50

日呼吸誌●症10（1），2021

例

遺伝子変異陽性肺腺癌と陰性肺腺癌が併存し同時性多発肺癌と考えられた 1 例
中山矢澤智裕ａ
秀介ａ

天野横村雄介ａ
光司ａ

杉山須田未紗ａ
隆文ｂ

要旨：症例は 71 歳，女性．胸水細胞診で腺癌および EGFR 遺伝子変異（exon 19 欠失）を認め，左上葉肺腺癌 cT1aN0M1a（PLE）stage ⅣAとしてアファチニブ（afatinib）を投与し改善を得られたが，非転移病変として経過を追った右上葉結節の増大と肝転移が出現し，肝生検で EGFR 遺伝子野生型，PD-L1 高発現の腺癌を確認した．殺細胞性抗癌剤投与後にペムブロリズマブ（pembrolizumab）を投与し，右上葉結節，肝転移は著明に縮小したが，左側胸水の再増悪を認めた．再度殺細胞性抗癌剤投与後にアファチニブを投与し良好な経過を得た．
キーワード：同時性多発肺癌，EGFR 遺伝子変異陽性肺癌，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬，免疫チェックポイント阻害薬
Synchronous multiple lung cancer, EGFR mutation-positive lung cancer,

EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), Immune checkpoint inhibitor (ICI)緒言

近年の診断技術の進歩により，同じ組織型であっても分子生物学的特徴の異なる同時性多発肺癌と診断される

伝子野生型かつ PD-L1 高発現肺癌の併存と考えられた症例に対して，EGFR-TKI と ICI を殺細胞性抗癌剤の投与を挟みながら交互に投与し，良好な結果を得た．貴重な症例と考えられたため報告する．

症例が増加している．

症

非小細胞肺癌ではドライバー遺伝子変異を有する腫瘍に対して各キナーゼ阻害剤が有効であるが，免疫チェッ患者：71 歳，女性．

クポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）

主訴：左背部痛．の効果は野生型と比較し劣る．このような腫瘍が併存

1）2）

例

既往歴：高血圧，胸腺腫（57 歳切除）．

する場合の治療戦略は容易でない．EGFR チロシンキ

喫煙歴：現喫煙者

ナーゼ阻害薬（EGFR-tyrosine kinase inhibitor：EGFR-

家族歴：父と姉に肺癌．

TKI）と ICI においては，オシメルチニブ（osimertinib）

現病歴：3 ヶ月前より左背部痛が出現．改善がないたとデュルバルマブ（durvalumab）の併用で肺障害が高頻め当院整形外科を受診し，胸部単純 X 線検査にて左側胸度に出現したことが報告され3），他の EGFR-TKI でも肺水貯留を指摘され，当科紹介となった．

10 本/日×51 年．

障害のリスクが高まる可能性が示唆されており，少なく現症：身長 149 cm，体重 38 kg，血圧 120/70 mmHg，脈とも互いの投与を直後に行うことは回避すべきと考えら

拍 102/min，体温 36.5℃，呼吸数 17/min，経皮的動脈血れ，このような背景も治療方針の決定を難しくする．

酸素飽和度 98％（室内気）．呼吸音清．

本例では，遺伝子変異陽性肺癌とドライバー遺

血液検査所見：血算，生化学，凝固系は異常なし．SLX50 U/mLと高値．CEA，CYFRA，SCC，ProGRP，NSEの連絡先：天野 雄介〒 433‒8558 静岡県浜松市北区三方原町 3453

上昇はなし．
画像所見：胸部単純 X 線写真では左の肋骨横隔膜角がａ鈍，左中肺野に結節影を認めた（Fig. 1A）．胸部 CTではｂ

左上葉舌区に葉間胸膜に接した 10 mm大の結節影，左側

聖隷三方原病院呼吸器内科

浜松医科大学医学部附属病院第二内科（E-mail: soccerya0706@yahoo.co.jp）（Received 20 Feb 2020/Accepted 12 Oct 2020）

胸水貯留，右上葉に 9 mm 大の辺縁不整な結節影を認めた（Fig. 1B，C）．PET-CTでは左舌区の結節に maximum

遺伝子変異陽性と陰性の同時性多発肺癌

AB51

DCFig. 1 Image ﬁndings. (A) Chest X-ray shows nodular shadows in the left middle lung ﬁeld and left costophrenic angle
blunting. (B, C) Chest CT shows nodular shadows in the left lingular segment, left pleural eﬀusion, and nodular shadowsin the upper lobe of the right lung. (D) PET-CT shows 18F-ﬂuorodeoxyglucose accumulation in the nodules in the left lingular segment and upper lobe of the right lung. No 18F-ﬂuorodeoxyglucose uptake suggestive of distant metastasis is observed.

standardized uptake value（SUVmax）1.0 の 18F-ﬂuoro-チン（carboplatin，AUC6）＋ペメトレキセド（pemetrexed，deoxyglucose（FDG） 集積， 右上葉の結節に SUVmax

500 mg/m2）を選択し．2 コース後に肝転移の増大で pro-3.6 の FDG 集積を認めた（Fig. 1D）．他部位への FDG 集

gressive disease（PD）となった後，3 次治療としてペム積は認めなかった．頭部造影 MRI では脳転移を認めなブロリズマブ（pembrolizumab，200 mg/body）を開始しかった．

た（アファチニブ最終投与から 72 日後）．右上葉結節，

臨床経過：左側胸腔穿刺にて採取した胸水の細胞診で肝転移は著明に縮小し PRを得たが，8 コース終了後に左Class Ⅴを認め，セルブロックによる免疫染色で TTF-1，側胸水の再出現を認め，胸水細胞診を再度行ったところ，

Napsin A陽性であったことから肺腺癌による癌性胸膜炎

Class Ⅴを確認し PDと判定した．と診断した（Fig. 2A，B）．同検体から度評価したところ，初回診断時と同様の遺伝子に遺伝子変異を再exon 19

exon 19 欠失が確認されたが，PD-L1 はセルブロック検体欠失が確認された．4 次治療は ICI直後の EGFR-TKI投与のため評価不能であった．CT 所見と併せて左上葉原発を回避するため，カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキ

肺腺癌 cT1aN0M1a（PLE）stage ⅣAと診断し，右上葉結セル（paclitaxel，200 mg/m2）＋ベバシズマブ（bevaci-節は単発，辺縁不整の所見からは同時性多発肺癌を疑っ

zumab，15 mg/kg）を選択したところ，左側胸水は消失たが，同部の生検が部位的に困難なこと，左上葉原発肺したが，右上葉結節，肝転移には明らかな縮小・増大は癌がより予後に影響する可能性が高いと考え，左上葉原得られなかった． ベバシズマブ単剤での維持療法を 3

発肺癌の治療を優先し慎重に経過を追った．1 次治療とコース終了した時点で左側胸水の再増加が認められ PD

してアファチニブ（afatinib，40 mg/day）を開始し左上と判定し，5 次治療としてアファチニブを投与した（ペ葉結節の縮小，胸水の消失を認め partial response（PR）

ムブロリズマブ最終投与から 262 日後）．以後左側胸水はが得られたが，6 ヶ月後に右上葉結節の増大，肝転移の消失し，右上葉結節，肝転移は安定し，アファチニブ再新規出現を認めた．肝生検を施行したところ，病理組織投与から 6 ヶ月，初診から 35 ヶ月経過した現在まで明ら

所見では低分化な悪性細胞がみられ，免疫染色で TTF-1，かな増悪を認めていない（Fig. 3）．

Napsin A陽性であり肺腺癌の転移と考えられたが，左側胸水のセルブロック検体と比較して多形性が強く（Fig.

考察

遺伝子は野生型であり，PD-L1 は tumor

同時性多発癌の診断基準として Martini らの定義 4）がproportion score（22C3）90％と高発現であった．右上用いられ，（A）腫瘍が離れて存在すること，（B）①組織葉結節の増大とともに出現した経過と併せて，右上葉原型が異なる．②組織型が同じ場合は，異なる区域，葉，発肺腺癌による肝転移と判断した．2 次治療としては肺に存在し，上皮内癌からの発生であり，共通のリンパEGFR-TKI 直後の ICI 投与を回避するため，カルボプラ管に転移がなく，肺外転移を認めないこと，とされてい2C，D），

52

日呼吸誌

10（1），2021

Fig. 2 Histopathological ﬁndings. Pleural ﬂuid cytology (cell-block specimen) and pathological ﬁndings of liver biopsy tissues (A, C: hematoxylin-eosin staining, ×20; B, D: TTF-1 immunohistochemical staining, ×20). Pleural ﬂuid cytology reveals malignant cells. The cells are positive for TTF-1 (A, B). The liver tissue has poorly diﬀerentiated malignant cells
comprising highly pleomorphic atypical cells. TTF-1-positive staining suggested lung cancer metastasis (C, D).

る．本例では右上葉結節の生検が未施行なことや肝転移したと報告され，厚生労働省より，ICI 後の EGFR-TKIがあり，この基準には該当しない．しかし，右上葉結節使用に関して注意喚起がなされている．これに対して，

は単発，辺縁不整で典型的な肺内転移所見とは異なり，EGFR-TKI 後の ICI 投与については，Schoenfeld ら7）は，また，右上葉結節，肝転移と左側胸水の治療反応性は明オシメルチニブ投与後に ICI を投与した 29 例で，両剤のらかに異なっていた．胸水検査と肝生検で得られた肺癌投与間隔中央値は 5 日であったが，重症な有害事象は 1 例の組織型は同じ腺癌で TTF-1，Napsin Aの発現も相違なもみられなかったことを報告しており，オシメルチニブかったが，悪性細胞の形態，遺伝子変異の有無がの半減期は 55 時間 8）とされ，他の EGFR-TKIも同様に半異なり，両上葉に併存した同時性多発肺癌の可能性が高減期が短いことから，比較的短い間隔での投与でも肺障いと考えた．Hanら5）は，原発巣は遺伝子変異陽性害のリスク増加につながらない可能性が示唆される．両だが，転移巣では遺伝子野生型であった肺癌症例

剤の投与間隔と肺障害リスクとの関係は明らかではないを報告しており，遺伝子変異の違いのみをもって同点も多いが，ICI の半減期は 12〜20 日と長く，また 2 ヶ時性多発癌か転移かの断定は困難であるが，今回は上記月以上リンパ球の PD-1 を占有することが示されている9）．

経過と併せて同時性多発肺癌の可能性が高いと判断した．

オシメルチニブの使用成績調査 6）ではニボルマブ投与か遺伝子変異陽性肺癌に対しては，KEYNOTE-

ら 5 ヶ月未満の使用では肺障害が 17％（41/237）発症し010 試験 や CheckMate 057 試験 のサブグループ解析たのに対して，5 ヶ月以上での使用では 2.6％（1/39）でで示されたように ICI単剤治療の有効性は一般に乏しく，あったことが報告されており，ICI 投与後であってもあ両肺癌病変を同時に制御するためには ICI と EGFR-TKIる程度長い間隔を空けることで肺障害のリスクを軽減での双方が必要となるが，TATTON 試験 でオシメルチきる可能性が考えられる．本例では，アファチニブ，ペニブとデュルバルマブの併用療法において 38％（13/34）

ムブロリズマブ投与後にそれぞれ殺細胞性抗癌剤を投与の薬剤性肺障害の発症が報告された．ICI 後の EGFR-

し，アファチニブからペムブロリズマブは 2 ヶ月，ペムTKI 逐次投与に関しても，わが国のオシメルチニブの使ブロリズマブからアファチニブは 8 ヶ月と治療間隔を設用成績調査 6）において，ニボルマブ（nivolumab）投与歴けることで，肺障害発症リスクの低減を図り，結果としがある場合に 15％で肺障害が出現し，2.9 倍リスクが上昇て肺障害の出現なく治療を継続することができた症例と

1）

2）

3）

遺伝子変異陽性と陰性の同時性多発肺癌

53

Fig. 3 Clinical course. White arrowheads indicate the left upper lobe nodules. Yellow arrowheads indicate the left pleural
eﬀusions. Circles indicate the liver metastases. CBDCA: carboplatin, PEM: pemetrexed, PTX: paclitaxel, BEV: bevacizumab.

54

日呼吸誌

10（1），2021考えている．
本例のようなドライバー遺伝子変異陽性と野生型が併存する症例や，併存する腫瘍によっては進展速度が大きく異なる同時性多発肺癌の治療が必要となる可能性も考えられる．診断技術の進歩に加え，選択可能な薬剤も次々に増加しており，各治療薬の副作用を理解し，特性を活かしながら，投与の順番や併用療法の可能性など，症例ごとにより適切な治療シークエンスを選択することを常に意識して治療を行うことが重要である．
本論文の要旨は， 第 114 回日本呼吸器学会東海地方学会（2018 年 11 月，浜松）で発表した．
謝辞：病理学的ご指導をいただきました病理診断科

高橋青志郎先生に深謝申し上げます．

advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2015; 373: 1627‒39.
3）Ahn M-J, et al. Osimertinib combined with durvalumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer:
results from the TATTON phase Ib trial. J Thorac
Oncol 2016; 11 (Suppl): S115.
4）Martini N, et al. Multiple primary lung cancers. JThorac Cardiovasc Surg 1975; 70: 606‒12.
5）Han H-S, et al.

mutation status in primarylung adenocarcinomas and corresponding metastatic lesions: discordance in pleural metastases. Clin
Lung Cancer 2011; 12: 380‒6.
6）アストラゼネカ株式会社．タグリッソ®錠 40 mg/80 mg
使用成績調査 最終報告 結果報告（2019 年 2 月18 日）．
http://med2.astrazeneca.co.jp/safety/download/

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：須田隆文；講演料（日本ベーリンガーインゲルハイム，アストラゼネカ），研究費・助成金（小野薬品工業，アストラゼネカ，中外製薬），奨学（奨励）寄付（小野薬品工業，日本ベーリンガーインゲルハイム，MSD）．他は本論文発表内容に関して申告なし．

TAG18.pdf（accessed on October 24, 2020）
7）Schoenfeld AJ, et al. Severe immune-related adverse events are common with sequential PD-(L)1
blockade and osimertinib. Ann Oncol 2019; 30: 839‒
44.
8）Jänne PA, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistantnon-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372:
1689‒99.

引用文献
1）Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel9）Brahmer JR, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractoryfor previously treated, PD-L1-positive, advanced
non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a ran-solid tumors: safety, clinical activity, pharmacody-domised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540‒50.

namics, and immunologic correlates. J Clin Oncol
2010; 28: 3167‒75.

2）Borghaei H, et al. Nivolumab versus docetaxel inAbstract

Synchronous multiple lung cancer with EGFR mutation-positiveand EGFR mutation-negative lung adenocarcinomaab

Tomohiro Nakayama a, Yusuke Amano a, Misa Sugiyama a,
Shusuke Yazawa a, Koshi Yokomura a and Takahumi Suda b

Department of Respiratory Medicine, Seirei Mikatahara General Hospital
Second Division, Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine

A 71-year-old woman presented with nodules in the right and left upper lung lobes with left pleural eﬀusion.
Pleural eﬀusion cytology revealed adenocarcinoma. The left upper lung lobe adenocarcinoma was cT1aN0M1a(PLE) stage IVA andmutation-positive (exon 19 deletion). Afatinib treatment reduced the left upper lobe
nodule and left pleural eﬀusion. However, the right upper lobe nodule increased, and liver metastasis occurred.
Histopathologically, the liver biopsy revealed metastasis from lung adenocarcinoma with more poorly diﬀerentiated malignant cells than those observed on pleural eﬀusion cytology. The tumor showed high levels of PD-L1.
mutation was not detected. After cytotoxic anticancer drug treatment, pembrolizumab treatment reduced the right upper lobe nodule and liver metastasis. However, the pleural eﬀusion increased again. After cytotoxic anticancer drug treatment, afatinib treatment reduced the left pleural eﬀusion.