生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します
乳癌

高度管理医療機器
販売名：BRACAnalysis診断システム
一般的名称：生殖細胞系列遺伝子変異解析プログラム（抗悪性腫瘍薬適応判定用）
生殖細胞系列遺伝子変異解析プログラム（罹患リスク判定用）
承認番号：23000BZI00008000

生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します

1BRACAnalysis® 診断システム（以下、BRCA1 /2 遺伝子検査）とは

BRCA1 / 2 遺伝子検査とは、生殖細胞系列のBRCA1 またはBRCA2 遺伝子に変異（バリアント）を有する乳癌患者、卵巣癌患者、膵 癌患者、前立 腺癌患者において、ポリ（ ADP- リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤の投与可否の判断を補助するために用いられます。日本で初めて認可されたPARP阻害剤、オラパリブ（薬剤名：リムパーザ）の適切な投与を行うためのコンパニオン診断プログラムです。
また、本検査は2020 年 4月以降、乳癌患者および卵巣癌患者において遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）を特定し、医学的管理を決定するための診断プログラムとして保険診療として用いることができるようになりました。
本検査ではBRCA1 およびBRCA2 遺伝子における遺伝子バリアントの存在を分析します。患者血液の DNA から

BRCA1 / 2 遺伝子検査によりバリアントを解析します。各バリアントは、当社のバリアント分類データベースに格納された分類済みバリアントのリストと照合、または当社独自の分析手法を用いて、「病的変異あり（DELETERIOUS）
または病 的変 異 疑い（SUSPECTED DELETERIOUS）」（以下、病 的バリアント）、「臨床 的な意義が 不 明なバリアント（ VUS）」、「病 的変異なし（ NEGATIVE ）」に分 類され、これらのバリアント分 類の 情 報が検 査 結果として報告されます。検 査 報告書には「病 的変異あり（ DELETERIOUS）または病 的変異 疑い（SUSPECTEDDETELERIOUS）」または「臨床的意義が不明なバリアント（ VUS）」の分類のいずれかが提供され、遺伝子多型の可能性や遺伝子多型として分類されたバリアントは「病的変異なし（NEGATIVE）」として報告されます。

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乳癌におけるBRCA1 /2 遺伝子検査の意義について

乳癌は女性の癌の中で最も罹患率が高い癌で、全部位のおよそ20 ％を占めており、全乳癌の 4％がBRCA1/ 2 遺伝子の病的バリアントに起因しています。生殖細胞系列BRCA1 またはBRCA2 遺伝子に病的バリアントを有する場合、乳癌及び卵巣癌を発症するリスクが非常に高くなり、70 歳までに乳癌を発症するリスクは 87%にもなり、卵巣癌を発症するリスクが 44% まで上昇するといわれています1 。さらに、過去に癌と診断された病的バリアント保因者は、異時性の原発性癌を発症するリスクが有意に上昇します。
アストラゼネカ社のPARP阻害剤オラパリブの適応が拡大され、2018 年7月に「がん化学療法歴のあるBRCA 遺伝子バリアント陽 性かつ HER2 陰性の手術不能または再発乳癌」の治療 薬として追 加されました。BRCA1 / 2 遺伝子変異を有するHER2陰性転移性乳癌治療において、オラパリブの効果と安全性を化学療法群と比較検証する非盲検無作為化国際多施設共同第Ⅲ相試験（OlympiAD 試験）では、化学療法群に比べて無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、病勢進行または死亡のリスクを42%低減することが示されました2。

1また、2020 年 4 月には、遺伝 性乳癌卵巣 癌症候 群（ HBOC）の疑いがある患者に対して、ガイドラインにそってBRCA1 / 2 の遺伝学的検査が受けられるようになり、乳癌、卵巣癌の既発症患者に対してBRCA1 / 2 遺伝子検査の保険診療適用が拡大されました。
より早い段階で、これらの遺伝子に病的バリアントを認めるかどうかを明らかにすることにより、1）新たに生じる乳癌や卵巣癌のハイリスク群として検査や、2）乳癌や卵巣癌の PARP 阻害剤などの治療適応や効果予測、3）乳癌の術式選択の指標として有用であると考えられます3。

2022 年 8月、オラパリブの適応が再度拡大され「BRCA 遺伝子バリアント陽性かつ HER2 陰性で再発高リスクの乳癌」の患者に対する薬物療法として追加されました。生殖細胞系列BRCA 遺伝子バリアント陽性かつHER2陰性の高リスク早期乳癌で、根治的な局所治療および術前または術後補助化学療法を完了した患者を対象に、術後薬物療法として投与したときのオラパリブの有効性および安全性をプラセボと比較検討する、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同第Ⅲ相試験（OlympiA 試験）では、無浸潤疾患生存期間（iDFS）の統計学的に有意かつ臨床的に意義のある延長を示し、浸潤性乳がんの再発、二次がん、または死亡リスクを42%低下させました4。

OlympiAD試験の最大解析対象集団とgBRCA バリアント陽性集団の有効性の比較結果（社内資料より引用）
最 大 解 析対 象 集 団（ FAS）および BRACAnalysis ® 診 断システムにより gBRCA1 / 2 遺伝 子バリアントが 陽 性（gBRCA バリアント陽性）であることが確認された集団の臨床試験結果を下表1に示します。BRACAnalysis ® 診断
システムによりgBRCA バリアント陽性であることが確認された297例においては、オラパリブ群で標準治療群に比べ、PFS中央値が有意に延長しました（7.4か月vs4.2か月、病勢進行または死亡のハザード比 0.57、95% 信頼区間：0.41〜0.78、P=0.0005）。以上より、BRACAnalysis® 診断システムによるgBRCA2 バリアント陽性集団の結果
は、OlympiAD試験の全体集団302例の結果と同様であり、本検査の有用性が裏づけられました。
表１ D0819C00003（OlympiAD試験）の臨床試験結果（社内資料より引用）
最大解析対象集団（FAS）
オラパリブ300 mg
1日2回1

医師の選択した
化学療法2ミリアドの検査でgBRCA バリアント陽性集団
オラパリブ300 mg
1日2回1

医師の選択した
化学療法2

PFS
イベント発現例数：
全例数（%）

163/205

71/97

160/202

71/95（79.5）（73.2）（79.2）（74.7）

無増悪生存期間の中央値（月）

7.0

4.2

7.4

4.2

ハザード比（95% CI）

0.58（0.43-0.80）

0.57（0.41-0.78）

P値（両側）

P=0.0009

P=0.0005

1：錠剤
2：医師の選択した化学療法（カペシタビン、ビノレルビンまたはエリブリンから選択）

2生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します

OlympiA試験の最大解析対象集団と本品陽性集団の有効性の比較結果（社内資料より引用）
本臨床試験の主要評価項目は、Standardized Definitions for Efficacy End Points（SDEEP）による無 浸 潤 疾 患 生存 期 間（ iDFS）としました。試 験 対 象 集 団は、Myriad Integrated BRACAnalysis®検 査、BRACAnalysis CDx®検査又は実施医療機関の検査結果によりgBRCA バリアント陽性の早期乳癌患者1836 例です。
本試験では、オラパリブ群でプラセボ群と比較し、浸潤性疾患の再発又は死亡のリスクが 42% 低下したことから、iDFS の改善は統計的に有意であり、臨床的意義がありました（iDFS HR 0.58 、95% CI 0.46 - 0.73 、p ＜0.0001）。
BRACAnalysis CDx®検査の有用性は、前向き又は後向きでの BRACAnalysis CDx®検査によりgBRCA バリ
アント陽性の早期乳癌患者1623例のサブセットに基づいています（iDFS HR 0.53、95% CI 0.41 - 0.68）。
無作為化された1836 例中 213 例については、BRACAnalysis CDx®によりgBRCA バリアント陽性が確認されませんでした。このうち185 例は検査未実施であり、27例は gBRCA バリアント陽性以外のバリアントが報告され、1例は誤った試験 IDで検査を実施しました。
gBRCA バリアント陽性の1623例の臨床転帰データにおいて、浸潤性疾患の再発又は死亡のリスクが 47%低下しました。総合すると、これらの結果はOlympiA 試験の集団全体で認められた結果と非常に類似しており、検査の有用性を裏付けています。

BRACAnalysis CDx®検査によりgBRCA バリアント陽性に分類された患者の臨床転帰の結果を下表に示します。
表 2 臨床試験D081CC00006（OlympiA）の臨床試験結果
最大解析対象集団（FAS）

オラパリブ300 mg

オラパリブ300 mg
1日2回

プラセボ

n921

915

816

807

事象（%）

106（12）178（20）94（12）

168（21）

HR（95% CI）

0.58（0.46 - 0.74）

0.53（0.41 - 0.68）

P値（両側）<0.0001

該当なし1

1：正式な検査を実施せず

3ミリアドの検査でgBRCA バリアント陽性集団

1日2回

プラセボ

3

BRCA1 /2 遺伝子検査適用について

日本においては以下の条件を満たす患者に対して、
BRCA1 / 2 遺伝子検査を行うことが推奨されます。PARP阻害剤の投与を考慮するためのコンパニオン診断として本検査を乳癌患者へ適用する場合は、該当する医薬品の最新の添付文書、「遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）診療ガイドライン 2021年版3」等を参照してください。

1. HER2陰性の手術不能または転移再発の乳癌患者、もしくはHER2陰性の術後再発高リスクの乳癌患者でPARP阻害剤オラパリブによる治療法の選択と目的とする。

2. 遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）の遺伝学的検査の適用範囲は次の通りです3。
* 保険適用については次項に示します。
発症、未発症に関わらず（本人以外に）すでに家系内でBRCA1 または/かつBRCA2 の病的バリアントの保持が確認されている。
乳癌を発症しており、以下のいずれかに当てはまる。
• 45歳以下の乳癌発症• 60歳以下のトリプルネガティブ乳癌発症• 2個以上の原発性乳癌発症• 第3度近親者内に乳癌または卵巣癌発症者が1名以上いる
卵巣癌、卵管癌および腹膜癌を発症
男性乳癌を発症

4BRCA1 /2 遺伝子検査の保険適用について転移性・再発乳癌もしくはHER2陰性術後再発高リスクの乳癌患者の血液を検体とし、PARP 阻害剤による治療法の選択を目的とした場合に、BRCA1 / 2 遺伝子検査（D006-18 BRCA1 / 2 遺伝子検査 20,200 点）が保険適用されています。
また2020 年 4月より、乳癌、卵巣癌の既発症患者に対する遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）の遺伝学的検査についても、

BRCA1 / 2 遺伝子検査（D006-18 BRCA1 / 2 遺伝子検査 20,200 点）の保険適用が拡大されました。

4生殖細胞系列のBRCA1 /2 遺伝子のバリアントを検出しPARP 阻害剤の投与可否の判断を補助します5■

BRCA1 /2 遺伝子検査結果について陽性（＋）である場合病的変異あり

BRCA1/2 遺伝子に病的なバリアントがある、「DELETERIOUS」またはまたは病的と疑われるバリアントがある。

病的変異疑い「SUSPECTED DELETERIOUS」■

陰性（−）である場合
病的変異なしBRCA1/ 2遺伝子に病的バリアントは「NEGATIVE 」

見つからなかった：
ただし、BRCA1 / 2 遺伝子以 外の遺伝子に病的バリアントがある可能性は否定できない。

■

臨床的意義が不明なバリアント（VUS）である場合
臨床的意義が不明なバリアント

BRCA1 / 2 遺伝 子に何らか のバリアントが見つ「 Variant of Uncer tain Significance

かったが、乳 癌および卵巣 癌の 発 症と関連して（VUS）」

いるかについてははっきりしていない。その結果、リスク評価に使用できない。
バリアントの再分類：
今後集積されるデータにより、患者のBRCA1/ 2
遺伝子バリアント状態の意義に臨床的に重要な変更が生じた場合や、以前にVUSと判断されたが、その後病的バリアントはない、または病的バリアントありに再分 類された場合、最 新の報告書が医療専門家に提供されます。

5

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BRCA1 /2 遺伝子検査の技術情報について

BRCA1/ 2 遺伝子検査は、遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）症候群ならびにBRCA1 およびBRCA2 遺伝子に関連する癌の分子診断検査の1つです。本検査は、コーディング領域の完全シークエンシングと大規模遺伝子再構成解析により実施されます。
シークエンシング：BRCA1 およびBRCA2 遺伝子のシークエンスバリアント検出にはサンガー法を用いており、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子の全てのコーディング領域を解析できるように開発されています。増幅用プライマー
は、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子において変化しやすいことが知られている領域を避けて設計するために、公共の情報（GenBank ）およびミリアドで蓄積した独自の情報を元にバリアント調査を行っています。BRCA1 遺伝子については22のコーディングエクソンを解析します。エクソン１及び４は非コーディング領域であるため解析されません。
BRCA2 遺伝子については、26のコーディングエクソンを解析しますが、非コーディング領域であるエクソン1については解析されません。プライマーは、各エクソンの５ 末端側 20 塩基対及び３ 末端側10 塩基対を除く領域の配列を決定できるように設計され、Alu 配列やホモポリマー配列等の反復配列が最小限となるように設計されています。
大規模遺伝子再構成解析：ミリアドでは、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子のコピー数異常を検出可能な PCRベースの技術 BRACAnalysis Large Rearrangement Test (BART ™) を開発しました。BART ™ は、BRCA1 およびBRCA2 遺伝子の全エクソン、および全プロモーター領域における大規模な欠失、または重複を検出するために設計された定量マルチプレックスエンドポイント検査です。

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治療について適用する癌種

乳癌

マーカー

病的バリアントのBRCA1 / 2 遺伝子

薬剤

薬剤名：リムパーザ
一般名：オラパリブ（アストラゼネカ株式会社）

適用
がん化学療法歴のあるBRCA 遺伝子バリアント
陽 性かつ HER2 陰性の手術不能または再発
乳癌

BRCA 遺伝子バリアント陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法（用法及び用量において、「投与期間は1年間までとする。」とされているので、使用に当たっては十分留意すること。）* 適応に関する詳細は、医薬品の最新の添付文書をご確認ください。

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関連情報および学会について

乳癌患者に対する、コンパニオン診断および遺伝 性乳癌卵巣 癌症候 群（ HBOC）検 査としてのBRCA1 あるいはBRCA2 の遺伝学的検査に関連する情報については、以下の関連学会をご参照ください。
専門学会

ウェブサイトURL

日本乳癌学会（JBCS）

https://www.jbcs.gr.jp/

日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）

http://johboc.jp/

参考文献
1. D.Fort, et al. Analysis of the BRCA1 and BRCA2 Genes in Breast Cancer Families.
AJHG. 62, 3, March 1998.
2. Robson M, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline
BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523- 533.
3. 一般社団法人日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）遺伝性乳癌卵巣癌(HBOC)診療ガイドライン 2021年版
4. Tutt ANJ et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated BreastCancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405.

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