）西尾誠人，田村友秀．ALK 陽性肺癌に対する治療の開発（第 5 土曜特集 肺癌 UPDATE）．医学のあゆみ 2012; 240: 1165‑70.

aminotransferase（AST）/alanine aminotransferase

6）Takeuchi K, Choi YL, Togashi Y, et al. KIF5B-ALK,（ALT）上昇］該当症例が 2 例報告されており，治療期

a novel fusion oncokinase identiﬁed by an immuno-

間中は定期的な肝機能検査を行うなど，添付文書上も注

histochemistry-based diagnostic system for ALK-

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日呼吸誌

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positive lung cancer. Clin Canser Res 2009; 15:2012. http://www.nccn.org/professionals/physi-3143‑9.

cian̲gls/f̲guidelines.asp#site（access date: Janu-7） 日 本 肺 癌 学 会 ホ ー ム ペ ー ジ．http://www.haigan.

ary 22, 2013）.
11）日本肺癌学会肺癌診療ガイドライン 2012 年版（日gr.jp/8）Sun JM, Choi YL, Won JK, et al. A dramatic re-

本肺癌学会編）．http://www.haigan.gr.jp/modules/

sponse to crizotinib in a non-small-cell lung cancer

bulletin/index.php?page=article&storyid=53

patient with IHC-positive and FISH-negative ALK.

12）Choi YL, Soda M, Yamashita Y, Ueno T, et al.

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EML4-ALK mutations in lung cancer that confer

9）Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Phase III

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363: 1734‑9.

Study of Crizotinib vs Pemetrexed or Docetaxel13）Doebele RC, et al. 第 48 回米国臨床腫瘍学会（ASCO

Chemotherapy in Patients with Advanced ALK-2012）．シカゴ，2012.

Positive NSCLC（PROFILE 1007）.The 37th ESMO
Congress. Vienna, Austria. 2012.
10）NCCN Guidelines for Treatment of Cancer by Site.

Abstract

The use experience of crizotinib for anaplastic lymphoma kinase-positive
lung cancer in clinical practice
Noriko Yanagitani a, Fumiyoshi Ohyanagi a, Katsumi Nakatomi a, Keita Kudo a, Atsushi Horiike a,
Noriko Motoi b, Yuichi Ishikawa b, Takeshi Horai b and Makoto Nishio aa

Thoracic Oncology Center, Cancer Institute Hospital, Japanese Foundation for Cancer Researchb
Division of Pathology, The Cancer Institute, Japanese Foundation for Cancer Research

Crizotinib, an anaplastic lymphoma kinase（ALK）inhibitor, was approved for clinical practice in Japan inMarch 2012. ALK-positive lung cancer is rare, and few reports describe the use of crizotinib in Japan. Therefore
this report describes its use for 12 ALK-positive lung cancer patients in this hospital from March 2012 to July
2012. Their characteristics were as follows: 7 women and 5 men; median age 49; all 12 presented with adenocarcinoma; 6 were nonsmokers and 6 were light smokers. The response rate to crizotinib in 11 of the 12 patients was81.8％. The major nonhematological toxicity included visual disorders, serum AST/ALT increase, nausea/vomiting, and drug-induced pneumonitis.