診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

3 （673）

筋萎縮性側索硬化症に対するリルゾール（リルテック Ⓡ錠 50）の特定使用成績調査（特別調査）
サノフィ株式会社 メディカル本部

田 村 昌 博田 崎 智 子Ⅰ．は じ め に

奥 泉

薫

外で有効性が検証された第Ⅲ相臨床試験 7）と同様な
リルゾールの有効性が期待される特定の要件を満た

筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症（amyotrophic lateral

す ALS 患者を対象として，有効性の検証および安sclerosis；ALS）は運動系，特に錐体路の上位およ

全性を検討することを目的に特定使用成績調査を実び下位運動ニューロンの障害により重篤な筋肉の萎施した。なお，調査期間は 1999 年 3 月〜 2008 年

縮と筋力低下をきたす神経変性疾患で，特定疾患

12 月（登録期間は 1999 年 3 月〜 2006 年 6 月）で（難病）に指定されており，特定疾患医療受給者数あった。

からみると約 8,500 名が本疾患に罹患している。

Ⅱ．対象と方法

ALS の進行は極めて速く，多くの患者が発症後 2
年から 5 年で呼吸筋麻痺により死亡すると言われて
1）

1．対

象

いる 。その発症原因は明らかではないが，興奮性

リルゾールの投与について患者本人（あるいは代

神経伝達物質のグルタミン酸が運動ニューロンを過諾者）の同意が得られ，調査開始時に，有効性が検剰刺激して細胞死を引き起こすというグルタミン酸

証された海外第Ⅲ相臨床試験 7）と同様の以下の 5 条

過剰説が原因のひとつといわれている。現在承認さ件すべてを満たす，リルゾールによる治療歴のないれている ALS 治療薬は，この仮説に基づいて開発

患者を本調査の対象とした。

Ⓡ

されたリルゾール（リルテック 錠 50）のみであ1）18 〜 75 歳以下

り，本剤は神経細胞に対する保護作用を有すると考2）World Federation of Neurology（WFN） の 基

えられている2）〜6）

準で「deﬁnite」または「probable」。

リルゾールの臨床的な有効性に関しては，海外で7）実施された第Ⅲ相臨床試験 において ALS の進行を遅らせることが示されている。一方，わが国においては，全国 48 施設で実施された第Ⅲ相臨床試
8）験 で主要評価項目の「一定の病勢進展」または「死亡」までの期間ではプラセボに対するリルゾー
ルの有効性は検証されなかったが，承認審査において当該臨床試験中に改善できると考えられる点が多くみられることが指摘され，これらを踏まえた上で製造販売後においてリルゾールの有効性についてさらに検討することが承認条件とされた。そこで，海

3）罹病期間 5 年未満
4）調査開始時点から 2 カ月以内の努力性肺活量が理論正常値の 60％以上
5）気管切開未実施
また，患者登録時に以下の項目に抵触する患者は本調査対象から除外した。
1）気管切開例または投与開始後 2 カ月以内に気管切開術の施行が想定される患者
2）痴呆の徴候または重大な精神障害の認められる患者
3）ALS 以外に身体的障害や生命の危惧をもたら

4

（674）

診療と新薬・第 50 巻

登録症例調査票完了症例第 8 号（2013 年 8 月）

2,362 例
未契約登録症例
調査票回収不能症例
登録期間外症例

312 例
649 例
308 例

安全性解析対象除外症例

267 例

1,093 例

登録違反（301 試験の患者背景を有しない）
183 例
・年齢が 18 歳以上 75 歳以下でない
18 件
・WFN 基準が deﬁnite， probable 以外
58 件
・罹病期間が 5 年未満でない
46 件
・本剤投与開始 2 カ月以内の FVC％が理論値の 60％以上でない
56 件
・投与開始以前，気管切開を実施
6件
・投与開始時，AST，ALT 値が施設正常値の
2 倍以上
10 件
・投与開始時，血清クレアチニン値が2 mg/dL 以上
2件・投与開始後，2 カ月以内に気管切開した症例 15 件・合併症に痴呆症またはアルツハイマーを
有する症例
1件
契約違反
9例
調査期間外投与
1例
調査票不備
7例
本剤服薬歴有7例
1 施設目調査票回収不能
29 例
本剤投与期間不明
31 例
安全性解析対象症例

826 例
有効性解析対象除外症例数

45 例

適応外使用
生存期間等不明
有効性解析対象症例

5例
40 例

781 例

図 1 調査症例の内訳

し，ALS の症状の判定を妨げるような重篤な

2．用法・用量

疾患を有する患者

通常成人には，リルゾール 50 mg（リルテック Ⓡ

4）投与前の臨床検査において以下の結果が認められた患者① AST および ALT の値が正常値上限の 2 倍を超えた患者

錠 50）を 1 回 1 錠，1 日 2 回（朝および夕食前），
リルゾールとして 1 日 100 mg を経口投与した。
3．観察期間観察期間は 18 カ月とした。

② 血清クレアチニンが 2 mg/dL を超えた患者

4．登録方法③ 筋電図において多発性伝導ブロックが認めら

前述の対象患者の条件をすべて満たし，かつ除外れた患者
5）現在以下の状態にある患者基準に該当しない患者を本特別調査の対象患者とした。

① 妊婦，授乳婦（妊娠の可能性のある患者は適

症例登録は調査担当医師が「患者登録票」をリル

切な手法により避妊がなされていること）

テック事務局へ FAX や郵送，または医薬情報担当

6）そ の 他者に手渡しすることにより行われた。

① 病名を告知していない患者

5．評価項目② ALS の他の治験薬を投与されているまたは投

主要評価項目は，投与開始後 18 カ月時点におけ与予定の患者

る死亡または気管切開を伴うレスピレータ装着の非診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

5 （675）発生率とし，主な副次評価項目は 18 カ月時点の独① サブグループ解析

立歩行不能の非発生率，投与開始時と気管切開時の主要評価項目に影響を及ぼす背景因子として性徒手筋力検査値の変化量と努力性肺活量の変化量，別，年齢（65 歳以上，65 歳未満），病型（球型，血液ガス変化量とした。安全性の評価項目は臨床検

四肢型），罹病期間（1 年未満，1 年以上 2 年未満，査値異常を含む副作用の発現状況とした。なお，こ2 年以上 5 年未満）および投与前 FVC（60％以上

れら評価項目に関する観察および検査は可能な限り80％未満，80％以上）について検討した結果，年2 カ月毎に 18 カ月間実施した。

齢，罹病期間および投与前 FVC においてイベント
非発生率に有意差が認められた。

6．解析方法
有効性評価項目は Kaplan-Meier 法によりイベン

a．年 齢 別

ト非発生率を求め，サブグループ間比較は Log-

イ ベ ン ト 非 発 生 率 は，65 歳 以 上（280 例 ） で

rank 検定を用いて解析した。副作用の発現症例率

55.4％，65 歳未満（501 例）で 70.0％であり，65

に関するサブグループ間比較は，検討する因子が名歳以上のイベント非発生率が有意に低かった（p ＝

義 尺 度 の 場 合 は Fisher 直 接 確 率 法（2×2 の 分 割

0.0001）。

2表）とχ 検定（2×2 の分割表以外）を，順序尺度

b．罹病期間別の場合は Cochran-Armitage 検定を用いて解析し，

イベント非発生率は，罹病期間が「1 年未満」
（302 例）で 60.3％，「1 年以上 2 年未満」（277 例）

有意水準は両側 5％とした。
Ⅲ．結

果で 61.8％，「2 年以上 5 年未満」（202 例）で 74.8％であり，「1 年未満」のイベント非発生率が有意に低かった（p ＝ 0.0041）。

1．調査対象症例
調査症例の内訳を図 1 に示す。登録期間終了まで

c．投与前 FVC 別に 2,362 例が登録され，未契約登録症例 312 例，調イベント非発生率は，投与前 FVC が「60％以上

査票回収不能症例 649 例および登録期間外症例 308

80％未満」（186 例）で 46.2％，「80％以上」（403

例を除いた 1,093 例が調査完了例として収集され例）で 70.1％であり，「60％以上 80％未満」のイベた。調査完了症例のうち，登録違反 183 例，契約ント非発生率が有意に低かった（p ＜ 0.0001）。

違反 9 例，調査期間外投与 1 例，調査票不備 7 例，

2）副次評価項目

本剤服薬歴有 7 例，1 施設目調査票回収不能 29 例

副次評価項目のうち，18 カ月時点までの独立歩および本剤投与期間不明 31 例を除いた 826 例を安行不能を評価し得た症例での，独立歩行不能に関す

全性解析対象症例とした。また，安全性解析対象症

るイベント非発生率曲線を図 3 に示す。18 カ月時

例のうち適応外使用 5 例および生存期間等不明 40点におけるイベント非発生率は 41.4％であり，国例を除いた 781 例を有効性解析対象例とした。

内第Ⅲ相臨床試験 8） の 32.7％よりも高かった。な

2．患者背景お，海外第Ⅲ相臨床試験では本イベント非発生率に安全性解析対象 826 例および有効性解析対象 781

ついては評価されていなかった。

例の患者背景の内訳を表 1 に示す。
3．有 効 性① サブグループ解析
主要評価項目同様，独立歩行不能の非発生率に影

1）主要評価項目

響を及ぼす背景因子として性別，年齢，病型，罹病

主要評価項目である，18 カ月までの死亡または期間および投与前 FVC について検討した結果，病気管切開を伴うレスピレータ装着のイベント非発生型，罹病期間および投与前 FVC においてイベント率曲線を図 2-1 に示す。有効性解析対象症例 781 例

非発生率に有意差が認められた。

の 18 カ月時点におけるイベント非発生率は 64.9％
8）a．病 型 別であり，国内第Ⅲ相臨床試験 の 18 カ月時点におイベント非発生率は，病型が「球型」（186 例）

けるイベント非発生率 50.0％，海外第Ⅲ相臨床試

で 47.3％，「四肢型」（519 例）で 39.0％であり，7）

験 （図 2-2）におけるイベント非発生率 56.8％に「四肢型」のイベント非発生率が有意に低かった（p比べて高かった。

＝ 0.0335）
。

6

（676）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

表1

解析対象症例の患者背景内訳（安全性・有効性解析対象症例）

要因安全性解析対象（n ＝ 826） 有効性解析対象（n ＝ 781）

項

目

カテゴリー

例数（％）

例数（％）

性

別

男
女

496（60.0％）330（40.0％）473（60.6％）308（39.4％）

不明・未記載0（ 0.0％）0（ 0.0％）0 歳以上 15 歳未満
15 歳以上 75 歳未満
75 歳以上0（ 0.0％）814（98.5％）
12（ 1.5％）0（ 0.0％）769（98.5％）
12（ 1.5％）

不明・未記載0（ 0.0％）0（ 0.0％）

入
院
外
来
入院・外来

76（ 9.2％）
265（32.1％）474（57.4％）

68（ 8.7％）
249（31.9％）456（58.4％）

不明・未記載11（ 1.3％）8（ 1.0％）球型
四 肢 型
球型・四肢型

202（24.5％）606（73.4％）
17（ 2.1％）

194（24.8％）569（72.9％）17（ 2.2％）

不明・未記載1（ 0.1％）1（ 0.1％）deﬁniteprobablepossiblesuspected

462（55.9％）364（44.1％）0（ 0.0％）0（ 0.0％）434（55.6％）347（44.4％）0（ 0.0％）0（ 0.0％）

不明・未記載0（ 0.0％）0（ 0.0％）75（ 9.1％）
417（50.5％）
293（35.5％）30（ 3.6％）4（ 0.5％）72（ 9.2％）
399（51.1％）
272（34.8％）29（ 3.7％）4（ 0.5％）

不明・未記載7（ 0.8％）5（ 0.6％）

無有746（90.3％）
29（ 3.5％）711（91.0％）26（ 3.3％）

不明・未記載51（ 6.2％）

44（ 5.6％）

1 年未満
1 年以上 2 年未満
2 年以上 3 年未満
3 年以上 5 年未満
5 年以上

315（38.1％）
291（35.2％）
123（14.9％）
97（11.7％）0（ 0.0％）302（38.7％）277（35.5％）116（14.9％）86（11.0％）0（ 0.0％）

不明・未記載0（ 0.0％）0（ 0.0％）無有459（55.6％）364（44.1％）422（54.0％）356（45.6％）

不明・未記載3（ 0.4％）3（ 0.4％）無有781（94.6％）42（ 5.1％）

737（94.4％）41（ 5.2％）

不明・未記載3（ 0.4％）3（ 0.4％）

無有816（98.8％）7（ 0.8％）771（98.7％）
7（ 0.9％）

不明・未記載3（ 0.4％）3（ 0.4％）

無有520（63.0％）
303（36.7％）491（62.9％）287（36.7％）

不明・未記載3（ 0.4％）3（ 0.4％）

年

齢

入院・外来

病

型

WFN 診断基準

1
2
3
4
5

重 症 度

家 族 歴

罹病期間

合 併 症

度
度
度
度
度

肝疾患

腎疾患

既 往 歴

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

7 （677）

1.0
0.9
0.8
イベント非発生率

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0

3

6

9
12
観察期間（カ月）

1518

図 2-1 イベント非発生率（死亡または気管切開を伴うレスピレータ装着）

1.0
0.9

リルゾール
100 mg/ 日

0.8
イベント非発生率

0.7
0.6
プラセボ

0.5
0.4
0.3
リルゾール 200 mg
リルゾール 100 mg
リルゾール 50 mg
プラセボ

0.2
0.1
0.0
0

3

6

9
12
観察期間（カ月）

15

18

図 2-2 海外第Ⅲ相臨床試験 7）におけるイベント非発生率（死亡または気管切開を伴うレスピレータ装着）

b．罹病期間別c．投与前 FVC 別

イベント非発生率は，罹病期間が「1 年未満」

イベント非発生率は，投与前 FVC が「60％以上（296 例）で 36.7％，「1 年以上 2 年未満」（258 例）

80％未満」（175 例）で 27.0％，「80％以上」（381

で 43.3％，「2 年以上 5 年未満」
（167 例）で 46.5％

例）で 46.2％であり，「60％以上 80％未満」のイベであり，「1 年未満」のイベント非発生率が有意にント非発生率が有意に低かった（p ＝ 0.0001）。

低かった（p ＝ 0.0249）。

なお，投与開始時と気管切開時の徒手筋力検査値

8

（678）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

1.0
0.9
0.8
イベント非発生率

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0

3

6

9
12
観察期間（カ月）

15

18

図 3 イベント非発生率（独立歩行不能）の変化量と努力性肺活量の変化量，血液ガス変化量

軽快であった。

については，データが収集できた症例数が少なく特3）「使用上の注意」から予測できない副作用

徴的な結果は得られなかった。

未知の副作用は発熱，血中 LDH 増加および総蛋

4．安 全 性

白減少が各 4 例（0.48％），血中 Na 減少および尿1）副作用発現状況

中ブドウ糖陽性が各 3 例（0.36％），WBC 増加症，安全性解析対象症例 826 例における副作用発現

動 悸， 消 化 不 良， 口 内 炎， 筋 肉 痛， 死 亡， 血 中

状況を表 2 に示す。副作用は 232 例（28.09％）に

CPK 増加，血中 Cr 増加および WBC 数増加が各 2認められ，器官別大分類では「臨床検査」の発現症

例（0.24％）などであった。そのうち，転帰が死亡

例数（発現症例率）が最も高く 125 例（15.13％）

であった副作用は 5 例 5 件であり，内訳は死亡 2で，以下「胃腸障害」75 例（9.08％），「神経系障例および窒息，自殺既遂，嚥下性肺炎が各 1 例で害」30 例（3.63％）の順であった。また，副作用あった。また，転帰が未回復であった副作用は嚥下の種類別では，ALT 増加 89 例（10.77％），AST 増障害，痰貯留，正色素性正球性貧血，眼振，リンパ加 79 例（9.56 ％），γ-GTP 増 加 36 例（4.36 ％），

球数減少，気道感染，白血球百分率数異常，血中

悪心 35 例（4.24％），食欲減退 22 例（2.66％），浮

Cl 減少，血中 Na 減少，血小板数減少，血中 CPK

動 性 め ま い 21 例（2.54 ％），Hb 減 少 21 例（2.54増加，血中 K 減少，不安定狭心症，低 Na 血症，筋％），RBC 数 減 少 20 例（2.42 ％） お よ び Ht 減 少

肉痛，口内炎，電解質失調，血中 K 増加，胃潰瘍，

17 例（2.06％）などの発現症例数が多かった。

高血圧および血中アルブミン減少など，計 16 例 212）重篤な副作用の発現状況

件 で あ っ た。 転 帰 が 不 明 で あ っ た 副 作 用 は 血 中

重篤な副作用の発現状況を表 3 に示す。重篤な副LDH 増加が 2 例および好酸球百分率増加，口渇，作用のうち，転帰が死亡であった副作用は死亡 2

尿中ブドウ糖陽性，WBC 増加症，リンパ球総百分

例，および窒息，自殺既遂，嚥下性肺炎各 1 例の計率増加が各 1 例であった。これら転帰が死亡，未回

5 例 5 件であった。転帰が未回復であった副作用は復または不明であった 33 件を除いた 49 件の未知嚥下障害，不安定狭心症および急性膵炎の計 3 例 3の副作用の転帰は回復または軽快であった。

件で，これら転帰が死亡または未回復であった 8 件を除いた 35 件の重篤な副作用の転帰は回復または

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

9 （679）

表 2 副作用発現状況（3 件以上発現した副作用）特別調査の累計
調査症例数
副作用等の発現症例数
副作用等の発現件数
副作用等の発現症例率
器官別大分類副作用等の種類

826
232
569
28.09％
例数（％）

感染症および寄生虫症

3（ 0.36）

血液およびリンパ系障害

6（ 0.73）

代謝および栄養障害

25（ 3.03）

食欲減退

22（ 2.66）

精神障害

4（ 0.48）

神経系障害

30（ 3.63）

浮動性めまい
味覚異常
頭
痛
傾
眠

21（ 2.54）
3（ 0.36）4（ 0.48）5（ 0.61）

心臓障害

3（ 0.36）

血管障害

3（ 0.36）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

4（ 0.48）

胃腸障害

75（ 9.08）

腹
痛
上腹部痛
便
秘
下
痢
悪
心
嘔
吐
口の感覚鈍麻4（ 0.48）3（ 0.36）9（ 1.09）
14（ 1.69）
35（ 4.24）
7（ 0.85）6（ 0.73）

肝胆道系障害3（ 0.36）

皮膚および皮下組織障害

12（ 1.45）

そう痒症
発
疹

3（ 0.36）7（ 0.85）

筋骨格系および結合組織障害

3（ 0.36）

全身障害および投与局所様態

26（ 3.15）

無 力 症
倦 怠 感
発
熱

＊

臨床検査
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中ビリルビン増加＊
血中乳酸脱水素酵素増加＊
血中ナトリウム減少
血中尿素増加γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加＊
尿中ブドウ糖陽性
ヘマトクリット減少
ヘモグロビン減少＊
総蛋白減少
赤血球数減少白血球数減少血中アルカリホスファターゼ増加

11（ 1.33）
5（ 0.61）4（ 0.48）125（15.13）
89（10.77）
79（ 9.56）
16（ 1.94）
4（ 0.48）3（ 0.36）5（ 0.61）36（ 4.36）
3（ 0.36）
17（ 2.06）
21（ 2.54）
4（ 0.48）
20（ 2.42）3（ 0.36）
16（ 1.94）：「使用上の注意」から予測できない副作用・感染症
副作用は「ICH 国際医薬品用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.13.0」に基づき分類した。

＊

10 （680）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

表 3 重篤な副作用発現状況一覧表
特別調査の累計
調査症例数
重篤な副作用等の発現症例数
重篤な副作用等の発現件数
重篤な副作用等の発現症例率
器官別大分類副作用等の種類
感染症および寄生虫症＊

細菌感染

血液およびリンパ系障害
＊

826
22
43
2.66％
例数（％）
1（0.12）1（0.12）2（0.24）

好酸球増加症
好中球減少症1（0.12）1（0.12）

代謝および栄養障害

3（0.36）

食欲減退

3（0.36）

精神障害

1（0.12）＊1（0.12）

自殺既遂

心臓障害

1（0.12）＊1（0.12）

不安定狭心症血管障害＊

1（0.12）ショック

呼吸器，胸郭および縦隔障害
＊

窒
息
嚥下性肺炎
＊
呼吸不全
＊

胃腸障害
便
秘
嚥下障害
イレウス
悪
心
急性膵炎
＊
出血性消化性潰瘍
嘔吐＊
消化管運動低下＊肝胆道系障害
肝機能異常
黄疸
皮膚および皮下組織障害
疹

筋骨格系および結合組織障害＊

全身性エリテマトーデス

腎および尿路障害＊1（0.12）1（0.12）1（0.12）6（0.73）＊発1（0.12）3（0.36）

腎 不 全

全身障害および投与局所様態
無 力 症
＊
死
亡
＊
発
熱
臨床検査
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中ビリルビン増加＊
血中クレアチニン増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
血中アルカリホスファターゼ増加

1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）2（0.24）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）1（0.12）5（0.61）2（0.24）2（0.24）1（0.12）4（0.48）3（0.36）3（0.36）2（0.24）1（0.12）2（0.24）2（0.24）：「使用上の注意」から予測できない副作用・感染症
副作用は「ICH 国際医薬品用語集日本語版（MedDRA/J）Ver.13.0」に基づき分類した。

＊

診療と新薬・第 50 巻

Ⅳ．考第 8 号（2013 年 8 月）

11 （681）

も主要評価項目と同様，イベント非発生率は FVC

察「80％以上」で有意に高かった。投与前 FVC が「80本特別調査では，リルゾールの有効性が認められ％以上」の症例では重症度「1 度」および「2 度」

た海外での第Ⅲ相臨床試験と同じ選択基準を満たの患者の割合が 66.7％と，「60％以上 80％未満」のし，除外基準に該当しない ALS 患者を対象とし56.0％に比べて高く，病態が進行していない症例がて，リルゾールの有効性，病態の進行状況および安より多く含まれており，これが「独立歩行不能」の全性について検討した。その結果，Kaplan-Meier

イベント非発生率に影響した可能性が考えられた。

法により算出した 18 カ月時点での死亡または気管安全性に関して，副作用発現症例率は 28.09％

切開を伴うレスピレータ装着に関するイベント非発で，安全性に影響を及ぼすと考えられる背景因子の8）

生率は 64.9％であり，国内第Ⅲ相臨床試験 の 18

うち「入院・外来」のサブグループ間で有意差が認カ月時点におけるイベント非発生率 50.0％，海外められたが，副作用の発現傾向に特徴的な偏りや特7）

第Ⅲ相臨床試験 におけるイベント非発生率 56.8

別に問題となる副作用は認められず，安全性の点で％に比べて高かった。

特記すべき事項はないと考えられた。

主要評価項目である死亡または気管切開を伴うレ本臨床研究は製造販売後の実臨床での特別調査のスピレータ装着のイベント非発生率を個別の背景因ため，プラセボとの比較は実施していないが，一定

子別に解析した結果，「年齢」，「罹病期間」およびの有効性を認めることができた。

「投与前 FVC」で有意差が認められたが，それぞれ以上，本特別調査でのイベント非発生率は国内第の因子が相互に関与しており，有効性に及ぼす因子

Ⅲ相臨床試験 8） の 18 カ月時点におけるイベント非の影響について明確な結論を得ることはできなかっ

発生率 50.0％，海外第Ⅲ相臨床試験 7） におけるイ

た。また，「罹病期間」では，「1 年未満」のイベン

ベント非発生率 56.8％に比べて高く，患者背景をト非発生率が有意に低かった。ALS 患者の 5 〜 10

考慮することでより効果が期待できる可能性が示唆％は症状が発現してから 10 年以上経過しても生存された。副作用発現症例率は「入院・外来」別の患する可能性があり，罹病期間が長い症例は疾患進行者背景因子で有意差が認められたが，発現傾向に特9）が緩徐であるといわれ ，罹病期間が長い症例でイ徴的な偏りは認められなかった。安全性の点で特記

ベント非発生率が高くなったと考えられた。「病すべき事項はないと考えられた。

型」に関しては，「球型」は生命維持に関する機能

本臨床試験ならびに使用成績調査の結果より再審が早く低下するため「四肢型」に比べて疾患進行が査が実施され，2012 年 3 月に効能または効果，用5）

早いことが認められているが ，本調査成績では法および用量は承認時の通りであることなどが通知「 病 型 」 に よ る 差 は 認 め ら れ な か っ た。
「投与前

された。

FVC」に関しては，「80％以上」に比べて「60％以参 考 文 献

上 80％未満」のイベント非発生率が低かった。
副次評価項目である独立歩行不能のイベント非発
生率は 41.4％であり，個別の背景因子について検討した結果では，「病型」，「罹病期間」および「投1）Norris FH: Amyotrophic lateral sclerosis: the clinicaldisorder, in: Smith RA, ed; Handbook of Amyotrophic
Lateral Sclerosis. pp. 3-38, Marcel Dekker; New York,1992.

与前 FVC」でイベント非発生率に有意差が認めら

2）Pratt J, Rataud J, Bardot F, et al: Neuroprotective

れた。
「病型別」のイベント非発生率は「球型」に

actions of riluzole in rodent models of global and focal

比べて「四肢型」で低かったが，「四肢型」は上下

cerebral ischaemia（ENG）．Neurosci Lett 1992; 140:
225-230.

肢の衰えが最初に認められることから，独立歩行に

3）Doble A, Hubert JP, Blanchard JC: Pertussis toxin

影響を及ぼした可能性が考えられた。「罹病期間」

pretreatment abolishes the inhibitory effect of riluzoleに関しては，主要評価項目と同様，「1 年未満」のand carbachol on D-[3H] aspartate release from cultured

イベント非発生率が有意に低かったが，罹病期間が長い症例には疾患進行が緩徐な症例が含まれていたことが一因と考えられた。「投与前 FVC」に関して

cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1992; 140: 251254.
4）Debono MW, Le Guern J, Canton T, et al: Inhibition by12 （682）

診療と新薬・第 50 巻

riluzole of electrophysiological responses mediated by
rat kainate and NMDA receptors expressed in Xenopus
oocytes. Eur J Pharmacol 1993; 235: 283-289.
5）Hubert JP, Delumeau JC, Glowinski J, et al: Antagonism
by riluzole of entry of calcium evoked by NMDA and第 8 号（2013 年 8 月）

drug riluzole. Mol Pharmacol 1994; 45: 1055-1060.
7）Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, et al: A
confirmatory dose-ranging study of riluzole in ALS.
Neurology 1996; 47 (Suppl 4): S242-S250.
8）柳澤信夫，田代邦雄，東儀英夫，他：日本における筋

veratridine in rat cultured granule cells: evidence for a

萎縮性側索硬化症患者に対する Riluzole の二重盲検比

dual mechanism of action. Br J Pharmacol 1994; 113:

較試験．医学のあゆみ 1997；182：851-866．

261-267.
6）Hebert T, Drapeau P, Pradier L, et al: Block of the rat
brain ⅡA sodium channel α subunit by the neuroprotective9）馬目英一：筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬リルゾー．BIO Clinica 2003; 18: 1098ル（ リ ル テ ッ ク Ⓡ 錠 50）1102．

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第 8 号（2013 年 8 月）

13 （683）

SPECIFIED DRUG-USE SURVEY IN PATIENTS WITH
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
Masahiro TAMURA, Tomoko TAZAKI, and Kaoru OKUIZUMIMedical Operations Division, Sanoﬁ K.K.

Abstract
To investigate the eﬃcacy and safety of riluzole in clinical practice, speciﬁed drug-use survey was conducted inpatients with amyotrophic lateral sclerosis who satisﬁed the same criteria as those of the foreign Phase Ⅲ clinical
trial in which eﬃcacy was conﬁrmed. The primary eﬃcacy endpoint was the nonincidence rate of the events ofdeath or respirator insertion with tracheostomy at 18 months after treatment, while the main secondary
efficacy endpoint was the nonincidence rate of abasia. The safety endpoint was the incidence of side effects,
including clinical test value abnormality.
The nonincidence rate of the events of death or respirator insertion with tracheostomy at 18 months after
treatment as the primary eﬃcacy endpoint was higher at 64.9% as compared to 56.8% observed in the foreign
Phase Ⅲ trial. Additionally, the nonincidence rate of abasia as the secondary endpoint was 41.4%.
Side effects were reported in 232 of 826 patients (28.09%) in the safety analysis set. Although a significant
diﬀerence was found between inpatients and outpatients in background factors thought to aﬀect safety, no
characteristic bias or clinically signiﬁcant side eﬀects were observed in the tendency of the incidence of side eﬀects
in inpatients and outpatients. It was therefore considered that no particularly notable features were observed withrespect to safety. From the results of the reexamination based on the special drug use surveillance and the drug
use surveillance conducted concurrently, it was notiﬁed that the indication, dosage, and method of administrationof riluzole were the same as those approved in March 2012.
Key Words: riluzole, amyotrophic lateral sclerosis, speciﬁed drug-use survey