原著論文

診療と新薬 2018; 55: 286-295

ミノドロン酸錠 50 mg「日医工」の閉経後健康女性における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web沖 守 1）／三浦洋菜 2）／伊藤 誠 3）／中根俊治 3）／森岡彩香 3）

Bioequivalence Study of MINODRONIC ACID HYDRATETABLETS 50 mg「NICHIIKO」on Postmenopausal Healthy Women
Mamoru OKI（Seishukai Clinic ），Hirona MIURA（Higashi-Shinjuku Clinic ）et al.

はじめ

下，「同等性試験ガイドライン」と略す）に準じにて，健康な閉経後女性を対象としたバイオアベイラ

ミノドロン酸水和物は，強力な骨吸収抑制作用により，骨密度および骨強度の低下に対する抑制効果を示すビスホスホネート系薬剤であり，骨粗鬆症の治療に用いられている。

ビリティの比較による生物学的同等性試験を計画した。
本治験は，医療法人社団成守会 成守会クリニッ
ク治験審査委員会および医療法人社団三矢会 上毛日医工㈱が開発したミノドロン酸錠 50 mg「日医大橋クリニック 治験審査委員会の承認を得て，医工」〔1 錠中にミノドロン酸水和物 50 mg を含有〕

薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（省令（以下，「試験製剤」と略す）は，先発医薬品であるGCP）を遵守して，医療法人社団成守会Ⓡ成守会

ボノテオ 錠 50 mg〔1 錠中にミノドロン酸水和物クリニックおよび医療法人社団盟生会 東新宿クリ50 mg を含有〕
（以下，「標準製剤」と略す）と同一

ニックにて実施した。

有効成分を同量含有する同一剤形で 4 週に 1 回投Ⅰ．試 験 方 法与の製剤である。
今回，ミノドロン酸錠 50 mg「日医工」とボノテ1．使用薬剤Ⓡ

表 1 に使用した治験薬を示した。

オ 錠 50 mg の生物学的同等性を検証するため「後1）発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」（以同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準表1 治 験 薬製剤

試験製剤

標準製剤

販 売 名

ミノドロン酸錠 50 mg「日医工」

ボノテオⓇ錠 50 mg

ロット番号MIN50T2-3

L014G03

製造販売

日医工株式会社

アステラス製薬株式会社

成分・含量

1 錠中にミノドロン酸水和物 50 mg を含有

1）医療法人社団成守会 成守会クリニック 2）医療法人社団盟生会 東新宿クリニック 3）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words: ミノドロン水和物，閉経後健康女性，生物学的同等性試験

診療と新薬・第 55 巻

第 4 号（2018 年 4 月）

23 （287）

製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての試験条件において判定基準に適合した。（図 1）。ま製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試
2）

験成績の取り扱いについて」 に従い，加速条件下（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試

溶出率︵％︶

た，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品のpH 1.2，パドル法，毎分50回転
10080604020験を実施したところ，いずれについても規格に適合0した。

015時間（min）

30

2．被 験 者
本治験の目的と内容および安全性について十分説上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断さ溶出率︵％︶明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

pH 5.0，パドル法，毎分50回転
100

れた閉経後健康女性志願者を被験者とした。

8060
40200015時間（min）

治験に参加した被験者数は，91 名であった。また30

年齢は，50 〜 64（平均 ± 標準偏差：56.5 ± 3.7）
歳で，体重は 42.4 〜 73.3（54.5 ± 6.7）kg であっ3．治験デザインおよび投与方法
被験者を無作為に 2 群に割り付け，28 日間以上の休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投溶出率︵％︶た。

pH 6.8，パドル法，毎分50回転
10080604020与する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した

0015時間（min）（表 2）。10 時間以上絶食後，試験製剤または標準30製剤のいずれか 1 錠を，180 mL の蒸留水とともに単回経口投与した。なお，投与後少なくとも 30 分
4．治験スケジュール
第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケジュールに従って実施した。
5．安全性の評価項目

溶出率︵％︶は横にならないこととした。

水，パドル法，毎分50回転
100806040200015時間（min）

安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施した。

試験製剤，30標準製剤1）治験薬投与前の健康状態
第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加図1

溶出試験結果え，スクリーニング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治験責任（分担）医師による問診により確認した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床た。加えて，自覚症状においては，第Ⅱ期諸検査終検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の了 1 週間までの間，被験者による治験責任（分担）使用等を確認した。

医師への報告により確認した。

2）自覚症状および他覚所見

3）生理学的検査

治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任

治験薬投与前，治験薬投与 24，48 および 72 時（分担）医師による診察および聴取により確認し間後に体温，脈拍および血圧，治験薬投与前および

24 （288）

診療と新薬・第 55 巻

表2

第 4 号（2018 年 4 月）

治験デザイン

被験者識別コード

第Ⅰ期

2C02 〜 2C21，2C23 〜 2C46

試験製剤投与2D01 〜 2D21，2D23 〜 2D45

標準製剤投与表3
経過時間（hr）

薬剤投与

測定用
採 血

休薬期間

第Ⅱ期標準製剤投与

28 日間以上

試験製剤投与

治験スケジュール
体温
脈拍血圧

自覚症状
他覚所見
入前 日診察

臨床検査（採血・採尿）

院
○＊

○
0○

○

○＊

0.33

○

0.67

○

1○

1.5○

2○

3○

5○

8○

12○

2 日目

24

○

○

○

3 日目

48

○

○

○

○

○

○

○

常○

時
観察

72

4 日目

○

○

0.17

1 日目

心電図

退院

＊

：投与前日または投与前のいずれかで検査を行う。

表 4 観察・検査項目
＊

医師の診察

既往歴 ，現病歴 ，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，TG，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，T-Cho，
BUN，UA，Crea，CK，Ca，IP，Na，K，Cl

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

内分泌学的検査＊

エストラジオール＊そ の 他＊＊

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応，HIV 抗原・抗体，TP 抗体：スクリーニング検査時のみ実施

診療と新薬・第 55 巻

2C02

2C03

200884020082C100084020082C140840
20082C1800816 24 32 40 48時間（hr）

60402000816 24 32 40 48時間（hr）
試験製剤，

図 2-12008濃度（ng/mL）

08604020016 24 32 40 48時間（hr）

0816 24 32 40 48時間（hr）
2C178060
40
2008604020016 24 32 40 48時間（hr）

0816 24 32 40 48時間（hr）
2C218060
4020016 24 32 40 48時間（hr）
2C1380濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

2040

2C208040

20

2C198060

40016 24 32 40 48時間（hr）

16 24 32 40 48時間（hr）
2C09

2C1660016 24 32 40 48時間（hr）

88080
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）0060

016 24 32 40 48時間（hr）

60

016 24 32 40 48時間（hr）

80

2082C1580

400202C1260016 24 32 40 48時間（hr）

60204080

80
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

202C084060

016 24 32 40 48時間（hr）

60016 24 32 40 48時間（hr）

80

40

82C118060080

60016 24 32 40 48時間（hr）

016 24 32 40 48時間（hr）
2C0780濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）40020

濃度（ng/mL）

2C066000

16 24 32 40 48時間（hr）

80

2040

濃度（ng/mL）84060

濃度（ng/mL）06080

濃度（ng/mL）

20濃度（ng/mL）

402C0580濃度（ng/mL）

6025 （289）

2C0480濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）800

第 4 号（2018 年 4 月）

0816 24 32 40 48時間（hr）

60402000816 24 32 40 48時間（hr）

標準製剤

個々の被験者の血漿中ミノドロン酸濃度推移 ⑴

治験薬投与 72 時間後に心電図検査を実施した。まよび尿検査を実施した。また，必要に応じて追加検た，必要に応じて追加検査を実施することとした。

査を実施することとした。

4）臨床検査6．血漿中濃度の測定

治験薬投与前または治験薬投与前日および治験薬

1）測定対象および測定方法

投与 72 時間後に，血液学的検査，生化学的検査おミノドロン酸を測定対象とし，分析法バリデー

26 （290）

診療と新薬・第 55 巻

2C232C240

16 24 32 40 48時間（hr）

082C27084020082C310860
40
20016 24 32 40 48時間（hr）

082C3520008604020016 24 32 40 48時間（hr）

082C3900860
40
20016 24 32 40 48時間（hr）

082C4300816 24 32 40 48時間（hr）

濃度（ng/mL）0860
402000816 24 32 40 48時間（hr）
試験製剤，

図 2-2200816 24 32 40 48時間（hr）
2C340816 24 32 40 48時間（hr）
2C380816 24 32 40 48時間（hr）
2C420816 24 32 40 48時間（hr）

60
40
20016 24 32 40 48時間（hr）
2C378060
40200860
4020016 24 32 40 48時間（hr）
2C41806040200860
4020016 24 32 40 48
時間（hr）

2C4680濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

2040

2C458040

20

2C44806040016 24 32 40 48時間（hr）

8060
4020016 24 32 40 48
時間（hr）80

80
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

20860

0

16 24 32 40 48時間（hr）
2C33600

16 24 32 40 48
時間（hr）

80

4082C408060080
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

4020016 24 32 40 48時間（hr）

80

60

40

2C368002C3080濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

2060

016 24 32 40 48
時間（hr）

80

4020802C328040

016 24 32 40 48
時間（hr）濃度（ng/mL）60

0

16 24 32 40 48
時間（hr）

60880
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

20060

2C29804000

16 24 32 40 48
時間（hr）
2C28806020濃度（ng/mL）

82040

濃度（ng/mL）04060

濃度（ng/mL）

206080濃度（ng/mL）40

2C2680濃度（ng/mL）

60

02C2580濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）800

第 4 号（2018 年 4 月）

0816 24 32 40 48時間（hr）

標準製剤

個々の被験者の血漿中ミノドロン酸濃度推移 ⑵604020008

16 24 32 40 48時間（hr）

診療と新薬・第 55 巻

2D01

2D020

16 24 32 40 48時間（hr）

082D050840
20082D090840
20086040
20084020082D170840
200

16 24 32 40 48時間（hr）

082D2120008

16 24 32 40 48時間（hr）

40
20088

16 24 32 40 48時間（hr）

濃度（ng/mL）

200840200

16 24 32 40 48時間（hr）
2D150816 24 32 40 48時間（hr）
2D160816 24 32 40 48時間（hr）

8060
40200860
40200

16 24 32 40 48時間（hr）

2D208060
4020086040
200

16 24 32 40 48時間（hr）

08試験製剤，

16 24 32 40 48時間（hr）
2D258060
40200

16 24 32 40 48時間（hr）

60

2D246000

2D1280濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）4040

0

16 24 32 40 48時間（hr）

80

60

2080

2D238040

2D196016 24 32 40 48時間（hr）

60

016 24 32 40 48時間（hr）

80
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）08600

16 24 32 40 48時間（hr）

80

2002D1880

402080600

16 24 32 40 48時間（hr）

6040016 24 32 40 48時間（hr）
2D1480濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

80

060

0

16 24 32 40 48時間（hr）
2D1382D11濃度（ng/mL）00

2D0880濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）2060

0

16 24 32 40 48時間（hr）

80

402080

2D1080400

16 24 32 40 48時間（hr）

濃度（ng/mL）

60

016 24 32 40 48時間（hr）

60880
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

200602D0780400016 24 32 40 48時間（hr）
2D06806020濃度（ng/mL）

82040濃度（ng/mL）

04060濃度（ng/mL）

206080濃度（ng/mL）40

2D0480濃度（ng/mL）

6027 （291）

2D0380濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）800

第 4 号（2018 年 4 月）

08

16 24 32 40 48時間（hr）

標準製剤

図 2-3 個々の被験者の血漿中ミノドロン酸濃度推移 ⑶604020008

16 24 32 40 48時間（hr）

28 （292）

診療と新薬・第 55 巻

2D26

2D27016 24 32 40 48時間（hr）

08

2D3008200820084020082008604020016 24 32 40 48時間（hr）

082D4220008

濃度（ng/mL）

816 24 32 40 48時間（hr）

40200816 24 32 40 48時間（hr）
試験製剤，

図 2-4

16 24 32 40 48時間（hr）

40
200816 24 32 40 48時間（hr）
2D370816 24 32 40 48時間（hr）
2D410816 24 32 40 48時間（hr）

804020086040200

16 24 32 40 48時間（hr）
2D408060
40200860
40200

16 24 32 40 48時間（hr）
2D44600860

0

16 24 32 40 48時間（hr）
2D36

2D4580濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

40060

016 24 32 40 48時間（hr）

8060202D4380

02D3380濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

4040016 24 32 40 48時間（hr）
2D398060

20808060

016 24 32 40 48時間（hr）
2D3840016 24 32 40 48時間（hr）

600

16 24 32 40 48時間（hr）
2D35
濃度（ng/mL）4080
濃度（ng/mL）4080
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

80

060

0

16 24 32 40 48時間（hr）
2D3460880
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）20060

2D3280400016 24 32 40 48時間（hr）
2D31806020濃度（ng/mL）

82040濃度（ng/mL）

04060濃度（ng/mL）

20608080濃度（ng/mL）

402D2980濃度（ng/mL）

6002D2880濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）80

0第 4 号（2018 年 4 月）

60
40
2000816 24 32 40 48
時間（hr）

60402000816 24 32 40 48
時間（hr）

標準製剤

個々の被験者の血漿中ミノドロン酸濃度推移 ⑷ションで保証された定量法（LC/MS/MS 法）によ0.67（40 分），1，1.5，2，3，5，8，12，24 およびり実施した。なお，当該定量法の定量下限未満を

48 時 間（ 計 13 時 点 ） と し， 前 腕 部 皮 静 脈 よ り

N.D. とした。

EDTA･2Na 添加の採血管で採血した。採取した血2）採血時間および採血方法

液はただちに冷却遠心分離後，血漿をサンプル管に治験薬投与前，投与 0.17（10 分），0.33（20 分），分取し，測定時まで凍結保存した。

診療と新薬・第 55 巻

第 4 号（2018 年 4 月）

29 （293）

25ミノドロン酸濃度（ng/mL）

標準製剤
20試験製剤

151050081624時間（hr）

324048（平均 ± 標準偏差，n ＝ 88）

図3

平均血漿中ミノドロン酸濃度

表 5 薬物動態パラメータ
パラメータ
Cmax
AUCt
AUC ∞
tmax
t1/2
MRT

試験製剤

13.28 ± 10.62（ng/mL）（ng・hr/mL） 50.09 ± 27.07（ng・hr/mL） 50.55 ± 29.02
1.65 ± 0.78（hr）
6.9 ± 6.0（hr）
4.8 ± 1.2（hr）

標準製剤
12.94 ± 6.89
50.08 ± 25.72
50.64 ± 27.65
1.52 ± 0.79
7.3 ± 6.1
4.8 ± 1.3

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 88）

表6

対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間

評価項目
Cmax
AUCt

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

log（0.9867）
log（0.9920）

log（0.8872）〜 log（1.0973）
log（0.9087）〜 log（1.0830）

7．解析方法BESTS（㈱ CAC クロア）を用いた。

薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度

8．生物学的同等性の判定， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，（C max）

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準，最高血漿中濃度到達時間（t max）
，消失半
AUC ∞ ）

製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の差減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出しの 90％信頼区間が log（0.80）〜log（1.25）の範囲にあた。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標るとき両製剤は生物学的に同等と判定することとし準偏差）を求めた。なお，N.D. はとした。また，分散分析における薬剤間の検定結果（有て計算した。また，薬物動態パラメータの算出およ意水準 α ＝ 0.05）が同等性を支持するものであるび 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ びかを検討した。

濃度 030 （294）

診療と新薬・第 55 巻

第 4 号（2018 年 4 月）

表 7 治験薬との関連が否定できなかった有害事象
試験製剤

標準製剤

事象

件数

例数

事象

件数

例数

食欲減退
頭部不快感
頭痛
感覚鈍麻
咳嗽鼻漏
口腔咽頭痛
腹部不快感
腹痛
下痢
消化器痛
悪心
嘔吐
関節痛
背部痛
筋肉痛
四肢痛
悪寒
倦怠感
発熱

119111121313135433611181111213131354336頭痛
感覚鈍麻
湿性咳嗽
腹部不快感
腹痛
下痢
悪心
嘔吐
関節痛
背部痛
筋肉痛
四肢痛
熱感
倦怠感
末梢性浮腫
発熱

1521416325346241114214162
1534624111Ⅱ．結果および考察
1．血漿中ミノドロン酸濃度推移治験に組み入れた 91 例のうち中止例を除く 88例を解析に用いた。

いずれも薬剤間に有意水準 α=0.05 で有意差は認められず，生物学的同等性を支持するものであった。
3．安全性の評価
治験薬投与された 91 例のうち，62 例に 113 件の個々の被験者の血漿ミノドロン酸濃度推移を図 2

有害事象が認められた。このうち治験薬との関連がに，平均血漿中ミノドロン酸濃度推移を図 3 に，否定できなかった有害事象は 61 例 111 件であっ薬物動態パラメータを表 5 に示した。

た。その内訳を表 7 に示した。いずれの事象も程試 験 製 剤 の 血 漿 中 ミ ノ ド ロ ン 酸 濃 度 は， 投 与1.65 ± 0.78 時間後に C max13.28 ± 10.62 ng/mL に達した。標準製剤においては，投与 1.52 ± 0.79 時間
後 に C max12.94 ± 6.89 ng/mL に 達 し た。 ま た，

度は軽度で、無処置にて回復していることから、安全性に特に問題はなかった。
結論

AUC t は試験製剤が 50.09 ± 27.07 ng･hr/mL，標準ミノドロン酸錠 50 mg「日医工」とボノテオⓇ錠

製 剤 が 50.08 ± 25.72 ng･hr/mL と な り，AUC t /50 mg との生物学的同等性を検証した。その結果，

AUC ∞ はそれぞれ 100.4 ± 3.2％および 100.2 ± 3.3

C max お よ び AUC t の 対 数 変 換 値 の 平 均 値 の 差 の％を示した。

90％信頼区間はいずれも同等性試験ガイドライン

2．生物学的同等性の評価
解析結果を表 6 に示した。の判定基準を満たしていた。
したがって，日医工㈱製ミノドロン酸錠 50 mg

試験製剤と標準製剤の C max および AUC t の対数変「 日 医 工 」 と、 ア ス テ ラ ス 製 薬 ㈱ 製 ボ ノ テ オ Ⓡ 錠

換値の平均値の差の 90％信頼区間はいずれも log

50 mg は生物学的に同等であると判定された。ま

（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等

た，治験薬に起因すると思われる重篤な副作用は認性の基準を満たしていた。また，分散分析の結果，められず，安全性に問題はなかった。

診療と新薬・第 55 巻

文献1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（医薬審第 0229 号第 10 号 平成 24 年 2

第 4 号（2018 年 4 月）

31 （295）

月 29 日）2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3
年 2 月 15 日）