Dec. 2018

〈原THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6299（ 41 ）著〉
製造販売後における小児に対するゾシン® 静注用の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―舟戸祐矢 1）・山口康信 2）・伊藤国夫 1）
大鵬薬品工業株式会社薬剤疫学研究部

1）

大鵬薬品工業株式会社データサイエンス部

2）（2018 年 9 月 12 日受付）
ゾシン® 静注用は，2008 年 7 月に成人と小児における敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎を適応症として承認され，それに伴い 2009 年 1 月から 2012 年 3 月の期間で本剤の使用実態下での小児における安全性と有効性の検討を目的とした特定使用成績調査を実施した。全国 87 施設において 544 例が登録され，安全性は 537 例，有効性は 458 例について検討した。
副作用は 537 例中 88 例（100 件）に認められ，発現率は 16.4% であった。副作用の内訳は，下痢が 11.7% と最も多く，肝機能異常，発疹が各 1.3%，肝障害が 0.7% 等であった。重篤な副作用は 4 例 5 件で，その内訳は，肝機能異常が 2 件，下痢，発熱，発疹がそれぞれ 1 件であった。いずれの事象も回復又は軽快した。
成人における副作用の発現状況と比較して，小児で特異的に発現する副作用は認められなかったが，下痢の発現率は小児でやや高い傾向にあった。さらに，2 歳未満の小児では 2 歳以上と比べて発現率がやや高かったことより，乳・幼児（2 歳未満）に本剤を投与する際には下痢，軟便の副作用について注意することが必要と考えられた。
有効性評価症例 458 例における有効率は 93.0% であった。感染症診断名別では，肺炎が 96.9%，腎盂腎炎が 97.7%，複雑性膀胱炎が 100.0%，敗血症では 74.4% であった。
本調査結果について，安全性，有効性ともに本剤承認までに実施した臨床試験成績と同様な傾向であった。本剤は，小児に対し今後も各種の感染症診療ガイドラインにおいて推奨されているエンピリック治療薬として有用であると考えられた。

クタム（TAZ）を，TAZ：PIPC の配合比 1:8 の割背景と目的合で配合した注射用抗生物質である 1）。ゾシン®
静注用は 1992 年 7 月にフランスで初めて承認に

ゾシン 静注用は広域抗菌スペクトルを有するなり，2016 年 10 月現在，105 ヵ国で承認されていペニシリン系抗生物質であるピペラシリン

る。海外におけるゾシン® 静注用の小児の適応症（PIPC）と，β-ラクタマーゼ阻害剤であるタゾバ

は，欧州連合では腹腔内感染症と発熱性好中球減®

300（ 42 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6Dec. 2018少症，米国では腹腔内感染症である。国内では， 間以内）の抗菌薬治療，本剤の投薬経過，終了・2008 年 7 月に成人と小児における敗血症，肺炎， 中止理由，併用薬剤，併用療法，臨床経過，臨床腎盂腎炎，複雑性膀胱炎を適応症として承認さ検査，臨床効果，細菌学的検査，有害事象等としれ，2012 年 9 月には腹膜炎，腹腔内膿瘍，胆嚢炎， た。また，2 歳未満児について，投薬開始から調胆管炎，2015 年 7 月には発熱性好中球減少症の適査票記入日までの期間における腎の超音波（エ応症が承認されている。また，ゾシン® 静注用は， コー）検査の有無を調べ，実施されている場合は小児の広範な細菌感染症における治療薬として， 腎嚢胞の有無を調査した。
国内外の各種の感染症診療ガイドライン，ガイドブック等において，主として中等症以上の疾患治療薬として推奨されている

3. 集計解析方法
1）安全性。

2〜7）

しかしながら，小児細菌性感染症を対象とした本剤との因果関係を問わず，本剤投薬中または国内第 III 相試験 での登録例数は 66 例と少なく， 投薬終了 48 時間以内に発現した医学的に好まし
8）

製造販売後に有効性及び安全性の情報を収集する

くないまたは意図しない徴候（自他覚症状，臨床必要があると思われた。そこで，ゾシン® 静注用

検査値の異常変動等），疾病，症状等を有害事象との小児に対する特定使用成績調査を実施した。なしたが，本剤の効果不十分による対象疾患の悪化

お，本調査は「医薬品の製造販売後の調査及び試は有害事象としないこととした。また，本剤との験の実施の基準に関する省令」（平成 16 年 12 月 20

因果関係が否定できない事象を副作用とした。有日厚生労働省令 171 号）を遵守し実施した。

害事象の用語は ICH 国際医薬品用語集（MedDRA/J Ver.17.0）を用い，事象名は基本語（PT）を使用方法した。

1. 調査対象2）有効性

2009 年 1 月 1 日 か ら 2011 年 12 月 31 日 ま で の本剤の投薬終了・中止時に，自他覚所見及び臨3 年間を登録期間として，ゾシン 静注用 2.25 及床検査値の推移より総合的な臨床効果を有効，無び同 4.5 を投与された敗血症，肺炎，腎盂腎炎，複効及び判定不能の 3 段階で調査担当医師が判定し雑性膀胱炎の小児患者（投与開始時の年齢が 15 歳た。また細菌学的効果は，調査票に記入された細以下）を対象とした。目標症例数は 500 例（2 歳未菌学的検査より，大鵬薬品工業株式会社が消失・満の小児については 100 例）とし，症例登録方法

推定消失，減少又は一部消失，菌交代，存続及びは中央登録方式で投与開始翌日までに登録すると判定不能の 5 段階で判定した。

®

した。なお，本調査の業務の一部（医療機関との依頼・契約，進捗管理，調査票回収）を大正富山医薬品株式会社に委託して実施した。

3）解析
集計解析は SAS（Windows 版 Ver.9.2）を用いた。副作用の発現リスク要因を検討するために，

2. 調査項目
調査項目は，基礎疾患（感染症に関連する疾患），合併症（感染症に関連しない疾患），既往歴，アレルギー歴等の患者背景，本剤投薬直前（1 週

多変量ロジスティック回帰モデル（抽出条件 p＜0.05）を用いた。

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表 1 患者背景

71―6301（ 43 ）302（ 44 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 2 投薬状況結果
1. 調査症例数
2009 年 1 月 1 日から 2011 年 12 月 31 日までの登録期間において，87 施設から 544 例が登録された。

544 例のうち調査票回収不能 5 例を除く 539 例の調査票を回収した。さらに，同時期に実施された使用成績調査において本剤が投与された小児3 例 9）を本調査に組み入れて検討した。
本剤を投与しなかった症例など計 5 例を除外した 537 例を安全性評価症例とし，有効性評価症例
は，安全性評価症例 537 例のうち，適応外使用症例の 48 例，臨床効果が判定不能の 42 例の計 79 例 （47.1%）と最も多く，525 例（97.8%）が 14 日以（除外理由重複 11 例）を除く 458 例とした。

内であった。

2. 安全性3）副作用発現状況

1）患者背景副作用発現状況を表 3 に示した。

安全性評価症例の患者背景を表 1 に示した。

安全性評価症例 537 例中 88 例（100 件）に副作

安全性評価症例 537 例のうち，2 歳以上 6 歳未満用が認められ，副作用発現率は 16.4% であった。

が 197 例（36.7%）と最も多く，次いで，1 歳以上

内訳は，下痢が 63 例（11.7%），肝機能異常，発疹

2 歳未満が 108 例（20.1%），6 歳以上 12 歳未満がが各 7 例（1.3%），肝障害が 4 例（0.7%），蕁麻疹，107 例（19.9%），生 後 4 週 以 上 1 歳 未 満 が 75 例

発熱，アラニンアミノトランスフェラーゼ増加，（14.0%）であった。感染症診断名別では肺炎がアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，348 例（64.8%），敗血症が 90 例（16.8%），腎盂腎好中球数減少が各 2 例（0.4%）等であった。

炎が 45 例（8.4%），複雑性膀胱炎が 6 例（1.1%）

重篤な副作用は 4 例 5 件で，その内訳は，肝機等であり，肝機能障害及び腎機能障害を有する症

能異常が 2 件，下痢，発熱，発疹がそれぞれ 1 件

例はそれぞれ 68 例（12.7%）及び 12 例（2.2%）でであった。

あった。

副作用の転帰は 93 件（93.0%）が回復又は軽快，4 件（4.0%）が未回復，3 例（3.0%）が不明であっ
2）投薬状況

た。未回復の副作用の内訳は，肝機能異常が 2 件，投薬状況を表 2 に示した。

下痢，肝障害がそれぞれ 1 件であった。また，添本 剤 の 最 大 一 日 投 薬 量 は， 337.5 mg/kg 以 上

付文書における使用上の注意から予測できない副450.0 mg/kg 未満が 284 例（52.9%）で最も多く，次作用は，軽度の肛門周囲痛の 1 件のみであった。

い で，225.0 mg/kg 以 上 337.5 mg/kg 未 満 が 221 例（41.2%）であった。投薬日数は，6〜10 日が 253 例

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71―6303（ 45 ）表 3 副作用発現状況

4）患者背景別の副作用発現状況
患者背景別副作用の発現例数及び発現率を表 4

15.8%（55/348 例），敗血症で 17.8%（16/90），腎盂腎炎で 17.8%（8/45 例），複雑性膀胱炎で 16.7%に示した。性別では，男児が 16.7%（47/281 例）， （1/6 例）であり，特に大きな違いは認められな女児が 16.0%（41/256 例）であった。年齢別では， かった。

1 歳 以 上 2 歳 未 満 が 最 も 高 く 23.1%（25/108 例）

投 薬 前 肝 機 能 障 害 の 有 無 別 で は，障 害 有 はで，次いで 12 歳以上が 17.9%（7/39 例），生後 4 週22.1%（15/68 例），障害無が 15.6%（73/468 例）で以上 1 歳未満が 17.3%（13/75 例），6 歳以上 12 歳

あ り，異 常 の 程 度 別 で は，軽 度 異 常 が 22.4%

未 満 が 15.0% （16/107 例）， 2 歳 以 上 6 歳 未 満 が （13/58 例），中等度が 22.2%（2/9 例），高度異常が13.2%（26/197 例）であった。
感染症診断名別での副作用発現率は肺炎で0.0%（0/1 例）であった。
投 薬 前 腎 機 能 障 害 の 有 無 別 で は，障 害 有 は304（ 46 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 4 患者背景別副作用発現例数及び発現率

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71―6305（ 47 ）16.7%（2/12 例），障害無が 16.4%（86/525 例）で断名別では肺炎で 96.9%（316/326 例），敗血症であり，異常の程度別では，軽度異常が 28.6%（2/774.4%（61/82），腎盂腎炎で 97.7%（43/44 例），複例），中等度異常及び高度異常がともに 0.0%（0/1

雑性膀胱炎で 100.0%（6/6 例）であり，敗血症に例及び 0/4 例）であった。

おいて他の感染症と比べやや低い傾向であった。

2 歳未満児（194 例）における腎の超音波検査は感染症の重症度別では，軽症が 96.6%（56/5818.6%（36/194 例）で実施されており，そのうち例），中等症が 94.1%（302/321 例），重症が 86.1%

1 例で腎嚢胞が認められていた。担当医師は「先 （68/79 例）であった。投薬前肝機能障害の有無別
天性の腎尿路奇形によるもので本剤投与との因果では，有で 89.8%（44/49 例），無で 93.4%（381/408

関係はない」との評価であった。

例）であり，異常の程度別では，軽度異常が 88.1%（37/42 例），中等度が 100.0%（7/7 例）であった。

3. 有効性投 薬 前 腎 機 能 障 害 の 有 無 別 で は，有 で 80.0%1）総合評価（8/10 例），無で 93.3%（418/448 例）であり，異常有効性の総合評価を表 5 に示した。の程度別では，軽度異常が 66.7%（4/6 例），中等有効性評価症例 458 例における有効率は 93.0%

度異常及び高度異常がともに 1/1 例及び 3/3 例で（426/458 例）であった。また，疾患別有効率は， あった。
肺 炎 で 96.9% （316/326 例），腎 盂 腎 炎 で 97.7%（43/44 例），複雑性膀胱炎で 100.0%（6/6 例），敗血症では 74.4%（61/82 例）であった。

3）原因菌別細菌学的効果
本剤の投薬前後で細菌学的検査が実施され，菌の消長が確認された 41 例のうち，消失が認めら

2）患者背景別有効率
患者背景別有効率を表 6 に示した。

れた症例は 31 例であり，消失率は 75.6%（31/41例）であった。疾患別では，肺炎全体が 75.9%

性別では，男児が 94.5%（223/236 例），女児が （22/29 例）で，院 内 肺 炎 は 1/3 例，市 中 肺 炎 が91.4%（203/222 例）であった。年齢別では，生後80.8%（21/26 例）であった。また，腎盂腎炎では4 週未満が 100.0%（6/6 例），生後 4 週以上 1 歳未満75.0%（6/8 例），複雑性膀胱炎は 1/1 例，敗血症は，1 歳 以 上 2 歳 未 満 が 95.9%
が 90.1%（64/71 例）

2/3 例であった。原因菌別では，複数菌感染は 5/9（94/98 例），2 歳 以 上 6 歳 未 満 が 97.6%（161/165例， Haemophilus parainfluenzae は 5/6 例，例），6 歳以上 12 歳未満が 87.4%（76/87 例），12 歳

Escherichia coli は 4/4 例， H. inﬂuenzae は 3/4 例，以上が 80.6%（25/31 例）であり，低年齢で有効率

Pseudomonas aeruginosa は 0/4 例， Streptococcusが低いという傾向は認められなかった。感染症診

pneumoniae は 3/3 例， penicillin-susceptible S.
pneumoniae（PSSP），Enterococcus faecalis はそれ

表 5 疾患別有効率

ぞれ 2/2 例，methicillin-susceptible Staphylococcus

aureus（ MSSA ），methicillin-resistant S. aureus（MRSA），S. saprophyticus, penicillin-resistant S.

pneumoniae（ PRSP ），Klebsiella pneumoniae,
Serratia marcescens, β-lactamase negative ampicillin
resistant H.inﬂuenzae（BLNAR）はそれぞれ 1/1 例であった。

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表 6 患者背景別有効率

71―6

Dec. 2018Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6307（ 49 ）副作用発現リスク及び臨床効果の背景要因を検考察討するために多変量ロジスティック回帰モデル（抽出条件 p＜0.05）により検討した。評価変数と多くの薬剤は承認時までの治験においては小児して「性別」，「年齢（2 歳未満，2 歳以上）」，「感は除外されているか，小児を対象とした治験が実染症重症度（医師判断）（軽症，中等症，重症）」，施されていても症例数が限られていることが多 「基礎疾患（感染症に関連する疾患）の有無」，「合い。本剤においても小児細菌性感染症を対象とし併症の有無」，「投薬前肝機能障害の有無」，「特記た国内第 III 相試験での登録例数は 66 例と少なすべき既往歴の有無」，「医薬品副作用・アレル

く，製造販売後に小児に対する安全性と有効性をギー歴（薬剤）の有無」，「医薬品副作用・アレル確認する必要があると考え，特定使用成績調査をギー歴（その他）の有無」，「本剤投薬直前（1 週実施した。

間以内）の抗菌薬治療の有無」，「併用薬剤の有無」

8）

本調査の副作用発現率は 16.4%（88/537 例）で及び「併用療法の有無」を選択した。その結果，あり，小児細菌性感染症を対象とした国内第 III抽出されたリスク要因は，合併症（無に対して有相試験 8）における副作用発現率 47.0% と比較する

でオッズ比：1.757）であり，合併症有の患者で副と低値であった。その理由として承認時までの副作用の発現リスクが高かった。

作用として特に下痢が 50.0%, アラニンアミノト

幼若動物における本剤の反復投与試験においランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノて，病理組織学的検査において腎嚢胞の発現が報

トランスフェラーゼ増加が 9.1% と多かったが， 告 10）されており，承認時における潜在的なリスク
本 調 査 で は そ れ ぞ れ 11.7% （63/537 例）， 0.4%と考えられた。そこで本調査において 2 歳未満の（2/537 例）と低い発現率であり，本調査と承認時小児を対象として，投薬開始から調査票記入日ままでの臨床試験では観察（検査）の頻度が異なるでの期間において腎の超音波検査実施の有無を調等，臨床試験と製造販売後調査との副作用検出精査し，検査が実施されている場合は腎嚢胞の有無度の違いによることが要因の一つと考えられた。 を確認した。194 例中 36 例で検査が実施されておしかし，本調査結果における最も多い副作用は承り，そのうち 1 例で腎嚢胞が認められた。担当医

認時までの副作用と同様に下痢であり，本剤にお師から本剤との因果関係はないとされたが，検査ける注意すべき副作用であることが再確認され例数も限られており今後も注意深い観察が必要とた。

考える。

副作用発現率を 2 歳未満と 2 歳以上の小児で比一 方，臨 床 効 果 に つ い て，有 効 率 は 93.0%

較すると，2 歳未満では 20.1%（39/194 例），2 歳 （426/458 例）であり，性別および年齢別で有効性以上では 14.3%（49/343 例）であり，2 歳未満の小に違いは認められなかった。また，例数が少ない児でやや高かった。特に本剤の主たる副作用であが原因菌別細菌学的効果についても問題は認めらる下痢の発現率が，2 歳未満で 14.9%（29/194 例）， れなかった。

2 歳以上で 9.9%（34/343 例）であり，2 歳未満で本調査で得られた結果から，安全性および有効やや高く，これらの結果は国内第 III 相試験 と同性について大きな問題は認められず，本剤は，小様の傾向を示していた。下痢の発現，特に主訴が児に対し今後も各種の感染症診療ガイドラインに困難である 2 歳未満の患児では十分注意する必要おいて推奨されているエンピリック治療薬としてがあると思われた。

有用であると考えられた。

8）308（ 50 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

謝辞
ゾシン 静注用の特定使用成績調査にご協力を®

賜り，貴重なデータをご提供いただいた先生方に深謝いたします。
利益相反
著者の舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫は大鵬薬品工業株式会社の社員である。

引用文献
1）宇治達哉，橋本好和：β-ラクタマーゼ阻害薬配合抗生物質製剤「注射用タゾバクタムナトリウム・ピペラシリンナトリウム」（ゾシン®
静注用 2.25, ゾシン® 静注用 4.5）の薬理学的特性 お よ び 臨 床 効 果。日 薬 理 誌。 2009; 133:349–356.
2）Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Dellinger
EP, Goldstein EJC, Gorbach SL, et al.: Practiceguidelines for the diagnosis and management ofskin and soft tissue infection: 2014 update bythe Infectious Diseases Society of America. Clin
Infect Dis. 2014; 59: e10–52.
3）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員
会編：小児呼吸器感染症診療ガイドライン
2017. 東京：協和企画；2017.
4）Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold

71―6

Dec. 2018

KA, Goldstein EJC, Baron EJ, et al.: Diagnosis
and management of complicated intraabdominal infection in adults and children:
guidelines by the surgical infection society andthe infectious diseases society of America. Clin
Infect Dis. 2010; 50: 133–64.
5）Lehrnbecher T, Phillips R, Alexander S, Alvaro
F, Carlesse F, Fisher B, et al.: Guideline for themanagement of fever and neutropenia inchildren with cancer and/or undergoinghematopoietic stem-cell transplantation. J Clin
Oncol. 2012; 30: 4427–38.
6）Gilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM,Saag MS, Pavia AT 編：日本語版サンフォード
感染症治療ガイド 2016。東京：ライフサイエンス出版；2016.
7）JAID/JSC 感染症治療ガイド・ガイドライン作
成 委 員 会 編：JAID/JSC 感 染 症 治 療 ガ イ ド2014。東京：日本感染症学会，日本化学療法学会；2014.
8）砂川慶介，岩井直一，尾内一信：小児細菌感染症患者を対象とした tazobactam/piperacillin（配合比 1:8）の第 III 相試験。日化療会誌 2010;
58（S-1）：88–102.
9）舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫，ゾシン® 静注
用の使用成績調査結果。Jpn J Antibiot. 2018;
71（1）：29–43.
10）ゾシン® 静注用添付文書 第 10 版。

Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6309（ 51 ）Post-marketing surveillance of tazobactam/piperacillin（ZosynTM）for pediatric patients
Yuya Funato1）, Yasunobu Yamaguchi2）and Kunio Ito1）
1）

Department of Clinical Research and Pharmacoepidemiology,
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
2）
Department of Data Science, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

Tazobactam/piperacillin（ZosynTM）, it was approved sepsis, pneumonia, pyelonephritis andcomplicated cystitis as the indications in July, 2008. Post-marketing surveillance of this agent
was conducted to evaluate safety and efﬁcacy between January 2009 and March 2013. For thissurveillance of safety and efﬁcacy, 537 and 458 pediatric patients were analyzed respectively
from 544 patients enrolled in 87 study sites of the whole country.
The adverse drug reaction was reported in 88 （100 events） of 537 safety analyzed patients,
and its incidence rate was 16.4%, including diarrhea （11.7%）, liver function abnormal （1.3%）,
rash（1.3%）and liver disorder（0.7%）．
Five serious adverse drug reactions were reported in 4 patients, including liver function
abnormal, diarrhea, fever and rash. All these serious adverse reactions were recovered or relieved.
The adverse drug reactions speciﬁcally reported in pediatric patients were not detected whencompared with those in adult patients, however, the rate of the diarrhea was moderately higher inpediatric patients. Furthermore, it was found that the incident rate in patients under 2 years old
was moderately higher in that of 2 years or older. It is considered that the attention to awake theincidence of diarrhea in patients under 2 years old should be continued.
The response rate in 458 efﬁcacy evaluable patients was 93.0%. The response rates by theinfections were 96.9% in pneumonia, 97.7% in pyelonephritis, 100.0% in complicated cystitis
and 74.4% in sepsis, respectively.
From these observations, there was not an unknown event which requires awakeningattentions. ZosynTM is expected as a useful empiric therapeutic antimicrobial agent for thetreatment of various infectious diseases as in the practical guidelines.