臨床観測データーを元にした患者生体状態の推測法
An estimation technique for the pharmacokinetics parameters based on non-invasively obtained clinical data

青木 康憲

速水 謙

Hans De Sterck

小長谷 明彦University of Waterloo

国立情報学研究所

University of Waterloo

東京工業大学

線形代数は数学の基礎のみならず, 様々な分野で使われている数値計算やコンピューターシミュレーションに必要不可欠な基盤技術です. 私たちはコンピューターを使い線形代数の問題の一つである「最小二乗問題」を解く技術の開発を行ってきました.
現在, 私たちは東京工業大学とウォータールー大学と共同で, コンピューターシミュレーションのパラメターを効率良く実験データーから推測するアルゴリズムを開発しています. そのアルゴリズムの礎となるアイディアが最小二乗法です.
今日は, そのアルゴリズムの応用例として, 抗がん剤治療用のコンピューターシミュレーションに使われるパラメターを, 患者個人から得られた臨床データーから導きだす取り組みについて紹介したいと思います.

何がわかる？

どんな研究？

個々のがん患者に適した抗がん剤投与コンピューターシミュ

抗がん剤投与シミュレーションは「簡易PBPKモデル」というレーションを作ることにより, 体内での抗がん剤の運搬代謝の数理モデルを元に作られています。シミュレーションを患者個模様を予測する事ができる様になります。

人に最適化するために、数理モデルのパラメターを臨床観測データーを元に調整する必要があります。

また, このシミュレーションを使い様々な投与パターンをコンピューター上で試行錯誤する事により, 患者生体状態に合わせ私たちは従来手法より約１００倍高速なパラメターを最適化すた抗がん剤治療法の確立を目指しています。

る最小二乗法を用いたアルゴリズムを開発しました。

患者の個体差が癌治療を難しくしている.
致命的な副作用

患者体内で代謝抗がん剤治療は作用, 副作用の個人差が大きい. 例えばCPT-11という抗がん剤は,CPT-11

SN-38

CPT-11自体はがん細胞には作用せず, その代謝物が薬効を発揮したり副作用を誘発攻撃！

する. よって代謝酵素の有無や活発度などの固体差が治療成績に大きな影響を与える.

SN-38G

抗がん剤治療は万人に有効な方法が確立されていないので, 治療時に試行錯誤を伴う.

がん細胞

NPC

治療時に「試行」できる回数は限られ, 「錯誤」してしまうと患者のQoL (Quality ofLife) の悪化や最悪の場合致死性の副作用を生じさせてしまう.

APC

患者一人一人に対して適したコンピューターシミュレーションを作りたい！
コンピューター上で, 患者体内の状態を再現できれば, 今まで臨床的に行っていた抗CPT-11

体内患者の生体状態は患者ごとに違うので, 患者一人一人に適したコンピューターシミュ

脂肪その他

がん剤投与の試行錯誤をコンピューター上で行える.

尿レーションを作るのには, 生体状態を表す定量的なパラメターを患者ごとに求める必血液要がある. (本研究で用いたCPT-11の代謝モデルのでは, 60個の定量的パラメターが用いられる）シミュレーションに用いられる非線形常微分方程式の一例を下に示す:
�x52x45 · x50 · x57 x52 + x53
x33 · x23
x53 · u3 (t) +· u13 (t) + x40 ·x12· u18 (t) −· u18 (t) /x57 .
x8x13x13x22 ·u17 (t) + 1

消化器du18 =dt�肝臓: 臓器中濃度: 排出量

抗がん剤治療1クール後に患者から採取した排泄物 (尿と便) の中に含まれるCPT-11

ターを推定することを考える.

便およびその四つの代謝物の量を元に, CPT-11の代謝モデルの患者に適したパラメ: CPT-11(抗がん剤）: SN-38（代謝物）: SN-38G（代謝物）: NPC（代謝物）: APC（代謝物）: 薬剤の臓器間移動: 肝臓内代謝: 点滴投与Arikuma T, Yoshikawa S, Azuma R, Watanabe K, Muramatsu K, Konagaya A.: Drug interaction prediction using ontology-driven hypotheticalassertion framework for pathway generation followed by numerical simulation, BMC Bioinformatics, vol. 9 (Suppl 6), S11 (2008)

少ない情報（臨床データー）からより多くの情報（モデルパラメター）を引き出すには.
CPT-11

体内は尿と便の中のそれぞれ五つの化学物質の量として得られるので計１０個のデー

その他

CPT-11の代謝モデルは６０個のパラメターを有する, 排泄物から得られるデーター
脂肪尿ターのみである.
患者に適したコンピューターシミュレーションを作るために, ６０個のパラメターを血液１０個の臨床データーから推測する必要がある. しかしながら, 少ない情報から多く60個のモデルパラメター（観測不可）の情報を決定する事は通常できず, この様な問題は「劣決定問題」とよばれている.

ー床
観測

デー

肝臓

床データーに基づき、可能性のあるパラメターを広範囲で複数推測する事を考えた.

タ測

消化器

推

わたしたちは, パラメターを数学的な仮説に基づき一つだけ決定するのではなく, 臨

10個

便膨大な計算時間がかかってしまう. (1000個のパラメターを探すのに8時間程度）の臨

既存手法でも, 可能性のあるパラメターを一つ一つ同定していく事は可能であるが,同時にたくさんのパラメターをみつける 高速 正確 堅牢なアルゴリズムを開発した.

線形方程式での近似を使って臨床観測データーとシミュレーション結果がマッチする様なモデルパラメター集合をみつける.
既知の情報が求めたい情報より少ないため、そのようなモデルパラメターは無限に存在する. 無限にあるパラメターの中から, 生
理学的に起こりえるパラメターを複数個採用.
（前反復でのパラメター推定値との差異の二乗の合計を最小化）

モデルパラメターとシミュレーション結果を関連させる複雑な関数を簡単な線形方程式で近似する.
近似誤差を複数個のパラメター上で評価しその誤差を最小化するような線形方程式をみつける.
(近似誤差の二乗の合計を最小化)

反復

正確 : 10-10 程度の誤差までパラメターを調整できる.
高速 : 既存手法で８時間かかっていたパラメター同定を５分程度で行う事ができる.
堅牢 : 既存手法では計算誤差の影響でパラメターが見つからない事があったが, 本手法では誤差に影響されずにパラメターを求めることができる.

たくさん見つかったパラメターから新しい現象が見えてきた.

私たちが開発したアルゴリズムを使うと, 既存手法が一つのパラメターをみ0.30.25

Slatter et al. が観測した臨床データーを元にパラメターを推測した. 左右

最高濃度にそれらのパラメターを使って行った抗がん剤代謝物の腸内濃度のコンピューターシミュレーションの結果を示す. CPT-11の代表的な副作用とし0.2て下痢があり, 代謝物の腸内濃度がこの副作用に関係していると推測される.

0.15

0.1

0.05

005101520

薬剤投与開始からの経過時間

提案手法によって得られた100個のパラメターを用いてシミュレーションを0.4

薬剤投与終了0.35

提案手法（のべ計算時間：4分）
副作用に関連する代謝物の濃度0.4

薬剤投与終了

副作用に関連する代謝物の濃度

既存手法（のべ計算時間：4分）

つけるのにかかる時間で１００個のパラメターをみつける事ができる.

0.35
0.30.250.2

最高濃度

0.15
0.1
0.0500

する事により, 腸内最高濃度は約0.17μmol/L〜0.02μmol/L程度になる可

510る可能性もあることがわかる.

速水 謙（Ken Hayami）／ 国立情報学研究所 情報学プリンシプル系

TEL : 03-4212-2553

FAX : 03-4212-2553

20

薬剤投与開始からの経過時間能性があることが示され, また薬剤投与終了後約数時間後に最高濃度に達す

連絡先：15教授

Email : hayami@nii.ac.jp