18020 推進財団 指定研究事業報告書

はじめに
日本歯科大学新潟生命歯学部歯周病学講座

佐藤

教授

聡

国民の中・高齢者における主な歯の喪失原因である歯周病は、歯科における２大疾患（齲蝕、歯周病）の一つであり、その罹患者数は現在約 5000 万人と推定されています。歯周病は、
高齢者の咀嚼機能、及び対人関係における会話といった口腔機能の減退をもたらし、高齢化社会における Quality of Life（QOL）に大きな影響を及ぼすと考えられています。
一方、糖尿病は歯周病の発症や重症化に対する大きなリスクファクターであり、糖尿病罹患者が歯周病に罹患する割合は、健常者に比べて約２倍ともいわれています。厚生労働省の平成 19 年度糖尿病実態調査報告では、「糖尿病が強く疑われる人」が約 820 万人、さらに「糖尿病の可能性を否定できない人」が約 1050 万人と、成人の 5～6 人に 1 人が糖尿病、または糖尿病発症前の状態であることが明らかとなっており、われわれの日常的な歯科治療においても患者本人の認識の無いまま治療を行う可能性が高いことが考えられます。
そこで今回の指定研究では、患者の口腔内、特に歯肉溝滲出液から糖尿病罹患の有無を簡便にスクリーニングすることを検討するため、2 型糖尿病患者の歯肉溝滲出液から IL−1βを測定し検討を行うことを目的としています。今後、本研究成果が、広く国民の歯科治療を通じた糖尿病罹患の有無の把握とともに、安全に歯科治療を受けられるための環境整備に寄与すると考えております。

平成 22 年 4 月

28020 推進財団 指定研究事業報告書

8020 推進財団

指定研究事業報告書

２型糖尿病患者と歯周病との関連研究
主任研究者

佐藤

聡

日本歯科大学新潟生命歯学部教授

研究要旨
現在、日本における健康水準の向上を目指す政策的な取り組みとして健康日本 21、8020 運動があり、これらの取り組みと連動する歯科関連の内容として歯周病の検査、治療法の開発、さらに予防における取り組みが必要不可欠な重要な項目といえる。これは歯周病の原因が究明され、さらに治療法が確立していく中で歯周病の特徴が今後の健康水準の向上のための重要課題といえる生活習慣病として捉えられてきた事、さらに歯周病が糖尿病をはじめとする他の生活習慣病と密接に関連していることが解明されてきたためと考えられる。
本研究では、歯肉溝滲出液中の interleuikin－1βの量と歯周病ならびに糖尿病の発症、または重症度との関連について検索を行うことで歯科治療を通じた糖尿病の病状の非観血的または簡易的な検査の可能性を明らかとするものであり、さらに得られた結果は、歯科治療を通じて中高年層の多くにみられる生活習慣病である糖尿病の早期発見・病状把握の基礎データとして将来的に広く国民の健康に寄与するものと考える。

分担研究者
柴崎

浩一

佐々木英夫

日本歯科大学新潟生命歯学部内科学講座教授
新潟医療センター

糖尿病センター長

山形大学名誉教授
鴨井久司

長岡日赤病院 糖尿病内分泌センター長

鴨井久博

日本医科大学千葉北総病院歯科 講師

38020 推進財団 指定研究事業報告書を通じた糖尿病の病態検査を確立する目的で、研究目的

2 型糖尿病患者をメタボリックシンドロームの糖尿病と歯周病との関係については、1990

基準に準じ、皮下脂肪型と内臓脂肪型とに分類

年代に行われた大規模な疫学調査で糖尿病罹患

し、 さ ら に 糖 尿 病 患 者 の 歯 周 ポ ケ ッ ト よ り

者が非罹患者に比べ、歯周病が約３倍重症でGCF を採取、それぞれのタイプ別 IL－1βの量あったとする報告結果 1, 2）がみられる。その後、と血糖値ならびに糖化ヘモグロビンとの関係をPeriodontal Medicine の概念で糖尿病、歯周病

明らかとするものである。

双方からの発症・進行に関するメカニズムの研究が進み、これまでに歯周病の直接的な発症因

材料および方法

子である歯周病原細菌に関連した炎症性サイト
カインの動態、また臨床面では、1995 年以降、

１. 被験者

糖尿病罹患者に対して歯周治療を行った場合の被験者は日本歯科大学医科病院、長岡日本赤糖化ヘモグロビンをはじめとする糖尿病の病態

十字病院、医療法人博医会新潟こばり病院、日3）の改善が認められた報告もみられる 。

本医科大学付属千葉北総病院にて過去 6 ヶ月以

一方、糖尿病と interleuikin－1β（以下 IL－1β

内に WHO の基準に準じて 2 型糖尿病と診断さと略す）との関係は、2000 年以降高血糖化でれた成人を対象とした。また、被験者の選択条

4－7）、また血中での IL－1β

件としては、日常的に糖尿病治療を受けている量の増加 8） 等多くの報告がみられる。Larsen

患者で過去 6 ヶ月以内の抗菌薬の投与ならびにら 9）は、２型糖尿病で膵臓のβ細胞を障害する

歯周治療の既往がなく、妊婦、授乳期、HIV

サイトカインとされる IL－1βに対する受容体の感染者、出血障害、免疫抑制化学療法の患者は拮抗薬である anakinra 100 mg を 13 週間投与除外した。また対照は、WHO 基準に準じた非することで血糖値の改善が認められたことを報

糖尿病の成人とした。

の細胞分泌量の増加

告しており、このことから 2 型糖尿病のコント
ロールにおいて IL－1βの炎症性サイトカインが強 く 関 与 し て い る こ と が 確 認 さ れ た。

２. GCF の採取および GCF 中の IL－1βの分析Engebretson ら 10） は、歯周病の患者でさらにGCF の採取を行う対象歯は、原則として上2 型糖尿病に罹患した被験者の歯周ポケット内下顎の第一大臼歯近心側、または第一大臼歯がより歯肉溝滲出液（gingival crevicular fluoid；

欠損していた場合は第二小臼歯とした。GCF

以下 GCF と略す）を採取し、GCF 中の IL－1βの採取は、歯肉縁上プラークを滅菌綿球にて除の量と歯周病ならびに糖尿病の重症度との関連

去、簡易防湿後、滅菌ペーパーポイント（#40）

について検索を行った。その結果、糖尿病の重3 本を 30 秒間歯肉溝内に静置し採取する。そ症度と GCF 中の IL－1βの量の検出量とに統計の後採取した滅菌ペーパーポイントを 50μl の学的な有意差が認められることを報告してい0.3 % Tween20 含有 SPB に入れた後、ボルテッ

る。

クスミキサーにて撹拌し、－ 20℃で保管を行っ

本研究では、日本国内における歯周組織検査た。

48020 推進財団 指定研究事業報告書

GCF 中 の IL－1βの 分 析 は、sandwich ELISA

歯周疾患の進行度については、

法（PIERCE ENDOGEN Human IL－1 beta（1）Probing Depth（PD）

ELISA；Endogen）にて測定を行った。

（2）Bleeding on Probing（BOP）
プロービング後 20 秒以内（3）Clinical Attachment Level（AL）
についてそれぞれ測定を行った。
２）糖尿病の評価
糖尿病の評価は、糖化ヘモグロビン（以下HbA1C と略す）について行った。すなわち血清グルコースをグルコース酸化酵素法によって測定を行った。

３. 臨床データ
１）歯周組織検査
以下の臨床的データを 6 点法にて測定した。

４. 統

計

GCF 中 の IL－1βと HbA1C 間 に つ い て は、

すなわち口腔衛生状態については、

Person の相関係数にて解析を行った。また血（1）Plaque Index

糖コントロールの状態別グループの検討として（Sileness & Löe , 1964；PlI ）の比較は、Mann－Whitney U 検定と、Tukeyʼshonestly significant difference test にて評価を（2）Plaque control record

行った。

（O’Leary , 1972；PCR ）【研究の概要】平成 19 年度
糖尿病患者の病態（皮下脂肪型、内臓脂肪型）と各種歯周組織検査および歯肉溝滲出液中の IL－1βとの関係

平成 20 年度以降
糖尿病患者（皮下脂肪型、内臓脂肪型）の重症度と各種歯周組織検査および IL－1βとの関係の解析とまとめ58020 推進財団 指定研究事業報告書

平成 19 年度

それまでに報告された研究をまとめ、インスリ研究結果

ン感受性（insulin－mediated glucose uptake ；─糖尿病患者の病態（皮下脂肪型、内臓脂肪型）

IMGU）と内臓脂肪面積との関係は、IMGU とと各種歯周組織検査および歯肉溝滲出液中の腹部皮下脂肪面積との関係とほぼ同等であるこIL－1βとの関係─

とを明らかにしている 2）。さらに Pou らは、内臓脂肪の体積および腹部皮下脂肪の体積と各種

これまでの研究で 2 型糖尿病の患者の歯周ポ炎症マーカーおよび酸化ストレスマーカーとのケット内より採取した GCF より IL－1βの量と関係を詳細に検討し、内臓脂肪体積と炎症マー

歯周病、糖尿病の程度との関係を検討した報告

カーとの関係が、腹部皮下脂肪体積と炎症マー

では、糖尿病の重症度と GCF 中の IL－1βの検カーとの関係とほぼ同等であることを明らかに

5）

出量とに明らかな差が認められている 。そこしている。

で平成 19 年度研究では、２型糖尿病の患者を本研究のエンドポイントとしては、歯周組織

メタボリックシンドロームの基準（図 1）に準から簡易的に糖尿病の病態の有無、さらには重じて、皮下脂肪型と内臓脂肪型とに分類して、症度の検出を行うことであり、この点からも糖それぞれのタイプ別の IL－1βの量と糖化ヘモグ

尿病または歯周病の病態に影響を及ぼす可能性

ロビンとの関係を検討した。

の因子について検討を行う必要が考えられた。

腹腔内脂肪蓄積
ウエスト周囲径男性 85 cm以上
女性 90 cm以上
（内臓脂肪面積男女とも 100 m2以上に相当）＋
血清脂質異常

高血圧

皮下脂肪型

内臓脂肪型

以下のうち2項目以上
高血糖

空腹時血糖
高トリグリセライド血症 収縮期血症
110 mg/dl以上
130 mmHg以上
150 mg/dl以上
低HDLコレステロール血症 拡張期血圧
40 mg/dl未満
85 mmHg以上のいずれか、
または両方 のいずれか、
または両方

図1

皮下−内臓脂肪型

メタボリックシンドロームの診断基準

この脂肪型の違いによる評価を行った背景に

1．被験者

は、脂肪型の違いがインシュリン感受性の違い

被験者は、2 型糖尿病の患者 54 名（内臓脂とも関係が深く皮下脂肪型に比較して内臓脂肪肪型 49 名、皮下脂肪型 5 名）
、糖尿病では無い型で重症度が高いといわれているためである。

非２型糖尿病の方 4 名、平均年齢 64.3 ± 11.7

1997 年に松澤は、限られたデータを基に、イ歳を対象とした。

ンスリン抵抗性は皮下脂肪型肥満よりも内臓脂肪型肥満で重症であり、皮下脂肪は内臓脂肪の病的作用から生体を守る作用があるだろうと述べている 1）。一方、2006 年になると Reaven は

68020 推進財団 指定研究事業報告書

患者と両群間に大きな差は認められず、統計学

2．歯周組織検査結果
1）口腔衛生状態

的な有意差は認められなかった（図 3）。

（1）Plaque Index（PlI）（2）Bleeding on probing（BOP）

PlI は、皮下脂肪型患者、内臓脂肪型患者とBOP の一口腔内での平均は、内臓脂肪型患

両群間に大きな差は認められず、統計学的な有者に比較して皮下脂肪型患者でわずかに高い傾意差は認められなかった（図 1）。

向がみられたものの両群間に統計学的な有意差（2）Plaque control record（PCR）

は認められなかった（図 4）。

PCR の平均は、皮下脂肪型患者、内臓脂肪（3）Clinical Attachment Level（AL）型患者と両群間に大きな差は認められず、統計学的な有意差は認められなかった（図 2）。

AL は、内臓脂肪型患者に比較して皮下脂肪型患者でわずかに高い傾向がみられたものの両群間に統計学的な有意差は認められなかった（図 5）。

口腔衛生状態の比較

歯周疾患進行度の比較

3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

図1

（％）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

図2

内臓脂肪型

皮下脂肪型

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者の内
プラーク指数の比較

（mm）
4
3.5
3
2.5
2
15
1
0.5
0

内臓脂肪型

皮下脂肪型

図3 内
 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者のPD の比較
（％）
50
40
30
内臓脂肪型

皮下脂肪型

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者の内PCR の比較

20
10
0

内臓脂肪型

皮下脂肪型

図4 内
 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者のBOP の比較

2） 歯周疾患進行度（1）Probing Depth（PD）
PD の平均は、皮下脂肪型患者、内臓脂肪型

78020 推進財団 指定研究事業報告書

（mm）
5
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

図5

さらに２型糖尿病に対する治療別の比較では、インスリンでコントロールを行なっている患者群で 17.24 ± 11.43 pg に対して非インスリン治療でコントロールを行っている患者群で67.46 ± 56.27 pg と、インスリン治療患者群に比較して非インスリン治療患者群で約４倍高い
内臓脂肪型

皮下脂肪型

傾向がみられた（図 7）。

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者
内の AL の比較

平成 20 年度

研究結果

一方、GCF から検出された IL－1βの脂肪型の比較では、皮下脂肪型で 44.26 ± 48.19 pg、

─糖尿病患者（皮下脂肪型、内臓脂肪型）の重

内臓脂肪型で 79.11 ± 67.16 pg と、皮下脂肪型症度と各種歯周組織検査および IL－1βとの関係に比較して内臓脂肪型の対象者で約２倍高い傾の解析とまとめ─向がみられた（図 6）。

1．被験者
歯肉溝滲出液中の IL－1βの測定結果

被験者は、協力登録者のうち 76 名［2 型糖尿病患者（皮下脂肪型 18 名（男性 11 名、女性

（pg）
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0

図6

（pg）
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0

図7

7 名）
、
内臓脂肪型 17 名
（男性 8 名、
女性 9 名））］、
平均年齢 64.7 ± 11.5 歳（29 歳～85 歳）、HbA1Cの平均 6.49 ± 0.63 %（皮下脂肪型 6.36 ± 0.46%、内臓脂肪型 6.70 ± 0.80 %）を対象として解析を行なった。
内臓脂肪型

皮下脂肪型

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者
内の歯肉溝滲出液中の IL － 1βの比較

2．歯周組織検査結果
1）口腔衛生状態（1）Plaque Index（PlI）
PlI は、皮下脂肪型患者で 0.80 ± 0.37 、内臓脂肪型患者で 0.74 ± 0.30 であり両群間に統計。
学的な有意差は認められなかった（図 20－1）（2）Plaque control record（PCR）
PCR の平均は、皮下脂肪型患者で 67.98 ±23.74 %、内臓脂肪型患者で 61.95 ± 22.08 %でインスリン治療群

非インスリン治療群

 型糖尿病患者の血糖コントロール療法別歯肉
2溝滲出液中の IL － 1βの比較あり両群間に統計学的な有意差は認められな。
かった（図 20－2）88020 推進財団 指定研究事業報告書3

内臓脂肪型患者で 3.19 ± 2.02 mm であり、内2.5

臓脂肪型患者に比較して皮下脂肪型患者で高い2傾向がみられたものの両群間に統計学的な有意1.5。
差は認められなかった（図 20－5）

1
0.5
0

図 20 － 1

（％）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

図 20 － 2

内臓脂肪型

皮下脂肪型

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患
内者のプラーク指数の比較（ m m）
5
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

内臓脂肪型

皮下脂肪型

図 20 － 3 内 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者の PD の比較

内臓脂肪型

皮下脂肪型

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患
内者の PCR の比較

2）歯周疾患進行度（1）Probing Depth（PD）

（％）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

PD は、皮下脂肪型患者で 2.55 ± 0.86 mm、内臓脂肪型患者で 2.45 ± 0.50 mm であり両群間に統計学的な有意差は認められなかった（図20－3）。
（2）Bleeding on probing（BOP）
BOP の一口腔内での平均は、皮下脂肪型患者で 17.99 ± 20.54 %、内臓脂肪型患者で 18.17± 12.94 %であり、内臓脂肪型患者に比較して皮下脂肪型患者で高い傾向がみられたものの両群間に統計学的な有意差は認められなかった（図 20－4）。
（3）Clinical Attachment Level（AL）
AL は、皮下脂肪型患者で 3.47 ± 1.14 mm、

内臓脂肪型

皮下脂肪型

図 20 － 4 内 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者の BOP の比較
（mm）
5
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

内臓脂肪型

皮下脂肪型

図 20 － 5 内 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者の AL の比較

98020 推進財団 指定研究事業報告書

3. GCF 中の IL－1βの測定結果
GCF 中より検出された IL－1βは、皮下脂肪型患者で 84.99 ± 94.17 pg、内臓脂肪型患者で201.24 ± 203.31 pg であり、皮下脂肪型患者に比較して内臓脂肪型患者で約 2 倍強高い傾向がみられたものの両者群間に統計学的な有意差は認められなかった（図 20－6）。
（pg）
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0

図 20 － 6

＊

（pg）
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0

4 mm以上

図 20 － 7

3 mm以下p＜0.05＊

内臓脂肪型 PD による比較

（pg）

内臓脂肪型

皮下脂肪型

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患
内者の IL － 1βの比較

500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0

4 mm以上

図 20 － 8

3 mm以下皮下脂肪型の PD による比較

内臓脂肪型患者で歯周ポケット深さが 4 mm

療別の GCF 中 IL－1β量の比較では、治療を行以上と 3 mm 以下の部位から検出された IL－1βなっている患者群で 172.14 ± 164.87 pg、治療は、 そ れ ぞ れ 301.16 ± 171.35 pg と 107.86 ±を行なっていない患者群で 129.56 ± 146.25 pg

115.82 pg であり、両群間に統計学的な有意差であり両群間に統計学的な有意差は認められなが認められた（p<0.05）（図 20－7）。一方、皮。
かった（図 20－9）

下脂肪型患者で歯周ポケット深さが 4 mm 以
上と 3 mm 以下の部位から検出された IL－1β
は、 そ れ ぞ れ 113.84 ± 94.36 pg と 70.56 ±95.62 pg であり、両群間に統計学的な有意差は認められなかった（図 20－8）。
一方、2 型糖尿病患者の治療別の GCF 中 IL
－1β量の比較では、インスリンでコントロールを行なっている患者群 10 名
［2 型糖尿病患者（皮下脂肪型 3 名、内臓脂肪型 7 名）］の HbA1C の
平均は、7.63 ± 0.73 % であり、非インスリン治療でコントロールを行っている患者群では6.47 ± 0.63 % であった。インスリン治療の治

（pg）
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0

図 20 － 9インスリン治療群

非インスリン治療群 ンスリン治療別 2 型糖尿病患者の IL － 1β
イ
の比較

10
8020 推進財団 指定研究事業報告書

平成 21 年度

研究結果

糖尿病患者（皮下脂肪型、内臓脂肪型）の重症度と各種歯周組織検査および IL－1βとの関係の解析とまとめ

3
＊

2.5
2
1.5
1
0.5

1．被験者
平成 22 年 2 月 19 日までの本研究への協力登
録者数は、193 名［2 型糖尿病患者（皮下脂肪0

図 21 － 13

名（男性 36 名、女性 27 名）、対照者（非 2 型

2.5

糖尿病患者）114 名（男性 78 名、女性 36 名））］

2

平 均 年 齢 47.8 ± 18.8 歳（21 歳～83 歳 ）、HbA1 の平均 5.83 ± 1.22 %（皮下脂肪型 7.03
C

± 0.86 %、内臓脂肪型 6.73 ± 0.08 %）を対象として解析を行なった。

2．歯周組織検査結果
1）口腔衛生状態（1）Plaque Index（PlI）

糖尿病者＊

型 16 名（男性 9 名、女 7 名）、内臓脂肪型 63

であった。

健常者

p<0.05

健常者と糖尿病患者のプラーク指数の比較

＊＊
＊

＊＊
＊＊

＊＊

1.5
1
0.5
0

内臓 + 混合

皮下

内臓

糖尿病者
＊

肥満なし

健常者
p<0.05 ＊＊p<0.01

図 21 － 2 内 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者のプラーク指数の比較（2）Plaque control record（PCR）
プラークコントロールレコードにおいても健健常者と糖尿病患者とのプラーク指数の比較

常者と糖尿病患者とのプラーク指数の比較ででは、糖尿病患者群が非糖尿病患者者群に比較は、糖尿病患者群が非糖尿病患者群に比較してして高い値を示し、両群間に統計学的有意差が高い値を示し、両群間に統計学的有意差が認め認められた（p<0.05）（図 21－１）。さらに脂肪。脂肪別の比較では、られた（p<0.05）（図 21－3）

別の比較では、皮下脂肪型患者で 1.07 ± 0.64 、皮下脂肪型患者で 72.0 ± 24.6 %、内臓脂肪型

内臓脂肪型患者で 0.78 ± 0.46 であった。糖尿患者で 59.3 ± 27.9 %であった。さらに糖尿病病患者群、非糖尿病患者群の両群内で皮下脂肪患者群、非糖尿病患者群の両群内で皮下脂肪型

型と内臓脂肪型に分類し検討したところ、脂肪と内臓脂肪型に分類し検討したところ、脂肪別

別に比較して糖尿病の罹患の有無の方が大きくに比較して糖尿病の罹患の有無の方が大きく関関与している傾向が認められ、統計学的に有意与している傾向が認められ、統計学的に有意差。
差もみられた（p<0.05, p<0.01）（図 21－２）。
もみられた（図 21－4）118020 推進財団 指定研究事業報告書
＊

（%）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

健常者

糖尿病者
＊

図 21 － 3

（%）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

p<0.05

健常者と糖尿病患者の PCR の比較＊＊＊＊

内臓 + 混合

皮下

糖尿病者

＊＊

図 21 － 5

健常者

p<0.01

 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患
内者の PCR の比較

2）歯周疾患進行度（1）Probing Depth（PD）
PD は、糖尿病の皮下脂肪型患者で 2.66 ±0.67 mm、内臓脂肪型患者で 2.51 ± 0.70 mm
で あ り、 健 常 者 の 肥 満 な し の 群 で 2.50 ±0.53 mm、内臓脂肪型肥満の群で 2.54 ± 0.75
mm であった。すべての群間に統計学的な有意。
差は認められなかった（図 21－5，21－6）（2）Bleeding on probing（BOP）
BOP の一口腔内での平均は、糖尿病の皮下脂肪型患者で 32.5 ± 26.4、内臓脂肪型患者で24.0 ± 18.4 であり、健常者の肥満なしの群で20.9 ± 15.9、内臓脂肪型肥満の群で 27.5 ± 16.5であった。すべての群間に統計学的な有意差は認められなかった（図 21－7，21－8）。

糖尿病者

健常者と糖尿病患者の PD の比較

皮下

内臓

糖尿病者

肥満なし
＊＊

図 21 － 4

健常者

（mm）
5
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
内臓 + 混合

＊＊

内臓

（mm）
5
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

肥満なし
健常者

図 21 － 6 内 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者の PD の比較
（%）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

健常者

図 21 － 7
（%）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

糖尿病者

健常者と糖尿病患者の BOP の比較

内臓 + 混合
糖尿病者

皮下

内臓

肥満なし
健常者

図 21 － 8 内
 臓脂肪型および皮下脂肪型 2 型糖尿病患者の BOP の比較

128020 推進財団 指定研究事業報告書

3．歯周病と糖尿病との重症度の比較
糖尿病の罹患の有無、また重症度と歯周病の重 症 度 の 関 係 を 確 認 す る た め、 対 象 者 のHbA1C について各因子間の比較を検討した。
その結果、今回検討を加えた糖尿病罹患群と健常者群との間では、健常者群に比較して糖尿病罹患群で HbA1C の高い値を示し統計学的有意差が認められた（p<0.05）（図 21－9）。

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

PD3 mm 以下

PD4 mm 以上

図 21 － 11 内
 臓脂肪型肥満健常者の HbA1C の PD 別
比較

一方健常者群では、内臓脂肪型健常者群を含め、歯周病の重症度による差は見られなかった（図 21－10，21－11）。さらに糖尿病群内においても皮下脂肪型患者、内臓脂肪型患者ともに歯周病の重症度による差は認められなかった（図 21－12，21－13）。
＊

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

PD3 mm 以下

PD4 mm 以上

図 21 － 12 内
 臓脂肪・混合型肥満糖尿病患者の HbA1Cの PD 別比較

健常者

図 21 － 9

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

糖尿病者

＊

p<0.05

健常者と糖尿病患者の HbA1C の比較

10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

図 21 － 13

PD3 mm 以下

図 21 － 10

PD4 mm 以上

健常者の HbA1C の PD 別比較

PD3 mm 以下

PD4 mm 以上

 下脂肪型肥満糖尿病患者の HbA1C の PD
皮
別比較

13
8020 推進財団 指定研究事業報告書

4. GCF 中の IL－1βの測定結果
GCF 中 か ら 検 出 さ れ た IL－1βの 比 較 で は、健常者群に比較して糖尿病罹患群で明らかに高

（pg）
700
600
500

い検出を認め、両群間に統計学的な有意差が認

400。一方、健常められた（p<0.05）（図 21－14）300

者群では、内臓脂肪型健常者群を含め、歯周病の重症度による差は見られなかった（図 21－
15，21－16）。
糖尿病罹患群における内臓脂肪型患者で歯周

200
100
0

図 21 － 15

PD3 mm 以下

PD4 mm 以上

健 常者と歯肉溝内から検出された IL － 1β
量の PD 別比較

ポケット深さが 4 mm 以上と 3 mm 以下の部
位から検出された IL－1βは、それぞれ 657.28 ±445.07 pg と 250.27 ± 234.64 pg であり、両群間に統計学的な有意差が認められた（p<0.01）（図 21－17）。さらに糖尿病罹患群における皮下脂肪型患者で歯周ポケット深さが 4 mm 以
上と 3 mm 以下の部位から検出された IL－1β
は、 そ れ ぞ れ 369.81 ± 408.64 pg と 128.24 ±128.09 pg であり、両群間に統計学的な有意差

600
500
400
300
200
100
0

図 21 － 16が認められた（p<0.05）（図 21－18）。

600

600

500

500

 臓脂肪型肥満健常者の歯肉溝内から検出
内された IL － 1β量の PD 別比較

＊＊

300

300

200

200

100

100
健常者

0

糖尿病者
＊

図 21 － 14

PD4 mm 以上

400

400

0

PD3 mm 以下

（pg）
700

＊

（pg）
700

（pg）
700

p<0.05

 常者と糖尿病患者の歯肉溝内から検出さ健れた IL － 1β量の比較

PD3 mm 以下

PD4 mm 以上＊＊

図 21 － 17

p<0.01

 臓脂肪・混合型肥満糖尿病患者のの歯肉内溝内から検出された IL － 1β量の PD 別比較

148020 推進財団 指定研究事業報告書
（pg）
IL−1β
（pg）
700

500.0

＊

観測
線型

400.0

600
500

300.0

400
300

200.0

200
100.0

100
0

PD4 mm 以上

PD3 mm 以下＊

図 21 － 18

p<0.05

 下脂肪型肥満糖尿病患者の歯肉溝内から皮検出された IL － 1β量の PD 別比較

0.0
4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.4 5.6 5.8 6.0 6.2
HBA1C
γ＝0.2
IL−1β＝−251.701＋64.960×HBA1C

図 21 － 20健常者の、PD3 mm 以下の IL－ 1βと HbA1Cの散布図

さらに健常者で歯周ポケット深さが 4 mm
以上と 3 mm 以下の部位から検出された IL－1β

た IL－1βと HbA1C の分布を検討したところ、

歯周ポケッと HbA1C の分布を検討したところ、

歯周ポケット深さが 4 mm 以上の部位では、

ト深さが 4 mm 以上の部位では、両群間に一

両群間に一定の分布の傾向は認められなかった定の分布の傾向は認められなかった（図 21－。一方、歯周ポケット深さが 3 mm
（図 21－21）19）。一方、歯周ポケット深さが 3 mm 以下の以下の部位では、両群間に正の相関関係が認め部位では、両群間に正の相関を示す傾向が認め。
られた（図 21－22）られた（図 21－20）。
また、糖尿病患者で歯周ポケット深さが 4mm 以上と 3 mm 以下の部位から検出され

IL−1β
（pg）
1500.00

1000.00

IL−1β（pg）
700.00600.00500.00500.00400.00500.00300.004.00

200.00100.00

6.00

8.00
HBA1C

10.00

12.00

図 21 － 21 糖
 尿病者の、PD4 mm 以上の IL－1βと HbA1C
の散布図

0.00
4.20

図 21 － 19

4.50

4.80
5.10
HBA1C

5.40

5.70

健常者の、PD4 mm 以上の IL－ 1βと HbA1C
の散布図

15
8020 推進財団 指定研究事業報告書
IL−1β
（pg）

IL−1β
（pg）

1000.0

観測
線型

800.0

1400.0観測
線型

1200.01000.0

600.0

800.0
600.0

400.0

400.0
200.0

200.0
0.0

0.0
5.0
γ＝0.224

図 21 － 22

7.0
8.0
9.0
10.0
HBA1C
IL−1β＝−134.714＋52.846×HBA1C

4.0

6.0

糖 尿 病 者 の、PD3 mm 以 下 の IL － 1β と
HbA1C の散布図

γ＝0.251

5.0

6.0

7.0 8.0 9.0 10.0 11.0
HBA1C
IL−1β＝−90.666＋72.827×HBA1C

図 21 － 24 歯
 周ポケット 4 mm 以上
（健常者、
糖尿病者）
から検出された IL － 1βと HbA1C の散布図

全被験者（健常者群、糖尿病罹患群）の歯
周 ポ ケ ッ ト 3 mm 以 下、 ま た 歯 周 ポ ケ ッ ト

さらに全被験者（健常者群、糖尿病罹患群）

4 mm 以上から検出された IL－1βと HbA1C のの全ての歯周ポケットから検出された IL－1βと分布を検討したところ、両群間に正の相関関係

HbA1C の分布を検討したところ、両群間に正が認められた（図 21－23，21－24）。

。
の相関関係が認められた（図 21－25）

IL−1β
（pg）

IL−1β
（pg）

1000.0

観測
線型

800.0

1400.0観測
線型

1200.01000.0

600.0

800.0

400.0

600.0
400.0

200.0

200.0
0.0
4.0
γ＝0.472

図 21 － 23

5.0

6.0

7.0
8.0
9.0
10.0
HBA1C
IL−1β＝−311.028＋77.257×HBA1C

 周ポケット 3 mm 以下（健常者、糖尿歯病者）から検出された IL － 1βと HbA1C の
散布図

0.0
4.0
γ＝0.403

図 21 － 25

5.0

6.0

7.0 8.0 9.0 10.0 11.0
HBA1c
IL−1β＝−365.813＋96.457×HBA1c

 周ポケット（健常者、糖尿病者）から検歯出された IL － 1βと HbA1C の散布図

168020 推進財団 指定研究事業報告書

考察で約 2 倍高い傾向がみられた。この結果は、血中の HbA1C の値、ならびに歯周組織検査の結現在、日本国内において糖尿病に罹患してい果において差は認められない両群間で、歯肉溝る人は、疾患の可能性を否定できない人を含めより検出された IL－1βに差が認められたという

約 1370 万人ともいわれている。一方、糖尿病

興味ある結果である。また、２型糖尿病の治療の治療を受けている人は、平成 11 年の時点で別の GCF 中の IL－1β量の比較においても、イ

約 212 万人と考えられている。したがって歯科

ンスリン治療を受けている患者群に比較して非治療では、必ずしもこれらの疾患を的確に把握

インスリン治療の患者群で高い傾向がみられしたうえで歯科診療を行えることは困難であた。この結果は、Kardesler ら 11） が行なったり、迅速かつ的確にこれらの情報を得られる検歯肉溝からの炎症性メディエーターの測定にお査法が必要と考えられる。

いても同様な結果となっており、インスリン治

今回、本研究を行う上での最大の問題点としては、検査の指標としての IL－1βが、歯周組織療を行なっている患者で IL－1βの測定値が低くなる傾向があることが考えられる。

の局所の炎症反応において出現すること、さら平成 20 年度、21 年度の研究では、被験者数にメタボリックシンドロームの基準となる脂肪の増加に伴ったデータの解析を平成 19 年度との存在と分布が、糖尿病や歯周病の病態等に影同様に皮下脂肪型および内臓脂肪型糖尿病患者

響を及ぼす可能性があることであった。このたの病態別の比較研究として、各種歯周組織検査

め本研究をはじめた平成 19 年度の研究では、および GCF 中の IL－1βとの関係について行っ歯周局所の炎症を大きく左右する口腔衛生状た。 そ の 結 果、 口 腔 衛 生 環 境 の 指 標 で あ る態、歯周疾患進行度、さらに脂肪の存在とそのPlaque index（プラーク付着量の評価指数）、

分布型について検討を加え、IL－1β測定に及ぼならびに Plaque control record（プラーク付着

す影響がないか検討した。

の有無の評価法）では、平成 19 年と同様に両その結果、皮下脂肪型および内臓脂肪型糖尿

群間に大きな差は認められなかった。一方、糖病患者の病態別の比較研究として、各種歯周組

尿病患者群と非糖尿病群との間では、非糖尿病

織検査および GCF 中の IL－1βとの関係につい群に比較して糖尿病患者群において統計学的にて検討を加えたところ、口腔衛生環境の指標で有意に多量なプラークの付着が認められた。こある Plaque index（プラーク付着量の評価指の結果は、糖尿病罹患者では非罹患者に比べて数）、ならびに Plaque control record（プラー

口渇等、唾液の分泌量の低下がみられることか

ク付着の有無の評価法）ともに両群間に差は認ら、口腔内の自浄作用の低下が起こっているこ

められなかった。また、歯周疾患の進行状況のと、さらに日々の口腔清掃行動等の生活環境が指標となる Probing depth, Bleeding on probing,

不適切な可能性があると考えられた。また、歯Clinical attachment level においても両群間に周疾患の進行状況の指標となる Probing depth,

明らかな差は認められなかった。一方、歯周ポ

Bleeding on probing においては、糖尿病患者

ケットより採取した GCF 中の IL－1βの量は、群と非糖尿病群間、またそれぞれの内臓脂肪群

皮下脂肪型の患者に比較して内臓脂肪型の患者と皮下脂肪群、ともに両群間に明らかな差は認178020 推進財団 指定研究事業報告書

められなかった。
これまでの研究結果より GCF 中からの IL－1

患状態を検索するマーカーを採血により検索を行なっており、この中で IL－1β,

TNF－αに比βの検出では、糖尿病のスクリーニングに影響較して advanced glycation end products（AGEs）

をおよぼす口腔由来の因子は僅かであると考えの関与の可能性を報告している。これは今後、られた。そこでこれまでのデータにさらに皮下

糖尿病患者の採血による歯周病スクリーニング

脂肪型、内臓脂肪型の患者のデータを加え解析の 1 つの可能性を示唆するものと考えられるを行なったところ、健常者群、糖尿病患者群とが、今回の研究結果は、歯科におけるより簡便

も 3 mm 以下の歯周ポケット深さから採取しで非観血的なスクリーニングの可能性を示唆す

た GCF 中より検出された IL－1βの量と、採血るものであり、新たな検査法の開発にとって有により測定された血中の HbA1C の値の分布で用な指標となることを確信している。

は、両者間に正の相関が認められ、さらに糖尿

この結果は、歯肉溝から検出される IL－1βの病群では統計学的な有意差が認められた。
一方、量が歯科治療前の糖尿病患者の口腔内からの簡健 常 者 群、 糖 尿 病 患 者 群 と も 歯 周 病 を 伴 う

易的スクリーニングの可能性を示唆したもので4 mm 以上の歯周ポケット深さから採取したあり、今後の歯周病と糖尿病との研究内容に大GCF 中より検出された IL－1βの量と、採血にきく影響するものと思われる。今後継続的な検より測定された血中の HbA1C の値の分布では、査を行い日本国内における大規模な疫学的な調両群間に相関関係は認められなかった。
これは、査ならびに簡易的、また非観血的な糖尿病検査

糖尿病に由来する血中の IL－1βに加えて、歯周の指標の構築に発展させていけることを希望す

病に伴う歯周ポケット内局所の炎症性サイトカる。

インの増加により、検出感度に一定の相関が弱くなったものと思われる。

結さらに全被験者（健常者群、糖尿病罹患群）

論の歯周ポケット 3 mm 以下、また歯周ポケッ

皮下脂肪型および内臓脂肪型糖尿病患者の歯ト 4 mm 以上から検出された IL－1βと HbA1C

周組織を臨床的、生化学的に比較検討することの分布を検討したところ、両群間に正の相関関

で口腔内からの糖尿病の検査基準の指標の可能係が認められ、同様に全被験者（健常者群、糖性について検討を加えた。その結果、尿病罹患群）の全ての歯周ポケットから検出さ

1．口腔衛生状態は、健常者に比較して糖尿れた IL－1βと HbA1C の分布を検討したところ、病患者において不良であった。一方、歯周両群間に正の相関関係が認められた。本研究か疾患の状態を現す歯周ポケット深さ、歯周ら、詳細な分析において 4 mm 以上の歯周ポ

ポケット内の炎症に明らかな差は認められケットの存在下で GCF 中の IL－1βの検出が糖なかった。

尿病のスクリーニングの検出感度に影響をおよ2．歯肉溝滲出液中より検出された IL－1βのぼす恐れがあるものの歯周ポケットからの糖尿量は、健常者に比較して糖尿病患者で有意病検査の有効性が明らかとされた。

に多く検出された。一方、歯周ポケットのTakeda ら

12）は、2 型糖尿病患者の歯周病罹深さの違いによる IL－1β検出量の比較で

188020 推進財団 指定研究事業報告書

は、健常者、皮下脂肪型糖尿病患者では差は見られず、内臓脂肪型糖尿病患者において深い歯周ポケットから有意に多くの IL－
1βが検出された。
3．健常者、糖尿病患者（内臓脂肪型、皮下
脂肪型、含）の浅い歯周ポケットから検出された IL－1βの量は、糖尿病の指標となる
糖化ヘモグロビン（HbA1C）と明らかな相関を認めた。一方、歯周ポケットでは、
健常者、糖尿病患者とも相関は認められなかった。
本結果は、歯肉溝から簡易的、また非観血的に糖尿病検査を行える可能性を示唆したものであり、今後、継続的にデータを蓄積していくとともに、具体的な検査法について検討を行って
いきたい。

引用文献
1）Shlossman, M., Knowler, W.C., Pettitt, D.J.,
Saad, M.F., Genco, R.J., et al.: Type 2 diabetes
mellitus and periodontal disease, J Am Dent
Assoc., 121: 532－536, 1990.
2）Emrich, L.J., Schlossman, M., Genco, R.J.:
Peridontal disease in non－insulin －dependent
diabetes mellitus, J Periodontol, 62: 123－130,
1991.
3）Grossi, S.G., Skrepcinski, F.B., De Caro, T.,
Robertson, D.C., Ho, A.W., et al.: Treatmentof periodontal disease in diabetics reduces
glycated hemoglobin, J Periodontol, 68: 713－
719, 1997.
4）Maedler K, Sergeev P, Ris F, et al.： Glucose－
induced beta－cell production of IL－1beta
contributes to glucotoxicity in humanpancreatic islets. J Clin Invest, 110: 851－60,
2002.
5）Maedler K, Spinas GA, Lehmann R, et al.:Glucose induces beta－cell apoptosis via up－
regulation of the Fas－receptor in humanislets. Diabetes, 50: 1683－90, 2001.
6）Maedler K, Storling J, Sturis J, et al.: Glucose－and interleukin－1 beta－induced beta－cell
apoptosis requires Ca2+ influx and
extracellular signal－regulated kinase（ERK）
1/2 activation and is prevented by asulfonylurea receptor 1/inwardly rectifying
K+ channel 6.2（SUR/Kir6.2）selective
potassium channel opener in human islets.
Diabetes, 53: 1706－13, 2004.
7）Welsh N, Cnop M, Kharroubi I, et al. : Is
there a role for locally produced interleukin－
1 in the deleterious effects of high glucose or
the type 2 diabetes milieu to humanpancreatic islets? Diabetes, 54: 3238－44, 2005.
8）Ruotsalainen E, Punnonen K, Salmenniemi U,
et al.: Changes in inflammatory cytokines
are related to impaired glucose tolerance inoffspring of type 2 diabetic subjects.
Diabetes Care, 29（12）: 2714－20, 2006.
9）Larsen, C.M., Faulenbach, M., Vaag, A.,
Vølund, A., Ehses, J.A., Seifert, B., Mandrup－
Poulsen, T., Donath, M.Y.: Interleukin－1－
receptor antagonist in type 2 diabetes
mellitus, New Eng J of Med, 356: 1517－1526,
2007.
10）Engebretson, S.P., Hey－Hadavi, J., Ehrhardt,
F.J., Hsu, D., Celenti, R.S., Grbic, J.T., Lamster,I.B.: Gingival crevicular fluid levels ofinterleukin－1beta and glycemic control inpatients with chronic periodontitis and type2 diabetes, J Periodontol, 75:1203－1208, 2004.
11）Kardesler, L., Buduneli, N., Biyikoglu, B.,
Cetinkalp, S., Kutukculer, N.: Gingival
creviculer fluid PGE2, IL－1beta, t－PA, PAI－
2 levels in type 2 diabetes and relationshipwith periodontal disease, Clinical
Biochemistry, 41: 863－868, 2008.
12）Takeda, M., Ojima, M., Yoshioka, H., Inaba, H.,
Kogo, M., Shizukuishi, S., Nomura, M.,
Amano, A. : Relationship of serum advanced
glycation end products with deterioration of
periodontitis in type 2 diabetes patients, J
Periodontol, 77: 15－20, 2006.