原著論文

診療と新薬・第 54 巻
診療と新薬 2017; 54: 89-92

第 2 号（2017 年 2 月）

GLP-1 受容体作動薬による血糖コントロール
および食行動の変化における検討：

1

診療と新薬 Web

短時間作用のリキシセナチドと長時間作用のリラグルチドの比較

坂出市立病院 糖尿病内科

大工原裕之
● 要約
2 型 糖 尿 病 に 対 す る イ ン ク レ チ ン 関 連 薬 と し て は dipeptidyl peptidase（DPP）-4 阻 害 薬 とglucagon-like peptide（GLP）-1 受容体作動薬が広く使用されている。GLP-1 受容体作動薬ではその強いインクレチン作用から，DPP-4 阻害薬よりも食後血糖降下，胃内容排出遅延作用などに優れることが知られている。しかし，GLP-1 受容体作動薬のうち，短時間作用と長時間作用の治療効果の違いについては明確になっていない。本研究では，2 型糖尿病を対象とした 2 試験の結果
から，短時間作用のリキシセナチドと長時間作用のリラグルチドの比較を試みた。その結果，
HbA1c および体重は，両薬剤ともに投与 12 週まで同程度に低下したが，12 週以降はリラグルチド群で上昇が認められた。また，食行動に関するアンケート調査では，リキシセナチド群でより大きな改善がみられた。以上のことから，リキシセナチドは，食事療法および運動療法を主軸としながら血糖コントロールを改善し，体重減少と食行動の変容が促進されることで患者の治療意欲が向上し，糖尿病進展の抑制に寄与する可能性があると考えられる。
Key words：2 型糖尿病，glucagon-like peptide（GLP）-1 受容体作動薬，短時間作用，長時間作用，リキシセナチド，リラグルチド，食行動高値となる 2）。GLP-1 の生理作用は，血中濃度が上は じ め に昇するに伴い，胃内容排出遅延，消化管運動の抑2 型糖尿病では，診断時にすでに膵 β 細胞の機制，中枢における食欲抑制が認められる 3）。そのた能は半減しており，その後，食事療法や運動療法をめ，血糖降下作用は DPP-4 阻害薬と GLP-1 受容体行い，必要があれば薬物療法を行うこととなるが，作動薬の両剤に認められるが，体重減少作用は，高1）

膵 β 細胞の機能は経時的に低下する 。糖尿病のいインクレチン作用をもたらす GLP-1 受容体作動進行を抑制するためには，早期に糖毒性の悪循環を薬にのみ顕著に認められる 3）。また，両剤に共通す

断ち切り，いかに膵 β 細胞の機能を維持するかがる作用でも，GLP-1 受容体作動薬による食後 2 時重要である。

間血糖値，インスリン分泌刺激，グルカゴン分泌抑現在，GLP-1 受容体作動薬および DPP-4 阻害薬

制， 胃 内 容 排 出 遅 延， カ ロ リ ー 摂 取 の 低 減 はのインクレチン関連薬が糖尿病治療薬として広く使

DPP-4 阻害薬よりも強力であることが示されてい用されている。DPP-4 阻害薬は DPP-4 酵素を阻害る 2）。しかし，GLP-1 受容体作動薬のうち短時間作することにより内因性の GLP-1 の分解を抑制する

用と長時間作用の薬剤では，いずれの治療効果が優ため，GLP-1 の血中濃度は生理的濃度の範囲内にれるかについては明らかにされていない。

とどまる。一方，GLP-1 受容体作動薬は GLP-1 ア

われわれは，DPP-4 阻害薬と GLP-1 受容体作動ナログを外因性に投与するため，GLP-1 アナログ薬の治療効果の違いを知る目的で「未治療の 2 型糖の血中濃度は内因性 GLP-1 の生理的濃度を超えて尿病 60 例をシタグリプチン群とリラグルチド群に

2（90）

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第 2 号（2017 年 2 月）割り付けての比較検討」と「basal supported oral

結therapy（BOT）でコントロール不十分な 2 型糖尿果病 60 例をシタグリプチン群とリキシセナチド群に1．患者背景割り付けての比較検討」を行ったが，本研究では，

試験 1 の患者背景を次に示す。シタグリプチン群

これらのデータを用いて，GLP-1 受容体作動薬のおよびリラグルチド群それぞれ，年齢 56.4 ± 10.6

うち短時間作用のリキシセナチドと長時間作用のリ歳，54.1 ± 9.0 歳， 男 女 比 17/13 例，14/16 例，ラグルチドの治療効果の違いについて比較検討した。

BMI 24.4 ± 4.4 kg/m2，25.6 ± 5.0 kg/m2，糖尿病罹

方病 期 間 1.7 ± 1.3 年，1.2 ± 0.8 年， 空 腹 時 血 糖 値法

147.2 ± 20.2 mg/dL，151.6 ± 20.9 mg/dL，HbA1c

試験 1 では，未治療の 2 型糖尿病患者 60 例を対7.8 ± 0.7％，8.0 ± 0.7％であった。

象とした。対象を，シタグリプチン 50 mg/ 日を投試験 2 におけるシタグリプチン群およびリキシセ与する群（シタグリプチン群）とリラグルチド 0.9

ナチド群の患者背景は，年齢 55.6 ± 10.7 歳，53.0mg/ 日を投与する群（リラグルチド群）に 1：1 に± 9.2 歳，男女比 14/16 例，17/13 例，BMI 24.8 ±

無作為に割り付け，48 週間投与した。リラグルチ

4.4 kg/m2，25.9 ± 4.8 kg/m2，糖尿病罹病期間 5.6

ド は 0.3 mg/ 日 か ら 開 始 し て 0.3 mg/ 日 ず つ 0.9± 4.3 年，5.0 ± 3.8 年，インスリン グラルギン投mg/ 日まで漸増した。

与量 14.6 ± 4.8 単位 / 日，15.0 ± 5.1 単位 / 日，グ

試験 2 では，インスリン グラルギンとグリメピ

リメピリド投与量 1.0 ± 0.7 mg/ 日，1.1 ± 0.7 mg/

リドによる BOT でコントロール不十分（HbA1c 7.0日， 空 腹 時 血 糖 値 110.0 ± 10.2 mg/dL，111.6 ±％以上，10.0％未満）の 2 型糖尿病患者 60 例を対10.7 mg/dL， 食 後 2 時 間 血 糖 値 264.8 ± 47.7 mg/象とした。対象を，BOT にシタグリプチン 50 mg/dL，269.5 ± 49.4 mg/dL，HbA1c 7.8 ± 0.7 ％，8.0日を併用する群（シタグリプチン群）とリキシセナ± 0.7％であった。

チド 20 μg/ 日を併用する群（リキシセナチド群）

2．HbA1cに 1：1 に無作為に割り付け，48 週間投与した。リ

HbA1c は，リラグルチド群ではベースラインのキシセナチドは 10 μg/ 日から開始して 5 μg/ 日ず

8.0 ± 0.7％から 12 週後には 6.9 ± 0.6％まで低下しつ 20 μg/ 日まで漸増した。

た が，24 週 後 は 7.1 ± 0.6 ％，48 週 後 は 7.2 ± 0.6

試験 1，2 ともに，HbA1c，体重を有効性評価項％ と，12 週 後 以 降 0.3 ± 0.1 ％ の 上 昇 が 認 め ら れ目とし，ベースラインおよび試験薬投与開始後はた。一方，リキシセナチド群ではベースラインから12 週ごとに 48 週まで評価した。また，食行動に関12 週後まで 8.0 ± 0.7％から 6.8 ± 0.6％に低下し，するアンケート調査をベースラインおよび試験薬投

その後も 24 週後，48 週後と 6.7 ± 0.6％を維持し，与開始 48 週後に実施した。本アンケート調査は，HbA1c の上昇は認められなかった。24 週後および食欲に関する質問 15 問と食事嗜好に関する質問 15

48 週後において両群間で有意差が認められた（p問からなり，各質問について「全くあてはまらな＜ 0.01，p ＜ 0.001）（図 1）。

い」から「とてもあてはまる」までの 5 段階で患者3．体が回答する形式とした。それぞれの回答を 0 〜 4

ベースラインからの体重の変化量は，リラグルチ

点，満点を 60 点として改善度を点数化した。なド群では 12 週後で 1.9 ± 0.7 kg 減少したが，24 週4）5）

重や後は 1.6 ± 0.7 kg，48 週後は 1.3 ± 0.6 kg の減少と偏食尺度 をもとに，当院で独自に作成したものでなり，12 週後以降 0.6 ± 0.2 kg の体重増加が認め

お，本アンケートは既存の食行動アンケート
6）

7）

ある 。

られた。一方，リキシセナチド群では 12 週後で 2.0以上の結果から，HbA1c，体重および食行動にお± 0.8 kg 減少し，その後も 48 週後まで− 1.9 ± 0.7

けるアンケート調査について，試験 1 のリラグルチkg を維持した。24 週後および 48 週後において両ド群と試験 2 のリキシセナチド群の解析を行った。

群間で有意差が認められた（p ＜ 0.01，p ＜ 0.001）

データは平均値 ± 標準偏差で表し，群間の比較は unpaired t 検定を用い，有意水準は 5％とした。

（図 2）。

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HbA1c（％）

3 （91）：リラグルチド群（n ＝ 30）：リキシセナチド群（n ＝ 30）

9.08.0

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8.0

7.2

7.1
6.9

7.06.8p ＜ 0.001

p ＜ 0.016.76.7

24 週

48 週6.00週

12 週

図1HbA1c の推移：リラグルチド群（n ＝ 30）：リキシセナチド群（n ＝ 30）

体重の変化量（kg）＋ 1.0

0− 1.0− 1.3− 1.9− 2.0− 2.00週

12 週

図224 週39.130
22.8

48 週

体重の推移

p ＜ 0.001

40

− 1.9

60

47.4

20

− 1.9

p ＜ 0.001

50

p ＜ 0.001

p ＜ 0.01

24.1

10

アンケート回答スコア

アンケート回答スコア

60

− 1.6

p ＜ 0.001

50

p ＜ 0.001

40

42.2
36.5

30
20

21.5

22.1

10

00
治療前

48 週後

治療前

48 週後

：リラグルチド群（n ＝ 30）：リキシセナチド群（n ＝ 30）：リラグルチド群（n ＝ 30）：リキシセナチド群（n ＝ 30）

図 3 食欲に関する質問のスコア変化

図 4 食事の嗜好に関する質問のスコア変化

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4．食行動の変化

HbA1c の低下のみならず，多くの患者で体重の減食欲に関する質問に対する回答の点数は，リラグ少，食欲の低下が認められた。2 型糖尿病患者の体ルチド群ではベースライン 22.8 から 48 週後 39.1，重管理において，やせ型の患者がさらに体重減少をリキシセナチド群では 24.1 から 47.4，また，食事きたすことは少なく，超肥満患者では食欲に変化がの嗜好に関しても，リラグルチド群は 21.5 からみられなければ体重減少は期待できない。さらに，36.5，リキシセナチド群は 22.1 から 42.2 と，いず間食が多い患者では，DPP-4 阻害薬を含めたインれも有意な改善が認められた（それぞれ p ＜ 0.001）

クレチン関連薬による治療を行っても，体重減少効（図 3，4）。

果や血糖改善効果が出にくいことを鑑みると，リキ改善度が大きかった質問の中で，食欲に関する質シセナチドがもたらす体重減少効果は副次的ではあ

問では「食事はいつもお腹いっぱい食べてしまう」

るものの，生活が改善され，食事療法と運動療法が「何もしないとつい物を食べてしまう」「空腹になる奏効する好循環を生む契機となり得る。比較的病歴とイライラする」「空腹や満腹感がわからない」「好の浅い 2 型糖尿病患者の「糖尿病を治したい，進展きな食べ物等があるとつい手が出てしまう」「食後させたくない」というモチベーションの高い時期にすぐでも次の食事のことが気になる」であった。まリキシセナチドを導入することで，血糖コントローた，食事の嗜好に関する質問では「食事をするときルの改善を実感してもらうことができる。それによに食品の組み合わせを考えて食べる」「肉食を好んり，膵 β 細胞機能改善効果に加え，早期の食行動で食べる」「濃い味が好きである」「油を使った料理変容が促進されることによって糖尿病進展を抑制すを好む」「甘いものが好きである」「和食よりも洋食る可能性にさらなる期待が持てると考えられる。

が好きである」であり，いずれもリキシセナチド群

文献の方が改善度は大きい傾向であった。
1）U.K. Prospective Diabetes Study Group: U.K.

考察

prospective diabetes study 16. Overview of 6 years
therapy of type II diabetes: a progressive disease.

本研究は，患者背景の違いがある中での比較であDiabetes 1995 ; 44: 1249-58.

るが，GLP-1 受容体作動薬の短時間作用のリキシ

2）DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, et al: Eﬀects

セナチドと長時間作用のリラグルチドの 48 週間にof exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose,

わたる治療結果を比較検討したものである。その結果，HbA1c は両群で同様の低下がみられたが，リinsulin and glucagon secretion, gastric emptying, andcaloric intake: a randomized, cross-over study. CurrMed Res Opin 2008; 24: 2943-52.

ラグルチド群では 24 週以降 0.3 ± 0.1％の上昇が認

3）Holst JJ, Deacon CF, Vilsbøll T, et al: Glucagon-like

められた。体重においても，12 週で両群ともに同peptide-1, glucose homeostasis and diabetes. Trends様に減少したものの，24 週以降はリラグルチド群でリバウンドが認められた。また，食行動に関するアンケート調査では，リキシセナチド群では，食欲に関してのみならず，食事の嗜好の変化にまでより大きな変化が認められた。
GLP-1 受容体作動薬の胃内容排出遅延作用は短時間作用の薬剤にのみ認められる特徴である 8）。したがって，内因性インスリン分泌が残存する症例，

Mol Med 2008; 14: 161-8.
4）石谷圭子，菅淑江：食行動への影響要因に関する一考察．中国短期大学紀要 1984; 16: 42-6.
5）福島幸子，久永文，前田均，他：睡眠時無呼吸症

候群患者の食行動調査と食事内容の栄養学的分析．日
職災医誌 2003; 51: 353-7.
6）今田純雄，長谷川智子，坂井信之，他：食の問題行動に関する臨床発達心理研究（2）─偏食尺度の標準化と偏食の諸特徴─．広島修大論集（人文）2007; 47: 12348.

食欲に負けて食事療法が不十分な症例，体重増加を

7）大工原裕之，村岡都美江：インクレチン関連薬による避けたい症例または既に肥満がある症例，現在受け食行動の変化─リキシセナチドとシタグリプチンの比ている治療に低血糖が避けられない症例などの 2 型

較検討─．Pharm Med 2015; 33: 112-7.
8）Meier JJ: GLP-1 receptor agonists for individualized

糖尿病患者は，リキシセナチドのような短時間作用

treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev

GLP-1 受容体作動薬の好適応であると考えられる。

Endocrinol 2012; 8: 728-42.

今 回 の 試 験 に お け る リ キ シ セ ナ チ ド 群 で は，