臨床環境医学（第21巻第１号）

総73

説

シックハウス症候群スクリーニングを視野に入れたマウス・ラット眼球運動研究の応用加岩藤田利明１）
枝３）

畑木中村朋美１）
穣４）

関坂根部嘉香２）…
貢５）１）東海大学創造科学技術研究機構医学部門
２）東海大学理学部化学科
３）東海大学工学部建築学科
４）東海大学医学部基礎医学系分子生命科学
５）東海大学医学部基礎医学系生体構造機能学

The study of eye movements in rodents as the potential
diagnostic criteria of sick house syndromeAkira Katoh１） Tomomi Hatanaka１） Yoshika Sekine２）…
Toshie Iwata３） Minoru Kimura４） Kou Sakabe５）
１）Institute of Innovative Science and Technology Medical Division, Tokai University２）Department of Architecture, School of Engineering, Tokai University３）Department of Chemistry, School of Science, Tokai University４）Department of Molecular Life Science, School of Medicine, Tokai University５）Department of Human Structure and Function, School of Medicine, Tokai University

要約
様々な神経症状を呈するシックハウス症候群の発症機構解明及び効果的な症状改善のためには、客観性・定量性の高い診断指標の確立が急務である。中枢制御回路が明らかでかつ定量性の高い眼球運動系のマウス・ラットでの研究をシックハウス症候群の診断指標として応用する可能性を視野に入れ、これまでに行なわれてきた先行研究の一部についてまとめる。
（臨床環境21：73～81, 2012）《キーワード》シックハウス症候群、前庭動眼反射、視運動性眼球反応、衝動性眼球運動、遺伝子変異マウス

Abstract
Patients of Sick House Syndrome reveal a variety of neurological symptoms, and it is necessary to ascertain
the causative substances to estimate the stage of a symptom and to evaluate the efficacy of a therapeutic strategy.
受付：平成24年７月31日 採用：平成24年８月10日
別刷請求宛先：加藤 明〒259-1292 平塚市北金目4-1-1 東海大学湘南キャンパス17号館 創造科学技術研究機構医学部門
Received: July 31, 2012 Accepted: August 10, 2012
Reprint Requests to Akira Katoh, Institute of Innovative Science and Technology Medical Division, Tokai University, Shonan Campus 17-625, 4-1-1 Kitakaname, Hiratsuka, Kanagawa 259-1292, JapanJpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）74

Therefore, it is necessary to establish excellent diagnostic criteria for Sick House Syndrome, which should behighly objective and quantitative. We are trying to use eye movements in rodents as diagnostic criteria to contribute to the research of Sick House Syndrome, and in this article, recent studies on the eye movements in rodents and the mechanisms of action in some causative substances for Sick House Syndrome are summarized.
（ Jpn. J. Clin. Ecol. 21：73～81，2012）《Key words》Sick House Syndrome, vestibulo-ocular reflex, optokinetic response, saccade, mutant mice

Ⅰ．はじめにシ ッ ク ハ ウ ス 症 候 群（Sick House Syndrome）

Ⅱ．マウス・ラットを用いた眼球運動研究の進展とは、建物内に居住することに由来する様々な体中心窩が発達していないげっ歯類では、主に前調不良を指し、室内の環境悪化に起因して起こる庭動眼反射（vestibulo-ocular reflex: VOR）及び視健康障害の総称である。揮発性有機化合物・農薬

運動性眼球反応（optokinetic response: OKR）と等の化学的要因、温度・湿度等の物理的要因、カいった反射性の眼球運動が観察される。VOR は、ビ・ダニ等の生物学的要因など様々な発症要因が頭部の動きと反対方向に短潜時で眼球を動かす運指摘されている。原因及び発症機構が多岐に渡る動である。OKR は、眼球が視界全体の動きを追こと、また発症の程度に個人差があることから、いかける運動で、明所においては、VOR と OKR

症状の改善には客観的な診断指標を確立することが協調して働くことで、網膜に投影される像のズが不可欠である。シックハウス症候群患者は、眠レを最小限に抑える。

気・頭痛・倦怠感などの神経症状を訴えることがVOR を制御する神経回路を図１に示す。頭部多いが、これらの症状を指標化あるいは定量化すの動きによって生じる前庭入力は、半規管から前ることは難しい。シックハウス症候群に限らず、

庭神経を介して脳幹の前庭神経核に伝えられる。

中枢神経系の障害では、特に発症初期には自覚症

前庭神経核の神経細胞からの投射を受ける運動神状に乏しく治療や症状改善に重要な早期発見が困

経核の神経細胞が外眼筋に信号を伝え、目の動き難な場合が多々ある。また、小児患者など、客観が制御される。

的に症状を自己評価することが難しいケースもある。
眼球運動検査は、客観性・定量性に優れることから、神経系の異常所見を捉え、病勢の程度や治OKR は、視運動性刺激が中脳にある副視索系及び視索核を介して前庭神経核に伝えられ、以降は前庭動眼反射と共通の出力経路を介して発現する（図１）。

療の進行度合を高い精度で検出することができる

共に、主経路に対して小脳が抑制性側副路を形有効なスクリーニング法の一つである。眼球運動成しており、トレーニングによって運動の出力をの中でも、前庭動眼反射・視運動性眼球反応など可逆的に変化させる運動学習に関与することが知の反射性眼球運動及び衝動性眼球運動は、動物実られている１）。

験により、その制御神経回路や制御に関与する遺伝子・分子の詳細な研究が進んでいる。
本稿では、眼球運動を指標としたシックハウス症候群のスクリーニング法開発を念頭に置き、マ

近年では、マウス・ラットにおけるサッカード様の自発性眼球運動に関する報告もあり２，３）、上述の反射性眼球運動と合わせ、多くの研究が行なわれている４～10）。

ウス・ラットを用いた眼球運動研究及びシックハ

マウス・ラットの眼球運動測定は、大きく３つウス症候群原因化学物質の中枢神経系への作用機の手法が用いられている。それぞれの長所及び短序の研究、そしてシックハウス症候群患者の眼球所を表１に示す。

運動障害例を紹介する。

これまでに VOR あるいは OKR に異常をきたす遺伝子変異マウスが報告されている。

臨床環境医学（第21巻第１号）

図１75

前庭動眼反射（VOR）及び視運動性眼球反応（OKR）の制御神経回路

VOR、OKR 共、視覚刺激により網膜誤差が生じた場合、下オリーブ核を介して小脳に網膜誤差信号が伝わり、運動学習により眼球運動が変化する。

計測法

表１

マウス・ラット眼球運動計測法とその特徴

原

理

長

所

短

所

眼電位図法

角膜部が網膜部に比べ正の電位を有することを利用し、目の周りに置いた皿電極が検出した信号を生体アンプで増幅して測定
する

・低侵襲性
・閉眼・部屋の明暗の影
響小・計測装置が安価

・電気ノイズの影響大・補正が困難・動物には不向き

赤外画像処理法

赤外光に対する瞳孔と虹彩の反射率の差を利用して瞳孔中心を検出し、ビデオカメラを用いてその動きを追う・低侵襲性・計測装置が比較的安価

・閉眼・瞬きの影響大・暗所では縮瞳剤投与が必要
・補正に工夫が必要

微小コイルを強膜と結膜の間に埋め込み、磁場の中でコイルが回転する際に生じる誘導電流の値から眼球の動きを計算する

・サンプリングレートが高く高精度・補正がシンプル
・閉眼・部屋の明暗の影
響小・高侵襲性・コイル埋込に熟練が必要
・コイル自体が眼球運動に影響する可能盛大・計測装置が大がかり

サーチコイル法

小脳プルキンエ細胞にほぼ限局して発現するグ変性により、この異常が抑制された12）。このこと

ルタミン酸受容体 δ2 サブタイプの遺伝子ノックから、下オリーブ核ニューロン軸索である登上線ア ウ ト マ ウ ス（GluRδ2KO） は、 運 動 失 調 を 示

維とプルキンエ細胞間シナプスの形成異常が眼球す 。GluRδ2KO は、野生型マウスと比較して振運動の異常として顕在化することが示唆されてい幅が異常に大きい VOR を示すが、3-アセチルピる。また、GluRδ2KO は明所において、10－12Hzリジンの腹腔内投与による下オリーブ核神経細胞前後の異常な眼球振動を示した（図２）13）。小脳11）

Jpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）76

片葉部除去によりこの眼球振動が抑えられたこと

位依存性カルシウムチャネルを構成する分子から、GluRδ2分子欠失に伴う小脳皮質からの出（voltage-gated calcium channel α subunit Cav2.1）

力異常が GluRδ2KO の運動障害の一要因であるをコードする主要遺伝子であり、ヒト脊髄小脳変と思われる。

性症６型（Spinocerebellar Ataxia type 6: SCA6）の

CACNA1A 遺伝子は、P/Q 型高閾値活性化型電図２

原因遺伝子であることが同定されている14）。SCA6GluRδ2 KO の眼球振動と片葉除去の影響

A. 0.4 Hz, ±1.8° の正弦波状の視覚刺激を与えた際の野生型マウス及び GluRδ2 KO の OKR の例。B. 明所、頭部静止時の野生型マウス、GluRδ2 KO 及び小脳片葉部を除去した GluRδ2 KO の眼球位置の周波数強度分布（パワースペクトル）。C. ニッスル染色した GluRδ2 KO の小脳断面図。右は小脳片葉部 (*) を除去したもの。
（文献12、13より改変）

臨床環境医学（第21巻第１号）

77

患者は下向きの眼振及び VOR 異常を示すことが質の流動性を高めることにより、本来細胞膜透過知られているが 、Stahl らは、CACNA1A の自然性の低い水溶性化合物や他の共存化合物の吸収を突然変異マウスである rocker が、年齢に伴い増大促進する作用もある。

15）する眼球位置の上方偏位を示すこと、及び前庭刺激時の眼振を生じることを報告した 。

この高い脂溶性は吸収後の全身分布にも反映され、有機溶剤の脂肪、脳、肝臓、腎臓、肺への分

16）

筆者らは CACNA1A の別系統の自然突然変異マ

布量は著しく大きい21）。血流と脳及び脳脊髄液のウス leaner 及び、CACNA1A 遺伝子ノックアウト

間には、密に接着した内皮細胞を持つ毛細血管とマウスの解析を行ない、両系統共、ホモ接合型変

それを取り囲むグリア細胞からなる血液脳関門と異体は VOR、OKR をほとんど示さないという重呼ばれる透過障壁が存在するが、有機溶剤はその篤な運動障害を持つことを明らかにした 。興味高脂溶性のため速やかに中枢神経系に移行し、脳深いことに、これら２系統の CACNA1A 変異マウ内の神経細胞に直接作用する。吸入によりトルエスのヘテロ接合体は、明白な運動障害を示さなンが脳実質に移行することが実験により示されてい。しかし、眼球運動を詳細に解析してみると、いる。30分間トルエン鼻部曝露したマウスでは、

VOR 運動学習に障害があることがわかった。

９ppm という基準以下の濃度でも海馬における17）

その他にも、眼球運動を指標の一つとした一連の疾患モデルマウスの解析が進んでいる。

SPME（Solid Phase Microextraction；マイクロ固相抽出）値が有意に上昇する。これは曝露終了後60分 で 元 の レ ベ ル に 戻 り、 蓄 積 す る こ と は な

Ⅲ．シックハウス症候群の原因物質と中枢作用

い23）。
シンナー中毒患者などトルエンを含む多量の揮シックハウス症候群患者の多くは、眼、鼻、咽発性有機溶剤を恒常的に摂取した場合には、脳萎頭等の粘膜や皮膚の症状と共に、頭痛、倦怠感、縮や小脳機能障害を引き起こすことがわかっていめまい、吐き気などの神経症状を訴える 。また、るが、シックハウス症候群のように、大気中に低眼球運動や脳血流量の異常が認められる症例も報

濃度のトルエンが含まれる環境で一定期間過ごし。これらは何らかのシックハウた場合には、興奮性シナプス及び抑制性シナプスス症候群原因物質が脳内に到達し、中枢神経系ににおける情報伝達に攪乱が生じることが知られて作用している可能性を示唆している。

おり、以下に紹介する。

18）

告されている19, 20）シックハウス症候群の原因となり得る化合物は大脳辺縁系の中で、海馬はトルエンの標的部位多岐にわたるが、その中でも建材や内装材に由来の一つである。トルエンを繰り返し腹腔内投与さする化学物質の曝露は最も可能性の高い発症原因

れた幼若マウスでは、海馬の N-methyl-D-aspar-と想定され、厚生労働省は2002年までに13の物質tate（NMDA）受容体を介した興奮性シナプス後と総揮発性有機化合物（TVOC）の室内濃度指針

電流が増加した24）。一方で、アフリカツメガエル

値を設定している。このうち、マウス・ラットをの卵母細胞に発現させた NMDA 受容体の活性が用いた研究により、中枢神経系への作用機序があトルエンにより抑制されることも報告されている程度判明しているトルエンとホルムアルデヒドる25）。この抑制効果はサブユニットの組み合わせについて、簡単にまとめてみる。

によって異なり、NR1サブユニットと NR2B サブ１．トルエン

ユ ニ ッ ト で 構 成 さ れ る NMDA 受 容 体（NR1/トルエンなどの有機溶剤は一般に揮発性で、そNR2B） は 他 の NR1/NR2A あ る い は NR1/NR2Cの高い気体分圧のため呼吸を介して肺胞から血液よりも強く抑制された。また、日本産業衛生学会

21, 22）。また、脂溶性が高いでの職業曝露の規制勧告値である50ppm トルエ

ため、外因性物質の脂質バリヤーである皮膚や消ン存在下で毎日６時間過ごした成体マウスでは、化管からも容易に吸収される。さらに、細胞膜脂12週間後、海馬において NR2B サブユニットの中に容易に吸収されるJpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）

78mRNA 量が対照群と比較して有意に上昇していCREB-1（cAMP responsive element binding pro-

たのに対し、NR2A サブユニットは対照群と差がtein 1）などの記憶・学習に重要な役割を持つ分見られなかった 。これらの結果は、トルエン曝子の発現が有意に変化していた33）。

26）

露により NMDA 受容体を介した興奮性シナプス

また、低濃度ホルムアルデヒドの長期曝露が、伝達が急性に阻害される一方で、長期的にはそれアレルギーモデルマウスにおいて扁桃体及び視床を補償しようとする恒常性維持機構が働く可能性下部の神経細胞の遺伝子発現を誘導し、その結を示唆している。

果、神経－内分泌系を攪乱することが報告されて抑制性シナプスでは、トルエンにより、海馬スいる34）。

ラ イ ス の GABA（γ-aminobutyric acid）A 受 容 体

ホルムアルデヒドは水溶性に富むため、これら。これは前シの研究で観察された神経毒性は、血液脳関門を通ナプスからの神経伝達物質放出が増加することに過し中枢神経系に直接作用するトルエンと異な起因する。幼若期にトルエンを投与されたラット

り、嗅覚刺激を介した二次的、三次的な作用と考では、海馬・小脳など脳の多くの部位で GABAAえられている。すなわち、ホルムアルデヒド刺激受容体サブユニットの発現が増大し29）、また、高が嗅覚入力として大脳辺縁系の神経細胞の遺伝子濃度（8,000ppm）のトルエン吸入を繰り返した発現を誘導する、あるいは、その影響を受けた海ラットでは、GABAA 受容体 α1サブユニットの発馬からの情報伝達が修飾され、下流の扁桃体・視現が内側前頭前野で増加した 。更に、トルエン床下部を含む神経回路の攪乱を引き起こす。

を介した抑制性電流が増加する

27, 28）30）

3,000ppm 存在下で40分間過ごしたラットでは、前頭前野の細胞外ドーパミン濃度が上昇し31）、また低濃度トルエン（40ppm）長期吸入により大脳基底核のドーパミン代謝が落ちた 。
32）

Ⅳ．シックハウス症候群患者と眼球運動
追従性眼球運動など滑らかな眼球運動中に衝動性眼球運動が混入する眼球運動異常は、厚生労働

これらの結果をまとめると、トルエンは短期的科学研究班により策定されたシックハウス症候群に興奮性シナプス伝達を抑制し抑制性シナプス伝の暫定診断基準の一つである。しかし、詳細な症達を亢進することで、神経細胞内の恒常性維持機例報告は数少ない。

構を攪乱し、シナプス伝達に重要な役割を持つ遺Nakazawa らは、室内のホルムアルデヒドある伝子発現パターンを変化させることで、慢性的ないは他の揮発性有機溶剤が原因と思われるシック異常を引き起こすと考えられる。

ハウス症候群患者のケーススタディを行ない、動２．ホルムアルデヒド

く指標を注視させる追従性眼球運動に衝動性眼球低分子量有機化合物の一つであるホルムアルデ運動が混入することを報告した19）。

ヒドは、生体内の酸素、窒素、硫黄等の原子と反坂部らは、相澤らのグループにより提唱された応しやすい求核物質であり、発癌性をはじめ、粘「シックハウス症候群の臨床分類」に即して患者膜や皮膚への刺激や炎症、呼吸器系の障害を引きを分類し、追従性眼球運動を計測したところ、健起こすことが知られている。低濃度ホルムアルデ常者群と比較して患者群では衝動性眼球運動混入

ヒドに長期曝露された患者が神経症状を示すこと率が有意に高いことを示した（図３）35）。

から、神経毒性に関する研究も進んでいる。
3

眼球運動におけるシックハウス症候群患者群と3mg/m のホルムアルデヒド存在下で毎日６時健常者群との比較については、今後幅広い年齢層間曝露されたマウスは、一週間後モリス水迷路学での計測を行ない、症例数を重ねる必要があると習の成績が対照群と比較して有意に悪化してい考えられる。

た 。モリス水迷路学習は海馬依存的であり、低33）

濃度ホルムアルデヒドに長期曝露されたマウスの海馬では、NR2A、ドーパミン受容体 D1及び D2、Ⅴ．おわりに共に視覚刺激により誘発される滑らかな眼球運臨床環境医学（第21巻第１号）

図３

79

シックハウス症候群患者に認められる追従性眼球運動異常（文献35より改変）

動である追従性眼球運動と視運動性眼球反応は、小脳あるいは橋といった共通経路があると考えられる。また、シックハウス症候群患者で頻度の高い混入が見られた衝動性眼球運動の発現機構につ受けて行われたものである。ここに謝意を表する。

文献１）Ito M.: Cerebellar control of the vestibulo-ocular reflex-

いては、ヒトとマウス・ラットで共通な部分が多-around the flocculus hypothesis. Annu Rev Neurosci. 5:
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いことが予想される。シックハウス症候群の発生

２）Hikosaka O, Sakamoto M.: Dynamic characteristics of

要因及び発症機構は非常に複雑であると考えられsaccadic eye movements in the albino rat. Neurosci Res.
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るが、一見非特異的と思われる上述の化学物質の影響が状況に応じて脳内の部位特異的に生じる可能性もあり、定量性の高い眼球運動検査とラッ３）Sakatani T, Isa T.: PC-based high-speed video-oculography for measuring rapid eye movements in mice. Neurosci Res. 49: 123-131, 2004

ト・マウス実験の組み合わせにより、シックハウ

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memories reveals rules governing memory encoding.
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果的な改善に向けてより詳細な検討が可能になることが期待される。
謝辞
本稿で紹介した研究及び現在取り組んでいる関連研究の一部は、平成23年度東海大学連合後援会の研究助成を

５）Iwashita M, Kanai R, Funabiki K, Matsuda K, Hirano T.:
Dynamic properties, interactions and adaptive modifications of vestibulo-ocular reflex and optokinetic responsein mice. Neurosci Res. 39: 299-311, 2001
６）Katoh A, Kitazawa H, Itohara S, Nagao S.: Dynamic
characteristics and adaptability of mouse vestibulo-ocu-

Jpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）80

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学研究費補助金（地域健康危機管理研究事業）分担
研究報告書