生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します
乳癌
卵巣癌

高度管理医療機器
販売名：BRACAnalysis診断システム
一般的名称：生殖細胞系列遺伝子変異解析プログラム（抗悪性腫瘍薬適応判定用）
生殖細胞系列遺伝子変異解析プログラム（罹患リスク判定用）
承認番号：23000BZI00008000

生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します

1BRACAnalysis® 診断システム（以下、BRCA1 /2 遺伝子検査）とは

BRCA1 / 2 遺伝子検査とは、生殖細胞系列のBRCA1 またはBRCA2 遺伝子に変異（バリアント）を有する乳癌患者、卵巣癌患者、膵癌患者、前立腺癌患者において、ポリ（ ADP- リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤の投与可否の判断を補助するために用いられます。日本で初めて認可されたPARP阻害剤、オラパリブ（薬剤名：リムパーザ）の適切な投与を行うためのコンパニオン診断プログラムです。
また本検査は2020 年 4月以降、乳癌患者および卵巣癌患者において遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）を特定し、医学的管理を決定するための診断プログラムとして保険診療で用いることができるようになりました。
本検査では患者血液の DNA からBRCA1 / 2 遺伝子検査によりバリアントを解析します。各バリアントは、当社のバリアント分類データベースに格納された分類済みバリアントのリストと照合、または当社独自の分析手法を用いて、「病的変異あり（DELETERIOUS）または病的変異疑い（SUSPECTED DELETERIOUS）」（以下、病的バリアント）、「臨床的意義が不明なバリアント（ VUS）」、「病的変異なし（NEGATIVE）」に分類され、これらのバリアント分類の情報が検査結 果として報 告されます。検 査 報 告 書には「病 的 変 異あり（ DELETERIOUS）または病 的 変 異 疑い
（SUSPECTED DETELERIOUS ）」、「 臨床的意義が不明なバリアント（ VUS）」の分類のいずれかが提供され、遺伝子多型の可能性や遺伝子多型として分類されたバリアントは「病的変異なし（NEGATIVE）」として報告されます。

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卵巣癌におけるBRCA1 /2 遺伝子検査の意義について

生殖細胞系列BRCA1 またはBRCA2 遺伝子に病的バリアントを有する場合、乳癌及び卵巣癌を発症するリスクが非常に高くなり、70歳までに乳癌を発症するリスクは87%にもなり、卵巣癌を発症するリスクが 44%まで上昇するといわれています1。さらに、過去に癌と診断された病的バリアント保持者は、異時性の原 発 性癌を発症するリスクが有意に上昇します。
卵巣は骨盤内臓器のために腫瘍が発生しても初期の段階では自覚症状に乏しく、およそ40-50%の症例が予後不良なⅢ・Ⅳ期の進行症例であることから、進行症例における治癒成績の向上が卵巣癌治療の重要な課題となっており2、相同組換え修復経路に着目した治療法が期待されてきました。
アストラゼネカ社の PARP 阻害剤オラパリブは、2018 年1 月に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」、2019 年6月には「BRCA 遺伝子変異陽性の卵巣癌における初回化学療法後の維持療法」を適応症として承認を取得しました。
初発のBRCA 遺伝子変異陽性卵巣癌患者を対象とし、オラパリブの単剤維持療法の有効性をプラセボと比較、評価することを目的とした第Ⅲ相 試 験（SOLO1 ）において、オラパリブ 投与 群 はプラセボ 投与 群との比 較 で、病 勢 進 行あるいは死亡のリスクを70%低減させ、統計学的有意かつ臨床的意義のある無増悪生存期間（PFS）の延長が示されました3。

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SOLO1試験の最大の解析対象集団とgBRCA バリアント陽性集団の有効性の比較結果（社内資料より引用）

BRACAnalysis®診断システムを用いて、前向きまたは後向きに実施された試験で生殖細胞系列のBRCA1 および/ またはBRCA2 遺伝子に「病的バリアント」または「病的バリアント疑い」があることが確認された（gBRCA バリアント陽性）
383例の卵巣癌患者のサブセットに基づき、BRACAnalysis®診断システムの有効性を評価しました。最大の解析対象
集団と、当社の検査でgBRCA バリアント陽性と判定された集団における臨床転帰データを下表１に示します。
gBRCA バリアント陽 性 が 確 認された 383 例 の 臨 床 転 帰データによると、オラパリブ群では、プラセボ群と比較して、いずれの時点でも病勢進行または死亡のリスクが 70% 低下し（HR=0.30 、95% 信頼区間：0.22〜 0.40、p<0.0001）、中央値41か月間の追跡調査後、PFS中央値はオラパリブ群では未達、プラセボ群では13.8か月でした。
総合すると、上記の結果は SOLO1 試験の 391例の被験者で認められた結果とほぼ同様であり、BRACAnalysis®
診断システムの有効性が裏づけられます。
表１ D0818C00001（SOLO1試験）の臨床転帰データ（社内資料より引用）
最大解析対象集団（FAS）
オラパリブ300 mg
1日2回1

プラセボ

ミリアドの検査でgBRCA バリアント陽性集団
オラパリブ300 mg

1日2回1

プラセボ

PFS
イベント数：
総被験者数（%）

（39）

（73）

（39）

（73）

PFS 中央値（月）

未達

13.8

未達13.8

HR（95％信頼区間）

P値（両側）

102/260

0.30

96/131

99/253

95/1300.30（0.23-0.41）（0.22-0.40）<0.0001<0.0001

1：錠剤

また、2020 年 4 月には、遺伝 性乳癌卵巣 癌症候 群（ HBOC）の疑いがある患者に対して、ガイドラインにそってBRCA1 / 2 の遺伝学的検査が受けられるようになり、乳癌、卵巣癌の既発症患者に対してBRCA1 / 2 遺伝子検査の保険診療適用が拡大されました。
より早い段階で、これらの遺伝子に病的バリアントを認めるかどうかを明らかにすることにより、1）新たに生じる乳癌や卵巣癌のハイリスク群として検査や、2）乳癌や卵巣癌の PARP 阻害剤などの治療適応や効果予測、3）乳癌の術式選択の指標として有用であると考えられます3。

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生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します3

BRCA1 /2 遺伝子検査適用について

日本においては以下の条件を満たす患者に対して、BRCA1 / 2 遺伝子検査を行うことが推奨されます。PARP阻害剤の投与を考慮するためのコンパニオン診断として本検査を卵巣癌患者へ適用する場合は、該当する医薬品の最新の添付文書、「遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）診療ガイドライン 2021年版4」等を参照してください。

1. 初発の進行卵巣癌患者の血液を検体とし、抗悪性腫瘍剤による治療法の選択を目的とする。
2. 遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）の遺伝学的検査の適用範囲は次の通りです4。
* 保険適用については次項に示します。
発症、未発症に関わらず（本人以外に）すでに家系内でBRCA1 または/ かつBRCA2 の病的バリアント保持が確認されている乳癌を発症しており、以下のいずれかに当てはまる• 45歳以下の乳癌発症• 60歳以下のトリプルネガティブ乳癌発症• 2個以上の原発性乳癌発症• 第3度近親者内に乳癌または卵巣癌発症者が1名以上いる
卵巣癌、卵管癌および腹膜癌を発症
男性乳癌を発症
癌発症者でPARP阻害剤に対するコンパニオン診断の適格基準を満たす場合、腫瘍組織プロファイリング検査で、BRCA1 または/ かつBRCA2 の生殖細胞系列の病的バリアント保持が疑われる

4

BRCA1 /2 遺伝子検査の保険適用について初発の進行卵巣癌患者の血液を検体とし、PARP阻害剤による治療法の選択を目的とした場合、BRCA1 / 2 遺伝子検査（D006-18 BRCA1 / 2 遺伝子検査 20,200点）が保険適用されています。
また2020 年 4月より、乳癌、卵巣癌の既発症患者に対する遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）の遺伝学的検査についても、

BRCA1 / 2 遺伝子検査（D006-18 BRCA1 / 2 遺伝子検査 20,200点）の保険適用が拡大されました。

3

5
■

BRCA1 /2 遺伝子検査結果について陽性（＋）である場合
病的変異ありBRCA1/2 遺伝子に病的なバリアントがある、「DELETERIOUS」またはまたは病的と疑われるバリアントがある。

病的変異疑い「SUSPECTED DELETERIOUS」■

陰性（−）である場合病的変異なし

BRCA1/ 2遺伝子に病的バリアントは「NEGATIVE 」

見つからなかった：
ただし、BRCA1 / 2 遺伝子以 外の遺伝子に病的バリアントがある可能性は否定できない。

■

臨床的意義が不明なバリアント（VUS）である場合
臨床的意義が不明なバリアント

BRCA1 / 2 遺伝 子に何らか のバリアントが見つ「 Variant of Uncer tain Significance

かったが、乳 癌および卵巣 癌の 発 症と関連して（VUS）」

いるかについてははっきりしていない。その結果、リスク評価に使用できない。
バリアントの再分類：
今後集積されるデータにより、患者のBRCA1/ 2
遺伝子バリアント状態の意義に臨床的に重要な変更が生じた場合や、以前にVUSと判断されたが、その後病的バリアントはない、または病的バリアントありに再分 類された場合、最 新の報告書が医療専門家に提供されます。

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BRCA1 /2 遺伝子検査の技術情報について

BRCA1/ 2 遺伝子検査は、遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症候群ならびにBRCA1 およびBRCA2 遺伝子のバリアントに関連する癌の分子診断検査の1つです。遺伝学的検査は、コーディング領域の完全シークエンシングと大規模遺伝子再構成解析の両方の方法により実施されます。
シークエンシング：BRCA1 およびBRCA2 遺伝子のシークエンスバリアント検出にはサンガー法を用いており、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子の全てのコーディング領域を解析できるように開発されています。増幅用プライマー
は、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子において変化しやすいことが知られている領域を避けて設計するために、公共の情報（GenBank ）およびミリアドで蓄積した独自の情報を元にバリアント調査を行っています。BRCA1 遺伝子については22のコーディングエクソンを解析します。エクソン１及び４は非コーディング領域であるため解析されません。
BRCA2 遺伝子については、26のコーディングエクソンを解析しますが、非コーディング領域であるエクソン1については解析されません。プライマーは、各エクソンの５ 末端側 20 塩基対及び３ 末端側10 塩基対を除く領域の配列を決定できるように設計され、Alu 配列やホモポリマー配列等の反復配列が最小限となるように設計されています。
大規模遺伝子再構成解析：ミリアドでは、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子のコピー数異常を検出可能な PCRベースの技術 BRACAnalysis Large Rearrangement Test（BART ™）を開発しました。BART ™ は、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子の全エクソン、および全プロモーター領域における大規模な欠失、または重複を検出するために設計された定量マルチプレックスエンドポイント検査です。

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治療について適用する癌種

卵巣癌マーカー病的バリアントのBRCA1 / 2 遺伝子

薬剤
薬剤名：リムパーザ
一般名：オラパリブ（アストラゼネカ株式会社）* 適応に関する詳細は、医薬品の最新の添付文書をご確認ください。

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適応

BRCA 遺伝子変異陽性の卵巣癌における初回化学療法後の維持療法8

関連情報および学会について

卵巣癌患者に対する、コンパニオン診断および遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）検査としてのBRCA1 あるいはBRCA2 の遺伝学的検査に関連する情報については、以下の関連学会をご参照ください。
専門学会

ウェブサイトURL

日本婦人科腫瘍学会（JSGO）

https://jsgo.or.jp/

日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）

http://johboc.jp/

MEMO

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参考文献
1. D.Fort, et al. Genetic Heterogeneity and Penetrance Analysis of
the BRCA1 and BRCA2 Genes in Breast Cancer Families. Am J
Hum Genet. 1998;62（3）:676-89 [PMID: 9497246]
2. 卵巣癌治療ガイドライン 2015 年版 日本婦人科腫瘍学会
3. K. Moore, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly
Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.
N Engl J Med 2018;379（26）:2495-2505. [PMID: 3034588]
4. 一般社団法人日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）診療ガイドライン 2021年版

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