26 （702）

診療と新薬・第 52 巻第７号（2015 年７月）

2012 年〜 2014 年に小児より分離された，，に対する各種抗菌薬の感受性
田 中 知 暁1）

新 村 裕 子1）

前 出 卓 也2）3）

采 野 貴代子3）

小 松方2）4）

和 田 恭 直2）5）

野 村 伸 彦1）Antibacterial susceptibility ofandisolated from pediatric patients（2012-2014）
Tomoaki TANAKA1）, Yuko SHINMURA1）, Takuya MAEDE2）3）, Kiyoko UNENO3）,
Masaru KOMATSU2）4）, Yasunao WADA2）5）, and Nobuhiko NOMURA1）
1）Research Laboratories, Toyama Chemical Co., Ltd.
2）The Study Group of Bacterial Resistance in the Kinki Region of Japan3）Research Laboratories, FALCO biosystems Ltd.
4）Department of Clinical Laboratory Science, Tenri Health Care University5）Department of Clinical Laboratory, Hyogo Medical University Hospital

要旨2012 年〜 2014 年にかけて，小児感染症患者より分離された
52 株，
76 株および34 株を対象に，主に小児に適応のある各種抗菌薬の感受性を測定し，耐性菌の分離頻度および感受性動向について検討した。
52 株 に お い て，penicillin-susceptible（PSSP） お よ び penicillinresistant（PRSP） の 分 離 頻 度 は そ れ ぞ れ 44.2％ お よ び 25.0％ で あ っ た。
に対する各種抗菌薬の MIC90 は，tebipenem（TBPM）が 0.0625 μg/mL と最も低く，次いで tosuﬂoxacin（TFLX）が 0.125 μg/mL，levoﬂoxacin（LVFX），cefditoren（CDTR）およびclavulanic acid / amoxicillin（CVA/AMPC，1：14）が 1 μg/mL であった。
76 株においては，β-lactamase-nonproducing ampicillin（ABPC）-susceptible（BLNAS）およびβ-lactamase-nonproducing ABPC-resistant（BLNAR）の分離頻度はそれぞれ 30.3％および 50.0％であった。
に対する各種抗菌薬の MIC90 は，TFLX が 0.0156 μg/mL と最も低く，次いで LVFX が 0.0313 μg/mL，CDTR が 0.5 μg/mL であった。

1）富山化学工業株式会社 綜合研究所（〒 930-8508 富山県富山市下奥井 2-4-1）
2）近畿耐性菌研究会
3）ファルコバイオシステムズ 総合研究所（〒 613-0036 京都府久世郡久御山町田井西荒見 17-1）
4）天理医療大学 医療学部（〒 632-0018 奈良県天理市別所町 80-1）
5）兵庫医科大学病院 臨床検査部（〒 663-8501 兵庫県西宮市武庫川町 1-1）

34 株に対診療と新薬・第 52 巻

第７号（2015 年７月）

27 （703）

す る 各 種 抗 菌 薬 の MIC90 は，TFLX お よ び TBPM が 0.0313 μg/mL と 最 も 低 く， 次 い でazithromycin（AZM） が 0.0625 μg/mL，LVFX が 0.125 μg/mL，clarithromycin（CAM） が 0.25μg/mL，CVA/AMPC が 0.5 μg/mL，cefdinir（CFDN）が 1 μg/mL であった。
2004 年〜 2006 年，2009 年〜 2010 年に小児より分離されたおよび，
ならびに 2007 年に小児より分離されたを対象に測定した感受性報告と比較したとこ
ろ，一部を除き，概ね感受性動向に変化は認められなかった。

諸た。

言

2．使用抗菌薬や，

被 験 薬 剤 と し て，tosuﬂoxacin（TFLX），

は，小児の下気道

levofloxacin（LVFX），clarithromycin（CAM），

感染症や急性中耳炎などの主要な原因菌であり，喀

azithromycin（AZM），cefditoren（CDTR），

痰や中耳貯留液，鼻汁などの臨床検体から高頻度にcefdinir（CFDN），clavulanic acid / amoxicillin

分 離 さ れ る1）〜3）。

resistant

で は penicillin（PRSP）が，（CVA/AMPC），tebipenem（TBPM）の計 8 薬剤を用 い た。 た だ し，においてはではβ-lactamase-nonproducing ampicillin（ABPC）-penicillin G（PCG）に対する，resistantては ABPC に対する最小発育阻止濃度（minimum（BLNAR）が既に臨床上問
4）5）

はそれ自

inhibitory concentration：MIC） も 併 せ て 測 定 し身の病原性は弱いものの，β-ラクタマーゼの産生た。CVA/AMPC は，AMPC 換 算 と し て MIC を 測

率が 95％前後を占め，間接起炎菌として重要であ定 し た。 な お，CVA/AMPC は 1：14 の 濃 度 比 で題になっており6）る 。

，また，においに対しては 2010 年より 7 価肺MIC 測定に使用した。

炎球菌ワクチン（PCV7）が，さらに 2013 年より

3．薬剤感受性測定

13 価肺炎球菌ワクチン（PCV13）が導入され，MIC の測定は，Clinical and Laboratory Standardsに対しても，2008 年よりb型菌（Hib）ワクチンが導入された。一方，抗菌薬も，2009 年から 2010 年にかけて小児に適応を有しInstitute（CLSI）標準法に準じた微量液体希釈法 7）で行った。
感受性および耐性株の分類は，CLSI の規定 8） をたキノロン系抗菌薬 TFLX およびカルバペネム系参考とし，抗菌薬 TBPM が上市され，小児の感染症におけるが 0.0625 μg/mL 以 下 の 株 を penicillin-susceptible（PSSP），0.125 か ら 1 μg/mL の 株

治療の選択の幅が広がった。
今回，我々は主に小児に適応を有した各種抗菌薬に対するにおいては PCG の MIC，およびの感受性を測定し，耐性菌の分離頻度および感受性動向について調査したので報告する。
材 料 と 方 法を penicillin-intermediate resistant（PISP），2 μg/mL 以 上 の 株 を PRSP と し た。 また，においては，β-ラクタマーゼ非産生であり，ABPC の MIC が 1 μg/mL 以下の株をβ-lactamase-nonproducing ABPC-susceptible（BLNAS），2 μg/mL の株をβ-1．使用菌株

lactamase-nonproducing ABPC-intermediate2012 年〜 2014 年にかけて，15 歳未満の小児かresistantら分離された76 株および（BLNAI），4 μg/mL 以上の52 株，株を BLNAR とし，β-ラクタマーゼ産生であり，34 株を用いた。

CVA/AMPC の MIC が 4 μg/mL 以 下 の 株 をβ-各施設で分離された菌株は，マイクロバンクにてlactamase-producing ABPC-resistant

凍結保存した。MIC 測定時，被験菌株を寒天平板（BLPAR），8 μg/mL 以 上 の 株 をβ-lactamase-上で増菌し，5 代継代以内の単一コロニーを使用しproducing CVA/AMPC-resistant28 （704）

診療と新薬・第 52 巻第７号（2015 年７月）

Table 1 分離材料別菌株数
分離材料

菌種

鼻腔

鼻汁咽頭

喀痰

耳漏

その他

313814001113290559220120

Table 2（52 株）（76 株）（34 株）

52763483
11421943（51.2） （6.8） （25.9） （11.7） （2.5） （1.9）

合計（％）

菌種

合計

被験薬剤

162

各菌種の薬剤感受性

MIC range（μg/mL） MIC50（μg/mL） MIC90（μg/mL）
0.125
1＞ 128＞ 128
0.25
0.5
0.25
0.00780.1251＞ 128＞ 128
1810.06250.0039-2
0.0078-1
2-32
0.25-80.0039-4
0.0313-64
0.125-64
0.0313-8

0.00780.0156820.12548
0.5

0.0156
0.0313
16
4
0.5
16
32
2

0.0078-1
0.0313-4
0.0313-1
0.0156-0.2
0.0625-16
0.125-2
0.0625-1
0.0039-0.0625

0.0156
0.06250.125
0.03132
0.5
0.5
0.03130.0313
0.125
0.25

TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM

0.0625-0.25
0.5-2
0.0313- ＞ 128
0.0625- ＞ 128
0.0078-20.0313-8
0.0156-4
0.001-0.12

TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM
TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM

0.0625410.50.0313（BLPACR）とした。なお，β-ラクタマーゼ産生能

2．薬剤感受性は，ニトロセフィン法により確認した。

各菌種の MIC を Table 2 に示す。

結果①
MIC50 は TBPM が 0.0078μg/mL， 次 い で TFLX

1．分離材料が 0.125μg/mL，CDTR および CVA/AMPC が 0.25

分離材料別の菌株数を Table 1 に示す。全使用菌

μg/mL，CFDN が 0.5μg/mL，LVFX が 1μg/株 162 株分離材料別の分離頻度は，鼻汁を含む鼻mL，CAM および AZM が ＞ 128μg/mL であった。

腔由来が 94 株（58.0％）と最も多く，次いで咽頭MIC90 は TBPM が 0.0625μg/mL，次いで TFLX が由来が 42 株（25.9％），喀痰が 19 株（11.7％），耳0.125μg/mL，LVFX，CDTR お よ び CVA/AMPC

漏が 4 株（2.5％），その他 3 株（1.9％）であった。

が 1μg/mL，CFDN が 8μg/mL，CAM お よ び診療と新薬・第 52 巻第７号（2015 年７月）

29 （705）

Table 3 耐性菌の分離頻度と薬剤感受性MIC90（μg/mL）
被験薬剤

TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM

PSSP

PISP

PRSP

23 株（44.2％）

16 株（30.8％）

13（25.0％）

0.25
2＞ 128＞ 128
0.25
0.50.0625
0.002

0.125
1＞ 128＞ 128
0.5
410.0313

0.125
1＞ 128＞ 128
1820.0625

MIC90（μg/mL）
被験薬剤

TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM

MIC range（μg/mL）

BLNAS
BLNAI
BLNAR
BLPAR
23 株（30.3％） 10 株（13.2％） 38 株（50.0％） 2 株（2.6％）

BLPACR
3 株（3.9％）

0.0078-0.0156
0.0156-0.0313
8-16
1-2

0.0078-0.0156
0.01568-16
1-4
0.125-2
2-16
8-32
1-20.0156
0.03131620.0313
210.50.0625
0.125
1640.03130.0313
1640.25881AZM が ＞ 128μg/mL であった。

2163243．耐性菌の分離頻度と薬剤感受性②MIC50 は TFLX が 0.0078μg/mL， 次 い で LVFX

0.0156
0.25-0.5
40.125

およびにおける耐性菌の分離頻度と薬剤感受性を Table 3 に示す。

が 0.0156μg/mL，CDTR が 0.125μg/mL，TBPM

52 株において，PSSP，PISP およが 0.5μg/mL，AZM が 2μg/mL，CFDN が 4μg/び PRSP の 分 離 頻 度 は， そ れ ぞ れ 44.2 ％（23/52mL，CAM お よ び CVA/AMPC が 8μg/mL で あ っ株），30.8％（16/52 株）および 25.0％（13/52 株）た。MIC90 は TFLX が 0.0156μg/mL， 次 い でであった。PSSP に対する MIC90 は，TBPM が 0.002

LVFX が 0.0313μg/mL，CDTR が 0.5μg/mL，μg/mL，CVA/AMPC が 0.0625 μg/mL，PISP に

TBPM が 2μg/mL，AZM が 4μg/mL，CAM お よ対 す る MIC90 は，TBPM が 0.0313 μg/mL，TFLX

び CFDN が 16μg/mL，CVA/AMPC が 32μg/mL

が 0.125 μg/mL，PRSP に対する MIC90 は，TBPMであった。

が 0.0625 μg/mL，TFLX が 0.125 μg/mL で あ っ③た。

MIC50 は TFLX が 0.0156μg/mL，次いで AZM お76 株において，BLNAS，BLNAI，よび TBPM が 0.0313μg/mL，LVFX が 0.0625μg/

BLNAR，BLPAR および BLPACR の分離頻度は，

mL，CAM が 0.125μg/mL，CFDN お よ び CVA/

それぞれ 30.3％（23/76 株），13.2％（10/76 株），

AMPC が 0.5μg/mL，CDTR が 2μg/mL で あ っ50.0％（38/76 株），2.6％（2/76 株）および 3.9％

た。MIC90 は TFLX お よ び TBPM が 0.0313μg/（3/76 株）であった。BLNAS に対する MIC90 は，mL，次いで AZM が 0.0625μg/mL，LVFX が 0.125

TFLX が 0.0156μg/mL，LVFX お よ び CDTR がμg/mL，CAM が 0.25μg/mL，CVA/AMPC が 0.5

0.0313μg/mL，BLNAI に 対 す る MIC90 は，TFLX

μg/mL，CFDN が 1μg/mL，CDTR が 4μg/mL で

お よ び LVFX が 0.0313μg/mL，CDTR が 0.25μg/あった。

mL，BLNAR に 対 す る MIC90 は，TFLX が 0.0625

30 （706）

診療と新薬・第 52 巻

Table 4第７号（2015 年７月）

薬剤感受性の経年変化

菌種

MIC90（μg/mL）
被験薬剤

2004 〜 2006 9）2009 〜 2010 10）2012 〜 2014

TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM

0.251−＞ 128
182
−

0.2
1.56
200
2000.78
6.250.78−0.125
1＞ 128＞ 128
1810.0625

被験薬剤2004 〜 2006 9）2009 〜 2010 11）

2012 〜 2014−0.0156
0.03131640.581612007 9）2012 〜 2014

0.00780.0156
−
20.25
88

TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM
被験薬剤
TFLX
LVFX
CAM
AZM
CDTR
CFDN
CVA/AMPC
TBPM

μg/mL，LVFX が 0.125μg/mL であった。

0.0156
0.0625−−0.5
0.50.5−0.03130.125
0.25
0.0625410.50.0313

れた小児由来の新鮮臨床分離

4．薬剤感受性の経年変化および2004 年〜 2006 年および 2009 年〜 2010 年に小児より分離されたの感受性報告

および，の各種抗菌薬に対する薬剤感受性を測定した。今回評価した菌株は，
主 に 鼻 腔 や 咽 頭 等 の 呼 吸 器 由 来 で あ っ た。

9）〜11），また，2007 年に小児より分離
9）0.0156
0.03131640.516322，

お よ びの感受性報告 と，2012 年〜

は，小児の気管支肺感染症および急性中耳炎の主要2014 年分離株の感受性結果を比較した（Table 4）。

な検出菌でもある 1）2）。これらの菌に対する薬剤感において，CVA/AMPC に対して 2004受性動向の把握は，小児の感染症治療にとって重要された〜 2006 年分離株と比べて 4 倍の感受性の低下がみられた。また，において，CDTR にな意味があるものと考えられる。
今回，においては，PSSP が 44.2

対して 2007 年分離株と比べて 8 倍の感受性の低下％，PRSP が 25.0％であり，佐藤らによる 2012 年がみられた。その他の薬剤については，概ね感受性（PSSP：度の小児科領域の全国サーベイランス 12）に経年的変化は認められなかった。

50.5％，PRSP：10.3％）と比較して PRSP の頻度

考察

今回，我々は 2012 年〜 2014 年にかけて分離さがやや高かったが，PSSP については大きく変わらなかった（Table 3）。小児由来のにおける PSSP の頻度は，2012 年に初めて全国サー診療と新薬・第 52 巻

ベイランスで 50％を越え 12），近年増加傾向にある第７号（2015 年７月）変化は認められなかった（Table 4）。
においては，TFLX，AZM およびものと思われる。その一因としては，佐藤らの報告12）31 （707）

ように，PCV7 等のワクチンTBPM が良好な抗菌活性を示した。一方で，2007の導入，ならびに 2009 年以降に新たに小児感染症

年に分離された感受性報告 9） と比べて CDTR に対の治療薬として使用されるようになった TFLX おする感受性の低下が認められた。今回の結果につい

よび TBPM の影響が考えられる。今回，TFLX はては，地域性の差も考えられるので一概に結論付けに対して，PCG に対する感受性にかられないが，全国サーベイランスの報告 12） と比べかわらず，PSSP，PISP，PRSP に対して同程度のても CDTR の MIC90 は 4 倍高かったことから，今良好な活性を示した（Table 3）。一方，TBPM をは後，引き続き CDTR の感受性動向については注視

じ め と し た CDTR や CFDN，CVA/AMPC 等 のβ-していく必要がある。その他の薬剤においては感受ラクタム系薬は，PISP，PRSP となるに従い感受性性動向に大きな変化は認められなかった（Table 4）。

でも指摘されているが低下する傾向が認められ，これらは佐藤らの報
告12）と一致していた。

今回調査した小児由来のに対しては，および，において，一部の2010 年 よ り PCV7 が， さ ら に 2013 年 よ り PCV13

薬剤に対して感受性の低下は認められたものの，感が導入され，PCV7 公費助成前後では血清型の割合受性動向に概ね変動は認められなかった。特に，

10）
13）

，今回

2009 年以降に新たな小児感染症治療薬として使用

測 定 し た 薬 剤 に 対 す る 感 受 性 結 果 は，2004 年 〜

されている TFLX および TBPM は，小児の下気道

2006 年または 2009 年〜 2010 年分離株の感受性報

感染症や急性中耳炎の主要な原因菌である，これらが変化してきたことが報告されているが9）10）と 比 べ， 大 き な 変 化 は 認 め ら れ な か っ たのいずれの菌種に対しても良好な抗菌活性を有して（Table 4）。今後，PCV13 への切り替えによって血いた。小児の呼吸器感染症や急性中耳炎などの感染清型の分布がさらに変化していくことも考えられる症 に 対 し て は， こ こ 数 年

告ことから，継続した血清型および感受性動向の調査が求められる。

やに対するワクチンが導入され，invasive
pneumococcal disease（IPD）

や invasiveに お い て は，BLNAS お よ びdisease（IHD）のうち髄膜炎が大きく減

BLNAR の分離頻度がそれぞれ 30.3％，50.0％であ少したことが報告されている 15）。今回，2009 年〜（BLNAS：28.0 ％，り， 全 国 サ ー ベ イ ラ ン ス 12）2010 年に比べ，これらの菌種に対しては一部を除BLNAR：46.7％）における頻度と同様の傾向を示

き，各薬剤の感受性は概ね保持されていたが，今後した（Table 3）。

に対してはキノロンの薬剤の使用状況や血清型の変化などにより，薬剤系抗菌薬の TFLX および LVFX が良好な活性を有感受性は変化する可能性が考えられることから，小しており，BLNAR や，β-ラクタマーゼ産生菌であ児由来の各種臨床分離株に対する継続的な薬剤感受る BLPAR，BLPAC に対してもその傾向は変わら性動向を今後も調査していく必要があるものと考えなかった。一方，TBPM をはじめとした CDTR やる。

CFDN，CVA/AMPC 等 のβ-ラ ク タ ム 系 薬 は，ABPC に対する感受性に伴い，すなわち，BLNAI，BLNAR となるに従い感受性が低下する傾向が認められた（Table 3）。

においても，2008

年に Hib ワクチンが導入されて以降，侵襲性感染症由来ので型別不能株（non-typable，NTHi）の割合が増加していることが報告されいるが 14），感受性動向については，2004

謝辞

本研究にあたり，多数の各種臨床分離株を分与頂きました近畿耐性菌研究会会員の皆様に深謝致します。
引 用 文 献1）武田紳江，黒崎知道，河野陽一：小児気管支肺感染症の原因菌の推移について（2001 〜 2006 年）．小児感染
免疫 20：465-8, 2008．

年〜 2006 年または 2009 年〜 2010 年分離株の感受2）日本耳科学会，日本小児耳鼻咽喉科学会，日本耳鼻咽性報告 9）11） と比べて，CVA/AMPC に対してやや感

喉科感染症・エアロゾル学会 編：小児急性中耳炎診療受性の低下が認められたが，その他の薬剤に大きなガイドライン 2013 年版．金原出版，東京，2013．

32 （708）

診療と新薬・第 52 巻

3）工藤典代，有本友希子，仲野敦子：小児の鼻汁から得られた検出菌の検討．日鼻誌 47：115-9, 2008.
4）Tajima T, Sato Y, Toyonaga Y, et al: Nationwide survey

第７号（2015 年７月）

pneumococcal conjugate vaccine on serotype
distribution and susceptibility trends of pediatric noninvasive

isolates in Tokai,of the development of drug-resistant pathogens in theJapan over a 5-year period. J Infect Chemother. 20: 423-pediatric field in 2007 and 2010: drug sensitivity of8, 2014.

in Japan (second report). JInfect Chemother. 19: 510-6, 2013.
5）Shiro H, Sato Y, Toyonaga Y, et al: Nationwide survey11）Takakura M, Fukuda Y, Nomura N, et al: Antibacterial
susceptibility surveillance ofisolated from pediatric patients in Gifu and Aichi

of the development of drug resistance in the pediatricprefectures (2009-2010). Jpn J Antibiot 65: 305-21,

field in 2000-2001, 2004, 2007, 2010, and 2012:2012.

Evaluation of the changes in drug sensitivity of12）佐藤吉壮，豊永義清，花木秀明，他：小児科領域感染and patients background症における耐性菌に関する 2012 年度サーベイランス―，factors. J Infect Chemother 214: 247-56, 2015.の薬剤感受性―．日本化学療法学

6）鈴木賢二：耳鼻咽喉科領域急性感染症に対するレスピラトリーキノロンの有用性．口咽科 23: 43-8, 2010.

，会雑誌 62：118-28，2014．

7）CLSI: Methods for dilution antimicrobial susceptibility13）常彬，大西真，庵原俊昭：小児侵襲性感染症由来肺炎

tests for bacteria that grow aerobically; Approved

球菌の細菌学的解析から見た肺炎球菌結合型ワクチン

standard-tenth edition. M07-A10 35, 2015.

PCV7 の効果．IASR 34：64-6，2013．

8）CLSI: Performance standards for antimicrobial

14）佐々木裕子，木村幸司，新谷三春，他：
b 型菌（Hib）ワクチン導入前後の侵襲性感

susceptibility testing; Twenty-fifth informational
染症由来

supplement. M100-S25 35, 2015.
9）福田淑子，杉浦陽子，久田晴美，他：小児における肺炎および中耳炎の分離菌に対する tosuﬂoxacin tosilate
hydrate のおよび抗菌活性．日本化学療法学会雑誌 58（S-2）：1-11，2010．
10）Okade H, Funatsu T, Eto M, et al: Impact of the

分離株の解析：9 県における検討．IASR 34：195-7, 2013．
15）菅 秀，庵原俊昭，浅田和豊，他：小児における侵襲性インフルエンザ菌，肺炎球菌感染症：2013 年．IASR
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