原著論文

診療と新薬 2018; 55: 91-99

ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠
10 mg「日医工」の診療と新薬 Web

健康成人における生物学的同等性試験
坂中千恵 1）／石井伸弥 1）／上田恵子 1）／亀山祐美 1）／岸 暁子 1）／切原賢治 1）／
鈴木一詩 1）／高田宗典 1）／田中基嗣 1）／和田千賀子 2）／伊藤 誠 2）／西村優理子 2）
Bioequivalence study of BEPOTASTINE BESILATEOD TABLETS 10 mg「NICHIIKO」on healthy adults
Chie SAKANAKA et al., The University of Tokyo Hospital

はじめ（以下，「同等性試験ガイドライン」
ガイドライン」1）にと略す）に準じて，健康な成人男性を対象としたバ

ベポタスチンベシル酸塩は，ヒスタミン H1 受容イオアベイラビリティの比較による生物学的同等性

体拮抗作用とアレルギー性炎症における好酸球浸潤試験を計画した。本治験は，東京大学医学部附属病抑制作用により，抗アレルギー作用を示す。非臨床

院治験審査委員会の承認を得て，医薬品の臨床試験試験において，脳内ヒスタミン H1 受容体占拠率やの実施の基準に関する省令（省令 GCP）を遵守し脳内への移行性が低いことが示唆され，アレルギーて，東京大学医学部附属病院にて実施した。なお，性鼻炎の 3 大症状（くしゃみ，鼻汁，鼻閉）や蕁麻

本製剤は口腔内崩壊錠のため，「医薬品承認申請ガ

疹の症状（瘙痒，発斑）および皮膚疾患に伴う瘙痒2）に則り，水なし投与試験と水あイドブック 2000」（湿疹・皮膚炎，痒疹，皮膚瘙痒症）を改善する抗り投与試験を実施した。

アレルギー剤である。

Ⅰ．試 験 方 法

日医工㈱が口腔内崩壊錠として開発したベポタス
チンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」（ベポタス

1．治 験 薬チンベシル酸塩 10 mg を含有）（以下，「試験製剤」

表 1 に使用した治験薬を示した。

Ⓡと略す）は，先発医薬品であるタリオン OD 錠 10同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準mg（ベポタスチンベシル酸塩 10 mg を含有）（以製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての下，「標準製剤」と略す）と同一有効成分を同量含試験条件において判定基準に適合した（図 1）。ま有する同一剤形の製剤である。

た，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品の今回，ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「日Ⓡ製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試医工」とタリオン OD 錠 10 mg の生物学的同等性

験成績の取り扱いについて」3） に従い加速条件下を検証するため「後発医薬品の生物学的同等性試験（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試

1）東京大学医学部附属病院 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words: ベポタスチンベシル酸塩，口腔内崩壊錠，健康成人男性，生物学的同等性試験

12 （92）

診療と新薬・第 55 巻表1製剤販 売 名

治 験 薬

試験製剤

標準製剤

ベポタスチンベシル酸塩

造

成分・含量

タリオンⓇ OD 錠 10 mg

OD 錠 10 mg「日医工」

ロット番号
製第 2 号（2018 年 2 月）

BEP10OD-1X156A

日医工株式会社

田辺三菱製薬株式会社

1 錠中にベポタスチンベシル酸塩 10 mg を含有

pH 1.2 （パドル法：毎分 50 回転）

pH 5.0 （パドル法：毎分 50 回転）
100100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80
60
4060
402020080

0150300pH 6.8 （パドル法：毎分 50 回転）

30

水 （パドル法：毎分 50 回転）

100

100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80
60
4020015時間（分）

時間（分）

80
60
40200150300時間（分）1530時間（分）試験製剤，

図1

験を実施したところ，規格に適合した。
2．被 験 者

標準製剤溶出試験結果

3．治験デザインおよび投与方法
被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の本治験の目的と内容および安全性について十分説休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与

明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した

上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を（表 2）。投与は 10 時間以上絶食後，試験製剤また事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施

は標準製剤のいずれか 1 錠を口腔内で治験薬を崩壊し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断ささせ，唾液とともに服用する水なし投与試験と，水れた健康成人男性志願者を被験者とした。

150 mL とともに服用する水あり投与試験を実施し水なし投与試験および水あり投与試験の各治験にた。

参加した被験者数はそれぞれ 24 例であり，それぞ4．治験スケジュールれの被験者の年齢は，20 〜 38（平均 ± 標準偏差：

第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験ス

26.2 ± 5.9） 歳， お よ び 22 〜 40（30.1 ± 6.0） 歳

ケジュールに従って実施した。

で， 体 重 は 50.5 〜 74.4（61.3 ± 5.3）kg， お よ び

5．安全性の評価項目

53.1 〜 76.0（62.5 ± 7.1）kg であった。

安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し診療と新薬・第 55 巻

表2

第 2 号（2018 年 2 月）

13 （93）

治験デザイン

被験者識別コード

第Ⅰ期

休薬期間

第Ⅱ期

T1601-X-02，T1601-X-04，T1601-X-05，T1601-X-08，
T1601-X-09，T1601-X-12，T1601-X-13，T1601-X-14，
T1601-X-17，T1601-X-18，T1601-X-22，T1601-X-23
T1601-Y-02，T1601-Y-03，T1601-Y-05，T1601-Y-07，
T1601-Y-09，T1601-Y-11，T1601-Y-13，T1601-Y-16，
T1601-Y-17，T1601-Y-18，T1601-Y-23，T1601-Y-24
T1601-X-01，T1601-X-03，T1601-X-06，T1601-X-07，
T1601-X-10，T1601-X-11，T1601-X-15，T1601-X-16，
T1601-X-19，T1601-X-20，T1601-X-21，T1601-X-24
T1601-Y-01，T1601-Y-04，T1601-Y-06，T1601-Y-08，
T1601-Y-10，T1601-Y-12，T1601-Y-14，T1601-Y-15，
T1601-Y-19，T1601-Y-20，T1601-Y-21，T1601-Y-22

試験製剤投与標準製剤投与

5 日間以上標準製剤投与試験製剤投与表 3 治験スケジュール
経過時間（hr）

薬剤投与

測定用
採 血

自覚症状
他覚所見入前日

診察臨床検査（採血 ･採尿）

0院

○

○

○

○

0.33

○

0.67

○

1○

1.5○

常2○

時

3○

4○

観 察

6○

9○

○＊

10○

12
2 日目

食事○
○

1 日目

体温
脈拍血圧

○

24○
退○

○院

＊

測定用採血や生理学的検査，臨床検査，診察終了後に食事を摂る

た。

た，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加1）治験薬投与前の健康状態

え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の使用等を

第Ⅰ期治験薬投与前には，臨床検査に加え，スク確認した。

リーニング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治

2）自覚症状および他覚所見

験責任（分担）医師による問診により確認した。ま

治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任14 （94）

診療と新薬・第 55 巻

表4＊

第 2 号（2018 年 2 月）観察・検査項目

＊

医師の診察

既往歴 ，現病歴 ，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図 ＊血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，TG，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，T-Cho，
BUN，Crea，CK，Na，K，Cl

尿検査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

その他 ＊HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（STS，TPHA），HIV 抗体＊：スクリーニング検査時のみ実施（分担）医師による診察および聴取により確認しび 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ びた。加えて，自覚症状については，第Ⅱ期退院 1 週

BESTS（㈱ CAC クロア）を用いた。

間後までの間，被験者による治験責任（分担）医師

8．生物学的同等性の判定への報告により確認した。

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準

3）生理学的検査

製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の差

治験薬投与前および投与 24 時間後に体温，脈の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲に拍，血圧の測定を実施した。また，必要に応じて追あるとき，両製剤は生物学的に同等と判定すること加検査を実施することとした。とした。また，分散分析における薬剤間の検定結果

4）臨床検査（有意水準 α ＝ 0.05）が同等性を支持するものであ

治験薬投与前および投与 24 時間後に、血液学的るかを検討した。

検査，生化学的検査および，尿検査を実施した。まⅡ．試験結果および考察

た，必要に応じて追加検査を実施することとした。
6．血漿中濃度の測定

1．血漿中濃度推移

1）測定対象および測定方法

1）水なし投与試験血漿中ベポタスチン濃度を測定対象とし，分析法治験に組み入れた 24 例全例を解析に用いた。

バリデーションで保証された定量法（LC/MS/MS

個々の被験者の血漿中ベポタスチン濃度推移を図法 ） に よ り 実 施 し た。 な お， 定 量 下 限 未 満 を2 に，平均血漿中ベポタスチン濃度推移を図 3 に，N.D. とした。

薬物動態パラメータを表 5 に示した。
試 験 製 剤 の 血 漿 中 ベ ポ タ ス チ ン 濃 度 は， 投 与2）採血時間および採血方法
治験薬投与前，投与 0.33，0.67，1，1.5，2，3，1.55 ± 0.70 時 間 後 に C max 116.4 ± 27.5 ng/mL に 達4，6，9，12 時間後（計 11 時点）としヘパリン Naした。標準製剤においては，投与 1.44 ± 0.44 時間添加の採血管を用い，前腕静脈より採血した。採取

後 に C max 118.7 ± 21.7 ng/mL に 達 し た。 ま た，

した血液はただちに冷却遠心分離後，血漿をサンプ

AUC t は 試 験 製 剤 が 429.8 ± 77.4 ng･hr/mL， 標 準ル管に分取し，測定時まで凍結保存した。

製剤が 438.5 ± 67.4 ng･hr/mL となり，AUC t/AUC ∞7．解析方法はそれぞれ 96.3 ± 0.8％および 96.0 ± 1.1％を示し

薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度た。

， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，（C max）2）水あり投与試験，最高血漿中濃度到達時間（t max）
，消失半
AUC ∞ ）

治験に組み入れた 24 例全例を解析に用いた。

減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出し個々の被験者の血漿中ベポタスチン濃度推移を図た。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標4 に，平均血漿中ベポタスチン濃度推移を図 5 に，準偏差）を求めた。なお，N.D. は薬物動態パラメータを表 6 に示した。

濃度 0として計算した。また，薬物動態パラメータの算出およ試 験 製 剤 の 血 漿 中 ベ ポ タ ス チ ン 濃 度 は， 投 与

50T1601-Y-17100502濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

10050
02濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

1005002濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

100500250025002

4 6 8 10 12時間（hr）

50002

4 6 8 10 12時間（hr）

試験製剤，濃度（ng/mL）

50021005002100500202

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-24150
10050024 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-08

200
150
10050002

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-15

200
1501005004 6 8 10 12時間（hr）

150

0500

T1601-Y-21200

T1601-Y-16200

T1601-Y-14

4 6 8 10 12時間（hr）

100

4 6 8 10 12時間（hr）

150

21500

T1601-Y-06

1000200

4 6 8 10 12時間（hr）

150

0T1601-Y-20

10050200

4 6 8 10 12時間（hr）

150

100

2500T1601-Y-230100

4 6 8 10 12時間（hr）

1500

T1601-Y-121002200

4 6 8 10 12時間（hr）

1505004 6 8 10 12時間（hr）

100

1000150

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-13200

T1601-Y-04

200

150

02150

0

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-19

200

0200

150

0500

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-10200

10021500

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-18

200

150

02150

0

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-01

2000濃度（ng/mL）

0500200

濃度（ng/mL）

150

0100

200濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

200T1601-Y-111500

4 6 8 10 12時間（hr）

0

4 6 8 10 12時間（hr）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

100

22

200

150

0050

濃度（ng/mL）

T1601-Y-09

200

00

4 6 8 10 12時間（hr）

濃度（ng/mL）

2濃度（ng/mL）050

100濃度（ng/mL）

50

100

150

T1601-Y-07

200濃度（ng/mL）

100

150

T1601-Y-05

200濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

150

0T1601-Y-03

200

15 （95）濃度（ng/mL）

T1601-Y-02

200

第 2 号（2018 年 2 月）

02

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-Y-22200濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻

150
10050468 10 12時間（hr）

標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中ベポタスチン濃度推移〈水なし投与試験〉

0024 6 8 10 12時間（hr）

16 （96）

診療と新薬・第 55 巻

第 2 号（2018 年 2 月）

140

血中ベポタスチン濃度（ng/mL）

120
標準製剤
試験製剤

10080
60
40
20002468時間（hr）

図31012（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

平均血漿中ベポタスチン濃度推移〈水なし投与試験〉

表 5 薬物動態パラメータ〈水なし投与試験〉
パラメータ
C max
AUC t
AUC ∞
t max
t 1/2
MRT

（ng/mL）（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

116.4 ± 27.5
429.8 ± 77.4446.5 ± 80.9
1.55 ± 0.70
2.36 ± 0.19
3.73 ± 0.41

118.7 ± 21.7
438.5 ± 67.4
457.1 ± 71.4
1.44 ± 0.44
2.43 ± 0.20
3.70 ± 0.31

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

0.92 ± 0.24 時 間 後 に C max 106.8 ± 19.3 ng/mL に 達められず，生物学的同等性を支持するものであっした。標準製剤においては，投与 1.06 ± 0.67 時間た。

後 に C max 101.7 ± 21.9 ng/mL に 達 し た。 ま た，

3．安全性の評価

AUC t は 試 験 製 剤 が 408.2 ± 50.4 ng･hr/mL， 標 準1）水なし投与試験

製剤が 405.6 ± 53.2 ng･hr/mL となり，AUC t/AUC ∞治験薬投与された 24 例中 3 例に 4 件の有害事象はそれぞれ 96.0 ± 1.2％および 95.8 ± 1.2％を示しが認められた。このうち治験薬との関連が否定できた。

なかった有害事象は 2 例に 3 件認められた。その2．生物学的同等性の評価

内訳は試験製剤において頭痛 1 例（1 件），鼻漏 2

解析結果を表 7 に示した。

例（2 件）であった。いずれの事象も非重篤で回復

水なし投与試験および水あり投与試験のいずれのしており、安全性に特に問題はなかった。

試験においても，試験製剤と標準製剤の C max およ2）水あり投与試験

び AUC t の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区

治験薬投与された 24 例中 4 例に 8 件の有害事象

間は log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学が認められた。このうち治験薬との関連が否定でき的同等性の基準を満たしていた。また，分散分析になかった有害事象は 4 例に 6 件認められた。そのおいても薬剤間に有意水準 α ＝ 0.05 で有意差は認

内訳は試験製剤において頭痛 1 例（1 件），血中ビ906030

T1601-X-17906030
2濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

90603002

T1601-X-10濃度（ng/mL）

9060302

4 6 8 10 12時間（hr）

濃度（ng/mL）

120906030026030021209060
300290603002

4 6 8 10 12時間（hr）

906030002

4 6 8 10 12時間（hr）

試験製剤，

906030120906030906030906030
468 10時間（hr）

2

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-X-2312090603002

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-X-07

1501209060300

2

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-X-1615012090603000

2

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-X-24

180120201500

T1601-X-21030

4 6 8 10 12時間（hr）

15006018012018090

4 6 8 10 12時間（hr）

150

21200

T1601-X-15

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-X-14

18015002150

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-X-06

201801200300

T1601-X-22

260

4 6 8 10 12時間（hr）

1500T1601-X-2012030180

4 6 8 10 12時間（hr）

150

60090

1809021200

T1601-X-130150

4 6 8 10 12時間（hr）

1200T1601-X-111202180

4 6 8 10 12時間（hr）

15001500

4 6 8 10 12時間（hr）

150

30180

T1601-X-03

1801500

T1601-X-18

90600

4 6 8 10 12時間（hr）

1200

T1601-X-19

1802180

120

00150

0

4 6 8 10 12時間（hr）

150

030

180

120

180
濃度（ng/mL）

4 6 8 10 12時間（hr）

150

0600

T1601-X-01

1809090

180濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

12001201801500T1601-X-121500

4 6 8 10 12時間（hr）

4 6 8 10 12時間（hr）

濃度（ng/mL）

221200濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

12000

180

150

180濃度（ng/mL）

4 6 8 10 12時間（hr）
T1601-X-09

18000濃度（ng/mL）

230濃度（ng/mL）

060濃度（ng/mL）

3090

150濃度（ng/mL）

60120濃度（ng/mL）

90150

T1601-X-08

180濃度（ng/mL）

120

T1601-X-05

180濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

150

0T1601-X-04

18017 （97）濃度（ng/mL）

T1601-X-02

180

第 2 号（2018 年 2 月）

濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻

15012090603012標準製剤

図 4 個々の被験者の血漿中ベポタスチン濃度推移〈水あり投与試験〉002

4 6 8 10 12時間（hr）

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診療と新薬・第 55 巻

第 2 号（2018 年 2 月）

血中ベポタスチン濃度（ng/mL）

140
120
標準製剤
試験製剤

1008060
40
20002

468時間（hr）

1012（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

図 5 平均血漿中ベポタスチン濃度推移〈水あり投与試験〉

表 6 薬物動態パラメータ〈水あり投与試験〉
パラメータ
C max
AUC t
AUC ∞
t max
t 1/2
MRT

（ng/mL）（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

106.8 ± 19.3
408.2 ± 50.4425.3 ± 53.5
0.92 ± 0.24
2.50 ± 0.26
3.41 ± 0.21

101.7 ± 21.9
405.6 ± 53.2
423.5 ± 55.2
1.06 ± 0.67
2.51 ± 0.22
3.53 ± 0.40

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

表 7 対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間
投与条件
水なし投与
水あり投与

評価項目
C max
AUC t
C max
AUC t

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

log（0.9716）
log（0.9759）

log（0.9133）〜 log（1.0336）
log（0.9343）〜 log（1.0193）

log（1.0594）
log（1.0072）

log（0.9785）〜 log（1.1470）
log（0.9834）〜 log（1.0317）

リルビン増加 1 例（1 件），標準製剤において頭痛1 例（1 件），傾眠 1 例（1 件），口渇 1 例（1 件），結論

血中ビリルビン増加 1 例（1 件）であった。いずれベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」の事象も非重篤で回復しており、安全性に特に問題とタリオンⓇ OD 錠 10 mg との生物学的同等性を検はなかった。

証した。その結果，水なし投与試験および水あり投
与 試 験 の い ず れ の 試 験 に お い て も，C max お よ び
AUC t の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間は

診療と新薬・第 55 巻

第 2 号（2018 年 2 月）

19 （99）同等性試験ガイドラインの判定基準を満たしてい挙動が同等であったことより，ベポタスチンベシルた。

酸塩 OD 錠 5 mg「日医工」は，ベポタスチンベシ

したがって，日医工㈱製ベポタスチンベシル酸塩
OD 錠 10 mg「日医工」と田辺三菱製薬㈱製タリオ

ル酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」と生物学的に同等であるとみなされた。

Ⓡン OD 錠 10 mg は生物学的に同等であると判定さ文献れた。また，治験薬に起因すると思われる副作用は認められず，安全性に問題はなかった。
なお，ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」と同一剤形の製剤であり，同一有効成分を半量含有するベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 5 mg「日医工」については，「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」1） に従いベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「日医工」を標準製剤として実施した溶出試験において，両製剤の溶出

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（薬食審査発 0229 第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）
2）㈶日本薬剤師研修センター編集：医薬品承認申請ガイドブック 2000
3）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3
年 2 月 15 日）