原著論文

診療と新薬 2018; 55: 85-90

ベポタスチンベシル酸塩錠
10 mg「日医工」の診療と新薬 Web

健康成人における生物学的同等性試験
神谷有久理 1）／北坂利明 2）／伊藤 誠 2）／西村優理子 2）
Bioequivalence study of BEPOTASTINE BESILATETABLETS 10 mg「NICHIIKO」on healthy adults
Uguri KAMIYA, et al., Kitashinyokohama internal medicine Clinic

はじめ

発医薬品であるタリオンⓇ 錠 10 mg〔1 錠中にベポにタスチンベシル酸塩 10 mg を含有〕（以下，「標準ベポタスチンベシル酸塩は，ヒスタミン H1 受容製剤」と略す）と同一有効成分を同量含有する同一体拮抗作用とアレルギー性炎症における好酸球浸潤剤形の製剤である。

抑制作用により，抗アレルギー作用を示す。非臨床

今回，ベポタスチンベシル酸塩錠 10 mg「日医試験において，脳内ヒスタミン H1 受容体占拠率や工」とタリオンⓇ錠 10 mg の生物学的同等性を検証

脳内への移行性が低いことが示唆され，アレルギーするため「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイド性鼻炎の 3 大症状（くしゃみ，鼻汁，鼻閉）や蕁麻（以下，「同等性試験ガイドライン」と略
ライン」1）

疹の症状（瘙痒，発斑）および皮膚疾患に伴う瘙痒す）に準じて，健康な成人男性を対象としたバイオ（湿疹・皮膚炎，痒疹，皮膚瘙痒症）を改善する抗アベイラビリティの比較による生物学的同等性試験アレルギー剤である。

を計画した。

日医工㈱が開発したベポタスチンベシル酸塩錠

本治験は，医療法人社団快晴会 田奈整形外科 ･10 mg「日医工」〔1 錠中にベポタスチンベシル酸塩

外科 治験審査委員会の承認を得て，医薬品の臨床10 mg を含有〕
（以下，「試験製剤」と略す）は，先試験の実施の基準に関する省令（省令 GCP）を遵

表1製試験製剤標準製剤

販 売 名ベポタスチン
ベシル酸塩錠 10 mg「日医工」

タリオンⓇ錠 10 mg

ロット番号BEP10T-3

X107A

日医工株式会社

田辺三菱製薬株式会社

製剤

治 験 薬

造成分・含量1 錠中にベポタスチンベシル酸塩 10 mg を含有

1）医療法人社団快晴会 北新横浜内科クリニック 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words: ベポタスチンベシル酸塩，健康成人男性，生物学的同等性試験

6（86）

診療と新薬・第 55 巻

守して，医療法人社団快晴会

第 2 号（2018 年 2 月）

北新横浜内科クリニックにて実施した。

1．使用薬剤
表 1 に使用した治験薬を示した。

溶出率︵％︶

Ⅰ. 試 験 方 法

pH 1.2，パドル法，毎分 50 回転
10080604020

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準0製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての0306090時間（分）試験条件において判定基準に適合した。（図 1）。また，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品の験成績の取り扱いについて」2） に従い，加速条件下（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試験を実施したところ，いずれについても規格に適合

溶出率︵％︶

製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試

pH 3.0，パドル法，毎分 50 回転
10080604020した。

02．被 験 者

030
時間（分）

60

本治験の目的と内容および安全性について十分説明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した
事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断された健康成人男性志願者を被験者とした。

溶出率︵％︶

上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意をpH 6.8，パドル法，毎分 50 回転
10080604020

治験に参加した被験者数は，24 名であった。ま0た 年 齢 は，20 〜 33（ 平 均 ± 標 準 偏 差：27.4 ±030時間（分）604.0）歳で，体重は 57.3 〜 76.4（65.2 ± 4.9）kg であった。
被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した溶出率︵％︶

3．治験デザインおよび投与方法

水，パドル法，毎分 50 回転
10080604020（表 2）。10 時間以上絶食後，試験製剤または標準0製剤のいずれか 1 錠を，水 150 mL とともに単回経030時間（分）60

口投与した。
4．治験スケジュール
ケジュールに従って実施した。
5．安全性の評価項目
安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施した。
1）治験薬投与前の健康状態
第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加え，スクリーニング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治験責任（分担）医師による問診により確認

100
溶出率︵％︶

第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験ス

pH 1.2，パドル法，毎分 100 回転

806040200030時間（分）試験製剤，標準製剤

図 1 溶出試験結果

60

診療と新薬・第 55 巻

表2

第 2 号（2018 年 2 月）

治験デザイン

被験者識別コード

第Ⅰ期

N55-A01 〜 12

試験製剤投与

N55-B13 〜 24

標準製剤投与

表3経過
時間
（hr）

薬剤投与

休薬期間

標準製剤投与

5 日間以上

測定用
採 血

自覚症状
他覚所見
入

○

試験製剤投与

体温
脈拍
血圧

診察

臨床検査
（採血 ･採尿）

食事

○

○＊

院

○

○

○

0.33

○

0.67

○

1○

1.5

○

2○

常 時

3○

観4○

察

1 日目

第Ⅱ期

治験スケジュール

前日07 （87）

6○

9○

○＊

10.5○

12
2 日目

○

24

○
退○

○

院

＊：測定用採血や生理学的検査，臨床検査，診察終了後に食事を摂る
表4＊

観察・検査項目＊

医師の診察

既往歴 ，現病歴 ，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図 ＊血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，TG，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，T-Cho，BUN，Crea，CK，Na，K，Cl

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

そ の 他＊

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（STS，TPHA），HIV 抗原・抗体＊：スクリーニング検査時のみ実施した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床2）自覚症状および他覚所見検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任使用等を確認した。

（分担）医師による診察および聴取により確認した。加えて，自覚症状においては，第Ⅱ期諸検査終4002

N55-A0912080
4000280
4000280
400028040002

4 6 8 10 12時間（hr）

24002

40002

4 6 8 10 12時間（hr）

試験製剤，

02400280
40028040002

4 6 8 10 12時間（hr）

標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中ベポタスチン濃度推移

02

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-A1212080
4002

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-B1612080
400

2

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-B2012080
400

4 6 8 10 12時間（hr）

12040160

N55-B23160

80

0N55-B19

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-A08160

4 6 8 10 12時間（hr）

120

2120

0

N55-B1580

0160

4 6 8 10 12時間（hr）

120

0N55-B2280

40

40

0

4 6 8 10 12時間（hr）

80

80

160

N55-A11160

4 6 8 10 12時間（hr）

120

2120

0

N55-B18800160

4 6 8 10 12時間（hr）

120

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）0160
濃度（ng/mL）

120

4040

0

N55-B1480801200

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-A07160

4 6 8 10 12時間（hr）

1200

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-B211602160
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

120

02120

0

N55-A10400160

4 6 8 10 12時間（hr）

80

0

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-B171602160
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

120

0120

0

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-B13160

40160
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

160

N55-A0680

0

4 6 8 10 12時間（hr）

0

4 6 8 10 12時間（hr）

120

40

濃度（ng/mL）802160
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

120080濃度（ng/mL）

N55-A0516000

4 6 8 10 12時間（hr）

120

N55-A04160

濃度（ng/mL）

2濃度（ng/mL）

040濃度（ng/mL）

080濃度（ng/mL）

40

120

N55-A03160濃度（ng/mL）

80

N55-A02160
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）120

第 2 号（2018 年 2 月）

濃度（ng/mL）

N55-A01160

濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻

02

4 6 8 10 12時間（hr）
N55-B24160
濃度（ng/mL）（88）

濃度（ng/mL）

8120
80
40002

4 6 8 10 12時間（hr）

診療と新薬・第 55 巻

第 2 号（2018 年 2 月）

9 （89）

血漿中ベポタスチン濃度（ng/mL）

160

標準製剤
試験製剤

12080

40002468時間（hr）

1012（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

図 3 平均血漿中ベポタスチン濃度表5

薬物動態パラメータ

パラメータ
C max
AUC t
AUC ∞t max
t 1/2
MRT

（ng/mL）（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

99.1 ± 22.4
375.8 ± 30.0
393.2 ± 32.3
1.26 ± 0.49
2.53 ± 0.20
3.64 ± 0.34

103.2 ± 22.7
373.3 ± 38.4
390.7 ± 41.9
1.28 ± 0.49
2.54 ± 0.21
3.61 ± 0.42

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

了 1 週間までの間，被験者による治験責任（分担）り実施した。なお，当該定量法の定量下限未満を医師への報告により確認した。

N.D. とした。

3）生理学的検査

2）採血時間および採血方法

治験薬投与前，治験薬投与 24 時間後に体温，脈治験薬投与前，治験薬投与 0.33，0.67，1，1.5，拍，血圧の測定を実施した。また，必要に応じて追2，3，4，6，9 および 12 時間（計 11 時点）とし，加検査を実施することとした。

前腕部皮静脈より EDTA･2Na 添加の採血管で採血4）臨床検査した。採取した血液はただちに冷却遠心分離後，血治験薬投与前日，治験薬投与 24 時間後に，血液漿をサンプル管に分取し，測定時まで凍結保存し学的検査，生化学的検査および尿検査を実施した。

た。

また，必要に応じて追加検査を実施することとし

7．解析方法た。

薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度6．血漿中濃度の測定（C max）， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，1）測定対象および測定方法

AUC ∞ ），最高血漿中濃度到達時間（t max），消失半ベポタスチンを測定対象とし，分析法バリデー

減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出しションで保証された定量法（LC/MS/MS 法）によた。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標10 （90）

診療と新薬・第 55 巻

第 2 号（2018 年 2 月）

表 6 対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間
評価項目
C max
AUC t

準偏差）を求めた。なお，N.D. は対数変換値の対数変換値の平均値の差平均値の差の 90％信頼区間

log（0.9608）
log（1.0087）

log（0.9053）〜 log（1.0197）
log（0.9855）〜 log（1.0324）

濃度 0とした。て計算した。また，薬物動態パラメータの算出およ3．安全性の評価

び 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ び

治験薬投与された 24 例すべてに有害事象は認めBESTS（㈱ CAC クロア）を用いた。

られず，安全性に特に問題はなかった。

8．生物学的同等性の判定

結同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準論

製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の差

ベポタスチンベシル酸塩錠 10 mg「日医工」とタの 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にリオンⓇ錠 10 mg との生物学的同等性を検証した。

あるとき両製剤は生物学的に同等と判定することとその結果，C max および AUC t の対数変換値の平均値した。また，分散分析における薬剤間の検定結果の差の 90％信頼区間はいずれも同等性試験ガイド（有意水準 α ＝ 0.05）が同等性を支持するものであラインの判定基準を満たしていた。

るかを検討した。
Ⅱ．結果および考察したがって，日医工㈱製ベポタスチンベシル酸塩錠 10 mg「日医工」と、田辺三菱製薬㈱製タリオ
ン Ⓡ 錠 10 mg は生物学的に同等であると判定され1．血漿中ベポタスチン濃度推移

た。また，治験薬に起因すると思われる重篤な副作治験に組み入れた 24 例全例を解析に用いた。

用は認められず，安全性に問題はなかった。

個々の被験者の血漿中ベポタスチン濃度推移を図

なお，ベポタスチンベシル酸塩錠 10 mg「日医2 に，平均血漿中ベポタスチン濃度推移を図 3 に，工」と同一剤形の製剤であり，同一有効成分を半量

薬物動態パラメータを表 5 に示した。

含有するベポタスチンベシル酸塩錠 5 mg「日医工」

試 験 製 剤 の 血 漿 中 ベ ポ タ ス チ ン 濃 度 は， 投 与については，「含量が異なる経口固形製剤の生物学1.26 ± 0.49 時間後に C max99.1 ± 22.4 ng/mL に達し的同等性試験ガイドライン」1） に従いベポタスチンた。標準製剤においては，投与 1.28 ± 0.49 時間後ベシル酸塩錠 10 mg「日医工」を標準製剤として実に C max103.2 ± 22.7 ng/mL に 達 し た。 ま た，AUC t施した溶出試験において，両製剤の溶出挙動が同等は試験製剤が 375.8 ± 30.0 ng･hr/mL，標準製剤がであったことより，ベポタスチンベシル酸塩錠 5373.3 ± 38.4 ng･hr/mL となり，AUC t/AUC ∞はそれmg「日医工」は，ベポタスチンベシル酸塩錠 10

ぞれ 95.6 ± 1.2％および 95.6 ± 1.4％を示した。

mg「日医工」と生物学的に同等であるとみなされ2．生物学的同等性の評価た。

解析結果を表 6 に示した。

文

献試験製剤と標準製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間はいずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（医薬審第 0229 号第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）性の基準を満たしていた。また，分散分析の結果，

2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安いずれも薬剤間に有意水準 α ＝ 0.05 で有意差は認定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3められず，生物学的同等性を支持するものであっ年 2 月 15 日）