Sept. 2022

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

75―355（ 11 ）〈研究報告〉
急性期病棟におけるタゾバクタム・ピペラシリンによる薬物性肝障害リスク因子の探索
雨宮貴洋＊・鈴木洋史
東京大学医学部附属病院薬剤部（2022 年 5 月 23 日受付）
タゾバクタム・ピペラシリン（tazobactam/piperacillin, TAZ/PIPC）は急性期病棟で人工呼吸器関連肺炎等の感染症に対して，起因菌が同定されていない初期段階の経験的治療において第一選択薬として使用されるが，薬物性肝障害（drug-induced liverinjury, DILI）の発現頻度が比較的高いことが臨床上の課題となっている。本研究ではTAZ/PIPC による DILI 発症リスクを上昇させると考えられる背景要因を患者情報から抽出し，投与開始前の段階で DILI リスク因子を同定することを目的とした。急性期病棟で TAZ/PIPC の投与が開始となった患者をレトロスペクティブに抽出し，年齢，性別，投与量，投与期間および投与開始直前の臨床検査値 Albumin（Alb），Bloodurea nitrogen（BUN），Creatinine（Cre），Sodium（Na），Potassium（K），Chloride（Cl），
Aspartate aminotransferase（AST）， Alanine aminotransferase（ALT）， Total Bilirubin（TBil）， Lactate dehydrogenase（LDH）， C-reactive protein（CRP）， White blood cell（WBC），Red blood cell（RBC），Hemoglobin（Hb），Hematocrit（Hct），Platelet（PLT）
に関して，DILI 発症患者と DILI を発症しなかった（Non-DILI）患者間で単変量解析および多変量ロジスティック回帰分析を行った。その結果，男性において TAZ/PIPC
投与開始前の CRP（オッズ比：1.118, 95% 信頼区間：1.037–1.206, p ＝ 0.004）と RBC（オッズ比：1.017, 95% 信頼区間：1.002–1.032, p ＝ 0.030）が DILI リスク因子として抽出された。これらのリスク因子が高値を示す患者においては，他の薬剤を用いた治療の可能性を考慮するとともに，TAZ/PIPC を投与する場合には，より緊密な肝機能検査値のモニターを行うことで DILI の発症，重症化を未然に防ぐことに繋がると考えられる。

ゾバクタムを合剤とした注射用の抗菌薬であ序文る 1）。TAZ/PIPC は，グラム陽性球菌とグラム陰性桿菌に対して非常に広域なスペクトラムを有す

TAZ/PIPC は，ペニシリン系抗菌薬であるピペる 2）ことから，急性期医療において治療対象となラシリンと，βラクタマーゼ阻害作用を有するタる敗血症，人工呼吸器関連肺炎，院内肺炎および

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胆管炎等の疾患に対する第一選択薬として位置づ材料と方法けられている 2）。一方で，TAZ/PIPC の投与に伴い，DILI をしばしば経験し，臨床上の課題となっている。過去に，菌血症患者の治療において，肝1. 対象患者と調査項目機能マーカーとして知られている GPT 値の上昇

2012 年 9 月から 2014 年 9 月までに東京大学医が TAZ/PIPC 投与患者の 12% で認められたことが学部附属病院の急性期病棟で TAZ/PIPC 投与が開報告されている 。一般に DILI が発現した場合， 始された 164 名の患者を対象とした。患者背景因3）

被疑薬に関しては休薬して，代替薬に切り替える子として，年齢，性別，投与量，投与期間および必要がある。そのため，TAZ/PIPC を中止して他投与開始直前の臨床検査値に関して，電子カルテの抗菌薬への切り替えが行われるが，治療にタイを用いて後方視的に調査を行った。また，TAZ/ムラグが発生し，感染症治療への影響が懸念されPIPC 投与の契機となった臓器別感染症および原る。また，DILI の中には，時として休薬後も回復因菌の探索を行った。

せず遷延化するケースや，フルオロキノロン投与

臨床検査値としては，血液検査として日常診療後に肝移植等の救命措置が必要な劇症肝炎にまでにおいて測定される臨床検査値の中で，患者全体至るケースが認められる 。さらに，DILI は一般の 9 割以上で測定されている Alb, BUN, Cre, Na,に自覚症状がないことから，気づかずにマネージ

K, Cl, AST, ALT, TBil, LDH, CRP, WBC, RBC,メントを行わないと重篤化する可能性がある。しHb, Hct および PLT の 16 種類を採用した。なお，

たがって，TAZ/PIPC による DILI 発症のリスク因

検査値の抽出タイミングは，抗菌薬の投与前に測子を事前に把握することができれば，DILI 発症前定されているものとした。

4）の段階で，代替薬への切り替えや頻繁な肝機能検DILI の判定については，カルテ記載に肝機能異査の実施などの適切なリスク管理を行うことが可常の原因として，TAZ/PIPC による影響が疑われ能となる。現状，DILI を反映するバイオマーカーると主治医が判断している場合に「DILI 発症あとして，プロテオミクスやメタボロミクス解析がり」とした。

行われているが ，新規のバイオマーカーを測定5）して高い検査料がかかるのはコストベネフィット

2. 統計的検定が良くないことから，現時点で臨床応用が可能で

DILI 群と Non-DILI 群の 2 群間比較において，量あるとは言い難い。そこで，簡便で安価な方法で的データに対しては Mann–Whitney U-test を用い，DILI リスク因子を同定することができれば，臨床質的データに対しては Fisherʼs exact test を用いて上非常に有益である。

行った。臨床検査値を用いて 2 群間の区別が可能

これらの背景から，患者の診療情報を用いて， であるかを，受信者動作特性（Receiver operating
あらかじめ DILI リスク因子を同定することがでcharacteristic, ROC）曲線を用いて解析した。臨床検きれば，コストベネフィットに優れ，本研究の目査値間の多重共線性を評価するために，相関係数を的に合致する。本研究では，急性期病棟における解析した。DILI 発症の有無を目的変数に，単変量解様々な感染症治療の key drug として位置づけられ析で p ＜ 0.05 を認めた項目を説明変数とした多変量ている TAZ/PIPC 投与患者を対象として，患者のロジスティック回帰分析を行い，TAZ/PIPC による診療情報を用いて DILI リスク因子を同定するこDILI リスク因子の探索を行った。有意水準は p ＜とを目的とした。

0.05 と し て，統 計 解 析 に は BellCurve for Excel

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75―357（ 13 ）（Social Survey Research Information Co., Ltd.）およて，フォーカス不明の発熱に対する投与が 4 例，術び R version 3.4.3（R Development Core Team）を用後の炎症反応高値持続に対する投与が 4 例（心臓，いた。

脳，卵巣および頸部手術各 1 例）となり，感染臓器別に特定の傾向は認められなかった。さらに，DILI

3. 倫理的配慮群において TAZ/PIPC 投与の契機となった原因菌

本研究においては人を対象とする生命科学・医を調査した結果，Pseudomonas aeruginosa が 1 例，学的研究に関する倫理指針を遵守し，東京大学医Staphylococcus epidermidis が 1 例， Escherichia

学部倫理委員会の承認を得た後に，オプトアウト方

coli が 1 例， Pseudomonas putida が 1 例，。
式で患者情報の収集を行った（承認番号：2529）

Peptostreptococcus 属菌が 1 例で検出され，残りの9 例では未同定であり，特定の傾向は認められな結果かった。次に，DILI 発症がすべて腎機能が正常である 4.5 g 投与群において認められたことから，1. DILI 発症患者の背景因子

4.5 g 投与群のみの抽出を行った（表 1B）。その結カルテ情報を基にして，TAZ/PIPC による DILI果，性別においては，全投与患者と同様に，男性発症の有無，年齢，性別，1 回投与量および投与の方が女性よりも DILI を発症しやすい傾向が認期間について表 1A にまとめた。年齢および投与

められ（p ＝ 0.046），オッズ比（95% 信頼区間）

期間については，DILI 発症との間に有意な相関性を算出した結果，4.475（1.056–18.656）であった。

は認められなかった。一方，性別に関しては，男

そのため，以降の解析では，男性の 4.5 g 投与群に性の方が女性よりも DILI を発症しやすい傾向がおいて解析を行った。

認められた（p ＝ 0.047）。DILI 群において感染臓

次に，TAZ/PIPC による DILI 発症前後における器を調査した結果，呼吸器感染症が 3 例，敗血症ALT 値の変化を図 1 に示した。DILI 群と Non-DILIが 2 例，尿路感染症が 1 例であった。また，特定群において，TAZ/PIPC 投与開始前の ALT 値に有の臓器ではなく，全身状態を考慮した投与とし。DILI 群にお意な差は認められなかった（図 1A）

表 1. 患者背景

いては，投与開始前と DILI 発症により投与中止となった段階での ALT 値に有意差（p ＝ 0.005）が認。
められた（図 1B）

2. DILI リスク因子の解析
男性の 4.5 g 投与群において DILI 発症に寄与する患者変数を抽出するため，単変量解析を行った（表 2）。その結果，CRP, RBC, Hb および Hct で有意 差（p ＜ 0.05）が 認 め ら れ た。多 変 量 ロ ジ ス
ティック回帰分析では，用いる変数同士は互いに相関が低い方が良いため，各検査値間の相関性を調べた。その結果，RBC-Hb, RBC-Hct, Hb-Hct にA: 全投与患者。
B: 4.5 g 投与患者。
年齢および投与期間については，平均値±標準偏差で記載。

おける相関係数はそれぞれ 0.918, 0.953, 0.972 となり，多重共線性が認められた。そこで RBC, Hb お

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図 1. TAZ/PIPC による DILI 発症前後の ALT 値変化

A: TAZ/PIPC 投与開始前における DILI 群と Non-DILI 群の ALT 値比較。
B: DILI 群における TAZ/PIPC 投与開始前と投与中断時の ALT 値比較。
N.S., Not Signiﬁcant; **P ＜ 0.01 v.s. TAZ/PIPC 投与開始直前の値。

表 2. DILI 群 と Non-DILI 群 に お け る 臨 床
検査値を用いた単変量解析

表 3. DILI リ ス ク 因 子 の 多 変 量 ロ ジ ス
ティック回帰分析ることとした。その上で，多変量ロジスティック回，TAZ/PIPC 投与開始
帰分析を実施した結果（表 3）
前 の CRP （オ ッ ズ 比：1.118, 95% 信 頼 区 間：1.037–1.206, p ＝ 0.004）と RBC（オッズ比：1.017,95% 信頼区間：1.002–1.032, p ＝ 0.030）が DILI リ
スク因子として抽出された。

考察
本研究における包括的な患者情報の調査から，平均値±標準偏差で記載。
Cre, ALT, RBC, Hb および Hct については基準値に性差が認められるが，本解析は男性を対象としているため，男性の基準値を記載。

TAZ/PIPC による DILI リスク因子として，CRP,RBC および性差（男性）が抽出された。炎症反応に 伴 い 上 昇 す る こ と が 知 ら れ て い る CRP 値 と

よび Hct に関して ROC 曲線解析を行い，得られた

DILI 発症との間に関連性が見い出されたことは，Area Under the Curve（AUC）値はそれぞれ 0.7274,

炎症反応の存在が DILI の発症リスクになる可能

0.7175, 0.7182 と な り，AUC 値 が も っ と も 高 い性が示唆された。炎症と DILI 発症には，過去の動RBC が分離が良いので採用し，Hb と Hct を除外す物モデルで報告されているように，相関があるこSept. 2022

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75―359（ 15 ）とが知られている 6）。したがって，CRP 高値の患を引き起こし 10），血清中鉄量が増加すると酸化ス

者においては，生体内の炎症によりサイトカイン

トレスにより肝機能障害を起こすことが知られてが上昇し，肝臓の TAZ/PIPC に対する毒性感受性いる 11）。C 型肝炎では肝臓に鉄が蓄積し，活性酸が増大し，DILI 発症率が高いと推察される。一方素が発生して悪化することが知られているため，で， CRP と と も に 炎 症 反 応 に よ り 高 値 を 示 す

血液を体外に除去し体内の鉄を減少させることでWBC に関しては，DILI 発症との相関性は単変量

肝臓を保護する瀉血療法が行われる 12）。この治療解析で認められなかった（表 2）。その理由とし法は，ヘモグロビンの形で多量の鉄を内部に持つて，炎症反応に伴う CRP, WBC の上昇には一般に赤血球を体外に排泄させ，体内の鉄の総量を減少タイムラグが生じることが知られている。例えさせるため，有効であると考えられている。これば，感染の初期段階にマクロファージから分泌さらのことを踏まえると，RBC に含まれる鉄の蓄積れる顆粒球コロニー刺激因子が，肝臓や肺などにが DILI 発症に関与している可能性もあるかもし貯蔵されている好中球の放出を促進して，血中のれない。

WBC 増加が早期に観察される 7）。一方，CRP はマ

一般に DILI の性差に関しては，薬剤による報クロファージから産生されるインターロイキン -6

告があるのみで 13），統一的な見解は得られていな（IL-6）を肝臓に受容した後に合成されるため 8）， い。今後，他の施設や地域において検証を行う必WBC よりも値が上昇するタイミングが遅れる。 要があると思われる。今回の解析では，患者の平また，WBC は白血病などの血液疾患や薬物の影

均年齢が 50 代から 60 代であることから，女性に響に伴い増減することも知られている。これに対ついては一般に閉経後であると考えられるため，して，CRP は炎症マーカーとして一般に用いられ女性ホルモン以外の影響があるのではないかと推ている急性相反応物質であり，感染症やリウマチ察される。炎症に性差があるという報告はないなどの様々な炎症性疾患に応じて上昇する。このが，赤血球と Hb は男性で多く，女性で少ないこような患者の病態および服薬状況によっては両検とが知られており 14），さらに女性では肝臓に対す査値の時間推移は必ずしも一致しないものと考える鉄の沈着が男性より少ないことが報告されていられる。一般に，抗菌薬の DILI 発症率は高いこと

る 15）。したがって，本解析で男性において DILI 発が知られている 9）。これまでは，薬物自体の DILI症が多かった理由として，男性で鉄による肝毒性誘発リスクが高いものと考えられてきたが，本研が一部影響しているかもしれない。今後，発症メ究結果を踏まえると，DILI 発症に必要な炎症状態カニズムを考えていくことが重要である。

等の条件を満たしやすい感染症患者を対象に使用

本研究の考慮すべき事項として，単施設におけされていることが，発症頻度を押し上げる理由のる後方視的調査のため，症例数が少なく，検出力一つになっている可能性が想定された。

が不足している。また，TAZ/PIPC の投与継続中次に，RBC 値においても DILI 患者において， に発現した肝機能障害が TAZ/PIPC 自身によるもNon-DILI 患者と比較して TAZ/PIPC 投与開始前のであるか，併用薬の影響により相乗的な発現にの段階から上昇していることが明らかとなったよるものであるかなどを特定することは出来てい（表 2）。RBC 高値が DILI 発症にどのように影響しない。さらに，患者情報の中で本研究で解析対象ているか，詳細は不明であるが，RBC に含まれるとしていない他の項目が TAZ/PIPC による DILI

ヘモグロビンは鉄を含有しており，赤血球数が増リスク因子となる可能性も考えられる。今後，こ加した状態では，turnover の過程で鉄の overloadのようなリスク因子を排除した前向きな検討によ60（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

り，本研究結果が検証されることが望まれる。

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Opin Drug Metab Toxicol. 2021; 17: 1327–43.
）
Zou
W, Devi SS, Sparkenbaugh E, Younis HS,
6
本研究により，男性において実臨床で頻繁に測Roth RA, Ganey PE: Hepatotoxic interaction of定される臨床検査値を用いて，TAZ/PIPC の投与
sulindac with lipopolysaccharide: role of the
開始前の段階で CRP および RBC が高値であるこ
hemostatic system. Toxicol Sci. 2009; 108:
184–93.とが DILI リスク因子となっていると考えられた。
7）Christopher MJ, Link DC: Regulation of
DILI リスク因子の同定は，他の薬剤を用いた治療
neutrophil homeostasis. Curr Opin Hematol.の可能性を考慮することに繋がり，また，TAZ/2007; 14: 3–8.
PIPC を投与する場合には，より緊密な肝機能検査8）Eklund CM: Proinﬂammatory cytokines in crp
baseline regulation. Adv Clin Chem. 2009; 48:値のモニターにより DILI の発症，重症化を未然に111–36.
防ぐことにもなることから，本研究は副作用マ9）Grant LM, Rockey DC: Drug-induced liver
ネージメントの指針の一つとして有用であると考
injury. Curr Opin Gastroenterol. 2012; 28: 198–えられる。
202.
10）Padmavathi P, Reddy VD, Varadacharyulu N:
Inﬂuence of chronic cigarette smoking on serum
利益相反
biochemical proﬁle in male human volunteers. J
利益相反自己申告：開示すべき利益相反はない。
Health Sci. 2009; 55: 265–70.
11） Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T, Torimoto Y, Kato
J: Body iron metabolism and pathophysiology
引用文献of iron overload. Int J Hematol. 2008; 88: 7–15.
1）大 鵬 薬 品 工 業 株 式 会 社：ゾ シ ン®2.25・4.5
12）Yano M, Hayashi H, Wakusawa S, et al.: Longゾ シ ン ® 配 合 点 滴 静 注 用 バ ッ グ 4.5 イ ン タ
term eﬀects of phlebotomy on biochemical andビューフォーム，2020 年 11 月（改訂第 22 版）。
histological parameters of chronic hepatitis C.
2）Gilbert DN, Chambers HF, Saag MS, Pavia AT,
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Boucher HW 編：日本語版サンフォード感染13）Yazici C, Mutlu E, Bonkovsky HL, Russo MW:症治療ガイド 2021。東京：ライフサイエンス
Risk factors for severe or fatal drug-induced
出版；2021.
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Biomarkers of idiosyncratic drug-induced liverinjury（DILI）—A systematic review. Expert

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

75―361（ 17 ）Research on the risk factors for drug-induced liver injuryinduced by tazobactam/piperacillin in acute care units
Takahiro Amemiya and Hiroshi Suzuki
Department of Pharmacy, The University of Tokyo Hospital,Faculty of Medicine
Tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC）is considered as a key drug in the treatment ofventilator-associated pneumonia and other infectious diseases in acute care units. However, The
high frequency of TAZ/PIPC-induced drug-induced liver injury（DILI）is a clinical problem. This
study aimed to identify the risk factors for DILI induced by TAZ/PIPC in the pre-dose phase.
Patients treated with TAZ/PIPC were retrospectively selected. Univariate analysis andMultivariate logistic regression analysis between patients with DILI and those without DILI（nonDILI）were performed for age, gender, dose, duration of administration and clinical laboratory
values immediately before the start of administration of Albumin（Alb）, Blood urea nitrogen（ BUN ）, Creatinine（ Cre ）, Sodium （ Na ）, Potassium （ K ）, Chloride （ Cl ）, Aspartate
aminotransferase （AST）, Alanine aminotransferase （ALT）, Total Bilirubin（TBil）, Lactate
dehydrogenase （LDH）, C-reactive protein（CRP）, White blood cell（WBC）, Red blood cell（RBC）, Hemoglobin（Hb）, Hematocrit（Hct）and Platelet（PLT）. As a result, High CRP andRBC levels before the administration of TAZ/PIPC in men were considered to be risk factors forthe development of DILI. Consideration of the possibility of treatment with other antimicrobials
or closer monitoring of liver function tests in patients receiving TAZ/PIPC with these risk factors
may help prevent the development and severity of DILI.