原著論文

診療と新薬 2023; 60: 37-51

多発性硬化症患者におけるナタリズマブ：（タイサブリⓇ）の安全性と有効性（第 3 報）

診療と新薬 Web

医薬品リスク管理計画重点調査項目の検討
横山和正 1）／佐藤竜介 2）／牧岡大器 2）／アルバドリ由里 2）
神田三智弘 2）／齋田孝彦 3）● 抄録
背景と目的：α4 インテグリンモノクローナル抗体，ナタリズマブ（NTZ）は多発性硬化症（MS）治療薬である。日本では現在，NTZ 投与患者全例を対象とした製造販売後調査が進行中であり，本論文では同調査の中間解析第 3 報として安全性と有効性を報告する。
方法：2014 年 6 月の調査開始から 2020 年 8 月までのデータを用い，副作用，医薬品管理計画（RMP）の安全性検討事項を集計するとともに，MS 再発と，身体障害度スコアにより評価される身体障害度の進行と改善を評価した。
結果：安全性解析対象は 543 名，有効性解析対象は 449 名であった。副作用発現率は 20.3％で，1％以上に認められた副作用は多発性硬化症再発のみであった。集計期間中に進行性多巣性白質脳症（PML）と免疫再構築症候群の報告はなかった。重篤な感染症は 3 名（転帰は 1 名が死亡で，2 名は回復），重篤な肝障害，重篤な過敏症関連副作用は各 1 名（転帰はいずれも回復）報告された。NTZ 承認前に投与開始した患者では，年間再発率は NTZ 投与開始前に比べて有意に減少した。NTZ-naïve（承認前の臨床試験から NTZ を継続使用している患者を除く）の再発寛
解型 MS 患者で身体障害度が改善と評価された患者は 22.6％，進行と評価された患者は 5.6％であった。
結論：本中間解析で報告された主な副作用は既知の報告と同様であり，新たな安全性の懸念はみられなかった。NTZ 投与開始後には MS 年間再発率の減少が認められ，有効性と安全性が実臨床下で確認された。
キーワード：タイサブリⓇ，多発性硬化症，ナタリズマブ，実臨床下，製造販売後調査，使用成績調査，日本，医薬品リスク管理計画

背 景 と 目 的を阻害し炎症を抑制すると考えられている 1）。NTZ
は多発性硬化症（MS，multiple sclerosis）治療薬

モノクローナル抗体製剤，ナタリズマブ（NTZ，として，2004 年 11 月に米国で初めて承認された。

natalizumab）はヒトα4 インテグリンに特異的に結しかし，3 名の PML の報告をうけて 2005 年 2 月に合するヒト化抗α4 インテグリンモノクローナル抗米国で自主的に販売を停止した。3 名のうち 2 名は

体

で，VCAM-1（vascular cell adhesion

再 発 寛 解 型 MS（RRMS，Relapsing-remitting

molecule-1）との相互作用によりリンパ球の血管内multiple sclerosis）患者を対象にインターフェロン

皮細胞への接着およびその後の血管外組織への移行

β（アボネックスⓇ ）に対する NTZ の上乗せ効果

製剤

1）東静脳神経センター，2）バイオジェン・ジャパン株式会社，3）京都民医連中央病院，関西多発性硬化症センター
連絡著者：横山和正（〒 418-0026 静岡県富士宮市西小泉町 14-9 東静脳神経センター 電話 0544-23-1801，Fax：0544-28-0654）

38 （38）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）を検討した SENTINEL 試験 2）3） に参加中の患者で6.0 未満の場合，1.0 以上の EDSS スコア増加；③あり，1 名はクローン病を対象とした臨床試験でベースライン時の EDSS スコアが 0.0 の場合，1.5

4）

NTZ を投与された患者であった 。その後，PML

以上の EDSS スコア増加）は 10 年間累積で 27.8％のリスク管理のための方策を整えた上で 2006 年 6であったことが報告されている。TOP 研究 10 年時

月に販売が再開された。後に PML のリスク因子と中間解析の重篤な有害事象に関する結果は，既知のして，抗 John Cunningham virus（JCV）抗体陽性，

NTZ の安全性プロファイルと一致しており，特筆

NTZ の 2 年間を超える長期投与，免疫抑制剤によす べ き 新 た な 安 全 上 の 事 象 は 見 い だ さ れ なかっる治療歴などが同定されている

5）6）。NTZ は 2021 年

た 9）。

8 月時点で 80 カ国以上で承認されており，2022 年

日本では，RRMS 患者を対象とした NTZ の国内

3 月 31 日までに 269,612 名（1,020,375 人・年）以第Ⅱ相臨床試験が行われ，プラセボと比して 24 週

上の患者に投与されている。

後の新規活動性病巣の発生率，ARR の有意な低下

海外で NTZ の有効性と安全性は，欧米を中心とが確認され，ベースラインからの EDSS 変化量はし た 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 で あ る AFFIRM 試 験 と両群間で有意な差が報告されている 10）11）。また，有SENTINEL 試験で検証され，実臨床下では長期の害事象と重篤な有害事象の NTZ 群の発現割合はい

単 群 非 盲 検 前 向 き 観 察 研 究 で あ る Tysabri

ずれもプラセボ群を上回らず，新たな安全性の懸念

Observational Program（TOP）研究で検証されては確認されなかった 10）11）。また，薬物動態，用量反いる。AFFIRM 試験は再発型 MS 患者を対象に実応性，有効性，安全性において日本人と外国人の類施され，プラセボと比して持続する身体機能障害の似性が確認され，海外および国内臨床試験の成績を進行の認められた患者の割合，年間再発率，無再発もって承認申請を行い，2014 年 3 月に「多発性硬患者の割合，新規または新規に拡大した T2 高信号化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」を効

病巣数，ガドリニウム（Gd）造影病巣数，および

能・効果として承認された。

多発性硬化症機能評価（MSFC，Multiple Sclerosis

国内臨床試験での NTZ 投与群が 47 名と少数でFunctional Composite）における NTZ 単剤の優位あったことなどから，NTZ 使用患者全例を対象と

7）8）。AFFIRM 試験では，NTZ との因した観察期間 2 年間の調査が承認条件として付与さ果関係が否定されなかった主な有害事象として頭れ，2014 年 6 月より本製造販売後調査が開始され痛，疲労，悪心，浮動性めまい，鼻咽頭炎等が報告た。その中間解析の第 1 報は全体の患者背景，安全されている。実臨床における TOP 研究 10 年時の性，有効性，投与中止患者について，市販後約 20

中 間 解 析 結 果 か ら 長 期 の 有 効 性 は， 年 間 再 発 率カ月の時点（2016 年 2 月 7 日で固定されたデータ，（ARR，annualized relapse rate）がベースライン時

登録患者数 106 名）での結果を報告した 12）。そのから投与開始 1 年後までで 1.99 から 0.24 に減少

後，第 2 報として 3 年目（2017 年 8 月 7 日時点でし，その後 2 〜 10 年は 0.20 以下で維持されたこと固定されたデータ，登録患者数 237 名）の中間解が 報 告 さ れ て い る。 ま た 総 合 障 害 度（EDSS，

析データを用いた層別解析により，NTZ 投与開始

expanded disability status scale）スコアの中央値は前の疾患活動性，ベースライン時の EDSS スコア，

10 年にわたり安定し，持続する身体機能障害の改前治療の疾患修飾療法（DMT，disease modifying

善率（ベースライン時の EDSS スコア 2.0 以上の患

therapy）の状況に関係なく NTZ が日本人 RRMS

者において，ベースラインに対し 1.0 以上の EDSS

患者の ARR を減少させることを報告した 13）。

性が示された

スコア減少が 24 週間持続した場合に持続的な改善

中間解析第 3 報目となる本論文では 6 年目（2020とみなす）は 10 年間累積で 33.1％であったことが年 8 月 7 日時点で固定されたデータ）の中間解析報告されている。一方，身体機能障害の持続的な悪データを用い，医薬品リスク管理計画書（RMP，化率（次のいずれかが 24 週間持続した場合に持続

risk management plan）における安全性検討事項で的な悪化とみなす：① ベースライン時の EDSS ス

ある，① PML，② 免疫再構築症候群（IRIS，immune

コ ア 6.0 以 上 の 場 合，0.5 以 上 の EDSS ス コ ア 増

reconstitution inﬂammatory syndrome），③ その他

加；② ベースライン時の EDSS スコアが 1.0 以上の感染症，④ 肝障害，⑤ 過敏症，⑥ 抗 NTZ 抗体，

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

39 （39）

登録患者（N = 571）

安全性解析対象患者（N = 543）
• 治験参加者：40• NTZ-naïve：503

安全性解析対象除外患者：28• データ未固定：1• 未投与：27

有効性解析対象患者（N = 449）
• 治験参加者：34• NTZ-naïve：415−NTZ-naïve RRMS：333−NTZ-naïve SPMS：56

有効性解析対象除外患者：94• データ未固定：70• 初発の MS（単発）：8• 有効性の評価データなし：16

MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis;
SPMS, secondary progressive multiple sclerosis; NTZ, natalizumab

図1

患者内訳

⑦ 抗 JCV 抗体の 7 項目の発現状況などの安全性情副作用，重篤な副作用の発現件数と発現率で評価し報，および有効性について報告する。

た。

方

法

ARR の解析では，NTZ 投与を 12 カ月以上継続した患者を対象に，投与開始 1 年前，投与開始 1

バイオジェン・ジャパン株式会社が「医薬品の製年後，2 年後の ARR，再発患者の割合を評価した。

造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省

EDSS スコアでは，NTZ 投与開始から各患者の令」（平成 16 年 12 月 20 日厚生労働省令 171 号）

最終評価時点までの EDSS スコアの推移，身体機を遵守して実施中の，患者 1 人あたりの観察期間 2能障害の推定累積改善率，および進行率について，Ⓡ

年間の NTZ（タイサブリ ）製造販売後調査の中間

有効性解析対象の全体と次のサブグループ別に解析

解析データを用いた。対象は NTZ 上市後に日本国した：NTZ 上市後に初めて投与を開始した NTZ-

内で NTZ を投与された MS 患者全例とし，中央登naïve RRMS 患者，NTZ-naïve RRMS 患者における録方式によって全例調査として実施中である。登録

ベースライン時の EDSS スコア別（0 〜 2.5，3.0 〜

期間および調査期間は 2014 年 6 月 4 日からとし，

5.5，≧ 6），NTZ-naïve 二次性進行型 MS（SPMS，

本報告では 2020 年 8 月 7 日時点で固定されたデー

secondary progressive multiple sclerosis）患者であタを集計，解析した。本調査の詳細な方法は既報をる。ベースライン時の EDSS スコアから身体障害12）

参照されたい 。

が 3 カ月以上持続する「改善」，および「進行」は

評価項目は副作用，RMP で策定された 7 つの重以下の通り定義した。改善：EDSS スコアの 1.0 以

点調査項目の発現状況（① PML，② IRIS，③ その上の減少。進行：ベースライン時の EDSS スコア

他の感染症〔ヘルペス等〕，④ 肝障害，⑤ 過敏症，が 1.0 以 上 の 場 合，EDSS ス コ ア が 1.0 以 上 の 増⑥ 抗 NTZ 抗体，⑦ 抗 JCV 抗体），NTZ 投与中止

加，ベースライン時の EDSS スコアが 1.0 未満の場

患 者 数 お よ び NTZ 中 止 理 由， 有 効 性 は ARR と合，EDSS スコアの変化量が 1.5 以上の増加。

EDSS スコアとした。

ARR は 負 の 二 項 回 帰 モ デ ル に よ り 解 析 し た。

副作用は，医師により NTZ との因果関係が否定

EDSS スコアの解析は，NTZ 投与開始から各患者できないと判断されたすべての有害事象と定義し，の 最 終 評 価 時 点 ま で の EDSS ス コ ア の 推 移 を

421
9.3 ± 7.1
7.8（0.1，33.7）326
8.2 ± 6.7
6.9（0.1，33.7）

182
7.7 ± 6.3
6.2（0.2，28.7）91
7.5 ± 6.5
6.0（0.1，33.4）

38（67.9）

40
55
12.6 ± 7.1
14.8 ± 7.6
11.6（0.9，33.7） 12.9（3.1，31.0）：一次性進行型および初発（単発）；†：複数の組み合わせも含む；‡：mitoxantrone，methotrexate，azathioprine，cyclophosphamide，mycophenolate mofetil
DMT, disease modifying therapy; EDSS, expanded disability status scale; IFN, interferon; JCV, John Cunningham virus; MS, multiple sclerosis; NTZ, natalizumab; SD, standard deviation＊

27（62.8）41
5.6 ± 1.6
6.0（2.5，8.5）476
9.3 ± 5.7
7.9（0.1，36.0）50（54.3）64
6.7 ± 0.8
6.5（6.0，9.5）

14（25.0）
4（ 7.1）
0（ 0.0）
10（17.9）
2（ 3.6）
0（ 0.0）
19（33.9）0（ 0.0）
0（ 0.0）
4（ 7.1）
3（ 5.4）

患 者 数
平均値 ± SD
中央値（最小値，最大値）

91（49.2）99
4.1 ± 0.9
4.0（3.0，5.0）

6（14.0）
11（25.6）
0（ 0.0）
5（11.6）
0（ 0.0）
0（ 0.0）
15（34.9）
0（ 0.0）
0（ 0.0）
4（ 9.3）
2（ 4.7）

15（26.8）
15（26.8）26（46.4）0（ 0.0）
56（100.0）
0（ 0.0）

42
58.7 ± 10.5

55
47.6 ± 10.2

27（48.2）

NTZ-naïve
SPMS（n ＝ 56）

MS
罹病期間，年174（52.3）180
1.3 ± 0.9
1.5（0.0，2.5）

32（34.8）
14（15.2）
0（ 0.0）16（17.4）
1（ 1.1）0（ 0.0）23（25.0）
1（ 1.1）1（ 1.1）4（ 4.3）0（ 0.0）6（14.0）
13（30.2）
24（55.8）

43（100.0）0（ 0.0）
0（ 0.0）

36
53.4 ± 12.0

4243.0 ± 9.633（76.7）

EDSS
≧ 6.0
（n ＝ 43）

13.7 ± 9.2
16.3 ± 7.7
16.4 ± 7.6
16.7 ± 7.3
16.4 ± 7.8
14.8 ± 7.3
14.7 ± 7.4
12.4（0.0，43.8） 14.5（0.0，43.8） 15.2（0.0，43.8） 16.5（0.0，34.2） 16.0（1.5，37.1） 12.6（1.1，26.4） 12.0（1.1，26.3）

242（53.9）270
2.8 ± 2.2
2.0（0.0，9.5）38（20.5）34（18.4）
2（ 1.1）41（22.2）4（ 2.2）1（ 0.5）44（23.8）3（ 1.6）0（ 0.0）17（ 9.2）
1（ 0.5）32（34.8）
31（33.7）
29（31.5）

92（100.0）0（ 0.0）0（ 0.0）74
58.6 ± 12.9

90
38.4 ± 10.3

65（70.7）

EDSS
3.0 〜 5.5（n ＝ 92）

平均値 ± SD
中央値（最小値，最大値）

294（54.1）

343
3.1 ± 2.3
2.5（0.0，9.5）

79（23.7）60（18.0）2（ 0.6）67（20.1）6（ 1.8）1（ 0.3）84（25.2）5（ 1.5）1（ 0.3）25（ 7.5）3（ 0.9）38（20.5）78（42.2）
69（37.3）

185（100.0）0（ 0.0）0（ 0.0）148
56.8 ± 11.5

181
35.9 ± 10.2

139（75.1）

EDSS
0 〜 2.5（n ＝ 185）

NTZ-naïve RRMS

NTZ
初回投与からの投与期間，月抗 JCV 抗体の陽性，n（％）

患 者 数
平均値 ± SD
中央値（最小値，最大値）

免疫抑制剤 ‡

フマル酸ジメチル，IFN，グラチラマー酢酸塩 †グラチラマー酢酸塩，フィンゴリモド，IFN

356
3.0 ± 2.3
2.5（0.0，9.5）

過去のMS 治療歴，
n（％）

EDSS
スコア

112（24.9）87（19.4）2（ 0.4）83（18.5）10（ 2.2）
1（ 0.2）112（24.9）5（ 1.1）1（ 0.2）30（ 6.7）
6（ 1.3）177（32.6）
92（16.9）2（ 0.4）92（16.9）10（ 1.8）1（ 0.2）123（22.7）5（ 0.9）1（ 0.2）34（ 6.3）
6（ 1.1）

DMT 投与歴なし
IFN のみグラチラマー酢酸塩のみ
フィンゴリモドのみ
フマル酸ジメチルのみ
IFN，グラチラマー酢酸塩
IFN，フィンゴリモド

79（23.7）
129（38.7）
125（37.5）

333（100.0）0（ 0.0）0（ 0.0）266
57.0 ± 12.1

326
37.6 ± 10.4

246
（73.9）

NTZ-naïveRRMS（n ＝ 333）

有効性解析対象

診療と新薬・第 60 巻

グラチラマー酢酸塩，フィンゴリモド

113（25.2）
167（37.2）
169（37.6）

178（32.8）
179（33.0）186（34.3）

365（81.3）
58（12.9）7（ 1.6）

0剤
1剤
2 剤以上

403（74.2）
68（12.5）15（ 2.8）

343
57.1 ± 11.7

436
39.3 ± 10.8

310（69.0）

全体（n ＝ 449）

DMT
治療薬歴，
n（％）

n（％）

二次性進行型
その他 ＊

再発寛解型

体重，kg

MS 病型，

371
56.8 ± 11.6

患 者 数
平均値 ± SD

年齢，歳

368
（67.8）

安 全 性
解析対象（n ＝ 543）

517
39.7 ± 10.9

目

患 者 数
平均値 ± SD

女性患者，n（％）

項

表 1 患者背景
40 （40）
第 1 号（2023 年 1 月）

診療と新薬・第 60 巻

表2

第 1 号（2023 年 1 月）

副作用発現状況

安 全 性
副作用，n（％）

41 （41）

安 全 性

解析対象

副作用，n（％）（n ＝ 543）

解析対象（n ＝ 543）

全副作用

110 （20.3）

胃腸障害

8 （ 1.5）

神経系障害

48 （ 8.8）

便秘下痢

3 （ 0.6）
2 （ 0.4）

多発性硬化症再発頭痛
浮動性めまい
振戦

35 （ 6.5）
5 （ 0.9）
3 （ 0.6）
2 （ 0.4）

感染症および寄生虫症

15 （ 2.8）
3 （ 0.6）
3 （ 0.6）
2 （ 0.4）
2 （ 0.4）

帯状疱疹
尿路感染
膀胱炎
上咽頭炎
皮膚および皮下組織障害

14 （ 2.6）
5 （ 0.9）
3 （ 0.6）
2 （ 0.4）
2 （ 0.4）
2 （ 0.4）

そう痒症
発疹
湿疹
乾癬
蕁麻疹
臨床検査

12 （ 2.2）

好酸球数増加白血球数増加3 （ 0.6）
3 （ 0.6）

一般・全身障害および投与部位の状態
倦怠感
発熱

9 （ 1.7）
3 （ 0.6）
3 （ 0.6）

肝胆道系障害7 （ 1.3）

肝機能異常

4 （ 0.7）

精神障害
自殺既遂
うつ病

5 （ 0.9）2 （ 0.4）
2 （ 0.4）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

4 （ 0.7）

免疫系障害

3 （ 0.6）

過敏症

3 （ 0.6）

筋骨格系および結合組織障害

2 （ 0.4）

血液およびリンパ系障害

2 （ 0.4）

血管障害

2 （ 0.4）

腎および尿路障害
生殖系および乳房障害
傷害，中毒および処置合併症
心臓障害

2 （ 0.4）
2 （ 0.4）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）

耳および迷路障害

1 （ 0.2）

内分泌障害

1 （ 0.2）

妊娠，産褥および周産期の状態

1 （ 0.2）

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

1 （ 0.2）

器官別大分類（SOC）は 1 名以上，基本語（PT）は 2 名以上の報告を記載

Wilcoxon signed-rank test 法，EDSS スコアによるに DMT の 治 療 歴 が 1 剤 以 上 あ る 患 者 が 67.2 ％身 体 機 能 障 害 の 改 善 お よ び 進 行 割 合 を Kaplan-（365/543 名）であり，NTZ の平均投与期間は 13.7

Meier 法により解析した。

カ月，MS の平均罹病期間は 9.3 年であった。な結果2020 年 8 月 7 日時点の登録患者数は 571 名であった。データ未固定の 1 名と NTZ 未投与の 27 名をお，妊産婦への NTZ 使用患者は 15 例（NTZ 投与
開始時点で妊娠 2 例，投与中に妊娠 13 例）の報告があったが本調査ではその転帰などは追跡されていない。

除く 543 名を安全性解析対象とし，そこから有効

副作用の発現率は 20.3％（110/543 名）であり，性データ未固定の 70 名，初発の MS（単発）患者

1 ％ 以 上 に 発 現 し た 副 作 用 は MS 再 発 の 6.5 ％8 名，有効性データなしの 16 名を除いた 449 名を（35/543 名）のみであった（表 2）。重篤な副作用

有効性解析対象とした（図 1）。安全性解析対象のの発現率は 4.8％（26/543 名）であり，そのうち 8

患者背景は表 1 に示した。女性患者の割合は 67.8

名が MS 再発，2 名が自殺既遂であった。誤嚥性肺％（368/543 名 ）， 平 均 年 齢（ ± SD） は 39.7 ±炎，うつ病，カポジ肉腫，てんかん，過敏症，突発10.9 歳，RRMS 患者が 74.2％（403/543 名），過去

性難聴，日本脳炎 B 型，脳炎，肺炎，肺塞栓症，

42 （42）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

表 3 RMP の安全性検討事項に含まれる副作用の発現状況
安 全 性
副作用，n（％）

安 全 性

解析対象

副作用，n（％）

解析対象（n ＝ 543）
その他の感染症 ＊（ヘルペス等）
帯状疱疹
尿路感染
上咽頭炎
膀胱炎
脳炎
日本脳炎 B 型
ヘルペスウイルス感染
蜂巣炎
インフルエンザ
咽頭炎
肺炎
肝障害
肝機能異常
アルコール性肝疾患
脂肪肝
薬物性肝障害
血中ビリルビン増加
肝機能検査異常肝酵素上昇

15 （ 2.8）
3 （ 0.6）
3 （ 0.6）
2 （ 0.4）
2 （ 0.4）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）（n ＝ 543）
過敏症関連

21 （ 3.9）
5 （ 0.9）
3 （ 0.6）
3 （ 0.6）
3 （ 0.6）
2 （ 0.4）
2 （ 0.4）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）

そう痒症
発疹
好酸球数増加
過敏症
湿疹
蕁麻疹
口内炎
ざ瘡様皮膚炎紅斑
好酸球増加症RMP, risk management plan＊

：PML 以外の感染症

9 （ 1.7）
4 （ 0.7）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）
1 （ 0.2）

浮動性めまい，蜂巣炎，硬膜炎，神経症，薬物性肝がそれぞれ 1 名，5 名は抗体検査未実施）は過敏症

障害，流産，子宮内膜症を各 1 名に認めた。

が起きた後に NTZ 投与を中止・中断した。また，

RMP の 7 つの安全性検討事項のうち，① PML

21 名中 12 名では NTZ 投与回数が 5 回以内に過敏と② IRIS は集計期間中に報告されなかったが，症関連副作用を発現していたが，抗 NTZ 抗体測定

2021 年 10 月 18 日時点までに 4 名の PML，および時期との関係については不明である。

IRIS の自発報告があった。

⑥ 抗 NTZ 抗体は 40 名の患者で測定され，その③ その他の感染症（ヘルペス等）は 15 名に報告

うち 9 名が陽性，31 名が陰性であった。抗 NTZ 抗された（表 3）
。15 名中，重篤なものとして肺炎，体陽性であった 9 名中，3 名で MS 再発があり，3

蜂巣炎，脳炎，日本脳炎 B 型が 3 名に報告され，名で過敏症関連の副作用が報告され，うち 2 名の患

そのうち 2 名の転帰は回復，脳炎と日本脳炎 B 型

者では MS 再発と過敏症関連の副作用が同時に報告を併発した 1 名は死亡であった（表 4）。

された（表 6）。抗 NTZ 抗体を 3 回測定した 2 名を

④ 肝障害は 9 名に報告され（表 3），重篤なもの除き，7 名は抗 NTZ 抗体が 1 回目の陽性となったとして薬物性肝障害が 1 名に報告された。重篤の判直後に NTZ 投与を中止していた。抗 NTZ 抗体陽

断理由は「入院または入院期間の延長」であり，性患者の NTZ 投与回数は 9 名中，8 名で 5 回以内

NTZ の投与は中止・中断された。転帰は回復であっ

であった。

た。

⑦ 抗 JCV 抗 体 は， ベ ー ス ラ イ ン で は 57.3 ％⑤ 過敏症関連副作用は 21 名 24 件が報告され，1（294/513 名 ）， 投 与 期 間 中 で は 60.6 ％（319/526

名は重篤で転帰は回復であった（表 5）。21 名中 10名）が陽性であった（複数回測定した患者は直近の名で抗 NTZ 抗体が測定され 3 名が抗体陽性だった

結果を採用）。

が，重篤な過敏症を発現した 1 名は抗 NTZ 抗体検NTZ 投与中止患者は，安全性解析対象全体では査未実施であった。21 名中 7 名（抗体陽性，陰性

34.6 ％（188/543 名 ）， 抗 JCV 抗 体 陰 性 患 者 で は

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

43 （43）

重篤なその他の感染症 ＊（ヘルペス等）発現患者一覧

表4
番号

性別

副作用

重篤度

重篤の判断理由

NTZ の投与

転帰

1

女

肺炎

重症

入院または入院期間の延長

中止・中断

回復

2

男

蜂巣炎

中等症

入院または入院期間の延長

継続

回復

3

女

脳炎
日本脳炎 B 型

重症
重症

死亡

中止・中断

死亡

NTZ, natalizumab＊：PML 以外の感染症

表5

過敏症関連副作用発現患者一覧番号

性別

過敏症発現までのNTZ 投与回数

副作用

重篤度

直近の
抗 NTZ 抗体測定

NTZ の投与

1

女

1

そう痒症

非重篤

未実施

中止・中断

2

女

1

好酸球数増加

非重篤

未実施

継続

3

女

1

発疹

非重篤

未実施

継続

4

女

2

過敏症

重篤

未実施

中止・中断

5

女

2

そう痒症

非重篤

陽性

継続

6

女

3

ざ瘡様皮膚炎

非重篤

未実施

中止・中断

7

男

3

口内炎

非重篤

未実施

継続

8

女

3
6

発疹
そう痒症

非重篤
非重篤

陰性
陰性

継続
継続

9

女

3
4
5

紅斑
紅斑
紅斑

非重篤
非重篤
非重篤

陰性
陰性
陰性

継続
継続
継続

10

女

4

過敏症

非重篤

陽性

中止・中断

11

女

5

湿疹

非重篤

未実施

中止・中断

12

女

5

蕁麻疹

非重篤

陰性

継続

13

男

6

好酸球増加症

非重篤

陰性

継続

14

女

6

過敏症

非重篤

陰性

中止・中断

15

女

7

蕁麻疹

非重篤

未実施

継続

16

女

10

そう痒症

非重篤

未実施

中止・中断

17

女

14

好酸球数増加

非重篤

陰性

継続

18

女

治験から継続のため不明

好酸球数増加

非重篤

陰性

継続

19

女

治験から継続のため不明

そう痒症

非重篤

未実施

継続

20

女

有害事象前に投与終了

湿疹

非重篤

陽性

有害事象前に投与終了

21

女

有害事象前に投与終了

発疹

非重篤

未実施

有害事象前に投与終了

NTZ, natalizumab44 （44）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

21.2％（42/198 名），抗 JCV 抗体陽性患者では 45.8

SPMS で 5.6 であった（図 4）。最終評価時点にお％（143/312 名）であった。全体で最も多い中止理

けるベースラインからの EDSS スコア変化量は全由は PML リスクの 35.6％（67/188 名）であり，体（n ＝ 343） で − 0.25（p ＜ 0.001），NTZ-naïve

うち 65 名は直近の抗 JCV 抗体陽性の患者であった

RRMS（n ＝ 270） で − 0.35（p ＜ 0.001），NTZ-（抗体陽転化の有無や JCV 抗体価について本調査でnaïve SPMS（n ＝ 41）で 0.24（p ＝ 0.028）であっは収集していないため不明）（表 7）。直近の抗 JCVた。NTZ-naïve RRMS 患 者 の ベ ー ス ラ イ ン 時 の抗体陰性の NTZ 中止患者では，転院転居，有害事

EDSS スコア別のサブグループでは，最終評価時点

象発現，患者希望などの PML リスク以外の理由が多かった。NTZ 投与中止患者（n ＝ 188）の NTZ

表6

投与回数平均値±標準偏差は 10.9 ± 7.0 回であり，
番号

抗 NTZ 抗体
発現時の
NTZ
投与回数

1

抗 NTZ 抗体測定の陽性症例

MS 再発

過敏症関連
有害事象

過敏症関連，
多発性硬化症
再発以外の
有害事象

2

有

有

有

2

2

有

有

無

3

5

有

無

有

減少が見られた。NTZ-naïve RRMS での ARR は，

4

4

無

有

無

投与開始 1 年前の 1.01 から，投与開始 1 年後，お

5

2

無

無

有

6

1
6
20

無
無
無

無
無
無

無
無
無

7

2
4
10

無
無
無

無
無
無

無
無
無

8

4

無

無

無

9

14

無

無

無

直近の抗 JCV 抗体陰性の NTZ 中止患者（n ＝ 42）
では 9.7 ± 7.0 回，直近の抗 JCV 抗体陽性の中止患者（n ＝ 143）では 11.4 ± 6.9 回であった。
NTZ を 12 カ月以上継続した患者における ARR
は， ベ ー ス ラ イ ン 時 の EDSS ス コ ア 別 を 含 む
RRMS のサブグループのいずれにおいても有意なよび 2 年後はそれぞれ 0.14，0.11 と有意に減少し，減少率はそれぞれ，86.1％，89.1％であった（図2）。MS を再発した患者割合も，全体，NTZ-naïveRRMS はいずれも投与開始 1 年前と比較して投与
開始後は減少し，NTZ-naïve SPMS も減少傾向にあった（図 3）。
ベースライン時の EDSS スコア平均値は，全体で 3.1，NTZ-naïve RRMS で 2.8，NTZ-naïve

MS, multiple sclerosis; NTZ, natalizumab

表 7 NTZ 投与中止理由（重複あり）

理

由

PML リスク
転院，転居患者の希望
効果不十分 /MS の悪化
有害事象発現
来院せず
妊娠
症状安定
経済的理由
その他

全
体
（n ＝ 543）
67 （12.3）
28 （ 5.2）
24 （ 4.4）
18 （ 3.3）
16 （ 2.9）
12 （ 2.2）
11 （ 2.0）
3 （ 0.6）
2 （ 0.4）
16 （ 2.9）

直近の抗 JCV 抗体陰性の患者
（n ＝ 198）
2 （ 1.0）14 （ 7.1）
5 （ 2.5）
2 （ 1.0）
6 （ 3.0）
4 （ 2.0）
4 （ 2.0）0 （ 0.0）0 （ 0.0）
6 （ 3.0）

直近の抗 JCV 抗体陽性の患者
（n ＝ 312）
65 （20.8）14 （ 4.5）
18 （ 5.8）
15 （ 4.8）
10 （ 3.2）
7 （ 2.2）
7 （ 2.2）
3 （ 1.0）
2 （ 0.6）
10 （ 3.2）n（％）
JCV, John Cunningham virus; NTZ, natalizumab; MS, multiple sclerosis;
PML, progressive multifocal leukoencephalopathy

診療と新薬・第 60 巻

45 （45）

第 1 号（2023 年 1 月）

− 84.0％− 86.4％
2.0

1.5

ARR

− 85.6％− 86.1％− 84.9％− 91.4％− 88.5％− 89.1％− 88.2％− 86.0％§− 92.6％

1.0

¶
1.25

0.5

0.94
*

0.0

‡

0.93
*

1.01
0.11

0.14
n= 192 192 182
全

体

*

*

1.04

*

0.11

0.93

*

0.14
91

NTZ-naïve
RRMS

91

45

45

43

NTZ-naïveRRMS(EDSS: 3.0-5.5)投与開始 1 年後

12

12

¶

0.00 0.07

0.17 0.20

0.1387

NTZ-naïveRRMS(EDSS: 0-2.5)投与開始 1 年前

¶

0.08

0.15

153 153 147

*

0.12

†

12

16

16

16

NTZ-naïveSPMS

NTZ-naïveRRMS(EDSS: 侒 6.0)投与開始 2 年後

エラーバーは 95％ CI を示す。
；†：p ＝ 0.0008（vs 投与開始 1 年前）；‡：p ＝ 0.0003（vs 投与開始 1 年前）；§：p ＝ 0.0647*：p ＜ 0.0001（vs 投与開始 1 年前）（vs 投与開始 1 年前）；¶：95％ CI および有意差検定は Not Available。
ARR, annualized relapse rate: CI, confidence interval; EDSS, expanded disability status scale; NTZ, natalizumab; RRMS,
relapsing remitting multiple sclerosis; SPMS, secondary progressive multiple sclerosis

図 2 NTZ 投与前後の ARRの EDSS スコア変化量はベースライン時の EDSS
ス コ ア 0 〜 2.5 で − 0.21（p ＜ 0.001），3.0 〜 5.5
で − 0.59（p ＜ 0.001）， ≧ 6.0 で − 0.46（p ＝0.102）であった。

て高い傾向にあった。
考察

本論文では，NTZ 製造販売後調査中間解析の第EDSS スコアにより解析した，NTZ 投与後 2 年

3 報として，2020 年 8 月 7 日時点までのデータを間における身体機能障害の推定累積改善率，および用いて，RMP における安全性検討事項と副作用，進行率をそれぞれ図 5A，図 5B に示した。身体機

MS 再発率と再発の患者割合，EDSS スコアの推能障害が改善と評価された患者割合は NTZ-naïve

移，身体機能障害の進行，および改善の解析結果を

RRMS で 22.6％（61/270 名），ベースライン時の報告した。副作用発現率は 20.3％，重篤な副作用

EDSS ス コ ア 別 の サ ブ グ ル ー プ で は，0 〜 2.5 で発現率は 4.8％であり，RMP における安全性検討

20.1 ％（32/159 名 ），3.0 〜 5.5 で 27.6 ％（21/76

事項も含め既知の報告と同様であり，新たな安全性名），≧ 6.0 で 22.9％（8/35 名）であった。身体障に関する懸念は見いだされなかった。全体および

害 度 が 進 行 と 評 価 さ れ た 患 者 割 合 は NTZ-naïve

NTZ-naïve RRMS 患者では ARR は NTZ 投与開始

RRMS で 5.6 ％（15/270 名 ），ベースライン時の1 年前と比べて投与開始 1 年後，2 年後で有意な減EDSS スコア別でそれぞれ，0 〜 2.5 で 3.8％（6/159

少を認めた。また NTZ 投与開始後，再発の見られ名），3.0 〜 5.5 で 6.6 ％（5/76 名 ）， ≧ 6.0 で 11.4

た患者の割合は減少傾向にあった。2 年間の観察期％（4/35 名）であり，ベースライン時の EDSS ス

間 に お け る EDSS ス コ ア 平 均 値 は， 全 体，NTZ-

コアが≧ 6.0 の患者では進行の割合が他の群と比べnaïve RRMS，および NTZ-naïve SPMS で安定して

46 （46）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

6.1

6.9

0.0

100

7.1

13.0

90

12.4

12.1

4.7

13.3

8.3

16.7

6.3
37.5

患者割合（％）

80
58.9

70

66.7

64.4

67.0

60

83.3

50
87.0

40

92.9

87.6

93.9

87.9

93.1

95.3

86.7

100.0

91.7

83.3

87.5
62.5

30
41.1

20

33.3

35.6

33.0

10

16.7

RRMS

EDSS 3.0-5.5

目
2年

目
投与

開始

1年

前

開始
投与

開始
投与

開始
投与

EDSS 侒 6.0

NTZ-naïve RRMS

再発が認められなかった患者（再発回数 0 回）

1年

目
2年

目
1年

前

開始
投与

投与

開始

1年

2年

目
投与

開始

1年

前
投与

開始

1年

目
投与

開始

2年

目

開始
投与

開始
投与

開始
投与

EDSS 0-2.5

NTZ-naïve

体

1年

前
1年

目
2年

目
投与

開始

1年

前
投与

開始

1年

目
投与

開始

2年

目
投与

開始

1年

前
投与

開始

1年
開始
投与

全

目

0

NTZ-naïve
SPMS*

再発が認められた患者

NTZ 投与期間 12 カ月以上の患者を対象とした。
＊：投与開始 2 年目では，「不明」の患者が 6.2％存在する。
EDSS, expanded disability status scale; NTZ, natalizumab; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis; SPMS, secondary
progressive multiple sclerosis

図3

MS 再発が認められなかった患者および MS 再発が認められた患者割合いた。また，NTZ-naïve RRMS のベースライン時た。なお，第 2 報報告時では SPMS 患者への投与の EDSS スコア別のグループに関わらず，EDSS ス

は 24 名（14.8％）に対し，第 3 報では 68 名（12.5

コア平均値は安定していた。NTZ-naïve RRMS に％）で患者数は増加しているが割合は減少していおける EDSS スコアによる身体障害度が改善と評た。また，第 2 報報告時には一次進行型 MS への価された患者は 22.6％，進行と評価された患者は投与は報告されていない。

5.6％であり，ほとんどの患者では身体障害度の維持，または改善されていることが示唆された。

重篤な副作用の発現率は 4.8％であり，TOP 研究
10 年目の報告の 4.7％と類似していた 9）。しかしそ患者背景は中間解析第 2 報と大差なかったが，の内訳は，本調査では MS 再発が 8 名と最も多かっ

DMT 歴なしの患者は第 2 報時では 17.9％であった

た の に 対 し て，TOP 研 究 で は 感 染 症 が 4.1 ％13）のに対して ，第 3 報では 32.6％と DMT 歴なしの

（254/6,148）と最も多かった。本論文での結果は患割合が高かった。NTZ の発売から 7 年が経過し，者一人あたりの観察期間 2 年間の中間解析であるの治療初期から NTZ を処方される患者が増えてきたに対し，TOP 研究 10 年目の報告での NTZ 投与期可能性はあるが，今後もデータ収集を行う必要があ

間中央値は 3.3 年であり，長期投与による疾患安定る。患者背景は海外の長期観察研究 TOP の報告と性への影響の一方で本調査でもより長期の観察にも大差なかったが，TOP 研究 10 年時の中間報告でよって感染症の割合が増えてくる可能性はある。なは EDSS スコア平均値が 3.5，投与開始前 1 年間のお，今回の調査では COVID-19 感染症は報告され

9）

平均再発回数が 2.0 と報告されており ，本調査の患者背景の方がやや疾患活動性が低い傾向にあっていない。
本調査では有害事象として自殺企図が 2 名（0.4診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

47 （47）全体

NTZ-naïve RRMS

NTZ-naïve RRMS（ベースライン EDSS: 0-2.5）

NTZ-naïve RRMS（ベースライン EDSS: 3.0-5.5）

NTZ-naïve RRMS（ベースライン EDSS: 侒 6.0）

NTZ-naïve SPMS

8.00
6.8

7.00

EDSS スコア

6.00

6.4†

5.6

5.8‡

5.00
4.00
3.00
2.00

4.0
3.4＊
2.9＊
2.4＊

3.1
2.8
1.3

1.1＊

1.00
0.00
− 1.00
0
患者数
343
全体
270
NTZ-naïve RRMS
NTZ-naïve RRMS（ベースライン EDSS: 0-2.5） 159
NTZ-naïve RRMS（ベースライン EDSS: 3.0-5.5） 76
35
NTZ-naïve RRMS（ベースライン EDSS: 侒 6.0）41
NTZ-naïve SPMS

3

6

9

12

15

18

21

24

最終観察時
（LOCF）

140
110
67
33
10
13

123
94
57
29
8
13

110
83
51
24
8
13

343
270
159
76
35
41

NTZ 投与期間（月）
283
222
133
59
30
35

277
220
136
55
29
32

253
200
124
55
21
31

255
202
123
55
24
31

154
121
71
38
12
15

エラーバーは標準偏差を示す。
＊：p ＜ 0.001（vs ベースライン）；†：p ＝ 0.102（vs ベースライン）；‡：p ＝ 0.028（vs ベースライン）
EDSS, expanded disability status scale; NTZ, natalizumab; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis; SPMS, secondary
progressive multiple sclerosis

図4

EDSS スコアの推移％），自殺既遂が 2 名（0.4％）（うち 1 名は同一患生存していることが報告されており，PML の発現者）報告され，TOP 研究 10 年目では自殺企図 11

率 は 投 与 患 者 1,000 名 に 対 し 3.52 名 に 相 当 す る

名（0.2％），自殺既遂 7 名（0.1％）報告されてい（Biogen，data on ﬁle）
。一方で，症候性 PML ではる。MS 患者では健常人よりも自殺のリスクが高い

無症候性 PML よりも予後が不良であることが報告

14）〜 16），またデンマークのコホーされており（PML 診断後 6 カ月時点での EDSS ス

ト研究では MS 患者の 30 年間の自殺死の絶対リス

コア平均値：6.5 vs 4.9，p ＝ 0.007）17），臨床症状

クは 0.73％（95％ CI：0.59 〜 0.88）との報告があがでない段階での早期の PML 診断が重要である。

と報告されており

16）

るが ，NTZ と自殺の関連は分かっていない。

海 外 で 行 わ れ た 4 つ の 大 規 模 観 察 研 究，

RMP の 安 全 性 検 討 事 項 の う ち，PML お よ び

STRATIFY-2，STRATA，TOP，TYGRIS の 統 合IRIS は本中間解析のデータロック時には報告され解析では，156/37,249 名（＜ 1％）の患者で PMLていなかったが，PML リスクの一つは 2 年以上のが報告されている 6）。同報告では抗 JCV 抗体イン

NTZ 投与であるため，本 PMS の観察期間 2 年間は

デ ッ ク ス 値 0.9 以 下 の 場 合，PML 発 生 率 は 患 者

PML について検討するには観察期間が短かった可1,000 人あたり 1 未満であり，PML リスクはイン能性がある。そのためか 2021 年 10 月 18 日時点でデックス値が 1.5 を超えると大幅に増加することがNTZ が約 1,569 名に投与されており，それぞれ 4

報告されており，抗 JCV 抗体インデックス高値（≧

名に PML と IRIS の自発報告がなされている。全0.9）が PML リスクの一つとして報告されている。

世界では PML の報告は，2022 年 2 月 7 日時点でしかしながら本調査では抗 JCV 抗体インデックス

NTZ が投与された 251,119 名のうち，884 名（内の情報は収集していないため，検討されていない。

訳：MS 881 名，クローン病 3 名）で 76％の患者でまた，本調査では報告がないが，TOP 研究では重48 （48）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

（A）NTZ 投与後 2 年間における身体機能障害の推定累積改善率35

改善した患者割合（％）

30
25
20
15
NTZ-naïve RRMS
10

ベースライン EDSS 0-2.5 の RRMS
ベースライン EDSS 3.0-5.5 の RRMS

5

ベースライン EDSS 侒 6.0 の RRMS
0
0

3

6

9

12

15

18

21

24

治療開始からの期間（カ月）
患者数（推定累積改善率％）
NTZ-naïve RRMS
ベースライン EDSS 0-2.5 の RRMS
ベースライン EDSS 3.0-5.5 の RRMS
ベースライン EDSS 侒 6.0 の RRMS

270
159
76
35

267（10.9）229（15.1）208（18.0）191（21.9）127（23.7）108（24.4）91（24.4） 79（25.4）
157（10.8）136（14.1）125（15.5）119（18.3） 82（21.3） 67（21.3） 61（21.3） 53（22.8）
75（12.0） 63（19.0） 55（24.9） 47（29.7） 31（29.7） 29（29.7） 21（29.7） 17（29.7）
35（8.6） 30（11.6） 28（14.8） 25（21.6） 14（21.6） 12（28.1） 12（28.1） 9（28.1）（B）NTZ 投与後 2 年間における身体機能障害の推定累積進行率
NTZ-naïve RRMS

14

ベースライン EDSS 0-2.5 の RRMS

進行した患者割合（％）

12

ベースライン EDSS 3.0-5.5 の RRMS
ベースライン EDSS 侒 6.0 の RRMS

10
8
6
4
2
0
0

3

6

9

12

15

18

21

24

治療開始からの期間（カ月）
患者数（推定累積進行率％）
NTZ-naïve RRMS
ベースライン EDSS 0-2.5 の RRMS
ベースライン EDSS 3.0-5.5 の RRMS
ベースライン EDSS 侒 6.0 の RRMS

270
159
76
35

267（1.9） 252（2.7） 239（3.5） 226（4.7） 158（6.0） 135（6.6） 113（6.6） 97（6.6）
157（1.3） 150（1.9） 142（1.9） 138（3.4） 94（4.4） 79（4.4） 70（4.4） 60（4.4）
75（1.3） 71（1.3） 68（4.2） 60（4.2） 47（6.3） 43（8.5） 33（8.5） 28（8.5）
35（5.7） 31（8.8） 29（8.8） 28（12.0） 17（12.0） 13（12.0） 10（12.0） 9（12.0）

Kaplan-Meier 曲線
EDSS, expanded disability status scale; NTZ, natalizumab; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis

図 5 ベースライン時の EDSS スコア別の身体障害改善または進行した患者の割合

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

49 （49）

篤な副作用として IRIS が 54 件（0.9％）報告され究 10 年目の報告ではベースライン時の陽性率はている。NTZ 関連の PML-IRIS は中枢以外の全身34.2％であることから 9），抗 JCV 抗体陽性であっての免疫状態は保たれていることが考えられることかも医師の判断により NTZ 治療が開始される割合が

ら無症候性 PML でも発現率が 83.9％と報告されて高いことがうかがえる。しかし抗 JCV 抗体検査は

18）

お り ， ヒ ト 免 疫 不 全 ウ イ ル ス（HIV，human

PML のリスクを層別化する上でいまだに重要な因

immunodeﬁciency virus）関連の PML-IRIS で報告子と考えられ，NTZ の適正使用を進める上で定期

19）されている 25 〜 35％より多いことから ，今後も注意深くモニタリングする必要がある。

的な検査が必要である。
EDSS スコアで評価される身体障害度で進行と評本調査では，重篤な副作用として 3 名の患者で価された患者割合はベースライン時の EDSS スコ

PML 以外の感染症が報告された。TOP 研究においアが≧ 6.0 の患者で多かった。TOP 研究 10 年目のて重篤な副作用として 10 件以上報告された PML

報告では，ベースライン時の EDSS が 3.0 以下の患以外の感染症は，肺炎，尿路感染，帯状疱疹，大腸者は 3.0 超の患者よりも，投与開始前年の MS 再発

9）

菌性尿路感染，腎盂腎炎であり ，本調査の報告と数が 1 回以下の患者では 1 回超よりも MS 再発数

類似している。また，薬物性肝障害と過敏症が本調が減少したことが示されており，疾患活動性が低い

査において重篤な副作用として各 1 名に報告されたできるだけ早期に NTZ 治療を開始した方が高い再が，これは重篤な副作用として肝胆道障害が 24 件

発抑制，および身体機能障害度の進行抑制が示唆さ（0.4％），過敏症が 26 件（0.4％）報告された TOPれている 9）。本調査での結果もこれを支持するもの

研究と類似している。

と考えられる。

本調査では抗 NTZ 抗体陽性者 9 名のうち 3 名に

本報告は中間報告であるために患者数，投与期間

過敏症関連副作用が報告された。AFFIRM 試験おは現時点では限られており，長期の安全性と有効性

よび SENTINEL 試験では，持続する抗 NTZ 抗体

評価のためには継続した調査が必要である。

陽性がそれぞれ 6％，一時的な抗 NTZ 抗体陽性が結それぞれ 3％と 5％の患者で報告されている 20）。

論

AFFIRM 試験では持続する抗 NTZ 抗体陽性患者の本中間解析で報告された主な副作用は既報と同様46％（17 名），一時的な抗 NTZ 抗体陽性患者の 15であり，RMP で策定された安全性検討事項の項目％（3 名）で過敏症が報告されており，抗 NTZ 抗からも新たな安全性の懸念点は検出されなかった。

体陰性患者の 0.7％（4 名）と比べて数値的に高かっ

投与期間中において，ARR は有意な減少を認め，20）た 。同論文では SENTINEL 試験でも同様の傾向

EDSS スコアは安定しており，臨床試験で示されたが報告されており，過敏症の発現率は，持続的な抗NTZ の有効性と安全性が日本の実臨床下でも確認

NTZ 抗体陽性患者で 21％（8 名），抗 NTZ 抗体陰された。

性患者で 0.6％（3 名）であった。なお同論文では，

謝辞

持続する抗 NTZ 抗体陽性患者（6 週間隔以上の 2時点で抗 NTZ 抗体陽性が確認された患者）では注
射時反応の発現率が抗 NTZ 抗体陰性患者と比べて高く，NTZ の有効性が減弱したことも報告されている。本調査での抗 NTZ 抗体の検査実施患者数は40 名と患者数が少なく，経時的に繰り返し測定は行っていないため抗 NTZ 抗体と安全性，有効性と本論文の初稿作成および編集は，著者の指示に基づいて
シュプリンガー・ヘルスケア，inScience Communicationsの小山こころ，PhD が行った。これらに関わる資金はバイオジェン・ジャパン株式会社が提供した。
資 金 提 供本調査に対する資金，および本論文の掲載費用はバイオジェン・ジャパン株式会社が出資した。

の関係を議論するにはさらなるデータ収集が必要である。

利 益 相 反抗 JCV 抗体陽性患者の本調査での割合はベース

KY はバイオジェン・ジャパン株式会社より講演料を受領

ライン時 57.3％であり，第 1 報の 62.3％ 12），第 2している。RS，HM，YA，MK はバイオジェン・ジャパン

報の 59.9％ 13）から変化は見られなかった。TOP 研

株式会社の社員であり，バイオジェンの株式を保有してい50 （50）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

る。TS はバイオジェン・ジャパン株式会社，エーザイ株式

Japanese multiple sclerosis patients: A double-blind,

会社，田辺三菱製薬株式会社，ノバルティス ファーマ株式

randomized controlled trial and open-label

会社より講演料と原稿料を受領している。

pharmacokinetic study. Multiple Sclerosis and Related
Disorders 11:25-31, 2017.

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診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

Evaluation of Natalizumab Safety Proﬁle from Survey Items
in Risk Management Plan and Eﬀectivenessin Patients with Multiple Sclerosis:
A Third Interim Analysis of the Post Marketing Surveillance
Kazumasa YOKOYAMA 1）／ Ryusuke SATO 2）／ Haruki MAKIOKA 2）／
Yuri AL-BADRI 2）／ Michihiro KANDA 2）／ Takahiko SAIDA 3）
1) Tousei Center for Neurological Diseases
2) Biogen Japan Ltd.
3) Kansai Multiple Sclerosis Center, Kyoto Min-iren Central Hospital

Abstract
Background and Aim: Natalizumab (NTZ) is a therapeutic agent for multiple sclerosis (MS)and is a monoclonal antibody against adhesion molecule alpha 4 integrin. Currently, a postmarketing surveillance in all NTZ-treated patients is ongoing in Japan. In this article, we report
the safety and eﬀectiveness as the third interim analysis report of this surveillance.
Methods: Using the data collected from the start of the surveillance from June 2014 to August
2020, the adverse reactions and safety speciﬁcations of the Risk Management Plan (RMP) weretabulated, MS relapse, disability improvement and worsening were assessed using the expanded
disability status scale score.
Results: The safety and eﬀectiveness population included 543 and 449 patients, respectively.
The incidence of adverse reactions was 20.3%, and the adverse reaction observed in 1% of
patients was MS relapse. There were no reports of progressive multifocal leukoencephalopathy(PML) or immune reconstitution syndrome during the aggregation period. Serious infection wasreported in three patients (the outcome was fatal in one case with encephalitis and encephalitis
Japanese B, and recovered in two patients with one pneumonia and the other cellulitis), and one
serious liver disorder and serious hypersensitivity-related adverse reactions were reported,
respectively (the outcome was recovered in both patients). Among patients in effectivenesspopulation, the annualized relapse rate was signiﬁcantly reduced compared to the rate before
starting NTZ. Among NTZ-naïve patients (excluding patients who continued from the preapproval clinical trial) with relapsing-remitting MS, the percentage of patients with disability
improvement was 22.6% and that with disability worsening was 5.6%.
Conclusion: The major adverse reactions reported in the interim analysis were similar to known
reports, and no new safety concerns were observed. After the start of NTZ treatment, the MS
annualized relapse rate decreased, and the effectiveness and safety were confirmed in theclinical setting.
Key words: Tysabri®; multiple sclerosis; natalizumab; real world evidence; post-marketingsurveillance; Drug Use-Results Survey; Japan; risk management plan
Name and address for correspondence: Kazumasa Yokoyama [Tousei Center for Neurological Diseases,
Koizumi 14-9, Fujinomiya, Shizuoka 418-0026, Japan Tel: +81 544 23 1801; fax: +81 544 28 0654 Email:kazumasa@juntendo.ac.jp]

51 （51）