Dec. 2020

〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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115（ 23 ）著〉
モンテカルロシミュレーション法による各用法用量のpiperacillin と注射用抗菌薬とのターゲット値達成確率の比較
宮嶋友希 1）・上野亨敏 1）・川筋仁史 1）・河合暦美 1）・福井康貴 1）・
酒巻一平 1）・大西由美 2）・野村伸彦 3）・水永真吾 2）・山本善裕 1）
富山大学学術研究部医学系感染症学講座

1）

富士フイルム株式会社

2）

富士フイルム富山化学株式会社

3）（2020 年 9 月 28 日受付）

Piperacillin（PIPC）の高用量における有用性を検討するため，2018 年〜2019 年に富山大学附属病院で分離された 12 菌種の薬剤感受性を測定し，モンテカルロシミュ
レーション（MCS）法を用いて，各菌種に対する PIPC の各用法用量におけるター
ゲット値の達成確率を算出した。

12 菌種のうち，Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus（MSSA）, Streptococcus
pneumoniae, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Moraxella
catarrhalis 及び Pseudomonas aeruginosa の PIPC に対する感受性は，2016 年又は 2018
年の全国サーベイランス結果と概ね同程度であった。一方，Escherichia coli 及びSerratia marcescens の PIPC に対する感受性は，全国サーベイランス結果より良好であった。
各菌種の薬剤感受性データを基に，MCS 法を用いて解析を行ったところ，PIPC は1 日 2 回投与の 2 g×2 回 / 日及び 4 g×2 回 / 日より，2 g×4 回 / 日，4 g×3 回 / 日及び 4 g
×4 回 / 日の用法用量が，各菌種に対する増殖抑制作用及び最大殺菌作用の観点から優れた治療効果を期待できると考えられた。

幅広く抗菌活性を示す。国内では 1980 年の発売

序文以来，呼吸器系，泌尿器系，外科系，産婦人科系など各種感染症の治療に広く臨床使用されてきPiperacillin（PIPC）は，富 山 化 学 工 業 株 式 会

た。発売当時の成人における用法用量は，「PIPC社（現：富士フイルム富山化学株式会社）にてとして，1 日 2〜4 g を 2〜4 回に分けて静脈内に投創製されたペニシリン系注射用抗菌薬

1）であり， 与する。なお，難治性又は重症感染症には症状にStaphylococcus 属等のグラム陽性菌から Pseudomonas

応じて，1 日 8 g まで増量して静脈内に投与する。」

aeruginosa を含むグラム陰性菌及び嫌気性菌までであり，1 日 16 g までの使用が標準的治療と位置116（ 24 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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付けられている欧米の承認用法用量とは異なって各菌種に対する PIPC の各投与量及び投与回数にいた。近年，適正使用の観点から，抗菌薬の使用おけるターゲット値の達成確率を算出することは，高用量・短期間での用法用量が推奨されていで，PIPC の高用量での用法用量に関する有用性る。2008 年に国内で発売された tazobactam/PIPCについて検討したので報告する。

の最大投与量は治験を踏まえ，PIPC 換算で 1 日

I. 材料と方法

16 g に変更された 2）。PIPC に関しても，2010 年 12月，厚生労働省から最大投与量変更のための開発を要請され，企業治験が実施された。

1. 使用菌株

2015 年，PIPC は，適応を有する難治性又は重2018 年〜2019 年に富山大学附属病院にて患者

症感染症における 1 日最大投与量及び投与回数に背景，分離材料を限らず各菌種につき 30 株程度関する用法用量の変更が承認され，1 回 4 g を 1 日

収集し，試験に供した（Table 1）。

4 回，1 日最大 16 g までの増量投与が可能となった。
しかし，これまでに，その投与量及び投与回数における有効性の詳細な検討は行われていない。

2. 使用薬剤
Piperacillin（ PIPC ），tazobactam/piperacillin

抗菌薬の領域は，医薬品の中でも薬物動態学 （TAZ/PIPC, TAZ は 4 μg/mL 固 定），sulbactam/（pharmacokinetics: PK）と薬力学（pharmacodynamics:

ampicillin（ SBT/ABPC, SBT : ABPC ＝1 : 2 ），PD）を組合せた PK-PD に関する研究が進んでおclavulanic acid/amoxicillin（CVA/AMPC, CVA :り，抗菌薬の有効性と PK-PD パラメータとの相AMPC＝1 : 2），ceftriaxone（CTRX），cefepime

関性が知られている 。有効性の指標として用 （ CFPM ），meropenem （ MEPM ），oxacillin
3）

いられる PK-PD パラメータには，最高血中濃度 （MPIPC），penicillin G（PCG）及び ABPC を用い（Cmax）/ 最 小 発 育 阻 止 濃 度（minimum inhibitory

た。Table 2 に試験菌種と測定薬剤の組合せを示

concentration: MIC），血中濃度—時間曲線下面積す。

/MIC, time above MIC（area under the curve: AUC）
（T＞MIC）等がある 4）。ペニシリン系薬，セファロ

3. 抗菌薬感受性試験

スポリン系薬，カルバペネム系薬等のβ-ラクタム

最 小 発 育 阻 止 濃 度（minimum inhibitory

系抗菌薬は時間依存的な殺菌作用を示し，%T＞

concentration: MIC）は Clinical and Laboratory

MIC が臨床効果と相関するとされている。ペニシStandards Institute（CLSI）の微量液体希釈法に準リン系薬では，%T＞MIC が 30% 以上で増殖抑制

じて測定した 6〜8）。Haemophilus inﬂuenzae のβ-ラ作用が，50% で最大殺菌作用が得られ，セファロ

クタマーゼ定性試験はニトロセフィンスポットプ

スポリン系薬では，%T＞MIC が 40% 以上で増殖

レート法にて行った。測定濃度は，CVA/AMPC で抑制作用が，60〜70% で最大殺菌作用が得られ， 1〜16 μg/mL の 5 段階，MPIPC 及び PCG で 0.06〜
カルバペネム系薬では，%T＞MIC が 20% 以上で64 μg/mL の 11 段 階， ABPC で 0.5〜16 μg/mL の 6

増殖抑制作用が，40% で最大殺菌作用が得られる

段階，それ以外の薬剤で 0.06〜128 μg/mL の 12 段と報告されている 。

階とした。

5）

今回，2018 年〜2019 年に富山大学附属病院で分離された 12 菌種の薬剤感受性を測定し，モン
テカルロシミュレーション（MCS）法を用いて，4. MCS 法による解析
PIPC, TAZ/PIPC, SBT/ABPC, CTRX, CFPM 及Dec. 2020

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Table 1 試験菌株

Table 2 試験菌種と測定薬剤の組合せ

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び MEPM の 6 薬剤について，臨床での有効性を予II. 結果測するため，PK-PD 理論による MCS 法を用いた解析を行った。MCS には，尾田が作成した BMs-

Pod ver.7（フリーソフト）9）を用い，積算回数を10,000 回として，%fT＞MIC（f：非蛋白結合率）

1. 薬剤感受性2018 年〜2019 年に当院で分離された菌株に対す る 各 薬 剤 の MIC range, MIC50 及 び MIC90 をの分布を予測した。
各薬剤の PK パラメータを Table 3 に示す。SBT/

Table 4 に示す。

ABPC は，ABPC の母集団薬物動態解析モデルの結果を使用した。CTRX は非蛋白結合体の PK パ

1-1）MSSA

ラメータを用いた。各薬剤のクレアチニンクリア

MSSA 30 株に対する PIPC の MIC range, MIC50

ランス（CLcr）及び体重（BW）は，母集団解析

及び MIC90 はそれぞれ，0.5〜128 μg/mL, 1 μg/mLを行った際の平均値を使用した。CFPM について及び 16 μg/mL で，MIC90 は測定薬剤の中で最も高は腎機能正常患者の設定値を，SBT/ABPC についかった。

ては腎機能正常グループの値を用いた。
各薬剤の用法用量として，PIPC は 2 g×2 回 / 日， 1-2）S. pneumoniae

2 g×4 回 / 日，4 g×2 回 / 日，4 g×3 回 / 日及び 4 g×

S. pneumoniae 31 株に対する PCG の MIC range

4 回 / 日とした。また，TAZ/PIPC は 4.5 g×3 回 / 日， は≤0.06〜2 μg/mL で， penicillin-intermediate S.
SBT/ABPC は 3 g×4 回 / 日，CTRX は 1 g×2 回 / 日， pneumoniae（PISP） 及 び penicillin-resistant S.
CFPM は 1 g×2 回 / 日，MEPM は 1 g×3 回 / 日としpneumoniae（PRSP）は認められなかった。PIPC のた。なお，増殖抑制作用のターゲット値は PIPC,

MIC range, MIC50 及び MIC90 はそれぞれ，≤0.06〜

TAZ/PIPC 及び SBT/ABPC で 30%fT＞MIC, CTRX

4 μg/mL, ≤0.06 μg/mL 及び 2 μg/mL であった。測定及び CFPM で 40%fT＞MIC, MEPM で 20%fT＞MIC

薬剤のうち，CLSI の薬剤感受性基準が設定されとして達成確率を算出した。また，最大殺菌作用ている CTRX, CFPM 及び MEPM に対する感性率のターゲット値は PIPC, TAZ/PIPC 及び SBT/ABPCはそれぞれ，100%, 96.8% 及び 96.8% であった。

で 50%fT＞MIC, CTRX 及び CFPM で 60%fT＞MIC,

MEPM で 40%fT＞MIC として算出した。

1-3）E. faecalis
E. faecalis 30 株 に 対 す る PIPC の MIC range,

Table 3 各抗菌薬の母集団パラメータ

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119（ 27 ）Table 4 各種抗菌薬に対する感受性

MIC50 及び MIC90 はそれぞれ，1〜4 μg/mL, 4 μg/mL

で 96.7%, CTRX, CFPM 及び MEPM で 100% であ及び 4 μg/mL で，MIC90 は TAZ/PIPC と同値，CTRX

り，MEPM 耐性株は認められなかった。

の＞128 μg/mL, CFPM の 64 μg/mL, MEPM の 8 μg/mLより低く，SBT/ABPC の 1 μg/mL より高かった。

1-5）K. pneumoniae
K. pneumoniae 30 株に対する PIPC の MIC range,1-4）E. coli

MIC50 及 び MIC90 は そ れ ぞ れ， 2〜＞128 μg/mL,

E. coli 30 株に対する PIPC の MIC range, MIC50

16 μg/mL 及び 64 μg/mL であった。測定薬剤に対及び MIC90 はそれぞれ，0.5〜＞128 μg/mL, 2 μg/mL

する感性率は PIPC で 60.0%, SBT/ABPC で 83.3%,

及び＞128 μg/mL であった。測定薬剤に対する感TAZ/PIPC, CTRX, CFPM 及 び MEPM で 100% で

性 率 は PIPC 及 び SBT/ABPC で 80.0%, TAZ/PIPCあった。MEPM 耐性株は認められなかった。

120（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 4 （Continued）

1-6）E. cloacae
E. cloacae 30 株 に 対 す る PIPC の MIC range,
MIC50 及 び MIC90 は そ れ ぞ れ， 1〜＞128 μg/mL,

性 率 は SBT/ABPC で 10.0%, PIPC 及 び CTRX で96.7%, TAZ/PIPC, CFPM 及 び MEPM で 100% であった。

4 μg/mL 及び＞128 μg/mL であった。測定薬剤に対する感性率は SBT/ABPC で 20.0%, CTRX で 63.3%,

PIPC 及 び TAZ/PIPC で 70.0%, CFPM で 86.7%,
MEPM で 100% であった。

1-8）M. catarrhalis
M. catarrhalis 30 株に対する PIPC の MIC range,
MIC50 及び MIC90 はそれぞれ，≤0.06〜0.5 μg/mL,
0.25 μg/mL 及び 0.25 μg/mL であった。測定薬剤の1-7）S. marcescens
S. marcescens 30 株に対する PIPC の MIC range,
MIC50 及び MIC90 はそれぞれ，1〜32 μg/mL, 2 μg/
mL 及び 16 μg/mL であった。測定薬剤に対する感

うち，CLSI の薬剤感受性基準が設定されている

CTRX に対する感性率は 100% であった。

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121（ 29 ）Table 4（Continued）

1-9）H. inﬂuenzae
ABPC に対する感受性及びβ-ラクタマーゼ産生（BLNAR）は 21 株（65.6%），β-ラクタマーゼ産生
アンピシリン耐性 H. inﬂuenzae（BLPAR）は 3 株の有無を指標に H. inﬂuenzae 32 株を分類すると， （9.4%）であった。

β-ラ ク タ マ ー ゼ 非 産 生 ア ン ピ シ リ ン 感 受 性 H.

H. inﬂuenzae 32 株 に 対 す る PIPC の MIC range,

inﬂuenzae（BLNAS）は 7 株（21.9%）， β-ラ ク タ

MIC50 及び MIC90 はそれぞれ，≤0.06〜16 μg/mL,

マ ー ゼ 非 産 生 ア ン ピ シ リ ン 中 等 度 耐 性 H.

≤0.06 μg/mL 及び 0.5 μg/mL であった。測定薬剤のinﬂuenzae（BLNAI）は 1 株（3.1%），β-ラクタマー

うち，CLSI の薬剤感受性基準が設定されている

ゼ 非 産 生 ア ン ピ シ リ ン 耐 性 H. inﬂuenzae

TAZ/PIPC, SBT/ABPC, CTRX, CFPM 及び MEPM

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Table 4 （Continued）

に対する感性率はそれぞれ，100%, 37.5%, 100%,

PIPC, TAZ/PIPC, SBT/ABPC, CTRX 及 び MEPM

84.4% 及び 90.6% であった。

に対する感性率はそれぞれ，51.7%, 96.6%, 93.1%,

31.0% 及び 89.7% であった。
1-10）P. aeruginosa
P. aeruginosa 30 株に対する PIPC の MIC range,
MIC50 及 び MIC90 は そ れ ぞ れ， 0.5〜128 μg/mL,

1-12）Prevotella species
Prevotella species 23 株 に 対 す る PIPC の MIC

4 μg/mL 及び 8 μg/mL であった。測定薬剤のうち， range, MIC50 及び MIC90 はそれぞれ，0.12〜＞128
CLSI の薬剤感受性基準が設定されている PIPC,

μg/mL, 16 μg/mL 及び＞128 μg/mL であった。測定TAZ/PIPC, CFPM 及び MEPM に対する感性率は薬剤のうち，CLSI の薬剤感受性基準が設定されそれぞれ，93.3%, 93.3%, 93.3% 及び 100% であって い る PIPC, TAZ/PIPC, SBT/ABPC, CTRX 及 び

た。

MEPM に対する感性率はそれぞれ，65.2%, 100%,100%, 60.9% 及び 100% であった。

1-11）Bacteroides fragilis
B. fragilis 29 株 に 対 す る PIPC の MIC range,
MIC50 及び MIC90 はそれぞれ，0.5〜＞128 μg/mL,

2. MCS 解析による検討
2-1）増殖抑制作用に関する検討

16 μg/mL 及び＞128 μg/mL であった。測定薬剤のPIPC の各用法用量における増殖抑制作用のター

うち，CLSI の薬剤感受性基準が設定されているゲット値である 30%fT＞MIC の達成確率を Table 5

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Table 573―4123（ 31 ）PIPC の各用法用量における 30% 及び 50%f T＞MIC の達成確率に示す。2 g×2 回 / 日では，今回検討した 12 菌種

対する達成確率がそれぞれ，32.7%, 27.6% 及びのうち，MSSA, S. pneumoniae, E. faecalis, E. coli,

36.1%, CTRX 1 g×2 回/日 で は， E. faecalis, P.

E. cloacae, S. marcescens, M. catarrhalis, H. inﬂuenzae

aeruginosa, B. fragilis 及び Prevotella spp. に対する及び P. aeruginosa の 9 菌種に対する達成確率はい達成確率がそれぞれ，18.1%, 25.6%, 23.4% 及びず れ も 80% を 超 え て い た が，K. pneumoniae, B.

50.9%, CFPM 1 g×2 回では，E. faecalis, B. fragilis

fragilis 及び Prevotella spp. に対する達成確率はそ及び Prevotella spp. に対する達成確率がそれぞれ，

れぞれ，44.5%, 61.7% 及び 58.8% であった。投与

3.5%, 9.2% 及び 58.0% であり，80% に達しない菌

回数を増やした 2 g×4 回 / 日では，9 菌種に加え種が見られた（Table 6）。

て， K. pneumoniae, B. fragilis 及 び Prevotella spp.

2-2）最大殺菌作用に関する検討に対する達成確率はそれぞれ，88.7%, 78.7% 及びPIPC の 各 用 法 用 量 に お け る 最 大 殺 菌 作 用 の77.6% で，12 菌種全てに対してほぼ 80% 以上の達ターゲット値である 50%fT＞MIC の達成確率を成確率が得られた。また，1 回投与量を増やした

Table 5 に示す。2 g×2 回 / 日では，S. pneumoniae,

4 g×2 回 / 日では，2 g×2 回 / 日と同様に，9 菌種にM. catarrhalis 及 び H. inﬂuenzae の 3 菌 種 の み で対して 80% を超える達成確率が得られ，上記 3 菌

80% を超える達成確率が得られた。投与回数を増種に対しても達成確率の上昇が認められたが，2 g

やした 2 g×4 回 / 日においては，3 菌種に加えて，×4 回 / 日の達成確率には及ばなかった。

MSSA, E. faecalis, E. coli, E. cloacae, S. marcescens

4 g×3 回 / 日及び 4 g×4 回 / 日では 12 菌種全てに対して 80% を超える達成確率が得られた。

及び P. aeruginosa の 9 菌種で 80% を超える達成確率が得られた。また，1 回投与量を増やした 4 g×

TAZ/PIPC 4.5 g×3 回 / 日及び MEPM 1 g×3 回 /2 回 / 日では，2 g×2 回 / 日と同様に，3 菌種のみで日では 12 菌種全てに対して 80% を超える達成確80% を超える達成確率が得られ，他菌種に対して率が得られた。一方，SBT/ABPC 3 g×4 回 / 日でも達成確率の上昇が認められたが，80% には満た

は，E. cloacae, S. marcescens 及び P. aeruginosa になかった。

124（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

Table 673―4

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増殖抑制作用 a 及び最大殺菌作用 b のターゲット値達成確率の薬剤比較

4 g×3 回 / 日 で は，K. pneumoniae, B. fragilis 及しない菌種が見られた（Table 6）。

び Prevotella spp. を除く 9 菌種で，4 g×4 回 / 日では 12 菌種全てに対してほぼ 80% 以上の達成確率

III. 考察が得られた。

TAZ/PIPC 4.5 g×3 回 / 日及び MEPM 1 g×3 回 / 日2018 年〜2019 年に富山大学附属病院で分離さでは，12 菌種全てにおいて 80% を超える達成確率

れた 12 菌種について，各種抗菌薬に対する薬剤が得られた。一方，SBT/ABPC 3 g×4 回 / 日では， 感受性を測定し，2016 年 18）又は 2018 年 19）の全国

E. coli, K. pneumoniae, E. cloacae, S. marcescens,

サーベイランスデータと比較した。

P. aeruginosa 及び B. fragilis に対する達成確率が12 菌種のうち，MSSA, S. pneumoniae, E. faecalis,

それぞれ，76.0%, 64.0%, 19.4%, 13.0%, 24.3% 及K. pneumoniae, E. cloacae 及び M. catarrhalis の薬

び 78.1% で，80% に達しなかった。CTRX 1 g×2

剤感受性は，全国サーベイランスの結果と比較し

回 / 日 で は， MSSA, E. faecalis, P. aeruginosa, B.

て，抗菌活性又は感性率に大きな違いは認められ

fragilis 及び Prevotella spp. に対する達成確率がそなかった。また，P. aeruginosa については，PIPC,

れぞれ，72.6%, 16.0%, 22.9%, 19.7% 及び 47.5%,

TAZ/PIPC, CFPM 及び MEPM に対する感性率が

CFPM 1 g×2 回 / 日 で は， MSSA, E. faecalis, H.

いずれも 80% 以上であり，全国サーベイランス結inﬂuenzae, P. aeruginosa, B. fragilis 及び Prevotella

果とほぼ同程度の感性率であった。

spp. に対する達成確率がそれぞれ，57.2%, 2.3%,

一方，E. coli については，PIPC, SBT/ABPC 及

70.6%, 55.1%, 5.9% 及び 44.8% であり，80% に達び CFPM に対する感性率はそれぞれ，80.0%, 80.0%

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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125（ 33 ）及び 100% で，全国サーベイランスの 50.4%19）， 炎／医療・介護関連肺炎のエンピリック治療にお65.2%18）及び 81.2%19）より高く，当院で分離さいて，重症度が高い又は耐性菌リスクのある場合れた株の薬剤感受性は良好であった。また，S.

には，TAZ/PIPC, MEPM, CFPM 等の使用が推奨

marcescens の PIPC 及 び TAZ/PIPC に 対 す る 感 性されているが，原因菌が特定された時点で標的治率はそれぞれ，96.7% 及び 100% で，全国サーベ療に切り替えることが推奨されている 21）。標的治

イランスの 76.4%19）及び 85.8%19）より高かった。 療に使用する薬剤は，エンピリック治療に使用す

H. inﬂuenzae については，近年，本邦でも BLNAR

る薬剤と比べ，原因菌に対して同等以上の効果をの増加が問題となっている。当 院 に お け る

期 待 で き る 薬 剤 を 使 用 す る 必 要 が あ る。 P.

BLNAR の分離率は 65.6% であり，全国サーベイ

aeruginosa は院内感染を引き起こす日和見感染菌より高かった。

であり 22），本菌が原因菌と特定された場合には，各菌種の薬剤感受性を基に最適な抗菌薬及びそPIPC 及び TAZ/PIPC が第一選択薬として推奨されの用法用量を検討する場合には，各施設におけるている。そこで，P. aeruginosa に治療効果を期待

臨床分離株の薬剤感受性の特性を把握しておく必できる PIPC の用法用量について検討した。増殖要がある。

抑制作用については，2 g×4 回 / 日，4 g×2 回 / 日，

ランスの 55.9%

18）

20）

今回，MCS 法を用いて，PIPC の用法用量別に

4 g×3 回 / 日及び 4 g×4 回 / 日で約 95% の達成確

12 菌種に対する増殖抑制作用及び最大殺菌作用に率が得られ，TAZ/PIPC 4.5 g×3 回 / 日の 97.7% とついて検討した。増殖抑制作用について，1 日 2 回

同程度であった。また，最大殺菌作用については，

投与の 2 g×2 回 / 日及び 4 g×2 回 / 日は 9 菌種に対

2 g×4 回 / 日，4 g×3 回 / 日及び 4 g×4 回 / 日で約して 80% を超える達成確率が得られたものの，K.

90% の達成確率が得られ，TAZ/PIPC 4.5 g×3 回

pneumoniae, B. fragilis 及 び Prevotella spp. に 対 しの 88.7% と同程度で，CFPM 1 g×2 回 / 日の 55.1%ては達成確率が 80% に達しなかった。一方，2 g×より高かった。一方，1 日 2 回投与の 2 g×2 回 / 日

4 回 / 日，4 g×3 回 / 日及び 4 g×4 回 / 日は 12 菌種

及び 4 g×2 回 / 日は 40% 未満の達成確率で，用法全てに対してほぼ 80% 以上の達成確率が得られ用量としては不十分と考えられた。P. aeruginosa

た。なお，2 g×4 回 / 日と 4 g×3 回 / 日は概ね同程

は，耐性菌のリスク因子を有する場合に検出され度の達成確率であった。最大殺菌作用については， やすく，免疫能が低下している患者の感染症を重2 g×4 回 / 日及び 4 g×3 回 / 日は K. pneumoniae, B.

症化させることから，本菌が原因菌の場合には，

fragilis 及び Prevotella spp. を除く 9 菌種で，4 g×4

TAZ/PIPC 4.5 g×3 回 / 日と同程度の最大殺菌作用

回 / 日は 12 菌種全てに対してほぼ 80% 以上の達成の達成確率が期待される PIPC として 2 g×4 回 / 日，

確率が得られた。一方，1 日 2 回投与の 2 g×2 回 / 日

4 g×3 回 / 日又は 4 g×4 回 / 日の用法用量で使用す及び 4 g×2 回 / 日は，他の用法用量に比べ，達成確ることが望まれる。

率が 80% に達しない菌種が多かった。なお，2 g×

E. faecalis は心内膜炎，尿路感染症，腹腔内感4 回 / 日と 4 g×2 回 / 日では，1 日総投与量が同じ染症等の原因菌として知られ，ペニシリン系抗菌であるにも関わらず，2 g×4 回 / 日の方が 80% を薬が治療薬として推奨されている 23）。E. faecalis

超える達成確率を得られた菌種が多かった。本結に対する最大殺菌作用については，PIPC 2 g×4

果は，分割投与による %T＞MIC の変化を反映し

回 / 日，4 g×3 回 / 日及び 4 g×4 回 / 日で 90% を超ていると考えられた。

える達成確率が得られたことから，E. faecalis が成人肺炎診療ガイドライン 2017 では，院内肺原因菌として特定された疾患に対する本用法用量126（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

での治療効果が期待された。

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Dec. 2020

り良好であった。本株の基質特異性拡張型β-ラク

今回の検討から PIPC は増量することで，各菌種タマーゼ（extended spectrum β-lactamase; ESBL）に対する高い達成確率を得られることが確認され産生性の有無については検討していないが，近年た。PIPC 2 g×4 回 / 日及び 4 g×3 回 / 日での増殖抑では ESBL 産生腸内細菌科細菌の増加 26）が問題

制作用について，市中肺炎の細菌性肺炎の入院治となっていることから，E. coli に治療効果を期待

療及び院内肺炎／医療・介護関連肺炎の耐性菌のできる PIPC の用法用量を MCS 法にて予測する場

リスクがない／低い場合に使用が推奨されている

23）

合には，全国レベル及び各施設における分離株のSBT/ABPC 3 g×4 回 / 日及び CTRX 1 g×2 回 / 日と

薬剤感受性データを基にした更なる検討が必要と比較した。PIPC は多くの菌種に対し，SBT/ABPC考える。

と同程度の達成確率が得られ，特に，E. cloacae

また，今回の MCS 法による解析では，腎機能に及び S. marcescens に対して SBT/ABPC よりも高ついては考慮しなかった。PIPC1）や TAZ/PIPC27）

い達成確率が得られた。また，PIPC は CTRX と比は腎排泄型の薬剤であり，外国人では腎機能の低べ，B. fragilis 及び Prevotella spp. に対して高い達下とともに血中濃度半減期が延長することが報告

成確率が得られた。E. cloacae24），S. marcescens21）

されている。TAZ/PIPC では腎機能正常患者にお及び Prevotella spp.

は，頻度は低いものの院内ける 4.5 g×3 回 / 日投与時に得られる有効性は腎肺炎／医療・介護関連肺炎等で分離される菌種で機能低下患者における 4.5 g×2 回 / 日又は 2.25 g×

あることから，PIPC 2 g×4 回 / 日及び 4 g×3 回 / 日

3 回 / 日に相当するとの報告がある 28）。従って，は JAID/JSC 感染症治療ガイド 201923）及び成人肺

PIPC に関しても腎機能低下患者での至適投与量25）炎診療ガイドライン 2017

で推奨されている SBT/

21）

ABPC や CTRX と同等以上の治療効果が期待できると考えられた。

及び投与回数を別途検討する必要がある。
以上，PIPC の高用量における有用性を検討する
ため，2018 年〜2019 年に富山大学附属病院で分離

一方，PIPC の最大殺菌作用について，院内肺炎

された 12 菌種の薬剤感受性を測定し，MCS 法をの耐性菌のリスクがある場合に使用が推奨されて用いて，各菌種に対する PIPC の各用法用量におTAZ/PIPC 4.5 g×3 回 / 日，CFPM 1 g×2 回 /けるターゲット値の達成確率を算出した。PIPC は日及び MEPM 1 g×3 回 / 日と比較した。PIPC 2 g

1 日 2 回投与の 2 g×2 回 / 日及び 4 g×2 回 / 日より，

×4 回 / 日及び 4 g×3 回 / 日では，今回検討した菌2 g×4 回 / 日，4 g×3 回 / 日及び 4 g×4 回 / 日の用法

種のうち，K. pneumoniae 及び Prevotella spp. に対用量が，各菌種に対する増殖抑制作用及び最大殺して約 60% の達成確率しか得られなかった。PIPC

菌作用の観点から優れた治療効果を期待できると4 g×4 回 / 日では，これらの菌種に対して約 80%考えられた。新薬が開発されにくい現状を鑑み，の 達 成 確 率 が 得 ら れ た も の の， TAZ/PIPC 及 び

既存薬の治療効果を最大化するために，今後も全

いる

23）

MEPM より低かった。また，PIPC 2 g×4 回 / 日， 国サーベイランス結果を参考にしながら各施設に
4 g×3 回 / 日及び 4 g×4 回 / 日は CFPM と比べ，K.

おける臨床分離株の薬剤感受性を基に，PK-PD のpneumoniae に対する達成確率は低かったが，P.

観点から最適な用法用量を検討していく必要があaeruginosa 及び Prevotella spp. に対して高い達成ると考えられた。

確率が得られた。
なお，今回，当院で分離された E. coli の PIPC に対する感受性は，全国サーベイランス結果 18, 19）よ利益相反
著者 宮嶋友希，上野亨敏，川筋仁史，河合暦

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

美，福井康貴，酒巻一平，山本善裕は申告すべき73―4127（ 35 ）12）Blum RA, Kohli RK, Harrison NJ, Schentag JJ:
Pharmacokinetics of ampicillin（2.0 grams）and
ものなし。著者 大西由美，水永真吾は富士フイル
sulbactam（1.0 gram）coadministered to subjects
ム株式会社の社員である。著者 野村伸彦は富士with normal and abnormal renal function and
フイルム富山化学株式会社の社員である。
with end-stage renal disease on hemodialysis.
Antimicrob Agents Chemother. 1989; 33: 1470–
6.
引用文献13）Iida S, Kinoshita H, Kawanishi T, Hayashi M:1）富士フイルム富山化学株式会社：ペントシリ
The pharmacokinetics of ceftriaxone based on
ン ® 注 射 用 1 g・2 g イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム，
population pharmacokinetics and the prediction
2020 年 4 月（改訂第 19 版）
of eﬃcacy in Japanese adults. Eur. J. Drug2）大鵬薬品工業株式会社：ゾシン® 静注用 2.25・
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4.5 インタビューフォーム，2019 年 4 月（改訂 14）吉次広如，桜井隆雄，平岡聖樹，中名生宏：第 21 版）
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対応した Microsoft® Oﬃce Excel による抗菌薬
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73―4

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Dec. 2020

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

73―4129（ 37 ）Comparison of target attainment rates of piperacillin
for various dose regimens with antibiotics for injection
using monte carlo simulation
Yuki Miyajima1）, Akitoshi Ueno1）, Hitoshi Kawasuji1）, Koyomi Kawago1）,
Yasutaka Fukui1）, Ippei Sakamaki1）, Yoshimi Oonishi2）, Nobuhiko Nomura3）,
Shingo Mizunaga2）and Yoshihiro Yamamoto1）
1）

Department of Clinical Infectious Diseases Graduate School of Medicine
and Pharmaceutical Sciences University of Toyama
2）
FUJIFILM Corporation
3）
FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.

Antimicrobial susceptibilities of 12 bacterial species isolated at Toyama University Hospital
between 2018 and 2019 were measured. We calculated the target attainment rates for several
dosing regimens of piperacillin（PIPC）against 12 bacterial species using monte carlo simulation
with a view to examining the eﬀect by increase in dose of PIPC.
Antimicrobial susceptibilities of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus（MSSA）,
Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae,
Moraxella catarrhalis and Pseudomonas aeruginosa of 12 bacterial species to PIPC were similarlevels to those in nationwide surveillance in 2016 or 2018. On the other hand, antimicrobial
susceptibilities of Escherichia coli and Serratia marcescens to PIPC were superior to those innationwide surveillance.
In analysis using monte carlo simulation, the regimens of 2 g four times daily, 4 g three times
daily and 4 g four times daily of PIPC were expected to show more excellent clinical eﬃcacy thanthose of 2 g twice daily and 4 g twice daily of PIPC in terms of bacteriostatic eﬀect and maximum
bactericidal eﬀect.