18日呼吸誌●症5（1），2016

例

生検時器質化肺炎像を主体とし 8 年の経過で急性増悪をきたした
ﬁbrotic nonspeciﬁc interstitial pneumonia の 1 剖検例
飯島裕基ａ

杉山幸比古ａ

間藤尚子ａ

山沢英明ａ

武村民子ｂ

坂東政司ａ

要旨：症例は 79 歳，男性．8 年前に胸膜下浸潤影および経気管支肺生検にて気腔内器質化を認め特発性器質化肺炎（COP）と診断した．その後 COP として矛盾しない経過をとっていたが，8 年後急性増悪をきたし死亡した．剖検における組織像は fibrotic nonspecific interstitial pneumonia とびまん性肺傷害を呈していた．器質化肺炎（OP）は COP 以外のさまざまな病態においても認められる病理所見であり，OP と非特異性間質性肺炎が混在する病態や線維化の進行をきたす COP なども報告されている．本症例では，気管支鏡検体で OP 所見を認めた際の診断や臨床経過の評価の難しさについて考察を行った .
キーワード：特発性器質化肺炎，非特異性間質性肺炎，特発性間質性肺炎，肺線維症
Cryptogenic organizing pneumonia, Nonspecific interstitial pneumonia,
Idiopathic interstitial pneumonia, Pulmonary fibrosis

緒

言症

例

特発性器質化肺炎（cryptogenic organizing pneumo-

症例：79 歳，男性．

nia：COP）は特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial

主訴：呼吸困難．

pneumonia：IIP）の一つに分類され，肺胞道と肺胞腔内既往歴：続発性気胸．の器質化所見を呈する原因不明の間質性肺炎である．通

生活歴：喫煙 40 本/日×20 年（20〜40 歳）．

常ステロイドに対する反応は良好であるが，漸減の過程

家族歴：兄で再燃しやすい ．

住居：風通し良し，カビなし，加湿器使用歴あり．

1）
2）

今回我々は，経気管支肺生検（transbronchial lung

糖尿病．

ペット飼育歴：なし．

biopsy：TBLB）にて COP と診断されたが 8 年の経過観

現病歴：8 年前に労作時呼吸困難と肺野異常陰影を認

察の後，線維化の進行とステロイド不応性の急速な呼吸め当院受診．画像上は両側下葉にすりガラス影を認めて不全を認め死亡した IIP の 1 例を経験した．IIP のなかにいたが，OP pattern と考えられる両側胸膜直下の浸潤影は非特異性間質性肺炎（nonspeciﬁc interstitial pneumo-がみられていた（図 1A）．気管支鏡検査を施行し，右 B2bnia：NSIP）と器質化肺炎（organizing pneumonia：OP）

より 3 検体，右 B4a より 2 検体採取した．いずれの検体が混在する 1 群や，経過中に線維化が進行し急性増悪をにも肺胞管内にポリープ状の器質化とリンパ球，マクロ．初期診療において COP とファージ滲出がみられ，肺胞中隔にリンパ球浸潤が認め

類似した臨床像を示していても，その後異なる経過をとられた（図 1B）．気管支肺胞洗浄は施行しなかったが，りうる症例があることに注意すべきと考えられた．

前述の OP pattern の画像所見とあわせて COP と診断さきたす COP が存在する

3）〜5）

れた．プレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg にてステロイド治療が開始され反応も良好であった（図 1C）．
連絡先：飯島 裕基〒329‑0498 栃木県下野市薬師寺 3311‑1

しかしその後 8 年間で 5 回の再燃を繰り返した．そのたびにステロイド増量により陰影の大部分が消失したが，ａ

一部すりガラス影の残存を認めていた（図 2A〜C）．2 週ｂ

間ほど前より労作時呼吸困難を認めるようになり，その自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門日本赤十字社医療センター病理部（E-mail: iijipulm@jichi.ac.jp）（Received 23 Jun 2015/Accepted 7 Sep 2015）

後発熱と呼吸不全の進行を認めたため緊急入院となった．

COP との鑑別を要した f-NSIP の 1 剖検例

19

図 1 気管支鏡下生検病理所見．（A）初診時の胸部単純 CT 所見．両側胸膜下に浸潤影を認める．両側肺底部はすりガラス影も一部認めていた．（B）TBLB 検体病理所見．矢印部に腔内器質化を認め，肺胞中隔にはリンパ球浸潤をみる．肺胞腔内にもリンパ球やマクロファージの滲出を認める．
（C）ステロイド治療開始後の画像の変化．COP 診断後プレドニゾロン 30 mg/日の投与により陰影の改善を認めた．

図 2 胸部 X 線写真の推移．（A）3 回目増悪時の推移．プレドニゾロン 5 mg/日から 25 mg/日へ増量したところ，左下肺野の浸潤影が消失した．（B）4 回目増悪時の推移．プレドニゾロン 12.5 mg/日から 25 mg/日へ増量したところ，右下肺野の浸潤影が消失した．（C）5 回目増悪時の推移．プレドニゾロン 10 mg/日から 25 mg/日へ増量したところ，左上肺野の浸潤影が消失したが，左下肺野のすりガラス影は一部残存した．
（D）今回入院時の推移．ステロイドパルス療法およびシクロホスファミド（cyclophosphamide）パルス療法を施行したが，両側肺野の陰影は増大し死亡した．

20日呼吸誌

5（1），2016

図 3 病理解剖所見．（A）剖検肺肉眼所見．上葉，中葉，下葉とも灰褐色調で硬く，含気のない部分が広く認められる．下葉は収縮し，微小嚢胞の集簇と牽引性気管支拡張がみられる．左肺上葉には薄壁嚢胞の集簇がある．上葉から下葉にかけて薄壁の微小嚢胞集簇を認める．（B）左肺下葉［hematoxylin-eosin（HE），×1，bar 5 mm］．左肺下葉は牽引性気管支拡張を伴う均一な線維化を呈していた．（C）右肺下葉（Elastica van Gieson，×30）．ところどころに陳旧性の気腔内線維化が認められた．（D）左肺上葉（HE，×100）．広範に硝子膜の形成とフィブリン析出を伴い急性期の DAD 所見を呈していた.

来院時現症：血圧 129/70 mmHg，脈拍 107/min，呼吸影のさらなる増悪を認めた（図 2D）．入院 5 日目に追加

数 28/min，体温 37.7℃，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）

治療としてシクロホスファミド（cyclophosphamide）パ．両側前胸部にて ﬁne crackles およ77％（酸素 3 L/min）

ルス療法を行ったが，呼吸不全はさらに進行し，7 日目

び wheeze を聴取した．頸静脈怒張や下腿浮腫など，他に死亡した．死亡確認後，家族の了解を得て病理解剖をの理学所見に異常は認めなかった．

施行した．

入院時検査所見：血算では特記すべき異常は認めてい剖検所見：剖検肺は右 1,141 g，左 664 g で灰褐色を呈なかった．C 反応性蛋白（CRP）が 14.20 mg/dl と上昇し，含気がなく両側下葉の収縮を認めたが，肉眼的にはしていた．そのほか生化学所見は異常なく，KL-6 は 457

蜂巣肺は認めなかった（図 3A）．右肺下葉および左肺下U/ml，SP-D も 47.4 ng/ml と正常範囲内であった．脳性葉には牽引性気管支拡張を伴う均一な線維化を認め，とナトリウム利尿ペプチド（BNP）11.5 pg/ml と上昇なく，ころどころ気腔を充填する時間の経った線維化が認めら

抗核抗体，抗 Jo-1 抗体，そのほかの抗 ARS 抗体，β-D-れた（図 3B，C）．左上葉では硝子膜の形成とフィブリグルカンなどはすべて陰性であった．

ン析出を伴い急性期のびまん性肺傷害（diﬀuse alveolar

入院時画像所見：高分解能 CT（high-resolution CT：HRCT）検査で右下葉と左上下葉に広範なすりガラス影と網状影を認め，牽引性気管支拡張も伴っていた．

damage：DAD）所見が認められた（図 3D）．

考察

入院後経過：入院後細菌性肺炎としてピペラシリン/

今回我々は，COP が疑われたが経過とともに線維化のタゾバクタム（piperacillin-tazobactam）およびレボフロ進行とステロイド抵抗性を認め急性増悪から死亡に至っキサシン（levofloxacin）の投与を開始した．また COP

た，ﬁbrotic nonspeciﬁc interstitial pneumonia（f-NSIP）の増悪の可能性が否定できなかったためステロイドパルの 1 例を経験した．本症例において注目すべきなのはそス療法を施行した．しかし低酸素血症は改善せず胸部陰の臨床経過で，肺炎の再燃を認めるたびにステロイドをCOP との鑑別を要した f-NSIP の 1 剖検例

21

一時的に増量することで浸潤影が消失し COP として矛が再燃を繰り返すうちに線維化病変が進行した可能性で盾ない経過と思われていたが，一部すりガラス影が残存ある．Beardsley らは COP のなかで進行性の肺線維症をし f-NSIP 様の変化と思われる箇所もみられていた．そ呈する肺病変に対して ﬁbrosing OP の用語を提唱し，進して最終的にはステロイド抵抗性を示し急性増悪から死行性の線維化を呈する純粋な OP 病変が一定の確率で存亡に至った点は典型的な COP の経過と異なるもので在するとした9）．またその病態に関しては，継続的な肺あった．確かに COP のなかにはステロイドが著効しな胞上皮細胞の傷害による上皮間葉移行が関与している可い予後不良の群が存在することが知られている．Cohen能性を示した．一方で鑑別すべき病態として二次性のらは急速進行性の COP に関して検討を行い，それらのOP，特に膠原病関連の肺疾患が重要であるとした．4 つ病理解剖検体において広範な肺胞隔壁の炎症と線維化お目の可能性として，近年新しい概念としてとらえられるよび蜂巣肺を認めていたと報告した ．Yousem らは COPようになった acute ﬁbrinous and organizing pneumonia

において予後良好群と予後不良群の外科的肺生検例を比（AFOP）があげられる．AFOP は米国胸部学会（Ameri-較検討し，予後不良群において瘢痕化や肺胞構造改変がcan Thoracic Society：ATS）の共同声明においてまれなみられることを報告した ．本症例でも病理解剖で DAD病理パターンの項目で言及されており，肺胞腔内に fi-の所見および線維化の進行を認めており，上記の Cohenbrin ball を形成し急性～亜急性の経過をとる予後不良ならや Yousem らの検討における病理像に相当するものと組織像である7）10）．しかし，本症例では ﬁbrin ball を主な思われた．しかし，これらの症例を本当に COP の亜型組織像としては認めず，また硝子膜を認めている点などとしてとらえてよいのか，または二次性の OP や OP をも AFOP で言及されている特徴と異なるものであった．

含む別の病態をみているのかはそれぞれの症例において以上のように提示した 4 つの鑑別のなかからいずれかを議論が必要と思われる．

確定診断として絞り込むことは難しいが，膠原病の所見

4）5）

本症例を説明する病態として，考えられる 4 つの可能が明らかでなく，初診時の肺底部の均一なすりガラス影性を以下に示す．1 つ目は，当初の COP の診断が妥当でや病理所見でのリンパ球の浸潤など純粋な OP とはいいなく NSIP に含まれる OP の病理像をみていた可能性で切れない要素がある以上，本症例においては OP を含むある．American Thoracic Society/European Respirato-f-NSIP であったと診断とするのが妥当ではないかと思

ry Society（ATS/ERS）2002 における IIP の分類では，われる．

NSIP の除外基準の一つに OP が大部分を占めるものを

このように，COP と診断された症例のなかには，純粋あげており，その後 Travis らが NSIP において OP の組な COP 以外にさまざまな病態が混在している可能性が織像が占める範囲の上限を 20％と修正した1）6）．2013 年にあると認識することが重要である．そして通常と異なる改訂された ATS/ERS の IIP の分類においては f-NSIP の経過をとるときは常にその診断の妥当性を振り返り，再要素を持つ OP に関して ﬁbrosing variant of OP という生検やステロイドの目標維持量の変更も検討することが名称で言及されている7）．このように NSIP と OP は 1 つ必要であると思われた．の個体のなかで共存しうるものである．本症例でも，胸腔鏡下肺生検（video-assisted thoracic surgery：VATS）を行っていれば両側肺底部の病変からは NSIP の病理所

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

見が得られていた可能性がある．以上より，OP と共存

引用文献していた NSIP の部分が，再燃に伴い線維化の進行とステロイド抵抗性を示すようになった可能性が高いと思われた．2 つ目の可能性としては自己免疫学な異常を背景に持つ可能性である．画像上 OP pattern を示していた
右 B2b と B4a の TBLB 検体において腔内器質化所見のほかに著明なリンパ球浸潤と肺胞上皮に剥離を認めており，これは急性肺傷害にみる変化で，皮膚筋炎/多発性筋炎（PM/DM）や抗 ARS 抗体症候群において報告されている8）．本症例は身体所見上皮膚炎や筋炎を示唆する所見は認めず，また血清学的にも抗 Jo-1 抗体を含めた抗ARS 抗体が陰性であった．しかし膠原病の診断に先行して肺病変の進行をきたす例も存在するため，その可能性は否定できない．3 つ目の可能性としては，COP 自体

1）American Thoracic Society, European Respiratory
Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinaryconsensus classiﬁcation of the idiopathic interstitial
pneumonias. Am J RespirCrit Care Med 2002; 165:277‑304.
2）Davison AG, et al. Cryptogenic organizing pneumonitis. Q J Med 1983; 52: 382‑94.
3）Kambouchner M, et al. Prognostic relevance of histological variants in nonspeciﬁc interstitial pneumonia. Histopathology 2014; 65: 549‑60.
4）Cohen AJ, et al. rapidly progressive bronchiolitis

22日呼吸誌

5（1），2016

Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 733‑48.

obliterans with organizing pneumonia. Am J Respir

8）Fischer A, et al. Anti-synthetase syndrome in ANA

Crit Care Med 1994; 149: 1670‑5.
5）Yousem SA, et al. Idiopathic bronchiolitis obliteransand anti-Jo-1 negative patients presenting with idio-organizing pneumonia/cryptogenic organizing

pathic interstitial pneumonia. Respir Med 2009; 103:pneumonia with unfavorable outcome: pathologic

1719‑24.
9）Beardsley B, et al. Fibrosing organizing pneumonia.

predictors. Mod Pahthol 1997; 10: 864‑71.
6）Travis WD, et al. Idiopathic nonspeciﬁc interstitial

J Clin Pathol 2013; 66: 875‑81.

pneumonia: report of an American Thoracic Soci-10）Beasley B, et al. Acute fibrinous and organizing

ety project. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:

pneumonia: a histological pattern of lung injury and1338‑47.

possible variant of diffuse alveolar damage. Arch7）Travis WD, et al. An Official American Thoracic

Pathol Lab Med 2002; 126: 1064‑70.

Society/European Respiratory Society Statement:
Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias.

Abstract

An autopsy case of fibrotic nonspecific interstitial pneumonia exacerbated afterpathological diagnosis as organizing pneumoniaa

Yuki Iijima a, Yukihiko Sugiyama a, Naoko Mato a, Hideaki Yamasawa a,Tamiko Takemura b and Masashi Bando a

Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Jichi Medical Universityb
Department of Pathology, Japanese Red Cross Medical Center

The patient was a 79-year-old man who 8 years ago had dyspnea on exertion and an abnormal lung shadow.
He was diagnosed as cryptogenic organizing pneumonia（COP）by typical appearance of subpleural consolidation and pathological findings in transbronchial lung biopsy. Although he had shown typical process as COP, hedied by acute exacerbation 8 years after diagnosis. Autopsy findings in the lungs showed fibrotic nonspecific interstitial pneumonia（f-NSIP）and diffuse alveolar damage. We can pathologically detect organizing pneumonia（OP）in many other diseases other than COP. Moreover, it is also reported that OP and f-NSIP may coexist in thesame patient, and some patients diagnosed as COP show resistance to corticosteroid therapy and progression offibrosis. Here we considered the difficulty in diagnosis and evaluation of the clinical course of OP in a bronchoscopy specimen from viewpoints of validity of the original diagnosis and etiology of the clinical course of fibrosis.