立石科学技術振興財団

助成研究成果集(第30号) 2021

［ 研究助成 (A) ］

人間と機械の調和で実現する仮想臨床試験
Virtual clinical trial based on a realistic computational phantom
2191019

研究代表者

金沢大学
医薬保健研究域

共同研究者

Dept. of Radiology,
Duke University

准教授
Professor

田中

Ehsan

利恵

Samei

る「低線量 X 線動画イメージングによる肺機[研 究 の 目 的]能診断法｣ 1) を題材に，「仮想臨床試験」の実医療機器開発には長い時間を要する。これは現可能性を検証したので報告する。

提案手法の有用性・優位性を証明するために，多くの症例データを必要とするためである。そ

[研究の内容，成果］

こで本研究では，人間をコンピュータシミュレーションで再現した仮想人体ファントム｢低線量 X 線動画イメージングによる肺機能(Computational phantom) を 対 象 に，医 療 機診断法」は，呼吸状態をパルス X 線で連続撮器の性能や有用性を評価する「仮想臨床試験」

影する新しい胸部 X 線撮影法である 1)。透過 Xの開発に取り組んだ (図 1)。実現すると，人線の強弱となってあらわれる肺密度変化にもと体を侵襲 (被ばく) させることなく，様々な条づく肺機能評価や，肺癌の呼吸性動態にもとづ件下での計測，データ収集，処理を行えるため，く胸壁浸潤判定などを可能にする 2-5)。しかし，可変パラメータについてより多くの条件で最適症例数やゴールドスタンダード (=正解デー化・検証できるようになる。また，動物実験でタ) に制約があり，撮影方法・解析パラメータは再現できない病変 (サイズ・位置) でも作成の最適化ならびに診断能・計測能の解明にはでき，それらの確かな正解データにもとづいて，至っていない。そこで，仮想人体ファントムをより詳細な評価が可能となる。さらに，実際の対象とした「仮想臨床試験」により，これらの臨床研究では，「仮想臨床試験」の結果をもと解明に取り組んだ。に，評価対象を絞った検証が可能となるため，｢仮想臨床試験」の実現の鍵となるのが，い研究フェーズから実用化フェーズまでの時間短かに精巧な仮想人体を再現できるかどうかにあ縮が可能となる。申請者らが開発を手掛けている。また，評価対象技術の診断能，適用範囲，個体差の影響や最適化問題を解明するには，バリエーションに富んだ疾患モデルと，可変パラメータを自由に調整できる解析ツール，さらには，実際の臨床データの物理的特性に近いデータの再現も必須となる。そこで本研究では，共図1

仮想臨床試験の概念図

同研究者である Samei らが開発した仮想人体― 1 ―立石科学技術振興財団

る 4 次元 CT データを基に，人体の全身解剖が定義されている 6)。肺内には，肺気道，静脈，動脈の血管系 (第 5 世代程度まで) が含まれ，肺密度は呼吸時の肺容積に応じて変化する。以下にその詳細を記す。本研究では，平均的な成人男性の体型 (50 パーセンタイル身長 175 cm，体重 73 kg) にて，心肺機能 (心拍数 60 拍/分，呼吸数 6 回/分)，努力呼吸状態 (横隔膜移動量4 cm，前後方向の胸壁移動量 1.5 cm，10 秒間/呼吸，吸気時の肺密度 0.26 g/cm 3) となる設定で再現し，正常モデルとした。
1. 2
図2

仮想人体ファントムの作成 (疾患モデル)

作成した仮想人体ファントム (正常モデル)

仮想人体ファントムの概要の一部を，病変組織に置換することで疾患を再ファントム と，申請者らが「低線量 X 線動画現した。また病変のサイズや位置，呼吸時の横イメージングによる肺機能診断法」の開発過程

隔膜・胸郭運動量に変化をつけることで，疾患で得た知見を融合することで，これらの技術課の重篤度にバリエーションをつけた。本研究で題の解決を図った。実人体の 4 次元 CT をもとは，疾患モデルとして肺気腫モデルと肺癌モデに作成された仮想人体ファントムは，① 任意

ルを作成した。

6)の呼吸数・心拍数での動作，② 呼吸にともな

肺気腫は，酸素と炭酸ガスの交換を行っていう肺の電子密度変化の再現，③ 任意のサイズ・る「肺胞」の組織が壊れ，肺にたまった空気を位置での病変作成が可能であり (図 2)，仮想押し出せなくなる病気である。肺胞が弾力性をX 線源から 2 次元投影することで，様々な肺失ってしまうため，呼気時でも空気が呼出され機能を示す胸部 X 線動画像が作成される。

ずに貯留する。そこで，作成した仮想人体ファ

本研究では，仮想人体ファントムの胸部 X

ントム (正常モデル) の左右の上・中・下の各線動画像を対象に，「肺野内ピクセル値変化に肺ならびに横隔膜レベルに，直径 20〜140 mmもとづく肺機能評価」と「肺癌の動きにもとづの空気球を挿入することで，肺気腫を再現したく胸壁浸潤判定」の診断能予測を目的とした 2(図 3) 7)。一方，肺癌については，左右の上・つの「仮想臨床試験」を実施した。以下に，そ中・下の各肺ならびに縦隔部に，直径 30 mmの手順を記す。の脂肪球を挿入し，視認性の高い充実性の肺結節を再現した (図 4) 8, 9)。肺癌モデルについて

1．方法

は，挿入位置を胸壁ならびに縦隔に接するよう1. 1に数ミリ単位で調整し，胸壁浸潤あり／なし両

仮想人体ファントムの作成 (正常モデル)

仮想人体の仕様を決定するために，申請者らが保有する約 500 例の呼吸器疾患患者の胸部X 線動画像を対象に，横隔膜・胸郭などの運動量を調査した。得られた情報を仮想人体ファントム生成プログラムに設定し，呼吸中の仮想人体を作成した。生成プログラムには，アメリ
カ国立医学図書館およびデューク大学が保有す― 2 ―図3肺気腫モデルにおける空気球の挿入位置

Tateisi Science and Technology Foundation

降，カラーマッピング画像と称す)。
一方，肺癌モデルにおいては，肺癌の胸壁浸潤の診断能評価を目的とした仮想臨床試験を実施した。肺癌の胸壁浸潤は，4DCT 検査によって実施され，肺癌と胸壁との位置関係によって推定されている。そこで，胸部 X 線動画像で観察される呼吸時の肺癌の動きから，肺癌の胸図4壁浸潤判定が可能であるかどうかを検証した。

肺癌モデルにおける脂肪球の挿入位置

そこでまず，肺癌の動きを定量化するために，方の状態を再現した。

呼吸による肺癌の動きをテンプレートマッチン

1. 3

グ法により自動追跡し，移動量ならびに移動ベ

胸部 X 線動画像の作成

実際に患者を撮影するのと同じ幾何学的配置

クトルを算出した。そして，既知の移動量・移の仮想空間で，仮想 X 線源から仮想人体ファ動ベクトル (正解データ) との誤差を算出し，ントムを 2 次元投影することで，仮想人体ファすべての挿入位置について，投影方向 (正面，ントムの胸部 X 線動画像を作成した。さらに，斜位) ごとに比較検討した。また，肺癌の移動横隔膜や心臓の裏側の異常検出に最適な投影方量ならびに移動ベクトルにもとづく胸壁浸潤判向を検討するために，正面方向に加え，斜位や定が可能かどうかを検証した。さらに，胸部側面方向での投影を行った。最終的に，1 呼吸

X 線動画像上の肺癌の動きを観察し，肺癌の(10 秒間) を 150 フレームで構成する胸部 X

胸壁浸潤判定に最適な投影方向について検証し線動画像 (32 bit-Real 形式，マトリックスサた。

イ ズ 512×512 pixels，ピ ク セ ル サ イ ズ 0.834mm) を取得した。

2．結果および考察

1. 4

2. 1

仮想臨床試験 (肺気腫モデル・肺癌モデル)

仮想臨床試験 (肺気腫モデル)

疾患サイズ・位置の違いが提案法の診断能に肺気腫モデルでは，空気球の直径が大きくな与える影響を解明するために，仮想人体ファンるほど，下肺ほど，Δピクセル値 % は大きく

トム (疾患モデル) の胸部 X 線動画像を対象なった (図 5)。また，無気肺による Δピクセに，以下の指標を計測した。

ル値 % の減少は，残存する正常肺厚の関数と肺気腫モデルについては，肺野内ピクセル値して定義された。いずれの部位においても，残の変化の減少として検出される最小の肺気腫病存する正常肺が 80 mm 以下で Δピクセル値 %変を検証する仮想臨床試験を実施した。まず，は減少した。肺野濃度の変化は肺密度変化に起胸部 X 線動画像上での空気球を挿入した位置因することから，呼吸生理学的に矛盾しない結とその周辺に，それぞれ関心領域 (Region of果といえる。また，カラーマッピング上でカinterest : ROI) を設定し，ROI 内の平均ピクセル値を計測した。計測した平均ピクセル値の最大吸気-呼気間の変化率 (Δピクセル値 %) を算出し，挿入位置ごとに Δピクセル値 % の減少として検出される最小の空気球の大きさを検証した。さらに，肉眼での評価を容易にするために，Δピクセル値 % の大きさに応じたカラー(透明度) で表現した機能画像を作成した (以― 3 ―

図 5 残存正常組織と Δピクセル値 % の関係

立石科学技術振興財団

ラー強度の減少として視認することができた。

された。

しかし，横隔膜の裏側については，最大直径の[今後の研究の方向，課題］

空気球であっても Δピクセル値 % の減少として検出できなかった 6)。このことから，2 次元投影像上で横隔膜や縦隔の裏側となる病変につ今回は，呼吸器疾患に限定した検証にとどいては，提案技術では検出できない，すなわちまったが，疾患モデルを設計できれば多疾患で適応外である可能性が高い。臨床研究において，の検証も可能である。今後は，多臓器・多疾患検出可能と予測された病変サイズ・位置付近をでの応用を検討していく必要がある。臨床試験

評価対象とすることで，診断能評価の効率化がの効率化を図る新しい研究スタイルとして期待期待される。

できる。

2. 2

仮想臨床試験 (肺癌モデル)

肺癌モデルについては，正面像・斜位像のいずれにおいても，縦隔部を除くすべての肺癌の胸壁浸潤あり／なしの判定が可能であった 7-9)。
斜位像・正面像で肺癌の動的解析に大きな違いはみられなかったことから，斜位像でも正面像でも実施可能であると考える。しかし，下肺の胸壁に接する部分の肺癌モデルにおいては，正[参 考 文 献］
1)

R. Tanaka. Dynamic chest radiography : flat-panel detector (FPD) based functional X-ray imaging. Radiol Phys Technol. 9(2) : 139-153, 20162)

R. Tanaka, T. Tani, N. Nitta, T. Tabata, N.
Matsutani, S. Muraoka, T. Yoneyama, S. Sanada. Detection of pulmonary embolism based on reducedchanges in radiographic lung density during cardiac

面像よりも斜位像のほうが，胸壁と肺癌の間にbeating using dynamic flat-panel detector : an

隙間の評価が容易であった (図 6)。このこと

animal-based study. Academic Radiology, 26 (10) :1301-1308, 2019から，下肺に位置する肺癌の浸潤判定には，接3 ) R. Tanaka, T. Tani, N. Nitta, T. Tabata, N.

線方向での追加撮影が有用であると考える。

Matsutani, S. Muraoka, T. Yoneyama, S. Sanada.
Pulmonary function diagnosis based on respiratorychanges in lung density with dynamic flat-panel
detector imaging : An animal-based study. Investigative Radiology, 53(7) ; 417-423, 2018
4 ) R. Tanaka, I. Matsumoto, M. Tamura, M. Takata,K. Kasahara, N. Ohkura, D. Inoue, Y. Matsuura. Comparison of dynamic flat-panel detector-based chest
radiography with nuclear medicine ventilation-

肺癌に対し接線方向で撮影することで，肺癌と胸壁との間にスペースが確認できる (矢印)図6

胸壁浸潤判定に斜位像が有用だった一例

perfusion imaging for the evaluation of pulmonary
function : a clinical validation study. Med Phys. 47(10) : 4800-4809, 2020
5 ) M. Tamura, I. Matsumoto, D. Saito, S. Yoshida, M.
Takata, R. Tanaka, H. Takemura. Dynamic chest

3．結語

radiography : Novel and less-invasive imaging ap-

人間をコンピュータシミュレーションで再現
し た 仮 想 人 体 フ ァ ン ト ム (Computationalphantom) を対象に，医療機器の性能や有用性

proach for preoperative assessments of pleural invasion and adhesion. Radiology Case Reports. 15(6) :702-704, 2020.
6 ) W. P. Segar, J. Bond, J Frush, S Hon, C. Eckersley,を評価する「仮想臨床試験」の開発に取り組ん

C. H.

だ。申請者らが開発を手掛けている「低線量Tatnanather, M. I. Miller, D. Frush, E. Samei. Popula-

X 線動画イメージングによる肺機能診断法」を題材に，「仮想臨床試験」の実現可能性が示― 4 ―Williaums,

J.

Feng,

D. J.

Tward,

J. T.

tion of anatomically variable 4D XCAT adult phantoms for imaging research and optimization. MedPhys. 40(4) : 043701, 2013

Tateisi Science and Technology Foundation7)

R. Tanaka, E. Samei, W. P. Segars, E. Abadi, H.

Abadi. Scaling of respiratory changes in lung den-Roth, H. Oda, K. Mori. Dynamic chest radiographysity on dynamic chest radiographs with CT value : Afor pulmonary function diagnosis : A validation

computational phantom study. 第 76 回日本放射線study using 4D extended cardiac-torso (XCAT)

技術学会総会学術大会 (2020 年 5 月 23 日-6 月 14

phantom. Proc. SPIE 10948, Medical Imaging 2019 :Physics of Medical Imaging, 109483I-1-8
8)日，WEB 開催)
[ 3 ] N. Ishihara, R. Tanaka, E. Samei, W. P. Segars, E.

R. Tanaka, E. Samei, W. P. Segars, E. Abadi, I.

Abadi. Estimation of Lung Volume Changes from

Matsumoto, M. Tamura, N. Ishihara, T. Yamashiro.

Dynamic Chest Radiography in Two Projections : A

Prediction of pleural invasion of lung cancer with

Computational Phantom Study. 第 76 回日本放射線dynamic chest radiography : A simulation study.

技術学会総会学術大会 (2020 年 5 月 23 日-6 月 14

Proc. SPIE 11312, Medical Imaging 2020 : Physics ofMedical Imaging, 113122Z-1-99)

日，WEB 開催)
[ 4 ] N. Ishihara, R. Tanaka, W. P. Segars, E. Abadi, E.

R. Tanaka, E. Samei, W. P. Segars, E. Abadi, I.

Samei. Estimation of lung volume changes from

Matsumoto, M. Tamura, M. Takata, T. Yamashiro.

frontal and lateral views of dynamic chest radio-

Preoperative assessment of pleural invasion andgraphy using a convolutional neural network model :adhesion of lung tumors with dynamic chest radio-

A computational phantom study. International so-graphy : A virtual clinical trial. MedPhys, 48 (4) :ciety for optics and photonics (SPIE) Medical1616-1623, 2021.

imaging 2021 (Feb 13-18, 2021, Web)[ 5 ] T. Sugiura, R. Tanaka, W. P. Segars, E. Abadi, E.
Samei. Correlation of respiratory changes in lung

[成果の発表，論文等］[1]density on dynamic chest radiographs with changes

R. Tanaka, I. Matsumoto, M. Tamura, E. Samei,in the CT value : A computational phantom study.

W. P. Segars, E. Abadi, N. Ishihara, T. Yamashiro.

International society for optics and photonics

Development of Prediction System for pleural in-(SPIE) Medical imaging 2021 (Feb 13-18, 2021,vasion of lung cancer with dynamic chest radio-Web)graphy : A preliminary study. 第 76 回日本放射線技術学会総会学術大会 (2020 年 5 月 23 日-6 月 14 日，WEB 開催)[2]

上記［参考文献］の 7 ) - 9 ) も，本研究の成果論文である。

T. Sugiura, R. Tanaka, E. Samei, W. P. Segars, E.

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