306

日呼吸誌●症7（5），2018例

維持透析中にペムブロリズマブを投与した進行非小細胞肺癌の 2 例
矢澤藤井克昭ａ真弓ｂ

土井塚田将史ｂ義一ｂ

居倉宏樹ｂ

要旨：症例 1 は 70 歳男性．維持透析導入時の胸部単純 X 線写真で右上肺野に異常陰影を指摘．肺扁平上皮癌，臨床病期ⅢB 期．PD-L1 発現 TPS 50～60％でありペムブロリズマブ（pembrolizumab）を投与．PD になる 10 回まで有害事象は認めなかった．症例 2 は 79 歳男性．維持透析中．胸部単純 X線写真で右中肺野に腫瘤影を指摘．肺腺癌，臨床病期ⅢA期．PD-L1 発現 TPS 50～74％でありペムブロリズマブを投与．脳梗塞発症のため治療終了．ペムブロリズマブは維持透析患者に発症した非小細胞肺癌に対する治療の選択肢になりうると考えた．
キーワード：慢性腎臓病，維持透析，非小細胞肺癌，抗 PD-1 抗体，ペムブロリズマブ
Chronic kidney disease, Hemodialysis, Non-small cell lung cancer,
Anti PD-1 antibody, Pembrolizumab緒言

ペムブロリズマブ（pembrolizumab）は programmed

喫煙歴：20 本/日×49 年間．
現病歴：3 年前から糖尿病性腎症と腎硬化症を基礎疾患とした慢性腎臓病で通院．維持透析導入の方針となり

cell death-1 ligand-1（PD-L1）陽性の切除不能な進行・

20XX 年 3 月に腎臓内科入院．入院時の胸部単純 X 線写

再発非小細胞肺癌に対して用いられる抗 programmed

真で右上肺野に結節影を認め精査目的に当科紹介．超音cell death receptor-1（PD-1）モノクローナル抗体である．

波気管支鏡下針生検を行い肺扁平上皮癌cT1bN3M0 Stage

一般的に生物学的製剤は腎機能障害で投与量調節が不要

ⅢB と診断．Epidermal growth factor receptor（EGFR）とされているが，維持透析患者に対しての投与量および遺伝子変異陰性，anaplastic lymphoma kinase（ALK）

安全性についてはデータがない．草加市立病院（当院）

iScore 1，PD-L1 染色強陽性（tumor proportion score：

で維持透析中の非小細胞肺癌患者 2 例に対して 1 次治療

TPS 50〜60％）であった．1 次治療としてペムブロリズとしてペムブロリズマブを投与した．維持透析中の非小マブを投与することとし，治療目的に入院となった．

細胞肺癌患者に対してペムブロリズマブ投与は治療の選択肢になりうると考え報告する．

症例【症例 1】
患者：70 歳，男性．
主訴：なし．
既往歴：2 型糖尿病，腎硬化症，冠攣縮性狭心症，鼠径ヘルニア．

入院時現症：身長 159.1 cm，体重 68.2 kg．体温 36.8℃，
血圧 127/61 mmHg，脈拍 66/min・整，経皮的動脈血酸．眼瞼結膜に貧血なし，素飽和度（SpO2）98％（室内気）
眼球結膜に黄染なし．呼吸音清，心雑音なし．腹部に異常所見なし．下腿浮腫なし．自己免疫疾患を疑う所見なし．
入院時検査所見（表 1）：BUN，Cr，CEA，CYFRA高値，抗核抗体上昇を認めた．
入院時画像所見：胸部単純 X 線写真．右中肺野結節影と右肺門部リンパ節腫脹を認めた．胸部造影 CT（図 1A，B）右 S3 に18 mm大の小結節，縦隔リンパ節腫脹を認めた．

連絡先：矢澤 克昭〒 198‒0042 東京都青梅市東青梅 4‒16‒5

入院後経過：第 2 病日に透析を行った．第 3 病日にペムブロリズマブ 200 mg/bodyを投与した．Infusion reac-ａtion など急性期有害事象は認めなかった．第 4 病日に透ｂ析を行い退院とした．以降他院にて火・木・土で維持透

青梅市立総合病院呼吸器内科

草加市立病院呼吸器内科（E-mail: kat̲arrow@yahoo.co.jp）（Received 22 Feb 2018/Accepted 12 Jun 2018）

析を行いつつ，3 週に 1 回ペムブロリズマブ投与を継続した．投与に際し減量は行わなかった．3 ヶ月後の胸部単維持透析非小細胞肺癌へのペムブロリズマブ

表1Hematology
WBC
NeutroLymphoMono
Eosino
Baso
RBC
Hb
Ht
Plt

307

入院時検査所見（症例 1）5,500 /µL
61.1 %
24.9 %
10.9 %
2.1 %1.0 %378×106 /µL
11.5 g/dL
35.7 %
15.3×104 /µL

Coagulation
PT-INR
APTT
D-Dimer

1.22
30.2 sec
2.2 µg/mL

Tumor markers
SCCCYFRA
CEA

2.6 ng/mL
54.1 ng/mL
21.0 ng/mL

A

Biochemistry
T-Bil
AST
ALT
LDH
Alb
CPK
BUN
Cr
NaKCl

0.3 mg/dL
17 U/L20 U/L239 U/L
3.6 g/dL
42 U/L31.8 mg/dL
5.28 mg/dL
139 mmol/L
4.4 mmol/L
105 mmol/L

Serology
CRP
ANA
FreeT3
FreeT4TSH

1.72 mg/dL
1,2802.16 pg/mL
0.98 ng/dL
2.59 µIU/mL

BC

図 1 胸部造影 CT（症例 1）．（A，B）入院時．右 S3 に 18 mm 大の小結節，縦隔リンパ節腫脹を認めた．（C）6 回目投与時．原発巣の著明な縮小を認めた．

純 CT（図 1C）にて最良治療効果は partial response（PR）【症例 2】であった．Progressive disease（PD）となるまで計 10 回

患者：79 歳，男性．

投与したが有害事象は発生せず経過した．治療前の血液主訴：なし．

検査で抗核抗体の上昇がみられたが，身体所見上膠原病を疑う所見なく，加齢による上昇と考えた．

既往歴：2 型糖尿病，慢性腎臓病，高血圧症，脂質異常症，脳梗塞．
喫煙歴：10 本/日×69 年間．

日呼吸誌

308

表2
Hematology
WBC
NeutroLymphoMono
Eosino
Baso
RBC
Hb
Ht
Plt7（5），2018

入院時検査所見（症例 2）5,000 /µL
57.8 %
22.7 %
12.5 %
6.4 %0.6 %281×106 /µL
10.7 g/dL
32.5 %
10.0×104 /µL

Coagulation
PT-INR
APTT
D-Dimer

1.04
23.7 sec
22.7 µg/mL

Tumor markers
SCCCYFRA
CEA

4.0 ng/mL
39.9 ng/mL
5.8 ng/mL

Biochemistry
T-Bil
AST
ALT
LDH
Alb
CPK
BUN
Cr
NaK
Cl

0.4 mg/dL
27 U/L
10 U/L407 U/L
4.2 g/dL
112 U/L
40.7 mg/dL
6.94 mg/dL
140 mmol/L
4.7 mmol/L
104 mmol/L

Serology
CRP
ANA
FreeT3
FreeT4TSH

1.35 mg/dL＜402.13 pg/mL
0.84 ng/dL
0.89 µIU/mL

図 2 入院時胸部単純 CT（症例 2）．右 S2 に 22 mm 大の小結節，縦隔および右肺門部リンパ節腫脹を認めた．

現病歴：2 型糖尿病による糖尿病性腎症を基礎疾患と値を認めた．

した慢性腎臓病で近医にて維持透析を施行中．20YY年 6入院時画像所見：胸部単純 X 線写真では右中肺野結節月に施行された胸部単純 X 線写真で右中肺野に結節影を影と右肺門部リンパ節腫脹を認めた．胸部単純 CT（図 2）

認め精査目的に当科を紹介された．超音波気管支鏡下針

では右 S2 に 22 mm大の小結節，縦隔および右肺門部リン生検を行い肺腺癌 cT1cN2M0 Stage ⅢA と診断．EGFRパ節腫脹を認めた．頭部 MRIでは右小脳下部と右前頭葉遺伝子変異陰性，ALK iScore 0，PD-L1 強陽性（TPS 50

上外側に亜急性梗塞が散在していたが，明らかな脳転移〜74％）であった．1 次治療としてペムブロリズマブをは認めなかった．

投与することとし，治療目的に入院となった．
入院時現症：身長 161.4 cm，体重 67 kg．体温 37.2℃，

入院後経過：第 2 病日にペムブロリズマブ 200 mg/bodyを投与した．Infusion reaction など急性期有害事象は認

血圧 118/55 mmHg，脈拍 98/min・整，経皮的動脈血酸められなかった．第 3 病日に透析を行い退院．以降外来．眼瞼結膜に貧血なし，素飽和度（SpO2）95％（室内気）でペムブロリズマブ投与を継続する予定とした．初回投

眼球結膜に黄染なし．呼吸音清，心雑音なし．腹部に異常

与から 9 日後に脳梗塞を発症し治療終了となった．

所見なし．下腿浮腫なし．自己免疫疾患を疑う所見なし．
入院時検査所見（表 2）：BUN，Cr，CEA，CYFRA高維持透析非小細胞肺癌へのペムブロリズマブ

考察309

今回 2 例の透析中の非小細胞肺癌患者に対しペムブロリズマブを投与した．2 例とも投与直後の急性期有害事

ペムブロリズマブはヒト PD-1 に対するヒト化 IgG4 モ象は認めなかった．1 例は 10 回にわたり有害事象を認めノクローナル抗体である．PD-1 とそのリガンドであるず安全に投与することが可能であった．1 例は投与 9 日後

PD-L1 および PD-L2 の結合を阻害することで腫瘍特異的に脳梗塞を発症した．抗 PD-1 抗体による静脈血栓症のな細胞傷害性 T 細胞を活性化させ腫瘍増殖を抑制する．

副作用報告はあるが脳梗塞の報告は検索範囲内では認め

IgG は細胞内での異化作用や液相もしくはレセプターなかった．しかし脳梗塞発症とペムブロリズマブ投与，を介したエンドサイトーシスによって体内から除去されあるいは維持透析中であることとの因果関係は否定しき

る．高分子のため腎臓の糸球体膜は通過できないと考えれない．これまで治療が困難なことが多かった維持透析られる ．透析でも分子量が大きい IgGは除去される可能患者に対する治療の選択肢の一つとして期待できる可能性がきわめて低いと考えられる．よって IgG を用いた抗性があり，治療効果や安全性について今後症例の蓄積が体薬は腎機能障害や透析による用量調整は不要とされて必要と考えられる．

1）

おり有害事象の増加も起こりにくいとされる．
ペムブロリズマブのクリアランスには推定糸球体濾過量が影響するとされているが，その影響の程度は小さく

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

臨床上問題とならない ．人工透析患者については検討
2）

引用文献されていない．しかし，同程度の分子量を持つ一般的なIgG やその他の抗体薬と同じような動態を示すと考えられるため，用量調整や投与のタイミング・有害事象の増加について考慮不要と考えられる．当院症例では透析前

1）Wang W, et al. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol
Ther 2008; 84: 548‒58.

後での血中ペムブロリズマブ濃度測定が施行できず，透2）キイトルーダ ® 申請資料．MSD 株式会社，2016．

析による薬物除去の有無について検討できなかった．ま3）Inoue A, et al. Pharmacokinetic analysis of combi-

たリンパ球は透析で除去されないため，ペムブロリズマ

nation chemotherapy with carboplatin and etopo-ブの結合したリンパ球が透析により減少し臨床的な抗腫瘍効果が減弱する可能性は低いと考えられる．
これまで維持透析中の進行非小細胞肺癌患者に対してさまざまな治療が検討されてきた．カルボプラチン（carboplatin：CBDCA） とエトポシド（etoposide：VP-16）などで治療を行われた報告はあるが，いずれの報告でも薬剤投与直後に透析が行われており，投与が煩雑である3）〜 5）．シスプラチン（cisplatin）は透析患者で血中蛋白結合率が低下するため遊離型シスプラチンの比率が上がり毒性が増強することが懸念される．透析患者に対する抗癌剤投与に際して 72％の患者が用量調整を要したとの，エルロチニブ
報告もある6）．ゲフィチニブ（geﬁtinib）（erlotinib），クリゾチニブ（crizotinib）といったチロシンキナーゼ阻害薬は減量不要で使用可能だが，対象症例が限られる．ペムブロリズマブは薬剤除去を目的とした透析や用量調整は不要と考えられるため，日常診療において施行しやすいと考えられる．
ペムブロリズマブと同じ抗 PD-1 抗体薬にニボルマブ（nivolumab）がある．薬物動態はペムブロリズマブと同様と考えられる．非小細胞肺癌ではないが，悪性黒色腫や腎細胞癌を発症した透析中の患者に対してニボルマブが投与された報告は散見される．いずれにおいても有害事象なく安全に投与可能であったと報告されている7）〜 9）．

side in small-cell lung cancer patients undergoinghemodialysis. Ann Oncol 2004; 15: 51‒4.

4）Yanagawa H, et al. Carboplatin-based chemotherapy
in patients undergoing hemodialysis. Anticancer

Res 1996; 16: 533‒5.

5）Oguri T, et al. Pharmacokinetic analysis of carboplatin in patients with cancer who are undergoing hemodialysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:813‒7.
6）Janus N, et al. Management of anticancer treatment
in patients under chronic dialysis: results of themulticentric CANDY (CANcer and DialYsis) study.
Ann Oncol 2013; 24: 501‒7.
7）Carlo MI, et al. Response to nivolumab in a patientwith metastatic clear cell renal cell carcinoma andend-stage renal disease on dialysis. Eur Urol 2016;
70: 1082‒3.
8）Tabei T, et al. Successful treatment of metastaticclear cell carcinoma with nivolumab in a patient receiving dialysis treatment. Int J Urol 2017; 24: 708‒
10.
9）Chang R, et al. Safety and eﬃcacy of pembrolizumabin a patient with advanced melanoma on haemodialysis. BMJ Case Rep 2016; bcr2016216426.

310

日呼吸誌

7（5），2018

Abstract

Two cases of advanced non-small cell lung cancer on hemodialysis treated with pembrolizumaba

Katsuaki Yazawa a, Masahumi Doi b, Hiroki Ikura b,
Mayumi Fujii b and Yoshikazu Tsukada b

Department of Pulmonary Medicine, Ome Municipal General HospitalbDepartment of Pulmonary Medicine, Soka Municipal Hospital

Case 1: A 70-year-old male with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis was referred to our hospitalwith abnormal right upper lobe shadowing on chest X-ray. He was diagnosed with stage IIIB squamous cell carcinoma (tumor proportion score: 50%‒60%). Pembrolizumab was administered ten times and tolerated. Case 2: A79-year-old male with ESRD on hemodialysis was referred to our hospital with abnormal right middle lobe shadowing on chest X-ray. He was diagnosed with stage IIIA adenocarcinoma (tumor proportion score: 50%‒74%).
Pembrolizumab was administered. A cerebral infarction occurred after a few days and pembrolizumab was withdrawn. Pembrolizumab can be considered as a treatment option in non-small cell lung cancer patients with ESRD
on hemodialysis.