診療と新薬・第 50 巻

第 12 号（2013 年 12 月）

33（1187）

日本人癌性疼痛患者における新規なフェンタニル 3 日用テープの有効性，安全性及び薬物動態
渋 谷 真 理 子 1）

木 村 幸 男 2）

吉 野 裕 司 3）

安 藤 真 弘 4）斎 藤 泰 雄 5）

代 田 廣 志 6）

大 泉 聡 史 7）

山 口 高 史 8）

藤 原 慶 一 9）

菅 原 俊 一 10）

中 津 裕 臣 11）

村 上 眞 也 12）

野 池 輝 匡 13）

吉 森 浩 三 14）

小 林 国 彦 15）

要

旨

フェンタニル 3 日用テープの先発医薬品（標準薬剤）にて疼痛コントロールされている日本人の癌性疼痛患者 46 例を対象に，標準薬剤とは異なるゴム系の粘着材を用いた新規なフェンタニル 3 日用テープ（試験薬剤）に切り替えた時の有効性（全般改善度，NRS 等），安全性（CTCAE）及びトラフ値により薬物動態の比較検討を行った。その結果，フェンタニル 3日用テープの試験薬剤は，標準薬剤と同様な有効性，安全性を有する製剤であることが確認された。
Key words：フェンタニル，日本人癌性疼痛患者，有効性は じ め に般，我々は新規のゴム系の粘着材を用いたフェンタニル 3 日用テープを開発した。我々は先に従来の強オピオイドの麻薬性鎮痛薬のフェンタニルは，フェンタニル 3 日用テープと同等な薬物動態を示す鎮痛効果をモルヒネより少ない投与量で発揮する。

ことを検証し 2），また癌性疼痛を有する患者におけまた分子量が小さく脂溶性が高いため経皮投与が可る詳細な薬物動態結果を報告した 3）。

能である 1）。

フェンタニル 3 日用テープの日本人癌性疼痛患者

薬物を粘着層に溶解させたフェンタニル経皮吸収における有効性，安全性等を確認した報告は，低用型製剤は，半透明フィルム状で，効果が 3 日間持続量の 2.1 mg を主とした検討 4） を除きほとんどなさ

し，癌性疼痛治療薬として広く用いられている。今れていない。

1）独立行政法人国立病院機構千葉医療センター 頭頸部外科・耳鼻咽喉科
2）独立行政法人国立病院機構岩国医療センター 呼吸器外科 3）石川県立中央病院 外科，乳腺・内分泌外科
4）財団法人慈山会医学研究所付属坪井病院 内科 5）独立行政法人国立病院機構金沢医療センター 放射線科
6）諏訪赤十字病院 外科 7）北海道大学病院 第一内科 8）独立行政法人国立病院機構水戸医療センター 消化器科
9）独立行政法人国立病院機構岡山医療センター 呼吸器科 10）一般財団法人厚生会仙台厚生病院 呼吸器内科
11）総合病院国保旭中央病院 泌尿器科 12）国民健康保険小松市民病院 外科
13）社会医療法人財団慈泉会相澤病院 がん集学治療センター 14）公益財団法人結核予防会複十字病院 呼吸器内科
15）埼玉医科大学国際医療センター 呼吸器内科

34 （1188）

診療と新薬・第 50 巻

第 12 号（2013 年 12 月）

表 1 試験デザイン
貼付終了日① 患 者 背 景 ・ 併 用 薬 等観察評価項目

貼付開始前

貼付開始日

中間観察日

試験薬剤貼付開始日からの日数− 7 〜− 1 日

0日

3〜7日

7〜9日

診

○

○

○

○

同意取得

○

スクリーニング検査○（同意後）

受被験者背景の調査（中止日）○

適格性の確認と症例登録

○0日
↑貼付

試験薬剤貼付② 有 効 性 ・ 使 用 感併用薬・併用療法の調査

○

3日
↑貼付

6日
↑貼付

9日
↑終了

○

疼痛全般改善度○

疼痛強度（NRS）
レスキュー・ドーズ投与回数

○
治験開始前

○
患者日誌へ毎日記録した

3 日間の調査

QOL の評価（ケア・ノート）○

使用感（貼り心地）の評価③
安
全性臨床検査（血液検査・尿検査）○○○○（同意後）

心電図所見（12 誘導）
バイタルサイン（体温，呼吸数）○○（同意後）

○
○

○

○

○

有害事象（自覚症状・他覚所見）④ 血清中薬物（フェンタニル）濃度

今回我々は，既存のフェンタニル 3 日用テープか2．試験デザイン及び試験薬剤（表 1）

ら新規なフェンタニル 3 日用テープに切り替えた時

既存のフェンタニル 3 日用テープ（以下，標準薬の，日本人癌性疼痛患者における様々な用量での有剤）にて疼痛管理されていた患者を対象に，同一用効性，安全性と薬物動態を検討した。

量，同一規格の新規なフェンタニル 3 日用テープ

Ⅰ．対象・方法
1．対象患者（以下，試験薬剤）を前胸部に貼付した。試験期間中の用量・製剤規格の変更は行わなかった。最大用量は 1 回 12.6 mg までとした。

フェンタニル 3 日用テープにて疼痛コントロール

試験薬剤は，先発医薬品である標準薬剤とは異なされている，中等度から高度の日本人癌性疼痛患る，ゴム系粘着剤を粘着成分としたフェンタニル 3者を対象に試験を実施した。実施にあたり，「医薬日用テープを用いた。

品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（GCP）

3．観察項目と試験スケジュールを遵守し，各医療機関の治験審査委員会の承認を《評価項目（有効性及び使用感）》得るとともに，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原1）主要評価項目：疼痛全般改善度

則に従い，全国 14 医療機関にて実施した。担当医

被験者は試験薬剤貼付開始日前 3 日間（試験薬剤師は，被験者本人から試験参加前に文書による同貼付直前に貼付された標準薬剤貼付期間）と比べた意を得た。

試験薬剤貼付終了日（中止日）前 3 日間（試験薬剤3 回目の貼付期間）の疼痛全般改善度を，「改善」，診療と新薬・第 50 巻「不変」，「悪化」の 3 段階で評価した。

第 12 号（2013 年 12 月）

35（1189）3．有効性の評価（表 3）2）副次評価項目

1）主要評価項目：疼痛全般改善度（表 3 上段）a）疼痛強度〔Numeric Rating Scale（NRS）〕

被験者評価による疼痛全般改善度を表 3 上段に示

被験者は，試験薬剤貼付開始日及び貼付終了日した。「改善」は 5 例（11.4％），「不変」は 37 例（中止日）に，評価日前 3 日間を通しての安静時の（84.1％）で，両者の合計は 42 例（95.5％）であっ

疼痛強度（疼痛の程度）を，「0：痛みがない」からた。

「10：最悪の痛み」までの 11 段階で評価した。
b）ケア・ノート（version 3.1）を用いた Quality

2）副次評価項目a）疼痛強度（NRS）（表 3 中段）
疼痛強度を表 3 中段に示した。貼付開始日と貼付of Life（QOL）の評価
被験者は試験薬剤貼付開始日及び貼付終了日（中止日）に，評価日前 3 日間の QOL について，ケ5）

ア・ノート（version 3.1） を用いて評価した。
c）レスキュー・ドーズ投与回数
試験薬剤貼付開始日前 3 日間と試験薬剤貼付終了日（中止日）前 3 日間に投与されたレスキュー・終了日の間で有意差はなかった。
b）QOL の評価（表 4）
全ての評価項目において，貼付開始日及び貼付終了日の間で有意差はなかった。
c）レスキュー・ドーズ投与状況（表 3 下段）
レスキュー・ドーズは 44 例中 28 例で処方され，ドーズ投与回数の評価を実施した。

貼付開始日前 3 日間及び貼付終了日前 3 日間の間d）使用感（貼り心地）の評価

で 1 日あたりの使用回数に有意差は認められなかっ被験者は試験薬剤貼付終了日（中止日）に，標準た。

薬剤貼付時と比べた貼り心地（つっぱり感，痒みなd）使用感（貼り心地）の評価

ど）について，「良い」，「変わらない」，「悪い」の「良い」6 例（13.6％），「変わらない」37 例（84.1

3 段階で評価した。

％）及び「悪い」1 例（2.3％）であり，「良い」又3）安 全 性は「変わらない」と評価した被験者を合わせると自覚症状，他覚所見，臨床検査，心電図検査及び43 例（97.7％）であった。
「悪い」と評価した被験バイタルサインを確認し，有害事象の有無とその内者は 1 例（2.3％）のみであったが，当該被験者に容を調査し，CTCAE Ver 3.0 を用いて Grade 評価

痒み等の皮膚症状は認められなかった。
4．安 全 性を実施した。

死亡例を含む重篤な有害事象は認められなかっ

4）血清中薬物濃度
貼付終了日に採血を行い，血清中フェンタニル濃た。副作用の CTCAE の Grade は，2.1 mg 貼付時度を確認した。分析はヒト血清に内標準物質のブピの ALT 上昇の Grade 3 の 1 件を除き，全て Gradeバカインを添加し，これを固相抽出カートリッジ

1 又は Grade 2 であった。

（OASIS MCX 30 mg/1 cc）にアプライして，洗浄有害事象発現率は，貼付用量合計で 89.1％（41/46

後溶出し，乾固後，再溶解したものを LC-MS/MS例）であり，有害事象の発現傾向に貼付用量によるにより行った。

差は認められなかった。
Ⅱ．結果副作用（表 5）は，24 例に 35 件認められ，副作用が少なくとも 1 件発現した症例の割合は 52.2％（24/46 例）であった。

1．症例の内訳（図 1）
安全性評価 46 例，有効性評価 44 例を対象とし副作用（臨床検査値異常変動を含む）の発現例数
及 び そ の 割 合 は， 便 秘 26.1 ％（12/46 例 ），傾眠て解析した。
2．患者背景（表 2）

23.9％（11/46 例），悪心 6.5％（3/46 例）及び嘔吐

原疾患は肺癌が 15 例（32.6％）で最も多く，癌4.3％（2/46 例）であった。の ス テ ー ジ は Ⅳ が 36 例（78.3 ％），一般状態は
ECOG の P.S. における最も多かった。

1が 25 例（54.3％）と心電図，体温及び呼吸数で，本剤との因果関係が否定できない異常変動は認められなかった。

36 （1190）

診療と新薬・第 50 巻

第 12 号（2013 年 12 月）

登録例数
46 例

安全性評価対象例
46 例
2.1 mg 貼付：18 例
4.2 mg 貼付：15 例
6.3 mg 貼付： 4 例
8.4 mg 貼付： 6 例
12.6 mg 貼付： 3 例

有効性評価除外例

有効性評価対象例
44 例

2例

4.2 mg 貼付：1 例
合併症悪化のため 4 日で中止した。規定貼付日数 8 日未満のため有効性不採用

2.1 mg 貼付：18 例
4.2 mg 貼付：14 例
6.3 mg 貼付： 4 例
8.4 mg 貼付： 6 例
12.6 mg 貼付： 2 例

12.6 mg 貼付：1 例
試験薬剤貼付開始日まで貼付されていた標準薬剤用量と異なる用量の試験薬剤を貼付したため有効性不採用図 1 症例の内訳

表 2 患者背景
用量症 例 数

2.1 mgn ＝ 184.2 mg
n ＝ 15

6.3 mgn＝48.4 mg
n＝612.6 mg
n＝3

合計
n ＝ 46性別男女10851031420322（47.8％）24（52.2％）

年

齢≦ 59 歳
60 歳〜 69 歳
70 歳 ≦

4595461212312
1014（30.4％）
15（32.6％）
17（37.0％）

原疾患名

頭頚部癌
肺癌
乳癌
消化器癌
泌尿器癌
造血器腫瘍
婦人科癌
そ の 他

360
51
12014431101021010000302010010200000

5（10.9％）15（32.6％）
7（15.2％）10（21.7％）3（ 6.5％）3（ 6.5％）2（ 4.3％）1（ 2.2％）

癌の Stage0ⅠⅡⅢⅣ0122
13001
1
13000130001
5000
120（ 0.0％）1（ 2.2％）3（ 6.5％）6（13.0％）36（78.3％）

一般状態（ECOGP.S.）

0
1
234594003
8
3
101
30003
3000

1
200
0

13（28.3％）25（54.3％）
7（15.2％）1（ 2.2％）0（ 0.0％）

診療と新薬・第 50 巻

第 12 号（2013 年 12 月）

37（1191）

表 3 有効性の評価

疼痛全般改善度
（例数）

用 量

改 善

不 変

悪 化

計

「不変」以上の割合（％）

2.1 mg
4.2 mg
6.3 mg
8.4 mg12.6 mg

311001413352

100101814462

94.4％
100.0％
4/4
83.3％
2/2

4495.5％（42/44）

84.5 〜 99.4％

95％信頼区間計

疼痛強度（NRS）（Mean ± S.D.）

レスキュー・ドーズの
1 日平均投与回数（Mean ± S.D.）5（11.4％） 37（84.1％） 2（4.5％）

用 量

例 数

試験薬剤
貼付開始日

試験薬剤
貼付終了日

終了日と開始日の差

2.1 mg
4.2 mg
6.3 mg
8.4 mg12.6 mg

1814462

2.06 ± 1.51
1.07 ± 1.00
1.50 ± 1.29
1.50 ± 1.05
3.00 ± 1.41

2.06 ± 2.01
1.50 ± 1.56
1.75 ± 1.71
2.50 ± 2.07
3.00 ± 1.41

0.00 ± 1.03
0.43 ± 1.55
0.25 ± 1.26
1.00 ± 1.67
0.00 ± 0.00

計44

1.66 ± 1.33

1.95 ± 1.80

0.30 ± 1.30

− 0.10 〜 0.69

用 量

例 数

試験薬剤
貼付開始日

試験薬剤
貼付終了日

終了日と開始日の差

95％信頼区間

2.1 mg
4.2 mg
6.3 mg
8.4 mg12.6 mg

1814462

0.26 ± 0.44
0.00 ± 0.00
0.75 ± 1.07
0.56 ± 0.910.50 ± 0.24

0.48 ± 0.56
0.12 ± 0.31
0.92 ± 1.07
0.39 ± 0.61
0.50 ± 0.71

0.22 ± 0.40
0.12 ± 0.31
0.17 ± 1.04
− 0.17 ± 0.46
0.00 ± 0.94

total

440.27 ± 0.56

0.39 ± 0.59

0.12 ± 0.48

表4症
状痛
み
精神状態
生
活

95％信頼区間− 0.02 〜 0.27

QOL の評価症例数

試験薬剤貼付開始日

試験薬剤貼付終了日終了日と開始日の差

95％信頼区間

4444444413.43 ± 12.83
1.57 ± 1.48
11.16 ± 13.75
59.80 ± 15.38

13.68 ± 14.10
1.82 ± 1.65
10.36 ± 13.06
61.52 ± 15.51

0.25 ± 8.34
0.25 ± 1.30− 0.80 ± 7.39
1.73 ± 8.61

− 2.29 〜 2.79
− 0.14 〜 0.64
− 3.04 〜 1.45
− 0.89 〜 4.35
Mean ± S.D.

5．薬物濃度剤と同様な有効性が確認され，安全性に問題は認め

貼付終了日の製剤用量毎の血清中フェンタニル濃られなかった。

度は，用量依存的な増加が認められた（図 2）。
Ⅲ．考察

試験薬剤貼付前後における被験者評価による疼痛
全般改善度の「改善」及び「不変」の割合は 95.5％と，低用量を対象としたフェンタニル 3 日用テー

日本人癌性疼痛患者を対象に，複数用量の新規なプの既存の類似臨床試験の改善度 89.4％ 4） とほぼゴム系粘着剤を用いたフェンタニル 3 日用テープ同等であった。また，併せて疼痛強度（NRS），レ（試験薬剤）の有効性，安全性及び薬物動態を検討

スキュー・ドーズの 1 日の使用状況，ケア・ノートした結果，2.1 mg から 12.6 mg のいずれの用量に（version 3.1）を用いた QOL 評価〔痛み評価を含めおいても，アクリル系粘着剤を用いた既存の標準薬た全カテゴリー（症状・精神状態・生活）〕を行っ

38 （1192）

診療と新薬・第 50 巻

表5

副作用（CTCAE Ver 3.0）の発現件数〔（ ）は Grade 3 以上の件数を示す〕
用量・症例数

器官別大分類と事象名

胃腸障害

臨床検査

第 12 号（2013 年 12 月）

皮膚および皮下組織障害

4.2 mg

6.3 mg

8.4 mg12.6 mg

合計

n ＝ 18n ＝ 15n＝4

n＝6n＝3n ＝ 460

便
悪嘔

秘心吐

4（0）
1（0）
0

4（0）
2（0）
1（0）

2（0）
00

0
1（0）

2（0）
00

12（0）
3（0）
2（0）

小計

5（0）

7（0）

2（0）

1（0）

2（0）

17（0）

1（1）
1（0）
1（0）
0

0
0
01（0）

00
000000000
0

1（1）
1（0）
1（0）
1（0）

ALT 増加
AST 増加尿中ブドウ糖陽性
白血球数減少神経系障害

2.1 mg

小計

3（1）

1（0）

0

0

0

4（1）

頭
傾痛
眠

1（0）
5（0）

1（0）
3（0）

0
1（0）

0
1（0）

0
1（0）

2（0）
11（0）

小計

6（0）

4（0）

1（0）

1（0）

1（0）

13（0）

発

疹

0

0

0

0

1（0）

1（0）

10（1）

7（0）

3（0）

2（0）

2（0）

24（1）

血清中フェンタニル濃度（ng/mL）

副作用発現例数

321002.1

4.28.46.3

10.512.6

貼付用量（mg）

図2

貼付終了日の製剤用量毎の血清中フェンタニル濃度

た結果，試験薬剤貼付前との間に統計学的有意差はの他の副作用の発現率は，低用量を対象とした既存なく，変化は認められなかった。これらの結果よの医薬品の臨床試験（n ＝ 86）4） の，便秘 16.3％，り，新規なフェンタニル 3 日用テープは，日本人の傾眠 30.2％及び嘔吐 25.6％と大きく異ならず，ま癌性疼痛患者において，2.1 mg から 12.6 mg のいた呼吸抑制も含め臨床的に問題となる所見は認めら

ずれの用量でも疼痛効果を有し，十分な有効性が期れなかった。以上より，新規なフェンタニル 3 日用待できると考えられた。

テープは，いずれの貼付用量でも日本人の癌性疼痛CTCAE Grade 3 以上の副作用は，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 1 件のみであった。ま患者に対して，安全性に問題ないことが確認された。

た，貼付用量（2.1 〜 12.6 mg）による副作用の発試験薬剤の貼付終了後の血清中フェンタニル濃度現傾向の差は認められなかった。本試験におけるそは，貼付用量依存的に増加が認められ，また標準薬

診療と新薬・第 50 巻

第 12 号（2013 年 12 月）

39（1193）剤と比べ大きな差は認められなかった。その一方，

pp. 26-30，公益財団法人日本ホスピス・緩和ケア研究

患者間での幅広い個体差が認められた。

振興財団，大阪，2011．

試験薬剤の使用感（貼り心地）は，標準薬剤と異ならなかった。

2）Shimada K, Morita J: Bioequivalence in safety andpharmacokinetics of fentanyl tape for 3 days after asingle application in Japanese healthy male subjects co-

まとめ

今回，我々は日本人癌性疼痛患者を対象に，複数の用量における新規のフェンタニル 3 日用テープの有効性，安全性及び薬物動態を検討した結果，いずadministrated naltrexone hydrochloride. Jpn J Clin
Pharmacol Ther 44: 307-312, 2013.
3）Saito T, Fujii M, Saito S, et al: Pharmacokinetics offentanyl tape possessing a novel delivery system oftransdermal matrix in patients with cancer pain.
Oncology in press 2013.

れの用量においても既存医薬品の低用量で報告され4）Miyazaki T, Hanaoka K, Namiki A, et al: Eﬃcacy, safetyている有効性，安全性及び薬物動態の結果 4）と同様

and pharmacokinetic study of a novel fentanyl-containingな傾向が得られ，癌性疼痛患者に対し非常に有用な製剤であることが確認された。
文献

matrix transdermal patch system in Japanese patientswith cancer pain. Clin Drug Invest 28: 313-325, 2008.
5）Kobayashi K, Green J, Shimonagayoshi M, et al:
Validation of the care notebook for measuring physical,
mental and life well-being of patients with cancer.

1）がん緩和ケアに関するマニュアル改訂委員会 編：がん緩和ケアに関するマニュアル（改訂第 3 版第 2 刷）．

Quality of Life Research 14: 1035-1043, 2005.

40 （1194）

診療と新薬・第 50 巻

第 12 号（2013 年 12 月）

EFFICACY, SAFETY AND PHARMACOKINETICS OFA NOVEL FENTANYL TAPE FOR 3 DAYSIN JAPANESE PATIENTS WITH CANCER PAIN
Mariko SHIBUYA1）, Yukio KIMURA2）, Hiroshi YOSHINO3）, Masahiro ANDO4）, Yasuo SAITO5）,
Hiroshi SHIROTA6）, Satoshi OIZUMI7）, Takashi YAMAGUCHI8）, Kei-ichi FUJIWARA9）,
Shun-ichi SUGAWARA10）, Hiroomi NAKATSU11）, Shinya MURAKAMI12）, Terumasa NOIKE13）,
Kozo YOSHIMORI14）and Kunihiko KOBAYASHI15）
1）Department of Head and Neck Surgery-Otolaryngology, National Hospital Organization Chiba Medical Center
2）Thoracic Surgery, National Hospital Organization Iwakuni Clinical Center
3）Breast and Endocrine Surgery, Ishikawa Prefectural Central Hospital4）Internal Medicine, Jizankai Medical Foundation Tsuboi Cancer Center Hospital5）Radiology, National Hospital Organization Kanazawa Medical Center6）Surgery, Suwa Red Cross Hospital
7）First Department of Medicine, Hokkaido University Hospital8）Gastroenterology, National Hospital Organization Mito Medical Center
9）Respiratory, National Hospital Organization Okayama Medical Center10）Department of Pulmonary Medicine, Sendai Kousei Hospital11）The Department of Urology, Asahi General Hospital12）Surgery, Komatsu Municipal Hospital13）Comprehensive Cancer Center, Aizawa Hospital14）Department of Respiratory Medicine, Fukujuji Hospital, Japan Anti-Tuberculosis Association15）Respiratory Medicine, Saitama Medical University International Medical Center

Summary
In Japanese pain controlled 46 patients with cancer pain, the drug was changed from Fentanyl tape for3 days to Novel Fentanyl tape for 3 days. Novel Fentanyl tape for 3 days has rubber pressure sensitiveadhesive, and its adhesive is diﬀerent from Fentanyl tape for 3 days one. We investigated about eﬃcacy(Overall efficacy rate, NRS etc), safety (CTCAE) and pharmacokinetics (trough concentrations). In
conclusions, it was conﬁrmed that Novel Fentanyl tape for 3 days was a drug having the eﬃcacy, safetyand pharmacokinetics that was similar to Fentanyl Tape for 3 days.