痙攣発作の管理
Simon Platt BVM&S MRCVS DACVIM（Neurology）, DECVN
College of Veterinary Medicine, University of Georgia
フェノバルビタール（PB）

フェノバルビタールは費用がかからず、てんかんの犬の痙攣発作をほぼ 80％ の成功率で制御することから、犬の痙攣に対する第一選択薬として獣医師に最も多く利用されている。本剤は犬に対して時に致死的な肝毒性作用があり、また好中球減少症を招くことが十分に実証されている。PB を緩徐に適切に導入するには 2～4 mg/kg の日量を BID または TID に分割投与する。この投与量は、必要に応じて 18～20 mg/kg/BID または TID の分割投与まで徐々に増量できる。血清 PB 濃度をモニターし、治療を評価すべきである。毎回の投与直前には血清 PB 濃度が 15～45 µg/ml に到達していなければならない。維持用量を投与し続けて血清濃度が安定状態に入るまで 7～18 日かかる。PB 治療の投与量を 4 mg/kg/日以上で開始した場合は、約 1 カ月の間に沈うつ、無気力、運動失調を発現する犬もいる。この作用はその後解消するのが一般的であり、さらに高い用量でも鎮静させずに投与することができる。一部の犬は、特に高用量で PB を投薬すると、多尿、多飲、および多食になる場合がある。また、本剤で維持している多くの犬は血清アルカリフォスファターゼ（AP）および血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）が上昇する。PB 維持療法を受けている動物はすべて、少なくとも1 年に 1 回は血清 PB 濃度、血清生化学プロファイル、および血液学的検査を実施すべきである。ある年から翌年までに生じた劇的な変化はどの場合も、潜在的な中毒のサインである可能性がある。本剤は痙攣発作を複数起こしている猫にも第一選択される薬剤である。推奨用量は、1.5～2.5 mg/kg、PO、12 時間毎である。本剤の形状から、しばしば 7.5 mg を 1 日 2 回で開始するのが最も良く、必要に応じて 7.5 mg ずつ増量できる。猫では PB 投与の副作用として体重増加を伴う多食症が頻繁に報告されている。猫に肝毒性は証明されていないが、皮膚過敏症および骨髄抑制は実証されている。
臭化カリウム（KBr）

臭化カリウムは、肝毒性がないことが判明している唯一の抗痙攣薬であり、副作用はすべて薬剤を中止すれば完全に回復することから、犬のてんかんを管理する第一選択薬になりつつある。KBr で治療した場合、てんかんの犬の約 80％ を制御し、PB 治療が奏効しなかった犬にもしばしば有効である。高用量の KBr と低用量の PB を併用すると、てんかんの犬の約 95％ を制御できる。

次の投薬直前に 1～5 mg/ml の血清濃度に到達するための維持用量は、20～100 mg/kg/日である（消化器障害を避けるために BID に分割投与できる）。臭化物の血清濃度が治療範囲に入るまで 2～3週間の治療が必要であり、4 カ月ほどしてから定常値に近似する。より早急に痙攣発作の制御が要な場合は、維持用量のスケジュールを設定する前に、総量で 400～600 mg/kg の経口負荷用量の臭化カリウムを 1 日 4 回に分割し、4〜5 日間にわたって投与することができる。負荷用量を分割することによって、特に臭化物の鎮静効果に感受性の高い犬では、過剰な鎮静作用を回避することができる。
嘔吐を誘発しないように負荷用量の薬剤は食事と十分に混合して投与する。飼い主には、血清臭化物濃度の著しい変動を防ぐため、食事中の塩分含有量を一定に保つことが重要であることを必ず強調しておく。
臭化物療法で最も多い副作用は多食であり、治療中の犬の約 25％ は過剰な体重増加を防止するため、犬用 R/D や W/D のような低カロリー食への変更が必要であることが知られている。KBr 療法

による多飲／多尿は PB 療法よりも少ないが、これらの副作用が認められる時もある。性格が変化する可能性もあり、たとえば怒りっぽくなり、人間や他の動物に嚙みつこうとしたり、絶えず飼い主の気を引こうとしたりするほか、目的のないペーシング行動や、最も一般的な鎮静作用による精神レベルの抑うつなどが挙げられる。臭化物中毒の臨床症状は、鎮静、協調運動失調であり、犬では後肢の脱力／こわばりが観察されるが、特異的な神経学的欠損が認められないため変形性関節症による後肢の硬直と誤診されやすい。ハロゲン化イオンは腎臓から排出されるため、腎機能障害のある犬では臭化物中毒が認められることがある。猫では、臭化物の使用と可逆性の呼吸器疾患の発生に関連性が認められている。
ガバペンチン

ガバペンチンは最近になってヒトの抗痙攣薬市場に加えられた薬剤であり、主に未制御の部分発作（二次性全般化の有無にかかわらず）の補助薬として利用されている。犬ではガバペンチンは十二指腸からよく吸収され、経口投与して 1 時間後に最高血中濃度に到達する。犬におけるガバペンチンの排泄半減期は 3～4 時間のため、犬ではたとえ 1 日 3 回 投薬したとしても定常状態の血中濃度を得ることは難しいことを意味する。現時点で犬に何らかの効果を得るには、30～60 mg/kg を 1 日 3～4回の分割投与が必要になると推定されている。より高用量が必要な犬には、費用が掛かり過ぎて利用できないかもしれない。犬では、ガバペンチンは肝臓で代謝されるため、本剤で治療している犬は肝機能を綿密に評価する必要がある。腎臓からほぼ 100％ 排泄され、その 60％ は未変化体の親化合物である。著者は本剤をフェノバルビタールや臭化カリウムに追加し、悪影響を起こすことなく使用している。犬 11 頭を用いた研究では、発作の頻度が 50％ 減少したことから、45％ は痙攣発作の制御がうまく改善されたことを示した。しかしそれでも、多くの犬は複数日に渡って群発発作活動を呈した。また、当研究の 45％（5/11 頭）の犬は本剤の追加後に鎮静および運動失調も示した。
レベチラセタム（KEPPRA®）

レ ベ チ ラ セ タ ム（LEV）は 犬 猫 へ の 使 用 が 評 価 さ れ て い る。犬 猫 に 推 奨 さ れ て い る 用 量 は20 mg/kg、8 時間毎の経口投与である。PB を同時に投与されている犬では LEV の薬物動態が有意に変化し、半減期と最大血清濃度が減少する一方でクリアランスは増加する。その結果、PB と LEV を同時に投与している犬は LEV の用量を増やす必要があり、または、投与間隔を 8 時間よりも短くすべきである。筋肉内投与と経口投与による生物学的利用率はほぼ 100％ である。LEV の作用機序は、神経伝達物質の放出、再取り込み、および再循環に関与するシナプス小胞タンパク質（SVA2）への結合を介して起こると考えられている。本剤の約 1/3 が腎排泄を受け、残りは他の組織で加水分解される。P450 系酵素の代謝は受けない。犬の半減期は 2.3～4 時間と短い。猫の半減期も同様だが、ほとんどの猫は約 9 時間にわたって治療範囲かそれ以上高く残存する。血清中治療濃度は犬猫では不明だが、ヒトでは 5～45 µg/mL である。主な副作用は鎮静である。軽度の自己限定的な食欲不振、流涎過多（猫）、元気消失がまれに認められる。PB および KBr の治療に難治性を示す特発性てんかんの犬の約 60％（9/15 頭）で発作頻度が 50％ 以上減少した。一部の犬は 4～8 カ月間の治療後に、薬剤耐性を示唆する発作制御の低下を経験した。10 頭の猫を用いたある研究では、20 mg/kg を 1 日3 回の経口投与したところ、70％ の猫では発作頻度の 50％ 以上の減少と関連していた。反応を示したこれらの猫では、発作頻度が 92％ まで減少した。
ゾニサミド

ゾニサミドはヒトでは部分発作と全般発作の両方に対して効果が認められている。本剤は主に肝臓のミクロソーム酵素によって代謝され、犬の半減期は約 15 時間である。アドオン薬剤として犬に使用する場合は 10 mg/kg、12 時間毎の経口投与が推奨されている。犬の長期投与研究では、高い安全域が証明されている。近年の臨床試験では、本剤の使用によって多剤療法を受けている約半数の犬で発作頻度が 50％ 以上減少し、さらに併用している PB を減量できたことを証明している。5 頭の犬では発作頻度が増加した。6 頭の犬は軽度の副作用（例：一過性の鎮静、運動失調、嘔吐）が発生した。別の研究では、PB または KBr に難治性を示す特発性てんかんの犬 11 頭中 9 頭がゾニサミドに反応し、発作頻度が平均 70％ 減少した。レベチラセタムと同様、ゾニサミドを投薬した複数の犬も2 カ月後に発作制御の低下が認められた。

プレガバリン

プレガバリンはガバペンチンのように、神経伝達物質であるガンマ－アミノ酪酸（GABA）の構造的（機能的ではない）類似化合物である。プレガバリンは人のてんかんおよび疼痛の前臨床モデルにおいて、ガバペンチンよりも高い効力を示している。さらに、マウスおよびラットの最大電撃誘発性緊張性伸筋発作モデル、ラットの海馬キンドリングモデル、痙攣誘発剤であるペンチレンテトラゾー
ルによるマウスの閾値間代性痙攣モデルと遺伝性モデルを含む、数多くのてんかん発作モデルの動物に対して活性があり、その効力はガバペンチンよりも高い。タンパク質結合や肝臓代謝は無く、腎臓から排出されるが薬物間相互作用は特定されていない。現在、難治性てんかんの犬に対する本剤の使用について前向き研究による評価が行われている最中だが、その効果に関する最新のデータは無い。
犬猫のてんかん重積状態

てんかん重積状態（SE）とは、ケイレン発作活動が異常に長く持続する状態を特徴とし、獣医診療においても常に直面することの多い病態である。どのシグナルメントの犬猫でも罹患し、幅広い基礎疾患と関連している。

SE は発作活動が 30 分以上持続している状態、あるいは、発作間欠期に意識が完全に回復することなく 2 回以上の発作が起こることと定義できる。前者の定義は、30 分というタイムラインよりもずっと前に緊急治療措置を取るべきであるため、現実的ではない。

SE は永久的な神経学的後遺症だけでなく死亡すら起こり得るため、即時に治療することが必要である。長引くケイレン発作に対して早期から積極的な治療を施した場合、治療が遅れた場合に比べ、最終的には薬剤の投与量を軽減でき、患者が被る全身的な危険もより軽くなることを示すエビデンスが複数報告されている。さらに、発作中は血行動態および代謝に重篤な異常を生じるのが一般的であり、適切な治療にもかかわらず重大な病的状態に陥る可能性がある。加えて、抗ケイレン薬の投与も血行動態の不安定性に寄与する可能性がある。したがって、SE の管理は包括的かつ動的アプローチを迅速に行う必要があり、動物の臨床状態に応じて個別化した治療を実践すべきである。

SE の転帰および病因
SE 症例の 25％ は発作の具体的な原因が特定されていない。症例の約 27％ は原発性（遺伝性あるいは特発性）てんかんと診断されている。35％ の症例は二次性（後天性）てんかん（脳内に特定可能な構造的原因が存在する犬）が発作の原因として特定されている。SE を引き起こす慢性過程には既存のてんかんも含まれる。その場合、制御不能な発作や抗てんかん薬の投与中止が SE を引き起こす。症例の 10％ までは、抗てんかん薬の濃度が低いことが発作の原因になっている可能性がある。
成人の SE 患者における全死亡率は文献によって 3～22％ と幅がある。SE の原因となり得る基礎疾患の多様性を考えるとこの数字の解釈は難しく、獣医療患者では SE だけに関連した死亡率が評価

されてこなかったのはそのためと考えられる。我々の病院で SE の評価をした犬に神経画像検査（磁気共鳴映像法あるいはコンピュータ断層撮影法）を実施したところ、症例の 46％ に異常が認められた。

基礎病因の治療

SE 症例の多くは既知の慢性発作性疾患を持つ患者にみられるが、真の発生率については獣医療では評価されていない。SE を伴うことの多いその他の関連疾患過程には、腫瘍、中枢神経系の感染症、外傷、電解質異常などの代謝障害、血管イベントが含まれる。

患者の初回来院時には、少し前の外傷の徴候がないか頭蓋骨および脊柱を検査することが賢明である。その場合は、動物をやさしく触診して、特に頭部および脊柱に注意を払いながら捻髪音、疼痛、および非対称性について評価する。また、血糖値、ナトリウムおよびカルシウム値の異常、腎臓および肝臓の機能不全、血清アセチルコリンエステラーゼ値の評価を含む標準的な検査室血液検査を実施すべきである。ケイレン発作直後は低酸素および低血圧による影響で肝酵素値が上昇する可能性があるため注意する。低血糖が SE の潜在的な原因である場合、あるいは、血糖値の測定が不可能な場合

は、500 mg/kg 体重の 50％ グルコース（できれば 25％ に希釈する）を 15 分かけて静脈内に投与する。SE に陥る前から、患者がすでにフェノバルビタールや他の抗ケイレン薬を投与されている場合は血清抗ケイレン薬濃度を測定すべきである。脳炎が疑われる場合は発作が安定化したらできるだけ速やかに脳脊髄液分析を考慮する。グルココルチコイドの使用は脳浮腫の形成を軽減し、低酸素イベント後における脳内の炎症性反応を調節することができるが、虚血を起こしている場合は神経損傷を悪化させ、神経修復を阻害することが示されている。SE に対しては、頭蓋内圧を上昇させる脳浮腫によって脳が腫脹するのを阻止する目的で、グルココルチコイド使用すべきである。高用量のメチル

プレドニゾロンの投与は SE 患者では評価されていないが、実験動物では脳浮腫を引き起こす脳損傷の直後に投与した場合は転帰および生存の改善と関連していた。

ケイレン発作が新たに発生した患者には、コンピュータ断層撮影（CT スキャン）や磁気共鳴映像法（MRI）など脳の画像診断検査を考慮すべきである。しかし、CT スキャンが正常であっても脳病変の可能性は除外できない。また、MRI で認められる異常は、実際には SE から二次的に生じたものである。

SE の患者に対して、緊急時の安定化、治療介入、および診断検査を同時に達成するにはチーム・アプローチが有益である。同時に、飼い主からの病歴聴取や利用可能な医療記録からのデータ収集を行う。

SE 患者の全身的な安定化
SE の患者に対する初期治療は、基本的な救急内科治療である生命支持の ABC を実施する。
酸素化、気道確保、患者の酸塩基平衡 ：SE 患者では気道管理と呼吸モニターが困難になる可能性がある。患者が無反応である間は、できれば気道の開通性を維持すべきである。非再呼吸式マスクや鼻腔内酸素チューブを利用して 100％ 酸素を投与してもよい。

SE 患者では発作中に著しい代謝性アシドーシスを認めることが多いため、動脈血液ガス（BG）のモニターが極めて有用である。BG で呼吸性アシドーシスや低酸素症が検出されたら直ちに治療すべきであり、一方、代謝性アシドーシスはケイレン発作の身体的症状が治まれば解消する可能性がある。

静脈内へのアクセス ：輸液および薬剤投与のために、径の太い静脈内カテーテルを留置する。この段階で、塩化カリウムを添加した等張性生理食塩水を維持速度で投与開始することができる。電解質異常など他の二次的な代謝性合併症を補正する。

体温調節 ：高体温症から横紋筋融解症を生じる場合があり、それが急性腎不全を助長する可能性があるため、特に体温が 40 ℃（104 °F）を超える場合は直ちに受動的冷却で治療する。特定の患者では、冷却を行っている場合は特に直腸温のモニタリングが必要なことがある。低体温リバウンドを回避するため、受動的冷却は体温が 38.9 ℃（102 °F）になった時点で終了する。
初期管理のための薬物治療計画

獣医師が最適な治療法を選択する際に参照できる客観的情報が相対的に不足していることから、幅広い治療法が採択されている。
ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、クロナゼパム）は強力で即効性のある抗ケイレン薬であるため（特にジアゼパムは）SE の初期治療として望ましい。ベンゾジアゼピン系薬剤の静脈内投与による副作用は、呼吸抑制、低血圧症、および意識障害などである。

獣医療において初期治療に最も多用される薬剤はジアゼパムである。しかし、作用時間が比較的短いことから SE の最終治療にはならない。ジアゼパムは静脈内投与すると血清濃度および脳内濃度を一過性に上昇させることで、有用な薬物療法として作用する。SE は自然に終息する可能性もあるため、発作後状態で来院した患者に対しては、次の発作がない限りジアゼパムの IV 投与は行うべきではない。犬猫では 0.5～1.0 mg/kg 静脈内投与、最大投与量 20 mg までが推奨されている。この投与量は、2 時間以内に最大 2 回、効果が出るまで反復投与してよい。ジアゼパムの定速静脈内注入は医療および獣医療の患者で提唱されている。推奨される投与量は、5％ グルコース溶液に希釈し、2～5 mg/時である。ジアゼパムでコントロールできない発作は、フェノバルビトンの使用を検討する必要がある。SE 管理の中で起こり得る最も一般的かつ危険な間違いは、繰り返す発作に対して長時間作用型の抗てんかん薬を適切な負荷用量で投与せずに、ジアゼパムの IV 投与を反復して治療することである。このような状況になると患者のケイレン発作は止まることなく、中毒濃度のジアゼパムあるいはジアゼパム代謝物が蓄積することによって、ジアゼパム過剰投与による重篤な合併症を引き起こす可能性がある。
患者によってはジアゼパムを静脈内投与できない場合がある。筋肉内投与（IM）も可能だが、その吸収は予測できない。初期にジアゼパムの直腸内投与を考慮することもあり、投与量はその動物がSE を発症する前にフェノバルビトンの治療を受けていたかどうかによって 0.5～2.0 mg/kg 体重である。フェノバルビトン治療を長期受けている犬は、さらに高用量を用いる必要があると考えられる。
フェノバルビトン

フェノバルビトンは安全で安価な薬剤であり、経口、静脈内、筋肉内投与が可能である。この薬剤はケイレンの放電に必要な発作閾値を高め、隣接ニューロンへの放電の拡散を減少させる。作用は主に、シナプス後の GABA 阻害効果の増強によるものである。フェノバルビトンはジアゼパムと比較して脂溶性が低いので、中枢神経系へ分布するまでに最大 30 分を要すると考えられる。このことは、動物が全身性発作活動を発現し続けている場合に考慮する必要があるだろう。直ちに治療濃度を得た

い場合に推奨される負荷用量は 12～24 mg/kg、IV である。代わりの方法として、初めに 2 mg/kg をIV 投与したら、効果が現れるまでこの用量を 20～30 分毎に反復投与（ただし、24 時間の最大投与量は 24 mg/kg まで）することもできる。非経口的投与では IM も可能であり、すでにジアゼパムが投与されている場合はこちらが望ましい。そうすることで、呼吸抑制および心血管系抑制の相乗作用を回避できる。フェノバルビトンには呼吸駆動、意識レベル、血圧に対する抑制効果があるため、特にベンゾジアゼピン投与後に使用した場合は SE 患者の管理を複雑化する可能性がある。これらの理由から、フェノバルビトンの IV 投与時には気管挿管が必要になると考えられる。

難治性 SE 患者の治療

ベンゾジアゼピンやフェノバルビタールに反応しないてんかん重積状態は難治性とみなし、より積極的な治療を必要とする。発作活動が抵抗性を示す理由として考えられるのは、抗ケイレン薬の用量不足、補正されていない代謝異常、腫瘍などの脳腫瘤が挙げられる。多くの場合、こうした患者の治療は非常に難しいことを意味する。短期作用型の麻酔薬は、作用が急速に発現し、半減期が短く、脳代謝率を低下させることから、抵抗性 SE の治療に最も多く使用される薬剤である。ただし、血圧の継続的なモニターと、可能であれば中心静脈圧のモニターが必要なため、集中治療環境下においてのみ使用すべきである。全身麻酔は強直間代性発作を防止して呼吸調節を可能にする。
レベチラセタム近年行われた犬の薬物動態学的研究によると、本剤を 60 mg/kg でボーラス投与した場合は IV 投与に対する忍容性が良く、提唱されている治療濃度に急速に到達できることが実証されている。また、ジアゼパム単独と比較して、本剤がてんかん重積状態の治療に有効であることが獣医臨床試験によって証明されている。
ケタミン

実験動物研究では、NMDA グルタミン酸受容体拮抗薬が、いわゆる自己持続性てんかん重積（SSSE）の治療に利用できることを示唆している。このタイプの重積は約 10 分後から 1 時間後まで続き、おそらく NMDA 受容体が過剰なグルタミン酸濃度によって過度に刺激されることから、当初の SE とは異なる病態生理学が潜んでいる可能性がある。ケタミンは NMDA 受容体拮抗薬であり、人では難治性てんかんや SSSE の治療に使われており、SSSE の犬にも有効であることが証明されている。

プロポフォール－ヒトの難治性 SE 症例では麻酔量のプロポフォール（2,6︲ジイソプロピルフェノー
ル）を IV 点滴する方法が標準治療になっているが、獣医療患者ではこのようなアプローチはまだ評価されていない。プロポフォールにはバルビツレートおよびベンゾジアゼピン様の作用があり、CNS の代謝活性を抑制することができる。投与法は、IV ボーラス（1～4 mg/kg、効果が出るまで）または定速点滴（0.1～0.6 mg/kg/分）が行える。しかし、主な副作用として無呼吸による二次的な低酸素血症および心筋抑制が起こるため、慎重に使用することと、気道の確実な調節と血液動態を支持できる環境で行うことが望ましい。
プロポフォールの薬物動態を考慮すると、この薬剤で発作をコントロールできずに高用量のバルビツレート系薬剤が必要になったとしても、時間を無駄にすることはほとんどなく、他の治療を長時間干渉することはないと考えられる。
バルビツレート系薬剤－チオペンタールおよびペントバルビタールには、まだ実証されてはいないが、SE の管理において中枢系に対する潜在的な保護作用がある。これらの薬剤を適切な用量で使用すれば、ほぼ確実にケイレン発作の身体的発現を抑えることができるが、重度の低血圧症を生じるため安全性の制限がある。ペントバルビタールナトリウムは標準的な安全量で使用した場合、抗ケイレン作用はほとんど持たない全身麻酔薬になる。チオペンタールは心毒性に関連し、その程度はペントバルビタールよりも強い。ペントバルビタールに対する反応は個体差がかなり大きいため、一定の投与量（2～15 mg/kg 体重、IV）ではなく効果が現れるまで投与する。〝バルビツレート昏睡〟で治療された患者は集中治療環境下で長時間の機械的換気が必要になるのが一般的である。通常、バルビツレート

昏睡による副作用には、心筋代謝の低下、静脈還流の減少を伴う血管拡張、および心灌流の減少がみられる。これらの作用は、生理食塩水の点滴と低用量のドーパミンを投与することで最小限に抑えられる。患者は心筋抑制および低血圧症を生じている間は、変温性と尿産生量の減少を発現させる可能性がある。また、自発呼吸反応や自発運動が停止するため、神経学的評価はできない。このような状態で CNS 機能を正しく評価する唯一の方法は、EEG だけである。獣医師としては、これらの麻酔薬はベンゾジアゼピン系薬剤およびフェノバルビタールが奏功しなかった患者のために使用を控えておきたい。
吸入麻酔剤－吸入麻酔剤は抵抗性 SE 症例に対する最終手段として推奨されている。吸入麻酔薬を投与するには機材と人手が必要だが、すぐに準備できないことがあり、多大な時間と労力がかかる可能性が高い。吸入全身麻酔薬であるイソフルランは抵抗性 SE の治療に有効な場合があるが、どの揮発性麻酔薬にも潜在的な抗てんかん作用があるわけではない。たとえばエンフルランは、実際にはケイレン発作活動を高める可能性がある。イソフルランは肝代謝を受けず、作用発現も迅速で、これまで幅広く研究されている。イソフルラン療法では当然のことながら、換気および集中治療のモニターが必要であり、治療中は低血圧症を起こす可能性がある。