診療と新薬・第 53 巻

第 11 号（2016 年 11 月）

3 （971）

総 説

T 細胞と表皮細胞からみた乾癬の病態
東京大学大学院医学系研究科皮膚科学教授

佐藤

伸

要一

旨

生物学的製剤の登場によって，乾癬の治療は飛躍的に進歩し，その病態についても理解がさらに深まった。乾癬の病態については，従来は T 細胞を軸に理解されていたが，表皮細胞を軸とする病態モデルも最近の知見より提唱されている。本稿では，T 細胞軸と表皮細胞軸という二つの病態モデルを提示することによって，TNF-α 阻害薬と IL-17 阻害薬の臨床効果とその副作用の相違について考えてみたい。

1．は じ め に

2．乾癬の病態における T 細胞の重要性

生物学的製剤の登場により乾癬の治療は飛躍的に乾癬の病態を理解するためには，大きく二つの軸進歩したのみならず，単一サイトカインやその受容で分けて考えると理解しやすい。一つが T 細胞を体に対する抗体製剤の有効性によって，乾癬の病態主体とする病態モデル（T 細胞軸）であり，もう一自体の理解が深まった。そこで，本稿では生物学的つが表皮細胞を主体とする病態モデル（表皮細胞製剤の有効性の解析や，最近の乾癬の病態にまつわ軸）である。

る知見をまとめて，現時点での乾癬の病態モデルにまず，T 細胞軸の病態モデルについて，概説したついて解説したい。

い（図 1）。このモデルの中心となる細胞は Th17

抗 IL-12/23 p40 抗体
Th1細胞

IFN-γ 抗 IL-17A 抗体

IL-12
ナイーブ
T 細胞

IL-23

Th17細胞IL-17A乾癬

Tip-DCTNF-αにより自己活性化

抗 TNF-α製剤

図1

乾癬の病態形成における T 細胞軸連絡先：〒 113-8655 東京都文京区本郷 7-3-1 電話：03（5800）
6536 FAX：03（3814）
1503 E-mail：satos-der@h.u-tokyo.ac.jp

4（972）

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第 11 号（2016 年 11 月）

IL-23
ナイーブT 細胞Th17細胞IL-17A

IL-17A

IL-17A
表皮細胞
抗菌ペプチド（LL-37 など）の発現

表皮細胞の増殖

好中球の遊走・活性化・炎症性サイトカイン・ケモカインの産生乾癬皮疹

図 2 Th17 細胞が乾癬皮疹を誘導する機序

乾癬の病態における立ち位置
上流

下流
IL-23

TNF-α

IL-17A乾癬皮疹

T 細胞軸
TNF-α阻害薬
インフリキシマブ
アダリムマブ

抗 IL-12/23 抗体
ウステキヌマブ

抗 IL-17A抗体
セクキヌマブイキセキズマブ

効 果・より幅広い効果
・全身的効果（関節，併存疾患）

・よりピンポイントな効果
・即効性

副作用

より全身的な副作用（しかし，コントロールは十分可能）

・より限局的な副作用？
・クローン病の悪化？

図3

T 細胞軸における，生物学的製剤使い分けのイメージ細胞である。ナイーブ T 細胞より誘導された Th17

ところで，自己活性化を来すサイトカインとして働細胞は，樹状細胞から産生される interleukin（IL）くと考えられている。また，乾癬皮疹への DC の浸-23 によって維持される。実際に，マウス皮膚に潤は T 細胞の浸潤より多いことが示されており，IL-23 を皮下注射するだけで乾癬様の皮疹と IL-17A

改めて Tip-DC の重要性がうかがえる 3）。

発現が誘導されることが示されている 1）。IL-23 を

このように，乾癬の病態は，上流から TNF-α，産生する樹状細胞（dendritic cell；DC）は，tumor

IL-23，IL-17A が 連 続 的 に 働 き， 皮 疹 が 形 成 さ れ

necrosis factor（TNF）-α と誘導型一酸化窒素合る。実際に，TNF-α 阻害薬による治療開始 1 カ月

成 酵 素（induced nitric oxide synthase；iNOS） を後には，乾癬皮疹部での IL-23p19 の発現が有意に産 生 す る こ と か ら，TNF-and iNOS-producing DC減少することが示されている 2）。さらに，TNF-α（Tip-DC）と呼ばれ，TNF-α の主要な産生細胞と阻 害 薬 で 治 療 し た 尋 常 性 乾 癬 患 者 15 例 をな っ て い る。 さ ら に，Tip-DC は 自 身 が 産 生 す るresponder（11 例 ） と non-responder（4 例 ） に 分

TNF-α によって活性化する，いわゆる自己活性化

け て， 皮 膚 で の mRNA 発 現 を 解 析 し た と こ ろ，2）によって活性化する 。したがって，T 細胞軸のモ

TNF-α 関 連 mRNA 発 現 は responder と non-デルでは，TNF-α は最も上流の DC（Tip-DC）のresponder ともに減少したが，IL-17 関連 mRNA 発診療と新薬・第 53 巻

lL-17A

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lL-17ClL-17F5 （973）lL-17E（IL-25）

lL-17AIL-17F

lL-17RC

lL-17RAlL-17RE

表皮細胞
血管内皮細胞
線維芽細胞

図4

lL-17RAlL-17RB

lL-17RA

CD4+Ｔ細胞Th2 細胞

表皮細胞

IL-17 受容体の種類と発現する細胞現については，responder でのみで低下した 4）。しいては，そのピンポイントな作用機転より，より限たがって，TNF-α 阻害薬に反応する乾癬患者で局的な副作用となることが予想される。しかしながは，IL-17 の発現が有意に低下することから，TNF-ら，抗 IL-17A 抗体は，抗 IL-17RA 抗体を含めて，αの下流に，IL-17 が存在するものと考えられる。

いずれも炎症性腸疾患，特にクローン病を悪化させ

以 上 よ り，TNF-α 阻 害 薬 は，Tip-DC の TNF-αることが知られている。IL-17 阻害薬の過去の治験による自己活性化を抑制することによって，その下では，クローン病の発症は極めて稀であるが，注意流の IL-23 や IL-17A 産生を抑制し，効果を発揮すを要すると考えられる。

るものと考えられる。
Th17 細胞は，最終的には IL-17A，IL-22 などの3．乾癬の病態における表皮細胞の重要性サイトカインを産生し乾癬の皮疹を誘導する（図最近上市された抗 IL-17RA 抗体（ブロダルマブ）2）。IL-17A の表皮細胞への作用として，LL-37 なの有効性や即効性を理解するためには，前述した T

どの抗菌ペプチドの発現亢進，表皮細胞からの炎症細胞を軸とする病態モデルのみならず，表皮細胞を性サイトカインやケモカイン産生誘導，表皮への好軸とする新たな病態モデルを理解することが重要で

中 球 遊 走 促 進， 表 皮 細 胞 の 増 殖 な ど が あ げ ら れある。

5）る 。これらの複数の作用が相俟って，最終的に乾癬の皮疹を形成するものと考えられる。

lL-17 受容体には，IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD（機能不明），IL-17RE の 5 種類が知られ以上の考察を踏まえて，T 細胞軸の病態モデルにている（図 4）。すべて IL-17RA とヘテロダイマー

お け る，TNF-α，IL-23，IL-17A と 乾 癬 皮 疹 の 関を形成する。IL-17RA は表皮細胞を含めた多彩な細係を図 3 に示す。最も上流に位置する TNF-α を阻胞に発現するが，IL-17RA とペアを組むもう一つの害する TNF-α 阻害薬は，より幅広い効果を有し，IL-17 受容体が，最終的に IL-17 受容体がどの細胞関節症性乾癬への効果も高く，メタボリック症候群に発現するかを決定する。IL-17RC は IL-17RA となどの全身的併存疾患への効果も期待できる。一方同様に表皮細胞を含む多彩な細胞に発現するため，で，TNF-α は乾癬の炎症のみならず，様々な炎症

IL-17RC/IL-17RA は表皮細胞を含む多彩な細胞に

経 路 に か か わ っ て い る た め，TNF-α 阻 害 薬 で発現することになる。一方，IL-17RE は表皮細胞にTNF-α を抑制することは，より全身的な副作用に発現することから，IL-17RE/IL-17RA は表皮細胞繋がる可能性がある。しかしながら，TNF-α 阻害に発現する。また，IL-17RB は CD4+T 細胞や Th2薬による副作用は，長い使用経験に基づいた対策に

細 胞 に 発 現 す る こ と か ら，IL-17RB/IL-17RA はより，コントロールは十分可能である。

CD4+T 細胞や Th2 細胞に発現する。乾癬病態におこれに対し，最も下流に位置する IL-17A を阻害ける表皮細胞軸を理解するために，特に重要なのする抗 IL-17A 抗体は，よりピンポイントな効果をは， こ の う ち 表 皮 細 胞 に 発 現 す る IL-17RE/IL-有し，即効性であることが期待できる。副作用につ17RA と，それに結合する IL-17C である。

6（974）

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抗 IL-17RA 抗体
ブロダルマブ
Tip-DCTNF-αにより自己活性化
lL-17RAlL-17A
ナイーブ
T 細胞

IL-23

Th17細胞lL-17AIL-17F

表皮細胞
血管内皮細胞
線維芽細胞

lL-17F
lL-17RC抗 IL-17A 抗体
セクキヌマブイキセキズマブ

抗菌ペプチド発現
サイトカイン産生
ケモカイン産生乾癬皮疹

T 細胞軸（T 細胞を主体とする経路）

抗 IL-17RA 抗体
ブロダルマブ
表皮細胞

表皮細胞軸（表皮細胞を主体とする経路）

lL-17ClL-17RA

自己活性化lL-17RE

図5

乾癬の病態における，T 細胞軸と表皮細胞軸ケラチノサイトを，IL-17A あるいは IL-17C で刺チノサイトに高発現し，加えて血管内皮細胞，白血激したときの，3 時間および 12 時間後のケモカイ球などにも幅広く発現していることが明らかにされン，抗菌ペプチド，サイトカイン mRNA の発現をた。このように，乾癬皮疹部では，IL-17C は IL-17

検討した解析では，IL-17C はケラチノサイトに対ファミリーの中で最も発現が高く，ケラチノサイトして，これらの分子の発現誘導に関しては，IL-を含む様々な細胞に発現していることが示された。

17A と ほ ぼ 同 じ 機 能 を 有 す る こ と が 示 さ れ て い

さらに，ケラチノサイトに IL-17C を過剰発現させ6）る 。したがって，ケラチノサイトに対する作用

た，IL-17C トランスジェニックマウスでは，乾癬

は，IL-17A と IL-17C で ほ ぼ 同 じ と い え る。 さ ら様皮疹が生じることも示されており，表皮に発現すに，上皮細胞を，大腸菌，各種 Toll-like receptor

る IL-17C が乾癬の病態において重要な役割を果た（TLR）アゴニストで 24 時間刺激後に，IL-17C 産していることも明らかにされている 7）。

生を調べた解析では，大腸菌，TLR2 アゴニスト，乾癬患者に，ブロダルマブを静注した 2 週後にTLR5 アゴニストによる刺激で，IL-17C 産生が誘は，既に皮疹部のケラチノサイト関連遺伝子の発現6）導された 。したがって，ケラチノサイトは細菌等は正常化し，ケラチノサイトからの IL-17C 産生もの刺激によって，IL-17C を産生することが示され正常化することが示されている。一方で，2 週よりた。前述の如く，産生された IL-17C は，さらにケ遅れて，皮疹部の白血球関連遺伝子の発現が正常化

ラチノサイトを刺激し，様々なサイトカイン，ケモし，白血球からの IL-17A 産生も正常化する 8）。しカインの産生を誘導することから，ケラチノサイト

たがって，ブロダルマブは，白血球から産生されるは IL-17C によって自己活性化することが明らかとIL-17A を抑制するより前に，ケラチノサイトからなった（図 5）。

産生される IL-17C を早期から抑制することが明ら乾癬皮疹における IL-17A と IL-17C 発現量を比かとなった。前述したように，ケラチノサイトから較した解析では，IL-17C は IL-17A の 125 倍，乾癬の IL-17C は，乾癬皮疹の形成に重要な役割を果た

7）

皮疹で発現が亢進していることが示されている 。

しており，そのケラチノサイトからの IL-17C を，免疫組織学的にも，IL-17A は真皮乳頭層の一部の白血球からの IL-17A よりも，ブロダルマブが早期細胞にのみ陽性であるのに対して，IL-17C はケラに抑制することが，臨床的に観察されているブロダ

診療と新薬・第 53 巻

第 11 号（2016 年 11 月）

乾癬の病態における立ち位置
上流

下流
TNF-α

IL-23

IL-17A

7 （975）抗IL-17A抗体
セクキヌマブイキセキズマブ
抗IL-17RA抗体
ブロダルマブ
乾癬皮疹

T細胞軸

表皮細胞軸
IL-17C効 果

ブロダルマブ ≧ セクキヌマブ，イキセキズマブ
即効性も，ブロダルマブ ≧ セクキヌマブ，イキセキズマブ

副作用

ブロダルマブ ≧ セクキヌマブ，イキセキズマブ？

抗IL-17RA抗体
ブロダルマブ

図 6 病態に基づいた IL-17 阻害薬の使い分けのイメージ

ルマブの効果が即効性である機序の一つであると考と報告されている 9）〜11）。このように，ブロードかつえられた。

強力な効果を有するブロダルマブであるが，その副以上の考察から，乾癬の病態における T 細胞軸作用は，他の IL-17 阻害薬，エタネルセプト，ウステと表皮細胞軸を合わせたイメージ図を図 6 に示す。

キヌマブと同等であり，同様に安全であるといえる。

この病態モデルに基づいた IL-17 阻害薬の使い分け

しかしながら，ブロダルマブの副作用について，を考えてみたい。まず，効果については，抗 IL-自殺との関連性が報告されている。ブロダルマブの17RA 抗体であるブロダルマブは，T 細胞軸の IL-3 つの第Ⅲ相試験（AMAGINE-1，2，3）が，2015

17A を 阻 害 す る の み な ら ず， 表 皮 細 胞 軸 の IL-

年 5 月に急に中止された。これはブロダルマブとウ17RA，ひいては IL-17C を抑制する。一方，T 細胞ステキヌマブとの直接比較を行う第Ⅲ相試験

軸の IL-17A のみを抑制する抗 IL-17A 抗体である（AMAGINE-2，3）で，自殺念慮，自殺未遂，自殺

セクキヌマブやイキセキズマブは，T 細胞軸しか抑が 生 じ た た め で あ り（ 表 1）9）， こ れ を 受 け て制できない。以上より，効果についてはブロダルマ

Amgen が，開発から撤退した。このようにブロダブが，セクキヌマブやイキセキズマブを凌ぐと考えルマブが，乾癬患者での自殺の発生と関連しているられる。同様に，ブロダルマブは，より早期に乾癬可能性が報告されている。

皮疹の形成に関与する表皮細胞軸を抑制することか

4．ブロダルマブと，自殺との関連性

ら，即効性についてもセクキヌマブやイキセキズマ
ブを凌ぐと考えられる。一方，セクキヌマブやイキそれでは，本当にブロダルマブと自殺とは関連性

セキズマブの利点としては，T 細胞軸の最も下流にがあるのであろうか？ これに関して，現時点ではある IL-17A をピンポイントに抑制することがあげ

ブロダルマブが自殺と関連していることを示す証拠られる。

はない。以下に，ブロダルマブと自殺との関連性の副作用については，より幅広く炎症の経路を抑制するブロダルマブに，より多い可能性が考えられ，有無について，検討すべき点をポイント毎に解説したい。

一方で，よりピンポイントな効果を有するセクキヌ

まず，認識すべきポイントとして，前述した自殺マブやイキセキズマブでは少ない可能性が考えられとの関連性が示唆されたブロダルマブ治験では，る。それでは，実際にブロダルマブの副作用は，他個々の症例において治験担当医は，ブロダルマブとの IL-17 阻害薬と比較して多いのであろうか？

自殺と関連性について， 因果関係なし

図と判断し7 に示すように，重篤な副作用，重篤な感染症，カている。次のポイントとして，乾癬という疾患自体ンジダ症の頻度は，他の IL-17 阻害薬と同等である

が，自殺，うつ病，不安神経症のリスクを増加させ

8（976）

診療と新薬・第 53 巻

第 11 号（2016 年 11 月）a）重篤な副作用（52-60 週）
ブロダルマブ
IL-17 イキセキズマブ
阻害薬
セクキヌマブTNF-α
エタネルセプト阻害薬
IL-12/23
ウステキヌマブ阻害薬
0246810（/100 人年）

b）重篤な感染症（52-60 週）
ブロダルマブ
IL-17 イキセキズマブ
阻害薬
セクキヌマブTNF-α
エタネルセプト阻害薬
IL-12/23
ウステキヌマブ阻害薬
00.5

11.5（/100 人年）

c）カンジダ症（52-60 週）
ブロダルマブ
IL-17 イキセキズマブ
阻害薬
セクキヌマブTNF-α
エタネルセプト阻害薬
IL-12/23
ウステキヌマブ阻害薬012

3456（/100 人年）

図 7 IL-17 阻害薬における安全性比較（第Ⅲ相試験）

表1

ブロダルマブと自殺との関連性
自殺念慮

自殺未遂

自殺

ブロダルマブ

3/3180（0.09％）

4/3180（0.13％）

2/3180（0.06％）

ウステキヌマブ1/613（0.16％）

1/613（0.16％）

0/613（0％）

診療と新薬・第 53 巻

第 11 号（2016 年 11 月）

9 （977）

アダリムマブ（2000-2015 年）
■自殺念慮
■自殺未遂

エタネルセプト（1999-2015 年）■自殺レミケード（1999-2015 年）
05101520 （件）（Gooderham M et al: J Cutan Med Surg 20: 293, 2016. より作成）

図 8 精神疾患の除外基準を設けなかった場合の自殺の発生件数ることがあげられる。乾癬における，うつ病の頻度が，自殺のリスクが特に高い集団である中年の白人は 10 〜 62％と報告され，さらに乾癬における自殺男性であったという点を勘案する必要がある 16）。次

念慮の頻度も 2.5 〜 17％と報告されている 12）。最に，ブロダルマブの治験では，精神疾患を除外する

近のヨーロッパの 13 カ国で行われた観察研究（外ための基準が設定されていなかった点も考慮が必要

来患者への質問票による）では，乾癬 626 人，コである。治験において，セクキヌマブ 11）は，「治験ントロール 1,359 人が対象とされたが，乾癬におけプロトコール遵守を阻害する，いかなる精神状態」

る自殺念慮の頻度は 17％にのぼり，さらに乾癬はを除外規定にあげており，イキセキズマブ 17） も，自殺念慮のリスクを 1.94 倍増加させることが示さ「コントロールされていない精神神経疾患」や「自13）れた 。同じ試験で，うつ病は 13.8％に認められ，殺企図の既往，QIDS-SR16 スコアが 3 点以上（自乾癬はうつ病のリスクを 3.02 倍増加させると報告さ殺念慮），自殺のリスクがある場合」を除外したのれている。また，軽症乾癬 146,042 人，重症乾癬に対して，ブロダルマブ 9） は「本治験が，患者に3,956 人， コ ン ト ロ ー ル 766,950 人 が 対 象 と さ れとって有害となりうる医学的状態」のみを除外規定

た，イギリスにおける 1987 〜 2002 年の医療記録としていたため，明確に精神疾患が除外されておらを用いた解析では，自殺念慮の相対リスクは軽症乾ず，そのためうつ病や自殺念慮など自殺を来す可能癬で 1.44，重症乾癬で 1.55 であり，うつ病の相対性のある状態が除外されず，自殺が多く生じた可能リスクは軽症乾癬で 1.38，重症乾癬で 1.72 であっ性が考えられる。つまり，ブロダルマブの治験で14）た 。さらに，乾癬 401,703 人，健常人 1,174,612

は，精神疾患の除外基準が設けられていなかったた人を対象とした 98 の研究のメタ解析では，うつ病め，他の生物学的製剤の治験における自殺の頻度との相対リスクは 1.57，抗うつ薬内服の相対リスク比較することは不適切と考えられる。

15）

は 4.24 と報告されている 。このように，乾癬で同様に精神疾患を除外せずに，使用されたアダリ

は，重症度にかかわらず，自殺念慮やうつ病のリスムマブ，エタネルセプト，インフリキシマブにおけクが増加することが明らかにされている。したがっる市販後調査（イギリス）では，自殺念慮，自殺未て，ブロダルマブの治験中に生じた自殺について遂，自殺が実際に発生している（図 8）18）。したがっは，ブロダルマブの副作用ではなく，乾癬自体でうて，精神疾患の除外基準を設けなければ，自殺は実つ病や自殺が増加することによる現象である可能性際に発生することが示されている。

が考えられる。

さらに，中枢神経系では，IL-17 はむしろうつ病

次に検討するべきポイントは，ブロダルマブの治を発症・増悪させるという報告があることも考慮さ

験に参加した患者集団の問題である。まず，米国でれるべきである 19）。マウスのうつ病モデルでは，は 2008 年以来，自殺発生率が急増しているという「学習性無力感」と呼ばれる現象によって，うつ状状況があり，ブロダルマブの治験参加者の大部分態を評価している。
「学習性無力感」とは，長期に10 （978）

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第 11 号（2016 年 11 月）

Hospital Anxiety and Depression Score (HADS)

うつ病
スコア

投与前
ブロダルマブ（210 mg）
投与 12 週後

不安神経症
スコア

投与前
ブロダルマブ（210 mg）
投与 12 週後

P ＜ 0.0001

P ＜ 0.0001

02468

図 9 ブロダルマブによる，うつ病や不安神経症の改善

そもそも，ブロダルマブと自殺との間の 因果関係はなし と判断
乾癬では，うつ病や自殺念慮のリスクが高い
マウスうつ病モデルで，IL-17 がうつ病の発症増悪に関与

治験参加者は，自殺の高リスク集団
自 殺
治験の除外基準に，精神疾患を設定せず

ブロダルマブは，乾癬でのうつ病や不安神経症を改善？ ？ ？

ブロダルマブ

図 10 ブロダルマブと，自殺との関連性のまとめわたって，回避困難なストレス環境におかれた人やに，うつ状態は改善することを意味している。

動物は，その状況から逃れようとする努力すら行わ

それでは，実際にブロダルマブは，うつ病や不安なくなるという現象あり，うつ病と類似した症状と神経症を改善するのであろうか？ 中等症〜重症乾される。
「学習性無力感」をマウスに誘導するため

癬に対する，ブロダルマブの第Ⅲ相二重盲検，プラには，逃げられない，足への電気刺激で，まずストセボ比較試験（米国，カナダ，欧州）で，治療前後レスを与え，24 時間後に，今度は逃げることがででのうつ病，不安神経症スコアの比較が行われた

きる電気刺激を与える。この時，30 回の電気刺激（図 9）20）。ブロダルマブ投与によって，うつ病や不のうち，15 回以上回避しなければ，「学習性無力安神経症スコアが，投与前より有意に改善した。こ感」（ ＝ うつ状態）があると判断される。このモデの事実は，ブロダルマブが自殺と関連するかもしれルを用いることによって，マウスでは，① うつ状ないという可能性とは全く逆の結果である。この事態になると，脳内の Th17 細胞が増加，② Th17 細実だけからも，ブロダルマブが自殺と関連するとい胞を静注すると，うつ状態になる，③ Th17 細胞をう可能性は低いといわざるを得ない。逆に，ブロダ欠くマウスでは，うつ状態になりにくいということルマブはうつ病や不安神経症を改善することから，が明らかとなった。したがって，Th17 細胞，つま自殺のリスクをむしろ減少させる可能性が考えられり IL-17 は，うつ状態を悪化させることが示される。

た。この実験結果は，ブロダルマブによって Th17

前述した検討すべきポイントを図 10 にまとめ細胞を抑制すれば，自殺が増えるのではなく，逆た。図 10 に示されるように，ブロダルマブの治験

診療と新薬・第 53 巻

第 11 号（2016 年 11 月）

11 （979）で生じた自殺については，ブロダルマブ自体と関連

7）Johnston A, et al: J Immunol 190: 2252-62, 2013.

しないような多数の因子が複雑に関連して発生して

8）Russell CB, et al: J Immunol 192: 3828-36, 2014.

いると理解される。したがって，現時点ではブロダ

9）Lebwohl M, et al: N Engl J Med 373: 1318-28, 2015.
10）Gordon KB, et al: N Engl J Med in press 2016.

ルマブと自殺の関連性を示す証拠はないと結論づけ

11）Langley RG, et al: N Engl J Med 371: 326-38, 2014.

られる。最近の報告でも，同様の結論が導き出され12）Reider E, et al: Int J Dermatol 51: 12-26, 2012.
13）Dalgard FJ, et al: J Invest Dermatol 135: 984-91, 2015.

18）ている 。

14）Kurd SK, et al: Arch Dermatol 146: 891-5, 2010.
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