原著論文

診療と新薬 2017; 54: 565-568

インスリン グラルギン
U100 から U300 へ変更時の診療と新薬 Web

セルフタイトレーションの有効性について
坂出市立病院 糖尿病内科

大工原裕之／村岡都美江● 要約
空腹時高血糖の存在は，肝臓および末梢組織におけるブドウ糖の取り込みを減少させ，肝糖産生を亢進させる。そのため，糖尿病治療において糖代謝を是正し，血糖コントロールを改善する上で基礎インスリンを投与する意義は大きいと考えられる。当院にて空腹時血糖値（FPG）がコントロールされている Basal Supported Oral Therapy（BOT）および Basal-Bolus Therapy（BBT）
で治療中の 2 型糖尿病患者 145 例に対し，基礎インスリンをインスリン グラルギン U100（ランタスⓇ）からインスリン グラルギン U300（ランタスⓇ XR）へ変更し，セルフタイトレーションによって 24 週間治療を継続した。その結果，FPG および HbA1c は有意に改善され，追加イン
スリン単位数，体重および低血糖の発現頻度は有意に減少した（各 p ＜ 0.001，t 検定）。BOT ま
たは BBT においてグラルギン U300 を用いたセルフタイトレーションは有用であり，また，グラルギン U100 からグラルギン U300 へ変更する際の臨床上の目安を示すことができたと考える。
Key word：基 礎 イ ン ス リ ン，Basal Supported Oral Therapy（BOT），Basal-Bolus Therapy（BBT），インスリン グラルギン U100（ランタスⓇ）・U300（ランタスⓇ XR），セルフタイトレーションⅠ

はじめにことが指摘されている。したがって，肝臓の糖取り込み障害の是正にはインスリン基礎分泌の補充が必血糖コントロールを改善させるためには，消化管須条件であり，早朝空腹時高血糖がある場合は，積から吸収されて門脈から肝臓に到達したブドウ糖が極的に基礎インスリンを補充する必要があると考え肝細胞に正常に取り込まれること，また，血中に放られる 1）2）。

出されたブドウ糖が筋肉や脂肪組織に速やかに取り経口血糖降下薬と基礎インスリンを併用する

込まれることが重要であり，こうした糖代謝を是正

Basal Supported Oral Therapy（BOT）は，これますることにより食後血糖値を有効に低下させることで行ってきた経口薬治療に 1 日 1 回の基礎インスができる。また，夜間就寝中は特に肝臓での非炭水リン投与を上乗せするだけで簡単に開始できる上，化物性の基質からブドウ糖が合成されるが，この糖経口薬自体は継続するため，経口薬からの切り替え産生を抑制することにより空腹時血糖値（FPG）をでインスリンを導入する際に起こり得るコントローより低下させることができる。

ルの急速な悪化はみられない。基礎インスリンを皮人工膵島を用いた検討では，FPG が 100 mg/dL下注射する時間はおおよそ定時に行えばよく，患者を超えると筋や脂肪の末梢組織でのブドウ糖の取りが自分のライフスタイルに合わせてタイミングを選込みが減少して，インスリン抵抗性が生じ，さらにぶことができる。低血糖の頻度も少なく，基礎イン

FPG が 140 mg/dL を超えると肝糖産生が亢進する

スリン投与量は FPG を指標に患者自身で調整する

34 （566）

診療と新薬・第 54 巻ことが可能である。これらのメリットから，BOT第 5 号（2017 年 5 月）は両側 5％とした。

は糖尿病治療の重要な治療選択肢として広く普及しⅢている 3）4）。
基礎インスリン製剤，ランタスⓇ XR〔インスリン結果1）対象の患者背景

グラルギン（遺伝子組み換え），有効成分濃度 300

BOT 80 例および BBT 65 例が対象に組み込まれⓇた。対象の内訳を次に示す。年齢 58.7±12.6 歳，（ 同 有 効 成 分 濃 度 100 U/mL， 以 下 グ ラ ル ギ ン

男女比 75/70，体重 60.3±15.4 kg，糖尿病罹病期

U100）に比べ，より平坦で 24 時間を超える薬物動間 8.7±7.6 年， 朝 食 前 空 腹 時 血 糖 値 104.3±6.7

態および薬力学的プロファイルを有し，安定した血mg/dL，HbA1c 6.7±1.1％，グラルギン U100 使用

U/mL，以下グラルギン U300〕は従来のランタス5）糖降下作用を示すとされる 。本研究では，基礎イ

量 16.9±6.8 単位，併用経口血糖降下薬：DPP-4 阻

ンスリンにグラルギン U100 を使用中の BOT およ

害薬 87 例，ビグアナイド薬 48 例，スルホニル尿び Basal-Bolus Therapy（BBT）症例において，グ素 薬 40 例，α- グ ル コ シ ダ ー ゼ 阻 害 薬 32 例，

ラルギン U100 をグラルギン U300 へ変更し，朝食

SGLT2 阻害薬 18 例，併用追加インスリン：インス

前 FPG を指標に用量調節する方式の有効性および

リン グルリジン 37 例，インスリン リスプロ 18

安全性を検討した。

例，インスリン アスパルト 10 例。

Ⅱ方法2）血糖コントロール
グラルギン U100 投与時の朝食前空腹時血糖値は

本研究の対象患者は，基礎インスリンにグラルギ104.3±6.7 mg/dL であったが，セルフタイトレー

ン U100 を使用して BOT または BBT による治療をションによってグラルギン U300 を 24 週間投与し行い，FPG が 110 mg/dL 未満にコントロールされた結果，95.4±5.1 mg/dL へ有意に低下した（p ＜ている 2 型糖尿病患者 145 例とした。

0.001，t 検 定 ）。 同 様 に，HbA1c は グ ラ ル ギ ン

グラルギン U300 への変更はグラルギン U100 とU100 投与時 6.7±1.1％からグラルギン U300 を 24同単位から開始し，投与タイミングは朝食前，夕食週間投与後は 6.4±1.0％と，有意な低下が認められ前，就寝前のいずれかで固定し，24 週間投与した。

た（p ＜ 0.001，t 検定）（図 1）。

各 週 任 意 の 最 終 3 日 間 に お い て FPG を 3 回 測 定3）基礎インスリン単位数し，その平均値に基づいたアルゴリズムに従って次アルゴリズムに従いグラルギン U300 のセルフタ

週のグラルギン U300 の投与量の調整を行った。

イトレーションを行った結果，基礎インスリン単位

グラルギン U300 の用量調節アルゴリズムは，数は変更前 16.9±6.8 単位から，グラルギン U300

FPG の 3 回の平均値 80 mg/dL 未満：− 2 単位，80

投与後 8 週 19.3±7.0 単位，16 週 20.4±6.9 単位，〜 100 mg/dL 未 満： 変 更 な し，100 〜 110 mg/dL

24 週 20.6±6.9 単位へ有意に増加し，増加量は平未 満： ＋ 1 単 位，110 〜 130 mg/dL 未 満： ＋ 2 単

均 3.7 単位であった（p ＜ 0.001，t 検定）（図 2）。

位，130 mg/dL 以上：＋ 3 単位とした。FPG が 80

4）体 重mg/dL 以上あって日中または夜間に低血糖がみら

体重はグラルギン U300 投与後 8 週− 0.41 kg，れる場合は，BOT では経口血糖降下薬を減量し，16 週− 0.90 kg，24 週− 0.86 kg と減少し，変更前

BBT では追加インスリンを減量した。追加インスと 24 週後で有意差が認められた（p ＜ 0.01，t 検

リンは，週 2 回程度，食後 1 時間血糖値を測定し，定）（図 3）。

その値により適宜増減した。

5）低血糖

主要評価項目は HbA1c とし，副次的評価項目と1 症例 4 週間あたり 70 mg/dL 未満となった低血して，朝食前 FPG，体重，グラルギン U300 単位

糖の回数は，基礎インスリン変更前は 6.5 ± 3.1 回数，追加インスリン単位数など併用薬剤の変化量，であったが，グラルギン U300 変更後 8 週で 5.1±および低血糖の発現状況とした。

2.9 回，16 週で 4.0±2.4 回と減少し，24 週後にはデータは平均値 ± 標準偏差（SD）で表した。各評価指標の変化は t 検定を用いて検定し，有意水準3.8±2.3 回と変更前の約半分近くまで有意に減少した（p ＜ 0.001，t 検定）（図 4）。

診療と新薬・第 54 巻

第 5 号（2017 年 5 月）

朝食前空腹時血糖値（145 例）

HbA1c（145 例）

p < 0.001（mg/dL）

35 （567）

p < 0.001

130（％）

1208.0

110
100

7.0

104.3

6.7

95.4

90

6.4

6.0

80
70

5.0

60
50

4.0

グラルギン
U100

グラルギン
U300

グラルギン
U100

グラルギン
U300

（平均値 ± 標準偏差，t 検定）

図 1 朝食前空腹時血糖値および HbA1c の変化

p < 0.001（単位）302019.320.420.6

16 週後

24 週後

16.9100
グラルギン U300 に グラルギン U300 に変更前
変更 8 週後（平均値 ± 標準偏差，t 検定）

図 2 基礎インスリン単位数の推移（145 例）6）併用薬剤の投与量の変化
スルホニル尿素薬であるグリメピリドは，基礎インスリン変更前 1.6±1.2 mg/ 日から，グラルギン（kg）＋3U300 投与 24 週後で 1.2±0.8 mg/ 日と 0.4 mg/ 日＋2減量された。グリクラジドは 80.0 mg/ 日から 40.0＋1mg/ 日へ 40.0 mg/ 日減量された。
追加インスリン投与量は，変更前が 23.3±12.6

p < 0.01−0.410−0.90−0.86−1単位 / 日であったのに対し，グラルギン U300 投与24 週後は 18.8±12.3 単位 / 日であり，4.5 単位 / 日−2−3の減少であった。
Ⅳ 考

察グラルギン U300 は従来のグラルギン U100 の 3

グラルギン U300 に グラルギン U300 に変更前
変更 8 週後

16 週後

24 週後

（平均値 ± 標準偏差，t 検定）

図3

体重の推移（145 例）

36 （568）

診療と新薬・第 54 巻

第 5 号（2017 年 5 月）

p < 0.001（回）
10866.5
5.1

44.0

3.8

16 週後

24 週後

20グラルギン U300 に グラルギン U300 に変更前
変更 8 週後（平均値 ± 標準偏差，t 検定）

図 4 低血糖＊の頻度の推移（145 例）（＊：1 症例 4 週間あたり 70 mg/dL 未満となった回数）

倍濃縮製剤であり，皮下注射後の沈殿物の表面積がじめ患者に説明することで，セルフタイトレーショ小さくなることから溶解速度が低下し，血中濃度がンはよりスムーズに実施されるものと考えられる。

6）より長く持続し，より平坦化する製剤である 。今以上のことから，セルフタイトレーションによる回，それが実臨床上どのような違いとして現れるもグラルギン U300 投与は BOT および BBT におけるのか検証した。グラルギン U100 使用中の BOT お

基 礎 イ ン ス リ ン の 補 充 方 法 と し て 有 用 で あ り，よび BBT 145 例において，グラルギン U100 からBetter Control を目指して，さらにもう一歩踏み込

グラルギン U300 へ変更後，セルフタイトレーショんだ治療が可能になると考えられる。

ンにより 24 週間観察した臨床成績では，FPG およ文

献

び HbA1c をより低下させることができた。その一方で，低血糖頻度は有意に減少し，わずかながら体重の減少も認められた。
基礎インスリンの単位数は約 19％増加したが，これは低血糖の頻度が抑制されたことで目標 FPGをより低く設定することが可能となり，基礎インスリンの補充が十分量なされるようになった結果であ

1）石田俊彦：肝疾患と糖代謝─肝のインスリン抵抗性─．
Diabetes Frontier. 1993; 4: 183-190.
2）石田俊彦，他：NIDDM における 糖の流れ ．Diabetes
Frontier. 1995; 6: 652-660.
3）矢藤繁：かわりつつある糖尿病薬物治療の現状 イン

スリンへの移行─ BOT ─．Mebio. 2011; 28: 61-67.
4）Terauchi Y, et al: New insulin glargine 300 U/ml versus
glargine 100 U/ml in Japanese people with type 2

ると捉えることができる。そのため朝食前，昼食前

diabetes using basal insulin and oral antihyperglycaemic

および夕食前の空腹時低血糖がより低値で安定し追

drugs: glucose control and hypoglycaemia in a

加インスリンの効果が発揮されやすくなった。結果

randomized controlled trial (EDITION JP 2). Diabetesとして追加インスリンが減量されたと推察され，さらには併用経口薬剤の減量も期待できる。従来の基Obes Metab. 2016; 18: 366-374.
5）Becker RH, et al: New insulin glargine 300 Units · mL-1
provides a more even activity profile and prolonged

礎インスリンからグラルギン U300 へ変更する症例

glycemic control at steady state compared with insulin

では，基礎インスリンの投与量が増える可能性があ

glargine 100 Units · mL-1. Diabetes Care. 2015; 38: 637-

るため，それに伴い変更直後は低血糖に注意しなが643.

ら併用する追加インスリンおよび経口血糖降下薬を調整する必要性も出てくる。そういった点をあらか

6）ランタスⓇ XR インタビューフォーム．