原著論文

診療と新薬 2022; 59: 179-185

脂質異常症合併 2 型糖尿病患者に対するペマフィブラートの有効性と診療と新薬 Web

肝・腎機能に与える影響についての検討
秋田厚生医療センター 糖尿病・代謝内科

高嶋 悟／佐藤優洋／奈良藍子／下斗米孝之
Eﬃcacy and Safety on Liver and Renal Function of Pemaﬁbrate
in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Dyslipidemia
Satoru TAKASHIMA／Masahiro SATO／Aiko NARA／Takashi SHIMOTOMAI
Akita Public Welfare & Medical Center

は じ め にブラート系薬が有効である可能性を示した臨床試験はいくつか報告されている。心血管イベントリスク

2 型糖尿病やメタボリックシンドロームの患者はの高い 2 型糖尿病患者を対象に平均 4.7 年間シンバ中性脂肪（TG）が高くなりやすい傾向にある。そスタチン単独投与群とシンバスタチンにフェノフィの原因としては，カロリー摂取過多や運動不足，アブラートを加えた群で心血管リスク抑制効果を比較

ルコール多飲などがあるが，その結果としておこる

した ACCORD Lipid 試験では，サブ解析においてインスリン抵抗性の増大，インスリン作用不足が高高 TG 血 症， 低 HDL-C 血 症（TG ≧ 204 mg/dL，TG 血症をきたす大きな要因となる。2 型糖尿病でHDL-C ≦ 34 mg/dL）を呈する糖尿病患者にスタチは，インスリン抵抗性が増大し，それによってインンとフィブラートを併用すると，心血管イベントのスリン作用不足を基盤としたリポタンパク代謝異常発症をスタチン単独群よりも抑制させたことが示さ1）を生じる 。その結果，TG が上昇し，空腹時のみれている 3）。このようにフィブラート系薬は心血管ならず食後の高 TG 血症がみられる。また，HDL-イベントを抑制する可能性がある薬剤ではあるものコレステロール（HDL-C）が低下し，動脈硬化惹の，内服開始後の副作用がしばしば問題となってい起性の高いレムナントや small dense LDL が増加すた。 こ れ ま で の フ ィ ブ ラ ー ト は peroxisome

る。レムナントや small dense LDL が増加すると，proliferator-activated receptor（PPAR）αを活性化

冠動脈疾患発症のリスクが増加することがさまざま

し高 TG 血症および低 HDL-C 血症を改善するもの

2）

な疫学研究から示されている 。
現在，高 TG 血症の治療薬としては，フィブラーの PPAR αへの選択性が低く，肝機能や腎機能の検査値異常などがしばしば認められていた。

ト系薬，ニコチン酸誘導体，多価不飽和脂肪酸製剤

ペマフィブラートは 2018 年に上市された新規などがあるが，その中でもフィブラート系薬は TGの 選 択 的 PPARα モ ジ ュ レ ー タ ー（Selective低下作用が一番強く，多くの医療機関で使用されてPeroxisome Proliferator-Activated Receptor-αいる。フィブラート系薬の心血管イベント抑制効果

Modulator: SPPARMα）である。ペマフィブラーはいまだに確立されていないところがあるが，フィトは PPARαに対して高選択性，高活性に作用する

20 （180）

診療と新薬・第 59 巻

表1

第 4 号（2022 年 4 月）

患者背景
31 （20/11）
59.8 ± 12.8

例数（男性 / 女性）
年齢（歳）BMI（kg/m2）

29.2 ± 5.0

ペマフィブラートを新規に投与した群
既存のフィブラートから切り替えた群
ベザフィブラートから切り替え
フェノフィブラートから切り替え
スタチン併用19 例 （61.3％）
12 例 （38.7％）
7例
5例
14 例 （45.2％）

SGLT2 阻害薬
DPP-4 阻害薬
ビグアナイド薬
チアゾリジン薬
GLP-1 受容体作動薬
インスリン注射SU 薬

21 例 （67.7％）
20 例 （64.5％）
18 例 （58.1％）
4 例 （12.9％）
2 例 （ 6.5％）
2 例 （ 6.5％）
1 例 （ 3.2％）

投与中の血糖降下薬の内訳

平均値 ± 標準偏差，括弧内は全症例に占める割合ことで優れた脂質代謝の改善作用を示すとともに副4）作用の発現が少ないことが報告されている 。ま「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」およびその他関連する指針，規則を遵守した。

た，脂肪肝やインスリン抵抗性の改善作用の可能性

結も指摘されている 5）。本研究では，ペマフィブラー

果

トを 12 カ月内服している 2 型糖尿病患者につい1．患者背景て，投与前後の脂質や肝・腎機能などの検査値を比

患者背景を表 1 に示す。対象となった患者は 31

較し同剤の有効性と安全性について調査した。
対象および方法例（男性 20 例，女性 11 例），平均年齢は 59.8 ±12.8 歳，BMI は 29.2 ± 5.0 kg/m2 で あ っ た。 ペ マフィブラートを新規に投与した群は 19 例，既存の対象は，当院通院中の脂質異常症を有する 2 型糖フィブラート系薬から切り替えた群は 12 例であ尿病患者のうち，2019 年 1 月〜同年 12 月までの間り，その内訳はベザフィブラートからの切り替えがにペマフィブラートを新規に投与した患者，および7 例，フェノフィブラートからの切り替えが 5 例で既存のフィブラート系薬（ベザフィブラート 400あった。また，スタチンを既に内服中の症例は 14mg/日，フェノフィブラート 160 mg/日）からペマ例 で あ っ た。 投 与 中 の 血 糖 降 下 薬 の 内 訳 は，フィブラートへ切り替えをおこなった患者である。

SGLT2 阻害薬が 21 例（67.7％），DPP-4 阻害薬がペマフィブラート 0.1 mg を朝食後，夕食後の 120 例（64.5 ％）， ビ グ ア ナ イ ド 薬 が 18 例（58.1

日 2 回投与し，投与前と投与 12 カ月後の脂質，％），チアゾリジン薬が 4 例（12.9％），GLP-1 受容肝・腎機能，HbA1c，クレアチンキナーゼ（CK）体作動薬が 2 例（6.5％），インスリン注射が 2 例の変化を後ろ向きに解析した。なお，採血は非空腹（6.5％），SU 薬が 1 例（3.2％）であった。これら時に行われている。各検査値の投与前後の変化はの併用薬は，試験期間中に中止，変更されることはWilcoxon の符号付き順位検定を用いて検討し，pなかった。

＜ 0.05 の場合に有意差ありとした。各検査項目の2．解析結果

値は，中央値（第 1 四分位点 - 第 3 四分位点）で表

全症例についての解析結果を表 2 に示す。ペマ記した。

フ ィ ブ ラ ー ト 0.2 mg/日 を 投 与 後，TG は 投 与 前

本研究は後ろ向き研究であり，秋田厚生医療セン

277（181-505）mg/dL から投与 12 カ月後 198（116-

ター倫理委員会の承認を得て実施し，オプトアウト331）mg/dL へ 有 意 な 低 下 が 認 め ら れ た（p ＝を行った。実施にあたっては「ヘルシンキ宣言」，0.0022）。LDL-C は 投 与 前 102（86.8-122.8）mg/診療と新薬・第 59 巻

表2

第 4 号（2022 年 4 月）

21 （181）

全症例でのペマフィブラート投与前後の臨床検査値の推移

TG（mg/dL）
LDL-C（mg/dL）
HDL-C（mg/dL）
AST（U/L）
ALT（U/L）
γ-GTP（U/L）
血清クレアチニン（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73 m2）
HbA1c（％）
CK（U/L）

投与前

投与 12 カ月後

p値

277（181-505）
102（86.8-122.8）
47.5（38-55）
41（28-50）
38（23-58）
62（43.5-94.5）
0.75（0.65-0.98）
70（62-92）
7.0（6.5-7.3）
111（82-179）

198（116-331）
112（87.0-131.5）
53.5（41.3-61.0）30（22.5-40.5）
23（16.0-33.0）
37（21.0-67.0）
0.72（0.61-0.94）
75（64-93）
6.9（6.6-7.2）
120（74-199）

0.00220.331
0.042
0.00033＜ 0.0001
0.0012
0.161
0.093
0.171
0.837

n ＝ 31，中央値（第 1 四分位点 - 第 3 四分位点）
検定方法：Wilcoxon の符号付き順位検定

表3

ペマフィブラートを新規に投与した群の臨床検査値の推移

TG（mg/dL）
LDL-C（mg/dL）
HDL-C（mg/dL）
AST（U/L）
ALT（U/L）
γ-GTP（U/L）
血清クレアチニン（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73 m2）
HbA1c（％）
CK（U/L）

投与前

投与 12 カ月後

p値

362（258-505）
100.5（86.8-139.0）
40（37.8-51.8）
39（25-65）
39（26-60）
68（44-104）
0.74（0.59-0.99）75（66-97）
7.1（6.5-7.3）
105（59-142）

198（103-240）
116.5（83.8-131.5）50（38.8-61.0）
28（21-44）
29（16-34）
30（21-41）
0.72（0.56-0.99）
72（63-103）
7.0（6.7-7.2）
120（54-199）

0.00097
0.810
0.107
0.00230.00072
0.00032
0.643
0.861
0.1640.398

n ＝ 19，中央値（第 1 四分位点 - 第 3 四分位点）
検定方法：Wilcoxon の符号付き順位検定

dL，投与後 112（87.0-131.5）mg/dL で有意な変化7.2）％ と 有 意 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た（p ＝は認められなかった（p ＝ 0.331）。HDL-C は 47.50.171）。CK は 投 与 前 111（82-179）U/L， 投 与 後（38-55）mg/dL か ら 53.5（41.3-61.0）mg/dL へ 有120（74-199）U/L と有意な変化は認められなかっ

意な上昇が認められた（p ＝ 0.042）。肝機能についた（p ＝ 0.837）。て は，AST は 投 与 前 41（28-50）U/L か ら 投 与 後

次に，ペマフィブラートを新規に投与した群と，30（22.5-40.5）U/L へ（p ＝ 0.00033），ALT は 投

既存のフィブラート系薬からペマフィブラートへ切与 前 38（23-58）U/L か ら 23（16.0-33.0）U/L へり替えた群に分けて評価した。

（p ＜ 0.0001），γ-GTP は 62（43.5-94.5）U/L か ら

ペマフィブラートを新規に投与した群についての37（21.0-67.0）U/L へ（p ＝ 0.0012）それぞれ有意解析結果を表 3 に示す。TG は投与前 362（258-505）

な低下が認められた。腎機能については，血清クレmg/dL から投与後 198（103-240）mg/dL へ有意なアチニンは投与前 0.75（0.65-0.98）mg/dL，投与低下が認められた（p ＝ 0.00097）。 LDL-C は投与

後 0.72（0.61-0.94）mg/dL（p ＝ 0.161），eGFR は前 100.5（86.8-139.0）mg/dL，投与後 116.5（83.8-2

投与前 70（62-92）mL/min/1.73 m ，投与後 75（642131.5）mg/dL（p ＝ 0.810），HDL-C は 投 与 前 4093）mL/min/1.73 m （p ＝ 0.093）でそれぞれ有意（37.8-51.8）mg/dL， 投 与 後 50（38.8-61.0）mg/dLな変化は認められなかった。糖代謝については，（p ＝ 0.107） と そ れ ぞ れ 有 意 な 変 化 は 認 め ら れ

HbA1c は投与前 7.0（6.5-7.3）％，投与後 6.9（6.6-な か っ た。 肝 機 能 に つ い て は，AST は 投 与前 39

22 （182）

診療と新薬・第 59 巻

表4

第 4 号（2022 年 4 月）

既存のフィブラートからペマフィブラートに切り替えた群の臨床検査値の推移

TG（mg/dL）
LDL-C（mg/dL）
HDL-C（mg/dL）
AST（U/L）
ALT（U/L）
γ-GTP（U/L）
血清クレアチニン（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73 m2）
HbA1c（％）
CK（U/L）

切り替え前

切り替え 12 カ月後

p値

199（139.0-494.5）
102（81.0-127.3）
53.5（43.8-56.0）
39.5（28.0-51.8）
27（19.0-43.8）
55.5（39.3-147.3）
0.83（0.68-0.98）
67（62-82）
6.75（6.35-7.33）
151.5（87.5-191.0）

213（123.3-339.3）
98（89.3-151.8）
54（46.0-67.5）
28（20.0-35.3）
22（16.3-26.0）
60（33.8-90.0）
0.72（0.61-0.94）
79（66-90）
6.65（6.25-7.15）
102.5（76.5-207.0）

0.583
0.328
0.262
0.034
0.026
0.657
0.00760.00860.754
0.158

n ＝ 12，中央値（第 1 四分位点 - 第 3 四分位点）
検定方法：Wilcoxon の符号付き順位検定（25-65）U/L か ら 投 与 後 28（21-44）U/L へ（p ＝新 規 投 与 群， 切 り 替 え 群 の い ず れ に お い て も0.0023），ALT は 39（26-60）U/L から 29（16-34）

HbA1c は有意な変化は認められなかった。また，

U/L へ（p ＝ 0.00072），γ-GTP は 68（44-104）

CK についても有意な変化は認められず，筋肉痛なU/L から 30（21-41）U/L へ（p ＝ 0.00032）それぞどの症状や横紋筋融解症の出現などの副作用は認めれ有意な低下が認められた。腎機能については，血られなかった。

清クレアチニンは投与前 0.74（0.59-0.99）mg/dL，

考

投与後 0.72（0.56-0.99）mg/dL（p ＝ 0.643），eGFR
は 投 与 前 75（66-97）mL/min/1.73 m2， 投 与 後 72
2

察

本研究の結果，ペマフィブラートは非空腹時の（63-103）mL/min/1.73 m（p ＝ 0.861）でありそれぞTG を低下させ，さらに AST，ALT などの肝機能れ有意な変化は認められなかった。

検査値を改善させることが明らかとなった。また，既存のフィブラート系薬（ベザフィブラート，既存のフィブラート系薬からペマフィブラートへ切フェノフィブラート）からペマフィブラートへ切りり替えることによって腎機能検査値（血清クレアチ替えた群についての解析結果を表 4 に示す。TG はニン，eGFR）が改善することも明らかとなった。

切り替え前 199（139.0-494.5）mg/dL，切り替え後

日本動脈硬化学会より脂質の管理目標が示されて213（123.3-339.3）mg/dL と有意な変化は認められおり，LDL-C については，冠動脈疾患の既往や糖な か っ た（p ＝ 0.583）。LDL-C，HDL-C に つ い て尿病，慢性腎臓病，非心原性脳梗塞，末梢動脈疾患も切り替え前後で有意な変化は認められなかった。の合併，絶対リスクにより数値目標が設定されてい肝機能については，AST は切り替え前 39.5（28.0-る。一方，TG についてはわが国の疫学研究で空腹51.8）U/L か ら 切 り 替 え 後 28（20.0-35.3）U/L へ

時 TG が 150 mg/dL 以上で冠動脈疾患の発症が増（p ＝ 0.034），ALT は 切 り 替 え 前 27（19.0-43.8）

加することが指摘されており，150 mg/dL 未満が目U/L か ら 切 り 替 え 後 22（16.3-26.0）U/L へ（p ＝標とされている 6）。その一方，近年，空腹時だけで0.026），それぞれ有意な低下が認められた。γ-GTPなく非空腹時の TG が高値を示す場合も冠動脈疾患については有意な変化は認められなかった。腎機能のリスクとなることが様々な研究で報告されていについては，血清クレアチニンは切り替え前 0.83

る。わが国の疫学研究では，非空腹時の TG が 165（0.68-0.98）mg/dL，切り替え後 0.72（0.61-0.94）

mg/dL 以上で心筋梗塞，労作性狭心症，突然死 7），mg/dL へ 有 意 に 低 下 し（p ＝ 0.0076），eGFR は 切もしくは虚血性心疾患リスクが増加する 8）ことが示

り 替 え 前 67（62-82）mL/min/1.73 m2 か ら 切 り 替されている。

2え 後 79（66-90）mL/min/1.73 m へ 有 意 に 上 昇 した（p ＝ 0.0086）。

本研究で脂質については，非空腹時 TG はペマ
フィブラートを新規に投与した群で有意な低下がみ

診療と新薬・第 59 巻

第 4 号（2022 年 4 月）

23 （183）られた。既存のフィブラート系薬から切り替えた群

ことにより肝の脂肪化，線維化を抑制・改善させたでは有意差は認められなかったが，本研究はペマことが報告されている 15）。本研究では，ペマフィブ

フ ィ ブ ラ ー ト 0.2 mg/日 を 投 与 と し て お り，0.4

ラートを新規投与した群，既存のフィブラート系薬mg/日へ増量することによって有意な低下が確認でから切り替えた群ともに AST，ALT の有意な低下きるかは今後の検討課題である。HDL-C は，全症が認められ，γ-GTP も新規投与群で有意な低下が例で検討すると有意な上昇が認められ，ペマフィブ認められた。ペマフィブラートが脂肪肝による肝機

ラート新規投与群では有意差はつかなかったものの能障害を改善する可能性が考えられ，その効果は既上昇傾向であった。これらの結果から，ペマフィブ

存のフィブラート系薬に比べて強い可能性がある。

ラートは食後高 TG 血症と低 HDL-C 血症の改善に今回，肝生検や画像検査による評価は行っておら寄与する可能性がある。前述のように非空腹時のず，今後は実際に脂肪肝が改善しているかどうか血TG 高値による心血管イベントのリスク増加が指摘

液検査以外の測定方法でも評価を行う必要がある。

されているが，フィブラートの心血管イベント抑制

次に腎機能に与える影響についてであるが，これ

効 果 は い ま だ に 十 分 確 立 さ れ て い な い。 一 方，までにフィブラート系薬の使用によって，一定の割高 TG 血 症（TG ＞ 200 mg/dL） お よ び 高 TG・低合で血清クレアチニン上昇，eGFR 低下がみられる

HDL-C 血症（HDL-C ＜ 40 mg/dL）の集団でのメタことが報告されている。2 型糖尿病患者を対象に解析ではフィブラートによる有意な心血管イベント

フェノフィブラートによる心血管疾患イベントに対9）の抑制が報告されている 。現在，ペマフィブラー

す る 有 効 性 を 5 年 間 検 討 し た FIELD 試 験 で は，トの心血管イベント抑制作用を検証する大規模臨床

フェノフィブラート投与で血清クレアチニンが 0.88試験（PROMINENT）が進行中であり，その結果mg/dL から 0.99 mg/dL へ有意な上昇が認められ10）た 16）。また，ACCORD Lipid 試験においても，試験が待たれるところである 。
次に肝機能に与える影響についてであるが，これ開始 1 年でフェノフィブラート群ではクレアチニンまでにフィブラート系薬の投与によって AST やは 0.93 mg/dL から 1.10 mg/dL へ上昇している 3）。

ALT などの肝機能検査値が上昇する症例が存在す

血清クレアチニンの上昇は可逆的であるものがほと3）ることが報告されていた 。フェノフィブラート投んどであるが，すでに腎機能が低下している症例で与による肝機能検査値上昇の機序として，PPARαは横紋筋融解症の発現リスクがあり，フィブラート

11）の活性化を介するトランスアミナーゼの増加 ，投与後の腎機能の推移に注意が必要とされていた。

TG から産生され肝臓内に取り込まれた遊離脂肪酸

一方，ペマフィブラートは第Ⅲ相臨床試験におい12）による間接作用が報告されているが ，そのメカニて，わずかに血清クレアチニンの上昇と eGFR のズムは明らかにはされていない。一方，ペマフィブ低下がみられたものの，フェノフィブラートと比較

ラートは臨床治験において，フェノフィブラートとして血清クレアチニンの上昇量は有意に小さく，比較して肝機能検査値の上昇が有意に少ないことが

eGFR の低下率は有意に低いことが示されている 13）。

示されている 13）。ペマフィブラートは，PPARαが本研究では，既存のフィブラート系薬からペマ作用する遺伝子の中で脂質代謝に関わる標的遺伝子フィブラートへ切り替えた群で血清クレアチニンのの転写を選択的に調節することで，より強力な脂質有意な低下と eGFR の有意な上昇が認められた。

改善効果が期待される一方，非標的遺伝子の転写調フェノフィブラートやベザフィブラート投与を継続

節には大きな影響を与えないため，従来のフィブ

す る こ と で 生 じ て い た 血 清 ク レ ア チ ニ ン 上 昇，ラートよりも肝機能検査値異常などの副作用が少な

eGFR 低下の状態を，ペマフィブラートに切り替えいことが報告されている。

ることによって解除した可能性がある。この原因とさらに別の臨床治験では，NAFLD 合併患者におしては既存のフィブラートが腎排泄であるのに対しいて ALT，γ-GTP を低下させ，さらに肝硬度も低て，ペマフィブラートが主として胆汁排泄であるこ14）下させており ，NAFLD に対する臨床効果が期待とから，腎機能に与える影響が少ない可能性が考えされている。基礎研究では NASH の動物モデルにられるが，詳細なメカニズムは明らかではない。糖おいて，ペマフィブラートは脂肪酸代謝を促進する

尿病患者では，糖尿病腎症による腎機能障害を合併24 （184）

診療と新薬・第 59 巻第 4 号（2022 年 4 月）した患者も多く認められることから，腎機能に大きPemaﬁbrate, in Dyslipidemia and Metabolic Diseases. Jな影響を与えないペマフィブラートのメリットは大Atheroscler Thromb 2019; 26: 389-402.

きいと考えられる。また基礎研究では，2 型糖尿病
モデルマウスにおいて，ペマフィブラートは腎実質5）Yokote K, Yamashita S, Arai H, et al. Effects ofpemafibrate on glucose metabolism markers and liverfunction tests in patients with hypertriglyceridemia: a細胞での PPARα活性化を介して細胞内脂肪蓄積を

pooled analysis of six phase 2 and phase 3 randomized

改善し酸化ストレスを抑制することによって，腎保d o u b l e - b l i n d p l a c e b o - c o n t r o l l e d c l i n i c a l t ri als.

護効果をもたらす可能性が報告されている 17）。今後，臨床においてもペマフィブラートの腎機能低下
例での安全性，さらには腎保護作用が明らかとなることが期待される。

Cardiovasc Diabetol 2021; 20: 96.
6）K i n o s h i t a M , Y o k o t e K , A r a i H , e t a l . J a p a n
Atherosclerosis Society ( JAS) Guidelines for Preventionof Atherosclerotic Cardiovascular Diseases 2017. J
Atheroscler Thromb 2018; 25: 846-984.

本研究では，約半数例がスタチンを内服していたが，ペマフィブラート内服後に CK の有意な上昇は認められず，横紋筋融解症を発症した症例はみられなかった。

7）Iso H, Naito Y, Sato S, et al. Serum triglycerides andrisk of coronary heart disease among Japanese men andwomen. Am J Epidemiol 2001; 153: 490-499.
8）Iso H, Imano H, Yamagishi K, et al. Fasting and nonfasting triglycerides and risk of ischemic cardiovascular

本研究の限界としては，後ろ向き研究であるたdisease in Japanese men and women: the Circulatory

め，症例の選択にバイアスがかかっている可能性がRisk in Communities Study (CIRCS). Atherosclerosisある。また，単施設での研究であり症例数が少ないため，さらに症例を集積し検討していく必要がある。

2014; 237: 361-368.
9）Lee M, Saver JL, Towﬁghi A, et al. Eﬃcacy of ﬁbrates
for cardiovascular risk reduction in persons withatherogenic dyslipidemia: a meta-analysis.

結語

ペマフィブラートは非空腹時の TG を改善させるとともに，脂肪肝を主とする肝機能障害についても改善効果をもたらす可能性がある。また，腎機能障害を起こしづらく安全性が高い薬剤であると考えら

Atherosclerosis 2011; 217: 492-498.
10）Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, et al. Rationale
and design of the Pemaﬁbrate to Reduce Cardiovascular
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11）Edgar AD, Tomkiewicz C, Costet P, et al. Fenoﬁbrate
modiﬁes transaminase gene expression via a peroxisomeれる。

proliferator activated receptor alpha-dependent
利 益 相 反著者は興和株式会社主催の講演会でペマフィブラートに関する講演を行い，講演料を受理した。本研究はわれわれが独自に行った研究であるが，興和株式会社より論文投稿の費用の支援を受けた。
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