診療と新薬・第 52 巻

第 5 号（2015 年 5 月）

9 （513）脂質異常症患者に対する脂質低下療法がGlycer-AGEs にもたらす影響

要廣正修一 1）

竹内正義 2）

旨

グリセルアルデヒド由来の終末糖化産物（AGEs）は，糖尿病合併の有無に関係なく動脈硬化性疾患のリスク因子と考えられ，Toxic AGEs（TAGE）と提唱されている。脂質低下薬のスタチンでは血中 TAGE の低下効果が報告されているが，エゼチミブについても血中 TAGE の低下を日常診療において確認している。しかし，エゼチミブでの TAGE の低下に関する報告はない。そこで本報告では，当院に外来通院中の脂質異常症患者 391 例を対象に，TAGE と各測定項目との相関，TAGE に対する各脂質低下薬の影響を検討した。
本検討では TAGE と年齢や合併症の有無との間に相関はみられなかったが，脂質値と有意な相関がみられた。また脂質低下薬を服用している患者群で TAGE が低い傾向にあった。スタチンまたはエゼチミブのいずれかを追加投与した場合，TAGE の低下量と脂質値の変化量との相関に，薬剤間で違いがみられた。スタチンとエゼチミブでは TAGE に対する低下機序が異なることが示唆された。
キーワード：脂質異常，TAGE（Toxic Advanced Glycation Endproducts），スタチン，エゼチミブ

ド由来の AGEs（Glycer-AGEs）は糖尿病性の血管は じ め に合併症の発症・進展に強く関わっていることが報告

糖尿病に代表される高血糖状態は，動脈硬化進展されており，Toxic AGEs（TAGE）と提唱されてのリスク因子であり，心筋梗塞や脳梗塞などの大血いる 4）。動物モデルを用いた検討では，正常ラット管障害や，腎症や網膜症などの細小血管障害の発症の血中 TAGE レベルを糖尿病モデルと同程度に維および進展に強く関わっている。その機序の 1 つと持すると，収縮期および拡張期血圧が共に上昇し，し て， 終 末 糖 化 産 物（Advanced Glycation End-糖尿病腎症類似の病変が観察された 6）。

products：AGEs）の関与が注目されてきている。

一方，血中の TAGE レベルは加齢や食習慣によっ

AGEs は，生体内においてグルコースやフルクトーても上昇し，非糖尿病患者においても TAGE レベ

ス な ど の 糖， ま た は そ の 代 謝 中 間 体 と 蛋 白 質 がル が イ ン ス リ ン 抵 抗 性 や LDL コ レ ス テ ロ ー ル1）〜 3）。

（LDL-C）値と有意に相関することが明らかになっ

AGEs はその受容体（RAGE）に認識されると活ている 7）〜 9）。つまり，糖尿病の有無に関係なく，性酸素種（ROS）の生成や MAP キナーゼの活性TAGE は動脈硬化性疾患のリスク因子とも考えら化，転写因子（NF-κB）の核移行などの細胞応答れる。

Maillard 反応によって生成した最終産物であるに関わり，アポトーシスを誘導することが報告されている

4）5）。特に，AGEs の中でもグリセルアルデヒ

1）公立宇出津総合病院 循環器科

TAGE を低下させる治療選択の 1 つに脂質異常症治療薬のスタチンが挙げられる。これまでの報告

2）金沢医科大学総合医学研究所先端医療研究領域 糖化制御研究分野

10 （514）

診療と新薬・第 52 巻

表1
例 数性 別年

第 5 号（2015 年 5 月）

患者背景
391 例

男 性

168 例

女

223 例

性齢（mean ± SD）

糖尿病

165 例

高血圧

217 例

降圧薬

から，アトルバスタチン投与によって TAGE が低10）11）。

ARB
ACE 阻害薬
Ca 拮抗薬
利尿薬
α遮断薬

74.5 ± 10.6 歳

前治療薬
な し（脂質低下薬） スタチン単独投与
エゼチミブ単独投与
スタチン ･ エゼチミブ併用下することが示されている

合併症

51 例
238 例51 例
51 例

196 例
3例
131 例
54 例
1例

を測定している 38 例については，投与前後でのTAGE の変化についても検討を行った。

以上の報告から，糖尿病の有無に関わらず，脂質その他，年齢，性別，合併症（高血圧，糖尿病の異常症患者で同意が得られた場合には，LDL-C 以有 無 ）， 併 用 薬， 総 コ レ ス テ ロ ー ル（TC），外の危険因子の評価として血中の TAGE を測定し

LDL-C， 中 性 脂 肪（TG），HDL コ レ ス テ ロ ー ルている。しかし，日常診療において，スタチンを投（HDL-C），血糖指標（血糖値，HbA1c）をカルテ与中の患者にエゼチミブを追加投与した場合，さらより抜粋した。TAGE の評価は金沢医科大学にてに TAGE が低下することも実感していた。現在ま行った。

でにエゼチミブの TAGE に対する影響に関する報

3．統計解析

告はない。そこで，脂質低下薬投与による TAGE

糖尿病および高血圧の合併率の検定にはカイ二乗の変化は血清脂質の変化と相関するかどうかを後ろ検定を，TAGE と各パラメータの相関関係の検定向きに検討した。にはピアソンの積率相関係数を用いた。治療薬に

本稿では，⑴ 脂質異常症患者における TAGE のよ っ て TAGE の 分 布 を 比 較 す る 際 に は Kruskal

分布と，⑵ 脂質低下薬投与前後における TAGE のWallis 検定を用いた。またエゼチミブ追加群とスタ変化，⑶ 機序の異なる脂質低下薬間で TAGE の変チン追加群の間で各パラメータを比較する際には二化に違いがあるかどうか，を後ろ向きに検討した結標本 t 検定を，それぞれの群で薬剤投与前後の変化果を報告する。

量を検定する際には対応のある t 検定を用いた。
対 象 ・ 方 法

結果

1．対象患者

1．TAGE と観察項目との相関2011 年 1 月から 2012 年 12 月までに，公立宇出391 例の患者背景を表 1 に示す。

津総合病院に外来通院にて脂質異常症の治療を受けTAGE と年齢，血糖値，HbA1c との相関は確認て お り， 空 腹 時 採 血 に て TAGE を 測 定 し た 患 者されなかった（図 1 A 〜 C）
。しかし，脂質のパラ391 名を対象とした。データ開示の同意は患者よりメータでは，HDL-C を除き，TC，TG，LDL-C の口頭にて了承を得た。

値とは正の相関が示された（図 1 D 〜 G）
。合併症

2．観察および評価項目の有無で TAGE の分布の違いを検討したが，糖尿期間中，最初の来院時に測定した値をベースライ病合併の有無による差はみられなかった（図 2 A）。

ンとし，合併症や脂質低下薬の有無によって TAGE

ま た， 高 血 圧 合 併 の 有 無 で も 差 は な か っ た（ 図の分布に差があるかどうかを検討する。また，期間2 B）。 ベ ー ス ラ イ ン 時 の 脂 質 低 下 薬 の 処 方別に中にエゼチミブを服用開始し，開始前と開始 3 カ月

TAGE の分布の違いを検討したところ，処方間で後の TAGE を測定している 41 例と，期間中にスタTAGE の分布に差がみられた（図 3）。

チンを服用開始し，開始前と開始 3 カ月後の TAGE

診療と新薬・第 52 巻C）

30r = − 0.05
n.s.

25TAGE（U/mL）

11 （515）B）A）
3030

r = − 0.03
n.s.

25
20201515151010105550030

50

70090200

4005600

r = 0.32
p < 0.001

2530r = 0.25p < 0.001

2530

2020151515101010555000200400

r = 0.31
p < 0.001

2520015F）

E）

D）

10HbA1c（%）

血糖（mg/dL）

年齢（歳）30r = 0.01
n.s.

25200TAGE（U/mL）

第 5 号（2015 年 5 月）

0500

1000

0TG（mg/dL）

TC（mg/dL）100

200300LDL-C（mg/dL）G）
30r = − 0.02
n.s.

TAGE（U/mL）

2520
151050050

100150HDL-C（mg/dL）

図 1 TAGE と各指標との相関

2．TAGE に対する脂質低下薬の影響値が有意に低下した。追加投与 3 カ月後の時点ではスタチンまたはエゼチミブを新規に追加した症例

すべてのパラメータにおいて両群間に有意な差はみの患者背景を表 2 に示す。エゼチミブ追加群と比べて，スタチン追加群の TC と LDL-C は有意に高値を示した。
エゼチミブ追加群では追加後に，TAGE，TC，HDL-C，LDL-C の値が有意に低下した。一方，ス
タチン追加群でも TAGE，TC，LDL-C，HbA1c のられなかった（図 4）。
各群で TAGE の変化量と脂質値および血糖値の変化量との相関を検討したところ（図 5），エゼチ
ミブ追加群でのみ，TAGE の変化量と TG およびHDL-C の変化量とに有意な相関がみられた。

12 （516）

診療と新薬・第 52 巻

第 5 号（2015 年 5 月）

B）高 血 圧A）糖 尿 病
p = 0.082

3025TAGE（U/mL）

25TAGE（U/mL）

p = 0.11302015102015105500
非合併

合 併

非合併合 併図 2 TAGE と合併症との関係

30TAGE（U/mL）

2520151050
前治療薬なしスタチン単独 エゼチミブ単独
p ＜ 0.001

併 用

Kruskal Wallis 検定

図 3 TAGE と脂質異常症治療薬

表 2 新たに脂質低下薬を追加する症例の患者背景と追加前後比較
項目

エゼチミブ追加群

スタチン追加群

例数（例）
男性（％）
年齢（歳）
糖尿病合併（％）
高血圧合併（％）

4143.973.5 ± 11.7
43.9
58.5

3855.369.8 ± 13.9
43.6
51.3

追加前
TAGE
TC（mg/dL）
TG（mg/dL）
HDL-C（mg/dL）
LDL-C（mg/dL）
血糖（mg/dL）
HbA1c（％）

11.1 ± 2.3
183.2 ± 43.9
147.0 ± 126.3
62.7 ± 16.6
103.4 ± 40.8
117.9 ± 35.5
6.00 ± 0.61

追加後追加前追加後

12.0 ± 2.4
237.7 ± 30.9 ＃8.3 ± 2.1 ＊＊＊149.7 ± 27.0 ＊＊＊79.5 ± 22.5 ＊＊＊116.3 ± 51.0
62.2 ± 16.2
158.8 ± 28.4 ＃106.0 ± 47.4
61.3 ± 17.2
74.9 ± 21.1 ＊＊＊122.7 ± 43.3
5.92 ± 0.54

114.1 ± 22.2
5.96 ± 0.53

117.1 ± 35.8
5.90 ± 0.47 ＊8.3 ± 2.4＊＊＊

155.4 ± 26.4＊＊＊

130.1 ± 92.3
59.9 ± 14.5 ＊二標本 t 検定（＃：p ＜ 0.05 vs エゼチミブ追加群）
対応のある t 検定（*：p ＜ 0.05， ***：p ＜ 0.001 vs 追加前）

180

14160

12140

1086412010080
60

300

250

250
TG（mg/dL）

300

#150
100

5.554
追加前

追加後

追加前

追加後

200
LDL-C（mg/dL）

追加後

64.50
追加前

TC（mg/dL）

6.5

200

13 （517）

740

3200

第 5 号（2015 年 5 月）

HbA1c（％）

16

血糖（mg/mL）

TAGE（U/mL）

診療と新薬・第 52 巻

200
150
100

150
#100

50

50

50000
追加前

追加前

追加後

90

追加後

追加前

追加後

二標本 t 検定（#：p ＜ 0.05 vs エゼチミブ投与群）

HDL-C（mg/dL）

8070

エゼチミブ投与群60

スタチン投与群50
403020100
追加前

追加後

図4考血糖と脂質指標の変化

察与が大きい場合，血中 TAGE レベルは必ずしも血糖動態と一致しないと考えられる。さらに，本検討

1．TAGE と患者背景との相関について

では高血圧合併の有無で分けても TAGE の分布に

本 検 討 で は， 脂 質 異 常 症 391 例 に お け る 血 中差がみられなかった（図 2 B）。TAGE はアンジオ

TAGE の分布や変化について検討した。

テンシン系を刺激し，血圧を上昇させる報告があTAGE をはじめとする AGEs は，加齢や糖尿病

る 6）。しかし，本検討では高血圧合併例のほとんど状態で促進的に生成されると考えられるが 12），本検に ARB が投与されていたため，差が検出されな討では TAGE と年齢や血糖指標との間に相関が確かったと考えられる。

認されなかった（図 1 A 〜 C）
。また，糖尿病合併

一 方， ベ ー ス ラ イ ン 時 の 血 中 TAGE レ ベ ル との 有 無 で 分 け て も TAGE の 分 布 に 差 が み ら れ な

TC，TG，LDL-C との間には有意な相関が確認さかった（図 2 A）
。TAGE の前駆物質グリセルアル

れたが，HDL-C との間には相関が確認されなかっデヒドは，グルコース解糖系の中間体の派生物とした（図 1 D 〜 G）。上述の通り，血糖動態と血中て，またはフルクトースの代謝物として生成されTAGE に相関がみられなかったことから，本症例

13）

る 。フルクトース由来のグリセルアルデヒドの寄では飲食物に含まれるフルクトースに由来するグリ

診療と新薬・第 52 巻

ΔTAGE（U/mL）− 200

ΔTAGE（U/mL）
ΔTAGE（U/mL）

ΔTG (mg/dL)− 2000ΔLDL-C (mg/dL)− 10001000−2−4−6−8− 10− 12n.s.
r = 0.04− 202000−2−4−6−8− 10− 12p = < 0.05r = 0.34

− 200

1000−2−4−6−8− 10− 12n.s.
r = 0.00− 400

ΔTAGE（U/mL）

ΔTC (mg/dL)− 1000ΔHDL-C (mg/dL)
020p < 0.05r = − 0.35

2000−2−4−6−8− 10− 12n.s.
r = 0.07− 200

ΔTC (mg/dL)− 100
01000−2−4−6−8− 10− 12n.s.
r = 0.25− 400

ΔTG (mg/dL)− 20002000−2−4−6−8− 10− 12n.s.
r = − 0.05

− 200400−2−4−6−8− 10− 12

Δ血糖 (mg/dL)
0100

ΔTAGE（U/mL）

0−2−4−6−8− 10− 12− 100

ΔTAGE（U/mL）n.s.
r = 0.20200

ΔTAGE（U/mL）

Δ血糖 (mg/dL)
0100

ΔTAGE（U/mL）− 100B） スタチン追加群

ΔTAGE（U/mL）

A） エゼチミブ追加群

第 5 号（2015 年 5 月）

ΔLDL-C (mg/dL)− 10001000−2−4−6−8− 10− 12n.s.
r = 0.28− 20
ΔTAGE（U/mL）

14 （518）

ΔHDL-C (mg/dL)
020n.s.
r = − 0.23

400−2−4−6−8− 10− 12

図 5 薬剤投与後の TAGE と各パラメータの関係（変化量の相関）

セルアルデヒドが血中 TAGE レベルに大きく影響ため，血中の脂質値に影響を及ぼすことが考えられしていることが考えられる。摂取したフルクトースる。

は主に肝臓中で代謝され中性脂肪として蓄積される

診療と新薬・第 52 巻

第 5 号（2015 年 5 月）

15 （519）

2．TAGE に対する脂質低下薬の影響について

of immunochemically distinct advanced glycation end-

脂質低下薬の処方パターンによって TAGE の分

products in vivo. Curr Mol Med 2001; 1: 305-15.

布に群間差が確認された（図 3）。スタチン単独群だけでなく，エゼチミブ単独群でも同様の傾向を示したことから，エゼチミブによっても TAGE が低2）Yamagishi S, et al: Diabetic vascular complications:pathophysiology, biochemical basis and potentialtherapeutic strategy. Curr Pharma Des 2005; 11: 227999.

下することが考えられる。また，いずれかの薬剤を

3）Takeuchi M, et al: Immunological detection of fructose-単独投与していた患者よりも，両者を併用していた

derived advanced glycation end-products. Lab Invest

患者で平均値が低いことから，スタチンとエゼチミブを併用することで，TAGE が相加的に低下することが示唆された。

2010; 90: 1117-27.
4）Sato T, et al: TAGE (toxic AGEs) theory in diabeticcomplications. Curr Mol Med 2006; 6: 351-8.
5）Yamagishi S, et al: Advanced glycation end products-

期間中にスタチンまたはエゼチミブを新規に追加した症例において投与前後の変化をみると，いずれの 薬 剤 を 追 加 し て も TAGE は 低 下 し た。TC やinduced apoptosis and overexpression of vascularendothelial growth factor in bovine retinal pericytes.
Biochem Biophys Res Commun 2002; 290: 973-8.
6）Yamagishi S, et al: Olmesartan medoxomil, a newly

LDL-C の値は，各脂質低下薬を追加する前にみらdeveloped angiotensin II type 1 receptor antagonist,

れ た 差 が 消 失 し て い た。 こ れ ら の 差 は 投 与 前 のprotects against renal damage in advanced glycation end

LDL-C 値によって投与する薬剤の選択に偏りがあ

product (AGE)-injected rats. Drugs Exp Clin Res 2005;

る，つまり，投与前の LDL-C 値が高いとスタチンを選ぶ傾向に起因すると考えられた。その他の血糖

31: 45-51.
7）Yamagishi S, et al: Low-density lipoprotein levels are
one of the independent determinants of circulating levels

指標や脂質指標については，大きな変化を示さな

of advanced glycation end products in nondiabetic

かった（図 4）。

subjects. Clin Cardiol 2009; 32: E12-15.

薬剤追加前後の TAGE の変化量と各パラメータの変化量の相関を検討した（図 5）。スタチンを追加した群では，脂質の変化量と TAGE の変化量に8）Tahara N, et al: Insulin resistance is an independent
correlate of high serum levels of advanced glycation endproducts (AGEs) and low testosterone in non-diabetic
men. Oxid Med Cell Longev 2010; 3: 262-5.

相関がみられなかった。一方，エゼチミブを追加し9）Tahara N, et al: Serum levels of advanced glycation end

た群では，LDL-C ではなく，TG や HDL-C の変化

products (AGEs) are independent correlates of insulin

量と TAGE の変化量に相関がみられた。これらのresistance in non-diabetic subjects. Cardiovasc Ther

ことから，薬剤間で TAGE の低下機序に違いがあることが示唆された。
結2012; 30: 42-8.
10）Nakamura T, et al: Atorvastatin reduces proteinuria innon-diabetic chronic kidney disease patients partly via論当院に通院中の脂質異常症患者では，血中 TAGE
レベルは血清脂質値と相関を示し，脂質治療薬にlowering serum levels of advanced glycation endproducts (AGEs). Oxid Med Cell Longev 2010; 3: 304-7.
11）Yamagishi S, et al: A novel pleiotropic effect ofatorvastatin on advancd glycation end product (AGE)related disorders. Med Hypotheses 2007; 69: 338-40.

よって低下を示した。脂質低下薬投与前後において12）Takeuchi M, et al: Involvement of the toxic AGEs

血中 TAGE レベルは低下したが，スタチンとエゼ(TAGE)-RAGE system in the pathogenesis of diabetic

チミブではその低下機序が異なることが示唆されvascular complications: a novel therapeutic strategy.
Curr Drug Targets 2010; 11: 1468-82.

た。

13）Takeuchi M, et al: Involvement of the TAGE-RAGE
引 用 文 献1）Takeuchi M, et al: Alternative routes for the formation

system in non-alcoholic steatohepatitis: Novel treatment
strategies. World J Hepatol 2014; 6: 880-93.