診療と新薬・第 52 巻

第 6 号（2015 年 6 月）

45 （623）

高齢２型糖尿病患者症例におけるDPP-４阻害薬とミチグリニド朝１回併用投与の有用性
──持続血糖モニタリングを用いた解析──信州大学医学部山 崎 雅 則 1）2）

細 川 眞奈美 1）

要

駒 津 光 久 1）

旨

DPP-4 阻害薬にて食後高血糖是正が不十分である 78 歳の 2 型糖尿病患者において，DPP-4 阻害薬にミチグリニド 10 mg 朝 1 回併用投与を行い，持続血糖モニタリング（CGM）にて血糖変動を評価した。ミチグリニドの併用療法は，DPP-4 単独投与と比較して，平均血糖値を低下させ血糖値変動を縮小した（159 ± 22 vs. 177 ± 27 mg/dL）。また，各食前後の平均血糖値の低下だけでなく，昼および夕食後における血糖値変動の縮小も認めた（朝食前 154 ± 2 vs. 161 ± 2 mg/dL，朝食後 215 ± 19vs. 237 ± 13 mg/dL，昼食前 154 ± 14 vs. 174 ± 13 mg/dL，昼食後 150 ± 9 vs. 192 ± 15 mg/dL，夕食
前 159 ± 8 vs. 163 ± 5 mg/dL，夕食後 168 ± 12 vs. 176 ± 17 mg/dL）。併用後は HbA1c も低下したが低血糖を認めなかった。高齢者 2 型糖尿病における DPP-4 阻害薬とミチグリニド朝食直前 1 回併用投与は，朝食後血糖のみならず，1 日を通して血糖値変動プロファイルを改善しつつ，低血糖リスク軽減や服薬アドヒアランス向上にも寄与し得ることが示唆された。

は じ め に分 泌 ペ プ チ ド（Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP）濃度を上昇させ，血糖値依存性に

高齢者における 2 型糖尿病の特徴として，1）身膵 β 細胞からのインスリン分泌を促進し，膵 α 細体的，精神的，社会的に個人差が大きく多様性があ胞からのグルカゴン分泌を抑制することで食後高血る，2）食後高血糖をきたしやすい，3）低血糖の糖を是正する。このため，単独投与では低血糖をき自覚症状が非典型的で，無自覚低血糖や重篤な遷延たしにくく頻用されている治療薬である 2）。

性低血糖を引き起こしやすい，4）慢性合併症を併

一方，グリニド薬は，膵 β 細胞の SU 受容体に発しやすい，5）認知障害を併発していることが多短時間作用することにより内因性インスリン分泌をい，などが挙げられ，これらの特徴を踏まえた適切高め食後血糖を是正することから，SU 薬と比較し1）な治療が必要とされている 。
DPP-4 阻害薬は，血中の DPP-4 を阻害することで 血 中 グ ル カ ゴ ン 様 ペ プ チ ド 1（Glucagon-LikePeptide-1，GLP-1）やグルコース依存性インスリンて低血糖が生じにくい薬剤である 3）。しかし，食事毎の投与が必要であり，服薬アドヒアランス低下が危惧される。
今回われわれは，DPP-4 阻害薬で食後高血糖是1）内科学講座 糖尿病・内分泌代謝内科 2）創薬科学講座（共同研究講座）【連絡先】山崎雅則（〒 390-8621 長野県松本市旭 3-1-1 信州大学医学部 内科学講座
電話：0263-37-2686 FAX：0263-37-2710 Email: macha@shinshu-u.ac.jp

糖尿病・内分泌代謝内科）

46 （624）

診療と新薬・第 52 巻

表1

第 6 号（2015 年 6 月）

CGM データにおける 24 時間および各食前後の平均血糖値
テネリグリプチン

解析対象

朝食

前 後

24 時間

前 後 前 後昼食
夕食

テネリグリプチン＋ミチグリニド

平均血糖値

SD

平均血糖値

SD

（mg/dL）（mg/dL）（mg/dL）（mg/dL）

1772715922161237

213154215

219174192

1315154150

149163176517159168

812

テネリグリプチン

350
血糖値（mg/dL）

300
250

1 日目
2 日目
3 日目
平均200
150
100
5000

24681012141618202224

時刻（時）テネリグリプチン＋ミチグリニド

350
血糖値（mg/dL）

300
250

1 日目
2 日目
3 日目
平均200
150
100
50
00

24681012141618202224時刻（時）図 1 テネリグリプチン単独投与時およびテネリグリプチン＋ミチグリニド併用投与時における CGM

正が不十分であったにもかかわらず，グリニド薬朝症

食直前 1 回投与を併用することで生じた 1 日の血例

糖変動プロファイルの変化を，持続血糖モニタリン症 例：78 歳 男性グ（Continuous Glucose Monitoring，CGM）で確認

家族歴：特記すべきことなしし得た高齢 2 型糖尿病症例を経験したので報告す

既往歴：2005 年（70 歳時）に甲状腺乳頭癌にて手る。

術
現病歴：2004 年（69 歳時）より高血圧症および脂診療と新薬・第 52 巻

第 6 号（2015 年 6 月）

テネリグリプチン＋ミチグリニド

350

350

300

300

血糖値（mg/dL）

血糖値（mg/dL）

テネリグリプチン

【朝食】

250
200
150
100
50
0−1250

150
100
500

1

2

30−1

4300

300

血糖値（mg/dL）

血糖値（mg/dL）

350

250
200
150
10050

34

1 日目
2 日目
3 日目
平均

150
100
500

1

2

30−1

40

1

2

3

4

経過時間（時間）
350

300

300

血糖値（mg/dL）

血糖値（mg/dL）

2200

350

250
200
150
100
500−1

1250

経過時間（時間）【夕食】

0経過時間（時間）

350

0−1

1 日目
2 日目
3 日目
平均200経過時間（時間）【昼食】

47 （625）

250

1 日目
2 日目
3 日目
平均200150
100
5001234経過時間（時間）0−101234経過時間（時間）

図 2 テネリグリプチン単独投与およびテネリグリプチン＋ミチグリニド併用投与における，食前後での血糖変動

質異常症にて当科定期通院中であったが，2011 年

その他の内服薬：エプレレノン 75 mg，アゼルニジ（76 歳時）に 2 型糖尿病と診断され食事療法およびピン 16 mg，ニフェジピン徐放剤 20 mg，ドキサゾ

運動療法にて経過観察していた。2013 年 9 月（78シン 3 mg，ベザフィブラート 200 mg

歳時）よりテネグリプチン 20 mg 分 1 朝で投与を

理学所見：身長 159 cm，体重 61 kg，BMI 24.1 kg/

開始したが，HbA1c 7％前後，朝食後血糖は常にm2，血圧 128/54 mmHg，頚部に術瘢痕あり，心音・200 mg/dL 以上で推移しており，さらなる食後高血呼吸音とも異常なし，腹部に異常なし，浮腫なし

糖是正の必要性からミチグリニド 10 mg 分 1 朝投検査所見：空腹時血糖 149 mg/dL，随時血糖（朝食与を考慮した。

後）219 mg/dL，HbA1c 6.8％，Cre 1.27 mg/dL

糖尿病慢性合併症：網膜症なし，腎症 2 期（CKD，血清 CPR 3.5 ng/mL，（eGFR 43 mL/min/1.73 m2）

重症度分類：G3bA2），末梢神経障害あり

尿中 Alb 47 mg/gCr48 （626）

診療と新薬・第 52 巻

第 6 号（2015 年 6 月）

ミチグリニド 10 mg
テネリグリプチン 20 mg

7.4

HbA1c（%）

7.27.06.86.66.46.26.0−24−16−8081624324048

経過週数（週）図3

経過HbA1c の推移において明らかな低血糖は認められなかった。
考

ミチグリニドの投与前後 3 日間で CGM を施行し察た。表 1 にその平均血糖値を示す。食前平均血糖値

2012 年に示された米国糖尿病学会・老年学会共は食前 1 時間前から食事開始までの血糖値，食後平同のコンセンサスレポートでは，健康状態，患者の均血糖値は食後 1 〜 3 時間の血糖値より算出した。

特徴，平均余命から，健康（慢性疾患の合併がなくテネリグリプチン単独投与時の CGM においては食認知・身体機能が正常），中等度複雑性（複数の慢後，特に朝食後の高血糖が顕著であり，24 時間の性疾患の併存あるいは 2 つ以上の手段的 ADL の低平均血糖値は 177 ± 27 mg/dL であった（図 1）。各下あるいは軽度〜中等度の認知機能低下），高度複食前の最高血糖値（到達時間）はそれぞれ 254 mg/雑性 / 不健康（長期療養あるいは末期慢性疾患あるdL（1 時間 30 分），215 mg/dL（3 時間 25 分），196

いは中等度〜重度の認知機能障害あるいは 2 つ以上mg/dL（3 時間 35 分）であり，テネグリプチンのの ADL 低下）の 3 つのグループに分け，HbA1c の食後血糖値上昇抑制作用が示唆された。しかし，朝管理目標値をそれぞれ 7.5％未満，8.0％未満，8.5

食後においては，他の食事の時間よりも血糖が高い％未満と定めた 4）。2014 年に日本糖尿病学会が発表

上到達時間も短く，テネリグリプチンの作用は不十した熊本宣言でも，HbA1c の管理目標値は糖尿病分であった（図 2）。

合併症予防のためには 7.0％未満，血糖正常化を目

ミチグリニド併用後の CGM における平均血糖値

指す際には 6.0％未満，治療強化が困難な際には 8.0

は 159 ± 22 mg/dL であり，併用前に比べ平均血糖％未満にすることを定め，治療目標は年齢，罹病期値は低く，血糖値変動も小さくなっていた（図 1）。

間，臓器障害，低血糖の危険性，サポート体制など各食後の最高血糖値（到達時間）はそれぞれ 232を考慮して個別に設定するとしている 5）。当症例にmg/dL（1 時間 40 分），158 mg/dL（3 時間 5 分）
，おいても，合併症進行を抑制する点で，低血糖を回197 mg/dL（55 分）であり，朝食前後の高血糖改善避しながら血糖コントロールを強化する意義はあるとともに昼夕食前後における平均血糖値と最高血糖と考えた。

値の低下，食後血糖値変動の縮小を認めた（図 2）。

DPP-4 阻害薬は GIP や GLP-1 を介して血糖値依併用前 24 週間における HbA1c は 6.8 〜 7.3％を存性にインスリン分泌を促進するのみならず，グル推移していたが，併用後 HbA1c は順調に低下し，カゴン分泌抑制作用により食後 1 〜 2 時間以降で48 週の時点で 6.3％であった（図 3）。観察期間内次の食前までの食後高血糖を強く抑制することが知診療と新薬・第 52 巻られている 6）。一方グリニド薬では，血中インスリ第 6 号（2015 年 6 月）

49 （627）

きると思われる。

ン分泌作用の発現時間は投与後約 15 分程度から，最後に，今回 DPP-4 阻害薬で食後高血糖是正が血糖上昇までの作用発現は約 15 〜 20 分，作用消不十分であったにもかかわらず，ミチグリニド朝食3）

失時間は約 3 〜 4 時間と言われている 。また，こ直前 1 回投与を併用することで 1 日の血糖変動プの薬剤はインスリン追加分泌のみならず，初期分泌ロファイル是正を確認できた症例を報告した。高齢

7）を促進し食後高血糖を是正する 。これらの点を考者 2 型糖尿病において，この併用療法はより有効で慮すると，DPP-4 阻害薬と比較して，グリニド薬安全性の高い治療手段になり得ると考えられ，今後はより早期から食後高血糖を抑制するものと推察さ症例を蓄積してさらなる検証を行う必要がある。

れる。

参 考 文 献本症例のように，実地臨床においては DPP-4 阻
害薬単独投与で食後高血糖改善が不十分である症例を多く経験する。このような場合，グリニド薬との併用により相互補完的な食後高血糖抑制が期待できる。特にミチグリニドとの併用はこれまでにいくつか報告があり，血糖降下に関する有効性，低血糖に関する安全性のいずれの点においても併用効果の有用性は高い 8）9）。しかし，ほとんどの報告では 1 日の投与回数が複数回であった。この場合，特に対象が高齢 2 型糖尿病患者であると服薬アドヒアランスの低下につながる可能性があり，できる限り少ない
投 与 回 数 で あ る こ と が 望 ま し い。 こ の 点 か ら
DPP-4 阻害薬とミチグリニドの朝食直前 1 回併用療法の実効性は高いと考えられる。
薬理作用の点からグリニド薬はインスリン分泌パターン改善薬として位置づけられる 7）。本症例における CGM 解析で明らかになったように，両薬剤の1）井藤秀喜：高齢者糖尿病の特徴と診断．日医会誌 139:
S78-S81, 2010.
2）原 島 伸 一， 稲 垣 暢 也：DPP-4 阻 害 薬． 日 本 臨 床 73:425-431, 2015.
3）中島英太郎：食後高血糖薬としてのグリニド薬の有用性とその併用療法．日本臨床 73: 416-423, 2015.
4）Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N, et al: Diabetes inolder adults. Diabetes Care 35: 2650-2664, 2012.
5）日本糖尿病学会 編・著：糖尿病治療ガイド 2014-2015，p24-25．文光堂，東京，2014.
6）Iwamoto Y, Taniguchi T, Nonaka K, et al: Dose-ranging
efficacy of sitagliptin, a dipeptidyl-4 inhibitor, inJapanese patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr
J 57: 383-394, 2010.
7）北原順一郎，河合裕子，駒津光久：薬剤による食後高血糖治療 グリニド薬．月刊糖尿病 5: 60-65, 2013.
8）Kaku K, Inagaki N, Kobayashi N: Long-term eﬀects ofmitiglinide in Japanese diabetics inadequately controlledwith DPP-4 inhibitor or biguanide monotherapy.
Diabetes Ther 5: 97-111, 2014.

1 回併用療法により朝食後高血糖の抑制のみなら

9）Ando K, Nishimura R, Seo C, et al: Comparing

ず，1 日を通した血糖変動プロファイルの改善は特postprandial eﬃcacy in type 2 diabetic patients receivingに注目すべきことである。SU 薬のようなインスリ

mitiglinide and sitagliptin by using continuous glucose

ン分泌促進薬ではしばしば低血糖リスクが問題となるが，この治療方法により不用意な低血糖も回避で

monitoring: a pilot study. Expert Opin Phamacother 15:2479-2485, 2014.