原著論文

診療と新薬 2018; 55: 755-764

トアラセットⓇ配合錠「杏林」の生物学的同等性試験

診療と新薬 Web髙野和彦 1）／南 眞司 2）／重倉好博 3）／佐賀幸治 3）／渡部浩史 3）／砂田真智子 3）／乗安浩克 3）● 要旨
トアラセットⓇ配合錠「杏林」と先発医薬品であるトラムセットⓇ配合錠の生物学的同等性の検証を目的に，日本人健康成人男性志願者を対象とした非盲検 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的同等性試験を実施した。
治験薬投与後の血漿中トラマドール濃度及びアセトアミノフェン濃度を LC-MS/MS 法により，それぞれ 24 時間及び 12 時間まで測定し，得られた血漿中濃度から試験製剤及び標準製剤の評価パラメータ（AUC 0-t 及び C max）を算出し，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い生物学的同等性を評価した。その結果，試験製剤と標準製剤の評価パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，生物学的同等性の判定基準［（log（0.80）〜log（1.25）］を満たしており，両製剤は生物学的に同等であると判定された。また，治験薬を投与された全被験者に重篤な有害事象は認められなかった。
以上のことから，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であり，トアラセットⓇ配合錠「杏林」
は臨床においてトラムセットⓇ配合錠と同等の治療効果と安全性が期待できるジェネリック医薬品であると結論された。
キーワード：トラマドール塩酸塩，アセトアミノフェン，トラマドール塩酸塩 / アセトアミノ
フェン配合錠，トアラセット配合錠，生物学的同等性，血漿中濃度，ジェネリッ
ク医薬品

緒言

トアラセットⓇ 配合錠「杏林」は，1 錠中にトラマドール塩酸塩 37.5 mg とアセトアミノフェン 325

トラマドール塩酸塩は，μ オピオイド受容体にmg を含有するフィルムコーティング錠であり，先対する作用及びモノアミン再取り込み阻害作用によ（ヤンセン発医薬品である「トラムセットⓇ配合錠」

り鎮痛効果を示すと考えられている。また，アセトファーマ株式会社）と同一の有効成分を同量含有す

アミノフェンは，非ステロイド性消炎鎮痛剤とは異る同一剤形のジェネリック医薬品である。

なり，末梢におけるシクロオキシゲナーゼ阻害作用

今回，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドは弱く，主として中枢神経系で鎮痛作用を示すと考ライン」2）（以下，後発医薬品ガイドライン）に従えられている。トラマドール塩酸塩とアセトアミノ

い，トラムセットⓇ配合錠を標準製剤として日本人

フェンの作用機序は異なるが，併用することにより健康成人男性志願者を対象に，トアラセットⓇ配合多様な疼痛疾患に対する有効性が期待できることか

錠「杏林」の生物学的同等性を評価した。

1）ら，配合錠として開発された 。

1）医療法人 北武会 美しが丘病院（治験責任医師） 2）南砺市民病院 内科（医学専門家）
3）キョーリンリメディオ株式会社 高岡創剤研究所

44 （756）

診療と新薬・第 55 巻

表1

治験薬

試験製剤

標準製剤

治験薬名

トアラセットⓇ 配合錠 ｢ 杏林 ｣トラムセットⓇ 配合錠

製造番号P6X031800A

製造会社

キョーリンリメディオ株式会社

ヤンセンファーマ株式会社

有効成分

1 錠中トラマドール塩酸塩 37.5 mg 及びアセトアミノフェン 325 mg を含有する① pH 1.2（溶出試験第 1 液）/ 50 rpm

120100806040200② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）/ 50 rpm

120
溶出率（％）

溶出率（％）

第 10 号（2018 年 10 月）

100
80
60
402001530045015③ pH 6.8（溶出試験第 2 液）/ 50 rpm

10080
6040200453045④ 水/ 50 rpm

120
溶出率（％）

溶出率（％）

12030時間（min）

時間（min）

1008060402001530450015時間（min）

時間（min）
試験製剤，

図 1-1標準製剤

各溶出試験条件下における 12 ベッセルの平均溶出曲線（トラマドール塩酸塩）

Ⅰ．トアラセットⓇ 配合錠「杏林」の生物学的同等性試験平均溶出曲線を図 1 に示した。
2．試験方法本 治 験 は，「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準

1．治 験 薬（GCP）」3）に則り，医療法人北武会 美しが丘病院 治

治験薬を表 1 に示した。試験製剤には実生産ロッ験審査委員会で承認を得た治験実施計画書を遵守

トの 1/10 以上のスケールで製造されたトアラセッ

し，2017 年 1 月 〜 2017 年 2 月 に 医 療 法 人 北 武 会Ⓡ

ト 配合錠「杏林」を用いた。標準製剤には市販さⓇ美しが丘病院において実施した。

れているトラムセット 配合錠の 3 ロットについ1）被験者て，後発医薬品ガイドラインに従った溶出試験を行

本治験は，20 歳以上 40 歳以下の日本人健康成人

い，中間の溶出性を示したロットを用いた。
Ⓡ

また，トアラセット 配合錠「杏林」とトラムⓇ男性を対象とした。
試験開始前 4 週間以内にスクリーニング検査を行

セット 配合錠の各有効成分について溶出試験をい，現疾患，薬剤に対するアレルギー等の特異体行った結果，治験薬の溶出挙動はすべての試験条件

質，薬物動態に影響を及ぼすと考えられる既往歴やにおいて基準に適合し，「類似」と判定した。

外科手術歴がなく，CYP3A4 の活性に影響を及ぼす

診療と新薬・第 55 巻

① pH 1.2（溶出試験第 1 液）/ 50 rpm

12010080604020045 （757）② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）/ 50 rpm

120
溶出率（％）

溶出率（％）

第 10 号（2018 年 10 月）

1008060402001530045015③ pH 6.8（溶出試験第 2 液）/ 50 rpm

100806040200453045④ 水/ 50 rpm

120
溶出率（％）

溶出率（％）

12030時間（min）

時間（min）

1008060402001530450015時間（min）

時間（min）
試験製剤，

図 1-2

標準製剤

各溶出試験条件下における 12 ベッセルの平均溶出曲線（アセトアミノフェン）

表2

治験デザイン

群

被験者数

第 Ⅰ 期

休薬期間

第 Ⅱ 期

A群

12 例

標準製剤

試験製剤

B群

12 例

試験製剤

第Ⅰ期 治験薬投与日より7 日間

標準製剤

飲食物の摂取制限などを順守できる志願者の中か時間まで，使用を禁止した。その他，薬物動態に影ら，治験責任医師により治験参加が適格と判断され響する可能性を排除し，安全性を確保するため，治た者を選択した。

験期間中は飲食物・嗜好品の摂取や行動及び運動な被験者には，あらかじめ治験の目的，試験方法，どに制限を設けた。

予想される危険性等について十分な説明を行い，文4）観察・検査項目及び治験スケジュール書による同意を得た後，治験を実施した。

治験スケジュール（表 3）に従い，医師の診察，2）治験デザイン及び投与方法

生理学的検査，心電図検査及び臨床検査を実施した

治験デザインは 2 剤 2 期の非盲検クロスオーバー（表 4）。

法とし，被験者を無作為に割り付けた（表 2）。被治験期間中に自覚症状または他覚所見が発現した

験者は，10 時間以上の絶食後，割り付け順に治験

場合，随時，治験責任医師・治験分担医師が確認す薬のいずれか 1 錠を水 150 mL とともに服用した。

ることとした。また，治験薬投与後に自覚症状またなお，治験薬投与後 4 時間までは摂食を禁止し，休は他覚所見の発現が認められた場合，もしくは生理薬期間は第Ⅰ期治験薬投与日より 7 日間とした。

学的検査値または臨床検査値に異常変動が認められ

3）被験者の管理た場合は有害事象として取り扱い，治験薬との因果

各被験者には原則として，MAO 阻害剤は第Ⅰ期関係を判定することとした。

治験薬投与日 2 週間前から，その他の薬剤は第Ⅰ期5）採血時点及び採血方法

治験薬投与日 1 週間前から第Ⅱ期治験薬投与後 24

採血時点は投与前，投与後 0.25，0.5，0.75，1，

46 （758）

診療と新薬・第 55 巻

表3時

期

経過時間

投薬

食事

起床
就寝

第 10 号（2018 年 10 月）

治験スケジュール
観察 ･ 検査項目
自覚症状

前々日

16:00 〜
19:00

診察
入19:00

脈拍 ･血圧

体温

心電図

臨床検査
測定用
（採尿･採血） 採血所○〜 23:00○〜 8:00

○

前日

9:00

○

13:00

○

19:00

○

〜 23:00○○

6:00 〜

○

○

○

○

○

○

0

9:15

0.25

○

9:30

0.5

○

9:45

0.75

○

10:00

1

○

10:301.5常○

11:00

2○

12:00

3時 観

１日目︵投薬日︶

9:00

○

察

13:00

○

○

14:00

5○

17:00

8○

19:00
21:00

○
12

○

２日目

〜 23:00○〜 8:00

○

9:00

24

○

〜 12:00 頃○
退○

○

○

○

○

所

1.5，2，3，5，8，12 及び 24 時間（計 12 点）としリデートされた定量法（LC-MS/MS 法，定量下限：た。被験者の前腕部皮静脈よりヘパリンナトリウムトラマドール 1 ng/mL，アセトアミノフェン 30 ng/入りの真空採血管を使用し，治験スケジュールにmL）により実施した。トラマドールは治験薬投与

従って 5 mL ずつ採血した。採取した血液より得ら

後 24 時間まで，アセトアミノフェンは 12 時間まれた血漿は，分析開始時まで遮光下，− 20℃以下で測定した。なお，定量下限未満（BLQ）は 0 ng/で凍結保存した。

mL として取り扱った。

6）血漿中薬物濃度の測定方法
血漿中トラマドール濃度及び血漿中アセトアミノフェン濃度（各未変化体）の測定は，あらかじめバ

当該試験においては，分析法の再現性確認のた
め，ISR（Incurred Samples Reanalysis）4）を行った。

診療と新薬・第 55 巻

表4

第 10 号（2018 年 10 月）

47 （759）

観察及び検査項目

内科的診察（聴打診，視診，触診など），問診（現在の一般状態，アレルギーを含む既往

診 察

歴 ※，飲酒 ･ 喫煙の有無など ※）身体所見 ※

身長，体重，BMI

バイタルサイン血圧 ･ 脈拍数（座位），体温（腋窩），呼吸数 ※心電図検査

標準 12 誘導心電図（安静時）

血液学的検査

白血球数（WBC），赤血球数（RBC），血色素量（Hb），ヘマトクリット値（Ht），血小板数（PLT），末梢血液像〔好塩基球（Baso），好酸球（Eosino），好中球（Neutro），リンパ球（Lympho），単球（Mono）〕

血液生化学的検査

総蛋白（TP），アルブミン（Alb），総ビリルビン（T-Bil），直接ビリルビン（D-Bil），
AST（GOT），ALT（GPT），ALP（AL-P），LDH（LD），γ-GTP，CK（CPK），血糖（Glu），
総コレステロール（T-Cho），中性脂肪（TG），尿酸（UA），尿素窒素（BUN），クレアチ
ニン（Cre），ナトリウム（Na），カリウム（K），クロール（Cl）

尿検査
免疫学的検査定性（蛋白，糖，ウロビリノーゲン，ビリルビン，ケトン体，潜血），pH※

尿中乱用薬物検査 ※HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（TPHA/RPR），HIV 抗原 ･ 抗体
トライエージ DOA（フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，モルヒネ系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤）※：スクリーニング検査時のみ実施項目

表57）統計解析

被験者背景（スクリーニング検査時）

トラマドール及びアセトアミノフェンについて，

項 目

範 囲

（平均値 ± S.D.）

それぞれ治験薬投与後の薬物動態パラメータ（C max，

年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）BMI（kg/m2）

20 〜 37
159.6 〜 185.0
57.6 〜 78.2
19.4 〜 24.8

（26 ± 4.9）
（172.4 ± 6.04）（66.6 ± 5.48）（22.4 ± 1.40）

AUC 0-t，AUC 0-∞，t max，t 1/2，k el，MRT 0-t 及び AUC 0-t/）を求め，生物学的同等性の評価パラ
AUC 0-∞（％）
メータである C max 及び AUC 0-t の対数値の平均値の（n ＝ 24）

差の 90％信頼区間を算出した。
参考パラメータである AUC 0-∞，MRT 0-t 及び k elの対数値，並びに t max の未変換値について分散分析とし，治験薬投与後に自覚症状または他覚所見の発を行い，「薬剤」を変動要因として分散比を有意水現が認められた場合，もしくは生理学的検査値，心準 5 ％ で 検 定 し た。 ま た，AUC 0-t/AUC 0-∞ 及 び t max

電図または臨床検査値に異常変動が認められた場合の値から，採血時点及び休薬期間の妥当性を検討しは有害事象として取り扱い，治験薬との因果関係をた。なお，薬物動態パラメータの算出及び統計解析判定することとした。有害事象が発現した場合は，には「BESTS Ver.5.0.0」（株式会社 CAC クロア）

重症度（軽度，中等度，重度），重篤度（非重篤，を用いた。

重篤），転帰（回復，軽快，未回復，その他）及び8）生物学的同等性の評価

治験薬との因果関係（あり，なし）について，それ後発医薬品ガイドラインに従い，トラマドール及ぞれ判定することとした。なお，治験薬との因果関びアセトアミノフェンについて，試験製剤と標準製係が「あり」と判定された有害事象を副作用とし剤の血漿中未変化体濃度の C max 及び AUC 0-t を生物た。

学的同等性の評価パラメータとし，C max 及び AUC 0-t

3．結果及び考察の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が log（0.80）

1）被験者及び解析対象〜log（1.25）の範囲にあるとき，試験製剤と標準製被験者背景を表 5 に示した。治験は被験者 24 例

剤は生物学的に同等と判定することとした。

により開始したが，休薬期間中に 1 例が治験を中止

9）安全性の評価したため，試験製剤投与群 23 例，標準製剤投与群

治験薬が投与された全被験者を安全性評価の対象

24 例を安全性の評価対象とした。

48 （760）

診療と新薬・第 55 巻

第 10 号（2018 年 10 月）

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

140
試験製剤
標準製剤

12010080604020004812時間（hr）

162024（n＝23，平均値 ± S.D.）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

図 2-1 治験薬投与後の平均血漿中トラマドール濃度−時間推移

6000
試験製剤
標準製剤
4500

3000

150000246時間（hr）

81012（n＝23，平均値 ± S.D.）

図 2-2

治験薬投与後の平均血漿中アセトアミノフェン濃度−時間推移

また，生物学的同等性は中止 1 例を除く 23 例をていることから，採血時点は後発医薬品ガイドライ解析対象とした。

ンの「投与直前に 1 点，C max に達するまでに 1 点，

2）薬物動態

C max 附近に 2 点，消失過程に 3 点」の基準を満たし治験薬投与後のトラマドール及びアセトアミノ

た。 ま た，AUC 0-24/AUC 0-∞ の 平 均 値 は 試 験 製 剤 でフェンの平均血漿中濃度推移を図 2 に，被験者毎94.0％，標準製剤で 93.5％と，共に 80％以上であの血漿中濃度推移を図 3 及び図 4 に示した。また，

り採血時点及び最終採血時間の設定は妥当であるとトラマドール及びアセトアミノフェンの薬物動態パ考えられた。第Ⅱ期の治験薬投与前の血漿中トラマラメータを表 6 に示した。

ドール濃度は，すべての被験者において BLQ であ⑴ トラマドール
t max の平均値は試験製剤で 1.72 時間，標準製剤で 1.79 時間であり，薬物濃度は t max の後に漸減しり，休薬期間の設定は妥当であると考えられた。
⑵ アセトアミノフェン
t max の平均値は試験製剤で 1.11 時間，標準製剤

500048 12 16 20 24時間（hr）
A10150100500048 12 16 20 24時間（hr）

200

8 12 16 20 24時間（hr）
A07

150
100
50004

8 12 16 20 24時間（hr）
A11150100
50004

8 12 16 20 24時間（hr）

200

20000

4

8 12 16 20 24時間（hr）
A08

150
100
5000

4

8 12 16 20 24時間（hr）

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

100

450

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

150

200

0

100

200

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

A06

0A03

150

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

8 12 16 20 24時間（hr）

50

200

49 （761）200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

4100

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

0A02150

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

0

第 10 号（2018 年 10 月）

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

50

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

200

100

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

200

A01

150

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻

200

A04

150
100
50004

8 12 16 20 24時間（hr）
A09

150
100
50004

8 12 16 20 24時間（hr）

A12150100
50004

8 12 16 20 24時間（hr）：標準製剤：試験製剤，

048 12 16 20 24時間（hr）
B05

150
100
50004

8 12 16 20 24時間（hr）
B09

150
10050004

8 12 16 20 24時間（hr）

200

200

10050004

8 12 16 20 24時間（hr）
B06

150
10050004

8 12 16 20 24時間（hr）
B10150100
50004

8 12 16 20 24時間（hr）：試験製剤，

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

0

150

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

50

B02

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

100

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

200

150

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

200

B01

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

200

血漿中トラマドール濃度（ng/mL）

図 3-1 被験者毎の血漿中トラマドール濃度推移（A 群）

200

B0315010050004

8 12 16 20 24時間（hr）
B0715010050004

8 12 16 20 24時間（hr）
B1115010050004

8 12 16 20 24時間（hr）

B04

15010050004

8 12 16 20 24時間（hr）
B08

15010050004

8 12 16 20 24時間（hr）
B1215010050004

8 12 16 20 24：標準製剤

図 3-2 被験者毎の血漿中トラマドール濃度推移（B 群）

で 1.18 時間であり，薬物濃度は t max の後に漸減した。 ま た，AUC 0-12/AUC 0-∞ の 平 均 値 は 試 験 製 剤 でていることから，採血時点は後発医薬品ガイドライ94.3％，標準製剤で 94.1％と，共に 80％以上であンの「投与直前に 1 点，C max に達するまでに 1 点，り採血時点及び最終採血時間の設定は妥当であると

C max 附近に 2 点，消失過程に 3 点」の基準を満たし考えられた。第Ⅱ期の治験薬投与前の血漿中アセト

4 6 8 10 12時間（hr）
A06

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）
A10

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）

8000

8000

002

4 6 8 10 12時間（hr）
A07

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）
A116000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）

8000

8000

A03

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）
A08

6000
4000
20000024 6 8 10 12時間（hr）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

2

2000

8000

8000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

0

4000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

0A02

6000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

2000

8000

第 10 号（2018 年 10 月）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

4000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

8000

A01

6000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

8000

診療と新薬・第 55 巻

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

8000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

50 （762）

8000

A04

6000
4000
2000
00

2

4 6 8 10 12時間（hr）
A096000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）

A126000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）：標準製剤：試験製剤，

B05

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）
B09

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）

8000

8000

002

4 6 8 10 12時間（hr）
B06

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）
B106000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）：試験製剤，

8000

8000

4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）
B07

6000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）
B116000
4000
2000
002

4 6 8 10 12時間（hr）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

4 6 8 10 12時間（hr）

6000

8000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

2

2000

B03

8000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

0

4000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

0

6000

8000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

2000

B02

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

4000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

8000

6000

8000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

8000

B01

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

8000

血漿中アセトアミノフェン濃度（ng/mL）

図 4-1 被験者毎の血漿中アセトアミノフェン濃度推移（A 群）

8000

B04

6000
4000
2000
00

2

4 6 8 10 12時間（hr）
B086000
4000
20000024 6 8 10 12時間（hr）
B126000
4000
20000024 6 8 10 12時間（hr）：標準製剤

図 4-2 被験者毎の血漿中アセトアミノフェン濃度推移（B 群）

ア ミ ノ フ ェ ン 濃 度 は， す べ て の 被 験 者 に お い て⑶ ISR

BLQ であり，休薬期間の設定は妥当であると考え各有効成分について ISR を実施した結果，いずられた。

れの測定対象についても判定基準 4）を満たしたことから，測定法の再現性が確認された。

診療と新薬・第 55 巻

第 10 号（2018 年 10 月）

51 （763）

表 6-1 薬物動態パラメータ（トラマドール）
パラメータ

試験製剤

標準製剤

分散分析結果 #C max（ng/mL）

112.091 ± 29.652
918.7 ± 317.7
989.8 ± 383.7
1.72 ± 0.82
5.7 ± 1.10.1263 ± 0.0238
7.0 ± 0.9
94.0 ± 3.5

114.663 ± 26.004
934.9 ± 309.4
1013.2 ± 377.4
1.79 ± 0.89
5.9 ± 1.4
0.1248 ± 0.0282
7.1 ± 0.8
93.5 ± 4.1

有意差なし

AUC 0-24（ng･hr/mL）
AUC 0- （∞ ng･hr/mL）
t max（hr）
t 1/2（hr）-1k（hrel）
MRT 0-24（hr）

AUC 0-24/AUC 0- （∞ ％）

有意差なし
有意差なし
有意差なし
−
有意差なし
有意差なし
−n ＝ 23（平均値 ± S.D.）#：薬剤を変動要因とした分散比の検定（p ＜ 0.05）

表 6-2 薬物動態パラメータ（アセトアミノフェン）
パラメータ

試験製剤

標準製剤

分散分析結果 #C max（ng/mL）
AUC 0-12（ng･hr/mL）

4551.8 ± 1512.2
14971.9 ± 2893.3
15906.2 ± 3210.8
1.11 ± 0.79
2.9 ± 0.3
0.2456 ± 0.0306
3.5 ± 0.4
94.3 ± 1.7

4359.6 ± 1431.1
14814.0 ± 2751.9
15788.0 ± 3119.7
1.18 ± 0.72
2.8 ± 0.4
0.2472 ± 0.0300
3.6 ± 0.5
94.1 ± 1.8

有意差なし
有意差なし
有意差なし
有意差なし
−
有意差なし
有意差なし
−

AUC 0- ∞（ng･hr/mL）
t max（hr）
t 1/2（hr）-1k（hrel）
MRT 0-12（hr）
AUC 0-12/AUC 0- （∞ %）n ＝ 23（平均値 ± S.D.）#：薬剤を変動要因とした分散比の検定（p ＜ 0.05）

表7

成分名

トラマドール
アセトアミノフェン

生物学的同等性の解析結果
対数値の平均値の差の90% 信頼区間 ※

評価
パラメータ

対数値の平均値の差

AUC 0-24log（0.9812）log（0.9718）

log（0.9504）〜log（1.0130）
log（0.9335）〜log（1.0117）

同等
同等

log
（1.0105）log（1.0430）log（0.9855）〜log（1.0362）
log（0.9248）〜log（1.1764）

同等
同等

C max
AUC 0-12C max（非対称，最短区間）

生物学的同等性の判定※生物学的同等性の判定基準：log（0.80）〜log（1.25）

3）統計解析及び生物学的同等性の評価とから，本治験条件下における安全性に問題はない試験製剤と標準製剤の生物学的同等性の解析結果と判断した。

を表 7 に示した。評価パラメータである各有効成

4．結分の C max 及び AUC 0-t の対数値の平均値の差の 90％

先発医薬品であるトラムセットⓇ配合錠とトアラ

信頼区間は，生物学的同等性の判定基準〔log（0.80）

セットⓇ配合錠「杏林」の生物学的同等性の検証を〜log（1.25）〕を満たし，両製剤は生物学的に同等目的に，日本人健康成人男性志願者を対象とした非であると判定された。

盲検 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的同4）安全性の評価等性試験を実施した。その結果，試験製剤と標準製試験製剤投与後の被験者 23 例及び標準製剤投与

剤の評価パラメータの対数値の平均値の差の 90％

後の被験者 24 例に有害事象は認められなかったこ

信頼区間は，生物学的同等性の判定基準〔log（0.80）

論52 （764）

診療と新薬・第 55 巻〜log（1.25）〕を満たしており，両製剤は生物学的第 10 号（2018 年 10 月）生物学的に同等であると判定された。に同等であると判定された。また，本治験条件下にしたがって，トアラセットⓇ配合錠「杏林」は，おける治験薬の安全性に問題ないと判断された。

トラムセットⓇ配合錠と同等の治療効果を期待でき以上のことから，試験製剤と標準製剤は生物学的るジェネリック医薬品であると結論された。

Ⓡに同等であり，トアラセット 配合錠「杏林」は臨床においてトラムセットⓇ配合錠と同等の治療効果と安全性が期待できるジェネリック医薬品であると

参 考 文 献1）
「トラムセットⓇ配合錠」医薬品インタビューフォーム，ヤンセンファーマ株式会社，2017 年 7 月改訂（改訂第結論された。

9 版）

Ⅱ．総2）平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号「後発医括薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」

トアラセットⓇ配合錠「杏林」について，後発医薬品ガイドラインに従い，トラムセットⓇ配合錠を

3）平成 9 年 3 月 27 日厚生省令第 28 号「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（一部改正を含む）
4）平成 25 年 7 月 11 日薬食審査発 0711 第 1 号「医薬品開標準製剤として日本人健康成人男性志願者を対象と発における生体試料中薬物濃度分析法のバリデーショした生物学的同等性試験を実施した結果，両製剤はンに関するガイドライン」について

Bioequivalence Studies of TOARASET Ⓡ Combination Tablets KYORIN
Kazuhiko TAKANO M.D. 1）／ Shinji MINAMI M.D.,Ph.D 2）／ Yoshihiro SHIGEKURA 3）／ Kouji SAGA 3）／Hiroshi WATABE 3）／ Machiko SUNADA 3）／ Hirokatsu NORIYASU 3）
1）Utsukushigaoka Hospital（Principal Investigator）
2）Nanto Municipal Hospital, Internal Medicine（Medical Expert）
3）Kyorin Rimedio Co., Ltd. Takaoka Pharmaceutical Technology Innovation CenterSummary
The aim of this study is to evaluate the bioequivalence between TOARASET Ⓡ combinationtablets "KYORIN" as the test formulation and Tramcet Ⓡ combination tablets as reference tablet
in healthy Japanese adult male volunteers.
This study was carried out open-label, 2-period crossover and it was judged according to theguideline for bioequivalence studies of generic products that the test formulation wasbioequivalent to the reference formulation.
As a result, the 90% conﬁdence intervals for the diﬀerence between mean values of logarithmictransformed bioequivalence parameters（AUC0-t and Cmax）with the reference formulation andtest formulation were computed, and were all falling within the range of log（0.80）to log（1.25）
and therefore both formulations were determined to be biologically equivalent. No serious
adverse events were observed in any subjects administered the investigational formulations.
In conclusion, TOARASET Ⓡ combination tablets "KYORIN" could be expected to be equivalent
therapeutic eﬀect correspondingly to Tramcet Ⓡ combination tablets in clinical treatments.