原著論文

診療と新薬 2021; 58: 15-24

プレガバリン OD 錠 150 mg「日医工」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web神谷有久理 ＊1／原あゆみ ＊2／伊藤 誠 ＊2／北坂利明 ＊2
Bioequivalence study of PREGABALIN OD TABLETS 150 mg ｢NICHIIKO｣
on healthy adults
Uguri KAMIYA（Kitashinyokohama Internal Medicine Clinic ）, et al.

ため「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ

は じ め にン」1）（以下，「同等性試験ガイドライン」と略す）

プレガバリンは，神経系に存在する Ca イオンに準じて，健康な成人男性を対象としたバイオアベチャネルの一部に作用し各種興奮性神経伝達物質のイラビリティの比較による生物学的同等性試験を計放出を抑制することにより鎮痛作用を発揮し，神経画した。本治験は，医療法人社団快晴会 田奈整形

障害性疼痛および線維筋痛症に伴う疼痛の治療に用外科・外科 治験審査委員会の承認を得て，医薬品いられている。の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 に 関 す る 省 令（ 省 令

日医工株式会社が開発したプレガバリン OD 錠GCP）を遵守して，医療法人社団快晴会 北新横浜

150 mg「日医工」（プレガバリンとして 150 mg を内科クリニックにて実施した。なお，本製剤は口腔含有）（以下，「試験製剤」とする）は，先発医薬品

内崩壊錠のため，「医薬品承認申請ガイドブックであるリリカⓇ OD 錠 150 mg（プレガバリンとして2000」2） に則り，水あり投与試験と水なし投与試験

150 mg を含有）
（以下，「標準製剤」とする）と同を実施した。

一有効成分を同量含有する同一剤形の製剤である。
今回，プレガバリン OD 錠 150 mg「日医工」とリリカⓇ OD 錠 150 mg の生物学的同等性を検証する

表1
製剤

試験製剤

標準製剤

販 売 名プレガバリン OD 錠 150 mg「日医工」

リリカⓇ OD 錠 150 mg

ロット番号PRE150OD1-5S81306

製造販売

日医工株式会社

ファイザー株式会社

成分・含量＊1治 験 薬

1 錠中にプレガバリンとして 150 mg を含有：医療法人社団快晴会 北新横浜内科クリニック ＊ 2：日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：プレガバリン，口腔内崩壊錠，健康成人男性，生物学的同等性試験

16 （16）

診療と新薬・第 58 巻

第 1 号（2021 年 1 月）

Ⅰ．試 験 方 法

pH 1.2（パドル法：毎分 50 回転）100
溶出率︵％︶

1．使用薬剤
表 1 に使用した治験薬を示した。
同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準806040製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての20試験条件において類似性の判定基準に適合した（図00510

薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安pH 4.0（パドル法：毎分 50 回転）

定性試験成績の取り扱いについて」3） に従い，加速100
溶出率︵％︶

条件下（40℃，相対湿度 75％）における 6 カ月の安定性試験を実施したところ，いずれの試験項目についても規格に適合した。

8060402．被 験 者

20

本治験の目的と内容および安全性について十分説

0051015時間（分）明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意をpH 6.8（パドル法：毎分 50 回転）
100

事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施溶出率︵％︶し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断された健康成人男性志願者を被験者とした。
水あり投与試験および水なし投与試験の各治験に

80
6040
20

参加した被験者数はそれぞれ 46 例および 24 例で0あり，それぞれの被験者の年齢は，20 〜 40（平均051015時間（分）± 標準偏差：29.3 ± 6.4）歳，および 23 〜 40（32.1± 5.3） 歳 で， 体 重 は 54.0 〜 77.0（64.6 ± 6.5）

水（パドル法：毎分 50 回転）100
溶出率︵％︶kg，および 51.3 〜 80.9（66.5 ± 7.9）kg であった。
3．治験デザインおよび投与方法
被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与

80604020する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した

0（表 2）。投与は 10 時間以上絶食後，試験製剤また

051015時間（分）は標準製剤のいずれか 1 錠を水 150 mL とともに服用する水あり投与試験と，口腔内で治験薬を崩壊さ試験製剤標準製剤せ，唾液とともに服用する水なし投与試験を実施し
図 1 溶出試験結果た。

表215時間（分）1）。また，試験製剤の安定性を検証するため，「医治験デザイン

投与条件

被験者識別コード

第Ⅰ期

休薬期間

第Ⅱ期

水あり投与

N77-E01 〜 N77-E23
N77-F24 〜 N77-F46

試験製剤投与標準製剤投与

5 日間以上標準製剤投与試験製剤投与水なし投与

N77-C01 〜 N77-C12
N77-D13 〜 N77-D24

試験製剤投与標準製剤投与

5 日間以上標準製剤投与試験製剤投与

診療と新薬・第 58 巻

表3経過
時間
（hr）

第 1 号（2021 年 1 月）

治験スケジュール

薬剤

測定用

自覚症状

投与

採血

他覚所見

体温診察

脈拍

臨床検査
心電図

血圧

（採血・○
○
0○

○

○

○

○＊

○

○

0.083

○

0.167

○

0.333

○

0.667

○

1○

1.25

○

1.5○

2○

3○

4○

6○

10○

○＊

10.52 日目食事採尿）

入院

前日

1 日目

17 （17）

○

24

○

○

○

○

○

退院
＊

表4：測定用採血や臨床検査終了後に食事を摂る

観察・検査項目

医師の診察

既往歴＊，現病歴＊，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GT，CK，T-Cho，TG，BUN，UA，Crea，Glu，AMY，Na，K，Cl

尿検査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

その他＊

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応，HIV 抗原・抗体＊：スクリーニング検査時のみ実施

4．治験スケジュール
第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケジュールに従って実施した。

た。
1）治験薬投与前の健康状態
第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加5．安全性の評価項目

え，スクリーニング検査後の病気の有無，薬剤の使安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し用等を治験責任（分担）医師による問診により確認

46濃度（μg/mL）

N77-E0942046濃度（μg/mL）

420046420046

N77-E2142004

8 12 16 20 24時間（hours）

4

N77-E102046

N77-E1442046

N77-E1842046

N77-E2242004

8 12 16 20 24時間（hours）

試験製剤

046

N77-E112046

N77-E1542046420468 12 16 20 24時間（hours）

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）0420

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-E12420468 12 16 20 24時間（hours）
N77-E16420468 12 16 20 24時間（hours）
N77-E20

42002446

N77-E230

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-E0840460

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-E1920

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-E0440

8 12 16 20 24時間（hours）

408 12 16 20 24時間（hours）

N77-E0760

8 12 16 20 24時間（hours）

208 12 16 20 24時間（hours）

4408 12 16 20 24時間（hours）

060

8 12 16 20 24時間（hours）

40

8 12 16 20 24時間（hours）

060

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-E1720

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-E1340

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-E06

2濃度（μg/mL）

0640

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-E03濃度（μg/mL）

246濃度（μg/mL）

40濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

N77-E052濃度（μg/mL）

640

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-E02濃度（μg/mL）

4濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

06濃度（μg/mL）

20濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

40濃度（μg/mL）

N77-E01

第 1 号（2021 年 1 月）

濃度（μg/mL）

60濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 58 巻

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

18 （18）8 12 16 20 24時間（hours）

標準製剤

図 2-1 個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移〈水あり投与試験〉

48 12 16 20 24時間（hours）

246246244204

8 12 16 20 24時間（hours）

42004

8 12 16 20 24時間（hours）

試験製剤

20442046

N77-F422046

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-F310204濃度（μg/mL）

68 12 16 20 24時間（hours）
N77-F394200468 12 16 20 24時間（hours）
N77-F43

4200248 12 16 20 24時間（hours）

4N77-F4604

N77-F3540

8 12 16 20 24時間（hours）

20

8 12 16 20 24時間（hours）

40濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）046

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-F38040

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-F3426濃度（μg/mL）

46

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-F45040

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-F41

6

N77-F4400408 12 16 20 24時間（hours）

402268 12 16 20 24時間（hours）
N77-F37

6N77-F4004408 12 16 20 24時間（hours）

4006

N77-F36020

8 12 16 20 24時間（hours）

404N77-F30

N77-F2740

8 12 16 20 24時間（hours）

408 12 16 20 24時間（hours）
N77-F3346濃度（μg/mL）

44019 （19）濃度（μg/mL）0026濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

26濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

402N77-F26

40

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-F29

6N77-F32濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）6440

8 12 16 20 24時間（hours）

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

2406N77-F2800

8 12 16 20 24時間（hours）

402濃度（μg/mL）

446濃度（μg/mL）

0N77-F25濃度（μg/mL）

26濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

40濃度（μg/mL）

6N77-F24濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

6第 1 号（2021 年 1 月）

濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 58 巻

8 12 16 20 24時間（hours）

標準製剤

図 2-2 個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移〈水あり投与試験〉

48 12 16 20 24時間（hours）

20 （20）

診療と新薬・第 58 巻第 1 号（2021 年 1 月）

血漿中プレガバリン濃度（μg/mL）

6
試験製剤
標準製剤
（平均 ± 標準偏差，n ＝ 46）42004812162024時間（hours）

図 3 平均血漿中プレガバリン濃度推移〈水あり投与試験〉

表 5 薬物動態パラメータ〈水あり投与試験〉
パラメータ
C max

（μg/mL）
AUC t （μg･hr/mL）
AUC ∞ （μg･hr/mL）
（hr）
t max
（hr）
t 1/2（hr）
MRT

試験製剤

標準製剤

4.586 ± 0.834
28.111 ± 3.892
29.968 ± 4.295
0.94 ± 0.38
6.14 ± 0.54
6.44 ± 0.32

4.513 ± 0.825
28.208 ± 3.819
30.045 ± 4.190
0.90 ± 0.41
6.12 ± 0.636.42 ± 0.36

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 46）

した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査，生化学的検査および尿検査を実施した。ま検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤のた，必要に応じて追加検査を実施することとした。

使用等を確認した。

6．血漿中濃度の測定

2）自覚症状および他覚所見

1）測定対象および測定方法

入院後から諸検査終了までの間，治験責任（分血漿中プレガバリン濃度を測定対象とし，分析法担）医師による診察および聴取により確認した。加バリデーションで保証された定量法（LC/MS/MSえて，自覚症状については，第Ⅱ期退院後 1 週間ま法）により実施した。なお，当該定量法の定量下限での間，被験者による治験責任（分担）医師への報未満を N.D. とした。

告により確認した。
3）生理学的検査

2）採血時間および採血方法
治 験 薬 投 与 前， 投 与 0.083，0.167，0.333，

治験薬投与前，投与 3 時間後および投与 24 時間

0.667，1，1.25，1.5，2，3，4，6，10 お よ び 24後に体温，脈拍，血圧を実施し，心電図検査につい時間後（計 14 時点）とし，ヘパリン Na 添加の採ては，治験薬投与前および投与 24 時間後に実施し血管を用いて前腕部皮静脈より採血した。採取したた。また，必要に応じて追加検査を実施することと血液はただちに冷却遠心分離後，血漿をサンプル管した。に分取し，測定時まで凍結保存した。

4）臨床検査7．解析方法

治験薬投与前日および投与 24 時間後に血液学的薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度

8濃度（μg/mL）

642048濃度（μg/mL）

64200486420048N77-D216420048 12 16 20 24時間（hours）

4N77-C1042048

N77-D14642048

N77-D18642048N77-D226420048 12 16 20 24時間（hours）

試験製剤

04864248

N77-D15642048642048642004

8 12 16 20 24時間（hours）

0488 12 16 20 24時間（hours）
N77-C08

6420488 12 16 20 24時間（hours）

N77-C126420488 12 16 20 24時間（hours）
N77-D166420488 12 16 20 24時間（hours）
N77-D20642濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）0

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-D2320

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-D1940

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-C0460

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-C110濃度（μg/mL）20

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-C0780

8 12 16 20 24時間（hours）

40

8 12 16 20 24時間（hours）

460

8 12 16 20 24時間（hours）

080

8 12 16 20 24時間（hours）

60

8 12 16 20 24時間（hours）

080

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-D1720

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-D1340

8 12 16 20 24時間（hours）

N77-C09620

8 12 16 20 24時間（hours）
N77-C06

4濃度（μg/mL）

486濃度（μg/mL）

04N77-C03濃度（μg/mL）

20821 （21）濃度（μg/mL）

42濃度（μg/mL）

64濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

N77-C0560

8 12 16 20 24時間（hours）

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

480濃度（μg/mL）

0N77-C02

濃度（μg/mL）

28濃度（μg/mL）

40濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

60濃度（μg/mL）

N77-C01

第 1 号（2021 年 1 月）

濃度（μg/mL）

8濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 58 巻

0488 12 16 20 24時間（hours）
N77-D2464200標準製剤

図 4 個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移〈水なし投与試験〉

48 12 16 20 24時間（hours）

22 （22）

診療と新薬・第 58 巻

第 1 号（2021 年 1 月）

血漿中プレガバリン濃度（μg/mL）

6
試験製剤
標準製剤
（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）42004812162024時間（hours）

図 5 平均血漿中プレガバリン濃度推移〈水なし投与試験〉

表 6 薬物動態パラメータ〈水なし投与試験〉
パラメータ
C max

（μg/mL）
AUC t （μg･hr/mL）
AUC ∞ （μg･hr/mL）（hr）t max（hr）
t 1/2（hr）
MRT試験製剤

標準製剤

4.595 ± 0.906
30.278 ± 4.421
32.465 ± 5.127
1.25 ± 0.66
6.19 ± 0.82
6.68 ± 0.47

4.537 ± 0.886
30.377 ± 4.024
32.503 ± 4.637
1.51 ± 0.79
6.12 ± 0.77
6.74 ± 0.42

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）（C max）， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，Ⅱ．試験結果および考察

AUC ∞ ）
，最高血漿中濃度到達時間（t max）
，消失半減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出し1．血漿中濃度推移

た。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標1）水あり投与試験準偏差）を求めた。なお，N.D. は治験に組み入れた 46 例全例を解析に用いた。

濃度 0として計算した。また，薬物動態パラメータの算出およ個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移を図び 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ び

2 に，平均血漿中プレガバリン濃度推移を図 3 に，BESTS（㈱ CAC クロア）を用いた。

薬物動態パラメータを表 5 に示した。

8．生物学的同等性の判定

試験製剤の血漿中プレガバリン濃度は，投与 0.94

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準± 0.38 時 間 後 に C max 4.586 ± 0.834μg/mL に 達 し

製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値のた。標準製剤においては，投与 0.90 ± 0.41 時間後差の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲に C max 4.513 ± 0.825μg/mL に 達 し た。 ま た，にあるとき，両製剤は生物学的に同等と判定するこ

AUC t は 試 験 製 剤 が 28.111 ± 3.892μg･hr/mL， 標ととした。また，分散分析における薬剤間の検定結準製剤が 28.208 ± 3.819μg･hr/mL となり，AUC t/果（有意水準α ＝ 0.05）が同等性を支持するもの

AUC ∞ はそれぞれ 93.9 ± 1.4％および 93.9 ± 1.7％であるかを検討した。

であった。

診療と新薬・第 58 巻

表7
投与条件

評価項目
C max
AUC t
C max

水なし投与

AUC t

対数変換値の対数変換値の平均値の差平均値の差の 90％信頼区間

log（1.0171）
log（0.9958）

log（0.9751）〜log（1.0610）
log（0.9756）〜log（1.0164）

log（1.0118）
log（0.9948）

log（0.9374）〜log（1.0921）
log（0.9774）〜log（1.0124）

治験薬との関連が否定できなかった有害事象〈水あり投与試験〉
試験製剤
事象

傾 眠
浮動性めまい異常感
抱合ビリルビン増加
血中ビリルビン増加

表923 （23）対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間

水あり投与

表8

第 1 号（2021 年 1 月）

標準製剤
例数

件数

6421164211事

象

傾 眠
浮動性めまい異常感
抱合ビリルビン増加
血中ビリルビン増加

例数

件数

104411104411

治験薬との関連が否定できなかった有害事象〈水なし投与試験〉
試験製剤
事象

傾 眠
浮動性めまい
頭部不快感
頭 痛
悪 心嘔 吐異常感
倦怠感

標準製剤
例数

件数

4311111143111111事象

例数件数

5252傾 眠浮動性めまい2）水なし投与試験

2．生物学的同等性の評価

治験に組み入れた 24 例全例を解析に用いた。

解析結果を表 7 に示した。

個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移を図

水あり投与試験および水なし投与試験のいずれの4 に，平均血漿中プレガバリン濃度推移を図 5 に，試験においても，試験製剤と標準製剤の C max およ

薬物動態パラメータを表 6 に示した。

び AUC t の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区

試験製剤の血漿中プレガバリン濃度は，投与 1.25

間は log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物± 0.66 時 間 後 に C max 4.595 ± 0.906μg/mL に 達 し学的同等性の基準を満たしていた。また，分散分析た。標準製剤においては，投与 1.51 ± 0.79 時間後の結果，いずれも薬剤間に有意水準α ＝ 0.05 で有に C max 4.537 ± 0.886μg/mL に 達 し た。 ま た，意差は認められず，生物学的同等性を支持するもの

AUC t は 試 験 製 剤 が 30.278 ± 4.421μg･hr/mL， 標であった。

準製剤が 30.377 ± 4.024μg･hr/mL となり，AUC t/3．安全性の評価

AUC ∞ はそれぞれ 93.5 ± 2.2％および 93.6 ± 2.1％

1）水あり投与試験であった。

治験薬を投与された 46 例中 21 例に 34 件の有害事象を認められ，いずれの有害事象も治験薬との関24 （24）

診療と新薬・第 58 巻

第 1 号（2021 年 1 月）

連は否定されなかった。その内訳を表 8 に示した。

換値の平均値の差の 90％信頼区間は同等性試験ガ

いずれの有害事象も非重篤で程度は軽度であり，無イドラインの判定基準を満たしていた。

処置にて回復していることから，安全性に問題はな

したがって，日医工株式会社製プレガバリン OD
錠 150 mg「日医工」と，ファイザー株式会社製リいと考えられた。
2）水なし投与試験

リカⓇ OD 錠 150 mg は生物学的に同等であると判定

治験薬を投与された 24 例中 9 例に 20 件の有害された。また，治験薬に起因すると思われる重篤な事象が認められ，いずれの有害事象も治験薬との関副作用は認められず，安全性に問題はないと考えら連は否定されなかった。その内訳を表 9 に示した。

れた。

いずれの有害事象も非重篤で程度は軽度であり，無文

献処置にて回復していることから，安全性に問題はな
1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一いと考えられた。

部改正について（薬食審査発 0229 第 10 号 平成 24 年

結論

プレガバリン OD 錠 150 mg「日医工」とリリカⓇ
OD 錠 150 mg との生物学的同等性を検証した。その結果，水あり投与試験および水なし投与試験のいずれの試験においても，C max および AUC t の対数変2 月 29 日）
2）㈶日本薬剤師研修センター編集：医薬品承認申請ガイドブック 2000
3）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3
年 2 月 15 日）