原著論文

診療と新薬 2021; 58: 505-520

慢性特発性血小板減少性紫斑病患者を対象とした
エルトロンボパグ オラミン（レボレードⓇ錠）の使用実態下における安全性と有効性：

診療と新薬 Web

使用成績調査の最終結果報告

赤津成美 1）／川口真有 2）／張 方紅 3）／黄 志芳 4）● 要旨
目的：慢性特発性血小板減少性紫斑病（慢性 ITP）患者を対象に，使用実態下でエルトロンボパ
グを長期投与した際の安全性および有効性を評価することを目的とした使用成績調査を実施した。
方法：本調査の実施期間は 2010 年から 2020 年であった。観察期間はエルトロンボパグ投与開始後 1 年間とし，継続調査が可能な症例は最長 2 年間とした。
結果：安全性解析対象症例 2019 例において，女性割合が 59.88％，65 歳以上の高齢者割合が51.46％であった。497 例に 749 件の副作用が認められ，副作用発現割合は 24.62％であった。
1.00％以上発現した副作用は，肝機能異常，頭痛，肝障害，血小板数増加，深部静脈血栓症，倦
怠感，脳梗塞であった。重点調査項目に設定した血栓塞栓症の副作用発現割合は 4.36％であった。有効性解析対象症例 2018 例において，血小板数，出血傾向，QOL，全般改善度の 4 項目を評価した結果，投与継続できた症例においてエルトロンボパグ投与中の長期的な有効性が認めら
れ，血小板数および出血傾向改善割合は投与中止・終了後 4 週まで維持された。安全性および有効性に影響を及ぼす要因について検討したが，新たに注意を要する要因は認められなかった。
結論：使用実態下で慢性 ITP 患者に対してエルトロンボパグを長期投与した際の安全性および有効性について，承認時の臨床試験（国内第Ⅱ / Ⅲ相試験）との大きな乖離や，新たに注目すべき傾向はみられず，特段対処すべき問題点は認められなかった。
Key words：特発性血小板減少性紫斑病，エルトロンボパグ，トロンボポエチン受容体作動薬，
使用成績調査は じ め に慢性鉄欠乏による貧血を除く）および白血球系は正常であり，かつ血小板減少をきたすその他の疾患を特発性血小板減少性紫斑病（ITP）は，免疫的機除外できる場合に，ITP と診断される 1）。指定難病序により血小板減少をきたす後天性疾患である 1）。

の医療受給者証発行数より，日本では約 25000 人

ITP は基本的に除外診断され，血小板減少（10 万/μL

が罹患していると考えられ 1），年間の新規発症数は未満）を認めるが，赤血球系（ただし出血あるいは10 万人あたり 2.16 人と推計されている 2）。最新の

1）ノバルティスファーマ株式会社 グローバル医薬品開発本部 臨床開発 CDD ＆再審査 CDD32）ノバルティスファーマ株式会社 グローバル医薬品開発本部 臨床開発血液腫瘍臨床開発3）ノバルティスファーマ株式会社 グローバル医薬品開発本部 臨床開発生物統計部
4）ノバルティスファーマ株式会社 オンコロジー事業本部 オンコロジーメディカルアフェアーズ統括部
血液腫瘍メディカルフランチャイズ部

2

（506）

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）International Working Group 基準によると，ITP はた 12）。さらに，出血症状の改善や併用 ITP 治療薬

その発症時期により，新規診断 ITP（発症後 3 カ月の減量に対する効果が示された 12）。これらの試験成以内），持続性 ITP（3 〜 12 カ月）および慢性 ITP績 に 基 づ き， エ ル ト ロ ン ボ パ グ は 日 本 に お い て3）2010 年 10 月に「慢性特発性血小板減少性紫斑病」

4）の効能又は効果で承認された。

（12 カ月以上）に分類される 。成人 ITP 患者の 9割が慢性化するとされている 。
ITP 患者では，皮膚の点状出血（紫斑）や粘膜出

日本におけるエルトロンボパグの承認時の臨床試

血などから，生命を脅かす脳出血などの内臓出血ま験では症例数が極めて限られていたことから，慢性で幅広い出血症状が発現する

5）6）。19415 例の成人新ITP 患者を対象に，使用実態下でエルトロンボパグ

規 ITP 患者を解析対象として日本で実施された全を長期投与（観察期間 1 年間，最長 2 年間）した

国診療実態調査では，血小板数が 1.0 〜 1.5 万 /μL

際の安全性および有効性を評価することを目的とし未満に減ると粘膜出血や内臓出血のリスクが急激にた使用成績調査（以下，本調査）が 2010 年 12 月

増加し，血小板数が 0.5 万 /μL 未満の ITP 患者でから開始された。今般，本調査対象の全症例 2163

は 5.0 万 /μL 以上の ITP 患者と比べて粘膜出血の例の調査票が収集・固定され，2020 年 10 月にデー

リスクが 8.38 倍，内臓出血のリスクが 14.46 倍にタベースロックされ，調査終了となったため，本調6）もなることが報告されている 。

査の最終解析結果を報告する。

慢性 ITP に対しての治療の目標は，血小板数を対象および方法

正常に戻すことではなく重篤な出血を予防しうる血小板数（通常，3 万 /μL 以上）に維持することと1）

されている 。ITP の治療は，副腎皮質ステロイドが フ ァ ー ス ト ラ イ ン 治 療， ト ロ ン ボ ポ エ チ ン

1．調査対象
エルトロンボパグが投与されたすべての患者を対象とした。

（TPO）受容体作動薬，リツキシマブおよび脾臓摘2．調査方法出術（摘脾）がセカンドライン治療，エビデンスレ

本調査は対照群を設定しない多施設共同の観察研

ベルの低いその他の治療がサードライン治療に位置究であり，調査実施期間は 2010 年 12 月 10 日（エ1）

ルトロンボパグの販売開始日）から 2020 年 10 月

付けられている 。
Ⓡ

オラミン（レボレード 錠，

16 日（データベースロック日）であった。各症例

以下エルトロンボパグ）は，1 日 1 回経口投与のの観察期間はエルトロンボパグ投与開始後 1 年間とTPO 受容体作動薬である。エルトロンボパグはし，協力が得られ継続調査が可能な症例は 1 年間延TPO 受容体との特異的な相互作用を介して，TPO

長して最長 2 年間とした。本調査は「医薬品の製造のシグナル伝達経路の一部を活性化することによ

販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」

り，骨髄前駆細胞から巨核球に至る過程における細（「GPSP 省令」
）を遵守して実施した使用成績調査

胞の増殖および分化を促進させ，その結果として血である。

エルトロンボパグ7）〜 10）。海外で3．調査項目は，慢性 ITP 患者 197 例を対象とした第Ⅲ相臨床1）患者背景試験（ClinicalTrials.gov Identiﬁer：NCT00540423）

性別，エルトロンボパグ投与開始時の年齢，既往が実施され，プラセボに対するエルトロンボパグの歴，合併症（腎機能障害，肝機能障害，その他），

有意な血小板数の増加効果と出血症状の改善，併用

血栓塞栓症の素因，罹病期間（原疾患の診断から投ITP 治療薬の減量または中止に対する効果および健与開始までの期間），投与開始時の重症度（出血の康 関 連 Quality of Life（QOL） の 改 善 が 示 さ れ程度，出血状況），前治療歴，摘脾の有無，投与開

小板数を増加させると考えられている

11）た 。日本では，慢性 ITP 患者 23 例を対象とした始時の血小板数，抗リン脂質抗体を調査した。

第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験（ClinicalTrials.gov Identiﬁer：2）エルトロンボパグの投与状況

NCT00828750）において，プラセボと比べてエル

エルトロンボパグの 1 日投与量，総投与日数，継トロンボパグの明らかな血小板数の増加効果が示さ

続 / 中止，中止理由を調査した。併用薬の使用状況

れ，投与中はその効果が持続することが確認されおよび併用薬以外の治療状況も調査した。

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

3 （507）3）安全性評価

ク回帰分析を行った。有効性の評価項目に対する部

有害事象，重篤な有害事象，副作用および重篤な

分集団解析では，患者背景別・併用薬の有無別・エ

副作用の発現状況，重点調査項目を安全性の評価項

ルトロンボパグの投与状況別に全般改善度で有効例目とした。観察期間中に発現した有害事象の診断名と判定された症例数を求め，有効割合に対して単変または症状名，発現日，有害事象の転帰，転帰日，

量ロジスティック解析と多変量ロジスティック回帰

重要性，重篤性，重篤と判断した理由，エルトロン分析を行った。安全性および有効性における患者背ボパグとの関連性，エルトロンボパグ以外に関連が景要因別の解析で，カテゴリー間の比較をするた疑われる要因を調査した。副作用は，有害事象のうめ，オッズ比とその 95％信頼区間（CI）を算出しちエルトロンボパグとの因果関係が否定されなかった。なお，要因別の副作用発現割合または有効割合たものとした。本調査の重点調査項目として血栓塞が不明および未記載の症例はオッズ比の算出対象か栓症を設定し，血栓塞栓症は MedDRA 標準検索式

らは除外した。データの解析は SAS Ⓡ ver. 9.4（SAS（SMQ）の「塞栓および血栓」により定義した。

Institute Inc.）を用いた。

4）有効性評価

結有効性の評価項目は，血小板数，出血傾向改善割

果合，QOL 改善割合，全般改善度より定義した有効1．症例構成割合とした。血小板数と出血傾向改善割合について

本調査の症例構成を図 1 に示した。調査実施期

は，エルトロンボパグ投与中止後の 1 カ月間（4 週

間 の 2010 年 12 月 10 日 か ら 2020 年 10 月 16 日 ま間）は経過観察を行い，推移図を作成した。出血傾でに，5843 例が登録され，686 施設から 2163 例の向改善割合は，投与開始時点より出血傾向の重症度調査票を収集対象としてすべてを固定した。このうが改善した場合を「改善」，投与開始時点と出血傾

ち， 同 一 症 例 や 適 応 外 使 用 な ど 144 例 を 除 い た

向の重症度が同じ場合を「不変」，投与開始時点よ2019 例を安全性解析対象症例とした。また，安全り出血傾向の重症度が悪化した場合を「悪化」と定性解析対象症例のうち，有効性評価が未実施の 1 例

義し，各評価時点における症例数および割合を算出を除いた 2018 例を有効性解析対象症例とした。

した。QOL 改善割合は，各評価時点で調査担当医

2．患者背景師が評価した「改善」，「不変」，「悪化」の症例数お安全性解析対象症例 2019 例における患者背景をよび割合を算出した。全般改善度の有効割合は，調表 1 に示した。女性が 59.88％，65 歳以上の高齢者査票の最終検査時点での全般改善度が「改善」の場

が 51.46％と，過半数を占めた。合併症を有する症合は有効例，「不変」「悪化」「その他」の場合は無

例は 76.92％で，腎機能障害が 12.23％，肝機能障効例とし，有効例，無効例について全般改善度を評

害が 20.01％，その他の合併症が 72.36％であった。

価した症例を分母として割合を算出した。

血栓塞栓症の素因を有する症例は 4.80％であり，4．解析方法

その詳細は，抗リン脂質抗体症候群が 1.78％，そ

有害事象および副作用は，ICH 国際医薬用語集の他の血栓塞栓症の素因が 3.02％であった。

日 本 語 版（MedDRA/J）ver. 23.0 を 使 用 し， 器 官

3．エルトロンボパグの投与状況

別大分類（SOC）および基本語（PT）を用いて集安全性解析対象症例 2019 例におけるエルトロン

計した。同一症例で同一の PT が複数発現した場

ボパグの投与状況を表 2 に示した。平均 1 日投与

合，PT での発現症例数は 1 例とカウントした。連量の中央値（最小値〜最大値）は 21.7 mg（2 〜 50

続値のデータは，平均値および標準偏差，中央値おmg） で あ っ た。 平 均 1 日 投 与 量 は，12.5 mg ＜よび最小値〜最大値あるいは四分位範囲で示し，離〜＜− 25 mg が 37.15 ％ で 最 も 多 く， 次 い で ＜− 12.5

散値のデータは例数（％）で示した。安全性の評価

mg が 29.27％，25 mg ＜ 〜 −＜ 37.5 mg が 22.78％で項目に対する部分集団解析では，患者背景別・併用あった。総投与日数の中央値は 216.0 日であった。

薬の有無別・エルトロンボパグの投与状況別に副作

最長 2 年間の観察期間中に中止した症例は 42.89％

用を発現した症例数を求め，副作用発現割合に対し（866 例）であり，中止した 866 例での中止理由のて単変量ロジスティック解析と多変量ロジスティッ

内訳は，有害事象発現が 28.64％，効果不十分が

4

（508）

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

登録確定症例
5843 例

調査票収集 / 固定施設

収集対象外（収集不能を含む）
686 施設3680 例

調査票収集 / 固定症例
2163 例

安全性解析除外症例
144 例
除外理由 *
適応外使用
同一症例
契約期間外
前分冊未固定
医師署名無

71 例
63 例
7例
2例
2例
*：重複症例あり

安全性解析対象症例2019 例

有効性解析除外症例
1例
除外理由
評価未実施

1例

有効性解析対象症例
2018 例

図123.79％，その他が 25.75％であった。その他で最も多かった理由は，転院（8.08％）であった。投与
期間別の中止割合は，＜− 52 週が 95.27％，52 週 ＜〜＜。
− 104 週が 4.73％であった（表 3）

症例構成図

発現割合は，＜＜ 104− 52 週が 23.18％，52 週 ＜ 〜 −週が 3.64％であり，副作用を発現した症例の多くが1 年（52 週 ） 以 内 に 初 回 の 副 作 用 を 発 現 し た。

4．安 全 性＜− 52 週に初回発現した主な副作用（1.00％以上）
は，肝機能異常が 4.16％，頭痛が 1.98％，肝障害1）副作用発現状況

が 1.73％，深部静脈血栓症が 1.39％，倦怠感およ安全性解析対象症例 2019 例中 497 例（24.62％）

び血小板数増加が各 1.19％であった。52 週 ＜ 〜 −＜に 749 件の副作用が認められた（表 4）。主な副作

104 週に初回発現した 1.00％以上の副作用はなかっ

用（1.00％以上）は，肝機能異常が 4.31％，頭痛た。

が 1.98％，肝障害が 1.73％，
血小板数増加が 1.49％，

重篤な副作用は 118 例（5.84％）に発現した。主深部静脈血栓症が 1.44％，倦怠感が 1.24％，脳梗

な重篤な副作用（0.50％以上）は，深部静脈血栓症

塞が 1.04％であった。初回の発現時期別の副作用

および肺塞栓症が各 19 例（0.94％），脳梗塞が 18

診療と新薬・第 58 巻

表1

第 7 号（2021 年 7 月）

5 （509）

患者背景

要因

カテゴリー

安全性解析対象症例（n ＝ 2019）
症例数（％）

性別

男女

810 （40.12）1209 （59.88）

年齢（歳）

15 歳未満15 歳以上 65 歳未満
65 歳以上
不明・未記載22 （ 1.09）
947 （46.90）
1039 （51.46）
11 （ 0.54）

既往歴

なし
あり

1136 （56.27）
883 （43.73）

合併症＊ 1

なし
あり
腎機能障害
肝機能障害
その他

466 （23.08）
1553 （76.92）
247 （12.23）
404 （20.01）
1461 （72.36）

血栓塞栓症の素因なし
あり
AT Ⅲ欠損症
抗リン脂質抗体症候群
その他

1922 （95.20）
97 （ 4.80）
036 （ 1.78）
61 （ 3.02）

＜1 年
1 年＜
−〜 ＜ 3 年
罹病期間
3 年＜−〜 ＜ 5 年（原疾患の診断〜投薬開始までの期間）
5 年＜−
不明・未記載＊2463 （22.93）373 （18.47）
193 （ 9.56）
853 （42.25）
137 （ 6.79）

投与開始時の重症度（出血の程度）

軽度
中等度
高度
不明・未記載829 （41.06）
385 （19.07）
102 （ 5.05）
8 （ 0.40）

前治療薬

なし
あり
ピロリ除菌療法
副腎皮質ステロイド
γグロブリン
その他
不明・未記載33 （ 1.63）
1978 （97.97）
801 （39.67）
1816 （89.95）
754 （37.35）
1653 （81.87）
8 （ 0.40）

薬剤以外の前治療（血小板輸血）
実施期間

非実施
実施
1 年間未満
1 年間以上 5 年間未満
5 年間以上
不明・未記載不明・未記載1291 （63.94）
699 （34.62）
570 （28.23）
79 （ 3.91）
44 （ 2.18）
6 （ 0.30）
29 （ 1.44）

摘脾

なし
あり
不明・未記載1591 （78.80）
421 （20.85）
7 （ 0.35）

投与開始時の血小板数（× 10 4/mm3）＜ 10000
10000 −＜〜 ＜ 20000
20000 −＜〜 ＜ 30000
30000 ＜〜 ＜ 40000−
40000 −＜〜 ＜ 50000
50000 −＜
不明・未記載559 （27.69）
544 （26.94）
319 （15.80）
179 （ 8.87）
126 （ 6.24）
267 （13.22）
25 （ 1.24）

抗リン脂質抗体陽性
陰性
不明・未記載53 （ 2.63）
508 （25.16）
1458 （72.21）

＊1

：重複あり
：罹病期間はエルトロンボパグ投与開始日の年−原疾患の診断時期の年とした。

＊2

6

（510）

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

表 2 エルトロンボパグの投与状況
安全性解析対象症例
要因（n ＝ 2019）

カテゴリー

症例数（％）

平均 1 日投与量

総投与日数

投与継続 / 中止＜− 12.5 mg
12.5 mg ＜ 〜 −＜ 25 mg
25 mg ＜ 〜 −＜ 37.5 mg
37.5 mg ＜ 〜 −＜ 50 mg
不明・未記載591 （29.27）
750 （37.15）
460 （22.78）
214 （10.60）
4 （ 0.20）

総症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値〜最大値］

2015
22.7 ± 10.57
21.7［2 〜 50］＜8週−
8 週 ＜ 〜 ＜ 16 週−
16 週 ＜ 〜 ＜ 24 週−
24 週 ＜ 〜 ＜− 32 週
32 週 ＜ 〜 ＜− 40 週
40 週 ＜ 〜 ＜− 48 週
48 週 ＜ 〜 ＜− 56 週
56 週 ＜ 〜 ＜− 64 週
64 週 ＜ 〜 ＜− 72 週
72 週 ＜ 〜 ＜− 80 週
80 週 ＜ 〜 ＜− 88 週
88 週 ＜ 〜 ＜− 96 週
96 週 ＜ 〜 ＜− 104 週338 （16.74）
231 （11.44）
207 （10.25）
280 （13.87）
231 （11.44）
175 （ 8.67）
217 （10.75）
97 （ 4.80）
85 （ 4.21）
53 （ 2.63）
29 （ 1.44）
22 （ 1.09）
54 （ 2.67）

総症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値〜最大値］

2019
239.9 ± 170.97
216.0［1 〜 728］

継続
中止

1153 （57.11）
866 （42.89）

表 3 エルトロンボパグ投与中止症例および中止理由の内訳

投与期間

中止理由
症例数（％）
治療計画に
伴う変更

症状改善

合計
86（ 9.93） 116（13.39）＜
84（10.18） 113（13.70）− 52 週
52 週 ＜ 〜 ＜ 104 週
2（ 4.88）
3（ 7.32）−＊
合計列は分母を全体として時期ごとの割合を算出した。

効果不十分

有害事象発現

その他

不明

合計＊

206（23.79）
195（23.64）
11（26.83）

248（28.64）
236（28.61）
12（29.27）

223（25.75）
210（25.45）
13（31.71）

10（1.15）10（1.21）0866（100.00）825（ 95.27）
41（ 4.73）

例（0.89％）であった。これら事象の転帰は，深部2）副作用発現に影響を及ぼす要因

静脈血栓症は回復 9 例，軽快 7 例，死亡 1 例，不安全性解析対象症例 2019 例において，患者背明 2 例，肺塞栓症は回復 5 例，軽快 10 例，死亡 3

景，併用薬の有無および投与状況に関する要因につ例，不明 1 例，脳梗塞は回復 4 例，軽快 7 例，死いて，副作用発現に影響を及ぼす要因を検討した。

亡 2 例，後遺症 2 例，未回復 1 例，不明 2 例であっ単変量ロジスティック解析でオッズ比の 95％ CI がた。

1 を含まなかった要因のうち，相関が強いと思われる要因を除いた 8 要因を用いて，副作用発現割合に

診療と新薬・第 58 巻

表4

（n ＝ 2019）497（24.62）＜− 52 週468（23.18）

87 （ 4.31）
40 （ 1.98）
35 （ 1.73）

血小板数増加深部静脈血栓症
倦怠感
脳梗塞
肺塞栓症

頭痛
肝障害

（n ＝ 686）（n ＝ 2019）

安全性解析対象症例（n ＝ 2019）

発現時期不明重篤な副作用の発現
症例数（％）

初回発現時期（副作用）副作用の発現症例数（％）

肝機能異常

7 （511）

主な副作用（1.00％以上）および重篤な副作用（0.50％以上）発現状況

安全性解析対象症例（n ＝ 2019）

合計

第 7 号（2021 年 7 月）

52 週 ＜ 〜 ＜− 104 週25（3.64）4（0.20）118（5.84）

84 （ 4.16）
40 （ 1.98）
35 （ 1.73）

3 （0.44）
0
0

0
0
0

4 （0.20）
1 （0.05）
6 （0.30）30 （ 1.49）
29 （ 1.44）

24 （ 1.19）
28 （ 1.39）

6 （0.87）
1 （0.15）000
19 （0.94）

25 （ 1.24）
21 （ 1.04）

24 （ 1.19）
18 （ 0.89）

1 （0.15）
2 （0.29）01 （0.05）0
18 （0.89）

20 （ 0.99）

18 （ 0.89）

1 （0.15）

1 （0.05）

19 （0.94）

MedDRA/J version 23.0
同一症例で同一の PT が複数発現した場合，PT での発現症例数は 1 例とカウントした。
発現時期別の症例数（n）は，該当期間まで安全性解析期間（観察期間終了日＋ 28 日）が続いた症例数とし，発現割合算出の分母とした。

表 5 要因別の副作用発現状況（多変量ロジスティック回帰分析）
要因

カテゴリー

症例数

副作用発現症例数（％）

1986

494 （24.87）

＊2

合併症

なし
あり

460
1526

93 （20.22）
401 （26.28）--1.4065 （1.0905 〜 1.8141）--1.3602 （1.0466 〜 1.7677）

血栓塞栓症の素因

なし＊ 2
あり

1889
97

459 （24.30）
35 （36.08）--1.7597 （1.1476 〜 2.6984）--1.5941 （1.0224 〜 2.4855）

エルトロンボパグ
投与開始時の重症度（出血状況）

なし＊ 2
あり

679
1307

139 （20.47）355 （27.16）--1.4486 （1.1593 〜 1.8099）--1.2983 （1.0206 〜 1.6516）

摘脾

なし＊ 2
あり

1573
413

352 （22.38）
142 （34.38）--1.8176 （1.4367 〜 2.2994）--1.8166 （1.4238 〜 2.3177）＜ 10000 ＊ 2

559
544
318
178
126
261

159 （28.44）
133 （24.45）
71 （22.33）
47 （26.40）
23 （18.25）
61 （23.37）--0.8141 （0.6225 〜 1.0646）
0.7231 （0.5243 〜 0.9974）
0.9026 （0.6169 〜 1.3206）
0.5620 （0.3450 〜 0.9155）
0.7673 （0.5459 〜 1.0785）--0.9525 （0.7201 〜 1.2598）
0.9018 （0.6430 〜 1.2647）
1.1552 （0.7751 〜 1.7216）
0.6743 （0.4052 〜 1.1223）
0.9578 （0.6659 〜 1.3777）

431
1555

87 （20.19）
407 （26.17）--1.4017 （1.0797 〜 1.8196）--1.3108 （1.0015 〜 1.7156）----

0.9973 （0.9806 〜 1.0143）

1.0376 （1.0157 〜 1.0599）

1133
853

222 （19.59）
272 （31.89）--1.9211 （1.5641 〜 2.3595）--2.5422 （1.9490 〜 3.3159）

対象症例＊ 1

投与開始時の
血小板数（× 10 4/mm3）

併用薬：ITP 治療薬

10000 −＜〜 ＜ 20000
20000 −＜〜 ＜ 30000
30000 ＜〜 ＜ 40000−
40000 ＜〜 ＜ 50000−
50000 ＜−なし＊ 2あり

総投与日数（月）＊ 3＊2投与継続 / 中止

継続
中止

--

オッズ比（95％ CI）----

調整後オッズ比（95％ CI）
--

--

＊1

：安全性解析対象症例のうち，ロジスティック回帰分析に用いた症例＊2：オッズ比の基準とした。
：28 日を 1 カ月とした連続量を用いた。
--：算出対象外＊3

対して多変量ロジスティック回帰分析を行った（表比の 95％ CI も 1 を含まなかった。

5）。その結果，「エルトロンボパグ投与開始時の血3）血栓塞栓症の副作用発現状況（重点調査項目）

小板数」以外の 7 要因である合併症の有無，血栓塞

安全性解析対象症例 2019 例において，重点調査

栓症の素因の有無，投与開始時の重症度（出血状項目の血栓塞栓症の副作用は 88 例（4.36％）に発況），摘脾の有無，併用薬（ITP 治療）の有無，総現し（表 6），非重篤が 21 例（1.04％），重篤が 67

投与日数，投与継続 / 中止において，調整後オッズ例（3.32％）であった。主な重篤な血栓塞栓症の副

8

（512）

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

表 6 患者背景要因別の血栓塞栓症（重点調査項目）の副作用発現状況
症例数

血栓塞栓症＊ 1
発現症例数（％）

安全性解析対象症例

2019

88 （ 4.36）

--

--

＊3

969
1039
11

31 （ 3.20）
57 （ 5.49）
0-1.7563---（1.1239 〜 2.7447）
--

466
1553

18 （ 3.86）
70 （ 4.51）-1.1748-（0.6924 〜 1.9931）

1761
247
11

72 （ 4.09）
15 （ 6.07）
1 （ 9.09）-1.5167---（0.8552 〜 2.6899）--

あり
不明・未記載

1604
404
11

68 （ 4.24）
20 （ 4.95）
0-1.1765---（0.7058 〜 1.9611）
--

なし＊ 3
あり
AT Ⅲ欠損症
抗リン脂質抗体症候群
その他

1922
97
0
36
61

63 （ 3.28）
25 （25.77）
0
10 （27.78）
15 （24.59）--10.2451 （6.0930 〜 17.2267）-------

463
373
193
853
137

24 （ 5.18）
16 （ 4.29）
9 （ 4.66）
32 （ 3.75）
7 （ 5.11）-0.8197
0.89460.7129---（0.4289 〜 1.5667）（0.4080 〜 1.9616）（0.4147 〜 1.2255）
--

829
385
102
8

40 （ 4.83）
26 （ 6.75）
4 （ 3.92）
0-1.42860.8051---（0.8585 〜 2.3772）（0.2820 〜 2.2985）--

あり
不明・未記載1591421
761 （ 3.83）
27 （ 6.41）
0-1.7188---（1.0782 〜 2.7402）--＜ 10000 ＊ 2
10000 ＜〜 ＜ 20000−
20000 −＜〜 ＜ 30000
30000 −＜〜 ＜ 40000
40000 −＜〜 ＜ 50000
50000 −＜
不明・未記載

559
544
319
179
126
267
25

27 （ 4.83）
25 （ 4.60）
10 （ 3.13）
7 （ 3.91）
3 （ 2.38）
16 （ 5.99）
0-0.9491
0.63770.80190.48061.2560---（0.5436 〜 1.6571）（0.3046 〜 1.3351）（0.3431 〜 1.8741）（0.1435 〜 1.6097）（0.6647 〜 2.3732）
--

53
508
1458

6 （11.32）
29 （ 5.71）
53 （ 3.64）-0.4742---（0.1873 〜 1.2003）
--

695
1324
0

18 （ 2.59）
70 （ 5.29）
0-2.0995---（1.2403 〜 3.5538）
--

要因

カテゴリー

65 歳未満年齢

合併症

65 歳以上
不明・未記載
なし＊ 3
あり
なし＊ 3

腎機能障害

あり
不明・未記載
なし＊ 3

肝機能障害

血栓塞栓症の素因＜ 1 年＊ 3
1 年＜−〜 ＜ 3 年（原疾患の診断〜
3 年＜−〜 ＜ 5 年
エルトロンボパグ
5 年＜−
投与開始までの期間）
不明・未記載罹病期間＊ 4軽度＊ 3
投与開始時の重症度（出血の程度）

中等度
高度
不明・未記載なし

摘脾

投与開始時の
血小板数（× 10 4/mm3）

陽性
抗リン脂質抗体

投与開始時の重症度（出血状況）＊3＊3

陰性
不明・未記載なし＊ 3あり
不明・未記載＊1：「血栓塞栓症」の定義は「塞栓および血栓（SMQ）」とした。

＊2：不明・未記載はオッズ比の算出対象外とした。

＊3：オッズ比の基準とした。

＊4：罹病期間はエルトロンボパグ投与開始日の年−原疾患の診断時期の年とした。

オッズ比＊ 2（95％ CI）

診療と新薬・第 58 巻

表7

第 7 号（2021 年 7 月）

9 （513）

エルトロンボパグ投与開始後 2 週目の血小板数別の有害事象（血栓塞栓症，出血）
血栓塞栓症＊ 1

要因

カテゴリー

全症例数

出血＊ 1

症例数（％）

オッズ比＊ 2（95％ CI）

症例数（％）

オッズ比＊ 2（95％ CI）

安全性解析対象症例

2019

93 （4.61）----

93 （4.61）----＜ 3 万 /μL ＊ 3715

36 （5.03）----

47 （6.57）----

3 万 ＜〜 ＜ 5 万 /μL−
5 万 ＜〜 ＜ 10 万 /μL−
10 万 ＜〜 ＜ 20 万 /μL−
20 万 /μL ＜−不明・未記載289

17 （5.88） 1.1788 （0.6511 〜 2.1344） 13 （4.50） 0.6694 （0.3565 〜 1.2569）

投与開始後
2 週目の
血小板数

380

8 （2.11） 0.4056 （0.1866 〜 0.8817） 10 （2.63） 0.3841 （0.1919 〜 0.7691）

246

19 （7.72） 1.5787 （0.8877 〜 2.8076）

77

7 （9.09） 1.8861 （0.8092 〜 4.3960）

5 （6.49） 0.9870 （0.3804 〜 2.5610）

312

6 （1.92）

11 （3.53）----

7 （2.85） 0.4163 （0.1856 〜 0.9336）
--

--

＊1

：「血栓塞栓症」の定義は「塞栓および血栓（SMQ）」，「出血」の定義は「出血（SMQ）」とした。エルトロンボパグ投与 2 週目以降に発現した事象を対象とした。

＊2：不明・未記載はオッズ比の算出対象外とした。

＊3：オッズ比の基準とした。

表8

原疾患診断からエルトロンボパグ投与開始までの期間別の有害事象（出血）

要因

カテゴリー

全症例数

安全性解析対象症例＜ 6 カ月＊4
6 カ月 ＜−〜 ＜ 12 カ月

原疾患診断から投与開始までの期間＊ 3

12 カ月 −＜〜 ＜ 24 カ月
24 カ月 −＜〜 ＜ 36 カ月
36 カ月 −＜〜 ＜ 48 カ月
48 カ月 −＜〜 ＜ 60 カ月
60 カ月 −＜
不明・未記載出血＊ 1
症例数（％）

2
オッズ比＊（95％
CI）

2019

112 （5.55）

--

490
112
142
109
85
80
618
383

26 （5.31）
8 （7.14）
10 （7.04）
4 （3.67）
7 （8.24）
6 （7.50）
28 （4.53）
23 （6.01）--

0.7284 （0.3207 〜 1.6547）--0.9848 （0.3754 〜 2.5839）
0.4952 （0.1447 〜 1.6951）
1.1667 （0.4058 〜 3.3540）
1.0541 （0.3510 〜 3.1655）
0.6169 （0.2737 〜 1.3909）---＊1：「出血」の定義は「出血（SMQ）」とした。エルトロンボパグ投与開始後すべての期間を対象とした。

＊2：不明・未記載はオッズ比の算出対象外とした。

＊3：原疾患診断から投与開始までの期間は（投与開始日−原疾患の診断時期の完全日付）÷ 28 を 1 カ月として扱った。

＊4：オッズ比の基準とした。

作用（0.50％以上）およびその転帰は，前項目のCI：0.1866 〜 0.8817）（ 表 7）。出血の有害事象発現「1）副 作 用 発 現 状 況 」 に 示 す 主 な 重 篤 な 副 作 用

割合は， ＜ 3 万 /μL の 6.57％に比べ，5 万 −＜〜＜（0.50％以上）と同一であった。また，血栓塞栓症

10 万 /μL の 2.63％および 10 万 −＜ 〜 ＜ 20 万 /μLの副作用発現に影響を及ぼすと考えられる要因を検の 2.85 ％ が 低 か っ た（ オ ッ ズ 比：0.3841，95 ％討するため，患者背景要因別に単変量ロジスティッ

CI：0.1919 〜 0.7691 およびオッズ比：0.4163，95％

ク解析を行った。その結果，オッズ比の 95％ CI がCI：0.1856 〜 0.9336）。いずれも，その他の血小板1 を含まなかった要因は，年齢（高齢者），血栓塞

数カテゴリーではオッズ比の 95％ CI が 1 を含んで栓症の素因，エルトロンボパグ投与開始時の重症度

おり，エルトロンボパグ投与開始後 2 週目の血小板（出血状況），摘脾の有無の 4 要因であった。

数レベルによる，その後の血栓塞栓症および出血の

4）エルトロンボパグ投与開始後 2 週目の血小板
数別の有害事象（血栓塞栓症，出血）発現
血栓塞栓症の有害事象発現割合は，血小板数が発現割合の違いに傾向はみられなかった。
5）原疾患診断からエルトロンボパグ投与開始までの期間別の出血発現＜ 3 万 /μL の 5.03％に比べ，5 万 −＜ 〜 ＜ 10 万 /μL

ITP の原疾患診断からエルトロンボパグ投与開始の 2.11 ％ が 低 か っ た（ オ ッ ズ 比：0.4056，95 ％までの期間別の出血の有害事象発現割合は，6 カ

10 （514）

診療と新薬・第 58 巻

18

第 7 号（2021 年 7 月）

エルトロンボパグ投与期間中

血小板数（×104/mm3）

16
14
12
10
8
6
4
2
0
BL
2週
4週
6週
8週
10 週
12 週
26 週
52 週
78 週
104 週
（1997） （1707） （1579） （1428） （1345） （1246） （1171） （849） （547） （236） （192）
経過期間

血小板数（×104/mm3）

25

エルトロンボパグ投与中止または終了後

20
15
10
5
0
中止・終了時
（732）

1 週後
（381）

2 週後
（387）

3 週後
（299）

4 週後
（413）

経過期間
データは，中央値および四分位範囲で示した。（ ）内は症例数を示した。 BL：投与開始時

図2

血小板数の推移月＜− 〜 ＜ 12 カ月の 7.14％に比べ，いずれのカテゴ

副作用の事象にも大きな違いは認められなかった。

リーも出血の有害事象発現割合に有意な傾向はみら

また，腎機能障害の有無別での副作用発現割合は，れなかった（表 8）。

ありの患者で 25.10％（62/247 例），なしの患者で

6）特別な背景を有する患者

24.47％（431/1761 例）であった（オッズ比：1.0344，

小児（15 歳未満）および 15 歳以上の患者での副95％ CI：0.7606 〜 1.4067）。腎機能障害がなしの作用発現割合は，22.73％（5/22 例）および 24.67％

症例に比べありの症例で発現割合が 1％以上高かっ（490/1986 例）であった（オッズ比：0.8980，95％

た副作用は，貧血（あり：2.83％，なし：0.68％），

CI：0.3296 〜 2.4466）。両者での副作用発現割合

肺塞栓症および発疹（あり：2.02％，なし：0.85％）に大きな違いは認められず，15 歳未満の小児でのであった。肝機能障害の有無別での副作用発現割合

み発現した副作用である咽頭炎（非重篤）および神は，それぞれ 26.49％（107/404 例），24.13％（387/

経芽腫（重篤）はいずれも転帰は回復であった。

1604 例）であった（オッズ比：1.1329，95％ CI：

高 齢 者（65 歳 以 上 ） お よ び 非 高 齢 者（65 歳 未

0.8834 〜 1.4530）。肝機能障害がなしの症例に比べ満 ） で の 副 作 用 発 現 割 合 は，25.02 ％（260/1039ありの症例で発現割合が1％以上高かった副作用は，例）および 24.25％（235/969 例）であった（オッズ

肝機能異常（あり：5.20％，なし：4.11％），肝障害

比：1.0425，95％ CI：0.8508 〜 1.2773）。発現した（あり：2.72％，なし：1.50％）であった。腎機能お診療と新薬・第 58 巻

100

第 7 号（2021 年 7 月）

エルトロンボパグ投与期間中

出血傾向改善割合（％）

9080

11 （515）

改善

悪化

不変

その他

70
60
50
40
30
20
10
0
BL
1週
2週
4 週 2 カ月 4 カ月 6 カ月 8 カ月 10 カ月 12 カ月 15 カ月 18 カ月 21 カ月 24 カ月（1926）（1139）（1614）（1639）（1568）（1371）（1246）（995）（929）（985）（449）（355）（280）（361）
経過期間
100

エルトロンボパグ投与中止または終了後

出血傾向改善割合（％）

90
80

改善

悪化

不変

その他

70
60
50
40
30
20
10
0
中止・終了時
（619）

1 週後
（385）

2 週後
（386）

3 週後
（302）

4 週後
（406）

経過期間
（ ）内は症例数を示した。 BL：投与開始時

図 3 出血傾向改善割合の推移

よび肝機能障害の有無別で副作用の発現割合や事象開始時点，投与期間中の各時点，投与中止・終了時に大きな違いは認められなかった。妊婦は 4 例であ点，投与中止・終了後 4 週までの各時点で実施しり，副作用は報告されなかった。

た。投与期間中の血小板数（× 10 4/mm3）の中央値

7）死亡症例は，投与開始時が 1.70，4 週で 5.40 に達し，6 〜

安全性解析対象症例 2019 例のうち，死亡した症

52 週 で は 6.00 〜 7.00，54 〜 104 週 で は 8.90 〜

例は 119 例であった。死亡に至った有害事象は 119

9.75 で推移した。投与中止・終了後の血小板数（×例に 173 件発現し，そのうち死亡に至った副作用

10 4/mm3）の中央値は，投与中止・終了時点が 4.70

は 16 例に 25 件発現した。死亡に至った主な副作であり，その後，投与中止・終了後 1 〜 4 週後ま用（2 例以上）は，肺塞栓症が 3 例，播種性血管内で 5.50 〜 6.00 で推移した。エルトロンボパグの血凝固，肝障害，間質性肺疾患，呼吸不全および脳梗

小板増加効果が確認され，投与 104 週まで中央値

塞が各 2 例であった。

で 5 × 10 4/mm3 を超える血小板数が維持された。ま5．有 効 性た，投与中止・終了後 4 週までは，承認時の臨床試

1）血小板数の推移

験でみられたようなベースライン付近までの血小板有効性解析対象症例の血小板数の推移を図 2 に数の低下はみられず，投与中止・終了時の血小板数示した。血小板数の測定は，エルトロンボパグ投与が維持されていた。

12 （516）

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

表 9 要因別の有効性（多変量ロジスティック回帰分析）
要因

カテゴリー
対象症例

エルトロンボパグ
投与開始時の重症度（出血の程度）

＊1

なし
軽度＊ 2
中等度
高度
＜ 10000 ＊ 2

投与開始時の
血小板数（× 10 4/mm3）

平均 1 日投与量10000 ＜〜 ＜ 20000−
20000 ＜〜 ＜ 30000−
30000 ＜〜 ＜ 40000−
40000 ＜〜 ＜ 50000−
50000 ＜−＜ 12.5 mg ＊ 2−
12.5 mg ＜ 〜 ＜ 25 mg−
25 mg ＜ 〜 ＜ 37.5 mg−
37.5 mg ＜ 〜 ＜ 50 mg−
50 mg ＜

総投与日数（月）＊ 3
投与継続 / 中止

継続
中止

＊2

症例数

有効例（％）

オッズ比（95％ CI）

1982

872 （44.00）

--

685
815
382
100

300 （43.80）
354 （43.44）
181 （47.38）
37 （37.00）

1.0147 （0.8268 〜 1.2455） 0.9783 （0.7847 〜 1.2197）----1.1727 （0.9188 〜 1.4967） 1.3780 （1.0647 〜 1.7833）
0.7648 （0.4981 〜 1.1745） 1.1162 （0.7096 〜 1.7556）

554
541
318
179
125
265

213 （38.45）
250 （46.21）
154 （48.43）
88 （49.16）
58 （46.40）
109 （41.13）--1.3754 （1.0813 〜 1.7494）
1.5033 （1.1377 〜 1.9865）
1.5482 （1.1026 〜 2.1737）
1.3859 （0.9374 〜 2.0489）
1.1186 （0.8298 〜 1.5079）

583
740
449
210
0

267 （45.80）
335 （45.27）
195 （43.43）
75 （35.71）
0----0.9790 （0.7873 〜 1.2173） 0.7863 （0.6223 〜 0.9936）
0.9086 （0.7092 〜 1.1640） 0.7301 （0.5570 〜 0.9569）
0.6575 （0.4746 〜 0.9109） 0.4672 （0.3261 〜 0.6693）----

1.0625 （1.0465 〜 1.0788） 1.0313 （1.0115 〜 1.0515）

1129
853

617 （54.65）
255 （29.89）--＊1：有効性解析対象症例のうち，ロジスティック回帰分析に用いた症例＊2：オッズ比の基準とした。

調整後オッズ比（95％ CI）

--

--

--

--1.2091 （0.9361 〜 1.5616）
1.2422 （0.9197 〜 1.6777）
1.4091 （0.9793 〜 2.0277）
1.2495 （0.8232 〜 1.8965）
0.9676 （0.6940 〜 1.3492）----0.3539 （0.2933 〜 0.4269） 0.4190 （0.3327 〜 0.5277）＊3：28 日を 1 カ月とした連続量を用いた。
--：算出対象外

2）出血傾向改善割合の推移

効割合は，投与開始 4 週後，6，12，24 カ月後で，有効性解析対象症例の出血傾向改善割合の推移を

そ れ ぞ れ 57.50 ％，61.44 ％，59.10 ％，60.50 ％ で

図 3 に示した。出血傾向が改善した症例数の割合あった。投与開始 4 週後から 24 カ月までの期間，

は，エルトロンボパグ投与開始 1，2，4 週後，6，

過半数以上の有効割合を維持した。

12，24 カ 月 後 で， そ れ ぞ れ 28.18 ％，34.82 ％，4）有効性に影響を及ぼす要因

41.79％，49.28％，51.27％，50.69％であった。投有効性解析対象症例 2018 例において，患者背与中止・終了後は，投与中止・終了時，1，2，3，

景，併用薬の有無およびエルトロンボパグ投与状況

4 週後で，それぞれ 38.13％，38.44％，40.16％，

に関する要因が有効割合に与える影響を検討した。

40.40％，40.64％であった。投与開始 1 週後から改単変量ロジスティック解析でオッズ比の 95％ CI が善がみられ，8 カ月後には改善が過半数を超え，以1 を含まなかった要因のうち，相関が強いと思われ

降は 24 カ月後まで同程度で推移した。投与中止・る要因を除いた 5 要因を用いて，有効割合に対して終了後も 4 週まで改善割合に大きな変動はなかっ

多変量ロジスティック回帰分析を行った（表 9）。

た。

その結果，投与開始時の血小板数を除き，投与開始

3）QOL 改善割合および全般改善度の有効割合の推移
有効性解析対象症例の QOL 改善割合は，エルト時の重症度（出血の程度），平均 1 日投与量，総投
与日数，投与継続 / 中止の 4 要因において，調整後オッズ比の 95％ CI も 1 を含まなかった。

ロンボパグ投与開始 4 週後，6，12，18，24 カ月後

5）特別な背景を有する患者

で，それぞれ 33.90％，39.71％，45.07％，45.93％，

小児（15 歳未満）および 15 歳以上の患者での有44.63％であった。投与開始 4 週後から QOL の改善

効 割 合 は，36.36 ％（8/22 例 ） お よ び 43.88 ％が認められ，その後，12 カ月後まで漸増し，以降（871/1985 例）であり，両者の有効割合に大きな違は 24 カ月まで同程度で推移した。全般改善度の有いは認められなかった。高齢者（65 歳以上）およ診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

13 （517）

び非高齢者（65 歳未満）での有効割合は，44.41％

していると推測される。本調査では 15 歳未満の小（461/1038 例）および 43.14％（418/969 例）であ児が 1.09％，罹病期間（原疾患の診断から投薬開り，両者の有効割合に大きな違いは認められなかっ始までの期間）が 1 年未満の患者が 22.93％含まれた。また，腎機能障害の有無別での有効割合は，あており，結果を解釈する上で留意が必要である。

りの症例で 42.51％（105/247 例），なしの症例で

エルトロンボパグの投与状況については，平均 143.92％（773/1760 例）であった。肝機能障害の有日投与量の中央値（最小値〜最大値）は 21.7 mg（2

無別では，それぞれ 40.84％（165/404 例），44.60％〜 50 mg）で，ほとんどすべての症例で添付文書に（715/1603 例）であった。腎機能および肝機能障害規定した用法及び用量の範囲内で使用されていた。

の有無別での有効割合に大きな違いは認められな

本調査では，安全性解析対象症例 2019 例中 497

かった。妊婦は 4 例であり，有効割合は 50.00％（2/4

例に副作用が認められ，副作用発現割合は 24.62％

例）であった。

であった。慢性 ITP 患者対象の国内第Ⅱ / Ⅲ相試
考験の副作用発現割合は 48％（11/23 例）（26 週の察データ）12）13），国内第Ⅲ相長期継続投与試験（投与

本調査は，2010 年 12 月から 2020 年 10 月までに期間の中央値：27.5 カ月）の副作用発現割合は国内でエルトロンボパグが投与されたすべての慢性26％（5/19 例）と報告されており 13）14），本調査におITP 患者を対象に実施された。観察期間はエルトロ

ける副作用発現割合がこれら承認時の臨床試験におンボパグ投与開始後 1 年間とし，協力が得られ継続

ける副作用発現割合を上回ることはなかった。ま

調査が可能な症例は 1 年間延長して最長 2 年間とた，本調査で認められた主な副作用（1.00％以上）した。本調査は，2010 年 12 月 10 日（販売開始日）

は，肝機能異常が 4.31％，頭痛が 1.98％，肝障害より開始され，本調査対象の全症例 2163 例の調査

が 1.73％，血小板数増加が 1.49％，深部静脈血栓票が収集・固定され，2020 年 10 月 16 日にデータ症が 1.44％，倦怠感が 1.24％，脳梗塞が 1.04％でベースロックされ調査終了となった。本調査の最終

あ っ た。 国 内 第 Ⅱ / Ⅲ 相 試 験 の 主 な 副 作 用 は，解析結果として，安全性解析対象症例 2019 例，有alanine aminotransferase（ALT）増加，血小板数増

効性解析対象症例 2018 例について，使用実態下で加，低カリウム血症および疲労が各 9％（2/23 例），

エルトロンボパグを長期投与した際の安全性および国内第Ⅲ相長期継続投与試験では，白内障および胸有効性を検討した。

痛が各 11％（2/19 例）と報告されている 13）。患者

エルトロンボパグの承認時の臨床試験である国内

背景や観察期間が異なることから，本調査と承認時

第Ⅱ / Ⅲ相試験は日本人の慢性 ITP 患者 23 例の極の臨床試験を一概に比較することはできないが，本12）めて限られた対象患者数で実施されており ，2000

調査で認められた副作用発現割合や事象について

例を超える安全性および有効性解析対象症例を集積は，国内で実施された承認時の臨床試験と大きな違した本調査の安全性および有効性データは，エルト

いは認められなかった。

ロンボパグによる慢性 ITP 治療を行う上での極め本調査では，重点調査項目である血栓塞栓症の副て有用な情報になり得ると考えられる。本調査と国作用の発現症例数は安全性解析対象症例 2019 例中

内第Ⅱ / Ⅲ相試験との違いとして，本調査は国内第88 例（4.36％）であり，国内第Ⅱ / Ⅲ相試験では，

Ⅱ / Ⅲ相試験では除外された特別な背景を有する患23 例中 1 例（一過性脳虚血発作）であった 12）。本者（小児，高齢者，妊婦，腎機能および肝機能障害調査と国内第Ⅱ / Ⅲ相試験では，患者背景や観察期を合併する患者）も対象としていること，また国内間が異なること，国内第Ⅱ / Ⅲ相試験は症例数が少第Ⅱ / Ⅲ相試験よりも観察期間が長いことなどが挙ないことから一概に比較することはできないが，血げられる。本調査の患者背景については，安全性解栓塞栓症の副作用に関する大きな違いは認められな析対象症例 2019 例での女性割合が 59.88％，65 歳

かった。本調査における血栓塞栓症の重篤な副作用

以上の高齢者割合が 51.46％と過半数を占めておの発現割合は 3.32％であり，主な血栓塞栓症の重り，ITP が女性および高齢者で好発すると報告され篤な副作用（0.50％以上）は，深部静脈血栓症およ1）ているように ，国内の慢性 ITP 患者の実態を反映

び肺塞栓症が各 0.94％，脳梗塞が 0.89％であった。

14 （518）

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

血栓塞栓症の副作用発現については，継続して注意

小 板 数 が ＜ 3 万 /μL に 比 べ，5 万 −＜ 〜 ＜ 10 万喚起を行う必要があると考えられる。また，患者背/μL で 低 か っ た（ オ ッ ズ 比：0.4056，95 ％ CI：

景要因が血栓塞栓症の副作用発現に及ぼす影響を検0.1866 〜 0.8817）。また，エルトロンボパグ投与開討するため，要因ごとに単変量ロジスティック解析

始後 2 週目の血小板数別に出血の有害事象発現割合を行った結果，オッズ比の 95％ CI が 1 を含まなを比較した結果，出血の有害事象発現割合は，血小かった要因は，年齢（高齢者），血栓塞栓症の素板 数 が ＜ 3 万 /μL に 比 べ，5 万 ＜− 〜 ＜ 10 万 /μL

因，投与開始時の重症度（出血状況）および摘脾のおよび 10 万 ＜− 〜 ＜ 20 万 /μL で低かった（オッズ有無の 4 要因であった。これら 4 要因のいずれか

比：0.3841，95％ CI：0.1919 〜 0.7691 およびオッを背景に有する患者にエルトロンボパグを投与する

ズ 比：0.4163，95 ％ CI：0.1856 〜 0.9336）。 血 小

際には，血栓塞栓症の副作用発現に特に注意が必要

板数と血栓塞栓症の発現リスクに関しては，これまであることが示唆された。

でに実施された試験においても一貫した見解が得ら

副作用発現割合に対する要因解析の結果，多変量

れておらず 17）〜 19），血小板数のみからその後の血栓ロジスティック回帰分析の調整後オッズ比の 95％

塞栓症の発症リスクを予測することは難しく，疫学

CI が 1 を含まなかった要因は，合併症の有無，血調査で予測を可能にするためには，真のリスク因子

栓塞栓症の素因の有無，エルトロンボパグ投与開始を検討することが重要と考えられる。血小板数と出時の重症度（出血状況），摘脾の有無，併用薬（ITP

血の発現リスクに関しては，「はじめに」の項で言治療）の有無，総投与日数，投与継続 / 中止の 7 要

及したように，19415 例の成人新規 ITP 患者を解析因であった。合併症ありの症例では，合併症なしの対象として日本で実施された全国診療実態調査で症例に比べて患者の健康状態が悪かったと考えられは，初発診断時の血小板数が 5 万 /μL 未満の ITPるため，本調査での副作用発現割合に影響した可能患者では 5 万 /μL 以上の ITP 患者と比べて，初発性が考えられる。血栓塞栓症の素因ありの症例で診断時に呈した出血症状で解析した出血リスクが有は，エルトロンボパグの添付文書の使用上の注意

意に高かった 6）。また，北欧の 3 カ国で 1996 年か（慎重投与）の記載のとおり血栓塞栓症が発現する

ら 2015 年に慢性 ITP 患者 3584 例を登録して実施

13）

可能性があるため ，素因ありの症例で血栓塞栓症

された大規模レジストリー調査では，慢性 ITP との副作用発現割合が高くなったと考えられる。投与診断された時点あるいは調査時直近 3 カ月の血小板開始時に出血ありの症例では，既存治療での原疾患数で解析した結果，正常な血小板数（15 万 /μL 以の疾患コントロールが不十分であった可能性があ上）の ITP 患者と比較して血小板数 5 万 /μL 未満

り，出血なしの症例に比べて患者の健康状態が悪の ITP 患者では，有意に出血イベントが多かった

かったこと，また，一般的に出血により凝固系が活ことが報告されている 16）。これらの調査と本調査で性化することなどにより，本調査での副作用発現割は，エルトロンボパグの投与有無や，血小板数測定

合に影響した可能性が考えられる。摘脾ありの症例時点などが異なるため一概に比較することは難しい

では，脾臓摘出術を実施したことによる血小板数のものの，本調査結果はこれらの調査結果と大きく異増加が認められ，血栓症などに注意が必要とされてなる傾向ではなかった。

いる

1）15）

。併用薬（ITP 治療）の有無，総投与日数，

なお，特別な背景を有する患者（小児，高齢者，投与継続 / 中止の要因についても，副作用発現割合

腎機能および肝機能障害を合併する患者，妊婦）にに影響を及ぼすことが予想される要因であり，エル

おける，エルトロンボパグの新たな安全性上の懸念

トロンボパグの新たな安全性上の懸念はないと考えは認められなかった。

られる。よって，本調査からはいずれの要因においエルトロンボパグの有効性については，血小板てもエルトロンボパグの新たな安全性上の懸念とな数，出血傾向改善割合，QOL 改善割合，全般改善

る要因は認められなかった。

度の有効割合の 4 項目を評価した結果，いずれも国

本調査では，エルトロンボパグ投与開始後 2 週目

内第Ⅱ / Ⅲ相試験と比較して大きな乖離や特定の傾の血小板数別に血栓塞栓症の有害事象発現割合を比向は認められず 12），投与継続できた症例では，エル較した結果，血栓塞栓症の有害事象発現割合は，血トロンボパグ投与中の長期的な有効性が認められ診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

15 （519）た。なお，本調査では投与中止・終了後 4 週まで血認時の臨床試験（国内第Ⅱ / Ⅲ相試験）と比較して小板数および出血傾向改善割合が維持された。これ

大きな乖離や，新たに注目すべき傾向はみられず，

12）

は国内第Ⅱ / Ⅲ相試験と異なる傾向であったが ，特段対処すべき問題点は認められなかった。また，患者背景の違いや，国内第Ⅱ / Ⅲ相試験では 26 週

承認時の臨床試験では除外された特別な背景を有す間の投与期間であるのに対し，本調査では観察期間る患者（小児，高齢者，腎機能および肝機能障害をが 1 年間（継続調査可能な症例は最長 2 年間）で合併する患者，妊婦）でも，安全性および有効性にあったことなどがその理由として考えられる。

特段の懸念は認められなかった。

有効割合に対する要因解析の結果，多変量ロジス

謝辞

ティック回帰分析の調整後オッズ比の 95％ CI が 1
を含まなかった要因は，エルトロンボパグ投与開始時の重症度（出血の程度），平均 1 日投与量，総投本調査にご協力いただき，貴重なデータをご提供いただ
いている多くの医師および医療スタッフの皆様に心より感謝申し上げます。

与日数，投与継続 / 中止の 4 要因であった。投与開利 益 相 反始時の重症度（出血の程度）別の有効割合は，軽度に比べ，中等度で高かったが（調整後オッズ比：

本論文の著者はすべてノバルティスファーマ株式会社の1.3780，95％ CI：1.0647 〜 1.7833），高度ではオッ社員である。本論文の作成にあたっては，ノバルティス

ズ比の 95％ CI が 1 を含むことから（調整後オッズ

ファーマ株式会社より資金提供を受けて株式会社インターサイエンス社が執筆・編集の支援を行った。

比：1.1162，95 ％ CI：0.7096 〜 1.7556），投与開引 用 文 献始時の出血の重症度に伴った有効割合の違いに傾向が示されなかった。エルトロンボパグの平均 1 日投
与量，総投与日数，投与継続 / 中止の要因について
は，エルトロンボパグの薬理作用から有効割合に影

1）柏木浩和，桑名正隆，羽藤高明，他：成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改訂版．臨床血液．2019；60：877-96．
2）Kurata Y, Fujimura K, Kuwana M, et al: Epidemiology

響を及ぼすことは妥当と考えられる。よって，本調

of primary immune thrombocytopenia in children and査からはいずれの要因においてもエルトロンボパグ

adults in Japan: a population-based study and literatureの新たな有効性上の懸念となる要因は認められな

review. Int J Hematol. 2011; 93: 329-35.
3）R od e g h i e r o F, S t a s i R , G e r n s h e i m e r T, e t a l :かった。
なお，特別な背景を有する患者（小児，高齢者，腎機能および肝機能障害を合併する患者，妊婦）における，エルトロンボパグの新たな有効性上の懸念

Standardization of terminology, deﬁnitions and outcome
criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults
and children: report from an international working
group. Blood. 2009; 113: 2386-93.
4）宮川義隆：【免疫・炎症疾患のすべて】免疫・炎症疾患は認められなかった。
本調査の限界として，本調査は比較対照群を設定

各論 / 血液疾患 特発性血小板減少性紫斑病（ITP）．日
本医師会雑誌．2020；149（特別 2）：294-6．

しない観察研究であり，エルトロンボパグに曝露し

5）Arnold DM: Bleeding complications in immuneていない患者についての情報は収集していないた

thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educめ，エルトロンボパグへの曝露と得られた結果の因

Program. 2015; 2015: 237-42.

果を推論するうえで限界がある。しかしながら，本調査は一定期間エルトロンボパグを投与した慢性
ITP 患者の全症例を対象とした調査であることから，日本での使用実態下における安全性および有効性を一般的に反映していると考えられる。

6）Hato T, Shimada N, Kurata Y, et al: Risk factors forskin, mucosal, and organ bleeding in adults with primary
ITP: a nationwide study in Japan. Blood Adv. 2020; 4:
1648-55.
7）G e d d i s A E , L i n d e n H M , Ka u s h a n s k y K , e t a l :Thrombopoietin: a pan-hematopoietic cytokine.
Cytokine Growth Factor Rev. 2002; 13: 61-73.

結論8）Sun H, Tsai Y, Nowak I, et al: Eltrombopag, athrombopoietin receptor agonist, enhances human

エルトロンボパグの使用成績調査から，使用実態

umbilical cord blood hematopoietic stem/primitive

下で慢性 ITP 患者に対してエルトロンボパグを長

progenitor cell expansion and promotes multi-lineage期投与した場合の安全性および有効性について，承hematopoiesis. Stem Cell Res. 2012; 9: 77-86.

16 （520）

診療と新薬・第 58 巻

第 7 号（2021 年 7 月）

9）Erickson-Miller CL, Delorme E, Tian SS, et al:
Preclinical activity of eltrombopag（SB-497115）
, an

806.
13）ノバルティスファーマ株式会社：レボレードⓇ 錠 12.5
mg 25 mg 医薬品添付文書 改訂第 8 版．2018 年 11 月

oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Stem

14）Katsutani S, Tomiyama Y, Kimura A, et al: Oral

Cells. 2009; 27: 424-30.
10）Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, et al: Eltrombopag

eltrombopag for up to three years is safe and well-and improved hematopoiesis in refractory aplastic

tolerated in Japanese patients with previously treatedanemia. N Engl J Med. 2012; 367: 11-9.

chronic immune thrombocytopenia: an open-label,extension study. Int J Hematol. 2013; 98: 323-30.

11）Cheng G, Saleh MN, Marcher C, et al: Eltrombopag for
management of chronic immune thrombocytopenia

15）松原修二，松野正紀：脾摘後の血小板増多症．臨床外科．1991；46：314-5．

（RAISE）: a 6-month, randomised, phase 3 study.

16）Adelborg K, Kristensen NR, Nørgaard M, et al:

Lancet. 2011; 377: 393-402.
12）Tomiyama Y, Miyakawa Y, Okamoto S, et al: A lower

Cardiovascular and bleeding outcomes in a population-

starting dose of eltrombopag is efficacious in Japaneseb a s e d c o h o r t o f p a ti e n t s wi t h c h r o n i c i m m u n epatients with previously treated chronic immune

thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2019; 17: 912-24.

thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2012; 10: 799-

Real World Safety and Eﬀectiveness of
Eltrombopag Olamine（Revolade Ⓡ Tablet）in Patients with
Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura:
the Final Report of Drug Use-results Survey
Shigemi AKATSU 1）／Mayu KAWAGUCHI 2）／Fanghong ZHANG 3）／Tze Fang WONG 4）
1）CDD3, CDD and Re-examination, Clinical Development ＆ Analytics Japan, Global Drug Development, Novartis Pharma K.K.
2）Hematology Clinical Development, Clinical Development ＆ Analytics Japan, Global Drug Development, Novartis Pharma K.K.
3）Integrated Biostatistics Japan Department, Novartis Pharma K.K.
4）Hematology Medical Franchise, Oncology Medical Aﬀairs Department, Novartis Pharma K.K.

Abstract
Objectives: A drug use-results survey was conducted in patients with chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura（ITP）to investigate the safety and effectiveness of long-term
administration of eltrombopag in the real-world setting.
Methods: The period of this survey was from 2010 to 2020. The observation period was 1 year after
the start of eltrombopag administration, and was extended up to 2 years in patients who could
participate in the survey for more than 1 year.
Results: The safety analysis set（SAF）included 2019 patients, female patients accounted for 59.88％ ,and patients aged 65 or older accounted for 51.46％ . In the SAF, 749 adverse drug reactions（ADRs）
occurred in 497 patients, and the incidence of ADRs was 24.62％ ; the ADRs reported in −＞ 1.00％ of
patients were hepatic function abnormality, headache, liver disorder, platelet count increased, deepvein thrombosis, malaise, and cerebral infarction. The incidence of thromboembolism, which was set
as a priority survey item, was 4.36％ . The eﬀectiveness analysis set included 2018 patients, and thefour items of platelet count, frequency of bleeding episode, QOL, and overall improvement were
evaluated. Long-term eﬀectiveness of eltrombopag was observed in patients who could continue theeltrombopag administration, and the improvements in platelet count and frequency of bleeding episodewere maintained up to 4 weeks after discontinuation or termination of eltrombopag. Factors aﬀecting
the safety and eﬀectiveness of eltrombopag were examined, however no new factors of concern wereidentiﬁed.
Conclusions: In this survey, the safety and eﬀectiveness of long-term administration of eltrombopag
were investigated in patients with chronic ITP in the real-world setting, and there were no signiﬁcantdiﬀerences in the results compared with the previous clinical trials（phase II/III study conducted inJapan）. Furthermore, no new safety factors were observed. Therefore, no new concerns regarding
eltrombopag were identiﬁed in this survey.
Key words: idiopathic thrombocytopenic purpura, eltrombopag, thrombopoietin receptor agonist,
drug use-results survey