Mar. 2020

〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

73―1

著〉
各種経口キノロン薬の Streptococcus pneumoniae に対する

PK–PD 理論を用いた有効性及び耐性菌出現に関する検討
大西由美 1）・久田晴美 1）・門田卓美 1）・福田淑子 2）・
田中知暁 2）・神山朋子 2）・野村伸彦 2）・水永真吾 1）
富士フイルム株式会社1）

富士フイルム富山化学株式会社

2）（2019 年 12 月 11 日受付）

2016 年〜2017 年に呼吸器感染症患者より分離された Streptococcus pneumoniae に
対 す る garenoxacin （GRNX）， levoﬂoxacin （LVFX）及 び lascuﬂoxacin （LSFX）の抗菌活性を測定し，モンテカルロシミュレーションを用いて，Pharmacokinetics-

Pharmacodynamics（PK–PD）による有効性及び耐性菌出現に関する評価を行った。また，耐性菌の出現を阻止する濃度である mutant prevention concentration（MPC）を測定した。

S. pneumoniae 28 株 に 対 す る 各 種 経 口 キ ノ ロ ン 薬 の 90% 最 小 発 育 阻 止 濃 度（minimum inhibitory concentration: MIC90）は，GRNX が 0.0625 μg/mL で最も低く，次いで，LSFX の 0.125 μg/mL，LVFX の 1 μg/mL であった。
モンテカルロシミュレーションにより，MIC 値に対する常用投与量における free-drug area under the curve（fAUC，f：非蛋白結合率）の比が，有効性のターゲット値
である 30 が得られる確率を算出した。達成確率は，GRNX で 100%，LSFX で 79.6%，

LVFX で 62.8% であり，GRNX が最も高かった。耐性菌出現抑制の指標の一つと考え
ら れ て い る fCmax/MIC＝5 を 達 成 す る 確 率 を 算 出 し た と こ ろ，GRNX, LVFX 及 び

LSFX で，それぞれ 100%, 60.4% 及び 0.31% であった。
S. pneumoniae に対する MPC90 は，GRNX で 0.25 μg/mL，LSFX で 2 μg/mL，LVFX
で 4 μg/mL であり，GRNX が最も低い値を示した。MIC90 と MPC90 の間の濃度域である mutant selection window （MSW）は， GRNX で 0.19 μg/mL， LSFX で 1.9 μg/mL，

LVFX で 3.0 μg/mL であり，GRNX が最も狭かった。
今回の PK–PD 理論を用いた解析結果より，S. pneumoniae に対する有効性及び耐性菌出現の可能性が経口キノロン薬間で異なり，GRNX が最も有用であることが示唆された。

9（ 9 ）

10（ 10 ）73―1

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標となるパラメータ及びターゲット値は明らかに序文なっていないが，S. pneumoniae では Cmax/MIC が5 以 上，S. aureus で は AUC/MIC が 200 以 上 の 場
Streptococcus pneumoniae は，市中肺炎や中耳炎等の呼吸器及び耳鼻咽喉科領域感染症の主要原因菌である。1980 年代後半よりペニシリン耐性株

合，耐性菌の出現や選択が認められなかったとの報告がある 9,10）。
ま た，耐 性 菌 の 出 現 を 抑 制 す る 指 標 と し てやマクロライド耐性株等の薬剤耐性菌が増加し， mutant prevention concentration（MPC）という概臨床上の問題となっていたが，2010 年の肺炎球菌

念が提唱されており，MPC 以上の濃度では耐性ワクチンの導入後，ペニシリン耐性株は減少傾向

菌が出現しないとされている 11）。MIC と MPC のにある 1,2）。一方で，S. pneumoniae のマクロライ間の濃度域は mutant selection window（MSW）とド系薬に対する耐性率は依然として高い値を維持呼ばれ，この濃度域では薬剤耐性菌が高率に選択している 。

されることが報告されている 12）。

3）

Garenoxacin（GRNX）や levoﬂoxacin（LVFX）

今回，各種経口キノロン薬の S. pneumoniae に等のレスピラトリーキノロンは，S. pneumoniae

対する抗菌活性を測定し，モンテカルロシミュ

や Haemophilus inﬂuenzae に強い抗菌活性を示し， レーションを用いて臨床での有効性及び耐性菌出呼吸器及び耳鼻咽喉科領域感染症に広く使用され現の可能性を検討した。また，耐性菌出現に関すている。しかし，頻度は低いものの LVFX に耐性る検討の一つとして MPC を測定したので併せてを示す S. pneumoniae が分離されており ，キノロ

報告する。

4）

ン薬の感受性動向に注視する必要がある。

I. 材料と方法

近 年， Pharmacokinetics–Pharmacodynamics（PK–PD）理論等の科学的根拠に基づいた抗菌薬の適正使用が望まれている。PK–PD 理論につい1. 使用菌株ては種々の抗菌薬について検討がなされており，

2016 年〜2017 年 に 全 国 の 医 療 機 関 で 呼 吸 器

PK–PD パラメータとしては，area under the curve/

感染症患者より分離，同定された Streptococcus

minimum inhibitory concentration （AUC/MIC）， pneumoniae 28 株を用いた。
Cmax/MIC 及び time above MIC 等が挙げられる。一
般的に，抗菌活性を示すのは血漿蛋白質と結合して2. 使用薬剤いない遊離体のみと考えられているため，検討の本邦で処方数量の多い経口キノロン薬である

際には薬剤の血漿蛋白結合率を考慮する必要があgarenoxacin（GRNX），levoﬂoxacin（LVFX）及びる 5）。キノロン薬の臨床効果は free-drug AUC/MIC

2020 年 1 月に発売された新薬である lascuﬂoxacin（fAUC/MIC）が相関するとされており，そのター （LSFX）を用いた。

6,7）

ゲット値は S. pneumoniae では 30，Staphylococcus

aureus 及びグラム陰性菌では 100–125 とされてい
る

。

7,8）

PK–PD 理論は，有効性の向上のみならず，耐性菌出現抑制の観点からも抗菌薬の適正な用法・用量の検討に用いられている。耐性菌出現抑制の指3. 抗菌活性測定
MIC の測定は Clinical and Laboratory Standards
Institute（CLSI）の微量液体希釈法に準じて行った 13,14）。
薬剤感受性の比較として，MIC50, MIC90 を算出し

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11（ 11 ）た。測定濃度は，すべての薬剤で 0.0039〜8 μg/mL

た。モンテカルロシミュレーションには，Oracleの 12 段階とした。

Crystal Ball®（株式会社構造計画研究所：東京）を用いた。各薬剤の投与方法は，添付文書に準じ，

4. モンテカルロシミュレーション解析
経口キノロン薬の臨床での有効性を予測するた

GRNX は 400 mg×1 回/日， LVFX は 500 mg×
1 回 / 日，LSFX は 75 mg×1 回 / 日とした。

め，PK–PD 理論によるモンテカルロシミュレー

fAUC/MIC＝f×投与量

ションを用いた解析を行った。各薬剤の健常人に×投与回数 /CLt/MIC

おける薬物動態パラメータ（Table 1）15〜20）から

CLt 及び Cmax の確率分布に対数正規分布を仮定し，

fCmax/MIC＝f×Cmax/MIC

10,000 例の CLt 分布及び Cmax 分布を予測した。また，今回測定した臨床分離株 28 株に対する MIC

5. Mutant prevention concentration（MPC）の測分布データ（Table 2）より 10,000 例分の MIC を発定生させた。後述の計算式より fAUC/MIC（f：非蛋MPC の測定は，Blondeau ら 21）の方法を参考に

白結合率）の分布を予測し，fAUC/MIC 値ごとの実施した。すなわち，35°C で一夜培養した 5% 緬

達成確率を算出した。同様に，fCmax/MIC の分布

羊脱繊維血液加 Mueller Hinton agar（MHA）上の菌を予測し，fCmax/MIC 値ごとの達成確率を算出し体を滅菌生理食塩液に懸濁し，109〜1011 CFU/mL

Table 1. 経口キノロン薬の薬物動態パラメータ

Table 2. S. pneumoniae に対する経口キノロン薬の MIC 分布，MIC50 及び MIC90

12（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS相当の菌液を作製した。作製した菌液を各薬剤を含む 5% 緬羊脱繊維血液加 MHA に塗布し（1010CFU/plate 相当），37°C で 5 日間培養した。測定濃73―1Mar. 2020

Figure 1. S. pneumoniae に対する経口キノ
ロ ン 薬 の fAUC/MIC 及 び fCmax/MIC の達成確率

度範囲は，1/2〜64 MIC とした。培養後，目視にてコロニーが認められない最小濃度を MPC とした。

II. 結果1. 薬剤感受性
各種経口キノロン薬の 2016 年〜2017 年に分離され た S. pneumoniae 28 株 に 対 す る MIC を Table 2に示す。

S. pneumoniae 28 株に対する経口キノロン薬のMIC90 は，GRNX が 0.0625 μg/mL で最も低く，次い で， LSFX の 0.125 μg/mL， LVFX の 1 μg/mL であった。CLSI の薬剤感受性基準 14）を用いると，

LVFX に中等度以上の耐性を示す株は認められなかった。

2. モンテカルロシミュレーション解析による有効性及び耐性菌出現に関する検討

S. pneumoniae に対する GRNX, LVFX 及び LSFXの fAUC/MIC 及び fCmax/MIC の達成確率を Figure 1

3. S. pneumoniae に 対 す る MPC 及 び mutantに示す。S. pneumoniae に対する有効性のターゲッ

selection window（MSW）

ト値である fAUC/MIC＝30 が得られる確率は，

S. pneumoniae 28 株に対する MPC90 は，GRNX

GRNX 400 mg×1 回 / 日で 100% と最も高く，次いで 0.25 μg/mL，LSFX で 2 μg/mL，LVFX で 4 μg/mL

で LSFX 75 mg×1 回 / 日で 79.6%，LVFX 500 mg×であり，GRNX が最も低い値を示した（Table 3）。

1 回 / 日で 62.8% であった。

MIC90 と MPC90 の間の濃度域である MSW は，GRNX

8）

S. pneumoniae では Cmax/MIC が 5 より大きい場

で 0.19 μg/mL， LSFX で 1.9 μg/mL， LVFX で 3.0

合，耐性菌の出現や選択が認められなかったとのμg/mL であり，GRNX が最も狭かった（Table 3）。

報 告 が あ り ， GRNX 400 mg×1 回 / 日， LVFX

今回測定した MIC 及び MPC と各薬剤の常用量

500 mg×1 回 / 日及び LSFX 75 mg×1 回 / 日の fCmax/

単回投与時の PK パラメータ 20,22,23）から算出した

MIC＝5 を達成する確率は，それぞれ 100%, 60.4%

PK–PD パ ラ メ ー タ を Table 4 に 示 す。 fAUC0–24/

及び 0.31% であった。

MIC90, fCmax/MIC90, fAUC0–24/MPC90，及び fCmax/

9）

MPC90 のいずれも，GRNX が最も大きな値を示した。

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13（ 13 ）Table 3. S. pneumoniae に対する経口キノロン薬の MPC 分布，MPC50, MPC90 及び MSW

Table 4. 経口キノロン薬の常用量単回投与時の PK–PD パラメータ100% を維持していたが，LVFX については達成

III. 考察

確率が低下しており，今後の耐性化動向に注意が必要である。また，易感染性宿主において治療効

近年，薬剤耐性菌の増加が世界的に問題となっ果を得るためには fAUC/MIC が 100 以上必要とのており，薬剤耐性菌に対する取り組みが求められ

報告 25）があり，GRNX のみが fAUC/MIC＝100 のている。我が国では，2016 年 4 月に「薬剤耐性達成確率が 100% であった。

（AMR）対策アクションプラン」が策定され，PK–

Furuie らの報告 26）では，新規経口キノロン薬でPD 理論等の科学的根拠に基づいた抗微生物薬のある LSFX は，臨床試験において fAUC/MIC が 4

適正使用が目標の一つとして挙げられている。今を超えた場合，呼吸器感染症に対して 90% 以上の回，PK–PD 理論を用いて S. pneumoniae に対する

臨床効果及び微生物学的効果を示したとされてい各種経口キノロン薬の有効性及び耐性菌出現の可る。一般的に，PK–PD パラメータのターゲット値

能性について検討した。

は同系統の薬剤であれば大きく変わらないとされ2016 年〜2017 年に呼吸器感染症患者より分離された S. pneumoniae に対する経口キノロン薬の抗菌活性を用いてモンテカルロシミュレーションをているが 7），薬剤によってターゲット値が異なる可能性もあり，引き続き検討が必要である。
耐性菌出現抑制に関しては，その指標となるパ

行った結果，fAUC/MIC が 30 を達成する確率は， ラメータやターゲット値は明らかではないものの，

GRNX で 100%，LSFX で 79.6%，LVFX で 62.8%

種々の検討がなされており，S. pneumoniae ではであった。2012 年に分離された S. pneumoniae に

Cmax/MIC が 5 より大きい場合，耐性菌の出現や選対 す る GRNX 及 び LVFX の fAUC/MIC＝30 達 成

択が認められなかったとの報告がある 9）。モンテ

確率はそれぞれ，100% 及び 86.9% と報告されてカルロシミュレーションの結果 fCmax/MIC＝5 をいる 24）。今回の結果では，GRNX の達成確率は

達成する確率が 90% 以上を示したのは，今回検討14（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

した 3 剤のうち GRNX のみであった。

Homma らは，LVFX 及び MFLX は fAUC0–24/

27）

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Figure 2. S. pneumoniae に対する経口キノロン薬の MIC90, MPC90 及び MSW

MPC 13.41 以上及び fCmax/MPC 1.20 以上の場合，S. pneumoniae を完全に殺菌し，耐性化を起こさなかったと報告している。今回測定した MPC 分
布データを用いてモンテカルロシミュレーション
により fAUC/MPC＝13.41 の達成確率を算出した
ところ，GRNX, LVFX 及び LSFX でそれぞれ 100%,

68.66% 及び 0.69% であった。f Cmax/MPC＝1.20 の達成確率は，GRNX, LVFX 及び LSFX でそれぞれ

99.69%, 94.05% 及び 0.03% であり，GRNX の投与による S. pneumoniae の耐性化は起こり難く，LVFX
及び LSFX では耐性菌出現の可能性があることが示唆された。
また，MIC と MPC の間の濃度域である MSW
では耐性菌が選択され易いと考えられており 11），血中濃度が MSW の範囲を推移する時間の割合
が耐性菌出現の指標の一つであるとの報告もある 28,29）。血中濃度が MSW の範囲を推移する時間
は，薬剤の血中濃度推移と MSW の広さにより決まることから，MSW がより狭い薬剤の方が耐性菌を出現させる可能性が低いと考えられる。今ため，呼吸器，耳鼻咽喉組織の薬剤濃度と MPC90回測定した S. pneumoniae 28 株に対する MSW はを比較した。GRNX の 400 mg 単回経口投与 2.65〜

GRNX が最も狭く，耐性菌を出現させる可能性が3.33 時間後の副鼻腔粘膜，中耳粘膜及び口蓋扁桃

低いと推察された。各薬剤の血中濃度推移を加味

組織の平均組織濃度は，それぞれ 6.01 μg/g, 5.89

して考えるため，常用量投与時の定常状態におけμg/g 及び 9.44 μg/g 30），投与 3 時間後の喀痰の平均るフリー体血中濃度範囲 20,22,23）と MSW を重ね合

濃度は 3.50 μg/g 31）と報告されている。これらの組

わせたところ，LVFX 及び LSFX ではフリー体血

織濃度は今回測定した GRNX の MPC90 0.25 μg/mL

中濃度範囲と MSW が重なり，血中濃度が MSW をを上回っていた。LVFX の 500 mg 単回経口投与

通過する時間帯があると考えられた（Figure 2）。 2.25〜5.83 時間後の口蓋扁桃組織及び上顎洞粘膜
一方，GRNX のフリー体血中濃度範囲は MPC よの平均組織濃度は，それぞれ 7.791 μg/g 及び 6.010

りも高く，血中濃度が常に MPC を上回っており， μg/g32,33）であり，LVFX の MPC90 4 μg/mL を上回っ
血中濃度が MSW の範囲内を通過する時間帯はなていた。LSFX の 75 mg 単回経口投与 1〜24 時間

いと考えられた。GRNX は S. pneumoniae に対し後の肺胞上皮被覆液及び肺胞マクロファージ内のて，キノロン耐性を出現させ難い薬剤であること

濃度は，それぞれ 2.65〜12.3 μg/mL 及び 6.03〜21.8が推察された。

μg/mL20）であり，LSFX の MPC90 2 μg/mL を上回っ

各組織における耐性菌出現の可能性を検討するていた。一方で，副鼻腔粘膜，中耳粘膜及び口蓋

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

扁桃組織の平均組織濃度は，投与後 1.00〜1.73 時

73―1

15（ 15 ）2013; 34: 64–6.
）
SakataH, Watanabe A, Iwata S, et al.: Surveillance
2間で，それぞれ 0.265 μg/g, 0.530 μg/g 及び 0.609 μg/g
on susceptibility of strains isolated from pediatricと報告されている 20）。これらの濃度は，MPC90 よinfections. J Infect Chemother. 2019; 25: 163–9.
り低く，MSW（0.125〜2 μg/mL）の範囲内であ3）Yanagihara K, Matsumoto T, Aoki N, et al.:Nationwide surveillance of bacterial respiratory
り，耳鼻咽喉組織では LSFX は耐性菌出現抑制に
pathogens conducted by the surveillance
十分な濃度に達していないことが示唆された。
committee of Japanese Society of Chemotherapy,
今回，PK–PD 理論を用い，既報のターゲット値
the Japanese Association for Infectious Diseases,
を指標に各種経口キノロン薬の有効性及び耐性菌
and the Japanese Society for clinical microbiology
in 2014: General view of the pathogensʼ
出現について検討を行ったが，同系統の薬剤でantibacterial susceptibility. J Infect Chemother.
あってもターゲット値が異なる可能性があり，耐2019; 25: 657–68.
性菌出現と相関するパラメータやターゲット値は4）Tateda K, Ohno A, Ishii Y, Murakami H, Yama議論の残るところである。また，今回の研究では，
guchi K, Levoﬂoxacin surveillance group:
Investigation of the susceptibility trends in Japan
薬物動態に影響を及ぼす背景を有する患者（肝障to ﬂuoroquinolones and other antimicrobial agents
害患者や腎障害患者，高齢者等）の血中濃度推移，
in a nationwide collection of clinical isolates: A
及び作用部位における薬剤濃度推移を加味した検
longitudinal analysis from 1994 to 2016. J Infect
討はなされていない。今後，より詳細な解析を検Chemother. 2019; 25: 594–604.
5）Zeitlinger MA, Derendorf H, Mouton JW: Protein
討するために，これらの薬剤を用いた臨床研究に
binding: Do we ever learn? Antimicrob Agents
期待したい。
Chemother. 2011; 55: 3067–74.
以上，2016 年〜2017 年に呼吸器感染症より分6）Craig WA: Does the dose matter? Clin Infect Dis.
離された S. pneumoniae の薬剤感受性について検2001; 33（Suppl 3）: S233–7.
7）Craig WA: The role of pharmacodynamics in
討したところ，GRNX をはじめとする各種経口キeffective treatment of community-acquired
ノロン薬は良好な抗菌活性を示した。また，PK–
pathogens. Advanced Studies in Medicine. 2002;
PD 理論を用いた解析結果より，S. pneumoniae に
2: 126–34.
対する有効性及び耐性菌出現の可能性が経口キノ
8）Nightingale CH, Grant EM, Quintiliani R:
Pharmacodynamics and pharmacokinetics of
ロン薬間で異なり，GRNX が最も有用であること:
levoﬂoxacin.
Chemotherapy. 2000; 46（Suppl 1）が示唆された。
6–14.
9）Madaras-Kelly KJ, Demasters TA: In vitro
利益相反characterization of ﬂuoroquinolone concentration
MIC antimicrobial activity and resistance while
著者 大西由美，久田晴美，門田卓美，水永真吾
simulating clinical pharmacokinetics ofは富士フイルム株式会社の社員である。著者 福
levoﬂoxacin, oﬂoxacin, or ciproﬂoxacin against
田淑子，田中知暁，神山朋子，野村伸彦は富士フStreptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol
イルム富山化学株式会社の社員である。
Infect Dis. 2000; 37: 253–60.
10）Firsov AA, Vostrov SN, Lubenko IY, et al.: In
vitro pharmacodynamic evaluation of the
引用文献
mutant selection window hypothesis using four1）常 彬，大西 真，庵原俊昭：小児侵襲性感
ﬂuoroquinolones against Staphylococcus aureus.
染症由来肺炎球菌の細菌学的解析から見た肺Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47: 1604–13.
炎球菌結合型ワクチン PCV7 の効果。IASR.
11） Drlica K: The mutant selection window and16（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother.
2003; 52: 11–7.
12）Li X, Mariano N, Rahal JJ, Urban CM, Drlica
K: Quinolone-resistant Haemophilus inﬂuenzae:
determination of mutant selection window for
ciproﬂoxacin, garenoxacin, levoﬂoxacin, andmoxiﬂoxacin. Antimicrob Agents Chemother
2004; 48: 4460–2.
13）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Methods for dilution antimicrobial susceptibility
tests for bacteria that grow aerobically, 11th
edition. M07-A11 2018; 38.
14）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing 29th edition. M100-S29
2019; 39.
15）Tanigawara Y, Kasai H, Nozawa K. Population
pharmacokinetic analysis and montecarlo
pharmacodynamics simulations of a new quinolone,
T-3811ME（Garenoxacin）. 43rd Intersci Confer
Antimicrob Agents & Chemother. 2003.
16）アステラス製薬株式会社：ジェニナック錠 ®
200 mg インタビューフォーム，2019 年 9 月改定（第 24 版）
17）三鴨廣繁，田中香お里，渡邉邦友：肺炎球菌
およびインフルエンザ菌に対する経口キノロ
ン 薬 の Monte Carlo Simulation を 用 い た 有 効性評価。Jpn J Antibiot. 2006; 59: 468–73.
18）Tanigawara Y, Nomura H, Kagimoto N, et al.:Premarketing population pharmacokinetic studyof levoﬂoxacin in normal subjects and patientswith infectious diseases. Biol Pharma Bull. 1995;
18: 315–20.
19）第一三共株式会社：クラビット錠 ®250 mg イン
タビューフォーム，2019 年 7 月改定（第 15 版）
20）杏林製薬株式会社：ラスビック錠 ®75 mg イン
タビューフォーム，2019 年 9 月作成（第 1 版）
21）Blondeau J, Zhao X, Hansen G, Drlica K: Mutant
prevention concentrations of ﬂuoroquinolones
with clinical isolates of Streptococcus pneumoniae.
Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: 433–8.
22）内田英二：Garenoxacin の臨床第 I 相：臨床薬理試験。日化療会誌 2007; 55（S-1）: 95–115.
23）柴 孝也，深瀬広幸，杉山 篤：健康成人男性および高齢男性を対象とした levoﬂoxacin
250〜1,000 mg の第 I 相臨床試験。日化療会誌

73―1

Mar. 20202009; 57（S-2）: 1–11.
24）小阪直史，山田孝司，木村武史，他：臨床分離株におけるレスピラトリーキノロンの薬剤感受性調査とモンテカルロシミュレーションによる有効性の評価。Jpn J Antibiot. 2016; 69:
27–40.
25）Jacobs MR: Optimisation of antimicrobial therapy
using pharmacokinetic and pharmacodynamic
parameters. Clin Microb Infect. 2001; 7: 589–96.
26）Furuie H, Tanioka S, Shimizu K, Manita S,
Nishimura M, Yoshida H: Intrapulmonary
pharmacokinetics of lascuﬂoxacin in healthy
adult volunteers. Antimicrob Agents Chemother.
2018; 62: e02169–17.
27）Homma T, Hori T, Sugimori G, Yamano Y:
Pharmacodynamic assessment based on mutant
prevention concentrations of ﬂuoroquinolones
to prevent the emergence of resistant mutants ofStreptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents
Chemother. 2007; 51: 3810–5.
28）Zinner SH, Lubenko IY, Gilbert D, et al.:Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae
in an in vitro dynamic model that simulates
moxiﬂoxacin concentrations inside and outside
the mutant selection window: related changes insusceptibility, resistance frequency and bacterial
killing. J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 616–22.
29）Croisier D, Etienne M, Piroth L, et al.: In vivo
pharmacodynamic efﬁcacy of gatiﬂoxacin against
Streptococcus pneumoniae in an experimental
model of pneumonia: impact of the low levelsof ﬂuoroquinolone resistance on the enrichmentof resistant mutants. J Antimicrob Chemother.
2004; 54: 640–7.
30）馬場駿吉，鈴木賢二，山中 昇，夜陣紘治：
耳鼻咽喉科領域感染症に対する garenoxacin の臨床効果と組織移行性試験。日化療会誌 2007;
55（S-1）: 194–205.
31）渡辺 彰，新妻一直，武田博明，青木信樹：慢性呼吸器疾患の二次感染患者におけるgarenoxacin の 喀 痰 移 行 性 試 験。日 化 療 会 誌
2007; 55（S-1）: 162–8.
32）山中 昇，杉田麟也，鈴木賢二，他：成人急性咽頭・扁桃炎に対する Levoﬂoxacin 500 mg
1 日 1 回投与の有用性に関する検討。耳鼻臨床2011; 104: 657–66.

Mar. 2020

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

33）山中 昇，杉田麟也，鈴木賢二，他：成人急性中耳炎および急性鼻副鼻腔炎に対する73―1

17（ 17 ）Levoﬂoxacin 500 mg 1 日 1 回 投 与 の 有 用 性 に関する検討。耳鼻臨床 2011; 104: 591–605.

In vitro evaluation of efﬁcacy and resistant selectivity oforal quinolones against Streptococcus pneumoniae
using PK–PD parameters
Yoshimi Oonishi1）, Harumi Hisada1）, Takumi Kadota1）,
Yoshiko Fukuda2）, Tomoaki Tanaka2）, Tomoko Kamiyama2）,
Nobuhiko Nomura2）and Shingo Mizunaga1）
1）

2）

FUJIFILM Corporation
FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.

Antibacterial activities of garenoxacin（GRNX）, levoﬂoxacin（LVFX）and lascuﬂoxacin（LSFX）against Streptococcus pneumoniae isolated from respiratory tract infection between
2016 and 2017 were measured. Based on pharmacokinetics–pharmacodynamics theory, weinvestigated the predicted efﬁcacy and resistant selectivity of oral quinolones using the Monte
Carlo simulation method. Mutant prevention concentration（MPC）, which is the minimum
concentration restricting the selection of resistance was measured.
MIC90 of GRNX against 28 strains of S. pneumoniae was 0.0625 μg/mL, being the lowest
among quinolones tested, followed by 0.125 μg/mL of LSFX, and 1 μg/mL of LVFX.
The probability of target attainment at free-drug area under the curve（fAUC, f: ratio ofprotein-unbound）/MIC ratio（fAUC/MIC）＝30 was calculated, and was assessed as the efﬁcacy.
The probabilities of GRNX, LSFX and LVFX were 100, 76.9, and 62.8%, respectively. At fCmax/
MIC＝5, considered target value of resistance prevention, GRNX, LVFX and LSFX showed aprobability of 100, 60.4, and 0.31%, respectively.
MPC90 of GRNX, LSFX and LVFX were 0.25 μg/mL, 2 μg/mL and 4 μg/mL, respectively,
and GRNX showed the lowest MPC 90 among quinolones tested. Mutant selection window（MSW）of GRNX, LSFX and LVFX were 0.19 μg/mL, 1.9 μg/mL and 3.0 μg/mL, respectively.
GRNX had a narrower MSW than LSFX and LVFX.
The ﬁndings of this study suggest that the efﬁcacy and resistant selectivity differ among oral
quinolones, and GRNX is useful in terms of efﬁcacy and resistant prevention.