立石科学技術振興財団

助成研究成果集(第23号) 2014

立石賞特別賞の受賞記念講演概要

マクロなレベルでの脳機能活動を非侵襲的に可視化：
脳の働きの理解を一歩・二歩進めうる。
東北福祉大学序

感性福祉研究所特任教授

小 川 誠 二にする (磁場勾配を印言

この頃では，news media や TV の game show加する) 操作でその共で脳の機能マップ (図 1c) がよくでてくる。

鳴現象に空間的な区別

これらは MRI (図 1a) を使って，脳の機能活をつけ，分解度の高い動が起きている場所を示しているものとされる。

イメージングが可能に

Magnetic Resonance Imaging (MRI，磁気共鳴なる。この空間的区別画像法) は頭の外から内にある脳の構造 (例えの分解能は，使う電磁ば図 1b) が測れる方法で，病院で脳に構造的波の波長と関係なく，な異常が生じたかどうかを検査するのに普通に磁場勾配などの操作で，測定感度の許す限り高使われている。この構造 (かなり詳細な空間情くできる。といっても，ヒトの脳の MRI では，報) を非侵襲的に測れるという特長が MRI の分子・細胞のようなミクロなレベルのものでは最もすぐれた点であり，さらに脳が働く時に，なく，せいぜいサブミリメターの空間分解度で対応する機能活動が何時・何処で，どの様に起マクロな現象 (多くの神経細胞の集団的活動)きているかが測れれば，神秘的に考えられがちをイメージ上にみることになる。

な脳の働きの自然科学的理解が大いに進められ

MRI の 画 像 に は 構 造 を 示 す コ ン ト ラ ス トると期待される。MRI を用いたこの種の研究(図 1-b) がある。これは水の濃度分布や MRは，脳科学の広い分野にわたって，世界中の大現象の信号特性が，水がおかれた環境によって勢の人達によってなされてきている。

変わることによっている。脳の表面に沿った黒っぽくみえる層の灰白質・その内側の白質のMRI による脳の「構造と機能」の測定，fMRI区別が MRI 画像にはっきりと表れる。灰白質の誕生
磁気共鳴現象は，強い磁場内に置かれた磁気スピン (電子やいくつかの原子核が持つ磁性のもと) がそれに特有な周波数の電磁波を選択的に吸収する共鳴現象で，核磁気共鳴吸が一般である。各種原子核のうちで吸収感度のもっとも高い水素核を持ち，且つ，生体内で最も存在量の多い“水”(H 2 O) がイメージングの対象になる。MRI は，厚い金属の壁がなければ，磁気共鳴現象を外部からの操作で生体内におこせうる，即ち非侵襲的測定法である。また，共鳴磁場が体内の空間位置でわずかずつ異なるよう
― 8 ―

図1

MRI 装置 (a) と脳の画像 (b)・機能マップ (c)Tateisi Science and Technology Foundation

はニューロンが集り機能活動をする部分であり，しまう事が観測された。

白質は情報伝達を行うケーブル (axon) の束

この現象は，ヘモグロビンが酸素分子を結合で，灰白質部位間を繋げている。この繋がりしていない時 (deoxyhemoglobin) には常磁性(connectivity) を画像化 (拡散測定による fiber-を持ち，磁場内で静脈側の血管とその周りの組

trajectory の MRI 画像) するのが現今のおお織との間に磁化度の相異が生じ，血管の内外にきなトピックスになっている(1)。

わずかな“磁場の歪”(図 2-a) を引き起こし

このように，MRI は soft-tissue の構造をみそこでの磁場の均一性を損なわせる。その為，る，特に脳の構造を調べる，のに最も優れた非MRI 信 号 の 減 衰 時 間 (緩 和 時 間，み か け の侵襲測定法とされており，最近では局所的な脳T2) が短くなり，測定される信号が小さくなっ構造の異常さを観察し得そうな詳細な構造画像てコントラストを生じると説明される (図 2-も示されてきている。このような脳の構造画像a)。このような Blood Oxygenation Dependentではあるが，それをみても，脳皮質 (灰白質)(BOLD) コントラストは血管の大きさの 2-3は皆同じ様で，何処で，どんな機能活動がなさ倍ほど血管外の部分にひろがっており，血管のれるのか，をしめすものは画像コントラストに存在の効果を画像上に観測し易くしている(2)。

現れていない。すなわち，構造のなかに機能は局所的な脳活動増加があると，その部分で血みえてこない。MRI の構造画像とともに，機流が増加することは 100 年も前から知られてい能活動を示す事ができたらとの夢はおおくの人る(3)。脳外科医によれば，そのような活性化(MRI 関係の分野) が持ってきていたが，残念を起こす部位は赤っぽくなるという。そこでのながら，神経の電気活動を直接に MRI 信号の血流増加は酸素の消費増加以上に酸素の供給を中にとらえる事は出来ないというのが常識でもたらし，静脈血液の deoxyhemoglobin が減あったし，現在でも可能になっていない。

り (青い血色が赤っぽくなる)，BOLD コント

1980 年代の後半に，脳画像の MRI 信号の中ラストの度合いを減らす事 (信号の増加) が期に，構造以外の特性を表示する様な成分を探索待される (図 2-b)。この現象が脳の機能活動するという基礎的な研究をしているうちに，脳を MRI 画像上に示し得る方法になると推論しのエネルギー代謝に関係するような現象をマウたのが 1990 年である(2)。1992 年(4)に，ヒト

スの脳画像上にみた。非常に高い空間分解度での脳で外からの刺激に応答する局所的神経活動測定したとき，小さな静脈血管と考えられる黒の存在をしめす信号増加を MRI で観測した

い線が見られたが，血液の赤血球中のヘモグロ(図 3)。この MRI の方法は全く自然な状態でビンの酸素結合度が 100% 近くになると消えての測定で，頭がい骨を開いたり，外から造影剤

図2

BOLD 効果 (a) 神経組織普通の状態 (b) 神経活性化などによる血流増加― 9 ―立石科学技術振興財団

や，放射能担体を注入する必要の無い非侵襲的活動の一つの側面をみるものとして一般に受けなものである。よって，健常者を対象にした実入れられている。研究方法として，fMRI の示験が可能になり脳科学への応用につながる。

す信号変化はかなり小さく (大きくても 1% ほFunctional MRI はこの年に始まった。

ど以下で，ノイズの大きさと同様かそれ以下)，

fMRI の信号変化は脳機能活動に付随して起数回あるいはそれ以上の平均をとる必要もある

きる血管系の変化をベースにしているゆえ，が，脳の高次機能の活性化現象も観測にかかる

fMRI が機能活性の存在を本当に代表している事がしめされ，fMRI の利用分野がどんどん広ものがどうかの議論は永く続いた。大事な事は，がった。しかしながら，上記の BOLD fMRI にBOLD と神経反応との関係である。fMRI 信号

は real-time 測定という大きな長所がある (図は神経系の端末 (synapse) の活動に由来する

3) とはいえ，ひとつの重要な弱点として，信ものが主で，神経細胞の firing 活動をかならず号の応答が大変遅い秒単位である事があり，しも示していないとされ，誘引される local な

100 分の 1 から 10 分の 1 秒の時間で進む神経

field potential が対応する神経活動との対応が活動のダイナミックスを追うのが困難である。

容易にしめされうる。(5, 6)。
もうひとつ重要な事は神経活動と血管系との機能マップとマクロ network

連動メカニス (coupling mechanism) である。

脳の機能活動が局在的サイトで起きることは神経細胞のそばにあって神経細胞の活動をささ古くから知られている。Paul Broca は発語障えているとされるグリア細胞 (astrocyte) の害のある Tan とよばれていた患者 (タン タン関与があげられ (図 3-b)，神経端末の活動にとしか言えない人ながら，そのほかになにも精沿っての astrocyte 内 Ca ++ イオンの変化が血神障害が見当たらない) の死後解剖で前頭野に管拡張剤の放出につながるとされてきた (7)。

欠陥を見つけ，そこが局在した発語機能をつかこれに代りうるメカニズムもあげられており，さどるサイトであると 1861 年に発表している。

この coupling メカニズムの同定は完了したと

図 1-c の機能マップで“B”とマークした場所は言えない。しかし，いずれにしても神経活動である。Wernicke は 1874 年にスピーチの把との連動性は非常に強い。

握機能障害のあった患者の死後解剖の結果を発fMRI を使った脳活動の探索の妥当性は神経表し，その機能サイトを側頭野上部の後方側に見つけていた (図 1-c で“W”マーク)。いろ
いろな機能活動に関連し局在して現れるいろいろなサイトについて，その機能的役割の同定は神経学者による長年にわたる lesion 研究 (脳欠陥の箇所を死後解剖で同定し，その箇所と欠如していた機能を対応させる) でなされてきた。
脳に課題を与えたときにどの部分が活動するかを調べる fMRI でも，脳全体が空間的に区別なく活動するのではなく，このような局所的賦活が諸所に見られ，その課題に対応する脳の機能マップが作れる。さきの lesion 研究では，特視覚刺激による活性化は V1 の灰白質の cortical リボンにそっておきている。また，fMRI はこの様に realtime 測定である。ただ応答時間は遅く，秒オーダーである。

図3

視覚刺激によるヒトの視覚野の活性化

別の機能のみに障害を及ぼす一つのサイトが見つけられるケースは少なく，また外から見受けられる神経障害を引き起こす脳内サイトが一か― 10 ―

Tateisi Science and Technology Foundation所であるとの保障はない。健常者を対象にしてといっても，その脳内活動の様子は多種あると課題をいろいろ変えて脳活動を調べられる考えられるが，外から見える行動からの判定とfMRI ではこの点で有利である。Broca のサイはかなり異なっている可能性がある事を指摘し

トは現今では，主に syntax (文脈・文法) をている。

チェックするサイトとされている(8)が，se-脳は大人になってもそう硬く固定してしまっmantics (語彙の理解) への関与も挙げられてているものでなく，訓練などで関連する部位のいるし，発語の為の運動野につながる部位も隣活 性 化 に 変 化 が 出 る 脳 の 柔 軟 性 (plasticity)

あわせにある。

が fMRI に顕現する事もしられている(10)。こ

おおくの心理学者・認知学者が fMRI でいろいろ新たな知見を得てきている。例えば，ヒの事は継時的に進む“教育”の効果を追跡できることをも示唆している。

トの顔を認識・区別をするのに重要なサイト

ヒトが経済的(12)或いは道徳的(13)判断をす(FFA，fusiform face area) は fMRI で見つけるとき，哲学的問題を考えるとき，感情的 (悲られた(9)。fMRI による bi-lingual の人の言語しさ，幸福感，恐怖感) になる心の問題(14)，野についての研究では，幼児からの人では 2 かなど，多くの分野に興味がひろがっている。薬

国語が同じ部位で処理されるのに対し，成長後学の面でも，薬効のもたらす脳内生理現象を時に第 2 外国語として習った人ではその部位が分間的に追いかける事も意味がある。

かれた独立したものになっているとする報告に対して，2 か国語に優れたヒトであれば，習得

一般に fMRI で留意しておかねばならぬ事と時 期 に 差 は な い と の 結 果 も で て い る。言 語して，その信号が神経端末の活動に付随してたnetwork のどの部分をおもに対象とする課題をものである故，そこから神経活動の情報内容使うかによって異なる結論を引き出す事の例が(コンテンツ) を知ることができない。脳のど示されたわけで，それだけ言語系の理解が進んの部分が活性化したかを知るだけである。尤も，だと言える(10)。最近の fMRI 応用の興味ある

この活性部位がどのような機能を担う処かにつ例として，植物状態と考えられる人 (運動応答

いては，与える課題などから推定されてきていやその他の行動サインが全然見られない) に意る。この脳内の部位の機能特性の知識からでも，識があるのかどうかを fMRI でテストした報告

いかなるタイプの脳活動が起きているかについがある(11)。話しかけて，テニスをしているこてかなりの判断がなされうる。空間分解度の低とを想像するように，と指示したとき，この人い測定では，いくつかの機能部位が重畳していの supplemental motor 野が賦活されるのが観る場合，或いは脳機能部位内のサブモジュール測され，これは健常者での想像実験で見られるを区別する必要のある場合などで困難が生ずのと同様な部位であった。また，同じ人のテスる。サイトの持つ機能処理の specificity を細トで，自宅の家の中を歩いてまわる事を想像さ

かく知る事は fMRI の結果を解釈するのに重要せると，健常者が想像で示す活性化パターンであり空間分解度の高い測定が望まれる。これ(空間情報に関与するサイト，景色・物体の識まで，7T の MRI 測定でヒトの視覚 1 次野の別に関わるサイト等) と非常によく似た賦活がorientation-column (視る物体の線の方向を区観測された。この人は，はっきり意識があるの別する機能要素でサブミリメターの大きさ) をは明白で，聞いた指示を無視することも出来た

マ ッ プ し た 結 果 が 報 告 さ れ (15)，高 分 解 度し，全然異なる事を考えたかもしれない事を勘

fMRI の将来像がはっきりしてきた。

案すると，指示を理解して，適切な脳内行動を前述のように，脳では局所的機能活動が起きしているといわざるを得ない。植物人間的状態ることから，脳の機能を局在化したものとして― 11 ―

立石科学技術振興財団

理解する観点が古くからとられてきた (locali-つか現れる。これら相関しているサイトはそのzationist view)。fMRI の結果も機能的に特化

tf MRI で見られるいくつかの賦活サイトとよした局在的賦活を示す。しかし，脳は課題をあく似た部位にある。すなわち，これらのサイトたえられると，課題に関連したいろいろの機能のグループは tf MRI での賦活サイトがつくる部位を動員して活動する。fMRI でも，脳全体機能 network と同様な network を形成していを通して散在したサイトの賦活が観測される。

る (resting state, rsfMRI)。このサイト群内のこれらのサイトは脳への最初の入力点から情報相関に寄与しているのは前述の遅い頻度でおき伝達の経路を前向きに進む (bottom up) だける信号変化成分で，その信号変動の由来は神経ではなく，サイト間では相互の情報交換・プロ系の振動現象 (主にガンマー波) がその遅い頻セス制御などがおきているはずである。高次機度で数秒ほど続く事による。この神経活動の変能サイトからの Top down のようなコントロー動をもとに BOLD 効果として MRI 信号の時系ルも働く。このような network 的活動により列上にでているわけである(16)。

(分散型 network モデル)，課題への結果に到全脳に亘る時系列データを統計処理法の一つ達すれば，答えに対応する output がどこかのである independent component analysis (ICA)

機能サイトから出される。このようなマクロなによって，同じ時系列を持ついくつかのサイト現象で，脳が課題処理にあたってどのように働のグループ (ICA 成分) にわけると，これら

くか，を理解するためには，サイトの特化したの ICA 成分のサイト群はそれぞれ tfMRI でみ機能を知る事と共に，関与するサイト間の繋がる 機 能 network の ど れ か と 非 常 に 近 い。

り (axonal connection) を知ること，および，Resting 状態にあるはずの脳であるが，脳内でサイト間相互作用の時間的ダイナミックスの詳はこの様に神経系が restless に働いているわけ細を知る必要があろう。脳の axon の束のイである。尤も，これら機能 network が形成さメージングからは，サイト間の繋がり，con-れている時に resting 状態の脳で，ものが見えnectivity のインフラ構造が判る(1)。機能的連たり (視覚系 network)，記憶を引き出してい結 (functional connectivity，後 述) は マ ッ プたり (メモリー系) などの perception を感ずが示すサイト群にあるが，機能活動間の相互作るわけではない。ただ，脳はこのようないくつ用の様子を測る事はまだまだである。

かの機能 network を黙っていても自発的に活動させているわけである。これが何の為か，まだ議論は尽きていない。しかしながら，脳がこのよRestless brain at resting state
これまで，覚醒状態で何もしていない状態

うなマクロな network を組んで機能処理を行う(resting state) をベースラインにして課題賦課ことを明白にしている。rs fMRI の network 内による信号変化を測って fMRI (task, tfMRI)

サイトの間では機能的にお互いに連結しているとしてきた。このベースラインでの信号はノイ筈であり，functional connectivity として，前述ズだけのように見えるが，数分から 10 分ほどの seed を使って機能的に connect されているでの測定による時系列信号をフーリエ変換すると， あろうサイトを探す事にも使われている。この心拍，呼吸による変動成分の他に 1/10 Hz よ機 能 的 connection は infra-structure としてのり遅い頻度で揺らぐ信号成分があることが見ら

axon による直接的な連結と異なることもある。

れる。一方，tf MRI で活性化するようなサイ

このような rs fMRI でみられる network はトの休息時での時系列データを seed にして，その構成要素，活動頻度，被験者間の個人差等

MRI の多のサイトの信号の時系列データとのによって，細かい変動がありうる。このことは，相関をとると相関係数の割に高いサイトがいく

脳神経系に異常があるときによく現れるので，― 12 ―

Tateisi Science and Technology Foundation

この rs fMRI の臨床応用がおおきな話題になっの効果として観測され，教育のもたらす行動・てきている(17)。異常認定には個人差によって知能活動の進展の測定への応用が期待されてい異常性の現れ方に変動があるなど，現象の理解る。医療面では，脳外科手術の前後での脳機能への努力が更に必要のようである。健常者を対能力の保全の測定のような応用はもとより，前象にして課題をいろいろ変えて脳活動を調べら

述の resting state での network の構成変動・れる fMRI ではこの点で有利である。

時系列特性の異常などが神経疾患の存在で顕現することがしめされ，新たな臨床診断の可能性

まとがおおくの興味をひいている。MRI 信号で見め

上記のように，BOLD 効果をベースにしたたわずかな変化の測定で始まった fMRI は脳機fMRI は，ヒトの脳の機能活動を非侵襲的に測能の理解に役立つ方法に発展し，教育・医療へる事を可能にするとして，脳科学の広い分野のの応用にもつながるものとして，人間社会と多発展に係ってきている。すみやかに変動するダ大な接点を創造している。

イナミックな神経現象を直接追跡出来ないとしても，健常者及び患者を測定対象に出来ること，1mm 程の高い空間分解度，手の届く感度，あたえる課題の選択の容易さ等の利点は他の非侵襲的脳機能研究の方法を遥かに抜きん出ている。
BOLD 効果は，脳神経現象のうちの神経末
端 (シナップス) 活動に付随して起きる血流変化と神経活動による酸素消費との兼ね合いでおきる MRI 信号の変化として現れ，機能活動と共に，その信号変化が脳内各所で局所的におこる。主に神経末端活動の存在を表示するこの信号賦活からは，神経細胞群が処理する情報のコンテントを引き出すことは出来ないが，脳内全体を通して賦活活動が何処で起きたかが判る。
その賦活サイトの機能特性を知っていれば，脳がどのような機能活動をしているかを知る事がReferences( 1 ) Van Essen DC et al, NeuroImage 80, 62 - 79 (2013)( 2 ) Ogawa S et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9868 9872 (1990)( 3 ) Roy CS & Sherrington CS, J. Physiol. 11, 85 - ;108 (1890)( 4 ) Ogawa S et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 5951 5955, (1992)(5)

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機能活動によって異なる network を形成し，(11)そのなかで情報の伝達・交換が行われる。このような機能 network の存在に対して，同様なサイト構成をもつ network 群が，課題無しの状態 (resting state) での脳内で自発的のおきる神経活動においても形成されており，それらは対応する BOLD 信号の時系列相関をもつグループ群として観測される。このことも，脳の機能活動が network ベースで進む事を示している。

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脳の機能活動に可塑性のあることが訓練など― 13 ―

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