日本臨床腫瘍薬学会雑誌
Journal of Japanese Society of Pharmaceutical Oncology

Vol.

27

2022 年 10 月

一般社団法人 日本臨床腫瘍薬学会

日本臨床腫瘍薬学会雑誌

Vol.

27

豊留 麻衣，田中 恭人，岸本 真

1Contents
症例報告

ヒドロモルフォン除痛困難な胃癌患者に対してメサドンへスイッチングを行った 1 症例

霧島市立医師会医療センター 薬剤部

症例報告

ヒドロモルフォン除痛困難な胃癌患者に対してメサドンへスイッチングを行った
1 症例
豊留麻衣†，田中恭人，岸本 真
Mai Toyotome†, Yoshito Tanaka, Makoto Kishimoto

A Case of Switching to Methadone for a Gastric Cancer Patient
Who Has Difficulty in Hydromorphone Pain Relief
Abstract
As methadone hydrochloride has serious side effects, such as pharmacokinetics, respiratory depression, and QT
prolongation, which vary greatly among individuals, great care should be taken when administering it. In this case,a 57 years old woman had control of abdominal pain caused by peritoneal dissemination of gastric cancer usinghydromorphone sustained-release tablets for 585 days, but was unable to obtain adequate pain relief and the pain wasstrong, it was hard to stand. She used rescue about 6 times a day. When the base was switched from hydromorphonesustained-release tablets (18 mg/day) to methadone tablets (15 mg/day), drowsiness was initially increased, but the
number of rescue uses gradually decreased, and there was no QT prolongation and respiratory depression. For cases
in which pain relief is difficult even with a base-up of hydromorphone sustained-release tablets, active switching
to methadone tablets may lead to avoidance of side eﬀects associated with increased doses of hydromorphone andreduction of rescue dose.
Key words
Methadone, hydromorphone, switching, pain control, side eﬀects, case report
要旨和訳
メサドン塩酸塩は、個人差の大きい薬物動態、呼吸抑制、QT 延長などの重篤な副作用のため、使用にあたっては細心の注意が必要である。本症例は、57 歳の女性が胃癌の腹膜播種による腹痛に対して、585 日間ヒドロモルフォン徐放錠でコントロールしていたが、十分な除痛を得ることができず、疼痛が強い場合は、立てないほどであった。レスキューも 1 日
6 回ほど使用していた。そこで、ベースをヒドロモルフォン徐放錠 18 mg/day からメサドン錠 15 mg/day へスイッチングを行ったところ、初期は眠気の増強が見られたが、レスキューの使用回数は次第に減少傾向となり、QT 延長や呼吸抑制も見られることなく経過した。ヒドロモルフォン徐放錠のベースアップでも除痛困難な症例に対し、メサドン錠へ積極的にスイッチングすることにより、ヒドロモルフォンの服用量増加に伴う副作用の回避、レスキューの用量減少に繋がると考える。
キーワード

メサドン，ヒドロモルフォン，スイッチング，疼痛コントロール，副作用，症例報告〔受付：2022 年 4 月 18 日

受理：2022 年 8 月 10 日〕

霧島市立医師会医療センター†薬剤部

Department of Pharmacy, Kirishima Medical Association Medical Center

Corresponding author
日本臨床腫瘍薬学会雑誌Vol.271

緒言

治療歴

メサドン塩酸塩は、他の強オピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛に適応がある 1）。メサドンは経口での生物学的利用能が高く、他のオピオイドとの交叉耐性が不完全であることより、オピオイドの使用量を減らすことができる 4, 9）。さらに、μ受容体作用以外にも作用点を持つことから、神経障害性疼痛やオピオイド耐性形成に対する抑制効果も期待できる 2）。また、ミオクローヌスやせん妄・幻覚といった副作用も少ないとされている 3）。内服後の消化管での吸収は速やかであり、吸収後は脂溶性が高い性質により多くの臓器に速やかに移行するとともに、血漿タンパク結合率が高いことも相まって、長く安定した作用を示すことができる 4）。そのうえ腎機能への影響が少なく、低価格という特徴も持つとされている 4）。しかしながら、血漿タンパク結合率の高さによる血中半減期の長さや個人差の大きい薬物動態 5, 6）、呼吸抑制、QT 延長といった重篤な副作用のため 7, 8）、使用にあたっては細心の注意が必要である。さらに、メサドンが日本で使用可能となってからの期間は比較的短く、使用症例が少ないことから、未だに広く使用されるには至っていない 4）。また、ヒドロモルフォンも日本で使用可能となってからの期間が短く、ヒドロモルフォンからメサドンへスイッチングを行った症例は多くない。
今回、ベースのヒドロモルフォン徐放錠での除痛が困難となり、メサドン錠へスイッチングを行った
ところ、用量を調整しながら長く安定したコントロールが得られた症例を経験したので報告する。

X/3/1–X/8/16
オキサリプラチン+テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム併用化学療法 7 コース
X/9/6–X/9/26
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム併用
化学療法 1 コース
X/11/8–X/12/19
ラムシルマブ+パクリタキセル併用療法 1 コース
X+1/1/10–X+1/4/10
ニボルマブ療法 6 コース
X+1/5/9–X+1/6/12
パクリタキセル療法 3 コース
X+1/9/26–X+1/10/23
トリフルリジン・チピラシル療法 1 コース
X+1/10/31–X+2/1/29
パクリタキセル（アルブミン懸濁型）療法 4 コース
X+2/1/30–X+2/4/26
イリノテカン療法 5 コース
以降、緩和的ケア中心へ移行となった。

症例
57 歳 女性 身長 163 cm 体重 61.7 kg
臨床診断：胃癌（T4aN0M0 CY1 Stage IV, HER2（−））
身体所見：ECOG Performance Status 0
合併症：特記事項無し
既往歴：大腸ポリープ ESD（Endoscopic SubmucosalDissection）後
家族歴：胃がんの家族歴なし
腎機能：異常所見なし（クレアチニン 0.45 mg/dL、
eGFR109 mL/min）
肝 機 能： 異 常 所 見 な し（AST53 U/L、ALT37 U/L、
γ-GTP106 U/L）
常用薬・サプリメント・健康食品：なし
喫煙：なし
飲酒：なし
2

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治療経過
胃癌の腹膜播種による胃周辺の疼痛があり、オキサリプラチン+テガフール・ギメラシル・オテラ
シルカリウム併用化学療法 7 コース目の時点において、トラマドール塩酸塩錠 25 mg/回の頓服から変更する形でヒドロモルフォンが服用開始となった（day 1）。ベースはヒドロモルフォン徐放錠 2 mg/day、レスキューはヒドロモルフォン錠 1 mg/回とし、便秘対策としてナルデメジン錠も開始となった。ヒドロモルフォン開始後、眠気が出現したが、疼痛が改善したため継続となった。その後、腹部の張るような痛みがあり、ヒドロモルフォン徐放錠
4 mg/day へ増量となった。増量後、翌朝への眠気の持ち越しがあったため、day 71 にヒドロモルフォン徐放錠 2 mg/day へ減量し、エトドラク錠が追加となった。また、ヒドロモルフォン徐放錠 2 mg/dayの服用期間中に便秘が出現し、day 120 にリナクロチド錠も開始となった。その後は、ヒドロモルフォン徐放錠をレスキューの使用回数が 1 日 4〜6 回に増加した際は増量し、気分不良や眠気によるふらつきが出現した際は減量することで、用量調整を行いながら経過した。Day 428 には、足の痺れに対してデュロキセチンカプセルが開始となった。
イリノテカン療法 1 コース目の時点（day 533）において、ヒドロモルフォン徐放錠 8 mg/day、ヒドロモルフォン錠 1 mg/回を服用していたが、レス図1

Day 533 の画像：腹膜播種に伴う腹水の増加を認める

表1

メサドン錠開始後の心拍数および QT 間隔の推移

キューの使用回数は 1 日 6〜7 回と増加していた。
痛みが増強した原因として、腹膜播種に伴うものであると考えられた（図 1）。そこで、day 547 にヒドロモルフォン徐放錠 12 mg/day、ヒドロモルフォン錠 2 mg/回へ増量となった。また、寝付きは良好であったが、中途覚醒があり、ズボレキサント錠 15 mg が追加となった。day 561 の時点においては、夜中に腹痛で目が覚めることがあり、ヒドロモルフォン徐放錠 16 mg/day へ増量となった。その後、腹痛は数日間改善したが、再び疼痛により夜間の睡眠が取れず、day 575 にヒドロモルフォン徐放錠 18 mg/day へ増量となった。しかしながら、増量後も腹痛が持続し、レスキューは、ヒドロモルフォン錠 2 mg/回を 1 日 6 回と頻回に使用していた。疼
痛が強い場合は、立てないほどであった。短期間のベースアップにも関わらず除痛困難であったことに加え、ヒドロモルフォン服用量増加による副作用を懸念して、ベースをヒドロモルフォン徐放錠からメサドン錠へスイッチングを行うこととなった。
day 586 に入院下で、ベースをヒドロモルフォン
徐 放 錠 18 mg/day か ら メ サ ド ン 錠 15 mg/day へ スイッチングを行った。レスキューはヒドロモルフォン錠 2 mg/回を基本とし、疼痛が強い場合には 4 mg/回を使用することとなった。メサドン錠へスイッチング後、眠気やふらつきが増強したが、不快感や吐き気の訴えはなかった。スイッチング実施日（day 586）は、NRS6〜8 であったが、スイッチング翌日より NRS1〜2 となり、レスキュー使用回数も、入院日（day 586）から退院前日（day 590）まで平均3.6 回／day と減少傾向であった。メサドン錠へのスイッチング後の呼吸数は 14〜18 回／分であり、大きな変動は見られなかった。さらに、day 586 のメサドン錠開始時と比較して、外来受診時の day596、day 631、day 666 の心拍数は 74〜84／分を推移しており、QT 間隔に関しても異常値を示すことはなかった（表 1）。
退院後、眠気は持続していたが、腹水貯留による腹痛が徐々に増強し、夜中にレスキューを使用することもあった。レスキューであるヒドロモル
フォン錠 4 mg/回の使用回数は 1 日 5〜6 回へ増加していた。day 680 の CART（Cell-free and ConcentratedAscites Reinfusion Therapy）目的の入院時に、メサドン 錠 は 15 mg/day（5-5-5）か ら 20 mg/day（5-5-10）へ増量となった。メサドン錠 20 mg/day へ増量後、心日本臨床腫瘍薬学会雑誌

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図 2 ヒドロモルフォン徐放錠とメサドン錠の服用量、ヒドロモルフォン錠のレスキュー使用量と使用回数、主な併用薬の服用期間拍数 72〜95／分、呼吸数 14〜15 回／分で推移し心機能抑制や呼吸抑制は認められなかったが、疼痛と眠気は持続していた。増量後も疼痛の改善が乏しく、day 687 にメサドン錠 30 mg/day（10-10-10）へ増量となった。増量後、悪心が出現したため、day694 にメサドン錠は 20 mg/day（5-5-10）へ減量となった。その後も、朝に悪心が出現し、食事を摂取しても嘔吐することがあり、day 715 には 15 mg/day（5-5-5）へ減量した。また、腹部膨満による嘔気や嘔吐が持続しており、day 727 にオランザピン錠が開始となった。オランザピン錠開始後、嘔気は軽減
し、レスキュー使用量はヒドロモルフォン錠 4 mg/回を 1 日 1〜4 回で推移していた。その後、腹水、胸水貯留による腹部膨満、胸部痛で夜間の不眠があり、day 803 には、夜間の疼痛改善を目的として、メサドン錠 20 mg/day（5-5-10）へ増量となった。増量後は、レスキュー使用回数も 1 日 1〜2 回へ減少
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し、服用困難で内服中止となるまでの 14 日間服用を継続した（図 2）。
処方量から計算した 1 日あたりのレスキュー使用量と使用回数の推移について図 2 に示した。

考察
メサドンは、QT 延長や心室頻拍、呼吸抑制や過量投与のリスクが高く、使用にあたっては細心の注意が必要である。また、他のオピオイドとの交差耐性が不完全であり、薬物動態の個人差が大きいことから、他のオピオイドとの用量換算比が確立されておらず 4）、スイッチングに際しては用量調整に難渋する可能性が考えられる。一方で、メサドンは、μ受容体作用以外に NMDA（N-methyl-D-aspartate）受容体阻害作用やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害作用も有することから、他のオピオイドでは緩和できなかった疼痛や、神経障害性疼痛に対しても効果が期待できる 7）。
今回、ベースのヒドロモルフォン塩酸塩徐放錠がモルヒネ換算 90 mg/day の時点でメサドン錠へスイッチングを行った症例を経験した。メサドンの初回投与量は、メサペイン ® 錠の添付文書に記載されている換算表に基づき決定した。初回投与量で 95日間コントロールできたことや、メサドンへスイッチングを行った過去の症例と比較して、患者の年齢やメサドン変更前のオピオイドのモルヒネ換算量、メサドンの開始量は平均的であったことから 4）、スイッチングの際のメサドン投与量は妥当であったと考えられる。また、メサドンへのスイッチングを検討した理由として、先行オピオイドでの鎮痛が不十分であった症例がほとんどであった 4）。今回の症例では、腹膜播種に伴う腹水の増加やヒドロモルフォン長期服用に伴う耐性出現による効果減弱で、疼痛コントロールが困難になったと考えられる。ベース
アップによりヒドロモルフォンの服用量が増加することで、耐性による効果減弱や副作用増強が懸念されるため、メサドンへのスイッチングにより、疼痛コントロールの改善が可能となる。スイッチング直後やメサドン増量時は、眠気の増強や悪心が出現したが、減量や制吐剤の使用で対応することにより、232 日間にわたり、メサドンでの疼痛コントロールを行うことができた。その間、QT 延長や呼吸抑制、併用薬の相互作用による副作用も認められず、レスキュー使用回数も次第に減少傾向となった。副作用に関しては、過去の症例においても、眠気、嘔気は比較的多く出現しており 4, 10）、併用薬との相互作用も含めて注意が必要と思われる。また、本症例では、QT 延長の既往歴、電解質異常、心疾患の既往、QT 延長を起こし得る薬剤の使用といった、QT 延長を引き起こしやすい要因がなかったことに加え、メサドン服用量が 100 mg/day 以下であったため、QT 延長は発現しなかったと考えられる 4, 11）。
以上より、ヒドロモルフォンのベースアップを行っても鎮痛効果が十分でなく、モルヒネ換算が60 mg/day に達している場合、早期にメサドンへのスイッチングを行うことにより、レスキューで使用されるヒドロモルフォンの服用量減少や副作用出現のリスク軽減に繋がると考えられる。

倫理的配慮
症例報告のため倫理委員会の審議対象ではない。

症例報告の投稿に関しては、患者本人より文書で同意を得た。

痛みの強さの評価法
Numerical Rating Scale（NRS）で評価した。

利益相反
本論文すべての著者は、開示すべき利益相反はない。
引用文献
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10) 中村豪志，他，日本人がん疼痛患者におけるメサドンの血中濃度測定および早期効果判定の可能性に関する検討，Palliative Care Res 2021;
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11) 帝國製薬株式会社，テルモ株式会社，メサペイン ® 錠安全性評価委員会監修，メサペイン® 錠
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