原著論文

診療と新薬 2019; 56: 668-673

肥満 2 型糖尿病患者における DPP-4 阻害薬からSGLT2 阻害薬トホグリフロジンへの診療と新薬 Web切り替えの検討
医療法人あやめ内科

綾目秀夫
● 要約
近年の新薬登場に伴い，国内 2 型糖尿病患者の平均 HbA1c は下降傾向にある。それに対し，
平均 body mass index（BMI）は依然として横ばい状態が続いており，肥満を考慮した治療を求め ら れ る 機 会 は 少 な く な い。 し か し， 近 年， 第 一 選 択 薬 と し て 普 及 し て い る dipeptidyl
peptidase-4（DPP-4）阻害薬は，高い血糖改善効果や低血糖リスクの低さを特徴としているものの，BMI が高いほど HbA1c の低下量が小さくなる傾向にあることが報告されている。一方，
sodium-dependent glucose co-transporter 2（SGLT2）阻害薬は，インスリン作用を介さずに高血糖を是正する新たな作用機序の経口血糖降下薬で，良好な血糖コントロールとともに体重減少作用を有している。
今回，DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬のどちらが肥満合併例に適しているのかを検討するた
め，DPP-4 阻害薬で治療中の BMI 25 kg/m2 以上かつ HbA1c 7％以上の肥満 2 型糖尿病患者に対し，DPP-4 阻害薬から SGLT2 阻害薬であるトホグリフロジンへの切り替えを行い，有効性および安全性を検討した。その結果，トホグリフロジン切り替え群では，DPP-4 阻害薬を継続した群に比べ HbA1c および体重に有意な改善効果が認められた。同時に，肝機能や脂質パラメータにも有意な改善がみられたことから，DPP-4 阻害薬治療中の BMI 25 kg/m2 以上の肥満合併例には，トホグリフロジンへの切り替えが重要な治療戦略になると考えられた。なお，両群ともに，低血糖を含む有害事象は認められなかった。
Key words：肥満 2 型糖尿病，sodium-dependent glucose co-transporter 2（SGLT2）阻害薬，
トホグリフロジン

はじめに糖尿病治療の第一選択薬として普及している
DPP-4 阻害薬は，高い血糖改善効果や低血糖リスDPP-4 阻害薬が登場して以降，国内 2 型糖尿病

クの低さを特徴としているものの，国内の試験や海患者の平均 HbA1c は下降傾向にあるが，平均 BMI外のメタ解析とシステマティックレビューからは

1）は横ばい状態が続いており ，実臨床でも肥満を合BMI が高いほど HbA1c の低下量が小さくなる傾向併した患者は多くみられる。本邦の肥満 2 型糖尿病にあることが報告されている 2）3）。一方，SGLT2 阻患者は欧米に比べ少ないと思われがちであるが，実害薬は，腎でのグルコース再吸収を抑制することで際には国内の 2 型糖尿病患者の平均 BMI は 24.74

血中のグルコース濃度を低下させる新たな作用機序21）2kg/m と 25 kg/m に迫る勢いであり，肥満合併例の経口血糖降下薬であり，インスリン作用を介さずへの対策は急務である。に高血糖を是正することから，低血糖リスクが低

肥満合併糖尿病患者には，生活習慣の改善とともく， 体 重 減 少 作 用 も 認 め ら れ て い る。 実 際 に，に，肥満を考慮した薬剤選択が求められる。近年，

SGLT2 阻害薬であるトホグリフロジンの国内第Ⅱ

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第 9 号（2019 年 9 月）

13 （669）

0 カ月

無作為化
DPP-4 阻害薬治療中のBMI 25 kg/m2 以上かつHbA1c 7％以上の肥満 2 型糖尿病患者

3 カ月

トホグリフロジン切り替え群（±経口血糖降下薬±インスリン製剤）（DPP-4 阻害薬をトホグリフロジン 20 mg に切り替え，他の治療変更は行わない）

DPP-4 阻害薬維持群（±経口血糖降下薬±インスリン製剤）（治療変更は行わない）【対 象】DPP-4 阻害薬で治療を行っている BMI 25 kg/m2 以上かつ HbA1c 7％以上の肥満 2 型糖尿病患者【方 法】DPP-4 阻害薬からトホグリフロジン 20 mg へ切り替え，他の治療薬の変更は行わない【主要評価項目】HbA1c の変化量，安全性（低血糖の頻度および有害事象の発現状況）【副次評価項目】体重の変化量，肝機能パラメータ（GOT，γ-GTP）および脂質パラメータ（総コレステロール，中性脂肪，HDL コレステロール，non-HDL コレステロール）の変化量

図1

対象と方法

/ Ⅲ相プラセボ対照二重盲検試験では，トホグリフ

糖の頻度および有害事象の発現状況），副次評価項ロジン群の有意な HbA1c 低下および体重減少が認

目は体重の変化量，肝機能パラメータ（GOT，γ-められ，さらにその併合データでは投与前 BMI がGTP）および脂質パラメータ（総コレステロール，高いほど HbA1c の低下度が大きいことが報告され

中性脂肪，HDL コレステロール，non-HDL コレス4）テロール）の変化量とした。ている 。
そこで今回，DPP-4 阻害薬と SGLT2 阻害薬のど

なお，患者背景のデータは平均値±標準偏差，そちらが肥満合併例に適しているのかを検討するた

れ以外の評価項目は最小 2 乗平均±標準誤差で表示

2め，DPP-4 阻害薬で治療中の BMI 25 kg/m 以上かした。また，体重と HbA1c の統計解析には線形混

つ HbA1c 7％以上の肥満 2 型糖尿病患者に対し，合効果モデルを，その他の評価項目には線形回帰モ両剤の併用ではなく，DPP-4 阻害薬からトホグリデルを用い，有意水準は 5％とした。

フロジンへの切り替えを行い，有効性および安全性2．結を検討した。
1．対象および方法
本 検 討 で は，DPP-4 阻 害 薬 で 治 療 中 の BMI 252果1）患者背景
本検討に組み込まれた患者数は 71 例であった。
トホグリフロジン切り替え群には 44 例，DPP-4 阻kg/m 以上かつ HbA1c 7％以上の肥満 2 型糖尿病患害薬維持群には 27 例が割り付けられた。両群の患者を対象とし，DPP-4 阻害薬から SGLT2 阻害薬ト者背景を比較した結果，罹病期間，HbA1c，総コレホグリフロジン 20 mg へ切り替える群（トホグリステロールに有意差が認められた（表 1，各 p ＝フロジン切り替え群）と，DPP-4 阻害薬の治療を0.008，0.048，0.048，Welch の t- 検定）。

維持する群（DPP-4 阻害薬維持群）の 2 群に無作

2）HbA1c の変化量為に割り付け，3 カ月間観察した（図 1）。なお，ベースラインから投与後 3 カ月までの HbA1c のほかに経口血糖降下薬やインスリン製剤を使用して推移は，トホグリフロジン切り替え群が 8.1 ± 0.1いる場合，その治療は変更せず，継続することとしから 7.7 ± 0.1％と有意に低下したのに対し（p ＝た。

0.00016，Paired t- 検定），DPP-4 阻害薬維持群は主要評価項目は HbA1c の変化量と安全性（低血ベースラインの 7.7 ± 0.2％からほとんど変化はみ14 （670）

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表1n
性別（男 / 女）
年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）BMI（kg/m2）

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患者背景
DPP-4 阻害薬

トホグリフロジン

維持群

切り替え群

p値

2744−

21/6
60.85 ± 9.78
167.53 ± 8.77
79.78 ± 12.16

28/16
56.93 ± 8.72
166.15 ± 9.85
79.73 ± 10.06

0.292
0.084
0.572
0.986

28.33 ± 2.91
14.28 ± 7.43
7.66 ± 0.89

28.95 ± 3.33
10.25 ± 4.76
8.10 ± 0.91

0.421
0.008＊
0.048＊

31.64 ± 15.57
49.43 ± 30.10
189.26 ± 29.42
61.28 ± 35.90

29.60 ± 16.24
38.86 ± 24.23
192.89 ± 32.01
46.72 ± 39.01

0.615
0.145
0.665
0.132

総コレステロール（mg/dL）

69.11 ± 12.18
207.88 ± 27.82

76.87 ± 22.03
190.62 ± 37.11

0.110.048＊

中性脂肪（mg/dL）
HDL コレステロール（mg/dL）
non-HDL コレステロール（mg/dL）

243.80 ± 207.03
50.96 ± 14.34
156.92 ± 29.59

196.59 ± 95.96
45.80 ± 12.03
144.80 ± 35.73

0.212
0.1230.16

罹病期間（年）
HbA1c（％）
GOT（IU/L）
GPT（IU/L）
LDH（IU/L）
γ-GTP（IU/L）eGFR（mL/min/1.73 m2）

平均値±標準偏差
性別：Fischer の正確確率検定，その他：Welch の t- 検定， ＊ p < 0.05（％）

DPP4- 阻害薬維持群（n = 27）
トホグリフロジン切り替え群（n = 44）
最小 2 乗平均±標準誤差
線形混合効果モデル

HbA1c の変化量

0p = 0.264

0.2

p = 0.0018
p = 0.110
0.4

切り替え時

1 カ月後

2 カ月後

図2

3 カ月後

HbA1c の変化量られなかった。両群の HbA1c の変化量を比較する

1.5×10‑12，Paired t- 検定），DPP-4 阻害薬維持群はと，トホグリフロジン切り替え群では DPP-4 阻害

78.7 ± 2.3 から 78.4 ± 2.3 kg と，有意差は認めら

薬 維 持 群 に 比 べ， 有 意 に 低 下 し た（ 図 2，p ＝れなかった（p ＝ 0.85，Paired t- 検定）。両群の体0.0018，線形混合効果モデル）。

重の変化量を比較すると，トホグリフロジン切り替3）体重の変化量

え群では DPP-4 阻害薬維持群に比べ，有意に低下

ベースラインから投与後 3 カ月までの体重の推移した（図 3，p ＜ 0.0001，線形混合効果モデル）。

は，トホグリフロジン切り替え群が 78.7 ± 1.5 か4）肝機能パラメータ（GOT，γ-GTP）

ら 75.7 ± 1.5 kg と有意に低下したのに対し（p ＝ベースラインから投与後 3 カ月までにみられたト

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（kg）

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DPP4- 阻害薬維持群（n = 27）
トホグリフロジン切り替え群（n = 44）0

最小 2 乗平均 ± 標準誤差
体重の変化量線形混合効果モデル
12p < 0.0001

p < 0.0001
p < 0.0001

3切り替え時

1 カ月後

2 カ月後

3 カ月後

図3

体重の変化量（mg/dL）
5.0（IU/L）

DPP4- 阻害薬維持群（n = 13）
トホグリフロジン切り替え群（n = 26）51015

DPP4- 阻害薬維持群
p = 0.009（n = 15）
トホグリフロジン切り替え群（n = 29）

HDL コレステロールの変化量

γ-GTP の変化量02.5

最小 2 乗平均±標準誤差
線形回帰モデルp = 0.019

02.5

最小 2 乗平均 ± 標準誤差
線形回帰モデル切り替え時

図4切り替え時

3 カ月後

γ-GTP の変化量

図53 カ月後

HDL コレステロールの変化量

ホグリフロジン切り替え群（n ＝ 29）の γ-GTP のル，中性脂肪，non-HDL コレステロールは両群と変化量は，DPP-4 阻害薬維持群（n ＝ 15）の変化量

もに有意な変化はなく，両群間にも有意差は認めらに比べ有意に大きかった（図 4，p ＝ 0.009，線形回れなかった（各 p ＝ 0.830，0.091，0.742，線形回帰モデル）。一方，GOT は両群ともに有意な変化は帰モデル）。

なく，両群間にも有意差は認められなかった（p ＝6）安 全 性0.227，線形回帰モデル）。

両群ともに，低血糖を含む有害事象は認められな

5）脂質パラメータ（総コレステロール，中性脂
肪，HDL コ レ ス テ ロ ー ル，non-HDL コ レ ステロール）

かった。
3．考察

ベースラインから投与後 3 カ月までにみられたト今回，肥満 2 型糖尿病患者を対象に DPP-4 阻害

ホグリフロジン切り替え群（n ＝ 26）の HDL コレ薬から SGLT2 阻害薬トホグリフロジンへの切り替

ステロールの変化量は，DPP-4 阻害薬維持群（n ＝えを検討した結果，HbA1c および体重に有意な改13）の変化量に比べ，有意に大きかった（図 5，p善効果が認められた。HbA1c 低下と体重減少の効＝ 0.019，線形回帰モデル）。一方，総コレステロー

果がそれぞれ切り替え 3 カ月後，1 カ月後から有意16 （672）

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第 9 号（2019 年 9 月）に認められ，観察期間終了時まで継続したことは特れるという結果が報告された 9）。糖尿病治療では血筆すべき点である。加えて，トホグリフロジンへの糖管理にとどまらず，肝障害や腎症，心血管疾患の切り替えは，肝機能や脂質パラメータにも有意な改発症・進展の抑制など全身管理を視野に入れた積極善をもたらした。トホグリフロジンの代謝パラメー的な治療戦略が求められる。肥満合併例はとくに合タへの影響はすでに Iwahashi らが検証しており，併症のリスクが高いことから，合併症予防という意

γ-GTP の低下は脂肪量の減少と相関し，肝臓脂質味でもトホグリフロジンは重要な糖尿病治療薬であ量の低下が γ-GTP の低下をもたらすことを報告しると考えられた。

5）ている 。本検討でも体重の有意な減少が認められ

ただし，本検討は例数が少なく，両群の患者背景たことから，肝臓脂質量の低下が今回の γ-GTP のも異なることから，客観的評価が十分とは言い難低下をもたらしたものと考えられる。

い。今後，例数を増やし，インスリン分泌能などのこのような改善効果が DPP-4 阻害薬への上乗せではなく，トホグリフロジンへの切り替えで得られ基礎データなども検討に含め，詳細を明らかにする必要がある。

たことは臨床的に意義が大きい。昨今，SGLT2 阻

4．結害薬は DPP-4 阻害薬の併用薬として検討されるこ語とが多いが，本検討では SGLT2 阻害薬に切り替え

本検討の結果，SGLT2 阻害薬トホグリフロジンる方法を選択した。その理由は，両剤の併用は患者

は，HbA1c 低下，体重減少，肝機能・脂質パラメーの経済的負担が増加するほか，とくに高齢患者などタの改善という点で，DPP-4 阻害薬に対する優位

ではポリファーマシーの問題として服薬管理の難し性を示した。低血糖を含め，切り替えに伴う有害事さやコンプライアンスの低下が懸念されたためであ象は認められなかったことからも，トホグリフロジる。SGLT2 阻害薬への切り替えは，患者にとってンは肥満 2 型糖尿病患者の重要な治療戦略のひとつも受け入れやすく，DPP-4 阻害薬で十分な血糖コになると考えられた。

ントールが得られない，もしくは体重が増加傾向に

SGLT2 阻害薬は DPP-4 阻害薬に併用されることある患者にとっては適した治療戦略であると考えらが多いが，今回の検討では切り替えでも十分な血糖れた。

コントロールおよび体重減少効果が得られたことか

また，本検討にはトホグリフロジン切り替え群にら，DPP-4 阻害薬治療中の BMI 25 kg/m2 以上の肥25％（11/44 例）の 65 歳以上の高齢患者が含まれ満合併例に SGLT2 阻害薬を用いる場合は併用といていたが，試験期間中に低血糖や重篤な有害事象のう選択肢だけでなく，切り替えが可能かを検討し治発現例，入院例は 1 例も認められなかった。その背療にあたるべきである。

景には，トホグリフロジンが他の SGLT2 阻害薬に5．引 用 文 献

比べ半減期が 5.4 時間と短く，日中の血糖値は下げるが，夜間の低血糖は起こしにくいという特徴を有することが考えられた。高齢糖尿病患者は腎機能や

1）糖尿病データマネジメント研究会（JDDM）：基礎集計資料（2017 年度），http://jddm.jp/data/index-2017.html（2019 年 8 月閲覧）．

肝機能が低下していることが多く，低血糖症状が現

2）Bando Y, Kanehara H, Aoki K, et al: Obesity may

れにくいうえ，低血糖を起こすと重症化しやすいこ

attenuate the HbA1c-lowering effect of sitagliptin inとが知られている 6）。今回，高齢患者にも安全に投Japanese type 2 diabetic patients. J Diabetes Investig.

与できたことで，腎機能低下例や低血糖リスクの高2012; 3: 170-4.
3）Kim YG, Hahn S, Oh TJ, et al: Differences in the

い高齢患者に対しても，トホグリフロジンは治療選

glucose-lowering efficacy of dipeptidyl peptidase-4

択肢のひとつとして有用である可能性が考えられた。

inhibitors between Asians and non-Asians: a systematic

さらに，SGLT2 阻害薬は近年，心血管イベント

review and meta-analysis. Diabetologia. 2013; 56: 696-

リスクの低下効果を示唆する報告が相次いでおり 7）8），2018 年のメタ解析とシステマティックレ

708.
4）戸邉一之，加来浩平，谷澤幸生，他：選択的 SGLT2 阻
害薬トホグリフロジンの肥満度別に見る有効性と安全ビューでは DPP-4 阻害薬に比して SGLT2 阻害薬性の検討〜国内治験の併合データを用いた部分集団解は全死亡，心血管死，心不全イベントのいずれも優析〜．医薬ジャーナル．2014; 50: 2219-29.

診療と新薬・第 56 巻

第 9 号（2019 年 9 月）

17 （673）5）Iwahashi Y, Hirose S, Nakajima S, et al: Evaluation of8）Wu JH, Foote C, Blomster J, et al: Effects of sodium-metabolic parameters and body composition in Japanese

glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascularpatients with type 2 diabetes mellitus who wereevents, death, and major safety outcomes in adults withadministered tofogliflozin for 48 weeks. Diabetol Int.

type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.

2016; 8: 205-11.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4: 411-9.

厚，井藤英喜：「高齢者糖尿病診療ガイドライン

9）Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaﬀar R, et al: Association2017」を踏まえた治療の要点と展望．日老医誌．2018;

Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 255: 1-12.

Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and6）荒木

7）Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG

Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-CauseOUTCOME Investigators: Empagliﬂozin, CardiovascularMortality in Patients With Type 2 Diabetes: A

Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J

Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018;

Med. 2015; 373: 2117-28.

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