診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

25 （749）

モンテルカスト錠 10 mg「日医工」の健康成人における生物学的同等性試験
生 島 一 平 1）

中 根 俊 治 2）

石 黒 絵梨子 2）

荻 生 明 奈 2）

新 村 美 和 2）

Bioequivalence study of
MONTELUKAST TABLETS 10 mg「NICHIIKO」
on healthy adults
Ippei IKUSHIMA, et al:医工」（モンテルカスト 10 mg を含有）
（以下，「試は じ め に験製剤」と略す）は，先発医薬品であるシングレ

モンテルカストは，気管支喘息，アレルギー性鼻アⓇ 錠 10 mg（モンテルカスト 10 mg を含有）（以炎の治療に用いられているロイコトリエン受容体拮下，「標準製剤」と略す）と同一有効成分を同量含抗薬である。モンテルカストは Cys LT1 受容体に選有する同一剤形の製剤である。

択的に結合することで，LTD4 や LTE4 による気管今回，モンテルカスト錠 10 mg「日医工」とシン支収縮，血管透過性の亢進，及び粘液分泌促進を抑グレアⓇ錠 10 mg の生物学的同等性を検証するため制し，抗喘息作用を示すとされている。また，鼻粘「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1）

膜から Cys LT が放出され鼻閉をきたすが，放出を（以下，「同等性試験ガイドライン」と略す）に準じ抑制することで，アレルギー性鼻炎を改善するとさて，健康な成人男性を対象としたバイオアベイラビれている。

リティの比較による生物学的同等性試験を計画し日医工㈱が開発したモンテルカスト錠 10 mg「日表1製

治 験 薬

試験製剤

標準製剤

販 売 名

モンテルカスト錠 10 mg「日医工」

シングレアⓇ錠 10 mg

ロット番号MON10T-3

3HQ35M

日医工株式会社

MSD 株式会社

製剤

た。本治験は，博多クリニック 臨床試験審査委員

造成分・含量1 錠中モンテルカストとして 10 mg を含有

1）医療法人相生会 墨田病院 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：モンテルカスト，健康成人男性，生物学的同等性試験

26 （750）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

pH 1.2，ポリソルベート 80，0.01％（W/V）添加，パドル法，毎分 50 回転

pH 1.2，パドル法，毎分 50 回転100
溶出率（％）

溶出率（％）

10080
60
40200060

400120060
時間（分）pH 4.0，パドル法，毎分 50 回転

pH 4.0，ポリソルベート 80，0.01％（W/V）添加，パドル法，毎分 50 回転
1008060
40208060
4020012024003600120

溶出率（％）

溶出率（％）

1008060
40208060
4020012024003600120

240

360

時間（分）

時間（分）

水，パドル法，毎分 50 回転

pH 6.8，ポリソルベート 80，0.01％（W/V）添加，パドル法，毎分 100 回転100
溶出率（％）

100
溶出率（％）

360

pH 6.8，ポリソルベート 80，0.01％（W/V）添加，パドル法，毎分 50 回転

pH 6.8，パドル法，毎分 50 回転
10080
60
40
200240
時間（分）

時間（分）

0120

時間（分）

溶出率（％）

溶出率（％）

60

20

100080806040200120

240

0360

0

時間（分）

120180

240

時間（分）
試験製剤，

図1

標準製剤

溶出試験結果会の承認を得て，医薬品の臨床試験の実施の基準に

Ⅰ．試 験 方 法

関する省令（省令 GCP）を遵守して，医療法人相生会 墨田病院にて実施した。

60

1．治 験 薬表 1 に使用した治験薬を示した。
同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての診療と新薬・第 53 巻

表2被験者群第 9 号（2016 年 9 月）

27 （751）

治験デザイン
第Ⅰ期

休薬期間

A 群（4088A1-A01 〜 A11） 試験製剤投与

第Ⅱ期
標準製剤投与

5 日間以上B 群（4088A1-B01 〜 B11） 標準製剤投与

試験製剤投与表 3 治験スケジュール
経過時間（hr）

薬剤投与

測定用
採 血

自覚症状
他覚所見
入前日

生理学的検 査臨床検査
（採血 ･ 採尿）

食 事

所
○

○
0

1 日目

診 察

○

○

○

1○

1.5○

2○

2.5○

3○

4○

5○

7○

常時
○*

観察

10

2 日目

○*

○

12

○

24○

○
退○○所*：測定用採血や臨床検査後に食事を摂る

試験条件において判定基準に適合した（図 1）。また。

た，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品の3．治験デザインおよび投与方法製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の2）

験成績の取り扱いについて」 に従い加速条件下

休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した

験を実施したところ，規格に適合した。

（表 2）。投与は 10 時間以上絶食後，試験製剤また2．被 験 者

は標準製剤のいずれか 1 錠を，水 150 mL とともに本治験の目的と内容および安全性について十分説単回経口投与した。

明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

4．治験スケジュール

上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケ事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施

ジュールに従って実施した。

し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断さ5．安全性の評価項目

れた健康成人男性志願者を被験者とした。

安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し治験に参加した被験者数は 22 名であった。またた。

年齢は，21 〜 37（平均 ± 標準偏差：27.6 ± 4.1）

1）治験薬投与前の健康状態

歳で，体重は 53.3 〜 73.6（61.5 ± 5.5）kg であっ

第Ⅰ期治験薬投与前には，臨床検査に加え，スク28 （752）

診療と新薬・第 53 巻

表4

第 9 号（2016 年 9 月）

観察・検査項目

医師の診察

既往歴 *，現病歴 *，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，12 誘導心電図 *血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画生化学的検査

TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，CK，T-Cho，TG，BUN，Crea，Na，K，Cl

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

そ の 他*

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（STS，TPHA），HIV 抗原 ･ 抗体*：スクリーニング検査時のみ実施

リーニング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治に分取し，測定時まで凍結保存した。

験責任（分担）医師による問診により確認した。ま7．解析方法

た，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度

え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の使用等を（Cmax）， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUCt，確認した。

AUC ∞），最高血漿中濃度到達時間（tmax），消失半減2）自覚症状および他覚所見期（t1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出した。

治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標準偏（分担）医師による診察および聴取により確認し差）を求めた。なお，N.D. は濃度 0として計た。加えて，自覚症状については，第Ⅱ期退院 1 週算した。また，薬物動態パラメータの算出および解間後までの間，被験者による治験責任（分担）医師

析には Excel（マイクロソフト㈱）および BESTSへの報告により確認した。

（㈱ CAC クロア）を用いた。

3）生理学的検査

8．生物学的同等性の判定

治験薬投与前および投与 24 時間後に体温，脈拍同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準および血圧の測定を実施した。また，必要に応じて製剤の Cmax および AUCt の対数変換値の平均値の差追加検査を実施することとした。の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲に4）臨床検査あるとき，両製剤は生物学的に同等と判定すること

治験薬投与前日および投与 24 時間後に血液学的とした。また，分散分析における薬剤間の検定結果検査，生化学的検査および尿検査を実施した。ま（有意水準 α ＝ 0.05）が同等性を支持するものであた，必要に応じて追加検査を実施することとした。

るかを検討した。

6．血漿中濃度の測定
1）測定対象および測定方法
モンテルカストを測定対象とし，分析法バリデー

Ⅱ . 試験結果および考察
1．血漿中濃度推移

ションで保証された定量法（LC/MS/MS 法）によ治験に組み入れた 22 例すべてを解析に用いた。

り実施した。なお，当該定量法の定量下限は 2 ng/個々の被験者の血漿中モンテルカスト濃度推移をmL であり，定量下限未満を N.D. とした。
2）採血時間および採血方法

図 2 に，平均血漿中モンテルカスト濃度推移を図 3に，薬物動態パラメータを表 5 に示した。

治験薬投与前，投与 1，1.5，2，2.5，3，4，5，試験製剤の血漿中モンテルカスト濃度は，投与7，12，および 24 時間後（計 11 時点）とし，ヘパ3.20 ± 1.36 時 間 後 に Cmax 575 ± 139 ng/mL に 達 しリン Na 入り真空採血管を用い，前腕静脈より採血た。標準製剤においては，投与 3.36 ± 1.28 時間後した。採取した血液はイエローランプ条件下にて速に Cmax 594 ± 154 ng/mL に達した。また，AUCt はやかに冷却遠心分離して血漿を採取し，採取後の取試 験 製 剤 が 4250 ± 1043 ng･hr/mL， 標 準 製 剤 が扱いも遮光下で行うこととした。血漿をサンプル管

4314 ± 980 ng･hr/mL と な り，AUCt/AUC ∞ は そ れ診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

29 （753）300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24

血漿中濃度（ng/mL）

600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード 4088A1-A01］ ［被験者識別コード 4088A1-A02］ ［被験者識別コード 4088A1-A03］ ［被験者識別コード 4088A1-A04］
900
900
900
900
600
300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24

血漿中濃度（ng/mL）

600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード 4088A1-A05］ ［被験者識別コード 4088A1-A06］ ［被験者識別コード 4088A1-A07］ ［被験者識別コード 4088A1-A08］
900
900
900
900
600
300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24

血漿中濃度（ng/mL）

600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード 4088A1-A09］ ［被験者識別コード 4088A1-A10］ ［被験者識別コード 4088A1-A11］ ［被験者識別コード 4088A1-B01］
900
900
900
900
600
3000061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24

血漿中濃度（ng/mL）

600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード 4088A1-B02］ ［被験者識別コード 4088A1-B03］ ［被験者識別コード 4088A1-B04］ ［被験者識別コード 4088A1-B05］
900
900
900
900
600
300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24

血漿中濃度（ng/mL）

600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード 4088A1-B06］ ［被験者識別コード 4088A1-B07］ ［被験者識別コード 4088A1-B08］ ［被験者識別コード 4088A1-B09］
900
900
900
900
600
300
0061218時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）［被験者識別コード 4088A1-B10］ ［被験者識別コード 4088A1-B11］
900
900
600
300
0061218時間（hr）

24600
300
0061218時間（hr）

24試験製剤，標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中モンテルカスト濃度推移

24600
3000061218時間（hr）

24

診療と新薬・第 53 巻

血漿中モンテルカスト濃度（ng/mL）

30 （754）

第 9 号（2016 年 9 月）試験製剤
標準製剤
600

400

200006121824時間（hr）（平均 ± 標準偏差，n ＝ 22）

図 3 平均血漿中モンテルカスト濃度推移

表5

薬物動態パラメータ

パラメータ

試験製剤

標準製剤

Cmax
（ng/mL）
AUCt （ng・hr/mL）
AUC ∞ （ng・hr/mL）
（hr）
tmax
（hr）
t1/2（hr）
MRT

575 ± 139
4250 ± 1043
4372 ± 1069
3.20 ± 1.36
4.34 ± 0.66
6.63 ± 0.72

594 ± 154
4314 ± 980
4451 ± 964
3.36 ± 1.28
4.49 ± 1.48
6.94 ± 0.85

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 22）

表6

対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間

評価項目
Cmax
AUCt

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

log（0.9882）
log（0.9914）

log（0.9104）〜 log（1.0725）
log（0.9341）〜 log（1.0521）

ぞれ 97.0 ± 2.0％および 96.3 ± 4.8％を示した。

られなかった。

2．生物学的同等性の評価

結解析結果を表 6 に示した。
試験製剤と標準製剤の Cmax および AUCt の対数変論

モンテルカスト錠 10 mg「日医工」とシングレⓇ

換値の平均値の差の 90％信頼区間は log（0.80）〜

ア 錠 10 mg との生物学的同等性を検証した。そのlog（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の基準結果，Cmax および AUCt の対数変換値の平均値の差を満たしていた。また，分散分析においても薬剤間の 90％信頼区間は同等性試験ガイドラインの判定に有意水準 α ＝ 0.05 で有意差は認められず，生物基準を満たしていた。

学的同等性を支持するものであった。

したがって，日医工㈱製モンテルカスト錠 10 mg

3．安全性の評価「日医工」と MSD ㈱製シングレアⓇ錠 10 mg は生物治験薬投与された 22 例すべてに有害事象は認め学的に同等であると判断された。また，治験薬に起診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

31 （755）

因すると思われる重篤な副作用は認められず，安全部改正について（薬食審査発 0229 第 10 号 平成 24 年 2性に問題はないと考えられた。

月 29 日）2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安文

献1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3
年 2 月 15 日）