原著論文

診療と新薬 2018; 55: 593-599

ミルタザピン錠 30 mg「日医工」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web神谷有久理 1）／伊藤 誠 2）／中根俊治 2）／早川万紀子 2）
Bioequivalence study of MIRTAZAPINE TABLETS 30 mg「NICHIIKO」on healthy adults.
Uguri KAMIYA（Kitashinyokohama internal medicine Clinic ）et al.

ン」1）（以下，「同等性試験ガイドライン」と略す）

は じ め にに準じて，健康な成人男性を対象としたバイオアベ

ミルタザピンは，脳内のノルアドレナリンならびにセロトニンの遊離を増大させることで抗うつ作用を示す薬剤（Noradrenergic and Specific

イラビリティの比較による生物学的同等性試験を計画した。
本治験は，医療法人社団快晴会

田奈整形外科 ･Serotonergic Antidepressant：NaSSA）であり，う外科 治験審査委員会の承認を得て，医薬品の臨床つ病・うつ状態の治療に用いられている。

試験の実施の基準に関する省令（省令 GCP）を遵

日医工㈱が開発したミルタザピン錠 30 mg「日医工」〔1 錠中にミルタザピン 30 mg を含有〕
（以下，守して，医療法人社団快晴会

北新横浜内科クリニックにて実施した。

「試験製剤」と略す）は，先発医薬品であるリフ

Ⅰ．試 験 方 法

レックスⓇ 錠 30 mg〔1 錠中にミルタザピン 30 mgを含有〕（以下，「標準製剤」と略す）と同一有効成1．使用薬剤分を同量含有する同一剤形の製剤である。

表 1 に使用した治験薬を示した。

今回，ミルタザピン錠 30 mg「日医工」とリフⓇ同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準

レックス 錠 30 mg の生物学的同等性を検証するた

製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべてのめ「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ

試験条件において判定基準に適合した。（図 1）。

表1 治 験 薬製剤

試験製剤

標準製剤

販 売 名

ミルタザピン錠 30 mg「日医工」

リフレックスⓇ錠 30 mg

ロット番号MIR30T-6

RXMTH5TT03V

製造販売

日医工株式会社

Meiji Seika ファルマ株式会社

成分・含量

1 錠中にミルタザピン 30 mg を含有

1）医療法人社団快晴会 北新横浜内科クリニック 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：ミルタザピン，健康成人男性，生物学的同等性試験

2（594）

診療と新薬・第 55 巻

第 8 号（2018 年 8 月）

また，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品pH 1.2，パドル法，毎分50回転の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性100
溶出率︵％︶

試験成績の取り扱いについて」2） に従い，加速条件下（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試験を実施したところ，いずれについても規格に適合した。

806040202．被 験 者

0

本治験の目的と内容および安全性について十分説

0510時間（min）

15

明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した
pH 5.0，パドル法，毎分50回転

上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を100
溶出率︵％︶

事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断された健康成人男性志願者を被験者とした。
治験に参加した被験者数は，28 名であった。また 年 齢 は，25 〜 40（ 平 均 ± 標 準 偏 差：32.4 ±8060402004.0）歳で，体重は 53.5 〜 77.2（61.7 ± 6.0）kg で01530時間（min）

45あった。
pH 6.8，パドル法，毎分50回転

3．治験デザインおよび投与方法

100
溶出率︵％︶

被験者を無作為に 2 群に割り付け，14 日間以上の休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した（表 2）。10 時間以上絶食後，試験製剤または標準80604020製剤のいずれか 1 錠を，150 mL の水とともに単回0020経口投与した。

40時間（min）

60

4．治験スケジュール
水，パドル法，毎分50回転

第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験ス

100
溶出率︵％︶

ケジュールに従って実施した。
5．安全性の評価項目
安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施した。
1）治験薬投与前の健康状態

8060402000120

第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加え，スクリーニング検査後の病気の有無，薬剤の使240
時間（min）

試験製剤，360

標準製剤用等を治験責任（分担）医師による問診により確認
図 1 溶出試験結果した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の使用等を確認した。
2）自覚症状および他覚所見

3）生理学的検査

治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任

治験薬投与前，治験薬投与 24，48，72 および 96（分担）医師による診察および聴取により確認し時間後に体温，脈拍および血圧，治験薬投与前およた。加えて，自覚症状においては，第Ⅱ期諸検査終び治験薬投与 96 時間後に心電図検査を実施した。

了 1 週間までの間，被験者による治験責任（分担）また，必要に応じて追加検査を実施することとし医師への報告により確認した。

た。

診療と新薬・第 55 巻

表2

第Ⅰ期

N74-A01 〜 N74-A14

試験製剤投与

N74-B15 〜 N74-B28

標準製剤投与

薬剤投与

測定用
採血

自覚症状
他覚所見

0.167

○

0.333

○

0.667

○

1○

1.5

○

2○

3○

○

体温
脈拍血圧

診察

心電図

臨床検査
（採血 ･採尿）

食事○○*院

○

○

○

○

○

○

24○

察

12○

○

○*

28

○

34○

48

○

○

○

○*

52○

58

○

72
4 日目

試験製剤投与

観

10

3 日目

標準製剤投与

常 時

6第Ⅱ期

○

4

2 日目

14 日間以上

入

○

1 日目

休薬期間

治験スケジュール表前日

03 （595）

治験デザイン

被験者識別コード

表3経過時間（hr）

第 8 号（2018 年 8 月）

○

○

○

○*

76

○

82

○

96

○

5 日目

○
退○

○

○

院

*：測定用採血や生理学的検査，臨床検査，診察終了後に食事を摂る

4）臨床検査
治験薬投与前日および治験薬投与 96 時間後に，した。
5）遺伝子多型検査

血液学的検査，生化学的検査および尿検査を実施し肝代謝酵素チトクローム P450 2D6 遺伝子型がた。また，必要に応じて追加検査を実施することとPM（poor metabolizer）の被験者についてはクリア4（596）

診療と新薬・第 55 巻

表4

第 8 号（2018 年 8 月）

観察・検査項目

医師の診察

既往歴 *，現病歴 *，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，ALB，A/G，T-Bil，D-Bil，TG，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，CK，BUN，Crea，T-Cho，Na，K，Cl

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

遺伝子多型検査 *肝代謝酵素チトクローム P450 2D6 遺伝子多型検査

そ の 他*

梅毒血清反応，HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体*：スクリーニング検査時のみ実施

N74-A09200150100
500250150
100
5000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

100502501501005001005010050：試験製剤，

1005000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）：標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中ミルタザピン濃度推移 ⑴0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
N74-A08

200
150
100
50
0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
N74-A12200
150
100
500

N74-B15150

50

250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200

100

0

N74-A11150

1502500 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200

250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

濃度（ng/mL）

150

0

N74-A14

N74-A07

N74-A04200

00 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200

250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

20050

0N74-A10150

100

250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200

150

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）50

0N74-A13

200

100

250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

N74-A06150

00 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200

200

0

250

濃度（ng/mL）

250

50

N74-A03250濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）50100250濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

1000濃度（ng/mL）

N74-A05

15015000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200200濃度（ng/mL）

50250濃度（ng/mL）

100

N74-A02濃度（ng/mL）

150250250濃度（ng/mL）

2000濃度（ng/mL）

N74-A01濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
N74-B16200
150
100
50
00 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

50

N74-B21150
100500N74-B26150
100
50
00 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

N74-B22150
10050150100
500100
50100
50

250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）：試験製剤，

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200
150
100
500N74-B23150

N74-B20250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200

0N74-B27200

150

250

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

N74-B19200

00 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

200

250濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

200

5000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

250

100

250濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

200

150

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

250

2005 （597）

濃度（ng/mL）100

250濃度（ng/mL）

150

N74-B18濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

2000250濃度（ng/mL）

N74-B17250

第 8 号（2018 年 8 月）

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）
N74-B25250濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻

200150100500

0 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）

N74-B28200
150
1005000 12 24 36 48 60 72 84 96時間（hr）：標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中ミルタザピン濃度推移 ⑵ランスが小さいため，遺伝子型が EM（extensive7．解析方法metabolizer）の被験者と比較して血中濃度が高く

薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度なることから，スクリーニング検査時において遺伝（C max）， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t ，子多型検査を実施し，PM の被験者を除外した。

AUC ∞ ），最高血漿中濃度到達時間（t max），消失半6．血漿中濃度の測定

減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出し1）測定対象および測定方法

た。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標ミルタザピンを測定対象とし，分析法バリデー

準偏差）を求めた。なお，N.D. は濃度 0としションで保証された定量法（LC/MS/MS 法）によて計算した。また，薬物動態パラメータの算出おより実施した。なお，当該定量法の定量下限未満をび 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ び

N.D. とした。

BESTS（㈱ CAC クロア）を用いた。

2）採血時間および採血方法

8．生物学的同等性の判定

治 験 薬 投 与 前， 投 与 0.167（10 分 ），0.333（20同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準分），0.667（40 分），1，1.5，2，3，6，12，24，

製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の48，72 および 96 時間（計 14 時点）とし，前腕部差の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲

皮静脈より EDTA・2Na 添加の採血管で採血した。にあるとき両製剤は生物学的に同等と判定すること採取した血液はただちに冷却遠心分離後，血漿をサとした。また，分散分析における薬剤間の検定結果ンプル管に分取し，測定時まで凍結保存した。

（有意水準 α ＝ 0.05）が同等性を支持するものであるかを検討した。

6（598）

診療と新薬・第 55 巻

第 8 号（2018 年 8 月）

血漿中ミルタザピン濃度（ng/mL）

120
標準製剤
試験製剤

100806040200012243648時間（hours）

60

728496（平均 ± 標準偏差，n ＝ 27）

図3

平均血漿中ミルタザピン濃度

表5

薬物動態パラメータ

パラメータ
C max
AUC t
AUC ∞t max
t 1/2
MRT

（ng/mL）（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

86.2 ± 36.7
774.5 ± 188.3
809.5 ± 211.4
1.77 ± 0.91
21.2 ± 6.2
17.6 ± 3.1

86.0 ± 24.8
775.6 ± 184.2
809.7 ± 201.8
1.69 ± 0.84
21.5 ± 6.8
17.5 ± 3.0（平均 ± 標準偏差，n ＝ 27）

表6

対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間

評価項目
C max
AUC t

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

log（0.9743）
log（0.9990）

log（0.8546）〜log（1.1109）
log（0.9540）〜log（1.0462）

Ⅱ．結果および考察± 0.91 時間後に C max 86.2 ± 36.7 ng/mL に達した。
標 準 製 剤 に お い て は， 投 与 1.69 ± 0.84 時 間 後 に

1．血漿中ミルタザピン濃度推移

C max 86.0 ± 24.8 ng/mL に 達 し た。 ま た，AUC t は治験に組み入れた 28 例のうち中止例を除く 27

試 験 製 剤 が 774.5 ± 188.3 ng･hr/mL， 標 準 製剤が例を解析に用いた。
個々の被験者の血漿中ミルタザピン濃度推移を図775.6 ± 184.2 ng･hr/mL となり，AUC t /AUC ∞ はそれぞれ 96.1 ± 2.3％および 96.0 ± 2.7％を示した。

2 に，平均血漿中ミルタザピン濃度推移を図 3 に，2．生物学的同等性の評価

薬物動態パラメータを表 5 に示した。

解析結果を表 6 に示した。

試験製剤の血漿中ミルタザピン濃度は，投与 1.77

試験製剤と標準製剤の C max および AUC t の対数

診療と新薬・第 55 巻

変換値の平均値の差の 90％信頼区間はいずれも log

第 8 号（2018 年 8 月）

表7（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等

7 （599）

治験薬との関連が否定できなかった有害事象
試験製剤

標準製剤性の基準を満たしていた。また，分散分析の結果，

事象例数

件数

事象例数件数

いずれも薬剤間に有意水準 α ＝ 0.05 で有意差は認

浮動性めまい
傾眠
関節痛
倦怠感
尿中血陽性2512125121

浮動性めまい体位性めまい
頭痛
傾眠
悪心嘔吐

112311112311

められず，生物学的同等性を支持するものであった。
3．安全性の評価
治験薬投与された 28 例のうち，9 例に 20 件の有害事象が認められた。すべての有害事象で治験薬との関連が否定できなかった。その内訳を表 7 に示した。いずれの事象も程度は軽度で、無処置にて回形の製剤であり，同一有効成分を半量含有するミル復していることから、安全性に特に問題はなかっタザピン錠 15 mg「日医工」については，「含量がた。

異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドラ
結論イン」1） に従いミルタザピン錠 30 mg「日医工」を標準製剤として実施した溶出試験において，両製剤ミルタザピン錠 30 mg「日医工」とリフレックの溶出挙動が同等であったことより，ミルタザピンⓇス 錠 30 mg との生物学的同等性を検証した。その錠 15 mg「日医工」は，ミルタザピン錠 30 mg「日結果，C max および AUC t の対数変換値の平均値の差医工」と生物学的に同等であると判定された。の 90％信頼区間はいずれも同等性試験ガイドライ

文

献ンの判定基準を満たしていた。
したがって，日医工㈱製ミルタザピン錠 30 mg「日医工」と，Meiji Seika ファルマ㈱製リフレック

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（医薬審第 0229 号第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）

ス Ⓡ 錠 30 mg は生物学的に同等であると判定され

2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安た。また，治験薬に起因すると思われる重篤な副作定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3

用は認められず，安全性に問題はなかった。

年 2 月 15 日）

なお，ミルタザピン錠 30 mg「日医工」と同一剤