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特集 人工知能を活用したバイオ産業分野の新潮流
特遺伝子解読技術やポストゲノム技術の一般化や低コスト化の加速によりビッグデータ化が進んでいる
生物情報から新たな知識を抽出する手段として，人工知能（AI）を活用した技術への期待が高まってい集る。生物情報のビッグデータと AI の融合により，これまで実験的探索が不可欠であった生物科学関連研究は，AI によるビッグデータ分析を中心としたデータ駆動型の研究手法へとパラダイムシフトを起こしつつある。このような背景の中，バイオ産業分野の研究開発手法も大きく変貌しつつある。AI を活用した従来の探索的研究の効率化や，画像データを活用した培養細胞の品質の診断などが活発に報告され，さらには，細胞やタンパク質などの生体および生体分子の開発にも応用されつつあり，様々な研究プロジェクトが始動している。本特集では，バイオ産業（バイオものつくり）分野における生物情報ビッ
グデータと AI を融合した最新技術に着目し，その研究事例と展望について紹介する。本特集を通して発展途上である AI とバイオ技術の融合領域の様々な取組みや事例から，新たな事業化や研究開発戦略のシーズやアイデアのヒントを提供したい。
（編集担当；小西正朗・山田真澄・山田剛史・中澤 光）†深層学習を用いた代謝混合物の解析と重要代謝物の探索伊達 康博
習である。機械学習は，読んで字のごとく，コンピュータ

1．はじめにがたくさんのデータを学習し，学習によって見出した法則性に基づいて分類や予測などをおこなうアルゴリズムであ

昨今の人工知能ブームに伴い，「深層学習」や「ディープり，深層学習も機械学習の一種である。機械学習の計算アラーニング」，「AI」といった言葉を至る所で見かけるようルゴリズムは，昨今の第 3 次人工知能ブーム以前より，化になってきた。実際にこうした技術は，テレビやカメラな学や生物学系を含む様々な研究分野で利用されており，筆どの画像処理技術，インターネットにおける検索エンジ者の専門分野である核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance，ン，自動車の自動運転技術などに応用されており，多くのNMR）を利用した代謝混合物の解析（いわゆるメタボロミクス研

人々が知らず知らずのうちにその恩恵にあずかっている。

究）においても，2000 年代中頃から有用なデータマイニン

人工知能関連技術は，このような身近な製品のみならず，グ技術として利用されてきた。本稿では最初に，メタボロ農業や医療などのバイオ産業関連分野においても研究開発

ミクス研究におけるデータマイニング技術の重要性と機械が進んでおり，社会構造を変える革新的な技術として多く学習の適用例について簡単に概説する。次に，深層学習のの期待が寄せられている。

メタボロミクス研究への導入と，深層学習を利用した重要代謝物の探索方法について，自身の研究成果を中心に説明人工知能の根底を支える重要な要素技術の一つが機械学する。最後に，深層学習を適用する上で問題となるサンプ

2019 年 11 月 5 日受理

52

ル数（n 数）に関する課題とその解決策に関する最新の研究

Deep Learning for Analyses of Metabolic
Mixtures and Screening of Important Metabolites
Yasuhiro DATE
2010 年 早稲田大学大学院先進理工学研究科
生命医科学専攻博士課程修了
現 在 理化学研究所 環境資源科学研究センター 環境代謝分析研究チーム
研究員
連絡先；〒 230-0045 神奈川県横浜市鶴見区
末広町 1-7-22
E-mail yasuhiro.date@riken.jp

成果についても紹介したい。

†Konishi, M.
Yamada, M.
Yamada, T.
Nakazawa, H.

令和元・2 年度化工誌編集委員（2 号特集主査）
北見工業大学工学部
同上 千葉大学大学院工学研究科共生応用化学専攻
同上 （株）ダイセルイノベーション・パーク生
産技術本部シミュレーション技術センター
同上 東北大学大学院工学研究科（2）

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はメタボロミクス分野における代謝混合物の解析技術や重2．メタボロミクスとデータマイニング

要代謝物の探索技術として有用であり，深層学習を導入するための下地は既に構築されていたと言える。

特メタボロミクスとは，微生物を含む生物の代謝活動に

3．深層学習の導入と重要代謝物探索法

よって生じた代謝混合物の網羅的な計測・解析を意味している。メタボロミクス研究におけるサンプル計測では，「深層学習」と一言で言っても，画像認識などで使われる言えることは得られたスペクトルの中に多数のピーク（す畳み込みニューラルネットワークや，自然言語処理などになわち代謝物）を含んでいることである。これら多数の代謝利用されるリカレントニューラルネットワークなど，その物ピークの中から，例えば病気のマーカー分子となるようアルゴリズムは解析するデータセットの性質に応じて多種な代謝物を探索する際に，機械学習のようなデータマイニ多様なものがある。それらの最も基本的な枠組みがニューング技術が重要となってくる。NMRスペクトルからパターラルネットワーク（neural network，NN）である。図 1 に示されン認識により特徴抽出を試みた初期の報告では，データマているように，NN の一種である多層パーセプトロン（3 層）イニング技術として主成分分析（principal component analysis，の基本構造としては，入力層，中間層，出力層の三層からPCA） や 階 層 的 ク ラ ス タ ー 分 析（hierarchical cluster analysis，

なり，入力層の各ノードから中間層の各ノードへ，中間層HCA）などの多変量解析が用いられた。それ以来今日にの各ノードから出力層の各ノードへと情報の伝達（計算）が至るまで，データの特徴を概観するために利用される PCAおこなわれ，最終的に出力層にて計算の結果が出力されや，二群あるいは三群以上の違いを特徴づける代謝物を探る。このような NN の中間層を多層化したものがディープし出すことが可能な部分的最小二乗法（partial least squares，ニューラルネットワーク（deep neural network，DNN）であり，PLS）をベースとした判別分析（discriminant analysis，DA）が，メ深層学習の最も基幹的なアルゴリズムである。

1-3）

タボロミクス研究において頻繁に用いられている。筆者ら筆者らが DNN アルゴリズムの適用に関する研究を開始

も，微生物処理プロセスにおける代謝動態解析 や食品産した 2016 年当初では，DNN などを含む深層学習を用いた業におけるプレバイオティクス候補物質のスクリーニング

5）

メタボロミクス研究は報告されていなかった。メタボロミなどにメタボロミクス技術とこれらの多変量解析を利用しクス研究に DNN アルゴリズムを適用する上で当初問題でており，PCA や PLS はメタボロミクス研究における重要なあったのが，分類／回帰モデルの構築に寄与している重要解析ツールである。

な代謝物を直接的に特定できないことであった。この問題

4）

PCA や PLS は，多くの有名な統計解析ソフトウェアの中を解決するため，筆者らは基本的な DNN アルゴリズムにに実装されており，簡便で有用な解析ツールとして広く利パーミュテーション法を組み込んだアルゴリズム作成をお用されているため，機械的にこれらの手法を利用するメタこなった。パーミュテーションとは再配列や並び替えを意

ボロミクス研究者も少なくない。しかしながら，正しく理味する言葉であるが，この研究では，ある特定の変数（代解せずに使用すると間違った解釈を導く可能性もはらんで謝物）に対して，ランダムサンプリングにより取り出しているため注意が必要であると Gromski らは警鐘を鳴らしてきた値を，各サンプルの値へと一つずつ代入することによおり，同時に代替手法としてサポートベクターマシン（supportり，元の数値から代入値へとランダムに入れ替えた新しい

vector machine，SVM）
やランダムフォレスト（random forest，RF）行列を作成する方法である（図 2）。この方法を用いて作成のような機械学習手法の利用も提案している 。こうした
6）

機械学習手法は，実際に，尿のメタボロミクスデータにおける SVM と PLSDA の解析性能を比較した研究 7）や山菜を摂食した際の腸内環境変動を RF により解析した研究 8）などに利用されており，PLSDA に代わる強力なデータマイニング技術として利用されてきた。また，MetaboAnalyst9）
や KODAMA10），classyﬁre11） などに代表されるような，機械学習を取り入れた解析ツールや統計解析ソフトウェアの開発も盛んにおこなわれており，筆者らも機械学習を利用した重要変数（代謝物）選択法の開発 12, 13）や機械学習と量子化学計算による高精度な NMR 化学シフト予測技術の開発などの研究成果を報告している。このように，機械学習

14）

第 84 巻

第 2 号（2020）

図1

ニューラルネットワークの基本構造（3）

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53

集

NMR や質量分析装置が主に用いられているが，共通して公益社団法人 化学工学会 http://www.scej.org/

特集
図2

パーミュテーション法による再配列されたデータセットに対して，DNN アルゴリズムで構築り判別する研究 17）がほぼ同時期に報告されており，深層学された分類／回帰モデルを適用し，計算された予測値と元習がメタボロミクス研究へと進出し始めた黎明期にあたるのデータセットにおける予測値との差分値を算出する。こ

研究成果であったと言える。の工程を数十回（本研究では 50 回）繰り返し，算出された差分4．サンプル数に関する課題

値 の 平 均 値 を 重 要 度 の 指 標 と す る，DNN-MDA（meandecrease accuracy，平均減少精度）アルゴリズムを作成した。

15）

なお，機械学習の一種である RF においても重要度の算出

深層学習をメタボロミクス研究へと応用する上での最大に MDA 法が利用されており，この研究で作成した MDAの課題は，サンプル数の問題である。深層学習はビッグデー

法は，RF における MDA 法をベースに一部改変を加えたもタの解析において革新的な技術であるが，逆に言うと，ビッのである。

グデータが得られない，あるいは得ることが非常に難しい作成した DNN-MDA 法を用いて，産地判別問題に対すようなデータに関しては適用が難しいため，創意工夫が必る分類性能の評価をおこなった。この時用いたデータセッ要である。バイオ系の研究ではこの問題が特に顕著であトは関東地方およびそれ以外の地域（大部分は東北地方）に由り，サンプル自体の入手やその計測データをたくさん集め来するマハゼ 1022 個体の NMR 計測データである。メタボることは難しい場合が多い。実際に筆者らの研究においてロミクス分野で頻繁に用いられている PLS および機械学習も，1000 を超えるマハゼサンプルを収集し，計測するこの一種である RF および SVM による分類性能と比較したととに多大な時間と労力を要したが，たかだか 1000 サンプ

ころ，PLS では分類精度の平均値が 57.3% であったのに対ル程度では，世間一般で言われるビッグデータには遠く及し，RF，SVM および DNN-MDA 法ではそれぞれ 95.0%，ばない。では，実際にどの程度のサンプル数が得られれば，95.8% および 97.8% を示し，DNN-MDA 法が最も高精度な深層学習を適用できるのであろうか。いわゆるインター産地判別能を有することがわかった（図 3）。また，DNN-ネットの検索エンジンや自動運転技術のような人工知能技MDA 法を用いることにより，構築された高精度な分類モ術と言われるレベルの解析を，バイオ系のサンプルや計測デルに寄与している重要な変数としてグリシンやイノシン

データで実施するために必要なサンプル数についてははっ酸などの代謝物を特定することができ，本手法が重要な代きりとしたことは言えないが，前述したような深層学習の謝物の探索法としても有用であることが示された。なお，

使い方であれば，図 4 に示したような DNN による分類精筆者らの研究が Analytical Chemistry 誌に受理された 2017 年

度とサンプル数の関係が得られている 15）。この解析結果かには，DNN を用いた白米の産地判別に関する研究 16）や乳ら，90% 以上の平均分類精度を得るためには，最低 200 サ

がん患者におけるエストロゲン受容体の状態を DNN によンプル程度必要であることが読み取れる。これはメタボロ

図354

産地判別精度の比較 15）

図4

サンプル数と産地判別精度の関係 15）（4）

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たと言える。筆者らが開発をおこなってきた DNN-MDA

MDA 法を用いた判別／回帰分析や重要代謝物の探索とい法や EDNN 法は，メタボロミクス研究のみならず，将来的う使い方であれば，バイオ関連分野における適用・応用もにはバイオ産業関連分野における有用な解析ツールとして可能であると考えられる。の利用も期待できる。

特ミクス分野の研究では一般的なサンプル数であり，DNN-一方で筆者らは，より少ないサンプル数のデータセット5．おわりにに対しても DNN-MDA 法を適用できるように，アルゴリ集ズムの改良に取り組んでいる。その一端として筆者らは，アンサンブル学習に着目した研究開発をおこなった。アン

本稿では，筆者らの研究成果を中心に，メタボロミクス

サンブル学習とは，複数の学習器がそれぞれ別々にモデル研究における深層学習の適用例について紹介してきた。代を構築し，それらを統合して一つの学習モデルを生成する

謝混合物の解析に深層学習を利用する試みはまだ始まったような機械学習アルゴリズムの一手法であり，代表的なアばかりであるが，今後盛んに研究開発が推進されるものとンサンブル学習として RF やブースティングなどがある。

期待される。特に，筆者の専門とする NMR を用いたメタ

このアンサンブル学習の概念をDNN-MDA法へと応用し，ボロミクス研究では，試料調製が簡単なこと，計測時間がDNN 学習器を複数生成して個別に学習をおこない，最終比較的短いこと，さらに機関間の互換性がある 19, 20）（つま的に各学習モデルを統合することにより分類／回帰精度をり，世界中のどこの研究機関・企業などでサンプルを計測しても比向上させることが可能なアンサンブル型 DNN（ensemble較可能な NMR スペクトルが得られる）ことから，真の意味でのDNN，EDNN）アルゴリズムを開発した。本研究では，カビッグデータとしてスペクトルデータを蓄積してくことがタクチイワシやスズキ，ヒラメやブリなど 8 種類の魚種を可能である。実際に，オートサンプラーなどの開発・充実対象に，メタボロミクス分野では比較的少なめのサンプル化が進んでいるとともに，世界的なネットワークの形成や数である 18 〜 129 サンプルのデータセットを用意し，各魚データベース化により，2025 年にはヘルスケア分野にお種に対して EDNN 法によるサイズ予測モデルを構築し，そいて 1000 万サンプルの血清の NMR 計測データが蓄積されの 予 測 精 度 を 二 乗 平 均 平 方 根 誤 差（root mean square error，ると予測されていることから 21），深層学習を応用したバイRMSE）を用いて評価するとともに，代表的な機械学習手法オマーカーの発見や個別化医療への応用など，今後の発展である DNN，RF，SVM 法の予測精度と比較した。表 1 にが大いに期待できる。また，医療分野に限らず，食品産業

示されているように，EDNN 法は通常の DNN 法と比べて 8やバイオ産業においても計測データの蓄積・ビッグデータ魚種全てにおいて RMSE 値が小さく，予測精度が高いこと化は進んできており，計測装置の小型化・低価格化に伴うがわかる。一方で，RF や SVM 法と比較すると，8 魚種中 4簡易分析システムの研究開発が進んでいることも考慮する魚種で最も高精度な予測を達成しており，通常の機械学習と，将来的には，深層学習とメタボロミクスデータを活用手法と同程度以上の予測性能を有することが示された。

した農畜水産資源の品質管理技術の開発や，食品産業にお従って EDNN 法は，DNN-MDA 法におけるサンプル数の問ける機能性や付加価値の創造，廃棄物の再資源化技術など題を改善することに成功し，比較的サンプル数の少ない場への応用展開が期待できる。

18）

合においても利用可能な解析アルゴリズムの開発に成功し
参考文献

表1
魚種名

RMSE を指標とした回帰精度の比較
サンプル数 EDNN

1）Gartland, K. P. R. et al.：J. Pharm. Biomed. Anal., 8, 963-968（1990）
2）Gartland, K. P. R. et al.：Mol. Pharmacol., 39, 629-642（1991）
etal.：Prog.
Nucl.
Magn.
Reson.
Spectrosc.,3）Lindon, J. C.
39, 1-40（2001）
4）Date, Y. et al.：J. Proteome Res., 11, 5602-5610（2012）
5）Date, Y. et al.：Food Chem., 152, 251-260（2014）
6）Gromski, P. S. et al.：Anal. Chim. Acta, 879, 10-23（2015）
7）Mahadevan, S. et al.：Anal. Chem., 80, 7562-7570（2008）
8）Shima, H. et al.：Nutrients, 9, 1307
（2017）
9）Xia, J. et al.：Nucleic Acids Res., 37, W652-660（2009）
10）Cacciatore, S. et al.：Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 111, 5117-5122（2014）11）Chatzimichali, E. A. and C. Bessant：Metabolomics, 12, 16（2016）
12）Asakura, T. et al.：Anal. Methods, 10, 2160-2168（2018）
13）Tsutsui, S. et al.：J. Comput. Aided Chem., 18, 31-41（2017）
14）Ito, K. et al.：Chem. Sci., 9, 8213-8220（2018）
15）Date, Y. and J. Kikuchi：Anal. Chem., 90, 1805-1810（2018）
16）Long, N. P. et al.：Sci. Rep., 7, 8552
（2017）
17）Alakwaa, F. M. et al.：J. Proteome Res., 17, 337-347（2018）
18）Asakura, T. et al.：Anal. Chim. Acta, 1037, 230-236（2018）
19）Dumas, M. E. et al.：Anal. Chem., 78, 2199-2208（2006）20）Viant, M. R. et al.：Environ. Sci. Technol., 43, 219-225（2009）
21）Soininen, P. et al.：Circ. Cardiovasc. Genet., 8, 192-206（2015）

18）

DNN

RF

SVM

3.6

0.56

0.67

カタクチイワシ

30

2.89

スズキ

72

5.83

5.86

4.67

5.2

ヒラメ

18

9.03

10.19

10.32

9.29

ブリ

21

11.93

12.24

9.09

9.84

マアジ

25

3.37

3.94

4.18

5.39

マコガレイ

28

5.17

5.72

6.61

5.81

マサバ

39

3.38

3.7

3.4

3.55

マハゼ

129

3.33

4.01

2.24

2.2

4 つの機械学習手法の中で最も誤差の少ない数値を赤字で表記した。

第 84 巻

第 2 号（2020）（5）

著作権法により無断での転載等は禁止されています55