Aug. 2018

〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

129（ 1 ）71―4著〉

2010 年及び 2012 年臨床分離好気性グラム陰性菌の
薬剤感受性サーベイランス
阿南直美 1）・山城秀仁 1）・高橋俊司 2）・菅野のぞみ 2）・賀来満夫 3）・
森兼啓太 4）・高野

操 5）・塩谷譲司 6）・中島啓喜 7）・小野由可 7）・

藤田信一 8）・千田靖子 8）・稲垣健二 9）・片山孝文 9）・松尾収二 10）・
河野

久 10）・西功 11）・草野展周 12）・能勢資子 12）・原文子 13）・

田仲祐子 13）・宮本仁志 14）・平松和史 15）・栁原克紀 16）・
森永芳智 16）・前田士郎 17）・上地幸平 17）・吉田

立 1）

塩野義製薬株式会社創薬疾患研究所1）

市立札幌病院

2）

東北大学病院3）

山形大学医学部附属病院

4）

新潟大学医歯学総合病院

5）

公益財団法人がん研究会有明病院

6）

社会福祉法人三井記念病院

7）

金沢大学附属病院

8）

独立行政法人地域医療機能推進機構中京病院

9）

公益財団法人天理よろづ相談所病院

10）

大阪大学医学部附属病院

11）

岡山大学病院12）

鳥取大学医学部附属病院

13）

愛媛大学医学部附属病院

14）

大分大学医学部附属病院

15）

長崎大学病院16）

琉球大学医学部附属病院

17）（2018 年 4 月 4 日受付）

2010 年および 2012 年に全国の 17 医療施設において種々の臨床材料から分離された好気性グラム陰性菌 18 菌属種，2,562 株に対する各種抗菌薬の MIC を微量液体希釈法で測定し，抗菌活性を比較検討した。
近年問題視されている腸内細菌科細菌における extended spectrum β-lactamase（ESBL）
産生株の検出率は，Escherichia coli，Klebsiella pneumoniae，Klebsiella oxytoca それぞ130（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Aug. 2018

れ，2010 年は 10.3%，3.7%，12.1%，2012 年は 22.5%，4.6%，9.6% であった。1992 年より 2 年ごとに実施している感受性サーベイランス試験における ESBL 産生株検出率の経年変化からは，2008 年以降に ESBL 産生 E. coli の増加傾向が示された。また，海外で増加傾向が報告されている ESBL 産生 K. pneumoniae は，国内においては 2008 年の 2.6% から 2012 年には 4.6% と緩やかな増加傾向であった。ESBL 産生 K. oxytoca は 2008 年の6.8% から 2010 年に 12.1% へ上昇がみられたが，2012 年には 9.6% を示した。ESBL 産生菌の増加に伴い，E. coli において，ceftazidime，cefepime の MIC90 がそれぞれ 2010 年の2 μg/mL，8 μg/mL から 2012 年では 32 μg/mL，＞64 μg/mL の値を示した。一方，ﬂomoxef
や cefmetazole については ESBL 産生菌の増加に関わらず MIC90 の変動はなかった。
ブドウ糖非醗酵グラム陰性菌においては，ほとんどの抗菌薬に対する感受性は2008 年分離株の感受性測定結果と比較して大きく変化していなかった。注目される多剤耐性菌の動向として，multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa の検出率は，

2008 年の 1.1% から 2010 年には 5.8% と上昇したが，2012 年には 2.4% であった。海外で問題視されている multidrug-resistant Acinetobacter は，2010 年臨床分離 Acinetobacter
属において 2 株（3.2%）が検出された。

おけるβ-ラクタム系薬（BLs）を中心とした各種

序文

抗菌薬に対する感受性の調査結果を 1992 年からの経年変化を交えて報告する。また，近年本邦に現在，薬剤耐性菌は世界的な問題として注目さおいて検出率が上昇傾向である extended spectrum

れており，2015 年の第 68 回世界保健機関総会で

β-lactamase（ESBL）産生腸内細菌科細菌や，代替採択された薬剤耐性（AMR）に関するグローバ

薬が存在しないことから脅威とされている多剤耐性

ル・アクション・プランにおいて，加盟各国は菌である multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa

2 年以内に薬剤耐性に関する国家行動計画を策定 （MDRP） 及び multidrug-resistant Acinetobacter
することを求められていた 1）。これを踏まえ，本 （MDRA）の 検 出 状 況，加 え て，国 内 に お け る
邦ではワンヘルス・アプローチの見解から薬剤耐検出率は現時点では低いが，他国においては検出性対策アクションプランが策定された 。その対率が高く問題視されている carbapenem-resistant

策の一つとして「動向調査・監視」が挙げられてenterobacteriaceae（CRE）の検出頻度についてもいる。抗菌薬に対する臨床分離菌株の感受性状況

報告する。

2）

を継続的に調査することは，感受性動向を把握

材料と方法

し，薬剤耐性菌の拡散を防止する上で重要な情報に成り得ると考えられる。
我々は 1992 年より隔年で全国から収集した臨

1）使用抗菌薬

床分離株を対象にした薬剤感受性調査を行い，そ微量液体希釈法による MIC 測定時にはフロー

3〜11）。今回，2010 年およびズンプレート（栄研化学）を使用した。測定した2012 年に全国医療施設の各種臨床材料から分離

抗菌薬は，ペニシリン系抗菌薬（PCs）としてされた好気性グラム陰性菌 18 菌属種，2,562 株に

ampicillin （ ABPC ）， sulbactam/ABPC （ SBT/の成績を報告してきたAug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

ABPC）， piperacillin （PIPC）， tazobactam/PIPC

71―4

131（ 3 ）Table 1. 菌株収集施設（17 施設 順不同）

（TAZ/PIPC）を，セフェム系抗菌薬（CEPs）として cefazolin （CEZ）， cefotiam （CTM）， ﬂomoxef（ FMOX ）， latamoxef （ LMOX ）， ceftriaxone（CTRX），ceftazidime（CAZ），cefotaxime（CTX），

cefozopran （CZOP）， cefepime （CFPM）， SBT/
cefoperazone （SBT/CPZ）， cefditoren （CDTR），
ceftibuten （ CETB ）， cefcapene （ CFPN ），cefmetazole（CMZ）を，カルバペネム系抗菌薬（CBPs）として doripenem（DRPM），meropenem（MEPM），imipenem（IPM），panipenem（PAPM），

biapenem（BIPM），tebipenem（TBPM）を，モノ
バクタム系抗菌薬として aztreonam（AZT）を，アミノグリコシド系抗菌薬（AGs）として tobramycin

慮せずに収集されかつ重複例を含まず，各医療施（TOB），amikacin（AMK）を，ニューキノロン系

設より各菌種 3–13 株ずつの分与を受けた。各菌

抗 菌 薬（FQs）と し て ciproﬂoxacin （CPFX）， 種における検査材料別分離率については Table 2

tosufloxacin （TFLX）， levofloxacin （LVFX）， に 示 す。収 集 後，各 菌 株 は Manual of Clinicalgarenoxacin（GRNX）を，マクロライド系抗菌薬

Microbiology Ninth Edition12） および Manual of（MLs）として azithromycin（AZM）を，その他のClinical Microbiology 10th Edition13）， Clinical

抗菌薬として colistin（CL）および sulfamethoxazole/

Microbiology Procedures Handbook 3rd Edition14）

trimethoprim（ST）を使用した。なお，TAZ/PIPCに準じた方法で再同定を行い，菌属種名を決定しは TAZ 一定濃度（4 μg/mL）存在下にて PIPC 希釈

た後，全 18 菌属種，2,562 株を MIC 測定等の実験系列を作製し，MIC 等の数値は PIPC の濃度で表に使用した。これら以外に MIC 測定の精度管理用

記 し た。 ST は 混 合 比 19 : 1 に て， ST の MIC はとして Clinical and Laboratory Standards Institutetrimethoprim の濃度で表記した。SBT/ABPC は混 （CLSI）の指定株である Escherichia coli ATCC 25922,
合比 1 : 2 にて，SBT/CPZ は混合比 1 : 1 で混合し， E. coli ATCC 35218, P. aeruginosa ATCC 27853,

MIC の数値は主剤である ABPC, CPZ の濃度で表

Haemophilus inﬂuenzae ATCC 49247, H. inﬂuenzae

記した。

ATCC 49766 を測定対象菌種や測定培地に準じて各抗菌薬の適応菌種等を参考にし，適宜，菌種に応じて測定抗菌薬を選択した。

使用した 15〜24）。菌株の再同定，薬剤感受性測定および H. inﬂuenzae のβ-ラクタマーゼ産生性の確認
は株式会社 LSI メディエンスで実施した。

2）使用菌株全国の 17 医療施設（Table 1）における日常検査

3）抗菌薬感受性試験

において，種々の臨床材料から 2010 年，2012 年

MIC は CLSI の推奨法 18〜24）に準じた微量液体に各々分離された好気性グラム陰性菌の各菌属種

希釈法により測定した。Haemophilus 属以外の菌を用いた。各菌株は抗菌薬に対する耐性度を考慮

属種および ST 以外の抗菌薬に対する感受性測定

せずに収集した。各菌株は感受性や分離部位を考は，カチオン濃度を調整した Mueller-Hinton broth132（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Aug. 2018

Table 2. 検査材料別病原性細菌分離率（CAMHB）を使用した。Haemophilus 属の測定に変異（pbp3-1, pbp3-2）の検出を行った。これらのは，Haemophilus test medium（HTM）を使用した有無により，genotype として gBLNAS, gBLNAR,

微量液体希釈法で行った。ST の測定には，日本化

gBLPAR, gBLPACR-I, gBLPACR-II の 5 タ イ プ に学療法学会の標準法（微量液体希釈法） に準じ， 分類した 26）。
25）

CAMHB に 7.5% 馬溶血液を添加した培地を用いた。感性，中等度耐性，耐性の分類については

CLSI 判定基準 23）に準じた。
4）Haemophilus 属分類法について
CLSI の分類

5）ESBL 産生株スクリーニング試験
E. coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca,
Proteus mirabilis の ESBL 産生性の有無についてに従い，phenotype 分類として

は，CLSI の M100-27th23）に準じて検査を実施しβ-lactamase 産 生 性 が 陰 性 か つ ABPC の MIC がた。すなわち，CAZ, CTX, AZT, CTRX のいずれ

1 μg/mL 以下のものをβ-lactamase negative, ABPC-

かの MIC が 2 μg/mL 以上を示した菌株について，

susceptible H. inﬂuenzae; BLNAS とし，β-lactamase

β-ラクタマーゼ阻害剤併用の効果をもって以下の産生性が陰性かつ ABPC の MIC が 2 μg/mL のもの

ように定義した。CAZ もしくは CTX のそれぞれ単を β-lactamase negative, ABPC intermediate H.

剤のときの MIC と，clavulanic acid（CVA）4 μg/mL

inﬂuenzae; low-BLNAR, β-lactamase 産生性が陰性

混合条件下での MIC を比較した場合に，いずれかか つ ABPC の MIC が 4 μg/mL 以 上 の も の をβ-の薬剤で単剤に比べ CVA 混合条件下の MIC が 1/8

lactamase negative, ABPC resistant H. influenzae;

以下となる菌株を ESBL 産生株とした。

23）

BLNAR, β-lactamase 産 生 性 が 陽 性 か つ ABPC のMIC が 4 μg/mL 以上のものをβ-lactamase positive,6）ESBL 産生株の phenotype 確認試験

ABPC-resistant H. inﬂuenzae; BLPAR と し た。 今

ESBL 産生株と判定した E. coli, K. pneumoniae,

回，low-BLNAR については BLNAR として集計をK. oxytoca, P. mirabilis に対し，シカジーニアス ®

行った。また，インフルエンザ菌遺伝子検出試薬

ESBL 遺伝子型検出キット（関東化学）を用い，マ（湧永製薬）を用い，TEM 遺伝子および ftsI 遺伝子

ニ ュ ア ル に 準 じ て 5 種 類 の ESBL 関 連 遺 伝 子Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4133（ 5 ）（blaCTX-M-1, blaCTX-M-2, blaCTX-M-9, blaTEM, blaSHV） いのためのガイドライン」を厳守して収集された臨の検出を Multiplex PCR 法により検出した。

床分離株であり，患者に関する個人データ等は匿名化し倫理的に配慮した。臨床分離株の収集に際して7）Multilocus sequence typing（MLST）
ESBL 産生株と判定された E. coli に対し，ゲノム

倫理委員会の承認が必要な施設においては，それぞれ適切に承認を得たのちに菌株の提供を受けた。

上の 7 つの housekeeping 遺伝子をそれぞれ増幅し結果た後，塩基配列を決定した 27, 28）。結果は MLST サイ
ト

を通じてアレルプロファイルを取得し，アレル29）

プロファイルから sequence type を検索し決定した。

1. 腸内細菌科
1）E. coli

8）倫理的配慮

E. coli 156 株（2010 年）および 173 株（2012 年）

本試験において使用した臨床分離株は，「医療・介護関係者事業者における個人情報の適切な取扱に対する 29 抗菌薬の MIC range, MIC50, MIC90 を

Table 3 に示した。

Table 3. In vitro susceptibilities of Escherichia coli

134（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Aug. 20182010 年， 2012 年 と も に， CBPs の MIC90 はmL 以 下 を 示 し た の は LMOX お よ び CL で あ っ0.25 μg/mL 以 下， CEPs で は FMOX の MIC90 がた。一方，2010 年と 2012 年との間で各種 BLs のCBPs 同様に 0.25 μg/mL 以下であった。これらのMIC90 を 比 較 し た と こ ろ，FMOX, LMOX, SBT/

薬剤以外に，2010 年，2012 年ともに MIC90 が 1 μg/

CPZ, CMZ 及び全ての CBPs について上昇は見らFig. 1. Rates of extended-spectrum β-lactamase（ESBL）-producing Escherichia coli, Klebsiellapneumoniae, Klebsiella oxytoca and Proteus mirabilis among isolates between 1992 and 2012

Fig. 2. Number of blaCTX-M genes among extented-spectrum β-lactamase（ESBL）-producing
Escherichia coli isolates between 1992 and 2012

Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

135（ 7 ）れなかった。CAZ, CFPM, CETB, AZT について （22.5%）認められ，2008 年以前から比べると増加
は， 2010 年 は 2–8 μg/mL の MIC90 で あ っ た も の傾向であった（Fig. 1）。このうち，2012 年の ESBLの，2012 年は 8–16 倍の MIC90 の上昇が確認され産生株（39 株）については，そのすべてが CTX-M

た。その他の CEPs については，2008 年に MIC90

type であり，39 株中 27 株が CTX-M-9 グループでが 0.125–0.25 μg/mL を 示 し た CTRX や CZOP は。さらに，2012 年においては，我々あった（Fig. 2）

11），2010 年，2012 年ともに MIC90 は 8 μg/mL 以上のこれまでの調査では検出されていなかった CTX-を示した。また，FQs に関しては 2010 年，2012 年

M-8 グループの ESBL 産生 E. coli が新たに検出さともに CEPs と同程度の MIC range を示し，感性れた。また，39 株の ESBL 産生 E. coli のうち 26 株

率は 68.6–70.5% であった。LVFX の MIC が 4 μg/ （66.6%）が世界流行型クローン ST131 であった。

mL 以上の FQs 耐性株は 2010 年は 48 株（30.8%），
2012 年は 48 株（27.7%）であった。
各収集年の E. coli における ESBL 産生株の検出

2）K. pneumoniae
K. pneumoniae 82 株（2010 年）お よ び 108 株

率 に つ い て 確 認 し た と こ ろ，ESBL 産 生 株 は， （2012 年）に対する 30 抗菌薬の成績を Table 4 に示2010 年 度 は 16 株（10.3%）， 2012 年 度 は 39 株

した。PIPC や TAZ/PIPC, AZM を除く全ての抗菌

Table 4. In vitro susceptibilities of Klebsiella pneumoniae136（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Aug. 2018

薬は，2010 年，2012 年ともに MIC90 が 4 μg/mL 以

上の MIC90 であった。CEPs において，2010 年か下であった。また，ESBL 産生株と判定された菌ら 2012 年にかけて耐性率が低下した薬剤は CEZ

株 は， 2010 年 は 3 株（3.7%）， 2012 年 で は 5 株であった。

（4.6%）であり，2008 年以前から続いて微増傾向であった（Fig. 1）。

K. oxytoca における ESBL 産生株は 2008 年まで
は 0–6.8% を 推 移 し て い た が， 2010 年 で は 7 株（12.1%），2012 年は 9 株（9.6%）が検出され，2006

3）K. oxytoca

年以降，検出率は増加傾向にあった（Fig. 1）。

K. oxytoca 58 株（2010 年）お よ び 94 株（2012年）に対する 30 抗菌薬の成績を Table 5 に示した。 4）P. mirabilis

2010 年， 2012 年 と も に CBPs お よ び FMOX,

P. mirabilis 57 株（2010 年），86 株（2012 年）にLMOX, CETB, TFLX の MIC90 は，0.5 μg/mL 以下

対する 29 抗菌薬の成績を Table 6 に示した。2010

で あ っ た。 PIPC, TAZ/PIPC, CEZ, CTM, CTRX,

年，2012 年ともに，CBPs の MIC90 は 0.125–4 μg/

SBT/CPZ では 2010 年，2012 年ともに 32 μg/mL 以

mL で あ っ た。 CBPs 以 外 で は FMOX, LMOX,

Table 5. In vitro susceptibilities of Klebsiella oxytoca

Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

137（ 9 ）Table 6. In vitro susceptibilities of Proteus mirabilis

CETB, TAZ/PIPC の MIC90 は 1 μg/mL 以 下 で あ っ

で は 2010 年， 2012 年 と も に CAZ, CTX, CFPM,

た。2008 年の報告時に ≤0.063 μg/mL であった

CDTR, CETB および CFPN の MIC90 は 0.25 μg/mL

CTRX, CTX, CFPM の各 MIC90 は，2010 年株では以下であった。CBPs, FQs は 2010 年，2012 年とも＞64 μg/mL, 2012 年株では 1 μg/mL 以下であった。

に MIC90 は 4 μg/mL 以 下 で あ っ た。 2010 年 か ら

ま た， 2010 年 に 77.2% で あ っ た CTRX, CTX,

2012 年にかけて MIC が変動したものは CTRX で

CFPM の 感 性 率 は 2012 年 は 90.7–93.0% で あ っあり，2010 年の感性率および耐性率が各々 40.7%,

た。Fig. 1 に 示 す よ う に，ESBL 産 生 P. mirabilis

59.3% であったのに対し，2012 年は 90.8%, 9.2%

は，2006 年に 18.8%，2010 年に 21.1% と一過的にであった。IPM においても，2010 年に 20.3% で検出率が上昇する年も見受けられたが，2012 年であった耐性率は，2012 年には 3.1% に低下した。

11）は 8.1% であった。

6）Providencia 属5）Proteus vulgaris

Providencia 属として Providencia rettgeri,

P. vulgaris 59 株（2010 年），65 株（2012 年）にProvidencia stuartii, Providencia alcalifaciens 32

対する 29 抗菌薬の成績を Table 7 に示した。CEPs

株（2010 年），44 株（2012 年）に対する 27 抗菌薬

138（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 7. In vitro susceptibilities of Proteus vulgarisの成績を Table 8 に示した。CEPs はいずれの薬剤であった。CBPs において，2010 年，2012 年ともも幅広い MIC range を示した。このうち，CETBに MIC90 が 1 μg/mL 以下であった薬剤は，DRPM,

は 2010 年，2012 年通じて≤0.063 μg/mL の MIC90

MEPM であり，感性率は 100% であった。一方，であった。CBPs では，2010 年に DRPM, MEPM,

IPM は MIC90 の変動はなかったが，耐性率は 2010

IPM に対して耐性を示す株（CRE）が 2 株（6.3%） 年の 63.6% から 2012 年には 35.3% となった。FQs
確認されたが，2012 年では IPM に対して耐性をでは 2010 年に 0.125–2 μg/mL であった MIC90 は，示す 1 株（4.5%）が認められたのみで，CRE は認2012 年には 1–8 μg/mL を示し，2010 年から 2012

められなかった。

年の MIC90 は 4–8 倍の上昇であった。

7）Morganella morganii8）Citrobacter 属

M. morganii 55 株（2010 年），68 株（2012 年）にCitrobacter 属 と し て Citrobacter freundii, Citro-

対する 27 抗菌薬の成績を Table 9 に示した。BLs

bacter braakii, Citrobacter werkmanii, Citrobacterの中では，2010 年，2012 年ともに CFPM の MIC90

youngae の 54 株（2010 年），79 株（2012 年）に対は ≤0.063 μg/mL, TAZ/PIPC の MIC90 は 0.5 μg/mL

する 26 抗菌薬の成績を Table 10 に示した。

Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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139（ 11 ）Table 8. In vitro susceptibilities of Providencia spp

CBPs お よ び CZOP, CFPM を 除 く BLs で は， 以上であった。CBPs では，2010 年，2012 年とも2010 年，2012 年ともに MIC90 は 16 μg/mL 以上であった。この傾向は 2008 年

11）に DRPM, MEPM, BIPM の MIC90 は 0.5 μg/mL 以と同様であった。 下であった。DRPM, MEPM, IPM に耐性の CRE

CBPs では，2010 年，2012 年ともに DRPM, MEPM

は 2010 年に 2 株，2012 年に 1 株認められた。

の MIC90 は ≤0.063 μg/mL であった。一方で，DRPM,

MEPM, IPM に対し耐性であった CRE 株が 2010
年に 1 株検出された。2012 年には DRPM, IPM に対し耐性を示した株が 1 株確認された。

10）Enterobacter aerogenes
E. aerogenes 44 株（2010 年）， 66 株（2012 年）に対する 26 抗菌薬の成績を Table 12 に示した。

CBPs と FQs の MIC90 は，2010 年，2012 年とも9）Enterobacter cloacae
E. cloacae 68 株（2010 年），80 株（2012 年）に対する 26 抗菌薬の成績を Table 11 に示した。

に 2 μg/mL 以下であり，耐性株は見出されなかった。一 方， CBPs を 除 く BLs の MIC90 は， CZOP,CFPM において 1 μg/mL 以下であったが，他薬はCBPs, CZOP, CFPM を除く BLs では，2010 年， いずれも 4 μg/mL 以上であり，CTRX, CAZ, CTX,
2012 年 と も に MIC90 は 16 μg/mL 以 上 で あ っ た。 CETB では耐性を示す株が 2010 年に 20.5–25.0%,
CTRX, CAZ, CTX, CETB, CMZ の 耐 性 率 は 25%

2012 年では 13.6–15.2% の割合で認められた。

140（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 9. In vitro susceptibilities of Morganella morganii11）Serratia marcescens

2. Moraxella catarrhalis, Haemophilus 属

S. marcescens 88 株（2010 年），103 株（2012 年） 1）Moraxella catarrhalis
に対する 26 抗菌薬の成績を Table 13 に示した。

CEPs の中では，2010 年，2012 年ともに CAZ,

M. catarrhalis 51 株（2010 年），49 株（2012 年）に対する 26 抗菌薬の成績を Table 14 に示した。

CZOP お よ び CFPM の MIC90 は 0.5 μg/mL 以 下 で

CBPs および FQs では，2010 年，2012 年通じてあった。FQs では 2012 年に MIC の測定範囲以上

MIC90 は ≤0.063 μg/mL であった。また，TAZ/PIPCを示す耐性株が 1 株検出された。また，2010 年にに お い て も， MIC90 は ≤0.063 μg/mL で あ っ た。

おいては，IPM に対し耐性を示す株が 3 株，IPM

2012 年においては，2010 年には未検出であったおよび DRPM に対し耐性を示す株が 1 株検出され

AZM に対する MIC が ＞64 μg/mL の耐性株が 2 株た。2012 年においては DRPM, MEPM, IPM に耐検出された。

性を示す株が 1 株，MEPM の MIC が 8 μg/mL の株
が 1 株検出された。

2）H. inﬂuenzae
H. inﬂuenzae 78 株 （2010 年）， お よ び 94 株
（2012 年）について，BLNAS, BLNAR, BLPAR の分類を行ったところ，2010 年では BLNAS 30 株，

Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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141（ 13 ）Table 10. In vitro susceptibilities of Citrobacter spp

BLNAR 35 株，BLPAR 13 株，2012 年では BLNAS

から 2012 年まで 25–45% の検出率であった（Fig.

53 株，BLNAR 33 株，BLPAR 8 株であった。

3a）。2010 年，2012 年において BLNAS と分類さTable 15 に BLNAS, Table 16 に BLNAR, Table
17 に BLPAR とそれぞれの成績を示した。

れた割合は各々 38.5%, 56.4% であったが，PCR
法 に よ り genetic BLNAS と 判 定 さ れ た 割 合 は，

H. inﬂuenzae 全株に対しては，BLs の感性率の2010 年においては 19.0%, 2012 年では 31.9% と，低下がみられた。特に，BLNAR, BLPAR におけるABPC 感受性による判定より低い検出率を示し

CETB の 感 性 率 は， 2010 年 に そ れ ぞ れ 54.3%, （Fig. 3b），ABPC 感性と判定された株の約 5 割の76.9% であったが，2012 年にはそれぞれ 36.4%,

株に何らかの PBP3 変異が存在した。

50.0% に 低 下 し た。 BLNAS, BLPAR に お け る
CBPs や PIPC/TAZ の感性率は，概ね 100% であった。FQs の MIC90 は，BLNAS, BLNAR, BLPAR のいずれに対しても ≤0.063 μg/mL であった。

H. inﬂuenzae における ABPC 非感性株（BLNAR

3）Haemophilus parainﬂuenzae
H. parainﬂuenzae 30 株（2010 年），および 31 株
（2012 年）に対する 21 抗菌薬の成績を Table 18 に示した。

＋ BLPAR）の検出率は，2006 年から 2010 年まで

2010 年，2012 年ともに，CBPs の MIC90 は 1 μg/

は経年的に増加傾向であったが，2012 年では減少

mL 以下であり，感性率は 100% であった。ABPC傾向であった。BLNAR 単独については，2000 年の MIC90 は 2010 年 に 8 μg/mL, 2012 年 に 2 μg/mL

142（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

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Table 11. In vitro susceptibilities of Enterobacter cloacae

であった。ABPC の 2008 年の MIC90 は 1 μg/mL でんどの抗菌薬で 32 μg/mL 以上であった。2010 年，あり，ABPC 耐性株も 2008 年には検出されなかっ2012 年ともに MIC90 が感性を示した薬剤は CL 及，2010 年に検出された ABPC 耐性株は 5 株

び TOB であり，MIC90 はいずれも 2 μg/mL であっ（16.7%），2012 年には 3 株（9.7%）であった。CEPs

た。 2010 年 に 16–64 μg/mL で あ っ た CBPs のの CAZ や CFPM に お い て， 2010 年 の MIC90 は

MIC90 は，2012 年には 8–32 μg/mL であった。この

4–8 μg/mL であったが，2012 年は 0.125–0.25 μg/mL

傾 向 は 2010 年 と 2012 年 の 間 に お け る FQs のであった。

MIC90 においても同様であった。

たが

11）

P. aeruginosa における抗菌薬耐性率の経年変化
3. ブドウ糖非醗酵グラム陰性桿菌
1）P. aeruginosa

を Table 20 に示した。

IPM, CPFX, AMK の MIC が そ れ ぞ れ 16 μg/mL

P. aeruginosa 86 株（2010 年），123 株（2012 年） 以上，4 μg/mL 以上，64 μg/mL 以上である MDRP
に対する 20 抗菌薬の成績を Table 19 に示した。

の 検 出 率 は，2010 年 に 5.8% で あ り，2008 年 以

P. aeruginosa はいずれのカテゴリーの抗菌薬に前から上昇傾向であったが，2012 年は 2.4% で

対 し て も 感 受 性 は 低 か っ た。中 で も 2010 年 は

あ っ た。ま た，各 カ テ ゴ リ ー か ら 選 出 し た P.

2008 年と比較すると抗菌薬全般において感受aeruginosa に 抗 菌 活 性 を 有 す る 9 剤（DRPM,

性の低下が認められ，2010 年では，MIC90 はほと

MEPM, IPM, CAZ, CFPM, TAZ/PIPC, TOB, AMK,

11）

Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

143（ 15 ）Table 12. In vitro susceptibilities of Enterobacter aerogenes

CPFX）に対する耐性率を調べたところ，9 剤すべMIC90 は 16 μg/mL 以上であった。

てに耐性を示す株は 2002 年，2006 年，2010 年に
各々 1 株で 1% 前後の検出率であった。これら薬剤の 17 年間における耐性率の変動は，CBPs の中では DRPM が最も低く，2010 年では 20.9% の検3）Stenotrophomonas maltophilia
S. maltophilia 49 株（2010 年）と 69 株（2012 年）に対する 18 抗菌薬の成績を Table 22 に示した。

出，他の年度では概ね 16% 以下であった。CBPs

2010 年，2012 年ともに MIC90 が 4 μg/mL 以下で以外では TOB, AMK において，1996 年には 10%

あ っ た TFLX を 除 き， BLs, CL, TOB, AMK の以上であった耐性率が，2004 年以降は 10% 以下， MIC90 は 32 μg/mL 以上であった。この傾向は 20082012 年 に は TOB で 4.1%, AMK で 0% で あ っ た。 年 11）と 同 様 で あ っ た。2010 年 ま で は MIC90 が（Table 19, 20）

8 μg/mL 以上と耐性域にあった ST が，2012 年のMIC90 は 0.5 μg/mL で あ り，耐 性 率 も 2010 年 の2）Burkholderia cepacia

12.2% から 2012 年の 4.3% に低下した。

B. cepacia 20 株（2010 年），29 株（2012 年）に
対 す る 15 抗 菌 薬 の 成 績 を Table 21 に 示 し た。 4）Acinetobacter 属

2012 年測定結果において MIC90 が 8 μg/mL であっ
た MEPM や DRPM 以 外 は，各 抗 菌 薬 に お け る

Acinetobacter 属 43 株（2010 年），91 株（2012 年）に対する 19 抗菌薬の成績を Table 23 に示した。

144（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 13. In vitro susceptibilities of Serratia marcescens

CBPs の MIC90 は 2010 年，2012 年ともに 0.25–
1 μg/mL であり，2008 年までと同様の MIC90 で11）

株について，各種抗菌薬の MIC 測定を行い，各種抗菌薬における抗菌活性の調査を行った。

あった。CBPs を除く BLs の MIC90 は 4 μg/mL 以上

本報告では，ESBL 産生株の急激な増加と，そであった。CL の MIC90 は 2010 年で 4 μg/mL, 2012

れに伴う E. coli における MIC90 の上昇が確認され年で 2 μg/mL であり，各々の年度における CL 耐

た。2010 年から 2012 年にかけて，ESBL 産生株の性率は，2010 年が 32.6%, 2012 年が 8.8% であっ検出率が上昇した E. coli では，ESBL 産生株のスた。このうち，CL の MIC が 16 μg/mL 以上の株がクリーニングに使用する CAZ や AZT の MIC90 に2010 年 に 1 株（2.3%），2012 年 に は 4 株（4.3%） ついても 16 倍以上の変動が認められた。Fig. 2 で示 し た よ う に，CAZ 分 解 能 の 高 い CTX-M-9 グ

認められた。

ループの検出率の増加も確認されていることか考察

ら，MIC90 の上昇と ESBL 産生菌の検出率との相関が示唆された。Fig. 1 に示すように ESBL 産生

我々は，1992 年から 2008 年の隔年で実施してきた過去 9 回

3〜11）

E. coli の 検 出 率 は 2008 年 か ら 2010 年 に か け ての調査に引き続き，2010 年， 各々 3.8% から 10.3% と，約 2 倍以上の増加であ2012 年に全国の 17 医療施設で各種臨床材料からり，更に，2012 年には 22.5% と，過去 20 年間にお分離された好気性グラム陰性菌 18 菌種属，2,562

いて最も高い値を示した。山口ら 30）は，2009 年

Aug. 2018

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71―4

145（ 17 ）Table 14. In vitro susceptibilities of Moraxella catarrhalis

臨床分離株において，E. coli で 10.4%, K. pneumoniae

国が 50% 以上と非常に高く，韓国，台湾等ではで 2.5% の ESBL 産生株検出率と報告しており， 15–20% であった。元来，海外において検出され我々の 2010 年臨床分離株における ESBL 産生株
検出率と同程度であった。また，Chong ら

31）

る ESBL 産生株は TEM 型や SHV 型が主流であっも， たが，近年では本邦同様に CTX-M 型の検出頻度

2010 年 に ESBL 産 生 E. coli が 10.3%, 2011 年 にが高くなっている。ESBL 産生株の検出率が高い

14.3% の検出率であったと報告しており，2010

中国においては，2012 年から 2013 年にかけて収年 以 降，本 邦 に お け る ESBL 産 生 E. coli が 増 加集された ESBL 産生 E. coli のうち 66.9% が CTX-傾向にあることが伺える。また，ESBL 産生 K.

M-1 type と報告されている 33）。隣国韓国において

pneumoniae については，1992 年から 2008 年を通は，Kim ら 34）が 2008 年から 2011 年に検出された

じて 2% 前後の検出率を保っていたが，2010 年か

ESBL 産生 E.coli について CTX-M-1 および CTX-ら 2012 年にかけて上昇傾向に転じていた。

M-9 type 遺伝子保有株が優位に検出されたと報告

海外の報告では，Lu らが，2009 年から 2010している。我々のサーベイランス試験における年のアジア環太平洋地域での尿路感染症分離株の2000 年から 2010 年臨床分離株において検出され成績において，1,762 株中 28.2% が ESBL 産生株

た E. coli の ESBL 産 生 株 に つ い て は，す べ てであったと報告している。この時の本邦周辺各国

CTX-M type であり 35），2010 年，2012 年について

における ESBL 産生株の検出率は，ベトナムや中は CTX-M-9 type が大部分を占め，三好らの報告 36）32）

146（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 15. In vitro susceptibilities of β-lactamase-negative ABPC-susceptible Haemophilus
inﬂuenzae（BLNAS）aとも合致していた。また，我々は世界的流行クであったが，AMR アクションプランにおいて

ロ ー ン で あ る ST131 が 2010 年 ESBL 産 生 E. coli

FQs 耐性 E. coli については 2020 年までに耐性菌

において 63% と半数以上を占めていたことを既検出率を 25% まで低下させることが設定目標値。今回，2012 年に検出されたと掲げられており，今後も注視する必要があるとに報告している35）

ESBL 産 生 E. coli に お い て も 66.7% が ST131 で考えられる。

あったことから，2010 年に引き続き国内において

H. inﬂuenzae に お け る BLNAR に つ い て は，

世界的流行クローンが半数以上を占めており，ま我々は 2008 年のサーベイランス報告において増た，近年の国内および周辺各国の CTX-M 型遺伝

加傾向であると報告した 11）。BLNAR の検出頻度

子保有 ESBL 産生 E.coli の伝播状況に鑑みると， は，1996 年以降 2000 年にかけて急激に上昇し 7），
今後も ESBL 産生株の検出状況については，その2000 年に 37% を示した以降は，2012 年まで 35%

動向を追跡していく必要があると考えられる。

前後であった。依然として高い検出率であり，今また，ESBL 産生 E. coli の多くが FQs 耐性を示

後も動向に注意が必要であると考えられる（Fig.

す傾向にあることは既に複数の報告があり，動向

3）。また，PBP3 に変異を有する菌株の検出率はが注目される薬剤耐性と言える。2010 年，2012 年

2000 年から 2008 年まで 40–60% 前後で推移してについても FQs 耐性 E. coli は 30% 前後の検出率

いた 11）。今回の検出率は，2010 年は 81.0%, 2012

Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4147（ 19 ）Table 16. In vitro susceptibilities of β-lactamase-negative ABPC-resistant Haemophilus
inﬂuenzae（BLNAR）a

年は 68.1% であり，2004 年以降 60% 以上の高い

うには両面からの確認が必要であると考えられ数値を示した。ABPC に対する感受性での分類とる。

の 2 法間において，P. aeruginosa において，抗緑膿菌活性を有する

BLNAR と gBLNAR の検出率に差が生じた点にPCs, CBPs, FQs, AGs, CEPs よ り 9 剤 （DRPM,

ついては，同様の傾向が他の日本国内の臨床分離

MEPM, IPM, CAZ, CFPM, TAZ/PIPC, TOB, AMK,

も，2009CPFX）を選択し，各薬剤に対する耐性化率の解

年 か ら 2010 年 に か け て の BLNAR の 検 出 率 は析を行った（Table 20）。我々の 2008 年検出株まで

62.4%, gBLNAR 及 び gLow-BLNAR の 検 出 頻 度の報告 3〜11）では，それぞれ報告当時の基準を用いは 72.6% と，遺伝子型で分類した場合の gBLNARて 耐 性 化 率 を 算 出 し て い た た め，今 回 2008 年

遺伝子型に基づく分類方法

26）

株においても報告されている。高倉ら

37）の方が検出頻度は高くなる傾向を報告している。 までの過去の結果についても 2012 年に更新されこれらは，BLNAS 中には PBP3 に変異が生じ耐性

た CLSI の新基準を用いて新たに算出し直した。

化の要因を既に有している gBLNAR が存在して

MDRP の検出率については，1996 年，2002 年，

いることを示唆しており，ABPC に対し感性を示

2012 年と数年おきに 5% 前後まで検出率が増加すしながら ABPC 耐性化リスクを保有した株が含まる年度もあるが，概ね 2% 前後と変動はなかった。

れていると考えられることから，耐性の動向を追

9 剤中すべてに耐性を示す株についても，数年ご148（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Aug. 2018

Table 17. In vitro susceptibilities of β-lactamase-positive ABPC-resistant Haemophilus
inﬂuenzae（BLPAR）aとに 1 株ずつ検出される以外は，概ね活性を有す

年に検出された Acinetobacter 属の IPM に対するる薬剤が存在する状態であり，各医療施設の緑膿

耐 性 率 は 55.4% で あ っ た 39）。中 国 の サ ー ベ イ

菌感染症に対する耐性化阻止対策の結果が現れて

ラ ン ス 報 告 に お い て は， 2009 年 よ り IPM 耐 性

いると考えられる。

Acinetobacter 属が急増し，2009 年に 60.4%, 2010

近年海外においては MDRA が増加傾向にある

年に 85.2%, 2011 年に 90.8% と高い検出率を示しことが報告されている。MDRA については，2010ている 40）。2008 年以降，国内において急激に増加

年 に IPM, AMK, CPFX の MIC が そ れ ぞ れ 16 μg/

した ESBL 産生 E. coli の世界流行株 ST131 の検出

mL 以上，32 μg/mL 以上，4 μg/mL 以上の検出株がと同様に，海外から日本国内への多剤耐性菌の流2 株（3.2%）検出されたが，2012 年は未検出であっ入は否定できない状況と考えられる。現時点にお。また，IPM 耐性株については，2010 年に 3

ける日本国内での Acinetobacter 属の CBPs 耐性率株（7.0%），2012 年に 2 株（2.2%）の検出に留まっや MDRA 検出率は低いものの，今後も注意深くており，2008 年以前のデータから引き続き，国

感受性結果を精査していく必要があると考える。

内において MDRA または IPM 耐性株の検出率が今回の臨床分離株に対する薬剤感受性サーベイ

上昇している傾向は認められなかった。一方，海ランス試験において，注目すべき動向が何点か確外におけるサーベイランス報告では，韓国で 2011

認された。感受性の動向は年々変容し続けるた

た

38）

11）

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

149（ 21 ）Fig. 3. Rates of phenotype（a）and genotype（b）in clinical strains of Haemophilus inﬂuenzae
isolated from 2000 to 2012

150（ 22 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Table 18. In vitro susceptibilities of Haemophilus parainﬂuenzae

Table 19. In vitro susceptibilities of Pseudomonas aeruginosa

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Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4151（ 23 ）Table 20. Rates of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa clinical isolates from1996 to 2012

Table 21. In vitro susceptibilities of Burkholderia cepacia

め，このような全国規模の感受性調査は継続的な設での薬剤感受性サーベイランスの実施を継続し実施が重要である。今回の測定結果では，ESBLていきたいと考えている。

産生菌のように増加が認められた例だけではな
く，微数ながら耐性株が検出された例も見受けられ，引き続き注意は必要であり，今後も各医療施

利益相反
著者の阿南直美，山城秀仁，吉田立は塩野義製

152（ 24 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Aug. 2018

Table 22. In vitro susceptibilities of Stenotrophomonas maltophilia

Table 23. In vitro susceptibilities of Acinetobacter spp

薬株式会社の社員である。著者の賀来満夫は，塩研究費を，大日本住友製薬株式会社，アステラス

野義製薬株式会社，ムンディファーマ株式会社， 製薬株式会社より奨学寄附金を受けている。他の

MSD 株式会社，第一三共株式会社，大正富山医薬品株式会社より講演料を，アズビル株式会社より

著者は申告すべきものはなし。

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

謝辞
本稿を終えるに当たり，臨床分離株薬剤感受性
サーベイランスに使用した菌株の提供に御協力い
ただいた名古屋大学医学部附属病院の諸先生方に深謝致します。
本研究を実施するにあたり，ご協力を賜りまし
たシオノギテクノアドバンスリサーチ株式会社薬効評価 I 部門感染症 II グループの皆様に感謝いた
します。

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36）三好そよ美，根ヶ山清，森田 幸，高橋美友
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産生菌の検出状況と遺伝子型について。医学検査 2014; 63: 714–8.
37）高倉真理子，福田淑子，野村伸彦，他；岐阜
及び愛知県下で分離された小児由来
Haemophilus inﬂuenzae の感受性サーベイラン

Aug. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSス（2009〜2010）．Jpn. J. Antibiot. 2012; 65: 305–21.
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Antimicrobial susceptibility of clinical isolates ofaerobic Gram-negative bacteria in 2010 and 2012
Naomi Anan1）, Hidenori Yamashiro1）, Shunji Takahashi2）, Nozomi Kanno2）,
Mitsuo Kaku3）, Keita Morikane4）, Misao Takano5）, Joji Shiotani6）,
Hiroyoshi Nakajima7）, Yuka Ono7）, Shinichi Fujita8）, Yasuko Senda8）,
Kenji Inagaki9）, Takafumi Katayama9）, Shuji Mastuo10）, Hisashi Kono10）,
Isao Nishi11）, Nobuchika Kusano12）, Motoko Nose12）, Ayako Hara13）,
Yuko Tanaka13）, Hitoshi Miyamoto14）, Kazufumi Hiramatsu15）, Katsunori Yanagihara16）,
Yoshitomo Morinaga16）, Shiro Maeda17）, Kohei Uechi17）and Ryu Yoshida1）
1）

Drug Discovery & Diseases Research Laboratory, Shionogi & Co., Ltd.
2）
Sapporo City General Hospital
3）
Tohoku University Hospital
4）
Yamagata University Hospital
5）
Niigata University Medical & Dental Hospital
6）
The Cancer Institute Hospital of JFCR
7）
Mitsui Memorial Hospital
8）
Kanazawa University Hospital
9）Japan Community Health care Organization Chukyo Hospital
10）
Tenri Hospital
11）
Osaka University Hospital
12）
Okayama University Hospital
13）
Tottori University Hospital
14）
Ehime University Hospital
15）
Oita University Hospital
16）
Nagasaki University Hospital
17）
University Hospital of the Ryukyus

156（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―4

Aug. 2018

We determined MICs of antibacterial agents against 2,562 clinical strains of aerobic Gramnegative bacteria（18 genus or species）isolated at 17 facilities across Japan in 2010 and 2012.
The ratio of strains producing extended-spectrum β-lactamases（ESBL）had a trend toincrease until 2012. The prevalence of ESBL-producing Escherichia coli increased from 10.3%
of all isolated E. coli in 2010 to 22.5% in 2012, which was signiﬁcant increase from 3.8% in2008 reported on our previous surveillance. The prevalence of ESBL-producing Klebsiellapneumoniae increased slightly from 3.7% in 2010 to 4.6% in 2012. Although the prevalence of
ESBL-producing Klebsiella oxytoca decreased from 12.1% in 2010 to 9.6% in 2012, our previous
surveillance revealed the gradual increase of the ratio of ESBL-producing K. oxytoca from 3.2%
in 2006 to 12.1% in 2010. With these increase of ESBL-producer, the MIC90s of ceftazidime andcefepime against E. coli showed signiﬁcant increase from 2 μg/mL and 8 μg/mL in 2010 to 32 μg/
mL and 64 μg/mL in 2012, respectively. On the other hand, the MIC 90s of flomoxef andcefmetazole against E. coli were maintained as similar level between 2010 and 2012.
Against glucose-non-fermentative Gram-negative bacteria, the activities of mostantibacterial agents were similar to those against the isolates in 2008.
The ratio of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa increased from 1.1% in 2008 to
5.8% in 2010, however, it decreased to 2.4% in 2012. The multidrug-resistant Acinetobacter were3.2% and 0% from all isolated Acinetobacter spp. in 2010 and in 2012, respectively.