原著論文

診療と新薬 2021; 58: 298-316

フマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の多発性硬化症患者に対する安全性と有効性：
国内使用成績調査中間報告

深澤俊行 1）／大橋高志 2）／中島一郎 3）／佐藤弥生 4）／佐藤竜介 4）／
牧岡大器 4）／金 明寿 4）／齋田孝彦 5）● 要旨
背景：フマル酸ジメチル（DMF）は，本邦では 2016 年に承認された経口の多発性硬化症治療薬である。DMF の安全性と有効性は国内外の臨床試験と欧米を中心とした実臨床研究で多く報告されているが，日本人の実臨床データは十分でない。
目的：DMF の国内実臨床下での安全性と有効性を把握するために実施している使用成績調査からの中間解析結果を報告する。
方法：使用成績調査は本邦で DMF による治療を受けた患者全例を対象とし，患者一人当たりの観察期間は 2 年間とした。本中間解析には 2017 年 2 月の調査開始から 2020 年 3 月までのデータを用いた。安全性評価項目は有害事象・副作用，重篤な有害事象・副作用，潮紅関連有害事
象，消化器系有害事象の発現状況，リンパ球数の推移，感染症の発現状況等とし，有効性評価項
目は年間再発率，EDSS スコアの推移，身体障害が 3 カ月以上改善・維持・進行した患者の割合等とした。
結果：安全性解析対象は 1253 名であり，多発性硬化症の病型は 1155 名（93.0％）が再発寛解型であった。女性が 899 名（71.8％），年齢の中央値は 41.0 歳，小児は 2 名（0.2％），高齢者は 48
名（3.8％）であった。本調査登録時での妊娠の報告はなかった。DMF 投与期間の中央値は364.0 日であった。有害事象は 866 名（69.1％），副作用は 816 名（65.1％）で報告され，いずれも主なものは潮紅，多発性硬化症再発，リンパ球数減少，下痢・悪心等の消化器系有害事象等であった。重篤な有害事象は 116 名（9.3％）に認められた。感染症は 54 名（4.3％）で有害事象として報告され，帯状疱疹の 1 名のみが重篤であった。進行性多巣性白質脳症は報告されなかった。有効性解析対象は 1241 名であった。年間再発率は，投与開始前 1 年間の 0.64 に対し，投与開始後 1 年間は 0.25 であり，60.9％減少した（p ＜ 0.0001）。EDSS スコアの平均値は投与開始
後 12 カ月まで期間を通して横ばいに推移し，EDSS スコアにより評価した身体障害の進行度は，93.0％の患者で「維持」または「改善」であった。
結論：報告された有害事象，副作用は既報と同様であり，新たな安全性の懸念は認められなかった。本報告は中間報告のため，本調査の最終的な安全性，有効性の評価にはさらなる調査が必要である。
キーワード：フマル酸ジメチル，多発性硬化症，使用成績調査，疾患修飾薬，テクフィデラ

1）さっぽろ神経内科病院 2）東京女子医科大学附属八千代医療センター 脳神経内科
3）東北医科薬科大学医学部 老年神経内科学 4）バイオジェン・ジャパン株式会社
5）関西多発性硬化症センター，京都民医連中央病院
連絡著者：佐藤弥生 〒 103-0027 東京都中央区日本橋 1 丁目 4-1 Email: yayoi.sato@biogen.com

診療と新薬 Web

診療と新薬・第 58 巻

は

じ

め

第 4 号（2021 年 4 月）

59 （299）

leukoencephalopathy）が海外第Ⅲ相長期継続投与に試験 ENDORSE 試験で初めて 1 例（DMF 720 mg/

フマル酸ジメチル（DMF, dimethyl fumarate; テ

日投与，承認用量外）報告された 1）2）4）7）。PML は長クフィデラⓇ）は 2013 年に米国で初めて承認され，期的な評価が必要であると考えられ，本邦でも重要2020 年 3 月時点で 71 カ国で承認されている経口のな特定されたリスクに追加されている 8）9）。

多発性硬化症（MS, multiple sclerosis）治療薬であ

日本人における DMF の臨床データは，APEX 試る。本邦では，2016 年 12 月に「多発性硬化症の再験での日本人患者 56 名のみと限定的であること等

発予防及び身体的障害の進行抑制」を効能・効果とから，長期投与を含めた本邦での有効性と安全性のして承認された。2021 年 12 月 31 日の時点で，臨検討が必要である。また，小児や高齢者，妊婦等の床試験参加の 6335 名（1 万 4241 人年）を含め，世臨床試験の除外対象となった特別な背景を有する患

界で 50 万 1000 名（103 万 6000 人年）以上の患者者への DMF の有効性や安全性のデータも十分ではが DMF の投与を受けている。

ない。そのため，DMF は本邦での承認時，承認条

DMF の 有 効 性 は， 再 発 寛 解 型 多 発 性 硬 化 症件として「製造販売後，一定数の症例にかかるデー（RRMS, relapsing remitting multiple sclerosis） 患

タが集積されるまでの間は，全症例を対象に使用成者を対象に欧米を中心に行われた海外第Ⅲ相臨床試

績調査を実施することにより，DMF 使用患者の背験（DEFINE お よ び CONFIRM） で 検 証 さ れ， 再景情報を把握するとともに，DMF の安全性および発した患者の割合，年間再発率，総合障害度評価尺

有効性に関するデータを早期に収集し，DMF の適度（EDSS, expanded disability status scale）によっ

正使用に必要な措置を講じること」が付与された。

て評価される身体機能障害の進行，新規または新た本論文では，DMF 使用実態下での安全性と有効性に拡大した T2 強調病巣，ガドリニウム造影病巣を調査を目的に実施中の，使用成績調査の中間解析結

含む MRI 所見等の評価項目において，プラセボに果を報告する。

対する優位性が示された

1）〜 3）。日本人についてはア

ジア・欧州で実施された国際共同第Ⅲ相臨床試験

対 象 と 方 法

APEX 試験とその延長試験において，MRI 所見，

本調査は，「医薬品の製造販売後の調査及び試験

再発した患者の割合等の項目によって，DMF の有の実施の基準に関する省令」（平成 16 年 12 月 204）5）

。実臨床下では，海外の市販後

日厚生労働省令第 171 号）を遵守した，DMF 投与

臨床試験において，再発や身体機能障害に加え，患者全例を対象とした患者一人当たりの観察期間 2

Brief Repeatable Battery of Neuropsychological

年間の使用成績調査である。調査は全例中央登録方Tests（BRB-N）等によって評価された認知機能障

式により実施中である。調査期間は 2017 年 2 月か害，日常生活への疲労の影響，うつ症状，労働およらとし，本中間報告では調査開始から 2020 年 3 月

び社会生活活動性，健康関連 QOL，治療満足度（副26 日時点までのデータのうち，データ公表に対す作用，利便性）等の観点からも有用である可能性がる同意が得られた患者のデータを解析，評価した。

効性が示された

6）

安全性の評価項目は，有害事象，副作用の発現状示唆された 。
安全性では，プラセボ群と比較して DMF 投与群

況，重篤な有害事象の発現状況等とした。また，医で発現頻度の高い有害事象として，潮紅関連有害事

薬品リスク管理計画（RMP）に基づいた重点調査

象，消化器系有害事象，臨床検査値では白血球数・項目として，PML，白血球およびリンパ球数減少，リンパ球数の減少，肝機能検査値の上昇が，国内外

PML 以外の感染症，急性腎不全，肝機能障害，ア1）2）4）7）。こナフィラキシー，潮紅関連有害事象，消化器系有害

れらの有害事象のうち，海外の臨床試験では，潮紅

事象，悪性腫瘍，抗悪性腫瘍剤または免疫抑制剤とに関連する有害事象と消化器系有害事象は DMF のの併用を調査した。観察期間中に妊娠が確認されたのいずれの臨床試験でも報告されている

1）

主な中止理由となることが報告された 。海外市販

場合は，投与（休薬，中止，継続），妊娠の状態，

後にリンパ球減少に関連した進行性多巣性白質脳症

妊娠の転帰，産児の転帰について評価した。副作用（PML，progressive

は，安全性情報の報告者評価および企業評価のすべ

multifocal

60 （300）

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

登録患者（N ＝ 2440）• 調査票未固定：1076• データ公表に対する同意が得られなかった：
102

安全性解析対象除外患者：9• 重複登録：1• DMF 未投与：1
安全性解析対象患者（N ＝ 1253）• 投与後の観察データなし：3• DMF の使用歴あり：4

有効性解析対象除外患者：12• 適応外（MS 以外の治療）：11• 有効性の評価なし：1

有効性解析対象患者（N ＝ 1241）• RRMS 患者：1154• 再発率解析対象：1241• EDSS 解析対象：1153

EDSS, expanded disability status scale; Gd, gadolinium; MS, multiple sclerosis;
RRMS, relapsing remitting multiple sclerosis

図1

患者構成

てが DMF との因果関係が「なし」以外の有害事象

その 95％信頼区間は Kaplan-Meier 推定法により算とした。重篤な有害事象は，調査票の重篤度，安全出した。検定の有意水準は両側 5％とした。統計解性情報の報告者評価および企業評価のすべてが「非析は SAS version 9.4 を用いて行い，有害事象およ重篤」以外の有害事象とした。

び副作用の集計には MedDRA/J version 22.1 を用い有効性の主な評価項目は，年間再発率，DMF 投た。

与開始から初回再発までの期間と再発患者の割合，

結EDSS スコアの平均値の推移，投与開始時のベース

果ラインから身体障害が 3 カ月以上改善・維持・進行1．患者構成した患者の割合，とした。再発は，24 時間以上持2020 年 3 月 26 日時点で 2440 名が使用成績調査

続する神経症状の増悪，と定義した。また，再発のに登録され，調査票未固定 1076 名，データ公表に発現から 30 日以内に生じた新規または再発性の神

対する同意が得られなかった患者 102 名，DMF 使

経症状の増悪は同じ再発とした。身体障害は EDSS

用歴あり等 9 名を除く 1253 名を安全性解析対象，

により評価し，「改善」「維持」「進行」を以下のよ

適応外使用および有効性の評価なしを除く 1241 名

うに定義した：改善（1.0 ポイント以上の減少），

を有効性解析対象とした（図 1）。

維持（投与開始時点で EDSS ≧ 1.0 の患者は± 0.5

2．患者背景ポ イ ン ト， 投 与 開 始 時 点 で EDSS ＝ 0 の 患 者 は

患者背景は表 1 に示した。対象患者は女性が多+1.0 ポ イ ン ト の 変 化 ）， 進 行（ 投 与 開 始 時 点 でく（71.8％），年齢の中央値は 41.0 歳，多発性硬化

EDSS ≧ 1.0 の患者は 1.0 ポイント以上，投与開始症の病型は 93.0％が再発寛解型であった。リンパ球

時点で EDSS ＝ 0 の患者は 1.5 ポイント以上の増加）。

数は，正常下限値（1000/mm3）未満の患者が 21.3％

年間再発率とその 95％信頼区間，p 値は負の二であった。小児（15 歳未満）は 2 名（0.2％），高齢

項回帰モデルを用いて推定値を算出し，DMF 投与者（65 歳以上）は 48 名（3.8％）であった。DMF 投

開 始 か ら 初 回 再 発 ま で の 期 間 の 各 時 期 に おけ る

与期間の中央値は 364.0 日，最小値，最大値はそれpatients at risk，各時期における再発患者の割合とぞれ 1 日，728 日であった。

診療と新薬・第 58 巻

表1

第 4 号（2021 年 4 月）

61 （301）

患者背景
患 者 数（％）

背景因子（N ＝ 1253）

性別

年齢

MS 病型（MS 治療ありの患者のみ）

MS 発病から
DMF 投与開始までの期間

有効性解析対象

安全性解析対象
全体

RRMS（N ＝ 1241）（N ＝ 1154）

男性

354（28.3）

349（28.1）

312（ 27.0）

女性

899（71.8）

892（71.9）842（ 73.0）

15 歳未満15 歳以上 25 歳未満

2（ 0.2）2（ 0.2）2（

0.2）

83（ 6.6）

83（ 6.7）

83（

7.2）

25 歳以上 35 歳未満

245（19.6）240（19.3）

237（ 20.5）

35 歳以上 45 歳未満

437（34.9）432（34.8）409（ 35.4）

45 歳以上 55 歳未満

332（26.5）

55 歳以上 65 歳未満

291（ 25.2）
90（ 7.8）

65 歳以上106（ 8.5）48（ 3.8）331（26.7）105（ 8.5）

平均値 ± 標準偏差41.5 ± 11.5

41.6 ± 11.6

48（ 3.9）

42（

3.6）

41.0 ± 11.5

中央値［最小値，最大値］

41.0［14，83］

42.0［14，83］

41.0［14，83］

再発寛解型
二次進行型
一次進行型

1155（93.0）
73（ 5.9）14（ 1.1）

1154（93.0）
73（ 5.9）14（ 1.1）

1154（100.0）0（ 0.0）0（ 0.0）

1 年未満
1 年以上 2 年未満
2 年以上 5 年未満
5 年以上 10 年未満
10 年以上不明

157（12.5）103（ 8.2）
207（16.5）281（22.4）
430（34.3）75（ 6.0）149（12.0）102（ 8.2）
207（16.7）
278（22.4）
430（34.7）75（ 6.0）149（ 12.9）100（ 8.7）203（ 17.6）
260（ 22.5）
371（ 32.2）
71（ 6.2）

1178
103.9 ± 91.7
84.0［0，696］

1166
104.7 ± 91.8
84.0［0，696］

1083
98.1 ± 87.1
78.0［0，696］

例数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値，最大値］
MS 治療薬歴（再発予防薬＊治療薬数）

0剤
1剤
2 剤以上

346（27.6）542（43.3）
365（29.1）

338（27.2）539（43.4）364（29.3）328（ 28.4）508（ 44.0）318（ 27.6）

疾患修飾薬による治療歴 †インターフェロンβ-1a
インターフェロンβ-1b
グラチラマー酢酸塩
フィンゴリモド
ナタリズマブ
DMF（DMF 治験薬）

425（33.9）322（25.7）
142（11.3）
341（27.2）
71（ 5.7）49（ 3.9）421（33.9）
321（25.9）
142（11.4）
340（27.4）
71（ 5.7）
49（ 4.0）392（ 34.0）282（ 24.4）
132（ 11.4）
294（ 25.5）
58（ 5.0）47（ 4.1）なし
あり
1 個以上 3 個以下
4 個以上 8 個以下
9 個以上

45（ 3.6）1114（88.9）
155（12.4）285（22.8）43（ 3.7）1026（ 88.9）
152（ 13.2）
268（ 23.2）
601（ 52.1）
5（ 0.4）3（ 0.3）82（ 7.1）T2 強調病巣数（脳 MRI）

T2 強調病巣数（脊髄 MRI）

Gd 造影病巣数（脳 MRI）

個数不明
未撮影または不明
未記載

669（53.4）
5（ 0.4）3（ 0.2）91（ 7.3）

45（ 3.6）1102（88.8）
153（12.3）279（22.5）665（53.6）5（ 0.4）3（ 0.2）91（ 7.3）

なし
あり
1 個以上 3 個以下
4 個以上 8 個以下
9 個以上
個数不明
未撮影または不明
未記載

264（21.1）
613（48.9）454（36.2）
122（ 9.7）21（ 1.7）
16（ 1.3）
2（ 0.2）374（29.9）260（21.0）607（48.9）450（36.3）120（ 9.7）21（ 1.7）
16（ 1.3）
2（ 0.2）372（30.0）252（ 21.8）551（ 47.8）417（ 36.1）
104（ 9.0）
17（ 1.5）
13（ 1.1）
2（ 0.2）349（ 30.2）

なし
あり
未撮影または不明
未記載

512（40.9）134（10.7）516（41.2）91（ 7.3）

510（41.1）
130（10.5）510（41.1）91（ 7.3）

478（ 41.4）
124（ 10.8）470（ 40.7）
82（ 7.1）

患者数
平均値 ± 標準偏差

132
2.1 ± 3.1128
2.1 ± 3.1

122
1.9 ± 1.7

62 （302）

診療と新薬・第 58 巻

表1

第 4 号（2021 年 4 月）

患者背景（つづき）
患 者 数（％）

背景因子（N ＝ 1253）

Gd 造影病巣数（脊髄 MRI）

投与開始時点のEDSS

合 併 症†

既 往 歴＊

投与開始前のリンパ球数減少
CTCAE グレード

RRMS

（N ＝ 1241）（N ＝ 1154）

377（30.4）64（ 5.2）355（30.8）64（ 5.6）

未撮影または不明

433（34.6）428（34.5）386（33.5）

未記載

374（29.9）372（30.0）349（30.2）

患者数
平均値 ± 標準偏差

65
1.2 ± 0.762
1.1 ± 0.762
1.1 ± 0.7

0-2.5

745（59.5）735（59.2）732（63.4）

3.0-5.5
6.0 以上273（21.8）
147（11.7）271（21.8）
147（11.9）245（21.2）90（ 7.8）

未記載

88（ 7.0）88（ 7.1）

87（ 7.5）

例数
平均値 ± 標準偏差1165
2.5 ± 2.11153
2.5 ± 2.11067
2.3 ± 1.9

2.0［0.0，9.0］

2.0［0.0，9.0］

2.0［0.0，9.0］

0回
1回
2 回以上
不明

594（47.4）
376（30.0）217（17.3）
66（ 5.3）

582（46.9）376（30.3）
217（17.5）66（ 5.3）

519（45.0）367（31.8）
212（18.4）
56（ 4.9）

例数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値，最大値］

1187
0.8 ± 1.1
0.0［0，11］1175
0.8 ± 1.1
1.0［0，11］1098
0.8 ± 1.1
1.0［0，11］

なし
あり
肝疾患
腎疾患
重篤な感染症・日和見感染症
悪性腫瘍
自己免疫性疾患・膠原病
自己抗体のみ陽性その他
不明

613（48.9）629（50.2）
119（ 9.5）
13（ 1.0）6（ 0.5）17（ 1.4）
64（ 5.1）
8（ 0.6）568（45.3）
11（ 0.9）606（48.8）624（50.3）
119（ 9.6）13（ 1.1）
6（ 0.5）16（ 1.3）
63（ 5.1）
8（ 0.6）564（45.5）11（ 0.9）579（50.2）564（48.9）110（ 9.5）
12（ 1.0）6（ 0.5）15（ 1.3）
59（ 5.1）
7（ 0.6）504（43.7）
11（ 1.0）

なし
あり
肝疾患
腎疾患
重篤な感染症・日和見感染症
悪性腫瘍

904（72.2）339（27.1）30（ 2.4）
13（ 1.0）40（ 3.2）895（72.1）
336（27.1）30（ 2.4）
13（ 1.1）
40（ 3.2）40（ 3.2）
277（22.3）10（ 0.8）

837（72.5）308（26.7）29（ 2.5）
11（ 1.0）39（ 3.4）
32（ 2.8）256（22.2）9（ 0.8）845（68.1）
267（21.5）
96（ 7.7）
79（ 6.4）
83（ 6.7）9（ 0.7）129（10.4）798（69.2）
234（20.3）
81（ 7.0）68（ 5.9）77（ 6.7）8（ 0.7）122（10.6）325（25.9）328（26.4）
325（26.2）

318（27.6）286（24.8）515（41.1）

512（41.3）

477（41.3）

45（ 3.6）
117（ 9.3）

45（ 3.6）
115（ 9.3）

44（ 3.8）
104（ 9.0）

その他
不明

40（ 3.2）
280（22.4）10（ 0.8）

正常下限値以上（1000/mm3 以上）

856（68.3）

正常下限値未満（1000/mm3 未満）

267（21.3）
96（ 7.7）
79（ 6.3）
83（ 6.6）9（ 0.7）130（10.4）

グレード 1（800/mm3 以上 1000/mm3 未満）
グレード 2（500/mm3 以上 800/mm3 未満）
グレード 3（200/mm3 以上 500/mm3 未満）
未記載
初めての MS 治療薬（ステロイドを除く）
他の MS 治療薬で十分な治療効果が得られないため＊

体379（30.3）
67（ 5.4）

グレード 4（200/mm3 未満）

DMF の使用理由（重複あり）

全なし
あり

中央値［最小値，最大値］

DMF 投与開始前
過去 1 年間の年間再発回数有効性解析対象

安全性解析対象

他の MS 治療薬で安全性や忍容性が得られない，
または懸念があるため
DMF 治験継続患者
その他

336（26.8）

インターフェロンβ-1a，インターフェロンβ-1b，ナタリズマブ，フィンゴリモド，グラチラマー酢酸塩，DMF（DMF 治験薬），その他（免疫抑制剤等）；†重複あり
EDSS, expanded disability status scale; Gd, gadolinium; MS, multiple sclerosis

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

63 （303）

表 2 DMF の中止理由
患者数（％）＊（n ＝ 295）
投与中止

295（23.5）

有害事象
効果不十分 / 多発性硬化症の悪化†
転院または来院せず
リンパ球数低値
その他
患者希望
妊娠
服薬コンプライアンス不良

98（ 7.8）
95（ 7.6）49（ 3.9）30（ 2.4）
21（ 1.7）
19（ 1.5）
13（ 1.0）1（ 0.1）

主治医が選択した中止理由項目の集計＊

安全性解析対象全体に対する割合†「効果不十分 / 多発性硬化症の悪化」による中止のうち，有害事象「多発性硬化症再発」が報告されなかった 45 名を含む

表 3 発現率 2％以上の有害事象または副作用（安全性解析対象）
患者数（％）（N ＝ 1253）
有害事象

副 作 用

発現患者数

866（69.1）816（65.1）

神経系障害
多発性硬化症再発246（19.6）131（10.5）

血管障害
潮紅272（21.7）272（21.7）

胃腸障害
腹痛
上腹部痛
下痢
悪心

58（ 4.6）42（ 3.4）
88（ 7.0）65（ 5.2）

58（ 4.6）41（ 3.3）
88（ 7.0）64（ 5.1）

肝胆道系障害肝機能異常

78（ 6.2）75（ 6.0）

皮膚および皮下組織障害
そう痒症

69（ 5.5）67（ 5.4）

臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
リンパ球数減少
白血球数減少69（ 5.5）48（ 3.8）26（ 2.1）
193（15.4）62（ 5.0）64（ 5.1）
45（ 3.6）23（ 1.8）
191（15.2）
61（ 4.9）

MedDRA/J version 22.1 による集計

DMF を中止した患者は 295 名（23.5％）で，主（65.1％）に認められ，いずれも主なものは潮紅，

な中止理由は有害事象，効果不十分 /MS の悪化で下痢・悪心等の消化器系有害事象，多発性硬化症再あった（表 2）。

発，リンパ球数減少等であった（表 3）。重篤な有3．安 全 性害 事 象 は 116 名（9.3 ％）， 重 篤 な 副 作 用 は 76 名

有 害 事 象 は 866 名（69.1 ％）， 副 作 用 は 816 名（6.1 ％） に 認 め ら れ た（ 表 4）。 有 害 事 象 に よ り64 （304）

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

表 4 重篤な有害事象または副作用
患者数（％）（N ＝ 1253）
重篤な有害事象

重篤な副作用116（9.3）76（6.1）

精神障害
自殺既遂

2（0.2）

1（0.1）

神経系障害
脳梗塞
多発性硬化症再発2（0.2）
71（5.7）1（0.1）
36（2.9）胃腸障害
腹痛

2（0.2）

2（0.2）

肝胆道系障害
肝機能異常
肝障害

2（0.2）
2（0.2）

2（0.2）
2（0.2）

臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
リンパ球数減少2（0.2）
2（0.2）
2（0.2）
18（1.4）2（0.2）
2（0.2）
2（0.2）
18（1.4）発現患者数
2 名以上に発現した重篤な有害事象または副作用

MedDRA/J version 22.1 による集計

DMF の投与を中止した患者は 167 名（13.3％）ででは DMF 投与開始後，4 週時で 12.7％，12 週時であり，多発性硬化症再発の他に潮紅関連有害事象，

18.4％，48 週時で 23.6％減少したが，96 週時まで

消化器系有害事象が主な理由であった（表 5）。

いずれも正常下限値以上で推移した（図 2A，B）。

RMP に基づいた重点調査項目のうち，PML，急

投 与 開 始 前 に リ ン パ 球 数 が 正 常 下 限 値（1000/

性腎不全，アナフィラキシーは認められなかった。

mm3）未満であった患者では DMF 投与開始後にリ

PML 以外の感染症として，54 名（4.3％）が有ンパ球数の増加傾向が認められた。リンパ球数はい

害事象として報告された。2 名以上に認められたもず れ の 時 点 で も 65 ％ 以 上 の 患 者 で 正 常 下 限 値の は 上 咽 頭 炎（18 名［1.4 ％］）， 帯 状 疱 疹（7 名（1000/mm3）以上であり，各観察時点での CTCAE［0.6％］），インフルエンザ（7 名［0.6％］），膀胱炎

グレード別患者割合の傾向は，期間を通して大きく（3 名［0.2％］），胃腸炎（3 名［0.2％］）であり，変動しなかった（図 3）。DMF 投与後，一度でもグ帯状疱疹を発症した 1 名のみが重篤と判定された。

レ ー ド 3 以 上（500/mm3 未 満 ）， グ レ ー ド 2 以 上

白血球数減少に関連する有害事象は 64 名（5.2（800/mm3 未 満 ） に な っ た 患 者 は そ れ ぞ れ 74 名％）報告され，内訳は，白血球数減少（62 名［5.0（6.2 ％），304 名（25.7 ％） で あ っ た。 グ レ ー ド 3％］），白血球減少症（2 名［0.2％］）であった。リ

以上（500/mm3 未満）が 180 日以上継続した患者

ンパ球数減少に関連する有害事象は 203 名（16.2

は 4 名（0.3％）であり，そのうち 2 名が DMF の％） 報 告 さ れ， 内 訳 は リ ン パ 球 数 減 少（193 名

投与を中止した。DMF 投与前直近の MS 治療薬の［15.4 ％］）
， リ ン パ 球 減 少 症（10 名［0.8 ％］） で

内訳は MS 治療薬歴「なし」2 名，フィンゴリモド

あった。そのうち，リンパ球数減少の 18 名，白血

2 名であった。グレード 2 以上（800/mm3 未満）が球数減少の 1 名が重篤と判定された。リンパ球数減

180 日以上継続した患者は，上記の 4 名を含め 43

少 に よ り DMF の 投 与 中 止 に 至 っ た 患 者 は 30 名

名（3.6％）であり，そのうち 10 名が DMF の投与（2.4％）であった。リンパ球数の平均値は，投与開を中止した。DMF 投与前直近の MS 治療薬の内訳

3

始前に正常下限値（1000/mm ）以上であった患者

は，「なし」8 名，フィンゴリモド 17 名，インター診療と新薬・第 58 巻

表5

65 （305）

第 4 号（2021 年 4 月）

投与中止に至った有害事象

患者数（％）（N ＝ 1253）
発現患者数167（13.3）

感染症および寄生虫症
ヘルペスウイルス感染
帯状疱疹
上咽頭炎
尿路感染

4（ 0.3）1（ 0.1）1（ 0.1）1（ 0.1）1（ 0.1）

良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）
子宮頚部癌

1（ 0.1）

血液およびリンパ系障害
好酸球増加症1（ 0.1）1（ 0.1）

代謝および栄養障害
食欲減退

4（ 0.3）4（ 0.3）

精神障害
自殺既遂

4（ 0.3）2（ 0.2）

うつ病
統合失調症
神経系障害
脳梗塞
頭痛
傾眠
多発性硬化症再発
味覚障害

1（ 0.1）1（ 0.1）1（ 0.1）55（ 4.4）
1（ 0.1）2（ 0.2）1（ 0.1）50（ 4.0）1（ 0.1）

眼障害
結膜充血

1（ 0.1）1（ 0.1）血管障害
潮紅14（ 1.1）
13（ 1.0）

ほてり

1（ 0.1）

呼吸器，胸郭および縦隔障害
喘息
呼吸困難
咽頭腫脹

5（ 0.4）1（ 0.1）3（ 0.2）1（ 0.1）

胃腸障害

30（ 2.4）

腹部不快感
腹部膨満

1（ 0.1）1（ 0.1）

腹痛
上腹部痛

8（ 0.6）4（ 0.3）下痢
びらん性胃炎8（ 0.6）1（ 0.1）

悪心嘔吐
軟便

11（ 0.9）2（ 0.2）1（ 0.1）

患者数（％）（N ＝ 1253）
肝胆道系障害
自己免疫性肝炎
肝機能異常
肝障害
原発性胆汁性胆管炎11（ 0.9）1（ 0.1）6（ 0.5）3（ 0.2）1（ 0.1）

皮膚および皮下組織障害
皮膚炎
アトピー性皮膚炎薬疹
紅斑

15（ 1.2）
1（ 0.1）1（ 0.1）2（ 0.2）2（ 0.2）

そう痒症
発疹
蕁麻疹

3（ 0.2）6（ 0.5）2（ 0.2）腎および尿路障害
血尿1（ 0.1）1（ 0.1）

一般・全身障害および投与部位の状態
無力症

11（ 0.9）1（ 0.1）

熱感
倦怠感
疼痛
発熱

1（ 0.1）6（ 0.5）1（ 0.1）3（ 0.2）

臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中コレステロール増加
血中クレアチンホスホキナーゼ増加
C- 反応性蛋白増加
好酸球数増加γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
リンパ球数減少
白血球数減少血小板数増加39（ 3.1）
5（ 0.4）5（ 0.4）1（ 0.1）1（ 0.1）1（ 0.1）2（ 0.2）1（ 0.1）30（ 2.4）8（ 0.6）1（ 0.1）

MedDRA/J version 22.1 による集計

フェロンβ-1a 6 名，インターフェロンβ-1b 4 名，

（24 名［1.9 ％］）， ほ て り（21 名［1.7 ％］），熱感

グラチラマー酢酸塩 3 名，DMF 治験薬 3 名，ナタ

（6 名［0.5％］），灼熱感（4 名［0.3％］）であった。

リズマブ 2 名であった。

重篤と判定されたのは潮紅の 1 名であったが，17

潮紅関連有害事象は 317 名（25.3％），消化器系

名（1.4％）が潮紅関連有害事象により DMF の投有害事象は 262 名（20.9％）報告された。潮紅関連与を中止した。潮紅関連有害事象の多くは DMF の

有 害 事 象 の 内 訳 は 潮 紅（272 名［21.7 ％］）， 紅 斑

投与開始後 1 カ月以内に発現し，その後は発現率 2

66 （306）

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

A）4 週毎の推移（0 〜 12 週）
3000

全体
グレード 2

正常下限値以上
グレード 3グレード 1
グレード 4

2500

リンパ球数

2000

1500

（/mm3）
1000

500

0
0
患者数＊
全体
1123
正常下限値以上 856
グレード 1
96
79
グレード 2グレード 383
グレード 49

4
8
DMF 投与開始からの期間（週）

12

914
654
71
62
62
6

617
425

642
455

48
46
57
5

59
38
55
6

B）12 週毎の推移（12 〜 96 週）
3000

全体
グレード 2

正常下限値以上
グレード 3グレード 1
グレード 4

2500

リンパ球数

2000

1500

（/mm3）
1000
†

†
†

500

0
12

24

48
60
36
DMF 投与開始からの期間（週）

72

84

96

全体
正常下限値以上
グレード 1
グレード 2

1134
805
89
73

842
594
66
56

566
392
50
32

517
363
48
30

210
147
15
12

204
145
15
10

206
154
15
8

205
145
16
11

グレード 3グレード 4

78
9

59
5

52
2

33
3

17
1

15
1

13
0

17
1

患者数＊

データ採用範囲は規定日− 42 日 ＜ ，＜ 規定日 + 42 日；エラーバーは SD を示す＊

各期間で測定された患者数 ; †SD は not available；SD, standard deviation

図2

リンパ球数の推移

診療と新薬・第 58 巻

100

正常下限値以上

第 4 号（2021 年 4 月）

グレード 1

グレード 267 （307）グレード 3グレード 490
80 76.2
患者割合︵％︶

70.0

67.7

66.8

70

71.9

69.3

79.5

77.2

76.0

74.3

60
50
40
30

20

8.6 7.4
7.0
0.8

10
0

投与開始前
（ベースライン）

14.7
13.9

15.6
14.3

4.1
0.4

14.5
13.1

2.4
0.1

2.5
0.0

17.0
12.4

16.2
10.0

12.8
10.7
10.2
9.3
1.9
2.0
1.9
0.0
0.0
0.0

1.4
0.0

10.7
8.3
1.5
0.0

12.4
10.8
2.5
0.1

投与後
12 週時

投与後
24 週時

投与後
36 週時

投与後
48 週時

投与後
60 週時

投与後
72 週時

投与後
84 週時

投与後
96 週時

最終
評価時

758
167
158
47
4

570
131
120
20
1

396
74
82
14
0

358
88
64
7
0

151
34
21
4
0

155
26
19
4

159
21
22
4
0

163
22
17
3
0

880
147
128
29
1

患者数＊
正常下限値以上
グレード 1
グレード 2グレード 3グレード 4

856
96
79
83
9

＊

図3

0

各期間で測定された患者数

リンパ球数減少の CTCAE グレードの推移％未満で推移した（図 4）。潮紅関連有害事象の全数の 95.0％（326/343 件）が回復し，未回復は 5.0

発現件数の 84.8％（290/342 件）は回復し，転帰が％（17/343 件）であった。消化器系有害事象への未回復または不明のものは 15.2％（52/342 件）で主な対症薬は，腹痛・上腹部痛等にはフマル酸ボノあった。回復期間は 1 カ月以内が最も多かった。潮プラザン，ランソプラゾール，酪酸菌クロストリジ

紅関連有害事象への主な対症薬は，アスピリン，ジウム，ファモチジン，レバミピド等，悪心・嘔吐等

フェンヒドラミン，レボセチリジン，フェキソフェ

にはドンペリドン等，下痢・軟便等にはビフィズス

ナジン，ヘパリン類似物質等であった。

菌，酪酸菌，ロペラミド等が使用されていた。

消化器系有害事象のうち 2 名以上で報告されたも肝機能障害に関連する有害事象は 183 名（14.6の は， 下 痢（88 名［7.0 ％］）， 悪 心（65 名［5.2％）報告され，1％以上に認められたものは肝機能％］），腹痛（58 名［4.6％］），上腹部痛（42 名［3.4

異 常（78 名［6.2 ％］）， ア ラ ニ ン ア ミ ノ ト ラ ン ス％］）， 腹 部 不 快 感（24 名［1.9 ％］）， 軟 便（23 名フェラーゼ（ALT）増加（69 名［5.5％］），アスパ［1.8％］），嘔吐（10 名［0.8％］），便秘（11 名［0.9ラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）増加％］）， 腹 部 膨 満（4 名［0.3 ％］）， 下 腹 部 痛（2 名（48 名［3.8％］），γ- グルタミルトランスフェラー［0.2％］），心窩部不快感（2 名［0.2％］），びらん

ゼ（γ-GT）増加（26 名［2.1％］）であり，肝機能性胃炎（2 名［0.2％］）であった。腹痛（2 名［0.2

異 常 の 2 名， 肝 障 害 の 2 名，ALT 増 加 の 2 名，％］）
，悪心（1 名［0.1％］），嘔吐（1 名［0.1％］）

AST 増加の 2 名，γ-GT 増加の 2 名，自己免疫性は重篤と判定され，30 名（2.4％）で DMF の投与

肝炎の 1 名，原発性胆汁性胆管炎の 1 名が重篤とが 中 止 さ れ た。 消 化 器 系 有 害 事 象 も ほ と ん ど が判定された。肝機能障害に関する有害事象により投DMF の投与開始後 1 カ月以内に発現し，その後は与中止に至った患者は 16 名（1.3％）であり，15発現率 2％未満で推移した（図 4）。消化器系有害名が投与開始後 12 週以内に中止した。ALT および事象の回復期間にはばらつきがあり，総じて潮紅関

AST の平均値は，いずれも DMF 投与開始 4 週時

連有害事象よりも回復期間を要したものの全発現件にわずかに上昇したが一時的であり，以後は横ばい68 （308）

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

A）投与開始時から有害事象発現までの期間
潮紅関連有害事象
消化器系有害事象

21.6
20
17.0
15

10

5

24
，＜

12
12

＜

，＜

11
＜
11

10

9＜

＜

，＜

，＜

10

9
，＜

8
8＜

，＜

7
7＜

，＜

6
6＜

，＜

4
，＜

3
3＜

1＜

2＜

，＜

，＜

2

1
＜

1.0 0.5
0.2 0.2 0.4 0.2 0.2 0.2 0.1 0.0 0.4 0.2 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.3 0.2
5

0.2

5＜

1.1 0.6 0.9

0

，＜

1.5

4＜

有害事象を発現した患者の割合︵％︶

25

3
1

1
1

投与開始から有害事象発現までの期間（月）
発現患者数
潮紅関連
消化器系

270
213

19
14

8
11

2
13

6
3

3
5

2
2

2
1

0
5

3
1

4
3

B）回復期間回復した有害事象の割合︵％︶3025

潮紅関連有害事象
消化器系有害事象

25.2

20
15.2

15.7
15

14.0
10.5

9.9

10

8.8
5.9 5.3

5.6

5

10.5

9.6

7.3

9.9 10.5

10.8
9.0

6.1

5.3

5.0

8＜

＜

24

24
12
＜

，＜

，＜

12

8
5＜

，＜

5
4＜

，＜

4
3＜

，＜

3
，＜
2＜

，＜
1＜

＜

1

2

0
未回復（全体）または転帰不明

回復期間（週）
有害事象発現件数（件）
潮紅関連
86
30
消化器系

54

34

19

20

25

18

21

34

37

52

48

18

36

36

33

36

31

17

図 4 潮紅関連および消化器系有害事象の発現状況と回復期間に 推 移 し た。DMF 投 与 後， 一 度 で も CTCAE グ日目）。DMF と抗悪性腫瘍剤または免疫抑制剤を

レード 3 以上となった患者は，ALT（男性：＞ 210

併用した患者は 22 名であり，併用した理由は MS

U/L， 女 性： ＞ 115 U/L） で 25 名（2.2 ％），AST

治療が 15 名，合併症（脊椎関節炎，関節リウマ（男女共通：＞ 150 U/L）で 12 名（1.0％）であっ

チ，リウマチ，クローン病，乳癌）治療が 7 名でた。

あった。MS 治療では，メトトレキサート，アザチ

悪性腫瘍は子宮頚部癌 1 名（0.1％）が重篤な有オプリン，タクロリムスが併用され，合併症治療で害事象として報告され，DMF の投与を中止した

は，メトトレキサート，アザチオプリン，タモキシ（発現日：DMF 投与開始後 138 日目，中止日：141

フェン水和物，レトロゾールが併用された。DMF

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

69 （309）

登録時点での妊娠（n = 0）
調査期間内の妊娠（n = 19）・正常妊娠：16・異常妊娠：3

妊娠推定日から妊娠転帰日までの DMF の投与＊
中止または休薬（n = 18）

DMF の投与継続（n = 1）＊

・休薬：5
・中止：13分娩（n = 1†）・帝王切開：1‡

流産（n = 3¶）分娩（n = 4‡）

妊娠継続中（n = 11）＊

妊娠中の DMF 投与期間中央値は 50 日；†妊娠推定日から観察期間終了日までの本剤投与日数は 694 日；‡いずれも出生異常なし；¶ いずれも異常妊娠例

図5

妊娠症例の転帰

投与前から使用していた患者は 18 名であり，DMF

退，腹部不快感，腹痛，上腹部痛，肝機能異常，そ投与開始後に 4 名が抗悪性腫瘍剤または免疫抑制剤

う痒症，腎機能障害，発熱，ALT 増加，AST 増加の併用を開始した（2 名はそれぞれ，DMF 投与以（各 2 名）であった。重篤な有害事象は合計 9 名

前に関節リウマチ，乳癌を罹患）。

で，MS 再発，リンパ球数減少（各 3 名），腹痛，

登録時点で妊娠していた患者はいなかったが，調ALT 増加，AST 増加，（各 1 名）であった。高齢

査期間中に 19 名の妊娠が報告された（図 5）。18

者では最終評価時，リンパ球数が正常下限値以上で名は DMF を中止または休薬したが，1 名は投与をあった割合が 60.9％と全体の 74.3％と比較して低継続し，帝王切開により分娩した。3 名が異常妊娠い傾向にあり，CTCAE グレード 3 の割合が 13.0％（頚管妊娠，胎児水腫，不明がそれぞれ 1 名）で自と全体の 2.5％と比べて高い傾向にあった。

然流産または人工流産した。分娩した 5 名につい4．有 効 性て，いずれも産児に出生異常は認めなかった。妊娠

年間再発率（負の二項回帰モデルによる推定値）

推定日から中止・休薬までの期間は 29 〜 169 日

は DMF 投与開始前 1 年間で 0.64，投与開始後 1 年（中央値：50 日）であった。

間で 0.25 であり，60.9％減少した（p ＜ 0.0001）

15 歳未満の小児は安全性解析対象に 2 名含まれ，（図 6A）。RRMS 患者，性別，MS 治療薬歴，DMF

投与を中止した患者はいなかった。有害事象として投与開始前 1 年間の再発回数，ベースライン時の1 名で MS 再発と腹痛を認めたがいずれも重篤ではEDSS 別にみた場合でも，投与開始後 1 年間の年間なく，またリンパ球数は 2 名とも観察期間を通して再発率はいずれも有意に減少した（図 6A，表 6）。

正常下限値以上であった。

再発患者の割合（Kaplan-Meier 推定値）は，投与

65 歳以上の高齢者は安全性解析対象に 48 名含まれ，11 名が DMF の投与を中止した。中止理由は開始後 6 カ月，12 カ月でそれぞれ 14.8％，21.2％であった（図 6B）。

有害事象（5 名），効果不十分 /MS 悪化，転院またEDSS スコアの平均値はベースライン時の EDSSは来院せず（各 2 名），リンパ球数低値とその他

スコアに関係なく，DMF 投与 12 カ月時までいず（各 1 名）であった。有害事象は，高齢者では合計

れも横ばいに推移した（図 7A）。EDSS スコアによ35 名で報告された。2 名以上に発現した有害事象

り評価した，身体障害が 3 カ月以上改善，維持，進は，リンパ球数減少（12 名），MS 再発，潮紅（各行した患者割合は，「維持」が 87.9％，「改善」が6 名），悪心（5 名），白血球数減少（4 名），食欲減

5.1％であり，あわせて 93.0％であった。RRMS，

70 （310）

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

A）患者背景別の年間再発率（負の二項回帰モデル）
3.50−76.5％*
2.65

DMF 投与開始前 1 年間
DMF 投与開始後 1 年目（1-12 カ月）

3.00
2.50
年間再発率

2.00
−79.6％*−59.5％−26.9％−61.5％ 0.99
−60.9％ −63.5％−67.3％
*
†
*
*
*
*
0.65
0.67
0.64
0.55
0.64
0.51
0.41
0.26
0.25
0.24
0.25
0.20
0.17

1.50
1.00
0.50

−66.3％*
1.00
NS‡−52.8％−57.6％−64.5％*¶*
0.75
0.62 0.62
0.48
0.36
0.20
0.22

0.34

0.19
0.00

0.00
全体

RRMS

男性

女性

患者数
投与開始前 1 年間 1175
投与開始後 1 年目 1241
（1-12 カ月）

1098
1154

322
349

0剤

1剤

2 剤以上

0回

MS 治療薬歴（再発予防薬治療薬数）

性別

853
892

300
338

522
539

353
364

1回

2 回以上 0-2.5

DMF 投与開始前
1 年間の再発回数
582
582

376
376

217
217

3.0-5.5 6.0 以上

ベースライン時のEDSS スコア
711
735

251
271

135
147

B）初回再発までの期間と再発患者の割合（Kaplan-Meier 推定値）
50
全体

RRMS

40
再発患者の割合︵％︶

30

20

10

0
0

2

4

6

8

10

12

DMF 投与開始から初回再発までの期間（月）Patients at risk
全体
RRMS

1241

1173

1098

1050

1009

971

935

611

569

1154

1089

1024

981

942

907

872

568

530

エラーバーは SD を示す＊
p ＜ 0.0001; †p ＜ 0.05; ‡ not signiﬁcant（p ＞ 0.05）; ¶p ＜ 0.01
EDSS, expanded disability status scale; MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing remitting multiple sclerosis; SD, standard deviation

図 6 MS 再発

ベースライン時の EDSS スコア別のいずれにおい5.2％，8.8％の患者が「改善」であったが，ベースて も 85 ％ 以 上 の 患 者 が「 維 持 」 で あ っ た（ 図ライン時の EDSS スコア 6.0 以上の患者集団では

7B）。ベースライン時の EDSS スコア 0-2.5 および「改善」が認められなかった（図 7B）。

3.0-5.5 の患者では，投与開始 12 カ月後にそれぞれ

診療と新薬・第 58 巻

表6
性
全

別

性 女

71 （311）

年間再発率（人年法＊）
MS 治療薬歴

体 RRMS男

第 4 号（2021 年 4 月）

性

0剤

1剤

2剤
以上

DMF 投与開始前

ベースライン時の1 年間の再発回数

EDSS スコア

0回

1回

2回
以上

0‑2.5

3.0‑5.5

6.0
以上

投与開始前
1 年間

0.81

0.84

0.80

0.81

1.02

0.73

0.75

0.00

1.00

2.65

0.75

0.91

0.80

投与開始後
1 年間

0.31

0.30

0.32

0.31

0.21

0.24

0.51

0.18

0.34

0.62

0.26

0.42

0.33

EDSS, expanded disability status scale; MS, multiple sclerosis; RRMS, relapsing remitting multiple sclerosis＊

年間再発率（回 / 人年）＝ 全患者の再発回数の合計÷全患者の観察期間の合計

考

与群で 40％ 10），APEX 試験 24 週時で 33％，その日察

本人コホートで 36％であった 4）。本調査での消化器

本報告は本邦で実施中の DMF 使用成績調査にお系有害事象の発現率は 20.9％であり，これまでのける 2020 年 3 月 26 日時点での中間解析結果であ報告よりも低い傾向にあった。消化器系有害事象のる。 海 外 で 行 わ れ た 二 つ の 第 Ⅲ 相 試 験 で あ る

マネジメントについては，いくつかの海外での研究

DEFINE 試験，CONFIRM 試験にてプラセボ群よ結果が報告されている。ドイツで行われた市販後臨

り DMF 群で発現の高かった主な有害事象は，潮床試験では，DMF をいつも食事とともに服用して紅，下痢，悪心，上腹部痛，そう痒症等であり，いた患者ではそうでない患者と比べて消化器系有害APEX 試験では，潮紅，下痢，悪心，腹痛，そう痒

事象の報告の割合が低かった 11）。米国およびカナダ症，ALT 上昇等であったが，国内実臨床下におけでの調査でも消化器症状のマネジメントにおいて，る安全性の本報告の結果はこれらの既報と同様であ食事指導が日常診療に基づく有用な方法として報告

り，新たな懸念は認められなかった。

されている 12）。DMF の添付文書では用法・用量でDEFINE/CONFIRM 試験（2 年間）の併合解析で10）報告された潮紅関連有害事象の発現率は 45％ ，
4）

APEX 試験（24 週間）で 30％ ，その日本人コホー4）「食後に経口投与する」ことが明記されており，日本において添付文書の記載が遵守されたことによって消化器系有害事象の発現率が低い傾向にあった可トでは 25％であり ，本調査での潮紅関連有害事象

能性も要因の一つとして考えられる。また，消化器の発現率（25.3％）と同様の結果であった。潮紅関系 有 害 事 象 に よ る 投 与 中 止 率 は，DEFINE/

連有害事象の発現時期は，既報では DMF 投与開始

CONFIRM 試験の併合解析では 3％，本調査では1 カ月以内が最も多く，多くは重篤でなく試験期間

2.4％，APEX 試験（24 週間）では投与中止に至っ

4）10），本調査でもた患者はなく，いずれも多くの患者で投与を継続す

同様の傾向であった。潮紅関連有害事象による投与ることができた。消化器系有害事象に対しても，中止率は，DEFINE/CONFIRM 試験の併合解析でDEFINE/CONFIRM 試験の併合解析同様，DMF のは 4％，本調査では 1.4％，APEX 試験（24 週間）

減量やプロトンポンプ阻害薬，消化管運動機能改善では投与中止に至った患者はなく，いずれも多くの薬，止瀉薬などの併用が認められた。

中に回復したと報告されているが患 者 で 投 与 を 継 続 す る こ と が で き た。 ま た，

国内添付文書に「本剤の主な副作用である潮紅，

DEFINE/CONFIRM 試験の併合解析同様，潮紅関

消化器系副作用等が認められた場合には，患者の状

連有害事象に対して，DMF の減量やアセチルサリ

態を慎重に観察しながら 1 カ月程度の期間 1 回 120

チル酸（アスピリン）や抗ヒスタミン薬等の対症薬

mg 1 日 2 回投与に減量することができる」との記の併用が本調査でも確認できた。

載があることなどから 13），医療従事者による DMF

DEFINE/CONFIRM 試験の併合解析で報告され投与開始前の患者指導，潮紅，消化器系有害事象発た 2 年時の消化器系有害事象の発現率は，DMF 投

現後の一定期間の減量，対症薬の併用等により，多72 （312）

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）A）EDSS スコアの平均値の推移
全体
ベースライン時の EDSS 3.0-5.5
RRMS

9.0

ベースライン時の EDSS 0-2.5
ベースライン時の EDSS 6.0 以上

8.0
7.0
ＥＤＳＳ

6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
3

0
患者数
1153
全体
ベースライン時の EDSS 0-2.5735
ベースライン時の EDSS 3.0-5.5 271
ベースライン時の EDSS 6.0 以上 147
RRMS

6
9
DMF 投与開始後の経過時間（月）

971
621
215
122
897

1067

908
590
199
109
842

614
398
123
73
567

12

最終評価時

585
387
114
65
541

1115
701
247
133
1034

B）身体障害が 3 カ月以上改善，維持，進行した患者の割合（12 カ月時）

100
90

0.0
3.5
0.0
3.3
（n = 0） 0.9
2.6（n = 19） 2.2（n = 0）（n = 19） 2.4（n = 1）（n = 12）（n = 10）（n = 14）2.6
1.3（n = 3）1.4
1.1（n = 5）（n = 8）（n = 6）0.0（n = 0） 4.6（n = 3）0.0（n = 0）80

患者の割合︵％︶

70
不明

60
50

87.9
（n=514）87.6（n=474）

判定不能

87.7（n=100）91.0（n=352）95.4（n = 62）

進行

40

維持

30

改善

20
10

5.6
（n = 30）

5.1（n = 30）

0
Total

RRMS

5.2
（n = 20）

ベースライン時のEDSS 0-2.5

8.8（n = 10）

ベースライン時のEDSS 3.0-5.5

0.0（n = 0）

ベースライン時のEDSS 6.0 以上

エラーバーは SD を示す
EDSS, expanded disability status scale; MS, multiple sclerosis; SD, standard deviation

図 7 EDSS

くの患者でこれらの有害事象に対するマネジメント

おいて 1 例目が報告されてから，重要な特定されたができている可能性が推測される。

リスクに追加されている。本中間解析では PML の日和見感染症である PML が，ENDORSE 試験に報告はなかったが，2020 年 9 月時点までに海外で診療と新薬・第 58 巻

11 名，10 万患者年当たり 1.17 人で報告されてい14）〜 18）

第 4 号（2021 年 4 月）

73 （313）については延長調査を実施しデータを集積する。

。PML が報告された多くの患者では 6 カ月

MS は女性に多く，好発年齢は 30 歳前後と妊娠以上継続するリンパ球数の減少が報告されており，可能な年齢と重なることから，妊娠患者における情適正使用の観点から DMF 投与開始前および DMF

報も望まれる。現在，本邦の添付文書では「妊娠又投与中は少なくとも 3 カ月に 1 回，リンパ球数をは妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有る

13）含む全血球の測定が求められている 。リンパ球数3

益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すが 6 カ月以上継続して 500/mm 未満である場合はること」と記載されている。本調査で報告された妊DMF の投与中止を考慮すること，また 6 カ月以上

娠患者は 19 名と少数ではあるが，妊娠中に DMF

3

継続して 800/mm 未満である場合には治療上の有の投与を中止しなかった 1 名を含め，安全性につい益性と危険性を慎重に考慮して，投与継続の可否をて特筆すべき事象は報告されなかった。海外では，

13）

判断することが必要である 。

2015 年に臨床試験で DMF の投与を受けた 39 名，

DEFINE 試 験，CONFIRM 試 験 お よ び そ の 延 長および自発報告や市販後観察研究で DMF の投与を試験である ENDORSE 試験のデータを用いた海外受けていた 30 名の妊娠患者の転帰が報告されていの研究では，リンパ球数の平均値は最初の 1 年間にる 20）。この研究では追跡可能なすべての患者で妊娠約 30％減少したが，その後は横ばいに推移し，約初期に DMF の投与が中止され，胎児の異常や妊娠60％の患者でリンパ球数は投与期間を通じて正常転帰に対する影響は見いだされておらず，妊娠患者

19）

範囲内を維持したと報告されている 。本調査での安全性について注目すべき事象は報告されていなも，ベースラインが正常下限値以上の患者ではリンい。しかしながら，妊娠患者や胎児に対する DMF

パ球数の平均値は投与開始後に減少し，20 週目以の影響については情報がまだ限られており，今後も降ではリンパ球数は横ばいに推移しており，同様の情報を蓄積していく必要がある。現在，妊娠前最後傾向にあると考えられる。また，ベースラインが正の月経開始日以降，または妊娠中の任意の時点で常下限値未満の患者では，DMF 投与開始後にリンDMF を投与された MS 女性患者を対象としたレジ

パ球数の平均値が回復していく傾向が認められた

ストリを用いた，TecGistry 研究が海外で進行してが，リンパ球数が正常下限値へ回復しない患者も認おり，その報告が待たれる 21）。

められた。リンパ球数 800/mm3 未満が 180 日以上
3

15 歳未満の小児は 2 名のみであった。65 歳以上継続した患者 43 名のうち 10 名が，500/mm 未満の高齢者は 48 名含まれ，リンパ球数が正常下限値

が 180 日 以 上 継 続 し た 患 者 4 名 の う ち 2 名 が，以上であった割合が全体と比較して低い傾向にあっ

DMF の投与を中止したことから，添付文書に則った。小児，高齢者ともに現時点では患者数が限られて DMF 投与継続の可否の判断や投与中止が実臨床ており，今後のデータの集積が必要である。

下で考慮されていることがうかがえる。

本中間解析では，全体，サブグループのいずれで海外で実施された観察期間 10 年の ENDORSE 試

も DMF 投与開始後 1 年目の年間再発率は投与前 1

験の中間報告（DEFINE/CONFRIM 試験から継続

年間と比べて減少することが示された。過去の臨床した観察期間の中央値：8.6 年）では，6 カ月以上

試験では，DEFINE/CONFIRM 試験の併合解析 3），

継続した重度または中程度のリンパ球数減少の発現

DEFINE 試験の層別解析 22） において，プラセボ群

は，感染症，重篤な感染症，悪性腫瘍の発現率の増と比較して DMF 群では年間再発率が低下したこと

9）加と関連しなかったと報告されている 。本論文はが報告されているが，DMF は本邦の実臨床下でも観察期間 2 年間の調査の中間報告であるが，悪性腫MS 患者における再発抑制に有効であることが示唆瘍が 1 名，重篤な感染症として帯状疱疹が 1 名とされた。

少数ながらも報告されており，引き続き注視していまた今回の解析では DMF 投与開始後 12 カ月時，く必要がある。なお，使用成績調査においても，投EDSS によって評価される身体障害の進行は大部分

与 2 年時点で DMF 投与を継続している患者のうの患者で維持され，観察期間を通して進行した患者

3

ち，直近のリンパ球数が 800/mm 未満，または調3

査期間中 800/mm 未満が 180 日以上継続した患者の割合は少数であった。身体障害進行の評価にはより長期的な観察が必要なため，引き続きデータを蓄

74 （314）

診療と新薬・第 58 巻

積していく必要がある。

第 4 号（2021 年 4 月）

参 考 文 献本報告で記載した最終評価時のデータは，データ固定時点で調査票が収集された患者の最終評価時であり，その時期は患者毎に異なるために解釈には注意を要する。本研究は実臨床下での使用成績調査で

1）Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G,
Selmaj K, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral
BG-12 for relapsing multiple sclerosis. New England
Journal of Medicine. 2012; 367: 1098-107.

あり対照群がないため，有効性について既報のプラ

2）Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova

セボ対照試験と単純に比較できないことにも注意をE, Kita M, et al. Placebo-controlled phase 3 study of要する。また本報告は中間解析結果であり，最終的な結論には最終結果の解析が必要である。
結論

国内使用成績調査の 2020 年 3 月 26 日時点での中間解析において，DMF 投与患者で報告された主

oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. New
England Journal of Medicine. 2012; 367: 1087-97.
3）Viglietta V, Miller D, Bar-Or A, Phillips JT, Arnold DL,
Selmaj K, et al. Efficacy of delayed-release dimethyl
fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis:
integrated analysis of the phase 3 trials. Annals ofclinical and translational neurology. 2015; 2: 103-18.
4）Saida T, Yamamura T, Kondo T, Yun J, Yang M, Li J, et

な有害事象・副作用は既報と同様であり，新たな安al. A randomized placebo-controlled trial of delayed-

全性の懸念は認められなかった。小児，高齢者，妊release dimethyl fumarate in patients with relapsing-

婦については患者数が限られていることから，今remitting multiple sclerosis from East Asia and other

後，患者数を蓄積して評価することが必要とされる。本報告は使用成績調査の中間解析結果であり，

countries. BMC Neurol. 2019; 19: 5.
5）Kondo T, Kawachi I, Onizuka Y, Hiramatsu K, Hase M,
Yun J, et al. Efficacy of dimethyl fumarate in Japanese

本調査における安全性，有効性の評価にはさらなる

multiple sclerosis patients: interim analysis of

調査が必要である。

randomized, double-blind APEX study and its open-label
extension. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019; 5:

利 益 相 反2055217319864974.

本研究に対する資金，および本論文の掲載費用はバイオ6）Berger T, Brochet B, Brambilla L, Giacomini PS,

ジェン・ジャパン株式会社が出資した。TF はバイエル薬品

Montalban X, Vasco Salgado A, et al. Effectiveness of

株式会社，バイオジェン・ジャパン株式会社，田辺三菱製

delayed-release dimethyl fumarate on patient-reported薬株式会社，武田薬品工業株式会社，ノバルティス ファー

outcomes and clinical measures in patients with

マ株式会社より顧問料を，バイオジェン・ジャパン株式会

relapsing-remitting multiple sclerosis in a real-world

社，田辺三菱製薬株式会社，武田薬品工業株式会社，ノバ

clinical setting: PROTEC. Mult Scler J Exp Transl Clin.

ルティ スファーマ株式会社，中外製薬株式会社，杏林製薬

2019; 5: 2055217319887191.

株式会社より講演料と旅費を受領している。TO はバイオ

7）Ochi H, Niino M, Onizuka Y, Hiramatsu K, Hase M,

ジェン・ジャパン株式会社より講演料を受領している。IN

Yun J, et al. 72-Week Safety and Tolerability ofはバイオジェン・ジャパン株式会社，ノバルティス ファー

Dimethyl Fumarate in Japanese Patients with Relapsing-マ株式会社，田辺三菱製薬株式会社，アレクシオンファー

remitting Multiple Sclerosis: Analysis of theマ合同会社，エーザイ株式会社より講演料を，株式会社 LSI

Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled, Phase

メディエンスより研究助成金を受領している。YS，RS，

III APEX Study and its Open-Label Extension. Adv

HM，MJ はバイオジェン・ジャパン株式会社の社員であり，Ther. 2018; 35: 1598-611.

株式を保有している。TS はバイオジェン・ジャパン株式会

8）Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, Hutchinson M, Kappos L,社，エーザイ株式会社，田辺三菱製薬株式会社，ノバルティ

Havrdova E, et al. Long-term eﬀects of delayed-release

ス ファーマ株式会社より講演料と原稿料を受領している。

dimethyl fumarate in multiple sclerosis: Interim analysis
of ENDORSE, a randomized extension study. Multiple

謝辞Sclerosis Journal. 2017; 23: 253-65.

本論文の初稿作成および編集は，著者の指示に基づいて

9）Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, Fox RJ, Kappos L, Chen

シュプリンガー・ヘルスケア，inScience Communications

C, et al. Safety and eﬃcacy of delayed-release dimethylの小山こころ，PhD が行った。これらに関わる資金はバイfumarate in patients with relapsing-remitting multiple

オジェン・ジャパン株式会社が提供した。

sclerosis: 9 yearsʼ follow-up of DEFINE, CONFIRM,
and ENDORSE. Ther Adv Neurol Disord. 2020; 13:
1756286420915005.

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

75 （315）10）Phillips JT, Selmaj K, Gold R, Fox RJ, Havrdova E,17）Lehmann-Horn K, Penkert H, Grein P, Leppmeier U,

Giovannoni G, et al. Clinical significance ofTeuber-Hanselmann S, Hemmer B, et al. PML during

gastrointestinal andflushing events in patients withdimethyl fumarate treatment of multiple sclerosis: How

multiple sclerosis treated with delayed-release dimethyl

does lymphopenia matter? Neurology. 2016; 87: 440-1.

fumarate. International Journal of MS Care. 2015; 17:18）Diebold M, Altersberger V, Decard BF, Kappos L,

236-43.

Derfuss T, Lorscheider J. A case of progressive11）Gold R, Schlegel E, Elias-Hamp B, Albert C, Schmidt S,

multifocal leukoencephalopathy under dimethyl fumarate

Tackenberg B, et al. Incidence and mitigation oftreatment without severe lymphopenia or

gastrointestinal events in patients with relapsing-

immunosenescence. Mult Scler. 2019; 25: 1682-5.

remitting multiple sclerosis receiving delayed-release19）Fox RJ, Chan A, Gold R, Phillips JT, Selmaj K, Chang I,

dimethyl fumarate: a German phase IV study

et al. Characterizing absolute lymphocyte count proﬁles（TOLERATE）. Ther Adv Neurol Disord. 2018; 11:

in dimethyl fumarate-treated patients with MS: Patient

1756286418768775.

management considerations. Neurology Clinical12）Phillips JT, Erwin AA, Agrella S, Kremenchutzky M,

practice. 2016; 6: 220-9.

Kramer JF, Darkes MJM, et al. Consensus Management20）Gold R, Phillips JT, Havrdova E, Bar-Or A, Kappos L,

of Gastrointestinal Events Associated with Delayed-

Kim N, et al. Delayed-release dimethyl fumarate andRelease Dimethyl Fumarate: A Delphi Study. Neurology

pregnancy: preclinical studies and pregnancy outcomes

and Therapy. 2015; 4: 137-46.

from clinical trials and postmarketing experience.

13）バイオジェン・ジャパン株式会社．多発性硬化症治療剤テクフィデラカプセル 120 mg，カプセル 240 mg 添付文書（第 1 版）． 2016．
14）藤原一男監修．バイオジェン・ジャパン株式会社．テ
クフィデラⓇ適正使用ガイド，2018．
15）Rosenkranz T, Novas M, Terborg C. PML in a patientwith lymphocytopenia treated with dimethyl fumarate.
New England journal of medicine. 2015; 372: 1476-8.

Neurology and therapy. 2015; 4: 93-104.
21）Hellwig K, Rog D, McGuigan C, Mokliatchouk O,
Branco F, Peng X, et al., editors. Interim Analysis ofPregnancy Outcomes Following Exposure to Dimethyl
Fumarate in a Prospective International Registry. 8th
Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting 2020; Washington
D.C., US.
22）Bar-Or A, Gold R, Kappos L, Arnold DL, Giovannoni G,16）Baharnoori M, Lyons J, Dastagir A, Koralnik I,

Selmaj K, et al. Clinical efficacy of BG-12（dimethyl

Stankiewicz JM. Nonfatal PML in a patient with multiple

fumarate）in patients with relapsing-remitting multiple

sclerosis treated with dimethyl fumarate. Neurology

sclerosis: subgroup analyses of the DEFINE study. J

Neuroimmunology & Neuroinﬂammation. 2016; 3: e274.

Neurol. 2013; 260: 2297-305.

76 （316）

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

Safety and Eﬀectiveness of Dimethyl Fumarate（TecﬁderaⓇ）
in Patients with Multiple Sclerosis:
Interim Report of Postmarketing Surveillance in Japan
Toshiyuki FUKAZAWA1）／Takashi OHASHI 2）／Ichiro NAKASHIMA3）／Yayoi SATO 4）／
Ryusuke SATO 4）／Haruki MAKIOKA4）／Mingshou JIN 4）／Takahiko SAIDA5）
1）Sapporo Neurology Hospital2）Department of Neurology, Tokyo Women s Medical University Yachiyo Medical Center3）School of Medicine, Tohoku University of Medicine and Pharmacy, Geriatric Neurology4）Biogen Japan K.K.
5）Kansai Multiple Sclerosis Center, Kyoto Prefecture Medical Federation Central Hospital

Abstract
Background: Dimethyl fumarate（DMF）, an oral medication for multiple sclerosis（MS）, wasapproved in Japan in 2016. The safety and eﬃcacy of DMF have been reported in pre-approval clinical
trials in and outside Japan and in real-world clinical studies mainly in Europe and the United States,
however, data in Japanese patients in real-world clinical practice are insuﬃcient.
Objectives: We report the results of an interim analysis of data from a drug postmarketingsurveillance that aims to assess the safety and eﬀectiveness of DMF in clinical practice in Japan.
Methods: The survey included all patients who received treatment with DMF in Japan（observation
period: 2 years per 1 patient）. Data from the start of the survey in February 2017 to March 2020 wereused in this interim analysis. The safety endpoints were adverse events（AEs）, adverse drug reactions（ADRs）, serious AEs, serious ADRs, flushing-related AEs, gastrointestinal AEs, changes inlymphocyte counts, and infections. The eﬀectiveness endpoints were changes in annualized relapse
rate（ARR）, expanded disability status scale（EDSS）score, and proportion of patients whose physicaldisability was improved, maintained, or progressed for ＞ 3 months.
Results: Of the total 1253 patients included in the safety analysis［median age: 41.0 years, 899
females（71.8％）, 2 children（0.2％）, 48 elderly patients（3.8％）］, 1155 patients（93.0％）had
relapsing-remitting multiple sclerosis（RRMS）. No pregnancies were reported at the time ofregistration. The median DMF treatment period was 364.0 days. AEs and ADRs were reported in 866
patients（69.1％）and 816 patients（65.1％）, respectively, both mainly comprise ﬂushing, MS relapse,
lymphocyte count decreased, and gastrointestinal AEs（e.g. diarrhoea and nausea）. Serious AEs wereobserved in 116 patients（9.3％）. Infections were reported as AEs in 54 patients（4.3％）; 1 event of
herpes zoster was serious. No case of progressive multifocal leukoencephalopathy was reported. The
eﬀectiveness analysis set consisted of 1241 patients. ARR was 0.64 during 1 year before treatment
start as compared with 0.25 during 1 year after treatment start, showing a 60.9％ decrease（P ＜0.0001）. Average EDSS scores remained stable throughout the 12-month treatment, and the disability
as assessed by EDSS scores was improved or maintained in 93.0％ of patients.
Conclusions: AEs and ADRs were similar to those previously reported, and there was no new safetyconcern. Since this is an interim report, further investigation is required for the ﬁnal evaluation ofsafety and eﬀectiveness in this survey.
Keywords: dimethyl fumarate, multiple sclerosis, postmarketing surveillance, disease modifying
drug, Tecﬁdera