724

日呼吸誌●原2（6），2013著

慢性肺アスペルギルス症に対するイトラコナゾール注射/カプセルによる有効性・安全性の検討
斎藤武文ａ

工藤翔二ｂ

小倉剛ｃ

尾形英雄ｂ

倉島篤行ｂ

小川賢二ｅ

河野茂ｄ

要旨：慢性肺アスペルギルス症を対象に，イトラコナゾール（ITCZ）の注射薬からカプセル剤への切り替えによる臨床的検討を行った．67 例が登録され，画像所見と臨床症状から判定された有効率は，判定不能5 例を除いて 59.7％（37/62）であり，一次治療例では 63.5％（33/52），他剤無効例で ITCZ へ切り替えられた症例では 40％（4/10 例）であった．28 例 35 件の有害事象が観察され，主なものは消化器症状，浮腫，発熱，肝機能検査値異常であった．慢性肺アスペルギルス症に対して ITCZ の注射薬から高用量カプセル剤へのスイッチ療法は重要な選択肢の一つとなりうることが示された．
キーワード：慢性肺アスペルギルス症，イトラコナゾール，高用量カプセル，スイッチ療法
Chronic pulmonary aspergillosis, Itraconazole, High-dose capsules, Switching therapy

緒言

欧米では，免疫不全症例，特に好中球減少が長期に継続する例や，進行した HIV/AIDS 症例において発症す薬はなかったが，最近，ミカファンギン（micafungin：MCFG）とボリコナゾール（voriconazole：VRCZ）との比較試験等の臨床試験が報告されている3）4）．
従来から使用されてきたイトラコナゾール（itracon-る侵襲性アスペルギルス症は生命を脅かす重大な原因とazole：ITCZ）は属に対し強い抗真菌活性して大きな問題となっている．一方，国内においては，を有するが ，カプセル剤は吸収にばらつきがあり，症緩徐に進行する慢性肺アスペルギルス症が問題となって例によっては血中濃度が十分に上昇しないことが報告さいる．慢性肺アスペルギルス症の発症は肺の空洞性既存れている6）．

5）病変が存在する場合のみならず，さまざまな呼吸器疾患

今回，注射薬が利用可能となったことと，注射薬からに併発する．そのなかでも陳旧性肺結核が最も多く，そのスイッチ療法としてカプセル剤が 1 日 200 mg からのほか，気管支拡張症，肺嚢胞症を有する例または胸部400 mg まで増量投与可能になったことにより，ITCZ手術後に発症するケースがある ．これらに対する治療の注射薬および高用量カプセル剤による慢性肺アスペルは外科的切除が原則である．しかしながら症例の多くはギルス症に対する有効性と安全性について，多施設共同高齢であり，既存肺病変により肺機能低下を示し，さらで臨床的検討を行った．

1）2）には難易度が高い手術であるなど，考慮しなければなら研究対象および方法ない問題点が多く，長期間にわたり抗真菌薬による内科的治療が行われる場合が少なくない．どの抗真菌薬を選1．対択するかについては明らかなエビデンスを有する抗真菌2008 年 10 月から 2010 年 12 月までに全国 19 施設にて，象『深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2007』7）に則り，連絡先：斎藤 武文〒319‑1113 茨城県那珂郡東海村照沼 825
ａ

国立病院機構茨城東病院ｂ

公益財団法人結核予防会複十字病院

ｃ

公益財団法人結核予防会大阪府支部

臨床症状，画像診断，血清学的検査または真菌学的検査などより肺アスペルギローマおよび慢性壊死性肺アスペルギルス症（chronic necrotizing pulmonary aspergillosis：CNPA）と診断され，注射薬での治療が必要な症例

ｄのうち，文書による本調査参加の同意が得られ，同意取ｅ

得時の年齢が 20 歳以上で，少なくとも 12 週間の経過観

長崎大学医学部第 2 内科

国立病院機構東名古屋病院（E-mail: takefumisaito@yahoo.co.jp）（Received 11 Mar 2013/Accepted 28 Jun 2013）

察が可能と予測される症例を対象とした．
除外基準は，① ITCZ に過敏症の既往歴のある症例，

725

慢性肺アスペルギルス症に対する ITCZ の有効性・安全性② ITCZ との併用禁忌薬［ピモジド，キニジン，ベプリ

表1ジル，トリアゾラム，シンバスタチン，アゼルニジピン，

画像所見

ニソルジピン，エルゴタミン，ジヒドロエルゴタミン，バルデナフィル，エプレレノン，ブロナンセリン，シルデナフィル（レバチオ）］を投与中の症例，③妊婦また消失・改善は妊娠している可能性のある症例，授乳中の症例，④進行癌，重篤な心不全，重篤な呼吸不全など本調査で行われる治療の経過に大きな影響を及ぼすと考えられる合併症を有する症例，⑤重篤な肝疾患の現症，既往歴のある不変症例，⑥高度な腎機能障害（クレアチニンクリアランスが 30 ml/min 未満）を有する症例，⑦本調査への組み入れが患者に不利益を与える可能性があると担当医師が判断した症例，⑧安定した病変で肺の一部に限局しており，外科的切除が予定されている症例，⑨一度登録された症

総合臨床効果判定の基準

判定不能

例とした．

臨床症状

総合臨床効果

著明改善
改善
不変
判定不能

有効

悪化

無効

著明改善
改善

有効

不変
判定不能
悪化

無効著明改善改善

有効不変悪化

無効

判定不能

また，他の抗真菌薬が投与されている症例に関しては，判定不能悪化

無効

その抗真菌薬が単回投与の場合，および無効と判定された場合には登録可能とした．本試験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則および「臨床研究に関する倫理指針」

5．効果判定基準（2008 年 7 月 31 日全部改正，厚生労働省）を遵守して，下記の所見について，試験薬投与開始前と比較し，治参加施設での倫理委員会の承認を得て実施した．
2．方法

療開始 2 週後または剤型変更時，4 週後，および 12 週後または投与終了時に，以下の基準に従って調査担当医

ITCZ 注射薬を，投与開始から 2 日間は 1 回 200 mg師が判定した．

を 1 日 2 回点滴静注し，3 日目以降は 1 回 200 mg を 11）画像所見

日 1 回点滴静注した．14 日を超えて投与する場合は，消失：所見が消失した場合．

カプセル剤 1 回 200 mg を 1 日 2 回（400 mg）経口投与

改善：所見が改善した場合．

（食直後）に変更した．ただし，調査担当医師の判断に不変：所見に変化が認められなかった場合．

より 14 日以内の注射薬からカプセル剤への切り替えも悪化：所見が悪化した場合．

可能とした．

判定不能：新たな一般細菌感染症や間質性肺炎などに3．併用禁止薬

より画像が修飾され，判断できない場合，あるいは経過

ITCZ 以外の抗真菌薬，免疫抑制作用のある薬剤，お観察が不十分であった場合，または未実施の場合．

よび ITCZ の併用禁忌薬は，本調査登録後より調査終了

2）臨床症状時までの併用を禁止とした．

著明改善：臨床症状が消失した場合．

4．観察項目改善：臨床症状に改善が認められた場合．

観察時期は投与前，投与開始 2 週後または剤型変更時，不変：臨床症状にほとんど改善が認められない場合．

投与開始 4 週後，投与開始 12 週後または投与終了時と悪化：臨床症状に増悪が認められた場合．

した．観察項目は，患者背景として，年齢，性別，身長，判定不能：新たな一般細菌感染症や間質性肺炎などに体重，先行疾患，試験薬投与開始前 4 週間以内の抗真菌より臨床像が修飾され，判断できない場合，あるいは経薬・抗菌薬の使用状況について調査した．有効性に関す過観察が不十分であった場合．

る項目として，①画像所見（胸部 X 線検査，胸部 CT3）真菌学的効果（参考所見）検査），②臨床症状として，自覚症状（喀痰，血痰・喀血，消失：原因真菌が陰性化，または病巣が改善し検体採咳嗽，呼吸困難），呼吸数，体温，炎症所見（CRP，白取が不能となった場合．

血球数）を，また，参考所見として真菌学的検査（培養不変：原因真菌に量的変化がない場合．

検査・鏡検），および血清学的検査（β-D-グルカン，悪化：原因真菌が増加した場合．

抗原，抗体）を調査項目とした．

安全性については，調査期間中における有害事象の発現頻度，転帰について調査した．

判定不能：経過観察が不十分であった場合，または検査未実施であった場合．

日呼吸誌726表2
背景因子2（6），2013

患者背景

例数（％）

性別
男性
女性

53（79.1％）
14（20.9％）

年齢（歳）
30〜49
50〜59
60〜69
70〜79
80〜89
90〜

1（1.5％）
6（9.0％）
22（32.8％）28（41.8％）9（13.4％）1（1.5％）

平均値±標準偏差70.8±9.8

身長（cm）
平均値±標準偏差範囲

158.2±8.3134.0〜175.0

体重（kg）
平均値±標準偏差範囲

46.9±8.4
27.6〜71.1

肺疾患の既往ありなし

60（89.6％）
7（10.4％）（n≧5） 肺結核後遺症
非結核性抗酸菌症
肺結核
慢性閉塞性肺疾患
肺炎
気管支拡張症
肺気腫

171087765

合併症
あり
なし

57（85.1％）
10（14.9％）（n≧5） 高血圧
糖尿病
非結核性抗酸菌症肺結核後遺症
胃炎
関節リウマチ

14139655

背景因子

例数（％）

喀痰なし
＜10 ml/日＜50 ml/日≧50 ml/日
不明

12（17.9％）38（56.7％）
12（17.9％）4（6.0％）
1（1.5％）

血痰/喀血
−＋52（77.6％）15（22.4％）

咳嗽−＋＋＋10（14.9％）48（71.6％）9（13.4％）呼吸困難−＋50（78.1％）
14（21.9％）

真菌検出部位喀痰
気管支肺胞洗浄液
肺生検
その他
未実施

52（83.9％）3（4.8％）
1（1.6％）
2（3.2％）
4（6.5％）

検出菌種
12（20.3％）
6（10.2％）2（3.4％）
6（10.2％）33（55.9％）

spp.
その他
未実施/陰性4）血清学的効果（参考所見）

価した画像所見および臨床症状から，表 1 のように判定

正常化：血清学的所見が正常化した場合．

した．

改善：血清学的所見が改善した場合．

成不変：血清学的所見に変化がない場合．
悪化：血清学的所見が悪化した場合．
判定不能：経過観察が不十分であった場合，または検査未実施であった場合．

績

1．患者背景全国 19 施設から 67 例の患者登録が得られた．患者背景を表 2 に示す．性別は男性が 79.1％，年齢は 60 歳以

なお，真菌未検出症例も多く登録されると考えられた

上が 89.6％であり，先行疾患として肺疾患のあった症例ことより，真菌学的効果は参考所見とした．また，血清は 60 例（89.6％）で，陳旧性肺結核が 13 例，非結核性学的補助診断項目においても慢性肺アスペルギルス症に抗酸菌症 8 例，COPD 7 例，結核 6 例など肺疾患を先行おいて必ずしも臨床効果と相関しない場合があることかしていた症例が多かった．また合併症を有する症例はら，血清学的効果についても参考所見とした．以上より，85.1％であり，高血圧症 14 例，糖尿病 13 例，非結核性

総合臨床効果は投与開始 12 週後または投与終了時に評抗酸菌症 8 例などであった．

慢性肺アスペルギルス症に対する ITCZ の有効性・安全性

表3

画像所見と臨床症状消失/著明改善

改善

不変悪化

判定不能

改善率＊

胸部 X 線

2 週後
4 週後
12 週後

101121820341820

41821125.5％
48.6％
42.9％

胸部 CT

2 週後
4 週後
12 週後

00011810253081
127.1％
33.3％
38.1％

臨床症状

2 週後
4 週後
12 週後

133232419201016821073346.2％
69.2％
45.8％

＊

改善率：消失/著明改善例＋改善例の割合（判定不能は評価対象から除外）．

表4

前治療抗真菌薬使用歴
有効無効
判定不能＊

表5

総合臨床効果なし（n＝52） あり（n＝10）＊

727

33（63.5％）
19（36.5％）54（40％）
6（60％）
0Total（n＝62）
37（59.7％）25（40.3％）
5

判定不能（画像所見が判定不能，かつ臨床症状が判定不能）の
5 例は総合臨床効果判定から除外．

自覚症状として，喀痰，血痰・喀血，咳嗽，呼吸困難を訴えた症例はそれぞれ 80.6％，2.4％，85.1％，21.9％であった．真菌学的検査は 4 例を除き行われ，主な検査材料としては喀痰 52 例，BALF 3 例，生検 1 例であった．
真菌としてはが 12 例，が 6 例から分離されたが，約半数の検体からは検出不能または陰性であった．
また，試験開始前 4 週間以内に抗真菌薬および抗菌薬

有害事象名

有害事象
発現件数（％）（n＝62）

消化器症状
浮腫
発熱
肝機能検査値異常
肺炎
発疹
心不全
胃痛
肺炎の増悪
呼吸困難
呼吸不全
静脈炎
原疾患の増悪腸閉塞
発赤・腫脹胸水飛蚊症
BNP 上昇
CPK 上昇6（9.7）
4（6.5）
3（4.8）
3（4.8）
2（3.2）
2（3.2）
2（3.2）
2（3.2）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）
1（1.6）の投与が行われた症例はそれぞれ 10 例（14.9％），30 例（44.8％）であった．
2．ITCZ 投与量，投与期間，ホスフルコナゾール
ITCZ（カプセル剤：200 mg/日）

注射薬とカプセル剤の総投与量および投与期間の平均（fosﬂuconazole），アムホテリシン B（amphotericin B）

は，注射薬は 2,660 mg（800〜3,200 mg）および 11.3 日（2シロップが各 1 例で，有効率は 40％（4/10）であった．

〜14 日），カプセル剤は 20,880 mg（0〜28,000 mg）および 52.2 日（0〜70 日）であった．

4．安 全 性
安全性評価対象 62 例中，有害事象は 28 例（45.2％）

3．臨床効果に 35 件認められた（表 5）．薬剤との因果関係が否定で画像所見および臨床症状の 2 週，4 週，12 週または投きないものは 28 件，主なものは消化器症状 6 件，浮腫

与終了時の評価を表 3 に，また画像所見と臨床症状を組4 件，発熱 3 件，肝機能検査値異常 3 件であった．死亡

み合わせた 12 週または投与終了時の総合臨床効果を表例が 4 例でみられたが，いずれも薬剤との因果関係はな

4 に示す．有効 37 例，無効 25 例，判定不能 5 例と判定しと判定された．

され，有効性評価対象は 62 例で，有効率は 59.7％（37/62）
であった．

考

察

抗真菌薬投与歴の有無でみた有効率は，ITCZ を第一

慢性壊死性肺アスペルギルス症の定義は必ずしも統一

選択で投与した症例は 63.5％（33/52），ITCZ 投与前のされていないが，半侵襲性または亜急性侵襲性肺アスペ

抗真菌薬使用例は 10 例であり，MCFG 4 例，VRCZ 3 例，ルギルス症とも呼ばれ，1982 年に Binder ら8）によって

728

日呼吸誌提唱された疾患概念である．
『深在性真菌症の診断・治2（6），2013

今後，慢性肺アスペルギルス症の長期予後の検討を目

療のガイドライン 2007』 では先行疾患として陳旧性肺昨年，的とした ITCZ と VRCZ との無作為化比較試験や，結核，肺アスペルギローマ，慢性閉塞性肺疾患（COPD）

肺アスペルギルス症の適応症を取得した ITCZ の内用液などの肺疾患がある例ではハイリスクとされ，喀痰，血による検討も期待される．加えて，最近報告されている

痰，発熱などの臨床所見，画像的には新たな浸潤影，空アゾール薬の耐性化10）がさらに高度化することが考えら

洞の拡大，空洞壁の肥厚などがみられる．

れ，今後，慢性肺アスペルギルス症においても，薬剤感7）治療法としては，属に抗真菌活性のある抗真菌薬の注射薬から開始し，その後症例によっては経口薬に切り替えるスイッチ療法が推奨されている．
VRCZ，MCFG

3）
4）については，CNPA に対する臨床

3）9）成績が発表されており，その有効率は 50〜70％と報告されている．一方，ITCZ については受性検査の結果を考慮した ITCZ 選択の妥当性についての検討が必要である．
本論文の要旨は，第 52 回日本呼吸器学会学術講演会（2012年，神戸）にて発表した．
謝辞：本研究に参加いただいた以下の施設の先生方に深謝属にいたします．道北病院（現：旭川医療センター），茨城東病院，対し高い抗真菌活性が示されているものの，従来のカプ埼玉県立循環器・呼吸器病センター，東京病院，複十字病院，セル剤1日200 mgまでの使用では吸収にばらつきがある，

神奈川県立循環器呼吸器病センター，長良医療センター，東あるいは血中濃度が十分に上昇しないなどの理由で，名古屋病院，天竜病院，南京都病院，刀根山病院，大阪病院，

CNPA に対しては使用が限られていた．

近畿中央胸部疾患センター，大阪府立呼吸器・アレルギー医

今回 ITCZ の注射薬が使用可能になったことにより，そのスイッチ療法としてカプセル剤の 1 日 400 mg まで療センター，南岡山医療センター，山口宇部医療センター，福岡東医療センター，大牟田病院，南九州病院．の増量が認可された．そこで我々は慢性肺アスペルギルス症に対する ITCZ 注射薬から高用量カプセル剤（400mg/日）へのスイッチ療法を全国 19 施設の共同試験で著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

実施した．67 例が登録されたが，これまで我が国で報引用文献

告されている慢性肺アスペルギルス症に対する ITCZ の臨床成績としては最も多い症例数での検討となった．
患者背景としては，先行肺疾患があること，高齢者が多いことなどこれまでの報告と差はみられていない．また原因真菌としてはが多く分離された．

今回は分離された真菌に対しての抗真菌活性（MIC）は測定されていないため，今後は MIC と有効性との関連も検討する必要があると思われる．
有効率は 59.7％で，これまでの他の抗真菌薬の成績とほぼ同等であった．有害事象としては消化器症状，浮腫，発熱，肝機能障害など，既知のもの以外はみられなかった．また死亡例が 4 例で報告されたが，ITCZ との因果関係は否定された．
今回の検討では 12 週間での評価であったが，一般に慢性肺アスペルギルス症の治療は年単位で行われることも少なくない．そのため医療経済的な側面も治療方法を選択するうえで重要な要素となる．ITCZ カプセル剤の

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1 日 400 mg に対し，同じ抗アスペルギルス活性を持つ

venous formulation: a review of pharmacokinetics

経口薬である VRCZ 錠の 1 日 400 mg は，約 2 倍の薬剤

and pharmacodynamics. J Clin Pharm Ther 2001;費となる．
以上のように，長期の抗真菌薬治療が必要となる慢性肺アスペルギルス症において，ITCZ による注射薬から高用量カプセル剤へのスイッチ療法は，有効性，安全性のみならず医療経済的側面からも，重要な選択肢となりうることが示された．

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729

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monary aspergillosis in a postmarketing. Micafun-mother 2010; 65: 2116‑18.

gin CPA Study Group. Jpn J Chemother 2010; 58:

Abstract

Clinical efficacy and safety of intravenous itraconazole followed by capsules inmanagement of chronic pulmonary aspergillosis
Tekefumi Saito a, Shoji Kudo b, Tsuyoshi Ogura c, Shigeru Kohno d, Hideo Ogata b,
Atsuyuki Kurashima b and Kenji Ogawa e
National Hospital Organization Ibarakihigashi National HospitalbJapan Anti-Tuberculosis Association, Fukujuji Hospitalc
Japan Anti-Tuberculosis Association ― OsakadNagasaki University School of Medicinee
National Hospital Organization Higashi Nagoya National HospitalaWe evaluated the efficacy and safety of intravenous itraconazole（ITCZ）followed by high-dose capsules intreatment for patients with chronic pulmonary aspergillosis. Sixty-seven patients were enrolled, and their overall
efficacy was determined by imaging findings and clinical symptoms. The results: 59.7％（37/62）,excluding 5 cases, unable to judge; 63.5％（33/52）in cases of first-line therapy with ITCZ; and 40％（4/10）in cases of second-linetherapy. Adverse events affected 28 patients in 35 cases（45.2％）,which were commonly gastrointestinal disorders, edema, fever, or impaired liver function. These results suggest that step-down therapy, intravenous ITCZ
followed by high-dose capsules, be recommended as treatment for patients with chronic pulmonary aspergillosis.