Clin Eval 47（1）2019

翻訳
拘束力のない勧告を含む医療機器に関する規制の意思決定を支持する
リアルワールド・エビデンスの活用＊1
産業界及び米国食品医薬品局職員のためのガイダンス2017 年 8 月 31 日公布

Use of Real-World Evidence to Support Regulatory
Decision-Making for Medical Devices
Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
Document issued on August 31, 2017.

米国保健福祉省 食品医薬品局
医療機器・放射線健康センター
生物学的製剤評価研究センター
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
Center for Devices and Radiological HealthCenter for Biologics Evaluation and Research

訳

栗原千絵子 1）

齊尾

武郎 2）

本文書の草案は 2016 年 7 月 27 日に発表された．
医療機器・放射線健康センター（CDRH）管轄の医療機器に関する本文書に対する質問は，調査・生体認証局（Office of Surveillance and Biometrics：OSB）に連絡のこと．連絡先：電話 301-796-5997，又は 電子メール CDRHClinicalEvidence@fda.hhs.gov
CBER（生物学的製剤評価研究センター）管轄の医療機器に関しては，コミュニケーション・アウトリーチ開発局（Office ofCommunication, Outreach, and Development：OCOD）に連絡のこと．連絡先：電話 1-800-835-4709 又は 240-402-8010

Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）．2019；47：163−83.

1）国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構（National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology）
2）フジ虎ノ門整形外科病院内科・精神科（Department of Internal Medicine and Psychiatry, Fuji Toranomon Orthopedic
Hospital）＊1
訳注：本翻訳の原文は FDA（米国食品医薬品局）のウェブサイトで閲覧できる（https://www.fda.gov/media/99447/
download）．本文書はその利用について FDA の許諾を必要としないことを確認の上，翻訳掲載する．なお，訳語については，厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課．
「ICH E8(R1) 臨床試験の一般指針 ガイドライン（案）」に関する御意見の募集について．令和元年 5 月 21 日．を一部参照しているが，意見募集の段階であるため完全に一致させていない．
− 163 −

臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019

序文
パブリックコメント
FDA に対する意見は随時，http://www.regulations.gov にて投稿すること．文書によるコメントは，住所 5630 Fishers Lane, Room 1061, (HFA-305), Rockville, MD 20852 の米国食品医薬品局ドケット管理担
当官まで郵送すること．どのような場合にも，コメント投稿時には整理番号 FDA-2016-D-2153 を付記すること．本文書の次回改訂もしくは更新までは，コメントは反映されない可能性がある．
複写請求
医療機器・放射線健康センター（CDRH）
本文書はインターネットで閲覧できる．電子メールで CDRH-Guidance@fda.hhs.gov 宛にガイダンスの複写を請求してもよい．どのガイダンスを請求しているのか分かるように文書番号 1500012 を記載すること．
生物学的製剤評価研究センター（CBER）
本文書の複写は，生物学製剤評価・研究センター（CBER）コミュニケーション・アウトリーチ開発局(OCOD) で得ることができる．住所：10903 New Hampshire Ave., Bldg. 71, Room 3128, Silver Spring, MD
20993-0002，電話： 1-800-835-4709 又は 240-402-8010，電子メール：ocod@fda.hhs.gov インターネット：
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.
htm− 164 −

Clin Eval 47（1）2019目

次

Ⅰ．緒言及び適用範囲

166

Ⅱ．背景

167

Ⅲ．リアルワールド・エビデンス

169

Ⅳ．RWE が利用される可能性のある規制上の文脈

170
170

A．RWE の利用に関する概論

B．リアルワールド・データ（RWD）収集に対する 21CFR812 研究用医療機器免除（Investigational Device Exemption：IDE）要件の適用

Ⅴ．RWD の特徴

172
173

A．関連性（Relevance）

173

B．信頼性（Reliability）

175（1）データ発生（Data accrual）

175（2）データ保証・品質管理（Data assurance ‒ Quality Control）

176

Ⅵ．RWE 利用の例

177

A．適応拡大177

B．市販後調査研究（食品医薬品化粧品法第 522 条）

178

C．承認条件としての医療機器承認後調査

178

D．対照群

179

E．補足データ

179

F．客観的性能基準と性能目標

180

Ⅶ．用語集

180

− 165 −

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2019

医療機器に関する規制の意思決定を支持する
リアルワールド・エビデンスの活用
産業界及び米国食品医薬品局職員のためのガイダンス
本ガイダンスは，米国食品医薬品局（FDA）の本課題に関する現在の考え方を示すものである．いかなる人に対しても何らかの権利を生じたりもたらしたりするものではなく，また，
FDA や国民を制約するために用いられるものでもない．適切な法令や規則の要件を満たす
方法であれば，代替の方法を用いてもよい．異なる方法について相談したい場合には，
FDA において本ガイダンスを運用する職員に連絡すること．適切な FDA 職員について判断できない場合には，本ガイダンスの表紙にある適切な連絡先に連絡すること．

報酬請求データ，製品・疾患レジストリのデータ，

Ⅰ．緒言及び適用範囲

家庭内使用状況下などで患者の生成するデータ，
あるいはモバイル機器などから収集される健康関

あ る デ ー タ が 米 国 食 品 医 薬 品 局（Food and

連情報．RWD 発生源（レジストリ，EHR の集積，Drug Administration：FDA）における医療機器に

医療管理・診療報酬請求のデータベースなど）は，関する規制の意思決定に利用可能な種類のリアル

大規模単純ランダム化比較試験を含むランダム化

ワールド・エビデンスの生成に十分なリアルワー

比 較 試 験， 実 際 的 臨 床 試 験（pragmatic clinical

ルド・データであるか否かを，FDA がどのよう

trial）， 観 察 研 究（前 向 き 及 び ／ 又 は 後 ろ 向 きに評価するのかを明らかにするため，FDA はこ（prospective/retrospective）） ＊ 3 などはもちろん，のガイダンスを発出する．このガイダンスは，食それに限らず，様々な種類の研究デザインを支持

品医薬品化粧品法（Federal Food, Drug, and Cos-

するデータの収集・分析の基盤として活用でき

metic Act：the FD&C Act）第 201 条第 1 項（h）にる．

よる定義に該当するあらゆる医療機器に適用され

リ ア ル ワ ー ル ド・ エ ビ デ ン ス（Real-Worldる（医療機器の定義に該当するソフトウェアも含

Evidence：RWE）とは，RWD を分析することにむ）．

よって得られる，医療製品の使用，潜在的ベネ

リアルワールド・データ（Real-World Data：
RWD）とは，様々な情報源から日常的に収集さフィット・リスクに関連する臨床的エビデンスをいう．

れる，患者の健康状態及び／又はケアの提供に関連するデータをいう．

適切な条件下であれば，リアルワールドの情報源から得られたデータは，規制の意思決定の根拠

RWD の例には以下のものがある．電子的健康として活用することができる．リアルワールド・記録（electronic health records：EHRs）＊ 2，診療データ（RWD）及びそれに伴うリアルワールド・

＊2

＊3

訳注：
「Ⅶ．用語集」の 181 頁を参照．複数の医療機関にまたがるものを「電子的健康記録」（EHR），単一の医療機関におけるものを「電子的医療記録」と定義し分けている．本訳文では，英単語のまま「健康」「医療」と訳し分けた．
訳注：「Ⅶ．用語集」の 182 頁を参照．
「prospective」は「前方視的」，「retrospective」は「後方視的」「遡及的」などの訳語もある．
− 166 −

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エビデンス（RWE）は，データの特性次第では，ではない．このガイダンスは，医療機器特異的な妥当性のある科学的エビデンスを構築しうる．こ

ガイダンスや good clinical practice（GCP）関連ののガイダンスは，FDA の規制上の意思決定に適ガイダンス等の文書を補足するものであり，それ用されるエビデンスの既存の水準を変更するもの

らに代わるものではない．

と解釈すべきではない．このガイダンスは，エビ

本文書を含む FDA のガイダンス文書は，法的デンスの既存の水準に基づく FDA の多様な判断

拘束力のある責任を確立するものではない．そうの根拠として，RWD が使われる可能性のある状ではなく，FDA のガイダンス文書は，ある課題況 に つ い て 説 明 す る．FDA は， 関 連 性 の あ るに関する FDA の現在の考え方を示しており，特（relevant）＊ 4，信頼できる（reliable）RWE の使用定の規制・法令に規定がない限り，推奨であるとを推奨するが，このガイダンスは，その使用を義のみ考えるべきである．FDA のガイダンスで「望務付けたり，規制の意思決定を支持するエビデン

ましい（should）」という言葉を使用している部分

スを提供する他の手段に対して制限を加えたりす

は，何かが示唆又は推奨されているという意味でるものではない．このガイダンスは RWE を利用

あって，それは要件ではない．

可能ないくつかの状況を明示するとともに，特定Ⅱ．背景の RWE が規制上の決定に情報を与え，根拠とするのに十分な質を持っているかどうかを評価する
際に FDA が考慮する要因について説明する．さ

公衆衛生の保護・増進のため，FDA は規制対らに，医療機器の安全性と有効性について判断す象となる製品に関する入手可能なエビデンスを理るために RWD を前向きに収集し利用する際に，解し評価する必要がある 1．医療機器の場合，入どのような場合に研究用医療機器免除（Investiga-

手可能なエビデンスは伝統的に非臨床的なものか

tional Device Exemption：IDE）の適用が求めららなり，場合によっては，機器製造業者やスポン

れるかについても，説明する．

サーが臨床研究を実施しその結果が FDA に提出

この文書では，非臨床データの使用，有害事象されることもある．しかし FDA は，医療機器の報告，臨床試験データの二次利用（例えば事後解使用経験をカバーする豊富なリアルワールド・析），系統的文献レビューは扱わない．また，研データ（RWD）が存在し，それが患者の治療や管究デザイン／実施や分析の方法論も扱わない．

理の経過中に日常的に収集されていることを認識

FDA が RWD や RWE を評価する際に考慮する要している．臨床的なケアの中で，又は家庭環境で因については記載しているが，特定の規制上の決収集されるデータは，臨床試験環境で収集される定のための RWD や RWE の適合性について判断

データと同様の品質管理が行われていないことがをするための具体的な合格／不合格基準，その他ある．それでもある状況では，RWD は医療機器のスコアリングツールは提供しない．

のライフサイクルの様々な時点でのベネフィッ

このガイダンスは，RWD の使用又は収集，研ト・リスク・プロファイルに関する FDA の理解究対象者の保護（インフォームド・コンセントのを促し，それに情報を与えたり補強したりするの要件を含む）や患者のプライバシーに適用されるに十分な品質である場合もある．電子的健康記録

可能性のある連邦・州・地域の法律・規制，外国（EHR），レジストリ，医療管理・診療報酬請求の法律・規制に対し，いかなる影響も与えるもののデータから，通常は非規制的目的で収集される＊4

1

訳注：Relevance については 173 頁以降を参照．「妥当性」「目的適合性」等と訳されることもある．目的に照らして妥当な，あるいは適合した，関連性があることを意味する．
FDAʼs What We Do (http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/default.htm).
− 167 −

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RWD は，医療機器の使用に関する性能及び臨床めに利用する種類のエビデンスを生成する時間と的アウトカムについての新たな知見を提供する可コストを削減するのにも役立つと，FDA は考え能性がある．この情報は，規制要件の遵守を証明ている．

したり，FDA の規制的な意思決定を支援したり

日常診療において，医療機器は認可（clear）又するために，スポンサーによって使用される潜在は承認（approve）された適応の範囲外の用法で，的な可能性がある．

しばしば使用される．しかしながら，診療で機器

FDA はこれまで，医療機器の安全性と有効性を用いて得られたあらゆる知識は，収集されたの合理的な保証に対し評価しつつも，新技術を市

データが規制上の意思決定に役立つような方法で場に結びつける過程を効率化するため，市販前及

系統的に特徴付け・集積・分析されていないため，

2

び市販後のデータ収集 ，ベネフィット・リスク
3

4

認識されていない場合が多い．RWE の価値を，判断 ，患者選好情報 ，アンメット・メディカル

医療機器を理解し規制するための重要な寄与因子

ニーズに対応する医療機器への迅速なアクセス，であると認識することにより，医学界が日常診療などに関するガイダンス文書を発出してきた．

から現状よりもさらに一層学ぶ方向へと促される

FDA はまた，臨床的ケアに用いられる医療機器

ことを希望する．

の安全性の問題をより迅速に特定し，そのベネ

FDA は，このガイダンスに記載する基準を用

フィット・リスク・プロファイルをよりよく理解いて，妥当な科学的エビデンス 9 を生成する潜在するため，RWD を活用するための医療技術国家的可能性も含め，RWD が規制上の意思決定を支

評 価 シ ス テ ム（National Evaluation System for

持するのに十分な品質であるかどうかを評価す

health Technology：NEST）5 〜 8 計 画 を 公 表 し，る．FDA は，医療機器が安全で効果的であるとその実施を開始した．NEST が正しく活用されれいう合理的な保証があるかどうかの判断を，妥当

ば，FDA の規制する製品の市販承認の根拠としな科学的エビデンスのみに拠って行っている．したり，市販後調査・報告要件を満たしたりするたかし，根拠となる RWD が医療機器のライフサイ

2

Balancing Premarket and Postmarket Data Collection for Devices Subject to Premarket Approval (http://www.fda.gov/
ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm393994.pdf).
3
Factors to Consider When Making Benefit-Risk Determinations in Medical Device Premarket Approval andClassifications (http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm517504.pdf).
4
Patient Preference Information ‒ Voluntary Submission, Review in Premarket Approval Applications, Humanitarian
Device Exemption Applications, and De Novo Requests, and Inclusion in Decision Summaries and Device Labeling(http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm446680.pdf).
5
Strengthening Our National System for Medical Device Postmarket Surveillance (http://www.fda.gov/downloads/
AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/UCM301924.pdf).
6
Strengthening Our National System for Medical Device Postmarket Surveillance: Update and Next Steps - April
2013 (http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Safety/CDRHPostmarketSurveillance/UCM348845.pdf).
7
Strengthening Patient Care: Building a National Postmarket Medical Device Surveillance System (http://www.fda.gov/
downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/UCM435112.pdf).
8
Recommendations for a National Medical Device Evaluation System: Strategically Coordinated Registry Networks to
Bridge the Clinical Care and Research - August 2015 (http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/
OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/UCM459368.pdf).
9「妥当な科学的エビデンスとは，以下によって得られるエビデンスをいう．すなわち，十分にコントロールされた試験，
部分的にコントロールされた研究，マッチングする対照群のない研究及び客観的試験，適格な専門家が実施し十分に記録されたケースヒストリー，承認機器を人間が使用した意味ある経験について当該機器の使用条件下における安全性と有効性に合理的な保証があると適格な専門家が公正かつ責任を持って結論付けることのできる報告．要求されるエビデンスは，機器の特徴，使用条件，警告その他の制限の存在と適切性，使用経験の程度により様々である．」［21CFR860.7
（c）
（2）
］
− 168 −

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クルを通じて，臨床的に意味のある時間間隔で，えば，レジストリ内でランダム化曝露割り付けを

正確かつ信頼性高く収集されたという条件に適っ用いて集めた RWD は，検出力のあるサブグルーていれば，RWE はこの閾値を満たすことができ

プ解析を行うのに十分な症例数を提供することがる．正しい条件下では，RWE は新規医療機器のでき，これによって医療機器の適応拡大が可能に

認可・承認や承認機器の適応拡大の根拠とするのなるかもしれない．しかし，すべての RWD が十に適している場合がある．あるいはまた，そうし分に信頼性のある方法で収集・保存されているわ

た 認 可・ 承 認 に 必 要 な 全 エ ビ デ ン ス に 対 し て

け で は な い． す な わ ち， 特 定 の 規 制 目 的 で のRWD が補足を与える可能性もある．これら以外

RWE の利用は，全体としての関連性と信頼性をにも，特に RWD システムや解析の方法論の進歩評価する基準に照らして判断される．スポンサー

により，RWE を市販前の判断に活用することがは，RWE を FDA の特定の規制要件を満たすもの

可能になると考えられる．

として用いることを検討する際には，申請前の過さらに，RWD の集積（医療機器レジストリで程で FDA に相談することが望ましい 12．

行うものなど）は，進行中の医療機器安全性調査

Ⅲ．リアルワールド・エビデンス

や有効性に関する追加的エビデンスを提供するのに適した市販後管理に有用であることが示される
可能性がある．FDA は長期にわたって，安全性

リアルワールド・エビデンス（RWE）は，既存と有効性に関する合理的な保証に関する規制上ののデータセット内の観察研究から，ケアの時点に基準に適合することを確実にしつつ，市販前に収おけるランダム化の有無を問わず，計画された介集するデータ量を減らすための方法として，市販入を伴う研究まで，広範囲に存在する可能性があ

10

後管理を適用してきた ．適切である場合に，市る 13．RWD の生成・解釈の方法論は急速に進歩

販前データ収集を減らすために市販後管理を適用しているため，このガイダンスは，利用できる方

することは，安全で効果的な医療機器への患者ア

法論的アプローチについては詳述しない．しかしクセスを改善するのに役立つと，FDA は信じてながら，規制上の決定を支持するために使用され

11

いる ．

た RWE に 対 し 審 査 す る 場 合 に は， 申 請 さ れ た

時には，「従来型の」臨床試験は非現実的だっ

RWE が特定の規制上の決定を支持するのに十分たり，実施が極めて困難だったりする．治療の割な質であるかどうかを，FDA は科学的に頑健なり付けに関する倫理的問題その他の同種の問題

方法と手順に基づいて判断する．

は，質の高い臨床試験の実施企画・立案に伴って臨床試験は，詳細な適格基準と専門の研究ス

生じることがある．適切な方法を用いた RWD のタッフによって実施される慎重に計画された臨床分析は，場合によっては，従来の臨床試験によっ

プロトコルによって，変動性を制御するように設て収集・分析される情報と同等あるいはそれ以上計されている．医療機器の使用によって期待されの特性を持つ情報を生成できる可能性がある．例

る結果が得られることを証明するため，臨床試験

10

11

12

13

The Least Burdensome Provisions of the FDA modernization Act of 1997: Concept and Principles (http://www.fda.
gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm085999.pdf).
Balancing Premarket and Postmarket Data Collection for Devices Subject to Premarket Approval (http://www.fda.
gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm393994.pdf).
Requests for Feedback on Medical Device Submissions: The Pre-Submission Program and Meetings with Food andDrug Administration Staff (http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM311176.pdf).
Sherman RE, Steven A, Dal Pan GJ, et.al.; Real-World Evidence ‒ What Is It and What Can it Tell Us?;
, Dec
2016; 375; 23.
− 169 −

臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019には，集中的なモニタリングとデータ監査が求め

規制上の意思決定に関する FDA のエビデンス基られる．ところが，臨床試験は，医療機器の性能準を変更するものではない．FDA は，利用可能のベースラインを確立するためには有用である

な RWE が，検討対象となる特定の規制上の決定が，実際的な課題に対応しうるだけの領域をカを扱うのに十分な品質であるかどうかを，それぞバ ー し な い 場 合 が あ る． そ れ と は 対 照 的 に，れの状況において評価する．FDA は，医療現場

RWD を利用する研究は，より広範囲な患者集団

での電子データシステムの使用の増加が，大量のに関する情報を提供し，このため従来の臨床試験

RWD を生み出す可能性があると考えている．こだけでは得ることのできない情報が得られる可能

れらのシステムの品質はそれぞれに大きく異なっ性がある．しかしながら，既存の RWD 発生源にたものであり，すべての RWD それ自体が FDA の内在するバイアスによって，医療機器への曝露と規制上の決定を支持するのに十分なエビデンスを結果との間の因果推論を引き出すに足る価値が限生成できるというわけではない．それにもかかわ定的となる可能性もある．したがって，潜在的ならず，こうした RWD は，規制上の意思決定の際バイアスを低減するためには，慎重な研究デザイに検討するエビデンスの総体に対し，価値ある貢ンが必要であり，RWD が既に収集されているか献をする可能性がある．さらに，RWD を使用す

（後ろ向きデザイン），前向きに収集するものであ

るには，規制上の課題に対処するのに必要な詳細

るか（前向きデザイン）に関わらず，RWD の入手・レベルで機器を十分に識別する必要がある．例え抽出・分析に先立って，研究プロトコルと解析計

ば，特定の医療機器を評価するには，同様の医療画を作成することが望ましい．RWD を用いるプ

機器に関する多くのデータが含まれる RWD 発生

ロトコルと解析計画は，従来の臨床試験プロトコ

源内における当該医療機器の情報を識別するため

ルや統計解析計画がカバーするのと同じ要素を扱に，固有機器識別子（Unique Device Identifier：う こ と が 望 ま し い． 規 制 当 局 に 対 す る 申 請 にUDI）又はシリアル／モデル番号が必要になるこ

RWD を用いるために試験計画を立案することをとがある．

検討する際には，申請前プロセスを活用するよう，推奨する．

規制上の課題を評価する目的で RWE を利用しようとする場合，RWD が第 V 節に記した基準に前向き研究デザインを検討する際には，研究を従っているだけでなく，該当する場合には，承認実施するためのメカニズムとして RWD 収集のたされたデータ標準（すなわち，標準化された変数めの設備や分析基盤が十分かどうか，そうでないや定義を用いた標準的なファイル形式・データ構

場合は，目的のためにそれらを修正することがで造など）で FDA に提出することが重要である．

きるかどうか，検討することが望ましい．つまり，

これには，RWD を分析し，臨床的に関連性のあ

バイアスの原因を低減することができるならば，

る差異や統計学的有意性を評価するために用いら

前向き研究デザインを用いて収集した RWD を利れた方法論に関する議論を含む．

用して，医療機器の性能を評価するのに必要なエⅣ．RWE が利用される可能性のあるビデンスの総体を生成又はそれに貢献することが規制上の文脈できる．
その特徴に起因し，RWE の質はデータの種類や発生源によって大きく異なる．同様に，製品ライ

A．RWE の利用に関する概論

フサイクル全体（Total Product Life Cycle：TPLC）

リアルワールド・エビデンス（RWE）の生成にを通して，FDA の規制上の意思決定には多くの利用されたリアルワールド・データ（RWD）が，種類のものがあり，それぞれにおいて様々なレベ

特定の規制上の意思決定に有用又は根拠として十ルのエビデンスを必要とする．このガイダンスは分な品質であると判断した場合には，FDA は医− 170 −

Clin Eval 47（1）2019

療機器の規制上の意思決定の根拠とするために

�ベイズ試験における事前確率としてのヒスト

RWE を利用することを検討する．十分な品質でリカル・コントロール 14．あるいは階層モデあるとする閾値は，特定の規制上の判断に利用す

ルや混合データ合成におけるデータの 1 つのるエビデンスによって異なる．例えば，ある特定情報源として．

のレジストリは市販後調査に利用することは可能�同時対照群として，あるいはレジストリやそだとしても，安全性や有効性又は十分な同等性にの他の系統的なデータ収集の仕組みが存在す

関する合理的な保証についての市販前の判断の根る状況下で医療機器承認又は認可の根拠とす

拠とするには不適切な場合がある．

る臨床研究に関連するデータを収集するため

医 療 記 録 以 外 の RWD 発 生 源 の 収 集 又 は 集 積の仕組みとして．

は，通常は特定の事前に定めた非規制的な目的の�バイオマーカーの臨床的妥当性を同定，証ために実施される．例えば，診療報酬請求データ

明，又はその根拠となるエビデンスとして．

は，通常は医療費の請求／支払いの目的で保持さ�人 道 機 器 適 用 免 除（Humanitarian Device

れている．患者アドボカシー組織がスポンサーとExemption）， 市 販 承 認 申 請（Premarket

なっている疾患特異的な RWD 発生源は，特定のApproval Application：PMA），又は De Novo

稀少疾患や理解の進んでいない疾患の進行や転帰

要求の承認又は認可の根拠となるエビデンスを追跡するのに役立つ可能性がある．1 つ又は複として．

数の専門団体が調整する治療に特化した RWD 発

�食品医薬品化粧品法第 513 条（e）又は（f）（3）

生源は，総体的なアウトカムの評価と追跡，品質に基づく医療機器の再分類の申立てに対する評価（QA）のためのデータの提供，性能向上（PI）

根拠として．

計画への情報提供，あるいは特定の治療法のリス

�適応追加を含む，医療機器のラベリング拡大

ク予測とベンチ―マーク・データの提供など，いのためのエビデンスとして．あるいは，安全

くつかの目的を持っていることがある．したがっ

性と有効性に関する新たな情報を含むラベリて，特定の規制的な決定のために RWD を使用すングに更新するための利用 15, 16．

るには，RWD の長所と限界を知り，これらの性�公衆衛生目的の調査活動のため．こうした調質が後述する関連性と信頼性の要因にどのように査を継続的に行うことによって，時折，医療影響するかを理解する必要がある．

機器の安全性上の問題を示唆するシグナルが

RWD は，製品ライフサイクル全体（TPLC）の検出されることがある．適切な是正措置や連様々な時点で，医療機器の性能を理解するのに必絡を行う目的で，これらのシグナルを精密化

要なエビデンスの一部又は全部として利用されるするために RWE を用いることがある 17, 18．

可能性がある．RWD が利用される可能性のある

�医療機器承認の条件として課された承認後の目的には，以下がある．

研究を実施するため．あるいは食品医薬品化

�前向き臨床試験によって検証する仮説を立て
るため．

14

15

16

粧品法第 522 条に基づいて命じらる市販後調査の必要性を除外しうる可能性を示すため．

Guidance for Industry and FDA Staff: Guidance for the Use of Bayesian Statistics in Medical Device Clinical Trials(https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm071121.pdf).
What We Mean When We Talk About EvGen Part II: Building Out a National System for Evidence Generation (http://
blogs.fda.gov/fdavoice/index.php/2016/04/what-we-mean-when-we-talk-about-evgen-part-i-laying-the-foundationfor-a-national-system-for-evidence-generation/).
Guidance for Industry: General/Specific Intended Use (http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulation
andGuidance/GuidanceDocuments/ucm073945.pdf).
− 171 −

臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019

�特定の状況において，医療機器報告（Medical

く必要ないであろう．FDA は診療行為を規制しDevice Report：MDR）の要約を作成する際ていないため，合法的な専門職−患者関係の範囲に使用するため．

内で医療専門職の権限の下で当該機器が使用され

�一部の市販前データの代替として市販後データを提出するため．

ている限り，合法的に市販されている機器が未認
可又は未承認の用法で使用されることに対して
FDA は規制しない 20．しかし，医療機器の安全性

B．リアルワールド・データ（RWD）収集にと有効性を確認するためにデータが収集されてお対する 21CFR812 の研究用医療機器免除

り，データを収集する過程が治療の決定に影響を（Investigational Device Exemption：与える場合，そうした使用は通常の診療行為の範

IDE）要件の適用

囲内ではないと考えられるので，IDE が必要とな

研究用医療機器免除（IDE）とは，商品としてるであろう．例えば，既承認の医療機器の新たな流通する機器に適用する食品医薬品化粧品法のい用法に関する安全性と有効性を確認するために計

くつかの要件を免除し，当該機器の試験を行う目画されたレジストリは，医師が特定の患者を治療

的で機器を合法的に出荷することを容認する制度するように規定されている，あるいはデータ生成

で あ る． こ の 制 度 の 目 的 は， 連 邦 行 政 規 則 21のために規定された方法で機器を使用する場合，

CFR 812.1 に従って，「公衆衛生の保護及び安全又は研究目的で一定の追跡調査が行われる場合にと倫理基準に合致する範囲内で，人間への使用をは，IDE を必要とするであろう．RWD の収集は目的とした有用な機器の発見と開発を奨励し，そ従来の調査とは異なるため，IDE が必要かどうかのため，科学研究者がこの目的の追求のための最について疑問がある場合は，FDA に問合せする

大の自由を保持すること」である．Part 812 で説ことを勧める．

明しているように，一定の限られた例外を除き，上述したように，FDA は診療行為を規制しな

IDE 規制は医療機器の安全性と有効性を決定する

いが，患者に対する日常診療の際に承認又は認可ためのあらゆる臨床試験に適用される．多くの場された医療機器の実際の使用に関連する情報が合，臨床試験を開始する前に IDE の承認が必要

RWD として収集される可能性があることを認識である．この場合の臨床試験とは，「医療機器のしている．そのような情報の中には，承認又は認

安全性又は有効性を確認するために，1 人以上の可された範囲を超える使用による RWD が含まれ被験者を対象として行う臨床試験又は研究」と定ている可能性がある．そうした RWD 収集が医療

19

機器の使用方法に影響することがなく，通常の診義される ．
合法的に販売されている医療機器に関する療の範囲内で行われているのであれば，IDE はおRWD の収集が IDE を必要とするかどうかは，状そらく求められない．例えば，認可又は承認され況の特定の事実による．特に機器が通常の診療行た範囲の適応ではない機器使用を含む既存の為として使用されている場合には，IDE はおそら

RWD の後ろ向き解析は，一般に IDE 規制の対象

17

18

19
20

Public Notification of Emerging Postmarket Medical Device Signals (“Emerging Signals”) Guidance for Industry andFood and Drug Administration Staff (http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/
guidancedocuments/ucm479248.pdf).
Strengthening Patient Care: Building an Effective National Medical Device Surveillance System (http://www.fda.gov/
downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/CDRHReports/UCM435112.pdf).
21CFR812.3（h）参照．
合法的に市販されているいかなる医療機器についても，合法的な医療専門職・患者関係の範囲内での医療専門職によるいかなる病気・疾患に対する指示又は使用であっても，FDA はこれを制限若しくは干渉することはない．食品医薬品化粧品法法第 1006 条，合衆国法典第 21USC 396.
− 172 −

Clin Eval 47（1）2019とはならない．そのような場合には，その時々の査値及び画像データ，患者の選好情報，患者報告

臨床医の医学的判断に従って，患者の最善の利益

アウトカム評価，UDI その他の機器識別子，あるのために治療の決定が行われたはずである．一方，

いは自己診断・エラーコード・及び患者の診断／

そうした解析を実施する計画が患者のケアに影響治療など機器内に記録されたパフォーマンスデーを与える場合には，その研究は IDE 規制に従っ

タなど．個々の原データ（source data）の検証にて実施しなければならない可能性がある．

おける要件及び必要性は，特定の規制上の設問に特定の RWD の収集活動又は RWD の利用に対する IDE 規制の適用可能性について，スポンサー

よって異なり，原データの品質の全体的な理解に役立てられる．

又は研究審査委員会（IRB）で不明な時は，当該

FDA は，規制上の意思決定に資する RWD の適スポンサー又は IRB は FDA に問合せることが望切性を判断するため，情報源及び情報源の特定のましい．IDE が必要と判断された場合，FDA は要素の関連性及び信頼性を評価する．この評価

IDE スポンサーと協力して，高品質の RWE を効

は，RWD 発生源及び提案されている解析方法が，率的に生成するための最も負担の少ない方法を開所与の規制上の目的に利用するのに十分なほど頑発する所存である．21 CFR 812 の適用可能性に

健なエビデンスを生成しうるか否かを判断するたかかわらず，21 CFR 56（IRB 審査），21 CFR 50めに行う．エビデンスを利用するのに足るほど十（インフォームド・コンセント）及び 21 CFR 54

分に関連性及び信頼性があるか否かは，一部に（経済的情報の開示）の FDA 規制が，RWE を生は，特定の規制上の決定を行うために必要な品質成する活動に適用される可能性があり，それは他のレベルによっても決まる．FDA が規制上の決の連邦政府機関，州，地域の研究対象者保護に関定を行う際に評価の対象とする要素は，あらゆるする法令においても同様である可能性がある．

デ ー タ ソ ー ス 及 び 決 定 に 際 し て 同 様 で あ る．
RWE が複数の RWD 発生源から得られている場

Ⅴ．RWD の特徴

合には，各 RWD 発生源を個別に評価し，かつ全体をまとめて評価し，これによって RWD の関連

FDA は，ある種類の RWD を他の種類の RWD

性及び信頼性を判断する．新たな RWD 発生源をよりも推奨してはいない．スポンサーは，特定の開発する際には，最初の計画立案時において確実

規制上の課題に対応するための適切性に基づいに関連性及び信頼性が検討されるように，FDAて，それにみあった RWD 発生源を選択すること

及び他のステークホルダーと協議することを推奨が望ましい．RWD 発生源が，紙又は電磁的な医する．

療記録にあるのか，医療管理データベースから収集されるのか，疾患又は治療に固有のデータベー

A．関連性（Relevance）＊ 5ス（すなわちレジストリ）において抽出・集積・

RWD，RWD 発生源，及びそれらに由来して選保管されたものか，その他の方法によって収集・択される解析方法の関連性は，以下に概説するい

集積されたものか，いずれにしても，検証可能な

くつかの要因を評価することによって判断され原資料（source documentation）と照合した際の正る．これらの要因は，データがそれに適用される確性が決定的に重要である．RWD 構成要素と照規制上の課題又は要件の一部又は全体に適切に対合することにより検証可能な資料には，以下が含応しているか否かを判断するために役立つ．特定

まれるがこれらに限定されない．例えば，紙又はのケースに対する RWD の適用可能性に関する問

電磁的な入院・外来の医療記録及び病歴，臨床検題については，申請前の段階で個別に FDA と相＊5

訳注：167 頁の脚注＊ 4 を参照．
− 173 −

臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019

談することが望ましい 21．規制上の意思決定における RWD の関連性は，申請前の手続きなど申請

るか（すなわち，そのデータは当面の課題に適用できるか）．

前の段階，又は規制当局による審査の過程で評価

�妥当かつ適切な解析方法が適用される場合される．関連性の総合的な評価によって，既存のに，その解析に利用可能なデータ要素は，特RWD 発生源が（唯一の情報源又はエビデンスの定の設問に対応しうる（すなわち，データは部分的な情報源として）特定された規制の文脈に妥当性のある臨床的及び統計学的な解析に適おける機器の性能評価に適切であるか否かが判断するように変換される）ものか．
�提供される RWD 及び RWE は，情報を得たされることが望ましい．
RWD 発生源は，通常は非規制的な目的（例え上での臨床的／科学的判断として解釈可能な

ば，EHR の場合にはケアの内容を記録する，医ものか．この要素の評価に関する重要な検討

療管理・診療報酬請求データ中の保険償還請求事項は以下を含む．

データを提出する，など）のために生成されるたリアルワールドの母集団における当該医療

め，FDA は既存の RWD 発生源に存在する個々の機器の使用がデータソース内で把握されるデータ要素が規制上の目的に使用するのに十分かものとして代表的であり，評価対象となる否かを評価する．データは可能な限り正確かつ完母集団において一般化可能かどうか．

全であり，また当面の課題に対処するにあたり適

RWD 発生源は地域的，全国的，及び／又切な範囲（すなわち，データの適切性）を有しては国際的に，使用されているかどうか．

いることが望ましい．対象となる特定のアウトカ

RWD 発生源で把握される医療機器への患ム（例えば，脳卒中又は大出血など）を患者レベ

者曝露の全体的割合．

ルで審査し判断する必要性についても，評価する

RWD 発生源が患者集団の経験をどの程度場合がある．RWD の解析及び解釈のためには，反映しているかを評価するために使用さ共通のデータ要素のセットを事前に規定し，共通れる検証プロトコル及び結果として得らの定義枠組み（例えば，データ辞書など）があり，れるデータ．

データ収集と結果解析の間の時間間隔を事前に規RWD 研究デザイン，研究プロトコル，及定しておくことが，重要である．FDA が RWD のび／又は解析計画が規制上の設問に対処

関連性を評価する際には，妥当性がある限りにおするのに適切であり，十分に適切な時間

いて，例えば HER 及び／又は診療報酬請求デー枠で達成できるかどうか．

タなどを含めて追加的若しくは確認のためのデー

RWD が，特定の医療機器識別情報（例えタソースとの連結によって，利用可能な RWD をば，固有の識別子）との連結のための要素補足しうるか否かについても検討する．

を含むかどうか．

FDA が，RWD に対する規制上の利用の適否を

RWD が患者の病歴及び既往歴，さらに必判断する際に評価する，関連性についての重要な

要な追跡情報を適切に把握しているかど

要因には，以下が含まれるが，これらに限定されうか（例えば，診療報酬請求データは十分ない．

な継続性をもって保険適用されるかどう� RWD には，医療機器の使用方法，暴露，及

21

か）．

び適切な母集団における対象アウトカムを対象となる曝露又はアウトカムに影響する

把握するのに十分な詳細情報が含まれてい可能性のある交絡因子を調整するのに十分

医療機器提出に関するフィードバック要求は，提出前プログラム及び「食品医薬品局スタッフとの会議：産業界及び食 品 医 薬 品 局 職 員 の た め の ガ イ ダ ン ス」 を 参 照 の こ と (http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Device
RegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM311176.pdf)．
− 174 −

Clin Eval 47（1）2019

なデータ要素が収集されているかどうか．

は，収集されるデータ要素，データ要素の定義実行された連結は科学的に適切であり，情（すなわち，共通定義フレームワークを提供する

報源間でのコーディング及び報告の差異にためのデータ辞書），データ集積と文書化のためついて十分な説明を与えているか．

の方法（例：一般的な症例報告書形式，検証可能

データベースのクローズとリリースの間のな情報源からの抽出），及びデータ要素の収集に

時 間 間 隔， 及 び 報 告 期 間 の 長 さ を 含 む

関連する時間枠（例：共通の時間枠組み）を事前

RWD 発生源の報告スケジュール．

に特定する運用マニュアル等の文書を備えている

アウトカムに基づく品質評価，検証済みのことが望ましい．EHR や請求データなどの RWD

予測リスクモデリング，シグナル検出，性発生源の中には，これらの特性のすべてを満たし

能改善，ベンチマーク，及びその他の臨床てはいないとしてもなお，規制上の意思決定を支的に意味のある利用を決定するために，そ持するのに十分な信頼性を示しているものがあるの RWD 発生源がこれまでに（例えば査読かもしれない．FDA がこの決定を下す際に考慮

論文又は診療ガイドラインなどで）利用さする要因には，以下が含まれる（ただし，これられた状況．

に限定されない）．

収集されたデータ要素がアウトカム評価

個々の施設における RWD の完全かつ正確（必要ならば判断を含む）にとって十分かな収集のための準備状況（例えば，定義さどうか．

れたプロセス，施設におけるトレーニング

補足データソースが利用可能であり，情報と支援体制，スタッフの能力など）．

に基づく意思決定に必要となる欠損情報の共通のデータ収集様式が使用されたかどう

補足又はエビデンスの提供に十分かどうか．

か．

共通の定義フレームワーク（すなわちデー
タ辞書）が使用されたかどうか．

B．信頼性（Reliability）

重要なデータ・ポイントを収集するための以下に概説するように，RWD，RWD 発生源，共通の時間枠組みの遵守．

及び結果として得られる解析の信頼性は，いくつ研究計画，プロトコル，及び／又は解析計

か の 要 因 を 評 価 す る こ と に よ り 判 断 さ れ る．

画を，RWD の収集若しくは検索と関連し

FDA が RWD の信頼性について判断する際に考慮て確立するタイミング．

する主な要因には，以下が含まれる．データの収

データ要素の取得に使用された情報源及び集方法（データの発生），及びデータの収集と解技術的方法（例えば，チャートの抽象化，析を行う人とそのプロセスがエラーを最小限に抑臨床現場即時登録（point of care entry），

え，データ品質と完全性が十分であるという適切

EHR 統合，UDI 取得，機器からのデータな保証を提供するかどうか（データ保証）．さら

記録，及び請求データへのリンク）．

に，RWD 解析プロトコルは，上記の第Ⅲ項で説

患者選択及び登録基準がバイアスを最小限

明されているように，事前に定義されることが望に抑え，実際の母集団を確実に代表しうるましい．すなわち FDA は，所与の RWD 発生源及かどうか（例えば，all-comerʼs デザイン，

びそのデータの適合性を判断する際に，既存の連続的患者登録）．

データ発生，データ保証，及び解析方法について，

データ登録，送信，及び可用性の適時性．

検討する．

必要かつ適切な患者保護が実施されている（1）データ発生（Data accrual）

かどうか（例えば，IRB 審査により決定し

RWD の信頼性を確保するために，RWD 発生源

た FDA 規制に従う患者プライバシー保護− 175 −

臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019の方法，インフォームド・コンセントの必データ要素の母集団の質（例えば，転写エ要性など）．

ラーの評価について検証可能な情報源から（2）データ保証・品質管理（Data assurance -抽出されたものか，あるいはデータ抽出ア

Quality Control）

ルゴリズムを通じて自動的に取り込まれたものか）．

データの品質管理は，RWD 及び RWE 発生源の信頼性を確実なものとするために必要不可欠で完全性と一貫性を保つための，情報源の検ある．RWD の質は概して，以下に挙げるような証手順及びデータ収集・記録手順の遵守状

組織によって公表されたレジストリについての勧況．

告に従うことによって改善できる．医療の質管理

交絡因子の調整を含む，特定の解析に必要

局（Agency for Health Care Quality），患者中心なデータの完全性（すなわち，欠損値又はのアウトカムリサーチ研究所（Patient-Centered

外れ値の最小化）．

22

Outcomes Research Institute） ，米国医療機器レ

施設間及び長期間にわたるデータの一貫

ジストリタスクフォース（National Medical Device

性 25．

Registry Task Force）23，国際医療機器規制当局

参加施設におけるデータ収集及びデータ辞フォーラム・レジストリ作業部会（International

書使用のために実施中のトレーニング・プ

Medical Device Regulators Forum（IMDRF）Reg-

ログラムの評価．

24

istry Working Group） ．しかしながら，一部の施設に対する評価及びデータ・モニタリン

医療管理・診療報酬請求データベースや EHR な

グ手順の評価．

どでは，RWD 発生源におけるデータの品質管理

データ品質監査プログラムの利用．

プロセスが確立されておらず，上記の勧告を完全

日常診療のデータを追加的分析に利用する際にに実行あるいは従うことができない場合がありうは，データ・クリーニングと相互参照に依存する

る．規制的な目的から RWD 発生源について検討場合が多い．これらの方法によりデータの内的整する場合には，データの品質を十分に確保するた合性を確認し欠損値を同定することはできるが，めに使用されるあらゆる方法やシステムについて

データの正確性と信頼性を完全に判断することは検討することが重要である．潜在的な RWD 発生

できない．従来の臨床研究において原資料と入力

源は，データソース自体のために開発されたデー

されたデータを比較する監査は，データの正確性

タ品質保証計画と手順に従って評価されることがと完全性を検証するために不可欠な手順である．

望ましい．RWD 発生源の評価では，特定の項目

リモート・モニタリングなど様々な方法による研のデータソースの検証（verification）が常に行え

究のモニタリングは，重要な役割を果たす 26．こるとは限らないため，以下の要素を考慮すること

うした種類のデータ検証活動は，RWD を規制目が重要である．

的に利用しようと意図する場合においても同様に

22

23

24

25

AHRQ Registries for Evaluating Patient Outcomes: A Userʼs Guide 3rd Edition, Volume 1 Chapter 11, Data Collection
and Quality Assurance and Volume 2 Chapter 25, Assessing Quality (-http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/
search-for-guides-reviews-andreports/?pageaction=displayproduct&mp=1&productID=1897).
A Report from the Medical Device Registry Task Force & the Medical Devices Epidemiology Network. Recommendations for a National Medical Device Evaluation System. Strategically Coordinated Registry Networks to Bridge
Clinical Care and Research, August 2015. Available at: http://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/office
ofmedicalproductsandtobacco/cdrh/cdrhreports/ucm459368.pdf. Accessed August 6, 2016.
IMDRF Registry Essential Principles. Available at: http://www.imdrf.org/docs/imdrf/final/consultations/imdrfcons-essential-principles-151124.pdf. Accessed August 3, 2016
PCORI Conduct of Registry Studies http://www.pcori.org/sites/default/files/Standards-in-the-Conduct-of-RegistryStudies-for-Patient-Centered-Outcomes-Research1.pdf− 176 −

Clin Eval 47（1）2019

重要である．

米国心臓学学会（American College of Cardiology：

RWD を収集する本来の目的が何であるかに関ACC）によって「臨床データの利用及び応用を通わらず，データの信頼性，品質及び有用性を最適じた心血管治療を改善するための戦略の探求」と化するためには，データソースの設計及び開発段して設置された．このレジストリは，心血管治療

階（該当する場合）において，データ収集及び品に対する患者の評価，ベンチマークを行い，治療質保証を手順に沿って実施することが望ましい．

法を改善するように設計された．特に，心臓カレジストリなどのデータ・プラットフォームに使

テーテル検査の診断と経皮的冠動脈インターベン

用されるデータ収集手順は，明確に定義され，詳ションのためのレジストリ（Cath-PCI による臨細なデータマネジメント標準業務手順書（SOP）

床試験監視：リスクベースド・モニタリング手法）

マニュアルに記述されることが望ましい．RWD（PCORI レジストリ研究実施のレジストリ（http://を利用して後ろ向き研究を実施する場合，データ

www.pcori.org/sites/default/files/Standards-in-

収集及びクリーニングのための統一された系統的the-Conduct-of-Registry-Studies-for-Patient-な方法の利用を確実にするための手順を標準化す

Centered-Outcomes-Research1.pdf） は，「診 断 カることは，データ品質を確保するために必要不可

テーテル検査及び／又は経皮的冠動脈インターベ欠である．例えば，リスクに基づく品質保証及びンション（PCI）を受ける心疾患患者の特徴，治モニタリング計画を伴う「品質システムアプロー

療法及び転帰を評価し，ACC/AHA 診療ガイドラ

チ」は，監査の実施が難しい場合があるレジスト

イン勧告，手技の実施基準及び冠動脈血行再建術

リなどのデータ・プラットフォームにおいては実の適切な使用基準への遵守を評価する」ものであ

用的な戦略である．RWD 発生源を持つ組織又はる．承認又は認可された医療機器を用いて日常診事業体が規制目的の RWD 利用を検討する場合に療で治療された患者の RWD を収集するレジスト

は，RWD 発生源において確立されたデータ品質

リであるならば，機器の承認又は認可された適応保証及び品質管理方針及び手順の遵守に対する評以外の使用に対して相当量の RWD が生成される価に関する記録を保存しておくことが望ましい．

としても，IDE（研究用医療機器免除）が要求されることはない．このレジストリから得られる

Ⅵ．RWE 利用の例

RWD は，レジストリから得られるデータを医療機器の適応拡大に活用しうる可能性を識別する際

以下の例は，RWE を規制上の意思決定の根拠に参照できる．この種の RWD は，製造業者が適として実際に利用した事例を一般化した例として応拡大を検討する際に，個々の医療機器，適応，挙げるものである．これらの例は，RWD を情報解析に応じて十分に根拠として利用できる情報と源として利用するすべての潜在的なケースの包括なる可能性がある．

的なリストではないが，規制上の意思決定を支持

もう 1 つの事例は，設計の技術的進歩のために，するものとして RWE が利用される可能性のある医療機器承認された使用法の範囲外で臨床的に許状況について説明するものである．

容される使用法の拡大が可能となっているクラス
Ⅲ医療機器である．新たな使用法についての安全A．適応拡大性と有効性の合理的な保証の根拠となるデータは

全米循環器データ・レジストリ（National Car-

ほとんど公表されていない．新たな適応に用いる

diovascular Data Registry：NCDR）は，1997 年にことの根拠となるデータの欠如に対処するため

26

Oversight of Clinical Investigations: A Risk-Based Approach to Monitoring (PCORI Conduct of Registry Studies(http://www.pcori.org/sites/default/files/Standards-in-the-Conduct-of-Registry-Studies-for-Patient-Centered
Outcomes-Research1.pdf)− 177 −

臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019に，関連学術団体が，参加施設においてこの特定とができる．さらに，レジストリは最初から研究の医療機器の移植を受けたすべての患者の安全性及び品質改善の目的を達成することのみならず規と有効性の情報を集める全国的なレジストリを構

制的な目的に向けた品質の RWD を生成するもの

築した．このレジストリは，長期的なアウトカムとして設計されていたため，適切なデータ品質を把握するための補足的データセットとして，レ

チェック及び電子的コントロールが初期設計の一ジストリの記録と医療管理・診療報酬請求の情報部として含まれ，実装されていた．このレジストを連結させた検証済みのマッチング・アルゴリズ

リ開発プロセスには相当な時間がかかったので，

ムを使用する．この研究は承認された適応の範囲

FDA は開発が進められている限りにおいて，法内ではないこの機器の使用を評価対象として，通第 522 条の指示の適用を延長して製造業者が対応

常診療の中で行う観察方法から変更された特定のすることを認めた．このレジストリは，（追加的追跡調査データの収集方法を採用しているため，なプロトコルや従来の研究実施のための要素を伴このようなレジストリデータ収集及び分析基盤をいつつ）将来の承認申請の根拠となる研究を市販用いる研究は，IDE 申請をして承認を得ることに前に進めながら利用することもできるように設計よって開始された．FDA は，重要な安全上の問されていた．

題に対処し，この医療機器に関するラベルの変更
その他の規制上の決定を支持しうる十分な品質のC．承認条件としての医療機器承認後調査

RWD が得られることを期待している．

永久植込み型の医療機器は通常，承認前の臨床試験で合理的に設定された期間よりもはるかに長B．市販後調査研究

い期間にわたって患者が使用することが前提と（食品医薬品化粧品法第 522 条）なっている．例えば，植込み後 2 年間患者を追跡

FDA は，食品医薬品化粧品法第 522 条に基づする試験では，その植込み機器の使用期間として

き，クラスⅡに分類される医療機器の患者安全性想定される 7 〜 10 年間のデータを得ることはで上の問題の調査と関連して，一連の市販後調査にきない．従来 FDA は，市販前患者コホートの追関する指示を行った．法第 522 条に基づくこれら

加的な追跡調査と，植込み型機器の全使用期間をの要求は，異なる製造業者の多数の医療機器で，カバーする長期追跡調査を数百人から数千人の患意図された使用法，デザイン，その他の特性が似者を新規登録して行うことを求めてきた．臨床専ているため調査における質問項目が一致している

門学術団体がこうした医療機器を使用する患者のものに対して向けられたものである．この指示にRWD を 収 集 す る レ ジ ス ト リ を 開 発 す る 場 合 も従うために，多くの製造業者は，関連する領域のあった．FDA は製造業者や専門家団体と協力し臨床の専門学術団体及び FDA と協力して，公衆てレジストリを評価し，標的となる特定の健康上衛生上の問題に対処するために必要なデータを収のアウトカムに対して信頼できる情報を得られる

集する患者レジストリを開発することを決定しものであることを見出した．承認後調査（Post-

た．法第 522 条に基づくこの指示は，承認された

Approval Study：PAS）要件が指示される可能性

適応の範囲内での使用に対するものであるため，のある課題に対応しうる十分な RWD が存在する

IDE は不要であった．このレジストリは，一定の場合，FDA はその代わりに，その医療機器につ条件に適うすべての患者について，検討対象の機

いての RWD を収集・報告することを条件として器で治療された患者，他の機器で治療された患者

承認を与える場合がある．

の，医療管理記録に関する RWD を収集する形で

例えば，ある新規の画期的なクラスⅢ医療機器設計された．製造業者は対象となる機器を使用しは，前向きランダム化比較対照臨床試験データにない処置を行った比較対照群の情報を共有するこ基づいて承認された．販売承認申請（PMA）に対− 178 −

Clin Eval 47（1）2019

する審査プロセスの早い段階で，製造業者は市販

拠とするためには臨床的なエビデンスが必要であ後に対応が必要な事項の検討を開始し，FDA 及ると判断した．この意図された使用方法と類似のび他の利害関係者との協議に着手した．そして，使用方法を含む医療機器のすべての使用に関する

FDA のデータ要件その他の要件を満たすことがRWD を収集するレジストリが存在している．製できる RWD を生成するレジストリが設置された．

造業者は，新しい医療機器を使用する群を，レジ新しいレジストリは承認時よりこの医療機器を受ストリから抽出した非ランダム化同時対照群と比け取ったすべての患者に関する情報を収集するの較する臨床研究を計画した．既存のレジストリに十分早い時期に構築されたので，FDA はさらは，本ガイダンスで説明されるような要因に従っに頑健な RWD 収集及び市販後環境での報告を条て FDA 及び製造業者により評価され，製造業者

件として，より早期に条件付きの承認を与えるこがこれらの患者から追加のデータを収集する必要とができた．このレジストリは，a）デザインや適もなく，その診療プロセスに影響を及ぼしたりす

応が類似した後続の機器の調査データを収集し，る必要がないようにして，対照群について十分にb）新たな適応拡大の根拠となる機器のすべての使

適切で信頼できる RWD が得られることを見出し

用方法における RWD を収集し後ろ向き解析を行た．試験機器を受けた患者は承認された IDE のい，c）新たな医療機器及び既承認医療機器の新世もとに登録された．しかし，対照群に参加した患

代医療機器について IDE 下で行う前向き臨床試者は，FDA 承認の機器で RWD を収集する全国的験の根拠情報を生成するために，活用されていなレジストリに登録されており，その治療は試験る．IDE は，すべての場合に承認された医療機器の存在によって影響を受けることはなかったたを承認された範囲内で使用して，患者の治療や追め，IDE の一部ではないものとして扱われた．

跡期間中のケアについての決定に何ら影響を与え

E．補足データ

ることなく RWD を収集するレジストリにおける一般的なデータ収集活動に対しては要求されな

FDA は定期的に，市販前の試験で検出されな

い．承認適応外の使用方法についての RWD の後かった医療機器の安全性に関する問題を，市販後ろ向き解析は，将来行われる解析の予定によってに検出している．RWD が系統的に収集されてい治療の決定が影響されることはないため，IDE をる場合，FDA はこれらの RWD を，症例報告，出必要としないが，研究対象者保護のため，IRB 審版物，有害事象報告，工学的及び非臨床試験デー

査は必要とされる．一方，相当程度にリスクのあタ，及び FDA が入手可能なその他の情報源と組る新たな未承認医療機器について研究するためにみ合わせて利用する．それによって，問題の重要

レジストリ環境を利用して前向きに臨床試験への性，発生要因，影響を受ける集団，及び代替的な登録を行う場合には，IDE が必要となる．同様に，治療法についての理解を深める．これらの事例に

承認機器に対する新規適応の前向き非観察的臨床

おいて公衆衛生の保護を最大限に高める一連の運試 験 の 場 合 は， リ ス ク に 対 す る 判 断 に よ っ て，用手順を開発する手段として，RWD を追加的にIDE が必要となる場合がある．

活用することは，極めて有益であることが証明さ
れている．

D．対照群

例えば，あるクラスⅢ医療機器についての新たある製造業者は，特定の医療機器及び他の製造な適応が検討されている．製造業者は，前向き臨業者による他の類似の医療機器の従来の反復的な床試験のデータを提出したが，追跡情報が限られ使用状況からは相当程度の技術的変更のある次世ており，対照群から得られたデータは適切なもの

代医療機器の開発中に FDA との協議を開始した．

ではなく，結果の解釈を難しくしていた．しかし

FDA は，この医療機器の変更に対する承認の根ながら，既存のレジストリが対照群の治療につい− 179 −

臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019ての RWD を既に収集し報告していた．このデー

ルのメタアナリシスなど適切な統計手法を使用すタが，臨床試験のデータを解釈するために補足的ることによって，PG を構築することができる．

に使われ，FDA は追加的な臨床試験データを求技術が時間とともに進化するのに伴い，OPC 又

めることなしに，規制の意思決定を行うことがでは PG が RWD を活用してアップデートされる可きた．RWE がなかったとしたら，追加的な研究能性もある．

対象者がリスクとベネフィットのバランスが疑わ

Ⅶ．用語集

しい医療機器による治療を受けなければならない
可能性があった．このケースでは，より迅速に最終的な判断に至ることができたため，研究対象者

以下の用語集は，本ガイダンスで使用される特の健康を守りつつ，医療機器の新たなデザインの定の用語について読者の理解を促進するためのも開発を促進することができた．

のである．これらの定義は，食品医薬品化粧品法，関連する法令規則，その他の連邦，州，又は地域

F．客観的性能基準と性能目標の法律，あるいはその他のガイダンス文書におけ客観的性能基準（Objective Performance Crite-

る同様の用語や文書に対する新たな解釈や説明を

rion：OPC）とは，臨床試験及び／又はレジスト加えるものとして理解されるものではない．

リの既存データから得られる数値目標値を指し，

�バイアス（Bias）─「バイアスとは，治療が安全性又は有効性の評価項目のレビュー及び比較

疾患に与える影響を誤って推定することにつ27のための二分法（合否）において使用される ．

ながるような，研究及びそのデータの，デザ

OPC は通常，医療機器に関する技術が十分に成イン，実施，分析，解釈，公表，又はレビュー

熟し，公に入手可能な情報，又は特定の種類の医における系統的な誤りをいう．この系統的な療機器に関するすべての入手可能な研究から蓄積

誤りは，研究参加者を選択する方法，データされた情報に基づくことができる状況で開発されを収集する手順，そして結果を公表する方法

る．OPC と同様に，性能目標（performance goal：

及び公表するかどうかの決定における欠陥かPG）は，安全性及び／又は有効性の評価項目にら生じる．これらの欠陥により，観察された関する試験機器の評価に十分に使用できると考え研究結果が「真の」結果とは異なる傾向を持られる数値を指す．しかし一般的に，OPC と PG

つことになる可能性がある．研究デザインを，の詳細については，医療機器の技術は PG や OPC研究仮説を扱うのに適切なものとし，妥当かを使うほどに十分には開発されておらず，PG をつ信頼できるデータを収集する手順を確立し生成するのに使われるデータは OPC を開発する

注意深く監視することによって，バイアスをのに使えるほど頑健なものではないと考えられて最小限に抑えることができる．」28

いる．PG は，研究の実施が困難な患者集団，又�交絡（Confounding）─「交絡と呼ばれる第三は対照群を置くのに適した臨床的均衡がない場合の変数の影響の結果として，所与の曝露又はに使うことが考慮されうる．十分に関連性があり治療と転帰との間の非因果的相関が観察され信頼性のある RWD 発生源から，個別被験者レベる状況．交絡変数は研究対象の治療と転帰の27

28

Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices - Guidance for Industry, Clinical
Investigators, Institutional Review Boards and Food and Drug Administration Staff for more information on OPCs
and PGs.
http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM373766.pdf).
JM Last. A dictionary of Epidemiology (3rd edition). New York: Oxford University Press, 1995) (M Szklo & FJ
Nieto. Epidemiology: Beyond the basics. Gaithersburg, MD: Aspen Publishers, Inc., 2000.
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Clin Eval 47（1）2019

両方と関連している必要がある．交絡は，因者集団における 1 つか 2 つの設問に回答する

果関係を示すものではないが，実際に存在す

ため他のより大規模な RCT よりも概して効る変数によるものであるため，バイアスとは率的かつ安価である，ランダム化臨床試験

29

異なる．」

（RCT）の一類型．LST には，臨床的に関連

�電子的健康記録（Electronic Health Record：のある治療効果を検出するだけのサンプルサ

EHR）＊ 6 ─「国内で認められ／利用されていイズの大きさと統計的検出力があり，明確なる相互運用性の基準に従って，複数のヘルス

結果を提供し，ランダムエラーの影響を最小ケア組織において権限を持つ臨床家及びス限に抑えることができる．」33

タッフにより作成，管理，及び参照可能な，

�医療管理・請求データ（Medical Administra-

個人に関する健康関連情報の電磁的な記tive Claims data）─「請求データは，ある人

30録」

がヘルスケアシステムを使用したこと（及び�電子的医療記録（Electronic Medical Record：EMR）＊ 6 ─「1 つのヘルスケア組織内の権限

�医療機器登録（Medical Device Registry）─

集，管理，及び参照可能な，個人に関する健「日常診療と連結して関連データを継続的か

康関連情報の電磁的な記録．」31

つ一貫して収集し，意義のあるアウトカムを�介入研究（Interventional Study）─「研究者評価し，合理的に一般化可能な規模（例えば，が生物医学的又は健康関連の転帰に対する介

国際的，国内的，地域的な医療システムなど）入の効果を評価することができるように，参で特定の機器への曝露により定義される集団

加者が 1 つ以上の介入（又は介入なし）を受を包括的に網羅する，組織化されたシステ

けるように割り付けられている臨床研究．割ム．患者ケアの質を向上させることを主な目

付は研究計画書によって決定される．参加者的とする．」3532

入を受ける．」

31

32
33

34
35

�医学的に認められた標準的ケア（Medically
Recognized Standards of Care）─「医学的�大規模単純試験（Large Simple Trial）─「大に認められた標準的ケアとは，特定の種類の規模単純試験（large simple trial：LST）は，疾患又は状態に適した治療法又は手技として理想的には多くの重要な臨床設問に回答する

医療専門家により認められている治療法又はのに向いており，典型的にはより広範囲な患手技であり，通常は医療専門家により使用さ＊630生じるもの．」34を持つ臨床家及びスタッフにより作成，収は，診断的，治療的，又はその他の種類の介

29

そのケアに対する医療機関等への償還）から

訳注：166 頁の脚注＊ 2 を参照．
L Gordis. Epidemiology. Philadelphia: WB Saunders, Co., 1996.
The National Alliance for Health Information Technology Report to the Office of the National Coordinator for Health
Information Technology on Defining Key Health Information Technology Terms April 28, 2008 (http://www.himss.
org/national-alliance-health-information-technology-report-office-national-coordinator-health).
The National Alliance for Health Information Technology Report to the Office of the National Coordinator for Health
Information Technology on Defining Key Health Information Technology Terms April 28, 2008 (http://www.himss.
org/national-alliance-health-information-technology-report-office-national-coordinator-health).
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary
Project: Large Simple Trials; Clinical Trials Transformation Initiative (https://www.ctti-clinicaltrials.org/projects/
large-simple-trials).
Strom, Brian. Pharmacoepidemiology. Chichester, England: John Wiley and Sons, 2005.
IMDRF Registry Essential Principles. Available at: http://www.imdrf.org/docs/imdrf/final/consultations/imdrfcons-essential-principles-151124.pdf. Accessed August 3, 2016.
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臨 床 評 価 47 巻 1 号

2019れる．標準的ケアの医学的認識は，通常，査読付き学術誌への掲載，又は医学専門学術団

�リアルワールド・データ（Real-World Data：

体により何らかの形で承認されることによっ

RWD）とは，様々な情報源から日常的に収て明確となる．これらの標準的ケアがエビデ集される患者の健康状態及び／又はケアの提36

供に関連するデータをいう．

ンスに基づいている程度は様々である．」

�観察研究（Observational Study）─「研究者�リ ア ル ワ ー ル ド・ エ ビ デ ン ス（Real-Worldによる介入（実験的又はその他の方法）を含

Evidence：RWE）とは，RWD を分析するこまない研究．例えば，健康状態の変化についとによって得られる，医療製品の使用，潜在て他の特徴の変化との関連を研究するような的ベネフィット・リスクに関連する臨床的エ集団研究．分析疫学的デザイン（特にケースビデンスをいう．

コントロール研究とコホート研究）は，結果

�レジストリ（Registry）─「観察研究の方法をを記録，分類，集計，分析する以外に介入す使用して統一的に（臨床的・その他の）デー

ることなく観察を行うため，多くの場合に観タを収集し，特定の疾患，状態，又は暴露に

37

察研究と位置付けることが適切である．」

よって定義される集団の特定のアウトカムを

�市販後調査（Postmarket surveillance）─「市評価し，1 つ以上の事前に規定された科学的，販後調査は，市販される医療機器に関する臨床的又は政策的目的に資するように組織さデータ又はその他の情報の積極的，系統的かれたシステム．」41

つ科学的に妥当な収集，分析，及び解釈．」38

�後ろ向き研究（Retrospective Study）＊ 7 ─「後�実 際 的 臨 床 試 験（Pragmatic clinical trial：

ろ向き研究デザイン（後ろ向きコホート研究，

PCT）─「個人レベル又は集団レベルでの，

歴史的コホート，又は非同時的前向き研究と生物医学的又は行動学的健康介入の，利益，も呼ばれる）は，母集団を定義し，過去の負担，及びリスクを比較しそのバランスにつデータ（すなわち，当該研究開始前に生成さいて，意思決定者に知らせることを主な目的れたデータ）から曝露／治療を決定する．対39

象となる変数とアウトカムは，研究開始時にとする臨床試験．」＊7

�前向き研究（Prospective Study） ─「前向決定される．暴露／治療が既存の客観的記録

き研究デザイン（同時コホートスタディとも（例：医療記録，請求データ）から確認され，呼ばれる）は，研究開始時に関心のある元の追跡調査及び結果の測定が将来にわたって継母集団を定義し，その時点以降の曝露／治療続される同時及び後ろ向きコホートデザイン

及び転帰データを収集する．研究の開始は，の組み合わせであるような研究もある．」42

特定の研究設問に対する研究プロトコルが開�調査（Surveillance）─「調査とは，健康上の

＊7
36

37
38
39

40

41

始された時点として定義される．」40

訳注：166 頁の脚注＊ 3 を参照．
Ethical Review and Oversight Issues in Research Involving Standard of Care Interventions: Workshop in Brief 2015,
Institute of Medicine (https://www.nap.edu/read/21668/chapter/1).
A Dictionary of Epidemiology (6 ed.) Oxford Reference http://irea.ir/files/site1/pages/dictionary.pdf
21 CFR 822.3.
Adapted from Califf R and Sugarman J; Exploring the Ethical and Regulatory Issues in Pragmatic Clinical Trials;, 2015 Oct;12(5):436-41. doi: 10.1177/1740774515598334. Epub 2015 Sep 15.
JM Last. A dictionary of Epidemiology (3rd edition). New York: Oxford University Press, 1995) (M Szklo & FJ
Nieto. Epidemiology: Beyond the basics. Gaithersburg, MD: Aspen Publishers, Inc., 2000.
Registries for Evaluating Patient Outcomes: A Userʼs Guide(https://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/420/1897/registries-guide-3rd-edition-vol-1-140430.pdf).
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Clin Eval 47（1）2019

問題を監視するための記述的な情報の収集，に遵守しデータ収集の厳密な精度を保証する

分析，解釈，及び伝達の継続的かつ系統的なために計画された集中的なモニタリング及びプロセスである．」43

監査など，多様性をコントロールし，データ�従来の臨床試験（Traditional clinical trial）─

の質を確実にするために計画された方法を採「従来の臨床試験は通常，特定の集団を対象用する．通常，治療手順の遵守を確実にし，とした特別な研究環境で行われる．また，詳ランダム化された治療効果に影響を及ぼす可細な適格基準，通常の医療記録とは別に存在

能性のある併用療法を回避するための相当程する詳細な症例報告書，及び研究手順を正確度の努力を伴う．」

＊

42

43

＊

＊

JM Last. A dictionary of Epidemiology (3rd edition). New York: Oxford University Press, 1995) (M Szklo & FJ
Nieto. Epidemiology: Beyond the basics. Gaithersburg, MD: Aspen Publishers, Inc., 2000.
JW Buehler. Surveillance (Ch. 22) pages 435-458 in KJ Rothman & S Greenland (editors) Modern Epidemiology 2ndedition. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998.
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