原著論文

診療と新薬 2022; 59: 507-519

糖尿病患者における心機能の分析，およびルセオグリフロジン投与が診療と新薬 Web

心機能に及ぼす影響
徳竹英一 1）／佐藤直樹 2）／近藤一彦 3）／増渕裕一 4）● 抄録
大規模臨床試験では，SGLT2 阻害薬は糖尿病患者の心血管疾患の発症を予防して生命予後を改善することが示されている。一方，有益な効果の根底にある機序についてはまだ十分に解明されていない。そこで，まず，2 型糖尿病患者（T2DM）と非糖尿病患者（Non-DM）における心機能の比較検討を行った。139 例に心臓超音波検査を実施し，左室駆出率，左室心筋重量係数，
左房容積係数，e'・E/e' を計測した。その結果，各指標の非糖尿病患者 150 例との比較においてT2DM では左室肥大の増大および左室拡張機能の低下を認めた。さらに，SGLT2 阻害薬による心機能への効果を検証するために，ルセオグリフロジンを投与し，74 例について，投与前と投与後 24 週において各指標を比較した。その結果，投与後に血糖値の低下，体重減少，血圧および脈拍の低下を示し，左室収縮・拡張能の改善を認めた。
SGLT2 阻害薬の心機能改善機序として，ナトリウム利尿による前負荷の軽減，血圧低下に伴う後負荷の軽減，心腎連関の改善，交感神経活性の抑制など血行動態への作用が総合的に寄与し，心臓・腎臓・血管などに対する多面的効果によると考えられる。今回，ルセオグリフロジンの投与により左室拡張機能の改善が認められたことから，同薬剤が糖尿病を主因とした心機能障害の改善に有効である可能性が示された。これらの知見より心不全もしくは心不全高リスクを有する糖尿病患者では SGLT2 阻害薬により心機能が改善される可能性が示唆された。
Key words：2 型糖尿病，左室機能，心不全，心腎連関，SGLT2 阻害薬

は

じ

め

合併頻度について検討した Framingham 研究では，に非糖尿病者と比較して男性で 2.4 倍，女性で 5.1 倍

糖尿病治療の目標は，合併症の発症・進展を阻止
1）と，女性においてより高リスクであることが示されし，健康な人と変わらない寿命の確保であるが ，ている 4）。このように，糖尿病患者において心不全

糖尿病患者での心血管イベント発症リスクは心筋梗

は生命予後を規定する主要因子であることが示され

2）

塞既往者と同等であることが示されており ，糖尿ており，その診療においては心不全発症の可能性を病の前段階の耐糖能障害の段階から，大血管障害や見据えて治療を行うことが重要とされている 5）。

拡張不全を含む心不全の合併率が高いことが報告さ

近年，SGLT2 阻害薬の心血管アウトカムに関すれている。心不全患者の糖尿病の有病率は 20 〜 30

る大規模臨床試験の結果が次々に発表されており，％と報告されており，一般の有病率 4 〜 6％より明

同薬剤の投与は心不全や大血管疾患の発症を大きく

3）

らかに高率である 。さらに，糖尿病での心不全の抑 制 し， 生 命 予 後 ま で も 改 善 す る と さ れ て いる 6）〜 10）。しかし，こうした SGLT2 阻害薬の有益な

1）徳竹医院
2）かわぐち心臓呼吸器病院
3）こんどう内科
4）増渕ファミリークリニック

効果の根底にある詳細な機序についてはまだ十分に解明されていない。そこで，糖尿病患者に心臓超音波検査を実施してルセオグリフロジンの投与が心機

20 （508）

診療と新薬・第 59 巻

第 9 号（2022 年 9 月）

能に及ぼす影響について検討を行い，今回の結果を定を用いた。危険率 5％未満を有意差の判定基準と踏まえて SGLT2 阻害薬が心不全に対して予防効果した。
本研究は，外部倫理委員会により承認されていを発揮する機序について考察した。

る。

対 象 と 方 法

結対象症例は，令和元年（2019 年）11 月 1 日から

果

令和 2 年（2020 年）12 月 30 日までに徳竹医院を

1）T2DM と Non-DM の比較検討受診した 2 型糖尿病患者（以下，T2DM）のうち，Table 1 に T2DM および Non-DM における患者

経胸壁心臓超音波検査（UCG）を実施した 139 例

背景と検査所見の比較を示す。

について解析を行う前向き研究とした。139 例のう

両群の平均年齢はともに 71 歳であった。T2DM

ち男性は 77 名，女性は 62 名であった。また，同

お よ び Non-DM の 体 重 は 各 々 65 ± 14，57 ± 13

様に UCG を実施した非糖尿病患者（以下，Non-

kg，BMI は 25.6 ± 4.1，23.1 ± 3.9 kg/m2 であり，DM；高血圧 120 例および脂質異常症 30 例の合計

統計学的に有意差を認めた（P ＜ 0.001）。

150 例）を，対照群とした。両群ともに心房細動患者および重症弁膜症患者は対象から除外した。

心拍数については，T2DM および Non-DM で，各々 68 ± 10 bpm，65 ± 10 bpm であり，統計学的

UCG は キ ヤ ノ ン メ デ ィ カ ル シ ス テ ム ズ 社 製に有意差を認めた（P ＜ 0.05）。血圧については，

Aplio300 を用いて 3.0 MHz セクタ探触子にて測定

拡張期血圧は T2DM において有意に高値を示したを行った。超音波指標として，M モード法においが（P ＜ 0.05），収縮期血圧は T2DM において高いて Teichholz 法により左室駆出率（LVEF）を計測

傾向を示したものの，有意な差は認められなかっした。左室心筋重量（LVM）は Devereux らの式，た。

左室心筋重量＝ 0.8 [1.04 {(心室中隔壁厚＋左室拡
33

血液・UACR 所見の比較では，T2DM では FBS

張末期径＋左室後壁厚) − (左室拡張末期径) }] ＋

142 ± 62 mg/dL，HbA1c 7.1 ± 1.3 ％，TG 149 ±

0.6 に従い計算し，体表面積で補正して左室心筋重123 mg/dL，Cr 0.8 ± 0.3 mg/dL であり，Non-DM

11）

量係数（LVMI）を求めた 。左房容積係数（LAVI）

よ り 有 意 に 高 値 を 示 し た（P ＜ 0.001）。 一 方，は， 心 尖 部 二 腔 断 面 お よ び 四 腔 断 面（biplane

Non-DM で LDL コ レ ス テ ロ ー ル（LDL-C）93 ±Simpson 法）より求めた左房容積を体表面積で補正

28 mg/dL，HDL コ レ ス テ ロ ー ル（HDL-C）63 ±し，LAVI とした。組織ドプラ法（TDI）の指標と15 mg/dL であり，T2DM より有意に高値を示した

して，心室中隔・左室側壁の僧帽弁輪レベルにおい（各々 P ＝ 0.01，P ＜ 0.001）。UACR は両群において ROI（range of interest） を 設 定 し，e'・E/e' おて有意差を認めなかった。

よび平均値を計測した。他の指標として，血圧・脈2）T2DM と Non-DM の心機能の比較

拍数，空腹時血糖（FBS），HbA1c，血清脂質，尿Table 2 に各エコー検査値の比較を示す。

中アルブミン / クレアチニン比（UACR）を測定し各超音波指標の比較では，LVEF は両群においてた。

有意な差が認められなかったが（Fig. 1a），LVMI

さらに，T2DM のうちルセオグリフロジンを投は，T2DM および Non-DM で，各々 101 ± 29，82

与した 74 例において，投与前および投与後 24 週

± 20 g/m2 を示し，T2DM では左室心筋重量の有意における各指標を比較した。また，一部の症例ではな増加を認めた（P ＜ 0.001）（Fig. 1b）。LAVI の

血清尿酸値および三尖弁逆流速度（TVmax）を計

所見については，T2DM は 26 ± 9 mL/m2 を示し，測した。

Non-DM の 20 ± 6 mL/m2 と比較して有意な増加を〈統計〉

認 め た（P ＜ 0.001）（Fig. 1c）。T2DM に お い て

検査所見の表示は平均値±標準誤差で行った。統は，左房容積の拡大が示された。

計解析はエクセルを用いて，T2DM と Non-DM のTDI 所見については，中隔，側壁および平均 E/

2 群間比較はウェルチの t 検定を行い，ルセオグリ

e' は，T2DM で 各 々 14.5 ± 4.9，12.1 ± 4.4 お よフロジン投与前後の検査データについて paired t 検

び 12.7 ± 3.9，Non-DM で 各 々 12.1 ± 3.5，10.1

診療と新薬・第 59 巻

Table 1Baseline factors and laboratory ﬁndings of T2DM and Non-DM patients
T2DM

NumberAge (years)
Sex (male : female)
Body weight (kg)BMI (kg/m2)
Heart rate (bpm)
Sys BP (mmHg)
Diast BP (mmHg)
FBS (mg/dL)
HbA1c (％)
LDL-C (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
TG (mg/dL)
AST (IU/L)
ALT (IU/L)
Cr (mg/dL)
eGFR (mL/min/1.73 m2)
UACR (mg/gCr)

21 （509）

第 9 号（2022 年 9 月）

Non-DM

P-Value

139

150

71 ± 1078：61
65 ± 1471 ± 1089：61
57 ± 13< 0.00125.6 ± 4.1
68 ± 10132 ± 1371 ± 8142 ± 627.1 ± 1.3
85 ± 2556 ± 17149 ± 12327 ± 1226 ± 160.8 ± 0.3

23.1 ± 3.9
65 ± 10129 ± 1369 ± 793 ± 95.6 ± 0.3
93 ± 2863 ± 15102 ± 49
26 ± 822 ± 140.7 ± 0.1

< 0.001
0.036
0.107
0.028
< 0.001< 0.0010.010< 0.001< 0.001
0.197
0.040< 0.001

68 ± 21103 ± 422

76 ± 77
13 ± 26

0.243
0.117

0.959

Mean ± standard error
BMI, body mass index; Sys BP, systolic blood pressure; Diast BP, diastolic blood pressure; DM, diabetes mellitus; FBS,
fasting blood sugar; HbA1c, glycated hemoglobin; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C, high-density
lipoprotein cholesterol; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TG, triglyceride; AST, aspartate transaminase; ALT, alaninetransaminase; Cr: creatinine, eGFR: estimated glomerular ﬁltration rate, UACR: urine albumin-to-creatinine ratio
P-Value: T2DM vs. Non-DM patients (Welch s t-test)

Table 2 Comparison of ultrasonic indices between T2DM and Non-DM patients

NumberM mode･Pulse Doppler
LVEF (％)
LVMI (g/m2)
LAVI (mL/m2)
E/A ratio
DcT (msec)
TDI
E/e' (septum)
E/e' (side wall)
E/e' (average)e' (septum) (cm/sec)e' (side wall) (cm/sec)e' (average) (cm/sec)

T2DM

Non-DM

139

150

P-Value

68 ± 969 ± 80.221

101 ± 2982 ± 20< 0.001

26 ± 90.8 ± 0.3
226 ± 52

20 ± 60.9 ± 0.2
215 ± 47

< 0.001
0.036
0.075

14.5 ± 4.9
12.1 ± 4.4
12.7 ± 3.9
5.0 ± 1.5
6.0 ± 2.2
5.5 ± 1.5

12.1 ± 3.5
10.1 ± 3.1
10.6 ± 2.8
6.0 ± 1.6
7.3 ± 2.3
6.7 ± 1.7

< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001

Mean ± standard error
LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index; DcT, E-wave
deceleration time; DM, diabetes mellitus; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TDI, tissue Doppler imaging; E, maximum E
wave velocity; e', pulse wave tissue Doppler imaging e' velocity; E/e' (average), average of E/e' (septum) and E/e' (side wall)
P-Value, T2DM vs. Non-DM (Welch s t-test)22 （510）

診療と新薬・第 59 巻a) LVEFb) LVMI(％)
90(mL/m2)

P < 0.001

140

80
70

c) LAVI(g/m2)

P = 0.221

第 9 号（2022 年 9 月）

68 ± 969 ± 840
35120
101 ± 29

30

100

60

82 ± 20

50

80

40

60

P < 0.001

26 ± 925
20 ± 6

20

30

15

40

20

10

20

10
0

5

0
T2DM

0
T2DM

Non-DM

T2DM

Non-DM

Non-DM

Each bar represents mean ± standard error. The number of T2DM and Non-DM patients were 139 and 150, respectively.
LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index; DM, diabetes mellitus; T2DM,
type 2 diabetes mellitus
P-Value, T2DM vs Non-DM (Welch t-test)

Fig. 1 Comparison of ultrasound indices, between T2DM and Non-DM patientsb) Side wall E/e'a) Septum E/e'
P < 0.001

c) Average E/e'
P < 0.001

P < 0.001

20

20

20

18

18

18

16

16

16

14

14.5 ± 4.9
12.1 ± 3.5

12

14
12

14
12.1 ± 4.4

1210.1 ± 3.1

10

10

8

8

8

6

6

6

4

4

4

2

2

2

0

0
T2DM

Non-DM12.7 ± 3.9
10.6 ± 2.8

10

0
T2DM

Non-DM

T2DM

Non-DM

Each bar represents mean ± standard error. The number of T2DM and Non-DM patients were 139 and 150, respectively.
E, maximum E wave velocity (cm/sec); e', pulse wave tissue Doppler imaging e' velocity (cm/sec); Average E/e', average value of septum
E/e' and side wall E/e'; DM, diabetes mellitus; T2DM, type 2 diabetes mellitus
P-Value, T2DM vs Non-DM (Welch t-test)

Fig. 2 Septum (a), side wall (b), and average (c) E/e' in T2DM and Non-DM patients± 3.1 お よ び 10.6 ± 2.8 を 示 し，T2DM は Non-度を示す。2 変数の相関は回帰直線解析で評価し，DM と 比 較 し 有 意 な 増 加 を 認 め た（P ＜ 0.001）

検定には重回帰分析を用いた。LAVI と HbA1c は（Fig. 2）
。T2DM の e' は，中隔，側壁，平均におい相関係数 0.235 を示し，有意な正の相関を認めた。

て Non-DM と比較して有意な低値を認めた。これ

HbA1c の増加に伴い LAVI は拡大することが示唆

らのことより T2DM において左室拡張機能の低下された。心拍数についても相関係数 0.269 を示し有が示唆された。

意な正の相関を認めた。HbA1c の増加に伴い心拍Fig. 3 に LAVI および心拍数の HbA1c との相関数が増加することが示唆された。

診療と新薬・第 59 巻a) Correlation of LAVI and HbA1c

第 9 号（2022 年 9 月）b) Correlation of heart rate and HbA1c● : T2DM● : Non-DM(mL/m2)70● : T2DM● : Non-DM

(bpm)
120

60

100
Heart Rate

50
LAVI

23 （511）

40
30
20

80
60
40
20

10

0

0
0

5

10

15 (％)

0

2

4

HbA1c
The number of T2DM and Non-DM patients were 100 and 100,
respectively, coeﬃcient of correlation r = 0.2345, P < 0.001

6

8
HbA1c

10

12

14 (％)The number of T2DM and Non-DM patients were 130 and 112,
respectively, coeﬃcient of correlation r = 0.2687, P < 0.001

LAVI, left atrium volume index; HbA1c, glycated hemoglobin; DM, diabetes mellitus; T2DM, type 2 diabetes mellitus
The correlation between the two variables was evaluated by regression linear analysis, and multiple regression analysis was used for testing.

Fig. 3 Correlation of LAVI and heart rate with HbA1c3）ルセオグリフロジンの心機能に及ぼす影響

与 後 68 ± 7 mmHg へ 有 意 な 低 下 を 示 し た（P ＜ルセオグリフロジンの心機能に及ぼす影響につい0.001）。

て，ルセオグリフロジン 2.5 〜 5.0 mg/ 日を投与し血液検査所見では，FBS は投与前 158 ± 80 mg/

た T2DM 74 症例（男性 45 名，女性 29 名）についdL から投与後 117 ± 35 mg/dL へ有意な低下を示て検討した。平均年齢は 71.2 歳であった。投与前した（P ＜ 0.001）。HbA1c も投与前 7.3 ± 1.7％かおよび投与後 24 週において超音波指標，血液検ら投与後 6.6 ± 0.7％へ有意な低下を示した（P ＜査，UACR の測定を行った。

0.001）。血清脂質の変化として LDL-C は投与前 88⑴ 検査所見の推移± 24 mg/dL から投与後 84 ± 23 mg/dL に低下傾向

Table 3 に，ルセオグリフロジン投与前および投を 示 し た が 有 意 な 低 下 は 認 め ら れ な か っ た。

与後 24 週における体重・BMI，心拍数，血圧の変HDL-C は投与前 54 ± 14 mg/dL から投与後 57 ±動および血液検査の推移を示す。また，リスクファ

16 mg/dL へ有意な増加を示した（P ＜ 0.001）。TG

クターとして，82％に高血圧が認められており，

は 投 与 前 141 ± 88 mg/dL か ら 投 与 後 117 ± 67

脂質異常症は 69％，高尿酸血症 12％，喫煙 14.8

mg/dL へ有意な減少を示した（P ＜ 0.05）。Cr は％，肥満は 44％に認められた。

投与前 0.8 ± 0.2 mg/dL から投与後 0.9 ± 0.3 mg/

体重は投与前 64 ± 13 kg から投与後 62 ± 13 kg

dL へ有意な変化は認められなかった。eGFR は 67を示し，2 kg 有意な減少を認めた（P ＜ 0.001）。

± 16 mL/min/1.73 m2 か ら 投 与 後 65 ± 15 mL/

BMI についても投与前 25.3 ± 3.5 kg/m2 から投与

min/1.73 m2 へ有意な低下を示した（P ＜ 0.05）。

後 24.6 ± 3.3 kg/m2 を示し，投与により 0.7 kg/m2

一般的に SGLT2 阻害薬投与による eGFR の初期低

有意な低下を認めた（P ＜ 0.001）。

下が知られている。血中尿酸値は投与前 5.2 ± 1.4

心拍数は投与前 66 ± 12 bpm から投与後 63 ± 10

mg/dL から投与後 4.8 ± 1.1 mg/dL へ有意な低下

bpm へ有意な低下を示した（P ＜ 0.05）。収縮期血を認めた（P ＜ 0.05）。UACR については，投与前

圧は投与前 133 ± 18 mmHg から投与後 126 ± 11

178 ± 512 mg/g Cr か ら 投 与 後 62 ± 120 mg/g Cr

mmHg へ有意な低下を示した（P ＜ 0.001）。拡張へ有意な低下を認めた（P ＜ 0.01）。

期血圧についても，投与前 72 ± 12 mmHg から投24 （512）

Table 3

診療と新薬・第 59 巻

第 9 号（2022 年 9 月）

Comparison of body weight/BMI, heart rate, blood pressure ﬂuctuation, and blood test before and after
the administration of luseogliﬂozin
Baseline

NumberAge (years)
Gender (male : female)
Body weight (kg)BMI (kg/m2)

24 weeks

P-Value

74

74

71 ± 1045：29
64 ± 1372 ± 1045：29
62 ± 13< 0.00125.2 ± 3.5
66 ± 12133 ± 1872 ± 12158 ± 80
7.3 ± 1.7
88 ± 24
54 ± 14141 ± 88
25 ± 1125 ± 180.8 ± 0.2

24.6 ± 3.3
63 ± 10126 ± 1168 ± 7117 ± 35
6.6 ± 0.7
84 ± 2357 ± 16117 ± 67
25 ± 821 ± 120.9 ± 0.3

< 0.0010.029< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001
0.359< 0.001
0.018
0.99
0.151
0.076

UA (mg/dL)

67 ± 165.2 ± 1.4

65 ± 154.8 ± 1.1

0.021
0.012 ＊UACR (mg/gCr)

173 ± 512

62 ± 120

0.006

Heart rate (bpm)
Sys BP (mmHg)
Diast BP (mmHg)
FBS (mg/dL)
HbA1c (％)
LDL-C (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
TG (mg/dL)
AST (IU/L)
ALT (IU/L)
Cr (mg/dL)
eGFR (ml/min/1.73 m2)< 0.001

Mean ± standard error
BMI, body mass index; Sys BP, systolic blood pressure; Diast BP, diastolic blood pressure; DM, diabetes mellitus; FBS,
fasting blood sugar; HbA1c, glycated hemoglobin; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C, high-density
lipoprotein cholesterol; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TG, triglyceride; AST, aspartate transaminase; ALT, alaninetransaminase; Cr: creatinine, eGFR: estimated glomerular ﬁltration rate, UACR: urine albumin-to-creatinine ratio; UA, uricacid; eGFR, estimated glomerular ﬁltration rate; UACR, urine albumin-to-creatinine ratio
P-Value, T2DM vs. Non-DM (Paired t-test), ＊ n = 19⑵ 心機能の推移

から投与後 12.5 ± 3.7 へ有意な改善を認めた（P

Table 4 はルセオグリフロジン投与による超音波＜ 0.001）（Fig. 5a）。 側 壁（Fig. 5b）， 平 均（Fig.
5c）においても E/e' は同様に有意な改善を示した

データ所見の変化を示す。
LVEF は投与前 66 ± 8％から投与後 67 ± 8％に（ともに P ＜ 0.001）。

増加を示した（Fig. 4a）（P ＝ 0.283）。LVMI は投⑶ 症例提示22

与前 100 ± 25 g/m から投与後 84 ± 23 g/m に有ルセオグリフロジンを投与した 50 代男性（高血意 な 減 少 を 示 し た（Fig. 4b）（P ＜ 0.001）。LAVI

圧・T2DM）症例について，Fig. 6 に投与前・投与

2

2は投与前 26 ± 8 mL/m から投与後 24 ± 8 mL/mへ有意な低下を認めた（Fig. 4c）（P ＝ 0.012）。

後 24 week の組織ドプラー所見を示す。
既往歴として，50 歳時より中心性漿液性脈絡網

パルスドプラー所見では，投与前後において E/

膜症にて加療中であった。家族歴として，母に高血

A は変化を認めなかったが，DcT は投与後有意な圧・胃がん，父に十二指腸がんを認めた。生活歴で短縮を認めた（P ＝ 0.034）。TVmax は投与前 2.6

は喫煙はなく，飲酒は焼酎 2 合 / 日であった。現病± 0.2 m/sec から投与後 1.4 ± 0.6 m/sec を示した。

歴としては，202X 年 9 月に実施した職場健診にて

TDI については，中隔 e' は投与前 4.9 ± 1.6 cm/

高血圧を指摘された。202X 年 10 月初診時の血圧はs から投与後 5.4 ± 1.5 cm/s へ有意な増加を認めた

190/114 mmHg を示した。降圧薬は ARB とカルシ

（P ＝ 0.027）。側壁 e' においても投与前 6.0 ± 2.1

ウム拮抗薬の 2 剤内服にて血圧は 160/90 mmHg を

cm/s から投与後 6.5 ± 1.9 cm/s に有意な増加を認示した。経過中の 75 g 糖負荷試験で 2 時間血糖値

めた（P ＝ 0.033）。中隔 E/e' は投与前 15.3 ± 5.4が 247 mg/dL を示し，T2DM と診断してルセオグ

診療と新薬・第 59 巻

第 9 号（2022 年 9 月）

25 （513）

Table 4 Comparison of ultrasonic indices before and after the administration of luseogliﬂozin
Baseline

24-weeks

74

74

NumberM mode・Pulse Doppler
LVEF (％)
LVMI (g/m2)
LAVI (mL/m2)
E/A ratio
DcT (msec)
TVmax (m/sec)
TDI
E/e' (septum)
E/e' (side wall)
E/e' (average)e' (septum) (cm/sec)e' (side wall) (cm/sec)e' (average) (cm/sec)

P-Value

66 ± 867 ± 80.283

100 ± 2584 ± 23< 0.001

26 ± 80.8 ± 0.4
221 ± 61
2.6 ± 0.2

24 ± 80.8 ± 0.3
206 ± 49
1.4 ± 0.6

15.3 ± 5.4
12.6 ± 4.3
13.4 ± 4.0
4.9 ± 1.6
6.0 ± 2.1
5.5 ± 1.5

12.5 ± 3.7
10.4 ± 3.7
11.0 ± 3.1
5.4 ± 1.5
6.5 ± 1.9
6.0 ± 1.4

0.012
0.705
0.034
0.300 ＊
< 0.001< 0.001< 0.001
0.027
0.033
0.008

Mean ± standard error
LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index; DcT, E-wave
deceleration time; TDI, tissue Doppler imaging; E, maximum E wave velocity; e', pulse wave tissue Doppler imaging e'velocity; E/e' (average), average of E/e' (septum) and E/e' (side wall)
P-Value, T2DM vs. Non-DM patients (Paired t-test), ＊ n = 4a) LVEFP = 0.283(％)

P < 0.001(g/m2)

66 ± 867 ± 8

60

40
35

120
100

50

P = 0.012(mL/m2)

140

80
70

c) LAVIb) LVMI

100 ± 2530
84 ± 238040

26 ± 82524 ± 8

20
60

30

15

40

20
10

20

0

0
Baseline 24-weeks

10
50
Baseline 24-weeks

Baseline 24-weeks

Each bar represents mean ± standard error. The number of T2DM patients was 74.
LVEF, left ventricular ejection fraction; LVMI, left ventricular mass index; LAVI, left atrium volume index; Baseline, prior to theadministration of luseogliﬂozin; 24-weeks, 24 weeks after the administration of luseogliﬂozin
P-Value, baseline vs 24-weeks (paired t-test)

Fig. 4 Changes in each ultrasonic index after the administration of luseogliﬂozin

リフロジン 2.5 mg/ 日を投与した。空腹時血糖は投か ら 投 与 後 4.5 cm/sec に 増 加 し，E/e' は 投 与 前

与前 140 mg/dL から，投与後 95 mg/dL に低下を示

21.4 から投与後 14.9 に低下を示した。血圧はルセした。

オグリフロジン投与後 120/70 mmHg に降圧を認め

組織ドプラー所見では，e' は投与前 3.6 cm/sec

た。LVEF は 62.8 ％ か ら 78.4 ％ に，LVMI は 55.9

26 （514）

診療と新薬・第 59 巻a) Septum E/e'

第 9 号（2022 年 9 月）b) Side wall E/e'c) Average E/e'
P < 0.001

P < 0.001

P < 0.001

20

20

20

18

18

18

16

16

15.3 ± 5.4

1612.5 ± 3.7

141412.6 ± 4.3

1410.4 ± 3.7

12

10

10

10

8

8

8

6

6

6

4

4

4

2

2

2

0

0
24-weeks

11.0 ± 3.1

1212Baseline

13.4 ± 4.00Baseline

24-weeks

Baseline

24-weeks

Each bar represents mean ± standard error. The number of T2DM patients was 74.
E, maximum E wave velocity (cm/sec); e', pulse wave tissue doppler imaging e' velocity (cm/sec); Average E/e', average value of septum
E/e' and side wall E/e'; Baseline, prior to the administration of luseogliﬂozin; 24-weeks, 24 weeks after the administration of luseogliﬂozin
P-Value, baseline vs 24 weeks (paired t-test)

Fig. 5 Septum (a), side wall (b), and average (c) E/e' changes after the administration of luseogliﬂozina) Administration of 100 mg of losartan potassium
and 10 mg of cilnidipineb) Administration of losartan potassium 100 mg andcilnidipine 10 mg at 24 weeks after the administrationof 2.5-mg luseogliﬂozin

e': 3.6 cm/s, E/e': 21.4, blood pressure: 160/90 mmHg, LVEF: 62.8％,
LVMI: 55.9 g/m2, FBS: 140 mg/dL, HbA1c: 6.7 ％, NTproBNP: 202e': 4.5 cm/s, E/e': 14.9, blood pressure: 120/70 mmHg, LVEF: 78.4％,
LVMI: 47.7 g/m2, FBS: 95 mg/dL, HbA1c: 6.0％, NTproBNP: 162

pg/mL

pg/mL

The recording used a 3.0-MHz probe.
e', pulse wave tissue doppler imaging e' velocity (cm/sec); E, maximum E wave velocity (cm/sec); LVEF, left ventricular ejection fraction;
LVMI, left ventricular mass index; FBS, fasting blood sugar; HbA1c, glycated hemoglobin; NTproBNP, N-terminal pro-brain natriuretic
peptide; T2DM, type 2 diabetes mellitus

Fig. 6 Tissue Doppler ﬁndings of a 58-year-old man with hypertension and T2DM

診療と新薬・第 59 巻

g/m2 から 47.7 g/m2 に退縮を示した。

第 9 号（2022 年 9 月）

27 （515）の蓄積・間質性壊死とコラーゲン過剰形成・カルシ

本症例において，ルセオグリフロジンが難治性高

ウムホメオスタシスの障害・心筋微小循環障害・高血圧を示す 2 型糖尿病患者に対して，左室拡張能のインスリン血症による心筋肥大・心筋インスリンシ

改善とともに良好な降圧効果を有することが示されグナル伝達の障害の関与が指摘されている 22）〜 25）。

た。

このような機序を有する HFpEF が進行して心肥大考を呈することで，糖尿病を背景に持つ心筋症という察病態になる 26）〜 29）。
本研究においても T2DM 患者の LVMI は非 DM

1）糖尿病と心疾患
2019 年の報告において世界の糖尿病有病者数は患者と比較すると左室重量の有意な増加を認めてお4 億 6,300 万人に達しており，1980 年からほぼ倍増

り，T2DM 患者では左室機能障害をより招来しやしている。2030 年には 5 億 8,000 万人，2045 年にすい可能性が示唆された。また，左室拡張能指標に

12）は 7 億人に及ぶと予想されている 。わが国においついて，T2DM 患者の LAVI，E/e' の有意な増加おても「糖尿病の可能性を否定できない者」の推計人

よ び e' の 有 意 な 減 少 を 認 め た こ と よ り， 多 く の

13）

数は 2,000 万人に達している 。一方，糖尿病患者

T2DM 患者では潜在的に左室拡張機能障害を合併における心不全罹患率は 11.8％であり，非糖尿病

している可能性が示された。T2DM 患者における者の 4.5％よりも高頻度であるとして，糖尿病は心左室拡張機能障害の頻度について，おおよそ 40％

不全発症の重要なリスクであることが示されていから 60％に合併することが報告されている 30）〜 33）。

る 14）。糖尿病性心不全では，耐糖能異常の段階にお2）SGLT2 阻害薬と心機能

いて既に心不全の発症リスクが 1.7 倍増加している

SGLT2 阻害薬と心血管アウトカム試験につい15）と報告されている 。しかも，糖尿病患者の最初のて，Zinman ら は，EMPA-REG OUTCOME 試 験 を

入院は心不全によるものが最も多いという報告もあ2015 年に報告した 6）。心血管疾患の既往を有するハる 16）。また，糖尿病患者のなかでも高齢・罹病期

イリスク T2DM 患者にエンパグリフロジンを投与

間・インスリン治療・冠動脈疾患の既往・慢性腎臓した結果，3P-MACE（心血管死，非致死性心筋梗病そして血糖コントロール不良は，心不全発症の独塞，非致死性脳梗塞）が 14％有意に減少した。ま14）17）〜 19）。注目すべきた，心不全による入院も 35％減少する驚くべき結点は，心腎連関症候群がある。糖尿病患者では多く果であった。さらに，同様にハイリスク T2DM 患の糖の再吸収を継続して近位尿細管上皮細胞に代謝者 を 対 象 に し た CANVAS Program 7），DECLARE-

ストレスを与えている。近位尿細管上皮細胞の酸素

TIMI58 8），CKD 合 併 T2DM 患 者 を 対 象 と し た

消費量の亢進は，周囲間質に低酸素，炎症，酸化ス

CREDENCE 試験 9），および心不全患者を対象としトレスを引き起こす。腎臓に負荷されたストレス情

た DAPA-HF 試験 10）について各 SGLT2 阻害薬の投報により延髄の交感神経中枢は興奮して，心血管系

与により注目すべき結果が示されている。

立した危険因子とされているへの交感神経の遠心性経路の活性が亢進する。腎臓

さて，SGLT2 阻害薬投与による心機能改善の機への交感神経の活性化は，レニン・アンジオテンシ

序は SGLT2 阻害薬の直接的な効果なのか，降圧作

ン，アルドステロン系を活性化し，Na の再吸収を用や血糖改善作用に伴うものなのか？ 血糖降下作

亢進させる。このように健常人には認められない病用のある薬剤は過去にいくつも存在したが，血糖を的な心腎連関が駆動する結果，糖尿病患者では高血低下させただけでは十分に心機能改善さらには心血圧，頻脈傾向，体液貯留傾向，血管抵抗の増加など

管系イベントの抑制を示すことができていない。本を生じる。この状態は中長期的に心臓にも腎臓にも研究においてルセオグリフロジンは血糖値および障害が生じる20）21）。

HbA1c の確実な低下を示すとともに，血清脂質のさらに，糖尿病患者では早期より，収縮能が保た改善，血清尿酸値の減少および体重の減少など，代れ た 心 不 全（heart failure with preserved ejection

謝面・体重減少に対する有効性が認められた。そしfraction：HFpEF）を惹起しやすいとされている。

て，同薬剤の心機能改善機序として，ナトリウム利HFpEF 発症の機序として，心筋細胞への糖化産物

尿により循環血漿量が減少して，前負荷が軽減する28 （516）

診療と新薬・第 59 巻

第 9 号（2022 年 9 月）

ことが考えられる。また，有意な降圧効果により心を受けて M2 のグルクロン酸抱合体（M12）に代謝

臓の後負荷も軽減する。さらに，心腎連関の改善，

さ れ る 44）。 ま た，CYP4A11，CYP4F2，CYP4F3B

交感神経活性の抑制など血行動態への作用が連鎖的の酸化代謝によりエチル基末端の水酸化体（M3）にもたらされ，心臓・腎臓・血管などに多面的効果

は ADH/ALDH によりカルボン酸体（M17）に代謝が包括的な形で得られたものと考えられる。

される 45）46）。このようにルセオグリフロジンはグル

一方，今回の結果で左室機能の有意な改善を認め

クロン酸抱合経路，酸化代謝経路など多代謝経路をたことより，ルセオグリフロジンの投与が HFpEF

有しているので，いずれかの代謝経路が阻害されての改善に有効である可能性が示唆された。これまも別経路からの代謝が期待される。実際，中等度ので，SGLT2 阻害薬の投与により左室機能改善につ腎機能障害や中等度の肝障害においても，血漿中の34）〜 37）。2021

薬物濃度は健常者と比較して大きな変動がないこと

年に発表された EMPEROR-Preserved 試験では，が確認されているため，中等度腎機能障害や中等度

HFpEF 患者において 2 型糖尿病の有無にかかわら肝機能障害がある患者においても投与しやすい薬剤

ず，エンパグリフロジンの投与により心血管死およであると考えられている 47）48）。すなわち，臓器機能び心不全による入院のリスクを有意に抑制することの低下が想定される高齢者においてもフレイル等にいて，既に複数の報告が示されている38）

留意して投与可能な薬剤であると考えられる 49）。

が示された 。
さらに，SGLT2 阻害薬の作用として，心臓組織今後，高齢者の増加に伴い心不全パンデミックがに対する直接的な抗炎症効果や，心不全において活見込まれている。今回の解析では糖尿病患者におい性が上昇し心臓の組織障害に関与するとされているて HFpEF を高頻度に合併しており，その治療では++

Na /H 交換輸送体を阻害することによる心筋内イ

HFpEF 患者の管理が重要となっている。ルセオグ

オン環境の改善，ミトコンドリア機能の改善に伴うリフロジンの HFpEF に対する有用性を示唆する結心筋エネルギー代謝の改善など，幅広い代謝経路を果が得られたことは，今後の心不全治療の明るい兆

39）
40）

。佐野

しであると期待される。一方，実臨床における同薬は血行力学的効果として，血圧低下，心拍数の抑剤の長期的な有用性や安全性についても検証してい制， 体 液 バ ラ ン ス の 最 適 化 に つ い て 報 告 し て い

くことが重要であると思われる。

介した心保護効果なども推定されている

41）

る 。SGLT2 阻害薬は，第一義的には，高血糖に結暴露された腎臓のストレスを減らす薬剤であり，腎語

臓のストレス解消が，糖尿病で駆動された心腎連関

1）糖尿病患者では左室肥大の増加および左室拡を鎮める結果，血圧，心拍数，体液量などのセット

張機能低下を認めており，糖尿病患者における心筋ポイントを正常のレベルまで下げることにより心不障害の診断には左室機能の評価が重要である。

42）2）心不全もしくは心不全高リスクを示す糖尿病

全の予防効果を発揮するとされている 。
3）ルセオグリフロジンの薬理学特性，安全性，患者において，SGLT2 阻害薬であるルセオグリフ
ロジンの投与は心機能改善効果があることが示唆さおよび今後の展望
SGLT2 阻害薬は，本邦において 2014 年に 6 成分

れた。

7 剤が発売された。ルセオグリフロジンについては

3）SGLT2 阻害薬の投与により，確実な血糖値の2014 年 5 月より販売されており，臨床および基礎低下・体重減少に加え，ナトリウム利尿による前負43）におけるエビデンスの集積が進められている 。本

荷の軽減，血圧低下に伴う後負荷の軽減，心腎連関研究においてルセオグリフロジンを投与した 74 症の改善，交感神経活性の抑制などの多面的効果がも例においては，副作用および臓器障害等は認められたらされ，心機能の改善に寄与すると思われる。

なかった。同薬剤は，肝臓および小腸においてグル
クロン酸転移酵素によりグルクロン酸抱合体（M8）に代謝される。一方，肝臓および腎臓においては，
チトクロム 450（CYP）のうち 3A4/5 により O-脱エチル体（M2）に代謝され，さらにグルクロン酸代謝

本内容は令和 3 年 5 月 22 日に開催された日本超音波医学会第 94 回学術集会において一般演題にて発表を行った。

診療と新薬・第 59 巻

文

献第 9 号（2022 年 9 月）

29 （517）103: 2668-73.
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30 （518）

診療と新薬・第 59 巻

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第 9 号（2022 年 9 月）

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診療と新薬・第 59 巻

第 9 号（2022 年 9 月）

The Assessment of Cardiac Function of Type 2 Diabetes
and the Impact of Luseogliﬂozin Hydrate
on Cardiac Function of Type 2 Diabetes
Eiichi TOKUTAKE 1）／ Naoki SATO 2）／ Kazuhiko KONDOU 3）／ Yuichi MASUBUCHI 4）
1）Tokutake Clinic, Kawaguchi, Saitama, Japan
2）Kawaguchi Cardiovascular and Respiratory Hospital, Kawaguchi, Saitama, Japan3）Kondou Internal Medicine Clinic, Kawaguchi, Saitama, Japan
4）Masubuchi Family Clinic, Kawaguchi, Saitama, Japan

Abstract
Purpose: Large-scale clinical trials have shown that sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2)
inhibitors prevent the development of cardiovascular disease in diabetic patients and improve their
prognosis. However, the mechanisms underlying these beneficial effects have not yet been fully
elucidated.
Methods: We performed echocardiography on 139 patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). The
left ventricular ejection fraction was measured as an indicator of left ventricular contraction function.
We also performed echocardiography to investigate the eﬀect of luseogliﬂozin on cardiac function indiabetic patients.
Results: In comparison to non-diabetic patients, an increase in left ventricular hypertrophy and adecrease in the left ventricular diastolic function index were observed in T2DM patients. Events suchas a decrease in blood glucose level, weight loss, decreased blood pressure and pulse rate, left
ventricular remodeling regression, and improvement of left ventricular diastolic function index wereobserved after 24 weeks of luseogliflozin administration. We propose that SGLT2 inhibitors exert
linked effects on hemodynamics that eventually brings about multifaceted effects on the heart,kidneys, and blood vessels.
Conclusion: Administration of luseogliflozin showed improvement in the left ventricular diastolic
function index, suggesting that the drug may be eﬀective in improving heart failure with preserved
ejection fraction. Based on these ﬁndings, SGLT2 inhibitors are recommended for diabetic patientswith heart failure or high risk of heart failure.
Key words: type 2 diabetes mellitus, left ventricular diastolic function, heart failure, cardiorenal
association, SGLT2 inhibitor

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