サ イ エ ン ス へ の 招 待生存時間解析
～事象発生までの時間を扱う統計学～
東京理科大学 理学部第二部 数学科 准教授■ はじめに：統計学とは？

しもかわ

下川

あさなお

朝有ることで，知りたいことに対する知見を得よう，という自然で現実的な対処法です．しかしサンプリングと近年，様々な領域・分野において，データサイエンいう性質から，得られる結果には常にバラつきが内包

スや AI といった言葉が飛び交っています．多くの読されています．例えば今日 100 匹の魚を無作為に選者が新聞やテレビで一度は耳にしたことがあるかと思び調査したところ平均が 20 cm だったからといって，いますが，これらを支えているものの 1 つとして（も明日同様の調査を行った際に全く同じ 20 cm とは限

しくはそのものを構成する要素の 1 つとして），統計学がりません．そのため，この結果のバラつきを考慮しな大きな役割を果たしています．本稿では，統計学，そがら，得られた標本の性質を調べ，知りたかった疑問の中でも特に「ある事象が発生するまでの時間」を扱に対する推測を行っていく必要があります．この興味う生存時間解析という分野について紹介したいと思いの対象となる集団を定めサンプリングを行い，得られます．

た標本を用いて世の中の知りたいことに対する知見をそもそも統計学とはどのような学問であり，なぜ近得ていく一連の流れ全てを「統計」と呼びます．そし

年急速にその重要性が取り上げられているのでしょうて統計を行うには様々な疑問がついて回ります．例えか？

私たちが生きているこの世界には，知りたいこば「どのようにサンプリングするべきか？」「どの程とがたくさんあります．例えば「近所の湖に住む魚は度データを集めるべきか？」「どのように推測を行い，どのくらいの大きさをしているのだろう？」といった得られた結果の正確さは？」など，知りたいことや興素朴な疑問から，「新たに開発した新型コロナウイル

味の対象となる集団が変われば，疑問は形を変えてスのワクチンはどの程度の効果があるのだろう？」と次々と現れてきます．これらの疑問に対し，数学，特いったより現実的な問題まで，考え出したらきりがあに確率論に基づき理論を構築し，時にはシミュレーシりません．さてそれではこれらの疑問は，どのようにョンを用いて考察していく学問が「統計学」となりま解決することが出来るでしょうか？

す．

少し考えてみると，実はこれらの疑問に対する真の答えを知る方法はそれではなぜ最近盛んに統計学の重要さが取り上げたった 1 つしかないことに気づきます．すなわち興られるのでしょうか？

味の対象となる集団について，そのすべての要素を正て，データに関わる技術の急速な進歩があげられます．

確に調べることです．先ほどの例で言うならば，「近これは主に，データを収集するセンサー技術，データ所の湖に住む全ての魚を捕まえて体長を測る」「世界を蓄えておくためのストレージ技術，そしてデータを中の全ての人に対して開発したワクチンを投与して効処理するための計算機の発展によります．読者の皆様果を観察する」といった具合です．当然そんなことは，も，身の回りのカメラやスマートフォン，PC につい調査の費用や時間，また倫理的な観点から不可能であて振り返ってみると，たった数年で急速にその性能がることが分かります．世の中には知りたいことがたく発展していることに驚かれるのではないでしょうか．

さんありますが，真の解を得られない場合が多く存在

これらの技術の進歩に伴い，幅広い分野において多くしているようです．のデータが収集され，利用することが可能となっていこの主要な要因の 1 つとし真の答えは得られないことは分かりましたが，それます．そしてそれらのデータの収集と分析において理でも何かしら妥当な答えを得たい場合，どうすれば良論的根拠を紐づける統計学は，まさに多くの分野においでしょうか？

いて必要とされる学問となっているのです．

この問題に対処するため，昔から人々はサンプリングということを行ってきました．すなわち，興味の対象となる集団のすべての要素を調べることは不可能だが，その一部を取り出してきて調べ24

サイエンスへの招待

■ 生存時間～事象発生までの時間を扱う～

ここからは統計学の中でも特に生物統計学と呼ばれる分野において広く用いられている，生存時間解析について紹介していきたいと思います．生存時間とは「明確な起点から，興味のある特定の事象が発生するまでの時間」を指します．例えば，特定の発がん性物質をマウスに投与しその影響を調べる実験における生存時間としては，「マウスに物質を投与してから死亡【図 1】ワイブル分布の生存関数するまでの時間」が考えられます．また，進行性がん患者の手術後における院内感染を調べる研究においてS（u）=P（U>u）.

は，「手術後から感染が発生するまでの時間」が考えこれは確率変数 U がある値 u より大きい値となる確られるでしょう．生物分野に限る必要は無く，例えば率を表している関数であり，名前の通り，ある時点 u

工場で作られた電球が切れるまでの時間を調べる場合まで生存する（死亡しない）確率を表す関数となりまには，「電球を使いだしてから電球が切れるまでの時す．生存関数の例として，【図 1】にワイブル分布と間」が生存時間となります．ここでは「ある病気の患呼ばれる分布を描いてみました．生存関数は時点 0者について，治療開始から死亡までの時間は？」といにおいて 1 をとり（誰も死亡していない），時間の経過う例を参考に，基本的な生存時間解析の話について数と共に単調に減少していく（死亡した人が増えていく）式を交えて紹介してみたいと思います．

関数となります．

統計学では興味の対象となる研究対象の集団のこと

それでは標本からこのような生存関数（母集団分布）を母集団と呼びます．ここでの母集団は「治療を行っを推測することで，どのようなことが分かるのでしょたその病気の全ての患者」となります．母集団内の全うか？ての患者は「治療開始から死亡までの時間」を必ず持ています．実際に読者の皆様が一度は耳にしたことがっている，すなわち，観察を永遠に続けていけば，全あると思われる例を幾つかあげてみたいと思います．ての患者はどこかの時点で必ず死亡する，という前提

まず単純に，この関数のある値に着目した数値としで考えていきたいと思います．

実はこの生存関数は，世の中で広く用いられて生存率があります．例えば「3 年生存率」と呼ばれ今，対象となる母集団から無作為にサンプリングをる値がありますが，これは 3 年＝1095 日を超えて行い，得られた患者の生存時間（すなわち，治療開始か生存できる確率，すなわち 3 年まで死亡しない確率

ら死亡までの時間（単位：日））を変数 U として表すととして，S（1095）の値が直接対応します．
【図 1】のします．例えばサンプリングの結果得られた患者の生例 で い う と，S（1095）=exp（−10−6・10952）≈0.30，存時間が 50 日だとしたら，U=50 となります．このすなわち約 30％ となります．

ように標本のとりうる値に対して実数値を定める写像

続いて平均余命があります．これはある時点まで生のことを確率変数と呼び，統計学では基本的な変数と存した人が，その後どの程度生存することが期待されなります．

るか（平均的に生存できるか）を表しており，以下の式

さてこの確率変数ですが，先にも述べた通り，サンプリングの性質から得られる結果はバラつきます．例
えば，たまたま今回のサンプリングでは U=50 でしで与えられます：∫ S（t）dt∞

mrl（u）=E（U−u|U>u）=

uS（u）

.

たが，もう一度サンプリングを行ったら U=100 かも

例えば【図 1】の関数について考えると，mrl（365）しれません．すなわち，母集団内の各患者は異なる生=613 で あ り，す な わ ち，「治 療 か ら 1 年（365 日）存時間を持っており，その値は分布していると考える

生存できた場合，その後 613 日間の生存が期待されことが出来ます．この分布のことを，母集団分布と呼る」ことを表しています．またこの平均余命を時点 0

び，サンプリングの結果得られた標本に基づいて，こで評価した値 mrl（0）が平均寿命であり，【図 1】のの母集団分布に対する推測を行っていくことになりま

例でいえば mrl（0）=886，すなわち「治療から平均的す．ここで母集団分布を考えていくうえで，生存関数に 886 日間生存する」ことを表しているわけです．と呼ばれる関数を定義したいと思います：

このように我々の周りには，実際に生存関数から得ら理大

科学フォーラム

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れた値が広く用いられています．
■ 生存時間解析は 互 い に 独 立，す な わ ち Ui=ui で あ る こ と は 別 な～生存関数の統計的推測～

Uj=uj となることの確率に影響を与えないため，
nP（U1=u1, U2=u2, ⋯, Un=un）=∏ P（Ui=ui）
i=1

ここからは生存時間関数の推定の話をみていきたいを満たします．と思います．今，対象となる母集団から無作為にサンつづいて P（Ui=ui）を求めたいのですが，これをプリングを行い，得られた患者は全部で n 人いると具体的に求めることは難しそうです．というのも，確仮定し，i 番目の患者の生存時間を Ui と表記したいと率変数 U は今，生存時間を表していました．
「時間」

思います（i=1, 2, ⋯, n）．これらの標本 U1, U2, ⋯, Unについて考えてみると，その取りうる値はどのくらいを用いて生存関数の推定を行っていくわけですが，こ存在しているでしょうか？

こではパラメトリックな手法というものについて紹介という短い時間ですら，とりうる値は無数にありそうしたいと思います．

です（1 つの値だけ考えてみても，0.251…秒と小数点以

例えば 0 から 1 秒の間

パラメトリックな手法は，母集団分布の形について下が無限に続きます）．このように確率変数が非常に密一定の制限をかける方法となります．具体的に，先ほな無限個の値をとりうる場合，その確率変数は連続型

どの【図 1】でみたワイブル分布を参考に考えていきと呼ばれ，具体的にある 1 つの値をとる確率は常にたいと思います．
【図 1】のワイブル分布ですが，そ0 となってしまいます．そこで次のような関数を考えの生存関数は S（u）=exp（−10 ・u ）となっていまたいと思います：−62

した．ここでこの関数について一般化し，S（u）=expf x）dx.
P（a≤U≤b）=∫a （b（−λu ）としてみたいと思います．この λ と α は分布αのパラメータと呼ばれ，この値が具体的に定まることこの関数 （f x）は確率密度関数と呼ばれ，確率変数がにより，生存関数の形が一意に定まることになります

ある区間に含まれる確率を，積分を用いて表現可能な（例えば【図 1】の例では λ=10 , α=2 となります）．実際関数となっています．この関数を用いることで，生存−6に幾つかのパラメータの値についてワイブル分布の生存関数を描いてみたのが【図 2】となります．パラメータの値を変えることで，様々な形の生存関数を表現

f x）dx と表現することが出来そう
関数は S（u）=∫u （∞です．また微分と積分の性質から，S（u）が微分可能な場合は，以下を満たします：

可能なことが分かりますが，パラメトリックな手法で（f u）=−は，U1, U2, ⋯, Un を用いていかにしてこのパラメーdS（u）.
duタの値を推測していくのかが主要な課題となります．

すなわち，生存関数が分かっていれば確率密度関数も今，母集団分布がワイブル分布に従っていると仮定定まり，例えばワイブル分布の場合は （f u）=αλuα−（u）=exp（−λuα）
し た 場 合，標 本 U1, U2, ⋯, Un は Sに従う分布からランダムに得られているはずです．そこでサンプリングで得られた U1, U2, ⋯, Un の具体的な観測値が u1, u2, ⋯, un であったとして，それらの値が同時に観測される確率を求めてみたいと思います．
無作為なサンプリングということは，U1, U2, ⋯, Unexp（−λuα）となります．さて，この確率密度関数を1用いて，P（u≤U≤u+du）=∫u（f x）dx という確率u+duについて考えてみたいと思います．もし du が十分に小さければ，f（u）du はこの確率の近似値としてみな（Ui=ui）の 近 似 値 は，∏ i=1 f
す こ と が で き，∏i=1 Pnn（ui）du となります．

f ui）du の中にはパラメータ α と λ がさ て，∏i=1 （n含まれており，これらの値が定まればこの具体的な確率が求まります．そこでこの確率を α と λ の関数とみなし，観測値 u1, u2, ⋯, un が得られる確率を最大にする α と λ は何だろう？という問題として考えてみたいと思います．すなわち「（今回の観測が得られる）最も（確率的に）尤もらしいパラメータの推定量」を考えるわけです．ここで du は定数であり，α と λ の推定には影響しないため，省いて考えてみたいと思い【図 2】様々な値のパラメータに対する，ワイブル分布の生存関数

26サイエンスへの招待ます：nni=1i=1f ui）=∏ αλuα−1exp（−λuαi）.
L（α, λ）=∏ （iこのように与えられた観測が同時に得られる確率を考え，パラメータの関数としてみたものを尤度関数と呼び，これを最大にするパラメータの推定量のことを「最尤推定量」と呼びます．この「最も尤もらしい推定量」は，幾つかの望ましい性質を持ち，統計学における主要な推定の 1 つとなっています．
■ 打ち切られた観測～欠損した情報を扱う～

ここまでの話は，統計学の観点から見ればよくある解析と変わりません．すなわち生存時間解析という特【図 3】打ち切りのイメージ

観測は「いつかは感染が発生したはずだが，死亡日までは発生しなかった」となります．

定の一分野として扱わずとも，一般的な統計手法を用さて，標本にこのような打ち切られた観測が含まれいることで十分解析可能です．しかし実際は，生存時ている場合，それをどのように扱い生存関数の推定を間特有の問題が幾つか存在します．ここではその中で行っていけばよいのでしょうか？

も代表的な，データの特殊な欠損構造「打ち切り」に「打ち切られた観測は生存時間が分からないので，標ついて紹介したいと思います．

本から取り除いて解析しよう」と考えることです．す打ち切りとは「事象の発生の正確な時点が分からず，一番手軽な方法はなわち観測のうち，U1, U2, ⋯, Um の m 件についてはある期間内に発生したことだけが観測される」ことを正確に生存時間が観測されており，Um＋1, Um＋2⋯, Un言います．例えば「手術後から感染が発生するまでのの n−m 件については打ち切られ正確な生存時間が時間を調べる研究」を行っているとしましょう．時間を扱う調査研究の場合，一般にその調査研究の終了時

f ui）を尤度関分からないとすると，L（α,λ）=∏i=1 （m数とし最尤推定量を求める方法になります．これは妥期が定まっています（もし定まっていないとすると，調当に思えますが，残念ながら誤った結論を導く危険性査にかかる時間や費用の見積もりが立たず，研究計画が立ちがあります．その原因は，打ち切られた観測が持つ情ません）．調査研究の終了時期が来たとき，その時点報をまったく無視してしまっていることにあります．

で感染が発生していない患者については正確な生存時話を具体的にするため，Um＋1, Um＋2⋯,Un は時点 v間が分からず，「調査終了後のいつかは感染が発生すで右側打ち切りを受けたとしましょう．すなわち調査るが，調査期間内では発生しなかった」ことのみが観研究の開始から終了までの全期間が v であったとし測されます．これを表しているのが【図 3（a）】となます．このとき打ち切られた観測が持つ生存時間に関ります．この図では横軸が時間を表しており，赤いバする情報は「時点 v 以降のどこかで事象が発生する」

ツ印が着目する事象の発生時点を表しています．図内．
なので，Uj>v となります（j=m+1, m+2, ⋯, n）の観測 1 は調査研究開始から終了までの期間内に事これを踏まえて標本から得られた情報をまとめると，象が発生しており，正確な生存時間が分かります．一方，観測 2 では青い丸印まで生存したことが分かる

P（U1=u1,⋯,Um=um,Um＋1>v,⋯,Un>v）

だけで，正確な生存時間が分かりません．このような観測を「右側打ち切り」をうけたといいます．
また「競合リスク打ち切り」もよく発生します．これは着目する事象とは異なる事象（競合リスク）が先に観測され（【図 3（b）】の観測 2 における緑バツ印），本
来観測したかった事象の正確な発生時点が分からなく

m

n

i=1

j=m+1

（Ui=ui）∏ P（Uj>v）=∏ Pと な り ま す．こ こ で P（Uj>v）=S（v）=exp（−λvα）
であるため，先ほどと同様の議論から尤度関数は，
mexp（−λuαi）{exp（−λvα）}n−mL（α,λ）=∏ αλuα−1ii=1となり，α と λ の最尤推定量が得られます．

なってしまう状況を指します．例えば着目しているの一方，標本に競合リスク打ち切りが含まれる場合はは感染が発生するまでの時間でしたが，その前に病気もう少し複雑になります．もし競合するリスクの発生の悪化により患者が死亡してしまったとします．このと着目する事象の発生が依存関係にある場合，すなわ

とき競合リスクは「死亡」であり，この患者に対するち「感染までの時間」と「死亡までの時間」の間に何理大

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らかの確率的な依存関係が存在する場合（例えば，感が存在し，どちらの方がより優れているかに興味があ染症の発現が早い人は，症状の悪化による死亡が早いなど），るとします．「治療開始から死亡までの時間」を主要標本からそれらの依存関係を特定することは不可能でな評価基準としたとき，どのようにしてそれらを評価あるという問題が起こります．このような場合におけし比較すれば良いでしょうか？

る解析手法については盛んに研究が行われていますが，は，各治療法を受けた被験者のデータを用いて，それここでは「競合リスクの発生と着目する事象の発生はぞれの生存関数を推定し比較することです．しかしそ独立である」と仮定できる場合についてみたいと思いの場合，一方の治療法の推定された生存関数が，「全ます．この仮定の下，j 番目の観測が時点 vj で競合リての時点で」他方の生存関数より優れていない限り，スク打ち切りをうけたとすると，その観測が持つ生存どちらの治療法が良いかを判断することは難しそうで時間に関する情報は「時点 vj 以降のどこかで事象がす．例えば，各治療法について推定された生存関数が発生する」なので Uj>vj となります．したがって先【図 2】の青と橙の曲線だった場合，どちらの方が優ほどと同様の議論から，尤度関数はれていると言えるでしょうか？

mni=1

j=m+1exp（−λuαi）∏ exp（−λvαj）
L（α,λ）=∏ αλuα−1i

直観的な方法として前半の時点では橙の生存確率の方が高いですが，後半では逆転し，青の方が優れていそうです．

として求めることができます（正確には，競合リスクのまた他の共変量の影響という問題も存在します．各確率構造も含める必要がありますが，α と λ の推定には影治療法を受けた 2 群間に含まれる被験者は互いに異響がないため，ここでは省略しています）．

なるのが一般的であり，その違いが生存時間に与える

他にも，生存時間を扱う場合は様々な打ち切りが発影響を調整しない限り，正しく治療法を評価し，比較生します．例えば「幼児がある課題をいつ習得できるすることができません．例えば，肺がん患者に対してかの調査研究」では，研究開始時点ですでにその課題治療法 A と B を比較したいとき，治療法 A を受けたを習得している幼児が含まれているかもしれません．

被験者内の喫煙者の方が治療法 B よりも多かったと

これは「左側打ち切り」とよばれ，【図 3（c）】の観測したら，推定された生存関数の違いは治療法によるも2 で描かれる状況になります．また「定期診断によるのなのか，それとも喫煙歴によるものなのか判断がつがんの再発までの時間の調査研究」では，前回の診断きません．

日から今回の診断日までの間のどこで再発が発生した

それではこれらの問題に対し，どのようにして共変か分かりません．これは「区間打ち切り」と呼ばれ，量が生存時間に与える影響を調べることができるでし【図 3（d）】の観測 1 や観測 2 の状況となります．

ょうか？

生存時間を扱う際は多くの場合，何かしらの欠損が標本に含まれ，それを無視して解析すると誤った結果を導いてしまいます．どのようにその構造を考え，得られた結果を解釈するかが重要となるわけです．
■ 共変量～不随する情報を扱う～

ここではよく用いられる「乗法的ハザード比モデル」を紹介したいと思います．
初めに「ハザード関数」を定義したいと思います：
h（u）=lim
Δu→0P（u≤U<u+Δu|U≥u）.
Δu

確率密度関数の話と同様に，この関数から h（u）
Δuは確率 P（u≤U<u+Δu|U≥u）の近似値とみなすことができます．すなわち Δu が十分に小さいとすると，実際の解析では，観測された生存時間（もしくは打これは「ある時点 u まで事象を経験していない対象ち切り時間）に加え，それに影響を与える可能性を持が，次の瞬間に事象を経験する近似確率」とみなすこ

つ複数の因子が付随してくる場合が多く存在します．とができ，任意の時点間における事象発生の相対的な例えば医療データでは，患者の性別や年齢といった人比較ができます．また確率の計算から，口学的情報，喫煙歴や飲酒歴といった習慣的情報，BMI や血圧といった生理的情報に加え，どのような

h（u）=−dlogS（u）
du

処置を行ったかという治療情報を一般に含みます．そという生存関数との関係を導くこともでき，例えばワして多くの場合，それら（共変量やリスク因子と呼ばれイブル分布の場合は h（u）=αλuα−1 となります．具体ます）が生存時間に与える影響を調べることで，治療的に，【図 2】で示した各パラメータ値のワイブル分法の評価や治療方針の決定に役立てることができます．

布に対するハザード関数は【図 4】となります．青い

例えば今，ある病気に対する治療法 A と治療法 B

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サイエンスへの招待

線を見てみると減少していくハザード関数となっており，これは時間の経過と共に事象の発生する確率が減少していくことを表しています．例えばこれは，手術直後に死亡のリスクが高い移植患者のデータを扱う場
合等にみられます．また緑の線では時間の経過に対してハザードが増加していき，これは部品の摩耗による故障発生のデータを扱う場合等によくみかけます．
それでは，乗法的ハザード比モデルとはどのようなものでしょうか？

今，共変量が全部で p 個存在し，それらが z1, z2, ⋯, zp と表されているとしたとき，こ【図 4】様々な値のパラメータに対する，ワイブル分布のハザード関数のモデルは以下の式で与えられます：=h（u）
exp（β1 z1+⋯+βp zp）.
h（u|z1, ⋯, zp）
0
ここで h（u）
はベースラインハザードと呼ばれ，例0
えばワイブル分布のハザード関数を与えることができます．β1, β2, ⋯, βp は各共変量に対する係数であり，共変量の値が変化した際にハザードに与える影響度合いを表しています．
このモデルの特徴として，異なる共変量の値を持つ対象間のハザードの違いは，時間に依存しない exp（β1 z1+⋯+βp zp）にのみ依存する点があげられます．
また，一方の対象が共変量 z1, z2, ⋯, zp を持ち，別な対象が共変量 z'1, z'2, ⋯, z'p を持っているとしたとき，そのハザード関数の比は以下で与えられます：【図 5】乗法的ハザード比モデルのイメージ■ まとめ
本稿では，生物統計学において広く用いられている，生存時間解析について紹介してきました．生存時間は

h（u|z1, ⋯, zp）=exp{β（z+⋯+β（z}.
11−z'1）pp−z'p）
h（u|z'1, ⋯, z'p）

多くの領域で扱われ，その解析が必要とされる一方で，この値は時間に依存しないため，全ての時点において本が得られやすくなっています．ここで紹介してきた一定であり，1 より大きければ共変量 z1, z2, ⋯, zp を様々なタイプの打ち切り以外にも，例えば切断とよば持つ方が，1 より小さければ共変量 z'1, z'2, ⋯, z'p を持れる標本の特殊な欠損構造，生存時間とは独立ではなつ方が，全ての時点でより生存確率が低いことを表し

い打ち切り構造，また時間で値が変化する共変量構造ます．【図 5】ではこの客観的なイメージを示しておといったものが存在し，そのそれぞれに対して多くのり，どの時点においても，2 つのハザードの比は常に解析手法が研究されています．また統計学からの観点一定となることが分かります．

のみならず，機械学習を用いた予測という観点からもこのモデルを用いる際の主要な目的は，標本から係数 β1, β2, ⋯, βp を推定することにあり，それにより共実際のサンプリングにおいては特殊な構造を持った標

様々な研究が行われており，今後のさらなる発展が期待される分野となっています．

変量が生存時間に与える影響を調べることができます．

20 世紀の偉大な統計学者で，機械学習の分野にもすなわち，着目している共変量に対応する係数の推定多大な貢献を残した Leo Breiman は，「統計とは予値が正で大きければ，その共変量の値が増加すること測と解釈，そしてデータの処理を目的とするものでなでハザードが急激に増加することを表し，一方で，係ければならない」と残しています．統計学は常にデー数の推定値が負であれば，ハザードは減少することがタを扱うことを意識し，それを正しく処理し解釈を与分かります．また β1, β2, ⋯, βp は互いの共変量の影響えていく学問とも言えます．本稿を通じて，読者の方を同時に考慮しながら推定されます．したがって先ほが少しでも統計学に興味を持つきっかけとなれば幸い

ど見たように，治療 A と治療 B の比較を行いたい際，です．

各治療を受けた被験者群の共変量の違いとその影響を調整したうえで，効果を調べることができるわけです．

理大

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