原著論文

診療と新薬 2020; 57: 1017-1023

デュタステリドカプセル 0.5 mg ZA「BMD」/「MYL」/「サワイ」の診療と新薬 Web

健康成人における生物学的同等性試験早田浩一朗 1）＊／斎藤達也 2）／西田 智 3）／佐々木啓徳 4）● 要旨
ジェネリック医薬品のデュタステリドカプセル 0.5 mg ZA「BMD」/「MYL」/「サワイ」と，先発医薬品であるザガーロⓇカプセル 0.5 mg との生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。
治験薬投与後 216 時間までの血漿中デュタステリド濃度より，最高血漿中濃度（Cmax）と両製剤の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC0-t）を算出し，バイオアベイラビリティを比較した。
その結果，いずれの試験においても両製剤 Cmax と AUC0-t との対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。なお，本治験において認められた有害事象は非重篤で軽快が確認されており，被験者の安全性に問題はなかった。
したがって，デュタステリドカプセル 0.5 mg ZA「BMD」/「MYL」/「サワイ」は，ザガー
ロⓇカプセル 0.5 mg と治療学的に同等であると考えられた。
キーワード：デュタステリド，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人
健康成人男性はじめには，先発医薬品であるザガーロ Ⓡ カプセル 0.5 mg（以下，標準製剤と記載する）と同一の有効成分を

デュタステリドは，テストステロンをジヒドロテ同量含有する同一剤形のジェネリック医薬品としてストステロンへ変換する 1 型および 2 型 5 α還元開発された，5α還元酵素 1 型 /2 型阻害薬（男性型酵素を阻害する。ジヒドロテストステロンは男子型脱毛症治療薬）である。

脱毛症に関与する主なアンドロゲンである。
わが国では，デュタステリドを有効成分とする製Ⓡ

今回，試験製剤と標準製剤との治療学的同等性を保証するために，「後発医薬品の生物学的同等性試剤としてザガーロ カプセル 0.5 mg（グラクソ・ス

験ガイドライン」1）に従って生物学的同等性試験をミスクライン株式会社）等が上市されている。

実施した。

デ ュ タ ス テ リ ド カ プ セ ル 0.5 mg ZA「BMD」/「MYL」/「サワイ」（以下，試験製剤と記載する）
1）医療法人社団 順信会 上尾メディカルクリニック 2）株式会社ビオメディクス 開発部
3）マイラン EPD 合同会社 臨床開発部 4）沢井製薬株式会社 開発部＊：治験責任医師【著者連絡先】
株式会社ビオメディクス 開発部 斎藤達也（〒 104-0033 東京都中央区新川 2-9-11）
マイラン EPD 合同会社 臨床開発部 西田 智（〒 105-0001 東京都港区虎ノ門 5-11-2）
沢井製薬株式会社 開発部 佐々木啓徳（〒 532-0003 大阪市淀川区宮原 5-2-30）

10 （1018）

診療と新薬・第 57 巻

表1

第 12 号（2020 年 12 月）

治 験 薬

治験薬

製造販売元

試験製剤

マイラン EPD 合同会社および
沢井製薬株式会社

標準製剤

グラクソ・スミスクライン株式会社

剤形

成分・組成

軟カプセル剤

1 カプセル中，
デュタステリド 0.5 mg を含有

株式会社ビオメディクス，

表2

治験デザイン

被験者数

第Ⅰ期

休薬期間

15

試験製剤

15

標準製剤

標準製剤
試験製剤

4．被験者の管理Ⅰ．対象と方法

治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止

本治験の実施に際しては「医薬品の臨床試験の実施の基準」（GCP）に則り，医療法人社団

14 日間以上

第Ⅱ期

順信会 上尾メディカルクリニック治験審査委員会で承し，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動等を制限した。入院期間中の食事は，全被験者で同一の献立とした。

認を得た治験実施計画書を遵守した。本試験は，5．観察検査項目・時期2019 年 5 月 か ら 同 年 7 月 に 医 療 法 人 社 団

治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査

順信会 上尾メディカルクリニックにて実施した。

（表 4）を実施した。観察検査項目および検査時期

1．治 験 薬は，各期同一とした。治験期間中に発現した自覚症

本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

状・他覚所見については，随時，治験責任医師また

2．被 験 者は治験分担医師が確認することとした。

本治験では，満 20 歳以上かつ満 40 歳以下の日本人健康成人男性を対象とした。

6．血漿中薬物濃度の測定
治験薬投与前，投与後 0.5，1，2，3，4，6，8，第Ⅰ期入院前 4 週間以内にスクリーニング検査を12，24，48，96，144，216 時間（合計 14 時点）の行い，薬物や食物に対するアレルギーや，薬物の代血漿中デュタステリド濃度を LC/MS/MS 法で測定謝・排泄に影響を及ぼすと思われる疾患・手術歴のした。

ない志願者の中から，治験責任医師が治験参加に適7．統計解析

格と判断した者を被験者として選択した。なお，こ治 験 薬 投 与 後 216 時 間 ま で の 最 高 血 漿 中 濃 度

れらの被験者には，あらかじめ治験の目的，試験方（Cmax）と血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC0-t）法，予想される危険性等を十分に説明し，文書によを生物学的同等性評価のパラメータとし，対数値のる同意を得た。

平均値の差の 90％信頼区間を算出した。また，参3．治験デザインおよび投与方法考パラメータとして AUC ∞，MRTt，MRT ∞，kel，治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法とtmax，t1/2 について分散分析を行い，両製剤の分散し，被験者 30 名を 1 群 15 名の 2 群に無作為に割比を有意水準 5％で検定した。統計解析には SAS Ⓡり付けた。休薬期間は 14 日間以上とした（表 2）。

9.4 を用いた。

治験薬投与前の諸検査で健康状態に問題がないと8．生物学的同等性の評価判断された被験者に対し，10 時間以上の絶食下，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ

治験薬 1 カプセルを水 150 mL とともに投与した。

ン」の判定基準（表 5）に従い，両製剤の Cmax お

なお，投与後 4 時間までは絶食とした。

よび AUC0-t の対数値の平均値の差の 90％信頼区間がそれぞれ log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内にある

診療と新薬・第 57 巻

○

事○

食得

臨床検査

取12

誘導心電図

身体所見

意11（1019）

血圧・脈拍数・ 体 温

医師の診察

治験スケジュール表自覚症状・他覚 所 見

薬物動態用採血

治験薬投与

試 験 日経過時間

表3

第 12 号（2020 年 12 月）（hr）
同事前検診
入院日
（入院 1 日目）

−

○
入○
院

−

○〜00

投与日（入院 2 日目）

○

○

○

○

○

○

○

○

0.5○

1○

2○

3○

4○

6○

8○

○

9

入院 3 日目
入院 4 日目

○

○

12○

24○

○

○

〇

48○

○

○

○

退院

退院後 2 日目
来院

96○

○

○

退院後 4 日目
来院

144〇

○

○

退院後 7 日目
来院

216〇

○

○

○

○

採血または各検査終了後に食事を摂取した。なお，3 日目は朝・昼・夕食，4 日目は朝食を摂取した。
治験薬投与後 48 時間に実施する生理学的検査および診察の結果を確認後，健康状態に問題なければ，退院とした。
投与後 96 時間，144 時間および 216 時間は，朝食抜きで来院し，採血，診察及び検査を受けた。

表4診
察
被験者背景＊
生理学的検査血液学的検査血液生化学的検査
尿 検 査
免疫学的検査＊＊：事前検診で実施した観察検査項目

問診，視診，聴診，打診，触診
生年月日，身長，体重，BMI，既往歴，現病歴
血圧（座位），脈拍数（座位），体温（腋窩），標準 12 誘導心電図
WBC，RBC，Hb，Ht，Plt，白血球分画（Bas，Eos，Neut，Lym，Mon）
TP，Alb，T-Bil，D-Bil，AST（GOT），ALT（GPT），γ-GTP，ALP，LD（LDH），T-Cho，TG，BUN，CRE，UA，血清電解質（Na，K，Cl），血糖（空腹時）
蛋白，糖，ウロビロノーゲン，ビリルビン，ケトン体，潜血HIV 抗原抗体，梅毒血清反応（TPHA 法），HBs 抗原，HCV 抗体

12 （1020）

診療と新薬・第 57 巻

表5

第 12 号（2020 年 12 月）

生物学的同等性の判定基準

試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間がlog（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定する。
なお，上記の判定基準に適合しない場合でも，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメー
タの対数値の平均値の差が log（0.90）〜 log（1.11）であり，且つ，ガイドラインに定める溶出試験で溶出挙動が類似していると判定された場合には，生物学的に同等と判定する。ただし，この規定が適用されるのは，被験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施された場合に限られる。

（ng/mL）
66

n ＝ 29，平均値 ± S.D.
：試験製剤：標準製剤

5
血漿中デュタステリド濃度

45324103012243648210048249672120144168192216

投与後の時間（hr）

図 1 血漿中デュタステリド濃度

とき，両製剤は生物学的に同等であると判定するこ含む 30 例を安全性の評価対象とした。被験者の年ととした。また，この範囲外であっても，本治験が齢 は 20 〜 40 歳（ 平 均 28.0 歳 ）， 体 重 は 49.1 〜

被験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施され，両製

77.8 kg（平均 63.12 kg），BMI は 18.9 〜 24.3（平剤の溶出挙動が類似の場合には，対数値の平均値の均 21.15）であった。

差が log（0.90）〜 log（1.11）の範囲内にあるとき，

2．血漿中薬物濃度

両製剤は生物学的に同等であると判定することとし

平均血漿中濃度推移を図 1，各被験者の血漿中濃た。

度推移を図 2，薬物動態パラメータおよび参考パラ

9．安全性の評価

メータの分散分析結果を表 6 に示した。血漿中デュ治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められた

タステリド濃度は製剤間で類似した推移を示した

場合や，生理学的検査，臨床検査において異常が認が，tmax および MRT ∞で製剤間に有意差が認めらめられた場合は有害事象とし，程度および治験薬とれた。その他のパラメータにおいては製剤間に有意の関連性（関連あり，関連なし）を判定することと差は認められなかった。
3．生物学的同等性した。
Ⅱ．結果

血漿中デュタステリド濃度より求めた Cmax および AUC0-t の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，

1．対象被験者

log（0.8765）〜 log（1.0064）および log（0.9399）〜 log

29 例を薬物動態の評価対象とし，中止例 1 例を（1.0670）であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）

診療と新薬・第 57 巻

3201224364810432024 48 72 96 120 144 168 192 216

48

32BMA05

66543210012243648

10543224 48 72 96 120 144 168 192 216

12243648

432122436

48

10BMA08

543224 48 72 96 120 144 168 192 216

54322436

48

1012243648

BMA11432432122436

48

10122436

4843224 48 72 96 120 144 168 192 216

時間（hr）

65432
1001224364824 48 72 96 120 144 168 192 216

BMA12543265432
10012243648

1024 48 72 96 120 144 168 192 216

BMA145432時間（hr）
BMA15

66543210012243648

154326543210012243648

10024 48 72 96 120 144 168 192 216

時間（hr）：試験製剤

図248124 48 72 96 120 144 168 192 216

00360

605時間（hr）

65432102424 48 72 96 120 144 168 192 216

BMA09

610

血漿中濃度（ng/mL）

BMA13

512時間（hr）

65432100時間（hr）
600006543210124 48 72 96 120 144 168 192 216

524 48 72 96 120 144 168 192 2164806122時間（hr）

654321003665432
1000

血漿中濃度（ng/mL）

BMA1036時間（hr）

1時間（hr）
6400024060BMA06時間（hr）

65432101224 48 72 96 120 144 168 192 216

524 48 72 96 120 144 168 192 216

血漿中濃度（ng/mL）

50

16654321000

血漿中濃度（ng/mL）

BMA07

2

654
32
10時間（hr）

1時間（hr）
630004時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

4524 48 72 96 120 144 168 192 216

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

5BMA0300

血漿中濃度（ng/mL）

BMA04

6

血漿中濃度（ng/mL）

361

時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

2400

血漿中濃度（ng/mL）

12血漿中濃度（ng/mL）

4513（1021）

66543210血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

5BMA02665432
10血漿中濃度（ng/mL）

BMA01

6

第 12 号（2020 年 12 月）：標準製剤各被験者の血漿中デュタステリド濃度（1）024 48 72 96 120 144 168 192 216

時間（hr）

4320122436481054320048432BMB05

66543210012243648

10543205432012243648

1012243648

543224 48 72 96 120 144 168 192 216

5432243648

1012243648

BMB1143212243648

143212244323648

1024 48 72 96 120 144 168 192 216

時間（hr）

12243648

24 48 72 96 120 144 168 192 216

BMB12543265432
100

12243648

1543265432100

12243648

1024 48 72 96 120 144 168 192 216：試験製剤024 48 72 96 120 144 168 192 216

時間（hr）時間（hr）

図2486543210000036124 48 72 96 120 144 168 192 216

BMB15605時間（hr）

65432102400

血漿中濃度（ng/mL）

BMB1451224 48 72 96 120 144 168 192 216

BMB09

6

65432100時間（hr）
60時間（hr）

00

6543210124 48 72 96 120 144 168 192 216

524 48 72 96 120 144 168 192 216

480

6122時間（hr）

65432
1003

6654321000

血漿中濃度（ng/mL）

BMB1036時間（hr）

1時間（hr）
64000BMB06

524 48 72 96 120 144 168 192 216

BMB08

665432102424 48 72 96 120 144 168 192 216

時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

BMB07

1200時間（hr）
601665432101

24 48 72 96 120 144 168 192 216

65432
10時間（hr）

0020

血漿中濃度（ng/mL）

5324 48 72 96 120 144 168 192 216

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

364時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

BMB04

6

血漿中濃度（ng/mL）

2450時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

12124 48 72 96 120 144 168 192 216

BMB036654321000

血漿中濃度（ng/mL）

第 12 号（2020 年 12 月）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

5BMB0266543210血漿中濃度（ng/mL）

BMB01

6

診療と新薬・第 57 巻

血漿中濃度（ng/mL）

14 （1022）：標準製剤

各被験者の血漿中デュタステリド濃度（2）診療と新薬・第 57 巻

第 12 号（2020 年 12 月）

15（1023）

表 6 デュタステリドの薬物動態パラメータ（n ＝ 29，平均値 ± S.D.）
AUC ∞AUC0-t（ng/mL） （ng･hr/mL） （ng･hr/mL）

tmax

Cmax

t1/2（hr）

MRTt（hr）

MRT ∞kel（hr）（hr）-1（hr ）

54.20683.316

AUCt/AUC ∞（％）

2.88

102

120

2.48

59.47

0.0132389.064± 0.962± 52.3± 76.1± 1.06± 25.07± 16.650 ± 34.972 ± 0.00449± 8.790標準製剤

3.08± 0.955

105± 51.0116± 60.92.00± 0.8056.48± 21.98

56.07679.1020.01387± 17.359 ± 30.823 ± 0.00482

91.338± 6.205

分散分析結果＊p ＝ 0.134

p ＝ 0.970

p ＝ 0.401

p ＝ 0.030 p ＝ 0.145 p ＝ 0.531 p ＝ 0.030 p ＝ 0.145

試験製剤−＊：p < 0.05 で有意差あり

表7

デュタステリドの生物学的同等性解析結果対数値の平均値の差の 90% 信頼区間

＊Cmax

AUC0-tlog（0.8765）〜log（1.0064）

log（0.9399）〜log（1.0670）

log（0.9392）

log（1.0014）

対数値の平均値の差＊：log（0.8）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判断する

表 8 有害事象一覧
被験者番号

有害事象

重篤度

投与薬剤

転帰

治験薬との関連性

BMB13

伝染性単核球症

非重篤

標準製剤

軽快

関連なしの範囲内であった。したがって，試験製剤と標準製られなかった。以上のことから，デュタステリドカ剤は，生物学的に同等であると判定された（表 7）。

プ セ ル 0.5 mg ZA「BMD」/「MYL」/「 サ ワ イ 」

4．安 全 性とザガーロⓇカプセル 0.5 mg とは生物学的に同等で本治験において，被験者 1 例に 1 件の非重篤なあると判定された。また，本治験で認められた有害有害事象が認められたが，軽快が確認されており，事象は非重篤で軽快が確認されており，被験者の安被験者の安全性に問題はなかった（表 8）。

全性に問題はなかった。

考察

以上の試験結果より，デュタステリドカプセル
0.5 mg ZA「BMD」/「MYL」/「サワイ」とザガージェネリック医薬品のデュタステリドカプセル

ロⓇカプセル 0.5 mg との生物学的同等性が確認され0.5 mg ZA「BMD」/「MYL」/「 サ ワ イ 」 に つ いたことから，両製剤の治療学的同等性は保証されるⓇて，先発医薬品であるザガーロ カプセル 0.5 mg との生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人ものと考える。
利 益 相 反男性を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。血漿中デュタステリド濃度から求めたパラメータを用いて生物学的同等性を評価した。
その結果，両製剤の Cmax および AUC0-t の対数

本治験に関する費用は，株式会社ビオメディクス，マイラン EPD 合同会社および沢井製薬株式会社が負担した。
参 考 文 献値の平均値の差の 90％信頼区間は log（0.80）〜 log1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9（1.25）の範囲内であった。参考パラメータの分散

年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医

分析において，tmax および MRT ∞で製剤間に有意差が認められたが，その差はいずれも臨床的有用性薬 審 発 786 号， 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第1124004 号および平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229
第 10 号にて一部改正）〕に影響を与える可能性が低いことが考えられた。その他の参考パラメータでは，製剤間に有意差は認め（公開日：2020 年 12 月 24 日）