総説細胞の「時間」：時計を止めた細胞の不思議八木田和弘)
京都府立医科大学

大学院医学研究科

はじめに統合生理学たからである。さらに、視交叉上核の破壊は全身の

筆者は、これまで「全身に存在する細胞の時計」生理機能リズムを消失させる、という揺るぎない事の仕組みや意義を理解したいと思い、様々な試みで実があった。つまり、哺乳類では、当時は「視交叉その解明を目指してきた。そして、いま、また異な上核以外に概日時計は存在しない」という非常に強る視点から「細胞と概日時計」の関係を考える契機いドグマがあったのである。ところが、mPer1 やとなる知見が得られてきている。筆者は、初期胚細Clock を始めとする哺乳類時計遺伝子が単離され、胞のみならず胚性幹細胞(ES細胞)に概日時計がなその発現分布などが調べられていくと、すべての時く、細胞分化に依存して概日時計が形成されること計遺伝子がほぼ全身の臓器や組織に発現しているこを明らかにした。さらにリプログラミングによってとが明らかになった。これに併せて、Schiblerらに再消失するという、「概日時計と細胞分化の密接なよる培養細胞株での概日性遺伝子発現の発見 [4]、リンク」を発見した。そして、この課題を掘り下げ末梢臓器での自律性時計遺伝子発現リズム [5]、そていくことで、生殖細胞と体細胞の成り立ちや発生して筆者自身による線維芽細胞株での視交叉上核と学などとも関連するような、概日時計のフィルター共通する概日時計発振機構の証明 [6]、という一連を通して初めて見えてくる細胞の新しい姿を提示での研究によって哺乳類の概日時計は全身の細胞に存きるのではないかと考えるようになった。本稿で在するという新しいドグマへと概念の転換が起こっは、筆者がこのような考えに至った一連の研究につた。しかし、何事にも例外があるように、全身に存いて概説し、関連する様々な知見と合わせて、細胞在する概日時計にもやはり例外が存在した。の「時間」について考察する。
唯一の例外「生殖細胞」
全身の細胞に概日時計が存在！

上述の通り、概日時計は全身の臓器・組織に存在筆者がまだ大学院一年生の時（1997年）、単離さし、また様々な培養細胞株にも共通の機構でリズムれたばかりのmPeriod1 (mPer1) 遺伝子発現を様々を発振する概日時計が存在することが次々と示さな臓器で検討した。そのとき得られた、全身の臓器れ、培養細胞を用いた哺乳類概日時計研究も急速ににmPer1が発現し、しかも明瞭な日内リズムを刻ん発展していった。

でいるという結果に驚きと強い興味を覚えた。現

しかし、唯一、精巣だけは時計遺伝子発現の24時在、このようなことに驚く大学院生は皆無である

間 リ ズ ム が 全 く 見 ら れ な い こ と が 報 告 さ れ た。

が、時計遺伝子が単離される以前は「哺乳類概日リ

mPer1 など時計遺伝子の発現自体は見られるのだ

ズム研究＝視交叉上核研究」と多くの研究者が受けが、リズムがないという現象であった。しかも、細止めている時代であり、概日リズム研究者が視交叉胞レベルでの詳細な研究から、精祖細胞など生殖系上核以外の組織でそのメカニズム研究を行うなどと列の細胞にのみ時計遺伝子や時計タンパク質のリズは考えられなかった。その理由は、1980年前後に川ムが見られないことが明らかとなった [7, 8]。これ

村らのランドマーク的研究よって初めて示され[1, 2,

らの詳細な研究から、時計遺伝子は発現していても3]、その後、世界中から視交叉上核が哺乳類概日リタンパク質としては検出されなかったり、時計タンズムの中枢であることを示す一連の研究が報告され

パク質は発現していてもその細胞内局在が体細胞の)kyagita@koto.kpu-m.ac.jp
時間生物学

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）─ 5 ─

それとは異なっていたり、ということが明らかになされた。げっ歯類を用いた動物実験において、妊娠り、特殊なメカニズムが生殖細胞にはあるのだろう中に母親のSCNを破壊した場合、出生後の仔動物と考えられた。

（ラットもしくはハムスター）で同腹の仔動物間でちなみに、卵細胞に関する研究はほとんどなく、の授乳タイミングやSCNのグルコース取り込みリ卵細胞に概日時計があるのかどうかについては、厳ズム位相が大きく乱れることが示された[10,11]。こ密な意味では明言することはできない。しかし、卵れらの結果は、論文中にも触れられているが、母体巣内の卵母細胞は、哺乳類ではほとんどが減数第一リズムの消失により仔の概日時計が形成されなかっ分裂の中期で停止した休眠細胞であり、また、受精たのではなく、母子同調がなくなったために同腹の卵では概日時計のリズムがない [9]。このように、胎仔間での同期が起こらなかったと解釈すべきであ卵細胞でも概日時計が機能していることを示す証拠る。それを裏付けるように、Albrechtらにより、時はないことから、現在のところ卵細胞にも概日時計計遺伝子欠損による概日リズム消失を示す母親マウは機能していないのではないかと考える研究者が多スと野生型のオスマウスとの交配で生まれた仔マウい。

スにはいずれも概日リズムが見られ、母親のリズム何れにしても、唯一の例外として、生殖系列の細に依存しない胎仔自律的な概日時計の発生が見られ胞には概日時計のリズムが見られず、それ以外の体ることを示している [12]。ここでも、同腹の仔マウ細胞には概日時計が備わっており24時間周期のリズス間での位相関係は、概日リズムが消失している母ムを刻んでいるというのが現在の常識となっている

マウスから生まれた群でよりばらつきが大きいこと（図１）。

が示されている。また、同一個体内での臓器による概日時計発生についても、臓器間で概日時計発生のDevelopment of Circadian Clock	

スピードに多少の違いがあることが報告されている[13]。

概日時計リズムなし	
概日時計リズムあり	

ヒトの場合も、もちろん細胞レベルでの解析がされている訳ではないが、出生２日目の新生児にも弱受精卵	いながら体温リズムが見られることから、やはり部胎生後期	分的に胎児期に概日時計が形成されていることが示
精巣	生殖細胞	唆されている[14]。
細胞分化に伴う概日時計の発生
上述の、全身の細胞に概日時計が備わっている、（図１）マウス概日時計の発生

しかし生殖細胞には例外的に概日時計の発振がな

哺乳類の概日時計は全身の細胞に備わっているが、い、さらに発生過程で概日時計が形成される、とい生殖細胞や受精卵などには概日時計のリズムが見らう知見から筆者は哺乳類細胞における概日時計の成れない。

り立ちについて考えるようになった。
胎児期に視交叉上核の概日時計の形成が自律的に哺乳類概日時計の発生生じ、さらに全身の時計が主として胎児期に形成さここで、少し話の展開を変えて、哺乳類概日リズれる。筆者は、以前から、末梢の組織・細胞にくまムの発生について触れる。哺乳類概日リズムの発生なく概日時計が備わっていることの意義や意味は何

研究については、かなり古くからの歴史がある。そか、という問に対する答えを探し続けていた。哺乳れには、大昔からいたであろう、生まれたばかりの類では視交叉上核が中枢時計として働き、視交叉上赤ん坊のために数ヶ月間の眠れない夜を過ごす母親核の破壊でほぼすべての生理機能リズムが消失するの存在と無縁ではないように思う。つまり、経験的という、視交叉上核至上主義の制御になっているにに、新生児期には概日リズムがなく発達とともにリも関わらず全身のほとんどの細胞に概日時計が備ズムが形成されることが知られていた。さらに、わっている。しかも、発生過程において、どうも最1980年 代 に、Schwartz、Reppert、Davis、 本 間、初から時計があるわけではなく胎児期に形成されるMoorらによって概日リズムの母子同調を指標としらしい。一方で、末梢の時計は、視交叉上核にあるて胎仔の概日リズム発生メカニズムが精力的に研究中枢時計の支配下にあってその存在意義は未だに全時間生物学─ 6 ─

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）容が明瞭に見えている訳ではなかった。このような消失する７日程度の分化誘導培養で概日時計が見らことから、末梢時計の意義、特に全身の細胞に概日れなかった時には、かなりがっかりした。ほとんど時計が備わっている根源的な理由について、その成諦めて、さらに１週間ほど培養を続けていた細胞を立原理という視点から見てみようと思うようになっついでに測定したところ、極めて明瞭な概日リズムた。つまり、視交叉上核の中枢時計に依存した末梢が観察されたのである。意外ではあったが、非常に時計の形成がおこるのか、あるいは、末梢時計は視嬉しい瞬間であった（図２）。

交叉上核と主従関係なくその成立から細胞自律的なIn	  vitro	  分化誘導にともなう概日リズムの発生	のか、という問いの設定である。
このような動機から、哺乳類細胞における概日時

フィーダー	  細胞の除去	

計の発生メカニズムの解明を目的とした研究に入っていなかったTol2トランスポゾンを利用した概日時計モニター発光レポーター系の作成に成功した。
これは、国立遺伝学研究所の川上浩一教授が開発し1234Day	  0	  (ES細胞)	  Diﬀeren'a'on	  culture	  in	  LIF	  -­‐	  medium	  56789101112Day	  8	  Bioluminescence

ター系の開発をおこない、当時まだほとんど世に出Day 0

Bioluminescence

日時計の発生を解析できる系の樹立に向けたレポー

細胞リズムの	  リアルタイムモニター	

LIF不含培地で	  体細胞に分化誘導	

ES細胞	

1314151617Day	  15	  Bioluminescence

た。2006年ころからマウスES細胞を想定して、概たTol2トランスポゾンベクターを基に構築した、初代培養細胞を含めた様々な細胞に非常に簡便かつ（図２）マウスES細胞のin vitro分化誘導培養によ高効率に安定遺伝子導入できるレポーターベクター

る概日時計の形成であり、非常に有効なツールとなった。さらに、ママウスES細胞をLIF不含培地（分化誘導培地）で培ウスES細胞のin vitro 分化誘導培養系について、幹養すると、１週間ほどで完全に分化した細胞にな細胞生物学分野で広く用いられている方法を基にしり、ES細胞のマーカーは消失する。しかし、概日て、概日時計の解析に適した方法を模索した。

時計の発生は分化誘導後１週間では確認できず、分これらの方法論の確立により、マウスES細胞を用いた概日時計解析が可能になった。そこで、ま化誘導培養２週間に明瞭な概日時計の振動が確認できる。（文献１４より一部改変）

ず、ES細胞の概日時計を解析したところ、必須の時計遺伝子発現は見られるにもかかわらず明瞭な時さらに、ときは山中らによるiPS細胞が出現して計遺伝子発現リズムがないことが明らかとなり、概間もない頃であり、周囲の幹細胞生物学者はこぞっ日時計が発振していないことが示唆された [15]。こてiPS細胞の樹立に取り組んでいた。これが幸い

れは、上記の概日時計の発生に関する一連の研究かし、良い共同研究者に恵まれて、リプログラミングら予測していたことではあるが、細胞株であるESによるiPS細胞の作製も含めた研究に躊躇なく入っ細胞であっても、多能性幹細胞という極めて未分化て行くことができた。知りたかったのは、分化にな初期胚の性質を有する細胞には概日時計がないこ伴って形成されているように見える概日時計の発生とが確認された点で重要な発見であると考えてい過程が、本当に細胞分化とリンクしたものであるのる。さらに、ES細胞は、in vitro 分化誘導培養によっかどうか、である。この実験が必要だと思った理由て培養皿上で神経細胞や心筋細胞など、正常な体細は、概日時計の形成が分化誘導後７日では全く見ら胞に分化誘導できることが知られている。そこで、れず、２週間以上経てから起こるという結果から、筆者は、マウスES細胞をin vitro 分化誘導培養する

細胞分化そのものとリンクしているのであれば少しことで、概日時計のリズム発振が見られるかどうか遅すぎるのではないか、と危惧したからである。上を検討した。興味深いことに、分化誘導７日程度で述のように、幹細胞生物学者は、７−８日の分化誘観察したところリズムが見られず、分化誘導１５日導培養で十分に分化した細胞として取り扱うとい目の細胞で非常に明瞭な概日リズムが検出された

う、ある種の常識からくる違和感である。しかし、[15]。通常、幹細胞生物学者は、多能性幹細胞と分リプログラミングにより一旦形成された概日時計は化細胞の比較をする場合、分化細胞として用いるの再び消失し、さらにiPS細胞をもう一度分化誘導すはせいぜい７−８日程度の分化誘導培養を施した細るとまた概日時計が形成されることを確認し、概日胞である。したがって、多能性幹細胞のマーカーが時計は細胞分化と連動して可逆的に出現と消失を行

時間生物学

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）─ 7 ─

き来できることを明らかにした [15]（図３）。

仔細胞ではすでに明瞭な概日時計の振動が見られる。さらに、概日時計のリズムが見られないE10.5
マウス胎仔細胞を６日間培養すると明瞭な概日リズムが見られる。（文献１５より一部改変）
ただ無いのではなく、積極的に止められていた概日時計
次に我々が挑戦したのは、細胞分化に伴う概日時計の発生メカニズムの実体を明らかにすることである。しかし、手がかりは、細胞分化とリンクしてい（図３）細胞分化に伴い出現し、リプログラミングる、ということだけであり最初は何から手をつけれによって消失する概日時計

ば良いのか暗中模索の状態であった。そこで、まES細胞などの多能性幹細胞には概日時計がなく、ず、「細胞分化とは何か」を知ることから始めるこ

細胞分化に伴って約２４時間周期の概日時計が形成とにし、iPS細胞の発明以降に激変した細胞分化のされる。しかし、分化した細胞をリプログラミング概念を数多くの論文を読みながら体系的に理解してし、iPS細胞にすることで再び概日時計は消失する。

いった。そうすることにより、突き詰めれば、細胞哺乳類概日時計は、細胞分化と密接に関連する。

分化とは「エピジェネティック・プログラミング」とそれに引き続く「転写ネットワークのプログラミさらに、マウス胎仔を用い、E10.5の胎仔から採ング」であることがわかり、これらに焦点を当てた取した細胞（おそらく多くは線維芽細胞）では概日摂動実験で手がかりをつかもうと考えた。こうなるリズムがないこと、E15.5の胎仔細胞では明瞭な概と、真っ先にあがってくるのはDNAメチル化やヒ日リズムを発振していること、E10.5の胎仔細胞をストンメチル化を制御するエピジェネティック因子

５日間培養すると概日リズムが出現すること、を明とiPS細胞作製に使われたような鍵となる転写因子らかにし、細胞分化に伴う細胞自律的な概日時計のである。これらの欠損ES細胞や発現誘導ES細胞な発生がES細胞だけでなく生体における個体発生でどを用いてスクリーニング的に解析を進めた結果、も当てはまる現象であることがわかった [16]（図DNAメチル化酵素であるDnmt1 欠損や山中４因子４）。これらの結果により、概日時計の発生は、細の一つであるc-Myc 過剰発現によって、分化誘導培胞分化という普遍的な現象と密接に関連した細胞機養に伴う概日時計の形成が破綻することを突き止め能であることを示した。時間生物学分野においてた [17]。

も、幹細胞生物学分野においても、新しい概念であった。

これらはいずれも細胞分化過程に影響し、正常な細胞分化が障害されることが知られている。つまり、正常なプログラムされた細胞分化過程からの逸脱である。ここで、c-MYCの過剰発現による概日時計障害は、E-boxを介する転写−翻訳フィードバックループ（TTFL）にc-MYCが作用することによるもののはずだ、と思われる読者も多いと思う。
確 か に、 過 剰 発 現 し たc-MYCがE-boxに 作 用 し てTTFLに影響することは間違いなく、我々も確認している。しかし、筆者らは、c-MYC過剰発現の影
響は、完成したTTFLの阻害に限局したものではないと考えている。その理由として、c-MYCはスー（図４）マウス胎仔細胞も分化に伴い細胞自律性にパーエンハンサーに作用する主要な鍵転写因子の一概日時計の発生が起こるつとして、数千にもおよぶ遺伝子発現ネットワークE10.5（＋１日）のマウス胎仔の細胞（多くは線維に大きな影響を与えるものであることが挙げられ芽細胞）では概日時計が形成されておらずリズムがる。そして、この作用によって、細胞の性質（cell見られない。一方で、E15.5（＋１日）のマウス胎fate）が変化してガンなどの異常な細胞に変化して時間生物学─ 8 ─

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）い く こ と も あ る。iPS細 胞 作 製 の 場 合 も、 ま ずな抑制」を受けている可能性があるのである。これ

c-MYCによってゲノムワイドな遺伝子発現の大きは、上述した「遅すぎる」概日時計の形成と無関係な変動が生じ、細胞の性質を変化させやすくするこではないと考えている。つまり、通常、ES細胞のとでiPS細胞作製効率の上昇に寄与することが知ら

分化誘導実験では７〜８日間も分化させれば十分にれている。実際、我々のデータでも、ES細胞の分分化した細胞として取り扱われる。それが、２週間化誘導過程におけるc-MYCの過剰発現により、数以上の分化誘導培養が必要だということは、単なる千の遺伝子発現が大きく変化し、細胞全体の遺伝子細胞分化に依存した現象にとどまらず、さらにプラ発現ネットワークの変化が起こっている[17]。

ス・アルファのメカニズムが関与していることが想話が少しずれたが、Dnmt1 欠損やc-MYC過剰発起される。ES細胞などで見られた、PER1タンパク現などによって細胞分化に伴う概日時計の形成が破質の細胞質貯留などは、おそらく「遅すぎる」概日綻する。そこで、これらの概日時計の形成阻害に関時計発生の原因の一つになっているのではないかと与する因子を同定しようと試みた。マイクロアレイ

想像する。もちろんこれだけではなく、他にも「積やRNA-seqによる網羅的遺伝子発現解析で得られ極的な抑制」メカニズムはあると考えており、二たデータを「リズム発振がある細胞」と「リズム発重、三重の概日時計抑制機構が多能性幹細胞に存在振がない細胞」それぞれの発現パターンを比較するするようだが、これについては現在詳細な検討をことで、概日時計発生の阻害に関わる可能性のある行っているところである。

候補因子を４８４遺伝子同定した。この遺伝子セッ

これらを総合的に考えると、やはり、初期胚や多トを、概日時計の形成と相関する遺伝子群として能性幹細胞などでは概日時計は「あえて抑制し消し「Clock Module（クロック・モジュール）」と名付ている」と考えたほうが自然なのではないだろう

けた。その中から、やはりES細胞の未分化性維持か。現在のところ、その意義や利点については想像に関与することが知られているKPNA2という因子もつかず、今後の興味深いテーマだと考えている。に着目した。KPNA2はインポーチンとよばれるタンパク質の核移行などを制御する因子のサブユニットの一つとして知られているが、ES細胞では分化を促進するOct6のような転写因子に対しては逆に核内移行を阻害する。ES細胞や概日時計が振動していない分化異常細胞では、時計タンパク質PER1が細胞質に異常蓄積し核内への移行が阻害されている現象が見られたため、このKPNA2に注目して解析することにした。我々は、ES細胞の分化誘導過程におけるKPNA2の過剰発現が概日時計の発生を障害することを示し、KPNA2も細胞分化に伴う概日時計の発生に関与する因子の一つであることが明らかとなった [17]（図５）。ただ、詳細な解析の結果、KPNA2の直接の作用によってPER1の細胞質貯（図５）細胞分化制御に依存した概日時計の発生留が引き起こされているわけではないことも明らか

ES細胞はin vitroで正常な様々な細胞に分化誘導さとなり、この点についてはさらなる検討が必要であせることができる。それらは正常な細胞として生体ることがわかった [17]。

内で機能できるため、再生医療にも応用される。マ

し か し、 概 日 時 計 の な いES細 胞 な ど の 細 胞 でウスES細胞は概日時計がなく、in vitro分化誘導には、PER1の異常な細胞質内貯留や必須の時計タンよって概日時計の細胞自律的な形成が見られる。しパク質の発現抑制など、TTFLがサイクルできないかし、分化誘導過程でDnmt1欠損やc-Myc過剰発ような状況になっていることは明確であり、それが現、そしてKpna2過剰発現など、細胞分化制御機構細胞分化により解消することから、なんらかのメカの撹乱が生じた場合は正常な細胞分化が起こらず異ニズムによる発振抑制機構が働いていることが示唆

常に分化した細胞が生じる。この異常分化細胞ではされる。つまり、発生初期段階や多能性幹細胞、そ

正常な概日時計の発生が阻害され、概日時計の破綻して生殖細胞などの細胞では、概日時計が「積極的をきたす。Cell fate 依存的な哺乳類の概日時計。

時間生物学

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）─ 9 ─

「全身にある時計の不思議」から「時計がない細胞は、全く同じ細胞集団の中からある段階で生殖細胞の不思議」へが分化してくる様式である [19]。哺乳類は、エピブ単細胞生物でも概日時計は備わっている。進化的ラストから始原生殖細胞(PGC)が分化誘導してくるに考えると、単細胞生物が集まってできた多細胞生ので「後成」のタイプである。前成と後成では、将物だとすれば、多細胞生物の全身の細胞に概日時計来的に生殖細胞に分化する細胞が出現する時期が大が備わっていることはむしろ普通のことであるのかきく異なる。例えば、C. elegans は前成であるが、もしれない。これまでの我々の研究からは、哺乳類２細胞期には既に生殖細胞が発生する細胞と体細胞などで概日時計が無い細胞が存在することのほうがにしか分化しない細胞に運命が分かれている（図不思議なことだと言えるのかもしれない。種として６）。生殖細胞には概日時計ができないことを考えの存続を考えたとき、毎回、個体発生のたびに一かると、「絶対に体細胞にしかならない」細胞がかな

ら概日時計を形成させるような発生機構を、哺乳類

り早い段階で決まる前成と、かなり後になるまで生はなぜとったのであろう？

殖細胞系列に分化する細胞が分離しない後成、とい

哺乳類以外の脊椎動物では、概日時計の発生はどう生殖細胞の発生様式の違いが上述のような概日時うなっているのか？あまり論文としては多くは無い計形成スピードの違いを生んでいるのかもしれなが、それでも幾つかの示唆に富んだ報告がある。代い。じつは、ゼブラフィッシュは「前成」でありマ表的なものの一つは、ゼブラフィッシュの概日時計ウスは「後成」である。興味深いことに、生物学のの発生を観察した論文である。Whitmoreのグルー爆発的な発展を担ってきた、モデル生物四天王ともプは、ゼブラフィッシュの胚を用いて、概日時計がいうべき、ショウジョウバエ、アフリカツメガエ発生第一日目の終わる頃には成立していることを示

ル、線虫、ゼブラフィッシュはいずれも前成なのでした [18]。哺乳類とは大違いである。最初、我々がある。したがって、概日時計研究でも大きな役割を

マウス胎仔細胞でE10.5の細胞でも単一細胞レベル果たしているこれらのモデル生物だが、生殖細胞のでリズムが無いことを報告したとき、Whitmoreら

発生と関連した生命現象に関しては哺乳類と大きくの結果との違いに対して質問をうけたことがある

様子が異なる可能性が高いのである。今後は、このが、種の違いによるのではないか、という回答しかような視点からも概日時計の発生について考えてみできないのが実情である。しかし、筆者はこの点にたいと思っている。

ついて何か重要なことが隠されているのではないかと心に引っかかるものがあり、その理由を探り続けている。概日時計はショウジョウバエからヒトに至るまで、遺伝子の種類まで共通する普遍的な生命機能である。したがって、同じ脊椎動物の仲間である
ゼブラフィッシュの概日時計発生と大きく異なる様式が見られたときには、やはり不思議に思うし、そこに細胞と時間の関係を紐解くヒントが隠されているようにも感じる。

（図６）生殖細胞の発生様式。前成と後成。

もちろん、この問題に明確な答えはまだ出すこと

生殖細胞の発生様式には二つの全く異なるタイプがはできておらず、今後の研究の展開を待たねばなら存在する。一つは前成（Preformation）で、もう一ない。ただ、ゼブラフィッシュと哺乳類では生殖細つは後成（Epigenesis）である。前成とは、受精卵胞の発生様式に大きな違いがあることが知られていの時から将来生殖細胞になることを決定する物質がる。直接、概日時計の発生様式の違いにつながるか存在しており、それを含んだ細胞が生殖細胞になるどうかは分からないが、興味深いことなので簡単によう運命づけられる。一方で、後成では、発生のあ紹介する。

る段階まで生殖細胞になるかどうか運命決定され動物界の生殖細胞の発生様式には、大きく分けてず、後になって同じ性質を持った細胞の中から周囲二つの仕組みがある。一つは前成（preformation）、の微小環境などに誘導されて生殖細胞に分化していもう一つは後成（epigenesis）である（図６）。前く。将来、体細胞になるかどうかを決定するタイミ

成とは、生殖細胞の運命が卵に局在する決定因子にングが、前成と後成では大きく異なる。多くが後成より最初から決められている様式であり、後成とのタイプをとるのだが、興味深いことに、非常によ

時間生物学─10 ─

Vo l . 22 , No . 1（ 2 0 1 6 ）く利用されるモデル生物は前成である。

10. Reppert SM & Schwartz WJ : J. Neurosci.,
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おわりにES細胞でみられたように、多能性幹細胞のようなある種の特殊な性質を持つ細胞では、概日時計が「ただ無い」のではなく、何らかのメカニズムによって「あえて積極的に止められている」ことが分かってきた。言い換えれば、哺乳類の細胞が「時間情報を活用するかどうかを能動的に決める」仕組みを持っているとも言えるかもしれない。生物が生命活動を営むにあたり、細胞が「時」をどのように取り込み、あるいは遮蔽したりするのかを考えることは、普遍的な広がりをもたらすかもしれないと思っている。また、細胞の性質（Cell fate）に依存した概日時計の成立・不成立という我々が見出した知見から、がんなどとの関連にも新しい視点を提供できるかもしれない。このような様々な観点から、概日時計という生命機能の生物学全体における位置付けも変わってくるかもしれない。まだまだ、全く分からないことも多く、またどうアプローチすれば良い

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