総 説

診療と新薬 2017; 54: 883-894

フマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の総説 Part 2：

診療と新薬 Web

多発性硬化症患者に対する安全性

バイオジェン・ジャパン株式会社＊

鬼塚康弘／平松且稔／長谷昌知／須藤有貴子／ Yan Ling ／野村芳枝／中村源州／鳥居慎一● 要旨
フマル酸ジメチルは，多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制を適応症として本邦で 2017 年 2 月に発売された経口の疾患修飾薬である。本総説では先行発売された欧米の豊富な臨床データに基づき，多発性硬化症に対する本剤の安全性プロファイルとして，特に注意すべき
リンパ球減少，進行性多巣性白質脳症（PML）の特徴に加え，発現頻度の高い潮紅，消化器症状の特徴とそのマネジメントの実情を中心に紹介する。
キーワード：PML，消化器症状，潮紅，フマル酸ジメチル，リンパ球減少

れ，各 DMD の有効性はもとより，副作用及びそのは じ め に対策に対する深い理解の重要性が高まっている。本

多発性硬化症（MS，multiple sclerosis）治療で総説では，DMF の安全性プロファイルについて，は，MS の再発予防と身体機能障害の進行を抑制

2017 年 2 月時点までに報告された海外臨床試験及し，患者の QOL（quality of life）や日常生活動作

び海外市販後の情報や論文を基に紹介する。

（ADL，activity of daily living）を長期に維持することが重要な目標である。MS の治療は，再発を抑制

1．主な有害事象と重篤な有害事象

する疾患修飾薬（DMD，disease-modifying drug）

米国及び EU で実施された第Ⅲ相プラセボ対照二の登場以来，早期治療によって MS の進行抑制が期

重盲検比較試験，DEFINE 1）と CONFIRM 2）で発現待できるようになり，多くの MS 患者に DMD が長した主な有害事象と重篤な有害事象を Table 1 に示

期間にわたり用いられている。本邦で使用可能なした。両試験での有害事象発現頻度は DMF 投与群

DMD は，2000 年 に イ ン タ ー フ ェ ロ ン（IFN，で各 96％，94％，プラセボ群では各 95％，92％とinterferon）β-1b が 発 売 さ れ て 以 降，IFNβ-1a，両群で同程度であった。DMF 投与群では潮紅及びフィンゴリモド，ナタリズマブ，グラチラマー酢酸

消化器症状の発現が多かったが，その程度は軽度か塩が登場し，さらに 2017 年 2 月にフマル酸ジメチ

ら中等度であった。DEFINE と CONFIRM の統合

ル（DMF，dimethyl fumarate；BG-12，delayed-

解析においてプラセボ群より 2％以上多く発現した

release DMF，gastro-resistant DMF 等とも表記さ

有害事象は，Table 1 以外では，発疹，ほてり，紅れる）が加わった。DMD の選択肢が広がるにつ斑，副鼻腔炎，気管支炎，尿中アルブミン陽性，筋＊：東京都中央区日本橋一丁目 4 番 1 号

日本橋一丁目三井ビルディング 連絡著者：鬼塚康弘（yasuhiro.onizuka@biogen.com）

28 （884）

診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

Table 1 Most common adverse and serious adverse events in DEFINE 1）and CONFIRM 2）.
DEFINE
Adverse Event（n［％］）Any adverse event
Most common adverse events*
Multiple sclerosis relapse
Flushing
Nasopharyngitis
Headache
Diarrhea
Urinary tract infection
NauseaAbdominal pain
Upper respiratory tract infection
Back pain
Fatigue
Upper abdominal pain
Proteinuria
Pruritus
Vomiting
Depression
Adverse events leading to study-drug
discontinuation
Death

Most common serious adverse events
Multiple sclerosis relapse
Gastroenteritis
Cellulitis
Abdominal pain
Back pain
Ovarian cyst
Pneumonia
Spontaneous abortion
Serious infection
Malignant neoplasm
Convulsion
Pneumonia

PlaceboTwice-Daily DMF

PlaceboTwice-Daily DMF（N ＝ 408）（N ＝ 410）（N ＝ 363）（N ＝ 359）

387（95）395（96）333（92）338（94）189（46）20（5）0055（13）
0
38（9）
22（5）
0
0
0
28（7）
34（8）
19（5）
24（6）
0

111（27）154（38）0062（15）
053（13）
46（11）00040（10）
38（9）42（10）
40（10）
0155（43）
13（4）†

110（31）†110（31）58（16）
49（13）
28（8）†

62（17）
52（14）†
45（13）

42（12）
29（8）†

52（14）†
40（11）

34（9）††
36（10）

33（9）33（9）17（5）†

35（10）
37（10）†
36（10）25（7）0035（10）

29（8）
0
0
24（7）

55（13）

65（16）

38（10）

44（12）‡
1（＜ 1）§
1（＜ 1）

86（21）

74（18）

79（22）

61（17）

60（15）
00
0
0
1（＜ 1）
1（＜ 1）
0
7（2）
2（＜ 1）0039（10）
4（＜ 1）00
0
1（＜ 1）
2（＜ 1）
0
10（2）
2（＜ 1）0051（14）
00
0
0
0
02（＜ 1）
0
0
2（＜ 1）
1（＜ 1）

39（11）
2（＜ 1）
2（＜ 1）
2（＜ 1）
2（＜ 1）

0

Any serious adverse event

CONFIRM

0

¶

0
0
0
0
0
0
0

DMF, dimethyl fumarate.
*In DEFINE, with the exception of a multiple sclerosis relapse, the listed adverse events are those that were reported in 10％ ormore（rounded up to the nearest integer）of patients, with an incidence that was at least 3％ higher in the DMF group than in theplacebo group. In CONFIRM, these events were reported by at least 10％ of patients in any group. The events are listed bydecreasing incidence among DMF-treated patients. † These events had a reported incidence of at least 5 percentage points higher
in any active treatment group than in the placebo group. ‡ A patient died in a bicycle accident 3 weeks after withdrawing from thestudy. § A death occurring during the study or within 30 days after study withdrawal was due to stroke. ¶ In DEFINE, there wereserious adverse events reported in two or more patients treated with DMF. In CONFIRM, these events had been reported by atleast two patients in any group. The events are listed by decreasing incidence among DMF-treated patients.

診療と新薬・第 54 巻

Mean ALC (x10⁹/L) ± SE

2.5

第 9 号（2017 年 9 月）

29 （885）

DMF treated patients with ALCs
（n ＝ 47）< 0.5x109/L persisting 侒 6 months（24 weeks）

2.0

All other DMF treated patients（n ＝ 2,460）

1.5

1.0

LLN
0.8

0.5

0.5

0.0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Study week

2,
46
2, 0
19
2, 8
11
1, 7
96
1, 7
91
1, 1
71
1, 1
65
1, 2
62
1, 2
58
4
1,
40
1, 9
38
1, 0
34
1, 6
33
1, 5
22
1, 7
13
1, 7
04
4
97
0
90
3
83
7
78
4
75
7

Patients with evaluable data*,†

47 47 46 46 47 46 45 44 44 42 44 43 40 35 35 33 28 25 22 20 20
Patients with ALCs < 500 mm3 persisting 侒 6 months vs all other patients. Error bar shows standard error.
*Baseline (week 0) n includes all patients for whom a baseline ALC value was available. † Mean ALCs throughout time
are presented out to approximately 5 years (week 240), as this is the minimum follow-up for patients remaining on
study in ENDORSE.
ALC, absolute lymphocyte count; BL, baseline; DMF, dimethyl fumarate; LLN, lower limit of normal; SE, standard
error.
Reprinted from reference 6. © 2016 American Academy of Neurology. This is an open access article distributed under
the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 4.0 (https://creativecommons.
org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Figure 1 Mean ALCs during time in the clinical studies.

痙縮，消化不良，胃腸障害，多汗症，リンパ球減少

Adverse Events v4.0）では，Grade 1：800/mm3 ≦であった 3）。また，重篤な有害事象は両群で同程度

リ ン パ 球 数（ALC，absolute lymphocyte counts）に発現し，DMF 投与群に特徴的なものはなかった。

＜ 基準値下限（LLN，lower limit of normal；910/

なお，2017 年 4 月時点で DMF 治療後の 5 例にmm3），Grade 2：500 ≦ ALC ＜ 800/mm3，Grade 3：

お い て， 進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症（PML，200 ≦ ALC ＜ 500/mm3，Grade 4：ALC ＜ 200/mm3

progressive multifocal leukoencephalopathy） の 発に分類される。

現が報告されている。1 例は DEFINE の延長試験

1）平均 ALC の推移，リンパ球減少の頻度中の患者であり，他の 4 例は市販後の自発報告例で2,460 例の ALC の推移を追跡調査した結果（追あった。詳細は，以降の各論で紹介する。
2．リンパ球減少
DEFINE 1），CONFIRM 2），両試験の延長試験で4）

跡期間中央値：39.0 カ月，最大 90.5 カ月），ALC
は DMF 投与開始後 1 年で平均約 30％減少したが（ベースライン 1,870/mm3），その後は LLN 以上を維持した（Figure 1）。DMF を 6 カ月以上投与されある ENDORSE ，及び海外第Ⅱ相プラセボ対照二

た 2,099 例 中，ALC ＜ 500/mm3 が 6 カ 月 以 上 持 続

重盲験臨床試験 5）に組み入れられた 2,513 例の統合

（以下，持続的な重度リンパ球減少）した症例は 2.2

解析により，DMF によるリンパ球減少の詳細な検％であった。

6）

討がなされた 。以下にその結果を紹介する。なお
リンパ球数減少の重症度は，有害事象共通用語規準（CTCAE，Common Terminology Criteria for2）最 初 の 1 年 の ALC と そ の 後 の 持 続 的 な
リンパ球減少の関係
ALC が LLN 以上であった患者の割合は DMF 投

30 （886）

診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

Table 2 Proportion of patients who subsequently developed ALCs < 500 mm3 persisting 侒 6 months at any time (up to 7 years after
initiating treatment) according to ALCs within the ﬁrst 6 months or 1 year of DMF treatment in phase II and III clinical trials6）.
n/N (%) developing ALCs < 500 mm3 persisting 侒 6 months by ALCs withinﬁrst 6 months or 1 year

All ALCs 侒 LLN*
All ALCs 侒 800 mm3
All ALCs 侒 500 mm3
At least 1 ALC ＜ 800 mm3
At least 1 ALC ＜ 500 mm3First 6 months

First 1 year

3/2,083（0.1）
9/2,219（0.4）
37/2,446（1.5）
38/251（15）10/24（42）0/1,876（0）0/2,050（0）16/2,409（0.7）
47/420（11）31/61（51）

ALC, absolute lymphocyte count; DMF, dimethyl fumarate; LLN, lower limit of normal.
*910 mm3.
Reprinted from reference 6. © 2016 American Academy of Neurology. This is an open access article distributed under the termsof the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-ncnd/4.0/)

2.5

DMF 240 mg BID（n＝6）on drug
DMF 240 mg TID（n＝3）on drug

ALC (x10⁹/L)

2.0

DMF 240 mg BID（n＝6）postdosing
DMF 240 mg TID（n＝3）postdosing

1.5

1.0

LLN
0.8

0.5

0.5

0.0
0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

Time on study drug (months)
ALC, absolute lymphocyte count; DMF, dimethyl fumarate; LLN, lower limit of normal.
Reprinted from reference 6. © 2016 American Academy of Neurology. This is an open access article
distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License
4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Figure 2 ALCs following treatment discontinuation in 9 patients with ALCs < 500 mm3 for at least
6 months in the clinical studies.

与開始後 6 カ月目，12 カ月目で各 84％，76％であ推移と同様，DMF 投与開始後 1 年まで ALC は減り，これらの患者のうち，持続的な重度リンパ球減少したが，その後は定常に達し，240 週時まで維持少に至ったのは各 0.1％，0.0％であった。その他，

さ れ た。 ま た，DMF 投 与 を 中 止 し た 9 例 の ALC

持続的なリンパ球減少と DMF 投与初期の ALC の推移は DMF 中止後，全般的に増加したが，回復ま関係を Table 2 に示した。

での期間には個人差があるため（Figure 2），ALC

3）持 続 的 な 重 度 リ ン パ 球 減 少 例 の ALC 推 移（2014 年 3 月 14 日時点データ）
持続的な重症リンパ球減少に至った 47 例の平均
ALC の推移を Figure 1 に示した。全例の平均 ALCが回復するまでモニタリングを継続する必要がある。

診療と新薬・第 54 巻

3．P

M

第 9 号（2017 年 9 月）

31 （887）【症例 4：61 歳女性】3）

L

海外市販後の報告例で，患者は過去に IFNβ-1a1）PML 発症事例

及びナタリズマブの投与歴を有し，MS 治療として

DMF 投与による PML 発症例について，ここでDMF を 22 カ月投与された。ナタリズマブ投与中は欧米の添付文書改訂時に検討された 5 例（2017の ALC は 約 3,200/mm3，DMF に 変 更 4 カ 月 後 に

年 2 月までの報告例）の概要を以下に示す 3）7）〜 9）。

1,000/mm3，13 カ月後に 600/mm3 まで減少した。

【症例 1：54 歳女性】7）

JCV DNA 検査は陽性であり，左腕脱力，失行症の海外第Ⅲ相試験の登録患者であり，DMF 投与開新たな症状を呈し，MRI 画像所見より PML が疑わ

始約 4.5 年後に新たな神経症状を認め，MS 再発をれた。患者の症状は安定しており，PML 治療のた疑ってステロイドパルス療法や血漿交換が実施されめの入院は行われなかった。

たが，臨床的改善は認められなかった。その後に実【症例 5：66 歳女性】3）施された MRI 検査，ならびに JCV DNA 検査が陽海外市販後の報告例で，患者は過去にグラチマー性であったことから PML と診断された。また，酢酸塩及び IFNβ-1a の投与歴を有し，MS 治療とDMF 投与開始 1 年以内に重度のリンパ球減少（290して DMF を 41 カ月投与された。ALC は DMF 投

3〜 580/mm ）を発症しており，約 3.5 年にわたって

与前の 1,400/mm3 から DMF 投与 18 カ月後で 600/

重度のリンパ球減少が持続していた。患者は誤嚥性mm3 に 減 少 し，41 カ 月 後 で 500/mm3 で あ っ た。

肺炎及び PML により死亡した。

JCV DNA 検査は陽性であり，構音障害及び運動失8）

調 が 発 現 し，MRI 画 像 所 見 を 含 む 総 合 判 断 よ り【症例 2：64 歳男性】

海外市販後の報告例で，一次進行型 MS に対して
DMF を約 2 年間投与された。患者は，下肢のしび

PML が疑われた。PML 治療としてミルタザピンが投与され，患者は退院し症状は安定している。

れ感の進行，痙直等の症状を呈し，投与開始 22 カ

2）PML 発症への対策

月後の MRI 検査で前頭葉に新規病変が認められ前述の PML 発症 5 症例から，DMF 使用例で認た。その 2 カ月後，失見当識の訴えと MRI 検査でめられた中等度から重度の長期間持続するリンパ球

病変拡大を認め，MS 進行と解釈された。その後，減少が PML 発症リスクと考えられている。そのたDMF 投与が中止された。後に抗 JCV 抗体価 1.31，

め，欧米の添付文書では DMF 投与前及び投与中は

JCV DNA 検査陽性であったことから PML と診断

定期的に ALC を含む全血球数を測定することが追され，PML 治療としてミルタザピン，メフロキン

記された。本邦でも，DMF 投与前及び投与中はが投与され，神経学的検査結果は安定した。同患者

ALC を含む全血球数のモニタリングを少なくともは DMF 投与後，少なくとも 1.5 年にわたって ALC

3 カ月に 1 回実施することが添付文書に記載されて3＜ 500/mm を示していた。

いる。具体的には，ALC ＜ 500/mm3 の状態が 6 カ【症例 3：59 歳男性】9）月以上継続した場合は DMF の投与中止を考慮し，

海外市販後の報告例で，患者は過去に IFNβ-1a

6 カ月以上継続して 500 ≦ ALC ＜ 800/mm3 の場合の投与歴を有し，MS 治療として DMF を 16 カ月

は，治療上の有益性と危険性を慎重に考慮して投与

3投与された。ALC は DMF 投与前の 2,184/mm か継続の可否を判断するとされている。

3ら投与開始後 6 カ月で 486/mm に減少し，PML が疑われた時点では 476/mm3 であった。患者に疲労，

4．消化器症状

無表情が生じるようになり，MRI 検査の T2 強調画

1）発現頻度，DMF 投与中止率，発現時期

像上で皮質下に増強を伴わない大きな病変を認め，DEFINE 及び CONFIRM の統合解析における，2

PML が疑われた。JCV DNA 検査は陰性であった年間の観察期間中での消化器症状の発現率は，プラが，症状，所見が悪化し，最終的に脳生検による病

セ ボ 群 で 31 ％，DMF 投 与 群 で は 40 ％ で あ っ

理組織学的検査結果より PML と診断された。PML

た 10）。プラセボ群よりも発現率の高かった消化器症

治療としてミルタザピン，メフロキンが投与され，状は，腹痛，上腹部痛，悪心，嘔吐，下痢であり，症状は安定した。

重篤なものはいずれの群も 1％未満であった。投与32 （888）

診療と新薬・第 54 巻

A

50

第 9 号（2017 年 9 月）

Placebo（all, n ＝ 771）
DMF（all, n ＝ 769）

Placebo（completers, n ＝ 499）
DMF（completers, n ＝ 537）

Patients （％）

40

30

20

27

17

26

17
11

10
4

11
3

3
＜1

0
Symptomatic
treatment forevent

Any event

B

50

Placebo（all, n ＝ 771）
DMF（all, n ＝ 769）

Patients （％）

40

37

NA

NA

Discontinued
treatment
owing to event

Placebo（completers, n ＝ 499）
DMF（completers, n ＝ 537）

35

30

20

10
5

5

3
＜1

0
Any event＜1
Symptomatic
treatment for
event

2

2
0

NA

NA

Discontinued
treatment
owing to event(A) Percentages of patients who experienced any gastrointestinal event during the initial treatment
period (months 0-3) and used symptomatic treatment for gastrointestinal events or discontinued
study treatment due to gastrointestinal events at any time during the 2-year study.
(B) Percentages of patients who experienced ﬂushing or related symptoms during the initial treatment period(months 0-3) and used symptomatic treatment for ﬂushing or related symptoms or discontinued study treatment
due to flushing or related symptoms at any time during the 2-year study. For all measures, the subset ofpatients who completed the study (completers) was comparable with the overall safety population (all).
DMF, dimethyl fumarate; NA, not applicable.
Reproduced with permission from reference 10. © 2015 Consortium of Multiple Sclerosis Centers.

Figure 3 Gastrointestinal events and ﬂushing or related symptoms in the initial treatment
period: incidence, symptomatic treatment, and discontinuation of the study drug.

開始後 3 カ月間では，消化器症状による DMF 中止

症状の重症度は 90％以上が軽度又は中等度であり，率は 3％であった（Figure 3A）。消化器症状の発現回復までの期間の中央値は腹痛又は上腹部痛で 9.5

は DMF 投与開始から 1 カ月以内が最も多く，その日，悪心又は嘔吐，下痢では 8 日であった（Figure後は大幅に低下した（Figure 4A）。

5）。処置薬は主に，プロトンポンプ阻害薬，胃運2）重症度，回復までの期間，処置薬
DMF 投与開始後 3 カ月間に限定すると，消化器動促進薬，止瀉薬等が使用されていた（Table 3）。

診療と新薬・第 54 巻

A

第 9 号（2017 年 9 月）

33 （889）

Patients with event（％）

35
30
25
20
15
10
5
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

24

9

10

11

12

24

527

Month

B
Patients with event（％）

35
30
25
20
15
10
5
0

1

2

3

4

5

6

8
Month

Patients at risk（No.）
Placebo（all）

7

771

765

759

751

736

727

714

702

693

674

657

652

Placebo（completers） 499

499

499

499

499

499

499

499

499

499

499

499

499

DMF（all）

769

751

735

719

701

693

682

669

663

652

644

637

575

DMF（completers）

537

537

537

537

537

537

537

537

537

537

537

537

537

For gastrointestinal (A) and ﬂushing (B) events, the subset of patients who completed the study (completers)
was comparable with the overall safety population (all) at all time points.
DMF, dimethyl fumarate.
Reproduced with permission from reference 10. © 2015 Consortium of Multiple Sclerosis Centers.

Figure 4 Gastrointestinal events and ﬂushing or related symptoms: incidence at 1-month intervals in
CONFIRM and DEFINE studies.

3）米国及びカナダでの DMF による消化器症状
マネジメントの実情
実臨床で DMF の処方経験がある米国とカナダの％），④ 軽症・中等症の消化器症状に対する食事指導（98％），⑤ 重症の消化器症状に対する食事指導（96％）等が提示された（Figure 6）。

MS 医療従事者を対象に実施された DMF による消なお，本邦における DMF の用法・用量は「通化器症状のマネジメントに関する調査結果が報告さ

常，成人にはフマル酸ジメチルとして 1 回 120 mg

11）。その結果，日常臨床での使用経験に基1 日 2 回から投与を開始し，1 週間後に 1 回 240 mg

づく有用な戦略として，① DMF 投与開始時の食事

1 日 2 回に増量する。なお，いずれの場合も朝・夕指導（95％），② 食事内容の指導（ピーナッツバ

食後に経口投与する。」である。

れている

ター等の高脂肪，高タンパク質，低デンプン質との同時投与）（82 ％）， ③ 食 事 時 又 は 食 後 投 与（98

34 （890）

診療と新薬・第 54 巻

60

Abdominal pain or upper abdominal pain（n ＝ 110）
Nausea or vomiting（n ＝ 108）
Diarrhea（n ＝ 73）

50
Resolved events（％）

第 9 号（2017 年 9 月）

40
30
20
10

24

24

侑

<

12
to

侑
>
12

to
8
>

5
>

to

4
>

to

侑

侑

8

5

4
侑
to
3

2
>

>

1
>

to

to

侑

侑

3

2

侑
1

0

Duration of resolved events（week）
Duration is reported only for resolved events with recorded start and end dates. Not included in the analysisof duration were eight abdominal pain, six nausea/vomiting, and three diarrhea events that did not resolve
and three abdominal pain, six nausea/vomiting, and two diarrhea resolved events for which end dates were
missing.
Reproduced with permission from reference 10.© 2015 Consortium of Multiple Sclerosis Centers.

Figure 5 Common gastrointestinal events (abdominal pain, nausea/vomiting, and diarrhea) during theinitial treatment period: duration of resolved events in CONFIRM and DEFINE studies.

Table 3 Symptomatic treatments taken by at least two patients* for common gastrointestinal and ﬂushing events in the initial periodof DMF treatment (months 0-3) in CONFIRM and DEFINE studies10）.
Abdominal pain or upper
abdominal pain
Symptomatictherapy
Any †Patients, n
40

Nausea or vomiting
Symptomatictherapy
Any †Patients, n
29

Omeprazole

18

Domperidone

7

Paracetamol

8

Metoclopramide

7

Ranitidine
Loperamide
Hyoscine
buthylbromide
Pantoprazole
Dimethicone

75Pantoprazole
Paracetamol

333

Promethazine

33
2

Ranitidine
Omeprazole

3
2

Diarrhea
Symptomatictherapy
Any †Loperamide
Bismuthsubsalicylate
Lomotil
TrilacFlushing or hot ﬂush

Patients, nSymptomatictherapy

Patients, n

19

Any †

19

8

Diphenhydraminehydrochloride

5

2

Acetylsalicylic acid32
2

Loratadine

3

DMF, dimethyl fumarate.
*An additional 23, 12, 12, and 11 therapies were taken by one patient each for abdominal pain or upper abdominal pain, nausea orvomiting, diarrhea, and ﬂushing and hot ﬂush events, respectively. A corresponding concomitant medication was missing for one
patient with vomiting and one patient with ﬂushing. † Patients may have taken more than one symptomatic therapy.
Reproduced with permission from reference 10. © 2015 Consortium of Multiple Sclerosis Centers.

診療と新薬・第 54 巻

4XHVWLRQ

第 9 号（2017 年 9 月）

&RQVHQVXVQ1

35 （891）

6XEVHTXHQWTXHVWLRQ,I\RXUHFRPPHQGIRRGDVDPDQDJHPHQWVWUDWHJ\ZKDWLV\RXUUHFRPPHQGDWLRQZLWKUHVSHFWWRIRRGDQG
WLPLQJRIPHGLFDWLRQ"
2'R\RXUHFRPPHQGIRRGDVDPDQDJHPHQWVWUDWHJ\IRUDQ\
RI\RXUSDWLHQWVEHLQJWUHDWHGZLWK'0)"<HV 


2
Take DMF 30 minutes before a meal
Take DMF with a meal
Take DMF 侑30 minutes after the meal
I do not provide recommendations on timing

15+RZIUHTXHQWO\LVIRRGKHOSIXODVDPDQDJHPHQWVWUDWHJ\WRPDQDJH*,$(VDFURVV$//SDWLHQWVZKRUHSRUW*,$(VZKHQWKH\LQLWLDWHWUHDWPHQWZLWK'0)" ＊'R\RXUHFRPPHQGIRRGDVDPDQDJHPHQWVWUDWHJ\WR$//
SDWLHQWVZKHQWKH\LQLWLDWHWUHDWPHQWZLWK'0)"

2

1

23

25

<HV 


侑25% of the time
>25% but <75% of the time
侒75% of the time
All of the time (100%)(n=51),QW\SLFDOSDWLHQWVZLWKPLOGWRPRGHUDWH*,$(VKRZIUHTXHQWO\LVIRRGKHOSIXODVDPDQDJHPHQWVWUDWHJ\WRPDQDJH*,$(V"'R\RXUHFRPPHQGIRRGDVDPDQDJHPHQWVWUDWHJ\LQW\SLFDO
SDWLHQWV QRW\RXUPRVWVHYHUHFDVHV ZLWKPLOGWRPRGHUDWH
*,$(V"

1

3

29

22

<HV 


侑25% of the time
>25% but <75% of the time
侒75% of the time
All of the time (100%)(n=55),QSDWLHQWVZLWK6(9(5(*,$(VKRZIUHTXHQWO\LVIRRGKHOSIXO DVDPDQDJHPHQWVWUDWHJ\WRPDQDJH*,
$(V"Á
'R\RXUHFRPPHQGIRRGDVPDQDJHPHQWVWUDWHJ\LQSDWLHQWVZLWK6(9(5(*,$(V"

3

1

20

28

<HV 


侑25% of the time
>25% but <75% of the time
侒75% of the time
All of the time (100%)(n=52)

4XHVWLRQ
WRUHVSRQGHQWVZKRKDGXVHGVORZHUWLWUDWLRQ&RQVHQVXVQ1

6XEVHTXHQWTXHVWLRQ:KDWLVWKHPRVWFRPPRQVORZHUWLWUDWLRQSHULRG\RXKDYHXVHG"
22+DYH \RX XVHG VORZHU WLWUDWLRQ !  GD\V WR UHDFK WKHDSSURYHGPDLQWHQDQFHGRVHRIPJ%,' GXULQJLQLWLDWLRQ
RI WUHDWPHQW ZLWK '0) WR UHGXFH WKH LQFLGHQFH DQGRU
VHYHULW\RIDQ\RUDOO*,$(V"

Slower titration schema 1: 侑2-week titration (but >1 week), then 240 mg BID(maintenance dose)

14<HV 


Slower titration schema 2: 侑4-week titration, then 240 mg BID (maintenance dose)
Slower titration schema 3: 侑6-week titration, then 240 mg BID (maintenance dose)
Other (please indicate duration of titration period)37(n=55),QDSSUR[LPDWHO\ZKDWSURSRUWLRQRISDWLHQWVKDVWKHVORZHUWLWUDWLRQVFKHPDEHHQPRUHKHOSIXO UHODWLYHWRWKH
UHFRPPHQGHGGD\WLWUDWLRQ IRUUHGXFLQJWKHLQFLGHQFHDQGRUVHYHULW\RI*,$HV"+DYH\RXIRXQGWKHVORZHUWLWUDWLRQVFKHPDKHOSIXOFRPSDUHGZLWKWKHUHFRPPHQGHGWLWUDWLRQRIPJ%,'IRUGD\V SHUSUHVFULELQJ LQIRUPDWLRQ  IRU UHGXFLQJ WKH LQFLGHQFH DQGRU
VHYHULW\RI*,$(VLQDWOHDVWVRPHRI\RXUSDWLHQWV"1

1<HV 
 

10

14

15

14

(n=55)

1-25%
26-50%
51-75%
76-99%
100% (all patients)
Have not used the recommended titration of 120 mg BID for 7 days
(per prescribing information)

4XHVWLRQ
WRUHVSRQGHQWVZKRKDGXVHGWHPSRUDU\GRVHUHGXFWLRQ%DVHGRQ\RXUH[SHULHQFHZKLFKRIWKHVHGRVLQJRSWLRQVLVPRUHOLNHO\WREHHIIHFWLYHIRUPDQDJLQJ*,VLGHHIIHFWVGXULQJWHPSRUDU\GRVHUHGXFWLRQ"Q $QVZHU

13
34

120 mg BID
240 mg QD
Not enough experience to judge

32

Retitration per prescribing information (7 days as per prescribing information)
Slower titration (slower than recommended in prescribing information [i.e. >7 days])
No titration (return immediately to approved dose of 240 mg BID)

53

$IWHU D SHULRG RI GRVH UHGXFWLRQ LQ W\SLFDO SDWLHQWV KRZ GR
\RXW\SLFDOO\UHVWDUWWKHPDLQWHQDQFHGRVH PJ%,'SHU
SUHVFULELQJLQIRUPDWLRQ "
Q 

17

0
3

8

:KLFKVORZHUWLWUDWLRQVFKHPDGR\RXXVH"
Q 
21$IWHUDSHULRGRIGRVHUHGXFWLRQLQSDWLHQWVZLWK6(9(5(*,
VLGH HIIHFWV KRZ GR \RX W\SLFDOO\ UHVWDUW WKH PDLQWHQDQFH
GRVH PJ%,'SHUSUHVFULELQJLQIRUPDWLRQ "
Q 

14

6

30

Slower titration schema 1: 侑2-week (but >1 week) titration, then 240 mg BID (maintenance dose)
Slower titration schema 2: 侑4-week titration, then 240 mg BID (maintenance dose)
Slower titration schema 3: 侑6-week titration, then 240 mg BID (maintenance dose)
OthersRetitration per prescribing information (7 days as per prescribing information)
Slower titration (slower than recommended in prescribing information [i.e. >7 days])
No titration (immediately return to approved dose of 240 mg BID)

*Question posed only to respondents with both typical patients and severe cases who reported food-based strategies as helpful.†Question
posed to all respondents who reported food-based strategies as helpful. ‡Question posed only to respondents who recommended foodbased strategies for severe cases. §One respondent had not used the recommended titration of 120 mg BID for 7 days.
AE, adverse event; BID, twice daily; DMF, dimethyl fumarate; GI, gastrointestinal; QD, once daily.
Reproduced with permission from reference 11. © The Author(s) 2015. This article is published with open access at Springerlink.com.
Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

Figure 6 Using food, slower dose titration, and a temporary dosage reduction as a management strategy.

36 （892）

診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

Table 4 Pregnancy outcomes in the postmarketing setting as of June 30, 201412）
DMF

Pregnancy outcome

DMF

Total

（spontaneous reports*） （spontaneous reports †）Total number of women who became pregnant
Live birth
Spontaneous abortion
Ectopic pregnancy
Elective termination
Pregnancy ongoing
Lost to follow-up

104

31

135

5
11
0
4
83
1

5
2
2
1‡

10
13
2
5
103
2

20
1

*Spontaneous postmarketing reports. † Solicited postmarketing reports from Tecﬁdera Monitored Therapy Program. ‡ There was
one case of elective termination with fetal defects in a female patient of advanced maternal age (39 years) and with a previous
history of two full-term births and one miscarriage. The fetal defects on ultrasound were suggestive of caudal regression(rudimentary single, fused, short lower extremity), which is not consistent with results from animal studies that showed fetal rat
limb development ossiﬁcation delay related to decreased maternal nutritional status at a DMF dose approximately 11 times thehuman therapeutic dose. Of note, the patient had stopped taking DMF 2 weeks after becoming pregnant, which is prior to thedevelopment of the caudal region in humans (gestation days 23‒25).
DMF dimethyl fumarate.
Reproduced with permission from reference 12. © The Author(s) 2015. This article is published with open access at Springerlink.
com. Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/bync/4.0/）.

5．潮紅

州では B1 である。DMF 投与後の妊娠結果については非臨床試験，臨床試験，市販後観察研究での結1）発現頻度，DMF 投与中止率，発現時期

果が報告されている 12）。動物実験では，臨床用量のDEFINE 及び CONFIRM の統合解析において，211 倍及び 16 倍（血中濃度下面積に基づく曝露量換年間の観察期間中に潮紅及びその関連症状はプラセ算）の DMF 投与でも胎児の催奇形性や障害はみら

ボ 群 で 8 ％，DMF 投 与 群 で は 45 ％ に 発 現 し た

れなかったが，妊娠中及び授乳中での DMF 投与に10），その発現時期は DMF 投与開始から 1 カ月以より，出生児の生存，成長，性成熟及び神経行動機内が最も多く，その後は大幅に減少した（Figure

能 に 対 す る 悪 影 響 が 観 察 さ れ た。 臨 床 試 験 で は4B）。投与開始後 3 カ月間では，潮紅とその関連症

DMF 投与群で妊娠が報告された 42 例の経過は，状による DMF の投与中止率は 2％であり（Figure

生児出生 26 例，自然流産 3 例（1 例は妊娠 6 週ま3B）
，重篤なものは DMF 投与群では 1％未満であっで IFNβ-1a 投 与 例 ）， 人 工 中 絶 10 例， 妊 娠 中 2

た。

例，追跡不能 1 例であった 12）。市販後観察研究のが2）重症度，回復までの期間，処置薬

DMF 投与例での妊娠結果は Table 4 に示した。自DMF 投与開始後 3 カ月間に限ると，潮紅とその然流産の発生率は一般集団で報告された発生率と同関連症状の重症度は 97％が軽度又は中等度であり，程度であったが，十分に管理された臨床研究結果で回復までの期間の中央値は，潮紅 17.0 日，ほてりはないため，解釈には注意を要する。妊娠又は妊娠

29.0 日であった。主な処置薬はジフェンヒドラミ

している可能性がある女性には，治療上の有益性がン塩酸塩，アセチルサリチル酸，ロラタジンであっ危険性を上回ると判断された場合のみ，投与する必た（Table 3）。

要がある。
6．妊産婦への投与

MS の発症は女性に多く，発症年齢が妊娠時期と7．そ の 他
1）感染症（頻度不明）

も重なることから妊産婦への投与情報は関心が高

現時点においてはリンパ球数減少の CTCAE グ

い。Pregnancy category は，米国承認時では C，豪

レードと感染症発現とは相関が認められないが，重診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

篤な日和見感染症を含む感染症が現れる可能性があ

37 （893）

利 益 相 反るため，十分な観察が必要である。
鬼 塚 康 弘， 平 松 且 稔， 長 谷 昌 知， 須 藤 有 貴 子，Yan2）白血球減少
DEFINE 及び CONFIRM の統合解析では白血球減少の発現頻度は 0.9％であった

13）。白血球減少がLing，野村芳枝，中村源州，鳥居慎一は，バイオジェン・
ジャパン株式会社の社員であり，給与取得と株式を所得している。

発現することがあるため，DMF 投与前及び投与中謝は少なくとも 3 カ月に 1 回，全血球数のモニタリ

辞

本総説は，バイオジェン・ジャパン株式会社の資金提供

ングが必要である。
3）腎機能異常，急性腎不全（頻度不明）
尿蛋白等の腎機能パラメータへの影響も認められており，重大な事象に至った報告例がある 13） ことに よ り， 著 者 の 指 示 に 基 づ い て Springer Healthcare,
inScience Communications の林こころ（PhD）が初稿作成
及び編集を行った。
参 考 文 献から，DMF 投与前と投与中に定期的な腎機能検査を行い，観察を十分行う必要がある。また，嘔吐，下痢等を発現し脱水症状となった患者が急性腎不全に至ることがあるので，十分な観察と適切な処置を行う必要がある。

1）Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G,
et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 forrelapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 367: 1098‒
1107, 2012.
2）Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova

4）肝機能障害（頻度不明）

E, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12

アラニンアミノトランスフェラーゼ，アスパラギ

or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 367:

ン酸アミノトランスフェラーゼの上昇等を伴う肝機
能 障 害 が 現 れ， 重 大 な 事 象 に 至 っ た 報 告 例 が あ1087‒1097, 2012.
3）バイオジェン ･ ジャパン株式会社．テクフィデラⓇカプ
セル 120 mg，カプセル 240 mg 適正使用ガイド第二版，る 13）ことから，DMF 投与前と投与中に定期的な肝2017. Available from: https://tec.ms-supportnavi.com/

機能検査を行い，観察を十分に行う必要がある。

content/dam/commercial-jp/neurology/mssupportnavi/5）アナフィラキシー（頻度不明）
海外市販後にアナフィラキシーが疑われた症例が
報 告 さ れ て い る 13）。 ア ナ フ ィ ラ キ シ ー は 特 に，

tecfidera/pdf/product/tecfidera̲proper%20usage%20
guide.pdf (accessed Aug 09, 2017)4）Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, Hutchinson M, Kappos L,
et al. Long-term effects of delayed-release dimethyl

DMF 投与により高頻度で認められる潮紅との鑑別

fumarate in multiple sclerosis: Interim analysis ofを慎重に行う必要がある。

ENDORSE, a randomized extension study. Mult Scler,
23: 253-265, 2017.

ま

と

め

5）Kappos L, Gold R, Miller DH, Macmanus DG, Havrdova
E, et al. Eﬃcacy and safety of oral fumarate in patientsDMF は欧米ではすでに再発型 MS 治療薬としてwith relapsing-remitting multiple sclerosis: a

承認されている。本邦でも 2016 年 12 月に製造販

multicentre, randomised, double-blind, placebo-

売が承認され，2017 年 2 月に発売された。海外で

controlled phase IIb study. Lancet 372: 1463‒1472,

報告されている頻度の高い DMF の副作用は，主に軽度から中等度の消化器症状と潮紅である。また，

2008.
6）Fox RJ, Chan A, Gold R, Phillips JT, Selmaj K, et al.
Characterizing absolute lymphocyte count profiles in

PML 発現のリスク因子である長期間持続するリン

dimethyl fumarate-treated patients with MS: Patient

パ球減少と，発現頻度は非常に低いが PML が重篤

management considerations. Neurol Clin Pract 6: 220‒

な有害事象として報告されている。本邦での DMF
使用歴は浅いため，海外において集積された安全性
情報を参考に，適切なモニタリングを行い，日本人
MS 患者に対する DMF の実臨床下での安全性・忍容性をさらに明らかにしていく必要性がある。

229, 2016.
7）Rosenkranz T, Novas M, Terborg C. PML in a patientwith lymphocytopenia treated with dimethyl fumarate.
N Engl J Med 372: 1476‒1478, 2015.
8）Baharnoori M, Lyons J, Dastagir A, Koralnik I,
Stankiewicz JM. Nonfatal PML in a patient with multiple
sclerosis treated with dimethyl fumarate. Neurol
Neuroimmunol Neuroinﬂammation 3: e274, 2016.

38 （894）

診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

Neurol Ther 4: 137‒146, 2015.

9）Lehmann-Horn K, Penkert H, Grein P, Leppmeier U,
Teuber-Hanselmann S, et al. PML during dimethyl12）Gold R, Phillips JT, Havrdova E, Bar-Or A, Kappos L,

fumarate treatment of multiple sclerosis: How does

et al. Delayed-release dimethyl fumarate and pregnancy:

lymphopenia matter? Neurology 87: 440‒441, 2016.

preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical10）Phillips JT, Selmaj K, Gold R, Fox RJ, Havrdova E, ettrials and postmarketing experience. Neurol Ther 4:
93‒104, 2015.

al. Clinical significance of gastrointestinal and flushing
events in patients with multiple sclerosis treated with

13）バイオジェン ･ ジャパン株式会社．多発性硬化症治療

delayed-release dimethyl fumarate. Int J MS Care 17:剤テクフィデラⓇカプセル 120 mg，カプセル 240 mg 新236‒243, 2015.

医 薬 品 の「 使 用 上 の 注 意 」 の 解 説 第 一 版，2017.

11）T h e o d o r e P h i l l i p s J , E r w i n A A , A g r e l l a S ,Available from: https://tec.ms-supportnavi.com/

Kremenchutzky M, Kramer JF, et al. Consensus

content/dam/commercial-jp/neurology/mssupportnavi/

management of gastrointestinal events associated with

tecﬁdera/pdf/product/tecﬁdera̲chui.pdf (accessed Aug

delayed-release dimethyl fumarate: a Delphi study.

09, 2017)

Review of Dimethyl Fumarate (Tecﬁdera Ⓡ ) Part 2：
Safety in Patients with Multiple Sclerosis
Yasuhiro ONIZUKA ／ Katsutoshi HIRAMATSU ／ Masakazu HASE ／ Yukiko SUDO ／Yan LING ／ Yoshie NOMURA ／ Genshu NAKAMURA ／ Shinichi TORII
Biogen Japan Ltd. (Nihonbashi 1-chome Mitsui Building 14F, 4-1, Nihonbashi 1-chome, Chuo-ku, Tokyo 103-0027, Japan)
Corresponding author: Yasuhiro Onizuka < yasuhiro.onizuka@biogen.com >Summary
Dimethyl fumarate (DMF) is an oral disease-modifying drug launched in Japan in February 2017 with
the indication of prevention of multiple sclerosis (MS) relapse and delaying the progression of physicaldisability. In this article, we review the safety profile of DMF in MS patients by referring to theabundant clinical data from Europe and the United States, where DMF was first launched. With afocus on adverse events (AEs) of particular concern, including lymphocytopenia and progressive
multifocal leukoencephalopathy (PML) as well as ﬂushing and gastrointestinal symptoms that were
frequently observed, we describe the features of the symptoms and their current management.
Key words: dimethyl fumarate, flushing, gastrointestinal events, lymphocytopenia, progressive
multifocal leukoencephalopathy