38 （884）

診療と新薬・第 53 巻

第 10 号（2016 年 10 月）

脂肪肝合併糖尿病患者に対するルセオグリフロジン（ルセフィⓇ）の効果
恩賜財団 済生会長崎病院

馬 場 裕 生 1）

田 河 京 子 2）

國 竹 裕 子 2）

出 口 妙 子 2）

平 野 晃 彦 2）

近藤芳名子 3）

本 間 三 絵 3）

千々岩雷太 4）優 4）

古 川 和 義 4）

松 下 阿 妃 5）

甲斐田靖子 5）

高橋

は じ め にHbA1c は 7.96 ± 1.50 ％（ 平 均 値 ± SD） か ら 7.43
± 1.25％へと− 0.53％の有意（p ＝ 0.027）な低下

新規の抗糖尿病薬である SGLT2 阻害薬では，血を 認 め（ 有 意 水 準 p ＜ 0.05）， 体 重 も 76.9 ± 17.6

糖降下作用に加え，尿糖排泄によるエネルギー漏出

kg から 73.9 ± 17.2 kg へと有意（p ＝ 0.000）に低の代償としての内臓脂肪の燃焼による体重減少や，下している。一方，HDL コレステロール（53.2 ±それに伴う脂肪肝・インスリン抵抗性の是正が期待

11.6 → 54.04 ± 9.41 mg/dL），eGFR（81.6 ±される。近年，非アルコール性脂肪性肝炎（non-24.5 → 78.0 ± 24.2）には開始前後で有意差は認め

alcoholic steatohepatitis：NASH）に対する薬物療られなかった。個々の症例の投与期間にばらつきが法の確立が急務となっているが，インスリン抵抗性ありルセオグリフロジンの正確な評価は難しいが，および 2 型糖尿病は NASH の最も重要なリスク因

臨床的な印象としては，ルセオグリフロジンを導入子であり，SGLT2 阻害薬を含む各種の抗糖尿病薬することで，24 時間（以上）の良好な血糖コントに，NASH に 対 す る 効 果 が 期 待 さ れ て い る。

ロールが得られ，内服時間の変動にも許容幅が広SGLT2 阻害薬のうち，肝機能障害患者でも血中濃く，効果の個体差も少ない抗糖尿病薬であると思わ度の有意な上昇がなく，「重度の肝機能障害患者」れた。の慎重投与の記載がない薬剤としてルセオグリフロⓇ

SGLT2 阻害薬については尿糖の増加に伴う尿路ジン（ルセフィ ）があるが，今回はルセオグリフ感染症・性器感染症が危惧され，とくに女性で性器ロジンを投与した 2 型糖尿病患者 3 例について，感染症のリスクはより高まるとされる。ルセオグリ

脂肪肝に与える影響を検討したので報告する。

フロジンの作用は臨床的に安定していることから，当院におけるルセオグリフロジンの治療成績の概要

女性患者に対しても躊躇することなく用いている（32 例中女性 27 例；84.4％）。また同じ理由で肥満2 型糖尿病患者の手術前の血糖コントロールにも当院ではこれまでにルセオグリフロジンを 32 例

2016 年 1 月までの段階で 5 例に使用している。そで導入している。当院におけるルセオグリフロジンの場合は術前 3 日前から術後 3 日目までの 7 日間の治療成績について，2016 年 7 月までに導入の前を休薬とするが，その間は必要であれば補正インス後でのデータが得られた 24 例についてみると，リン投与など当院における周術期のルールに基づい

1）内分泌糖尿病内科 2）看護部 3）薬剤部 4）リハビリテーション科 5）栄養課

診療と新薬・第 53 巻

表1

第 10 号（2016 年 10 月）

39 （885）

ルセオグリフロジン導入前後の CT 所見の推移
症例 1

症例 2

症例 3開始時

26 週目

開始時

28 週目開始時

6 週目

277.9
392.1
0.709
0.94
1.01255.5 ↓352.2 ↓
0.726 →0.88 ↓1.19 ↑

173.8187.20.928
0.70
0.95

145.1 ↓
189.5 ↓
0.766 ↓
1.00 ↑
1.17 ↑

232.3
353.4
0.657
1.20
1.30

175.0 ↓
372.6 ↑
0.470 ↓
1.22 →
1.33 →

2

内臓脂肪（V）（cm ）皮下脂肪（S）（cm2）
V/S 比肝脾比（右葉）肝脾比（左葉）肥満：内臓脂肪（V）100 以上
脂肪肝：肝脾比 ＜ 0.9（正常値：肝臓 60 HU，脾臓 50 HU 以上）

メトホルミン 1500 mg 分 2 朝夕食後
ビルダグリプチン 100 mg 分 2 朝夕食後
ルセオグリフロジン 2.5 mg 分 1 朝食後（kg）（IU/L）
100 95.4
92
90.4
7.2
90

−5.9 kg
89.5

86.5

80
6.1

6.1

7.5
7−1.1％

6.3

6.27089.5（％）
86.1

6.5

606505.5405304.5
42010CT 評価▼CT 評価▼0024

体重（kg）

6810

AST （IU/L）

121416

ALT （IU/L）

1820

γ-GTP （IU/L）

222426 （週）HbA1c（％）

図 1 【症例 1】治療経過てコントロールを行う。現時点において導入した
32 例に自己中止例はなく，忍容性は良好である。

ルセオグリフロジンの肥満・脂肪肝への影響

導入後の HbA1c 低下が− 0.5％程度であったが，【症例 1】58 歳 女性 2 型糖尿病（図 1）

これは既に他の抗糖尿病薬で管理された状態である

身長 152.8 cm

患者が多いこと，導入後の期間が短い症例も含まれ神経障害：あり（末梢・自律神経障害）ていること，また，HbA1c が偽低値を呈しやすい

網膜症：あり（A0/A2） 腎症：なし

脂肪肝の患者が多く含まれていることから，ルセオ

HbA1c：9.6％（2015 年 5 月 22 日）

グリフロジンの血糖降下作用は決して不十分なもの

合併症：高血圧症，高脂血症，高尿酸血症

ではないと推測される。

現 症：

体重 98.3 kg（BMI：42.1）

上記のように，当院ではルセオグリフロジンを用2011 年に健診で糖尿病を指摘され，近医にて薬いた血糖コントロール作用については好感触が得ら物療法を継続するも HbA1c 10％内外で経過していれているが，本剤の脂肪肝への有用性について，投た。2015 年 5 月 8 日から発熱・外陰部疼痛あり，5与前後で CT 検査が可能であった 3 例について比較

月 22 日に当院婦人科へ紹介入院。切開排膿ドレ検討を行った。

ナージを受け，糖尿病のコントロールのため当科へ

40 （886）

診療と新薬・第 53 巻

第 10 号（2016 年 10 月）

7/1
6,6,4,0

インスリン
アスパルト

4,2,2,0 4,2,4,0

12,0,0,0

インスリン
グラルギン

10,0,0,0 8,0,0,0

メトホルミン 500 mg 分 2 朝夕食後
ビルダグリプチン 100 mg 分 2 朝夕食後
ルセオグリフロジン 2.5 mg 分 1 朝食後（kg）63.3（IU/L）
60

61

59

58.4

8.4

50
40

58

9.5

−0.1％

988

7.9

7.9

7.7（％）
10−5.3 kg
58

8.5
8
7.5
7
6.5

30

620

5.5
510CT 評価
▼CT 評価▼0024

体重（kg）

68

10

AST （IU/L）

121416

ALT （IU/L）

18

20

22

γ-GTP （IU/L）

242628 （週）HbA1c（％）

図 2 【症例 2】治療経過紹介となった。

網膜症：あり（右義眼・光凝固后）

糖尿病処方内容：腎症：なし

婦人科にてグリメピリド（1 mg），メトホルミン（1500 mg）で加療を開始，6 月 1 日にビルダグリプ

合併症：高血圧症・高脂血症・脂肪肝
現 症：チン（100 mg）を追加し，6 月 19 日よりグリメピリ

42 歳時に健診で糖尿病を指摘。かかりつけ医でドをルセオグリフロジン（2.5 mg）に切り替えた。

インスリン治療を施行（1 日投与量 37 単位と，0.56

治療経過：単位 /kg・日に相当）。息子が糖尿病性腎症で人工

図 1 にルセオグリフロジン導入後 26 週までの透析導入となり，それと前後して本人も夜間低血糖

HbA1c，体重，肝機能の推移を示す。体重は 95.4を頻発した。2015 年 6 月 25 日に紹介入院。

kg か ら 89.5 kg へ と − 5.9 kg の 低 下 を 示 し，糖尿病処方内容：

HbA1c は 7.2％から 6.1％へと− 1.1％低下した。

入院後 6 月 26 日よりインスリン アスパルト（6，肝機能（AST，ALT，γ-GTP）については，それ6，4，0），インスリン グラルギン（12，0，0，0），

ぞ れ 87 → 30 IU/L，58 → 29 IU/L，64 → 47 IU/L

ビルダグリプチン（100 mg）分 2 朝夕食後，メトへと，いずれも低下を示した。

ホルミン（500 mg）分 2 朝夕食後を開始。7 月 1 日

表 1 に開始時と 26 週目の CT 検査値の推移を示22した。内臓脂肪は 277.9 cm から 255.5 cm ，皮下22インスリン アスパルト（4，2，2，0），インスリング ラ ル ギ ン（10，0，0，0）， ビ ル ダ グ リ プ チ ン

脂肪は 392.1 cm から 352.2 cm ，肝脾比（右葉）（100 mg）分 2 朝夕食後，メトホルミン（500 mg）

は 0.94 から 0.88 へと低下したが，肝脾比（左葉）分 2 朝 夕 食 後 に 加 え， ル セ オ グ リ フ ロ ジ ン（2.5は上昇を示した。

mg）分 1 朝食後を導入。7 月 14 日インスリン アスパルト（4，2，4，0），インスリン グラルギン（8，【症例 2】62 歳 女性 2 型糖尿病0，0，0），ビルダグリプチン（100 mg）分 2 朝夕

身長：152.1 cm

食後，メトホルミン（500 mg）分 2 朝夕食後，ル

体重：65.55 kg（BMI：28.3）

神経障害：あり（末梢・自律神経）

セオグリフロジン（2.5 mg）分 1 朝食後とした。

診療と新薬・第 53 巻

第 10 号（2016 年 10 月）

41 （887）

シタグリプチン 50 mg 分 1 朝食後5 mg分 1 朝食後

ルセオグリフロジン 2.5 mg 分 1 朝食後（kg）（IU/L）
9088.8（％）
8−7.4 kg

86.3

83.5

81.4

80

7.570

760

6.5−0.6％

6.565040

5.9CT 評価
▼CT 評価
▼

5.5

30

520

4.5
410 （週）

100246体重（kg）

AST （IU/L）

ALT （IU/L）

8γ-GTP （IU/L）

HbA1c（％）

図 3 【症例 3】治療経過

治療経過：容の見直しを行った。

図 2 にルセオグリフロジン導入後 28 週までの糖尿病処方内容：

HbA1c，体重，肝機能の推移を示す。体重は 63.3

10 月 1 日（ 当 科 紹 介 時 ） シ タ グ リ プ チ ン（50kg か ら 58.0 kg へ と − 5.3 kg の 低 下 を 示 し，mg）分 1 朝食後を開始，11 月 2 日にシタグリプチ

HbA1c は 8.0％から 7.9％と− 0.1％低下した。肝ン（50 mg）分 1 朝食後に加え，ルセオグリフロジ機能（AST，ALT，γ-GTP）については，それぞン（2.5 mg）分 1 朝食後を導入した。11 月 16 日よれ 23 → 17 IU/L，30 → 21 IU/L，49 → 22 IU/L へりルセオグリフロジン（2.5 mg）分 1 朝食後のみと，いずれも低下を示した。とし，12 月 11 日よりルセオグリフロジン（5 mg）

CT による評価：

分 1 朝食後投与とした。

表 1 に 開 始 時 と 28 週 目 の CT 値 の 変 化 を 示 し22た。内臓脂肪は 173.8 cm から 145.1 cm に，皮下22

治療経過：
図 3 にルセオグリフロジン導入後 6 週までの

脂肪は 187.2 cm から 189.5 cm に，V/S 比は 0.928

HbA1c，体重，肝機能の推移を示す。体重は 88.8から 0.766 と低下したが，肝脾比（右葉・左葉）はkg か ら 81.4 kg へ と − 7.4 kg の 低 下 を 示 し，上昇を示した。

HbA1c は導入後 4 週で 6.5％から 5.9％へと− 0.6％低下した。肝機能（AST，ALT，γ-GTP）につ【症例 3】65 歳 女性 2 型糖尿病

い て は， 導 入 6 週 後 に そ れ ぞ れ 23 → 16 IU/L，

身長 152.6 cm

17 → 10 IU/L，27 → 15 IU/L へと，いずれも低下

体重 88.8 kg（BMI：38.1）

神経障害：なし 網膜症：なし 腎症：なしを示した。

合併症：高血圧症，高脂血症，脂肪肝CT による評価：

現 症：

表 1 に開始時と 6 週目の CT 値の変化を示した。

60 歳時に健診で糖尿病を指摘され，かかりつけ

内 臓 脂 肪 は 232.3 cm2 か ら 175.0 cm2 に 低 下 し た

医 で 薬 物 療 法 を 受 け る が 体 重 過 多 の ま ま 経 過。

が，皮下脂肪は 353.4 cm2 から 372.6 cm2 と若干の2015 年 4 月 20 日に当院整形外科受診で右肩板筋断増 加 を み た。V/S 比 は 0.657 か ら 0.470 へ と 低 下裂と診断され，10 月 21 日に手術を施行。11 月 30

し，肝脾比（右葉・左葉）には大きな変化は認めら日整形外科を退院，内科へ再入院し，糖尿病治療内れなかった。

42 （888）

診療と新薬・第 53 巻

考察第 10 号（2016 年 10 月）

オグリタゾンについて多くのエビデンスが得られている 1）2）。一方，SGLT2 阻害薬についても，今回用糖輸送担体のひとつである Na 共役能動輸送性糖

いたルセオグリフロジン 3）をはじめ，多くの薬剤に輸送担体（sodium-glucose cotransporter；SGLT）

ついて 4）〜 6），糖尿病・脂肪肝モデルマウスを用いたのうち，腎臓に特異的に発現する SGLT2 を選択的実験により血糖値および脂肪肝の改善に寄与するとに阻害することで，低いリスクで腎尿細管におけるする報告がなされている。また臨床例でも，ルセオ尿糖の再吸収をブロックして尿糖が排泄され，血中グリフロジンについて，シタグリプチンに比較してに流入するグルコースが減少し，その結果として血L/S 比を増加させ，内臓脂肪面積減少や体重減少を糖降下作用が得られる。SGLT2 阻害薬のこの特異示したことが報告されている 7）。

な作業機序による臨床上のメリットとして，他の抗ルセオグリフロジンは，肝機能障害患者でも血中糖尿病薬との併用が容易であることが挙げられる。

濃度の有意な上昇がなく，「重度の肝機能障害患加えて SGLT2 阻害薬は安定した血糖降下作用をも者」の慎重投与の記載がないことから，当院では肝たらすことから，逆に休薬も比較的容易となる。低機能障害を有する 2 型糖尿病患者に対して選択され血糖・シックデイのみならず，SGLT2 阻害薬で懸ることが多い SGLT2 阻害薬である。今回，ルセオ念される脱水や尿路感染・性器感染といった症状がグリフロジンを導入した患者のうち，脂肪肝と考え発現した場合でも休薬が容易であることは，糖尿病られ，ルセオグリフロジン導入の前後で CT 検査が臨床においては大きなアドバンテージであり，当院可能であった 3 例について比較検討を行った。いずでは感染リスクが高いとされる女性に対しても高いれも BMI が 30 〜 40 前後の肥満を有する女性例で頻度で処方している。また，外科手術や旅行等の患あるが，3 例ともに体重は減少し，良好な血糖コン者の事情により水分を十分補給できない可能性があトロールが得られ，肝機能は改善した。CT 検査値る場合にも，躊躇することなく休薬を指示することについても改善傾向が得られているが，症例 3 におができる。

いては 6 週目の段階で内臓脂肪の低下だけが顕著でSGLT2 阻害薬の，糖を尿から排泄することでのあった。今回はルセオグリフロジン導入後 6 週から血糖値低下からの体内の糖毒性改善作用は，膵 β

28 週時点での，元来から高度肥満を有する症例で細胞でのインスリン分泌能の改善，肝臓・筋肉・脂の検討であり，また脂肪肝では HbA1c が偽低値を肪組織といった糖取り込み段階でのインスリン抵抗呈し変化量が少なく見積もられる場合もある。ま性の改善なども期待できるものである。さらに，た，今回の結果からは，同薬投与における効果が，SGLT2 阻害薬により糖新生が活性化することも知

体重減少・内臓脂肪減少・血中肝トランスアミナーられており，その糖新生の基質として脂肪組織からゼ減少が先行し，引き続いて皮下脂肪減少・脂肪肝脂肪酸が動員されることが体重減少につながると考軽減が得られるのではないかとも推察する。ルセオ

えられている。こうした機序から SGLT2 阻害薬はグリフロジンを含む SGLT2 阻害薬を一定期間使用

メタボリックシンドロームを背景とした糖尿病患者することの臨床的根拠となる可能性もあり，さらにに対し，血糖管理から独立した脂肪肝やインスリン長期に経過を追うことで，血糖値・体重・脂肪肝に抵抗性の是正が期待されている。

ついての改善効果が明確となることが期待される。

近年，生活習慣病の一病態として非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）が知られるようになり，その対策が急務となってい※ 本論文内容は，2016 年 1 月 21 日開催「糖尿病フォーラム in 長崎」にて報告したものである。
※ 利益相反（COI）：開示すべき事項なし。

る。NASH と 2 型糖尿病肥満とは疾患背景が極め文て似通っており，NASH は糖尿病をはじめとしたメタボリックシンドロームの，肝臓における一表現

献1）Mahady SE, Webster AC, Walker S, et al: The role of型とも捉えられている。こうした背景から，各種のthiazolidinediones in non-alcoholic steatohepatitis

抗糖尿病薬の，NASH に対する効果が期待されて

systematic review and meta analysis. J Hepatol 2011;

おり，現時点ではインスリン抵抗性改善薬であるピ55: 1383-90.

─a診療と新薬・第 53 巻

第 10 号（2016 年 10 月）

43 （889）

2）Boettcher E, Csako G, Pucino F, et al: Meta-analysis:

effect on hepatic steatosis and fibrosis induced by

pioglitazone improves liver histology and fibrosis incholine-deﬁcient l-amino acid-deﬁned diet in rats. Eur J

patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment
Pharmacol Ther 2012; 35: 66-75.

Pharmacol 2015; 754: 19-24.
6）Honda Y, Imajo K, Kato T, et al: The Selective SGLT23）Qiang S, Nakatsu Y, Seno Y, et al: Treatment with theInhibitor Ipragliflozin Has a Therapeutic Effect onSGLT2 inhibitor luseogliflozin improves nonalcoholic

Nonalcoholic Steatohepatitis in Mice. PLoS One 2016;steatohepatitis in a rodent model with diabetes mellitus.

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7）Fushimi N, Shibuya T, Takeishi S, et al: Hepatic fat4）Nakano S, Katsuno K, Isaji M, et al: Remogliflozin

deposition is improved more with SGLT2 inhibitor

Etabonate Improves Fatty Liver Disease in Diet-Induced

luseogliflozin compared with sitagliptin: a randomised,

Obese Male Mice. J Clin Exp Hepatol 2015; 5: 190-8.

crossover, controlled study using computed5）Hayashizaki-Someya Y, Kurosaki E, Takasu T, et al:

tomography. 51st EASD 2015 (Stockholm, 9/14-18),

Ipragliﬂozin, an SGLT2 inhibitor, exhibits a prophylactic

ePoster #815.