診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

17 （741）

ラロキシフェン塩酸塩錠 60 mg「トーワ」の日本人閉経後健康女性における生物学的同等性
信 岡 史 将 1）

上 野 裕 美 2）

藤 原 有 希 2）

Bioequivalence study ofRALOXIFENE HYDROCHLORIDE TABLETS 60 mg TOWA
in healthy Japanese postmenopausal women volunteers
Fumimasa NOBUOKA et al .，AGEO MEDICAL CLINIC
Summary
RALOXIFENE HYDROCHLORIDE TABLETS 60 mg TOWA has been developed by Towa Pharmaceutical Co., Ltd. as a
generic version of Evista Tablets 60 mg and the bioequivalence of this preparation to the generic Evista Tablets 60 mg wasassessed.
Healthy Japanese postmenopausal women volunteers received RALOXIFENE HYDROCHLORIDE TABLETS 60 mg
TOWA as the test product and Evista Tablets 60 mg as the reference product in a two-way crossover design with a washout
interval of at least 8 days in a bioequivalence study.
All 48 volunteers completed participation in the study. The 90% conﬁdence intervals for the diﬀerence between mean valuesof logarithmic transformed bioequivalence parameters AUC144 and Cmax were computed, and were log (0.9009)-log (1.0047) for
AUC144 and log (0.8861)-log (1.0942) for Cmax, all falling within the range of log (0.80)-log (1.25) and therefore meeting thecriteria for bioequivalence. No serious adverse events were observed in any subjects given the investigational products.
In conclusion, the test product and the reference product were bioequivalent, and appeared to be therapeutically equivalent.
Key words：Raloxifene hydrochloride, bioequivalence, Healthy Japanese postmenopausal women volunteers, plasma
concentration, bioavailability, generic drug
要旨

東和薬品株式会社において，ラロキシフェン塩酸塩錠 60 mg「トーワ」をエビスタⓇ錠 60 mg のジェネリック医薬品として開発したことから，製剤間の生物学的同等性について検証を行った。
ラロキシフェン塩酸塩錠 60 mg「トーワ」を試験製剤，エビスタⓇ錠 60 mg を標準製剤として，日本人の閉経後健康女性志願者を対象に，休薬期間を 8 日間以上とした 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的同等性試験を実施した。
組み入れられた 48 例全例が試験を完了した。生物学的同等性評価パラメータの AUC144 および Cmax について，対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間は，AUC144 が log（0.9009）〜 log（1.0047），Cmax が log（0.8861）〜 log（1.0942）であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の判定基準に適合した。治験薬が投与された全被験者に重篤な有害事象は認められなかった。
したがって，ラロキシフェン塩酸塩錠 60 mg「トーワ」とエビスタⓇ錠 60 mg は生物学的に同等であり，治療学的な同等性を保証できると考えた。
Key words：ラロキシフェン塩酸塩，生物学的同等性，閉経後健康女性，ヒト，血中濃度，バイオアベイラビリティ，ジェネリック医薬品
1）医療法人社団順信会 上尾メディカルクリニック（〒 362-0021 埼玉県上尾市原市 3133）
2）東和薬品株式会社（〒 571-8580 大阪府門真市新橋町 2 番 11 号）

18 （742）

診療と新薬・第 53 巻

緒

第 9 号（2016 年 9 月）

現在，ラロキシフェン塩酸塩を 1 錠中に 60 mg

言含有するエビスタ Ⓡ 錠 60 mg が，日本イーライリリー株式会社から製造販売されている 2）。

骨 粗 鬆 症 の 患 者 は 年 々 増 加 し つ つ あ り， 国 内1300 万人と推定されている。骨粗鬆症では椎体，今回そのジェネリック医薬品として，東和薬品株

前腕骨，大腿骨近位部などの骨折が生じやすく，そ式 会 社 に お い て ラ ロ キ シ フ ェ ン 塩 酸 塩 錠 60 mgの対策が医療のみならず社会的に重要な課題となっ「トーワ」が開発され，エビスタⓇ 錠 60 mg との生ている。特に女性においては 50 歳前後で閉経に伴物学的同等性を評価するため，「後発医薬品の生物う女性ホルモンの急激な枯渇に伴い，閉経後 10 年学的同等性試験ガイドライン」およびその一部改ほどの間に骨量は著しく減少し，骨量減少あるいは（以下，「同等性試験ガイドライン」と略す）に正 3）骨粗鬆症と判断される領域へ進行する。

準じて，適応患者に類似した背景を持つ日本人の閉経後健康女性を対象に，バイオアベイラビリティを閉経後骨粗鬆症の治療では長期投与が必要である比較する生物学的同等性試験を実施した。

ことから，選択的エストロゲン受容体モジュレー

本治験は医療社団法人順信会

ター（以後，SERM），エルデカルシトールをはじ上尾メディカルクめとする活性型ビタミン D 誘導体などの投与がまリニック治験審査委員会の承認を得て，医薬品の臨ず考慮される。また，日本人骨粗鬆症患者でのメタ床試験の実施に関する基準 4）（GCP）を遵守して実解析で，SERM の椎体骨折抑制効果はアレンドロ施した。

ネートと差がなかったとの報告がある。SERM のⅠ．治験薬の概略一つであるラロキシフェン塩酸塩は乳房や子宮では抗エストロゲン作用を，骨に対してはエストロゲン

試験製剤には，東和薬品株式会社で治験薬 GMP様作用を発揮することで骨密度の増加効果，椎体骨を遵守し，また実生産ロットの 1/10 以上の製造ス

1）

ケールで製造されたロットを用いた。また，標準製折の発生を抑制する効果を示す 。
表1
治 験 薬

試験製剤

標準製剤

製 剤 名

ラロキシフェン塩酸塩
錠 60 mg「トーワ」

エビスタⓇ錠 60 mg

製造元または製造販売元

東和薬品株式会社

日本イーライリリー株式会社

ロット番号RAL-102

E3541A

成分・含量

1 錠中にラロキシフェン塩酸塩を 60 mg 含有

表2
医師の診察
理学的検査等

治験薬の概略

検査項目一般状態（自覚症状・他覚所見）の調査
身長※，体重※，BMI ※，理学的検査〔血圧・脈拍数（坐位，安静時），体温（腋窩）〕，心電図（12 誘導心電図）
血液学検査〔白血球数※ ※，赤血球数※ ※，血色素量※ ※，ヘマトクリット※ ※，血小板数※ ※，白血※※球像（Baso，Eosino，Neutro，Lympho，Mono）〕，
生化学検査〔総蛋白，アルブミン，総ビリルビン※ ※，直接ビリルビン，AST（GOT）※ ※，ALT

臨床検査（GPT）※ ※，γ-GT（γ-GTP），ALP，LD（LDH），総コレステロール，中性脂肪，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，カリウム，クロール，カルシウム，無機リン，血糖）〕，尿検査〔蛋白定性，糖定性，ウロビリノーゲン，尿比重，反応（pH），潜血反応〕，
免疫学検査※〔梅毒（TPHA 法，RPR 法），HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原抗体）〕，
内分泌学検査※ ※※（エストラジオール，FSH）※：スクリーニング検査時のみ実施※※：入所時に実施した臨床検査項目※ ※※：閉経時期が確認できない場合のみスクリーニング検査時に実施

診療と新薬・第 53 巻

表3

第 9 号（2016 年 9 月）

19 （743）

試験デザイン

例数

被験者番号

第Ⅰ期

休薬期間

24 例

201 〜 224

標準製剤

24 例

225 〜 248

試験製剤

第Ⅱ期

8 日間以上試験製剤
標準製剤

表 4 試験スケジュール
時刻
投与後時間（hr）

90

100.25 0.5

1

薬物動態用採血

前日
時刻
投与後時間（hr）

18 19

１日目
22

２日目

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 8 9−2012345678910 11 1224

●

●

13

薬物動態用採血入所期間と食事（●）
・睡眠（■）●◆自覚症状，他覚所見
薬剤投与●
診察，体温血圧，脈拍心電図
臨床検査

時刻
投与後時間（hr）

●

●

●
●
●

●
●
●
●

●

19 20 21 22

8 936

●
●

3 日目

4 日目

5 日目

6 日目

7 日目

138 9

99972

96120

144

●
●

●
●

●
●
●
●

19 20 21 224860

薬物動態用採血入所期間と食事（●）
・睡眠（■）
自覚症状，他覚所見
薬剤投与●

診察，体温血圧，脈拍心電図
臨床検査

●

●

●
◆

●
●

●
●
●
●

剤には，既承認医薬品の 3 ロットについて同等性試臨床上の利益がないこと等について十分な説明を行

験ガイドラインで定める条件で溶出試験を実施し，い，各志願者から自由意思のもと文書による同意を適切に選択したロットを用いた。治験薬の概略を表得た後で，スクリーニング検査を実施し，試験参加1 に示す。に適格と判断された志願者を被験者として組み入れなお，両製剤について同等性試験ガイドラインに従い溶出試験を実施した。
Ⅱ．生物学的同等性試験の方法
1．被 験 者た。スクリーニング時および入所期間中に実施した検査項目を表 2 に示す。
2．試験デザイン
試験デザインを表 3 に示す。
被験者 48 例を無作為に 2 群に割り付け，クロス

日本人の閉経後健康女性志願者に対し，事前に試オーバー法により試験製剤および標準製剤を投与し験の目的，試験方法，危険性および被験者にとってた。第Ⅰ期の最終採血から第Ⅱ期の治験薬投与まで

20 （744）

診療と新薬・第 53 巻

表5

第 9 号（2016 年 9 月）

生物学的同等性の判定基準

生物学的同等性評価パラメータ

試験製剤と標準製剤の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間が（AUCt，Cmax）

log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にある場合。には，8 日間以上の休薬期間をおいた。

間（tmax）は各被験者の実測値から算出した。0 〜

3．被験者の管理および試験スケジュール

144 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度‐ 時 間 曲 線 下 面 積

各被験者は投与前日より，治験薬投与後 72 時間（AUC144）および平均滞留時間（MRT144）は台形法の諸検査終了時まで，医療法人社団順信会 上尾メにより算出した。消失速度定数（kel）および消失ディカルクリニックにおいて管理された。また，薬半減期（t1/2）は消失相から最小二乗法により算出

物動態採血および安全性の確認のため，投与 4 日

し，無限大時間までの血漿中濃度‐時間曲線下面積後，5 日後および 6 日後に来所した。

（AUC ∞ ）は外挿法により算出した。薬物動態パラ

第Ⅰ期，第Ⅱ期とも入所期間中および来所日は表

メータの算出および統計解析には，株式会社 CAC

2 の検査項目を表 4 に示すスケジュールで実施しエ ク シ ケ ア（ 現： 株 式 会 社 CAC ク ロ ア ） のた。また，入所期間中の食事は第Ⅰ期および第Ⅱ期｢BESTS（Version5.0.0.0-X01）｣ を用いた。とも全員同一の献立とした。

8．生物学的同等性の評価

被験者の制限事項として入所期間中はアルコー

同等性試験ガイドラインの生物学的同等性評価パル，カフェインやグレープフルーツ含有飲食物の摂ラメータである AUC144 および Cmax について両製取および喫煙を禁止した。また，休薬期間を含め試剤の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間を算

験期間中は激しい運動および他の薬剤の使用を禁止

出 し た。 ま た， 参 考 パ ラ メ ー タ で あ る AUC ∞，した。

MRT144 および kel は対数変換値，tmax は未変換値

4．投与量および投与方法を用いて，分散分析により両製剤の平均値の検定

治験薬投与前 10 時間以上絶食した被験者に，試（α ＝ 0.05）を行った。

験製剤または標準製剤 1 錠（ともにラロキシフェン

試験製剤と標準製剤の生物学的同等性について塩酸塩として 60 mg）を水 150 mL とともに投与しは，表 5 の基準を満たす場合に生物学的に同等と判た。

定することとした。なお，参考パラメータは，試験5．採血方法および血漿の処理製剤と標準製剤の平均値間に有意な差がある場合に薬物動態用の採血は投与前，投与後 0.25，0.5，は，治療上問題とならない差であるか考察すること

1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，24，とした。

36，48，60，72，96，120 お よ び 144 時 間 の 計 23

9．安全性の評価回とした。採血後，速やかに 4℃，3000 rpm で 10

本治験において治験薬が投与された全被験者を安分以上遠心分離して血漿を保存容器に分取し，濃度全性評価の対象とし，有害事象が発現した場合に測定に用いるまで− 20℃以下で凍結遮光保存した。

は，その程度を 3 段階（1．軽度，2．中等度，3．

6．血漿中ラロキシフェン濃度の測定高度），重篤性を 2 段階（1．重篤，2．非重篤）で血漿中ラロキシフェン濃度は，液体クロマトグラ判定することとした。

フィー / タンデムマススペクトロメトリーを用いてまた治験薬との因果関係は 4 段階（1．関連あ東和薬品株式会社で測定した。本測定の定量下限値

り，2．関連があるかもしれない，3．おそらく関は 0.050 ng/mL であり，定量下限値に満たないも連なし，4．関連なし）で判定し，1 〜 3．を治験のはその血漿中濃度を 0.000 ng/mL として取り扱っ薬との因果関係を否定できない有害事象とするものた。とした。

7．薬物動態解析
試験製剤および標準製剤それぞれについて，最高血漿中濃度（Cmax）および最高血漿中濃度到達時

10.5

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
209
血漿中濃度（ng/mL）

02.521.5
10.5

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
213
血漿中濃度（ng/mL）

0

2.5
21.5
10.5

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
217
血漿中濃度（ng/mL）

0

2.5
21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
221

2.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
210

2.5
21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
214

2.5
21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
218

2.5
21.5
10.5030 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
222

2.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

2.5

1.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
207
血漿中濃度（ng/mL）

1.5

206

22.5
21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
211
血漿中濃度（ng/mL）

230 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

2.5

2.5
21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
215
血漿中濃度（ng/mL）

2.5

0203

2.5
21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
219
血漿中濃度（ng/mL）

205

10.5

32.5
21.5
10.50

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
223

2.5
21.5
10.5
021 （745）

血漿中濃度（ng/mL）

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

01.5

血漿中濃度（ng/mL）

10.5

2

血漿中濃度（ng/mL）

1.5

2.5

血漿中濃度（ng/mL）

2202

血漿中濃度（ng/mL）

2.5

3

第 9 号（2016 年 9 月）

血漿中濃度（ng/mL）

201
血漿中濃度（ng/mL）

3

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 53 巻

0 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

204

32.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
208

32.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
212

32.5
21.5
10.5
0

0 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
216

32.5
21.5
10.5
0

0 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
220

32.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
224

32.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

図 1 試験製剤および標準製剤の各被験者の血漿中ラロキシフェン濃度推移 ⑴（─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

10.5

30 24 48 72 96 120 144時間（hr）
233
血漿中濃度（ng/mL）

02.5
21.5
10.5

30 24 48 72 96 120 144時間（hr）
237
血漿中濃度（ng/mL）

02.5
21.5
10.5

30 24 48 72 96 120 144時間（hr）
241
血漿中濃度（ng/mL）

02.5
21.5
10.50

30 24 48 72 96 120 144時間（hr）
245

2.5
21.5
10.500 24 48 72 96 120 144時間（hr）

21.5
10.5030 24 48 72 96 120 144時間（hr）234

2.5
21.5
10.50

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
238

2.5
21.5
10.50

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
242

2.5
21.5
10.50

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
246

2.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

2.5

1.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
231
血漿中濃度（ng/mL）

1.5

230

22.5
21.5
10.5030 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
235
血漿中濃度（ng/mL）

230 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

2.5

2.5
21.5
10.50

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
239
血漿中濃度（ng/mL）

2.5

0227

2.5
21.5
10.50

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
243
血漿中濃度（ng/mL）

229

10.5

32.5
21.5
10.5
0

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
247
血漿中濃度（ng/mL）

30 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

01.5

血漿中濃度（ng/mL）

10.5

2

血漿中濃度（ng/mL）

1.5

2.5

血漿中濃度（ng/mL）

2226

血漿中濃度（ng/mL）

2.5

3

第 9 号（2016 年 9 月）

血漿中濃度（ng/mL）

225
血漿中濃度（ng/mL）

3

診療と新薬・第 53 巻

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

22 （746）

2.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）

228

32.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
232

32.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
236

32.5
21.5
10.5
00 24 48 72 96 120 144
時間（hr）
240

32.5
21.510.500 24 48 72 96 120 144時間（hr）
24432.521.510.500 24 48 72 96 120 144時間（hr）
24832.521.510.500 24 48 72 96 120 144時間（hr）

図 1 試験製剤および標準製剤の各被験者の血漿中ラロキシフェン濃度推移 ⑵（─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

247223 （747）

血漿中濃度（ng/mL）

10.8

0.6

0.4

0.2

00

4896120144時間（hr）

図 2 試験製剤および標準製剤の血漿中ラロキシフェン平均濃度推移（n ＝ 48，平均値＋標準偏差，─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

表 6 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータ
項 目

試験製剤

標準製剤AUC144 （ng･hr/mL）

32.28 ± 13.96
0.7754 ± 0.4655
9.458 ± 8.891
34.8 ± 20.6
36.5 ± 17.1
44.42 ± 12.24
0.02418 ± 0.00959

33.91 ± 15.49
0.7832 ± 0.4603
10.839 ± 11.956
35.5 ± 28.6 ※（ng/mL）（hr）（hr）
AUC ∞ （ng･hr/mL）（hr）
MRT144
（/hr）
kel
Cmax
tmax
t1/2

38.4 ± 18.8 ※44.04 ± 12.16
0.02540 ± 0.01061 ※n ＝ 48（ただし※は n ＝ 47），平均値 ± 標準偏差表 7 判定パラメータの対数変換値の平均値の差およびその 90％信頼区間
パラメータ
平均値の差
平均値の差の 90％信頼区間

表8AUC144Cmaxlog（0.9514）

log（0.9847）log（0.9009）〜 log（1.0047） log（0.8861）〜 log（1.0942）

参考パラメータの平均値の差および平均値の検定結果

パラメータ
平均値の差

AUC ∞

MRT144

kellog（0.9535） log（1.0051） log（0.9733）

平均値の検定

N.S.

N.S.

N.S.

tmax
− 0.1273
N.S.

N.S.：有意差なし

Ⅲ．試 験 結 果

与した全被験者に中止・脱落はなかったため，48例を同等性および安全性の評価対象とした。

1．同等性および安全性評価対象例

2．血漿中ラロキシフェン濃度の解析結果

治験薬を投与した全被験者は 48 例であり，年齢被験者 48 例を解析対象とし，各被験者の血漿中は 46 〜 65 歳，身長は 144.1 〜 174.1 cm，体重はラロキシフェン濃度推移を図 1 に，その平均濃度推42.9 〜 63.7 kg，BMI は 18.0 〜 26.2 であった。投移を図 2 に示す。また，薬物動態パラメータを表 6

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診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

表 9 有害事象の一覧
投与薬剤

被験者番号

有害事象名

程度

重篤性因果関係

エビスタⓇ錠 60 mg

223

AST 上昇軽度非重篤関連があるかもしれないⓇ

223

ALT 上昇軽度非重篤関連があるかもしれない

エビスタ 錠 60 mgに示す。

Ⅳ．考察および結論

血漿中ラロキシフェン濃度は両製剤ともほぼ同様の 推 移 を 示 し， 試 験 製 剤 で 投 与 後 9.458 ± 8.891

ラロキシフェン塩酸塩錠 60 mg「トーワ」とエビhr，標準製剤で投与後 10.839 ± 11.956 hr に tmax

スタ錠 60 mg の生物学的同等性を評価するため，となった。各被験者の血漿中濃度より求めた Cmax

同等性試験ガイドラインに従い日本人の閉経後健康は試験製剤で 0.7754 ± 0.4655 ng/mL，標準製剤で女性に 2 剤 2 期のクロスオーバー法で単回経口投0.7832 ± 0.4603 ng/mL，AUC144 は 試 験 製 剤 で与したところ，判定パラメータは生物学的同等性の32.28 ± 13.96 ng・hr/mL， 標 準 製 剤 で 33.91 ±判定基準に適合した。安全性においては，試験製剤15.49 ng・hr/mL であった。また，t1/2 は試験製剤

および標準製剤に認められた有害事象はすべて臨床で 34.8 ± 20.6 hr，標準製剤で 35.5 ± 28.6 hr であっ上問題はないと判断された。これらのことから，両た。

製剤は生物学的に同等であり，治療学的な同等性を3．生物学的同等性の評価保証できると考えた。

試験製剤と標準製剤の AUC144 および Cmax の対謝

辞

数変換値について，平均値の差およびその 90％信頼 区 間 を 表 7 に 示 す。 ま た， 両 製 剤 の AUC ∞，MRT144 および kel は対数変換値，tmax は未変換値

本稿を終えるにあたり，薬物動態専門家として御監修を賜りました，新潟薬科大学薬学部 薬物動態学教室教授 上野和行先生に衷心より篤く御礼申し上げます。

について，平均値の差および平均値の検定結果を表参 考 文 献8 に示す。
判定パラメータの AUC144 および Cmax について，対 数 変 換 値 の 平 均 値 の 差 の 90 ％ 信 頼 区 間 は，（0.9009）〜 log（1.0047），Cmax が log
AUC144 が log（0.8861）〜 log（1.0942）であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。
なお，参考パラメータである AUC ∞，MRT144，kel および tmax の検定の結果，両製剤の平均値間に有意差（α ＝ 0.05）を認めなかった。
4．安全性の評価Ⓡ

エビスタ 錠 60 mg 群で 48 例中 1 例（2 件）に有害事象が認められた。いずれも治験薬との因果関係が否定できない有害事象であったが，ともに軽度で処置することなく回復しており，臨床上問題はないと判断された。有害事象の一覧を表 9 に示す。

1）骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編（委員長 折茂肇）：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン

2015 年版，ライフサイエンス出版，東京，2015．
2）エビスタⓇ 錠 60 mg の医薬品添付文書〔2015 年 8 月改訂（第 7 版）〕（日本イーライリリー株式会社）．
3）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9年 12 月 22 日 医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786 号，平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第1124004 号，平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10号にて一部改正）〕．
4）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（平成 9年 3 月 27 日 厚生省令第 28 号〔平成 15 年 6 月 12 日 厚生労働省令第 106 号，平成 16 年 12 月 21 日厚生労働省
令第 172 号，平成 18 年 3 月 31 日 厚生労働省令第 72号，平成 20 年 2 月 29 日 厚生労働省令第 24 号，平成24 年 12 月 28 日厚生労働省令第 161 号にて一部改正）〕．