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日呼吸誌●症

11（5），2022

例

遺伝子変異陽性肺癌に対して化学放射線療法後にデュルバルマブを投与した 1 例
佐々木悠子

田中

小堀

小田切由璃寿志
遥牧口友紀

田坂定智

要旨：HER2 exon 20 挿入変異陽性局所進行非小細胞肺癌における，化学放射線療法後のデュルバルマブ（durvalumab）の効果は明らかではない．症例は 65 歳女性．肺腺癌（cT2aN3M0，Stage ⅢB）に対して化学放射線療法後，デュルバルマブ投与を 1 年間継続した．デュルバルマブ導入から 15 ヶ月後に再発．以降 6次治療まで施行したが病勢進行となり，デュルバルマブ導入から 3 年 3 ヶ月で永眠された．HER2 exon 20 挿入変異陽性局所進行非小細胞肺癌に対するデュルバルマブ療法は第Ⅲ相 PACIFIC試験と同様の無増悪生存期間であった．
キーワード：HER2 exon 20 挿入変異，非小細胞肺癌，免疫チェックポイント阻害剤，デュルバルマブ
HER2 exon 20 insertion mutation, Non-small cell lung cancer (NSCLC),
Immune checkpoint inhibitor (ICI), Durvalumab緒

主訴：なし．

言

既往歴：十二指腸潰瘍．

ヒト上皮成長因子受容体（human epidermal growthfactor receptor：） 遺伝子変異は，非小細胞肺癌

合併症：特記事項なし．
家族歴：特記事項なし．

（non-small cell lung cancers：NSCLC）の約 2〜4％にみ喫煙歴：5 本/日，10 年間（30 歳まで）．

られ1）2），重要な治療標的と考えられており新規薬剤の開現病歴：20XX 年，健診にて異常を指摘され，紹介受発が進行中だが，既存の薬物療法の有効性は明らかでな診．胸部コンピューター断層撮影（computed tomogra-い．切除不能なⅢ期 NSCLC 患者を対象とした PACIFICphy：CT）で左上葉 S1＋2 に胸膜陥入像を伴う長径 2.2 cm

試験において，根治的化学放射線療法（chemoradiother-の充実性の結節影を認め，気管支鏡検査で肺腺癌と診apy：CRT）後に病勢進行のない患者への 1 年間のデュル断，臨床病期 cT2aN3M0（Stage ⅢB）として治療目的にバルマブ（durvalumab）療法は，全生存期間（overall

入院となった．

survival：OS）および無増悪生存期間（progression-free

初診時現症：身長 156 cm，体重 50.7 kg，体温 36.9℃，．しかし

血圧 135/75 mmHg，脈拍 62 拍/分，呼吸数 12 回/分，経ながら，希少な遺伝子変異や融合遺伝子を有する肺癌に皮的動脈血酸素飽和度（室内気）97％．Performance

対しての有効性は明らかではない．今回，status 0．聴診は呼吸音，心音に異常なし．表在リンパ節

survival：PFS）の有意な改善を示している

3）4）

exon 20

挿入変異陽性局所進行Ⅲ期 NSCLC に対して CRT 後にデュルバルマブを投与した症例を経験したため報告する．

症例

患者：65 歳，女性．

触知せず．
初診時血液検査：血算，生化学では異常所見を認めな
か っ た． 癌 胎 児 性 抗 原（carcinoembryonic antigen：CEA），CYFRA はいずれも正常範囲だった．
画像所見：胸部 CT で左上葉 S1＋2 に胸膜陥入像を伴う長径 2.2 cm の結節影を認めた（Fig. 1A）．ポジトロン断

連絡先：田坂 定智〒 036‒8562 青森県弘前市在府町 5
弘前大学大学院医学研究科呼吸器内科学講座（E-mail: tasaka@hirosaki-u.ac.jp）（Received 25 May 2022/Accepted 13 Jul 2022）層撮影（positron emission tomography：PET）では左上葉 S1＋2 および左肺門部，大動脈下，左鎖骨上窩の各リンパ節に陽性集積を認めた（Fig. 1B）．
病理組織所見：病理組織診断では不整で腫大した核および腫大した核小体を有する腫瘍細胞が小集塊状に増殖遺伝子変異陽性肺癌へのデュルバルマブ療法

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BA

Fig. 1 Imaging ﬁndings. (A) CT scan of the chest on admission showed a masslesion in S1+2 of the left upper lobe. (B) PET demonstrated a high uptake at theprimary site and mediastinal lymph nodes.

しており，免疫組織化学染色では TTF-1 陽性，Napsin A転移が出現した．右側の胸膜癒着術施行後，同年 8 月ニ陽性，p40 陰性であり，肺腺癌と診断した．Programmed

ボルマブ（nivolumab，240 mg/body）で 6 次治療を開始

cell death-ligand 1（PD-L1）陽性腫瘍細胞（tumor pro-した．8 コース終了時点で多発肺転移は縮小を維持してportion score：TPS）は，20％であった．希少肺がんのいたが，心嚢液貯留と胸水の増加を認め，入院のうえで遺伝子スクリーニングネットワーク（LC-SCRUM-Japan，心嚢ドレナージが施行された．しかし，その後全身状態

現・LC-SCRUM-Asia）の遺伝子スクリーニング結果におの低下からベストサポーティブケアのみとなり，初回治いて療導入より 3 年 5 ヶ月で永眠された．

exon 20 挿 入 変 異（A775-G776 ins） 陽 性，

tumor mutation burden は 2.52 Mb であった．

考

治療経過（Fig. 2）：cT2aN3M0 Stage ⅢBの診断で CRT

察

遺伝子変異は，NSCLCの約 2〜4％にみられ，女の方針となった．20XX年 9 月に放射線照射（60 Gy/30 Fr）＋ 隔 週 カ ル ボ プ ラ チ ン［carboplatin，area under the性・非喫煙者・腺癌に多い．肺癌の発生におけるcurve（AUC）4］＋ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel，

遺伝子変異のほとんどは過剰発現や核酸増幅よりも exon

100 mg/m2）で 1 次治療を開始した．導入療法で左上葉20 の挿入によるとされ，の原発巣の部分奏効が得られ，維持療法として 20XX 年と報告されている

11 月にデュルバルマブ（10 mg/kg）を導入し 1 年間完遂

する標的治療は承認されていないが，現在開発中の薬剤した．20XX＋2 年 2 月胸部 CT で左上葉に局所再発を認としてトラスツズマブ デルクステカン（trastuzumabめたため，3 月からシスプラチン（cisplatin，75 mg/m ）deruxtecan）の第Ⅱ相試験（DESTINY-Lung01 試験）が2遺伝子変異の予後は不良．現時点で2）5）

遺伝子変異に対＋ペメトレキセド（pemetrexed，500 mg/m ）＋ベバシ

報告されている．既治療

ズマブ（bevacizumab，15 mg/kg）で 2 次治療を導入し，ける奏効率は 50.0％，PFSは 8.2 ヶ月で，今後，期待され4 コース施行後ペメトレキセド＋ベバシズマブで維持治る薬剤である6）．本症例は療を行った．3 コース施行したところで，病勢の進行を肺癌に対する CRT後にデュルバルマブを投与した症例で認めたため同年 9 月テガフール・ギメラシル・オテラシある．Ⅳ期 NSCLC においては driver 遺伝子変異に応じル（tegafur/gimeracil/oteracil：S-1，120 mg/day）で 3た標的治療が選択されるが，Ⅲ期においては現在，根治次治療を開始，20XX＋3 年 1 月の胸部 CT で原発巣の増的 CRTが標準治療であり，driver遺伝子によって治療選大と左胸水出現を認めたため胸膜癒着術施行後，同年 2択が分かれていない．遺伝子変異を有する症例での根治

2

遺伝子変異陽性患者におexon 20 挿入変異陽性

月ドセタキセル（docetaxel，60 mg/m ）＋ラムシルマブ

的 CRT 後 の デ ュ ル バ ル マ ブ 療 法 の 効 果 に 関 し て は，（ramucirumab，10 mg/kg） で 4 次治療を開始した．4

PACIFIC試験の 4 年フォローアップのデータが報告されコース施行後，原発巣の増大，右胸水，肺転移を認めたている．

ため同年 6 月ナブパクリタキセルで 5 次治療を開始した．て PFS の hazard ratio（HR）が 0.84（95％信頼区間 0.40

2 コース施行後，胸膜播種や縦隔リンパ節腫大，多発肺〜1.75），OS の HR が 0.97（95％信頼区間 0.40〜2.33）で2

遺伝子変異陽性群はプラセボ群と比較し

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日呼吸誌

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Fig. 2 Clinical treatment course. CRT was started in September 20XX. The primary tumor in the left upper lobe was reduced to PR. The patient was treated with durvalumab for one year from November 20XX. CT in February 20XX+2
showed local recurrence in the left upper lobe, and CDDP + PEM + BEV was introduced in March of the same year. InAugust 20XX+3, pleural dissemination, mediastinal lymph node enlargement, and multiple lung metastases appeared,and nivolumab was started. Eight courses were completed; multiple lung metastases reduced in number, but pericardialeﬀusion and pleural eﬀusion increased. The patient was hospitalized and underwent pericardial drainage. However, due
to the deterioration of her general condition, she was given best supportive care only. CRT: chemoradiotherapy, PR: partial response, CDDP: cisplatin, PEM: pemetrexed, BEV: bevacizumab, S-1: tegafur/gimeracil/oteracil, DTX: docetaxel,
RAM: ramucirumab, Nab-PTX: nab-paclitaxel, BSC: best supportive care.

あり7），有効性が限定的であることが示唆されている．ま意に disease-free survival が短いと報告している（7.5 ヶた，Aredo らは CRT を施行された10）．
月 vs. not reached，HR＝2.8）

遺伝子変異陽exon 20 挿入変性肺癌 37 例の PFS は，デュルバルマブ投与群 10.3 ヶ月，異の症例数が 3 例と少ないため詳細な解析は行われておデュルバルマブ非投与群 22.8 ヶ月（ ＝0.18） であり，らず，さらに多数例での検討が必要である．

デュルバルマブ非投与群で PFSが長い傾向にあったと報告している ．Schmid らは CRT を施行された

本症例はデュルバルマブ治療完遂後の再発症例であっ融合たため，免疫チェックポイント阻害剤（immune check-

遺伝子 20 例の PFS は，デュルバルマブ投与群 12.5 ヶ月，point inhibitor：ICI）の再投与としてニボルマブ療法をデュルバルマブ非投与群 5.9 ヶ月（ ＝0.16）であり，有選択した．

意差はないもののデュルバルマブ投与群で PFS が長くなに関しては，レトロスペクティブな検討のみであり，前る傾向が認められたと報告している9）．特定の driver 遺治療歴を有する 2 次治療以降におけるデータであるが，単伝子変異を有する肺癌において CRT後デュルバルマブ維剤での奏効率が 7〜29％，PFSは 2.2〜4.0 ヶ月と報告され持療法が生存期間延長に寄与するか否かは現時点で明らており，一定の効果を示している11）〜14）．本症例でも PFSかではないが，変異によって治療効果が異なる可能性がは同様であった．ICI治療に関して ErbB family活性化変示唆される．

異肺癌では腫瘍浸潤リンパ球が少ないとされ，ICI が効

8）

遺伝子変異陽性肺癌に関してはさらきにくい腫瘍環境である可能性がある15）．PD-L1 などのにデータが限られている．
近年 Hellyer らは CRT 後にデュルバルマブ療法を施行した

遺伝子変異 11 例，exon 20 挿入変異陽性例への ICI 療法

exon 20 挿入変異 3例を含む ErbB family 遺伝子変異を有する群と遺伝子変異陰性群とを比較した検討では，遺伝子変異陽性群が有バイオマーカーも特定の driver 遺伝子変異陽性例では必ずしも効果予測になっておらず，さらなる検討が必要である．
exon 20 挿 入 変 異 陽 性 Ⅲ 期 NSCLC に 対 し て

遺伝子変異陽性肺癌へのデュルバルマブ療法

CRT 後にデュルバルマブを投与し，第Ⅲ相 PACIFIC 試
験と同様の生存が得られた．本遺伝子変異を有する症例の前向きなデータの蓄積が待たれる．
謝辞：LC-SCRUM-Japan 研究における遺伝子変異解析を行っていただいた国立がん研究センター東病院呼吸器内科の松本慎吾先生，後藤功一先生に深謝します．

NSCLC̶an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol 2021; 16: 860‒7.
8）Aredo JV, et al. Durvalumab for stage III

関して申告なし．

9）Schmid S, et al. Treatment patterns and outcomes-rearranged non-small cell lungcancer. Lung Cancer 2022; 166: 58‒62.

10）Hellyer JA, et al. Role of consolidation durvalumab
in patients with- and-mutant unre-

sectable stage III NSCLC. J Thorac Oncol 2021; 16:868‒72.

引用文献

11）Mazieres J, et al. Immune checkpoint inhibitors for pa-1）Shigematsu H, et al. Somatic mutations of thekinase domain in lung adenocarcinomas. Cancer
Res 2005; 65: 1642‒6.
2）Mazières J, et al. Lung cancer that harbors amutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol 2013; 31: 1997‒
2003.
3）Antonia SJ, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. NEngl J Med 2017; 377: 1919‒29.
4）Antonia SJ, et al. Overall survival with durvalumab
after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. NEngl J Med 2018; 379: 2342‒50.
5）Takeda M, et al. Clinical characteristics of nonsmall cell lung cancer harboring mutations in exon
20 ofor. Oncotarget 2018; 9: 21132‒40.
6）Li BT, et al. Trastuzumab deruxtecan in-mutated NSCLC after deﬁnitive chemoradiotherapy. J Thorac Oncol 2021; 16: 1030‒41.
in early-stage

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

313-mutant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med2022; 386: 241‒51.
7）Faivre-Finn C, et al. Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III

tients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET
registry. Ann Oncol 2019; 30: 1321‒8.
12）Guisier F, et al. Eﬃcacy and safety of anti-PD-1 immunotherapy in patients with advanced NSCLC
with,, ormutations ortranslocation: GFPC 01-2018. J Thorac Oncol 2020;
15: 628‒36.
13）Lau SCM, et al. Subtypes ofand-mu-tant metastatic NSCLC inﬂuence response to immune checkpoint inhibitors. Clin Lung Cancer 2021;
22: 253‒9.
14）Saalfeld FC, et al. Eﬃcacy of immune checkpoint inhibitors alone or in combination with chemotherapy
in NSCLC harboring
Oncol 2021; 16: 1952‒8.

mutations. J Thorac

15）Kumagai S, et al. Antitumour immunity regulated
by aberrant ERBB family signalling. Nat Rev Cancer
2021; 21: 181‒97.

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日呼吸誌

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Abstract

A case of HER2-mutation-positive locally advanced non-small celllung cancer treated with durvalumab after chemoradiotherapy
Yuko Sasaki, Hisashi Tanaka, Tomonori Makiguchi,
Yuri Kobori, Haruka Odagiri and Sadatomo Tasaka

Department of Respiratory Medicine, Hirosaki University Graduate School of Medicine
Consolidation therapy with durvalumab after chemoradiotherapy has been standard treatment for patientswith stage III, locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). However, there have been few reports aboutits eﬃcacy for patients with driver mutations. Notably, it remains unclear whether durvalumab is eﬀective forpatients with locally advanced NSCLC harboring
mutation.
A 65-year-old female was referred to our hospital because of an abnormal shadow on her chest roentgenogram. We made a diagnosis of adenocarcinoma (cT2aN3M0, Stage IIIB) and treated the patient with deﬁnitive
chemoradiotherapy followed by durvalumab for one year. After 15 months, she developed disease recurrence.
After the sixth-line treatment, she died 3 years and 3 months after the start of durvalumab treatment.