診療と新薬・第 52 巻

第 3 号（2015 年 3 月）

33 （333）

トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」の生物学的同等性試験
守 1）

海 野 雄 哉 2）

古 谷 智 大 2）

小 菅 宏 喜 2）

吉 田 久 男 2）

尾 崎 明 芳 2）沖

Bioequivalence study ofTOSUFLOXACIN TOSILATE Fine Granules 15％「TAKATA」for Pediatric
Mamoru OKI1）, Katsuya UNNO2）, Tomohiro FURUYA2）, Hiroki KOSUGE2）,
Hisao YOSHIDA2）, and Akiyoshi OZAKI2）
1）Seishukai Clinic2）Department of Clinical Development, TAKATA Pharmaceutical Co.,Ltd.

要旨Ⓡ

高田製薬㈱は，オゼックス 細粒小児用 15％（富山化学工業㈱製）のジェネリック医薬品として，トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」を開発した。
トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」について，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い，先発医薬品であるオゼックスⓇ細粒小児用 15％を標準製剤として，溶出挙動の類似性を評価した後，健康成人男子志願者を被験者とした 2 剤 2 期のクロスオーバー法により両製剤を絶食下単回経口投与し，投与後 24 時間までの未変化体の血漿中濃度から，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性を評価した。
試験製剤および標準製剤投与後の薬物動態パラメータ（平均値 ± SD）は，AUC t が 2188.60 ±590.43 および 2316.11 ± 510.27 ng･hr/mL，C max が 385.17 ± 125.43 および 371.79 ± 98.65 ng/mL であった。
評価パラメータである AUC t および C max の対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，
AUC t が log 0.8564 〜 log 1.0128，C max が log 0.9074 〜 log 1.1268 であり，いずれも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。よって，両製剤は生物学的に同等と判断された。
以上のとおり，トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」は，先発医薬品であるオ
ゼックスⓇ細粒小児用 15％と，臨床上の有効性および安全性に差はないと考えられた。
Key words：Tosuﬂoxacin Tosilate Hydrate, bioequivalence, plasma concentration

は じ め にであり，グラム陽性菌，グラム陰性菌，嫌気性菌，クラミジア・トラコマティス等の広範な菌種に対しトスフロキサシントシル酸塩水和物は，富山化学抗菌力を有する。細菌の DNA ジャイレースおよび工業㈱において開発されたニューキノロン系抗菌薬

トポイソメラーゼⅣを阻害することにより殺菌的に

1）医療法人社団成守会 成守会クリニック 2）高田製薬㈱ 臨床開発部

34 （334）

診療と新薬・第 52 巻

表1項目

製 剤 名

第 3 号（2015 年 3 月）

治 験 薬

試験製剤

標準製剤

トスフロキサシントシル酸塩

オゼックスⓇ細粒小児用 15 ％

細粒小児用 15 ％「タカタ」

製造会社

高田製薬㈱

富山化学工業㈱1 g 中トスフロキサシントシル酸塩水和物 150 mg（トスフロキサシンとして 102 mg）を含有する

表 示 量
ロット番号

TX0F04SK2331

試験液：pH 4.0，回転数：50 rpm
10080

80

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 1.2，回転数：50 rpm
10060
40200051060
402001505時間（min）

8080

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

10060
4020060120180
240時間（min）3003606040200051015時間（min）

試験製剤：トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」，

図115

試験液：水，回転数：50 rpm

試験液：pH 6.8，回転数：50 rpm
100010時間（min）

標準製剤：オゼックス 細粒小児用 15％

溶出試験における平均溶出曲線（パドル法，各条件 n ＝ 12）

作用を示し，臨床試験により呼吸器科，泌尿器科，今回，トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用

産婦人科領域等の感染症に有効であることが確認さ15％「タカタ」について，「後発医薬品の生物学的れた。また，小児に対しても臨床試験が実施され，（以下 , ガイドライン
同等性試験ガイドライン」2）〜 5）

小児肺炎，小児中耳炎等に対して優れた臨床効果をという）に従い，オゼックスⓇ細粒小児用 15％との示し，オゼックスⓇ 細粒小児用 15％として 2010 年

生物学的同等性を評価した。

1）

より発売されている 。

Ⅰ．試 験 方 法

高田製薬㈱は，オゼックス Ⓡ 細粒小児用 15％のジェネリック医薬品として，トスフロキサシントシ1．製剤

ル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」を開発した。な治験薬は表 1 のものを用いた。試験製剤は実生産お，本剤は小児用製剤であることから服用しやすいロットの 1/10 以上の製造スケールで製造された。

イチゴ風味となっている。

なお，ガイドラインに従い選択した溶出試験液であ診療と新薬・第 52 巻

表2

第 3 号（2015 年 3 月）

35 （335）

割り付け群

被験者数

第Ⅰ期

113 名

標準製剤

213 名

試験製剤

休薬期間

第Ⅱ期
試験製剤

7 日間

標準製剤

表 3 治験スケジュール

時刻

入院日

経過時間（hr）

観察・検査項目
薬剤投与〜 17：00− 16（入院）

19：00

− 14

食事

自覚症状
他覚所見

心電図

臨床検査用
採血・採尿

薬物濃度
測定用採血

○○

○

○○9：00

0○

9：10

0.17

○

9：20

0.33

○

9：30

0.5

○

9：45

0.75

10：00

1○

10：30

1.5

○

11：00

2○

11：30

2.5

12：00

313：00415：00617：00819：001021：00

129：00

24

随時

○

観○
○

○

○

○

○
○

察

2 日目
（退院）

血圧
脈拍数
体温

○

投与前

1 日目

診察

○
○
○
○

○

○

○

○

る水を用いて，オゼックス Ⓡ 細粒小児用 15％の 3

溶出挙動は類似であると判定された。なお，100ロットについて溶出試験（パドル法，50 rpm，各rpm で実施すべき溶出試験液において，試験製剤，ロット n ＝ 6）を行い，中間の溶出性を示したロッ標準製剤とも 50 rpm で 30 分以内に平均 85％以上

トを標準製剤とした。

溶出したことから，ガイドラインに従い，100 rpm

試験製剤および標準製剤について，pH 1.2（溶出の溶出試験を省略した。

試験第 1 液），pH 4.0（pH 4.0 の薄めた McIlvaine

2．治験計画の緩衝液），pH 6.8（溶出試験第 2 液）および水を本治験は，「医薬品の臨床試験の実施の基準に関試験液とした溶出試験（パドル法，50 rpm，各条する省令」，当該省令の一部を改正する省令および

件 n ＝ 12）を実施した。この結果は図 1 に示すと関連通知（GCP 省令）を遵守し，医療法人社団成おりであり，いずれの試験条件においても両製剤の守会 成守会クリニックの治験審査委員会の承認を血漿中濃度（ng/mL）

1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.205
血漿中濃度（ng/mL）

600
500400300200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.209

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.206

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.210

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

200

500

被験者 No.203

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.207600

血漿中濃度（ng/mL）

300

血漿中濃度（ng/mL）

400

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

500

被験者 No.202600

血漿中濃度（ng/mL）

被験者 No.201

600

第 3 号（2015 年 3 月）

500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.211600

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 52 巻

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

36 （336）

500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.204

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.208

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.212

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.213

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

試験製剤：トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」，標準製剤：オゼックス 細粒小児用 15％

図 2 各被験者の血漿中未変化体濃度の推移 ①

得た治験実施計画書に従って実施した。
3．被 験 者

た。なお，休薬期間は初回投与後 7 日間とした（表2）。

投与前 4 週間以内に事前健診を実施し，治験責任

製剤の投与は 2 剤 2 期のクロスオーバー法によ医師または治験分担医師が適当と判断した健康成人る絶食下単回経口投与とし，投与前日の夕食後から男子志願者を被験者とした。なお，被験者には事前10 時間以上絶食させた翌朝の空腹時，試験製剤まに治験の目的，方法，予測される不利益，その他治たは標準製剤 0.5 g〔トスフロキサシントシル酸塩

験に必要な事項について説明文書に基づき十分な説

水和物 75 mg（トスフロキサシンとして 51 mg）：

明を行い，全員から本人の自由意思に基づき，文書

先発医薬品の 1 投与単位〕を水 150 mL とともに経による治験参加の同意を得た。

口投与した。なお，投与後 4 時間までは絶食とし4．投与方法および投与量
被験者 26 名を 1 群 13 名の 2 群に無作為に分け，各々試験製剤と標準製剤をラテン方格に割り付けた。
5．被験者の管理
被験者は投与日の前日（入院日）の 17 時から投血漿中濃度（ng/mL）004

8 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.218
血漿中濃度（ng/mL）

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.222

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.219

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.223

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

100

400

被験者 No.216

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.220600

血漿中濃度（ng/mL）

200

500

500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.224

600
500
400
300
200
100
037 （337）

血漿中濃度（ng/mL）

300

血漿中濃度（ng/mL）400

被験者 No.215600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

500

第 3 号（2015 年 3 月）

血漿中濃度（ng/mL）

被験者 No.214600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 52 巻04

8 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.217

600
500400300
200100004

8 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.221

600
500
400300200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.225

600
500
400300200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

被験者 No.226

600
500
400
300
200
1000048 12 16 20 24時間（hr）

試験製剤：トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」，標準製剤：オゼックス 細粒小児用 15％

図 2 各被験者の血漿中未変化体濃度の推移 ②

与後 24 時間の検査終了時まで入院とし，治験責任査を実施した。また，治験実施期間中に発現した自医師または治験分担医師の管理下においた。入院期

覚症状および他覚所見については，適宜治験責任医

間中は，指定されたもの以外の飲食物の摂取を禁止師または治験分担医師が確認した。

し，第Ⅰ期，第Ⅱ期は同一献立とした。治験の実施⑴ 診

中，治験責任医師は被験者の安全に対して十分な監問診，聴診，触診等視体制をとり，自覚症状・他覚所見とあわせて治験⑵ 生理学的検査の進行の是非を確認し，有害事象が発現した場合に血圧（臥位），脈拍数（臥位），体温（腋窩），安は治験責任医師または治験分担医師が被験者に適切な処置を施すこととした。
6．臨床観察および検査項目

察静時 12 誘導心電図⑶ 臨床検査① 血液学的検査

第Ⅰ期，第Ⅱ期ともに，治験スケジュール（表白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマト3）に従い医師の診察，生理学的検査および臨床検

クリット値，血小板数，白血球分画（Neutro，38 （338）

診療と新薬・第 52 巻

500

試験製剤：トスフロキサシントシル酸塩
細粒小児用 15％「タカタ」
標準製剤：オゼックス 細粒小児用15％± SD

400
血漿中濃度（ng/mL）

第 3 号（2015 年 3 月）

300

200

100004812時

162024間（hr）

図 3 試験製剤および標準製剤投与後の平均血漿中未変化体濃度の推移（n ＝ 26）

表4

薬物動態パラメータ

パラメータ（単位）

試験製剤

標準製剤

AUC t （ng･hr/mL）（ng/mL）
C max
（hr）
T max
AUC ∞ （ng･hr/mL）（hr）
MRT（hr ‑1）
k el

2188.60 ± 590.43
385.17 ± 125.43
0.96 ± 0.57
2370.15 ± 641.15
6.262 ± 0.520
0.1015 ± 0.0140
6.96 ± 1.02

2316.11 ± 510.27
371.79 ± 98.65
1.06 ± 0.63
2503.45 ± 558.93
6.340 ± 0.470
0.1033 ± 0.0118
6.79 ± 0.75

t 1/2（hr）

平均値 ± SD（n ＝ 26）

Lymp，Mono，Eosino，Baso）② 血液生化学的検査− 20℃以下で凍結保存した。
8．血漿中濃度の測定

総 蛋 白 量， 総 ビ リ ル ビ ン，AST（GOT），血漿中の未変化体濃度は LC ／ MS 法により測定

ALT（GPT），AL-P，LDH，γ-GTP，CKした。本測定法の定量範囲は 2 〜 1000 ng/mL であ（CPK）， 総 コ レ ス テ ロ ー ル， 中 性 脂 肪， 尿り，分析法バリデーションの結果，選択性，検量酸，血液尿素窒素，クレアチニン，ナトリウ

線，真度および精度（分析単位内，分析単位間）並ム，カリウム，クロール，血糖びに安定性（短期保存，長期保存，前処理後試料③ 尿 検 査
蛋白定性，糖定性，ウロビリノーゲン定性，潜血反応，沈渣
7．採血時間および採血方法中）等のいずれの項目においても良好な結果が得られた。
9．生物学的同等性の評価
ガイドラインに従い，以下のとおり評価した。解投与前，投与後 0.17，0.33，0.5，0.75，1，1.5，

析は BESTS（㈱ CAC エクシケア製）を用いて実2，2.5，3，4，6，8，12 および 24 時間の計 15 回，施し，定量下限（2 ng/mL）未満の測定値は「0」ヘパリンナトリウム加真空採血管を用い，前腕静脈とした。

からそれぞれ 4 mL の血液を採取した。採取した血⑴ パラメータ液は速やかに 4℃，毎分 3000 回転で 10 分間遠心分AUC t および C max を生物学的同等性の評価パラ離して血漿を分取し，得られた血漿を分析時までメータ，T max，AUC ∞，MRT および k el を参考パラ

診療と新薬・第 52 巻

第 3 号（2015 年 3 月）

39 （339）

表 5 評価パラメータの平均値の差と平均値の差の90％信頼区間
AUC t

パラメータ
平均値の差平均値の差の90％信頼区間

表6C max（対数変換）（対数変換）

下側限界値
上側限界値

log 0.9313

log 1.0112

log 0.8564
log 1.0128

log 0.9074
log 1.1268

参考パラメータの分散分析における製剤間の検定結果

パラメータ

T max
（未変換）

AUC ∞
（対数変換）

MRT（対数変換）k el（対数変換）

p値

0.45390.15990.15770.2420メータとし，別に t 1/2 を求めた。

血漿中未変化体濃度の推移を図 2 に，平均血漿中未⑵ 分散分析

変化体濃度の推移を図 3 に，薬物動態パラメータをAUC ∞，MRT および k el については対数変換デー

表 4 にそれぞれ示した。

タ，T max については未変換データにつき，2×2 ラテン方格法による分散分析を行った。

試験製剤および標準製剤投与後の薬物動態パラ
メ ー タ（ 平 均 値 ± SD） は，AUC t が 2188.60 ±⑶ 生物学的同等性の判定

590.43 および 2316.11 ± 510.27 ng･hr/mL，C max が試験製剤と標準製剤の AUC t および C max の対数

385.17 ± 125.43 お よ び 371.79 ± 98.65 ng/mL で値の平均値の差の 90％信頼区間（非対称，最短区あった。

間）が，log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあるとき，試3．生物学的同等性の評価

験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定すること

評価パラメータ（AUC t，C max）の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間を表 5 に，参考パラメーとした。
なお，ガイドラインで規定された溶出試験のすべての試験条件で試験製剤と標準製剤の溶出挙動が類タ（T max，AUC ∞，MRT，k el）の分散分析における製剤間の検定結果を表 6 にそれぞれ示した。

似していると判定されていることから，上記の判定

評価パラメータの対数値の平均値の差の 90％信に 適 合 し な い 場 合 で も， 試 験 製 剤 と 標 準 製 剤 の頼 区 間 を 求 め た 結 果，AUC t が log 0.8564 〜 log

AUC t および C max の対数値の平均値の差が log 0.901.0128，C max が log 0.9074 〜 log 1.1268 と，いずれ〜 log 1.11 の場合には，両製剤は生物学的に同等とも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25判定することとした。ただし，この判定基準を適用の範囲にあり，生物学的に同等と判断された。まするにはガイドラインに規定された条件を満たした

た，参考パラメータの分散分析の結果，いずれのパ場合に限られる。

ラメータも製剤間に有意差（p ＜ 0.05）は認められ
Ⅱ．試 験 結 果

1．被 験 者
中止・脱落した被験者はなく，全被験者（26 名）なかった。
以上のとおり，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であると判断された。
4．安 全 性を生物学的同等性および安全性の評価対象とした。

治験薬が投与された被験者 26 名を安全性の評価な お， 被 験 者 26 名 の 年 齢 は 20 〜 35 歳， 体 重 は対象とした。被験者 26 名において有害事象の発現55.2 〜 79.2 kg，BMI は 18.8 〜 24.8 であった。

は認められなかった。なお，臨床検査値について

2．薬物動態は，基準値から逸脱した被験者が散見されたもの

試験製剤および標準製剤経口投与後の各被験者のの，いずれも生理的変動または被験者固有の変動の40 （340）

診療と新薬・第 52 巻

第 3 号（2015 年 3 月）

範囲内と考えられ，臨床上問題となる所見は認めらまれなかった。
以上のことから，安全性について問題はないと判とめ

高田製薬㈱は，オゼックス Ⓡ 細粒小児用 15％のジェネリック医薬品として，トスフロキサシントシ断した。
Ⅲ．考察

ル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」を開発した。
ガイドラインに従い，オゼックスⓇ細粒小児用 15

トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タ％とトスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％

カタ」について，ガイドラインに従い，オゼック「タカタ」の生物学的同等性を評価した結果，両製Ⓡス 細粒小児用 15％を標準製剤として，生物学的同剤は生物学的に同等と判断された。

等性試験を実施した。この結果，血漿中未変化体濃以上より，トスフロキサシントシル酸塩細粒小児度推移が十分に確認できたことから投与量に対する用 15％「タカタ」は，先発医薬品であるオゼック定量範囲の設定は適切であったと考えられた。採血

スⓇ細粒小児用 15％と，臨床上の有効性および安全ポイント，休薬期間についても，ガイドラインの基性に差はないと考えられた。

準を十分に満たしていたことから，試験デザインについては妥当であったと判断した。
評価パラメータである AUC t および C max の対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，いずれも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log1.25 の範囲にあった。よって，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判断された。
安全性については，生物学的同等性試験の実施中に有害事象の発現は認められなかったことから，問題はないと判断した。
以上より，トスフロキサシントシル酸塩細粒小児用 15％「タカタ」は，先発医薬品であるオゼック
スⓇ細粒小児用 15％と，臨床上の有効性および安全性に差はないと考えられた。

参 考 文 献1）オゼックスⓇ 錠 75・150，オゼックスⓇ 細粒小児用 15％の医薬品インタビューフォーム：富山化学工業㈱，2011 年 2 月改訂（改訂第 14 版）
2）平成 9 年 12 月 22 日付医薬審第 487 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて」
3）平成 13 年 5 月 31 日付医薬審発第 786 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」
4）平成 18 年 11 月 24 日付薬食審査発第 1124004 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」
5）平成 24 年 2 月 29 日付薬食審査発 0229 第 10 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」