June 2018

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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99（ 1 ）説〉
微生物は新規天然物の宝庫
高橋洋子・中島琢自北里大学

北里生命科学研究所

創薬資源微生物学

寄附講座（2018 年 5 月 16 日受付）
ペニシリン，ストレプトマイシンあるいはエバーメクチン等をはじめとする微生物の生産する天然化合物は医薬，動物薬，農薬等の分野で大きな社会貢献を果たしてきた。これらの生産微生物である放線菌や糸状菌は，その培養液に多様な二次代謝産物を生産することで知られており，これまでに様々な生物活性物質を求めて探索研究がなされてきた。
北里大学

大村創薬グループではこれまでに類縁体を含めて約 500 の新規化合物を発見してきた。これら生産菌株と探索研究の過程で既知物質と同定された物質の生産菌も含めて北里微生物資源ライブラリーと称し長期保存法により保存してきた。
これら保存菌株の復元培養液と新鮮分離株の培養液から，生産化合物の物理化学的性質，すなわち LC/UV や LC/MS などを解析し，データベースと照合し，新規と予測された物質の単離精製を進めた。本アプローチを Physicochemical screening と称し2011 年から現在までに類縁体も含めて 35 の化合物を発見した。その後，学内外との共同研究により何らかの生物活性を見出している。
ストレプトマイシンの生産菌として凍結乾燥法によって 43 年間保存されてきたStreptomyces griseus OS-3601 株の培養液から，微生物由来では極めて珍しいイミニウ
ムを含む化合物イミニマイシン A を発見した。また，西表島で採取したキンギンソウの根から分離した希少放線菌 Polymorphospora rubra K07-0510 の培養液から 1 分子のトレハロースに 2 分子のアンジェリカ酸が結合したトレハンジェリンを発見した。本化合物は，細胞保護作用やコラーゲン促進活性等が見出され応用研究に発展している。
我々の結果は，微生物の多様な二次代謝産物生産能力を生かしきれていないことを示している。
化合物の探索」へと研究の軸足を移した。受賞タ

はじめに

イトルは「新規生物活性物質探索のための微生物
資源の開拓」1）であったが，本稿のタイトルは「微2011 年に，筆者の一人である高橋が住木・梅澤

生物は新規天然物の宝庫」とした。これまでも，こ記念賞をいただいてから実に 6 年余りが経過しれに類する表現を様々な場面で用いてきた。それた。この間，「新規微生物資源の探索」から「新規は，“ 多くの研究者によって様々な微生物から数100（ 2 ）表 1. 微生物の二次代謝産物からドラーゲンドルフ反応で見出された化合物

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多くの化合物が発見され，医薬，動物薬，農薬，試71―3101（ 3 ）により，菌株の培養液に含まれる化合物を LC/UV

薬などで実用化され社会に貢献している ” という， や LC/MS 等の物理化学的性質を解析することで，一般的な意味合いで用いてきたものであった。

新規性を予測することが容易になった。筆者らは，

本稿では，筆者等がこの数年で「微生物は新規天

微生物の能力を最大限に引き出そうという大村先然物の宝庫」であることを実感した例を紹介した

生の考えを受け継ぎ，この方法を Physicochemicalい。北里大学北里生命科学研究所創薬グループ（以screening（PC screening）と称し新規物質の探索を下，大村創薬グループ）は，I. 微生物の分離および行った。大村創薬グループ共同研究 II-2 のアプロー

培養関連，II. 微生物代謝産物からの物質探索，III.

チである。微生物培養液から新規と予測された化

有機合成による化合物の適正化，を担う共同研究

合物を単離精製し構造決定を行い，その後，生物活体制で新規物質の探索を行っている。II に於いて性を見出すという手法である。スクリーニングの対は，特定の生物活性を指標に新規化合物を取得し象とした微生物は，放線菌と糸状菌である。

ていく手法（II-1）と，化合物の物理化学的特性を指標として新規物質を見いだす方法（II-2）の 2 つのアプローチで探索が行なわれてきた。II-2 は，1970 年代初頭より大村 智先生（現 北里大学特1. Kitasato Microbial Library（KML）
株
お よ び 新 鮮 分 離 菌 株 を 用 い た PC
screening

別栄誉教授）の「微生物は無駄な物は作らないはずだ」との強い思いで，ドラーゲンドルフ試薬を用い1-1. KML 株を用いた PC screening

含窒素化合物を探索する方法で始められた。表 1

北里生命科学研究所 大村創薬グループによっに，この方法で発見された化合物を示した。この中て，これまでエバーメクチン，スタウロスポリン，ラには，現在，生化学試薬として多くの研究者に用いクタシスチン等 500 以上の新規化合物が発見されてられているスタウロスポリン 2）が含まれる。本物質

きた 11）。これら新規化合物および探索研究の過程では，1977 年に放線菌 Saccharothrix aerocolonigenes

既知物質と同定された物質の生産菌は，Kitasato

subsp. staurosporeus AM-2282 （現 Lenzea albida

Microbial Library（KML）と称し凍結乾燥法等に

T 3）AM-2282 ）の培養液より発見された。発見当初， よって長期保存されている。最近，この KML 株を
4）

抗腫瘍活性や血圧低下作用などが見出されたが， 復元し保存性と物質生産の確認を行う機会があっ医薬品までは至らなかった。約 10 年後に新たにプた。その結果，50 年近く保存されていた菌株も含めロテインキナーゼ阻害活性が見いだされ，現在，生て，放線菌の生存率は 99%，糸状菌では 97% であっ。“ スタウロスポ

た。登録されている化合物の生産性も予想以上に良リン” で論文検索すると，ヒット数は 10,000 件以上

好なものであった。これらの具体的な結果は別の機にのぼる。同様に，1977 年に発見された環状ポリ会に改めて報告することとする。今回，この復元試

ペプチドのジチロマイシンは，発見当初は抗菌活

験の時の培養液を用いて PC screening を行った。

化学試薬として使用されている

5,6）

性のみ知られていたが，発見から 37 年後翻訳伸長

PC screening の方法を概略すると，予め設定し因子阻害活性が見出され，その生産菌と化合物がておいた 4 種類の液体培地で 27°C，6 日間培養後，再び利用されている。これらの事例は，化合物と生当量のエタノールを加え，よく混和し菌体を破砕産菌が我々の手中にあれば社会に大きく貢献できした後に遠心により上清を回収し，分析試料とし

7,8,9,10）

た。LC/MS や LC/UV 解析後に Dictionary of Natural

近年の分析技術の発展や，データベースの充実

Product や大村創薬グループでこれまでに蓄積しる可能性を示している。

表 2. 微生物の二次代謝産物から化合物の物理化学的特性を指標に見出された物質

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103（ 5 ）てきたデータベース等に照らし合わせて新規性をキンギンソウの根から分離された Streptosporangium

予測して単離精製後，構造決定を行った。

属の新種， Streptosporangium oxazolinicum K07-

2011 年から開始して現在までに，この方法で見0460T の培養液から発見された 22,23）。

出された化合物を表 2 に示した。報告した年代順

表 2 の No. 2，No. 5 および No. 10 に示したマンに化合物名，生産菌株とその由来，生物活性，公グロマイシン類 24,25,26）9 類縁体，K10-0216KA &表した学術誌が記載されている。KML 株には，発KB27）およびピリゾマイシン類 28）計 13 化合物は見された当初の化合物と保存期間を記した。類縁西表島のマングローブ林堆積物から分離された希体も含めると 35 の新規化合物を見出した。

少 放 線 菌 Lechevalieria aerocolonigenes K10-0216

KML 株からは，ナナオマイシン類（表 2，No.
4（後述）），イミニマイシン類（表 2，No. 6

12,13）（後述））

14,15）

およびビスオキサゾロマイシン（表から見出された。1 菌株で，しかも同じ培養液から発見された点で興味深い（後述）。
以下に，KML 株から発見されたナナオマイシン類

2，No. 8） が見出された。ナナオマイシン類お （表 2，No. 4）およびイミニマイシン類（表 2，No. 6），
16）

よびイミニマイシン類については後述するよう

希少放線菌から見出されたトレハンジェリン類（表に，それぞれ PC screening の手法を取り入れたこ

2，No. 1）
，希少放線菌 L. aerocolonigenes K10-0216とによって発見された化合物と言える。

の同一培養液から見出された化合物（表 2，No. 2，

No. 5 および No.10）について詳細に述べる。
1-2. 新鮮分離株を用いた PC screening
新鮮分離株として，植物の根，マングローブ林の堆積物，深海等から分離された放線菌および糸状菌を対象にした。

2. KML 株 “Streptomyces rosa subsp.
notoensis” OS-3966 の生産するナナ
オマイシン F, G, H12,13）

一 般 の 土 壌 を 用 い た 放 線 菌 の 分 離 で は，Streptomyces 属の菌株が多く分離されるが，植物

能登半島の七尾市の土壌から分離されたの根の内部から放線菌を分離すると，約 80% が“Streptomyces rosa subsp. notoensis” OS-3966（図 1）

Streptomyces 属以外の放線菌，いわゆる希少放線

29,30,31）は抗の生産するナナオマイシン A〜E（図 1）菌であり 17），分類上も興味深い菌株が多く，現在

マイコプラズマ物質として 1974 年に発見されたナ

までに 2 新属，7 新種を提唱している。これら

フトキノン骨格を有する抗生物質である。ナナオマの 菌 株 か ら Polymorphospora rubra K07-0519 株

イシン A は，牛の皮膚糸状菌症の治療薬として開の生産するトレハンジェリン類（表 2，No. 1（後発され動物用医薬品として現在も用いられてい18,19）や Actinoallomurus fulvus MK10-036 およ述））る 32）。その構造上の特徴から，本物質がセミキノン

び K09-0397 の 生 産 す る ア ク チ ノ ア ロ ラ イ ド 類

ラジカルとなり酸素と反応して活性酸素を発生す（表 2，No. 3） が見出された。表 2，No. 12 に示る。この活性酸素が DNA に損傷を与え，抗細菌やしたハムラマイシン類は，シダ植物の根から分離

抗糸状菌活性を示す。今回，このナナオマイシン生された放線菌 Allostreptomyces sp. K12-0794 の培

産 菌 の 凍 結 乾 燥 復 元 時 の 培 養 液 を 用 い て PC

養液から見出された。本属における化合物生産例

screening を行ったところ m/z 805 を示す新規物質は初めてで，22 員環マクロライド構造の化合物でが含まれていることが分かった。各種クロマトグラ

ある 。ドラーゲンドルフ反応で見出されたスポキフィーにより単離精製した結果，類縁体も含めて 3

サゾマイシン（表 1）も，沖縄県，西表島で採取した種類の新規物質ナナオマイシン F, G, H（図 1）を得

17）

20）

21）

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図 1. ナナオマイシン，イミニマイシン，トレハンジェリン，マングロマイシン，K10-0216 KA,
KB およびピリゾマイシンの生産菌と各化合物の構造

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105（ 7 ）図 1. 続き1）生産菌は寒天培地に生育したコロニーの走査型電子顕微鏡写真を示す。
・“S. rosa subsp. notoensis” OS-3966, S. griseus OS-3601 および Polymorphospora rubra K07-0510：胞子連鎖
・Lechevalieria aerocolonigenes K10-0216：疑似胞子のう2）マングロマイシン，K10-0216 KA, KB およびピリゾマイシンは，同一の培養液より発見された。

ることができた。これら 3 化合物には，抗細菌，抗る。これら化合物の発見後，共同研究等で様々な生

糸状菌活性は見られなかった。その理由は，キノン

物活性を調べたところ上皮間葉転換誘導細胞の増骨格の 4a 位と 10a 位の 2 重結合が還元され，セミキ

殖抑制効果が見出された 33）。上記の結果は，ナナオ

ノンラジカルが形成されないことによると思われマイシン A〜E 発見当初の抗菌活性による生物活106（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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性評価では検出されない化合物を PC screening にた。本化合物の単離精製に着手する前に，担当者

よって発見できたことを示している。また，ナナオが 本 菌 株 培 養 液 の HPLC チ ャ ー ト と LC/MS のマイシン A〜E の生産培地はグリセロールときな粉

データを提示し，この物質を単離精製するつもりであるが，今回，見出さである，と告げてきた時，なぜ S. griseus で，しかれたナナオマイシン F〜H は，可溶性デンプンと脱もストレプトマイシンの生産菌を選択するのかとを主成分とする培地

29,30）

脂小麦胚芽を主成分とする培地 12,13）で見出された。 尋ねたら，“ 新規物質であると思われるから ”，と培地組成を変えることによって，さらなる新規化合物発見の可能性を示唆している。

の返答であった。まさに，その通りになった。
後になって，ゲノム情報からも本物質の生産は予測できたとのことであるが，なぜ，これまで発3. KML 株 Streptomyces griseus OS3601 の生産するイミニマイシン A,
B14,15）

見されなかったのか。それは，化合物が不安定であること，生産性が低いこと，また，大量に生産している非水溶性抗菌物質サイクロヘキシミドとHPLC 上でピークが重なり合っていること等によOS-3601 株は 1981 年に熊本県阿蘇の土壌よりると考えられる。研究者の探究心と技術，機器類分離され，翌年の 1982 年に，ストレプトマイシンの進歩がうまく饗宴しあって成し得た成果である生産菌として凍結乾燥により長期保存されと考える。まさに，冒頭で記載した大村先生のこ

Streptomyces griseus と同定されていた菌株（図 1） とば「微生物は無限の資源」「微生物の研究は始である。43 年間長期保存され，今回の復元調査時

まったばかり」を実感した。

の培養液 1,200 の中で 1 サンプルのみに検出された m/z 242 の化合物に注目し単離精製を進め，新規化合物イミニマイシ A および B（図 1）を得た。
イミニマイシ A はイミニウムイオンを持つイン

4. 植物由来希少放線菌 Polymorphospora
rubra K07-0510 の代謝産物から見出された新規物質トレハンジェリン 18,19）

ドリジン化合物，イミニマイシン B はピリジニウ
ムイオンを持つ化合物であり，分子内にイミニウ

沖縄県西表島で採取したキンギンソウの根からムイオンを有する化合物は植物や海綿から数例知分離された Polymorphospora rubra K07-0510（図られているが，微生物代謝産物では珍しい例とな

1）の培養液に，216 nm に極大吸収波長を示す m/z

る。本物質はグラム陽性菌，陰性菌に抗菌活性を

507 の新規と予測されるピークを見いだし，単離精示す。1943 年に，Selman A. Waksman が S. griseus

製を進めた。構造解析を行ったところ，1 分子のトの二次代謝産物からストレプトマイシンを発見しレハロースに 2 分子のアンジェリカ酸が結合したて以来，S. griseus と同定された菌株から約 200 の物質であることが分かり，トレハンジェリン A, B,。そして，ゲノム解析

C と名付けた（図 1）。主生産物質であるトレハンも進んでいる。土壌試料からの放線菌分離の際にジェリン A は，アンジェリカ酸がトレハロースの 3,

も，最も高頻度に出現してくる種である。放線菌

3′ 位，類縁体である B および C は，それぞれ 3, 2′の中でも研究し尽くされているように見受けられ

位，4, 4′ 位に結合している。物質単離後に，各種生る S. griseus で，しかもストレプトマイシンの生物活性を調査したところトレハンジェリン A と C産菌から新規物質が見出されたことは驚きであるに光酸化による赤血球の溶血反応阻害活性があるとともに，微生物の能力の奥深さを思い知らされことが分かった。同様の作用が知られているアス化合物が報告されている

34）

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107（ 9 ）コルビン酸と比較し強い活性であった。その後， は，2011 年に西表島のマングローブ林の堆積泥か細胞保護作用やコラーゲン生産促進活性があるこら分離された希少放線菌である。本菌株の培養液とが分り，現在，企業と共同で開発研究中である。 から基本骨格の全く異なる 3 種類の新規化合物，
アンジェリカ酸はアロマテラピーに用いられる類縁体を含めると 13 化合物を発見した（図 1）。

カモミールのエッセンシャルオイル成分として有汽水域に生育するマングローブ林には多様な微名で，植物成分としてよく知られている物質であ生物が生息し，希少放線菌が多く分離されることるが，微生物が生産する例は極めて珍しい。植物が知られている 35）。西表島のマングローブ林堆積の根から分離された放線菌がアンジェリカ酸を生

泥 5 試料から 65 株の放線菌を分離した。16S rDNA

産したことは興味深い。

部分塩基配列による簡易同定を行なったところ，

Micromonospora 属 が 44 株，次 い で Actinomadura

5. Lechevalieria aerocolonigenes K10- 属，Verrucosispora 属と，希少放線菌が 83% を占め
0216 の生産するマングロマイシン た。これら希少放線菌の培養液を用い PC screening
A〜I24,25,26），K10-0216 KA & KB27）， を行った。Lechevalieria aerocolonigenes K10-0216の培養液中にマングロマイシン A および B と名付
およびピリゾマイシン A & B28）
けたそれぞれ分子量 410 あるいは 392，極大吸収波

Lechevalieria aerocolonigenes K10-0216 （図 1） 長 251 nm あるいは 236 nm を示す新規性が予測され
図 2. Lechevalieria aerocolonigenes K10-0216 によるマングロマイシン生産培地の検討と HPLC 分析（a）培地検討による生産性（マングロマイシン A 換算による）●：基本培地；2.0% 可溶性でんぷん，1.0% 脱脂小麦胚芽，0.5% グリセロール，0.3% 乾燥酵母，0.5% 肉エキス，0.5% CaCO3○：改良培地；5.0% 可溶性でんぷん，1.0% 脱脂小麦胚芽，0.5% グリセロール，1.0% 乾燥酵母，0.5% CaCO3（b）マングロマイシン類の HPLC 分析
カラム：MonoBis（3.2×150 mm, Kyoto Monotech Co., Ltd, Kyoto, Japan）
移動相：A; 0.1% formic acid/H2O, B; 0.1% formic acid/MeOH
条件：0–10 min, B; 5–100%, 40°C
流速：0.5 mL/min
検出：254 nm

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る生産物質を含んでいることが分かった。しかし， ルコポディノール（表 2，No. 13）36）は，深海由来
本菌株のジャーファーメンター培養ではこれらの糸状菌の培養液から見出された。今後，糸状菌にピークは得られず，目的物質を得るために 500 ml

も精力的に取り組んでいく予定であり，多くの新容量の三角フラスコに 100 ml 仕込みで，15 L の培規化合物が発見できるものと考えている。

養液から単離精製を行った。構造解析により，5.6-

D. J. Newman37）らによると 1981 年から 2014 年

ジヒドロ -4- ヒドロキシ -2- ピロン環とテトラヒドロの 34 年間に米国食品医薬品局（FDA）で認可されフラン環を含むサイクロペンタデカン骨格のユ

た 1,211 の低分子医薬品のうち，天然物あるいは。両物質
ニークな構造であることが分かった（図 1）

それをヒントにして創られた化合物は，65% を占は抗トリパノソーマ活性を有し，特許出願を行っめており，本報告では天然物探索の重要性が指摘た。その後，本物質の大量取得のために生産培地のされている。さらに技術の発達により，多くの化検討を行ったところ，培地成分中の可溶性でんぷ

合物が有機合成に成功しているにもかかわらず，んの濃度を 2.0% から 5.0%，乾燥酵母 0.3% を 1.0%

合成で創られる化合物は，微生物が生み出す天然にすることでマングロマイシン A 換算 0.24 μg/ml か

化合物の独創性には及ばないとの報告もある 38）。

。
ら 88.6 μg/ml と生産量が飛躍的に増大した（図 2a）

J. Berdy38）によると，1940 年から 2010 年までのこの条件における 10 L の培養液中には多くの類縁

70 年間で 33,500 の化合物が微生物の代謝産物か体（図 2b）が含まれることが分かった。それぞれ単ら発見され，その中の 10,800 は，2,000 年からの離精製，構造決定を行った。結果として，類縁体 910 年間で発見されている。生産微生物でみると，化合物を得ることができた（図 1） 。新たに DPPH

全体の約 41% が放線菌由来である。

10）

ラジカル消去活性が見いだされるとともに，特にK. Tiwari & R. K. Gupta39）がいわゆる希少放線菌

I 物質は NO 消去活性が高いことが分かった 10）。

から発見された化合物についてまとめており，新規さらに，同じ培養液から，3T3-L1 脂肪細胞の脂物質の探索源として興味深いと述べている。また，

質蓄積抑制活性を有するステロイド骨格を含むテ

R. Pozzi 等は，希少放線菌である Actinoallomurus 属

ルペン系化合物 K10-0216 KA および KBおよびの菌株は二次代謝産物生産能力が高いと報告してグラム陽性および陰性菌に対し抗菌活性を示すピ

いる 40）。我々も，表 2 に示したアクチノアロライ

リゾマイシン A および B28）と名付けたチアゾール

ド（表 2，No. 3）20）を Actinoallomurus fulvus K09-とピリジン環を有する新規化合物を見出した（図0307 から見いだしている。本報告では割愛した

1）。1 菌株の 1 培養液からこのように骨格の異なる 3が，この菌株の二次代謝産物から新規化合物 4，27）化合物，類縁体を含めて 13 化合物が見いだされた。 既知化合物 7 を単離あるいは同定している。
微生物は人間が予想もしなかった構造を我々のまとめ目の前に見せてくれる。マングロマイシン（図 1）
は，その構造のユニークさから有機合成の分野で

本報告では，北里大学北里生命科学研究所大村も興味が持たれ，マングロマイシン A の全合成

創薬グループで 2011 年から 2017 年までの間にが，30 ステップを経て達成されている 41）。著者のPC screening で見いだされた微生物由来の化合物

一人，高橋は大村創薬グループに所属し，長年微を表 2 にまとめ，その中の長期保存菌株（KML） 生物資源の開拓（テーマ I）を担当してきたが，こから 2 例，新鮮分離希少放線菌から 2 例を紹介しの数年，本稿で述べたように物質探索のテーマた。4 例とも放線菌由来であるが，表 2 に示したサII-2 に関わってきて「微生物は新規天然物の宝庫」

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109（ 11 ）謝辞

であることを実感することができた。
近年，天然物探索が見直され，再び微生物由来（公財）発酵研
本稿で報告した PC screening は，。別府輝

究所の寄附講座である北里大学 北里生命科学研

智博士ノーベル究所 創薬資源微生物学研究室で行われたもので生理学・医学賞受賞記念特集号で，“ 膨大な情報あり，ここに深く感謝申し上げます。また，この研から目的機能をもった医薬品を設計しようとする

究は，大村

現在の戦略は，既知情報から出発する「設計」で援によってなされたものであり，改めて心より感謝あり，生物圏最大の多様性を有する微生物から新申し上げます。また，大村創薬グループの皆様，特しいモノを探す「探索」は，新しい原理や概念をに微生物資源でお世話になりました松本厚子博士，

導きだす可能性がある ”，として探索研究の重要野中健一博士に感謝申し上げます。PC screening に。

よる新規化合物の探索をともに遂行してくださっの新規化合物の探索が注目されている
彦先生は，「化学と生物」の大村

性を述べられている
また，大村

42）

43）

智先生は，2015 年のノーベル生理学・医学賞受賞記念講演会で，エバーメクチンの智先生の終始変わらぬご指導とご支た，稲橋佑起博士，松尾洋孝博士，須賀拓弥博士と多くの学生諸氏に感謝申し上げます。

発見の経緯やその効果についてお話されるとともに，「エバーメクチンは大地からの贈り物であり， 利益相反自己申告
微生物は無限の資源だ」とおっしゃった 44,45）。ま

申告すべきものなし

た，他の様々な講演会などで，「我々の問題の応え
は自然の中にある」「微生物は十分に研究されて［こ の 総 説 は 2011 年 度 住 木・梅 澤 記 念 賞 受 賞 者

いませんし，見方によっては微生物の研究は始

高橋洋子博士が受賞後の研究をまとめたものです。
］

まったばかりと思っています。微生物は地球のあらゆる天変地異に耐え，今日まで生き残った。微生物から学ぶことがいっぱいある」とおっしゃっている。
ゲノム解析により菌株によっては 30 以上の二次代謝産物生合成遺伝子を持っていることが報告されており，我々の結果は当然のこととも言える。しかし，予測されていることと，実際に新規化合物を手の中に取得していることには大きな開きがある。上述したように，化合物があれば新たな活性が見つかり社会に貢献できる道が開ける。
また，その生産菌が保存されていることが重要であり，見落とされてきた能力を新たに発見できる可能性を秘めている。
菌株の遺伝子解析により得られる情報や遺伝子操作等に加え，PC screening によるアプローチとこれまで蓄積してきたデータベースを駆使することによって新規化合物発見も飛躍的に高まると考える。

参考文献
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112（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3

June 2018

Microorganisms are an inexhaustible gold mine of
new natural compounds
Yōko Takahashi* and Takuji Nakashima
Kitasato Institute for Life Sciences, Kitasato University,
5–9–1 Shirokane, Minato-ku, Tokyo, Japan
Natural compounds produced by microorganisms have greatly contributed to theimprovement of human health. Actinomycete and fungal strains are known to produce various
secondary metabolites in their culture broths. The Kitasato Ōmura-Drug Discovery Group has
found over 500 new compounds from these microorganisms. The production strains have beenpreserved by a long-term preservation method as Kitasato Microbial Library（KML）.
The physicochemical properties of compounds produced by the preserved strains and fresh
isolates were analyzed, and compared with a database. Subsequently, predicted new compounds
were purified from culture broths and their structures were determined by NMR and MS. 35
compounds have been discovered by this approach, called Physicochemical screening. A
compound, designated iminimycin, containing an iminium ion was discovered from the culture
broth of Streptomyces griseus OS-3601. This KML strain has been stored for a long time as a
streptomycin producing strain. Named trehangelin was discovered from rare actinomycete
Plolymorphospora rubra K07-0510 isolated from the roots of orchid collected from Iriomote
Island, Japan. Trehangelin A, the main compound, binds angelic acids to the 3, 3′ positions oftrehalose. It has been found that the compound showed cytoprotective effect and accumulation ofprocollagen type I C-peptide, and further research is currently in progress.
It is shown that microorganisms are an inexhaustible gold mine of new natural compounds.