原著論文

診療と新薬 2022; 59: 745-752

2 型糖尿病患者におけるイメグリミンの赤血球に及ぼす影響

医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井健／調進一郎／斎藤三代子／細谷満／道口佐多子／

大渕健介／加藤 誠
Imeglimin is Aﬀected on Erythrocytes in Patients withType 2 Diabetes Mellitus
Takeshi OSONOI／Shinichiro SHIRABE／Miyoko SAITO／Mitsuru HOSOYA／
Satako DOUGUCHI／Kensuke OFUCHI／Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背景：イメグリミンはミトコンドリア機能改善薬として期待される新規機序の 2 型糖尿病治療薬である。我々は 2 型糖尿病患者へイメグリミンを投与した際，グリコアルブミン（GA）と比較して HbA1c の低下が緩徐であり，両者の低下率に乖離のあることを報告した。一般に HbA1c が異常値を示す場合，赤血球寿命の関与が示唆されているが，日常診療下では測定していない。そこで，今回，2 型糖尿病患者においてイメグリミンの赤血球に及ぼす影響を後方視的に検討した。
方法：2021 年 9 月〜 2022 年 10 月までに当院でイメグリミンを 3 カ月以上投与した患者 46 例を対象とした。イメグリミン投与 6 カ月間の血糖関連項目（HbA1c，GA，GA/HbA1c 比）および赤血球関連項目（赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット：Ht，平均赤血球容積：MCV，平均赤血球ヘモグロビン濃度：MCHC，平均赤血球ヘモグロビン量：MCH）を評価した。
結果：対象患者において，HbA1c および GA はどちらもイメグリミン投与 1 カ月から 6 カ月後まで有意な低下が認められたが，HbA1c は緩徐な低下推移を示し，GA は投与 1 カ月後に大きく低下した。HbA1c と GA の変化率を比較すると，両者はイメグリミン投与 2 カ月後まで有意な乖離が認められ，GA/HbA1c 比も 2 カ月後まで有意に低下した。そこで，イメグリミン投与前
後 6 カ月間の平均値での赤血球関連項目の変化を検討した。その結果，イメグリミン投与後に赤血 球 数（ 投 与 前：469.0 ± 48.5 ⇒ 投 与 後：456.6 ± 51.6 104/μL）， ヘ モ グ ロ ビ ン（14.4 ±1.6 ⇒ 13.9 ± 1.5 g/dL）および MCHC（33.7 ± 1.2 ⇒ 33.2 ± 0.9 g/dL）はいずれも有意に減少し，MCV（91.1 ± 4.7 ⇒ 92.1 ± 4.7 fL）は有意に増加した。一方，Ht および MCH はどちらも有意な変化ではなかった。
結論：今回，データを追加し，イメグリミン投与後の HbA1c と GA の変化率の乖離や GA/HbA1c 比の低下がより明確となった。また，イメグリミンは Hb，赤血球数および MCHC を有意に減少し，MCV を有意に増加させた。HbA1c は赤血球寿命に影響を受けるため，イメグリミンの赤血球に及ぼす影響がこの乖離に関連している可能性がある。また，イメグリミンは GA で評価すると速やかな血糖降下作用を有する新規 2 型糖尿病治療薬であり，HbA1c の役割を再評価する必要性が示唆された。
Key words：イメグリミン，HbA1c，グリコアルブミン，赤血球数，ヘモグロビン，赤血球恒数，2 型糖尿病

診療と新薬 Web2（746）

診療と新薬・第 59 巻緒第 12 号（2022 年 12 月）が高値を示しているが，その要因の 1 つとして，赤言

血球寿命の延長が考えられる。しかしながら，日常

イメグリミンは 2021 年 9 月に発売されたテトラ

診療下では赤血球寿命の検査は実施していない。そヒドロトリアジン（グリミン）系の新しいクラスのこで，本研究では，日常診療下での 2 型糖尿病患者

1）

2 型糖尿病治療薬である 。イメグリミンはグルにおけるイメグリミンの HbA1c および GA の変化

コース濃度依存的インスリン分泌促進作用およびイ率の乖離を，症例数を追加して再解析し，加えて日ンスリン抵抗性改善作用により，血糖低下作用を発常診療下で測定する赤血球関連項目について，イメ揮する。その作用機序にはミトコンドリアへの作用

グリミン投与前後で変化するかどうかを後方視的に2）を介する可能性が報告され ，ミトコンドリア機能検討した。

改善薬といわれている。また，イメグリミンはミト対 象 と 方 法

コンドリアを標的とするメカニズムと酸化ストレスの軽減を通じて，2 型糖尿病の病態生理に関与する

1．対象および調査期間

3 つの重要な器官である膵臓，骨格肉および肝臓に2021 年 9 月から 2022 年 7 月までに当院を受診し3）作用する可能性が示唆されている 。

た 2 型糖尿病患者でイメグリミン塩酸塩（イメグリイメグリミンの臨床成績において，日本での第Ⅲミン；ツイミーグⓇ錠）を 1 日 2 回（2,000 mg/ 日），相臨床試験（TIMES 1-3）4）〜 6） では，イメグリミン3 カ月以上投与した患者 46 例を対象とした。調査は単剤および他剤併用のいずれも HbA1c の低下が期間は 2021 年 3 月から 2022 年 10 月までとし，日緩徐であり，投与 24 週間前後にプラトーになる推

常診療下での診療記録を後方視的に解析した。

移が示されている。我々は，2 型糖尿病患者へイメなお，本研究実施に先立って，研究実施計画書はグリミンを投与した際，グリコアルブミン（GA）

那珂記念クリニック臨床研究審査委員会で科学的，と比較して HbA1c の低下は緩徐であり，両者の変倫理的に審査され，承認された。患者の同意取得

7）

化率に乖離のあることを報告した 。HbA1c レベルは，那珂記念クリニックでの掲示およびウェブサイ

は，赤血球寿命が約 120 日であることから，過去 6

トでオプトアウトを実施して得られ，拒否した患者〜 12 週間の平均血糖値を反映し，長期的な血糖管はいなかった。また，本研究は「ヘルシンキ宣言」理の指標として有用である。一方で，糖化蛋白の（世界医師会）および「人を対象とする生命科学・GA は，アルブミンの半減期が約 17 〜 23 日と赤血医学系研究に関する倫理指針」（文部科学省，厚生球よりも短いため，より短期的な血糖管理の指標と労働省，経済産業省）を遵守して実施した。

8）

して用いられている 。そのため，GA は血糖値が2．調査項目変化すると，2 〜 3 週間でその変化を正確に把握す

年 齢，HbA1c， グ リ コ ア ル ブ ミ ン（GA），GA/ることができるが，糖尿病治療薬処置などで短期間HbA1c 比，body mass index（BMI），推算糸球体濾に血糖値の改善が起こると HbA1c の変化が遅れ，過量（eGFR），白血球数，赤血球数，ヘモグロビ

両者に一過性の乖離が生じる。DPP-4 阻害薬処方

ン（Hb），ヘマトクリット（Ht），平均赤血球容積時の HbA1c および GA のベースラインからの低下（MCV），平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC），率を比較すると，2 カ月後に乖離がみられるが，そ平均赤血球ヘモグロビン量（MCH），糖尿病治療薬の後両者はほぼ一致した推移を示すことが報告され剤9）ている 。しかしながら，イメグリミンで観察され3．評価項目

た HbA1c と GA の乖離は，この報告の結果とは乖

イメグリミン投与前から投与 6 カ月後までの変化

離の大きさや期間が明らかに異なっており，血糖値（HbA1c，GA，GA/HbA1c 比，BMI），およびベーの短期変化だけでは説明できないと考えられた。

スラインを 100％としたときの HbA1c および GA

一般に，HbA1c と GA の乖離において，HbA1cの変化率は，既知報告データ 7）に新たな症例およびが異常値を示す要因として，赤血球寿命の短縮・延データを追加して再解析した。赤血球関連項目（白長10）11）などが知られ

血球数，赤血球数，Hb，Ht，MCV，MCHC，MCH）ている。イメグリミンでは GA と比較して HbA1cの測定は 6 カ月間隔での実施が多いため，イメグリや赤血球の産生の亢進・低下

診療と新薬・第 59 巻

第 12 号（2022 年 12 月）

3 （747）75 歳以上
13.0％
女性
41.3％
19 例

性別

22 未満
30.4％

25 以上
37.0％

男性
58.7％
27 例

年齢

BMI

65 歳未満52.2％

65 歳以上75 歳未満
34.8％

22 以上
25 未満
32.6％
24.5 ± 4.0 kg/m2

59.5 ± 14.9 歳

45 未満
4.3％

7％未満
2.2％

45 以上
60 未満
8.7％

24 以上
15.2％
20 未満
34.8％
8％以上
47.8％

HbA1c7％以上
8％未満
50.0％

GA

eGFR

20％以上
24 未満
50.0％

8.1 ± 0.7％

60 以上
87.0％

77.5 ± 21.7 mL/min/1.73 m2

21.0 ± 2.8％
n ＝ 46，下部数値は平均値 ± 標準偏差

図1

イメグリミン投与前の患者背景

ミン投与前後 6 カ月間の平均値で比較した。

eGFR は 77.5 ± 21.7 mL/min/1.73 m2 であり，87％4．統計解析

が 60 mL/min/1.73 m2 以上であった。貧血の指標で数値は平均値 ± 標準偏差で表示した。経時的評ある Hb は 14.4 ± 1.6 g/dL であり，1 例のみ貧血患

価は投与前値に対する反復測定分散分析を行い，者 が 含 ま れ て い た。 糖 尿 病 治 療 薬 の 処 方 率 は，Bonferroni s multiple comparison test を，投与前後α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）：58.7％，メトホお よ び HbA1c と GA の 変 化 率 の 比 較 は paired

ルミン：39.1％，DPP-4 阻害薬：30.4％，グリニド

t-test を用いて検定し，それぞれ有意水準 0.05 未薬：28.3％，チアゾリジン薬：4.3％，GLP-1 受容満を統計学的有意とした。

体作動薬：4.3％，SGLT2 阻害薬：2.2％の順であ結果

1．患者背景イメグリミンを投与した 2 型糖尿病患者 46 例の患者背景を図 1 に示した。本結果は，既知報告デー
7）

り，薬剤処方無しは 17.4％であった。また，平均使用薬剤数は 1.5 ± 1.2 剤であった。
2．イメグリミン投与 6 カ月間の HbA1c およびGA の 実 測 値 お よ び 変 化 率， な ら び に GA/HbA1c 比の推移

タ に新たな症例およびデータを追加して再解析し

イ メ グ リ ミ ン 投 与 後 6 カ 月 間 の HbA1c およびた。性別では男性が 58.7％（27/46 例）と多く，年GA の実測値および変化率，ならびに GA/HbA1c

齢（ 平 均 ± 標 準 偏 差 ） は 59.5 ± 14.9 歳，HbA1c比の推移をそれぞれ図 2A 〜 2D に示した。本結果

は 8.1 ± 0.7％，GA は 21.0 ± 2.8％，BMI は 24.5は，既知報告データ 7）に新たな症例およびデータを± 4.0 kg/m2 であった。また，腎機能の指標である追加して再解析した。HbA1c および GA はどちら

4（748）

診療と新薬・第 59 巻A

第 12 号（2022 年 12 月）

B

HbA1c8.5HbA1c（％）

**

**

7.5

**

**

**

**

7.0
6.5

Glycoalbumin（％）

218.020

**

**

19**

**

**

**

5416 （月）37 （n）

5416 （月）37 （n）

18171615

6.000046C

1462463464
435416 （月）37 （n）

046

146D

ベースラインからの変化率

2463464
43

GA/HbA1c 比
2.7100
＃＃

98

2.6

＃＃

GA/HbA1c ratio

96% of baseline

GA22HbA1c9492
90GA88

*

2.4
2.3
2.286

2.184

2.00

**

2.500
461462463464435416 （月）
37（n）

046

146246346

443n は例数，A，B，D：* P ＜ 0.05，** P ＜ 0.01 vs 0 カ月（反復測定分散分析-Bonferroniʼs multiple comparison test），
C：＃＃ P ＜ 0.01 vs GA（paired t-test）

図2

イメグリミン投与 6 カ月間の HbA1c および GA の実測値（A および B）および変化率（C），ならびにGA/HbA1c 比（D）の推移

もイメグリミン投与 1 カ月後より有意な減少が認めな変化はなかった。

られ，その効果は投与 6 カ月後まで継続した（図4．イメグリミン投与前後 6 カ月間の Hb，赤血

2A および 2B）。ベースラインを 100％として，イ球数，Ht および白血球数の平均値の変化

メグリミン投与後の HbA1c および GA の変化率をイメグリミン投与前後 6 カ月間の Hb，赤血球比較すると，HbA1c は緩徐な低下を示し，GA は投数，Ht および白血球数の平均値の変化をそれぞれ与 1 カ月後に大きく低下し，両者の変化率は投与 1

図 3A 〜 3D に示した。イメグリミン投与前後 6 カ〜 2 カ 月 後 に 有 意 差（ 乖 離 ） が 認 め ら れ た（ 図月間のこれらデータのある症例は 43 例であった。

2C）。GA/HbA1c 比はイメグリミン投与 1 〜 2 カ月

イメグリミン投与後に Hb および赤血球数は有意に後に有意な低下が認められ，低下の方向性は投与 6減少し，Ht は減少傾向（P ＝ 0.09）がみられた。

カ月後まで持続した（図 2D）。

一方，白血球数はイメグリミン投与前後で有意な変3．イメグリミン投与 6 カ月間の BMI の推移
BMI は イ メ グ リ ミ ン 投 与 1 カ 月 後（24.5 ± 4.0kg/m2）から 6 カ月後（25.1 ± 3.9 kg/m2）まで有意化を示さなかった。

診療と新薬・第 59 巻

B

1254052050048046044042040000**

1413PreRBC（104/uL）

Hemoglobin（g/dL）

1615C

赤血球数

Post

5 （749）DHt
48*4644424038706050403600Pre

白血球数80WBC（102/uL）

HbHematocrit（％）

A

第 12 号（2022 年 12 月）

Post

PrePrePost

Post

例数はいずれも 43 例，* P ＜ 0.05，** P ＜ 0.01 vs 投与前値（paired t-test）

図 3 イメグリミン投与前後 6 カ月間の Hb（A），赤血球数（B），Ht（C）および白血球数（D）の平均値の変化

BMCV

95**
90

MCHC（g/dL）

MCV（fL）

100

MCH3633353234**

33853200PreCMCHCPost

MCH（Pg）

A313029280PrePost

PrePost

例数はいずれも 43 例，** P ＜ 0.01 vs 投与前値（paired t-test）

図 4 イメグリミン投与前後 6 カ月間の MCV（A），MCHC（B）および MCH（C）の平均値の変化

5．イ メ グ リ ミ ン 投 与 前 後 6 カ 月 間 の MCV，
MCHC および MCH の平均値の変化率の乖離や GA/HbA1c 比の低下がより明確となった。また，この原因の 1 つとして，赤血球に対するイメグリミン投与前後 6 カ月間の MCV，MCHC影響を検討した結果，イメグリミンが Hb，赤血球および MCH の平均値の変化をそれぞれ図 4A 〜数および MCHC を有意に減少し，MCV を有意に増4C に示した。イメグリミン投与前後 6 カ月間のこ加させることを初めて見出した。HbA1c は赤血球れらデータのある症例は 43 例であった。イメグリ寿命に影響を受けるため，イメグリミンの赤血球にミン投与後に MCV は有意に増加し，MCHC は有意及ぼす影響がこの乖離に関連している可能性が示唆に減少した。一方，MCH はイメグリミン投与前後された。
TIMES 1-3 試験において 4）〜 6），イメグリミンは単で有意な変化を示さなかった。
考察剤および他剤併用のいずれも HbA1c が緩徐に低下し，投与 24 週間前後にプラトーに達することが示

我々は，イメグリミンが 2 型糖尿病患者の血糖コされている。さらに，TIMES 1（単剤療法）試験

ントロールを速やかに改善するが，GA と比較して（106 例）12）の空腹時血糖値の推移は，4 週目に大きHbA1c の低下は緩徐であり，両者の変化率に乖離く低下し，4 週から 24 週まで横ばいで推移し，同7）が認められることを報告した 。今回，データを追時に測定した HbA1c の緩徐に低下する推移とは異加し，イメグリミン投与後の HbA1c と GA の変化なっていた。この結果は，我々の検討した GA と6（750）

診療と新薬・第 59 巻

第 12 号（2022 年 12 月）

HbA1c との関係と類似し，HbA1c が見かけ上，高て，イメグリミンは MCV を増加させ，MCHC を減値となっている可能性を示唆している。加えて，少させた。この結果は，イメグリミンが赤血球変形FreeStyle リブレを用いた持続グルコースモニタリ能改善作用を有している可能性を示唆している。糖13）ングを行った報告では ，イメグリミン投与約 2 週

尿病ではさまざまな血液レオロジーの異常が報告さ間での 24 時間平均グルコースレベルが，ベースラれており，赤血球変形能が低下するという報告もあ

インから下方にシフトし，短期での血糖コントローる 20）。したがって，イメグリミンが赤血球変形能改ル改善が示された。このように，イメグリミン投与善作用を有することは，2 型糖尿病患者にとって大後の HbA1c は，血糖コントロール状態を正確に反きなメリットになると考えられる。赤血球変形能に映していない可能性があり，HbA1c の役割を再評

ついては，いくつかの測定方法が確立しているの価する必要性が考えられた。

で，今後，イメグリミンのこの作用を明らかにする

一般に，HbA1c の値は血糖だけでなく，赤血球寿命にも依存するため，寿命の短縮・延長により偽必要がある。
イメグリミンはミトコンドリア機能改善を有する

10）

低 値・ 偽 高 値 を 呈 す る 。 イ メ グ リ ミ ン に よ り

新規機序の薬剤である。イメグリミンは膵島β細胞

HbA1c が偽高値を示す場合，赤血球寿命の延長が内のニコチンアミド（NAM）を利用するサルベー示唆されるが，日常診療下で赤血球寿命は測定しなジ経路において，NAM ホスホリボシルトランスいため，今回，その検討はできなかった。貧血患者

フェラーゼ（NAMPT）の発現上昇を介して NAM11）14）からニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）へが，本研究の対象患者では貧血患者は 1 例のみであと変換し，さらに NMN アデニルトランスフェラーり，貧血の関与はほとんどないと考えられた。そこ

ゼ（NMNAT）により NMN からニコチンアミドアで，本研究では赤血球関連項目への影響を検討した

デニンジヌクレオチド（NAD）が合成され，ミト結果，イメグリミンは Hb および赤血球数を減少さ

コンドリア機能の向上とともにインスリン分泌を促せた。血液透析患者において，リコンビナントエリ進すると示唆されている 2）。一方で，ヒト赤血球のスロポエチン製剤（rEPO）を投与した報告 15） で細 胞 質 に も NMNAT は 発 現 し て い る と 報 告 が あは，赤血球寿命変化量と Hb 変化量あるいは赤血球り 21），NMNAT 遺伝子を欠損させたマウスでは赤血数変化量との間には有意な負の相関が認められてい球の NAD レベルの著明な低下がみられ，赤血球寿る。したがって，イメグリミンによる Hb および赤命が 10 日程度と正常マウスのそれ（60 日程度）よ

血球数の減少は赤血球寿命延長と関連する可能性もりも短く，形態も変形した異常赤血球がほとんどで考えられた。赤血球寿命については，非侵襲的に呼あることが報告された 22）23）。したがって，イメグリ

気中の一酸化炭素濃度を測定することで評価できる

ミンが赤血球の NAD レベルを増加させることが可では，赤血球寿命に影響を及ぼすこともある

16）

ので ，今後のさらなる研究で明らかにする必要が能であれば，赤血球の寿命や変形能に影響を及ぼすある。

ことができると考えられた。

赤血球の機能として，毛細血管をしなやかに変形して通過する能力（赤血球変形能）は，良好な血液循環や酸素運搬能による血流改善につながることが17）

まとめ

2 型糖尿病患者において，これまでイメグリミン

知られている 。赤血球変形能は，主に細胞の幾何の血糖コントロールの指標として，HbA1c が用い学的因子（表面積容積比，形態変化），細胞内部粘られ，イメグリミンは作用発現の緩徐な糖尿病治療

度および細胞膜の粘弾性の 3 つの要因により規定さ薬と考えられている。本研究ではイメグリミンが赤18）れる 。MCV は表面積容積比に関連し，MCV の増血球に影響を及ぼすことを明らかにし，このことは加によって赤血球変形能が改善することが認められ

HbA1c を見かけ上，高値としている原因に関連し19）ている 。また，赤血球内部粘度はヘモグロビン濃ている可能性を示している。イメグリミンは GA で度に依存している。すなわち，MCHC の増加に伴っ評価すると速やかな血糖降下作用を有する新規 2 型て粘度は非直線的に増加し，赤血球変形能は著明に糖尿病治療薬であり，HbA1c の役割を再評価する

19）低下することが報告されている 。本研究におい必要性が示唆された。今後，イメグリミンの赤血球診療と新薬・第 59 巻

第 12 号（2022 年 12 月）

7 （751）

寿命の延長作用や赤血球変形能の改善効果を明確に

in type 2 diabetic patients: usefulness of GA forすることが重要な手がかりとなる。

evaluation of short-term changes in glycemic control.
Endocr J. 2007; 54: 139-144.

利 益 相 反本研究に関して，開示すべき利益相反関係にある企業として，住友ファーマ株式会社より講演料および研究費の提供を受けた。

9）Shimizu N, Ogawa A, Hayashi A, et al. Discordance inthe reduction rate between glycated albumin andglycated hemoglobin levels in type 2 diabetes patients
receiving SGLT2 inhibitors. J Diabetes Complications.
2022 ; 36: 108225. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2022.108225.

謝辞

本研究を進めるにあたり，データ抽出に協力いただいた伊藤正樹氏，稲葉信照氏，川又賢司氏に深く感謝いたします。

10）Panzer S, Kronik G, Lechner K, et al. Glycosylated
hemoglobins (GHb): an index of red cell survival. Blood.
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