日呼吸誌●症10（5），2021

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例

ペムブロリズマブ投与中に水疱性類天疱瘡を発症した肺多形癌の 1 例
増本駿

河野拓常岡祐希

長谷川真紀

山下翔

河口知允

要旨：症例は 69 歳，男性．肺多形癌（Stage Ⅲb）に対して加療中で，PD-L1 免疫染色高発現であったため，3 次治療としてペムブロリズマブ（pembrolizumab）投与を開始した．その後，紅斑と水疱が出現し，皮膚生検にて水疱性類天疱瘡の診断となった．ペムブロリズマブの休薬と全身ステロイド投与にて皮疹は改善した．ステロイド漸減後にペムブロリズマブを再開したが，皮膚所見の再燃なく抗腫瘍効果も持続した．水疱
性類天疱瘡は稀な免疫関連有害事象であるが，早期発見のため皮膚症状の注意深い観察が必要である．
キーワード：ペムブロリズマブ，免疫関連有害事象，水疱性類天疱瘡，肺多形癌
Pembrolizumab, Immune-related adverse event (irAE), Bullous pemphigoid (BP),Pulmonary pleomorphic carcinoma

緒言

現病歴：20XX−3 年 6 月，当院泌尿器科にて尿管癌に対して左腎尿管全摘術を施行された．同年 9 月の CT にペムブロリズマブ（pembrolizumab）は programmedて，頸部・縦隔リンパ節の腫大，右上葉結節影を認め，

cell death ligand-1（PD-L1）陽性の切除不能な進行・再当科紹介となった．精査の結果，肺多形癌 cT1aN3M0，発非小細胞肺癌に対して用いられる抗 PD-1 モノクローナ

Stage Ⅲb の診断となり，同年 10 月から化学放射線療法

ル抗体である．その有害事象として肺障害，皮膚障害，［カルボプラチン（carboplatin）＋パクリタキセル（pacli-大腸炎，内分泌障害など，従来の化学療法と異なる免疫taxel）］を施行した．20XX−2 年 8 月に再発を認め，9 月

関連有害事象（immune-related adverse event：irAE）＋ラムシルマブ（ramuciからドセタキセル（docetaxel）が多数報告されているが，水疱性類天疱瘡（bullous pem-rumab）を 4 コース施行し経過観察していたが，20XX−phigoid：BP）をきたした例は少数である．また，肺多1 年 3 月の CT で頸部と鎖骨上窩リンパ節の増大を認め，形癌は病勢の進行が速く，治療抵抗性で予後不良の疾患

頸部リンパ節生検を施行したところ肺多形癌の再発の診と考えられている．今回我々は，ペムブロリズマブ投与断となった．Epidermal growth factor receptor（）

中に BP を発症しステロイド治療を要したが，漸減後に遺伝子変異陰性，anaplastic lymphoma kinase（ALK）

ペムブロリズマブを再開継続でき，抗腫瘍効果が持続し免疫染色陰性，c-ros oncogene1（ている肺多形癌の 1 例を経験したためここに報告する．

性，PD-L1 免疫染色高発現（tumor proportion score：症例）融合遺伝子陰TPS 75％）と判明し，20XX−1 年 5 月からペムブロリズ
マブ 200 mg/body 投与を開始した．その後リンパ節は縮患者：69 歳，男性．

小し complete response（CR）の判定となったため，ペ主訴：なし．

ムブロリズマブ投与を継続した．20XX−1 年 11 月に 10

既往歴：尿管癌術後，高血圧症，高尿酸血症，狭心症．

コース目を投与したが，同時期から体幹部に掻痒感を伴

生活歴：喫煙 20 本/日×47 年間．ヨード系造影剤アレう紅斑が出現し，好酸球数 732/μLと増加を認めた．Grade

ルギーあり．

1 の皮疹と判断し，抗ヒスタミン薬［ビラスチン（bilastine）］内服を開始し，ペムブロリズマブは継続した．その後，掻痒感は改善したが，皮疹は残存した．20XX年 1

連絡先：増本 駿〒 815‒8555 福岡県福岡市南区大楠 3‒1‒1

月には好酸球数 1,056/μLまで上昇し，20XX年 2 月頃より福岡赤十字病院呼吸器内科（E-mail: shun.89820@gmail.com）（Received 4 Mar 2021/Accepted 14 Jul 2021）が出現した．ステロイド軟膏の追加と抗ヒスタミン薬の両側大腿，前胸部，腰部に掻痒感を伴う Grade 2 の紅斑
変更［ルパタジン（rupatadine）］で皮疹は平坦化，退色

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日呼吸誌

10（5），2021傾向となり，好酸球数も 5 月には 341/μL まで低下した．
その後もペムブロリズマブによる抗腫瘍効果は持続したが，24 コース投与後の 20XX 年 10 月に Grade 3 の紅斑と水疱形成を認め，ペムブロリズマブによる irAE を疑い，休薬のうえで皮膚科へコンサルテーションした．
ペムブロリズマブ休薬時現症： 身長 169.0 cm， 体重72.6 kg．Performance status 0，意識清明，体温 36.7℃，
血圧 102/58 mmHg，脈拍 82 回/分・整，経皮的動脈血酸
素飽和度 99％（室内気）．肺野に副雑音は聴取しない．
自己免疫疾患を示唆する関節・筋・神経症状は認めない．頭部・体幹部・四肢に紅斑が散在し，一部に漿液性Fig. 1

Erythema and blisters on the right femur.

小水疱を認める（Fig. 1）．粘膜病変は認めない．
血液検査：白血球数 7,900/μL，好酸球数 237/μL と正常範囲内であったが，抗 BP180 抗体 108 U/mlと上昇を認重要な治療選択肢と考えられる．
BP は BP180，BP230 などの表皮基底膜部抗原に対する自己抗体により表皮下水疱を生じる自己免疫性水疱症でめた．
胸部単純 X 線写真：右上肺野に索状影を認めたが，そあり，臨床的には全身の皮膚に多発する掻痒を伴う浮腫性紅斑と緊満性水疱を特徴とする9）．ICI 治療に伴う皮膚の他特記事項なし．
体幹部 CT：頸部・縦隔・腹部に有意なリンパ節腫大はなく，明らかな再発所見は認めなかった．

障害は頻度の高い irAE であるが，非特異的な発疹，掻痒，白斑などが多く10），ICIに伴う BPは稀である．Siegel

臨床経過（Fig. 2）：血液検査で好酸球数は 237/μLと増らによる単施設レトロスペクティブな報告によると，

加はなかったが，抗 BP180 抗体陽性と判明した．皮膚生PD-1/PD-L1 阻害剤を使用した約 1％に BP を認めたとさ検を施行したところ表皮下に水疱形成，好酸球を含む炎れており11），発症時期は平均 6 ヶ月程度であるが，12〜症細胞浸潤を認め（Fig. 3），BP に矛盾しない所見だっ18 ヶ月以上経過して発症する例も報告されている12）13）．

た．ペムブロリズマブは休薬のうえ，10 月 24 日からプレ

また，BP 発症の報告は PD-1/PD-L1 阻害剤で多く cyto-ドニゾロン（prednisolone：PSL）20 mg/dayとミノサイ

toxic T-lymphocyte associated protein-4（CTLA-4）阻害クリン（minocycline：MINO）200 mg/day内服を開始し剤での報告例は少数である12）14）．発症機序については，た．その後，水疱やびらんは消退し，PSL 5 mg/dayまで

BP180 が真皮表皮接合部だけでなく癌細胞表面にも発現漸減した．この間は画像検査上 CR を維持していたが，しているため交差反応によって BP を発症すると推測さCEA は上昇傾向にあった．皮膚所見は Grade 1 で安定しれている14）．特発性 BP と ICI 関連 BP は臨床的にも組織ており，患者から治療再開の希望があったため，20XX＋学的にも特徴が類似している11）が，ICI 関連 BP は投与を

1 年 4 月 1 日からペムブロリズマブ投与を再開した．現在

重ねるたびに顕在化するという報告があり，この臨床経は PSL 2.5 mg/dayを維持し，ペムブロリズマブ投与を継続過が特発性 BP との鑑別に有用と考えられる12）．BP の前しているが，BPは増悪なく，抗腫瘍効果も持続している．

駆症状である掻痒感や非特異的な皮疹は irAE の 15〜

考察30％にも認められ，水疱が出現する前に ICI関連 BPを診断することは困難である．確定診断には組織診断だけで肺多形癌は肉腫様癌の一つに分類され，全肺癌の 1％なく蛍光抗体直接法による表皮基底膜部での IgG や補体以下と稀な腫瘍である ．腫瘍増大が速く，化学療法・の線状沈着の確認も有用であり，ICI 投与歴や皮膚所見放射線療法に抵抗性で予後不良とされている2）3）．肺多形と併せて BP が疑われれば積極的に皮膚生検を行うこと

癌は，間葉細胞成分における癌腫の上皮間葉転換（epi-が勧められる14）．苔癬様皮膚炎，海綿状皮膚炎，白斑なthelial mesenchymal transition：EMT）によって生じる

どの皮膚 irAEの発症は PD-1/PD-L1 阻害薬の抗腫瘍効果と考えられている4）が， この EMT が腫瘍組織内でのや生存率に寄与すると言われているが，Nelson らによる

PD-L1 発現に関与していると考えられており，PD-L1 陽

レトロスペクティブな報告によると ICI関連 BPの発症も性率は 70.5〜90.2％と非小細胞肺癌のなかでは比較的高抗腫瘍効果と関連する可能性が示唆されている15）．しか．肺多形癌に対する免疫し，これまでの ICI関連 BPの報告例はメラノーマなどのチェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibi-癌種が多く含まれており，肺癌における ICI関連 BPの発tor：ICI）の奏効例は多数報告されており7）8），殺細胞性症頻度や予後は明らかではなく，今後も症例の集積が期

抗癌剤の効果が限られるなかで ICI は肺多形癌における待される．

1）

いという報告も認められる

5）6）

ペムブロリズマブによる水疱性類天疱瘡413

Fig. 2 Clinical course. Pembrolizumab was restarted after steroid tapering, and the antitumor eﬀect persisted without relapse of skin ﬁndings.

からペムブロリズマブの再投与を行ったが，BPの再燃は認めずに経過している．
BP は irAE として稀であり発症早期には皮膚所見のみで診断することが困難なことも多いが，ICI 投与継続が困難となる症例もみられるため，皮膚科との診療連携を密に行い診療を進めることが望ましいと考えられた．
謝辞：本症例の診断と治療にご協力いただきました福岡赤十字病院病理診断科

西山憲一先生，北原大地先生，皮膚科

竹下弘道先生，森澤紘美先生に深謝申し上げます．
Fig. 3 Histology shows a subepidermal blister with
mixed inﬂammatory inﬁltrate with eosinophils (hematoxylin-eosin staining, original magniﬁcation ×40).

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
本症例もペムブロリズマブ投与開始 6 ヶ月後に掻痒を伴う皮疹を認め，外用剤，抗ヒスタミン薬投与で経過観察していたが，17 ヶ月後に水疱形成を認め，皮膚生検を1）Travis WD, et al. The 2015 World Health Organization classiﬁcation of lung tumors: impact of genetic,行いようやく診断に至った．ICI 関連 BP の治療法は確立

clinical and radiologic advances since the 2004 classiﬁcation. J Thorac Oncol 2015; 10: 1243‒60.

されておらず，特発性 BP の治療に準じてステロイド外2）Bae HM, et al. Palliative chemotherapy for pulmo-用や経口ステロイド投与，ミノサイクリン内服投与を行

nary pleomorphic carcinoma. Lung Cancer 2007; 58:
112‒5.

うが，治療に難渋し ICI 投与を中止した症例も多く認め
ら れ る10）13）． 本 症 例 は 外 用 ス テ ロ イ ド に 加 え，PSL
20 mg/day，ミノサイクリン内服を行い BPの改善を認めた．肺多形癌に対してペムブロリズマブによる一定の治療効果を認めていたため，PSLを 5 mg/dayまで漸減して3）Tamura Y, et al. Retrospective analysis of the eﬃcacy of chemotherapy and molecular targeted therapy for advanced pulmonary pleomorphic carcinoma.
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日呼吸誌

10（5），20214）Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions intumor progression. Nat Rev Cancer 2002; 2: 442‒54.

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11）Siegel J, et al. Bullous disorders associated with anti-Abstract

Pembrolizumab-induced bullous pemphigoid in a patient with pulmonary pleomorphic carcinoma
Shun Mashimoto, Hiromu Kawano, Yuki Tsuneoka, Maki Hasegawa,Sho Yamashita and Tomonobu Kawaguchi
Department of Respirology, Fukuoka Red Cross HospitalThis is the case of a 69-year-old man diagnosed with pulmonary pleomorphic carcinoma (Stage IIIb) who had
a recurrence after chemoradiotherapy. The patient received pembrolizumab as a third-line treatment for highexpression of PD-L1. Erythema and blisters were observed, and his skin biopsy showed bullous pemphigoid. Theskin eruption improved after cessation of pembrolizumab and systemic corticosteroid therapy. Pembrolizumab
was restarted after steroid tapering, and the antitumor eﬀect persisted without relapse of skin ﬁndings. Although bullous pemphigoid is a relatively rare immune-related adverse event, consistently monitoring cutaneous
symptoms for early detection is important.