42 （984）

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

チモロール XE 点眼液 0.5％「杏林」の生物学的同等性試験
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チモロール XE 点眼液 0.5％「杏林」とチモプトール Ⓡ XE 点眼液 0.5％の比較

譲 1）

竹 内

島 本 建 祐 3）

緒介 2）

杉崎瑞穂 3）

砂 田 真 智 子 3）

竹内

文和 3）

辻屋壮

低くし，同等の治療効果と安全性を有することを目言的に，チモロール XE 点眼液 0.5％「杏林」を開発

チモロールマレイン酸塩（Timolol maleate）は，した。

瞳孔径に影響を及ぼさずに眼圧を下降する作用を有今 回， 平 成 18 年 11 月 24 日 付 薬 食 審 査 発 第し，かつ角膜知覚の低下，タキフィラキシー，眼刺1124004 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイ激性もほとんど認められないことが確認されて以ドライン等の一部改正について」2）（以下，同等性試

来，β 遮断点眼剤として世界各国で使用され，緑験ガイドラインという）に従って，日本人健康成人内障や高眼圧症の治療に高い評価を得ている。

男 性 を 対 象 に， チ モ ロ ー ル XE 点 眼 液 0.5 ％「 杏Ⓡ

国内では 1981 年 6 月にチモプトール 点眼液が林」（試験製剤）とチモプトール Ⓡ XE 点眼液 0.5％承認され，広く一般臨床の場で使用されているが，（標準製剤）との生物学的同等性試験を実施した。

1 日 2 回点眼が必要であった。このため，1 日 1 回

なお，緑内障治療の目的は患者の視機能を維持する点眼での眼圧コントロールが患者の負担軽減につなことであるが，エビデンスに基づいた唯一確実な治がるものとして，チモロールマレイン酸塩にゲル化

療法は眼圧を低下させること 3）であり，緑内障治療剤として Gelrite Ⓡ（一般名：gellan gum）を加え，薬 の 有 効 性 は， そ の 眼 圧 降 下 作 用 が 指 標 と さ れⓇ

1 日 1 回点眼のチモプトール XE 点眼液が開発さる 4）。このため，観察期と治験薬投与期の眼圧値のれた。また，この製剤は血中移行の低下及び総投与差（眼圧降下値）を比較することにより，生物学的量の減量により全身性副作用の減少が期待され，安同等性を検証した。

全性が高く，服薬コンプライアンスの向上が必要と本治験は，一般財団法人新田塚医療福祉センターされる患者への有用性について高い評価を得てい福井総合病院治験審査委員会で審議され，その承認1）を得た後，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則及びキョーリンリメディオ株式会社は，先発医薬品で医薬品の臨床試験の実施に関する省令（GCP）5）6）をる 。
ある「チモプトール Ⓡ XE 点眼液 0.5％」より粘度を遵守し，2010 年 6 月〜 10 月に実施した。

キーワード：チモロール持続性点眼液，チモプトール Ⓡ XE 点眼液 0.5％，生物学的同等性，眼圧降下作用，ジェネリック医薬品
1）一般財団法人新田塚医療福祉センター 福井総合病院（治験責任医師） 2）南砺市民病院 眼科（医学専門家）
3）キョーリンリメディオ株式会社 製剤開発センター

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

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表1 治 験 薬
試験製剤

標準製剤

治 験 薬

チモロール XE 点眼液 0.5％「杏林」

チモプトールⓇ XE 点眼液 0.5％

製造番号

FB0501

8JK04P

ゲル強度設定せず

50 〜 105 g/cm2 1）

11 〜 15 mPa・s

92.7 〜 107.4 mPa･s ※粘度

1 mL 中にチモロール 5.0 mg 相当量の日本薬局方チモロールマレイン酸塩を含有する。

成分・含有量製造販売会社

キョーリンリメディオ株式会社

MSD 株式会社※：試験製剤と同じ試験方法により標準製剤の粘度を測定した結果医師等の立会いの下，被験者に仰臥位をとらせて開Ⅰ．試 験 方 法眼した後，両眼の結膜嚢内に治験薬 1 滴を単回点眼

1．治 験 薬した。点眼後は閉眼し，涙嚢部を軽く圧迫した状態使用した治験薬を表 1 に示した。試験製剤は実生で 1 分間経過した後に開眼した。

産ロットの 1/10 以上のスケールで製造されたチモ4．被験者の管理

ロール XE 点眼液 0.5％「杏林」を用いた。標準製

被験者には，入所 6 日前から治験終了時まで，治Ⓡ剤は市販されている「チモプトール XE 点眼液 0.5

験薬以外の薬剤（点眼薬を含む）の使用を禁止し，％」3 ロットのうち中間の含量を示すロットを用い

入所 2 日前からアルコールを含有する飲食物の摂取た。

を禁止した。被験者は，観察期前日から治験薬投与

2．被 験 者

24 時間後の諸検査が終了するまで，一般財団法人

入所前 4 週間以内に事前検査を行い，コンタクト新田塚医療福祉センター 福井総合病院に入所し，レンズを使用しておらず，緑内障をはじめとする眼治験責任医師の管理下におかれた。

疾患（角膜炎，虹彩毛様体炎，緑内障又は網膜剥離

入所期間中は，規定の飲食物以外の摂取，喫煙をを含む），又はそれらの既往歴，眼手術歴，並びに禁止し，食事は同一の献立とした。また，入所期間アレルギーなどの特異体質のない日本人健康成人男

中は安静を保ち，過度の運動を禁止した。

性で，年齢 20 〜 40 歳，BMI 18.5 以上 25.0 未満，治験薬投与期は，投与 12 時間後の眼圧測定終了

両眼の眼圧値がともに 10 mmHg 以上，21 mmHg時まで，臥位及び睡眠を禁止とした。また，投与 4以下，両眼の眼圧差が 4 mmHg 以下である者の中時間後の眼圧測定終了時までは検査時を除き座位安から，治験責任医師により治験参加に適格と判断さ静とし，TV 鑑賞，TV ゲーム，読書及びパーソナれた志願者を被験者とした。なお，被験者には本治ルコンピューターによる作業を禁止とした。観察期

験実施に先立ち，説明文書を用い治験の目的，方についても同様とした。

法，予想される危険性等について十分な説明を行

5．観察及び検査項目

い，自由意思による本治験参加の同意を文書により治験スケジュール（表 2）に従い，治験責任医師得た。

等による観察及び検査を実施した（表 3）。ただし，

3．治験デザイン及び投与方法

治験責任医師等が必要と判断した場合は，入所期間治験デザインは観察期及び治験薬投与期からなるの延長，再検査又は追跡調査を行うこととした。

非盲検並行群間比較法とし，被験者計 58 例を標準

治験責任医師等の診察により，治験薬投与後に自製剤投与群又は試験製剤投与群の 2 群に無作為に割覚症状又は他覚所見が認められた場合，並びに，バり付けた。なお，実施医療機関の治験実施体制を考イタルサイン，心電図検査又は臨床検査において異慮し，複数回に分割して実施した。

常変動が認められた場合，これを有害事象とし，治観察期は無投与とし，治験薬投与期は，治験責任

験責任医師等がその程度及び治験薬との関連性を評44 （986）

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

表 2 治験スケジュール
血圧
日程

時刻

事前検査

−

入所日
（1 日目）〜 18:00

観察期（2 日目）

経過
時間

−

投与−

眼科検査

○

○

6:00 〜

○

9:00

0 hr

○

10:00

1 hr

○

11:00

2 hr

○

13:00

4 hr

○

15:00

6 hr

○

18:00

9 hr

○

21:00

12 hr

○

体重○

○

脈拍体温

臨床検査
診察

12 誘導
心電図（採血）
（採尿）

○

○

○

○

○

○

○

○

合（入所）

常時
○

○

観察

○
○
0 hr

点眼

10:00

1 hr

○

11:00

2 hr

○

13:00

4 hr

○

15:00

6 hr

○

18:00

9 hr

○

21:00

12 hr

○

6:00 〜
9:00（自覚症状等）

−

19:00

9:00

退所日
（4 日目）

身長集

6:00 〜

治験薬投与期（3 日目）

食事

問診

常時
○

○
観○

察

○
24 hr

○

○

○

臨床検査結果を確認後，解散（退所）

表 3 観察及び検査項目
診 察

内科的診察，眼科的診察，一般状態

生理学的検査血圧・脈拍数（安静時座位），体温（腋窩），心電図（12 誘導，安静時臥位）

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット値，血小板数，白血球分画（Baso，Eosino，Neutro，Lympho，Mono）

血液生化学的検査

総蛋白，アルブミン，総ビリルビン，AST（GOT），ALT（GPT），ALP，γ-GTP，総コレステロール，尿素窒素，クレアチニン，LDH，CK（CPK），Na，K，Cl，中性脂肪，血糖，尿酸

尿検査

蛋白，糖，ウロビリノーゲン，ビリルビン，pH，潜血反応○

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

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表 4 被験者背景
項目

Mean ± S.D.

年齢 （歳）

24.8 ± 5.4

身長 （cm）
体重 （kg）
BMI

170.90 ± 6.49
61.87 ± 7.47
21.10 ± 1.95

スクリーニング時における眼圧値（mmHg）

13.56 ± 2.39
（n ＝ 57）

表 5 有害事象一覧
程度

発現件数

投与薬剤

検査項目

処置の有無

関連性

転帰

治験の継続

重症度

重篤度1標準製剤

総ビリルビン上昇※

無軽度

非重篤

関連ないともいえない消失

継続

1標準製剤

総ビリルビン上昇※

無軽度

非重篤

関連ないともいえない軽快

継続

2標準製剤

結膜充血※

無軽度

非重篤

明らかに関連あり消失

継続※：先発製剤の副作用情報中，「その他の副作用（頻度 0.1 〜 5％未満）」に該当する。

た。また，各測定時点における観察期と治験薬投与価した。

期の眼圧値の差（眼圧降下値，ΔP）の最大値（Δ6．測定時点Ⓡ

眼圧値の測定時間は，チモプトール XE 点眼液7）Pmax）を算出した。

0.5％の第Ⅰ相試験における眼圧推移 及び同等性同等性試験ガイドラインに準じ，試験製剤と標準試験ガイドラインに示されている「採血点の設定」

製剤のΔAUC 及びΔPmax を生物学的同等性判定を参考に，1 日 1 回投与の持続性製剤としての薬効のパラメータとし，生物学的同等性を評価した。なを評価することを考慮して設定した。即ち，眼圧測

お，統計解析には，SAS Ver.9.1.3（SAS Institute

定時点は点眼直前，薬効による眼圧降下過程，最大Japan）を用いた。

眼圧降下時点付近，薬効の持続・消失過程を含む以Ⅱ．結下の設定とした。
観察期：0 時間，1，2，4，6，9，12 時間後（計7 時点）
治験薬投与期：投与前，投与後 1，2，4，6，9，12，24 時間（計 8 時点）

果

1．評価対象被 験 者 背 景 を 表 4 に 示 し た。 被 験 者 の 年 齢 は24.8 ± 5.4 歳，BMI は 21.10 ± 1.95，スクリーニン
グ時における眼圧値は 13.56 ± 2.39 mmHg であっ

7．眼圧の測定方法

た。治験期間中，標準製剤投与群の 1 例が治験薬投眼 圧 は 非 接 触 型 眼 圧 計（ 株 式 会 社 ニ デ ッ ク，与前に辞退したことにより，治験を完了した 57 例NIDEK NT-3000）を用いて測定した。眼圧は右眼を生物学的同等性及び安全性評価対象とした。

から先に，右眼及び左眼で各 3 回繰り返し測定し，2．安 全 性測定毎に眼圧計のプリンター用紙に印字し，平均値有害事象の一覧を表 5 に示した。

を当該時点の眼圧値とした。

試験製剤を投与された 29 例に有害事象の発現は8．統計解析及び生物学的同等性の評価認められなかった。

観察期の眼圧値‐時間曲線下面積と治験薬投与期標準製剤を投与された 28 例中 4 例 4 件（結膜充の眼圧値‐時間曲線下面積の差（ΔAUC）を算出し血 2 件，総ビリルビン上昇 2 件）に有害事象の発46 （988）

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

5試験製剤
標準製剤
眼圧降下値（mmHg）

432100612時間（hr）

1824（試験製剤：n＝29，標準製剤：n＝28，Mean±S.D.）

図 1 平均眼圧降下値推移

表6

生物学的同等性の判定パラメータ
ΔAUC
ΔPmax（mmHg･hr） （mmHg）

治験薬

解析例数

試験製剤

2946.4 ± 20.8

3.6 ± 1.0

標準製剤2848.0 ± 19.6

3.9 ± 1.2

生物学的同等性の判定

同等（Mean ± S.D.）

現が認められた。結膜充血は 2 例に発現し，いずれ変換値の平均値の差の 90％信頼区間を算出した。

も軽度で処置なく消失し，治験薬との因果関係はその結果，両製剤は生物学的に同等であると判定さ「明らかに関連あり」とされた。また，総ビリルビれた。

ン上昇は 2 例に発現し，いずれも軽度で処置なく，Ⅲ．考察及び結論追跡調査で消失及び軽快を確認した。いずれも治験薬との因果関係は「関連ないともいえない」と判定

日本人健康成人男性を対象として，チモロール持された。その他，臨床検査基準範囲からの逸脱が散続 性 点 眼 液 0.5 ％ で あ る チ モ ロ ー ル XE 点 眼 液見されたが，いずれも生理的変動又は被験者固有の0.5％「杏林」について生物学的同等性試験を実施変動の範囲内と判断され，異常変動は認められなした。

かった。

本治験において，標準製剤を投与された 28 例中3．眼圧降下値の時間推移

4 例 4 件（結膜充血 2 件，総ビリルビン上昇 2 件）

平均眼圧降下値推移を図 1 に，生物学的同等性のに有害事象の発現が認められた。いずれも軽度で処判 定 パ ラ メ ー タ で あ るΔAUC 及 びΔPmax を 表 6

置なく消失及び軽快を確認し，治験薬との因果関係にそれぞれ示した。

は，結膜充血の 2 例では「明らかに関連あり」，総

治験薬投与後の眼圧の降下は，ともに投与後 1 時ビリルビン上昇の 2 例では「関連ないともいえな間から観察され，平均眼圧降下値では投与後 2 時間い」と判定された。なお，試験製剤を投与されたにおいてΔPmax を示し，投与後 24 時間まで持続29 例には有害事象の発現は認められなかった。

的な眼圧降下効果を維持した。

その他，重要な有害事象は認められず，治験の中4．統計解析

止に至るような有害事象の発現は認められなかった

判定パラメータであるΔAUC 及びΔPmax の未ことから，治験薬の安全性に問題ないと判断された。

診療と新薬・第 50 巻

また，生物学的同等性を検証した結果，両製剤は生物学的に同等であると判断された。
以上の結果から，試験製剤は標準製剤より粘度が第 10 号（2013 年 10 月）

47 （989）

月改訂（改訂第 13 版）
2）薬食審査発第 1124004 号，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」，厚生労働省医薬品食品局審査管理課長，平成 18 年 11 月 24 日

低く設定されているにもかかわらず，標準製剤と同

3）阿部春樹，他；緑内障診療ガイドライン作成委員会

等の眼圧降下作用の強度と持続性を有しつつ，有害編：緑内障診療ガイドライン（第 2 版）第 4 章 緑内障事象の軽減が期待できる製剤であると考えられた。の 治 療 総 論． 日 本 眼 科 学 会 雑 誌，110：792 〜 798，

従って，臨床において，チモロール XE 点眼液0.5％「杏林」はチモプトール Ⓡ XE 点眼液 0.5％と同等の治療効果及び安全性が期待できる製剤であると結論された。

2006
4）野村俊治，他：日本薬理学会雑誌，115：280 〜 286，
20005）厚生省令第 28 号，「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」，平成 9 年 3 月 27 日

参 考 文 献1）チモプトール Ⓡ XE 点眼液 0.25％，チモプトール Ⓡ XE点眼液 0.5％・医薬品インタビューフォーム 2013 年 66）薬食審査発第 1001001 号，「『医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令』の運用について」，平成 20 年 10月1日
7）北澤克明，他：臨床医薬，11：1817 〜 1826，1995