188

日呼吸誌●症

8（3），2019例

局所麻酔下胸腔鏡による胸膜生検を施行したダサチニブ関連胸水と考えられた 1 例篠塚佐野

怜衣ａ未来ａ横山西山俊彦ａ裕乃ａ木村野村

令ｂ史郎ａ

要旨：ダサチニブ（dasatinib）関連胸水はしばしば認められる合併症であるが，胸膜生検にて病理組織像が得られた症例はきわめて少ない．症例は 66 歳男性．慢性骨髄性白血病に対するダサチニブ治療開始から 2 年8 ヶ月後に右胸水貯留を指摘された．胸水はリンパ球優位の滲出性で，ダサチニブの休薬，変更をしつつ，鑑別診断のため局所麻酔下胸腔鏡による胸膜生検を施行した．病理組織検査にて，リンパ球を中心とした多彩な炎症細胞浸潤を認め，非特異的胸膜炎の像を示した．ダサチニブによる免疫修飾作用の関連を示唆する所見と考えられた．
キーワード：白血病，ダサチニブ，胸水，局所麻酔下胸腔鏡
Leukemia, Dasatinib, Pleural effusion, Local anesthetic thoracoscopy

緒言

指摘され，名古屋第一赤十字病院血液内科に紹介された． 末梢血 BCR-ABL 融合遺伝子陽性にて CML（慢性ダサチニブ（dasatinib）は第 2 世代 BCR-ABLチロシン期）と診断し，ダサチニブ 1 日 1 回 100 mg の内服が開始

キナーゼ阻害剤（tyrosine kinase inhibitor：TKI）で，慢された．20XX−2 年 3 月細胞遺伝学的完全寛解が確認さ性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia：CML）・れ，以後継続された．内服開始 2 年 8 ヶ月後の 20XX 年 5

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対し

月近医での健康診断にて右胸水貯留を指摘された．心臓高い有効性が認められている1）．さまざまな副作用のなか超音波検査にて軽度の僧帽弁逆流症が認められたが，左でも胸水貯留は約 20％の頻度でみられ臨床的に問題とな室機能は良好であった．内服開始より長期間経過しておることも多いが，その発生機序については不明な点も多り，ダサチニブ関連胸水に典型的ではないと考えられ，い．今回我々はダサチニブ投与中に出現した胸水に対しまずは利尿薬投与が開始された．しかし治療効果は乏し

局所麻酔下胸腔鏡検査による胸膜生検を施行した．そのく，6 月 6 日胸水精査を目的に当科紹介となった．胸腔穿病理組織像を提示し，若干の文献的考察を加え報告する．

刺にて淡血性の胸水 1,100 mL を排液，胸水検査所見では症例

リンパ球優位の滲出性であったが，その他特異的所見は得られなかった．胸腔穿刺後も胸水湧出は持続し，6 月

患者：66 歳，男性．

13 日再度胸腔穿刺，排液するとともに，原因薬剤の可能

主訴：呼吸困難．

性があるダサチニブを休薬とした．休薬後，胸水の増加

既往歴：糖尿病，B型肝炎，慢性閉塞性動脈硬化症（両は停止，徐々に減少傾向となり，6 月 27 日代替療法とし側腸骨動脈バイパス術後）．てボスチニブ（bosutinib）300 mg/dayに変更した．胸部

生活歴：喫煙 1 日 20 本×20 年間（40〜60 歳）．

単純 CT で左胸膜プラークを認め，胸水の原因疾患とし

職業歴：鉄鋼業．アスベスト曝露歴なし．て感染性疾患や悪性胸膜中皮腫も否定できないと考えら

現病歴：20XX−3 年 9 月近医にて高度の白血球増多をれたため，6 月 29 日局所麻酔下胸腔鏡検査による胸膜生検を目的に入院となった．

連絡先：篠塚 怜衣〒 453‒8511 愛知県名古屋市中村区道下町 3‒35

入院時現症：体温 36.5℃，血圧 122/71 mmHg，脈拍 67，眼瞼結膜貧血様変化なし．
回/min，SpO2 97％（室内気）ａ

眼球結膜黄染なし．表在リンパ節触知せず．右肺野で呼ｂ

吸音減弱，心雑音なし．腹部は平坦・軟，肝脾腫なし．

名古屋第一赤十字病院呼吸器内科

東濃厚生病院呼吸器内科（E-mail: respiratory.nakamura@hotmail.com）（Received 18 Oct 2018/Accepted 7 Feb 2019）

下腿浮腫なし．
入院時検査所見（表 1）：末梢血液像では軽度の貧血を

胸膜生検を施行したダサチニブ関連胸水の 1 例

表１Biochemistry
CRP
0.08 mg/dL
TP
7.1 g/dL
Alb
4.0 g/dLT-bil
0.6 mg/dL
AST
14 U/LALT
10 U/LLDH
161 U/LCre
1.06 mg/dL
T-chol161 mg/dL
BUN
7 mg/dLNa
143 mmol/L
K
4.1 mmol/L
109 mmol/L
ClCa
8.8 mg/dL

A

Hematology
WBC
NeutroLymphoEosino
Baso
Mono
RBC
HbPlt189

入院時検査所見7,100 /µL
51 ％38.7 ％
1.1 ％
0.4 ％
8.8 ％
3.92×106 /µL
12.0 g/dL
16.6×104 /µL

Serology
HbA1c
T-SPOT®.

6.4 ％
（−）

Pleural eﬀusion
Color
Cell count
NeutroLymphoMacrophage
TP
LDH
Glupink，
pellucid
3,300 /µL
1％
92 ％
7％
5.3 g/dL
116 U/L
131 mg/dL

ADA
CEA

21.8 U/L
1.2 ng/mL

Bacterial culture

negative

Acid-fast bacteria culture

negativeB

図 1 入院時画像所見．（A）胸部 X 線写真．右胸水貯留を認める .（B）胸部 CT．右胸水貯留を認め，左胸膜の一部に石灰化を伴う肥厚がみられた．肺内に活動性病変は認めなかった．

認め，一般生化学検査では軽度の腎機能障害以外は異常異的感染所見はみられず，非特異的胸膜炎の組織像を呈値を認めなかった．腫瘍マーカーは正常範囲，T-SPOT .

していた．免疫組織学的検査では，浸潤する炎症細胞は，は陰性であった．初回穿刺時の胸水検査所見は，リ好中球，マクロファージ（CD163＋），CD8＋Tリンパ球がンパ球優位の滲出性胸水で，胸水細胞診では悪性所見を主体であり，CD4＋ 細胞，CD56＋ 細胞，CD57＋ 細胞の増認めず，一般細菌・抗酸菌培養検査はともに陰性であった．

生はみられなかった．また，サイトメガロウイルス陽性

入院時画像所見：胸部 X 線写真では右胸水貯留を認め細胞も認められなかった．以上，病理組織所見，培養検®

た（図 1A）．胸部 CT では右胸水貯留，左胸膜の一部に査，臨床経過を併せて，ダサチニブによる免疫修飾作用石灰化を伴う肥厚がみられたが，肺内に活動性病変は認に伴う胸膜炎と診断した．胸水は生検時に 1,000 mL ほどめなかった（図 1B）．

ドレナージして以降湧出は停止したため，2 日後胸腔ド

臨床経過：入院翌日，局所麻酔下胸腔鏡検査を施行しレーンを抜去した．検査後炎症反応の上昇がみられた

た．右胸腔内を観察し，臓側胸膜には明らかな異常所見が，抗菌剤治療にて速やかに改善が得られ，ステロイドはみられなかった（図 2A）．壁側胸膜はびまん性に肥厚などの免疫抑制剤を使用せず，薬剤の中断，変更にて胸し，一部に胸膜プラークと地図状の血管新生を認めた

水のコントロールに至った．以後ボスチニブの内服にて（図 2B）．同部位より生検した壁側胸膜の病理組織像（図CMLにおいても細胞遺伝学的完全寛解を維持し，現在に3）では，hematoxylin-eosin（HE）染色にてリンパ球，至るまで胸水の再貯留を認めていない．

マクロファージ，好中球などの多彩な強い炎症細胞浸潤と中皮細胞の反応性の増生が認められた．異型細胞や特190日呼吸誌

A8（3），2019

B

図 2 局所麻酔下胸腔鏡検査所見．（A）肺の臓側胸膜には特異的所見は認めなかった．（B）壁側胸膜はびまん性に肥厚し，胸膜プラークと地図状の血管新生を認めた．

ABCD

図 3 胸膜病理組織像．（A）Hematoxylin-eosin（HE）染色，×10．
（B）HE 染色，×20．リンパ球，マクロファージ，好中球などの多彩な炎症細胞浸潤を認めた．（C）AE1/AE3 染色，×40．中皮細胞には異型はみられなかった．（D）CD8 染色，×20．免疫組織学的検査では，浸潤するリンパ球は主に CD8＋Tリンパ球であった．

考察る．TKIの種類により副作用の発現部位は異なるとされ，高血圧，感染症や肺疾患を合併する症例ではニロチニブ，CMLの発症には，多能性造血幹細胞が獲得したフィラ

糖尿病や膵疾患を合併している症例ではダサチニブが考デルフィア染色体によって引き起こされる BCR-ABL チ慮される3）4）．胸水貯留は他の TKIでは稀であるが，ダサロシンキナーゼの恒常的な活性が深く関与している2）．

チニブでは約 20％にみられ，特に高齢者において頻度がCMLの第一選択治療は BCR-ABL特異的 TKIであり，現高いとされる5）6）．Quintás-Cardamaらの報告では胸水発

在初回治療としてイマチニブ（imatinib），ニロチニブ

現例の 90％は 12 ヶ月以内にみられ，その発現期間中央値（nilotinib），ダサチニブ，二次治療以降で使用されるボは 5 週（1〜107 週）と早期に発症することが多いが，2 年スチニブ，ポナチニブ（ponatinib）が臨床使用可能であ以上経過後の晩発例もみられる7）．治療に関して定まっ胸膜生検を施行したダサチニブ関連胸水の 1 例たものはないが，ダサチニブの中断の他に，利尿薬，ステロイド，胸腔穿刺が選択され，ステロイド奏効例では72 時間以内に胸水の消失が得られたとの報告もある8）．
ダサチニブは他の TKI と異なり，BCR-ABL のみなら191

今後，病態の解明にさらなる症例の蓄積が必要である．
本論文の要旨は，第 41 回日本呼吸器内視鏡学会学術集会（2018 年 5 月，東京）において発表した．
謝辞：本症例の診断，検討にご協力いただきました，名古ず，SRCファミリーキナーゼ，c-KIT，エフリン A2 受容

屋第一赤十字病院病理部

体，血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth

山理美先生，伊藤factor receptor：PDGFR）- βを作用ターゲットとしておに対し，名古屋第一赤十字病院教育研究助成（NFRCH18−

り，ダサチニブに特異的な免疫修飾作用の存在が示唆さ0019＊）を受けた．

伊藤雅文先生，藤野雅彦先生，桐藍先生に深謝いたします．本研究の発表れている．Hayashi らの報告では，血清におけるダサチニブ，イマチニブ，ニロチニブにより誘導される免疫細胞が検討され，ダサチニブ，イマチニブ群では顆粒球マク

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

ロファージコロニー刺激因子（granulocyte-macrophage

引用文献

colony-stimulating factor：GM-CSF）が増加し，特にダサチニブ群では CD56＋CD57＋［natural killer（NK）-large
granular lymphocyte（LGL）］，CD3＋CD57＋（T-LGL）細胞数が有意に増加し，CD3−CD56＋（NK 細胞）の反応性も著しく増強させることが確認されている9）．ダサチニ

1）Sakamaki H, et al. Phase 1/2 clinical study of dasatinib in Japanese patients with chronic myeloid leukemia or Philadelphia chromosome-positive acute

ブ投与中の末梢血における LGL の発現が CML 治療効果

lymphoblastic leukemia. Int J Hematol 2009; 89:332‒41.

や胸水発現と関連するとの報告もみられ10），リンパ球を2）高橋直人．慢性骨髄性白血病―慢性骨髄性白血病に中心とした免疫反応の関与が強く示唆されている ．ダ
11）

サチニブ関連胸水の臨床学的検討においても，ほとんどの症例でリンパ球優位の滲出性胸水であると報告されている．他に，細胞間橋における接着分子である cadherin
や ZO-1 の減少や actin stress ﬁbers の増殖を介した血管内皮の透過性亢進12） や PDGFR- β阻害作用が胸水発現に関与する8）など諸説あるが，未だその発生機序は完全には解明されていない．投与中断に伴い胸水の減少が得られることも多く，胸膜の病理組織が得られることは稀で対する初回治療としての第二世代チロシンキナーゼ阻害剤の有効性―．癌と化療 2012；39：743‒6．
3）Jabbour E, et al. Choosing the best treatment strategy for chronic myeloid leukemia patients resistantto imatinib: weighing the eﬃcacy and safety of individual drugs with BCR-ABL mutations and patient
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4）Jabbour E, et al. Practical advice for determining
the role of BCR-ABL mutations in guiding tyrosineある．本症例も当初，ダサチニブ関連胸水としては稀なkinase inhibitor therapy in patients with chronic
myeloid leukemia. Cancer 2011; 117: 1800‒11.

経過で，胸膜プラークの存在から悪性胸膜中皮腫の合併5）Latagliata R, et al. Dasatinib is safe and eﬀective inも否定できないと考えられ，生検を施行するに至った．

unselected chronic myeloid leukaemia elderly pa-病理組織像では，中皮腫などの腫瘍性病変やサイトメガロウイルスを含めた特異感染の所見はなく，リンパ球やマクロファージ，好中球など多彩な炎症細胞の浸潤を認め，非特異的胸膜炎の組織診断が得られた．免疫染色による検討では浸潤細胞は CD8＋T リンパ球が主体であり，血清の特異的免疫反応において関与が示唆された NK 細胞，NK-LGL，T-LGLなどは認められなかった．また，ダサチニブ関連胸水の胸膜病理組織像として nodular histiocytic hyperplasia が報告されている13）が，本症例では反応性の組織球の浸潤，一部集簇はあるものの，結節状の集簇像や過形成といえる所見は確認できなかった．しかし，本症例にて得られた病理所見は，ダサチニブによる出血性大腸炎の病理組織像ときわめて類似していた 14）．
薬剤休薬により胸水の増加が停止した経過を併せて，ダサチニブにより誘導される免疫機構の関与が強く示唆された関連胸水と考えられた．

tients resistant/intolerant to imatinib. Leuk Res

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192

日呼吸誌

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Spanish).

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2018; 51: 1701096.
13）Hamada S, et al. ¿Es la hiperplasia histiocítica nodu-

Abstract

Dasatinib-induced pleural effusion assessed by pleural biopsy
using local anesthetic thoracoscopy: a case reportaRei Shinozuka a, Toshihiko Yokoyama a, Ryo Kimura b,Miku Sano a, Hirono Nishiyama a and Fumio Nomura a

Department of Respiratory Medicine, Japanese Red Cross Nagoya Daiichi Hospital
bDepartment of Respiratory Medicine, Tohno Kousei Hospital

Dasatinib, a second-generation BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor (TKI), is administered to patients withchronic myeloid leukemia (CML) or Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. However, itoccasionally induces pleural eﬀusion. There are only a few reports about pathological ﬁndings on pleural biopsy,
and the underlying mechanism has not yet been elucidated. A 66 year-old man with CML developed right pleuraleﬀusion after dasatinib treatment for 2 years and 8 months. Lymphocyte-predominant exudative pleural eﬀusion
was identiﬁed. Thoracentesis and diuretics exhibited poor therapeutic eﬀects; thus, dasatinib was switched to bosutinib. Pleural biopsy using local anesthetic thoracoscopy was performed to eliminate the possibility of infectious diseases or malignant mesothelioma. Pathologically, the dasatinib-induced pleural eﬀusion demonstrated
nonspeciﬁc pleuritis with inﬁltration of various inﬂammatory cells, such as lymphocytes and myeloid cells, in thepleural tissue. Our ﬁndings indicate the involvement of an immune-mediated mechanism in the onset of dasatinibinduced pleural eﬀusion and the usefulness of local anesthetic thoracoscopy.