生産と技術

第60巻第４号（2008）

天然物合成化学から生物有機化学の 40 年間
随今 西筆

武＊

Forty Years toward Natural Product Synthesis andBioorganic Chemistry
Key Words : chemically modified nucleic acid; biotechnology; antisense;

はじめに
大阪大学薬学部を 1967（昭和 42 ）年に卒業して41 年、大学院を修了後に大阪大学に奉職して早や35 年が経ち、今年３月にはどうにかこうにか「定年」のゴールに無事辿り着くことができた。
高校時代に化学が得意科目であったことや「進路指導」の先生（阪大卒業生）から勧められたこともあって、大阪大学薬学部に入学することになったが、大学院を修了して半年後の昭和 47 年 10 月、薬品

正直言って、大学の１年−３年次の間は「落第しな製造学講座の教務職員のポジションに就き、その１い」程度の勉強で、当時の想い出の多くは授業の合年半後には助手、昭和 53 年１月には金沢大学に助間に友と気侭な生活に明け暮れていたことである。

教授として赴任、57 年10 月には大阪大学の古巣研

４年次からは有機合成化学の実験研究が生活の中心究室に戻った。平成２年１月に教授になるまでのことなり、それまで勉強に熱が入っていなかった私が、の間、新しい研究手法による様々な天然化合物の合徐々に有機化学をよく勉強するようになり、合成実成研究に従事した。それまでの（苦い）経験から、験が大変楽しくなったものである。最初の研究テー標的とする天然化合物などの複雑な構造化合物を個々

マは、「ヒガンバナアルカロイドの一種である lyco-の原料から「別々のルート」で合成する手法は大変podine の合成研究」を分担する内容であった。修士

手間と労力を必要とし非効率的であるとの思いが強

２年次の途中からは securitinine の合成研究に携わかった。そこで、構造を異にする複数の標的天然化った（ Securitinine は、小児麻痺に治療効果がある合物の合成を、それらの天然化合物構造中の共通すとして注目を集めていたセクリネガアルカロイドのる部分構造に着目することで、それらの合成に共用

主成分 securinine のピペリジン環部分にメトキシできる「共通合成中間体（シントン）」をデザイン合基が付いた構造を有しているマイナー成分）。どち成し、そこから様々な天然物を効率よく（「省エネ」）らの標的天然物も全合成することはできず苦い経験合成することとした。この考えは、今開発中の「宇となったが、悪戦苦闘した日々が今では大変懐かし宙ステーション」の構想に通じていて、決してユニい。

ークな発想ではないが、重要なポイントはそのシントンの分子設計である。この分子設計を間違えれば、＊Takeshi IMANISHI「共通」どころではなく、もともこもなくなる。

1944年11月生
大阪大学大学院薬学研究科（1972年）
現在、大阪大学先端科学イノベーションセンター 客員教授 大阪大学名誉教授
薬学博士 有機合成化学・生物有機化学
TEL：070-5437-0691
FAX：072-601-0108
E-mail：imanishi@phs.osaka-u.ac.jp
出発原料− 12 −

合成標的化合物 共通の鍵中間体（天然化合物など）

共通出発原料生産と技術

この基本的な考えを基にした主な研究は以下の通第60巻第４号（2008）

体（シントン）として、ピリジン環上の１〜６位にりである。

炭素官能基を導入しながら、いろんなアルカロイド

１） 1,6-Dihydro-3(2H)-pyridinone（１）を共通中間を効率良く合成する研究。

２） Tricyclo[3.3.0.0 2,8]octanone 化合物（２）を共通方法を開拓し、異なる骨格のさまざまなセスキテル中間体として、シクロプロパン環の C(1)-C(2) 間あペン類を全合成または基本骨格を合成する研究。

るいは C(2)-C(8) 間でそれぞれ高選択的に切断する

３） 光学活性スルフィニル基を活用して、スピロ選択的に導き、様々なスピロ天然化合物５を不斉合環形成前駆体３からスピロ化合物４へと、高度立体成する研究。

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生命現象の分子メカニズムに習う有機化学を目指して究。
２）ホタルの生物発光メカニズムに基づく新規化学

40 年の研究活動の前半は、以上述べてきたように、主に天然化合物の全合成研究に従事してきたが、い発光および蛍光物質の開発研究。
３）新しいカチオニックリポソームの創製と DDS

つの日か有機合成化学の知識や技術を天然物合成化学以外の領域に応用展開したいと考えていた。そん機能に関する研究。
４）架橋構造型人工核酸BNA類の開発と応用に関なおりに出会った田伏岩夫著「化学で生命を創る」（共立出版、1986 ）は、創造性豊かな「化学」といする研究。
５）抗腫瘍活性（特に DNA との相互作用に基づく）う道具を異分野（特に生命科学）に活用する重要性を説いたもので、大変感銘を受けた。

天然化合物および類縁体の合成研究。などを行ってきたが、この稿では紙面の都合上、項1990（平成２）年に薬学部「薬化学講座」（現「生物有機化学分野」）を主宰することになったのを契目４）の内容に限定してその経緯などについて以下記述する。

機に、生命科学の分子メカニズムに基づく化学を中心とした研究活動を行ってきた。

1990 年の Chemical Reviews に掲載された Uhlmann と Peyman の総説 Antisense Oligonucleo-

その結果、これまでにtides: A New Therapeutic Principles の出会いが、

１）酸化還元とアミノ酸生合成・代謝反応に関与するニコチンアミド系補酵素 NAD(P)+−NAD(P)H

これまでの有機合成化学の知識や技術を核酸化学のとビタミン B6 系補酵素 PLP−PMP を対象としアンチセンスオリゴヌクレオチドは対象タンパクた補酵素モデル化合物の開発と応用に関する研質をコードしているメッセンジャー RNA の部分配分野に応用する研究を始めるキッカケであった。

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列領域と相補構造をもつ 15-20mer のオリゴヌクレ

天然の核酸分子が相補鎖同子で二重らせんを形成オチドで、そのメッセンジャー RNA と結合（ハイすると、一本鎖での自由なコンホメーションの揺らブリダイズ）することでタンパク質への翻訳を阻害ぎが極端に制約されて「ある形」に強く束縛される。

することができ、そのタンパク質が病原となっていDNA-DNA 二重鎖では B 型の、RNA-RNA では A 型

る病気の治療が可能となる。のらせん構造となり、その時のリボース環のコンホ

この論理的で画期的な治療手法には、越えなけれメーションはそれぞれ S 型（2 −endo）、N型（3 −ばならない幾つものハードルがあるが、最も重要なendo）に固定されている。このことは、RNA とのポイントは材料としての オリゴヌクレオチド の結合には N 型の核酸素材が有利に働き、DNA との材質である。天然のオリゴヌクレオチド（核酸）は生結合には S 型の素材が効果的であることを示唆して体内で速やかに分解するため用を足さない。従って、いる。
しかし、不思議なことにそれを的確に実証した研で、世界中で実用的な人工核酸の開発に向けた熾烈究はなかった。核酸の糖部のコンホメーションを厳な競争が繰り広げられ、これまでに膨大な数の人工密に N 型や S 型に固定化した人工核酸は未だ開発核酸が合成され、今なおその競争は続けられている。

されていなかったのである。

→人工核酸の開発がこの手法の実用化に欠かせないの

そこで、糖部コンホメーションを N 型や S 型に固定化した新しい人工核酸の開発を試みることにした。特に N 型に強いこだわりを抱いた。それは、一本鎖 RNA（メッセンジャー RNA など）の方が分子標的として一本鎖 DNA よりも重要であるし、N型核酸は一本鎖 RNA のみならず二重鎖 DNA（遺伝子 DNA など）とも強く結合することが期待できたからである。核酸糖部をN型に固定化した新しい人工核酸としてビシクロ環構造体 22 を分子設計したが、学生時代の合成対象であった lycopodine や securitinine がともにビシクロ環状構造であったことが幸いしているようである。

この新しい人工核酸 2 , 4 -BNAモノマーは、糖ic acid（ 2 , 4 -BNA ）と命名した。その後、幾種類部分がビシクロ [2.2.1] ヘプタン骨格で環の歪みがもの BNA を開発することができた。D-グルコースあって安定に合成できるのか疑問視もあったが、幸から合成した代表的な BNA の構造を合成ルートのいにも複数ルートで効率良く合成することができた。

概要とともに次図に示した。また、チミジンなどのこのようにして開発した最初の N 型人工核酸は、天然ヌクレオシドからも別構造の BNA の合成も行後日、その架橋構造的特徴から 2 ,4 -bridged nucleっている。

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これら各種 BNA モノマーは、それぞれアミダイ除き、天然 DNA（RNA）オリゴヌクレオチド中の任ト体に誘導後に、天然ヌクレオシドのアミダイトと意の位置に任意の数だけ BNA ユニットを容易に導の組み合わせにより DNA 自動合成機上で BNA 修入できた。使用目的などに合わせて、BNA の種類、飾型オリゴヌクレオチドを合成する。一部の例外を修飾の数や位置を選ぶことが可能である。

BNA 修飾オリゴヌクレオチド（以下、「 BNA オ

RNA に対して、その塩基配列を十分に識別しながリゴ」）の物性の概要は、下表に示した通り、これら強固に結合（ハイブリダイズ）する能力を有してまでの人工核酸と比べて非常に優れた特性を持っており、核酸分解酵素への抵抗力にも秀でていることいることが判明した。特に、N 型 BNA は、一本鎖が分かった。
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上記一覧表より、唯一アンチセンス医薬品として第一世代 BNA である 2 , 4 -BNA は、商品名「LNA」使用されている S -オリゴと比べ、N 型 BNA オリゴとして世界中で流通し、また、外国企業で bcl-2 遺が如何に強く RNAと結合する能力に優れているか伝子を標的とした慢性骨髄性白血病のアンチセンスが分かる。これら N型 BNA オリゴのアンチセンス医薬品として実用化に向けた臨床試験中（phase 2）

医薬品としての有用性評価について、我々は HCVとなっている。

ウイルス遺伝子やアポトーシス阻害因子の遺伝子でこのように、一連の N 型 BNA オリゴはアンチセある bcl-xL mRNA を標的として培養細胞系で検討ンスオリゴヌクレオチドとしてとても有効であるとしている。その結果、いずれの BNA アンチセンス考えられているが、遺伝子を対象とした他のさまざオリゴも優れたアンチセンス効果を示した。2 , 4 -まなゲノムテクノロジーにも BNA の有用性が期待

BNA NC はその効果が特に顕著であり、さまざまなでき、実際、アンチジーン法、RNA 干渉法、デコ遺伝子を標的としたアンチセンス医薬品の基盤材料イ法や遺伝子相同組換え法などにも有用性が高いことして高い有用性を示唆する結果となった。今では、とを確かめている。

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人工核酸を用いるゲノムテクノロジーでは、医薬おわりに品の創製が唯一の目的ではなく、遺伝子の発現状況

これまで長きに亘る大学での研究活動の前半は、や配列情報をモニターすることで病気の診断や予防登山家が「登山ルートや手法」に拘るように、「合にも資することができるし、遺伝子の機能解析の道成ルートや合成手法」に拘りながら天然物合成を志具としての活用も望める。実際、2 ,4 -BNA（LNA）向した有機合成化学が中心であった。複雑な天然化は遺伝子増幅技術 PCR のプライマーとして威力を合物の合成を達成することは学術的に大変意味深い発揮し、ある診断薬メーカーで遺伝子診断キットにことであり、付加的効果も大であるが、「ただ創る活用されている。しかし、人工核酸 BNA の特性をだけ」に物足りない気持ちを抱き続けていた。生命十分に引き出して多様な応用に資するには、人工核現象の分子メカニズムを参考にして、「人工の優れ酸単独では十分に機能を発揮することができない場もの分子」をデザイン・合成して付加価値の高い分合が多々ある。それゆえ、別機能を持つ化合物との子を創製したいとの思いで始めた後半の「生物有機協調効果が求められる。例えば、如何に BNA が優化学」の研究では、人工核酸の開発研究で一定の成れた生体機能特性をもっていても細胞内や核内に到果と結果を残すことができた。ポストゲノムシーク達しなければ役に立たないし、生体内動態を調べる

エンス時代の到来という時代背景の後押しも大いにためには「標識化」が必要となる。そのため、最終幸いした。1996 −７年、最初に開発した架橋構造

的には人工核酸 BNA と別機能性化合物とのコンジ型人工核酸 2 , 4 -BNA は、そのバイオテクノロジュゲート（複合体）を作成し、BNA の特性を高め、ー基盤材料としての高機能性が海外で注目され、結汎用性を広げるための基礎的研究も同時に進めてい局は海外ベンチャー企業への技術移転に結びつき、る。

「 LNA 」という商品名で、核酸医薬品や遺伝子診断の基盤素材として利用されてきている。当初、国内での実用化への取り組みを強く期待・希望していたのだが、残念ながらそのチャンスに全く恵まれず、とても残念な思いをしたものである。それから 10年が経ち、日本国内でも漸く「核酸医薬」開発の気運が高まりつつある。少し「遅い」と感じるが、大変喜ばしい状況であり、今後の動向が楽しみである。

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