■熊本大学発生医学研究所／パンフレット

P15-16

校正022023改訂

発生制御部門ゲノム 神 経 学 分 野

G enomic Neurology

DNAとRNAの特殊構造体
その生物学的意義を追う
最先端の基礎研究の先にある疾患の解明と治療法の確立

教授

塩田倫史
Proﬁle

2004年 岐阜薬科大学 卒業
2004年 東北大学大学院 薬学研究科 助手
2010年 博士号取得 東北大学（薬学）2010年 東北大学大学院 薬学研究科 助教
2014年 東北大学大学院 薬学研究科 特任准教授
2016年 岐阜薬科大学 准教授
2018年 熊本大学 発生医学研究所 准教授（PI）
2022年 熊本大学 発生医学研究所 教授

References●Asamitsu S, Yabuki Y, Matsuo K, Kawasaki M, Hirose Y, Kashiwazaki G,
Chandran A, Bando T, Wang DO, Sugiyama H, and Shioda N. RNA
G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 inneurons. Science Advances 9, eade2035. (2023)●Asamitsu S, Yabuki Y, Ikenoshita S, Kawakubo K, Kawasaki M, Usuki S,Nakayama Y, Adachi K, Kugoh H, Ishii K, Matsuura T, Nanba E, Sugiyama
H, Fukunaga K, Shioda N. CGG repeat RNA G-quadruplexes interact with
FMRpolyG to cause neuronal dysfunction in fragile X-related tremor/ataxia
syndrome. Science Advances 7, eabd9440. (2021)●Asamitsu S, Imai Y, Yabuki Y, Ikenoshita S, Takeuchi M, Kashiwagi H,Tanoue Y, Fukuda T, Shioda N. Identification and immunohistochemical
characterization of G-quadruplexes in mouse brain. Biochem Biophys ResCommun. 531, 67-74. (2020)●Asamitsu S, Yabuki Y, Ikenoshita S, Wada T, Shioda N. Pharmacologicalprospects of G-quadruplexes for neurological diseases using porphyrins.
Biochem Biophys Res Commun. 531, 51-55. (2020)●Shioda N, Yabuki Y, Yamaguchi K, Onozato M, Li Y, Kurosawa K, Tanabe
H, Okamoto N, Era T, Sugiyama H, Wada T, Fukunaga K. Targeting
G-quadruplex DNA as cognitive function therapy for ATR-X syndrome. NatMed. 24, 802-813. (2018)

実は 、D NAとR NAはそれ 以 外 にも 、いくつか の 特 殊 構 造 体を持っています 。
それらの 生物学 的意 義を明らかにし 、希 少疾 患の解 明にも挑むのが塩田 倫 史独 立 准教 授です 。

がゆえに、製 薬会社などは 取り組みにくく、治療ＤＮＡが持つ右巻きの二重らせん 構造は、１９ＤＮＡとＲＮＡの 特 殊 構 造 体が 持 つ 生物 学 的薬の開発がなかなか 進みません。その解 明や 治５３年にワトソン博士とクリック博士によって証意 義を明らかにする基 礎 研 究のほかに、塩田独療薬開発に携わることができるのは、大学だから明されており、Ｂ型ＤＮＡと呼ばれます。しかし、立 准教 授は、特 殊構 造体が関与する病 態の研究こそだと話します。希少疾 患 以 外にも、グアニン「それ 以外の構造体もあることが、二人の博士のと創 薬 研 究にも力を入れています。研 究の 一つ四重 鎖は、たとえばアルツハイマー病やパーキン証明以降、報告されていました。試験管内では、Ｄが、神 経 変 性 疾 患 への関 与が 明らかに なってき

ソン病における認知障害にも関与している可能

ＮＡの配列の特徴や溶媒の環境によって、非Ｂ型た、非Ｂ型ＤＮＡ・ＲＮＡのひとつであるグアニン性があると塩田独 立 准 教 授。
「 ＲＮＡの４つの核ＤＮＡと 呼 ば れ る 特 殊 構 造 体 に なること が わ

四 重 鎖と、脳の神 経 細 胞の機 能とのかかわりを酸 塩基の中でもっとも酸化しやすいのがグアニかっています。左巻きＤＮＡや、三重鎖、四重鎖構

明らか に すること。
「 ＤＮＡやＲＮＡ構 造 体 は 単ンです。グアニン四 重 鎖は、強いストレスを受け造、ヘアピン構造、ループ構造などがあります」と独で存在するのではなく、何かのタンパク質と結ることで構造体が変わり、疾患を引き起こす可能

塩田独立准教授は話します。

合して存 在しており、そのタンパク質の機能不全性があります」。

しかし、それらの特殊構造体が、実際の細胞のによって、構 造体の 形に 異常が起こります。さま薬学部出身であり、研究におけるモットーの一中に存 在 するのかは、近 年まで長い間 議 論 されざまな遺伝性神経変性疾患は、ＲＮＡ結合タンパつが「社会貢献」。
「 私の研究は基礎研究と創薬がてきたそうです。
「 2013年に報告された論文で、ク質の遺伝的異常により、特殊構造体のＲＮＡの半々。創薬をやりたいのなら、きちんと基礎が 理

実際のヒトの 細 胞の中にグアニン四重 鎖という形が 変わることで発症する可能性があると考え解できていて、かつ、最先 端の研究に携わらない特 殊構造体が存 在することが初めて証明されまています」。と新しいものは見つかりません。基礎研究のレベした。私の 研 究テーマは、非Ｂ型ＤＮＡ・ＲＮＡと塩田独 立 准 教 授は、グアニン四重 鎖の構 造 異ルの高さや、モデルマウスの作製も非常に早いこ呼ばれる特殊構造体が、生物においてどのような常によって発症する発達障害であるＡＴＲ−Ｘ症となど、発 生 研 に は 私 の 研 究 に 関して多くのメ意義を持っているのか、特に、脳の機能において候群モデルマウスに、グアニン四重鎖に結合し安リットがあります」。

どのような役 割を持 つのかを明らかにすること定する化合 物を投与。低 下した認知 機 能 が 改 善「ＤＮＡ・ＲＮＡの 特 殊 構 造 の 生 物 的 機 能 は、です」。中でも、塩田独 立 准 教 授 が 着目するのがされることを見出し、2018年の論文で発 表しままだまったくわかっていません。それらの生命とＲＮＡの 特 殊 構 造 体。
「 脳の 神 経 細 胞は、ほか のした。その化合物は違う症状に対する既存薬としのかかわり、病 態とのかかわりを新しく追い、解細胞と違い大人になると分裂しません。分裂せずて認 可されていたため、すでにＡＴＲ−Ｘ症候 群明していくおもしろさがこの研究にはあります」に生命を維 持するためにはＲＮＡの 代 謝回転 がの患 者に投与され、認知 機 能の改 善 が 得られると塩田独 立准教授。さらに言えば、臓器の中では重 要です。ＲＮＡの 代 謝回転の維 持にとって、特という成果を上げています。

もっとも未知の部分が多いとされる脳の機能を殊構造体は大きな役割を持っており、その形が、脳の神経 細胞の活動にとても重要であると考えられます」。

15

神経変性疾患の解明にも挑む

研究モットーの一つ「社会貢献」
希少疾 患と呼ば れる難 病は、患者 数 が少ない

のりふみ

shioda@kumamoto-u.ac.jp

D NAと言えば思い浮かぶ、右巻き二重らせん 構 造。

特殊構造体と脳機能のかかわりしおだ明らかにする醍醐味が、この研究にはあると話してくれました。

グアニン四重鎖構造のひとつの模式図
Gカルテットグア二ン四重鎖

マウス行動解析グアニン残基を豊富に含むDNAやRNAの1本鎖配列において4分子のグア二ン残基が「Gカルテット」とよばれる平面構造を形成する。これが層状に重なることで、グアニン四重鎖構造が形成される。
M+は金 属イオンを 表し、Na+やK+存 在下でグア二ン四重鎖は安定化する。

神経生理学解析・
神経形態解析
培 養 細 胞やマウス 脳スライスの 神 経 活 動を測定し、「生の反応」を 捕 えま す。そ の 後、神 経 細 胞の形態変化の解析を行います。

RNAグアニン四重鎖と蛋白質複合体の解析
緑；グア二ン四重鎖青；細胞の核RNA グアニン四重鎖と蛋白質の複合体

RIP-Seq「個体レベルにおける脳 機 能 解 析」を 学 習記憶試験や運動機能試験などで行います。

Proteomics

左は細胞をグアニン四重鎖認識抗体で染色した写真。緑はグアニン四重鎖、青色は細胞核を示す。核内の小さい点はDNAグアニン四重鎖、核外の比較的大きい点はRNAグアニン四重鎖と蛋白質複合体（矢印）である。RNAグアニン四重鎖と蛋白質複合体を生化学的に分取し、網羅解析を行うことで未知のグアニン四重鎖形成mRNAと蛋白質複合体を同定できる。

生化学解析
い わ ゆ る「モ ノとり」
実験や酵素活性測定、分 子間 結 合 実 験などを行い、機能未知の蛋白質の 生体 内での 役割を明らかにします。

助教

矢吹 悌

やぶき や すし様々な神経疾患発症メカニズムの解析と治療候補分子・薬の探索研究を行っています。研究の醍醐味である「楽しさ」
・「面白さ」
・「驚き」を楽しみながら今後も新しい技術を取り入れ、難治性疾患の病態解明と治療薬の開発を目指し、少しでも社会還元できるよう研究に励みます。

16