日本から発信されたサイエンス
No.44

薬の種類や多剤併用がおよぼすヒト腸内細菌への全貌を解明～世界に類を見ない腸内細菌叢ビッグデータベースを構築～
Nagata N, Nishijima S, Miyoshi Akiyama T et al：Population level Metagenomics Uncovers Distinct Effects of Multiple Medications on the Human Gut Microbiome. Gastroenterology 163：
1038 1052, 2022永田尚義
東京医科大学 消化器内視鏡学

Point◓◓日本人 4,198 例の糞便のショットガンメタゲノムシークエンスから，腸内細菌叢に影響を与える外的・内的要因を網羅的に調査した．結果，薬剤投与が食事，生活習慣，疾患よりも腸内細菌叢に与える影響が強いことを発見した．
◓◓薬剤 759 種類を調べ，腸内細菌叢への影響の強さでランキング化したところ，消化器疾患薬や糖尿病薬の影響度が高いことを発見した．
◓◓薬剤の多剤併用による腸内細菌種の変化，細菌の遺伝子機能プロファイルの変化，薬剤耐性遺伝子プロファイルの変化を同定した．
◓◓個々の薬剤や多剤併用による腸内細菌叢の変化は，薬剤の使用中断や投与数の減少により元の状態近くまでもどすことができることを見出した．

Keyword
ショットガンメタゲノム解析，短鎖脂肪酸，薬剤耐性遺伝子，ポリファーマシー，マイクロバイオーム

する．

目 的
どのような内的・外的要因が日本人のマイクロバ

方 法

イオームに影響を与えるのかを明らかにし，薬剤がマイクロバイオームに及ぼす影響を多角的に検証（2）2

日本人 4,198 例を対象に，糞便のショットガンメ

消化器病学サイエンス Vol.7

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日本から発信されたサイエンス
年齢・性別・BMI

食習慣疾患

生活習慣
喫煙・アルコール

運動習慣

漢方薬

筋骨格系疾患薬
Japanese
4D（disease drug diet daily life）
マイクロバイオームコホート（N＝4,198）

呼吸器疾患薬

抗血栓薬

循環器疾患薬

糖尿病薬
代謝疾患薬

脳神経疾患薬

消化器疾患薬図❶ Japanese 4D マイクロバイオームコホートで収集したメタデータと薬剤種類（紹介論文より引用）

タゲノムシークエンスをおこない，膨大な生活習慣

影響は食習慣，生活習慣，運動より 3 倍以上も強く，や臨床情報と腸内微生物叢情報を統合した世界初の

この影響度の強さは，腸内細菌叢を属，種，遺伝子大規模マイクロバイオームデータベース「Japanese機能などのさまざまなレベルで解析しても同様の結4D（Disease Drug Diet Daily life）microbiome cohort」

果であった（図❷A）．この結果は，ヒトマイクロバを構築した（図❶）．とくに薬剤に関しては 759 種

イオーム研究における，「薬剤情報の収集の重要性」類の薬剤投与歴を網羅的に収集した．このような膨と「薬剤投与歴を考慮した解析の必要性」を強調す

大なメタデータとマイクロバイオーム情報を統合しる結果といえる．

たデータは世界のなかでも最も大規模なものの一つ

2 ）腸 内細菌叢に影響を与える薬剤の種類をである．

ランキング
多変量解析にて，消化器疾患治療薬，糖尿病薬，結果・考察

抗生物質，抗血栓薬，循環器疾患薬，脳神経疾患薬，

1 ）日 本人の腸内細菌叢に影響を与える要因をランキング

抗がん剤，筋骨格系疾患薬，泌尿器・生殖器疾患薬，その他（呼吸器系疾患薬や漢方薬）の順で影響が強

日本人 4,198 例において，腸内細菌 1,773 種，細いことが判明した（図❷B）．また，消化器系疾患薬

菌の遺伝子機能遺伝子 10,689 個を同定した．さまのなかでは，proton pump inhibitor（PPI），potas-ざまな内的・外的因子の中で薬剤の腸内細菌叢へのsium competitive acid blocker（P CAB）などの胃酸影響が最も強く，ついで疾患，身体測定因子（年齢・分抑制薬，浸透圧性下剤，アミノ酸製剤，胆汁酸促性別・BMI），食習慣，生活習慣，運動習慣の順であ進剤の影響が強く，糖尿病薬のなかではα グルコることが明らかとなった（図❷A）．薬剤がおよぼすシダーゼ阻害薬が最も強く影響することが分かっ

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A

B
菌叢変化
属レベル

菌叢変化
種レベル

菌叢変化
遺伝子機能レベル

薬剤
疾患
年齢・性別・BMI
食習慣
喫煙 ・アルコール
運動習慣
0％

5％

10％ 0％2％

4％0％

4％

菌叢変化
属レベル

菌叢変化
種レベル

菌叢変化
遺伝子機能レベル

消化器疾患薬
糖尿病薬
抗生物質
抗血栓薬
循環器疾患薬
脳神経疾患薬
抗がん剤・免疫抑制薬
筋骨格系疾患薬
泌尿器・生殖器疾患薬
その他（漢方薬など）

8％

0％ 1％ 2％variance explained

0％ 0.5％ 1％ 0％ 1％ 2％

variance explained

図❷ 腸内細菌叢に影響をおよぼす因子（P. ○カラー図譜参照，紹介論文より引用）た．さらに，特定の疾患と疾患治療薬の腸内細菌の細菌も多数存在することが判明した（図❸D）．とく変動は異なることも見出した（論文中に記載）．これに，薬剤投与数の増加は多様な菌種の減少と関連しまでの研究では，薬剤の種類が 50 以下と少ないこており，その多くは酪酸や酢酸など短鎖脂肪酸を産とが問題であったが，今回，759 薬剤種類を研究に生する菌と判明した．腸内細菌により生成される短含めることで，疾患治療薬という大分類で腸内細菌鎖脂肪酸には免疫の恒常性を保つはたらきがあるこ叢への影響を概観しつつ，個々の治療薬の影響までとが分かっている．今回，多剤併用による日和見感も広範囲に明らかにした．

染症の病原菌の増加や，薬剤耐性遺伝子の増加，免疫恒常性と関連する菌が減少した知見は，多剤併用3 ）薬剤の多剤併用（ポリファーマシー）がおよぼす腸内細菌叢の変化を同定

が腸内環境へ悪影響を与えることで，好ましくない転帰を引き起こす可能性を示唆している．

つぎに，個々の患者における薬剤投与の「数」に注目し，薬剤投与数の増加に伴う腸内細菌叢の変化

4 ）薬 剤開始による腸内細菌叢の変化と薬剤を検証した．10 剤以上の薬剤を服用している患者は中止による腸内細菌叢の回復力を同定

603 例（14％）であった（図❸A）．まず，薬剤投与同一患者の 1 回目と 2 回目の糞便サンプルを比較

数が増えるにつれて腸内に常在している日和見感染することで，PPI の使用に伴う特定の腸内細菌種や症を引き起こす病原菌が増えることを見出した（図日和見感染症の病原菌が増加することが分かった．

❸B）．つぎに，日本人 4,198 例の腸内細菌が有する

一方，PPI の使用を中断すると，これら菌種は減少薬剤耐性遺伝子（抗生剤耐性遺伝子）を網羅的に調することが判明した．これは，横断研究で明らかとべ，403 個の腸内薬剤耐性遺伝子を同定した．薬剤なった結果と一致しており，実際に薬剤が原因と投与数と腸内細菌叢がコードする耐性遺伝子の量となって腸内細菌叢が変化したこと，さらにその変化の関連を検証したところ，投与数が増加するにつれは PPI を中断することで元にもどせる可能性が示唆て耐性遺伝子の量も増加することが判明した（図❸された．そして，薬剤投与数が増加した被験者ではC）．一般的に，薬剤投与数は疾患数が増えるにつれ特定の腸内細菌種の増加や細菌遺伝子機能が増加すて増加するため，両者の違いに注目した．疾患数とることが明らかとなったが，薬剤投与数を減少する薬剤投与数の間で共通して関連する腸内細菌がいくことでこれらの菌種や遺伝子機能は減少することがつか明らかとなったが，両者のあいだで異なる腸内分かった．以上の結果から，薬剤の使用が実際に腸（4）4

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日本から発信されたサイエンス
BC

Fold change544

200437384414375354289
228
229

400

341

Individuals

600

603

5310050＞＝10

Number of active diseases
Effect size
－0.05

0.00.05＞＝10

Tetracyclines
RND efflux pump
MFS efflux pump
MLS antibiotics
Other beta-lactam
Aminoglycoside
Other antibacterials
Drugs for tuberculosis
ABC efflux pump
Sulfonamides/trimethoprim
Amphenicols
Others50025000≥105

Number of drugs taken** * * **

* * * * * * * *

*

* *

* * *

*

**

*

** *

*Bacteroides
Bifidobacterium
unknown Clostridiales
Blautia
Faecalibacterium
Streptococcus
Ruminococcus
Prevotella
Collinsella
unknown Lachnospiraceae
Lachnospiraceae gen.
Enterobacteriaceae gen.
Eubacterium
unknown Ruminococcaceae
Clostridium
Roseburia
Megamonas
Alistipes
Lactobacillusunknown Firmicutes
Dorea
Klebsiella
Anaerostipes
Bacteroidales gen.
Coprococcus
Holdemanella
Phascolarctobacterium
Oscillibacter
Parabacteroides
Tyzzerella
Akkermansia
Lachnoclostridium
ShannonNumber of drugs taken

5Effect size＝0.0078
P=8.8e－13

750

Number of drugs taken

Number of drugs takeDE. faecium*
K. oxytoca*
K. pneumoniae*
A. baumannii*
E. faecalis*
S. pneumoniae*
P. aeruginosa
S. aureus
C. difficile

1,000

Total ARG abundance（RPKM）

A

図❸ 多剤併用（ポリファーマシー）にともなう腸内細菌叢・薬剤耐性遺伝子叢変化（P. ○カラー図譜参照，紹介論文より引用）

内細菌叢の変化を引き起こすこと，さらに，不適切不必要な薬剤の投与を見直す必要性が強調された．

または過剰な薬剤投与により変化した腸内細菌叢

そして，今回の研究結果は，どの薬剤がどの程度腸は，薬剤の使用を中止することでその影響を減らす内細菌叢に影響するのかを検索できるカタログ（辞ことができることが強く示唆された．

書）を提供したことになり，医師や患者が薬剤選択をするうえで有用な知見となり得る．また，薬剤により増加もしくは減少した特定の腸内細菌が，長期今後の可能性

薬剤使用や多剤併用により生じる副作用を予測する

世界に類を見ない情報量と多数例の解析から，薬バイオマーカーになる可能性がある．さらに，特定剤がおよぼす腸内マイクロバイオームへの広範囲なの腸内細菌をターゲットとした薬剤関連疾患の発症影響を見出した．この影響は可逆的な一面もあり，予防や治療法の開発につながることが期待される．

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