原著論文

診療と新薬 2022; 59: 429-434

SGLT2 阻害薬と経口 GLP-1 受容体作動薬が血糖および血清 Mg に与える影響の検討

診療と新薬 Web川田クリニック

川田敏夫／須永朋子
Eﬀects of SGLT2 Inhibitor and Oral GLP-1 Receptor Agonist
on Blood Glucose and Serum Mg
Toshio KAWADA ／ Tomoko SUNAGA
Kawada Clinic● 要旨
目的：SGLT2 阻害薬であるルセオグリフロジン（Luseo）と経口 GLP-1 受容体作動薬であるセマグルチド（Sema）の 2 型糖尿病患者の血糖および血清 Mg に対する影響を検討すること。
方法：当院外来通院中の 2 型糖尿病患者で，Luseo あるいは Sema が投与され，投与前および投与後 3 カ月の血糖および血清 Mg が測定できた患者を，それぞれ後ろ向きに解析した。
結果：対象患者は，Luseo 投与患者 41 名，Sema 投与患者 105 名であった。Luseo 投与群において，HbA1c は 6.8 ± 1.1％から 6.6 ± 0.9％で有意な変化は認められなかったが，血清 Mg は 2.25± 0.18 mg/dL から 2.35 ± 0.17 mg/dL へ有意に上昇していた。Sema 投与群において，HbA1cは 6.9 ± 0.8％から 6.4 ± 0.7％へ有意に低下していたが，血清 Mg は 2.44 ± 0.20 mg/dL から 2.42± 0.22 mg/dL で，有意な変化は認められなかった。
まとめ：SGTL2 阻害薬であるルセオグリフロジンは糖尿病患者の Mg 代謝のホメオスタシスを保っている可能性がある。SGLT2 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬は，血糖コントロールの改善および糖尿病性腎症に期待できる薬剤である。しかし，GLP-1 受容体作動薬である経口セマグルチドの腎保護作用機序に，血清 Mg は関与していない可能性が示唆された。
Key words：2 型糖尿病，SGLT2 阻害薬，経口 GLP-1 受容体作動薬，血清 Mg

清 Mg 低値は CKD 進行のリスク因子であり 2），透1．は じ め に析患者，特に，透析導入の原疾患が糖尿病性腎症でマグネシウム（Mg）は，体内に存在する電解質ある透析患者の血管石灰化・冠動脈疾患の発症に，の 1 つであり，天然のカルシウム拮抗作用を有してより強く寄与する 3）ことなどが指摘されている。一いる。また，300 種類以上の酵素の活性化する働き方，糖尿病治療薬である SGLT2 阻害薬や GLP-1を有し，生体機能維持に不可欠な必須ミネラルの一受容体作動薬の両者は，メタ解析により腎保護効果つである。糖尿病患者の Mg 代謝では，糸球体過剰が示されている 4）。その作用メカニズムは多岐にわ濾過や浸透圧利尿による尿中への排泄増加を介してたると考えられる。そこで，本研究では，SGLT2

慢性の Mg 欠乏を生じやすく，血清 Mg 値は正常基阻害薬であるルセオグリフロジン（Luseo）と経口1）準値以下〜基準値内の低値を示すことが多い 。血GLP-1 受容体作動薬であるセマグルチド（Sema）

6

診療と新薬・第 59 巻（430）

表1

年齢（歳）
性別（男 / 女）
HbA1c（％）
体重（kg）BMI（kg/m2）
血清 Mg（mg/dL）
UACR（mg/gCr）eGFR（mL/min/m2）（n ＝ 36）

第 8 号（2022 年 8 月）

患者背景

全症例

Luseo 投与群

Sema 投与群（n ＝ 146）（n ＝ 41）（n ＝ 105）66.3 ± 11.696/50
6.9 ± 0.9
65.0 ± 11.9
24.8 ± 3.8
2.39 ± 0.21
66.2 ± 163.8
72.6 ± 19.0

66.2 ± 12.027/14
6.8 ± 1.1
64.6 ± 13.7
24.8 ± 4.8
2.25 ± 0.18
73.3 ± 184.7
70.9 ± 23.3

66.4 ± 11.669/36
6.9 ± 0.8
65.1 ± 11.2
24.9 ± 3.7
2.44 ± 0.20
64.3 ± 159.0
73.2 ± 17.2
平均値 ± 標準偏差（SD）

表 2 投与前後における臨床パラメータの変化
Luseo 投与群（n ＝ 41）
投与前
HbA1c（％）

6.8 ± 1.1
64.6 ± 13.7
24.8 ± 4.8
血清 Mg（mg/dL） 2.25 ± 0.18
73.3 ± 184.7
UACR（mg/gCr）eGFR（mL/min/m2） 70.9 ± 23.3

体重（kg）BMI（kg/m2）

3 カ月後

変化量

− 0.1 ± 0.76.6 ± 0.9
63.4 ± 13.1
− 1.2 ± 2.2
24.3 ± 3.8− 0.5 ± 0.8
2.35 ± 0.17
0.10 ± 0.11
63.2 ± 139.4 − 10.1 ± 49.3
70.0 ± 24.1
− 1.0 ± 10.5

Sema 投与群（n ＝ 105）
p値

投与前

3 カ月後

変化量p値

p ＝ 0.244
p ＜ 0.01
p ＜ 0.001
p ＜ 0.001
p ＝ 0.358
p ＝ 0.593

6.9 ± 0.8
65.1 ± 11.2
24.9 ± 3.7
2.44 ± 0.20
64.3 ± 159.0
73.2 ± 17.2

6.4 ± 0.7
63.3 ± 11.3
24.2 ± 3.6
2.42 ± 0.22
36.0 ± 60.4
71.8 ± 17.7− 0.5 ± 0.6− 1.9 ± 1.9− 0.7 ± 0.8− 0.02 ± 0.17
− 28.3 ± 119.3− 1.5 ± 8.8

p ＜ 0.001
p ＜ 0.001
p ＜ 0.001
p ＝ 0.350
p ＝ 0.141
p ＝ 0.563

平均値 ± 標準偏差（SD）
対応のある t- 検定の，2 型糖尿病患者の血糖および血清 Mg に対する況，およびその他の副作用発現状況について検討し影響を検討した。

た。

2．対象および方法4）統計解析
数値は平均値±標準偏差（SD）で示し，投与時

1）対象および調査期間と投与 3 カ月後との間に有意差があるかどうかを対2020 年 1 月 10 日から 2021 年 8 月 7 日の間に当応のある t- 検定を用い，有意水準 0.05 未満を統計

院外来通院中の 2 型糖尿病患者で，Luseo あるいは学的有意とした。

Sema が投与され，投与前および投与後 3 カ月の血3．結糖および血清 Mg が測定できた患者を，それぞれ後果ろ向きに解析した。対象患者は，Luseo 投与患者

1）患者背景41 名，Sema 投与患者 105 名であった。

Luseo 投与群および Sema 投与群の患者背景の内2）調査項目

訳を表 1 に示す。Luseo 投与群では男性が 65.9％

性 別， 年 齢， 体 重，BMI，HbA1c， 血 清 Mg，（27 例）と多く，平均年齢 66.2 ± 12.0 歳，HbA1c

UACR，eGFR

6.8 ± 1.1％，体重 64.6 ± 13.7 kg，BMI 24.8 ± 4.83）評価項目

kg/m2， 血 清 Mg 2.25 ± 0.18 mg/dL，UACR 73.3ⅰ）有効性± 184.7 mg/gCr，eGFR 70.9 ± 23.3 mL/min/m2 でLuseo あ る い は Sema 投 与 後 3 カ 月 の HbA1c，あった。Sema 投与群では，男性が 65.7％（69 例）

体 重，BMI， 血 清 Mg，UACR，eGFR の 変 化 量 にと多く , 平均年齢 66.4 ± 11.6 歳，HbA1c 6.9 ± 0.8

ついて検討した。

血％，体重 65.1 ± 11.2 kg，BMI 24.9 ± 3.7 kg/m2，ⅱ）安全性

清 Mg 2.44 ± 0.20 mg/dL，UACR 64.3 ± 159.0

Luseo あるいは Sema 投与前後の低血糖発現状mg/gCr，eGFR 73.2 ± 17.2 mL/min/m2 であった。

診療と新薬・第 59 巻

Luseo 投与群（％）

第 8 号（2022 年 8 月）

Sema 投与群（％）

1007 （431）

10080

80

68.3％

60604040

41.0％
33.3％
25.7％

24.4％
20

207.3％00上 昇

不 変

低 下上 昇（28 例/41 例）（10 例/41 例） （3 例/41 例）

不 変

低 下（35 例/105 例）（27 例/105 例）（43 例/105 例）※ 上昇群：0.1 mg/dL 以上上昇，低下群：0.1 mg/dL 以上低下

図 1 投与前後における血清 Mg の変化割合2）有効性の評価ⅱ）血清 Mg の変化割合ⅰ）投与前後における臨床パラメータの変化

Luseo および Sema 投与前後における血清 Mg 変

Luseo および Sema 投与前後における臨床パラ化の割合を図 1 に示す。Luseo 投与により血清 Mgメータの変化を表 2 に示す。Luseo 投与群においが 0.1 mg/dL 以上上昇，不変，0.1 mg/dL 以上低下て，HbA1c は 6.8 ± 1.1％から 6.6 ± 0.9％で有意した患者の割合は，それぞれ 68.3％，24.4％，7.3な変化認められなかった（p ＝ 0.224）が，体重と％であった。Sema 投与により血清 Mg が 0.1 mg/BMI は，それぞれ 64.6 ± 13.7 kg から 63.4 ± 13.1

dL 以上上昇，不変，0.1 mg/dL 以上低下した患者

2kg（p ＜ 0.01），24.8 ± 4.8 kg/m か ら 24.3 ± 3.82kg/m（p ＜ 0.001）へと有意に低下した。血清 Mg差の割合は，それぞれ 33.3％，25.7％，41.0％であった。

は 2.25 ± 0.18 mg/dL から 2.35 ± 0.17 mg/dL へ有ⅲ）腎機能別血清 Mg の変化

意に上昇した（p ＜ 0.001）。UACR および eGFR は，

Luseo および Sema 投与前後における腎機能別血

そ れ ぞ れ 73.3 ± 184.7 mg/gCr か ら 63.2 ± 139.4

清 Mg の変化量を図 2 に示す。各薬剤の投与前腎機2mg/gCr（p ＝ 0.358），70.9 ± 23.3 mL/min/m か，G2 期
能により，G1 期（eGFR ≧ 90 mL/min/m2）

2＝ 0.593）と，有意なら 70.0 ± 24.1 mL/min/m（p（eGFR 60 〜＜ 90 mL/min/m2），G3 ＋ G4 期（eGFR変化は認められなかった。Sema 投与群において，15 〜＜ 60 mL/min/m2）に分け，投与前後におけるHbA1c は 6.9 ± 0.8％から 6.4 ± 0.7％へ有意に低血清 Mg の変化を検討した。Luseo 投与群は，G1下し（p ＜ 0.001），体重および BMI は，それぞれ期 / G2 期 / G3 ＋ 4 期 そ れ ぞ れ，2.18 ± 0.16 mg/

65.1 ± 11.2 kg から 63.3 ± 11.3 kg（p ＜ 0.001），dL か ら 2.28 ± 0.18 mg/dL（p ＝ 0.111），2.28 ±2224.9 ± 3.7 kg/m から 24.2 ± 3.6 kg/m（p ＜ 0.001）

0.18 mg/dL から 2.36 ± 0.18 mg/dL（p ＜ 0.001），へと有意に低下した。血清 Mg は 2.44 ± 0.20 mg/

2.30 ± 0.19 mg/dL か ら 2.38 ± 0.16 mg/dL（p ＝dL から 2.42 ± 0.22 mg/dL で有意な変化は認めら0.133）と，投与前の腎機能にかかわらず，血清 Mgれなかった（p ＝ 0.350）。UACR および eGFR は，は上昇傾向であった。Sema 投与群は，G1 期 / G2

そ れ ぞ れ 64.3 ± 159.0 mg/gCr か ら 36.0 ± 60.4

期 / G3 ＋ 4 期 そ れ ぞ れ，2.49 ± 0.18 mg/dL か ら

2mg/gCr（p ＝ 0.141），73.2 ± 17.2 mL/min/m から
22.41 ± 0.18 mg/dL（p ＜ 0.05），2.42 ± 0.21 mg/

71.8 ± 17.7 mL/min/m（p ＝ 0.563）で，有意な変dL か ら 2.41 ± 0.24 mg/dL（p ＝ 0.458），2.47 ±化は認められなかった。

0.16 mg/dL か ら 2.51 ± 0.18 mg/dL（p ＝ 0.358）

8（432）

診療と新薬・第 59 巻

Luseo 投与群（mg/dL）

第 8 号（2022 年 8 月）

Sema 投与群（mg/dL）
2.82.8p ＜ 0.05
2.6

p ＜ 0.001

p ＝ 0.133

p ＝ 0.111

2.36

2.2

2.18

2.28

2.28

± 0.18± 0.18± 0.182.30± 0.19p ＝ 0.358

2.6

2.4

2.4

p ＝ 0.458

2.49± 0.182.38± 0.162.41± 0.182.42± 0.21

2.41

2.47

2.51

± 0.16± 0.18± 0.242.2± 0.16

22G1G2G3 ＋ G4G1G2G3 ＋ G4

（n ＝ 6）（n ＝ 20）（n ＝ 9）（n ＝ 15）（n ＝ 60）（n ＝ 21）

投与前

図2

投与後

平均値 ± 標準偏差（SD）
対応のある t- 検定

腎機能別血清 Mg 変化量へと変化し，血清 Mg の上昇傾向はみられなかった。

claudin-16 や TRPM6/7, FXYD2 などのマグネシウ

3）安全性の評価

ムトランスポーターが関わっているが，SGLT2 阻

Luseo および Sema 投与 3 カ月間において，低血害薬は TRPM6 を介した Mg 再吸収を増強させてい糖およびその他投与中止に至る副作用は認められなると考えられる 8）。
一方，GLP-1 受容体作動薬は，リキシセナチドかった。
4．考察

本研究では，SGLT2 阻害薬であるルセオグリフロジン（Luseo）と経口 GLP-1 受容体作動薬であるの 8 週間投与において血清 Mg は変化していなかった と 報 告 9） さ れ て い る が， 筆 者 が 調 べ た 限 り，GLP-1 受容体作動薬が血清 Mg に与える影響を検討した報告はほとんどなかった。

セマグルチド（Sema）が，2 型糖尿病患者の血糖おSGLT2 阻害薬および GLP-1 受容体作動薬は各種よび血清 Mg に与える影響を検討した。その結果，大規模臨床試験において腎保護効果が示されていLuseo では血糖値の有意な低下は認められなかっる 4）。SGLT2 阻害薬の腎保護効果のメカニズムとた。この理由は，投与前に既に HbA1c が安定してして，尿細管糸球体フィードバック機構の是正によいた可能性もある。血清 Mg は上昇する傾向が認める糸球体内圧の低下を中心に，様々な要因が提唱さられた。一方，Sema では血糖値の有意な低下は認れている 10）。GLP-1 受容体作動薬もナトリウム利尿められたが，血清 Mg の上昇は認められなかった。

を中心に，様々な腎保護効果のメカニズムが提唱さ

SGLT2 阻害薬は複数のメタ解析により血清 Mg

れ て い る 11）。 ま た， 昨 年 ア メ リ カ 腎 臓 学 会 よ りを 上 昇 さ せ る こ と が 報 告 さ れ て い る 5）6）。 今 回，

SGLT2 阻害薬の臨床使用の可能性がある患者とし

Luseo 投与後の血清 Mg は 0.10 mg/dL 上昇しておて，低マグネシウム血症の患者も推奨された 12）。

り，既報と同様の結果であった。SGLT2 阻害薬がSGLT2 阻害薬の血清 Mg 上昇作用が，初めて臨床血清 Mg を上昇させる機序は十分に解明されていな的に期待された。

いが，腎臓において Mg 再吸収を増進させている可2 型糖尿病患者の血清 Mg は，健常者と比較して能性が考えられている。経口摂取された Mg は 30低い傾向にあり 13），血中 Mg の低下は糖尿病性腎症％程度が腸管から吸収され，腎臓からは約 96％がの発症 14）および CKD 進行のリスク因子 2）である。

再吸収される 7）。腎臓における Mg 再吸収には，また，CKD 患者は血管石灰化を高頻度に合併して診療と新薬・第 59 巻

第 8 号（2022 年 8 月）

9 （433）いると報告されている 15）。CKD 患者において血管を受理した。本研究は我々が独自に行った研究であるが，の石灰化が進む機序は不明な点も多いが，リン酸カ大正製薬株式会社より論文投稿の費用の支援を受けた。

ル シ ウ ム の コ ロ イ ド 粒 子（Calciprotein particle：

引 用 文 献CPP）が病変形成に寄与している可能性がある。

1）Rude RK. Magnesium deﬁciency and diabetes mellitus.

CPP は本来その粒子径は小さく（primary CPP），
血液中に溶解した状態で存在している。しかし，高P 血症や高 Ca 血症の環境下では径の大きい粒子（secondary CPP） へ と 変 化 す る。 こ の secondary

Postgrad Med 1992; 92: 217-219, 222-224.
2）Correa S, Guerra-Torres XE, Waikar SS, et al. Serum
Magnesium, Blood Pressure, and Risk of Hypertension
and Chronic Kidney Disease Progression in the CRIC
Study. Hypertension 2021; 78: 1771-1780.

CPP は 石 灰 化 誘 導 能 が 高 い こ と が 知 ら れ て お

3）建田早百合，羽根田俊，中村泰浩，他．慢性透析患者

り 16），Mg は primary CPP から secondary CPP へのの動脈硬化および虚血性心疾患の成因に関わる血中イ17）移行を阻害することが明らかになっている 。
Sakaguchi ら 18） は，保存期 CKD 患者において，酸化マグネシウム投与が冠動脈石灰化の進行抑制に有オン化マグネシウムの意義．日本透析会誌 1999; 32:175-184.
4）Giugliano D, Longo M, Signoriello S, et al. The eﬀect of
DPP-4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists and SGLT-2

用 で あ る こ と を 示 し て い る。SGLT2 阻 害 薬 とinhibitors on cardiorenal outcomes: a network meta-GLP-1 受容体作動薬の両者は，様々な試験によりanalysis of 23 CVOTs. Cardiovasc Diabetol 2022; 21: 42.

腎保護効果が示されている。しかし本研究では，

5）Tang H, Zhang X, Zhang J, et al. Elevated serum

SGLT2 阻 害 薬 で あ る Luseo は 血 清 Mg を 上 昇 させ，経口 GLP-1 受容体作動薬である Sema では上magnesium associated with SGLT2 inhibitor use in type2 diabetes patients: a meta-analysis of randomised
controlled trials. Diabetologia 2016; 59: 2546-2551.

昇していなかった。すなわち，GLP-1 受容体作動6）Zhang J, Huan Y, Leibensperger M, et al. Comparative

薬の腎保護効果には血清 Mg の上昇は関与していなEﬀects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on

い可能性が示唆された。SGLT2 阻害薬の血清 Mg

Serum Electrolyte Levels in Patients with Type 2のホメオスタシスを保つ作用こそが，心腎連関へ影響を与える臓器保護メカニズムの一員であるというマグネシウム仮説 を提唱したい。
本研究の限界としては，後ろ向き観察研究であるため，症例の選択にバイアスがかかっている可能性がある。また，単施設の研究であり症例数も少ないため，今後，さらに症例を集積し検討していく必要がある。

Diabetes: A Pairwise and Network Meta-Analysis ofRandomized Controlled Trials. Kidney360. 2022; 3: 477487.
7）Vormann J. Magnesium: Nutrition and Homoeostasis.
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and Magnesium Supplementation on Renal Magnesium
Handling and Magnesium Homeostasis in Metabolic
Syndrome. Nutrients 2021; 13: 4088.
9）Tonneijck L, Muskiet MHA, Blijdorp CJ, et al. Renal
tubular effects of prolonged therapy with the GLP-1

5．結語

SGTL2 阻害薬であるルセオグリフロジンは糖尿receptor agonist lixisenatide in patients with type 2
diabetes mellitus. Am J Physiol Renal Physiol 2019; 316:
F231-F240.

病患者の Mg 代謝のホメオスタシスを保っている可10）Cherney DZI, Udell JA, Drucker DJ, et al. Cardiorenal能性がある。SGLT2 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬

mechanisms of action of glucagon-like-peptide-1は，血糖コントロールの改善および糖尿病性腎症に期待できる薬剤である。しかし，経口 GLP-1 受容体作動薬である経口セマグルチドの腎保護作用機序に，血清 Mg は関与していない可能性が示唆された。
利 益 相 反receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2inhibitors. Med（N Y）2021; 2: 1203-1230.
11）Górriz JL, Romera I, Cobo A, et al. Glucagon-Like
Peptide-1 Receptor Agonist Use in People Living withType 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease:
A Narrative Review of the Key Evidence with PracticalConsiderations. Diabetes Ther 2022; 13: 389-421.

筆者は大正製薬株式会社主催の講演会でルセオグリフロ

12）Triozzi JL, Gregg LP. Beyond Heart and Kidney

ジンに関する講演，ノボ・ノルディスクファーマ株式会社

Protection Potential Uses of SGLT2 Inhibitors. ASN主催の講演会でセマグルチドに関する講演を行い，講演料

Kidney News 2021; 13: 12-13.

10 （434）

診療と新薬・第 59 巻

第 8 号（2022 年 8 月）13）Tosiello L. Hypomagnesemia and diabetes mellitus. Aof vascular smooth muscle cells is induced by secondary

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