12

＜スライド通り＞

3

まず、これまでの各規制当局のガイダンスですが、スライドに示したとおり、FDA、EMA、厚生労働省と言った三極の規制当局がガイダンスや通知を出してRisk BasedApproach のモニタリングを推奨しています。また、ICH GCP E6のRevision2 では、Sponsorに対する、Quality managementについて、risk-based approachを用いることが明記されました。

4

＜スライド通り＞

5

＜スライド通り＞
赤枠：FDAガイドラインでRBM提言の根源となっているもの。FDAでは「治験の質を維持するためのモニタリング」の手法を検討するところからRBMの検討へ進んでいった。
ピンク：FDAガイドラインで述べられている今までのモニタリング方法での問題点
黄色：今までのモニタリング方法とは違うモニタリング方法の例
水色：RBMに関する提言
オレンジ色：FDAガイドラインで紹介している手法

6

＜スライド通り＞
赤枠： EMAガイドラインでRBM提言の根源となっているもの。EMAでは「品質保証及び品質管理のためのシステム」の手法を検討するところからRBMの検討へ進んでいった。
ピンク：EMAガイドラインで述べられている今までのモニタリング方法での問題点
黄色：今までのモニタリング方法とは違うモニタリング方法の例
水色：RBMに関する提言
オレンジ色：EMAで紹介しているリスクを同定するための情報収集の種類

7

＜スライド通り＞
赤枠：： PMDAガイドラインでRBM提言の根源となっているもの。PMDAでは「被験者の安全性の確保及び治験の科学的な信頼性の確保」の手法を検討するところからRBMの検討へ進んでいった。
ピンク：PMDAガイドラインで述べられている今までのモニタリング方法での問題点
水色：RBMに関する提言8

<スライド通り>

ピンク：ICH-GCP E6 (R2) step5で述べられている今までの問題点
黄色：今までのモニタリング方法とは違うことが必要であることの内容
水色：RBMに関する提言（※R2は全改訂ではなく、既存のR1は改訂せず、新規の検討事項を“addendum”として既存のガイドラインに挿入）

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<スライド通り>

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ICH GCP E6
5.0 Quality Management
治験の品質を管理するためにQuality Management System(QMS)が必要である旨が明記された。
品質保証及び品質管理のために使用する方法は、治験特有のリスク及び収集する情報の重要性と釣り合いの取れたものとし、不必要な複雑な手順やデータの収集を避けるべきである。治験実施計画書や、SOP等の業務手順書は簡潔明瞭で一貫しているべきである。また、QMSにはRisk Based Approachを用いる旨などが明記された。
リスクアセスメントとしてICH-GCP E6では5.0.1 Critical Process and Data Identification 重要なプロセスやデータを特定する
5.0.2 Risk identification リスクをシステム（体制）レベル、治験レベルの両面で特定する
5.0.3 Risk Evaluation エラーの発生確率、影響、検出可能な程度等を考慮し、リスクを評価する
5.0.4 Risk Control リスクの軽減措置や許容範囲を決定する。また手順書等を整備し、役割分担の明確化、必要な措置、トレーニング等を検討する
5.0.5 Risk Communication 品質マネジメント活動記録等を作成し、関係者間で共有する
5.0.6 Risk Review 最新の知識及び経験を利用し、定期的にリスクコントロールをレビューする
5.0.7 Risk Reporting 事前に定めた品質マネジメントの手法、並びに事前に規定した許容範囲を超えて発生した重要な逸脱、及びそれに対して講じた対応の要約を、CSRに記載する

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これまでRisk Based Monitoringの概要を説明してきました。このスライドでは、Risk Based Monitoringは従来のモニタリングと何が異なるのかを示しています。各項目の詳細は、後のスライドで示します。
これまでのスライドでもある通り、品質管理の考え方が従来のモニタリングとRisk Based Monitoringでは大きく異なります。従来のモニタリングではいわゆる“出口管理”をしていました。発生したエラーを発生都度修正することで品質を管理してきました。なぜエラーが発生したのかという視点はあまり着目されていません。しかしながら、Risk Based Monitoringでは、エラーが発生しないよう、まず事前にリスクになり得る事項を特定し、評価します。さらには、特定されたリスクに対して、エラーが発生しないよう予防措置を講じます。それでも、エラーが発生した場合には、是正措置を講じます。いずれの過程においても、プロセスに着目して施策を考える、いわゆる“プロセス管理”がなされることが特徴です。
また、従来のモニタリングでは、施設訪問を主としてモニタリングを実施していました。Risk BasedMonitoringでは、実施医療機関で行う”On site monitoring”や実施医療機関外で実施する“Off sitemonitoring”や”Centralized monitoring”等、様々な手法を適切な人が必要な時期に必要な項目をモニタリングします。なお、“Off site monitoring”では、CRAが施設毎にモニタリングし、”Centralizedmonitoring“では、施設や試験横断的にモニタリングすることを指します。
データの質を確保するために、実施医療機関において実施する事項も異なります。従来では、すべてのデータに対してSDV（Source Data Verification）を実施していました。しかし、Risk Based Monitoringでは、あらかじめ特定したリスクレベルに応じて限られたデータに対してSDV（target SDV）を実施します。さらには、そのデータができるまでのプロセスを確認する（SDR； Source Data Review）ことで、データの質を確保します。
従来はすべての実施医療機関のすべてのデータをSDVしていたこともあり、全施設画一的に定期的に訪問していました。Risk Based Monitoringでは、各施設で発生しているIssueやRiskに応じて、訪問の頻度を調整します。そのため、Issueが多い医療機関やRiskが高いと判断される医療機関では、訪問の頻度が高く、回数が多くなります。

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最初はリスクの特定です。リスクの特定では、計画した臨床試験における「潜在的に高いリスク」及び「重要なデータ」を特定するために治験開始前に「リスクを特定」し、その「リスクレベルを評価」します。これは治験実施計画書ごとに行われます。
先ずは「リスク」を特定します。そもそも「リスク」とは今後発生するかもしれない問題であり、その問題はまだ発生していません。まだ発生しておらず発生するかもしれない問題（リスク）というものを特定することは容易ではありません。このため、リスクを特定しリスクレベルを評価する作業には臨床試験の計画策定の経験者や臨床試験の立案に精通した担当者が参加すべきです。治験実施計画書の作成リーダー、データマネジメント、サイエンスのリーダー、オペレーションのリーダー、CRAなどが参加して検討します。臨床試験におけるリスクは、試験のフェーズ、デザイン、試験薬、被験者集団、試験環境、データ収集方法、そして被験者の安全性確保などの側面から特定されます。
このため、リスクには、計画した臨床試験に特有のリスクと一般的な臨床試験で共通して発生するリスクがあります。一般的な臨床試験で共通するリスクの例としては、「同意取得」に対する「同意説明文書の不備」「同意説明文書に不適切である」などが挙げられます。「逸脱」については「逸脱が発生する」、「逸脱が再発する」、「逸脱が記録されていない」、そして、「有害事象」については、「有害事象が報告されない」、「症例報告書へのデータ入力が遅い」などのリスクが挙げられ、スライドに示すような例が挙げられます。
一方、計画した試験に特有のリスクとしては「試験のエンドポイントに関するリスク」、「疾患特有のリスク」、「薬剤特有のリスク」などが挙げられ、これらのリスクの特定には過去の同様の疾患に対する臨床試験の事例や論文などが参考になります。
なお、この時点で想定されるリスクはできる限り洗い出しておくことが大切になります。

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リスクを特定した後は特定したリスクのレベルを評価しレベルに応じて優先順位付けを行います。
リスクのレベルとは当該リスクの脅威の度合いを判定することです。
リスクレベルの評価の方法として、ここではICH-Q9の方法を例示します。ICH-Q9ではリ
スクに対して、「発生の確率（Probability）」、「発生したときの重大性（Impact）」、「検出可能性（Detectability）：検出しやすさ」をそれぞれ評価し、これら3要素を総合してリスクのレベルを判定します。スライドにリスク評価のイメージを示しました。次のスライドで例を示して説明します。
また、リスクレベル評価方法としてリスクの優先順位付けの例を表で示しました。例示のようにリスクの項目ごとにリスクレベルを評価し、臨床試験におけるリスクの優先順位付けを行います。
例えば、「有害事象が報告されないリスク」については、確率が5段階中3、重大性は4、検出性は4と言った具合で、各リスクについて評価し、その総合点からリスクの優先順位を決めていきます。優先順位の高いリスクとは被験者の安全性及び試験の信頼性に脅威を与えるものとなります。このため、リスクの優先順位をつける作業は重要です。
リスクは優先順位の高い事項で重大な脅威となるので、高いリスクに注目し、そこに労力・リソースを集中させ、低いリスクには労力・リソースを注力させないことも考慮して計画することがポイントになります。従来のモニタリングではリスクに応じた労力配分はありませんでしたが、RBMではリスクの優先順位に応じて労力・リソースの配分を変えていきます。
また、このように計画段階で予想する範囲のリスクの洗い出しを行いますが、この時点ですべてのリスクを特定することは困難です。そして、試験開始後に新たに発見されるリスクもあります。また、優先度が変わるリスクもあります。このため、試験開始後にも継続的にリスク分析を行いリスク評価がアップデートされるように設定しておくことが必要になります。
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次にRBMで用いるリスクの管理方法について解説します。
これまでのステップでリスクを特定・評価し、また、クリティカルなデータおよびプロセスを特定しました。これまでに‘特定したリスク’、及び‘特定したクリティカルデータ／プロセス’から、「リスク指標（Risk Indicators：以下RI）」を設定します。
Risk Indicatorとは、リスクの顕在化（または、そうなりそうな状況）をタイムリーに察知し、問題の発生や影響をできる限り抑えることを目的として設定するモニタリングの指標です。

このリスク指標の項目の例を表 に示しました。
RIとなる項目としては、それまでに特定されたリスクの中から症例報告書や検査値など電子的なデータを用いて評価されることが望ましいです。

そのような評価ができるデータとしては、「被験者の安全性」として「被験者別または医療機関別の発現頻度や傾向を比較」や「重篤な有害事象の報告タイミング（有害事象発現日と報告日を評価）」、また、「データ品質」に関するリスク指標としては、よく医療機関に注意喚起される「Visit date（来院日）から入力完了までの日数」などデータ入力やクエリ回答のスピードの指標があります。また、「治験薬」関連では、「治験薬の受領・交付のタイミングや整合性」あるいは「服薬遵守率」などがあります。

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そして、これらリスクインディケーターの中で重要なリスク指標（Key Risk Indicators：以下KRI）を選び、それらについては閾値（Threshold）を設定します。
KeyとなるRisk Indicatorの例としては、施設周りでは、症例登録・脱落数、データ入力スピード、クエリー発生率 など、データ関連では、治験実施計画書からの逸脱件数、早期の脱落症例率、有害事象の発生頻度など、モニタリング関連では、原資料の作成状
況、医療機関スタッフの交代、トレーニング状況 などが例として挙げられ、これについて閾値（Threshold）を設定します。

なお、これらKRIの分析を行うソース（元）データは、臨床試験の電子的データ、例えばeDC（電子症例報告書）、ePRO（患者報告アウトカム）、IWRSに入力されたデータなどが利用されます。
そして、KRIが閾値（Threshold）を超えリスクが高いと判定されるとそれがトリガーとなってより密なモニタリングが必要になります。

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞18

＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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次に医療機関のプロセス管理をする上でCRAが行う具体的なActionについて、試験開始前後に分けて一例を紹介します。
＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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「従来のモニタリングとの違い」スライドの「モニタリング手法」について、掘り下げる目的で作成したスライド。
複数のモニタリング手法を使い分けるにあたり、それぞれのモニタリングで確認している具体的な内容を記載。
オン/オフサイトモニタリングについて、CRAが具体的にどのように使い分けるべきかは、過去のEFPIA成果物を紹介。

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このスライドでは、On-site monitoringで実施されるSDV（Source Data Verification）とSDR（Source Data Review）をご紹介します。また、SDVとSDRをプロセス管理という観点で理解することが重要です。
CRF（症例報告書）が作成されるまでのプロセスを図示しています。実施した検査の結果や医師の評価、処方された薬剤の情報等、臨床試験で収集が必要な情報は、カルテ等の原資料に記録されています。さらに、臨床試験においては、原資料からCRFへ転記するというプロセスが発生します。このプロセスの中で、SDVとSDRが何に着目しているかを見ていきます。

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まずSDVです。SDVでは、原資料とCRF/その他データ収集システムとの整合性を確認することです。そのため、SDVでは、データが正しく転記されているかに着目しています。この場合、もちろん原資料とCRFの整合性は担保できますが、原資料が作成されるまでのプロセスが適切であったか、つまり原資料に記載されているデータの品質は担保されているのか、は確認できません（グレーアウトされているプロセスが見えません）。

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一方、SDRについてです。SDRは原資料等を確認することで、原資料が作成される（データができる）までのプロセスに着目します。実施しているプロセスの妥当性を確認することで、Source dataの質を担保します。着目する観点としては例えば以下が挙げられます。
・ICH/GCP、治験実施計画書、SOP等の遵守状況
・原資料の適切な運用（ALCOAの遵守）
・治験行為を行っている医師、スタッフの適切性 等30クリティカルデータ/プロセスとは、リスクレベル（「発生の確率（Probability）」、「発生したときの重大性（Impact）」、「検出可能性（Detectability）：検出しやすさ」）を考慮した重大なエラー、不備があったときに試験自体や試験への信頼性への影響、安全性情報についての意思決定に大きく影響を与えるデータやプロ セスのこと。
これらクリティカルデータ、プロセスはプロトコール作成時並びにモニタリングプラン作成
時に治験依頼者の担当部門にて特定されます。特定されたクリティカルデータ、プロセスはモニタリングプランに記載されています。

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On-site monitoringで行うSDRの具体的な事例を紹介

クリティカルデータ/プロセスは試験毎に異なる。

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TransCelerate Biopharma Inc.のRBM position paperではあらかじめ規定したクリティカルデータ/プロセスのSDV/SDR推奨している。

（サンプリングとは異なりターゲットにする項目をあらかじめ規定している）
試験または施設でリスク分類を行い、リスクに応じて、SDV/SDRの確認対象症例の割合が変わる。
本スライドの手法だと、リスクが高いと確認対象症例が増え、リスクが低いと減る。
（注）本スライドの手法は一例であり、各企業でSDV/SDRの手法は異なる。SDRを100％実施する企業もある。
リスク分類、確認対象症例の割合は、モニタリングプラン作成時に治験依頼者の担当部門にて設定されます。設定されたリスク分類、確認対象症例の割合は、モニタリングプランに記載されます。

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＜スライド通り＞

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「従来のモニタリングとの違い」スライドの「施設訪問時期」について、掘り下げる目的で作成したスライド。
従前の全施設画一的な、一定頻度でのオンサイトモニタリングではなく、リスクに応じてモニタリング頻度を調整することを説明。
（問題が生じてからの）出口管理ではなく、リスク指標を常に評価することで、問題を未然に防ぐ、またリスク軽減策を講じることの重要性も説明。

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RBM実施による治験依頼者側での具体的なメリットは、①タイムリーなモニタリングによる迅速なリスク評価、②データ品質の向上と被験者の安全性確保、③承認申請期間の短縮 になると考えられます。

１つ目の迅速なリスク評価については、早期にリスク削減のアクションを行い、プロセス管理を行うことでリスクが軽減することができます。
２つ目のデータ品質の向上と被験者の安全性確保については、プロセス管理にシフトし、問題が発生した際に根本原因が特定しやすくなり、再発を防止することができます。
そして、3つ目の承認申請期間の短縮については、データの質向上により承認申請のスピードがあがり、 結果として治療を必要としている患者さんにいち早く薬剤を提供できることが期待されます。

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これまでの説明で院内プロセスの確立およびALCOACを遵守いただくことが重要であることがお分かりいただけたと思います。
そして、RBM実施による医療機関側での具体的なメリットは、①重要な逸脱の未然防止、②治験データの質の向上、③医療機関内の品質管理プロセスが確立する、④CRCの対応時間の減少 になると考えられます。
１つ目の重要な逸脱の未然防止については、リスク評価ツールによりリスクが存在する部分を特定することで早期に対策をとることができ、また、プロセス管理を行うことでリスクを低減することができます。
2つ目の治験データの質の向上については、プロセス管理により治験データが体系的に作成されるため、データの齟齬が発生しにくくなります。
3つ目の医療機関内の品質管理プロセスが確立するについては、大学病院では医師主導治験や臨床研究でもRBM手法を導入することが考えられていて、企業治験を機会に医療機関自身が品質管理プロセス構築に取り組み確立していれば、治験を含むいろんなTypeの臨床研究に利用できる。
4つ目のCRCさんの対応時間の減少については、たとえば逸脱が起こった際に、根本原因の特定や再発防止策の対応に労力をかけていると思いますが、リスクを低減できれば未然に逸脱を防ぐことができ、結果的に対応時間が減少することにつながります。

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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＜スライド通り＞

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