第29回地域医療支援研修会 2023.8.22

潰瘍性大腸炎の治療戦略‐最近の知見も含めて‐

藤田医科大学病院岡崎医療センター
消化器内科
大森 崇史

AP9.2021.AWC104

本日の内容

 潰瘍性大腸炎を取り巻く環境について
 潰瘍性大腸炎の治療について（令和4年の診断基準・治療指針を元に） 潰瘍性大腸炎の治療における最近の知見

2

潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis:UC）とは定義:主として粘膜を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症である。
＊通常血性下痢と種々の程度の全身症状を示す。⾧期にわたり、かつ大腸全体をおかす場合には 悪性化の傾向がある。
（潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 令和4年度改訂版より）

本邦における炎症性腸疾患（IBD）患者数の推移
医療受給者証および登録者証交付件数の推移
潰瘍性大腸炎
167,872人

クローン病（2016年）

42,789人（2016年）

公益財団法人難病医学研究財団運営（厚生労働省補助事業）の難病情報センターホームページ
特定医療費（指定難病）受給者証所持者数から作表

IBD患者数は年々増加傾向にある。

UC患者の発症年齢推移
男性
女性
Total

UC発症年齢50歳以上で診断されたUC患者
2000年以前 vs. 2001年以降 6.3% vs. 25.9%, P <0.01
Haruhiko Takahashi, et al. J Gastroenterol Hepatol 2014

• 高齢発症の潰瘍性大腸炎は増加傾向。
• 高齢者は全身免疫能や代謝能が低下していることや各種合併症を有することが多く、治療に際しては薬剤がもたらす副作用発現に注意し対応する必要がある。

症例:67歳 男性
＜主訴＞
血便
＜既往歴＞
＃高血圧、＃膀胱がん:BCG療法施行、＃左鼠径ヘルニア術後、＃虫垂炎術後、＃帯状疱疹
＜現病歴＞
血便を主訴に他院で大腸内視鏡検査を施行したところ、直腸～下行結腸まで連続する炎症粘膜を認めた。潰瘍性大腸炎が疑われ、精査加療目的に当科紹介となる。
便回数:15行/日、ほぼ毎回血便。
便培養:陰性当院の臨床症例の一部を紹介したものでありすべての症例が同様な結果を示すわけではありません（藤田医科大学岡崎医療センター消化器内科データ）

大腸内視鏡検査

Ｓ状結腸

直腸潰瘍性大腸炎・左側大腸炎型と診断。
血管透見消失（+）、膿性分泌物・びらん（+）、自然出血（‐）、潰瘍（‐）
Mayo 内視鏡スコア:Grade 2 （中等症）

経過①
潰瘍性大腸炎・左側大腸炎型、重症度:中等症と診断。
5‐ASA製剤+ステロイド少量投与（プレドニゾロン30㎎/日）を開始。

寛解導入できたため、ステロイドを漸減・中止した。
中止後3カ月後に症状再燃し、ステロイド依存例と判断された。

追加治療を考慮し、感染症チェックや肺野スクリーニングを行った。

経過②
右上葉に腫瘤像あり。
気管支鏡にて扁平上皮癌を検出。
胸腔鏡下右上葉切除術を施行。

• 高齢者• 膀胱がんの既往• 帯状疱疹の既往• 肺扁平上皮癌にて手術後・・・etc

追加治療としてどのような薬剤を選択する?

UC患者の多様化

多彩な患者背景を持つ潰瘍性大腸炎患者が増加した。

本邦におけるUC治療薬の歴史
1950年代1960年代1970年代1980年代1990年代2000年代2010年代～ステロイド
サラゾスルファピリジン
保険未承認→ メルカプトプリン（6-MP）
保険未承認→ シクロスポリン
1992年9月 ベタメタゾン注腸1996年7月 メサラジン（ペンタサ®）2.25g
2000年7月 血球除去療法
2002年9月 プレドニゾロン注腸2003年6月 ペンタサ®注腸2006年6月 アサチオプリン
2008年12月 ペンタサ®4g
2009年7月 タクロリムス
2009年12月 アサコール®
:ステロイド2010年6月 インフリキシマブ:5‐ASA製剤
2013年6月 ペンタサ®坐剤
2013年6月 アダリムマブ:免疫調節薬2016年11月
リアルダ®
2017年3月:抗TNFα抗体
ゴリムマブ
2017年12月
ブデソニド注腸フォーム
2018年5月:JAK阻害薬
トファシチニブ2018年11月
ベドリズマブ2020年3月
ウステキヌマブ
2022年3月
フィルゴチニブ
2022年3月
カロテグラストメチル
2022年9月
ウパダシチ二ブ
中村志郎:SRL宝函38（1）2017; 27-37.(改変)UCを取り巻く環境

患者の多様化

治療薬の増加潰瘍性大腸炎の治療は、年々複雑化している。

AP9.2021.AWC104

本日の内容

 潰瘍性大腸炎を取り巻く環境について
 潰瘍性大腸炎の治療について（令和4年の診断基準・治療指針を元に） 潰瘍性大腸炎の治療における最近の知見

14令和4年度潰瘍性大腸炎治療指針（内科）
寛解導入療法軽症
左側大腸炎型

全大腸炎型

直腸炎型

経口剤:5‐ASA製剤
注腸剤:5‐ASA注腸、ステロイド注腸フォーム剤:ブデソニド注腸フォーム剤※直腸部に炎症を有する場合はペンタサ坐剤が有用

ステロイド経口（5‐ASA不応・炎症反応強い場合）※ステロイド経口で改善なければ重症またはステロイド抵抗例の治療を行う
カロテグラストメチル（5‐ASA不応・不耐例）

経口剤:5‐ASA製剤、
坐 剤:5‐ASA坐剤、ステロイド坐剤
注腸剤:5‐ASA注腸、ステロイド注腸フォーム剤:ブデソニド注腸フォーム剤

劇症
・緊急手術の適応を検討

・ステロイド大量静注療法※改善なければ劇症またはステロイド抵抗例の治療を行う※状態により手術適応の検討※外科医と連携のもと、状況が許せば以下の治療を試みてもよい・ステロイド大量静注療法
・タクロリムス経口・シクロスポリン持続静注療法*
・インフリキシマブ点滴静注※上記で改善なければ手術※安易なステロイドの全身投与は避ける

ステロイド抵抗例（中等症・重症）ステロイド依存例
難治例

重症中等症

免疫調節薬: アザチオプリン・6‐MP*※上記で改善しない場合 :血球成分除去療法・タクロリムス経口・インフリキシマブ・
アダリムマブ・ゴリムマブ・トファシチニブ・フィルゴチニブ・ウパダシチニブ・ベドリズマブ・
ウステキヌマブ点滴静注（初回のみ）を考慮してもよい※ トファシチニブ・ウパダシチニブはチオプリン製剤との併用は禁忌

血球成分除去療法・タクロリムス経口・インフリキシマブ・アダリムマブ・ゴリムマブ・トファシチニブ・
フィルゴチニブ・ウパダシチニブ・ベドリズマブ・ウステキヌマブ点滴静注（初回のみ）
シクロスポリン持続静注療法*（重症・劇症のみ）※重症例の中でも臨床症状や炎症反応が強い場合、経口摂取不可能な劇症に近い症例ではインフリキシマブ、タクロリムス経口投与、シクロスポリン持続静注*の選択を優先的に考慮※改善がなければ手術を考慮

寛解維持療法非難治例
5‐ASA製剤（経口剤・注腸剤・坐剤）

難治例
5‐ASA製剤（経口剤・注腸剤・坐剤）・アザチオプリン、6‐MP*、血球成分除去療法、インフリキ
シマブ**・アダリムマブ**・ゴリムマブ**、トファシチニブ**・フィゴラチニブ・ウパダシチニブ**・ベドリズマブ**・ウステキヌマブ皮下注射***現在保険適応には含まれていない **それぞれ同じ薬剤で寛解導入した場合に維持療法として継続投与する
5‐ASA経口剤(ペンタサ®顆粒/錠、アサコール®錠、サラゾピリン®錠、リアルダ®錠)、5‐ASA注腸剤(ペンタサ®注腸)、5‐ASA坐剤（ペンタサ®坐剤、サラゾピリン®坐剤)
ステロイド注腸剤（プレドネマ®注腸、ステロネマ®注腸)、ブデソニド注腸フォーム剤（レクタブル®注腸フォーム剤）、ステロイド坐剤(リンデロン®坐剤)※（治療原則） 内科治療への反応性や薬物による副作用あるいは合併症などに注意し、必要に応じて専門家の意見を聞き、外科治療のタイミングなどを誤らないようにする。薬用量や治療の使い分け、小児や外科治療など詳細は本文を参照のこと。

「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班）令和4年度分担研究報告書より一部改変

潰瘍性大腸炎 フローチャート
寛解導入（活動期治療）
直腸炎型

寛解維持

5‐ASA製剤
経口剤 and/or 注腸剤、坐剤

寛解維
持療法
①

ステロイド局所製剤(ブデソニド注腸フォーム剤含)へ切換/追加左側大腸炎型
全大腸炎型

軽症
中等症

(5‐中等症の治療に準ずる（大量のステロイドは慎重に）

ＡＳＡ

5‐ASA経口剤 and/or
5‐ASA注腸剤、坐剤（十分量）)※ 左側の炎症強の時はステロイド注腸やブデソニド注腸フォーム剤併用

カロテグラストメチル(プレドニゾロン経口30~40mg

ステロイド大量静注（プレドニゾロン40~80mg点滴静注）(1週間以内)

+

重症

全身管理
手術適応判断難治例の治療へ

5寛
プレドニゾロン
解
Ａ維
漸減・中止
Ｓ
（3カ月をめどに） （頻回再燃例） Ａ 持‐

(1~2週間)

漸減中・離脱直後の再燃

手術適応判断‐難治例の治療へ

実線は治療効果があった場合点線は無効・効果不十分な場合

全身管理
手術適応判断)

劇症

療ア法
ザ②チオプ
リン
／6ＭＰ

ステロイド大量静注・シクロスポリン持続静注・タクロリムス経口・インフリキシマブ点滴静注または緊急手術

難治例の治療内容は本文参照「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班）令和4年度分担研究報告書より一部改変

手術

難治例治療
STEP‐UP療法•••••

チオプリン製剤
ステロイド
血球除去療法

α4インテグリン阻害薬:
カロテグラストメチル

5‐ASA製剤

抗TNFα抗体製剤
JAK阻害薬
抗α4β7インテグリン抗体製剤
抗IL12/23抗体製剤
カルシニューリン阻害薬

潰瘍性大腸炎 難治例の治療
ステロイド依存例
NUDT15遺伝子Cys/Cys型

アザチオプリン/6‐MP 経口(不耐例・不応例)

活動性の強い症例※トファシチニブやウパダシチニブとチオプリン製剤との併用は原則禁忌のため両剤を投与時にはチオプリン製剤を中止する

ステロイド抵抗例:免疫調節薬:抗TNFα抗体:JAK阻害薬:α4β7インテグリン抗体製剤:IL12/23抗体製剤
実線は治療効果があった場合
点線は無効・効果不十分な場合

タクロリムス経口投与
シクロスポリン点滴静注（重症・劇症のステロイド抵抗例のみ）

インフリキシマブ点滴静注
アダリムマブ皮下注射
ゴリムマブ皮下注射
トファシチニブ経口投与
フィルゴチニブ経口投与
ウパダシチニブ経口投与
ベドリズマブ点滴静注
ウステキヌマブ点滴静注（初回のみ）
血球成分除去療法（週2回がより高い有効性）

寛解維持療法
ス
テロ
イ
ドの漸
減中
止（３カ
月をめ
どに）

アザチオプリン/6‐MP

インフリキシマブ点滴
アダリムマブ皮下注射
ゴリムマブ皮下注射
トファシチニブ経口投与
フィルゴチニブ経口投与
ウパダシチニブ経口投与
ベドリズマブ点滴静注
ウステキヌマブ皮下注射（2回目以降）血球成分除去療法
アザチオプリン/6‐MP
5‐ASA「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（久松班）令和4年度分担研究報告書より一部改変

ここで比較のため・・
大腸がん 化学療法のフローチャート
一次治療

二次治療

三次治療

四次治療

五次治療

最近のがん治療は• 遺伝子情報に基づく、個別化治療• アルゴリズムによる治療の標準化が進んでいる。

大腸癌研究会編．大腸癌治療ガイドライン 医師用 2022年版より転載

UC治療、ここまでのまとめ
 潰瘍性大腸炎の治療は病型と重症度に応じて決定される。
 令和4年度の治療指針において、直腸炎型を除く中等症の患者にカロテグラストメチル（カログラ®）、また難治例の治療薬としてフィルゴチニブ（ジセレカ® ）とウパダシチニブ（リンヴォック® ）が新たに追加された。
 難治例の治療は、依然として免疫調節薬や各種生物学的製剤、JAK阻害薬などの低分子化合物が並列に記載されており、がん化学療法のように個別化治療のレベルに至っていない。

UCの治療・実臨床のポイント（特に難治例の治療）

患者因子
患者背景

①小児
②妊婦・妊娠希望者③高齢者
・ 担癌や癌の既往・ 併存疾患・ 薬剤内服歴

治療因子①適応と禁忌②副作用③投与方法（内服/点滴静注/皮下注）④投与間隔＋ライフスタイル
患者背景やライフスタイルを理解し、治療薬の特性から患者に合った治療薬を提供する。

悪性腫瘍の既往があるUC患者には?
リンパ腫/白血病
チオプリン製剤

非メラノーマ
皮膚がん避けることを検討

カルシニューリン阻害薬
抗TNFα抗体製剤
JAK阻害薬

メラノーマ

固形腫瘍

使用を検討

泌尿器腫瘍
子宮頚部腫瘍避けることを検討

短期・中期使用の影響は不明
使用は慎重に使用を検討

避けることを検討

使用は慎重に使用を検討
使用を検討

抗α4β7インテグリン抗体製剤使用を検討

抗IL12/23抗体製剤

使用を検討

Lin SC, et al. Inflamm Bowel Dis 2019 より引用・改変

妊婦または妊娠希望のあるUC患者には?
薬剤

妊娠中の安全性評価および注意事項

添付文書

5‐ASA製剤（サラゾスルファピリジンを除く）

催奇形性の報告なし

有益性投与

ステロイド

多くの研究で催奇形性ないが、口唇口蓋裂が上昇するという報告あり
15㎎/日までの管理が望ましい

有益性投与

チオプリン製剤

ステロイド単独でのコントロールが困難な場合など特定の状況下で許容
胎児のNUDT15遺伝子多型がCys/Cysであった場合の影響は懸念

有益性投与

カルシニューリン阻害薬

一般的には使用しないが、特定の状況下で許容有益性投与

抗TNFα抗体製剤

催奇形性の報告なし
妊娠24～28週で中止を検討し、分娩後早期に再開
児への生ワクチン接種は原則生後6か月頃まで控える

有益性投与

JAK阻害薬

催奇形性の報告あり
挙児希望の際は少なくとも1月経周期以前に他治療に変更

禁忌

催奇形性の報告なし
安全性も確立されていないため、症例毎の検討が必要

有益性投与

抗α4β7インテグリン抗体製剤
抗IL12/23抗体製剤

Torres J et al. J Crohns Colitis 2022 より引用・改変

高齢UCにおける各治療薬のリスクとは?
薬剤

薬剤名副作用チオプリン製剤

骨髄抑制による感染症
リンパ増殖性疾患
尿路悪性腫瘍
皮膚腫瘍（悪性黒色腫除く）
肝毒性

タクロリムス

腎毒性

抗TNFα抗体製剤

インフリキシマブ（レミケード®）アダリムマブ（ヒュミラ®）ゴリムマブ（シンポニー®）

易感染症
潜在性結核感染症
心不全

JAK阻害薬トファシチニブ（ゼルヤンツ®）
フィルゴチニブ（ジセレカ®）
ウパダシチニブ（リンヴォック®）帯状疱疹
血栓塞栓症＊
心血管イベント＊
悪性腫瘍

抗α4β7インテグリン抗体製剤

ベドリズマブ（エンタイビオ®）

特異的なリスクは明らかではない

抗IL12/23抗体製剤

ウステキヌマブ（ステラーラ®）

特異的なリスクは明らかではない

血球成分除去療法

特異的なリスクは明らかではない＊トファシチニブにおいてリスクあり

演者作成

UC難治例の治療薬選択（私見を含む）
既往のない若年者
小児
妊婦
妊娠希望あり全ての免疫調節薬・生物学的製剤・低分子化合物が使用可能
免疫調節薬
抗TNFα抗体製剤 :インフリキシマブ・アダリムマブのみ
抗TNFα抗体製剤 :投与期間に注意
抗α4β7インテグリン抗体製剤
抗IL12/23抗体製剤（チオプリン製剤△、 JAK阻害薬×）高齢者

抗α4β7インテグリン抗体製剤抗IL12/23抗体製剤（チオプリン製剤△:担癌や癌既往は×、JAK阻害薬△:帯状疱疹既往は×
抗TNFα抗体製剤△:心不全や結核の既往、メラノーマやリンパ腫では×）

これらの薬剤の中から、ライフスタイルを元に治療薬を選択

治療薬選択:67歳 男性• 高齢者• 膀胱がんの既往• 帯状疱疹の既往• 肺扁平上皮癌にて手術後・・・etc〇

抗α4β7インテグリン抗体製剤〇

抗IL12/23抗体製剤△

抗TNFα抗体製剤（患者 妻より）「最近、主人の物忘れが多くて、認知症外来に通うようになりました。」
患者と患者家族と相談。
自己注射タイプの治療薬は選択せず、通院での点滴加療を希望。
抗α4β7インテグリン抗体製剤であるベドリズマブ（エンタイビオ®）を選択。
当院の臨床症例の一部を紹介したものでありすべての症例が同様な結果を示すわけではありません（藤田医科大学岡崎医療センター消化器内科データ）

AP9.2021.AWC104

本日の内容

 潰瘍性大腸炎を取り巻く環境について 潰瘍性大腸炎の治療について（令和4年の診断基準・治療指針を元に） 潰瘍性大腸炎の治療における最近の知見

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IBDにおけるTreat to Target （STRIDE-II）

臨床的改善

臨床的寛解
およびCRPの正常化

カルプロテクチン値の低下
正常な成⾧（小児）

内視鏡的治癒QOLの正常化障害なし

活動期IBD

⾧期的な治療目標には内視鏡的粘膜治癒が求められる。
Turner D, et al. Gastroenterology 2021;160:1570–1583

内視鏡的粘膜治癒と大腸切除率の関連-メタ解析Association of MH1 and colectomy‐free rate at follow‐up

UC治療開始後、初回内視鏡検査で内視鏡的粘膜治癒（MH1）が達成できた症例は、⾧期的に大腸切除率が低下する。
Shah SC, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2016

生物学的製剤とUC大腸切除率の関連
Bio製剤使用歴の有無でみた腸管切除率
Explorys detabaseを元にしたIBD患者（2015年4月～2020年4月）

OR:0.74
P＜0.001

OR:0.63
P＜0.001

14%
12%

12.1%
11%

10%
8%

9.3%
7.3%

6%
4%
2%
0%

Intestinal resectionin CDOn biologics

Colectomy in UCNo biologics

生物学的製剤の使用はUCにおける大腸切除率を低下させる。
Khoudari G, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022

UC患者におけるサイトカイン

Nakase H et al. Autoimmunity Reviews 2022

UC患者の臨床経過で優位なサイトカインが異なる

病期によって病態に関与するサイトカインプロファイルが異なり、治療にも影響する可能性がある。

Nakase H et al. Autoimmunity Reviews 2022

UC治療薬の比較 ーネットワークメタ解析－
臨床的寛解と内視鏡的改善

Lasa JS et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2022

まとめ 潰瘍性大腸炎の患者背景は多様化し、新規の治療薬も増加していることから、その治療戦略は複雑化している。
 現在の潰瘍性大腸炎の治療薬選択は、患者背景やライフスタイル、治療薬の特性から選択される。しかし今後は、サイトカインプロファイルを元とした個別化治療に進む可能性がある。
 潰瘍性大腸炎の⾧期治療目標は、内視鏡的粘膜治癒を目指すことであり、これを達成するためにも免疫調節薬や生物学的製剤、JAK阻害薬などの低分子化合物の特性を理解し、駆使する必要がある。

岡崎医療センターの診療にご協力頂いている
皆様へ Take-home message
UCの活動性が中等症以上だと、追加治療が必要!!
１）排便回数
２）顕血便
３）発熱
４）頻脈
５）貧血

重症
6回以上
（＋＋＋）
37.5度以上
90回/分以上
Hb10g/dL以下

６）赤沈またはCRP

30mm/h以上
3.0mg/dL以上

中等症

重症と軽症との中間

軽症
4回以下（＋）～（ー）（ー）
（ー）
（ー）
正常
正常

＊重症とは1）および2）の他に全身症状である3）または4）のいずれかを満たし、かつ6項目のうち4項目以上を満たすものとする。
（潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 令和4年度改訂版より）

排便回数が6回以上に増加した潰瘍性大腸炎の患者さんは是非当院にご紹介ください!!

AP9.2021.AWC104

ご静聴ありがとうございました

三保の松原
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