診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

33 （757）

ピタバスタチンカルシウム OD 錠 2 mg「日医工」の健康成人における生物学的同等性試験神谷有 久 理 1）

山城

拓村

上星 衣 子 2）

伊藤誠 2）

郎 2）

Bioequivalence study of
PITAVASTATIN CALCIUM OD TABLETS 2 mg「NICHIIKO」
on healthy adults

Uguri KAMIYA（は じ め に）et al.

今回，ピタバスタチンカルシウム OD 錠 2 mg「日医工」とリバロ OD 錠 2 mg の生物学的同等性を検

ピタバスタチンカルシウムは，肝でのコレステ証するため「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイ

ロール生合成の律速酵素である HMG-CoA 還元酵「同等性試験ガイドライン」とドライン」1）（以下，素を特異的かつ拮抗的に阻害し，血漿総コレステ

略す）に準じて，健康な成人男性を対象としたバイロールおよびトリグリセリドを低下させる。さらオアベイラビリティの比較による生物学的同等性試に，CYP3A4 などのチトクローム P450 が関与する験を計画した。本治験は，医療法人社団快晴会 田

代謝をほとんど受けない HMG-CoA 還元酵素阻害

奈整形外科 ･ 外科 治験審査委員会の承認を得て，剤として，臨床で使用されている。

医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（省令

日医工㈱が口腔内崩壊錠として開発したピタバスGCP）を遵守して，医療法人社団快晴会

北新横タチンカルシウム OD 錠 2 mg「日医工」（ピタバス浜内科クリニックにて実施した。なお，本製剤は口タチンカルシウムとして 2.0 mg を含有）
（以下，腔内崩壊錠のため，「医薬品承認申請ガイドブック「試験製剤」と略す）は，先発医薬品であるリバロ

2000」2） に則り，水なし投与試験と水あり投与試験

OD 錠 2 mg（ピタバスタチンカルシウムとして 2.0を実施した。

mg を含有）（以下，「標準製剤」と略す）と同一有効成分を同量含有する同一剤形の製剤である。

1）医療法人社団快晴会 北新横浜内科クリニック 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：ピタバスタチン，口腔内崩壊錠，健康成人男性，生物学的同等性試験

34 （758）

診療と新薬・第 53 巻

表1製
販剤
売治 験 薬試験製剤

標準製剤

ピタバスタチンカルシウム

名リバロ OD 錠 2 mg

OD 錠 2 mg「日医工」

ロット番号
製

第 9 号（2016 年 9 月）

造

成分・含量

PIT2OD-2

DD4K

日医工株式会社

興和株式会社

1 錠中ピタバスタチンカルシウムとして 2.0 mg を含有

pH 5.0（パドル法：毎分 50 回転）

pH 1.2（パドル法：毎分 50 回転）
100100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

806040604020200800510015015時間（分）pH 6.8（パドル法：毎分 50 回転）

水（パドル法：毎分 50 回転）

100

100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80604020030時間（分）80
604020015300051015時間（分）

時間（分）
試験製剤，

図1

Ⅰ．試 験 方 法

標準製剤

溶出試験結果

明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を

1．治 験 薬事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施

表 1 に使用した治験薬を示した。

し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断さ同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準れた健康成人男性志願者を被験者とした。

製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての水なし投与試験および水あり投与試験の各治験に試験条件において判定基準に適合した（図 1）。ま参加した被験者数はそれぞれ 20 名および 28 名でた，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品のあり，それぞれの被験者の年齢は，20 〜 36（平均製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試± 標準偏差：23.6 ± 5.3）歳，および 20 〜 36（27.33）

験成績の取り扱いについて」 に従い加速条件下± 4.6） 歳 で， 体 重 は 53.5 〜 78.2（64.0 ± 5.5）

（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試kg，および 51.6 〜 80.4（62.5 ± 7.4）kg であった。

験を実施したところ，規格に適合した。
2．被 験 者
本治験の目的と内容および安全性について十分説

3．治験デザインおよび投与方法
被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与

診療と新薬・第 53 巻

表2
被験者群

第 9 号（2016 年 9 月）治験デザイン
第Ⅰ期

C 群（N61‑C01 〜 N61‑C10）
E 群（N61‑E01 〜 N61‑E14）

休薬期間

試験製剤投与

経過時間（hr）

測定用
採 血薬剤投与5 日間以上自覚症状
他覚所見

体 温脈 拍
血 圧
心電図

診 察

臨床検査
（採血 ･ 採尿）

○0○

○＊

○

○

0.75

○

1○

1.5

○

2.5

○

4○

7○

察

○

観0.5時

○
常0.25

○＊

10.5

2 日目

食 事

所

○

1 日目

試験製剤投与

治験スケジュール

入前日

第Ⅱ期
標準製剤投与D 群（N61‑D11 〜 N61‑D20）
標準製剤投与F 群（N61‑F15 〜 N61‑F28）

表335 （759）

○

12○

24

○

○
退○

○

所

＊：測定用採血や生理学的検査，臨床検査，診察終了後に食事を摂る

表4

観察・検査項目

医師の診察

既往歴＊，現病歴＊，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，12 誘導心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，AST，ALT，ALP，LDH，ChE，γ-GTP，CK，T-Cho，TG，BUN，Crea，Na，K，Cl，P，ミオグロビン

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

そ の 他＊

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（STS，TPHA），HIV 抗原 ･ 抗体＊

：スクリーニング検査時のみ実施

4020

N61-C0980
604020004濃度（ng/mL）

60402004濃度（ng/mL）

6040200440204N61-D1440
20

8 12 16 20 24時間（hr）

N61-D184020440
20048060
402004N61-D1560
40
2004

8 12 16 20 24時間（hr）
試験製剤，8060
4020004200480
60
40
2004

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-D1280
60
40
20004

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-D16100
80
60
40
20004

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-D20100

8 12 16 20 24時間（hr）

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-C08100

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-D19400

8 12 16 20 24時間（hr）

8060100

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-D11100

60

0N61-C0780

0

8 12 16 20 24時間（hr）60

08 12 16 20 24時間（hr）

80

04100

60

4080

0

8 12 16 20 24時間（hr）

80

020

100

60

100

80

0

N61-C10040

0

8 12 16 20 24時間（hr）80

08 12 16 20 24時間（hr）
N61-D17100

4100

80

0200

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-D13100

40060

100

60

100
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

100

N61-C0680

0

8 12 16 20 24時間（hr）

8 12 16 20 24時間（hr）

濃度（ng/mL）4480

0濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

60

00100

80

0濃度（ng/mL）

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-C05

1000濃度（ng/mL）

420濃度（ng/mL）

040濃度（ng/mL）

2060濃度（ng/mL）

40

80

N61-C04100濃度（ng/mL）

60

N61-C03100濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

80

0

N61-C02100

第 9 号（2016 年 9 月）

濃度（ng/mL）

N61-C01100濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 53 巻

濃度（ng/mL）

36 （760）80
604020004

8 12 16 20 24時間（hr）

標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中ピタバスタチン濃度推移〈水なし投与〉する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施したた。

（表 2）。投与は 10 時間以上絶食後，試験製剤また4．治験スケジュール

は標準製剤のいずれか 1 錠を口腔内で治験薬を崩壊

第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケさせ，唾液とともに服用する水なし投与試験と，水150 mL とともに服用する水あり投与試験を実施しジュールに従って実施した。

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

37 （761）

血漿中ピタバスタチン濃度（ng/mL）

60
試験製剤
標準製剤

40200048121620

24時間（hr）（平均 ± 標準偏差， n ＝ 20）

図 3 平均血漿中ピタバスタチン濃度推移〈水なし投与〉

表 5 薬物動態パラメータ〈水なし投与〉
パラメータ

試験製剤

標準製剤

Cmax （ng/mL） 37.63 ± 22.72
AUCt （ng・hr/mL） 90.28 ± 43.67
AUC ∞ （ng・hr/mL） 97.48 ± 48.97
1.10 ± 0.56（hr）
tmax
7.97 ± 3.07（hr）
t1/2
4.23 ± 0.67（hr）
MRT

39.45 ± 22.17
86.41 ± 42.46
93.14 ± 46.37
0.85 ± 0.39
8.03 ± 3.26
4.12 ± 0.81

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 20）

5．安全性の評価項目

3）生理学的検査

安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し治験薬投与前および投与 24 時間後に体温，脈た。

拍，血圧の測定および 12 誘導心電図検査を実施し

1）治験薬投与前の健康状態た。また，必要に応じて追加検査を実施することと第Ⅰ期治験薬投与前には，臨床検査に加え，スクした。

リーニング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治

4）臨床検査験責任（分担）医師による問診により確認した。ま

治験薬投与前および投与 24 時間後に血液学的検

た，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加査，生化学的検査および尿検査を実施した。また，え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の使用等を必要に応じて追加検査を実施することとした。

確認した。

6．血漿中濃度の測定

2）自覚症状および他覚所見

1）測定対象および測定方法

治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任

ピタバスタチンを測定対象とし，分析法バリデー（分担）医師による診察および聴取により確認しションで保証された定量法（LC/MS/MS 法）によた。加えて，自覚症状については，第Ⅱ期退院 1 週り実施した。なお，当該定量法の定量下限は 0.5間後までの間，被験者による治験責任（分担）医師ng/mL であり，定量下限未満を N.D. とした。

への報告により確認した。

204濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

402004濃度（ng/mL）

402004204N61-E142048 12 16 20 24時間（hr）
試験製剤，

図4濃度（ng/mL）

4020044020200448 12 16 20 24時間（hr）
N61-E0860
4020004

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-E1280
60
40200N61-F1540080

8 12 16 20 24時間（hr）

60

020

8 12 16 20 24時間（hr）

60

4400N61-E11060

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-E0780

4004600

8 12 16 20 24時間（hr）

60

08 12 16 20 24時間（hr）

080

4080

600N61-E100200

8 12 16 20 24時間（hr）

60

08 12 16 20 24時間（hr）N61-E1380

20440804080

600

N61-E0606008 12 16 20 24時間（hr）

6008 12 16 20 24時間（hr）
N61-E0980

4濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

4000806000

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-E058020濃度（ng/mL）

440濃度（ng/mL）

060

N61-E0480

濃度（ng/mL）

20

N61-E0380
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

400

N61-E028060

第 9 号（2016 年 9 月）

濃度（ng/mL）

N61-E0180

濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 53 巻

048 12 16 20 24時間（hr）
N61-F1680濃度（ng/mL）

38 （762）

6040208 12 16 20 24時間（hr）004

8 12 16 20 24時間（hr）

標準製剤

個々の被験者の血漿中ピタバスタチン濃度推移〈水あり投与〉⑴2）採血時間および採血方法

AUC ∞），最高血漿中濃度到達時間（tmax），消失半減治験薬投与前，投与 0.25，0.5，0.75，1，1.5，期（t1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出した。

2.5，4，7，12 お よ び 24 時 間 後（ 計 11 時 点 ） と各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標準偏し，EDTA・2Na 入り真空採血管を用い，前腕静脈差）を求めた。なお，N.D. はより採血した。採取した血液はただちに冷却遠心分算した。また，薬物動態パラメータの算出および解離後，血漿をサンプル管に分取し，測定時まで凍結

析には Excel（マイクロソフト㈱）および BESTS保存した。なお，採血後の血液および血漿検体の保（㈱ CAC クロア）を用いた。

存については遮光とし，血漿分取時は，可能な限り8．生物学的同等性の判定

暗所にて行った。

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準7．解析方法

製剤の Cmax および AUCt の対数変換値の平均値の差

薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲に， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUCt，（Cmax）あるとき，両製剤は生物学的に同等と判定すること

濃度 0として計

診療と新薬・第 53 巻

N61-F2160
402004濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

4020042048 12 16 20 24時間（hr）

N61-F26204

8 12 16 20 24時間（hr）
試験製剤，

図404604020044020420004

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-F24806040200

N61-F27040

8 12 16 20 24時間（hr）

60060

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-F2380

4002008 12 16 20 24時間（hr）

600408040060

08 12 16 20 24時間（hr）
N61-F2280

6004600

8 12 16 20 24時間（hr）
N61-F2580080
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）8000

8 12 16 20 24時間（hr）

濃度（ng/mL）

420濃度（ng/mL）

040濃度（ng/mL）

2060

N61-F2080濃度（ng/mL）

40

N61-F1980濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

600N61-F188039 （763）048 12 16 20 24時間（hr）
N61-F2880濃度（ng/mL）

N61-F1780

第 9 号（2016 年 9 月）

60
40
20

8 12 16 20 24時間（hr）

0048 12 16 20 24時間（hr）

標準製剤

個々の被験者の血漿中ピタバスタチン濃度推移〈水あり投与〉⑵とした。また，分散分析における薬剤間の検定結果

2）水あり投与試験（有意水準α ＝ 0.05）が同等性を支持するものであ治験に組み入れた 28 例すべてを解析に用いた。

るかを検討した。

個々の被験者の血漿中ピタバスタチン濃度推移をⅡ．試験結果および考察

図 4 に，平均血漿中ピタバスタチン濃度推移を図 5に，薬物動態パラメータを表 6 に示した。

1．血漿中濃度推移

試験製剤の血漿中ピタバスタチン濃度は，投与

1）水なし投与試験

0.74 ± 0.24 時間後に Cmax 40.84 ± 13.68 ng/mL に達治験に組み入れた 20 例すべてを解析に用いた。

した。標準製剤においては，投与 0.73 ± 0.27 時間

個々の被験者の血漿中ピタバスタチン濃度推移を図後 に Cmax 40.96 ± 16.64 ng/mL に 達 し た。 ま た，

2 に，平均血漿中ピタバスタチン濃度推移を図 3

AUCt は試験製剤が 84.73 ± 24.97 ng･hr/mL，標準に，薬物動態パラメータを表 5 に示した。

製 剤 が 85.48 ± 28.94 ng･hr/mL と な り，AUCt/試験製剤の血漿中ピタバスタチン濃度は，投与1.10 ± 0.56 時間後に Cmax 37.63 ± 22.72 ng/mL に達

AUC ∞ はそれぞれ 94.8 ± 5.1％および 94.3 ± 4.9％を示した。

した。標準製剤においては，投与 0.85 ± 0.39 時間2．生物学的同等性の評価

後 に Cmax 39.45 ± 22.17 ng/mL に 達 し た。 ま た，

解析結果を表 7 に示した。

AUCt は試験製剤が 90.28 ± 43.67 ng･hr/mL，標準水なしおよび水あり投与のいずれの試験において製 剤 が 86.41 ± 42.46 ng･hr/mL と な り，AUCt/も，試験製剤と標準製剤の Cmax および AUCt の対数

AUC ∞ はそれぞれ 93.6 ± 5.0％および 93.5 ± 5.6％

変換値の平均値の差の 90％信頼区間は log（0.80）〜を示した。

log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の基準

40 （764）

診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

血漿中ピタバスタチン濃度（ng/mL）

60
試験製剤
標準製剤

4020004812162024時間（hr）（平均 ± 標準偏差， n ＝ 28）

図 5 平均血漿中ピタバスタチン濃度推移〈水あり投与〉

表 6 薬物動態パラメータ〈水あり投与〉
パラメータ

試験製剤

標準製剤

Cmax （ng/mL） 40.84 ± 13.68
AUCt （ng･hr/mL） 84.73 ± 24.97
AUC ∞ （ng･hr/mL） 90.54 ± 30.67
0.74 ± 0.24（hr）
tmax
7.25 ± 3.09（hr）
t1/2
3.74 ± 0.56（hr）
MRT

40.96 ± 16.64
85.48 ± 28.94
91.74 ± 33.78
0.73 ± 0.27
7.77 ± 3.14
3.88 ± 0.57

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 28）

表7

対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間

投与条件

評価項目

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

水なし投与

Cmax
AUCt

log（0.9349）
log（1.0349）

log（0.8033）〜 log（1.0881）
log（0.9654）〜 log（1.1094）

Cmax

log（1.0131）
log（1.0038）

log（0.9221）〜 log（1.1130）
log（0.9526）〜 log（1.0578）

水あり投与

AUCt

を満たしていた。また，分散分析においても薬剤間に有意水準α ＝ 0.05 で有意差は認められず，生物学的同等性を支持するものであった。
3．安全性の評価
1）水なし投与試験
治験薬投与された 20 例すべてに有害事象は認められなかった。
2）水あり投与試験

治験薬投与された 28 例すべてに有害事象は認められなかった。
結論

ピタバスタチンカルシウム OD 錠 2 mg「日医工」とリバロ OD 錠 2 mg との生物学的同等性を検証した。その結果，水なしおよび水あり投与のいずれの試験においても，Cmax および AUCt の対数変換値の診療と新薬・第 53 巻

第 9 号（2016 年 9 月）

平均値の差の 90％信頼区間は同等性試験ガイドラ

41 （765）

文

献インの判定基準を満たしていた。
したがって，日医工㈱製ピタバスタチンカルシウ
ム OD 錠 2 mg「日医工」と興和㈱製リバロ OD 錠
2 mg は生物学的に同等であると判断された。また，治験薬に起因すると思われる重篤な副作用は認められず，安全性に問題はないと考えられた。

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（薬食審査発 0229 第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）
2）㈶日本薬剤師研修センター 編：医薬品承認申請ガイド
ブック 2000，薬事日報社，2000．
3）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3
年 2 月 15 日）