日呼吸誌●原5（2），201657

著

特発性肺線維症の急性増悪に対するリコンビナントトロンボモデュリンの有用性
岳文ａ

横村光司ａ

後藤彩乃ａ

赤堀大介ａ

幸田敬悟ａ

小谷内敬史ａ

角谷拓哉ａ

榎本泰典ａ

松井隆ａ

須田隆文ｂ

阿部

要旨：特発性肺線維症の急性増悪に有効性の確立した治療薬はないが，近年リコンビナントトロンボモデュリンが注目されつつある．当院でも本疾患に対し同剤による治療を複数経験したため，その有用性を検討した．急性増悪 29 例の予後を投与群 12 例，非投与群 17 例に分けて後方視的に検討したところ 30 日/90 日生
存率は投与群 75％/67％，非投与群 46％/40％であり，投与群で高い傾向がみられた．問題となる副作用は認められずリコンビナントトロンボモデュリンは特発性肺線維症の急性増悪の予後を改善させる可能性が考えられた．
キーワード：特発性肺線維症，急性増悪，リコンビナントトロンボモデュリン，凝固亢進Idiopathic pulmonary fibrosis, Acute exacerbation, Recombinant human thrombomodulin α,Hypercoagulability

緒

言

今回，当院の IPF-AE に対する rhTM の有用性について検討したので，ここに報告する．

特発性肺線維症（idiopathic pulmonary ﬁbrosis：IPF）

研究対象と方法は慢性進行性の疾患であるが，経過中に新たな陰影の出現とともに急速に呼吸不全を呈することがあり，原因不対象は 2009 年 5 月〜2014 年 5 月の期間で聖隷三方原

明の場合急性増悪（acute exacerbation：AE）と呼ばれ病院呼吸器センターに IPF-AE の診断で入院した全 29 例．

る．病理学的にはびまん性肺胞傷害（diffuse alveolar

rhTM 投与群 12 例と非投与群 17 例の各群の背景（年齢，damage：DAD）が認められる病態であり，死亡率 50〜

性別，喫煙歴，AE 前の肺機能検査，血液検査，画像，治80％と，きわめて予後不良である ．治療は，一般的にス療）と予後を後方視的に比較検討した．

1）

テロイドパルス療法や免疫抑制剤の投与が行われること

急性増悪は，日本呼吸器学会（2011）の診断基準を用が多い．そのほか，シベレスタットやポリミキシン B 固

いて診断した3）．過去の経過が不明で急性増悪で発症し定化繊維カラムを用いた直接血液灌流法（direct hemo-た症例については，発症時の高分解能 CT（high-resolu-perfusion using a polymyxin B immobilized fiber col-tion CT：HRCT）で背景に usual interstitial pneumonia

umn：PMX-DHP）なども試みられてきたが，有効性の（UIP）pattern または possible UIP pattern を有し，病確立した治療法は存在しない．2012 年にリコンビナント

歴，生活歴，身体所見，血液検査により膠原病など二次トロンボモデュリン（recombinant human thrombomod-性の間質性肺炎が否定的とされた症例も含めた4）．化学ulin：rhTM）の特発性肺線維症の急性増悪（IPF-AE）

療法や放射線治療中の肺癌患者は除外した．

に対する有用性が Kataoka らにより欧州呼吸器学会で報

rhTM はステロイドパルス療法や抗菌薬などのその他告され，以後当院でも IPF-AE に対して rhTM による治の治療に併用する形で使用され，1 日 1 回 380 U/kg を 30療を経験してきた ．

分程度で点滴投与し，腎機能障害のある場合には減量し2）た．
連絡先：阿部 岳文〒433‑8558 静岡県浜松市北区三方原町 3453

データ解析：連続変数の検定にはノンパラメトリックの Mann-Whitney U test を用い，カテゴリー変数の検討

ａにはχ2 検定を用いた．予後の解析には Kaplan-Meier 生存ｂ曲線（log-rank test）を用いた．有意水準を p＜0.05 とし

聖隷三方原病院呼吸器センター内科

浜松医科大学内科学第二講座（E-mail: jena0205@gmail.com）（Received 23 Jun 2015/Accepted 16 Nov 2015）て評価した．すべての統計学的検討には IBM Statistical
Package for Social Sciences（SPSS）Statistics を用いた．

日呼吸誌

58

表15（2），2016

rhTM 投与群と非投与群の背景（年齢，性別，喫煙歴，肺機能検査，血液検査）

Age（mean±SE）
Sex（M/F）
Pack-year smoke［median（range）］
Pulmonary function（mean±SE）％FVC（％）％ FEV1（％）
FEV1/FVC（％）
Laboratory findings（mean±SE）
WBC（μl）
Neutrophilis（％）
Platelet（×104/μl）
LDH（IU/L）
CRP（mg/dl）
FDP（μg/ml）
D-dimer（mg/ml）
KL-6（U/L）
SP-D（ng/ml）
DIC score（mean±SE）
P/F ratio（mean±SE）

投与群

非投与群

（n＝12）（n＝17）

74.3±2.3
10/2
68.3（0 250）（n＝7）
74.2±9.773.4±10.1
78.0±3.3

78.6±1.9
14/3
50.0（0 140）
（n＝14）
69.7±4.2
77.5±3.588.2±2.8

0.881
0.654
0.021

13,710±976
82.0±3.2
24.0±2.1
418±4015.3±2.760.6±29.5（n＝6）
21.8±8.8（n＝11）
1,379±225
559±1413.00±0.43（n＝11）132±24

10,644±778
83.3±1.62
25.1±1.67356±2310.5±1.911.4±3.66（n＝6）
6.88±2.33（n＝12）
1,609±206
387±840.92±0.31（n＝8）
225±19

0.027
0.980
0.679
0.259
0.199
0.264
0.124
0.546
0.146
0.002
0.006

p value
0.110
0.946
0.318

FVC：forced vital capacity，FEV1：forced expiratory volume in one second，WBC：white blood cell，DIC：
disseminated intravascular coagulation，P/F：PaO2/FiO2．

表2rhTM 投与群と非投与群の背景（画像）HRCT［n（％）］
UIP pattern
Possible UIP pattern
Radiologic findings at AE-IPF［n（％）］
Peripheral pattern
Multifocal pattern
Diffuse pattern

投与群

非投与群

（n＝12）（n＝17）

10（83.3）
2（16.7）13（76.5）4（23.5）1（8.3）
5（41.7）3（17.6）8（47.1）6（50.0）6（35.3）p value
0.659

0.652

UIP：usual interstitial pneumonia，AE-IPF：acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis．

成績

平均年齢は rhTM 投与群 74.3 歳，非投与群 78.6 歳，男期 DIC 診断基準，日本救急医学会）が高く（3.00 vs 0.92，p＝0.002），治療開始前の PaO2/FiO2 比は低値であった（132 vs 225，p＝0.006）（表 1）．

性/女性比は，rhTM 投与群 10 例/2 例，非投与群 14 例/3

画像の比較では，背景の HRCT の所見として UIP pat-例であった．慢性経過中に発症した例は 18 例，急性増悪

tern/possible UIP pattern は rhTM 投与群で 10 例/2 例，で発症した例は 11 例であった．剖検例含め外科的肺生非投与群で 13 例/4 例であった．

検で UIP が確認されている例は 6 例であった．

急性増悪の画像パターンは peripheral pattern/multi-

AE 発症前の呼吸機能検査は，全例には行えていない

focal pattern/diﬀuse pattern に分類すると rhTM 投与群

が rhTM 投与群（n＝7）の FEV1/FVC は非投与群（n＝で 1 例/5 例/6 例，非投与群で 3 例/8 例/6 例で群間に差14）より低値であった（78.0％ vs 88.2％，p＝0.021）．

5）．
を認めなかった（表 2）

血液検査では rhTM 投与群で白血球数が多く（13,710

IPF-AE の治療に関しては，両群全例でステロイドパ

μl vs 10,644 μl，p＝0.027），播種性血管内凝固症候群（dis-ルス療法，抗菌薬治療が施行されていたが，rhTM 投与

seminated intravascular coagulation：DIC）score（急性群ではカルバペネム使用率（91.7％ vs 47.1％，p＝0.013）

IPF-AE に対する rhTM の有用性

表359

rhTM 投与群と非投与群の背景（治療）Treatment before（n）
Steroid/CyA/pirfenidon
Treatment AE-IPF［n（％）］
mPSL pulse
CPA pulse
Sivelestat
Antibiotics
MEPM
AZM
NQ
MINO
CTRX
Duration of rhTM administration［day（mean±SE）］
IPPV/NPPV（n）

投与群

非投与群

（n＝12）（n＝17）

3/1/2

3/2/0

0.127

12（100）3（25.0）0（0.0）

17（100）4（23.5）1（5.9）

0.990
0.927
0.226

11（91.7）5（41.7）6（50.0）1（8.3）
0（0.0）
5.3±0.51
2/28（47.1）1（5.9）
16（94.1）0（0.0）
3（17.6）

0.013
0.019
0.006
0.226
0.124

2/2

0.844

p value

CyA：cyclosporin，mPSL：methylpredonisolone，CPA：cyclophosphamide，MEPM：meropenem，AZM：azithromycin，NQ：new quinolone，MINO：minocycline，CTRX：ceftriaxone，rhTM：recombinant human solublethrombomodulin．

表4

全生存結果

Follow-up period（day）［median（range）］

180（2‑1,825）30-day mortality［n（％）］
90-day mortality［n（％）］
Follow-up period mortality［n（％）］
Cause of death
Respiratory failure by IPF-AE
Respiratory failure by chronic course
Other

12/29（41.4）
14/29（48.3）
19/28（67.8）
143
2とマクロライド使用率（41.7％ vs 5.9％，p＝0.019）が，非投与群ではニューキノロン使用率（50.0％ vs 94.1％，p＝0.006）が高くなっていた．rhTM 投与群における rhTMの平均投与期間は 5.3 日で，投与時期はステロイドパルスを含む他治療と同日開始例が 8 例，ステロイドパルス終了翌日からの開始例が 4 例であった．
なお非投与群では 3 例に未分画ヘパリン（heparin），2例に低分子ヘパリンが投与されていた．呼吸管理として
は間欠陽圧呼吸（intermittent positive pressure ventila-

図 1 rhTM 投与群と非投与群の生存率の比較．KaplanMeier 曲線 log-rank 検定．

tion：IPPV）と非侵襲的陽圧換気療法（noninvasivepositive pressure ventilation：NPPV）が両群でそれぞれ2 例ずつ施行されていた（表 3）．

Kaplan-Meier 生存曲線（log-rank 検定）における生存全体の 30 日死亡率/90 日死亡率は，41.4％/48.3％で率の比較では 30 日生存率/90 日生存率は，rhTM 投与群あった．観察期間中（中央値 180 日）の死亡は 19 例/28

で 75％/67％，非投与群で 46％/40％であり投与群で生存例（67.8％）で，死因は AE に伴う呼吸不全が 14 例/19率が高い傾向があった（p＝0.154）（図 1）．

例（73.6％）を占めた．そのほかの死因では慢性経過のrhTM 投与群（n＝12）を生存群（n＝9）と死亡群（n呼吸不全が 3 例，その他が 2 例（窒息と癌死，共に発症＝3）に分けると後者で治療前の PaO2/FiO2 比が低値で90 日以降での死亡）であった（表 4）．

あった（150 vs 82）（表 5）．

日呼吸誌

60

表55（2），2016

rhTM 投与群における生存群と死亡群の比較

Age（mean±SE）
Pulmonary function（mean±SE）％FVC（％）
FEV1/FVC（％）
Laboratory findings（mean±SE）
WBC（μl）
Platelet（×104/μl）
LDH（IU/L）
CRP（mg/dl）
D-dimer（mg/ml）
KL-6（U/L）
SP-D（ng/mL）
DIC score（mean±SE）
P/F ratio（mean±SE）
Treatment AE-IPF（n）
CPA pulse
Antibiotics（MEPM/AZM/NQ）
Radiologic findings at AE-IPF（n）
Peripheral/multifocal/diffuse

表6

生存群（n＝9）

死亡群（n＝3）72.4±2.8（n＝7）
77.9±11.8
75.8±4.1

80.0±6.4（n＝2）
64.9±21.1
83.5±3.9

12,605±835
24.0±2.7382±3316.5±3.521.8±8.8
1,409±267
465±1252.77±0.43
150±3017,023±2,29023.7±1.66521±12111.6±1.0
16.4±12.4（n＝2）
1,290±503
809±4164.00±0.31（n＝2）
82±938/5/403/0/2

1/4/4

0/1/2

我が国における各施設間の IPF-AE に対する rhTM の生存の比較

AuthorTotal（n）

rhTM（n）

Control（n）

Kataoka

402020Tsushima
Isshiki
当院

264229201612626
1730 日生存率

90 日生存率70％ vs 35％

65％ vs 18％
75％ vs 46％

69％ vs 38％
67％ vs 40％

Chest 2015
Pulm Pharmacol Ther 2014
Respiration 2015

rhTM 投与群において 1 例で軽度の血痰を認めた以外が，この大規模試験では急性増悪例に関する検討は行わに，頭蓋内出血や消化管出血などの致死的な出血性合併れていなかった8）．IPF-AE では肺胞腔内の凝固線溶系が症は認めなかった．

亢進して DIC に進展することがあり，実際に Tsushima

考らなどの報告でも慢性期 IPF と比較して IPF-AE では血察

液凝固能が亢進していることが示されていることから，

IPF は慢性進行性の予後不良の疾患であり，有効性の証明されている治療は現時点で存在しない ．以前から
4）

急性増悪に対する抗凝固療法は検討の余地があると考えられた9）〜12）．

IPF は血栓症や心筋梗塞などの心血管合併症が多いこと

今回我々が検討した rhTM は，活性化プロテイン C にが報告されていたことから IPF の病態に凝固異常が関与よる抗凝固作用を有するだけでなく，IPF-AE で上昇ししている可能性が考えられ，抗凝固薬が IPF への有効なている致死性 mediator の high mobility group box-1

治療薬になることが期待されていた6）．

（HMGB-1）protein を制御し，凝固活性を有する histone

Kubo らは慢性期の IPF 患者 56 人に対してプレドニゾを分解することで抗炎症作用も有する多面的 DIC 治療

ロン（prednisolone：PSL）単独群とプレドニゾロンに抗薬である．現在我が国では DIC にのみ適応を有する薬

凝固療法［外来：ワルファリン（warfarin），入院：低分剤であるが，重症敗血症に伴う呼吸機能障害と死亡率を子ヘパリン］を併用する 2 群に分けた前向き試験を行い，rhTM が改善させたことが Ogawa13）と Abeyama ら 14）に後者で急性増悪での死亡率が低いことを示し IPF への抗より報告されている．

凝固療法の有用性を最初に報告した7）．その後欧米で施IPF-AE に対する本剤の効果に関しては Kataoka らの行された大規模試験では，抗凝固療法（ワルファリン）報告以来，少数例ではあるが表 6 に示すように良好な成併用群で死亡率の上昇がみられたことから試験が途中で績が示されている．いずれの研究においても rhTM が生打ち切りとなり抗凝固療法の有用性は否定的とされた存率の改善効果を示しており，当院での治療成績もこれ

IPF-AE に対する rhTM の有用性

らの報告とほぼ同等であったことは大変興味深い．

61

呼吸不全も高度のため十分な検査を行えず，可能な範囲当院での検討は症例数が少なかったこともあり rhTMでの画像検査や血液検査の結果から盲目的に各種薬物療の生存率への寄与は明らかにできなかったが，rhTM 投法を開始せざるをえない症例が少なくない．このような与群で FEV1/FVC，PaO2/FiO2 が低値で DIC score が高実臨床に即した治療の結果として，rhTM が投与された値であったことから，重症例が多く含まれていた可能性

群において生存率の高い傾向が示された今回のデータはが高く，それにもかかわらず生存率が高い傾向が認めら意義のあるものだと考えている．

れたことは rhTM が生存率の改善に寄与した可能性があ

また今回，両群の治療の差異として，rhTM 投与群でると考えている（なお rhTM 投与群で明らかに DIC score

カルバペネム使用率（91.7％ vs 47.1％）とマクロライドが高値であったため，敗血症を起こすような感染症の有使用率（41.7％ vs 5.9％）が高く，ニューキノロン使用率無が問題となるが，全 29 例中 21 例で血液培養を施行し（50.0％ vs 94.1％）が低くなっていた．Walkey らは急性陰性を確認しているほか，血液培養が施行されていない肺損傷（acute lung injury：ALI）に対してマクロライド例も含め全例で尿検査での尿路感染の除外，単純 CT で使用群と非使用群を比較検討し 180 日生存率が 77％ vs明らかな敗血症を起こす疾患の除外を行っている）．

64％（p＝0.028）と有意に良好であったことからマクロ

また一方で，rhTM 投与群を生存が得られた 9 例と死ライドが ALI の生存率改善に寄与したと報告してい亡した 3 例で比較すると，後者において治療開始前のる16）．また最近 Kawamura らは IPF を含む慢性線維化間PaO2/FiO2 比がより低値であったことから，rhTM が質性肺炎の急性増悪に対してアジスロマイシン（azithro-IPF-AE の改善に寄与するとしても，人工呼吸器管理をmycin）併用群（n＝20）とニューキノロン併用群（n＝要するような重篤な呼吸不全例では効果が十分でない可56）の比較検討を行い，60 日死亡率はそれぞれ 20.0％，能性も考えられた（表 5）．呼吸不全の重症度に限らず，69.6％であったことから急性増悪に対しアジスロマイシ

どのような患者群においてより rhTM の効果が得られるンが有効であったと報告している17）．マクロライドはそかについては検討課題である．の抗菌作用のみでなくさまざまな免疫調整作用による抗副作用に関しては，rhTM が抗凝固薬であることから炎症効果も有しており，今回 IPF-AE 症例の経過に影響

出血性合併症については懸念されるが，1 例で少量の血を与えた可能性も否定できないと考えている18）．rhTM

痰を認めた以外，肺出血や消化管出血，頭蓋内出血などとアジスロマイシンの併用療法がそれぞれ単独投与より致死的な出血は認めなかった．この 1 例はもともと抗血も有効性があるかは今後の検討課題と考える．

小板剤を 2 剤内服中であり易出血傾向のある患者であっ

以上，少数例であるが当院の IPF-AE 症例での rhTMた．明らかな出血傾向を有する患者には使用を避けるべ投与により予後が改善した可能性について報告した．

きと思われるが前述のとおり DIC に対する適応も有し

IPF-AE に有効な治療が確立していない現在，rhTM はている薬剤であり，過去の報告においても重篤な有害事予後を改善させる可能性のある数少ない薬剤の一つにあ象は報告されておらず，症例を選択して使用すれば安全げられるものと思われ，今後さらなる症例の蓄積，多数性に大きな問題はないと思われた．

2）12）15）

例での前向き研究が望まれる．

今回の我々の研究は，単施設での後ろ向き研究である
こと，症例ごとの rhTM 投与基準が主治医の裁量に委ねられており投与基準が曖昧である点，対象症例数が少な

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

いこと，HRCT 所見での possible UIP pattern 症例を含

引用文献

んでおり IPF でない症例も含まれている可能性があること，気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage）による病態評価や感染の除外が十分でないこと，rhTM 以外の治療薬が統一されていないことなど，さまざまな問題点があげられる．今回，IPF-AE の定義として possible UIP1）Kondoh Y, et al. Acute exacerbation in idiopathic
pulmonary ﬁbrosis. Analysis of clinical and pathologic ﬁndings in three cases. Chest 1993; 103: 1808‑
12.

pattern も含めたために基礎疾患が IPF でない症例が含2）Kataoka K, et al. Recombinant human thrombomod-

まれている可能性も否定はできないが，UIP pattern のulin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary

症例（投与群 10 例，非投与群 13 例）のみで検討を行っても rhTM 投与群で生存率が高い結果は変わらないことを確認している．また，気管支鏡検査が施行されている
例は 3 例のみであり病態や感染の評価が十分でない症例も含まれているが，実臨床で IPF-AE を診療する際には

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62

日呼吸誌

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IPF-AE に対する rhTM の有用性

63

Abstract

Efficacy of recombinant human thrombomodulin α in acute exacerbationof idiopathic pulmonary fibrosis

Takefumi Abe a, Koshi Yokomura a, Ayano Goto a, Daisuke Akahori a, Keigo Kouda a,
Takafumi Koyauchi a, Takuya Kakutani a, Yasunori Enomoto a, Takashi Matsui a and Takafumi Suda b
Department of Respiratory Medicine, Respiratory Disease Center, Seirei
Mikatahara General Hospitalb
Second Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine
aThere is no effective therapy for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Recently, it has beensuggested that the pathology of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis is indicative of hypercoagulable status. We studied the efficacy of recombinant human thrombomodulin（rhTM）α for acute exacerbation ofidiopathic pulmonary fibrosis. Of a total of 29 patients, we retrospectively compared the background and prognosis between the 12 patients in the rhTM-administered group and the 17 patients in the non-rhTM-administeredgroup. One- and three-month-survival rates of the groups were 75％ and 67％ in the rhTM-administered groupand 46％ and 40％ in the non-rhTM-administered group, respectively（log-rank test, p＝0.154）.Bleeding complications in the rhTM-administered group were not observed. Recombinant human thrombomodulin α has the possibility of improving prognosis in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis.