原著論文

診療と新薬 2017; 54: 625-627

持続皮下インスリン注入療法（CSII）における超速効型インスリンアナログ製剤の診療と新薬 Web

気泡の発生と消失に関する検討
川村智行 1）／広瀬正和 2）● 要約
持続皮下インスリン注入療法（continuous subcutaneous insulin infusion：CSII）は，超速効型インスリンの発売やインスリンポンプの機能向上などにより，高血糖と低血糖を抑制できるインスリン療法として期待されている。CSII ではインスリン注入量の調節やデバイスの管理を患者自身が行う必要があるが，インスリンポンプに装着するリザーバへインスリンを充塡する際，薬液の泡立ちが問題となる。そこで，インスリン グルリジン，インスリン アスパルト，インスリン リスプロについて，振とう時およびリザーバ注入時の各条件での気泡の発生と消失について比較検討を行った。振とう，撹拌によって気泡を発生させた比較では，グルリジンは他剤に比べて速やかに気泡が消失した。また，リザーバへ充塡後の気泡の発生においては，リザーバへの注入時になるべく気泡が発生しないように丁寧に注入することにより，長時間経過後も気泡の発生を防ぐことが可能であると確認された。グルリジンは，効果の発現が早く，消失も早いため，食後の低血糖の不安が減少し，躊躇することなく食前の bolus 投与を行えることから，CSII に適したインスリン製剤である。これに加えて，今回の検討で泡立ちが少なく，その消失も早いことが確認されたことから，リザーバへの充塡がよりスムーズであり，利便性に優れるグルリジンは，CSII においてより有用であることが示唆された。
Key words：持続皮下インスリン注入療法（continuous subcutaneous insulin infusion：CSII），インスリン グルリジン，インスリン リスプロ，インスリン アスパルト，充塡時の泡立ち

はじめに

持 続 皮 下 イ ン ス リ ン 注 入 療 法（continuoussubcutaneous insulin infusion：CSII）は，インスリ（CGM） を 搭 載 し た シ ス テ ム sensor augmentedpump（SAP）も登場しており，高血糖と低血糖を抑 制 で き る イ ン ス リ ン 療 法 と し て 期 待 さ れている 1）2）。

ンポンプを用いてインスリンを持続的に皮下注入す

CSII では一般的に超速効型インスリン製剤が用ることにより，主に 1 型糖尿病において安定した血いられ，基礎インスリンとしての持続投与および食糖コントロールをもたらす目的で用いられている。

後の追加投与を行うことにより，basal-bolus を担

わが国における CSII 使用患者数はいまだ少ないも保している。したがって，超速効型インスリンの薬のの，超速効型インスリンの発売，インスリンポン物動態および製剤上の特性が，そのまま治療効果やプの機能向上などにより，増加傾向を示しつつあ低血糖の発現に結び付くと考えられる。現在，超速る。 ま た， 近 年 は continuous glucose monitoring

効型インスリンは 3 種類のアナログ製剤が使用可能であるが，そのうちインスリン グルリジン（以下，1）大阪市立大学医学部附属病院 小児科・新生児科 講師
2）D Medical Clinic Osaka 院長グルリジン）は，他剤に比べ皮下投与後速やかに血中に移行し，インスリン リスプロ（以下，リスプ

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診療と新薬・第 54 巻

A：アスパルト B：グルリジン

C：リスプロ

第 6 号（2017 年 6 月）

A：アスパルト

写真 1 振とう直後（振とう器使用）ロ）に比べ作用発現時間が短いとされている 3）4）。

写真 2

B：グルリジン

C：リスプロ

振とう後 5 分（振とう器使用）

プロに比べ，気泡の発生は最も少なかった（写真CSII では，通常の食事・運動療法のほか，イン1）。5 分後，グルリジンの気泡はほとんど消失してスリン注入量の調節やデバイスの管理を患者自身がいたのに対し，他剤では気泡の残存が明らかであっ行う必要があり，装置を適切に取り扱い，トラブルた（写真 2）。

を予防するための患者教育が不可欠である。手技に② ①の結果と同様，グルリジンは他剤に比べ，おいては，インスリンポンプに装着するリザーバへ気泡の発生は少なく，消失も早かった。また，そのインスリンを充塡する際，薬液の泡立ちが問題とな程度および差異は，①よりも顕著な結果が認められるが，インスリン製剤の切り替え時，気泡の発生のた。

仕方に差があることをこれまで経験してきた。
そこで，グルリジン，インスリン アスパルト（以下，アスパルト），リスプロにおける気泡の発生と消失について，振とう時およびリザーバ注入時の各条件で比較検討を行った。
振とう，撹拌による気泡の発生と消失の比較（グルリジン vs. アスパルト vs. リスプロ）

リザーバ注入後の気泡の発生の比較（追加試験）（グルリジン vs. アスパルトによる比較，およびグルリジンの注入方法の違いによる比較）
1）試験デザイン① 4℃で冷蔵保存されたグルリジンとアスパルトを，冷所から取り出した直後，リザーバへ注入した。リザーバへは急激に注入して泡立たせ，指で叩1）試験デザイン

いて気泡を上部に集めて押し出して除去した。その① グルリジン，アスパルト，リスプロをそれぞ後，3 日間常温で放置し，気泡を観察した。

れ振とう器を用いて，2,000 rpm，10 秒間 ×3 回撹

② 4℃で冷蔵保存された同 2 剤を，冷所から取り拌し，そのまま製剤バイアルを放置して気泡の発生出して 1 時間半放置し，常温に戻してから，①と同と消失を観察した。

様の方法でリザーバへ注入，気泡を除去し，3 日間② 容器の違いによる影響を除くため，同 3 剤を常温で放置し，気泡を観察した。

アスパルトのバイアルに 3 mL 注入し，バイアルを③ ②の方法をそれぞれグルリジンのみを用い，上下に振って 30 秒間大きく撹拌し，同様に観察し冷所から取り出した直後または常温に戻してからリた。

ザーバへ急激に注入し，3 日間常温で放置し，気泡2）結果① 振とう直後，グルリジンはアスパルト，リスを観察した。
④ 4℃の冷蔵保存から取り出したグルリジンを，診療と新薬・第 54 巻

第 6 号（2017 年 6 月）

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1 時間半放置して常温に戻した後，一方のリザーバているが，室温での使用においても気泡は発生すへは急激に注入して泡立たせ，他方のリザーバへはる。また，リザーバへの充塡時に気泡を除去して気泡が発生しないように丁寧に注入した。その後，も，インスリンポンプのチューブ内に発生すること

3 日間常温で放置し，気泡を観察した。

もある。その原因として，インスリン内に溶解して2）結果

いた気体が時間経過とともに気泡となって表出する① 泡立たせて注入すると，気泡を除去しても 3可能性が考えられる。したがって，空気が溶解しな日目には再度気泡が発生していた。グルリジンとアいように丁寧にリザーバ内に注入することが必要でスパルトでは，気泡の発生は同程度であった。

ある。

② 冷所から取り出した直後と，常温に戻してかグルリジンは，効果の発現が早く，消失も早いたら注入したリザーバでは，気泡の発生は同等であっ

め，食後の低血糖の不安が減少し，躊躇することなた。

く食前の bolus 投与を行えることから，CSII に適し③ 気泡が発生しないように丁寧に注入したリたインスリン製剤である。CSII における安全性にザーバの方が，3 日後の気泡の発生は明らかに少な関する検討で，カテーテルの閉塞，低血糖および高かった。

血糖の頻度において，グルリジンはアスパルトより
考察も有意に優れていることが報告されている 5）。さらに，気泡は指で叩いて除去しなければならないこと

振とう，撹拌によって気泡を発生させた比較でを考慮すると，泡立ちが少なく，その消失も早いグは，グルリジンは他剤に比べて速やかに気泡が消失

ルリジンは，リザーバへの充塡がよりスムーズであした。また，リザーバへ充塡後の気泡の発生においり，利便性に優れているともいえる。ては，リザーバへの注入時になるべく気泡が発生しCSII におけるインスリンの選択は，各製剤の薬ないように丁寧に注入することにより，長時間経過物動態のほか，製剤上，使用上の特性にも留意する

後も気泡の発生を防ぐことが可能であると確認されことが必要である。そのことが，できる限り患者のた。したがって，CSII の手技に関する患者指導でストレスを減らしながら治療を継続して日常生活をは，リザーバへはインスリンを泡立てないように丁送ること，アドヒアランスを高めて前向きに治療寧に注入するよう指導することが大切である。

し，糖尿病とともに生きることにつながると考えら

また，泡立ちの原因として，フェノールやグリセれる。

リン等の添加剤の影響も考えられる。グルリジンが

文

献

気泡を生じにくく消失しやすいことは，アスパル
ト，リスプロより使用される添加剤が少ないことも少なからず起因している可能性がある。
CSII において，気泡が混在したままインスリン1）日 本 糖 尿 病 学 会 編・ 著： 糖 尿 病 診 療 ガ イ ド ラ イ ン
2016，南江堂，2016.
2）川村智行：CSII の最近の知見．糖尿病．2011; 54: 254256.

ポンプによって投与されれば，わずかながらその分

3）Morrow L, Muchmore DB, Hompesch M, et al:インスリン量は減じられる。これによる血糖上昇のComparative pharmacokinetics and insulin action for

リスクは臨床的に問題にはならないと考えられるが，厳格な血糖コントロールにおいては留意するべ

three rapid-acting insulin analogs injectedsubcutaneously with and without hyaluronidase.
Diabetes Care. 2013; 36: 273-275.

き要因である。シャンパン状の微細な気泡について

4）アピドラⓇ添付文書．

は，問題ないとされているが，これもできるだけ除

5）Hoogma RP, Schumicki D: Safety of insulin glulisine

去されることが望ましい。
インスリン注入時の気泡の発生の主な原因は温度差によるものであり，これを防ぐため，患者へはインスリンは室温に戻してから使用するように指導しwhen given by continuous subcutaneous infusion using
an external pump in patients with type 1 diabetes. Horm
Metab Res. 2006; 38: 429-433.