原著論文

診療と新薬 2020; 57: 349-357

高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者におけるキサンチン酸化還元酵素阻害薬の腎機能低下に対する改善効果
医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井 健／斎藤三代子／道口佐多子／大渕健介／加藤 誠
Xanthine Oxidoreductase Inhibitors Improve a Decline in Renal Functionin Patients with Type 2 Diabetic Kidney Disease and Hyperuricemia:
A 5-year Retrospective Analysis
Takeshi OSONOI ／ Miyoko SAITO ／ Satako DOUGUCHI ／ Kensuke OFUCHI ／ Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背景：高尿酸血症は腎機能障害のリスク因子であり，キサンチン酸化還元酵素（XOR）阻害薬の腎保護効果が報告されている。一方，2 型糖尿病患者における高尿酸血症と腎機能に関する報告は限定的である。本研究では高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者を対象に，推算糸球体濾過量（eGFR）の年次変化の指標である eGFR slope を用いて，日常診療下における XOR 阻害薬の腎機能に及ぼす長期有効性を後方視的に検討した。
方法：2009 年 1 月〜 2019 年 12 月までに当院を受診し，XOR 阻害薬を 1 年以上継続投与され，
eGFR を測定した 2 型糖尿病患者計 372 名を対象とした。主要評価項目の eGFR slope は投与前
最大 2 年，投与後最大 5 年間の各時点における eGFR の測定値をプロットして 1 次近似式を算出し，その直線の傾き slope を 1 年あたりの変化量とし，投与前後で比較検討した。また，各種パラメータに及ぼす影響は，XOR 阻害薬投与前 1 年間と投与後 1 年間の平均値で比較検討し，
薬剤使用状況（糖尿病治療薬および XOR 阻害薬）も調査した。
結果：対象患者の XOR 阻害薬の投与期間（平均 ± 標準偏差）は 3.8 ± 1.9 年であった。ベース
ラインの eGFR slope（mL/min/1.73 m2/year）は− 4.1 ± 6.4 であり，投与後では− 1.7 ± 4.3 と有意な改善が認められた。この効果は eGFR のベースライン値が 60 mL/min/1.73 m2 未満の腎機能障害患者で顕著であり，XOR 阻害薬間（フェブキソスタット，アロプリノール，トピロキシ
スタット）の効力に差異はみられなかった。また投与前後 1 年間の平均値の比較において，血清尿酸は有意に減少し，拡張期血圧は有意な増加が認められたが，HbA1c，Body mass index，尿中アルブミン / クレアチニン比，収縮期血圧および心拍数はいずれも有意な変化を示さなかった。また，本対象患者において，SGLT2 阻害薬および GLP-1 受容体作動薬の処方率はベースラ
イン時で 2.2％および 11.3％であった。
結論：高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者において，XOR 阻害薬は血糖・体重管理に影響を及ぼさずに，安定した尿酸低下効果を示すとともに，eGFR slope の改善効果を有した。2 型糖尿病患者への XOR 阻害薬の長期投与は腎機能への有益な効果を有する可能性が示唆された。
Key words：キサンチンオキシダーゼ阻害薬，腎機能障害，eGFR slope，高尿酸血症，
2 型糖尿病

診療と新薬 Web66 （350）

診療と新薬・第 57 巻

緒

第 4 号（2020 年 4 月）

影響を検討した研究はほとんどない。

言

そこで，本研究では高尿酸血症合併 2 型糖尿病患

2 型糖尿病は腎疾患の発症および進展のリスク因者 に お い て，XOR 阻 害 薬 の 長 期 投 与 で の eGFR子であり，2 型糖尿病に起因する末期腎疾患と診断

slope に対する効果を CKD 重症度分類の GFR 区分される患者の数は世界中で増加の一途をたどってい別の解析も含めて検討し，また同時に測定した各パ

1）

る 。糖尿病性腎臓病の病態進展は複雑であり，近ラメータに対する影響も検討した。

年，アルブミン尿を認めず腎機能低下をきたした糖対 象 と 方 法

尿病患者の割合が増加している 2）3）。2 型糖尿病患者の腎疾患治療は，従来よりアンジオテンシン変換酵

1．対象および調査期間

素阻害薬（ACE 阻害薬）またはアンジオテンシン

2009 年 1 月〜 2019 年 12 月までに当クリニック

II 受容体遮断薬（ARB）が推奨され，最近では，を受診し，高尿酸血症と診断され，XOR 阻害薬を新しいクラスの糖尿病治療薬であるナトリウム - グ

1 年以上継続投与し，投与前後 1 年以上で eGFR のルコース共輸送体 2（SGLT2）阻害薬や glucagon-

測定をしていた 2 型糖尿病患者を後ろ向きに解析しlike peptide-1（GLP-1）受容体作動薬が，糖尿病性た。対象患者数は 372 例であり，無症候性高尿酸

腎臓病の進展阻害作用を有することが示されてい血症患者が大半を占めた。

る

4）5）

。

なお，本研究実施に先立って，研究実施計画書はいくつかの前向き研究により，高尿酸血症は，非那珂記念クリニック臨床研究審査委員会で，科学

糖尿病および 2 型糖尿病患者の両方で，心血管イベ

的，倫理的に審査され，承認された。また，本研究ントおよび死亡のリスク増加と関連していることがは「ヘルシンキ宣言」（世界医師会）および「人を示唆されている6）7）。一方，高尿酸血症と腎有害転帰との関係については，2 型糖尿病患者のデータは対象とする医学系研究に関する倫理指針」（文部科学省，厚生労働省）を遵守して実施した。

限られている。2 型糖尿病患者の 5 年間の観察研究

2．調査項目において，高尿酸血症が CKD の増加と強く関連し性 別， 年 齢， 血 清 尿 酸，HbA1c，body mass

8）ているという疫学的報告 や ARB のロサルタン投

index（BMI），収縮期血圧，拡張期血圧，心拍数，

与による 2 型糖尿病性腎症患者への腎保護効果を検eGFR，尿中アルブミン / クレアチニン比（UACR），

討した RENAAL 試験の事後解析において，ロサル

処方薬（糖尿病治療薬，ACE 阻害薬 /ARB，XOR

タンにより血清尿酸レベルが 0.5 mg/dL 減少する阻害薬）。なお，尿は随時尿を用いた。

ごとに腎臓の有害転帰リスクを 6％減少させたとの
9）

3．評価項目報告がある 。このように，血清尿酸が 2 型糖尿病

主要評価項目の eGFR slope は投与前最大 2 年，

患者の腎疾患進展のリスク因子である可能性が示唆

投与後最大 5 年間のそれぞれ各時点における eGFRされる。

の測定値をプロットして 1 次近似式を算出し，その抗高尿酸血症治療した慢性腎臓病患者（CKD）

直線の傾き slope を 1 年あたりの変化量として表示

は，血清尿酸レベルの低下とともに推定糸球体濾過し，投与前後で比較検討した。副次評価項目とし率（eGFR）の改善または維持を示す。現在，高尿て，eGFR slope の GFR 区分別および XOR 阻害薬

酸血症・痛風の治療ガイドライン第 3 版において，別の層別解析，XOR 阻害薬投与前後 1 年間の各パ

腎機能低下を抑制する目的に尿酸降下薬を用いるこ

ラメータ（尿酸，HbA1c，BMI，収縮期血圧，拡張10）とが条件つきで推奨されている 。特に尿酸生成阻

期血圧，心拍数，UACR）の平均値の比較検討を害薬であるキサンチン酸化還元酵素（XOR）阻害

行った。

薬は，CKD を合併した高尿酸血症患者において，
11）12）

また，糖尿病性腎臓病（DKD）患者の散布図は。一

CKD 重症度分類を基に，eGFR を縦軸に，UACR

方，2 型糖尿病患者を対象として XOR 阻害薬フェを横軸として各患者の XOR 阻害薬投与前のデータ

ブキソスタットを 6 カ月間投与した観察研究では，をプロットした。

腎機能低下の抑制効果が報告されている

13）

eGFR の安定化が示されたが ，長期観察期間でのUACR は対象患者の中で XOR 阻害薬開始 12 カ

診療と新薬・第 57 巻

表1
項

目

第 4 号（2020 年 4 月）

患者背景
全 患 者

例数（男 / 女）
年齢，歳
血清尿酸，mg/dL
HbA1c，％
BMI，kg/m2
収縮期血圧，mmHg
拡張期血圧，mmHg
心拍数，beats/min
eGFR，mL/min/1.73 m2
アルブミン尿，mg/gCr

67 （351）

腎機能障害患者（eGFR ＜ 60）372（304 / 68）
65.5 ± 12.7
8.2 ± 0.8
6.7 ± 0.8243（189 / 54）
70.0 ± 10.4
8.2 ± 0.9
6.7 ± 0.8

24.7 ± 3.9
132.8 ± 17.1
77.7 ± 12.8
82.7 ± 13.4

23.9 ± 3.1
132.9 ± 18.5
75.0 ± 12.5
81.2 ± 13.4

53.7 ± 18.1#
31.5（4.6-217.6）

43.5 ± 11.1
43.3 ##（5.7-327.2）

数値は平均値 ± SD or 平均値（95％信頼区間），#：322 例，##：199 例

表 2 XOR 阻害薬投与前後での各パラメータの変化
パラメータ

例数

血清尿酸，mg/dL
HbA1c，％
BMI，kg/m2
収縮期血圧，mmHg
拡張期血圧，mmHg
心拍数，beats/min

全 患 者
投与前 1 年間

投与後 1 年間

P値

372
369

7.4 ± 0.6
6.8 ± 0.9

5.9 ± 0.8
6.8 ± 0.8

＜ 0.01
0.13

372
372
372
371

24.8 ± 3.9
135.8 ± 13.5
78.9 ± 10.9
82.2 ± 12.5

24.8 ± 3.9
136.4 ± 12.5
79.8 ± 10.8
82.5 ± 12.6

0.40
0.25
＜ 0.010.33

数値は平均値 ± SD
投与前後の比較は paired Student s t-test を実施した。

月以前および開始 12 カ月以後に UACR を測定しては 65.5 歳， 血 清 尿 酸 は 8.2 mg/dL，HbA1c は 6.7いる患者を評価した。なお，UACR は対数変換値％，BMI は 24.7 kg/m2 であり，腎機能障害患者でを解析した。

は高齢（70 歳）で，やや痩せ型（23.9 kg/m2）の傾

4．統計解析

向にあったが，血清尿酸と HbA1c は同程度であっ数値は平均値 ± 標準偏差（SD）または平均値おた。また，当院の 2 型糖尿病の男女比（男性：約

よび 95％信頼区間で示した。有効性評価において，65％）3）よりも男性の比率が 81.7％と高かった。

同一患者の投与前後での比較は対応のある t 検定を

XOR 阻害薬投与直前の糖尿病治療薬の内訳は，行い，3 群間の比較は一元配置分散分析後 Turkey

α-グルコシダーゼ阻害薬：70.2％，ビグアナイド：の多重比較検定を行い，いずれも有意水準 0.05 未

51.6％，DPP-4 阻害薬：39.2％，インスリン：16.7

満を統計学的有意とした。

％，GLP-1 受容体作動薬：11.3％，チアゾリジン

結薬：3.0％，スルホニル尿素薬：2.2％，SGLT2 阻

果

害薬：2.2％，グリニド薬：1.3％，処方無：6.5％

1．患者背景であった。ACE 阻害薬 /ARB の内訳は，ACE 阻害

高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者 372 例およびそ2薬の処方はなく，ARB が 72.0％であった。また，の中で腎機能障害（eGFR ＜ 60 mL/min/1.73 m ）処方された XOR 阻害薬の投与期間（平均 ± 標準偏を有した患者 243 例において，それぞれの患者背差）は 3.8 ± 1.9 年であり，その投与開始時の内訳

景を表 1 に示した。対象患者全体では，平均年齢

は，フィブキソスタット：201 例，アロプリノー

68 （352）

診療と新薬・第 57 巻

A

第 4 号（2020 年 4 月）

B

血清尿酸
Blood Pressure（mmHg）

Uric Acid（mg/dL）

8
7
6
5
4
0

収縮期血圧

140
130
120
110
100

拡張期血圧

90
80
70
0

0

1

2

C

3

4

5（year）

0

1

2

D

HbA1c

3

4

5（year）

3

4

5（year）

BMI

28
Body Mass Index（kg/m2）

9.0
8.5
HbA1c（％）

収縮期および拡張期血圧

150

9

8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
0

26
24
22
20
18
0

0

1

2

3

図1

4

5（year）

0

1

2

各パラメータの XOR 阻害薬投与後 5 年間までの推移

ル：102 例，トピロキソスタット：69 例であった。

重症度分類を基に eGFR を縦軸に，アルブミン尿2．XOR 阻害薬投与前後 1 年間での各パラメータを横軸として各個人のデータをプロットした患者散の変化および投与後 5 年間の推移

布図を図 2A に示した。正常腎機能患者でアルブミ

高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者における XOR 阻

ン尿を呈した患者は比較的少なかったが，腎機能障

害薬投与前後 1 年間の平均値での各パラメータの変害患者（eGFR ＜ 60 mL/min/1.73 m2）の中で正常化を表 2 に示した。XOR 阻害薬の投与前後で比較

アルブミン尿を呈した患者は半数以上（52.7％）存すると，全体では血清尿酸の有意な低下，および拡在した。

張 期 血 圧 の 有 意 な 増 加 が 認 め ら れ た。 一 方，

高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者における XOR 阻

HbA1c，BMI，収縮期血圧および心拍数はいずれも

害薬投与前後での対象患者全体の平均 eGFR の推有意な変化を示さなかった。これらパラメータの移 を 図 2B に，GFR 区 分 別 の 推 移 を 図 2C に 示 し

XOR 阻害薬投与後 5 年間までの推移を図 1 に示した。ベースラインの eGFR slope（mL/min/1.73 m2/た。血清尿酸は投与 3 カ月以降から平均値 6 mg/dL年）は− 4.1 ± 6.4 であったが，XOR 阻害薬投与後以下に減少し，その効力は投与期間中に安定して継に − 1.7 ± 4.3 へ 有 意（P ＜ 0.01） に 改 善 し た。

続した（図 1A）
。HbA1c は徐々に 7％へ収束する

GFR 区分別において，G2 〜 5 ではベースラインに方向に推移した（図 1C）。BMI，収縮期および拡張比較して，XOR 阻害薬投与後に eGFR 減少推移が期血圧は投与期間中の大きな変動を示さなかった

緩やかとなったが，G1 ではそのような推移はみら（それぞれ図 1B および図 1D）。

れ な か っ た。 さ ら に，XOR 阻 害 薬 投 与 前 後 の3．XOR 阻害薬投与前後での eGFR の推移および
eGFR slope の変化
高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者において，CKD

eGFR の平均値より予測した eGFR 推移を図 2D に示した。XOR 阻害薬投与前後の eGFR slope の回帰
直線から eGFR ＝ 0 mL/min/1.73 m2 となる年を算診療と新薬・第 57 巻

尿中アルブミン / クレアチニン比（UACR：mg/gCr）

1

GFR 区分
G1

A2
30‐＜ 300

A1＜ 30

ACR 区分

30

300

A3
＞ 300

1000

120
（14）

＞ 90

90
G2

（115）

60‐＜90G3a 45‐＜60
G3b 30‐＜45
G4

15‐＜30

G5

＜15

60

（123）
（91）

30
0

（188）

（77）

60
40
20
0
−2
247

（45） （例数）

−1
372

D
60
eGFR（mL/min/1.73 m2）

eGFR（mL/min/1.73 m2）

80

（29）

C
140
120
100
80
60
40
20
0
−2

−1

69 （353）

B
100
eGFR（mL/min/1.73 m2）

A

eGFR（mL/min/1.73 m2）

第 4 号（2020 年 4 月）

0

1

2

3

4

5（year）●：G1，◆：G2，▼：G3a，▲：G3b，■：G4，5

0
372

1
372

2
296

3
218

4
145

5（year）
101（n）：XOR 阻害薬投与前のデータによる回帰直線：XOR 阻害薬投与後のデータによる回帰直線

50
40
30
20
10
0
−2 0

5

10

15

20

25

30

35

40
（year）▲：G3b，■：G4，5

図 2 CKD 重症度分類での患者散布図（A），XOR 阻害薬投与前後での全症例の eGFR 推移（B），GFR 区分別の
eGFR 推移（C）および G3b および G4，5 での eGFR 予測推移（D）

出すると，G3b および G4，5 では，XOR 阻害薬投（mg/dL）は，トピロキソスタット（− 1.8 ± 0.8），

与しなかった場合はそれぞれ 9.3 年および 4.0 年とフェブキソスタット（− 1.6 ± 0.9），アロプリノー

なり，XOR 阻害薬投与した場合はそれぞれ 35.7 年

ル（− 1.4 ± 0.8）の順に大きかった（図 4D）。

および 24.9 年と大きく延長する結果が得られた。
XOR 阻 害 薬 投 与 前 後 で の GFR 区 分 別 の eGFR

4．XOR 阻害薬投与前後での UACR の推移および ACR 区分別の UACR の変化

slope の変化をそれぞれ図 3A 〜 E に示した。G2 〜

高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者における XOR 阻

5 ではベースラインに比較し，XOR 阻害薬投与後

害薬投与前後での UACR の推移および ACR 区分別に eGFR slope の有意な改善を示したが，G1 ではの UACR の変化をそれぞれ図 5A および 5B に示しそのような作用はみられなかった。

た。UACR は XOR 阻害薬投与前後で大きな変動を腎機能障害患者における XOR 阻害薬別の eGFR

示さなかった（図 5A）。XOR 阻害薬投与 1 年前後

slope に対する効果をそれぞれ図 4A 〜 4C に示しでの平均 UACR（95％信頼区間）は投与前：33.2

た。フェブキソスタット，アロプリノールおよびト（5.2-213.0）mg/gCr と 投 与 後：32.3（5.1-202.3）

ピロキソスタットはそれぞれベースラインに比較

mg/gCr で有意な変化を示さなかった。一方，ACR

し，eGFR slope の 有 意 な 改 善 を 示 し た。 な お，

区分別では A2（30- ＜ 300 mg/gCr）の UACR におeGFR slope に対する効果に薬剤間の明らかな差異

いて，XOR 阻害薬投与により有意な低下効果が認はなかった。一方，腎機能障害患者における XORめられた（図 5B）。

阻害薬投与前後 1 年間での平均尿酸レベルの変化量

診療と新薬・第 57 巻

0
**
−5

− 10
Pre

eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

5

**

0

−5

− 10
Pre

5

0

**

−5

− 10

Post

G2：60-＜ 90（115 例）DG3b：30-＜ 45（91 例）

BPre

G3a：45-＜ 60（123 例）

C
5

0

**

−5

− 10

Post

Pre

Post

G1：＞ 90（14 例）

E
eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

5

第 4 号（2020 年 4 月）

eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

G4，5：＜ 30（29 例）A

eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

70 （354）

50
P = 0.99−5＊＊

P ＜ 0.01 vs 投与前値
（paired Student s t-test）

− 10

Post

Pre

Post

図 3 XOR 阻害薬投与前後での GFR 区分別 eGFR slope の変化

腎機能障害患者（eGFR ＜ 60）

0
**
−5

− 10
Pre

D

Post

B

アロプリノール（62 例）
5

0

**

−5

− 10
Pre

Post

C
eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

フェブキソスタット（130 例）
5eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

A

トピロキソスタット（51 例）
5

0

**

−5

− 10
Pre

Post

尿酸変化量

ΔUric Acid（mg/dL）

0

−1

−2
P ＜ 0.05−3

図4

A〜C：＊＊ P ＜ 0.01 vs 投与前値（paired Student s t-test）
D：有意差検定は一元配置分散分析後 Turkey の多重比較検定を実施した。

フェブキソスタット トピロキソスタット
アロプリノール

腎機能障害患者（eGFR ＜ 60）における各 XOR 阻害薬投与前後の eGFR slope 変化（A 〜 C）および血清尿酸の変化量（D）

診療と新薬・第 57 巻

A

第 4 号（2020 年 4 月）

71 （355）

B
10000

Urine Albumin-to-Creatinine Ratio（mg/gCr）

Urine Albumin-to-Creatinine Ratio（mg/gCr）

10000

1000

100

10

1
−2
285

−1
322

0
322

1
322

2
246

3
168

4
95

5（year）
51（n）

1000
*
100

10

1

Pre Post
Pre Post
全症例（310） A1（188）

Pre Post
A2（77）Pre Post
A3（45）（例数）* P ＜ 0.05 vs 投与前値（paired Student s t-test）

図 5 XOR 阻害薬投与前後での全症例の UACR 推移（A）および ACR 区分別 UACR の変化（B）

考

尿酸排泄促進薬との効力の差異についても比較でき察なかった。これらの点についてはさらなる研究によ

本研究において，高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者

る解明が期待される。

への XOR 阻害薬投与は血糖・体重管理に影響を示

今回使用した XOR 阻害薬はアロプリノール，

さずに，血清尿酸レベルを低下させ，eGFR slope

フェブキソスタット，トピロキソスタットである。

の改善を示した。これらの結果により XOR 阻害薬

アロプリノールは腎排泄型であり，腎機能障害患者

は日常診療下で 2 型糖尿病患者の腎保護効果を期待

では排泄が遅延して高い血中濃度になる恐れがある

できる可能性が示唆された。

ため，主に 100 mg/日を投与した。XOR 阻害薬の

血清尿酸レベルの高値または増加は直接的に
14）

インタビューフォームから 16 週間投与時の血清尿eGFR の低下に寄与している 。XOR 阻害薬はプ酸値変化率で比較すると，薬効はフェブキソスタッ

リン代謝経路の最終段階の酵素を阻害して尿酸生成

ト（− 43.0％），トピロキソスタット（− 36.6％），を抑制し，血清尿酸レベルを低下させる。尿酸によアロプリノール（− 34.3％）の順に強力であった。

る臓器障害の機序は内皮機能障害，局所レニン - ア

本研究では腎機能障害患者において，3 剤を比較す

ンジオテンシン系の活性化，酸化ストレスマーカー

るとトピロキソスタットの尿酸低下作用が一番強力の 増 加， 炎 症 性 反 応 の 亢 進 な ど が 報 告 さ れ て いであった。ただし，各薬剤とも投与後 1 年間の平均

15）16）。一方，病態により傷害された組織などで血清尿酸レベルは治療目標の 6 mg/dL 以下であっは，キサンチンオキシダーゼ型（XO）へ形態変化をた。一方，eGFR slope の改善作用に XOR 阻害薬間おこし，活性酸素を産生するため，XOR 阻害薬はの差異はみられなかった。XOR 阻害薬の腎機能改

活性酸素産生を抑えることで腎臓を含む臓器保護効

善効果は尿酸レベルの変化量だけでなく，ベースラ

る

17）

果を示す可能性が示唆されている 。本研究においインあるいは治療時の尿酸レベルも関与している可て，XOR 阻害薬が eGFR slope の改善効果を示した

能性，ならびに尿酸以外の機序が関連している可能ことは，血清尿酸レベルの低下だけでなく酸化スト性も考えられた。

レスの軽減も関与する可能性が考えられた。しかし

今回観察された XOR 阻害薬の腎保護効果は，ながら，酸化ストレスについては測定していないた

ARB が 72％存在した条件下でも確認された。CKD

め，その関与は不明である。また，当院では尿酸排患者へのレニン-アンジオテンシン系阻害薬の腎保泄促進薬のベンズブロマロンも高尿酸血症治療薬と

護 作 用 は 多 く の 臨 床 試 験 が 示 す と こ ろ で あ り，

して使用しているが，本研究の条件で使用している

XOR 阻害薬追加はさらに腎保護効果が上乗せされ患者はいなかった。したがって，尿酸生成阻害薬とていると考えられた。一方で，大規模臨床試験にお72 （356）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

いて，腎保護効果が認められている糖尿病治療薬の利 益 相 反SGLT2 阻害薬 4） および GLP-1 受容体作動薬 5） との併用はそれぞれ 2.2％および 11.3％と少なかったた
め，XOR 阻害薬の影響は確認できなかった。

本研究に関して，開示すべき利益相反関係にある企業として，三和化学研究所より講演料および研究費提供を受けた。

本研究において，XOR 阻害薬は HbA1c，BMI お

謝

よび血圧・心拍数に対して大きな影響を及ぼさなかった。拡張期血圧は投与後増加したが，その理由は不明である。これらパラメータの抑制は腎機能改

辞本研究を進めるにあたり，データ抽出に協力いただいた
稲葉信照氏，伊藤正樹氏，川又賢司氏に深く感謝いたします。

善 に 影 響 を 及 ぼ す 可 能 性 が 示 唆 さ れ て い る が，文

XOR 阻害薬の eGFR slope 改善機序として関与して

献

1）末期腎不全患者数推計作業ワーキンググループ：わがいないことが明らかとなった。
尿中アルブミン排泄は腎障害進展のリスク因子であるが，今回，XOR 阻害薬の UACR の減少効果は

国 の end-stage kidney disease（ESKD） の 現 況． 日 腎
会誌 2013；55：6-15.
2）Kume S, Araki S, Ugi S, et al: Secular changes in

早期腎症患者のみに僅かに認められた。尿中アルブ

clinical manifestations of kidney disease among Japanese

ミン排泄の進展は，尿酸レベルと関連していないと

adults with type 2 diabetes from 1996 to 2014. J

いう報告

18）

や最近，フェブキソスタットおよびト

ピロキソスタットの蛋白尿減少に影響を及ぼさなかったとの報告 19） と一致したが，本研究は随時尿を用いているため，XOR 阻害薬の尿中アルブミン
排泄に対する作用を確認するには，さらに精密な研Diabetes Investig 2019; 10: 1032-1040.
3）遅野井健，斎藤三代子，川又幸，他：当院における2008 年から 2018 年までの糖尿病患者プロファイルおよび糖尿病性腎臓病の有病率の経年変化に関する検討．
診療と新薬 2019；56：809-820.
4）Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al: Canagliﬂozin andRenal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.

究が必要と考えられた。
近年，尿中アルブミン排泄のない腎機能が低下した糖尿病患者の有病率 2）3）や死亡率 20）が増加している。そのため，これら患者集団の治療の重要性が注
目 さ れ る よ う に な っ て き た。 本 研 究 に お い て，
CKD 重症度分類を基本に対象患者の散布図を作成すると，腎機能障害患者の中で正常アルブミン尿を

N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306.
5）Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al;
LEADER Steering Committee and Investigators:
Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N
Engl J Med 2017; 377: 839-848.
6）F a n g J , A l d e r m a n M H : S e r u m u r i c a c i d a n d
cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic
follow-up study, 1971-1992. National Health and呈 し た 患 者 は 半 数 以 上 で あ っ た。 し た が っ て，Nutrition Examination Survey. JAMA 2000; 283: 2404-

XOR 阻害薬は DKD 患者全般的に腎機能改善効果

2410.
7）Zoppini G, Targher G, Negri C, et al: Elevated serumを期待できると示唆された。

uric acid concentrations independently predict

ま

と

め

cardiovascular mortality in type 2 diabetic patients.
Diabetes Care 2009; 32: 1716-1720.

高尿酸血症合併 2 型糖尿病患者において，XOR

8）Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al: Serum uric

阻害薬の長期投与は血糖・体重管理に影響を示さず

acid levels and incident chronic kidney disease inに，血清尿酸レベルを低下させ，eGFR slope の改

patients with type 2 diabetes and preserved kidney

善を示した。日本では人工透析を受けている患者数
は 2018 年で約 34 万人であり，新たに透析治療を

function. Diabetes Care 2012; 35: 99-104.
9）Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, et al: Eﬀect of areduction in uric acid on renal outcomes during losartan

始めた患者のうち，糖尿病が原疾患である患者が最treatment: a post hoc analysis of the reduction ofも多く 39％を占める。本研究成績は高尿酸血症を

endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus

合併した 2 型糖尿病患者の腎臓病の予防・改善に，

with the Angiotensin II Antagonist Losartan Trial.

XOR 阻害薬の長期投与が有益な可能性を示した。

Hypertension 2011; 58: 2-7.
10）日本痛風・核酸代謝学会 ガイドライン改訂委員会：高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第 3 版．診断と治診療と新薬・第 57 巻

療社，東京，2018．
11）Liu P, Chen Y, Wang B, et al: Allopurinol treatment

第 4 号（2020 年 4 月）

73 （357）

p53 overexpression and endothelial dysfunction. Int Urol
Nephrol 2018; 50: 179-186.

improves renal function in patients with type 2 diabetes

16）Mizuno Y, Yamamotoya T, Nakatsu Y, et al: Xanthine

and asymptomatic hyperuricemia: 3-year randomized

Oxidase Inhibitor Febuxostat Exerts an Anti-parallel-controlled study. Clin Endocrinol（Oxf）2015;

Inflammatory Action and Protects against Diabetic

83: 475-482.

Nephropathy Development in KK-Ay Obese Diabetic12）Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, et al: Efficacy ofFebuxostat for Slowing the GFR Decline in PatientsMice. Int J Mol Sci 2019 Sep 21; 20（19）. pii: E4680. doi:
10.3390/ijms20194680.

With CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A17）Hellsten-Westing Y: Immunohistochemical localization

6-Month, Double-Blind, Randomized, Placebo-of xanthine oxidase in human cardiac and skeletal

Controlled Trial. Am J Kidney Dis 2015; 66: 945-950.

muscle. Histochemistry. 1993; 100: 215-222.

13）Mukri MNA, Kong WY, Mustafar R, et al: Role of18）Ficociello LH, Rosolowsky ET, Niewczas MA, et al:febuxostat in retarding progression of diabetic kidney

High-normal serum uric acid increases risk of early

disease with asymptomatic hyperuricemia: A 6-months

progressive renal function loss in type 1 diabetes:

open-label, randomized controlled trial. EXCLI J 2018;

results of a 6-year follow-up. Diabetes Care. 2010; 33:

17: 563-575.

1337-1343.

14）Kawamoto R, Ninomiya D, Akase T, Kikuchi A, Kumagi19）Matsuo H, Ishikawa E, Machida H, et al: Efficacy of

T: Interactive association of baseline and changes inxanthine oxidase inhibitor for chronic kidney disease

serum uric acid on renal dysfunction among community-

patients with hyperuricemia. Clin Exp Nephrol 2019 Dec

dwelling persons. J Clin Lab Anal 2019 Dec 27: e23166.
doi: 10.1002/jcla.23166.

16. doi: 10.1007/s10157-019-01829-z.
20）Kramer H, Boucher RE, Leehey D, et al: Increasing15）Eleftheriadis T, Pissas G, Antoniadi G, et al: Allopurinol

Mortality in Adults With Diabetes and Low Estimatedprotects human glomerular endothelial cells from high

Glomerular Filtration Rate in the Absence of

glucose-induced reactive oxygen species generation,

Albuminuria. Diabetes Care. 2018; 41: 775-781.