原著論文

診療と新薬 2019; 56: 353-357

ルキソリチニブ投与後に重症低カルシウム血症を呈した

診療と新薬 WebJAK2 変異真性多血症の一例
赤穂市民病院辻麻亜子 1）／家村知樹 2）／和泉清隆 2）／吉松直子 1）／
武居晃平 1）／小畑利之 1）／高原典子 1）● 要旨
症例は 64 歳の女性。術後副甲状腺機能低下症を有する JAK2 変異陽性真性多血症と診断され，Janus kinase（JAK）阻害薬（ルキソリチニブ）投与を開始された。2 週間後，血清補正カルシウ
ム値は 4.9 mg/dl と重篤な低カルシウム血症を来した。JAK は生体内の様々なサイトカインシグナル伝達に関与する非常に重要なリン酸化酵素であり，骨代謝に関して JAK/STAT 経路を介して骨吸収促進に関与することが知られている。ルキソリチニブは JAK1/JAK2 を阻害する作用を持ち，サイトカイン受容体の恒常活性化を抑制する。基礎研究では JAK1/2 阻害剤が RANKL 発現を抑制し破骨細胞分化を阻害する可能性が示唆されているが，ヒトでの関与はいまだ明らかにされていない。本症例では副甲状腺機能低下症を併発していたため，ルキソリチニブによりRANKL 発現が抑制されたが PTH による代償機構が働かず，骨吸収が低下して重篤な低カルシウム血症に至った可能性が考えられた。今後ルキソリチニブ使用の際は厳密なカルシウムモニタリングが必要であると考えられる。
キーワード：低カルシウム血症，JAK 阻害剤，ルキソリチニブ緒言チニブは JAK1/JAK2 を阻害する作用を持ち，JAK2の自己リン酸化を阻害しサイトカイン受容体の恒常Janus kinase2（JAK2）は非受容体型チロシンキ活性化を抑制することにより，PV や原発性骨髄線ナーゼファミリーに属し，エリスロポエチン受容体維症，本態性血小板減少症といった慢性骨髄増殖性における造血シグナル伝達に関与している。近年，疾患の治療薬として使用されている 4）5）。一方 JAK/真性多血症（PV）の 95％以上に JAK2 の 617 番目

STAT 経路は骨代謝，特に骨吸収においても重要なのバリンがフェニルアラニンへ置換した JAK2 遺伝

役割を担っていることが知られている 6）。しかしヒ子変異が報告されている 1）〜 3）。JAK2 変異陽性の PV

トにおけるルキソリチニブの骨代謝への作用についでは，エリスロポエチンなどのサイトカイン非存在て，これまで報告はほとんどない。今回，JAK 変下であっても JAK2 の自己リン酸化が起こり，様々異陽性 PV 治療のためルキソリチニブ投与後に重篤な遺伝子の転写が促進されることでクローン性の造な低カルシウム血症を認めた症例について報告す血が引き起こされる。JAK 阻害薬であるルキソリる。

1）内科 2）血液内科
責任著者：高原典子【連絡先】赤穂市民病院 内科（〒 678-0232 兵庫県赤穂市中広 1090 番地）
Tel：0791-43-3222 Fax：0791-43-0351 E mail：norikot@amh.ako.hyogo.jp

2（354）

診療と新薬・第 56 巻

症例 64 歳 女性

第 5 号（2019 年 5 月）

蛋白（3 ＋），尿潜血（−），沈査に異常なし。尿中蛋 白 量 1.65 g/gCr， 尿 中 Ca 排 泄 量 4.2 mg/ 日，

主 訴：四肢の痺れ，倦怠感

U - C a / U - C r 0 . 1 3 m g / g C r ， ％T R P （ t u b u l a r

現病歴：11 年前，JAK2 変異陽性の真性多血症（PV）

reabsorption of phosphate）98.35 ％（ 基 準 範 囲：を発症し，8 年前よりヒドロキシカルバミドによる81-90％）治療が開始された。7 年前甲状腺乳頭癌に対し甲状心電図：洞調律，HR 90 bpm，QTc 458 sec腺 全 摘 出 術 を 受 け た。 術 後 副 甲 状 腺 機 能 低 下 症

骨塩定量：橈骨骨密度；0.515 g/cm3（YAM 80％）

（intact PTH 7 pg/ml）を認めたが，α- カルシドー
ル 3 〜 4μg/ 日を内服し補正カルシウム 9 mg/dl 台

臨

床経過で維持されていた。2 カ月前に PV の病勢悪化を認

入院後グルコン酸カルシウム 60 〜 120 mg を 3めたため，Janus kinase（JAK）阻害薬（ルキソリ日点滴し，補正カルシウムは 6.3 mg/dl まで上昇しチニブ）20 mg/ 日が追加された。投与開始 2 週間た。ルキソリチニブは投与を継続した。9 日後グル後から四肢の痺れと倦怠感が出現し，ルキソリチニ

コン酸カルシウム点滴より L-アスパラギン酸カルブ を 5 mg/ 週に減量したが，その 4 日後血液検査シウム内服へ切り替え，α-カルシドールを 6μg/で補正カルシウム 4.9 mg/dl，心電図にて QT 延長日まで漸増した。また PV の病状が悪化したため，を認め，入院となった。

入院第 21 病日よりルキソリチニブを漸増し，最終

家族歴：特記事項なし

的に 5 mg/ 隔日としたが血清カルシウム値は低下

内服薬：ルキソリチニブ 5 mg / 週，ヒドロキシカ

せず，α-カルシドール 6μg/ 日，L-アスパラギン

ルバミド 500 mg/ 日，α- カルシドール 3μg/ 日，

酸カルシウム 1.8 g/ 日，酸化マグネシウム 1.5 g/

レボチロキシンナトリウム 112.5 mg/ 日，フェブキ

日内服下で補正カルシウム値は 8.8 mg/dl となり，ソスタット 20 mg/ 日

心電図上の QT 延長は正常化し第 32 病日退院と身体所見：身長 169 cm，体重 58 kg，BMI 20.4，なった。退院後ルキソリチニブをさらに増量し，第血圧 152/95 mmHg，脈拍 97 bpm，体温 36.7℃。眼80 病日（11 週）にはルキソリチニブ 15 mg/ 日と瞼結膜蒼白あり，眼球黄染なし。心音・呼吸音異常なるも補正カルシウム値は 10.2 mg/dl とさらに上なし。腹部平坦・軟，圧痛なし。左側腹部に脾臓を昇 し，L- ア ス パ ラ ギ ン 酸 カ ル シ ウ ム，α-カ ル シ触知する。下腿浮腫なし。Trousseau 徴候あり。

ドールをそれぞれ中止・減量した。

血液検査所見：赤血球 282 万 /μl，Hb 8.1 g/dl，Ht

その後，慎重に血清カルシウム値をモニタリング

25.4％，白血球 7,900/μl（好中球 72.5％，リンパし，適宜 L-アスパラギン酸カルシウム，α-カルシ

球 13.5％，単球 3.5％，好酸球 0.5％，好塩基球 0.5

ドール投与量の調整を行なった。13 週目にはルキ％，異型リンパ球 0.5％，後骨髄球 2％，骨髄球 2ソリチニブ 20 mg/ 日まで増量したが低カルシウム％，骨髄芽球 5％），血小板 22.8 万 /μl，網赤血球血症は認められなかった（ﬁgure 1）。入院時，血36％，TP 6.9 g/dl，Alb 3.9 g/dl，BUN 5.8 mg/dl，

清補正カルシウム値は 4.9 mg/dl であったが，骨吸Cr 0.68 mg/dl，UA 2.5 mg/dl，AST 26 U/l，ALT

収マーカーである TRACP-5b は 310 mU/dl（正常21 U/l，LD 1460 U/ l，ALP 588 U/l，CK 339 U/l，

値；120 〜 420 mU/dl） と 正 常 範 囲 で あ っ た。 一Na 134 mEq/l，K 3.2 mEq/l，Cl 99 mEq/l，Ca 4.8方，骨形成マーカーである BAP，t-PINP はそれぞmg/dl，P 5 mg/dl，Mg 1.3 mg/dl，CRP 1.21 mg/

れ 26.5μg/l（ 正 常 値：3.8 〜 22.6μg/l），187μg/l

dl，glucose 144 mg/dl，intact PTH 12 pg/ml，1,25（正常値：26.4 〜 98.2μg/l）と上昇を認めた。

2VitD 96.3 pg/ml，TSH 0.01μU/ml，FT4 1.45（OH）

ng/dl，BAP 26.5μg/l（正常値：3.8 〜 22.6μg/l），

考察

t-PINP 187μg/l（ 正 常 値：26.4 〜 98.2μg/l），

本症例は術後副甲状腺機能低下症が背景にあり，

TRACP-5b 310 mU/dl（ 正 常 値：120 〜 420 mU/JAK2 変異 PV に対しルキソリチニブ投与後に重篤dL）な低カルシウム血症を来した。患者は甲状腺がん術

尿検査：尿量 2100 ml/ 日，比重 1.019，pH 6.5，尿後，著明な低 PTH 血症を呈しており，術後副甲状診療と新薬・第 56 巻

ruxolitinib（mg/day）

5Calciumgluconate（mg/day）5555

第 5 号（2019 年 5 月）

20151053 （355）60120

CalciumL-aspartate（g/day）

2.4

1.8

0.6

0.6

Alfacalcidol
643

3Serum Ca level（mg/dl）

1261151049837Ca

62P154003579111315

17Serum P and Mg level（mg/dl）（μg/day）

19Weeks

Figure 1 臨床経過グラフ

腺機能低下症であったが，活性型ビタミン D 製剤

JAK 阻害薬であるトファシチニブが RANKL 発現の内服で 7 年間血清カルシウム値は正常に維持されを抑制することにより破骨細胞分化を阻害したことていた。血中カルシウムレベルの調節には腸管，腎を報告している 9）。しかし，JAK1/2 阻害剤である

臓，骨が関与しているが，本症例では食事摂取量のルキソリチニブが，ヒトの細胞やヒト体内の骨代謝低下や尿中カルシウム排泄量の増加は認められず，に対しどのような影響を与えるかについての詳細な骨吸収低下による低カルシウム血症の可能性が考え報告はまだない。

られた。

本症例はルキソリチニブ内服後に重篤な低カルシ

骨の恒常性は破骨細胞が古くなった骨を破壊，吸ウム血症を呈しており，ルキソリチニブがヒト体内収し，骨芽細胞が新たな骨を形成するという bone

でも破骨細胞の分化を阻害し低カルシウム血症を惹

remodeling により保たれ，骨を維持するだけでな起した可能性が示唆される。本邦における市販後調

く，生体内のカルシウム濃度を一定に調節してい査において，軽度の低カルシウム血症は数例報告さる。PTH は 骨 芽 細 胞 の PTH 受 容 体 と 結 合 し てれているが，テタニー症状や心電図異常をきたすほRANKL（receptor activator of nuclear factor

ど重症の低カルシウム血症は報告されていない。そkappa-B ligand）の発現を刺激し，骨吸収を促進すの理由として，通常はルキソリチニブ内服により骨る。また，破骨細胞の分化誘導には IL-6，IL-11 な芽細胞の JAK/STAT 経路が阻害されたとしても，どのサイトカインが JAK/STAT 経路を介して骨吸前述した PTH を介した骨代謝経路が代償的に働く

7）収促進作用を発揮する経路も存在する 。

ことでカルシウム値は正常に保たれるためではない

村上らは JAK1/2 阻害剤であるバリシチニブがマかと推察される。一方，本症例では術後副甲状腺機ウスの骨芽細胞の RANKL 発現を抑制することに能低下症が背景にあるため PTH による代償機能がより in vitro での破骨細胞形成を抑制したことを報働かず，RANKL 発現は促進されず破骨細胞の骨吸8）告している 。さらに Timothy らはラットを用いて収が低下し，重篤な低カルシウム血症に至った可能

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第 5 号（2019 年 5 月）性が考えられる。入院時，血清カルシウム値が著明であり，これを阻害する JAK 阻害薬は様々な副作低値であったが，骨吸収マーカーである TRACP-5b用をきたす危険性がある。一方，多くの疾患の治療は上昇しておらず，PTH の作用不足が示唆された。

薬として非常に有用であり今後さらなる適応疾患のビタミン D は骨形成を促進することが知られて拡大が期待される。そのため JAK 阻害薬の副作用いるが，本症例では比較的高用量の活性型ビタミンとその対応を把握することは極めて重要である。今D を長期間内服しており，BAP，t-PINP の上昇は後ルキソリチニブの骨代謝への影響について明らかその作用によると考えられる。さらに，活性型ビタにし，使用の際は厳密なカルシウムモニタリングがミン D は骨芽細胞からの IL-6，IL-11 などの分泌を必要であると考えられる。

促進し JAK1/2 経路を介して RANKL 発現を増加させることにより破骨細胞の形成を促すことも報告さ

著者の COI 開示：本論文発表内容に関連して特に申告はありません。

れている 8）が，本症例においてはルキソリチニブによりサイトカイン受容体シグナルが阻害されてお参 考 文 献り，高濃度ビタミン D でも骨吸収マーカー上昇が

1）Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al; Cancer

みられなかったのではないかと推察された。
本症例では PV の病勢悪化のためルキソリチニブを減量・中止せず，カルシウム剤・活性型ビタミンD の補充による治療を選択した。術後副甲状腺機能Genome Project: Acquired mutation of the tyrosine
kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders.
Lancet 2005; 365: 1054-61.
2）Campbell PJ, Scott LM, Buck G, et al; United Kingdom
Myeloproliferative Disorders Study Group; Medical低下症に対する recombinant-PTH 製剤の投与は本

Research Council Adult Leukaemia Working Party;

邦において保険適応ではないが，その有用性についAustralasian Leukaemia and Lymphoma Group:10）て海外での報告が散見される 。それによれば活性型ビタミン D3 製剤に recombinant-PTH 製剤を併用することで，血中カルシウム値や骨密度は変化を

Definition of subtypes of essential thrombocythaemia
and relation to polycythaemia vera based on JAK2
V617F mutation status: a prospective study. Lancet
2005; 366: 1945-53.

認めなかったが尿中カルシウムは有意に低下するこ

3）James C, Ugo V, Le Couédic JP, et al: A unique clonalとが示されている 11）。尿中カルシウムの上昇は尿路JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes

結石や腎障害のリスクとなるため，随時尿中カルシ

polycythaemia vera. Nature 2005; 434（7037）:1144-8

ウム / クレアチニン比は 0.3 g/g・Cr 以下にすることが望ましいとされており，活性型ビタミン D3 製4）Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al: A double-blind,placebo-controlled trial of ruxolitinib for myeloﬁbrosis.
N Engl J Med 2012; 366: 799-807.

剤やカルシウム製剤の補充により尿中カルシウムが5）Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, et al: JAK inhibition

上昇した際は PTH 製剤の併用が有用であると考えwith ruxolitinib versus best available therapy forられる。また PTH 製剤の長期投与は安全かつ患者

myeloﬁbrosis. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.の QOL が向上するとの報告もあり 12），本症例のような病態においては有用であったのではないかと考えられる。術後副甲状腺機能低下症に対する PTH
製剤追加の今後の保険適応が待たれる。

6）Lee Y, Kim HH: The Role of Jak/STAT Pathways in
Osteoclast Diﬀerentiation. Biomol Ther 2011; 19: 141148.
7）Palmqvist P, Persson E, Conaway HH, et al: IL-6,
leukemia inhibitory factor, and oncostatin M stimulatebone resorption and regulate the expression of receptor

結語

activator of NF-kappa B ligand, osteoprotegerin, andreceptor activator of NF-kappa B in mouse calvariae. J

術後副甲状腺機能低下症が背景にあり，ルキソリ

Immunol 2002; 169: 3353-62.

チニブにより低カルシウム血症が顕在化したと考え

8）Murakami K, Kobayashi Y, Uehara S, et al: A Jak1/2られる一例を経験した。基礎研究では JAK1/2 阻害inhibitor, baricitinib, inhibits osteoclastogenesis by剤が RANKL 発現を抑制し破骨細胞分化を阻害する可能性が示唆されているが，ヒトでの関与はいま

suppressing RANKL expression in osteoblasts in vitro.
PLoS One 2017; 12: e0181126.
9）LaBranche TP, Jesson MI, Radi ZA, et al: JAK inhibition

だ明らかにされていない。JAK は生体内の様々なwith tofacitinib suppresses arthritic joint structural

シグナル伝達に関与する非常に重要なリン酸化酵素

damage through decreased RANKL production.

診療と新薬・第 56 巻

第 5 号（2019 年 5 月）

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controlled study comparing parathyroid hormone-（1-34）

Arthritis Rheum 2012; 64: 3531-42.

versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab10）鈴木尚宜，竹内靖博：甲状腺手術後に発症した副甲状2003; 88: 4214-20.

腺機能低下症の管理．日本内分泌甲状腺外科学会雑誌

12）Cusano NE, Rubin MR, McMahon DJ, et al: The eﬀect2014；31：2-4．
11）Winer KK, Ko CW, Reynolds JC, et al: Long-term
treatment of hypoparathyroidism: a randomizedof PTH（1-84）on quality of life in hypoparathyroidism.
J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2356-61.

Severe Hypocalcemia Induced by Ruxolitinibin a Case of JAK2 Mutation Positive Polycythemia
Maako TSUJI1）／ Tomoki IEMURA2）／ Kiyotaka IZUMI2）／ Naoko YOSHIMATSU1）／Kouhei TAKESUE1）／ Toshiyuki OBATA1）／ Noriko TAKAHARA1）
1）Department of Internal Medicine, Ako City Hospital2）Department of Hematology, Ako City Hospital

Abstract
A 64-year-old female with postoperative hypoparathyroidism was diagnosed with JAK2 mutation
positive polycythemia and administration of Janus kinase（JAK）inhibitor，ruxolitinib was started.
After two weeks，serum corrected calcium level markedly declined to 4.9 mg/dl. JAK is a very
important kinase involved in various cytokine signal transductions in vivo and is known to promotebone reabsorption through the JAK/STAT pathway. Ruxolitinib inhibits JAK1/JAK2 phosphorylationand suppresses constitutive activation of cytokine receptors. Several studies have investigatedwhether JAK1/2 inhibitors suppress RANKL expression and inhibit osteoclast differentiation.
However，it remains unclear how JAK2 inhibition inﬂuence bone metabolism in human. In the present
case，it is suggested that an inhibitory eﬀect of ruxolitinib on osteoclastogenesis was not compensatedbecause of hypoparathyroidism and severe hypocalcemia was observed. It could be necessary tostrictly monitor serum calcium levels for safely use of JAK inhibitors.
Key words: hypocalcemia，JAK inhibitor，ruxolitinib