原著論文

診療と新薬 2018; 55: 600-604

SGLT2 阻害薬ルセオグリフロジンの腎機能障害合併 2 型糖尿病患者に対する診療と新薬 Web

有用性の検討かぶらきクリニック／院長

鏑木與善
● 要旨
腎機能障害合併 2 型糖尿病患者に対する SGLT2 阻害薬ルセオグリフロジンの有効性と安全性を検討した。HbA1c が 7％以上，かつルセオグリフロジンが 3 カ月以上投与された 134 例を対象とし，加えて早期腎機能障害の指標である尿中 L-FABP 値が 8.4μg/g･Cr 以上を示す症例をL-FABP 高値群（n ＝ 21）として解析した。その結果，全例において HbA1c，体重の平均値はともに有意な減少が認められ，L-FABP 高値群においても，HbA1c の有意な減少と，軽度腎機能障害（60 ≦ eGFR ＜ 90 mL/min/1.73 m2）を併せて有する症例において eGFR の有意な上昇が認められた。全例での解析で微量アルブミン，顕性アルブミンを呈する症例の約 4 割でアルブミンステージが改善，このことは L-FABP 高値群においても同様であった。また，全例において尿中 L-FABP 値は有意に減少，L-FABP 高値群でも減少傾向が認められ，L-FABP 高値群 21 例中10 例（47.6％）で正常値までの改善を示した。以上より，2 型糖尿病治療の早期からのルセオグ
リフロジン投与は，糸球体・尿細管障害の抑制により腎機能障害の改善をもたらし，腎症発症・進展の抑制が期待できると考えられた。
Key word：腎機能障害，2 型糖尿病，SGLT2 阻害薬，ルセオグリフロジン，尿中アルブミン，
L-FABP（Liver-type fatty acid binding protein）

はじめに用 い， 腎 機 能 障 害 合 併 2 型 糖 尿 病 患 者 に 対 す る
SGLT2 阻害薬ルセオグリフロジンの有効性と安全

SGLT2 阻害薬は腎臓の近位尿細管に発現する性について検討した〔NANA study（NormalizationSGLT2 を選択的に阻害し，グルコース排泄を促進

o f k i d n e y: A s s e s m e n t o f L u s e o g l i f l o z i n f o rする薬剤である。近年，糖尿病性腎症においては，Albuminuria and L-FABP in Japanese Patients with

糸球体障害のみならず尿細管障害の進行も注目されType 2 Diabetes Mellitus）〕。ているが，このような病態に対し SGLT2 阻害薬の有効性を示唆する報告がなされている。

対 象 と 方 法

一方，尿細管障害に対するマーカーとして確立さ当院においてルセオグリフロジンを投与された症

れた指標は未だ示されていないが，ヒト近位尿細管例のうち，ベースラインの HbA1c が 7％以上，かの細胞質に局在しているタンパク質である L-FABP

つルセオグリフロジンが 3 カ月以上投与された 134（Liver-type fatty acid binding protein）は，さまざ例を NANA study の対象とした。これらの症例にまな尿細管ストレスにより尿中に排泄されることか

ついて，ルセオグリフロジン投与前後の HbA1c，ら，腎機能障害の早期診断・モニタリングに有用と

体重，尿中 L-FABP 値，尿中アルブミン / クレアされている。

チニン比（UACR），臨床検査値を検討した。また，

今回われわれは，尿中 L-FABP 値を指標として

尿中 L-FABP 値が 8.4μg/g･Cr 以上の症例 21 例を診療と新薬・第 55 巻

第 8 号（2018 年 8 月）

9 （601）

表 1-1 患者背景①
項目n全例

nL-FABP 高値群 1）

年齢（歳）男性 / 女性
体重（kg）
HbA1c（％）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
尿酸（mg/dL）

134

66.8 ± 13.5
96/38 例

2167.9 ± 12.0

13370.5 ± 14.8

2070.8 ± 9.8

1348.38 ± 1.42218.34 ± 1.31

134
134

133.4 ± 9.8
78.9 ± 5.6
5.2 ± 1.4

2121133.3 ± 7.5
78.8 ± 4.5

215.7 ± 1.4

133

18/3

平均値 ± 標準偏差1）ベースライン時の L-FABP 値が 8.4μg/g·Cr 以上であった患者

表 1-2 患者背景②n

全例

nL-FABP 高値群 1）

尿中アルブミン（mg/gCr）

105

22.9 ± 78.1

19239.0 ± 1148.2

正常（UACR ＜ 30）
微量（30 ≦ UACR ＜ 300）
顕性（300 ≦ UACR）

5735
137.5 ± 10.7
54.3 ± 80.5
804.0 ± 1545.0

55914.2 ± 4.1
71.2 ± 93.4
1540.0 ± 2071.0

項目L-FABP（μg/g·Cr）100

4.3 ± 5.9

21

16.9 ± 9.2

eGFR（mL/min/1.73 m2）

133
32
62
354

71.6 ± 29.7
100.9 ± 16.8
73.5 ± 13.5
48.0 ± 15.1
24.3 ± 4.5

214
773

61.1 ± 38.1
101.8 ± 9.4
68.2 ± 12.0
46.8 ± 12.4
23.4 ± 6.4

正常腎機能障害患者（90 ≦ eGFR）
軽度腎機能障害患者（60 ≦ eGFR ＜ 90）
中等度腎機能障害患者（30 ≦ eGFR ＜ 60）高度腎機能障害患者（eGFR ＜ 30）

中央値 ± 四分位範囲
1）ベースライン時の L-FABP 値が 8.4μg/g·Cr 以上であった患者

表 1-3 患者背景③「L-FABP 高 値 群 」 と し て 解 析 し， 併 せ て 尿 中
L-FABP 値の変化と各種パラメータとの相関についても検討した。
対象全例と L-FABP 高値群の患者背景を表 1 に示す。ルセオグリフロジンの投与期間は，全例では10.3 ± 2.4 カ月，L-FABP 高値群で 10.5 ± 2.8 カ月であった（平均 ± SD）。
結果1）HbA1c，体重全例（％）

nL-FABP（％）
高値群 1）

2692.5
10.4
40.3
53.789.6
2.20.73.719.4

200101319001695.2047.661.990.5
004.828.6

7959.01461.9

項目n併用薬メトホルミンSU 薬
チアゾリジン薬
DPP-4 阻害薬
グリニド薬
GLP-1 受容体作動薬
α-グルコシダーゼ阻害薬
インスリン124145472120
315利尿薬・降圧薬併用

1）ベースライン時の L-FABP 値が 8.4μg/g·Cr 以上であった患者

HbA1c（％），体重（kg）については，全例の平均で，ルセオグリフロジン投与後にともに有意な減少 が 認 め ら れ た（8.4 ± 1.4 → 7.9 ± 1.3 ％，；p ＜eGFR ＜ 60）」「 高 度 腎 機 能 障 害 群（eGFR ＜ 30）」0.001，70.5 ± 14.9 → 69.4 ± 15.2 kg，；p ＝ 0.002）。の 4 群に分け eGFR の変化を検討した。全例では，L-FABP 高値群では，HbA1c に有意な減少が認め

いずれの群においても有意な変化は認められなかっ

られたが，体重に有意な変化は認められなかった

た（図 1）。L-FABP 高値群では，軽度腎機能障害（8.3 ± 1.3 → 7.5 ± 1.2 ％；p ＝ 0.002，70.8 ±群（n ＝ 7）において eGFR の有意な上昇が認めら

9.8 → 69.4 ± 9.4 kg；p ＝ 0.146）。
【Pairted t-test；

れ た が（68.2 ± 12.0 → 72.4 ± 12.4；p ＝ 0.046），

平均値 ± SD】

その他の群においては有意な変化は認められなかった。【Wilcoxon signed-rank test； 中 央 値 ± 四 分 位2）eGFR
2

ベースライン時の eGFR（mL/min/1.73 m ）で，範囲】「正常腎機能群（90 ≦ eGFR）」「軽度腎機能障害群3）尿中アルブミン / クレアチニン比（UACR）（60 ≦ eGFR ＜ 90）」「 中 等 度 腎 機 能 障 害 群（30 ≦ベースライン時の尿中アルブミン / クレアチニン10 （602）

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140
p = 0.078

投与前

eGFR（mL/min/1.73 m2）

120

投与後

100

p = 0.69080
p = 0.180
60100.9

97.5

p = 1.000

4073.5

72.3
48.0

20

46.8
24.3

23.8

0
正常腎機能
［90 ≦ eGFR］（n = 32）

軽度腎機能障害

中等度腎機能障害

高度腎機能障害［60 ≦ eGFR ＜ 90］ ［30 ≦ eGFR ＜ 60］（n = 62）（n = 35）［eGFR ＜ 30］（n = 4）

中央値±四分位範囲
平均投与期間10.2 ± 2.4カ月
Wilcoxon signed-rank test，*：p < 0.05，**：p < 0.01

図 1 eGFR の変化（ベースライン時の eGFR 別）

10000
p = 0.002**

尿中アルブミン（mg/g·Cr）

投与前
投与後
1000
p = 0.027*100
p = 0.214

804

1054.3
7.5

347

37.4

5.4

1
正常アルブミン

微量アルブミン

顕性アルブミン［UACR ＜ 30］（n = 57）［30 ≦ UACR ＜ 300］（n = 35）［300 ≦ UACR］（n = 13）中央値 ± 四分位範囲
平均投与期間 7.2 ± 3.3カ月
Wilcoxon signed-rank test，*：p ＜ 0.05，**：p＜0.01

図 2 尿中アルブミンの変化（ベースライン時の尿中アルブミン別）

比（UACR）（mg/g･Cr） で，「正常アルブミン群（54.3 ± 80.5 → 37.4 ± 57.3；p ＝ 0.027）（804.0 ±（UACR ＜ 30）」「微量アルブミン群（30 ≦ UACR ＜1545.0 → 347.0 ± 1140.0；p ＝ 0.002）（図 2）。 ま300）」「顕性アルブミン群（300 ≦ UACR）」の 3 群

た，投与前後での各症例のアルブミンステージの変に分け UACR の変化を検討した。全例では，微量化を検討した結果，顕性アルブミン群 13 例中 6 例

アルブミン群（n ＝ 35），顕性アルブミン群（n ＝（46.2％）が微量アルブミン（5 例），正常アルブミ13） に お い て 有 意 な UACR の 減 少 が 認 め ら れ たン（1 例 ） に， 微 量 ア ル ブ ミ ン 群 35 例 中 14 例

診療と新薬・第 55 巻

表2

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11 （603）

尿中アルブミンのステージ変化（ベースライン時の尿中アルブミン別）

35

顕性アルブミン（300 mg/g・Cr ≦ UACR）
微量アルブミン（30 mg/g・Cr ≦ UACR
＜ 300 mg/g・Cr）
正常アルブミン（UACR ＜ 30 mg/g・Cr）

p = 0.159

投与後

13 例

顕性アルブミン
微量アルブミン
正常アルブミン

7例
5例
1例

35 例

顕性アルブミン
微量アルブミン
正常アルブミン

1例
20 例
14 例

顕性アルブミン
微量アルブミン
正常アルブミン

0例
4例
53 例

57 例

（40.0％）が正常アルブミンに移行し，ステージの改善が認められた（表 2）。L-FABP 高値群では，顕性アルブミン群（n ＝ 9）において有意な UACR

投与前

30

L-FABP（μg/g·Cr）

投与前

投与後

252015p = 0.017*

1016.954.3

2.89.10
全例（n = 100）

L-FABP 高値群［L-FABP 侒 8.4］
（n = 21）中央値 ± 四分位範囲，n = 100の減少が認められた（1540.0 ± 2071.0 → 446.0 ±

平均投与期間 8.0 ± 2.2カ月1140.0；p ＝ 0.008）。投与前後での各症例のアルブ

Wilcoxon signed-rank test，*：p ＜ 0.05，**：p ＜ 0.01

ミンステージの変化については，顕性アルブミン群
9 例中 3 例（33.3％）が微量アルブミンに，微量ア

図 3 尿中 L-FABP 値の変化

ルブミン群 5 例中 2 例（40.0％）が正常アルブミンに移行し，改善が認められた。
【Wilcoxon signedrank test；中央値 ± 四分位範囲】
4）尿中 L-FABP 値

考察

近年，糖尿病性腎症の病態においては，糸球体の尿中 L-FABP 値（μg/g･Cr）は，全例の中央値障害のみならず尿細管障害の進行についても注目さにおいて有意な減少が認められ（4.3 ± 3.67 → 2.8れている 1）2）。糖尿病患者では，近位尿細管におい± 2.56；p ＝ 0.017），また，L-FABP 高値群では有て過剰な糖再吸収が行われていることが知られてい意 差 は 認 め ら れ な か っ た が， 減 少 傾 向 で あ っ たるが 3），この再吸収は Na+/K+-ATPase および O2 消（16.9 ± 4.82 → 9.1 ± 20.92；p ＝ 0.159）（ 図 3）。

費を増加させ，近位尿細管を低酸素状態にすると考L-FABP 高値群において，21 例中 10 例（47.6％）

えられる。SGLT2 阻害薬は腎臓の近位尿細管に発が L-FABP 正常値（ ＜ 8.4）に改善した。
【Wilcoxon

現する SGLT2 を選択的に阻害することで，糖の再signed-rank test；中央値 ± 四分位範囲】

吸収により引き起こされる低酸素状態を改善するこ

5）尿中 L-FABP 値の変化と各種パラメータとの相関とが推測される。事実，糖尿病モデルラットにおいて SGLT1/2 阻害薬であるフロリジン処理により，「尿中 L-FABP 値の変化（ΔL-FABP）」と，各種近位尿細管の Na+/K+-ATPase および O2 消費を改

パ ラ メ ー タ の ベ ー ス ラ イ ン， 変 化 量 と の 相 関 を善することが既に報告されている 4）。また，糸球体

Spearman s rank correlation coeﬃcient に て 検 討 しにおいては SGLT2 阻害薬投与によってアルブミンた 結 果，「 ベ ー ス ラ イ ン eGFR」（r ＝ 0.250，p ＝尿が減少することも示されている 5）。

0.013） お よ び「 ベ ー ス ラ イ ン 尿 中 L-FABP 値 」

SGLT2 阻害薬ルセオグリフロジンは，グルクロ（r ＝ 0.352，p ＝ 0.0004）との間に弱い負の相関がン酸抱合経路および酸化代謝経路の 2 つの代謝様認められた。

式，そこに複数の酵素が関与している。排泄は，未6）安 全 性変化体およびその代謝物の尿中排泄率が 44.2％，本観察期間中に，ルセオグリフロジン投与に起因残りが尿以外に排泄されると推測されている。これする低血糖，脱水等の副作用は認められなかった。

ら薬物動態の特徴を背景に臨床薬理試験の結果では，中等度の腎機能障害患者における AUC 0- ∞は正常

12 （604）

診療と新薬・第 55 巻

第 8 号（2018 年 8 月）

群と同程度であることが示されており，腎機能障害

2）微量アルブミン群，顕性アルブミン群においの進行に伴う血中暴露量の増加の懸念が少ない薬剤て有意な尿中アルブミン / クレアチニン比の減少が6）である。 そこで，今回われわれは SGLT2 阻害薬認められ，約 4 割の症例でアルブミンステージの改の中でもルセオグリフロジンを選択し，腎機能障害善が認められた。

合併 2 型糖尿病患者に対する有用性について，糸球3） 尿 中 L-FABP 値 の 有 意 な 減 少 が 認 め ら れ，体および腎尿細管に対する効果に着目して検討し

L-FABP 高 値 群 21 例 中 10 例（46.7 ％） で 尿 中た。

L-FABP 値が正常値まで改善した。

早 期 腎 機 能 障 害 の 指 標 と し て， 尿 中 L-FABP（Liver-type fatty acid binding protein）値がある。

4）ルセオグリフロジン投与に起因する低血糖，脱水等の副作用は認められなかった。

L-FABP はヒト近位尿細管の細胞質に局在する 145）「 尿 中 L-FABP の 変 化（ΔL-FABP）」 は，kD のタンパク質であり，尿蛋白，高血糖，高血「ベースライン eGFR」および「ベースライン尿中圧，虚血等のさまざまな尿細管ストレスの存在によ

L-FABP」との間に弱い負の相関が認められた。

り尿中に排泄されることから，腎組織障害が進行す

以上より，ルセオグリフロジンは，2 型糖尿病患る以前の尿細管機能障害の早期診断に有用と考えら者に対し HbA1c，体重を低下させ，腎機能低下例れている。また，腎機能障害に対する治療介入の優においては糸球体・尿細管障害を改善する可能性が7）れたモニタリングマーカーであるとされる 。本検示唆された。2 型糖尿病治療の早期からルセオグリ討では，この尿中 L-FABP 値を早期尿細管障害のフロジンを投与することで，2 型糖尿病に合併する指標の一つとして検討した。

腎症の発症・進展の抑制が期待できると考えられルセオグリフロジンの投与により，尿中 L-FABPた。

値 は， 全 例 で の 集 計 に お い て 有 意 に 減 少 し，

文献

L-FABP 高 値 群（ ≧ 8.4μg/g·Cr）21 例 中 10 例（47.6％）で尿中 L-FABP 値が正常となるステージの改善が認められた。また，「L-FABP の変化（Δ1）Gilbert RE: Proximal Tubulopathy: Prime Mover andKey Therapeutic Target in Diabetic Kidney Disease.
Diabetes 2017; 66: 791-800.

L-FABP）」と，「ベースライン eGFR」および「ベー2）Hasegawa K, Wakino S, Simic P, et al: Renal tubular

スライン L-FABP」との間に弱い負の相関が認めら

Sirt1 attenuates diabetic albuminuria by epigenetically

れたことから，本検討における尿中 L-FABP 値のsuppressing Claudin-1 overexpression in podocytes. Nat

改善は，ルセオグリフロジンの尿細管障害抑制作用を示唆するものと考える。

Med 2013; 19: 1496-504.
3）Tönjes A, Kovacs P: SGLT2: a potential target for thepharmacogenetics of Type 2 diabetes?

また，本検討では，顕性アルブミンを示す 2 型糖尿病患者において，ルセオグリフロジン投与によりUACR が有意に減少し，約 4 割の患者でアルブミンステージの改善が認められた。このことはルセオ

Pharmacogenomics 2013; 14: 825-33.
4）Körner A, Eklöf AC, Celsi G, et al: Increased renal
metabolism in diabetes. Mechanism and functional
implications. Diabetes 1994; 43: 629-33.
5）Cherney DZI, Zinman B, Inzucchi SE, et al: Eﬀects of

グリフロジンの糸球体に対する効果を示唆するもの

empagliﬂozin on the urinary albumin-to-creatinine ratioと思われた。

in patients with type 2 diabetes and established以上のことから，腎機能障害合併 2 型糖尿病患者に対する SGLT2 阻害薬ルセオグリフロジンの投与は，血糖値の改善とともに，糸球体・尿細管障害の進展抑制効果が期待できると考えられた。
まとめ1）ルセオグリフロジン投与により，HbA1c，体重の有意な改善が認められ，eGFR は一定に保たれた。

cardiovascular disease: an exploratory analysis from theEMPA-REG OUTCOME randomised, placebo-controlled
trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 610-21.
6）西山成 : SGLT2 阻害薬に違いはあるか？−薬物動態における特徴の比較─．薬理と治療 2015; 43: 241-247.
7）Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Yasuda T, et al: Clinicalsignificance of urinary liver-type fatty acid-binding
protein in diabetic nephropathy of type 2 diabetic
patients. Diabetes Care 2011; 34: 691-6.