日呼吸誌●症2（4），2013

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例

感覚性ニューロパチーと膜性腎症が先行し，発症した小細胞肺癌の 1 例
伊藤浩

町田和彦

高村智恵

矢口大三

松下明弘

松尾正樹

大曽根祥子

要旨：症例は 67 歳，男性．中部ろうさい病院の約 1 年前に膜性腎症と原因不明の感覚性ニューロパチーを指摘された．その際に施行された全身精査では腫瘍性病変を指摘できず，感覚性ニューロパチーに対してステロイド療法およびガンマグロブリン治療を施行されたが症状は進行した．その後の経過中に倦怠感の症状を訴え再度胸部 CT を撮影したところ，左肺下葉結節影と縦隔リンパ節腫大を認め気管支鏡検査を施行．小細胞肺癌と診断し病期は cT1aN3M1b-stage IV OSS であった．血清の抗 Hu 抗体が陽性であり，神経症状は傍腫瘍性感覚性ニューロパチーと診断した．化学療法を行い腫瘍の原発巣とリンパ節腫大は消退．ネフ
ローゼは軽快したが，感覚障害の改善は得られなかった．現時点で再発は認めず経過観察を継続中である．
我々は，感覚性ニューロパチーと膜性腎症が先行した後に発症した小細胞肺癌の 1 例を報告する．
キーワード：小細胞肺癌，傍腫瘍神経症候，亜急性感覚性ニューロパチー，抗 Hu 抗体，膜性腎症
Small cell lung cancer, Paraneoplastic neurological syndromes,
Subacute sensory neuronopathy, Anti-Hu antibody, Membranous nephropathy

緒

言

傍腫瘍神経症候群，膜性腎症ともに悪性腫瘍に合併す

ネフローゼ症候群を認め，当院腎臓内科で腎生検の結果，膜性腎症と診断された．全身精査を施行されたが，悪性腫瘍を含む二次性膜性腎症を示唆する所見は認めなかっる疾患として知られるが，それらの症状が出現した時点た（Fig. 1，胸部 CT）．その頃より右手から始まり左手，では腫瘍が発見されない場合も多い．そのため，腫瘍随その後，両足に広がる手袋靴下型の異常知覚を自覚，原伴症候群が疑われた場合には注意深い経過観察を継続す

因不明の感覚性ニューロパチーと診断された．神経症状ることが重要と考えられている．今回，複数の腫瘍随伴は徐々に進行し，2010 年 4 月には，日常生活は自立し症候群が合併したが，腫瘍発見までに 1 年以上を要したていたが歩行時のふらつきが強くなり，ステロイドパル症例を報告する．

ス療法とその後のステロイド維持療法，およびガンマグ症

例

ロブリン大量静注（intravenous immunoglobulin：IVIG）療法を施行された．同年 8 月に再度 IVIG 療法を施行さ患者：67 歳，男性．

れたが症状は進行した．同年 9 月，さらにふらつきが著

主訴：食思不振，四肢のしびれ．

明となり，食思不振も伴ったため全身精査を再度施行，

生活歴：喫煙歴 30 本/日×40 年，アルコール機会飲酒．

胸部 CT で左下葉の結節影と縦隔リンパ節の腫大を認め

既往歴：61 歳，脳梗塞．

精査加療目的に当科紹介となった．なお，蛋白尿は当科

家族歴：特記事項なし．

紹介の直前まで持続していた．

現病歴：2009 年 6 月に食思不振を主訴に独立行政法
人労働者健康福祉機構中部ろうさい病院内科外来を受診．

入院時現症：身長 173 cm，体重 54.3 kg．performancestatus 1．血圧 107/66 mmHg，脈拍 62 回/min・整．体
温 36.8℃，呼吸数 16 回/min，酸素飽和度 97％（室内気）．

連絡先：伊藤 浩〒455‑0008 愛知県名古屋市港区港明 1‑10‑6
独立行政法人労働者健康福祉機構中部ろうさい病院呼吸器内科（Email: i̲line̲hiroshi@msn.com）（Received 18 Jun 2012/Accepted 25 Jan 2013）

眼瞼結膜に貧血なし，眼球結膜に黄疸なし．頸部リンパ節を触知せず．
胸部聴診上心音および呼吸音に異常なし．
腹部所見に異常なし．皮膚に異常なし，浮腫なし，ばち指なし．神経学的所見は四肢筋力正常，Babinski 反射陰性，手袋靴下型の温痛覚消失，振動覚/位置覚消失，Romberg 徴候陽性で歩行不能．

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Fig. 1 Chest CT scans when he was diagnosed sensory neuropathy and membranous nephropathy. Abnormal finding is not seen.

Table 1Hematology
WBC
Neut
Lym
Mono
Eosi
RBC
Hb
Hct
Plt
Biochemistry
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
ALP
LDH
Glu
Na
K
Cl
BUN
Cre

Laboratory data

7,700/μl
80.6％
13.5％
4.9％
0.9％
512×104/μl
15.3 g/dl
45.8％
12.5×104/μl
6.4 g/dl
3.2 g/dl
0.9 mg/dl
20 U/L22 U/L184 U/L
270 U/L
95 mg/dl
141 mmol/L3.7 mmol/L
100 mmol/L
17.0 mg/dl
0.78 mg/dl

Serology
CRPRF
ANA
P-ANCA
C-ANCA
VitB12Folic acid
IgG
IgA
IgM
Tumor marker
CEA
CYFRA
ProGRP
SLX
NSE
Urine
pHOB
Protein
Glu
WBC
Cast

0.05 mg/dl
8 U/ml×160＜10 EU＜10 EU544 pg/ml
3.1 ng/ml
1,775 mg/dl
356 mg/dl
70 mg/dl
2.1 ng/ml
2.6 ng/ml
18.7 pg/ml
12.4 U/ml
59.8 ng/ml
6.0（±）
0.1 g/gCr
（−）
（−）
（−）

Fig. 2 Chest X-ray film about one year after he wasdiagnosed sensory neuropathy and membranous nephropathy. The angle of the tracheal bifurcation iswidened.

骨シンチグラフィー：右第 5 肋骨に 1ヶ所，右第 6 肋骨の 2ヶ所に hot area あり．
入院後経過：気管支鏡検査で左下葉 S9 の結節から経気管支肺生検を施行，小細胞肺癌（small cell lung cancer：SCLC）と診断した．病期は cT1bN3M1b-stage IV

入院時検査所見（Table 1）：血清低蛋白あり，腎機能OSS であり，進展型小細胞肺癌と診断した．腫瘍随伴正常．ProGRP は基準値内，NSE の上昇あり．尿蛋白神経症候群（paraneoplastic neurological syndromes：

陰性（2010 年 8 月下旬の時点では，随時尿で 2.2 g/gCrPNS）の合併を疑い血清の抗神経抗体を測定し，抗 Huの尿蛋白があった）．神経伝導検査：運動神経伝導速度抗体陽性，抗 Yo 抗体陰性となり PNS と断定した．感

正常，感覚神経活動電位は両側正中神経で低下し両側尺覚神経優位の末梢神経障害であり，臨床型は亜急性感覚骨神経および腓腹神経で導出不可．

性ニューロパチー（subacute sensory neuronopathy：

入院時胸部単純 X 線写真（Fig. 2）：肺野に異常所見なし，気管分岐の開大を認める．

SSN）と診断．化学療法としてカルボプラチン（carboplatin：AUC5）＋ エ ト ポ シ ド（etoposide，100 mg/m2）

胸 部 か ら 骨 盤 部 CT（Fig. 3）： 左 下 葉 S9 に 長 径 22で 6 コース施行した．標的病変の左肺下葉の結節影およmm の結節と気管分岐部リンパ節および右肺門リンパ節

び縦隔リンパ節は完全に消退し完全寛解と判定したが，に腫大を認める．腹部臓器に転移所見は認めず．

感覚障害の改善は得られなかった．ネフローゼについて

頭部造影 MRI：異常所見なし．

は化学療法導入の直前に一時的に自然軽快したが，その感覚性ニューロパチーと膜性腎症が先行した小細胞肺癌

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Fig. 3 Chest CT scans about one year after he was diagnosed sensory neuropathy and membranous nephropathy.（a）Asmall nodule in the left lower lobe is shown（arrow）（b）.
Mediastinal lymph nodes are shown（arrowhead）.

後，随時尿で 1 g/gCr 程度の尿蛋白が繰り返し出現した．

Hu 抗原が中枢神経から末梢神経まで広く分布している

しかし，SCLC が完全寛解した後は尿蛋白を認めることためと考えられる．また，Graus らは，PNS の原発腫はなくなり，現在も経過観察を継続しているが，SCLC瘍について検討し，組織診断がついた例で 74％が SCLCの再発所見は認めていない．

であったと報告している．我が国の報告で平成 7 年厚生考省特定疾患免疫性神経疾患調査研究班の調査では，PNS察に合併する悪性腫瘍の種類は SCLC が 79％と報告され，PNS は Lambert-Eaton 筋無力症（Lambert-Eaton my-海外と同様，PNS の原因として SCLC が多かった．同asthenic syndrome：LEMS）を除き，固形癌患者の 1％

報告で，原因として SCLC が占める割合を臨床型別にを大きく下回る頻度でまれである1）．診断のガイドライ

みると，LEMS で 74％，感覚神経障害で 28％，辺縁系ンおよび臨床型の分類が，Paraneoplastic Neurological脳炎で 55％，亜急性小脳変性症で 36％と，いずれの臨Syndrome Euronetwork で提唱された ．そのなかで臨床型でも SCLC が最多であった4）．SCLC を中心とした床型は古典型と非古典型に分類され，古典型は神経症状

肺癌診療において神経症状が出現した際に，化学療法を2）のみで PNS が疑われ腫瘍の合併があれば PNS と診断で含む薬剤による神経障害や癌の浸潤による神経障害ととき，非古典型は臨床経過や抗神経抗体との組み合わせでもに PNS の可能性を考慮する必要がある．

PNS と診断できる．本例に合併した SSN のほか，辺縁SSN の症状は，上肢から非対称性の異常感覚で始ま系脳炎，脳脊髄炎，亜急性小脳変性症，オプソクローヌり亜急性に進行する．感覚神経が障害され，運動神経はス・ミオクローヌス，LEMS などが古典型に含まれる．

正常か軽微な障害にとどまる2）5）．亜急性とは，12 週間

PNS の診断基準は以下のとおりである．①古典的臨床で Rankin score 3 以上の障害と定義されているが，緩型で，腫瘍の存在が神経症状発症から 5 年以内に確認さ徐進行性の経過をとる腫瘍随伴性感覚神経障害の報告もれた場合，②非古典的臨床型で，免疫学的治療の併用なある6）．本例は，神経症状発症 10ヶ月で Rankin score 3

しに腫瘍に対する治療が神経症状を改善させた場合，③相当の症状に進行し IVIG 療法が施行された．典型的な非古典的臨床型で，抗神経抗体を認め，神経症状から 5SSN より緩徐な経過であった．さらに，PNS では腫瘍年以内に腫瘍が診断されている場合，④特徴的な抗神経はしばしば潜行性で，腫瘍の診断より神経症状が先行す抗体を有する神経症状を認めるが腫瘍をいまだに発見でることが多い．Graus らは，抗 Hu 抗体陽性の PNS 例

きない場合．

で 71％に神経症状が腫瘍の発見に先行し，腫瘍の診断

抗 神 経 抗 体 は， 抗 Hu 抗体，抗 Yo 抗体 など は wellは平均 6.5ヶ月遅れたと報告している．個々の症例で腫characterized onconeuronal antibodies に分類され，臨瘍の検索方法は不明だが，神経症状が軽いほど，発症し床的意義も確立している2）．抗 Yo 抗体は卵巣腫瘍や乳てからPNSと診断されるまでの期間が遅れる傾向にあっ癌で多く認められ，小脳変性症を呈する．抗 Hu 抗体はた3）．その理由として，神経症状から PNS と疑いにくい，SCLC に多く認められ，臨床型は多様である．Graus ら腫瘍が潜在的となり発見されにくい，といったことが考がまとめた報告では，抗 Hu 抗体陽性の PNS の臨床型えられる．本例では SCLC と診断された 1 年 3ヶ月前には多い順に，感覚神経障害 54％，小脳失調 10％，辺縁は腫瘍性病変は認められず，後者の理由が考えられた．

系脳炎 9％で，複数の臨床型が合併した例も 11％で認め

PNS が合併した症例では，そうでない症例と比較していた ．多様な臨床症状を呈する理由は，標的となるて予後が良いとされる7）．神経症状を呈し腫瘍の早期発

3）

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見につながることに加えて，腫瘍免疫として抗神経抗体引用文献が働いていると考えられている．本例が化学療法により完全完解の効果が得られた一因と考えられる．
PNS に対する治療反応は LEMS 以外では得られにくい8）．本例では腫瘍が発見される前に感覚神経障害に対し IVIG 療法，ステロイド療法が行われたが効果は得ら

1）Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromesof the spinal cord, nerve, and muscle. Muscle Nerve
2000; 23: 1800‑18.
2）Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recom-れなかった．過去の報告でも免疫学的治療の効果は限定

mended diagnostic criteria for paraneoplastic neu-的である9）．神経症状に最も有効な治療は，早期に悪性rological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychia-腫瘍の治療をすることと考えられている10）．我が国の報告では，悪性腫瘍の治療で感覚神経障害の改善が得られたのは 19％であった．早期に PNS の診断をすることや，原発腫瘍を発見することが難しく，早期の神経症状に対する治療の妨げになっていると考えられる．本例でも，化学療法を行い完全完解の効果を得たが神経症状の改善は得られなかった．
膜性腎症と診断された患者の 5〜22％に悪性腫瘍が合併するが11），悪性腫瘍の発生率は一般集団の約 10 倍であるとの報告がある12）．悪性腫瘍合併例では，膜性腎症
発症時の全身検索で発見されることが多いが12），膜性腎症の診断数年後に悪性腫瘍が顕在化することもあるため注意深い経過観察が必要となる ．本例では腫瘍の治療
13）を行う直前で一時蛋白尿が改善したが，その後，約 1 g/gCr 前後の蛋白尿は繰り返し認められ，完全寛解した頃から蛋白尿が認められなくなった．膜性腎症は一般に自然寛解する場合が多く14），また，本例ではステロイドの投与といった要因もあるが，経過からは腫瘍の治療により改善したと考えられた．PNS は腫瘍と神経細胞との共通な抗原に対する免疫反応と考えられているが7），膜性腎症は腫瘍の産生する免疫複合体が糸球体に沈着するためと考えられている15）．機序的な相違があり，膜性腎try 2004; 75: 1135‑40.
3）Graus F, Keime-Guibert F, Reñe R, et al. Anti-Huassociated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124: 1138‑48.
4）平成 7 年度厚生省特定疾患免疫性神経疾患調査研究
班傍腫瘍性神経症候群プロジェクトグループ．本邦における傍腫瘍性神経症候群のアンケートによる実態調査．臨床神経 1997; 37: 93‑8.
5）Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol 2006; 13:682‑90.
6）Graus F, Bonaventura I, Uchuya M, et al. Indolent
anti-Hu-associated paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994; 44: 2258‑61.
7）Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes
involving the nervous system. N Engl J Med 2003;
349: 1543‑54.
8）Grisold W, Drlicek M, Liszka-Setinek U, et al. Antitumour therapy in paraneoplastic neurological disease. Clin Neurol Neurosurg 1995; 97: 106‑11.
9）Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromeswith antineuronal antibodies（Anti-Hu, Anti-Yo）症と PNS との合併は直接的な関連はないと考えられる．

with a combination of immunoglobulins, cyclophos-

本例は腫瘍随伴症候群である SSN および膜性腎症がphamide, and methylprednisolone. J Neurol Neuro-合併したまれな 1 例であり，発症当初は全身検索を行っても腫瘍が発見されなかった．腫瘍が潜行性に進行し，顕在化する例があると考えられ，腫瘍随伴症候群を疑った場合には注意深い経過観察が必要と考えられる．
謝辞：本例を報告するにあたり，多大なご協力をいただきました中部ろうさい病院神経内科

梅村敏隆先生に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

surg Psychiatry 2000; 68: 479‑82.
10）Keime-Guibert F, Graus F, Broët P, et al. Clinicaloutcome of patients with anti-Hu-associated encephalomyelitis after treatment of the tumor. Neurogogy 1999; 53: 1719‑23.
11）木村行宏，今井裕一．二次性膜性腎症．日腎会誌
2011; 53: 697‑702.
12）Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D, et al. Membranous nephropathy and cancer: Epidemiologic evidence and determinants of high-risk cancer association. Kidney Int 2006; 70: 1510‑7.
13）Bjørneklett R, Vikse BE, Svarstad E, et al. Longterm risk of cancer in membranous nephropathy
patients. Am J Kidney Dis 2007; 50: 396‑403.
14）Schieppati A, Mosconi L, Perna A, et al. Prognosisof untreated patients with idiopathic membranous感覚性ニューロパチーと膜性腎症が先行した小細胞肺癌

nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 85‑9.

353

nous nephropathy associated with colonic carcino-15）Couser WG, Wagonfeld JB, Spargo BH, et al. Glo-ma. Am J Med 1974; 57: 962‑70.

merular deposition of tumor antigen in membra-Abstract

A case of small cell lung cancer complicated with subacute sensory
neuropathy and membranous nephropathy
Hiroshi Ito, Kazuhiko Machida, Chie Komura, Sachiko Ozone, Daizo Yaguchi,
Akihiro Matsushita and Masaki Matsuo
Department of Respiratory Internal Medicine, Japan Labour Health and Welfare
Organization Chubu Rosai Hospital

A 67-year-old man had been suffering from membranous nephropathy and sensory neuropathy for 1 year.
He was at first suspected of paraneoplastic syndrome, so a systemic examination was performed. But a tumor
was not detected. He was treated with glucocorticoid and intravenous immunogloblin for sensory neuropathy.
But there was little effectivity. More than one year after he diagnosed sensory neuropathy and membrous nephropathy, a CT scan was performed again, and it showed left lower lobe nodule and mediastinal lymph nodeswelling. As the result of transbronchial lung biopsy, he was given a diagnosis of small cell lung cancer. The clinical stage was cT1aN3M1b-stage IV OSS. Anti-Hu antibody was checked and found positive. His sensory neuropathy was diagnosed as paraneoplastic neurological syndrome complicated by small cell lung cancer. He was treated with chemotherapy, and a clinically complete response was obtained. Nephrosis was remitted, but sensory
disorder was not. He has visited our hospital regularly without recurrence of his cancer. We reported a case inwhich two types of paraneoplastic syndrome were complicated.