総 説

診療と新薬 2017; 54: 873-882

フマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の総説 Part 1：

診療と新薬 Web

作用機序と多発性硬化症患者に対する有効性

鬼塚康弘 1）／平松且稔 1）／長谷昌知 1）／ Jason P. Mendoza 2）／
須藤有貴子 1）／ Yan Ling 1）／鳥居慎一 1）● 要旨
フマル酸ジメチルは，多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制を適応症として本邦で 2017 年 2 月に発売された経口の疾患修飾薬である。本総説では本剤のユニークな神経保護作用を含めた作用機序の概説とともに，先行発売された欧米での豊富な臨床成績の報告に基づいて多発性硬化症に対する本剤の有効性成績を概説する。加えて，欧米におけるエビデンスのメタ解
析による疾患修飾薬の体系的レビューも紹介する。
キーワード：作用機序，疾患修飾薬，多発性硬化症，フマル酸ジメチル，臨床効果

は

じ

め

に

多発性硬化症（MS，multiple sclerosis）は中枢神経系における慢性炎症性の脱髄性疾患であり，再発と寛解を繰り返しながら身体機能障害が徐々に進行する。

DMF，gastro-resistant DMF 等とも表記される）が発 売 さ れ た。DMF は 米 国 で は 2013 年，EU で は2014 年に発売され，2017 年 4 月 30 日時点で 26 万人以上の MS 患者に使用されている。
米国及び EU を含む世界各国において，再発寛解型 MS（RRMS，relapsing-remitting MS）患者に対MS 治療の主な目標は，再発及び身体機能障害進する 2 つの第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験

行の抑制に加え，MS 患者の QOL（quality of life）（DEFINE 2） 及び CONFIRM 3））が実施され，DMFを長期に改善・維持することである 1）。近年，本邦は各試験の主要評価項目である「再発患者数の割でも MS の再発・身体機能障害の進行抑制を目的と合」及び「年間再発率」を，プラセボと比べて有意した疾患修飾薬（DMD，disease-modifying drug）に減少させた 2）3）。

が次々と上市され，これまでに注射剤ではインター

本総説では，基礎研究や海外市販後の結果を中心

フェロン（IFN，interferon）β-1a，1b，グラチラに DMF の作用機序及び MS に対する有効性を概説

マー酢酸塩（GA，glatiramer acetate）が，点滴静する。なお，本邦で実施された治験の結果は投稿準注薬としてナタリズマブが，経口薬ではフィンゴリ

備中である。

モドが販売されていたが，2017 年 2 月に新規の作用機序を有する経口薬フマル酸ジメチル（DMF，dimethyl fumarate；BG-12，delayed-release

1．DMF の作用機序
DMF は分子量 144.13 の低分子化合物である。ヒ

1）バイオジェン・ジャパン株式会社（東京都中央区日本橋一丁目 4 番 1 号日本橋一丁目三井ビルディング 14 階）2）Biogen Inc.（225 Binney Street, Cambridge, MA 02142）
連絡著者：鬼塚康弘〈yasuhiro.onizuka@biogen.com〉

18 （874）

診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

esterase

dimethyl fumarate

Figure 1

monomethyl fumarate

Metabolism of dimethyl fumarate (DMF).

Anti-inﬂammatory/immunomodulatory eﬀects(HCAR2 and Nrf2)
Neuroprotective/cytoprotective eﬀects(Nrf2)
Alters B cell subsets:
increases Breg cells

CD8 T cell

B cellAxon
CD4 T cellCD8 T cell

Reduces
immune cellinﬁltration
into CNS

Inhibits DC diﬀerentiation
Th2

B cellPlasma cell

Impact on axons
and reduces
demyelination

Antibodies andcomplement

CD4 T cellCD4
T cellAPC

Myelin-reactive
Th1 or Th17

Promotes T cell shift fromTh1 to Th2 (directly andvia DCs).

Cytokines

ROS

Microglia/macrophage

Treg

Increases Treg cells

Oligodendrocyte

Altersmicroglial
activation

Monocyte

M1

Protects fromoxidative stress/
excitotoxicity

M2

Blood brain barrier

DMF may exert immunomodulatory as well as cytoprotective eﬀects via activation of Nrf2 or HCAR2-mediated signaling
pathways. APC, antigen-presenting cell; Breg, regulatory B cell; DC, dendritic cell; DMF, dimethyl fumarate; HCAR2,hydrodycarboxylic acid receptor 2; Nrf2, nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2 transcription factor; Th, helper T cell;
Treg, regulatory T cell; ROS, reactive oxygen species.
Figure 2

Presumed mechanisms of action of DMF in MS.

トでは Tmax が 5 時間，T1/2 が 1.30 時間で 4），生体内用及び樹状細胞を介した間接的な作用によるヘルのエステラーゼによりフマル酸モノメチル（MMF）

パー T 細胞（Th）1 から Th2 へのシフト 6）7），② 制に急速に加水分解されるが（Figure 1），この MMF御性 T 細胞の増加 6），③ 制御性 B 細胞の増加 8），が生理活性の中心であり，中枢及び末梢で種々の薬④ ミクログリアの活性化抑制 9），⑤ 抗原提示細胞

理活性を発揮すると考えられている。DMF の MSの活性化抑制 7）10）等，複数の機序の関与が考えられに対する効果は，主に抗炎症 / 免疫修飾作用と神経る。また，MMF は HCAR2（Hydroxycarboxylic acid

保護 / 細胞保護作用の 2 つの作用に起因すると推測

receptor 2）の強力なアゴニストである。DMF は5）されている（Figure 2）。
抗炎症作用は，① DMF の直接的な T 細胞への作

ミクログリアやマクロファージに発現する HCAR2を介して抗炎症作用を示すとも考えられている。

診療と新薬・第 54 巻

DEFINE
2 years

12 years at mostDMF 240 mg BID(480 mg/day)DMF 240 mg BID (480 mg/day)DMF 240 mg TID(720 mg/day)DMF 240 mg TID(720 mg/day)

MRI cohort N = 540

Placebo PO

1:1

DMF 240 mg TID(720 mg/day)

Subject Relapsing‒remitting multiple sclerosis
Primary Proportion of patients who had aendpoint relapse within 2 years

DMF 240 mg TID(720 mg/day)DMF 240 mg BID(480 mg/day)
Randomization
1:1:1
N = 1,237
MRI cohort N = 681

Placebo PO

DMF 240 mg TID(720 mg/day)
1:1

DMF/DMF group

DMF 240 mg BID*
(480 mg/day)DMF 240 mg BID (480 mg/day)DMF 240 mg TID(720 mg/day)

PLA/DMF group

DMF 240 mg BID*
(480 mg/day)DMF 240 mg BID (480 mg/day)

2 years

CONFIRM

DMF/DMF group

DMF 240 mg BID*
(480 mg/day)DMF 240 mg BID (480 mg/day)

Randomized, double-blind, placebocontrolled study

PLA/DMF group

DMF 240 mg BID*
(480 mg/day)DMF 240 mg BID (480 mg/day)

Glatiramer acetate
1:1
20 mg SC QDDMF 240 mg TID(720 mg/day)

Randomized, double-blind, placebocontrolled study

Design19 （875）

ENDORSE

Randomization
1:1:1
N = 1,237

Design

第 9 号（2017 年 9 月）

DMF 240 mg BID*
(480 mg/day)

DesignInterventional study

Subject Relapsing‒remitting multiple sclerosis

Subject

Relapsing‒remitting multiple sclerosis

Primary Annualized relapse rate at 2 years,
endpoint based on protocol‐deﬁned relapses

Primary Number of patients with adverse events
endpoint (time frame: Day 1 up to 12 years)

BID, twice dayly; CONFIRM, phase III study for EMA; DEFINE, phase III study of DMF for FDA; DMF, dimethyl
fumarate; ENDORSE, phase III/IV study as an extension study of DEFINE and CONFIRM; PLA, placebo; PO, oral; QD,
once dayly; SC, subcutaneous; TID, three times daily*The study protocol has changed to ﬁt the approved dosage and administration in US and EU in March 2014.
Figure 3

Study design and objectives of the main clinical trials of DMF, DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE.

一方，DMF の神経保護作用は，酸化，炎症及びした。本総説では，DEFINE と CONFIRM の統合

生体異物等のストレス応答に関与する Nrf2（nuclear

解析 15）16） や ENDORSE の中間解析結果のうち，本

factor [erythroid derived 2]-like 2 transcription

邦も含めた承認用量である DMF 240 mg を 1 日 2factor）経路の活性化を介した，① 脱髄の抑制と軸回投与（BID）群の結果を中心に紹介する。

索の保護

11）

，② 酸化ストレスや興奮毒性からの神12）1）統合解析の主結果の概要

によることが動物モデルで示され事 前 の 計 画 に 基 づ い て 行 わ れ た DEFINE とている。DMF を投与された MS 患者では Nrf2 にCONFIRM の統合解析 15）では，プラセボ群 771 例，制御される遺伝子群の発現が上昇しており，動物モ

BID 群 769 例が評価された。なお，両試験の患者

13）

背景は類似しており，有効性評価に影響はないと考経細胞の保護デルの結果が再現された

。

えられた。

2．DMF の RRMS に対する有効性

投与後 2 年間の ARR の相対減少率は 49％（プラ

海外では DMF の RRMS に対する有効性及び安2）

全性を検討するため，DEFINE ，CONFIRM

3）

セ ボ 群：0.37 回，BID 群：0.19 回，p ＜ 0.0001，

なFigure 4A），再発した患者の割合の相対減少率はが実施された。

32％（ プ ラ セ ボ 群：44％，BID 群：28％，p ＜これらの試験デザイン，主要目的を Figure 3 に示

0.0001），12 週間持続する身体機能障害が進行した

らびにその継続試験の ENDORSE

14）20 （876）

診療と新薬・第 54 巻

A

第 9 号（2017 年 9 月）

B

RR (95% CI): 0.40 (0.27 - 0.58);
p < 0.0001

RR (95% CI): 0.515 (0.427 - 0.621);
p < 0.0001

0.5

RR (95% CI): 0.44 (0.30 - 0.65);
p < 0.0001

RR (95% CI): 0.515 (0.427 - 0.622);
p < 0.0001

0.5
0.4

Adjusted ARR

ARR

0.4
0.3
0.2

0.37

0.1
0.0

Placebo(n = 771)

0.19

0.19

DMF BID(n = 769)

DMF TID(n = 761)

0.3
0.2

0.384
0.170

0.1
0.0

Placebo(n = 223)

DMF BID(n = 221)

0.153
DMF TID(n = 234)

ARR in total (A) and ARR in the newly diagnosed population (B) are shown. ARR was calculated using a negative binomial regression model
adjusted for study, region, baseline age ( < 40 vs. * 40), baseline EDSS score () 2.0 vs. > 2.0), and number of relapses in the year prior to study
entry. The error bars indicate 95% CI.
ARR, annualized relapse rate; BID, twice daily; CI, conﬁdence interval; DMF, dimethyl fumarate; EDSS, expanded disability status scale; RR,
rate ratio; TID, three times daily.
(A) Reprinted from reference 15. © 2014 The Author(s). Annals of Clinical and Translational Neurology published by Wiley Periodicals, Inc onbehalf of American Neurological Association. This is an open access article under the terms of the Creative Commons AttributionNonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). (B) Repoduced from reference 16. ©
2015 The Author(s). This article is published with open access at Springerlink.com. Creative Commons Attribution 3.0 International Unported(https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).

Figure 4 ARR at 2 years of all and the newly diagnosed population in the integrated analysis of CONFIRM and DEFINE.

患者の割合（以下，身体機能障害進行割合）の相対たる持続した治療効果が示された 15）。

減少率は 32％（プラセボ群：22％，BID 群：15％，

2）MS 治療歴のない新規診断 MS に対する有効性

p ＝ 0.0034，Figure 5A），MRI に よ る 新 規 又 は 拡

DEFINE 及び CONFIRM の post-hoc 統合解析 16）

大した T2 強調病巣数，Gd 造影病巣数，新規 T1 病により，MS 治療歴のない RRMS 診断後 1 年以内

巣数の相対減少率は各 78％，83％，65％であったの患者を対象に有効性が評価された（プラセボ群（各 p ＜ 0.0001，Table 1）。

223 例，BID 群 221 例）。その結果，DMF 投与によ患者背景因子〔性別，年齢，地域，開始 1 年前のる ARR の相対減少率は 56％であった（プラセボ

再発回数，McDonald 診断基準，MS の前治療歴，群：0.384 回，BID 群：0.170 回，p ＜ 0.0001，

開始時の身体機能障害（EDSS，expanded disability

Figure 4B）。また身体機能障害進行割合の相対減少

status scale），開始時 T2 強調病巣容積，開始時 Gd

率は 71％であったことから（プラセボ群：23.3％，

造影病巣数〕別のサブグループ解析の結果，背景因BID 群：7.3 ％，p ＜ 0.0001，Figure 5B）， 新 規 診

子 に か か わ ら ず，BID 群 は プ ラ セ ボ 群 と 比 べ て断 MS 患者では全体の症例よりも身体機能障害の進ARR が有意に低かった（33 〜 66％）
。一方，BID

行リスクがさらに抑制された。MRI による新規又群で有意に身体機能障害進行割合を低下させた背景は拡大した T2 強調病巣数，Gd 造影病巣数，新規

因子は，女性，40 歳未満，米国以外の地域，開始

T1 病巣数では，BID 群のプラセボ群に対する相対

1 年前の再発回数が 1 回以下，McDonald 診断基準

減 少 率 は 各 80 ％，92 ％，68 ％ で あ っ た（ 各 p ＜が 1，MS 治療歴なし，開始時 EDSS が 2.0 以下で0.0001，Table 1）。総じて，MS 治療歴のない新規あった。以上より，統合解析による DMF の有効性

診断 MS 患者に対する DMF のより高い治療効果が評価の結果，幅広い患者背景を持つ MS 患者に対し認められた 16）。

て，DMF による疾患活動性の抑制効果と 2 年にわ診療と新薬・第 54 巻

B

30 Hazard ratio vs.

20

0.4

Estimated proportion
with progression
at 2 years

placebo (95% CI)
DMF TID=0.70(0.54-0.90): p=0.0059
DMF BID=0.68(0.52-0.88): p=0.0034

Placebo=22%

DMF TID=16%

DMF BID=15%

10

Probability of progression

Patients with disability progression (%)

A

第 9 号（2017 年 9 月）

21 （877）

Hazard ratio vs placebo (95% CI)
DMF BID: 0.29 (0.16, 0.53): 71% reduction
DMF TID: 0.53 (0.33, 0.85): 47% reduction

0.3
Placebo

0.233

DMF BID

0.2

DMF TID
0.135

0.1

0.073

0

0

BL

12

24
36
48
60
72
Time on study (weeks)

84

96

399*

Patients at risk
Placebo 223

209

197

185

172

156

146

142

128*

516

470*

DMF BID 221

201

191

183

174

171

166

163

142*

504

468*

DMF TID 234

209

199

190

184

182

172

164

152*

BL

12

24
36
48
60
72
Time on study (weeks)

84

96

Patients at risk
Placebo 771

714

662

616

564

519

477

452

DMF BID 768

682

635

608

574

553

535

DMF TID 761

669

633

602

583

553

525

Risk of 12-week conﬁrmed disability progression in total population (A) and risk of 12-week conﬁrmed disability progression in the newly diagnosed
population (B) are shown. In (A), disability progression as measured by EDSS of 12-week conﬁrmation was analyzed using a Cox proportional hazards
model with study as a stratifying factor, adjusted for region, baseline EDSS score (as a continuous variable), and baseline age. In (B), estimatedproportion of patients relapsed at week 96 was derived using Kaplan-Meier analysis. Hazard ratios, 95% CI, and p values were based on a stratiﬁed
Cox proportional hazards model with study as the stratifying variable, adjusted for baseline EDSS score () 2.0 vs. > 2.0), baseline age ( < 40 vs. * 40),and region.
BL, baseline; BID, twice daily; CI, conﬁdence interval; DMF, dimethyl fumarate; EDSS, expanded disability status scale; TID, three times daily.
*Number of patients at risk 5 days prior to the week 96 visit.
(A) Reprinted from reference 15. © 2014 The Author(s). Annals of Clinical and Translational Neurology published by Wiley Periodicals, Inc on behalfof American Neurological Association. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercialNoDerivatives 4.0 International (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). (B) Reprinted from reference 16. © The Author(s) 2015. This
article is published with open access at Springerlink.com. Creative Commons Attribution 3.0 International Unported (https://creativecommons.org/
licenses/by/3.0/).

Figure 5 Proportion of patients relapsed and time to 12-week conﬁrmed disability progression at 2 years of all and the newly
diagnosed population in integrated analysis of CONFIRM and DEFINE.

3）長期投与での有効性％であった。4 〜 5 年目の 1 年間での新規又は拡大長期投与での DMF の有効性について，DEFINE

した T2 強調病巣数，5 年時点での Gd 造影病巣数，及び CONFIRM の試験期間を含めた ENDORSE の

5 年目の 1 年間での新規 T1 病巣数は，DMF/DMF

中間解析結果を，ENDORSE 開始時が BID であっ

群 で 各 1.2 個，0.2 個，0.5 個，PLA/DMF 群 で 各た群の結果に絞って紹介する（Figure 3）。

0.8 個，0.2 個，0.2 個，GA/DMF 群 で 各 1.6 個，試験開始後合計 5 年までの成績では，DEFINE

0.6 個，0.7 個であった。以上より，DMF は少なく

又は CONFIRM からの DMF 継続群（DMF/DMF 群）

とも 5 年間は効果が持続することが示された 14）。

501 例， プ ラ セ ボ か ら の 切 り 替 え 群（PLA/DMF

試験開始後合計 6 年までの新規患者の成績 17） で群）249 例，GA からの切り替え群（GA/DMF 群）

は，DMF/DMF 群 144 例，PLA/DMF 群 85 例が評118 例を評価した。5 年間累積 ARR は DMF/DMF

価 さ れ た。6 年 時 点 の ARR は，DMF/DMF 群

群 0.163，PLA/DMF 群 0.240，GA/DMF 群 0.199，

0.137，PLA/DMF 群 0.168 であり，相対減少率は

14）。24 週継続す19％であった。6 年時点での 24 週継続する身体機る推定身体機能障害進行は，5 年時点で DMF/DMF

能 障 害 進 行 は，DMF/DMF 群 15.7 ％，PLA/DMF

群 18.6％，PLA/DMF 群 21.1％，GA/DMF 群 25.7

群 24.3 ％ で あ っ た。 以 上 よ り 最 大 6 年 に わ た る

1 年毎の ARR は Figure 6 に示した

22 （878）

診療と新薬・第 54 巻

Table 1

MRI endpoints at 2 years in the integrated analysis of CONFIRM and DEFINE.

New or enlarging T2-hyperintense

Gd+ lesions

lesions
Adjustedmean
lesioncount ＊

第 9 号（2017 年 9 月）

P value †LMR †（95% CI）

Mean
lesioncount ‡

P value †New T1-hypointense lesions

Odds ratio †（95% CI）

Adjustedmean
lesioncount §

P value †LMR †（95% CI）

Integrated analysis of CONFIRM and DEFINE 15）
Placebo

16.8

―

―

1.9

―

―

6.3

―

―

DMF BID

3.7< 0.0001

0.22（0.17 0.28）

0.3< 0.0001

0.17（0.11 0.27）

2.2< 0.0001

0.35（0.27 0.45）

DMF TID

4.5< 0.0001

0.27（0.21 0.34）

0.4< 0.0001

0.30（0.21 0.45）

2.3< 0.0001

0.36（0.29 0.46）

Newly diagnosed patients ¶ with RRMS in CONFIRM and DEFINE 16）
Placebo

20.0

―

―

1.9

―

―

6.6

―

―

DMF BID4.0< 0.0001

0.20（0.13 0.31）

0.3< 0.0001

0.08（0.03 0.19）

2.1< 0.0001

0.32（0.21 0.50）

DMF TID

3.9< 0.0001

0.19（0.13 0.30）

0.2< 0.0001

0.08（0.04 0.20）

2.0< 0.0001

0.30（0.19 0.46）＊: adjusted for study, region, and baseline volume of T2-hyperintense lesions.

†: vs. placebo‡: adjusted for study, region, and baseline number of Gd+ lesions.
: adjusted for study, region, and baseline volume of T1-hypointense lesions.

§¶: diagnosed with RRMS within 1 year prior to study entry and naive to MS disease-modifying therapy.
BID, twice daily; CI, conﬁdence interval; DMF, dimethyl fumarate; Gd+, gadolinium-enhancing; LMR, lesion mean ratio; MS,
multiple sclerosis; RRMS, relapsing-remitting MS; TID, three times daily.

DMF 治療は強く持続した効果を示し，より早期か

プラセボ群− 0.94％であり，DMF は脳萎縮進行を

らの DMF 治療開始がより大きな臨床上の利益をも有意に抑制した（p ＝ 0.0070）14）。

たらすことが示唆された 17）。

MTR は脳組織中のミエリン濃度の潜在的な指標

4）その他の有効性評価

であり，ミエリン濃度の増加は再ミエリン化を，減その他の有効性指標として，NEDA（no evidence

少は脱髄を意味するが，その変化量は小さく，またof disease activity），脳萎縮，健康関連 QOL の成績

ミエリン濃度以外の要因の影響も受ける。DEFINE

を DEFINE と CONFIRM の 統 合 解 析 よ り，MTR

では MTR の平均増加率は BID 群 0.129％，プラセ（brain magnetization transfer ratio） の 成 績 は

ボ群− 0.386％と有意差を認め（p ＝ 0.0027），髄

DEFINE と CONFIRM それぞれから投与 2 年間で鞘状態の改善が示唆された 19）。一方 CONFIRM での成績を紹介する。

は，MTR の平均増加率は BID 群− 0.167％，プラ

NEDA は① 臨床的再発がないこと，② EDSS の悪化がないこと，③ Gd 造影病巣や T2 強調病巣

セボ群− 0.419％と BID 群で数値が優れるものの，有意差はなかった（p ＝ 0.2827）20）。

等，MRI で疾患活動性が認められないこと，の 3

健康関連 QOL への効果は SF36 を用いて評価さ項目を満たす総合指標で，DMD の有効性評価に広れ た。 身 体 的 側 面 サ マ リ 点 数 の 変 化 量 は BID 群

く 使 用 さ れ て い る。NEDA 達 成 率 は，DMF 群 23

＋ 0.47，プラセボ群− 1.05 と BID 群では有意に改％，プラセボ群 11％であり，DMF は有意に MS の善し（p ＜ 0.0001），精神的側面サマリ点数は BID

18）

活動性を抑制することが示された（p ＜ 0.0001） 。

群＋ 0.31，プラセボ群− 0.60 と BID 群で有意に改投与 2 年時の脳容積変化率は BID 群− 0.83％，

善した（p ＝ 0.0246）21）。また，SF36 の 8 つの下位

診療と新薬・第 54 巻

23 （879）

第 9 号（2017 年 9 月）

0 ‑ 1 year (ﬁrst year of DEFINE and CONFIRM)
1 ‑ 2 years (second year of DEFINE and CONFIRM)
2 ‑ 3 years (ﬁrst year of ENDORSE)
3 ‑ 4 years (second year of ENDORSE)
4 ‑ 5 years (third year of ENDORSE)

Adjusted ARR (95% CI)

0.5

0.4

0.3

0.2

0.35
0.30

0.28

0.1

0.20

0.16

0.18 0.18

0.18

0.14 0.14 0.14

0.13 0.11

0.14

0.12

0.0
n=

501

495

501

468

442

249

DMF/DMF

240

249

206

PLA/DMF

192

118

114

118

100

84

GA/DMF

Adjusted ARR and 95% CI based on negative binomial regression, adjusted for baseline EDSS score ()2.0 vs. > 2.0), baseline age ( < 40 vs. * 40), region, and number of relapses in the 1 year prior to entry
into DEFINE or CONFIRM. Data after patients switched to alternative MS medications during theperiod are excluded.
ARR, annualized relapse rate; CI, confidence interval; EDSS, expanded disability status scale; GA,
glatiramer acetate; ITT, intention-to-treat; MS, multiple sclerosis; PRO, placebo.
Reproduced from reference 14. © 2016 The Author(s). This article is published with open access at
SAGE Publications. Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/).

Figure 6 ARR by yearly interval in the DEFINE, CONFIRM and ENDORSE integrated analysis(ENDORSE ITT population).

尺度のうち仕事や普段の活動を評価する「日常役割

ザード比は 0.62 であり，DMF は IFNβ-1a，IFNβ-1b

機 能 - 身 体（RP，role physical）」 の 項 目 で，BIDや GA よりも有効性の高い薬剤として位置づけられ群はプラセボ群より点数を 7 点以上，有意に改善している（Figure 7）22）。

21）。
た（p ≦ 0.0001）

3．メタ解析による DMD の体系的レビュー
患者選択，投与のタイミング，DMD の選択基
準，薬剤変更基準等について明確なエビデンスはなく，臨床上重要な課題となっている。

今後 DMF の実臨床での使用経験や臨床研究により，本邦の MS 治療における DMF の位置づけが明確化されることが期待される。
まとめ

近年，新しい DMD の登場により MS の治療選択

その解決の一助として，各種 DMD の RRMS 患肢が拡大してきた。DMF は HCAR2 を介した抗炎者を対象とした無作為化プラセボ対照臨床試験結果症作用に加え，Nrf2 を介した神経保護作用を有すのメタ解析が行われ，ARR と身体機能障害を指標るユニークな DMD で，経口薬という利便性も有すに DMD の有効性を比較した体系的レビューが報告る。 米 国 で は 2013 年，EU で は 2014 年 に 発 売 さ

22）。DMF 群のプラセボ群に対する ARR

れ，2017 年 4 月 30 日時点で 26 万人以上の MS 患

減少率は 50.0％，3 カ月持続する身体機能障害のハ者に使用されており，世界で 41 万 2 千患者・年のされている

24 （880）

診療と新薬・第 54 巻

A

第 9 号（2017 年 9 月）

Annualised relapse rate

RR (95% CI)

Alemtuzumab
Natalizumab
Fingolimod
Dimethyl fumarate
peg-IFNβ-1a 125 mcg
Glatiramer acetate 20 mg
Glatiramer acetate 40 mg
IFNβ-1a 44 mcg SC
IFNβ-1b 250 mcg SC
Teriﬂunomide
IFNβ-1a 22 mcg SC
IFNβ-1a 30 mcg IM

0.31 (0.26 ‑ 0.36)
0.31 (0.27 ‑ 0.36)
0.47 (0.41 ‑ 0.53)
0.50 (0.43 ‑ 0.59)
0.64 (0.51 ‑ 0.80)
0.65 (0.59 ‑ 0.71)
0.65 (0.55 ‑ 0.78)
0.67 (0.60 ‑ 0.74)
0.67 (0.60 ‑ 0.75)
0.67 (0.59 ‑ 0.75)
0.72 (0.63 ‑ 0.82)
0.85 (0.78 ‑ 0.93)

0.20

0.70

favours treatment

B

1.20
favours placebo

Progression (3-month)

HR (95% CI)

Alemtuzumab
Natalizumab
Dimethyl fumarate
peg-IFNβ-1a 125 mcg
IFNβ-1a 44 mcg SC
Teriﬂunomide
Fingolimod
IFNβ-1a 30 mcg IM
Glatiramer acetate 20 mg
IFNβ-1a 22 mcg SC
IFNβ-1b 250 mcg SC

0.32 (0.17 ‑ 0.59)
0.55 (0.42 ‑ 0.73)
0.62 (0.49 ‑ 0.78)
0.62 (0.41 ‑ 0.93)
0.72 (0.53 ‑ 0.97)
0.73 (0.59 ‑ 0.92)
0.75 (0.62 ‑ 0.90)
0.81 (0.62 ‑ 1.06)
0.81 (0.63 ‑ 1.03)
0.81 (0.57 ‑ 1.13)
0.83 (0.62 ‑ 1.12)

0.20
favours treatment

0.70

1.20
favours placebo(A) ARR, (B) Disability progression conﬁrmed at three months.
ARR, annualized relapse rate; CI, conﬁdence interval; HR, hazard ratio; IFN β, interferonbeta; IM, intramuscular; RR, rate ratio; SC, subcutaneous.
Reprinted from reference 22. © 2016 Elsevier B.V., with permission from Elsevier.
Figure 7 Forest plots of treatment versus placebo.

DMF 投与経験を有する。本邦では 2017 年 2 月に及び編集を行った。

発売された。DMF はその作用機序，臨床成績及び参利便性から長期にわたる MS 治療への貢献が期待される。特に治療歴のない新規に診断された患者の治療により適していることが示唆されている。
利

益

相

反

鬼塚康弘，平松且稔，長谷昌知，須藤有貴子，Yan Ling，
鳥居慎一は，バイオジェン・ジャパン株式会社の社員であり，給与取得と株式を所得している。Jason P. Mendoza はBiogen Inc. の社員であり，給与取得と株式を所得している。
謝

辞

考

文

献

1）「多発性硬化症治療ガイドライン」作成委員会編．多発性硬化症治療ガイドライン 2010．医学書院，2010.
2）Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G,
et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 forrelapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 367: 1098‒
107, 2012.
3）Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova
E, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12
or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 367:
1087‒1097, 2012.
4）バイオジェン・ジャパン株式会社．多発性硬化症治療

本総説は，バイオジェン・ジャパン株式会社の資金提供に剤テクフィデラカプセル 120 mg，カプセル 240 mg 添

よ り， 著 者 の 指 示 に 基 づ い て Springer Healthcare,

付 文 書（ 第 1 版 ），2017. Available from: https://tec.

inScience Communications の林こころ（PhD）が初稿作成

ms-supportnavi.com/content/dam/commercial-jp/

診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

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14）Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, Hutchinson M, Kappos L,

26 （882）

診療と新薬・第 54 巻

第 9 号（2017 年 9 月）

Review of Dimethyl Fumarate (Tecﬁdera Ⓡ ) Part 1：
The Mechanism of Action and Eﬃcacy in Patients with Multiple Sclerosis
Yasuhiro ONIZUKA 1）／ Katsutoshi HIRAMATSU 1）／ Masakazu HASE 1）／ Jason P. MENDOZA 2）／
Yukiko SUDO 1）／ Yan LING 1）／ Shinichi TORII 1）
1）Biogen Japan Ltd. (Nihonbashi 1-chome Mitsui Building 14F, 4-1, Nihonbashi 1-chome, Chuo-ku, Tokyo 103-0027, Japan)
2）Biogen Inc. (225 Binney Street, Cambridge, MA 02142)
Corresponding author: Yasuhiro Onizuka < yasuhiro.onizuka@biogen.com >Summary
Dimethyl fumarate (DMF) is an oral disease-modifying drug (DMD) approved in Japan in February
2017 with the indication of prevention of multiple sclerosis (MS) relapse and delaying the progressionof physical disability. In this article, we outline the mechanisms of action of DMF including its uniqueneuroprotective action as well as its eﬃcacy in MS patients, referring to the abundant clinical datafrom Europe and the United States where DMF was ﬁrst launched. We also introduce the metaanalysis
results of data in Western countries by conducting systematic review of DMD studies.
Key words: clinical efficacy, dimethyl fumarate, disease-modifying drugs, mechanisms of action,
multiple sclerosis