20日呼吸誌●症7（1），2018

例

IgG4 関連肺疾患の経過中に発症した原発性肺腺癌の 1 例
德田坂東ｂ
皇治ａ，政司ｂ

中屋孝清ｂ

杉山幸比古ｂ中山萩原雅之ｂ

弘一ｂ

要旨：71 歳，男性．20XX－5 年に IgG4 関連肺疾患と診断された．20XX年 4 月に両側肺の結節，縦隔・肺門リンパ節の腫大，血清 IgG4 値の上昇を認めたため，原疾患の増悪の可能性が考えられた．プレドニゾロンが投与され，病変の縮小および IgG4 値の低下を認めたが，その後再び縦隔リンパ節が増大し，右肺門部に腫瘤性病変の新出を認めた．右主気管支内腔からの生検で原発性肺腺癌と診断した．IgG4 関連肺疾患は多彩な肺病変を呈するため悪性腫瘍の早期診断が困難な場合があり，注意深い観察を要すると考えられた．
キーワード：IgG4 関連肺疾患，原発性肺腺癌，経気管支生検
IgG4-related lung disease, Primary lung adenocarcinoma, Transbronchial biopsy緒

現病歴：20XX−18 年（53 歳）に健診での胸部 X 線写

言真にて両側肺門部リンパ節の腫大を指摘された．経気管IgG4 関連疾患は，自己免疫性膵炎での高 IgG4 血症の支肺生検を施行したが診断に至らなかった．20XX−12

報告を契機としてわが国より報告された疾患概念であ年の健診単純 CT にて右上葉に浸潤影が新たに出現したり ，臨床的には全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変が，本人の希望で経過観察とした．20XX−5 年 8 月の胸などを認める．およそ 10％の患者に肺病変を認め ，ま部単純 CT にて新たに両肺野に浸潤影の出現を認めたた

た悪性腫瘍の合併も報告されているが 3）〜 5），肺癌との関め，気管支鏡検査を施行したところ，左上区支入口部を1）2）

連については未だ報告は少ない．今回我々は，IgG4 関連閉塞する隆起性病変を認めた．気管支鏡下腫瘍生検を施

肺疾患の経過中に原発性肺腺癌を発症した症例を経験し行し，IgG4 関連肺疾患と診断した（以上の経過についてたので，文献的考察を加え報告する．

は既報 6））が，経過観察のみで胸部の陰影は消退した．

症

20XX−1 年に両側顎下腺の腫大を認めたが，無治療で縮例小した．20XX年 4 月に両肺野の結節，粒状影の新出およ

患者：71 歳，男性．

び縦隔・肺門リンパ節の増大（図 1a），血清 IgG4 値の上主訴：胸部異常陰影．

昇（図 2）を認めたため，IgG4 関連肺疾患の増悪の可能

既往歴：30 歳代性を考え，同年 5 月 19 日からプレドニゾロン（predniso-唾液腺手術（診断名は不明），63 歳

副鼻腔炎，アレルギー性鼻炎，65 歳
家族歴：父脳血管障害，弟気管支喘息．

膵臓癌．呼吸器疾患の家族歴なし．

lone）30 mgの内服を開始し，以後漸減した．右気管支周囲リンパ節は著明に縮小し，肺野の粒状影は消退した．
右気管傍リンパ節も縮小を認めたが，比較的軽度にとど

喫煙歴：既喫煙者，20 本/日（18〜55 歳）．

まった（図 1b）．IgG4 値も低下したが（図 2），20XX 年

職業歴：学校教員．

12 月の単純 CT で結節・粒状影の新出，右肺門部腫瘤お

生活歴：鳥等の飼育なし．

よび胸水の再貯留を認めたため，精査目的に当科に入院した．入院時点でプレドニゾロン 15 mgを内服していた．

連絡先：德田 皇治〒 179‒0072 東京都練馬区光が丘 2‒11‒1ａ

地域医療振興協会練馬光が丘病院呼吸器 COPD セン
ターｂ

自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門（E-mail: ktokuda-tky@umin.ac.jp）（Received 21 Jul 2017/Accepted 1 Nov 2017）

入院時現症：身長 161.0 cm，体重 56.6 kg，体温 36.7℃，血圧 143/81 mmHg，脈拍 111/分・整，呼吸数 16/分，経皮的動脈血酸素飽和度（室内気）96％．表在リンパ節触知せず．呼吸音および心音は異常なし．ばち指なし．
入院時検査所見：血液検査（表 1）では，間質性肺炎の血清マーカーは KL-6 819 U/mL，SP-D 207 ng/mLといずれも高値であった．腫瘍マーカーは，SLX 158 U/mL

IgG4 関連肺疾患に合併した原発性肺腺癌の 1 例

21

図 1 胸部 CT．（a）胸部造影 CT. 20XX 年 5 月．両肺の結節・粒状影，肺門・縦隔リンパ節の腫大および右胸水を認めた．（b）胸部単純 CT. 20XX年 6 月．結節・粒状影の消退，肺門・縦隔リンパ節の縮小，胸水の消失を認めた．

図 2 IgG4 値の推移．プレドニゾロン投与量：20XX年 5 月 19 日〜
8 月 8 日〜 15 mg，20XX+1 年 2 月 1 日〜 12.5 mg．と高値であった．入院時の胸部単純 X 線写真（図 3a）で30 mg，6 月 12 日〜

25 mg，7 月 11 日〜

20 mg，

dermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変異陰は，右肺門部の腫瘤を認めた．胸部造影 CT（図 3b）で性，ALK 遺伝子転座陰性であった． カルボプラチンは，肺門・縦隔リンパ節腫大，右肺門部の腫瘤，右胸水（carboplatin）＋ペメトレキセド（pemetrexed）の化学療および結節・粒状影の新出を認めた．

法を施行した．2 コース終了時点で progressive disease

臨床経過：気管支鏡検査を施行した．右主気管支に粘（PD）と判断し，レジメンを carboplatin＋nanoparticle

膜塑造な隆起性病変を認め（図 4a），同部位からの生検

albumin-bound paclitaxelに変更し，治療を行ったが，病にて原発性肺腺癌と診断した（図 4b）．周囲には IgG4 陽勢の進行と performance status の低下を呈し，20XX＋1性形質細胞の浸潤が認められた（図 4c）． 臨床病期は

年 5 月に永眠した．

cT3N3M1b（PLE，PUL，BRA），stage Ⅳであり，epi-22

日呼吸誌

表1
Hematology
WBC
10,300 /µL
Neu
83.7 ％
Eos
0.9 ％
Bas
0.7 ％
Mon
2.8 ％
Lym
11.9 ％
Hb
15.4 g/dL
Plt
21.3×104 /µL

7（1），2018

入院時血液検査所見（20XX 年 12 月）

BiochemistrySerology
TP6.2 g/dL
CRP
Alb
2.7 g/dL
KL-6
BUN17 mg/dL
SP-D
Cr
0.81 mg/dL
SP-A
T-bil
0.53 mg/dL
sIL-2RAST
48 mU/mL
β -D-glucan
ALT
36 mU/mL
ACE
AMY
75 mU/mL
MPO-ANCA
ALP
169 mU/mL
PR 3-ANCA
γ -GTP
122 mU/mL
IL-6
Na
143 mmol/L
K
4.4 mmol/L
Cl
108 mmol/L

0.82 mg/dL
819 U/mL
207 ng/mL
91.0 ng/mL
643 U/mL
6.2 pg/mL
12.6 mU/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL
1.0 pg/mL

CEA
CYFRA
Pro-GRPSLXIgG
IgG4IgA
IgM
IgE

3.9 ng/mL
2.7 ng/mL
51.5 pg/mL
158 U/mL
892 mg/dL
113 mg/dL
168 mg/dL
56 mg/dL
487 U/mL

図 3 20XX 年 12 月入院時画像所見．（a）胸部 X 線写真．右胸水および肺門部の腫脹を認めた．（b）胸部造影 CT．右胸水，縦隔・肺門リンパ節腫大および右肺門部の腫瘤を認める．左肺野に結節および多発粒状影の新出を認めた．

考察にせよ，その後原発性肺癌による胸部陰影の悪化（図 3）と，病理検体で腫瘍周囲の IgG4 陽性細胞浸潤を認めたこ

本症例は，IgG4 関連肺疾患の経過中 20XX 年 4 月に画とから（図 4c），IgG4 関連肺疾患と肺癌の発症には関連像所見の悪化を認め（図 1a），当初は原病の悪化を考えがある可能性が推定されるが，偶然の合併もあり得る．てステロイドによる治療を開始した．しかし，肺野の粒IgG4 関連疾患において，悪性腫瘍の発症リスクが増加

状影や胸水の消失を認めた一方で，右気管傍リンパ節のするという報告 7），不変であるとする報告の両方がある8）

縮小は軽度にとどまり，各病変においてステロイドに対が，Asano らは IgG4 関連疾患患者の診断後 12 年間までする反応性は一様ではなく（図 1b），その後胸部陰影はのフォローアップにおいて，悪性腫瘍の発症率がコント再増悪した（図 3）．画像所見の経過について，IgG4 関連ロール群に比べて有意に上昇していたと報告し，また診肺疾患に原発性肺癌が混在して発症し，IgG4 関連肺疾患

断後 1 年間において特に強い関連がみられ，IgG4 関連疾の病変のみにステロイドが奏効した可能性が考えられる．

患の活動性が悪性腫瘍の発症のリスクファクターとなりまた，20XX年 4 月時点（図 1a）で癌性リンパ管症を発症得る可能性を指摘している9）．Karagiannis らは，悪性黒していたと解釈しても矛盾はなく，癌性リンパ管症に対色腫のマウスモデルにおいて IgG4 が Fcγ RI活性化を減弱してステロイドが奏効した可能性も考えられた．いずれさせることにより，IgG1 を介する抗腫瘍作用を阻害する

IgG4 関連肺疾患に合併した原発性肺腺癌の 1 例

23

図 4 気管支鏡検査・病理組織検査所見．（a）気管支鏡検査所見．右主気管支に粘膜粗造な隆起性病変（→）を認めた．（b）病理組織検査所見．リンパ管の中に原発性肺腺癌を認めた［hematoxylin-eosin（HE）染色，×400］．（c）腫瘍組織周囲に IgG4 陽性形質細胞の浸潤を認めた［抗 IgG4 抗体免疫染色，×400］．と報告している10）．IgG4 は Fcγ Rへの結合において IgG1に悪性腫瘍を合併する可能性を常に念頭に置き，慎重なと競合し，免疫エフェクター細胞の抗体依存的細胞障害観察を要すると考えられた．

（antibody-dependent cellular cytotoxicity：ADCC），抗体依存的細胞貪食（antibody-dependent cellular phagocyto-

本 論 文 の 要 旨 は， 第 218 回 日 本 呼 吸 器 学 会 関 東 地 方 会（2016 年 2 月，東京）で発表した．

sis：ADCP），補体依存性細胞傷害（complement-depen-

謝辞：本例の病理所見をご指導いただきました自治医科大dent cytotoxicity：CDC）を阻害することで腫瘍免疫に学病理学講座統合病理部門 金井信行先生に深謝いたします．

おいて免疫寛容をもたらす可能性が示唆されている11）．
IgG4 関連肺疾患と原発性肺癌の合併について，これま著者の COI（conﬂicts of interest）開示：萩原弘一；特許での報告は少ない．Inoue らは，気管支鏡検査にて原発使用料（LSI メディエンス），講演料（アストラゼネカ），奨性肺腺癌と診断した後に外科手術を行い，手術検体の免学（奨励）寄付（小野薬品工業）．他は本論文発表内容に関し

疫組織染色にて IgG4 関連肺疾患の合併を認めた例を報て特に申告なし．

告している12）．Zenらは，IgG4 関連肺疾患の経過観察中，引用文献

網状影の中に結節が新出し，外科手術を施行して原発性肺腺癌と診断した例を報告している13）．これらの報告例
ならびに我々の症例でも，肺癌の組織内や周囲に IgG4 陽性細胞の浸潤が認められ，肺癌も IgG4 関連肺疾患を背景として発症する症例が存在する可能性が考えられる．一方で，Fujimoto らは臨床的に IgG4 関連疾患の所見が認められない原発性非小細胞肺癌において腫瘍周囲に IgG4陽性形質細胞の浸潤がみられ，また I 期の扁平上皮癌においては浸潤を認めた群で予後が良好であったことを報告している14）．肺悪性腫瘍と IgG4 陽性形質細胞浸潤の関連については未だ明確になっておらず，今後さらなる知見の集積が望まれる．
IgG4 関連疾患が原発性肺癌の発症を促進し得るかについては，今後さらなる症例の蓄積が望まれるが，経過中

1）Hamano H, et al. High serum IgG4 concentrations
in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl JMed 2001; 344: 732‒8.

2）Zen Y, et al. IgG4-related disease: A cross-sectional
study of 114 cases. Am J Surg Pathol 2010; 34: 1812‒
9.
3）Sato Y, et al. Ocular adnexal IgG4-related disease
has uniform clinicopathology. Pathol Int 2008; 58:465‒70.
4）Fukui T, et al. Pancreatic cancer associated withautoimmune pancreatitis in remission. Intern Med2008; 47: 151‒5.
5）Inoue H, et al. A case of pancreas cancer with auto-

24

日呼吸誌

7（1），2018

immune pancreatitis. Pancreas 2006; 33: 208‒9.

pair antitumor immunity in melanoma. J Clin In-vest 2013; 123: 1457‒74.

6）中曽根悦子，他．肺野多発陰影，縦隔リンパ節腫大11）Crescioli S, et al. IgG4 characteristics and functions

および左気管支内腔に腫瘤性病変を認めた IgG4 関連肺疾患の 1 例．気管支学 2010；32：498‒503．

in cancer immunity. Curr Allergy Asthma Rep
2016; 16: 7.

7）Yamamoto M, et al. Risk of malignancies in IgG4related disease. Mod Rheumatol 2012; 22: 414‒8.

12）Inoue T, et al. Lung cancer complicated with IgG4related disease of the lung. Ann Thorac Cardiovasc
Surg 2014; 20 Suppl: 474‒7.

8）Hirano K, et al. Incidence of malignancies in patients with IgG4-related disease. Intern Med 2014;
53: 171‒6.

13）Zen Y, et al. IgG4-related lung and pleural disease:9）Asano J, et al. Association between immunoglobulin

A clinicopathologic study of 21 cases. Am J Surg
Pathol 2009; 33: 1886‒93.

G 4-related disease and malignancy within 12 years
after diagnosis: An analysis after longterm followup. J Rheumatol 2015; 42: 2135‒42.

14）Fujimoto M, et al. Stromal plasma cells expressing
immunoglobulin G 4 subclass in non-small cell lungcancer. Hum pathol 2013; 44: 1569‒76.

10）Karagiannis P, et al. IgG4 subclass antibodies im-Abstract

Primary lung adenocarcinoma associated with IgG4-related lung disease
Koji Tokuda a, b, Takakiyo Nakaya b, Masayuki Nakayama b,
Masashi Bando b, Yukihiko Sugiyama b and Hirokazu Hagiwara baRespiratory and COPD Center, Japan Association for Development ofCommunity Medicine Nerima Hikarigaoka Hospitalb
Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Jichi Medical University
IgG4-related lung disease was diagnosed in a 71-year-old man, and resolved spontaneously. However, ﬁveyears later, a chest contrast-enhanced computed tomography (CT) scan showed bilateral lung nodules, and hilar
and mediastinal lymphadenopathy. His serum IgG4 levels were elevated. Based on the diagnosis of a recurrenceof IgG4-related lung disease, systemic corticosteroid therapy was introduced. Chest radiologic ﬁndings improved
and serum IgG4 levels declined. Subsequently, however, a right hilar mass and mediastinal lymphadenopathy appeared on chest contrast-enhanced CT scan. A transbronchial biopsy specimen obtained from the right main
bronchus revealed primary lung adenocarcinoma. Physicians should be aware that primary lung cancer might
be associated with IgG4-related lung disease.