診療と新薬・第 53 巻

第 4 号（2016 年 4 月）

39 （309）

セルトラリン錠 100 mg「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験

要松木俊二 1）＊

平栗貢一 2）上野眞義 2）

大西明弘 3）＊＊旨

ジェネリック医薬品のセルトラリン錠 100 mg「サワイ」と含量違い製剤であるジェイゾロフ
トⓇ錠 50 mg について，同じ有効成分量を服用したときの生物学的同等性を検証するため，2 剤2 期のクロスオーバー試験を行った。
日本人健康成人男性にセルトラリン錠 100 mg「サワイ」1 錠またはジェイゾロフトⓇ錠 50 mg
2 錠を投与し，投与後 96 時間までの血漿中セルトラリン濃度より，両製剤の血漿中濃度 時間曲線下面積（AUCt）と最高血漿中濃度（Cmax）を算出してバイオアベイラビリティを比較した。その結果，両製剤の AUCt と Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1）の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。
なお，本治験では 9 例に 16 件の有害事象が認められたが，いずれも軽度で回復が確認されており，安全性に問題はなかった。
したがって，セルトラリン錠 100 mg「サワイ」とジェイゾロフトⓇ錠 50 mg は，同じ有効成分量を服用したときに治療学的に同等であることが確認された。
キーワード：セルトラリン，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人
健康成人男性は じ め に効成分とする製剤としてジェイゾロフトⓇ錠（ファイザー株式会社）等が上市されている。

塩酸セルトラリンは，脳内セロトニン神経に存在

セルトラリン錠 100 mg「サワイ」は，1 錠中にするセロトニン再取り込み機構を強力かつ選択的に塩酸セルトラリン 112 mg（セルトラリンとして阻害する薬物であり，脳内のシナプス間隙における100 mg）を含有する製剤として沢井製薬株式会社

セロトニン濃度を高めて持続的にセロトニン神経伝で開発された。本治験の検討段階ではジェイゾロフ達を亢進することにより，抗うつ作用，抗不安作用

トⓇ 錠 100 mg が未発売であったことから，セルト等を発現する。わが国では，塩酸セルトラリンを有ラリン錠 100 mg「サワイ」とジェイゾロフトⓇ 錠

1）医療法人相生会 杉岡記念病院（現 医療法人相生会 福岡みらい病院）
2）沢井製薬株式会社 開発部
3）東京慈恵会医科大学 臨床検査医学 消化器・肝臓内科／慈恵第三病院 中央検査部＊：治験責任医師＊＊：医学専門家40 （310）

診療と新薬・第 53 巻

表1
名称

ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

沢井製薬株式会社
ファイザー株式会社

表2
被験者数

ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

10

剤形

成分・組成

フィルム

1 錠中，塩酸セルトラリン 112 mg（セルトラリンとして 100 mg）を含有

コーティング錠

1 錠中，塩酸セルトラリン 56 mg（セルトラリンとして 50 mg）を含有

治験デザイン

第Ⅰ期

10

治 験 薬製造販売元

セルトラリン錠 100 mg「サワイ」

第 4 号（2016 年 4 月）

休薬期間
2錠

セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 1 錠

50 mg について，「剤形が異なる製剤の追加のため
2）

14 日間

第Ⅱ期
セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 1 錠
ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

2錠

時間は絶飲とし，投与後 4 時間は絶食とした。の生物学的同等性試験ガイドライン」 に従って生4．被験者の管理物学的同等性試験を実施した。

治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止Ⅰ．対象と方法し，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動等を制限した。各期の治験薬投与前日（入院日）か

本 治 験 は「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 」

ら投与後 96 時間（退院日）の諸検査終了時まで（GCP）に則り，治験審査委員会で承認を得た治験は，被験者を実施医療機関に入院させて管理した。

実施計画書を遵守して，2014 年 9 月から同年 10 月

入院期間中の食事は，各期同一の献立とした。の間に医療法人相生会 杉岡記念病院で実施した。
1．治 験 薬5．観察検査項目・時期
治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査

本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

（表 4）を実施した。観察検査項目および検査時期

2．被 験 者

は，各期同一とした。治験期間中に発現した自覚症

本治験では，25 歳以上 40 歳未満の日本人健康成状・他覚所見については，随時，治験責任医師また人男性を対象とした。
治験薬投与前 4 週間以内に事前検診を行い，薬物は治験分担医師が確認することとした。
6．血漿中薬物濃度の測定に対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を

治験薬投与前，投与後 2，4，6，7，8，9，10，及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中か

12，24，48，72，96 時間（合計 13 時点）の血漿中ら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者をセルトラリン濃度を LC/MS 法で測定した。

被験者として選択した。なお，これらの被験者に7．統計解析

は，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想される治験薬投与後 96 時間までの血漿中濃度危険性等を十分に説明し，文書による同意を得た。

時間曲線下面積（AUCt）と最高血漿中濃度（Cmax）の対

3．治験デザインおよび投与方法数値の平均値の差の 90％信頼区間を算出した。ま治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法とた， 参 考 パ ラ メ ー タ と し て AUC ∞，MRT お よ び

し，被験者 20 名を 1 群 10 名の 2 群に無作為に割kel の対数値，ならびに tmax の実数値について分り付けた。休薬期間は 14 日間とした（表 2）。

散分析を行い，両製剤の分散比を有意水準 5％で検

治験薬投与前の諸検査で健康状態に問題がないと判断された被験者に対し，10 時間以上の絶食下，セルトラリン錠 100 mg「サワイ」1 錠またはジェⓇ定した。統計解析には BESTS（株式会社 CAC エクシケア）を用いた。
8．生物学的同等性の評価

イゾロフト 錠 50 mg 2 錠を水 150 mL とともに単「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ回経口投与した。治験薬投与前 1 時間と投与後 1ン」に従い，両製剤の AUCt および Cmax の対数値

診療と新薬・第 53 巻

投与日
（入院 2 日目）

投与 1 日後（入院 3 日目）

投与 2 日後（入院 4 日目）

投与 3 日後（入院 5 日目）
退院日
（入院 6 日目）

入○○

事

16：00

○

食

入院日（入院 1 日目）

−

臨床検査−

取12

誘導心電図

事前検診意41 （311）体温・血圧・脈 拍 数

同身体所見（hr）

医師の診察

試 験 日

自覚症状・他覚 所 見

治験スケジュール表
薬物動態用採血

治験薬投与

刻

経過時間時

表3

第 4 号（2016 年 4 月）

得
○

○
院

19：00

−

○

6：00

−

9：00

0

11：00

2

○

13：00

4

○

15：00

6

○

16：00

7

○

17：00

8

○

18：00

9

○

19：00

10

○

21：00

12

○

9：00

24

○

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

48

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

72

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

96

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○
退

○

○

○

○の平均値の差の 90％信頼区間がそれぞれ log（0.80）

○

○

○

−

○○○○○院とした。

〜 log（1.25）の範囲内にあるとき，両製剤は生物学Ⅱ．結的に同等であると判定することとした。

果

9．安全性の評価

1．対象被験者

治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められた治験を終了した 19 例を薬物動態の評価対象と場合や，生理学的検査，臨床検査において異常が認し，有害事象により中止した 1 例を含む 20 例を安められた場合は有害事象とし，程度および治験薬と全性の評価対象とした。被験者の年齢は 25 〜 39の関連性（明らかに関連あり，おそらく関連あり，歳（ 平 均 30.1 歳 ）， 体 重 は 51.4 〜 70.4 kg（ 平 均関連あるかもしれない，関連なし）を判定すること

61.2 kg），BMI は 18.5 〜 24.6（平均 21.0）であっ42 （312）

診療と新薬・第 53 巻

表4診察

身体所見

第 4 号（2016 年 4 月）

観察検査項目医師の診察＊

身長，体重，BMI
血圧，脈拍数，体温，12 誘導心電図

生理学的検査

赤血球数，白血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，白血球分類（好中球，リンパ球，単球、好酸球，好塩基球）
血液生化学的検査 総蛋白，アルブミン，総ビリルビン，直接ビリルビン，AST，ALT，ALP，LD，γ-GT，CK，ナトリウム，カリウム，クロール，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，総コレステロー
ル，中性脂肪，血糖
糖，蛋白，ウロビリノーゲン，比重，pH，ケトン体，ビリルビン，潜血尿 検 査
HBs 抗原，RPR 法，梅毒 TP 抗体，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体
免疫学的検査＊フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，モルヒネ
尿中薬物検査＊
系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤
血液学的検査＊：事前検診で実施した（ng/mL）60
n ＝ 19，平均値 ± S.D.
50
血漿中セルトラリン濃度

セルトラリン錠 100 mg「サワイ」（1 錠）
ジェイゾロフト 錠 50 mg（2 錠）403020100012243648607284

96

投与後の時間（hr）

図1

血漿中セルトラリン濃度た。

であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内で2．血漿中薬物濃度あった。したがって，セルトラリン錠 100 mg「サ平均血漿中濃度推移を図 1，各被験者の血漿中濃ワイ」とジェイゾロフトⓇ錠 50 mg は，同じ有効成度推移を図 2，薬物動態パラメータおよび参考パラ

分量を服用したときに生物学的に同等であると判定

メータの分散分析結果を表 5 に示した。血漿中セルされた（表 6）。

トラリン濃度は製剤間で類似した推移を示し，両製4．安 全 性剤の AUC ∞，MRT，kel および tmax に有意差は認

被験者 9 例に 16 件の有害事象が認められたが，められなかった。
3．生物学的同等性
血漿中セルトラリン濃度より求めた AUCt およびいずれも軽度で，回復が確認された（表 7）。
考察Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，今回，ジェネリック医薬品のセルトラリン錠 100log（0.90）〜 log（1.04）および log（0.88）〜 log（1.01）

mg「サワイ」について，含量違い製剤であるジェNo.187060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

No.157060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
No.197060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

No.127060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
No.167060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）
血漿中濃度（ng/mL）

No.77060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）
血漿中濃度（ng/mL）：セルトラリン錠 100 mg「サワイ」（1 錠）

No.3
7060
504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

43 （313）

血漿中濃度（ng/mL）

No.107060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）
血漿中濃度（ng/mL）

No.67060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.147060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

No.27060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

第 4 号（2016 年 4 月）

血漿中濃度（ng/mL）

No.9
7060
504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.5
70
60
504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.1
7060
504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 53 巻

No.47060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
No.87060
504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
No.137060
504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
No.177060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

No.20
7060504030201000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）：ジェイゾロフト 錠 50 mg（2 錠）

図 2 各被験者の血漿中セルトラリン濃度

イゾロフト Ⓡ 錠 50 mg を対照に 2 剤 2 期のクロスメータを用いて生物学的同等性を評価した結果，両オーバー法による生物学的同等性試験を行った。

製剤の AUCt および Cmax の対数値の平均値の差の日本人健康成人男性にセルトラリン錠 100 mgⓇ

90％信頼区間は log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内で「サワイ」1 錠またはジェイゾロフト 錠 50 mg 2 錠あった。また，すべての参考パラメータで製剤間にを投与し，血漿中セルトラリン濃度から求めたパラ有意差は認められなかった。したがって，セルトラ

44 （314）

診療と新薬・第 53 巻

第 4 号（2016 年 4 月）

表 5 薬物動態パラメータ（n ＝ 19，平均値 ± S.D.）
AUC∞Cmax
AUCt（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL）
セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 1 錠

tmax

kel（hr）−1（hr）

T1/2

MRT

AUCt/AUC∞（hr）

（hr）

（％）

1209.221328.33

42.57

4.84

0.027

26.27

28.02

92.0

± 495.12± 579.14± 11.16± 1.21± 0.005± 4.70± 2.94± 3.4

2錠

1238.97± 501.43

1364.44± 621.52

45.21± 11.73

5.32± 1.060.028± 0.005

25.79± 4.9328.51± 2.7992.2± 3.9

分散分析結果＊─p ＝ 0.4809

──

p ＝ 0.0811

ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

p ＝ 0.0762 p ＝ 0.4792

─＊：p ＜ 0.05 で有意差あり

表6

生物学的同等性解析結果
AUCt

対数値の平均値の差の 90％信頼区間＊

対数値の平均値の差＊

Cmaxlog（0.90）〜 log（1.04） log（0.88）〜 log（1.01）
log（0.97）

log（0.94）：log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判定する

表 7 有害事象一覧
被験者番号

有害事象

689程度

投与薬剤

軟便

軽度

Ⓡ

回復

明らかに関連あり

下痢

軽度 セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 回復

明らかに関連あり

下痢

軽度

ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

悪心ほてり

1011（中止）
15161718

軽度
軽度

転帰 治験薬との関連性

ジェイゾロフト 錠 50 mg

回復

明らかに関連ありⓇ

回復

明らかに関連ありⓇ回復

明らかに関連ありⓇ

ジェイゾロフト 錠 50 mg
ジェイゾロフト 錠 50 mg

下痢

軽度

回復

明らかに関連あり

下痢

軽度 セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 回復

明らかに関連あり

悪心軽度 セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 回復

明らかに関連あり

悪心

軽度 セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 回復 明らかに関連あり

嘔吐

軽度

セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 回復 明らかに関連あり

下痢

軽度

セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 回復 明らかに関連あり

軟便

軽度

軟便

軽度

ジェイゾロフト 錠 50 mg

ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

回復

明らかに関連ありⓇ

回復

明らかに関連ありⓇ

ジェイゾロフト 錠 50 mg

下痢

軽度

回復

明らかに関連あり

悪心

軽度 セルトラリン錠 100 mg「サワイ」 回復

明らかに関連あり

悪心

軽度

ジェイゾロフト 錠 50 mgⓇ

ジェイゾロフト 錠 50 mg

回復

明らかに関連あり

リン錠 100 mg「サワイ」とジェイゾロフトⓇ 錠 50以上の試験結果から，セルトラリン錠 100 mg

mg は，同じ有効成分量を服用したときに生物学的「サワイ」とジェイゾロフトⓇ 錠 50 mg は，同じ有に同等であると判定された。

効成分量を服用したときに治療学的に同等であるこ

本治験では 9 例に 16 件の有害事象が認められたが，いずれも軽度で回復が確認されており，安全性に問題はなかった。とが確認された。

診療と新薬・第 53 巻

参 考 文 献第 4 号（2016 年 4 月）

45 （315）

第 10 号にて一部改正）〕
2）剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9ガイドライン（平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 783 号，

年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医

平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号にて一部

薬 審 発 786 号， 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第改正）

1124004 号および平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229