原著論文

診療と新薬 2024; 61: 111-115

高齢高血圧患者におけるサクビトリルバルサルタンの診療と新薬 Web

長期効果と安全性
市立藤井寺市民病院 内科

内本定彦
Eﬃcacy and Safety of Sacubitril / Valsartan
in Elderly Patients with Hypertension
Sadahiko UCHIMOTO
Fujiidera Municipal Hospital Internal Medicine● 要約
高齢高血圧患者に対する，サクビトリルバルサルタン（ARNI）の長期効果と安全性について検討した。65 歳以上の高血圧患者 65 例（男性 34 例，女性 31 例，平均年齢 76 歳）を対象に，
ARNI を 1 年間投与し，その効果や安全性について検討した。ARNI 投与 1 年後，収縮期血圧・拡張期血圧，蛋白尿定量，HbA1c，AST，ALT，LDL-C は有意に低下し，HDL-C は有意に上昇した。TG や血清 K，eGFR には有意な変化はみられなかった。また過降圧による薬剤の中止症例や，血清 K 値の異常，eGFR の 10％以上の低下や血管浮腫を示す症例はみられなかった。これらのことから，ARNI は 65 歳以上の高齢高血圧患者において，有用かつ安全な薬剤であると考えられる。
Key words：高血圧，高齢者，安全性，脂質代謝た。サクビトリルバルサルタンは，強力な降圧作用

は じ め にのある薬剤 4） であるが，一方で高血圧患者においサクビトリルバルサルタンは，本邦において心不て，症候性低血圧，高 K 血症，腎機能の悪化，血全と高血圧に保険適応のある薬剤である。我々は，管浮腫が懸念されている 5）。特に高齢高血圧患者で2 型糖尿病合併高血圧患者において，サクビトリルは，より慎重に投与する必要がある。サクビトリル

1）

バルサルタンを 65 歳以上の高血圧患者に投与し，2）や，尿アルブミンの減少 ，さらに脂肪肝のある患

14 週での安全性について検討した報告があり，オ3）

ルメサルタンと比較して有意に多い副作用はみられ

バルサルタンは降圧作用に加え，HbA1c の低下者における肝機能の改善 がみられることを報告しないことが報告されている 6）。しかしながら高齢高血圧患者の 1 年以上に渡る長期安全性をみた報告は連絡先：内本定彦〒 583-0012 大阪府藤井寺市道明寺 2-7-3
TEL：072-939-7031 FAX：072-939-7068
E-mail address：ybmbb638@yahoo.co.jp

みられない。そこで今回我々は，サクビトリルバル
サルタンの長期投与による効果と安全性について検討した。

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Table 1 患者背景65

HbA1c（％）

6.6 ± 0.8

年齢（歳）76.0 ± 5.6

AST（IU/L）

男性，n（％）

34（52.3）

ALT（IU/L）

22.9 ± 9.0
17.4 ± 8.8

BMI（kg/m2）

24.2 ± 3.943（66.2）
44（67.7）
145.9 ± 11.6
73.7 ± 12.0
0.34 ± 0.72

LDL-コレステロール（mg/dL） 100.3 ± 22.0
HDL-コレステロール（mg/dL） 57.2 ± 12.3
中性脂肪（mg/dL）
145.9 ± 11.6
血清 K（mEq/L）
4.2 ± 0.4
eGFR（ml/min/1.73 m2）
57.1 ± 17.0n

糖尿病あり
脂質異常症あり
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
尿蛋白定量（g/g・Cre）

The data are expressed as the n（％）or as the mean ± the standard deviation.
BMI: body mass index, HbA1c: hemoglobin A1c, AST: aspartate aminotransferase,
ALT: alanine aminotransferase, LDL: low density lipoprotein, HDL: high density lipoprotein,eGFR: estimated glomerular ﬁltration rate.

方法

Table 2 使用中の降圧薬，血糖降下薬およびスタチン

lipoprotein（HDL）-コ レ ス テ ロ ー ル， 中 性 脂 肪

Ca 拮抗薬
利尿剤
α-ブロッカー
β-ブロッカー
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬
DPP4 阻害薬
ビグアナイドSGLT2 阻害薬
SU 薬
チアゾリジンα-グルコシダーゼ阻害薬
グリニド薬
GLP-1 受容体作動薬
インスリン
スタチン（TG），血清 K，estimated glomerular ﬁltration rate

The data are expressed as n（％）.

当院通院中の 65 歳以上の高血圧患者で，2021 年12 月から 2023 年 1 月の間にサクビトリルバルサルタン 200 mg を投与された 65 例（男性 34 例，女性31 例，平均年齢 76 歳）を対象とした。患者背景をTable 1 に，併用薬剤を Table 2 に示す。
投与前および投与 1 年後で，収縮期血圧（SBP），拡張期血圧（DBP），尿蛋白定量，hemoglobin A1c（HbA1c），aspartate aminotransferase（AST），
alanine aminotransferase（ALT），low density
lipoprotein（LDL）-コ レ ス テ ロ ー ル，high density

40（61.5）2（ 3.1）2（ 3.1）10（15.4）5（ 7.7）22（33.8）
16（24.6）
11（16.9）5（ 7.7）3（ 4.6）2（ 3.1）3（ 4.6）5（ 7.7）12（18.5）
38（58.5）（eGFR）を比較検討した。また過降圧による薬剤の中止症例や，血清 K の異常値，eGFR の 10％以上の低下や血管浮腫を示す症例の有無について検討

Inc., Cary, NC, USA）を用いた。HbA1c 値（％）

した。なお血圧は，投与直前と投与 1 年後の受診時はすべて NGSP 値で表示した。の 血 圧 を 比 較 し た。 ま た 採 血 は 空 腹 時 に 行 い，結LDL-コレステロールは直接法で測定した。
本研究は後ろ向き観察研究であり，2022 年 10 月

果Table 3 に各パラメータの変化を示す。

5 日に行われた市立藤井寺市民病院倫理委員会（承SBP は，サクビトリルバルサルタン 200 mg 投与

認番号 :4-2）の承認を得た。患者の同意は，市立藤1 年 後 有 意 に 低 下 し た（ 投 与 前 145.9 ± 11.6

井寺市民病院のウェブサイト（https://www.city.

mmHg， 投 与 1 年 後 132.8 ± 10.5 mmHg，p ＜fujiidera.lg.jp/hospital/ oshirase/12593.html） に お0.001）。また DBP も有意に低下した（投与前 73.7

いて，オプトアウト法で得た。

± 12.0 mmHg，投与 1 年後 68.9 ± 11.2 mmHg，p

デ ー タ は 平 均 値 ± 標 準 偏 差 で 示 し， 検 定 は＜ 0.001）。

Student s t-test で行った。なお尿蛋白定量および尿蛋白定量は，投与 1 年後有意に低下した（投与TG は Mann-Whitney u-test で行った。有意水準は

前 0.34 ± 0.72 g/g・Cre， 投 与 1 年 後 0.24 ± 0.585％とした。統計ソフトは JMP14.2（SAS Instituteg/g・Cre，p ＜ 0.05）。

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Table 3 サクビトリルバルサルタン投与前と投与 1 年後の各種データの比較

収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
尿蛋白定量（g/g・Cre）
HbA1c（％）
AST（IU/L）
ALT（IU/L）
LDL-コレステロール（mg/dL）
HDL-コレステロール（mg/dL）
中性脂肪（mg/dL）
血清 K（mEq/L）
eGFR（ml/min/1.73 m2）

投 与 前

投与 1 年後145.9 ± 11.6
73.7 ± 12.0
0.34 ± 0.72
6.6 ± 0.8
22.9 ± 9.0
17.4 ± 8.8
100.3 ± 22.0
57.2 ± 12.3
145.9 ± 11.6
4.2 ± 0.4
57.1 ± 17.0

132.8 ± 10.5 ＊＊＊68.9 ± 11.2 ＊＊＊0.24 ± 0.58 ＊6.5 ± 0.7 ＊21.3 ± 5.6 ＊14.7 ± 6.0 ＊＊94.6 ± 18.8 ＊59.8 ± 14.2 ＊132.8 ± 10.5
4.2 ± 0.4
56.3 ± 17.1

The data are expressed as the mean ± the standard deviation.
*p ＜ 0.05, **p ＜ 0.005, ***p ＜ 0.001 vs baseline.
HbA1c: hemoglobin A1c, AST: aspartate aminotransferase,
ALT: alanine aminotransferase, LDL: low density lipoprotein,
HDL: high density lipoprotein, eGFR: estimated glomerular ﬁltration rate.

HbA1c は投与後有意に低下した（投与前 6.6 ±0.8％，投与 1 年後 6.5 ± 0.7％，p ＜ 0.05）。

高血圧患者において，サクビトリルバルサルタン
はプラセボとの比較で有意に降圧効果を認め 7），バAST は投与 1 年後有意に低下した（投与前 22.9

ルサルタンとの比較においてもより強い降圧効果を± 9.0 IU/L， 投 与 1 年 後 21.3 ± 5.6 IU/L，p ＜示すことが報告されている 5）。本研究において，サ0.05）。ALT も投与 1 年後有意に低下した（投与前

クビトリルバルサルタン投与 1 年後，有意に収縮期17.4 ± 8.8 IU/L， 投 与 1 年 後 14.7 ± 6.0 IU/L，p血圧，拡張期血圧の低下を認めた。
また我々は，2 型糖尿病合併高血圧患者におい＜ 0.005）。
LDL-C は 投 与 1 年 後 有 意 に 低 下 し た（ 投 与 前て，尿アルブミンが減少することを報告 2）している

100.3 ± 22.0 mg/dL，投与 1 年後 94.6 ± 18.8 mg/が，今回は糖尿病患者，非糖尿病患者を含め，65dL，p ＜ 0.05）。HDL-C は投与 1 年後有意に上昇し歳以上の高齢高血圧患者においても蛋白尿が減少すた（ 投 与 前 57.2 ± 12.3 mg/dL， 投 与 1 年 後 59.8

ることが示された。その機序としては，降圧による± 14.2 mg/dL，p ＜ 0.05）。TG や 血 清 K，eGFR

効果 8）とともに，タコ足細胞の保護による機序 9）なには有意な変化はみられなかった。

どが推定されるが，現在のところ詳細は不明であまたデータには示さないが，過降圧による薬剤のる。

中止症例や，血清 K 値の異常，eGFR の 10％以上

HbA1c の低下に関しては，我々は高血圧合併 2の低下や血管浮腫を示す症例はみられなかった。

型糖尿病患者において，サクビトリルバルサルタン考察

今回我々の検討では，65 歳以上の高血圧患者において，サクビトリルバルサルタン 200 mg 投与 1を投与した 53 例において，HbA1c の有意な低下を
報告 1）しており，主な機序として，ネプリライシンによるグルカゴン様ペプチド -1 分解抑制作用が推定されている 10）。

年後，収縮期血圧，拡張期血圧の低下，蛋白尿の減またサクビトリルバルサルタン投与 1 年後，有意少，HbA1c，AST，ALT，LDL-C の 低 下 と，に AST，ALT の低下がみられ，サクビトリルバル

HDL-C の上昇を認めた。また TG，血清 K，eGFRサルタンが肝機能に影響を及ぼす可能性が示されには有意な変化はみられなかった。過降圧や血清 Kた。我々は，2 型糖尿病に合併した高血圧患者にお値の異常，腎機能の悪化や血管浮腫などの副作用はいて，脂肪肝を有する症例で，有意に肝機能が改善みられなかった。

することを報告している 3）。その機序として，ナト42 （114）

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リウム利尿ペプチドが脂肪組織に働き，browning

向き観察研究であることである。2 つ目に，観察期や脂肪融解を起こすことで肝臓への lipid overload

間中薬剤の変更は行っていないが，他の薬剤の各パが改善したことや，ANP が直接肝臓に作用する可ラメータへの影響については検討できていない。今能性も指摘されている11）が，まだ詳細な機序は解後さらに多数例での検討が必要である。

明されていない。

結さらに本研究において，65 歳以上の高齢高血圧

語患者において，サクビトリルバルサルタン投与によ高血圧合併 2 型糖尿病患者において，サクビトリり，LDL-C の有意な低下と HDL-C の有意な上昇をルバルサルタン 200 mg を 1 年間投与することによ認め，TG には有意な変化はみられなかった。なおり，収縮期血圧・拡張期血圧は低下し，尿蛋白の減観察期間中に新たにスタチンをはじめとする脂質代少，HbA1c の低下，AST・ALT の低下，LDL-C の謝に影響する薬剤を開始ないし中止した症例はな

低下，HDL-C の上昇がみられ，危惧される過降圧い。心不全患者を対象とした試験の事後解析で，バや高 K 血症，腎機能の悪化，血管浮腫を示す症例

ルサルタン投与群に比しサクビトリルバルサルタンはみられなかった。以上のことから，サクビトリル投与群で，有意に TG が減少し HDL-C が上昇，わバルサルタンは，65 歳以上の高齢高血圧患者におず か に LDL-C が 上 昇 し た こ と が 報 告 さ れ て いいて，有用かつ安全な薬剤であると考えられる。

12）る 。また単一施設の研究ではあるが，心不全患者にサクビトリルバルサルタンを投与したところ，総コレステロールと中性脂肪の低下ならびに HDL-C

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：内本定彦：講演料（ノボノルデイスクファーマ，ノバルテイスファーマ，大塚製薬，興和）

13）の上昇がみられたことが報告されている 。さらに

引 用 文 献バルサルタンが有意に LDL-C を上昇させることも報告されている 14）。これらのことから，サクビトリ
ルバルサルタンが何らか脂質代謝に影響を及ぼすこ

1）内本定彦，矢野正博，山口沙織 : 高血圧合併 2 型糖尿病患者におけるサクビトリルバルサルタンの血糖管理への影響．Prog Med 2023; 43 (5): 101-104.とが推測されるが，その機序については，現時点で2）内本定彦，矢野正博，山口沙織：高血圧合併 2 型糖尿は詳細不明である。Massimo らはナトリウム利尿病患者におけるサクビトリルバルサルタンの尿アルブペプチドが脂肪分解に影響を及ぼすことを報告してミンへの影響．Prog Med 2023; 43 (6): 527-530.

おり 15），そのことが何らか関係している可能性が考えられる。ただまだまだ不明な点が多く，今後さらなる検討が必要である。

3）Uchimoto S: Effects of sacubitril/valsartan on liverfunction in hypertensive patients with type 2 diabetes. JClin Physiol, in press.
4）Ruilope LM, Dukat A, Bohm M, Lacourciere Y, Gong J,

本邦では高血圧患者の高齢化が進んでおり，サクLefkowitz MP: Blood-pressure reduction with LCZ696,

ビトリルバルサルタンの高齢患者への影響が懸念さ

a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin Ⅱれる。しかし 65 歳以上の高齢高血圧患者へのサク
ビトリルバルサルタンの影響を検討したものは，1

receptor and neprilysin: a randomized, double-blimd,
placebo-controlled, active comparator study. Lancet
2010; 375 (9722): 1255-1266.

報 6） のみであり，しかも観察期間が 14 週と短いも5）Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI,のである。我々の検討では，後ろ向き観察研究では

Ambrosy AP, McCague K, Rocha R, Braunwald E:

あるが，過降圧による薬剤の中止や，血清 K 値のAngiotensin-neprilysin inhibition in acute

異常，eGFR の 10％以上の低下や血管浮腫を有害

decompensated heart failure. N Engl J Med 2019; 380:539-548.

事象と定義すると，それに合致する症例は 1 例もみ6）Supasyndh O, Wang J, Hafeez K, Zhang Y, Zhang J:

られなかった。この事実は，少数例検討ではある

Efficacy and safety of Sacubitril/Valsartan (LCZ696)

が，サクビトリルバルサルタンが高齢高血圧患者にcompared with Olmesartan in elderly Asian patients with

おいても，安全に使用しうる可能性を示していると考えられる。

systolic hypertension. Am J Hypertens 2017; 30 (12):1163-1169.
7）Kario K, Sun N, Fu-Tien C, Ouppatham S, Sang HB,《Limitation》まず 1 つ目は，単一の施設で，症

Inubushi-Molessa A, Zhang V, Gotou H, Lefkowitz M,

例数も 65 例と少なく，single arm study でかつ後ろ

Zhang J: Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class診療と新薬・第 61 巻

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angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Asian

adipose tissue browing and exerts thermogenic actions

patoents with hypertension: a randomized, double-blind,in vivo. Sci rep 2021; 11: 17466.

placebo-controlled study. Hypertension 2014; 63 (4):698-705.

12）Selvaraj S, Claggett BL, Packer M, Zannad F, AnandIS, Pieske B, Zhao Z, Shi VC, Lefkowitz MP, McMurray8）Xie X, Atkins E, Lv J, Bennett A, Neal B, Ninomiya T,JJV, Solomon SD: Effects of Sacubitril/Valsartan onWoodward M, MacMahon S, Turnbull F, Hillis GS,

serum lipids in heart failure with preserved ejection

Chalmers J, Mant J, Salam A, Rahimi K, Perkovic V,fraction. J Am Heart Assoc 2021; 10: e022069.

Rodgers A: Eﬀects of intensive blood pressure lowering13）Barman HA, Tanyolac S, Dogan O, Bal Erdem, Atici A,

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Ozyildinm S, Yigit Z: Impact of Sacubitril/Valsartan on

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10）Zhang X, Zhou Y, Ma R (2022) Potential effects andapplication prospect of angiotensin receptor-neprilysin
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11）Kimura H, Nagoshi T, Oi Y, Yoshii A, Tanaka Y,Takahashi H, Kashiwagi Y, Tanaka D, Yoshimura M:
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15）Massimo V, Mario C, Vittoria M: The natriuretic
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