原著論文

診療と新薬 2020; 57: 444-448

当院における非代償性肝硬変による肝性脳症に対するリファキシミンの診療と新薬 Web

治療効果と QOL に与える効果
京都第一赤十字病院 消化器内科＊

西村健／藤井秀樹／植原知暉／土井はるな／黄安田知代／中野貴博／石破博／稲田哲久／村上瑛基／裕／中津川善和／山田真也／

戸祭直也／佐藤秀樹／奥山祐右／木村浩之● 要旨
肝性脳症は患者の生活の質（quality of life：QOL）を著しく低下させるとともに肝硬変症の予後不良因子として知られ，その改善と再発を予防することが重要である。肝性脳症の起因物質であるアンモニアの腸内細菌からの産生を抑えるため 2016 年にリファキシミンが日本において承認された。リファキシミンの実臨床における有効性と QOL 改善効果について単一施設での検討を行った。リファキシミンを処方し，その投与前後半年の経過が追える 29 例を検討した。短期効果をリファキシミン単独追加群で検討すると開始前，開始後 1 回目（中央値 14 日）でアンモニ ア 値 131（ 最 小 92 - 最 大 264）μg/mL が，124（65-197）μg/mL と 有 意 に 改 善 し た（p ＝0.001）。長期効果は全症例で開始時 147（89-284）μg/mL に対して，1 カ月後 77.5（25-247）μg/mL，3 カ月後 102（17-207）μg/mL，6 カ月後 73（14-222）μg/mL と有意に低下した（p＜ 0.001）。リファキシミン開始前半年間と後半年間の肝性脳症入院回数，分枝鎖アミノ酸（BCAA）注射液の投与回数は有意に低下した（p ＝ 0.001，p ＝ 0.005）。リファキシミンを長期投与し持続的にアンモニア値を下げることにより，肝性脳症による入院回数や BCAA 注射薬の点滴に通う回数が減ることが示唆された。肝硬変患者の QOL の向上につながると期待される。
キーワード：肝性脳症，リファキシミン，アンモニア値，QOL

緒言が含まれ，スケール評価としてもっぱら犬山シンポ
ジウムによる分類（Ⅰ〜Ⅳ度）1）
 が広く用いられて肝硬変は，種々の原因によって生じる慢性肝疾患いる。また肝性脳症は肝硬変症の予後不良因子としの終末病変である。黄疸や腹水，肝性脳症などの肝て知られており 2）
 ，肝性脳症の改善とその再発を予機能不全や食道・胃静脈瘤などの門脈圧亢進がおも防することが重要である。

な症状である。

肝性脳症は肝の解毒・代謝能低下あるいは門脈大肝不全症状のひとつである肝性脳症は，精神神経循環短絡に伴って門脈内の昏睡起因物質が大循環に機能異常により患者の生活の質（quality of life：流入するために起きる代謝性脳症である。代表的なQOL）を著しく低下させる。精神神経症状にはごものはアンモニアであり，小腸粘膜のグルタミナーく軽度のものから深昏睡に至るものまで幅広い症状

ゼあるいは腸内細菌のウレアーゼにより産生され腸管から門脈へ流入する。肝硬変になると，尿素回路＊：〒 605-0981 京都市東山区本町 15-749

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機能の低下により門脈へ流入したアンモニアが肝細20/07/07 11:45

診療と新薬・第 57 巻

全症例
40例

第 5 号（2020 年 5 月）

37例

カナマイシンからの切り替え………3例

29 （445）29例

投与後半年の経過が追えない…………8例【内訳】
・半年以内死亡

肝不全…5例
肝癌 …1例・経過不詳…………………2例

図1

表1

分析症例の選択リファキシミン開始時の臨床背景と基本統計量

性別（男性），例数（％）
年齢，歳，中央値［最小 - 最大］
Alb，g/dL，中央値［最小 - 最大］
Tbil，mg/dL，中央値［最小 - 最大］
PT，％，中央値［最小 - 最大］
NH3，μg/dL，中央値［最小 - 最大］

19 （65.5）
69 ［39-88］
2.8 ［2.1-3.7］
1.7 ［0.4-14.0］
58 ［42-101］
147 ［89-284］

基礎疾患，例数（％）

C 型肝炎
アルコール
その他

9 （31.0）
12 （41.4）
8 （27.6）

腹水，例数（％）

なし
少量
中等量以上

19 （65.5）
6 （20.7）
4 （13.8）

肝細胞癌合併，例数（％）

9 （31.0）AChild-Pugh，例数（％） BC

1 （ 3.4）
18 （62.1）
10 （34.5）（人）
20181614121086420

Ⅰ

単独併用

Ⅱ
肝性脳症のgradeⅢ

図 2 肝性脳症の grade とリファキシミン開始時の BCAA
注射液の使用

表2n ＝ 29

リファキシミン併用薬

合成二糖類
経口 BCAA 製剤
肝不全用栄養剤
カルニチン製剤

胞で解毒されず，体循環に高濃度で循環する。このアンモニアが脳内に蓄積し，グルタミン代謝される

28 （96.5）
21 （72.4）
12 （41.4）
6 （20.7）

n ＝ 29，例数（％），重複あり

際に過剰に産生されたグルタミンが，アストロサイ
トの膨化，浮腫を来すことで脳症が発症するメカニ対 象 と 方 法

ズムが考えられている 3） 4）。
従来，腸内細菌によるアンモニア産生を抑制する

当科において，非代償性肝硬変の肝性脳症に対しために腸管から吸収されにくい抗菌薬の硫酸カナマて，2017 年 1 月から 2019 年 6 月にリファキシミンイシンなどが使用されてきたが，保険適応外であっ投与を開始した 40 症例のうち，カナマイシンからた。リファキシミンはラクツロースとの併用で推奨の切り替えの 3 症例，半年以内死亡 6 症例（肝不されており，日本でも肝性脳症における高アンモニ

全死 5 例，肝癌死 1 例），転院などで経過が追えなア血症への有効性と安全性が示され  ，2016 年に保い 2 症例を除く 29 例を対象とした（図 1）。肝性脳険収載された。実臨床においてもその安全性と有効症の評価は犬山シンポジウムによる分類を使用し性が示されてきている  。

た。

5）

6）

本研究では，リファキシミンの実臨床における有臨床背景は，基礎疾患，リファキシミン開始時の効性と QOL 改善効果について単一施設での検討を肝細胞癌合併の有無，腹水貯留を検討した。血液生行った。

化学検査値はリファキシミン開始時，アンモニア値

57̲05̲p28-32̲Dr西村̲五.indd 2920/07/07 11:45

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診療と新薬・第 57 巻（μg/mL）

第 5 号（2020 年 5 月）

（μg/mL）
p ＝ 0.001

300

300

200200100

1000p ＜ 0.0010開始時

図3p ＜ 0.001
p ＜ 0.001

開始後１回目リファキシミン単独追加群の NH3 値（15 症例）

0

図4136 （カ月）

リファキシミン単独追加群の NH3 値（29 症例）についてはリファキシミンの治療効果を検討するた

例，Ⅲ度が 5 例であった。リファキシミン開始時にめ，開始後 1 回目の測定時，1 カ月後，3 カ月後，BCAA 注 射 薬 を 併 用 し た 症 例 は， Ⅰ 度 で は 3 例

6 カ月後で検討した。

（16.7％），Ⅱ度，Ⅲ度では全例であった（図 2）。

QOL の評価として，日常生活が制限される肝性リファキシミン開始時の併用薬を表 2 に示す。合脳症での入院回数と，脳症に対する分枝鎖アミノ酸成二糖類は 28 例（96.5％）で使用されており，1（BCAA）注射液の投与回数を，リファキシミン投例は合成二糖類による下痢症状が強く，リファキシ与開始前後半年間で比較検討した。

ミン開始前に使用を中止していた。経口 BCAA 製

統 計 解 析 ソ フ ト は IBM SPSS Statistics version

剤は 21 例（72.4％）で，肝不全用栄養剤は 12 例

23（IBM，Armonk，NY，USA）を使用した。検査（41.4％），カルニチン製剤は 6 例（20.7％）で使用

値間の比較には χ 乗検定，Mann-Whitny の U 検されていた。

2定，Wilcoxon 符号順位検定を用いた。

2．リファキシミンの効果

なお，本研究は京都第一赤十字病院の倫理委員会

リファキシミン開始時，開始後のアンモニア値をにおいて承認された。各対象患者に対してはオプト検討した。リファキシミンのみ追加した 15 症例にアウトによる研究不参加の機会を保障した。

おいて，リファキシミン短期的な効果を，開始時と結果

開始後 1 回目のアンモニア値で比較した。1 回目は中央値 14（1-70）日で測定した。開始時 131（92-1．患者背景264）μg/mL が，開始後 1 回目 124（65-197）μg/

リファキシミン開始時の臨床背景を表 1 に示す。

mL と有意に改善した（p ＝ 0.001）（図 3）。リファ男性が 19 例（65.5％），年齢は 69（最小 39 - 最大

キシミンの長期的な効果については全症例で開始後88）歳であった。基礎疾患は C 型肝炎が 9 例（31.0

1 カ月，3 カ月，6 カ月のアンモニア値を比較した。

％），アルコール 12 例（41.4％），その他 8 例（27.6

開 始 時 147（89-284）μg/mL に 対 し て，1 カ 月 後％）で，B 型肝炎を基礎とする症例はなかった。肝77.5（25-247）μg/mL，3 カ 月 後 102（17-207）

細胞癌の合併は 9 例（31.0％）に認められた。アンμg/mL，6 カ月後 73（14-222）μg/mL と有意に低モニア値は 147（89-284）μg/dL であった。肝機能下した（p ＜ 0.001）（図 4）。

としてはアルブミン値 2.8（2.1-3.1）g/dL，総ビリリファキシミン開始前半年間と開始後半年間の肝ルビン値 1.7（0.4-14.0）mg/dL，プロトロンビン性脳症による入院回数は，開始前 0 回 17 例，1 回時間 58（42-101）％であった。Child-Pugh 分類は10 例，2 回 1 例，3 回 1 例， 開 始 後 0 回 27 例，1A が 1 例，B が 18 例，C が 10 例であった。

回 2 例であった。1 例のみ 0 回から 1 回に増加する

開 始 時 の 肝 性 脳 症 は， Ⅰ 度 が 18 例， Ⅱ 度 が 657̲05̲p28-32̲Dr西村̲五.indd 30

症例を認めたが，全体では有意に入院回数が減少し20/07/07 11:46診療と新薬・第 57 巻

第 5 号（2020 年 5 月）

肝性脳症入院

31 （447）BCAA 注射液回数
p ＝ 0.005（回）4p ＝ 0.001（回）2520

3152101500
投与前
半年間

図5投与後
半年間投与前半年間投与後半年間

リファキシミン開始前後半年間の肝性脳症入院回数と BCAA 注射液回数た（ 図 5 左 ）。リファキシミン開始前半年間の試験では，12 週までのアンモニア値の持続低下がBCAA 注射液の投与回数は，0 回 6 例，1 回 7 例，みられた 5）。本研究では，リファキシミンを継続す2 回 8 例，3 回 2 例，4 回 2 例，6 回 1 例，8 回 2 例ることで，1 カ月後，3 カ月後，さらには 6 カ月後で，かかりつけ医で定期的に 25 回投与されていたと，開始時に比べて有意にアンモニア値の低下が維症例が 1 例あった。開始後半年間では 0 回 23 例，持された。実臨床においては，臨床試験での 12 週

1 回 2 例，2，3，4，5 回が各 1 例であった。回数より長期的に使用することで，長期にわたりアンモが増加した症例は 2 例あり，0 回から 3 回，3 回かニア値を下げる効果が見られると考えられる。

ら 5 回になった（図 5 右）。0 回が 3 回になった症

Bass らは 299 人の検討で，リファキシミンは肝例は，消化管出血で入院し絶食となった際に，リ性脳症が改善した群でプラセボ群に比べて 6 カ月間ファキシミンが一時中断されており，その間に脳症の顕性脳症の再発を有意に抑制した（HR 0.50，95が出現し BCAA 注射液投与されていた。また 3 回％ CI 0.28-0.64，p ＜ 0.001）と報告している 7）。こが 5 回になった症例は，飲酒を継続しており，半年の研究では合成 2 糖類が 90％以上の症例で併用さ間で肝機能がさらに低下していた。

れていた。我々の検討でも，下痢の副作用で使用でなお，観察期間内で副作用は認められなかった。
考察きなかった 1 例を除くすべての症例で合成二糖類による治療が先行されていた。他にも経口 BCAA 製剤，肝不全用栄養剤，カルニチン製剤が投与されて本検討では，肝性脳症の grade Ⅰの症例では，リおり，それら治療薬において効果不十分な症例にリファキシミンを単独に追加することで短期的にアンファキシミンを追加することの有用性が示された。

モニア値を下げることができた。肝性脳症の grade

骨格筋の成長を阻害するミオスタチンはアンモニが高い症例ではリファキシミン開始時に BCAA 注アによって誘導されるため，肝硬変例ではミオスタ射液を併用することが多く，その後リファキシミンチンとアンモニア値は正の相関を示す 8）。また，アを継続することによって 1 カ月後，3 カ月後，6 カンモニアは肝臓の尿素サイクルにおいて代謝される月後と安定したアンモニア値を維持することができほかに，骨格筋においても代謝されることが知られた。ている。肝硬変患者では，骨格筋におけるアンモニ日本人に対するリファキシミンの第Ⅱ，Ⅲ相臨床57̲05̲p28-32̲Dr西村̲五.indd 31

ア代謝の比重が増し，結果，BCAA が消費され血20/07/07 11:46

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診療と新薬・第 57 巻

第 5 号（2020 年 5 月）

中 BCAA が低下する。骨格筋量の維持や増量に重is associated with significantly increased mortality

要な役割をはたす BCAA の減少により，肝硬変患

among patients awaiting liver transplantation. Liver

者は筋肉量の減少をきたしサルコペニアにおちいりやすいとされている 9）〜11）。高アンモニア血症が持続するとサルコペニアにつながり，サルコペニアがさらに高アンモニア血症を引き起こすという悪循環が生じる。したがって，高アンモニア血症を持続的に制御することで，BCAA の消費が減少し，サルコペニアの進行を抑える可能性が考えられる。

Transpl 2014; 20: 1454-1461.
3）Lockwood AH，et al: Celebral anmonia metabolism inpatients with severe liver diseaseand minimal hepatic
encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11:337-341.
4）Cordoba J，et al: The development of low-grade cerebral
edema in cirrhosis is supported by the evolution of1

H-magnet ic resonance abnormalities after livertlansplantation. J Hepat 2001; 35: 598-604.

本研究の limitation として，経過中の肝機能低下5）S uzuki K，Endo R，Takikawa Y, et al: Efficacy andによる要因を除くため，ならびに一定期間の入院回

safety of rifazimin in Japanese patients with hepatic

数，BCAA 注射液の投与回数を検討するために，半年以上の経過を追える肝機能が安定した症例に限encepalopathy: A phase Ⅱ/Ⅲ，multicenter，randomized，evaluator-blinded，active-controlled trial and a phase Ⅲ，multicenter，open trial. Hepatol Res 2018; 48: 411-423.

定したことがある。半年以内に死亡するような末期

6）柴 崎充彦ら：日本人肝硬変患者における肝性脳症への肝不全に対するリファキシミンの効果については，リファキシミンの有効性と安全性の検討．肝臓 2020;
61: 1-10.

改めて検討する必要がある。
結7）B ass NM，Mullen KD，Sanyal A，et al: Rifaximin論

treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med2010; 362: 1071-1081.

今回の検討で，リファキシミンを長期投与し持続8）Nishikawa H，et al: Elevated serum myostatin level is

的にアンモニア値を下げることにより，肝性脳症にassociated with worse survival in patients with liverよる入院回数や BCAA 注射薬の点滴に通う回数がcirrhosis. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017; 8: 915-

減 る こ と が 示 さ れ た。 こ の こ と は 肝 硬 変 患 者 のQOL の向上につながると期待される。
利益相反本研究に関して，開示すべき利益相反関係にある企業はない。

925.
9）Dasarathy S: Cause and management of muscle wastingin chronic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2016;32: 159-165.
10）Sinclair M，Gow PJ，Grossmann M，Angus PW: Review
article: sarcopenia in cirrhosis−aetiology，implications
and potential therapeutic interventions. Aliment

文献1）犬 山シンポジウム記録刊行会：A 型肝炎・劇症肝炎，
中外医学社，東京，1982.

Pharmacol Ther 2016; 43: 765-777.
11）日 本肝臓学会，サルコペニア判定基準作成ワーキンググループ : 肝疾患におけるサルコペニアの判定基準（第1 版）．肝臓 2016; 57: 353-368.

2）Wong RJ, Gish RG，Ahmed A: Hepatic encephalopathy

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