診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

21（1107）

頭痛および生理痛に対する
一般用解熱鎮痛薬 SN-1001 の臨床評価──多施設共同オープン試験（第Ⅲ相）──

永 関 慶 重 1）＊

紀 孝 2）

井要

馬 場 駿 吉 3）＊

旨

一般用解熱鎮痛薬として開発された SN-1001（以下，本剤）の有効性および安全性を検討するた
め，頭痛および生理痛患者を対象に多施設共同オープン試験（第Ⅲ相試験）を実施した。
本治験では，軽度および中等度の頭痛および生理痛患者 119 例（頭痛群 62 例および生理痛群 57例）を対象として，本剤を 1 回 2 錠経口投与した際の有効性および安全性を検討した。主要評価項
目は初回服用 120 分後の痛みの改善率とした。
頭痛群および生理痛群における初回服用 120 分後の改善率はそれぞれ 64.5％（40/62 例）および
80.7％（46/57 例）で，軽度改善率はそれぞれ 96.8％（60/62 例）および 100％（57/57 例）であった。いずれの群においても，初回服用時の痛みの改善は服用後 15 分でみられ，2 〜 5 回目の継続服用においても効果の減弱は認められなかった。頭痛および生理痛群で多くみられる随伴症状の初回服用時の改善率は，頭痛群では，肩こり 25.9％（14/54 例），頸部のこり 44.9％（22/49 例），倦怠感
56.1％（23/41 例）および眼の疲労感 54.2％（26/48 例）で，生理痛群では，イライラ感 63.9％（23/36 例），ゆううつ感 61.9％（26/42 例），眠気 15.6％（7/45 例），倦怠感 31.9％（15/47 例）および下腹部はり感 30.4％（14/46 例）であった。
副作用は 119 例中 18 例（15.1％）に 21 件認められた。主な副作用は傾眠 3 例（2.5％），下痢および発疹が各 2 例（1.7％）であった。重症度は 21 件中 20 件が軽度，1 件（胃炎）が中等度であった。
白血球数減少を除き，副作用の発現時期はいずれも初回服用当日〜 2 日後で，症状は発症から 3 日
以内に処置なく回復した。
以上の成績から，本剤は頭痛および生理痛患者に対して優れた有効性を有し，安全な薬剤であることが示唆された。
キーワード：ロキソプロフェンナトリウム，一般用医薬品（OTC），解熱鎮痛剤，頭痛，生理痛，多施設共同オープン試験

緒

ン酸系の非ステロイド性鎮痛・抗炎症・解熱剤（以言下，NSAIDs）である 1）。LOX は消化管より速やか

ロ キ ソ プ ロ フ ェ ン ナ ト リ ウ ム 水 和 物（ 以 下，に吸収されることで，効果発現が早く，強力かつバ

LOX）は，三共株式会社（現：第一三共株式会社）

ランスの良い優れた鎮痛・抗炎症・解熱作用を有しが創製したプロドラッグタイプのフェニルプロピオており，また，生体内で活性体に変換されたのち作＊：医学専門家
1）医療法人斐水会 ながせき頭痛クリニック

2）第一三共ヘルスケア株式会社 研究開発部

3）名古屋市立大学名誉教授

22 （1108）

診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

用を示すプロドラッグであるため，ほかの NSAIDs

若しくは両者を合併していると診断された患者。生に比して消化管障害が比較的少ないなど優れた特性

理痛の場合は「機能性月経困難症」と診断された患を有している2）3）。LOX は「ロキソニン錠 60 mg」，

者

「ロキソニン細粒 10％」として医療用医薬品で発売⑷ 診察時に疼痛がない場合は，同意取得前の直されて以来，高い有効性と安全性から適応を拡大

近 1 カ月間に，鎮痛剤を使用するほどの頭痛が少なし，長年にわたり国内外で汎用されている NSAIDs

くとも 1 回あった患者，または同意取得前の直近のとなっている。

生理期間中，鎮痛剤を使用するほどの生理痛が少な

一般用医薬品においてもセルフメディケーション

くとも 1 回あった患者の意識の高まりから，新しいニーズに対応した医薬【除外基準】

品や，より安全で効果の高い医薬品が求められるこ⑴ 選択基準⑶に規定されていない頭痛または生とでスイッチ OTC 化が進んできている。LOX は，理痛を併発している患者

医療用医薬品として 1986 年以来の使用実績による⑵ 月経前症候群の治療を目的に本治験に参加し有効性・安全性に関する豊富な知見に加え，一般用た患者。ただし，月経前症候群の患者でも生理痛に医薬品としてのベネフィットがあること，また，対する治療を目的に本治験に参加する場合は組み入

NSAIDs においては多数の薬剤が海外ですでにスれ可能とした。

イッチ OTC 化されていること等の観点から，一般用解熱鎮痛薬「ロキソニン S」として 2011 年 1 月に発売された。

⑶ 頭痛または生理痛が重症で，本剤の使用が適切でないと判断された患者⑷ 消化性腫瘍のある患者

本剤は第一三共ヘルスケア株式会社により開発さ⑸ アスピリン喘息またはその既往歴のある患者

れた一般用解熱鎮痛薬であり，より生活者の利便性⑹ 重篤な合併症（血液の異常，肝障害，腎障害，を考えて配合剤として企図されたものである。鎮心機能不全など）のある患者

痛・抗炎症・解熱作用を有する LOX のほか，胃粘⑺ 本剤成分によるアレルギーやショックの既往

膜保護作用を期待し，メタケイ酸アルミン酸マグネ

歴のある患者若しくは薬物アレルギーまたはその既シウムを配合している。また，生理痛に伴うイライ往歴のある患者

ラ感の軽減等を期待して鎮静作用を持つアリルイソ
プロピルアセチル尿素を配合，さらに頭痛の軽減お⑻ 妊婦または妊娠している可能性のある患者若
しくは授乳中の患者

よび眠気防止を目的に無水カフェインを配合し，痛⑼ 現在，ほかの治験に参加している患者。また，みに関わる諸症状に対し優れた有効性と安全性が期

過去に治験に参加していた場合は，その治験薬の最待できる一般用解熱鎮痛薬として設計した。

終投与日から 6 カ月以内の患者

今回，軽度および中等度の頭痛および生理痛患者⑽ その他，治験責任医師または治験分担医師（以を対象として本剤の有効性および安全性を検討し下，治験担当医師）が本治験の対象として不適当でた。

あると判断した患者とした。
対 象 と 方 法

2．倫

理

本治験は，治験実施計画書，症例報告書の見本，

1．対象患者

同意・説明文書，治験薬概要書およびその他必要な軽度または中等度の頭痛および生理痛と診断され文書等の各内容に基づき，治験審査委員会（IRB）

た患者のうち，以下の選択基準を満たし，かつ除外によりその科学的および倫理的妥当性について審査基準に抵触しない患者を対象とした。

され，承認された後に実施した。本治験の実施に際【選択基準】

しては「ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則」，「薬⑴ 外来患者（性別は問わない）

事法第 14 条第 3 項および第 80 条の 2 に規定する⑵ 文書による同意取得が可能であり，同意取得基準」，「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省

時の年齢が 15 歳以上の患者⑶ 頭痛の場合は「緊張型頭痛」または「片頭痛」

令（以下 GCP）」および治験実施計画書を遵守した。治験担当医師は，治験の開始に先立ち，IRB に

診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

23（1109）

表 1 治験実施医療機関および治験責任医師
実施医療機関医療法人渓仁会

治験責任医師浦

手稲渓仁会クリニック

医療法人社団 新琴似ファミリークリニック
宮の沢内科・循環器科クリニック
かどの内科・消化器科
医療法人社団 清美会 宮園内科クリニック
医療法人社団 晴博会 あんこうメディカルクリニック

信行

中澤文朗
佐藤愼一郎
門野 豊
宮園裕子
安康晴博

表 2 本剤の組成
成
解熱鎮痛剤
制 酸 剤
催眠鎮静剤
中枢興奮剤

分

錠剤（1 錠中）

ロキソプロフェンナトリウム水和物 （無水物として）30 mg
50 mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
30 mg
アリルイソプロピルアセチル尿素
25 mg
無水カフェイン

より承認された同意・説明文書を用いて，被験者候した。第 1 回観察期間に疼痛が発現しなかった場

補に十分に説明を行い，治験参加について自由意思

合，治験担当医師は，患者に治験参加の意思を確認

による同意を文書により取得した。また，被験者候し，患者にその意思がある場合は再度，同意取得を補が未成年者の場合は，被験者本人に加え代諾者に行い，患者は第 2 回観察期間（最長 2 週間）へ移も説明を行い，治験参加の同意を文書により取得し行することとした。第 2 回観察期間に疼痛が発現した。本治験は国内 6 医療機関で実施した。治験実施

た場合，患者は発現から 24 時間以内に本剤を服用

医療機関および治験責任医師名を表 1 に示す。

することとした。

3．本剤の概要

5．評価項目

本剤の組成を表 2 に示す。本剤は，解熱鎮痛薬剤

有効性の主要評価項目は，初回服用 120 分後ののロキソプロフェンナトリウム水和物，制酸剤のメ

痛みの改善率とした。副次評価項目は，初回服用時

タケイ酸アルミン酸マグネシウム，催眠鎮静剤のアの効果発現時間，2 回目以降服用時の痛みの改善

リルイソプロピルアセチル尿素および中枢興奮剤の率，随伴症状の症状別改善率，各回服用時の痛みの無水カフェインが配合されている。

程度判定基準スコア（以後，痛みの程度スコア）お4．投与方法・検査スケジュール

よび初回服用 120 分後の痛みの軽度改善率とした。

疼痛時に，本剤を 1 回 2 錠，なるべく空腹時をまた，その他の評価項目は，初回服用 120 分後の避けて水またはぬるま湯の服用とした。通常 1 日 2

痛みの改善率のサブグループ解析，初回服用時刻別回までとするが，再度疼痛があらわれた場合には 3の痛みの改善率（頭痛群のみ），生理痛特有の患者

回目を服用できることとした。ただし，服用間隔は

背景別の痛みの改善率（生理痛群のみ），診断名別

4 時間以上おき，疼痛が続く場合は最長 3 日間服用の痛みの改善率（頭痛群のみ）とした。

できることとした。

安全性の評価項目は，有害事象，副作用，臨床検

本治験では，初回診察時，治験担当医師は患者の査値（血液学的検査，血液生化学検査および尿検

疼痛の有無にかかわらず治験薬を交付した。初回診査）とした。有害事象の観察期間は，本剤の服用開察時に疼痛がある場合，服用開始は初回診察日当日

始から服用終了までとした。また，患者背景因子別とした。また，初回診察時に疼痛がない場合，患者の有害事象および副作用の発現率についてサブグ

は第 1 回観察期間（最長 2 週間）へ移行すること

ループ解析を行った。

とした。第 1 回観察期間に疼痛が発現した場合，患者は発現から 24 時間以内に本剤を服用することと24 （1110）

診療と新薬・第 53 巻

表3

第 12 号（2016 年 12 月）

有効性評価に関する調査項目

表 3-1 痛みの程度判定基準
3．高 度

痛みがひどく仕事が手につかない

2．中等度
1．軽 度
0．症状なし痛みはあるがなんとか仕事ができる
少し痛みがある
症状なし

表 3-2 痛みの改善度判定基準
著明改善
改 善
軽度改善
不 変
悪 化

3 → 0，2 → 0
3 → 1，1 → 0
3 → 2，2 → 1
3 → 3，2 → 2，1 → 1（0 → 0 は評価対象外）
2 → 3，1 → 2，1 → 3，0 → 1，0 → 2，0 → 3

3．高度 2．中等度 1．軽度 0．症状なし
表 3-3 随伴症状の調査項目
頭 痛 群

肩こり，頚部のこり，悪心，不安感，イライラ感，嘔吐，倦怠感，
眼の疲労感，めまい，顎関節症状，光過敏，音過敏，臭い過敏

生理痛群

イライラ感，ゆううつ感，下痢，眠気，悪心，倦怠感，貧血様症状，
浮腫，下腹部はり感

表 3-4 随伴症状の程度判定基準
3．高 度
2．中等度
1．軽 度
0．症状なし症状が著しい症状が明らかである
症状が軽微である
症状なし

表 3-5 随伴症状の改善度判定基準
著明改善
改 善
軽度改善
不 変
悪 化

3 → 0，2 → 0
3 → 1，1 → 0
3 → 2，2 → 1
3 → 3，2 → 2，1 → 1（0 → 0 は評価対象外）
2 → 3，1 → 2，1 → 3，0 → 1，0 → 2，0 → 3

3．高度 2．中等度 1．軽度 0．症状なし

6．有効性および安全性評価基準

痛みの程度を比較し，改善度判定基準に従って判定

1）有効性に関する調査項目した。

① 痛みの程度の評価③ 随伴症状の程度の評価

初回服用前ならびに初回服用 15，30，60 および初回服用前および初回服用 2 〜 4 時間後に，表120 分後に，痛みの程度を表 3-1 に示す痛みの程度

3-3 の各随伴症状の調査項目につき，表 3-4 に示す

判定基準に従って判定した。また，2 回目以降服用随伴症状の程度判定基準に従って判定した。2 回目

した場合は，各服用の 2 〜 4 時間後のみ判定した。

以降服用した場合は，各服用の 2 〜 4 時間後のみ② 痛みの改善度の評価
痛みの改善度は，初回服用前と初回服用 120 分判定した。
④ 随伴症状の改善度の評価

後の痛みの程度に基づき，表 3-2 に示す痛みの改善

随伴症状の改善度は，初回服用前と初回服用 2 〜

度判定基準に従って判定した。2 回目以降の服用が4 時間後の随伴症状の程度に基づき，表 3-5 に示すある場合は，初回服用前と各服用 2 〜 4 時間後の随伴症状の程度判定基準に従って判定した。また，

診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

25（1111）

登録された被験者
全疾患群 119 名
頭 痛 群
62 名
生理痛群
57 名

安全性解析不採用 0 名

安全性解析対象 119 名
FAS 解析不採用 0 名
FAS 解析対象
全疾患群 119 名
頭 痛 群
62 名
生理痛群
57 名

PPS 解析不採用
全疾患群 3 名
頭 痛 群 3名
生理痛群 0 名

PPS 解析対象
全疾患群 116 名
頭 痛 群
59 名
生理痛群
57 名

除外基準違反（頭痛群）
1 名（SN5131）
治験薬服薬違反（頭痛群）
2 名（SN1061，SN5131）
併用禁止薬，併用禁止療法施行違反（頭痛群）1 名（SN5131）
来院スケジュール違反（頭痛群）
2 名（SN5131，SN5151）

図1

被験者の内訳

2 回目以降の服用がある場合は，初回服用前と各服

結

用 2 〜 4 時間後の随伴症状の程度を比較し判定した。
2）安全性に関する調査項目

果

1．被験者の内訳
有効性および安全性の解析対象集団の内訳を図 1

安全性は，有害事象，副作用および臨床検査値に示す。国内 6 医療機関において，119 例（頭痛群（血液学的検査，血液生化学検査および尿検査）の62 例および生理痛群 57 例）の被験者が治験に登録

異常について検討した。有害事象のうち，本剤とのされた。頭痛群では，登録例の 62 例全例が安全性

因果関係を否定できない事象を副作用とした。有害解析対象集団に含まれ，全例が有効性解析対象集団

事象名は，ICH 国際医薬用語集日本語版（MedDRA/の FAS に 含 ま れ，PPS に は 59 例 が 含 ま れ，3 例

J）Ver. 14.1 器官別大分類（SOC）および基本語（ 被 験 者 SN5131，SN1061，SN5151） が 除 外 さ れ（PT）を用いて分類した。

た。 除 外 理 由 は， 治 験 薬 服 用 不 遵 守， 来 院 ス ケ

7．統計解析

ジュールの逸脱の 2 例と除外基準抵触，併用禁止薬

有効性の解析対象集団として，最大の解析対象集の使用の 1 例であった。生理痛群では，登録例の団（full analysis set，以下 FAS）と治験実施計画書

57 例全例が安全性解析対象集団に含まれ，全例がに適合した解析対象集団（per protocol set，以下

有効性解析対象集団の FAS および PPS に含まれた。

PPS）を設定し，主要な解析対象集団を FAS と定2．有 効 性義した。安全性については安全性解析対象集団を設

1）主要評価項目（初回服用 120 分後の痛みの改

定した。

善度）
初回服用 120 分後の痛みの改善度（FAS 解析）
を表 4 および図 2 に示す。

26 （1112）

診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

表 4 初回服用 120 分後の有効性判定（最終判定，FAS 解析）
著明

群

改善

改善
61 ＊

改善
31

不変

悪化

2

0

評価

改善率（％）a）〔95％信頼区間 c）〕

合計

対象外
0

119

軽度改善率（％）b）
〔95％信頼区間 c）〕

72.3

98.3

（51.3） （21.0） （26.1） （1.7） （0.0） （0.0） （100.0）〔63.3，80.1〕〔94.1，99.8〕

頭 痛 群

30
10
20
2
0
0
62
（48.4） （16.1） （32.3） （3.2） （0.0） （0.0） （100.0）

64.5〔51.3，76.3〕

96.8〔88.8，99.6〕

生理痛群

31
15
11
0
0
0
57
（54.4） （26.3） （19.3） （0.0） （0.0） （0.0） （100.0）

80.7〔68.1，90.0〕

100.0〔93.7，100.0〕

全疾患群

25

軽度

＊

患者数（％）
a）改善率：（著明改善＋改善）/ 合計 ×100（％），評価対象外は分母に含むb）軽度改善率：（著明改善＋改善＋軽度改善）/ 合計 ×100（％），評価対象外は分母に含む
c）信頼区間：F 分布を用いた正確な信頼区間

全疾患群（n = 119）

51.3

21.0

26.1

1.7

著明改善
改 善
軽度改善

頭 痛 群
（n = 62）

48.4

16.1

3.2

32.3

不 変
悪 化

生理痛群
（n = 57）

54.4

0

20

26.3

40

60

0（不変）

19.3

80

100 （％）
悪化はすべての群で 0 ％

図 2 初回服用 120 分後の有効性判定（最終判定，FAS 解析）

頭痛群において，初回服用 120 分後の痛みの改

スコア（平均値）は，服用 15，30，60 および 120

善 率 は 64.5 ％（40/62 例 ）， 軽 度 改 善 率 は 96.8 ％分後で経時的に減少した。服用前値と比較して，い（60/62 例）であった。また，PPS を対象にした解ずれの群も服用 15 分後から有意な減少が認められ

析では，FAS と同様の結果がみられ，結果の頑健た。

性が確認された。FAS と PPS が同じ集団となった② 2 回目以降服用時の痛み改善率

生 理 痛 群 の 初 回 服 用 120 分 後 の 痛 み の 改 善 率 は

頭痛群および生理痛群における 2 回目以降服用時80.7％（46/57 例）で，軽度改善率は 100％（57/57の痛み改善率を表 6 に示す。頭痛群および生理痛群例）であった。いずれの群においても本剤の良好なの服用回数は，それぞれ最大 9 および 8 回であっ有効性が認められた。

た。頭痛群では，2 回目以降服用時の痛みの改善率

2）副次評価項目

は，2 回目 60.7％（17/28 例），3 回目 63.6％（7/11① 初回服用時の効果発現時間例 ），4 回 目 66.7 ％（6/9 例 ），5 回 目 57.1 ％（4/7

初回服用時の痛みの程度スコアを表 5 および図 3例）で，5 回目まで約 60％前後で推移していた。6に示す。初回服用時の頭痛群および生理痛群の程度

回目の服用では 4 例中 3 例が「軽度改善」以上，7

診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

27（1113）

表 5 初回服用時の痛みの程度平均スコア（平均値，FAS 解析）
初回服用後

初回服用前

群

（0 分）
a）

全疾患群

ス コ ア

（n = 119）〔P 値 b）〕

頭 痛 群（n = 62）ス コ ア a）

生理痛群
（n = 57）

ス コ ア a）

15 分

30 分

60 分

120 分

1.8

1.4

0.8

0.4

2.0

〔P ＜ 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕
2.0

1.8
1.3
0.8
0.5
〔P = 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕

2.0

1.8
1.4
0.8
0.3
〔P = 0.0034〕 〔P ＜ 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕 〔P ＜ 0.0001〕

b）〔P 値 〕〔P 値 b）〕a）

痛みの程度判定基準に基づくスコアの平均値

b）Wilcoxon の符号付順位和検定を用いて初回服用前値（0 分）と初回服用後の各時点を比較したときの P 値

高

度（3）

頭 痛 群（n = 62）2.5
痛みの程度スコア

生理痛群（n = 57）
中等度（2）
＊1）

1.5
軽

＊2）

度（1）

＊＊

＊＊
＊＊

＊＊

0.5

＊＊

＊＊

な

し（0）

0

15

30

60

120

服用後の時間（分）P ＝ 0.0001（頭痛群）， ＊2）P ＝ 0.0034（生理痛群）， ＊＊ P ＜ 0.0001

＊1）

図3

初回服用時の痛みの程度スコア（平均値）の推移

表 6 各回の本剤服用後の痛みの改善率 a）（FAS 解析）−頭痛群および生理痛群
服用（回目）

頭 痛 群

生理痛群

＊

著明
改善

改善

軽度
改善

不変

悪化

評価
対象外

合計

b）
改善率（％）

軽度改善率（％）c）

〔95％信頼区間 〕〔95％信頼区間 d）〕

1

30（48.4）＊ 10（16.1） 20（32.3）

2（ 3.2）0（0.0）

0（0.0） 62（100.0） 64.5〔51.3, 76.3〕

96.8〔88.8, 99.6〕

2

13（46.4）4（14.3）9（32.1）2（ 7.1）0（0.0）

0（0.0） 28（100.0） 60.7〔40.6, 78.5〕

92.9〔76.5, 99.1〕

3

5（45.5）2（18.2）4（36.4）0（ 0.0）0（0.0）

0（0.0） 11（100.0） 63.6〔30.8, 89.1〕 100.0〔71.5, 100.0〕

45（55.6）1（11.1）

2（22.2）

1（11.1）0（0.0）

0（0.0）

9（100.0） 66.7〔29.9, 92.5〕

53（42.9）1（14.3）3（42.9）0（ 0.0）0（0.0）

0（0.0）

7（100.0） 57.1〔18.4, 90.1〕 100.0〔59.0, 100.0〕

131（54.4）

15（26.3） 11（19.3）0（ 0.0）0（0.0）

0（0.0） 57（100.0） 80.7〔68.1, 90.0〕 100.0〔93.7, 100.0〕

223（51.1）

9（20.0）（20.0）
92（ 4.4）2（4.4）

0（0.0） 45（100.0） 71.1〔55.7, 83.6〕

91.1〔78.8, 97.5〕

310（45.5）

6（27.3）

4（18.2）2（ 9.1）0（0.0）

0（0.0） 22（100.0） 72.7〔49.8, 89.3〕

90.9〔70.8, 98.9〕

48（72.7）1（ 9.1）

2（18.2）0（ 0.0）0（0.0）

0（0.0） 11（100.0） 81.8〔48.2, 97.7〕 100.0〔71.5, 100.0〕

53（60.0）1（20.0）

1（20.0）0（ 0.0）0（0.0）

0（0.0）

5（100.0）

患者数（％）a）

1 回目は服用 120 分後の判定，2 回目以降は服用 2 〜 4 時間後の判定b）

改善率：（著明改善＋改善）/ 合計× 100（％），評価対象外は分母に含むc）

軽度改善率：（著明改善＋改善＋軽度改善）/ 合計× 100（％），評価対象外は分母に含むd）d）

信頼区間：F 分布を用いた正確な信頼区間

80.0

88.9〔51.8, 99.7〕

100.0

28 （1114）

診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

表 7 初回服用時の随伴症状の症状別改善率
随伴症状の改善度 a）
随伴症状

著明
改善

頭 痛 群

生理痛群

改善

合計

軽度

不変

改善

悪化

改善率（％）b）

軽度改善率（％）c）

〔95％信頼区間 d）〕 〔95％信頼区間 d）〕

肩こり5（ 9.3）＊

9（16.7） 19（35.2） 21（38.9）0（ 0.0）54（100.0） 25.9〔15.0, 39.7〕

61.1〔46.9, 74.1〕

頸部のこり

8（16.3）14（28.6） 11（22.4） 16（32.7）0（ 0.0）49（100.0） 44.9〔30.7, 59.8〕

67.3〔52.5, 80.1〕

悪 心2（12.5）11（68.8）2（12.5）1（ 6.3）0（ 0.0）16（100.0） 81.3〔54.4, 96.0〕

93.8〔69.8, 99.8〕

不安感

3（25.0）6（50.0）1（ 8.3）2（16.7）0（ 0.0）12（100.0） 75.0〔42.8, 94.5〕

83.3〔51.6, 97.9〕

イライラ感

2（ 9.5）14（66.7）1（ 4.8）4（19.0）0（ 0.0）21（100.0） 76.2〔52.8, 91.8〕

81.0〔58.1, 94.6〕

2（22.2）0（ 0.0）9（100.0） 66.7〔29.9, 92.5〕

77.8〔40.0, 97.2〕

嘔 吐1（11.1）5（55.6）1（11.1）

倦怠感

8（19.5）15（36.6）8（19.5） 10（24.4）0（ 0.0）41（100.0） 56.1〔39.7, 71.5〕

75.6〔59.7, 87.6〕

眼の疲労感

6（12.5）20（41.7） 11（22.9） 10（20.8）

1（ 2.1）48（100.0） 54.2〔39.2, 68.6〕

77.1〔62.7, 88.0〕

めまい1（ 7.7）6（46.2）2（15.4）2（15.4）2（15.4）13（100.0） 53.8〔25.1, 80.8〕

69.2〔38.6, 90.9〕

顎関節症状0（ 0.0）1（50.0）0（ 0.0）1（50.0）0（ 0.0）2（100.0）

光過敏0（ 0.0）12（85.7）1（ 7.1）1（ 7.1）0（ 0.0）14（100.0） 85.7〔57.2, 98.2〕

音過敏2（15.4）10（76.9）1（ 7.7）0（ 0.0）0（ 0.0）13（100.0） 92.3〔64.0, 99.8〕 100.0〔75.3, 100.0〕

臭い過敏0（ 0.0）5（83.3）1（16.7）0（ 0.0）0（ 0.0）6（100.0） 83.3〔35.9, 99.6〕 100.0〔54.1, 100.0〕

イライラ感

7（19.4）16（44.4）

6（16.7）7（19.4）0（ 0.0）36（100.0） 63.9〔46.2, 79.2〕

80.6〔64.0, 91.8〕

ゆううつ感

6（14.3）20（47.6）8（19.0）8（19.0）0（ 0.0）42（100.0） 61.9〔45.6, 76.4〕

81.0〔65.9, 91.4〕

下 痢

7（38.9）6（33.3）2（11.1）0（ 0.0）3（16.7）18（100.0） 72.2〔46.5, 90.3〕

83.3〔58.6, 96.4〕

眠 気

1（ 2.2）6（13.3） 13（28.9） 18（40.0）7（15.6）45（100.0） 15.6〔 6.5, 29.5〕

44.4〔29.6, 60.0〕

悪 心3（20.0）8（53.3）2（13.3）2（13.3）0（ 0.0）15（100.0） 73.3〔44.9, 92.2〕

86.7〔59.5, 98.3〕

倦怠感6（12.8）9（19.1） 21（44.7）

9（19.1）2（ 4.3）47（100.0） 31.9〔19.1, 47.1〕

76.6〔62.0, 87.7〕

貧血様症状2（ 7.7）6（23.1）7（26.9） 10（38.5）

1（ 3.8）26（100.0） 30.8〔14.3, 51.8〕

57.7〔36.9, 76.6〕

浮 腫

0（ 0.0）3（12.0）6（24.0） 15（60.0）

1（ 4.0）25（100.0） 12.0〔 2.5, 31.2〕

36.0〔18.0, 57.5〕

13（28.3） 15（32.6） 16（34.8）

1（ 2.2）46（100.0） 30.4〔17.7, 45.8〕

63.0〔47.5, 76.8〕

下腹部はり感 1（ 2.2）

50.0

50.0
92.9〔66.1, 99.8〕＊

患者数（％）

a）

服用 2 〜 4 時間後の判定b）c）

改善率：（著明改善＋改善）/ 合計 ×100（％）

軽度改善率：（著明改善＋改善＋軽度改善）/ 合計 ×100（％）d）

信頼区間：F 分布を用いた正確な信頼区間〜 9 回目（3 例以下）ではいずれも「軽度改善」で

怠感 75.6％（31/41 例）および目の疲労感 77.1％あった。生理痛群における 2 回目以降服用時の痛み（37/48 例）であった。生理痛群における初回服用の改善率は，2 回目 71.1％（32/45 例），3 回目 72.7

前に認められた主な随伴症状（有所見率が 60％以％（16/22 例 ），4 回 目 81.8 ％（9/11 例 ），5 回 目上）の改善率は，イライラ感 63.9％（23/36 例），

80.0％（4/5 例）で，5 回目まで約 70 〜 80％で推

ゆううつ感 61.9％（26/42 例），眠気 15.6％（7/45

移していた。6 回目から 8 回目までの評価可能患者例），倦怠感 31.9％（15/47 例）および下腹部はりは 1 例であったが，各回とも「著明改善」であっ

感 30.4％（14/46 例）で，軽度改善率はイライラ感

た。

80.6％（29/36 例），ゆううつ感 81.0％（34/42 例），③ 随伴症状の症状別改善率

眠気 44.4％（20/45 例），倦怠感 76.6％（36/47 例）

初回服用時の随伴症状の症状別改善率を表 7 およおよび下腹部はり感 63.0％（29/46 例）であった。

び図 4 に示す。頭痛群で初回服用前に認められた主

3）その他の評価項目

な随伴症状（有所見率が 60％以上）の改善率は肩① 初回服用 120 分後の痛みの改善率（サブグルー

こり 25.9％（14/54 例），頸部のこり 44.9％（22/49

プ解析）

例）
，倦怠感 56.1％（23/41 例）および眼の疲労感

初回服用時の痛みの程度判定，随伴症状の個数，

54.2％（26/48 例）で，軽度改善率は，肩こり 61.1

性別，年齢，罹病期間，合併症の有無，既往歴の有％（33/54 例），頸部のこり 67.3％（33/49 例），倦

無，併用薬の有無，1 カ月の解熱鎮痛薬の使用頻診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

29（1115）1）頭 痛 群9.3

肩こり（n = 54）
頸部のこり（n = 49）
悪

16.7

16.3

22.4

12.5

目の疲労感（n = 48）

41.7

7.7

めまい（n = 13）

0

4.8

19.0

0

22.2

0

19.5

24.4

0

22.9

20.8

2.1

11.1

36.6

46.2

顎関節症状（n = 2） 0

15.4

50.0

0

光過敏（n = 14） 0

15.4

15.4
0

50.0

85.7
15.4

音過敏（n = 13）

7.1
76.9

臭い過敏（n = 6） 0
20

7.1
7.7

83.3

0

16.7

40

0

16.7

55.6

19.5

倦怠感（n = 41）

6.3

8.3

66.7

11.1

吐（n = 9）

12.5

50.0

9.5

イライラ感（n = 21）

0

32.7

68.8
25.0

0

38.9

28.6

12.5

心（n = 16）

不安感（n = 12）

嘔

35.2

60

0
0（不変，悪化）0（不変，悪化）
100 （％）

802）生理痛群
イライラ感（n = 36）

19.4

ゆううつ感（n = 42）

44.4

14.3

47.6

下 痢（n = 18）

38.9

眠 気（n = 45）

2.2

悪 心（n = 15）

13.3

7.7

浮 腫（n = 25） 0
下腹部はり感（n = 46）
0

19.0

19.1

13.3
44.7

26.9

40

著明改善

改善

60

軽度改善

不変

4.3

4.0

32.6
20

0

3.8

38.5
60.0

28.3

0

16.7

13.3
19.1

24.0

0

15.6

53.3

12.0

0

40.0

23.1

2.2

19.0
11.1

28.9

12.8

貧血様症状（n = 26）

19.4

33.3

20.0

倦怠感（n = 47）

16.7

34.8

2.2

80

100 （％）

悪化

図 4 初回服用時の随伴症状の症状別改善率度，月経開始から疼痛発現までの日数，出産経験の② 初回服用時刻別の痛みの改善率（頭痛群のみ）

有無，月経周期の順不順別の初回服用 120 分後の服用時刻別の初回服用 120 分後の痛みの改善率

痛みの改善率を検討した。頭痛群および生理痛群にで は， 朝 型（ 午 前 4 〜 10 時 ） が 66.7 ％（10/15

おける患者背景因子別の痛みの改善率に，一定の傾例），昼型（午前 10 時〜午後 5 時）が 57.1％（16/28

向は認められなかった（データ記載なし）。

例），夜型（午後 5 時〜翌朝午前 4 時）が 73.7％（14/19 例）であった。初回服用時刻別の痛みの改30 （1116）

診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

表 8 診断名別の初回服用 120 分後の痛みの改善率（FAS 解析）−頭痛群
診断名

著明
改善

改善
10

不変
1

悪化

評価
対象外

合計

改善率（％）a）

軽度改善率（％）b）

〔95％信頼区間 c）〕 〔95％信頼区間 c）〕

0

0

28

60.7

96.4

（0.0）

（0.0）

（100.0）〔40.6，78.5〕〔81.7，99.9〕

片 頭 痛

11
4
6
0
（52.4） （19.0） （28.6） （0.0）

0
（0.0）

0
（0.0）

21
（100.0）71.4〔47.8，88.7〕

100.0〔83.9，100.0〕

併

6
2
4
1
（46.2） （15.4） （30.8） （7.7）

0
（0.0）

0
（0.0）

13
（100.0）61.5〔31.6，86.1〕

92.3〔64.0，99.8〕

発

4

軽度

（46.4） （14.3） （35.7） （3.6）

緊張型頭痛

13

改善

患者数（％）a）

改善率：（著明改善＋改善）/ 合計 ×100（％），評価対象外は分母に含むb）

軽度改善率：（著明改善＋改善＋軽度改善）/ 合計 ×100（％），評価対象外は分母に含むc）

信頼区間：F 分布を用いた正確な信頼区間

善率に，一定の傾向は認められなかった。
③ 生理痛特有の患者背景別の痛みの改善率（生理痛群のみ）

最も多かった。頭痛群，生理痛群および全疾患群の副 作 用 の 一 覧 を 表 9 に 示 す。 頭 痛 群 の 副 作 用 は
6/62 例（9.7％）に 7 件認められ，その内訳は回転月経開始から疼痛発現までの日数別の改善率は，性めまい，腹部不快感，胃炎，顔面浮腫，白血球数「0 日 」84.8 ％（28/33 例 ），「1 日 」75.0 ％（15/20

減少，傾眠および口腔咽頭不快感の各 1 例であっ例），
「2 日 」66.7 ％（2/3 例 ），「3 日 」100 ％（1/1た。重症度は胃炎が中等度，その他は軽度であっ例）であった。出産経験の有無別の改善率は「なた。白血球数減少を除き，副作用の発現時期はいず

し 」 が 82.6 ％（38/46 例 ） で，
「 あ り 」 が 72.7 ％れも初回服用当日であり，発症から 3 日以内に処置（8/11 例）であった。月経周期の順不順別の改善率なく回復した。生理痛群の副作用は 12/57 例（21.1

は「順調」が 82.0％（41/50 例），「不順」が 83.3％％）に 14 件認められた。副作用の内訳は下痢，傾（5/6 例），「普段から不順」が 0％（0/1 例）であっ

眠および発疹が各 2 例，動悸，上腹部痛，消化不た。初回服用 120 分後の痛みの改善率において，

良，悪心，体位性めまい，不規則月経，蕁麻疹およ各サブグループの改善率に，一定の傾向は認められびほてりが各 1 例であった。重症度はいずれも軽度なかった。

であった。副作用の発現時期は初回服用当日〜 2 日④ 診断名別の痛みの改善率（頭痛群のみ）後で，発症から 3 日以内に処置なく回復した。な

初回服用 120 分後の痛みの改善率は，緊張型頭お，本治験において，死亡およびその他の重篤な有痛 が 60.7 ％（17/28 例 ）， 片 頭 痛 が 71.4 ％（15/21

害事象は認められなかった。

例）および併発が 61.5％（8/13 例）であった。軽

また，患者背景因子別の有害事象および副作用の度改善率は，緊張型頭痛が 96.4％（27/28 例），片発現率について検討した。患者背景因子は性別，年

頭 痛 が 100 ％（21/21 例 ） お よ び 併 発 が 92.3 ％齢，本剤服用前の痛みの程度，随伴症状の個数，罹（12/13 例）であった（表 8）。診断名別の痛みの改病期間，1 カ月の解熱鎮痛薬使用頻度（頭痛群の善率に，一定の傾向は認められなかった。

み），月経開始から疼痛発現までの日数（生理痛3．安 全 性群），出産経験の有無（生理痛群），今回の月経周期安全性は，有害事象，副作用および臨床検査値の順不順（生理痛群），既往歴の有無，合併症の有（血液学的検査，血液生化学検査および尿検査）の無，併用薬の有無とした。頭痛群，生理痛群および異常について検討した。

全疾患群のサブグループ解析において，患者背景因

1）有害事象および副作用

子別の有害事象および副作用の発現率に一定の傾向

全疾患群での有害事象は 25/119 例（21.0％）には認められなかった（データの記載なし）。

29 件，副作用は 18/119 例（15.1％）に 21 件認められた。いずれの群でも「胃腸障害」の発現例数が

診療と新薬・第 53 巻

表9
群

第 12 号（2016 年 12 月）

副作用の発現頻度

全疾患群

発現件数
器官別大分類

頭 痛 群

生理痛群

119

62

57

18（15.1）〔9.2，22.8〕
216（9.7）〔3.6，19.9〕
7

12（21.1）〔11.4，33.9〕
14

評価患者数
発現患者数（％）
〔95％信頼区間 a）〕

31（1117）

発現症状

患者数
（％）

件数

患者数
（％）

件数

患者数
（％）

件数

心臓障害

動

悸

1（0.8）

10（0.0）

01（1.8）

1

耳および迷路障害

回転性めまい1（0.8）

1

1（1.6）

10（0.0）

0

胃腸障害

腹部不快感
上腹部痛
下 痢
消化不良
胃 炎
悪 心

1（0.8）
1（0.8）
2（1.7）
1（0.8）
1（0.8）
1（0.8）

1
1
2
1
1
1

1（1.6）
0（0.0）
0（0.0）
0（0.0）
1（1.6）
0（0.0）

1
0
0
0
1
0

0（0.0）
1（1.8）
2（3.5）
1（1.8）
0（0.0）
1（1.8）

0
1
2
1
0
1

一般・全身障害および投与部位の状態

顔面浮腫

1（0.8）

1

1（1.6）

10（0.0）

0

臨床検査

白血球数減少1（0.8）

1

1（1.6）

10（0.0）

0

神経系障害

体位性めまい傾 眠1（0.8）
3（2.5）

1
30（0.0）
1（1.6）

0
1

1（1.8）
2（3.5）

1
2生殖系および乳房障害

不規則月経

1（0.8）

10（0.0）

01（1.8）

1

呼吸器，胸郭および縦隔障害

口腔咽頭不快感

1（0.8）

1

1（1.6）

10（0.0）

0

皮膚および皮下組織障害発 疹蕁麻疹

2（1.7）
1（0.8）

2
1

0（0.0）
0（0.0）

002（3.5）
1（1.8）

2
1

血管障害

ほてり

1（0.8）

10（0.0）

01（1.8）

1a）

信頼区間：F 分布を用いた正確な信頼区間

2）臨床検査値の検査項目については統計的に有意な差は認められ【頭 痛 群】

なかった（P ＞ 0.05）。

各検査項目の投与前後差を比較検討した結果，頭なお，臨床検査値の異常変動は 119 例中 1 例（0.8

痛 群 で は 赤 血 球 数（P ＝ 0.0490） お よ び BUN（P％）に 1 件（白血球数減少）が報告された。緊張型＝ 0.0404）に統計的な有意差が認められたが，臨頭痛と片頭痛を合併している 43 歳女性で中等度の床的に意義のあるものではなかった。その他の検査

頭痛と診断され，本治験に組み入れられた。最終評

項目については統計的な有意差は認められなかった価日（本剤の最終服用から 3 日後）の臨床検査にお（P ＞ 0.05）。

いて，この患者の白血球数が 2840/μL（本剤服用【生理痛群】

前値：4870/μL，施設基準値：3500 〜 9700/μL）

各検査項目の投与前後差を検討した結果，生理痛であったことから，治験担当医師は有害事象とし，

群 で は 赤 血 球 数（P ＝ 0.0002）， 白 血 球 数（P ＝本剤との因果関係を「可能性あり」と判定した。追0.0056）， ヘ モ グ ロ ビ ン（P ＜ 0.0001），ヘマトク

跡調査時（最終評価日から 33 日後）の白血球数は

リ ッ ト 値（P ＝ 0.0107）， 総 蛋 白（P ＝ 0.0004） お

4000/μL と施設基準値内まで回復していた。

よ び AST（aspartate aminotransferase）（P ＝

3）尿 検 査0.0433）において統計的に有意な差が認められた尿検査（尿糖，尿蛋白およびウロビリノーゲン）が，臨床的に意義のあるものではなかった。その他に異常は認められなかった。

32 （1118）

診療と新薬・第 53 巻

考察

第 12 号（2016 年 12 月）

腔咽頭不快感であった。重症度は 1 例（胃炎）が中等度，その他は軽度であった。白血球数減少を除

本治験では，頭痛および生理痛患者 119 例が登き，副作用の発現時期はいずれも初回服用当日〜 2

録され，すべての患者が安全性解析対象集団および日後であり，発症から 3 日以内に処置なく回復し有効性解析対象集団（FAS）に組み込まれ治験を完た。また，生理痛群の副作用の内訳は，下痢，傾了した。被験者は疼痛時，本剤を 1 回 2 錠服用し，眠，発疹，動悸，上腹部痛，消化不良，悪心，体位さらに服用する場合は 4 時間以上の間隔をおくとし性めまい，不規則月経，蕁麻疹およびほてりであった。通常 1 日 2 回までとしたが，再度症状があらた。重症度はいずれも軽度であった。医療用「ロキ

われた場合には 3 回目を服用できるとした。ただ

ソニン錠 60 mg / ロキソニン細粒 10％」の承認時

し，その場合も服用間隔は 4 時間以上おいた。な

までに実施された臨床試験での安全性プロファイル

お，疼痛が続く場合は最長 3 日間服用できるとし（副作用の発現頻度および副作用の内訳）は，本剤た。

の安全性成績と同程度であった。頭痛群，生理痛群

有効性に関しては，頭痛群および生理痛群の主要および全疾患群のサブグループ解析から，患者背景

評価項目である初回服用 120 分後の痛みの改善率

因子別の有害事象および副作用の発現率に一定の傾はそれぞれ 64.5％および 80.7％で，軽度改善率は向は認められなかったことから，本剤は頭痛および96.8％および 100％であった。2 回目以降服用時（5生理痛患者に対して安全な薬剤であると考えられ回目まで）での頭痛群および生理痛群の改善率はそる。

れぞれ約 60％および約 70 〜 80％で推移し，軽度

結改善率はいずれの群においても 90％前後または論100％で推移した。継続投与による薬剤の効果減弱

本剤の有効性および安全性を検討する目的で，頭は認められなかった。初回服用時における頭痛群お痛および生理痛患者 119 例を対象とした多施設共よび生理痛群の痛みの程度は，服用 15，30，60 お同オープン試験（第Ⅲ相試験）を実施した。

よび 120 分後で経時的に減少し，服用前後値の比

1）本剤は頭痛および生理痛患者における痛みを較では，服用 15 分後から有意な減少が認められ，改善させ，服用後 15 分後で即効的な鎮痛作用が認

本剤の即効性が確認された。随伴症状については，められた。2 〜 5 回の継続服用においても痛みの改

緊張型頭痛および片頭痛患者に多くみられる「肩こ善がみられた。さらに，頭痛および生理痛患者に多り，頸部のこり，倦怠感，眼の疲労感」および「悪くみられる随伴症状に対する改善効果も認められ

心，嘔吐，光過敏，音過敏，臭い過敏」に対する本た。

剤の改善効果がみられ，生理痛患者に多くみられる

2）安全性については，生理痛群の副作用発現率「イライラ感，ゆううつ感，眠気，倦怠感，下腹部が頭痛群よりもやや高かったが，いずれの患者群のはり感」に対しても改善効果が認められた。

安全性プロファイルにおいても一定の傾向は認めら

安 全 性 に 関 し て は， 医 療 用「 ロ キ ソ ニ ン錠 60

れなかった。また，本剤の安全性プロファイルは，

mg / ロキソニン細粒 10％」の承認時までに実施さ医療用「ロキソニン錠 60 mg / ロキソニン細粒 10れた臨床試験において，対象症例 1,700 例中に副作％」の安全性プロファイルと同程度であった。医療用発現症例数 9.59％（163 例）が認められ，主な副用「ロキソニン錠 60 mg / ロキソニン細粒 10％」

作用の内訳は発疹，そう痒感，傾眠，食欲不振，嘔の主な副作用として報告されている「胃腸障害」

吐，胃不快感，胃痛，便秘，下痢，顔面浮腫などでは，本治験ではいずれも非重篤で軽度または中等度1）あった 。本治験では，頭痛群および生理痛群の副（胃炎 1 例）であった。白血球数減少を除き，副作

作 用 は そ れ ぞ れ 6/62 例（9.7 ％，7 件 ） お よ び

用の発現時期はいずれも初回服用当日〜 2 日後で，

12/57 例（21.1％，14 件）に認められた。生理痛群

患者は発症から 3 日以内に処置なく回復しているこの副作用発現率は，頭痛群に比較してやや高かっとから，本剤は安全に使用することができる薬剤でた。頭痛群の副作用の内訳は，腹部不快感，胃炎，あると考えられる。

回転性めまい，顔面浮腫，白血球数減少，傾眠，口3）患者背景因子別のサブグループ解析から，痛診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

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みの改善率ならびに副作用の発現率に一定の傾向は

COI の開示：本試験に要した費用は第一三共ヘルスケア株

認められず，本剤は 15 歳以上の幅広い患者層に使式会社が負担した。

用できることが示唆された。

参 考 文 献以上の成績から，本剤は頭痛および生理痛患者に対して良好な有効性を有し，かつ安全な薬剤であると考えられる。

1）「ロキソニンⓇ錠 60 mg/ ロキソニンⓇ細粒 10％」医薬品
インタビューフォーム（第一三共株式会社）
2）飯塚義夫，ほか：薬理と治療 14: 5191-209, 1986．
3）勝 正孝，ほか：臨床医薬 9: 2299-320, 1993．