174日呼吸誌●症12（3），2023

例

薬剤性肺炎が疑われ，メトヘモグロビン血症を同時発症した 1 例
佃月恵

山根真由香

荻野慶隆

横山

水田順也

彰仁

要旨：86 歳の女性．尋常性乾癬の治療目的にジアフェニルスルホン（diaphenylsulfone：DDS）の内服を開始した 2 ヶ月後に 38℃の発熱，乾性咳嗽が出現した．胸部 CT ですりガラス陰影と末梢血好酸球増多を認めたため，薬剤性好酸球性肺炎を疑い，気管支鏡検査を予定した．しかし，著明な SpO2 の低下を認め，動脈血液ガス分析にて，SpO2 の値と SaO2 の値の乖離と，メトヘモグロビン（MetHb）血症が判明した．後天性MetHb 血症と薬剤性肺炎の同時発症が疑われ，重症度評価に影響をきたした 1 例について報告する．
キーワード：メトヘモグロビン血症（MetHb 血症），ジアフェニルスルホン，薬剤性肺炎，Saturation gap
Methemoglobinemia, Diaphenylsulfone (DDS), Drug-induced pneumonia

緒歳），肝血管腫（77 歳），尋常性乾癬（86 歳）．

言

生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし．発症前に海外渡航

メトヘモグロビン（methemoglobin：MetHb）は赤血や温泉・24 時間風呂の入浴なし．

球内の 2 価の鉄イオンが酸化され，3 価となったものであ

ペット飼育：なし．

る．酸素結合能が低く，運搬能力が失われた状態となる．

職業：元会社員．

MetHb は 正 常 の ヒ ト の 血 液 中 に も 存 在 し て い る が，内服歴：ブデソニド（budesonide）吸入剤，エソメプ

NADPH-MetHb還元酵素の働きによって自然生成が抑制

ラゾール（esomeprazole），フェキソフェナジン（fexof-されるため，その範囲は 1％未満に保たれている1）．しかenadine），アムロジピン（amlodipine），レボチロキシン

し，遺伝や薬剤などの後天的な影響など，何らかの原因（levothyroxine）．

で血中の MetHbが上昇すると，末梢組織における酸素供

現病歴：20XX 年から気管支喘息に対して当科で加療給が減少し，さまざまな症状を引き起こす ．MetHb 血していた．20XX＋10 年 10 月に，他院で尋常性乾癬と診症の診断には SpO2 と SaO2 の値の乖離， saturation gap

断され，DDSを処方され，内服継続していた．同年 12 月がその根拠の一つとなる．今回我々は，薬剤性肺炎診断

29 日に 38℃の発熱，乾性咳嗽が出現し，翌年 1 月 3 日近2）時にジアフェニルスルホン（diaphenylsulfone：DDS）が医を受診し，上気道炎と診断され，アセトアミノフェン

原因と思われる MetHb 血症が合併し， saturation gap（acetaminophen）と L-カルボシステイン（L-carbociste-が薬剤性肺炎の重症度の評価と治療方針に影響をきたしine）を処方され，内服していたが，症状は改善せず，1た 1 例を経験した．臨床的に示唆に富み，今後も留意す

月 6 日に当科を受診した．その際，胸部聴診上気道狭窄べき病態であると考えたため，報告する．

音は聴取せず，SpO2 は室内気で 95％，インフルエンザ迅症

例

速検査は陰性であった．胸部単純 X 線写真では，右下肺野にわずかに散布影を認め，急性気管支炎としてクラリ

患者：86 歳，女性．

スロマイシン（clarithromycin：CAM），L-カルボシステ

主訴：発熱，咳嗽．

インを処方され，帰宅した．その後も夜間に 38℃台の発既往歴：甲状腺機能低下症（48 歳），気管支喘息（49熱，乾性咳嗽が続いたため，1 月 17 日再受診した．胸部
単純 X 線写真では， 浸潤影が両肺野に拡大しており，連絡先：佃 月恵〒 783‒8505 高知県南国市岡豊町小蓮
高知大学医学部呼吸器・アレルギー内科学（E-mail: tsukiet@kochi-u.ac.jp）（Received 20 Jan 2023/Accepted 24 Feb 2023）

SpO2 は室内気で 89％と低下を認めたため，精査加療目的に入院となった．
身体所見：意識清明．体温 37.7℃．血圧116/54 mmHg．
脈拍数 75 回/分・整．呼吸数 18 回/分．SpO2 88％（鼻カニューレ 4 L/分）
．胸部所見では，呼吸音は清で，心音に呼吸器疾患と後天性 MetHb 血症の同時発症

Table 1Hematology
WBC
22,700 /μL
Neut
37.9 %
Lymph
5.5 %
Mono
3.3 %
Eosin
53.0 %
Baso
0.3 %
RBC
401×104 /μL
Hb
12.8 g/dL
Ht
37.1 %MCV93 fL
MCH
29.9 pg
MCHC
32.3 %
Plt39.1×104 /μL

175

Laboratory ﬁndings on admission
Biochemistry
Blood gas analysis
TP6.6 g/dL
（O2 mask 5 L/min）
Alb
3.6 g/dLpH
7.589
23.0 Torr
ALT7 U/L
PaCO2
183.0 Torr
AST
17 U/L
PaO2
25.8 mmol/L
LDH
320 U/L
HCO3−
BUN
12.3 mg/dL
BE
1.5 mmol/L
Cr
0.63 mg/dL
SaO2
97.8 %
Na
140 mmol/L
MetHb
8.7 %
K
4.4 mmol/L
Cl
104 mmol/L
Serology
CRP
4.61 mg/dL
IgE
756.9 IU/mLbaFig. 1 Imaging ﬁndings. (a) Chest radiograph on admission showing inﬁltrative shadows inboth lung ﬁelds (yellow circles). (b) High-resolution chest computed tomography on admission showing bilateral peripheral, patchy ground-glass opacities.

異常なし．下肢浮腫なし．
検査所見（Table 1）：血液検査では，末梢血好酸球増多（53％，12,050/μL），CRP 上昇を認めた．

見は認めず，KL-6，SP-Dは基準値内であった．経過と検査所見より，薬剤性好酸球性肺炎が第一に疑われ，気管支肺胞洗浄目的で気管支鏡検査を予定し，リドカイン

胸部単純X線写真（Fig. 1a）：両側肺野に浸潤影を認めた．

（lidocaine）2％にて口腔麻酔を行った後，リドカイン 4％

胸部 CT（Fig. 1b）：両肺野末梢優位に斑状のすりガラにて咽頭麻酔を行い，検査台に仰臥位になった際，O2 マス陰影を認めた．

スク 5 L/分で SpO2 80％台後半となったため，検査は中止

臨床経過：末梢血好酸球増多と CRP上昇を認め，胸部し，同日よりメチルプレドニゾロン（methylpredniso-CT では，両側肺野末梢優位に斑状のすりガラス陰影をlone）1 g/日×3 日間のステロイドパルス療法を開始した．

認めた．症状は呼吸困難と乾性咳嗽であり，細菌性肺炎

また，被疑薬の可能性があった DDS，クラリスロマイシを積極的に疑う所見に乏しかった．また，尿中肺炎球菌

ン，L-カルボシステインは同日から中止した．同日の夕抗原陰性，レジオネラ抗原陰性であった．BNPは基準値方に，O2 マスク 5 L/分で SpO2 90％の際に動脈血液ガス内であり，うっ血性心不全による肺水腫も否定的であり，分析を施行したところ，色調は暗赤色で，PaO2 183 Torr，関節炎や乾癬以外の皮膚症状など，膠原病を疑う身体所

SaO2 97.8％と SpO2 と SaO2 の値に乖離を認めた（Table176Fig. 2

日呼吸誌

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The clinical course of the patient.

1）． ま た，MetHb 濃 度 が 8.7％ と 高 値 で あ っ た た め，境因子としては，硝酸塩，亜硝酸塩など，水や食物，特MetHb血症によるものと判断し，翌日よりステロイドはにビート，セロリ，レタス，ほうれん草等を経路する場

プレドニゾロン（prednisolone：PSL）25 mg/日に減量

合や，一酸化窒素の吸入などが報告されている4）5）．薬剤した．以降は末梢血好酸球数，CRP の低下とともに画像性としては，亜硝酸アミル（amyl nitrite），ニトログリ上も陰影の改善を認め，動脈血液ガス分析でも，MetHbセリン（nitroglycerin），スルホンアミド系，フェナセチの低下を認め，SpO2 と SaO2 の乖離も改善した．1 月 28ン（phenacetin，現在供給停止），フェニトイン（phe-日に PSL 20 mg/日に減量し，1 月 29 日に退院した．以降nytoin），リドカイン（lidocaine）やアミノ安息香酸エチ

は順調にステロイドの減量を行い，中止した現在も再発

ル（ethyl aminobenzoate）などの局所麻酔薬など，臨床を認めていない．

でよく使用される薬剤が原因薬剤として報告されてい考る6）．なかでも DDS は，MetHb 血症を起こす頻度が高い

察薬剤として知られている7）8）．治療は，軽度であれば原因

後天性 MetHb 血症は環境因子や薬剤が原因となるが，となる薬剤を中止し，中等度から重度の症例であれば，発症しても MetHb 濃度が 15％までは無症状のことが多原因薬剤中止に加え，メチルチオニニウム（methylthio-く，診断に遅れを生じやすい ．認識不足もあり，誤診ninium）の静注による治療が行われる．

2）

も少なくないとされるが，重篤な組織の低酸素をきたし今回の MetHb血症の発症時期は不明だが，DDS，クラうる疾患である．健常者では，MetHb 値は 1％未満であリスロマイシン，L-カルボシステイン中止後に MetHb濃るが，何らかの原因で MetHb濃度が上昇した場合，ヘモ度が速やかに低下したことや，一般的に，DDSが MetHb

グロビン濃度が正常な健常者では，MetHb濃度が 15%以血症を起こす頻度が高いとされる薬剤であることから，上の場合はチアノーゼ，20〜45% では頭痛，不安感，頻DDSが原因薬剤であると考えた．また，気管支鏡検査前脈，ふらつき，脱力感，めまいが起こる．45％以上になの処置として，リドカインによる口腔内，咽頭の麻酔をると呼吸困難，アシドーシス，心筋梗塞，心不全，痙攣，行った後に，著明な SpO2 の低下を認めており，これがさ昏睡が起こり，MetHb 濃度が 70％以上では致死的であらに悪化因子となった可能性が高い． リドカインはる3）． 貧血や心疾患， 呼吸器疾患などの併発は後天性MetHb 血症の原因薬剤として報告されており6）9），Kwok

MetHb 血症のリスク因子であると報告されている ．環らは，気管支鏡検査前のリドカイン，アミノ安息香酸エ2）

呼吸器疾患と後天性 MetHb 血症の同時発症

チルによる口腔内，咽頭麻酔後に MetHb血症を起こした

引用文献

症例を報告している10）．また，後天性 MetHb 血症 138 症例を対象とした後方視的研究では，最も重症であった 5
症例は，20％アミノ安息香酸エチル外用スプレーが原因であり，平均ピーク MetHb値は 43.8％だったと報告されている8）．

1771）Jaffé ER. Methemoglobin pathophysiology. Prog
Clin Biol Res 1981; 51: 133‒51.
2）Wright RO, et al. Methemoglobinemia: etiology,

今回の症例では，薬剤性肺炎診断時に MetHb血症が存pharmacology, and clinical management. AnnEmerg Med 1999; 34: 646‒56.

在し，その重症度の評価に影響をきたした．日本呼吸器

3）Lee RG, et al. Wintrobeʼs Clinical Hematology. 10th

学会の「薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版」では，薬剤性肺障害の診断基準は，「1．原因となる薬剤の摂取歴がある．2．薬剤に起因する臨床病型の報告がある．3．他の原因疾患が否定される．4．薬剤の中止により病態が改善する．5．再投与により増悪する」と記載されている11）．本症例では，再投与は危険性を考慮し，行っていないが，DDSの中止とステロイド治療の開始により，末梢血好酸球は減少し，肺の陰影の改善を認め，その後ステロイド漸減，中止後も再発なく経過しており，膠原病関連間質性肺炎や，尋常性乾癬に伴う間質性肺炎の可

ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
1999; 1049.
4）Fan AM, et al. Health implications of nitrate and nitrite in drinking water: an update on methemoglobinemia occurrence and reproductive and developmental toxicity. Regul Toxicol Pharmacol 1996; 23:35‒43.
5）Zapol WM, et al. Nitric oxide and the lung. Am J
Respir Crit Care Med 1994; 149: 1375‒80.
6）Weiss LD, et al. Methemoglobin levels following in-

能性は低く，薬剤性肺炎の経過として矛盾がないと考え

travenous lidocaine administration. Ann Emerg
Med 1987; 16: 323‒5.

た．DDSによる薬剤性肺炎については，症例報告されて

7）Esbenshade AJ, et al. Dapsone-induced methemo-が，そのglobinemia: a dose-related occurrence? Cancer
2011; 117: 3485‒92.

今回の症例では，MetHb血症と同時に薬剤性肺炎を発

8）Ash-Bernal R, et al. Acquired methemoglobinemia:

いるものでは，好酸球性肺炎が最多である

12）
〜14）

他に，過敏性肺炎についても報告がある ．
15）症したため，呼吸器症状がより強くなったと考える．臨
床的に説明がつかない saturation gap が存在するとき，MetHb血症を疑う契機となるが，今回のように，SpO2 の低下をきたしうる疾患と同時に存在したとき，その存在は見落とされがちである．MetHb血症は決して稀な疾患ではなく，呼吸器疾患の日常診療において，遭遇する可能性が十分にある病態であることに留意するべきである．
パルスオキシメーターによる SpO2 値は，酸素化ヘモグ

a retrospective series of 138 cases at 2 teaching
hospitals. Medicine 2004; 83: 265‒73.

9）Chowdhary S, et al. Risk of topical anesthetic‒induced methemoglobinemia: a 10-year retrospective

case-control study. JAMA Intern Med 2013; 173:771‒6.
10）Kwok S, et al. Benzocaine and lidocaine induced
methemoglobinemia after bronchoscopy: a case report. J Med Case Rep 2008; 2: 16.

ロビンと脱酸素化ヘモグロビンの 2 種類の吸光度の違い

11）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引きによって間接的に得たものであるため，MetHbや一酸化第 2 版作成委員会編．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版 2018．2018；12‒46．

炭素ヘモグロビンなどの異常ヘモグロビンが多い場合はエラーとなり，その値は 85％に近い値となる．より多波長 を 用 い る パ ル ス CO オ キ シ メ ー タ ー（Radical-7 ，®

Masimo 製）によって MetHb 濃度も測定可能であるが，高価であり，パルスオキシメーターほど広く普及していないのが現状である．DDSなど原因となりうる薬剤使用時は，MetHb 血症の存在を常に念頭におく必要がある．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

12）Jaﬀuel D, et al. Eosinophilic pneumonia induced bydapsone. BMJ 1998; 317: 181.
13）西原修美，他．薬疹・薬物障害レクチゾール（Diaminodiphenylsulfone）による薬剤性急性間質性肺炎の1 例．皮膚臨床 2003；45：1173‒5．
14）Taooka Y, et al. A case of diaminodiphenyl sulfoneinduced eosinophilic pneumonia. Int J Case Rep Images 2019; 10: 101056Z01YT2019.
15）Tobin-DʼAngelo MJ, et al. Dapsone-induced hypersensitivity pneumonitis mimicking
pneumonia in a patient with AIDS. Am JMed Sci 2004; 327: 163‒5.

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Abstract

A case of suspected drug-induced pneumonia with concurrent methemoglobinemia
Tsukie Tsukuda, Mayuka Yamane, Junya Mizuta,
Yoshitaka Ogino and Akihito Yokoyama
Department of Respiratory Medicine and Allergology,
Kochi Medical School, Kochi University

An 86-year-old woman developed a fever of 38℃ and a dry cough two months after starting oral diaphenylsulfone for the treatment of psoriasis vulgaris. A chest computed tomography scan revealed ground-glass opacity and an elevated peripheral blood eosinophil count. We suspected drug-induced eosinophilic pneumonia; however, a marked decrease in SpO2 levels occurred during bronchoscopy. The bronchoscopy was discontinued, butarterial blood gas analysis revealed methemoglobinemia. We report herein a case where the assessment of pneumonia severity was aﬀected by concurrent acquired methemoglobinemia and drug-induced pneumonia, bothcaused by diaphenylsulfone.