原著論文

診療と新薬 2017; 54: 980-985

2 型糖尿病患者におけるSGLT2 阻害薬ルセオグリフロジンの診療と新薬 Web

受診間非空腹時血糖値変動に対する作用松本善太郎 1）／山岸昌一 2）● 要約
選択的 SGLT2 阻害薬であるルセオグリフロジンは，2 型糖尿病患者を対象とした臨床試験において，空腹時血糖値および食後血糖値の低下に伴う HbA1c の改善作用が確認されている。近年，75 g ブドウ糖負荷試験における 2 時間値血糖の上昇や食後の過血糖が，耐糖能障害や 2 型糖尿病の心血管イベントリスクに関わることが報告されてきた。また，血糖値変動が，内皮障害を引き起こすことも知られている。日に 3 度食事をとる日常生活においては，厳密な意味で空腹時に相当する時間帯は 6 時間ほどで，1 日の大部分は非空腹時（食後）の状況にあると言える。
このことは，非空腹時血糖値変動が，内皮障害や心血管イベントリスクに関わる可能性を示唆している。今回我々は，従来治療薬にて血糖コントロールが不十分である 2 型糖尿病患者 34 例を対象に，ルセオグリフロジンを追加投与することで，非空腹時血糖値，HbA1c および受診間非空腹時血糖値変動がどのような推移を示すかについて検討を行った。その結果，いずれの指標もルセオグリフロジンの投与により，有意に改善することが明らかとなった。以上より，ルセオグ
リフロジンの追加投与は，血糖値のみならず，受診間非空腹時血糖値変動を抑えることで，2 型糖尿病患者の血管障害に保護的に働く可能性が推定される。

はじめ

SGLT2 阻害薬は，インスリン非依存的に作用するにことから，膵β細胞の機能低下やインスリン抵抗性

Sodium glucose co-transporter-2（SGLT2） は，を併せ持つ 2 型糖尿病患者においても，血糖値を確腎臓の近位尿細管に発現し，糸球体で濾過されたグ実に低下させうる薬剤である。また，SGLT2 阻害

ルコースのうち，約 90％の再吸収を担う輸送体で薬により，グルコースの尿中排泄が亢進しエネル

1）2）。2 型糖尿病では，高インスリン血症などギーが失われ，浸透圧利尿により循環血液量も低下

により SGLT2 の発現が亢進することが示されておするため，体重，特に内臓脂肪が減少し，降圧効果

り，近位尿細管におけるグルコースの再吸収が高まとともに脂質異常症改善作用も認められることが示ある

3）り，高血糖が維持される 。したがって，SGLT2されている 5）〜 7）。さらに，選択的 SGLT2 阻害薬投阻害は，2 型糖尿病患者の治療標的の一つだと言え与下では，SGLT1 の機能は抑制されず残存するこる。 実 際， ル セ オ グ リ フ ロ ジ ン を は じ め と す るとから，単剤での低血糖リスクが低いことも明らか

SGLT2 阻害薬は，SGLT2 を選択的に阻害することにされている。

により，血中の過剰なグルコースを尿中に排泄さ4）せ，血糖降下作用を示すことが報告されている 。

UKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes8）などの大規模臨床研究の結果から，2 型Study）

糖尿病患者に対し厳格に血糖値を管理することで
1）松本クリニック 内科・循環器科・リハビリテーション科
2）久留米大学医学部糖尿病性血管合併症病態治療学

細小血管合併症を抑制できることが明らかにされた。しかし，その一方で ACCORD（Action診療と新薬・第 54 巻

表 1 患者背景

第 10 号（2017 年 10 月）

61 （981）

表 2 ルセオグリフロジン投与前の併用糖尿病治療薬の背景

解析対象数………………………………………………… 34
男性（n） ………………………………………… 25（74％）
女性（n） ………………………………………… 9（26％）
年齢………………………………………… 62.9 ± 10.1 歳
BMI ……………………………………… 26.8 ± 3.3 kg/m2
HbA1c…………………………………………… 7.9 ± 1.5％
受診時非空腹時血糖値……………… 198.8 ± 90.4 mg/dL
罹病期間……………………………………… 7.5 ± 2.9 年
高血圧症例（n） ………………………………… 28（82％）
脂質代謝異常症例（n） ………………………… 25（74％）

to Control Cardiovasculr Risk in Diabetes） 試 験 9）や ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular

併用糖尿病治療薬

34（100％）

DPP-4 阻害薬

32（ 94％）

メトホルミン
持効型インスリン（ランタスⓇ）

18（ 53％）12（ 35％）11（ 32％）

超速効型インスリン（アピドラⓇ）

併用糖尿病治療薬

組み合わせ

DPP-4 阻害薬 単独
メトホルミン 単独
インスリン製剤 単独
DPP-4 阻害薬＋メトホルミン
DPP-4 阻害薬＋インスリン製剤
DPP-4 阻害薬 + メトホルミン + インスリン製剤

34（100％）10（ 29％）1（ 3％）
1（ 3％）
11（ 32％）5（ 15％）
6（ 18％）

Disease）試験 10），VADT 11） といったいくつかのハ
イリスクな 2 型糖尿病患者を対象にした臨床研究か
ら，3 〜 5 年間の短期間の血糖コントロールの介入症が高く，総死亡のリスクが上昇すること 21）22），2 型

では心血管イベントを抑えられないことも示されて糖尿病においても ADVANCE 試験のサブ解析で受いる。さらに，DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害

診間空腹時血糖値変動幅が大きくなるほど主要心血薬 に よ る TECOS（Trial Evaluating Cardiovascular

管イベントや総死亡が増加することも示されてい12）

Outcomes with Sitagliptin） や SAVOR-TIMIる 23）。日に 3 度食事をとる日常生活においては，（Saxagliptin Assessment of Vascular outcomes

厳密な意味で空腹時に相当する時間帯は 6 時間ほど

13）

Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial）

で，1 日の大部分は非空腹時（食後）の状況にあるなどの大規模臨床研究では，DPP-4 阻害薬の心血と言える。このことは，非空腹時血糖値変動も内皮管イベントへの安全性は証明されたものの，プラセ障害や心血管イベントリスクに関わる可能性を示唆

ボに比べて有意に心血管イベントを抑制することはしている 24）25）。
今回，我々は当院に受診中で従来治療にて十分に示せていない。
2015 年に報告された EMPA-REG OUTCOME 試

血糖コントロールができていない 2 型糖尿病患者を

験では，SGLT2 阻害薬であるエンパグリフロジン対象に，選択的 SGLT2 阻害薬の 1 つであるルセオを平均 3.1 年間用いることで，心血管イベントの既グリフロジンを追加投与することで，非空腹時血糖往がある成人 2 型糖尿病患者の心血管死・総死亡を値，HbA1c および受診間非空腹時血糖値変動など

減 少 さ せ る と い う 結 果 が 示 さ れ た。 こ の こ と はがどのような推移を示すかについて検討を行った。

SGLT2 阻害薬が，血糖コントロールのみならず，先に述べた高血圧や脂質・尿酸代謝異常および内臓

対 象 と 方 法

脂肪減少効果，循環血液量低減作用などの多面的な2014 年 9 月〜 2016 年 12 月の間に松本クリニッ効果を介して，イベント抑制に寄与した可能性を示

クを受診した，DPP-4 阻害薬を中心とした従来治唆している14）15）。

療を受け，同意が得られた 2 型糖尿病患者 34 例を近年，75 g ブドウ糖負荷試験における 2 時間値対象とした。34 例の患者背景を表 1 に示す。また，血糖の上昇や食後の過血糖が，耐糖能障害や 2 型糖

ルセオグリフロジン投与前の併用糖尿病治療薬の背尿病の心血管イベントリスクに関わることが報告さ景を表 2 に示す。すべての患者が既に DPP-4 阻害れてきた16）17）。また，血糖値変動が，内皮障害を引き起こすことも知られている

18）。さらに，2 型糖尿病に合併することの多い高血圧症

19）20）

では，受診間収縮期血圧変動が大きいほど脳卒中と心疾患の発薬を中心とした従来療法により治療されているものの，ルセオグリフロジン投与前の平均 HbA1c は 7.9％であり，必ずしも良好な血糖コントロールが得られていない患者を対象としている。

62 （982）

診療と新薬・第 54 巻

BMI（kg/m2）
31

第 10 号（2017 年 10 月）

HbA1c（％）
10.5

p < 0.001

p < 0.001

10.0309.5
299.08.5

288.027

7.9 ± 1.57.526.8 ± 3.3

267.0
26.0 ± 3.1

7.1 ± 0.5

6.5256.0
5.524
投与前

投与前

投与 6 カ月後投与 6 カ月後（ t 検定）※インスリン併用例は全例単位を減量しているが血糖コントロールは改善しており，さらに減量した。

図1TG（mg/dL）
400
350

p = 0.0035

25060

20055
192.1 ± 127.5

p = 0.9585
120110100

50137.5 ± 55.7

5050.6 ± 14.7
4580

35
投与前

90

46.8 ± 13.7

400

LDL-C（mg/dL）
130

p < 0.001

70
65

100

HDL-C（mg/dL）
75

300

150BMI，HbA1c の変化

96.5 ± 20.7

96.3 ± 19.0※多くの症例がスタチン併用のため，既に十分低下しており効果が出にくい

70

投与 6 カ月後投与前投与前投与 6 カ月後投与 6 カ月後（ t 検定）図2

脂質代謝の変化

これらの症例にルセオグリフロジン 2.5 mg（ルセフィⓇ錠）を 1 日 1 回追加投与し，受診間非空腹（ng/mL）
5.0

時血糖値変動などに対する効果の検討を行った。

4.5

受診間非空腹時血糖値変動に関しては，食後 4 〜

4.0

5 時間後に受診した患者の血糖値を月に 1 度測定

3.5

し，ルセオグリフロジン投与前 5 カ月間，投与後 53.0カ月間の各 5 ポイントのデータ用いて受診間非空腹

2.5

時血糖値変動の標準偏差（SD）・変動係数（CV）

2.0を求め，t 検定により p ＜ 0.05 を有意として解析し1.5た。
また，併せて BMI に対する効果・HbA1c 改善効
果・脂質代謝に対する効果・C ペプタイドに対する効果，非空腹時血糖値減少効果などについて，ルセ

p = 0.0011

3.1 ± 1.2
2.4 ± 1.1

投与前投与 6 カ月後※ルセオグリフロジン投与前と投与 6 カ月後の空腹時で測定できた症例 10 例で解析（ t 検定）

図 3 C ペプタイドの変化

診療と新薬・第 54 巻（mg/dL）
350

非空腹時血糖値

第 10 号（2017 年 10 月）

63 （983）

変動係数（CV）

標準偏差（SD）
70

p < 0.001

0.35

p < 0.001

30060

0.30

25050

0.25

200p < 0.001

0.20 ± 0.09

198.8 ± 90.4

37.6 ± 22.2

400.200.14 ± 0.06

133.6 ± 28.4
19.2 ± 8.515030

100200.1050

100.05

00
投与前

0.00
投与前

投与 6 カ月後

0.15投与後投与前投与後（ t 検定）

図 4 受診時非空腹時血糖値変動

オグリフロジン投与前から投与 6 カ月後までのデー（HDL-C）に関しては「全例」において投与前 46.8

タを集計し解析した。検査値の比較については対応± 13.7 mg/dL であったが，投与 6 カ月後には 50.6のある t 検定を用い，有意水準は p ＜ 0.05 とし，± 14.7 mg/dL へと有意（p ＜ 0.001）に増加していデータについては平均 ± 標準偏差で示した。なおた。LDL コレステロール（LDL-C）に関しては，

C ペプタイドについては，非空腹時とは別に空腹時多くの症例がスタチンを併用していたため，既に十採血を追加することができた 10 例で検討した。

分 に 低 下 し て お り 効 果 が 出 に く い た め， 投 与 前

なお，本剤の「禁忌」症例ならびに「慎重投与」

96.5 ± 20.7 mg/dL か ら 投 与 6 カ 月 後 96.3 ± 19.0と考えられる症例など，本剤の投与に適さないと考mg/dL（p ＝ 0.9585）と有意な減少は見られなかっえられる患者は対象から除外した。

た。

結4）C ペプタイドに対する効果

果

図 3 に C ペプタイドに対する効果については投

1）BMI に対する効果

与前と投与 6 カ月後の空腹時で測定できた 10 例で

図 1 に BMI に対する効果を示した。「全例」にお2いて投与前 26.8 ± 3.3 kg/m であった BMI は，投2

解 析 を 行 っ た 結 果 を 示 し た（n ＝ 10；66.1 ± 9.0歳）。C ペプタイドに関しては，投与前 3.1 ± 1.2

与 6 カ 月 後 に は 26.0 ± 3.1 kg/m へ と 有 意（p ＜ng/mL で あ っ た が， 投 与 6 カ 月 後 に は 2.4 ± 1.10.001）に低下した。

ng/mL へと有意（p ＜ 0.0011）に低下した。

2）HbA1c 改善効果

5）受診間非空腹時血糖値変動に対する効果

図 1 に HbA1c 改善効果に対する効果について，

図 4 に受診間非空腹時血糖値変動に対する効果「全例」で示した。「全例」において投与前 7.9 ± 1.5について，「全例」（n ＝ 34；62.9 ± 10.1 歳）で示％であった HbA1c は，投与 6 カ月後には 7.1 ± 0.5した。
「全例」において投与前 37.6 ± 22.2 であっ％へと有意（p ＜ 0.001）に低下していた。

た標準偏差（SD）が，投与後には 19.2 ± 8.5 へと3）脂質代謝に対する効果有意（p ＜ 0.001）に低下していた（図 4 中央）。同

図 2 に脂質代謝に対する効果について，「全例」様に変動係数（CV）においても，「全例」においてで示した。中性脂肪（TG）に関しては「全例」に投与前 0.20 ± 0.09 であったが，投与後には 0.14 ±おいて投与前 192.1 ± 127.5 mg/dL であったが，投0.06 へと有意（p ＜ 0.001）に低下し，受診間非空与 6 カ月後には 137.5 ± 55.7 mg/dL へと有意（p ＜腹時血糖値変動幅の改善効果を示した（図 4 右）。

0.0035） に 低 下 し て い た。HDL コ レ ス テ ロ ー ル

また，図 4 左に非空腹時血糖値減少効果を示した。

64 （984）

診療と新薬・第 54 巻

第 10 号（2017 年 10 月）「全例」において投与前 198.8 ± 90.4 mg/dL であっ与により受診間非空腹時血糖値変動の標準偏差と変た非空腹時血糖値が，投与 6 カ月後には 133.6 ±動係数が有意に減少した。受診間空腹時血糖値変動28.4 mg/dL へと有意（p ＜ 0.001）に低下していた。

幅の減少は，糖尿病性大小血管障害のリスクを減少考察させる可能性が示されている 23）。以上のことから，
2 型糖尿病患者において SGLT2 阻害薬であるルセ選択的 SGLT2 阻害薬であるルセオグリフロジンオグリフロジンを追加投与することにより，血糖コを追加投与することにより BMI が有意差を持ってントロールが量質両面において改善されるだけでな低下したことは，ルセオグリフロジンの体重減少効

く，インスリン抵抗性が改善され，体重減少効果，果を示している。インスリン依存的な血糖降下薬の降圧作用，脂質改善作用などを介して，2 型糖尿病みの治療では，かなり厳格な食事療法を併用しない患者の血管障害のリスクを集学的に制御できる可能と簡単には体重減少は望めない。ルセオグリフロジ性が示唆された。

ンにより，尿糖排泄促進に伴い余分なエネルギーが文献消費され，代償的な脂質の利用亢進が生じたことが体重減少作用，言い換えれば，内臓脂肪の減少効果

1）Wright EM: Glucose transport families SLC5 andSLC50. Mol Aspects Med 2013; 34(2-3): 183-96.につながった可能性が考えられる 5）〜 7）。さらに，イ2）Wright EM, Loo DD, Hirayama BA: Biology of human

ンスリン抵抗性は，心血管イベントリスクに関わる

sodium glucose transporters. Physiol Rev 2011; 91: 733-ことが知られている 26）。そのため，インスリン分泌を高める血糖降下薬の投与では，心血管イベントリスクを低減できない可能性があり，減量やインスリン抵抗性を改善させる治療法の有用性が示唆されて
27）

94.
3）Nakamura N, Matsui T, Ishibashi Y, et al: Insulin
stimulates SGLT2-mediated tubular glucose absorption
via oxidative stress generation. Diabetol Metab Syndr
2015; 7: 48.

。ルセオグリフロジンのインスリン非依存的4）DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S: The role of

な尿糖排泄促進は，C ペプタイドの推移からも推測

the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards

いるされるように体重を低下させ，インスリン抵抗性を改善させて心血管保護的に働く可能性が予想される。
中性脂肪は，空腹時のみならず非空腹時においても心血管イベントリスクに関与していることが示されている 28）29）。したがって，ルセオグリフロジンのnormalizing glycaemia. Diabetes Obes Metab 2012; 14:5-14.
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追加投与による非空腹時採血時の中性脂肪低下作用7）Seino Y, Sasaki T, Fukatsu A, et al: Eﬃcacy and safety

も，心血管イベントリスク減少に寄与するかもしれof luseogliflozin as monotherapy in Japanese patientsない。今回，LDL コレステロールについては，既with type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-に多くの症例でスタチン製剤が併用されていたたblind, placebo-controlled, phase 3 study. Curr Med Resめ，ルセオグリフロジンの投与により有意な LDLOpin 2014; 30: 1245-55.
8）Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or

コレステロール低下効果を認められなかったが，insulin compared with conventional treatment and risk

HDL コレステロールについては，スタチン製剤投of complications in patients with type 2 diabetes

与中にもかかわらず有意な上昇が認められ，抗動脈(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)硬化作用も期待される。さらに，非空腹時血糖値も有意差をもって減少しており，非空腹時血糖値が中Group. Lancet 1998; 352: 837-53.
9）Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study
Group, Gerstein HC, Miller ME,et al: Effects of

高年の冠動脈疾患の独立した危険因子であることを

intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J考えると 24）25），従来の 2 型糖尿病治療薬にルセオグ

Med 2008; 358: 2545-59.

リフロジンを追加投与することが冠動脈疾患の発症を抑制できる可能性が推定される。
さらに本研究では，ルセオグリフロジンの追加投10）ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S,
et al: Intensive blood glucose control and vascularoutcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med

診療と新薬・第 54 巻2008; 358: 2560-72.

第 10 号（2017 年 10 月）

65 （985）

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to-visit glycemic variability on the risks ofSaxagliptin and cardiovascular outcomes in patients withmacrovascular and microvascular events and all-cause

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