原著論文

診療と新薬 2018; 55: 765-775

ミルタザピン錠 15 mg「杏林」の生物学的同等性試験

診療と新薬 Web髙野和彦 1）／南 眞司 2）／重倉好博 3）／村木綾華 3）／砂田真智子 3）／
渡部浩史 3）／乗安浩克 3）● 要旨
ミルタザピン錠 15 mg「杏林」と先発医薬品であるリフレックスⓇ錠 15 mg の生物学的同等性の検証を目的に，日本人健康成人男性志願者を対象とした非盲検 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的同等性試験を実施した。
治験薬投与後の R -ミルタザピン及び S -ミルタザピンの濃度の合算値を血漿中ミルタザピン濃度として，評価パラメータ（C max，AUC 0-72）を算出し，後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに準じて生物学的同等性を評価した。
その結果，試験製剤と標準製剤の評価パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，それぞれ生物学的同等性の判定基準〔log（0.80）〜 log（1.25）〕を満たしており，両製剤は生物学的に同等であると判定された。また，治験薬を投与された全被験者に重篤な有害事象は認められなかった。
以上のことから，両製剤は生物学的に同等であり，ミルタザピン錠 15 mg「杏林」は，臨床においてリフレックスⓇ錠 15 mg と同等の治療効果が期待できるジェネリック医薬品であると結論された。
キーワード：ミルタザピン，ミルタザピン錠，生物学的同等性，血漿中濃度，ジェネリック医
薬品

緒mg」（Meiji Seika ファルマ株式会社）と同一の有効言

成分を同量含有する同一剤形のジェネリック医薬品

ミルタザピンは，ノルアドレナリン作動性・特異である。

的セロトニン作動性抗うつ剤（NaSSA）に分類さ今回，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドれる抗うつ剤である。ミルタザピンの薬理学的な特ライン」2）（以下，後発医薬品ガイドライン）に従

徴は，シナプス前α2 アドレナリン自己受容体及びい，リフレックスⓇ錠 15 mg を標準製剤として日本

ヘテロ受容体にアンタゴニストとして作用し，脳内人健康成人男性志願者を対象に，ミルタザピン錠でのノルアドレナリン及びセロトニンの遊離を増大

15 mg「杏林」の生物学的同等性を評価した。

させるとともに，5-HT 2 及び 5-HT 3 受容体拮抗作
用により選択的に 5-HT 1A 受容体への刺激を増強する点にある 1）。
ミルタザピン錠 15 mg「杏林」は，1 錠中にミルタザピン 15 mg を含有するフィルムコーティングⓇ錠であり，先発医薬品である「リフレックス 錠 15

Ⅰ．ミルタザピン錠 15 mg「杏林」の生物学的同等性試験
1．治 験 薬治験薬を表 1 に示した。試験製剤には実生産ロッ
トの 1/10 以上のスケールで製造されたミルタザピ

1）医療法人 北武会 美しが丘病院（治験責任医師） 2）南砺市民病院 内科（医学専門家）
3）キョーリンリメディオ株式会社 高岡創剤研究所

54 （766）

診療と新薬・第 55 巻

表1

治験薬試験製剤標準製剤

治験薬名

ミルタザピン錠 15 mg「杏林」

リフレックスⓇ錠 15 mg

製造番号P6402

S140M

製造会社

キョーリンリメディオ株式会社

Meiji Seika ファルマ株式会社

有効成分

1 錠中ミルタザピン 15 mg を含有する① pH 1.2（溶出試験第 1 液）/ 50 rpm

1201008060
40200② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）/ 50 rpm

120
溶出率（％）

溶出率（％）

第 10 号（2018 年 10 月）

1008060
40
200153045060015③ pH 6.8（溶出試験第 2 液）/ 50 rpm

10080
60
40
20060

10080
60
4020030

6090

1200060120

180240300時間（min）

時間（min）⑤ pH 6.8（溶出試験第 2 液）/ 100 rpm

120
溶出率（％）

45④ 水/ 50 rpm

120
溶出率（％）

溶出率（％）

12030時間（min）

時間（min）

1008060

試験製剤

40

標準製剤

2000306090120時間（min）

図 1 各溶出試験条件下における 12 ベッセルの平均溶出曲線

ン錠 15 mg「杏林」を用いた。標準製剤には市販さⓇれているリフレックス 錠 15 mg の 3 ロットについはすべての試験条件において基準に適合し「類似」と判定した。て，後発医薬品ガイドラインに従った溶出試験を行

平均溶出曲線を図 1 に示した。

い，中間の溶出性を示したロットを用いた。また，

2．試験方法Ⓡ

ミルタザピン錠 15 mg「杏林」とリフレックス 錠

本 治 験 は，「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準

15 mg の溶出試験を行った結果，治験薬の溶出挙動（GCP）」3）に則り，医療法人北武会 美しが丘病院 治

診療と新薬・第 55 巻

表2

第 10 号（2018 年 10 月）

55 （767）

治験デザイン

群

被験者数

第 Ⅰ 期

休薬期間

第 Ⅱ 期

A群

12 例

標準製剤

第Ⅰ期 治験薬投与日より試験製剤

試験製剤

10 日間

標準製剤

B群

12 例

験審査委員会で承認を得た治験実施計画書を遵守し場合，随時，治験責任医師・治験分担医師が確認すて，2016 年 8 月 〜 2016 年 9 月 に 医 療 法 人 北 武 会ることとした。また，治験薬投与後に自覚症状また美しが丘病院において実施した。

は他覚所見の発現が認められた場合，もしくは生理

1）被験者

学的検査値または臨床検査値に異常変動が認められ試験開始前 4 週間以内にスクリーニング検査を行た場合は有害事象として取り扱い，治験薬との因果い，現疾患，薬剤に対するアレルギー等の特異体関係を判定することとした。

質，薬物動態に影響を及ぼすと考えられる内臓疾患

5）採血時点及び採血方法の既往歴や外科手術歴がなく，薬物の代謝に影響を採血時点は投与前，投与後 0.25，0.5，1，1.5，及ぼす飲食物の摂取等の制限事項を順守できる 20

2，3，6，12，24，48 及び 72 時間（計 12 点）とし歳以上 40 歳以下の日本人健康成人男性志願者の中た。被験者の前腕部皮静脈よりヘパリンナトリウムから，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者入りの真空採血管を使用し，治験スケジュールにを選択した。被験者には，あらかじめ治験の目的，従って 5 mL ずつ採血した。採取した血液より得ら試験方法，予想される危険性等について十分な説明れた血漿は，分析開始時まで遮光下，− 20℃以下を行い，文書による同意を得た後，治験を実施しで凍結保存した。

た。

6）血漿中薬物濃度の測定対象及び方法

2）治験デザイン及び投与方法⑴ 測定対象治験デザインは 2 剤 2 期の非盲検クロスオーバー

ミルタザピンは R 体（R -ミルタザピン）及び S法とし，被験者を無作為に割り付けた（表 2）。被体（S -ミルタザピン）からなるラセミ体であり，そ験者は，10 時間以上の絶食後，割り付け順に治験の光学異性体の薬理作用及び薬物動態が異なること

薬のいずれか 1 錠を水 150 mL とともに服用した。

から，それぞれ分離定量した。

なお，治験薬投与後 4 時間までは摂食を禁止し，休⑵ 測定方法

薬期間は第Ⅰ期治験薬投与日より 10 日間とした。

あらかじめバリデートされた LC-MS/MS 法（R -3）被験者の管理

ミルタザピン及び S -ミルタザピンの定量下限はそ

各被験者には原則として，MAO 阻害剤は第 I 期

れぞれ 0.2 ng/mL）により行い，得られた血漿中の治験薬投与前 2 週間から，その他の薬剤は第 I 期

R -ミルタザピン及び S -ミルタザピン濃度の合算値の治験薬投与前 1 週間から治験終了まで（休薬期間を血漿中ミルタザピン濃度とした。

を含む）使用を禁止した。また，追跡調査を実施す

なお，定量下限未満は 0 ng/mL として取り扱い，る場合は，追跡調査終了まで他剤の使用を禁止し

分 析 法 の 再 現 性 確 認 の た め，ISR（Incurredた。

Samples Reanalysis）4）を行った。

その他，安全性の確保と薬物動態に影響する可能

7）統計解析

性を排除するため，治験期間中は飲食物・嗜好品の⑴ 主要評価項目摂取や行動及び運動などに制限を設けた。

治験薬投与後の血漿中ミルタザピンの AUC 0-72，4）観察・検査項目及び治験スケジュール

C max 等の薬物動態パラメータを算出し，後発医薬品第Ⅰ期及び第Ⅱ期の治験スケジュール（表 3）にガイドラインに準じて生物学的同等性を評価するこ

従い，医師の診察，生理学的検査，心電図検査及び臨床検査を実施した（表 4）。
治験期間中に自覚症状または他覚所見が発現したととした。
すなわち，試験製剤と標準製剤の同等性の主要評
価項目は血漿中ミルタザピンの AUC 0-72 及び C max と56 （768）

診療と新薬・第 55 巻

表3

第 10 号（2018 年 10 月）

治験スケジュール
観察 ･ 検査項目

時

期

経過
時間

投薬

食事

起床
就寝

自覚

診察

症状
入前日

16:00 〜
19:00

脈拍 ･体温

血圧

心電図

臨床検査
測定用
（採尿･採血） 採血

所
○

19:00

○

〜 23:00○

6:00 〜

○

○

○

○

○

○

１日目︵投薬日︶

9:00

0

9:15

0.25

○

9:30

0.5

○

10:00

1

○

10:30

1.5

○

11:00

2

○

12:00

3

○

13:00
15:00

○
6○
常

19:00

○

時

21:00

○

12〜 23:00○

観〜 8:00

○

察

２日目

9:00

24

○

13:00

○

19:00

○〜 23:00○〜 8:00

○

３日目

9:00

48

○

13:00

○

19:00

○

４日目

〜 23:00○〜 8:00

○

9:00

72

○

○

〜 12:00 頃退○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

所

し，その対数値の分散分析及び平均値の差の 90％要因とし，有意水準 5％（α ＝ 0.05）で分散比の検信頼区間（非対称，最短区間）を算出し，生物学的定を行うこととした。

同 等 性 を 評 価 す る こ と と し た。 ま た，AUC 0-∞，⑵ 副次評価項目

t max，MRT 0-72 及び k el を参考パラメータとし，t max

治験薬投与後の血漿中 R -ミルタザピン及び S -ミは未変換値，その他は対数値として分散分析を行う

ルタザピン，それぞれについて AUC 0-72，C max 等のこととした。分散分析の結果から，「薬剤」を変動薬物動態パラメータを算出することとした。次い診療と新薬・第 55 巻

表4

第 10 号（2018 年 10 月）

57 （769）

観察及び検査項目

内科的診察（聴打診，視診，触診など），問診（現在の一般状態，アレルギーを含む既往診 察

歴 ※，飲酒 ･ 喫煙の有無など ※）身体所見 ※

身長，体重，BMI

バイタルサイン体温（腋窩），血圧 ･ 脈拍数（座位）

心電図検査

標準 12 誘導心電図（安静時）

血液学的検査

白血球数（WBC），赤血球数（RBC），血色素量（Hb），ヘマトクリット値（Ht），血小板数（PLT），末梢血液像〔好塩基球（Baso），好酸球（Eosino），好中球（Neutro），リンパ球（Lympho），単球（Mono）〕

血液生化学的検査

総蛋白（TP），アルブミン（Alb），総ビリルビン（T-Bil），直接ビリルビン（D-Bil），
AST（GOT），ALT（GPT），ALP（AL-P），LDH（LD），γ-GTP，CK（CPK），血糖（Glu），総コレステロール（T-Cho），中性脂肪（TG），尿酸（UA），尿素窒素（BUN），クレアチ
ニン（Cre），ナトリウム（Na），カリウム（K），クロール（Cl）

尿検査
免疫学的検査定性（蛋白，糖，ウロビリノーゲン，ビリルビン，ケトン体，潜血），pH※

尿中乱用薬物検査 ※HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（TPHA/RPR），HIV 抗原 ･ 抗体
トライエージ DOA（フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，モルヒネ系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤）※：スクリーニング検査時の実施項目

で，AUC 0-72 及び C max の対数値の分散分析及び平均

表5値の差の 90％信頼区間（非対称，最短区間）を算

項 目

範 囲

（平均値 ± S.D.）

出 す る こ と と し た。 ま た，AUC 0-∞，MRT 0-72 及 び

年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）BMI（kg/m2）

20 〜 32160.8 〜 179.6
50.7 〜 76.6
18.5 〜 24.4

（24 ± 4.2）
（171.6 ± 4.78）（63.0 ± 6.83）（21.3 ± 1.68）

k el は対数値，t max は未変換値として分散分析を行うこととした。
分散分析の結果から，「薬剤」を変動要因とし，被験者背景（スクリーニング検査時）（n ＝ 24）有意水準 5％（α ＝ 0.05）で分散比の検定を行うこととした。なお，薬物動態パラメータの算出及び統計 解 析 は BESTS Ver.5.0.0（ 株 式 会 社 CAC ク ロ重篤），転帰（回復，軽快，未回復，その他）及びア）を用いた。

治験薬との因果関係（あり，なし）について，それ

8）生物学的同等性の評価ぞれ判定することとした。なお，治験薬との因果関

後発医薬品ガイドラインに従い，試験製剤と標準係が「あり」と判定された有害事象を副作用とし製剤の血漿中ミルタザピンの AUC 0-72 及び C max を生た。

物 学 的 同 等 性 の 主 要 評 価 項 目 と し，AUC 0-72 及 び

3．結果及び考察

C max の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が log

1）被験者及び解析対象（0.80）〜log（1.25）の範囲にあるとき，試験製剤と被験者背景を表 5 に示した。治験は被験者 24 例

標準製剤は生物学的に同等と判定することとした。

により開始し，中止例・逸脱例は発生しなかったた

9）安全性の評価

め，安全性及び生物学的同等性の評価はいずれも治験薬が投与された全被験者を安全性評価の対象

24 例を対象とした。とし，治験薬投与後に自覚症状または他覚所見の発2）薬物動態現が認められた場合，もしくは生理学的検査値，心治験薬投与後の血漿中ミルタザピン，R -ミルタ

電図または臨床検査値に異常変動が認められた場合

ザピン及び S -ミルタザピンの平均血漿中濃度推移は有害事象として取り扱い，治験薬との因果関係をを図 2 に，被験者毎の血漿中ミルタザピン濃度推判定することとした。有害事象が発現した場合は，移を図 3 に，血漿中ミルタザピン，R -ミルタザピ

重症度（軽度，中等度，重度），重篤度（非重篤，ン及び S -ミルタザピンの各薬物動態パラメータを

58 （770）

診療と新薬・第 55 巻

第 10 号（2018 年 10 月）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）6060

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

504030〈拡大図〉
5040302010020

試験製剤
標準製剤

0412時間（hr）

816202410001224364860

72時間（hr）（n ＝ 24，平均値 ± S.D.）

図 2-1 治験薬投与後の平均血漿中ミルタザピン濃度−時間推移

血漿中 -ミルタザピン濃度（ng/mL）30

血漿中 -ミルタザピン濃度（ng/mL）

30252015〈拡大図〉
252015105010

試験製剤
標準製剤

04812時間（hr）

1620245001224364860

72時間（hr）（n ＝ 24，平均値 ± S.D.）

図 2-2 治験薬投与後の平均血漿中 R -ミルタザピン濃度−時間推移

診療と新薬・第 55 巻

第 10 号（2018 年 10 月）

59 （771）

血漿中 -ミルタザピン濃度（ng/mL）30

血漿中 -ミルタザピン濃度（ng/mL）

30252015〈拡大図〉
252015105010試験製剤
標準製剤

04812時間（hr）

162024500122436486072時間（hr）（n ＝ 24，平均値 ± S.D.）

図 2-3 治験薬投与後の平均血漿中 S -ミルタザピン濃度−時間推移

表 6 に示した。いずれの被験者も，治験薬投与後いて ISR を実施した結果，いずれも判定基準 4） をの血漿中ミルタザピン濃度は上昇し，1 〜 3 時間で満たしたことから，測定法の再現性が確認された。

最大値を示した。また，すべての被験者において，

4）統計解析及び生物学的同等性の評価

消失過程として 3 点以上で血漿中ミルタザピン濃度試験製剤と標準製剤の生物学的同等性の解析結果の測定が可能であった。平均血漿中ミルタザピン濃を表 7 に示した。主要評価項目である血漿中ミル度推移において採血時点は，後発医薬品ガイドライ

タザピンの C max 及び AUC 0-72 の対数値の平均値の差ンの条件（投与直前に 1 点，C max に達するまでに 1の 90％信頼区間は，生物学的同等性の判定基準

点，C max 附近に 2 点，消失過程に 3 点の計 7 点以〔log（0.80）〜log（1.25）〕を満たし，両製剤は生物学上）を満たした。

的に同等であると判定された。

また，試験製剤及び標準製剤投与後の AUC 0-72/

また，副次評価項目である，血漿中 R -ミルタザ

AUC 0-∞ は，それぞれ 94.3％及び 94.2％であり，後ピン及び S -ミルタザピンの C max 及び AUC 0-72 の対発医薬品ガイドラインの条件である「体液の採取数値の平均値の差の 90％信頼区間は，それぞれ生は，原則として AUC t が AUC ∞ の 80％以上になる物学的同等性の判定基準〔log（0.80）〜log（1.25）〕時点まで行う」を満たしたことから，採血時間の設を満たした。

定は妥当と判断した。なお，第Ⅱ期の治験薬投与前5）安全性の評価の血漿中ミルタザピン濃度は，すべての被験者にお試験製剤投与後の被験者 24 例中 24 例 35 件に有いて定量下限未満であり，休薬期間の設定は妥当と害事象が認められ，その内訳は，傾眠 24 例（100.0判断した。

％），起立性低血圧 10 例（41.7％），嘔気 1 例（4.2以上より，治験デザインは妥当と判断した。
3）ISR
血漿中 R -ミルタザピン及び S -ミルタザピンにつ％）であった。
一方，標準製剤投与後では被験者 24 例中 24 例
35 件に有害事象が認められ，その内訳は，傾眠 24

60 （772）

診療と新薬・第 55 巻

第 10 号（2018 年 10 月）

表 6-1 血漿中ミルタザピンの薬物動態パラメータ
パラメータ
C max（ng/mL）
AUC 0-72（ng･hr/mL）
AUC 0- （∞ ng･hr/mL）
t max（hr）
t 1/2（hr）-1k（hrel）
MRT 0-72（hr）

AUC 0-72/AUC 0- （∞ ％）

試験製剤

標準製剤

分散分析結果 #42.687 ± 12.643
398.3 ± 121.2
423.0 ± 130.4
1.73 ± 0.68
19.0 ± 3.9
0.0379 ± 0.0072
16.2 ± 1.7
94.3 ± 2.9

44.197 ± 14.299
403.2 ± 115.6
429.1 ± 127.0
1.67 ± 0.76
19.0 ± 3.8
0.0377 ± 0.0069
16.0 ± 2.0
94.2 ± 3.1

有意差なし
有意差なし
有意差なし
有意差なし
−
有意差なし
有意差なし
−n ＝ 24（平均値 ± S.D.）#：製剤を変動要因とした分散比の検定（p < 0.05）

表 6-2 血漿中 R -ミルタザピンの薬物動態パラメータ
パラメータ

試験製剤標準製剤

分散分析結果 #C max（ng/mL）（ng･hr/mL）
AUC 0-72
AUC 0- （∞ ng･hr/mL）

24.757 ± 5.993
278.5 ± 66.9
305.6 ± 77.8
1.81 ± 0.72
21.8 ± 4.6
0.0331 ± 0.0066
18.4 ± 1.9
91.5 ± 3.9

25.321 ± 6.653
282.6 ± 64.6
311.4 ± 78.5
1.73 ± 0.74
22.2 ± 4.7
0.0325 ± 0.0065
18.4 ± 2.1
91.2 ± 4.3

有意差なし
有意差なし
有意差なし
有意差なし
−
有意差なし
有意差なし
−t max（hr）
t 1/2（hr）-1k（hrel）
MRT 0-72（hr）
AUC 0-72/AUC 0- （∞ ％）n ＝ 24（平均値 ± S.D.）#：製剤を変動要因とした分散比の検定（p < 0.05）

表 6-3 血漿中 S -ミルタザピンの薬物動態パラメータ
パラメータ

試験製剤標準製剤

分散分析結果 #C max（ng/mL）
AUC 0-72（ng･hr/mL）

18.239 ± 7.299
119.8 ± 60.6
121.2 ± 62.2
1.60 ± 0.71
11.0 ± 4.20.0722 ± 0.0268
10.3 ± 2.2
99.3 ± 2.2

19.369 ± 8.239
120.6 ± 58.8
121.8 ± 61.0
1.52 ± 0.74
10.3 ± 4.50.0798 ± 0.0332
10.0 ± 2.699.7 ± 2.5

有意差なし
有意差なし
有意差なし
有意差なし
−有意差なし有意差なし−

AUC 0- （∞ ng･hr/mL）
t max（hr）
t 1/2（hr）-1k（hrel）
MRT 0-72（hr）
AUC 0-72/AUC 0- （∞ ％）n ＝ 24（平均値 ± S.D.）#：製剤を変動要因とした分散比の検定（p < 0.05）

例（100.0％），起立性低血圧 10 例（41.7％），倦怠

認められず，治験の中止に至る有害事象の発現は認感 1 例（4.2％）であった。治験責任医師により，められなかった。治験薬の有害事象一覧を表 8 にいずれの有害事象も治験薬との因果関係は「あり」，示した。

「中等度」と判断され，処置（臥位及び下肢挙上，4．結または臥位），または経過観察にて回復が確認され先発医薬品であるリフレックスⓇ錠 15 mg とミルた。

論

タザピン錠 15 mg「杏林」の生物学的同等性の検証

有害事象による追跡調査の必要はなく，安全性にを目的に，日本人健康成人男性志願者を対象とした問題ないと判断された。その他，重要な有害事象は非盲検 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）

A1060402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）：試験製剤，

40
2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
B0560
40
2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
B0960
40
2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

806080

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）80

B018080

B0260402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
B0660402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
B1060402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）：試験製剤，

図 3-260
40
2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
A1160
40
2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）

80

80

80

80

80

A04

60
40
2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
A08

60
40
2000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
A1260
40
2000 12 24 36 48 60 72
時間（hr）：標準製剤

被験者毎の血漿中ミルタザピン濃度推移（A 群）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

80血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

図 3-180A07

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

40

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

60

80

00

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

A09

20

20

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

404080

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

060

80

A03

6061 （773）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

20A06

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

40

0
0 12 24 36 48 60 72時間（hr）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

6080

20

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

A054080

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

A0260

80

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

0

第 10 号（2018 年 10 月）

80

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

20

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

80

4080

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

80

A0160

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

80

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻

80

B0360
40
20
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
B0760
402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
B1160
40200

0 12 24 36 48 60 72時間（hr）

B0460402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
B0860402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）
B1260402000 12 24 36 48 60 72時間（hr）：標準製剤

被験者毎の血漿中ミルタザピン濃度推移（B 群）同等性試験を実施した。その結果，試験製剤と標準両製剤は生物学的に同等であると判定された。

製剤の主要評価項目及び副次評価項目の対数値の平安全性について，本治験を通して発現した有害事

均値の差の 90％信頼区間は，生物学的同等性の判

象は，試験製剤投与 24 例中 24 例 35 件，標準製剤定基準〔log（0.80）〜 log（1.25）〕の範囲にあり，投与 24 例中 24 例 35 件認められ，いずれの有害事

62 （774）

診療と新薬・第 55 巻

第 10 号（2018 年 10 月）

表 7 生物学的同等性の解析結果

成分名ミルタザピンR -ミルタザピン
S -ミルタザピン

対数値の平均値の差の生物学的同評価

対数値のパラメータ

平均値の差

AUC 0-72

log（0.9827）log（0.9751）log（0.9443）〜log（1.0227）
log（0.8667）〜log（1.0970）

同等
同等

log
（0.9820）log（0.9836）log（0.9458）〜log（1.0197）
log（0.8781）〜log（1.1018）

−
−

log
（0.9827）log（0.9508）log（0.9322）〜log（1.0359）
log（0.8345）〜log（1.0833）

−−

C max
AUC 0-72
C max
AUC 0-72
C max

90％信頼区間 ※（非対称，最短区間）

等性の判定※生物学的同等性の判定基準：log（0.80）〜log（1.25）

表8

有害事象一覧
程度

投与製剤

件数

処置の有無

重症度

重篤度

因果関係

転帰

治験中止の有無

標準製剤

24なし

中等度

非重篤あり

回復なし

試験製剤

24なし

中等度

非重篤あり

回復なし

標準製剤

10あり

中等度

非重篤あり

回復なし

試験製剤

10あり

中等度非重篤あり

回復なし

嘔気

試験製剤

1あり

中等度非重篤あり

回復なし

倦怠感

標準製剤

1あり

中等度非重篤あり

回復なし

有害事象名

傾眠

起立性低血圧

象も中等度で，処置あるいは経過観察にて回復を確生物学的に同等であると判定された。

認し，追跡調査は不要とされた。その他，重要な有したがって，ミルタザピン錠 15 mg「杏林」は，害事象は認められなかったため，本治験条件下におリフレックスⓇ錠 15 mg と，臨床において同等の治ける治験薬の安全性に問題はないと判断された。

療効果が期待できる製剤であると結論された。

以上のことから，両製剤は生物学的に同等であり，ミルタザピン錠 15 mg「杏林」は，臨床においてリフレックスⓇ錠 15 mg と同等の治療効果が期待できるジェネリック医薬品であると結論された。
Ⅱ．総括

ミルタザピン錠 15 mg「杏林」について，後発医薬品ガイドラインに従い，日本人健康成人男性志願

参 考 文 献1）
「リフレックスⓇ錠 15 mg ／リフレックスⓇ錠 30 mg」医薬品インタビューフォーム，Meiji Seika ファルマ株式会社，2016 年 12 月改訂（第 12 版）
2）平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」
3）平成 9 年 3 月 27 日厚生省令第 28 号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（一部改正を含む）
4）平成 25 年 7 月 11 日薬食審査発 0711 第 1 号「医薬品開者を対象に，リフレックスⓇ錠 15 mg を標準製剤と発における生体試料中薬物濃度分析法のバリデーショした生物学的同等性試験を実施した結果，両製剤はンに関するガイドライン」について

診療と新薬・第 55 巻

第 10 号（2018 年 10 月）

Bioequivalence Study of Mirtazapine Tablets 15 mg

63 （775）

KYORIN

Kazuhiko TAKANO M.D.1）／ Shinji MINAMI M.D.,Ph.D 2）／ Yoshihiro SHIGEKURA3）／Ayaka MURAKI 3）／ Machiko SUNADA3）／ Hiroshi WATABE 3）／ Hirokatsu NORIYASU 3）
1）Utsukushigaoka Hospital（Principal Investigator）
2）Nanto Municipal Hospital, Internal Medicine（Medical Expert）
3）Kyorin Rimedio Co., Ltd. Takaoka Pharmaceutical Technology Innovation CenterSummary
The bioequivalence study of Mirtazapine tablets 15 mg "KYORIN"（the test products）andReflexⓇ Tablets 15 mg（the reference products）was conducted with a open-lavel, two-way
crossover design in Japanese healthy adult male volunteers．
Evaluation parameter（C max, AUC 0-72）of plasma concentration of mirtazapine（total of Rmirtazapine and S mirtazapine）after investigational drugs were calculated to evaluated thebiological equivalence in accordance with the guideline for bioequivalence studies of genericproducts.
As a result, the 90% confidence interval of the difference between the mean values of theevaluation parameters of the test product and the reference product each of the criteria forbiological equivalence（log 0.80 to log 1.25）, both formulations were determined to bebiologically equivalent. In addition, no serious adverse events were observed in any subjects
administered the investigational drugs.
From the above, both formulations are biologically equivalent, mirtazapine tablets 15 mg"KYORIN", it has been concluded that the equivalent therapeutic eﬀect of ReﬂexⓇ Tablets 15mg in clinical, is a generic drug that can be expected.