原著論文

診療と新薬 2020; 57: 358-364

非代償性肝硬変症による肝性浮腫・腹水に対するトルバプタンの診療と新薬 Web

臨床経過の検討
京都第一赤十字病院 消化器内科 ＊西村健／藤井秀樹／黄哲久／土井はるな／福間泰斗／朝枝興平／

角埜

徹／小林玲央／中野貴博／土井俊文／中津川善和／山田真也／

戸祭直也／佐藤秀樹／奥山祐右／木村浩之● 要約
トルバプタンは遠位尿細管のバソプレッシン V2 受容体と選択的に結合し，自由水の尿中排泄を増加させる新しい水利尿薬である。当院で導入した 122 症例の臨床経過につき検討した。有効率は 63.9％で，有効例は無効例に比べて，有意に腎機能が保たれていた。肝癌の有無，Child分類，血小板，Fib-4 index などでは有意差を認めなかった。生存期間による有効率には有意差を認めなかった。6 カ月経過確認できた 58 症例については，アルブミン，コリンエステラーゼが有意に改善していた。難治性腹水には早期に導入が肝要と考えられた。
キーワード：トルバプタン，有効例，無効例，腎機能，腹水緒受容体と選択的に結合し，腎集合体における水再吸言

収を阻害することで，電解質の放出を増加させるこ

肝硬変は，種々の原因による慢性肝障害により肝となく自由水の尿中排泄を増加させる新しい水利尿実質細胞が減少し，線維化による肝臓内構造の改変薬である 4）5）。自由水のみ体外に排泄するため，電をきたした状態である。非代償性肝硬変の主症状の解質のバランスを大きく崩すことが少ない。日本で一つとして，中等量以上の腹水があり，中でも既存は，従来の利尿薬治療で効果が不十分な体液貯留のの利尿薬（フロセミド 20 〜 40 mg/day，スピロノ

ある肝硬変にたいして 2013 年 9 月世界に先駆けてラクトン 25 〜 50 mg/day）を用いてもコントロー

承認され，難治性腹水に対して 60％前後の有効性

1）

ルできない腹水を難治性腹水とすることが多い 。

が報告されてきた 6）7）。

腹水治療は塩分制限に始まり，スピロノラクトンかトルバプタンが使用できるようになり，実臨床下ら開始され，効果不十分な場合，ループ利尿薬のフでは種々の病状の患者に使用され，腹水治療は大き2）ロセミドが頻用されてきた 。しかし，フロセミド

く変わった 1）。しかし，長期的な使用については，を長期に，あるいは大量に使用すると腎機能の悪化

まだまだ知見は少ない。そこで本研究では実臨床に3）が懸念される 。
トルバプタンは遠位尿細管のバソプレッシン V2

おけるトルバプタンの治療効果について検討を行い，トルバプタンを導入後 6 カ月以上経過観察した症例についても検討を行った。

＊：〒 605-0981 京都市東山区本町 15-749

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

75 （359）

表 1 患者背景（n ＝ 122）
年齢（歳）69［36 - 86］

性別（例数），男［％］/ 女［％］73［59.8％］/ 49［40.2％］

肝癌（例数），有［％］/ 無［％］54［44.3％］/ 68［55.7％］

Child-Pugh（例数），B［％］/ C［％］

65［53.3％］/ 57［46.7％］
2910212137アルコール
HBV
病 因 HCV（例数） NAFLD
原発性胆汁性胆管炎
自己免疫性肝炎
AST（IU/mL）
ALT（IU/mL）
アルブミン（mg/dL）
コリンエステラーゼ（IU/mL）
トータルビリルビン（mg/dL）
BUN（mg/dL）
Cre（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73 m2）Na（mEq/L）
K（mEq/L）
血小板（×104/ L）
Fib-4 index
スピロノラクトン（例数），12.5 / 25 / 50 / 50 mg ＜フロセミド（例数），10 / 20 / 40 / 40 mg ＜アゾセミド（例数），30 / 45 / 60 mg

49［15 - 393］
22.5［7 - 239］
2.6［1.0 - 3.7］
72［16 - 209］2.0［0.3 - 23.3］
17.5［4 - 71］
0.90［0.44 - 4.85］
58［10 - 141］
136［120 - 145］
4.0［2.9 - 5.4］
10.35［2.0 - 45.8］
6.2［1.0 - 28.9］
1 / 43 / 46 / 3
1 / 38 / 34 / 3
24 / 1 / 10

NAFLD：nonalcoholic fatty liver disease，AST：aspartate aminotransferase，
ALT：alanine aminotransferase，度数または中央値，［ ］：％または最大最小値

対 象 と 方 法

後 6 カ月以上経過を追えた症例（58 例）は，ルー
プ利尿薬投与量と各種血液生化学検査値の変動につ2013 年 9 月から 2018 年 12 月までに当院においいて検討を行った。データは度数，中央値で表記て，非代償性肝硬変症による腹水に対して，ループし，％または最大最小値を併記した。統計解析に利尿薬やスピロノラクトンによる治療が効果不十分

は，群間の比較には Mann-WhitneyU 検定，カイ二な症例に入院にてトルバプタンを投与し，体重変化乗検定にて行った。解析には IBM SPSS softwareの記録があった 122 例を対象とした。肝硬変の診（Ver23）を使用した。

断は画像および血液生化学等にて臨床診断を行い，結癌性腹水や細菌性腹膜炎による腹水を除外した。ト果ルバプタンは 3.75 mg または 7.5 mg/ 日を 1 日 1 回

1．患者背景飲水制限なしで開始し，3.75 mg/ 日開始症例は効患者背景を表 1 に示す。トルバプタン投与症例

果不十分な場合は 7.5 mg に増量を行った。1 週間は全体で 122 例であった。年齢の中央値は 69 歳，まで（初期治療効果）の体重変化，以後追跡可能な開始時，肝癌既往または治療中の患者が 54 人（44.3範囲で，各種一般生化学検査項目を測定した。1 週％）であった。肝予備能は Child-Pugh 分類 A 症例

間で体重が 1.5 kg 以上減少した症例をトルバプタはなく，B が 65 人（53.3％），C が 57 人（46.7％）8）

ン有効例とした 。初期治療効果を有効群，無効群であった。原疾患はアルコールが 29 人と最も多に分けて，治療前の利尿薬量，各種血液生化学検査

く，HCV，NAFLD が 21 人，HBV が 10 人， 原 発結果，臨床情報について検討を行った。また，導入性胆汁性胆管炎が 3 人，自己免疫性肝炎が 7 人で

76 （360）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

（kg）
5
無効群
36.1％（n ＝ 44）
0有効群
63.9％
（n ＝ 78）−5− 1001234567 （日）図 1 導入後 7 日目までの体重変化

表2

有効群，無効群別の基本統計量
有 効（n ＝ 78）

無 効（n ＝ 44）

70［44 - 86］
68［36 - 85］
年齢（歳）50［64.1％］/ 28［35.9％］ 23［52.3％］/ 21［47.7％］
性別（例数），男［％］/ 女［％］34［43.6％］/ 44［56.4％］ 20［45.5％］/ 24［54.5％］
肝癌（例数），有［％］/ 無［％］Child-Pugh（例数），B［％］/ C［％］ 43［55.1％］/ 35［44.9％］ 22［50.0％］/ 22［50.0％］

AST（IU/mL）
ALT（IU/mL）
アルブミン（mg/dL）
コリンエステラーゼ（IU/mL）
トータルビリルビン（mg/dL）
BUN（mg/dL）
Cre（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73 m2）Na（mEq/L）
K（mEq/L）
血小板（×104/ L）
Fib - 4 index

7418903226341234アルコール
HBV
病 因 HCV（例数） NAFLD
原発性胆汁性胆管炎
自己免疫性肝炎

49［15 - 393］
22.5［7 - 239］
2.65［1.8 - 3.7］
76［20 - 181］
2.0［0.4 - 16.6］
16［5 - 57］
0.845［0.48 - 4.28］
65［12 - 141］
138［120 - 145］
3.85［2.9 - 4.8］
10.55［2.0 - 34.1］
6.5［1.00 - 28.9］

49［15 - 169］
22［9 - 207］2.6［1.0 - 3.5］61［16 - 209］2.0［0.3 - 23.3］
22.5［4 - 71］
1.0［0.44 - 4.85］
47.5［10 - 108］
134［125 - 142］
4.15［3.0 - 5.4］
9.45［2.6 - 45.8］
5.85［1.3 - 23.5］

p0.179
0.179
0.842
0.586

0.167

0.526
0.930
0.404
0.913
0.417
＜ 0.001
0.040
0.013
0.002
0.025
0.924
0.638

度数または中央値，［ ］：％または最大最小値，Mann - Whitney U 検定，カイ二乗検定あった。トルバプタン導入前に使用されていたルー薬はスピロノラクトン 12.5 mg が 1 名，25 mg がプ利尿薬はフロセミド 10 mg が 1 名，20 mg が 3843 名，50 mg が 46 名，50 mg を超える用量が 3 名名，40 mg が 34 名，40 mg を超える用量が 3 名でであった。

あった。アゾセミドは 30 mg が 24 名，45 mg が 12．導入後 7 日目までの初期治療の有効率

名，60 mg が 10 名であった。アルドステロン拮抗

全 体 の 有 効 率 は 78 人（63.9 ％） で あ っ た（ 図診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

77 （361）（％）
100p = 0.365
80p = 0.717

67.2

63.9
55.6

60

5040
200
全体
症例数
（有効例）/（全体例） 78/122≦ 1 カ月10/18

1 〜 6 カ月
13/26

6 カ月≦
39/58

（予後別治療効果は 6 カ月以内の他疾患死亡例，転院症例を除く）

図 2 肝疾患の予後別のトルバプタン治療効果

表 3 6 カ月後の検査値の変化（n ＝ 58）

アルブミン（mg/dL）
コリンエステラーゼ（IU/mL）
トータルビリルビン（mg/dL）
BUN（mg/dL）
Cre（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73 m2）Na（mEq/L）
K（mEq/L）
血小板（×104/ L）

開始時

6 カ月後

p

2.7［1.6 - 3.7］
83.5［27 - 209］
1.35［0.3 - 14.5］
16.5［5 - 46］
0.97［0.48 - 2.18］
55［18 - 141］
137［120 - 143］
3.95［2.9 - 5.2］
10.8［2.6 - 45.8］

2.95［1.2 - 4.7］
106［23 - 279］
1.2［0.3 - 11.5］
22［5 - 77］
0.975［0.56 - 3.83］
54［10 - 124］
138［125 - 144］
4.3［2.8 - 6.0］
11.1［2.1 - 38.9］

0.015
0.001
0.107
0.002
0.116
0.102
0.667
0.001
0.542

度数または中央値，［ ］：％または最大最小値，Mann-Whitney U 検定，カイ二乗検定1）。導入のための入院中，血清 Na 150 mEq/L 以上［3.0-5.4］mEq/L，p ＝ 0.025） で あ っ た。 年 齢，の高 Na 血症や肝性脳症の増悪など中止に至る副作性別，肝癌の有無，Child-Pugh 分類，病因，前述

用は認めなかった。7 日目の体重の変化は，有効群の生化学以外の項目，血小板，Fib-4 index では有は変化量− 3.45（IQR：2.83），無効群は 0（IQR：意差を認めなかった。

0.6）で p ＜ 0.001 と有意差を認めた。有効例で 7

4．導入後の予後期間別による治療効果日目に最大− 9.21 kg 体重減少する症例を認めた。

予後別のトルバプタンの治療効果について，非肝3．初期治療の有効群，無効群別の臨床的背景疾患関連死を除いて検討を行った（図 2）。1 カ月

初期治療の有効群，無効群ごとに臨床的背景を比以内の肝疾患関連死 18 例，転院 4 例，他疾患死亡較した（表 2）。初期治療有効群は無効群に比べて，

6 例，1 〜 6 カ月の肝疾患関連死 26 例，転院 4 例，

有 意 に 低 BUN（ 有 効 群 vs 無 効 群：16［5-57］vs

他疾患死亡 6 例であった。それぞれの群のトルバプ

22.5［4-71］mg/dL，p ＜ 0.001）， 低 Cre（ 有 効 群

タンの有効率は，1 カ月の肝疾患関連死症例で 55.6vs 無 効 群：0.845［0.48-4.28］vs 1.0［0.44-4.85］％，1 〜 6 カ月で 50％，6 カ月以上生存した症例でmg/dL，p ＝ 0.040），高 eGFR（有効群 vs 無効群：67.2％であった。生存期間ごとによる有効症例の割265［12-141］vs 47.5［10-108］mL/min/1.73 m ，p合は，有意差を認めなかった。

＝ 0.013），高 Na 血症（有効群 vs 無効群 :138［120-5．トルバプタンの長期使用例の検討

145］vs 134［125-142］mEq/L，p ＝ 0.002），低 K

トルバプタンの長期効果について，導入後 6 カ月血 症（ 有 効 群 vs 無 効 群：3.85［2.9-4.8］vs 4.15

経過観察できた 58 症例について肝予備能に関連す78 （362）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）る検査項目を中心に検討した。トルバプタン投与継る 3）。そのためトルバプタンは，以前よりより早期続症例が 28 例（初期治療有効群が 16 例，無効群に導入する方向となっている 1）。また効果予測因子が 12 例），間歇的投与症例が 15 例（初期治療有効としての biomarker に関しては，種々の報告があ群が 11 例，無効群が 4 例）
，1 カ月以内に終了したる 14）〜 16）。しかしこれらの biomarker のみでトルバ症例が 15 例（初期治療有効群が 12 例，無効群が 3プタンの効果を完全に予測するのは困難で，保険で例）であった。58 症例の投与 6 カ月後にはアルブ認められていない，検体採取後すぐに結果がわからミンが開始時 2.7［1.6-3.7］mg/dL が 6 カ月後 2.95ないなどの実臨床下での障壁もある。難治性腹水と［1.2-4.7］mg/dL， コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ が 開 始 時診断した際は，すみやかに一度はトルバプタンを導83.5［27-209］IU/L が 6 カ 月 後 106［23-279］IU/

入し，その後注意深く経過を確認してみるべきと思L と改善を認めた。BUN は開始時 16.5［5-46］mg/われる。

dL が 6 カ 月 後 22［5-77］mg/dL と 上 昇 し て い た

今回の検討で，導入からの生命予後期間にかかわが，Cre，eGFR に有意な変化はみられなかった。

らず，トルバプタンは一定の効果を示した（図 2）。

K は 開 始 時 3.95［2.9-5.2］mEq/L が 6 カ 月 後 4.3

初期治療有効群と無効群での比較検討では，治療効［2.8-6.0］mEq/L と有意な上昇がみられた（表 3）。

果に肝予備能が関連していないことが示唆されてい6 カ月経過観察できた症例でのトルバプタンの継る。予後 1 カ月以内でも 55.6％が有効であること

続について，初期治療の有効群は，奏功してトルバを考えると，予後が短いと考えられる肝疾患の終末プタン・ループ利尿薬をともに減量・投薬終了した期における腹水症状の緩和のための使用も，一定の症例，投薬継続してループ利尿薬を減量した症例，効果が期待できると考えられた。また，6 カ月以上トルバプタンを間欠投与して加療を継続した症例な観察できた症例では，アルブミン，コリンエステど多彩な経過となった。一方，初期治療が無効群でラーゼが有意に上昇していた（表 3）。トルバプタもトルバプタンを 6 カ月投薬継続または間欠投与しンを継続することで，予後改善が期待しうる報告もた症例が 16 症例あり，そのうち 5 症例はループ利ある 10）。トルバプタンを間欠であれ，持続であれ投尿薬が減量投与，8 症例がループ利尿薬は増量せず与している症例で，浮腫・腹水が改善から，結果的加療継続していた。に食事摂取が進むことから栄養状態が改善している

考ことが一因として考えられた。一方 BUN，K の有察意な上昇を認めたが，臨床的には許容できる程度の難治性腹水に対するトルバプタンの効果について差と思われた。

は，すでに多くの論文がある。急激な水利尿から脱6 カ月以上経過観察できた症例の利尿薬内服につ水，高ナトリウム血症，意識障害などをきたすリス

いては，初期治療が奏功して，トルバプタン・ルークのため入院下で投与を必要とし，血清ナトリウムプ利尿薬ともに中止できた症例から，投薬のみではや水分バランスの測定が必要なものの，難治性腹水コントロール困難で腹水穿刺まで要する症例と様々

7）9）
10）

。今な経過をとっていた。注目すべきは，トルバプタン回の検討でも，実臨床下の種々の条件下で，すでに初期治療無効群でも，継続または間欠投与していた利尿薬を含め種々の薬剤投薬を受けているにもかか症例で，ループの減量ができる症例があったことでわらず同等の成績で，重篤な副作用も認めなかっある（5/16 症例）。既報でも導入早期に効果が得らた。

れなくても，投薬を継続・工夫することで遅れて効に対して 60％と高い有効率を示している

トルバプタンの初期治療効果予測因子については果が得られている症例もある。機序としては，ルー種々の報告があり，腎機能が保たれた状態で使用すプ利尿薬を減量することで，腎機能が改善し，トル。我々バプタンの効果を引き出せると考えられている 17）。の検討（表 2）でも，有効群は低 BUN，低 Cre，初期治療効果が得られなくても，トルバプタンを継高 eGFR，高 Na 血症，低 K 血症と，腎機能が保た続することで，ループ利尿剤が減量できる，あるいれている傾向であった。ループ利尿薬は長期に，あは増量せず加療継続ができることは，結果長期的にるいは大量に使用すると腎機能の悪化が懸念され腎機能の保護が期待される。今後はループ利尿薬にるほうが有効率が高いと報告されている11）〜 13）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

79 （363）

変わり，トルバプタンを治療の中心にしたほうがよand pharmacodynamics of tolvaptan in patients with

いのではないかと考える。

liver cirrhosis with insuﬃcient response to conventional

今研究の Limitation は，単施設による検討で症例

diuretics: a multicentre, double-blind, parallel-group,
phase III study. J Int Med Res 40: 2381-93, 2012.

数が限られていることである。また非代償性肝硬変7）Sakaida I, Kawazoe S, Kajimura K, et al: ASCITES-は予後不良な疾患であるため，長期観察症例が限らDOUBLEBLIND Study Group. Tolvaptan forれてしまうことであった。さらなる症例集積が望まimprovement of hepatic edema: A phase 3, multicenter,れる。

randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Hepatol Res 44: 73-82, 2014.

まとめ8）Hiramine Y, Uojima H, Nakanishi H, et al: Response
criteria of tolvaptan for the treatment of hepatic edema.

今回，実臨床下のトルバプタンの効果について検討した。既報と同様，良好な効果を認め，有効群では腎機能が保たれている症例が多かった。年齢，性別，肝癌の有無，Child-Pugh 分類，病因，前述の生化学以外の項目，血小板，Fib-4 index，投与開始

J Gastroenterol 53: 258-268, 2018.
9）Sakaida I, Terai S, Kurosaki M, et al: Eﬀectiveness andsafety of tolvaptan in liver cirrhosis patients withedema: Interim results of post-marketing surveillance of
tolvaptan in liver cirrhosis (START study). Hepatol Res47: 1137-1146, 2017.

時からの予後に有意差を認めなかった。トルバプタ10）Hiramine Y, Uto H, Mawatari S, Kanmura S, et al:

ン導入後，6 カ月以上継続している症例でアルブミ

Effect of tolvaptan on the prognosis of patients withン，コリンエステラーゼの改善を認めた。難治性腹水には早期に導入し，ループ利尿薬の減量も考慮していくことが肝要と考えられた。
利益相

反本研究に関して，開示すべき利益相反関係にある企業はhepatic ascites. Hepatol Res 49: 765-777, 2019.
11）Atsukawa M, Tsubota A, Kato K, et al: Analysis offactors predicting the response to tolvaptan in patientswith liver cirrhosis and hepatic edema. J Gastroenterol
Hepatol 33: 1256-1263, 2018.
12）Tahara T, Mori K, Mochizuki M, et al: Tolvaptan is
eﬀective in treating patients with refractory ascites dueto cirrhosis. Biomed Rep 7: 558-562, 2017.

ない。
文献1）日本消化器病学会：肝硬変診療ガイドライン 2015（改定第 2 版）101-104．南江堂，東京，2015．

13）Uojima H, Kinbara T, Hidaka H, et al: Close correlation
between urinary sodium excretion and response totolvaptan in liver cirrhosis patients with ascites. Hepatol
Res 47: E14-E21, 2017.

2）Liver EAftSot: EASL clinical practice guidelines on the14）Imamura T, Kinugawa K. Urine Aquaporin-2: A

management of ascites, spontaneous bacterial

Promising Marker of Response to the Arginine

peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J

Vasopressin Type-2 Antagonist, Tolvaptan in Patients

Hepatol 53: 397-417（2010）

with Congestive Heart Failure. Int J Mol Sci 17. pii:3）Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF: Combination ofloop diuretics with thiazide-type diuretics in heartfailure. J Am Coll Cardiol 56: 1527-34, 2010.

E105, 2016.
15）Imamura T, Kinugawa K, Minatsuki S, et al. Urine
osmolality estimated using urine urea nitrogen, sodium4）Gassanov N, Semmo N, Semmo M, et al: Arginineand creatinine can effectively predict response tovasopressin (AVP) and treatment with arginine

tolvaptan in decompensated heart failure patients. Circ J

vasopressin receptor antagonists (vaptans) in congestive

77: 1208‒1213, 2013.

h e a r t f a i l u r e , l i ve r c i r r h o s i s a n d s y n d r o m e o f16）Nakanishi H, Kurosaki M, Hosokawa T, et al: Urinary

inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH).

excretion of the water channel aquaporin 2 correlated

Eur J Clin Pharmacol 67: 333-46, 2011.
5）Decaux G, Soupart A, Vassart G. Non-peptide argininevasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371: 162432, 2008.
6）Sakaida I, Yanase M, Kobayashi Y, et al: ASCITESClinical Pharmacology Group. The pharmacokinetics

with the pharmacological eﬀect of tolvaptan in cirrhoticpatients with ascites. J Gastroenterol 51: 620-7, 2016.
17）Iwamoto T, Maeda M, Saeki I, et al: Analysis of
tolvaptan non-responders and outcomes of tolvaptan
treatment of ascites. J Gastroenterol Hepatol 34: 12311235, 2019.

80 （364）

診療と新薬・第 57 巻

第 4 号（2020 年 4 月）

Clinical Course of Tolvaptan Treated Hepatic Ascites and Edema of
Decompensated Liver Cirrhosis Patients
Takeshi NISHIMURA ／ Hideki FUJII ／ Tetsuhisa KO ／ Haruna DOI ／ Taito FUKUMA ／Kohei ASAEDA ／ Toru KADONO ／ Reo KOBAYASHI ／ Takahiro NAKANO ／ Toshifumi DOI ／Yoshikazu NAKATSUGAWA ／ Shinya YAMADA ／ Naoya TOMATSURI ／Hideki SATO ／ Yusuke OKUYAMA ／ Hiroyuki KIMURA
Department of Gastroenterology, Japanese Red Cross Kyoto Daiichi Hospital
Hon-machi 15-749, Higashiyama-ku, Kyoto 605-0981, Japan

Summary
Tolvaptan is a new water diuresis that binds vasopressin 2 receptor located on the surface of principal
cell selectively, and blocks free water reabsorption. We investigated a clinical course of 122 cases
treated in our hospital. The eﬀectiveness was 63.9％. Responders showed signiﬁcantly keeping renal
function compared with non-responder. Eﬀectiveness of tolvaptan was not aﬀected by the presence orabsence of hepatocellular carcinoma, Child-Pugh classiﬁcation, platelet counts, and Fib-4 index. In 58
cases treated for 6 months, albumin and cholinesterase were improved. We recommend tolvaptan
should be used for early stage of ascites resistant to conventional diuretics.
Key words: tolvaptan, responder, non-responder, renal function, ascites