診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

19 （961）

ビーソフテン Ⓡ油性クリーム 0.3％の生物学的同等性試験
宮脇寛海 1）

安部梨沙 2）

中根俊治 2）和田

千 賀 子 2）

Bioequivalence study of
BESOFTEN OILY CREAM 0.3％
Hiromi MIYAWAKI, et al:

（表 1）
。

は じ め にビーソフテン Ⓡ 油性クリーム 0.3％は 1 g 中にヘヘパリン類似物質は，持続性のある高い保湿能とパリン類似物質 3.0 mg を含有し，ヒルドイド Ⓡ ソ

血液凝固抑制作用を有し，これを有効成分とする

フト軟膏 0.3％と同一有効成分を同量含有する同一Ⓡ

ビーソフテン クリーム 0.3％は血行促進・皮膚保湿剤型の製剤である。
ヘパリン類似物質を含む油中水型の乳剤性基剤の剤として既に臨床で使用されている。ビーソフテⓇン クリーム 0.3％は水中油型の乳剤性基剤であり，クリーム剤の開発に当たり，油性クリームが冬場にヒルドイド Ⓡクリーム 0.3％の後発医薬品である。今使用される場合が多いことを考慮し，冬場において回，日医工㈱では，油中水型の乳剤性基剤であるヒも伸びが良く使用感に優れ，乳化安定性に優れた製

ルドイド Ⓡ ソフト軟膏 0.3％の後発医薬品として，剤の開発を目指した。

Ⓡ

ビーソフテン 油性クリーム 0.3％を新たに開発した

表1

通常，軟膏やクリーム剤には油脂類として，サラヘパリン類似物質製剤の先発医薬品と後発医薬品

先発医薬品（製造：マルホ株式会社）

後発医薬品（製造：日医工株式会社）

水中油型基剤

ヒルドイド Ⓡクリーム 0.3％

ビーソフテン Ⓡクリーム 0.3％

油中水型基剤

ヒルドイド Ⓡソフト軟膏 0.3％

ビーソフテン Ⓡ油性クリーム 0.3％

1）宮脇整形外科医院 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：ヘパリン類似物質，健康成人男性，生物学的同等性試験

20 （962）

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

表2 治 験 薬製試験製剤

標準製剤

販 売 名

ビーソフテン Ⓡ油性クリーム 0.3％

ヒルドイド Ⓡソフト軟膏 0.3％

ロット番号

HEP03Cr-1

15806

日医工株式会社

マルホ株式会社

製剤

造

成分・含量

1 g 中にヘパリン類似物質 3.0 mg を含有

表 3 治験スケジュール
時 刻

前 日

経 過時 間（hr）

薬 剤
塗 布

食 事

自覚症状

〜 19:00

入19:30皮膚所見

生理学的検査 臨床検査
問 診
（採血・聴打診採尿）

院

○

7:00

− 1.5

8:30

0

○＊ 1

○

○

○

9:30

1 日目

2 日目

○

常
＊2

1
2

11:30

312:30

○

0.5

10:30

4○○直後9:00

水分量測 定

○

○

時

○○

観
＊1

○

○
察

13:30

5○

14:30

6○

16:30

8○

18:30

10○

19:00

10.5

8:30

24

9:00

24.5

○
○＊ 2
○

9:30

退

＊1

：臨床検査採血後および水分量測定後に食事を摂る

＊2

○

院

：皮膚刺激性評価の判定を行う

シミツロウやセレシンが使用されることが多い。サ今回，ビーソフテン Ⓡ油性クリーム 0.3％（以下，ラシミツロウはミツバチの巣由来の成分で，特異な「試験製剤」と略す）とヒルドイド Ⓡソフト軟膏 0.3

臭いがあるという特徴があり，セレシンは鉱物由来％（以下，「標準製剤」と略す）の生物学的同等性の成分で，特異な臭いは少ないという特徴がある。

を検証するため，「後発医薬品の生物学的同等性試

サラシミツロウは生物活動に由来する成分であるた験ガイドライン」1）〜3）（以下，「同等性試験ガイドラ

め，ロットばらつきが生じる可能性があり，このばイン」と略す）に準じて健康な成人男性を対象としらつきが製剤品質に影響する懸念がある。このこと

た皮表角層水分含有量（以下，水分量と略す）の曲から，油脂類としてセレシンを使用することとし，線下面積の比較による生物学的同等性試験を計画しⓇた。本治験は，宮脇整形外科医院治験審査委員会の種々の配合比や製造方法の検討からビーソフテン
油性クリーム 0.3％を開発した。

承認を得て，医薬品の臨床試験の実施の基準に関す

診療と新薬・第 50 巻

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21 （963）

表 4 治験薬の塗布
塗 布 群部位

右前腕屈側部
A群（20 名）

左前腕屈側部
右前腕屈側部

B群（20 名）

左前腕屈側部

治 験 薬

適用箇所

投 与 量

試験製剤

1 箇所

1 箇所の投与量：50μL

標準製剤

1 箇所

総投与量：100μL

NT

1 箇所

−標準製剤1 箇所

試験製剤

1 箇所

1 箇所の投与量：50μL
総投与量：100μL

NT

1 箇所−123

NT：非塗布部位A 群：①試験製剤，②標準製剤，③NT
B 群：①標準製剤，②試験製剤，③NT

図 1 治験薬の塗布部位

表 5 水分量の算出式
・式 1：測定 n 時点における水分量［Wn］＝（WTn−WNTn）−（WT1−WNT1）
WT1: 塗布前における塗布部位の水分量測定値
WNT1: 塗布前における非塗布部位の水分量測定値
WTn: 測定 n 時点における塗布部位の水分量測定値
WNTn: 測定 n 時点における非塗布部位の水分量測定値･ 式 2 : AUC0 〜 t
AUC0 〜 t＝（［W1］＋［W2］（t） 2 − t1）/2＋……＋（［Wn-1］＋［Wn］（t） n − tn − 1）/ 2 ＝∫
［Wn］
dn

る省令（省令 GCP）を遵守して宮脇整形外科医院

3．治験デザインにて実施された。

表 3 に示す治験スケジュールに従って実施した。
Ⅰ．試 験 方 法

1）投与量・塗布方法
表 4 および図 1 に従い，半径 2 cm の塗布部位に

1．治 験 薬標準製剤および試験製剤を 50μL 塗布後，10 秒間

表 2 に使用した治験薬を示した。

塗り広げ塗布した。表面に残存製剤が認められた場

2．被 験 者合には，塗布終了 10 秒後に乾いた脱脂綿で拭き

本治験の目的と内容および安全性について十分説取った。

明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

2）水分量測定時点

上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を塗布前，塗布直後および塗布後 0.5，1，2，3，事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施

4，5，6，8，10 時間（11 時点）目に水分量を測定し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断さした。

れた健康成人男性志願者を被験者とした。治験に参3）水分量測定方法

加した被験者数は 40 名であった。また年齢は，20

測定には皮膚水分計コルネオメーター〜 35 歳（ 平 均 ± 標 準 偏 差：24 ± 4 歳 ） で， 体 重（Corneometer Ⓡ CM825；Courage & Khazaka

は 53.3 〜 78.5 kg（62.8 ± 6.4 kg）であった。

electronic GmbH） を 用 い， 塗 布 部 位 に お け る

なお，医療機関および治験に参加した被験者の了Capacitance（静電容量）を測定し，コルネオメー解を得た後，治験薬塗布の印象に関するアンケート

ター独自の 0 〜 120 の相対値に変換した値（単位；を実施した。

任意単位／a.u.）を用いた。測定値は塗布部位にプ22 （964）

診療と新薬・第 50 巻

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表 6 観察・検査項目
医師の診察

既往歴

＊1，現病歴＊1，聴打診等，自覚症状，他覚所見，治験薬塗布部位（左右前腕屈側部）の皮膚観察

生理学的検査体温，脈拍数，血圧

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，MCV，MCH，MCHC，白血球分画

生化学的検査TP，ALB，T-Bil，AST，ALT，ALP，γ-GTP，T-Cho，BUN，Crea，Ca，Na，K，Cl

尿 検 査

尿糖定性，尿蛋白定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿ケトン体定性，尿潜血定性，尿 pH，比重

そ の 他＊1

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応，HIV 抗原・抗体＊1：スクリーニング検査時のみ実施

表 7 皮膚刺激性評価基準
判定基準

皮膚反応

評点

−±＋++
+++
++++

反応なし
軽い紅斑
紅斑
紅斑＋浮腫
紅斑＋浮腫＋丘疹，漿液性丘疹，小水疱
大水疱

00.5
1.02.03.04.0

表 8 皮膚刺激性指数の算出式（式 3）

皮膚刺激指数（SI） ＝

Σ（各被験者の評点［塗布後 1 時間および 24 時間の強いほうの皮膚反応］）
× 100
被験者数

ローブをあて，各部位について 3 回測定し，その平2）自覚症状および他覚所見均値とした。

治験薬塗布後から諸検査終了までの間に，治験責4）パラメータの算出

任（分担）医師による診察および聴取により確認し各時点における水分量は，［（各塗布部位の水分量た。加えて，自覚症状においては，第Ⅱ期諸検査終の測定値）−（非塗布部位の水分量の測定値）］を算

了 1 週間後までの間に，被験者による治験責任（分出し，塗布前（1 時点目）との変化量として求め担）医師への報告により確認した。

た。すなわち，表 5；式 1 に示す式に従って求めた。
また，AUC0〜t については［Wn］に基づく台形法により求めた（表 5；式 2）。
4．安全性の評価項目

3）生理学的検査
治験薬塗布前，治験薬塗布後 24.5 時間目に，体温，脈拍および血圧の測定を実施した。また，必要に応じて追加検査を実施した。

安全性評価のため，表 6 に示す諸検査を実施した。

4）臨床検査1）治験薬塗布前の健康状態

治験薬塗布前，治験薬塗布後 24.5 時間目に，血治験薬塗布前には，臨床検査に加え，スクリーニ
ング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治験責任

液学的検査，生化学的検査および尿検査を実施した。また，必要に応じて追加検査を実施した。

（分担）医師による問診および治験薬塗布部位（左5）皮膚刺激性判定右前腕屈側部）の皮膚観察を実施した。

塗布後 1 時間および 24 時間に塗布部位の皮膚反応を観察し，皮膚刺激性評価基準（表 7）に従って

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

23 （965）

30
試験製剤
標準製剤

水分量（a.u.）

2520151050
塗布前 塗布直後

213456
塗布後時間（h）

78910（平均 ± 標準偏差，n＝40）

図 2 平均水分量推移

160140
水分量 AUC

120100806040200
試験製剤

標準製剤
（平均 ± 標準偏差，n＝40）

図 3 平均水分量 AUC0〜10h

表 9 水分量推移および AUC
採血時間
（hr）

塗布前塗布
直後

0.5

123456810

AUC0〜10h

試験製剤
投 与 群

022.5
± 4.4

12.3
± 4.4

11.2
± 4.6

10.7
± 4.1

10.4
± 4.010.2
± 4.0

9.4
± 3.98.3± 3.78.6± 4.37.8± 4.498.2± 35.1

標準製剤
投 与 群

021.6
± 4.5

12.0
± 4.1

11.3
± 4.410.6± 4.410.9± 4.310.9
± 4.2

10.0
± 3.98.6± 3.89.0± 3.98.7
± 3.7

101.9
± 35.8（平均 ± 標準偏差，n ＝ 40）

判定を行った。塗布後 1 時間および 24 時間の強い〔水分量の曲線下面積（AUC）〕に関する比較検討方の皮膚反応をその被験者の評点とし，表 8；式 3（生物学的同等性の検証）は，既知文献 4）5）を参考とにより各治験薬の皮膚刺激指数を算出した。

し，「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物5．生物学的同等性の検証学的同等性試験ガイドライン」3）の薬理学的試験に主要評価項目である水分量測定値からの保湿能従って，実施条件を設定した。

24 （966）

診療と新薬・第 50 巻

しっとり感

（％）
100

表 10

90％信頼区間および検出力

項目

log（AUC）

log（信頼区間）

0.87 〜 1.05

検出力＞ 0.999

肌へのなじみ（％）
10050

第 10 号（2013 年 10 月）（％）
100500500
試験製剤

試験製剤

標準製剤
色（％）
1000
標準製剤

全体的使用感

0
試験製剤

良い

標準製剤

500
試験製剤

試験製剤

（％）
1005050「ない」（100％）

0標準製剤に お い（％）
100

痛み・かゆみやや良い

標準製剤
普通やや悪い

試験製剤

標準製剤

悪い

（試験製剤：n＝40，標準製剤：n＝40）

図 4 アンケート結果

2 製剤間（試験製剤および標準製剤）の同等性

Ⅱ．結果および考察は，同等性試験ガイドラインに従い，90％信頼区間法で評価した。パラメータには，経時的に測定し1．水 分 量た水分量の曲線下面積（AUC0〜10h）とこれを対数変治験薬塗布後の平均水分量推移を図 2，平均水分量 AUC を図 3 に，平均水分量推移および AUC を換した値を用いた。
試験製剤と標準製剤が生物学的に同等であった場
合には，対数変換した AUC0〜10h の 90％信頼区間法6）

表 9 に示す。
治験薬塗布後の平均水分量推移は，標準製剤およにおける検出力を Diletti らの方法 により求める

び試験製剤ともに塗布直後でほぼ同じ最高値を示しこととした。

た後，塗布後 30 分で減少し，以降 10 時間まで多6．生物学的同等性の判定

少の増減はあるものの漸減傾向を示した。

試験製剤と標準製剤の生物学的同等性判定パラ

本試験における水分量の AUC0〜10h は試験製剤おメータの対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間よび標準製剤でそれぞれ 98.2 ± 35.1 および 101.9が，log（0.80）〜log（1.25）の範囲にあるとき，試験± 35.8 であった。

製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定することと2．統計解析の結果した。

解析結果を表 10 に示した。

診療と新薬・第 50 巻

水分量の AUC0〜10h の対数変換値を用い同等性の第 10 号（2013 年 10 月）

25 （967）

的同等性試験を実施した。

検証を行ったところ，90％信頼区間は log（0.87）〜

ビーソフテン Ⓡ油性クリーム 0.3％とヒルドイド Ⓡ

log（1.05）と，生物学的同等性の判定基準〔log（0.80）

ソフト軟膏 0.3％を塗布し，塗布部位の水分量を経〜log（1.25）〕の範囲内であったことから，両製剤時的に測定することから得られた水分量推移より，は生物学的に同等であると判断した。また，検出力

2 製剤間の生物学的同等性の検討を行った。

を求めたところ，99.9％以上であった。

統計解析の結果，試験製剤と標準製剤の AUC0〜10h3．皮膚刺激性の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間は，同治験薬塗布後 1 時間および 24 時間の皮膚刺激性等性試験ガイドラインの判定基準を満たしていた。

判定については，標準製剤および試験製剤ともにいしたがって，日医工㈱が開発したビーソフテン Ⓡずれの被験者においても皮膚反応は認められず，評油性クリーム 0.3％と，先発製剤であるマルホ㈱製点および指数ともに 0 であった。

ヒルドイド Ⓡ ソフト軟膏 0.3％は，生物学的に同等4．安 全 性であると判断された。また，皮膚刺激性および治験治験薬塗布された 40 例中 4 例に 5 件の有害事象

薬に起因すると思われる重篤な副作用は認められが認められたが，治験薬との関連は否定された。

ず，安全性に問題はないと考えられた。

内訳は，感冒 3 例 3 件，ビリルビン上昇 1 例 1

文

献件，好酸球増加 1 例 1 件であり，いずれも軽度で回復を確認しており，安全性には特に問題は認められなかった。

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて（医薬審第 487 号 平成 9 年 12 月 22 日）．
2）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一

5．被験者の印象部改正について（医薬審第 786 号平成 13 年 5 月 31 日）．

治験薬を塗布した際の「しっとり感」，「肌へのな

3）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一じみ」，「痛み・かゆみ」，「におい」，「色」および部改正について（薬食審査発第 1124004 号 平成 18 年

「全体的使用感」についてアンケートを実施した結果，試験製剤と標準製剤の印象はほぼ変わらないものであった（図 4）。

11 月 24 日）．
4）安藤隆夫，白石弘之，正井達雄，他：ムコ多糖多硫酸エステルを含有する外用剤の皮膚表面水分含有量に対する影響―各種外用剤との比較検討―．香粧会誌 8:246-250, 1984.

結論ヘパリン類似物質製剤の一つである油中水型の乳5）土肥孝彰，村上尚史，平田篤由，他：ヒルドイドロー
ションとヒルドイドの生物学的同等性試験．薬理と治療 29: 127-134, 2001.

剤性基剤であるヒルドイド Ⓡ ソフト軟膏 0.3％と，6）Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW: Sample Size

その後発医薬品として開発したビーソフテン Ⓡ油性

Determination for Bioequivalence Assessment by Means

クリーム 0.3％について，健康成人を対象とした皮of Confidence Intervals. Int J Clin Pharmacol Ther

表角層水分含有量の曲線下面積の比較による生物学

Toxicol 29: 1-8, 1991.