20 （252）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験
医療法人 北武会 北都内科クリニック

髙要野和

旨

新規ジェネリック医薬品のアンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」と先発医薬品で「絶食・水なし」，「絶あるムコソルバン Ⓡ L カプセル 45 mg の生物学的同等性を検証するため，食・水あり」および「食後・水なし」の 3 条件下で 2 剤 2 期クロスオーバー試験を行った。
治験薬投与後 48 時間までの血漿中アンブロキソール濃度から求めた血漿中濃度 ‑ 時間曲線下面積（AUCt）と最高血漿中濃度（Cmax）を指標として，両製剤のバイオアベイラビリティを比較した。その結果，すべての条件下で，両製剤の AUCt と Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。なお，本治験で有害事象は認められず，安全性に問題はなかった。
以上の結果から，アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45mg「サワイ」は，ムコソルバン Ⓡ L カ
プセル 45 mg と治療学的に同等であることが確認された。
キーワード：アンブロキソール，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人健康成人男性

彦

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

21 （253）の間に医療法人北武会 北都内科クリニックで実施

は じ め にした。

アンブロキソール塩酸塩は，肺表面活性物質の分1．治 験 薬

泌促進作用，気道液の分泌促進作用ならびに線毛運本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

動亢進作用を有し，喀痰喀出効果を発揮する。わが2．被 験 者

国では，アンブロキソール塩酸塩を有効成分とする

本治験では，20 歳から 35 歳までの日本人健康成Ⓡ

徐放性製剤としてムコソルバン L カプセル 45 mg

人男性を対象とした。

（帝人ファーマ株式会社），アンブロキソール塩酸塩

治験薬投与前 1 カ月以内に事前検診を行い，薬物L カプセル 45 mg「サワイ」等が上市され，1 日 1に対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を回投与の気道潤滑去痰剤として汎用されている。ま及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中かた，このたび，利便性の向上ならびに服薬コンプラら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者をイアンスのさらなる改善を目指して，徐放性の口腔被験者として選択した。なお，これらの被験者に内崩壊錠であるアンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠は，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想される45 mg「サワイ」が開発された。

危険性等を十分に説明し，文書による同意を得た。

そこで，アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45

3．治験デザインおよび投与方法Ⓡ

治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法とL カプセル 45 mg（以下，標準製剤）の治療学的同し，被験者を 2 群に無作為に割り付けた。投与量は等性を検証するために「後発医薬品の生物学的同等1 錠とし，休薬期間は 4 日間以上とした（表 2）。

mg「サワイ」（以下，試験製剤）とムコソルバン

1）性試験ガイドライン」および「医薬品承認申請ガイ

絶食試験では，10 時間以上の絶食下で治験薬を2）ドブック」に従い，絶食下で水なしで服用する試験投与した。食後試験では，治験薬投与日に規定の朝（以下，絶食・水なし試験），絶食下で水とともに服食（高脂肪食）を 20 分以内に摂取させ，食後 10 分用する試験（以下，絶食・水あり試験）ならびに食後に治験薬を投与した。水あり試験では，試験製剤まに水なしで服用する試験（以下，食後・水なし試験）

たは標準製剤を水 150 mL とともに服用させた。水を行った。

なし試験では，試験製剤は舌上で溶かした後，唾液とともに服用させ，標準製剤は水 150 mL とともにⅠ 対象と方法服用させた。なお，治験薬投与後 4 時間は絶食，投本 治 験 は「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 」

与後 1 時間は絶飲とした。

（GCP）に則り，治験審査委員会で承認を得た治験実施計画書を遵守して，2012 年 6 月から同年 9 月

表1

治 験 薬

ロット番号
試験製剤

アンブロキソール塩酸塩
徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

ABX-D-R001

標準製剤

ムコソルバンⓇ L カプセル 45 mg

4027

剤形

成分・組成素錠（口腔内崩壊錠） アンブロキソール塩酸塩として 45 mg 含有
カプセル

表 2 治験デザイン（各試験共通）
被験者数

第Ⅰ期

10

標準製剤

休薬期間

第Ⅱ期
試験製剤

4 日間以上
10

試験製剤

標準製剤

22 （254）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

食事

臨床検査

心 電 図

絶食 投 与食後 投 与血圧・脈拍数・ 体 温

医師の診察

自覚症状・他覚 所 見試 験 日

血漿中薬物濃度 測 定

治験薬投与

刻

経過時間時

表 3 治験スケジュール表（各試験共通）

○

○（hr）
入
入 院 日
17：00
（入院 1 日目）
〜 21：00

○
−−

−

8：30

−

9：00

0

11：00

2

○

13：00
投 与 日
（入院 2 日目） 15：00

4

○

6

○

16：00

7

○

17：00

8

○

19：00

10

○

21：00

12

○

1：00

16

○

9：00

24

○

13：00
投与翌日
（入院 3 日目） 15：00

28

19：00

34

21：00

36

○

9：00

48

○

退 院 日（入院 4 日目）

30○

生理学的検査血液学的検査血液生化学的検査

尿 検 査
免疫学的検査＊＊○

○

○
○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○
退表4
診察
身体所見＊院○○○

院

観察検査項目医師の診察
身長，体重，BMI
体温，血圧，脈拍数，12 誘導心電図
白血球数，赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，MCV，MCH，MCHC，血小板数，白血球分類（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）
総蛋白，アルブミン，A/G，AST，ALT，LD，総ビリルビン，直接ビリルビン，ALP，γ-GT，CK，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，カルシウム，総コレステロール，中性脂肪，血糖比重，pH，糖，蛋白，潜血，ケトン体，ビリルビン，ウロビリノーゲン
HBs 抗原，梅毒 TP 抗体，RPR 法，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体：事前検診で実施した

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

4．被験者の管理

23 （255）

Ⅱ 結

第Ⅰ期および第Ⅱ期の治験薬投与前日から投与後

果48 時間の諸検査終了時まで，実施医療機関で被験1．絶食・水なし試験者を管理した。治験薬以外の薬剤の使用を禁止し，

1）対象被験者

飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動等を治験を終了した 20 例を薬物動態および安全性の制限した。また，治験期間中の食事は，各期同一の評価対象とした。被験者の年齢は 20 〜 33 歳（平均献立とした。

24.4 歳 ）， 体 重 は 52.3 〜 82.2 kg（ 平 均 62.3 kg），

5．観察検査項目・時期
治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査（表BMI は 18.5 〜 24.9（平均 21.0）であった。
2）血漿中薬物濃度4）を実施した。第Ⅰ期と第Ⅱ期の観察検査項目およアンブロキソールの平均血漿中濃度推移を図 1，び時期は同一とした。なお，治験期間中に発現した各被験者の血漿中濃度推移を図 2，薬物動態パラ

自覚症状・他覚所見については，随時，治験責任医

メータおよび参考パラメータの分散分析結果を表 5

師または治験分担医師が確認することとした。に示した。血漿中アンブロキソール濃度は製剤間で6．血漿中薬物濃度の測定類似した推移を示し，両製剤の AUC ∞，kel および血漿中アンブロキソール濃度を LC/MS 法で測定

tmax に有意差は認められなかった。両製剤の MRTした。採血ポイントは，治験薬投与前，投与後 2，に有意差が認められたが，これは検出力が高かった

4，6，7，8，10，12，16，24，30，36，48 時 間 の（1-β ＝ 0.99）ためにわずかな差が有意な差として検合計 13 時点とした。

出されたものと考えられた。

7．統計解析

3）生物学的同等性試験製剤と標準製剤の投与後 48 時間までの血漿

血漿中アンブロキソール濃度より求めた AUCt お中濃度 ‑ 時間曲線下面積（AUCt）と最高血漿中濃度

よび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間（Cmax）の対数値の平均値の差の 90％信頼区間を算は，log（0.9325）〜 log（1.0704）お よ び log（0.9866）

出 し た。 ま た， 参 考 パ ラ メ ー タ と し て AUC ∞，〜 log（1.1553）で あ り， い ず れ も log（0.80）〜 log

MRT および kel の対数値，ならびに tmax の実数（1.25）の範囲内であった。したがって「絶食・水な値について分散分析を行い，両製剤の分散比を有意し」の条件下で，試験製剤と標準製剤は生物学的に水準 5％で検定した。統計解析には BESTS（株式会同等であると判定された（表 8）。

社 CAC エクシケア）を用いた。
8．生物学的同等性の評価

4）安 全 性
有害事象は認められなかった。治験薬投与後の臨「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」

床検査で基準値から逸脱する例が散見されたが，いに従い，試験製剤と標準製剤の AUCt および Cmax

ずれも臨床的に問題のないことを治験責任医師またの対数値の平均値の差の 90％信頼区間がそれぞれは治験分担医師が確認した。

log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内にあるとき，両製剤2．絶食・水あり試験は生物学的に同等であると判定することとした。

1）対象被験者

9．安全性の評価

治験を終了した 20 例を薬物動態および安全性の治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められた評価対象とした。被験者の年齢は 20 〜 35 歳（平均場合や，生理学的検査，心電図検査または臨床検査

23.4 歳 ）， 体 重 は 51.0 〜 71.1 kg（ 平 均 59.2 kg），において異常が認められた場合は有害事象とし，程BMI は 18.5 〜 23.1（平均 20.1）であった。

度および治験薬との関連性（関連なし，おそらく関2）血漿中薬物濃度連なし，関連があるかもしれない，関連あり）を判

アンブロキソールの平均血漿中濃度推移を図 3，定することとした。

各被験者の血漿中濃度推移を図 4，薬物動態パラメータおよび参考パラメータの分散分析結果を表 6に示した。血漿中アンブロキソール濃度は製剤間で類似した推移を示し，両製剤の tmax に有意差は認24 （256）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

（ng/mL）
80

n ＝ 20，平均値 ± S.D.
：アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

70：ムコソルバン

Lカプセル 45 mg

血漿中アンブロキソール濃度

60504030201000612182430364248時間（hr）

2006 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.4

1008060
402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.7

1008060402000

血漿中濃度（ng/mL）0

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

4080
60402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.5

血漿中濃度（ng/mL）

60

No.2
100

10080
60
402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.8

血漿中濃度
（ng/mL）

80

血漿中濃度（ng/mL）

No.1
100

血漿中濃度
（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

図 1 絶食・水なし投与時の血漿中アンブロキソール濃度

1008060402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）：アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

No.31008060402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.610080
60402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.91008060402000：ムコソルバン

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
L カプセル 45 mg

図 2 絶食・水なし投与時の各被験者の血漿中アンブロキソール濃度 ⑴402000

血漿中濃度（ng/mL）

No.1380
60402000

血漿中濃度（ng/mL）

No.1680
6040200

No.198060402004020006 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.14

1008060
402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.171008060
40200

6 12 18 24 30 36 42 48時間
（hr）

100060

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

100080

6 12 18 24 30 36 42 48時間
（hr）

100

血漿中濃度（ng/mL）

60

No.11
100

血漿中濃度（ng/mL）80

第 3 号（2014 年 3 月）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

No.10
100

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 51 巻

0

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

25 （257）

No.121008060402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.151008060402000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）
No.18

100
8060
40
2000

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

No.20
10080604020

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）

00

6 12 18 24 30 36 42 48時間（hr）：アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」：ムコソルバンL カプセル 45 mg

図 2 絶食・水なし投与時の各被験者の血漿中アンブロキソール濃度 ⑵表5

絶食・水なし投与時の薬物動態パラメータ（n = 20，平均値 ± S.D.）
AUCt

AUC ∞Cmax（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL）＊tmax（hr）

kel（hr-1）

T1/2（hr）

MRT（hr）

AUCt/AUC ∞（％）

アンブロキソール塩酸塩
徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

949.7± 192.2

1024.7± 222.7

53.4± 13.45.2± 2.1

0.0659± 0.0155

11.2
± 3.3

15.6
± 1.8

93.1
± 5.0

ムコソルバン
L カプセル 45 mg

956.3± 225.9

1042.2± 263.4

50.5± 14.55.4± 2.1

0.0649± 0.0161

11.5
± 3.9

16.1
± 1.7

92.4
± 6.0

分散分析結果＊─p = 0.8224

─：p < 0.05 で有意差あり

p = 0.5172 p = 0.4471

─

p = 0.0338

─26 （258）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

（ng/mL）
100

n ＝ 20，平均値 ± S.D.
：アンブロキソール塩酸塩徐放OD錠 45 mg「サワイ」

血漿中アンブロキソール濃度：ムコソルバン

Lカプセル45mg

18308060

4020006122436

42

48時間
（hr）

2436時間（hr）

480122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.4
120
100
80
60
40
200

48

No.7
120
10080
60
40200012

24
36時間（hr）

480122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）
48No.512010080
60
402000122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

12No.212010080
604020048No.81201008060402000122436時間（hr）：アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

血漿中濃度（ng/mL）

0血漿中濃度（ng/mL）

No.1
120100806040200

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

図 3 絶食・水あり投与時の血漿中アンブロキソール濃度

48No.3
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48No.612010080
60
402000122436時間（hr）

48No.91201008060402000：ムコソルバン

122436時間（hr）L カプセル 45 mg

図 4 絶食・水あり投与時の各被験者の血漿中アンブロキソール濃度 ⑴482436時間（hr）

480122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.13
120
10080
6040200480122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.16
120
100
80
60
40
200

48

No.19
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48

012

血漿中濃度（ng/mL）

No.11
120
100
80
60
40
200

2436時間（hr）

48

No.14
120
100
80
60
40
200012

血漿中濃度（ng/mL）

12

第 3 号（2014 年 3 月）

2436時間（hr）

48

No.17
120
10080
60
40200012

血漿中濃度（ng/mL）0

血漿中濃度（ng/mL）

No.10
120
10080
60
40
20
0

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 51 巻

2436時間（hr）

48

27 （259）

No.12
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48

No.15
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48

No.18
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48

No.20
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）：アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

48：ムコソルバン

L カプセル 45 mg

図 4 絶食・水あり投与時の各被験者の血漿中アンブロキソール濃度 ⑵表6

絶食・水あり投与時の薬物動態パラメータ（n = 20，平均値 ± S.D.）

AUCt
AUC ∞
Cmax
（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL）

＊tmax
（hr）

kel
（hr-1）

T1/2
（hr）

MRT
（hr）

AUCt/AUC ∞（％）

アンブロキソール塩酸塩
徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

984.2± 306.01033.5± 323.6

65.5± 23.14.2± 0.9

0.0706± 0.0133

10.2
± 2.1

14.0
± 1.4

95.3
± 2.7

ムコソルバン Ⓡ
L カプセル 45 mg

1088.7± 325.9

1191.9± 354.6

62.3± 21.44.3± 1.0

0.0602± 0.0161

12.6
± 4.7

15.7
± 1.6

91.5
± 6.8

分散分析結果＊─

p = 0.0100

─：p < 0.05 で有意差あり

p = 0.7486 p = 0.0175

─

p = 0.0002

─28 （260）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

（ng/mL）
n＝20，平均値±S.D.

80：アンブロキソール塩酸塩徐放OD錠 45 mg「サワイ」
70
血漿中アンブロキソール濃度：ムコソルバン

Lカプセル45mg

1830605040302010006122436

42

48時間（hr）

2436時間（hr）

480122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.412010080604020048No.71201008060
402000122436時間（hr）

480122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）
48No.51201008060402000122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

12No.212010080604020048No.812010080
60402000122436時間（hr）：アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

血漿中濃度（ng/mL）0

血漿中濃度（ng/mL）

No.1
120100806040200

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

図 5 食後・水なし投与時の血漿中アンブロキソール濃度

48No.312010080
60402000122436時間（hr）

48No.61201008060402000122436時間（hr）

48

No.9
120
10080
60
402000：ムコソルバン

122436時間（hr）

L カプセル 45 mg

図 6 食後・水なし投与時の各被験者の血漿中アンブロキソール濃度（1）482436時間（hr）

48

0122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.13
120
10080
60
40
200

48

0122436時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

No.16
120
10080
60
40
200

48

No.19
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48

012

血漿中濃度（ng/mL）

No.11
120
10080
60
402002436時間（hr）

48

No.14
120
10080
60
40
200012

血漿中濃度（ng/mL）

12

第 3 号（2014 年 3 月）

2436時間（hr）

48

No.17
1201008060
40200012

血漿中濃度（ng/mL）0

血漿中濃度（ng/mL）

No.10120100806040200

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 51 巻

2436時間（hr）

4829 （261）

No.12
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48

No.15
120
10080
60
40
2000122436時間（hr）

48

No.18
120
1008060
402000122436時間（hr）

48

No.20
1201008060
402000122436時間（hr）：アンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

48：ムコソルバンL カプセル 45 mg

図 6 食後・水なし投与時の各被験者の血漿中アンブロキソール濃度 ⑵表7

食後・水なし投与時の薬物動態パラメータ（n = 20，平均値 ± S.D.）

AUCt
AUC ∞
Cmax
（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL）

＊tmax
（hr）

kel（hr-1）

T1/2
（hr）

MRT（hr）

AUCt/AUC ∞（％）

アンブロキソール塩酸塩
徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」

971.2± 329.4

1018.9± 354.9

60.7± 19.36.7± 1.7

0.0757± 0.0159

9.5
± 1.7

15.2
± 1.5

95.8
± 1.8

ムコソルバン
L カプセル 4 5mg

1038.2± 229.0

1149.5± 312.1

58.4± 15.97.1± 1.6

0.0679± 0.0212

11.8
± 6.3

17.3
± 2.4

91.7
± 8.3

分散分析結果＊─p = 0.0010

─：p < 0.05 で有意差あり

p = 0.3501 p = 0.0745

─

p = 0.0036

─

30 （262）

診療と新薬・第 51 巻

表8

絶食・水なし生物学的同等性解析結果
AUCt

Cmax

対数値の平均値の差の 90％信頼区間＊

log（0.9325）〜 log（1.0704）

log（0.9866）〜 log（1.1553）

対数値の平均値の差

log（0.9990）

log（1.0676）

対数値の平均値の差の 90％信頼区間

log（0.8254）〜 log（0.9763）

log（0.9124）〜 log（1.1903）

対数値の平均値の差

log（0.8977）

log（1.0421）

対数値の平均値の差の 90％信頼区間＊

log（0.8495）〜 log（0.9549）

log（0.9182）〜 log（1.1458）

対数値の平均値の差

log（0.9006）

log（1.0257）＊

絶食・水あり食後・水なし＊第 3 号（2014 年 3 月）

： log
（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判定する

め ら れ な か っ た。 両 製 剤 の AUC ∞，MRT お よ びな差として検出されたものと考えられた。

kel に有意差が認められたが，これは検出力が高3）生物学的同等性

かった（1-β ＝ 0.91，0.99，0.70）ためにわずかな差

血漿中アンブロキソール濃度より求めた AUCt おが有意な差として検出されたものと考えられた。

よび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間3）生物学的同等性

は，log（0.8495）〜 log（0.9549）お よ び log（0.9182）

血漿中アンブロキソール濃度より求めた AUCt お〜 log（1.1458）で あ り， い ず れ も log（0.80）〜 log

よび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間（1.25）の範囲内であった。したがって「食後・水なは，log（0.8254）〜 log（0.9763）お よ び log（0.9124）

し」の条件下で，試験製剤と標準製剤は生物学的に〜 log（1.1903）で あ り， い ず れ も log（0.80）〜 log同等であると判定された（表 8）。

（1.25）の範囲内であった。したがって「絶食・水あ4）安 全 性り」の条件下で，試験製剤と標準製剤は生物学的に有害事象は認められなかった。治験薬投与後の臨同等であると判定された（表 8）。

床検査で基準値から逸脱する例が散見されたが，い4）安 全 性ずれも臨床的に問題のないことを治験責任医師また有害事象は認められなかった。治験薬投与後の臨は治験分担医師が確認した。

床検査で基準値から逸脱する例が散見されたが，いずれも臨床的に問題のないことを治験責任医師または治験分担医師が確認した。

考察

今回，新たに開発されたジェネリック医薬品のア

3．食後・水なし試験

ンブロキソール塩酸塩徐放 OD 錠 45 mg「サワイ」と1）対象被験者

先発医薬品であるムコソルバン Ⓡ L カプセル 45 mg

治験を終了した 20 例を薬物動態および安全性のの生物学的同等性を検証するため，「絶食・水な評価対象とした。被験者の年齢は 20 〜 29 歳
（平均し」，「絶食・水あり」および「食後・水なし」の 3 投

22.8 歳 ）， 体 重 は 52.9 〜 74.4 kg（ 平 均 62.8 kg），与条件下で 2 剤 2 期クロスオーバー試験を行った。

BMI は 18.5 〜 23.1（平均 20.9）であった。

血漿中アンブロキソール濃度から求めたパラメー

2）血漿中薬物濃度

タを用いて試験製剤と標準製剤の生物学的同等性を

アンブロキソールの平均血漿中濃度推移を図 5，評価した結果，すべての条件下で両製剤の AUCt

各被験者の血漿中濃度推移を図 6，薬物動態パラおよび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区

メータおよび参考パラメータの分散分析結果を表 7

間は log（ 0.80）〜 log（ 1.25）の 範 囲 内 で あ っ た。に示した。血漿中アンブロキソール濃度は製剤間で「絶食・水なし」では MRT，「絶食・水あり」では類似した推移を示し，両製剤の kel および tmax に

AUC ∞，MRT，kel，「食後・水なし」では AUC ∞，有意差は認められなかった。両製剤の AUC ∞およびMRT で製剤間に有意差が認められたが，いずれもMRT に有意差が認められたが，これは検出力が高両製剤の治療効果および安全性に差を生じさせるもかった（1-β ＝ 0.98，0.99）ためにわずかな差が有意のではないと考えられた。その他の参考パラメータ

診療と新薬・第 51 巻

では，製剤間に有意差は認められなかった。した第 3 号（2014 年 3 月）

31 （263）

参 考 文 献がって，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であると判定された。なお，本治験で有害事象は認められず，安全性に問題はなかった。

年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬審 発 第 786 号， 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第以上の試験結果から，アンブロキソール塩酸塩徐Ⓡ

放 OD 錠 45 mg「サワイ」は，ムコソルバン L カプ
セル 45 mg と治療学的に同等であることが確認された。

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 91124004 号および平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229
第 10 号にて一部改正）〕
2）㈶日本薬剤師研修センター 編：医薬品承認申請ガイド
ブック 2000，薬事日報社，東京，2000