原著論文

診療と新薬 2021; 58: 667-674

レベチラセタム DS50％「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web

大國 壽 1）＊／東 良柄 2）／佐々木啓徳 2）／大西明弘 3）＊＊
● 要旨
ジェネリック医薬品のレベチラセタム DS50％「サワイ」と，先発医薬品であるイーケプラⓇ
ドライシロップ 50％との生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2期のクロスオーバー試験を行った。
治験薬投与後 36 時間までの血漿中レベラチセタム濃度より，両製剤の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を算出し，バイオアベイラビリティを比較した。その結果，両製剤の AUC t と Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。なお，本治験において認められた有害事象は，いずれも軽度で回復が確認されており，被験者の安全性に問題はなかった。
したがって，レベチラセタム DS50％「サワイ」は，イーケプラⓇドライシロップ 50％と治療学的に同等であると考えられた。
また，レベチラセタム DS50％「サワイ」について服用感に関する調査を実施したところ，服薬アドヒアランスの観点において問題はないと考えられた。
キーワード：レベチラセタム，ドライシロップ，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人健康成人男性

はじめる結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発に作抑制作用との間には相関が認められることから，レベチラセタムは，既存の抗てんかん薬とは異な

レベチラセタムと SV2A の結合が，発作抑制作用る機序で発作抑制作用を発現することが示されていに寄与するものと考えられている。他に N 型 Ca2＋る。レベチラセタムが神経終末のシナプス小胞蛋白チャネル阻害，細胞内 Ca2＋ の遊離抑制，GABA お2A（SV2A）と結合すること，また，SV2A に対す

よびグリシン作動性電流に対するアロステリック阻

表1
名称

治 験 薬製造販売元

レベチラセタムDS50％「サワイ」

沢井製薬株式会社

イーケプラⓇドライシロップ 50％

ユーシービージャパン株式会社

剤形

ドライシロップ剤

成分・組成
1 g 中，レベチラセタム 500 mg を含有

1）医療法人社団勲和会 愛和クリニック 2）沢井製薬株式会社 開発部 3）東京慈恵会医科大学 臨床検査医学＊：治験責任医師 ＊＊：医学専門家
責任著者連絡先：沢井製薬株式会社 開発部 佐々木啓徳（〒 532-0003 大阪市淀川区宮原 5-2-30）

20 （668）

診療と新薬・第 58 巻

表2
被験者数

第 Ⅰ 期

12

イーケプラⓇドライシロップ 50％

12レベチラセタム DS50％「サワイ」

第 9 号（2021 年 9 月）

治験デザイン
休薬期間
7 日間

第Ⅱ期
レベチラセタム DS50％「サワイ」
イーケプラⓇドライシロップ 50％

害の抑制および神経細胞間の過剰な同期化の抑制が3．治験デザインおよび投与方法認められ，これらも発作抑制作用に関わっていると治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法とし，被験者 24 名を 1 群 12 名の 2 群に無作為に割考えられる。
わが国では，レベチラセタムを有効成分とする製り付けた。休薬期間は 7 日間とした（表 2）。

剤としてイーケプラ Ⓡ ドライシロップ 50％（ユー

治験薬投与前の諸検査で健康状態に問題がないとシービージャパン株式会社）等が上市されている。

判断された被験者に対し，10 時間以上の絶食下，レベチラセタム DS50％「サワイ」は，先発医薬治験薬 1 g を水 100 mL に溶解させて投与した。そ品であるイーケプラⓇドライシロップ 50％と同一のの後，水 50 mL で共洗いし服用させた。なお，治有効成分を同量含有する同一剤形のジェネリック医

験薬投与前 1 時間と投与後 1 時間は絶飲とし，投薬品として沢井製薬で開発された抗てんかん剤であ与後 4 時間は絶食とした。
4．被験者の管理る。
今回，レベチラセタム DS50％「サワイ」とイー

治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止

ケプラⓇドライシロップ 50％との治療学的同等性をし，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動検証するために，「後発医薬品の生物学的同等性試等を制限した。各期の治験薬投与前日（入院日）か1）

験ガイドライン」 に従って生物学的同等性試験をら投与後 48 時間（退院日）の諸検査終了時まで実施した。また，レベチラセタム DS50％「サワは，被験者を実施医療機関に入院させて管理した。

イ」について服用感に関する調査も行った。

入院期間中の食事は，各期同一の献立とした。
5．観察検査項目・時期

Ⅰ．対象と方法

治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査

本治験の実施に際しては「医薬品の臨床試験の実（表 4）を実施した。観察検査項目および検査時期

治験は，各期同一とした。治験期間中に発現した自覚症

審査委員会で承認を得た治験実施計画書を遵守し状・他覚所見については，随時，治験責任医師またた。本試験は 2020 年 6 月に，医療法人社団勲和会は治験分担医師が確認することとした。

施の基準」（GCP）に則り，愛和クリニック

愛和クリニックにて実施した。

6．血漿中薬物濃度の測定

1．治 験 薬

治験薬投与前，投与後 0.17，0.33，0.5，0.75，

本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

1，1.25，1.5，2，3，4，6，8，12，24，36 時間

2．被 験 者（合計 16 時点）の血漿中レベチラセタム濃度を LC/

本治験では，20 歳以上 45 歳未満の日本人健康成MS 法で測定した。

人男性を対象とした。

7．統計解析

治験薬投与前 4 週間以内に事前検診を行い，薬物治験薬投与後 36 時間までの血漿中濃度−時間曲に対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を生及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中か物学的同等性評価のパラメータとし，対数値の平均ら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者を値の差の 90％信頼区間を算出した。また，参考パ被験者として選択した。なお，これらの被験者にラ メ ー タ と し て AUC ∞，MRT，kel，tmax に つ いは，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想されるて分散分析を行い，両製剤の分散比を有意水準 5％危険性等を十分に説明し，文書による同意を得た。

で検定した。統計解析には BESTS〔株式会社 CACクロア（現：株式会社 EP クロア）〕を用いた。

診療と新薬・第 58 巻

表3

第 9 号（2021 年 9 月）

21 （669）

治験スケジュール表

○事○

食臨床検査

血圧・脈拍数○

誘導心電図

温体

身体所見

医師の診察

自覚症状・他 覚 所 見

薬物動態用採 血治験薬投与

刻

経過時間時

試 験 日

○

12（hr）
同
事前検診

−

入院日
（入院 1 日目）

−

意−

取
○
入得
○

院
○

○

19：00

−

6：00

−

9：00

0

9：10

0.17

○

9：20

0.33

○

9：30

0.5

○

9：45

0.75

○

10：00

1

○

10：15
投与日
（入院 2 日目） 10：30

1.25

○

1.5

○

11：00

2

○

12：00

3

○

13：00

4

○

15：00

6

○

17：00

8

○

19：00

−

21：00

12

○

9：00

24

○

13：00
投与 1 日後（入院 3 日目） 19：00

−

○−

○

21：00

36

9：00

48

退院日
（入院 4 日目）

○
○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○○○

○

○

○

−

○

○

退院

○

○

○

入所日から退所日までのスケジュールは，各期共通とした。

8．生物学的同等性の評価

き，両製剤は生物学的に同等であると判定すること「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライとした。また，この範囲外であっても，本治験が被ン」の判定基準（表 5）に従い，両製剤の AUC t お

験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施され，両製剤

よび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間の溶出挙動が類似の場合には，対数値の平均値の差がそれぞれ log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内にあるとが log（0.90）〜 log（1.11）の範囲内にあるとき，両製

22 （670）

診療と新薬・第 58 巻

表4
診

察

第 9 号（2021 年 9 月）

観察検査項目医師の診察
身長，体重，BMI＊

身体所見
生理学的検査血圧，脈拍数，体温，12 誘導心電図

血液学的検査

赤血球数，白血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，
白血球分類（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）
血液生化学的検査 総蛋白，アルブミン，総ビリルビン，直接ビリルビン，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GT，CK，総コレステロール，中性脂肪，尿酸，BUN，クレアチニン，Na，K，Cl，血糖，アミラーゼ
尿 検 査
糖，蛋白，ウロビリノーゲン，比重，pH，ケトン体，ビリルビン，潜血
免疫学的検査＊HBs 抗原，梅毒 TP 抗体，RPR 法，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体
尿中薬物検査＊＊フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，モルヒネ系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤：事前検診で実施した

表5

生物学的同等性の判定基準

試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間がlog（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定する。
なお，上記の判定基準に適合しない場合でも，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラ
メータの対数値の平均値の差が log（0.90）〜 log（1.11）であり，且つ，ガイドラインに定める溶出試験で溶出挙動が類似していると判定された場合には，生物学的に同等と判定する。ただし，この規定が適用されるのは，被験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施された場合に限られる。

（ng/mL）
1614n = 24，平均 ± S.D.

血漿中レベチラセタム濃度

レベチラセタムDS50％「サワイ」
12

イーケプラⓇドライシロップ 50％

1086420061218243036

投与後の時間（hr）

図1

血漿中レベチラセタム濃度剤は生物学的に同等であると判定することとした。

められた場合は有害事象とし，程度および治験薬と9．安全性の評価の関連性（明らかに関連あり，おそらく関連あり，治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められた関連あるかもしれない，関連なし）を判定すること場合や，生理学的検査，臨床検査において異常が認とした。

0620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.91510500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.13

1510500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.171510500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.21

15105006

12 18 24 30 36時間（hr）

No.6

1510500620

No.10

1510500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.141510500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.18151050062012 18 24 30 36時間（hr）

No.22

15
10500612 18 24 30 36時間（hr）

レベチラセタムD S 50％「サワイ」，

00620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.7

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.11

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.15

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.19

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.23

15
105006

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

12 18 24 30 36時間（hr）

5血漿中濃度（μg/mL）20

12 18 24 30 36時間（hr）

10

血漿中濃度（μg/mL）0615

血漿中濃度（μg/mL）

50No.3

血漿中濃度（μg/mL）

1002023 （671）

血漿中濃度（μg/mL）

155

血漿中濃度（μg/mL）

No.5

10

血漿中濃度（μg/mL）20

12 18 24 30 36
時間（hr）
血漿中濃度（μg/mL）

6

血漿中濃度（μg/mL）0

血漿中濃度（μg/mL）015

血漿中濃度（μg/mL）

5No.2

血漿中濃度（μg/mL）1020

第 9 号（2021 年 9 月）

血漿中濃度（μg/mL）

15

血漿中濃度（μg/mL）

No.1

血漿中濃度（μg/mL）20

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 58 巻

12 18 24 30 36時間（hr）

イーケプラⓇドライシロップ50％

図 2 個々の被験者の血漿中レベチラセタム濃度

20

No.4

1510500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.8

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.12

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.16

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.20

15
10500620

12 18 24 30 36時間（hr）

No.24

15
10500612 18 24 30 36時間（hr）

24 （672）

診療と新薬・第 58 巻

表6

レベチラセタムの薬物動態パラメータ（n ＝ 24，平均値 ± S.D.）

AUC ∞
Cmax
AUC t
（μg･hr/mL）（μg･hr/mL）（μg/mL）
レベチラセタム DS
50％「サワイ」

第 9 号（2021 年 9 月）

tmax

kel（hr）

-1

（hr ）

T1/2

MRT

AUC t/AUC ∞

（hr）

（hr）

（％）

123.209

128.789

12.878

0.77

0.087

8.02

9.56

95.7

± 13.025± 14.261± 2.273± 0.58± 0.007± 0.69± 0.57± 1.2

シロップ 50％

122.232± 15.466

127.948± 16.682

13.346± 2.8180.63± 0.380.086± 0.0078.13± 0.67

9.56± 0.52

95.6± 1.2分散分析結果＊−

p=0.4734−

p=0.3346

p=0.1428−

p=0.9034−

イーケプラⓇドライ＊：p ＜ 0.05 で有意差あり

表 7 レベチラセタムの生物学的同等性解析結果

対数値の平均値の差の 90％信頼区間

＊

AUC t

Cmax

log（0.99）〜 log（1.03）log（0.91）〜 log（1.04）

log（1.01）log（0.97）

対数値の平均値の差＊：log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判定する

表8

有害事象

被験者番号

有害事象

程度

投与薬剤

転帰

治験薬との関連性

No.2

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

レベチラセタム DS50％「サワイ」

回復

おそらく関連あり

No. 8

傾眠軽度

レベチラセタム DS50％「サワイ」

回復

おそらく関連あり

No.9

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

No. 1 0

傾眠

軽度

レベチラセタム DS50％「サワイ」

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

レベチラセタム DS50％「サワイ」

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

レベチラセタム DS50％「サワイ」

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

レベチラセタム DS50％「サワイ」

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

レベチラセタム DS50％「サワイ」

回復

おそらく関連あり

傾眠

軽度

イーケプラⓇドライシロップ 50％

回復

おそらく関連あり

No.4

No.13

No.14

No.15No.16No.18Ⅱ．結果

2．血漿中薬物濃度
平均血漿中濃度推移を図 1，各被験者の血漿中レ

1．対象被験者

ベチラセタム濃度推移を図 2，薬物動態パラメータ

治験を終了した 24 例を薬物動態および安全性のおよび参考パラメータの分散分析結果を表 6 に示評価対象とした。被験者の年齢は 22 〜 44 歳（平均した。血漿中濃度は製剤間で類似した推移を示し，35.0 歳 ）， 体 重 は 51.3 〜 79.8 kg（ 平 均 63.8 kg），いずれのパタメータでも有意差は認められなかっ

BMI は 18.7 〜 24.5（平均 21.7）であった。

た。

診療と新薬・第 58 巻

表925 （673）

表 10 服用感調査結果（VAS，n=24，平均値 ± S.D.）

服用感調査項目

調査項目

第 9 号（2021 年 9 月）

VAS（0 〜 100）

調査項目

レベチラセタム DS50％「サワイ」① 飲みやすさ

飲みにくい〜飲みやすい① 飲みやすさ② 薬の苦み③ 薬の甘味④ 薬の味⑤ 服用時の後味⑥ 残存感

苦い〜苦くない気になる〜気にならない
悪い〜良い気になる〜気にならない
口の中に残る〜残存感はない② 薬の苦み③ 薬の甘味④ 薬の味⑤ 服用時の後味⑥ 残存感

81.1 ± 17.9
72.1 ± 25.1
73.0 ± 27.3
70.7 ± 24.9
71.3 ± 27.7
73.5 ± 23.2

10090
80

外れ値

70

75％点 ＋ 1.5 × 四分位
範囲以下の最大値

60
75％点

50
平均値

4030

中央値

25％点

20

25％点 − 1.5 × 四分位
範囲以上の最小値

100
飲みやすさ

薬の苦み

薬の甘味

薬の味

服用後の後味残存感

図 3 服用感調査結果（VAS，n ＝ 24，箱ひげ図）

3．生物学的同等性

Scale（VAS）を用いた。長さ 100 mm の直線を用血漿中レベチラセタム濃度より求めた AUC t およい，例えば「飲みやすさ」の場合，線の左端を「飲び Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，みにくい（0）」，右端を「飲みやすい（100）」としlog（0.99）〜 log（1.03）および log（0.91）〜 log（1.04）て，服用時に感じた印象がどのあたりに位置するかであり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内でを，直線に交差する線として被験者が記入した。こあった。したがって，レベチラセタム DS50％「サの交点と直線の左端との距離を VAS スコアとしてワイ」とイーケプラⓇドライシロップ 50％は，生物測定し，その平均値および標準偏差を求めた。

学的に同等であると判定された（表 7）。

2．結果

服用感調査の VAS スコアの結果を表 10 および

4．安 全 性本治験において，10 例に 15 件の有害事象（傾眠）が認められたが，いずれも軽度で回復が確認された（表 8）。

図 3 に示した。いずれの調査項目も，スコアの平均値がおおむね 70 以上であった。
考Ⅲ．服用感調査

察今 回， ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 の レ ベ チ ラ セ タ ム

1．対象および方法

DS50％「サワイ」について，先発医薬品であるイーレベチラセタム DS50％「サワイ」が投与されたケプラⓇドライシロップ 50％との生物学的同等性を被験者を対象として，服用感に関する調査を実施し検証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2た。

期のクロスオーバー試験を行った。

表 9 に示す調査項目について，Visual Analogue

血漿中レベチラセタム濃度から求めたパラメータ26 （674）

診療と新薬・第 58 巻

第 9 号（2021 年 9 月）

を用いて生物学的同等性を評価した結果，両製剤のて服用感に関する調査を実施したところ，服薬アドAUC t および Cmax の対数値の平均値の差の 90％信ヒアランスの観点において問題はないと考えられ

頼区間は log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。

た。

参考パラメータの分散分析において，いずれのパラ利 益 相 反メータでも製剤間に有意差は認められなかった。したがって，レベチラセタム DS50％「サワイ」とイーケプラⓇドライシロップ 50％とは，生物学的にレベチラセタム DS50％「サワイ」の生物学的同等性試験は，沢井製薬株式会社からの委託により契約を締結して，医療法人社団勲和会 愛和クリニックで実施した。

同等であると判定された。また，本治験において認参 考 文 献められた有害事象は，いずれも軽度で回復が確認されており，被験者の安全性に問題はなかった。
以上の試験結果より，レベチラセタム DS50％

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬 審 発 786 号， 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第「サワイ」とイーケプラⓇ ドライシロップ 50％は治1124004 号，平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10

療学的に同等であることが確認された。

号および令和 2 年 3 月 19 日薬生薬審発 0319 第 1 号にまた，レベチラセタム DS50％「サワイ」について一部改正）〕