私がブランダイス大学に在籍した頃は、Michael もがいてどのような研究をしているのか、案外知らない

Jeff も忙しく、残念ながらバスケットボールどころことが多いのではないでしょうか。自分の研究室のすか普通の交流もほとんどなかったように覚えていまぐ近くに、自分の知識やテクニックを補う素晴らしいす。1980 年代と比べて、近年では 独立したてのアシ

共同研究者がいるかもしれません。朝から晩まで研究

スタントプロフェッサーでも昼休みにバスケットボ

室に閉じこもっているより、外に出て、研究者に限らールをする時間を取れる人はあまりいないと思うのず様々な人々と交流を深めた方が、案外新しいアイデ

で、いい時代でしたね、で片付けられる話かもしれま

アや切り口につながるかもしれません。

せん。でも、全国の研究者の皆さん、隣の研究室に誰Michael Young

２０１７年ノーベル医学生理学賞の激烈な競争―MW Young 博士の粘りと成功
石田直理雄✉

独立行政法人産業技術総合研究所
ショウジョウバエの時計変異株 period は、1971 年のである。短周期（18 時間）、長周期（28 時間）が一に R Konopka と S Benzer により単離された 1。残念

アミノ酸変異、無周期はストップコドンを持ち蛋白質

ながら、2007 年に Benzer 博士、2015 年に Konopka

が途中までしか作れない変異。それはまさしく博士も他界された。2017 年体内時計分野（Period 遺Benzer 博士の提唱した「一遺伝子一行動説」を裏付

伝子クローニングとその機能）でノーベル賞に輝いた

ける結果であった。それではなぜこの遺伝子が生物のJeffrey Hall 博士は Konopka 博士の誠実なひととな

時計として機能するのかが次の大問題となった。このりを追悼文で書いている。体内時計分野でノーベル賞

ころ 2017 年ノーベル賞に輝いた J Hall 博士が出るときには亡くなられた R Konopka と S Benzer

Young 博士は、その後 Period 遺伝子の機能に関し全両博士は最有力候補であった。特に Benzer 博士は物

く異なる結果を発表する。二人ともまだ駆け出しの准理学から転身し Francis Crick, Sydney Brenner とと教授クラスの研究者であった。初めて著者が二人に米もに第１期分子生物学の流れを作った人であり、この国の FASEB ミーティングで会った時の印象は今で分野の真の創始者と言える。なぜなら、行動に関る形も鮮やかに蘇る。まるで性格が違っていたのが今でも質は多因子で決まると考えられていた時代に「一遺伝

強く印象に残る。MW Young 博士は長髪の金髪をな

子一行動説」を提唱した先見性は今でも輝いており、びかせ滔々と東部なまりの英語で立て板に水のよう物理学から転身した第 1 期分子生物学者らしい大胆な話し方、一方 J Hall 博士は牛乳瓶の底のような度な仮説は見事に哺乳類まで花開いた。分子生物学黎明の強い眼鏡をかけぼそぼそと話す姿はまるで文学者期の Benzer 博士は T4 ファージ系を用いて遺伝子のか哲学者の風貌であった。当時 PERIOD 蛋白の配列

直線性やポイント変異の質的差異（シストロン）を見から機能を予測された配列は Gly-Thr や Gly-Ser の出した。当然この時代にも Benzer 博士はノーベル賞

リピート配列のみであった。
この配列から MW Young

候補に挙げられている。

博士グループはプロテオグリカンではないかとの予と MW

その後 13 年の月日が流れ、1984 年に J Hall 博士

想を立てる 6。実際彼らは抗体を用いた染色実験からと MW Young 博士のグループが別々に Period 遺伝細胞の間隙が染まったという誤ったデータを Nature

子のクローニングを発表した時には医学生物学研究

誌 Article に報告する。この 1986 年に出された誤っ者の間には強烈な衝撃が走った 2, 3, 4, 5。なぜならたったデータは 6 年後の 1992 年になりようやく MW

た一個の遺伝子上の一塩基配列の違いで生物の時計

Young 博士グループの准教授 L Saez 博士らにより否が長くなったり短くなったり、時計が止まったりした

定され撤回される 7。この間我々を含む哺乳類 Period✉n.ishida@aist.go.jp
時間生物学Vol. 24, No. 1 (2018)43

遺伝子のクローニングを狙ったグループも大きな打

乳類最初の Period 相同遺伝子である事をきちんと指撃を受ける。この論文撤回騒ぎとは対照的に、J Hall

摘している。1998 年には産総研の生物時計グループ

博士らは 1990 年に Paul Hardin（現 Texas A&M）

（坂本、石田ら）とかずさ DNA 研究所（長瀬ら）のを筆頭著者に M Rosbash らと、Period 遺伝子の機能

共同でラットの period2 が報告される 15。この辺りのが転写因子としてのネガティブフィードバックであ遺伝子クローニング競争も大変激烈でピアーレヴィ

る事を明確に示した実験を発表しこの時代の一つのユーで競合相手に配列を知られないために、最初の投決着が出された 8。

稿ではあえて誤った塩基配列を投稿したという懐か

しかしながら Period 遺伝子の機能に関して味噌をしい逸話も存在する。雑誌の方も遺伝子クローニング

つけた MW Young 博士グループはこの失敗にめげる

競争を良く熟知しており、論文受付から受理まで一週事なく粘り強く分子時計の研究を継続したのはさす

間以内がざらにあった。歴史的に見れば哺乳類時計遺がである。その後第 2 第 3 の時計遺伝子、timeless 遺伝子の研究では我が国の貢献も大変大きかったと言遺伝子 10 で復活する。今double-time（dbt）

える。さらには名大グループの Kai 遺伝子の発見が回の受賞理由である。Period 遺伝子の機能が転写因今回の受賞に入らなかったのも誠に残念である 16。

子であるならば核移行が重要となるはずである。

今思えばこれら哺乳類 Period 遺伝子のクローニン

Forward Genetics から見出された第 2 の時計遺伝子

グはすべて独立のゲノムプロジェクトによる成果で

産物 TIMELESS は PERIOD 蛋白の PAS ドメインあったのはまさに時代の流れであった。この辺りからを介して時間特異的核移行を起こすことで体内時計

分子生物学の世の中は Forward Genetics（順遺伝学）の制御を行うことを彼らは見出した。さらに MW

から Reversed Genetics（逆遺伝学）の時代に入ってYoung 博士の業績として特筆されるのは dbt 遺伝子

くる。この受賞を契機に今後我が国の科学予算が、が PERIOD 蛋白をリン酸化し、これを時間特異的分

我々時間生物学会員に少しでもトリクルダウンする解に導く大変重要な因子である事をいち早くショウ事を期待して筆を擱きたい。

伝子 9、

ジョウバエの系で示した点にある。この発見が我々を含むいくつかのグループによる Casein Kinase Iε やCasein Kinase Iδ が哺乳類の分子時計の黒幕である事の重要なヒントとなった 11。このように一度の失敗でめげずに粘り強く体内時計の分子機構に向き合ってきた事が 2017 年ノーベル医学生理学賞の MW
Young 博士の業績である。この辺の経緯が日本のマス
コミでは全く解説されていなかったのは、現在多くの理系記者がいるにもかかわらず非常に残念である。
哺乳類時計遺伝子クローニングの激烈な競争
哺乳類 Period 遺伝子の発見はショウジョウバエ

Period 遺伝子の発見からさらに約 13 年後 1997 年か

SRBR（フロリダ）でのテニスのひと時。左から Jeff Elliot（UCSD）、霜田政美（農生研）、Mike Young （Rockefeller）、
石田直理雄（当時産総研）。霜田氏提供。

ら 1998 年にかけて 3 つのグループから別々に論文発表される。最も早くこの遺伝子配列を発表したのはか
ずさ DNA 研究所（千葉）の長瀬らのゲノムプロジェ

参考文献

クトグループで 1997 年の 4 月の事である 12。その後

1.

7 月に東大ゲノムプロジェクトグループ（程、榊ら）13、

Drosophila melanogaster. Proc. Natl. Acad. Sci.

8 月にベイラー医科大のゲノムプロジェクトグルー
プ（Sun, Albrecht, Lee ら）14 が RIGUI（中国語で日USA. 68, 2112–2116 (1971).
2.

時計）という別の名前まで付けて発表する。このとき

時間生物学

Vol. 24, No. 1 (2018)

inDrosophilamelanogasterandidentification of a transcript involved in

科大はマウスの period1 をそれぞれ独立に報告した。
誌のイントロダクションでかずさの KIAA0347 が哺

Reddy, P. et al. Molecular analysis of the periodlocus

かずさ DNA 研がヒト period2 を、東大とベイラー医
しかしながらベイラー医科大のグループはこの Cell

Konopka, R. J. & Benzer S. Clock mutants ofbiological rhythms. Cell 38, 701–710 (1984).
3.

Zehring, W. A. et al. P-element transformation
with period locus DNA restores rhythmicity to44mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster.
4.

5.

6.

7.

of phosphorylation and degradation of hPER

Bargiello, T. A., Jackson, F. R. & Young, M. W.

protein oscillation in normal human fibroblasts.

Restoration of circadian behavioral rhythms by

In Molecular Clocks and Light Signalling (edsgene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–

Chadwick, D. J. & Goode, J. A.) 253, 238-249

754 (1984).

(2003) Novartis Found. Symp.

Bargiello, T. A. & Young, M. W. Molecular

12. Nagase, T. et al. Prediction of the coding

genetics of a biological clock in Drosophila.

sequences of unidentified human genes. VII.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 81, 2142–2146

The complete sequences of 100 new cDNA

(1984).

clones from brain which can code for largeJackson, F. R., Bargiello, T. A., Yun, S. H. &proteins in vitro. DNA. Res. 4, 141-150 (1997).

Young, M. W. Product of per locus of Drosophila

13. Tei, H. et al. Circadian oscillation of ashares homology with proteoglycans. Nature

mammalian homologue of the Drosophila

320, 185-188 (1986).

period gene. Nature 389, 512-516 (1997).

Bargiello, T. A. et al. The Drosophila clock geneperaffects

intercellularjunctional

communication. Nature 328, 686-691 (1987).
8.

9.

11. Miyazaki, K., Mezaki, M. & Ishida, N. The role

Cell 39, 369–376 (1984).

14. Sun, Z. S. et al. RIGUI, a putative mammalianortholog of the Drosophila period gene. Cell 90,
1003-1011 (1997).

Hardin, P. E., Hall, J. C. & Rosbash, M.

15. Sakamoto, K. et al. Multitissue circadian

Feedback of the Drosophila period gene

expression of rat period homolog (rPer2) mRNA

product on circadian cycling of its messenger

is governed by the mammalian circadian clock,RNA levels. Nature 343, 536-540 (1990).

the suprachiasmatic nucleus in the brain. J.

Sehgal, A., Price, J. L., Man, B. & Young, M. W.

Biol. Chem. 273, 27039-27042 (1998).

Loss of circadian behavioral rhythms and per

16. Kondo, T. A cyanobacterial circadian clock

RNA oscillations in the Drosophila mutant

based on the Kai oscillator, In Clocks andtimeless. Science 263, 1603-1606 (1994).

Rhythms (eds Stillman, B., & Stewart, D.) 47-

10. Price, J. L. et al. double-time is a novel

55 (Cold Spring Harbor Laboratory Press,

Drosophila clock gene that regulates PERIOD

2008).

protein accumulation. Cell 94, 83-95 (1998).

A speedy version of the double-time story
Justin Blau1✉, Brian Kloss2 and Adrian Rothenfluh3

1: Department of Biology, New York University, 2: New York Structural Biology Center
3: Departments of Psychiatry, Neurobiology & Anatomy, Human Genetics, University of Utah
With the recent Nobel prize awarded to Jeff Hall,

1950s and ‘60s as a fascinating phenomenon.

Michael Rosbash and Mike Young, we were invited

However, it was not until Seymour Benzer and his

to retell the story of double-time (dbt), a key

lab bravely attempted to identify clock mutants

component of the circadian clock that was identified

that the molecular analysis of circadian rhythms

in the Young lab in the 1990s 1,2. Hopefully, it will

opened up, culminating in the 2017 Nobel prize.

become clear that Nobel-prize winning science is a

Ron Konopka, a PhD student in Benzer’s lab,

mixture of bold vision, persistence and lucky breaks.

identified the first mutants that altered circadianbehavior in a forward genetic screen 3. All three

Circadian (~24hr) rhythms had been studied in themutations mapped to the same chromosomal✉justin.blau@nyu.edu
時間生物学Vol. 24, No. 1 (2018)45