診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

35 （199）

セルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」およびセルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」の生物学的同等性
松 隈 京 子 1）

松 島 多 映 2）

小 池 佳 代 2）

黒 川 尚 也 2）

Bioequivalence study of
SERTRALINE OD TABLETS 25 mg TOWA
and SERTRALINE OD TABLETS 50 mg TOWA
Kyoko MATSUGUMA et al .，Medical Co.LTA SUGIOKA MEMORIAL HOSPITAL CLINICAL RESEARCH CENTER
Summary
Orally disintegrating tablet preparations of SERTRALINE OD TABLETS 25 mg TOWA
and SERTRALINE OD TABLETS 50 mg TOWA

has been developed using RACTAB Ⓡ

technology by Towa Pharmaceutical Co., Ltd. as a generic version of JZOLOFT Ⓡ Tablets 25
mg and JZOLOFT Ⓡ Tablets 50 mg and the bioequivalence of each of these preparation wasassessed.
Healthy Japanese adult male volunteers received SERTRALINE OD TABLETS 50 mg
TOWA as the test product and JZOLOFT Ⓡ 50 mg Tablets as the reference product in a
two-way crossover design with a washout interval of at least 11 days in a bioequivalence
study. The test product was ingested with 150 mL water as one condition in the study（i.e.,administration with water）, and without water as the other condition（i.e., administration
without water）, while the reference product was only ingested with 150 mL water. Afterveriﬁcation of the bioequivalence between SERTRALINE OD TABLETS 50 mg TOWA andJZOLOFT Ⓡ Tablets 50 mg, a dissolution test was performed using SERTRALINE OD
TABLETS 25 mg TOWA as the test product and SERTRALINE OD TABLETS 50 mg
TOWA as the reference product to determine bioequivalence between the different
strengths.
For the 50 mg formulation, 24 healthy volunteers ingested the test product with water, ofwhom 23 completed the study, while 24 healthy volunteers ingested the test product withoutwater, of whom 23 completed the study. The 90％ confidence intervals for the difference
between the mean values of logarithmic transformed AUC72 and Cmax as the bioequivalence
parameters were computed, and were log（1.0051）-log（1.0789）for AUC72 and log（0.9368）-log（1.0806）for Cmax in the study with water, and log（1.0280）-log（1.1574）for AUC72 and log（1.0063）-log（1.1503）for Cmax in the study without water, all falling within the range of log（0.80）-log（1.25）and therefore meeting the criteria for bioequivalence. No serious adverse
events were observed in any subjects given the investigational products. For the 25 mg
formulations, the dissolution tests demonstrated that the difference between the mean

1）医療法人相生会 杉岡記念病院 臨床研究センター（〒 813-0017 福岡市東区香椎照葉 3-6-1）
2）東和薬品株式会社（〒 571-8580 大阪府門真市新橋町 2-11）

36 （200）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

dissolutions of the test product and reference product, and the individual dissolutions for thetest products in each study met the criteria for equivalent dissolution specified in theguideline for bioequivalence studies for diﬀerent strengths.
In conclusion, the test product and the reference product were bioequivalent, and areappeared to be therapeutically equivalent.
Key words：Sertraline, bioequivalence, healthy Japanese male volunteers, plasma
concentration, bioavailability, generic drug, orally disintegrating tablet

要

旨

東和薬品株式会社において，RACTAB Ⓡ 技術を用いた口腔内崩壊錠であるセルトラリン OD 錠 25
mg「トーワ」およびセルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」を，ジェイゾロフトⓇ錠 25 mg およびジェ
イゾロフトⓇ錠 50 mg のジェネリック医薬品として開発したことから，製剤間の生物学的同等性について検証を行った。
セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」を試験製剤とした試験では，ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg を標準製剤として，日本人の健康成人男性志願者を対象に，休薬期間を 11 日間以上とした 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的同等性試験を実施した。なお，試験製剤を唾液のみで，標準製剤を水 150
ml とともに服用する水なし服用試験と，試験製剤および標準製剤を水 150 ml とともに服用する水あり服用試験の 2 試験を実施した。セルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」を試験製剤とした試験では，
ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg「トーワ」との生物学的同等性を検証したセルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により，生物学的同等性を評価した。
50 mg 製剤において，水なし服用試験および水あり服用試験いずれも組み入れられた 24 例のうち
23 例が試験を完了した。生物学的同等性評価パラメータの AUC72 および Cmax について，対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間は，水なし服用試験で AUC72 が log（1.0280）〜 log（1.1574），Cmax がlog（1.0063）〜 log（1.1503）， 水 あ り 服 用 試 験 で は AUC72 が log（1.0051）〜 log（1.0789），Cmax が log（0.9368）〜 log（1.0806）で，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の判定基準に適合した。治験薬が投与された全被験者に重篤な有害事象は認められなかった。また，25 mg
製剤の溶出試験では，標準製剤に対する試験製剤の平均溶出率および試験製剤の個々の溶出率が「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」における溶出挙動の同等性の判定基準に適合した。
したがって，それぞれの試験において試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であり，治療学的な同等性を保証できると考えた。
キーワード：セルトラリン，生物学的同等性，健康成人，ヒト，血中濃度，バイオアベイラビリティ，
ジェネリック医薬品，口腔内崩壊錠緒

言

平成 17 年には 63.1 万人，平成 20 年には 70.4 万人と，平成 8 年比で約 3.4 倍に増加している 1）。うつ厚生労働省は，2011 年に精神疾患をがん，脳卒病は，抑うつ気分，罪業感，興味の喪失，自殺念慮中，心臓病，糖尿病に並ぶ「5 大疾患」として位置等の精神症状を主とし，睡眠障害，食欲減退，疲労付けて，重点対策を行うことを決定した。精神疾患

感，性欲減退等の身体症状を伴う精神疾患である。

には認知症，統合失調症，薬物・アルコール依存症

うつ病に対する薬物治療は，三環系抗うつ薬と同程なども含まれるが，現在，社会的にも問題になって度の効果を有し，かつ抗コリン作用，α1 受容体阻いるのがうつ病である。厚生労働省の患者調査によ

害作用等による副作用が少なく，安全性の高い薬剤

ると，うつ病（ICD-10 の F32-33）に分類された患であると評価されている選択的セロトニン再取り込

者数は，平成 8 年には 20.7 万人であったのが，平み阻害薬（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor：

成 11 年には 24.3 万人，平成 14 年には 44.4 万人，

以下，「SSRI」と略す）が第一選択薬となってい診療と新薬・第 53 巻

表1
治 験 薬

第 3 号（2016 年 3 月）

37 （201）

治験薬の概略
試験製剤

標準製剤

セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」 ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

製 剤 名
製造元または製造販売元

東和薬品株式会社

ファイザー株式会社

ロット番号

SRD-203

13BC114

成分・含量

1 錠中にセルトラリンを 50 mg 含有

る。SSRI の 1 つである塩酸セルトラリンは，臨床

本治験は博多クリニック臨床試験審査委員会の承用量範囲において血漿中濃度が線形に推移し，加齢

認 を 得 て， 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 に 関 す る 基による薬物動態の違いやチトクロム P450 に対する

準 9）〜 16）（GCP）を遵守して実施した。

影響も少なく，薬物相互作用のリスクが低いことか

また，セルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」につら，海外では，従来の SSRI と比較して，安全に使いては，セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」と有用しやすい SSRI であることが示唆されている。ま

効成分および剤形が同一で，有効成分の含量が異なた，SSRI 間で直接比較した外国試験の結果から，る製剤として開発されたことから，「含量が異なる

国内での承認用量とは異なるものの，塩酸セルトラ

経 口 固 形 製 剤 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガ イ ドライ

リンはマレイン酸フルボキサミンおよび塩酸パロキ（以下，「含量違いガイドライン」と略す）
ン」8）17）18）

セチンと同程度の有効性を有し，マレイン酸フルボ

に従い，セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」を標

キサミンと比較して，有害事象による中止が少な

準製剤とした溶出試験により生物学的同等性を評価

く，塩酸パロキセチンと比較して，退薬症状，体重した。

増加および認知機能に対する影響が少ないことが示されている 2）。
現在，セルトラリンを 1 錠中に 25 mg 含有する

Ⅰ．セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」の生物学的同等性試験

ジェイゾロフトⓇ 錠 25 mg およびジェイゾロフトⓇ

1．治験薬の概略

OD 錠 25 mg，1 錠中に 50 mg 含有するジェイゾロ

試験製剤には，東和薬品株式会社で治験薬 GMPⓇⓇ

フ ト 錠 50 mg お よ び ジ ェ イ ゾ ロ フ ト OD 錠 50Ⓡ

mg，1 錠中に 100 mg 含有するジェイゾロフト 錠Ⓡ

100 mg およびジェイゾロフト OD 錠 100 mg が，
3）

ファイザー株式会社から製造販売されている 。
今回そのジェネリック医薬品として，東和薬品株Ⓡ

式 会 社 に お い て RACTAB （Rapid And
4）

Comfortable Tablets）技術 を用いてセルトラリン
OD 錠 25 mg「トーワ」およびセルトラリン OD 錠を遵守し，また実生産ロットの 1/10 以上の製造ス
ケールで製造されたロットを用いた。また，標準製剤には，既承認医薬品の 3 ロットについて同等性試
験ガイドラインで定める条件で溶出試験を実施し，適切に選択したロットを用いた。治験薬の概略を表1 に示す。
なお，両製剤について同等性試験ガイドラインに従い溶出試験を実施した。

50 mg「トーワ」が開発された。セルトラリン OD

2．生物学的同等性試験の方法

錠 50 mg「トーワ」については，開発当時，ジェイ

1）被 験 者Ⓡ

ゾロフト OD 錠 50 mg が未発売であったためジェⓇ

イゾロフト 錠 50 mg を対照薬とし，ジェイゾロフ
Ⓡ

日本人の健康成人男性志願者に対し，事前に試験の目的，試験方法，危険性および被験者にとって臨ト 錠 50 mg と の 生 物 学 的 同 等 性 を 評 価 す る た

床上の利益がないこと等について十分な説明を行

め，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ

い，各志願者から文書による同意を得た。第Ⅰ期治

5）ン」 およびその一部改正

6）〜 8）（以下，「同等性試験

験薬投与前 4 週以内にスクリーニング検査を実施

ガイドライン」と略す）に準じて，日本人の健康成し，試験参加に適格と判断された志願者を被験者と人男性志願者を対象としたバイオアベイラビリティ

して組み入れた。スクリーニング時および入所期間を比較する生物学的同等性試験を実施した。

中に実施した検査項目を表 2 に示す。

38 （202）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

表 2 検査項目
医師の診察
理学的検査等

臨床検査

一般状態（自覚症状・他覚所見）の調査
身長※，体重※，BMI ※，理学的検査〔血圧・脈拍数（坐位，安静後），体温（腋窩）〕，心電図（12 誘導心電図）
血液学検査〔白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，血小板数，白血球像（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）〕，
生化学検査〔総蛋白，アルブミン，AST（GOT），ALT（GPT），LD（LDH），総ビリ
ルビン，直接ビリルビン，ALP，γ-GT（γ-GTP），尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，総コレステロール，中性脂肪，グルコース〕，
尿検査（比重，pH，糖定性，蛋白定性，潜血反応，ウロビリノーゲン定性），
免疫学検査※〔梅毒（RPR 法，TP 抗体法），HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体〕※：スクリーニング検査時のみ実施

表3

試験デザイン

試験名

例数

被験者番号

第Ⅰ期

水なし
服用試験

12 例

101 〜 112

標準製剤（水あり）

12 例

113 〜 124

試験製剤（水なし）

水あり
服用試験

12 例

301 〜 312

標準製剤（水あり）

12 例

313 〜 324

試験製剤（水あり）

休薬期間
11 日間以上

11 日間以上

第Ⅱ期試験製剤（水なし）
標準製剤（水あり）
試験製剤（水あり）
標準製剤（水あり）

2）試験デザイン含有食品の摂取を禁止した。さらに，休薬期間を含試験デザインを表 3 に示す。なお，試験製剤を唾

め試験期間中は激しい運動および他の薬剤の使用を液のみで，標準製剤を水ありで服用する水なし服用禁止した。

試験と，試験製剤および標準製剤を水 150 mL とと

4）投与量および投与方法

もに服用する水あり服用試験の 2 試験を実施した。

治験薬投与前 10 時間以上絶食した被験者に，試

水なし服用試験および水あり服用試験いずれも，

験製剤または標準製剤 1 錠（ともにセルトラリンと被験者 24 例を無作為に 2 群に割り付け，クロス

して 50 mg）を投与した。水なし服用試験においてオーバー法を用いて試験製剤および標準製剤を投与は，試験製剤は唾液とともに，標準製剤は水 150した。第Ⅰ期の最終採血から第Ⅱ期の治験薬投与まmL とともに投与し，水あり服用試験においては，

でには，11 日間以上の休薬期間をおいた。

試験製剤および標準製剤ともに水 150 mL を用いて

3）被験者の管理および試験スケジュール
各被験者は投与前日より，治験薬投与後 72 時間の諸検査終了時まで，医療法人相生会 杉岡記念病院において管理された。

投与した。
5）採血方法および血漿の処理
薬物動態用の採血は投与前，投与後 2，4，5，6，
7，8，10，12，24，48 および 72 時間の計 12 回と第Ⅰ期，第Ⅱ期とも入所期間中は表 2 の検査項目した。採血後，速やかに 4℃，3000 rpm で 10 分以を表 4 に示すスケジュールで実施した。また，入所

上遠心分離して血漿を保存容器に分取し，濃度測定

期間中の食事は第Ⅰ期および第Ⅱ期とも全員同一のに用いるまで− 20℃以下で凍結遮光保存した。

献立とした。

6）血漿中セルトラリン濃度の測定

被験者の制限事項として入所期間中はアルコー

血漿中セルトラリン濃度は，液体クロマトグラ

ル，カフェインやグレープフルーツ含有飲食物の摂フィー / タンデムマススペクトロメトリーを用いて取および喫煙を禁止した。また，第Ⅰ期治験薬投与

東和薬品株式会社で測定した。本測定の定量下限値

2 週間前から休薬期間を含み第Ⅱ期終了まで，セイは 0.50 ng/mL であり，定量下限値に満たないもの

ヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）

はその血漿中濃度を 0.00 ng/mL として取り扱った。

診療と新薬・第 53 巻

表4

第 3 号（2016 年 3 月）

試験スケジュール

前日
16 17 18 19

時刻

39 （203）

１日目
23 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

投与後時間（hr）

− 2.5

0

2

4

5

6

7

8

10

12

薬物動態用採血入所期間と食事（●）
・睡眠（■）
自覚症状，他覚所見
薬剤投与
診察，体温
血圧，脈拍
心電図
臨床検査

時刻
投与後時間（hr）

●

●

●

◆
●
●

●
●
●
●

7 8 9

●
●
●

●
●
●

２日目

3 日目

13

13

19 20 21 22 23 7 8 9

24

4 日目

19 20 21 22 23 7 8 94872

薬物動態用採血入所期間と食事（●）
・睡眠（■）
自覚症状，他覚所見
薬剤投与
診察，体温
血圧，脈拍
心電図
臨床検査

●

●

●

●

●

●
◆

●
●

表5

●
●

●
●
●
●

生物学的同等性の判定基準

生物学的同等性評価パラメータ（AUCt，Cmax）

試験製剤と標準製剤の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間がlog（0.80）〜 log（1.25）の範囲にある場合。

参考パラメータ（AUC∞，tmax，MRTt，kel）

試験製剤と標準製剤の平均値間に有意な差がある場合には，治療上問題とならない差であるか考察する。

7）薬物動態解析

8）生物学的同等性の評価

試験製剤および標準製剤それぞれについて，最高同等性試験ガイドラインの生物学的同等性評価パ

血漿中濃度（Cmax）および最高血漿中濃度到達時

ラメータである AUC72 および Cmax について両製間（tmax）は各被験者の実測値から算出した。0 〜剤の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間を算

72 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度‐ 時 間 曲 線 下 面 積

出 し た。 ま た， 参 考 パ ラ メ ー タ で あ る AUC∞，（AUC72）および平均滞留時間（MRT72）は台形法にMRT72 および kel は対数変換値，tmax は未変換値より算出した。消失速度定数（kel）および消失半を用いて，分散分析により両製剤の平均値の検定

減期（t1/2）は消失相から最小二乗法により算出し，（α ＝ 0.05）を行った。

無 限 大 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度‐ 時 間 曲 線 下 面 積（AUC∞ ）は外挿法により算出した。薬物動態パラ試験製剤と標準製剤の生物学的同等性については
表 5 の基準を用いて判定した。

メータの算出および統計解析には，株式会社 CAC

9）安全性の評価

エクシケアの「BESTS（Version 5.0.0.0 X01）
」を本治験において治験薬が投与された全被験者を安用いた。

全性評価の対象とし，有害事象が発現した場合に

10
5

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
109
血漿中濃度（ng/mL）

0

20
15
10
5

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
113
血漿中濃度（ng/mL）

0

20
15
10
5

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
117
血漿中濃度（ng/mL）

0

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
121

20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

図1

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
110

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
114

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
118

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
122

20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

106

15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
107
血漿中濃度（ng/mL）15

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

20

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
111
血漿中濃度（ng/mL）

20

0

103

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
115
血漿中濃度（ng/mL）

105

5

25

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
119
血漿中濃度（ng/mL）

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

010

血漿中濃度（ng/mL）

515

血漿中濃度（ng/mL）

1020

血漿中濃度（ng/mL）

15

102

血漿中濃度（ng/mL）

20

25

第 3 号（2016 年 3 月）

血漿中濃度（ng/mL）

101
血漿中濃度（ng/mL）

25

診療と新薬・第 53 巻

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

40 （204）

20
15
10
5
0

25

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

104

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
108

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
112

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
116

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
120

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

123

20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

試験製剤および標準製剤の各被験者の血漿中セルトラリン濃度推移（水なし服用試験）（─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

1236

41 （205）

血漿中濃度（ng/mL）

20

15

10

5

0

0

24

48

60

72

時間（hr）

図2

試験製剤および標準製剤の血漿中セルトラリン平均濃度推移（水なし服用試験）（n ＝ 23，平均値＋標準偏差，─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

表 6 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータ（水なし服用試験）
項 目

試験製剤

標準製剤

AUC72 （ng･hr/mL）

328.0 ± 111.0
14.360 ± 3.181
4.8 ± 0.7
25.61 ± 4.57
390.4 ± 149.9
24.20 ± 2.33
0.02787 ± 0.00480

303.8 ± 101.0
13.438 ± 3.373
4.9 ± 0.3
26.33 ± 4.92
365.9 ± 138.2
24.41 ± 2.39
0.02718 ± 0.00492

Cmax
tmax
t1/2

（ng/mL）（hr）（hr）
AUC∞ （ng･hr/mL）
（hr）
MRT72
（/hr）
kel

n ＝ 23，平均値 ± 標準偏差

は，その程度を 3 段階（1．軽度，2．中等度，3．

試験を完了した 23 例を同等性の評価対象とした。

高度），重篤性を 2 段階（1．重篤，2．非重篤）で安全性の評価対象は投与した全被験者を評価対象と判定することとした。

した。

また治験薬との因果関係は 4 段階（1．関連あ② 水あり服用試験

り，2．関連があるかもしれない，3．おそらく関治験薬を投与した全被験者は 24 例であり，年齢

連なし，4．関連なし）で判定し，1 〜 3 を治験薬

は 20 〜 32 歳，身長は 163.3 〜 175.5 cm，体重はとの因果関係を否定できない有害事象とするものと50.4 〜 72.8 kg，BMI は 18.5 〜 24.9 であった。投した。

与した全被験者のうち，1 例（被験者番号 321）が3．試験結果

自己都合により第Ⅱ期入所日までに脱落となったた

1）同等性および安全性評価対象例

め，試験を完了した 23 例を同等性の評価対象とし① 水なし服用試験

た。安全性の評価は投与した全被験者を評価対象と治験薬を投与した全被験者は 24 例であり，年齢した。

は 20 〜 33 歳，身長は 163.0 〜 182.1 cm，体重は

2）血漿中セルトラリン濃度の解析結果

53.1 〜 79.3 kg，BMI は 19.5 〜 24.2 であった。投① 水なし服用試験

与した全被験者のうち，1 例（被験者番号 124）が被験者 23 例を解析対象とし，各被験者の血漿中有害事象により第Ⅱ期投与前に中止となったため，

セルトラリン濃度推移を図 1 に，その平均濃度推移

15
10
5

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
309
血漿中濃度（ng/mL）

0

25
20
15
10
5

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
313
血漿中濃度（ng/mL）

0

25
20
15
10
5

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
317
血漿中濃度（ng/mL）

0

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
322

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

図330

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
306

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
310

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
314

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
318

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
323

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
307
血漿中濃度（ng/mL）

20

0

25
20

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
311
血漿中濃度（ng/mL）

25

5

303

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
315
血漿中濃度（ng/mL）

305

10

30

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
319
血漿中濃度（ng/mL）

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）0

血漿中濃度（ng/mL）

515

血漿中濃度（ng/mL）

1020

血漿中濃度（ng/mL）

1525

血漿中濃度（ng/mL）

20

302

血漿中濃度（ng/mL）

25

30

第 3 号（2016 年 3 月）

血漿中濃度（ng/mL）

301
血漿中濃度（ng/mL）

30

診療と新薬・第 53 巻

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

42 （206）

25
20
15
10
5
0

30

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

304

30
25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
308

30
25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
312

30
25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
316

30
25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）
320

30
25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

324

25
20
15
10
5
0

0 12 24 36 48 60 72
時間（hr）

試験製剤および標準製剤の各被験者の血漿中セルトラリン濃度推移（水あり服用試験）（─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

1236

43 （207）

血漿中濃度（ng/mL）

20

15

10

5

0

0

24

48

60

72

時間（hr）

図4

試験製剤および標準製剤の血漿中セルトラリン平均濃度推移（水あり服用試験）（n ＝ 23，平均値＋標準偏差，─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

表 7 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータ（水あり服用試験）
項 目

試験製剤

標準製剤

AUC72 （ng･hr/mL）

339.6 ± 123.9
14.939 ± 4.755
4.9 ± 0.4
25.63 ± 5.13405 ± 184
24.10 ± 2.28
0.02793 ± 0.00480

325.3 ± 115.3
14.846 ± 4.800
4.9 ± 0.5
25.42 ± 4.17387 ± 166
24.46 ± 1.97
0.02787 ± 0.00390（ng/mL）（hr）（hr）
AUC∞ （ng･hr/mL）
（hr）
MRT72
（/hr）
kel
Cmax
tmax
t1/2

n ＝ 23，平均値 ± 標準偏差を図 2 に示す。また，薬物動態パラメータを表 6に示す。

血漿中セルトラリン濃度は両製剤ともほぼ同様の推移を示し，試験製剤で投与後 4.9 ± 0.4 hr，標準

血漿中セルトラリン濃度は両製剤ともほぼ同様の製剤で投与後 4.9 ± 0.5 hr に tmax となった。各被推移を示し，試験製剤で投与後 4.8 ± 0.7 hr，標準

験者の血漿中濃度より求めた Cmax は試験製剤で製剤で投与後 4.9 ± 0.3 hr に tmax となった。各被14.939 ± 4.755 ng/mL，標準製剤で 14.846 ± 4.800

験者の血漿中濃度より求めた Cmax は試験製剤でng/mL，AUC72 は 試 験 製 剤 で 339.6 ± 123.9 ng･hr/

14.360 ± 3.181 ng/mL，標準製剤で 13.438 ± 3.373

mL， 標 準 製 剤 で 325.3 ± 115.3 ng･hr/mL で あ っng/mL，AUC72 は 試 験 製 剤 で 328.0 ± 111.0 ng･hr/

た。また，t1/2 は試験製剤で 25.63 ± 5.13 hr，標準

mL， 標 準 製 剤 で 303.8 ± 101.0 ng･hr/mL で あ っ

製剤で 25.42 ± 4.17 hr であった。

た。また，t1/2 は試験製剤で 25.61 ± 4.57 hr，標準3）生物学的同等性の評価

製剤で 26.33 ± 4.92 hr であった。

① 水なし服用試験② 水あり服用試験

試験製剤と標準製剤の AUC72 および Cmax の対被験者 23 例を解析対象とし，各被験者の血漿中数変換値について，平均値の差およびその 90％信

セルトラリン濃度推移を図 3 に，その平均濃度推移

頼 区 間 を 表 8 に 示 す。 ま た， 両 製 剤 の AUC∞，

を図 4 に示す。また，薬物動態パラメータを表 7

MRT72 および kel は対数変換値，tmax は未変換値に示す。

について，平均値の差および平均値の検定結果を表44 （208）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

表 8 生物学的同等性評価パラメータの対数変換値の平均値の差およびその 90％信頼区間（水なし服用試験）
パラメータ

AUC72

Cmax

log（1.0907）

log（1.0759）

log（1.0280）〜 log（1.1574）log（1.0063）〜 log（1.1503）

平均値の差
平均値の差の 90％信頼区間

表 9 参考パラメータの平均値の差および平均値の検定結果（水なし服用試験）
パラメータ

AUC∞

MRT72

kel

tmax

平均値の差

log（1.0805）

log（0.9906）log（1.0250）− 0.0187

平均値の検定p ＜ 0.05

N.S.

N.S.

N.S.
N.S.：有意差なし

表 10 生物学的同等性評価パラメータの対数変換値の平均値の差およびその 90％信頼区間（水あり服用試験）
パラメータ

AUC72

Cmax

log（1.0413）

log（1.0061）log（1.0051）〜 log（1.0789）

log（0.9368）〜 log（1.0806）

平均値の差
平均値の差の 90％信頼区間

表 11 参考パラメータの平均値の差および平均値の検定結果（水あり服用試験）
パラメータ

AUC∞

MRT72

kel

tmax

平均値の差

log（1.0405）

log（0.9837）log（0.9991）0.0101

平均値の検定

N.S.

N.S.

N.S.

N.S.
N.S.：有意差なし

9 に示す。

生物学的同等性評価パラメータの AUC72 および生物学的同等性評価パラメータの AUC72 およびCmax について，対数変換値の平均値の差の 90％信Cmax について，対数変換値の平均値の差の 90％信頼 区 間 は，AUC72 が log（1.0051）〜 log（1.0789），（1.0280）〜 log（1.1574），
頼 区 間 は，AUC72 が log

Cmax が log（0.9368）〜 log（1.0806） で あ り， い ず

Cmax が log（1.0063）〜 log（1.1503） で あ り， い ず

れも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。

れも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。
なお，参考パラメータである AUC∞，MRT72，kel
および tmax の検定の結果，AUC∞ で両製剤の平均

なお，参考パラメータである AUC∞，MRT72，kel
および tmax の検定の結果，両製剤の平均値間に有意差（α ＝ 0.05）を認めなかった。

値間に有意差（α ＝ 0.05）を認めた。AUC∞につい

4）安全性の評価ては，平均値の差の 90％信頼区間が log（1.0191）〜① 水なし服用試験

log（1.1457） と log（0.80）〜 log（1.25） の 範 囲 内 で

セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」群で 24 例あり，問題となる差ではないと考えた。

中 5 例（6 件）に，ジェイゾロフトⓇ 錠 50 mg 群で② 水あり服用試験

23 例中 5 例（5 件）に有害事象が認められ，セル試験製剤と標準製剤の AUC72 および Cmax の対トラリン OD 錠 50 mg「トーワ」群で 1 例中止と数変換値について，平均値の差およびその 90％信なった。また，セルトラリン OD 錠 50 mg「トー頼 区 間 を 表 10 に 示 す。 ま た， 両 製 剤 の AUC∞，

ワ」投与およびジェイゾロフトⓇ錠 50 mg 投与の下MRT72 および kel は対数変換値，tmax は未変換値

痢（それぞれ 4 件）は治験薬との因果関係が否定でについて，平均値の差および平均値の検定結果を表きない有害事象と判定された。いずれも処置するこ

11 に示す。

となく回復しており臨床上問題はないと判断され診療と新薬・第 53 巻

45 （209）

第 3 号（2016 年 3 月）

表 12 有害事象の一覧（水なし服用試験）
投与薬剤

被験者番号

有害事象名

程度

重篤性

因果関係

105

下痢

軽度

非重篤

関連あり

110

下痢

軽度

非重篤

関連あり

112

下痢

軽度

非重篤

関連あり

119

下痢

軽度

非重篤

関連あり

AST 上昇

軽度

非重篤

関連なし

ALT 上昇

軽度

非重篤

関連なし

110

下痢

軽度

非重篤

関連あり

111

血管迷走神経反応

中等度

非重篤

関連なし

113

下痢

軽度

非重篤

関連あり

114

下痢

軽度

非重篤

関連あり

116

下痢

軽度

非重篤

関連あり

セルトラリン OD 錠 50 mg
「トーワ」

124

ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

表 13 有害事象の一覧（水あり服用試験）
投与薬剤

被験者番号

有害事象名

程度

重篤性

因果関係

セルトラリン OD 錠 50 mg
「トーワ」

312

下痢

軽度

非重篤

関連あり

ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

315

悪心

軽度

非重篤

関連あり

表 14 服用感アンケートの調査項目
調査項目

VAS（0 〜 100）

選択方式の回答

飲みやすさ

飲みにくい〜飲みやすい

崩壊時の味

悪い〜良い

苦 み：感じない，わずかに苦い，苦い，苦すぎる
甘 み：感じない，わずかに甘い，甘い，甘すぎる
清涼感：感じない，わずかにある，ある，強い服用後の後味悪い〜良い

苦 み：感じない，わずかに苦い，苦い，苦すぎる
甘 み：感じない，わずかに甘い，甘い，甘すぎる
清涼感：感じない，わずかにある，ある，強い

ざらつき感

気になる〜気にならない

違和感なく飲み込める，粉っぽい，舌ざわりが悪い，
喉につまる感じ

崩壊性

悪い〜良い

すぐ崩れる，崩れやすい，やや崩れにくい，
なかなか崩れないた。有害事象の一覧を表 12 に示す。
② 水あり服用試験

一覧を表 13 に示す。
4．服用感アンケートおよび崩壊時間測定

セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」群で 24 例Ⓡ1）対象および方法

中 1 例（1 件）に，ジェイゾロフト 錠 50 mg 群で水なし服用試験で試験製剤を投与された被験者を23 例中 1 例（1 件）に有害事象が認められた。こ

対象として，治験薬の服用感に関するアンケート調

れらはいずれも治験薬との因果関係が否定できない

査（有効回答数：n ＝ 24）および口腔内崩壊錠の崩有害事象と判定されたが，処置することなく回復し壊時間測定（n ＝ 24）を実施した。アンケートの調ており臨床上問題はないと判断された。有害事象の査項目は表 14 の 5 項目とし，それぞれについて

46 （210）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

飲みやすさ
崩壊時の味
服用後の後味
ざらつき感
崩壊性
50

0

100

VAS スコア

図 5 服用感アンケート集計結果（VAS，n ＝ 24，平均値＋標準偏差）

崩壊時の味（苦み）

20

12

10
5

10

1

回答数

5

10

15
10

7

1

4
0

なかなか
崩れない

やや崩れ
にくい

崩れやすい

0

すぐ崩れる

喉につまる
感じ

舌ざわりが
悪い

粉っぽい

違和感なく
飲み込める

0

図 6 服用感アンケート集計結果（選択方式）

0

強い

5
5

ある

10

わずかにある

15

0

感じない

回答数

回答数

8

5
0

甘すぎる

15

15

1

0

崩壊性

20

15
10

甘い

ざらつき感

20

わずかに甘い

0

5

3
感じない

苦すぎる

苦い

わずかに苦い

感じない

0

5
0

強い

服用後の後味（清涼感）

6
4

0

16

15

15

ある

20

わずかにある

0

感じない

甘すぎる

11

甘い

9

回答数

回答数

15

13

10

0

服用後の後味（甘み）

20

15

5

3
わずかに甘い服用後の後味（苦み）

20

10

0

7

感じない

0

苦すぎる

苦い

わずかに苦い

感じない

0

10
5

1

14

15

崩壊時の味（清涼感）

20
回答数

11

回答数

回答数

15

崩壊時の味（甘み）20

診療と新薬・第 53 巻

47 （211）

第 3 号（2016 年 3 月）

Visual Analogue Scale（VAS）を用いた方法と選択「感じない」「わずかにある」との回答が多く，ざら方式の回答の二通りとした。VAS では長さ 100 mm

つき感および崩壊性では，「違和感なく飲み込めの直線を用い，例えば「飲みやすさ」の場合，線のる」および「崩れやすい」との回答がいずれも過半

左端を「飲みにくい（0）」，右端を「飲みやすい数を占めていた。

（100）」として，服用時に感じた印象がどのあたり

3）崩壊時間測定結果に位置するかを，直線に交差する線として被験者が崩壊時間測定の結果を図 7 に示す。崩壊時間の平記入した。この交点と直線の左端との距離を VAS

均値は 16.2 秒であった。

スコアとして測定し，その平均値および標準偏差を5．考察および結論求めた。崩壊時間測定は，口腔内に試験製剤を入れセルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」とジェイゾ
ロフト Ⓡ 錠 50 mg の生物学的同等性を評価するたてから崩壊するまでの時間を測定した。
2）アンケート結果

め，同等性試験ガイドラインに従い日本人の健康成

服用感アンケートの VAS スコアの集計結果を図人男性に 2 剤 2 期のクロスオーバー法で単回経口

5 に，選択方式の集計結果を図 6 に示す。VAS に投与したところ，水なし服用試験，水あり服用試験よる調査では，「服用後の後味」に関して他の項目

ともに生物学的同等性評価パラメータは生物学的同と比較してスコアが低値を示したものの，スコアの等性の判定基準に適合した。安全性においては，試平均値がすべての項目で 50 以上と好印象であっ験製剤および標準製剤に認められた有害事象はすべた。また，選択方式による調査では，崩壊時，服用て臨床上問題はないと判断された。これらのことか

時ともに，苦みよりも甘みを強く感じる傾向がみら

ら，両製剤は生物学的に同等であり，治療学的な同れた。清涼感に関しては崩壊時および服用後ともに等性を保証できると考えられた。
水なし服用試験で試験製剤を投与させた被験者を対象として，服用感アンケートを行ったところ，苦30

みよりも甘みが強く，舌ざわりも良好であった。また，崩壊時間も全被験者で 20 秒以内と崩れやす

崩壊時間（秒）く，違和感なく水なしで服用することができると考
20

えられた。
今回開発されたセルトラリン OD 錠「トーワ」

10

表 15

0
セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」

図 7 崩壊時間測定結果（n ＝ 24，平均値 ± 標準偏差）

試験製剤の概略

項 目

試験製剤

製 剤 名

セルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」

製 造 元

東和薬品株式会社

ロット番号

SRD-103

成分・含量

1 錠中にセルトラリンを 25 mg 含有

表 16 溶出試験条件
試験法

パドル法

試験回数

n ＝ 12

回転数
試験液
（rpm）

50

100

サンプリング時間（分）pH 1.2

5，15，30，60，120

pH 5.0

5，15，30，60，120，180

pH 6.8

5，15，30，60，120

水

5，15，30

pH 1.2

5，10，15

試験液量 試験液の温度
（mL）
（℃）

900

37 ± 0.5

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

120

120

100

100
溶出率（％）

溶出率（％）48 （212）

80
60
40

60
40
20

20
0

80

0

15

30

45

60

75

90

105

0

120

0

30

60

時間（分）

120

150

180

図 9 pH 5.0，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 25 mg 錠，─●─：標準製剤 50 mg 錠）

120

120

100

100
溶出率（％）

pH 1.2，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 25 mg 錠，─●─：標準製剤 50 mg 錠）

溶出率（％）

図8

90
時間（分）

80
60
40
20
0

80
60
40
20

0

15

30

45

60

75

90

105

0

120

15

0

時間（分）

図 10

30

時間（分）

pH 6.8，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線

図 11 水，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 25 mg 錠，─●─：標準製剤 50 mg 錠）（─○─：試験製剤 25 mg 錠，─●─：標準製剤 50 mg 錠）

は，RACTAB Ⓡ技術を用い主成分粒子を苦味マスキ

120

ングすることで，苦味を抑えた製剤としている。服りの良さを感じており，飲みやすさの評価は良好であった。また，試験製剤の崩壊時間は全被験者で20 秒以内と崩れやすく，違和感なく水なしで服用することができると考えられたことから，服薬アドヒアランスの向上に寄与できる製剤であると考えら

100
溶出率（％）

用感アンケートでは，多くの被験者が甘みや舌ざわ

80
60
40
20
0

0

5

10

15

時間（分）

れる。
Ⅱ．セルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」の生物学的同等性試験

図 12 pH 1.2，100 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 25 mg 錠，─●─：標準製剤 50 mg 錠）

1．試験製剤

2．生物学的同等性試験の方法

試験製剤は，実生産ロットの 1/10 以上の製造ス

セルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」は，含量違ケールで製造された表 15 のロットを用いた。標準

いガイドラインに従い，セルトラリン OD 錠 50 mgⓇ

製剤は，ジェイゾロフト 錠 50 mg とヒトにおける「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により生物学

生物学的同等性が確認された表 1 のセルトラリン

的同等性を評価した。各試験条件での溶出挙動が同

OD 錠 50 mg「トーワ」とした。

等性の判定基準を満たすとき試験製剤と標準製剤は

診療と新薬・第 53 巻

49 （213）

第 3 号（2016 年 3 月）

表 17 試験製剤および標準製剤の平均溶出率
回転数
（rpm）

同等性の

標準製剤

（％）

判定基準

65.2

69.5

− 4.3

79.1

82.5

− 3.4

15
30

84.5

80.7

3.8

92.4

87.6

4.8

pH 6.8

15
60

53.7

53.5

0.2

87.1

87.7

− 0.6

水

15

97.5

97.4

pH 1.2

15

101.2

100.4

（分）

試験製剤

pH 1.215
60

pH 5.0
50

100

溶出時間

平均溶出率（％）

溶出率の差

試験液

判定

③の a

②
適合
③の a

①

平均溶出率の判定基準 8）以下に示すいずれかの基準を満たすとき適合とする。
① 標準製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出する場合：
試験製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出するか，又は 15 分における試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にある。
② 標準製剤が 15 〜 30 分に平均 85％以上溶出する場合：
標準製剤の平均溶出率が約 60％および 85％となる適当な 2 時点において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にあるか，又は f 2 関数の値が 50 以上である。
③ 標準製剤が 30 分以内に平均 85％以上溶出しない場合：
以下のいずれかの基準に適合する。
a．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 85％以上となるとき，標準製剤の平均溶出率が 40％及び 85％付近の適当な 2 時点において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にあるか，
又は f2 関数の値は 50 以上である。
b．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 50％以上 85％に達しないとき，標準製剤が規定された試験時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な時点，及び規定された試験時間において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 8％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 55 以上である。
c．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 50％に達しないとき，標準製剤が規定された試験時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な時点，及び規定された試験時間において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 6％の範囲にあるか，又は f 2 関数の値が 61 以上である。ただし，規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 10％以下の場合，規定された試験時間でのみ評価し，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 6％の範囲にある。

生物学的に同等と判定することとした。溶出試験条

出率が 40％および 85％付近となる適当な 2 時点に件を表 16 に示す。

おいて試験製剤および標準製剤の平均溶出率を比較

3. 結果および考察することとした。ただし，標準製剤の平均溶出率が試験製剤および標準製剤について実施した溶出試

40％付近となる時点が 15 分未満であったため，15験の溶出率‐時間曲線を図 8 〜 12 に，両製剤の平分を比較時点とした。その結果，それらの差はいず

均溶出率および最終比較時点における試験製剤のれも ± 10％以内であった。また，最終比較時点に個々の溶出率の最大値，最小値を表 17 および表 18

おける試験製剤の個々の溶出率について，試験製剤に示した。

の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものはなかっ

すべての試験の条件において，試験製剤および標
準製剤は明確なラグ時間を示さなかった。

た。
pH 5.0（50 rpm）では，標準製剤は 15 〜 30 分

pH 1.2（50 rpm）および pH 6.8（50 rpm）では，に平均 85％以上溶出した。そこで標準製剤の平均

標準製剤は 30 分以降，規定された試験時間以内に溶出率が 60％および 85％付近となる適当な 2 時点

平均 85％以上溶出した。そこで標準製剤の平均溶において試験製剤および標準製剤の平均溶出率を比50 （214）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

表 18 最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率の最小値，最大値
回転数
（rpm）

50

100

試験液

最終比較
時点（分）

ⅰ）最小値

ⅱ）平均溶出ⅲ）平均溶出

個々の溶出率の判定〜最大値

率の ± 15％率の ± 25％

ⅱ）を

ⅲ）を

（％）

の範囲（％）の範囲（％） 超えた数

超えた数

pH 1.260

73.1 〜 85.1

64.1 〜 94.1

54.1 〜 104.1

00

pH 5.030

89.3 〜 96.6

77.4 〜 107.4

67.4 〜 117.4

00

pH 6.860

85.6 〜 90.0

72.1 〜 102.1

62.1 〜 112.1

0

0

水

15

94.6 〜 99.6

82.5 〜 112.5

72.5 〜 122.5

00

pH 1.215

99.0 〜 103.0

86.2 〜 116.2

76.2 〜 126.200個々の溶出率の判定基準

同等性の
判定基準

a

判定

適合

8）

最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率について，以下のいずれかの基準を満たすとき適合とする。
a．標準製剤の平均溶出率が 85％以上に達するとき，試験製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものが 12 個中
1 個以下で， ± 25％の範囲を超えるものがない。
b．標準製剤の平均溶出率が 50％以上に達し 85％に達しないとき，試験製剤の平均溶出率 ± 12％の範囲を超える
ものが 12 個中 1 個以下で， ± 20％の範囲を超えるものがない。
c．標準製剤の平均溶出率が 50％に達しないとき，試験製剤の平均溶出率 ± 9％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個
以下で， ± 15％の範囲を超えるものがない。

較することとした。ただし，標準製剤の平均溶出率

よび水あり服用試験いずれも生物学的同等性の判定が 60％付近となる時点が 15 分未満であったため，基準に適合した。

15 分を比較時点とした。その結果，それらの差はセルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」は，含量違

いずれも ± 10％以内であった。また，最終比較時

いガイドラインに従い，ジェイゾロフトⓇ錠 50 mg

点における試験製剤の個々の溶出率について，試験と生物学的同等性が確認されたセルトラリン OD 錠

製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものはな

50 mg「トーワ」を標準製剤とした溶出試験によりかった。

生物学的同等性を評価した結果，溶出挙動の同等性

水（50 rpm）および pH 1.2（100 rpm）では，試の判定基準に適合した。

験製剤および標準製剤ともに 15 分以内に平均 85％

したがって，セルトラリン OD 錠 25 mg「トー以上溶出した。また，最終比較時点における試験製

ワ」とジェイゾロフト Ⓡ 錠 25 mg，セルトラリン

剤の個々の溶出率について，試験製剤の平均溶出率

OD 錠 50 mg「 ト ー ワ 」 と ジ ェ イ ゾ ロ フ ト Ⓡ 錠 50

± 15％の範囲を超えるものはなかった。

mg は生物学的に同等であり，治療学的な同等性を

以上の結果より，試験製剤の平均溶出率および保証できると考えられた。

個々の溶出率は，すべての試験条件でガイドライン

謝辞の判定基準を満たしており，両製剤の溶出挙動は同等であると判断した。
Ⅲ．ま と め

本稿を終えるにあたり，薬物動態専門家として御監修を賜りました，新潟薬科大学薬学部 薬物動態学教室教授 上野和行先生に衷心より篤く御礼申し上げます。
参 考 文 献セルトラリン OD 錠 25 mg「トーワ」およびセル
トラリン OD 錠 50 mg「トーワ」の生物学的同等性試験を実施した。
セルトラリン OD 錠 50 mg「トーワ」は，同等性試験ガイドラインに従い，ジェイゾロフト Ⓡ 錠 50
mg を標準製剤として日本人の健康成人男性志願者

1）武田典子，内田直：うつ病運動療法の現状と展望．

ストレス科学研究 28：20-25，2013．
2）原田喜充，小原教仁，今枝孝行：うつ病およびパニッ
ク障害治療薬 塩酸セルトラリン（ジェイゾロフト TM 錠
25 mg，50 mg）の薬理学的，薬物動態学的および臨床学的特徴．日本薬理学雑誌 128：417-424，2006．

を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー法による生物

3）ジェイゾロフトⓇ錠 25，50，100 mg，ジェイゾロフトⓇ

学的同等性試験を実施した結果，水なし服用試験おOD 錠 25，50，100 mg の医薬品添付文書〔2015 年 3 月

診療と新薬・第 53 巻

改訂（第 13 版）〕（ファイザー株式会社）．
4）奥田

豊：RACTAB Ⓡ 技術を活用した OD 錠の製剤設計．薬剤学 71 ⑴：21-25，2011．
5）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて（平成 9 年 12 月 22 日 医薬審第 487 号）．
6）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一
部改正について（平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786号）．
7）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一
部改正について（平成 18 年 11 月 24 日 薬食審査発第1124004 号）．
8）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一
部改正について（平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229
第 10 号）．
9）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（平成 9
年 3 月 27 日厚生省令第 28 号）．
10）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改 正 す る 省 令（ 平 成 15 年 6 月 12 日 厚 生 労 働 省 令 第106 号）．
11）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令（平成 16 年 12 月 21 日厚生労働省令第第 3 号（2016 年 3 月）

51 （215）172 号）．
12）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令（平成 18 年 3 月 31 日厚生労働省令第 72号）．
13）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令（平成 20 年 2 月 29 日厚生労働省令第 24号）．
14）薬事法施行規則等の一部を改正する省令（平成 24 年 12月 28 日厚生労働省令第 161 号）．
15）「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」のガイ
ダ ン ス に つ い て（ 平 成 24 年 12 月 28 日 薬 食 審 査 発
1228 第 7 号）
16）「『医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令』のガイダンスについて」の一部改正等について（平成 25 年
4 月 4 日薬食審査発 0404 第 4 号）
17）含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイ
ドラインについて（平成 12 年 2 月 14 日 医薬審第 64号）．
18）「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一
部改正について」の訂正について（平成 19 年 5 月 30
日 審査管理課事務連絡）．