日本から発信されたサイエンス
No.43

膵臓がんや予後と関連する口腔内細菌・腸内細菌種を発見～膵臓がんの早期発見等のための新たな腫瘍マーカーの可能性～
Nagata N, Nishijima S, Kojima Y et al：Metagenomic Identification of Microbial Signatures Predicting Pancreatic Cancer From a Multinational Study. Gastroenterology：S0016‒5085（22）00732‒6, Online ahead of print.

河合 隆，永田尚義
東京医科大学病院内視鏡センター

Point◓◓日本人の膵臓がん（膵がん）患者に特徴的な口腔内・腸内細菌種を同定し，これらががん予測にも有用であることを示した．
◓◓膵がんのリスク因子である膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal◓papillary◓mucinous◓ neoplasm：IPMN）や慢性膵炎に関連する腸内細菌種が，膵がん関連菌種と類似していることを発見した．
◓◓膵がん関連腸内細菌種を用いると，膵がんとその他の病気（糖尿病，炎症性腸疾患，大腸がん）を区別できること，また膵がんで増加する菌種は胃酸分泌抑制薬の proton—pump◓inhibitor（PPI）使用で増加する菌種と類似していることを明らかにした．
◓◓腸内細菌種が膵がんの予後や抗がん薬の効果の予測に有用であることを明らかにした．

Keyword
口腔内細菌・腸内細菌種，膵臓がん，腫瘍マーカー，予後と効果らに，口腔内および腸内細菌叢を「膵がん発見の目 的マーカー」としてだけなく，「膵がんの化学療法の治最新のショットガンメタゲノム解析技術を用いて療効果予測」にも利用できるかどうかも検証した．

口腔内や腸内の微生物遺伝子を網羅的に検出するこ

最後に，菌種の新たな制御法を探索するため，膵がとを試み，日本人における膵がん予測に口腔内細菌ん特異的菌種を宿主とするバクテリオファージを同種と腸内細菌種が有用かを検証し，ドイツ人とスペ定した．

イン人でもその結果が利用できるかを検証した．さ

消化器病学サイエンス Vol.6

no.4202255（259）膵がんで増加した口腔菌種↑unknown Dialister↑unknown Bacteroidales↑Prevotella salivae, etc
膵がんで減少した口腔菌種↓Streptococcus thermophilus↓Rothia mucilaginosa↓Streptococcus salivarius, etc
日本・ドイツ・スペインに共通の膵臓がん特異的腸内細菌種を発見
膵がん特異的菌種を宿主とする新規ファージを発見
膵がんで増加した腸内菌種↑Streptococcus anginosus↑Streptococcus oralis↑Veillonella atypica↑Veillonella parvula, etc
膵がんで減少した腸内菌種↓Faecalibacterium prausnitzii, etc

図❶ 膵がん関連口腔内細菌種と腸内細種を発見

0.75
0.500.25

口腔細菌予測能 AUC
0.82（0.75－0.89）

0.7

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

0.50.00
False positive rate

＊0.9

腸内細菌予測能 AUC
0.78（0.72－0.85）

血液マーカー
血液＋腸内細菌マーカー
血液＋口腔細菌マーカー

0.8

0.6
CA19－9True positive rate

1.00

B
予測能 p＝0.20 p＝0.02 p＝0.04 p＝0.07
AUC
p＝0.08 p＝0.09 p＝0.75 p＝0.47＊
1.0

Span－1

口腔細菌

Dupan－2

腸内細菌

CEA

A

（紹介論文より引用）

図❷ 膵がん予測に口腔内細菌種と腸内細菌種が有用であることを発見（紹介論文より引用）

法のアルゴリズム一つであるランダムフォレスト

方 法

分類法を用いて口腔内・腸内細菌叢から膵がん予①日本人の膵がん患者と，年齢，性別，患者背景因測モデル構築した．

子を 1：5 でマッチしたコントロール症例におい②膵がんで認めた特徴的な腸内細菌叢が，膵がんにて，唾液と糞便をショットガンメタゲノムシーク

特異的かを明らかするために，膵がんリスク患者エンスで解析した．ドイツ人とスペイン人の口群のものと類似または異なるかを検証した．

腔・腸内マイクロバイオームも同様の手法で調③抗がん薬投与前の口腔内細菌種と腸内細菌種と膵べ，日本人の結果と比較した．さらに，機械学習

がんの予後との関連を調べ，マイクロバイオーム（260）56

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no.42022日本から発信されたサイエンスAB
リスク比

年齢・性別を考慮したリスク比

Faecalibacterium prausnitzii［4875］
unknown Alistipes［6070］
Faecalibacterium prausnitzii［4211］
unknown Clostridiaceae［5382］
Enterobacteriaceae sp.［0036］
Clostridium sp. AT4［7263］
Blautia wexlerae［0466］
Roseburia inulinivorans［4632］
Ruminococcus torques［4718］
Lactobacillus gasseri［0725］

抗がん剤投与後の膵がん患者の死亡率

1.00

腸内細菌
グループA

0.75
グループA
死亡リスク抑制と関連する菌種

0.50
0.25

グループB
死亡リスク増加と関連する菌種
0.3

1.00.00

p＝0.0057
0300

600900

抗がん薬投与からの日数3.0

図❸ 膵がん患者の抗がん薬投与後の予後に腸内細菌種が関連することを発見

が抗がん薬治療後の効果に影響するかを調べた．

腸内細菌
グループB

（紹介論文より引用）④膵がんの死亡リスクに基づいて腸内細菌叢をグループ分けしたところ，死亡リスクが低いグルー
プ A に豊富にみられる菌種の多くは酪酸や酢酸な結 果

ど短鎖脂肪酸を産生する菌と判明した（図❸A）．

①日本人の口腔細菌 517 種と腸内細菌 1,151 種を同実際，グループ A の菌種を有する患者は，グルー定し，コントロール症例と比較することで膵がん

プ B を有する患者と比較し有意に抗がん薬治療後患者に特徴的な口腔細菌 18 種と腸内細菌 30 種をの生存率が長いことを見出した（図❸B）．

発見した．さらに，日本人から同定した膵がん関連腸内細菌種の一部が，ドイツ人やスペイン人の考 察

膵がん関連菌種と一致することを発見した．
②IPMN や慢性膵炎の腸内細菌叢は膵がん患者のもマイクロバイオームはがん診断のバイオマーカーのと類似することが判明した．また，慢性膵炎患として利用できる可能性が大腸がんでは知られてい者（相関係数 0.63）の腸内細菌叢のほうが IPMNたが，膵がんは知見がなかった．今回，唾液と糞便患者（相関係数 0.54）のものよりも膵がん患者ののマイクロバイオームマーカーが膵がんを予測に有腸内細菌叢と類似していた（図❶）．ほかの病気に用なことを見出し，今後スクリーニングとして利用ついても同様の解析をおこない，膵がん患者に特できる可能性がある．また，今回，わが国とヨー徴的な腸内細菌叢は，糖尿病，炎症性腸疾患，大ロッパの共通腸内細菌種を世界ではじめて発見した

腸がんの腸内細菌叢とは異なっており区別できるが，こらら菌種が膵がんの発生やがん進行の原因とものの，胃酸分泌抑制薬である PPI 使用者の腸内なるかは明らかにできていない．今後それらの細菌細菌叢とは類似していることを見出した．

を介した発がん機構の解明が望まれる．また，それ③特定の口腔や腸内細菌を数菌種用いるだけで高いら細菌が実際に発がんや進行の原因である場合は，確率で膵がんを予測できることが判明した（図❷それらをターゲットとするファージセラピーによりA）．さらに，従来の血液マーカー（例：CA19‒9）膵がんを予防または治療できる可能性があり，本研と口腔や腸内細菌種を併用すると，血液マーカー

究はその基盤データを提供したことになる．短鎖脂単独よりも膵がんの予測精度が高まることを発見

肪酸には免疫の恒常性を保つはたらきがあることがした（図❷B）．

分かっており，グループ A の菌種の存在が宿主の免消化器病学サイエンス Vol.6

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202257（261）疫応答を調整することで予後良好な結果になっていおける個別化医療の実現が期待できる．また，従来る可能性が示唆された．の血液腫瘍マーカーと唾液や糞便マーカーと組み合わせることで，より早期の膵がん発見が可能となり，治療率向上と予後改善が期待される．さらに，今後の可能性

膵がんに特異的な腸内細菌に感染するバクテリオ

本研究の成果から，マイクロバイオームをマー

ファージの同定は，がんの発生や進行を抑制するこカーとして膵がんの早期発見や抗がん薬の治療効果とをめざしたファージセラピーの研究開発を促進さ予測に利用できる可能性が明らかとなり，膵がんやせると思われる．

予後のハイリスク患者の絞り込みから膵がん診療に（262）58

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