診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

3 （431）

ビルダグリプチンの血糖日内変動是正効果の検討
加古川インクレチン研究会

髙 嶋 隼 二 1）

中 田 邦 也 2）

長谷川 昌 美 3）

穰 治 4）

藤 江 忠 夫 5）宮 地 陽 吉 6）

播用は 24 時間にわたり維持され 7），加えて類薬であは じ め にるシタグリプチンと比較しても安定した GLP-1 維

糖尿病細小血管ならびに大血管合併症の発症およ持効果が報告されている 8）。このことから，ビルダび進展を阻止・予防する上で，血糖値を適切にコングリプチンはより効果的に血糖日内変動を抑制する

1）トロールすることは重要である 。HbA1c 値は血糖可能性がある。

値 の 平 均 を よ く 反 映 す る こ と か ら， こ れ ま で

そこで今回，シタグリプチン投与中にもかかわらHbA1c 値を治療マーカーとして糖尿病治療が行わず血糖コントロール不十分な 2 型糖尿病患者を対象

2）れてきた 。しかしながら，大規模疫学研究や大規に， ビ ル ダ グ リ プ チ ン 投 与 に 変 更 し， 血 糖 値，模臨床試験から，平均血糖値あるいは空腹時血糖値

HbA1c 値 お よ び 自 己 血 糖 測 定（Self-monitoring

よりも，食後高血糖値が大血管合併症の独立危険因blood glucose：SMBG）による日内変動に対する影子であることが明らかになってきた

3）4）

。このこと

響について評価を行った。

から，HbA1c 値，空腹時血糖値，食後血糖値のす対象と方法

べての治療指標を改善することが重要で，とりわけ食後血糖の上昇を抑え血糖の日内変動を安定化させることが重要であると考えられる。

外来通院中の 2 型糖尿病患者のうち，食事療法・運 動 療 法 に 加 え， シ タ グ リ プ チ ン 50 mg（1 日 1DPP-4 阻害薬は，食事摂取によって分泌される回）を 3 カ月以上投与しているにもかかわらず，インクレチン（主として GLP-1 と GIP）の分解をHbA1c（NGSP 値）が 6.9％以上を呈し，SMBG に阻害することで，インスリン分泌を促進し，グルカよる定期的な血糖測定について同意の得られた患者

ゴン分泌を抑制することにより血糖降下作用を示を対象とした。

す5）6）。これらの効果は血糖依存的であり，食後高投与中のシタグリプチンをビルダグリプチン 50

血糖抑制とともに夜間の過剰な糖新生を抑制して血mg 1 日 2 回投与（1 日量 100 mg）に変更し，12 週糖低下作用を示すと考えられる。また，ビルダグリ
プチンは 50 mg 1 日 2 回投与により DPP-4 阻害作

1）髙嶋内科2）中田医院
3）長谷川医院
4）はり内科クリニック
5）ふじえクリニック
6）宮地医院

表1

患者背景

例数
性別（男 / 女）年齢（歳）HbA1c 値（％）

116/5
62.9 ± 4.3
7.8 ± 0.4

空腹時血糖値（mg/dL）

154.4 ± 16.2

食後 2 時間血糖値（mg/dL）

231.7 ± 13.9

平均値 ± 標準誤差

4（432）

診療と新薬・第 50 巻

A：HbA1c 値（％）

第 5 号（2013 年 5 月）

（mg/dL）

8.4

B：空腹時血糖値

1808.2

170

8160

7.8
7.6

150

7.4

1407.213071206.8
投与前 0 週

4 週後

8 週後

12 週後

投与前 0 週

4 週後

8 週後

12 週後

平均値 ± 標準誤差

図1

HbA1c 値および空腹時血糖値の推移

間投与を継続した。投与前および投与 12 週後の例で測定され，投与前 155.1 ± 6.2 mg/dL，投与 0HbA1c 値，SMBG による血糖日内変動と各種検査

週 154.4 ± 14.6 mg/dL で あ り，4 週 後 141.8 ± 5項目の変化について観察した。SMBG はテルモ社

mg/dL，8 週 後 147.0 ± 5.5 mg/dL，12 週 後 139.9Ⓡ製のメディセーフフィット を用いた。
SMBG での血糖日内変動の測定は，ビルダグリ± 12.9 mg/dL と投与後は投与前と比較して低値であった。

プチン投与直前（0 週）および投与 12 週後とした。

ビ ル ダ グ リ プ チ ン 投 与 0 週， 投 与 12 週 後 のSMBG での血糖測定時期は，朝食，昼食および夕SMBG で測定した血糖日内変動の推移を図 2 に示

食の各食前と 2 時間後，ならびに就寝前の 1 日 7す。投与 0 週と比較して，投与 12 週後の血糖値は時点とした。血糖変動の評価は，7 時点測定した血すべての測定ポイントで低値を示し，特に夕食前と糖値より算出した平均血糖値とその標準偏差夕食後で有意に低値であった（p ＜ 0.05，表 2）。
さらに，SMBG で測定した 7 点の平均血糖値は，（SDBG）で行った。
数値は平均値 ± 標準誤差（SE）で表し，測定値

投 与 0 週 186.7 ± 17.4 mg/dL と 比 較 し て 12 週 後の時系列比較は一元配置分散分析（ANOVA）を用159.7 ± 8.8 mg/dL と 有 意 に 低 下 し（p ＜ 0.05），

い，投与直前（0 週）と 12 週後の比較は，対応のSDBG も低下傾向を示した（図 3）。
体重，血圧や脂質，肝機能関連指標の推移を表 3ある t 検定を用いた。
結果に 示 す。 体 重 は 投 与 前 後 で 変 化 な く， 肝 機 能（AST，ALT）については若干の上昇がみられた

ビルダグリプチン投与前の患者背景は表 1 に示すが，基準値範囲内の変動であった。その他の指標に如く，対象患者は 11 例で，男性 6 例，女性 5 例でついてはビルダグリプチン投与前後で有意な変化はあった。スルホニル尿素（SU）薬併用は 5 例で全なかった。

例がグリメピリドであり，1 日量は 3 mg が 2 例，2mg が 1 例，1 mg が 2 例であった。
HbA1c 値および空腹時血糖値の推移を図 1 に示す。HbA1c 値は，ビルダグリプチン投与前 7.9 ±今回の対象では，SMBG での血糖測定値および自覚症状での低血糖発現を認めなかった。
考察

0.3％，投与直前（0 週）7.8 ± 0.4％であり，4 週後シタグリプチン単独あるいは SU 薬併用投与でも7.6 ± 0.3％，8 週後 7.3 ± 0.2％，12 週後 7.2 ± 0.2

血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病において，％と経時的に低下し，ビルダグリプチン投与後ではビルダグリプチン 12 週間投与により，HbA1c 値の0.6％の低下がみられた。一方，空腹時血糖値は 9低下と SMBG で測定した 7 ポイントの平均血糖値

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

5 （433）（mg/dl）
280
0週
12 週後
240

200
＊

160

120

＊80
朝食前 朝食後 昼食前 昼食後 夕食前 夕食後 就寝前
平均値 ± 標準誤差＊：p ＜ 0.05（0 週との比較，対応のある t 検定）

図 2 血糖日内変動の推移

表2

血糖日内変動血糖値（mg/dL）

0週

12 週後変化量

検定

朝食前
朝食後

147.3 ± 8.1
236.4 ± 28.8

136.7 ± 8.1
208.6 ± 18.7

− 10.7 ± 6.4− 27.9 ± 15.2

0.130.10

Δ朝食

89.1 ± 2371.9 ± 17.7

− 17.2 ± 14.4

0.27

昼食前
昼食後

123.3 ± 19.5
253.1 ± 22.5

116.7 ± 12.3
211 ± 13.6

− 6.7 ± 17.7
− 42.1 ± 24.4

0.72
0.12

Δ昼食

129.8 ± 19.9

94.3 ± 18.9

− 35.4 ± 17.4

0.08

夕食前
夕食後

177.2 ± 30
205.7 ± 20.7

112.6 ± 8.6
174.2 ± 16

− 64.7 ± 24
− 31.4 ± 12.4

0.03
0.04

Δ夕食

28.4 ± 17.8

61.7 ± 14.3

33.2 ± 15.5

0.07

就寝前163.7 ± 19.6

158.6 ± 22.6

− 5.1 ± 7.70.53

平均値 ± 標準誤差（0 週と 12 週後，対応のある t 検定）（mg/dl）

A：平均血糖値

250（mg/dl）

B：SDBG

807020060＊5015040100302050

100

12 週後

0週

00週

平均値 ± 標準誤差
：p ＜ 0.05（0 週との比較，対応のある t 検定）＊

図 3 平均血糖値と SDBG の推移

12 週後

6（434）

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

表 3 臨床検査項目

0週

7.8 ± 0.4
154.4 ± 16.2
空腹時血糖（mg/dL）
231.7 ± 14
食後血糖（mg/dL）
134.4 ± 27.9
中性脂肪（mg/dL）
HDL コレステロール（mg/dL） 59.2 ± 5.1
LDL コレステロール（mg/dL） 126.7 ± 6.5
61.9 ± 1.7
体重（kg）
20.2 ± 1.7
AST（IU/L）
21.9 ± 4.2
ALT（IU/L）
31.2 ± 3.6
γGPT（IU/L）
138.6 ± 3.3
収縮期血圧（mmHg）
78.9 ± 3.2
拡張期血圧（mmHg）
74.0 ± 5.4
心拍数（回 / 分）

12 週後変化量

検定

7.2 ± 0.2

− 0.6

＜ 0.05139.9 ± 14.2
197.9 ± 9.6
167.7 ± 47.1
63.0 ± 7.0
122.8 ± 9.3
61.9 ± 2.0
24.4 ± 2.3
28.0 ± 5.7
29.4 ± 6.5
145.4 ± 7.3
83.1 ± 3.0
74.2 ± 0.9− 14.5− 33.8＋ 33.3＋ 3.8− 3.9±0＋ 4.2＋ 6.1− 1.8＋ 6.8＋ 4.2＋ 0.2＜ 0.001
0.23
0.35
0.55
0.39
0.03
0.120.84
0.120.32
0.91

HbA1c（％）

0.45

平均値 ± 標準誤差（0 週と 12 週後，対応のある t 検定）の有意な改善を認めた。体重や血圧は不変であっ療に対するモチベーションを高め，血糖コントローた。

ルに相加的に反映された可能性も考えられるであろ
9）

10）

ACCORD 試 験 ，ADVANCE 試 験 ，VADT 試

う。しかしながら，ビルダグリプチンとシタグリプ

11）に示されるように，HbA1c を低下させることチンの開発治験の患者背景を一致させた日本人の分のみを目標とした糖尿病治療では予期した結果が得析において，ビルダグリプチンの HbA1c 低下効果られないことから，食後高血糖や血糖変動にも着目が 大 で あ る 報 告 17） あ る い は シ タ グ リ プ チ ン（50した血糖コントロールの必要性が認識されている。

mg）からビルダグリプチン（100 mg）に変更した

さ ら に は， 血 糖 変 動 と 酸 化 ス ト レ ス マ ー カ ー

ところ，HbA1c は約 0.3％低下した報告 16）などを総（8-isoPGF2 α）との関連を示す報告 12） もあること合的に判断すると，ビルダグリプチンの血糖降下作から，HbA1c 値のみを血糖コントロール指標とす用がより大きい可能性も考えられる。この理由としることは，十分な治療とは言えない可能性がある。ては，ビルダグリプチンは DPP-4 に対する結合時ビルダグリプチンの血糖変動に及ぼす影響につい間が長く 18），1 日 2 回投与により 24 時間にわたりて， 持 続 血 糖 モ ニ タ ー（Continuous glucose

持続的に DPP-4 を阻害すること 7）が挙げられる。

験monitoring; CGM）で検討した結果，シタグリプチ

さらに，インクレチンと血管障害に関する検討がン と 比 較 し て 平 均 血 糖 幅（mean amplitude of

行われ，肥満高血糖モデル 19） あるいは動脈硬化モ

glucose excursions: MAGE）を有意に減少させたとデル 20） の動物実験で，ビルダグリプチン（あるいいう本邦からの報告 13） および海外からの報告 14） とはその誘導体）は，血管障害進展を抑制することが今回の結果は同様の結果となった。SMBG による推測されている。これらのことは，ビルダグリプチ

血糖値を教育用ツールとして患者にフィードバックン投与による血糖日内変動抑制効果との相加あるいすることで血糖コントロールに有用であったというは相乗効果で，血管合併症抑制にも効果的であろう

15）

報告もあり ，SMBG を併用しながら血糖値を管理することの有用性は高いといえよう。と期待される。
以上より，ビルダグリプチンは，シタグリプチン

今回の結果は，シタグリプチン 1 日量 50 mg かと比較して食前および食後血糖値を抑制し，血糖日らビルダグリプチン 1 日量 100 mg に変更すること

内変動を改善し，HbA1c 値のさらなる低下を示す

で，HbA1c は約 0.6％低下しており，既報と比較すことから，2 型糖尿病治療で有用な薬剤と考えられ

16）

ると低下度は大であった 。この要因は明らかではないものの，今回の対象患者はビルダグリプチン投与時に SMBG 使用が定着しており，このことが治る。

診療と新薬・第 50 巻

参 考 文 献第 5 号（2013 年 5 月）

7 （435）vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N
Engl J Med 2008; 358: 2560-2572.

1）Stettler C, Allemann S, Jüni P, et al: Glycemic control11）Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; VADTand macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes

Investigators: Glucose control and vascularmellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J

complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J

2006; 152: 27-38.

Med 2009; 360: 129-139.

2）Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al: Management

12）Monnier L, Mas E, Ginet C, et al: Activation ofof hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus

oxidative stress by acute glucose ﬂuctuations comparedalgorithm for the initiation and adjustment of therapy: awith sustained chronic hyperglycemia in patients withconsensus statement from the American Diabetes

type 2 diabetes. JAMA 2006; 295: 1681-1687.

Association and the European Association for the Studyof Diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972.

13）Sakamoto M, Nishimura R, Irako T, et al: Comparisonof vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily using3）DECODE Study Group, the European Diabetes

continuous glucose monitoring (CGM): crossover pilot

Epidemiology Group: Glucose tolerance andstudy (J-VICTORIA study). Cardiovasc Diabetol 2012;cardiovascular mortality: comparison of fasting and2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001; 161:
397-405.

11: 92.
14）Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, et al: Reduction ofoxidative stress and inﬂammation by blunting daily acute4）Sorkin JD, Muller DC, Fleg JL, et al: The relation ofglucose fluctuations in patients with type 2 diabetes:

fasting and 2-h postchallenge plasma glucose

role of dipeptidyl peptidase-IV inhibition. Diabetes Careconcentrations to mortality: data from the Baltimore
Longitudinal Study of Aging with a critical review of theliterature. Diabetes Care 2005; 28: 2626-2632.
5）Ahrén B, Schweizer A, Dejager S, et al: Vildagliptin

2012; 35: 2076-2082.
15）Karter AJ, Parker MM, Moﬀet HH, et al: Longitudinal
study of new and prevalent use of self-monitoring ofblood glucose. Diabetes Care 2006; 29: 1757-1763.

enhances islet responsiveness to both hyper- and16）栗林伸一：シタグリプチン 100 mg 投与とビルダグリプ

hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. J Clin

チン 100 mg 投与の効果比較─シタグリプチン 50 mg

Endocrinol Metab 2009; 94: 1236-1243.

で 効 果 不 十 分 例 で の 検 討 ─．Therapeutic Research6）Ahrén B, Landin-Olsson M, Jansson PA, et al: Inhibition

2012; 33: 703-710.

of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains17）Signorovitch JE, Wu EQ, Swallow E: Comparative

insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2

eﬃcacy of vildagliptin and sitagliptin in Japanese patientsdiabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078-2084.

with type 2 diabetes mellitus: a matching-adjusted7）He YL, Yamaguchi M, Ito H, et al: Pharmacokinetics

indirect comparison of randomized trials. Clin Drugand pharmacodynamics of vildagliptin in Japanesepatients with type 2 diabetes. Int J Clin Pharmacol Ther2010; 48: 582-595.

Investig 2011; 31: 665-674.
18）Davis JA, Singh S, Sethi S, et al: Nature of action ofSitagliptin, the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor in8）Marfella R, Barbieri M, Grella R, et al: Effects ofdiabetic animals. Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233.

vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-19）Matsui T, Nishino Y, Takeuchi M, et al: Vildagliptin

hour acute glucose fluctuations. J Diabetes

blocks vascular injury in thoracic aorta of diabetic rats

Complications 2010; 24: 79-83.

by suppressing advanced glycation end product-receptor9）Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Studyaxis. Pharmacol Res 2011; 63: 383-388.

Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al:20）Terasaki M, Nagashima M, Watanabe T, et al: Eﬀects ofEﬀects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.

PKF275-055, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on theN Engl J Med 2008; 358: 2545-2559.

development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein10）ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S,Chalmers J, et al: Intensive blood glucose control andE-null mice. Metabolism 2012; 61: 974-977.