診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

エルロチニブ投与患者における薬物血中および組織内濃度に関する一考察──ざ瘡様皮疹をきたした 4 症例について──小 松 仁 美 1）

常 風 興 平 1）

横 田 淳 子 1）

吉 岡 三 郎 1）

高 田 智 也 2）

佐 野 栄 紀 2）

宮 村 充 彦 1）

SERUM AND TISSUE ERLOTINIB CONCENTRATIONSIN PATIENTS WITH PAPULOPUSTULAR ERUPTION─ A REPORT OF FOUR CASES ─Hitomi KOMATSU 1）, Kohei JOBU 1）, Junko YOKOTA 1）, Saburo YOSHIOKA 1）,
Tomoya TAKATA 2）, Shigetoshi SANO 2）and Mitsuhiko MIYAMURA 1）
1）Department of Pharmacy, Kochi Medical School Hospital2）Department of Dermatology, Kochi Medical School, Kochi University

Abstract
Erlotinib is an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. It is clinicallyused to treat various cancers including non-small cell lung cancer. However, this drug
frequently causes adverse eﬀects, the most common of which is papulopustular eruption(PPE). Erlotinib-induced PPE is a clinical problem. We investigated the relationshipbetween serum and tissue concentrations of erlotinib in patients with PPE. We measured
the serum and tissue erlotinib concentrations in four outpatients with PPE who weretreated for chemotherapy skin reactions from April 2012 to March 2013. One elderly
patient (80 years of age) whose physiological functions greatly diﬀered from those of theother patients (63, 66, and 67 years of age) was excluded from the assessment. We
observed a positive correlation between the serum and tissue erlotinib concentrations in
the remaining three patients (Y = 0.012x − 6.4151, R 2 = 0.9208). We suggest that theerlotinib tissue concentration contributes to erlotinib-induced PPE. Our ﬁndings suggestthat the erlotinib serum or tissue level may serve as a predictor of PPE.
Key words: erlotinib, papulopustular eruption, drug concentrations

1）高知大学医学部附属病院 薬剤部 2）高知大学医学部 皮膚科学教室
文献請求先および所在地：高知大学医学部附属病院薬剤部 小松仁美（〒 783-8505 高知県南国市岡豊町小蓮 185-1）

61 （439）62 （440）

診療と新薬・第 51 巻

要

第 4 号（2014 年 4 月）

旨

上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であるエルロチニブは，非小細胞肺がんの治療薬として広く使用されている。しかしながら，ざ瘡様皮疹が高頻度に発現するため，治療の大きな妨げとなる場合もある。そこで薬物血中濃度の測定を行い，臨床評価および副作用発現の予測を行うことは重要な課題である。われわれは，2012 年 4 月〜 2013 年 3 月に，エルロチニブ服用患者のうち，化学療法皮膚反応外来を受診した患者 4 名を対象に薬物血中濃度および組織内濃度の測定を行った。80 歳と高齢で生理機能が他の症例患者（63 歳，66 歳，67 歳）と異なる 1 症例を除外した
結果，各症例における薬物血中濃度と組織内濃度とに正の相関（y ＝ 0.012x − 6.4151，R2 ＝ 0.9208）が認められた。以上より，ざ瘡様皮疹が組織内濃度依存的に発現する可能性が示唆された。また，血中あるいは組織内濃度が，ざ瘡様皮疹発現の予測因子となり得るものと考えられた。
キーワード：エルロチニブ，ざ瘡様皮疹，薬物血中濃度

緒の変動および副作用との相関性が明確でないこと

言等，未だ十分なエビデンスがないのが現状である。

上 皮 成 長 因 子 受 容 体 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻害 薬

そこでわれわれは，エルロチニブ服用患者のう（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine

ち，化学療法皮膚反応外来を受診した患者におけるKinase Inhibitor; EGFR-TKI）であるエルロチニブ

薬物の血中および組織内濃度の測定を行い，ざ瘡様Ⓡ（タルセバ 錠）は，非小細胞肺がんおよび治療切皮疹との関連性について検討した。

除不能な膵がんの治療薬として広く使用されていⅠ．方る 1）〜 3）。しかしながら，間質性肺炎の発現率は他の法抗がん剤と比較して高く，致死的な転帰をたどる例

1．対象患者も少なくないため，早期の発見・治療が必要であ2012 年 4 月〜 2013 年 3 月の 12 カ月間に，高知る。また，EGFR-TKI は，表皮基底層および皮膚大学医学部附属病院において，エルロチニブによる付属器に発現する EGFR を阻害し，ざ瘡様皮疹を治療を行った患者のうち，当院皮膚科・化学療法皮高頻度に引き起こす薬剤である。このことが，エル膚反応外来を受診した患者 4 名を対象とした。

ロチニブによる治療において，服用量の減量や休薬4）の原因となった例も多く報告されている 。

2．試薬および試料
標 準 物 質 で あ る エ ル ロ チ ニ ブ は，Cayman

これらの薬剤は，治療初期は入院で行うものの，Chemical（USA）の試薬を使用し，内部標準物質その後は外来治療が主になることが多い。高知大学にはラニチジン（和光純薬工業株式会社，日本）を医学部附属病院では化学療法皮膚反応外来が稼働し用いた。その他の試薬はナカライテスク株式会社かているが，外来患者の場合，即時対応できるわけでら購入した。血液は通常診療のために行う血液検査はない。そこで，セルフケアを含めた副作用マネジの際に採血した血液の余剰分を用いた。皮膚組織

メントが重要であり，副作用を早期よりアセスメン

は，皮膚障害およびその対象疾患（細菌性毛包炎，トできれば，適切な治療遂行，QOL 向上につなが老人性乾皮症，爪囲炎）を有する患者の病変部よりる。

医師が組織採取し，病理検査の余剰分を用いた。

近 年， が ん 化 学 療 法 に お い て も Therapeutic

3．試料の調製方法および分析条件

Drug Monitoring（TDM） の 必 要 性 が 論 議 さ れ，

血清は，血清 400μL に 10μg/mL の内部標準物

5-FU およびその誘導体・混合製剤や，イマチニブ質 100μL，1N NaOH 500μL お よ び 酢 酸 エ チ ル 3

等の一部の抗がん剤では血中薬物濃度が薬効・毒性

mL を加え，10 分間撹拌する。その後 4000 rpm 105）6）。しか分間遠心し，上層の有機層を 2.5 mL 分取し，窒素しながら，エルロチニブのような分子標的治療薬に気流下で溶媒を留去する。残渣に 70μL のアセト

お け る pharmacokinetics（PK） お よ び pharmaco-ニトリルを加えて混和し，50μL を HPLC 分析試料

dynamics（PD）に関する知見は乏しく，体内動態とした。の指標となり得ることが報告されている

診療と新薬・第 51 巻

表1No.

年齢性別がん種

123463806766MMFM

右上葉肺がん右下葉肺がん肺がん
右下葉肺がん

第 4 号（2014 年 4 月）

63 （441）

患者背景
Histologic
type
adeno
adeno
adeno
adeno

TNM 分類Stage

T3N2M0
T2aN2M1b
T2aN2M1a
T3N2M0

ⅢA
ⅣⅣ
ⅢA

EGFR
mutation−ND＋＋

ND：not determined

組織は，水分を注意深くふき取り，皮膚組織の湿回投与量は，いずれの症例においても 1 日 150 mg

重量を秤量し，PBS 1 mL を加えホモジナイズしたであった。しかしながら，初回投与量を継続服用で後，内部標準物質，1N NaOH，酢酸エチルを加え，きたのは症例 4 のみであり，他は有害事象による減10 分間撹拌する。以下の操作は，血清と同様に行量あるいは中止，効果不十分による薬剤変更となっい HPLC 分析試料とした。

た。

血清中および組織内薬物濃度は，HPLC 法により7）

2．有害事象発現状況測定した 。HPLC 装置は HITACHI D-7000 シリー

いずれの症例においても，エルロチニブ服用開始ズ（株式会社日立ハイテク，日本）を用いた。分析

後 3 〜 14 日目に EGFR-TKI による皮膚障害が発現

条 件 は，X-TerraMSし，当院皮膚科紹介となっている。

C18 カ ラ ム（5μm 4.6×150mm：Waters 製）を用い，移動相はアセトニトリ

症例 1 は，服用開始後 3 日目に，顔面〜前胸部

ル：20 mM 酢酸アンモニウム aq．
（40：60，v/v），

にかけて掻痒感を伴う発疹が出現した。抗ヒスタミ

カラム温度 40℃，流速 1 mL/min，測定波長は 345

ン剤，抗生剤の内服およびステロイド外用剤によるnm（エルロチニブ），255 nm（ラニチジン）とし治療が 4 週間程度行われたものの，丘疹の消失はみた。

られず，ざ瘡様皮疹の悪化が認められたため，内服4．倫理的配慮抗生剤が変更となった。しかしながら，エルロチニ

本研究は，高知大学医学部の倫理委員会で承認さブ服用開始後 35 日目で PD（progressive disease）れている臨床試験（承認番号：23-47）である。対と判定され，服用中止となった。

象となる患者には，本研究の内容を分かりやすく記

症例 2 は，エルロチニブ＋ペメトレキセドによるした文書を用いてインフォームドコンセントを行っ

併用療法後，7 日目に顔面から前胸部にかけて掻痒た後，研究への参加の意思を書面にて確認し，同意感を伴う発疹が出現した。抗生剤の内服およびステを得た。また，患者の意思で自由に同意を撤回できロイド外用剤による治療によりざ瘡様皮疹は一時消ることを説明し，同意撤回書を配布した。

失したものの，エルロチニブ服用開始後 4 週間で再匿名性を確保するため，本研究に用いた試料あるび皮膚障害が発現した。さらに，ペメトレキセドにいはデータの管理はコード番号等で行い，診療情報よると思われる grade 4 の白血球および好中球減少を含む患者の個人情報が外部に漏洩することのないの他，grade 3 の下痢も認められたため，治療は中よう十分留意した。

止となった。

Ⅱ．結果

症例 3 は，服用開始後 15 日目に顔面に掻痒感を伴う皮疹が出現した。抗ヒスタミン剤およびステロ

1．対象患者

イド外用剤による治療が 1 週間程度行われたが，改対象となった 4 名の患者背景を表 1 に示す。い善はみられず抗生剤の内服が追加となった。服用開ずれの症例も肺がんであり，EGFR 遺伝子変異検査

始後 2 カ月で，ざ瘡様皮疹は目立たないものの，乾は症例 3 および 4 において陽性であった。症例 2皮症，皮膚萎縮，小亀裂が体幹，四肢に多発し，痛および 3 は，肺がん治療の 2 次治療としてエルロみなどの自覚症状も強いため，1 日 100 mg に減量チニブが投与され，症例 1，4 はそれぞれ 5 次治となった。

療，3 次治療として投与された。エルロチニブの初症例 4 は，服用開始後 7 日目に口唇に膿疱を伴っ64 （442）

診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

表 2 エルロチニブ血中および組織中濃度

No.

1234

投与量

Grade（mg/ 日）

体表面積（m2）

障害部位

150
150
150150

1.63
1.45
1.33
1.65

顔，前胸部，側頚部
顔，前胸部，臀部，背部
顔
顔，頚部

分類＊
12
12

濃 度
血液

組 織（ng/mL） （ng/mg tissue）
1.0
0.8
5.3
1.4575.4
1472.0949.4712.1＊：CTCAE v4.0た丘疹が出現した。抗生剤内服およびステロイド外6用剤による治療が行われ，一時的に症状改善傾向み体幹にまで拡大した。抗生剤の変更および抗ヒスタミン剤の内服追加で皮膚症状コントロール可能となり，エルロチニブの継続服用が行えている。
3．エルロチニブの血中および組織内濃度
各症例におけるエルロチニブ血中および組織内濃度の測定結果を表 2 に示す。全症例において服用開始後 10 日目以降の測定であり（症例 1：41 日目，症 例 2：10 日 目， 症 例 3：14 日 目， 症 例 4：42 日目），定常状態における血中薬物濃度として扱った。いずれの症例も投与量は 150 mg/ 日であったが，得られた血中濃度は 3 倍程度の差がみられ，個5組織内濃度（ng/mg）

られたが，開始後 40 日目にはざ瘡様皮疹は頚部，

y ＝ 0.012x − 6.4151
R² ＝ 0.9208

4321005001000

15002000

血中濃度（ng/mL)●は No. 1，3，4，○は No.2 を示し，直線は 3 点（●）の回帰直線である。

図 1 エルロチニブ投与における血中濃度と組織内濃度の関係体間変動が大きかった。また，組織内濃度に関しても同様に大きな個体間変動が認められた。
さらに，各症例における薬物血中濃度と組織内濃泄される。尿中排泄がエルロチニブの主要な消失経度の関係を図 1 に示す。その結果，血中濃度と組織路でないことから，腎機能が薬物動態に及ぼす影響

2内濃度とに正の相関（y ＝ 0.012x − 6.4151，R ＝は低いと考える。代謝については，肝細胞内に取り0.9208）が認められた。症例 2 は，エルロチニブ単込 ま れ た エ ル ロ チ ニ ブ は，CYP3A4，CYP1A2，独ではなくペメトレキセド併用療法であり，80 歳

CYP3A5 で代謝を受けるが，喫煙者では CYP1A2と高齢で，生理機能が他の症例（63 歳，66 歳，67が誘導されることにより血中濃度が半分程度に低下歳）より低下し，エルロチニブの血中濃度が上昇しすることが報告されている 8）。本報における症例はたものと考えられ除外した。また，服用タイミングすべて非喫煙患者であり，さらに CYP3A4 に影響についても，症例 2 のみ食後服用であった。

を及ぼす薬剤の併用もみられなかった。また，エルⅢ．考察

ロチニブの吸収は食事の影響を受けるが，高脂肪，高カロリーの食後服用では最大血中濃度が約 1.5

今回，われわれは，エルロチニブ服用患者におけ倍，AUC が約 2 倍に増加したことが報告されている薬物血中および組織内濃度の測定を行い，ざ瘡様る 9）。症例 2 のみ食後投与であり，その他の症例は皮疹との関連性について検討した。薬物血中濃度に食間あるいは起床時服用であったことから，症例 2

ついては，投与量が同じであるにもかかわらず各症において血中薬物濃度が最も高かったのは，食事の例間で大きな個体差がみられた。エルロチニブは，影響が要因として推察された。

主に肝臓で代謝され，尿中に 8％，糞中に 83％排組織内濃度についても血中濃度と同様に個体間変診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

65 （443）

動がみられたが，症例 2 を除く 3 症例における薬投与量並びに適正使用に関する多施設共同実態調査．

物血中濃度と組織内濃度に正の相関が認められた。

日病薬誌 49: 539-543, 2013．

これは，エルロチニブによる皮膚障害の重症度と薬物血中濃度とは相関が示されており 10），皮膚障害が5）桒原晶子，山森元博，門脇祐子，他：食道がん化学放射線療法における 5-フルオロウラシル血漿中濃度と治療効果との相関．TDM 研究 25: 145-151, 2008.

EGFR-TKI によるケラチノサイトへの直接作用で6）Picard S, Titier K, Etienne G, et al: Trough imatinib

発症しうることからも，ざ瘡様皮疹が組織内濃度依

plasma levels are associated with both cytogenetic and存的に発現する可能性が示された。

molecular responses to standard-dose imatinib in chronic

エルロチニブ治療において，重篤なざ瘡様皮疹は

myeloid leukemia. Blood 109: 3496-3499, 2007.
7）Faivre L, Gomo C, Mir O, et al: A simple HPLC-UV

治療の妨げにつながる副作用のひとつであるが，皮method for the simultaneous quantification of gefitinib

膚障害の程度が強いほどがんの治療効果がよい，生and erlotinib in human plasma. J Chromatogr B Analyt

存期間が延長する11）12）という報告もされているため，セルフケアを含めた副作用マネジメントも重要となってくる。

Technol Biomed Life Sci 879: 2345-2350, 2011.
8）Hughes AN, OʼBrien ME, Petty WJ, et al: Overcoming
CYP1A1/1A2 mediated induction of metabolism byescalating erlotinib dose in current smokers. J Clin

今後，さらにデータを蓄積し，臨床効果および副Oncol 27: 1220-1226, 2009.

作用発現メカニズムについて検討を行いたいと考え

9）Ling J，Fettner S, Lum BL, et al: Eﬀect of food on theる。また，血中あるいは組織内濃度が，ざ瘡様皮疹pharmacokinetics of erlotinib，an orally active発現の予測因子となり得るかどうか検討し，これらのデータを臨床の場にフィードバックすることによりチーム医療に貢献していきたいと考える。
文献1）Masago K, Togashi Y, Fujita S, et al: Clinicalsignificance of serum hepatocyte growth factor andepidermal growth factor receptor tyrosine‒kinase
inhibitor，in healthy individuals. Anticancer Drugs 19:
209-216, 2008.
10）L u J F ， E p p l e r S M , W o l f J , e t a l : C l i n i c a lpharmacokinetics of erlotinib in patients with solid
tumors and exposure‒safety relationship in patients withnon‒small cell lung cancer. Clin Pharmacol Ther 80:
136-145, 2006.

epidermal growth factor gene somatic mutations in11）Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, et al: Correlation

patients with non-squamous non-small cell lung cancer

between development of rash and efficacy in patients

receiving gefitinib or erlotinib. Med Oncol 29: 1614-

treated with the epidermal growth factor receptor

1621, 2012.

tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase Ⅲ2）タルセバ Ⓡ 錠インタビューフォーム．中外製薬株式会社，2013 年 9 月（改訂第 10 版）.

studies. Clin Cancer Res 13: 3913-3921, 2007.
12）Pérez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, et al:秀幸，小林良充，他：タルセバ臨床成

Determinants of tumor response and survival with

績，特徴，副作用および処方の実際．肝胆膵 64: 187-

erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. J

194, 2012．

Clin Oncol 22: 3238-3247, 2004.

3）小松嘉人，林4）林稔展，北岡朋子，宇都直哉，他：エルロチニブの