原著論文

診療と新薬 2024; 61: 487-498

シチジル酸 Na の経口摂取が皮膚状態に及ぼす効果：

診療と新薬 Web

ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験

中川原康介 1）／近藤澄夫 2）／石毛和也 1）● 要旨
目的：シチジル酸 Na の経口摂取が皮膚の粘弾性，赤み，シミなどの状態に及ぼす影響を評価した。
方法：ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験にて，肌の乾燥を自覚している 20 歳
以上 60 歳未満の健常な日本人男女 36 名を対象に，プラセボ食品またはシチジル酸 Na 含有食品（300 mg/ 日）を 12 週間摂取させ，皮膚粘弾性測定，VISIA 皮膚画像解析等を実施した。
結果：主要アウトカムに設定した皮膚粘弾性の R6（たるみの指標）において，シチジル酸 Na
摂取群で有意な改善が認められた。さらに，VISIA 皮膚画像解析の結果，シミスコア，隠れジミ
個数，肌の赤みの指標であるヘモグロビンインデックススコアおよび個数においてシチジル酸
Na 摂取群で有意な改善が認められた。
結論：肌の乾燥を自覚する健康な成人がシチジル酸 Na を経口摂取することで，肌のたるみ，シミや赤みが改善する可能性が示唆された。
キーワード：CMP，シチジル酸，皮膚粘弾性，VISIA，シミ，炎症

は

じ

め

生命活動に不可欠な RNA を構成する 4 種類の基本にヌクレオチドの一つであるシチジル酸のナトリウム皮膚粘弾性の向上は，肌にハリを与えることで，塩である。シチジル酸は生体内および食品に広く含

健やかな肌の維持を実現することができる。一方

まれており，また，シチジル酸 Na は食品衛生法第で，皮膚粘弾性は加齢や外的因子の影響にともなっ12 条に基づき厚生労働大臣が使用してよいと定めて低下し，その主な要因としてコラーゲン線維をはた食品添加物であり，1964 年に指定添加物リスト。

に収載された 5）。使用基準（使用できる食品等，使また，皮膚の乾燥による慢性炎症が皮膚粘弾性の低用量等の最大限度，使用制限）は定められておら4）下に関与する報告もある ことから，皮膚の炎症をず，人の健康を損なう恐れがないものとみなされて抑え，コラーゲン産生を促進することで，皮膚粘弾いる 6）。

じめとする真皮組織構造の変調が知られている

1）
〜 3）

性維持に寄与する可能性が考えられる。

ヌクレオチドは生体内でアミノ酸などから多大な肌のしわやたるみ，炎症に対して有益な生理作用

エネルギーを消費して生合成されるが，肝臓以外のが期待される成分としてシチジル酸 Na（CMP，

組織ではヌクレオチドの合成能は低く，細胞増殖が2Na）が挙げられる。シチジル酸 Na は，あらゆる旺盛な組織，例えば免疫系の組織や細胞，腸管上皮

1）ヤマサ醤油株式会社 医薬・化成品事業部 2）医療法人健昌会 福島健康管理センター
責任執筆者：中川原康介
連絡先：〒 288-0056 千葉県銚子市新生町 2-10-1 ヤマサ醤油株式会社
E-mail：nakagawara@yamasa.com 電話番号：0479-22-0095 FAX 番号：0479-22-9865

16 （488）

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）などでは生合成だけでは不足となる。また，外傷をれらの結果から，「シチジル酸処理により，表皮の受けた際や，感染症などの疾患の罹患時，疲労困憊

細胞膜・細胞間脂質が強化されることで外的ストレの状態などの各種のストレス条件下では，ヌクレオ

スに対するレジリエンスが向上し，それにより細胞チドの生合成が低下して不足に陥る。とりわけ，急障害および細胞障害に伴って産生される細胞警報シ速に成長する乳児においてヌクレオチドは不足しやグナルが低減され，コラーゲン産生促進作用および

すく，ヌクレオチド不足により免疫機能の低下，腸抗炎症作用がもたらされる。
」という仮説を提唱し管の発達不良などが起こりうることから，ヌクレオた 11）。よって、シチジル酸を皮膚組織に供給するこチドを含めた核酸類は準必須栄養素に分類されていとで，皮膚の弾力，炎症，シミの改善が期待できる。

7）る 。ヒト母乳，とりわけ初乳はヌクレオチドを多そこで，本研究ではシチジル酸 Na のインナー

く含み，アデニル酸，グアニル酸，ウリジル酸，シビューティー素材としての可能性を検討するため

チジル酸の 4 種類の基本ヌクレオチドのうち，特にに，肌の乾燥を自覚する健常な成人男女を対象とし

8）シチジル酸を豊富に含む 。この母乳を模した比率て，シチジル酸 Na の経口摂取が肌の状態に及ぼすにてヌクレオチドを粉ミルクに添加することで，乳影響をランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比

児の免疫機能が高まるとともに，腸管上皮の発達促較試験にて検証した。

進に起因して下痢症状の発現頻度が減少することがⅠ．対象および方法

示されており 9），世界中の多くの乳児用粉ミルク製品にヌクレオチドが配合されている。皮膚に目を移1．試験実施体制

すと，表皮は旺盛に細胞増殖してターンオーバー

本研究は，ランダム化プラセボ対照二重盲検並行し，また，恒常的に様々なストレスに曝されている

群間比較試験で実施した。医療法人社団 TLC 医療

ことから，ヌクレオチドが不足に陥っている可能性

会 ブレインケアクリニック（東京都新宿区）に設が考えられる。

置された倫理委員会において審査され，2023 年 1

先行研究にて，シチジル酸処理した表皮角化細胞

月 24 日に承認を得た（BCC230123-1）。当該試験ののトランスクリプトーム解析を実施したところ，長概 要 を UMIN 臨 床 試 験 登 録 シ ステムに 登 録し た

鎖不飽和脂肪酸やリン脂質の代謝を亢進させる大規（UMIN000051832）。試験は，DRC 株式会社（大阪模な代謝変動を示唆する遺伝子発現プロファイルが府大阪市）において，2023 年 1 月から 2023 年 5 月

認められた。シチジル酸が生体内で変換されて生じまでの期間に実施された。ヘルシンキ宣言および人る CDP-choline はリン脂質生合成に不可欠な原料でを対象とする生命科学・医学系研究の主旨に従い実あり，シチジル酸が供給されたことがトリガーと施した。

なって，代謝の流れが一挙にリン脂質類の合成に向10）2．試験参加者かった可能性が示唆された 。そこで，シチジル酸

以下の条件を選択基準とした。

処理した 3 次元培養表皮のリピドミクス解析を実施⑴ 年齢が 20 歳以上 60 歳未満，⑵ 男女，⑶ 肌のしたところ，細胞膜を構成する主要なリン脂質であ乾燥を自覚する者，⑷ 普段の洗顔後（入浴後）のるホスファチジルコリンや，細胞間脂質の主要な構

お手入れが化粧水・乳液のみの 1 〜 2 品程度のシ成成分であるセラミドおよびスフィンゴミエリンなンプルケアの者，⑸ 本試験の目的，内容についてどが増加するとともに，細胞障害に際して産生され十分な説明を受け，同意能力があり，よく理解した

る警報シグナルとして機能する脂質メディエーター

うえで自発的に参加を志願し，書面で本試験参加にとして知られ，真皮線維芽細胞のⅠ型コラーゲン産

同意ができる者。

生を抑制するスフィンゴシン 1 リン酸が減少し
11）

また，以下の条件を除外基準とした。

た 。さらに，シチジル酸が UVB 照射時の表皮に⑴ 評価部位の皮膚に，試験の結果に影響を及ぼ

おける炎症性メディエーター（IL-1α，IL-6，およす可能性のある因子（蕁麻疹などの疾患，炎症，湿12）とともに，表皮

疹，外傷，痤瘡，吹き出物，イボ，シミなど，ある角化細胞を介して真皮線維芽細胞に作用し，I 型コ

いはその痕跡）がある者，⑵ アトピー性皮膚炎のび IL-8）の産生亢進を抑制する

13）

ラーゲン産生を促進することを見出している 。こ

既往歴または現病歴がある者あるいはアトピー素因

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

17 （489）を有する者，⑶ 評価部位に美容医療（ボトックスに他のヒト試験に参加する予定がある者，⒆ 試験

注射，ヒアルロン酸やコラーゲンの注入，フォト

責任医師または試験実施責任者が試験参加に不適当

フェイシャルなど）を受けた経験のある者，あるいと判断する者。

は試験期間中に受ける予定がある者，⑷ 評価部位に対する特別なスキンケア施術（美容サロン，エス

試験参加希望者には，試験内容を十分に説明した上で，書面にて同意を得た。

テなど）を，過去 4 週間以内に受けた，あるいは試

3．介

験期間中に受ける予定がある者，⑸ 評価部位に対試験食品は，ハードカプセル型のシチジル酸 Naする日常的なスキンケアとして，クリーム・ジェ

含有食品および同一形状のシチジル酸 Na 非含有食

ル・オールインワン製品・美容器・パックを使用し品（プラセボ）を用いた。試験食品 1 粒あたりの組ている者，⑹ 本試験で検討する有効性に関連する成を表 1 に示す。被験食品 1 カプセル中にシチジ

効果効能（日焼け予防，シミあるいはシワ予防・改ル酸 Na を 150 mg（無水物換算で 116 mg）および

善効果，肌荒れ予防・改善効果）を標榜あるいは強賦形剤として結晶セルロースおよびステアリン酸カ

調した医薬品・健康食品・サプリメントなどを継続

ルシウムを配合した。一方，プラセボ用食品には結的に摂取している者，⑺ 評価部位に対して，本試

晶セルロースおよびステアリン酸カルシウムのみ配験で検討する有効性に関連する効果効能（シミある合した。試験食品は，外観，形状，色，におい，味

いはシワ予防・改善効果，肌荒れ予防・改善効果）

において識別不能だった。試験食品は，2 粒 / 包とを標榜あるいは強調したスキンケア製品や化粧品，なるように，アルミ袋に個包装された。試験参加者

医薬部外品などを継続的に使用している者，⑻ 過は割り付けられた試験食品を 1 日 1 回 2 粒，12 週

去 4 週間以内に，健康食品および評価部位に使用す

間連日摂取した。

入る基礎化粧品やサンスクリーン剤を変更，あるいは

4．試験スケジュールおよび評価項目

新たに使用開始した者，⑼ 過去 4 週間以内に，屋試験スケジュールおよび評価項目を表 2 に示す。

外での長時間の作業，運動，海水浴，レジャーなスクリーニング検査時に同意取得を行い，同意を取ど，日常生活を超えて紫外線に曝露した，あるいは得した参加者を対象に参加者背景調査を行った。試

試験期間中にその予定がある者，⑽ 夜勤および昼

験実施機関が指定するクレンジング剤と洗顔料を用

夜交代制勤務の者，⑾ 同意取得時に，疾病の治療

いて洗顔を行った後，環境試験室（室温 21 ± 1℃，や予防などのために医療機関などで処置（ホルモン

湿度 50 ± 5％に調節した部屋）にて，20 分間以上補充療法，薬物療法，運動療法，食事療法，その安静待機してから，皮膚粘弾性測定，身体測定・血他）を受けている者，あるいは治療が必要な状態と圧測定・脈拍測定および一般臨床検査を行った。ス

判断される者，⑿ 糖代謝，脂質代謝，肝機能，腎クリーニング検査の結果をもとに選抜された適格者

機能，心臓，循環器，呼吸器，内分泌系，免疫系，には，摂取前検査（以下，0 w）として，有効性評

神経系の重篤な疾患あるいは精神疾患の既往歴を有

価項目を測定した。検査終了後，割り付けられた試する者，⒀ アルコールおよび薬物依存の既往歴を

験食品を参加者へ手渡し，摂取方法を説明し，摂取有する者，⒁ 食品に対してアレルギー発症の恐れを開始させた。また，参加者には摂取期間を通してがある者（過去 1 年間以内に，蕁麻疹，かぶれ，呼試験食品の使用状況や体調の変化などを日誌に記録

吸困難などの異常が発現した者を含む），⒂ 喫煙習させた。試験対象者の管理事項として，事前検査か

慣（電子タバコを含む）のある者，⒃ 試験期間中，ら最終検査まで，生活全般を試験開始前と大きく変花粉症などの季節性アレルギー症状を発症する恐れ

化させず，除外基準に該当する行為を行わないようがあり，医薬品を使用する可能性がある者，⒄ 同指導した。検査日前 3 日間は夜更かし，徹夜および意取得時に妊娠，授乳中の者，あるいは試験期間中

激しい運動を禁止とした。検査前日は禁酒とし，就に妊娠を希望する者，⒅ 過去 4 週間以内に他のヒ寝前に入浴し，検査当日は起床後から検査終了まで

ト試験（化粧品，食品，医薬品，医薬部外品，医療

入浴（シャワーを含む）を禁止とした。摂取 12 週

機器などを用いたヒトを対象とする試験すべて）に後検査（以下，12 w）では，参加者を試験実施機関

参加している者，あるいは本試験の実施予定期間中に来場させ，有効性評価，身体測定・血圧測定・脈18 （490）

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

表 1 試験食品
材
被験食品

プラセボ食品料

含量（mg/ 粒）

シチジル酸 Na150

結晶セルロース
ステアリン酸カルシウム928

結晶セルロース
ステアリン酸カルシウム

221
9

表2

試験スケジュール
スクリーニング

本 試 験
0w

12 w

●

●

来場

●

同意取得

●

参加者背景調査●

身体測定・血圧測定・脈拍測定●●

一般臨床検査●●評価項目

主要アウトカム
副次的アウトカム

●

●
●

●
●

試験食品の摂取日誌
0 w：摂取前検査，12 w：摂取 12 週間後検査

拍測定および一般臨床検査を行った。

て，右目尻の目尻部外眼角から顔の外側に約 5 mm1）主要アウトカム（皮膚粘弾性）

離れた点から 10 mm × 10 mm の範囲のレプリカ採Cutometer に よ る 皮 膚 粘 弾 性（R2，R5，R6，取を行い，シワ面積率（％），最大シワ最大深度

R7）の変化量（12 w‒0 w）を主要アウトカムとし（μm），最大シワ平均深度（μm）および総シワ平

た。Cutometer MPA580（Courage ＆ Khazaka 製）

均深度（μm）を評価した。

の開口部径 6 mm のプローブを使用して，顎下腺か⑶ VISIA 画像解析ら下した垂線と喉仏を通る水平線の交点付近上の平

VISIA Evolution（Canﬁeld Scientiﬁc Inc. 製 ） を

坦な場所の中心部位を 4 回測定し平均値を採用し使用して，左半顔，右半顔および正面全顔のシミ・た。皮膚粘弾性パラメーターの総粘弾性 R2，正味

シワ・毛穴・色ムラ・ポルフィリン・隠れジミ・メ

弾性 R5，粘弾性 R6，回復弾性 R7 を算出し，解析

ラニンインデックス・ヘモグロビンインデックスを

した。

評価した。

2）副次的アウトカム⑷ 角層水分量

以下の項目の 12 w における変化量を副次的アウ

Corneometer（Courage ＆ Khazaka 製）を使用しトカムとした。

て，右頬部を 5 回測定し，最大値・最小値を削除し⑴ 目視および写真評価による目尻のシワグレード
化粧品機能評価法ガイドライン

14）

に従い，目視および写真評価により，右半顔，右目尻のシワグ
レードを評価し，スコア化した。
⑵ レプリカ画像解析
レ プ リ カ 剤 SILFLO（Monaderm 製 ） を 使 用 した 3 回測定値の平均値を採用した。
⑸ TEWL
VAPOSCAN AS-VT100RS（有限会社アサヒバイ
オメッド製）を使用して，右頬部を 3 回測定し，測定値の平均値を採用した。

解 析（analysis）

追 跡
割振り
組入れ
（follow-up） （allocation） （enrolment）

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

適格性（eligibility）の評価（ n ＝ 66）
ランダム化（ n ＝ 36）

19 （491）

除外（ n ＝ 30）−選択基準に含まれない（ n ＝ 26）−参加辞退（ n ＝ 4）
−他の理由（ n ＝ 0）

プラセボ群への割り振り（ n ＝ 18）−割り付けられた介入の提供を受けた（ n ＝ 18）−割り付けられた介入の提供を受けなかった（ n ＝ 0）

シチジル酸 Na 群への割り振り（ n ＝ 18）−割り付けられた介入の提供を受けた（ n ＝ 18）−割り付けられた介入の提供を受けなかった（ n ＝ 0）

追跡不能（ n ＝0）

追跡不能（ n ＝ 0）

【有効性】（Per protocol set; PPS）
・以下を除く項目（解析 : n ＝ 18，除外 : n ＝ 0）
・IL-1RA/IL-1α（解析 : n ＝ 17，除外 : n ＝ 1，理由 b）
理由 b）検出限界以下のため算出不能【有効性】（Per protocol set; PPS）
・以下を除く項目（解析 : n ＝ 17，除外 : n ＝ 1，理由 a）
・IL-1RA/IL-1α（解析 : n ＝ 16，除外 : n ＝ 2，理由 a，b）
・アンケート（ n ＝ 18）
理由 a）解析対象不採用基準（3）に該当
理由 b）検出限界以下のため算出不能【安全性】（Safety analysis set; SAS）
・解析（ n ＝ 18）【安全性】（Safety analysis set; SAS）
・解析（ n ＝ 18）

図 1 参加者の試験フローチャート

表3

参加者背景

プラセボ群（ n ＝ 18）

シチジル酸 Na 群（ n ＝ 18）

P -value

3：15
43.7（ 7.8）
21.2（ 2.6）
117.8（18.8）80.0（13.4）
73.8（11.3）

4：16
43.2（ 7.9）
21.3（ 3.3）
114.1（15.0）
79.9（ 9.3）
72.2（10.8）

0.850
0.892
0.510
0.989
0.665

男：女（ n ）年齢（歳）BMI（kg/m2）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
心拍数（bpm）
値は平均値（標準偏差）または n⑹ 真皮の厚み，コラーゲンスコア

重，BMI を測定した。理学検査では，収縮期血圧，

DermaLab（Cortex Technology 製）を使用して，拡張期血圧，脈拍数を測定した。尿検査では，蛋白左頬部を 3 回測定し，測定値の平均値を採用した。

質，ブドウ糖，潜血を測定した。各項目を㈱ LSI⑺ 角層解析

メディエンスにて常法に従って測定した。末梢血液セロテープ（ニチバン，幅 1.5 cm）を用いて，

検 査 で は，AST，ALT，γ-GTP（γ-GT），ALP，

テープストリッピング法により右頬部の角層（3LDH（LD），総ビリルビン，直接ビリルビン，間接層）を採取し，IL-1RA/IL-1 α，細胞面積，多重剥

ビリルビン，総蛋白，アルブミン，尿素窒素，クレ

離 度， カ ル ボ ニ ル 化 タ ン パ ク 質，Involucrin/Nile

アチニン，尿酸，総コレステロール，HDL-コレス

red 染色を評価した。

テロール，LDL-コレステロール，トリグリセリド⑻ アンケート（TG：中性脂肪），血糖値，ナトリウム（Na），カ

試験食品摂取前後に肌状態に関する試験依頼者指リ ウ ム（K）， ク ロ ー ル（Cl）， 白 血 球 数， 赤 血 球

定アンケートを実施した。

数，ヘモグロビン，ヘマトクリット値，血小板数，3）安全性項目

白血球像を㈱ LSI メディエンスにて常法に従って

身体測定，理学検査，尿検査および末梢血液検査測定した。

を安全性評価項目とした。身体測定では，身長，体20 （492）

診療と新薬・第 61 巻

表4

第 8 号（2024 年 8 月）

皮膚粘弾性

プラセボ群（ n ＝ 18）

シチジル酸 Na 群（ n ＝ 17）

Mean

SD

Mean

SD

P -value

R2

0w
12 w
12 w‒0 w

0.774
0.790
0.016

0.064
0.071
0.043

0.784
0.815
0.031

0.076
0.070
0.048

0.737
0.279
0.359

R5

0w
12 w
12 w‒0 w

0.617
0.635
0.019

0.111
0.105
0.036

0.664
0.685
0.021

0.116
0.125
0.069

0.137
0.121
0.986

R6

0w
12 w
12 w‒0 w

0.255
0.254
− 0.001

0.049
0.047
0.040

0.300
0.259
− 0.042

0.104
0.051
0.076

0.051
0.684
0.035 ＊

R7

0w
12 w
12 w‒0 w

0.494
0.509
0.015

0.100
0.097
0.031

0.517
0.547
0.030

0.114
0.111
0.048

0.477
0.188
0.326

SD：標準偏差，0 w：摂取前検査，12 w：摂取 12 週間後検査，＊：P < 0.05

表 5 真皮の厚み，コラーゲンスコア
プラセボ群（ n ＝ 18）

シチジル酸 Na 群（ n ＝ 17）

Mean

SD

Mean

SD

P -value

真皮の厚み（μm）

0w
12 w
12 w‒0 w

1213
1166
− 47

183
158
87

1220
1193
− 27

180
185
101

0.632
0.436
0.595

Collagen score0w
12 w
12 w‒0 w

48.3
48.1
− 0.2

18.5
16.9
3.5

50.2
52.5
2.4

10.9
12.7
5.9

0.507
0.221
0.131

SD：標準偏差，0 w：摂取前検査，12 w：摂取 12 週間後検査

5．選抜，ランダム化と盲検化

6．統計解析

試験参加者をスクリーニングするために，本研究主要アウトカムおよび副次的アウトカムについに登録し参加に同意した者を対象に参加者背景アンて，解析データセットは Per protocol set（PPS）

ケート，身体測定・血圧測定・脈拍測定，一般臨床とした。実測値と変化量を平均値と標準偏差で示検査および皮膚粘弾性測定を行った。検査の結果かし，性別および年齢を共変量とした ANCOVA によら，選択基準に合致し，いずれの除外基準にも抵触

り群間比較した。安全性評価項目について，解析しない適格者を選抜した。割付担当者は，年齢，性データセットは Safety analysis set（SAS）とした。

別，皮膚粘弾性（R2）を割付因子とし，層別ブロッ

すべての統計解析は両側検定で行い，有意水準は 5ク法により，適格者をプラセボ摂取群（プラセボ％に設定した。統計解析ソフトウェアは，JMP16群）とシチジル酸 Na 300 mg 摂取群（シチジル酸（SAS Institute Japan 株式会社）を使用した。

Na 群）にランダムに割付けた。その後，その他のⅡ．結

項目における差の有無を確認した。機器測定者，シ果

ワグレード評価者および測定データ，レプリカの解

1．解析対象者

析者には，試験のデータを固定し解析対象者を決定

図 1 に参加者の試験フローチャートを示す。66

するまで割付情報を非開示とした。

名の参加者を対象にスクリーニング検査を実施し，選択基準に合致し，いずれの除外基準にも抵触しな

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

21 （493）

表 6 VISIA 画像解析
目

部位

項

Group

n

P -value

測 定 値
0w

12 w

変化量

0w

12 w

変化量

18
CMP，2Na 17

0.312 ± 0.100
0.302 ± 0.096

0.335 ± 0.104
0.291 ± 0.082

0.023 ± 0.032− 0.011 ± 0.037

0.352

0.022 ＊

0.006 ＊＊

右Placebo18
CMP，2Na 17

0.282 ± 0.108
0.282 ± 0.086

0.291 ± 0.107
0.283 ± 0.077

0.009 ± 0.031
0.001 ± 0.029

0.666

0.426

0.430

左

Placebo18
CMP，2Na 17

0.146 ± 0.105
0.132 ± 0.093

0.145 ± 0.104
0.150 ± 0.093− 0.001 ± 0.068
0.018 ± 0.073

0.356

0.857

0.420

右

Placebo18
CMP，2Na 17

0.133 ± 0.096
0.168 ± 0.107

0.152 ± 0.109
0.161 ± 0.102

0.019 ± 0.052− 0.008 ± 0.072

0.406

0.986

0.225

左

Placebo18
CMP，2Na 17

0.243 ± 0.153
0.168 ± 0.149

0.237 ± 0.144
0.162 ± 0.159− 0.006 ± 0.045− 0.007 ± 0.041

0.056

0.080

0.852

右

Placebo18
CMP，2Na 17

0.207 ± 0.144
0.147 ± 0.150

0.209 ± 0.136
0.143 ± 0.144

0.002 ± 0.027− 0.005 ± 0.032

0.140

0.106

0.613

左

Placebo18
CMP，2Na 17

0.103 ± 0.082
0.090 ± 0.065

0.111 ± 0.084
0.100 ± 0.062

0.008 ± 0.017
0.010 ± 0.033

0.093

0.125

0.810

右

Placebo18
CMP，2Na 17

0.096 ± 0.077
0.102 ± 0.081

0.105 ± 0.082
0.104 ± 0.070

0.008 ± 0.015
0.002 ± 0.026

0.591

0.427

0.491

ポルフィリン

左スコア（A.U.）

Placebo18
CMP，2Na 17

0.080 ± 0.091
0.027 ± 0.031

0.081 ± 0.096
0.038 ± 0.053

0.001 ± 0.034
0.011 ± 0.027

0.004 ＊

0.029 ＊

0.381

右Placebo18
CMP，2Na 17

0.073 ± 0.082
0.028 ± 0.034

0.074 ± 0.082
0.035 ± 0.046

0.001 ± 0.026
0.008 ± 0.019

0.009

0.029

0.436

左

Placebo18
CMP，2Na 17

0.242 ± 0.082
0.229 ± 0.054

0.234 ± 0.085
0.217 ± 0.055− 0.009 ± 0.015− 0.012 ± 0.019

0.572

0.526

0.784

右

Placebo18
CMP，2Na 170.241 ± 0.080
0.230 ± 0.055

0.228 ± 0.084
0.216 ± 0.057− 0.013 ± 0.013− 0.014 ± 0.020

0.653

0.677

0.918

左

Placebo18
CMP，2Na 17

0.220 ± 0.066
0.228 ± 0.076

0.220 ± 0.064
0.235 ± 0.074

0.000 ± 0.017
0.006 ± 0.022

0.793

0.543

0.255

Placebo18
CMP，2Na 17

0.214 ± 0.072
0.233 ± 0.067

0.220 ± 0.068
0.244 ± 0.067

0.006 ± 0.014
0.011 ± 0.018

0.465

0.312

0.188

左

Placebo18
CMP，2Na 17

0.101 ± 0.036
0.079 ± 0.068

0.115 ± 0.044
0.078 ± 0.044

0.014 ± 0.043− 0.001 ± 0.045

0.199

0.018 ＊

0.365

右Placebo18
CMP，2Na 17

0.098 ± 0.048
0.098 ± 0.040

0.110 ± 0.038
0.081 ± 0.031

0.011 ± 0.032− 0.017 ± 0.025

0.872

0.014 ＊

0.009 ＊＊

シミスコア
（A.U.）

シワスコア（A.U.）

毛穴スコア（A.U.）

色ムラスコア（A.U.）隠れジミ
スコア（A.U.）
メラニン
インデックス
スコア（A.U.）
ヘモグロビン
インデックス
スコア（A.U.）

左右Placebo

平均値 ± 標準偏差
0 w：摂取前検査，12 w：摂取 12 週間後検査，A.U.：arbitrary unit，＊：P ＜ 0.05，＊＊：P ＜ 0.01

い適格者 36 名を選別し，対照品群 18 名，被験品

酸 Na 群 1 名）を解析除外した。安全性の解析対象

群 18 名に割付し，試験食品の摂取を開始させた。

集団（SAS）は 36 名だった。

試験参加者の背景のすべての項目で有意差は認めら

2．皮膚粘弾性れなかった（表 3）。割り付けされたすべての参加

皮膚粘弾性の測定結果を表 4 に示す。Cutometer者が予定の試験スケジュールを完了したが，試験期を使用して，皮膚を一定時間吸引しその後，陰圧解

間中に美容整形手術を受けたシチジル酸 Na 群の 1除したときの皮膚の変形を計測することで，皮膚粘名をアンケート以外の有効性評価解析から除外し弾性（R2：総粘弾性，R5：正味の弾性，R6：粘弾

た。さらに，有効性に関する角層採取・解析の IL-

性，R7：回復弾性）を評価することができる。R2

1RA/IL-1 αについて，測定不能（IL-1 αが検出限は解除後の最終的な戻り（Ua）と最大吸引高（Uf）

界以下）だった 2 名（プラセボ群 1 名，シチジルの比，R5 は陰圧解除後の瞬時の戻り（Ur）と吸引

22 （494）

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

表 6 VISIA 画像解析（つづき）
目

シミ個数
（個）

シワ個数
（個）

毛穴個数
（個）

色ムラ個数
（個）

ポルフィリン個数（個）

隠れジミ個数（個）

メラニン
インデックス
個数（個）ヘモグロビン
インデックス
個数（個）

部位

項

Group

n

P -value

測 定 値
0w

12 w

変化量

0w

12 w

変化量

18
CMP，2Na 17

77 ± 3378 ± 37

82 ± 3376 ± 29

6 ± 12− 1 ± 12

0.632

0.142

0.118

右

Placebo18
CMP，2Na 17

72 ± 3472 ± 4075 ± 3672 ± 35

3 ± 120 ± 12

0.623

0.374

0.416

左

Placebo18
CMP，2Na 17

150 ± 90132 ± 76140 ± 68145 ± 71

− 9 ± 55
14 ± 56

0.198

0.893

0.181

右

Placebo18
CMP，2Na 17

152 ± 90170 ± 98

169 ± 89
170 ± 82

17 ± 420 ± 47

0.787

0.769

0.307

左

Placebo18
CMP，2Na 17

608 ± 395
404 ± 320598 ± 371
388 ± 333

− 10 ± 117− 15 ± 99

0.010 ＊

0.017 ＊

0.926

右Placebo18
CMP，2Na 17

558 ± 397
373 ± 314

566 ± 362
369 ± 316

7 ± 82− 4 ± 810.036 ＊

0.029 ＊

0.838

左Placebo18
CMP，2Na 171327 ± 982
1150 ± 817

1406 ± 953
1275 ± 810

79 ± 201
125 ± 319

0.048 ＊

0.083

0.600

右

Placebo18
CMP，2Na 171304 ± 1018
1293 ± 970

1404 ± 1054
1348 ± 903

100 ± 165
55 ± 245

0.310

0.271

0.604

左

Placebo18
CMP，2Na 17

560 ± 693
190 ± 236

587 ± 786
269 ± 400

27 ± 249
79 ± 190

0.005 ＊＊

0.031 ＊

0.555

右Placebo18
CMP，2Na 17

534 ± 669
197 ± 255

561 ± 712
245 ± 329

27 ± 177
47 ± 118

0.010 ＊

0.023 ＊

0.751

左Placebo18
CMP，2Na 17

199 ± 42
194 ± 28

196 ± 39190 ± 33

− 3 ± 12− 4 ± 16

0.485

0.534

0.917

右

Placebo18
CMP，2Na 17

202 ± 40202 ± 34

197 ± 42187 ± 39

− 5 ± 14
− 15 ± 14

0.886

0.447

0.023 ＊

左Placebo18
CMP，2Na 17

87 ± 4486 ± 32

88 ± 43
88 ± 34

1±8
2±9

0.649

0.795

0.479

右

Placebo18
CMP，2Na 17

88 ± 4390 ± 4290 ± 4295 ± 46

2±8
4±7

0.940

0.915

0.379

左

Placebo18
CMP，2Na 17

11 ± 139 ± 1313 ± 15
6±6

2±4
− 3±8

0.447

0.024

0.027 ＊

右Placebo18
CMP，2Na 17

11 ± 1310 ± 1411 ± 12
7±7

0±5
− 3±8

0.623

0.140

0.330

左

Placebo

平均値 ± 標準偏差
0 w：摂取前検査，12 w：摂取 12 週間後検査，＊：P ＜ 0.05，＊＊：P ＜ 0.01

時の瞬時の変形（Ue）の比，R6 は吸引時の時間をの変化量には有意差は認められなかったが，シチジかけた変形（Uv）と Ue の比，R7 は Ur と Uf の比ル酸 Na 群のほうが高値だった。

で算出される。R2，R5 および R7 は加齢とともに

3．真皮の厚み，コラーゲンスコア

低下し，R6 は加齢とともに増加することが知られ

真皮厚およびコラーゲンスコアを DermaLab で

15）

ている 。

測定した結果を表 5 に示す。真皮厚（μm）の変化

主要アウトカムに設定した摂取 12 週間後の R6

量の平均値と標準偏差は，プラセボ群では− 47 ±の変化量の平均値と標準偏差は，プラセボ群では

87，シチジル酸 Na 群では− 27 ± 101 であり，群− 0.001 ± 0.040， シ チ ジ ル 酸 Na 群 で は − 0.042

間有意差は認められなかった。コラーゲンスコアの± 0.076 であり，シチジル酸 Na 群の変化量は有意変化量について，統計学的な有意差は認められな。R2，R5 および R7に低値を示した（P ＝ 0.035）

かったが，平均値と標準偏差は，プラセボ群では

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

23 （495）− 0.2 ± 3.5，シチジル酸 Na 群では 2.4 ± 5.9 であンインデックス個数右）でシチジル酸 Na 群の方がり，シチジル酸 Na 群の変化量はプラセボ群よりも低値を示した。

高値だった。

5．その他の副次評価項目

4．VISIA 画像解析

上記以外の有効性に関する評価項目（目視および

VISIA 画像解析の結果を表 6 に示す。シミスコ

写真評価による目尻のシワグレード，レプリカ画像

ア（左）の変化量の平均値と標準偏差は，プラセボ

解析，角層水分量，TEWL，角層解析，アンケー

群 で は 0.023 ± 0.032， シ チ ジ ル 酸 Na 群 で はト）において群間有意差は認められなかった（デー− 0.011 ± 0.037 であり，シチジル酸 Na 群の変化

タ省略）。

量 は プ ラ セ ボ 群 よ り 有 意 に 低 値 を 示 し た（P ＝6．安全性評価項目

0.006）。さらに，摂取 12 週間後の実測値でも有意

試験食品摂取による副作用は確認されなかった。

。シミスコア（右）差が認められた（P ＝ 0.022）

プラセボ群 18 名のうち 7 名に 27 件，シチジル酸の変化量には有意差は認められなかったが，シチジ

Na 群 18 名のうち 7 名に 28 件の有害事象が発現し

ル 酸 Na 群 の 方 が 低 値 を 示 し た。 隠 れ ジ ミ 個 数

た。有害事象の内容は，風邪症状（発熱，咽頭痛，（右）の変化量の平均値と標準偏差は，プラセボ群咳），副鼻腔炎，COVID-19，季節性アレルギー性

では− 5 ± 14，シチジル酸 Na 群では− 15 ± 14

鼻炎，乾燥，ざ瘡，かゆみ，頭痛，月経痛，腹痛，であり，シチジル酸 Na 群の変化量はプラセボ群よ下痢，発疹，指先・顔・点のしびれ，筋痙攣であっ。ヘモグロビり有意に低値を示した（P ＝ 0.009）

た。いずれも軽度（53 件）または中等度（2 件）

ンインデックスは，肌の赤みの指標であり，毛細血で一過性の症状であり，試験食品以外の原因が特定管拡張症や痤瘡，紫外線ダメージ，接触性皮膚炎，できること，あるいは日常生活でも起こり得る症状

16）

酒さなどによる炎症によって上昇する 。ヘモグロであることから，各事象と試験食品との因果関係は

ビンインデックススコア（右）の変化量の平均値と認められないと試験責任医師によって判断された。

標準偏差は，プラセボ群では 0.011 ± 0.032，シチ

末梢血液検査において，いくつかの評価項目で有ジル酸 Na 群では− 0.017 ± 0.025 であり，シチジ

意差が認められたが，いずれも基準値の範囲内であル酸 Na 群の変化量はプラセボ群より有意に低値をり，安全上問題ないと試験責任医師によって判断さ。ヘモグロビンインデックス
示した（P ＝ 0.009）

れた（データ省略）。

スコア（左）の変化量には有意差は認められなかっⅢ．考たが，シチジル酸 Na 群の方が低い値を示した。ヘ察

モグロビンインデックス個数（左）の変化量の平均

本試験では，乾燥を自覚している 20 歳以上 60

値と標準偏差は，プラセボ群では 2 ± 4，シチジル

歳未満の成人男女を対象として，シチジル酸 Na を

酸 Na 群では− 3 ± 8 であり，シチジル酸 Na 群の300 mg 含むサプリメントを 12 週間連続摂取させた変化量はプラセボ群より有意に低値を示した（P ＝ときの肌状態に及ぼす影響について，ランダム化プ

0.027）。さらに，摂取 12 週間後の実測値でも有意ラセボ対照二重盲検並行群間比較試験にて評価し差が認められた（ヘモグロビンインデックススコア

た。

P ＝ 0.014，ヘモグロビンインデックス個数 P ＝

皮膚は，力が加わると変形して力を取り除くとす

0.024）。ヘモグロビンインデックス個数（左）の変

ぐに元に戻るというバネのような性質である弾性化量には有意差は認められなかったが，シチジル酸と，時間をかけてもとに戻る性質である粘性の両方

Na 群の方が低い値を示した。上記 4 項目以外の 28をあわせた性質である粘弾性を有する。皮膚の真皮

項目では摂取 12 週間後の変化量に群間有意差は認では，コラーゲン線維と弾性線維が張り巡らされ，められなかったが，28 項目中 16 項目（シミスコア

皮膚の粘弾性の維持を担っている。加齢や紫外線な

右，シワスコア右，毛穴スコア左右，色ムラスコア

どによって，これらの線維が減少または変性し，本右，隠れジミスコア左右，ヘモグロビンインデック

来の機能を失うことで，しわやたるみの原因となる。

ススコア左，シミ個数左右，シワ個数右，毛穴個数

本試験の結果，主要アウトカムに設定した皮膚粘左右，色ムラ個数右，隠れジミ個数左，ヘモグロビ

弾性の R6 の変化量がシチジル酸 Na 群で有意に低24 （496）

診療と新薬・第 61 巻

値を示した。R6 は粘弾性，たるみの指標であり，
17）

第 8 号（2024 年 8 月）

膚の粘弾性およびたるみの改善に寄与したと推察さ

加齢とともに増加することが知られている 。まれる。また，紫外線や乾燥，物理化学的刺激，痤

た，R2 および R7 の変化量には，有意差は認めら瘡，酒さなどによって肌に炎症が生じると，血管がれなかったが，シチジル酸 Na 群で高値を示した

拡張し，肌が赤くなる。さらに，炎症によってメラ（ 表 4）。 こ れ ら の 結 果 か ら， シ チ ジ ル 酸 Na 300

ノサイトが刺激されて黒色メラニンが産生され，シmg/day の摂取により，皮膚の粘弾性およびたるみ

ミが形成される 18）19）。上記の細胞膜・細胞間脂質のが改善することが明らかになった。加えて，皮膚粘強化を起点とするシチジル酸 Na の抗炎症作用が本

弾性の維持に関わるコラーゲンスコアの変化量につ試験における皮膚のシミおよび赤みの改善に寄与しいて，有意差は認められなかったが，シチジル酸

たと推察される。

Na 群で高値を示した（表 5）。上記の結果から，シシチジル酸は生体内および食品に広く含まれておチジル酸 Na 300 mg/day の摂取により，真皮コラー

り，また，シチジル酸 Na は乳児用粉ミルクの栄養

ゲンの状態が改善され，これに起因して肌の弾力が強化剤として 20 年以上使用されていることから，改善したことが示唆された。

安全性の懸念はなかったが，本試験においてもシチ

副次アウトカムに設定した VISIA 画像解析のシジル酸 Na 摂取に起因する副作用および有害事象がミスコア（左），隠れジミ個数（右），ヘモグロビン

認められなかったことから，シチジル酸 Na の安全

インデックススコア（右）および個数（左）の変化

性が改めて確認された。

量がシチジル酸 Na 群で有意に低値を示した（表

本試験の研究限界として，以下の 3 点が挙げられ

6）。一方，シミスコア（右），隠れジミ個数（左），る。まず，有効性評価に用いた解析データセットでヘモグロビンインデックススコア（左）および個数

ある PPS では，除外基準に該当した者や測定不能（右）の変化量には有意差は認められなかった。もだった者の測定値を除外している。しかし，除外基ともと肌は完全に左右対称ではなく，紫外線や生活準に該当した者は 1 名だけであり，また，皮膚粘弾

習慣などの影響を受けて，加齢に伴い左右差は大き性，肌のシミおよび赤みに関する評価項目についくなる。試験開始時の肌状態の左右差や，試験期間て，摂取前検査時では群間有意差が認められていな

中の紫外線や生活習慣などが，効果の左右差に影響かったことから，PPS 解析においても介入効果がした可能性が考えられる。効果に左右差はあったも反映されていると考えられる。次に，本試験は冬季のの，左右両方ともプラセボ群よりもシチジル酸

から初夏にかけて実施されたため，日差しや花粉なNa 群のほうが低値を示したことから，シチジル酸

どの季節変動する外的要因が，皮膚状態に影響を与Na 300 mg/day の摂取により，肌のシミ，赤みが改えた可能性がある。しかし，プラセボ群もシチジル善する可能性が示唆された。さらに，上記 4 項目以酸 Na 群も外的要因の影響を等しく受けるため，シ外の 28 項目の変化量について，有意差は認められチジル酸 Na 摂取による効果は反映されていると考なかったものの，16 項目でシチジル酸 Na 群の方がえられる。最後に，本試験は比較的少人数での研究

低値を示しており，シチジル酸 Na 摂取によって肌であったため，さらに大規模な検証が望まれる。

の状態が全体的に改善している傾向があった。
以前私達は培養細胞や三次元培養表皮モデルを用Ⅳ．結論

いたシチジル酸 Na の評価を実施し，それらの結果

ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試

から，「シチジル酸処理により，表皮の細胞膜・細験の結果，肌の乾燥を自覚する健康な成人がシチジ

胞間脂質が強化されることで外的ストレスに対する

ル酸 Na を経口摂取することで，肌のたるみ，シミ

レジリエンスが向上し，それにより細胞障害およびや赤みが改善する可能性が示唆された。シチジル酸

細胞障害に伴って産生される細胞警報シグナルが低Na の抗炎症作用およびコラーゲン産生促進作用が減され，コラーゲン産生促進作用および抗炎症作用

上記の結果に寄与したと推察される。また，シチジ

11）がもたらされる。
」という仮説を提唱した 。このル酸 Na 摂取に起因する副作用および有害事象は確

細胞膜・細胞間脂質の強化を起点とするシチジル酸

認されておらず，安全性が高い成分であることが示

Na のコラーゲン産生促進作用が本試験における皮された。シチジル酸 Na は肌のたるみ，シミや赤み診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

25 （497）を改善するための新規インナービューティー素材とJiménez-Gutiérrez C, Ramirez-Mayans J, Solomon-

して有望である。

Santibáñez GA: Immune response to nucleotidesupplemented infant formulae: systematic review and利 益 相 反中川原康介，石毛和也の所属するヤマサ醤油株式会社が試験の実施にかかわるすべての費用を負担し，試験食品を提供した。共著者である近藤氏は試験責任医師として本試験に関与したが，ヤマサ醤油株式会社から近藤氏に対する研究費や謝礼金の支払いはなかった。
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26 （498）

診療と新薬・第 61 巻

第 8 号（2024 年 8 月）

Eﬀect of Intake of Cytidine 5 -monophosphate
disodium salt on Skin Condition:
A Randomized, Placebo-controlled, Double-blind, Parallel-group Comparison Study
Kosuke NAKAGAWARA1）／ Sumio KONDO2）／ Kazuya ISHIGE1）
1）Biochemicals Division, YAMASA CORPORATION
2）Medical Corporation Kenshokai Fukushima Healthcare Center

Abstract
Objectives: We examined the eﬀects of oral intake of cytidine 5 -monophosphate disodium salt (CMP,
2Na) on skin conditions such as viscoelasticity, redness, and age spots.
Methods: A randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group comparison study was
conducted for 36 healthy Japanese men and women who are aware of dry skin。 Participants wererandomized to receive 300 mg of CMP, 2Na or placebo daily for 12 weeks.
Results: The intake of CMP, 2Na signiﬁcantly improved skin viscoelasticity R6 (an index of sagging),
which was set as the primary outcome. Furthermore, Intake of CMP, 2Na signiﬁcantly improved the
Spots score, the number of UV-spots, and the score and number of hemoglobin index, which areindices of skin redness, as evaluated by VISIA skin image analysis.
Conclusion: Continuous intake of CMP, 2Na can improve the skin conditions such as sagging skin,
age spots, and redness.
Key words: CMP / cytidine 5 -monophosphate / viscoelasticity / VISIA / skin redness / age spots