原著論文

診療と新薬 2021; 58: 597-604

当院におけるメトホルミンまたはSGLT2 阻害薬効果不十分例でのSGLT2 阻害薬またはメトホルミンの切替 / 追加による短期的効果
医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井 健／斎藤三代子／国府田尚矢／道口佐多子／大渕健介／加藤 誠
Short-Term Eﬀects of Metformin and SGLT2 Inhibitors as
Switch or Add-on Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Inadequately Controlled with an SGLT2 Inhibitor or Metformin
Takeshi OSONOI／Miyoko SAITO／Naoya KODA／Satako DOUGUCHI／Kensuke OFUCHI／Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背景：日常臨床診療下では糖尿病治療薬による効果が不十分と判断した場合，さらに治療を強化する必要のある 2 型糖尿病患者には薬剤の増量，切り替えまたは追加が検討される。本研究は，メトホルミンまたは SGLT2 阻害薬効果不十分例に対する SGLT2 阻害薬またはメトホルミンの切り替えまたは追加による影響を検討した。
方法：2014 年 1 月〜 2019 年 12 月までに当院を受診し，メトホルミンまたは SGLT2 阻害薬を投与し，効果不十分によりそれぞれ SGLT2 阻害薬またはメトホルミンを切り替えた，または追加した患者計 184 名を対象とした。対象患者において，SGLT2 阻害薬またはメトホルミンの切り替えまたは追加時の前後 6 カ月間での HbA1c および Body mass index（BMI）の経時変化を解析した。
結果：SGLT2 阻害薬からメトホルミンへ切り替えた患者では，HbA1c が低下傾向であったが，BMI は有意な増加を示した。メトホルミンから SGLT2 阻害薬へ切り替えた患者では，HbA1cにはほとんど影響がみられなかったが，BMI は低下傾向を示した。SGLT2 阻害薬にメトホルミンを追加した患者では，HbA1c が有意に低下したが，BMI にはほとんど影響を示さなかった。
メトホルミンに SGLT2 阻害薬を追加した患者では，HbA1c および BMI がどちらも有意に低下した。
結論：日常臨床診療下での糖尿病治療において，糖尿病治療薬の使用順序や組み合わせはさまざまであるが，今回検討した組み合わせでは，メトホルミンで効果不十分例に SGLT2 阻害薬を追加することで著明な HbA1c および BMI の改善に繋がった。糖尿病治療の強化には，単に薬剤の組み合わせだけでなく，薬剤の使用順序も重要な因子となることが示唆された。
Key words：メトホルミン，SGLT2 阻害薬，効果不十分，切り替え，追加，2 型糖尿病

診療と新薬 Web

14 （598）

診療と新薬・第 58 巻

緒第 8 号（2021 年 8 月）

主な糖尿病治療薬の処方継続率についても調査し言た。

2 型糖尿病薬の薬物療法において，本邦ではどの対 象 と 方 法

薬剤を第 1 選択薬にするかについては，公的なガイドラインに示されていない。一方，2015 年の米糖1．対象および調査期間尿病協会（ADA）と欧州糖尿病協会（EASD）合同

2014 年 1 月〜 2019 年 12 月までに当クリニックの 2 型糖尿病の治療に関する共同声明では，糖尿病を受診した 2 型糖尿病患者でメトホルミンまたは薬物療法としてメトホルミンが第 1 選択と明記されSGLT2 阻害薬を投与し，効果不十分によりそれぞ1）た 。最近，米国糖尿病学会（ADA）の 2021 年版

れ SGLT2 阻害薬またはメトホルミンを切り替えま診療ガイドラインにおいて，メトホルミンが第 1 選

たは追加した患者について後ろ向きに解析した。対択であることは変わらないが，心血管疾患，慢性腎象患者数は 184 例であった。また，2008 年以降で臓病（CKD），および心不全を合併している場合の当院の 2 型糖尿病患者における主な糖尿病治療薬

は，メトホルミン使用とは無関係に SGLT2 阻害薬（α-グルコシダーゼ阻害薬，メトホルミン，DPP-4

または GLP-1 受容体作動薬を投与することを考慮

阻 害 薬，GLP-1 受 容 体 作 動 薬： リ ラ グ ル チ ド，

2）

SGLT2 阻害薬）の 3 年間の処方継続率を解析した。

するように改定された 。
メトホルミンはインスリン分泌を介さず，肝糖新なお，本研究実施に先立って，研究実施計画書は生抑制，骨格筋・脂肪組織における糖取り込み促進

那珂記念クリニック臨床研究審査委員会で科学的，および小腸からの糖吸収抑制などにより血糖を低下倫理的に審査され，承認された。また，本研究はさせる働きを有し，1 日最大用量として 2,250 mg「ヘルシンキ宣言」（世界医師会）および「人を対象まで投与でき，用量依存的な血糖改善効果が認めらとする医学系研究に関する倫理指針」（文部科学3）れている 。また，メトホルミンは国内外で糖尿病省，厚生労働省）を遵守して実施した。

治療に対する多くのエビデンスと使用実績があり，2．調査項目

また安価な薬剤であるので，その薬効とともに糖尿性別，年齢，HbA1c，body mass index（BMI），病患者の経済的負担を少なくするメリットがある。

糖尿病治療薬。

SGLT2 阻害薬は近位尿細管上流の S1 セグメン

3．評価項目+トにおいてグルコース再吸収を担う Na / グルコー

SGLT2 阻害薬またはメトホルミンの切り替えまストランスポーターの SGLT2 を選択的に阻害してたは追加時（0 時点）の前後 6 カ月間での HbA1c

尿糖排泄量を増加させ，インスリンに依存せずに血および BMI の経時変化（実測値および 0 時点から糖低下効果を示すだけでなく，体重減少効果も認めの変化量）を解析した。

4）

られている 。また近年，SGLT2 阻害薬はその大規模臨床試験などで心血管および腎での転帰を劇的に改善することが証明されている

5）〜 7）。

各糖尿病治療薬の処方継続率は各患者の処方開始から最長 3 年間まで追跡して算出した。
4．統計解析

これら 2 つの薬剤に関する治療において，メトホ数値は平均値 ± 標準偏差（SD）で示した。経時

ルミン効果不十分例に対する SGLT2 阻害薬の追加的評価は 0 時点に対する反復測定による一元配置分

は，治験も含め，多くの臨床研究でその有用性が報

散分析を行い，Dunnett s multiple comparison test

告されている8）9）。しかしながら，メトホルミン効果不十分例に対する SGLT2 阻害薬の切り替えやSGLT2 阻害薬効果不十分例に対するメトホルミンの切替 / 追加による影響はほとんど知られていなを用いて検定し，有意水準 0.05 未満を統計学的有意とした。
結果い。そこで，本研究では 2 型糖尿病患者において，1．主な糖尿病治療薬の処方継続率

メトホルミンまたは SGLT2 阻害薬効果不十分例に当院の 2 型糖尿病患者における主な糖尿病治療薬

対する SGLT2 阻害薬またはメトホルミンの切り替（α-グルコシダーゼ阻害薬，メトホルミン，DPP-4えまたは追加による影響を後方視的に検討し，また

阻 害 薬，GLP-1 受 容 体 作 動 薬： リ ラ グ ル チ ド，

診療と新薬・第 58 巻

第 8 号（2021 年 8 月）

15 （599）

100

Rate of persistence patients（％）

908070Metformin
α-GIDPP-4 阻害薬

4,356 例
5,535 例
2,942 例

60Liraglutide

965 例

SGLT2 阻害薬

710 例504000123Time（years）after initiation of treatment
α-GI；α-グルコシダーゼ阻害薬

図 1 当院での主な糖尿病治療薬の 3 年間の処方継続率

表 1 患者背景（切替 / 追加時点）
項目

SGLT2 阻害薬⇒
メトホルミン切替

メトホルミン⇒
SGLT2 阻害薬切替

SGLT2 阻害薬⇒
メトホルミン追加

メトホルミン⇒
SGLT2 阻害薬追加

2576.0/24.0
60.5 ± 9.76.9 ± 0.8
26.5 ± 3.5

1090.0/10.0
61.9 ± 15.0
7.0 ± 0.7
25.8 ± 3.5

1877.8/22.2
60.3 ± 9.8
7.4 ± 0.7
26.9 ± 3.4

13168.7/31.3
54.3 ± 10.6
7.7 ± 1.1
28.5 ± 4.7

9 例（36.0％）
6 例（24.0％）
0 例（0％）
0 例（0％）
1 例（4.0％）

5 例（50.0％）
2 例（20.0％）
0 例（0％）
3 例（30.0％）
0 例（0％）

9 例（50.0％）
6 例（33.3％）
0 例（0％）
2 例（11.1％）
1 例（5.6％）70 例（53.4％）
25 例（19.1％）
3 例（2.3％）
14 例（10.7％）
0 例（0％）

患者数
男 / 女，％
年齢，歳
HbA1c，％
BMI，kg/m2
α-GI
DPP-4 阻害薬
糖尿病治療薬，インスリン
例数（％）
GLP-1RA
グリニド薬

数値は平均値 ± SD，α-GI；α-グルコシダーゼ阻害薬，GLP-1RA；GLP-1 受容体作動薬

SGLT2 阻害薬）の 3 年間の処方継続率を図 1 に示SGLT2 阻害薬の切り替えまたは追加の直前時点でした。処方継続率（1 年および 3 年後の継続率）はの患者背景を表 1 に示した。効果不十分例に対しメトホルミン（86.0％，71.8％）＞ α-グルコシダーて薬剤の切り替えよりも追加の方が HbA1c およびゼ阻害薬（83.5％，69.5％）＞ DPP-4 阻害薬（80.5BMI の平均値が高値であった。また，どの組み合％，66.2％）＞ リラグルチド（78.2％，59.7％）＞

わせでもα-グルコシダーゼ阻害薬が 50％前後，SGLT2 阻害薬（66.2％，47.1％）の順に高かった。

DPP-4 阻害薬が 20％前後投与され，インスリン，SGLT2 阻害薬は特に処方開始から半年間での継続

GLP-1 受容体作動薬，グリニド薬を投与されてい率が他の 4 剤に比較して低かった。

る症例もみられた。

2．患者背景SGLT2 阻害薬またはメトホルミンで効果不十分な 2 型糖尿病患者に対して，メトホルミンおよび3．SGLT2 阻害薬効果不十分例へのメトホルミン切替による短期的効果
SGLT2 阻害薬で効果不十分な 2 型糖尿病患者に

16 （600）

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実 測 値

変 化 量切替
SGLT2 阻害薬

メトホルミン

1.00.50.0−0.5−1.0−1.500282726 *
2524232221201234****56（月）*0−6 −5 −4 −3 −2 −10123456（月）−6 −5 −4 −3 −2 −1 0
侏 Body Mass Index（kg/m2）−6 −5 −4 −3 −2 −1
Body Mass Index（kg/m2）

25 例

SGLT2 阻害薬

メトホルミン

8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0

侏 HbA1c（％）

HbA1c（％）

切替

25 例

12

1.0
0.5
0.0

34*

**

*

56（月）
*

*−0.5
−1.0
−1.5
−2.0
−6 −5 −4 −3 −2 −1 0123456（月）* P ＜ 0.05，** P ＜ 0.01 vs 0 時点

図 2 SGLT2 阻害薬効果不十分例へのメトホルミン切替による HbA1c および Body Mass Index への効果対して，メトホルミンを切り替えたときの HbA1cおよび BMI の実測値の推移および切り替え時点か5．SGLT2 阻害薬効果不十分例へのメトホルミン追加による短期的効果らの変化量の推移をそれぞれ図 2 に示した。切り

SGLT2 阻害薬で効果不十分な 2 型糖尿病患者に替え前 6 カ月間において，HbA1c は増加傾向を，対して，メトホルミンを追加したときの HbA1c おBMI は有意な増加を示した。切り替え後 6 カ月間

よび BMI の実測値の推移および追加時点からの変において，HbA1c は低下傾向を示したが，BMI は化量の推移をそれぞれ図 4 に示した。追加前 6 カ切り替え前の増加変化と同様の有意な増加変化を示

月 間 に お い て，HbA1c は や や 増 加 傾 向 を 示 し，した。

BMI はほとんど変化を示さなかった。追加後 6 カ

4．メトホルミン効果不十分例への SGLT2 阻害薬切替による短期的効果
メトホルミンで効果不十分な 2 型糖尿病患者に対して，SGLT2 阻害薬を切り替えたときの HbA1c お月間において，HbA1c は有意な低下を示し，BMIは低下傾向を示した。
6．メトホルミン効果不十分例への SGLT2 阻害薬追加による短期的効果

よび BMI の実測値の推移および切り替え時点からメトホルミンで効果不十分な 2 型糖尿病患者に対の変化量の推移をそれぞれ図 3 に示した。切り替して，SGLT2 阻害薬を追加したときの HbA1c およえ前 6 カ月間において，HbA1c は増加傾向を示し

び BMI の実測値の推移および追加時点からの変化たが，BMI はほとんど変化を示さなかった。切り量の推移をそれぞれ図 5 に示した。追加前 6 カ月

替え後 6 カ月間において，HbA1c はほとんど変化間において，HbA1c は有意な増加を，BMI は増加を示さなかったが，BMI は経時的な低下傾向を示傾向を示した。追加後 6 カ月間において，HbA1cした。

および BMI はいずれも有意な低下を示した。

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第 8 号（2021 年 8 月）

実 測 値

変 化 量切替

SGLT2 阻害薬

1.00.50.0−0.5−1.0−1.5−6 −5 −4 −3 −2 −10123456（月）2827262524232221200−6 −5 −4 −3 −2 −1012

3456（月）侏 Body Mass Index（kg/m2）

0Body Mass Index（kg/m2）

10 例

メトホルミン

SGLT2 阻害薬

8.07.57.06.5
6.05.55.0侏 HbA1c（％）

HbA1c（％）

切替

10 例

メトホルミン

17 （601）−6 −5 −4 −3 −2 −1 0123456（月）−6 −5 −4 −3 −2 −1 0123456（月）1.00.50.0−0.5−1.0−1.5−2.0

図 3 メトホルミン効果不十分例への SGLT2 阻害薬切替による HbA1c および Body Mass Index への効果

実 測 値

変 化 量追加

追加

18 例

SGLT2i ＋メトホルミン

SGLT2 阻害薬**

00.50.0**−0.5−1.00

123456（月）2827262524232221200−6 −5 −4 −3 −2 −10123456（月）侏 Body Mass Index（kg/m2）−1.5−6 −5 −4 −3 −2 −1

Body Mass Index（kg/m2）

18 例

SGLT2i ＋メトホルミン

1.08.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.05.5

侏 HbA1c（％）

HbA1c（％）

SGLT2 阻害薬

−6 −5 −4 −3 −2 −1 0123456（月）−6 −5 −4 −3 −2 −1 0

123456（月）

1.0
0.5
0.0
−0.5
−1.0−1.5−2.0* P ＜ 0.05 vs 0 時点，SGLT2i：SGLT2 阻害薬

図 4 SGLT2 阻害薬効果不十分例へのメトホルミン追加による HbA1c および Body Mass Index への効果

18 （602）

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実 測 値

変 化 量追加

SGLT2i + メトホルミン
1.0

*

**

**
**

**

**

** **

00.50.0

*

**

**

**

**

**

** **

123456（月）

**

**

**

** **

2

3456（月）−0.5−1.0−1.50

292827262524232221

123456（月）

**

**

**

**

**

**

0−6 −5 −4 −3 −2 −10

123456（月）−6 −5 −4 −3 −2 −1
侏 Body Mass Index（kg/m2）−6 −5 −4 −3 −2 −1Body Mass Index（kg/m2）

131 例

SGLT2i + メトホルミン

メトホルミン侏 HbA1c（％）

HbA1c（％）

メトホルミン
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.56.0追加

131 例

00.50.0

**

−0.5
−1.0
−1.5
−2.0−2.5−6 −5 −4 −3 −2 −101

* P ＜ 0.05，** P ＜ 0.01 vs 0 時点，SGLT2i：SGLT2 阻害薬

図 5 メトホルミン効果不十分例への SGLT2 阻害薬追加による HbA1c および Body Mass Index への効果

考察後からエネルギー摂取量が増加すること 13）14）が報告されている。したがって，このような食行動を示す

本研究において，メトホルミンで効果不十分な 2患者では 2 型糖尿病治療の基本である食事療法が遵型糖尿病患者に対し，SGLT2 阻害薬を追加すると守できず，SGLT2 阻害薬の使用中止を検討せざる著明な HbA1c および BMI の改善効果が示された。

を得ない。当院では，このような要因を重要視して糖尿病治療の強化には，単に薬剤の組み合わせだけいるために，SGLT2 阻害薬の処方率や処方継続率でなく，薬剤の使用順序も重要な因子となる可能性がより低くなると考えられた。

が示唆された。

α-グルコシダーゼ阻害薬は一般に他の経口糖尿

本邦の糖尿病専門医による 2019 年の経口糖尿病病治療薬と比較し，服薬アドヒアランスが低く，処治療薬の処方率において，メトホルミンは 50.3％方継続率が低いと報告されている 15）。本研究ではであり，SGLT2 阻害薬は 23.6％であった 10）。当院

α-グルコシダーゼ阻害薬の処方継続率は，その最の 2020 年の糖尿病治療薬の処方率は，メトホルミも高いと報告されている DPP-4 阻害薬 15） を上回る

ンが 57.8％であり，SGLT2 阻害薬は 8.0％と 11），成績であった。このことは，服薬アドヒアランスの10）よりも SGLT2 阻害薬の処方率は低値を得られにくい薬剤から開始しているためと考えられ示した。また，処方継続率はメトホルミンよりもた。糖尿病治療の基本は患者の日常生活の中で実施

SGLT2 阻害薬の方が低く，特に処方開始 6 カ月間され，その主体は患者である。患者自身の意欲で生での中止例が比較的高かった。SGLT2 阻害薬は尿活習慣の改善をしなければ，長期にわたる療養生活糖排泄により血糖値を低下させるが，この機序はカを維持できない。そのためには 1 日 3 回の食事と 1ロリー損失にも繋がっている。このため，糖尿病動

日 3 回の薬剤服用を習慣づけることが患者の初期教物モデルでは SGLT2 阻害薬投与により過食を起こ育として重要であると考えている。当院ではα-グ

先の報告

すこと12）

や 2 型糖尿病患者では投与開始約 6 カ月

ルコシダーゼ阻害薬はもちろん，メトホルミンにお診療と新薬・第 58 巻

第 8 号（2021 年 8 月）

19 （603）いても 1 日 3 回服用を基本としている 16）。また，こであった。このことは治験も含め，多くの臨床研究の 2 剤は当院では糖尿病治療の「基本的薬剤」としで報告されている結果と一致する 8）9）。またこれらて位置付けている。最近，我々はα-グルコシダーの有効性は長期的に持続されることも実証されていゼ阻害薬またはメトホルミン処方患者に DPP-4 阻る 19）。糖尿病治療は長期的視野に立った血糖コント害薬を追加した症例において，腎機能低下の進行がロールの質の改善が重要である。本研究は，メトホ17）緩やかになることを見い出した 。このことは「基ルミンと SGLT2 阻害薬の組み合わせにおいて，メ本的薬剤」を中心とした薬物治療が功を奏したもの

トホルミン効果不十分例に SGLT2 阻害薬を追加すと考えている。

ることが最も有効であることを明らかにすることが今回，SGLT2 阻害薬で効果不十分例にメトホルできた。

ミンを切替 / 追加した場合，いずれも血糖コントまロールの改善がみられた。このことは，血糖降下のとめ機序の違いによるものと考えられるが，メトホルミ

日常臨床診療下での糖尿病治療において，糖尿病

ンの 1 日 3 回服用による食事習慣の改善による可治療薬の使用順序や組み合わせはさまざまである能性も考えられた。糖尿病患者では尿糖排泄や低血が，今回検討した組み合わせでは，メトホルミンで糖などの要因により空腹を感じやすくなる。そのた効果不十分例に SGLT2 阻害薬を追加することで著め，患者自身でこの空腹感を管理することが重要で明な HbA1c および BMI の改善に繋がった。糖尿病ある。一方，薬物療法において，SGLT2 阻害薬は治療の強化には，単に薬剤の組み合わせだけでな空腹感を増加させ，メトホルミンや GLP-1 受容体

く，薬剤の特性や費用負担も考慮し，その使用順序

作動薬は空腹感を減退させる作用を有する。したも鑑みて，患者中心の医療を実施することが重要でがって，メトホルミンによる患者の生活習慣の改善あると示唆された。

が血糖コントロール改善の一部に関与している可能利 益 相 反性も考えられた。
一方，SGLT2 阻害薬で効果不十分例にメトホルミンを切り替えると，BMI は増加した。SGLT2 阻
害薬は体重減少効果として，体脂肪および除脂肪の本研究に関して，開示すべき利益相反関係にある企業として，大日本住友製薬，小野薬品，田辺三菱製薬，第一三共，アストラゼネカ，日本イーライリリー，興和より講演料，研究費の提供を受けた。

減少が知られている。最近，SGLT2 阻害薬の中止により比較的すみやかに体重増加がみられ，この増加は除脂肪（主に体液量）である可能性が報告されている 18）。したがって，メトホルミン切替によるBMI 増加はこのような影響も関与していると考えられた。メトホルミン効果不十分例に SGLT2 阻害薬を切り替えると，BMI が減少方向を示したこと
も SGLT2 阻害薬による除脂肪の減少が関与している可能性が考えられた。
メトホルミンから SGLT2 阻害薬への切り替え，あるいはその逆の切り替えは治療強化としての有用性は低いが，SGLT2 阻害薬からメトホルミンへの切り替えは患者の薬剤費用負担が軽減されるため，

謝辞本研究を進めるにあたり，データ抽出に協力いただいた
稲葉信照氏，伊藤正樹氏，川又賢司氏に深く感謝いたします。
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