肺がんに関して
藤田医科大学病院
岡崎医療センター 呼吸器内科学 2024/8/20

主要死因別死亡率年次推移(1947→2022)

がんによる死亡率が増加。がんは1981年から死因の第１位となり、総死亡の約３割となる

肺癌に関して:がん種別の罹患数

2023年の肺がんの罹患数は男性で4位、女性で3位

がん情報サービス：https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/stat/summary.html

がん腫別の死亡者数

2023年の部位別がん死亡者数
肺がんは男性で1位、女性で2位

肺癌に関して:どの年齢層で多いか

男女ともに50代後半から徐々に増加

肺がんの罹患数と死亡者数の推移

罹患率と死亡率は低下傾向も、罹患数と死亡者数は増大している検診、人間ドック、症状あり
胸部X線
胸部ＣＴ
精密検査
胸部CT
気管支鏡検査CTガイド下肺生検
病理検査
肺がん

良性病変

病期診断（TNM分類）
PET-CT
頭部造影MRI
頭部造影CT
遺伝子検査

治療

肺がん診療の流れ肺がんの胸部CT画像

浸潤性粘液性腺がん

いろいろなCT所見の肺がんあり。
→すりガラス陰影、結節影、浸潤影、縦隔リンパ節の腫脹、偽悪性胸膜中皮腫タイプ
肺小細胞がん

肺腺がん→陰影が月単位で消えなければすぐに紹介。
抗生剤に反応ない肺炎像でも疑う必要あり

結節影の経過観察に関して
肺結節 6mm
1か月後、陰影残存充実成分のみ（solid nodule)の場合
大きさ10mm
確定診断を試みる

10mm＜

経過観察
喫煙者：3か月ごと
非喫煙者：3,12,24か月

部分充実型あるいはすりガラス影の場合
15mm

15mm＜

確定診断を試みる

充実成分5mm＞

充実成分5mm
経過観察：3,12,24か月

結節影の経過観察に関して肺癌が疑われたとき→数か月単位の画像フォローを行う
結節の大きさ

悪性の頻度

4mm未満

0％

4-7mm

1%

8-20mm

15％

20mm≧

75％

Swensen SJ, et al. CT screening for lung cancer: five-year prospective experience. Radiology. 2005 Apr;235-65

ただし、結節影が肺小細胞がんの場合は急ぐ必要あり。
無治療の進展型肺小細胞がんの予後は56-93日。
Pelayo Alvarez M, et al. Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer .Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov.

胸水で見つかる人も多い→片側大量胸水胸水（片肺の2/3を超える胸水）の55％は悪性腫瘍由来

原因

大量胸水

非大量胸水

悪性腫瘍

55％

23％

肺炎由来

22％

19％

結核性12％

16％

そのほか滲出性胸水

7％

24％

漏出性4％

18％

Jose Manuel Porcel, et al. Etiology and pleural fluid characteristics of large and massive effusions. Chest.2003 Sep;124 (3):978-83.

検診、人間ドック、症状あり胸部X線
胸部ＣＴ
精密検査
胸部CT
気管支鏡検査CTガイド下肺生検
病理検査
肺がん

良性病変

病期診断
PET-CT
頭部造影MRI
頭部造影CT
遺伝子検査

治療

肺がん診療の流れ

精密検査
胸部CT
気管支鏡検査CTガイド下肺生検

当院で検査を行うとき。検査を行うまでの期間
気管支鏡検査→呼吸器内科で施行

約1-2週間以内

CTガイド下針生検→放射線科で施行

約2-4週間以内

当院では気管支鏡検査が選択されることが多い

気管支鏡検査
1日目
胸部レントゲン検査
採血
心電図
気管支鏡検査の流れの説明
2日目
検査前4時間絶食
2%キシロカインによる咽頭麻酔
ミダゾラムによる鎮静気管支鏡検査（検査時間1-2時間程度）

3日目
胸部レントゲン
合併症なければ退院へ

1-2週間後、外来で結果説明

気管支鏡検査の診断率
中心型肺がんの診断率は88％Rivera MP,et al. Establishing the Diagnosis of Lung Cancer: Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. Chest. 2013; 143（5 Suppl）: e142S-65S.

末梢病変の肺がんの診断率は67-78％
病変の大きさが2cm の診断率は63％2cm＜の診断率は34％
Rivera MP, Mehta AC, Wahidi MM. Establishing the Diagnosis of Lung Cancer: Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2013; 143（5 Suppl）: e142S-65S.

中枢のリンパ節への針生検の診断率は91％
Kuijvenhoven JC, Leoncini F, Crombag LC, et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and metaanalysis. Respiration. 2020; 99（5）: 441-50. Epub 2019 Nov 15.

気管支鏡検査の合併症・肺、気管支からの出血（0.45％） ・気胸（0.70％） ・発熱や肺炎（0.03％）
Horinouchi H, et al. Current status of diagnostic and therapeutic bronchoscopy in Japan: 2016 national survey of bronchoscopy. Respir Investig. 2019 Feb
6. pii: S2212-5345(18)30230-2.

CTガイド下針生検
1日目
胸部レントゲン検査
採血
心電図
CTガイド下針生検の流れの説明
2日目
検査前4時間絶食
局所麻酔
CTガイド下針生検（検査時間30分-1時間程度）

3日目
胸部レントゲン
合併症なければ退院へ

1-2週間後、外来で結果説明

診断率 78-94％
Fielding DI, Chia C, Nguyen P, et al. Prospective randomised trial of endobronchialultrasound-guide sheath versus computed tomography-guided percutaneous core
biopsies for peripheral lung lesions. Intern Med J. 2012; 42（8）: 894-900.
Steinfort DP, Vincent J, Heinze S, et al. Comparative effectiveness of radial probe
endobronchial ultrasound versus CT-guided needle biopsy for evaluation of peripheral
pulmonary lesions: a randomized pragmatic trial. Respir Med. 2011; 105（11）: 1704-11.

合併症
気胸（軽症：40-70％、重症：2-5%）肺出血（0.05％）
悪性腫瘍の播種（0.061％）
空気塞栓症（0.061％）

検診、人間ドック、症状あり
胸部X線
胸部ＣＴ
精密検査
胸部CT
気管支鏡検査CTガイド下肺生検
病理検査
肺がん

良性病変

病期診断
PET-CT
頭部造影MRI
頭部造影CT
遺伝子検査

治療

肺がん診療の流れ

病期診断に関して
PET-CT
頭部造影MRI
頭部造影CT病期診断:TNM分類

T：原発腫瘤の大きさ、部位
N:所属リンパ節
M：遠隔転移→治療方針と予後がわかる
PETCT、頭部造影MRIで決定

TNM分類:治療方針の決定

呼吸器外科
可能であれば手術加療

呼吸器内科
・放射線治療 ・化学療法 ・＋術後補助化学療法（stageⅡA以降）

検診、人間ドック、症状あり
胸部X線
胸部ＣＴ
精密検査
胸部CT
気管支鏡検査CTガイド下肺生検

肺がん治療までの時間経過
約1-2週間検査をオーダーし、検査が行われるまで約1-2週間検査を提出し結果が出るまで

病理検査
肺がん病期診断
PET-CT
頭部造影MRI
頭部造影CT

約2-3週間
告知から検査を組み、結果が出るまで遺伝子検査

治療

治療開始まで計4-7週間かかる場合あり

呼吸器内科での肺がん化学療法に関して

肺がんの化学療法 昔はシンプルでした・・・
組織型と臨床病期で治療法は決まっていました
術後補助StageⅢB

StageⅣ

化学療法
Ad ca.

Sq ca.

Sm ca.

4
CBDCA

CDDP

CDDP

CDDP

CDDP

＋VNR

＋VNR

＋PEM

＋放射線

スーパー＋nab-PTX＋CPT-11
ヒーローのor 日PTX

現在、だんだんと多様化してきています

ROS1

ALK

・組織型・ドライバー遺伝子変異→多数見つかっています・免疫チェックポイント阻害薬

BRAF

EGFR
MET

PDL1
KRAS

RET

コンビネーション療法

薬物療法の種類• 薬物療法は、大きく3つに分類されます1）。
• 効果を高めるために、作用の異なるお薬を組み合わせて用いることもあります。
細胞障害性抗がん剤（化学療法）がん細胞の増殖を抑える「抗がん剤」を用いる治療法。
がん細胞だけでなく、正常な細胞にも作用します。
正常な細胞がん細胞

分子標的薬
がん細胞が持つ、がんの増殖に関わる物質（遺伝子やタンパク質）を標的にした「分子標的薬」を用いる治療法。

免疫チェックポイント阻害薬（がん免疫療法）
がん細胞を排除する免疫細胞を活性化させて、がん細胞を攻撃する治療法。

免疫細胞1）日本肺癌学会編:肺癌診療ガイドライン 2021年版 Ⅳ期非小細胞肺癌
https://www.haigan.gr.jp/guideline/2021/1/2/210102070100.html（2022年4月閲覧）

現在の肺がんの化学療法は大きく分けて3種類・殺細胞性抗がん剤・分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬
これらを組み合わせて治療するが、事前の検査が必要
STAN DI N G O N T H E S HO UL DE R S O F GI A N TS

検診、人間ドック、症状あり
胸部X線
胸部ＣＴ

肺がん診療の流れ

精密検査胸部CT
気管支鏡検査CTガイド下肺生検
病理検査
肺がん

良性病変

病期診断
PET-CT
頭部造影MRI
頭部造影CT
遺伝子検査

治療

遺伝子検査に関して

分子標的薬EGFR
ALKROS1
BRAF
MET
RET
KRAS
NTRK

免疫cp阻害薬
PDL1（効果予測因子）ドライバー遺伝子変異
こんな遺伝子変異があります

昔は遺伝子変異ひとつひとつ個別に検査を行っていましたドライバー遺伝子変異の割合

OthersBRAF
0.5-1%
HER2
2-3%
RET
1-2％
ROS1
3-5％ ALK
3-5％

EGFR mutation
40-55%

KRAS
8-10％

肺腺癌

ドライバー遺伝子変異の検索法
昔は個別の検査で出していましたが現在は複数遺伝子の検索を一度に検査できるコンパニオン診断薬ができました。
→当院ではオンコマイン Target Test
マルチCDx,AMOY Dx🄬肺がんマルチ遺伝子PCR
パネルの検査が可能です・オンコマイン Dx Target Test マルチCDx システム
・AMOY DX🄬肺がんマルチ遺伝子
PCRパネル
検査提出からおよそ2-3週間で結果がでる

・オンコマイン Dx Target Test マルチ CDx システムとAMOY Dx肺がんマルチ遺伝子
PCRパネルの違い(2023年5月)
肺癌患者におけるPCRを用いたマルチ遺伝子検査の手引き

組織型によって検査が異なります
肺腺癌で検査を行うことが多いです

分子標的薬
EGFR
ALK
ROS1
BRAF
MET
KRAS
RET
NTRK

免疫cp阻害薬
Adeno(正確にはnon Smallnon Squamous)

non Small

PDL1

non Small・ドライバー遺伝子陽性→分子標的薬が使える
・PDL1→治療効果予測
PDL1が高値ほど免疫cp薬の効果が高い

現在の治療が複雑なのは、いろいろなことを考えなければいけません

01

臨床病期に合わせて選択する
・手術・放射線・化学療法

組織型に合わせて選択する

0203

殺細胞性抗がん剤を使い切る
PSにより治療の使い分けをする

分子標的薬を使う0405

免疫cp阻害薬を使う

分子標的薬と免疫cp阻
害薬の登場により生存期間は大幅に延⾧Rome wasn’t built in a day
Jpn Open J Respir Med, M.Fukuoka 2018 Vol. 2 No. 12 article No. e00064

薬物療法の種類• 薬物療法は、大きく3つに分類されます1）。
• 効果を高めるために、作用の異なるお薬を組み合わせて用いることもあります。
細胞障害性抗がん剤（化学療法）
がん細胞の増殖を抑える「抗がん剤」を用いる治療法。
がん細胞だけでなく、正常な細胞にも作用します。
正常な細胞

がん細胞

分子標的薬
がん細胞が持つ、がんの増殖に関わる物質（遺伝子やタンパク質）を標的にした「分子標的薬」を用いる治療法。

免疫チェックポイント阻害薬（がん免疫療法）
がん細胞を排除する免疫細胞を活性化させて、がん細胞を攻撃する治療法。

免疫細胞1）日本肺癌学会編:肺癌診療ガイドライン 2021年版 Ⅳ期非小細胞肺癌
https://www.haigan.gr.jp/guideline/2021/1/2/210102070100.html（2022年4月閲覧）なぜこんなに多くなったか→肺がんの化学療法に3つのブレイクスルー
殺細胞性抗がん剤

ドライバー遺伝子変異への免疫チェックポイント阻害薬

1984年

分子標的薬

2014 年

CDDPの登場2002年

抗PD1抗体:nivolumabの登場

EGFR-TKIの登場

第３世代抗がん剤との併用療法（CPT-11,VNR,Pac,DOC,PEM)
1990-2000年代

分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬、殺細胞性化学療法の優先順位
分子標的薬

＞

免疫チェックポイント阻害薬＞

殺細胞性化学療法

分子標的薬に関して
ゲフィチニブ vs. カルボプラチン＋パクリタキセル （IPASS試験）
P:非喫煙者、元軽度喫煙者の東アジア人の肺腺癌の1次治療患者
I:ゲフィチニブ250mg/day
C:カルボプラチン（補正AUC5 or 6）＋パクリタキセル(200mg/m2)
O:12か月での無増悪生存期間（PFS）はゲフィチニブ群のほうが効果が高かった
全体群では
HR＝0.74 95％CI 0.65-0.85 p＜0.001
EGFR遺伝子陽性群ではHR=0.48 95％CI 0.36-0.64 p＜0.001
Mok TS,et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.

免疫チェックポイント阻害薬に関して
殺細胞性化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬
CBDCA or CDDP＋PEM＋Pembro
CBDCA＋PTX＋Bev＋Atezo

肺腺癌

CBDCA＋PEM＋Atezo
CBDCA＋nab-PTX＋Atezo
CBDCA or CDDP＋PEM＋nivo＋ipi
CBDCA＋nab-PTX＋Pembro

肺扁平上皮癌CBDCA＋PTX＋Pembro
CBDCA＋PTX＋nivo＋ipi

免疫細胞とがん免疫逃避• 免疫が正しく機能している状態では、免疫細胞はがん細胞を攻撃・排除しています 。
• 何らかの原因によって免疫細胞の攻撃が抑えられると、がんが増殖します 。
1）

1）

免疫が正しく機能している状態

免疫逃避状態（イメージ図）

免疫細胞

がん細胞

がん細胞は免疫系に非自己と認識され排除される1）

一部のがん細胞は免疫から逃避し、排除されない1）
がん免疫

がん免疫

がん細胞が積極的に免疫から逃避し、がん細胞が増殖する1）

免疫逃避
免疫逃避

1）Schreiber RD, et al.: Science 2011; 331（6024）: 1565-70

がん免疫療法とは?
• がん免疫療法は、がん細胞から免疫細胞へブレーキがかからないようにすることで、免疫細胞の攻撃力を取り戻す新しい治療法です1）。
免疫細胞へブレーキがかからないようにする（イメージ図）がん
免
疫
療法
免疫細胞
がん細胞

免疫細胞

がん細胞への攻撃力を取り戻す

がん細胞がん細胞が攻撃される

1）北野 滋久：医学のあゆみ 2017；263（1）：52-58

現在の肺がん診療ガイドライン
ドライバー遺伝子変異陰性のstage4期の非小細胞肺がんの1次治療に関して従来使用されていたのは非小細胞がん

1次治療
殺細胞性抗がん剤

2次治療
免疫チェックポイント阻害薬→KEYNOTE042試験後
非小細胞がん

1次治療
殺細胞性抗がん剤

2次治療

キイトルーダ（PDL1 50％のとき)→複数の臨床試験後（殺細胞性抗がん剤＋免疫チェックポイント阻害薬）（KEYNOTE-189,IMpower150,IMpower130,IMpower132,KEYNOTE-407,
Checkmate227,Checkmate9LA）→現在の形へPDL1に関して
ニボルマブ vs ドセタキセル (checkmate 057試験)
P:2次治療以降の非扁平非小細胞肺がん
I:ニボルマブ3mg/kg
C:ドセタキセル75mg/m2
O:全生存期間（OS）
ニボルマブ群 12.2か月（95％CI 9.7-15.0）
ドセタキセル群 9.4か月（95％C 8.1-10.7）
ニボルマブ群でOSの延⾧が認められた奏効率:ニボルマブ群 19％
ドセタキセル群 12％
Borghaei H ,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced
Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct
22;373(17):1627-39.

免疫療法に関して
ニボルマブ vs ドセタキセル (checkmate 057試験)
非扁平上皮癌ではPDL1が低いと効果が低い傾向だが、効果予測因子はまだまだ検討中

Borghaei H ,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced
Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct
22;373(17):1627-39.

PDL1の発現率
PDL1＜1％PDL1=1-49%

PDL1≧50％

KEYNOTE042

34.5%

35％

30.5%

KEYNOTE-407

35.5%

37.8%

26.7%

KEYNOTE-189

32.9%

32.2%

32.9%

免疫チェックポイント阻害剤の主な副作用の症状

目

頭 白目が黄色くなる  物が二重に見える まぶたが腫れぼったい 目の充血 物が見えにくい  まぶたが下がったまま戻らない 頭痛  意識がはっきりしない

顔

 のど

 顔のむくみ 口が渇く、たくさんの水分が欲しくなる  のどが痛む 食べ物がうまく飲み込めない

 胃・腸

胸

 便に血が混じる 吐き気、嘔吐  いつもより排便回数が多い  お腹が張る
 食欲がない
 腹痛
 便が泥状か水のようになっている
 便秘

 乳汁分泌
 息切れ、息苦しい  動悸
 胸の痛み 咳が出る 膀胱

 背中

 尿が褐色になる
 尿の量が減る・増える
 尿の量や回数が増える

 背中の痛み 子宮 月経がない

 手・足
 物がつかみづらい 注射部位のほてり、痛み 手足がピリピリしびれる、ジンジン痛む、手足の感覚がなくなる、歩行時につまづく、手足の皮膚が冷たい
 手足に力が入らない 手足のむくみ 全身 発熱
 関節部分もしくは
 脈が遅くなる
広範囲にわたり 気力の低下  暑がり、汗を多くかく
皮膚が赤くなる 体がだるい、  かゆみ
疲れやすい  皮膚が黄色くなる
 ふるえ
 関節痛
 血圧の低下
 発疹
 むくみ
 水ぶくれ、皮膚・粘膜の  出血、血が止まりにくい 筋肉痛
はがれ・ただれ 体重の増減
 けいれん免疫チェックポイント阻害薬は多彩な副作用をきたす。全身の臓器で生じる可能性がある。

自己免疫性の副作用をきたす。

→
問診項目が多岐にわたる
呼吸器内科以外の協力も必須

従来の化学療法の副作用とは異なる

免疫チェックポイント阻害薬の副作用：KEYNOTE189試験の副作用（CDDP/CBDCA＋PEM＋Pembro）

自己免疫性の副作用の出現。頻度が少ないものも多い
多いのは甲状腺機能異常、間質性肺炎、皮疹など
Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy inMetastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378（22）: 2078-92.

免疫チェックポイント阻害薬の副作用：発現時期。ペンブロリズマブ(PD1抗体)の場合投与後3か月以内に副作用が多い傾向にある。
発現時期は⾧期にわたるため、持続的な観察が必要

キイトルーダ®適正使用ガイド より

免疫関連有害事象（irAE）への対策• 自覚症状を見逃さないように注意する。
• 免疫チェックポイント阻害薬投与前と投与中の臨床検査値のモニタリングをきちんと計画しておく。
• 事前に、多職種とのチーム医療による対策を立てておく。
• 専門医、他職種との連携で対応していくことが必要。
• 基本的に早期から、ステロイド（副腎皮質ホルモン剤）による対処を行う。
• 当院では、免疫チェックポイント阻害薬は間質性肺炎、自己免疫性疾患をもっている方へは投与を行わないようにしている

肺癌診療ガイドライン2023準拠
肺癌の治療は多岐にわたり、年々複雑になってきている。
何かあったときは肺がん診療ガイドラインを参照することが必要である。
肺がん診療ガイドラインも改訂の頻度はかなり多くなっている
肺癌は予後が悪く、治療がまだまだ発展途上である。
今後もさらなる発展が期待される。