日呼吸誌●症10（6），2021

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例

ニボルマブ投与中にぶどう膜炎を発症した維持透析中の肺扁平上皮癌症例
上原
吉津有貴ａ
和真ｂ

小林このみａ鈴木溝田長瀬淳ｂ有季ａ洋之ａ

要旨：症例は 83 歳，維持透析中の男性．右下葉扁平上皮癌 cT1cN3M0 Stage ⅢB，ドライバー遺伝子変異なし，PD-L1 発現不明と診断した．2 次治療ニボルマブ（nivolumab）投与開始 5 ヶ月後にぶどう膜炎を発症した．ステロイド点眼で一時軽快したが，ニボルマブ再開に伴いぶどう膜炎が再燃し，ニボルマブの休薬とテノン嚢下ステロイド注射で改善した．悪性黒色腫では，cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4（CTLA4）阻害薬によるぶどう膜炎の発症頻度は PD-1/PD-L1 阻害薬より高いと報告されており，肺癌治療においても CTLA-4 阻害薬の適応追加に伴い，眼症状にも留意が必要である．
キーワード：ニボルマブ，ぶどう膜炎，免疫関連有害事象，肺癌
Nivolumab, Uveitis, Immune-related adverse event (irAE), Lung cancer緒

言

免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint

維持透析中（80 歳で透析導入），腸閉塞，両眼白内障術後．
生活歴：喫煙；30 本/日を 20 歳から 60 歳まで，飲酒；60 歳まで．

inhibitor：ICI）は cytotoxic T lymphocyte-associated an-

初診時内服薬：フロセミド（furosemide）160 mg/透

tigen 4（CTLA-4），programmed cell death-1（PD-1），

析日，フロセミド 200 mg/非透析日，シロドシン（silodo-programmed cell death-ligand 1（PD-L1）といった免疫sin）8 mg/日，ジスチグミン（distigmine）5 mg/日，ア

チェックポイント分子を阻害することで主に T 細胞を再セトアミノフェン（acetaminophen）400 mg/日，プレガ度活性化し，癌の免疫逃避を阻止することで抗腫瘍効果バリン（pregabalin）50 mg/日，抑肝散 1 包/日．

を発揮する薬剤である．ICI の普及に伴い，さまざまな現病歴：透析中の近医にて胸部 CT で右下葉結節影を癌腫における治療成績が向上しているが，多彩な免疫関指摘され，精査目的に紹介受診した．精査の結果，右下連有害事象（immune related adverse event：irAE）も葉扁平上皮癌 cT1cN3M0 Stage ⅢB と診断した．ドライ

報告されている．ぶどう膜炎はその一つであるが，非小バー遺伝子変異は陰性であり，PD-L1 発現は細胞数不足

細胞肺癌においては稀である．ニボルマブ（nivolumab）のため不明であった．対側肺門部リンパ節転移のため放投与後にぶどう膜炎を発症し，再投与によって眼所見が射線治療の適応外と判断し，1 次治療カルボプラチン再増悪した維持透析中の症例を経験したため，文献的考（carboplatin，AUC 4）＋ パ ク リ タ キ セ ル（paclitaxel，察を含めて報告する．

200 mg/m2）で治療を開始した．2 コース施行後に原発巣症

例の 増 大 を 認 め，2 次 治 療 と し て ニ ボ ル マ ブ（240 mg/body/2 weeks）を開始した．6 コース投与の約 1 週間後

患者：83 歳，男性．に霧視が出現したため近医眼科を受診し，ぶどう膜炎と主訴：胸部異常陰影．

診断され，当院の予定外来を受診した．

既往歴：多発性嚢胞腎による末期慢性腎不全に対して受診時現症：身長 158.8 cm，体重 53.6 kg．SpO2 97％（室内気）．明らかな肺雑音を聴取せず．体幹や四肢に皮連絡先：小林 このみ〒 173‒8605 東京都板橋区加賀 2‒11‒1ａｂ

帝京大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー学

同 眼科学講座（E-mail: konomi0905@med.teikyo-u.ac.jp）（Received 31 Mar 2021/Accepted 10 Aug 2021）

疹を認めなかった．
受診時血液検査：白血球 2,700/μL，血小板 13.2×104/μLと低下を認めていたが，前回受診時から著変はなかった．Cr 7.37 mg/dL（eGFR 6.1 mL/min/1.73 m2）と末期腎不全を反映していた．その他特記すべき所見を認めなかった．

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Fig. 1 Retinal detachment in the right eye shown by optical coherence tomography and bilateral conjunctival
hyperemia (arrowheads).

初診時胸腹部 CT所見：右下葉 S6 から S10 にかけて不均を実施し，ベタメタゾン点眼の頻度を増加した．STTA

一な厚壁性空洞を認め，壁から外側に進展する最大経 26

開始後に自覚症状は改善し，5 週後には矯正視力は右 0.3，×20 mm 大の腫瘍を認める．縦隔リンパ節は #7 および左 0.3，眼圧は右 12.7 mmHg，左 13.3 mmHg まで改善し#4R の腫大を認める．

た．約 6 ヶ月後，軽度の霧視は残り，夕焼け状眼底を呈ニ ボ ル マ ブ 開 始 時 胸 腹 部 CT 所 見： 原 発 巣 は 34×27 mm大へ増大を認める．縦隔リンパ節径の変化はない．
新規の遠隔転移を認めない．

したが炎症の再燃なく，現在まで経過している．
同時期より，額や頸部の皮膚に不整形で境界明瞭な脱色素斑が出現した．毛髪の白毛化はみられなかった．Vogt-

初診時 FDG-PET/CT 所見：右下葉の腫瘍性病変に加小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada disease：VKH）にえ，CT で腫大していた #7 および #4R リンパ節のほか両みられる典型的な白斑とは異なり脱色素斑周囲の皮膚に側肺門部リンパ節，対側縦隔リンパ節に集積を認める．

色素沈着が強いこと，利尿薬の内服歴などから，皮膚科

受診時眼科所見：矯正視力右 0.09，左 0.06，眼圧は右診察では白斑黒皮症が鑑別に挙げられた．遮光による経20.9 mmHg，左 23.2 mmHg．両眼の結膜充血，前房内の過観察を行い皮膚所見の増悪がみられた場合は，フロセ

炎症細胞 2＋，角膜後面沈着物，硝子体混濁を認めた．

ミドの変更およびステロイド外用による治療を行う方針

光干渉断層計において右に漿液性網膜剥離を認めたとなった．ヒト白血球抗原（human leukocyte antigen：（Fig. 1）．

HLA）は DR4 が陽性であったが，遺伝子型は HLA-DRB1*

臨床経過：ニボルマブによるぶどう膜炎が疑われ，前房への炎症細胞浸潤のみならず網膜剥離を伴う全ぶどう膜炎であったことから，Common Terminology Criteria
for Adverse Events（CTCAE）Grade 3 相当と判断し，ニボルマブを休薬のうえ，1.5％レボフロキサシン（levo-04:06 であった．
肺癌については，ニボルマブ休薬約 9 ヶ月でわずかに増大傾向ながらも SD を維持している（Fig. 2）．

考察ﬂoxacin：LVFX），0.1％ベタメタゾン（betamethasone）

ICI による眼科領域の有害事象として，ぶどう膜炎はおよびトロピカミド（tropicamide）の点眼による治療を開ドライアイに次いで頻度が高いが，全投与例のなかでは始した．2 週後の矯正視力は右 0.07，左 0.08 程度であった

約 0.4％の発症に留まる稀な irAEである1）．肺癌におけるが，漿液性網膜剥離は軽快し，炎症細胞の減少を認めた．

発症頻度は，ニボルマブ市販後の特定使用成績調査にお

肺癌は stable disease（SD）を維持していたが，本人いて 6 例（0.17％）であり，症例報告は我々の検索では 5の希望および眼科との協議でニボルマブを再開した．12）〜6）．一方，悪性黒色腫での例のみであった（Table 1）

コース施行した 2 週後，矯正視力は右 0.15，左 0.15 まで回

報告オッズ比は 14.7 と，肺癌の 2.67 と比較して高く1），理復傾向であったが，右漿液性網膜剥離が再燃した．ニボ

由としてはメラノサイト由来である悪性黒色腫細胞に対ルマブを中止し，トリアムシノロンアセトニド（triam-する腫瘍免疫の増強に伴って，脈絡膜のメラノサイトへcinolone acetonide）を用いたテノン嚢下ステロイド注射の自己免疫が顕在化する交叉反応が想定されている7）8）．

（sub-Tenon triamcinolone actinide injection：STTA）

米国食品医薬品局（FDA）に 2003 年から 2018 年に報告

ニボルマブ投与中にぶどう膜炎を発症した 1 例

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Fig. 2 CT scans before nivolumab treatment and 9 months after nivolumab discontinuance. Stable disease
maintained in right lower lobe mass.

Table 1No. Age Gender

Clinical cases of uveitis after treatment by ICIs

ICITime from ICI
start todiagnosis ofuveitis

Symptoms and ﬁndings

Steroidtreatment

OutcomeAuthor

153

Mnivolumab

19 daysblurry vision（left）
low visionsystemicvision improvedin 9 days＊

Dermarkarian CR 2）

266

Fnivolumab

5 months

blurry vision,ciliary hyperemia

topicalimproved in 3 weeks

Karlin J 5）

352

F

pembrolizumab

9 daysocular pain（left）
ciliary hyperemia（left）

topicalimproved

Kitadai R 6）＊＊＊＊M

ocular pain,
ciliary hyperemia,
pembrolizumab after 3 cycles sensorineural hearing loss,
asymptomatic aseptic,
meningitis

systemic

improved＊＊

Tamura T 3）

4

56171

M

pembrolizumab after 2 cycles

low vision,
retinal detachment,
auditory disturbance,
headache,aseptic meningitis,alopecia

uveitis improved in 5 days,
auditory disturbancesystemic＊＊＊ improved in 30 days,
no recurrence after
ceasing steroid

Kurono Y 4）

Patients No. 4 and No. 5 were diagnosed with Vogt-Koyanagi-Harada disease.
＊: After discontinuance of steroids, intraocular pressure increased to 50 mmHg and the patientʼs visual acuity decreased to hand motion.
＊＊: Topical steroid was tapered, and pembrolizumab was re-administered without recurrence of uveitis for 7 months.
＊＊＊: Patient was given 500 mg of intravenous methylprednisolone for three days, followed by 30 mg of oral prednisolone.
＊＊＊＊: In Japanese.
ICI: immune checkpoint inhibitor, M: male, F: female.

された ICI の眼合併症では，PD-1/PD-L1 阻害薬よりもう膜炎では，その発症メカニズムに T helper（Th）17 のCTLA-4 阻害薬におけるぶどう膜炎の発症頻度が高かっ関与が報告されている10）．PD-1 経路を阻害するニボルマた9）．また PD-1 阻害薬に CTLA-4 阻害薬を加えると，ぶブも，Th1 や Th17 優位の免疫環境を形成しインターロイ

どう膜炎発症のオッズ比が 4.77 から 17.1 に増加すること

キン（IL）-6 や IL-17 などのサイトカイン産生を増強するも報告されている1）．肺癌においても，今後 CTLA-4 阻害ことが報告されている11）ことから，PD-1 阻害薬投与後の薬の使用頻度増加に伴い，ぶどう膜炎発症を念頭に観察

ぶどう膜炎においても Th17 の関与が示唆される．実際していく必要性が想定される．にニボルマブ投与後に発症したぶどう膜炎において，眼ぶどう膜炎の動物モデルである実験的自己免疫性ぶど

局所でも IL-6 濃度が増加したとする報告 12）や，ニボルマ

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ブ投与後に Th17 の関与が示唆される関節炎をぶどう膜炎と同時に発症した症例も報告されている ．
13）

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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

CTCAE Grade 3 相当の全ぶどう膜炎の治療は，原因薬

引用文献

剤を休薬し，眼科専門医へのコンサルトのうえ，ステロ
イドの局所および眼内投与に加え全身投与の検討が推奨されている14）．本例は炎症所見が比較的軽度であるうえに高齢であり，全身的な負担も考慮しステロイド全身投1）Bomze D, et al. Ocular adverse events induced byimmune checkpoint inhibitors: a comprehensive

与ではなく局所療法を行った．原因薬剤の投与再開につpharmacovigilance analysis. Ocul Immunol Inﬂamm
2020; 1‒7.

いては，ICI に対する全身症状の程度やぶどう膜炎の治

2）Dermarkarian CR, et al. Bilateral uveitis associated

療反応性によって，眼科医との協議で検討すべきとされwith nivolumab therapy for metastatic non-smallている ．本例のぶどう膜炎は，局所療法のみで軽快傾
14）向にあったことから，再投与は可能と判断した．ICI 再投与による irAEの再燃率は 28.8％と報告があるが，同報
告でぶどう膜炎の再燃率は 11％に留まり，他の irAE より 頻 度 は 高 く な い15）． 再 燃 の リ ス ク 因 子 は， 年 齢 やCTLA-4 阻害薬の使用が示唆されている15）が確立されたものはなく，ICI 再投与には慎重な管理が必要と考える．
本例はぶどう膜炎発症後に夕焼け状眼底や白斑を呈しており，VKHが鑑別に挙がる．非小細胞肺癌においてはペムブロリズマブ（pembrolizumab）による 2 例が報告

cell lung cancer. Am J Ophthalmol Case Rep 2020;
18: 100691.
3）Tamura T, et al. Vogt-Koyanagi-Harada syndrome
induced by pembrolizumab in a patient with nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol 2018; 13:1606‒7.
4）Kurono Y, et al. Vogt-Koyanagi-Harada disease during chemoimmunotherapy for non-small cell lungcancer. Respirol Case Rep 2020; 8: e00545.
5）Karlin J, et al. Bilateral anterior uveitis associatedされているのみで，非常に稀である．本例の皮膚所見はwith nivolumab therapy. Ocul Immunol Inflamm2018; 26: 283‒5.

VKH に典型的ではなく，VKH に頻度の高い遺伝子型6）北台留衣，他．ペムブロリズマブによる片側性ぶど

HLA-DRB1*04:05 に合致しなかった．しかし国際診断基
準では不完全型 VKHの可能性は残る16）ため，今後も経過観察を要する．
肺癌において，ニボルマブによる irAEが発現した症例
は無増悪生存期間が有意に長く17），眼合併症についても，ペムブロリズマブでぶどう膜炎を発症した悪性黒色腫例
において治療効果が高かったことが報告されている18）．
透析患者の肺癌の予後は一般に不良だが，本例はニボルマブ中断後も 9 ヶ月 SD を保ち，診断後 17 ヶ月の生存を得られている．透析患者における ICI 使用の安全性や有効性についての情報は限られており薬物動態解析も不十う膜炎をきたした非小細胞肺癌の 1 例．肺癌 2019；59：265‒9．
7）立花亮祐，他．免疫チェックポイント阻害薬と低分子性分子標的治療により発症，遷延化した原田病様ぶどう膜炎．あたらしい眼科 2019；36：957‒61．
8）Alba-Linero C, et al. Ocular side eﬀects of checkpoint inhibitors. Surv Ophthalmol 2021; 66: 951‒9.
9）Fang T, et al. Ocular adverse events with immune
checkpoint inhibitors. J Curr Ophthalmol 2019; 31:319‒22.
10）Amadi-Obi A, et al. TH17 cells contribute to uveitis

分だが，ICIは腎代謝されず高分子量であることから，透and scleritis and are expanded by IL-2 and inhibited by IL-27/STAT1. Nat Med 2007; 13: 711‒8.

析による除去の可能性も低いことが想定されている19）．

11）Dulos J, et al. PD-1 blockade augments Th1 and

透析患者における irAE 発症率は 32％とされ，一般患者における発症率より必ずしも高率ではないことも示唆されており19），ICIは透析患者における有力な治療選択肢となりうるだろう．
今回，稀な irAEとしてぶどう膜炎を呈した肺癌の 1 例を報告した．今後，肺癌において CTLA-4 阻害薬の使用増加が見込まれるが，悪性黒色腫において CTLA-4 阻害薬は PD-1/PD-L1 阻害薬よりもぶどう膜炎の発症頻度が高いことを踏まえると，肺癌診療においても眼科領域のirAEに注意が必要である．霧視などの眼症状の出現に留意し，症状出現時は速やかに診断することが重要である．

Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral
blood from patients with prostate and advanced
melanoma cancer. J Immunother 2012; 35: 169‒78.
12）Yoshida M, et al. Intraocular concentrations of cytokines and chemokines in a unique case of nivolumabinduced uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2020; 28:850‒3.
13）de Velasco G, et al. Autoimmune arthropathy anduveitis as complications of programmed death 1 inhibitor treatment. Arthritis Rheumatol 2016; 68:556‒7.
14）Puzanov I, et al. Managing toxicities associatedwith immune checkpoint inhibitors: consensus rec-ニボルマブ投与中にぶどう膜炎を発症した 1 例

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ommendations from the Society for Immunotherapyof Cancer (SITC) Toxicity Management Working18）Diem S, et al. Pembrolizumab-triggered uveitis: anGroup. J Immunother Cancer 2017; 5: 95.
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anoma immunotherapy? J Immunother 2016; 39:379‒82.

16）Read RW, et al. Revised diagnostic criteria for19）Strohbehn IA, et al. Safety and eﬃcacy of immune

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national committee on nomenclature. Am J Ophthalmol 2001; 131: 647‒52.

302.

17）Haratani K, et al. Association of immune-related ad-Abstract

Bilateral panuveitis induced by nivolumab in a patientwith non-small cell lung cancer on hemodialysis
Yuki Uehara a, Konomi Kobayashi a, Yuki Suzuki a, Kazuma Kitsu b,Atsushi Mizota b and Hiroyuki Nagase aa

Division of Respiratory Medicine and Allergology, Department of Medicine,
Teikyo University School of Medicineb
Department of Ophthalmology, Teikyo University School of Medicine

An 83-year-old man on hemodialysis was diagnosed with unresectable squamous cell lung cancer (clinicalstage IIIB, T1cN3M0) that disqualiﬁed him from concomitant chemoradiotherapy. Nivolumab was administeredas second line chemotherapy after disease progression following two cycles of combination therapy of carboplatin and paclitaxel. After six cycles of nivolumab treatment, the patient complained of poor vision. The diagnosis
was bilateral panuveitis accompanied by retinal detachment in the right eye. Nivolumab was re-administered on
improvement in the inﬂammation achieved by topical corticosteroid. However, retinal detachment recurred in 2weeks, requiring sub-Tenon triamcinolone actinide injection. The patientʼs vision improved only by topical treatments. Despite the discontinuance of nivolumab and without other additional anti-cancer therapy, the patient has
maintained a stable disease status for 9 months. Although immune checkpoint-induced uveitis is rare in nonsmall cell lung cancer, respiratory physicians should be aware of possible ocular complications associated withimmune checkpoint inhibitors, especially with those targeting CTLA-4, as they have a higher risk of developing
uveitis than PD-1/PD-L1 inhibitors.