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日呼吸誌●症

7（6），2018例

薬剤性肺障害との鑑別を要した，潰瘍性大腸炎合併間質性肺炎の 1 例
齊藤尚美

山根真由香

大成洋二郎

要旨：症例は 75 歳男性で，3 年前より潰瘍性大腸炎に対しメサラジン（mesalazine）製剤を内服中で，来院2 ヶ月前からの労作時呼吸困難を主訴に受診し間質性肺炎が疑われた．メサラジン製剤による薬剤性肺障害を強く疑い同薬を中止し，ステロイド治療を行い軽快した．しかし，漸減中に肺浸潤影が再燃しステロイド増量を要した．一方，偶発的にメサラジン製剤再開後も肺陰影は再燃せず，薬剤性肺障害でなく潰瘍性大腸炎合併間質性肺炎と最終診断した．メサラジン製剤内服中に間質性肺炎を生じた場合，薬剤性肺障害だけでなく腸管外合併症の可能性を常に考える必要がある．
キーワード：潰瘍性大腸炎合併間質性肺炎，薬剤性肺障害，メサラジン
Interstitial pneumonia accompanying ulcerative colitis, Drug-induced lung injury, Mesalazine

緒め，当院を紹介受診し精査加療目的に入院した．

言

入院時現症：身長 163 cm，体重 69 kg．意識清明，体温

潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis：UC）は腸管外病変

37.3℃，血圧 91/48 mmHg，脈拍 105 回/min・整，経皮的として関節炎や皮膚病変，ぶどう膜炎などを合併するが，．眼瞼結膜蒼動脈血酸素飽和度（SpO2）92％（室内気）間質性肺炎の合併は稀である．また，UC 治療薬のメサ白・眼球結膜黄染なし，表在リンパ節触知せず．両肺でラジン（mesalazine）製剤は薬剤性肺障害を引き起こす

ﬁne crackles を聴取する．腹部平坦・軟，圧痛なし．血ことが近年報告されているが 1），両者の鑑別は非常に困便・下痢なし．

難である．今回われわれは UC に対しメサラジン製剤投入院時検査所見（表 1）：好中球優位な白血球増多と，与中に間質性肺炎を発症し，薬剤性肺障害との鑑別を要

CRPおよび KL-6 の上昇を認めた．抗核抗体やリウマチ因した UC 合併間質性肺炎の 1 例を経験したので報告する．

子， 抗好中球細胞質抗体（antineutrophil cytoplasmic症antibody：ANCA）は正常範囲内だった．

例

入院時画像所見（図 1）：胸部単純 X線写真で右下肺野患者：75 歳，男性．と左中肺野に浸潤影を認めた（A）．胸部 CT ですりガラ

主訴：労作時呼吸困難．

ス陰影を伴い，両側下葉に多発浸潤影を認め，器質化肺既往歴：潰瘍性大腸炎，2 型糖尿病．

炎（organizing pneumonia：OP）パターンであった（B）．
入院後経過（図 2）：間質性肺炎や感染症，腫瘍などの喫煙歴：なし．
，酪酸菌整腸薬（ミ内服薬：メサラジン（アサコール ）®

ヤ BM ）．
®

鑑別を目的に，第 1 病日に気管支鏡検査を行った．右 B8より気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）と現病歴：20XX−3 年より UC に対しメサラジンを内服

右 B9 より経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：中，20XX−1 年 12 月より緩徐に悪化する労作時呼吸困難TBLB）を行った．結果，気管支肺胞洗浄液（bronchoal-を主訴に 20XX 年 2 月に近医を受診し，肺炎と診断され，

veolar lavage ﬂuid：BALF）回収率は 16.7％と低く，あ抗菌薬［セフトリアキソン（ceftriaxone：CTRX）］の点

くまで参考値ではあるが，総細胞数 2.87×105/mLと増加滴治療を受けた．しかし，肺陰影は改善せず悪化したた

しており，細胞分画でリンパ球比率が 44％に上昇していた．また，細胞診検査で異型細胞を認めず悪性所見は否

連絡先：齊藤 尚美〒 735‒0017 広島県安芸郡府中町青崎南 2‒15
マツダ株式会社マツダ病院呼吸器内科（E-mail: saito.naom@mazda.co.jp）（Received 17 Mar 2018/Accepted 12 Jul 2018）

定的だった．さらに，一般細菌検査では好気性グラム陽性球菌を少数（1 視野 50 未満）認めたものの有意な原因菌とはいえず，抗酸菌検査は塗抹・培養ともに陰性であり，結核菌核酸増幅検査［（ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：PCR）法］も陰性だった（表 1）．

潰瘍性大腸炎合併間質性肺炎の 1 例

表1WBC
Neu
Baso
Eos
LymMono
RBC
Hb
Plt
T-bil
AST
ALT
LDH
BUN
Cre

12,640 /µL
70.1 ％
0.3 ％6.3 ％14.0 ％
9.3 ％
5.22×106 /µL
15.3 g/dL
4.21×104 /µL
0.42 mg/dL
85 U/L121 U/L
233 U/L
13.9 mg/dL
0.9 mg/dL

入院時検査所見

CRPPCT
NaKCl
KL-6ANARA
MPO-ANCA
PR3-ANCA

13.34 mg/dL
0.05 ng/mL
136.9 mmol/L
4.35 mmol/L
101.3 mmol/L
844 U/mL＜206.2 IU/mL＜0.5 IU/mL
1.0 IU/mL

尿中肺炎球菌抗原
尿中レジオネラ抗原

陰性
陰性

喀痰検査
一般細菌
抗酸菌

375

α
塗抹・培養

3+ともに陰性DLST［SI（％）］
アサコール®
ミヤ BM®

陰性（140％）
陰性（140％）

BALF（Right-sided B9）
回収率25/150 mL（16.7％）
総細胞数2.87×105 /mL
Macro
31.5 ％
Lym
44.0 ％
Neu
18.5 ％
Eos
6.0 ％CD4/CD81.7一般細菌
好気性グラム陽性球菌＜50
抗酸菌
塗抹・培養ともに陰性
結核菌 PCR 法
陰性細胞診Class ⅠDLST：drug-induced lymphocyte stimulation test，SI：stimulation index，PCR：polymerase chain reaction．

AB

図 1 入院時画像所見．（A）胸部単純 X 線写真では両側肺に浸潤影を認めた．（B）胸部 CT では両側下葉優位に多発浸潤影を認め，器質化肺炎が示唆された．

病理組織学的検査では間質への軽度リンパ球浸潤を認め

法［メチルプレドニゾロン（methylprednisolone：mPSL）

たが，器質化像は指摘できなかった．

1 g/日×3 日間］を行った．以降プレドニゾロン（pred-診断補助として薬剤リンパ球刺激試験（drug-inducednisolone：PSL）30 mg/日内服を開始し漸減した．PSLへ

lymphocyte stimulation test：DLST）を追加したが，アの反応性は良好であり，4 ヶ月後には右肺陰影は消褪しサコール®，ミヤ BM® とも陰性だった．以上より，感染たが，PSLを 10 mg/日まで漸減したところ右下肺胸膜側症や悪性腫瘍は否定的と考え，メサラジン製剤による薬に新たな浸潤影が出現したため，再燃と考えPSL 20 mg/日

剤性肺障害，もしくは UC 腸管外合併症としての間質性に増量し，緩徐に漸減し 11 ヶ月後に軽快した．しかし，肺炎（UC 合併間質性肺炎）を鑑別に挙げた．検査結果

PSL 5 mg/日内服中に右中肺野に新たな浸潤影が出現しからはいずれの病態も完全には否定しきれないものの，たため PSLを 20 mg/日に再増量し，漸減しながら現在に過去にメサラジン製剤の薬剤性肺障害で報告されている至っている（図 2）．なお，PSL治療開始後，アサコール®

OPパターンの CT画像所見を本症例でも認めた点や，間を中止していたが，15 ヶ月後に他院で別種類のメサラジ質性肺炎の発症時期に UC の病勢が寛解期であった点をン製剤（リアルダ ®）が偶発的に開始された．しかし，メ踏まえ，相対的に薬剤性肺障害がより強く疑われると考サラジン製剤を再開後も肺浸潤影は再燃なく経過した．

えた．このため，被疑薬を中止し，ステロイドパルス療

以上より，アサコール® 中止中にもかかわらず PSL 漸減

376

日呼吸誌

7（6），2018

図 2 臨床経過．DDS：drug delivery system．薬剤性肺障害と診断しメサラジンを中止のうえステロイド治療を行った．治
療反応性は良好であり 4 ヶ月後には浸潤影は消失したが，その後のステロイド漸減過程で肺浸潤影が 2 度再燃したため，ステロイドを増量し軽快した．15 ヶ月後に別のメサラジン製剤が他院で開始されたが肺浸潤影は再燃なく経過している．
上記の臨床経過を踏まえ薬剤性肺障害でなく，潰瘍性大腸炎合併間質性肺炎と最終的に結論づけた．

過程で間質性肺炎の再燃を繰り返している点や，別のメは諸説あり，UC の活動期と寛解期のいずれの場合も報サラジン製剤を再開しても間質性肺炎が再燃なく経過し告されているが 5）〜7），大多数は原疾患の病勢に並行し活動た点から，薬剤性肺障害でなく UC 合併間質性肺炎と結期に発症している．BALF の総細胞数増多やリンパ球比論づけた．一方で，現在まで UC の腸管病変は悪化せず

率，好酸球比率の上昇を認め7），病理組織学的には非特寛解期を維持している．間質性肺炎がステロイド依存性異的リンパ球浸潤や OPを呈し，通常型間質性肺炎（usualに再燃を繰り返す場合，難治性潰瘍性大腸炎の治療指interstitial pneumonia：UIP）や非特異性間質性肺炎（non-針2）に準じて，アザチオプリン（azathioprine）やタクロリムス（tacrolimus）などの免疫抑制剤の併用を今後検討している．

speciﬁc interstitial pneumonia：NSIP）は少ない8）．
次に PubMed と医学中央雑誌より文献検索をした結果，UC 合併間質性肺炎は本症例を含めて 2000 年代に 8考例報告されていた（表 2）．患者の平均年齢は 51.1 歳，男察性 6 人，女性 2 人であった．間質性肺炎の発症時期は活動

本症例は当初メサラジン製剤による薬剤性肺障害を疑期が 6 例，寛解期が 2 例で活動期が多かった．胸部高分解い，被疑薬中止とステロイド治療を行うも PSL 漸減中に能 CT（high-resolution computed tomography：HRCT）間質性肺炎の再燃を繰り返したため，UC 合併間質性肺では OP パターンを示す症例が 5 例と半数以上を占めた．

炎と診断した．

2 例を除いて診断目的に肺生検（経気管支肺生検や外科

UC 合併間質性肺炎は全腸管外合併症の 0.4％程度と非的肺生検）が行われ，病理組織学的所見で器質化肺炎を常に少ない3）．肺病変を生じる背景には，発生学的に肺伴う閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans organiz-

胞上皮が腸上皮と同じ胚葉由来の粘膜下免疫組織系を有ing pneumonia：BOOP）3 例，非特異的リンパ球浸潤像しており，免疫異常により腸管と肺に類似した病理組織

2 例，NSIP 1 例であった．治療に関しては，アサコール®

学的変化が起こる可能性が示唆されている ．出現時期

やリアルダ ® などの 5-ASA（5-aminosalicylic acid）製剤

4）

潰瘍性大腸炎合併間質性肺炎の 1 例

表2
No. Year First author Age/Sex377

潰瘍性大腸炎合併間質性肺炎の過去の報告（2000 年代）

Stage

Diagnosis

Imaging

BALF

Pathology

Treatment

Outcome

Lymphocytic
inﬁltration

Steroid

Dead

BOOP

5-ASAFavorable

12001 Chikano

55/M

ActiveTBLB

AIP22003 橋本

48/F

Active

TBLB，VATSOP

32012 Aydoğdu

57/M

ActiveThoracotomy

OP

BOOP

4

2013 Talwar

25/M

Active

VATS

OP

BOOP

5

2014 Gupta

50/M

Active5-ASA stop，
Favorable
steroid
5-ASA stop，
Favorable
steroid
5-ASA，steroid，Favorableazathioprine

62013 Ikehara

61/F

NSIP

5-ASA，steroid

72014 玉本

38/M

82018 Present case

75/M

HP

Remission TBLB，VATS
ActiveLymphocytes
eosinophils

BAL

Unclassiﬁable Lymphocytes
IIPeosinophils
OP，EPRemission BAL，TBLB

OP

Favorable

5-ASA，steroid，Favorableazathioprine
Lymphocytic
5-ASA stop，
Lymphocytes
Favorable
inﬁltrationsteroid
Eosinophils

TBLB：transbronchial lung biopsy，VATS：video-assisted thoracoscopic surgery，BAL：bronchoalveolar lavage，AIP：acute interstitial pneumonia，OP：organizing pneumonia，HP：hypersensitivity pneumonitis，IIP：idiopathic interstitial pneumonia，EP：eosinophilic pneumonia，BOOP：bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，NSIP：nonspeciﬁc interstitial pneumonia，5-ASA：5-aminosalicylic acid．
引用文献：1）Chikano S, et al. Intern Med 2001; 40: 883‒6．2）橋本 大，他．日呼吸会誌 2003；41：531‒6，3）Aydoğdu M, et al. TurkJ Gastroenterol 2012; 23: 590‒ 5．4）Talwar A, et al. BMJ Case Rep 2013．5）Gupta DC, et al. Indian J Chest Dis Allied Sci 2014; 56: 109‒11．6）Ikehara N, et al. J Thorac Imaging 2013; 28: W21‒3．7）玉本聖佳，他．広島医 2014；67：732‒6．の中止とステロイド治療が併用されていた．理由として，は過去になく貴重な症例と考えた．なお，難治性 UC に治療初期の段階で薬剤性肺障害との鑑別を要し，被疑薬は中用量 PSL（1〜1.5 mg/kg/日）投与でも効果を示さな中止を行った症例が多かったといえる．また，1 例を除いステロイド抵抗型や，PSL 漸減中に再燃を繰り返すスき予後は非常に良好だった．

テロイド依存型の 2 病型がある2）．本症例では腸管外病変一方で UC 患者に肺病変を生じた場合，メサラジン製として後者の病型を示しているのではないかと推測した．

剤による薬剤性肺障害を鑑別する必要がある．発症時期

UC 合併間質性肺炎はきわめて稀であるが，メサラジは投与後平均 6.3 ヶ月と亜急性であるが，投与 2 日後からン製剤による薬剤性肺障害は多く報告され広く認知され2 年後とばらつきがあり ，本症例のように年単位経過している．本症例では当初，メサラジンによる薬剤性肺障ていても否定はできない．特徴として末梢血の好酸球数

害を強く疑いながら，被疑薬再投与に伴う肺炎再燃のリ

9）増加や病理組織学的所見で好酸球性肺炎を呈することがスクについて患者教育や他院への情報伝達が不十分で多い9）が，他にも臨床病型は多彩であり，病理組織学的あったため，結果的に同効薬が投与されたことは今後のパターンとしては器質化肺炎や通常型間質性肺炎，胸膜反省としたい．一方で，本症例を難治性薬剤性肺障害と炎が報告されている ．BALF 所見ではリンパ球比率や診断し続けた場合，UC に対する第一選択薬であるメサ

好酸球比率の上昇を示す報告が多い10）．なお，DLST はラジン製剤の投与機会を失う可能性があり，原疾患のコメサラジン製剤では陽性率が約 55％と低い ．

ントロールに難渋する可能性がある．UC に対しメサラ10）10）以上を踏まえ本症例では，初期の診断段階でメサラジジン製剤を投与中に肺障害を生じた場合に薬剤性肺障害

ンによる薬剤性肺障害もしくは UC 合併間質性肺炎のいを疑うことは最も重要であるが，同時に UC 合併間質性ずれも否定できなかったものの，CT 画像所見や，病状肺炎の可能性を常に鑑別することが大切である．UC 合と被疑薬投与との時間的関連がある点，原疾患の病勢を併間質性肺炎の臨床的特徴に関して今後の症例集積が必総合して，相対的に前者を強く疑った．しかし，PSL 漸要と考えられた．

減中に 2 度増悪した点や別のメサラジン製剤の偶発的再投与でも増悪しなかった点より，最終的に UC 合併間質性肺炎と診断した．Ikeharaら は UC寛解期の PSL終了
7）

後に新たに間質性肺炎を発症した症例を報告したが，PSL 漸減過程で本症例と同様の臨床経過をたどった報告

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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日呼吸誌

7（6），20185）Kraft SC, et al. Unexplained bronchopulmonary dis-

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Abstract

A case of interstitial pneumonia accompanying ulcerative colitis
that was barely distinguishable from drug-induced lung injury
Naomi Saito, Mayuka Yamane and Yojiro Onari

Department of Respiratory Medicine, Mazda Hospital, Mazda Motor Corporation
Ulcerative colitis (UC) can be complicated by extraintestinal manifestations; for example, arthritis, pyoderma
gangrenosum, and uveitis. On the other hand, several cases of interstitial pneumonia accompanying UC havebeen reported. Case: A 75-year-old man with a history of UC who had been treated with mesalazine since 20XX3. In February 20XX, he was hospitalized for 2 months because of exertional dyspnea. A chest computed tomography (CT) scan revealed diﬀuse consolidation in both lungs and a blood test showed elevated KL-6 serum levels(844 U/mL). We suspected interstitial pneumonia and performed a bronchoscopy. Bronchoalveolar lavage ﬂuid(BALF) analysis showed a high lymphocyte count (44%), and bacterial infection was ruled out. We diagnosed him
with a drug-induced lung injury due to mesalazine, and discontinued mesalazine. The patient experienced a favorable response to steroid therapy. However, while tapering the steroid, lung consolidation occurred again, andwe evaluated the use of the steroid. In addition, lung consolidation had not recurred after an incidental resumption of mesalazine. From this clinical course, we conﬁrmed interstitial pneumonia accompanying UC rather thana drug-induced lung injury. We report a case of interstitial pneumonia accompanying UC that was barely distinguishable from drug-induced lung injury caused by mesalazine.