326

日呼吸誌●症5（6），2016

例

初期悪化を繰り返した結核性髄膜炎・粟粒結核の 1 例―脳 MRI と胸部 CT の対比―
平澤康孝ａ,ｂ

寺田二郎ａ

山田嘉仁ｂ

佐々木結花ｃ河野千代子ｂ
巽浩一郎ａ

要旨：症例は 53 歳，男性．発熱，頭痛，左上下肢感覚鈍麻を認め，当院へ搬送された．胸部単純 CT で肺野びまん性小粒状影を認め，胃液・髄液・尿検体の結核菌 PCR 陽性が判明し，粟粒結核・結核性髄膜炎と診断された．抗結核薬開始後，胸部画像所見・症状ともに改善していたが，33 病日に痙攣が出現した．髄液，脳 MRI 所見から結核性髄膜炎初期悪化と診断し，脳室ドレナージとステロイド療法が開始された．症状は消失し，胸部画像所見はさらに改善を認めたが，ステロイド減量中の 75 病日に意識障害が出現．同様の検査結果が得られ，2 回目の初期悪化と診断された．
キーワード：結核性髄膜炎，初期悪化，粟粒結核
Tuberculous meningitis, Paradoxical reaction, Miliary tuberculosis

緒

繰り返した理由についての文献的考察を含めて報告する．

言

結核性髄膜炎は，血行性に散布された結核菌により髄症例

膜病変が形成され，意識障害や痙攣などをきたす重篤な患者：53 歳，男性，会社員．

肺外結核である．一方，結核治療中に症状や画像所見が主訴：発熱，頭痛，左上下肢感覚鈍麻．

増悪する初期悪化（paradoxical reaction，paradoxical

既往歴・家族歴：特記事項なし．

worsening）は，結核菌に対する過剰な免疫反応として嗜好：never smoker，飲酒習慣なし．

広く認知されており（発現頻度 1〜33％），比較的まれな

現病歴：来院 1ヶ月前より発熱（max 39.0℃）と頭痛病類である結核性髄膜炎においても発現する ．しかしを認め，市販薬を服薬していたが症状は改善せず．その結核診療に主に携わる呼吸器内科医にとって，結核に伴後，突然の左下肢感覚異常が出現したため，当院（東京う肺病変の改善にもかかわらず中枢神経症状が出現ある都）に救急搬送され同日当科入院となった．

1）2）

いは悪化した場合，治療失敗による結核性髄膜炎の悪化，

入 院 時 現 症： 身 長 167 cm， 体 重 55 kg， 意 識 清 明

他の中枢神経系疾患の合併，薬剤アレルギーなどを，初Glasgow Coma Scale（GCS）4-5-6，体温 39.1℃，血圧期悪化と鑑別するのは容易ではない．

113/91 mmHg，脈拍 109 回/min，呼吸数 20 回/min，経今回我々は，粟粒結核に伴う肺病変の改善にもかかわ，呼吸皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）99％（室内気下）らず，初期悪化を繰り返した結核性髄膜炎の 1 例を経験

音清，心音純，項部硬直あり，左上肢・右顔面ミオクローした．髄液検査に加え，脳・脊髄 MRI 画像所見の経時変ヌスあり，左上下肢触覚低下，左アキレス腱反射亢進，化がその診断に有用であった．画像の経時的変化を中心

徒手筋力検査異常所見なし．に，臓器別の初期悪化発現様式の相違および初期悪化を検査所見（表 1）：喀痰・血液検体の一般細菌培養，抗酸菌塗抹・培養検査はいずれも陰性であったが，胃液・尿連絡先：寺田 二郎〒260‑8670 千葉県千葉市中央区亥鼻 1‑8‑1ａ

千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学ｂｃ

JR 東京総合病院呼吸器内科

結核予防会複十字病院呼吸器内科（E-mail: jirotera@chiba-u.jp）（Received 15 Apr 2016/Accepted 20 Jun 2016）

検体の結核菌ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）
・抗酸菌培養が陽性（8 週）で結核菌が同定された（薬剤耐性なし）．髄液検査では一般細菌培養，抗酸菌塗抹・培養，墨汁染色はいずれも陰性であったが，結核菌 PCR が陽性であった．
色調は黄色，検査施行時間による測定項目の制限はあったが，細胞数 1,216/μl（好中球 87％，リンパ球 13％）と増加，糖 11 mg/dl（血糖値 104 mg/dl）と低下を認めた．

初期悪化を繰り返した結核性髄膜炎

表1血算WBC
NeutMonBasLym
RBC
HbHt
MCV
Plt
尿一般
Protein
GlucoseBlood
Ketone6,700/mm388％
5％1％
6％
480×104/mm3
13.4 g/dl
40.9％
85.3 fl43.9×104/mm3

（±）
（＋）
（−）
（−）

327

入院時検査結果

生化学
AST
ALT
ALP
LDH
γ - GTP
CPK
T.Bil
Glu
BUN
Cr
NaK
Cl
Ca
TPAlb
HbA1c（JDS）
CRP
HCV AbHBs AgTPHA
RPR
HIV AbHTLV-1 Ab

29 IU/L
28 IU/L
340 IU/L
283 IU/L
190 IU/L
47 IU/L1.0 mg/dl
104 mg/dl
9.5 mg/dl
0.82 mg/dl
128 mEq/L
4.4 mEq/L
89 mEq/L
8.3 mg/ml
6.2 g/dl
2.9 g/dl
6.4％
2.53 mg/dl
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

胸部単純 CT（図 1）：胸膜直下に及ぶ全肺野ランダムに分布するびまん性小粒状影を認めた．

培養検査
喀痰抗酸菌塗抹/培養（−），結核菌 PCR（−）
胃液抗酸菌塗抹（−）
抗酸菌培養（＋）/結核菌 PCR（＋），薬剤耐性（−）
尿抗酸菌塗抹（−）
抗酸菌培養（＋）/結核菌 PCR（＋），薬剤耐性（−）
髄液
抗酸菌塗抹/培養（−）
結核菌 PCR（＋）
血液抗酸菌塗抹/培養（−），結核菌 PCR（−）
髄液検査
色調
初圧細胞数NeutLym糖
ADA
墨汁染色

黄色140 mmH2O
1,216/μl
87％
13％
11 mg/dl
17.8 U/L（−）

脊髄造影 MRI を施行したところ，脳底部および脊髄髄膜に異常造影効果を認めた（図 1）．一方，胸部単純 CT で

頭部単純 CT：明らかな異常を認めなかった．

は肺野びまん性陰影は改善を認めた（図 1）．以上より，

脳造影 MRI（図 1）：脳底部髄膜の明らかな異常造影効

結核性髄膜炎初期悪化と診断され，抗結核薬は継続し，果を認めなかった．拡散強調画像では右視床に拡散低下

水頭症合併に対して緊急脳室ドレナージ術，同日よりデ領域を認めた．
脳 MR angiography：右前交通動脈，右後交通動脈の狭窄を認めた．

キサメタゾン（dexamethasone：DEX）16 mg/日による全身ステロイド投与が開始された（量と種類は British
Infection Society ガイドライン3）を参考）．その後症状は入院後経過：上記検査結果より，粟粒結核および結核すみやかに消失し，入院 48 病日にドレナージチューブが性髄膜炎と診断し，イソニアジド（isoniazid：INH）250抜去された．入院 60 病日には脳造影 MRI 上脳底部の異mg/日，リファンピシン（rifampicin：RFP）450 mg/日，常造影効果の減弱を認め，髄膜炎の改善傾向が示唆されエタンブトール（ethambutol：EB）750 mg/日，ピラジた（図 1）．しかし DEX 漸減中（4 mg/日）の入院 75 病

ナミド（pyrazinamide：PZA）1.2 g/日による多剤併用日に，再度意識状態が悪化（GCS 1-1-4）した．髄液再検療法（HREZ）が開始された．入院 9 病日より解熱し，ミ査では，抗酸菌塗抹・培養検査，結核菌 PCR はいずれもオクローヌスは消失した．しかし，入院 33 病日に突然強陰性で，細胞数 152/μl，蛋白 121.8 mg/dl，糖 72 mg/dl直性痙攣が出現し，緊急頭部単純 CT で脳室の拡大を認であった．造影 MRI 再検では，脳底部および脊髄周囲のめ水頭症と診断された．結核性髄膜炎再燃が疑われ，髄異常造影効果の増強を認めた（図 1）．以上より 2 回目の液検査が行われたが抗酸菌塗抹・培養，結核菌 PCR はす

初期悪化と診断され，DEX を 16 mg/日（初回投与量）べて陰性であり，髄液中細胞数 18/μl，蛋白 66.3 mg/dl，へ増量のうえ，水頭症に対する脳室ドレナージが再度施

糖 102 mg/dl と，入院時と比較して結核菌の活動性低下行された（脳室−腹腔シャント造設）．その後入院 77 病が示唆された．初期悪化や他疾患合併が疑われ，脳・全日には GCS 4-4-5 に回復し，DEX を 4 週ごとに 1 mg ず

328

日呼吸誌5（6），2016

図 1 胸部単純 CT・造影 MRI の推移．胸部（上段），脳（中段）全脊髄（下段）ガドリニウム造影 T1
強調画像．肺野にランダムに分布する小粒状影は，経時的に改善を認めた．一方，脳底部および全脊髄髄膜の造影効果の増強は，1 回目初期悪化時に認められたが一時改善を認めた（矢印）．しかし 2 回目初期悪化時には同様の所見を認めた（矢印）．1〜5 日目：診断時・治療開始後，33 日目：1 回目初期悪化，60 日目：初期悪化改善時，75 日目：2 回目初期悪化，156 日目：初期悪化改善時．PR：初期悪化．

つ減量した結果，脳神経症状の悪化および再燃はなく経いる4）．近年，この結核性髄膜炎の初期悪化について，決過した．胸部単純 CT 所見は，入院後一貫して改善を認してまれでないこと，病型や画像所見の多様性（髄膜・めていた（図 1）．最終的には，計 12ヶ月の抗結核薬治療

軟膜の造影増強，水頭症，脳血管狭窄，微小脳梗塞所見，（2HREZ/10HR）終了後も神経症状の改善と悪化を繰り

結核腫合併など），他病態との鑑別が容易でないことな返したため，抗結核薬と 2 mg/日の DEX による加療をどの注意喚起がなされている2）5）．本症例は，粟粒結核，継続し，入院 749 病日にリハビリテーション目的に他院

結核性髄膜炎を発症し，結核治療開始後に 2 回の脳神経へ転院となった．

症状悪化を認めたが，①治療開始後の服薬アドヒアラン

考察スが保たれていたこと，②抗結核薬剤耐性を認めなかったこと，③髄液検査結果にて結核菌の増殖を疑う所見が我が国における 2014 年新規結核登録患者のうち，結核なかったこと，④胸部画像所見が改善傾向であったこと性髄膜炎は約 0.9％（184 例/19,615 例）と比較的まれななどから結核菌に対する治療失敗は否定的であり，脳造病類であるが，関連死亡（2013 年）は 20 例報告されて

影 MRI にて結核性髄膜炎に特徴的な脳底部髄膜の異常

初期悪化を繰り返した結核性髄膜炎

329

造影効果を認めたことから初期悪化と診断した．過去にがステロイド服薬中であったと報告されており．その髄膜炎の初期悪化と肺野の所見を経時的に検討した報告

17 名のうち 6 名が死亡，3 名が神経後遺症を残している．

は少なく，髄液検査とともに画像的に複数回評価しえた

その 9 名のうちで 5 名が複数回の初期悪化による脳血管点が本報告の特徴といえる．

障害により重度の神経障害が生じたと推察されており，肺結核治療中の初期悪化の発症機序として，急激に死

本症例のような胸部・頭部画像の経時変化の詳細は示さ

滅した大量の結核菌の菌体成分に対する局所の遅延型免れていないが，経過に類似する点も多い．以上より，発疫反応や細胞性免疫の調節異常が推定されている ．近症時および治療後経過も含めて本症例の 2 回目の増悪は，年は，抗 TNFα 製剤などの生物学的製剤使用中の結核発初期悪化によるものと考えた．最終的にはステロイド療症患者に対する同薬剤中止後 ，および AIDS 合併結核患法が効果を示したことからも，結核性髄膜炎および結核者の highly active antiretroviral therapy（HAART）療性髄膜炎初期悪化に対してステロイドを適切に使用する法後の免疫再構築症候群に関連した初期悪化7）8）についてことの重要性が改めて示された．また結核症の初期悪化の知見が集積されつつあり，菌体量と免疫反応の強弱が，を生じる一般的なリスクとして，高菌体量13），診断時のその発症に関与するとの機序が提唱されている2）．した髄液における結核菌培養陽性結核性髄膜炎14），結核診断

がって，本症例において肺病変の改善にもかかわらず，時の末梢血リンパ球数の低値などが報告されている15）．

髄膜においてのみ初期悪化を生じた理由として，肺と脳本症例では，髄液中の培養は陰性であったが，結核菌内の菌体量の違い，さらには部位別の免疫反応の違いがPCR が陽性であり，さらに尿検体にて結核菌培養が陽性関与していると考えられる．Cheng らがレビューした過であったことから高菌体量であったと推測された．また

去の初期悪化 122 病変では，中枢神経系結核の初期悪化

診断時の末梢リンパ球数が低値であったことも，本症例が多かったこと，治療開始から発症までの期間が他の病で初期悪化を繰り返したリスクとなっていた可能性が考変部よりも明らかに長いこと（63 日）が示されている ．

えられた．

2）

6）

1）

その理由としては，①血液‒脳関門による抗結核薬の髄結核性髄膜炎はまれな疾患ではあるが，重篤な後遺症

腔内移行性の低下，②浮腫に伴う局所の血流障害，③臓を残し死に至ることもある肺外結核の一つである．本症

器ごとの菌体量の相違などが考察されている．本症例で例のように他病変が改善していても中枢神経症状が悪化は胸部画像所見（改善）と中枢神経画像所見（悪化）にした場合は，鑑別診断に結核性髄膜炎の初期悪化を念頭明らかな乖離が認められ，初期悪化の発現は病変部位にに置く必要があると考えられた．

よって異なりうること，特に中枢神経系の病変部の初期悪化には注意が必要であることを再認識させられた．
結核性髄膜炎に対するステロイド使用については肯定

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

的な報告が蓄積され ，現在は神経学的および生命予後
9）

引用文献の改善，初期悪化予防の観点からその使用が推奨されている（本症例は 2011 年診断）2）10）．また初期悪化が生じた
場合も，種類や用量・期間に関しては差違があるものの使用が推奨されている2）．初期悪化を繰り返した結核性髄膜炎は，文献上で数例あるが，ステロイド減量中に悪1）Cheng VC, et al. Clinical spectrum of paradoxical
deterioration during antituberculosis therapy in
non-HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 803‑9.

．したがって，本症例の 1 回目の初期

2）Garg RK, et al. Paradoxical reaction in HIV nega-

悪化に関しては結核性髄膜炎治療開始時にステロイドがtive tuberculous meningitis. J Neurol Sci 2014; 340:化する例が多い11）12）投与されていなかったこと，2 回目の初期悪化に関しては既報と同様にステロイド減量が早かったことが一因であると考えられた．ステロイド減量中の悪化が初期悪化と判定されるかどうかについては議論の余地がある．しかし現時点における初期悪化は「①抗結核薬投与により臨床症状がいったん改善した患者の既存の結核病変が悪化もしくは新規結核病変が出現する現象で，②治療の失敗，薬剤耐性，薬剤による有害事象，他の感染などによる悪化が除外できるもの」という定義が用いられてお26‑36.
3）Thwaites G, et al. British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. J Infect 2009; 59: 167‑87.
4）結核予防会結核研究所疫学情報センター．性・年齢
階級別，登録時結核病類別罹患数，結核病類別死亡数及び死亡率の年次推移．結核の統計 2014.
http://www.jata.or.jp/rit/ekigaku/toukei/pertinent̲material/り2）5），本症例の増悪もこの定義に含まれる．また 2016 年

5）Tai ML, et al. Paradoxical manifestation is commonの結核性髄膜炎の初期悪化 23 例の報告5）では，17/23 例

in HIV-negative tuberculous meningitis. Medicine

330

日呼吸誌

5（6），20162016; 95: e1997.

ド剤の減量による増悪をくりかえした結核性髄膜炎6）Tanaka T, et al. Central nervous system manifesta-の 1 例．臨神経 2000; 40: 1018‑22.

tions of tuberculosis-associated immune reconstitu-12）Lees AJ, et al. Cerebral tuberculomas developingtion inflammatory syndrome during adalimumab

during treatment of tuberculous meningitis. Lancet

therapy: a case report and review of the literature.

1980; 1: 1208‑11.
13）Bonnet M, et al. Incidence of paradoxical tuberculo-Intern Med 2015; 54: 847‑51.
7）Lawn SD, et al. Immune reconstitution disease asso-

sis-associated immune reconstitution inﬂammatory

ciated with mycobacterial infections in HIV-infect-

syndrome and impact on patient outcome. PLoS

ed individuals receiving antiretrovirals. Lancet In-One 2013; 8: e84585.
14）Marais S, et al. Frequency, severity, and prediction

fect Dis 2005; 5: 361‑73.
8）Pepper DJ, et al. Neurologic manifestations of para-of tuberculous meningitis immune reconstitution

doxical tuberculosis-associated immune reconstitu-inflammatory syndrome. Clin Infect Dis 2013; 56:

tion inﬂammatory syndrome: a case series. Clin In-450‑60.
15）Cheng SL, et al. Paradoxical response during anti-

fect Dis 2009; 48: e96‑107.
9）Thwaites GE, et al. Dexamethasone for the treat-

tuberculosis treatment in HIV-negative patientsment of tuberculous meningitis in adolescents andwith pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lungadults. New Engl J Med 2004; 351: 1741‑51.

Dis 2007; 11: 1290‑5.

10）日本結核病学会．結核診療ガイドライン

改訂第 3版．2015; 90.
11）三好安，他．抗結核剤使用下で副腎皮質ステロイ

Abstract

A case of repeated paradoxical reactions in tuberculous meningitis with miliary tuberculosis:
Comparisons between the brain MRI and chest CT findingsaYasutaka Hirasawaa,b, Jiro Terada a, Chiyoko Kono b,
Yoshihito Yamada b, Yuka Sasaki c and Koichiro Tatsumi a

Department of Respirology, Graduate School of Medicine, Chiba Universityb
Department of Respiratory Medicine, JR Tokyo General HospitalcFukujuji Hospital, Japan Anti-Tuberculosis AssociationA 53-year-old man who presented with a fever, headache, and a left leg disturbance was admitted to our hospital. A diagnosis of miliary tuberculosis and tuberculous meningitis was made according to the findings of achest CT scan, brain MRI, cerebrospinal fluid test, and the bacterial culture results of each specimen. Antituberculous therapy（HREZ）was started, and thereafter his symptoms and chest CT images gradually improved.
However, on day 33 he had a convulsion. Brain CT and gadolinium-enhanced MRI revealed hydrocephalus andabnormally enhanced areas on the meninges at the base of the brain. He was subsequently diagnosed to have aparadoxical reaction to the tuberculous meningitis because the pulmonary lesions of miliary tuberculosis weresuccessfully improving, and no evidence of any recurrence of tuberculous meningitis was observed. Steroid therapy and ventricular drainage was thus started, and his symptoms thereafter gradually improved. However, on
day 75 he experienced a disturbance of consciousness and repeated hydrocephalus. Because brain MRI showed
the same abnormal findings as those seen after the first paradoxical reaction, a second paradoxical reaction wasthus diagnosed.