総 説

診療と新薬 2020; 57: 961-969

CGRP の関与を含めた片頭痛病態の多面性について

診療と新薬 Web東京歯科大学市川総合病院神経内科

柴田 護

末梢性感作は一次ニューロンレベルのもので，末Ⅰ．片頭痛発生のメカニズム

梢三叉神経系が外部からの刺激に対して敏感にな

片頭痛がどのようにして痛むのか，長い間議論とり，小さな刺激でも大きく反応するようになるこなっていたが，三叉神経血管経路（trigeminovascularと，つまり反応性の亢進と閾値が低下した状態のこ

pathway）の活性化によって痛みが発生するというとをいう。この最初に起こる末梢系の変化には 10のが，現在多くの研究者が同意しているメカニズム

分程度かかるが，ここではズキズキする痛みや，お1）

辞儀などで体を折り曲げたり，咳をすることによっである（図 1） 。
脳そのものは痛みを感じない。頭蓋内外で痛みをて悪化する痛みが相当する 4）。

生 じ さ せ る 部 位 は， 頭 蓋 大 血 管（large cranial

この反応閾値の低下が中枢神経まで及び，正常時

vessels）， 近 位 頭 蓋 内 血 管（proximal intracranialには反応しないはずの微細な刺激に対しても反応し2）vessels）そして硬膜（dura mater）である 。血管痛みとなるのが，三叉神経脊髄路レベル以上の中枢の痛みを支配しているのは主として三叉神経

性感作である 1）。片頭痛発作に伴ってアロディニア（trigeminal nerve）で，三叉神経血管経路は侵害受（異痛症，allodynia）と呼ばれる痛みが認められる

容情報を髄膜から脳の中心領域へ，続いて皮質へ伝ことがある。これは，通常痛みとして感知されない

1）達する経路である 。

触覚刺激などが痛みとして感知される現象のこと

片 頭 痛 の 頭 痛 発 生 機 序 は， 頭 蓋 髄 膜（cranialで，「痛みでブラシや櫛が使えない」「髪の毛を結ぶ

meninges）を支配している侵害受容ニューロンがのが辛い」「洗顔や髭剃りができない」などの症状

何らかのを受けて，CGRP（カルシトニンを訴える。アロディニアは三叉神経領域にとどまら

遺 伝 子 関 連 ペ プ チ ド，calcitonin gene-related

ず頭蓋外にも認められることがあり，この場合はpeptide）などの，血管に作用する神経伝達物質を「手や足がピリピリする」「布団や毛布が身体に触れ刺激

3）

放出するところから始まると考えられている 。

ると不快」などの症状があり，中枢性感作の成立にこのとして提唱されているものの一

よ っ て 生 じ る と 考 え ら れ て い る 5）。 欧 米 人

つ が CSD（ 皮 質 拡 延 性 抑 制，cortical spreading（Caucasian）では，片頭痛患者の 70％以上が皮膚

depression）である。動物実験でその関連性を示唆

アロディニアを持つと報告されているが 6），日本人

する結果が多く発表されているが，ヒトで確かな証ではその頻度は少ないようである。

刺激

拠はまだ得られていない。CSD については本稿の後半に前兆の項で詳述する。

かつて，血管が拡張することが痛みの原因であると す る 説 が 有 力 で あ っ た が 7）， 片 頭 痛 患 者 の 3T

CGRP などの神経伝達物質が放出されると，脳のMRI/MRA による観察では，発症時に頭蓋外血管の神経系が外部からの刺激に対してより敏感になり，拡張は見られなかった 8）。しかし，CGRP 投与に刺激に対する反応が増強される。これを感作と呼

よって前兆のない片頭痛患者に片頭痛発作を誘導しび，末梢性感作と中枢性感作に分けられる。

同様に MRI/MRA で観察したところ，頭蓋内・外

2

（962）

診療と新薬・第 57 巻

予
兆
（数日〜数時間前）

第 11 号（2020 年 11 月）

前兆（5 〜 60 分）

頭

候

あくび
疲労感
食欲変化
など

閃輝暗点
視野欠損
半身しびれ
失語
など

拍動性頭痛
悪心・嘔吐
光過敏
音過敏
など

病態の座

視床下部

大脳皮質
皮質拡延性抑制（CSD）

三叉神経系
末梢性感作
中枢性感作

症

痛

扁桃体
（不快な感情・記憶）
視床下部（自律神経反応）

図1

頭痛発生のメカニズム

血管の拡張が観察された 9）。この矛盾はまだ明解にれに反応して CGRP が放出されて片頭痛発作が招説明できていない。健康成人に対して片頭痛誘導物

来されるが，CGRP による血管拡張作用により血管質を投与した実験では，GTN（三硝酸グリセリル，

径が正常化して，見かけ上血管径に変化が見られな

glyceryl trinitrate） や CGRP 投 与 で は 頭 痛， 血 管いなどの可能性も考えられる 12）。抗 CGRP 抗体そ拡張ともに見られたが，シルデナフィル投与によっのものには積極的な血管の収縮作用はないが，これ10）て引き起こされた片頭痛では血管拡張がなく ，は通常の血管径維持に CGRP がほとんど関与してVIP（血 管 作 動 性 腸 管 ペ プ チ ド，vasoactive

いないためである 13）。

intestinal polypeptide）では血管拡張はあったが片頭痛は起こさなかった 11）。このことから片頭痛と血Ⅱ．予兆・前兆とは何か？

管拡張との関係性は単純なものではないと考えら

1．予兆（premonitory symptom, prodrome）

れ，血管拡張が片頭痛の発症に関連してはいるもの

前兆（後述）や片頭痛発作の数時間から数日前の， 発 症 に 必 須 な も の で は な い こ と が 推 測 さ れに，疲労や気分の変化，特定の食べ物を切望する

7）る 。片頭痛の病態では，まず血管収縮が生じ，そ（食欲亢進），あくび，筋肉痛，光過敏などを患者が診療と新薬・第 57 巻

図2

3 （963）

CGRP の一次構造自覚する場合があり，これを予兆もしくは前駆症状（premonitory symptom）と呼ぶ

第 11 号（2020 年 11 月）

14）15）。最近のいくつかの研究によって，視床下部の活性化が予兆と関連度の上昇によって，30 〜 50 秒間の神経脱分極が起こり，そこから CSD が始まること 23），などが挙げられる。

していることが示唆されている。最新の MRI を用CSD とは，電気生理学的に観察されるニューロ

いて 7 人の患者を 30 日以上追跡した研究では，視ンとグリアの脱分極とそれに続く活動低下が脳内を床下部の活性化は頭痛発症の 48 時間以内に起こる

同心円状に広がる現象で，約 3 mm/min の速度で進16）ことが明らかになった 。

行することが分かっているが，CSD 伝播のメカニ

2．前兆（aura）

ズムと片頭痛との関連性はまだ完全には分かっていLauner らの 1999 年の研究では，時々でも前兆をな い 1）。 な お， 脱 分 極 が 伝 播 し て い く 現 象 を経験した片頭痛患者は全体の 31％であったが，こcortical spreading depolarization と呼び，電気的活の他に頭痛を伴わない視覚症状のみを持つ患者も 5

動 が 抑 制 さ れ て い る 状 態 が 拡 延 す る こ と を示す

17）％存在した 。一方 Streel らが 2015 年に実施したcortical spreading depression と区別することもあ

調査の結果では，1 年間に 41％の片頭痛患者が前る。脱分極の程度には閾値があり，それを超えるか

18）

兆のような視覚症状を報告した 。前兆に焦点を当超えないかで，前兆のあるなしが変わる可能性，あてたメタアナリシス研究や，観察研究，post hoc 解

るいは電気信号が伝わる場所によって異なる可能性

析なども行われているが，これまでのところ前兆のが考えられるが，これを証明するのは今のところ難ある片頭痛に選択的に効果のある治療や予防法の報しい。CSD は頭皮に達するまでに減衰するため，

19）

告はなく ，治療や予防介入に関わる臨床試験のほ脳波で捉えることはできず，fMRI ではタイミング

とんどは，前兆のある片頭痛とないものとを区別し

よく前兆を捉えることが難しいため，片頭痛患者のていない。しかし，前兆のある片頭痛の方が白質病

CSD を簡便に測る方法はないのが現状である。

変のリスクが高かったとする報告があり，長期に罹20）

また，CSD と片頭痛の痛み，ないしは前兆のない片頭痛との関連性もまだ明らかでない 24）。前兆が患した場合のリスクに注意が必要である 。
前兆の存在は古くから認められており，関連する陰性症状の暗点なのか陽性症状の閃光なのかが，論文も多い。Lashley は自身の前兆の閃輝暗点のBOLD（blood oxygenation level-dependent）信号変形，移動，持続時間を詳細に記述して，3 mm/min

化のパターンによって決まるのでは，と提唱した論の速度で広がっていくことを示し，その後 Leaõ が文 が あ る が， 研 究 対 象 と し た 患 者 が 5 人 と 少 な

21）

皮 質 拡 延 性 抑 制（CSD） を 発 見 し た（1944） 。
CSD と閃輝暗点の関連性について初めて指摘したのは Milner だが 22），後の研究により CSD 伝播の速度 が 確 か に 閃 輝 暗 点 と 一 致 す る こ と が 確 認さ れ
21）く 25），今後さらに研究が必要である。
Ⅲ．CGRP の発見と片頭痛との関連
CGRP は末梢感覚神経と，CNS（中枢神経系，た 。そのほかこれまでに前兆について明らかに

central nervous system）全体に分布する様々な部なっている主な事実としては，（1）大脳皮質の特に位で産生される神経ペプチドである 3）。その発見は興奮しやすい神経が分極・脱分極を繰り返すことに1982 年に米国のグループによって発表され，重要＋＋

よって細胞外 K が蓄積すること，（2）細胞外 K 濃

な 3 報の論文で片頭痛との関連を示す基本的な解析

4

（964）

診療と新薬・第 57 巻

表1
Monoclonal
antibody
Eptinezumab（ALD403）

第 11 号（2020 年 11 月）

CGRP 関連抗体薬の主な臨床試験結果のまとめ（文献 37）を一部改編し，最新情報を追加した。）
Targetα-, βCGRP ligand

Humanized IgG1

Phase

DosingInclusion
criteria

Outcomes

Ref.

Adverse events

61

URI, sinusitis,
nasopharyngitis, UTI,

Phase Ⅱ

Once IV:
1000 mg

EM: 5‒14
MMDs

MMDs: 1000 mg（− 5.6）,
placebo（− 4.6）

Phase Ⅱb

Once IV: 10,30, 100, 300 mg

CM: 15‒28
MMDs

MMDs 75％ responder
rate: 300 mg（33％）,
100 mg（31％）, placebo

fatigue, back pain, arthralgia,
nausea, dizziness.
62

（21％）
Phase Ⅲ（PROMISE 1） Once IV: 30,
100, 300 mg

EM

MMDs: 30 mg（− 4.0）,
100 mg（− 3.9）
, 300 mg（− 4.3）, placebo（− 3.2）

63

TEAE: 58.4％（30 mg）, 63.2％（100 mg）
, 57.6％（300mg）, and 59.5％（placebo）,
upper respiratory tract
infection, fatigue（ > 2％）.

Fremanezumab（TEV48125）
Humanized IgG2α-, βCGRP ligand

Phase Ⅲ（PROMISE 2） Once IV: 100,
300 mgCM

MMDs: 100 mg（− 7.7）,
300 mg（− 8.2）
, placebo（− 3.2）Phase Ⅱ

Monthly SC:
225 mg × 3,
675 mg × 3

EM: 8‒14
MMDs

MMDs: 225 mg（− 6.3）,
675 mg（− 6.1）
, placebo（− 3.5）Phase Ⅱ

Monthly SC:
675 mg then
225 mg × 2, or
900 mg × 3

CM: 15+
MMDs

Headache hours: 675/225
mg（− 59.8）, 900 mg66（−67.5）, placebo（−37.1）

Phase Ⅲ（HALO）

Monthly SC:
225 mg × 3

EM: 6‒14
MMDs

MMDs: monthly（− 3.7）,
quarterly（− 3.4）,
placebo（− 2.2）

CM: 15‒28
MMDs

MMDs: monthly（− 4.6）,
quarterly（− 4.3）,
placebo（− 2.5）

Quarterly SC:
675 mg × 1
Phase Ⅲ（HALO）

Monthly SC:
225 mg × 3
Quarterly SC:
675 mg × 1

Phase Ⅲb（FOCUS）,
patients with migraine
who had previously not
responded to two to fourclasses of migraine
preventive medications

Monthly SC:
225 mg × 3
Quarterly SC:
675 mg × 1

TEAE: 43.5％（100 mg）,
52.0％（300 mg）, and 46.7％
64（placebo）, Nasopharyngitis（ > 2％）
.
65

67

68

EM or CM: MMDs: monthly（− 4.1）,
12 MMDs
quarterly（− 3.7）

Injection site reaction,
nausea, sinusitis, dizziness,
URI.

AE: 66％（quarterly）, 66％（monthly）, and 58％（placebo）.

AE: 70％（quarterly）, 71％（monthly）, and 63％（placebo）.

AE: 55％（quarterly）, 45％（monthly）, and 48％（placebo）.
35

CGRP calcitonin gene-related peptide, CM chronic migraine, EM episodic migraine, IV intravenous, MMD monthly migraine days

結果が報告された。初報では発見と，遺伝子同定，
26）

頭痛発作が誘発されるのは，単純な血管拡張作用に

アミノ酸一次構造 ，2 報目では組織での分布を抗よるものではなく，感作誘導などの成立に時間のか体染色で調べ，三叉神経節ニューロン，三叉神経終かるプロセスが関与していることを示唆している。

27）

末に局在していることが示された （図 2）。3 報目
では，三叉神経培養細胞から，高濃度 K ＋で放出されることが報告された 28）。

Ⅳ．CGRP 関連抗体薬
CGRP をターゲットとした治療薬の臨床試験はい

その後 CGRP と片頭痛との関連を示す様々な研29）

ずれも良好な結果を示しているが，なかでも CGRP

究結果が発表された。例えば，片頭痛発症や ，CMもしくはその受容体に対する抗体薬は片頭痛発症予（慢性片頭痛，chronic migraine）間欠期で血中 CGRP

防薬として EM（反復性片頭痛，episodic migraine），

30）

レベルの上昇が認められたこと ，CGRP を片頭痛

CM のいずれの患者に対しても著明な有効性を示患者に投与すると，遅発性に片頭痛様の発作を起こし，忍容性も高い。また，薬剤の使用過多による頭したこと

31）32）などである。CGRP によって遅発性に痛（MOH）合併の CM 症例にも有効性が確認され診療と新薬・第 57 巻

表1
Monoclonal
antibody
Galcanezumab（LY2951742）

第 11 号（2020 年 11 月）

5 （965）CGRP 関連抗体薬の主な臨床試験結果のまとめ（つづき）（文献 37）を一部改編し，最新情報を追加した。）
Targetα-, βCGRP ligand

Humanized IgG4

Phase

DosingInclusion
criteria

Outcomes

Ref.

Adverse events

69

Injection site reaction, URI,
abdominal pain.

Phase Ⅱ

Every 2 weeks
SC: 150 mg × 6

EM: 4‒14
MMDs

MMDs: 150 mg（− 4.2）,
placebo（− 3.0）

Phase Ⅲ（EVOLVE-1）

Monthly SC:
240 mg then

EM: 4‒14
MMDs

MMDs: 120 mg（− 4.7）,240 mg（− 4.6）
, placebo

120 mg or
240 mg × 5
Phase Ⅲ（EVOLVE-2）（− 2.8）Monthly SC:

EM: 4‒14

MMDs: 120 mg（− 4.3）,

240 mg thenMMDs

240 mg（− 4.2）
, placebo

120 mg or
240 mg × 5
Phase Ⅲ（REGAIN）

Monthly SC:
240 mg then（− 2.3）
CM: 15+
MMDs

120 mg or
240 mg × 2
Phase Ⅲ, Long term,
Open label

Monthly SC:
240 mg then
120 mg or
240 mg × 2

MMDs: 120 mg（− 4.8）,240 mg（− 4.6）
, placebo（− 2.7）

EM or
CM:Safety
at 12months70

AE: 66％（120 mg）, 68％（240 mg）, and 60％（placebo）.

Common AEs: Injection site
71

72

73

pain, at similar rates in alltreatment groups.
Higher in 240 mg: injectionsite pruritus and sinusitis.

TEAEs with a frequency ≥10％ of patients in either
dose group were injection
site pain, nasopharyngitis,
upper respiratory tract
infection, injection site
reaction, back pain, andsinusitis.

Erenumab
CGRP（AMG334）
receptor
Fully human IgG2

Phase Ⅱ

Monthly SC:
7, 21 mg,

EM: 4‒14
MMDs

MMDs: 70 mg（− 3.4）,
placebo（− 2.3）
. 7 and 21
mg not signiﬁcant61

Common AEs:
nasopharyngitis, fatigue,and headache.

Monthly SC:
70 mg,
140 mg × 3

CM: 15+
MMDs

MMDs: 70 mg（− 6.6）
and 140 mg（− 6.6）,
placebo（− 4.2）

62

Common AEs: injection-site
pain, upper respiratory tract
infection, and nausea.

Monthly SC:
70 mg × 3

EM: 4‒14
MMDs

MMDs: 70 mg（− 2.9）,
placebo（− 1.8）
. ＞ 50％
MMD reduction: 70 mg（40％）, placebo（30％）

74

Most common AEs were
upper respiratory tract
infection, injection site pain,
and nasopharyngitis.

Monthly SC:
70 mg,
140 mg × 3

EM: 4‒14
MMDs

MMDs: 70 mg（− 3.2）,
140 mg（− 3.7）
, placebo（− 1.8）75

The rates of adverse eventswere similar between
erenumab and placebo.

Monthly SC:
in patients with episodic 140 mg × 3
migraine in whom
previous treatment with
two-to-four migraine
preventives had been
unsuccessful.

EM: 4‒14
MMDs

MMDs with 50％ or
greater reduction frombaseline: 30％ erenumab,
14％ placebo

70 mg × 3
Phase Ⅱ

Phase Ⅲ（ARISE）

Phase Ⅲ（STRIVE）

Phase Ⅲb（LIBERTY）,

34

The tolerability and safety
proﬁles of erenumab andplacebo were similar. Most
common AE was injection
site pain.

CGRP calcitonin gene-related peptide, CM chronic migraine, EM episodic migraine, IV intravenous, MMD monthly migraine daysている 33）。現在，国内もしくは海外で臨床試験が進現在までに終了した主な臨床試験結果の概要を表められている CGRP 関連抗体薬は以下のものであ

1 にまとめた。特に注目すべきは Erenumab で行わり，既に海外で承認され予防薬として使われている。

れ た LIBERTY 試 験 34） と Fremanezumab に よ る

Erenumab（AMG334，CGRP 受容体に対する抗FOCUS 試験 35） である。これらはいずれも過去に 2体， 皮 下 注 ），Fremanezumab（TEV48125，CGRP〜 4 種類の予防薬で効果がなかった患者のみを対象に対する抗体，皮下注），
Galcanezumab（LY2951742，

として行われた Phase Ⅲb 試験でいずれもプラセボ

CGRP に 対 す る 抗 体， 皮 下 注 ），Eptinezumabと比較して有効性が確認されたが，特に FOCUS 試（ALD403，CGRP に対する抗体，静注）。

験では Fremanezumab の毎月の投与で月平均片頭

6

（966）

診療と新薬・第 57 巻

第 11 号（2020 年 11 月）

痛日数（monthly average migraine days, MMD）があったものが，その発作頻度が増えるとともに頭痛

4 日減少した。これは，この CGRP 関連抗体薬がこの性質が変化した病態をいう。年間 EM のおよそ 3れまでの予防薬とは全く異なる効果を発揮すること％が CM に移行する 45）46）といわれているが，中にはを示した結果であるといえる 35）36）。CGRP 関連抗体

EM と CM との間の移行を繰り返す患者も存在し，薬は，承認後には既存の予防薬が無効な症例に使用

CM の診断には注意が必要である 47）。

される可能性が高い。FOCUS 試験，LIBERTY 試

EM から CM に至るメカニズムは完全には分かっ

験の結果は，そのような症例においても CGRP 関連ていないが，リスクファクターとしては，先天的要抗体薬の薬効が期待できることを示している（表 1）。

因（家族歴，出生前曝露），頭痛の病状（頭痛日数），共存疾患（いびきと睡眠時無呼吸，精神疾患

Ⅴ．炎症と代謝1．炎やストレス，顎関節症），外的因子（過剰な鎮痛薬，カフェイン摂取，頭部外傷）が挙げられてい症

数多くの動物実験が行われているが，臨床試験でる 48）。Bigal と Lipton らはその総説で，侵害受容のは片頭痛発作に炎症が関与していることを裏付ける

閾値が下がることや，痛みの経路が変化すること，

結果はまだ得られていない。しかし，CGRP などの中枢神経が刺激に対して敏感になることが CM へ神経伝達物質によって，侵害受容線維である C 線の進行と一致すると述べている 49）。これらは，中枢

維と Aδ線維や，サテライトグリア細胞が連続的に神経性感作の成立と深く関わっていると推察される

刺激され，炎症性サイトカインが関与して三叉神経

が，実際に中枢性感作を反映する皮膚アロディニア

38）

系の感作が起こり，ひいては CM につながる ，とが CM で高頻度に見られ，これが頭痛頻度の増加

いう考え方は今のところ説得力のある説の一つであや慢性化の予測因子になり得ることが報告されている。また，硬膜には肥満細胞が多く分布しており，

る 48）50）。CM と 中 枢 神 経 性 感 作 と の 強 い 関 連性か

炎症性物質を顆粒内に有するだけでなく，三叉神経

ら，CM では末梢神経性感作をバイパスして中枢神に近接して存在することから片頭痛発生に重要な働

経性感作が起きているのではとの推測もあるが，ま39）

きをしている可能性もある 。さらに，CSD によって硬膜のマクロファージの活性化が起こることも報40）

CM と EM との違いを示すマーカーが重要である
が，その一つとして期待されているのが，刺激に対告されている 。
2．代だ証明されていない。

する慣れ（habituation）である。Habituation とは，

謝41）

して以降，片頭

繰り返される刺激に対するレスポンスが減少するこ痛の少なくとも一部はミトコンドリア機能不全によとを指し，誘発電位の振幅減少としてとらえることるエネルギー不足が関わっていることが分かってきができる。EM では最初の刺激に対するレスポンス

1982 年に Amery が仮説を提唱た42）43）。ミトコンドリア脳筋症の MELAS で，片頭44）痛発作が認められることはよく知られている 。
MRI や PET を使った研究によって，前兆のある
片頭痛患者では乳酸レベルが上昇していること，まが低く，反復刺激に対するレスポンスが見られる
が，CM になると最初のレスポンスが高くなり，反復刺激に対するレスポンスが低下していく，つまりhabituation が見られるようになる。51）〜 53）。

た，前兆のない片頭痛患者では脳内 ATP 量が低

こ の ほ か， 小 型 〜 中 型 侵 害 受 容 ニ ュ ー ロ ン で下，グルコース取り込み領域が健常人の脳よりも広CGRP と 共 発 現 し て い る transient receptor

いといった現象が観察されている。こういった細胞

potential（TRP）channels の活性化が，三叉神経系

内の代謝に関与するタンパク質をコードしている遺の興奮と CGRP の放出，そして痛みを促進してい伝子の多くがミトコンドリア由来であり，ミトコンるとの説がある 54）〜 56）。TRP channels は Ca2 ＋レベル

ドリアコーディング遺伝子 mtDNA の異常と片頭痛に対応して様々な生理的プロセスに関与する膜タン

43）との関連を探る研究が進んでいる 。
Ⅵ．CM に至るメカニズム
慢性片頭痛（CM）とは，反復性の片頭痛発作で

パク質であるが 57），なかでも TRPA1 や TRPV1 と片頭痛との関連性が注目され，数多くの動物実験が行われている。今のところ，TRP がヒトの片頭痛にどのような役割を担っているか確定的な結果は出診療と新薬・第 57 巻

第 11 号（2020 年 11 月）

7 （967）ていないが，外科的に切除した頭皮血管の免疫染色characteristics of allodynia in headache sufferers: a

的定量解析から，CM の患者では TRPV1 の発現がpopulation study. Neurology 2008; 70: 1525-33.

多いことなどが示されている 58）。また，前述のように片頭痛病態におけるミトコンドリア機能異常の役

7）Ashina M, Hansen JM, á Dunga BO, Olesen J. Humanmodels of migraine ̶ short-term pain for long-term gain.
Nat Rev Neurol 2017; 13: 713-24.

割が注目されているが，TRPV1 の異常活性化はミ8）Amin FM, Asghar MS, Hougaard A et al. Magnetic

トコンドリアの障害を介して，侵害受容ニューロン

resonance angiography of intracranial and extracranialの機能障害を引き起こすことが報告されている 59）。

arteries in patients with spontaneous migraine without

しかし，TRPV1 によるミトコンドリア障害に対し

aura: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2013; 12:454-61.

て，細胞はミトファジー（mitophagy）とミトコン

9）Asghar MS, Hansen AE, Amin FM et al. Evidence for a

ドリア新生を起動することでレジリエンスを示すこ

vascular factor in migraine. Ann Neurol 2011; 69: 635-

60）とを筆者らは最近明らかにした 。

45.
10）Kruuse C, Thomsen LL, Birk S, Olesen J. Migraine can

ま

と

め

be induced by sildenafil without changes in middle
cerebral artery diameter. Brain 2003; 126: 241-7.

片頭痛の痛みのメカニズムと病態の理解はかなり

11）Rahmann A, Wienecke T, Hansen JM, Fahrenkrug J,

進んできたが，CSD や前兆についてはその実験系

Olesen J, Ashina M. Vasoactive intestinal peptide causes

が限られていることから，まだ明らかになっていな

marked cephalic vasodilation, but does not induce

い部分が残されている。また，CM に至るメカニズ
ムについても多くのことが分かってきてはいるもの

migraine. Cephalalgia 2008; 28: 226-36.
12）Charles A. Vasodilation out of the picture as a cause of
migraine headache. Lancet Neurol 2013; 12: 419-20.

の，さらなる研究が必要である。そのような現状で13）Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-はあるが，CGRP をターゲットとした抗体薬が片頭

related peptide: a new era in migraine therapy. Lancet

痛の予防に効果的であることが明らかとなってきた。日本においても臨床研究が進み，情報が蓄積されてくることにより，日本人に最適な予防・治療法が見えてくると期待される。
利 益 相 反開示すべき利益相反はない。

2019; 394: 1765-74.
14）Blau JN. Migraine: theories of pathogenesis. Lancet
1992; 339: 1202-7.
15）Karsan N, Goadsby PJ. Biological insights from thepremonitory symptoms of migraine. Nat Rev Neurol
2018; 14: 699-710.
16）S c h u l t e L H , M e h n e r t J, M a y A . L o n g i t u d i n a l
Neuroimaging over 30 Days: Temporal Characteristics
of Migraine. Ann Neurol 2020; 87: 646-51.

資 金 提 供本稿の公表にかかわる費用は大塚製薬株式会社が負担した。

17）Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari MD. The prevalence
and characteristics of migraine in a population-based
cohort: the GEM study. Neurology 1999; 53: 537-42.

参 考 文 献1）Dodick DW. A Phase-by-Phase Review of Migraine
Pathophysiology. Headache 2018; 58 Suppl 1: 4-16.
2）Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine--current
understanding and treatment. N Engl J Med 2002; 346:
257-70.
3）Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN.
CGRP as the target of new migraine therapies successful translation from bench to clinic. Nat Rev
Neurol 2018; 14: 338-50.
4）Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple
processes, complex pathophysiology. J Neurosci 2015;35: 6619-29.
5）柴田護，鈴木則宏．片頭痛と群発頭痛の発症機序．

治療 2011；93：1524-9.
6）Bigal ME, Ashina S, Burstein R et al. Prevalence and18）Streel S, Donneau AF, Hoge A, Albert A, Schoenen J,
Guillaume M. One-year prevalence of migraine using avalidated extended French version of the ID Migraine: A
Belgian population-based study. Rev Neurol（Paris）
2015; 171: 707-14.
19）Hansen JM, Charles A. Differences in treatment
response between migraine with aura and migraine
without aura: lessons from clinical practice and RCTs. J
Headache Pain 2019; 20: 96.
20）Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA et al. Migraine
as a risk factor for subclinical brain lesions. JAMA 2004;
291: 427-34.
21）Tfelt-Hansen PC, Koehler PJ. One hundred years of
migraine research: major clinical and scientificobservations from 1910 to 2010. Headache 2011; 51:
752-78.

8（968）

診療と新薬・第 57 巻

22）Milner PM. Note on a possible correspondence between
the scotomas of migraine and spreading depression of
Leao. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1958; 10:705.

第 11 号（2020 年 11 月）

blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet 2018;
392: 2280-7.
35）Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab
versus placebo for migraine prevention in patients with23）Smith JM, Bradley DP, James MF, Huang CLH.

documented failure to up to four migraine preventive

Physiological studies of cortical spreading depression.

medication classes（FOCUS）: a randomised, double-

Biol Rev Camb Philos Soc 2006; 81: 457-81.

blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet 2019;24）Aurora SK, Brin MF. Chronic Migraine: An Update on

394: 1030-40.

Physiology, Imaging, and the Mechanism of Action of36）de Vries T, MaassenVanDenBrink A. CGRP-targeted

Two Available Pharmacologic Therapies. Headache

antibodies in diﬃcult-to-treat migraine. Nat Rev Neurol

2017; 57: 109-25.

2019; 15: 688-9.

25）Arngrim N, Hougaard A, Ahmadi K et al. Heterogenous37）Yuan H, Lauritsen CG, Kaiser EA, Silberstein SD.

migraine aura symptoms correlate with visual cortex

CGRP Monoclonal Antibodies for Migraine: Rationale

functional magnetic resonance imaging responses. Ann
Neurol 2017; 82: 925-39.
26）Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM.
Alternative RNA processing in calcitonin gene
expression generates mRNAs encoding different
polypeptide products. Nature 1982; 298: 240-4.
27）Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG et al. Productionof a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene
via tissue-specific RNA processing. Nature 1983; 304:
129-35.
28）Mason RT, Peterfreund RA, Sawchenko PE, Corrigan
AZ, Rivier JE, Vale WW. Release of the predictedcalcitonin gene-related peptide from cultured rat
trigeminal ganglion cells. Nature 1984; 308: 653-5.
29）Gallai V, Sarchielli P, Floridi A et al. Vasoactive peptide

and Progress. BioDrugs 2017; 31: 487-501.
38）E d v i n s s o n L , H a a n e s K A , W a r f v i n g e K . D o e s
inflammation have a role in migraine? Nat Rev Neurol
2019; 15: 483-90.
39）Levy D, Burstein R, Strassman AM. Mast cellinvolvement in the pathophysiology of migraine
headache: A hypothesis. Headache 2006; 46 Suppl 1:
S13-8.
40）Schain AJ, Melo-Carrillo A, Borsook D, Grutzendler J,
Strassman AM, Burstein R. Activation of pial and dural
macrophages and dendritic cells by cortical spreading
depression. Ann Neurol 2018; 83: 508-21.
41）Amery WK. Brain hypoxia: the turning-point in thegenesis of the migraine attack? Cephalalgia 1982; 2: 83109.

levels in the plasma of young migraine patients with and42）Cevoli S, Favoni V, Cortelli P. Energy Metabolism

without aura assessed both interictally and ictally.

Impairment in Migraine. Curr Med Chem 2019; 26:

Cephalalgia 1995; 15: 384-90.

6253-60.

30）Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, Vega J,43）Gross EC, Lisicki M, Fischer D, Sándor PS, Schoenen J.

Martinez-Camblor P, Pascual J. Interictal increase of

The metabolic face of migraine ̶ from pathophysiology

CGRP levels in peripheral blood as a biomarker forchronic migraine. Neurology 2013; 81: 1191-6.

to treatment. Nat Rev Neurol 2019; 15: 627-43.
44）Vollono C, Primiano G, Della Marca G, Losurdo A,31）Lassen LH, Jacobsen VB, Haderslev PA et al.

Servidei S. Migraine in mitochondrial disorders:

Involvement of calcitonin gene-related peptide inPrevalence and characteristics. Cephalalgia 2018; 38:

migraine: regional cerebral blood flow and blood flow
velocity in migraine patients. J Headache Pain 2008; 9:
151-7.
32）Hansen JM, Hauge AW, Olesen J, Ashina M. Calcitonin

1093-106.
45）Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF,
Lipton RB. Acute migraine medications and evolution
from episodic to chronic migraine: a longitudinal

gene-related peptide triggers migraine-like attacks inpopulation-based study. Headache 2008; 48: 1157-68.

patients with migraine with aura. Cephalalgia 2010; 30:

46）Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, Lipton RB. Factors

1179-86.
33）Tepper SJ, Diener HC, Ashina M et al. Erenumab inchronic migraine with medication overuse: Subgroup
analysis of a randomized trial. Neurology 2019; 92:e2309-20.
34）Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Eﬃcacy
and tolerability of erenumab in patients with episodic
migraine in whom two-to-four previous preventive
treatments were unsuccessful: a randomised, double-

associated with the onset and remission of chronic daily
headache in a population-based study. Pain 2003; 106:81-9.
47）Serrano D, Lipton RB, Scher AI et al. Fluctuations in
episodic and chronic migraine status over the course of
1 year: implications for diagnosis, treatment and clinical
trial design. J Headache Pain 2017; 18: 101.
48）柴田護．片頭痛の慢性化：慢性連日性頭痛と慢性片頭痛．ペインクリニック 2015；36：S203-11.

診療と新薬・第 57 巻

49）Bigal ME, Lipton RB. Concepts and mechanisms of
migraine chroniﬁcation. Headache 2008; 48: 7-15.
50）Louter MA, Bosker JE, van Oosterhout WP et al.
Cutaneous allodynia as a predictor of migraine
chroniﬁcation. Brain 2013; 136: 3489-96.

第 11 号（2020 年 11 月）

9 （969）64）Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J et al. Eﬃcacy and safetyof eptinezumab in patients with chronic migraine:
PROMISE-2. Neurology 2020; 94: e1365-77.
65）Bigal ME, Dodick DW, Rapoport AM et al. Safety,
tolerability, and efficacy of TEV-48125 for preventive51）de Tommaso M, Ambrosini A, Brighina F et al. Alteredtreatment of high-frequency episodic migraine: aprocessing of sensory stimuli in patients with migraine.

multicentre, randomised, double-blind, placebo-

Nat Rev Neurol 2014; 10: 144-55.
52）Coppola G, Di Lorenzo C, Schoenen J, Pierelli F.
Habituation and sensitization in primary headaches. J
Headache Pain 2013; 14: 65.

controlled, phase 2b study. Lancet Neurol 2015; 14:1081-90.
66）Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM et al. Safety,
tolerability, and efficacy of TEV-48125 for preventive53）Coppola G, Pierelli F, Schoenen J. Habituation andt r e a t m e n t o f c h r o n i c m i gr a i n e : a m u l ti c e n t r e ,migraine. Neurobiol Learn Mem 2009; 92: 249-59.

randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b54）Benemei S, De Cesaris F, Fusi C, Rossi E, Lupi C,
Geppetti P. TRPA1 and other TRP channels in migraine.
J Headache Pain 2013; 14: 71.
55）Benemei S, Fusi C, Trevisan G, Geppetti P. The
TRPA1 channel in migraine mechanism and treatment.
Br J Pharmacol 2014; 171: 2552-67.
56）Shibata M, Tang C. Implications of Transient Receptor
Potential Cation Channels in Migraine Pathophysiology.
Neurosci Bull 2020. doi: 10.1007/s12264-020-00569-5.

study. Lancet Neurol 2015; 14: 1091-100.
67）Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME et al. Effect ofFremanezumab Compared With Placebo for Preventionof Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA
2018; 319: 1999-2008.
68）S i l b e r s t e i n S D , D o d i c k D W , B i g a l M E e t a l .
Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic
Migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113-22.
69）Oakes TMM, Skljarevski V, Zhang Q et al. Safety of57）Benemei S, Dussor G. TRP Channels and Migraine:

galcanezumab in patients with episodic migraine: A

Recent Developments and New Therapeutic

randomized placebo-controlled dose-ranging Phase 2b

Opportunities. Pharmaceuticals（Basel）2019; 12: 54.

study. Cephalalgia 2018; 38: 1015-25.

58）Del Fiacco M, Quartu M, Boi M et al. TRPV1, CGRP

70）Stauﬀer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J,

and SP in scalp arteries of patients suffering from

Conley RR. Evaluation of Galcanezumab for thechronic migraine. Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;

Prevention of Episodic Migraine: The EVOLVE-1

86: 393-7.

Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2018; 75:59）Szoke E, Czéh G, Szolcsányi J, Seress L. Neonatal

1080-8.

anandamide treatment results in prolonged71）Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, Ossipov MH,

mitochondrial damage in the vanilloid receptor type

Kim BK, Yang JY. Eﬃcacy and safety of galcanezumab

1-immunoreactive B-type neurons of the rat trigeminal

for the prevention of episodic migraine: Results of theganglion. Neuroscience 2002; 115: 805-14.

EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial.

60）Shibata M, Kayama Y, Takizawa T et al. Resilience tocapsaicin-induced mitochondrial damage in trigeminal
ganglion neurons. Mol Pain 2020; 16: 1-15.
61）Sun H, Dodick DW, Silberstein S et al. Safety andeﬃcacy of AMG 334 for prevention of episodic migraine:a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2
trial. Lancet Neurol 2016; 15: 382-90.
62）Tepper S, Ashina M, Reuter U et al. Safety and eﬃcacy

Cephalalgia 2018; 38: 1442-54.
72）Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, Friedman DI, Selzler
KJ, Aurora SK. Galcanezumab in chronic migraine: The
randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN
study. Neurology 2018; 91: e2211-21.
73）Camporeale A, Kudrow D, Sides R et al. A phase 3,
long-term, open-label safety study of Galcanezumab inpatients with migraine. BMC Neurol 2018; 18: 188.

of erenumab for preventive treatment of chronic74）Dodick DW, Ashina M, Brandes JL et al. ARISE: A

migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled

Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic

phase 2 trial. Lancet Neurol 2017; 16: 425-34.

migraine. Cephalalgia 2018; 38: 1026-37.

63）Ashina M, Saper J, Cady R et al. Eptinezumab in75）Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y et al. A Controlled

episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-

Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med

controlled study（PROMISE-1）. Cephalalgia 2020; 40:

2017; 377: 2123-32.

241-54.