原著論文

診療と新薬 2017; 54: 1109-1114

簡易懸濁法における酸化マグネシウム製剤との同時懸濁による pH の変動が診療と新薬 Web

抗血小板薬および抗凝固薬の吸収に及ぼす影響についての一考察
上田倫子 1）／平田 歩 1）／石田智滉 1）2）／今井顕子 1）／腰山しおり 1）／
八木祐助 1）／白石 久 1）2）／常風興平 1）／森田靖代 1）／宮村充彦 1）2）
● 要旨
抗血小板薬および抗凝固薬は，酸化マグネシウム製剤と併用されることがある。併用により抗血小板薬および抗凝固薬について臨床上治療に影響を及ぼしている可能性がある症例が認められた。経管投与時に酸化マグネシウム製剤との同時懸濁により，抗血小板薬および抗凝固薬の有効成分含量の変動や吸収への影響が懸念される。特に医薬品の吸収過程が受動拡散である場合，
Henderson-Hasselbalch の式より pH の変動が膜透過に大きく影響する。そこで，酸化マグネシウム製剤併用時の懸濁液における pH の変動が抗血小板薬および抗凝固薬の吸収に与える影響について検討した。各種抗血小板薬，抗凝固薬単独の懸濁液の pH は 2.4 〜 7.9 であったが，酸化マグネシウム錠と同時懸濁した場合は，すべて pH が約 10.0 に上昇した。特にサルポグレラー
ト製剤は，腸瘻からの投与の場合は，酸化マグネシウム製剤との同時懸濁により分子型が減少し，腸管からの吸収が低下する可能性が考えられるため，酸化マグネシウム製剤との同時懸濁は避ける必要があると推察した。また，病棟薬剤業務の中で，酸化マグネシウム錠とサルポグレラート塩酸塩錠の同時懸濁を未然に防止できた症例を認めた。
Key words：簡易懸濁法，pH，抗血小板薬，抗凝固薬，Henderson-Hasselbalch の式，吸収緒言は，複数の薬剤を同時に簡易懸濁法により経管投与されている。しかしながら，多剤併用時の配合変化

脳血管疾患患者は，嚥下障害を併発することで医に関する情報は未だ十分ではないのが現状であり，薬品の経口投与が困難となり，医薬品の経管投与が有効性や安全性の面で問題となる可能性がある。特適応されることがある。経管投与法の 1 つとしてのにハイリスク薬である抗血小板薬および抗凝固薬は

簡易懸濁法は，錠剤をつぶしたりカプセルを開封し治療上のキードラッグであり，十分モニタリングをたりせず，投与時に錠剤・カプセル剤をそのまま行う必要がある。また，脳血管疾患患者は，排便時55℃の温湯に入れて崩壊・懸濁させる方法であり，に力を入れることで循環動態に大きな影響を与え物理学的安定性への影響などの面で有効な投与方法

る 2）ことから，排便時の負担を少なくするために緩の 1 つである 1）。臨床上，脳血管疾患患者は他剤併下剤を投与していることが多く，緩下剤の 1 つとし用により治療を行っているケースが多く，現場でて，腸内の浸透圧を上昇させて排便を促す酸化マグ

1）高知大学医学部附属病院 薬剤部 2）高知大学 大学院
責任著者：上田倫子（〒 783-8505 高知県南国市岡豊町小蓮 185-1

TEL：088-880-2549

E-mail：jm-miueda@kochi-u.ac.jp）

2（1110）

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第 12 号（2017 年 12 月）

ネシウム製剤が用いられる。
［A ］
pH = pKa + log［HA］

以上のことより，抗血小板薬および抗凝固薬は，酸化マグネシウム製剤と併用され，簡易懸濁法によ
図1り経管投与されることが考えられる。治療上への影

Henderson-Hasselbalch の式響の一因として，多剤同時懸濁時の配合変化による含量低下および pH の変動による吸収低下が考えら

ブ中に入れ，各実験材料を各 1 錠，1 カプセル，1れる。酸化マグネシウム製剤を簡易懸濁した時の懸包を加えて転倒混和を 10 回繰り返した後，10 分間濁液の pH は，塩基性を示すことが報告されてい室温で放置した。各実験材料を単独で簡易懸濁を行る

3）〜 5）

ことから，抗血小板薬および抗凝固薬との同時懸濁により何らかの反応が生じ，抗血小板薬おい，また酸化マグネシウム製剤と抗血小板薬および抗凝固薬について同時に簡易懸濁を行った。

よび抗凝固薬の含量が低下する可能性があると考え3．pH の測定られる。さらに，医薬品の吸収過程が受動拡散であ

簡易懸濁した後 10 分間放置した懸濁液を，pHる場合，Henderson-Hasselbalch の式（図 1）より，メータ HM-25R 型（㈱東亜ディーケーケー）を用pH の変動が膜透過に大きく影響し，酸解離定数いて pH の測定を行った。

（pKa）の値が小さい薬剤では，塩基性下では吸収4．酸解離定数（pKa）が減少する。そこで本研究では，抗血小板薬および各抗血小板薬および抗凝固薬の pKa は，インタ抗凝固薬と酸化マグネシウム製剤を同時懸濁した場ビューフォームより抽出した。

合の pH の変動について検討したので報告する。ま5．統計

た，実際に臨床上，酸化マグネシウム製剤と併用に単剤の懸濁液の pH と同時懸濁時の pH の関係を

より抗血小板薬および抗凝固薬の治療に影響を及ぼ対応のない Student t-test において検討した。有意した可能性がある症例を報告し，加えて，病棟薬剤水準は 5％未満とした。

業務の中で，今回の検討に基づいて，酸化マグネシ

6．倫理的配慮ウム製剤との併用例で抗血小板薬の治療効果の減弱

症例報告にあたっては，「医療・介護関係事業者を未然に回避できた症例について報告する。
方における個人情報の適切な取扱いのためのガイドラ
イン」および「症例報告を含む医学論文及び学会研法究会発表における患者プライバシー保護に関する指1．実験材料

針」に従い，プライバシー保護のため，個人が特定酸化マグネシウム製剤として，酸化マグネシウムされないように配慮した。

錠 330 mg「ケンエー」，酸化マグネシウム細粒 83％（0.4 g）「ケンエー」を用いた。抗血小板薬は，5-HT2 ブロッカーであるサルポグレラート塩酸塩錠
100 mg，ADP 受容体阻害薬であるクロピドグレル

結果

表 1 に簡易懸濁時の懸濁液の pH および各抗血小板薬，抗凝固薬の pKa について示す。

硫酸塩錠 75 mg，プラスグレル塩酸塩錠 3.75 mg，各抗血小板薬，抗凝固薬を単独で簡易懸濁した時チクロピジン塩酸塩錠 100 mg を用いた。また，抗の懸濁液の pH は，最小値でクロピドグレル硫酸塩凝固薬は，ワルファリンカリウム 1 mg 錠，直接ト錠 75 mg では 2.4 ± 0.1，最大値でワルファリンカロンビン阻害薬であるダビガトランエテキシラート

リウム 1 mg 錠では 7.8 ± 0.1 を示した。また，酸スルホン酸塩カプセル 110 mg，Ⅹ a 因子阻害薬で化マグネシウム製剤は，単独で簡易懸濁した時の懸あるリバーロキサバン錠 15 mg，アピキサバン錠 5濁液の pH は，酸化マグネシウム錠で 10.6 ± 0.0，mg，エドキサバントシル酸塩水和物錠 15 mg を用

酸化マグネシウム細粒 83％で 10.2 ± 0.0 を示した。

いた。

一方で，各抗血小板薬，抗凝固薬を酸化マグネシウ

2．簡易懸濁法

ム錠と同時懸濁した場合は，すべて pH が約 10.01）

簡易懸濁法については，矢野ら の方法に従っに上昇した。また，酸化マグネシウム細粒と同時懸た。水道水 20 mL を 55℃に加温後，50 mL チュー

濁した場合の pH は，サルポグレラート塩酸塩錠

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表 1 簡易懸濁時の懸濁液の pH および各抗血小板薬，抗凝固薬の酸解離定数（pKa）
酸化マグネシウム製剤との同時懸濁薬剤

pKa

単剤

＋ 酸化マグネシウム錠＋ 酸化マグネシウム細粒

330 mg「ケンエー」

83％（0.4 g）「ケンエー」−

酸化マグネシウム錠 330 mg「ケンエー」−

10.6 ± 0.0−

酸化マグネシウム細粒 83％（0.4 g）「ケンエー」−

10.2 ± 0.0−−＊

4.2 ± 0.3 ＊サルポグレラート塩酸塩錠 100 mg

3.7

3.3 ± 0.0

9.7 ± 0.1

プラスグレル塩酸塩錠 3.75 mg

5.1

4.0 ± 0.0

10.3 ± 0.0 ＊10.0 ± 0.1 ＊チクロピジン塩酸塩錠 100 mg

6.9

4.0 ± 0.1

10.3 ± 0.1 ＊9.5 ± 0.2 ＊＊8.8 ± 0.5 ＊クロピドグレル錠 75 mg

4.5

2.4 ± 0.1

10.2 ± 0.0

ワルファリンカリウム錠 1 mg−

7.8 ± 0.1

10.6 ± 0.0 ＊10.0 ± 0.0 ＊リバーロキサバン錠 15 mg−

7.3 ± 0.2

10.4 ± 0.0 ＊10.1 ± 0.1 ＊アピキサバン錠 5 mg−

7.4 ± 0.1

10.4 ± 0.0 ＊9.9 ± 0.1 ＊ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩
カプセル 110 mg

4.03.0 ± 0.2

10.1 ± 0.3 ＊3.9 ± 0.5 ＊エドキサバン錠 15 mg

6.75.2 ± 0.1

10.2 ± 0.1 ＊9.1 ± 0.1 ＊Results are expressed as means ± S.E. of 3 experiments
Paired t-tests were used to analyze the data and the signiﬁcance was set at p < 0.05 compared single-agent

100 mg では 4.2 ± 0.3，ダビガトランエテキシラー

す。酸化マグネシウム錠併用後，INR の低下が認

トスルホン酸塩カプセル 110 mg では 3.9 ± 0.5 とめられた。入院 14 日後に酸化マグネシウムは中止

一部 pH の変動が小さいものも存在した。となった。中止後，INR は酸化マグネシウム併用

pKa は，最小値でサルポグレラート塩酸塩錠 100

前の値に戻った。

mg では 3.7，最大値で，チクロピジン塩酸塩錠 100【症例 2】70 歳代 男性

mg では 6.9 であった。

既往歴：腹部大動脈瘤術後，閉塞性動脈硬化症術症

例後，膀胱癌術後（回腸導管），COPD
入院経過：左自然気胸のため入院となり，入院【症例 1】80 歳代 男性

後，側方切開・第 6 肋間開胸・広背筋温存，左上葉既往歴：肺大細胞癌（pT1aN0M0 stage Ⅰ A）
，部分切除＋左下葉ブラ縫縮術が行われた。術後，経左肺癌術後，閉塞性動脈硬化症，ラクナ梗塞，高血口摂取困難のため，経腸栄養法による管理を開始，圧，高脂血症，右甲状腺腫瘍

薬剤は簡易懸濁法により腸瘻から投与された。使用

入院経過：肺大細胞癌におよび嚥下機能低下に関薬剤には，サルポグレラート塩酸塩錠 100 mg，酸連する肺炎疑いにて，入院し，タゾバクタム・ピペ化マグネシウム錠 330 mg が含まれており，ともにラシリン点滴 1 日 3 回 1 回 4.5 g にて加療となっ

1 日 3 回（毎食後）1 回 1 錠服用の用法用量であった。嚥下機能低下に伴う誤嚥性肺炎の疑いのため，た。

経口摂取は中止となり，経腸栄養法が行われ，経管本研究の結果より，サルポグレラート塩酸塩錠とチューブの先端がトライツ靱帯以降に留置された。

酸化マグネシウム錠を同時懸濁した場合の pH は薬剤についても簡易懸濁法により投与された。閉塞9.7 であり，pH の大きな変動による含量低下が考性動脈硬化症に対し，ワルファリンカリウム錠が 1えられるため，病棟担当薬剤師より，酸化マグネシ

日 1 回（朝食後）1 回 2 mg で投与されていた。入ウム錠 330 mg とサルポグレラート塩酸塩 100 mg

院後 5 日目から酸化マグネシウム錠が追加となり 1は別々に懸濁し，投与するよう提案した。その後，

日 3 回（毎食後）1 回 330 mg で投与となった。

症状の悪化なく経過した。

ワルファリンカリウム錠および酸化マグネシウム錠併用時の INR の経時的推移については図 2 に示

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酸化マグネシウム
990 mg/day
ワルファリンカリウム
2 mg/day
2.5INR

2.01.51.002468

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
入院からの経過日数

図 2 【症例 1】ワルファリンカリウムおよび酸化マグネシウム併用時の INR の経時的推移

考

リウムの分子型が減少し，吸収が低下することで治察療へ影響を及ぼした可能性があると考えられる。ワ

症例 1 では，嚥下機能低下のため経腸栄養法が行

ルファリンカリウムの吸収の面を考えると，ワルわれ，経管チューブの先端がトライツ靱帯以降に留ファリンカリウム製剤と酸化マグネシウム製剤は，置となった。ワルファリンカリウム錠が，簡易懸濁同時懸濁を避ける必要があることが示唆された。今法により投与され，後に酸化マグネシウム製剤が追後，動物実験などにより，血中濃度や糞便中の未変加された。ワルファリンカリウム錠投与時の血液凝化体などを測定し，薬物動態についても検討する必固能の指標となる INR をモニタリングしたところ，要があると考察した。

酸化マグネシウム製剤追加により INR が低下した。

各抗血小板薬，抗凝固薬を単独で簡易懸濁した時

病棟では，ワルファリンカリウム錠と酸化マグネシの懸濁液は，酸性から中性を示したが，酸化マグネウム製剤の同時懸濁による投与が行われていた。

シウム製剤と同時懸濁により塩基性に傾いた。各抗ワルファリンカリウムについて，ワルファリンカ血小板薬，抗凝固薬は，酸化マグネシウム製剤と同リウム錠と酸化マグネシウム製剤との同時懸濁によ

時懸濁を行い，pH が変動することで，何らかの化る pH の変動をみたところ，pH は約 10.0 に上昇し学反応が生じ，含量が低下する可能性があると考えた。ワルファリンカリウム錠と酸化マグネシウム製られる。酸化マグネシウム製剤のうち酸化マグネシ剤を同時懸濁した際のワルファリンカリウムの含量ウム細粒については，各抗血小板薬，抗凝固薬との4）低下はほとんど認められなかったこと が報告され同時懸濁により，pH の変動が小さいものが存在しているが，投与された際の吸収への影響や治療へのた。酸化マグネシウム細粒は，酸化マグネシウム錠

影響についての報告はない。ワルファリンカリウムに比べて，溶出の立ち上がりが遅く，また水の条件は，pH 5.1 以下では，分子型であるため胃および下ではほとんど溶出しないことが関係していると考上部小腸で完全に吸収され，生物学的利用率はほぼえられる。

6）

100％であることがわかっている 。ワルファリン

サルポグレラート塩酸塩錠は，水溶液中の有効成カリウム製剤と酸化マグネシウム製剤との同時懸濁分の安定性の情報が得られた。サルポグレラート塩

で pH が 塩 基 性 に 大 き く 傾 い た こ と に よ り，酸塩は，水溶液状態において，低温より高温で，酸Henderson-Hasselbalch の式から，ワルファリンカ性条件下より塩基性条件下で分解は速くなるとされ診療と新薬・第 54 巻

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5（1113）ており，40℃，pH 10 の水溶液中で含量が経時的に以上のことから，簡易懸濁法により，腸瘻から酸変化し，30 分後の有効成分残存率は約 73％であっ化マグネシウム錠とサルポグレラート塩酸塩錠が投た と サ ル ポ グ レ ラ ー ト 塩 酸 塩 錠 の イ ン タ ビュ ー与となっていた症例 2 では，本研究の結果から，病フォームに記載されている。本研究では，サルポグ

棟薬剤業務の中で，酸化マグネシウム錠とサルポグレラート塩酸塩錠と酸化マグネシウム錠を同時懸濁レラート塩酸塩錠の同時懸濁を未然に防止し，医薬した場合の pH は 9.7 であった。これは，サルポグ品の適正な経管投与の実施に貢献できたと考える。

レラート塩酸塩錠と酸化マグネシウム製剤を同時懸当院における腸瘻による経管投与の患者は年間約濁した際の条件と近似しており，同時懸濁により加200 例で，胃瘻に比べ頻度は少ない。しかし，腸瘻水分解が進み，サルポグレラート塩酸塩の含量が低では，薬剤の吸収部位に直接投与することになるた下することが示唆された。今後，経時的な含量の変め，多剤併用により懸濁液の pH が変動し，薬剤の動について検討する必要があると考察した。また，吸収に影響を及ぼしうることを考慮した上で処方設

サルポグレラート塩酸塩は加水分解により，未変化計を行う必要がある。

体 よ り 10 倍 の 活 性 を 示 す 主 要 代 謝 物〔（ ± ）-3-

また，非ビタミン K 阻害経口抗凝固薬（NOACs）

dimethylamino-1-［ o-（ m-methoxy-phenethyl）

については，簡易懸濁法に関する情報が少ないのがphenoxy］-2-propanol〕に変化すると考えられてい現状であるが，経管投与を行っている患者は経口投る。サルポグレラート塩酸塩の代謝経路は肝臓で，与を行っている患者に比べ，高齢，低体重で腎機能構造式のコハク酸エステルの脱エステル化により主が低い傾向が認められ，リバーロキサバンやアピキ要代謝物に変化し，その後，水酸化および脱メチル

サバンを経管投与した患者は経口投与した患者に比7）〜 10）。また，塩基性水溶液中でべて，副作用の発現率が高いことが報告されていも加水分解により，サルポグレラート塩酸塩が主要る 11）。本研究の結果から，NOACs と酸化マグネシ代謝物に変化するとされている。サルポグレラートウム製剤との同時懸濁により，pH の塩基性への変塩酸塩が主要代謝物に変化することで，脂溶性の低動が認められた。pH の変動により，NOACs の含下による吸収の低下や吸収された場合の薬効への影量や吸収にも影響を及ぼしている可能性があること響が考えられる。また，吸収の面から考えると，吸から，NOACs と酸化マグネシウム製剤との同時懸収過程が受動拡散であり，pKa の値が小さい薬剤濁による投与を回避し，重大な副作用である出血のは，Henderson-Hasselbalch の 式 よ り，pH の 変 動リスクを減らす必要がある。

化により代謝されるが膜透過に大きく影響すると考えられる。今回検討

以上より，抗血小板薬および抗凝固薬と酸化マグした薬剤のうち，弱酸性薬剤であるサルポグレラーネシウム製剤を同時懸濁した場合の pH の変動につト塩酸塩錠は pKa ＝ 3.7 と pKa の値が小さいため，いて検討した結果，酸化マグネシウム製剤との他剤酸化マグネシウム錠と同時懸濁することで pH が塩との同時懸濁は避け，時間を隔てて投与する必要が基性に傾き，サルポグレラート塩酸塩錠単独での投あるものと推察した。また，簡易懸濁法を行う際に与時に比べ，分子型の割合が非常に小さくなる。腸は，医薬品個々の pKa や懸濁液の pH を考慮する必内の pH を 8.4 とし，酸化マグネシウム錠同時懸濁要があることが示された。

時の懸濁液の pH 9.7 と比較すると，酸化マグネシ

利益相

反ウム錠同時懸濁時には，分子型が腸内の pH を 8.4に比べ，10-1.3 つまり約 1/20 となり，吸収が低下すすべての著者は，開示すべき利益相反はない。

る可能性が考えられる。経管チューブの先が胃内にある場合や胃瘻の場合は，胃酸による中和効果のた
め酸化マグネシウム錠と同時懸濁時の pH の変動による膜透過への影響は少ないと考えられるが，腸瘻のように薬剤の吸収部位である小腸内に直接投与する場合は，吸収に影響を及ぼす可能性があると考える。

引
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Simultaneous Suspension with Magnesium Oxide Preparation
on Absorption of Antiplatelet Agents and Anticoagulants
Michiko UEDA 1)／ Ayumu HIRATA 1)／ Tomoaki ISHIDA 1)2)／ Akiko IMAI 1)／
Shiori KOSHIYAMA 1)／ Yusuke YAGI 1)／ Hisashi SHIRAISHI 1)2)／ Kohei JOBU 1)／
Yasuyo MORITA 1)／ Mitsuhiko MIYAMURA 1)2)
1) Department of Pharmacy, Kochi Medical School Hospital2) Kochi Medical Graduate SchoolAbstract
Antiplatelet agents and anticoagulants may be used in combination with magnesium oxide
preparations. Clinical outcome may be aﬀected if antiplatelet agents and anticoagulants are used
together. Addition of a magnesium oxide preparation concurrently with an antiplatelet agent andanticoagulant at the time of administration of a gastric/intestinal tube may affect the active
ingredients in the antiplatelet agent and anticoagulant, as well as their absorption. Especially if
the absorption process of a pharmaceutical agent is passive diffusion, pH fluctuations greatly
influence membrane permeability in accordance with the Henderson-Hasselbalch equation.
Therefore, the eﬀect of pH ﬂuctuation using a magnesium oxide preparation on the absorption ofantiplatelet agent s and anticoagulants was investigated. The pH of a suspension of various typesof antiplatelet agent alone and anticoagulant alone varied from 2.4 to 7.9 but, upon co-suspension
with a tablet of magnesium oxide, the pH increased to approximately 10.0. Particularly whenadministrating preparations of sarpogrelate hydrochloride into intestinal fistulae, it washypothesized that the molecular type decreased and absorption from the intestinal tract
decreased upon concomitant administration with a magnesium oxide preparation Therefore, wesuggest that simultaneous administration of a magnesium oxide preparation and tablets of
sarpogrelate hydrochloride should be avoided.
Key word: Simple suspension method, pH, magnesium oxide preparations, Antiplatelet agents,
anticoagulants, formula of Henderson-Hasselbalch, absorption