日呼吸誌●症9（4），2020

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例

肺癌免疫治療中に発症したリウマチ性多発筋痛症の診断評価に PET が有用であった 1 例
中塩屋二郎

里薗

弥々谷川健悟八木堂嶽洋一東元一晃

朋子

要旨：症例は 74 歳女性．肺腺癌術後再発に対して免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（pembrolizumab）が開始された．治療奏効し partial response となったが，4 ヶ月後頃より関節痛，筋痛が出現し，上肢挙上や歩行にも支障をきたすようになった．肺癌再発はなく関節に変形はみられなかったが，18F-FDG/
PET-CT で両側肩および股関節，腰椎棘突起などに異常集積が認められた．免疫関連有害事象によるリウマ
チ性多発筋痛症と診断されステロイドが開始されると疼痛は改善し，1 年後の PET では関節の異常集積は減弱した．診断評価に PET が有用であった．
キーワード：肺腺癌，免疫チェックポイント阻害薬，免疫関連有害事象，リウマチ性多発筋痛症，PET-CT
Lung adenocarcinoma, Immune checkpoint inhibitor,
Immune-related adverse event (irAE), Polymyalgia rheumatica (PMR),

F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography (18F-FDG/PET-CT)

18

緒

言

肺癌をはじめとして免疫チェックポイント阻害薬の臨床適応が拡大している．その特徴的な副作用として免疫既往歴：28 歳

虫垂炎（手術）．アレルギー歴なし．

家族歴：妹；肺癌，母；胃癌，兄；膀胱癌．
生活歴：飲酒なし，喫煙なし．職業；事務職を退職．
粉塵吸入歴なし，動物飼育なし．

関連有害事象（immune-related adverse event：irAE）

現病歴：20XX−4 年より右肺下葉（S6）に胸膜に接すの発症も認識されている．irAEには間質性肺疾患，大腸る小結節を指摘され， 経過観察されていた．20XX−2炎，重症筋無力症や，甲状腺機能低下症，糖尿病などが年，結節影が増大したため，右下葉切除術を施行された．

広く知られるが，関節リウマチやリウマチ性多発筋痛症

切除標本の病理組織で adenocarcinomaが確認され，肺腺癌 Stage IB［pT2a (PL1) N0M0］と確定診断された．

（polymyalgia rheumatica：PMR）といった筋関節障害の報告も散見される1）〜3）．

術後 1 年の胸部 CTで縦隔リンパ節（下部気管傍リンパPMRは従来症状や他疾患の除外などによる臨床診断が節）の腫大と，18F-FDG/PET-CT でも同部位に異常集積行われてきたが，ﬂuorodeoxyglucose-positron emissionを指摘され（Fig. 1A，B），超音波気管支鏡ガイド下針生

tomography（FDG-PET）画像に関する知見も集積され検で手術標本同様の adenocarcinoma 組織が得られたたてきており4）〜7），とくに癌治療中に発症した筋関節障害

め肺癌術後再発と診断された（Fig. 1C）．の鑑別診断や経過観察には有用と考えられる．

症

例

免疫染色で PD-L1 高発現（tumor proportion score：50％）であったため，20XX−1 年 9 月より免疫チェック
ポイント阻害薬ペムブロリズマブ（pembrolizumab）に患者：74 歳，女性．

よる治療を開始された．当初，自他覚的に，また検査所

主訴：全身の関節痛．

見上も明らかな有害事象は認められず，腫瘍は縮小し（Fig. 1D）
，partial responseと判断されていたが，約 4 ヶ連絡先：東元 一晃〒 890‒8760 鹿児島県鹿児島市上荒田町 37‒1
鹿児島市立病院呼吸器内科（E-mail: higashimoto-i81@kch.kagoshima.jp）（Received 27 Jan 2020/Accepted 2 Apr 2020）月後（6 コース終了時点）頃から，肩〜首の痛み，徐々に全身の関節痛を自覚するようになり，さらに疼痛は増悪拡大した．歩行障害，ADL低下も伴うようになったた
め，介助の必要性から姪の住地に転居した．12 コース以後の継続診療のため当科初診となった．

290

日呼吸誌

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ABC

DFig. 1 Imaging and pathological ﬁndings. (A) Chest computed tomography (CT) and (B) positron emission
tomography-CT (PET-CT) 1 year after surgery showing enlargement of the mediastinal lymph node andincreased 18F-ﬂuorodeoxyglucose (FDG) avidity in the lymph node, respectively. (C) Histopathological examination of the lymph node obtained by endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) showing ﬁndings of adenocarcinoma; similar to those from the surgical specimen. (D)Chest CT after the administration of six courses of pembrolizumab showing marked reduction in the sizeof the lymph node.

初診時身体所見：身長155.1cm，体重 52.1kg，体温 36.9℃

ろ，速やかに症状は改善し，1 週間後には自力歩行も可（数週間 37℃台の微熱が続いていた），脈拍 92/min，血圧能な状態となった．ステロイドは漸減し，12 ヶ月後プレ，131/77 mmHg，SpO2 98％（室内気）．手指ばち指（−）

ドニゾロン 4 mg 継続し，疼痛症状は再燃なく ADL は自チアノーゼ（−），頸部全体に疼痛（圧痛）あり，リンパ立し安定している．

節腫大（−），肩〜腋窩疼痛（関節可動にて増強），リン

また，後述するようにこの PMR は irAE の可能性が高パ節腫大（−），胸部心音雑音（−），不整脈（−），呼吸いと考えられたため，ペムブロリズマブは休薬し，その音喘鳴（−），クラックル（−），腹部異常なし，下腿浮後，肺癌に対しては無治療で経過をみたが，12 ヶ月後も腫（−）．

再発なく維持されている．

画像所見（Fig. 2B，D）：PET-CT では明らかな肺癌局考所再発，リンパ節転移，遠隔転移を示す所見は得られな

察かったが，両側肩関節，胸鎖関節，肘関節，手骨，指関

本症例は肺腺癌術後再発例に対する治療（ペムブロリ節，股関節と腰椎椎体縁，棘突起，頸椎棘突起に多発性ズマブ）中に全身の筋関節痛が出現した．Bird による異常集積が認められた．

PMR診断基準 8），米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会の検査所見（Table 1）：血液検査では赤沈と CRP が上PMR 暫定分類基準 9）を満たしたことより PMR と診断し昇．抗核抗体は 40 倍，リウマトイド因子および抗 CCP抗た．ステロイドに対する反応性からも PMRに矛盾しない体は陰性であった．また，MMP-3 の上昇がみられた．

ものであった．

臨床経過：臨床症状および検査データをもとに，Bird

免疫チェックポイント阻害薬は肺癌，胃癌，非ホジキによる診断基準 8）の 7 項目中 6 項目，米国リウマチ学会/ンリンパ腫，腎細胞癌，頭頸部癌などに適応が拡大され

欧州リウマチ学会 PMR 暫定分類基準 9）の臨床的基準を 6つつある．従来薬（細胞障害性抗癌剤）と異なる副作用点中 5 点と満たしたことより PMRと診断した．プレドニとして，免疫細胞の活性化により，多彩な自己免疫疾患ゾロン（prednisolone）10 mg/日の投与を開始したとこ

類似症状を呈することも知られる．irAEと呼ばれ，間質irAE の PMR 診断評価に PET が有用であった症例

AB291CDEFig. 2 PET and PET-CT imaging ﬁndings. (A) PET image at the recurrence of lung cancer showing obvious increased
18F-FDG avidity in mediastinal lymph node, although no apparent FDG uptake in joints. (B) PET image at the ﬁrst presentation in our hospital (after administration of 11 courses of pembrolizumab) showing increased 18F-FDG avidity inmultiple joints. However, no obvious local recurrence of lung cancer or metastasis to the lymph nodes or other organs
can be observed. (C) PET image at 1 year after the administration of corticosteroids showing markedly diminished 18FFDG uptake in the joints. (D) PET-CT images in active PMR (with symptoms of arthralgia and myalgia) showing increased 18F-FDG avidity in multiple joints bursae and spinous processes (arrows). (E) PET-CT images at the remission ofPMR (1 year after the administration of corticosteroids) showing diminished 18F-FDG uptake in these lesions. Each images shows following lesion; (a) subacromial bursa, (b) spinous process of lumbar vertebrae, (c) iliopsoas bursa, (d) greatertrochanteric bursa, (e) ischiogluteal bursa.

Table 1
Complete blood countWBC
6.7×103 /μL
Neu
74.8 ％
Lym
14.9 ％
Mon
5.6 ％
Eos
2.1 ％
Bas
0.7 ％
RBC
3.94×106 /μL
Ht
35.9 ％
Hb
11.2 g/dL
MCV
91.1 fL
Plt
235×103 /μL
ESR
50 mm/h
84 mm/2hLaboratory ﬁndings on ﬁrst visit

BiochemistryTP
6.3 g/dL
AST
13 U/L
ALT
9 U/L
ALP
169 U/LLDH
159 U/Lγ -GTP
10 U/LCK
29 U/L
NaK
Ca
Cl
T-bil
BUN
Cr
UA

Serology
CRP
T-IgE
RFANA
KL-6
MMP-3
Anti-CCP antibody

142 mmol/L
4.0 mmol/L
8.8 mg/dL
103 mmol/L
0.8 mg/dL
13.9 mg/dL
0.47 mg/dL
4.8 mg/dL性肺疾患，大腸炎，重症筋無力症，甲状腺機能低下症，糖尿病などが広く知られ，関節リウマチや PMRといった

3.51 mg/dL
72 IU/L＜5.0 IU/mL
×40
123 U/mL
235 ng/mL＜0.6 U/mL

CEA

1.2 ng/mL

TSH
FT4Cortisol

1.68 μIU/mL
1.23 ng/dL
11.1 μg/dL

筋関節障害の報告も散見される1）2）．
PMRは他に原因のない両肩，腰周囲の筋関節痛をきた

292

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す疾患で，CRP 高値，赤沈亢進などの炎症反応を認めるおり（Fig. 2D-b，d，e），PET画像からも PMRの診断が支が，リウマトイド因子や抗 CCP抗体は陰性で，50 歳以上持される．さらにより詳細にみていくと関節面の強い集の高齢者に好発する．診断は，関節リウマチなどの他の積など，MRI や関節超音波検査で確認される PMR の病

膠原病や感染症などを否定しながら総合的に行う．

態，関節滑液包や関節周囲の炎症細胞浸潤などを反映しirAEとしての PMR発症頻度は 0.2〜2.1％と少なく，こているものと考えられる．これらの特徴的な所見は本症れまでに 13 例が論文報告されている3）．既報によると発例においてステロイド投与後 1 年で大きく減弱しており症時期は免疫チェックポイント阻害薬投与開始より 1 ヶ（Fig. 2C，E），PET画像が病勢を反映したものと思われた

月未満から約 53 ヶ月とさまざまで，抗腫瘍効果が良好と（Fig. 2A〜C）．

される症例に多く，また投薬中止後も長期間にわたり腫

今後，免疫チェックポイント阻害薬の臨床使用の増加

瘍の増悪がみられない傾向にあることが指摘されていに伴って，irAEとして同様の症状を示す症例も増えてくる1）〜3）．Kostineらは PMRを含むリウマチ性 irAEを発症るものと予想される．そのような場合，癌の再発などのした群，非リウマチ性 irAE群，非発症群において病勢制除外診断も含めて PET-CTを撮影することは PMRの診断御率を比較したところ，それぞれ 85.7％，75.1％，35.3％や病勢評価において有用であると考えられる．とリウマチ性 irAE発症群で抗腫瘍効果が良好であったことを報告している10）．
一方，PMR治療にはステロイドが投与されるが，免疫チェックポイント阻害薬の効果をステロイドが減弱する可能性も指摘されている11）．ただし，癌と関連しない適応でのステロイド投与では無増悪生存期間や全生存期間において必ずしも影響しないとの報告もある12）．本症例はこれまでのところステロイド投与継続中であり，癌再発について今後も注視していく必要がある．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献1）Nakamagoe K, et al. Polymyalgia rheumatica in amelanoma patient due to nivolumab treatment. J
Cancer Res Clin Oncol 2017; 143: 1357‒8.
2）Benfaremo D, et al. Musculoskeletal and rheumatic

本症例は 72 歳という PMR 好発年齢での発症のため自diseases induced by immune checkpoint inhibitors:然発症とも考えられるが，免疫チェックポイント阻害薬

a review of the literature. Curr Drug Saf 2018; 13:
150‒64.

投与中であることや過去の報告例との類似性などからirAEと判断した．また，腫瘍随伴症候群としての PMR 13）の可能性も考えられたが，PET-CT をはじめとした画像診断，腫瘍マーカーなどから肺癌再燃は否定的であり，考えにくい．
PMRの発症機序や病態については十分に解明されてはいないものの，関節および関節周囲におけるマクロファージや CD4 リンパ球の浸潤，筋間質組織での炎症性サイトカイン発現亢進などが指摘されている14）．免疫チェック
ポイント阻害薬による irAE では CD4 リンパ球をはじめとする免疫細胞の自己免疫寛容が解除されることにより自己臓器（組織）に対する傷害をきたすとされており，
irAE-PMR でもこのような機序が関与しているものと考えられる．
本症例は画像診断として PET-CT で全身の関節周囲に多発性の強い集積が確認された．近年非腫瘍性疾患における FDG-PET 画像に関する知見の集積もなされてきており，PMRは肩関節や股関節に加えて，坐骨結節・大腿転子部・脊椎棘突起などへの集積が特徴的であることが示されている．とくに山下らは棘突起・大腿転子部・坐骨結節のうち，2 ヶ所以上に FDG 集積を認めた場合，感度 85.7％，特異度 88.2％と良好な結果を認めたと報告している15）．本症例でもこれらに合致する所見が得られて

3）村山恒峻，他．ニボルマブによるリウマチ性多発筋痛症を生じ，休薬後も抗腫瘍効果を得た肺腺癌の 1
例．日呼吸会誌 2018；7：394‒8．
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Abstract

PET-CT useful for diagnosis and evaluation of polymyalgia rheumatica occurring
after immune checkpoint inhibitor treatment for lung cancer: a case report
Jiro Nakashioya, Yaya Satozono, Kengo Tanigawa,
Tomoko Yagi, Yoichi Dotake and Ikkou Higashimoto
Respiratory Medicine, Kagoshima City Hospital

The patient was a 74-year-old woman. An immune checkpoint inhibitor (pembrolizumab) was administeredfor recurrence after surgery for lung adenocarcinoma. Although the treatment was eﬀective (partial response),
arthralgia and myalgia appeared around 4 months after the treatment started, and her upper limb elevation andwalking became impaired. Imaging examination revealed no recurrence of lung cancer or deformation in any
joint. However, 18F-ﬂuorodeoxyglucose-positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) revealed
multiple abnormal accumulations in the bilateral shoulders, hip joints, and lumbar spinous processes. A diagnosisof polymyalgia rheumatica (PMR) was made based on the negative test result for rheumatoid factor and increased blood sedimentation rate. After treatment with corticosteroids was initiated, the pain improved, andPET-CT reexamination 1 year later showed markedly diminishment of the abnormal accumulation in the joints.
PMR as an immune-related adverse event is rarely reported. PET-CT was useful for the diagnosis and evaluationof PMR.