日呼吸誌●症6（6），2017431

例

インフリキシマブ投与後に ABPA 様病態で発症し膿胸に至ったアスペルギルス症の 1 例
中嶋啓

佐藤奈穂子

岡本真一郎

津村真介

右山興梠

博次

洋平

要旨：症例は 55 歳，男性．RA に対しインフリキシマブ開始約 1 ヶ月後に肺浸潤影，胸水貯留をきたした．
BALF，胸水ともに好酸球優位でアスペルギルス特異的 IgE も陽性であった．PSL 30 mg/日および MCFG にて治療したが改善なく，さらに好中球性胸膜炎，有瘻性膿胸に進展した．開窓術を施行後，胸腔洗浄を継続し病態安定が認められ，5 ヶ月後に大網充填，胸郭形成を行い閉胸した．TNF 阻害薬投与後のアスペルギルス
感染は稀であるが，発症時に ABPA様の変化を伴う点や外科的治療を要した点など示唆に富む症例であった．
キーワード：腫瘍壊死因子，アレルギー性気管支肺アスペルギルス症，関節リウマチ，開窓術，Aspergillus fumigatus
Tumor necrosis factor, Allergic bronchopulmonary aspergillosis, Rheumatoid arthritis,
Open-window thoracostomy緒言

TNF 阻害薬は関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA），尋常性乾癬，Crohn 病などに対し高い有効性を示すが，呼吸器感染症の合併に注意を要する1）．

主訴：発熱，咳嗽，喀痰，呼吸困難．
喫煙歴：50 本/日×37 年．
既往歴：小児喘息．
現病歴（図 1）：52 歳時に RA と診断されメトトレキサートなどの抗 RA 薬内服をしていたが，関節症状悪化

ア レ ル ギ ー 性 気 管 支 肺 ア ス ペ ル ギ ル ス 症（allergicのため 55 歳時に IFX 追加となった．IFX 開始約 1 ヶ月後

bronchopulmonary aspergillosis：ABPA）は真菌であるに 38℃台の発熱，左肺浸潤影，胸水貯留を認め前医紹介

アスペルギルスに特異的なアレルギー反応より気管支喘

入 院 と な っ た． 末 梢 血 白 血 球 数 23,200/µL（ 好 酸 球

息，中枢性気管支拡張，肺浸潤影などを生じる病態とさ68.5％，好中球 23.5％）と著増し，胸水および気管支肺胞れる が，気管支喘息を欠く症例など古典的な診断基準洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）の好酸球に合致しない例もあり，新たな診断基準の提唱 3）もある．

分画もそれぞれ 96％，20％と増加していた．IFX を中止

今回我々は RA患者へのインフリキシマブ（inﬂiximab：され，抗菌薬に加え，入院直後よりプレドニゾロン（pred-IFX）投与後，短期間で ABPA 様病態にて発症し，全身nisolone：PSL）30 mg/日を投与され，14 日後にミカファステロイドおよび抗真菌薬投与後に有廔性膿胸へと移行ンギン（micafungin：MCFG）も追加されたが改善なく，し，開窓術を含む外科的治療を要した難治性アスペルギ

21 日後に当院転院となった．

2）

ルス感染症の 1 例を経験したので報告する．

症例

患者：55 歳，男性．

身体所見：身長 168.7 cm，体重 85 kg，体温 35.5℃，血圧 114/68 mmHg，脈拍 96 回/min・整，経皮的動脈血酸，肺野；両側前胸部に素飽和度（SpO2）94％（室内気）coarse crackles を聴取．Wheezes は聴取せず．
画像所見：胸部 X 線写真（図 1）では左側に胸水およ

連絡先：興梠 博次〒 860‒8556 熊本県熊本市中央区本荘 1‒1‒1
熊本大学医学部附属病院呼吸器内科（E-mail: kohrogi@kumamoto-u.ac.jp）（Received 27 Jan 2017/Accepted 23 Aug 2017）

び空洞を伴う浸潤影を認めた．胸部単純 CT（図 2）では気腫性変化を背景に左肺外側胸膜直下に上下葉にわたり厚い隔壁を伴う空洞および胸水を認めた．
入院時検査所見：白血球数 18,600/μL（好酸球 0.5％，好中球 91％），CRP 12.1 mg/dL と炎症反応を認めた．総

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日呼吸誌

6（6），2017

図 1 臨床経過図．MTX：メトトレキサート，PSL：プレドニゾロン，MCFG：ミカファンギン，LVFX：レボフロキサシン，IPM：イミペネム，CAM：クラリスロマイシン，S/A：スルバクタム・アンピシリン，MEPM：メロペネム，AZT：アズトレオナム，CLDM：クリンダマイシン，T/P：タゾバクタム・ピペラシリン，NE：not examined．

IgE が 1,702 U/mL と高値で，前医でのアスペルギルス特MCFGとの併用治療へと強化，連日胸腔洗浄を実施し病異的 IgE陽性（class 2），および沈降抗体陽性が判明した．

態の安定を得た．術後 6 週以降は VRCZ単独投与とした．

β -D グルカン，アスペルギルス抗原は陰性であった．胸PSL 減量（維持量 7.5 mg/日）による ABPA，RA 再燃は水は細胞数 16,000/μL（好中球 72％） と好中球優位で，認めなかった．開窓 5 ヶ月後に大網充填，胸郭形成術を

LDH 高値（4,259 U/L）
，グルコース低下（5 mg/dL）を認施行し閉胸した．呼吸機能は閉胸後緩徐に改善し，1 年めた．肺機能検査では努力性肺活量 3.17 L，1 秒量 1.67 L

後には安静時酸素投与不要となり職場復帰に至った．閉で，1 秒率 52.7％と低下していた．血液培養検査は陰性で

胸 2 年後の時点でも VRCZ 投与は継続中であるが，感染あった．

再燃は認めていない．

入院後経過（図 1）：膿胸と診断しドレナージを施行したが，気漏の持続があり有瘻性膿胸と判断し，入院 6 日

考察

目に開窓術を施行した．胸腔内に膿汁および隔壁形成を肺アスペルギルス症は ABPA，侵襲性肺アスペルギル認め（図 3），上下葉に連続する胸膜直下の嚢胞に裂孔がス症（invasive pulmonary aspergillosis：IPA），慢性肺あり，気漏と膿の流出を認めた．同部位を長軸方向に切アスペルギルス症（chronic pulmonary aspergillosis：

開し，内容物を可及的に核出した．嚢胞部の病理（図 3）

CPA）の 3 病型に大別され，その病態形成は宿主の免疫では糸状真菌を認め，培養検査で状態に影響される4）．本症例は既存疾患として慢性閉塞性と同定，アスペルギルス膿胸の確定診断に至った．抗真肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD），菌薬はボリコナゾール（voriconazole：VRCZ）を追加しRAを有し，RAへの IFX投与後にアスペルギルスに対す

IFX 投与後の ABPA およびアスペルギルス膿胸

433

図 2 胸部単純 CT．前医入院時（左）には両肺の気腫性変化を背景に左肺野に非区域性のすりガラス陰影，浸潤影を認める．少量の左胸水貯留を認める．当院転院時（右）には左肺外側胸膜直下に上下葉にわたって壁肥厚・不整を伴う空洞性病変を認め，左胸水貯留増加を認める．

る好酸球性炎症主体の肺病変および胸水貯留を呈し，PSL 投与後には感染が急速に悪化し侵襲的感染となり抗真菌薬投与追加されるも，最終的に有瘻性膿胸へと進展し， 開窓術を含む外科的治療を要した症例であった．
IFX，PSL 投与による宿主免疫状態の変化が本症例の肺アスペルギルス症の臨床表現の変動に影響を及ぼした可能性が示唆される．
本症例の経過において IFX 開始前の肺病変の有無が問題となるが，単純 X 線撮影のみで評価されており，肺野透過性の軽度亢進を認める程度であった．発症後の単純CT から気腫性変化の存在が推測される．COPD は近年
CPA や IPA のリスク因子とされている4）．本症例で IFX投与前にアスペルギルス感染巣が存在していたかの判断は難しいが，左肺に単純 X 線写真では指摘困難な軽微な病巣があり，IFX 投与を契機に症状が顕性化した可能性は否定できない．
発症当初（前医入院時）には，末梢血好酸球増多，血図 3 手術時胸腔鏡所見と病理所見．（上）手術時胸腔鏡所見．臓側胸膜はフィブリン膜に被覆され，胸腔内はフィブリンによる隔壁形成を認める．（下）切除肺（嚢胞部）の hematoxylin-eosin（HE）染色．隔壁を有し，Y 字状分岐を呈する糸状真菌が多数認められる．

清総 IgE 上昇，好酸球浸潤を伴う肺陰影，好酸球性胸水が認められ，アスペルギルス特異的 IgE，IgG が陽性であった．本症例は粘液栓，気管支拡張の所見を欠き，気管支喘息の要素が不確実であるが， 近年提示された
ABPA 診断基準では粘液栓，気管支拡張は必須とされて

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日呼吸誌6（6），2017ない 3）．肺機能検査異常や喘息症状を欠く ABPA 症例は行性も良好とされる15）．また，わが国のガイドライン 16）以前より報告があり，喘息症状の欠如は ABPAを否定すでは VRCZ は IPA 標的治療の第一選択薬とされ，MCFGる根拠とならないとされている．近年の基準に従えば本は第二選択薬であるが，重症例で他剤との併用治療での症例の発症直後の病態は ABPAと考えられ，病期として推奨がある．このため本症例では有廔性膿胸へ進展したは I 期（急性期）相当と思われる．また，同時期の真菌時点で IPA 重症例と考え，第一選択薬である VRCZ を追培養が喀痰，BALF，胸水いずれも陰性であったことも，加し，MCFG は併用効果を期待し，増量のうえ継続としABPA 様病態優位を支持する所見と考える．IFX 投与後た．病状安定後は VRCZ 経口薬単独投与に切り替えたに ABPA 様病態を生じた理由としては IFX による Th1/が，再燃なく疾患の制御が可能であった．本症例では開Th2 バランスの変動が有力と思われる．ABPAは Th2 サ窓，胸腔洗浄後継続の再手術として胸膜肺全摘も検討しイトカイン優位の病態と考えられ ，IFX投与による Th1

たが，術後肺機能等も考慮し大網充填および胸郭形成術サイトカイン抑制により Th2 サイトカイン優位の疾患をを選択した．結果的に感染再燃なく職場復帰も可能で生じる可能性が指摘されている ．肺サルコイドーシスあったため，左肺の温存が患者の quality of life 維持に貢患者への IFX投与後に短期間で ABPAを生じた報告 も献したと考えられた．

3）

5）

6）

ある．

TNF阻害剤の適応疾患は増加しており，恩恵を受ける

PSL 投与後に病態は好中球性炎症へと変化し，肺病変者も多い．しかし，初期免疫応答に重要な TNF-αの抑制

は嚢胞壁の不整な肥厚像へ，胸水も好中球優位となり膿によって感染症の合併が懸念される．わが国では欧米と胸へと移行した．通常無菌検体である胸水培養での比べ呼吸器感染症の合併は多く，市販後調査 1）では肺炎陽性により IPA 確定例と診断でき，感染症の2.2％，結核 0.3％，ニューモシスチス肺炎 0.4％と報告さ病態が急激に悪化したと考えられる．悪化要因としてはれ，投与開始 1 年以内はリスクが高い．アスペルギルス

ステロイドの免疫抑制効果の影響が有力であるが，TNF-症の合併は症例報告 6）17） 程度で低頻度と推測されるが，α阻害が肺への好中球遊走を抑制するとの報告 7）や，IFX発症すれば重篤化のリスクは高い．本症例の経過も踏ま投与で細菌性肺炎も合併しやすい 1）ことなどから，IFX

えると TNF阻害剤導入前の肺病変にアスペルギルス症のによる好中球機能抑制の関与も否定できない．

リスク因子の評価を行うことが重要であり，加えて TNF

全身ステロイド投与は ABPAの標準治療とされ，抗真菌薬併用治療は検討されているが，標準治療としてのコンセンサスは得られていない．本症例では PSL 投与 2 週阻害剤による免疫修飾により非典型的な経過をとる可能性についても留意が必要と思われた．
謝辞：本症例報告にあたり多大なご協力を賜りました当院

間で改善を認めなかった時点で真菌感染として MCFGが呼吸器外科追加されたが，薬物療法単独での感染制御は困難であっ

ンター呼吸器内科

池田公英先生，鈴木実先生，熊本地域医療セ

藤井慎嗣先生に深謝いたします．

た．PSL 開始時からの抗真菌薬併用により感染悪化を抑制できたかは不明であるが，本症例の経過を踏まえるとアスペルギルス感染のリスク因子を有する場合などでは抗真菌薬併用は考慮に値するかもしれない．
アスペルギルス膿胸は結核感染後や胸部外科手術後，慢性壊死性肺アスペルギルス症の穿破に合併することが多いとされる8）9）．本症例も嚢胞壁破綻により胸腔へ感染波及した機序が推測される．ABPA とアスペルギルス膿
胸の両方の病態を呈した報告は稀である10）．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
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スクから重篤例に限って適応とする報告もある ．胸膜11）

肺全摘術の周術期死亡率は 5.4〜8.5％程度と報告され，主な合併症である術後膿胸の発生率は 9.7〜45.7％と決して低くはない 12）13）．有瘻性膿胸で患側肺が荒蕪肺に陥った症例では胸膜肺全摘術の適応とする報告もある11）〜 13）．
アスペルギルス膿胸に対する薬物治療には，従来アムホテリシン B（amphotericin B：AMPH-B）の全身投与が行われてきたが 14），VRCZ の有効性も報告され，胸水移3）Agarwal R, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classiﬁcation criteria. Clin Exp Allergy
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IFX 投与後の ABPA およびアスペルギルス膿胸

435

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Abstract

Allergic bronchopulmonary aspergillosis followed by Aspergillus
empyema developed after anti-TNF therapy
Kei Nakashima, Shinichiro Okamoto, Shinsuke Tsumura,Nahoko Sato, Yohei Migiyama and Hirotsugu Kohrogi

Department of Respiratory Medicine, Kumamoto University Hospital
A 55-year-old man with rheumatoid arthritis and chronic obstructive pulmonary disease developed fever,cough, and shortness of breath one month after administration of the anti-TNF inﬂiximab, although the chest Xray obtained before anti-TNF therapy showed only emphysematous changes. Antibacterial agents had no eﬀect.
Chest computed tomography scan revealed non-segmental ground-glass opacities and consolidations, with slightpleural eﬀusions in the left thorax. Eosinophil counts in the peripheral blood, bronchoalveolar lavage ﬂuid, andpleural eﬀusion were extremely high. Both-speciﬁc IgE and IgG antibodies were present. These datasuggested allergic bronchopulmonary aspergillosis-like features. Systemic corticosteroid therapy attenuated eosinophilia and decreased the titers of-speciﬁc antibodies. However, the thoracic lesions deterioratedand pulmonary empyema with ﬁstula developed even after antifungal therapy with micafungin had been added.
We performed open window thoracostomy. Culture of both resected lung and pleural eﬀusion established. We added combination antifungal therapy of voriconazole and micafungin followed by monotherapy with oral voriconazole, and performed daily thoracic cavity washing. The patientʼs thorax was successfully repaired by omental ﬂap and thoracoplasty ﬁve months after thoracostomy. Although it is considered a rare
to be a causative pathogen, the immunomodulatory eﬀect ofcomplication of anti-TNF therapy for
TNF inhibitors may play a crucial role in the pathogenesis of aspergillosis.