June 2022

〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

23（ 1 ）

75―2著〉

6 歳未満児の肺炎例を対象とした原因微生物推定の新たな試み：
血液検査値を元にした「起炎微生物推定判別式」の構築
生方公子 1,2）・岡田隆文 3）・齊藤憲祐 4）・岩田

敏 5,6）

慶應義塾大学医学部総合診療教育センター

1）

東京医科大学微生物学分野

2）

四国おとなとこどもの医療センター小児科

3）

株式会社堀場製作所

4）

国立がん研究センター中央病院感染症部

5）

慶應義塾大学医学部感染症学教室

6）（2022 年 3 月 22 日受付）
【目的】外来診療において迅速な血液検査ができる機器が普及して来ている。本研
究では，得られた血液検査の結果から原因微生物を推定して抗菌薬を処方する際の判断に貢献し，かつ保護者に説明する際に役立つ「起炎微生物推定判別式」を構築することを目的とした。
【方法】判別式は，著者らが行った多施設研究で得られた 6 歳未満の小児肺炎例（n＝682）の血液検査値，CRP 値，年齢，および起炎微生物の結果を元に構築された。
各検査項目は，それぞれの ROC 曲線から AUC，感度，特異度，閾値を求めた。それ
らの結果に基づいて，多重ロジスティクス回帰による WBC，CRP および年齢の 3 項目を用いる「起炎微生物推定判別式」を構築した。判別式の妥当性の検証も行った。
【結果】構築された判別式は Y1＝3.45 − 4×WBC（cell/μL）＋0.847×CRP（mg/dL）＋

0.610×年齢−6.849 となった。判別式の結果は % として表現され，50% 以上の場合は細菌感染と推定した。判別式の感度は 88.5%，特異度は 88.6% であった。偽陽性率は14.2%，偽陰性率は 11.5% であった。偽陽性例では WBC と CRP のどちらかが高値の例が多かった。マイコプラズマによる肺炎は，判別式ではその半数がウイルス性と判定されていた。妥当性の検証における誤差は 10% 前後におさまっていた。
【結論】判別式は，細菌感染であるのかあるいはウイルス感染であるのかの確率が% で表示されるため，理解しやすいものと結論された。また，感度と特異度がいずれも 88% 以上と高いことから，抗菌薬処方の際の判断，ならびに患児の保護者への説明に寄与することが期待される。

24（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

I. 序文

75―2

June 2022

II. 材料と方法

一般的に，小児科の外来診療において患児に肺

1. 「判別式」構築の元とした症例

炎が疑われる際には，医師は胸部 X 線影や血液検「判別式」構築には，「急性呼吸器感染症（Acute査を追加して施行し，地域の感染症流行状況など

Respiratory Diseases: ARD ） 研究会：研究代表も加えてその原因微生物を類推していると想像さ岩田れる。その結果，細菌関与の可能性が高い肺炎疑

ARD 研究会は小児市中肺炎における起炎微生物

い例の場合には，患児ならびにその保護者に対の詳細を明らかにすることを目的に組織され，し，「病態や検査値から推定される疾患名と原因2008 年 4 月から 2009 年 4 月の間に共同研究とし微生物を説明」，使用する抗菌薬とその副作用等て行われた。当該研究には 10 の医療機関に所属についても説明が行われる。

する小児科医が参加した。

わが国では，2018 年に診療報酬改定において「小敏」によって収集されたデータを用いた。

ARD 研究会で対象とした症例は，i）生後 1 ヵ月

児への抗菌薬適正使用支援加算」が認められた 1）。 から 15 歳の小児科外来受診例，ii）胸部 X 線撮影

6 歳未満児の上気道感染症と診断された症例に対で異常陰影を認め肺炎と診断された症例，iii）発して抗菌薬を処方しない理由を説明する行為に対熱から 5 日以内に入院となった症例に限定されし，診療報酬点数が認められたということである。 た。最終的には「小児における呼吸器感染症マ
このことを踏まえ，肺炎疑い例などに対する説明にネージメントのための 2007 発行のガイドライ

際しては，白血球数（WBC）や C 反応性タンパク

ン 5）」に一致した 903 例の CAP 例が解析された（CRP）などの検査値に基づいた客観的エビデンス

が，その起炎菌に関する詳細な結果は，岡田ら 2）を提示した方がより適切であろうと考えた。

によって既に報告されたとおりである。

患児あるいは保護者に抗菌薬が必要な細菌によなお，ARD 研究会による共同研究は，ヘルシン

る感染症なのかあるいは不要なウイルスによる感キ宣言に則って実施されるとともに，2008 年に国染症なのかを理解していただくには，単に検査結立病院機構東京医療センターの倫理委員会によっ果の提示だけではなく，具体的な数値としてそのて承認され実施された（承認番号 R10-094）。ま

確率を示した方が，患児の保護者がより理解しや

た，実施に際しては保護者に対してインフォーム

すくなるのではないかと考えた。

ドコンセントを実施，承諾書を取得している。
が細岡田らは前回の研究においてデータ解析を単変菌培養に加え，細菌 6 種 3）とウイルス 11 種 4）を

量解析のみで実施していた。今回の研究では，外real-time PCR 法で網羅的に検索して高い精度で来受診時に高い精度で起炎微生物を推定するため原因微生物を確定した「小児肺炎例のデータベーの判別式構築を目的として，匿名化され保存されス」を元に，短時間で細菌感染か否かを類推できていた患者データの中から，i）全血を使用した血る『起炎微生物推定判別式：「判別式」』の副次的液検査値，ii）PCR 法で確定された起炎微生物，解析を試みた。

iii）症例の年齢のみを用い，多重ロジスティクス

この発想に基づき，著者らは先に岡田ら

2）

本論文においては，理論的に構築された「判別式」と，その妥当性を検証した成績について報告する。

回帰による副次解析を行うことを目的としたものである。

June 2022

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

25（ 3 ）

75―2

Table 1. Breakdown of the causative microorganisms identiﬁed by Okada T. and ARD study
group2）
Causative pathogen

Total*

Group A
Viral
Group B
Viral＋Bacterial
Bacterial
Mycoplasma
Mycoplasma＋Viral
Total

Age（y）
＜1 y

1y

2–5 y

273（40.0）92（50.0）100（39.4）81（33.2）

181（26.5）
199（29.2）19（2.8）10（1.5）38（20.7）
53（28.8）
01（0.5）

80（31.4）
71（28.0）3（1.2）
063（25.8）75（30.7）16（6.6）9（3.7）

682

184

254

244

* Numbers in parentheses indicate %.

2. 「判別式」構築のベースとした原因微生物の確定法

した 6 歳未満（n＝785）のうち，起炎微生物が明らかにできた症例は Table 1 に示す 682 例（86.9%）で今回ベースとした各症例の起炎微生物は，細菌あった。その内 訳 は，i）ウイルス感 染 が 273 例，ii）細菌感染 199 例（29.2%）（肺炎マイコ
培養と網羅的 real-time PCR 法による起炎微生物 （40.0%）の検索結果に基づいて判定されている。

，iii）ウイプラズマと他の細菌・同時陽性 3 例含む）

によって構築さ

ルスと細菌の混合感染（肺炎マイコプラズマ除く）

れた CycleavePCR キット（タカラバイオ：製品番

181 例（26.5%），iv）肺炎マイコプラズマ単独感染

号 CY216）が用いられた。その内訳は，i）RSV

19 例（2.8%），v）肺炎マイコプラズマとウイルスのsubgroup-A，ii）RSV subgroup-B，iii）parainﬂuenza，であった。なお，「判別式」
混合感染 10 例（1.5%）

ウイルス検索には，長谷川ら

4）virus type 1 ， iv ） parainfluenza virus type 2 ， の構築に際しては，肺炎マイコプラズマの 29 症例v ） parainfluenza virus type 3 ， vi ） human

は抗菌薬投与の対象となるため細菌群に含めた。

metapneumovirus， vii） influenza virus type A，viii） influenza virus type B， ix） adenovirus， 3. 「判別式」の構築
x） human vocavirus， xi） rhinovirus の 11 種 類 の「判別式」の構築に最も適切な検査項目をみい

呼 吸 器 系 ウ イ ル ス で あ る。オ プ シ ョ ン と し てだすため，上記症例について，i）WBC，ii）好中

enterovirus も検索された。

球数（NEU），iii）リンパ球数（LYM），iv）CRP，が構築した細菌v）年齢の 5 項目について細菌感染群とウイルス感

検索用 CycleavePCR キット（タカラバイオ：製染群に分けて ROC 曲線を求め，それぞれの閾値

細 菌 に つ い て は，諸 角 ら

3）

品 番 号 CY214）が 用 い ら れ た。そ の 内 訳 は， （カットオフ値）を算出した。

i ） S t re p t o c o c c u s p n e u m o n i a e （ 肺炎球菌），

次に，対象とした全症例を A）ウイルス感染とii）Haemophilus inﬂuenzae（インフルエンザ菌）， B）細菌感染（細菌とウイルスの混合感染含む）とiii）Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）， に区分して両者を目的変数とし，上記 5 項目の中iv）Chlamydophila pneumoniae， v）Streptococcus

から有意差が明らかで最適な説明変数と判断した

pyogenes，vi）Legionella pneumophila の 6 菌 種 でWBC， CRP お よ び 年 齢 を 用 い て 多 重 ロ ジ ス

ある。

ティックス回帰分析を行い，ウイルス感染と細菌「判別式」構築のベースと総症例数 903 例のうち，感染とを識別する「判別式」を導き出した。

26（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

75―2

June 2022「判別式」による計算結果は，細菌感染の推定確III. 結果率（%）を報告することが可能である。
統計解析には，統計解析ソフト StatFlex Ver.7（株）アーテック，大阪）を使用した。有意水準は1. ROC 曲線に基づく各検査項目の AUC，感度，
特異度

p＜0.05 として判定を行った。

方法の項に記したように，0 歳から 6 歳未満の4. 「判別式」の妥当性の検証

症例で起炎微生物が特定された 682 例のデータを構築された「判別式」の妥当性・頑強性を立証す

元に，抗菌薬投与の対象となる細菌感染（混合感るため，ランダム化された全症例（n＝682）のデー

染を含める）とウイルス感染とを識別できる検査

タを 2 分割した後，一方のグループで計算式を作

項目を明らかにするため，先ず ROC 曲線による

成，もう一方のグループの評価を行うバリデーショ

解析を行った。ROC 曲線は，i）WBC，ii）NEU，ンを実行した。次いで，すべてのデータをあらため

iii）LYM，iv）CRP，および v）年齢の 5 項目につてランダム化した後，再度 2 分割して同様の計算式

いて AUC を解析した。それらの成績は Table 2 おの作成と評価を行う作業を 5 回繰り返した。

（A）と（B）に示す。
よび Figure 1

つまり，5 つの「判別式」が作成され，その式を用いてバリデーションの検証が行われた。

それぞれの ROC 曲線の解析から得られた ROC
曲線下面積（AUC），感度，特異度，カットオフ値
は Table 2 の A に示した。検査項目単独で AUC，感5. 実測結果と「判別式」による推定結果の乖離例

度および特異度が最も高かったのは CRP（AUC:

岡田ら による細菌感染かあるいはウイルス感

0.878）であった。次いで NEU（AUC: 0.868）
，WBC

2）

染かの起炎微生物の結果（実測結果）に対し，構 （AUC: 0.838）と続き，LYM の AUC は 0.539，年築された「判別式」で異なった推定結果が得られた症例については，乖離の原因を調べた。

齢の AUC は 0.593 であった。

AUC は限りなく 1 に近い場合に感度と特異度

実測結果がウイルスであったにも関わらず， は高くなるので，AUC を 1 に近づけるため，複数「判別式」の推定結果が細菌感染であった場合は項目を組み合わせる ROC 解析を試みた。小児お「偽陽性」，それとは逆に細菌感染であったにもかいては年齢によって WBC の「基準範囲」が異な

かわらず「判別式」でウイルス感染と推定されたるので，細菌感染かウイルス感染かを判断する際

場合は「偽陰性」と判定した。

に年齢別の WBC の基準範囲を考慮する必要があ

Table 2.

AUC, sensitivity, specificity, and cutoff values for each biomarker and otherparameters
AUC*

Sensitivity（%）

Speciﬁcity（%）

Cut oﬀ value

A

White blood cell（WBC）
Neutrophilic cell（NEU）
Lymphocyte cell（LYM）
C-reactive protein（CRP）
Age

0.838
0.868
0.539
0.878
0.593

78.0
78.7
53.8
80.4
55.3

78.0
78.7
53.8
80.4
55.3

11,650/µL
5,830/µL
3,950/µL
2.04 mg/dL
1.59 yB

WBC＋CRP＋Age**
WBC＋LYM＋CRP**

0.949
0.945

88.5
87.9

88.6
87.9

0.52***
0.53***

Class

Parameter* AUC, Area under the curve.

Multiple logistics regression analysis was performed using the three-item data, WBC, CRP, and age, in 682 cases as explanatory variables, anda “discriminant” was constructed to distinguish between bacterial and viral infections.
***
The value obtained by multiplying this value by 100 is % corresponding to cutoﬀ value.
**June 2022

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

75―2

27（ 5 ）

Fig. 1. Receiver operating characteristic（ROC）analysis for viral and bacterial infections basedon identiﬁcation by Okada T, et al.2）. The formula means a multivariate analysis formula
by WBC＋CRP＋age

る。このため年齢を項目の一つとして組み込んだ

年齢の 3 項目に実測値を入力することにより細菌式を選択した。結果として「WBC＋CRP＋年齢」 感染症の推定確率（% of probability）が「Y1」との 3 項目の組み合わせが AUC：0.949 と最も高いして得られた。

値を示した（Table 2 の B，Figure 1 の（C））。感度

つまり，推定確率（%）が 3 項目でのカットオと特異度もそれぞれ 88.5% と 88.6% であった。

フ 値 で あ る 52% 以 上 の 場 合 に は（Table 2-B 参

なお，ROC 曲線から得られた細菌感染とウイ

照），細菌関与が推定される肺炎，それを下回る場

ルス感染を識別するためのカットオフ値は WBC:合にはウイルスによる肺炎が推定されると判断す

11,650/µL，CRP: 2.04 mg/dL，年齢：1.59 y，「WBC＋ることになる。

CRP＋年齢」の 3 項目のカットオフ値は 0.52（＝ 52%）。
であった（Table 2）

3. 判別式の感度と特異度
多重ロジスティック回帰分析から構築された

2. 「判別式」の構築「判別式」に基づく細菌関与の推定と，培養と PCR

目的変数は i）細菌が関わる感染（ウイルスとので確定された細菌関与の実測結果との比較による混合感染，および肺炎マイコプラズマ感染を含感度，特異度，偽陽性，および偽陰性率を Table 3む）と ii）ウイルスが関わる感染の 2 群，説明変数に示す。

は，前項で選択された WBC，CRP および年齢の 3

感度は 88.5%，特異度は 88.6% であった。偽陰

項目として多重ロジスティックス回帰分析を行性，すなわち細菌が関与する感染であるにも関わい，細菌感染とウイルス感染とを識別する「判別らず「判別式」でウイルス感染と推定された例は式」を構築した。

11.5% であったが，この中には肺炎マイコプラズ

その結果，次の「判別式（計算式）」を得た。

Y1＝3.45 − 4× WBC（cell/µL）＋0.847
× CRP（mg/dL）＋0.610× 年齢（y）− 6.849
この計算式の四角で囲った WBC，CRP および

マ感染も含まれていた。
実際はウイルス感染にも関わらず「判別式」で細菌感染と推定された偽陽性は 11.4% であった。

28（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

75―2

June 2022

Table 3. Sensitivity and speciﬁcity of the constructed discriminant for estimating the causative
pathogens
Reference method*
Discriminant

Bacterial
Non-bacterial

Bacterial

Non-bacterial362（88.5%）
47a）（11.5%）

31b）（11.4%）
242（88.6%）

409

273

Total

Total
393
289
682

Bacterial and Viral identiﬁcation by cultures and PCR methods.
Sensitivity: 362/409＝88.5%; Speciﬁcity: 242/273＝88.6%.
a）False negative: 47/409＝11.5%; b）False positive: 31/273＝11.4%*

Table 4. Summary of the 5 discriminants used for construction of discriminant and the ﬁnal
discriminant used for validating the method
Discriminant（formula）
1）Final formulaY1＝3.45

2）Validation formula*
Validation-1
Validation-2
Validation-3
Validation-4
Validation-5

×WBC＋0.847×CRP − 0.610×Age − 6.849

Y1＝2.97 − 4×WBC＋0.883×CRP − 0.612×Age − 6.539
Y1＝4.18 − 4×WBC＋0.906×CRP − 0.779×Age − 8.128
Y1＝2.59 − 4×WBC＋0.806×CRP − 0.440×Age − 5.524
Y1＝4.19 − 4×WBC＋0.804×CRP − 0.605×Age − 7.713
Y1＝3.18 − 4×WBC＋0.866×CRP − 0.552×Age − 6.376−4* In all cases（n＝682）divided randomly into two groups to create a discriminant.

The evaluation of the calculation formula by this randomized two division group was repeated 5 times.
The ﬁve formulas obtained for validation by this method are shown such as validation-1.

4. 「判別式」の妥当性の検証

頑強性を評価している（Table 4）。

構築された「判別式」のバリデーション（妥当性）を検証するため，方法の 4 項に従って「判別式（Final formula）」の検証を行った。

a）年齢を固定化しての検証
年齢を固定化しての妥当性の検証は，全数解析

検証は全症例（n＝682）をランダム化後に 2 分割から得られた「判別式（Final formula）」と 5 種類

し，A グループと B グループとした後，A グループの Validation formula で算出された推定確率（%）

でバリデーション用「判別式」（Validation formula） とを併せて Table 5 に示す。
を作成，B グループのデータに対してその判別式「例題 -1」から「例題 -3」は年齢を 1 歳に固定し，を評価した。この「ランダム化 2 分割方式」による細菌感染とウイルス感染を識別するためのブレイ

評価は 5 回繰り返し，得られた 5 つのバリデーショ

クポイントに近い WBC と CRP の値を計算式に入ン用判別式は「Validation-1〜Validation-5」とした。 力してバリデーションを検証した。
それらは構築された「判別式」と併せて Table 4 に

WBC を 14,000/μL，CRP を 3.3 mg/dL とした「例示した。なお，それぞれの Y1 は推定確率（%）と題 -1」は，「判 別 式」で 細 菌 感 染 の 推 定 確 率 がして得られる。

80.1% と 算 出 さ れ， Validation-1〜-5 で も 79.2%

この検証は，5 種類の Validation formula におけ （±5.6%）と算出された。WBC を 9,800/μL，CRP
る WBC，CRP および年齢に対するそれぞれの係

を 3.3 mg/dL とした「例題 -2」では，「判別式」で数を Final formula のそれと比較することで，式のの細菌感染の推定確率は 48.5%，Validatin-1〜-5

June 2022

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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29（ 7 ）

Table 5. Probability of being presumed to be bacterial pathogen by entering WBC, CRP, andage in 5 types of veriﬁcation formulas*

Example

WBC
（/μL）

CRP
（mg/dL）

Age（y）

Example-1

14,000

3.3

1

Example-2

9,800

3.3

1

Example-3

9,800

2.5

1

FormulaProbability to bebacterial（%）

Final formula

80.1

Validation-1
Validation-5

79.2*

Final formula

48.5

Validation-1〜
Validation-5

47.8*

Final formula

32.3

Validation-1〜
Validation-5

31.8*

Range of probability（%）
and 2SD

75.7−81.7（±5.6）**

41.4−53.8（±11.0）**

27.1−37.0（±9.8）**

The number indicate an average percent from 5 validation results.

** The number in parentheses（%）indicates 2SD.

Table 6. Probability presumed to be bacterial pathogen obtained by ﬁxing WBC and CRP and
diﬀerentiated ages into discriminant formula
ExampleWBC（/µL）

CRP（mg/dL）

Age（y）

Probability ofbacterial（%）

Probability of viral（%）

Example-1

14,000

3.3

0.5
1
2
3
4
5

74.7
80.1
88.1
93.2
96.2
97.9

25.3
19.9
11.9
6.8
3.8
2.1

Example-2

9,800

3.3

0.5
1
2
3
4
5

41.0
48.5
63.4
76.1
85.4
91.5

59.0
51.5
36.6
23.9
14.6
8.5

Example-3

9,800

2.5

0.5
1
2
3
4
5

26.1
32.3
46.8
61.8
74.9
84.6

73.9
67.7
53.2
38.2
25.1
15.4

では 47.8%（±11.0%）と算出され，細菌感染より

b）年齢を変動させた検証もウイルス感染の可能性がわずかに上回ると算出

Table 6 に は Table 5 で 仮 定 値 と し た WBC とさ れ た。 WBC を 9,800/μL， CRP を や や 低 い

CRP 値を固定し，年齢を 1 歳刻みで入力した判別

2.5 mg/dL とした「例題 -3」では，「判別式」での式（Final formula）から得られた推定確率（%）の

細菌感染の推定確率は 32.3%，Validatin-1〜-5 で変動を示す。

の推定確率は 31.8%（±9.8%）となり，細菌感染

WBC の基準範囲が高い 1 歳以下では 2 歳以上の可能性はさらに低くなり，ウイルス感染の可能に較べると細菌感染の推定確率（%）は低く算出性が高いと算出された。

され，年齢の上昇とともに細菌感染の推定確率30（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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June 2022（%）は次第に高まった。他方，WBC が 9,800/μL， WBC と CRP 値の片方のみがカットオフ値よりもCRP が 3.3 mg/dL，ま た は 2.5 mg/dL の 仮 定 値 でやや高値を示したため「判別式」では細菌感染とは，年齢が 1 歳以下の場合の推定確率（%）は 50%推定された 29 例である。

以下でウイルス感染と推定されるが，2 歳以上に（C）は，実測結果で肺炎マイコプラズマであっなると推定確率（%）は 50% となり次第に細菌感た症例（n＝29）がウイルスと推定された偽陰性染の推定確率が高まった。

例である。肺炎マイコプラズマ例の 62.1%（n＝18）が該当していた。
5. 偽陽性と偽陰性例の WBC と CRP の特徴

IV. 考察結果の 3 項に示した「偽陽性例」と「偽陰性例」に お け る WBC と CRP 値 を 2 次 元 グ ラ フ と し て

Figure 2 に示す。

本論文は，小児科外来を受診し肺炎と診断され「偽 陽 性 例（n＝31, 11.4%）（A）」は，WBC がた症例の起炎微生物を網羅的に解析した岡田ら 2）

カットオフ値（11,650/μL）よりも明らかに高値でのデータを元に，抗菌薬投与の対象となる細菌にあるにも関わらず，CRP が 2.04 mg/dL より低い場

よる感染症を識別できる「起炎微生物推定判別合あるいはその逆に CRP は高値であるが WBC が式」の構築を試み，同時にその妥当性を検証した

低値の例であった。つまり，WBC と CRP 値の片ものである。

方のみが高値を示すアンバランス例であった。

近年自動血球計数と CRP とが同時に測定可能

他方，「偽陰性例（n＝47, 11.5%（B）と（C））」 な「POCT 対応自動血球計数 CRP 同時測定装置：
は実際にはウイルス感染であったが判別式で細菌

自動血液測定装置」が，診療所レベルにも普及し感染と推定された例である。判別式で推定されたつつあることがこの研究の背景にある。当該機器

起炎菌を細菌感染（B）の場合とマイコプラズマ

は，微量（18 µL）の採血（血液 1 滴程度）で WBC，感染の場合（C）とに分けて評価した。（B）の場

NEU，LYT を測定出来ることに加え，CRP も含め

合は，実測結果ではウイルス感染例であったが， て 5 分程度で測定できるといった特徴を有してい

Fig. 2. Characteristics of WBC and CRP when the causative pathogens determined by Okada etal.2）and the estimated pathogens based on the constructed discriminant were separated（A）False positive: viral infection but were presumed to be bacterial infection by the discriminants.
（B）False negative: bacterial infection but were presumed to be viral infection by the discriminant.
（C）False negative: Mycoplasma infection, but were presumed to be a virus infection by the discriminant.

June 2022

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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31（ 9 ）る 6）。測定装置によって得られたデータから細菌は認められたが，偽陽性率と偽陰性率を極力低率感染が推定される症例を識別するためには，エビにするためには，AUC が 1.0 に近い判別式が構築

デンスに基づいた客観性の高い識別方法が求めらされないと細菌感染の推定確率（%）は高まらなれる。

いと判断した。この目的に沿うためには複数の項

しかし，識別方法を構築するにはその土台とな

目（変数）を組み込んだ判別式の構築が必要と考る精度の高い大規模疫学データが必要であるが， え た。最 終 的 に，WBC と CRP に 年 齢 を 加 え た
残念ながら解析に耐える疫学データは乏しい。今3 項目で判別式を構築すると，ROC は 0.949，感度までにわが国で大規模に起炎微生物を検索した小は 88.5%，特異度は 88.6% となった。特に年齢ののみと思われる。そ違いも考慮した推定確率が得られる「起炎微生物の解析の特徴は，肺炎マイコプラズマも含めた培推定判別式」が構築でき，偽陽性と偽陰性の割合

養と real-time PCR 法

を 11% 台に収めることができた。

児科領域での報告は岡田ら
3,4）

2）

を用いた細菌およびウイルスの網羅的検索が同時に実施されていること，

小児肺炎例の原因微生物のうち細菌が関与する

さらに血液検査値と起炎微生物との関連性も調べ

感染の有無を推定するためには，WBC，CRP11,12），

られていることにある。それらの起炎微生物の内あるいはプロカルシトニン 12）等の有用性は広く

訳は，Michelow et al.7），および国内においては認識されているが，いずれも単独での感度・特異Tajima et al. や Nakayama et al. よる原因微生物

度は決して高いものではない。他方，WBC，NEUの割合に近似しているが，残念ながらそれらの成そして CRP を含めて複合的に解析し，単独よりも績は識別方法を構築するのに耐えうる大規模デー

AUC が 0.865 と高まったとする報告も既にみられタではない。著者らは ARD 研究会によって収集る 13）。

8）

9）

されたデータの中から，確定された起炎微生物，

しかし，「起炎微生物推定判別式」を実際の外来

年齢，血液検査値と CRP 値のみを用い，それら診療へ応用できるかという視点でみると，少なく

データの多重ロジスティクス回帰を行って肺炎例と も AUC が 0.9 以 上 で な い と 感 度 と 特 異 度 はに対する「起炎微生物推定判別式」の構築を試み

80% に達しない。逆にみれば 20% は不確実というた。

ことになる。AUC を高めるには，ここで示した複細菌感染とウイルス感染を識別する判別式の構築に際し，小児の場合にはいくつかの本質的な制

数以上の検査項目で構築された判別式でない限りその目的は達成できないと結論された。

約がある。第一に年齢によって WBC 等の正常値

将来，このような判別式を自動血液測定装置に，第二には発症からの病日によっ組み込むことができれば，抗菌薬投与の対象となて CRP 値に著しい違いを認めること，第三には細る細菌感染（ウイルスと細菌の混合感染含む）が推

胞壁をもたない肺炎マイコプラズマによる肺炎で定確率（%）として示され，ウイルス単独感染と区は血液検査値はむしろウイルス感染症に近いこと別できることになるであろう。診療所レベルにおが異なること10）があげられる 。このため，本研究においては， いてそのような結果が速やかに得られるなら，説2）

肺炎マイコプラズマ感染による肺炎例の頻度が増明者である医師あるいは説明を受ける患児の保護加する 6 歳以上を除き，まず 6 歳未満を対象とし者にとっても診断結果が理解しやすいと考える。

た判別式を構築した。
結果に示したように，WBC，NEU，あるいはCRP 単独の ROC 解析ではそれぞれ一定の有用性

しかし現時点では，本研究で構築された判別式の応用に際してはいくつか注意すべきことが挙げられる。

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その一つは，肺炎マイコプラズマが原因細菌と最後に，本研究で構築された判別式の妥当性に推定される場合である。今回，当該菌による感染

ついては，あらためて大規模な前向き研究による症は抗菌薬投与が必要となるため細菌側へ組み込検証が行われ，さらに臨床症状を加味した信頼性

んで解析したが，判別式ではその約 60% が偽陰の高い判別式へと改良して行くことが望まれる。

性，すなわちウイルスと推定されていた。その理由は，当該菌の細菌学的特性にあることは明らかである。現状では，肺炎マイコプラズマ疑い例は，特徴的な臨床症状ならびに外来で使用可能な簡易

謝辞

ARD 研究会にご参加いただいた先生方に心より感謝いたします。

検査等によってウイルス感染と区別すべきと考え

順天堂大学医療科学部臨床工学科・佐藤正一教

るが，診断のための新たな指標を探す努力も必要

授には統計解析のご指導をいただきました。心よである。

り感謝申し上げます。

第二には，施設間における血液検査値などの測定値の「バラつき」である。どの程度の「バラつ利益相反自己申告き」を想定しておくべきなのか，本研究を行った

著者生方公子は米国ファイザー（株）から助成金

当時の「日医臨床検査精度管理委員会の調査報告を受けている。著者岩田敏は Meiji Seika ファルマ書」による標準偏差から推定すると WBC で 8% 前

1 から講演料を受けている。著者岡田隆文は申告後の違いのある場合も認められる。しかし，2013

すべきものなし。著者齋藤憲祐は（株）堀場製作所

年には 3.5% と誤差は著しく縮小しており，検査の社員である。

精度は確実に高まっている。しかし当然のことながら，判別式から得られた微妙な結果に対しては「バラつき」も考慮して判断しなくてはならない。
「起炎微生物推定判別式」構築の最大の目的は，抗菌薬適正使用への貢献である。耐性菌出現とその増加が世界的な問題となっている現在，外来診療における抗菌薬処方が厳格な国も散見される。
わが国でも 2018 年に抗菌薬適正使用加算が新たに設けられているが，抗菌薬処方の有無について，患児の保護者に対して理解しやすい説明が求められるということでもある。今回構築された判
別式では細菌が関与した感染（混合感染を含む）
かあるいはウイルス感染かを推定確率（%）として表示可能となっている。保護者に対する説明ツールとして，また抗菌薬適正使用のためのツールとしての機能が期待される。ただし，今回の検討はあくまでも検査結果の視点から解析した判別式であり，臨床症状を加えて最終的な判断を行うことが必要であることは当然である。

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34（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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June 2022

A new attempt to estimate the causative microorganism inchildren with pneumonia under 6 years old:
Construction of a discriminant for estimating
the causative pathogens based on mainly blood test results
Kimiko Ubukata1,2）, Takafumi Okada3）, Kensuke Saito4）and Satoshi Iwata5,6）
1）

Department of General Medicine, Keio University School of Medicine
2）
Department of Microbiology, Tokyo Medical University
3）
Department of Pediatrics, National Hospital Organizations（NHO）,
Shikoku Medical Center for Children and Adults
4）
Medical Business Division, Product Planning Oﬃce, HORIBA, Ltd.
5）
Department of Infectious Diseases, National Cancer Center Hospital
6）
Department of Infectious Diseases, Keio University School of Medicine［Purpose］Devices capable of performing quick blood tests in outpatient clinics havebecome popular. The purpose of this study is to construct an “ estimated discriminant of
microorganism” that can infer the causative microorganism from the obtained blood test results

and to help prescribing antibacterial agents.
［Method］The discriminant was constructed based on the hematological and CRP results,
age, and the results of causative pathogens in pediatric pneumonia （n＝682） under 6 years old
obtained in a large-scale multicenter study. For each test item, AUC, sensitivity, speciﬁcity, andthreshold（cutoﬀ value）were calculated from the respective ROC curves. Based on these results,
an estimated discriminant of microorganism” was constructed using three items: WBC, CRP, andage by multivariate analysis. We also veriﬁed the validity of the discriminant.
［Results］The constructed discriminant was Y1＝3.45−4×WBC（cell/μL）＋0.847×CRP（mg/dL）＋0.610×age−6.849. Estimates of the causative pathogens, bacterial or viral, wereexpressed as percentage （%）． The sensitivity and speciﬁcity of discriminant was 88.5% and88.6% respectively. The false positive and false negative rates were 11.4% and 11.5%. In many
false positive cases, either WBC or CRP was high. Half of mycoplasmal pneumonia wasdetermined to be viral by the discriminant. The error in validation was around 11%.
［Conclusion］The discriminant is easy to understand because the probabilities of bacterial
and viral infections are displayed in%. The false positive rate was 11.4% and the false negative
rate was 11.5%, but in many false positive cases, either WBC or CRP was high, and many of thefalse negative cases included mycoplasma infection, so antibacterial. It will contribute to thedecision when prescribing the drug and the explanation to the parents of the patient.