原著論文

診療と新薬 2020; 57: 461-468

大腸外科・肛門外科領域での排便コントロールにおける薬剤選択の現状：

診療と新薬 Web

医師対象インターネットアンケート調査

岡崎外科消化器肛門クリニック

岡﨑啓介
● 要旨
大腸肛門外科医にとって，良好な術後管理のために患者の排便コントロールは必須である。今回日本大腸肛門病学会所属の大腸肛門外科医を対象とし，便秘・下痢への薬物治療の現状を把握するためにインターネットアンケートを実施した。その結果，「自然な排便が得られる」ことを重視した排便コントロールが行われていた。慢性便秘症での薬剤処方割合は，塩類下剤が最も多く，次にプロバイオティクス・整腸剤であった。下痢症ではプロバイオティクス・整腸剤の処方が最も多かった。
「慢性便秘症診療ガイドライン」の発刊と新薬の登場により薬物治療に変化の兆しがみられ，個々の治療については各医師で様々なバリエーションが見られることが判明した。
キーワード：プロバイオティクス，整腸剤，便秘症，下痢症，大腸肛門外科，排便コントロール

はじめらつき」があるのではないかと考えるようになった。に2017 年の「慢性便秘症診療ガイドライン」発刊

当院は日帰り肛門手術を行う診療所である。筆者

後 5），新薬の上市ラッシュを経て慢性便秘症に関すは大腸外科を経て肛門手術を行うようになったが，る報告は増加しており，消化器内科医，一般内科医

排便コントロールについて特に配慮するようになっを中心としたアンケート結果も示されている 6）。そたのは，日帰りの肛門手術を行うようになってからこで今回，筆者が経てきた大腸外科・肛門外科領域である。術後最初の排便がその後の治療経過の行方の医師を対象として，排便コントロールに関する便を左右することがその理由であるが，術後の合併症秘，下痢への薬物療法の現状を理解することを目的予防のための排便コントロールに加え，大腸通過時として，インターネットアンケートを実施した。な1）

2）

お，これまで医師の慢性便秘症薬剤処方を調査する

3）4）

研究においては，プロバイオティクス・整腸剤は積

間 ，刺激性下剤の適切な使用法の検討 ，さらには刺激性下剤の強さの分析などの研究を並行して行ってきた。

極的には取り上げられてこなかったことから，今回最近，新しい機序の治療薬の上市により慢性便秘の調査においては，プロバイオティクス・整腸剤を症治療の選択肢が増えている。近しい肛門外科医や外すことなく，「慢性便秘症診療ガイドライン」の消化器外科医からの見聞では，新薬のいくつかにつ薬物療法の項目順に沿ってアンケートの選択肢としいて多用する医師がいる一方，一切使用しない医師て取り上げた。

もいる。また，新薬のみならず整腸剤についてもほぼ全例に使用する医師がいる一方，一切使用しない対象および方法医師もいる。このようなことから医師が置かれた環医師向け会員サイトを運営する株式会社プラメド

境により，便秘症に対し使用する薬剤について「ばに登録している医師（約 5 万人）のうち，登録情報46 （462）

診療と新薬・第 57 巻

表1

第 5 号（2020 年 5 月）

アンケート調査の内容

Q1

最近 1 ヶ月間に先生ご自身が薬物療法を実施した慢性便秘症の患者数をお知らせください。 …（
またそのうち、痔疾患と便秘症が重複していた患者数をお知らせください。 …（ 例／月）Q2

最近 1 年間で、痔疾患において、下記の治療を実施した症例数をそれぞれお知らせください。

例／月）① 手術療法（ALTA 療法を含む全ての手術治療数）…（ 例／年）
② 上記のうち、ALTA 療法を用いた手術数…（ 例／年）

Q3 便通異常の患者さんの排便コントロールを行う上で、先生が重視されている事柄は何ですか。
重視される順に 1 〜 3 位までお知らせください。１項目だけの場合は「１」位のみをご入力ください。

① 排便回数の改善 ② 便性状（ブリストルスケール）の改善 ③ 自然な排便が得られる⑤ 残便感のなさ ⑥ 過度のいきみ（排便困難）がない ⑦ 腹痛がない ⑧ その他④ 腹部膨満感の改善

Q4 慢性便秘症の初回治療時についてお伺いします。先生が診ている慢性便秘症治療患者を 100％とした場合、下記薬剤の処方患者割合をそれぞれお知らせください。
（※ ひとりの患者さんに複数の薬剤を処方している場合は、合計は 100％を超えます。）① プロバイオティクス・整腸剤（ ％） ② 膨張性下剤（ ％） ③ 浸透圧性下剤：塩類下剤（ ％） ④ 浸透圧性下剤：その他（ ％）⑤ 刺激性下剤（ ％） ⑥ 上皮機能変容薬（ ％） ⑦ 胆汁酸トランスポーター阻害薬（ ％） ⑧ 漢方薬（ ％）Q5 次に、慢性便秘症の継続治療時についてお伺いします。先生が診ている慢性便秘症治療患者を 100％とした場合、下記薬剤の処方患者割合をそれぞれお知らせください。
（※ ひとりの患者さんに複数の薬剤を処方している場合は、合計は 100％を超えます。）① プロバイオティクス・整腸剤（ ％） ② 膨張性下剤（ ％） ③ 浸透圧性下剤：塩類下剤（ ％） ④ 浸透圧性下剤：その他（ ％）⑤ 刺激性下剤（ ％） ⑥ 上皮機能変容薬（ ％） ⑦ 胆汁酸トランスポーター阻害薬（ ％） ⑧ 漢方薬（ ％）Q6 先生が下記薬剤について、慢性便秘症に対して処方される理由をそれぞれ 3 つまでお知らせ下さい。
【薬剤】① プロバイオティクス・整腸剤 ② 膨張性下剤 ③ 浸透圧性下剤：塩類下剤 ④ 浸透圧性下剤：その他⑤ 刺激性下剤 ⑥ 上皮機能変容薬 ⑦ 胆汁酸トランスポーター阻害薬 ⑧ 漢方薬【処方理由】① 症状改善効果が高い ② 安全性が高い ③ エビデンスが豊富である ④ 服用がしやすい⑤ 薬価が安い ⑥ 処方経験が豊富、使い慣れている ⑦ 患者の要望がある ⑧ その他

Q7 先生が診ている下痢症治療患者を 100％とした場合、下記薬剤の処方患者割合をそれぞれお知らせください。
（※ ひとりの患者さんに複数の薬剤を処方している場合は、合計は 100％を超えます。）① プロバイオティクス・整腸剤（ ％） ② 腸管運動抑制薬（ ％） ③ 収斂薬（ ％） ④ 殺菌薬（ ％）Q8 先生は「プロバイオティクス」に関してどのような印象をお持ちですか（処方を検討する症例、併用薬剤、処方タイミングなど）（自由記載）

として，主診療科が「消化器外科」もしくは「一般として「最近 1 ヶ月間に薬物療法を実施した慢性便外科」であり，「日本大腸肛門病学会」に所属して秘症患者数」が「1 名以上」と回答した医師を本調いるとする医師を対象に，アンケート調査を実施し査に進めることとした。

た（調査期間 2020 年 2 月 18 日〜 25 日）。

アンケート調査の内容（表 1）に示したように，メールの本文中の URL からオンラインアンケー

治療薬の項目順は「慢性便秘症診療ガイドライン」

トの回答画面にアクセスし，スクリーニングの質問に示された分類順とし，浸透圧性下剤については，診療と新薬・第 57 巻

第 5 号（2020 年 5 月）

47 （463）n ＝ 15223.7

32.2

自然な排便が得られる便性状（ブリストルスケール）の改善
排便回数の改善
過度のいきみ（排便困難）がない

6.6

腹部膨満感の改善

3.9

腹痛がない 2.0 3.3
032.2

9.2

19.1

20.4

7.2

13.810.5

残便感のなさ 2.0 5.3

12.5

22.4

21.1

12.5

13.8
6.6

1020
1位

30
2位

40506070（％）

3位
注：上位 3 項目までの回答とした

図 1 排便コントロールで重視する事柄

マグネシウム製剤と「慢性便秘症診療ガイドライ上」の医師が 14 名，そのうち「100 例以上」の医ン」発刊後に使用可能になったポリエチレングリ師が 5 名であった。

コール製剤・ラクツロース製剤を区別するため，前

2．排便コントロールに関して

者は「浸透圧性下剤：塩類下剤」とし，後者は「浸「排便コントロールで重要視されている事柄」に透圧性下剤：その他」とした。さらに発刊後に発売ついて調査したところ，1 位は「自然な排便が得らとなった胆汁酸トランスポーター阻害薬についてもれる」と「排便回数の改善」が 32.2％と同率であっ選択肢として追記した。

た。また，1 位から 3 位まで順位付けされた項目を結果合算した順位は「自然な排便が得られる」，「便性状の改善」，「排便回数の改善」の順となった（図 1）。

1．調査医師の属性

3．慢性便秘症治療時の薬剤処方患者割合

152 名の回答を得た。その内訳は消化器外科 120

初回治療時の慢性便秘症薬剤処方患者割合は，浸名，一般外科 32 名であった。クリニック勤務 8.6

透圧性下剤：塩類下剤（57.7％）が最も多く，続い％，病院勤務 91.4％と大半が病院勤務医の回答でてプロバイオティクス・整腸剤（26.1％），刺激性

あ っ た。 年 齢 は 30 歳 代 が 9.9 ％，40 歳 代 が 35.5

下剤（18.5％），上皮機能変容薬（10.5％）であっ％，50 歳 代 が 37.5 ％，60 歳 代 が 14.5 ％，70 歳 代た（図 2）。

以上が 2.6％であった。

同じく，継続治療時の慢性便秘症薬剤処方患者割「最近 1 ヶ月間に薬物療法を実施した慢性便秘症

合は，浸透圧性下剤：塩類下剤（49.5％）が最も多患者数」は平均 28.1 例であり，その約 1/3 の 9.5

く，続いてプロバイオティクス・整腸剤（22.7％），

例が痔疾患との重複症例であった。

上皮機能変容薬（19.1％），刺激性下剤（16.8％）

痔疾患の手術数の年間平均は 17.4 例であり，そであった（図 3）。のうち 7.6 例が痔核硬化療法（ALTA 療法）であっ4．薬剤の処方理由た。回答を得た 152 名のうち肛門科手術を行って慢性便秘症治療において主に処方されていた 4 製

いた医師は 120 名（手術数中央値 10 例，range；1剤（浸透圧性下剤：塩類下剤，プロバイオティク〜 277 例），ALTA 療法を行っていた医師は 88 名

ス・整腸剤，刺激性下剤，上皮機能変容薬）の処方（ 手 術 数 中 央 値 5 例，range；1 〜 102 例 ） で あ っ

理由をグラフで示す（図 4）。それぞれの薬剤の処た。肛門科手術数では，年間手術症例数「50 例以

方理由で最も高かったものを挙げると，刺激性下48 （464）

診療と新薬・第 57 巻

第 5 号（2020 年 5 月）

n ＝ 15257.7

浸透圧性下剤：塩類下剤
26.1

プロバイオティクス・整腸剤
18.5

刺激性下剤
10.5

上皮機能変容薬
6.6

漢方薬
浸透圧性下剤：その他

5.4

胆汁酸トランスポーター阻害薬

4.5
3.8

膨張性下剤
0.9

その他
010203040

5060（％）

注：ひとりの患者に複数の薬剤を処方しており合計は100％を超える

図 2 〈初回治療時〉慢性便秘症薬剤処方患者割合

n ＝ 15249.5

浸透圧性下剤：塩類下剤
22.7

プロバイオティクス・整腸剤
19.1

上皮機能変容薬

16.8

刺激性下剤
胆汁酸トランスポーター阻害薬9.3

漢方薬

8.46.7

浸透圧性下剤：その他

4.8

膨張性下剤
1.1

その他
0102030405060（％）

注：ひとりの患者に複数の薬剤を処方しており合計は100％を超える

図 3 〈継続治療時〉慢性便秘症薬剤処方患者割合

剤，上皮機能変容薬は「症状改善効果が高い」，浸透圧性下剤：塩類下剤は「処方経験が豊富，使い慣れている」，また，プロバイオティクス・整腸剤は「安全性が高い」という理由で処方されていた。

考察

慢性便秘症はあらゆる診療科の医師が遭遇する頻度の高い疾患の一つである。日本人の約半数が便秘

5．下痢症治療時の薬剤処方患者割合を自覚しており，その背景因子として年齢，女性，下痢症患者の薬剤処方患者割合は，プロバイオ

糖尿病，痔疾患，脳血管疾患が有意であるとの報告

ティクス・整腸剤が 73.7％と最も多く，次いで腸がある 7）。また，便秘スコア高値は痔核の発育進展

管運動抑制薬（27.5％），収斂薬（16.1％），殺菌薬に関与する可能性が示唆されるとの報告もある 8）。

（5.8％）の順であった（図 5）。

今回のアンケート調査において薬物療法を実施している慢性便秘症患者のうち，約 1/3 が痔疾患を合併している結果となった。大腸癌，炎症性腸疾患，肛診療と新薬・第 57 巻

第 5 号（2020 年 5 月）

49 （465）

（％）
90
78.7

80

80.4

70
59.3

58.1

60

55.2

50
40

46.2
38.6

39.3

38.6

35.5
29.6

30
20

31.0 31.8

25.9
17.9

15.9

31.6

23.9
20.4
15.9

18.8

13.1
12.0

12.0
7.6

10

4.7

7.4

0.9

0
症状改善効果が高い

安全性が高いエビデンスが豊富である

浸透圧性下剤：塩類下剤
n ＝ 145

服用がしやすい

薬価が安い

プロバイオティクス・整腸剤
n ＝ 107

処方経験が豊富，使い慣れている刺激性下剤
n ＝ 117

患者の要望がある上皮機能変容薬
n ＝ 108
注：3 項目選択とした

図 4 慢性便秘症薬剤処方理由

n ＝ 152
73.7

プロバイオティクス・整腸剤

27.5

腸管運動抑制薬

収斂薬

16.1

殺菌薬

5.801020304050607080（％）

注：ひとりの患者に複数の薬剤を処方しており合計は100％を超える

図 5 下痢症薬剤処方患者割合

門疾患などの治療をする大腸外科・肛門外科医に

位に「排便回数の改善」と続く。「慢性便秘症診療とっては，術後の経過を良好にするためにも，またガイドライン」発刊前に行われた三輪らの調査に基特に肛門疾患では再発を防ぐためにも，適切な排便づく報告によると，医師が診断にあたり重視する症コントロールが不可欠となる。

状として，1 位「排便回数の減少」，2 位「便の硬今回のアンケート調査での，「排便コントロールさ」，3 位「排便困難」の順であった 6）。「慢性便秘で重要視する事柄」について，1 位は「自然な排便症診療ガイドライン」での便秘の定義は，「本来体が得られる」であった。2 位に「便性状の改善」，3

外に排出すべき糞便を十分量かつ快適に排出できな

50 （466）

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第 5 号（2020 年 5 月）

い状態」とされており，患者主体の考え方となってい刺激性下剤による少しの通過時間の短縮で良好ないる。本調査の選択肢の立て方が影響している可能コントロールが得られることを示してきた 2）。また性もあるが，今回のアンケート調査での，「自然な医療用医薬品のみならず，市販薬やサプリメントに排便が得られる」との回答が 7 割弱と多くを占めたも刺激性下剤の成分が含まれていること，さらにそことは，「慢性便秘症診療ガイドライン」発刊によれらの含有量（ ＝ 強さ）には様々なレベルのものり，医師の意識に若干の変化が生じており，排便コがあることも示してきた 3）4）。強い刺激性下剤を使ントロールへの意識が高まっているとも考えられうことで便秘症状が一時的に解決したように見えてる。

も，下痢と無排便状態を繰り返す恐れがある。刺激慢性便秘症薬剤処方患者割合は，初回治療時，継性下剤はいわば名脇役であるべきで，弱い刺激続治療時ともに「浸透圧性下剤：塩類下剤」が最も性下剤を上手に使うことで，治療の質を上げること多く，続いて「プロバイオティクス・整腸剤」とができる。患者は刺激性下剤成分が含まれているサなった。初回治療時と継続治療時との大きな違い

プリメントや健康茶を，そうとは自覚せずに摂取しは，後者の継続治療時において上皮機能変容薬，胆ていることがあるので，詳細な問診の必要があるこ

汁酸トランスポーター阻害薬の処方割合が増えた点とを付言しておきたい。

である。上皮機能変容薬の処方理由は，「症状改善さて，これまで医師の便秘症治療薬処方を調査す効果が高い」が最も多く，続いて「エビデンスが豊る研究において，積極的に取り上げられていなかっ富である」点が評価されていた。一方，「薬価が安た「プロバイオティクス・整腸剤」であるが，今回い」は処方理由の中で最も低かった。上皮機能変容の調査では，意外なことに初回治療時，継続治療時

薬は他の下剤と比較して薬価が高いが，多くの医師ともに 2 番目の処方率となっていた。プロバイオがエビデンスの裏付けがあることを高く評価しておティクス・整腸剤の慢性便秘症での処方理由は「安り，今後も EBM に沿った薬剤の選択がなされ，処全性が高い」であった。添付文書上に禁忌の記載も方が増えていく可能性が高いと考えられる。

なく，最近では食品などにも利用されているプロバ

今回の調査で最も高い処方率であったのは「浸透イオティクスもあるため，そのような印象になった圧性下剤：塩類下剤」であった。その処方理由につと考えられる。下痢症においても処方患者割合はいては，「処方経験が豊富，使い慣れている」が最73.7％と最も多く認められ，排便コントロールにおも多く，次に「薬価が安い」というものであった。

けるプロバイオティクス・整腸剤の処方は非常に多塩類下剤の代表である酸化マグネシウム製剤の処方いものであった。今回のアンケートは，医師の処方割合が高いのが本邦の特徴であるが，「American患者割合を調査したもので，処方医師数を調査した

College of Gastroenterology（ACG）診療ガイドラ

ものではないが，回答内容から医師数を算出してみイン」におけるマグネシウム製剤への推奨グレード

ると，便秘症治療において全く処方しなかった医師

9）である 。このガイドラインで推奨グレーが 29.6％あり，下痢症に全く処方しなかった医師

ド A とされるポリエチレングリコール製剤やラクの 0.7％と大きな差がある。このことは，医師のプツロース製剤が本邦では使用できなかったことにもロバイオティクス・整腸剤へのイメージは「下痢症一因があると思われる。しかし，マグネシウム製剤に対する薬」という側面が強く，便秘症に対する有は併用注意の薬剤が多いことと，腎機能が低下して用性が十分認知されていない可能性も考えられる。

いる患者において高マグネシウム血症を誘発する可排便コントロールにおいては便性状を整えることがは B10）

能性があり，特に高齢者には注意が必要である 。

重要であるが，下剤のみではその達成は難しく，今「刺激性下剤」においては習慣性・依存性が問題

後プロバイオティクス・整腸剤の便秘症に対する効になることも多い。今回の調査において刺激性下剤

果が周知されることが望まれる。の処方が頓用であるか常用であるかは不明である

また，今回の調査では，プロバイオティクスの印が，初回治療時の症状改善に使用し，維持療法では象についての記載を依頼している。全体としての傾量を減らしていく意図が伺われた。筆者は強い刺激向が現れていないため結果として示していないが，性下剤で極端に通過時間を短縮する必要はなく，弱参考までに示すと，キーワードによる分析で，「安診療と新薬・第 57 巻

第 5 号（2020 年 5 月）

51 （467）

全」「副作用がない」印象（38.2％），「効果あり」とを含め，治療については各医師で様々なバリエー（23.7％）であったことから，実臨床において医師ションが見られることが判明した。今後，実臨床ではプロバイオティクスの有用性を感じていると考えのデータの蓄積により，エビデンスをさらに充実さる。

せ，患者の症状や訴えに対応できる薬剤選択の基準

プロバイオティクス・整腸剤は，腸内細菌叢を整え，自然な排便をもたらす可能性があることが示さ11）を作成していく必要があると考えられる。
また，海外においては慢性便秘症と腸内細菌叢とれており ，筆者も下痢症，過敏性腸症候群のほぼの関係の報告があり 12），本邦においても，慢性便秘全例にプロバイオティクス・整腸剤を処方してい症患者自身が腸内細菌に関心を持ち，プロバイオる。排便コントロールにおいては，他の薬剤と併用ティクスに強い期待感があるとの報告もある 13）。腸する処方が多く，具体的な目標として便性状を改善

内細菌叢についてはまだ未解明な部分が多く，今後しブリストルスケールの振れ幅を小さくしての更なる研究とプロバイオティクス・整腸剤のエビ4に近づけることを目安としている。また，硬便傾向デンス創出にも期待したいと考える。

であるものの排便回数が保たれているような軽度の利 益 相 反便秘症に対しては，単独で処方することがある。酸化マグネシウム製剤の処方により便の粘性が高く，本論文の作成にあたっては，ビオフェルミン製薬株式会社より資金提供を受けている。

「べたっとした便」になる場合にプロバイオティク
ス・整腸剤を追加処方することで，便性状が改善した患者を経験することは少なくない。
今回の調査で大腸外科・肛門外科医では，慢性便秘症治療としては浸透圧性下剤：塩類下剤のマグネシウム製剤ベースの治療が主であり，下痢症治療ではプロバイオティクス・整腸剤ベースの治療が主であることがわかった。排便コントロールの薬物療法においては薬剤選択肢が増えてきており，今後のエビデンスの創出によりさらに処方変化がみられる可引 用 文 献1）岡﨑啓介：放射線不透過マーカーを用いた大腸通過時間の測定─便秘の質的診断のために─．日本大腸肛門病会誌 2010; 63: 339-345
2）岡﨑啓介：刺激性下剤の使い方の検討─大腸通過時間を指標として─．日本大腸肛門病会誌 2011; 64: 408413
3）岡﨑啓介，山田春樹，森永

紀：大黄・センナ含有医

薬品のセンノシド A・B 定量による刺激性下剤成分の評価．兵庫県医師会医学雑誌 2017; 52: 28-32
4）岡﨑啓介：刺激性下剤強度ランキング表 2019 の作成．

能性がある。
本調査はインターネット上でのアンケート調査で日本臨床肛門病会誌 2019; 3: 81-86
5）日本消化器病学会関連研究会 慢性便秘の診断・治療研あり，多くの質問には回答選択肢を与えているた究会 編：慢性便秘症診療ガイドライン 2017，南江堂，め，偏りが排除できていない可能性がある。また，

東京，2017

慢性便秘症，下痢症の重症度などには触れていない

6）三輪洋人，林ため，処方患者割合に関して医師の処方イメージに偏った可能性も否定できず，正確な情報を得るには俊宏，兵頭慎一郎：日本人における慢性便秘症の症状および治療満足度に対する医師 / 患者間の認識の相違．Therapeutic Research 2017; 38: 11011110

限界があったと考えられる。また，今回は病院勤務

7）春日井邦夫，山本さゆり，川村百合加：Internet surveyの医師の回答が多く，手術数から判断して大腸外科による日本の一般生活者の便秘に関する実態調査；医（日本大腸肛門病学会でのⅡa 領域）が大半でREACTION-J．日本消化器病学会雑誌 2019; 116: 913-あった。今後，肛門疾患を主に診る肛門外科医（Ⅱb領域）を主な対象として調査することも検討していきたいと考える。

9268）藤解邦生，松尾恵五，新井建広：痔核の時間的進行経過の検討：日本大腸肛門病会誌 2016; 69: 59-65
9）American College of Gastroenterology Chronic

結語

今回の調査で「慢性便秘症診療ガイドライン」発刊や新薬の登場により大腸外科・肛門外科医の慢性便秘症に対する薬物治療に変化の兆しが見られるこConstipation Task Force: An Evidence-Based Approachto the Management of Chronic Constipation in North
America. Am J Gastroenterol 2005; 100（Suppl 1）: S1S2210）Horibata K, Tanoue A, Ito M, et al: Relationship52 （468）

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第 5 号（2020 年 5 月）

b e t w e e n r e n a l f u n c ti o n a n d s e r u m m a g n e s i u m12）Ohkusa T, Koido S, Nishikawa Y, et al: Gut Microbiota

concentration in elderly outpatients treated withand Chronic Constipation: A Review and Update. Front

magnesium oxide. Geriatr Gerontol Int 2016; 16: 600-Med（Lausanne）2019; 6: 19. doi: 10.3389/

605

fmed.2019.00019.

11）Miller LE, Ouwehand AC, Ibarra A: Eﬀects of probiotic-13）尾髙健夫：腸内細菌と便秘治療に関する慢性便秘症患

containing products on stool frequency and intestinal

者の自己認識─無作為抽出インターネットアンケート

transit in constipated adults: systematic review and調 査 に よ る 解 析 ─．Progress In Medicine 2019; 39:

meta-analysis of randomized controlled trials. Ann645-651

Gastroenterol 2017; 30: 629-639