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イミペネム耐性緑膿菌に対するシタフロキサシンの抗菌活性について
聖マリアンナ医科大学
大学

微生物学 1，福島県立医科

感染制御・臨床検査医学 2，東北大学大学院

内科病態学講座感染制御・検査診断学分野 3○竹村

弘1，寺久保繁美1，嶋田甚五郎1，

金光敬二2，賀来満夫3，中島秀喜1【目的】近年カルバペネム薬耐性緑膿菌の増加が，
MRSA や VRE と同様に問題になっており，菌によっては現在我が国で使用可能な抗菌薬のほとんど全てについて耐性を示すこともある。シタフロキサ
シン（STFX）は最近わが国でも使用可能になったフルオロキノロン薬（FQ）
で，緑膿菌に対して他の FQよりも優れた抗菌活性を示すことが知られている。
本研究ではイミペネム耐性緑膿菌（IRPA）に対する
STFX の抗菌活性を，4 世代セフェム薬との相互作用を含めて検討した。
【方法】使用菌株は臨床分離された IRPA（MBL 産生菌：MB IRPA 20 株，MBL 非産生菌：NMB IRPA
20 株）を用いた。STFX の対照薬としてシプロフロ
キサシン（CPFX）を用い，MIC は CLSI の微量液体希釈法を用いた。STFX とセフェピム（CFPM），セ
フォゾプラン（CZOP）の相互作用をチェッカーボー
ド法及び time kill assay 法で評価した。
【結果】NMB IRPA に対する MIC90（mg L）は，
STFX：1,CPFX：8,CFPM：32,CZOP：32 で，MB
IRPA に 対 す る MIC90 は，STFX：16,CPFX 256,
CFPM：＞256,CZOP：＞256 であった。NMB IRPAに対しては FIC index で協調作用を認めた株が，CFPM で 5 株（25％），CZOP で 8 株（40％）みられた。
【考察】STFX は IRPA に対して優れた抗菌活性を示した。STFX と CFPM CZOP で協調作用を示す菌株は限られていたが，多くの株で STFX を 1 2MIC濃度で添加することで，CFPM CZOP の MIC が 1
4 1 8 程度小さくなり，併用効果が期待できる場合もあると思われた。
【会員外共同研究者】山崎里美（聖マリアンナ医科大学― 175 ―

微生物学）

25

26

メ タ ロ"β"ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 Pseudomonas
aeruginosa に対する TAZ!PIPC と各種抗菌薬の in vitro 併用効果

メ タ ロ"β"ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 Pseudomonas
aeruginosa における pyocyanin 産生について
東北大学

東北大学

加齢医学研究所

抗感染症薬開発研究部

医学系研究科

呼吸器病態学分

加齢医学研究所

抗感染症薬開発

研究部門 2，東北厚生年金病院

門
○藤村

大学院

野 1，東北大学

茂，高根秀成，中野禎久，渡辺○布施克浩1,3，藤村

彰

薬剤部 3

茂2，五味和紀1，菊地利明1，

高根秀成2，中野禎久2，渡辺彰2，貫和敏博1

目的：近年，メタロ"
β"ラクタマーゼ（MBL）産生

Pseudomonas aeruginosa はアミノグリコシド系抗【目的】我々は，これまで Pseudomonas aeruginosa

菌薬にも耐性を示すようになり，多剤耐性緑膿菌のの産生色素と薬剤耐性に関して検討し，メタロ"
β"

本邦の定義と合致する傾向にある。MBL 産生 P.

ラクタマーゼ（MBL）産生株は非産生株と比べ，色aeruginosa 感染症の治療は，コリスチン単独および度が黄緑方向を示す傾向があることを報告した。今各種抗菌薬との併用などが試みられているが，効果回，我々は MBL 産生緑膿菌における pyocyanin 産を示す抗菌薬は極めて少ない。今回我々は，昨年 10生について検討を行った。【方法】被験菌株は東北 6

月に本邦で臨床使用されたタゾバクタム!
ピペラシ

県 18 施設において分離された P. aeruginosa 59 株

リン TAZ!
PIPC（1：8）と抗緑膿菌活性を有する抗を使用した。1.5×109 の被検菌液は 35℃，18 時間培

菌薬との in vitro 併用効果について検討したので報養した。その後クロロホルム抽出および塩酸にて再告する。方法：使用菌株は，2004 年〜2007 年に東北抽出した pyocyanin は吸光度計（OD520）を用いて測地方の一般市中病院 13 施設より臨床分離された

定した。また，ピペラシリン（PIPC），セフタジジム

MBL 産生緑膿菌 49 株とした。これらの株は，全て（CAZ），シプロフロキサシン（CPFX），ビアペネム

異なる患者から分離されたものである。各種抗菌薬（BIPM），イ ミ ペ ネ ム（IPM!
CS），メ ロ ペ ネ ムの MIC の測定は微量液体希釈法にて実施し，抗菌薬（MEPM），ドリペネム（DRPM），スルバクタム・セの併用効果は，チェッカーボード法を用いて FIC in-

フォペラゾン（SBT!
CPZ）， ゲンタマイシン（GM），

dex を算出し，相乗，相加，不関として評価した。対アミカシン（AMK）の感受性は微量液体希釈法によ象の抗菌薬は，TAZ!
PIPC（1：8），アルベカシン

り MIC を測定し，MBL の産生は SMA ディスク法（ABK），ア ミ カ シ ン（AMK），ア ズ ト レ オ ナ ム

にて判定した。【結果】Pyocyanin 産生が確認できた（AZT），セフタジジム（CAZ），シプロフロキサシン

菌株は，MBL 産生株群では 20 株中 1 株（5％）であ（CPFX），イミペネム（IPM），メロペネム（MEPM）

り，非産生株群では 39 株中 25 株（64％）
であった。

とした。結果：TAZ!
PIPC（1：8），ABK，AMK，

MBL 産生株群は非産生株群よりも pyocyanin の産

AZT，CAZ，CPFX，PZFX，IPM，MEPM の MIC90

生率が有意に低かった（p＜0.05）。【考察】緑膿菌は（mg!
L）は，それぞれ 64，32，64，128，128，16，

産生色素の一つとして青色色素である pyocyanin

16，64，64 であった。TAZ!
PIPC との相乗効果は，が知られている。今回，MBL 産生株群では pyocy-

ABK が 100％ を示し，AMK が 95.9％（47!
49 株），anin がほとんど検出されていなかった。この成績

AZT 89.8％ が高かった。一方，TAZ!
PIPC と IPM,

は，これまで我々が報告してきた MBL 産生株が黄MEPM,CAZ との併用効果は 4"
12％ であった。考緑色を呈するという成績を支持するものと考えられ

察：各薬剤の組織移行性などの問題はあるが MBLた。これにより MBL 産生株の色度は pyocyanin の

産 生 P. aeruginosa 感 染 症 治 療 の 選 択 肢 と し て産生と関係することが示唆された。

TAZ!
PIPC（1：8）と ABK,AMK も し く は AZTとの併用療法が検討されるべきである。
（会員外共同研究者：東北大学加齢医学研究所

徳山英理子）― 176 ―

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28

同一症例から検出された β!lactamase 産生性の異なる Serratia marcescens の解析

血液由来 Pseudomonas aeruginosa（2008 年調査株）の各種抗菌薬感受性および経年的変化

三菱化学メディエンス 1，高知医療センター

三菱化学メディエンス

2

検査室 ，高知医療センター
センター

細菌

3

泌尿器科 ，高知医療学医学部看護学科

化学療法研究室 1，東邦大

感染制御学 2

消化器外科 4，東邦大学医学部看護学科

感染制御学 5

○金山明子1,2，貴田美寿々1，伊与田貴子1，松崎○池田文昭1，金山明子1,5，前山佳彦1，
1

1

伊与田貴子 ，渋谷俊介 ，雑賀34小野憲昭 ，福井康雄 ，小林寅喆

1

薫1，渋谷俊介1，長谷川美幸1，雑賀池田文昭1，小林寅喆2，辻

威1，

明良2

2

威 ，伊藤隆光 ，
5【目的】主に 2008 年に血液材料およびその他の臨床材料より分離された Pseudomonas aeruginosa の各種抗菌薬感受性を調査【目的】昨年の日本感染症学会東日本地方会において，同一

し， 2005 年〜2007 年調査株との抗菌薬感受性を比較検討した。

症 例 の 異 な る 時 期 の 血 液 お よ び 尿 よ り 各 々 Serratia【方法】2007 年 11 月から 2008 年 9 月に全国の医療機関より提marcescens のメタロ β!lactamase 非産生および産生の 2出された血液材料から分離された P. aeruginosa 83 株および血株が検出され，同時期に他の症例からもメタロ β!lactamase

液から本菌が検出された症例の尿および喀痰を主とする臨床材

産生株が分離されたことを報告した。今回は，これらの株の料から分離された 35 株を対象に，CLSI M100!S18 に準じ微量

薬剤耐性遺伝子について検討を加えたので報告する。

液体希釈法にて各種抗菌薬の MIC を測定した。各抗菌薬に対す【方法】2007 年 9 月に症例 A の血液材料から検出されたメる耐性率は CLSI M100!S18 の基準で算出し，MDRP は感染症

タロ β!lactamase 非産生性 S. marcescens および同年 11 月

法の届出基準に従い判定した。また，imipenem（IPM）耐性株に同症例の尿より検出された bla IMP 型メタロ β!lactamaseについてはメタロ β!lactamase 遺伝子の有無を PCR 法にて確産生 S. marcescens を対象とした。また，同時期に院内の他認した。

症例の臨床検体から検出された同菌種についても解析し【結果】2008 年調査株における血液由来 P. aeruginosa の IPMた。対象株について PFGE パターン解析，および plasmidに対する耐性率は 16.9％ であり，2005 年，2006 年および 2007

を抽出し，Escherichia coli DH5α に electroporation により

年株の 32.9％，25.4％ および 19.6％ より低下した。Cefepime

形質転換を行った。

（CFPM）に対する耐性率は 2005 年〜2007 年調査株においては【結果および考察】症例 A の血液から分離されたメタロ β!

8〜11％ 程度であったが，2008 年株では 19.3％ に上昇した。

lactamase 非産生 S. marcescens および尿から分離された

Ciprofloxacin（CPFX）耐性株は 25.3％ に認められ，2007 年株の産生株の PFGE パターンは近似であったが 1 本のバンドが16.1％ よりも上昇したが，2005 年株の 24.7％ と同等の耐性率で異なっていた。一方，症例 A のメタロ β!lactamase 産生株のあった。2008 年調査株における血液以外の臨床材料由来株におPFGE パターンと，症例 A と同時期に院内の他症例より分ける IPM 耐性株の割合は 31.4％ であり 2006 年および 2007 年離された 5 株のメタロ β!lactamase 産生株の PFGE パター

調査株（約 43％）に比較し低下した。MDRP は血液より 3 株ンは同一であった。また，症例 A および他症例から分離され（3.6％），血液以外の臨床材料より 2 株（5.7％）分離され，いずたすべてのメタロ β!lactamase 産生株からほぼ同一サイズ

れも bla IMP 型メタロ β!lactamase 産生株であった。MDRP およの plasmid が検出された。症例 A 分離株から得られた plas-

びメタロ β!lactamase 産生株とも 2005 年以降増加傾向は認め

mid を E. coli DH5α に形質転換したところ，同一サイズのられなかった。

plasmid が確認され，bla IMP も検出された。症例 A の尿由来

【考察】血液およびその他臨床材料由来 P. aeruginosa の 2008

株と他の症例のメタロ β!lactamase 産生株は同一の PFGE

年調査株において，IPM 耐性率の低下傾向が認められたが，そパターンを示すことから，症例 A の尿由来株は血液由来株の他一部の抗菌薬に対しては耐性化が認められた。MDRP も継が plasmid の接合伝達により耐性遺伝子を獲得したもので続的に検出されていることから今後も監視が必要であると考えはなく，むしろ同時期に院内に存在していた株の交差感染られた。

である可能性が考えられた。

（会員外協力者：山本真理子）― 177 ―

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血液由来臨床分離株に対するメロペネムの抗菌力の検討

カルバペネム耐 性 Enterobacteriaceae に 関 す
る検討

慶応義塾大学

産業医科大学

医学部

中央臨床検査部

生物研究会

医学部

泌尿器科 1，ひびき臨床微2○小林芳夫，墨谷祐子，上遠野保裕○村谷哲郎1,2，薬師寺博子2，小林とも子2，
松本哲朗1［目的］メロペネム（MEPM）をはじめとするカルバ
ペネム系薬は，広範な抗菌ペクトラムと強い抗菌活性により，重症感染症治療において重要な役割を占【目的】カルバペネム系薬は Enterobacteriaceae に対める。これまで我々は，カルバペネム系薬を中心とする抗菌力が強く，metallo"β"lactamase 産生 Serratia

した血液由来の分離菌の感受性を 1997 年よりおよmarcescens を除けば，本邦で耐性株はほとんど報告

そ 2 年おきに測定し，その結果を報告してきた。今されていない。これは，腸内細菌科の多くの菌種が染色回，2008 年分離菌を対象として，経年的な動向も含

体上に保有する AmpC β"lactamase に対して安定でめて検討した。［材料と方法］慶應義塾大学病院におあること，近年急増している外来性の ESBL にも安定

ける 2008 年 1〜11 月の血液分離菌（E.coli,P.aerugi-

であること，さらに外膜透過性が優れているため，カル

nosa, K. pneumoniae, Enterobacter spp. , S. aureus, S.

バペネムを分解可能な metallo"β"lactamase 保有株でepidermidis）
187 株を対象とした。薬剤は，MEPM,

あっても，多くの場合 MIC の上昇を認めないためであDRPM,BIPM,PAPM,IPM と菌種により適宜選択しる。海外では，KPC type β"lactamase などによる耐性

た。MIC 測定は，CLSI 法に基づく微量液体希釈法に株の出現，増加，病院内感染に関する報告がなされていより行った。［結果と考察］ESBL 産生株 6 株を含むる。国内で分離されたカルバペネム耐性 Enterobacte-

E.coli 43 株 に 対 す る MEPM,DRPM,BIPM,PAPM,

riaceae について検討を行った。【材料と方法】ひびき

IPM の MIC 90 は ， それ ≦ 0.0625 ， ≦臨床微生物研究会共同研究で 1999 年以降に収集され0.0625,0.25,0.125,0.5µg!
ml で あ り，P.aeruginosa 22

た S. marcescens 以外の Enterobacteriaceae のうち，ml で株に対する MIC90 は，それぞれ 8,8,8,16,16µg!

imipenem ま た は meropenem の MIC が 16 µg!ml 以

あった。上記 2 菌種及び K.pneumoniae と Entero-

上を示す株を対象とした。MIC は寒天平板希釈法によの MEPM の MIC 90,MIC 50 と MIC

り 測 定 し た。β"lactamase の 検 索 は KPC を 含 む

range を過去 11 年間計 5 回の成績と比較したとこ

ESBL，AmpC，Metallo"β"lactamase 各種についてそろ，いずれも概ね変化なく，明らかな上昇傾向は認れぞれ特異的な primer を作成し，PCR にて検出した。

められなかった。このことから，MEPM は現在にお【結 果】Imipenem ま た は meropenem の MIC 16 µg!

いても良好な抗菌力を保持していることが確認され

ml 以上を示した株は，11 株存在し，そのうち 8 株は両た。但し，ESBL 産生株の増加が認められており，今方の薬剤とも 16 µg!ml 以上を示した。 C. koseri 3 株，後も動向には引き続き十分な注意が必要である。なE. cloacae 2 株， K. oxytoca 1 株， K. pneumoniae 1

お，本会ではグラム陽性菌を含めた検討結果を報告

株，P. mirabilis 1 株，P. rettgeri 3 株であった。IMPする予定である。

"1 が検出された株は 6 株で，その他 1 株で阻害剤とのbacter spp．でれぞ

併用により，metallo"β"lactamase が確認された。KPC
type は検出されなかった。
【考察】IMP"1 が検出された場合でも S. marcesens 以外の Enterobacteriaceae のカルバペネムの MIC は 1 µg!ml 以下である場合がほ
とんどであるが，今回 8 株 MIC 16 µg!ml 以上を示す
株が検出された。β"lactamase の変異や産生量の違い
および外膜の変異などが考えられる。今後これらについても検討し，耐性機序を明らかとしたい。

― 178 ―

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32

宮城県における Acinetobacter spp. の薬剤感受性調査

ペニシリン低感受性 B 群連鎖球菌に関する依頼
解析

東北大学

国立感染症研究所

加齢医学研究所

1

門 ，東北大学学

抗感染症薬開発研究部

大学院医学系研究科

呼吸器病態

院・検査部

細菌第二部 1，岡山赤十字病2

2○木村幸司1，石田香志枝2，柴田尚宏1，荒川宜親1
1,2○高根秀成 ，藤村
渡辺

彰

1

1

2

茂 ，中野禎久 ，貫和敏博 ，

1

背景

B 群連鎖球菌は，長らくベータラクタム系薬にすべて感受性と考えられてきたが，我々はペニシ【目的】Acinetobacter spp．は，他の非発酵グラム陰リンを始めとするベータラクタム系薬に低感受性を性桿菌と同様に院内感染菌として知られているが，獲得したペニシリン低感受性 B 群連鎖球菌（Group

近年，欧米で多剤耐性を示す A. baumannii による

B streptococcus with reduced penicillin susceptibil-

院内感染の報告がみられる。今回我々は，宮城県内

ity，PRGBS）を報告した。それに伴い，臨床現場かの一般市中病院より臨床分離された Acinetobacter

ら，菌株解析依頼が寄せられ，それらについて解析

spp.の 薬 剤 感 受 性 を 調 査 し た の で 報 告 す る。

した。方法

【方法】被検菌株は 2008 年 5 月〜12 月までに宮城県与された GBS について PRGBS を検 出 で き る KB

内の一般市中病院 6 施設より分離された Acineto-

disk を用いた方法， 平板希釈法による PCG， MPI，

bacter spp. 80 株とした。分離された Acinetobacter

CZX の MIC 測定を行い，PRGBS の検出，確認を

spp.は ID テスト NF"
18 を用いて菌種同定を行 っ行った。PRGBS 株については PBP2X 遺伝子の核酸た。薬剤感受性試験はフローズンプレートを用いた配列を決定した。結果

微量液体希釈法にて MIC を測定した。使用抗菌薬はのうち，disk 法，MIC 測定より，1 株を PRGBS と判IPM, MEPM, AMK, CPFX, CAZ, PIPC, MINO, CFPM定した。PBP2X 遺伝子には，PRGBS に特徴的な Vの 8 薬剤とした。さらにメタロ"
β"ラクタマーゼ405A 変異が認められた。東京都内の病院から分離（MBL）産生の確認は SMA ディスク法にて実施しされた 14 株について，MIC を測定，1 株を PRGBSた。【結果】由来検体の内訳は便 22 株，咽頭粘液 20と判定した。PBP2X 遺伝子に V405A の変異が認め株，喀痰 15 株，口気 10 株，尿 6 株，血液 2 株，そのられた。岡山県の病院から分離された 1 株について

他 5 株であった。菌種内訳は A.baumannii が 75 株，

MIC を決定，PRGBS と判定した。PBP2X 遺伝子に

A.iwoffii が 5 株であった。各薬剤に対する耐性状況

は PRGBS に特徴的な Q557E，V405A の両変異が認

は AMK（MIC：≧64µg!
ml）
1 株，CPFX（≧4µg!
ml）められた。考察

5 株，CAZ（≧32µg!
ml）
5 株，PIPC（≧128µg!
ml）6

分離されているようである。今回の解析で得られた

株，CFPM（≧32µg!
ml）
5 株 で あ っ た。こ の う ち

PRGBS3 株はすべて非侵襲的な部位由来の株であっ

CPFX＋CAZ の 2 剤耐性を示す株が 1 株分離された。（会員外協力者：名城病院・検査科た。今回の調査では MBL 産生株は確認されなかっ

日大板橋病院・臨床検査部

た。【考察】今回の薬剤感受性調査において MBL
産生株は確認されなかったが，β"ラクタム系薬に耐性を示す株が確認された。また，多剤耐性株になり得る株が 1 株確認されたことから，今後，本邦においても多剤耐性 Acinetobacter spp.の分離状況を把握しておく必要がある。

― 179 ―

愛知県，東京都，岡山県の病院から分

愛知県の病院由来の 350 株

PRGBS は国内各地の医療施設から

清水聖一，

矢越美智子）

33

34

外科感染症分離菌に対する MIC に基づく抗菌薬の統計学的分類の試み
慶應義塾大学海病院○鈴木

MRSA における多剤排出ポンプ遺伝子 qacB の分布と薬剤 感 受 性 I ―qacB 保 有 率 と fluoroquinolones 耐性率の年次推移―

救急医学 1，NTT 西日本東医学部

2

東京薬科大学昌1，関根和彦1，栗原智宏1，宮木1

相川直樹 ，品川長夫

大1，

薬学部

病原微生物学教室○並木淑恵，工藤隆道，中南秀将，野口雅久，

2

笹津備規

【目的】外科感染症分離菌に対する MIC は個々の症例に【目的】MRSA は最も主要な医療関連感染原因菌であおける抗菌薬選択に有用だが，MIC を多変量と捉えれるが，近年，市中での流行が問題となっている．消毒薬

ば，MIC パターンの類型化が可能であり，耐性機序の理は MRSA の医療関連感染および市中への拡散を防止

解や empiric therapy における抗菌薬選択に有用な資するために，医療施設において広く使用されている．し料を提供しうる。本研究では MIC の統計学的解析にかし，手指消毒に汎用される消毒薬に抵抗性を示す

よって抗菌薬の分類が可能か否かを検討した。【方法】

MRSA の分離が報告されている．MRSA の消毒薬抵抗1982 年 4 月から 26 年間に外科感染症分離菌研究会＊参性に最も寄与する遺伝子として，プラスミド性の多剤

加 42 施設で収集された分離菌のうち，S. aureus 748

排出ポンプをコードする qacA および qacB が知られ

株と P. aeruginosa 615 株を対象（患者 1,294 人）に，主ている．そこで，本研究では，2002 年から 2007 年に分な抗菌薬 MIC の因子分析を行い，MIC に影響する因子

離された MRSA について，qacA および qacB の年次を抽出した。【結果】S. aureus : 4 因子が抽出された。因推移と消毒薬を含む各種抗菌薬感受性を調査した．
【材

子負荷量 0.60 以上の抗菌薬は，第 1 因子で CEZ：0.63，

料・方法】東京医科大学八王子医療センターにおいて，CTM：0.67，CMX：0.65，FMOX：0.85，CZOP：0.89，

2002 年から 2007 年に分離された MRSA 2023 株を使

IPM：0.90，第 2 因 子 で，CEZ：0.65，CTM：0.60，

用した．遺伝子の検出は PCR により行い，qacA とCMX：0.62，CLDM：0.82，MINO：0.7，FOM：0.77，

qacB の分類は Alu I を用いた RFLP 法により行った．

第 3 因子で，GM：0.77，ABK：0.78，第 4 因子で VCM：

最小発育阻止濃度（MIC）は CLSI に準じ，2 倍寒天希0.77，TEIC：0.76 であった。第 1 因子は β ラクタム薬

釈法で測定した．【結果・考察】分離された全 MRSA

（特に第 3 代セフェム以降），第 3 因子はアミノグリコドについて qacA および qacB の検出を行った結果，系，第 4 因子は抗 MRSA 薬，そして第 2 因子は第 2 世

49.6％（1003!2023）の株がいずれかの遺伝子を保有し代までのセフェムとその他の抗菌薬が含まれた。P.

ていることが明らかとなった．qacA および qacB のaeruginosa : 3 因子が抽出され，第 1 因子で，CAZ：0.69，

年次推移を調査したところ，qacA の検出率は 2002

AZT：0.92， CRMN：0.96， 第 2 因子で， PIPC：0.63，

年（66.8％）から 2007 年（27.7％）にかけて大きく減少

CAZ：0.62，CFS：0.70，CZOP：0.66，GM：0.76，第 3

していたのに対し，qacB の検出率は 2002 年（1.0％）か

因子では AMK：0.68，IPM：0.62，LVFX：0.74 であっら 2007 年（25.1％）にかけて増加していた．そこで，た。第 1 因子は主にモノバクタム系，第 3 因子は MDRP

qacA 保有株および qacB 保有株の各種抗菌薬感受性に関わる抗菌薬，そして第 2 因子にはその他の抗菌薬とを比較した結果，qacB 保有株は qacA 保有株と比べ，して β ラクタム薬と GM が分類された。【考察】抗菌薬

色素の acriflavine に高い感受性を示した．一方，gen-

MIC の統計学的解析によって MIC に SA で 4 因子，

tamicin お よ び 各 種 fluoroquinolones に 対 し て は，PA で 3 因子の関与が示された。これらの因子は従来のqacA 保有株の方が高い感受性を示した．さらに，抗菌薬の分類に類似し，MDRP や抗 MRSA 薬をも抽出

qacB 保有株が増加し始めた 2004 年以降，各種 fluoro-

しており，妥当と考えられた。【結語】抗菌薬 MIC の因

quinolones の耐性率が上昇していた．したがって，

子分析によって MIC に基づく抗菌薬の分類が可能と考

qacB 保有株の増加と fluoroquinolones 耐性株の増加

＊

えられた。
（ 参加施設と研究会支援企業の武田薬品工業には，相関関係が認められることが明らかとなった．

（株）に謝意を表します。）（会員外共同研究者：日向沙織，橋本美希）― 180 ―35

36

MRSA における多剤排出ポンプ遺伝子 qacB の分布と薬剤感受性 II ―qacB 多型と fluoroquinolones 耐性との関連性―

血液由来 MRSA の薬剤感受性と抗 MRSA 薬の治療効果に関する検討
関西医科大学附属枚方病院

東京薬科大学

薬学部

臨床検査部

病原微生物学教室○中村竜也，清水千裕，高橋伯夫○中南秀将，並木淑恵，工藤隆道，野口雅久，【目的】耐性菌感染症の中でも MRSA 感染症は治療

笹津備規に難渋するケースが多く，特に敗血症例では予後を【目的】近年，プラスミド性の多剤排出ポンプ QacB

左右することも多い。また，近年抗 MRSA 薬に対すをコードする遺伝子 qacB を保有する MRSA の増加

る MIC 値の上昇による治療失敗例の報告も増加しに伴い，fluoroquinolones 耐性株が増加していることがている。そこで，血液由来 MRSA に対する抗菌力を我々の調査により明らかとなった。一方，qacB 保有調査と使用された抗 MRSA 薬の治療効果に関する

MRSA は色素の acriflavine に対する感受性に多様性検討を行った。【方法】
2006 年から 2008 年に検出さが認められた。我々はこれまでに，qacB には 4 種の遺れた MRSA193 株について，VCM,TEIC,ABK,LZD

伝子多型 qacBI ,qacBII ,qacBIII ，及び qacBIV が存在の MIC を CLSI に準拠した微量液体希釈法（フローすることを明らかにしている。このうち，QacBII とズンプレート栄研）にて測定し，年別に MIC50!
90QacBIII は 320 番目のアミノ酸の相違しかないが，こおよび MIC が＞1µg!
ml を示す割合を算出した。なの部位の相違が acriflavine 感受性の多様性に寄与して

お，VCM については 0.25µg!
ml 間隔で MIC を測定いる。しかし，qacB 多型と fluoroquinolones 耐性の関した。抗 MRSA 薬の治療効果に関する検討は，4連性については明らかとなっていない。そこで，qacB

薬剤が使用された 81 例を対象とし，カルテ調査から多型を簡易的に分類する方法を開発し，MRSA におけ

主治医の臨床的判断および感染症マーカーの検査値

る qacB 多型の分布を調査した。さらに，qacB 多型とを併せて効果判定を行った。【結果】MIC50（µg!
ml）

fluoroquinolones 耐性の関連性について研究した。

は 2006!
2007!
2008 とすると VCM 1!
0.75!
0.75,TEIC【材料・方法】東京医科大学八王子医療センターにおい

1!
0.5!
1,ABK 1!
1!
0.5,LZD 2!
1!
2 で，MIC90 は VCMて，2002 年 か ら 2007 年 に 分 離 さ れ た qacB 保 有

1.25!
1!
1,TEIC 2!
2!
2,ABK 2!
2!
2,LZD 2!
2!
2であっ

MRSA 284 株を使用した。qacB の分類は Mwo I およ

た。MIC＞1µg!
ml を示す割合（％）
は VCM 20.9!
9.3!

び Fnu 4HI を用いた PCR"RFLP 法により行った。最小9.0, TEIC 11.6 !18.7 !18.2, ABK 23.2 !14.7 !13.6, LZD

発育阻止濃度（MIC）は CLSI に準じ，2 倍寒天平板希

72.1!
48!
52.3 で あ っ た。抗 MRSA 投 与 は VCM 44

釈法により測定した。

例，TEIC 9 例，ABK 7 例，LZD 21 例であった。治【結果・考察】MRSA 284 株を qacBI ,qacBII ,qacBIII ，療成功率は VCM 77.3％，TEIC 44.4％，ABK 85.7％，

及 び qacBIV に 分 類 し た 結 果，0％（0!284）がLZD 71.4％ であった。治療成功例中の MIC が＞1

qacBI ,2.1％（6!284）が qacBII ,97.5％（277!284）が qac-µg!
ml を示す割合は VCM 8.1％，TEIC 0％，ABK

BIII ,0.4％（1!284）が qacIV に分類された。acriflavine

0％，LZD 18.7％ であったのに対して，治療失敗例で及び各種 fluoroquinolones 感受性を調査したところ，

は VCM 57.1％，TEIC 40％，ABK 0％，LZD 80％ とqacBIII 保有株は他の qacB 多型保有株と比べ，acri-

高率であった。【考察】血液培養から検出される

flavine の MIC は低 い 値 を 示 し た が，各 種 fluoroqui-

MRSA の抗 MRSA 薬に対する耐性化は現在のとこ

nolones の MIC は高い値を示した。これらの結果より，

ろ進んではいなかった。治療効果における検討では，

qacB 多型のうち qacBIII が最も多くの MRSA が保有

治療失敗例において MIC 値が高い傾向にあり，MIC

しており，色素低度耐性を示す qacBIII 保有株は，各種値の上昇が MRSA 敗血症をさらに難治化させる可fluoroquinolones に高 度 耐 性 を 示 す こ と が 明 ら か と能性があることを示唆した。MRSA 治療には，精度なった。したがって，本研究から qacBIII と fluoroqui-の高い MIC 測定と適切な抗菌薬選択および投与量

nolones 耐性との関連性が示唆された。

設計が必要であると考えられた。

― 181 ―37

38

MRSA 血流感染症例分離株における抗 MRSA
薬
（アルベカシン，テイコプラニン，バンコマイシン）感受性の経年的変化と治療予後

テイコプラニンの先発品とジェネリック品の抗菌力の比較検討東北大学

福岡大学病院腫瘍・血液・感染症内科 1，明治製菓

加齢医学研究所

抗感染症薬開発研究部

門

株式会社 2○藤村○高田茂，高根秀成，中野禎久，渡辺彰

徹1，田村和夫2，井田孝志2【目的】近年，ジェネリック医薬品の使用促進が図ら【目 的】MRSA 血 流 感 染 症 例 分 離 株 に お け る 抗れているが，本邦のジェネリック医薬品の普及は，

MRSA 薬（ABK,TEIC,VCM）感受性の経年的変化と欧米に比較して低いといえる。この背景には，ジェ治療予後との関連を検討する。

ネリック医薬品の臨床における製品信頼性の認知度【方法】
1987 年 1 月から 2007 年 12 月までの 21 年間が低いことが影響している。これまで我々は抗菌薬に，福岡大学病院内科および救命救急センター入院のジェネリック医薬品の抗菌力に関し調査を行って患者 163 名の血流感染例血液検体から分離された

おり，第 56 回日本化学療法学会総会にて抗緑膿菌抗MRSA163 株を対象とした。各抗菌薬 MIC は微量液

菌薬の先発品とジェネリック品の抗菌力を報告し

体希釈法により測定し，ヘテロ VISA（h"VISA）はた。今回は，抗 MRSA 薬のテイコプラニンの抗菌力

Macro Etest によりスクリーニングを行った。生命を先発品の成績と比較検討したので報告する。【方予後は菌の血液分離後 30 日以内の死亡率で判定し法】使用菌株は，2008 年に東北地方の医療機関よりた。

臨床分離された MRSA142 株とし，対象の薬剤は，【結 果】CLSI の 基 準 に 基 づ く 感 受 性 率（S％）はテイコプラニンの先発品（TEIC"
1）とジェネリック

TEIC，VCM は共に 100％ であった。TEIC 低感受性

医薬品 2 薬剤（TEIC"
2，"3）の計 3 剤である。薬剤株（≧8µg!
mL）および h"
VISA 株は 1996 年より検感受性は，各製品 1 バイアル（200mg）あたりテイコ

出され，ʻ06 年，
ʼ07 年分離株では過半数を占めた。一プラニンが 200mg 含まれていると仮定して希釈系

方，ABK 低感受性株（≧8µg!
mL）は ABK 発売前の列 128"
0.06mg!
L を作成しフローズンプレートを用1987 年からみられ，
1997 年までは分離株の過半数をいた微量液体希釈法にて MIC を測定した。
【結果】
各占めたが，ʻ06 年，
ʼ07 年分離株は h"
VISA 株を含め全薬剤の MIC50 と 80 の成績は，先発品とジェネリッて感受 性 で あ っ た。h"VISA 株 は 全 株 agr II 型 で

ク 2 剤ともに 1mg!
L，4mg!
L であり一致した。しかあったのに対し，ABK 低感受性株は agr III 型が他しながら，TEIC"
1 と比較し MIC 値が 1 管以上高い型に比べて多かった（96.2％（26!
27）vs 8.8％（12!

値 を 示 し た 株 の 割 合 は TEIC"
2 が 21.8％（31!
142

137）
，p＜0.0001）。VCM MIC＝2µg!
mL の株分離例株）であり TEIC"
3 が 16.9％（24!
142 株）であった。

では MIC＜1µg!
mL の株分離例より生命予後が不【考察】ジェネリック抗菌薬では，原末もしくはバイ良であった（p＝0.03，55.2％（21!
38）vs 36.0％（45!

アル充填品が世界各国から輸入されている場合が多125））。一方，ABK 低感受性株（39.4％（15!
38）vsいが，原末の品質に関しては，厳しい審査がなされ40.8％（51!
125）），TEIC 低感受性株（51.3％（19!
37）ているため問題ないと思われる。今回の MIC にズレ

vs 37.3％（47!
126））各分離例においては低感受性のが生じた原因として添加物や力価の問題が考えら有無と生命予後との間に一定の関連はみられなかっ

れ，調査中である。
（会員外共同研究者：東北大学加た。

齢医学研究所【結論】血液分離株において h"
VISA 株が増加傾向にあるのに対し，ABK は寧ろ感受性が回復している
傾向が認められた。
（非会員共同研究者

宮崎元康，風斗麻希，原周司）― 182 ―

徳山英理子，苅谷泰子）

39

40

当院のグラム陰性桿菌における耐性菌の分離状況
広島大学病院
管理室

診療支援部 1，広島大学病院

感染

2

外来患者の尿中由来大腸菌と腸球菌の薬剤感受性と年次推移について
藤田保健衛生大学
保健衛生大学
田保健衛生大学

1

1

1○木場由美子 ，小野寺一 ，長岡里枝 ，大毛宏喜

2

学検査部

【目的】extended spectrum β"
lactamases（ESBLs）や

医学部

腎泌尿器外科 1，藤田坂文種報徳會病院

泌尿器科 2，藤坂文種報徳會病院

検査課・細菌3○石川清仁1,2，小原知美3，早川敏1，星長清隆1

metallo-β"lactamases（MBL）産生株の分離状況を把握しておくことは，院内感染対策上重要である．今【目的】単純性膀胱炎患者の尿中から分離される大腸菌の回，当院における ESBLs 産生株と MBL 産生株の分

キノロン耐性率が 20％ 前後と報告されて 7 年以上が経離状況について調査した．【対象および方法】
2002

過した。腸球菌は 2003 年あたりを境に一部の抗菌薬に関

年から 2007 年までの 6 年間に当院で分離したグラ

して感受性を取り戻しつつある。外来で Empiric therapy

ム陰性桿菌を対象とし，ESBLs 産生と MBL 産生がをおこなう上で病院ごとの最新の薬剤感受性を知ること疑われる株について Disk 法および PCR 法により確は大切である。そこで，外来患者の尿中から分離された大認した．なお，同一患者の重複は削除し初回のみを腸菌と腸球菌の耐性獲得状況を大学病院株と市中病院株

採用した．
【結果】
6 年間に ESBL 産生株を 7 菌種 80に分けてその薬剤感受性の違いと年次推移につき検討し株分離し，Escherichia coli 51 株
（63.7％），Klebsiella

た。
【対象と方法】2000 年から 2007 年の 8 年間に藤田保健

pneumoniae 12 株（15％），Enterobacter cloacae 10

衛生大学病院および第二教育病院（名古屋市の中心部に株（12.5％）と 3 菌種で 91.2％ を占めた．E.coli の検ある市中病院）を受診した外来患者の尿中から同定され出率は 2003 年 0.9％ から 2006 年 4.6％ と顕著に増た大腸菌，腸球菌のうち，菌数が 104CFU!ml 以上の 3802

加した．K.pneumoniae は 0.5％〜1.7％ で あ っ た．

株について薬剤感受性を調査した。MIC は日本化学療法

ESBLs の遺伝子型別は，CTX"
M"
9 タイプが最も多学会推奨寒天平板希釈法に基づき実地し，breakpoint を

く 54 株（67.5％）， ついで TEM 型が 31 株（38.7％），

設定して I と R を耐性菌とした。【結果】2007 年の大腸菌

CTX"
M"
1 タイプが 17 株（21.3％）であった．MBL

耐 性 率 は ABPC 34％；大 学（46％：市 中），PIPC 26％

産生株は 25 株分離し，すべて Pseudomonas aerugi-（40％），CAZ 5％（4％），FMOX 1％（0％），S!CPZ 3％

nosa で，検 出 率 は 2004 年 0.6％ か ら 2006 年 3.2％（0％），AZT 5％（4％），IPM 0％（0％），GM 10％（11％），に増加した．MBL の遺伝子型は，IMP 1 タイプで 20

MINO 8％（12％），LVFX 19％（20％），ST 16％（15％）

株（80％），VIM 2 タ イ プ は 2006 年 と 2007 年 で 5で，病 院 間 で 5％ 以 上 の 格 差 が 生 じ た の は ABPC と株（20％）分離した．【考察】当院において ESBLs

PIPC のみであった。LVFX の耐性率の年次推移は 2000

産生株は，株数，菌種とも増加傾向を示した．MBL

年から 2007 年にかけて大学病院では，11％，16％，20％，

産生株では比較的稀な VIM 2 タイプが増加傾向を23％，27％，22％，20％，19％ と 2004 年をピークに感受示しており，今後も分離状況には注目していく必要性に転じているのに対し，市中病院では 5％，5％，8％，があると思われる．発表当日は 2008 年も併せて報告

10％，15％，11％，16％，20％ と大学株に比べて年度毎のする．

耐性率は低いが，2005 年を除けばゆっくりと耐性化が進
すみ，2007 年では初めて逆転した。次に 2007 年の腸球菌の耐性率は ABPC 0％（0％），IPM 0％（0％），MINO 72％（80％），LVFX 9％（0％），VCM 0％（0％）で，さらにLFVX の耐性率の年次推移は 2000 年から 2007 年にかけて大学病院では，45％ から 9％（2004 年を除けば）と感受性を回復しているのに対し，市中病院では年次毎のバラツキが大きく一定の傾向を示していなかった。

― 183 ―

41

42

尿中分離菌の年次的変遷と薬剤感受性について
兵庫県立尼崎病院

泌尿器科 1，兵庫県立尼崎病院

検査部 2

東京慈恵会医科大学○三浦徹也1，吉行一馬1，山田裕二1，濱見
幸福知己

尿路より分離された緑膿菌の抗菌薬感受性および患者背景について

学1，

感染制御部

○堀野哲也，千葉明生，河野真二，加藤哲朗，

2

佐藤文哉，中澤靖，吉川晃司，吉田正樹，

小野寺昭一
【目的】
兵庫県立尼崎病院における泌尿器科外来，入院なら【目的】緑膿菌は重症あるいは難治性感染症の原因菌

びに他科入院別の 2004 年〜2008 年の各菌種分離頻として重要なだけでなく，薬剤耐性という点でも注度，および主要分離菌の薬剤感受性について集計し，目すべき病原体である。今回我々は，当院で尿からその推移を検討した。

分離された緑膿菌について調査，検討したので報告する。【方法】東京慈恵会医科大学附属病院で 2006

【対象と方法】
4

ml 以上の菌対象は，当院において尿中より 10 cfu!

年 1 月 1 日より 2008 年 12 月 31 日までの 3 年間に数を示した尿中分離菌株で，同一患者について同じ

尿路より緑膿菌が分離された 788 検体（399 症例）を

感染エピソードでの同一菌種の重複は避けて集計し対象とし，薬剤感受性や患者背景などについて検討た。また薬剤感受性試験は液体微量希釈法を用いた。

した。【結果】尿路より緑膿菌が分離された 399 症例【結果】のうち小児は 22 症例（5.5％）で，成人 377 症例では2008 年は， 全体で 463 菌株が尿中から分離された。

男性 254 例，女性 123 例，平均年齢 68.7 歳であった。

泌 尿 器 科 外 来 97 株 で は 1：E.coli 45.4％ 2：E.fae-

薬剤感受性検査では，piperacillin 94.1％，ceftazidime

calis 11.3％ 3：S.aureus 8.2％，泌尿器科入院 94 株

89.9％ ， imipenem 81.7％ ， meropenem 84.4％ ，は 1 ： E. coli ， S. aureus 19.1％ 2 ： E. faecalis

amikacin 93.3％，ciprofloxacin 77.2％ が感受性菌で17.0％，他科入院 272 株では，1：E.coli 32.0％ 2：E.

あり，他の報告と同様にキノロン系薬に対する感受faecalis 13.7％ 3：P.aeruginosa 9.2％ であった。

性が低下していることが認められた。また，複数回【考察】にわたって尿路より緑膿菌が分離され，最初に分離

各菌種の分離頻度に関してはほぼ例年通りであり，された緑膿菌の薬剤感受性試験の結果と比較して，で泌尿器科外来患者においては E.coli が半数近くを2 回目以降に新たに耐性を獲得したと考えられる緑占めたが，入院患者では，S.aureus ，E.faecalis ，P.

膿菌が分離された症例は 12 症例で，キノロン系薬に

aeruginosa の分離頻度が増加した。薬剤感受性率に対して耐性を示す緑膿菌が出現した症例が 7 症例で関しては，P. aeruginosa において IPM 耐性菌は 39

最も多く，次いでカルバペネム系薬 3 例，アミノグ

株中 7 株（17.9％）に認め，MDRP を 4 株（10.3％）

リコシド系薬 2 例，セフェム系薬 2 例であった。こ認めた。また，2008 年は泌尿器科病棟において同時のうち，2 症例で 2 系統以上の抗緑膿菌薬に耐性を期に尿およびドレーン排液から 4 株の MDRP が検獲得したと考えられる緑膿菌が分離されたが，多剤出されるアウトブレイクを経験した。S.aureus にお耐性緑膿菌が新たに出現し た 症 例 は な か っ た。

ける MRSA の比率は，55 株中 40 株（72.7％）であっ【考察】当院で尿より分離された緑膿菌の薬剤感受性

た。MRSA の VCM に対する耐性株は認めなかっは他の報告と同様に特にキノロン系薬への感受性のた。E.coli に お い て ESBL 産 生 株 は，149 株 中 12低下していることが示唆された。また，抗菌薬治療株（8.1％）に認め，E.coli のフルオロキノロン系薬剤

を経て耐性を獲得していく症例もみられており，引の耐性化は進んでおり，LVFX 耐性 E.coli の頻度はき続き薬剤感受性の動向を監視していく必要がある

28.9％ と過去最高であった。

と考えられた。

― 184 ―

43

44

ホスホマイシン・カルシウムの単純性膀胱炎に対する臨床効果検証
産業医科大学

泌尿器科 1，中浜医院 2，大阪大学医学部附属病院

感染制御部 3

○松本哲朗1，中浜

長 期 間 IUD 留 置 し た 子 宮 腔 内 か ら Eikenella
corrodens を 認 め た tubo!ovarian absess の1 症例
赤穂市民病院

力2，朝野和典3，村谷哲郎1

○黄

産婦人科

豊羽，東田太郎

現在，急性単純性膀胱炎の治療においてコンプライ症例は 51 歳女性。11 妊 4 産，2 流産，5 中絶の主婦。

アンスの観点からフルオロキノロン 3 日間投与が汎既往症は 19 歳時に大腿骨折手術歴，クラミジア頸管

用されている。単純性膀胱炎の主要起炎菌は大腸菌炎の治療歴，HCV（＋）
。他院にて IUD 留置するもであり，約 70−80％ を占めることが知られている

7 年間放置。1 ヶ月前からの下腹部痛と発熱を訴え近が，2002 年以降世界的にフルオロキノロン耐性菌の医受診され FOM 点滴にても軽快されず当院受診と出現増加が報告されており，本邦も例外ではない。

なる。内診にて無色，無臭の帯下と右附属器に腫瘤

海外ではホスホマイシン・トロメタミンの 3g 単回を触れ，ダグラス窩に圧痛を認め，経腟超音波にて投与が急性単純性膀胱炎の治療に汎用されており，

約 15cm の腫瘤を認めるも卵巣は不明確だった。初その有用性が認められている。本邦ではホスホマイ

診時， IUD を円滑に抜去し膣内イソジン消毒施行。

シン・カルシウムが認可されているが，両剤はそのIUD と腟分泌物の培養で共に Eikenella corrodens

体内動態に差異があるものの，同一の活性本体であを確認した。初診 2 日後，下腹部痛，全身倦怠感，ることから，ホスホマイシン・トロメタミン 3g 単

39℃ 台の発熱で再来院。血液検査で CRP 9.44mg!
dl,回投与時の体内吸収量（血漿中濃度推移，血漿中薬

WBC 10400!
µl であり急性腹症（骨盤内腹膜炎およ物濃度時間曲線下面積（AUC）を指標とする）が再び右付属器膿瘍）の診断で入院となる。同日の血液現され，国内で認可されている投与方法としてホス培養とクラミジア IgA 抗体は陰性だった。入院時か

ホマイシン・カルシウム 1 回 1g,1 日 3 回 2 日間投ら嫌気性菌の存在を疑い CLDM,IPM!
CM 点滴投与

与を用いて，大阪市内の内科医院 7 施設および北九した。WBC・CRP は第 6 病日まで緩徐な軽減を認

州市内の泌尿器科医院 3 施設において急性単純性膀

めたが，同日夜間に突然下腹部痛，38℃ 台の高熱を胱炎に対するホスホマイシン・カルシウム（ホスミ認め，翌日 CRP 11.39mg!
dl,WBC12000!
µl と再上昇シン錠 500）の臨床的有用性を検討した。

を認めた為，同日緊急開腹術を施行した。腹水は淡平成 20 年 2 月〜平成 20 年 8 月の期間で 48 例が登黄色で少量。骨盤内臓器の癒着は高度で，ダグラス

録され，有効性および安全性の評価対象が 39 例で窩に固着する厚い被膜を形成した手拳大の腫瘍を認あった。

めた。切開すると白色膿汁液が排出され，培養結果

投与 5〜7 日後の治癒判定の結果，臨床学的有効率

は Bacteroides fragilis だった。大網・腫瘍（卵管膿

94.7％，細菌学的消失率 91.9％ であった。また，投与瘍）の一部を組織診（良性），腹水は細胞診（class

30 日後の再発判定結果， 臨床学的有効率は 85.7％，

1）を提出した。腹腔内洗浄後に FOM 散布しダグラ

細菌学的消失率は 75.8％ であった。30 日後の再来院ス窩にドレーン留置した。術直後から FMOX,MINO

率は 83.3％（40!
48）であった。投与中および観察中点滴投与。術後 3 日目より CAM 経口投与し，術後の有害事象は処置を必要としない軽度の下痢および13 日目 CRP 0.28mg!
dl,WBC 5000!
µl で軽快退院と軟便が各 1 例認められた。

なる。 以後 CFPN"
PI,MINO,CAM 継続内服投与し，以上の事から，ホスホマイシン・カルシウム 1 回 1

術後 27 日目現在，経過順調である。

g,1 日 3 回投与は急性単純性膀胱炎治療に有用であると考えられた。

― 185 ―

45

46

男子非淋菌尿道炎に対するガチフロキサシンの臨床研究（GONG study）―細菌学的効果―
宮崎大学

医学部

UTI 共同研究会

外科学講座

泌尿器科分野 1，

2

清田

浩 ，安田

宮崎大学

医学部

UTI 共同研究会○濱砂良一1,2，松本哲朗2，朝野和典2，高橋2

男子非淋菌尿道炎に対するガチフロキサシンの臨床研究（GONG study）―臨床効果―

2

2

聡2，

外科学講座

泌尿器科分野 1，

2○濱砂良一1,2，松本哲朗2，朝野和典2，高橋

2

満 ，荒川創一 ，菊池達也 ，

清田

村谷哲郎2，速見浩士2

2

浩 ，安田

2

聡2，

2

満 ，荒川創一 ，菊池達也2，

村谷哲郎2，速見浩士2【目的】ガチフロキサシン（GFLX）の男子非淋菌性尿道炎【対象と方法】研究参加 23 施設で NGU と診断され（NGU）に対する細菌学的効果を検討した。【対象と方法】

た 20 歳以上の男性尿道炎患者を対象とした。患者に研究参加 23 施設で NGU と診断された 20 歳以上の男性

は研究期間中コンドーム非使用の性交渉を行わない

尿道炎患者を対象とした。患者には研究期間中コンドー

等の説明を行い，同意を得た。GFLX は 1 回 200mg，

ム非使用の性交渉を行わない等の説明を行い，同意を得

1 日 2 回，7 日間投与を行い，投与 3"
4 週間後に尿中た。GFLX は 1 回 200mg，1 日 2 回，7 日間投与を行い，の細菌の有無，および臨床効果を検討した淋菌およ

投与 3"4 週間後に尿中の細菌学的効果を評価した。淋菌

び Chlamydia trachomatis （CT）は Aptima Combo

および Chlamydia trachomatis （CT）は Aptima Combo

2 で，Mycoplasma genitalium （MG）， Ureaplasma

2 で，Mycoplasma genitalium（MG），Ureaplasma urea-

urealyticum （UU）， Ureaplasma parvum ， Myco-lyticum（UU），Ureaplasma parvum（UP），Mycoplasma

plasma hominis は real"time PCR 法 で 遺 伝 子 検 査

hominis （MH）は real"time PCR 法で遺伝子検査を行っを行った。【結果】2008 年 3 月〜9 月に 214 例が登録た。
【結果】2008 年 3 月〜9 月に 214 例が登録され，登録違され，登録違反 3 例，淋菌性尿道炎 19 例を除き 192

反 3 例， 淋菌性尿道炎 19 例を除き 192 例を対象とした。

例を対象とした。期間中の性交渉などの規則違反がCT，MG，UU，UP，MH の分離頻度は 100（52.1％），21

なく，最終観察できた 153 例を臨床効果評価症例と（10.9％），27（14.1％），15（7.8％），14（7.3％）であった。

した。初診時に 150 例で排尿時痛，尿道不快感，尿上記細菌のうちひとつ以上が検出され，期間中の性交渉

道掻痒感，尿道分泌物のいずれかの症状を認めた（3などの規則違反がなく，最終観察できた 112 例を細菌学

例は無症候の性感染症女性のパートナー）。全体の臨的効果評価症例とした。CT，MG，UU，UP，MH の消失

床症状の消失率は 96.7％（145!
150）で，起炎菌別で率は 100％（78!78），83.3％（15!18），95.2％（20!21），78.6％

は CT 陽性例 96.1％（74!
77），MG 陽性例（CT 陽性（11!14），88.9％（8!9）であった。MG が消失しなかったは除く）
100％（14!
14），UU 陽性例（CT，MG 陽性

3 例中 2 例では，DNA コピー数が 167020→10，23373→11

例を除く）
100％（11!
11）であった。膿尿の消失率はと著明に減少した。投与終了後に UU 1 例，UP4 例，MH

初診時 CT 陽性例 59.5％（44!
74），MG 陽性例（CT

2 例が，投与前に細菌の検出されなかった 21 例からも陽性は除く）
42.9％（6!
14），UU 陽性例（CT，MG

UP1 例，UP＋MH1 例が検出された。【考察】GFLX400

陽性例を除く）54.5％（6!
11）であった。細菌学的消mg!日，7 日間投与は，尿検体中の病原細菌遺伝子を高確

失率は CT，MG，UU それぞれの 100％，83.3％，率で消失させ，NGU に有効であった。特に MG に対して95.2％ であり臨床効果との間に解離がみられた。

は Azithromycin による臨床研究結果とほぼ同等であっ【考察】
GFLX400mg!
日，7 日間投与は，NGU の臨床た。残念なことに GFLX は 2008 年 9 月に発売中止となっ症状を高い確率で改善した。CT，MG に対する有効

たが，その有効性が高かったため報告した。Levofloxacin

性は azithromycin に匹敵する高さであった。細菌学

では MG の再発が多いと報告されており，MG に対して的な効果と臨床的な効果の間には差があり，特に膿強い抗菌力をもったキノロン系抗菌薬が必要であると考尿消失では有効性を判断できなかった。

える。また，UP，MH に関しては，病原性の検討とともに，検体採取，検査法への検討が必要である。

― 186 ―

47

48

各種 MRSA スクリーニング培地の MRSA 検出率に関する比較検討

標準化半定量 PCR 法を用いた呼吸器感染症の起 炎 菌 同 定 法 ―A multicenter prospective
study for the validation―

株式会社キューリン 1，ひびき臨床微生物研究会 2，
産業医科大学医学部泌尿器科学教室 3

埼玉医科大学病院○小林とも子1，村谷哲郎2,3，後藤令子1,2，松本哲朗3○平間【目的】CLSI は MRSA の phenotype による判定基準【目的】肺炎の多くが肺炎球菌のような commensal or-として，oxacillin の MIC 4 µg!ml 以上示す株というganism（無症候で気道に存在しうる病原体）を原因とす基準を示していたが，2004 年に cefoxitin disk の追加

るため，PCR で検出されても起炎菌と確定できない．

呼吸器内科

崇

が推奨され，2007 年にはその判定基準が変更，2008

我々は，喀痰中のヒト細胞数と病原体細胞数の比を Real

年 に は cefoxitin の MIC 値 が 8µg!ml 以 上 と い う 判"time PCR で相対的定量することで，commensal organ-

定基準も加えられた。これらの基準の追加は，mecA

ism を起炎菌として可能性の高い病原体（significant）とを有するが oxacillin の MIC が低い株が特に市中を低い病原体（non"significant）とに cutoff 値で分類できた

中心に増加しているためと考えられる。これに伴い，（国内特許 2008"052399!PCT 出願）．またマイコプラズ

各種 MRSA スクリーニング培地の処方も変更改良がマのような non"commensal organism（通常は気道に存行われている。これらの培地を比較検討する目的で，在しない病原体）も同時に PCR を実施すること（検出のStaphylococcus aureus 臨床分離株のうち，特に ox-

みで significant）で，喀痰で 19 種類の病原体の包括的acillin および cefoxitin の MIC が判定基準付近の株

PCR を実施し，どれが significant であるかを同定するを中心に選択し検討を行った。【方法】2005 年以降北迅速診断キットを開発した（HIRA"TAN）．今回，前向部九州・山口地区より分離された S. aureus のうち，き試験で HIRA"TAN の cutoff 値の妥当性を検討した．

PCR にて mecA 陰性となった株については，oxaccil-【方法】2008 年 4 月〜10 月にかけて多施設前向き試験を

lin の MIC 0.25〜0.5µg!ml を示す 4 株，MIC 2〜4µg!

実施し，肺炎症例を連続登録した．今回は特に肺炎の起ml を示す 14 株， mecA 陽性となった株については，炎菌として最多の肺炎球菌を特に対象とした．

oxacillin の MIC 1〜2µg!ml を 示 す 25 株，4〜8 を 示【成績】肺炎症例 174 例で集積終了．そのうち PCR で肺す 35 株，32µg!ml を示す 3 株の計 81 株を用いた。こ炎球菌が検出された症例 109 例（Significant 67 例，Non

れらの株に対する cefoxitin の MIC は，mecA 非保有"significant 42 例）．既存の方法で肺炎球菌を起炎菌と診

株で 2〜4µg!ml,mecA 保有株 で 4〜32µg!ml を 示 し断した症例 43 例．HIRA"TAN で肺炎球菌を Significant

た。MRSA スクリーニング培地としては 5 社（シスと判定した場合，肺炎球菌肺炎症例における起炎菌同定

メックス，日水，BD，関東化学，極東製薬）の A〜H率（感度）は 93.0％ であった．また Non"significant と判の 8 種類を使用した。
【結果】mecA 保有 63 株に対し定した場合，肺炎球菌が検出されても起炎菌として否定て，菌の発育を認めない偽陰性株数は，A 4，B 8，Cできる能力（陰性的中率）は 92.9％ であった．

4，D 17，E 1，F 38，G 2，H 4 株 で あ っ た。mecA【結 論】HIRA"TAN の commensal organism に お け るを非保有 18 株の偽陽性株数は A 2， B 5， C 2， D 3，

cutoff 値の陽性集合は既存検査陽性集合を包含する．つE 5，F 3，G 4，H 2 であった。
【考察】MRSA スクリー

まりその陽性集合を治療対象群として考えて良く，治療

ニング培地は，oxacillin および cefoxitin の MIC が高経過もそれを支持していた．これまで喀痰 PCR で起炎

い株は確実に発育し，低い株の発育は確実に抑制する

菌同定が困難といわれてきた commensal organism もため有用性が高い。しかしながら，今回用いたような標準化半定量法を用いれば解決可能であった．それに判定境界値付近の株は我々の検討では 3％ 以下であNon"commensal organism を加えることで迅速包括的るが，大きな差異が認められた。D と F 培地は検出率

検索が可能となり，これは抗生剤の適正使用へもつながが明らかに劣っており，培地の Lot などの影響も考えるものと考えられる．研究協力者 金沢 実，萩原弘一

られるので，さらに検討を行う予定である。

― 187 ―

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50

成 人 持 続 咳 嗽 患 者 に 対 す る LAMP 法 に よ る
百日咳菌遺伝子検索の検討

LAMP 法 に よ る 16S rRNA メ チ ラ ー ゼ 遺 伝 子（rmtA，rmtB，armA ）の迅速検出

名古屋市立大学

東北大学病院

呼吸器内科

医学部
○中村

敦，岩島康仁，沓名健雄

所

診療技術部・検査部 1，東邦大学

微生物・感染症学講座 2，国立感染症研究

細菌第二部 3

○長沢光章1,2,3，賀来満夫1，山口惠三2，荒川宜親3【目的】
成人の百日咳は症状が非定型的なため咳が持続してから受診する場合が多く，迅速かつ的確な診断，治療がなされる例【目的】近年，16S rRNA メチラーゼによるアミノ配は少ない．そこで成人の持続咳嗽患者を対象として百日咳の糖体耐性の P. aeruginosa ,K. pneumoniae および S.

診断に有用と考えられる LAMP 法を用いた百日咳菌遺伝子

marcescens が検出されており，これら耐性菌の拡検索を行ない，臨床像との関連について検討する．

大を防ぐためにも迅速かつ簡便なアミノグリコシド【対象と方法】

耐性遺伝子検出法が必要である。

2008 年 6〜12 月の 6 ヶ月間に 2 週間以上持続する咳嗽を主

今 回，ア ミ ノ グ リ コ シ ド 耐 性 遺 伝 子 で あ る 16S

訴として受診した成人患者のうち，同意の得られた 25 名かrRNA メチラーゼ遺伝子 rmtA，rmtB，armA に対ら鼻腔スワブを採取し，国立感染症研究所において LAMP

する LAMP 法プライマーを設計し，検出法を開発し法による百日咳菌遺伝子を検索するとともに臨床像との関たので報告する。

連を検討した．百日咳凝集素価が 1280 倍以上の高力価を示【方法】rmtA，rmtB および armA の各遺伝子の特した例を H 群，複数回の検査で 4 倍以上の有意変動を示した

異配列に対し，設計支援ソフト（Primer Explorer

例を C 群，両者を示したものを HC 群とし，40 倍以上 1280

V4）を使用し LAMP プライマーを設計し，それぞれ倍未満の中力価を示した群を M 群に分類した．LAMP 法の2 種 類 の outer primer（F3，B3），2 種 類 の inner

陽性例あるいは百日咳凝集素価での H 群，C 群，HC 群を百primer（FIP，BIP）
および 2 種類の loop primer（LF，

日咳患者と診断した．

LB）を 作 成 し た。標 的 遺 伝 子 は Open Reading【成績】

652（211bp），
Frame とし，それぞれ rmtA ：442!

持続咳嗽患者のうち百日咳と診断した患者は 11 名で，このrmtB ：367!592（226bp），armA: 304!562（259bp）を

うち LAMP 法が陽性を示した例は 4 名（16％），内訳として増幅するように設計した。LAMP 法は，マニュアル

HC 群，C 群，H 群各 1 名に加え，M 群（320 倍）1 名がいた．

に従って実施した。

一方，陰性例は 7 名（28％）で，C 群 4 名，H 群 3 名であっ【結果】設計したプライマーセットはいずれも 1 時間た．症状の出現から鼻腔スワブ採取までの期間は，LAMP

以内に 100 コピーの遺伝子を検出し，高い検出感度

陽性例では 14〜24（平均 19.8）日と，陰性例の 22〜72（平均を 持 つ こ と が 示 さ れ た。ま た，rmtA に 対 す る37.8）日に比べて短かった．また鼻腔スワブ採取時に抗菌薬がLAMP）は す べ て の rmtA
LAMP 検 出 系（rmtA !

投与されていなかった 4 例中 3 例は LAMP 法が陽性であっ遺伝子保有株（1 菌種 21 株）を検出し，rmtB，rmtC，

たのに対し，検索に先行して CAM などの抗菌薬が投与されarmA 保有株を検出することはなかった。 同様に，ていた 7 例の中では陽性を示したのは 1 例のみであった．

rmtB !LAMP，armA !LAMP はそれぞれ rmtB 保【結論】

有株（4 菌種 14 株），armA 保有株（8 菌種 30 株）を鼻腔スワブを用いた LAMP 法による百日咳菌遺伝子の陽性

特異的に検出した。

結果は，発症から検索までの期間の長さや抗菌薬先行の投与【結語】LAMP 法を用いた 16S rRNA メチラーゼ遺から影響を受ける可能性が考えられる．また，症例をさらに伝子の迅速および簡便な検出法を開発した。本法は，蓄積し百日咳凝集素価の適正な判定基準を検証する必要が特殊な機器も必要とせず日常検査で大変有用であるあると思われる．

と考える。

会員外共同研究者：蒲地 一成（国立感染症研究所 細菌第（会員外共同研究者：蒲地

二部）

山根

― 188 ―

3

一和 ）一成 3，和知野

純一 3，

51

52

肺炎における喀痰中肺炎球菌抗原の迅速検出の検討

全自動尿中有形成分分析装置 UF!1000i による尿中細菌数計測値の検討―尿培養による細菌実測値の比較―

日本赤十字社長崎原爆諫早病院 1，長崎大学感染免2
疫学講座（第二内科）

川崎医科大学附属 1，岡山労災病院○福島喜代康1，江原尚美1，泉川公一2，掛屋
斎藤

1

厚 ，河野

茂

弘2，

泌尿器科 2○小澤秀夫1，那須良次2

2［目的］UF"
1000i は，FCM（Flowcytometry）方式【目的】肺炎球菌は肺炎の最多の原因菌であり，肺炎により尿中細胞成分を計測している全自動尿中有形

球菌性肺炎は重症化しやすい。尿中肺炎球菌抗原検

成分分析装置であり，細菌測定専用チャンネルが新Ⓡ出キット Binax NOW が迅速診断として使用されたに搭載され細菌数を含め約 1 分で測定結果が表示ているが感度が約 60％ と低い。我々は，肺炎球菌 Cされる。今回，我々は，その細菌測定専用チャンネ"
polysaccharide（C"ps）特異的ポリクローナル抗体

ルによる細菌測定の定量性（以下，UF 法）を従来のを用いたイムノクロマトグラフィーキット ODK

尿培養細菌同定検査（細菌培養法）と比較し評価し0501 が喀痰の肺炎球菌抗原を迅速に検出することた。
［対象と方法］
2007 年 10 月から 2008 年 6 月までを報告した（Ehara, N et al: J Med Microbiol. 57: 820の期間，岡山労災病院泌尿器科を尿路感染症（膿尿"6, 2008）。今回，肺炎症例での本キットと尿中抗原検5 個以上）にて受診した患者から得られた 190 例の出キットの臨床的有用性を比較検討した。
【対象およ

尿検体を対象とした。UF 法と細菌培養法を行い，び方法】対象は 2005 年 10 月〜2007 年 3 月に日本赤

カットオフを 10 の 4 乗!
mL とした場合の陽性率，十字社長崎原爆諫早病院でインフォームドコンセン

相関を検討するとともに，主な細菌菌種別に特異度トを取得できた肺炎 54 例（男 33 例，女 21 例）で平を比較した。
［結果］
全検体の陽性率は，UF 法 95％，

均年齢は 63.4 歳（27〜97 歳）。喀痰と尿を採取し，喀細菌培養法 76％ であった。両者の一致率は 81％ で，痰中の肺炎球菌検査は本キット ODK0501 で尿中肺感度 100％，特異度は 18％ であった。UF 法で陽性でⓇ炎球菌抗原は検査キット Binax NOW を用いて検あったが細菌培養法で陰性であったのは，37 検体あ査した。喀痰の Gram 染色・培養も同時に実施した。

り，このうち 28 症例はすでに抗菌薬が投与されてい【結果】肺炎 54 例での喀痰培養陽性は 21 例（38.9％）

た。残りの 3 症例も他院からの紹介例であり抗菌薬であった。喀痰の本キットの感度 76.2％
（16!
21）
，尿

先行投与の可能性があった。主な菌種ごとに感度と中抗原検出キットの感度 61.9％（13!
21）であり，特特異度を検討したが，それぞれ大腸菌（100％，25％），

異度はともに 81.8％ であった。肺炎発症初期（発症肺炎桿菌（100％，100％），ブドウ球菌（100％，13％），

2 日以内）の 22 症例での陽性は喀痰キット 81.8％，

腸球菌（100％，40％），緑膿菌（100％，100％）と尿中抗原検出キット 63.6％ であり，特異度は各々いずれも感度は良好であるが特異度が低い傾向が見100％，90.9％ であった。また，両者併用の感度はられた。［結論］UF 法は細菌数が瞬時に測定可能で90.5％（19!
21），感度は 72.7％ であった。【考案・結尿路感染症におけるエンピリック治療時の細菌尿の語】肺炎球菌 C"
ps を特異的に認識する ODK0501

評価に有用であった。特異度低値の原因は，抗菌薬の感度は従来の尿中抗原検出キットより高いため臨の投与により死菌となった菌体が UF 法では計測さ床的に有用であり，さらには両キットの併用の有用れること，常在の嫌気性菌など通常の培養では検出性が示唆された。

されにくい菌種が UF 法では検出されることなどが考えられた。

― 189 ―

53

54

血液由来 Candida 属における各種抗真菌薬の感受性について血流感染より分離された Candida 属の抗真菌
薬感受性

東北大学大学院内科病態学講座

広島大学

1

断学分野 ，東北大学病院

感染制御・検査診

検査部

2

病院

○國島広之1,2，佐藤延子2，八田益充1,2，
1,2

1,2

1,2

1,2

2

1,2

検査部

外科 1，広島大学

2○大毛宏喜1，渡谷祐介1，曽我祐一郎1，清水1

高山陽子 ，山本夏男 ，北川美穂 ，
矢野寿一 ，長沢光章 ，平潟洋一 ，賀来満夫

病態制御医科学講座

2

2

亘1，
2

島筒和史 ，長岡里枝 ，板羽秀之 ，小野寺一 ，
1,2

末田泰二郎1【背景】病院を始めとする医療施設において，真菌感【目的】血流感染より分離される Candida 属の，抗真菌染症は重篤な日和見感染症の主要な原因微生物のひ薬に対する感受性を評価した【対象・方法】対象は 2004

とつである。適切な抗菌化学療法においてはアンチ

年 1 月から 2007 年 12 月の間に当院で血液培養もしく

バイオグラムに基づいた確実な抗微生物薬の選択がは中心静脈カテーテル先端より分離された Candida 属必要であるものの，真菌の感受性は一般的でないこ

26 株．MCFG，AMPH"B，5"FC，FLCZ，ITCZ，VRCZ，ともある。今回，血液由来 Candida 属における各種

MCZ に 対 す る MIC（minimum inhibitory concentra-

抗真菌薬の感受性について検討した。

tion：最小発育阻止濃度）および MFC（minimum fungi-【方法】東北大学病院におい て 2005 年 1 月〜2008

cidal concentration：最小殺菌濃度）を評価した．さらに

年 12 月まで血液由来から分離された Candida 属を各 Candida 属の 1 株を任意に選び，一定数の真菌を in対象とした。抗真菌薬は amphotericin B，5"
fluorocy-

vitro で接種した 24 時間後の菌数を，抗真菌薬の濃度ご

tosine，miconazole，fluconazole，itraconazole，vori-とにプロットする，静菌・殺菌曲線を求めた．
【結果】分conazole，micafungin の 7 薬剤について，栄研にて

離 株 は C.albicans 10 株（38.5％）， C.glabrata 7 株

プレートを作成し，最小発育阻止濃度（MIC）およ（26.9％）， C.parapsilosis 6 株（23.1％）， C.tropicaris 3

び最小殺菌濃度（MFC：99）を検討した。

株（11.5％）．また 26 例中 24 例が外科系診療科であっml）は，【結果】Candida albicans 21 株の MIC（µg!

た．各 Candida 属 に 対 す る 抗 真 菌 薬 の MIC90 は

amphotericin B 0.03"0.125，5"fluorocytosine 0.015"

MCFG が≦0.015 から 0.5µg!ml，AMPH"B が 0.06 から

0.06，miconazole 0.008"0.03，fluconazole 0.06"0.5，0.125µg!ml と良好な感受性を有していた．FLCZ は C.

itraconazole 0.002"
0.015， voriconazole 0.002"
0.008，

glabrata での MIC90 が 4µg!ml で，感性ではあるが他

micafungin 0.008"
0.015 で あ っ た。同 株 の MFC 99の薬剤に対して高い濃度を必要としていた．In vitro（µg!
ml）は，amphotericin B 0.25"
1.0，5"
fluorocyto-

での殺菌効果では，C.albicans の場合 FLCZ は 2µg!ml

sine 0.25"
64，miconazole 16，fluconazole 64，itracona-以上の濃度があれば十分な静菌効果を発揮していた．

zole 8，voriconazole 32，micafungin 0.015"0.03 でMCFG や AMPH"B は 0.5mg!ml 以下の濃度で全てのあった。

真菌を殺菌させる効果を有していた．C.glabrata の場合A3）の基【考案】Candia 属の MIC は，CLSI（M27"

FLCZ では 16mg!ml 以上の薬剤濃度を必要としてお準において flucytosine，itraconazole，fluconazole，り，外科領域であっても有効性が低いと考えられた．C.

voriconazole，micafangin の何れも感性株であった。

parapsilosis では VRCZ が最も良好な殺菌効果を有し

真菌感染症においては，易感染性を含む重篤な宿主ていた．
【結語】Candida 属による血流感染では，C.albi-状態もあることから未だ十分な治療効果を認めない

cans ，non"albicans とも，MIC で評価する限りにおいことも多くみられる。今後，地域における抗真菌薬ては各抗真菌薬に対して良好な感受性を有していた．Inを含めた薬剤感受性サーベイランスを行うことが重vitro での殺菌的作用はポリエン系やキャンディン系薬

要と考えられた。

剤がアゾール系に比較して良好な結果であったが，この指標が臨床効果とどのような相関を有するか，薬剤の組織内濃度はどの程度かという評価が今後必要である．

― 190 ―

55

56

肺クリプトコックス症の治療に関する検討
長崎大学大学院医歯薬総合研究科

感染免疫学講座

慢性肺アスペルギルス症患者の mannose!binding lectin（MBL）遺伝子における一塩基多型の検討（第二内科）
長崎大学○三原智，高園貴弘，小佐井康介，西條知見，

学

掛屋弘，山本善裕，栁原克紀，田代隆良，

河野

茂

医学部

医学部

山本和子，栗原慎太郎，今村圭文，泉川公一，

医学部

付属病院

付属病院

第二内科 1，長崎大

中央検査部 2，長崎大学

保健学科 3○西條知見1，泉川公一1，高園貴弘1，今村圭文1，【背景】肺クリプトコックス症の治療は，アゾール系

宮崎泰可1，掛屋弘1，山本善裕1，栁原克紀1,2，

田代隆良3，河野茂1

薬が第 1 選択薬であり，髄膜炎合併例では AMPH!
B と 5!
FC の併用が推奨されている。その治療期間

背景：

に関して，
「深在性真菌症の診断・治療ガイドライン

慢性肺アスペルギルス症は，陳旧性肺結核や COPD などの2007」では，基礎疾患がなければ 3 ヵ月，基礎疾患

肺の器質性変化を背景に発症する疾患であるが，罹患に関があれば 6 ヵ月が推奨されているが，そのエビデン

す る 宿 主 要 因 は 不 明 で あ る。Mannose!binding lectin

スはまだ確立されていない。我々は自験例の治療期（MBL）は，補体系の活性化による病原体の排除に重要な役

間や治療終了時の目安をレトロスペクティブに検討割を果たしている肝分泌の C 型レクチンであり，低 MBLした。【方法】
H10 年〜H20 年に経験した肺クリプト血症や MBL 機能不全は，再発性の感染症に関連すると報コックス症 27 例に関して，臨床背景，治療内容，治告 さ れ て い る。Chronic cavitary pulmonary aspergillosis

療期間などを検討する。【結果】原発性 18 例，続発

（ CCPA ） や Allergic bronchopulmonary aspergillosis

性 9 例。髄膜炎合併例は原発例 1 例，続発例 1 例で（ABPA）患者と健常人を比較した研究では，MBL 遺伝子あった。原発性では，治療薬は FLCZ 10 例，VRCZ

内の特定の塩基における一塩基多型（SNP；Single Nucleo-

2 例， ITCZ 3 例， FLCZ＋5!
FC 1 例， 無治療 1 例，

tide Polymorphism）の頻度が，健常人に比べてアスペルギ

1 例 は FLCZ,ITCZ で 増 悪 し VRCZ＋5!
FC を 使 用

ルス症患者に有意に多かったと報告されている。今回，当した。治療期間は 2.5〜7 ヵ月であった。続発性症例

院における慢性アスペルギルス症患者，および健常人のは，ITCZ 1 例，FLCZ＋5−FC 1 例，FLCZ＋5!FC

MBL 遺伝子における SNP について比較検討を行った。

投与後に VRCZ 投与した症例が 1 例，FLCZ のみが方法：

2 例，VRCZ が 4 例であった。治療期間は，2〜3 ヶ慢性肺アスペルギルス症患者および健常人の血液よりゲ

月が 6 例，5〜6 ヶ月が 2 例，髄膜炎合併の難治例でノム DNA を抽出し，MBL 遺伝子の一部を PCR 法にて増は，断続的に数年間の治療が必要であった。【考察】幅，PCR 産物のシークエンスを行い，SNP の有無を調べ

治療期間は 3〜6 ヶ月で十分と考えられた。しかし治た。今回の実験における MBL 遺伝子内の塩基番号は，Gen-

療抵抗症例もあり重症度を考慮する必要がある。

Bank accession no. AF080508 の塩基番号と適合させた。
結果：慢性肺アスペルギルス症患者 5 名の内，4 名において C649
T および G1011A に変異を認め，1 名に G875A の変異を認めた。健常人では，4 名の内，1 名に C649T および G1011
A の変異を認め，1 名に G875A の変異を認めた。慢性肺ア
スペルギルス症患者および健常人のいずれの変異もヘテロ接合型で，MBL 遺伝子の C649T および G1011A の変異は，慢性肺アスペルギルス症の発症に関連していることが示唆された。

― 191 ―

57

58

慢性壊死性肺アスペルギルス症を対象としたミ
カファンギンとボリコナゾールの比較試験

アカウントアメーバに対する抗真菌薬の感受性測定

国立病院機構東京病院 1，複十字病院 2，国立病院機東京薬科大学3

4

構東名古屋病院 ，大阪赤十字病院 ，川崎医科大学
5

大学病院

薬学部

薬剤部

病原微生物学教室 1，北里

2

6

附属川崎病院 ，昭和大学医学部臨床感染症学 ，国立感染症研究所 7，長崎大学医学部第 2 内科 8○野口雅久1，中南秀将1，浜田幸宏2，矢後和夫2，
笹津備規1○鈴木純子1，倉島篤行2，小川賢二3，網谷良一4，
沖本二郎5，二木芳人6，宮崎義継7，泉川公一8，
掛屋

8

弘 ，河野

茂

【目的】近年，眼科領域でのアカウントアメーバ Acan-

8

thamoeba による感染性角膜炎が問題となっている．
Acanthamoeba による角膜炎は，主にコンタクトレン

目的：慢性壊死性肺アスペルギルス症（CNPA）の入ズ使用者に多発し，その原因として，汚染されたレンズ

院患者を対象にミカファンギン（MCFG）とボリコ

保存液の使用などが挙げられる．Acanthamoeba 角膜ナゾール（VRCZ）の初期治療における有効性および炎には，抗真菌薬の点眼による治療が行われているが，安全性を比較検討する。方法：CNPA と診断された

Acanthamoeba に対する抗真菌薬の感受性は詳細に評

入院患者 107 例（MCFG 群 53 例，VRCZ 群 54 例）を価されていない．そこで，本研究では，各種抗真菌薬，

対象に MCFG（150−300mg!
日，1 日 1 回）あるいは

抗原虫薬，および抗菌薬について，Acanthamoeba の感

VRCZ（4mg!
kg,1 日 2 回（初日のみ 6mg!
kg,1 日 2

受性を評価した．

回））注射用製剤による非盲検無作為化比較試験を施【材 料・方 法】Acanthamoeba castellanii ATCC 30010

行した（全国 24 施設）。結果：登録時の両群の平均を PYG medium に接種し，25℃，好気条件下にて培養し年齢や性別，身長，体重，アスペルギルス症の既往た．薬剤感受性は，50％ 増殖阻止濃度（IC50）から判定

歴の有無，SpO2，炎症所見などの患者背景は有意差した．IC50 は，薬剤添加後 5 日目の細胞数から算出した．

がなく，均等に割り付けられていた。有効性の評価

抗真菌薬として，azole 系の voriconazole，itraconazole，（解析対象

および fosfluconazole，polyene 系の amphotericin B お

MCFG 群 50 例， VRCZ 群 47 例）
では，一次評価（2 週目）において MCFG（M）群と VRCZ

よび pimaricin，candin 系の micafungin を使用した．ま（V）群の有効性は有意差がなく（M：60.0％，V：た，抗原虫薬として，metronidazole および paromomy-

54.3％，P＝0.576），投与終了時点（最長 4 週間）に

cin，抗菌薬として，sulfamethoxazole，rifampicin，nor-

おいても両群間に有効性の差は認められなかった

floxacin，neomycin，および gentamicin を使用した．

（M：68.0％，V：58.7％，P＝0.344）。一方，安全性の【結果・考察】各種薬剤の A. castellanii に対する IC50

評価（解析対象

MCFG 群 53 例，VRCZ 群 54 例）にを算出した結果，azole 系や polyene 系抗真菌薬の IC50

おいて，MCFG 群では VRCZ 群に比較して有意に有は有意に低い値を示した．このうち，voriconazole が最害事象の発現率が低かった（M：28.3％，V：66.7％，も強い抗アメーバ活性を示したが，fluconazole のプロ

P＜0.0001）。また，VRCZ による視覚障害を除いた有ドラッグである fosfluconazole に抗アメーバ活性は認

害事象の発現率（M：28.3％，V：53.7％，P＝0.008）

められなかった．また，抗原虫薬の paromomycin は弱や 肝 機 能 障 害 の 発 現 率 も 同 様 に 低 か っ た（M：い抗アメーバ活性を示したが，今回の方法では，metron-

15.1％，V：35.2％，P＝0.017）。結論：CNPA の初期

idazole に抗アメーバ活性は認められなかった．一方，調治療において，MCFG は VRCZ と同等の有効性を有査した抗菌薬のうち，sulfamethoxazole にのみ弱い抗ア

し，安全性でより優れることが示された。

メーバ活性が認められた．したがって，本研究から，A.

castellanii に対して，細胞膜に作用する azole 系や polyene 系の抗真菌薬の有効性が最も高いことが明らかとなった．
会員外共同研究者：榎本貴一（東京薬科大学）― 192 ―

59

60

Legionella pneumophila に よ る 気 道 ム チ ン
MUC5AC 産生
長崎大学

医 学 部・歯 学 部 附 属 病 院

部 1，長崎大学

臨床検査

医学部・歯学部附属病院

第2内

科2

東邦大学

医学部

加国際病院
1,2

1,2

1

○森永芳智 ，栁原克紀 ，荒木伸子 ，
山田康一1,2，中村茂樹2，今村圭文2，泉川公一2，
関呼 吸 器 材 料 を 対 象 と し た Loop!mediated isothermal amplification 法 を 用 い た Legionella 属
菌による感染症診断に関する検討

2

雅文 ，掛屋

上平

憲

2

2

弘 ，山本善裕 ，河野

微生物・感染症学講座 1，聖路呼吸器内科 2，国家公務員共済組合連
呼吸器内科 3，東邦大学医療セン

合会

三宿病院

ター

呼吸器センター

病院機構

内科 4，独立行政法人国立東京医療センター

小児科 5

2

茂，

1

○石井良和1，蝶名林直彦2，中森祥隆3，佐野
本間【背景】MUC5AC は気道粘液を構成する主要なムチン

栄4，松原啓太5，岩田

山口惠三

剛4，

敏5，舘田一博1，

1

タンパク質である．われわれはこれまでに Chlamydo-

phila pneumoniae により MUC5AC 産生が誘導される【目的】Legionella 属菌は市中肺炎の原因微生物として重要でことを明らかにした．また，Mycoplasma pneumoniae

ある。しかし，特殊な培地やコロニー形成まで長時間を要するによっても誘導されることも報告されている．そこで同ことなどの理由から，Legionella 属菌はその検出が困難な微生じ非定型病原体である Legionella pneumophila（以下 L.

物の一つである。今回，呼吸器材料を対象として，Loop!medi-pn）によって MUC5AC 産生が誘導されるかを検討しated isothermal amplification（LAMP）法を用いた遺伝子検出

た．

試薬による Legionella 属菌感染症の診断を試み，培養法，尿中【方法】L.pn は生菌と，死菌としてホルマリン処理，UV

抗原検出法，PCR 法，ペア血清を原則とした抗体価測定による処理後の菌を用いて検討した．気道上皮細胞（NCI!H

診断法による陽性率と比較した。【方法】対象とした検査材料292）へ生菌もしくは死菌で刺激を加え，新鮮培地で一定

は，2006 年 7 月〜2007 年 4 月，LAMP 法急性下気道感染症研究

時間培養後の MUC5AC 産生をタンパク質レベルおよ会参加 6 施設 7 診療科においてエントリーされた 115 症例を

び mRNA レ ベ ル で そ れ ぞ れ ELISA 法，定 量 的 RT!

対象とした。さらに，培養で陽性が確認された，東邦大学医学

PCR 法で検討した．また NF!κB 活性も測定した．細胞部微生物・感染症学講座に保存されている喀痰 20 検体も今回

内シグナル伝達経路として MAPK リン酸化を West-の検査対象とした。Legionella 属菌の培養には WYO!α 培地

ern blot 法で確認した．また，シグナル阻害剤を刺激前（栄研化学）尿中抗原はディップスティック 栄研 レジオネラに添加することで，MUC5AC 産生への阻害効果を確認（栄研化学），PCR は Jonas らの方法，抗体価はレジオネラ凝集

した．

反応用抗原「生研」，LAMP 法は，レジオネラ検出試薬キット【結果】まず，L.pn が気道上皮細胞に感染することを確（栄研化学）を用いて定法に従って検査を行った。【結果および認した．L.pn 生菌の濃度依存性に MUC5AC 発現が亢考察】LAMP 法と培養検査との一致率は 99.3％（135 例），尿中進したが（Multiplicity of infection＝30，p＜0.05），死菌

抗原検査との一致率は 94.1％（135 例），PCR 検査との一致率はでは誘導されなかった．NF!κB 活性も同様に L.pn 生菌

97.8％（135 例），血清抗体価検査との一致率は 99.1％（115 例）で有意に上昇していた．MAPK レベルでは ERK およびであった。培養法との不一致例は，培養（＋）・LAMP（!）で

JNK の阻害剤により L.pn 誘導性 MUC5AC 産生が抑制あり，検体の凍結融解を繰り返したため，目的遺伝子配列が消された．

失したことが原因の一つと考えられた。【結論】LAMP 法は 2

【考察】L.pn 生菌により気道上皮細胞からの MUC5AC

時間足らずで結果が得ることができる。LAMP 法による Le-

産生が亢進することが明らかとなった．細胞内寄生菌でgionella 属菌検出は臨床検査室で実施可能なすぐれた検査法

ある L.pn の生菌により誘導されたことは，L.pn が細胞であることが確認された。【会員外共同研究者】内山 伸（聖路内に侵入後に MUC5AC 産生を誘導している可能性が加国際病院呼吸器内科），林 真一郎（佐賀大学医学部附属病院

考えられた．レジオネラ肺炎においても気道粘液が局所

呼吸器内科），田代克弥，濱崎雄平（同 小児科），仲 剛，泉の生体防御機構に関与していることが示唆された．

信有（国立国際医療センター戸山病院呼吸器科）― 193 ―

61

62

当院および関連施設で経験したレジオネラ肺炎
16 例の臨床的検討

レジオネラ市中肺炎患者の臨床像ならびに予後
の検討

長崎大学

東邦大学医療センター

医学部

1

歯学部

附属病院

第二内

科 ，長崎大学

医学部

歯学部

附属病院

検査

部 2，長崎大学

医学部

保健学科 3，日赤長崎原爆

諫早病院 4東邦大学

医学部○杉野圭史1，佐野1

中村茂樹1，○栁原克紀2，関
掛屋
河野

1

1

雅文1，泉川公一1，
3

弘 ，山本善裕 ，田代隆良 ，斎藤茂

大森病院

呼吸器内科 1，

微生物・感染症学講座 2
剛1，阪口真之1，佐藤大輔1，

磯部和順 ，坂本晋1，高井雄二郎1，舘田一博2，

山口惠三2，本間

栄1

4

厚，

1

【目的】レジオネラ市中肺炎（レ肺炎）の臨床像ならびに予後を検討する．

【目的】レジオネラ肺炎は重症肺炎の原因菌であり，依然と【対象および方法】過去 15 年間に当院に入院したレ

して致死率の高い肺炎である。今回，我々はレジオネラ肺炎

肺炎 16 例を対象に患者背景，画像所見，血液・菌学の臨床的特徴を明らかにする目的でレトロスペクティブ調

的検査所見，治療，予後に関して retrospective に検査を行った。【対象】長崎大学医学部・歯学部附属病院第二討した．

内科およびその関連施設で 1998 年から 2008 年の過去 10【結果】男性 15 例，女性 1 例で，平均 64.6 歳であっ年間に経験したレジオネラ肺炎 16 例を対象とした。
【結果】た．基礎疾患は，糖尿病 5 例，アルコール性肝障害患者背景（性別；男性 16 例，女性 0 例，年 齢；58.1±8.4

4 例，慢性腎不全維持透析 1 例，慢性腎不全移植後歳，温泉入浴歴 8 例），身体所見（体温；38.3±1.2℃，呼吸

1 例，なし 8 例であった．診断はレジオネラ尿中抗原数；25.5±11.4 回，心拍数；102±22.6 回，比較的徐脈；1，喀痰あるいは気管支肺胞洗浄液培（Binax NOWⓇ）

例，精神障害；1 例），重症度（A"DROP；軽症 4 例，中等養のいずれかの陽性所見に基づいた．培養陽性 11症 9 例，重症 2 例，超重症 1 例），検査所見（WBC13705±

SG1＋SG6!
SG
例 の 内 訳 は，L. pneumophila SG1!

7626mm3，CRP26.7±26.72mg!dl，AST128±284.9IU!l，CPK

10：8!
1!
1 例，L. longbeachae ：1 例であった．抗菌640±1768.5mg!dl，Na130±4.68mEq!l，BUN33.1±31.4mg!

薬は，EM，AZM，CPFX，PZFX の単独投与が 7dl，Cr1.8±2.6mg!dl，LDH388±375.8IU!l，PaO2 63.5±10.8

例，カルバペネム系抗菌薬併用が 6 例，RFP 併用がTorr），画像所見（胸部 X 線スコア 5.1±2.3），治療（キノロ

3 例で，症状出現から抗菌薬投与までの期間は，平均

ン薬 7 例，マクロライド薬 3 例，キノロン薬＋マクロライド

5.6 日であった．全例急速に両肺に陰影が拡がり，薬併用 5 例，ステロイド併用 4 例，シベレスタット併用 3

ARDS を合併した症例は 11 例（68.7％）で，10 例に例，人工呼吸器装着 4 例），使用キノロン薬の内訳（シプロ

人工呼吸器管理が行われた．ARDS 合併 11 例では，

フロキサシン 9 例，パズフロキサシン 3 例），予後（生存 15

全例ステロイドが投与され，シベレスタットが 3 例

例，死亡 1 例，入院期間 33±21.6 日），治療開始 3 日後改善

（生存 1 例，死亡 2 例）
，持続穏徐式血液浄化法が 4度（WBC18.5％，CRP28.3％，P!F 比 0.7％，胸部 X 線スコ

例（全例死亡）に併用されたが，5 例が死亡した．一ア 110.5％ 増悪），治療開始 7 日後改善度（WBC17.1％，CRP

方，ARDS 非合併 5 例では 1 例を除いて，抗菌薬単70.3％，P!F 比 33.9％，胸部 X 線スコア 46.4％）。初期選択

独投与で改善していた．ARDS を合併し死亡した 5

抗菌薬失敗 5 症例も含め，肺炎重症度は軽症から中等症が例は， いずれも DIC， 急性腎不全を併発していた．

多く，死亡例はわずか 1 例であった。これは尿中抗原検査な【結語】
レ肺炎は，ARDS の合併率が高いが，早期か

どの迅速診断法の普及により早期に適切な抗菌薬が使用さらの適切な抗菌薬およびステロイドなどの補助療法れたためと考えられた。また，レジオネラ肺炎の特徴として

により，54.5％ が改善していた．一方，DIC，腎不全

適切な抗菌薬の投与下であっても 3 日後は改善度に乏しく

合併例は予後不良であった．

7 日後にかけて良好な改善を認めた。【結論】レジオネラ肺炎の予後決定因子や適切な治療法の検討には今後も数多くの臨床症例の集積が必要である。

― 194 ―

63

64

市中獲得型 MRSA による敗血症・骨髄炎の乳児例
上尾中央総合病院
薬研究センター

小児科 1，北里大学

抗感染症

2

宝塚市立病院

ICT1，宝塚市立病院
3

薬剤部 2，宝整形外科 4，宝同生命科学研究所 ，国立病院機

塚市立病院

内科 ，宝塚市立病院

統括診療部 3，北里大学

塚市立病院

中央検査室 5，宝塚市立病院

外科 6，

宝塚市立病院

看護部 7，宝塚市立病院

呼吸器科 8

構東京医療センター

生

命科学研究所 4○三村成巨1，黒沢祥浩1，壇辻百合香2，酒井文宜2，2

リネゾリドの長期投与が奏効した急性骨髄性白血病に併発した多発性 MRSA 膿瘍の 1 症例

花木秀明 ，岩田3

敏 ，砂川慶介○吉岡睦展1,2，森

4

亜子1,3，近藤万友美2，3

岡本隆弘 ，山下邦洋4，折田

環1,5，児島正道1,6，

春藤和代1,7，新雅克2，竹中雅彦1,8

康憲1,2，渡【目 的】近 年，市 中 獲 得 型 MRSA［community acquired（CA）"
MRSA］が増加している。CA"
MRSA【はじめに】リネゾリド（LZD）は，安易な使用による耐性菌

は多くの毒素を産生し，その中でも Panton"
Valen-の発生や長期使用により骨髄抑制等の重篤な副作用が懸念

tine leukocidin（pvl）を有しているものが多い。今回，されるため当院では使用制限を設けている。しかし今回，急pvl 陽性 CA"
MRSA 感染による敗血症から骨髄炎

性骨髄性白血病（AML）に併発した多発性 MRSA 膿瘍の患に移行した乳児例を経験したので報告する。【症例】

者に対し，LZD の長期投与で良好な結果が得られたので報告

11 か月の女児。発熱と左下腿の腫脹，熱感を認め入する。

院した。WBC 19000!
µl,CRP 9.68mg!
dl。左下腿の単【症例】34 歳男性。AML の寛解導入後の発熱性好中球減少症

純写真で皮下組織の炎症は認められたが，骨や関節に対し，カルバペネム系又は第 4 セフェム系抗菌薬を投与す

内の変化は認めなかった。CEZ を開始したが解熱せるも改善せず，画像上から腸腰筋，肺，上腕及び下肢の多発ず，入院時血液培養から MRSA が検出されたため 4性膿瘍と診断。さらに下肢膿汁からは MRSA が検出された。

日目から VCM を投与した。以後速やかに解熱し，ICT と主治医との協議の上，下肢ドレナージ及び LZD の全

CEZ は 7 日間，VCM は 12 日間投与した。下腿腫脹

身投与を開始。投与 2 週間で他の抗 MRSA 薬への変更も検もほぼ消失し，血液培養で MRSA の陰性化が確認さ討したが，創部菌量の減少及び解熱を示したため，副作用並れたため 18 日目に退院した。以後外来で経過を観察

びに LZD の感受性に注意しながら継続を許可。

していたが，下腿脛骨前面のわずかな腫脹が持続し【結果】初回寛解導入により完全寛解（CR）を得たものの，ていた。退院の 1 ヶ月後に下腿 MRI を施行したとこ

増悪した多発性 MRSA 膿瘍に対し，LZD を 40 日間投与すろ左脛骨のほぼ全域にわたり骨髄炎の所見を認めることで，解熱及び WBC，CRP 値の改善，さらにはドレナーた。再度入院し，Teicoplanin および Linezolid の投与

ジを施行した下肢のみならず全身の膿瘍が画像診断上，縮小を行っている。【方法】各種抗 MRSA 薬の血液培養

又は消失した。LZD 投与時の血小板数の最低値は 4.4 万!µlから分離された MRSA に対する MIC を CLSI 法にであったが，輸血により重篤な出血もなく継続できた。感染準 じ て 測 定 し た。PCR 法 に よ る mecA，femA，克服後は， 地固め療法に進むことができ CR を維持できた。

SCCmec type および pvl の同定を行った。【結果・【考察】LZD の多発性 MRSA 膿瘍に対する消失効果は，AML

考察】分離された MRSA は，Oxacillin，Imipenem，に対する寛解導入により CR が得られ，患者の正常造血が回Pazufloxacin，Minocycline に耐性で，Vancomycin，

復したことで奏効したものと考えられた。ICT は感染部位及Arbekacin，Rifampicin，Teicoplanin，Linezolid に感び起炎菌を特定し，抗菌薬の使用制限を含む適正使用に努め性 で あ っ た。mecA お よ び femA 陽 性 の SCCmec

る一方，各科専門医と密に連携し支援することで，投与期間type I 型の MRSA で，pvl が検出された。本症例は，の最適化にも寄与しなければならない。特に今回のような血VCM 投与後に敗血症は消失したにもかかわらず，液疾患に併発する多発性 MRSA 膿瘍に対する抗菌薬療法

下腿腫脹部位から骨髄炎に移行したと考えられる。

は，耐性菌及び副作用の発生を最小限に抑えつつ，患者の治

pvl 陽性 MRSA は時に重症化することがあるため療向上に努める上で LZD の長期投与が必要であった症例と十分な経過観察が必要であると考えられる。

考察する。

― 195 ―

65

66

岐阜県内で分離された MRSA に対する各種抗菌薬の抗菌活性岐阜県内で分離された MRSA の分子疫学解析
富山化学工業株式会社

綜合研究所 1，東海アンチ

富山化学工業株式会社
バイオグラム研究会

ワーキンググループ

バイオグラム研究会

綜合研究所 1，東海アンチワーキンググループ 2

2○古家由理1，久田晴美1，板谷和也1，塩川裕子1，○板谷和也1，久田晴美1，古家由理1，福田淑子1，
1,2

2

2

福田淑子1，満山順一1，浅野裕子2，澤村治樹2，2

松原茂規2，三鴨廣繁2，山岡一清2，渡邉邦友2

満山順一 ，浅野裕子 ，澤村治樹 ，松原茂規 ，三鴨廣繁2，山岡一清2，渡邉邦友2【目的】MRSA は，コアグラーゼ，エンテロトキシン，【目的】黄色ブドウ球菌は院内感染の主要原因菌であり，そのtoxic shock syndrome toxin"1（TSST"1）など種々の毒中で MRSA の占める頻度は増加している。また近年，院内だ素を産生し，病原性を示す。また，近年では院内感染のけでなく市中型 MRSA 感染症が報告され，臨床上大きな問題

み な ら ず 市 中 感 染 が 世 界 的 に 問 題 と な っ て お り，となっており，その感染対策・抗菌薬適正使用には薬剤感受staphylococcal cassette chromosome mec（SCCmec ）型

性動向の情報が重要となる。今回，我々は岐阜県内で分離されの判定及び Panton"Valentine leukocidin（PVL）遺伝子

た MRSA に対する各種抗菌薬の薬剤感受性を検討した。

の検出などによる分子疫学的調査を実施し，その現状を【材料及び方法】使用菌株：岐阜県内の医療施設で 2006〜

把握することはアウトブレイクの早期認知など感染拡2008 年 に 分 離 さ れ，MPIPC の MIC が 4 µg!mL 以 上 の大防止において重要である。今回，岐阜県内で分離され

MRSA 232 株を用いた。抗菌活性：GRNX，MFLX，LVFX，

た MRSA において，種々の分子疫学的調査を実施した。

VCM，TEIC，LZD，ABK，MUP，PAPM，MPIPC，MINO，【材料及び方法】2006〜2008 年に岐阜県内で分離された

CLDM，TMP!SMX を用い，CLSI の寒天平板希釈法にて測定

MRSA 232 株（入院患者由来：120 株，外来患者由来：した。

110 株，不明：2 株）を対象とし，コアグラーゼ血清型別，【結果】分離材料別頻度は， 喀痰が 31.0％（72 株）で最も多く，

エンテロトキシン型別，TSST"1 産生能試験をデンカ生次いで，膿（19.8％：46 株），皮膚（17.2％：40 株），耳漏（8.6％：

研のキットを用いて行った。また，SCCmec 型別（I〜20 株），鼻汁（5.6％：13 株），その他（17.7％：41 株）であっIV 型）の判定及び PVL 遺伝子の検出は PCR 法にてた。また，入院・外来患者別では，入院 51.7％（120 株），外行った。PVL 陽性株については，その multilocus se-

来 47.4％（110 株），不明 0.9％（2 株）であった。MIC50 は，TMP!

quence type（ST 型），agr 型及び spa 型について解析

SMX が 0.0625 µg!mL で最も低く，次いで，MUP（0.25 µg!

を行った。

mL）であった。キノロン系抗菌薬では，GRNX の MIC50 が 1【結果】岐阜県内で分離された MRSA 232 株中，コアグµg!mL と最も低く，次いで，MFLX（2 µg!mL），LVFX（8ラーゼ型は II 型が 155 株（66.8％），エンテロトキシン型µg!mL）であった。抗 MRSA 薬では，VCM，TEIC 及び ABK

は C 型が 105 株（45.3％）と最も多く，TSST"1 産生株の MIC50 はいずれも 1 µg!mL で，LZD は 2 µg!mL であった。

は 120 株（51.7％）であった。SCCmec 型は II 型が 123

CLSI のブレイクポイントによる各種薬剤感受性率は，MFLX

株（53.0％）と最も多く，市中感染型に多く見られる IV

31.5％，LVFX 30.2％，VCM 100％，TEIC 100％，LZD 100％，型は 31 株（13.4％）であった。入院患者由来株では外来

TMP!SMX 100％，MINO 46.6％，CLDM 21.1％ であった。ま

患者由来株に比べて，コアグラーゼ II 型及び SCCmec

た，VCM，TEIC，LZD，ABK，MUP 及び TMP!SMX 以外

II 型の割合が多かった。PVL 陽性株が 1 株検出され，その薬剤に対する感受性は，入院患者及び喀痰由来株で低下しの SCCmec 型，ST 型，agr 型，spa 型はそれぞれ IVていた。

型，30 型，III 型，19 型であった。

以上， MRSA では各種抗菌薬に対する耐性化が顕著であり，今回の調査において，PVL 陽性株が 1 株検出され，今後耐性化抑制の観点から抗菌薬使用には十分な注意が必要であもサーベイランスの動向を注視していく必要がある。

ると考えられた。

（会員外共同研究者：末松 寛之，土屋 雅子，寺地 真（会員外共同研究者：末松 寛之，土屋 雅子，寺地 真弓，弓，橋渡 彦典，川原 佑貴，松川 洋子，宮部 高典，

橋渡 彦典，川原 佑貴，松川 洋子，宮部 高典，荒井 亨）

荒井 亨）― 196 ―

67

68

東京都内某保育園の子供から分離された MRSA
および MRC!NS の分子疫学的解析
順天堂大学

細菌学 1，順天堂大学

2

感染制御科学 ，順天堂大学

部
学

医学部

医学部

医学

小児科

我 が 国 で 分 離 さ れ た MRSA 株 の 持 つ PVL
ファージについて
順天堂大学大学院

感染制御科学 1，順天堂大学

2

医学部

細菌学

○張

萌1，伊藤輝代1,2，平松啓一1,2

3

1,2

2

2

○桑原京子 ，廣瀧慎一郎 ，椿下早絵 ，
清水俊明3，平松啓一1,2［目的］米国及びヨーロッパ諸国で蔓延する市中感染型 MRSA の多くは，ヒト及びウサギ白血球溶解活性【目的】世界各地で多くの市中獲得型 MRSA が報告さを持つ Panton Valentine Leucocidin（PVL）
を産生す

れているが，それ以上に MRC"NS が健康な人から分る。我が国では，1980 年代初期の分離株の多くが離されている。今回我々は，東京都内の保育園児にはPVL を産生することが知られている。我々は，これどのような MRSA および MRC"NS が保有されていまでに 1980 年代分離株，81!
108 及び JCSC2958 株

るのかを調査する目的で，2008 年 1 月および 9 月に東の持つ PVL ファージの塩基配列を決定し，種々の京都内の某保育園に通う園児の鼻腔内に存在するブ

PVL ファージを区別する PCR システムを開発しドウ球菌を調査したので報告する。

た。今回はこのシステムを用いて 2000 年代分離株の【方法】対象は，都内の K 保育園に通う園児（1〜6持つ PVL ファージを検討した。［材料と方法］供試歳）94 名，2 回目の調査では，91 名。サンプルは，鼻腔菌 株：2000 年 代 に 日 本 で 分 離 さ れ た PVL 陽 性から採取し，マンニット食塩培地，およびセフチゾキ

MRSA15 株方法：菌株より染色体 DNA を抽出し

シム 10µg!ml 含むマンニット食塩培地に塗布し，48

PCR にて PVL 遺伝子の検出とともに PVL ファー

時間培養した。分離された菌種の同定にはスタフィオ

ジの型別を行う。SCCmec typing,coagulase typing，

グラムおよび塩基配列をおこなった。各種薬剤に対すMLST を行い MRSA クローンの特徴を解析する。

る感受性試験は，平板希釈法で行った。メチシリン耐［結果及び考察］1．15 株を用いて PCR による PVL性遺伝子カセットクロモゾーム（SCCmec ）のタイプ，

ファージ型別を行った所，φ2958PVL を持つ 2 株がPFGE， および MLST 等分子遺伝学的検討を行った。

特定できた。他の 13 株の多くは elongated head を【結果及び考察】2008 年 1 月の調査では，感受性の黄色持つと判定された。2．ゲノタイプ及 SCCmec タイプ

ブドウ球菌（MSSA）の保菌率はおよそ 18％ であり，と の 関 連 で 見 る と。φ2958PVL を 持 つ 2 株，はMRSA は分離されなかった。しかし MRC"NS の保有

SCCmecIV.3"
coa4"
ST30 に属した。他の MRSA 株

率 は，お よ そ 23％ で あ り，Type"IV 型 の SCCmec

は SCCmec I"coa4"ST30，SCCmecV"coa7"ST59,を持つ表皮ブドウ球菌が最も多く分離された。2008

SCCmec V"
coa6"
ST772,SCCmecIV"
coa3"
ST8 等 が年 9 月に行った調査では，全体的にブドウ球菌の保菌あり多様であった。3．これらの結果は，PVL ファー

率が上がり，MSSA は 33％，MRSA を保有していた人

ジには多くの種類があること，近年の日本に蔓延すは一人の 1％ であり，MRC"NS は 48.1％ であった。検

る PVL 陽性 MRSA は必ずしも過去の株の子孫では出された MRSA 株は，コアグラーゼ 3 型，SCCmec

なく，別個の PVL 陽性 MRSA の場合も多い事を示

タイプは IV 型，毒素産生は無く，MLST 解析では，ST唆している。

88 に属していた。このタイプの菌は，2002 年に仙台および京都の保育園児から分離された MRSA と同じであることから，日本特有の市中獲得型 MRSA の一つと示唆された。また，2 回とも調査に参加した 58 人の結果から，鼻腔に長期間同一の MRC"NS が定着しているという現象は見られなかった。
協力研究員：寺澤政彦― 197 ―

69

70

日本における 5 施設より分離された Linezolid
耐性 MRSA の 23S rRNA 変異の解析
北里大学
医学部
院

抗感染症薬研究センター 1，昭和大学
2

臨床感染症学 ，大阪大学

感染制御部 3，兵庫医科大学

マリア病院

順天堂大学・医学部・細菌学 1，順天堂大学・大学

医学部付属病

中央臨床検査部 ，北里大学

院・感染制御科学 2

感染制御学 4，聖感染制御科 5，岩手医科大学付属病院
6

染色体の突然変異による黄色ブドウ球菌のバン
コマイシン耐性

生命科学研究所○崔龍洙1,2，鐘司光貴2，渡辺由希子2，平松啓一1,2

7「目的」バンコマイシン（VCM）中等度耐性黄色ブド○壇辻百合香1，花木秀明1，二木芳人2，朝野和典3，
4

5

1

1

6

竹末芳生 ，本田順一 ，野々宮百合子 ，柳沢千恵 ，酒井文宜 ，砂川慶介

ウ球菌（VISA）Mu50 株（MIC＝8 mg!
L）を報告してから，我々は，肥厚した細胞壁とそれによる VCM

7のトラップ（affinity trapping）が VISA 株におけるVCM 耐性メカニズムであることを明らかにした。

【目的】2006 年に Linezolid（LZD）が MRSA に適応追加

今回，Mu50 株感染患者から分離した VCM 感受性されたのを契機に，年々その使用頻度が増加している。

株 Mu50Ω（MIC＝0.5 mg!
L）を用いて，VCM 耐性

2007-2008 年にかけて日本における 5 施設より耐性菌がの遺伝学的メカニズムを追求した。「方法」
1）Mu50

出現したので，これらの 15 株について解析を行った。

Ω の全ゲノム配列を決定した。
2）
ゲノム比較を行い，【方法】2007 年から 2008 年の期間に，九州地区 1 施設，関Mu50 と Mu50Ω 二株間のゲノム塩基配列の相違を

東地区 1 施設，関西地区 2 施設および東北地区 1 施設の特定した。3）pKOR1 プラスミドを介して，Mu50

計 5 施設より LZD 耐性疑いの MRSA が分離された。

Ω のゲノム塩基配列を順次に Mu50 の配列に変換

PCR 法 に よ る mecA,femA,,pvl, SCCmec type お よ び

させた変異株を作製し，VCM 耐性遺伝子を同定しPFGE による DNA パターンを解析した。さらに，各種抗た。4）
同定した遺伝子に対して，
その機能解析を行っ

MRSA 薬に対する MIC を CLSI 法に準じて測定した。また。「結果と考察」Mu50 と Mu50Ω2 株間には，10た，LZD の population 解析と 23S domain V の変異ポイ

ヶ所の点突然変異と 3 ヶ所のミスマッチ領域の存在

ントのシーケンス解析を行った。

が確認されたものの，遺伝学的背景が極めて近い株【結 果】分 離 さ れ た 15 株 の MRSA は，mecA お よ び

であることが判明した。上記 10 ヶ所の SNP は Mu

femA 陽性，pvl 陰性の SCCmec type II 型の MRSA で，

50Ω 株の vraS 遺伝子に終止コドンをもたらし，まPFGE のバンドパターンは施設ごとにある程度の共通性た graR を含む 5 個遺伝子にアミノ酸置換をもたらがみられた。いずれの株も Oxacillin，Imipenem，Pazu-

した。3 ヶ所のミスマッチは Mu50Ω 株に set9 と 1

floxacin，Minocycline に耐性で，Vancomycin，Arbek-

つの transposase の欠落と SA1972 の truncation を

acin，Rifampicin，Teicoplanin に 感 性 で あ っ た。LZD起こした。これら 9 個の遺伝子の変化が Mu50 とに対する MIC は，4，8，16，32，64 µg!mL と幅広く，

Mu50Ω 株の VCM 感受性の相違の原因であると考耐性の程度はそれぞれ異なっていた。23S domain V のえられる。従って，pKOR1 プラスミドを介して Mu

シーケンス解析の結果，関西地区からの 1 株で T2500A

50Ω 株の上記遺伝子を順次に Mu50 株のものに置の 1 点変異が確認され，それ以外の株では G2576T の変換させる実験を行った。作製した Mu50Ω 変異株で，異を認めた。特に LZD の MIC が 4µg!mL の株は，そのvraS 遺伝子を Mu50 の vraS に改変（点突然変異の細胞集団に T2500A の変異を有す高度耐性細胞（MIC，修復）させた株は，その VCM MIC が 0.5mg!
L から

64µg!mL）を含んでいた。

4mg!
L まで上昇，また，上記の変異株に Mu50 の【考察】LZD は組織移行性が良い抗 MRSA 薬として効果

graR に改変させた株は，その VCM MIC は Mu50の期待も高く，今後も使用頻度は増加傾向にあると予想と同等の 8mg!
L まで上昇した。以上より，vraSRされる。当初，耐性菌の出現率はあまり高くないと考えらと graSR 2 つの二成分制御系の突然変異が Mu50

れてきたが，本邦の耐性菌検出頻度から，今後 LZD 耐性株における VCM 耐性の遺伝学的メカニズムである菌は増えてくると思われ，今後の動向に注目したい。

と考えられる。

― 198 ―

71

72

黄色ブドウ球菌のバンコマイシン耐性と二成分制御系 walKR の関連性について

二成分制御系 graSR を 介 し た hetero!VISA から VISA への変換に関与する遺伝子の同定

順天堂大学

感染制御科学

順天堂大学

龍洙，平松啓一○松尾美記，菱沼知美，崔

医学部

細菌学

○鐘司光貴，渡辺由希子，崔＜目的＞これまで，バンコマイシン（VCM）中等度

医学部

細菌学
龍洙，平松啓一【目的】

耐性黄色ブドウ球菌（VISA）の VCM 耐性に関与す臨床分離 MRSA 株 Mu50 はバンコマイシンに耐性る遺伝子が数多く報告されている。その中で，遺伝（MIC＝8µg!
ml）を示す VISA（バンコマイシン中間子の変異が認められているのは二成分制御系 vraSR

耐性黄色ブドウ球菌）株である。これまでに我々は，と graSR のみである。また，vraSR と graSR の点

Mu50 とその前駆段階にある hetero"
VISA 株 Mu3

突然変異による VCM 耐性メカニズムは明らかであの比較ゲノム解析から，二成分制御系 graSR の変異

るが，vraSR と graSR の変異のない VISA 株が存

VISA から VISA への変換に必（graR＊ ）が hetero"

在 し て い る。今 回，我 々 は，in vitro で vraSR と要なことを報告している。さらにマイクロアレイ解

graSR の変異のない VCM 低感受性株を作製し，遺析結果から graR＊ により発現量が増加する遺伝子

伝学的解析を行なったので報告する。＜方法＞1）

群を同定しているが，実際どの遺伝子機能がバンコ

VCM 感受性の MRSA N315LR5"
P1 株を VCM に暴

マイシン耐性に寄与しているかは明らかではなかっ露させ，VCM 低感受性株を作成した。2）
NimbelGen

た。そこで本研究では graR＊ が介するバンコマイ

DNA マイクロアレイを用いて，作成した耐性株とシン耐性に寄与する遺伝子の同定を行った。

親株の全ゲノムの塩基配列を比較し，異なっている【方法】

部分を同定した。＜結果と考察＞作成した VCM 低

graR＊ に よ り 発 現 量 が 増 大 し た 遺 伝 子 の う ち

感受性株 N315LR5"
211 は，ポピュレーション解析

vraDE ,vraFG ,mprF および SAS091 について，まで典型的な h"VISA を示した。 透過電顕解析では，ずこれらの各遺伝子を欠失させた Mu3 変異株を作

親株に比べ，顕著な細胞壁の肥厚が認められ，今ま出し，次に graR＊ 変異を導入した。これらの変異株で報告された VISA!
h"
VISA 株の特徴と一致した。

と親株の MIC 測定およびポピュレーション解析行

また，親株と作成した VCM 低感受性株 N315LR5"い，薬剤耐性度を比較した。graR＊ が介する耐性に

211 の全ゲノムの塩基配列を比較検討した結果，2

これらの遺伝子機能が必要であれば，欠失株に graR

カ所の変異が見られ，ひとつは clpP 遺伝子に 114＊ 変異を導入しても薬剤耐性度は上昇しないはず

塩基の欠損，もうひとつは細胞壁合成に関与する遺である。

伝子 walK に 3 塩基の脱落が認められた。二成分制【結果と考察】御系 walKR の過剰発現が一部 VISA 株に見られた調べた遺伝子欠失株のなかで vraFG 遺伝子欠失株

こともあり，現在この遺伝子について詳しい評価をは graR＊ を導入してもバンコマイシン耐性は上昇

追加実施している。

しなかった。これ以外の欠失株では graR＊ を導入
すると親株 Mu3graR＊ と同等のレベルにまでバン
コマイシン耐性が上昇した。従って graR＊ によるバンコマイシン耐性上昇には vraFG の遺伝子機能が必須であることが分かった。
Mu3 株に vraFG を過剰発現させると Mu3graR＊のレベルにまで耐性度は上昇しなかったことから，

graR＊ を介したバンコマイシン耐性には vraFG の他にさらなる遺伝子の関与が示唆された。

― 199 ―

73

74

Imipenem によるヘテロバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（Heterogeneous Vancomycin!Intermediate S.aureus ；hVISA）の選択

糖尿病感染性足壊疽に対する診断と治療

順天堂大学

○新城孝道

医学部

細菌学

○片山由紀，黒田博子，崔東京女子医科大学

糖尿病センター

対象：10 名の糖尿病患者。年齢 31〜91 歳，男性 9龍洙，平松啓一

名，女性 1 名。糖尿病罹病期間 12 年〜29 年。合併
［要約］：臨床分離 Vancomycin（VCM）耐性黄色ブド症：末梢循環障害例 1 名，血液透析例 1 名。足壊疽ウ 球 菌（Vancomycin"Intermediate Staphylococcus

は足趾のみ 1 名，足趾より中足部 6 名，足全体 3 名．

aureus ;VISA［MICVCM＞4mg!L］）株および ヘ テ ロ

細菌検査は血液，創部，切除組織より採取し，形態

VISA（Heterogeneous VISA；hVISA）株は，世界で学的検査は単純 XP，緊急 MRI 施行し骨髄炎を鑑別

初めて当教室で報告されて以来，いまや世界中の病し，採取組織は一部病理検査施行。治療は創部のデ院内で分離され問題となっている。hVISA は，VISA

ブリッドメント，化学療法を施行。プロカルシトニの耐性基準値である MICVCM＝4mg!L 未満を示すのンを同時に測定。結果：創部の細菌はグラム陽性，

で VCM 感受性黄色ブドウ球菌（Vancomycin"sus-

陰性，複合であった。血液培養は全例陰性であった。

ceptible S.aureus ;VSSA［MICVCM＜2mg!L］）に分類

プロカルシトニンは全例陰性であった。創部の皮膚，"6されるが，1x10 以上の頻度で VCM 4 mg!L 耐性菌

骨より膿瘍や骨髄炎が検出された。抗菌剤は PC 系，が出現する細胞集団である為，VSSA とは区別して

CS 系，その他の併用を静脈注射し，臨床症状の改善いる。これらより hVISA は，VSSA から VISA へのがえられたら経口的投与に変更。全例改善の方向へ

耐性化段階で中間に位置すると考えられている。以向かう。結論：糖尿病感染性足病変は創部の局所治前に我々は，hVISA 株の VCM 耐性化に，細胞壁合成

療及び化学療法が重要であった。

の up"regulator である 2 成分制御系 vraS の活性化が関与することを提唱した。今回は，vraS の in"vitro
isogenic 変異株を作成して，この現象の確認実験を行った。
［材料と方法］：親株 VSSA ∆IP を，VCM2，
Imipenem（IPM）8，Ceftriaxone（CTRX）128 およびSulbactam!Ampicillin（SBT!ABPC）8 mg!L 各々の薬剤濃度で選択して 50 株を分離し，それらから Gradient"agar 法と Population 解析により hVISA の検出を行った。IPM 選択株の 1 つである hVISA 株 H14の VraS 上にはアミノ酸変異がある。この変異を親株∆IP へ 挿 入 し（pKOR1 system に よ る［T.Bae et.al,2005 Plasmid］），変異株 ∆IP::VraSH14 を作成し，薬剤感受性試験，mRNA 転写量の解析を行い比較検討した。［結果と考察］：VCM と IPM で選択した各々 50
株から，8 株と 5 株の hVISA が検出されたが，CTRXと SBT!ABPC の 50 株からは検出されなかった。また，∆IP::VraSH14 変異株を解析した結果，vraSH14
アミノ酸変異によるその転写亢進が VCM 耐性化に関与していた。以上より，IPM により VSSA ∆IP から
hVISA が選択され，その VCM 耐性化には VraS の活性化が関与している事が証明された。

― 200 ―

75

76

Streptococcus dysgalactiae subsp. dysgalactiae による初めてのヒト侵襲性感染症例
検査科 1，国立感染症研究船橋市立医療センター
所

細菌第二部

ガス像を認めた黄色ぶどう球菌による壊死性筋炎，筋膿瘍の一例
聖路加国際病院

内科感染症科2○曾木美佐，古川恵一，山内悠子，村田智史
1,2

1

2

長野則之 ，○外山雅美 ，長野由紀子 ，荒川宜親

2

【症 例】
60 歳 男 性【主 訴】左 大 腿 部 の 痛 み，発 熱【序文】 Streptococcus dysgalactiae subsp. dysgalac-【既往歴】
30 歳右大腿骨骨折手術，30 歳で糖尿病に対tiae に起因する STSS を伴う壊死性筋膜炎症例につしインスリン療法，1 年後自己中断しそれ以降放置

いて報告する．【症例】50 代後半の男性で半年前に右【現病歴】来院 1 週間前から左大腿背側の腫脹と痛み

母趾のウオの目をカッターで自己切除．3 ヶ月前よりが出現。
進行性に悪化し歩行困難となったため，
2009

右母趾が黒く変色しているのに気付きその範囲は

年 1 月 6 日当院救急外来を受診し入院となった。

徐々に拡大．1 週間前頃より右下肢の腫脹が出現し自【入院時理学所見】
意識清明，血圧 140!
60mmHg，脈力で動けず救急搬送される．到着時体温 38.8℃ で

拍 105 回!
分・整，体温 38.4℃，呼吸数 18 回!
分，左WBC 28,200!µL，CRP 24.21 mg!dL，肝機能不全，血大腿内側と背側全体から下腿にかけて発赤・腫脹・

液凝固異常が認められた．また Glucose 226 mg!dL

熱感・圧痛著明，左膝窩直上に膿性浸出液を伴う裂で糖尿病が判明．右母趾に悪臭と壊疽を伴う重度の蜂傷を認めた。【検査所見】WBC33400!
µl,Hb11.0g!
dl,

巣炎がみられ，右下肢が発赤腫脹，X 線所見で右大腿Hct32.4％，Plt321000!
µl,Glu545mg!
dl,HbA1c11.4％，

部までガス像が認められた．直ちに壊疽部切開後排膿

BUN21.6mg!
dl,Cr1.01mg!dl,CPK138IU!L,CRP24.96

を認め，下腿中央までの切開で膿が腓腹筋に沿って大mg!
dl，造影 CT にて左大腿部の半膜様筋及び大内量に存在しデブリードメント施行．翌日全身状態悪化

転筋の一部にガス像を伴う液体貯留が著明であっの為右大腿遠位 1!3 以下の切断術が施行された．

た。【入院後経過】左大腿屈筋群から内転筋に及ぶ広CMZ 次いで ABPC＋CLDM が投与され術後経過良範囲の壊死性筋炎，筋膿瘍の診断にて，入院当日緊好にて第 48 病日に転院．入院直後採取の右母趾由来

急に左大腿部の切開，排膿，ドレナージ，壊死組織

膿よりラクトース非分解性，β 溶血性の C 群レンサ球除去手術を施行した。膿，壊死組織の塗抹グラム染菌及び同等数の Proteus mirabilis が検出され，腓膜色で集簇したグラム陽性球菌のみを認め，培養で黄筋由来膿からは優位な菌数差をもって C 群レンサ球

色ブドウ球菌（MSSA）のみが分離された。MSSA菌が検出された．本菌はストレプトキナーゼ陰性とによる壊死性筋炎，筋膿瘍と診断し，CEZ6g!
分3

16S rDNA 解 析 か ら 99.2％ の 相 同 性 で S. dys. spp.

と CLDM1800mg!
分 3 を投与し，初期には CTRX2

dysgalactiae と同定された．また，スーパー抗原遺伝

g 分 1 を併用した。治療経過は良好である。
【考察】
糖

子 speG 及び壊死性軟組織感染症発症の要因と考え尿病患者に合併した，黄色ブドウ球菌単独感染によられている病原遺伝子 sagA の保有が確認され，る壊死性筋炎は少ない。また，黄色ブドウ球菌は通emm 遺伝子型 stL1929.0 であった．【考察】S. dysga-

常ガスは産生せず，本症例同様にガス像を伴っていlactiae subsp. equisimilis による STSS 等のヒト侵襲た症例は稀であるが，W. R. Saliba の 1 例報告があ性感染症の報告が増加しつつあるのに対し，S. dys.

る。壊死性筋炎は皮膚軟部組織感染症の重症型であsubsp. dysgalactiae は元来ヒト以外の動物由来株にる。McHenry らの報告では，壊死性軟部組織感染症

提案されている亜種名で，ウシ STSS やイヌ菌血症なにおいて，入院から手術までの時間が唯一の有意などが報告されている．本報は S. dys. subsp. dysgalac-

予後規定因子であった。壊死性筋炎の治療には，適tiae による初めてのヒト感染症例と考えられるが，切な抗菌薬治療と早期の壊死組織ドレナージ，除去

本菌のように新たな病原遺伝子を獲得することでヒ手術が不可欠である。本症例も入院後数時間で手術

トへの感染性を高めていく可能性を含め，本亜種につを行ったことが，治療を成功に導いたと考えられる。

いての研究の必要性が促される．

― 201 ―

77

78

Salmonella による頸椎骨髄炎の二症例
聖路加国際病院

内科感染症科

Streptococcus equisimilis による腰椎の慢性化
膿性椎体炎に対して MFLX 経口投与により長期
コントロールが可能であった 1 例○山内悠子，森信好，曾木美佐，古川恵一

滋賀医科大学消化器・血液内科 1，滋賀医科大学附属病院栄養治療部 2【症例 1】
69 歳男性（既往歴）高血圧症，（飲酒歴）焼酎 3 合!
日，（現病歴）入院 2 日前から頚部痛，発熱○小泉祐介1，林嘉宏1，南口仁志1，木藤克之1，

佐々木雅也2，程原佳子1，藤山佳秀1（39.0℃）があり，2008 年 9 月 7 日に当院を受診し入
9，H"
"
が陽性で，
院した。血液培養で Salmonella O"
CTRX 感受性（MIC≦1µg!
ml），CPFX 感受性（MIC

症例は 60 歳代女性。1 年前に大動脈置換および右大≦0.25µg!
ml）だった。頚部造影 MRI の結果，本菌に腿頚部骨折固定の手術歴と，下肢静脈血栓症に対しよる C6!
C7 の頚椎骨髄炎と診断した。入院後 CTRXて IVC フィルター挿入の既往歴がある。2008 年 104g!
日分 2 静注を投与し，薬剤熱のため 9 月 27 日よ

月中旬より腰痛を自覚。数日後 39℃ の発熱出現し腰り CPFX 600mg!
日分 2 静注に変更して合計 4 週間

痛が自制不可となり当科緊急入院となる。理学所見の静注抗菌薬投与を行い 10 月 26 日に退院した。以上，下肢屈曲により増強する右股関節と腰部〜臀部

後 LVFX 500mg!
日分 1 を 7 週間内服し治癒した。

の疼痛を認めた。検査所見では WBC17000,CRP21【症例 2】
54 歳男性（既往歴）特になし，（現病歴）入も認めた。
と高値であり， 低酸素血症（PaO2 56torr）

院 1 ヵ月前から下痢を繰り返し，20 日前から後頚部

胸腹部 CT では異常なく尿所見も異常なし。血液培痛，発熱（38.2℃）が出現し近医に 12 日間入院した養でグラム陽性菌を検出し，血管内感染症と骨髄炎が原因不明で退院した。2008 年 9 月 22 日に後頚部を疑い CEZ4g＋TOB240mg を開始した。第 5 病日，痛が悪化し，当院を受診して入院した。頚部造影

培 養 菌 が Streptococcus equisimilis と 判 明 し PCG

MRI で C5!
C6 の頚椎骨髄炎および硬膜外膿瘍と診

24MIU＋CLDM1200mg に変更。入院当初の CT・断した。入院後，両側上肢の運動障害が出現し 9 月

MRI では異常所見をほぼ認めなかったが，後日 CT

26 日に C5!
C6 椎間板切除術と膿瘍ドレナージを施（第 10 病日）で右腸腰筋膿瘍，MRI（第 14 病日）で9，H"
G が陽性で行した。膿瘍培養で Salmonella O"

腰椎 L1，L3 の椎体炎・椎間板炎を認めた。PCG＋あり CTRX 感受性（MIC≦1µg!
ml），CPFX 感受性

CLDM4 週投与後も炎症反応は持続し，整形外科で（MIC≦0.25µg!
ml）だ っ た。9 月 26 日 よ り CTRX

は Debridement は 困 難 と 判 断 さ れ た た め MFLX

4g!
日分 2 静注を開始した。胆嚢結石が判明し 10400mg 経口＋CLDM600mg 経口（21 日間のみ併用）

月 30 日より CPFX 600mg!
日分 2 静注に変更した。

に変更した。その後炎症所見は徐々に軽快，疼痛・合計 6 週間の静注抗菌薬投与を行い 11 月 8 日に退ADL ともに改善したため第 100 病日退院となった。

院した。以後 LVFX 500mg!
日分 1 を 5 週間内服し血行性感染から腰椎の椎間板炎・慢性骨髄炎・腸腰治 癒 し た。【考 察】Salmonella は 骨 髄 炎 起 因 菌 の筋膿瘍をきたした症例であったが，骨移行性に優れ

0.5％ で Salmonella 感染症の 0.8％ に合併し，文献る新規キノロン薬 MFLX にて安全に長期コント

的には治癒率 61％，再燃率 9％，死亡率 26％ と報告

ロールしうることが示された。骨破壊性感染症に対されている。Salmonella 骨髄炎は長幹骨や脊椎骨にするキノロン投与は賛否両論あるが，示唆的な 1 例

おこることが多く，16％ に下痢がみられ 39％ は傍であったため若干の考察を加えて報告する。

脊柱領域に膿瘍を形成する。血液培養は 48％，便培
養は 36％ で陽性になる。自験例は免疫不全的基礎疾
患のない患者に発症し，一例は外科的ドレナージを必要としたがいずれも三世代セフェム（CTRX），
ニューキノロン（CPFX，LVFX）が奏効し合計 11週間の抗菌薬治療で治癒した。

― 202 ―

79

80

Mycobacterium xenopi による脊椎炎の一例
東邦大学

医療センター

1

科 ，東邦大学

医療センター

理部 2，東邦大学

医学部

感染管

大森病院

医療センター

生物検査室 ，東邦大学

呼吸器内

大森病院

医療センター

診療科 3，東邦大学
4

大森病院

黄色ブドウ球菌の菌体成分による好中球活性化に関する研究
帝京大学

医学部

微生物学講座

総合

大森病院

微

○斧

微生物・感染症

康雄，祖母井庸之，丹生

茂，越尾

修，

上田たかね

学講座 5
【目的】抗菌薬による菌体破壊に伴い放出される細胞○宮崎泰斗1,2，吉澤定子2，前田
2,4

2,4,5

正2,3，

村上日奈子 ，舘田一博 ，山口惠三

壁成分（特に，リポ多糖体：LPS の遊離）が，炎症
2,4,5性サイトカイン!
ケモカインの誘導や好中球!
マクロ
ファージ（Mφ）の活性化などの生体防御能の過剰反【はじめに】Mycobacterium xenopi による感染症は本応を誘導する可能性が指摘されている。今回，グラ

邦では稀であり，特に脊椎炎の報告は極めて少ない。今

ム陽性球菌の主な菌体成分であるペプチドグリカン

回我々は本菌による腰椎椎間板炎を経験したため報告（PGC）とリポタイコ酸（LTA）のヒト好中球機能にする。
【症例】62 歳男性。皮膚筋炎にて当院皮膚科へ通院及ぼす影響について in vitro で検討した。【方法】活

し PSL を長期内服中。腰痛・両下肢痛もあり当院整形性酸素（ROS）産生能の測定は健常成人より得た好外科にてステロイド剤による骨粗鬆症の診断で投薬をml）に黄色ブドウ球菌由来
中球浮遊液（5X105cells!

受けていたが，3 月頃より両下肢痛の増悪があったため

PGC と LTA をそれぞれ 0.01〜10µg!
ml の濃度で添

腰椎 MRI を施行。L3!4 の化膿性脊椎炎が疑われた。入

加し，37℃ で 60 分間保温後，ルミノール存在下に院にて 4 月 25 日に椎間板生検を行ったところ抗酸菌塗

zymosan や PMA で 刺 激 し て 20 分 間 の 化 学 発 光

沫陽性で（G2 号），当初は結核菌による脊椎カリエスが（CL）を測定した。【結果】LTA は，大腸菌由来 LPS疑われた。しかし同検体の結核菌 PCR は陰性で，MACと同様に直接的には好中球の ROS 産生を誘導しな"PCR や QFT"TB2G も陰性であった。培養の結果をかったが，PGC は 1µg!
ml 以上の濃度で好中球の待ったが 4 週間後も発育は認められず，最終診断までに

ROS 産生を誘導した。好中球を PGC や LTA で 60

病状が悪化する事が懸念されたため，結核菌，MAC，そ分間前処理した後に PMA で刺激しても ROS 産生の他の NTM，いずれに対してもある程度の抗菌力が期能に影響を及ぼさなかった。また，zymosan 刺激に待できる AZM 500mg!分 1（週 3 回）＋RFP 450mg!分 1

よる ROS 産生能は PGC の前処理では有意な影響は＋AMK 700mg!分 1（週 3 回）による併用療法を 6 月 11

みられなかったが，1µg!
ml 以上の LTA の前処理で日より開始した。その後も病状に大きな変化は見られな

軽度の抑制が見られた。一方，100ng!
ml 以上の大腸かったが，培養開始から 7 週目に抗酸菌の発育を認め，

菌由来 LPS で好中球を 60 分間前処理した後で，zy-

DDH 法による同定にて M. xenopi である事が判明しmosan や PMA で刺激した場合には，有意な ROS

た。このため 8 月 14 日より CAM 800mg!分 1＋EB 500

産生能の増強がみられた（priming 効果）。
【結論・考

mg!分 1＋RFP 450mg!分 1＋INH 300mg!分 1 の 併 用察】PGC や LTA は，LPS のような好 中 球 の ROS療法へ変更し，8 月 29 日に退院。以後もこれを継続中で産生能に対する priming 効果を有していないので，ある。【考察】本邦では M. xenopi 症の報告は少なく，抗菌薬によるグラム陽性球菌の菌体破壊による好中また報告例では呼吸器系がフォーカスとなっているも球の ROS 産生能の増強という点からは，グラム陰性のが多い。本症例では肺を含め他臓器に病変は認められ桿菌ほど強くないことが示唆された。今後は，in vivo

ず，侵入門戸も不明であった。発育が遅く，稀な菌種ででの検討や炎症性サイトカイン!
ケモカイン誘導能，あるため最終診断に時間を要したが，病状の進行も比較

Mφ の活性化などに関しての比較検討が必要であ

的緩徐であったと考えられた。
【会員外研究協力者】和田る。

明人（東邦大学医療センター大森病院 整形外科），飯田泰明（同 整形外科），岩田守弘（同 微生物検査室）― 203 ―

81

82

ヒト好中球内の炎症性サイトカインや TLR 遺伝子発現に及ぼすリポテイコ酸の影響

トブラマイシンによるヒト気道上皮細胞 NCI!H
292 細胞における MUC5AC 抑制効果の検討

帝京大学医学部微生物学講座

長崎大学

医学部

科 1，長崎大学○祖母井庸之，丹生斧茂，上田たかね，越尾修，

2

部 ，長崎大学

歯学部

医学部
医学部

附属病院

第二内

歯学部

附属病院

保健学科

3

検査

康雄
中村茂樹1，○栁原克紀2，森永芳智2，関【目的】重症グラム陰性菌感染症では，抗菌薬投与後のリポ多糖体（LPS）遊離に伴う生体防御能の過剰反応

泉川公一1，掛屋
河野

茂

雅文1，

弘1，山本善裕1，田代隆良3，

1による病態の増悪が指摘されている。グラム陽性球菌
感染症での検討は十分でなく，今回主な菌体成分であ【背景】緑膿菌は慢性気道感染症の重要な原因菌であるリポテイコ酸（LTA）のヒト好中球内の炎症性サイり，多量の喀痰産生を誘発し，閉塞性肺炎，酸素化能

トカインや TLR 遺伝子発現に及ぼす影響を in vitro

障害など様々な悪影響を及ぼす。欧米では，代表的なで解析し，LPS と比較した。
【方法】健常人全血より好緑膿菌感染症であるのう胞性線維症に対する治療法

中球（PMN）を分離し 5x106cells!ml に調整後，E.coli

として，トブラマイシン吸入療法が以前より施行され由来 LPS（O111：B4 又は O55：B5），S.aureus（S.a. ）ている。気道に到達するトブラマイシンの濃度は又は S.pyogenes （S.p. ）由来 LTA を種々の濃度（01000µg!ml を超え，吸収されないため全身性の副作用"10µg!ml）で加え 37℃ で 60 分加温した。対照群を含がなく，その臨床的有効性が多数報告されている。

め た 全 検 体 よ り RNA を 抽 出 し，inflammatory cy-

我々の施設でも，難治性気管支拡張症に対しトブラマ

tokine（TNFα ，IL"6 ），signaling receptor（TLR2 ，イシン吸入療法を施行し，緑膿菌数の減少，喀痰量のTLR4 ，CD14 ），chemokine receptor（ IL"8RA!B ，減少ならびに肺機能の改善などが認められた。その臨

MAC1 ）遺伝子について real"time PCR にて発現解析

床成績は，細菌学的効果以外の生体側への作用の関与を行った。
【結果】TNFα ;10ng!ml の B4，B5 でそれぞを示唆した。その機序を解明する目的で，喀痰の主成

れ対照群に対し 4.3 倍，4.2 倍を示し，調べた濃度範囲

分の一つであるムチン発現に対するトブラマイシン

内では濃度依存的に発現亢進した。LTA（S.a. ）は変の抑制効果を検討した。【方法】ヒト気道上皮細胞

化なく，S.p. 由来 LTA では 1.2"1.5 倍であった。IL"6 ;NCI"H292 細胞を緑膿菌 LPS10µg!ml で刺激し，ムチLPS では変動なく，LTA では共に 1!2 倍以下を示しンの一つである MUC5AC 蛋白を ELISA 法で測定た。TLR2 ;B4 では 100ng!ml 以上で 1.2"1.6 倍に対しし，mRNA レベルでの解析は RT"PCR 法を用いてB5 では変化なかった。LTA（S.a. ）は 10ng!ml で 4行った。トブラマイシンによる MUC5AC 抑制効果の倍だったが，S.p. 由来 LTA では変化は小さかった。

用量依存性を検討した。NF"kB（p50!p65subunit）レ

TLR4 ;B4 では濃度依存的に抑制され，B5 では 100ng!

ベルでの解析は核内蛋白を抽出し ELISA 法で行っml 以上で 1.4"2 倍であった。LTA（S.a. ）では 1.5 倍また。細胞内シグナルの解析は核外蛋白を抽出し West-で上昇し，S.p. 由来 LTA は 10µg!ml で 1.5 倍を示し

ern blot 法を用いて行った。【結果】トブラマイシン

た。CD14 ：B4 では 1.3"1.6 倍，B5 では変動なく，LTA

500µg!ml 以上で MUC5AC 蛋白 抑 制 効 果 を 認 め，

（S.a. ）では 1.9"2.4 倍，S.p. 由来 LTA では 1.3"1.7 倍でmRNA レベルでも同様に抑制効果を確認できた。まあった。IL"8RA!B ;B4 では 2.3 倍，B5 では 3 倍まで上た NF"kB（p50!p65subunit）の活性化抑制効果を認

昇，LTA は共に 0.7 倍以下だった。MAC1 ;LPS では変め，さらに，細胞内シグナルでは，ERK1!2,p38 MAP

化なく，1µg!mlLTA（S.a. ）と 10µg!mlLTA（S.p. ）でキナーゼ，JNK といった MyD88 依存 MAPK 経路の1.5 倍を示した。【考察】LTA は LPS ほどではないが，リン酸化抑制効果が認められた。MyD88 非依存であPMN 内で炎症や生体防御に関わる遺伝子の発現変化

る IRF"3 のリン酸化抑制効果は認められなかった。

を誘導していた。今後は病態や個人による反応の差異【結論】トブラマイシン吸入療法の有効性には気道分も含めて詳細に検討する必要がある。

泌抑制効果が関与している可能性がある。

― 204 ―

83

84

ニューキノロン系抗菌薬の炎症性サイトカインに及ぼす影響 ―マウス腹腔マクロファージを用いた検討―

敗血症患者好中球の細胞膜受容体発現に及ぼすステロイドの影響
帝京大学

慶應義塾大学
会医科大学

薬学部

医学部

微生物学講座実務薬学講座 1，東京慈恵薬理学講座 2○丹生斧茂，祖母井庸之，越尾修，上田たかね，康雄○荻野弘美1，寺島朝子1，前澤佳代子1，木津純子1，
堀誠治2【目的】細菌性髄膜炎や敗血症などの重症細菌感染症
においては，過剰な免疫反応の抑制や補充療法とし【目的】て副腎皮質ステロイド（ステロイド）が抗菌薬と併

我々は，マウスにおいて，LPS 刺激による in vivo

用して投与されることがある。今回，重症感染症患

サイトカイン産生に及ぼすニューキノロン系抗菌薬者においてステロイド投与による患者末梢血の好中（NQ）の影響を検討し，ciprofloxacin（CPFX），gati-

球膜上の TLR などの異物認識に関わる受容体，貪

floxacin（GFLX），norfloxacin（NFLX）は TNF"α

食作用に関与する受容体，炎症性サイトカイン受容濃度を抑制したが，levofloxacin（LVFX）は影響を与体，ケモカイン受容体などの発現量の変化を検討しえないこと，いずれの NQ も IL"1β 濃度を抑制する

た。

が，IL"6 濃度には影響を与えないことを報告してき【方法】敗血症患者や敗血症性ショック患者およびス

た．今回，NQ の LPS 誘発サイトカイン産生に及ぼすテロイドが投与された敗血症患者及び健常人の末梢影響を，マウス腹腔マクロファージを用い in vitro

血より好中球を分離し，浮遊液を作成した。好中球で検討した．

ml）に蛍光標識抗体 CD14,TLR"
4,
浮遊液（107cells!

【方法】

TLR"
2,CD11b（CR!
Mac"
1），CD16（FcR），CD128

マウス（ICR，♂，6W）に 4.05％ thioglycolate 培地

a（IL"
8R）
，CD120（TNFR）を用いて細胞膜抗原をを腹腔内投与し，投与 4 日後，腹腔細胞を採取，腹腔FACS で検出した。

マクロファージを単離した．0.1v!v％ FBS を含有す

【結果】敗血症および敗血症性ショック患者 20 名のる RPMI1640 培 地 中 の 腹 腔 マ ク ロ フ ァ ー ジ に，好中球の細胞膜抗原は，健常人と比較して LPS 受容

CPFX，GFLX，NFLX，LVFX（最終濃度；1，10，

体の CD14,TLR"
4 が増加し，補体受容体（CR）や接100 µg!mL）を添加し，1 時間培養後，LPS（5 µg!mL）

着分子である CD11b や FcR の受容体である CD16を添加した．さらに，1 時間培養後の上清中 TNF"αは減少する傾向にあった。ステロイドが投与された濃度，3 時間培養後の上清中 IL"1β 濃度および IL"6

敗血症患者 3 名においても，CD14,TLR"
4 が増加し濃度を ELISA 法により測定した．

CD11b,CD16 は 減 少 す る 傾 向 を 示 し，敗 血 症 性【結果および考察】

ショック患者と同様の傾向であった。

CPFX，GFLX，NFLX（100 µg!mL）存在下では，LPS【結論・考察】起炎菌や基礎疾患によって多少の違い

刺激による培養上清中の TNF"α 産生はコントロー

や個体差はあるが，一般に細菌感染症が起こると好ルの 12〜49％ に有意に低下したが，LVFX の抑制効

中球は外来抗原を認識する受容体が増加する傾向が果は弱かった（71％）．いずれの NQ も 1，10 µg!mL

みられたが，貪食・接着に関連する受容体は減少し存在下では，ほとんどその抑制効果は認められなていた。ステロイドは，炎症性サイトカインの産生

かった．IL"1β 産生は，全ての NQ において投与量依を抑制し，いくつかの好中球機能を抑制するが，好存的に低下させたが，IL"6 産生は NFLX 曝露時のみ中球の細胞膜抗原の発現には影響はみられなかっ

60％ に低下した．以上より，NQ は炎症性サイトカイ

た。さらに，in vitro での影響や症例数を増やして検ン産生に影響を及ぼし，その影響は NQ の種類によ討する予定である。

り異なることが in vitro においても確認された．
（会員外研究協力者；大谷隆之）― 205 ―

85

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ステロイド薬の好中球 MAPK family 燐酸化に対する影響 ―重症感染症患者由来の好中球での比較検討―

抗 HIV 治療の Th1!Th2 バランスへの影響
奈良県立医科大学感染症センター 1，奈良厚生会病院感染制御室 2，済生会中和病院内科 3

帝京大学

医学部

微生物学講座
○古西

○越尾
斧

修，丹生

茂，祖母井庸之，上田たかね，

小川

満1，善本英一郎2，宇野健司1，忽那賢志1，
拓1，中川智代1，米川真輔3，笠原1

前田光一 ，三笠桂一

康雄

敬1，

1

【目的】好中球機能の活性化には，MAPK（mitogen"ac-【はじめに】ヘルパー T（Th）細胞（CD4＋細胞）は，

tivated protein kinase）family のシグナル伝達も関与

サイトカインの産生様式にもとづいて機能的に異なする。しかし，感染症患者好中球における燐酸化の状態

る Th1 細胞と Th2 細胞とに分類することができやステロイド薬の影響を臨床的に検討した報告は数少る。この Th1 細胞と Th2 細胞とのバランスが様々ない。今回，敗血症患者由来の好中球の MAPK family

な疾患の病態に関連することが知られており，HIVの燐酸化が，ステロイド薬によって影響されるか否か

感染症においても注目されている。今回，我々は抗を，健常人と比較・検討した。【方法】健常人および敗HIV 治療が Th1!
Th2 バランスに与える影響につい血症患者の末梢血より調製した好中球を，1.5ml の Ep-て予備的な検討を行ったので，報告する。

6

pendorf 型遠心 tube 内（1x10 cells!ml），37℃ の水槽に【対象】対象は新規に抗 HIV 治療を開始した HIV

おいて 30〜60 分間静置後，1µg!ml 燐酸化デキサメタ

感染者 10 名（男性 6 名・女性 4 名，平均年齢 41.5

ゾン（DEX）或いはメチルプレドニゾロン（MPD）に歳）であった。感染リスクは異性間性的接触・同性て 1〜2 時 間 前 処 理 し，LPS（Lipopolysaccharide），

間性的接触各 5 名で，2 名は AIDS を既に発症してfMLP （ formyl "Methionyl "Leucyl "Phenylalanin ），!
いた。治療開始時の CD4＋細胞数は 138.0（2〜252）

PMA（Phorbol 12"Myristate 13"Acetate）で刺激して，RNA 量は 4.78 コピー!
mL であった。
µL,log10HIV"

MAPK family（ERK，p38 および JNK）の燐酸化を，【方法】Th1!
Th2 バランスの評価には，末梢血中のそれぞれの燐酸化部位に特異的な抗体を用いた West-

CD4 ＋ 細ern blot によって検討した。【成績】DEX や MPD によ（PMA）と ionomycin で刺激した後に産生された細る好中球の前処理は，LPS および PMA や fMLP 依存

胞内 interferon（IFN）"
γ と interleukin（IL）"
4 をフ

性 の ERK1!2 お よ び p38 MAPK の 燐 酸 化 を 抑 制 しローサイトメトリーで測定する方法を用いた。IFN

た。DEX と MPD は，同量の場合，MPD の方が強く作

4 陽性 CD4＋細胞"
γ 陽性 CD4＋細胞を Th1 細胞，IL"用し，低濃度での長時間処理の方が大きい効果があっを Th2 細胞とし，その比を Th1!
Th2 バランスとし胞を phorbol 12"myristate 13"acetate

た。敗血症患者では，起炎菌がグラム陽性菌や陰性菌でた。

あっても 2 時間の DEX 前処理で，LPS による p38 と，µL と【結果】治療 1 ヵ月には CD4＋細胞数は 213.8!

PMA による ERK の燐酸化が抑制されたが，健常人にRNA 量は 2.89 コピー!
mL
有意に増加し，log10HIV"

較べ抑制は弱かった。また，グラム陰性桿菌による肺炎と有意に減少した。Th1!
Th2 バランスは，治療開始

では 1 時間の DEX 前処理でも，PMA による ERK の時が 19.4，治療 1 ヵ月後が 11.8 であり，有意に低下

燐酸化が阻害された。【考察・結論】ステロイド薬にした（p＜0.05）。

よって LPS や PMA 刺激による p38 や ERK の燐酸化

【考察】
10 名と少数症例の検討ではあるが，有効な抗が抑制されたことは，ステロイド薬が MAPK の脱燐

HIV 治療を行った時に Th1!
Th2 バランスは低下す

酸化酵素を活性化し，MAPK の機能を抑えると言う報ることが認められた。有効な抗 HIV 治療の初期に免告と矛盾しない。一方，重症感染症患者由来の好中球で疫再構築症候群を認めることがあるが，その発症機は，DEX 前処理による ERK1!2 の燐酸化の抑制が健序に Th1!
Th2 バランスも関与している可能性が示

常人よりも小さいことは免疫細胞の機能変化の面で興唆された。

味深く，更に検討を進めたい。

― 206 ―

87

88

In vitro pharmacodynamic model を用い た カ ル
バペネム耐性緑膿菌出現メカニズムの検討
塩野義製薬株式会社

緑膿菌性マウス大腿部感染モデルを用いた
DRPM の in vivo PK!PD 解析に関する検討―簡便法と従来法の比較―

創薬研究所
塩野義製薬（株）創薬研究所○山口高広，廣岡敬一郎，堀

敏彦，巻

感染症部門

秀樹，
○佐藤剛章，井澤政明，中村理緒，辻

山野佳則

雅克，

山野佳則
【目的】我々は，ヒト血漿中薬剤濃度推移を再現した

in vitro pharmacodynamic（PD）model を用いて，【目的】抗菌薬の in vivo PK"
PD 解析にはマウス大

適切な用法・用量を守ることがカルバペネム耐性株

腿部感染モデルを使用し，感染後 24 時間に亘る様々出現抑制に重要であることを見出してきた。今回，な用法用量での除菌効果を検討する．しかし，開発

ドリペネム（DRPM）及びメロペネム（MEPM）の初期段階での評価に本実験手法を用いることは，タ

作用前，作用途中，作用後のポピュレーションを解ス ク 面 で の 負 担 が 大 き い．そ こ で，doripenem

析することにより，カルバペネム耐性株出現の有無

PD 解析の簡便な試（DRPM）を用いて，in vivo PK"と耐性株が選択される過程を検証した。【方法】試験

験法の作製を試みた．【材料と方法】菌株は DRPM

菌は，カルバペネム系抗菌薬に対し感受性を示す臨に対して 0.5"4µg!
mL の MIC を示す臨床分離緑膿

床分離株を用いた。in vitro PD model で再現した用菌（imipenem 耐性株を含む）を使用した．ICR 系雄法・用 量 は DRPM，MEPM と も に 500mg 一 日 3

マウスに好中球減少症処置として感染 4 及び 1 日前回投与（t.i.d.）
3 日間とした。薬剤作用前の総生菌数に cyclophosphamide を腹腔内投与した．感染は菌ml）となるよう調整
は約 2×107 CFU（4×105 CFU!

液を大腿部へ接種し，治療は感染 2 時間後から開始した。薬剤作用 24，72 時間後，培養液からサンプリ

した．従来法では 3 時間間隔で 8 回投与（投与開始

ングし，作用薬剤を含有する寒天培地で生育するコ

0，3，6，9，12 ,15，18，21 時間後）し，大腿部内生

ロニー数をカウントして，ポピュレーション解析を

菌数測定は 24 時間後に実施した．一方，簡便法は 3

実施 し た。MIC 測 定 は，CLSI に 準 じ て 行 っ た。

時間間隔で 3 回投与（投与開始 0，3，6 時間後）し，

【結果】
DRPM 500 mg，t.i.d.では定量限界以下まで生

8 時間後に判定した．血中遊離薬物濃度及び sigmoid

菌数を減少させた後，全く再増殖しなかったのに対Emax モデルを用いて DRPM の殺菌的効果：2"
log

し，MEPM 500 mg，t.i.d.では一旦定量限界以下まで

reduction に 必 要 な time above the MIC（T＞

生菌数を減少させたものの，24 時間後から増加に転MIC）を算出した．【結果】従来法での検討において，

7

ml まで再増殖した。こじ，72 時間後では約 10 CFU!

DRPM の 2"
log reduction に必要な T＞MIC は 28.7の 72 時間後の培養液から得られたコロニーの殆ど"
43.0％ を示し，これら結果は Craig らが報告していは，MEPM の MIC が 16 µg!
ml であった。再増殖しる既存のカルバペネム薬の T＞MIC 値と一致してた培養液のポピュレーション解析を行った結果，いた．次に簡便法で検討した結果，2"
log reduction

MEPM 8 µg!
ml でのコロニー出現頻度は，薬剤作用に必要な T＞MIC 値は 29.5"
47.0％ を示し，従来法

前は約 10"7 であったが，24 時間後 で は 約 10"5，72

での成績とほぼ同程度の値を示した．【結論】DRPM

時間後では約 10"3 となり，経時的に増加していた。

PD 解析において，上記の簡便法を用の in vivo PK"【考察】薬剤作用後に観察される再増殖は，あらかじいた検討は従来法での PK"
PD パラメータ値を予測

め培養液中に含まれていた耐性株が時間経過とともする有用な方法であると考えられた．簡便法が他のに選択された結果であることが示唆された。

抗菌薬の PK"
PD 解析にも適用可能かどうか検討していく必要がある．

― 207 ―

8990

透析患者のドリペネムの薬物動態に基づく至適投与設計

重症腹腔内感染症に対する Doripenem の有効性・安全性の検討

熊本大学

東邦大学医療センター大橋病院

薬学部

附属育薬フロンティアセン

ター・臨床薬理学分野

大学千葉北総病院
科大学病院

○平田純生

橋病院

外科 1，日本医科2

外科 ，日野市立病院 3，兵庫医感染制御部 4，日本大学医学部附属板

消化器外科

科大学附属青戸病院

現田中医院 5，東京慈恵会医外科

現東京北部病院 6【目的】透析患者は immuno"compromised host であり重篤な感染症に罹患することが多いが，抗菌薬の至適○草地信也1，古川清憲2，小野成夫3，竹末芳生4，
加藤高明5，畝村泰樹6

薬物投与設計については不明な点が多い。今回，カルバ
ペネム系抗菌薬のドリペネムの透析患者における薬物
動態について検討し，透析による除去などを考慮した

目的：消化管穿孔性腹膜炎または腹腔内膿瘍に罹患

投与設計について検討したので報告する。
【対象およびし，かつ重症と判定された患者におけるカルバペネム

方法】2007 年 11 月より 2008 年 9 月までに，ドリペネ

系抗菌薬 Doripenem の有効性及び安全性の検討対象

ム 0.5g を 30 分点滴で単回投与された維持血液透析患

お よ び 方 法：2006 年 4 月 か ら 2008 年 3 月 ま で に者 6 名（男 2 名，女 4 名，平均年齢 63.2±7.8 歳）を対

「フィニバックス腹腔内感染症研究会」に参加した 33象とした。A．点滴 30 分後，B．透析開始直前，C．透施設に入院した腹腔内感染症患者のうち，SIRS（Sys-析 2 時間後の透析回路動脈側および D．静脈側，E．透

temic inflammatory Response Syndrome：全 身 性 炎

析終了時，F．透析終了 2 時間後の計 6 ポイントの血漿症症候群）の基準にて重症に該当する患者を対象としドリペネム濃度を HPLC 法により測定し，各種薬物動

た。Doripenem は 1 回 0.5g,1 日 3 回投与を行った。改態パラメータを算出し，透析による除去率，透析患者へ善判定を投与終了時に行い，SIRS 重症度判定項目（体の至適投与設計について検討した。【結果・考察】最高

温，心拍数，呼吸数，白血球数），臨床症状（自発痛，

血 漿 ド リ ペ ネ ム 濃 度 25.3±10.5µg!mL，分 布 容 積

圧痛，筋性防禦），CRP，腹腔内浸出液（性状，量）の21.8±5.9L，非透析時半減期 8.9±1.6 時間，平均リバウ

うち過半数が改善している場合を有効と判定した。結

ンド率は 3.2±4.1％（各 mean±SD）であった。
（B−E）!

果：登 録 症 例 119 例 中，選 択 基 準 に 合 致 し，

B で示される見かけの除去率は 78.1±7.3％ であり，見Doripenem 単剤の有効性が評価できた症例は 89 例

かけの透析時半減期は 1.84±0.37 時間であった。D はであった。消化管穿孔性腹膜炎，腹腔内膿瘍の内訳は6 名中 4 名が測定限界以下であり，（C−D）×血流量!

消化管穿孔性腹膜炎が 53 例（59.6％），腹腔内膿瘍 36

C で示される透析クリアランスは算出不能であった。

例（40.4％），評価可能症例の平均年齢は 61 歳，抗菌

A〜B の間の非透析時消失速度定数を F から外挿する薬が先行投与されていた症例が 55 例（61.8％）であっことによって得られた透析終了時予測濃度より算出した。有効率は 77.5％（69!89）であった。安全性評価は

た除去率は 74.9±8.8％ であり，さらにドリペネムの尿118 例で行い，副作用発現率は 18.6％（22!118）であ中未変化体排泄率 75％ より，非腎寄与率 25％ で補正り，重篤な副作用は，偽膜性大腸炎 1 件，AST（GOT）

すると，真の透析による除去率は 56.2±6.6％，真の透増加，ALT（GPT）増加各 2 件，血中ビリルビン増加，

析クリアランスは 124.9±16.6mL!min，真の透析時半γ"GTP 増加，血小板数減少，血小板数増加各 1 件で減期は 2.0±0.6 時間と予測された。これらの結果より，あった。結論：約 6 割の患者に先行する抗菌薬投与が透析患者には初日 0.5g を 2 回投与し，翌日より 0.5g!

行われていたにも拘らず，Doripenem は，消化管穿孔

日（ただし透析日は透析後に）投与することにより，最性腹膜炎または腹腔内膿瘍に罹患し，かつ重症と判定

高血漿濃度 30µg!mL 前後で，かつ本剤の緑膿菌のされた患者に対して高い有効率を示した。一方，重篤MIC90 の 8µg!mL の％ time above MIC を 高 率 に 保 つな副作用も特別なものはないことから，重症腹腔内感ことが可能になると考えられた。

染症に対し，効果・安全性の両面から有用な抗菌薬で研究協力者：田上順隆，門脇大介，西 一彦

あると考えられた。

― 208 ―

91

92

ニューキノロン系抗菌薬の発熱時における体内動態に関する検討慶應義塾大学
会医科大学

薬学部

実務薬学講座 1，東京慈恵薬理学講座 2愛知医科大学大学院医学研究科○藤井美帆1，荻野弘美1，寺島朝子1，前澤佳代子1，
木津純子1，堀腹腔内感染症に対する注射用シプロフロキサシ
ンの目標 AUC!MIC 値に関するプロスペクティ
ブ研究
感染制御学

○山岸由佳，三鴨廣繁

誠治2【背景】キノロン系薬の有効性は濃度依存的であり，

【目的】

PK"
PD パ ラ メ ー タ と し て AUC!
MIC あ る い は

ニューキノロン系抗菌薬（NQ）の体内動態について

MIC の値と相関し，重症院内肺炎等におけるCmax!

は，種々の検討がなされているが，正常時および発データから目標 AUC!
MIC 値＞125 や外来管理によ

熱時の体内動態を比較検討したものは少ない．今回，る市中肺炎では＞40 であることが報告されている。

マウスを用いて正常マウスおよび発熱が惹起された

しかしながら，腹腔内感染症について注射用キノロ

マウスにおける NQ の体内動態（Cmax，AUC，T1!2）

ン薬の腹膜炎に対する臨床効果と PK"
PD との関連について検討した．

について前向きに検討されたデータはない。【方法】【方法】

2006 年から 2008 年 3 月までに腹腔内感染症と診断

体温の安定が確認されたマウス（ICR，♂，6W）にされた患者 16 例に注射用 ciprofloxacin（CPFX）
300

ciprofloxacin （ CPFX ）， gatifloxacin （ GFLX ），mg を 1 日 2 回投与（日本承認用量）に投与し，臨床

levofloxacin（LVFX），norfloxacin（NFLX）を腹腔効果と PK"PD パラメータについて検討した。臨床内投与（100 mg!
kg）
した． 投与後 10， 20， 30， 45，

的有効性の判定は，臨床症状・検査データから総合

60，90，120，180 分にジエチルエーテル麻酔下で心的に判定した。血中濃度は投与後 1 時間目と 2 ある臓穿刺により採血，血清を分離し，HPLC 法にて血清

いは 4 時間目の濃度を測定した。母集団解析の手法

中濃度を測定した．また，20％ 乾燥酵母生理食塩懸を用い，被験者ごとの血漿中濃度推移を推定し，24

濁液を頚背部に皮下投与し，発熱が惹起されたマウ

時間までの AUC（AUC0"24）を算出した。解析には，ス（18 時間後に 0.8℃ 以上直腸体温が上昇したもの）

2"
コンパートメントモデルを想定し，第 I 相試験のに NQ を投与し，同様に血中濃度を測定した．

結果を母集団薬物動態パラメータとして用いた。
【結【結果および考察】果】
16 例全例で原因菌が判明し， 単独菌感染 14 例，

CPFX の Cmax は正常時 2.4 から発熱時 3.3µg!
mL

複 数 菌 感 染 2 例 で あ っ た。臨 床 的 有 効 例 9 例 のmL に上昇しに，AUC0→180 は 238 から 357µg・min!

AUC!
MIC は 56.6〜1902.1（幾何平均：281.5）であったが，T1!2 は 89 から 87min と変化は認められなかったのに対し，臨床的無効例では 3.63〜22.4（幾何平た．GFLX は Cmax：9.7→12.2µg!
mL，AUC0→180:654

均：9.47）であった（p＜0.0001）。【結論】今回の解析→834 µg ・ min !mL ， T 1 !2 : 44 → 38 min ， LVFX はから，腹腔内感染症治療において，注射用キノロン

Cmax：14.1→15.4µg!mL，AUC0→180：348→715

薬の目標 AUC!
MIC は，肺炎における臨床研究におµg・min!
mL，T1!2:10→28min，NFLX は Cmax：9.0

いて報告されている＞40 が妥当である可能性が示

mL，T1!2:→11.7µg!
mL，AUC0→180:515→841µg・min!

唆された。しかし，感染部位や宿主の免疫能の程度

37→52min であった．以上より，発熱時の CPFX，によって変化する可能性は否定できない。また，キ

GFLX，LVFX，NFLX の体内動態は，正常時と比較

ノロン薬は組織移行性に優れているため，PK とし

して Cmax，AUC0→180 がいずれも上昇し，正常時と異て血中濃度だけでなく組織内濃度との関係についてなる可能性が示唆された．

の検討も必要かもしれない。【共同研究者】バイエル（会員外研究協力者；歌野智之，和田野歩）

薬品株式会社― 209 ―

臨床薬理

谷河賞彦

93

94

マイクロサンプリングプローブを用いた気道被覆中の garenoxacin 濃度測定（第二報）

テイコプラニン投与開始早期の血中濃度と有効性および安全性との関連性

近畿大学医学部呼吸器・アレルギー内科

大分大学医学部附属病院
部附属病院

感染制御部

薬剤部 1，大分大学医学2○宮良高維，東田有智○佐藤雄己1,2，時松一成2，伊東弘樹1,2，平松和史2，
門田淳一2【目的】抗菌薬の効果は標的臓器における病原体との接触により得られる．しかし，薬物動態パラメータの多くは末梢血液中濃度で得られており，気管支局【目的】近年，テイコプラニン（TEIC）の投与時に所濃度などの臓器特異的濃度の検討は少ない．本検は，負荷投与を実施し血中トラフ濃度を 10〜20µg!

討ではマイクロサンプリ ン グ プ ロ ー ブ（OLYM-

ml に維持することが推奨されているが，臨床効果の

PUS，BC402"
C：以下 MS プローブ）を用いて気道確保には 20µg!
ml 以上維持することが必要との報被覆液（ELF）を採取し，キノロン系抗菌薬の ga-

告もある。今回，TEIC 投与後早期の血中濃度と有効

renoxacin（以下 GRNX）末梢血液中濃度と比較した．

性および安全性との関連について後視方的に検討し【対象】呼吸器疾患の診断目的で気管支内視鏡検査施た。

行する症例で文書同意を得た症例．【方法】GRNX【方法】対象は 2008 年 1〜12 月までの間で TEIC が400mg を内服し，約 2 時間 30 分後に気管支内視鏡投与された 20 歳以上かつ投与期間が 72 時間以上の下に MS プローブによる ELF 採取と末梢血の採血

入院患者（透析例を除く）とした。投与後 3〜5 日目を施行した．MS プローブに含浸した ELF は測定まの血中トラフ濃度が（1）群：20µg!
ml 以上（n＝19），で−80℃ に凍結，測定時に蒸留水に抽出後，血漿検（2）群：10〜20µg!ml（n＝45），（3）群：10µg!ml

体と同じく HPLC 法にて GRNX 濃度を測定した．

（n＝12）に分類し，総投与量，開始投与量，投与期【結果】
5 例の GRNX の平均血漿中濃度は 3.44µg!
ml

間，臨床効果および有害事象発現についてそれぞれに対して，ELF 中は平均 2.98µg!
ml であった．血漿

比較した。

2

中濃度と ELF 中 濃 度 は 良 好 な 相 関 を 示 し（R ＝【結果】（1）群，（2）群，（3）群の投与後 3〜5 日目の

0.99），速やかに ELF 中に GRNX が移行しているこ

血中濃度はそれぞれ平均 23.2，18.2，8.3µg!
ml で，6〜とが示された．【考察】キノロン系抗菌薬は組織移行

8 日目の血中濃度はそれぞれ平均 26.4，24.5，21.5 µg!

度が良好であり，気道感染症治療薬として重要であml あった。さらに投与開始後 3 日までの投与量合計

る．本プローブによる検討は，これまでの肺胞領域の中央値はそれぞれ 1600（1000"
2800），1600（200を含む気管支肺胞洗浄液から求められる ELF 濃度"
1600），1200（400"
1600）mg であった。また，（1）と比較して，解剖学的により正確に気道上皮へ移行

群と（2）群の臨床効果は同等で（3）群より良好でした抗菌薬濃度を測定可能と考えられる．

あったが，投与期間はそれぞれ平均 11.2，18.8，19.0（会員外共同研究者：近畿大学医学部呼吸器・アレ日（p＜0.05），投与終了までの総投与量の中央値はそルギー内科：佐藤隆司，池田容子，内藤映理，西川

れぞれ 4350（1800"
8800），7000（1800"
11600），6200

裕作，山片重良，市橋秀夫，佐野安希子，山縣俊之，（3200"
10800）mg であった。有害事象については 3

佐野博幸，岩永賢司，村木正人，富田佳公，明治薬群で肝機能障害が認められたが，いずれも一過性の科大学薬剤情報解析学教室，西野吏志，大野恵子）

ものであった。
【結論】TEIC 投与において，投与早期に血中トラフ
濃度を 20µg!
ml 以上を確保するような高用量の負荷投与を実施することが，有効性，安全性および経済性の面からも有用であると考えられる。

― 210 ―

9596

血液透析患者における新しいバンコマイシン投与レジメの検証
兵庫医大
薬剤部

医学部

Coagulase negative Staphylococcus による
Catheter related bloodstream infection における Vancomycin の有効性・安全性について

感染制御 1，兵庫医科大学病院

2

静岡県立静岡がんセンター
岡がんセンター○中嶋一彦1，竹末芳生1，一木
1

薬剤部 1，静岡県立静感染症科 2

薫1，石原美佳1，

1

土田敏恵 ，和田恭直 ，高橋佳子2○望月敬浩1，佐藤智明2，岸田直樹2，冲中敬二2，
藤田崇宏2，具芳明2，大曲貴夫2【目的】血液透析（HD）ではバンコマイシン（VCM）の投与に調整が必要である。従来 HD では VCM は【目的】Coagulase negative Staphylococcus（CNS）に除去されにくいとされていたが透析膜の改良によりよる Catheter related bloodstream infection（CR"BSI）

除去されるようになり，最近の報告では使用法が変には Vancomycin（VCM）が第 1 選択とされている。

更されている。新しい投与レジメについて検証した。

合併症がなく，カテーテルが抜去されている場合 5−7【方法】対象は HD 患者とした。旧レジメ：初回 1g

日間の短期投与が推奨されているが，この場合の有効を投与後休薬し，7 日目に 1g を追加とした。但し，性・安全性・TDM の必要性の検討は十分になされて初回投与後 3"4 日後の TDM にて調整を行った。新

いない。短期投与となった CNS による CR"BSI を対象

レジメ：VCM 初回 1g を単回投与，以後 HD ごとにに VCM の有効性・安全性および TDM の必要性につ

0.5g を HD 後に投与した。TDM は初回投与から 2いて検討した。
【方法】2006 年 4 月"2008 年 10 月の間に回目の HD 後（投与開始後 4"5 日目），以後 2 回に 1

静岡県立静岡がんセンターにおいて CNS による CR"

回 HD 後（4"5 日毎）に行った。効果の判定は VCM

BSI に対して VCM が投与された患者 18 症例（男性：

投与終了後 1 週間目に行った。【結果】旧レジメ群で15 例，女性：3 例）を対象とした。VCM の有効性・安は 23 症例，23 回の治療が行われ，平均年齢 68.7 歳で全性を明らかにするため，他の抗菌薬が併用された症あった。感染症は血流感染 5 例（カテーテル関連 3

例は除外した。38℃ 以上の発熱の持続，血液培養の持例，敗血症 2 例），肺炎 4 例，術後創感染 3 例などで続的な陽性化，1 か月以内の再発のいずれも認められ

あ っ た。原 因 菌 は MRSA7 例，CNS3 例，Bacillus

ないものを有効とした。安全性については，腎障害，聴属 1 例であった。新レジメでは 15 症例，21 回に治療

覚器障害およびレッドマン症候群の有無をみた。また，が行われ，平均年齡 62.6 歳であった。感染症は肺炎

TDM 実施の有無による有効性・安全性の差異につい

3 例，皮膚軟部組織感染 2 例，血流感染 2 例（カテーても検討した。【結果】有効率は 94.4％（17!18），有害

テル関連 1 例，敗血症 1 例）などであった。原因菌は事象発現頻度は，腎障害：5.6％（1!18），レッドマン症

MRSA9 例，コアグラーゼ陰性メチシリン耐性ブドウ

候群：5.6％（1!18）であった。聴覚器障害と思われる球菌（CNS）1 例，Enterococcus 属 1 例であった。旧

自覚症状がみられた患者はいなかった。TDM 実施群

レジメ群では投与開始後 3"4 日目の TDM が 13.2±（11 例）と非実施群（7 例）との間で有効性・安全性に4.2µg!ml であり，当初の計画通りの投与方法をとっ差は認められなかった。【考察】国外のガイドラインでた症例は 2!13 例（15.4％）にすぎず，予定日より早く推奨される VCM により，CNS による CR"BSI を安全追加投与を行った。新レジ メ で の TDM は，初 回に治療できることが示唆された。抗菌薬適正使用を考14.6±4.9µg!ml,2 回目 17.0±6.9µg!ml であった。新レ慮した場合，適応菌種の追加が望まれる。また，TDM

ジメでは TDM の高値により休薬を行った症例は，非実施群（6.7 日）では実施群（8.1 日）に比較して有意

治療期間中，2 症例 3 回（14.3％）であった。改善率に投与期間が短かったものの，有効性・安全性に差はは旧レジメ群では 18!23 例（78.3％），新レジメ群ではなく，1 週間程 度 の 短 期 の 投 与 で あ れ ば，VCM の18!21 回（85.7％）で，両群に差は無かった（p＝0.8）。

TDM を省略できる可能性が示唆された。
【会員外共同【結論】近年報告されている HD 患者における新たな研究者】山中 義裕，櫻井 美満，大橋 養賢，宮野VCM 投与レジメの妥当性が証明された。

早苗，吉田 尚史，鈴木 賢一，本川 聡，篠 道弘― 211 ―

97

98

VCM 初期投与量計算に用いるクレアチニンク
リアランス式，及び母集団パラメータの検討とEtest による PK!
PD の取り組み

血中濃度測定を行いつつペニシリン系抗菌薬を持続投与し治療奏功を見た 2 症例
感染症センター 1，済奈良県立医科大学附属病院
財団法人東京都保健医療公社
ター

薬剤科 ，財団法人東京都保健医療公社

摩北部医療センター○高橋

多摩北部医療セン1

多生会中和病院

感染制御科 ，大阪市立総合医療センター

感染症センター 3○小川拓1，忽那賢志1，中川智代1，米川真輔2，

検査科 2

信1，市川卓哉1，須田篤博1，飯田浩善1，
1

2

大坪博子 ，浅見諒子

宇野健司3，笠原2

三笠桂一

敬1，前田光一1，古西

満1，

1

【目的】

【目的】ペニシリン系抗菌薬は分割投与が行われる抗高齢者において，初期投与量の計算を行った際，予測より実測

菌薬であるが，持続投与が分割投与に比して効果が血中濃度は若干高くなる傾向がみられたため，クレアチニン高いとする in vitro での報告があり，持続投与はよクリアランス（以下 CCr）式，及び母集団パラメータの検討をり簡便な投与法として検討に値する。我々はペニシ行った。また，高齢者における血中濃度トラフ値と AUC24 の関リン系抗菌薬の持続投与を実際に行い，血中濃度を係，Etest による MIC 値と臨床効果の検討も行った。

測定することで，持続投与の有用性について検討す【方法】

ることとした。【方法】Enterococcus faecalis による対象患者：65 歳以上の患者，CCr が 30mL!min 以下の高度腎

感染性心内膜炎に対しアンピシリン 12g!
日を持続機能低下，及び透析治療を受けている患者を除外した 14 件

静注した症例と，肺炎球菌性心外膜炎に対しペニシ

1．Cockcroft&Gault 式，Jelliffe 式，Sanaka 式を用いて，予測

リン G1800 万単位!
日を持続点滴した計 2 症例に対CL と患者 CL から，回帰直線，予測の偏り，精度を求め CCr

し，持続投与中の血中濃度を測定した。【結果】アン式の検討を行った。

ピシリン持続静注を行った症例では投与 24 日目，31

2．実測トラフ値と AUC24 から回帰直線を求め，血中濃度

日目の朝に測定した血中濃度が 13.4,15.1µg!
ml で5,10,15,20µg!mL に対応する AUC24 を求めた。

ml であり，血中濃あった。E.faecalis の MIC は 4µg!

3．母集団パラメータの Yasuhara と「MEEK」TDM 解析ソフ

度は MIC に比して十分高かった。ペニシリン G 持トの相関性，予測の偏り，精度を比較した。

続投与を行った症例では投与 7 日目の朝昼夜の 3 点

4．Etest による VCM の MIC 値の測定を行った。また，過去で測定し 13.8µg!
ml,27.6µg!
ml,17.8µg!
ml であった。

3 年の血液培養の菌株より，MIC 値の再測定を行った。

肺炎球菌の MIC は測定できていないが，遺伝子学的【結果・考察】には pbp1a と 2b で変異が認められ，PISP と考えら

1．各 CCr 式から求めた予測 CL と，患者 CL から Jelliffe 式のれた。なお，2 例とも治療は奏功した。【考察】ペニ

予測精度が高い結果となった。65 歳以上の初期投与量を計算

シリン系抗菌薬の持続投与に関しては「サンフォー

する際は，Jelliffe 式を用いることにより，予測と実測血中濃度

ド感染症治療ガイド 2008」で分割投与と併記して推の差を小さくすることが可能と考えた。

奨される投与方法とされているが，実際に血中濃度

2．実測トラフ値と AUC24 の回帰直線より，高齢者においてもを測定し有効性について検討した報告は少ない。ペ目標トラフ濃度は 10µg!mL 以上で臨床効果が期待できる結ニシリン系抗菌薬は Time above MIC に依存した薬果となった。

効を示す抗菌薬であり，持続投与中，常に MIC を大3．母集団パラメータを比較した結果 Yasuhara のパラメータ

きく超える十分な血中濃度を確保できることがわかが良い結果となった。

れば，持続投与は十分理にかなった投与方法である

4．Etest による過去 3 年の MIC 値より，MIC90 は 1 であった。

と言える。【結論】ペニシリン系抗菌薬を使用する場

今回，0.75 であった症例において，増量しなくても有効であっ合は，分割投与のみならず持続投与でも十分臨床効た症例も出てきている。今後，Etest 実施症例を増やし，詳細

果が期待できるということが，血中濃度から見てもな MIC を用いる妥当性を検討していく必要があると考える。

示唆される。

― 212 ―

99

100

VCM の AUC!
MIC からみた喀痰中の MRSA の評価
感染症科 1，東京女子医科

東京女子医科大学病院
大学病院

2

血液内科 ，東京女子医科大学病院

PK"PD 理論を応用した薬剤感受性試験を実施
して
岡崎市民病院

臨床検査

微生物検査室

薬

剤部 3

○笹野正明

○平井由児1,2，相野田祐介1，宇都宮有希3，
3

3

3【目的】微生物検査室から報告される薬剤感受性試験
3

小西寿子 ，岡田賢二 ，木村利美 ，佐川賢一 ，

結果は， S・I・R のカテゴリー判定を記載してい戸塚恭一1

るが，臨床において抗菌薬が投与される際に必要となる用法・用量は記載されていない。われわれは【背景】院内における MRSA は国内の報告でも黄色2006 年 7 月から PK"
PD 理論を応用し各抗菌薬の用ブドウ球菌中の 60％ 前後を占める。その一方で院内法・用量を考慮したブレイクポイントを用いて薬剤

感染対策により半数以下まで抑制できている施設も感受性試験結果を臨床へ報告することを開始した。

ある。特に長期入 院 患 者 に お け る 院 内 感 染 で は導入前後の変化について調査検討をおこなったのでMRSA の存在を想定したアセスメントが要求され報告する。【方法】
2005 年 7 月から 2008 年 6 月まで

る現状にある。
また MRSA 肺炎は血流感染などの無当院で分離された緑膿菌の各抗菌薬に対する感受性

菌部位での感染症とは違い診断が困難であるにもか率の変化，代表抗菌薬の使用量変化に導入前後で比かわらずひとたび発症すれば予後は不良である。

較検討した。【結果】緑膿菌の各抗菌薬に対する感受

MRSA 肺 炎 を は じ め と す る MRSA 感 染 症 で は性率については，ペニシリン系，セフェム系，アミ

VCM の AUC!
MIC と臨床効果との相関が示されてノグリコシド系，ニューキノロン系に大きな変化はいる。特に VCM，TEIC などを用いる場合に TDM

見られなかったが，カルバペネム系のイミペネムがは欠かすことのできない感染症治療手段のひとつで2005 年後期 59.3％ から導入直後の 2006 年前期ははあるが，実際の臨床で AUC!
MIC がどのような値

69.3％， 導入後 2 年経過した 2008 年前期は 75.7％。

を示しているのか興味が持たれるところである。

メロペネムでは 2006 年前期は 80.0％，導入後 2 年経【方法】当院において薬剤部指導のもと TDM を行い過した 2008 年前期は 85.3％ を示した。カルバペネ

つつ抗 MRSA 薬を投与されている患者を母集団とム系抗菌薬の使用量では 2008 年前期の使用量は，し，その中で喀痰より MRSA を検出した症例をリス2005 年後期の 69.6％ まで減少していた。
【考察】緑膿

トアップした。
喀痰より検出された MRSA を収集し菌に対するカルバペネム系抗菌薬の感受性率は回復

retrospective に詳細な MIC を測定した。VCM ではする傾向が示されたが，ほかの抗菌薬については変0.25µg!
mL より 0.25µg!
mL ごとのステップで 0.5，化を認めることはできなかった。
PK"
PD 理論を応用

0.75，1µg!
mL と 設 定 し 測 定 し た。同 様 の 手 法 でした薬剤感受性試験は微生物検査室から臨床へ有益

TEIC，ABK，LZD の MIC を測定した。TDM は薬な情報を発信することができる。しかし，臨床側で剤部の協力のもと調整し VCM，TEIC は AUC 面積

は PK"
PD 理論についての理解度が浅く浸透していの算出を行なった。これらの結果をもとに対象症例ない印象がもたれた。臨床側へのアピールとして報の AUC!
MIC を算出した。
【結果】
対象患者の喀痰よ

告用紙に PK"
PD 理論の説明文を印刷する。また，1

り 100 株（100 例）の MRSA を対象とした。100 株

年目研修医への個別説明などを行っているが，ア

中 96 株が VCM の MIC は 1 以下であった。同様にピール不足の感が否めない。今後は 1，薬剤感受性試

TEIC,ABK,LZD もほとんどが良好な感受性を示し

験結果を説明できる臨床検査技師を育てる。2，患者た。当日は詳細なデータに加え，文献的考察も併せ

個別での薬剤感受性結果の報告する。3，感染症科や報告する。

ICT など感染症と関わりのある部署との連携。などが必要であると思われる。

― 213 ―

101

102

岐阜県内で分離されたセフェム耐性グラム陰性菌に対する各種抗菌薬の抗菌活性綜合研究所 1，東海アンチ

富山化学工業株式会社
バイオグラム研究会
1

当院における基質拡張型βラクタマーゼ
extended!spectrum β!lactamase（ESBL）産生菌の現状についてワーキンググループ 2
1

1○久田晴美 ，古家由理 ，板谷和也 ，山田

杏林大学

医学部

臨床検査部

2

呼吸器内科 1，杏林大学

中央

1

尚，

福田淑子1，満山順一1,2，浅野裕子2，澤村治樹2，○加藤純大1，小屋敷恵美1，三倉真一郎1，

松原茂規2，三鴨廣繁2，山岡一清2，渡邉邦友2

和田裕雄1，石井晴之1，後藤

元1，岡崎充宏2【目的】腸内細菌科のグラム陰性菌において，セフェム系抗【緒言】基質拡張型 β ラクタマーゼ extended"
spec-

菌薬に対する耐性化，基質特異性拡張型 β"ラクタマーゼ

trum β"lactamase（ESBL）産生菌は，ペニシリンや（ESBL）産生菌の出現が問題となっている。岐阜県内で分

セファロスポリン系抗菌薬，モノバクタム系抗菌薬

離されたセフェム耐性グラム陰性菌に対する各種抗菌薬が無効なグラム陰性桿菌と定義でき，エンピリックの抗菌活性及び ESBL 産生菌の分離頻度を調べた。

な治療では抵抗性となることがある。このため，耐【材料及び方法】2005〜2007 年に分離された CAZ または性菌の一つとして注目を浴びており，その報告も増CTX に対する MIC が≧2µg!mL であるグラム陰性菌 83加している。そこで，我々は当院における ESBL

株（C. freundii ，E. cloacae ，E. coli ， K. pneumoniae ， P.

の現状を調査した。【対象と方法】菌株は，2006 年

mirabilis ）に対する PIPC， ABPC， AMPC， TAZ!PIPC，

1 月から 2008 年 11 月までに臨床材料から分離されSBT!ABPC，CVA!AMPC，SBT!CPZ，CPZ，CAZ，CTX，た Escherichia coli （1785 株）， Klebsiella pneumo-

CFPM，FMOX，AZT，MEPM，IPM!CS，TFLX，PZFX，

niae （992 株），Klebsiella oxytoca （280 株）およびCPFX の抗菌活性を CLSI の寒天平板希釈法にて測定しProteus mirabilis（183 株）を対象とした。菌株の同た。E. coli ，K. pneumoniae ，P. mirabilis における ESBL

定および薬剤感受性試験は，NMIC!
ID"
30 パネル

産生の確認は CLSI の感受性ディスク法にて行った。

（日本 BD）を用い BD Phoenix（日本 BD）にて行っ【結果】セフェム耐性グラム陰性菌（83 株）のうち，入院患

た。ESBL 産生株については，CLSI のディスク法に者由来 74.7％（62 株），外来患者由来 25.3％（21 株）であ準じたスクリ ー ニ ン グ テ ス ト を 行 い，そ の 結 果り，E. coli 36.1％（30 株），P. mirabilis 33.7％（28 株），E.

ESBL 産生株とされた 119 例について解析した。

cloacae 13.3％（11 株），K. pneumoniae 13.3％（11 株），C.

【結 果】全 体 で は ESBL 産 生 菌 は 3240 検 体 中 119

freundii 3.6％（3 株）であった。分離材料別では，喀痰

検体（3.7％）で，2006 年 25 例（2.2％），2007 年 38（34.9％：29 株）及び尿（33.7％：28 株）が多く，次いで，例（3.7％），2008 年 56 例（5.3％）で非 ESBL 産生菌

膿（9.6％：8 株），血液（6.0％：5 株），その他（15.7％：13に対し有意に増加していた（p＜0.01，OA＝2.53，株）で あ っ た。83 株 に 対 す る MEPM の MIC50!MIC90 は

95％CI＝1.567"
4.084）。並行して ESBL 産生の E. coli

0.0625!0.125µg!mL で比較薬剤中最も低く，次いで IPM!

と Proteus mirabilis も有意に増加した（それぞれCS（0.25!2µg!mL）であった。CLSI のブレイクポイントに

p＜0.01，p＜0.05）。また，ゲンタマイシンまたはア

よる感受性率は，MEPM 及び IPM!CS が 100％，次いで，ミカシンに耐性な菌はそれぞれ 49 例と 2 例で計 51

CFPM 83.1％，TAZ!PIPC 81.9％ であった。セフェム耐性例（42.9％），フルオロキノロンに耐性な菌は 83 例

E. coli ，K. pneumoniae ，P. mirabilis における ESBL 産生（69.7％）であったが，カルバペネムの耐性菌は存在

株は，33％（10!30 株），9％（1!11 株），0％（0!28 株）でしなかった。また，基礎疾患を有する患者は，108あった。ESBL 産生株における β"ラクタマーゼ遺伝子の解例（90.8％）であった。

析結果についても併せて報告する予定である。
（会員外共同研究者：末松 寛之，土屋 雅子，寺地 真
弓，橋渡 彦典，川原 佑貴，松川 洋子，宮部 高典，
荒井 亨）― 214 ―

103

104

各種臨床分離株の Pazufloxacin（PZFX）に対す
る感受性経年調査最終報告
東邦大学

医学部

微 生 物・感 染 症 学 講 座 1，

緑膿菌の薬剤感受性サーベイランス成績（2007
年!2008 年）
薬剤感受性サーベイランス研究会

PZFX サーベイランスグループ 2○中森祥隆，村谷哲郎，松本哲朗，中浜
○大野

1

1,2

章 ，山口惠三 ，

朝野和典，岡田PZFXサーベイランスグループ2

川上小夜子，斎藤淳，三鴨廣繁，石田

力，
直，

厚

【目的】PZFX の感受性を経年的に調査し，耐性菌の【目的】全国規模での薬剤感受性調査を行うことを目

動向と臨床的有用性の確認を行なった。今回，調査的に，我々は 2004 年 12 月に薬剤感受性サーベイラが終了したので最終結果を報告する。
【対象および方ンス研究会を設立した。本研究会では会員間で感受法】
2003 年 9 月〜2008 年 3 月の隔年に計 3 回，全国

性データを共有すると共に，Web site にてサーベイ

12 施設を受診した患者より分離された承認適応菌

ランス成績を広く一般に公開し，わが国の感染症治

種の 21 菌種を対象とした。測定は三菱化学メディエ療に寄与することを目的としている。
ここでは，
2007

ン ス で 再 同 定 後，CPFX,LVFX,IPM!
CS,MEPM,"
2008 年 の 緑 膿 菌 に 関 す る 終 結 果 を 報 告 す る。

CAZ,CZOP,GM の抗菌薬を比較薬剤として，CLSI【方法】
使用した菌株は，国内 11 施設から 2007"
2008

標準法に準じた微量液体希釈法により実施した。グ年の毎年 1 回連続して分離された緑膿菌 202 株を対ラム陰性菌については metallo"β"lactamase（MBL）

象とした。感受性測定法は CLSI の寒天平板希釈法

産生性を確認した。【結果および結論】各年の株数はにより実施した。測定抗菌薬は，29 薬剤を設定した。

第 1 回 1554 株，第 2 回 1794 株，第 3 回 1795 株 で【結果】
入院 155，外来 47 株であり，検査材料は，呼あった。現在キノロン耐性化の進行が世界的に問題

吸器由来 39.6％，尿 26.2％ および膿 21.8％，耳漏由となっている E. coli では，フルオロキノロン（FQ）

来 2.6％， 血液および胆汁由来 2.0％ の順であった。

耐性率は 26％ であった。ま た Citorobacter koseri

主な β"
lactam に対する感受性率（括弧内は使用したで 19％ の高い FQ 耐性率が示されが，これらの株はBreakpoint）は，PIPC!
TAZ（64）
88.6％，PIPC（64）

特定の施設に集中していた。日本で主流となってい

83.7％，CAZ（8）77.7％，DRPM 78.7％，MEPM（4）る CTX"
M タイプ ESBL 産生性を疑わせる株，すな

77.2％，BIPM（4）75.7％，IPM（4）75.2％，CZOP

わち CAZ 感性，CZOP 耐性の株は E. coli で 8％，K.

（8）
74.8％ であり，キノロン系に対する感受性率はpneumoniae で 4％，P. mirabilis で 11％ 認められた

PZFX（2）
78.7，ULX（1）76.7％，CPFX（1）76.2％，

が，これは 1 回目，2 回目に比べて増加傾向を示してLVFX（2）
71.8％ であり，アミノ配糖体の GM（4）はいた。一方 MBL 産 生 P. aeruginosa は，1 回 目，2

59.4％，AMK（16）
83.7％，TOB（4）85.6,ISP（4）
82.2％

回目，3 回目でそれぞれ 6.7％→8.5％→3.8％ で増加であった。薬剤耐性緑膿菌感染症の基準を満たす 3

傾向は認められず，むしろ減少傾向が認められた。

薬剤耐性株は 24 株（11.9％）
存在し，そのうち 66.7％

おそらくカルバペネム系抗菌薬の適正使用による選（16!
24）は Metallo"β"lactamase 産生株であった。

択圧の低下が関係するかも知れない。これらの耐性【考察】
感受性率 90％ を超える薬剤は存在せず，2004

株は同時に FQ 耐性も有していた。PZFX は，上記"2006 年の調査より，耐性化が進んでいると考えら

FQ 耐性菌に対して他の FQ 同様に低感受性を示しれた。MDRP も約 2 倍に増加しており，今後の動向

たが，それ以外の菌種に対しては感受性を維持してに十分な注意が必要である。

いた。今後も FQ 耐性菌の動向を確認していく必要があると思われた。

― 215 ―

105106

呼吸器感染症における肺炎球菌およびインフル
エンザ菌の各種抗菌薬に対する薬剤感受性に関する検討

化膿性髄膜炎由来莢膜 b 型 Haemophilus
influenzae （Hib）の耐性化の現状
北里大学北里生命科学研究所・病原微生物分子疫学

長崎大学

熱帯医学研究所

呼吸器リハビリクリニック

臨床医学分野 1，長崎

2

研究室 1，独立行政法人国立病院機構
ンター

東京医療セ

2

小児科 ，北里大学北里生命科学研究所・感染症学研究室 3
1

1

1

1

○小山和彦 ，渡邊貴和雄 ，原田義高 ，古本朗嗣 ，本田章子1，力富直人2○岸井こずゑ1，千葉菜穂子1，諸角美由紀1，
生方公子1，岩田敏2，砂川慶介3【目的】呼吸器感染症における肺炎球菌およびインフ
ルエンザ菌の耐性化の現状を把握する。また臨床的【目的】

な特徴についても検討する。【対象と方法】
2005 年 1

Haemophilus influenzae は化膿性髄膜炎の原因菌の月より 2006 年 12 月までの 2 年間に，当科及び関連60％ を占め，その 99％ は莢膜を保持する b 型 H. in-

施設を受診した呼吸器感染症患者の喀痰より分離さfluenzae（Hib）である。近年，Hib における急速なれた病原性明確な菌株 462 株（363 症例）のうち，肺耐性化が問題となっている。本研究では，化膿性髄炎球菌 94 株（89 症例），インフルエンザ菌 119 株

膜炎症例由来 Hib 株の耐性遺伝子解析および注射（111 症例）を対象として，PCG,ABPC,ABPC!
SBT,

用薬剤の感受性測定を行い，耐性化の現状を明らか

AMPC !CVA, CVA, PIPC, PIPC !TAZ, CEZ, CTM,にすることを目的とした。

CMX, CFPM, CCL, CFIX, CFTM, CDTR, IPM, EM,【方法】

CAM,TEL,MINO,GM,LVFX,GFLX の 計 23 薬 剤 に2000 年以降継続して行われている「化膿性髄膜炎全ついて MIC（寒天平板培地法：CLSI のガイドライ

国サーベイランス研究班」
により 2008 年 1 月〜2008

ンに準じて）を測定した。インフルエンザ菌の β

年 12 月の間に収集された H. influenzae 90 株を対象

ラクタマーゼ産生能の有無はセフィナーゼ（BBL）にとした。全菌株に対し，PCR による耐性遺伝子解析て行った。【結果】肺炎球菌では，PSRP（PCG MIC

および薬剤感受性試験を行った。

が 2µg!
mL 以 上）は 4.5％，PISP（PCG MIC が 0.1【結果と考察】"1.0µg!
mL）
58.0％，PSSP（PCG MIC が 0.06µg!
mL

耐性遺伝子解析の結果，90 株中 gBLNAR は 47 株

以下）
37.5％ であった。CAM に対する MIC が 0.25

（52.2％），gLow"BLNAR は 19 株
（21.1％），gBLPARµg!
mL 以上を示す耐性菌は 93.3％ であった。LVFX

は 5 株（5.6％），gBLPACR II は 5 株 （ 5.6％ ），に対する MIC が 4µg!
mL 以上を示す菌株は 7.8％

gBLPACR I は 2 株（2.2％）であり，耐性菌が全体のであった。インフルエンザ菌では，β ラクタマーゼ産

86.7％ を占め，gBLNAS はわずか 12 株（13.3％）に生菌は 3 株（2.5％）が認められた。【結論】疾患背景

過ぎなかった。
1998 年〜2007 年に分離された化膿性として，慢性気管支炎をはじめとする呼吸器疾患を髄膜炎由来 Hib と比較すると，依然として gBLNAR

有する症例が多かった。今回の調査では，呼吸器感の増加が進行していることが明らかとなった。

染症におけるペニシリン耐性肺炎球菌の頻度が非常

薬剤感受性試験の結果，Ampicillin の MIC が＞1µg!

に高かった。今後も耐性菌の調査は継続していく必

ml を示した株は 90 株中 54 株（60.0％）であった。

要があると思われる。

ただし，Cefotaxime に＞2µg!
ml，Ceftriaxone に＞（共同研究者）土橋佳子，森本浩之輔，有吉紅也

2µg!ml，Meropenem に＞0.5 µg!ml，Panipenemに＞2µg!
ml MIC を示した株は存在しなかった。
Hib の急速な耐性化を防ぐには，発症時において原因菌を迅速に特定し，最も適切な抗菌薬を使用することが不可欠であり，それと同時に，Hib ワクチンの定期接種化が強く望まれる。

― 216 ―

107

108

Haemophilus influenzae の各種抗菌薬に対する感受性について腸管由来 ESBL 産生菌における CTX!M!14 β!
lactamase 遺伝子保有の拡がり

薬剤感受性サーベイランス研究会

船橋市立医療センター所○宮良高維，尾内一信，今福裕司，比嘉門田淳一，水谷

細菌第二部

検査科 1，国立感染症研究2太，○外山雅美1，長野則之1,2，長野由紀子2，

哲，栁原克紀，大石智洋，

鈴木里和2，荒川宜親2

荒川創一，本田武司【目的】Haemophilus influenzae は呼吸器感染症にお【序文】我々は入院及び外来患者における ESBL 産生菌

ける重要な起炎菌であり，市中感染症での分離頻度の腸管内保菌状況の解析から保菌者の大部分が外来患が高い。以前は，TEM"
1 を中心とする β"lactamase

者，特に未就学小児であったことを既に報告した．本報

産生菌によるペニシリン耐性株は存在したもののセでは ESBL 遺伝子の解析や保有菌の特性解析を行った．

フェム系には感受性であったが，国内においては β【材料及び方法】2006 年 7 月〜2007 年 9 月の糞便材料を"
lactamase 非産生 ampicillin 耐性株 BLNAR の増加

対象に CAZ and!or CTX 耐性株をスクリーニングし，が著しい。またキノロン耐性株の出現も報告されてESBL 遺伝子の検出及び塩基配列解析を行った．プラス

おり，薬剤感受性動向を把握しておくことが重要な

ミド性 AmpC β"lactamase（pAmpC）遺伝子，定着因子

菌種の 1 つである。ここでは，H. influenzae の各種

遺 伝 子 fimH ，papC ，papG II!III 及 び afa!draBC や

抗 菌 薬 に 対 す る 感 受 性 に つ い て 報 告 す る。

iutA の PCR 検出を行った．6 歳以下の ESBL 産生菌保【材料と方法】
2007 年および 2008 年に全国 8 施設に菌者と年齢適合対照群との間で生育環境や抗菌薬の使おいて，臨床材料より分離された 212 株を用いた。

用歴等について症例対照研究を実施した．【結果及び考

薬剤感受性測定は HTM 培地を用いて，微量液体希

察】ESBL 産生菌は入院患者 436 名中 2 名（0.5％），外来

釈法にて実施した。使用薬剤は，β"lactam を中心に患者 336 名中 18 名（5.4％）で検出され，外来患者に有意

fluoroquinole 系，macrolide 系を用いた。【結果】使に多かった．さらに年齢別では 20 歳代の患者に有意に用した 212 株に関しては，入院 25.5％，外来 74.5％，

多く検出された．ESBL 産生菌は 20 名の患者から 240"
14 歳 68.4％，15"
64 歳 14.2％，65 歳以上 17.5％ で株検出されたが，保有 ESBL 遺伝子は CTX"M"14 が 13あった。ABPC の MIC で分類すると 0.5µg!
ml 以下

株（54.2％）と最も多く，また CTX"M 型遺伝子保有株

33.0％，1 および 2µg!
ml を示す株が 26.4％，4µg!
ml

22 株中 20 株で上流に ISEcp1 因子が検出された．ESBL

以上を示す株は 40.6％ であった。β"lactamase 産生

産生菌の優位を占めた E. coli については PFGE 型別で株は 5.2％（11!
212）であった。第三世代経口セフェ

多様性が認められた．その他 ESBL 産生菌保菌者以外のムの発育阻止率を比較すると 1µg!
ml で CDTR は

14 名から耐性菌 15 株が分離されたが，その内小児 2 名

99.5％，CFDN 46.2％，CFPN 70.3％ であった。LVFX

から CIT"type の pAmpC 産生菌 2 株（E. coli ，K. pneu-に耐性を示す 株 は 存 在 し な か っ た。注 射 剤 で は

moniae ）が検出された．定着因子遺伝子等は E. coli のみ

CTRX，MEPM，PIPC!
TAZ が 1µg!
ml で全ての株で検出され，21 株中 fimH が 17 株，iutA が 10 株，papCの発育を阻止した。AZM および CAM の感受性率

及び papG II!III が各々 1 株で認められた．症例対照研は，99.5％ および 86.3％ であった。【考察】AMOX!

究の結果， 検討した因子に有意差は認められなかった．

CVA 感受性株を除く，ABPC 4µg!
ml 以上を示す

しかしながら特に外来小児の 1 名では CTX"M"2，SHV

BLNAR は，38.7％ を占めていた。経口セフェムの中"12 同時産生 E. coli と TEM"52 産生 E. coli が腸管内にには抗菌力の強いものも存在するが，薬剤によって存在していたことが危惧された．腸管由来 ESBL 産生菌差異があることを認識する必要がある。また，キノの半数以上に保有されていた CTX"M"14 遺伝子は極東

ロンは現在のところ耐性株は存在しなかったが，今においても高頻度に検出されていることも含め，本解析

後の動向には注意が必要である。

の知見から ESBL 産生菌の市中への拡散の原因究明，さらにはその防止が急務であると考えられる．

― 217 ―

109

110

国産鶏肉由来基質特異性拡張型 β!
ラクタマーゼ
の解析
東邦大学

医学部

微生物・感染症学講座 1，文京学院大学保健医療技術学部臨床検査学科 2，東京大学

医学部

日 本 に お け る ESBL 産 生 Proteus mirabilis のfluoroquinolone 系抗菌薬に対 す る 耐 性 機 構 の解析

感染症内科 3

学医学部看護学科○江藤麻希1，石井良和1，眞野容子1,2，原田壮平1,3，

化学療法研究室 1，東邦大

三菱化学メディエンス

感染制御学 2

○金山明子1,2，渋谷理恵1，伊与田貴子1，

山口惠三1

松崎

薫1，佐藤弓枝1，雑賀
2

小林寅喆 ，辻明良

威1，池田文昭1，

2【目的】国内外から食肉用動物糞便由来の基質特異性拡張型 β ラクタマーゼ（ESBL）産生菌検出の報告があ【目的】腸内細菌の fluoroquinolone 系抗菌薬（FQs）の耐性機る。今回の検討では，市販国産鶏肉から ESBL 産生菌

構として，DNA gyrase 遺伝子の変異に加え，近年では qnrを検出し，その遺伝子環境を解析することを目的とし遺伝子などのプラスミド性キノロン耐性遺伝子の関与が指た。

摘され，特に ESBL 産生株においてこの種の耐性遺伝子が高【方法】食肉販売業者から，18 種類の国産鶏肉を購入率に検出されることが報告されている。本研究で，日本におし，その 20〜23 g をミュラーヒントンブロス 20 ml

いて高頻度に存在する ESBL 産生 Proteus mirabilis の FQsと混和し，35 度で一晩培養した。一夜培養菌液の 50

耐性機構を解明することを目的とし検討を行なった。

µl を cefazolin 25 µg!ml 含有マッコンキー寒天培地に【方法】2006 年に日本において分離された P. mirabilis 74 株

滴下し培養した。出現したコロニーは，純培養後，Phoe-（ESBL 産生株：28 株，ESBL 非産生株：46 株）の ciproflox-nix（日本 BD）で同定し，ディスク法で ESBL の表現

acin（CPFX）の MIC を測定した。MIC 測定は CLSI M100系の確認を実施した。確認試験で陽性株は PCR により"S18 の微量液体希釈法により実施した。P. mirabilis 株の遺伝子型を確認し，さらに増幅産物はその塩基配列決

gyrA 遺伝子を PCR 法にて増幅し，キノロン耐性決定領域定を行った。さらに耐性株が保有するプラスミドは，大（QRDR）の塩基配列を決定し，野生型株との比較を行なっ腸菌へ接合伝達および形質転換を試み，接合伝達株，形た。また，qnrA ，qnrB および qnrS 遺伝子を PCR 法にて検質転換株を用いてレプリコン型解析を実施した。

出した。

【結果】18 検体中 9 検体において，cefazolin 含有マッコ【結果】試験菌 74 株の CPFX に対する感受性を ESBL 産生

ンキー寒天培地上にコロニーが確認された。ESBL 確

株と非産生株で比較した結果，MIC が 2〜＞128µg!mL の非認試験の結果 7 株が陽性を示した。決定した DNA 塩

感受性（intermediate または resistant）の株の頻度は ESBL

基配列から， その内訳は， 4 株が CTX"M"2， "M"8，

産生株 89.3％（25!28）に対して ESBL 非産生株 23.9％（11!

"M"14，"M"15 遺伝子保有株がそれぞれ 1 株ずつで46）と ESBL 産生株において著しく高い頻度であった。ESBLあった。7 菌株中 5 菌株において接合伝達体が得られ，産生株で CPFX に非感受性であった 25 株はいずれも gyrA残り 2 株は形質転換体が得られた。これらの 7 菌株全Ser"83 にアミノ酸置換が認められ，このうち 20 株では Ileてが保有する CTX"M"型 β ラクタマーゼ遺伝子の上に置換していることが確認された。また，6 株においては，流に ISEcp1 が存在した。プラスミドの Inc は，CTX

Ser"83→Ile（または Leu）および Glu"87→Lys（または Gly）

"M"2 保有株のうち 1 株が FIB,CTX"M"8 は F,CTX"の 2 ヵ所にアミノ酸置換が認められ，これらの株の CPFX

M"14 は FIB,CTX"M"15 型は I1"Iγ であった。他 3 株の MIC は＞128µg!mL；3 株，16µg!mL；2 株，2µg!mL；1

が保有するプラスミドの Inc は型別できなかった。

株であった。CPFX 非感受性株に対し 3 種類の qnr 遺伝子【考察】国産鶏肉から ESBL 産生菌が検出され，日本での検出を試みたが，いずれの遺伝子も検出されなかった。

報告がない CTX"M"8 および CTX"M"15 型も確認さ【考察】日本において分離された ESBL 産生 P. mirabilis にれた。今後，市中や臨床において分離される ESBLFQs に非感受性を示す株が高率に存在した。この FQs の耐産生菌株と食肉由来株との関連性を注視すべきであ

性は，gyrA 遺伝子における QRDR 変異によるものであるこる。

とが確認され，qnr 遺伝子の関与は認められなかった。

― 218 ―

111

112

大垣市民病院 ICTEnterobacter 属における基質特異性拡張型 β!
ラクタマーゼ（ESBL）産生株の判定法についての検討○米田尚生，藤本佳則，浅野裕子，石郷潮美，

東北大学

当院での ESBL 産生菌の状況

野田洋子，高田裕子，松岡知子，入山純司

医学部

医学系研究科

保健学科 1，東北大学大学院

内科病態学講座感染制御・検査診断

2

学分野 ，東北大学病院

診療技術部

検査部門 3【目的】薬剤耐性菌として近年増加が懸念されている
Extended"
spectrum β"
lactamase（ESBL）産生菌に○廣谷綾子1，平潟洋一2，矢野寿一2，新井和明2，

ついて当院での分離状況について検討した。【方法】

國島広之2，高山陽子2，山本夏男2，八田益充2，

当院で 2002 年から 2008 年の 7 年間に分離された菌

北川美穂2，位田を対象とし，ESBL 産生菌のスクリーニングは MIC

金森法で行ない，ESBL の産生は Clavulanic acid 含有の長沢光章3，賀来満夫2

剣2，青柳哲史2，遠藤史郎2，

肇2，勝見真琴3，阿部裕子3，佐藤延子3，

ディスク法にて確認した。なお同一症例で同一検体から複数回 ESBL 産生菌が分離された場合は 1 株【はじめに】AmpC 酵素を産生する Enterobacter 属におとカウントした。【結果】7 年間に当院で分離された

ける ESBL 産生の確認方法は，いまだ確立されていない。

ESBL 産生菌は 126 株であっ た。2002 年 に は 4 株

今回，AmpC 酵素を産生する Enterobacter 属で，AmpC，2003 年 に は 5 株（E. coli 1 株，P. mirabilis 3 株）

酵素を阻害する 3"aminophenylboronic acid（APBA）を用，2004 年 に は 11 株
（E. coli 2 株，P. mirabilis 3 株）

いて ESBL 産生性を簡便に確認できる方法を検討した。

，2005 年 に は 15 株
（E. coli 6 株，P. mirabilis 5 株）

【対象と方法】2006 年 1 月から 2008 年 7 月までに東北大，2006（E. coli 7 株，P. mirabilis 5 株，その他 3 株）

学病院検査部で検出された臨床分離 Enterobacter 属 62

年には 30 株（E. coli 16 株，P. mirabilis 11 株，その株を用いた。薬剤感受性試験は，54 株を VITEK 2 AST

他 3 株），2007 年には 26 株（E. coli 19 株，P. mirabilis"N025 カード（Sysmex）による微量液体希釈法で，それ5 株，そ の 他 2 株）
，2008 年 に は 38 株（E. coli 1 24以外は KB ディスク（栄研化学）によるディスク法で行っと年々増加して
株，P. mirabilis 12 株，その他 2 株）

た。cefoxitin の MIC≧16 µg!ml もしくは阻止円≦17 mm

いた。菌種別では E. coli は 75 株と最も多く，次いでに該当した株を AmpC 産生疑い株と判定し，cefpodox-

P. mirabilis は 44 株，以下 M.morganii 4 株，P. vul-ime の MIC≧4 µg!ml もしくは阻止円≦17 mm に該当しgaris 3 株， K. pneumoniae , C. freundii , P. rettgeri

た株を ESBL 産生疑い株と判定した。ESBL 産生疑い株

は各々 1 株であった。2008 年の ESBL 産生菌の採取に関しては CLSI に準じてディスクによる ESBL の確認

検体については尿路が 17 株，呼吸器系が 10 株，血試験を行った。またそれら全てのディスクに APBA を液が 6 株，膿 4 株，その他が 1 株であった。E. coli

400 µg 添加し ESBL の確認試験を行った。さらに，PCRと P. mirabilis の ESBL 産 生 菌 の 割 合 は 2008 年 に解析を行い CTX"M 型，TEM 型，SHV 型 β"ラクタマー

は 3.1％ と 17.9％ であった。【結論】ESBL 産生菌のゼ遺伝子の検出を行った。

分離は増加傾向にはあるものの，院内感染を疑うア【結果】57 株が AmpC 産生疑い株であった。ESBL 産生疑ウトブレイクはみられなかった。ESBL 産生菌は尿いは 17 株で，うち 16 株は同時に AmpC 産生疑い株でから分離されることが多かったが，2008 年には喀痰あった。ESBL 産生疑い 17 株のうち PCR で ESBL 遺伝

や血液から分離される割合が増加していた。敗血症

子が検出されたものは 6 株で，すべて CTX"M 型であっを疑う症例においては ESBL 産生菌感染も念頭にた。CLSI に準じた ESBL 確認法で ESBL 陽性になったもおいて抗菌剤を選択する必要があると考えられた。

のは 17 株中 5 株で，そのうち PCR 陽性は 4 株であった。

また，今後も ESBL 産生菌は増加が予想されるのでAPBA を添加した確認試験で ESBL 陽性と判定されたもさらなる監視が必要と考えられた。

のは 6 株で，それらの全てで ESBL 遺伝子が検出された。
【考 察】Enterobacter 属 の ESBL 産 生 株 の 検 出 に はAPBA の添加が有効と思われた。

― 219 ―

113

114

全病院的なカルバペネム系薬剤適正使用とESBL 産生グラム陰性桿菌の増加
臨床検査部 1，兵庫医科大学

兵庫医科大学2

制御部 ，兵庫医科大学
臨床検査医学感染薬剤部 3，兵庫医科大学

北里大学

4

3

大学院感染制御科学府 1，北里大学

里生命科学研究所○和田恭直1,2，竹末芳生2，吉本浩子1，窪田敦子1，
中嶋一彦2，一木

急性中耳炎由来の肺炎球菌における莢膜血清型と耐性 率 の 変 化：ʼ98〜ʼ00 年 とʼ06〜ʼ07 年 の比較○千葉菜穂子1，諸角美由紀2，岸井こずゑ2，

薫2，石原美佳2，土田敏恵2，

高橋佳子 ，小柴賢洋

病原微生物分子疫学研究室

北2

生方公子1,2

4【目的】小児における急性中耳炎（AOM）は乳幼児に【目的】一定期間の抗菌剤使用状況と耐性率より随時制限

みられるポピュラーな疾患である。原因菌としては肺薬，推奨薬を変えていく Periodic monitoring and supervi-

炎球菌とインフルエンザ菌の割合が高いが，これらのsion（PAMS）を全病院的に導入し，院内の耐性菌対策とし菌の耐性化が治療上の問題となっている。しかし，近ての効果ならびに ESBL 検出率の動向を検討した。

年，分離される肺炎球菌における耐性菌の割合が減少【対象および方法】感染制御部設置前と準備期間の 2005 年

してきているのではないかとも指摘されている。その3 月〜2006 年 8 月 と PAMS 導 入 後 の 2006 年 9 月〜2008

ようなことから，過去に分離された菌と最近分離され

年 8 月までの計 3 年 6 か月間に当院で分離されたグラム陰

た菌について，莢膜血清型と耐性遺伝子を解析し，比性桿菌各々 2,252 株，2,841 株を対象とした。耐性グラム陰性較したので報告する。

桿菌の定義は ciprofloxacin,cefepime,tazobactam!piperacil-【方法】対象菌株は 1998〜2000 年（A 期）の収集株

lin,imipenem,meropenem,amikacin,gentamycin のいずれか（n＝156）と，2006〜2007 年（B 期）の収集株（n＝188）に耐性株とし，多剤耐性グラム陰性桿菌の定義は少なくとである。これらはすべて鼓膜切開液由来株である。こも 3 系統の抗緑膿菌薬剤に耐性株とし，ESBL の定義は従れらについて i）莢膜血清型，ii）PCR による耐性遺伝

来の判定基準を用い，抗菌剤使用状況と比較した。

子解析，iii）PFGE 解析を実施した。

【結果】抗菌剤使用状況は，PAMS 導入前のカルバペネム系【結果】A 期の株で最も多かった莢膜血清型は，19F

薬 剤 の 使 用 割 合 は 54.1％，導 入 後 6 か 月 毎 の 推 移 で は型 （ 37.8％ ） ＞ ＞ 3 型 （ 11.5％ ） ＞ 6 B 型 ＝ 23 F 型

46.6％，36.3％，30.7％，36.0％ と減少し，第 4 世代セフェム（10.9％）＞14 型（9.6％）であった。これに対し，B系 薬 剤 は 導 入 前 が 11.7％，導 入 後 各 々 12.7％，17.8％，

期 で は 3 型（22.3％）＞＞19F 型（15.4％）＞6A 型

22.7％，21.7％ と増加した。耐性グラム陰性桿菌の検出率は（11.2％）＞6B 型（10.1％）＞14 型（9.0％）と大きく変導 入 前 918!2252 株（40.8％），導 入 後 1013 株!2841 株

わっていた。耐性遺伝子を調べると，gPRSP は 55.1％（35.7％）と有意な差 p＜0.001 を認め，多剤耐性グラム陰性から 34.2％， gPSSP も 12.8％ から 7.7％ へと減少し，桿 菌 の Pseudomonas aeruginosa お よ び Acinetobacter

替わって gPISP（pbp2x 変異）が 18.6％ から 42.7％ へ

baumanii も導入前，後で各々 69!2252 株（3.1％），34!2841と増加していた（p＝0.0048）。耐性菌の割合の変化は，

株（1.2％），p＜0.001 と有意に減少した。しかし，ESBL

3 型菌の増加の影響が最も大きいと考えられた。ただでは導入前 49!2252 株（2.2％），導入後 6 か月毎の推移はし，A 期と B 期に分離された 3 型菌の PFGE パター

15!678 株（2.2％），17!712 株（2.2％），20!735 株（2.5％），

ンは同一性を示していた。また，最近の株には 11 タイ

32!716 株（4.7％）と増加傾向を示し，対象外であるが 2008

プもの新たな莢膜血清型の菌が出現し，7 価コンジュ

年 9〜12 月の 4 か月間では 30!526 株（5.7％）とさらに増加

ゲートワクチン（PCV7）のカバー率は，76.9％（A

したが単一病棟から連続した検出は認めなかった。

期）から 46.8％（B 期）へと低下していた。

【結語】ESBL の増加については直接的な原因は不明である【考察】AOM 例から分離される肺炎球菌は，この 10が， PAMS 導入後カルバペネム系薬剤の適正使用により，年近くの間に明らかに変動してきていることが示さ

ESBL 以外の耐性および多剤耐性グラム陰性桿菌の検出率れた。今後とも継続的な疫学調査が必要であると考えは減少した。

る。

― 220 ―

115

116

小児急性中耳炎における起炎菌の分離頻度・薬剤耐性化の傾向と対策

急性副鼻腔炎の起炎菌と臨床経過
和歌山県立医科大学

和歌山県立医科大学

耳鼻咽喉科・頭頚部外科

耳鼻咽喉科頭頚部外科○池田頼彦，保富宗城，河野正充，山中○河野正充，保富宗城，池田頼彦，山中昇

昇
急性副鼻腔炎は耳鼻咽喉科領域の代表的な感染症

急性中耳炎は幼小児期における代表的な感染症での一つである。急性鼻炎などのウイルス感染に引きあり，その多くは，鼻咽腔に存在する起炎菌の経耳続き発症し，肺炎球菌，インフルエンザ菌，モラク

管感染により発症すると考えられている。急性中耳セラ・カタラーリスなどの細菌感染が起こり，多く炎の起炎菌としては，肺炎球菌，インフルエンザ菌，の場合は急性鼻副鼻腔炎の病態をとる。急性鼻副鼻

モラクセラ・カタラーリスが 3 大起炎菌として考え腔炎の臨床経過は，従来まで経口抗菌薬の投与で比られる。本研究では急性中耳炎の多施設間臨床研究

較的容易に症状が改善してきたため，あまり問題と（ATOMS）により得られた中耳貯留液，鼻咽腔洗浄されることはなかった。しかし，近年薬剤耐性菌が液を用い，急性中耳炎の 3 大起炎菌である肺炎球菌，

増加し従来の経験的な抗菌薬治療が十分に奏功しな

インフルエンザ菌，モラクセラ・カタラーリスの分い症例が散見されるようになり，急性副鼻腔炎の遷

離頻度および薬剤耐性について検討した。876 例の延化・難治化が懸念されている。本研究では，急性患児より分離された 849 例の鼻咽腔洗浄液から肺炎

鼻・副鼻腔炎における起炎微生物サーベイランス

球菌は 380 株（44.8％）に，インフルエンザ菌は 370（Acute Rhinosinusitis Study group：ARhiS）におい株（43.6％）に，モラクセラ・カタ ラ ー リ ス は 99て，急性副鼻腔炎の起炎菌および臨床経過の検討を株（11.7％）に検出された。肺炎球菌の薬剤感受性のおこなったので報告する。起炎菌としては，肺炎球検討では，AMX は PCG に比べて良好な感受性を示菌が 24.2％，インフルエンザ菌が 22.2％，モラクセ

した。マクロライド系抗菌薬に対しては CAM,AZM

ラ・カタラーリスが 6.5％ に検出された。一方，ウイともに耐性であった。一方，インフルエンザ菌は，ルスは RS virus が 16％，human metapneumovirus

AMP に対して耐性を示したのに対して，CTR に対が 47％ に，influenza virus が 5％ に，adenovirus

しては良好な感受性を示した。マクロライド系抗菌が 32％ に検出された。また，鼻漏，発熱，咳!
顔面

薬では，CAM に耐性を示したのに対して，AZM痛の症状スコア，鼻汁の性状と量，鼻粘膜の腫脹，には感性であった。近年，急性中耳炎の起炎菌のな

鼻粘膜の発赤の鼻腔スコアよりなるスコアリングシ

かでも，インフルエンザ菌，肺炎球菌における薬剤

ステムを用いた臨床経過の評価では，鼻腔所見は初耐性菌の急増が臨床上の大きな問題となっている。

診時には中央値 7 点であったが 7 病日には中央値 3

本研究では，多施設間臨床試験において検出された

点，さらには 21 病日には中央値 0 点と病日が進むに

急性中耳炎起炎菌を中心にその薬剤耐性化の現状とつれてスコアが減少し良好な改善傾向をしめした。

対策について考察する。

14〜21 病 日 目 に 鼻 腔 所 見 が 残 存 し た 例 は，9 例（16.1％）であった。急性鼻・副鼻腔炎の診断治療においては，鼻腔の所見が重要であり，中鼻道の膿汁や自然孔よりの膿汁から細菌検査を行うとともに，重症度を評価し，抗菌薬の有効性を客観的にかつ正確に評価し，適切に使用することが重要となる。

― 221 ―

117

118

耳鼻咽喉科領域感染症ガレノキサシン（GRNX）の有用性の検討と再燃調査

上顎洞から頭蓋内へ進展したムコール症の一例
福島県立医科大学

金沢大学附属病院

耳鼻咽喉科・頭頸部外科

感染制御・臨床検査医学 1，福島県立医科大学附属病院

○伊藤真人

○辺

感染制御部 2

夏蓮1，遠藤史郎1,2，今福裕司1,2，金光敬二1,2

近年，耳鼻咽喉科感染症の重要な起炎菌である肺今回われわれは左上顎から海面静脈洞，頭蓋内ま炎球菌，インフルエンザ菌などの薬剤耐性化に伴い，で進展したムコール症の一例を経験したので報告す

耳鼻咽喉科領域においても治療が長期化してしまうる。患者：51 歳の男性。主訴：左頬部腫脹。既往歴：

遷延例や，一度治癒してもすぐに再燃してしまう反36 歳から糖尿病，49 歳から慢性腎不全にて近医総合

復例が増加してきている。この原因として，従来の病院内科で透析開始。現病歴：平成 18 年 9 月 7 日左経口抗菌薬では耐性菌の除菌効果に乏しく，症状改

頬部痛にて同病院歯科受診し左上 4 番の感染根管処

善時にも細菌が上咽頭をはじめとした病巣部位に遺置を施行され，同院耳鼻科で急性副鼻腔炎の診断に残している可能性がある。昨年発売になった，ガレて抗菌薬処方されたが症状改善せず，9 月 12 日同病

ノキサシン（GRNX：ジェニナック）は，耳鼻咽喉科

院腎臓内科管理下に入院加療となる。症状改善せず

感染症の起炎菌（肺炎球菌，インフルエンザ菌）に

9 月 25 日当科紹介転院となる。初診時所見：左頬部対し強い抗菌力を示し，キノロン耐性肺炎球菌に対腫脹，左外転神経麻痺，複視，左口蓋部粘膜壊死をしても優れた抗菌活性を有している。さらに良好な認めた。CT 所見：左口蓋から上顎洞，眼窩内，海綿

体液・組織移行性が得られることなどから，新たな静脈洞，頭蓋内にまで腫瘍様病変及び骨破壊像を認

耐性菌を誘導し難い薬剤である。今回多施設共同研

めた。処置及び経過：感染症，悪性腫瘍を疑い，抗究として，上気道炎，中耳炎または副鼻腔炎と診断

菌薬点滴を継続しながら生検，血液検査等を行った。

された患者を対象に，GRNX の耳鼻咽喉科領域細菌

真菌マーカーの高値を認めたため抗真菌薬の内服を感染症に対する有用性を，患者アンケートによる自開始し，再度口腔内組織より生検施行したところ，

覚的評価と，臨床所見（副鼻腔炎では X 線改善度）と

カンジタ，ムコールを検出した。真菌感染症の診断

細菌学的効果（除菌効果）をもとに客観的に評価しのもとミカファンギンの点滴を開始したが，血糖コた。症例の内訳は，副鼻腔炎 60％，上気道炎 30％，

ントロール不良のため 10 月 18 日に当院腎臓高血圧

中耳炎 10％ で，全体の 80％ 以上の症例において初内科に転科のうえ治療を継続した。耳鼻科，脳外科，

診時の所見は中等症以上であった。患者アンケート

神経内科対診にて根治的手術は困難であるため，アによる自覚症状の推移をみると，上気道炎では投与

ンホテリシン B を継続投与し，11 月 27 日のフォ開始後 2〜3 日目，副鼻腔炎では 4〜5 日後には症状

ロー CT では病巣の縮小が確認された。紹介元の病の著明改善がみられた。効果判定時における自他覚院にて，外来通院でのフォロー可能となり 12 月 16

症状の改善率は，上気道炎 93％（7 日目），副鼻腔炎

日退院となる。現在は神経学的症状の確認をおこな

90％（7 日目）
，93％（14 日目）であり，レントゲン

いながら紹介元の病院にて経過観察中である。

所見の改善度は 88％ であった。初診時の細菌学的検
討では，肺炎球菌（58％），インフルエンザ菌（23％），
モラキセラ・カタラリスが高頻度に検出された。これらの細菌に対する GRNX の感受性は極めてすぐれており，高い細菌消失率が得られた。肺炎球菌，
インフルエンザ菌においては耐性遺伝子判定を行なったので，その結果もふまえて報告する。

― 222 ―

119

120

緑 膿 菌 に 対 す る 各 種 抗 菌 薬 の 経 時 的 minimalbacterial concentration（MBC）および cell!associated bacteria に対する殺菌効果

多剤耐性緑膿菌の耐性因子と抗菌薬併用効果の関連について抗菌薬併用療法研究会

東北大学大学院

内科病態学講座

診断学分野 1，東北大学医学部
学病院

診療技術部検査部門

感染制御・検査保健学科 2，東北大○片岡裕史，井田孝志，前橋一紀，小栗豊子，

3

石井良和，舘田一博，山口惠三○平潟洋一1，矢野寿一1，新井和明1，廣谷綾子2，【目的】多剤耐性緑膿菌（MDRP）は，単剤で有効な薬剤が

國島広之1，山本夏男1，高山陽子1，八田益充1，

ほとんど無いことから，その治療は併用療法が基本となる。

1

北川美穂 ，位田
金森

1

1

1

3

1

1

剣 ，青柳哲史 ，遠藤史郎 ，肇 ，長沢光章 ，賀来満夫

今回我々は，MDRP の耐性因子と各種抗菌薬併用効果の関連について検討した。
【方法】菌株は，2003 年から 2006 年に 8 施設より分離され【はじめに】近年，time"
kill curve による抗菌薬の殺た MDRP：49 株（IPM≧16µg!mL,AMK≧32µg!mL,CPFX

菌効果の判定が主流となっている。緑膿菌に対する≧4µg!mL）を使用した。耐性因子の解析は，メタロ"β"ラ

各種抗菌薬の経時的な MBC を測定するとともに，クタマーゼ（MBL），OprD，キノロン耐性決定領域（QRDR），

CAB に対する殺菌効果を検討した。
【対象と方法】
緑

アミノ配糖体修飾酵素（AME）の各遺伝子の塩基配列を決膿 菌 ATCC 27853,PAO1 お よ び そ の MexAB"

定した。薬剤感受性は寒天平板希釈法により測定し，抗菌薬

OprM 欠損株，臨床分離株 B3 株の計 6 株を用いた。

併用効果は BC プレート 栄研 により確認した。

経 時 的 MBC の 測 定 に は，PIPC,CAZ,IPM,MEPM,【結果】MBL 産生遺伝子は 42 株（85.7％）で陽性であり，GM,CPFX 等 の 11 薬 剤 を 用 い，30 分，2,6,9,12,18

そ の 内 訳 は IMP"1：18 株，IMP"10：13 株，IMP"7：10

時間後に判定した。CAB に対す る 殺 菌 効 果 は，株，VIM"2：1 株であった。OprD 遺伝子に明らかな構造変MDCK 細胞および A549 細胞に ATCC 27853 およ化がみられた株は，39 株（79.6％）であった。また，全てのび PAO1 を 3 時間感染させ，CAZ,IPM,MEPM,GM,

株 の QRDR に GyrA：Thr83Ile,ParC：Ser87Leu!Trp 変CPFX の 5 剤を種々の濃度で 2 時間作用させ，Tri-

異が認められた。AME については，6ʼ"N"アセチル化酵素がton X"
100 で細胞を破壊し回収された生菌数を計数

42 株（85.7％）に，2 "O"アデニリル化酵素が 8 株（16.3％）

した。【結果】経時的 MBC の検討では，アミノ配糖に認められた。薬剤感受性は CL を除きいずれの抗菌薬も体とフルオロキノロンは 30 分後より殺菌作用を表低かったが，β"ラクタム系薬では AZT,PIPC の感受性がわし，CPFX の MBC は 2 時間後に 18 時間後のレベ

CAZ,MEPM に比べ高かった。アミノ配糖体に対する感受ルに達した。IPM,MEPM は他の β"ラクタムより早性は ABK＞AMK＞TOB＞GM の順となったが，酵素の種期に殺菌効果を表したが，18 時間後のレベルに達す類によっては GM の感受性が AMK,TOB より高かった。

るには 9 時間を要した。CAB に対しては，GM は

CL を除く各種抗菌薬の併用効果を 49 株に対するカバー率

2〜32 µg!
ml 以下で 99.9％ 以上の殺菌効果を示しで見てみると，AZT＋AMK のカバー率が 55.1％ と最も高た。CPFX は 0.5〜4 µg!
ml で 99.9％ 以上の殺菌効果

く，CPFX＋CAZ,CPFX＋MEPM は低かった（4.1％，6.1％）。

を呈した。CAZ,IPM,MEPM は 1,024 µg!
ml でも全【考察】AZT＋AMK の併用で高いカバー率を示したのは，

く殺菌しなかった。【考察】経時的 MBC の測定は，前者が MBL に，後者が AME に比較的安定である為と考MIC プレートを利用して多くの薬剤の幅広い濃度えられる。しかしながら，AMK については一部の AMEの殺菌効果の判定に有用と考えられた。CAB に対す

産生菌に対する活性が GM や ABK よりも低いことも明らる殺菌効果は CPFX が最も優れており，強い殺菌能

かとなったことから，併用効果については更なる評価が必と上皮細胞内への良好な移行性の組み合わせによる要である。一方，QRDR 変異や MBL を有すると CPFX,

結果と考えられた。

CAZ,MEPM での併用効果はほとんど期待できないものと思われる。

― 223 ―

121

122

Ceftazidime と カ ル ボ シ ス テ イ ン の 緑 膿 菌
biofilm 形成に及ぼす併用効果

トリテルペノイドによる緑膿菌の病原因子産生阻害作用の検討

大分大学

就実大学

医学部

総合内科学第 2院

薬学部

病原微生物学 1，岡山大学大学

医歯薬学総合研究科

分子微生物学 2○大谷哲史，雨宮由佳，岩田敦子，梅木健二，
宮島佳子，岸建志，白井○野依久美子1，土屋友房2，塩田澄子1

亮，時松一成，

平松和史，門田淳一【目的】緑膿菌は日和見感染の主要な原因菌の一つで【目的】カルボシステイン（以下 S"
CMC）は去痰薬ある。多くの抗菌薬に対し耐性を示すため治療薬がとして COPD や喘息患者などに広く臨床で使用さ非常に限られており，緑膿菌に有効性を示す新たなれている。以 前 我 々 は，S"
CMC が 緑 膿 菌 biofilm

治療薬の開発が必要とされている。本研究では緑膿形成を抑制することを示した。今回，流動的培養条菌感染症を悪化させる一因である病原因子に着目

件 下 で あ る flow"
cell chamber 内 の 緑 膿 菌 biofilm

し，病原因子産生阻害作用を示す物質の探索を行っ形態に対する S"
CMC と ceftazidime（CAZ）の併用た。その結果，トリテルペノイドに産生阻害作用が効果について検討した。【方法】菌株として染色体上見られたため，様々な解析を行った。

に蛍光色素を組み込んだ緑膿菌 PAO"
1 株を用い【方法】緑膿菌の病原因子であるエラスターゼ及びピ

た。Luria"
Betani 寒天培地で一晩培養した菌を LB

オシアニンに着目し，スクリーニングを行った。LB

液体培地に接種し 3 時間振盪培養した。McFaland2

培地のみ，またはトリテルペノイド添加 LB 培地でに達した菌液を flow"
cell chamber 内に接種して 30

緑膿菌 PAO1 株を培養し，培養液中のエラスターゼ

分間静置して，菌を付着させた。S"
CMC（100µg!
ml）

及びピオシアニン量を比較した。運動性（swim-

含 有 ま た は 非 含 有 液 体 培 地 を 速 度 10ml!
hr でming，swarming and twitching motility）は，寒天濃chamber 内に流して，48 時間後に 5MIC CAZ（7.5度の異なる LB 培地（0.3％，0.5％，1.0％ agar）にトµg!
ml）含有液体培地に切り替え，続けて 12 時間同リテルペノイドを添加し，検討を行った。遺伝子発速度で流した。CAZ を作用させる前後で chamber

現に対する影響は，real time RT"
PCR 法を用いて比内に形成された biofilm の形態を共焦点レーザー顕較した。

微鏡で観察した。
【成績】
CAZ を作用させる前の観察【結果・考察】複数のトリテルペノイドについて，エでは，S"CMC 非含有培地では平坦・均質な底面にラスターゼ及びピオシアニン産生阻害作用の検討を隆起した菌集塊が散見され，厚みがある biofilm 形態行った。その結果，asiatic acid に最も強い阻害作用を示していた。一方，S"CMC 含有培地では非含有培がみられた。エラスターゼ活性やピオシアニン量は，地と比較し，biofilm の厚みが明らかに薄かった。

asiatic acid を 50 µg!
ml 添加することによりコント

CAZ を作用させた後の観察では，両群とも biofilm

ロールの約 30％ に抑制された。本実験で用いた濃度

形態は CAZ 作用前と同様であった。しかしながら，では抗菌活性を示さず，生菌数にもほとんど影響を

S"
CMC 含有培地では液体培地に接する表層部分の与えていないことから，テルペノイドは菌の生育を

biofilm を構成する緑膿菌の菌体のフィラメント化阻害したのではなく，エラスターゼ及びピオシアニがみられたのに対し，S"
CMC 非含有培地では CAZンの産生に影響を与えたことが考えられた。また運作用後でもフィラメント化はみられなかった。【結動性についても阻害作用を示したため，病原因子産語】S"
CMC を緑膿菌に継続的に作用させることで生や運動性の制御を担っている quorum"
sensing を

biofilm 形 成 を 抑 制 し，そ の 結 果，CAZ の biofilm

阻害している可能性が考えられた。そこで緑膿菌の形成緑膿菌に対する抗菌薬としての効果が増強されquorum"sensing に関与している Las 系，Rhl 系，

た可能性が示唆された。今後，こうした併用効果に

PQS 系の遺伝子に対する発現阻害作用の検 討 をついての詳細なメカニズムの検討をしていく必要が行ったところ，asiatic acid はこれらの遺伝子の発現あると思われる。

にはほとんど影響を与えていなかった。

― 224 ―

123124

排出ポンプ阻害活性と膜障害作用の分離評価

Arbekacin（ABK）と sulbactam!ampicillin との併用時における SCVs 出現抑制の検討

大阪大学産業科学研究所 1，科学技術振興機構・さ
きがけ 2

順天堂大学

○松本佳巳1，西野邦彦1,2，飯野亮太1，野地博行1，
山口明人

大学院

感染制御科学○冨永英司，伊藤輝代，平松啓一

1

アルベカシン（ABK）は，我が国で使用されている【目的】多剤排出ポンプが薬剤耐性に大きく関与して殺菌活性の高い抗 MRSA 薬である。しかし本薬剤はいることが明らかとなり，阻害剤の創出が期待され他のアミノ配糖体系薬同様に，small colony variantsている。MIC を指標に抗菌薬との併用効果をみる以（SCVs）の出現を招くことが懸念される。SCVs は慢外に，阻害剤のスクリーニングのための簡易迅速な性・再燃性感染症の患者やある種の抗菌薬との接触排出ポンプ活性測定法を種々検討してきたが，排出により分離され，形態的特徴として通常の細菌によポンプの阻害は膜障害作用との区別が難しい場合がり形成される集落よりも微小な集落を形成する性質多い。これらを見分ける方法を検討した。【方法】大に変化したものであり，MIC 値が上昇し，治療に苦腸菌 MG1657 およびその acrB または tolC 欠損株

慮することが報告されている。本研究では黄色ブド

galactosidase を構成的に産から lacI を欠損させ，β"ウ球菌における ABK 存在下での SCVs の出現及び生する株を構築した。LB"
broth で振とう培養し，指その抑制を検討した。

数増殖期の菌液を濁度調製して用いた。既存の排出MSSA1 株，MRSA1 株，VISA4 株を用いてマクロブ

ポ ン プ 阻 害 剤 と し て Phe"Arg"
β"Naphtylamide

ロス法にて MIC 値を測定すると同時に，被検液中に（PAN）を用い，細胞壁合成阻害薬 ABPC および膜出現する SCVs の割合を検討した。その結果，6 株す障害作用を有する Polymyxin B（PMB）を対照に用べて ABK 存在下で MIC 値付近に SCVs が出現し，いた。排出阻害活性は，AcrB および β"galactosidase

その割合は数％〜50％ 程度と菌株により差異が認の基質である FDG の分解を分解産物 Fluorescein

められた。 更に， SCVs を含む MIC 値の培養液を，の蛍光を指標にしたフルオロメトリー法にて測定し種々の濃度に ABK を含む新鮮培養液に継代培養をた。膜障害は，死菌染色用色素 SYTOX Green の取行ったところ MIC 値の数倍の濃度の場合でも菌のり込みによる蛍光（DNA intercalation）を指標に評増殖が見られ，そこには高頻度に SCVs が存在した。

価した。【結果・考察】
FDG の分解は，∆lacI では遅ABK とスルバクタム・アンピシリン（SBT!
ABPC）

か っ た が，∆lacI ∆acrB や ∆lacI ∆tolC で は 顕 著 での併用は従来から推奨されていたが，SCVs の出現

あ っ た。PAN16〜128µg!
mL は，∆lacI に お い てとの関連で検討されていないことから，マクロブロ

FDG の分解を促進し，排出ポンプの阻害作用が示唆

ス法によりチェッカーボードを作成し，FIC index

さ れ た が，同 様 に ∆lacI ∆acrB や ∆lacI ∆tolC で もを測定するとともに，SCVs の出現を検討した。そのFDG の分解がさらに顕著となり，膜障害作用の可能結果，6 株全て，synergistic 及び additive と判断され性も考えられた。ABPC は FDG の分解に影響を及た。また SCVs の出現について明らかな抑制効果がぼさなかったが，PMB は排出ポンプの有無に関わら認められ，その効果は濃度依存的であった。

ず FDG の分解を促 進 し た。ま た，SYTOX Green

以上の結果は，黄色ブドウ球菌は ABK（アミノ配糖の取り込みは，3 株とも PMB 処理により増加した体系薬）
存在下で SCVs を出現させるが SBT!
ABPC

が，欠損株は PAN の高濃度によっても増加し，PANの併用はこれを抑制することができる事，及び臨床の膜障害性が確認された。正確な排出ポンプ阻害活

使用の上で両薬剤の併用の必要性を強く示唆してい性を推定するためには，膜障害作用の評価も必要でると思われた。

あるが，∆tolC における FDG 分解の亢進および SYTOX Green の取り込み量増加は，膜障害の指標となると考えられた。会員外共同研究者：葉山浩平― 225 ―

125

126

薬剤耐性菌に対するクマザサの抗菌薬増強作用を巧みに用いた新規抗菌剤の開発研究

黄色ブドウ球菌の付着因子およびバイオフィル
ム形成に対する各種テルペノイドの影響

横浜市立大学大学院

就実大学

医学研究科

薬物療法学

薬学部

医歯薬学総合研究科

病原微生物 1，岡山大学大学院
分子微生物学 2○金子晃子，穴吹理恵，清水尚登，城武昇一
塩田澄子1，野依久美子1，○土屋友房2【目的】クマザサは日本各地に分布しており，古来より抗菌作用があるといわれているが，その詳細なメ【目的】黄色ブドウ球菌は様々の病原因子を産生し，カニズムはいまだ解明されていない。我々は，クマ菌血症や敗血症など重篤な感染症を起こすことも多ザサ自身が独自の抗菌活性を有すること，他の抗生い。カテーテル関連血流感染症もその一つであり，物質の抗菌力を増強する作用を見出した。本研究で黄色ブドウ球菌の付着・定着因子やバイオフィルム

は，臨床上重要な薬剤耐性菌（MRSA，VRE）とそ形成との関連が指摘されている。抗菌薬に対する耐の感受性菌に対するクマザサの抗菌活性を調べ，抗性化の問題もあり，黄色ブドウ球菌による感染症の

生物質耐性機構を上回る抗菌作用の増強効果の有無

予防・治療法として「抗病原性物質（antipathogen-を詳細に検討した。

ics）」が注目されている。黄色ブドウ球菌の病原性の【方法】実験には，クマザサ葉抽出物であり，クマザ

中で，特に宿主細胞や，留置カテーテルなどへの付サ原形質液である医薬品サンクロンを使用した。抗

着・定着に関わる因子に着目し，フィブリノーゲン

生物質は，作用機作の異なる ABPC，CAM，TC，への結合活性（クランピング活性）およびバイオフィ

VCM を用いた。菌種は黄色ブドウ球菌（MRSA およルム形成能を指標とし，各種テルペノイドの阻害活

び薬剤感受性菌），腸球菌（VRE および薬剤感受性性を調べた。

菌）の標準株および臨床分離株を用いた。抗菌活性【方法】各種テルペノイドの最小発育阻止濃度（MIC）

は，Clinical Laboratory Standards Institute（CLSI）を測定後，菌の生育に阻害作用を示さない 1!
8MICに準じた微量液体希釈法を用いて最小発育阻止濃度の濃度を培地に添加した。増殖後の菌のフィブリ（MIC）を測定した。抗菌薬併用時のクマザサの抗菌

ノーゲンへの結合活性（クランピング活性）を調べ，活性はチェッカーボード法を用いて MIC を求めた。

培地のみで生育させたコントロールと比較した。ま【結果】MRSA と VRE およびそれら感受性菌に対すた，この濃度を用いてバイオフィルム形成に及ぼするクマザサ単独の MIC は原液の 16〜64 倍希釈であ各種テルペノイドの影響を調べた。バイオフィルム

り，確かな抗菌活性を示した。また，既存抗生物質

形成後，ウェルの培地中の浮遊菌数について，CFUとクマザサを併用した結果，MRSA に対する抗菌活を測定した。

性はクマザサと ABPC の併用により相乗的に抗菌【結果と考察】各種テルペノイドを用いて影響を調べ

活性が増強した。また，VRE に対する抗菌活性もクたところ，鎖状テルペノイドの citronellol，geraniol

マザサと VCM を併用すると相乗的に抗菌活性が増はバイオフィルム形成とクランピング活性を同時に強した。

阻害していることがわかった。鎖状テルペノイドの【考察】クマザサは民間療法にも用いられてきた安全

phytol，nerol および linallol はクランピング活性の性の高い自然薬草の一つであり，本研究の結果から，みを阻害していた。eugenol と thymol および環状テ

クマザサは臨床現場で問題となっている MRSA や

ルペノイドの一部は，バイオフィルム形成をコント

VRE に対する治療薬として，また，既存抗生物質とロールに比べ 30％ 程度にまで抑えることがわかっの併用薬としても新しい薬剤研究に期待がもてる。

た。用いた濃度ではテルペノイドは生育菌数には影響を与えておらず，バイオフルム形成が抑えられたものについては，浮遊菌数は増加していた。
（会員外
共同研究者

― 226 ―

森江未希）

127

128

抗酒癖薬ジスルフィラムの結核菌特異的な作用に関する研究銀翹散の in vitro 抗インフルエンザウイルス活性について

名古屋市立大学

徳島大学大学院

薬学部

薬学研究科

薬科学教育部 1，徳島大学大学院

ヘルスバイオサイエンス研究部 2○稲垣衣美，堀田康弘，瀧井猛将○引地香織1，柴田洋文2，樋口富彦2【目的】結核は，世界中で毎年，800 万人が新規発症
し，200 万人以上が死亡しており，多剤耐性結核の出【目的】インフルエンザウイルスは，医学上最も重要

現により漸増傾向に転じている再興感染症である。

視されているウイルスの一つである．WHO のまとめ

当研究室は，Disulfiram 及びその 代 謝 産 物 Dieth-によると，2008 年第 4 四半期における A ソ連型タミ

yldithiocarbamate（DEDTCB）がヒト型結核菌 My-

フル耐性株の割合は 93％ に上っている． また近年，

cobacterium tuberculosis H37Rv に対して強い抗菌

高病原性鳥インフルエンザウイルスやパンデミック

活性を有することを明らかにした。これらの in vi-

を引き起こすことが予想される新型インフルエンザ

tro,in vivo における抗結核薬へのアプローチを行っウイルスの出現も危惧されており，安全かつ有効なた。【方法】Disulfiram 及び類縁化合物について，薬

抗インフルエンザ薬の開発は喫緊の課題である．銀剤感受性試験，相乗効果試験，細胞毒性試験及び細翹散（大鵬かぜ内服液〈ふうねつ〉）は，中国の医書

胞内移行性の検討，また，in vivo での感染防御効果「温病条弁」に収載されている「銀翹散」を基本に創を検討した。【結果・考察】結核は，慢性の呼吸器感られた生薬処方の感冒薬であり，辛涼解表，清熱解毒染症であることから，新規の抗結核薬は，経口投与を効能とする．風邪による諸症状に有効であり，イン可能で，既存の薬剤と交差耐性がなく，体内動態にフルエンザに対しても効果が期待されることから，

おいて細胞内，肺内移行性に優れ，対数増殖期，分私たちは，インフルエンザウイルス株（抗インフルエ

裂休止期ともに結核菌に対して殺菌的な活性を示す

ンザウイルス薬耐性株を含む）に対する抗ウイルス

狭域スペクトラムな化合物であることが望まれる。

活性について検討したので報告する．

今回の結果から，Disulfiram は，in vitro において，【方法】試験試料として，銀翹散（キンギンカ，レン

この条件を満たすことが示された。単剤耐性 M.

ギョウ，キキョウ，カンゾウ，ハッカ，タンズシ，ゴ

smegmatis に対しても有効であったことから，既存

ボウシ，タンチクヨウ，ケイガイおよびレイヨウカの薬剤とは作用点が異なることが示唆された。経口ク）から熱水抽出した軟エキスを用いた．抗インフル投与による毒性については，Disulfiram の 28 日間反エンザウイルス活性は，インフルエンザウイルス感

復投与でもマウスの体重が減少することなく生存し

染 MDCK 細胞を用いて Plaque assay を行うことにていることから，致死的な作用は無いことが示唆さより検討した．また，ノイラミニダーゼ活性についてれた。Disulfiram は，市場に出て以降，慢性アルコー

も 4!MU!NANA を用いたノイラミニダーゼ活性試

ル中毒治療薬としてのみ使用されてきたが，近年，験を行い検討した．

病原性細菌，寄生原生生物，真菌への抗菌活性が明【結果と考察】銀翹散は，供試ウイルス株に対し，濃らかとなった。また，HIV 等ウイルスに対しての有度依存的な増殖抑制効果を示した．また同様に，ノイ効性も確立されようとしている。今回，in vitro におラミニダーゼ活性も抑制した．しかし，銀翹散は C

いて，対数増殖期の結核菌に対して溶菌的作用を有型ウイルスに対しても増殖抑制効果を示したことかする化合物 Disulfiram を見出した。この作用及びメら，現在，抗ウイルス活性の作用機序についてさらにカニズムの解明は，結核医療だけでなく，AIDS 治療

詳細に検討するとともに，銀翹散を構成する個々のの発展にも寄与するかもしれない。本研究は，名古生薬抽出物を用いて活性本体の検索を進めている．

屋市立大学小野嵜菊夫博士との共同研究である。

【会員外共同研究者】河野渉（徳島大・院・薬科学教育部），西岡安彦，安田昭男，三宅美行，桐本吏（大鵬薬品工業（株）・ヘルスケア製品戦略部）― 227 ―

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130

HIV プロテアーゼ阻害能を示した低分子化合物
聖マリアンナ医科大学

非定型肺炎と細菌性肺炎の鑑別表の問題点―前抗菌薬使用の影響―

微生物学教室川崎医科大学

呼吸器内科 1，川崎医科大学

小児

2○金本大成，寺久保繁美，浅井大輔，中島秀喜

科【目的】異なる作用機序を持つ複数の薬剤を併用して○宮下修行1，杉生忠昭1，河合泰宏2，織田慶子2，

用いる多剤併用療法（HARRT）によって HIV 感染

山口徹也2，尾内一信2，阿部公亮1，清水大樹1，

患者の QOL は飛躍的に向上した。しかし，HARRT

大植祥弘1，毛利圭二1，矢木真一1，尾長谷靖1，をもってしても現在のところ HIV を完全に体内か

小橋吉博1，岡三喜男1ら排除することは不可能であり，また，薬剤の副作用や耐性ウイルス出現の問題も残されている。それ【目的】
2000 年，日本呼吸器学会は市中肺炎診療ガイ

ゆえ新規作用機序を持つ抗 HIV 薬の開発は急務でドラインを公表し，抗菌薬の選択に際し，市中肺炎ある。われわれは，分子量がこれまでに実用化されの原因菌を非定型病原体（主にマイコプラズマ）とている HIV プロテアーゼ阻害薬の半分程度であり，細菌の二つに分けて，両群を鑑別するための項目と従来のものと異なる作用機序を持つことが予想され基準を設けた。ガイドライン公表後の前向き臨床的

る低分子抗 HIV 化合物の検索を行った。

研究でも鑑別は有用とする報告が多く，非専門医で【方法】米国カリフォルニア州立大学が公開しているも使用しやすい簡便な項目と基準に変更し，引き続

低分子化合物のデーターベース ZINC における lead

きガイドライン 2005 に取り入れた。しかし，本鑑別!
like サブセット（分子量 150〜350，水素結合供与体

表を用いても鑑別不能例があり，様々な要因が明ら

数 3 以下，水素結合受容体数 6 以下，水へのなじみかとなっている。今回，我々は前抗菌薬使用が鑑別

にくさの指標 xlogP が−2〜4）に含まれるもののうに影響するかを検討した。

ち，タンパク質立体構造に基づく候補化合物探索法【対象と方法】
2004 年 1 月から 2007 年 12 月まで，川で HIV!
1 プロテアーゼ阻害が期待でき，かつ入手が崎医科大学附属病院に入院した市中肺炎患者 267 例

比較的容易な 410 化合物の抗 HIV 活性を MTT 法を対象とした。うちわけは細菌性肺炎 229 例，非定でスクリーニングした。この中に 50％ 以上の有効率

型肺炎 38 例で，入院前に抗菌薬投与は 83 例（細菌を示したものはなかったが，比較的高い有効率を示性肺炎 61 例，非定型肺炎 22 例）に行われていた。

した 2 つの化合物 GMI08（有効率 41％）と GFI99【結果】前抗菌薬投与群と抗菌薬未投与群を比較した（有効率 28％）の類縁体についてさらに抗 HIV 活性場合，非定型肺炎症例では抗菌薬の影響が全くみらを調べた。そして有効率 50％ 以上の化合物についてれなかった。細菌性肺炎では，非合致症例が前抗菌は HIV!
1 プロテアーゼに対する阻害活性を調べた。

薬 投 与 群 で 6 例（9.8％），抗 菌 薬 未 投 与 群 で 9 例【結果】抗 HIV 活性を MTT 法でスクリーニングし（5.4％）と有意差がみられた。抗菌薬は末梢血白血球

た 1258 化合物中 18 個が 50％ 以上の有効率を示し

数や胸部聴診所見に影響を及ぼしたと考えられたた。そのうちの 2 個の化合物にプロテアーゼ阻害活が，今後症例数を増やし検討する。

性が認められた。

【結論】抗菌薬の使用は，細菌性肺炎を鑑別する際に本研究はヒューマンサイエンス振興財団・政策創薬

影響を及ぼすと考えられ，前抗菌薬使用例では抗菌総合研究事業より支援を受けた（課題番号：KAC

薬の選択を再考する必要がある。

3761）。会員外共同研究者（岐阜大学人獣感染防御研
究センター

中村寛則，桑田一夫）― 228 ―

131

132

成人呼吸器感染症患者から分離された肺炎球菌の薬剤耐性と耐性遺伝子変異の経年的検討

成人呼吸器感染症例におけるマクロライド系薬
耐性 Mycoplasma pneumoniae の出現状況

神奈川県立循環器呼吸器病センター

北里大学

呼吸器科

北里生命科学研究所

学研究室 1，特別医療法 人○萩原恵里，馬場智尚，篠原
橋場容子，西平隆一，小松小倉高志，高橋2

岳，遠藤高広，科 ，多摩北部医療センター

茂，加藤晃史，学院感染制御科学府

病原微生物分子疫

井上病院
3

呼吸器内

内科 ，北里大学

大4

宏○諸角美由紀1，吉嶺裕之2，高橋
4

孝1,3，

千葉菜穂子 ，岸井こずゑ ，生方公子1,4【目的】呼吸器感染症の主要な起炎菌の一つである肺1炎球菌の薬剤耐性化と遺伝子変異について，成人呼吸器感染症患者から分離された同菌を経年的に分析【目的】
日本おいては，2000 年頃から小児のマイコプ比較しその傾向を検討した。
【方法】
2007 年 1 月から

ラズマ感染症例よりマクロライド（ML）耐性 M.

12 月までの 1 年間に当院呼吸器感染症患者の呼吸

pneumoniae（M. pn ）が出現し始め，経年的に急速器臨床検体から分離された肺炎球菌 89 株について，に増加してきている。一方，M. pn は，成人において

β"ラクタム系薬耐性遺伝子である pbp1a・pbp2b・

も呼吸器系感染症の主要な起炎菌であるが，吉嶺ら

pbp2x 変 異 と，マ ク ロ ラ イ ド 系 薬 耐 性 遺 伝 子

が肺炎 1 例を経験し報告（Respirology）しているもmefA・mefB の出現状況を解析し，薬剤感受性試験のの，その耐性菌出現状況の詳細は不明である。私結果と照合して 2002 年と 2005 年の同データと比較

達は，小児のみならず成人由来の検査材料からも M.

検討した。
【成績】
2007 年 1 年間に分離された肺炎球

pn を分離してきているが，ここでは ML 系薬とキ菌 89 株のうち PCG の MIC≦0.06µg!
ml の PSSP はノロン（FQ）系薬に対する感受性成績と耐性菌の出45 株，MIC≧2µg!
ml の PRSP は 21 株であり，PRSP

現状況を報告する。

の増加が顕著であった。しかし耐性遺伝子変異でみ【方法】成人由来の検査材料は合計 213 検体の送付をると，pbp1a・pbp2b・pbp2x 変異をすべて有する受けた。その中から 35 株の M. pn を分離した。感受

gPRSP の比率は 2003 年の 40％ に比して 2007 年は性は，EM，CAM，AZM，TEL，LVFX，MFLX，29％ と減少傾向であった。pbp1a・pbp2b・pbp2x

GRNX，PZFX，STFX，および MINO の 10 薬剤に変異をいずれも有しない gPSSP は 9 株しか認めずついて測定した。ML 系薬に耐性を示した株につい減少傾向にあり，いずれかの変異を有する gPISPては，23S rRNA 遺伝子を解析した。

は漸増していた。
gPRSP の ABPC と CDTR"
PI に対【結果と考察】35 株のうち，32 株は ML 系薬感性でする感受性は，MIC のピークが 2005 年までに比しあ っ た。MIC90 は AZM：0.000975 µg!
ml，TEL：てそれぞれ 2µg!
ml から 4µg!
ml に，0.5µg!
ml から 10.00195 µg!
ml，CAM：0.0078 µg!
ml，および EM：µg!
ml に上昇していた。LVFX の MIC は以前と同0.0156 µg!
ml で あ っ た。FQ 系 薬 の GRNX と様に高く 1µg!
ml 以上のものがほとんどであるが上STFX ： 0.0625 µg !ml ， MFLX ： 0.125 µg !ml ，

昇傾向は認めなかった。mefA・mefB のいずれもも

LVFX：1 µg!
ml，PZFX：8 µg!
ml であった。3 株はたない CAM 感性株は 11 株のみであった。
【結論】
成

ML 系薬に 32 µg!
ml 以上の高度耐性を示したが，人呼吸器感染症患者から分離される肺炎球菌の薬剤

FQ 系薬に対する感受性は感性菌と同様の成績だっ

耐性化は進んでいるものの，適切な使用法によりた。耐性菌の 23S rRNA 遺伝子の解析では，ドメイ

ABPC・CDTR"
P・ILVFX 等で引き続き対応可能

ン V 上 の 2063 番 目 の Adenine が Guanine へ 変 異と思われる。

していた。3 例の耐性菌感染例においては，臨床症状の遷延化がみられたとのことである。今後，ML 耐性

M. pn 感染症は，小児のみならず成人においても増加することが危惧され，その動向に注目する必要があろう。

― 229 ―

133

134

急性もしくは遷延性の乾性咳嗽における
GRNX!
SFC500 併用療法の試み（特に百日咳凝
集素価の高値例での検討）

コリネバクテリウムによる市中発症肺炎症例の患者背景および臨床像
坂総合病院

板橋中央総合病院○高尾

抗感染症薬開発研究部門 2

呼吸器科

匡，善家義貴，四竃呼吸器科 1，東北大学加齢医学研究所

純，伊藝博士，

○高橋

洋1，渡辺

彰2

井上絵里，塙平孝夫
コリネバクテリウム属の菌腫はヒトの口腔内常在菌【はじめに】急性もしくは遷延性の乾性咳嗽で比較的頻であるが，呼吸器領域ではときに市中肺炎の起炎菌

度の多いものとして，非感染性病態では咳喘息，アトとなることが報告されている。診断面では喀痰塗抹

ピー咳嗽，感染性病態では Mycoplasma pneumoniae ，

標本所見における特徴的なグラム陽性桿菌の貪食像

Chlamydophila pneumoniae ，Bordestella pertussis にを確認することが重要なポイントとなる。当施設をよる気管支炎がある。前者では診断的治療が行われる

2002 年以降に受診した市中肺炎全症例のなかで，喀ことが多く，後者では Mycoplasma pneumoniae の他

痰所見上で Geckler5 群ないし 4 群の良質痰から本は迅速診断ができないため診断までに時間を要する。

症に特徴的なグラム陽性桿菌の貪食像が明瞭に確認

激しい咳嗽が夜間に及び遷延するため精神的体力的にされて，さらに実際に有意の菌量（2＋以上）で菌が消耗している患者も多く，治療効果が高く早期に症状分離されたケース（＝コリネバクテリウム市中肺炎）が改善するような経験的治療が望まれる。【目的】急性は合計で 11 例見出された。患者の平均年齢は 74 歳，（〜3 週間持続）もしくは遷延性咳嗽（3〜8 週間持続）に

男女比は 9：2，患者背景としては気管支喘息あるい

おける GRNX!SFC500 併用療法の有用性を（特に百日は慢性閉塞性肺疾患など呼吸器疾患を有する症例が

咳凝集素価の高値例で）検討する。【対象と方法】2008

目立っていたが，他に心不全，糖尿病，腎不全など

年 9 月 1 日〜12 月 30 日の間に急性もしくは遷延性のの基礎疾患保有例が散見された。その一方では全く乾性咳嗽を主訴として受診され，胸部レントゲンで肺基礎疾患を有しない症例も含まれていた。起炎菌と炎像のない患者を対象とした。Mycoplasma IgM 抗体

しては C.pseudodiphtheriticum が 4 例，C.propioni-（IC 法），Chlamydophila pneumoniae IgM 抗体，百日咳cum が 1 例，その他が 6 例となっていた。分離菌の凝集素価（ヒタザイム法）を同時に測定し，メシル酸ガ

抗 菌 薬 感 受 性 は 概 ね 良 好 だ っ た が，EM,CLDM,

レノキサシン（GRNX）の内服（400mg 分 1），サルメ

LVFX 耐性株などが散見された。複数菌感染例は 4

テロール!プロピオン酸フルチカゾン配合剤（SFC）500

例で，残りの 7 例はコリネバクテリウムが単独で起µg の吸入（1 回 1 吸入 1 日 2 回）の併用治療を含む治療炎菌となっているものと考えられた。予後は良好でを開始した。初診時の咳嗽の程度を 10 として，1 週間あり，通常の抗菌薬投与にて全例が順調に軽快して後，2 週間後に患者に判定してもらい，10−9 を変化ないた。近年になって主に入院症例において問題化しし，8−6 をやや奏効，5−3 を奏効，2−0 を著効とした。

つつある多剤耐性のコリネバクテリウム菌株は，今【結果】対象症例は 68 例で，百日咳凝集素価高値（山口回検討した市中肺炎症例の範囲内では見出されな

株 320X 以上）は 16 例，Mycoplasma IgM 抗体陽性はかった。ただし肺炎外症例まで含めて検討してみる

9 例，Chlamydophila pneumoniae IgM 抗 体 高 値（IDと，2008 年度には 1 株のみではあるが慢性下気道感≧2.0）は 8 例であった。百日咳凝集素価高値の 16 例中，染症の感染増悪例において外来由来の多剤耐性株

GRNX!SFC500 併用療法の施行例は 7 例で，全例に著（ペニシリン，セフェム，カルバペネム，キノロン耐効もしくは奏効が得られた。
（1 週間後で著効 2 例，奏効性で VCM 感受性）が見いだされてきていることか

5 例，2 週間後で著効 5 例，奏効 2 例）。【考察】急性もら，今後の耐性化の動向には十分な注意を払う必要

しくは遷延性の乾性咳嗽での経験的治 療 と し て のがある。

GRNX!SFC500 併用療法は有用と考えられたが，百日咳に対しても有用性が示唆された。

― 230 ―

135

136

沖縄県におけるインフルエンザ流行状況

アンチゲネミア陰性のサイトメガロウイルス肺炎の一例

琉球大学医学研究科感染病態制御学講座（第一内科）
神戸大学附属病院
○比嘉

感染症内科

太，健山正男，原永修作，藤田次郎○滝本浩平，内田大介，香川大樹，岩田健太郎

目的：最も重要な呼吸器系ウイルス感染症であるイ
ンフルエンザは温帯地域では冬季に流行し，11 月か【序】サイトメガロウイルス（CMV）感染症の診断はら 4 月に発生している。ところが，熱帯地域および病理学的に行われるのが標準であるが，現場ではし亜熱帯地域でのインフルエンザの流行パターンは温ばしばアンチゲネミア法が代替手段として用いられ帯地域のそれと異なり，夏季にも流行がみられるこる。これを拠り所にして妥当な診療が可能か，症例とが確認されている。沖縄県は日本の中で唯一の亜を通じて論考する。
【症例】
84 歳男性。既往歴に，間熱帯気候に属し，気象と感染症流行パターンについ

質性肺炎の合併した関節リウマチがあり，プレドニて異なる可能性がある。沖縄県那覇市におけるインゾロン 10mg，サラゾスルファピリジン 1000mg を

フルエンザ流行状況を調査したので報告する。方内服していた。発熱と呼吸困難感が出現し，胸部写法：平成 19 年より，沖縄県那覇市内の主要 4 病院を

真より間質性肺炎の増悪が疑われ入院となった。喀

受診し，主治医がインフルエンザを疑ってインフル

痰の Pneumocystis Jiroveci−PCR 陽性，β−D グル

エンザウイルス抗原迅速検査を実施し，陽性が得ら

カン値と LDH の上昇，胸部 CT にて両肺野のすりれた全患者数を週別に集積し，経年的経過を解析しガラス陰影が認められ，ニューモシスチス肺炎（以た。結果および考察：平成 19 年冬季は A 型インフ

下，PCP）の診断にて ST 合剤およびステロイドにて

ルエンザの比較的大規模な流行が認められたが，平治療が開始された。一方，CMV−IgG は 36000 と高成 19!
20 年冬季は冬季の流行は小規模であった。ま値，喀痰の CMV−PCR も陽性であったが，アンチゲ

た，沖縄県ではインフルエンザは通年的に発生してネミアが 2 回陰性であり，CMV 肺炎の治療は行わいた。平成 19 年には 7 月をピークとした中規模の流なかった。PJP の治療を行うも呼吸不全は進行し，行がみられた。平成 20!
21 年冬季は大規模な流行がARDS，急性腎不全も併発，治療開始 17 日目にグラ発生している。亜熱帯地域において東南アジア地域

ム陰性桿菌による敗血症性ショックを発症し死亡とにおける夏季のインフルエンザ流行と同様の現象がなった。剖検にて CMV 肺炎の存在が確認された。

確認された。

【結語】本症例では，アンチゲネミアは経過中一貫して陰性であった。CMV 感染症の診断を血液検査で行うことには限界があることを示していた。文献的にもアンチゲネミア法は将来の CMV 疾患を予測することに価値はあるが，疾患の診断価値は高くない。
白血球減少があるとアンチゲネミア法の診断価値は下がるが本症例にはこれは当てはまらなかった。確
かにアンチゲネミア法の陰性適中率（NPV）は高いとされるが，「感度 100％ の検査はない」の格言に基づき，臨床的検査前確率の高い場合は検査偽陰性の可能性を検討すべきであろう。

― 231 ―

137

138

長崎大学医学部・歯学部附属病院第二内科における院内肺炎過去 2 年間の検討
第 2 内科 1，同

長崎大学医学部・歯学部附属病院
検査部

2

河野

公立富岡総合病院院○峰松明日香1，山本和子1，今村圭文1，泉川公一1，
関細菌性肺炎における biapenem 持続点滴投与法の検討

1

雅文 ，掛屋茂1

1

感染制御部 ，群馬大学医学部○増渕

2

弘 ，山本善裕 ，栁原克紀 ，内科 1，群馬大学医学部附属病2

保健学科 3

健1，飯塚邦彦1，石塚隆雄1，徳江

土橋邦生

豊2，

3

1

【目的】PK!
PD 理論に基づき時間依存性の薬剤であ【背景と目的】成人院内肺炎診療ガイドラインがるカルバペネム系抗菌薬のなかで，輸液溶解の安定2007 年に改訂され，重症度分類は患者の生命予後を性にすぐれた Biapenem（BIPM）の持続点滴法の細予測する指標とされ，治療は de"escalation を考慮し菌性肺炎における有効性と安全性を検討した。

た内容となった。当科での院内肺炎診療の現状を知【対象と方法】公立富岡総合病院内科に入院した 20る目的で，新ガイドラインを用いて主に重症度分類

歳以上 84 歳以下で，中等症以上と判定された細菌性と治療について検討を行った。【対象と方法】院内肺肺炎患者を対象とした。シミュレーションにより主炎は入院 48 時間以降に新しく出現した肺炎と定義

要菌種の MIC90 を充分超える血中濃度を検討し，低した。2007 年 1 月〜2008 年 12 月の 24 ヶ月間に長崎

用量群と高用量群の 2 つの投与方法を主治医の判断

大 学 医 学 部・歯 学 部 附 属 病 院 第 2 内 科 入 院 患 者

で選択可能にした。低用量群は BIPM を初回に 0.3

2220 名 の カ ル テ を retrospective に 調 査 し た。

g を 1 時間で点滴し，その後 0.6g を 24 時間持続点【結果】院内肺炎患者は 33 名（1.5％）。年齢は 27"85滴した。高用量群は初回に 0.6g を 1 時間で点滴した

歳（平均 64.5 歳），男性 26 人，女性 7 人であった。

後 1.2g を 24 時 間 持 続 点 滴 し た。全 例 に つ い て

重 症 度 分 類 で は 軽 症 20 名（60.6％），中 等 症 3 名

BIPM の血中濃度を HPLC 法にて測定した。

（9.1％），重症 10 名（30.3％）
であり，死亡率は 18.2％【結果】症例は男性 6 例，女性 6 例で中等症 2 例，重（6!
33，重症 5 名，中等症 1 名）であった。原因微生症 10 例であった。基礎疾患として，脳梗塞後遺症，物が同定されたのは 13 例で，S. pneumonia 3 例，

糖尿病，肺癌，心不全，慢性呼吸不全が 1 例ずつ，

MRSA 2 例， M. catarrhalis 2 例， S. epidermidis 1

COPD，気管支拡張症がそれぞれ 3 例，2 例は基礎疾

例，S. pluranimalium 1 例，K. pneumoniae 1 例，E.

患を認めなかった。臨床効果は，中等症 2!
2 例，重cloacae 1 例， E. aerogenes 1 例， H. influenzae 1症 8!
10 例で有効であった。副作用は 1 例に AST,

例， P. aeruginosa 1 例， S. maltophilia 1 例， P. ji-

ALT,ALP の上昇がみられたが，軽度であり，治療のrovecii 1 例であった。初期治療薬は β"ラクタマーゼ

中断は必要としなかった。点滴開始後 12 時間以降の阻害剤配合ペニシリン系 14 名，カルバペネム系 10

血漿中 BIPM 濃度は低用量群で 0.8"
1.8µg!
ml，高用

名，セフェム系 4 名，マクロライド系 4 名，ペニシ

量群で 2.2"
6.9µg!
ml であった。

リン系 3 名，キノロン系 2 名であった。初期治療薬【考察】BIPM の持続点滴法は細菌性肺炎を対象にの有効率は，β"ラクタマーゼ阻害剤配合ペニシリン

83.3％ の高い有効率を得たが，今回 Pseudomonas

系 71.4％（10!
14），カルバペネム系 40.0％（4!
10），

aeruginosa ,Serratia marcescens 等の検出はなく，

セフェム系 25.0％（1!
4）であった。【結論】新ガイド

これらの菌種では血中濃度からみて投与量の増量もラインによる重症度分類は予後をよく反映してい必要であると推測された。

た。

― 232 ―

139

140

臨床因子の尤度解析による MRSA 肺炎（気道感染）の定量的診断

MRSA 肺炎の予後についての臨床的検討
四天王寺病院

佐賀大学

医学部附属病院

感染制御部 ，佐賀大

学病因病態学講座微生物学 2，佐賀大学医学部附属
病院薬剤部

内科

1

○小山

徹

3

【目的】MRSA 肺炎の予後を規定する因子について○青木洋介1，永田正喜2，曲渕裕樹1，福岡麻美1，2

1

3

草場耕二 ，永沢善三 ，浦上宗治 ，平野和裕

検討する。【方法】当院において平成 19・20 年度に

3

喀痰から初回に MRSA が検出された入院肺炎患者を抽出し，それぞれの症例に関して retrospective【背景と目的】
1）MRSA は入院患者の frequent colo-に検討した。【結果】90 症例（年齢 54〜100 歳，平均

nizer である，2）
本来 S. aureus は呼吸器系を好んで84 歳，男性 45 症例・女性 45 症例）を救命できな冒す菌ではない，3）院内肺炎の診断は不明瞭な場合

かった群（『死亡』群）と救命しえた群（『生存』群）が多い：これらの理由により MRSA 院内肺炎は一に 分 け，年 齢・腎 機 能（sCr・BUN・eGFR 推 定

律に診断できない。的確な患者治療および耐性菌抑値）・肝 機 能（AST・ALT・T.Bil.）・代 謝 指 標

止の観点から，本感染症の診断精度を高めることが（TCh・TG・血 糖 値）・白 血 球 数・CRP・赤 血 球必要である。
【研究方法】
我々は気道検体から MRSA

数・Hb・Ht・血小板数・BNP・NT"
pro BNP，心エが分離された患者の臨床経過を retrospective に検

コ ー 指 標（AoD・LAD・AvD・IVSth・PWth・

討し，日感・日化療学会により提唱されている診断

LVDd・LVDs・EF・FS・E!A・DT・LV TEI・指標を含む定量的 parameter について尤度解析を

RV TEI・RVD）について，F 検定にて解析した。死行い報告した（08 年感染症総会，西日本化療）。この亡率は男性が 53.3％・女性が 48.9％ であった。『死結果を基に，現時点で 40 例（ICT および主治医判定

亡』群・『生存』群間で年齢分布に有意差を認めな

感染群 16 名，同定着群 24 名）の MRSA 気道分離患かった。sCr・FBS・NT"
pro BNP において『死亡』者を対象として，Bayes 理論による診断確率を求め群が『生存』群よりも有意に高い傾向を示した。心

ICT 判定結果と照合した。【結果】体温＞38℃，菌エコー指標では，LVDs・EF において『生存』群が量＞106CFU!
mL），貪食像あり，白血球数＞15,000!

『死亡』群よりも有意に高い傾向を示した。【考察】mcL，アルブミン＜3.5g!
dL の 5 項目による結合尤

CRP・白血球数に関しては，MRSA 肺炎患者の予後度比の検討では，診断確率 60％ を境界とした場合，の指標とならず，腎機能の指標の中で sCr が MRSAICT 判定と Bayes 解析の陽性一致率は 71％，陰性一

肺炎患者の予後の指標となる事が示唆された。

致率は 85％（前 3 項目）であった。
喀痰培養が polymicrobial culture を呈した患者のうち，緑膿菌あるいはカジダが MRSA と混合分離された患者 11 名のう
ち 10 名は Bayes 解析で定着と判断された患者であった。【考察】MRSA 肺炎は診断の gold standardが無いため，診断尤度を likely，possible，unlikelyの 3 群に分けたうえで治療計画を考案するこが現実の臨床に即している。特に possible 群については抗菌薬投与による治療的診断を含む臨床研究を行うことで，より客観的な診断基準を作成することが期待できる。科学研究費補助金

MK 20591204― 233 ―

141

142

最近分離された Mycobacerium avium complex（MAC）の薬剤感受性試験と肺 MAC 症に対する治療成績

非ホジキンリンパ腫の化学療法関連肺病変の臨床的検討
NTT 西日本九州病院

川崎医科大学

呼吸器内科

九州病院

血液免疫内科 2

松岡多香子1，釘宮倫子2，鈴島○小橋吉博，阿部公亮，清水大樹，杉生忠昭，
大藤

呼吸器内科 1，NTT 西日本

仁2，○彌永和宏1

貴，大植祥弘，矢木真一，毛利圭二，
血液悪性疾患の治療に伴う胸部異常陰影の出現は，

尾長谷靖，宮下修行，岡三喜男

1）
感染症による陰影（細菌性，真菌性，ウイルス性），【目的】Mycobacterium avium complex（MAC）に

2）間質性陰影（薬剤性，その他），3）腫瘍性陰影，

対しては，ブロスミック法による薬剤感受性試験が4）胸水や心原性の陰影など多岐にわたる。当院にお用いられている。私共は，2005 年の同学会で分離さいて 2004 年から 2008 年にかけて悪性リンパ腫で治れた MAC の MIC と肺 MAC 症に対する治療成績療された 143 名（平均年齢は 68.7 歳，男性：女性はとの関連性について報告した。今回，2006 年以降の71 例：72 例）のうち，治療開始後に肺に新たな陰影症例で同様な検討を行い，経時的推移を比較したのが出現した症例について検討した。治療内容は，リで報告する。

ツキシマブ（R）を含む治療を行った例は 112 例（R【対象と方法】
2006 年以降，肺 MAC 症に対してガイ!
CHOP 療法が最も多く 82 例），放射線療法を単独

ドラインに沿った治療が当院および関連施設で 45

あるいは併用した例が 13 例，末梢血幹細胞移植施行

例（再治療例を 15 例含む）に行われ，分離されたは 14 例であった。143 名のうち，CT 画像にて治療関

MAC に対して MIC が測定された。これらの症例に連肺病変を確認した症例は 63 例（44.0％）で，延べ

対する治療成績とそれ以前に報告した肺 MAC 症

73 イベントであった。肺病病変の内訳は（総イベン

52 例で比較検討した。

ト 中），感 染 に 伴 う も の が 39.7％，間 質 性 肺 炎 が【結果】最近の MAC 分離株の MIC は，再治療例を34.2％（う ち 84％ が 薬 剤 性），腫 瘍 に よ る も の が

15 例含んでいるにもかかわらず，使用した RFP,EB,

15.1％，心原性胸水が 9.6％ であった。感染症の起炎

CAM,SM に対しても，両期間で MIC50,MIC90 とも菌としては，細菌性のものが主であり真菌やウイルに有意な違いはみられなかった。M.avium と M.in-

ス感染は低頻度であった。近年の悪性リンパ腫の治

tracellulare の菌種間でも両期間において各種抗菌療では，化学療法による好中球減少に加えリツキシ薬に対する MIC に有意差はみられなかったが，治療マブの使用による遷延性の高度な低ガンマグロブリ

効果は菌陰性化率が 60％ から 53％，臨床的改善度

ン血症が顕著であり，感染症とくに細菌感染症のリは 35％ から 33％ へと有意差はなかったが悪化してスクが高くなったものと考えられた。また，多種のいた。臨床的治療効果と MIC との関係では，CAM

薬剤が同時使用されるなか，G!
CSF，リツキシマブのみが感受性が高いほど治療効果が優れていた。

によると考えられる薬剤性肺炎が高頻度にみられ，【考察】最近の肺 MAC 症においては，再治療例が含感染症との鑑別を含め注意が必要であると考えられまれてきているにもかかわらず，各種抗菌薬に対すた。

る MIC は比較的保たれていた。しかし，治療効果はわずかに悪化しているようであるが，現時点でもCAM を除いては治療効果の推測は難しいと考えられた。

― 234 ―

143

144

小児 A 群溶血性連鎖球菌（GAS）性咽頭炎・扁桃炎例に対する cefditoren pivoxil 投与の多施設共同研究

小 児 の 肺 炎 に 対 す る amoxicillin,cefcapene!
pivoxil,faropenem の 3 剤の比較試験
旭川厚生病院

川崎医科大学小児科 1，川崎医科大学

科 2，宇野耳鼻咽喉科クリニック 3○坂田○河合泰宏1，山口徹也1，織田慶子1，川崎浩三1，
1

1

2

小児科

呼吸器内

寺田喜平 ，尾内一信 ，宮下修行 ，宇野芳史

宏【はじめに】小児の肺炎を外来で治療するときに，ど3のような抗菌薬を選択するかについて様々な議論がされている。日本小児感染症学会と日本小児呼吸器【背景】GAS 性咽頭炎，扁桃炎にはペニシリン系薬 10

疾患学会の共同編集による『小児呼吸器感染症診療

日間投与が標準治療として推奨されている。しかし本治

ガイドライン 2007』には，生後 2 か月から 5 歳まで

療法は服薬期間が長いため，服薬コンプライアンスが守の小児の肺炎の外来治療に推奨される抗菌薬としられず治療に失敗する例がある。また，セフェム系薬 10て，amoxicillin（AMPC）±clavulanic acid（CVA）

日間投与の有効性はペニシリン系薬より高かったとのや 経 口 広 域 セ フ ェ ム が あ げ ら れ て い る。今 回，

meta"analysis の結果が報告されている。

AMPC と経口広域セフェムの一つである cefcapene【目的】小児 GAS 性咽頭炎，扁桃炎を対象に，セフジト"
pivoxil（CFPN"PI）に加えて，経口ペネムである

レン ピボキシル（CDTR"PI）5 日間，アモキシシリン

faropenem（FRPM）の 3 剤の有効性を比較したので（AMPC）10 日間投与における臨床効果， 細菌学的効果，報告する。
【対象と方法】
2007 年 10 月から 12 月まで

服薬コンプライアンスおよび副作用について比較検討すに，当院小児科外来に発熱のため受診し，血液検査る。

で白血球増多か CRP 陽性，もしくは咽頭の溶連菌迅【対象】2007 年 6 月から 2008 年 10 月までに関連施設を

速検査で陽性の所見から細菌性呼吸器感染症と考え受診し以下の条件を満たす症例。（1）初発（2）迅速抗原られた 92 名の患者を対象とし，封筒法によって 3

陽性（3）1 歳以上 15 歳以下（4）代諾者から文書により同剤のいずれかを無作為に割り当てて，3〜5 日間抗菌意。

薬を投与し，投与終了時に臨床効果と副作用を検討【方法】封筒法で処方薬剤を選択する無作為割付。CDTRし た。抗 菌 薬 の 1 日 投 与 量 は 原 則 的 に AMPC が"PI 5 日間，AMPC 10 日間に割り付ける。咽頭培養を迅

30〜40mg!kg,CFTM"PI が 9mg!kg,FRPM が 15

速診断陽性例について行い， PCR 法も用いて検討する。

mg!
kg であった。今回は 92 名中，胸部 X 線で肺炎

臨床症状，所見については可能な限り観察し，主要評価項

像を認めた 76 名について，臨床効果を解析した。

目は有効性，安全性，除菌率，服用性について検討する。

【成績】
それぞれの投与症例数は AMPC25 名，CFPN【結果】CDTR"PI 群は 47 例，AMPC 群は 35 例に割り付"
PI25 名，FRPM26 名であった。3 群の年齢，CRP，けられた。咽頭培養で GAS が分離されたのは CDTR"PI

白血球数の間 に 有 意 な 差 は な か っ た。無 効 例 は

群は 35 例で，軽症 45.7％，中等症 37.1％，重症 5.7％ でAMPC3 名，CFPN"
PI2 名，FRPM2 名で，それぞれあった。AMPC 群は 20 例で軽症 60％，中等症 30％，重の有効率は 88.0％，92.0％，92.3％ であり，有意差は症 5％ で あ っ た。臨 床 効 果，除 菌 効 果 を 検 討 で き た

得ら れ な か っ た。AMPC と FRPM の 無 効 例 か ら

CDTR"PI 群 は 31 例 で 著 効 は 90.3％，除 菌 は 93.5％，

BLNAR,CFPN"PI の無効例は PISP が検出されていAMPC 群は 17 例で著効は 94.1％，除菌は 92.9％ であった。副作用として，下痢が AMPC4 名（16.0％），
CFPNた。さらに症例数を増やし，副作用と服用性も含めて報告"
PI3 名（12.0％），FRPM5 名（19.2％）に認められた

したい。

が，有意差はなかった。

【会員外共同研究者】水島中央病院小児科 田中勲，笠岡第一病院小児科 宮島裕子，川崎医科大学小児科 寺西英人，藤本洋樹，井上美佳，文珠彩花，若林時生，赤池洋
人，荻田聡子。

― 235 ―

145

146

カルバペネム系抗菌薬の使用動向と緑膿菌に対する薬剤感受性率の変化に関する検討
大阪大学

医学部附属病院

医学部附属病院
附属病院

当院における，抗菌薬適正使用に伴う抗菌薬
使用量の変化とアンチバイオグラムの変化について

薬剤部 1，大阪大学

臨床検査部 2，大阪大学

医学部

感染制御部 3東京女子医科大学

感染対策部感染症科 1，東京女子医科大学病院中央検査部細菌検査課 2，東京女子
医科大学病院薬剤部 3

1

1

2,3

3

○宮脇康至 ，三輪芳弘 ，浅利誠志 ，朝野和典 ，
黒川信夫1○相野田祐介1，荘司貴代1，平井由児1，後藤亜江子2，岡田賢二3，宇都宮有希3，
小西寿子3，木村利美3，佐川賢一3，戸塚恭一1【目的】メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）や多剤耐性緑膿菌などの薬剤耐性菌の出現や増加が世界的な問題となっている。その原因の一つにカルバペネム系抗＜背景＞現在，全国的に抗菌薬の適正使用が推進され菌薬や第 4 世代セフェム系抗菌薬などの広域スペクトてきており，特にカルバペネム系抗菌薬の適正使用にルを有する抗菌薬の繁用や長期にわたる投与などがあ対する推進活動は広がりつつあるように思われる。一る。大阪大学医学部附属病院で は，Infection Control

方で，カルバペネム系抗菌薬の適正使用の影で，どのTeam（ICT）と薬剤部・臨床検査部が協力して抗 MRSA

ような抗菌薬の使用数が現在増加しているかは，施設薬や広域スペクトルを有する抗菌薬の適正使用を推進のアンチバイオグラムにより異なると思われる。現在している。今回抗菌薬の適正使用推進の観点から，カル

国内で様々なガイドラインが発表されているが，院内

バペネム系抗菌薬の使用動向および緑膿菌に対する薬での感染症については施設ごとにアンチバイオグラ

剤感受性率の変化について調査したので報告する。

ムが異なるため，本来それぞれのアンチバイオグラム【方法】調査期間は 2003 年から 2007 年までの 5 年間とに基づいた抗菌薬の選択がなされるべきである。当院

し，入院患者に使用したカルバペネム系抗菌薬を調査対では，感染症科を中心とした ICT（Infection Control

象とした。またカルバペネム系抗菌薬の投与期間についTeam）による抗菌薬適正使用をすすめており，これても調査した。さらに緑膿菌に対するカルバペネム系抗により抗菌薬の使用数やアンチバイオグラムも変化

菌薬の薬剤感受性についても調査した。

してきている。今回我々は緑膿菌に関して，当院にお【結果・考察】カルバペネム系抗菌薬の使用量は 2003

ける抗菌薬の使用量の変化とそれに伴うアンチバイ

年から 2004 年にかけて増加傾向であった（10.11 kg→

オグラムの変化を検討した。＜方法＞当院でカルバペ

10.86 kg）が，それ以降は減少し，2007 年には 7.32 kg

ネム系抗菌薬の届出制度を開始した 2005 年〜2008となり，27.7％ の減少となった。またカルバペネム系抗年の間で東京女子医科大学病院の入院患者より分離菌薬の投与を受けた患者は，全入院患者の 10.7％ からされたすべての緑膿菌のアンチバイオグラムの変化，

5.1％ となり，投与人数が減少していた。カルバペネム系

お よ び PIPC・CAZ・CFPM・IPM!CS に 関 し て の抗菌薬の投与を受けた患者の中でも，投与期間が 7 日以

使用数を検討した。尚，当院では 2006 年 2 月よりカル内の患者の割合は 56.4％ から 63.5％ に，投与期間が 15

バペネム系抗菌薬の届出制を開始している。＜結果＞

日以上の患者の割合は 13.1％ から 10.0％ になった。こカルバペネム系抗菌薬届出制を開始した 2006 年以降

れはカルバペネム系抗菌薬が de"escalation を行う際のカルバペネム系抗菌薬の使用数は減少し，緑膿菌のカ

初期治療薬としての認識が広がり，投与期間が短縮されルバペネム系抗菌薬に対する感受性は著明に改善した結果と考えられる。緑膿菌に対するイミペネムの感受てきている。また，それと引き換えに使用数が増加し性率は，2003 年から 2005 年にかけて低下した（85％→た抗菌薬は主に PIPC や CFPM などであったが，菌77％）が，2007 年には 85％ まで回復している。今後，さの耐性率に関しては，複数の種類の検体の総数というらに他の抗菌薬と耐性菌の薬剤感受性についても調査制限はあるが PIPC や CFPM 共に著明な変化はな

し，ICT・薬剤部・臨床検査部が協力して推進している

かった。これらに関して，当日は詳細なデータと共に抗菌薬の適正使用により一層貢献したいと考える。

文献的考察を加えて報告する。

― 236 ―

147

148

横浜市立市民病院におけるニューキノロン系注
射用抗菌薬の使用状況の変化
横浜市立市民病院
民病院

医療安全管理室 1，横浜市立市

2

3

ICT ，横浜市立市民病院

市立市民病院

感染症内科

薬剤部 ，横浜

フルオロキノロン系経口抗菌薬の適正使用推進と緑膿菌の薬剤感受性の変化
医療法人
法人

医仁会

医仁会

中村記念南病院

薬剤部 1，医療24○河内邦仁1，藤井
1,2

中村記念病院

3

4

亮1，山澤裕司1，山田和範24○五十嵐俊 ，伏見友二 ，倉井華子 ，吉村幸浩 ，高尾良洋3，相楽裕子4，立川夏夫4【はじめに】感染制御において薬剤の耐性化対策は重要な課題である。近年，抗菌薬の不適切な投与量で【目的】抗菌薬の適正使用推進は院内感染対策上，重の繁用が耐性菌増加をもたらす可能性が指摘されて要な課題のひとつである。横浜市立市民病院（以下いる。さらにフルオロキノロン系抗菌薬の使用率が当院）では，抗菌薬適正使用推進の取り組みとして耐性率の増加と相関していることが明らかになって耐性菌治療に用いる抗菌薬などを監視対象薬剤に指いる。中村記念病院では ICT により抗菌薬の使用状定し，その使用目的や投与期間などを調査している。

況調査，細菌の抗菌薬感受性率調査をもとに抗菌薬

また監視対象薬剤は投与目的が明らかにされていな

適正使用についての情報を提供している。われわれ

い場合，薬剤の供給を停止する事としている。今回は 2007 年 1 月から 12 月の調査結果を考察し，調査

当院で監視対象薬剤に指定している，ニューキノロ

の中でフルオロキノロン系経口抗菌薬であるレボフ

ン系注射用抗菌薬の使用状況の変化を 2007 年とロキサシンの使用量が高いことが緑膿菌に対するフ2008 年で比較した。
【方法】
当院で指定された，監視

ルオロキノロン感受性率の低値に影響していると推対象薬剤のサーベイランスデータからニューキノロ

測した。ICT の関与により 2008 年 1 月よりレボフ

ン系注射用抗菌薬（CPFX,PZFX）の使用状況を抽出

ロキサシンの適正使用を啓発し，緑膿菌の薬剤感受した。サーベイランス項目（用法，用量，投与期間，性を調査した。【方法】緑膿菌は 2007 年 1 月から投与目的，診療科，病棟，処方医師名）
について 20072008 年 6 月の期間に中村記念病院で分離された菌

年と 2008 年を比較した。【結果】のべ投与患者数は株を対象とした。2007 年 1 月から 2008 年 6 月の期

2007 年 52 名（CPFX：49 名，PZFX：3 名），2008

間のフルオロキノロン系抗菌薬の使用量，緑膿菌の年 72 名（CPFX：45 名，PZFX：27 名）であった。

感受性率を調査した。
【結果】
2008 年 1 月からのレボ

平 均 投 与 期 間 は 2007 年 8.44 日，2008 年 7.18 日 でフロキサシンの使用量は大幅に減少した。他のフルあった。
投与目的として 2007 年は他剤無効症例：26

オロキノロン系抗菌薬使用量の顕著な変動は見られ

名，レジオネラ治療：9 名などが上位を占めた。2008

なかった。フルオロキノロン系抗菌薬の使用量減少

年は他剤無効症例：24 名，肺炎治療；22 名（異型肺に伴い，緑膿菌のフルオロキノロン系抗菌薬感受性炎 14 名， 重症肺炎 8 名）
， レジオネラ治療：10 名，率が上昇した。【考察】フルオロキノロン系抗菌薬のβ ラクタムアレルギーの既往：8 名などが多かっ

使用量と緑膿菌におけるフルオロキノロン系抗菌薬

た。【考察】
2007 年と 2008 年を比較すると投与患者の感受性率の間に相関関係がみられた。今回の検討数は 20 名（38％）増加したが，平均投与日数は約 1

から抗生剤の使用量低下は細菌の感受性率の改善に日短縮された。
投与患者数の増加の要因として，
2008

有効だと考えられた。今回の結果から，抗菌薬の適年に人事異動で着任した医師の影響が考えられた。

正使用についての積極的な介入は菌の耐性化を抑制

また 2008 年より開始した，ニューキノロン系注射用することに有用であると考えられた。

抗菌薬投与症例に対するコンサルテーション業務が投与期間の短縮に寄与した可能性が示唆された。投与目的を明確にすることで，安易な投与には歯止めがかかっていると考えられた。

― 237 ―

149

150

中規模急性期病院における抗菌薬適正使用の試み
福井県済生会病院

使用届出制導入によるリネゾリドの使用状況および薬剤効果の変化 ―当院使用 22 症例からの検討―

感染制御チーム
秋田大学

医学部附属病院

ICT○藤澤克憲，細田清美，手賀栄治○萱場広之，伊藤
当学会では 2007 年からすべての医療従事者に対し亘，竹田正秀，植木重治，加賀谷英彰，渡邉恵利子，富田典子，茆原順一

抗菌薬適正使用生涯教育セミナーが開催され，また本学会員は抗菌化学療法認定医・指導医認定制度が【目的】リネゾリドは，MRSA や VRE などを含めた立ち上げられ推し進められつつある。しかし，今ま

グラム陽性菌に対し感受性を有し，本邦では当初

では感染症に対する抗菌薬の使用は，医師はきちん

VRE 感染症のみに適応されていたが，2006 年よりとした適性使用のための教育もなされず，個人の裁MRSA 感染症に対しても使用が可能となった。しか量にまかされた経験的な知識での投与がされているしながら，近年，本邦も含めて，リネゾリド耐性のことが多かった。一方病院としては日本医療機能評

MRSA や VRE の検出報告が増えてきている。それ

価機構による病院機能評価の認定取得のため，適切

故，リネゾリド耐性菌の発生・拡大を防ぐためには，な抗菌薬一覧，抗菌薬使用に関する院内整備が求め

リネゾリドの適正使用が必要不可欠と考えられる。

られている。当院では，我々 ICT および ICD が中心

そこで今回我々は，リネゾリドの使用届出制の導入となり，以下のような取り組みを行い適正な抗菌薬

前・後の，当院におけるリネゾリドの使用状況や治適正使用を目指している。1 抗菌薬使用のガイドラ

療効果を比較し，使用届出制の意義について検討をインの施行；全科医師に依頼し作成 2 特定抗菌薬の

行った。
【方法】
2006 年 5 月から 2007 年 11 月の間に使用制限（カルバペネム系抗菌薬，抗 MRSA 薬，キ

当院入院中のリネゾリドを使用された症例 22 名にノロン系抗菌薬の届出・許可制，長期使用の制限）；

ついてレトロスペクティブに解析を行い，患者の原

電子カルテ上のオーダー制限，許可制 3 耐性菌を中疾患，MRSA 感染症の有無，末梢血血小板数などか心とした院内における感染情報の発信；週報また月らリネゾリドの適正使用の是非を検討し，さらに血報として院内 LAN を通じ発信 4ICT による耐性菌

清 CRP を用いてリネゾリドの効果についても検討を中心とした感染症に対する介入，コンサルテーを行った。CRP の減少率が使用前と比較し 50％ 以ション；細菌検査室からの情報または直接の依頼に上であった場合にリネゾリドが有効であったと定義

より定期および不定期にラウンド，介入 5 抗菌薬のした。【結果】全期間を通して，リネゾリドが有効で外科的予防的投与の指針作成；クリニカルパス委員あった症例（有効率）は 54.5％ であった。しかしな会と合同でのパス作成により作成 6 自院における抗がら，使用届出制前のリネゾリドの適正使用率は

菌薬と菌の感受性パターンの発信，携帯化したリー

14.3％ で有効率は 14.2％ であったのに対し，届出制

フレットの配布；一般添付文書通りでの感受性な導入後では，適正使用率が 80％，有効率が 73.3％ でく，施設ごとの感受性パターンが存在すると認識しあった。更に，副作用の血小板減少出現率も適正使

6 ヵ月後との感受性パターンを考慮した抗菌薬使用

用症例の方が低かった。【結論】抗菌薬届出制は，抗の参考表を作成，職員への配布 7ICT による抗菌薬

菌薬の乱用を防ぎ，耐性菌の出現拡大を予防するだ!

けでなく，その抗菌薬の効果を最大限に発揮させ，を含めた勉強会の開催；2 ヶ月に 1 回の開催 8E

ラーニングを用いた院内全職員の感染対策について

患者への負担をも軽減することが示唆された。

の知識の習得；全職員へパスワードを渡し，イン
ターネット環境のパソコンからのアクセスにて学習してもらい，修了後には修了バッジの配布）このよ
うな取り組みを行いつつあり，発表する。

― 238 ―

151

152

内服薬を含めた抗菌薬使用量調査
静岡県立静岡がんセンター
岡がんセンター

感染症科

当院における ESBL 産生菌に関する検討

薬剤部 1，静岡県立静2藤田崇宏 ，具2

芳明 ，大曲貴夫

附属病院

リウマチ・血液・感染症

内科○望月敬浩1，佐藤智明2，岸田直樹2，冲中敬二2，2

横浜市立大学○築地2淳，上田敦久，中向知子，岡

秀昭，

石ヶ坪良明

【背景】静岡がんセンター（以下，当センター）では【目的】Extended"
spectrum β"
lactamase（ESBL）産抗菌薬使用量の継続的なサーベイランスを行ってい生菌は院内感染の重要な起因菌であるが，当院におる。しかし，本邦では医療機関における内服抗菌薬

ける検出状況と患者背景，治療のために選択された使用量の報告は少ない。そこで，当センターの内服

抗菌薬などに関する検討を行うことで今後の対策に用抗菌薬の使用量に着目して，抗菌薬使用動向を報

役立てる。
【方法】
2008 年 1 月 1 日から 12 月 31 日の告する。【方法】調査期間は 2003 年 10 月"
2008 年 9間に培養検査で ESBL 産生菌が検出された全症例月とした。WHO の Anatomical Therapeutic Chemi-を対象とした。【結果】上記期間で 27 症例が該当し

cal!
Defined Daily Dose（ATC!
DDD）システムに準29 エピソード（Ep）を評価。年齢は 2〜94 歳で 60拠し，入院患者を対象に 3 ヶ月毎の抗菌薬使用量を歳以上の高齢者が 19 例（70.3％）を占めた。検体検DDD!
100 bed days で算出した。注射薬は実施量を，出の内訳は尿 15，喀痰 6，ドレナージ液（胆汁・腸内服薬は処方量を集計した。【結果】調査期間内に抗液）
6，血液 4，膿 3，鼻汁，便が各 1 検体（重複あり）。

菌薬使用量は 16.6 DDD!
100 bed days（2003 年 10"

同一患者で異なる菌種が検出された事例はなく，大12 月）から 28.2 DDD!
100 bed days（2008 年 7"9

腸菌が 17 例，Proteus mirabilis とクレブシエラ属が月）と大きく増加していた。主に注射薬の増加（11.8

各々 5 例であった。院内発症は 18 例で同一菌種が同→21.6 DDD!
100 bed days）がみられ，内服薬は 4.8

時期に同一病棟で発症した事例は 1 例のみでアウト"
8.4 DDD!
100 bed days と一定範囲内で推移していブレイクはなかった。
29Ep のうち定着として無治療た。全体に占める内服薬の割合は，23.5"
31.6％ であのケースが 5Ep，ドレナージのみで改善したケース

り，キノロン＞ペニシリン＞ST 合剤の順で使用さが 1Ep，抗菌療法が実施されたのは 23Ep。選択薬剤れていた。2006 年 1 月以降，内服のキノロン（1.5"
2.4

はカルバペネム系が 11Ep あり，そのうち術後ドレDDD!
100 bed days）
は，カルバペネム（1.0"
1.7 DDD!

ナージを行った 1Ep と抗菌薬のみで治療された 10

100 bed days）より多く使用されていた。【考察】当Ep 全てで改善。β ラクタマーゼ阻害剤を含む PIP!

センターの抗菌薬使用量のうち約 4 分の 1 を内服薬

TAZ,SBT!
CP を投与されたのは計 4Ep あり 3Ep でが占めており，内服薬を含めたサーベイランスが必改善したが，うち 2Ep はドレナージ同時施行例で要と考えられる。注射薬の増加は，重症患者増加のあった。その他は手術（副鼻腔炎）＋CMZ 投与 1Ep可能性が考えられる。一方，内服薬で最も使用されおよび抗菌薬投与のみの FOM,LVFX の各々 1Epているキノロンに対する緑膿菌の感受性は調査期間が改善。TFLX,CEZ,CMZ 投与のみの各々 1Ep では

内で大きく変化していなかった。内服用抗菌薬の改善せず，CFPN"
PI 投与 1Ep のうち 1Ep で改善しサーベイランスの限界として，データ集計が使用量たが他の 1Ep では改善が認められなかった。経過中

ではなく処方量にとどまるという点がある。よって，に原疾患の増悪による死亡例が 2 例あったが 1 例は

必ずしも実際の正確な使用量を反映していない可能

ESBL 産生菌との因果関係はなかった。
【結論】
ESBL

性はあり，データの解釈には注意が必要である。

産生菌は院内感染における重要な耐性菌の一種であ【会員外共同研究者】櫻井る。当院ではカルバペネム系抗菌薬での治療失敗例

尚史，鈴木

賢一，篠

美満，大橋

道弘

養賢，吉田

はなかったが，他系統の抗菌薬では改善しなかった例もあり，治療に際しては適切な抗菌薬の選択が重要と考えられた。

― 239 ―

153

154
Clostridium difficile 関連下痢症の治療におけるメトロニダゾール導入についての検討

CRP が高かった 3 症例
神戸大学医学部附属病院

感染症内科
熊本労災病院
2

香川大樹，○岩田健太郎，内田大介，滝本浩平，
岡

薬剤部 1，熊本労災病院

科 ，熊本労災病院

臨床検査

内科 3

秀昭
○丸山久美子1，高橋利弘3，森口美琴2，伊藤清隆3，
大和正明1

症例 1：90 歳男性。弓部大動脈瘤破裂の術後の症例。
術後に出現した心房細動に対し除細動を施行した際に嘔吐。その直後に呼吸不全となり，人工呼吸管理【目 的】一 般 に Clostridium difficile 関 連 下 痢 症となった。ampicillin!
sulbactam，clindamycin での治（CDAD）の治療には，バンコマイシン（VCM）の投療を開始。胸部写真に新たな陰影なかった。翌日与を行う。メトロニダゾールの投与も有効との報告も

CRP16mg!
dL と上昇を認めたが，バイタルサインはある。VCM は薬価が高く，また使用により VCM 耐性

安定しており，呼吸状態も改善傾向にあったため病菌株出現の可能性も考えられるため，2008 年 4 月よ歴より化学性肺臓炎と判断し抗菌薬を中止した。そり包括医療導入に伴いメトロニダゾールの導入を検の後，呼吸状態は自然に改善した。症例 2：84 歳男討した。メトロニダゾールの薬価は安価であるが，保性。脳梗塞により意識障害。嘔吐直後より呼吸状態

険適応外である事，禁忌疾患の存在，副作用等の問題が悪化し，人工呼吸器管理を開始。嘔吐後二日の胸もあった。今回，CDAD の治療薬を見直すことによる部写真で右下肺野の新たな浸潤影と CRP の上昇（22

薬剤費の推移とメトロニダゾール治療における無効mg!
dL）を認め，ceftazidime!
clindamycin が開始さ例・再発例の解析を行った。【方法】CDAD 治療対象れたが，病歴より化学性肺臓炎と判断し，抗菌薬は者に対し，メトロニダゾールを選択するにあたり，

翌日中止とした。その後抗菌治療なしで呼吸状態はチェックリストを作成し，禁忌疾患，重度の肝機能障安定した。症例 3：61 歳男性。感染性心内膜炎の術害の有無を確認し，定期的に血液検査を行うように啓後，MRSA と Bacteroides fragilis による敗血症に対蒙した。CDAD 治療薬の使用量およびコストについし て vancomycin!
ampicillin!
sulbactam で 治 療 して，メトロニダゾール導入前後半年間で比較を行った。全身状態は改善したが解熱認めず，精査するもた。また，メトロニダゾール治療における無効再発例

感染源を認めなかった。CRP は最大 26mg!
dL までについて，臨床データー，投与期間，ToxinA,C.difficile

上昇したが，全身状態安定しており，好酸球増多も培養，C.difficile 以外の検出菌について調査した。

あったため全ての薬剤を中止したところ解熱を認め【成績】2008 年 12 月までのところメトロニダゾール

た。考察；CRP は細菌感染症の診断ツールとして我による副作用等の報告はなかった。CDAD 治療にあが国で頻用されるが，その感度・特異度は高くない。

たり治療件数は 25 件から 48 件と増加していたもの

臨床的なコンテクスト（文脈）を無視し，検査前確の，金額では約 376 万円から約 165 万円と減少してい率を吟味しないで CRP を用いることは抗菌薬の不た。メトロニダゾール治療有効例と無効・再発例を比適切使用に通じる。今回供覧した症例はいずれも病較したが，年齢や臨床データーついては差がなかった

歴上細菌感染症の疑いが低い患者であったが CRP

が，無効・再発例には経管栄養の割合が高く（70％），は高値であった。患者の全身状態がよいことが前提

ま た ESBL 産 生 菌 の 検 出 が 3 件 あ っ た。【結 論】

ではあるが，このような場合には抗菌薬を使用せず

CDAD は急性期および慢性期医療機関の両者においに患者の評価を続けていくことが肝要である。

て，包括医療が推進されている現代医療において，考慮すべき重要な疾患である。メトロニダゾール使用にあたり，保険適応外という問題があるが，諸外国においては CDAD 治療の第一選択薬として用いられており，使用患者の選択および定期的な血液検査等を実施することで，安全に使用できる薬剤であると考える。

― 240 ―

155

156

術後感染予防抗菌薬使用マニュアル導入後の遵守率継続性
兵庫医科大学病院
感染制御部

薬剤部 1，兵庫医科大学病院

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科泌尿 器 病 態

2

学 1，UTI 共同研究会 2○高橋佳子1，竹末芳生2，中嶋一彦2，一木
2「泌尿器科領域における周術期感染予防ガイド
ライン」の臨床的検討

2石原美佳 ，和田恭直 ，土田敏恵

薫2，○和田耕一郎1,2，門田晃一2，公文裕巳1,2，

2

安福富彦2，田中一志2，山根隆史2，速見浩士2，
黒岩顕太郎2，内藤誠二2，山口泰広2，清田
22【目的】予防抗菌薬使用マニュアルを診療科別に作成

高橋

し 2007 年 2 月より運用している。以前，導入直後に

村谷哲郎2，松本哲朗2

2

浩2，
2

聡 ，塚本泰司 ，濱砂良一 ，山本新吾 ，おけるマニュアルの高い遵守率について報告したが，時間経過とともに遵守率低下が危惧される。今【目的】「泌尿器科領域における周術期感染予防ガイ回，その後の遵守率が継続されているかについて調

ドライン（日本泌尿器科学会編）」は，泌尿器科領域査した。【方法】旧第 1 外科の肝胆膵手術と旧第 2における周術期感染予防に関するわが国初のガイド

外科の小腸大腸手術を対象とした。調査期間は，マラインとして 2007 年に発刊された。今回，複数施設

ニュアル導入前（導入前：2006 年 3 月〜2007 年 1で行ったサーベイランスの集計結果を報告する。

月），マ ニ ュ ア ル 導 入 直 後（1 期：2007 年 2 月〜7【方法】
2008 年 7 月から 9 月に，泌尿器科領域の代表

月），マニュアル導入半年〜1 年後（2 期：2007 年 8

的な手術を受けた患者を対象としてガイドラインに

月〜2008 年 1 月）とした。調査項目は，長時間手術則した抗菌薬投与を行った。調査項目は術式，予防における追加投与と適切な投与間隔（1 日 3 回投与）投与した抗菌薬の種類と投与期間，尿道カテーテルの実施率，投与期間について調査した。また，各時やドレーンの有無と留置期間，手術部位感染（SSI）

期における手術部位感染率（SSI）についても検討しと遠隔感染（RI）の有無とした。経尿道的手術後のた。【結果】対象は導入前 506 例，1 期 319 例，2 期

尿路感染症は抗菌薬の追加投与を要したものとして332 例であった。長時間手術における追加投与の実

SSI に分類し， それ以外の尿路感染症は RI とした。

施率は，4 時間以上手術の再投与が導入前 46.3％，1【結果】
手術別症例数は TUR!
Bt：109,TUR!
P：23，

期 87.8％，2 期 97.4％，8 時間以上手術の再々投与が副腎摘除 21，腎摘除 35，腎尿管全摘 22，前立腺全摘

各々 0％，75％，85.7％ と導入前と比べ 1 期で有意に62，膀胱全摘 21 の計 293 例。SSI と RI（重複あり）

高率となったが，さらに 2 期で高い遵守率が認めらの発生率（SSI：RI；％）
は TUR!
Bt（7.3：0.9），TURれた。1 日 3 回投与実施率は，導入前 29.9％ に比べ，!
P（8.7：4.3），副腎摘除（4.8：4.8），腎摘除（8.6：

1 期は 34.5％ と不変で，2 期においては 81.4％（P0），腎尿管全摘（0：4.5），前立腺全摘（4.8：3.2），≦0.001）と著明に改善した。投与期間については，

膀胱全摘（52：43）であった。膀胱全摘に伴う尿路導入前 2.01±1.61 日と比べ，1 期 1.58±0.87 日（P＝

変更別では尿管皮膚瘻 1 例（0：0），回腸導管 14 例

0.002），2 期 1.42±0.68 日と短縮した。SSI について

（57：43），腸管利用 新 膀 胱 5 例（60：60），不 明 1は，小 腸 大 腸 手 術 で は 導 入 前 16.8％ と 比 べ 1 期

例（0：0）で，原因菌は腸内細菌群と MRSA であっ

9.0％（P＝0.008），さらに 2 期は 4.7％ と 1 期と比べた。鏡視下手術では副腎摘除 19 例（5.3：5.3），腎摘さらに減少（P＝0.076）したが，肝胆膵手術では各々除 21 例（9.5：0），腎尿管全摘 16 例（0：6.3），前立

19.0％，1 期 25.5％，2 期 17.5％ と差を認めなかった。

腺全摘除 19 例（5.3：11）であった。統計学的解析で【考察・結語】
マニュアル導入直後の良好な SSI 発生

は，周術期感染の発生率に寄与する因子を見出すに率をフィードバックすることにより，実地臨床医には至らなかった。【考察・結語】周術期感染の発生率

マニュアルの妥当性が認識され，それが良好な遵守は他の報告と大きな差は見られず，本ガイドライン

率の継続につながった。

の妥当性，有用性が示唆された。さらに症例を蓄積して解析を進める予定である。

― 241 ―

157

158

感染制御からみた結核患者の隔離解除について
福島県立医科大学

MRSA 検出率に対する抗菌薬，速乾性手指消毒薬および手袋の使用量の影響

感染制御・臨床検査医学 1，福島県立医科大学附属病院

感染制御部 2

鹿児島大学医学部・歯学部附属病院

薬剤部 1，鹿児島大学医学部・歯学部附属病院

ICT2，広島大○今福裕司1,2，遠藤史郎1,2，金光敬二1,2

学大学院医歯薬学総合研究科

臨床薬物治療学 3【目的】長期間隔離される結核患者は，一定の基準に○松元一明1,2，茂見茜里1,2，屋地慶子1,2，より隔離解除がなされる場合があるが，それは結核

猪川和朗3，森川則文3，宮之原弘晃2，川村英樹2，の院内伝播の可能性を併せ持つ。結核患者の隔離解折田美千代2，徳田浩一2，西順一郎2，山田勝士1,2

除に関する基準の妥当性を検証することを目的とした。【方法】平成 17 年の国立病院機構・結核患者退【目的】医療関連感染対策を考える上で，methicillin

院基準では一般病棟への移動には異なった日に連続"
resistant Staphylococcus aureus （MRSA）は最も

2 回塗抹あるいは培養陰性であることが望まれてい重要な院内感染菌であり，MRSA の蔓延には手指衛る。そこで，平成 17 年から平成 20 年までに当院の生や抗菌薬の適正使用など様々な要因が関与してい結核病棟に入院した患者 50 例について塗抹，培養検ることが示唆されている。そこで，本研究では，鹿査結果などを解析し，平均退院期間，2 回連続で塗抹

児島大学医学部・歯学部附属病院における 2005 年

陰性になるのに要した期間，2 回連続で培養陰性に

1 月〜2008 年 6 月までの入院患者に対する 6 ヵ月毎なるのに要した期間，2 回連続で塗抹か培養のどちの 抗 菌 薬，速 乾 性 手 指 消 毒 薬，手 袋 の 使 用 量 とらかが陰性になるのに要した時間を求めた。【結果】MRSA 検出率との間の相関関係について調査した。

解析した 50 症例は，すべて入院時に肺結核の診断【方法】抗菌薬の使用量は系統別に antimicrobial use

で，標準的な化学療法と DOTS が実施されていた

density（AUD）で算出した。S. aureus の感受性は（多剤耐性結核菌なし）。多くの患者は入院日から連微量希釈液体法を用い て oxacillin の MIC が 4µg!

続 3 回，塗抹および培養検査が行われ，その後は 1

mL 以上の場合に MRSA と判定した。2 変量の相関

週間に 1 回程度検査（塗抹と培養）が行われていた。

関係の検定には，パラメトリックの場合はピアソン

平均退院期間は 90 日，2 回連続で塗抹陰性になるのの相関係数の検定，ノンパラメトリックの場合はスに要した期間は 62 日，2 回連続で培養陰性となる期

ピアマンの順位相関係数の検定を用いた。

間は 85 日，いずれかの検査（塗抹あるいは培養）が【結果・考察】S . aureus 中の MRSA の割合は，2005

2 回連続で陰性になるまでに要 し た 期 間 は 91 日

年下半期が最も高く 63.4％ であったが，2008 年上半だった。もし，国立病院機構の基準に従って一般病

期 に は 50.6％ ま で 減 少 し た。2005 年 上 半 期 か ら室に転出し，その後に培養陽性になるような場合は2008 年下半期までの抗菌薬の使用量は不変もしく

院内伝播を完全には否定できない。このような症例は増加傾向にあり，
今回の MRSA 検出率の低下にはが出る割合（％）を P とすると今回の検討では P＝関与していなかった。一方，手指消毒薬の使用量増

34％ であった。
【考察】
病室を出る基準として，塗沫加と MRSA 検出率低下の間には強い相関関係（r＝あるいは培養 2 回連続陰性という条件では院内伝播

0.76,P＝0.063）があり，さらに，手袋の使用量増加との危険性が否定できず，他条件の追加などを含め再

MRSA 検出率低下の間には強い相関関係および有検討する必要があると考えられる。

意差（r＝0.80,P＝0.03）が認められた。以上より，【会員外共同研究者】吉田大

感染制御部）明子，森浩子（福島医MRSA の検出率を抑制するためには，医療従事者の手指衛生および標準予防策が最も重要であることが示唆された。

― 242 ―

159

160

経直腸的前立腺針生検時における感染予防抗菌薬の検討

当院における市中発症菌血症症例の検討
日本赤十字社和歌山医療センター呼吸器内科 1，日

神戸大学医学部腎泌尿器科学○中野雄造，安福富彦，田中一志，武中

本赤十字社和歌山医療センター呼吸器内科
篤，

馬庭

ICT2

厚1，○西山秀樹2

荒川創一，藤澤正人
目的当院における市中発症菌血症症例の検討を行う【目的】前立腺癌の腫瘍マーカーである前立腺特異抗対象と方法 2007 年 1 月から 2007 年 12 月までに市原（PSA）検査が普及しており，PSA 高値で前立腺中発症菌血症 101 症例について，検出菌，抗菌薬感

癌が否定できない場合は，確定診断のため前立腺生受性などを後方視的に検討した。結果男性 48 例女性検が必要となる。生検法には，直腸あるいは会陰を53 例，平均年齢 68.9 歳。感染症に関連した基礎疾患

介する方法の 2 通りあるが，組織採取の正確さや，を有する症例は 80 例で悪性腫瘍，糖尿病が各 16 例

痛みが少ないことより当科では経直腸的前立腺針生と最も多く見られた。判明した菌種は E.coli 36 例と検を行っている。しかしながら生検針が直腸壁を経

多く MSSA 13 例，MRSA5 例，S.pneumoniae 7 例，

由するため，検査後に急性前立腺炎発症が数％に認

K.pneumoniae 8 例の順であった。またなんらかのデ

められ，時に sepsis に陥る場合もある。そのため検バイスが関与したと考えられる症例は 12 例（在宅中査前より抗菌薬の投与が必須と考えられる。また近心静脈栄養 4 例，尿道バルン 4 例など）抗菌薬感受年，薬剤耐性菌も漸増しており，どの抗菌薬が効果性（MIC90）については，E.coli で PIPC 耐性（＞64

的 で あ る か 当 科 で の LVFX 投 与 時 と TAZ!
PIPC

µg!
ml）が 10 例，LVFX 耐性（＞4µg!
ml）が 9 例，（1：4 製剤）投与時とでの検査後の感染・発熱の有MRSA については VCM と LZD，TEIC については

無について比較検討した。【方法】
2004 年から 2008

全例 MIC2µg!
ml 未満であった。菌血症による死亡

年までの 5 年間に神戸大学医学部附属病院泌尿器科

例 20 例（死亡率 19.8％）であった。まとめ救命救急にて前立腺癌の疑いにて経直腸的前立腺針生検をセンターを有する当院の菌血症症例では市中発症と行った 824 例を対象とし，検査後の発熱の有無につ院内発症の症例数がほぼ同数であり，市中発症の割いて調査した。予防抗菌薬 は，LVFX600mg!
分3

合が多い点が他施設の既報と比較して大きな特徴と（検査前，検査後，検査 6 時間後）投与群（621 例），考えられる。市中感染菌についても近年耐性化が進

TAZ!
PIPC 7.5g!
分 3（検査前，検査 4 時間後，検査む傾向があると考えられ注意深く動向を追う必要が

8 時間後）投与群（203 例）であった。検査後，発熱ある。会員外研究協力者

に関しては次回受診日まで熱形表を記載してもら

治療部

い，もし発熱を認める場合はすぐに当科を受診するように充分注意を促しておいた。
【結果】
LVFX 投与群では 7 例（1.1％）が 38 度以上の発熱を認め入院加療が必要であった。うち 4 例は sepsis に至っており，原 因 菌 は す べ て E.coli で あ り，い ず れ も が
LVFX 耐性大腸菌であった。一方，TAZ!
PIPC 群においては，入院を要する程度の発熱例は認めなかった。【考察】フルオノキノロンは前立腺組織への移行は良好であり，前立腺生検時の感染予防には有効と考えられるが，近年のフルオノキノロン耐性菌の出現に伴い注意が必要と考えられる。
一方，
TAZ!
PIPC
は耐性菌が少なく感染予防には効果的であると考えられた。

― 243 ―

辻本登志英

救急部

千代孝夫

臨床検査部

池田紀男

集中

161

162
Ceftriaxone で治療した感染性心内膜炎の検討
東京女子医科大学病院
大学病院

感染症科 1，東京女子医科

血液内科 2

平井由児1，相野田祐介1,2，○戸塚恭一1【背景】
Ceftriaxone は第三世代セフェムとして肺炎や髄膜炎をはじめとした市中感染の第一選択薬となっている。
加えてその薬物動態から β ラクタム系薬剤では唯一の 1 日 1 回投与で治療が可能な薬剤である。
また，感染性心内膜炎治療の AHA，BSA guideline
において，Ceftriaxone は起因菌・感受性が判明した
際 に definitive therapy と し て PenicillinG に 次 ぐ alternative regimen である。国内のガイドラインでは自己弁で抗菌薬投与歴のない感染性心内膜炎の empiric
therapy に Ceftriaxone が推奨されている。
【方法】2008 年の第 57 回日本感染症学会東日本地方会
学術集会・第 55 回日本化学療法学会東日本支部総会

演題取り下げ合同学会学術講演会（さいたま市）において我々は2005 年 1 月 か ら 2008 年 1 月 に か け て modified
Dukeʼs criteria にてʼdefiniteʼに該当し，かつ Ceftriaxone で治療された感染性心内膜炎 18 例を報告した。
18 例中 8 例が外科的治療を要したものの，再発及び死亡例を認めなかった。副作用では 18 例中 3 例に胆泥を伴う胆嚢炎を，1 例に無顆粒球症を認めた。
今回は同 criteria にてʻpossibleʼまで当該症例を拡大した。 血液培養より検出された起因菌の PCG，ABPC，
CTX の MIC を測定した。また，過去の医療記録より
背景・基礎疾患，投与期間，治療効果，f 副作用発現，入院期間，再発の有無などについて調査した。
【結果】上記条件に基づき 37 例を抽出した。男性は 23
例，女性は 14 例，平均年齢は 54 歳であった。起因菌のうち 36 例が Sterptococcus 属であり，1 例は CTX耐性を発端に ribosomal DNA 解析を行ない Abiotrophia adjacens と同定した。
第 一 選 択 薬 で あ る PenicillinG の MIC は 0.06〜2µg!
mL であり，35 例は 0.06 以下 µg!mL,CTX では 0.25〜
0.5µg!mL であり，0.5µg!L を示したのは 1 例のみと共に良好であった。投与期間は 10〜84 日間であった。当日は解析結果及び文献的考察を加えて報告する。

― 244 ―

163

164

リネゾリドが著効した Overwhelming postsplenectomy infection syndrome の 1 例

Febrile neutropenia における血液培養の再考
福井大学

川崎医科大学

医学部

第一内科

呼吸器内科
○池ヶ谷諭史，岩崎博道，田居克規，上田孝典○杉生忠昭，宮下修行，阿部公亮，清水大樹，
大藤【目的】好中球減少期の発熱は febrile neutropenia

貴，大植祥弘，毛利圭二，矢木真一，（FN）と呼ばれ，起炎菌，感染巣とも不明であること

尾長谷靖，小橋吉博，岡三喜男

が多く，そのほとんどは好中球の回復に伴い em症例は 50 歳の女性。1983 年に Evansʼsyndrome を

piric therapy にて軽快するため，これまで病原診断

発症し，1984 年摘脾を施行。2008 年 2 月に突然 39℃

はあまり重視されず，微生物学的背景が未だ十分に以上の発熱と頭痛，嘔吐を来たし近医へ入院となっ理解されていない。近年，感染症診療における血液た。3 日後の当院転院時には，失見当識，項部硬直を培養の重要性が再認識されてきていることに伴い，認めた。尿中肺炎球菌抗原陽性で血液培養から肺炎

FN においてもその意義を再考すべく，血液培養検

球菌を検出した。頭部 MRI で脳溝に沿った高信号病

出菌の推移を調査し，実態を明らかにするとともに変を認め，肺炎球菌による髄膜脳炎，敗血症，DIC

今後の診療に対する血液培養の役割について検討しと診断。入院直後から，パニペネム・ベタミプロン

た。

1g×4!
日の投与を開始した。発症 5 日目には CRP【方法】
1998 年 1 月から 2007 年 12 月までの 10 年間が一時改善したがその後，再増悪したため 9 日目かに当院血液内科病棟において，血液培養で検出されらリネゾリド（LZD）
600mg×2!
日の併用を開始した菌種ならびに薬剤感受性を，前半の 5 年間と後半た。以後，経過良好で 46 日目に退院となった。

の 5 年間に分けて変化を比較した。

摘脾後の肺炎球菌感染症はしばしば劇症化［Over-【結果】前半 5 年間で血液培養陽性検体は 7.7％（69!

whelming postsplenectomy infection syndrome899）であった。検出菌は，E. coli 7％，K. pneumo-（OPIS）］し，とくに髄膜脳炎，敗血症，DIC を合併

niae 4％， P. aeruginosa 6％， Enterococcus 7％，

したものは予後が極めて不良である。LZD はグラム

Streptococcus 19％，S. aureus 13％（その内 MRSA

陽性球菌に広い抗菌スペクトルを持つオキサゾリジ

78％），CNS 23％，Candida 3％，その他 16％ であっ

ノン系完全合成抗菌薬で，高い組織移行性と腎障害た。後半 5 年間では陽性率は 11.6％（107!
921）
，検出

により用量制限されない有用な薬剤である。本症例

菌は E. coli 3％，K. pneumoniae 3％，P. aeruginosa

OPIS に対しても有効であった。OPIS の LZD によ

6％ ， Enterococcus 9％ ， Streptococcus 5％ ， S.

る治療の報告はまだ少ないため報告する。

aureus 9％（その内 MRSA 78％），CNS 45％，Can-（非会員共協同演者）

dida 4％，その他 17％ であった。

川崎医科大学血液内科：和田秀穂，杉原尚【考察】最近 10 年間の血液培養検出菌は過半数以上

川崎医科大学検査診断学：田坂大象をグラム陽性菌が占めており，
特に近年 CNS が著明に増加していることが判明した。CNS は contamination の可能性も検討したが，検出患者の臨床背景から 74％ が感染症と考えられ，そのほとんどがカテーテル関連血流感染であった。このように起炎菌の変遷を把握することにより，今後の治療に有益な情報が得られると考えられた。

― 245 ―

165

166

DNA マイクロアレイ法による造血器疾患に合併する Bacillus 敗血症の早期診断
福井大学医学部

リアルタイム in vivo イメージングシステムの動物感染実験モデルへの展開 ―ビアペネムの有効性評価―

内科学（1）
岡山大学大学院1○田居克規，岩崎博道，根来英樹，高木和貴，学 ，岡山大学

池ヶ谷諭史，浦崎芳正，上田孝典

ンセンター【目的】造血器疾患の好中球減少期に合併する敗血症

医歯薬学総合研究科

泌尿器病態

ナノバイオ標的医療イノベーショ

2○狩山玲子1,2，堀賢司2，光畑律子1，上原慎也1，1

渡辺豊彦 ，公文裕巳1,2

は重篤な転機をたどることが多く，適切な抗生剤の選択は重要課題となる。従来の血液培養法は起炎菌の同定に時間を要し，febrile neutropenia 時の陽性

【目的】従来，in vivo における抗菌薬の抗菌力評価は主と率は低く（10％ 程度）， 起炎菌の同定が困難である。

して感染動物治療後の生死，あるいは患部生菌数の多寡

当科では，迅速性を有するマイクロアレイ法を用いにより判定されてきた。今回，新たな試みとして，同一個た敗血症起炎菌の遺伝子診断法を導入し，その有用体で非侵襲的・経時的観察が可能なリアルタイム in性を報告してきた。今回は特に抗腫瘍化学療法を施

vivo イメージングシステム（IVIS200）による視覚的評価

行中に合併した Bacillus 敗血症に関して，本法によを行った。

り早期診断し得た症例を経験したので報告する。

【方法】シクロフォスファミドにより免疫不全状態を惹起【対象と方法】
1994 年"
2007 年の間に当科で経験されさせた ICR 系マウス（雄，5〜6 週令）の左大腿部に発光た Bacillus 敗血症 18 例を対象とした。84 菌種を搭

標識緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa Xen5：ルシフェ

載する DNA マイクロアレイ法導入後に Bacillus 敗

ラーゼ遺伝 子 導 入）を 106 ま た は 105 cfu!0.1 mL!thigh血症と迅速診断し救命し得た症例と，従来の血液培の菌量で接種した。感染 2 時間後より用時調製したビア

養法により診断した症例とを比較検討する。【成績】

ペネム（BIPM）をマウス背部皮下に単回，2 回あるいは1994 年 1 月"
2004 年 2 月に造血器疾患の好中球減少

最多 4 回，2 時間毎に投与した。BIPM 投与群と非投与群期の敗血症にて，重篤な転帰を辿り，救命できなかっにおいて，経時的に大腿部を切り出しホモジネート後，10た症例を 3 例経験した。いずれも 1"
2 日の経過で死

倍段階希釈法により普通寒天培地を用いて組織内生菌数に至り，血液培養にて Bacillus cereus 敗血症と判明を算出した。IVIS200 での観察は，撮影時ソムノペンチル

したのは死後のことであった。2004 年 3 月以降，麻酔下の同一マウスを用いて行った。

DNA マイクロアレイ法を用いて，血液培養法より【結果】生菌数測定の結果，BIPM は単回投与に比較して早く（採血後 2 日以内）Bacillus cereus を同定し，頻回投与で有意に高い治療効果を示し，PK!PD における抗生剤の変更（first choice：VCM,CLDM）等により

T＞MIC が影響する薬剤であることを確認した。また，救命し得た症例を 4 例経験した。マイクロアレイ法

IVIS200 による測定では，BIPM を投与することで，経時導入以前は 5 例中 3 例の死亡例（60％）
を認めたが，

的にマウス大腿部の発光強度の変化・消失のイメージが導入後は 4 例全例（100％）が救命された。【結論】得られ，生菌数との関連性があることも確認した。

DNA マイクロアレイ法は 24 時間以内に菌種レベ【考察】発光標識緑膿菌によるマウス大腿部感染モデルをルまで同定可能な迅速性を有し，早期治療が要求さ確立し，IVIS200 を用いて経時的に発光強度を測定する

れる造血器疾患患者に合併する敗血症の早期診断，

ことで，BIPM の治療効果判定と生菌数測定とに関連性起炎菌同定には極めて有用であると考えられた。特があることを明らかにした。さらに，視覚的かつ定量的にに，進行が早く重篤な転帰をとることが多い Bacil-

体深部組織情報を得るために，小動物用 CT の併用によlus 敗血症では，本法による早期診断が救命率を改る in vivo 統合イメージングの構築を試みており，新た善することが確認された。

な知見が期待できる。
非学会員共同研究者：落合和彦（岡山大学ナノバイオ標
的医療イノベーションセンター）― 246 ―

167

168

緑膿菌慢性気道感染症モデルに対するカルバペ
ネム系抗菌薬ドリペネムの効果
長崎大学

医学部・歯学部付属病院

崎大学医学部・歯学部附属病院

検査部 1，長第二内科 2

マクロライド耐性インフルエンザ菌性肺炎モデ
ルに対するクラリスロマイシンの有効性
長崎大学

医学部

科 1，長崎大学
2

部 ，長崎大学
1

1

1

歯学部

医学部
医学部

附属病院

第二内

歯学部

附属病院

保健学科

3

検査

2

荒木伸子 ，○栁原克紀 ，森永芳智 ，中村茂樹 ，
泉川公一2，関河野茂2，上平雅文2，掛屋

弘2，山本善裕2，

中村茂樹1，○栁原克紀2，森永芳智2，関憲1

泉川公一1，掛屋
河野

茂

雅文1，

弘1，山本善裕1，田代隆良3，

1［背景］緑膿菌は慢性気道感染症や院内肺炎などの呼吸器感染症において最も重要な病原菌のひとつであ【目的】インフルエンザ菌の組織，細胞内進入機構はこれる。しかしながら薬剤耐性菌であることが多く，治まで報告されており，β"ラクタム薬の有効性低下や感療に難渋する症例も多く見られる。カルバペネム系

染の遷延，再燃の一因になっている。一方，マクロライ

抗菌薬ドリペネム（DRPM）は，幅広くかつ強力な

ド系抗菌薬は組織，細胞内移行が非常に良好な薬剤とし抗菌活性を有することが知られている。そこで，マて知られ，細胞内の病原体にも有効である。今回我々は，ウスの緑膿菌慢性気道感染モデルを用い，ドリペネ

マクロライド耐性インフルエンザ菌に対するクラリス

ムの治療効果の検討を行った。

ロマイシンの効果を肺炎モデルで検討した。
【方法】ddY［方法］
ddY 系， 6 週齢， 雄， SPF マウスを用いた。

マウス，6 週齢，雄を使用する。感染菌は微量液体稀釈

菌株は，臨床分離ムコイド型緑膿菌株 NUS10 株を法を用いてマクロライド耐性インフルエンザ菌（クラリ用いた。3Fr の静脈用カテーテルチューブを 5mm

スロマイシンに対す：MIC＝64µg!ml）と判定された臨

9

ml に調整した菌浮遊生理食の長さに切断し，10 cfu!

床分離株を使用した。経静脈用プラスチックチューブを塩水中に 37℃ の培養室にて 3 日間静置した。十分に3〜5mm 程度に切り，マウスの気管内に挿入し 7 日後麻酔したマウスに，経口的にこの緑膿菌を付着させに，マクロライド薬耐性インフルエンザ菌 2.0×107cfu!

たチューブを挿入し，気管支内に留置することで感ml を経気管的に感染させる。感染 24 時間後より非治療

染を惹起した。

群（コントロール），40mg!kg,100mg!kg（それぞれ 2

感染 7 日後から，治療薬ドリペネムを 1 日 2 回 12回!日）経口投与の 3 群に分けてクラリスロマイシンに

時間毎に 7 日間腹腔内投与した。また，対照薬としよる治療を行った。3 日間治療し，肺内生菌数，マウスてカルバペネム系抗菌薬メロペネム（MEPM）を用

肺病理組織ならびに気管支肺胞洗浄液（BALF）（サイト

いた。治療後，マウスの肺内菌数及び肺病理組織を

カイン，総細胞数，好中球数）を解析し有効性を検討し非治療群と比較することにより，治療効果の検討をた。
【結果】100mg!kg 治療群では肺内生菌数，BAL 中サ行った。なお，非治療群には生理食塩水を同様に投イトカイン，BAL 中総細胞数はコントロール群，40mg!

与した。

kg 治療群と比較し有意に減少した。病理像でも炎症細［結果］治療後 7 日目の肺内生菌数は非治 療 群，

胞浸潤は改善した。40mg!kg 治療群ではコントロール

DRPM 投 与 群，MEPM 投 与 群 そ れ ぞ れ 3.90±

群と比較し肺内生菌数の有意な改善は認められなかっ1.40,2.01±0.69,2.03±0.48 log10 cfu!lung（mean±

たが，BALF 中サイトカイン，総細胞数は有意に減少しSD）で，DRPM 投与群および MEPM 投与群では，病理組織でも若干の改善を認めた。
【結論】マクロライド

非治療群に比べて優位に肺 内 菌 数 が 減 少 し た。

耐性菌に対するクラリスロマイシンの有効性が確認さ

DRPM 投与群と MEPM 投与群との間には有意差はれた。この効果は容量依存性であり，微量液体稀釈法で認められなかった。また，マウス肺の組織学的評価

マクロライド耐性と判断された場合でも組織，細胞内移を行った結果，DRPM 投与群および MEPM 投与群

行の良好なマクロライド系抗菌薬は有効であると考えでは非治療群に比べ炎症が抑制されていた。DRPMられた。In vitro における細胞内インフルエンザ菌へのの体内動態の結果を加えて報告する。

効果も併せて報告する。

― 247 ―

169

170

侵襲性肺アスペルギルス症マウスモデルにおけるアムホテリシン B リポソーム製剤吸入とミカファンギン併用療法の有用性の検討

難治性緑膿菌感染症に対するガリウム治療の効
果および耐性機序に関する検討
国立感染症研究所生物活性物質部 1，長崎大学第二長崎大学医学部

医歯薬学総合研究科

感染免疫学

内科 2

講座（第二内科）○金子幸弘1，大野秀明1，河野茂2，宮崎義継1○高園貴弘，泉川公一，永吉洋介，田中章貴，
三原【目的】近年，緑膿菌感染症は再興感染症の一つとし智，小佐井康介，西條知見，今村圭文，

山本和子，宮崎泰可，関雅文，掛屋

山本善裕，栁原克紀，田代隆良，河野弘，て，社会的に注目されており，新たな治療法の開発

茂が求められている。今回われわれは，新たな治療法の試みとして，鉄の類似物質であるガリウム（Ga）の【背景・目的】日和見感染症である侵襲性肺アスペルギ

緑膿菌呼吸器感染症に対する効果について基礎的なルス症（IPA）は，複数の新規抗真菌薬が臨床応用され検討を行ったので報告する。【方法および成績】inている現在でもなお，予後不良で重大な疾患である。アvitro において，Ga は低濃度でバイオフィルムの形

ムホテリシン B リポソーム製剤（L"AMB）はアムホテ

成抑制効果が，また，高濃度ではバイオフィルム内

リシン B（AMPH"B）でみられる腎障害などの副作用がの細菌の殺菌効果を認めた。Ga は，通常の抗菌薬に軽減された薬剤であるが，依然として投与関連症状など耐性であるバイオフィルムの中心部に存在する細菌の副作用は比較的高頻度にみられる。近年，L"AMB

ほどより効果的に殺菌し，非常に興味深い殺菌パ吸入投与は，好中球減少症例に対する無作為比較試験にターンを示した。レポーター遺伝子を用いた検討で，て，IPA の発症予防効果が報告されており，我々は，ドバイオフィルムの中心部の菌ほど鉄欠乏状態にある

ラッグデリバリーシステムの観点からも L"AMB 吸入

ことが分かった。このことから，鉄欠乏状態となっ療法に着目した。今回，IPA マウスモデルを使用し，Lたバイオフィルムの中心部の菌が Ga に感受性と"AMB 吸入療法の効果とミカファンギン（MCFG）腹腔なったと推測された。In vivo における検討で，急性内投与の併用効果について検討した。
【方法】ICR マウス

感染症では生存率の改善を，慢性感染症モデルでは，（雌，6 週齢）に，感染当日および 2 日前に，免疫抑制剤

肺内性菌数の減少を認めた。耐性機序解明のため，を 投 与。A. fumigatus 臨 床 分 離 株 MF13 の conidia：

トランスポゾンミュータゲネシスによる Ga 耐性菌

65×10 を気管内投与し，IPA マウスモデルを作成した。

のスクリーニングを行ったところ，hitA，hitB，hitC

治 療 と し て L"AMB：1.2mg!ml を 吸 入 投 与，MCFGにトランスポゾンが挿入されていた。これらの変異は 1mg!kg を腹腔内投与した。治療期間は，感染翌日か

株は 4"8 倍，増殖抑制濃度が高くなっていた。
【結論】

ら 5 日間とし，併用療法群，単剤治療群，無治療群にわGa は，in vitro および in vivo において良好な成績をけ，検討した。また，吸入投与した L"AMB の薬物動態示し，これまでの抗菌薬とは異なる機序を有する新を調べるために，液体クロマトグラフィーにて，血清中，しい治療法の選択肢の一つとなる可能性が示唆され肺内の AMPH"B 濃度を測定した。
【結果・考察】MCFG

た。今後，治療薬として使用した場合に懸念される

腹腔内投与および L"AMB 吸入の単剤投与群では，無耐性の機序としては，鉄取り込み機構の一つである治療群に対し有意に生存期間の延長がみられた。さら

hitA，B，C というシステムに変異が起こることが考に，併用投与群では，いずれの単剤投与群よりも有意にえられた。

優れた治療効果がみられた。液体クロマトグラフィーでの AMPH"B 濃度測定の結果，吸入 L"AMB は，吸入薬液の濃度依存性に十分な肺内移行を示し，血液中にはほぼ移行していないことが証明された。以上より，侵襲性
肺アスペルギルス症への MCFG と吸入 L"AMB 併用療法の有用性が示唆された。

― 248 ―

171
Comparing the expression of bla CTX !M !3 β !lactamase with and without ISEcp 1 promoter sequence
Division of Infectious Disease, National Health Research Institutes, Miaoli County, Taiwan○Ma, Ling
Background: Since 2000, the prevalence of CTX!M β!lactamases has increased dramatically over the world;over80 CTX!M variants have been described, belonging to six
sub!groups. Insertion sequences ISEcp1 has been confirmed involved in the mobilization and expression of thisplasmid!mediated ESBL. In this study, we used clinicalisolates construct three plasmids with and without ISEcp1!mediated promoter sequence to compare the expressionof bla CTX!M β!lactamase. Methods: In 2002, 235 ESBL producing Klebsiella pneumoniae isolates collected from national wide surveillance were screened for resistance to
cefotaxime. Resistance strains were analysed by detectionof bla CTX !M and ISEcp1 genes. Two representatives withdifferent CTX!M upstream were selected for further investigations. Three CTX!M!3 plasmids were constructed（1. with ISEcp1 !provided promoter sequence 2. with own
promoters 3. with both ISEcp 1 !provided promoter sequence and own promoters）. Plasmids were transformed
into E.coli DH5α. MICs were determined by Etest, agar
dilution and disc diffusion method. Culture sonicates wereused for cefotaximase specific activity assay. RNA was extracted and used for reverse!transcriptase（RT）PCR toassess expression of bla CTX !M !3. Results: Strain A（withISEcp1 !provided promoter）had small cefotaxime zoneside compared with the strain B（with own promoter）andstrain C（with both ISEcp1 !mediated and own promoters ）. Cefotaximase specific activity was up to 16 !foldhigher in strain A than in strain C, and 9.3!fold higher instrain A than in strain B. RT!PCR showed that strain A
had higher intensity than strain B and C. Conclusion: Expression of CTX!M!3 β!lactamase in strain A was higher
than in strain B and C, explaining the higher cefotaximase
resistance. ISEcp1 provided a strong promoter than its
own promoter．（Collaborators: Lu, P.L., Siu, L.K.）― 249 ―