診療と新薬・第 50 巻

第 11 号（2013 年 11 月）

19（1079）

ビーソフテンⓇ油性クリーム 0.3％の生物学的同等性試験
──モルモットおよびウサギを用いた薬力学的同等性の評価──岩間秋人 1）

鈴木陽子 1）

西堀頼史 1）

和田

千 賀 子 2）

Bioequivalence study of
BESOFTEN OILY CREAM 0.3％
Akito IWAMA, et al:％（以下，「標準製剤」と略す）の生物学的同等性

は じ め にを検証するため，「後発医薬品の生物学的同等性試

ヘパリン類似物質は，持続性のある高い保湿能と験ガイドライン」1）〜4）（以下，「同等性試験ガイドラ

血液凝固抑制作用を有し，これを有効成分とするイン」と略す）に準じて，「モルモットを用いた紫Ⓡ

ビーソフテン クリーム 0.3％は血行促進・皮膚保外線紅斑抑制作用を指標とした薬力学的同等性の評

湿剤として既に臨床で使用されている。ビーソフテ価」，「ウサギを用いた血液凝固抑制作用を指標としⓇン クリーム 0.3％は水中油型の乳剤性基剤であり，た薬力学的同等性の評価」および「ウサギにおけるヒルドイド Ⓡクリーム 0.3％の後発医薬品である。

皮膚一次刺激性試験」を㈱新薬リサーチセンターにⓇ

日医工㈱が開発したビーソフテン 油性クリームて実施した。

0.3％〔1 g 中にヘパリン類似物質 3.0 mg 含有（油Ⅰ．試 験 方 法中水型）〕は，先発医薬品であるヒルドイド Ⓡ ソフト軟膏 0.3％（1 g 中にヘパリン類似物質 3.0 mg 含1．使用薬剤有）と同一有効成分を同量含有する同一剤型の製剤

表 1 に使用した薬剤を示した。

である。

2．モルモットを用いた紫外線紅斑抑制作用Ⓡ

今回，ビーソフテン 油性クリーム 0.3％（以下，「試験製剤」と略す）とヒルドイド Ⓡソフト軟膏 0.31）使用動物
雄 性 モ ル モ ッ ト Slc：Hartley 系（SPF）3 週 齢1）株式会社新薬リサーチセンター 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：ヘパリン類似物質，生物学的同等性試験，薬力学的試験

20 （1080）

診療と新薬・第 50 巻

第 11 号（2013 年 11 月）

表 1 使用薬剤（投与物質）
製
販

売剤

試験製剤

標準製剤

名

ビーソフテンⓇ油性クリーム 0.3％

ヒルドイドⓇソフト軟膏 0.3％

HEP03Cr-1

15806

日医工株式会社

マルホ株式会社

ロット番号
製

造

成分・含量

1 g 中にヘパリン類似物質 3.0 mg を含有

表2＊

試験群の構成〈紫外線紅斑抑制作用〉

群

投与物質

対照基剤
試験製剤
標準製剤

−基剤
試験製剤
標準製剤

投 与 量（mg/body）

動 物 数（匹）

動物番号0200×2 ＊10101010001 〜 010
101 〜 110
201 〜 210301 〜 310

200×2 ＊
200×2 ＊

：2 回投与46 匹を日本エスエルシー㈱より入手した。動物は入荷日に耳パンチ法により個体識別を行い，入荷日から投与開始日まで馴化した。ただし，入荷日を 0

投与部位
2.5×4 cm日として 7 日までの期間は検疫を行った。一般状態観察を毎日行い，体重を入荷翌日（1 日），3 日および 7 日に測定した。

黒いゴム板

2）試験方法 5）
試験群の構成は，検疫・馴化期間の観察において一般状態に異常のなかった動物より，体重推移（入荷 1 日および 7 日）を基準に 40 匹選択し，表 2 に従い行った。

○：直径 10 mm の小孔投与前日にモルモットの背部から左腹側部を電気
図 1 塗布部位〈紫外線紅斑抑制作用〉

バリカンおよびシェーバーで剃毛し，投与部位を設定した。
投与日の投与前には，投与部位を剃毛した。この同様の操作を行った。

剃毛した部位に直径 10 mm の小孔を開けた黒いゴ

照射 2 時間後，照射部位判定において紅斑なし：

ム板を左腹側部にあて，その穴を中央とする 2.5×0，わずかに紅斑が認められる：1，境界不鮮明な明4 cm の広さに各投与物質を塗布した（図 1）。塗布

瞭な紅斑：2，境界明瞭な紅斑：3 として評点化した。

後 1 時間で，同部位の投与物質を皮膚に刺激を与え一般状態観察は投与日まで 1 日 1 回行った。

ないように脱脂綿で拭き取ってから，再度各投与物

体重測定はパーソナル電子天秤を用い，投与日の質を塗布した。最終塗布 1 時間後，微温湯を含ませ投与前に行った。

た脱脂綿で清拭し，塗布部位を同様の黒いゴム板で3）評価法・統計処理

覆い紫外線を照射した。照射は，GL20SE ランプ

得られた数値から各群で平均値と標準誤差を算出（ 三 共 電 気 ㈱： ＝ λ280 〜 320 nm，λmax ＝ 306nm）を配列した照射装置を用い，約 8 cm の距離か2した。
各群間との有意差検定は，Mann-Whitney の U 検ら 8 分間照射（総照射量約 0.48 Joules/cm ）した。

定を行った。有意水準は危険率 5％および 1％としなお，対照群は塗布を行わない以外は各投与群とた。試験製剤群と標準製剤群の検定結果に有意差が

診療と新薬・第 50 巻

第 11 号（2013 年 11 月）

21（1081）

表 3 試験群の構成〈血液凝固抑制作用〉
投 与 量

動 物 数（mg/body）

（匹）

試験製剤

327001 〜 027

標準製剤327101 〜 127

群

投与物質

試験製剤
標準製剤

動物番号

認められない場合に，試験製剤と標準製剤は生物学行い，生物学的同等性について検証した。なお，分的に同等と判断することとした。

散分析の有意水準は α ＝ 0.05 ないし 0.10 とした。

3．ウサギを用いた血液凝固抑制作用

各製剤間で，90％信頼区間が log（0.8）〜 log（1.25）

1）使用動物の範囲にあるとき，生物学的に同等と判定すること

雄性ウサギ〔Kbs：JW（Healthy），入荷時規格：とした。

体重 2.00 kg 〜 2.49 kg〕60 匹を北山ラベス㈱よりす べ て の 統 計 学 的 解 析 は，SPSS14.0J（SPSS入手した。動物は油性フェルトペンで耳介に番号

Inc.），Microsoft Excel 2003（Microsoft Corp.） お（耳番号）を記入し個体識別し，入荷から投与前日よび OS（Windows 7，Windows XP）を用いて実施まで馴化した。ただし，入荷日を 0 日として 7 日した。なお，同等性の検証については，SAS 9.3までの期間は検疫とした。検疫・馴化期間中は一般（SAS Institute Japan 社）を用い実施した。

状態の観察を毎日行い，体重は動物はかりを使用し4．ウサギにおける皮膚一次刺激性試験て，入荷翌日（1 日），3 日および 7 日に測定した。

1）使用動物

2）試験方法6）7）

雄性ウサギ〔Kbs：JW（Healthy，スムーススキ

試験群の構成は，検疫終了後にウサギの耳介静脈ン），入荷時規格：体重 3.00 kg 〜 3.49 kg〕7 匹をより採血した血液を用いて活性化部分トロンボプラ

北山ラベス㈱より入手した。動物は油性フェルトペ

スチン時間（APTT）を測定し，その APTT を指標ンで耳介に番号（耳番号）を記入し個体識別し，入に，表 3 に従い層別連続無作為化法により行った。

荷から投与前日まで馴化した。ただし，入荷日を入ウサギの背部を除毛し，キシロカインゼリー 2％

荷 0 日として入荷 7 日までの期間は検疫とした。

による表面麻酔を施し，皮膚を 2 cm 切開した。切検疫・馴化期間中は一般状態の観察を毎日行い，体開部より滅菌ガラス棒を挿入して皮膚と組織の空隙

重は動物はかりを使用して，入荷翌日（1 日），3を作り，被験物質を埋没させた。その後切開部を縫日および 7 日に測定した。

合した。
投与後 2，4，6，24，48 および 72 時間に耳介静脈より採血し，APTT の測定を行った。
一般状態観察は，投与日から採血終了日（投与後72 時間）まで 1 日 1 回行った。
体重測定は，投与日の投与前および採血終了日

2）試験方法
試験群の構成は，総無作為化法により，表 4 に従い行った。
投与経路は経皮投与（背部皮膚）とし，24 時間投与を 1 回行った。
投与前日に電気バリカンで背部の毛を刈り，投与（投与後 72 時間）に行った。

区分を 4 箇所設定した。投与区分は，内枠 2.5×2.53）評価法・統計処理

cm とし，四隅に油性フェルトペンで印を付けた。

得られた数値は各群で平均値および標準誤差を算

これを投与部位とした。その投与部位に 5×5 cm出した。また，下記に従い統計解析を行った。
試験製剤および標準製剤間の生物学的同等性については「同等性試験ガイドライン」に準じて行っの外枠を設定し四隅が判るような印を付けた。図 2に示すように点対称となる 2 箇所を正常皮膚とし，残りの 2 箇所は損傷皮膚とした。

た。すなわち，試験製剤および標準製剤において同損傷皮膚は，投与日の投与前に作製した。シェー

等性判定パラメータである凝固時間の投与前からのバーで軽く剃毛し府川らの方法 8）に従いセロファン

変化量の AUC の対数変換値を指標として，分散分テープでストリッピングした。ストリッピングは 3

析およびその平均値の差の 90％信頼区間の算出を回とした。

22 （1082）

診療と新薬・第 50 巻

表4

第 11 号（2013 年 11 月）

試験群の構成〈皮膚一次刺激性試験〉
投与物質群

区 分 1

区 分 2区 分 3区 分 4

動 物 数（正常皮膚）（損傷皮膚）（損傷皮膚）（正常皮膚）

（匹）

動物番号Ⅰ

標準製剤

試験製剤3101 〜 103

Ⅱ試験製剤

標準製剤

3104 〜 106

正常皮膚損傷皮膚

図2区分 1区分 2区分 3区分 4

損傷皮膚正常皮膚塗布部位〈皮膚一次刺激性試験〉

投与方法は，投与物質を 0.5 g 量り取り 2.5×2.5腫の形成」をそれぞれ評価した。紅斑および浮腫

cm のリント布に均一に塗り付けて投与区分に貼付は，投与部位の中で程度が最も強い部分について評した。その上から 5×5 cm のテーピングテープを価した。投与物質ごとに正常皮膚と損傷皮膚に分け貼付して固定した。布製カバーを着せて胴を覆い，て，各観察時点の「A．紅斑および痂皮の形成」おさらにチューブ型ネット包帯を上から着せて頚部によび「B．浮腫の形成」の合計評点（TS）について粘着性伸縮包帯を巻いて被覆固定した。

平均値と標準偏差を算出した。また，正常および損除去方法は，投与終了後に粘着性伸縮包帯，布製傷皮膚のそれぞれ投与物質除去後 1 時間および投与カバー，チューブ型ネット包帯，テーピングテープ

物 質 除 去 後 48 時 間 の 評 価 に よ り 一 次 刺 激 指 数

およびリント布をゆっくり剥がした後，微温湯を含〔「A．紅斑および痂皮の形成」と「B．浮腫の形成」ませた脱脂綿で投与部位を清拭した。の合計評点の平均値，P.I.I.，最大 8.0〕を算出し，一般状態観察は，投与日から観察期間終了日ま反応の判定基準に従って刺激性の程度を判定した（表 5；式 1）。

で，1 日 1 回行った。
体重測定は，投与日の投与前および観察期間終了

また，各判定時点の刺激性反応の評点について，日（投与物質除去後 48 時間）に動物はかりを用い投与物質ごとに正常皮膚と損傷皮膚に分けて，平均て行った。また，刺激性の評価を延長した動物に関値と標準偏差を算出した。なお，有意差検定は実施

しては，観察期間終了日にも体重測定を行った。

しなかった。

3）評価法・統計処理

Ⅱ．結果および考察

投与日の投与前，投与物質除去後 1，24 および48 時間目に投与部位の肉眼的判定を行った。投与

1．モルモットを用いた紫外線紅斑抑制作用

物質除去後 48 時間で刺激性反応がみられた動物

1）一般状態観察および体重測定（動物番号：101 〜 103）は，刺激性反応が消失す

観察期間中に死亡はなく，一般状態の変化も認め9）るまで観察した。判定は Draize の判定基準に準拠られなかった。また，投与日の体重に異常は認めらして，「A．紅斑および痂皮の形成」および「B．浮れなかった。

診療と新薬・第 50 巻

表5

第 11 号（2013 年 11 月）

23（1083）

刺激性の評価〈皮膚一次刺激性試験〉ⅰ）Draize の判定基準
A．紅斑および痂皮の形成

評点

紅斑なし……………………………………………………………………………………0
ごく軽度の紅斑（かろうじて識別できる）……………………………………………1
明らかな紅斑………………………………………………………………………………2中等度から強度の紅斑……………………………………………………………………3強度の紅斑（深紅色）からの軽度の痂皮形成（深部に及ぶ傷害）…………………4紅斑の最大評点……………………………………………………………………………4B．浮腫の形成
浮腫なし……………………………………………………………………………………0
ごく軽度の浮腫（かろうじて識別できる）……………………………………………1軽度の浮腫（明らかに識別できる）……………………………………………………2中等度の浮腫（約 1 mm の隆起 …………………………………………………………3強度の浮腫（約 1 mm 以上隆起し，投与部位周囲に及ぶ） …………………………4浮腫の最大評点……………………………………………………………………………4C．合計評点（TS） ＝ A ＋ Bⅱ）一次刺激指数（P.I.I.）の算出
TS（1i）＋ TS（48i）＋ TS（1a）＋ TS（48a）P.I.I. ＝………………………… （式 1）4

TS：合計評点の平均値
1：投与物質除去後 1 時間 48：投与物質除去後 48 時間
i：正常皮膚 a：損傷皮膚ⅲ）反応の判定基準
0：刺激性なし，0 ＜ P.I.I. ＜ 2：軽度，2 ≦ P.I.I. ＜ 5：中等度，5 ≦ P.I.I. ≦ 8：強度

表6群

投 与 量（mg/body）

動 物 数（匹）

0200×2 ＊10101010対照基剤
試験製剤
標準製剤
＊

照射部位判定〈紫外線紅斑抑制作用〉

200×2 ＊
200×2 ＊：2 回投与照射部位判定 a）
2.8 ± 0.1
2.5 ± 0.2
1.1 ± 0.2 ＊＊，♯♯
1.4 ± 0.2 ＊＊，♯♯（平均 ± 標準偏差，n ＝ 10）＊＊：p ＜ 0.01，対照群と比較して有意差あり（Mann-Whitney-U 検定）♯♯：p ＜ 0.01，基剤群と比較して有意差あり（Mann-Whitney-U 検定）
試験製剤と標準製剤の比較では有意差なし（Mann-Whitney-U 検定）a）

0：紅斑なし1：わずかに紅斑が認められる
2：境界不鮮明な明瞭な紅斑
3：境界明瞭な紅斑2）照射部位判定
結果を表 6 に示した。
対照群において 8 例に評点 3，2 例に評点 2 が認められ，平均評点値は 2.8 であった。

基剤群において 5 例に評点 3，5 例に評点 2 が認められ，平均評点値は 2.5 であった。
試験製剤群において 3 例に評点 2，5 例に評点 1および 2 例に評点 0 が認められ，平均評点値は 1.1

24 （1084）

診療と新薬・第 50 巻

第 11 号（2013 年 11 月）

表 7 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）および変化量曲線下面積（AUC）〈血液凝固抑制作用〉
群

動物数

試験製剤

27（3 g/body）
標準製剤（3 g/body）

27

投与前

投与後投与後投与後投与後投与後投与後

2 時間

4 時間

6 時間

24 時間

48 時間

72 時間 （0 h → 72 h）

AUC

19.8

21.8

25.4

28.2

27.1

20.5

20.1

275.2

± 0.3

± 0.6

± 0.7

± 0.7

± 0.8

± 0.6

± 0.6

± 22.6

19.8
± 0.4

22.7
± 0.5

26.2
± 0.8

28.3
± 0.8

26.8
± 0.820.4± 0.5

20.0± 0.6

268.7
± 22.8（sec，平均 ± 標準偏差，n ＝ 27）

10APTT 増加量（秒）

試験製剤
標準製剤

50010203040506070

投与後経過時間（時間）

図 3 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）変化量〈血液凝固抑制作用〉であった。

表890％信頼区間〈血液凝固抑制作用〉

標準製剤群において 4 例に評点 2，6 例に評点 1が認められ，評点平均は 1.4 であった。

90％信頼区間
log（AUC）

log（0.80）〜log（1.20）

各群比較の有意差検定において，対照群と基剤群には有意差は認められなかった。対照群と比較し試験
製剤群および標準製剤群には各々有意な低値が認め

2）活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）られた。また，基剤群と比較した試験製剤群および血液凝固時間の測定

標準製剤群にも各々有意な低値が認められた。試験結果を表 7 に示した。

製剤群と標準製剤群には，有意な差は認められな試験製剤群および標準製剤群では，投与後 2 〜かった。
2．ウサギを用いた血液凝固抑制作用
1）一般状態観察および体重測定

24 時間に APTT の延長傾向が認められ，投与後 48時間以降は投与前とほぼ同様の値を示した。
試験製剤群では，投与前の値が 19.8 ± 0.3 秒を観察期間中に死亡はなく，一般状態の変化も認め示し，投与後 6 時間の 28.2 ± 0.7 秒を最高値としられなかった。また，観察期間中に投与の影響と思て延長傾向が認められ，投与後 72 時間には 20.1 ±われる体重の変化は認められなかった。投与日の投0.6 秒を示した。

与前は 2.08 〜 2.64 kg，観察期間終了日（投与後72 時間）は 2.21 〜 2.72 kg であった。

標準製剤群では，投与前の値が 19.8 ± 0.4 秒を示し，投与後 6 時間の 28.3 ± 0.8 秒を最高値として延長傾向が認められ，投与後 72 時間には 20.0 ±診療と新薬・第 50 巻

第 11 号（2013 年 11 月）

25（1085）

表 9 刺激性の評価（A．紅斑および痂皮の形成）〈皮膚一次刺激性試験〉
群

投与前

1 時間後

24 時間後48 時間後

3 日後

0.0

1.8

1.3

0.3

0.0

± 0.0

± 0.4

± 0.8

± 0.5

± 0.0

損傷皮膚0.0
± 0.0

1.7
± 0.5

1.2
± 0.8

0.3
± 0.5

0.0
± 0.0

正常皮膚

0.0
± 0.0

1.7
± 0.5

1.0
± 0.0

0.2
± 0.4

0.0
± 0.0

損傷皮膚0.0
± 0.0

1.3
± 0.5

1.0
± 0.6

0.3± 0.50.0± 0.0

正常皮膚標準製剤

試験製剤

P.I.I.

1.00.9

B．浮腫の形成はいずれも浮腫なしであったため，C．合計評点（TS）＝ A とする。

0.6 秒を示した。

られた。投与物質除去後 24 時間に，1/6 例で紅斑試験製剤群と標準製剤群の生物学的同等性についが消失したが，5/6 例で評点 1 〜 2 の紅斑が認めらて，2 群の凝固時間の投与前からの変化量を図 3 にれた。投与物質除去後 48 時間に 3/5 例で紅斑が消示し，さらにその AUC を求めた（表 7）。試験製剤失したが，2/5 例で評点 1 の紅斑が認められた。観群 で は，275.2 ± 22.6， 標 準 製 剤 群 で は 268.7 ±察期間を延長した投与物質除去後 3 日に 2/2 例で紅22.8 であった。凝固時間の投与前からの変化量の斑が消失した。

AUC の対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求⑶ 標準製剤（正常皮膚）め， 表 8 に 示 し た。90 ％ 信 頼 区 間 は log（0.80）〜

標準製剤投与の正常皮膚では，投与物質除去後 1log（1.20）
であった。

時間より，全例（6/6）に評点 1 〜 2 の紅斑が認め

3．ウサギにおける皮膚一次刺激性試験られた。投与物質除去後 24 時間に，1/6 例で紅斑

1）一般状態観察が消失したが，5/6 例で評点 1 〜 2 の紅斑が認めら

観察期間中に死亡はなく，一般状態の変化も認めれた。投与物質除去後 48 時間に 3/5 例で紅斑が消られなかった。

失したが，2/5 例で評点 1 の紅斑が認められた。観2）体重測定

察期間を延長した投与物質除去後 3 日に 2/2 例で紅投与日の投与前は 3.20 〜 3.46 kg，投与物質除去斑が消失した。

後 48 時間は 3.25 〜 3.51 kg であった。また，観察⑷ 標準製剤（損傷皮膚）期間を延長した動物の観察期間終了日（投与物質除標準製剤投与の損傷皮膚では，投与物質除去後 1去後 3 日）は 3.37 〜 3.48 kg であった。

時間より，全例（6/6）に評点 1 〜 2 の紅斑が認め

3）刺激性の評価られた。投与物質除去後 24 時間に，1/6 例で紅斑結果を表 9 に示した。

が消失したが，5/6 例で評点 1 〜 2 の紅斑が見取ら⑴ 試験製剤（正常皮膚）れた。投与物質除去後 48 時間に 3/5 例で紅斑が消試験製剤投与の正常皮膚では，投与物質除去後 1失したが，2/5 例で評点 1 の紅斑が認められた。観時間より，全例（6/6 例）に評点 1 〜 2 の紅斑が認察期間を延長した投与物質除去後 3 日に 2/2 例で紅められた。投与物質除去後 24 時間に，全例（6/6斑が消失した。

例）で評点 1 の紅斑となり，投与物質が除去後 48時間に 5/6 例で紅斑が消失したが，1/6 例で評点 1の紅斑が認められた。観察期間を延長した投与物質除去後 3 日に 1/1 例で紅斑が消失した。
⑵ 試験製剤（損傷皮膚）試験製剤投与の損傷皮膚では，投与物質除去後 1時間より，全例（6/6）に評点 1 〜 2 の紅斑が認め

試験製剤の一次刺激指数（P.I.I.）は 0.9 と算出され，「軽度」と判定された。
標準製剤の一次刺激指数（P.I.I.）は 1.0 と算出され，「軽度」と判定された。
結論「モルモットを用いた紫外線紅斑抑制作用を指標

26 （1086）

診療と新薬・第 50 巻とした薬力学的同等性の評価」において，試験製剤第 11 号（2013 年 11 月）された。

群および標準製剤群は，対照群および試験製剤基剤

文

献群と比較しても各々有意な低値が認められ，試験製剤と標準製剤には紅斑抑制作用が示された。また，試験製剤群と標準製剤群の間には有意差が認められなかった。

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて（医薬審第 487 号 平成 9 年 12 月 22 日）
2）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（医薬審第 786 号平成 13 年 5 月 31 日）「ウサギを用いた血液凝固抑制作用を指標とした

3）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一薬力学的同等性の評価」においては，試験製剤群お部改正について（薬食審査発第 1124004 号 平成 18 年

よび標準製剤群に，投与後に活性化部分トロンボプ
ラスチン時間（APTT）の有意な延長が認められ，試験製剤群と標準製剤群の，血液凝固時間の投与前からの変化量の AUC の対数変換値の平均値の差の90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。
さらに，「ウサギにおける皮膚一次刺激性試験」

11 月 24 日）
4）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（薬食審査発第 0229 第 10 号 平成 24年 2 月 29 日）5）Winder CV, Wax J, Burr V, et al: Arch Int Pharmacodyn
Ther 116: 261-293, 1958.
6）石川浩一，他：外科 17: 849, 1955.
7）日野志郎，他：新訂 臨床検査講座 21 臨床血液学，医歯薬出版，東京，1996．

を実施したところ，ウサギの正常皮膚および損傷皮8）府川和永，伊藤義彦，大林繁夫，他：刺激性試験法に膚に対する皮膚刺激性は，試験製剤について，標準関する研究（第 2 報）外用散剤の皮膚刺激性試験法の製剤と同等の「軽度」と判定された。
したがって，日医工㈱製ビーソフテン Ⓡ 油性ク
リーム 0.3％とマルホ㈱製ヒルドイド Ⓡ ソフト軟膏
0.3％は生物学的に同等の品質を有していると判断

確立．薬学雑誌 102：89-98，1982．
9）Draize JH：Appraisal of the safety of chemicals in foods,drugs and cosmetics. Association of Food and DrugOﬃcials of the United States, Texas, 1959.