原著論文

診療と新薬 2022; 59: 1-15

酪酸菌および 3（4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル）
診療と新薬 Web

プロピオン酸配合食品摂取による
体重，体脂肪（内臓脂肪・皮下脂肪）改善効果の検討：
ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験

荻野目夏望 1）／横川 剛 1）／名嶋真智 2）／
宮田晃史 3）／白土 直 4）
● 要旨
（4-ヒドロキシ-3-メ
目的：本試験は酪酸菌（Clostridium butyricum ）および米ぬか発酵物由来 3トキシフェニル）プロピオン酸（以下，HMPA）配合食品の，体重ならびに体脂肪（内臓脂肪・皮下脂肪）の改善効果を検討したものである。
方法：酪酸菌（Clostridium butyricum ）および HMPA 配合食品の体重，体脂肪（内臓脂肪・皮下脂肪）低減効果をランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験にて行った。また副次ア
ウトカムとして，主観評価，および血糖値を含む理学検査を実施した。試験期間中アンケート，
血液生化学検査および医師の問診により確認した。
結果：BMI 23 以上 30 未満の 20 歳以上 65 歳以下の健常な日本人男女を対象として試験を実施した。酪酸菌（Clostridium butyricum ）および HMPA 配合食品を摂取する群 16 名（男性 6 名，
女性 10 名），試験品から酪酸菌（Clostridium butyricum ）と HMPA を除いたプラセボ品を摂取する群 14 名（男性 8 名，女性 6 名）の 2 群で解析を行った。12 週摂取後に試験品はプラセボと比較して体重・BMI・体脂肪（内臓脂肪，皮下脂肪）・ウエスト周囲径・体脂肪率に有意差を認めた。また主観評価では肌・体の軽さ・化粧ノリで有意な改善が，洋服サイズ・疲労で有意傾向が認められた。安全性には問題なかった。
まとめ：酪酸菌（Clostridium butyricum ）および HMPA 配合食品には体重・BMI・体脂肪面積（全体・内臓脂肪，皮下脂肪）・ウエスト周囲径・体脂肪率の低減効果があることが分かった。また主観評価でも肌などで改善効果が認められた。一方で試験期間中に有害事象は発見されず，安全性が示唆された。
Key words：酪酸菌（Clostridium butyricum ），米ぬか発酵物，3（4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル）プロピオン酸，HMPA，体脂肪，BMI，短鎖脂肪酸，酪酸

は

じ

め

に

に一人で食事をすることによる栄養摂取の偏りなどの問題が生じ，それにより運動不足や体重の増加に

令和 2 年 4 月 7 日にはじめての「新型コロナウ

悩む人が増えてきた。2020 年 5 月にテレワーク勤

イルス感染症緊急事態宣言」が発出されてから 2 年

務者 350 人に対して行ったアンケート調査による近くが経過した。このような感染防止策による人々とその 4 割が体重の増加傾向を認識している 1）。以のライフスタイルの変化は，運動機会の損失ならび前から食生活の欧米化などにより生活習慣病の罹患

1）株式会社ニコリオ 2）日本臨床試験協会（ JACTA；Japan Clinical Trial Association）
3）日本橋エムズクリニック 4）オルト株式会社

2

（2）

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

率が上昇しているとの報告もあり 2），ライフスタイ

改善することが知られている 11）。この HMPA はコールの急激な変化と相まって，政府が推奨する国民全

ヒ ー や 小 麦 全 粒 粉 12） な ど の 食 品 の 他， ク ル ク ミ

体が人生の最後まで元気で健康で楽しく毎日が送れン 13），γ-オリザノール 14），ヘスペリジン 15） などのることを目標とした国民運動である「スマートライ

ポリフェノール化合物を摂取した際の代謝物とし3）フプロジェクション」 の理想から遠ざかる可能性て，黒酢 16） や樽酒 17） などの発酵食品にも含まれてすらあると考えられる。

いることが報告されている。

経口摂取された短鎖脂肪酸は速やかに小腸で吸収

しかしながら，酪酸菌（Clostridium butyricum ）され，体内でエネルギーとして活用されるが，腸内や短鎖脂肪酸，HMPA それぞれについての代謝に細菌叢（腸内フローラ）で生成される短鎖脂肪酸で関 す る 報 告 は あ る も の の， 酪 酸 菌（Clostridium

ある酪酸，酢酸やプロピオン酸は健康を維持する多butyricum ）と HMPA の併用による効果を報告する

4）

くの生理作用があるといわれている 。中でも酪酸

ものは報告されていない。そこで我々は，年齢 20は大腸粘膜上皮のエネルギー源として活用され，良歳以上 65 歳以下の健常日本人を対象として，酪酸

質な腸内細菌叢（腸内フローラ）を作るのに必須で菌（Clostridium butyricum ）および米ぬか発酵物由

5）ある 。腸内細菌叢（腸内フローラ）は未消化食物

来の HMPA を配合した食品（サプリメント）を 12

成分を代謝し，栄養成分を供給するとともに代謝レ週間摂取することによる，体脂肪および体重など肥セプターにも関与し脂質代謝や脂肪蓄積に影響を与満に対する機能を検証するため，ランダム化二重盲えることが相次いで報告されている

6）7）。すなわち，

検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。

酪酸などの短鎖脂肪酸を腸内での生成を促進するこ

Ⅰ．対象および方法とができれば，腸内細菌叢（腸内フローラ）の改善につながり，さらに脂質代謝や脂肪蓄積の改善にも

1．試験デザイン

つながると考えられる。

日本臨床試験協会（ JACTA）（東京）を試験機関

酪酸産生菌は短鎖脂肪酸である酪酸を産生する菌とし，宮田晃史（日本橋エムズクリニック院長）の総称で，特に酪酸菌（Clostridium butyricum ）が（東京）を試験総括責任医師として，ランダム化二

代表的な善玉菌とされており，腸内環境を改善する

重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した。

こ と が 知 ら れ て い る。 酪 酸 菌（Clostridium

測定は明和病院，メディカルスキャニング東京にて

butyricum ） は， ヒ ト や 土 壌 な ど 環 境 中 に も存 在行った。本試験は UMIN-CTR に計画を登録されし，さらには医薬品の製造にも使われている。

（ID：UMIN000043203），オルト株式会社の資金提酪酸菌（Clostridium butyricum ）は，偏性嫌気性供により実施された。

の芽胞を形成するグラム陽性の桿菌である。酸素が2．対 象 者

存在する好気性下では活動・増殖せず，芽胞（殻）株式会社ブレイクスルー（東京）が一般募集し，状態となる。食品として摂取した後は，生きたまま

以下の選択基準を満たし，除外基準に合致せず，被大腸へ到達し，酸素が全くない条件下で活動し，酪験品の摂取を自ら希望する者を被験者とした。

酸や酢酸を始めとする短鎖脂肪酸を産生する。
ヒトは 1 日に 1 g 相当のポリフェノールを摂取し8）1）選択基準① 20 歳以上 65 歳以下ていることが報告されており ，近年，ポリフェ② BMI 23 kg/m2 以上 30 kg/m2 未満

ノールの腸内細菌代謝産物が注目されている。これ

2）除外基準らの食事等より摂取されたポリフェノールは腸内細① 肥満，脂質異常症，糖尿病により医師による菌による代謝を受け，より低分子の代謝産物として吸収され，機能を発揮する可能性があると報告され
9）10）

治療，投薬，生活指導を受けている者② 抗凝固薬（ワルファリンなど），抗血小板薬。ポリフェノール摂取後に血中や尿中の（アスピリン，クロピドグレル，チクロピジ

主要な代謝産物として報告のある HMPA は，肥満ン，シロスタゾールなど）を常用している者ている

モデルマウスにおいて高脂肪食負荷による体重増③ BMI が 30 kg/m2 以上の者

加，肝臓および血中の脂質関連パラメータを有意に④ 家族性高コレステロール血症と判断される者

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

3（3）

表 1 被験食品の組成
試 験 品

プラセボ品

14 mg
酪酸菌末
（生菌数として 1,400 万個）（Clostridium butyricum ）50 mg
米ぬか発酵物（HMPA 23％）0.01 mg
ビフィズス菌末
0.01 mg
乳酸菌クレモリス菌末
適量
賦形剤
合計（1 粒）230 mg−−0.01 mg
0.01 mg
適量
220 mg⑤ 重篤な脳血管疾患，心疾患，肝疾患，腎疾患，

ならびに食生活が極度に不規則な者。また，消化器疾患，届出が必要な感染症などに罹患

勤務体系が不規則（交代勤務者，夜間ローテー

している者

ションなど）な者，出張，旅行が 1 カ月に 10⑥ ペースメーカー，除細動器を使用している者⑦ 胃切除，胃腸縫合術，腸管切除など消化器系に大きな手術歴のある者

日以上ある者⑯ 摂取開始前 16 週間以内に 400 mL 献血を行った女性，または摂取開始前 12 週間以内に 400⑧ 血圧測定，血液検査で著しい異常が認められる者

mL 献血を行った男性。また，摂取開始前 4
週間以内に 200 mL 献血または 2 週間以内に⑨ 高度の貧血のある者

成分献血を行った者⑩ 閉経前後の女性で体調の著しい変化がみられる者⑰ 妊娠中または妊娠している可能性のある女
性，および授乳中の女性⑪ 薬物または食品（特に柑橘類）に対しアレル
ギー症状を示す恐れのある者⑱ 他の臨床試験に現在参加しているか，あるいは 4 週間以内に参加していた者⑫ 体重，体脂肪に影響する医薬品，健康食品，
サプリメント（カテキン・ケルセチン等のポ⑲ その他，試験責任医師が不適格であると判断した者

リフェノール，グラブリジン含有甘草抽出物，

3．倫理審査委員会および被験者の同意

キトグルカン，難消化性デキストリン等の食本試験はヘルシンキ宣言（2013 年改訂 WMA フォ

物繊維などの成分を含むもの）を常用していルタレザ総会）および人を対象とする医学系研究にる者

関する倫理指針に則り，薬事法有識者会議倫理審査⑬ 血清脂質に影響する医薬品，健康食品，サプ

委員会（委員長：宝賀寿男弁護士）の承認を得たのリメント（EPA，DHA，中鎖脂肪酸，植物ス

ち，被験者に同意説明文書を渡し，文書および口頭

テロール，セサミン，ウコン，ポリフェノーにより本試験の目的と方法を十分に説明し，被験者

ル，難消化性デキストリン等の食物繊維などから自由意思による同意を文書で得て実施された。

の成分を含むもの）を常用している者

4．試 験 品⑭ 血糖に影響する医薬品，健康食品，サプリメ

試 験 品 は， 規 格 化 さ れ た 酪 酸 菌（Clostridium

ント（難消化性デキストリン等の食物繊維，

butyricum ：酪酸菌数として 10 億個 /g）および規ポリフェノールなどの成分を含むもの）を常格化された米ぬか発酵物由来 HMPA（丸善製薬株

用している者

式会社製：HMPA として 23％以上含有）が配合さ⑮ 過度の喫煙者＊1

およびアルコールの常用者＊2

れた食品（ハードカプセル）とし，対照として酪酸＊1：概ね 1 日 21 本以上の喫煙者を指す。

＊2：概ね 1 日純アルコールで 20 g（日本酒；1 合 180 mL，ビール；中瓶 1 本 500 mL，ウイスキー；ダブル 60 mL，焼酎；0.5
合 90 mL，ワイン；グラス 2 杯弱 200 mL 程度）以上の量を週 6 日以上飲酒している者を指す。

4

（4）

診療と新薬・第 59 巻

試験品群

第 1 号（2022 年 1 月）

選抜（n = 60）
27 歳 〜 64 歳，50.1 ± 9.0 歳

プラセボ群

割付・同意
（n = 30；男 15，女 15）
28 歳 〜 64 歳，49.8 ± 7.9 歳（n = 30；男 15，女 15）
27 〜 63 歳，50.5 ± 10.1 歳

追跡中止（n = 14；男 9，女 5）

中止（n = 16；男 7，女 9）

解析
解析数（n = 16；男 6，女 10）
41 歳 〜 64 歳，49.2 ± 7.3 歳

解析数（n = 14；男 8，女 6）
31 歳 〜 63 歳，50.4 ± 9.7 歳

図1

試験解析のプロセス菌（Clostridium butyricum ）と HMPA を除いたプた。なお，各来所日の測定が同時刻になるよう，4ラセボ品（ハードカプセル）を用いた。試験品の詳回とも同じ時間に来所させた。

細を表 1 に示す。摂取量は 1 日 1 粒（230 mg のハー

試験期間中は全被験者が新たにサプリメントの摂

ド カ プ セ ル 中 に 酪 酸 菌（Clostridium butyricum ）取を開始しないこと，肥満改善や体脂肪低減，脂質14.0 mg（1,400 万 個 /1 日 あ た り ），HMPA 11.5

代謝に影響を与えうる医薬品，サプリメントやドリ

mg/1 日あたり）とし，12 週継続摂取させた。

ンクを摂取しないこと，過度な運動や暴飲暴食をせ

5．無作為化ず普段通りの食事と運動を維持することを指示し試験全体には 80 名が応募し，試験総括責任医師た。さらに，すべての被験者に試験品の摂取状況，の判断により，選択基準を満たし除外基準に合致し毎食の内容，就労時間，睡眠時間，喫煙本数，歩数ない 60 名を選択した。試験に関係のない割付責任を記した日誌の提出を義務付けた。

者が偏りを防ぐために，男女比と年齢を考慮したう

7．評価項目えで乱数表を用いてグループ A とグループ B にそ

1）体組成，身長，脈拍れぞれ 30 名振り分けた（図 1）。グループ A は試

体重・BMI・体脂肪率・ウエスト周囲径など体組験品を摂取（試験品群），グループ B はプラセボ品

成，身長，脈拍について，明和病院（東京）にて測を摂取（プラセボ群）とした。割付内容は割付責任定した。測定機器は以下のものを使用した。

者が厳重に保管し，試験実施により得られた測定
データ類の固定後に試験実施機関に開示した。
6．試験スケジュール
試験スケジュールを図 2 に示した。試験は 2021
年 2 月 3 日から 5 月 1 日にかけて実施した。摂取前と摂取 4 週，8 週，12 週後に来所し，測定を行っ

体重・BMI・体脂肪率測定機器：体組成計 BC313（株式会社タニタ）
ヒップ周囲径（臀囲），ウエスト周囲径（臍部周囲径）測定機器：テープメジャー（シンワ測定株式会社）

診療と新薬・第 59 巻

項 目

休薬・
前観察期間

第 1 号（2022 年 1 月）

投与開始日

5

（5）

投与観察期間時期

2 〜 4 週前

0週

投与
4 週後 ± 1投与
8 週後 ± 1投与
12 週後 ± 1

検

査

SC 検査

検査 1

検査 2

検査 3

検査 4

同意取得

○

−

−

−

−

−

○

○

○

○

−
−
−
−
−

○
○
○
○
○

○
○
○
○
○

○
○
○
○
○

○
○
○
○
○

試験薬投与
有害事象の観察バイタルサイン臨床検査

CT（腹部脂肪面積）
血液生化学検査
血液学的検査尿検査
計測

図2

試験スケジュール

表 2 被験者背景2）体脂肪（内臓脂肪および皮下脂肪）
内臓脂肪面積・皮下脂肪面積について，医療法人項目

社団水聖会メディカルスキャニング東京（東京）に＊
年齢（歳）て，検査技師が腹部を Deﬁnition AS+（SIEMENSBMI（kg/m2）＊

社）で CT スキャン撮影を行い，内臓脂肪面積と皮下脂肪面積の数値を測定した。

試験品群（n ＝ 16）

プラセボ群（n ＝ 14）49.2 ± 7.3
26.8 ± 1.4

50.4 ± 9.7
26.6 ± 1.7

平均 ± 標準偏差＊：no signiﬁcant diﬀerence

体脂肪（内臓脂肪および皮下脂肪）測定機器：
Deﬁnition AS+（SIEMENS 社）
3）主観評価較は対応のある t 検定，群間での比較と被験者背景

全 10 項目の設問について，5 点を「普通の状態」の偏りについては Student の t 検定を行った。サンとして，「1 点：非常に悪い」から「9 点：非常にプルサイズとデータの多重性は考慮せず，欠損値は良い」までの 9 段階で被験者自身に評価させた。

なかった。いずれも両側検定で危険率 5％未満（p4）血液検査・尿検査＜ 0.05）を有意差ありと判定し，統計解析ソフト

明和病院にて採血し，解析を株式会社 LSI メディ

は，Statcel 4（柳井久江，2015）を使用した。

エンス（東京）にて実施した。

Ⅱ．結総 蛋 白， ア ル ブ ミ ン， 総 コ レ ス テ ロ ー ル，TG果

（ 中 性 脂 肪 ），AST（GOT），ALT（GPT），ALP，

1．被験者背景LD，γ-GT，CK，尿素窒素，クレアチニン，白血選択した 60 人全員が介入を開始した。途中 1 名

球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，が骨折により，29 名が政府の緊急事態宣言のため，

血 小 板，MCV，MCH，MCHC， 尿 比 重， 尿 pH，

自身の判断で来院を見合わせたため，測定のための

HbA1c，LDL コレステロール，HDL コレステロー

来 院 が で き な く な り， 脱 落 し た。30 人（ 男性 14

ル，尿酸，グルコース

人，女性 16 人）が試験を完遂した。試験対象者の5）日誌

年齢，介入前の BMI について試験品群・プラセボ

試験開始 3 日前から日常の健康状態，被験食品の品群で群間の偏りはなかった。

摂取有無，食事内容を毎日記載させた。

解析対象は試験品群 16 名（男性 6 名，女性 10

8．統計処理名，年齢 49.2 ± 7.3 歳，BMI 26.8 ± 1.4），プラセ

解析は FAS を採用した。主観評価スコアは平均

ボ 品 群 14 名（ 男 性 8 名， 女 性 6 名， 年 齢 50.4 ±値±標準偏差で示した。各群の摂取前と摂取後の比9.7 歳，BMI 26.6 ± 1.7）の男女 30 例であった。

6

（6）

診療と新薬・第 59 巻

表3
項目
（単位）

全体脂肪面積（cm2）

内臓脂肪面積（cm2）

皮下脂肪面積（cm2）

ウエスト周囲径（臍部周囲径）（cm）

ヒップ周囲径
（臀囲）
（cm）

時点

第 1 号（2022 年 1 月）

測定値の推移測定値

p 値 2）

試験品群 1）

プラセボ群 1）

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

321.68 ± 55.00
313.99 ± 50.79− 7.69 ± 16.46 †308.35 ± 64.00
315.47 ± 70.59
7.12 ± 15.28

0.017 ＃

8 週後（c）⊿a−c

312.30 ± 58.14− 9.38 ± 17.80 †316.69 ± 71.63
8.33 ± 17.77

0.011 ＃

12 週後（d） 305.10 ± 56.28⊿a−d− 16.59 ± 18.35 ＊＊327.52 ± 73.84
19.17 ± 21.61 ＊＊＜ 0.001 ＃＃摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

95.66 ± 32.46
91.16 ± 28.54− 4.50 ± 11.52

92.76 ± 51.63
94.70 ± 58.67
1.94 ± 11.42

0.136

8 週後（c）⊿a−c

89.51 ± 37.88− 6.15 ± 11.69 †94.76 ± 59.58
2.00 ± 14.98

0.106

12 週後（d）
85.66 ± 29.03⊿a−d− 10.00 ± 9.91 ＊＊98.04 ± 60.37
5.27 ± 13.04

0.001 ＃＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

226.02 ± 40.76
222.84 ± 42.29− 3.18 ± 8.38

215.59 ± 47.84
220.77 ± 50.54
5.18 ± 9.02 †0.014 ＃

8 週後（c）⊿a−c

222.79 ± 42.19− 3.23 ± 11.71

221.93 ± 51.12
6.34 ± 11.61 †0.033 ＃

12 週後（d）⊿a−d219.43 ± 44.37− 6.59 ± 14.42 †229.48 ± 51.35
13.90 ± 13.13 ＊＊＜ 0.001 ＃＃摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

93.7 ± 4.5
92.6 ± 3.8− 1.1 ± 1.8 ＊93.6 ± 6.4
93.3 ± 6.7− 0.4 ± 1.8

0.276

8 週後（c）⊿a−c

90.1 ± 5.3− 3.5 ± 1.9 ＊＊91.7 ± 6.9− 2.0 ± 1.6 ＊＊0.023 ＃

12 週後（d）⊿a−d89.6 ± 5.5− 4.1 ± 1.9 ＊＊91.1 ± 7.3− 2.5 ± 2.0 ＊＊0.030 ＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

98.4 ± 3.3
97.6 ± 3.3− 0.8 ± 1.3 ＊99.0 ± 5.2
98.3 ± 4.9− 0.6 ± 1.1 †0.689

8 週後（c）⊿a−c

97.3 ± 4.1− 1.1 ± 1.6 ＊98.0 ± 5.2− 1.0 ± 0.6 ＊＊0.714

12 週後（d）⊿a−d97.0 ± 4.2− 1.5 ± 1.7 ＊＊97.8 ± 5.2− 1.2 ± 0.6 ＊＊0.534

平均 ± 標準偏差，n：試験品群 16，プラセボ群 141）†：p ＜ 0.1，＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01 vs. 使用前
2）‡：p ＜ 0.1，＃：p ＜ 0.05，＃＃：p ＜ 0.01 vs. プラセボ群

解析までのフローを図 1 に，被験者の背景を表 22．体組成および体脂肪に示す。解析対象者の年齢，介入前の BMI に関し結果を表 3，図 3 に示す。

て試験品群・プラセボ品群で群間の偏りはなかっ

試験品群は摂取前に比べて体重，BMI，体脂肪た。

率，ウエスト周囲径の項目において 8 週目に有意に減少した。さらに 12 週目には脂肪面積（全体脂肪診療と新薬・第 59 巻

表3
項目

時点

（単位）

太もも周囲径
（cm）

体重
（kg）

BMI
（kg/m2）

体脂肪率（％）

第 1 号（2022 年 1 月）

7（7）

測定値の推移（つづき）
測定値

p 値 2）

試験品群 1）

プラセボ群 1）

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

58.7 ± 3.1
57.5 ± 3.0− 1.2 ± 1.0 ＊＊57.7 ± 3.4
56.6 ± 2.7− 1.1 ± 1.5 ＊0.833

8 週後（c）⊿a−c56.2 ± 2.8− 2.5 ± 1.2 ＊＊55.8 ± 3.0− 1.9 ± 1.4 ＊＊0.283

12 週後（d）⊿a−d55.9 ± 2.9− 2.8 ± 1.2 ＊＊55.2 ± 3.2− 2.5 ± 1.4 ＊＊0.461

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b70.7 ± 11.8
70.3 ± 11.6
− 0.4 ± 0.7 ＊71.5 ± 12.0
71.8 ± 11.8
0.3 ± 0.6 †0.006 ＃＃

8 週後（c）⊿a−c

69.8 ± 11.8
− 0.9 ± 1.1 ＊＊71.7 ± 11.7
0.2 ± 1.1

0.014 ＃

12 週後（d）⊿a−d69.1 ± 11.3
− 1.6 ± 2.0 ＊＊71.5 ± 12.2
0.0 ± 1.4

0.020 ＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

26.8 ± 1.4
26.6 ± 1.4− 0.1 ± 0.3 †26.6 ± 1.7
26.8 ± 1.6
0.1 ± 0.2 †0.009 ＃＃

8 週後（c）⊿a−c

26.4 ± 1.5− 0.4 ± 0.5 ＊＊26.7 ± 1.6
0.1 ± 0.5

0.013 ＃

12 週後（d）⊿a−d26.2 ± 1.5− 0.6 ± 0.7 ＊＊26.6 ± 1.7
0.0 ± 0.5

0.019 ＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

33.7 ± 6.8
33.1 ± 7.1− 0.6 ± 0.6 ＊＊30.0 ± 6.8
29.6 ± 6.9− 0.4 ± 1.5

0.585

8 週後（c）⊿a−c32.4 ± 6.8− 1.3 ± 1.4 ＊＊29.8 ± 6.9− 0.3 ± 0.8

0.017 ＃

12 週後（d）⊿a−d31.9 ± 7.3− 1.8 ± 1.5 ＊＊29.5 ± 6.8− 0.5 ± 1.0 †0.012 ＃

平均 ± 標準偏差，n：試験品群 16，プラセボ群 141）†：p ＜ 0.1，＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01 vs. 使用前
2）‡：p ＜ 0.1，＃：p ＜ 0.05，＃＃：p ＜ 0.01 vs. プラセボ群

面積・内臓脂肪面積・皮下脂肪面積）も加えたすべ

3．主観評価ての項目について有意に減少した。

結果を表 4 に示す。

プラセボ群は，摂取前に比べて 12 週摂取後にウ

試験品群は摂取前に比べて 4 週摂取後に 6 項目

エスト周囲径で有意な改善がみられたが，脂肪面積に改善傾向，2 項目に有意な改善，8 週摂取後に 1（全体，皮下）では有意な増悪が見られた。

項目に改善傾向，5 項目に有意な改善，12 週摂取試験品群とプラセボ群の群間比較では，摂取 8 週
後で内臓脂肪面積を除くすべての項目で，摂取 12

後に 2 項目に改善傾向，7 項目に有意な改善がみられた。

週後ではすべての項目で有意な減少が確認された。

試験品群とプラセボ群の群間比較では，試験品群

ヒップ周囲径（臀囲），太腿周囲径では有意な変化

は，「肌」「身体の軽さ」「化粧ノリ」の 3 項目で 8は認められなかった。

週摂取後と 12 週摂取後に有意な改善が，「洋服サイズ」「疲労」の 2 項目の 12 週摂取後に改善傾向

8

（8）

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

全体脂肪面積（cm2）
50

##

40
30

#

#

20
10
0
− 10
− 20
4 週後

8 週後

12 週後

内臓脂肪面積（cm2）
##
20
15
10
5
0
−5
− 10
− 15
4 週後

8 週後

12 週後

皮下脂肪面積（cm2）
##

30
25
#
20

#

15
10
5
0

■ プラセボ■ 試験品#：p ＜ 0.05 vs.プラセボ##：p ＜ 0.01 vs.プラセボ

−5
− 10
4 週後

8 週後

図 3-1

12 週後

測定値の推移およびび変化量 ⑴診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

9

ウエスト（臍部周囲径）（cm）
2
1

#

#

8 週後

12 週後

0
−1
−2
−3
−4
−5
4 週後

ヒップ（臀囲）（cm）
1
0.5
0
− 0.5
−1
− 1.5
−2
4 週後

8 週後

12 週後

太もも周囲径（cm）
1
0.5
0
− 0.5
−1
− 1.5
−2

■ プラセボ■ 試験品#：p ＜ 0.05 vs.プラセボ

− 2.5
−3
4 週後

8 週後

図 3-2

12 週後

測定値の推移およびび変化量 ⑵（9）10 （10）

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

体重（kg）
#

#

8 週後

12 週後

1.5
##
1
0.5
0
− 0.5
−1
− 1.5
−2
4 週後

BMI（kg/m2）
#

#

8 週後

12 週後

0.6
##
0.4
0.2
0
− 0.2
− 0.4
− 0.6
− 0.8
4 週後

体脂肪率（％）
1.5
1

#

#

0.5
0
− 0.5
−1

■ プラセボ■ 試験品#：p ＜ 0.05 vs.プラセボ##：p ＜ 0.01 vs.プラセボ

− 1.5
−2
4 週後

8 週後

図 3-3

12 週後

測定値の推移およびび変化量 ⑶診療と新薬・第 59 巻

表4
項目

身体の冷え

洋服サイズ

肌

疲労

行動的に動ける

第 1 号（2022 年 1 月）

11 （11）

主観評価の結果時点

点

p 値 2）

試験品群 1）

プラセボ群 1）

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

5.2 ± 1.8
5.4 ± 1.9
0.2 ± 0.4 †5.1 ± 1.5
5.3 ± 1.3
0.1 ± 0.4

0.754

8 週後（c）⊿a−c

5.7 ± 1.9
0.5 ± 0.9 ＊5.6 ± 1.2
0.4 ± 0.8 †0.816

12 週後（d）⊿a−d

6.0 ± 1.8
0.8 ± 1.0 ＊＊5.9 ± 1.2
0.7 ± 1.1 ＊0.795

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

4.9 ± 1.3
5.0 ± 1.2
0.1 ± 0.3

4.8 ± 0.6
4.8 ± 0.6
0.0 ± 0.7

0.734

8 週後（c）⊿a−c

5.3 ± 1.2
0.4 ± 0.7 †5.0 ± 0.4
0.2 ± 0.4 †0.471

12 週後（d）⊿a−d

5.7 ± 1.5
0.8 ± 1.3 ＊4.9 ± 0.4
0.1 ± 0.3

0.074 ‡

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

4.9 ± 1.3
5.3 ± 1.1
0.4 ± 0.8 †4.9 ± 0.4
4.9 ± 0.8
0.1 ± 0.9

0.343

8 週後（c）⊿a−c

5.3 ± 1.1
0.4 ± 0.6 ＊4.8 ± 0.4
− 0.1 ± 0.6

0.034 ＃

12 週後（d）⊿a−d

5.5 ± 1.1
0.6 ± 0.7 ＊＊4.9 ± 0.3
0.1 ± 0.5

0.021 ＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

4.9 ± 1.3
4.9 ± 1.3
0.0 ± 0.6

4.7 ± 1.1
4.8 ± 0.7
0.1 ± 0.6

0.757

8 週後（c）⊿a−c

4.9 ± 1.5
0.0 ± 1.1

4.7 ± 0.7
0.0 ± 0.7

1.000

12 週後（d）⊿a−d

5.4 ± 1.3
0.5 ± 1.0 †4.6 ± 0.9
− 0.1 ± 0.6

0.068 ‡

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

5.4 ± 1.3
5.7 ± 1.3
0.3 ± 0.4 ＊4.9 ± 1.2
5.1 ± 0.9
0.3 ± 0.5 ＊0.833

8 週後（c）⊿a−c

5.7 ± 1.3
0.3 ± 1.0

5.3 ± 0.8
0.4 ± 0.9 †0.605

12 週後（d）⊿a−d

6.1 ± 1.6
0.6 ± 1.5

5.1 ± 0.9
0.3 ± 0.6

0.448

平均 ± 標準偏差，n：試験品群 16，プラセボ群 141）†：p ＜ 0.1，＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01 vs. 使用前
2）‡：p ＜ 0.1，＃：p ＜ 0.05，＃＃：p ＜ 0.01 vs. プラセボ群が認められた。
4．有害事象Ⅲ．考察

血液生化学検査および日誌による生活習慣と有害

我々は，酪酸菌（Clostridium butyricum ）および事象の調査の結果より，また医師の診断からも，本

米ぬか発酵物由来の HMPA を配合した食品（サプ

試験において有害事象の発現はみられなかった。

リメント）または対照食品を 1 日 1 粒摂取するこ12 （12）

診療と新薬・第 59 巻

表4
項目

夜間の睡眠

身体の軽さ

脚のむくみ

化粧ノリ

起床時の目覚め

第 1 号（2022 年 1 月）

主観評価の結果（つづき）

時点

点

p 値 2）

試験品群 1）

プラセボ群 1）

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

5.6 ± 1.4
5.9 ± 1.5
0.3 ± 0.7 †5.0 ± 1.6
4.9 ± 1.6
− 0.1 ± 0.7

0.154

8 週後（c）⊿a−c

5.6 ± 1.8
0.1 ± 1.2

5.0 ± 1.3
0.0 ± 0.9

0.876

12 週後（d）⊿a−d

6.2 ± 1.7
0.6 ± 1.2 †5.0 ± 1.4
0.0 ± 0.8

0.109

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

4.4 ± 1.6
5.0 ± 1.5
0.6 ± 0.8 ＊4.4 ± 1.3
4.5 ± 1.2
0.1 ± 0.5

0.112

8 週後（c）⊿a−c

5.4 ± 1.4
1.0 ± 1.1 ＊＊4.4 ± 1.0
0.0 ± 0.6

0.005 ＃＃

12 週後（d）⊿a−d

5.9 ± 1.6
1.5 ± 1.9 ＊＊4.4 ± 1.2
0.1 ± 0.7

0.013 ＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

4.6 ± 1.5
4.9 ± 1.6
0.3 ± 0.7 †4.7 ± 1.3
4.6 ± 0.9
− 0.1 ± 0.9

0.206

8 週後（c）⊿a−c

5.4 ± 1.5
0.8 ± 1.5 ＊4.9 ± 0.8
0.1 ± 0.7

0.128

12 週後（d）⊿a−d

5.6 ± 1.5
1.0 ± 1.6 ＊4.6 ± 1.2
− 0.1 ± 0.6

0.025 ＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

4.8 ± 1.3
5.2 ± 1.3
0.4 ± 0.7 †4.9 ± 0.4
5.0 ± 0.7
0.1 ± 0.5

0.330

8 週後（c）⊿a−c

5.3 ± 1.2
0.5 ± 0.7 ＊4.9 ± 0.3
0.1 ± 0.3

0.047 ＃

12 週後（d）⊿a−d

5.4 ± 1.2
0.6 ± 0.9 ＊4.9 ± 0.3
0.1 ± 0.3

0.033 ＃

摂取前（a）
4 週後（b）⊿a−b

5.0 ± 1.3
5.3 ± 1.3
0.3 ± 0.6 †4.7 ± 1.3
4.9 ± 1.4
0.1 ± 0.7

0.469

8 週後（c）⊿a−c

5.4 ± 1.3
0.4 ± 1.2

4.7 ± 1.3
0.0 ± 0.7

0.225

12 週後（d）⊿a−d

5.8 ± 1.4
0.8 ± 1.2 ＊4.9 ± 1.4
0.2 ± 0.7

0.164

平均 ± 標準偏差，n：試験品群 16，プラセボ群 141）†：p ＜ 0.1，＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01 vs. 使用前
2）‡：p ＜ 0.1，＃：p ＜ 0.05，＃＃：p ＜ 0.01 vs. プラセボ群とで健常人の体脂肪および体重など肥満に対する影

積・皮下脂肪面積）・ウエスト周囲径・体脂肪率に響を検証するため，ランダム化二重盲検プラセボ対

ついて有意な改善が認められた。

照並行群間比較試験を行った。その結果，12 週摂取後に試験品群はプラセボ群と比較して，体重・BMI・腹部脂肪面積（全体脂肪面積・内臓脂肪面

主観評価でも試験品群では 12 週摂取後に肌・身体の軽さ・化粧ノリで有意な改善を示した。
また，血液生化学検査と医師の診察により，12

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

13 （13）週間の摂取期間中に有害事象は発見されず，試験品

環境を改善することは肥満解消のキーポイントであを摂取することによる安全性が確認された。

るといえる。

本試験での肥満に対する影響については腸内環境

また，腸内細菌により産生される短鎖脂肪酸は腸の改善および腸内における短鎖脂肪酸の関与が考え管のエネルギーとして使用されるほかに，G タンパ

ら れ る。 本 試 験 で 採 用 さ れ た 試 験 品 に は 酪 酸 菌

ク共役型受容体である GPR41（G-protein-coupled（4-ヒドロキ（Clostridium butyricum ）と HMPA〔3-receptor41） お よ び GPR43（G-protein-coupled

シ-3-メトキシフェニル）プロピオン酸〕が含まれreceptor43）を介して代謝機能に影響を及ぼすとのている。

報告がある 22）23）。GPR41 は特に交感神経節に多く発酪酸菌（Clostridium butyricum ）はヒトの腸内細現していることが報告されている 23）24）。

菌叢に存在する腸内細菌の一種であり，大腸粘膜上GPR41 は生体内のエネルギー状態を認識し，交皮のエネルギー源として活用される酪酸を産生す

感神経を直接的に制御することによって，エネル

5）る 。酪酸菌（Clostridium butyricum ）は芽胞を持

ギーバランスを調整することが知られている。過度

つため，経口摂取された際でも胃酸の影響を受けな食事により過剰エネルギーが得られたときには，ず，生きたまま大腸まで届く。結果として，試験品

GPR41 が活性化し，交感神経が刺激されることにを摂取することにより腸内の酪酸菌（Clostridium

よってエネルギー消費の増大が起こること 22） や，butyricum ）の占有率と短鎖脂肪酸量の増加につな

GPR41 を介して肝臓での代謝機能を改善し，脂質がると考えられる。

合成を抑制すること 25）などが報告されている。

酪酸などの短鎖脂肪酸は大腸の粘膜細胞のエネル

一方，GPR43 は脂肪細胞，免疫細胞，骨髄，脾

ギー源となり，蠕動運動を促進する機能が知られて臓に高発現しており，全身の代謝へ作用しながら脂いる。特に大腸の粘膜では血管から供給されるエネ

肪の蓄積を抑制する働きが報告されている 22）23）。

ルギーよりも大腸内で供給される短鎖脂肪酸のエネ

GPR43 が活性化されることで，脂肪の蓄積に関与

18）

ルギーに依存していることが分かっている 。しかするインスリンの作用を抑制し，脂肪酸や糖などのし酪酸などの短鎖脂肪酸は小腸で吸収されてしまエネルギー源の消費を高め，過剰なエネルギー源をい，大腸へはほとんど到達しない。そのため，酪酸細胞へ取り込まず，脂肪の蓄積を抑えることが報告などの短鎖脂肪酸を食事などから摂取するよりも，されている 22）24）26）。

芽胞を持つ酪酸菌を摂取することで生きたまま大腸

また，酪酸などの短鎖脂肪酸は PYY（摂食抑制まで届き，大腸内で酪酸などの短鎖脂肪酸を産生す

ホルモン，ペプチド YY）や GLP-1（グルカゴン様ることで，大腸内で酪酸などの短鎖脂肪酸を有効活

ペプチド-1）などの腸管ホルモン分泌を促し，ヒト用することは理にかなっていると考えられる。

において体重や脂肪重量増加の有意な抑制が報告さ

腸内環境は，消化・代謝・免疫をつかさどり，ヒれている 27）。

トの健康に密接に関係している。肥満の発症には腸さらに酪酸菌は酢酸も産生することが知られてい内微生物叢が関係し，腸内細菌叢の改変は肥満の解る。酪酸菌から産生された酢酸による，脂質の合成

消につながる可能性があるという報告が多数あや分解に係る遺伝子を制御している酵素（AMPK）。Gordon らは網羅的遺伝子解析を用いて肥の活性化 28）29），脂肪酸合成阻害 29）〜 33），脂肪分解促進満マウスでは正常マウスに比して Bacteroidetes 門といった作用 34） により，結果として脂肪が減少すに属する菌が少なく，Firmicutes 門に属する菌が多ると考えられる。

る19）20）

いことを報告した。ヒトの肥満者でも同様に検討をHMPA を高脂肪食（HFD）誘発性肥満モデルマ

行い，マウスと同様の腸内細菌叢の偏りがみられ，

ウスに 12 週間継続摂取させた実験において，対照種を超えて体脂肪の過剰な蓄積が腸内細菌叢の組成群と比較して HMPA 群では HFD 誘発性の体重増と関連することを示した。その腸内細菌叢の偏りは加の抑制および脂肪肝の緩和が報告されている 11）。

肥満者が低脂質食，または低糖質食のいずれの食事

また，エネルギー代謝に関連する肝臓内遺伝子の発療法で減量することでも解消がみられ，偏りの変化

現については，対照群と比較して，エネルギー消21）は体重減少率と相関を認めた 。したがって，腸内費，解糖，β酸化に関する遺伝子の発現が増加した

14 （14）

診療と新薬・第 59 巻

一方で，脂肪酸合成と輸送に関する遺伝子の発現は

第 1 号（2022 年 1 月）になっていないため，今後の課題としたい。

減少した。つまり，HMPA の経口摂取は，糖およまび脂質からのエネルギー産生を促すことで，肝臓における脂肪消費を促進し，体重増加の抑制に寄与していると考えられる。

とめ

酪 酸 菌（Clostridium butyricum ） お よ び HMPA
配合食品には体重・BMI・体脂肪（全体脂肪・内臓

本試験では試験品摂取群で 12 週摂取後に腹部脂

脂肪・皮下脂肪）・ウエスト周囲径・体脂肪率の低肪面積（全体脂肪面積・内臓脂肪面積・皮下脂肪面減効果があることが分かった。また主観評価でも積）および体重が有意に減少し，付随してウエスト「肌」などで改善効果が認められた。一方で試験期

周囲径，BMI が減少した。これは上記の機序によ

間中に有害事象は発見されず，安全性が示唆され

り 試 験 品 に 含 ま れ る 酪 酸 菌（Clostridium

た。

butyricum ）が生きたまま小腸，大腸へ到達し腸内

利 益 相 反細 菌 叢（ 腸 内 フ ロ ー ラ ） を 改 善 し， 酪 酸 菌（Clostridium butyricum ）が産生した酪酸および酢
酸などの短鎖脂肪酸が大腸から体内に吸収され，
GPR41，GPR43 などの短鎖脂肪酸受容体を介して本試験の試験食品および研究資金はオルト株式会社が負担し，本試験の実施は，オルト株式会社が第三者機関である日本臨床試験協会（ JACTA）に委託し，実施された。その他の開示すべき利益相反事項はない。

代謝機能に作用し，体脂肪生成抑制に働き，結果として体脂肪が減少したと考えることができる。
また，上述のように体重が減少したことから，主観評価の「身体の軽さ」「疲労」などにも影響し，

参 考 文 献1）江夏幾多郎，神吉直人，高尾義明ら．新型コロナウイ
ルス流行下での就労者の生活・業務環境と心理・行動―4 月調査と 7 月調査の比較を中心に―．リクルート

さらに体内の代謝機能が活性化することで，皮膚組ワークス研究所 Works Discussion Paper No, 33, 2020,

織や細胞への酸素や栄養の供給と老廃物除去機能のhttps：//www.works-i.com/research/paper/

促進 35） が起こり，角質水分量や表皮新陳代謝が高まって主観評価の「肌」や「化粧ノリ」に影響したと考えられる。
本試験により，酪酸菌（Clostridium butyricum ）と HMPA を摂取することで腸内環境を改善に導き，体脂肪減少に効果的であることが示唆された。
酪酸菌（Clostridium butyricum ）はヒトの腸内常在discussionpaper/item/DP̲0033.pdf（2021.07.07 閲覧）
2）都築毅．日本食の健康機能の科学的評価．日本栄養士会雑誌．2017; 60: 625-32.
3）厚生労働省 HP．スマートライフプロジェクト，https：//www.smartlife.mhlw.go.jp/（2021.07.07 閲覧）
4）原博．プレバイオティクスから大腸で産生される短鎖脂肪酸の生理効果．腸内細菌学雑誌．2002; 16: 3542.
5）Scheppach W. Eﬀects of short chain fatty acids on gut

菌であるが，酪酸菌（Clostridium butyricum ）を含

morphology and function. Gut. 1994; 35 (1 Suppl):

む食事は臭豆腐など一部の食品にしか含まれていな

S35-S38.

いことから，酪酸菌（Clostridium butyricum ）そのものを経口摂取で摂取する意義は高いと考えられる。また HMPA は，米ぬかに含まれる HMCA（4ヒドロキシ-3-メトキシケイ皮酸）が Bacteroidetes

6）Rasoamanana R, Darcel N, Fromentin G, et al. Nutrient
sensing and signalling by the gut. Proc Nutr Soc. 2012;
71: 446-55.
7）三好真琴，宇佐美眞，藤原麻有ら．腸内細菌と脂質代
謝．静脈経腸栄養．2013; 28: 915-21.

属の腸内細菌により代謝され，HMPA が産生され8）Manach C, Scalbert A, Morand C, Rémésy C, Jiménez L.

ることが明らかになっている 11）。代謝改善において

Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin

直接的な機能を果たす HMPA をそのまま経口摂取

Nutr. 2004; 79: 727-47.
9）Jenner AM, Rafter J, Halliwell B. Human fecal water

することで腸内における代謝プロセスを一段省略す

content of phenolics: the extent of colonic exposure to

ることにつながり，代謝改善の効率アップにつながaromatic compounds. Free Radic Biol Med. 2005; 38:

ると考えられるが，本試験では HMCA を摂取した

763-72.

場合と HMPA を摂取した場合での比較を行っていないため，断定はできない。また HMPA と酪酸菌
（Clostridium butyricum ）の体内相互機序も明らか

10）Williamson G, Cliﬀord MN. Colonic metabolites of berry
polyphenols: the missing link to biological activity? Br J
Nutr. 2010; 104 (Suppl 3): S48-S66.

診療と新薬・第 59 巻

第 1 号（2022 年 1 月）

15 （15）11）Ohue-Kitano R., Taira S., Watanabe K., et al.

24）Kimura I, Ozawa K, Inoue D, et al. The gut microbiota

3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic Acid

suppresses insulin-mediated fat accumulation via the

Produced from 4-Hydroxy-3-methoxycinnamic Acid byshort-chain fatty acid receptor GPR43. Nat Commun.

Gut Microbiota Improves Host Metabolic Condition in
Diet-Induced Obese Mice. Nutrients. 2019; 11: 1036.

2013; 4: 1829.
25）Shimizu H, Masujima Y, Ushiroda C, et al. Dietary12）Vitaglione P, Mennella I, Ferracane R, et al. Whole-

short-chain fatty acid intake improves the hepatic

grain wheat consumption reduces inflammation in a

metabolic condition via FFAR3. Scientific Reports.

randomized controlled trial on overweight and obese

2019; 9: 16574.

subjects with unhealthy dietary and lifestyle behaviors:

26）木村郁夫．腸内細菌叢を介した食事性栄養認識受容体

role of polyphenols bound to cereal dietary ﬁber. Am Jによる宿主エネルギー恒常性維持機構．YAKUGAKUClin Nutr. 2015; 101: 251-61.

ZASSHI. 2014; 134: 1021-7.

13）Tan S, Calani L, Bresciani L, et al. The degradation of27）Chambers ES, Viardot A, Psichas A, et al. Effects of

curcuminoids in a human faecal fermentation model. Int

targeted delivery of propionate to the human colon on

J Food Sci Nutr. 2015; 66: 790-96.

appetite regulation, body weight maintenance and14）Fujiwara S, Sakurai S, Sugimoto I, Awata N. Absorption

adiposity in overweight adults. Gut. 2015; 64: 1744-54.

and metabolism of gamma-oryzanol in rats. Chem Pharm28）Yamashita H, Fujisawa K, Ito E, et al. Improvement of

Bull. 1983; 31: 645-52.
15）Roowi S, Mullen W, Edwards CA, Crozier A. Yoghurt

Obesity and Glucose Tolerance by Acetate in Type 2
Diabetic Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF)

impacts on the excretion of phenolic acids derived from

Rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2007; 71: 1236-43.

colonic breakdown of orange juice ﬂavanones in humans.

29）Sakakibara S, Yamauch T, Oshima Y, et al. Acetic acid

Mol Nutr Food Res. 2009; 53 (Suppl 1): S68-S75.

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