260

日呼吸誌●症6（4），2017

例

エドキサバンによる薬剤性肺障害の 1 例
川口諒ａ

東盛志ａ

小林恵子ａ

三枝修ａ

都倉昭彦ａ

宮下義啓ｂ

要旨：症例は 89 歳，女性．深部静脈血栓症にてワルファリンを内服中であった．小脳出血を発症し，出血のリスクを考慮されエドキサバンの内服に変更し当院でリハビリ中であったが，2ヶ月後に微熱・経皮的酸素飽和度の低下が出現した．両側肺野に斑状すりガラス様陰影を認め，気管支肺胞洗浄液ではリンパ球増多があり，臨床経過よりエドキサバンによる薬剤性肺障害を考え内服を中止し，ステロイドパルス療法を行い速やかな改善を認めた．エドキサバンによる薬剤性肺障害の論文報告はみられておらず，薬剤性肺障害の可能性に留意する必要がある．
キーワード：エドキサバン，薬剤性肺障害，間質性肺炎
Edoxaban, Drug-induced lung injury, Interstitial pneumonia緒

家族歴：特記事項なし．

言

職業歴：農業．

活性化凝固第 X 因子阻害薬であるエドキサバン（edox-喫煙歴：なし．

aban）は，抗凝固薬として我が国では 2011 年 7 月に発内服薬：エドキサバン，ラフチジン（lafutidine），ビ売された．非弁膜症性心房細動による血栓症発症抑制へ

ソプロロールフマル酸塩（bisoprolol fumarate），トリクの効能が 2014 年 9 月に追加され，ワルファリン（warfarin）

ロルメチアジド（trichlormethiazide）．と比較して血栓予防効果に優れ，副作用としての出血頻現病歴：これまで，深部静脈血栓症のためワルファリ度が少なく安全性も高いといえる1）2）．そのため，今後もンを内服していた．X 年 4 月 3 日に左小脳出血をきたし，循環器・神経領域での使用頻度が増えると予想される．

他院脳神経外科で 4 月 27 日にワルファリンをエドキサバ

今回，我々はエドキサバンによる薬剤性肺障害の 1 例をンに変更した．5 月 18 日にリハビリテーション目的に当経験した．これまでに，同じ活性化凝固第 X 因子阻害薬院に転院した．入院時は経皮的酸素飽和度 96〜100％であるリバーロキサバン（rivaroxaban），アピキサバン（室内気）であったが，6 月 3 日から労作時に 90％台前半，しかへの低下が出現し，6 月 10 日には体温 37℃台前半の微熱

しエドキサバンによる薬剤性肺障害の報告はまれであが出現した．軽度の咳嗽，喀痰の症状を認めることから，り，今後注意する必要があると考えられるため，新規経気管支炎と考え抗菌薬を開始した．しかし 6 月 13 日には

口抗凝固薬による薬剤性肺障害の考察を加え報告する．

経皮的酸素飽和度 80％台までの急激な低下があり，呼吸（apixaban）の薬剤性肺障害は報告されている症例

患者：89 歳，女性．

3）4）

状態の悪化を認めたため呼吸器内科に紹介受診となった．
現症：身長 135.8 cm，体重 39.0 kg，体温 37.2℃，血圧

主訴：発熱．

110/80 mmHg，脈拍 79/min・整，呼吸回数 20 回/min，既往歴：深部静脈血栓症．

経皮的酸素飽和度 80％（室内気）．意識清明．顔面浮腫なし．貧血・黄疸なし．頸静脈怒張なし．表在リンパ節

連絡先：川口 諒〒408‑0114 山梨県北杜市須玉町藤田 773
ａ

北杜市立塩川病院内科ｂ

山梨県立中央病院呼吸器内科（E-mail: m05023mk@jichi.ac.jp）（Received 29 Nov 16/Accepted 10 Apr 2017）

触知せず．両側肺野にて ﬁne crackles を聴取．心音異常なし．腹部は平坦，軟，圧痛なし．下腿浮腫なし．皮疹や関節腫脹なし．
検査所見（表 1）：白血球は 4,960/μl と正常範囲内であり，CRP は 7.16 mg/dl と上昇していた．ANCA や抗 GBM抗体などの各種自己抗体は陰性であった．各種ウイルス

エドキサバンによる薬剤性肺障害の 1 例261

表 1 入院時検査所見
血算
WBC
NeutLym
Eos
RBC
Hb
Ht
Plt
凝固
PT
PT-INR
APTT
D-dimer

4,960/μl
79.5％
12.7％
2.0％
398×104/μl
11.8 g/dl
35.2％
37.7×104/μl

16.8 s
1.36
53.9 s1.11 μg/ml

生化
TP
Alb
BUN
Cr
NaK
Cl
Ca
AST
ALT
LDH
T-Billγ -GTPALP
Glu

6.4 g/dl
2.9 g/dl
20.1 mg/dl
0.41 mg/dl
132 mEq/L
4.4 mEq/L
95 mEq/L
8.8 mg/dl
32 IU/L
16 IU/L
290 IU/L
0.5 mg/dl
18 IU/L
255 IU/L
109 mg/dl

血清
CRP
KL-6SP-DBNP

7.16 mg/dl
421 IU/ml
130 ng/ml
44.4 pg/ml
AgAgAg

CMV antigenemia

（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

抗核抗体
抗 CCP 抗体
抗 ds-DNA 抗体
抗 SS-A，SS-B 抗体
抗 Jo-1 抗体
抗セントロメア抗体
抗 GBM 抗体
MPO-ANCA
PR-3ANCA

＜ 40×
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

IgM

BAC

図 1 （A）6 月 13 日の胸部 X 線写真．両側中・下肺野全体に中枢側優位なすりガラス様陰影を認めた．両側の肋骨横隔膜角が鈍であった．
（B，C）6 月 13 日の胸部単純 CT．両側に広範なすりガラス様陰影を認め，下葉には気管支血管束周囲に優位な網状影を含んでいた．わずかに気管支拡張像があるが，構造改変は認めなかった．

系・真菌系検査の異常は認めなかった．KL-6 は 421 IU/の胸部単純 CT では肺野に異常所見はなかったが，6 月ml と正常範囲内であったが，SP-D は 130 ng/ml と上昇

13 日の単純 CT（図 1B，C）では両肺に広範なすりガラしていた．

ス様陰影を認め，下葉には網状影を伴っていた．

画像所見：胸部 X 線写真では両側中・下肺野に中枢

臨床経過：6 月 13 日に気管支鏡検査を行った．出血の側優位なすりガラス様陰影を認めた（図 1A）．前年 7 月

リスクを考慮し右肺中葉 B4b にて気管支肺胞洗浄のみ

262

A日呼吸誌

6（4），2017

BC

図 2 胸部単純 CT の経過．治療開始後 5 日目（A）にはすりガラス様陰影はほぼ消失し，12 日目（B）には右下葉の網状影の残存以外は明らかな改善を認めた．37 日目（C）には右下葉の網状影もほぼ消失した．

行った．回収した洗浄液は不透明な白色であった．回収存を残すのみで，再発を認めていない．

，総細胞数 4.36×105/ml，細胞分画率 29％（44/150 ml）

考

ではマクロファージ 15.0％，好中球 15.5％，リンパ球察64.6％，好酸球 6.0％と著明にリンパ球が増多していた．

本症例は，エドキサバン内服から約 2ヶ月後に発症し含鉄マクロファージはみられなかった．洗浄液の性状・た肺障害であった．薬剤性肺障害は原因薬剤の同定とと細菌検査・細胞診からは肺胞出血・感染は否定的であっもに，臨床所見，画像所見，気管支鏡検査所見などによた．各種自己抗体検査は陰性であり，以前の胸部単純り総合的に診断を行う5）．Camus ら6）は，①薬剤性肺障害

CT にて所見がないため既存の間質性肺炎の増悪も否定の原因となる薬剤の服薬歴がある，②過去に薬剤に起因的であった．また，発症前の居住環境に関する問診内容する臨床病型の報告がある，③他の原因疾患が否定されには特記事項はなく，過敏性肺炎の可能性も否定的と考る，④薬剤の中止により病態が改善する，⑤原因となるえた．以上の検査結果と臨床経過から薬剤性肺障害と考薬剤の再投与により肺炎が増悪する，の 5 項目を診断基えた．低酸素血症の悪化がみられたため，原因と考えら準としている．本症例では，市販後調査においてエドキれたエドキサバンの中止とともに 6 月 13 日よりステロイ

サバンによる薬剤性肺障害の報告はみられること，またドパルス療法を施行し，後療法として 0.5 mg/kg/day の通常安全性の面から被疑薬の再投与が行われることはま

プレドニゾロン（prednisolone）の内服を行った．治療れであり，本例でもエドキサバンの投与は行っていな

反応性は良好であり，酸素化と CRP はステロイドパルスい．以上より，上記 5 項目中 4 項目の基準を満たすと考後に著明に改善し，胸部単純 CT も 5 日目（図 2A）にはえ，エドキサバンによる薬剤性肺障害と診断した．

すりガラス様陰影がほぼ消失し 12 日目（図 2B）には右

近年，薬剤性肺炎の報告については，抗癌薬，免疫抑下葉に網状影が残存するのみとなった．37 日目（図 2C）

制薬，抗菌薬のみならず，漢方薬やサプリメントに至るには右下葉の網状影もほぼ消失し，同日にプレドニゾロまでさまざまな薬剤での報告がみられる7）8）．そのなかンの内服を終了した．エドキサバンに対する薬剤誘発性で，新規経口抗凝固薬による薬剤性肺障害の報告が増加

リンパ球刺激試験（drug lymphocyte stimulation test：しており，長期の安全性と有用性については今後も検討

DLST）を，ステロイド投与終了後約 2ヶ月後に施行したが必要である9）．

ところ陽性［stimulation index（SI）＝230％］であった．

エドキサバンによる肺障害は，我々が検索しえた範囲

深部静脈血栓症の治療についてはワルファリンの内服をでは論文報告はない．製薬会社による市販後調査（2014

再開し，エドキサバンの再投与は行わなかった．8 月 29

年 9 月 26 日〜2015 年 6 月 7 日）では約 42,000 人が対象

日の胸部単純 CT では右下葉の陳旧性陰影のわずかな残となり，副作用として間質性肺疾患の報告は 1 件のみで

エドキサバンによる薬剤性肺障害の 1 例

表2
報告者（年） 薬剤
製薬会社3）（2014）

製薬会社4）（2015）
Tomari ら12）（2016）

年齢
性別
（歳代）

263

活性化凝固第 X 因子阻害薬による間質性肺疾患の報告3）4）12）

肺疾患の既往投薬期間 KL-6（日） （U/ml）

CT 画像所見

治療

転帰

R80

男性なし

10437

両側すりガラス様陰影，浸潤影

mPSL 1 g パルス

死亡

RRA80
8070

女性
男性
女性

なし
なし
なし

45281

2,3901,6102,224

記載なし
両側上葉優位にすりガラス様陰影，浸潤影
すりガラス様陰影，浸潤影，気管支拡張像

mPSL 30 mg
mPSL 50 mg
mPSL 1 g パルス改善改善改善A90

男性 間質性肺炎

4298

両側すりガラス様陰影，線維化

mPSL 1 g パルス死亡

AAA807080

男性
男性
男性3390266334325

両側すりガラス様陰影，線維化
両側すりガラス様陰影，線維化
両側すりガラス様陰影，線維化

mPSL 1 g パルス 改善
mPSL 0.5 g パルス 改善
mPSL 1 g パルス 死亡なし
肺気腫
肺結核

R：rivaroxaban，A：apixaban，mPSL：methylprednisolone．

あった10）．しかし，2014 年 9 月 26 日から 2016 年 3 月 25

後も症例を蓄積し臨床経過を比較することにより，活性日まで集計された，効能追加後 1 年 6ヶ月間の安全性情化凝固第 X 因子阻害薬による薬剤性肺障害の臨床像，画報については約 13 万人が対象となり，肺障害・間質性肺像所見を検討することは，早期診断に有用であると考え疾患の報告は 7 件と増加し，そのうち死亡例は 5 例でる．

あった ．間質性肺疾患の副作用を有する症例が徐々に11）増加し，死亡例もその半数以上存在している．

今回，我々はエドキサバンによる薬剤性肺障害を経験した．原因薬剤の中止とともに，早期のステロイド治療同じ活性化凝固第 X 因子阻害薬であるリバーロキサを行うことにより良好な経過を得ることができた．活性バンおよびアピキサバンによる薬剤性肺障害の症例にお化凝固第 X 因子阻害薬による薬剤性肺障害の報告はと Tomari ら の報告にお年々増加しており，重症化しステロイド投与が必要となける 8 例を検討した（表 2）．すべて 70 歳以上の高齢者る例がみられるため，エドキサバンにおいても肺障害のであり，発症までの期間は 3ヶ月以内である．KL-6 値に発生に留意し，注意深く経過観察を行う必要があると考ついては検査時期の違いがあり比較し難いが，正常範囲えられる．

いて，製薬会社による報告

3）4）

12）の例もあり発症予測の参考にするのは難しいと思われ

本論文の要旨は第 170 回日本結核病学会関東支部学会・第る．画像所見は全例で両側肺野に広範なすりガラス様陰221 回日本呼吸器学会関東地方会合同学会（2016 年 9 月，甲影・浸潤影を認めており，線維化や気管支拡張像といっ府）において発表した．

た肺構造の改変を伴った例もみられる．全例でステロイドの投与がなされており，8 例中 6 例は重症でありステロイドパルス療法を必要としていた．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

本症例も 89 歳と高齢であり，画像所見は両側肺野に広引用文献範なすりガラス様陰影を示し，ステロイドパルス療法によって良好な経過を得た．しかし，症状出現時には発熱・咳嗽の症状に対して抗菌薬投与による対応を行ったのみであり，CT による詳細な画像評価を施行していな

1）Robert P, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013;
369: 2093‑104.

かった．薬剤性肺障害を早期から考慮し画像所見を確認

2）Harry R, et al. Edoxaban versus Warfarin for the

し，この時点で薬剤中止，もしくはプレドニゾロン換算

Treatment of Symptomatic Venous Thromboembo-

で 0.5〜1 mg/kg/day の投与を行えば，ステロイドパルス療法まで行わずとも改善した可能性があった．活性化
凝固第 X 因子阻害薬による薬剤性肺障害は予後不良の経過をたどり重症化する可能性があるため，本剤投与後は少なくとも 3ヶ月間は呼吸器症状や胸部 X 線写真に注意して経過観察を行い，発熱，咳嗽などの症状が遷延している場合，積極的に CT を行うべきである．また，今lism. N Engl J Med 2013; 369: 1406‑15.
3）イグザレルト® 錠 10 mg，15 mg―適正使用についてのお願い―．大阪：バイエル株式会社．2014; 1‑3．
4）
「使用上の注意」改訂のお知らせ，経口 FXa 阻害剤
エリキュース® 錠 2.5 mg エリキュース® 錠 5 mg．東
京：ブリストル・マイヤーズ株式会社，ファイザー株式会社．2015; 1‑4.

264

日呼吸誌

6（4），20175）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

10）リクシアナ® 錠 15 mg リクシアナ® 錠 30 mg リクシ

作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．

アナ® 錠 60 mg（エドキサバン塩酸塩水和物錠）市販

2013; 6‑7.

直後調査結果のご報告．東京：第一三共株式会社．

6）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced by2015; 4‑5.
11）リクシアナ® 錠 15 mg リクシアナ® 錠 30 mg リクシ

drugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‑26.
7）杉山幸比古．薬剤性肺障害と臨床．日内会誌 2001;

アナ® 錠 60 mg（エドキサバン塩酸塩水和物錠）効能
追加後 1 年 6 か月間の安全性情報について．東京：

90: 139‑44.
8）津島健司．その他の薬剤（漢方薬，抗菌薬，抗循環第一三共株式会社．2016; 4‑13.
12）Tomari S, et al. Development of Interstitial Lung

器病薬など）による肺障害．医のあゆみ 2014; 248:

Disease after Initiation of Apixaban Anticoagula-114‑8.
9）田中耕太郎，他．NOAC の登場によって変化してきtion Therapy. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25:
1767‑9.

た心原性脳塞栓症の治療現場．脳循環代謝 2015; 26:
57‑62.

Abstract

A case of drug-induced pneumonia caused by edoxaban
Makoto Kawaguchi a, Seishi Higashi a, Keiko Kobayashi a, Osamu Saigusa a,Akihiko Tokura a and Yoshihiro Miyashita b
Department of Internal Medicine, Hokuto City Shiokawa Hospital
Division of Respiratory Medicine, Yamanashi Prefectural Central Hospitalab

An 89-year-old woman had been prescribed oral warfarin for deep venous thrombosis. After an episode ofcerebral hemorrhage, the warfarin was changed to oral edoxaban in consideration of the bleeding risk, and physical rehabilitation was continued in hospital. Two months later, she presented with a low-grade fever and oxygen
desaturation. Her chest X-ray film and high-resolution CT revealed nonsegmental ground-glass opacities and theincrease of lymphocyte count was shown in bronchoalveolar lavage fluid. Based on these findings, we diagnosed
drug-induced pneumonia caused by edoxaban. Her respiratory condition and ground-glass opacities on CT improved with steroid pulse therapy. Although edoxaban-induced pneumonia has not been previously reported thepossibility of drug-induced lung injury by edoxaban must be kept in mind.