原著論文

診療と新薬 2022; 59: 33-44

実臨床下におけるラコサミド併用療法の安全性と有効性：

診療と新薬 Web

焦点起始発作を有する成人てんかん患者に対する
ラコサミド経口剤の使用成績調査（第 2 回中間解析結果）

大島行哉 1）／中島謙一郎 1）／城内正寿 2）／渡邉悦郎 2）／平野京子 2）● 要旨
実臨床下でラコサミド（lacosamide，LCM）の経口剤を他の抗てんかん薬と併用したときの安全性および有効性を評価する目的で国内の使用成績調査を実施している。対象は他の抗てんかん薬では十分な効果が認められない焦点起始発作（焦点起始両側強直間代発作を含む）を有し，
LCM 経口剤（ビムパットⓇ錠 50 mg および 100 mg，ビムパットⓇドライシロップ 10％）を併用
療法として投与開始した 16 歳以上のてんかん患者で，LCM の用法・用量は添付文書に従うこととした。今回の第 2 回中間解析では，2021 年 2 月 28 日までに得られたデータを用いた。2017
年 4 月から 2021 年 2 月にかけて本調査には 3199 名が登録され，2497 名が安全性の解析に採用された。468 名（18.74％）の患者が 16 週間の観察期間中に LCM の服用を中止した。副作用が認められたのは 321 名（12.86％）で，主な副作用は傾眠（3.32％）および浮動性めまい（2.84％）であった。重篤な副作用が認められたのは 46 名（1.84％）であった。心臓障害に分類される副作用は 7 名（0.28％）に認められ，内訳は動悸，徐脈，洞性徐脈および心不全であった。これら
7 名のうち 3 名に発現した事象は重篤と判定された。有効性の解析には 2151 名が採用され，このうち 1423 名（66.16％）では全般改善度が「改善」と判定された。以上から，実臨床下でLCM 経口剤を他の抗てんかん薬と併用した時の安全性は承認時までに得られたものと同様で，有効性の結果も良好であった。
キーワード：抗てんかん薬，市販後調査，焦点起始発作，併用療法，ラコサミド

は

じ

め

に

ミド，トピラマート，第二選択薬としてフェニトイ
ン，バルプロ酸，クロバザム，クロナゼパム，フェてんかんは慢性の脳神経疾患で，その発作型は焦ノバルビタール，ガバペンチン，ラコサミド，ペラ

点起始（部分）発作，全般起始（全般）発作，起始

ンパネルが推奨されている 3）。てんかんの薬物治療

不明発作に大別される 1）。焦点起始発作は最もよくは長期にわたることが多いため，抗てんかん薬の選2）

みられる発作型であり ，てんかん診療ガイドライ

択では有効性だけでなく，長期服用における忍容性

ン 2018 では，新たに発症した焦点起始てんかんにや安全性も重要となる 4）。単剤療法で発作が抑制さ

対する薬物治療の第一選択薬として，カルバマゼピ

れない場合には併用療法が考慮されるが，併用療法

ン，ラモトリギン，レベチラセタム，次いでゾニサ

では作用機序や副作用，薬物相互作用などにも配慮

1）ユーシービージャパン株式会社 安全性管理部市販後調査室
2）ユーシービージャパン株式会社 ニューロロジーメディカルサイエンス部【連絡先】平野京子（E-mail：kyoko.hirano@ucb.com）

34 （34）

診療と新薬・第 59 巻する必要がある 5）。

第 1 号（2022 年 1 月）に含めた。また，ナトリウムチャネル阻害剤である

ラコサミド（lacosamide，LCM）は新規の抗てんラモトリギンに対し，2020 年 10 月に米国食品医薬

かん薬で，電位依存性ナトリウムチャネルの緩徐な品局から心臓への影響に関する警告が発出され，こ不活性化を促進することによって，ニューロンの過の結果，ラモトリギンの添付文書が改訂されてい剰興奮を抑制すると考えられている。LCM の発作

る 11）。 こ の 改 訂 を 受 け て， 国 際 抗 て ん か ん 連 盟

抑制作用は第一選択薬のカルバマゼピンと同程度（ILAE） と 米 国 て ん か ん 学 会（AES） の タ ス ク

で，薬疹や薬物相互作用が少なく，単剤投与も可能

フォースは，60 歳以上の高齢者および心疾患合併であることから，焦点起始発作の第一選択薬として等のリスクの高い 60 歳未満の患者にラモトリギン6）〜 8）。併用療法に関しての投与を開始する際には，事前に心電図を確認する

は，欧米で実施された焦点起始発作を有する成人患ことを推奨し，さらに心電図に異常が認められた場

者に LCM を追加投与した二重盲験試験結果の併合

合には循環器の専門医との相談を勧奨するという声

解析（事後解析）から，併用する抗てんかん薬の種明を公表した 12）。こうした経緯を踏まえ，特に心臓類に関わらず LCM が有効性と忍容性を示したこと関連の副作用の発現割合にも注目し，第 2 回目の中の役割も期待されている

9）が報告されている 。

間解析を実施することとした。

国内では，LCM の錠剤，ドライシロップ剤およ対 象 ・ 方 法

び点滴静注用製剤が販売されており，これらのうち，最初に開発されたのは錠剤で，2016 年 7 月に

⑴ 研究デザインおよび法令の遵守

焦点起始発作を有する成人てんかん患者に対する併

本調査は「医薬品の製造販売後の調査および試験用療法として 50 mg 錠および 100 mg 錠が承認されの実施に関する省令（平成 16 年 12 月 20 日付厚生た。その後，効能・効果および剤型が追加され，

労働省令第 171 号）」を遵守して実施しており，調2021 年 11 月時点の錠剤およびドライシロップ剤に査計画の詳細は第 1 回目の中間解析結果 10） を報告

対する効能・効果は「てんかん患者の部分発作（二した際に記載している。

次性全般化発作を含む）」，「他の抗てんかん薬で十患者の登録期間は 2017 年 4 月〜 2021 年 3 月，

分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発

調査期間は 2017 年 4 月〜 2022 年 4 月を予定して作に対する抗てんかん薬との併用療法」となっていおり，調査は現在も継続中である。今回の中間解析る。

では，2021 年 2 月 28 日時点で観察期間 16 週まで

以上の経過を踏まえ，2017 年 4 月から，焦点起のデータが得られた患者を対象とした。

始発作を有する成人てんかん患者を対象として，実⑵対臨床下での LCM 経口剤の併用療法としての安全性調査の対象は，他の抗てんかん薬では十分な効果

および有効性，ならびに安全性および有効性に影響が認められない焦点起始発作（焦点起始両側強直間を与えると考えられる要因の把握を目的とした使用

代発作を含む）を有し，新たに LCM を追加投与し成績調査（EP0081）が開始された。本調査の第 1

た 16 歳以上の成人てんかん患者とした。

象

回目の中間解析は 2019 年 2 月 28 日時点のデータ⑶ 製剤と用法・用量に基づいて実施され，その結果，本剤の安全性プロ調査の対象とした製剤はビムパットⓇ錠 50 mg おファイルは承認時までに得られたものと同様で，有よび 100 mg に加え，ビムパットⓇ ドライシロップ

効性に問題は認められなかったことが報告され10％が 2019 年 1 月に承認されたことから，同年 110）月に調査実施計画書を改訂し，ドライシロップ剤もこの度，2021 年 2 月 28 日時点のデータに基づき本調査の対象に追加した。以下ではビムパットⓇ錠

第 2 回目の EP0081 の中間解析を実施したので，そ50 mg および 100 mg，ならびにビムパットⓇドライの結果を報告する。なお，LCM のリスク管理計画

シロップ 10％を「LCM 経口剤」と総称する。

た 。

には重要な特定されたリスクおよび重要な潜在的リ

LCM 経口剤の用法・用量は添付文書に従うこと

スクが設定されており（表 1），第 1 回目の中間解とし，成人に対する維持用量を 200 mg/ 日（1 日 2

析同様に，今回もこれらの副作用の発現割合を解析回に分けて投与）としたうえで，症状により 400

診療と新薬・第 59 巻

35 （35）

第 1 号（2022 年 1 月）

表 1 重要な特定されたリスクおよび潜在的リスクに該当する副作用の定義および発現割合（安全性解析対象集団）
患者数（発現割合）
重 篤＜ 重要な特定されたリスク ＞

非重篤

全 体

2（0.08） 1（0.04） 3（0.12）・心電図 PR 延長関連事象（房室ブロック，徐脈，失神等）
以下の MedDRAa 基本語に該当する事象：
上室性不整脈，心房頻脈，移動性ペースメーカー，心房副収縮，アダムス・ストークス症候群，房室ブロック，完全房室ブロック，第一度房室ブロック，第二度房室ブロック，伝導障害，心房内伝導時
間遅延，房室解離，遺伝性心伝導障害，房室興奮の異常，不整脈，徐脈，期外収縮，結節性調律，副収縮，離脱性不整脈，徐脈性不整脈，心房中隔欠損症，心アミロイドーシス，心サルコイドーシス，
心房拡張，心筋線維症，心房肥大，左房肥大，右房肥大，右房拡張，左房拡張，心臓脂肪症（LLT：
10068130/ 心房中隔の脂肪腫性肥大），心筋症，アルコール性心筋症，虚血性心筋症，ストレス心筋症，心電図 PR 延長

1（0.04）1（0.04） 2（0.08）

・中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN），皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）
以下の MedDRA a）基本語に該当する事象：

00

0（0.00）000（0.00）1（0.04）01（0.04）1（0.04）01（0.04）1（0.04）01（0.04）

中毒性表皮壊死融解症，皮膚粘膜眼症候群，スティーブンス・ジョンソン症候群
・薬剤性過敏症症候群
以下の MedDRA a）基本語に該当する事象：
好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応・無顆粒球症「無顆粒球症」（狭域）に分類される以下の基本語：
MedDRA a）SMQ b）
無顆粒球症，血球減少症，好中球減少性感染，好中球減少性大腸炎，好中球減少性敗血症，骨髄機能不全，再生不良性貧血，自己免疫性再生不良性貧血，真性白血球系無形成，赤痢菌性敗血症，腸敗血症，発熱性好中球減少症，汎血球減少症，汎骨髄障害，有熱性骨髄無形成＜ 重要な潜在的リスク ＞
・自殺行動，自殺念慮
MedDRA a）SMQ b）「自殺 / 自傷」
（狭域）に分類される以下の基本語：
介助自殺，コロンビア自殺評価スケール異常，自殺既遂，自殺行為，自殺念慮，自殺企図，自殺恐怖，
自殺企図の疑い，故意の自傷行為，自傷念慮，企図的過量投与，希死念慮を有するうつ病，故意の中毒a）MedDRA version 21.1b）Standardised MedDRA Queries（標準検索式）

mg/ 日を超えない範囲で適宜増減することを可とし

⑷ -2

安 全 性

た。

主な調査項目は LCM 経口剤投与時に発現した有⑷ 調査方法および調査項目

害事象名，発現日，重篤性，臨床検査値と異常変動

観察期間は 52 週間で，データ収集時期は 16 おの有無，有害事象に対する処置，転帰，LCM 経口

よび 52 週間とした。本中間解析には 16 週までの剤との因果関係，LCM 経口剤以外に考えられる要データを含めた。ただし，16 週未満で投与を中止因とした。有害事象は「LCM 経口剤投与との因果した場合には投与中止日までを観察期間とした。

関係の有無に関わらず，本剤が投与された際に起こ

⑷ -1

患者背景

るあらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴

主な調査項目は，性別，年齢，身長，体重，てん候・症状・病気」と定義し，重篤な有害事象は以下

かん発症年齢，発作型，てんかん病因，合併症，アのいずれか一つ以上に該当する事象とした：1）死レルギー体質，LCM 経口剤投与中の妊娠・授乳の亡，2）死亡の恐れ，3）治療のための入院または有無，LCM 経口剤の投与状況，併用薬，薬物治療

入院期間の延長，4）障害，5）障害の恐れ，6）1

以外のてんかん治療とした。

〜 5 に準じて重篤，7）先天性の異常。有害事象のうち，LCM 経口剤との因果関係が否定できないも36 （36）

診療と新薬・第 59 巻

登録患者3199 名調査票（16 週調査票）を収集した患者

2675 名第 1 号（2022 年 1 月）

安全性解析対象から除外した患者

178 名

除外理由（重複集計）：
本剤の単剤投与132 名

発作型が焦点起始発作以外

25 名

初回処方以降来院なし

16 名

登録期限超過安全性解析対象集団

a）

7名

本剤未投与

3名

重複登録

2名

2497 名

有効性解析対象から除外した患者

346 名

除外理由（重複集計）：
規定時期の有効性評価なし b）

249 名

c）

125 名

効果判定不能有効性解析対象集団（有効率算出可能な患者）

服薬コンプライアンス不良

7名

発作型不一致4名

有効性未評価2名

2151 名発作回数減少率 d）算出不能な患者

発作回数減少率 d）算出可能な患者

308 名

1843 名a）投与開始日より 14 日を超えて登録した患者b）規定の評価時期（投与開始 16 週後または中止時点 ± 28 日以内）に有効性評価がなされなかった患者
c）医師により全般改善度の評価が不能と判定された患者
d）投与開始前と評価時期（投与開始 16 週後または中止時点 ± 28 日）いずれの発作回数も評価されている患者から算出

図 1 患者構成のを副作用とした。

（MedDRA）日本語版 version 21.1 の基本語（表 1）

重要な特定されたリスクは，心電図 PR 延長関連に該当する副作用の発現状況を調査した。また，重事象，中毒性表皮壊死融解症，皮膚粘膜眼症候群，

要な潜在的リスクは自殺行動および自殺念慮とし，薬剤性過敏症症候群，無顆粒球症とし，事前に定

事前に定義した MedDRA の基本語（表 1）に該当

義した Medical Dictionary for Regulatory Activities

する副作用の発現状況を調査した。

診療と新薬・第 59 巻

⑷ -3

第 1 号（2022 年 1 月）

37 （37）であった。MedDRA の器官別大分類別では，神経有 効 性

全般改善度は，担当医師が観察期間中の有害事象

系 障 害 に 分 類 さ れ る 副 作 用 が 最 も 多 く，188 名

等を含む臨床症状を総合的に評価し，LCM 投与開（7.53％）に認められた。激越，不眠症といった精始 16 週後または中止時（漸減中止の場合には漸減

神障害は 22 名（0.88％）に認められた。

開始時）± 28 日に「改善・不変・悪化」の 3 段階

重篤な副作用は 1.84％（46 名）に認められた。

評価を行い，「改善」と判定された患者が有効性解

このうち，2 名以上に報告されたのは，てんかん析対象集団に占める割合を有効率として算出した。

（発作の増悪または頻度増加）0.80％（20 名），肝発作減少率は LCM 経口剤の投与開始前 4 週間と機能異常および転倒が各 0.12％（各 3 名）
，薬疹が評価時期（投与開始 16 週後または中止時点± 28
日の直前 4 週間の発作回数）を比較することによっ

0.08％（2 名）であった。
発現時期別（投与開始後 2 週間以下，2 週間超 4
週間以下，4 週間超 8 週間以下，8 週間超 16 週間て算出した。
⑸ 統計解析に関する事項

以 下，16 週 間 超 ） の 副 作 用 発 現 割 合 は 2.04 ％ 〜

データは記述的に解析した。副作用は MedDRA

4.18％であり，特に発現割合が高い時期は認められに従ってコード化し，器官別大分類および基本語別なかった。いずれの時期でも神経系障害に分類されの発現割合を集計した。

る副作用が最も多く，該当する副作用の発現割合

結果は，投与開始後 2 週間以下では 2.20％，2 週間超 4
週間以下では 1.17％，4 週間超 8 週間以下では 1.83

⑴ 患者の内訳％，8 週間超 16 週間以下では 2.28％であった。神2017 年 4 月から 2021 年 2 月 28 日までに 3199 名

経系障害以外の副作用の発現割合はいずれの時期での患者が本調査に登録され，そのうち 2675 名分のも 1％未満であった。

調査票が収集・固定された。患者構成を図 1 に示

心臓障害に分類される副作用は 7 名（0.28％）にす。このうち 2497 名を安全性の解析，2151 名を有認められ，内訳は動悸，徐脈，洞性徐脈が各 2 名，

効性の解析に採用した。安全性解析対象集団のう心不全が 1 名であった。7 名の患者背景を表 4 に示

ち，何らかの理由により観察期間 16 週間を完了せす。3 名に発現した事象（徐脈，心不全，洞性徐ずに LCM の投与を中止した患者は 468 名（18.74

脈）は重篤と判定された。7 名全員が LCM の投与％）であった。

を中止し，このうち 6 名で中止後に副作用が軽快ま⑵ 患者背景たは回復した。心不全を発現した 1 名の転帰は死亡

安全性解析対象集団（2497 名）の患者背景を表 2であった。本患者は高齢でてんかんを発症した 80に示す。平均年齢（標準偏差）は 49.42（20.78）

代の男性で，ラモトリギンの単剤投与では発作を十歳で，65 歳未満の患者の割合は 72.41％（1808 名）

分にコントロールできなかったため，LCM が追加であった。性別は，男性が全体の 60％弱を占めた。

投与された。LCM 投与により眠気の副作用が発現

発作型は焦点意識減損発作が最も多く（58.23％），したため，LCM を減量した 10 日後（LCM 投与開次 い で 焦 点 起 始 両 側 強 直 間 代 発 作（48.86 ％）で始後 39 日目）に入院中に心肺停止状態で発見さあった。LCM の投与開始時に併用していた抗てんれ，心不全と判定された。LCM の 1 日平均投与量

かん薬数は 1 剤のみの患者が最も多く（49.30％），は 107.7 mg，最高投与量は 200 mg であった。本患

抗てんかん薬の種類は，レベチラセタムを併用した者には脳梗塞および心筋梗塞等の既往があり，高血患者が最も多かった（54.79％）。

圧症等のために LCM 投与開始前から複数の薬剤を⑶ 安全性の解析結果併用していた。担当医師により本事象と LCM との⑶ -1

因果関係は不明と判定された。

副作用の発現状況

副 作 用 は 全 体 の 12.86 ％（321 名 ） に 認 め ら れ⑶ -2 特定の副作用の発現状況た。2 名以上の患者に発現した副作用の一覧を表 3

重要な特定されたリスクに関する副作用の発現状に示す。主な副作用（全体の 1％以上に発現）は，

況を表 1 に示す。心電図 PR 延長関連事象に該当す

傾眠 3.32％（83 名），浮動性めまい 2.84％（71 名）る事象としては，徐脈が 2 名に認められた（患者背38 （38）

診療と新薬・第 59 巻

表2
患者背景因子

性 別

年 齢

体 重

てんかん
発症年齢

罹病期間

発作型 a）

てんかん病因

投与開始前
発作回数

区 分

患者背景（安全性解析対象集団）
患者数（％）（n ＝ 2497）

患者背景因子

区 分

男
女
うち妊産婦
うち授乳婦

1剤
1413 （56.59）
併用抗てんかん薬数
2剤1084 （43.41）（本剤投与開始時）
3 剤以上
2 （ 0.18）
1 （ 0.09） 抗てんかん薬以外の 無

65 歳未満65 歳以上不明

1808 （72.41）
688 （27.55）
1 （ 0.04）

平均値 ± S.D.
〔中央値〕

49.42 ± 20.78〔47.00〕

患者数（％）（n ＝ 2497）
1231 （49.30）
616 （24.67）
650 （26.03）

併用薬有1319 （52.82）
1178 （47.18）

薬剤以外のてんかん治療無有
不明

2484 （99.48）
12 （ 0.48）
1 （ 0.04）

合併症

無
有

772 （30.92）1725 （69.08）

平均値 ± S.D.
〔中央値〕

58.06 ± 15.16〔56.90〕不明

738（29.56）

合併症
（心疾患）

無
有

2276 （91.15）
221 （ 8.85）

平均値 ± S.D.
〔中央値〕

33.70 ± 27.13〔25.00〕

合併症
（腎疾患）

無
有

2331 （93.35）
166 （ 6.65）

不明

290（11.61）

平均値 ± S.D.
〔中央値〕

15.07 ± 14.78〔10.39〕

合併症
（肝疾患）

無
有
不明

2323 （93.03）
173 （ 6.93）
1 （ 0.04）

不明

275（11.01）

合併症（精神発達遅滞）無有1953 （78.21）
544 （21.79）

焦点意識保持発作
焦点意識減損発作

アレルギー体質その他

713 （28.55）
1454 （58.23）
1220 （48.86）
47 （ 1.88）

無有不明

2028 （81.22）
243 （ 9.73）
226 （ 9.05）

遺伝性疾患
先天性
周産期事象
頭部外傷
脳外科手術
大脳の新生物
脳血管障害
変性疾患
脳感染症
中毒性の原因代謝性の原因その他
不明

39 （ 1.56）
156 （ 6.25）
65 （ 2.60）
147 （ 5.89）
81 （ 3.24）
176 （ 7.05）
418 （16.74）
39 （ 1.56）
117 （ 4.69）
1 （ 0.04）
10 （ 0.40）
110 （ 4.41）
1207 （48.34）

焦点起始両側強直間代発作a）

第 1 号（2022 年 1 月）

1 日平均投与量391 （15.66）
100 mg 未満
100 mg 以上 200 mg 未満 1842 （73.77）
200 mg 以上 300 mg 未満 232 （ 9.29）
31 （ 1.24）
300 mg 以上 400 mg 未満
1 （ 0.04）
400 mg 以上
平均値 ± S.D.
〔中央値〕

レベチラセタムカルバマゼピンバルプロ酸ナトリウム
ラモトリギン
主な併用
クロバザム
抗てんかん薬 a）b）
フェニトイン（本剤投与開始時）
ゾニサミド
1 回 /4 週 未満
482 （19.30）
ペランパネル水和物
1 回 /4 週 以上 4 回 /4 週 未満 1070 （42.85）
クロナゼパム
4 回 /4 週 以上 28 回 /4 週 未満 686 （27.47）
フェノバルビタール
229 （ 9.17）
28 回 /4 週 以上
不明
平均値 ± S.D.
〔中央値〕

30 （ 1.20）
13.36 ± 79.96〔2.00〕

a）重複集計あり
b）全体で 5％以上の患者が併用していた薬剤を示した

141.10 ± 56.68〔133.61〕1368 （54.79）
709 （28.39）
674 （26.99）
345 （13.82）
242 （ 9.69）
263 （10.53）
229 （ 9.17）
233 （ 9.33）
151 （ 6.05）
147 （ 5.89）

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

39 （39）

表 3 副作用の発現状況（安全性解析対象集団）
患者数（％）
副作用の発現321 （12.86）

副作用による本剤投与中止
重篤な副作用158 （ 6.33）
46 （ 1.84）

副作用の種類 a），器官別大分類 / 基本語 b）

患者数（％）

副作用の種類 a），器官別大分類 / 基本語 b）

患者数（％）

感染症および寄生虫症

4 （ 0.16）

肝胆道系障害11 （ 0.44）

血液およびリンパ系障害

2 （ 0.08）

代謝および栄養障害

12 （ 0.48）

肝機能異常
肝障害

9 （ 0.36）
2 （ 0.08）

高コレステロール血症
高カリウム血症
食欲減退
精神障害
激越
不快気分
不眠症
易刺激性
感情不安定
神経系障害
浮動性めまいてんかん c）
頭痛
感覚鈍麻
精神的機能障害
傾眠
振戦

2 （ 0.08）
3 （ 0.12）
6 （ 0.24）
22 （ 0.88）
4 （ 0.16）
3 （ 0.12）
3 （ 0.12）
4 （ 0.16）
2 （ 0.08）
188 （ 7.53）
71 （ 2.84）
20 （ 0.80）
9 （ 0.36）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
83 （ 3.32）
2 （ 0.08）

眼障害

9 （ 0.36）

複視

9 （ 0.36）

耳および迷路障害

4 （ 0.16）

心臓障害

7 （ 0.28）

徐脈
動悸
洞性徐脈

2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）

血管障害

1 （ 0.04）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

3 （ 0.12）

胃腸障害

32 （ 1.28）

悪心
流涎過多
口内炎
嘔吐

皮膚および皮下組織障害
薬疹
そう痒症
発疹

20 （ 0.80）
4 （ 0.16）
4 （ 0.16）
10 （ 0.40）

筋骨格系および結合組織障害

4 （ 0.16）

腎および尿路障害

2 （ 0.08）

一般・全身障害および投与部位の状態

21 （ 0.84）

胸部不快感
活動性低下
異常感
倦怠感
疼痛
発熱
臨床検査
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラー
ゼ増加
血中ビリルビン増加
好酸球数増加γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加
白血球数減少血中アルカリホスファターゼ増加
肝酵素上昇
傷害，中毒および処置合併症
転倒
損傷
鎮静合併症

2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
6 （ 0.24）
7 （ 0.28）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
27 （ 1.08）
4 （ 0.16）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
5 （ 0.20）
3 （ 0.12）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
13 （ 0.52）
11 （ 0.44）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）

15 （ 0.60）
2 （ 0.08）
2 （ 0.08）
8 （ 0.32）a）MedDRAversion21.1 に基づく分類b）基本語別の副作用は 2 名以上に発現したもののみを示したが，器官別大分類の集計には 1 名にのみ発現した副作用も含めた。このため，基本語別の発現者数の合計は，該当する器官別大分類の発現者数と一致しないことがある。
c）発作の増悪または頻度増加

男

男

女

男

女

成人 -3

成人 -4

成人 -5

成人 -6

成人 -7

64

85

83

39

80

35

動悸

徐脈

洞性徐脈

洞性徐脈

心不全

徐脈

動悸

−

該当

−

−

−

該当

−

非
重
篤

重
篤

重
篤

重
篤

非
重
篤

非
重
篤

非
重
篤
100

100

100

100

不明

300

100

1

4

14

6

39

18

17

1

1

2

19

0

2

30

（日）

発現
期間

中止

中止

中止

中止

中止

中止

中止

処置

本剤
投与に
対する

無

無

無

無

心肺蘇生

無

無

処置

本事象に
対する

回
復

回
復

軽
快

回
復

死
亡

回
復

回
復

無

慢性心不全
（軽度）

無

無

無

無

無

心疾患の合併（有の場合は程度）

−

−

合併症

急 性 B 型 肝 炎，
脳挫傷

前頭葉脳挫傷−ホスフェニトインナトリウム水和物（注），ゾニサミド，レベチラセタム（注），イミプラミ
ン塩酸塩，ランソプラゾー，グリチルリチン酸一アンモニウ
ム・グリシン・L- システイン配合剤（注）テルミサルタン，アムロジピン
ベシル酸塩・アトルバスタチン
カルシウム水和物配合剤，乾燥
硫酸鉄

ラモトリギン，リスペリドン，

ン，クロナゼパム，レベチラセ
タム，ペランパネル水和物，Lカルボシステイン

ジアゼパム（注），フェニトイ

カルバマゼピン主な併用薬

高血圧，脂質異常症

慢性心不全，腎不全，糖尿病

ゾニサミド

レベチラセタム，スピロノラク
トン，アゾセミド，トルバプタ
ン

バルプロ酸ナトリウム，レベチ
脳梗塞，アルツ ラセタム，フルボキサミンマレ
ハイマー型認知 イ ン 酸 塩， リ バ ス チ グ ミ ン症，リウマチ， （外），ファモチジン，酸化マグ
胃炎
ネシウム，シロスタゾール，メ
トトレキサート

第三脳室コロイド
表 胞， 逆 流 性 食薬剤性肝障害道炎，遺尿症，ア
トピー性皮膚炎脳 梗 塞， 心 筋 梗 高血圧症，脂質塞，脳出血
異常症，貧血歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）

喘息，髄膜炎既往歴

診療と新薬・第 59 巻a）重要な特定されたリスクの心電図 PR 延長関連事象（房室ブロック，徐脈，失神等）への該当の有無

女

成人 -2

性別

24

重篤度

男

副作用
事象名 c）

発現日
副作用
心電図
までの
発現時
PR 延長
実投与
投与量
関連事象 a）
日数
（mg）
（日）
転帰

成人 -1

No.

発現時
年齢
（歳）

表 4 心臓障害に分類される副作用を発現した患者の概要
40 （40）
第 1 号（2022 年 1 月）

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

41 （41）

表 5 全般改善度の評価結果（有効性解析対象集団）
全般改善度

全 体
（n ＝ 2151）

改 善

不 変

悪 化

（n）

（n）

（n）

1423

675

53

有効患者数

有効率

有効率の

（n）

（％）

95％信頼区間

1423

66.16

64.11 〜 68.16

景は表 4 を参照）。心電図 PR 延長関連以外では，は，この 2 名を含む合計 7 名（0.28％）に徐脈，洞無顆粒球症に該当する事象（汎血球減少症）が 1 名性徐脈，動悸，心不全が認められた。心臓障害に該に認められたのみで，中毒性表皮壊死融解症，皮膚当する副作用は，そのほとんどが LCM 投与開始後粘膜眼症候群，薬剤性過敏症症候群に該当する副作

1 〜 18 日に発現しており，副作用発現時の LCM の用は報告されなかった。重要な特定されたリスクに投与量は低用量（100 mg）が多かった。また，7 名

該当する事象が認められた 3 名のうち，徐脈および全員が何らかの既往歴，合併症，心臓障害との関連

汎血球減少症（各 1 名）は重篤と判定された。このが考えられる基礎疾患を有しており，4 名は抗てん他に，重要な潜在的リスクとして設定された事象にかん薬以外の治療薬を多剤併用していた。

関し，自殺念慮（重篤）が 1 名に認められた。

なお，心伝導障害の多くは可逆的なものと考えら⑷ 有効性の解析結果

れ，心臓障害が発現した 7 名のうち 6 名では LCM

全般改善度の評価結果を表 5 に示す。有効性解の投与を中止した結果，副作用は軽快または回復し

析対象集団（2151 名）のうち「改善」と判定された。残る 1 名は LCM 投与開始後 39 日目に入院中た患者は 1423 名で，有効率は 66.16％であった。

に死亡が確認されたことから，心不全と判定されまた，発作回数減少率が算出可能な患者は 1843 名た。本患者は高齢で，心筋梗塞および脳梗塞等の既で，発作回数減少率の中央値（第 1-3 四分位数）は往歴があり，高血圧症等の合併症を治療するために

95.00（28.60-100）％であった。

多剤を併用していた。心臓障害に該当する副作用が考察認められた 7 名のうち，本患者を含めた 2 名は抗てんかん薬としてカルバマゼピンまたはラモトリギ

今回の中間解析では 2497 名を安全性の解析対象

ンを併用しており，ナトリウムチャネル阻害剤の併集団とした結果，副作用発現割合は 12.86％であっ

用により心臓関連の副作用発現リスクが高まる可能た。主な副作用は傾眠および浮動性めまいであり，性も考えられた 11）12）14）。

2 名以上に報告された重篤な副作用はてんかん，肝該当する患者数が少ないため，リスク因子を探索

機能異常，転倒および薬疹であった。一方，第 1 回することは困難であるものの，これらの情報から目の中間解析では，安全性の解析対象集団 1161 名

は，抗てんかん薬を含む薬剤の多剤併用や心臓障害

での副作用発現割合が 15.33％となっており，主なとの関連が考えられる既往歴や合併症といった患者

副作用は浮動性めまいおよび傾眠，主な重篤な副作の背景因子によって心臓障害のリスクが高まる可能

用はてんかん，肝機能異常および転倒であった。こ性が示唆される。今回の中間解析および海外で実施のように，全体での副作用発現割合，主な副作用おされた LCM の市販後調査の結果 15） から，LCM 投

よび重篤な副作用の内容のいずれも前回の解析結果

与時に心臓関連の副作用が発現する頻度は高くないと同様であり，また，承認時までに得られていた安と考えられるが，現在の添付文書の記載に従って，

全性プロファイル

13）とも類似した結果であった。

心伝導障害や重度の心疾患の既往がある患者等に今回の中間解析では心臓関連の副作用に注目した

LCM を投与する場合には，投与開始時および投与結果，重要な特定されたリスクの心電図 PR 延長関

中に心電図検査を行う等，患者の状態および病態の連事象に該当する事象としては徐脈が 2 名（0.08

変化を注意深く観察することが推奨される。

％）に認められ，心臓障害に該当する副作用として心電図 PR 延長関連事象以外の重要な特定された

42 （42）

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

リ ス ク と し て は， 汎 血 球 減 少 症（ 重 篤 ） が 1 名

下で LCM 経口剤と他の抗てんかん薬を併用したと（0.04％）に認められたのみであった。中毒性表皮きの安全性および有効性を評価する目的で実施中の壊死融解症，皮膚粘膜眼症候群，薬剤性過敏症症候

使用成績調査を中間解析した結果，LCM の安全性群に該当する副作用は報告されなかった。重要な潜は承認時までに得られたものと同様で，有効性の結在 的 リ ス ク と し て は， 自 殺 念 慮（ 重 篤 ） が 1 名

果も良好であった。

（0.04％）に認められた。抗てんかん薬の使用と自利 益 相 反殺の関連性については以前より議論されており，新たな抗てんかん薬を処方する場合や，抗てんかん薬
を切り替える場合には，患者の気分変化や自殺への本調査はユーシービージャパン株式会社および第一三共
株式会社により実施された。著者らはユーシービージャパン株式会社の社員である。

考え方について注意が必要である 16）17）。しかし，特謝定の抗てんかん薬によって自殺関連行動のリスクが上昇するかについて一定の見解はなく 16）17），LCMについてもさらなる研究が必要である。
この他には，激越，不眠症といった精神障害が本調査にご参加いただいた全国医療機関の先生方・関係各位に深謝いたします。また，論文作成作業にご協力いた
だいた第一三共株式会社およびアラメディック株式会社に感謝いたします。

22 名（0.88％）に認められた。LCM とカルバマゼ

引 用 文 献ピンとのランダム化比較試験（SP0993 試験）のデータを用いた事後解析 18） では，精神症状を合併する患者に LCM を単剤で投与したときの精神障害の有害事象の発現割合は 23.4％（15/64 名）であった。また，国内の病院のデータを用いたレトロスペ
クティブな解析

19）

では，精神症状を合併する患者

40 名に LCM を投与した後，精神症状が改善または悪化した患者の割合はそれぞれ 52.5％（21 名）お辞1）Fisher RS, Cross JH, French JA, et al. Operationalclassification of seizure types by the International
League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE
Commission for Classification and Terminology.
Epilepsia. 2017; 58: 522-530.
2）Kotsopoulos IA, van Merode T, Kessels FG, et al.
Systematic review and meta-analysis of incidence
studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia.
2002; 43: 1402-1409.

よび 12.5％（5 名）であった。今後は精神症状の合3）日本神経学会監修．てんかん診療ガイドライン作成委

併の有無でリスクが変化するかどうかを調査するこ員会編．てんかん診療ガイドライン 2018．東京：医学書院；2018.

とが必要である。
有効性の解析では，有効性の解析対象集団 2151
名のうち 1423 名（66.16％）で全般改善度が「改善」と判定された。また，評価時期最終 4 週間の発
作回数減少率の中央値は 95.00％であった。前回の中間解析では，65.54％（1068 名中 700 名）の患者
で全般改善度が「改善」と判定され，発作回数減少
率の中央値は 76.25％であり，前回と今回の解析のいずれでも，実臨床下で LCM を投与したときの良4）浜田祐希，大森啓充，二宮優智，他．抗てんかん薬の副作用―とくに消化器系・循環器系について―症例を通しての一考察．医療．2019; 73: 45-50.
5）寺田清人．抗てんかん薬をどう使うか？ 日本内科学会
雑誌．2016; 105: 1375-1380.
6）Baulac M, Rosenow F, Toledo M, et al. Eﬃcacy, safety,
and tolerability of lacosamide monotherapy versus
controlled-release carbamazepine in patients with newly
diagnosed epilepsy: a phase 3, randomized, double-blind,
non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2017; 16: 43-54.
7）重藤寛史．新規抗てんかん薬の特色と臨床的有用性．

好な有効性が示された。
今回の中間解析は計画する患者数の約 8 割となる
2497 名を安全性の解析対象としたものであり，特日本内科学会雑誌．2018; 107: 1108-1114.
8）Brodie MJ. Sodium Channel Blockers in the Treatmentof Epilepsy. CNS Drugs. 2017; 31: 527-534.

に心臓関連の副作用にも焦点を当てた本解析結果は

9）Chung S, Ben-Menachem E, Sperling MR, et al.

実臨床で LCM の投与を計画する際の参考になりう

Examining the clinical utility of lacosamide: pooled

ると考える。

analyses of three phase II/III clinical trials. MetaAnalysis CNS Drugs. 2010; 24: 1041-1054.

結語10）大島行哉，中島謙一郎，平野京子．実臨床下における
ラコサミド併用療法の安全性と有効性：焦点起始発作

焦点起始発作を有する成人てんかん患者に実臨床

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

43 （43）を有する成人てんかん患者に対するラコサミド経口剤

noninterventional safety study of adjunctive lacosamideの使用成績調査（中間解析結果）．診療と新薬．2020;

therapy in patients with epilepsy and uncontrolled

57: 98-108.

partial-onset seizures. Epilepsy Behav. 2016; 58: 35-43.

11）GlaxoSmithKline. Lamictal（lamotrigine）Highlights of16）Mula M, Kanner AM, Schmitz B, et al. Antiepileptic

prescribing information（revised October 2020）.

drugs and suicidality: an expert consensus statement

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda̲docs/label/from the Task Force on Therapeutic Strategies of the2021/020241s064,020764s057,022251s028lbl.pdf（2021

ILAE Commission on Neuropsychobiology. Epilepsia.

年 12 月 1 日アクセス）

2013; 54: 199-203.

12）French JA, Perucca E, Sander JW, et al. FDA safety17）Klein P, Devinsky O, French J, et al. Suicidality risk of

warning on the cardiac effects of lamotrigine: An

newer antiseizure medications: a meta-analysis. JAMA

advisory from the Ad Hoc ILAE/AES Task Force.
Epilepsia Open. 2021; 6: 45-48.

Neurol. 2021; 78: 1118-1127.
18）Schmitz B, Dimova S, Zhang Y, et al. Tolerability and13）Hong Z, Inoue Y, Liao W, et al. Efficacy and safety ofefficacy of lacosamide and controlled-releaseadjunctive lacosamide for the treatment of partial-onset

carbamazepine monotherapy in patients with newly

seizures in Chinese and Japanese adults: a randomized,

diagnosed epilepsy and concomitant psychiatricdouble-blind, placebo-controlled study. Epilepsy Res.

conditions: Post hoc analysis of a prospective,

2016; 127: 267-275.

randomized, double-blind trial. Epilepsy Res. 2020; 159:

14）藤永製薬株式会社．カルバマゼピン錠 100 mg「フジナ106220.

ガ」，錠 200 mg「フジナガ」，細粒 50％「フジナガ」添19）Hasegawa N, Fukuda M. The effect of lacosamide on

付 文 書．2020 年 6 月 改 訂（ 第 25 版 ）．https://www.

psychiatric comorbidities in patients with epilepsy.

pmda.go.jp/（2021 年 12 月 1 日アクセス）

Epilepsy Behav Rep. 2020; 14: 100402.

15）Steinhoff BJ, Eckhardt K, Doty P, et al. A long-term44 （44）

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

Safety and Eﬀectiveness of Oral Lacosamide as Adjunctive Therapy
in Clinical Practice:Second Interim Analysis of the Post-marketing Surveillance in Adults with Focal-onset Seizures

Yukiya OSHIMA1）／ Kenichiro NAKASHIMA1）／ Masatoshi KIUCHI2）／
Etsuro WATANABE 2）／ Kyoko HIRANO2）
1）Post-marketing Surveillance Group, UCB Pharma, Tokyo, Japan2）Neurology Medical Science Department, UCB Pharma, Tokyo, Japan

Abstract
To evaluate the safety and efficacy of oral lacosamide（LCM）as adjunctive therapy to other antiseizure medications（ASMs）in clinical practice, we are conducting a post-marketing surveillance inJapan. Patients were eligible for the surveillance if they were at least 16 years of age withuncontrolled focal-onset seizures（with or without focal to bilateral tonic-clonic seizures）despite
treatment with ASM（s）, and if they had started receiving oral LCM（Vimpat® 50 mg and 100 mg ﬁlmcoated tablets, or Vimpat® dry syrup10%）. LCM was administered according to the dosage speciﬁedon the package insert. The second interim analysis was conducted by using the data collected until the
cutoﬀ date of February 28, 2021. Between April 2017 and February 2021, 3199 patients were enrolled
into the surveillance. Of these, 2497 were included in the safety analysis. 468（18.74%）patients
discontinued LCM treatment during the 16-week observation period. LCM-related adverse drug
reactions（ADRs）were reported in 321 patients（12.86%）. The most common ADRs were somnolence（3.32%）and dizziness（2.84%）. A total of 46 patients（1.84%）had serious ADRs. Seven patients（0.28%）experienced cardiac-related ADRs of palpitation, bradycardia, sinus bradycardia, or heart
failure and among these, the ADRs occurred in 3 patients were serious. Out of 2151 patients includedin the efficacy analyses, 1423 patients（66.16%）improved their symptoms on the physician-rated
global improvement scale. In conclusion, the safety proﬁle of oral LCM when combined with other
ASMs in clinical practice was similar to that filed in the new drug application. The effectivenessanalysis also demonstrated favorable results without any concerns.
Key words: anti-seizure medication, post-marketing surveillance, focal-onset seizures, adjunctive
therapy, lacosamide