日本禁煙学会雑誌

第 7 巻第 2 号

2012 年（平成 24 年）4 月 27 日

《症例報告》

バレニクリンが条件刺激による喫煙欲求を軽減させると考えられた 1 例酒井哲夫
福井大学医学部附属病院総合診療部

ニコチン依存症の再発には 、条件刺激による喫煙欲求が要因になっている。この喫煙欲求は脳内報酬系の予測反応であることがわかっている。我々はニコチン依存症において 、禁煙補助薬であるバレニクリンの内服が 、条件刺激による喫煙欲求を軽減させると考えられた 1 例を報告する。バレニクリンが 、快楽反応系のみならず 、予測反応系を介して作用していることを意味する。最近の海外の文献結果を踏まえると 、バレニク
リンにはこのようなもうひとつの作用機序があると考えられる。
キーワード：条件刺激による喫煙欲求 、予測反応系 、バレニクリン

はじめにり、条件刺激による喫煙欲求（cue-induced craving）

我々はニコチン離脱症状とは無関係に条件刺激にが現れる。条件刺激による喫煙欲求として現れる予よる喫煙欲求が、喫煙の再発に深く関わっているこ

測反応はもうひとつの脳内の報酬系であり、薬物の1）とを報告してきた 。最近の研究から、この条件刺快楽反応と同じ部位である側坐核と、さらに前頭前激による喫煙欲求が、脳内の報酬系において重要な皮質が関与していると機能的磁気共鳴画像での研究2）2）でその局在が証明された 。

役割を担っていることが明らかになってきた 。
脳内の報酬系には今のところ快楽反応と予測反応

このように、脳内の報酬系には、従来の快楽反応の 2 つの刺激反応系があることがわかっている。快系に加えて、新たに予測反応系が含まれる（図 1）。

楽反応は、従来から知られた系であり、刺激反応系 1では無条件刺激→無条件反応で表される。薬物それcue自体の作用であり、神経伝達物質としてはドーパミンが一般的に言われている。薬物が中脳の腹側被蓋野に作用して、大脳辺縁系の側坐核からドーパミン

が放出されて快楽がもたらされる。
もうひとつは予測反応である。この刺激反応系は

条件刺激→条件反応というパブロフの古典的条件づけで表される。薬物使用と関連づけられた条件刺激（cue）があると報酬がもらえそうな条件反応が生ず?
craving

る。この学習が予測になる。条件反応としては負のタイプ（drug-opposite response）で認められる。つま

図 1 ニコチン依存症における脳内報酬系について
最近の知見によると脳内報酬系においては、少な
くとも 2 つの刺 激 反 応 系があることがわかっ てきた。それと脳内神経回路との関連を模式図に示した。（条件刺激の信号が側坐核に伝わって喫煙欲求が出る際に、ドーパミンが産生されるのか側坐核の別の神経細胞から別の神経伝達物質が産生されるのかは今のところ不明である）

連絡先〒 910-1193
福井県吉田郡永平寺町松岡下合月 23-3
福井大学医学部附属病院 総合診療部 酒井哲夫

TEL: 0776-61-3111
e-mail:
FAX: 0776-61-8127

受付日 2011 年 9 月 15 日 採用日 2011 年 12 月 14 日

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よって、禁煙の際にはこの 2 つの系が各々どのよう信度 8 ⁄ 10 点。

な影響を受けるのかを考えながら治療を進めていく

経

ことが大切になってくる。そこで今回我々はバレニて嘔気の説明を行った。また、パンフレットを用いクリン使用が、ニコチン離脱症状のみならず条件刺て離脱症状や対処の仕方を説明した。禁煙外来受診

激による喫煙欲求の軽減にも有用であったと考えら

日までに 6 本程度まで減量されていた。喫煙状況とれる症例を経験したので報告する。

して、食後、起床時、就寝前、コーヒーを飲んだ時

過：バレニクリン内服を開始した。副作用としを確 認した。 バレニクリンは 12 週 間 投 与された。

症例

喫煙本数は禁煙開始日より、最終受診日まで 0 本で患者：60 歳、男性。

あった。食後の喫煙欲求は 4 週目にほとんど軽減

既往歴：狭心症

し、8 週目で完全に消失した。4 週目において、市

喫煙歴：20 歳より 2011 年 3 月まで 20 本 ⁄日× 40 年（ブ販のガムを時々かんでいたが、喫煙欲求は認められ。
リンクマン指数 800）なかった。8 週目以降はガムをかんでいない。4 週

現病歴：2008 年に市販のニコチンパッチを使用し、間後の受診の際のトランスクリプトを提示した。

半年間禁煙した。しかし、会合にて再喫煙状態とトランスクリプトの方法について：診察時にデジタなっ た。2010 年から狭 心 症にて近 医にて加 療をルボイスレコーダーに録音し、後日解析した。録音行っている。夫人の勧めもあり、2011 年 4 月 6 日にに際しクライエントに同意を得た。さらに、プライ当院禁煙外来を受診した。

バシーに関わる点は論旨に支障がない範囲で変更す現るという倫理的配慮を行った。

症：呼気中一酸化炭素 2 ppm。TDS（TobaccoDependence Screener）10 点。重要度 10 ⁄ 10 点。自60 歳の狭心症のある喫煙者（プライバシーに関わる点は論旨に支障がない範囲で変更した。T：therapist、C：client。）

T： 禁煙のお薬はどうしてましたか。
C：飲んでいました。昨日薬の害をテレビで見ました。
T： 意識を低下させる場合がある。めったにない副作用だと思います。
C：眠たくなるのは、薬のせいではないか。
T： その辺難しいところですね。本当に意識がなくなるそうですから。でもずっと飲んでおられるんですね。

C：はい。
T： それだけはっきりしておられるので大丈夫だと思います。
C：ちょっと気になったので。
T： 海外では飛行中のパイロットの人には使ってはいけないことになっています。そういう風な副作用ではないと思います。吸いたい欲求はもうないですか。

C：でもあの薬は弊害もあるんですね。
T： ニコチンが脳に働くのと同じように、薬も脳に効いて逆の働きをするので。それ以外の脳に働くと副作用が出ることがある。一番多い副作用は吐気です。吸いたい気持ちは薬飲んで減りましたか。

C：まあ減っていますね。
T： たとえばこういうふうな状況を見ると吸いたいなあと思っていたが吸いたい気持ちも出てこない。今まではコーヒーを飲むとタバコ吸いたいと思ったけど、最近は何も思わない。そんな感じはないですか。

C：それはある。買いに行く所もない。
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T： 御飯食べた後タバコ吸いたい感じはないですか。
C：それも薄らいでいます。
C：あれはニコチンが入っているのかと思って。
T： 薬にはニコチンは入っていません。
C：体がニコチンを要求しないのはどうして。
T： ニコチンがくっ付く脳の大事な所に、その薬が代わりにくっ付くから止めても何も感じなくなるっていうのももちろんある。それだけでなくて、いろんな外からの刺激、タバコが吸いたいような刺激、その刺激が脳に働く所に、その薬が効くらしい。コーヒー飲んだりとか、食事した後とか、直接タバコと関係ない刺激があっても、吸いたくないということになるわけですね。その薬を飲むと。

C：ガムかんだ後なんかでも吸いたくなる。（1）T： ニコチンガムのこと。普通のガムのこと。
C：普通のガムです。
T： 普通のガムでもタバコ吸いたくなるということですね。
C：はい。
T： ガムの刺激が今まではタバコ吸いたい感じを起こさせたんだけど、この薬を飲むとそういう気持ちを起こさなくするということですか。（2）

C：そうですね。（3）
T： それはニコチンが欲しくなるんでなくて、ガムの刺激が脳に働かなくなるんでしょうね。禁煙外来に来るまではガムかんでも吸いたい気持ちが出たけれど、今はガムかんでも欲求がでない。どんなガムをかんでいるんですか。

C：コンビニで買うんです。
T： その薬が効いているようなので、4 週間また出しますね。
C：そうですね。

考察て、バレニクリンは腹側被蓋野のニコチン受容体へ全般的考察に入る前に、まずトランスクリプトのの partial agonist 作用によりニコチン離脱症状を減後半部分の発言の内容について補足説明を行った。

らす。本症例においてもし partial agonist 作用です

下線部（1）の解釈としては、二通りのニュアンスがべて喫煙欲求が抑えられたとすると、バレニクリン考えられる。ガムをかんでもおさまらない喫煙欲求

服用を始めたら喫煙欲求を抑えるためにもうガムをという意味合いであり、刺激としてニコチン欠乏、かまなくなるのではないかと考えられる。しかし、反応として喫煙欲求である。もうひとつは、ガムをバレニクリンを服用開始して 2 週間を過ぎてもガムかんだから喫煙欲求がおさまらないという意味合いをかんでいたことを考えるとガムをかむ刺激に対しであり、刺激としてガムをかむという条件刺激、反て、条件反応として喫煙欲求が出るのが先なのか、応として喫煙欲求という条件反応である。その直前

それともニコチン離脱症状としての喫煙欲求が先での therapist の発言においては、cue（条件刺激）が話それが刺激になってガムをかむという反応が起こっ題になっていることから考えると、client は後者のているのかを厳密に区別することは困難と考えられ意味合いで発言したのではないかと思われる。下線る。さらに先に述べたトランスクリプトの補足説明部（2）において、therapist の発言はパラフレーズとからは条件反応としての喫煙欲求の方が考えやすいなっている。そして、下線部（3）において client は点を考慮すると、partial agonist 作用だけでは不十パラフレーズを承認した発言で終わっている。

分であり、喫煙欲求の軽減には、条件反射の軽減が一般的に、快楽反応系においてはニコチン離脱症大切になってくると思われる。もしくは喫煙欲求と状は、ニコチンの低下を無条件刺激に、喫煙欲求をいう反応が今度は刺激になってガムをかむという反無条件反応に置き換えて考えることができる。よっ応を起こすといった刺激と反応の連鎖を起こしていバレニクリンが条件刺激による喫煙欲求を軽減させると考えられた 1 例44

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る可能性も考えられる。

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induced craving を抑えるということを 2010 年に報

本症例では禁煙前後の離脱症状は目立ったものは告している。薬物依存症における報酬系ではコントなく、また、主要な状況（コーヒーを飲んだ時、食ロール系をつかさどる前頭前皮質（DLPFC）は不活後）での喫煙欲求は軽減した。さらに禁煙治療前は化されているケースもあるが、Kober らの報 告でガムをかむことが、条件刺激と考えられる喫煙欲求は、コントロール系の存在及びその活性化が、予測が出現していたが、バレニクリンを開始して 4 週間反応系を抑えるのに重要であることを示した。一方

後ではガムはかんでいるが、喫煙欲求は消失していで、Franklin ら はバレニクリンの投与によって、る。以上の経過から、バレニクリンは条件刺激によ

予 測 反 応 系を抑えるのみならず、 前 頭 前 皮 質

る喫煙欲求を軽減していると考えられる。最近、禁（LOFC､ lateral orbitofrontal cortex）の活性化が認

煙補助薬の予測反応系への影響に関する臨床研究にめられたと報告した。つまり、彼女たちは予測反応3）系が抑えられると、コントロール系が逆に活性化さは、喫煙者にバレニクリンを投与し、ビデオによるれるというデータも示した。このような予測反応系

渇望誘発刺激の前後にて機能的磁気共鳴画像ならびとコントロール系の関係を踏まえると、予測反応系に喫煙欲求度を計測し、偽薬と比較した。バレニクを直接抑えるだけでは不十分である可能性がある。

リンは側坐核と前頭前皮質（mOFC､medial orbito-

薬物依存症の報酬系において、快楽反応系、予測frontal cortex）の活動の減弱ならびに喫煙欲求の減弱をもたらした。別のグループである Culbertson ら

反応系だけでなく、コントロール系の局在（前頭前4）も、ブプロピオンにて同様な臨床研究を行っておつつある 。以上からバレニクリンの効果を十分にり同様な結論を得ている。しかし、バレニクリンも引き出すためには、CBT、カウンセリングも同時にブプロピオンも側坐核と前頭前皮質の活動を減弱さ大切になってくるのではないかと考える。さらにコせることはわかったが、どのような神経伝達物質がンプライアンスの点において、本症例では軽度の眠関係しているのかは不明である。

気がありながらも、服薬は十分になされていた。谷おいて、新たな知見が得られている。Franklin ら

3）皮質の DLPFC、LOFC）とその役割も明らかになり
6）

7）

次に、バレニクリンの antagonist 作用は、本症例

口ら の報告ではバレニクリンがしっかりと飲めたの条件反射の軽減に直接的に影響はしていないのかかどうかが、禁煙の成功率に影響すると述べていどうか検討する。バレニクリンは、ニコチンの存在る。服薬の中断のないように方策は十二分に立てて下では antagonist 作用により、ニコチンの快楽反応いく必要があるのではないかと思う。

を阻害する。これは、バレニクリンの禁煙補助薬としての作用機序として当初から知られてきた。ニコ

本論文内容に関連する著者の利益相反：なし

チンの存在下では、バレニクリンにて正の強化が無文

くなり、オペラント作用が無くなる。これはオペラント反応の消去であり、古典的条件づけ反応は消去
さ れ な い。 さ ら に 作 用 点 も 異 な る。 つ ま り、

antagonist 作用は腹側被蓋野のニコチン受容体に及ぶのに対して、cue-induced craving の減少作用は文献では、前頭前皮質（mOFC）と側坐核に及ぶ。
また、本症例ではニコチンとバレニクリンが共存した期間はほとんどなく、antagonist 作用自体の関与は少ないと思われる。
最後に、カウンセリングそのものが、条件反射の軽減に影響を与えていないかどうか検討する。カウンセリングが、バレニクリンの効果を増強させてい5）る可能性はあるかもしれない。Kober ら は CBT、カウンセリングによって、前頭前皮質（DLPFC､dor-solateral prefrontal cortex）が活性化されて、cue-献1） 酒井哲夫：ニコチン依存症におけるレスポンデン
トな消 去 学 習の検 証 禁 煙 会 誌 2011; 6（3）:41-47.
2） Franklin TR, Wang Z, Wang J, et al: Limbicactivation to cigarette smoking cues independentof nicotine withdrawal: a perfusion fMRI study.
Neuropsychopharmacology 2007; 32: 23012309.
3） Franklin T, Wang Z, Suh JJ, et al: Effect ofvarenicline on smoking cue-triggered neural andcraving responses. Arch Gen Psychiatry 2011;
68: 516-526.
4） Culbertson CS, Bramen J, Cohen MS, et al:
Effect of bupropion treatment on brain activationinduced by cigarette-related cues in smokers.
Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 505-515.
5） Kober H, Mende-Siedlecki P, Kross EF, et al:

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2011; 108: 15037-15042.
7） 谷口千枝，田中英夫，板倉安希ほか：禁煙治療終了前 4 週間の禁煙継続に関連する要因 禁煙会誌
2011; 6（3）: 34-40.

Prefrontal-striatal pathway underlies cognitive
regulation of craving. PNAS 2010; 107: 1481114816.
6） Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al: Addiction: Beyond dopamine reward circuitry. PNAS

Varenicline must have decreased the response of cue-induced craving :A case report
Tetsuo Sakai1
Summary
Cue-induced craving is often a cause of the relapse in nicotine dependence. It is the fact that the craving response
occurs in the predictive circuit of reward. We report that varenicline must have decreased the response of cue-inducedcraving in a case of nicotine dependence. The recent research of foreign country revealed that varenicline has an effecton predictive circuit of reward independent of hedonic circuit of reward. These results suggest that varenicline has
another mechanism of action in nicotine dependence.
Key words
cue-induced craving, predictive circuit, varenicline
1.

General Medicine, University Hospital of Fukui

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