総説

体内時計と睡眠覚醒調節山中章弘✉
名古屋大学環境医学研究所

神経系分野２

起きるべきか？寝るべきか？それが問題だ。睡眠と覚醒は何によって調節されているのだろうか？ 1日の中で眠い時間、眠くない時間帯が存在することから、体内時計が睡眠覚醒に影響を与えているのは間違いない。一方、寝てはいけないような状況下においても、眠ってしまう病気であるナルコレプシーは、視床下部のオレキシン神経細胞の脱落が原因であることが判明している。このことは、視床下部のオレキシン神経が睡眠覚醒調節において重要な役割を担っていることを示している。本稿では、最近の研究で明らかになってきた睡眠覚醒を調節するオレキシン神経を中心として体内時計と睡眠覚醒調節との関係について解説する。
1. はじめにち8時間眠るとすると、人生の1/3もの時間を睡眠に我々は１日に数回睡眠覚醒を繰り返している。

費やすことになる。にもかかわらず、この睡眠覚醒ずっと起き続けていたり、１日のうち、ある時間帯がどのように調節されているのかについては未だにになったりすると、自然と眠気が生じて脳は覚醒かよく分かっていない。本稿では、体内時計と睡眠覚ら睡眠に入ろうとする。しかし、眠くなったからと醒がどのように関連しているのか、また、ある状況いって、どのような状況下でも眠って良いわけでは下では覚醒を維持出来る仕組みについて、視床下部ない。なぜなら、覚醒から睡眠に入ると意識が消失の神経を中心として考察を試みる。

し、明らかに感覚入力に対する反応が鈍化するた
め、警戒レベルが低下してしまう。そのため、自然

2. 睡眠覚醒について界では補食される可能性が極めて高くなる。そこ

我々の睡眠覚醒状態を大別すると以下の3つに分で、睡眠の時間であっても、危険な状況下では睡眠けることが出来る。「覚醒」「ノンレム睡眠」「レムに入らずに、覚醒状態を持続することができるよう睡眠」である（図1）。恐らくこの文章を読んでいるになっている。しかし、頑張って覚醒すると、起き方は「覚醒」という状態にあると思われる。覚醒時続けることはできるものの、思考、記憶、判断力とには大脳皮質の活動が高くなっており、意識が生じいった脳の高次機能は著しく低下することが知られて、思考が出来るほか、自らの意思で自由に体を動ている。また、1晩や2晩程度の徹夜はなんとか可能かすことができる。睡眠はノンレム睡眠（徐波睡眠でも、そのまま全く眠らずに活動を続けることは不とも呼ばれる）とレム睡眠（逆説睡眠とも呼ばれ可能である。動物実験では、長時間断眠させると餌る）の2つに分かれており、正常であれば、必ずノや水があるにも関わらず、絶食させた時よりも短いンレム睡眠が先行する。ノンレム睡眠が開始される時間で死に至ることが知られている。これらのことと、大脳皮質の活動は低下して意識が消失する。筋から睡眠は脳自身が自らのために行っており、正常肉の緊張が低下し、呼吸や脈拍のリズムは低下してな脳機能を維持するために必須な生理現象あること一定の値となる。ヒトでは、ノンレム睡眠の深度がを示している。現代のストレス社会では、5人に1人睡眠開始後1時間程度で最も深くなった後、一転しが何らかの睡眠に関わる問題を抱えているとされてて浅くなった後にレム睡眠が開始される。レム睡眠

おり、睡眠不足が原因による経済損失は3.5兆円/年

時には脳の活動が活発になり、この時に明瞭な夢をにものぼると推計されている。一日（24時間）のう見ていると考えられている（ノンレム睡眠時にも夢✉yamank@riem.nagoya-u.ac.jp
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図1 睡眠覚醒状態変化
覚醒:大脳皮質の活動が高く、意識が生じ思考など高度な脳機能を発揮できる。このとき、思った通り自由に体を動かすことが出来る。ノンレム睡眠：睡眠が開始されると、まずノンレム睡眠から始まる。大脳皮質の活動は低下し、意識が消失する。呼吸が一定になり、筋の緊張は徐々に失われる。レム睡眠：ノンレム睡眠の後にレム睡眠が出現する。レム睡眠時には大脳の活動が再び高くなるが、筋緊張は完全に失われ脱力する。呼吸のリズムは乱れる。この時に夢を見ているとされる。通常覚醒状態からレム睡眠に直接移行しない。

を見ているようであるが、不明瞭なことが多い）。

レキシン神経が両側の視床下部外側野に疎らに分布

また、レム睡眠時には、呼吸や脈拍が乱れ、随意筋する。オレキシン神経は、そこから小脳を除く脳のは完全に脱力するために夢の内容に従って身体が動ほとんどの領域に軸索を投射している。特に睡眠覚くことはない。この時に眼球が左右に動くことから醒調節に重要とされるモノアミン作動性神経（ノルレム(REM:Rapid eye moving急速眼球運動)睡眠とアドレナリン神経、セロトニン神経、ヒスタミン神呼ばれる。レム睡眠後は、再びノンレム睡眠に戻る経）の起始核（青斑核、縫線核、結節乳頭体核）やか、通常はレム睡眠から覚醒に移行する。このようアセチルコリン作動性神経の起始核（小脳脚橋被蓋に正常の睡眠覚醒調節であれば、覚醒から直接レム核）などに密な投射が認められる。オレキシンには睡眠に移行することはない。また、これらの状態変オレキシンA（33アミノ酸残基：2つの分子内ジス化は神経によって調節されており、比較的状態切りルフィド結合）とオレキシンB（27アミノ酸残基：替えにかかる時間は短い。これら状態切り替えに関直鎖状）が知られており、共通の前駆体であるプレわる神経回路のメカニズムについては、まだ十分分

プロオレキシンから酵素消化によって産生される

かっていないが、近年の研究から視床下部のオレキ（図2）。オレキシンAとオレキシンBは2つのGタンシンを産生する神経が、重要な役割を担うことが分パク質共役型受容体であるOX1RとOX2Rに作用す

かってきた。

る。OX1RはオレキシンAに対して高い親和性を示すが、OX2RはオレキシンAとBの両方に対して等3. オレキシンとオレキシン受容体しい親和性を示す。OX1RとOX2Rは脳内の様々なオレキシンは1998年に櫻井、柳沢ら（現筑波大学神経において発現が認められるものの、両者の分布教授）によってオーファンGタンパク質共役型受容のパターンは異なっている。例えば、青斑核のノル体（内因性リガンドが不明のGPCR）に対する内因アドレナリン神経には主にOX1Rが、結節乳頭体核性リガンドとして同定された神経ペプチドである 。のヒスタミン神経には主にOX2Rが発現している。

オレキシンを産生する神経、すなわちオレキシン神

また、縫線核のセロトニン神経にはOX1RとOX2R経の細胞体は、本能行動、恒常性、自律神経、内分の両方が発現している。オレキシン受容体はいずれ泌機能の中枢として知られる視床下部のみに存在す

もGqタンパク質と共役しており、神経細胞を活性る 。マウスの脳では数千個、ヒトでは数万個のオ化させる作用が知られている。

12

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図2 オレキシンについて
A 前駆体であるプレプロオレキシンからオレキシンAとオレキシンBが産生され る。2つ の 受 容 体OX1RとOX2Rに 作 用 す る。
OX1RはオレキシンAに高い親和性を示し、OX2RはオレキシンAとBに同程度の親和性を有する。
B オレキシンを産生する神経細胞は視床下部外側野のみに存在するが、そこから脳内のほとんどの領域に軸索を投射している。特にモノアミン神経核に密に投射している。モノアミン神経はオレキシン受容体（OX1R、OX2R） を 発 現し、オレキシンによって活性化される。

4. オレキシンと睡眠障害ナルコレプシー度が検出限界以下にまで低下しており、死後脳の解プレプロオレキシン遺伝子欠損マウスの行動解析

析からもオレキシン神経だけが無くなっていることから、オレキシンが睡眠覚醒調節に重要な役割をが明らかになった6。このように、オレキシン神経担っていることが明らかになってきた。プレプロオ

特異的な脱落がナルコレプシー発症の直接的原因でレキシン遺伝子を欠損した動物が、睡眠覚醒を頻繁あることが判明し、オレキシン神経が睡眠覚醒調節に繰り返し、また、突然脱力して動けなくなる発作において重要な役割を担っていることが明らかとを起こした3-5。これらの症状は、睡眠障害として知なった。睡眠覚醒調節において、OX1RとOX2Rにられる「ナルコレプシー」の症状に酷似していたたは 役 割 の 違 い が あ る こ と が 分 か っ て き て い る。

め、オレキシンとナルコレプシーとの関連が指摘さ

OX1Rを欠損したマウスは通常の睡眠覚醒パターンれた。ナルコレプシーの主症状は、日中の耐え難いを示すが、OX2Rを欠損したマウスやイヌは、ナル眠気、入眠時幻覚、情動脱力発作である。ナルコレ

コレプシー症状を呈する。すなわち、覚醒が維持出プシー患者は、頻繁に耐えがたい眠気に襲われ、ど来ずに頻回に眠り、正常では見られない覚醒からレのような状況下においても眠りに落ちてしまう（睡ム睡眠への直接の移行が認められる（正常では必ず眠発作）。また、睡眠を開始するとノンレム睡眠をノンレム睡眠を経てからレム睡眠が開始される）。

経ずに直接レム睡眠に入ってしまうことにより、寝これらの結果からOX2Rが睡眠覚醒調節にとって重入りばなに現実と区別できない夢を見る（入眠時幻要であることが示唆されるが、OX1Rが睡眠覚醒調覚）。さらに、一部のナルコレプシー患者では、節において全く役割がないということではないらし

笑ったり高ぶったりしたときなど感情が動いたときい。OX1RとOX2Rの 両 方 を 欠 損 し た マ ウ スに全身の抗重力筋が脱力して姿勢を維持できずに倒（OX1R,OX2R欠損マウス）が作製されたが、このれてしまう発作（情動脱力発作）を起こす。情動脱両受容体欠損マウスはOX2R単独欠損マウスより力発作の時には、通常意識が残っており、急に脱力も、さらに激しいナルコレプシーの症状を呈するかして身体が動かせなくなって倒れてしまう。ナルコらである。このことから、OX1Rは補助的に睡眠覚レプシーは100年以上前に記述されている病気であ醒調節にも関わっていることが推察される。

るが、原因が全く分かっていなかった。しかし、ここの睡眠・覚醒リズムの異常と情動脱力発作の神れら一連の研究から、オレキシンとナルコレプシー経機序の詳細は長らく不明であったが、遺伝子改変との関連が指摘された。さらなる研究により、ナルや薬理遺伝学を駆使した最近の研究により、これらコレプシー患者の脳では脳脊髄液中のオレキシン濃のメカニズムが解き明かされつつある。長谷川ら

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Vo l . 23 , No . 2（ 2 0 1 7 ）（2014）7は、OX2RとOX1Rの両受容体欠損マウスにが生後直ぐに脱落を開始するが、ヒトのナルコレプ部位・細胞種特異的にOX2RあるいはOX1Rを発現

シーは、思春期頃に好発することから、ヒトのナルさ せ、 機 能 回 復 を 解 析 し た。 例 え ば、OX2Rとコレプシーにより近づけたナルコレプシーモデルマ

OX1Rの両受容体欠損マウスの青斑核のノルアドレウスを作製するには、時期特異的にオレキシン神経ナリン作動性神経にOX1Rを発現させると、睡眠・を脱落させる必要があった。そこで著者等は、オレ覚醒行動の異常が改善したが、情動脱力発作には変キシン神経を時期特異的に脱落させることが可能な化が見られなかった。また、縫線核のセロトニン作

新しいナルコレプシーモデルマウスを作製し、オレ動性神経にOX2Rを発現させると、情動脱力発作がキシン神経がどの程度脱落すると、どの症状が現れ抑制されたが、睡眠・覚醒行動には変化がなかっるのかを明らかにした（図3）8。その結果、オレキた。さらに、オレキシン神経脱落マウスを用いて、シン神経の約85％が脱落すると、睡眠覚醒状態に影薬理遺伝学的にそれぞれの神経を特異的に活性化さ響が認められ、マウスは活動期である暗期に覚醒をせても、同様の結果が得られていることから、睡維持できなくなり、頻繁にノンレム睡眠を行うよう眠・覚醒行動の異常にはOX1Rを発現する青斑核のになった（睡眠覚醒の分断化）。また、通常はレムノルアドレナリン作動性神経が関与し、情動脱力発睡眠が出現しない暗期初期の最も活動レベルの高い作には通常OX2RとOX1Rの両方を発現する縫線核時間帯においてもレム睡眠がみられるようになっのセロトニン作動性神経を介したシグナル経路にた。その後、さらに残りのオレキシン神経が脱落よって引き起こされると考えられる。

し、95％以上脱落して残り5%となると脱力発作が認められるようになった。これらのことは、ナルコ

5. オレキシン神経脱落マウス

レプシーの症状が発現する時には（ナルコレプシー

ヒトにおけるナルコレプシーの発症は、そのほとの症状発現時）、オレキシン細胞数が相当少なくんどがオレキシン神経の脱落によるオレキシン欠損なっていることを示唆している。これらの結果は、が原因である（イヌの場合はオレキシン2受容体遺オレキシン神経が覚醒に重要であることを示してい伝子変異が原因）。それを実験動物で再現するためるが、オレキシン神経細胞が脱落しているナルコレに、オレキシン神経脱落マウスが作製された 。オプシー患者や、ナルコレプシーモデルマウスは、いレ キ シ ン 神 経 特 異 的 に、 マ チ ャ ド・ ジ ョ セ フ 病

ずれも全く覚醒ができない訳ではない。ナルコレプ(Machado-Joseph disease)の 原 因 遺 伝 子 で あ る

シーモデルマウスでは、1日の覚醒時間や睡眠時間

Ataxin-3のトリプレットリピート配列(CAGリピーの合計は、野生型マウスと大差なかった。つまり、ト)を発現させたorexin-ataxin3マウスは、オレキナルコレプシーでは、覚醒状態を続けることができシン欠損マウス同様にナルコレプシー症状を示しず、覚醒を維持するべき状況下においても眠りに落た。Orexin-ataxin3マウスでは、オレキシン神経ちてしまう。このことは、オレキシン神経の生理的5

図3 ナルコレプシーモデルマウス
任意の時期にオレキシン神経を脱落させることが可能なマウス。抗オレキシン抗体を用いてオレキシン神経を茶色に染めている。脱落を開始した直後（0週間後）には、視床下部外側野領域にオレキシン神経が数多く残っている（100％）。1週間後、2週間後、4週間後にはオレキシン神経が急速に脱落し、それぞれ残り85％、95％、97％のオレキシン神経が脱落している。約85％脱落時から睡眠覚醒の分断化が認められ、95％以上脱落で情動脱力発作が認められる。
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作用は、覚醒を作り出すこと自体ではなく、状況に醒調節では、睡眠が優位になる時間帯であっても、応じて覚醒を維持することにあると思われる 。

覚醒を維持して眠りに入ることを抑制できたことを7示唆している。また、筆者等は光遺伝学を用いてオ
6. オレキシン神経の活動操作と睡眠覚醒状態変化

レキシン神経の抑制も行っている。橙色光を感知し近年特定の神経活動を人為的に操作可能にする研て神経活動を抑制するハロロドプシンをオレキシン

9究技術が開発された。そのひとつである光遺伝学

神経特異的に発現させたマウスを用いて、オレキシは、特定の波長の光を感知して活性化され膜電位にン神経活動を光で抑制すると、覚醒しているマウス影響を与える膜タンパク分子を特定の神経だけに発が数秒後にノンレム睡眠を開始した。光照射を止め現させ、その神経の活動を光を用いて高い時間精度ると、オレキシン神経活動は直ちに復活し、マウスで操作可能にする技術である。インビボ光遺伝学がは再び覚醒した11。これらのことは、オレキシン神

最初に適用されたのが、オレキシン神経であった。

経活動を操作することで、マウス個体の睡眠覚醒状オレキシン神経特異的に青色光を感知して神経活動態変化を制御可能であることを示唆している。

を惹起するチャネルロドプシン2(ChR2)を発現させたマウスの視床下部に光ファイバーを刺入して、視7. 体内時計とオレキシン神経活動床下部のオレキシン神経細胞を青色光パルス(10オレキシン神経活動は、睡眠覚醒調節において、Hz)で活性化すると、ノンレム睡眠、レム睡眠中の覚醒の維持に重要な役割があるために、体内時計のマウスが覚醒することが報告されている 。また、中枢である視交叉上核(SCN)との機能連関によって筆者等は、薬理遺伝学（化学遺伝学とも呼ばれる）適切な睡眠覚醒調節が成されていることが想定されという手法を用いて、オレキシン神経活動を長期間る。つまり、1日の中である時間帯で発生する眠気活性化させた。薬理遺伝学は、人工受容体(hM3Dq)や、活動・休息期の決定においては、視交叉上核がを標的神経だけに発現させ、この受容体を活性化さ上位中枢であり、視交叉上核からの時間情報に従っせる人工的受容体(Clozapine-N-Oxide(CNO))を投与てオレキシン神経の活動が変化し、睡眠覚醒調節にして、標的神経の活動だけを人為的に操作する手法寄与していることが考えられる。このことは、SCNである。光遺伝学と比較すると、神経活動操作の開を破壊すると睡眠覚醒リズムが影響を受けることか始と終了が薬物の拡散と代謝に依存するため、神経らも証明されている。しかしながら、神経回路レベ活動操作の時間精度が悪くなるデメリットがある。

ルにおいて、SCNからオレキシン神経への直接的なしかし、光ファイバーを刺入する必要がなくなるた

解剖学的接続は認められておらず、室傍核(PVN)やめ、侵襲が少なく、また光照射が難しい広範囲の細視床下部背内側核(DMH)などのいくつかの神経核を胞の活動を長時間操作することができるなどのメ介した間接的なオレキシン神経活動制御が想定されリットがある。オレキシン神経細胞特異的にCreリている。また、SCNからは血管作動性腸管ペプチドコンビナーゼを発現するorexin-Creマウスを用い(VIP)、バソプレッシン(AVP)やガストリン遊離ペプて、このマウスの視床下部にCre依存的にhM3Dqをチド(GRP)などの神経ペプチドをはじめとした数多発現するアデノ随伴ウイルスベクター (AAV)を感くの液性因子が遊離されていることが知られてお染させると、オレキシン神経のみでhM3Dqを発現り、これらの液性因子が概日リズム発現に関与してさせることができる。CNOを腹腔内投与して、オいることが報告されている。このことは、SCNからレキシン神経を投与後約4時間持続的に活性化させの液性因子がオレキシン神経活動に影響を与える可た。マウスにとって休息期であり、睡眠している時能性を示唆しており、実際にSCNから遊離される間帯である(ZT4)にCNO(1 mg/kg)を腹腔内投与す

いくつかの神経ペプチドはオレキシン神経活動に影ると、CNOは脳に到達し、hM3Dq受容体を発現し響を与えることが報告されており、これらの分子をているオレキシン神経に作用して、オレキシン神経介したSCNからオレキシン神経への活動調節が考を活性化させる。これによって、オレキシンが脳内えられる（図4）。一方で、光遺伝学や薬理遺伝学をに長時間放出され続けることになる。この時のマウ用いたオレキシン神経の活性化は、睡眠から覚醒をス の 様 子 を 観 察 す る と、 休 息 期 に も 関 わ ら ず、導き、極めて眠い時間帯であっても覚醒を持続させCNO投与後4時間の間、活発に活動を続けて全く睡ることができた。実際に睡眠覚醒状態に変化に応じ眠をしなかった。このことは、オレキシン神経活動てオレキシン神経活動がどのように変化するのかにを無理矢理活性化させると、体内時計による睡眠覚ついては、報告が少ないが、意識下に活動する動物

10

時間生物学

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Vo l . 23 , No . 2（ 2 0 1 7 ）図4 体内時計と睡眠覚醒調節のまとめ
視 交 叉 上 核(SCN)か ら の時間情報は、間接的にオレキシン神経活動を調節し、それによって、活動期・休息期などが形成される。一方、オレキシン神経活動は、生命危機に繋がる外的環境要因、内的なストレスなどによっても活性化され、覚醒を維持して、生存確率上昇に寄与している。

において、オレキシン神経活動をユニット記録や、とを示している。オレキシンのアミノ酸配列が幅広ファイバーフォトメトリーという方法で測定するい動物種において保存されていることからも、極めと、大きな音や、強い物理的侵害刺激を加えられたて生存に重要な役割を担っていることが示唆され時に強く活性化されることが報告されている。

る。これまで動物が生き延びるために長い時間をか

12,13

これらのことは、オレキシン神経活動は、外的要因けて発達させてきたこの仕組みが、現代社会では、（感覚入力）によって影響を受けて、活動レベルがストレスなどによって過剰に作動し、睡眠が開始で変化し、それに伴い覚醒レベルが変化することを示きないために不眠などの様々な睡眠に関わる問題が唆している。また、電気生理学的解析によって、オ生じている。2つのオレキシン受容体(OX1R,OX2R)

レキシン神経の活動がストレスホルモンであるコルを阻害する薬物であるスボレキサントは、近年上市チコトロピン遊離因子(CRF)によって強く活性化さされ、オレキシンの作用による過剰な覚醒を抑制す14れることが知られており 、様々な外的環境だけでることで、睡眠を誘導する新しい作用機序を持ったなく内的なストレス状態によっても活動が影響を受睡眠薬として使用されるなど臨床応用が進んでおけ、覚醒レベルが変化する。これらの結果は、オレり、今後の体内時計や睡眠覚醒の研究の発展がさら

キシン神経細胞が脱落したナルコレプシー患者が、に期待されている。

覚醒が全くできない訳ではなく、覚醒すべき状況下において適切に覚醒を維持できないこととも良く一

References

致する。これらのことは、オレキシン神経活動が単1

Sakurai, T. et al. Orexins and orexin

純にSCNからの時間情報によってのみ制御されてreceptors: a family of hypothalamic

いる訳ではなく、動物個体が直面する環境状況下にneuropeptides and G protein-coupledおいて眠ってよいかどうかを決定する重要な役割をreceptors that regulate feeding behavior. Cell担っていることを示唆している。

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よって、生存確率を上昇させる役割を担っているこ時間生物学

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