診療と新薬・第 51 巻

第 5 号（2014 年 5 月）

45 （519）2 型糖尿病患者のインスリン併用下でのシタグリプチンからビルダグリプチンへの切り替え効果の検討
内 田 大 学 1）

中 村

鈴 木 佐和子 2）

龍 野 一 郎 3）

緒晋 1）

吉 田 知 彦 2）

在，7 種類ある DPP-4 阻害薬のうち 5 種類がイン

言スリン製剤との併用を承認されている。両薬剤の併インスリンは 1921 年に発見され，様々な技術の用が承認されたのは比較的最近であるため，インス発展に伴い，現在では多様なインスリン製剤を病態リン併用下で DPP-4 阻害薬を比較し，薬剤の切りに応じて使い分け，良好な血糖コントロールを目指替え効果を検討したデータはまだ少ない。

1）

す こ と が 可 能 と な っ て い る。 ま た，DCCT ，
2）

UKPDS ，Kumamoto study

3）

そこで，今回我々は 2 型糖尿病患者 20 例においなどの臨床研究かて，インスリン併用下でシタグリプチンからビルダら，インスリンを用いた良好な血糖コントロールグリプチンに薬剤を変更し，その効果を検討した。

が，特に細小血管障害による糖尿病合併症の発症お対 象 と 方 法よび進展を抑制することが明らかとなっている。しかし，インスリン治療において，インスリン投与量対象は，ほたるのセントラル内科に外来通院してを漸増すれば血糖値は下がってくるが，低血糖や体いる 2 型糖尿病症例のうち，シタグリプチンとイン重増加のリスクが増してくる。このため，たとえイスリン製剤を併用している 20 症例であり，本研究ンスリン療法を導入したとしても，良好な血糖コンへの参加の同意の下で検討を行った。これらの対象

トロールを得ることは必ずしも容易ではない。この患者が服用しているシタグリプチンは全例が 50問題を解決するため，インスリン製剤と様々な経口mg/ 日であった。

糖尿病薬の併用療法が試みられている。

このシタグリプチン 50 mg/ 日をビルダグリプチわ が 国 で は 2009 年 に 登 場 し た Dipeptidyl

ン 50 mg×2 回 / 日に変更し，切り替え後 6 カ月間

peptidase-4（DPP-4）阻害薬は，食前および食後高の HbA1c を検討した。さらに切り替え後 3 カ月間

血糖の抑制に優れ，低血糖のリスクが少なく，体重の 1.5-anhydroglucitol（1.5AG）の変化，切り替え増加をきたさない，有害事象の少ない経口糖尿病薬

前後の SMBG による血糖日内変動の変化，切り替である。DPP-4 阻害薬は，血糖調節因子であるイえ後 6 カ月間の BMI の変化，および切り替え前後ンクレチンを分解する酵素 DPP-4 を阻害することの SMBG による低血糖（血糖値 70 mg/dL 未満をで，血糖降下作用を発揮する。DPP-4 阻害薬は 2低血糖と定義）の頻度を検討した。なお，SMBG型糖尿病の血糖コントロール改善のために，単独もにおける各食後は，食事開始時から 1 時間後の時点

しくは他剤との併用で使用される。2014 年 4 月現での血糖測定を行った。

1）ほたるのセントラル内科 2）千葉大学大学院医学研究院 細胞治療学
3）東邦大学医療センター佐倉病院 糖尿病・内分泌・代謝センター

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結果の表示には平均 ± 標準偏差で示し，図のエ

表 1 ベースラインにおける被験者の臨床像

ラ ー バ ー は 標 準 偏 差 を 示 し た。 統 計 解 析 は，

症例数…………………………………………………… 20 例

HbA1c，1.5AG および体重の推移については対応

性別・男………………………………………………… 11 例

が あ る 分 散 分 析（Repeated measured ANOVA）
を，SMBG による血糖日内変動の変化については対応がある t 検定（Paired t-test）を用いて行い，p年齢……………………………………………… 66 ± 7.5 年
BMI ………………………………………… 25.6 ± 5.8 kg/m2
罹病期間………………………………………… 16 ± 8.6 年
e-GFR ………………………………… 73.2 ± 14.9 mL/min＜ 0.05 を有意と判定した。
結果

被験者のベースラインにおける臨床像を表 1 に示す。対象症例は 2 型糖尿病 20 症例であり，男性 11併用薬（インスリン・シタグリプチンを除く）

例，平均年齢 66 歳，BMI 25.6 ± 5.8，罹病期間 16± 8.6 年であった。
これらの被験者が受けていたインスリン療法は，併用薬なし……………………… 8 例
α-GI …………………………… 2 例
TZD …………………………… 3 例
α-GI ＋ TZD …………………… 1 例
α-GI ＋ MET ………………… 4 例
α-GI ＋ SU …………………… 1 例
MET ＋ SU …………………… 1 例

α-GI：α-グルコシダーゼ阻害薬
TZD：チアゾリジン誘導体 MET：メトホルミン
SU：スルフォニルウレア薬

基礎インスリン 1 回打ち（BOT）が 2 例，基礎イ
ンスリン 1 回＋超速効型インスリン 3 回打ちによる強化インスリン治療（BBT）が 12 例，混合型イかった。

ンスリンの 2 〜 3 回打ち（MIX）が 6 例であった。

シタグリプチンからビルダグリプチンへの切り替

ベースラインでのインスリン投与量は 41.5 ± 24.3

え前 1 カ月と切り替え後 6 カ月の時点で，SMBG

単位 / 日であり，切り替え後は 5 例でインスリンのの血糖値が 70 mg/dL 未満を低血糖と定義し，それ減量，1 例でインスリンの増量が行われ，全体ではぞれ 1 カ月間の低血糖の頻度を測定した。切り替え40.3 ± 24.1 単位 / 日にわずかに減少した。

前の全症例の低血糖は 19 回 / 月であり，切り替えシタグリプチンからビルダグリプチンへの切り替
え後 6 カ月間の全症例の HbA1c の変化を図 1 に示す。HbA1c はベースラインでは 7.3 ± 0.6％であったが，1 カ月後の時点から有意に低下し，3 カ月後

後 6 カ月の低血糖頻度は 17 回 / 月と変化を認めなかった。
考察までさらに低下しその後平衡状態となった。HbA1c

インスリン療法はもっとも確実に血糖を低下できは 6 カ月後には 6.8 ± 0.5％まで有意に低下し，ベーる治療法であるが，インスリン治療を行っている患

スラインからの変化量は− 0.5 ± 0.4％であった。

者でも血糖コントロールは不十分な場合が少なくな

シタグリプチンからビルダグリプチンへの切り替い。その理由は，インスリン製剤の増量により低血え後 3 カ月間の 1.5AG の変化を図 2 に示す。1.5AG は糖発現や体重増加が懸念されるからである。そのた

ベースラインでは 7.7 ± 3.4μg/mL であったが，2 カめインスリン製剤とは作用機序が異なる DPP-4 阻月後の時点で有意に増加し，3 カ月後ではさらに 9.9

害薬との併用治療が期待されている。我が国で最も± 4.9μg/mL まで有意に増加した。1.5AG のベース

早くインスリン製剤との併用が承認されたシタグリラインからの変化量は＋ 2.2 ± 1.5μg/mL であった。

プチンでは，インスリン製剤との優れた併用効果が

図 3 に SMBG による 1 日 7 点血糖測定の日内変報告されている。卯木らはインスリン治療中で効果動の変化を示す。ベースラインのシタグリプチン使不十分例にシタグリプチン 50 mg を追加投与した用時に比べて，ビルダグリプチンへの切り替え 6 カ

ところ，HbA1c が 1.0％低下し，随時血糖も 22.9

月後の血糖日内変動では，朝食前，夕食前および夕mg/dL 低下したが，重篤な低血糖は認めず体重の食後の 3 ポイントにおいて，有意に血糖が低下した。

有意な変動もなかったと報告している 4）。また，

シタグリプチンからビルダグリプチンへの切り替

Hong らはインスリン治療を受けながら血糖コント

え 後 6 カ 月 間 の 全 症 例 の BMI の 変 化 を 図 4 に 示

ロールが不十分な 2 型糖尿病を対象に，シタグリプす。BMI は試験期間を通じて有意な変化は認めな

チン 100 mg/ 日追加群とインスリン投与量を 25％

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47 （521）0−0.1−0.2−0.3−0.4−0.5−0.6−0.7−0.8−0.9−17.5 ± 0.57.3 ± 0.6＊＊

7.576.5

Mean ± SD ANOVA＊＊：＜ 0.016−3M −2M −1M

図19.9 ± 4.9
8.9 ± 3.8

1.5AG（μg/mL）＊

7.7 ± 3.4

108640Mean ± SD＊：＜0.050ANOVA＊＊：＜0.0141.5AG の変化量（μg/mL）

＊＊

1420
1M 2M 3M 4M（治療期間；M：月）

5M＋ 2.2 ± 1.56M

250

3.52003
2.52
1.5
1184.5
158.2

100

＊＊

124.7

160.3

145.8
131.0

Mean ± SD

169.0154.0＊145.2＊＊134.5

130.8

切り替え前t検定

切り替え6カ月後0
朝食前 朝食後 昼食前 昼食後 夕食前 夕食後 眠前＊

図2

1.5AG の推移とベースラインから 3 カ月後の 1.5AG の変化量

BMI（kg/m2）

138.0

140.9

500.5025.4 ± 6.1161.2

150

1M
2M
3M
（治療期間；M：月）35−0.5 ± 0.4

HbA1c の推移とベースラインから 6 カ月後の HbA1c の変化量

1612＊＊ 6.8 ± 0.5＊＊＊＊ 6.8 ± 0.4 ＊＊＊＊

血糖値（mg/dL）

HbA1c（％）

8HbA1c の変化量（％）

8.5：＜0.5＊＊：＜0.01

図 3 SMBG による血糖日内変動の変化

26.1±5.9n.s.

25.6 ± 5.830252015

Mean ± SD ANOVAn.s.：有意差なし

10−3M −2M −1M01M

2M

3M

4M

5M

6M

（治療期間；M：月）

図 4 BMI の推移

増量する群に分けて 24 週間観察したところ，シタ間にわたり持続的に DPP-4 を阻害する 7）。日本人をグリプチンを追加した群の方が HbA1c 低下効果は対象にした臨床試験結果のマッチング分析で，ビル強く，低血糖および体重増加を伴うことが少なかっ

ダグリプチンの血糖降下度はシタグリプチンと比較5）たと報告している 。
DPP-4 阻害薬のうちビルダグリプチンは DPP-46）との結合時間が長く ，1 日 2 回の内服により 24 時して大きいことが報告されている 8）。栗林はシタグ
リプチン標準量（50 mg）で効果不十分な 2 型糖尿病患者を対象に，シタグリプチン増量（100 mg）

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あるいはビルダグリプチン 50 mg×2 回 / 日に切り考えられている。今回のインスリン治療下における替えを行って HbA1c 低下度を比較検討したとこ

シタグリプチンからビルダグリプチンへの切り替え

ろ，ビルダグリプチンへの切り替え群では 3 カ月後効果の検討においても，血糖値はさらなる改善を示に 0.34％のさらなる低下効果が認められたが，シしたが，体重が全く増加しなかったことは臨床上重タグリプチン増量群ではさらなる低下効果が認めら要なメリットであると思われる。

9）

れなかったと報告している 。Sakamoto らは持続低血糖は糖尿病治療において注意して避けるべき血糖モニタリング（CGM）を用いてビルダグリプ副作用である。DPP-4 阻害薬は血糖依存性のイン

チ ン 50 mg×2 回 / 日 と シ タ グ リ プ チ ン 50 mg×

スリン分泌促進およびグルカゴン分泌抑制を示すた

1 回 / 日の血糖改善効果を 20 例の 2 型糖尿病患者

め，低血糖に対しては比較的安全な薬剤と考えられ10）でクロスオーバー試験により比較した 。その結果

る 12）。今回の検討でも，SMBG で評価した低血糖はビルダグリプチンの方がシタグリプチンに比べての頻度にはシタグリプチンからビルダグリプチンへ

24 時間の平均血糖値，血糖変動の指標である meanの切り替え後に変化は認められなかった。

amplitude of glycemic excursions（MAGE），夕食

実地臨床においては，インスリン治療中の症例の後の最高血糖値および朝食後の高血糖において有意

血 糖 コ ン ト ロ ー ル の 改 善 が 大 き な 課 題 で あ る。に低下していた。これらの報告から，DPP-4 阻害

DPP-4 阻害薬は血糖依存性に効果を発揮するため，薬の薬剤間に若干の血糖改善効果の差があることが低血糖のリスクが少なく，体重増加をきたすことも考えられる。そこで今回我々はインスリン療法とシなく，食前および食後の血糖を改善して血糖変動幅

タグリプチン標準量（50 mg）を併用している 2 型を縮小させる効果をもつため，インスリン治療との糖尿病 20 例を対象にして，シタグリプチンからビ併用が期待されている薬剤である。今回の我々の検

ルダグリプチン 50 mg×2 回 / 日への切り替え効果

討から，DPP-4 阻害薬の中でもビルダグリプチンを検討した。

はより強い血糖降下作用と血糖変動幅の縮小作用を

HbA1c ではビルダグリプチンへの切り替え後，さらなる− 0.5 ± 0.4％の有意な低下が認められた。

持っており，インスリン治療との併用薬として第 1選択となりうる可能性が示唆された。

同時に血糖変動の指標である 1.5AG ではビルダグ

文

献

リプチンへの切り替えにより，2.2 ± 1.5μg/mL の有意な増加が認められた。SMBG による血糖日内変動の検討ではビルダグリプチンへの切り替えによって，朝食前，夕食前および夕食後の 3 ポイントの血糖値に有意な低下が認められた。
これらの切り替えによる効果は，ビルダグリプチンの DPP-4 に対する強い結合性と，1 日 2 回の内服による，24 時間の連続した DPP-4 抑制効果によ1）The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup: N Engl J Med 1993; 329: 977-986.
2）Ohkubo Y, et al: Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103117.
3）UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group:Lancet 1998; 352: 837-853.
4）卯木智，他：Prog Med 2012; 32: 2203-2207.

5）Hong ES, et al: Diabetes Obes Metab 2012; 14: 795802.

るものと思われる。実際にビルダグリプチン 50 mg6）Davis JA, et al: Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233.

× 2 回 / 日はシタグリプチン 100 mg 1 回 / 日に比7）He YL, et al: Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 582-

べて食間の活性型 GLP-1 の血中濃度をより高く維持し，1 日を通して血中グルカゴンを強く抑制する595.
8）Signorovitch JE, et al: Clin Drug Investig 2011; 31: 665674.

ことが報告されている 11）。今回の検討でも 1 日 1 回

9）栗林伸一：Ther Res 2012; 33: 703-710.の内服であるシタグリプチンと比較的効果の差が出10）Sakamoto M, et al: Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 92.

やすい時間帯と思われる朝食前および夕食前後の血11）Marfella R, et al: J Diabetes Complications 2009; 24: 79-

糖値に差が認められた。
DPP-4 阻害薬は体重変化をきたしにくい薬剤と83.
12）Drucker DJ, et al: Lancet 2006; 368: 1696-1705.