目次

・マラリアとは？マラリアの発見。マラリア対策の現状。
・マラリア原虫の赤血球侵入。免疫回避の方策

・分子生物学のメスでマラリア原虫を切り開く
・感染流行地におけるマラリアワクチン開発研究

年間１００万人弱の人々が亡くなるマラリア症
予防ワクチンは一つも開発されていない

感染流行地と協力して予防法の研究開発を進める

マラリア攻略の鍵はどこにあるのか？
Ménard, 2005: Nature 433, 113-114＜感染阻止法＞＜発病阻止法＞
抗マラリア薬
新規ワクチン開発

Next generation, live vaccine!?
遺伝子組み換えマラリ
ア原虫をそのままワクチンとしてしまおう！?

Butler, 2011, Cell Host Microbe 9:451

マラリア攻略の鍵はどこにあるのか？
Ménard, 2005: Nature 433, 113-114＜感染阻止法＞＜発病阻止法＞
抗マラリア薬
新規ワクチン開発＜伝搬阻止法＞

ワクチンとは病原体特異抗体の産生

通常は、ワクチン接種した本人が病原体から守られる
http://www.manabinoba.com/images/content/14854/e0203021b.gifより改変

伝搬阻止ワクチンとはマラリア原虫
P25オーキネート抗原

免疫した人のご近所さんが守られることになる周りの人たちに優しいワクチン なのかも?!
本人にではなくP25特異抗体の産生“伝搬阻止ワクチン”はワクチン接種した本人がマラリア原虫から守られない
http://www.manabinoba.com/images/content/14854/e0203021b.gifより改変

伝搬阻止ワクチン
Ménard, 2005: Nature 433, 113-114

耐性原虫が生じにくく マラリア撲滅に繋がる可能性

タイ国マラリア診療所における伝搬阻止ワクチン研究
診断

マラリア診療所

メンブレン・フィード

1:32 1:8

患者から採血再構築

1:2 抗血清
血漿除去
正常人
血清

１週間後
蚊に感染した原虫数を数える

患者赤血球(含原虫)人工吸血法Oocyst countコントロール血清

免疫血清

マウス抗血清はタイ三日熱マラリア患者
分離株原虫の蚊への伝搬を阻止したオーキネート

Infect Immun.
2000
Dec;68(12):661823.

Mean number of oocysts

Pvs25 抗体

No. of mosquitoes

465435403436

380% oocyst (+)
mosquitoes

33.3

2.5

23.1

2.8

17.9

Global現在のマラリアワクチン開発進行状況
malaria vaccine pipeline
Phase 1aPhase 2aPhase 1bPhase 2bPhase 3
RTS,S-AS01

ChAd63/MVA METRAP + Matrix M™

Ad35.CS/RTS,S-AS01

ChAd63/MVA
MSP 1

Ad35.CS

ChAd63/MVA
ME-TRAP

Polyepitope DNA
EP 1300

Ad35.CS/Ad26.CS

ChAd63/MVA
AMA1

AMA1-C1Alhydrogel+CPG
7909

MSP3 [181-276]

PfCelTOS FMP012ChAd63/MVA(CS; ME-TRAP)

FMP2.1-AS01B(AMA1 3D7)

BSAM-2-Alhydrogel+ CPG 7909

GMZ2

CSVAC

PfSPZ

NMRC.M3V.Ad.PfCA

CSP, AMA1(PEV 301, 302)

ChAd63.AMA/MVA.
AMA1 +Al/CPG7909

PfGAP p52- / p32-

NMRC.M3V.D/Ad.PfCA

EBA 175.R2

SR11.1

SE36

Pfs25-EPA

P. falciparum vaccines:
Pre-erythrocytic
Blood-stage
Transmission-blocking
P. vivax vaccines:
Pre-erythrocytic
Blood-stage
Transmission-blocking
Data source: http://www.who.int/vaccine_research/links/Rainbow/en/index.html

Pfs25/Pvs25のワクチン開発
Phase1では、安全性、副作用、免疫原性をチェック! そして、持続性も!
Phase1 プログラム
期間 ： May 16, 2005–April 30, 2007.
対象 : 72 名(18-50才）の健康な男女
ボランティア抗原 :副作用の為にワクチン接種が中断に接種部位の痛み、腫れを伴う人が半分近く。
中には、全身性の紅斑や白血球減少の症状がある人も….

酵母（Pichia parastoris）で発現した
PpPfs25H
酵母（Sccharomyces cerevisiae ）で発現した ScPvs25H

アジュバント :Montanide ISA 51

免疫 :Group① 5 µg of Pfs25/ISA 51,
Group② 5 µg of Pvs25/ISA 51
Group③ 20 µg of Pvs25/ISA 51,
Group④ アジュバントコントロール

副作用のなかった人の抗血清をチェックすると、効果は十分ある！

2008 Yimin Wu et alPfs25のワクチン開発
Phase1 プログラム計画中（現在ボランティア募集）
目的 :Pfs25H-EPA（ExoproteinA)/Alhydrogel 水酸化アルミニウムゲル（免疫アジュバント）が安全であるか、そして効果的かをテスト

期間 ： 2013以降
対象 : 18-45才のマリに住んでいる健康な男女ボランティア
抗原 :酵母(Pichia pastoris)で発現したPfs25/大腸菌（E. coli）で発現したEPA

アジュバント :Alhydrogel 水酸化アルミニウムゲル① 16µg/47µg of Pfs25-EPA/Alhydrogel② Hepatitis B vaccine (Meningococcal vaccine)
評価：安全性…副作用の有無
rPfs25&EPAに対する抗体の有無….ELISA
伝搬阻止効果…TB assay

By National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID)

新規伝搬阻止ワクチン候補抗原の探索
Humanmosquito

Western Blotting

組換えタンパク質の合成
150kDa100150kDa

ネズミに免疫血清を回収

75100507537252050
http://fitmugen1130.web.fc2.com/site/sozai/popular/popular_21.html

37

マラリアとの闘いに終止符を打つために参考文献
Agnandji, S. T. et al., 2011: First Results of Phase 3 Trial of RTS,S/AS01 Malaria
Vaccine in African Children, NEJM, 365, 1863-75
Butler, N. S. et al., 2011: Superior Antimalarial Immunity after Vaccination withLate Liver Stage-Arresting Genetically Attenuated Parasites,Cell Host Microbe,
9, 451
Hisaeda, H. et al., 2000: Antibodies to Malaria Vaccine Candidates Pvs25 andPvs28 Completely Block the Ability of Plasmodium vivax To Infect Mosquitoes,Infect Immun., 68(12), 6618-23
Malkin, E. M. et al., 2005: Phase 1 vaccine trial of Pvs25H: a transmission blocking
vaccine for Plasmodium vivax malaria, Vaccine., 23(24), 3131-8
Wu et al., 2008: Phase 1 trial of malaria transmission blocking vaccine candidates
Pfs25 and Pvs25 formulated with montanide ISA 51, PLoS One., 3(7), e2636
Tachibana, M. et al., 2011: N-Terminal Prodomain of Pfs230 Synthesized Using aCell-Free System Is Sufficient To Induce Complement-Dependent Malaria
Transmission-Blocking Activity, Clin Vaccine Immunol., 18(8), 1343-50
Tachibana, M. et al., 2012: Plasmodium vivax gametocyte protein Pvs230 is atransmission-blocking vaccine candidate ,Vaccine., 30(10), 1807-12

参考文献• Ménard, M., 2005: Medicine:Knockout malaria
vaccine?, Nature, 433, 113-114• http://fitmugen1130.web.fc2.com/site/sozai/p
opular/popular_21.html• http://www.manabinoba.com/images/content/14854/e0203021b.gif