原著論文

診療と新薬 2020; 57: 705-717【使用成績調査】

骨転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした塩化ラジウム-223 の安全性と有効性：

診療と新薬 Web

6 回投与の治療完遂／中止に関する探索的解析

舛森直哉 1）／筧 善行 2）／細野 眞 3）／絹谷清剛 4）／髙橋俊二 5）／
岡山 豊 6）／砂谷敏行 7）／堀尾知代 8）／植村天受 9）● 抄録
背景：塩化ラジウム-223 の使用成績調査における観察期間 6 カ月（主要調査）の解析の結果，実臨床下における本剤の安全性と有効性は過去の知見と概ね同様であり，新たな安全性の懸念は認められなかった。本剤の用法および用量は，1 回 55 kBq/kg を 4 週間間隔で最大 6 回まで投与であるが，6 回投与の治療完遂（6 回投与完遂）が本剤のベネフィットを享受する上で重要な要素の 1 つであることがこれまでの報告から示唆されている。また，治療継続と中止の判断は，有効性や安全性のバランスなどから総合的に判断されることから，治療中止に至った理由やその背景情報の把握も重要である。そこで今回，本調査の結果を用いて，探索的に，治療中止と 6 回投与完遂に関連する投与前因子ならびに投与後データの検討を行った。
方法：本剤 1 〜 5 回投与で中止した症例（1 〜 5 回投与症例）と 6 回投与の治療を完遂した症例（6 回投与症例）における患者背景，投与状況，有害事象の発現状況を評価し，6 回投与完遂に関連する患者背景因子を多変量解析により検討した。また，各部分集団における総 ALP および
PSA の変化率を評価し，本剤の治療中止に関連する PSA 変化率の閾値を探索的に検討した。
結果：安全性解析対象集団 296 例中，1 〜 5 回投与症例は 93 例（31％），6 回投与症例は 203 例（69％）であった。投与 1 〜 5 回での主な中止理由は，原疾患の進行（64 例，22％）であった。
中止に至った有害事象（21 例，7.1％）として多かったものは血小板減少症（6 例，2.0％），貧血（4 例，1.4％）などの骨髄抑制関連事象であった。6 回投与完遂に関連する背景因子は，多変量解析より，ベースラインの「WHO 三段階除痛ラダー 0」，「ヘモグロビン高値」，「総 ALP 低値」および「PSA 低値」が検出された。総 ALP 変化率の中央値は，1 〜 5 回投与症例と 6 回投与症例いずれもベースラインからの低下が認められたが，PSA 変化率の中央値は，観察期間を通じて，1 〜 5 回投与症例と比較し，6 回投与症例ではベースラインからの上昇幅が小さい傾向が認められた。
結論：本邦実臨床下での本剤治療において，6 回投与の治療を完遂した症例は 69％であった。
概して，病態の進行が示唆されない背景因子を有している場合に，より 6 回投与の治療を完遂しやすく，それが有害事象の発現による中止の最小化や比較的安定した臨床検査値推移に繋がっていた可能性が示唆された。

key words：塩化ラジウム-223，去勢抵抗性前立腺癌，骨転移

1）札幌医科大学医学部 泌尿器科学講座 2）香川大学医学部 泌尿器科学 3）近畿大学医学部 放射線医学教室 4）金沢大学
医薬保健研究域医学系核医学 5）公益財団法人がん研究会有明病院 総合腫瘍科 6）バイエル薬品株式会社 メディカルアフェ
アーズ & ファーマコビジランス本部 ファーマコビジランス モニタリング＆ガバナンス 7）バイエル薬品株式会社 研究開発
本部 データサイエンス & アナリティクス 8）バイエル薬品株式会社 メディカルアフェアーズ & ファーマコビジランス本部 オンコロジー領域メディカルアフェアーズ 9）近畿大学医学部 泌尿器科学教室

58 （706）

診療と新薬・第 57 巻

背第 7 号（2020 年 7 月）

得ないケースがしばしば存在し，そのような場合で景は，有害事象によって患者の健康が損なわれ QOL

塩化ラジウム-223（Ra-223，以下「本剤」とすの低下にも繋がる点に加え，患者が本来期待されたる ） は， 骨 転 移 を 有 す る 去 勢 抵 抗 性 前 立 腺 癌

ベネフィットを享受する機会も失うため，重大であ（castration-resistant prostate cancer：CRPC）に対る。

する治療薬として承認された世界初のアルファ線放また，治療継続と中止の判断として欠かせないも

出放射性医薬品である。国外二重盲検無作為化比較のとして，投与開始後のモニタリングが挙げられ

1）

第Ⅲ相試験（ALSYMPCA 試験） では，プラセボる。前立腺癌の治療においては，各種ガイドライン

に対し本剤で有意な全生存期間（overall survival：

で推奨されているとおり 8），病態の悪化と現行治療OS）の延長（ハザード比：0.70，p ＜ 0.001），症候の中止は，臨床検査，画像検査ならびに臨床症状な性骨関連事象（symptomatic skeletal event：SSE）

ど複数の観点から総合的に判断することが重要であ発現までの期間の延長および quality of life（QOL）

るが，実臨床下での CRPC 治療においては，画像の改善が認められ，本邦では，2016 年 3 月に骨転検査が実施されないケースや，PSA の上昇のみで移を有する CRPC を適応症として承認された。臨

判 断 さ れ て い る 場 合 も 少 な く な い の が 現 状であ床試験では対象患者の範囲や例数が限定的であり，る 9）。本剤治療においては，本剤の作用機序ならび

実臨床における安全性や有用性の把握が必要不可欠に過去の知見を踏まえても，PSA の低下は適切なであることから，2016 年 6 月より使用成績調査（以評価指標ではないことが既に示されているが 1）10），

下，「本調査」とする）が実施されている。主要調

PSA 上昇が本剤治療中止の主たる理由となってい査である観察期間 6 カ月の結果を解析した結果，日る場合も存在する。もとより，本剤の本邦実臨床下

本の実臨床下における本剤の安全性および有効性はにおける PSA の推移についての知見が限られてい

過去の知見

1）2）

と概して同様であり，新たな安全性
3）の懸念は認められなかった 。

る。また，治療中止の主たる理由として認識されていないものの，治療中止に繋がったイベントに関連

進行前立腺癌の治療においては，疾患の進行を防して，その背後にあるデータに何かしらの変化が生

ぐために，薬剤の効果が十分に発揮される，またはじている可能性もあるため，中止症例と 6 回投与症

効果が維持されるような用法および用量での継続的例での臨床検査値推移の傾向の違いも検討事項としな治療が必要とされる。本剤の用法および用量は，て興味深い。

1 回 55 kBq/kg を 4 週間間隔で最大 6 回まで投与で以上のとおり，薬剤の適正使用やベネフィットのあり，ALSYMPCA 試験ではこの用法および用量に最大化を目指す上で，治療中止と 6 回投与完遂の特おいて，本剤群での有意な OS の延長が認められ徴や治療中止の理由などを詳細に検討し把握するこ

1）た 。また，後方視的解析ではあるが，本剤の投与とは，重要と考えられた。そこで今回，本調査の結回数が 1 〜 5 回と比較し 6 回であった症例または 1果を用いて，実臨床下における本剤 1 〜 5 回投与〜 4 回と比較し 5 〜 6 回であった症例において OS

での中止（以下，「1 〜 5 回投与」とする）と 6 回4）〜 7），本剤のベネ投与完遂の特徴を把握することを目的として，投与

フィットをより享受するためには投与回数が 1 つの前因子として 6 回投与完遂に関連する患者背景の検重要な要素であることが示唆されている。

討，および投与後因子として中止に至った有害事象の延長傾向が報告されておりまた，通常，治療継続と中止の判断は，薬剤の効や臨床検査値の変化などを探索的に検討することと果と忍容性のバランス，加えて患者嗜好なども踏ました。なお，過去の報告では 1 〜 4 回投与と 5 〜 6

えて，総合的に行われるため，治療中止の理由の把回投与の区分で検討しているものもあるが，本剤の握も重要である。安全性の観点では，薬剤治療には用法および用量が 1 回 55 kBq/kg を最大 6 回まで

少なからず有害事象を伴うが，有害事象による患者であることを考慮し，今回の検討では 1 〜 5 回投への影響を最小化する対応策を講じるなどして，有与と 6 回投与完遂に分けて検討を行った。以下，検害事象のコントロールが可能な場合もある。しか討結果を報告する。

し，有害事象の発現により治療中止を選択せざるを診療と新薬・第 57 巻

第 7 号（2020 年 7 月）

59 （707）

表 1 全体集団，本剤 1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例における患者背景・前治療歴・併用療法
全体集団 ※（n ＝ 296）

1 〜 5 回投与症例（n ＝ 93）

6 回投与症例（n ＝ 203）

n（割合）

n（割合）

n（割合）

75（48 − 93）
148 （50％）75（55 − 93）
49 （53％）74（48 − 90）
99 （49％）

患者背景
年齢（歳）

中央値（最小値−最大値）
75 歳以上ECOG PS01
2 以上

207 （70％）
76 （26％）13 （ 4％）46 （49％）37 （40％）10 （11％）161 （79％）
39 （19％）3 （ 1％）WHO 三段階除痛ラダー

0
1
2 以上

203 （69％）
67 （23％）26 （ 9％）47 （51％）31 （33％）15 （16％）156 （77％）
36 （18％）11 （ 5％）

7 以下
8
9-10
不明

59 （20％）63 （21％）140 （47％）
34 （11％）14 （15％）18 （19％）49 （53％）12 （13％）45 （22％）45 （22％）91 （45％）22 （11％）Gleason Score

1）

N 分類
M 分類

N1
M1

113 （38％）
198 （67％）

43 （46％）64 （69％）70 （34％）134 （66％）

骨転移数＜66 − 20＞ 20
スーパースキャン84 （28％）87 （29％）96 （32％）7 （ 2％）

12 （13％）24 （26％）44 （47％）4 （ 4％）

72 （35％）63 （31％）52 （26％）3 （ 1％）

Bone Scan Index（％）
中央値（最小値−最大値）

n ＝ 1441.2（0 − 82）

n ＝ 36
3.1（0 − 28）

n ＝ 108
0.9（0 − 82）

肝
肺
リンパ節

2 （ 1％）
4 （ 1％）
65 （22％）2 （ 2％）0 −
28 （30％）0 −4 （ 2％）
37 （18％）PSA（ng/mL）n ＝ 252
20.7（0.0 − 5800）

n ＝ 7769.5（0.1 − 5800）

n ＝ 175
13.1（0.0 − 5015）

総 ALP 3）
（U/L）

n ＝ 267271（76 − 4761）

n ＝ 84426（81 − 4761）

n ＝ 183242（76 − 1834）

LDH（U/L）n ＝ 266
206（83 − 2134）

n ＝ 85235（106 − 1851）

n ＝ 181202（83 − 2134）

ヘモグロビン値（g/dL）

n ＝ 283
12.1（8.5 − 16.5）

n ＝ 8811.2（8.5 − 16.5）

n ＝ 195
12.6（9.7 − 15.9）

好中球数（×10 3/mm3）

n ＝ 2174.0（1.3 − 19.7）

n ＝ 674.6（1.3 − 19.7）

n ＝ 150
3.8（1.5 − 16.1）

血小板数（×10 3/mm3）

n ＝ 275
212（78 − 514）

n ＝ 85208（78 − 452）

n ＝ 190215（100 − 514）

根治療法

96（32％）

25（27％）

71 （35％）

第一世代抗アンドロゲン剤 6）279 （94％）

86 （92％）

193（95％）

第二世代抗アンドロゲン剤
エンザルタミド
アビラテロン酢酸エステル

209 （71％）
167 （56％）
136 （46％）

74 （80％）61 （66％）55 （59％）135 （67％）106 （52％）
81 （40％）

コルチコステロイド製剤

157 （53％）59 （63％）98 （48％）

化学療法

化学療法
1剤
2剤

126 （43％）
90 （30％）33 （11％）50 （54％）29 （31％）20 （22％）76 （37％）61 （30％）13 （ 6％）

緩和的療法

骨修飾薬 7）
外部照射

188 （64％）57 （19％）57 （61％）22 （24％）131 （65％）
35 （17％）

第二世代抗アンドロゲン剤：なし
第二世代抗アンドロゲン剤：あり
第二世代抗アンドロゲン剤：なし
第二世代抗アンドロゲン剤：あり

60 （20％）113 （38％）
27 （ 9％）96 （32％）

11 （12％）33 （35％）8 （ 9％）
41 （44％）49 （24％）80 （39％）19 （ 9％）55 （27％）

第一世代抗アンドロゲン剤 6）28（ 9％）

4 （ 4％）

24（12％）

内分泌療法

第二世代抗アンドロゲン剤
エンザルタミド
アビラテロン酢酸エステル

94 （32％）48 （16％）52 （18％）22 （24％）9 （10％）
14 （15％）72 （35％）39 （19％）38 （19％）コルチコステロイド製剤

132 （45％）

46 （49％）86（42％）

化学療法

化学療法

2 （ 1％）

1 （ 1％）

1 （＜ 1％）

緩和的療法

骨修飾薬 7）
外部照射

109 （37％）
9 （ 3％）

29 （31％）5 （ 5％）

80 （39％）4 （ 2％）

TNM 分類 1）

骨転移の画像診断 2）骨以外の画像診断 2）

臨床検査値
中央値（最小値−最大値）

骨以外の腫瘍

前立腺癌に対する前治療歴 4）5）
根治療法

内分泌療法

前治療歴の組み合わせ 4）
化学療法：なし
化学療法：なし
化学療法：あり
化学療法：あり
併用療法 5）8）※：文献番号 3）より引用 １）前立腺癌診断時 ２）本剤投与開始 1 年未満 ３）JSCC 法
４）本剤初回投与開始前に開始し，本剤投与開始後も継続して使用された療法を含む ５）重複あり
６）ビカルタミド，フルタミド，クロルマジノン ７）ゾレドロン酸ナトリウム，デノスマブ
８）投与期間または実施期間が本剤の投与期間と重複している療法60 （708）

診療と新薬・第 57 巻

表2

第 7 号（2020 年 7 月）

本剤の投与状況と中止理由
全体集団

1 〜 5 回投与症例

6 回投与症例

症例数（％）

296（100％）

93（31％）

203（69％）投与期間（週），中央値（最小値−最大値）

20（0 − 42）8（0 − 23）

20（19 − 42）

1 〜 5 回投与症例

投与回数

投与中止理由

n（割合）
1回
2回
3回
4回
5回

17（ 6％）

有害事象
原疾患の進行その他

22（ 7％）
64（22％）
10（ 3％）

1）

15（ 5％）
26（ 9％）
17（ 6％）
18（ 6％）

本人の希望
家族の希望
全身状態の悪化
潰瘍性大腸炎薬剤管理の困難
エンザルタミドの併用
アビラテロン酢酸エステルの併用

4例
1例
1例
1例
1例
1例
1例

1）重複あり対 象 と 方 法の関係性の検討では，1 〜 5 回投与を目的変数とし，投与後 4，8，または 12 週時の PSA 変化率を

1．対象患者・評価項目

説明変数としたときの感度と特異度を算出し，縦軸

本調査の対象患者，調査方法および評価項目につを感度，横軸を 1 −特異度として ROC 曲線を作成

3）

いては既報 において報告済みであるため，簡潔にした。また，ROC 曲線の図の左上隅からの距離を記載する。実臨床下における前向き非介入試験とし用いて，距離が最小となる点より，最適な閾値を選て，本剤未治療で骨転移のある CRPC に対し，日択した。また，あくまで参考として，ベースライン

常診療下で本剤による治療が決定された患者を対象

PSA 値を説明変数とした場合についても，同様のとした。用法および用量は，1 回 55 kBq/kg を 4 週

方法で ROC 曲線を作成し，最適な閾値を算出した。

間間隔で最大 6 回までの静脈内投与である。主要調

結査の観察期間は 6 カ月間，主要評価項目は有害事象

果および副作用の発現状況であり，重点調査項目には

1．調査の実施状況および患者背景（表 1）

骨髄抑制（汎血球減少症，白血球減少症，好中球減

2016 年 6 月から 2017 年 11 月までに 334 例が登少症，貧血，血小板減少症など）の発現状況を設定

録され，2019 年 11 月時点において調査票が固定さした。副次評価項目として，臨床検査値の変化や鎮れた 299 例のうち，本剤未投与 3 例を除外した 296

痛薬の使用状況等を評価した。

例を安全性および有効性解析対象集団とした。観察2．統計解析

期間（本剤初回投与から最終投与の 1 カ月後まで）

有 害 事 象 は MedDRA ver.22.0 お よ び CTCAEの中央値（範囲）は 171 日（29 〜 323 日）であっ

v4.0-JCOG を用いて分類し，解析は SAS バージョた。

ン 9.4（SAS Institute Inc. Cary, NC）で行った。6

安全性解析対象集団 296 例の背景は既報 3）にて報回投与完遂に関連する患者背景因子はロジスティク

告済みであるため簡潔に記載する（表 1）。年齢の回帰分析（ステップワイズ法，有意水準 5％）によ

中央値は 75 歳，総 ALP および PSA の中央値はそり検討した。治療中止と投与開始後の PSA 変化率

れぞれ，271 U/L，20.7 ng/mL であった。本剤初回診療と新薬・第 57 巻

表3

第 7 号（2020 年 7 月）

61 （709）

中止に至った有害事象の発現状況
安全性解析対象集団（n ＝ 296）

合 計

グレード 1 1）

グレード 2 1）グレード 3 以上 1）

重 篤

n（割合）

n（割合）

n（割合）

n（割合）

n（割合）

有害事象全体146（49.3％）28（ 9.5％）62（20.9％）55（18.6％）

46（15.5％）

中止に至った有害事象

21（ 7.1％）

3（ 1.0％）3（ 1.0％）15（ 5.1％）

10（ 3.4％）

SOC ／ PT

中止に至った有害事象の内訳
感染症および寄生虫症
肺炎
良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）
肺転移
血液およびリンパ系障害

2）

貧血（赤血球減少症）
白血球減少症
血小板減少症
好中球減少症代謝および栄養障害
食欲減退
心臓障害
心不全
急性心不全
慢性心不全
皮膚および皮下組織障害薬疹
腎および尿路障害
血尿
傷害，中毒および処置合併症
硬膜下血腫

3（ 1.0％）0 −1（ 0.3％）2（ 0.7％）2（ 0.7％）3（ 1.0％）0 −1（ 0.3％）2（ 0.7％）2（ 0.7％）1（ 0.3％）0 −0 −1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）0 −0 −1（ 0.3％）1（ 0.3％）11（ 3.7％）2（ 0.7％）1（ 0.3％）8（ 2.7％）4（ 1.4％）4（ 1.4％）2（ 0.7％）6（ 2.0％）1（ 0.3％）0 −0 −3（ 1.0％）0 −0 −1（ 0.3％）1（ 0.3％）0 −4（ 1.4％）1（ 0.3％）2（ 0.7％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）0 −2（ 0.7％）1（ 0.3％）2（ 0.7％）0 −2（ 0.7％）0 −0 −2（ 0.7％）0 −2（ 0.7％）0 −0 −3（ 1.0％）0 −0 −3（ 1.0％）3（ 1.0％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）

0 −
0 −
0 −

0 −
0 −
0 −

1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）0 −0 −1（ 0.3％）0 −1（ 0.3％）0 −0 −1（ 0.3％）0 −1（ 0.3％）1（ 0.3％）

0 −

0 −

0 −

1（ 0.3％）1（ 0.3％）

0 −

0 −

0 −

1（ 0.3％）0 −0 −1（ 0.3％）1（ 0.3％）1（ 0.3％）0 −0 −1（ 0.3％）1（ 0.3％）発現割合が 1％未満の項目が多いため小数点第 1 位まで示した SOC：器官別大分類，PT：基本語
1）CTCAE ver.4.0 分類による最悪グレードを示す
2）貧血（赤血球減少症），白血球減少症，血小板減少症，好中球減少症，汎血球減少症などを骨髄抑制と定義した投与時点における ECOG PS は 0 が 70％，WHO 三た。1 〜 5 回投与で中止した症例（以下，「1 〜 5

段階除痛ラダーは 0（鎮痛薬の使用なし）が 69％回投与症例」とする）93 例（31％）の中止理由は，であった。

原疾患の進行が 22％，有害事象の発現が 7％，そ

第二世代抗アンドロゲン剤，化学療法の前治療歴の他が 3％であった。その他（10 例）の内訳ではを有する症例はそれぞれ 71％，43％であった。ま「本人の希望」が多かった（4 例）。なお，「原疾患た，第二世代抗アンドロゲン剤は 32％の症例で併の進行」は担当医師判断に依るものであり，判断理

用投与されていた。

由などの詳細な情報は得られなかった。

2．本剤の投与状況と中止理由

2）中止に至った有害事象（表 3）1）本剤の投与状況と中止理由（表 2）

安全性解析対象集団 296 例において有害事象は296 例のうち，本剤 6 回投与の治療を完遂した症

49.3％に，副作用は 26.4％に認められた 3）。中止に例（以下，「6 回投与症例」とする）は 69％であっ至った有害事象は 21 例（7.1％）に認められ，発現62 （710）

診療と新薬・第 57 巻

第 7 号（2020 年 7 月）

6 回投与完遂に関与する背景因子の検討（ロジスティック回帰分析）1）

表4

背景因子
3）

多変量解析 2）単変量解析
オッズ比（95％ CI）

p値

オッズ比（95％ CI）

p値

0.46（0.22 − 0.93）

0.031＜ 0.001＜ 0.0011.33（1.04 − 1.70）

0.024

骨転移数 20 個以下（vs. 20 個超）3.17（1.84 − 5.47）＜ 0.001

WHO 三段階除痛ラダー 1 以上（vs. 0）0.31（0.18 − 0.52）＜ 0.001

ECOG PS 1 以上（vs. 0）
ベースライン ヘモグロビン（g/dL）4）

0.26（0.15 − 0.43）
1.72（1.41 − 2.10）＜ 0.001

ベースライン log10〔LDH（U/L）
〕4）
ベースライン log10〔総 ALP（U/L）
〕4）0.02（0.00 − 0.11）
0.06（0.02 − 0.16）＜ 0.0010.12（0.04 − 0.42）＜ 0.001

ベースライン log10〔PSA（ng/mL）〕4）0.30（0.20 − 0.46）＜ 0.0010.48（0.30 − 0.75）

0.001

0.51（0.28 − 0.91）

0.023＜ 0.001

前治療歴 第二世代抗アンドロゲン剤

有（vs. 無）前治療歴 第二世代抗アンドロゲン剤 2 剤 5） 有（vs. 無）前治療歴 化学療法

有（vs. 無）0.42（0.25 − 0.70）
0.51（0.31 − 0.85）

0.009

前治療歴 化学療法 2 剤 6） 有（vs. 無）

0.31（0.15 − 0.64）

0.001

前治療歴 コルチコステロイド

0.54（0.33 − 0.89）

0.016
0.003

有（vs. 無）前立腺癌治療ライン数 7） 本剤が 2nd ライン以降（vs. 本剤が 1st ライン）

0.40（0.22 − 0.73）

1）15％以上が欠測の変数，極端な分布のある（95％以上のデータが一つの水準に偏る）変数は検討対象から除外した
相関係数の高い変数同士はどちらか一方の変数をモデルに組み入れた Availability：0.750
単変量解析での変数にて調整解析を行った結果，c 統計量は 0.851 であった
2）ロジスティック回帰分析（ステップワイズ法，有意水準 5％） 3）病態が異なるため，スーパースキャンは本因子から除外した 4）1 unit 上昇あたり
5）エンザルタミドおよびアビラテロン酢酸エステルの両剤いずれもが前治療薬として使用されている場合と定義した
6）ドセタキセルおよびカバジタキセルの両剤いずれもが前治療薬として使用されている場合と定義した
7）本剤，エンザルタミド，アビラテロン酢酸エステル，ドセタキセル，カバジタキセルの中において，本剤が何ライン目に使用されたかで以下のように定義した；本剤が初回に使用された（本剤投与開始前に他 4 剤の使用歴がない）＝ 本剤が 1st ライン，本剤が 2 番目以降に使用された（本剤開始前に
他 4 剤のうち 1 剤以上が前治療として使用された）＝ 本剤が 2nd ライン以降

割合が 1％以上であったのは，血小板減少症 6 例

投与症例 79％），WHO 三段階除痛ラダー 0（それぞ（2.0％），貧血 4 例（1.4％）および肺炎 3 例（1.0

れ 51％，77％）の割合が低く，Gleason Score 9 〜％）であり，全体的に骨髄抑制関連の有害事象が多10（53％，45％），骨転移数 20 超（47％，26％）のかった。中止に至った有害事象のグレードは，グ割合が高く，総 ALP 中央値（426，242 U/L）
，PSA

レード 1，2 と比較してグレード 3 以上が多く，15

中央値（69.5，13.1 ng/mL）は高い傾向にあった。

例（5.1％）であった。なお，中止に至った有害事

6 回投与完遂に関連する背景因子について，単変象のうち，本剤との因果関係が否定されなかった副量解析および多変量解析にて検討した結果を表 4

作用は 10 例（3.4％）であった。中止に至った理由に示す。単変量解析で有意であった背景因子項目に関して，本剤以外の要因として多かったものは（変数）は表に示すとおりであり，多変量解析の結「原疾患」であった（data not shown）。

果で独立して有意であった項目は，ベースラインの296 例において骨関連事象（脊髄圧迫，病的骨折，放射線治療を要する事象，外科的手術を要する
事象，高カルシウム血症）の有害事象は 15 例（5.1「WHO 三段階除痛ラダー 0」，「ヘモグロビン高値」，「総 ALP 低値」および「PSA 低値」であった。
4．1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例におけ％），副作用は 1 例（0.3％）に認められたが，中止

る臨床検査値の変化に至った事象はなかった。なお，有害事象が認めら

1）血液学的臨床検査値の変動

れた 15 例のうち，アビラテロン酢酸エステルの併

1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例の血液学的用があった症例は 3 例（うち，骨修飾薬の併用は 1

臨床検査値の異常変動の発現状況を表 5 に示す。

例）
，エンザルタミドの併用があった症例は 2 例

血液学的臨床検査値の低下がグレード 3 以上の割合（いずれも骨修飾薬の併用なし）であった。

は 1 〜 5 回投与症例で高く（1 〜 5 回投与症例 29.5

3．6 回投与完遂に関連する患者背景因子の検討（表 1，表 4）
1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例の患者背景％，6 回投与症例 4.6％），内訳としてはヘモグロビ
ン値の低下（それぞれ 25.0％，3.6％）が大半であった。

を表 1 に示す。6 回投与症例と比較し，1 〜 5 回投

2）総 ALP および PSA の変化

与症例の方が，PS 0（1 〜 5 回投与症例 49％，6 回

1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例の総 ALP

診療と新薬・第 57 巻

表5

第 7 号（2020 年 7 月）

63 （711）

本剤 1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例における CTCAE グレード別血液学的臨床検査値異常 1）
全体集団 ※

1 〜 5 回投与症例

6 回投与症例（n ＝ 296）（n ＝ 93）（n ＝ 203）

n（割合）

n（割合）

n（割合）

血液学的臨床検査値異常4 項目のいずれか

解析対象例数グレード 2グレード 3グレード 4284
79（27.8％）28（ 9.9％）7（ 2.5％）88
28（31.8％）21（23.9％）5（ 5.7％）196
51（26.0％）7（ 3.6％）2（ 1.0％）

貧血（ヘモグロビン値低下）

解析対象例数グレード 2グレード 3グレード 4283
53（18.7％）
29（10.2％）
0 −8825（28.4％）
22（25.0％）0 −195
28（14.4％）7（ 3.6％）0 −白血球数減少解析対象例数グレード 2グレード 3グレード 4283
43（15.2％）
3（ 1.1％）2（ 0.7％）87
18（20.7％）2（ 2.3％）1（ 1.1％）

196
25（12.8％）1（ 0.5％）1（ 0.5％）

好中球数減少解析対象例数グレード 2グレード 3グレード 4217
20（ 9.2％）
1（ 0.5％）3（ 1.4％）67
9（13.4％）1（ 1.5％）2（ 3.0％）150
11（ 7.3％）
0 −1（ 0.7％）

解析対象例数275
9（ 3.3％）4（ 1.5％）4（ 1.5％）85
7（ 8.2％）4（ 4.7％）3（ 3.5％）190
2（ 1.1％）0 −1（ 0.5％）

血小板数減少グレード 2グレード 3グレード 4※：文献番号 3）
より引用 発現割合が 1％未満の項目が多いため小数点第 1 位まで示した
1）本剤投与開始後〜最終投与 30 日後までの臨床検査値の最下点を CTCAE ver.4.0 分類によるグレードで集計したおよび PSA のベースラインからの変化率の推移をあった。

図 1 に示す。またこれら変化率の詳細なデータは

3）治療中止に関連する PSA 変化率の閾値の検討

表 6 に示した。総 ALP の変化率の中央値は，1 〜早期（投与 12 週まで）の PSA 変化率とその後の5 回投与症例および 6 回投与症例いずれにおいても治療中止の関連性を探索的に検討するために，1 〜

ベースラインからの低下が認められ，観察期間中維

5 回投与を目的変数，投与後 4，8 または 12 週時の持されていたが（図 1），6 回投与症例の方が 12 週

PSA 変化率を説明変数として作成した ROC 曲線をにおいて ALP 低下が認められた（ALP 変化率 ＜ 0

図 2 に示す。なお，ベースライン PSA 値を説明変％）症例の割合が高く，また ALP Velocity（ALPV）

数とした検討についても，参考として図 2 に示しが小さい（低下速度が大きい）傾向が観察されたた。投与後 4，8 および 12 週時の PSA 変化率を説（表 6）。一方 PSA の変化率の中央値は，1 〜 5 回

明 変 数 と し た 際 の ROC 曲 線 の AUC は そ れ ぞ れ投与症例と比較し，6 回投与症例ではベースライン

0.618，0.736 および 0.783 であり，一般的な AUC

からの上昇幅が小さい傾向が，治療期間を通じて観の値に基づく予測能の目安（0.5 〜 0.7：予測能 /察され（図 1）
，12 週において PSA 低下が認めら

判 別 能 は 低 い，0.7 〜 0.9： 中 等 度，0.9 以 上： 高れた症例の割合は 6 回投与症例の方が高く，またい）11）12） を踏まえると，治療中止に対する予測能

PSA Velocity（PSAV）が小さい（上昇速度が小さ

は，4 週時 PSA 変化率は低く，8 週時および 12 週い）傾向が示唆された（表 6）。1 〜 5 回投与症例

時 PSA 変化率は中等度と示唆された。なお，解析および 6 回投与症例における 12 週時の ALP 変化率に含まれるデータ数は各時点で異なるため，AUC（中央値）はそれぞれ− 10％および− 20％，PSA

値の比較は適切でない。また，8 週時および 12 週

変化率（中央値）はそれぞれ 151％および 24％で

時 PSA 変化率の最も良好な閾値（閾値以上で治療

64 （712）

診療と新薬・第 57 巻

第 7 号（2020 年 7 月）

1）総 ALP の変化率a）全体集団b）本剤 1 〜 5 回投与症例と 6 回投与症例
40

20

20

変化率︵％︶

変化率︵％︶

400

本剤 6 回投与
本剤 1 〜 5 回投与

0

− 20

− 20

− 40

− 40

− 60

− 60
0

4

8

12

16

20

24

0

治療 （週）

4

8

12

16

20

24

終了時

治療 （週）
終了時

2）PSA の変化率a）全体集団b）本剤 1 〜 5 回投与症例と 6 回投与症例

500

500

400

400
変化率︵％︶

変化率︵％︶

300
200
100

本剤 6 回投与
本剤 1 〜 5 回投与

300
200
100
0

0
− 100

− 100
0

4

8

12

16

20

24

治療 （週）
終了時

0

4

8

12

16

20

24

治療 （週）
終了時

各データは 25％タイル 〜 75％タイル，バーは中央値を示す

図 1 全体集団，本剤 1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例におけるベースラインからの総 ALP および PSA の変化率の推移

中止になりやすい）はそれぞれ 61％および 76％と算出された。

本邦の実臨床下において本剤 6 回投与の治療を完遂したのは 69％であり，主な中止理由は病勢の悪考察化であった。中止に至った有害事象の発現割合は7.1％であり，海外の前向き観察研究の結果（中止2013 年頃から CRPC に対する新規治療薬が次々に至った副作用：6％）13） とも大きく変わらない結と承認されて以降，CRPC 患者の生存期間は延長し果であった。中止に至った有害事象の内訳としてており，治療介入による有害事象のリスクを最小化

は，骨髄抑制が主たるものであった（3.7％）。本剤

し，患者の QOL を維持しながら且つ生存期間を延の 6 回投与完遂に関連する独立背景因子としても長させる治療の重要性が増している。本稿では，日ベースラインのヘモグロビン高値が含まれていたこ

本での実臨床下における Ra-223 の使用成績調査結とを踏まえると，骨髄機能が保たれていることの重果（296 例，観察期間 6 カ月）より，探索的に本剤要性が，複数の一貫した結果より示唆される。

6 回投与症例と 1 〜 5 回投与症例の特徴などについ本邦実臨床データを用いて探索的に 6 回投与完遂て示唆を得ることを目的に，中止に至った有害事象に関連する患者背景因子を検討した結果，独立してや投与回数別の臨床検査値の変化などの検討を行っ有意であった項目は WHO 三段階除痛ラダー 0，

た。

ベースラインのヘモグロビン高値，総 ALP 低値お診療と新薬・第 57 巻

表6

65 （713）

第 7 号（2020 年 7 月）

本剤 1 〜 5 回投与症例および 6 回投与症例別の総 ALP および PSA の変化

1）総 ALP
全体集団（n ＝ 296）n
ベースライン 総 ALP（U/L）

ALP 変化率（％）

4週
8週
12 週
16 週
20 週
24 週
治療終了時

中央値（最小値，最大値） n

中央値（最小値，最大値）

271（76, 4761）

84426（81, 4761）

183

242（76, 1834）

235
225
207

− 11（− 72，132）− 17（− 78，263）− 19（− 82，459）− 17（− 83，247）− 18（− 85，382）− 20（− 86，147）− 16（− 86，459）

73
59
43
23

− 12（− 72，132）− 11（− 76，263）− 10（− 78，459）− 23（− 80，247）− 29（− 74，382）− 16（− 83，52）− 14（− 83，459）

162
166
164
161
163
121
182

− 11（− 72，101）− 17（− 78，56）− 20（− 82，73）− 17（− 83，74）− 18（− 85，101）− 20（− 86，147）− 18（− 86，147）

184
174
123
262

＜ 0％
12 週変化率［ ≦ − 30％］患者の分布（割合） 0％ ≦ ＜ 100％
100％ ≦ ＜ 200％
200％ ≦
投与後 0 〜 12 週

中央値（最小値，最大値） n

6 回投与症例（n ＝ 203）267

解析対象症例数

ALPV（U/L/year）

1 〜 5 回投与症例（n ＝ 93）112
80

n ＝ 207n ＝ 43n ＝ 164

78％
［30％］
20％
1％
1％

63％
［28％］
26％
5％
7％

82％
［31％］
18％
0
0

274 − 171（− 8569，65354） 84− 139（− 8569，65354） 190 − 174（− 5374，2187）

2）PSA
全体集団
（n ＝ 296）n
ベースライン PSA（ng/mL）

PSA 変化率（％）

4週
8週
12 週
16 週
20 週
24 週
治療終了時

252
211
205
187
169
159
115
247

解析対象症例数＜ 0％
12 週変化率［ ≦ − 30％］患者の分布（割合） 0％ ≦ ＜ 100％
100％ ≦ ＜ 200％
200％ ≦PSAV（ng/mL/year） 投与後 0 〜 12 週270

1 〜 5 回投与症例（n ＝ 93）

中央値（最小値，最大値） n20.7（0.0，5800）
17（− 98，921）27（− 99，3761）
46（− 99，2291）
49（− 99，4203）
57（− 100，3336）
73（− 100，4821）
83（− 100，4821）

6 回投与症例（n ＝ 203）

中央値（最小値，最大値） n

中央値（最小値，最大値）

77

69.5（0.1,5800）

175

13.1（0.0，5015）

64
52
36
18
10
1
74

26（− 73，682）
99（− 83，3761）
151（− 58，2291）
163（0，4203）
185（− 54，634）
108（ ― ）133（− 83，4203）

147

11（− 98，921）

153
151
151
149
114
173

14（− 99，1636）
24（− 99，2286）
36（− 99，3329）
55（− 100，3336）
71（− 100，4821）
59（− 100，4821）

n ＝ 187n ＝ 36n ＝ 151

29％
［18％］
37％
18％
15％

6％
［6％］
28％
28％
39％

35％
［21％］
40％
16％
9％

20（− 2492，61955） 80

478（− 2492，61955） 190

5（− 2198，29881）

ALPV：ALP Velocity
PSAV：PSA Velocity

よび PSA 低値であり，過去の海外データに基づく
報告

14）とも同傾向の結果が得られた。骨髄機能が保たれていて，総 ALP や PSA が低値で前立腺癌のでの治療は内臓転移を有する患者では行えないことも踏まえると，これらは適正患者の選択において重要な観点であると示唆される。

病態もそれほど進行しておらず，疼痛などの臨床症

本剤は 1 回 55 kBq/kg を 4 週間間隔で最大 6 回状も強くない段階で本剤の治療開始した場合，よりまでの投与であるが，現在の用法および用量は第Ⅰ6 回投与の治療を完遂しやすいという結果は，本剤相試験からⅢ相試験の結果（51 〜 276 kBq/kg の単66 （714）

診療と新薬・第 57 巻

1）4 週時 PSA 変化率

第 7 号（2020 年 7 月）

2）8 週時 PSA 変化率

1.0

1.0

0.9

0.9

0.8

0.8

0.7

0.7

度

0.5

感 度

感

0.6

0.6
0.5

0.4

0.4

0.3

0.3

0.2

0.2

0.1

0.1
0.0

0.0
0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

0.0

1.0

0.1

0.2

0.3

1 − 特 異 度

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

4 週時 PSA 変化率

8 週時 PSA 変化率

解析対象例数211

解析対象例数205

AUC（95％CI）

0.618（0.531 − 0.705）

AUC（95％CI）

0.736（0.656 − 0.817）

閾値

1.0

1 − 特 異 度閾値19％3）12 週時 PSA 変化率61％4）PSA ベースライン値

1.0

1.0

0.9

0.9

0.8

0.8

0.7

0.7

感

0.6

感

0.6

度

0.5

度

0.5

0.4

0.4

0.3

0.3

0.2

0.2

0.1

0.1
0.0

0.0
0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0.0

0.1

0.2

0.3

1 − 特 異 度

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

ベースライン PSA

12 週時 PSA 変化率
解析対象例数187

解析対象例数252

AUC（95％CI）

0.783（0.703 − 0.863）

AUC（95％CI）

0.772（0.710 − 0.834）

閾値

1.0

1 − 特 異 度閾値76％

31 ng/mL

注）ベースライン PSA 値の ROC 曲線は参考として示した。
ベースライン PSA 値の解析では，ベースライン PSA 値のデータが存在する症例が含まれる。4 週時 PSA 変化率の解析では，4 週時 PSA
変化率のデータが存在し，かつその時点で投与継続中の症例が含まれる。8 週時 PSA 変化率の解析では，8 週時 PSA 変化率のデータが存在し，かつその時点で投与継続中の症例が含まれる。12 週時 PSA 変化率の解析では，12 週時 PSA 変化率のデータが存在し，かつその時点で投与継続中の症例が含まれる。各時点の解析に含まれる n 数が異なるため，各時点での AUC 値の比較は適切ではない。

図2

治療中止と PSA の関連性（ROC 曲線）回投与では用量制限毒性は確認されなかったが，低下と回復の推移，55 kBq/kg の最大 6 回までの投

276 kBq/kg では有害事象発現割合が高くなる傾向

与で有意な OS 延長と良好な忍容性が確認されたこが認められたこと，本剤投与後の血液学的検査値のとなど）に基づく。後方視的検討ではあるが，1 〜診療と新薬・第 57 巻

第 7 号（2020 年 7 月）

67 （715）

5 回（または 1 〜 4 回）投与症例と比較して 6 回が異なるため AUC 値の単純な比較は適切ではない（または 5 〜 6 回）投与症例の方がより長い生存期点や，目的変数とした治療中止にはいかなる中止理4）〜 7）を踏由（例；有害事象による中止）のものを含む点など

まえると，6 回投与完遂が可能な素因を持つ患者ので，解釈には注意を要する。その結果，目安程度で選択は，適正使用およびベネフィットの享受といっあるが，治療中止を予測する精度としては，投与後た点から好ましいと示唆される。また，逆に，本剤

4 週時の PSA 変化率は低く，投与後 8 週時および投与が適さないと考えられる場合は異なる治療法の12 週時の PSA 変化率は中等度と示唆された。投与考慮が求められ，この様に，前立腺癌治療薬の各薬

後 4 週時の PSA 変化率の予測能が低いことは，投剤の特性を理解し，適切な患者背景と時期を考慮し与初期に一部の症例で PSA フレアが認められた報た治療設計が，患者のより大きなベネフィットの享

告 15）があることや，急激な PSA 上昇でない場合は受に繋がるものと考えられる。

ある一定の期間経過観察（モニタリング）され得る間であった傾向が複数報告されていること

今回の調査では，中止に至った主たる理由であった「原疾患の進行」について，その詳細な理由は調状況も推察されることから，比較的妥当な結果であると考えられた。

査されていなかったため，臨床症状の悪化か，画像各種ガイドラインで推奨されているとおり 8），病上の悪化か，PSA 含む生化学的臨床検査値の悪化

態の悪化と現行治療の中止は，臨床検査，画像検査

かの詳細は不明であった。しかし，1 〜 5 回投与症

ならびに臨床症状などから総合的に判断することが例と 6 回投与症例において，何かしらの投与後デー重要であり，それが大前提となる。しかし，速度やタの変化に異なる傾向が観察される可能性を考え，挙動も含めた本剤治療中の臨床検査値推移の情報

今回，これらの症例における総 ALP，PSA の変化

は，そもそも知見が限られているため，まずは実臨や推移を検討した。その結果，総 ALP はいずれも床下において集積されたデータを眺め，今後の検討

大部分の症例で低下が認められ，概ね推移にも大きの足掛かりとなる示唆を見出すことを試みた。まな違いはみられなかったものの，PSA の変化は 6

た，今回の検討は 6 カ月間の主要調査のデータに基回投与症例に比べ 1 〜 5 回投与症例で上昇幅が大づくため，投与回数と治療下の臨床検査値の関係をきく，上昇速度（PSAV）も速い傾向がみられた。

探索的に検討するまでに限られており，予後の情報

なお，第二世代抗アンドロゲン剤の併用割合は 1 〜が含まれてない点にも留意が必要である。今後，臨5 回投与症例（24％）に比べ 6 回投与症例（35％）

床検査値の推移（モニタリング指標）および本剤投の方が高い傾向であったため，それがこれら集団間

与回数と予後の関係の総合的な検討が行われ，適切における PSA 変化率の推移の傾向の違いに部分的な投与患者の選択や治療プラクティスの改善の一助に影響していた可能性が考えられたが，予備的に第に繋がることが期待される。

二世代抗アンドロゲン剤併用症例を除いた 1 〜 5

結回投与症例と 6 回投与症例における PSA 変化率の論

推移を検討したところ，併用症例を除かない場合と本稿では，日本での実臨床下における Ra-223 のそれぞれ同様の推移であり，第二世代抗アンドロゲ

使用成績調査結果より，探索的に本剤 6 回の治療をン剤の併用割合の違いが，1 〜 5 回投与症例と 6 回完遂した症例と 1 〜 5 回で中止に至った症例の詳投与症例における PSA 変化率推移の傾向の違いに細を検討した。本邦実臨床下での本剤治療におい影響を与えていた可能性は低いと考えられた（dataて，6 回投与を完遂した症例は 69％であった。概not shown）。また，あくまで探索的に，治療中止として，病態の進行が示唆されない背景因子を有して投与後の PSA 変化率の関連性とその閾値を検討しいる場合に，より 6 回投与の治療を完遂しやすく，た。この検討に至った背景には，他国と比べ，本邦有害事象の発現による治療中止の最小化や比較的安における PSA の測定頻度が高いことや，PSA のみ定した臨床検査値推移に繋がっていたものと考えらに基づき治療中止の判断が行われている場合が少な

れた。

9）

くないという状況 などがある。なお，欠測や早期中止により各時点の解析に含まれる解析対象症例数

68 （716）

診療と新薬・第 57 巻

利 益 相 反本調査はバイエル薬品株式会社によって実施された。本

第 7 号（2020 年 7 月）

Ontario, and of factors associated with treatmentcompletion and outcome. Cancer Manag Res 2019; 11:9307-9319.

論文執筆に関し著者に対する謝礼は無いが，舛森直哉・筧8）Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial design

善行・細野眞・絹谷清剛・髙橋俊二・植村天受は，講演謝and objectives for castration-resistant prostate cancer:

礼または技術指導料などをバイエル薬品株式会社より受け

Updated recommendations from the Prostate Cancerている。岡山豊・砂谷敏行・堀尾知代は，バイエル薬品株

Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol2016; 34:

式会社の社員である。データマネジメントおよび統計解析

1402-1418.

はシミック株式会社が行い，論文執筆サポートは有限会社

9）Takahashi S, Kinuya S, Nonomura N, et al. Japanese

コンテント・エド・ネットおよびバイエル薬品株式会社のexpert panel meeting on the management of prostatecancer with bone metastases. Oncol Ther 2018; 6: 157-

社員である垣内悠が行った。

171.
文

献

1）Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter
radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.
N Engl J Med 2013; 369: 213-223.
2）Matsubara N, Nagamori S, Wakumoto Y, et al. Phase II
study of radium-223 dichloride in Japanese patients withsymptomatic castration-resistant prostate cancer. Int J
Clin Oncol 2018; 23: 173-180.
3）髙橋俊二，植村天受，舛森直哉，他．使用実態下における骨転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした塩化ラジウム-223 の安全性と有効性─使用成績調
査結果─．泌尿器外科 2020；33：435-449．
4）McKay RR, Jacobus S, Fiorillo M, et al. Radium-223 use
in clinical practice and variables associated withcompletion of therapy. Clin Genitourin Cancer 2017; 15:e289-e298.
5）van der Doelen MJ, Kuppen MCP, Jonker MA, et al.
223

Ra therapy in patients with advanced castration-

resistant prostate cancer with bone metastases: Lesson
from daily practice. Clin Nucl Med 2018; 43: 9-16.
6）Parikh S, Murray L, Kenning L, et al. Real-world
outcome and factors predicting survival and completionof radium 223 in metastatic castrate-resistant prostatecancer. Clin Oncol（R Coll Radiol）2018; 30: 548-555.
7）Cheng S, Arciero V, Goldberg H, et al. Populationbased analysis of the use of radium-223 for bonemetastatic castration-resistant prostate cancer in10）Sartor O, Coleman RE, Nilsson S, et al. An exploratory
analysis of alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase,and prostate-specific antigen dynamics in the phase 3
ALSYMPCA trial with radium-223. Ann Oncol 2017; 28:1090-1097.
11）Swets JA. Measuring the accuracy of diagnostic
systems. Science 1988; 240: 1285-1293
12）Fischer JE, Bachmann LM, Jaeschke R. A readers guideto the interpretation of diagnostic test properties:
clinical example of sepsis. Intensive Care Med 2003; 29:1043-1051.
13）Dizdarevic S, Petersen PM, Essler M, et al. Interim
analysis of the REASSURE（Radium-223 alpha Emitter
Agent in non-intervention Safety Study in mCRPC
popUlation for long-terRm Evaluation）study: patientcharacteristics and safety according to prior use of
chemotherapy in routine clinical practice. Eur J Nucl
Med Mol Imaging 2019; 46: 1102-1110.
14）Saad F, Gillessen S, Heinrich D, et al. Diseasecharacteristics and completion of treatment in patientswith metastatic castration-resistant prostate cancer
treated with radium-223 in an international early accessprogram. Clin Genitourin Cancer 2019; 17: 348-355.
15）Castello A, Macapinlac HA, Lopci E, et al. Prostatespeciﬁc antigen ﬂare induced by 223 RaCl 2 in patients withmetastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J
Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 2256-2263.

診療と新薬・第 57 巻

第 7 号（2020 年 7 月）

69 （717）

Post-marketing Surveillance（PMS）Study for Safety andEﬀectiveness of Radium-223 in Japanese Patientswith CRPC and Bone Metastases in Real-world Settings:
Exploratory Analysis on Treatment Completion of Six Cycles of Radium-223 and Discontinuation
Naoya MASUMORI 1）／ Yoshiyuki KAKEHI 2）／ Makoto HOSONO 3）／ Seigo KINUYA4）／ Shunji TAKAHASHI 5）／
Yutaka OKAYAMA6）／ Toshiyuki SUNAYA7）／ Tomoyo HORIO 8）／ Hirotsugu UEMURA 9）
1）Department of Urology, Sapporo Medical University School of Medicine2）Department of Urology, Kagawa University Faculty of Medicine
3）Department of Radiology, Kindai University Faculty of Medicine
4）Department of Nuclear Medicine, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences，Kanazawa University5）Department of Medical Oncology, The Cancer Institute Hospital of JFCR
6）Pharmacovigilance Monitoring & Governance, Medical Aﬀairs & Pharmacovigilance, Bayer Yakuhin, Ltd.
7）Data Sciences & Analytics, Research & Development Japan, Bayer Yakuhin, Ltd.
8）Medical Aﬀairs Oncology, Medical Aﬀairs & Pharmacovigilance, Bayer Yakuhin, Ltd.
9）Department of Urology, Kindai University Faculty of Medicine

Abstract
Background: Analysis of the 6-month observation period（primary investigation）for post-marketingsurveillance study of radium-223（Ra-223）revealed that the safety and eﬀectiveness of Ra-223 in realworld patients were generally similar to known ﬁndings with no new safety concerns. The dosage andadministration of Ra-223 is 55 kBq/kg at 4-week intervals for up to 6 cycles, and previous reports havesuggested that treatment completion of all 6 cycles（6-cycle completion）is an important factor for the
benefit of Ra-223. Since the decision to continue or discontinue treatment should be madecomprehensively from the balance of its eﬀect and safety, it is important to understand reasons andpatient characteristics for treatment discontinuation. Therefore, we performed an exploratory analysis
using the results of PMS about pretreatment factors and posttreatment data associated withdiscontinuation and 6-cycle completion
Methods: Patient characteristics, treatment status, and the occurrence of treatment-emergent
adverse events（TEAEs）, were examined for patients discontinuing Ra-223 after receiving 1 to 5
cycles（1-to-5-cycle group）and those completing 6 cycles（6-cycle group）. Multivariate analysis was
performed to investigate patient characteristics associated with the 6-cycle completion. In addition,
percent changes in total alkaline phosphatase（tALP）and prostate-speciﬁc antigen（PSA）values were
evaluated in each subgroup to examine the threshold for percent change in PSA values associated withdiscontinuation of Ra-223.
Results: Of 296 patients in the safety population, 93 patients（31％）received 1 to 5 cycles and 203
patients（69％）completed 6 cycles. Common reason for treatment discontinuation with up to 5 cycles
were progression of primary disease（n ＝ 64, 22％）. Common TEAEs leading to treatment
discontinuation（n ＝ 21, 7.1％）were hematological TEAEs, including decreased platelet count（n ＝ 6,2.0％）and anemia（n ＝ 4, 1.4％）. Regarding patient characteristics associated with 6-cycle
completion, a WHO s cancer pain ladder of 0 , high hemoglobin levels , low tALP levels , andlow PSA levels at baseline, were found in the multivariate analysis. While the median percent
change in tALP values was decreased from baseline in both 6-cycle and 1-to-5-cycle groups, theincrease in median PSA value from baseline was smaller in the 6-cycle group than in the one-to-ﬁve
cycle group throughout the observation period.
Conclusion: A total of 69％ of real-world patients in Japan completed all 6 cycles of Ra-223 treatment.
It was considered that patients with characteristics not suggestive of disease progression were more
likely to complete 6-cycles, and probably it was brought by minimized treatment discontinuation due
to AEs and relatively stable changes in laboratory values.
Key words: radium-223, castration-resistant prostate cancer, bone metastasis