原著論文

診療と新薬 2017; 54: 406-411

モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web

大釜陽一郎 1）＊／木曽達也 2）／上野眞義 2）／大西明弘 3）＊＊

● 要旨
ジェネリック医薬品のモンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」と先発医薬品であるシングレアⓇ細粒 4 mg との生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。
治験薬投与後 24 時間までの血漿中モンテルカスト濃度より，両製剤の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を算出し，バイオアベイラビリティを比較した結果，両製剤の AUC t と Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1）の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。なお，本治験で有害事象は認められず，安全性に問題はなかった。
したがって，モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」は，シングレアⓇ細粒 4 mg と治療学的に同等であることが確認された。
キーワード：モンテルカスト，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人健康成人男性

モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」は，1 包中は じ め ににモンテルカストとして 4 mg を含有する製剤であアレルギーのメディエーターの 1 つであるロイコ

り，先発医薬品であるシングレアⓇ 細粒 4 mg と同トリエン（LT）の受容体には，CysLT1 受容体と一の有効成分を同量含有する同一剤形のジェネリッ

CysLT2 受容体があるが，モンテルカストは CysLT1ク医薬品として沢井製薬株式会社で開発された。

受容体遮断薬であり，気管支喘息やアレルギー性鼻今回，モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」とシ炎に用いられる。わが国では，モンテルカストを有ングレアⓇ 細粒 4 mg との治療学的同等性を検証す

効 成 分 と す る 製 剤 と し て シ ン グ レ ア Ⓡ 細 粒 4 mg

るために，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイ（MSD 株式会社）が上市されている。

ドライン」1）に従って生物学的同等性試験を実施し

名称

表1

治 験 薬

製造販売元

剤形

成分・組成

細粒

1 包中，モンテルカストとして 4 mg を含有

モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」 沢井製薬株式会社
シングレアⓇ細粒 4 mg

MSD 株式会社

1）医療法人相生会 墨田病院
2）沢井製薬株式会社 開発部
3）東京慈恵会医科大学 臨床検査医学 消化器・肝臓内科／慈恵第三病院 中央検査部＊：治験責任医師＊＊：医学専門家

診療と新薬・第 54 巻

表2
第Ⅰ期

10

シングレアⓇ細粒 4 mg

10

モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」

休薬期間
7 日間

第Ⅱ期
モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」

8：00

−9：00

09：30

0.5

○10：001○

11：00
投与日
12：00
（入院 2 日目）
13：00

2

○

3○

4○

15：00

6○

17：00

8○

19：00

10

21：00

12○

9：00
退院日
（入院 3 日目）
−

24

○

○

○

○

○

事−

○

食入−

○

得
○

14：00
入院日
（入院 1 日目）
19：00

臨床検査

−

12

誘導心電図

取

体温・血圧・脈拍数

意

シングレアⓇ細粒 4 mg

身体所見

同

医師の診察（hr）

自覚症状・他覚所見

薬物動態用採血

治験薬投与

刻

経過時間時

表 3 治験スケジュール表

試 験 日−

35 （407）

治験デザイン

被験者数

事前検診

第 4 号（2017 年 4 月）

○
院

○

○
○
○

○

○
○

○

○
退○

○

○

院

事前検診後のスケジュールは，各期共通とした。

2．被 験 者

た。
Ⅰ．対象と方法

本治験では，20 歳以上 40 歳未満の日本人健康成人男性を対象とした。

本 治 験 は「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 」

治験薬投与前 4 週間以内に事前検診を行い，薬物（GCP）に則り，治験審査委員会で承認を得た治験に対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を実施計画書を遵守して，2014 年 2 月に医療法人相及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中か生会 墨田病院で実施した。

ら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者を1．治 験 薬被験者として選択した。なお，これらの被験者に本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

は，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想される危険性等を十分に説明し，文書による同意を得た。

36 （408）

診療と新薬・第 54 巻

表4診

第 4 号（2017 年 4 月）観察検査項目

医師の診察

察

身長，体重，BMI

身体所見 *

血圧，脈拍数，体温，12 誘導心電図
赤血球数，白血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，白血球分類（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球），
血液生化学的検査 総蛋白，アルブミン，総ビリルビン，直接ビリルビン，AST（GOT），ALT（GPT）
ALP，LD（LDH），γ-GT（γ-GTP），ナトリウム，カリウム，クロール，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，総コレステロール，中性脂肪，グルコース
糖，蛋白，ウロビリノーゲン，比重，pH，ケトン体，ビリルビン，潜血尿 検 査
HBs 抗原，RPR 法，梅毒 TP 抗体，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体
免疫学的検査 *フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，モ
尿中薬物検査 *ルヒネ系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤
生理学的検査血液学的検査＊：事前検診のみで実施した（ng/mL）
300血漿中モンテルカスト濃度n＝19，平均値 ± S.D.
モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」
シングレア 細粒 4 mg

25020015010050004812162024投与後の時間（hr）

図1

血漿中モンテルカスト濃度

3．治験デザインおよび投与方法

し，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動

治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法と等を制限した。各期の治験薬投与前日（入院日）かし，被験者 20 名を 1 群 10 名の 2 群に無作為に割ら投与後 24 時間（退院日）の諸検査終了時までり付けた。休薬期間は 7 日間とした（表 2）。

は，被験者を実施医療機関に入院させて管理した。

治験薬投与前の諸検査で健康状態に問題がないと入院間中の食事は，各期同一の献立とした。

判断された被験者に対し，10 時間以上の絶食下，5．観察検査項目・時期

治験薬 1 包を水 100 mL とともに単回経口投与し，治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査

直ちに水 50 mL を飲ませた。治験薬投与前 1 時間（表 4）を実施した。観察検査項目および検査時期と投与後 1 時間は絶飲とし，投与後 4 時間は絶食は，各期同一とした。治験期間中に発現した自覚症とした。

状・他覚所見については，随時，治験責任医師また4．被験者の管理
治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止は治験分担医師が確認することとした。

350
300
250200150
1005008 12 16 20 24時間（hr）
No.1004

8 12 16 20 24時間（hr）
No.1404

8 12 16 20 24時間（hr）
No.1804

8 12 16 20 24時間（hr）

350
300
250200150
100500350300
250200150100500350300
250200150100500048 12 16 20 24時間（hr）
No.1104

8 12 16 20 24時間（hr）
No.1504

8 12 16 20 24時間（hr）
No.1904

8 12 16 20 24時間（hr）

350
300
250200150
100500350300
250200150
100500350
300
250
200
150
100
500350300
250200150
100
500：モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」

血漿中濃度（ng/mL）04

8 12 16 20 24時間（hr）
No.8
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

No.7

No.40

4

8 12 16 20 24時間（hr）
No.12
血漿中濃度（ng/mL）

48 12 16 20 24時間（hr）

350
300
250
200
150
100
50037 （409）04

8 12 16 20 24時間（hr）
No.16
血漿中濃度（ng/mL）

0350
300
250
200
150
100
5004

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

No.60

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

8 12 16 20 24時間（hr）

No.2

血漿中濃度（ng/mL）

350
300
250
200
150
100
500

4

350
300
250
200
150
100
500

第 4 号（2017 年 4 月）

血漿中濃度（ng/mL）

350
300
250
200
150
100
5000

血漿中濃度（ng/mL）

350
300
250
200
150
100
500

No.1

血漿中濃度（ng/mL）

350
300
250
200
150
100
500

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 54 巻04

8 12 16 20 24時間（hr）

350300250200150100
500350300
250200150100
500350300
250200150
100
500350300
250200150
100
500No.504

8 12 16 20 24時間（hr）
No.9048 12 16 20 24時間（hr）
No.1304

8 12 16 20 24時間（hr）
No.1704

8 12 16 20 24時間（hr）

No.2004

8 12 16 20 24時間（hr）：シングレア

細粒 4 mg

図 2 各被験者の血漿中モンテルカスト濃度

6．血漿中薬物濃度の測定

7．統計解析

治 験 薬 投 与 前， 投 与 後 0.5，1，2，3，4，6，8，最終採血時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積12，24 時間（合計 10 時点）の血漿中モンテルカス（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を生物学的同ト濃度を LC/MS 法で測定した。

等性評価のパラメータとし，対数値の平均値の差の38 （410）

診療と新薬・第 54 巻

第 4 号（2017 年 4 月）

表 5 薬物動態パラメータ（n ＝ 19，平均値 ± S.D.）
AUC t

AUC ∞

Cmax

（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL）
モンテルカスト細粒 4 mg
「サワイ」

T 1/2

MRT

AUC t/AUC ∞）

（hr）

（hr）

（％）

0.136

tmax

kel（hr）−1（hr1532.39

1597.05244.02

1.63

5.14

5.68

96.4

± 429.68± 485.93± 42.39± 0.60± 0.015 ± 0.59

± 0.73± 1.8

シングレアⓇ細粒 4 mg

1561.44± 358.50

1627.72± 407.87

235.43± 32.41

1.58± 0.690.133
5.25± 0.013 ± 0.55

5.75
± 0.7096.3± 1.7

分散分析結果＊−p ＝ 0.3866−

p ＝ 0.7368 p ＝ 0.0848−

p ＝ 0.2947−＊：p ＜ 0.05 で有意差あり

表6

生物学的同等性解析結果
AUC t

対数値の平均値の差の 90％信頼区間 *Cmaxlog（0.92）〜 log（1.03） log（0.97）〜 log（1.09）

対数値の平均値の差

log（0.97）

log（1.03）*： log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判定する90％信頼区間を算出した。また，参考パラメータ安全性の評価対象とした。被験者の年齢は 20 〜 36

として AUC ∞，MRT，kel および tmax について分歳（ 平 均 26.5 歳 ）， 体 重 は 53.8 〜 74.9 kg（ 平 均散分析を行い，両製剤の分散比を有意水準 5％で検62.7 kg），BMI は 19.0 〜 24.7（平均 20.8）であっ定した。統計解析には BESTS〔株式会社 CAC エた。

クシケア（現・株式会社 CAC クロア）〕を用いた。
8．生物学的同等性の評価

2．血漿中薬物濃度
平均血漿中濃度推移を図 1，各被験者の血漿中濃「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ度推移を図 2，薬物動態パラメータの分散分析結果ン」に従い，両製剤の AUC t および Cmax の対数値を表 5 に示した。血漿中モンテルカスト濃度は製剤の平均値の差の 90％信頼区間がそれぞれ log（0.80）

間で類似した推移を示し，いずれのパラメータでも〜 log（1.25）の範囲内にあるとき，両製剤は生物学製剤間に有意差は認められなかった。

的に同等であると判定することとした。

3．生物学的同等性
血漿中モンテルカスト濃度より求めた AUC t およ9．安全性の評価
治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められたび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，場合や，生理学的検査，臨床検査において異常が認log（0.92）〜 log（1.03）および log（0.97）〜 log（1.09）

められた場合は有害事象とし，程度および治験薬とであり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内の関連性（明らかに関連あり，おそらく関連あり，であった。したがって，モンテルカスト細粒 4 mg

関連あるかもしれない，関連なし）を判定すること「サワイ」とシングレアⓇ細粒 4 mg は，生物学的にとした。

同等であると判定された（表 6）。
Ⅱ．結果

4．安 全 性本治験において，有害事象は認められなかった。

1．対象被験者

考

治験を終了した 19 例を薬物動態の評価対象とし察た。第Ⅱ期入院前日に，治験への参加継続を辞退し今回，ジェネリック医薬品のモンテルカスト細粒脱落した被験者 1 例を含む 20 例を，安全性の評価

4 mg「サワイ」について，先発医薬品であるシン対象とした。

グレアⓇ 細粒 4 mg を対照に生物学的同等性試験を被験者 20 例をモンテルカストの薬物動態および行った。

診療と新薬・第 54 巻

日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2 期のクロス

第 4 号（2017 年 4 月）

39 （411）

本治験では有害事象は認められなかった。

オーバー試験を行い，血漿中モンテルカスト濃度か以上の試験結果から，モンテルカスト細粒 4 mg

ら求めたパラメータを用いて生物学的同等性を評価「サワイ」とシングレアⓇ細粒 4 mg は治療学的に同した結果，両製剤の AUC t および Cmax の対数値の等であることが確認された。

平 均 値 の 差 の 90 ％ 信 頼 区 間 は log（0.80）〜 log

参 考 文 献（1.25）の範囲内であった。また，参考パラメータの分散分析を行った結果，いずれのパラメータでも製剤間に有意差は認められなかった。したがって，

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬 審 発 786 号， 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第モンテルカスト細粒 4 mg「サワイ」とシングレアⓇ

1124004 号および平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229

細粒 4 mg は，生物学的に同等であると判定された。

第 10 号にて一部改正）〕