原著論文

診療と新薬 2022; 59: 657-666

エスシタロプラム錠「明治」の日本人健康成人男性を対象とした生物学的同等性試験
内田直樹 1）／高塩 理 2）／矢澤利枝 3）／亀井亜弥 4）／石渡和也 4）／
森田 順 4）／露木由美子 4）／鈴木 尚 4）
Bioequivalence Study of Escitalopram Tablets「MEIJI」
in Japanese Healthy Male Subjects
Naoki UCHIDA／Osamu TAKASHIO／Rie YAZAWA／Aya KAMEI／Kazuya ISHIWATA／
Jun MORITA／Yumiko TSUYUKI／Hisashi SUZUKI● 要約
Meiji Seika ファルマ株式会社が開発したエスシタロプラムを有効成分とするレクサプロⓇ錠の後発医薬品エスシタロプラム錠 10mg「明治」及びエスシタロプラム錠 20mg「明治」について，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い生物学的同等性を評価した。
エスシタロプラム錠 10mg・20mg「明治」は，それぞれ「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」における「含量違い製剤」に該当するため，本試験では 10 mg 製剤について先発医薬品でうつ病・うつ状態と社会不安障害を効能又は効果とするレクサプロⓇ錠
10mg との生物学的同等性を検証し，20 mg 製剤については，エスシタロプラム錠 10mg「明治」
を標準製剤として溶出挙動を比較し生物学的同等性を評価した。
10 mg 製剤の生物学的同等性試験では，日本人健康成人男性を対象として 2 剤 2 期クロスオー
バー法による評価を行った結果，対数変換した血漿中濃度時間曲線下面積（AUC t）及び最高血漿中濃度（Cmax）の平均値の製剤間の差（試験製剤−標準製剤）の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の基準である log（0.8）〜 log（1.25）の範囲に含まれており，生物学的に同等と判定された。なお，試験期間中に重篤な有害事象は認められなかった。また，20 mg 製剤について，10 mg 製剤との溶出挙動を比較した結果，溶出率は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」の要求を満たし，生物学的に同等とみなされた。
以上の 10 mg 製剤の生物学的同等性試験の結果及び溶出試験の結果より，エスシタロプラム
錠「明治」は，「うつ病・うつ状態」及び「社会不安障害」を有する患者に対し，いずれもレク
サプロⓇ錠と治療学的な同等性を保証できると考えた。
キーワード：エスシタロプラム，ジェネリック医薬品，健康成人男性，日本人，生物学的同等性

1）昭和大学医学部 薬理学講座，2）昭和大学医学部 精神医学講座，3）医療法人相生会墨田病院，
4）Meiji Seika ファルマ株式会社

診療と新薬 Web

2

（658）

診療と新薬・第 59 巻

は

じ

め

第 11 号（2022 年 11 月）

Ⅰ．試 験 方 法に

エスシタロプラム錠「明治」は，レクサプロⓇ錠

1．エスシタロプラム錠 10mg「明治」の生物学的同等性試験

（持田製薬株式会社）とエスシタロプラムシュウ酸
塩を同一量含有する同一剤型の後発医薬品である。

1）対象被験者及び目標被験者数

エスシタロプラムシュウ酸塩は，選択的セロトニン

対象被験者として，年齢 25 歳以上 40 歳未満，Ⓡ

BMI が 18.5 〜 25.0 kg/m2 の 範 囲 で，CYP2C19 の再取り込み阻害薬で，レクサプロ 錠は「うつ病・遺伝子型が extensive metabolizers（EM）（CYP2C19

うつ状態」及び「社会不安障害」の効能・効果で承＊1/ ＊1 ） 又 は intermediate metabolizers（IM）

1）

認を得ている 。
今回，レクサプロⓇ錠の後発医薬品のエスシタロ（CYP2C19 ＊1/ ＊2 又は CYP2C19 ＊1/ ＊3 ）の日本人健

プラム錠「明治」の開発にあたり，生物学的同等性

康成人男性とし，スクリーニング検査，入院時及び試験の用量を通常用量の 10 mg と設定し，レクサ

治験薬投与前の検査（診察，生理学的検査及び臨床Ⓡ

プロ 錠 10mg との生物学的同等性を「後発医薬品

検査等）で，臨床的に異常所見が認められないと医2）の生物学的同等性試験ガイドライン」（以下，後発師が判断した者とした。なお，エスシタロプラム

医薬品ガイドライン）に従い検証するため，日本人

シュウ酸塩，その他薬物の過敏症の既往を有する

健康成人男性を対象とした 2 剤 2 期のクロスオー者，尿中乱用薬物検査で陽性の者は除外した。加えバー法によるバイオアベイラビリティを比較する生て，エスシタロプラムシュウ酸塩は抗うつ薬であ

物学的同等性の検証と安全性を確認する事を目的とり，自殺又は自殺関連事象の発現リスクがあることした臨床試験を実施した。

から 1），被験者の自殺傾向の有無を確認するために

なお，エスシタロプラム錠 10mg・20mg「明治」

コ ロ ン ビ ア 自 殺 評 価 ス ケ ー ル（Columbia-Suicide

は，それぞれ「含量が異なる経口固形製剤の生物学

Severity Rating Scale；C-SSRS） に よ る 評 価 を 行

2）

的同等性試験ガイドライン」（以下，含量違いガイい自殺念慮又は自殺行動の既往又は所見がある者はドライン）及び「含量が異なる経口固形製剤の生物除外した。本試験参加に際し，試験の目的，方法，学的同等性試験ガイドライン経口固形製剤の処方変

スケジュール及び予想される副作用等について十分

3）

更の生物学的同等性試験ガイドライン Q ＆ A」（以な説明を行い，本人の自由意思により本試験への参下，同 Q ＆ A）における「含量違い製剤」に該当

加を文書により同意を得た。
本試験は，医療法人相生会博多クリニック臨床試するため，本試験では 10 mg 製剤について，後発Ⓡ

医薬品ガイドラインに従いレクサプロ 錠 10mg と験審査委員会の承認を得，ヘルシンキ宣言に基づくの生物学的同等性を検証し，20 mg 製剤について

倫理的原則，医薬品の臨床試験の実施の基準に関すは，エスシタロプラム錠 10mg「明治」を標準製剤る省令（GCP）及び治験実施計画書を遵守して，として溶出挙動を比較し生物学的同等性を評価し医療法人相生会墨田病院にて実施した。
目標被験者数として，52 名を設定した。設定にた。

あたり Cmax 及び AUC について，製剤間の幾何平均の比を 1，各製剤における対数値の標準偏差を 0.37と仮定し，2 剤 2 期のクロスオーバーデザインにおいて検出力 80％で対数値における製剤差の 90％信

表1

治 験 薬

試験製剤

標準製剤

名 称

エスシタロプラム錠 10mg「明治」

レクサプロⓇ錠 10mg

製造販売元

Meiji Seika ファルマ株式会社

持田製薬株式会社

成分含量

1 錠中エスシタロプラムとして 10 mg を含有

診療と新薬・第 59 巻

3 （659）試験液② pH 4.0，毎分 50 回転

100

100

80

80

溶出率（％）

溶出率（％）

試験液① pH 1.2，毎分 50 回転

第 11 号（2022 年 11 月）

60
40
20

60
40
20

0

0
0

15

30

45

0

15

時間（分）

試験液③ pH 6.8，毎分 50 回転

45

30

45

試験液④ 水，毎分 50 回転

100

100

80

80

溶出率（％）

溶出率（％）

30
時間（分）

60
40

60
40
20

20

0

0
0

15

30

0

45

15

時間（分）

時間（分）

：試験製剤（エスシタロプラム錠 10mg「明治」）：標準製剤（レクサプロ 錠 10mg）
n ＝ 12

図1

平均溶出曲線

頼区間を log（0.8）〜 log（1.25）の範囲内で推定する法（パドル法）に従い，pH 1.2（日本薬局方溶出試ための必要被験者数を算出すると 50 名であったた

験 法 第 1 液 ），pH 4.0（ 薄 め た McIlvaine の 緩 衝

め中止被験者数を 2 名と考慮し設定した。

液），pH 6.8（日本薬局方溶出試験法 第 2 液）の試

2）治 験 薬

験液及び水を用いた毎分 50 回転の条件下で，両製使用した治験薬を表 1 に示した。

剤の溶出率を比較した。その結果，試験製剤の溶出試験製剤（エスシタロプラム錠 10mg「明治」）

挙動は，全ての試験条件において標準製剤と類似しは，実生産ロットの 1/10 以上のスケールで製造さていると判定された。各試験条件における平均溶出れた製剤を使用した。また，標準製剤（レクサプ

曲線を図 1 に示した。

Ⓡ

ロ 錠 10mg）は後発医薬品ガイドラインで定める

3）試験デザイン及び投与方法

条件で溶出試験を実施し，3 ロットのうち中間の溶試験デザインは，無作為化，非盲検，2 剤 2 期の出性を示したロットを用いた。
溶出試験は，日本薬局方 一般試験法 溶出試験

クロスオーバー試験とした。初回の投与前日の入院時から第 8 日の退院時までを第Ⅰ期とし，休薬期間

4

（660）

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

は 28 日間とし，2 回目の投与前日（第 28 日）の入

長時間の運動，身体に負荷のかかる長時間の労務作

院時から第 36 日の退院時までを第Ⅱ期とした。

業等を慎むよう指導した。第Ⅰ期の治験薬投与日の試験製剤としてエスシタロプラムシュウ酸塩をエ

前 14 日から第Ⅱ期退院時までの間，全身作用を目

スシタロプラムとして 10 mg 含有するエスシタロ

的としない局所使用の薬剤を除いて，他薬の使用を

プラム錠 10mg「明治」を，標準製剤としてレクサ

禁止した。

Ⓡ

プロ 錠 10mg（持田製薬株式会社）を用いた。
被験者を無作為に A 群又は B 群の 2 群に分け，A 群には第Ⅰ期に標準製剤を 1 錠，第Ⅱ期に試験製

6）データ解析
治験薬が 1 度でも投与された被験者を安全性評価
対象集団とした。有害事象と副作用を集計した。

剤を 1 錠，B 群には第Ⅰ期に試験製剤を 1 錠，第Ⅱ試験製剤及び標準製剤が投与され，かつ薬物濃度期に標準製剤を 1 錠，約 150 mL の水とともに絶食が適切に測定された被験者を生物学的同等性評価対下経口投与した。投与 10 時間前から投与 4 時間後

象集団とした。被験者ごとに以下のエスシタロプラ

まで絶食とし，投与 1 時間前から投与 4 時間後まム の 薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ（AUC t，AUC ∞，Cmax，

では投与時に用いる水を除き飲物の摂取を禁止し

tmax，MRTt，kel，t1/2）をノンコンパートメントモデた。

ル解析により算出した。

4）検査及び測定項目
各期に採血を行い，遠心分離して得られた血漿中のエスシタロプラム濃度を測定し，薬物動態パラ
メータを算出して，両製剤間の生物学的同等性を検討した。
各期の投与前，投与 0.25，0.5，1，2，3，4，5，
6，7，8，9，10，12，24，48，72，96，120，144
及び 168 時間後の計 21 時点で前腕静脈より 1 回 4

AUC t ：最終サンプリング時間 t までの AUC（台形法で算出した値を用いた）
AUC ∞ ：無限大時間までの AUC（AUC ∞ ＝ AUClast ＋ Clast/
kel，AUClast： 最 終 血 漿 中 濃 度 観 察 時 間 ま で のAUC，Clast：最終観察血漿中濃度）
Cmax：最高血漿中濃度tmax：最高血漿中濃度到達時間

mL を採血した。採血後，3000 回転 / 分で 10 分間

MRTt ：最終サンプリング時間 t までの平均滞留時間

遠心分離し，血漿を得た。得られた血漿は，測定まkel：消失速度定数での間− 80℃以下で凍結保存し，LC/MS/MS 法に

t1/2：消失半減期（t1/2 ＝ ln2/kel）てエスシタロプラム濃度を測定した。測定は，選択性，直線性，日内再現性，日間再現性，マトリック

薬 物 動 態 解 析 に は，Phoenix Ⓡ WinNonlin Ⓡ 8.1

ス効果，キャリーオーバー，回収率，凍結融解安定（Pharsight Corporation）を用いた。なお，解析時性，室温安定性，凍結保存安定性，前処理後試料安に入力する採血時点は，規定値を用いた。

定性について，バリデートした方法を用いた。測定

投与後のエスシタロプラムの薬物動態パラメータ

した血漿中エスシタロプラム濃度から薬物動態パラについて要約統計量，幾何平均及び変動係数を算出

メータを算出し，両製剤間の生物学的同等性を検証し，分散分析及び 90％信頼区間法を用いて統計解した。

析を行った。また，tmax 以外のパラメータは対数変5）試験期間中の被験者の管理換した値を用いて解析した。統計解析には，SAS

被験者は，第Ⅰ期入院時から第Ⅱ期退院時検査

for Windows Release Ver.9.4（SAS Institute Inc.）（第Ⅱ期投与 168 時間後の検査）まで，医師の医学を用いた。生物学的同等性評価パラメータを AUC t

管理下におかれた。被験者は，各期の投与前日から

及び Cmax，参考パラメータを AUC ∞，tmax，MRTt 及

退院時検査まで実施医療機関に滞在し医学管理下にび kel とした。仮説検定を実施する項目についておかれた。各期の入院 2 日前から退院まで，カフェは，有意水準を原則として両側 5％とし，その確率

イン含有飲料，アルコール飲料，グレープフルーツ値（p 値）を表示した。なお，多重性の調整は行わの果実やジュースの摂取を禁止した。スクリーニン

なかった。

グ検査日，各期の入院期間中は，禁煙とした。スクリーニング検査から第Ⅱ期退院時まで，激しい又は診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

5 （661）

表 2 含量違い製剤の溶出試験条件及び同等性判定基準

名 称

試験製剤

標準製剤

エスシタロプラム錠 20mg「明治」

エスシタロプラム錠 10mg「明治」

溶出試験液

50 回転
1）pH 1.2（溶出試験第 1 液）
2）pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）
3）pH 6.8（溶出試験第 2 液）
4）水
パドル法 100 回転については，実施すべき試験液性においてパドル法 50 回転の溶出試験で 30 分以内に標準製剤，試験製剤ともに平均 85％以上溶出したため，溶出試験を省略した。

判定基準

溶出試験条件それぞれについて，以下に示す（1）及び（2）の基準を満たすとき，溶出挙動が同等と判定する（1）平均溶出率
標準製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出する場合
試験製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出するか，又は 15 分における試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にある。
（2）個々の溶出率
最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率について，以下の基準に適合する。
標準製剤の平均溶出率が 85％以上に達するとき，試験製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個以下で， ± 25％の範囲を超えるものがない。

表3

被験者背景

検査・調査項目
（単位）

要約統計量

A群
（n ＝ 26）

B群（n ＝ 26）

全体（n ＝ 52）

年 齢
（歳）

平均値
標準偏差

30.3
4.3

31.2
4.2

30.8
4.3

身 長
（cm）

平均値
標準偏差

171.505.41

171.255.25

171.38
5.28

体 重
（kg）

平均値
標準偏差

63.18
5.89

63.48
5.86

63.33
5.82

BMI
（kg/m2）

平均値
標準偏差

21.43
1.75

21.57
1.20

21.50
1.49

2．エスシタロプラム錠 20mg「明治」の含量違
い製剤の生物学的同等性試験用いた。溶出試験は日本薬局方 一般試験法 溶出試験法（パドル法）に従い，試験液 900 mL を用

含量違いガイドライン及び同 Q ＆ A に従い，エい，毎分 50 回転で試験を行った。なお，パドル法

スシタロプラム錠 20mg「明治」とエスシタロプラ

100 回転については，実施すべき試験液性において

ム錠 10mg「明治」の溶出挙動を比較し，これら製

パドル法 50 回転の溶出試験で 30 分以内に標準製剤間の生物学的同等性を評価した。

剤，試験製剤ともに平均 85％以上溶出したため，

1）試験方法

溶出試験を省略した。

使用した試料，溶出試験条件及び同等性判定基準

また，試料数は溶出試験 1 条件につき 12 ベッセ

を表 2 に示した。20 mg 製剤の溶出試験では，試験ル と し， 試 験 液 採 取 時 間 は，5，10，15，30 及 び

製剤としてエスシタロプラム錠 20mg「明治」，標45 分とし，試験終了時間は 45 分とした。

準製剤としてエスシタロプラム錠 10mg「明治」を

6

（662）

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

血漿中エスシタロプラム濃度（ng/mL） 20：エスシタロプラム錠 10 mg「明治」：レクサプロ 錠 10 mg（平均値 ＋ 標準偏差，n ＝ 49）
15

10

5

0
0

24

48

72

96

120

144

168

時間（hr）

図2

血漿中エスシタロプラム濃度

2）生物学的同等性の評価

2）安 全 性

含量違いガイドラインに従い，いずれの条件におエスシタロプラム錠 10mg「明治」1 錠を単回経いても表 2 に示す判定基準により溶出挙動が同等

口投与したとき，被験者 50 名中 3 名（発現率 6.0と判定されるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的％）に 4 件の有害事象が認められた。発現した有害に同等とみなした。

事象は，悪心（50 名中 2 名に 3 件）及び血管迷走Ⅱ．結

神経性失神（50 名中 1 名に 1 件）であり，いずれ

果

も治験薬との因果関係は「関連性が否定できない」

1．エスシタロプラム錠 10mg「明治」の生物学

レクサプロⓇ 錠 10mg 1 錠を単回経口投与したと的同等性試験
1）対と判断し，副作用とした。

象

き，被験者 51 名中 1 名（発現率 2.0％）に 2 件の本治験の被験者の内訳及び背景を表 3 に示した。

有害事象が認められた。発現した有害事象は，悪心

要約統計量より，被験者背景（年齢，身長，体重，（51 名中 1 名に 2 件）であり，いずれも治験薬とのBMI）は群間で大きな違いは認められなかった。な

因果関係は「関連性が否定できない」と判断し，副お，CYP2C19 の遺伝子型は，A 群において EM 12作用とした。

名，IM 14 名，B 群において EM 14 名，IM 12 名で両製剤ともに発現した有害事象の程度は，いずれあった。計画被験者数の 52 名に第Ⅰ期で治験薬がも軽度であり，処置することなく全て回復した。ま

投与された。その後，中止被験者 3 名を除く 49 名

た，有害事象により治験を中止した被験者はいなの被験者が第Ⅱ期で治験薬を投与され完了した。

かった。

第Ⅰ期及び第Ⅱ期にそれぞれエスシタロプラム錠Ⓡ

10mg「明治」1 錠又はレクサプロ 錠 10mg 1 錠が死亡，その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象は発現しなかった。

単回投与され，かつ薬物濃度が全て測定された A

その他，臨床検査値，バイタルサイン，心電図の群 24 名及び B 群 25 名の計 49 名の血漿中エスシタ

異常変動は認められなかった。また，投与 168 時

ロプラム濃度データを薬物動態解析に用い，この間後（退所時）の C-SSRS 評価において，自殺念慮

49 名を生物学的同等性評価対象集団とした。

及び自殺行動に関する質問に「はい」と回答した被験者は認められなかった。

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

7 （663）

表 4 単回経口投与時の薬物動態パラメータ
パラメータ

単位

AUC t

ng･hr/mL

AUC ∞ng･hr/mL
ng/mL
hr
hr
1/hr
hr

Cmax
tmax
MRTt
kel
t1/2

試験製剤（n ＝ 49） 標準製剤（n ＝ 49）426.9 ± 131.5
451.5 ± 141.9
15.1 ± 2.94
3.0 ± 1.0
31.9 ± 9.4
0.0247 ± 0.0073
31.0 ± 11.5

440.2 ± 147.5
465.3 ± 160.0
15.3 ± 3.26
3.1 ± 1.1
32.3 ± 9.4
0.0240 ± 0.0064
31.1 ± 9.0

平均値 ± 標準偏差表 5 生物学的同等性解析結果（判定パラメータ）
パラメータ

平均値の差

90％信頼区間

AUC t

log（0.9803）
log（0.9875）

log（0.9505）〜 log（1.0109）
log（0.9578）〜 log（1.0181）

Cmax

表 6 生物学的同等性解析結果（参考パラメータ）
パラメータ

平均値の差＊

90％信頼区間AUC ∞log（0.9819）− 0.0315
log（0.9856）
log（1.0183）

log（0.9542）〜 log（1.0104）− 0.1299 〜 0.0670
log（0.9641）〜 log（1.0077）
log（0.9710）〜 log（1.0680）

tmax
MRTt
kel
＊

tmax は製剤間の平均値の差（未変換）/ 標準製剤の平均値（未変換）3）薬物動態た結果，生物学的同等性評価パラメータである Cmax

エスシタロプラム錠 10mg「明治」1 錠を 49 名に及び AUC t の対数変換データの平均値の差の 90％

単回経口投与したときの血漿中エスシタロプラム濃信頼区間は，それぞれ log（0.9578）〜 log（1.0181）

度は，投与 2.0 〜 5.0 hr 後に Cmax に到達し，その及び log（0.9505）〜 log（1.0109）で，いずれも生物

後，時間経過に伴い減少した（図 2）。各薬物動態

学的同等性の判定基準である log（0.80）〜 log（1.25）

パ ラ メ ー タ の 平 均 値 は，tmax：3.0 hr，Cmax：15.1の範囲内に含まれた（表 5，6）。

ng/mL，t 1/2：31.0 hr，AUC t：426.9 ng･hr/mL，AUC ∞：451.5 ng･hr/mL であった。
レクサプロⓇ錠 10mg 1 錠を 49 名に単回経口投与

以上より，エスシタロプラム錠 10mg「明治」はレクサプロⓇ 錠 10mg と生物学的に同等であると判定された。

したときの血漿中エスシタロプラム濃度は，投与
2.0 〜 6.0 hr 後に Cmax に到達し，その後，時間経過に伴い減少した。各薬物動態パラメータの平均値

2．エスシタロプラム錠 20mg「明治」の含量違
い製剤の生物学的同等性試験

は，tmax：3.1 hr，Cmax：15.3 ng/mL，t1/2：31.1 hr，試験結果を図 3 に示す。全ての試験条件においAUC t：440.2 ng･hr/mL，AUC ∞：465.3 ng･hr/mLて，標準製剤及び試験製剤はいずれも 15 分以内にであった（表 4）。

平均 85％以上溶出し，かつ，最終比較時点におけ

4）生物学的同等性

る試験製剤の個々の溶出率は平均溶出率± 15％の生物学的同等性評価対象集団 49 名の血漿中エス範囲を超えるものがなく，溶出挙動の同等性の判定

シタロプラム濃度推移より算出した薬物動態パラ基準に適合した。以上の結果，エスシタロプラム錠

メータを用いて両製剤間の生物学的同等性を検討し20mg「明治」とエスシタロプラム錠 10mg「明治」

8

（664）

診療と新薬・第 59 巻

試験液② pH 5.0，毎分 50 回転

100

100

80

80

溶出率（％）

溶出率（％）

試験液① pH 1.2，毎分 50 回転

第 11 号（2022 年 11 月）

60
40
20

60
40
20

0

0
0

15

30

45

0

15

時間（分）

試験液③ pH 6.8，毎分 50 回転

45

30

45

試験液④ 水，毎分 50 回転

100

100

80

80

溶出率（％）

溶出率（％）

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時間（分）

60
40

60
40
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30

0

45

15

時間（分）

時間（分）

：試験製剤（エスシタロプラム錠 20mg「明治」）：標準製剤（エスシタロプラム錠 10mg「明治」）
n ＝ 12

図3

平均溶出曲線

は含量違いガイドラインの要求を満たし，生物学的る「含量違い製剤」に該当するため，本試験ではに同等とみなされた。

10 mg 製剤について後発医薬品ガイドラインに従いⅢ．考

レクサプロⓇ錠 10mg との生物学的同等性を検証し，

察

20 mg 製剤については，エスシタロプラム錠 10mg

今回，Meiji Seika ファルマ株式会社が開発した
選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるエスシタⓇ「明治」を標準製剤として溶出挙動を比較し生物学的同等性を評価した。

ロプラムを有効成分とするレクサプロ 錠の後発医

10 mg 製剤の生物学的同等性試験では，臨床試験

薬品エスシタロプラム錠 10mg・20mg「明治」の製の用量として通常用量の 10 mg を設定し，レクサ

造販売承認申請にあたり，先発医薬品であるレクサ

プロⓇ 錠 10mg との生物学的同等性を後発医薬品ガプロⓇ錠との生物学的同等性を検討した。

イドラインに従い検証するため，日本人健康成人男

エスシタロプラム錠 10mg・20mg「明治」は，そ性を対象とした 2 剤 2 期のクロスオーバー法によれぞれ含量違いガイドライン及び同 Q ＆ A におけるバイオアベイラビリティを比較する生物学的同等

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性試験を実施した。その結果，エスシタロプラム錠Ⓡ

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9 （665）が知られている。後発医薬品ガイドラインでは，被10mg「明治」はレクサプロ 錠 10mg と生物学的に験者の安全の確保，及びクリアランスの大きい被験同等であると判定された。

者の方がバイオアベイラビリティの差の検出感度が本試験では，有効性及び安全性が確認された先発Ⓡ優れていることから，遺伝的多型があって薬物のク

医薬品のレクサプロ 錠 10mg を標準製剤として以リアランスが被験者間で大きく異なる場合は，クリ下の理由により治験薬の用量を設定した。先発医薬

アランスの大きい被験者で試験を行うことが推奨さ品の用量は，うつ病・うつ状態及び社会不安障害のれている。したがって，本治験では，CYP2C19 のいずれに対しても通常 10 mg を投与するように添遺伝子型が EM（CYP2C19 ＊1/ ＊1 ）又は IM（CYP2C19付文書に記載されていること 1），先発医薬品 5，10＊

又は 20 mg 単回投与時の血漿中エスシタロプラム

男性を対象被験者とした。

の AUC ∞ 及び Cmax はおおむね用量に比例して増加1）

1/ ＊2 又は CYP2C19 ＊1/ ＊3 ）である日本人健康成人
エスシタロプラムシュウ酸塩は抗うつ薬であり，しており ，ヒト生物学的同等性試験において本剤

自殺又は自殺関連事象の発現リスクがあること，ま5，10 又は 20 mg を投与した場合の製剤間差の検出

た，抗うつ薬の投与により 24 歳以下の患者で，自感度は同程度と考えられること，抗うつ薬投与によ

殺念慮，自殺企図のリスクが増加することがレクサる被験者の安全性確保の観点，等から 10 mg を設

プロⓇ錠の添付文書に記載されている。そのため，定した。

スクリーニング時の検査により懸念を有する被験者

エスシタロプラム錠 10mg「明治」又はレクサプを除外し，被験者の自殺傾向の有無を確認するためⓇ

ロ 錠 10mg を経口投与したときの各被験者の血漿に C-SSRS による評価を設定することで試験が安全

中エスシタロプラム濃度は定量下限値（0.510 ng/

かつ適切に実施可能となり，また投与後の確認によmL）を大きく上回り，薬物動態パラメータを算出

り，エスシタロプラム錠「明治」も先発医薬品と同する上で十分な推移を示したことより，本試験にお様に投与後に問題ない事が確認できた。

けるエスシタロプラムの定量範囲及び投与量の設定

Cmax 及び AUC t の対数変換データの平均値の差のは生物学的同等性を検証するにあたり妥当であると90％信頼区間は，いずれも生物学的同等性の判定考えられた。設定した採血回数及び時点は，全ての基準の範囲内であり，両製剤の生物学的同等性が検被験者で後発医薬品ガイドラインの基準である「投証された。データは示していないが，試験製剤及び与直前に 1 点，Cmax に達するまでに 1 点，Cmax 付近

標準製剤の Cmax の CV 値はそれぞれ 19.5 及び 21.3に 2 点，消失過程に 3 点の計 7 点以上」を満たし％，同様に AUC t はそれぞれ 30.8 及び 33.5％と両ており，Cmax 及び AUC 等の評価に十分であった。

製剤ともに個体間の差は比較的大きかったが，その設定した最終採血時点の投与 168 時間後は，試験ばらつきは同程度であり，わずかにエスシタロプラ

製 剤 及 び 標 準 製 剤 に お け る 各 被 験 者 の AUC 比

ム錠 10mg「明治」が小さかった。一方，Cmax 及び（AUC t/AUC ∞）がそれぞれ 84.1 〜 97.3％及び 88.1

AUC t の対数変換データの平均値の差（試験製剤 -〜 97.7％であり，全ての被験者で「AUC t が AUC ∞標 準 製 剤 ） は そ れ ぞ れ log（0.9875） 及 び logの 80％以上になる時点」を満たし，「tmax から t1/2 の（0.9803）と log（1.00）に近く，両製剤の個体内の3 倍以上」であったことから，妥当であった。設定差は小さくそのばらつきも比較的小さかった。またした休薬期間の 28 日間は，全ての被験者で「t1/2 の同一被験者における両製剤投与時の血中薬物濃度推5 倍以上」であり，かつ第Ⅱ期投与前の血漿中濃度

移は類似していた。

は全ての被験者で定量下限値未満であったことか
ら，妥当であった。

エスシタロプラム錠 20mg「明治」はエスシタロ
プラム錠 10mg「明治」を標準製剤としたとき，含これらの結果より，本治験デザインは適切であ

量違い製剤に該当することから，溶出挙動の同等性

り，生物学的同等性の判定を行うことに問題は認めを確認することにより生物学的同等性を検証するこられないと考えられた。

ととした。その結果，各製剤の溶出率は含量違いガ

エスシタロプラムの主要な代謝酵素は CYP2C19
1）であり ，CYP2C19 はその代謝活性に遺伝的多型

イドラインの要求を満たし，生物学的に同等とみなされた。

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以上の薬物動態の結果及び溶出試験の結果より，エスシタロプラム錠「明治」は，「うつ病・うつ状態」及び「社会不安障害」を有する患者に対し，いずれもレクサプロⓇ錠と治療学的な同等性を保証できると考えた。

文

献

）添付文書
1）レクサプロⓇ 錠（2020 年 4 月改訂（第 2 版）
（持田製薬株式会社）
2）令和 2 年 3 月 19 日付 薬生薬審発 0319 第 1 号 厚生労働
省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正

利 益 相 反について」

エスシタロプラム錠 10mg「明治」の生物学的同等性試験

3）令和 2 年 3 月 19 日付 厚生労働省医薬・生活衛生局医薬は，Meiji Seika ファルマ株式会社からの委託により契約を品審査管理課 事務連絡「後発医薬品の生物学的同等性締結して，医療法人相生会墨田病院で実施した。
なお，亀井亜弥，石渡和也，森田順，露木由美子，鈴木 尚は Meiji Seika ファルマ株式会社の社員である。

試験ガイドラインに関する質疑応答集（Q ＆ A）について」等の改正について 別紙 2「含量が異なる経口固形
製剤の生物学的同等性試験ガイドライン 経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン Q ＆ A」