76日呼吸誌●症

9（1），2020

例

早期診断治療により救命しえた進行胃癌
pulmonary tumor thrombotic microangiopathy が疑われた 1 例
北原慎介

石田友邦

川述剛士

田中健介

鈴木未佳

河野千代子

要旨：症例は 69 歳男性．胃癌治療中に呼吸困難で前医を受診し，慢性閉塞性肺疾患増悪の診断で入院した．
精査加療のため当院に転院したが増悪所見に乏しく，造影 CT も明らかな肺動脈血栓は認めなかった．心臓超音波検査で右心系拡大を認めたため右心カテーテル検査を施行し，平均肺動脈圧高値で，肺動脈吸引細胞診も Class Vであったことから，臨床的に胃癌による pulmonary tumor thrombotic microangiopathy（PTTM）と診断した．抗癌剤と肺血管拡張薬にて呼吸状態は改善し，第 57 病日に退院となった．我々は，PTTMを早期に鑑別に挙げることで救命できた症例を経験したので報告する．
キーワード：肺腫瘍塞栓微小血管症，胃癌，肺高血圧症，肺動脈吸引細胞診
Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy (PTTM), Gastric cancer,Pulmonary hypertension, Pulmonary wedge aspiration cytology緒

現病歴：20XX−1 年 10 月に右鼠径ヘルニア嵌頓の診言断で緊急手術を施行した．術後経過観察中の 11 月に胃Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy

痛を自覚し，上部内視鏡検査を施行したところ type 2 病（PTTM）は，1990 年に von Herbayらによって最初に報変を認め，胃生検にて進行胃癌（Group 5）と診断され告された疾患概念である ．肺動脈への腫瘍浸潤によった．幽門側胃部分切除を施行にて，adenocarcinoma（por1て病理学的には肺細動脈の腫瘍塞栓と内皮の肥厚，血栓＞sig＞tub2），pT4a（SE）N3M0，Stage ⅢC と診断し，形成を認め，著明な肺高血圧を呈する疾患である．予後

HER2 陰性のため，術後化学療法として 20XX年 1 月からはきわめて不良で，生前診断や治療は難しく，剖検で判

テガフール・ギメラシル・オテラシル（tegafur/gimeracil/

明することが多い．今回我々は，他院で進行胃癌に対すoteracil potassium）＋オキサリプラチン（oxaliplatin）をる化学療法中の呼吸不全に対して，PTTMを早期に鑑別開始した．6 月の 7 コース終了時点で胃後壁リンパ節転に挙げることで救命できた症例を経験したので報告する．

移が増大傾向にあり，レジメン変更を予定していたが，71）症

月 11 日に呼吸困難を自覚し，翌 12 日に慢性閉塞性肺疾

例

患の急性増悪の診断で前医に入院した．全身ステロイド患者：69 歳，男性．

投与でやや改善を認めたが，呼吸器内科医不在のため当

主訴：呼吸困難．

院に転院した．

既往歴：19 歳

虫垂炎，65 歳

気管支喘息，68 歳

右鼠径ヘルニア嵌頓．

吸数 22 回/分，SpO2 97％（O2 6 L/分）．眼瞼結膜貧血な

家族歴：特記事項なし．
嗜好歴：喫煙歴；前喫煙者

入院時現症：身長 161.0 cm．体重 51.4 kg．意識清明．
体温 36.5℃，血圧 108/86 mmHg，脈拍 106 回/分・整，呼30 本/日（20〜60 歳），飲酒歴；機会飲酒．

し，眼球結膜黄染なし，頸部リンパ節腫大なし．呼吸音
清，Ⅱ音亢進．腹部異常所見なし．下腿浮腫なし，ばち指なし，チアノーゼなし．

連絡先：北原 慎介〒 151‒8528 東京都渋谷区代々木 2‒1‒3
JR 東京総合病院呼吸器内科（E-mail: s-kitahara@jreast.co.jp）（Received 18 Jun 2019/Accepted 30 Sep 2019）

入院時検査所見：D-dimer 12.8 µg/mL，soluble ﬁbrinmonomer complex＞150µg/mLと上昇を認め，BNP 505 pg/mLと高値であった．AST 246 U/L，ALT 184 U/L，T-bil
1.1 mg/dLと高値を認め，CEAも 891.6 ng/mLと上昇を認めた．心電図は右心負荷所見を認め，心臓超音波検査で救命しえた進行胃癌 PTTM が疑われた 1 例

A77BCDEFig. 1 Imaging ﬁndings. (A-C) On admission. (A) Chest X-ray shows no clear view unless CV
port is detained. (B) Chest CT scan shows an emphysematous change in both sides with superior lobe predominance. (C) Contrast-enhanced CT scan shows no apparent thrombus inthe pulmonary arteries. (D) On hospital day 3. Chest X-ray shows non-segmental reticular
ground-glass opacity in the right-sided middle and lower lung ﬁeld. (E) On hospital day 26.
Pulmonary perfusion scintigraphy shows multiple nonsegmental defects.

も三尖弁圧較差 48 mmHg，右心室収縮期圧 63 mmHg と侵襲を伴う肺生検は施行できず病理組織での microangi-右心負荷所見を認めた．左室駆出率 61％であり，明らかopathyの所見は得られなかったものの，経過から胃癌にな左室壁運動低下は認めなかった．

よる PTTM を強く疑った．当院消化器科では，perfor-入院時画像所見（Fig. 1A〜C）：胸部単純 X 線写真で

mance status 4 から best supportive careとの判断であっは，明らかな肺野異常陰影を認めなかった．胸部 CT でたが，治療による予後改善例の報告もあり，当科主導で胃は，両側上葉気腫性変化を認めるが，慢性閉塞性肺疾患

癌に対して weeklyナブパクリタキセル（nab-paclitaxel：増悪を示唆する気管支壁肥厚は目立たず，縦隔リンパ節nab-PTX）の抗癌剤を導入する方針とした．また肺高血腫大も認めなかった．その他有意な所見も認めなかった．

圧症に対してはマシテンタン・タダラフィル・ベラプロ

胸部造影 CT では明らかな血栓像は認めなかった．

スト（macitentan/tadalaﬁl/beraprost）を加え，心拍出量

入院後経過：動脈血液ガス分析所見や右心負荷所見，増加目的にドブタミン（dobutamine）も併用した（Fig. 2）．

D-dimer 上昇，うっ血肝を示唆する血液検査所見から肺第 3 病日に胸部単純 X 線検査（Fig. 1D）にて入院時には動脈血栓症を疑うも造影 CT では明らかな血栓を認めな認めなかったびまん性のすりガラス影と網状影が出現し，かった．胃腺癌であることから PTTM を疑い，第 2 病日

酸素需要の増大に加え血小板減少や貧血も認めたが，臨に右心カテーテル検査を緊急施行し， 平均肺動脈圧床症状は改善傾向にあったため同治療を継続したところ，

39 mmHg，肺毛細血管楔入圧 8 mmHgの所見から肺高血徐々に画像の改善を認め，酸素需要も低下した．第 22 病

圧症の診断に至り，同時に施行した肺動脈吸引細胞診で日の右心カテーテル検査でも平均肺動脈圧は 18 mmHg

Class V，adenocarcinoma が確認された．呼吸状態からと低下しており，第 28 病日には酸素離脱した．第 30 病日

78

日呼吸誌

9（1），2020

Fig. 2 Clinical course of treatment．nab-PTX：nab-paclitaxel，mPAP：mean pulmonary arterial pressure，
RVSP：right ventricular systolic pressure．に腸閉塞を合併し内服薬をすべて中止したが，呼吸状態

1997 年 5 月〜2018 年 9 月に報告されていた 119 例についはさらに改善傾向にあり，3 コース目を投与後の第 57 病て検討した．主な原発巣は胃癌の 55 例で，肺癌 16 例，乳日に退院し，現在外来で化学療法継続中である．

癌 12 例，食道癌 3 例が続き，組織型は腺癌による報告が考察大半であった．既報のとおり剖検での報告が多く，生前
2）〜11）．診断方法は診断は 15 例に留まっていた（Table 1）

PTTMは血栓性微小血管症の一部とされている．血栓性経気管支肺生検が 7 例で最も多く，肺動脈吸引細胞診 5

微小血管症の代表的疾患としては溶血性尿毒症症候群や例や胸腔鏡下肺生検 2 例，CT ガイド下肺生検 1 例の報告

血栓性血小板減少性紫斑病があるが，二次性として膠原病を認めた．胸腔鏡下肺生検や経気管支肺生検などは侵襲や悪性腫瘍の存在が言われている．本例ではa disintegrin-が強く行えないこともあるが，侵襲の少ない肺動脈吸引

like and metalloproteinase with thrombospondin type 1

細胞診は，感度 80〜88％，特異度 82〜94％で PTTM をmotifs, member（ADAMTS）13 活性は測定していない診断することが可能と報告12）されており，早期診断にはが，血漿交換を行わずに改善した点や下痢や血便などを有用である．しかし，肺動脈吸引細胞診の陽性のみでは認めなかったことから，二次性を疑い，特異的自己抗体

microangiopathy の証明にはならず，肺腫瘍塞栓症との陰性と膠原病の特異的所見がないこと，胃癌の病勢悪化鑑別は難しい．PTTMは腫瘍塞栓症と同様に血管内腫瘍中に急速に肺高血圧を合併した経過から，臨床的に PTTM塞栓を伴うが，血管内膜の線維性肥厚や血栓の器質化・と診断した．第 3 病日に胸部単純 X 線写真で浸潤影の出再開通像を伴う点が異なり注意が必要である．また，肺現を認めたものの，治療を継続することで，病態が改善

腫瘍塞栓症に比べて右心負荷が重度で急速に呼吸困難がしたことから，PTTMによる陰影が遅れて出現した可能進行することから，剖検報告が多い．

性が考えられた．また，第 26 病日の肺血流シンチグラ

肺腫瘍塞栓症は原病治療のみで改善するが，PTTMはフィ（Fig. 1E）でびまん性血流欠損像が残存していたこ

生前診断の報告が少ないこともあり確立された治療方法とも，より PTTM であることを裏付けた．

はなく，原病治療や肺血管拡張薬による治療が有効との「Pulmonary tumor thrombotic microangiopathy」を報告が散見され，最近はイマチニブ（imatinib）併用にキーワードに医学中央雑誌（会議録は除く）で検索し，よる報告もある3）〜5）10）．イマチニブは増殖抑制作用やア救命しえた進行胃癌 PTTM が疑われた 1 例

Table 1

79

Previous reports of antemortem diagnosis of pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in Japan

Case

First author/
Year

Age/
Sex

Primarycite

Diagnostic
methodHistologic type

Treatment

Recovery

Prognosis1林 2），2015

69/M

stomach

PWAC

adenocarcinoma

recovery

3 months

2

Minatsuki ，2015

64/F

stomachVATS

adenocarcinoma

recovery

12 months

3454）

Higo ，2014
Nakamura，2014
Tomizawa，2013

61/M
45/F
73/F

colon
breaststomach

PWAC
PWAC
PWAC

adenocarcinoma
adenocarcinoma
adenocarcinoma

recoveryno recovery
no recovery

12 months
24 days
34 days

6Ogawa5），2013

47/F

stomachTBLB

adenocarcinoma

recovery

9 months

789Ito，2013
Kayatani6），2012
吉野谷 7），2012

61/F
29/M
64/F

breastunknown
lungVATS
TBLB
PWAC

no recovery
recoveryrecovery

8 days
15 months
46 days alive

10近藤 8），2012

59/F

breastTBLB

PTX/bosentan

recovery

5 months

1112Ueda，2011
石黒 9），2011

60/M
65/M

esophagus
unknown

TBLB
TBLB

unknown
adenocarcinoma
unknownsquamous cell
carcinoma
adenocarcinoma
adenocarcinoma

S-1
S-1/imatinib+sildenaﬁl+ambrisentan
CDDP+S-1/imatinib
imatinib
beraprost/PSL
S-1/imatinib+bosentan+epoprostenol
noneCDDP+S-1
geﬁtinib

no recovery
recovery

9 days18 days alive

13池田 10），2008

47/F

stomachTBLB

adenocarcinoma

CDGP+5-FU
CHOP
S-1/imatinib+bosentan+epoprostenol

recovery

9 months

14宇留賀 11），2008

46/F

lung

adenocarcinoma

CBDCA+PTX

recovery15

Noguchi，2008

69/M

stomachadenocarcinoma

none

no recovery

3）

CT-guidedlung biopsy
TBLB

6 months
alive
10 days

M：male，F：female，PWAC：pulmonary wedge aspiration cytology，VATS：video-assisted thoracic surgery，TBLB：transbronchial lung biopsy，S-1：tegafur/gimeracil/oteracil potassium，CDDP：cisplatin，PSL：prednisolone，PTX：paclitaxel，CDGP：
nedaplatin，5-FU：5-ﬂuorouracil，CHOP：cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisolone，CBDCA：carboplatin．

ポトーシス誘導作用，血管収縮作用からリバースリモデ剤を併用しながら 49 日間にわたり原発巣検索を行い，胃リングを引き起こす可能性が指摘され，肺高血圧症に対腺癌の診断後に化学療法を施行し予後改善した報告 10）もしても有効との報告13）を認める．生前診断された 15 例のあり，治療をあきらめるべきではない．本例も，発症前治療に関する検討では，11 例に化学療法が行われており，performance status は 0 であったことや臓器機能障害がで予後改善を認めた．肺血管拡張薬

ない点から抗癌剤による腫瘍制御で改善する可能性があのみで予後改善した例はなく，早期に化学療法の導入がること，本人が胃癌に対する治療を希望されたことからできたかどうかが予後改善に寄与していると考えられた．

治療開始し，救命しえた．呼吸不全に対して PTTMが疑

胃癌治療ガイドラインによると，HER2 陰性の二次化学療

われる場合には，早期に化学療法による治療介入が必要

法は weekly PTX＋ラムシルマブ（ramucirumab：RAM）

であると考えられた．

そのうち 10 例2）〜11）や nab-PTX±RAM，イリノテカン（irinotecan）が推奨され，第Ⅱ相試験で weekly nab-PTX±RAMの有効性も示されている．本例は，肺高血圧症合併のため血管内皮著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

増殖因子受容体抗体である RAMは使用しづらい点から，引用文献

weekly nab-PTXを導入とした．また，欧州心臓病学会/欧州呼吸器学会（ESC/ERS）ガイドラインにおいて，肺動 脈 性 肺 高 血 圧 症 は WHO 機 能 分 類 Ⅳ 度 で は upfront
combination therapyが推奨されているが，腫瘍塞栓による肺高血圧症はニース分類（2013 年）では第 5 群に分類され，肺高血圧症治療薬の有効性を裏付けるランダム化比較試験結果は得られていない．本例では高度の肺高血圧症を認めており，時間的余裕もないことから逐次に 3剤の内服投与とした．
原発巣不明の PTTM報告例もあり，早期に化学療法を導入できずに剖検に至る報告も多いが，肺血管拡張薬 31）von Herbay A, et al. Pulmonary tumor thrombotic
microangiopathy with pulmonary hypertension.
Cancer 1990; 66: 587‒92.
2）林茂也，他．胃癌による pulmonary tumor throm-botic microangiopathy を生存中に診断しえた 1 例．
日消外会誌 2015；48：817‒24．
3）Minatsuki S, et al. Platelet-derived growth factor
receptor-tyrosine kinase inhibitor, imatinib, is eﬀective for treating pulmonary hypertension inducedby pulmonary tumor thrombotic microangiopathy.

80

日呼吸誌

9（1），202078‒80．

Int Heart J 2015; 56: 245‒8.

9）石黒4）Higo K, et al. Successful antemortem diagnosis and卓，他．化学療法が有効であった Pulmonary

treatment of pulmonary tumor thrombotic microangiopathy. Intern Med 2014; 53: 2595‒9.

tumor thrombotic microangiopathy の 1 例．日呼吸会誌 2011；49：681‒7．

5）Ogawa A, et al. Pulmonary tumor thrombotic mi-10）池田悦子，他．救命しえたPTTM（Pulmonary Tumor

croangiopathy with circulatory failure treated withimatinib. Intern Med 2013; 52: 1927‒30.

Thrombotic Microangiopathy）の1例．Ther Res 2008；
29：1744‒6．

6）Kayatani H, et al. Pulmonary tumor thrombotic mi-11）宇留賀公紀，他．CTガイド下肺生検にて診断しえた

croangiopathy diagnosed antemortem and treatedpulmonary tumor thrombotic microangiopathy をwith combination chemotherapy. Intern Med 2012;
51: 2767‒70.

伴った原発性肺腺癌の 1 例．日呼吸会誌 2008；46：928‒33．

7）吉野谷清和，他．ゲフィチニブが肺高血圧症を改善

12）Keenan N, et al. Fatal acute pulmonary hyperten-

した pulmonary tumor thrombotic microangiopathyが疑われた肺癌の 1 例．肺癌 2012；52：420‒5．

sion caused by pulmonary tumour thrombotic microangiopathy. Int J Cardiol 2008; 124: e11‒3.

8）近藤圭介，他．化学療法とボセンタンの併用が奏功

13）中村一文，他．イマチニブが挑んだ血管リモデリン
グの治療．日薬理誌 2014；143：173‒7．

した，乳癌による pulmonary tumor thrombotic microangiopathy の 1 例．Mod Physician 2012；32：

Abstract

A case of pulmonary tumor thrombotic microangiopathy associated withadvanced gastric cancer with early diagnosis and successful treatment
Shinsuke Kitahara, Yuuhou Ishida, Takeshi Kawanobe,Kensuke Tanaka, Mika Suzuki and Chiyoko Kouno

Department of Respiratory Medicine, JR Tokyo General Hospital
The patient in this case was a 69-year-old male. While undergoing treatment for gastric cancer, he visitedanother hospital with a complaint of diﬃculty breathing and was hospitalized under a diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exacerbation. He was transferred to our hospital for intensive examinationand treatment. However, the COPD exacerbation ﬁndings were not observed and a contrast-enhanced computed
tomography (CT) scan indicated no apparent thrombosis in the pulmonary arteries. A heart ultrasound examination indicated right-sided heart enlargement along with an increase in tumor markers. We suspected pulmonary
tumor thrombotic microangiopathy (PTTM) and performed a right-sided heart catheterization. This revealed anelevated mean pulmonary arterial pressure and Class V in pulmonary wedge aspiration cytology. These ﬁndings
were clinically diagnosed as PTTM associated with advanced gastric cancer. Respiratory failure improved
through treatment with an anticancer agent and pulmonary vasodilators. He was discharged on hospital day 57.
We herein report on a rare case of PTTM with successful recovery after an antemortem diagnosis, believing thatthe ﬁndings are valuable.