2017 年 9 月 14 日
各位

アレイ バイオファーマ社、FDA が BRAF 遺伝子変異陽性の進行期悪性黒色腫患者の治療薬として binimetinib および encorafenib の新薬承認申請を受理したことを発表（コロラド州ボルダー、2017 年 9 月 12 日）－アレイ バイオファーマ社（Nasdaq：ARRY、以下、Array 社）は、米国食品医薬品局（FDA）が BRAF 遺伝子変異陽性の切除不能または転移性の進行期悪性黒色腫患者の治療薬として、binimetinib（ビニメチニブ）45 mg を 1 日 2 回とencorafenib 450 mg を 1 日 1 回の併用療法（COMBO450）の新薬承認申請（NDA）を受理したことを発表しました。FDA は、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）に基づく両申請の審査終了の予定日を 2018 年 6 月 30 日に設定しました。また、Array 社は、FDA より「本申請の予備的審査に基づき、審査上の問題は特定できておらず、現在、これらの NDA について協議する諮問委員会を開催する予定はない」との連絡を受けています。2017 年 6 月末に、Array 社は主要な第Ⅲ相COLUMBUS 試験の結果に基づき NDA を提出しました。
2017 年 5 月に小野薬品工業株式会社は、米国アレイ バイオファーマ社（以下、アレイ社）とMEK 阻害剤の binimetinib（ビニメチニブ）および BRAF 阻害剤の encorafenib（エンコラフェニブ）に関するライセンス契約を締結し、小野薬品が日本および韓国で両剤を開発および商業化する権利をアレイ社から取得しました。
現在、両剤の併用療法による BRAF 遺伝子変異陽性の悪性黒色腫を対象とした臨床試験（COLUMBUS 試験：日本および韓国を含む）および BRAF 遺伝子変異陽性の大腸がんを対象とした臨床試験（BEACON CRC 試験：韓国を含む、日本は未実施）の 2 つのグローバル第Ⅲ相臨床試験が実施されています。
次頁以降に、アレイ社が発表したプレスリリース資料の和文抄訳を添付します。なお、和文抄
訳の内容につきましては、英語原文が優先されます。アレイ社が発表したニュースリリースは、こちらをご参照ください。

以上＜本件に関する問い合わせ＞小野薬品工業株式会社 広報部
TEL：06-6263-5670
FAX：06-6263-2950

この資料は、米国アレイ バイオファーマ社が 2017 年 9 月 12 日（米国現地時間）に発表しましたプレスリリースの和文抄訳であり、内容につきましては英語原文が優先されます。

アレイ バイオファーマ社、FDA が BRAF 遺伝子変異陽性の進行期悪性黒色腫患者の治療薬として binimetinib および encorafenib の新薬承認申請を受理したことを発表（コロラド州ボルダー、2017 年 9 月 12 日）－アレイ バイオファーマ社（Nasdaq：ARRY、以下、Array 社）は、本日、米国食品医薬品局（FDA）が BRAF 遺伝子変異陽性の切除不能または転移性の進行期悪性黒色腫患者の治療薬として、binimetinib（ビニメチニブ）45 mg を 1 日 2 回と encorafenib 450 mg を 1 日 1 回の併用療法（COMBO450）の新薬承認申請（NDA）を受理したことを発表しました。FDA は、処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）に基づく両申請の審査終了の予定日を 2018 年 6 月 30 日に設定しました。また、Array 社は、FDA より「本申請の予備的審査に基づき、審査上の問題は特定できておらず、現在、これらの NDA について協議する諮問委員会を開催する予定はない」との連絡を受けています。2017 年 6 月末に、Array 社は主要な第Ⅲ相COLUMBUS 試験の結果に基づき NDA を提出しました。
最高経営責任者（CEO）である Ron Squarer は、次のように述べています。「当社は、ビニメ
チ ニ ブ と encorafenib の NDA 審 査 に お い て 、 FDA お よ び EMA と 協 働 し て い き ま す 。
COLUMBUS 試験において立証された魅力的な忍容性プロファイルとともに、確固たる無増悪生存期間における効果により、この併用療法が BRAF 遺伝子変異陽性の悪性黒色腫患者さんにとって MEK/BRAF 関連の治療薬として重要な治療法となり得ることを示唆しています。」
COLUMBUS 試験の結果
2016 年メラノーマ研究会の年次総会で発表されましたとおり、COLUMBUS 試験の Part 1 の結果では、COMBO450 は、BRAF 遺伝子変異陽性の進行期悪性黒色腫患者において、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが示され、PFS はベムラフェニブ（vemurafenib）群の 7.3 カ月に比較して、14.9 カ月でした（ハザード比 0.54、95％信頼区間：0.41 - 0.71、p<0.001）。 試験
デザインの一環として、主たる解析は、患者の画像データを用いた盲検下独立中央評価（BICR）に基づいて行われましたが、治験実施施設での判定による結果も解析されました。 以下の表は、両 方 の 評 価 に 基 づ く 、 COMBO450 対 vemurafenib 、 COMBO450 対 encorafenib 、 お よ び
encorafenib 対 vemurafenib の PFS の中央値（mPFS）の結果概要を示しています。
mPFS BICR
COMBO450vs.
Vemurafenib

COMBO450vs.
Encorafenib

Encorafenib
vs.
VemurafenibmPFS Local Review

COMBO450

Vemurafenib

COMBO450

Vemurafenib

14.9 months

7.3 months

14.8 months

7.3 months

HR (95% CI): 0.54 (0.41-0.71); P<0.001

HR (95% CI): 0.49 (0.37-0.64); P<0.001

COMBO450

Encorafenib

COMBO450

Encorafenib

14.9 months

9.6 months

14.8 months

9.2 months

HR (95% CI): 0.75 (0.56-1.00); P=0.051

HR (95% CI): 0.68 (0.52-0.90); P=0.006

Encorafenib

Vemurafenib

Encorafenib

Vemurafenib

9.6 months

7.3 months

9.2 months

7.3 months

HR (95% CI): 0.68 (0.52-0.90); P=0.007

HR (95% CI): 0.70 (0.54-0.91); P=0.008

この試験では、51 週間の投与期間の中央値で COMBO450 は全般的に忍容性が良好であり、
encorafenib と ビ ニ メ チ ニ ブ の 相 対 的 用 量 強 度 の 中 央 値 は 、 各 々 100 ％ 、 99.6 ％ で し た 。
COMBO450 の併用療法を受けた患者の 5％以上で発生したグレード 3～4 の有害事象（AE）には、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）増加（9％）、血中クレアチンホスホキナーゼ（CK）増加（7%）および高血圧（6％）がありました。COMBO450 の併用療法を受けた患者で、市販されている MEK 阻害剤＋BRAF 阻害剤の治療で一般に伴う毒性に基づき定義される special interest（特に注意すべき）のグレードを問わない AE として、発疹（23％）、発熱（18％）、網膜色素上皮剥離（13％）および光線過敏症（5％）が発生しました。COLUMBUS 試験の Part 1 の安全性結果は、全て 2016 年メラノーマ研究会の年次総会で発表されました。
COLUMBUS 試験の Part 2 では、各投与群において同じ用量で比較できるように、併用療法群の encorafenib の投与量を 300 mg に減量することにより、ビニメチニブと encorafenib の併用療法におけるビニメチニブの寄与を評価するために、特異的にデザインされました。COLUMBUS試験の Part 2 では、主たる解析は、ビニメチニブ 45 mg を 1 日 2 回と encorafenib 300 mg を 1日 1 回の併用療法（COMBO300）の併用療法を受けた患者と encorafenib 300 mg を 1 日 1 回の単剤療法を受けた患者で PFS を比較評価しました。トップラインの結果では、COMBO300 の併用療法を受けた患者の mPFS は、12.9 カ月、encorafenib の単剤療法を受けた患者では 9.2 カ月でした（ハザード比 0.77、95％信頼区間：0.61-0.97、p = 0.029）。COMBO300 は、全般的に忍容性が良好であり、報告された用量強度および AE は、COLUMBUS 試験の Part 1 におけるCOMBO450 の結果と一貫していました。COLUMBUS 試験の Part 2 の結果は、2017 年度欧州臨床腫瘍学会（ESMO）総会で発表されました。
第Ⅲ相 COLUMBUS 試験について
COLUMBUS 試験（NCT01909453）は、BRAF V600 遺伝子変異陽性の局所進行性、切除不能または転移性の悪性黒色腫患者 921 例を対象に、ベムラフェニブ単剤および encorafenib 単剤療法とビニメチニブ＋encorafenib の併用療法の有効性および安全性を評価する 2 つの Part で構成された第Ⅲ相国際共同無作為化非盲検試験です。免疫療法による前治療は許容されました。北米、欧州、南米、アフリカ、アジアおよびオーストラリアの 200 以上の治験施設が本試験に参加しました。患者は、無作為に 2 つの Part に割り付けられました：•Part 1 では、577 例の患者が 1：1：1 で無作為に割り付けられ、ビニメチニブ 45 mg とencorafenib 450 mg の併用療法（COMBO450）、encorafenib 単剤 300 mg、またはベムラフェニブ単剤 960 mg が投与されました。併用療法群の encorafenib の用量は、単剤の最大耐用量の 300 mg よりも 50％多いです。ビニメチニブと併用した場合、忍容性の改善により、encorafenib の高用量が可能になりました。COLUMBUS 試験の主要評価項目は、ベムラフェニブと COMBO450 との PFS 比較でした。PFS は、盲検下独立中央評価（BICR）による腫瘍評価（RECIST バージョン 1.1 基準）に基づいて決定されました。副次評価項目には、encorafenib 単剤療法と COMBO450 との PFS 比較、および COMBO450 とベムラフェニブ単剤療法との全生存期間（OS）比較が含まれていました。

•Part 2 では、344 例の患者が 3：1 で無作為に割り付けられ、ビニメチニブ 45 mg とencorafenib 300 mg の併用療法または encorafenib 単剤 300 mg が投与されました。Part 2は、ビニメチニブと encorafenib の併用療法におけるビニメチニブの寄与を評価するのに役立つ追加データが得られるようにデザインされました。Part 1 における COMBO450 とencorafenib との比較において統計的な有意差が達成されなかったので、Part 2 で行った統計解析を含め、他の評価項目の解析は記述式に記載しています。

悪性黒色腫（メラノーマ）について
転移性悪性黒色腫は、最も重篤で生命を脅かすタイプの皮膚がんであり、生存率は低いです[1]、[2]。世界中で毎年約 200,000 人が新たに悪性黒色腫と診断され、その約半分が転移性悪性黒色腫治療の重要な標的である BRAF 遺伝子変異を有しています[1]、[3]、[4]。
Binimetinib および Encorafenib について
MEK および BRAF は、MAPK シグナル伝達経路（RAS-RAF-MEK-ERK）における重要なプロテインキナーゼです。研究により、この経路が増殖、分化、生存および血管新生を含むいくつかの重要な細胞活性を調節することが示されています。この経路におけるタンパク質の不適切な活性化は、悪性黒色腫、大腸がんおよび甲状腺がんなどの多くのがんにおいて生じることが示されています。ビニメチニブは後期臨床段階にある低分子 MEK 阻害剤であり、encorafenib は後期臨床段階にある低分子 BRAF 阻害剤です。どちらもこの経路の重要な酵素を標的としています。ビ
ニメチニブおよび ecorafenib は、BRAF V600E 遺伝子変異陽性の大腸がん患者を対象にしたビニメチニブの有無と encorafenib とセツキシマブとの併用療法による第Ⅲ相 BEACON CRC 試験を含め、進行期がん患者を対象に臨床試験で評価されています。
ビニメチニブおよび encorafenib は治験中の薬剤であり、現在いずれの国でも承認されていません。
Array 社は、米国、カナダおよびイスラエルを含む主要な市場におけるビニメチニブおよびencorafenib の独占的権利を保有しています。Array 社は、日本および韓国で両製剤を商業化する独占的権利を小野薬品に供与し、欧州、アジアおよび中南米を含む他のすべての国において両製剤を商業化する独占的権利を Pierre Fabre 社に供与しています。
Array BioPharma について
Array 社は、がん患者を治療するための標的低分子薬剤の創製、開発および商業化に焦点を当てたバイオ製薬会社です。Array 社が保有および提携する 7 つの薬剤＜binimetinib（MEK162）、encorafenib（LGX818）、selumetinib（AstraZeneca 社と提携）、danoprevir（Roche 社と提携）、ipatasertib（Genentech 社と提携）、larotrectinib（Loxo Oncology 社と提携）および tucatinib（Cascadian Therapeutics 社と提携）＞について、現在、申請に向けた 8 つの臨床試験が進められています。
参考文献[1] Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at:https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer.html (link is external). Accessed June
2017.
[2] A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Available at:https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html (link is external). Accessed June 2017.
[3] Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx (link is external). Accessed June
2017.
[4] Klein O, et al. (2013) BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cancer.
49(5):1073-1079.