総 説

診療と新薬 2018; 55: 51-58

家族性高コレステロール血症
ホモ接合体に対する診断と新規治療薬ロミタピドによる治療
山下静也 1）／斯波真理子 2）／太田孝男 3）／石橋 俊 4）／丸山千寿子 5）／
池脇克則 6）／吉田雅幸 7）／野原 淳 8）／寺本民生 9）● 要旨
重 篤 か つ 予 後 不 良 な 脂 質 異 常 症 で あ る 家 族 性 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症（Familial Hypercholesterolemia：FH）ホモ接合体は，新生児期から LDL-C 高値であることから，生涯の累積
LDL-C 値が早期に閾値に達して，若年で CVD（Cardiovascular disease）の発症に至り予後不良になると考えられている。そのため，早期診断・治療が重要である。2017 年 6 月に「家族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017」が発表され，LDL-C の管理目標値も示されている。
「家族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017」の発表などを契機として FH ホモ接合体への関心は高まりつつあるものの，診断率は依然として高いとはいえない。
そこで，FH ホモ接合体の早期診断・治療をより推進していくためには，循環器科の医師に対してはスタチンや PCSK9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9）阻害薬を投与してもLDL-C が管理目標値に到達しない患者に対しては，身体所見や家族歴などを精査し，遺伝子検査の必要性を含めて専門医に相談するという早期診断・治療のフローを認知・啓発させていくことが必要である。
実際に FH ホモ接合体では，PCSK9 阻害薬に対する反応が悪い例が多い。この点からも，PCSK9 阻害薬は FH ホモ接合体の診断薬的な側面があると思われる。PCSK9 阻害薬を 3 回程度投与したものの，CVD の既往がなく LDL-C 値が 100 mg/dL 未満を達成できないような症例については FH ホモ接合体を疑ってもよいと考えられる。また，遺伝子検査でも変異が確認できな
いこともあるため，既存の治療で効果不十分な場合には，FH ホモ接合体の特定疾患申請を含めて専門医と相談する必要がある。
2016 年 12 月に，
FH ホモ接合体治療薬として，新規の脂質低下作用を有する MTP（Microsomal
Triglyceride transfer Protein）阻害薬であるロミタピドメシル酸塩カプセルが新たに上市された。ロミタピドは国内外の臨床試験においても優れた LDL-C 低下作用を示しており，今後，FH
ホモ接合体治療の新たな選択肢として期待がもたれている。
Key words：家族性高コレステロール血症（Familial Hypercholesterolemia：FH）ホモ接合体，家族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017，LDL-C，ロミタピドメシル
酸塩カプセル（ジャクスタピッドⓇ），LDL アフェレシス

1）地方独立行政法人りんくう総合医療センター病院長・大阪大学大学院総合地域医療学寄附講座 特任教授
2）国立循環器病研究センター研究所 病態代謝部長
3）琉球大学 名誉教授
4）自治医科大学 糖尿病センター長・内分泌代謝学部門 教授
5）日本女子大学 家政学部 食物学科 教授
6）防衛医科大学校 内科学講座 神経・抗加齢血管内科 教授
7）東京医科歯科大学 生命倫理研究センター長・大学院先進倫理医科学 開発学分野 教授
8）金沢大学 保健管理センター
9）帝京大学 臨床研究センター センター長

診療と新薬 Web52 （52）

診療と新薬・第 55 巻

は

じ

め

第 1 号（2018 年 1 月）

リポ蛋白（Low Density Lipoprotein：LDL）受容体にまたはその関連遺伝子アポ B-100（アポリポ蛋白

重篤かつ予後不良な脂質異常症である FH ホモ接

B-100），PCSK9 の変異により発症する重篤な脂質合体は，誕生時から LDL-C 高値であることから，異常症であり，常染色体優性遺伝形式をとることが生涯の累積 LDL-C 値が早期に閾値に達して，若年知られている。また，FH ホモ接合体は，対立遺伝

で CVD の発症に至ると考えられている。そのため，子の双方に LDL 受容体，アポ B-100，機能獲得型

早期診断・治療が重要である。2017 年 6 月に「家の PCSK9 の異常を有するものと定義されている

族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017」

1）
。
（図 1）

が発表され，その中で FH ホモ接合体の LDL-C の同じ FH でも LDL 受容体異常における FH ヘテ

管理目標値は一次予防として 100 mg/dL 未満，CVD

ロ接合体は成人一般人口の約 200 〜 300 人に 1 人 2）の既往歴のある症例は二次予防として 70 mg/dL 未と，比較的高頻度でみられるのに対し，FH ホモ接満と明記されている。FH ホモ接合体への関心は高合体は約 16 万人に 1 人存在すると推定されている。

まりつつあるものの，診断率は依然として高いとは

馬渕らの報告によれば 17 万人に 1 人存在するともいえない。

考えられている 3）。LDL 受容体以外の遺伝子異常に

本稿では，FH ホモ接合体の定義と頻度，臨床的よるものを含めると，頻度として極めて稀少という特徴，診断と治療，遺伝子検査の現状と課題，さらわけではない。わが国において，FH ホモ接合体はには新規治療薬である MTP 阻害薬ロミタピドの臨2009 年より特定疾患治療研究事業における対象疾

床成績を中心に概説する。

患であり，2015 年度末の特定疾患医療受給者登録数は 168 人だが，潜在的な患者数はより多いこと

家族性高コレステロール血症ホモ接合体とはが推定される。

1）FH ホモ接合体の定義と頻度

2）FH ホモ接合体の臨床的特徴

家族性高コレステロール血症（FH）は，低比重

FH ホモ接合体の臨床症状については，小児期よ遺伝子

真のホモ接合体

複合ヘテロ接合体

True Homozygotes

Compound Heterozygotes

遺伝子

遺伝子
遺伝子

ダブルヘテロ接合体

常染色体劣性高コレステロール血症

Double Heterozygotes

ARH（autosomal recessive hypercholesterolemia）

日本動脈硬化学会 編：家族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017，日本動脈硬化学会，2017

図 1 臨床的に FH ホモ接合体を示す遺伝子変異の組み合わせ

診療と新薬・第 55 巻

Homozygous FH

第 1 号（2018 年 1 月）

53 （53）Heterozygous FH

Cumulative LDL-C (mmol)

200

12.5years

Female sex

Thresholdfor CHD

35years

48years

150

53years
55years

Start highdose statin

100
Start lowdose statin

Smoking
Hypertension
Diabetes↑Triglycerides↓HDL-C↑Lipoprotein(a)50Without FH
0
0

3

6

9

12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Age in years
Nordestgaard BG, et al: Eur Heart J 2013; 34: 3478-3490a

図 2 LDL-C の累積量と CVD 発症の関連

り皮膚・腱・角膜などにコレステロール沈着による表された。従来のガイドラインでも FH に関する記

黄色腫が認められ，30 歳頃までには約半数の症例で載はあったものの，今回のガイドラインでは FH に出現する。また，新生児期から血清総コレステロー

関する記載が拡充されている。FH ホモ接合体につル（Total Cholesterol：TC）と血清 LDL-C の著明

いても治療のフローチャート（図 3）も盛り込まれな 上 昇 が 認 め ら れ， 一 般 的 に は LDL-C は ≧ 500ており，より実践的な内容となっていることから，

4）

mg/dL 近くに達する 。このように FH ホモ接合体

これを契機に早期診断と治療が従来以上に推進され患者では，新生児期から LDL-C 値が高値であり，ることが望まれる。

生涯の累積 LDL-C 値が早期に動脈硬化発症の閾値FH に関する記載が拡充された背景には，治療法に達することから，動脈硬化症も小児期より進行の進展がみられたことが大きな理由の一つとして挙し，冠動脈や大動脈弁にも進行し，特徴的な大動脈げられる。具体的には，2016 年に PCSK9 阻害薬と弁上狭窄や弁狭窄を呈し，若年期より CVD を発症

MTP 阻害薬が登場したことで，これらの薬剤の FH5）すると考えられている（図 2）。CVD 以外にも頸ホモ接合体治療での位置づけを明確にする必要が出

動脈硬化症，閉塞性動脈硬化症，大動脈瘤なども早てきたことによる。

期に発症するため，若年期よりバイパス手術やステント留置を必要とする症例も存在している。

FH ホモ接合体は，① TC 値 600 mg/dL 以上，②
小児期からみられる黄色腫と動脈硬化性疾患，③両

このように，FH ホモ接合体は小児期より動脈硬親（2 親等以内）の FH ヘテロ接合体や早発性冠動化の進行を認めることに加えて極めて予後不良であ脈硬化症の家族歴から臨床診断が可能となっている。

5）

ることから ，早期からの診断や治療が重要となる。

しかし，実地臨床では前記の所見が全て揃わない症
例や FH ヘテロ接合体の重症例との区別が困難な症「家族性高コレステロール血症

例に比較的多く遭遇する。そのような症例は早期に診療ガイドライン 2017」における専門医に相談して，遺伝子検査の必要性も含めて早FH ホモ接合体の診断と治療

期診断・治療を開始することが重要となる。

1）「家族性高コレステロール血症診療ガイドラ
イン 2017」の発表

2）FH ホモ接合体に対する厳格な LDL-C 管理の必要性2017 年 6 月，日本動脈硬化学会より「家族性高1）

コレステロール血症診療ガイドライン 2017」 が発FH ホモ接合体は前述したように予後不良の疾患であることから，積極的な治療を実施することが求54 （54）

診療と新薬・第 55 巻

第 1 号（2018 年 1 月）

FH ホモ接合体の診断（必ず専門医に相談すること）

生活習慣改善・適正体重の指導と同時に脂質低下を開始する（LDL-C 管理目標値 一次予防：100 mg/dL 未満 二次予防：70 mg/dL 未満）

第一選択薬：スタチンを速やかに最大耐用量まで増量

エゼチミブ・PCSK9 阻害薬・
MTP 阻害薬・レジン・プロブコール

可及的速やかな
LDL アフェレシスの導入

日本動脈硬化学会 編：家族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017，日本動脈硬化学会，2017

図3

成人（15 歳以上）FH ホモ接合体の治療のフローチャート

められており，LDL-C は心臓所見の有無を問わず可ることができないという課題がある。

及的速やかに低下させることが肝要である。LDL-C

FH ホモ接合体の確定診断のために遺伝子検査がの管理目標値は一次予防患者では 100 mg/dL 未満，

必要だと思われるのは，ガイドラインの基準を満た

二次予防患者では 70 mg/dL 未満と厳格な管理が求さないが，臨床的には FH ホモ接合体が疑われるめられるが，従来の薬物治療では管理目標値に到達

グレーゾーン

困難な例が多い。第一選択薬であるスタチンは速やては，早発性の CVD の既往があり，従来の薬物治かに最大（耐用量）まで増量する。効果不十分な場療に抵抗性を示し LDL-C 値が高い症例だが家族歴合には，エゼチミブや PCSK9 阻害薬が併用される。

が不明（患者から聴取できない），薬物治療前のそれでも LDL-C を十分に低下させることが困難な

LDL-C 値が不明（患者が記憶していなかったり，

場合，LDL アフェレシスの導入や MTP 阻害薬の投記録がない），黄色腫やアキレス腱肥厚が認められ与を考慮することがガイドラインにおいても推奨さない（アキレス腱の肥厚がガイドラインの基準を満れている。

たしていない）などである。

FH ホモ接合体に対する遺伝子検査の
現状と課題
FH ホモ接合体の確定診断では，遺伝子検査が有用となる症例が比較的多い。実際の臨床現場では，
FH ヘテロ接合体が疑われる患者に対しても遺伝子検査が推奨されている。しかしながら遺伝子検査のコストに加え，FH ヘテロ接合体の患者数自体が多の症例である。具体的な症例としいずれにせよ FH ホモ接合体を疑った場合は早期に専門医に相談することがガイドラインでも推奨されている。
遺伝子検査での FH ホモ接合体の偽陰性と身体所見について
1）遺伝子検査で変異が確認できない場合―身体所見からの診断―いことから，FH ヘテロ接合体が疑われる患者すべ

FH ホモ接合体に対する遺伝子検査で，片方の遺てに遺伝子検査を実施することは，経済的および人伝子に変異が検出できない場合がある。そのような的側面から難しいのが実状である。

場合で FH ホモ接合体の確定診断をするためには，

FH ホモ接合体の遺伝子検査は，特定疾患医療受

家族調査に加えて身体所見をしっかり把握すること

給者の申請・登録で必要な検査になることがある。

が重要となる。実際には，家族歴，アキレス腱肥厚

施設により精度の差異はあるものの，現状の遺伝子や黄色腫が存在し，LDL-C 高値がみられる場合，検査では常に 30 〜 40％程度は遺伝子変異を検出す

PCSK9 阻害薬などの既存の治療で効果が不十分な

診療と新薬・第 55 巻

第 1 号（2018 年 1 月）

55 （55）症例などに対して，身体所見できちんとホモ接合体に対しては，臨床症状や家族歴などを精査し，遺伝であると診断をつけることができれば，遺伝子検査

子検査の必要性を含めて早期に専門医に相談するとの結果がなくとも，身体所見からの診断のみで FHいう，早期診断・治療のフローを認知・啓発させてホモ接合体として特定疾患の申請は可能である。そいくことが重要となる。

のほかにも，食事療法をある程度実施しても LDL-C
が 400 〜 500 mg/dL を超えているような場合，FH
ホモ接合体の確率がかなり高いものと思われる。
このように，遺伝子検査で変異が確認できない場
合でも，身体所見を改めて精査し，既存の治療薬やPCSK9 阻害薬効果不十分例からのFH ホモ接合体の拾い上げについて
1）PCSK9 効果不十分例に隠れている FH ホモ接
合体患者

LDL アフェレシスで効果不十分で，ロミタピドにFH ホモ接合体患者に対しては，CVD の発症進展よる治療が必要と判断される場合に，特定疾患の申予防のためには若年期からの強力な LDL-C 低下治請も含めて専門医と相談することが必要である。

療を必要とする。しかしながら，スタチンや PCSK92）循環器科医に対する早期診断フローの認知・啓発の必要性阻害薬などの LDL-C 低下作用はいずれも，LDL-C
受容体のアップレギュレーションの増強にあるため，

FH ホモ接合体の診断についてのより根本的な課

LDL-C 受容体活性が残存している患者（defective

題として，FH ヘテロ接合体の診断率自体が非常にtype）の中には効果を示すものの，LDL-C 受容体活5）低いことが挙げられる 。FH の診断率でも日本は性が完全に欠損している negative type や LDL-C 受

世界的にみても低く，臨床的診断は 10％にも満た

容体活性が十分残存していない患者（defective type）

ないという現状がある。そのため，臨床現場においでは LDL-C 低下効果は認められない 7）8）。事実，て一般開業医や循環器内科医が FH ホモ接合体に対PCSK9 阻害薬を投与しても LDL-C 低下効果が認めして関心をもち，診断をするようになることが一人られない患者の多くから，FH ホモ接合体が見つでも多くの患者を拾い上げていくためにも必要になかっている。黄色腫はないものの，40 歳代で心筋る。以前，金沢大学附属病院の外来で検討したとこ

梗塞を発症しており，スタチンや PCSK9 阻害薬をろ，臨床的・遺伝子的に FH ホモ接合体と確定でき投与しても効果不十分で，その後 FH ホモ接合体とた全症例中，約 80％は臨床的に診断可能な症例で診断されたという患者にも実際に遭遇している。こ

あった。この結果からも，臨床診断を実施することのように，FH ホモ接合体の患者では，PCSK9 阻の重要性が改めて示されているといえよう。

害薬に対する反応が悪い例が多くみられる。LDL

さらに多くの FH ホモ接合体の患者に対して臨床

受容体活性が正常の 20％未満 9）であれば，FH ホモ的診断がなされるためには，FH ホモ接合体という接合体を疑ってみることも念頭に置いた方がよいか

疾患自体を啓発していくことが現状では重要になもしれない。

る。疾患の啓発は，医師に加えて看護師などの医療

2）PCSK9 阻害薬の効果不十分に対する判断基準

従事者に対しても地道に行っていくことが必要であ

上記のような点を踏まえると，PCSK9 阻害薬はる。なお，疾患の啓発については，産業医を教育す

FH ホモ接合体の診断薬的な側面があると思われることも重要である。実例として，健康診断時にる。すなわち，PCSK9 阻害薬を 3 回程度投与した

LDL-C 値が非常に高い患者を産業医が発見したら，

ものの，LDL-C 値が 100 mg/dL 未満を達成できな専門医に送るように取り決めている企業もある。こいような患者については，FH ホモ接合体を疑ってのような取り組みは，一人でも多くの FH ホモ接合もよいと考えられる。なお，現時点では PCSK9 阻体患者の早期からの拾い上げにつながっていくもの

害 薬 の hypo-responder に 関 す る 定 義 は な い が，と思われる。

LDL-C が治療前値から 30％程度しか低下しない場

FH ホモ接合体の早期診断をより推進していくた
め に は， 循 環 器 科 の 医 師 に 対 し て は ス タ チ ン やPCSK9 阻害薬を投与しても LDL-C が目標値に到達しない患者（特に早発性 CVD の既往のある患者）

合には，hypo-responder を疑うことも必要になるものと思われる。

56 （56）

診療と新薬・第 55 巻

第 1 号（2018 年 1 月）

表 1 26 週時における LDL-C のベースラインからの変化量および変化率（LOCF）
LDL-C 測定値（mg/dL）
ベースラインn
平均（SD）
中央値
最小，最大［95％ CI］

LDL-C 変化量（mg/dL）

LDL-C 変化率（%）−−

9− 81.4（37.26）− 83.5− 141.5，− 27.0［− 110.0，− 52.7］

9− 42.2（18.16）− 46.9− 64.5，− 12.2［− 56.2，− 28.3］< 0.0001
0.0001

9
199.3（65.93）
199.0
121.0，331.0［148.6，250.0］

26 週時
n
平均（SD）
中央値
最小，最大［95％ CI］
p 値※ 19
117.9（62.07）
106.0
56.0，238.0［70.2，165.6］

p 値※ 2※1：反復測定分散分析※2：対応のある t 検定

Harada-Shiba M, et al: J Atheroscler Thromb 2017; 24: 402-411

（%）

平均±SD

10
0

0
ＬＤＬ Ｃ
-変化率

-10
-19.1

-20

-26.7 -27.3
-32.9

-30

-31.7

-34.9
-34.2

-40.8 -44.0

-40

-37.5

-42.2

-50
ベースライン

2

6

10

14

18

22

26

26

36

46

56（週）

（LOCF）
平均投与量
（mg）
n

0

5

9.4

15.6

21.7

19.4

16.1

21.9

19.4

17.5

18.1

18.1

9

9

9

9

9

9

9

8

9

8

8

8

Harada-Shiba M, et al: J Atheroscler Thromb 2017; 24: 402-411

図 4 LDL-C のベースラインからの変化率（有効性および安全性評価期間）【国内第Ⅲ相臨床試験】（表 1，図 4）
対象と目的：18 歳以上の成人 FH ホモ接合体患者 9 例を対象として，最大耐量のロミタピドおよび他の脂質低下療法（アフェレーシスを含む）を併用したときの有効性および安全性を評価した。
試験デザイン：多施設共同，非盲検，単群試験
方 法：ロミタピドは 1 日 1 回就寝前（夕食後 2 時間以降）に，5 mg を開始用量として，各被験者の最大耐用量に達するまで，10，20，40，60 mg へ漸増（増量間隔は，5 mg から 10 mg で 2 週間，
それ以外は 4 週間）し，26 週に有効性を評価した。有効性評価期間の最大用量を最大耐用量とし，56 週まで投与して安全性を評価した。また，導入期（6 週間）から有効性評価期間（26 週間）は，併用する脂質低下療法を変更しないこととし，試験期間中は，低脂肪食※ 1 と栄養補助食品※ 2 を毎日摂取することとした。
※1：脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの 20％未満：ビタミン E（400 IU），リノール酸（200 mg），α リノレン酸（ALA）（210 mg），エイコサペンタエン酸（EPA）（110 mg）およびドコサヘキサエン酸（DHA）（80 mg）を含む※2

Harada-Shiba M, et al: J Atheroscler Thromb 2017; 24: 402-411

診療と新薬・第 55 巻

FH ホモ接合体の治療におけるロミタピド

第 1 号（2018 年 1 月）

57 （57）

LDL-C 低下作用だけではなく，ICAM-1 などの細胞
接 着 因 子 の 発 現 抑 制 12） や， フ ィ ブ リ ノ ゲ ン や

1）ロミタピドの優れた LDL-C 低下効果

PAI-1 などの凝固線溶因子の除去による血栓形成の海外において FH ホモ接合体の治療薬として多く

抑制 13） に加え，ブラジキニンや NO 産生による血の国々で承認されている MTP 阻害薬であるロミタ

管内皮機能の改善も報告されている 14）。さらには，

ピドメシル酸塩カプセル（ジャクスタピッドⓇ：以動脈硬化惹起性の高いリポ蛋白である small dense

下，ロミタピド）は，わが国においても 2016 年 12

LDL を除去させることも知られている 15）。FH ホモ

月に新たに上市された。ロミタピドは，LDL 受容接合体患者は CVD 発症のリスクが高いことから，体を介さずに VLDL の合成およびカイロミクロン

医学的見地からは LDL アフェレシスとロミタピド

合成を阻害することにより，LDL-C を低下させるによる薬物療法を併用することで，LDL-C を厳格という新規の脂質低下作用を有する薬剤である。従にコントロールすることが重要だと思われる。

来の治療薬や LDL アフェレシス効果不十分例へのすなわち，CVD の発症をより確実に抑制すると治療における新たな選択肢として期待されている。

いう面からは，ロミタピドに PCSK9 阻害薬や LDL

ロミタピドは，成人 FH ホモ接合体の患者 9 例を

アフェレシスを併用する価値は大きいと考えてい対象とした国内第Ⅲ相臨床試験の結果，主要評価項

る。特にロミタピドと LDL アフェレシスとの併用目である 26 週時における LDL-C の平均変化率はに関する成績については，日本は世界的にも数少なベースラインに比べて− 42.2％と，有意な LDL-C 低

い LDL アフェレシスの実施国であることから，今10）

下効果を認めている（p ＜ 0.0001，表 1） 。また，

後日本からの発信が期待されている。なお，現時点

安全性評価期間である 56 週における平均変化率はでロミタピドと PCSK9 阻害薬併用に関する公表さ− 37.5％とベースラインに比べ有意な低下を認めてれたデータはない。

おり（p ＝ 0.0032，図 4），優れた LDL-C 低下効果が長期間にわたって維持されることが示されている。

ま

と

め

加えて，副次評価項目である他の脂質パラメータで日本動脈硬化学会より 2017 年に発表された「家ある，総コレステロール，apo B，トリグリセリド，

族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017」

non-HDL-C，VLDL-C についても，26 週時の時点

では，FH ホモ接合体に対する薬物療法における，

でいずれも有意な低下作用が認められた。

ロミタピドの位置づけなどについて記載されている。

なお，ロミタピドの副作用として，高頻度で下痢

ロミタピドの登場により，FH ホモ接合体に対すと肝機能検査値異常が認められることから，低脂肪る薬物療法の選択肢が広がった。最大耐用量のスタ

食の徹底とアルコール摂取量を厳格に管理すること

チン，あるいは PCSK9 阻害薬などを投与してもが求められている。

LDL-C のコントロールが不十分な FH 症例に対し

2）LDL-C アフェレシス併用におけるロミタピドの優れた LDL-C 低下効果ては，早期に FH ホモ接合体の確定診断をつけてロ
ミタピドの投与を検討することも必要になると思わ

LDL アフェレシスを実施しても LDL-C のコントれる。またロミタピドは，LDL アフェレシスとのロールが困難な症例に対して，ロミタピドを併用す

併用でも優れた LDL-C 低下作用が示されている。

ることで LDL-C の優れたコントロールを維持する「家族性高コレステロール血症診療ガイドライン

10）11）。また，ロミタピドの2017」の発表やロミタピドの登場を機会に，FH ホ

併用により，LDL アフェレシスの施行回数を低減

モ接合体に対する関心が高まりつつあるものの，多させることが期待される。実際に国内第Ⅲ相試験にくの患者は発見されずに，診断・治療がなされていおいて，ロミタピドを投与した複数の症例において，ないという現状がある。FH ホモ接合体は，可及的LDL アフェレシスの施行回数を減らしても LDL-C

速やかに LDL-C を低下させることが重要であり積のコントロールが可能となったことから，FH ホモ

極的な治療を実施することが求められている。

ことが可能となっている接合体患者の QOL 改善にもつながっている。
しかしながら，LDL アフェレシスについては，

一人でも多くの FH ホモ接合体の患者を早期に発見して治療につなげていくためにも，今後は医療従58 （58）

診療と新薬・第 55 巻

第 1 号（2018 年 1 月）

事者に対する FH ホモ接合体の疾患啓発に加えて，

two first-in-class drugs for reducing low-density

特に循環器科に対しては早期診断・治療のためのフlipoprotein cholesterol in patients with homozygous

ローを認知・啓発していくことが重要になるものと思われる。

familial hypercholesterolemia. Circulation 2014; 129:1022-1032
7）Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR, et al: Reduction in

実地臨床において FH ホモ接合体を疑った場合

mortality in subjects with homozygous familial（特にガイドラインの診断基準を完全に満たさない

hypercholesterolemia associated with advances in lipid-

グレーゾーン

症例を診た場合）や，FH ヘテロ症例として既存の薬物治療で LDL-C 値が治療管理

lowering therapy. Circulation 2011; 124: 2202-2207
8）Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al: Inhibition of
microsomal triglyceride transfer protein in familial

目標をクリアできない症例に遭遇した場合は，FH

hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007; 356: 148-156

ホモ接合体を早期に鑑別し，適切な治療を推進する

9）Bilheimer DW, Ho YK, Brown MS, et al: Genetics ofために専門医へ相談することが重要となる。

the low density lipoprotein receptor. Diminishedreceptor activity in lymphocytes from heterozygotes

文献1）日本動脈硬化学会 編：家族性高コレステロール血症診療ガイドライン 2017，日本動脈硬化学会，2017
2）Mabuchi H, Nohara A, Noguchi T, et al; Hokuriku FHStudy Group: Molecular genetic epidemiology ofhomozygous familial hypercholesterolemia in the
Hokuriku district of Japan. Atherosclerosis 2011; 214:404-4073）馬渕宏：原発性脂質異常症の病因・病態・診断・治療 原発性高コレステロール血症 家族性高コレステロー
ル血症（FH）．日本臨牀 2013; 71（増刊 3）：170-187
4）Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al; European
Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial
Hypercholesterolaemia: Homozygous familial
hypercholesterolaemia: new insights and guidance forclinicians to improve detection and clinical management.
A position paper from the Consensus Panel on Familial
Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis
Society. Eur Heart J 2014; 35: 2146-2157
5）Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al;European Atherosclerosis Society Consensus Panel:
Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed andundertreated in the general population: guidance forclinicians to prevent coronary heart disease: consensus
statement of the European Atherosclerosis Society. Eur
Heart J 2013; 34: 3478-3490a6）Rader DJ, Kastelein JJ: Lomitapide and mipomersen:with familial hypercholesterolemia. J Clin Invest 1978;
61: 678-696
10）Harada-Shiba M, Ikewaki K, Nohara A, et al: Efficacy
and Safety of Lomitapide in Japanese Patients with
H o m o z y g o u s F a m i l i a l H y p e r c h o l e s t e r o l e m i a. J
Atheroscler Thromb 2017; 24: 402-411
11）Stefanutti C, Morozzi C, Di Giacomo S, et al:Management of homozygous familial
hypercholesterolemia in real-world clinical practice: A
report of 7 Italian patients treated in Rome withlomitapide and lipoprotein apheresis. J Clin Lipidol 2016;
10: 782-789
12）Sampietro T, Tuoni M, Ferdeghini M, et al: Plasmacholesterol regulates soluble cell adhesion molecule
expression in familial hypercholesterolemia. Circulation
1997; 96: 1381-1385
13）Kobayashi S, Oka M, Moriya H, et al: LDL-apheresis
reduces P-Selectin, CRP and fibrinogen ─ possible
important implications for improving atherosclerosis.
Ther Apher Dial 2006; 10: 219-223
14）Tamai O, Matsuoka H, Itabe H, et al: Single LDL
apheresis improves endothelium-dependent
vasodilatation in hypercholesterolemic humans.
Circulation 1997; 95: 76-82
15）Yuasa Y, Osaki T, Makino H, et al: Proteomic analysis
of proteins eliminated by low-density lipoprotein
apheresis. Ther Apher Dial 2014; 18: 93-102