診療と新薬・第 53 巻

第 12 号（2016 年 12 月）

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トホグリフロジン投与による臨床的有効性ならびに安全性の検討
坂出市立病院 糖尿病内科

大 工 原要裕 之約

糖尿病治療において大血管症の発症を予防することは重要であり，糖尿病治療薬の抑制効果に関心が高まっている。本試験では，SGLT2 阻害薬による有用性を明らかにするため，トホグリフロジンの追加投与における血糖コントロール，血圧，eGFR，尿中アルブミン排泄量等について検討した。
その結果，空腹時血糖値は 133.8 mg/dL から 117.7 mg/dL，HbA1c は 7.4％から 6.8％，診察室血圧は 134.3/82.6 mmHg か ら 130.7/80.6 mmHg， 早 朝 家 庭 血 圧 は 129.6/78.1 mmHg か ら 124.7/74.8mmHg へ有意に低下した。また，投与前後で eGFR の有意な変化はみられず，尿中アルブミンは平均 70.3 mg/gCr の減少が認められた。以上のことから，2 型糖尿病に対するトホグリフロジンの追加投与は，心血管イベントおよび腎症進展の抑制に有用である可能性が示唆された。
Key words：sodium-dependent glucose transporter 2（SGLT2）阻害薬，トホグリフロジン，心血管イベント，降圧作用，腎保護作用

Ⅰ．は じ め にされている 1）。
海外のガイドラインではこれらの基準が緩和されさまざまな疫学研究から，糖尿病患者では非糖尿るなか，わが国では依然同じ基準を維持し，糖尿病病患者に比べて高血圧の頻度が高く，高血圧を合併患者に対する厳格な血圧コントロールが求められてした糖尿病患者では，大血管症の発症リスクが上昇いる。

1）

することが示唆されている 。しかし，一般的に，近年は糖尿病治療薬による心血管疾患のアウトカ

糖尿病患者の血糖コントロールは治療目標として認ム に 関 す る 報 告 が 相 次 い で お り， な か で も，識されるが，血圧を管理することの重要性について

EMPA-REG OUTCOME 試験では SGLT2 阻害薬エは関心が低いのが現状である。

ンパグリフロジンがプラセボに比べて心血管イベン

糖尿病に合併した高血圧の治療開始血圧は，診察トの抑制効果において優越性が得られ 2），大きなイ

室 血 圧 で 収 縮 期 血 圧（SBP）130 / 拡 張 期 血 圧

ンパクトを与えた。わが国においても使用可能な糖（DBP）80 mmHg 以 上 で あ り， 治 療 目 標 は 同尿病治療薬で，日本人に同様の有用性が得られるか130/80 mmHg 未満と，日本高血圧学会（ JSH）・高否かについて関心が高まっている。

血圧治療ガイドライン 2014 で推奨され，日本糖尿本試験では，インスリン作用を介さない，従来の病学会との合同委員会においても十分な検討がなさ血糖降下薬とは異なる薬理作用を有する SGLT2 阻れている。また，家庭血圧の場合は SBP 125 / DBP

害薬トホグリフロジンについて，日常診療から得ら75 mmHg 未満を目標とし，診察室血圧よりも家庭れるデータをもとに有効性および安全性について検血圧の方が大血管症発症のよい指標となることが示討した。

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診療と新薬・第 53 巻（mg/dL）
150

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空腹時血糖値

HbA1c

p ＜ 0.001

p ＜ 0.001（％）
8.0

n ＝ 46
平均値 ± SD
（t-検定）

140
130

133.8

7.4

1207.0
117.7

110

6.8

100
90

6.0

80
7060

5.0000週

図124 週

0週

24 週

トホグリフロジン投与前後における空腹時血糖値および HbA1c の推移

Ⅱ．方法

本試験の対象は，HbA1c が 6.0％以上 8.0％未満

p ＜ 0.05

n ＝ 46
平均値 ± SD
（t-検定）（kg）
80にコントロールされ，顕性腎症後期以降を除外した
70

2 型糖尿病患者 46 例である。

68.4

トホグリフロジン 20 mg/ 日を 24 週間投与し，65.6
60

投与前（0 週）と投与後（24 週）における空腹時
血 糖 値，HbA1c， 体 重， 血 圧，JSH2014 降 圧 目 標

50達成率，心拍数，eGFR，尿中アルブミン排泄量を検討した。原則として本試験中の 24 週間は，糖尿40病治療薬および降圧薬の種類，用量は変更しなかっ
30た。

00 週と 24 週の平均値 ± 標準偏差（SD）を算出

0週し，t- 検定で平均値の差の検定を行った。統計学上の有意水準は両側 5％とした。

図224 週トホグリフロジン投与前後における体重の推移

患者背景を次に示す。年齢 61.3 ± 15.0 歳，男女比 24/22 例，BMI 25.7 ± 4.9 kg/m2，糖尿病罹病期
間 10.2 ± 6.8 年， 空 腹 時 血 糖 値 133.8 ± 15.0 mg/

α-グルコシダーゼ阻害薬 10 例，スルホニル尿素薬

dL，HbA1c 7.4 ± 0.6 ％，BUN 14.0 ± 3.5 mg/dL，

10 例，グリニド薬 1 例，チアゾリジン薬 1 例，イ血清クレアチニン 0.9 ± 0.2 mg/dL，尿酸 5.6 ± 1.3

ンスリン 10 例，GLP-1 受容体作動薬 1 例であった

mg/dL，血清 Na 140.6 ± 4.2 mEq/L，血清 K 4.3 ±（重複あり）。降圧治療薬は 26 例に投与されてお0.4 mEq/L， 血 清 Cl 104.8 ± 4.3 mEq/L，LDL-Cり，その内訳は ARB 18 例，ACE 阻害薬 2 例，Ca117.1 ± 27.2 mg/dL，HDL-C 58.5 ± 14.0 mg/dL，拮抗薬 12 例，利尿薬 6 例，α遮断薬 2 例，β遮断TG 136.9 ± 45.8 mg/dL。全例でトホグリフロジン薬 2 例であった（重複あり）。

投与前より糖尿病治療薬が投与されており，その内訳は DPP-4 阻害薬 38 例，ビグアナイド薬 20 例，

診療と新薬・第 53 巻（mmHg）
150

第 12 号（2016 年 12 月）

37（1123）n ＝ 46
平均値 ± SD

収縮期血圧＊：p ＜ 0.05 vs 0 週（t-検定）

140
130

129.6 127.2
124.8 ＊

124.6 ＊

124.7 ＊
JSH2014
収縮期降圧目標（125 mmHg）

120
110
100

拡張期血圧
JSH2014
拡張期降圧目標（75 mmHg）

9080

78.1

76.5

75.1 ＊

74.7 ＊

74.8 ＊8週

16 週

24 週

7000週

4週

図 3 トホグリフロジン投与前後における早朝家庭血圧の推移

Ⅲ．結果1）空腹時血糖値，HbA1c および体重トホグリフロジン投与前後における空腹時血糖値（mg/gCr）

24 週

0− 20

は，0 週 133.8 ± 15.0 mg/dL，24 週 117.7 ± 12.8mg/dL，HbA1c は 0 週 7.4 ± 0.6％，24 週 6.8 ± 0.6− 40％と，いずれも投与前後において有意な改善が認められた（p ＜ 0.001，t- 検定）（図 1）。

− 60− 70.3

また，体重は 0 週 68.4 ± 12.9 kg，24 週 65.6 ±12.7 kg であり，投与前後で有意な減少が認められ− 80た（p ＜ 0.05，t- 検定）（図 2）。
2）血圧，JSH2014 降圧目標達成率および心拍数
トホグリフロジン投与前後の診察室血圧（SBP/DBP） は，0 週 134.3 ± 12.8 / 82.6 ± 9.0 mmHg か− 100

n ＝ 46
平均値 ± SE図 4 トホグリフロジン投与前後における尿中アルブミン変化量

ら，24 週 130.7 ± 12.6 / 80.6 ± 8.9 mmHg へ と，
SBP，DBP と も に 有 意 に 低 下 し（p ＜ 0.05，t-検定），JSH2014 の降圧目標（130/180 mmHg）に近圧で 0 週 38.9％から 24 週 48.6％へ，早朝家庭血圧

い結果が得られた。早朝家庭血圧は，0 週 129.6 ±では 37.6％から 56.3％へ大きく上昇した。

12.6 / 78.1 ± 8.9 mmHg，24 週 124.7 ± 12.4 / 74.8

心拍数については，診察室心拍数が 0 週 68.8 ±± 8.8 mmHg で あ り， 早 朝 家 庭 血 圧 に お い て も9.8 拍 / 分，24 週 70.4 ± 10.0 拍 / 分， 早 朝 家 庭 心

SBP お よ び DBP の 有 意 な 低 下 が 認 め ら れ（p ＜拍数が 0 週 68.0 ± 9.3 拍 / 分，24 週 69.8 ± 9.6 拍 /0.05，t- 検 定 ），JSH2014 の 降 圧 目 標（125/75分であり，有意な変化は認められなかった。

mmHg）に達した（図 3）。

3）eGFR および尿中アルブミン

診察室血圧および早朝家庭血圧の SBP，DBP のeGFR は，0 週 83.8 ± 13.6 mL/min/1.73 m2，24有意な低下は，トホグリフロジン投与 8 週から認め

週 84.1 ± 13.9 mL/min/1.73 m2 と，トホグリフロジられ，24 週まで維持された。

ン投与前後で有意な変化はなかった。腎症の第二期

また，JSH2014 の降圧目標達成率は，診察室血にあたる尿中アルブミン陽性者数も，トホグリフロ

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ジン投与前後で 18 例と変化はみられなかったが，きる薬剤であるという裏付けになり得ると考えられ尿中アルブミン値の変化量は，トホグリフロジン投る。

与前後で 70.3 ± 21.5 mg/gCr〔平均値 ± 標準誤差（SE）〕の減少が認められた（図 4）。
Ⅳ．考eGFR には有意差がつかなかったものの，尿中アルブミン排泄量の有意な低下が認められた。尿中アルブミン排泄自体が心血管イベントの独立した危険察因子といわれ 4），トホグリフロジンは 2 型糖尿病の従来の糖尿病治療薬で，HbA1c が平均 7.4％に治療されている 2 型糖尿病患者に，トホグリフロジン20 mg/ 日を追加投与し，24 週後に良好な血糖コン

心血管イベント予防効果および腎症進展抑制に有用である可能性が示唆された。
文

献

トロールおよび体重減少が達成された。24 週の試験期間中，降圧薬の種類，用量は変更していない

1）日本糖尿病学会（編・著）：糖尿病診療ガイドライン
2016，南江堂，2016．

が，診察室血圧，早朝家庭血圧ともに有意に低下し

2）Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG

た。ことに，早朝家庭血圧は心血管イベントの予後

OUTCOME Investigators: Empagliﬂozin, Cardiovascular3）

予測能により優れているといわれており ，これをより低下させた意義は大きいと考えられる。また，対象のうち 20 例は血圧が高いながらも薬物治療をOutcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J
Med. 2015; 373: 2117-28.
3）Sega R, Facchetti R, Bombelli M, et al: Prognostic
value of ambulatory and home blood pressures compared

行っておらず，降圧薬なしにトホグリフロジンの投with office blood pressure in the general population:

与のみで血圧の低下が得られたことは特筆すべき点

follow-up results from the Pressioni Arterioseである。

Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study.

心拍数に有意な変化は認められなかったが，心血管イベントの引き金となる心拍数の増加は糖尿病患

Circulation. 2005; 111: 1777-83.
4）Araki S, Haneda M, Koya D, et al: Reduction in
microalbuminuria as an integrated indicator for renal者では避けなければならず，有意な増加が認められ

and cardiovascular risk reduction in patients with type 2

なかったことは，トホグリフロジンが安全に使用でdiabetes. Diabetes. 2007; 56: 1727-30.