医薬品・サプリメントの経口吸収性や患部送達性を高める製剤技術開発と評価

国立大学法人 宮崎大学

CH2
CH3

HC

○工学教育研究部 環境応用化学科教授
大島 達也
TEL 0985-58-7321 FAX 0985-58-7323
E-mail oshimat@cc.miyazaki-u.ac.jp

CHH3C
N

CH2

NFeN

N

H3C

CH3

HOOC

COOH

経口吸収性の高い水溶性酵素処理ヘム鉄の調製法の開発
研究背景

消化ペプチドとの複合化による難水溶性生理活性物質・薬物の水溶化と吸収性改善
研究背景

研究内容

水に溶けにくい薬物・生理活性物質（難水溶性物質）は、経口摂取の際、一部しか吸収されない→可溶化技術が求められるタンパク質、およびタンパク質を分解して得る消化ペプチ
ドと複合化することで、多くの難水溶性生理活性物質・薬物の分散性・溶解性が大幅に改善することを見出した

研究内容

酵素処理ヘム鉄〜水に溶けるヘム鉄

酵素処理ヘム鉄の調製手順
水溶性の高い酵素処理ヘム鉄は哺乳動物由来の血液に含まれるヘモグロビンを酵素分解したのち、限外ろ過で濃縮することで得られる。

人が摂取する鉄分はヘム鉄と非ヘム鉄に分類される。両者の吸収機構は異なっており、ヘム鉄はより優れた鉄剤とされる。

酵素処理ヘム鉄 (Heme Iron Preparation)
酵素処理ヘム鉄は水溶性の高いヘム鉄・ペプチド複合体で、吸収効率が高いことが臨床的に確認されている。

ペプチド

研究成果

研究成果

魚血由来酵素処理ヘム鉄

消化ペプチドとの複合体の構造に難水溶性物質の疎水性と分子量が決定因子となることを解明

水分散性のペプチド・クルクミン複合体を開発

宮崎大学では、サプリメントに利用可能な「水溶性ヘム鉄」を魚血から調製できることを明らかにした

水分散性のペプチド・コエンザイ
ムQ10複合体を開発

発表前データ

現在の取組

現在の取組

・可溶化技術の加工食品分野への展開

・生産技術の検討（企業共同研究）

・細胞膜透過試験による吸収性の評価

・経口吸収性評価（細胞透過性試験）

Frequency [%]魚血由来HIPの粒子径：

水分散性の高いヘム鉄及び乳タンパク質を含む複合体のナノ粒子の製造方法（特開 2014-113063）[1] 大島 達也ら, “養殖ブリ魚血を原料とした酵素処理ヘム鉄の調製と分離条件の探索”, 化学工学論文集 , 37, 51-56 (2011)

100nm程度のコロイド粒子として分散
10

疎水性[2] M. Todaka, T. Oshima, et al., “Production and characterization of hydrophilicheme iron preparation from fish blood”, J. Chem. Eng. Jpn., 47, 893 (2014)

Particle
size [nm]1000
100

ライフイノベーション 研究課題 LR029： 超分子性ペプチド複合体の自発的形成による生理活性物質の水溶化とバイオアベイラビリティの強化食品に含まれる難水溶性生理活性物質の可溶化による高付加価値加工食品の開発
研究背景

調節因子の添加により薬物包括性を変える両親媒性ペプチドの開発と薬物キャリアへの利用
研究内容

２０２０年代の成長産業としての観光投与された薬物の効果を最大化するとともに副作用を最小化するために，目的部位に薬物を送達しその環境に応じて薬物を放出する刺激応答性のドラッグデリバリーシステムの開発が急速に進められている。

2,5001974

2,000

・ 健康寿命延長の推進

キンカンに含まれる
βクリプトキサンチン

1,500

・ 中間層の世界的拡大→観光産業の拡大（雇用の8.7%, GDPの9%）

861

1,000

3785

81

132

233

324

335

476

01965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015

宮崎の農林水産資源を活用した

図．訪日外国人旅行者数の推移（データ：日本政府観光局(JNTO)）

観光資源の開発・ 日本を訪れる外国人旅行者は増加の一途
・ インバウンド市場の規模は2015年で3兆円超とされる

みやざき農産物の利活用

・ 訪日外国人旅行者の消費額は一人あたり17万6168円（2015年）

・ 新興国の経済成長による世界の観光市場の拡大
・ 我が国の少子高齢化→国内市場の縮小

魅力的な観光資源の開発が急務
宮崎県のインバウンド宿泊人数は九州・沖縄地方で最下位

キンカン・生産量全国１位（60％以上）
・年間1,100トンの生産

・ナチュラルキラー細胞の活性によるがん予防

・2つのHis残基がCu(II)、Ni(II)と安定な錯体を形成
金属イオン存在下で薬物包括性が変化

生食での展開→加工食品としての発展

βクリプトキサンチン
・骨粗しょう症予防・糖尿病改善・親水部(KHH)と疎水部(A7)からなる両親媒性構造

筆者らは薬物担体となり得る短鎖の両親媒性短鎖ペプチドを調製している。

673500KHHAAAAAAA

研究背景

インバウンド市場の拡大

・ 少子高齢化：健康長寿産業を先進的に進める必要性[1] N. Matsushita, T. Oshima, et al., “Enhanced water dispersibility of coenzyme Q10 bycomplexation with albumin hydrolysate”, J. Agric. Food Chem., 61, 5972 (2013)[2] A. Inada, T. Oshima, et al., “Enhancement of water solubility of indomethacin bycomplexation with protein hydrolysate”, Int. J. Pharm., 453, 587 (2013).
[3] A. Inada, T. Oshima, et al., “Enhancing the water dispersibility of paclitaxel bycomplexation with hydrophobic peptides”, Colloids Surf., B., 135, 408 (2015)[4] A. Inada, T. Oshima et al., “Water solubility of complexes between a peptide mixture andpoorly water‐soluble ionic and nonionic drugs”, J. Chem. Eng. Jpn., 49, 544 (2016)[5] A. Inada, Y. Sakurai, T. Oshima, et al., Water dispersibility improvement of paclitaxel bycomplexing with synthetic peptides originated from β‐casein sequence, Colloids Surf. B., 167,
144‐149 (2018)

研究内容

・疎水性が高く常温で固体・単独での体内への吸収率は非常に低い
難水溶性機能性成分

Fmoc固相合成によるペプチド調製
Exact Mass = 916.499

HBTU/HOBt/DIEA

キンカンからのβクリプトキサ
ンチン抽出・可溶化技術を開発

Deprotection

20Coupling

抽出物
のみ複合体

発表前データ複合体

宮崎大学農学部、地域資源創成学部、工学部
宮崎県工業技術センター

膜透過・高付加価値加工食品の提案

みやざきブランド
チョコレート構想

H29年度 宮崎大学戦略重点経費

複合化によるβクリプトキサンチンの小腸モデル細胞膜透過性向上

発表論文等[1] 大島 達也ら, “カゼインとの複合化によるケルセチンの水分散性向上”, 化学工学論文集 , 40, 125-130(2014)[2] 大島 達也ら, “混練法によるクルクミン・カゼイン複合体の調製と水分散性の評価”, 化学工学論文集 , 41,381-386 (2015)

Cationic Peptide

KHHA7KHHA7-Cu(II)15[M+K]+Cu(II)の存在下でKHHA7の立体構造は変化する

1050Cu Ni Zn Ca-5-10190

200210220230240250

Wavelength [nm]Fig. CD spectra of KHHA7 in theabsence and presence of Cu(II).

3.0PtxKHHA7
KHHA7-Cu(II)

2.5
2.0
1.5
1.00.51357911

KHHA7KHHA7-Cu(II)1.50.0

発表前データ
発表前データRemoval from resin,
deprotection

研究成果
Apparent water-solubilityof Ptx [×10-3 g/dm3]

乳タンパク質との複合化によるβクリプトキサンチンの高分散化抽出物
のみ

・共同研究の推進

・・・

・・・

Apparent water-solubilityof Ptx [×10-3 g/dm3]

現在の取組[M+H]+

Fmoc‐amino acid‐OH

TFA/water/Triisopropilsilane

研究成果[M+Na]+KHHAAAAAAA (KHHA7)

piperidine
Rink Amide AM Resin

Mol. CD [degrees cm2/dmol]

1614121086420

疎水性ペプチドを含有する難水溶性物質の分散剤（特開 2016-074613）

発表論文等

難水溶性物質の可溶化に寄与するペプチドの配列を同定

魚血からのヘムタンパク質に由来するペプチ
ドとヘム鉄とを含む複合体の調製方法（特開 2011-234682）

発表論文等

13pHeqFig. Dependence of apparent water‐solubilityof in the absence and presence of KHHA7 andmetal ions on pH.

KHHA7-Cu(II)-His(10)
KHHA7-Cu(II)-His(2)
KHHA7-Cu(II)-EDTA(10)1.0

KHHA7-Cu(II)-EDTA(2)KHHA7-Cu(II)

0.5

KHHA7
Ptx

0.000.25

0.50.0

1Fig. Dependence of apparent water‐solubilityof on the concentration of KHHA7 in theabsence and presence of Cu(II).

Cu(II)の存在下で抗がん剤パクリタキセルの水分散性が大きく向上した

0.5

1.0

1.52.0Apparent water-solubility of Ptx [×10-3 g/dm3]

Conc. of Pep (KHHA7) [g/dm3]

Fig. Effect of addition of EDTA and L‐histidine on apparent
water‐solubility of Ptx in the containing Cu(II) and KHHA7.

Cu(II)の存在下で抗がん剤パクリタキセルの水分散性が大きく向上した