日呼吸誌●症10（2），2021

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例

ニボルマブ投与後に微小変化型ネフローゼ症候群を発症した悪性胸膜中皮腫の 1 例
石田真樹

鈴本潤

坂口才

田宮暢代

土谷美知子

長坂行雄

要旨：72 歳男性．検診で左胸水を指摘された．左胸膜結節の生検で悪性胸膜中皮腫 cT4N2M0 Stage Ⅳと診断した．シスプラチン（cisplatin：CDDP），ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）を 2 コース投与後に左胸膜結節は増大しニボルマブ（nivolumab）に変更した．ニボルマブ投与前は少量の蛋白尿を認めたが血清アルブミン値は正常であった．3 コースの投与終了時より尿の泡立ちに気づき，蛋白尿の悪化と血清アルブミン値低下を認め腎生検を行った．糸球体に細胞増殖，膜性変化，半月体形成はなく，微小変化型ネフローゼ症候群と診断しステロイドを開始した．ニボルマブ投与後にネフローゼ症候群を発症したことより，免疫関連有害事象と考えられた．
キーワード：悪性胸膜中皮腫，ニボルマブ，微小変化型ネフローゼ症候群，免疫関連有害事象
Malignant pleural mesothelioma, Nivolumab, Minimal change nephrotic syndrome,
Immune-related adverse effect (irAE)

緒言

左胸膜結節の CT ガイド下生検と PET-CT で，上皮型の悪性胸膜中皮腫 T4（縦隔臓器浸潤）N2（同側内胸リ

免疫チェックポイント阻害薬の使用によりネフローゼンパ節転移）M0 Stage Ⅳ（Fig. 2）と診断した．同年 11症候群を発症した報告は少ない．今回，悪性胸膜中皮腫

月よりシスプラチン（cisplatin：CDDP）60 mg/m2，ペに対してニボルマブ（nivolumab）投与後も蛋白尿が持メトレキセド（pemetrexed：PEM）500 mg/m2 を導入し続し，尿細管間質に CD8 優位のリンパ球浸潤を伴う微小たが，2 コース後に左胸膜結節は増大し progressive dis-変化型ネフローゼ症候群を発症した 1 例を経験したのでease となった（Fig. 1C, D）．2 次治療として 20XX＋1 年
1 月にニボルマブを導入した．ニボルマブ投与前に少量報告する．

症

例の蛋白尿を認めたが血清アルブミン値は正常であった．
ニボルマブの 3 コース投与終了時より尿の泡立ちを自覚

患者：72 歳，男性．

した．尿蛋白定性（4＋）を認めネフローゼ症候群の疑い

主訴：尿の泡立ち．

で入院とした．

既往歴：高血圧症．
生活歴：喫煙20 本/日×22 年．

入院時現症：体温 37.0℃，血圧 99/55 mmHg，脈拍 81，意識回/分・整，呼吸数 16 回/分，SpO2 99％（室内気）

職業歴：塗装業務（約 10 年間のアスベスト曝露歴あり）．

清明．顔面浮腫なし．心音整，心雑音なし．呼吸音は左現病歴：20XX 年 9 月に検診で左胸水を指摘され当科肺底部で低下．腹部に異常なし．両側下腿に圧痕性浮腫を受診した．胸部単純 X 線検査で少量の左胸水と胸膜直下に複数の結節影（Fig. 1A），胸部造影 CT で左胸膜肥あり．
検査所見（Table 1）：シスプラチン，ペメトレキセド

厚，左肺動脈・左胸骨傍リンパ節の腫大を認めた（Fig.

投与前は低アルブミン血症と軽度の蛋白尿を認めた1B）．

（Table 1A）．ニボルマブ 3 コース投与終了後にも低アルブミン血症と蛋白尿あり．補体の低下はない．尿蛋白選

連絡先：石田 真樹〒 607‒8062 京都府京都市山科区音羽珍事町 2
洛和会音羽病院呼吸器内科（E-mail: rakuwa116132@gmail.com）（Received 15 Jul 2020/Accepted 16 Nov 2020）

択性指数は 0.013 と高選択性であった（Table 1B）．ニボ
ルマブの投与後に腎機能の低下を認めた．
画像所見（Fig. 1E, F）：胸部造影 CTで左胸膜肥厚，複数の胸膜結節あり，胸膜結節はニボルマブ投与後に縮小した．左胸水貯留あり．

122

日呼吸誌

AC

B

10（2），2021

EDF

Fig. 1 Clinical course. (A, B) Chest radiograph and contrast-enhanced CT showed a left pleural nodule (B: arrow) and aleft pleural eﬀusion at the initial diagnosis. (C, D) After two courses of CDDP and PEM, contrast-enhanced CT showed
an increase in size of the pleural nodule (D: arrow). We changed the regimen to nivolumab. (E, F) After three courses ofnivolumab, contrast-enhanced CT showed a reduction of the left pleural nodule despite an increase of pleural eﬀusion (F:arrow). CDDP: cisplatin, PEM: pemetrexed.

AFig. 2

BCDEPET-CT. (A-E) The tumor involves a mediastinal organ and is unresectable.

入院後経過：蛋白尿が持続し低アルブミン血症があっteria for Adverse Events Version 5.0 Grade 3）と診断したため，ネフローゼ症候群（Common Terminology Cri-た．高選択性の蛋白尿を呈したため微小変化型ネフロー

ニボルマブでネフローゼを発症した悪性胸膜中皮腫

Table 1123

Laboratory dataA. Before administration of CDDP/PEMHematology
WBCNeutroLympEos
Hb
MCV
Plt

4,200 /μL
68.7 %
21.4 %
1.4 %
14.4 g/dL
93.9 fL
23.3×104 /μL

Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
BUN
Cre
eGFR
LDL-cho
NaKCl

7.7 g/dL
3.9 g/dL
0.5 mg/dL
21 U/L
17.9 mg/dL
0.79 mg/dL
74 mL/min/1.73 m2
70 mg/dL
139 mmol/L
3.9 mmol/L
102 mmol/L

Urine
Qualitative
Protein
Glucose（1＋）（−）

CDDP: cisplatin, PEM: pemetrexed.
B. On admission
Hematology
WBC
Neutro
Lymp
Eos
Hb
MCV
Plt
OthersC3C4IgG

4,300 /μL
72.8 %
16.2 %
0.9 %
10.3 g/dL
96.8 fL
24.2×104 /μL
165 mg/dL
41 mg/dL
2,481 mg/dL

Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
BUN
Cre
eGFR
T-cho
LDL-cho
NaKCl

6.9 g/dL
2.5 g/dL
0.5 mg/dL
31 U/L
18.9 mg/dL
1.07 mg/dL
54 mL/min/1.73 m2
239 mg/dL
81 mg/dL
139 mmol/L
3.9 mmol/L
102 mmol/L

Urine
Qualitative
Protein
GlucoseSediment
RBC

（4＋）
（−）
1‒4 /HPF

Protein quantiﬁcation（partial urine）

877.8 mg/dL

UN（urine）
366 mg/dL
Na（urine）
78 mg/dL
IgG selectivity index
0.013
3,400 μg/L
β2 microglobulin
NAG
56.6 U/L
Cr（urine）
89.3 mg/dL
Protein/Cre ratio
0.1000.003
β2 microglobulin/Cre ratio
Urine collection
Urine volume1,567 mL/day
Urine protein content
10.02 g/day

NAG: N-acetyl- β -D-glucosaminidase.

ゼ症候群を疑った．第 2 病日に右腎生検を行い糸球体に細胞増殖や膜性変化，半月体形成のない微小変化型ネフ考察

ローゼ症候群と診断した（Fig. 3A）． 蛍光抗体法では悪性胸膜中皮腫に対するニボルマブ投与後の irAEの発IgM 沈着をメサンギウム領域に認め（Fig. 3B），電子顕症割合は 76％（26/34 人）で上気道炎や体重減少が多い2）．

微鏡ではびまん性に足突起の癒合を認めた（Fig. 3C）．尿急性腎障害の割合は別の報告では 4％（1/26 人）と少な

細管間質に CD8 優位のリンパ球浸潤がある（Fig. 3D-F）い3）．本例では蛋白尿 3.5 g/日以上が持続し低アルブミン

間質性腎炎で，既報 と同様に細胞障害型の炎症反応の血症，急性腎障害，浮腫を生じて尿蛋白選択性指数 0.013

関与がありニボルマブによる免疫関連有害事象（immune-と選択性の高い蛋白尿を呈したが，腎生検で糸球体に細related adverse eﬀect：irAE）が示唆された．ネフロー胞増殖や膜性変化，半月体形成を認めず，尿細管間質にゼ症候群に対してプレドニゾロン（prednisolone）50 mg/リンパ球浸潤があったため，微小変化型ネフローゼ症候日の内服を開始した．2 週間後より下腿浮腫は改善し，1群および急性間質性腎炎と診断した．

1）

日尿蛋白定量も減少した．高血圧症の悪化や体重増加はニボルマブを悪性黒色腫に投与し微小変化型ネフロー認めなかった．現在はニボルマブを中止して経過観察中

ゼ症候群を発症した報告はあるが，ニボルマブを悪性胸である．

膜中皮腫に投与して微小変化型ネフローゼを発症した報告は少ない4）．また悪性腫瘍に関連した微小変化型ネフ

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日呼吸誌

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PAS staining (A)IgM (B)

Electron microscope (C)HE staining (D)CD4 (E)

CD8 (F)

Fig. 3 Pathological ﬁndings. The glomeruli did not show remarkable changes on PAS staining (A). We found IgM deposits in the intraglomerular mesangial area (B) and diﬀuse foot process adhesions with the electron microscope (C). Thereis a lymphocytic inﬁltrate around the tubules (D), and immunostaining revealed CD8 dominated lymphocyte inﬁltrationin the tubular interstitium (E, F). PAS staining: periodic acid-Schiﬀ staining, HE staining: hematoxylin-eosin staining.

ローゼ症候群はホジキンリンパ腫での報告が多く5），悪性ab）， イ ピ リ ム マ ブ（ipilimumab）， カムレリズマブ

胸膜中皮腫に関連した微小変化型ネフローゼ症候群の報（camrelizumab）およびニボルマブが使用されていた．

告はあるが少ない6）7）．本例は悪性胸膜中皮腫の診断時に全例でプレドニゾロンによる治療が行われ，免疫チェッはネフローゼ症候群の発症は認めなかった．またネフクポイント阻害薬の再投与が行われた症例もあった．本ローゼ症候群を生じる非ステロイド性抗炎症薬の内服歴例でも同様に，ニボルマブを中止し腎生検翌日より微小はなく，それ以外に薬剤の内服歴も認めなかった．一次変化型ネフローゼ症候群と急性間質性腎炎に対してプレ治療として用いたペメトレキセドにより微小変化型ネフ

ドニゾロン 50 mg/日の治療を行った．プレドニゾロンにローゼ症候群を発症した報告はある8）が，ペメトレキセ

よる治療開始約 2 週間後より 1 日尿蛋白定量は減少，腎ド投与 3 ヶ月後でのニボルマブ投与前の血清クレアチニ機能障害は改善しステロイドによる治療効果を認めた．

ン値は 0.75 mg/dLと腎機能低下は認めず，蛋白尿や血清20XX＋1 年 2 月の胸部造影 CT では，胸膜結節の縮小

アルブミン値の低下はなかったためペメトレキセドによを認めているが胸水は増加している．胸腔穿刺は施行しる影響はないと考えた．ニボルマブ 3 コース投与終了後ていないがニボルマブを休薬し，微小変化型ネフローゼから低アルブミン血症と蛋白尿，急性腎障害を認めた経症候群に対してステロイド，利尿薬を開始したところ，過から，irAEとしての腎病変のなかで最も多い急性間質胸水の減少を認めたことからネフローゼ症候群による胸性腎炎だけでなく微小変化型ネフローゼ症候群も発症し水が原因と考えている．

たと考えた．

免疫チェックポイント阻害薬の使用後に irAEを発症し免疫チェックポイント阻害薬使用後に微小変化型ネフ

た症例では，発症しなかった症例と比較して無増悪生存をまとめた（Table 2）．

期間，全生存期間が改善したという報告がある12）．本例

ホジキンリンパ腫や悪性黒色腫での報告が多く，免疫も現在ニボルマブを中止しているが休薬 3 ヶ月後でも悪チェックポイント阻害薬投与後 18 日〜18 ヶ月で微小変化を認めずネフローゼ症候群は不完全寛解Ⅱ型に至っ化型ネフローゼ症候群を発症している．免疫チェックポた．ニボルマブの休薬，プレドニゾロンによる加療で，イント阻害薬としてはペムブロリズマブ（pembrolizum-

尿中 β2 microglobulin（β2MG）は治療開始後約 3 ヶ月後にローゼ症候群を発症した報告

9）〜11）

ニボルマブでネフローゼを発症した悪性胸膜中皮腫

Table 2125

Cases of MCNS after immune checkpoint inhibitor treatment

Immune checkpoint
inhibitor

DiseaseAge/Sex

Symptom

Days to onset

Treatment
after MCNS

Reference

pembrolizumab

malignantmelanoma

68/M

weight gain

18 daysnivolumab
ipilimumab

9pembrolizumab

Hodgkinlymphoma

43/M

edema

28 daysnone

10

ipilimumab

malignantmelanoma

45/M

edema

18 months

ipilimumab

10

camrelizumab

Hodgkinlymphoma

40/M

edema

30 daysnone

11nivolumab

malignantmesothelioma72/M

froth inthe urine

42 daysnone

present case

MCNS: minimal change nephrotic syndrome.

は正常化した．ネフローゼ症候群のコントロールが得ら

4）小野薬品工業．オプジーボ .jp 安全性・適正使用情報．

れ悪性胸膜中皮腫の進行を認める場合に，ニボルマブのhttps://www.opdivo.jp/basic-info/report/（ac-再投与を行う方針としている．悪性胸膜中皮腫においても，免疫チェックポイント阻害薬を使用し浮腫や蛋白尿が出現した場合は，irAEとしての急性間質性腎炎および微小変化型ネフローゼ症候群の発症を考える必要がある．
謝辞：最後に，腎生検を施行していただいた当院腎臓内科の石原仁毅先生，また病理診断をしていただいた当院病理診断科の安井寛先生に謝辞を申し上げます．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

cessed on December 7, 2020）
5）Glassock RJ. Secondary minimal change disease.
Nephrol Dial Transplant 2003; 18 (Suppl 6): vi52‒8.
6）Schroeter NJ, et al. Minimal-change nephrotic syndrome associated with malignant mesothelioma.
Arch Intern Med 1986; 146: 1834‒6.
7）Yildiz H, et al. Minimal change disease associatedwith malignant pleural mesothelioma: case reportand review of the literature. BMJ Case Rep 2016;
2016: bcr2016217958.
8）松原

引用文献
1）Cortazar FB, et al. Clinicopathological features ofacute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016; 90: 638‒47.
2）Okada M, et al. Clinical efficacy and safety ofnivolumab: results of a multicenter, open-label, singlearm, Japanese phase II study in malignant pleuralmesothelioma (MERIT). Clin Cancer Res 2019; 25:5485‒92.

3）Quispel-Janssen J, et al. Programmed death 1 blockade with nivolumab in patients with recurrent malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2018;
13: 1569‒76.

雄， 他． 抗がん薬と急性腎障害． 日内会誌

2018；107：865‒71．

9）Glutsch V, et al. Response to combined ipilimumaband nivolumab after development of a nephrotic
syndrome related to PD-1 monotherapy. J Immunother Cancer 2019; 7: 181.
10）Kitchlu A, et al. Nephrotic syndrome with cancer
immunotherapies: a report of 2 cases. Am J Kidney
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11）Gao B, et al. Minimal change disease associatedwith anti-PD1 immunotherapy: a case report. BMC
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12）Maillet D, et al. Association between immune-related
adverse events and long-term survival outcomes inpatients treated with immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer 2020; 132: 61‒70.

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日呼吸誌10（2），2021

Abstract

A case of minimal change nephrotic syndrome after
nivolumab treatment for malignant pleural mesothelioma
Masaki Ishida, Jun Suzumoto, Chikara Sakaguchi,
Nobuyo Tamiya, Michiko Tsuchiya and Yukio Nagasaka
Department of Pulmonary Medicine, Rakuwakai Otowa Hospital

A 72-year-old male was referred to us ﬁve months ago as his medical check had disclosed asymptomatic left
pleural eﬀusion. A contrast-enhanced chest computed tomography (CT) revealed multiple pleural nodules withpleural eﬀusion in his left chest. A diagnosis of malignant pleural mesothelioma of epithelioid type, cT4N2M0
Stage IV was made by a biopsy of the left pleural nodule. After two courses of cisplatin and pemetrexed, the left
pleural nodule enlarged, and he was treated by nivolumab two months after. At the end of three courses of treatment, the patient noted froth in his urine. Laboratory examination showed proteinuria and decrease of plasma albumin. There was a little proteinuria before nivolumab administration and the serum albumin level had beennormal. A renal biopsy showed no glomerular cell proliferation, no membranous changes, and no semilunar formation but CD8 dominant lymphocyte inﬁltration in the tubular interstitium. We diagnosed him as a case of minimal change nephrotic syndrome after nivolumab treatment. No progress of the tumor was observed threemonths after discontinuation of nivolumab treatment. Nephrotic syndrome in this patient was considered an immune-related adverse eﬀect (irAE). Nephrotic syndrome as an irAE is a rare complication of treatment with immune checkpoint inhibitors, especially nivolumab. It has been reported only once in the treatment of malignantmelanoma.