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診療と新薬・第 53 巻

第 6 号（2016 年 6 月）

ピタバスタチンによる脂質改善療法に伴う腎保護作用
石 黒 源 之 1）

石 黒 ま や 2）

三 嶋 智 之 3）

野 田 俊 之 4）小 田寛 5）

渡 辺 佐知郎 6）

要約

背景：スタチンの多面的効果については，多くの臨床研究にて報告されているが，腎機能に対する有効性は未だ議論が残るところである。
方法：糖尿病および高血圧の合併症を有さない，高コレステロール血症患者 14 例（男性 3 例，女性 11 例）にピタバスタチン 1 mg または 2 mg を 3 カ月間投与し，脂質や尿中微量アルブミン等への影響を検討した。
結果：TC は 281.3 ± 32.8 mg/dL から 192.7 ± 35.1 mg/dL へ，尿中微量アルブミン（クレアチニン補正値）は 54.9 ± 68.6 mg/g・Cre から 28.5 ± 33.3 mg/g・Cre へと有意な改善を示した。
ピタバスタチンの LDL-C 低下作用や多面的作用が腎機能に影響を与え，尿中微量アルブミンを減少させたことが示唆された。
Keyword：ピタバスタチン，多面的効果，腎保護作用，尿中微量アルブミン

は じ め にスタチンは高コレステロール血症治療薬として発への効果を実感することがあったとしても，その効果が本当に薬剤の影響を反映しているかを判断するのは難しいと考えられる。

売され，その有効性から多くの患者に処方されてきそこで，スタチンの腎機能への影響を検討するた

た。さらに，日本を含め世界中にて大規模臨床試験

め，糖尿病および高血圧を合併していない高コレスが実施され，幅広い対象患者に対してスタチンの心テロール血症症例を対象にし，他剤の影響を除いた血管系イベント抑制効果が期待できることが示され状況下にて，ピタバスタチンが尿中微量アルブミンた。また，スタチンのイベント抑制効果についてを低下させるかどうかを検討した。

様々な検討がなされており，脂質改善作用に依存し対 象 と 方 法

ないスタチンの効果（多面的効果）の重要性が多々報告されるようになった。しかしながら，未だに議1）対論が残る領域のひとつとして腎機能への影響が挙げ糖尿病および高血圧を合併しない高コレステローられる。腎機能は血糖や血圧など様々な影響を受けル血症ることもあり，日常診療においてスタチンの腎機能

2）方象法

2005 年 7 月から 2010 年 5 月に当院を受診した糖
1）ISHIGURO Motoyuki 石黒クリニック
2）ISHIGURO Maya 岐阜県総合医療センター 循環器内科

尿病および高血圧を合併しない高コレステロール血3）MISHIMA Tomoyuki 岐阜医療科学大学 保健科学部症 14 例（男性 3 例，女性 11 例，平均年齢 64.7 ±4）NODA Toshiyuki 岐阜県総合医療センター 循環器内科

8.1 歳）を対象とした。ピタバスタチン 1 mg また

5）ODA Hiroshi 岐阜県総合医療センター 腎臓内科
6）WATANABE Sachiro 岐阜県総合医療センター 循環器内科

は 2 mg/日を 3 カ月間投与し，投与前後の臨床検査

診療と新薬・第 53 巻

表1
例数
総コレステロール（mg/dL）※1
LDL-C（mg/dL）
HDL-C（mg/dL）
トリグリセリド（mg/dL）
尿中微量アルブミン（mg/g･Cr）
高感度 CRP（ng/mL）※1
高感度 CRP（ng/mL）
BNP（pg/mL）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
脈拍（bpm）

1413141414131214121212

第 6 号（2016 年 6 月）

17 （471）

検査値まとめ

投与前

3 カ月後

変化量

平均 ± 標準偏差

平均 ± 標準偏差

281.3 ± 32.8
185.7 ± 33.6
65.8 ± 16.7
160.6 ± 66.4
54.9 ± 68.8
4590.7 ± 14759.9
498.3 ± 375.4
22.2 ± 15.2
131.2 ± 7.2
76.4 ± 5.8
69.5 ± 6.3

192.7 ± 35.1
100.8 ± 24.1
65.9 ± 19.9
141.7 ± 153.3
28.5 ± 33.3
454.2 ± 513.9
329.5 ± 260.3
23.5 ± 13.1
128.7 ± 7.9
76.9 ± 6.4
69.7 ± 10.0

変化率

平均 ± 標準偏差p値＜ 0.0001− 88.6 ± 37.4
＜ 0.0001− 84.9 ± 28.2ns
0.1 ± 8.6
ns
− 18.9 ± 147.5＜ 0.05− 26.4 ± 43.8
ns− 4136.5 ± 14311.0
ns− 168.8 ± 392.6
ns
1.4 ± 16.8
ns− 2.5 ± 7.9
ns
0.5 ± 5.0ns
0.2 ± 4.6

平均 ± 標準偏差p値− 31.2 ± 12.0
− 45.3 ± 10.9
0.1 ± 13.8
− 11.1 ± 71.5
− 29.2 ± 45.1
− 20.2 ± 69.5
− 13.9 ± 68.6
41.3 ± 125.7− 1.8 ± 5.8
0.8 ± 6.7
− 0.1 ± 6.7＜ 0.0001＜ 0.0001
nsns＜ 0.05nsnsns
nsnsns※ 1：異常値（5 万 3 千）を示した 1 例を除外した場合※ 2：TG ＜ 400 mg/dL の場合，
（TC 値 − HDL-C 値 − 0.2 × TG 値）にて算出

総コレステロール（mg/dL）
300

281.3＋ 0.1％（n ＝ 14）
投与前65.865.940− 31.2％***020060192.7

100HDL コレステロール

80200（mg/dL）
250（mg/dL）
10020（n ＝ 14）

03 カ月後投与前LDL コレステロール

3 カ月後

トリグリセリド（mg/dL）
300

185.7

150200100− 45.3％***50160.6

100.8（n ＝ 13）

0
投与前

141.7

100

− 11.1％（n ＝ 14）

0

3 カ月後

投与前

3 カ月後

Mean ± SD，***：p ＜ 0.001

図1

値を比較した。

脂質値の推移て算出した。

検査項目は総コレステロール（TC），LDL-コレ

結果は，断りがない場合は平均 ± 標準偏差にてス テ ロ ー ル（LDL-C），HDL-コ レ ス テ ロ ー ル

表記し，投与前後の比較については対応のある t 検（HDL-C）， ト リ グ リ セ リ ド（TG）， 高 感 度定を行い，p 値 ＜ 0.05 を有意とした。

C-reactive protein（CRP），Brain natriureticpeptide（BNP），収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍お結果

よび尿中微量アルブミンとした。LDL-C について検査値の変化を表 1 に示す。

は Friedewald の計算式（TG ＜ 400 mg/dL の場合，

ピ タ バ ス タ チ ン の 投 与 に よ り，TC は 281.3 ±LDL-C 値 ＝ TC 値 − HDL-C 値 − 0.2 × TG 値 ） に

32.8 mg/dL から 192.7 ± 35.1 mg/dL へと有意に低18 （472）

診療と新薬・第 53 巻（mg/gCr）
250

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（ng/mL）
1500− 29.2％*− 13.9％

200
1000

150
10050054.9

50329.5

28.5（n ＝ 14）0投与前（n ＝ 12）

0投与前

3 カ月後

3 カ月後

Mean ± SD

Mean ± SD，*：p ＜ 0.05

図2498.3

尿中微量アルブミンの推移

図 3 高感度 CRP の推移

下 し た（p ＜ 0.0001）。LDL-C は 185.7 ± 33.6 mg/

表 2 アルブミン尿発現の関連因子

dL から 100.8 ± 24.1 mg/dL に有意に低下した（p【改善因子】【悪化因子】
・体重減少
・加齢・血圧低下
・糖尿病
・血糖低下
・高血圧
・低蛋白食・高コレステロール血症
・ACE 阻害剤／ ARB 投与
・喫煙・減塩・肥満・スタチン？
・非白人・CRP・塩分摂取
・血中尿酸値・メタボリックシンドローム＜ 0.0001）。HDL-C は 65.8 ± 16.7 mg/dL から 65.9± 19.9 mg/dL と有意な変化を確認できなかった（p＝ 0.95）。TG は 160.6 ± 66.4 mg/dL か ら 141.7 ±153.3 mg/dL と有意な変化を確認できなかった（p＝ 0.57）（図 1）。
尿中微量アルブミンは，投与前 54.9 ± 68.6 mg/g・Cre か ら 28.5 ± 33.3 mg/g・Cre に 有 意 に 低 下した（p ＜ 0.05）（図 2）。
高 感 度 CRP は 498.3 ± 375.4 ng/mL か ら 329.5± 260.3 ng/mL へと低下傾向を示した（図 3）。
BNP はピタバスタチン投与前から異常値を示す

Rho が 低 下 し，eNOS（endothelial nitric oxide症例は少なく，投与後に有意な変動も示さなかっsynthase）が増加することによる〕ならびに，②た。収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍についてもピタ抗 炎 症 作 用 2）（MCP-1，IL-8，IL-1β，IL-8，TNF-

バスタチン投与前から異常値を示す症例はなく，投αなどの減少）に基づくと考察されている。
2）微量アルブミン尿の発生機序および背景因子

与後に有意な変動も示さなかった。
また，副作用および臨床的に問題となる検査値のの質的変化に伴う血管透過性の亢進，つまり血管内変動は認められなかった。
考皮障害がある。その根拠として，① 微量アルブミ

察ンを認めた健常人において血管壁のアルブミン透過性が亢進していること 12），② 内皮障害のマーカー

1）スタチンの多面的作用
スタチンには LDL-C 低下作用以外に，内皮機能1）

微量アルブミン尿の発生機序のひとつに，係蹄壁

2）3）改善作用 ，抗炎症作用 ，血管収縮抑制作用 ，内4）である von Willebrand 因子が，微量アルブミン尿を呈する高血圧患者，微量アルブミン尿を呈しない

皮前駆細胞増加作用 ，平滑筋細胞増殖抑制作

高血圧患者，正常血圧者の順に高かったこと 13） が用 5），血栓形成抑制 6），プラーク安定化作用 7），免疫挙げられる。

8）9）抑制作用 ，骨形成促進作用 等が報告されていアルブミン尿の悪化因子として高コレステロールる。今回の検討で認められたスタチンによる尿中微血症はもとより，加齢，糖尿病，高血圧，喫煙，肥量アルブミン減少については，① 内皮機能改善作

満，非白人，CRP，塩分摂取，血中尿酸値，メタボ

1）

用 〔スタチンによってイソプレノイドが低下し，リックシンドロームが挙げられる 14）。一方，改善因診療と新薬・第 53 巻

子としては体重減少，血圧低下，血糖低下，低蛋白食，ACE 阻害薬 /ARB の投与，減塩などが挙げら
14）

第 6 号（2016 年 6 月）

19 （473）

ガシー効果は期待し得るのではないかと考える。
5）Study Limitation

れる 。スタチンは高コレステロール血症と CRP

本研究は，健診等で高コレステロール血症を指摘を改善することで，微量アルブミン尿を改善する因され，かつ他の生活習慣病を合併がなく，ピタバス子のひとつとなることが期待できる（表 2）。

タチンの治療を開始できた患者 14 例を対象とした

3）スタチンの腎への影響

小規模なトライアルである。かかる患者像においてAbe ら は CKD（chronic kidney disease） を 合 併は，通常診療にて治療介入の開始およびその継続がする高コレステロール血症患者でのロスバスタチン疎かになるケースも多く，本検討でも登録年数も 5の脂質改善作用および腎への影響を報告している。

年と長期のエントリー期間を要した一方で，経過観その検討の結果，LDL-C が 138 ± 3 mg/dL から 83

察期間は３カ月と短期間のものである。研究の経過± 2 mg/dL に有意に低下するとともに（mean ±において測定方法に変更はなかったが，症例数につSE，p ＜ 0.001），尿中微量アルブミンが 308 ± 38

いては診療所レベルでの臨床研究には限界があり，mg/g・Cre から 195 ± 25 mg/g・Cre へと有意に低

今後は多施設による，より多数例，より長期の検討

15）下した（mean ± SE，p ＜ 0.001） 。

が俟たれる。

我々の検討では，LDL-C が 185.7 ± 9.3 mg/dL か

結ら 100.8 ± 6.7 mg/dL に 有 意 に 低 下 し（mean ±論

SE，p ＜ 0.001），CKD を合併しないために 54.9 ±

糖尿病や高血圧を合併しない高コレステロール血18.3 mg/g・Cre と，もともと低値だった尿中微量症患者 14 例にピタバスタチン 1 mg または 2 mg/アルブミンが，28.5 ± 8.9 mg/g・Cre へと有意に低日を投与したところ，投与３カ月後に TC は 31％，下した（mean ± SE，p ＜ 0.05）。

LDL-C は 45％有意に低下し，尿中微量アルブミン

また，Kimura らはピタバスタチンの長期使用にを 30％低下させたことから，ピタバスタチンで脂関する特別調査（LIVES study）の解析によって質管理を行うことで，腎保護作用も期待し得ること

2eGFR ＜ 60 mL/min/1.73 m の症例では eGFR が投2

与前 47.8 ± 11.5 mL/min/1.73 m から投与 104 週後
253.2 ± 18.6 mL/min/1.73 m に有意に増加したことが示唆された。また，高感度 CRP も低下傾向にあり，微量アルブミン尿の低下は，ピタバスタチンの抗炎症作用の影響もあると考えられた。

16）を報告している 。

引 用 文 献4）ASUCA trial の結果とレガシー効果への期待
ASUCA trial は，登録時に eGFR 60 mL/min/1.73
m2 未満であった症例 349 例を，無作為にアトルバスタチン群とコントロール群に割り付け，LDL-C
値 100 mg/dL 未満を目標に，コントロール群では食事療法を，アトルバスタチン群では食事療法に加えアトルバスタチンを投与して 2 年間観察したもの

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3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductaseが認められなかった（コントロール群： − 2.6 mL/inhibitor, fluvastatin, on coronary spasm after

2min/1.73 m ， ア ト ル バ ス タ チ ン 群： − 2.3 mL/min/1.73 m2，p ＝ 0.85）17）。ASUCA trial は，eGFR
60 mL/min/1.73 m2 未満の症例での検討であることから，これをもってスタチンによる脂質管理がもたらす腎保護作用が否定されたと結論付けるのは早計であろう。高コレステロール血症による腎障害を早期にスタチンで改善することにより，10 〜 20 年後の腎障害（不可逆的障害）を予防するといった，レwithdrawal of calcium-channel blockers. J Am CollCardiol 2008; 51: 1742-8.
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診療と新薬・第 53 巻

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