原著論文

診療と新薬 2020; 57: 905-913

プレガバリンカプセル 25 mg「日医工」およびプレガバリンカプセル 150 mg「日医工」の診療と新薬 Web

健康成人における生物学的同等性試験神谷有久理 1）／沖 守 2）／原あゆみ 3）／伊藤 誠 3）／中根俊治 3）
Bioequivalence study of PREGABALIN CAPSULES 25 mg「NICHIIKO」andPREGABALIN CAPSULES 150 mg「NICHIIKO」on healthy adults
Uguri KAMIYA（Kitashinyokohama Internal Medicine Clinic ）, Mamoru OKI（Seisyukai Clinic ）, et al.

はじめ含有）（以下，「試験製剤」と略す）は，先発医薬品にであるリリカⓇ カプセル 25 mg（1 カプセル中にプ

プレガバリンは，神経系に存在する Ca イオン

レガバリン 25 mg を含有）およびリリカⓇカプセルチャネルの一部に作用し各種興奮性神経伝達物質の150 mg（1 カプセル中にプレガバリン 150 mg を含放出を抑制することにより鎮痛作用を発揮し，神経有）（以下，「標準製剤」と略す）と同一有効成分を障害性疼痛および線維筋痛症に伴う疼痛の治療に用同量含有する同一剤形の製剤である。

いられている。

今回，プレガバリンカプセル 25 mg「日医工」と日医工株式会社が開発したプレガバリンカプセル

リリカⓇカプセル 25 mg（以下，「25 mg 製剤」と略

25 mg「日医工」（1 カプセル中にプレガバリン 25す），およびプレガバリンカプセル 150 mg「日医mg を含有）およびプレガバリンカプセル 150 mg工」とリリカⓇカプセル 150 mg（以下，「150 mg 製「日医工」（1 カプセル中にプレガバリン 150 mg を剤」と略す）の生物学的同等性を検証するため「後表1 治 験 薬25 mg 製剤
製試験製剤

標準製剤

試験製剤

標準製剤

販 売 名

プレガバリンカプセル
25 mg「日医工」

リリカⓇカプセル 25 mg

プレガバリンカプセル
150 mg「日医工」

リリカⓇカプセル 150 mg

ロット番号PRE25C1-2

N72793

PRE150C3-2

R45322

日医工株式会社

ファイザー株式会社

日医工株式会社

ファイザー株式会社

製剤

150 mg 製剤

造成分・含量1 カプセル中にプレガバリン 25 mg を含有

1 カプセル中にプレガバリン 150 mg を含有

1）医療法人社団快晴会 北新横浜内科クリニック 2）医療法人社団成守会 成守会クリニック
3）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：プレガバリン，健康成人男性，生物学的同等性試験

2（906）

診療と新薬・第 57 巻

第 10 号（2020 年 10 月）

pH 1.2（パドル法：毎分 50 回転）

pH 1.2（パドル法：毎分 50 回転）
100100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

8060
4020080604020051001505時間（分）pH 4.0（パドル法：毎分 50 回転）100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80
60
40208060
4020051001505時間（分）pH 6.8（パドル法：毎分 50 回転）

15

pH 6.8（パドル法：毎分 50 回転）100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80
60
40208060
40200

51001505時間（分）1015時間（分）水（パドル法：毎分 50 回転）

水（パドル法：毎分 50 回転）

100

100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80
60
4020010時間（分）100015pH 5.0（パドル法：毎分 50 回転）

100010時間（分）80
60
4020051015005時間（分）

試験製剤：

図1

標準製剤：溶出試験結果〈25 mg 製剤〉

1015時間（分）

試験製剤：

図2

標準製剤：

溶出試験結果〈150 mg 製剤〉

発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1）（以医療法人社団成守会 成守会クリニック治験審査委

下，「同等性試験ガイドライン」と略す）に準じ員会の承認を得て，医薬品の臨床試験の実施の基準て，健康な成人男性を対象としたバイオアベイラビに関する省令（省令 GCP）を遵守し，25 mg 製剤リティの比較による生物学的同等性試験を計画した。

は，医療法人快晴会

本治験は，25 mg 製剤は医療法人社団快晴会 田奈整形外科・外科 治験審査委員会，150 mg 製剤は

北新横浜内科クリニック，150 mg 製剤は，医療法人社団成守会
ニックにて実施した。

成守会クリ診療と新薬・第 57 巻

表2
被験者識別コード
25 mg 製剤：N47-A01 〜 N47-A12150 mg 製剤：A01 〜 A1225 mg 製剤：N47-B13 〜 N47-B24150 mg 製剤：B01 〜 B12

Ⅰ．試験方法
1．使用薬剤

第 10 号（2020 年 10 月）

3 （907）

治験デザイン
第Ⅰ期

休薬期間

試験製剤投与

第Ⅱ期
標準製剤投与

5 日間以上標準製剤投与試験製剤投与4．治験スケジュール
第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケジュールに従って実施した。

表 1 に使用した治験薬を示した。

5．安全性の評価項目

同等性試験ガイドラインに従い，25 mg 製剤およ安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施しび 150 mg 製剤の試験製剤と標準製剤の溶出挙動のた。

類似性を検証した結果，全ての試験条件において類

1）治験薬投与前の健康状態似性の判定基準に適合した（図 1 および図 2）。ま第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加た，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品のえ，スクリーニング検査後の病気の有無，薬剤の使製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試

用等を治験責任（分担）医師による問診により確認2）

験成績の取り扱いについて」 に従い，加速条件下した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の験を実施したところ，25 mg 製剤および 150 mg 製使用等を確認した。

剤のいずれの試験項目についても，規格に適合し2）自覚症状および他覚所見た。

入院後から諸検査終了までの間，治験責任（分2．被験者担）医師による診察および聴取により確認した。加

本治験の目的と内容および安全性について十分説えて，自覚症状においては，第Ⅱ期諸検査終了 1 週明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

間までの間，被験者による治験責任（分担）医師へ上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意をの報告により確認した。

事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施

3）生理学的検査

し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断さ治験薬投与前，投与 3 時間後および 24 時間後れた健康成人男性志願者を被験者とした。各治験にに，体温，脈拍，血圧の測定，治験薬投与前および参加した被験者数は，25 mg 製剤および 150 mg 製

治験薬投与 24 時間後に心電図検査を実施した。ま剤ともに 24 名であった。また年齢は，それぞれ 20

た，必要に応じて追加検査を実施することとした。

〜 40（平均 ± 標準偏差：27.0 ± 6.8）歳および 204）臨床検査〜 40（29.9 ± 6.3）歳で，体重は 53.6 〜 78.8（63.8

治験薬投与前日および投与 24 時間後に血液学的± 6.3）kg お よ び 54.8 〜 76.1（63.4 ± 7.2）kg で検査，生化学的検査および尿検査を実施した。まあった。

た，必要に応じて追加検査を実施することとした。

3．治験デザインおよび投与方法

6．血漿中濃度の測定

被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の1）測定方法および測定対象

休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与分析法バリデーションで保証された定量法（LC/する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施したMS/MS 法）により，血漿中プレガバリン濃度を測（表 2）。10 時間以上絶食後，試験製剤または標準定 し た。 な お， 当 該 定 量 法 の 定 量 下 限 未 満 を製剤のいずれか 1 カプセルを，水 150 mL とともにN.D. とした。

単回経口投与した。

4（908）

診療と新薬・第 57 巻

表3

第 10 号（2020 年 10 月）

治験スケジュール
体温

経過時間（hr）

薬剤

測定用

自覚症状

脈拍投与

採血

他覚所見

血圧（採血 ･食事採尿）

診察
入院

前日

○ *2○
01 日目

臨床検査
心電図

○

○

○ *3○

0.083

○ *20.167

○

0.333

○0.667○

1○1.25

○

1.5○

2○

3○

4○

6○

10○

○
○ *1

○ *1，*3
○ *2

10.5
2 日目

○ *1

24○○○○

退院＊1：測定用採血や臨床検査終了後に食事を摂る＊2：25 mg 製剤にて実施＊3：150 mg 製剤にて実施

表4

観察・検査項目

医師の診察

既往歴 *，現病歴 *，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，TG，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GT，T-Cho，BUN，Crea，UA，CK，Glu，AMY，Na，K，Cl

尿検査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

その他 *HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応，HIV 抗原・抗体*：スクリーニング検査時のみ実施

2）採血時間および採血方法

治験薬投与前，治験薬投与 0.167，0.333，0.667，

25 mg 製剤は，治験薬投与前，治験薬投与 0.083，

1，1.25，1.5，2，3，4，6，10 および 24 時間（計0.167，0.333，0.667，1，1.25，1.5，2，3，4，6，13 時点）とし，前腕部皮静脈より EDTA・2Na 添

10，および 24 時間（計 14 時点），150 mg 製剤は，

加の採血管で採血した。採取した血液はただちに冷

10.5
42

10.5
42

10.5
4

10.5
041.5
10.5048 12 16 20 24時間（hours）

1.5
10.5004

8 12 16 20 24時間（hours）
：試験製剤

041.5
10.542

N47-B15

10.50421.5
10.500421.5
10.5
004

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-A08

10.50042

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-A121.5
10.50042

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B16

1.5
10.50042

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B20

1.5
10.50

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B23

41.5

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B1902

8 12 16 20 24時間（hours）

1.500.5

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-A11010濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

0.50

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B2212

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B18

N47-A07

N47-A04

1.5

8 12 16 20 24時間（hours）

1.50

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B142

N47-B2104

1.50

8 12 16 20 24時間（hours）

1.500

2

N47-B1700.50

8 12 16 20 24時間（hours）

1.50

12

N47-B130

N47-A1042

8 12 16 20 24時間（hours）

1.50

8 12 16 20 24時間（hours）

1.5040濃度（μg/mL）

200.52濃度（μg/mL）

0.540.5

15 （909）042濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

101N47-A03

1.508 12 16 20 24時間（hours）

N47-A06

2N47-A09

1.504

1.50

8 12 16 20 24時間（hours）

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

2濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）0.5濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

1402N47-A05

00

8 12 16 20 24時間（hours）

1.500.5濃度（μg/mL）

41濃度（μg/mL）

01.52濃度（μg/mL）

0.5N47-A02

濃度（μg/mL）

12濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

1.50濃度（μg/mL）

2

N47-A01濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）2

第 10 号（2020 年 10 月）

濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 57 巻

8 12 16 20 24時間（hours）

N47-B24

1.5
10.5

8 12 16 20 24時間（hours）：標準製剤

図 3 個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移〈25 mg 製剤〉

004

8 12 16 20 24時間（hours）

6（910）

診療と新薬・第 57 巻

第 10 号（2020 年 10 月）

血漿中プレガバリン濃度（μg/mL）

1.5：試験製剤：標準製剤（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）
10.5004812162024時間（hours）

図4

平均血漿中プレガバリン濃度〈25 mg 製剤〉表5薬物動態パラメータ〈25 mg 製剤〉

パラメータ
Cmax
AUCt
AUC ∞
tmax
t1/2
MRT

（μg/mL）（μg･hr/mL）（μg･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

1.018 ± 0.245
5.110 ± 0.648
5.381 ± 0.755
0.77 ± 0.23
5.83 ± 0.66
6.11 ± 0.58

0.993 ± 0.197
5.113 ± 0.573
5.424 ± 0.647
0.73 ± 0.23
5.96 ± 0.67
6.29 ± 0.37
（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

却遠心分離後，血漿をサンプル管に分取し，測定時あるとき両製剤は生物学的に同等と判定することとまで凍結保存した。

した。また，分散分析における薬剤間の検定結果

7．解析方法（有意水準α ＝ 0.05）が同等性を支持するものであ薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度るかを検討した。

，
血漿中濃度−時間曲線下面積（AUCt，AUC ∞），（Cmax），消失半減期（t1/2）
最高血漿中濃度到達時間（tmax）

Ⅱ . 結果および考察および平均滞留時間（MRT）を算出した。各パラ

1．血漿中プレガバリン濃度推移

メータにつき，基本統計量（平均値，標準偏差）を1）25 mg 製剤求めた。なお，N.D. は治験に組み入れた 24 例全例を解析に用いた。

濃度 0として計算した。

また，薬物動態パラメータの算出および解析には個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移を図 3

Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ び BESTS（ ㈱に，平均血漿中プレガバリン濃度推移を図 4 に，CAC クロア）を用いた。

薬物動態パラメータを表 5 に示した。

8．生物学的同等性の判定

試験製剤の血漿中プレガバリン濃度は，投与 0.77同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準± 0.23 時 間 後 に Cmax 1.018 ± 0.245 μg/mL に 達 し

製剤の Cmax および AUCt の対数変換値の平均値の差た。標準製剤においては，投与 0.73 ± 0.23 時間後の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にに Cmax 0.993 ± 0.197 μg/mL に 達 し た。 ま た，

62462442048 12 16 20 24時間（hours）

420048 12 16 20 24時間（hours）：試験製剤

2044204B074204B114200404A122044204B08

204濃度（μg/mL）6

図 5 個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移〈150 mg 製剤〉

8 12 16 20 24時間（hours）

40：標準製剤

8 12 16 20 24時間（hours）

B04

6

8 12 16 20 24時間（hours）

8 12 16 20 24時間（hours）

40

8 12 16 20 24時間（hours）

6A08

6

8 12 16 20 24時間（hours）

60濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）0

8 12 16 20 24時間（hours）

20

8 12 16 20 24時間（hours）

B03

46濃度（μg/mL）

A110

40

8 12 16 20 24時間（hours）

68 12 16 20 24時間（hours）

B104408 12 16 20 24時間（hours）

B06

6B0900408 12 16 20 24時間（hours）

4026B05

0B02068 12 16 20 24時間（hours）

408 12 16 20 24時間（hours）

404226濃度（μg/mL）

2406B01020

8 12 16 20 24時間（hours）

404A07A04

40

8 12 16 20 24時間（hours）

408 12 16 20 24時間（hours）

A10

46濃度（μg/mL）

4407 （911）

濃度（μg/mL）0026濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

26濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

402A0340

8 12 16 20 24時間（hours）

A06

6A09

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）6440

8 12 16 20 24時間（hours）

濃度（μg/mL）濃度（μg/mL）

240

6A05008 12 16 20 24時間（hours）

402濃度（μg/mL）

446濃度（μg/mL）

0A02濃度（μg/mL）

26濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）

40濃度（μg/mL）

6A01濃度（μg/mL）

濃度（μg/mL）6

第 10 号（2020 年 10 月）

濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 57 巻

8 12 16 20 24時間（hours）

B124
2004

8 12 16 20 24時間（hours）

8（912）

診療と新薬・第 57 巻

第 10 号（2020 年 10 月）

6

血漿中プレガバリン濃度（μg/mL）

：試験製剤
：標準製剤
（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）420048121620

24

時間（hours）

図6

平均血漿中プレガバリン濃度推移〈150 mg 製剤〉

表6

薬物動態パラメータ〈150 mg 製剤〉

パラメータ
Cmax
AUCt
AUC ∞tmax
t1/2
MRT（μg/mL）（μg･hr/mL）（μg･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

4.345 ± 0.929
30.837 ± 4.050
33.268 ± 4.699
1.20 ± 0.43
6.39 ± 0.72
6.85 ± 0.42

4.190 ± 0.778
31.015 ± 3.507
33.504 ± 4.140
1.20 ± 0.42
6.40 ± 0.67
6.89 ± 0.43
（平均 ± 標準偏差，n ＝ 24）

AUCt は試験製剤が 5.110 ± 0.648 μg･hr/mL，標準2．生物学的同等性の評価

製 剤 が 5.113 ± 0.573 μg･hr/mL と な り，AUCt/解析結果を表 7 に示した。

AUC ∞ はそれぞれ 95.2 ± 2.6％および 94.4 ± 1.8％25 mg 製剤および 150 mg 製剤において，試験製であった。

剤と標準製剤の Cmax および AUCt の対数変換値の平2）150 mg 製剤

均値の差の 90％信頼区間はいずれも log（0.80）〜治験に組み入れた 24 例全例を解析に用いた。

log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の基準個々の被験者の血漿中プレガバリン濃度推移を図 5を満たしていた。また，分散分析の結果，いずれもに，平均血漿中プレガバリン濃度推移を図 6 に，薬剤間に有意水準α ＝ 0.05 で有意差は認められ

薬物動態パラメータを表 6 に示した。

ず，生物学的同等性を支持するものであった。

試験製剤の血漿中プレガバリン濃度は，投与 1.203．安全性の評価± 0.43 時 間 後 に Cmax4.345 ± 0.929 μg/mL に 達 し1）25 mg 製剤た。標準製剤においては，投与 1.20 ± 0.42 時間後治験薬投与された 24 例のうち，1 例に 2 件（傾に Cmax4.190 ± 0.778 μg/mL に達した。また，AUCt

眠 2 件）の有害事象が認められ，治験薬との関連は

は試験製剤が 30.837 ± 4.050 μg･hr/mL，標準製剤否定されていないが，非重篤で程度は軽度であり無が 31.015 ± 3.507 μg･hr/mL と な り，AUCt/AUC ∞処置にて回復していることから，安全性に問題はな

はそれぞれ 92.8 ± 2.1％および 92.7 ± 2.1％であっいと考えられた。

た。

診療と新薬・第 57 巻

表7150 mg 製剤

9 （913）対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間
評価項目

25 mg 製剤第 10 号（2020 年 10 月）

対数変換値の対数変換値の平均値の差平均値の差の 90％信頼区間

log（1.0186）
log（0.9973）

log（0.9718）〜 log（1.0676）
log（0.9728）〜 log（1.0224）

log（1.0306）
log（0.9922）

log（0.9519）〜 log（1.1157）
log（0.9778）〜 log（1.0069）

Cmax
AUCt
Cmax
AUCt2）150 mg 製剤

したがって，日医工株式会社製プレガバリンカプ

治験薬投与された 24 例のうち，1 例に 1 件（毛セル 25 mg「日医工」とファイザー株式会社製リリ嚢炎）の有害事象が認められたが，治験薬との関連

カⓇカプセル 25 mg，および日医工株式会社製プレは否定された。非重篤で程度は軽度であり，無処置ガバリンカプセル 150 mg「日医工」とファイザーにて回復していることから，安全性に問題はないと株式会社製リリカⓇ カプセル 150 mg は生物学的に考えられた。

同等であると判断された。また，治験薬に起因する結論と思われる重篤な副作用は認められず，安全性に問題はないと考えられた。

プレガバリンカプセル 25 mg「日医工」とリリ文

献カ Ⓡ カプセル 25 mg およびプレガバリンカプセル
150 mg「日医工」とリリカⓇ カプセル 150 mg との生物学的同等性を検証した。その結果，25 mg 製剤

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（医薬審第 0229 号第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）

および 150 mg 製剤の Cmax および AUCt の対数変換

2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安値の平均値の差の 90％信頼区間はいずれも同等性

定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3

試験ガイドラインの判定基準を満たしていた。

年 2 月 15 日）