14 （684）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

筋萎縮性側索硬化症に対するリルゾール（リルテックⓇ錠 50）の使用成績調査サノフィ株式会社 メディカル本部

田 村 昌 博田 崎 智 子Ⅰ．は じ め に奥 泉

薫

討することが承認条件とされた。そこで，海外で有効性を検証した第Ⅲ相臨床試験 7）と同様な患者集団

筋 萎 縮 性 側 索 硬 化 症（amyotrophic lateralを対象として有効性について検討する特別調査 9）を

sclerosis；ALS）は運動系，特に錐体路の上位およ実施するとともに，同時期に，特別調査の対象に合び下位運動ニューロンの障害により重篤な筋肉の萎

致しなかった ALS 患者を対象として，使用実態下縮と筋力低下をきたす神経変性疾患であり，特定疾での未知の副作用（特に重要な副作用），医薬品の患（難病）に指定され，特定疾患医療受給者数から使用実態下における副作用発現状況，および安全性

みると約 8,500 名がこの病気を患っている。ALSと有効性に影響を与えると考えられる要因の把握をの進行は極めて速く，多くの患者が発症後 2 年から目的として本使用成績調査を実施した。なお，調査

5 年で呼吸筋麻痺により死亡するといわれてい期 間 は 1999 年 3 月 〜 2009 年 12 月（ 登 録 期 間 は

1）る 。その発症原因は明らかではないが，興奮性神1999 年 3 月〜 2008 年 6 月）であった。

経伝達物質のグルタミン酸が運動ニューロンを過剰Ⅱ．対象と方法

刺激して細胞死を引き起こすというグルタミン酸過剰説が原因のひとつといわれている。現在承認され1．対ている ALS 治療薬は，この仮説に基づいて開発さ本調査は全例調査とし，患者（あるいは代諾者）Ⓡ

象

れたリルゾール（リルテック 錠 50）のみであり，から本剤の投与について同意が得られ，同時期に実

本剤は神経細胞に対する保護作用を有すると考えら

施 し た 特 別 調 査 9） の 対 象 に 合 致 し な い す べ て のれている 2）〜6）。

ALS 患者を対象とした。なお，特別調査 9） の対象

リルゾールの臨床的な有効性に関しては，海外で7）

は以下の選択基準すべてを満たす患者で，かつリル実施された第Ⅲ相臨床試験 において ALS の進行

ゾールによる治療歴がない患者のうち，除外基準にを遅らせることが示されている。一方，わが国にお抵触しない者とした。

いては，全国 48 施設で実施された第Ⅲ相臨床試
8）

選択基準：

験 で主要評価項目の「一定の病勢進展」または

1）18 〜 75 歳以下「死亡」までの期間でプラセボに対するリルゾール

2）World Federation of Neurology（WFN） の 基の有効性は検証されなかったが，承認審査において準で「deﬁnite」または「probable」

当該試験中に改善できると考えられる点が多くみら

3）罹病期間 5 年未満れることが指摘され，これらを踏まえた上で製造販

4）調査開始時点より 2 カ月以内の努力性肺活量

売後においてリルゾールの有効性についてさらに検が理論正常値の 60％以上

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

15 （685）5）気管切開未実施例

確率法（2 × 2 の分割表）とχ2 検定（2×2 の分割

除外基準：表以外）を，順序尺度の場合は Cochran-Armitage

1） 気管切開例または投与開始後 2 カ月以内に気検定を用いて解析し，有意水準は両側 5％とした。

管切開術の施行が想定される患者

有効性は Kaplan-Meier 法によりイベント非発生率2） 痴呆の徴候または重大な精神障害の認められる患者を求め，サブグループ間比較は Log-rank 検定を用いて解析した。

3） ALS 以外に身体的障害や生命の危惧をもたら

Ⅲ．結し，ALS の症状の判定を妨げるような重篤な疾患を有する患者

果

1．調査対象症例

4） 投与前の臨床検査において以下の結果が認められた患者

調査症例の内訳を図 1 に示す。登録期間終了までに 4,347 例が登録され，未契約登録症例 783 例およ① AST および ALT の値が正常値上限の 2 倍を超えた患者

び調査票回収不能症例 1,222 例を除いた 2,342 例が調査完了例として収集された。調査完了例のうち，② 血清クレアチニンが 2 mg/dL を超えた患者

契約違反 34 例，調査期間外投与 10 例，調査票不③ 筋電図において多発性伝導ブロックが認めら

備 12 例，本剤未投与 29 例，本剤服薬歴有 98 例，

れた患者

1 施設目調査票回収不能 98 例，および本剤投与期5） 現在以下の状態にある患者

間不明 64 例を除いた 1,997 例を安全性解析対象症① 妊婦，授乳婦（妊娠の可能性のある患者は適例とした。また，安全性解析対象症例のうち，適応切な手法により避妊がなされていること）

外使用 49 例，特別調査対象の患者背景を有する症

6） そ の 他

例 299 例， お よ び 生 存 期 間 不 明 136 例 を 除 い た① 病名を告知していない患者

1,513 例を有効性解析対象例とした。

② ALS の他の治験薬を投与されているまたは投与予定の患者

2．患者背景安全性解析対象 1,997 例および有効性解析対象

2．用法・用量

1,513 例の患者背景の内訳を表 1 に示す。
Ⓡ

通常成人にはリルゾール 50 mg（リルテック 錠50）を 1 回 1 錠，1 日 2 回（朝および夕食前）リル
ゾールとして 100 mg 経口投与した。

3．安 全 性副作用発現状況を表 2 に示す。安全性解析対象症
例 1,997 例中 567 例（28.39％）に副作用が発現し3．観察期間た。 器 官 別 大 分 類 で は，「 臨 床 検 査 」 が 270 例

観察期間は 18 カ月とした。

（13.52％）で最も多く，以下「胃腸障害」160 例

4．登録方法（8.01％），「全身障害および投与局所様態」84 例

症例登録は調査担当医師が「患者登録票」をリル（4.21％）の順であり，事象別では ALT 増加 138 件

テック事務局へ FAX や郵送，または医薬情報担当（6.91 ％）
，AST 増 加 132 件（6.61 ％），γ-GTP 増者に手渡しすることにより行われた。

加と悪心が各 75 件（3.76％），食欲減退 71 件（3.56

5．評価項目％），Hb 減 少 56 件（2.8 ％），RBC 数 減 少 55 件

安全性評価項目は臨床検査値異常を含む副作用発（2.75 ％）
， 無 力 症 52 件（2.60 ％） お よ び Ht 減 少

現状況とした。また，主な有効性評価項目は，投与51 件（2.55％）などであった。

開始日から 18 カ月時点の死亡または気管切開を伴重 篤 な 副 作 用 は 表 3 に 示 す よ う に 59 例（2.95

うレスピレータ装着の非発生率，投与開始日から％）に発現し，器官別大分類では「全身障害および18 カ月時点の独立歩行不能の非発生率について検

投与局所様態」および「臨床検査」が各 13 例（0.65討した。

％）で最も多く，「胃腸障害」が 9 例（0.45％）で6．解析方法認められた。また，事象別では肺炎と死亡が各 5 件

副作用の発現症例率に関するサブグループ間比較（0.25％），食欲減退，悪心，疾患進行，ALT 増加，は，検討する因子が名義尺度の場合は Fisher 直接

AST 増 加，Hb 減 少 お よ び RBC 数 減 少 が 各 4 件

16 （686）

診療と新薬・第 50 巻

登録症例調査票完了症例第 8 号（2013 年 8 月）

4,347 例
未契約登録症例
調査票回収不能症例

783 例
1,222 例

安全性解析対象除外症例

345 例

2,342 例

契約違反
調査期間外投与
調査票不備
本剤未投与
本剤服薬歴有1 施設目調査票回収不能
本剤投与期間不明

安全性解析対象症例

1,997 例
有効性解析対象除外症例
適応外使用
特別調査の対象症例（301 試験）の患者背景を全て有する症例
生存期間等不明

有効性解析対象症例

34 例
10 例
12 例
29 例
98 例
98 例
64 例

484 例
49 例
299 例
136 例

1,513 例

図 1 症例構成図（0.20％）認められた。

道感染，重症筋無力症，心不全，突然死，窒息，嚥

重篤な副作用のうち，転帰が死亡であったのは下性肺炎および発熱各 1 件であった。転帰が未回復

22 例 23 件で，内訳は死亡 5 件，肺炎および疾患進であったのは 32 例 43 件で，血中 CPK 増加 4 件，

行各 4 件，悪心，間質性肺疾患，気道感染，急性膵

血中 Cl 減少と WBC 数増加各 3 件，感覚鈍麻，胃炎，重症筋無力症，心不全，窒息，無力症，突然死炎，血中 K 減少，低 Na 血症，尿中ブドウ糖陽性各および嚥下性肺炎各 1 件であった。転帰が未回復で2 件などであった。転帰が不明であったのは血中あったのは 7 例 10 件で，食欲減退と RBC 数減少

CPK 増加 5 件，血中 LDH 増加 4 件，総蛋白減少 3

各 2 件，低 K 血症，悪心，血中 CPK 増加，血中 K

件，血中 Cl 減少，血小板数減少，尿中血陽性およ増加，Ht 減少および Hb 減少各 1 件であった。転び WBC 数増加各 2 件など計 28 例 40 件，転帰が後帰が不明であったのは腹痛，大腿骨骨折および蛋白遺症ありは脳出血および大脳動脈栓塞症の計 2 例 2

尿の 3 例 3 件であり，転帰が後遺症ありであった件であった。これら 105 件を除いたその他の未知のは脳出血の 1 例 1 件であった。これら 37 件を除の副作用 115 件の転帰は回復または軽快であった。

いたその他の重篤な副作用 54 件の転帰は回復また

1）副作用発現に影響を及ぼす背景因子（サブグは軽快であった。

ループ解析）

未知の副作用は，血中 CPK 増加 14 件（0.70％），

患者の「性別」，「年齢」，「入院・外来」，「病型」，

血 中 LDH 増 加 13 件（0.65 ％）， 発 熱 7 件（0.35「WFN 診断基準」，「重症度」，「家族歴」，「罹病期％），肺炎，感覚鈍麻，消化不良および胃炎各 6 件

間」，「合併症」，「既往歴」および「投与前 FVC」

（0.30％）など，計 164 例（8.21％）に認められた。

別に，副作用発現症例率を解析した。その結果，そのうち，転帰が死亡であったのは 20 例 20 件で，「入院・外来」，「WFN 診断基準」，「重症度」およ内訳は死亡 5 件，肺炎および疾患進行各 4 件，気び「罹病期間」において有意差が認められた。これ

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

17 （687）

表 1 解析対象症例の患者背景内訳
要因

安全性解析対象

有効性解析対象

項

目

カテゴリー

症例数

構成比（％）

症例数

構成比（％）

性

別

男
女

1142
854

57.2
42.8

849
664

56.1
43.9

1

0.1

0

0.0

0
1619
373

0.0
81.1
18.7

0
1163
345

0.0
76.9
22.8

不明・未記載

5

0.3

5

0.3

入
院
外
来
入院・外来

298
702
970

14.9
35.2
48.6

203
544
756

13.4
36.0
50.0

不明・未記載

27

1.4

10

0.7

球
型
四 肢 型
球型・四肢型

536
1359
76

26.8
68.1
3.8

426
1016
59

28.2
67.2
3.9

不明・未記載

26

1.3

12

0.8

deﬁniteprobablepossiblesuspected

980
478
311
203

49.1
23.9
15.6
10.2

711
335
282
173

47.0
22.1
18.6
11.4

不明・未記載

25

1.3

12

0.8

132
770
774
217
57

6.6
38.6
38.8
10.9
2.9

104
573
608
172
26

6.9
37.9
40.2
11.4
1.7

不明・未記載年

齢

0 歳以上 15 歳未満
15 歳以上 75 歳未満
75 歳以上

入院・外来

病

型

WFN 診断基準

1
2
3
4
５

重 症 度

不明・未記載

47

2.4

30

2.0

無
有

1842
52

92.2
2.6

1404
43

92.8
2.8

不明・未記載

103

5.2

66

4.4

1 年未満
1 年以上 2 年未満
2 年以上 3 年未満
3 年以上 5 年未満
5 年以上

613
597
247
252
242

30.7
29.9
12.4
12.6
12.1

455
450
196
189
191

30.1
29.7
13.0
12.5
12.6

不明・未記載

46

2.3

32

2.1

無
有

1024
963

51.3
48.2

733
775

48.4
51.2

不明・未記載

10

0.5

5

0.3

無
有

1848
139

92.5
7.0

1404
104

92.8
6.9

家 族 歴

罹病期間

合 併 症

度
度
度
度
度

肝疾患

不明・未記載

10

0.5

5

0.3

無
有

1968
19

98.5
1.0

1491
17

98.5
1.1

不明・未記載

10

0.5

5

0.3

無
有

1224
735

61.3
36.8

932
552

61.6
36.5

不明・未記載

38

1.9

29

1.9

60％以上
60％未満

829
225

41.5
11.3

483
205

31.9
13.5

不明・未測定・未記載

943

47.2

825

54.5

腎疾患

既 往 歴

投与前 FVC18 （688）

診療と新薬・第 50 巻

表2

第 8 号（2013 年 8 月）

副作用発現状況（3 件以上発現した副作用）

使用成績調査の累計
調査症例数
1997
副作用の発現症例数567
副作用の発現件数
1255
28.39％
副作用の発現症例率
器官別大分類発現症例†
副作用等の種類
発現件数
感染症および寄生虫症
10（ 0.50％）＊
肺炎
6（ 0.30％）
代謝および栄養障害
81（ 4.06％）＊
低ナトリウム血症
4（ 0.20％）
食欲減退
71（ 3.56％）
精神障害
15（ 0.75％）
う つ 病
6（ 0.30％）
不 眠 症
6（ 0.30％）
神経系障害
64（ 3.20％）
浮動性めまい36（ 1.80％）
味覚障害
4（ 0.20％）＊3（ 0.15％）
構音障害
5（ 0.25％）
頭痛＊
6（ 0.30％）
感覚鈍麻
5（ 0.25％）傾眠血管障害
6（ 0.30％）＊
ほ て り
4（ 0.20％）
胃腸障害
160（ 8.01％）
腹部不快感
5（ 0.25％）腹部膨満
5（ 0.25％）
腹痛
19（ 0.95％）
上腹部痛3（ 0.15％）便
秘26（ 1.30％）
下痢20（ 1.00％）＊
6（ 0.30％）
消化不良＊
3（ 0.15％）
嚥下障害＊
6（ 0.30％）
胃炎
75（ 3.76％）
悪心＊3（ 0.15％）
口 内 炎
15（ 0.75％）
嘔吐12（ 0.60％）
口の感覚麻痺
皮膚および皮下組織障害
30（ 1.50％）
そう痒症
7（ 0.35％）発疹
12（ 0.60％）
全身障害および投与局所様態84（ 4.21％）
無 力 症
52（ 2.60％）＊
死
亡
5（ 0.25％）
倦 怠 感
9（ 0.45％）＊7（ 0.35％）
発
熱＊4（ 0.20％）口
渇＊4（ 0.20％）
疾患進行臨床検査
270（13.52％）
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
138（ 6.91％）
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
132（ 6.61％）
血中ビリルビン増加
32（ 1.60％）＊
3（ 0.15％）
血中クロール減少＊
14（ 0.70％）
血中クレアチンホスホキナーゼ増加＊
5（ 0.25％）
血中クレアチニン減少＊
13（ 0.65％）
血中乳酸脱水素酵素増加＊
3（ 0.15％）
血中カリウム減少＊
3（ 0.15％）
血中カリウム増加9（ 0.45％）
血中尿素増加＊5（ 0.25％）C-反応性蛋白増加
75（ 3.76％）
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加＊
5（ 0.25％）
尿中ブドウ糖陽性51（ 2.55％）
ヘマトクリット減少
56（ 2.80％）
ヘモグロビン減少＊
3（ 0.15％）
血小板数減少＊4（ 0.20％）
総蛋白減少
55（ 2.75％）
赤血球数減少9（ 0.45％）
白血球数減少＊5（ 0.25％）
白血球数増加39（ 1.95％）
血中アルカリホスファターゼ増加＊：「使用上の注意」から予測できない副作用†：副作用は MedDRA/J（Ver.13.0）に基づき分類し，器官別大分類は発現症例数で，基本語は発現件数で示した。

診療と新薬・第 50 巻

表3

第 8 号（2013 年 8 月）

19 （689）

重篤な副作用発現状況（2 件以上発現した副作用）
使用成績調査の累計

調査症例数

1997

重篤な副作用の発現症例数
重篤な副作用の発現件数
重篤な副作用の発現症例率

59
91
2.95％
発現症例†

器官別大分類副作用等の種類

発現件数

感染症および寄生虫症

6（0.30％）＊肺炎

5（0.25％）代謝および栄養障害

5（0.25％）

食欲減退

4（0.20％）呼吸器，胸郭および縦隔障害

6（0.30％）間質性肺疾患2（0.10％）胃腸障害

9（0.45％）3（0.15％）4（0.20％）2（0.10％）2（0.10％）

腹
痛
悪
心
急性膵炎
嘔
吐
皮膚および皮下組織障害
発3（0.15％）疹2（0.10％）

全身障害および投与局所様態
＊

亡

＊

熱

死
発

13（0.65％）5（0.25％）2（0.10％）4（0.20％）

＊

疾患進行

臨床検査

13（0.65％）

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
ヘマトクリット減少
ヘモグロビン減少
赤血球数減少4（0.20％）4（0.20％）2（0.10％）2（0.10％）4（0.20％）4（0.20％）＊：「使用上の注意」から予測できない副作用†：副作用は MedDRA/J（Ver.13.0）に基づき分類し，器官別大分類は発現症例数
で，基本語は発現件数で示した。

ら有意差が認められた背景因子における主な副作用

30 例（10.07％），「胃腸障害」23 例（7.72％）およを表 4 に示す。

び「代謝および栄養障害」11 例（3.69％），「外来」

a．入院・外来

患 者 で は「 臨 床 検 査 」94 例（13.39 ％），「胃腸障

副作用発現症例数と症例率は，「入院」患者では害」71 例（10.11％）および「全身障害および投与298 例中 74 例（24.83％），「外来」患者では 702 例

局所様態」45 例（6.41％），「入院・外来」患者で中 236 例（33.62％），「入院・外来」患者では 970

は「臨床検査」143 例（14.74％），「胃腸障害」65

例中 248 例（25.57％）であり，副作用発現症例率例（6.70％）および「代謝および栄養障害」29 例に有意差が認められた（p ＝ 0.0005）。主な器官別（2.99％）などが認められた。各区分において発現

大分類の副作用は，「入院」患者では「臨床検査」

した副作用の発現傾向に偏りは認められなかった。

20 （690）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

表 4 背景因子別に発現した主な副作用の種類
因子の程度・分類

副作用の種類（基本語）

発現症例数（発現症例率）

院

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
悪心
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
食欲減退
ヘモグロビン減少
赤血球数減少16（ 5.37％）
13（ 4.36％）
13（ 4.36％）
11（ 3.69％）
10（ 3.36％）
10（ 3.36％）
10（ 3.36％）

来アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
食欲減退
悪
心
無 力 症
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
ヘモグロビン減少

50（ 7.12％）48（ 6.84％）
35（ 4.99％）
33（ 4.70％）
32（ 4.56％）
28（ 3.99％）
17（ 2.42％）

入院・外来

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
赤血球数減少ヘモグロビン減少
悪心
ヘマトクリット減少
食欲減退

70（ 7.22％）
69（ 7.11％）
36（ 3.71％）
31（ 3.20％）
29（ 2.99％）
28（ 2.89％）
28（ 2.89％）
23（ 2.37％）

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
食欲減退
悪
心

62（ 6.33％）
60（ 6.12％）39（ 3.98％）
36（ 3.67％）
35（ 3.57％）

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
無 力 症
食欲減退

38（ 7.95％）
33（ 6.90％）
18（ 3.77％）
15（ 3.14％）
12（ 2.51％）

possible

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
食欲減退
浮動性めまいヘモグロビン減少
赤血球数減少19（ 6.11％）
18（ 5.79％）
13（ 4.18％）
10（ 3.22％）8（ 2.57％）
8（ 2.57％）

suspected

悪心アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
食欲減退
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加

21（10.34％）
20（ 9.85％）
20（ 9.85％）
10（ 4.93％）
10（ 4.93％）

入院・外来

入

外

WFN 診断基準

deﬁniteprobable診療と新薬・第 50 巻

表4
因子の程度・分類重 症 度

第 8 号（2013 年 8 月）

21 （691）

背景因子別に発現した主な副作用の種類（つづき）
副作用の種類（基本語）

発現症例数（発現症例率）

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
食欲減退
ヘモグロビン減少
浮動性めまいγ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
悪心
ヘモグロビン減少
食欲減退
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
食欲減退
悪心
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
悪心
食欲減退
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
ヘモグロビン減少
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
悪心
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中アルカリホスファターゼ増加嘔吐8（ 6.06％）
6（ 4.55％）
6（ 4.55％）
5（ 3.79％）
4（ 3.03％）4（ 3.03％）62（ 8.05％）
61（ 7.92％）
28（ 3.64％）
24（ 3.12％）22（ 2.86％）
21（ 2.73％）
46（ 5.94％）
45（ 5.81％）
34（ 4.39％）
30（ 3.88％）
28（ 3.62％）
15（ 6.91％）
14（ 6.45％）
14（ 6.45％）
10（ 4.61％）
9（ 4.15％）8（ 3.69％）
6（10.53％）5（ 8.77％）4（ 7.02％）4（ 7.02％）4（ 7.02％）3（ 5.26％）

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
悪
心
1 年未満
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
赤血球数減少食欲減退
ヘモグロビン減少
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
1 年以上 2 年未満
赤血球数減少ヘモグロビン減少
ヘマトクリット減少
悪心
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
食欲減退
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
2 年以上 3 年未満
ヘマトクリット減少
赤血球数減少ヘモグロビン減少
悪心
食欲減退
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
悪心
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
3 年以上 5 年未満
無 力 症
浮動性めまいヘモグロビン減少
血中アルカリホスファターゼ増加
悪
心
無 力 症
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
5 年以上
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加
食欲減退
副作用は MedDRA/J（Ver.13.0）に基づき分類した。

37（ 6.04％）
34（ 5.55％）
19（ 3.10％）
19（ 3.10％）
15（ 2.45％）
14（ 2.28％）
14（ 2.28％）
52（ 8.71％）
49（ 8.21％）
26（ 4.36％）
23（ 3.85％）
22（ 3.69％）
20（ 3.35％）
19（ 3.18％）
18（ 7.29％）
18（ 7.29％）
11（ 4.45％）9（ 3.64％）9（ 3.64％）9（ 3.64％）8（ 3.24％）6（ 2.43％）
15（ 5.95％）
15（ 5.95％）
15（ 5.95％）
13（ 5.16％）9（ 3.57％）
8（ 3.17％）5（ 1.98％）
5（ 1.98％）
5（ 1.98％）
17（ 7.02％）
15（ 6.20％）
14（ 5.79％）
14（ 5.79％）
11（ 4.55％）
10（ 4.13％）

1

度

2

度

3

度

4

度

5

度

罹病期間

22 （692）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

重篤な副作用は「入院」患者で 8 例（2.68％），（8.40％）および「全身障害および投与局所様態」「外来」患者で 22 例（3.13％）および「入院・外41 例（5.30％），「4 度」では「胃腸障害」および来」患者で 28 例（2.89％）発現し，「外来」患者に「臨床検査」各 27 例（12.44％），「全身障害およびおける発現症例率が高かった。

投与局所様態」11 例（5.07％），「代謝および栄養

b．WFN 診断基準

障害」10 例（4.61％），「5 度」では「臨床検査」11

副作用発現症例数と発現率は，「deﬁnite」では例（19.30％），「胃腸障害」8 例（14.04％），「感染

980 例 中 266 例（27.14 ％），「probable」 で は 478

症 お よ び 寄 生 虫 症 」 お よ び「 血 管 障 害 」 各 2 例

例 中 132 例（27.62 ％），「possible」 で は 311 例 中（3.51％）などが認められた。各重症度で認められ89 例（28.62％），「suspected」では 203 例中 74 例

た副作用の多くは同様であり，副作用の発現傾向に（36.45％）であり，「deﬁnite」から「suspected」にも偏りは認められなかった。

なるに従って副作用発現症例率が高くなる傾向が認

重篤な副作用は重症度「1 度」で 3 例（2.27％），

められた（p ＝ 0.0255）。主な器官別大分類別の副「2 度 」 で 15 例（1.95 ％），「3 度 」 で 29 例（3.75

作用では，「deﬁnite」で「臨床検査」127 例（12.96％），「4 度」で 8 例（3.69％）および「5 度」で 2％），「胃腸障害」72 例（7.35％）および「代謝お例（3.51％）認められ，「3 度」における発現症例

よび栄養障害」40 例（4.08％），「probable」で「臨率が高かった。

床検査」69 例（14.44％），「胃腸障害」31 例（6.49

d．罹病期間％）および「全身障害および投与局所様態」25 例

副作用発現症例数と症例率は，罹病期間「1 年未（5.23％），「possible」で「臨床検査」38 例（12.22

満 」 で は 613 例 中 143 例（23.33 ％），「1 年 以 上 2％），「胃腸障害」23 例（7.40％）および「神経系年未満」では 597 例中 166 例（27.81％），「2 年以障 害 」16 例（5.14 ％），「suspected」 で「 臨 床 検

上 3 年未満」では 247 例中 70 例（28.34％），「3 年

査」33 例（16.26％），「胃腸障害」31 例（15.27％）

以上 5 年未満」では 252 例中 79 例（31.35％），「5

および「代謝および栄養障害」11 例（5.42％）な年以上」では 242 例中 93 例（38.43％）であり，副どが認められた。各区分で認められた主な副作用は作用発現症例率は罹病期間が長くなるに従って高く同様であり，副作用の発現傾向に偏りは認められななる傾向が認められた（p ＜ 0.0001）。主な器官別かった。

大分類の副作用では，罹病期間「1 年未満」で主に重篤な副作用は「deﬁnite」で 31 例（3.16％），「 臨 床 検 査 」81 例（13.21 ％），「 胃 腸 障 害 」34 例「probable」 で 16 例（3.35 ％），「possible」 で 7 例（5.55％）および「全身障害および投与局所様態」（2.25％）および「suspected」で 5 例（2.46％）に

19 例（3.10％），「1 年以上 2 年未満」で「臨床検発現し，「probable」で発現症例率が高かった。

査」88 例（14.74％），「胃腸障害」51 例（8.54％）

c．重症度別および「代謝および栄養障害」21 例（3.52％），「2

副作用発現症例数と症例率は，重症度「1 度」が年以上 3 年未満」で「臨床検査」35 例（14.17％），

132 例 中 37 例（28.03 ％），「2 度 」 が 770 例 中 199「代謝および栄養障害」14 例（5.67％）および「胃例（25.84 ％），「3 度 」 が 774 例 中 226 例（29.20

腸障害」13 例（5.26％），「3 年以上 5 年未満」で％），「4 度」が 217 例中 68 例（31.34％），「5 度」「 臨 床 検 査 」31 例（12.30 ％），「 胃 腸 障 害 」22 例

が 57 例中 24 例（42.11％）であり，重症度が高く（8.73％）および「代謝および栄養障害」17 例（6.75

なるに従って副作用発現症例率が高くなる傾向が認％），「5 年以上」で「胃腸障害」34 例（14.05％），

められた（p ＝ 0.0141）。主な器官別大分類の副作「臨床検査」30 例（12.40％）および「全身障害お用は，重症度「1 度」で「臨床検査」19 例（14.39

よび投与局所様態」19 例（7.85％）などが認めら％），「代謝および栄養障害」8 例（6.06％），「全身れた。各罹病期間で認められた主な副作用は同様で障害および投与局所様態」および「神経系障害」各あり，罹病期間による偏りは認められなかった。

6 例（4.55 ％），「2 度 」 で は「 臨 床 検 査 」110 例

重 篤 な 副 作 用 は 罹 病 期 間「1 年 未 満 」 で 13 例

（14.29％），「胃腸障害」50 例（6.49％），「3 度」で（2.12％），「1 年以上 2 年未満」で 15 例（2.51％），は「臨床検査」97 例（12.53％），「胃腸障害」65 例「2 年以上 3 年未満」で 11 例（4.45％），「3 年以上診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

23 （693）

1.0
0.9
0.8
イベント非発生率

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0

3

6

9

12

15

18

観察期間（カ月）

図2

イベント非発生率（死亡または気管切開を伴うレスピレータ装着）

5 年未満」で 8 例（3.17％）および「5 年以上」で

a．年 齢 別

9 例（3.72％）認められ，「2 年以上 3 年未満」におイベント非発生率は「65 歳以上」
（831 例）が48.5％，「65 歳未満」（677 例）が 61.6％であり，ける発現症例率が高かった。

65 歳以上で有意に低かった（p ＜ 0.0001）。

4．有 効 性
1）主要評価項目

b．病 型 別主要評価項目である死亡または気管切開を伴うレ

イ ベ ン ト 非 発 生 率 は「 球 型 」（426 例 ） が 44.1

スピレータ装着の非発生率曲線を図 2 に示す。18％，「四肢型」（1016 例）が 60.1％であり，「球型」

カ月時点における有効性解析対象症例 1,513 例のイで有意に低かった（p ＜ 0.0001）。

ベント非発生率は 54.6％であり，国内第Ⅲ相試験

8）

c．罹病期間別の 18 カ月時点におけるイベント非発生率 50.0％とイ ベ ン ト 非 発 生 率 は「1 年 未 満 」（455 例 ） が同程度であった。また，イベントを死亡とした場合

48.7％，「1 年以上 2 年未満」（450 例）が 49.3％，の 18 カ 月 時 点 に お け る イ ベ ン ト 非 発 生 率（63.2「2 年以上 5 年未満」（385 例）が 54.9％および「5％）についても国内第Ⅲ相試験（63.3％）と同程度年以上」（191 例）が 81.8％であり，罹病期間が長であった。

くなるに従いイベント非発生率が高くなることが認① サブグループ解析
主要評価項目に影響を及ぼす背景因子として，性められた（p ＜ 0.0001）。
d．投与前 FVC 別

別，年齢（65 歳以上，65 歳未満），病型（球型，イベント非発生率は投与前 FVC「60％以上 80％四肢型），罹病期間（1 年未満，1 年以上 2 年未満，未満」（181 例）が 56.7％，「80％以上」（302 例）

2 年以上，5 年未満，5 年以上）および投与前 FVCが 74.5％であり，「60％以上 80％未満」で有意に低（60％以上 80％未満，80％以上）についてサブグ

かった（p ＝ 0.0011）。

ループ解析を行った結果，年齢，病型，罹病期間お2）副次評価項目

よび投与前 FVC においてイベント非発生率に有意

投与開始日から 18 カ月時点の独立歩行不能の非差が認められた。

発生率曲線を図 3 に示すが，18 カ月時点でのイベ
ント非発生率は 41.0％であった。

24 （694）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

1.0
0.9
0.8
イベント非発生率

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0

3

6

9

12

15

18

観察期間（カ月）

図 3 イベント非発生率（独立歩行不能）① サブグループ解析

Ⅳ．考主要評価項目と同様に，独立歩行不能の非発生率

察に影響を及ぼす背景因子として，性別，年齢，病現在，ALS に対する治療薬として唯一承認され型，罹病期間および投与前 FVC についてサブグているリルゾールはグルタミン酸過剰説に基づいてループ解析を行った結果，年齢，病型および罹病期開発されたベンゾチアゾール系の化合物で，海外で間においてイベント非発生率に有意差が認められ実施された第Ⅲ相臨床試験 7）では特定の患者要件をた。

満たす ALS 患者でその有効性が確認されている。

a．年 齢 別今回，本使用成績調査を実施するに際して，リル

イベント非発生率は「65 歳以上」
（766 例）でゾールの有効性を検証することを目的とした特別調

37.1％，「65 歳未満」（572 例）で 45.7％であり，

査 9）も同時に実施したので，登録期間内にリルゾー

65 歳以上で有意に低かった（p ＝ 0.0021）。

ルを投与したすべての症例のうち，特別調査の要件

b．病 型 別に該当する症例を除いた全症例を本調査の対象とし

イ ベ ン ト 非 発 生 率 は「 球 型 」（403 例 ） が 35.3

た。副作用発現症例率は承認時までの臨床試験では

％，
「四肢型」
（882 例）が 44.9％であり，「球型」

68.37％であったが，本調査では 28.39％であった。

で有意に低かった（p ＝ 0.0063）。

また，背景因子別の副作用発現症例率では，「入c．罹病期間別院・ 外 来 」，「WFN 診 断 基 準 」，「 重 症 度 」 お よ び

イ ベ ン ト 非 発 生 率 は「1 年 未 満 」（431 例 ） が「罹病期間」で有意差が認められた。

37.0％，「1 年以上 2 年未満」（417 例）が 31.8％，「入院・外来」別では「外来」患者での発現症例「2 年以上 5 年未満」（320 例）が 42.6％，「5 年以率が，「入院」患者および「入院・外来」患者より

上」（146 例）が 76.1％であり，罹病期間が長くなも高かった。「外来」患者では副作用発現率が高い

るにつれてイベント非発生率が高くなることが認め罹病期間「5 年以上」の占める割合（19.4％）が，られた（p ＜ 0.0001）。

「入院」患者（10.7％）および「入院・外来」患者（7.2％）に比べて高かったことが影響したと考えられた。

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

25 （695）「WFN 診 断 基 準 」 別 で は，
「deﬁnite」 か ら

ベント非発生率が有意に低かったが，前述したよう「suspected」になるに従って副作用発現症例率が高に「球型」は生命維持に関する機能が早く低下すくなる傾向が認められた。この原因については不明

る 10）ことが一因と考えられた。

であったが，前述のとおり各区分で副作用発現傾向「罹病期間」別では，「1 年未満」のイベント非発に偏りは認められなかった。

生率が有意に低かった。ALS 患者の 5 〜 10％は症「重症度」別の副作用発現症例率は重症度が高く状が発現してから 10 年生存する可能性があるといなるにつれて高くなる傾向が認められた。副作用発われており 11），本調査における罹病期間が長い症例現率が高い罹病期間「5 年以上」の占める割合が，には疾患進行が緩徐な症例が含まれていたことが一

重 症 度「1 度 」（6.1 ％），「2 度 」
（7.9 ％），「3 度 」

因ではないかと考えられた。また，「球型」の占め（12.4％）および「4 度」（23.0％）に比べて「5 度」

る割合が罹病期間「1 年未満」で 36.0％，「1 年以（42.1％）で高いことが影響したと考えられた。ま上 2 年 未 満 」 で 31.6 ％，「2 年 以 上 5 年 未 満 」 でた，罹病期間が長くなるほど病態が進行して病状が23.1％，「5 年以上」で 13.1％であり，「球型」の占悪化するので，このことも発現症例率に影響した可める割合が「1 年未満」で高く，前述したように生能性があると考えられた。

命維持に関する機能が早く低下したことが有効性に罹病期間に関しては，罹病期間が長くなるに従い影響を及ぼした可能性も考えられた。

副作用発現症例率は高かった。各罹病期間において「投与前 FVC」別では，「60％以上 80％未満」の

重症度「5 度」の患者の占める割合は，「1 年未満」

イベント非発生率が「80％以上」に比べて低かっが 0.8％，「1 年以上 2 年未満」が 1.3％，「2 年以上た。投与前 FVC「60％〜 80％未満」では有効性に3 年未満」が 2.4％，「3 年以上 5 年未満」が 4.4％，

影響を及ぼすとされている年齢「76 歳以上」の占「5 年以上」が 9.9％と罹病期間が長くなるほど高める割合（33.7％）が「80％以上」（22.5％）に比

く，病状が長引くことによるストレスや病態進行にべて高く，さらに高齢者（65 歳以上）の占める割よる病状の悪化が副作用発現症例率に影響した可能

合も「60％〜 80％未満」で 68.0％と「80％以上」性があると考えられた。

の 53.0％に比べて高く，年齢的な因子が有効性に以上，それぞれの背景因子と副作用発現症例率と影響を及ぼした可能性が考えられた。

の関連性について明確に結論づけることはできな

以上，それぞれの背景因子が相互に関与しておかったが，副作用の発現傾向に特徴的な偏りは認めり，有効性に及ぼす因子の影響について一貫した結られず，それぞれの背景因子が安全性に影響を及ぼ論を得ることはできなかった。

す可能性は低いと考えられた。また，特別に問題と「独立歩行不能」に関する 18 カ月時点のイベン

なる副作用は認められず，安全性の点で新たな特記

ト非発生率は 41.0％であり，主要評価項目と同様すべき事項はないと判断した。

に「年齢」，「病型」および「罹病期間」の背景因子

9）

特別調査 の対象に合致しない集団の結果ではあで有意差が認められた。なお，投与前 FVC 別ではるが，有効性に関しては，18 カ月時点における「死主要評価項目と異なり有意差が認められなかった

亡または気管切開を伴うレスピレータ装着」のイベが，その理由は明らかでない。なお，投与開始時とント非発生率は 54.6％であり，国内第Ⅲ相臨床試

投与終了時の「徒手筋力検査値」と「努力性肺活8）

験 でのイベント非発生率 50.0％と同程度であっ量」の変化量，および投与開始時と気管切開直前値

た。また，
「年齢」，
「病型」
，
「罹病期間」およびの「血液ガス」の変化量についても，治療効果の特「投与前 FVC」の各背景因子においてイベント非発徴を示すような一定の傾向は認められなかった。

生率に有意差が認められ，「年齢」別では高齢者の以上，リルゾールの副作用発現傾向には患者の背イベント非発生率が有意に低かった。高齢者では生景因子による特徴的な偏りは認められず，それぞれ

10）

命維持に関する機能が早く低下する「球型」 の占の背景因子が安全性に影響を及ぼす可能性は低いとめる割合が非高齢者に比べて高く，これが有効性に考えられた。また，特別に問題となる副作用は認め影響を及ぼした可能性があると考えられた。

られず，安全性の点で特記すべき事項はないと判断「病型」別では，「四肢型」に比べて「球型」のイされた。

26 （696）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

本使用成績調査ならびに同時期に実施した特別調

by riluzole of entry of calcium evoked by NMDA and査（特別調査）の結果に基づいて再審査が実施さ

veratridine in rat cultured granule cells: evidence for a

れ，2012 年 3 月に効能または効果，用法および用量は承認時の通りであることが通知された。
参 考 文 献dual mechanism of action. Br J Pharmacol 1994; 113:261-267.
6）Hebert T, Drapeau P, Pradier L, et al: Block of the rat
b r a i n ⅡA s o d i u m c h a n n e l α s u b u n i t b y t h eneuroprotective drug riluzole. Mol Pharmacol 1994; 45:1）Norris FH: Amyotrophic lateral sclerosis: the clinical1055-1060.

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1992.

Neurology 1996; 47 (Suppl 4): S242-S250.

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actions of riluzole in rodent models of global and focal

萎縮性側索硬化症患者に対する Riluzole の二重盲検比

cerebral ischaemia (ENG). Neurosci Lett 1992; 140:
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and carbachol on D-[3H] aspartate release from cultured10）馬目英一：筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬リルゾー

cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1992; 140: 251-

．BIO Clinica 2003; 18: 1098ル（ リ ル テ ッ ク Ⓡ 錠 50）

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診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

27 （697）

DRUG USE-RESULT SURVEY OF RILUZOLE IN PATIENTS WITH
AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
Masahiro TAMURA, Tomoko TAZAKI, and Kaoru OKUIZUMIMedical Operations Division, Sanoﬁ K.K.
Abstract
Drug use surveillance of riluzole was conducted in patients with amyotrophic lateral sclerosis to investigate theunknown side eﬀects, incidence of side eﬀects in clinical practice, and factors aﬀecting the safety and eﬃcacy of the
drug. The study cohort comprised patients who did not satisfy the inclusion and exclusion criteria for the speciﬁed
drug-use survey that was conducted simultaneously to investigate the eﬃcacy of riluzole with the criteria which
are the same as those of the foreign Phase Ⅲ clinical trial in which eﬃcacy was conﬁrmed. The safety endpoint was
to detect the incidence of side eﬀects, including clinical test value abnormality, while the eﬃcacy endpoint was theduration of time from the start of treatment until either death or respirator insertion with tracheostomy.
Side eﬀects were observed in 567 of 1997 patients (28.39%) and unknown side eﬀects were observed in 164 of
1997 patients (8.21%) in the safety analysis set; this incidence rate of side eﬀect was lower than that observed inclinical trials during development (68.37%). In the incidence rate of side eﬀects categorized by background factors,
a signiﬁcant diﬀerence was observed between inpatients and outpatients , WFN diagnostic criteria , severity ,and duration of disease . In incidence tendency of side eﬀects, however, no characteristic tendency was observed
according to background factors, and no clinically signiﬁcant side eﬀect of riluzole was observed.
With respect to efficacy, the nonincidence rate of the events of death or respirator insertion withtracheostomy was 54.6% at 18 months. A signiﬁcant diﬀerence in the nonincidence rate of events was observed inbackground factors of elderly patients and nonelderly patients , disease type , duration of disease , and FVC
before treatment .
This study was an investigation in daily clinical settings for patients with amyotrophic lateral sclerosis except
those undergoing the speciﬁed drug-use survey, which was being conducted concurrently, and the tolerability ofriluzole was confirmed to be consistent with findings from a Phase Ⅲ trial in Japan. From the results of thereexamination based on the postmarketing surveillance and the Special drug use surveillance, it was notiﬁed thatthe indication, dosage, and method of administration of riluzole were the same as those approved in March 2012.
Key Words: riluzole, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), drug use-result survey