2020年度 愛橘学術賞
愛知医科大学 放射線科伊藤 誠

Predic)ve factors of prognosis
a4er radia)on and steroid pulse
therapy in thyroid eye disease
甲状腺眼症に対するステロイドパルス併用
放射線療法後の予後予測因子Scien)ﬁc reports. 2019; 9(1): 2027.

【背景・目的】【背景】• 活動期甲状腺眼症に対する消炎を目的としたステロイドパルス併用放射線療法は有用。
• 80〜90%の高い奏効率が示されている一方、一定の割合で再燃し、その予測因子に関して確立された見解はない。
【目的】• 当院でパルス併用放射線療法を行った甲状腺眼症患者を後方視的解析し、再燃因子を検討する。

z

禁忌：網膜症（糖尿病網膜症や重症高血圧患者に行わない。）

３．パルス療法と放射線外照射療法 併用
パルス療法と放射線外照射療法 併用 、有効率 88％とそれぞれ 単独療法より高いで、放射線外照射が可能な施設で 、併用療法が推奨される。パルス療法単独で行った場合でも、パルス療法後 活動性が高い場合 放射線外照射が追加されることも多い。

【対象】

４．炎症が再燃、再発した場合 対処法：
プレドニゾロン漸減療法中 再燃が多いが、プレドニゾロン 増量、ミニパルス療法 追加、週 1 回パルス療法 追加などを考慮する。難治例に そ 他 免疫抑制剤や眼窩減圧術適応を検討する。副作用 出現に注意が必要である。

• 2005年8月〜2017年3月にパルス同時併用放射線療法を施行した甲状腺眼症患者77人。
当院の治療
プロトコル
ステロイド内服後療法（option）
古典的治療
プロトコル

• ステロイド(mPLS)/dayは10mg/kgが61例、1000mgが13例、減量使用が3例。総量中央値は5625mg。
• 照射線量は原則20Gy/10Fr。若年のため減量した症例が3例（12Gy/6Frが2例、10Gy/5Frが1例）。

【方法】• 初回効果はClinical ac)vity score (CAS) で判定;
Ø奏功；scoreの2点以上減少• 経過観察中にステロイド療法を再投与、もしくはMRIにて明らかな眼窩炎症所見の増悪を認めたものを再燃と定義。

【方法】• 眼窩MRI所見〈評価項目〉
・筋腹の断面積

最も肥厚の目立つ外眼筋にROIを置き計測。内部信号のMax, Min, Mean、及び標準偏差 (SD)も合わせて計測。

・信号強度比（SIR）
STIR像にて外眼筋信号値/大脳白質値を計測

・眼球突出
左右の頬骨を結ぶ直線からの距離を計測

Durationof ophthalmopathy (months)
29:48

Male:female
Duration of ophthalmopathy (months)

MedianRange
Hyperthyroid

Thyroid function at radiotherapy

Euthyroid

ficreports/

7.3

Hypothyroid

1.1–43.2
Thyroid function at radiotherapy
13

【結果】
568

Previous
66 treatment for hyperthyroidism

Anti-thyroid agentRadioactive iodine

All cases (N = 77)
Previous treatment for hyperthyroidism
Median Surgery
Age (years)
Range None2758(25–80) 9

PreviousLocal corticosteroids29:48
4 treatment for ophthalmopathy

Male:female

33
Median Systemic corticosteroids
7.3
Previoustreatment for
ophthalmopathy
Durationof ophthalmopathy(months)
Range Surgery
1.1–43.2 6
Number of smokers
Hyperthyroid
13
None
43
Number of DM
ThyroidNumber
functionof
atsmokers
radiotherapy
Euthyroid56
24
Number of DM
Total dose of mPSL (mg)Previous treatment for hyperthyroidism
CAS at radiotherapyPrevious treatment for ophthalmopathy
TSAb (%)

signal intensity in the ROI
NumberSDof ofsmokers

Hypothyroid

8Anti-thyroid
agent
MedianRadioactive
iodineRange

66

Surgery 2–37

None

4–5
Local corticosteroids
6–7

Systemic corticosteroids
MedianSurgery
Range
None
MedianRange

Number of DM

Follow-up time (months)
Total dose of mPSL (mg)MedianRange

Median
Range

29433
64324
3

3
Total doseof mPSL (mg)5625
(2250–9000)
CAS at radiotherapy
3730

TSAb10(%)
1282.4SD of (166.0–8045.0)
signal intensity in the ROI113.5(25.9–268.2)
Follow-up
time (months)

5625

25.0

Range

1.1–43.2

Hyperthyroid

13Euthyroid

56

Hypothyroid

8

Anti-thyroid agent

66

Radioactive iodine

2Surgery

7

None

9

Local corticosteroids

4Systemic corticosteroids

33

Surgery

6None

43243

Median5625

Range(2250–9000)

2–3

37

4–5

30

6–7

10

Median1282.4Range(166.0–8045.0)

Median

113.5

Range

(25.9–268.2)

Median

25.0

Range

(6.2–106.1)

Table(6.2–106.1)
1. Patient characteristics. DM, diabetes mellitus; mPSL, methylpred(2250–9000)

thyroid stimulating antibody; SD, standard deviation; ROI, region o
2–3 DM, diabetes mellitus;
37 TSAb,
Table 1. Patient characteristics.
mPSL, methylprednisolone; CAS, clinical activity score;
CAS atTSAb,radiotherapy
4–5
30
thyroid stimulating antibody;SD, standard deviation;
ROI, region of interest.
6–7

10

Initial treatment

None

43

Number ofsmokers
SDof signal intensity in the ROI
Number of DM

Total dose of mPSL (mg)MedianRange
Follow-up time (months)

CAS at radiotherapy

243

Median113.5

Range(25.9–268.2)

【結果】
5625

Median25.0Range(6.2–106.1)(2250–9000)

2–3

37

4–530

6–710

Table 1. Patient characteristics.
DM,
Median1282.4 diabetes mellitus; mPSL, methylpred• TSAb
初回効果判定時(中央値3.3ヶ月)における(%)
Range(166.0–8045.0)
TSAb, thyroid stimulating
antibody;
SD, standard deviation; ROI, region o

奏効率は79.2%

Median

113.5

Range

(25.9–268.2)

Median

25.0

Range

(6.2–106.1)

SD of signal intensity in the ROI
Follow-up time (months)

Initial treatment
Table 1. Patient characteristics. DM,diabetes mellitus; mPSL, methylprednisolone;CAS, clinical activity score;
Pre-treatment
evaluation
TSAb, thyroid stimulating antibody; SD, standard deviation; ROI, region of interest.

Area of Pre-treatment
ROISIR

mean ± SD/median(range)mean ± SD/median(range)

P

Initial treatment
69.7
cm2 ± 25.4
evaluation

53.8 cm2 ± 19.8

<0.0011.28 ± 0.34

<0.00119.9 cm ± 2.58

<0.001

1 (0–5)<0.001mean ± SD/median 1.72
meanSD/median±±0.47(range)(range)P

Area of ROI
cm2 ± 25.4
Ocular 69.7
proptosis

53.8cmcm2 ±± 19.8
21.22.64

CAS
Ocular proptosis

21.2 cm ± 2.64

4 (2–7)19.9 cm ± 2.58

<0.001

CAS4 (2–7)

1 (0–5)<0.001SIR

1.72 ± 0.47

1.28 ± 0.34

<0.001<0.001Table
2.in parameters
Changesin parametersat initial
treatment
evaluation.
SD, standa
Table 2.
Changes
at initial
treatment evaluation.
SD, standard
deviation; ROI,region of interest;
SIR, signal
intensity
ratio;
CAS, clinicalratio;
activity score.
SIR,signal
intensity
CAS, clinical activity score.

【結果】• 2年-累積無再燃率(cumulative relapse-freerate, CRFR)は80.9%
1.0

Probability

0.8

0.6

0.4

0.2

0.002040

60
DaysToRelap

80100120www.nature.com/scientificreports/Responders

Age (years)
Sex

【結果】

Duration of ophthalmopathy (months)
Thyroid function at radiotherapy
Previous treatment for hyperthyroidism
Previous treatment for ophthalmopathy

奏効率とCRFRの解析

SmokerDM
Optic neuropathy
Total dose of mPSL (mg)Post oral administration of mPSLCASSIRTSAbSDYes

No<58 (n = 40)31

9≥58 (n = 37)

30

7Male (n = 29)

26

3Female (n = 48)35

13<7.3 (n = 39)31

8≥7.3 (n = 38)30

8Euthyroid (n = 56)

43

13

Dysfunction (n = 21)

18

3

Yes (n = 68)

56

12No (n = 9)54

Yes (n = 34)

27

7No (n = 43)

34

9

Yes (n = 24)

18

6No (n = 53)

43

10

Yes (n = 3)

2

1No (n = 74)

59

15

Yes (n = 11)83No (n = 66)53

13<5625 (n = 36)297≥5625 (n = 41)

32

9

Yes (n = 22)17

5No (n = 55)

44

11<4 (n = 37)

26

11≥4 (n = 40)

35

5<1.64 (n = 35)27

8≥1.64 (n = 33)258<1282.4 (n = 35)32

3≥1282.4 (n = 34)24

10<113.5 (n = 34)25

9≥113.5 (n = 34)

27

7

P
0.783
0.09150.99
0.534
0.0832
0.99
0.556
0.51
0.689
0.99
0.765
0.091
0.99
0.034
0.776

2-year CRFR (%)
81.4
79.7
91.8
74.5
80.1
82.2
82.9
74.7
83.4
59.3
82.2
79.4
77.8
82.5
66.7
81.5
47.7
86.3
86.1
76.0
67.9
86.0
76.9
83.8
82.9
78.2
93.1
66.5
67.7
94.1

P
0.683
0.131
0.899
0.851
0.176
0.65
0.692
0.615
0.001
0.171
0.094
0.461
0.283
0.001
0.006

Table 3. Fisher’s exact test analysing initial response and univariate CRFR analysis. CRFR, cumulative relapsefree rate; DM, diabetes mellitus; mPSL, methylprednisolone; CAS, clinical activity score; SIR, signal intensity
ratio; TSAb, thyroid stimulating antibody; SD, standard deviation.

【結果】• CRFRの多変量解析
ParameterOp)c neuropathy

HR (95%CI)
0.876 (0.232〜3.307)

p0.845

TSAb1.010 (1.004〜1.014)< 0.001

SD0.974 （0.957〜0.980）< 0.001

【結果】②TSAｂ、SDと再燃の関係に①２４ヶ月時点においてTSAb ≧ 2700、SDwww.nature.com/scientificreports/< 100 を つき、半年ごとにＡＵＣを算出した結果それぞれカットオフ値とした
1.0
時の再燃予測感度・特異度
Speciﬁcity

81.2%
90.6%
TSAb (95%CI 54.4-96.0%) (95%CI 79.7-96.9%)

AUC

Sensi6vity

0.8
TSAb & SD

81.2%
82.7%
SD
(95%CI 54.4-96.0%) (95%CI 69.7-91.8%)

TSAb
SD

0.56121824

Months3036

【結果】• 有害事象； 19人に22のイベント
Gastric ulcer, 1
Diabetes, 2

Cataract, 3Hepa))s, 3

Dry eye, 13【結果のまとめ】• 甲状腺眼症に対するパルス同時併用放射線療法は、奏効率 79.2%、2Y-RFR 80.9%と良好な成績。
• 治療前採血の高いTSAb値、MRIにおける外眼筋信号の小さい標準偏差（SD）値が、再燃のリスク因子。
• TSAｂとSDを組み合わせることで、より有用な再燃予測因子として利用できる可能性。
• 治療関連有害事象は許容内。

【考察】FIG. 1. Thyroid eye disease illustration. Various clinical manifestations found in moderate to severe thyroid eye dise
this illustration.

• 甲状腺眼症は外眼筋の甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体に対する自己抗体に起因。
• TSH刺激性受容体抗体（TSAb）は眼症の重症度・活動度に相関。[1]• 少数例かつパルス療法単独例の検討ではあるが、TSAbが予後予測因子であることを示唆する報告もある。[2]• TSAbが照射後再燃に関連した因 Ophthal Plast Reconstr Surg 32 (2):83-89.より転載［1］Thyroid. 2000; 10(9): 809-13.
子であることに矛盾はない。
［2］ Endocrine journal. 1995; 42(3): 441-8.

FIG. 2. Biologic effects of ORT. Various inflammatory cytokines are secreted by induced B-cells, helper T-cells, and athrough their interaction with GD-IgG and IGF-1R resulting in glycosaminoglycan deposition and adipocyte differen
therapy directly stimulates lymphocyte apoptosis by affecting nonactivated helper T-cells greatest. In addition, radiat
motes progenitor fibroblast terminal differentiation. The combination of lymphocyte apoptosis and terminal fibroblathought to lead to a reduction in glycosaminoglycan deposition. GD-IgG, Grave’s disease immunoglobulins; IGF-1R,factor-1 receptor; ORT, orbital radiation therapy.

84© 2015 The American Society of Ophthalmic Plastic and Recon

Copyright © 2015 The American Society of Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery, Inc. Unauthorized reproductio

【考察】• 外眼筋信号の均一性と治療効果 Aの相関が示唆されている。[3]• 標準偏差(SD)が小さい＝外眼筋信号のバラツキが小さい
High SD case
≠均一な高信号を示す• 注意点：
炎症の乏しい(健常に近い)外眼筋は小さいSD値を示す。
• 外れ値を含んだことが、特異度の低下に影響した可能性。
［3］Thyroid. 2002; 12(3): 223-7.

Low SD caseB

Low SD case【考察】• 予後予測因子に言及した諸家の報告
AuthorYearTreatment

RT alone/with113 (93.3%)cor)costeroid

Tsujino K [4]

2000

121

Velickiene D [5]

2007

25

Szabados L [6]2013

Our study

Resultresponse
CRFR

N

RT alone

15 (60%)6439 orbits
RT alone(orbits)(60.9%)
2019 77 RT with Pulse 61 (79.2%)

Prognos6c factor

82% (5y)

Dose of cor)costeroid
Female genderDura)on of ophthalmopathy

NACAS

NA

99mTc-DTPA orbital SPECT

80.9% (2y)TSAb, SD［4］Interna)onal journal of radia)on oncology, biology, physics. 2000; 48(3): 857-64.
［5］Medicina (Kaunas, Lithuania). 2007; 43(3): 190-8.
［6］Nuclear medicine communica)ons. 2013; 34(2): 108-12.

【結語】

高いTSAb値・小さいSD値は、パルス併用放射線療法後の再燃リスク因子であり、それらを組み合わせたマーカーは、より有用な予測因子として利用できる。

【謝辞】
この度は大変名誉ある賞に選定いただき、本当にありがとうございます。
ご指導下さった先生方、関係者の方々へ、心より感謝申し上げます。