Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009福島雅典教授退官記念講演会

臨床科学：その原理と実践─科学と人と法─
福島

雅典＊ 1

京都大学医学部附属病院探索医療センター検証部（2009 年 3 月 14 日㈯於：京都大学医学部創立百周年記念施設 芝蘭会館 稲森ホール）

Clinical science：Principles and practice─ Science, law and humanity ─
Masanori Fukushima
Department of Clinical Trial Design & Management,
Translational Research Center, Kyoto University Hospital

Abstract
This memorial lecture consists of 5 sections. Firstly, as an introduction, I clarify the background of mymission at Kyoto University, i.e., why I came here and what I had to do. Secondly, I will discuss aboutprinciples of clinical science, particularly the paradigm which is quite different from that of basic research.
It should be said that the paradigm of the Fisher-Helsinki Declaration is based on the thought that clinicalscience is driven by a clear aim to improve patientsʼ prognosis, outcome of treatment, not by researchersʼ
own interest. I also discuss the methodology, in special reference to the logic, decision making, and quality
control as major components of clinical science. Thirdly, I display examples of our practice of clinicalscience, that is, what I had done with my excellent colleagues during nine years at Kyoto University. As
our scientific achievements, I introduce such as surrogacy of the response to neoadjuvant chemotherapy inbladder cancer, a new prognostic index for ovarian cancer, and baseline neutrophils count as novel
independent prognostic factor for gastric cancer and non-small cell lung cancer. In the 4th section as an
example of a frontier of clinical science practice, I address recent results of our important work describing
efficacy of whole body PET scan screening for early detection of cancer. Finally, I will point out principles
of policy making and investment in the life-science field. Since clinical scientists should commit toimproving peoplesʼ health and happiness, any investment should be allocated to the right domain of clinicalscience and should be used in the right way.
Key words
clinical science, surrogate endpoint, prognostic factor, PET screening, policy making
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）2009；36（Suppl XXVI）：9−48.
＊12009 年 4 月より，㈶先端医療振興財団 臨床研究情報センター センター長・研究事業統括（Director & Chairman,
Translational Research Informatics Center, the Foundation for Biomedical Research and Innovation）
．
−9−

臨床評価

36 巻

別冊

2009

京都大学医学部に在りし九年を回想す

我，平成十二年四月に京都大学に着任し，爾来唯一念，臨床研究・臨床試験の支援基盤ないし臨床開発基盤構築に我が生活を献げたり．
この縁は平成九年に京大病院主催せしシンポジウム 二十一世紀における臨床試験のあり方 に遡るべし．当時，成宮周先生，我をしてシンポジウムの一つを組織せしめ給ふ．またその因は遡ることさらに九年余也．すなはち平成元年
十二月に出版されし Nature 誌，ならびに平成七年の Nature Medicine 創刊号
において，我，我が国の臨床試験基盤ならびに方法論の貧弱なること，臨床科学思想の欠落せることを両誌論説にて指摘し，広く世界に知らしめたり．
平 成 弐 年，South West Oncology Group 会 長 Charles A. Coltman Jr. 博 士，
使ひを以つて告げ給ふは

我らまみえん．我，君がために何をか為さんと．

よつて，翌年ヒューストンにて会見し，日米の指導的癌臨床研究者間交流プログラム SWOG-Japan Clinical Trial Summit を企画し，以後十五年間に計十一回実行したり．かくして Coltman 先生との出会ひ以来，この解決に我が人生を賭することと相なりぬ．我，平成十二年四月着任，挨拶にまはりし折，かのシンポジウムを企画せし時の病院長吉田修先生，我が手をとりて曰く，
よくぞ来られしと．翌平成十三年に時来たれり．時の医学部長・研究科長

中西重忠先生曰く， 君，探索医療センターを担当すべしと．

よりて同年末より着手す．臨床開発基盤の要は知財戦略策定・知財管理経営
ならびに臨床試験の管理運営にあり，我の担当せしは後者なり．ここに至り，我が国にて漸く，大学にデータセンター・解析センターを整備することかな
ひぬ．手良向聡先生来たりて，我と大学院生多田春江氏，薬剤師・CRC 松山晶子氏とともにこれを創る．探索医療検証部是也．英語にて Dept. Clinical− 10 −

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Trial Design & Management と称す．その後医学研究科が分野として臨床試験
管理学となす．創設来，企画・運営せし臨床研究・臨床試験数，四十を数ふ．
同センター創設の明くる平成十四年早春，井村裕夫先生来たりて告げ給ふは，
汝，神戸にて Translational Research Informatics Center を創設すべしと．

同年秋，着手しこれを創設す．臨床研究情報センター（TRI）是也．我が国初なるアカデミアのデータセンター・解析センター也．永井洋士先生来たりて我と共にこれを構築す．当初の職員数名たりしが，平成二十年開所五周年の今日，増員して数十名と為る．支援せし臨床試験・臨床研究は既に百を越えたり．京大探索医療センター検証部と臨床研究情報センターを合はせて，試験すでに終結し出版せし論文，数十編にのぼりたり．省みるに，唯我が達成の未だ足らざるを恥づるのみ．ここに漸く，我が国にてもアカデミアがためなる臨床研究・臨床試験の支援基盤整へり．着々と先端的臨床試験を開始せり．
以つて発展進化せしむべし．向後は臨床科学研究者が意欲と知識，その能力に依るべし．我の所望するところは予後向上，疾病制圧唯是のみ也．この想ひ
次世代に伝へむ．

夫天地人時選人．人依其機根知時．

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福島雅典

平成二十一年己丑

正月

臨床評価

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別冊

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平成 14 年，神戸のポートアイランドに設立された

司会：手良向聡＊2

先端医療振興財団の臨床研究情報センターの研究事業統括として，数多くの研究事業を指揮されてきました．

本年 3 月末日をもって京都大学をご退職になられる福島雅典教授の退官記念講演を始めさせていこれら四つの部門の責任者として，臨床試験管

ただきます．ご講演をいただく前に，福島雅典教

理学，臨床腫瘍学に関する研究・教育，診療の監

授のご経歴を簡単に紹介いたします．福島雅典先督，そして臨床試験の実務を任されてきたことに生は，昭和 48 年に名古屋大学医学部をご卒業にななります．しかも，これらはすべて新設の部門でり，昭和 49 年に京都大学大学院生理系専攻医化学

すので，この 9 年間で京大内に三つ，京大外に一第一講座に入学され，早石修教授の門下として大つの部門を責任者として立ち上げ，軌道に乗せる

学院生活を送られました．博士課程を単位修得退という多大な業績を残されました．

学後，昭和 51 年から浜松医科大学生化学第一講座

なお，本年 4 月から臨床研究情報センターのセの市山新教授のもとで，助手として生化学の研究

ンター長として，文部科学省の橋渡し研究支援推に従事されています．昭和 54 年に京都大学から医進プログラムをはじめとする，わが国のトランス学博士号を授与されています．昭和 53 年，愛知県

レーショナルリサーチの基盤整備に集中尽力されがんセンター病院の内科に移られ，化学療法を用る予定です．

いた癌診療のかたわら，基礎研究によりプロスタ

本日は「臨床科学：その原理と実践─科学と人

グランジン J2 を発見し，抗腫瘍プロスタグランジと法─」というタイトルで，ご講演をいただきまンの開発に従事されました．

す．それでは福島先生，よろしくお願いいたします．

その後，平成元年，「Nature」誌に日本の医薬品

福島雅典教授行政に関する衝撃的な論文を発表され，その中で講演

当時，トップセールスの抗癌剤であった PSK や
OK-432 に言及されました．実を申しますと，私

手良向先生，ありがとうございました．手良向は当時，某製薬企業でその PSK の臨床試験のデー

先生は，2001 年に京大に探索医療センターを設立

タ解析を担当していましたので，この論文は私にすると同時に，私が三顧の礼をもちまして来ていとっても大きなインパクトを与えましたが，本質

ただきました．というのは，clinical science を構を鋭く突いた先生の論評がわが国の医薬品承認制

築するには，統計家がいない限り不可能だからで度や臨床試験の発展に大きく寄与したことは，歴す．残念ながら日本にはこの科学のパラダイムと史が証明していると思います．

その方法論をよく理解されている先生方がほとん先生はその後，米国の癌研究グループである

どいません．まずそれをきちっとここで作り上げSouthWest Oncology Group との共同研究，メルク・

ないと，日本の将来はないと深く憂慮していましマニュアルの翻訳など，多くの活動を続けられまたので，彼に来てもらって二人三脚でここまできした．本格的に医療技術開発，臨床試験の分野にました．

かかわることを決意され，平成 12 年 4 月に京都大

今日はかくもたくさんの先生方に，また北海道学大学院医学研究科薬剤疫学分野の教授に就任さや九州からも来ていただき，感謝に耐えません．

れました．平成 13 年には医学部附属病院探索医療

私がこの clinical science について語ることはそれ

センター検証部の教授に就任され，平成 15 年からほど多くありませんが，今回この 9 年間の総まとは外来化学療法部長も兼任されています．また，めとして先生方に少しお話しさせていただきたい＊2

京都大学医学部附属病院探索医療センター検証部．
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Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009と思います．スライドを使ってお話ししますが，てもよいものです．この智慧を受持しない限りは，お手元に資料として用意させていただきました冊

臨床科学の推進はまったくありえません．そうい子の中に，私からの本日届けたいメッセージとしう意味で，あえてヘルシンキ宣言をここに入れさて，「臨床科学のパラダイム」と称した 1 ページのせていただきました．
もう一つ．帚木蓬生先生という方がいらっしゃ

ものがあります（資料 1・次頁）．
clinical science は通常の基礎医学とはまったくいます．彼は現職の精神科医ですが，小説家とし異なるヒエラルキー，またはパラダイムであって，てもよく知られています．彼は先端医療にかかわそれをどうしても理解していただきたい．最近はる小説を時々出版しています．最新のものは『エ

臨床研究や臨床試験ということがさかんにいろいンブリオ』と題する小説（集英社文庫）で，頼まろな方面で語られ，また議論されていますが，実れて解説を私がしたためました．その解説の中に，はよく聞いてみると clinical science をよく理解さ

私の ELSI（ethical，legal，social issues）に関すれていない，その哲学，思想についてよくご存じる知識と考え方等をまとめて記しました．ELSIない方が，単純に基礎の応用，開発が重要だから，と言っていますが，science について本当はもっと創薬あるいは臨床開発の基盤を日本に作らないと論じられるべきで，「S」をつければ SELSI とい

遅れてしまうという危機感をお持ちです．そうい

うことになりますが，なかなか日本ではこの「S」

う危機感はけっこうですが，その背後にある思想も含めて議論が十分ではないということを憂慮しや哲学を理解せずして薬を作って，何のためか？

ています．それらすべてが clinical science の基盤ということになります．そういうことから，ごくにかかわるものなのです．
今日は臨床科学の原理と実践ということでお話当たり前のことなのですが，どうしてもこのメッしさせていただきますが，副題として「科学と人セージをお伝えしたい．
もう一つは，ヘルシンキ宣言の最新版，ソウルと法」といたしました．サイエンスはサイエンス

改訂版をあえて入れさせていただきました．実はのみで成り立ちそれがすべてに優先するというの

ヘルシンキ宣言を単なる理念や，あるいはヒポク

は，大きな誤りです．メッセージにも記したとおラテスの誓いと同等に考えている向きがあります

り，自己の探究心，関心，興味を持って自由に行っが，大変な誤りです．これは単なる 理念 や 誓て clinical science が発展するというものではないいではありません．これは悲惨な戦争への悔悟ということから，「科学と人と法」と題して，そと反省の上に立つ人類の智慧の結晶であって，世れらを概観する中でお話をさせていただきたいと間法上に在るもの，あるいはむしろ Dharma と言っ思います．

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資料 1

臨床科学のパラダイムについて
2009 年 3 月吉日
福島雅典

最近とみに臨床研究，臨床試験に関心が高まっていることは結構ですが，それを支える科学について深く理解せぬまま議論がなされているのではないかと危惧しています．
臨床研究を基礎研究の人への単純な応用と考えたり，また基礎研究の論理をもってその延長線上で捉える限り，臨床科学を理解することはできませんし，臨床研究を適切に進めることもかないません．
臨床研究は基礎研究の延長ではなく，科学のパラダイムを異にしています．
臨床研究は決して研究者の科学的探究心によって自由に行えるものではありません．
それはヘルシンキ宣言によって示される規範と各国の法律と制度に基づいて行われる準司法的なプロセスであり常に人々の福祉を目的としているものです．
そして臨床研究・臨床試験を支えるのが臨床科学です．
臨床科学は確率と意思決定の科学です．基礎研究において慣れ親しむ決定論的思考はほぼ通用しません．また，あらかじめ緻密な研究計画書と周到な準備をしない限り実行できません．
したがって，プロトコル，CRF，システム，データマネジメント，統計解析についてその意味をよく理解していない限り臨床研究について語ることはできません．
これは臨床研究について考えるイロハです．また被験者の保護と自己決定権の保障，そしてデータの信頼性保証は臨床研究・臨床試験の必須要件です．
臨 床 研 究 は 広 く， 方 法 論 か ら，case report，case series，retrospective study，prospective cohort
study，clinical trial（P1, P2, P3, P4）に分類できますが，病理・病態学的，診断学的，治療学的，予防医学的，健康科学的研究ドメイン，いずれについてもこれらの研究方法は適用されます．
臨床疫学はひろく retrospective，または prospective な cohort 研究をさしています．
なお，つけ加えますと臨床研究はトランスレーショナルリサーチにおいてさえ，基礎研究の延長ではなく，あくまで医療の一形態であり，またまさしく事業であり，高度な経営がないと完遂できません．
臨床研究の根幹，枢軸が臨床試験です．臨床試験に結実しない臨床研究はありえないといってもよいでしょう．臨床試験を理解せずして臨床研究を語ることは遺伝子を理解せずして生命を語るに等しいといってよいと思います．
わが国のライフサイエンスの不幸はこの科学思想ないし哲学が欠落し，臨床科学のパラダイム，そして方法論と科学の構造がよく理解されていないことです．
臨床科学には明確な目的があります．それは患者さんの予後向上，そして疾病の制圧です．
その地平をしっかりと見据えて議論するならば誤ることはないでしょう．
〈注〉臨床試験イコール治験ではありません．治験はわが国だけの用語で，薬事承認のための臨床試験のことです．
国際的（US/EU）には clinical trial しかありません．しいて言えば，registered trial でしょうか，国際的（US/EU）には，人に介入する研究はすべて clinical trial で，当局の承認を要します（わが国の治験の扱いです）．

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出し，高度な頭脳活動に専念する．そういうもの

今日お話しする内容は五つのセクションで構成を作り出す仕組みです．

しています．まず序として，私が何ゆえに京都大学に来て，何のために，また何をして，何を残さ

これは非常に大変なものであって，実は clinicalんとするかをここで明らかにして，次に本論に移science 全般の新しいパラダイムとしてよく理解しりたいと思います．本論は，原理と方法，そしてていない限り可能でないし，またそれを実践する

実践と結果の二部で構成します．次に，その地平だけの知力がないとだめである．もう一つは au-に訪れるであろう新たな未来，新しい医学や医療

tonomy です．これは，患者さんの autonomy のみを展望して，さらによりよい社会を実現するためならず，医師，看護師，薬剤師，パラメディカルに，科学政策と予算の投入のあり方にまであえてなど，すべての職種の autonomy をさします．従来踏み込みたいと思います．

のような封建的なヒエラルキーがある限り，このサイエンスは推進できないということです．

1．序

もう一つは，臨床試験には資金がいりますので，資金調達の柔軟な仕組みを作り上げないといけな

1.1 問題提起とその解決策の提示

い．これには税制度や，寄付にかかわる控除等を私がここに来ることになった縁ですが，実は親含めて，社会の制度として，市民の力として，そ友である成宮周先生の非常に強い意志によるもの

ういうものができあがっていないといけない．そであることをまず告白して，彼に対する感謝の念

ういうマチュアな民主主義社会の形成が一つのイを述べたいと思います．本日は残念ながら彼は予ンフラである．また，clinical science を推進する定された出張でいませんが，実は京都大学ではこと自体が，quasi judicial process といって，日1990 年代の後半に不幸な臨床試験にかかわる事件

本語でいうと準司法的なプロセスであって，研究者がありました．

の興味によって勝手にやれるものではない．むしろそれをきっかけに当時の病院長であった吉田修

いまや quasi を取って judicial process といっても先生が企画して，「21 世紀における臨床試験のあいいほどになっている．当時，この四つをインフり方」という京大病院あげてのシンポジウムがラストラクチャーとして定義して，説明しました．

1997 年の夏に，宝ヶ池の京都国際会館で行われま

ここでなぜ法かというと，実に 1962 年にアメした．そのときに成宮先生は， 臨床試験におけ

リカはキーフォーバー・ハリス医薬品改正法を通る科学性確保のためのインフラストラクチャーをしております（Table 2）．ケネディ政権の時代でどう造るかというテーマで，オーガナイズを私す．同時に，消費者権利法案を通していますが，に依頼してきました．私がオーガナイズしてこの

ここで規定されたのは，州間をまたいで売られる

シンポジウムの一翼を担ったことになりましたが，Table 1 Infrastructure of clinical trial

これが大きな縁になっています．これは 1998 年に「薬理と治療」からサプリメントとして出版さ客観的，効率的，高精度に，臨床試験を推進するしくみれています．
ここで，infrastructure of clinical science（臨床➡医師は bedside に集中し，より高度な治療戦略を案出，より高度な頭脳活動に専念する．

科学の基盤）というものを私なりに定義しました（Table 1）．それは客観的，効率的，高精度に，臨� clinical science, new paradigm
� autonomy
� fund raising� quasi judicial process

床試験を推進する仕組みです．ですから，これによって何をねらっているかというと，医師はベッドサイドに集中し，つまり患者さんに集中し，余薬理と治療，1998.

分なことをいっさいせずに，高度な治療戦略を案− 15 −

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薬については，十分な比較対照を用いた臨床試験

95 年とすると，実に日本は 30 年遅れてようやくで示される安全性と有効性の本質的な証拠が必要

この思想・哲学にキャッチアップできたことになであると規定されました．さらに，患者へのインります．

フォームドコンセントについても規定され，GMP

そのような中で，私は 1983 年にアメリカの臨や査察，副作用報告についても規定されました．

床腫瘍学会 ASCO に出席し，またその前 1982 年

日本ではこういうことについてまったく議論さにはゴードンカンファレンスに出席して，非常にれることなく，clinical science の動向について知衝撃を受けました．89 年には，先ほど手良向先生

らぬまま延々と物事が進んでいました．1962 年でからご紹介があったように，日本でいったい何がすから，ご年配の方は思い出していただきたいと起こっているかを暴露し，批判する論文を「Na-思いますが，ちょうどわれわれが中学時代，あるture」に出版しました（Fig. 1）．これは世界で非いは小学校の時代です．当時，一世を風靡した番常に大きな反響を呼びました．

組がありました．
「ベン・ケーシー」です．彼の1989 年の年末に出版され，その翌年から当時患者さんへのまなざしは，まさにインフォームドトップセラーであったクレスチンやピシバニール

コンセントの嵐の吹き荒れる中での出来事だったの使用は激減しました．いまも残ってはいますが，ということになりますが，残念ながら日本ではそあまり使われなくなりました．つまりローカルドの哲学も思想も理解されませんでした．

ラッグであって，アメリカが 1960 年代に規定し次に，63 年に FDA は GMP 規則，さらに IND 規

た有効性や安全性に関する実証がないまま広範に則を次々と施行することにして，さらに医薬品評売られ，当時トップセラーを続けていたわけです．

価の計画も 66 年に発足させます（Table 2）．ここ

この論文の前に朝日新聞は「アエラ」の創刊第 3

で IND 規則が改正されて，インフォームドコンセ

号に，「1 兆円をドブに捨てた日本国民」という刺ントが義務づけられました．日本ではいまだにイ

激的なタイトルで特集を組みました．

ンフォームドコンセントは法制化されていません

ご存じのように，1995 年に「Nature」は「Nature

が，制度として義務づけられるようになったのがMedicine」という新しい分子医学の雑誌を創刊しTable 2 医薬品開発に対する米国の取り組み（1960 年代初頭）
1962 「キーフォーバー・ハリス医薬品改正法」
10 月通過した改正法は医薬品の安全性の保証を強めるとともに，製品の有効性の証明を市販前に FDA に対して行うことを要求，製造施設の査察（GMP），
副作用報告，広告規制，患者のインフォームド ･ コンセント，適切かつ十分な対照比較を用いた臨床試験で示される安全性と有効性の本質的証拠などの規定が改正法に含まれる．
「消費者権利法案」
�安全性に対する権利
�情報を与えられる権利�告知される権利
1963 「GMP 規則」「治験薬規則」（IND 規則）
治験医薬品について臨床試験前に FDA に届出を提出することを規定する．
FDA の医薬品副作用モニタリングシステム発足．
1966 医薬品評価計画発足．DESI 計画
IND 規則が改正され，「インフォームド・コンセント」が義務づけられる．
石居昭夫：FDA の知識− 16 −

薬事日報社，東京，1994.

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

ましたが，現在の Nature Asia-Pacific の CEO を「Nature Medicine」 の 創 刊 号 に は，「Althoughしている David Swinbanks にコメンタリーとしてJapanʼs clinical trial system mimics that of the

原稿を依頼されて，「Nature Medicine」に，そのUnited States, there are certain flaws in the Japa-

後日本はどうなっているか，まだどういう問題がnese regulations that prevent it from working ef-

あ る か と い う こ と で，「Clinical trials in Japan」

fectively」とまえがきして，「Japanʼs system hasというコメンタリーをしたためました（Fig. 1）．

defects that lead to serious consequences. Behind

これも非常に大きな反響を呼んで，日本が GCP

these deficiencies lie deep-rooted problems in the

施行に踏み込むことになったと記憶しています．

Japanese medical education system and medical

先の 1989 年の論文では「The Japanese consume

practice」と論じ，この clinical science を支える

enormous amounts drugs on prescription, some ofclinical pharmacology や biostatics や clinical-trial

which are not legally available elsewhere in thedesign や doctor-patient communication 等々の人間

world. The reason is a defective national systemのためのサイエンスが日本には欠落している．しfor drug approval and dispensing」，つまり薬の開かも，それを仕組みとして欠落したままに温存す

発から施薬に関してまったくでたらめな仕組みでるような，ダイナミクスに欠けたもっと深い根がはないか．欠陥だらけの仕組みである．とその原あるということを指摘しました．

因を求めています．

まとめますと，私が言いたかったのは，「哲学・そして，「MHW should also enforce good clini-

思想とそれによる法律と制度の欠如」が，clinicalcal practice on clinical trials, direct doctors toscience の発展を妨げている．その背後には「科学obtain informed consent properly, encourage themの構造とダイナミクスに関する理解が不足していto pursue well-designed and controlled phase 3

るのではないか」という指摘です．

studies, and assess adverse drug reactions」といこのことから，結局は難しい．
「其智慧門

うことで，FDA からいえば当たり前のことを書き解難入」（法華経）訳せば，「The door to this wis-

ました．このためには「Radical, structural changes

dom is difficult to understand and difficult to en-

are needed if Japanʼs drug-approval system is toter」とつくづく思いました．いったんこのパラダ

work for the benefit of the public and not for that

イムを理解すればどうということはありませんが，

of the pharmaceutical companies」としめくくりま

そのパラダイムの理解に飛躍がかなりある．つました．このようなことが起こる背景には，日本にり決定論からかなり飛躍した新しいパラダイムでおいて個人の思想や哲学を軽視する向きがあるとあるということで，おそらくこれにはコペルニクも記しました．

ス的転回が必要なのだろうと思っています．
Fig. 1 問題提起と解決策提唱,
vol. 342, pp. 850-851, Dec. 1989,
Vol. 1, pp. 12-13, Jan. 1995

− 17 −

難

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2009

1.2 日本における臨床科学の発展

当たり前の世界になってきました．こういうことご承知のように，いまや日本はインフォームドから，ようやく医療が民主化されて，autonomy とコンセントが当たり前の時代になりましたが，こいう先に述べた clinical science の重要なインフラ

れにはかなりしんどい闘いがありました．実をいストラクチャーの一つが，実現しつつあったとい

うと，いま臨床科学の仕組みを作っていくことは，

うことになります（Fig. 2）．

私から見てそんなに難しいことではなく，あるい

この中で重要なことは，医療のデリバリーに関は技術的な，あるいはシステム的なことに帰着さして，経済的な原理が供給者側の原理から消費者せることができます．しかしながら，インフォー

側の原理に変わるというダイナミズムです．このムドコンセントをこの日本に定着させて普及してことをよく理解しておかないと，次にまたつまずいくということは，本当に茫然自失のような思い

くことになります．
以上，法律としては 1992 年の医療法改正が一がありました．
まずこの論文を書く前，日本はまったくのパ

つの転機でした（Table 3）．私も公聴会に参考人

ターナリズムで，お任せ医療でした．癌の患者さとして呼ばれて主張しました．医師，歯科医師とんへの告知はケースバイケースであるとみんな

同じく，看護師，薬剤師を医療法の中に用語とし言っていました．患者さんにちゃんと病名を告げて入れなければだめである，と．まさに法律によって，予後に関しても話をする．そんなことをしたて社会が変わる．このダイナミズムを理解していらだめだ．ヒポクラテスの教えに反するのではな

ないといけない．法律が後付けをしていくのでは

いか．こういう議論もあって，なかなか大変でし

なくて，新しい法律を作って，新しい社会を作る．

た．まさしく安政の大獄の「安政」のころの患者

これはアメリカのプラグマティズムのダイナミズ

さんへの同意文書と同じものが，このころは通用

ムですが，それを日本も学びました．
この医療法の改正によって，看護師と薬剤師がしていました．
しかしながら，1990 年に厚生省は GCP を導入

イコールパートナーとして働く職種であるというし，92 年に医療法の改正に踏み切りました．インことが法律に明記されて実現し，情報公開，病院

フォームドコンセントについて，当時，巷で行わの機能分化，さらに患者さんの自己決定権の尊重れていた議論よりはるかに高いレベルの議論が国という思想が定着しました．

会で行われました．そして医薬分業を遂行し，98

そして 98 年に ICH-GCP が施行になって，2003

年 に 当 時 の 審 議 官 の 土 井 脩 先 生 に よ っ て ICH-

年には薬事法が改正されて，医師主導で治験を実

GCP の導入が実現しました．さらに 2000 年には，施できるところまで来て，開発がアカデミア，イ

リスクマネジメントや情報公開が医療者の間でもンダストリー一体として行われる道が切り開かれFig. 2 Mission 1 日本における医療の民主化
1990
1992

1998
2000

パターナリズム（おまかせ医療）
GCP
医療法改正
インフォームドコンセント
医薬分業
ICH-GCP

供給者側原理リスクマネジメント
情報公開

消費者側原理患者主体の医療の実現− 18 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009ました．さらに 2003 年には臨床研究の倫理指針

こで本庶佑先生，中西重忠先生のご指導のもとに，が施行され，この 2009 年 4 月にさらに改定されて，探索医療センターを設置して，アカデミアとして

事実上，clinical trial は欧米と並ぶ GCP レベルではじめて充実したデータセンターを日本に作り出行わないとだめだということが周知され，徹底さすことができるようになりました（Table 4）．
ここで井村裕夫先生に求められて，神戸に臨床れるところまで来たことになります．
Mission 1 はいま述べたように，精神的な面，法研究情報センターという，日本ではじめのアカデ的な面での仕組みを作り出すように何とかプッ

ミア全体の支援をする Translational Research In-

シュしないといけないということでやってきましformatics Center を作ることになりました．文科た．Mission 2 としては，技術的な面を完成しない

省は大型の予算を順次このトランスレーショナルといけないということで悶々としていましたが，

リサーチ，さらに clinical trial に投入するように成宮先生のおかげで京大に来ることができて，こなってきました．

Table 3 臨床科学を支える法と規制の発展
日

本

世

界

1992 年：第 2 次医療法改正
�医師・看護師・薬剤師�情報公開�病院機能分化�患者自己決定権の尊重
1996 年：ICH-GCP が ICH-4 準備会合において最終合意された

1997 年：医薬品の臨床試験の実施の基準（ICH-GCP）施行
2003 年：薬事法改正が可能

医師主導型治験の実施

2003 年：臨床研究倫理指針の施行
2007 年：がん対策基本法の施行2009 年：改定臨床研究倫理指針の施行
�臨床研究機関の長による情報一元
管理，健康被害補償の義務化 等

2008 年：ヘルシンキ宣言修正（ソウル）�主に，プラセボと被験者の人権に係る項目が修正

Table 4 Mission 2 日本における臨床科学の基盤整備／推進
アカデミアのデータセンター・解析センター整備2001 年 10 月

文部科学省，京大に探索医療センター設置

2002 年 10 月

文部科学省，神戸市に臨床情報研究センター設置
文部科学省「トランスレーショナルリサーチの基盤整備事業」
を受託

2003 年 6 月

現在の臨床研究情報センタービル完成

2004 年 8 月

文部科学省「がんトランスレーショナルリサーチ事業」を受託

2007 年 8 月

文部科学省「橋渡し研究支援推進プログラム」を受託し，全国の TR 拠点のサポートを開始− 19 −

臨床評価

36 巻

別冊

2009

それこそが今回，私が専念するために移らざる

最終的に欧米と肩を並べて，競争力を維持するをえなくなった橋渡し研究支援推進プログラムで，ためには，すべてを治験でやらないといけない

これは京大の探索医療センターをモデルとして日（Fig. 4）
．日本で臨床試験というと治験のことで本各地に拠点を作り出すというものです．北は北あると理解する向きもありますが，むしろそうな

海道，東北，東京，大阪，京都，神戸，さらに今らいいかもしれない．しかし，治験というのは薬年度から九州が加わって全国で七つの拠点を整備

事法に基づいて承認を取るための臨床試験である

し，各国と競争，ないし協調していこうということ日本ではなっていますが，欧米では，ヒトに介とになっています．

入する試験が新規のものであればなおさらのこと，

これがその図（Fig. 3）ですが，遡ること 5 年，

国の許可を取らなければいけない．だから，欧米

2004 年からがんトランスレーショナルリサーチ事

ではすべてが日本でいうところの治験ということ業が始まって，千葉大学，三重大学，さらに名古になっています．ですから，日本で欧米と同じよ屋大学，信州大学，岡山大学でもかなり整備されうに ICH-GCP に基づいてすべての clinical trial がてきています．これらの星印のところを今後強化

やれるようになれば，それだけレベルが上がるとし，充実したクリニカルセンターにしていこうということになります．

いうのが，国の方針であると理解しています．
Fig. 3 日本の TR センター（文科省）
旭川

14大学病院＆1研究機関
札幌
松本

仙台

京都

2001 東京, 京都
2002 神戸, 大阪,
名古屋, 福岡大阪

2003以降

神戸
千葉

福岡

東京
名古屋

札幌, 仙台, 松本,
千葉, 三重, 岡山,
福岡2007 全国のTR拠点指定
橋渡しプログラム拠点

三重

その他の TR 拠点

岡山

Fig. 4 臨床研究と臨床開発
医・生物学研究
臨床研究

症例研究
調査研究
ケースコントロール研究
疫学調査

臨床試験
治験

京都大学医学部附属病院探索医療検証部− 20 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

いないと，われわれがいったいどこにいるのかが2．原理と方法

分からなくなってしまう．
ちなみに，今後，癌患者はどんどん増えていっ

2.1 がん征圧についててどうしようもない病気である，絶望的であると本編に入ります．まず臨床科学の原理と方法でいう認識も誤っています．例えば日本の統計によすが，ここが核心部分です．臨床科学：clinical

ると，胃癌は過去 30 年の間にこのようにほぼ直線

science について定義するならば，「人間の健康に的に罹患率が下がって，対 10 万人あたりはほぼ半関するあらゆる問題の解決に必要な知識と，新た分以下になっています（Fig. 5）．胃癌は高度成長

なそれを生み出す方法の体系」と大きく括ってよとともに下がりはじめて，高度成長とともに大腸ろしいかと思います．これは，先ほど申し上げた癌や肺癌が増加しています．

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

しばしば学生さんにこういうデータを見せて口ように，科学的探究心のみによって行われるもの
3

3

3

3

ではなく，市民の望ましい目標を達成するために，

頭試問をして，この原因は何かと聞くと，「Heli-

必要かつ適切な手段と道筋を明らかにするととも「内視鏡がcobacter pylori が発見されたからです」に実践するという作業です．ですから，もう少し普及したからです」という答えが返ってきます．

広い定義のしかたをすれば，「人間による人間のとんでもない間違いです．胃がんの対 10 万人あた

ための，人間の科学」ということになります．

りの死亡率は内視鏡が普及するずっと以前の 70 年

例えば癌について見たときに，われわれは clini-

ごろから下がりはじめています．

cal science の立場から何を考えるか．われわれの結核の低下，脳卒中の低下についても同じ議論めざすゴールは何か．それは発生率を低下するこがあります．では，医学はいったいどういうインと，そして癌による死亡率を低下すること，さらパクトを与えてきたのか．これはまさしく高度成に癌の患者さんの生存率を向上することであって，長によって冷蔵庫が普及し，衛生環境がよくなり，癌の原因を解明するとか，その遺伝子を釣り上げ

そして食べ物がよくなってきたということと関連

るとか，そういうことに矮小化されてはなりませしているに相違ありません．もちろん早期発見のん．これらを達成しない限り，あらゆるそういうインパクトもあるし，治療の効果もありますが，研究は不毛というか，徒労に終わる可能性がある．

それらは統計で見る限り，顕著な現れ方はしていだから，まずそれらの指標を正確に年々評価してません．

Fig. 5 主要な癌の死亡率の推移（1970 〜 2003 年）
男性

女性

胃がん
胃がん
子宮がん

資料：厚生労働省大臣官房統計情報部，がんの統計 ʼ05− 21 −

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36 巻

別冊

2009

成功しているのです．

では，肺癌や大腸癌について見てみるとどうか（Fig. 6 の上段）．これはアメリカのデータですが，次に，きわめて特異的なパターンを示している

肺癌に関しては男性では 1980 年代の後半から顕のが乳癌と前立腺癌です（Fig. 6 の下段）．乳癌は著に発生率と死亡率が並行して低くなっています．

80 年代の後半に発生率が急上昇しています．発生

女性ではいまようやく横ばいになっています．大というのは罹患率ですから，乳癌と診断される方腸癌についても同じように低くなってきている．

が急増した．これはマンモグラフィーの普及によ

この場合は，女性についても同じパターンです．

るものです．レーガン大統領のナンシー夫人に乳このようにそれぞれ 25％以上，4 分の 1 以上の対癌がマンモグラフィーで見つかったということで，10 万あたりの発生率，死亡率が下がっています．

みんなが知ることになって，たくさんの人がマン
モグラフィーを受ける．

これは何を意味するかというと，おわかりのことだと思いますが，喫煙の抑制です．非常に強力

右側は前立腺癌ですが，発生率が急上昇していに公共の場での喫煙を抑制してここまで来ている．

る．なぜこんな急上昇しているのか．何かとんで大腸癌に関しては，食生活の改善と便潜血検査のもないトキシックなものが世の中にばらまかれた普及によります．これらは発生率を下げることにのか．そうではなくて，これは PSA 検診があっ

Fig. 6 SEER incidence and mortality rates, by sex for all ages all races for 1975-2003
age adjusted to the 2000 US std population
Lung and Bronchus cancer

110
100

80

90

70

80

60

70
60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10
0

1975

1979

1983

1987 1991
Year

Male mortality
Male incidence

150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Colon and Rectum cancer

90

1995

1999

0

2003

1975

Female mortality
Female incidence

Breast cancer

1979

1983

1987 1991
Year

Male mortality
Male incidence

1995

1999

2003

Female mortality
Female incidence

Prostate cancer

260
240
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20

1975

1979

1983

1987 1991
Year

Incidence

1995

1999

0

2003

Mortality

1975

1979

1983

1987 1991
Year

Incidence− 22 −

1995

1999

Mortality

2003

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009という間に普及して，このように発見される方がります．そのような智慧をわれわれはひねりださ多くなったということを示しています．まさにアなければいけない．

メリカでは PSA 検診を受ける方が 8 割を超えてい次は生存率です（Fig. 7）．いま発生率と死亡率て，いまでは骨転移で見つかる症例は非常に少なを見ましたが，生存率についてはどうか．縦軸に生存確率をとって，横軸に年をとります．これはくなっていると聞いています．
このデータでみると，発生率の急上昇から少し非常に重要な手法です．Kaplan-Meier 曲線といい

遅れて死亡率が下がっている．こういう national

ますが，生存曲線といってもいいかと思います．

statistics で死亡率が下がるというのは並大抵のこ

これでそれぞれの集団の 5 年の生存，さらに 10 年とではありません．ですから，このように検診がの生存を見て，統計的にこれが下がるかどうかを普及して早期に発見するというのは，癌征圧におきちっと検出していくという作業です．
この作業を続けることによってのみ，われわれ

いては王道である．ほかの疾患についても同じこは生存率が本当に向上して治療学が進歩しているとが言えるだろうと思います．
ですから，われわれは clinical science の立場にのかどうか，科学の成果がきちっと人々に還元さ立ったときに，病気のみを診ず，全体を見て大数れているかどうかを見ることができます．では，的に観察して，どのように制圧するかを真剣に考

それを実際にやっているかというと，なかなかやっえる．そういう立場が必要であるということになていない．
外来化学療法部を作ったときにすぐに着手した

Fig. 7 生存率の向上とはのが，京大病院の乳癌の治療成績です（Fig. 8）．
実は各病院の治療成績をきちっと世界的に見たときに，どれぐらい出ているかというと，そんなには出ていません．ですから，論文として EJSO に採用されたわけです．縦軸に生存確率をとって，横軸に術後年数をとっています．特に 20 年を超える成績を出しているところは非常に少ないんですが，これは京大病院で乳癌をずっとやってこられた稲本俊先生，加藤大典先生等が診た患者さんの年5年

治療成績です．

Fig. 8 乳癌の治療成績（生存率の向上 . 京大病院 . 2005）
100

80

生存率︵％︶

Survival probability

生存確率︵％︶

差を統計学的に検出する

1993‑2003
(481)

60

40

1982‑1992
(294)

20

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

術後年数

− 23 −

18

20

22

24

26

EJSO

28

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2009

1980 年代と 90 年代に分けてみると，このよう

こういうことをきちっとやっていく必要がある．

に差がある．90 年代ですから，まだ 10 年ちょっ

「これがサイエンスか？」と思われる先生もいるとしかフォローできていませんが，これを見て「治かと思いますが，それについては後に言及します．

療成績は上がっているね」とぬか喜びをしてはなですから，「癌征圧をしようと思ったら，癌のらない．これはいったいどういうことか．「当然解明をすればいい．何よりも癌の解明をして，遺でしょう．マンモグラフィーが普及して早期発見

伝子は何かを考えればいい」というのは，ナイーができるようになったから，当たり前じゃないの」

ブです．癌の解明イコール癌の征圧ではないといと言うと，またそれも違う．

うことは，いままでのデータを見ればよくわかる

実は病期についてⅠ期からⅣ期までの乳癌の患ことです．癌の発生率，死亡率，さらに死亡者数者さんを見てみると，なんと国際的に見ればまこまで低下させるというのは，並大抵ではない．ことに恥ずかしいことに，このデータでは 80 年代とれは市民の総合力，智慧の結果であって，必ずし

90 年代はそのⅠ期，Ⅱ期，Ⅲ期，Ⅳ期それぞれ割もなにがしかの基礎研究を臨床にトランスレー合というのはまったく変わっていません．つまりションしていけば制圧に結びつくという単純なも京大病院に来られた患者さんは，80 年代も 90 年のではないということを理解しないといけない．

代も分類的に同じようなステージであった．では，
この間にマンモグラフィーの普及というのはほと

2.2 臨床科学の原理

んどなかったということになってしまって，マン

ここで科学と人生ということで考えたいと思い

モグラフィーの威力がわかっているにもかかわらます（Table 5）．どういう科学にコミットするか．

ず，それが普及しなかったという日本における実験科学的なものは真理を探求する．真理を探求

clinical science 実践の失態を示しているというこ

していけば必ず人類の福祉につながる．そういうとになります．

発想というか，一つの思い込みがあります．しかでは，なぜこのように治療成績が良くなったか．

し，そこには非常に大きな智慧が必要です．真理

一つの仮説は，そのうちのⅢ期の乳癌の患者さんを探求すれば必ず福祉につながるとは限らない．

の治療成績が非常によくなっているということか

それは原爆が示しているとおりです．われわれはら，タモキシフェンというホルモン療法，抗エス

智慧を働かせてコントロールしなければいけない．

トロゲン療法の結果ではないか．ただ，まだフォ科学には善も悪もないけれども，それを使う人間

ローアップ中の患者さんがたくさんいますのでぬによって悪にもなるし，善にもなります．

か喜びしてはいけない．

しかし，臨床科学というのは，先ほどから申し

しかも，生存曲線は初めの 2 年，3 年ぐらいの上げているように，そもそも目的を持っています．

ところで完全にオーバーラップしてしまっている．

つまりゴールを設定して，そこにどのようにして

そもそもこの初めの時点でグラフが開いているな

接近していくかということですが，そのゴールはら，確からしいと思いますが，ひょっとしたら段々

当然のことながら save people です．つまり衆生をしぼんでいってしまうのではないかということで，Table 5 科学と人生

人類が行ってきた化学療法やホルモン療法のインパクトが，10 年，20 年の生存にどこまで及ぶか

実験科学というのは，まだ今後見ていかないとわからない

探求真理 …… 興味指向

のです．

臨床科学

国立がんセンターや愛知県がんセンターは，た普度衆生 …… 福祉指向

くさんの症例を持っていますが，残念ながらこう

明確な目標があるいうアウトカムを病院単位では出していません．
− 24 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

普く救うということであって，常に福祉が指向さですが，もう一つの被験者の保護と自己決定権のれている．実験科学とは目的が全然違ってきます．

尊重というのは全然ありません．臨床科学におい

ここに興味を持ち込んだ場合には非常におかしくて，相手は意思を持った生活する人間です．
これを理論的に整理すると（Table 7），論理はなる．それがヘルシンキ宣言の意味するところで確率論的である．非決定論的である．そして，事す．
次に科学の要素を考えてみたいと思いますが，象の起こる確率を再現するということであって，科学は，言うまでもなく「再現性と客観性と普遍

事象自体を再現するということではない．事象の性」によって成り立っています．

起こる確率を再現する．

しかし，実際には臨床科学は実験科学と大きく

さらにここでもう一つファクターとして重要な異なっています（Table 6）．理由は，1 人の人間のは，いま申し上げたように十人十色で，みんなというのは固有である．十人十色である．だから，考え方が違うし，判断が違う．decision making と同じ実験を繰り返すことができない．再現性はな

いうプロセスが入るということです．これには三い．別の人間が同じ条件で実験することは不可能

つのポイントがあって，まず副作用対効果，risk/

です．客観性はない．別の場所・別の時間に同じ

benefit です．通常はこれだけで説明しますが，最条件で実験することは不可能である．普遍性もな

近は生活の質（QOL）ということも入ってきていいのではないかということになってしまう．

ます．これは別の言葉でいえば日常性の維持といですから，clinical science には，通常のサイエうことで，もう一つは経済的問題です．ますますンスのパラダイムとは別のパラダイムが必要です．

経済的に cost/benefit が求められる．こういう 3 点

通常の科学はデカルトやベーコンのパラダイムとの判断を慎重に個々人の患者さんでやらなければ言っていいと思いますが，それとは全然別のパラいけない．こうして臨床というのは非常に過酷なダイムが必要である．それは，ニュートン力学か作業です．

ら素粒子，そして量子論，さらに相対論とパラダ

それをさらに砕いていうと，William Osler は不イムが変わってきたことと一見似ています．私は，確実性の科学，science of uncertainty，そして art

clinical science のパラダイムは，フィッシャー／

of probability と言っています．すでに 100 年を超ヘルシンキ宣言のパラダイムと名づけて呼んでいえる前です．彼はご承知のようにジョンズ・ホプ

ます．

キンス大学で内科学講座を開設し，現在の医学教

ここでは，「研究の品質管理と信頼性を保証す

育の仕組みを作り上げた医学教育の父と言ってもる」ということと共に，「被験者の保護と自己決いい方ですが，彼はこのように見抜いていました．

定権の尊重」が重要になります．研究の品質管理

これはどういうことかというと，患者さんはブと信頼性保証というのは通常の基礎研究でもそう

ラックボックスである（Fig. 9）．例えばパーキン

Table 6 臨床科学：実験科学との違い

Table 7 臨床科学の理論

一人の人間は固有／十人十色

論理

Logic

1．同じ実験を繰り返すことはできない
再現性

�確率論的 − 非決定論的
事象の起こる確率の再現性

2．別の人間が同じ条件で実験することは
不可能
客観性

意思決定

Decision Making

�副作用対効果 risk / benefit
�生活の質（QOL） − 日常性の維持�費用対効果 cost / benefit

3．別の場所・別の時間に同じ条件で実験することは不可能
普遍性− 25 −

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ソン病を例に取っても，いろいろな要因でパーキ

そんなものはサイエンスではないのではないかとンソン病になる．さらに外部要因が影響します．

笑われたことがありました．

例えばそれに胎児の脳を移植して治療しようといインプットも，例えばある先生は患者さんの顔うことがかつてありました．大騒ぎになって効くを見て「どうですか」と言いながら慎重に注射すと思い込んだ．

る．ある先生はパッと注射してすぐ行ってしまう．

しかし，とんでもない話で，そもそもこれのク

このように全然入力が違う．そうなると，PK 薬

オリティコントロールなんてできるわけがないし，物動態が違ってきますから，本当に効くものも効

胎児は一人ひとり全部違いますから，何を見ていかない．あるいは毒性だけが出てしまう．そうい

るかわからなくなる．つまり入力自体がコントロー

うことが起こります．また，評価方法自体にもバルできない．そして出力，アウトプットについて

リエーションがあるということで変わってくる．

も，効果と副作用のデータを患者さんのアンケー

このように系として非常に複雑だということを理トみたいなもので取っていたら，まったくいい加

解しておかなければいけない．

減になってしまって，再現性がなくなる．このよ

このことについて一定の科学的な解決方法を見いうに，主要な因子がバラバラというわけで，これだしたのが，Ronald A. Fisher 先生です（Fig. 10）．

は再現できなくなってしまった．

彼は，推測統計学を確立した人として知られていこれは極端な例ですが，例えば抗癌剤の作用をます．彼はもともと農学者で，作物の収量増加を取っても，かつて 1980 年代はきちっとした評価ねらうためにいくつかの介入を行って，それを数の方法が定まっていないために，response rate（反理的に実証していくというサイエンスを確立した応割合），腫瘍が小さくなる割合が数パーセント方です．かいつまんでいえば，母集団と標本を区から 80％までばらつくというような時代でした．

別し，作物の収量増加をねらう農事試験においてFig. 9 臨床科学の実践
art

不確実性の科学・確率の技能（W. Osler, 1892）
治療法

評価法

患者

入力
pA

出力
pB

例： 胎児脳組織
移植片

パーキンソン病
外部要因

効果／副作用Fig. 10 R. A. Fisher の貢献
�推測統計学（⇔記述統計学）の確立−母集団と標本を区別し，作物の収量増加をねらう農事試験において初めて実験計
画を作り，肥料（介入）の効果を有意性検定を用いて数理的に評価した
�実験計画における Fisher の 3 原則
−繰り返し（replication）−ランダム化（randomization）−局所管理（local control）

Ronald A. Fisher（1890‑1962）「研究者のための統計的方法（1925）」，「実験計画法（1935）」− 26 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

はじめて実験計画を作り，肥料の効果を有意性検なければならない（Table 8）．「病気を診ずして病定を用いて数理的に評価したということで，現在人を診よ」というのは，慈恵医大の創設者であるの臨床試験の基礎になっている理論を構築してい高木兼寛先生の言葉です．ちょうど森林太郎（鴎ます．

外）と同じ時期に，森先生は陸軍軍医総監でした

彼に言わせれば，「実験終了後に統計学者に相が，高木先生は海軍の軍医総監でした．海軍では談を持ちかけるのはやめてくれ．統計学者に単に脚気が全然起こらなかった．これは高木先生が麦死後診療を行ってくださいと頼むようなものであ飯を食べろと奨励したからです．ご承知のように，る．まず最初に，実験計画を綿密に練るというこ

陸軍では脚気でバタバタと死んでいきました．彼とが重要である」ということです．

は慈恵医大の創設にあたって，学生や看護婦に「病気を診ずして病人を診よ」と教えたと言われもう一つ重要な枢軸として，意志決定というもています．

のがあります（Fig. 11）．医療側は，診断と治療における論理ですから，確率論的です．ある薬を同じようなことを先ほどの William Osler 先生

患者さんに投与するときに説明する場合に，このは，「The good physician treats the disease: the

薬によってだいたい30％の人で腫瘍が小さくなる．

great physician treats the patient who has the dis-

しかしながら，患者さんにとっては，効くのか効ease」と言っています．同じころに生まれ，同じかないのかどちらかです．闘病における論理は決ころに亡くなったというのも象徴的だと思います．

定論的ですから，必ず患者さんは決定論と確率論

いまは遺伝子解析や細胞生物学が大変なスピードのはざまで悩まれる．ですから，最終的には常にで進んでいますから，ともすると細胞を見て病気

妥協を強いられているということであり，これがを診ず，遺伝子を見て病気を診ずというようなこ

臨床試験の場合の一つのピットフォールになりまとにもなりかねないので，よくよく注意しないとす．

いけない．あえていま私は，ポリクリ等でまずこれを教えるようにしています．

つまり「患者さんにインフォームドコンセントを取ったからいいでしょう」といっても，「こんで は，uncertainty の science，probability の art

なはずではなかった．私は臨床試験からは下りまであるというような世界から何とか脱却して，患す」と言う患者さんがたくさん出ると，臨床試験者さんの心に近づきたいと思った場合に，どうすは破壊されてしまいます．ですから，患者さんのるかというと，それに対するサイエンスの答えが心としては常に妥協を強いられているということ

omics です（Table 9）．omics によってテーラーメ

を，われわれはよくよく理解しておかないといけイド化できる．これを幻想に終わらせないために，ない．これは，意思決定というプロセスが実際にわれわれはどうしたらいいか．omics によって，入ってきた場合に，科学としてどう扱うかという，

あらかじめ効果のある人とない人，副作用の出る

非常に大きな悩むべき問題です．

人と出ない人を選別できるのではないか．疾患メですから，「臨床科学の心」とあえて申し上げ

カニズムを解明して標的分子を同定できる．そのFig. 11 臨床的意志決定における論理の衝突

Table 8 臨床科学の心医療側

診断と治療における論理「病気を診ずして病人を診よ」
高木兼寛（1849‑1920）

確率論

The good physician treats the disease: thegreat physician treats the patient who has
the disease.
William Osler, MD（1849‑1919）

妥協を強いられる
患者側

闘病における論理

決定論− 27 −

臨床評価

36 巻

別冊

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とおりだと思います．

とがあります．現在，関連遺伝子が順次わかってでは，具体的にはどうするかというと，疾患コくる過程にありますが，どんどん omics を活用しントロールの精度を上げていくということになりて広げていくことが，今後のサイエンスの一つのますが，ある治療法を適用したときに，clinical

姿です．

science の中で重要な問題として，予後因子は何

しかしながら，omics には重大な壁がたくさんか，リスク因子は何か，予測因子は何かというこ

あ り ま す． ま ず 病 気 の 複 雑 性 で す（Table 10）．
ほとんどの疾患は多因子である．病因が単一であっても，病理発生や病態は非常に異なっていてTable 9 Omics への期待

複雑である．さらに，経過・予後には生活習慣や� Omics によってテーラーメイド化できる環境が影響する．こういうことで，確率の世界か

例）あらかじめ効果のある人，ない人；副作用のでる人，でない人を選別できるら脱却できるのかどうかというのは，まだ予断を感受性に関わる因子

許さないと言っていいと思います．

➡遺伝子（生体分子）

もう一つは，このようにテイラードしていくと，

� Omics によって理論的，戦略的に薬を開発できる

コストがどんどん上昇していってしまう．この患例）疾患メカニズムを解明して標的分子を同定できる者さんにはこれとこれの組み合わせ，この患者さ病因，病理発生，病態，予後に関わる因子➡遺伝子（生体分子）

んにはこれだけということになって，非常に decision making が複雑になっていきますが，最終的にそれで治癒が得られれば安くなります．しかし，治癒が得られない限り，コストはどんどん上昇しTable 10 Omics 医療の壁ていく．
�病気の複雑性
ほとんどの疾患は多因子によって起こる．たとえ，病因（内的・外的）が単一であっても，病理発生，そして病態においては，多数の内的・外的因子が複雑に関わっている．疾患の経過・予後には生活習慣─食事・運動・睡眠・心のあり方・仕事他，そして環境が影響する➡確率的世界�コスト
疾患コントロールの精度を向上させようとす
ればするほどコスト上昇してしまう．
➡保険医療制度

通常，経済原理としては，Schumpeter の原理でイノベーションが起こるたびに製品のコストダウンができる．しかし，医療は別です．なぜならば，
今日 100 年前以上に Röntgen の作ったレントゲン
写真も撮って，CT も撮って，PET も撮って，MRも撮って，US も撮ってとフルコースでやると，どんどんお金がかかっていってしまう．抗生物質もいくつか順番に使う．一つでいいというわけではなくて，通常の経済原理と違っているので，よくよく注意しないといけない．

Fig. 12 ゴール：予後向上

2.3 ゴールをめざして

真のエンドポイントで評価

もう一度あらためて復習すると，survival curveでこのように差を検出して，生存率，イベント発

survival (%)（生存率，イベント発生率，要介護率 など）

生率，要介護率等について，真のエンドポイント
で評価して成績を向上させていく（Fig. 12）．
そのためには，常に randomized trial を継続的に行っていかないといけない．新たに出る薬や診断技術を導入して，さらに比較して一歩ずつ上がっていく（Fig. 13）．実はこのように一歩ずつ

5 to 10 year

− 28 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

上がっていくのは非常に難しい．新たな薬が出たする場合は，先ほど紹介した Fisher 先生の言葉のら必ず上がるかというと，そうではなくて下がっ

よ う に， 最 初 に き ち っ と し た 実 験 計 画 を 練 る．

てしまうこともありますから，ここでわれわれは

Zelen という有名な統計家が残した格言がありま

実地臨床において常に診療のアウトカムを維持しす．最もすぐれたプロトコルはその臨床試験が終ないといけない．これが非常に大きな難題です．

わったときにできると述べていましたが，まさにでは，survival curve でこのような差を導くには言いえて妙であります．実はプロトコル開発は何

どうしたらいいのか．治療を変えて比較するだけ

カ月も，場合によっては 1 年，2 年かかります．

でいいのか．実はそうではなくて，このアウトカ

論文は 1 週間でできる．プロトコル開発に精力をムの差を導くのは治療の差であるかどうかまだ仮

費やすことが clinical science の根本要諦です．

説です．実は疾患範疇が違っている可能性があります．予後因子を明らかにして，予後指標をつく

Fig. 13 戦略的な治療法開発

り，疾患を分類区別していかなければいけません

新薬が，実はもっと重大なことに，施設間の差という治療成績ものがある．また診断・治療のアルゴリズムやフォローアップが違っていたりする（Fig. 14）．
先ほど述べたように，患者さんに注射をすると第Ⅰ，Ⅱ相試験
第Ⅰ，Ⅱ相試験
第Ⅲ相試験

第Ⅰ，Ⅱ相試験
第Ⅲ相試験

きでも，その注射の速度を決めておかないといけない．ある先生はワンプッシュで入れる，ある先

5

生は点滴で入れるとなると，まったく PK が変わっ10

年てきます．手術においては非常に個人差がありま
すから，そういうことも含めて施設間の差をき

Fig. 14 臨床研究／臨床試験の基礎 ‑1

ちっと見極めなければいけない．

治療法の差？

研修医がやる手術と熟練した外科医がやる手術…… 仮説！

は，当然のことながら違っています．出血量も違

疾患範疇の違い…… 予後因子➡予後指標

うし，時間も違う．学習曲線というのが描かれる

施設間差ので，これもアウトカムに差があることがわかっ……診断・治療のアルゴリズム，フォローアップ方法ています．ですから，単純に治療法を比較するという場合でも，これだけいろいろなことが違う．

学習曲線

アウトカムの差もっとあると思いますが，いろいろな違いが出てくる要因があるという事をよく理解しておかない
Fig. 15 臨床研究／臨床試験の基礎 ‑2といけない．
ですから，必ず標準治療を実行して，state of

標準治療の実行the art を達成していないといけない．その時点のState of the Art 達成

可能な達成最高レベルを技術的に達成していないとだめである．それではじめて何が問題かという何が問題か?? 臨床的洞察

臨床的洞察が意味を持ってくる．それがない場合

仮説形成

は，洞察にもならない．ハッタリになってしまう．
ここで仮説がはじめて形成されます．そしてプロプロトコル開発

トコルを開発する（Fig. 15）．
臨床試験

今日は深く立ち入りませんが，clinical trial を− 29 −

臨床評価

36 巻

別冊

2009

ですから，まず治療成績を調査する．場合によっ

最近，こういう仕組みを全米的に作り上げたいとては，各医師の治療成績を全部別々に評価するということを言っています．もしアメリカがその方いうことさえ必要です．実は私は愛知県がんセン向で投資を始めると，あっという間に日本は追いターにいたときに，外科の胃癌治療成績を評価し越されてしまいます．このサイクルを回しながらました．各外科医がどれだけの治療成績を持って新薬を導入して評価して，生存率の向上というエ

いるかを見たときに，ある突出した治療成績の外

ンドポイントで見ていくことになります．

科医がいました．手術時間，出血量，さらに術後われわれは外来化学療法を 2003 年にスタートの管理等に差があって，そのような結果になりましたときに，もうすでにこの構想を持っていて，した．ですから，こういうアウトカムリサーチを

診療情報をリアルタイムでデータベース化するする場合に，プラクティスレビューもして，施設（Table 11）しくみをつくり，実際に活用してい間で差を見る．あるいはドクター間で差を見る．

ます．現在の電子カルテは普通の紙カルテをいわどうして違うか討議してコンセンサスを得る．

ば PDF で格納しているだけですので，データベー

そしてガイドラインがはじめてできるのであっスではありません．これを本当の意味でのデータて，ガイドラインのあり方としては，論文をレベース化することによって，理論的には e-phar-

ビューして，エビデンスレベルがどうのこうのと

macovigilance，e-outcomes studies，e-clinical tri-

いうことで，机上でガイドラインを作ってもしよ

als が可能になり，薬害防止，治療成績調査，臨床うがない．やはりそのプラクティスのレベルをき

試験を大幅にコストダウンすることができます．

ちっと調べた上でやる．そして，新規治療の臨床

そのようなシステムは，いま申しましたように，

試験，さらに randomized trial に入る．こういう2003 年から稼働して，実は京大病院ではプロトタサイクルで clinical science というのは回っていきイプができあがっています（Fig. 18）．これをすます（Fig. 16）．

べての疾患に敷衍して，リアルタイムで患者が登

これを別のかたちで示すと，clinical trial を繰り返すときに，必ず治療成績調査を全般にかけて，

Fig. 17 予後向上・便益／リスクの極大化のダイナミクス

できたら診療ベースのリアルタイムの EDC シス
テムを開発して，診療していればどんどんデータが蓄積するような仕組みを作り上げる（Fig. 17）．
国はそこに投資する必要がある．オバマ大統領は

臨床試験
新薬
導入

生存率の
向上

有効性と安全性の確立

治療成績調査診療ベースのリアルタイムEDCシステム

Fig. 16 疾患管理改善のダイナミクス

State-of-the-ArtSt
f h A
アウトカムリサーチ
プラクティスレビュー

ランダム化比較臨床試験

施設間比較

Table 11 標準治療の革新
リアルタイムアウトカム評価

コンセンサス会議eState of thArt

臨床情報のリアルタイム・データベース化

ガイドライン

新規治療臨床試験
無作為化比較臨床試験

標準治療の
的確な実行

− 30 −

e-pharmacovigilancee-outcome studies

薬害防止
治療成績調査e-clinical trials

臨床試験

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

録され，そしてリアルタイムで解析できる仕組み

もの，あるもの，もっと広がっているものと分けを作り上げることが，今後残された課題であるとる，非常にきれいにこのように survival curve が認識しています．

描けます．これで 5 年生存を見ると，pN2/3 につ以上をまとめますと，clinical science は「事業いては 21％，pN1 は 56％，pN0 のリンパ節転移のにして経営を本とし，利他に徹する道である」とないものは 76％である．これが state of the art で言い切っていいと思います．これを個人の研究

す．

ベースでやれると思ったら大間違いであって，こさらに，先ほど施設間に差があると申しました

れは国家レベルで事業として考えないといけない

が，pT3-4 に絞って施設グループ別の成績を見る問題ということになります．

と，5 年生存がある施設グループは 34％，あとの2 つは 60％を超えている（Fig. 20）．つまり「当3．実践と成果

教室の方針」とか「私たちグループの方針」というのは恣意的であってだめだということで，エビ

3.1 浸潤性膀胱癌について

デンスに基づいて標準治療をやっていない限りは，

次に臨床科学の実践として，われわれが行って治療成績は必ず落ちるということが明らかです．

きたことを少し紹介します．まず一つは泌尿器科

これをもとに，とある先生は非常に反省されて，の小川 修教授と共同で，京大，名古屋大学，奈良

やはり標準治療を行って state of the art を実証し医科大学とその関連病院トータル 35 施設を束ねてないといけないと自戒しておられました．
では，これはサイエンスなのか？と思われる方行った，10 年間の膀胱全摘術施行症例のアウトカ
ムリサーチです（Table 12）．
Fig. 19 で見ると，病期別にリンパ節転移のない

Table 12 Achievement 1

Fig. 18 Cyber Oncology Ⓡ

浸潤性膀胱癌患者に対する
膀胱全摘出術の多施設治療成績主任研究者：小川®

Real Time EDC System�京都大学，名古屋大学，奈良医科大学関連 35
施設
Nishiyama H, et al. Eur. Urol. 2004；45：176-81.

Fig. 19 グラフ pN 別

Fig. 20 グラフ pN0 pT3-4, 施設グループ別
Overall survival
pN0 & pT3-4

pN別

Survival Distribution Function

Survival Distribution Function

Overall survival
pN
1.00
0.75

pN0 (n = 773)

56%
pN1 (n = 67)

0.50
21%

0.25

pN2/3 (n = 73)

0.00
0

2

4
6
years since operation

教授

� 1990 年〜 2000 年に膀胱全摘術を施行された
膀胱癌症例（1,131 例）

Since 2003 at Kyoto Univ. Hosp.
Out Patient Oncology Unit

76%

修

8

10

1.00

pN0pT3-4, 施設グループ別

0.75

66%
61%

0.50

34%

0.25

Center A (n = 184)
Center C (n = 36)

0.00
0− 31 −

Center B (n = 40)246
years since operation

8

10

臨床評価

36 巻

別冊

2009

もいると思います．では，そもそもサイエンスとFig. 21 エンドポイントの代理性

いうのは何か？，サイエンスはものをあるがままにみる．是です．DNA の二重螺旋でノーベル賞をもらった Watson-Crick の Watson 先生が「アフリカの将来は遺伝的に暗い」と言ってひんしゅくを買って，「Nature」のエディトリアルで「explore

観察研究データを用いたエンドポイントの代理性の評
価：浸潤性膀胱癌における術前補助化学療法を評価する
ための腫瘍ダウンステージング
手良向聡，西山博之，松井喜之，小川the world as it is」，サイエンスとはあるがままにものを見るものだと厳しく批判されましたが，あ修，福島雅典るがままに見ない限りは，「当教室の方針」「私の：139-43.
Clinical Cancer Research. 2006；12（1）

処方」が横行して，とんでもないということになるのです．

Table 13 データ

では，これをサイエンスとしてさらにどのように進化させていくか．手良向先生はこのデータを�研究デザイン：ヒストリカルコホート研究

用いて，エンドポイントの代理性という，現代の�調査対象：1990 〜 2000 年に日本の 32 施設で根治的膀胱摘除術を施行された浸潤性膀胱癌
患者（1,131 名）

clinical science 上の大きな課題にチャレンジしま
した．つまり治療が効いているかどうか．最終的Nishiyama H, et al. European Urology. 2004；45：
176-81.

に患者さんの延命につながらない限り，その治療�解 析 対 象： 調 査 対 象 の う ち， 臨 床 病 期 T2T4/N0/M0， 移 行 上 皮 癌，80 歳 未 満 の 患 者（586 名）方法がいいとは言えない．しかし，生死を判定するまでだと非常に時間がかかるので，もっと早く見たい．
例えば，よくあるのは腫瘍が小さくなった．小さくなったなら長く生きる．決定論的に考えればFig. 22 治療群比較の概要
化学療法

そうですが，実はそんな甘いものではありません．

膀胱摘除術

そこで，術前に抗癌剤を投与して腫瘍が小さく

術前補助化学療法群（NAC群, n=183）

なった場合に，それは延命につながるだろうか．

臨床病期：T（診断的経尿道切除術）

その仮説を検証するために，このエンドポイント

病理病期：Pの代理性についてデータを用いて評価しました．
これは 2006 年の「Clinical Cancer Research」に掲

非術前補助化学療法群（非NAC群, n=403）

載されています（Fig. 21）
．

膀胱摘除術

リンパ節転移や遠隔転移のない膀胱癌の患者さんで，80 歳未満の人 586 人を選び出して評価する

Table 14 統計的妥当性の規準（Table 13）．
手術の前に抗癌剤を使ったグループと手術の前▶相関性
�代理エンドポイントが真のエンドポイントと相関する …… 対照群不要に抗癌剤を使わなかったグループに分けて，これらはともに経尿道的な切除を受けていて，腫瘍のサイズが小さくなった．それで評価する（Fig. 22）．

▶条件付独立性�代理エンドポイントが与えられた下での真のエンドポイントの発生は，治療の有無によらない …… 対照群必要難しくなりますが，相関性と条件付独立性という二つが満たされれば，エンドポイントの代理性があるのではないかと言える（Table 14）．

Prentice RL. Statistics in Medicine. 1989；8：431-40.

実際にそれらをチェックして，腫瘍の縮小の具− 32 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 20092007 年の JCO に掲載されています（Fig. 25）．

合によって三つに分けて，それぞれを評価しています（Fig. 23，24）．

長期追跡データを用いて，進行上皮性卵巣癌のそして最終的に，ダウンステージ，つまり術前予後因子を調べて，予後指標を構築することが目の化学療法によって小さくなっている場合には，的です．悪性リンパ腫については国際予後指標な

代理エンドポイントになる可能性がある．このよるものが開発されていて，臨床上非常に重要な意

うなコホートで 1,000 例を超える数で患者さんの味を持っていますが，卵巣癌についてはまだあり

データを集める．つまり治療成績を評価することません．ほかの癌についてもまだそのように一般

によって，そのようなデータがある場合には，こに使われるものはありませんが，卵巣癌について

ういう非常に先端的なスタディをすることができ

行ってみました．

ます．

この場合には，まずサンプルをランダムに二つに分ける．使ったデータは 768 人で，完全なデー

3.2 進行上皮性卵巣癌についてタが取れたものについて解析を行っています．

次は，慈恵医大の落合和徳教授を中心に，卵巣

かいつまんでいうと，年齢 70 歳以上を 1 点とす癌についてがんばっている全国の施設を束ねて，る．全身状態 PS は 1 から 4 まで分かれますが，4トータル 1,000 例弱で評価した仕事です．これはになるとほぼ寝たきりで，1 というのは症状があるけれども普通に仕事ができる．2 と 3 はその中間です．PS1 または 2 を 1 とし，3 または 4 を 2 とFig. 23 相関性の規準

して，組織型によって粘液性，明細胞で 1，残存

Overall survival
Survival Distribution Function

logrank test p＜.0001

1.0
0.8

Fig. 25 Achievement 2

0.6
0.4
0.2
0.0
0

2

No. at Risk
good 86
inter. 235
poor 2654
6
years since cystectomy

62
165
125

40
90
56

27
48
29

8

10

13
21
11

5
2
3

PIEPOC：進行上皮性卵巣癌の予後指標− JMTO OC01-01
手良向聡，落合和徳，多田春江，福島雅典
Journal of Clinical Oncology. 2007；25：3302-6.

腫瘍ダウンステージング効果は生存期間と相関している

Fig. 24 条件付独立性の規準

NAC群

非NAC群

Overall survival

Overall survival

logrank test p＜.0001

1.0

ハザード比

0.8

Good: 1.32
Intermediate: 0.76
Poor: 1.17

0.6

Pooled: 1.06
(95%CI: 0.77-1.47)

0.4
0.2
0.0
0

No. at Risk
good 59
inter. 161
poor 183

2
42
112
85

4
6
years since cystectomy
26
58
36

19
29
18

8
9
11
7

10

腫瘍ダウンステージン
グ効果が与えられた下での生存期間は治療の有無によらない422Survival Distribution Function

Survival Distribution Function

logrank test p＜.0001

1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0

No. at Risk
good 27
inter. 74
poor 82

調整因子：年齢，リンパ節転移度（病理），術後補助化学療法− 33 −

2
20
53
40

4
6
years since cystectomy
14
32
20

8
19
11

8

10

4
10
4

1
1

臨床評価

36 巻

別冊

2009

腫瘍径が 0.1cm 以上の場合に 2 とする．これらを生存の予後が違います（Fig. 26）．ですから，こ組み合わせて指標にしています．それらの和が 0

ういうリスクの違う人をひとまとめにして臨床試から2の場合には低リスク群，3の場合には中間群，験を繰り返していても，そのポピュレーションの

4 以上がハイリスク群と分けています（Table 15）．

割合によって全然データが変わってきます．これ

つまり卵巣癌Ⅲ期，Ⅳ期の患者さんを集めてきは別の病気であると考えざるをえないぐらいです．
こういうことがたくさんある．

れいに生存曲線が描けても，実はいろいろな腫瘍のミクスチャーなのです．このようにリスク因子

この論文が出てすぐにイギリスのグループは，や予後因子を指標化して分けてみると，低リスク

彼らの持っている Edinburgh cohort の 894 例でのの人と高リスクの人では，信じられないぐらいにデータを使って私たちの開発した予後指標の確認をして，そのようになると言っています（Fig. 27）．

Table 15 卵巣がん予後指標 PIEPOC

3.3 進行性非小細胞肺癌について
いままでのものはレトロスペクティブにもうすPI ＝ 1（if 年齢 70 歳以上）
+ 1（if PS 1 または 2）+ 2（if PS 3 または 4）+ 1（if 粘液性あるいは明細胞）+ 2（if 残存腫瘍径 0.1cm 以上）

でにあるデータを全部かきあつめて精密に解析したものですが，これをプロスペクティブに，先ほどの Fisher 先生の言葉のように，前向きに全部計画的にやる．ある治療方法の差を検出するのはそ

PIEPOC（3 リスク群）;
low-riskintermediate-riskhigh-risk

れが最も有用な方法です．これは，今日も来てい

PI：0-2
PI：3
PI：4-6

ただいている当時国立近畿中央病院にいた古瀬清
行 先 生 の 指 導 に よ っ て， ア メ リ カ の SWOG

Fig. 26 リスク群別生存曲線（検証用サンプル，n=230）

1.0

c index：0.67

c index：0.63

0.81

0.8

0.8

0.67
0.56

0.6

Probability of Survival

Survival Distribution Function

1.0

Fig. 27 外部独立データによるバリデーション（Edinburgh cohort, n=894）

0.43

0.4
0.29

0.2

0

0.17
Low
Intermediate
High

1

2

3

4

5

6

7

8

8
4
2

4
2
1

Low
Intermediate
High

0.6

Log Rank test p < 0.001

0.4

0.2

Times Since Operation (years)
No. at Risk
Low
90
Intermediate 91
High
49

0.0
83
75
29

70
60
17

55
47
13

Risk group
Low
Intermediate
High

39
35
8

24
20
6

17
10
3

0

2

4
Years

6

8

Overall survival for the low, intermediate and high risk
groups defined by Teramukai et al (2007) for the Edinburgh
cohort. Dashed lines refer to 95% CI.

HR (95% CI)
1.0
2.3 (1.4-3.7)
4.9 (3.0-8.0)

Risk group
Low
IntermediateHigh− 34 −

5-year survival
29%
11%
6%

Clark TG, et al. JCO. 2007.

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

（SouthWest Oncology Group）のスタンダードでmen，順次投与レジメンというかたちで効果はどあるカルボプラチン＋パクリタキセル（PC）のうか．こういうことを検証する試験でした．

コ ン ビ ネ ー シ ョ ン に 対 し て，vinorelbine plus

腫瘍縮小効果は，ビノレルビン＋ゲムシタビン

gemcitabine followed by docetaxel というプロトコ＋ドセタキセルという non-platinum では，49 人，

ルの有効性を比較検討しました（Table 16）．

パクリタキセル＋カルボプラチンでは 73 人，25％

アメリカはこのプロトコル（PC），日本はこのと 37％のレスポンス，腫瘍が半分以上小さくなっプロトコルです（VGD）．これは common arm です

たと理解していただいていいと思います．これにから，common arm trial として世界ではじめて日は有意差がありました（Table 17）．
では，生存曲線はどうなのか．実は完全に一致

米共同で行われた試験です（Fig. 28）．
ここでわれわれは仮説を二つ提示しました．一

しています．これは無増悪の生存ですから，腫瘍

つは，プラチナ製剤のシスプラチンやカルボプラが縮小していたのがまた元に戻る．つまりレスポ

チンはスタンダードですが，どうしても必要なの

ンスレートが違っていて有意差があっても，結局か．non-platinum の新しいコンビネーションの治は同じである（Fig. 29）．
さらに overall survival についてもまったく同じ

療成績はどうか．もう一つは，時間差をもってドであるということになってしまいました

セタキセルを投与する．こういう sequential regi-（Fig. 30）．「なんだ，ネガティブか」とがっかりする必要はなくて，このように仮説を立てて検証

Table 16 Achievement 3

してはじめて，われわれは先に進める．こういうことから non-platinum でもほぼ同じぐらいの効果

Vinorelbine plus gemcitabine followed docetaxel versus carboplatin plus paclitaxel inpatients with advanced non-small-cell lungcancer: a randomised, open-label, phase III
study: JMTO LC00-03.

があるだろうということは言えます．ですから，
Table 17 腫瘍縮小効果

Kubota K, Kawahara M, Ogawara M,
Nishiwaki Y, Komuta K, Minato K, Fujita Y,
Teramukai S, Fukushima M, Furuse K,
on behalf of the Japan Multi-National Trial
Organisation.

VGD（n=196） PC（n=197）

ASCO. 2006.
Lancet Oncology. 2008；9：1135-42.

CR

0

0

PR

49

73

反応割合

25%

37%

Fig. 28 試験概要

割付調整因子 :体重減少（＜ 5% or ≧ 5%）
LDH 値（正常 or 異常）Stage（Ⅲ B or Ⅳ）

ゲムシタビン
ビノレルビン
ランダム化

非小細胞肺癌Stage Ⅲ B/ Ⅳ
初回治療⬇
ドセタキセル1000 mg/m2 day 1, 825 mg/m2 day 1, 8
3 週ごと× 3 コース
60 mg/m2 day 1
3 週ごと× 3 コース

カルボプラチン AUC* 6 day 1
パクリタキセル 225 mg/m2 day 1
3 週ごと× 6 コース*Cockcroft ̶ Gault est. from serum Cr

N=400− 35 −

p値

0.012

臨床評価

36 巻

別冊

2009

プラチナでは副作用が出て問題があるという人にラチンに対して，どのような遺伝子が副作用の日

対しては，別のオプションも提供できるというこ米の相違に関係しているかということを突き止めとになります．

ることができます．事実，われわれは SWOG との共 同 研 究 に よ っ て そ れ ら を 突 き 止 め て， い ま

さらに副作用について精密に見ていくと，神経障 害 は PC 群 で は 11％，VGD 群 で は 0.5％ で す．

「Journal of Clinical Oncology」 に in press で すしかしながら，間質性肺炎を含めて肺炎に関して（JCO 27，2009）．

は，VGD 群が 7％で，PC 群は 0.5％です．しかし，結論です．いま申し上げたように，PC 群では関節痛や筋肉痛に関しては PC 群では 10％弱あっ反応割合が有意に良好であった．副作用発現のプて有意差がある．このように，副作用のプロフィー

ロファイルが違っていた．VGD 群のような non-

ルには差がありました．こういうことで，患者さ

platinum 製剤をベースとしたレジメンは，特定のんの副作用の出方によって使い分けることができ毒性を軽減するという目的では考慮に値する．こるようになります（Table 18）．

のような控えめな結論にしていますが，私は個人

こ の よ う に プ ロ テ ペ ク テ ィ ブ に common arm

的にはもうプラチナ時代は終わったのではないか

trial をやると，例えばパクリタキセル＋カルボプと考えています．

Fig. 30 生存期間

Fig. 29 無増悪生存期間
1.0
Survival distribution function

Survival distribution function

1.0
VGD
PC

0.8
0.6
0.4
0.2
0

0

Number at Risk
VGD 196
PC 197

6
90
90

12
18
24
30
36
Time after randomisation (months)

42

30
22

2
1

17
11

8
5

5
4

3
3

0.6
0.4
0.2
0

48

VGD
PC

0.8

0

Number at Risk
VGD 196
PC 1971

Kaplan-Meler estimates of progression-free survival

6

12
18
24
30
36
Time after randomisation (months)

42

48

154
159

109
104

4
5

2
1

57
59

32
29

8
7

Kaplan-Meler estimates of overall survival

VGD = vinorelbine and gemcitabine followed by docetaxel.
PC = paclitaxel and carboplatin.

VGD = vinorelbine and gemcitabine followed by docetaxel.
PC = paclitaxel and carboplatin.

Hazard ratio: 0.97 (95% CI: 0.79-1.19)

Hazard ratio: 1.00 (95% CI: 0.78-1.27)

Table 18 有害事象（グレード 3/4）
有害事象名

18
14

VGD（n=196）

PC（n=197）p値

顆粒球減少症
発熱性顆粒球減少症
血小板減少症
貧血

40%
12%
3%
5%

45%
12%
7%
8%

0.359
1.000
0.106
0.214

神経障害
肺炎
全身倦怠感
関節痛
筋肉痛

0.5%
＊
7%
5%
0%
0%

11%
0.5%
7%
9%
7%

<0.001<0.001
0.528<0.001<0.001＊

治療関連死（2 例）− 36 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

このデータは，Fisher 先生がおっしゃるように，

Table 19 進行非小細胞肺癌における予後因子としてのベースライン好中球数

前向きにきちっと取った管理されたものです．これは高品質で quality assure されたデータですか

手良向聡 1），北野俊行 1），岸田祐介 1），
河原正明 2），久保田馨 3），小牟田清 4），
湊浩一 5），三尾直士 1），藤田結花 6），
米井敏郎 7），中野喜久雄 8），坪井正博 9），
柴田和彦 10），古瀬清行 11），福島雅典 1）

ら，これをもとに解析するということは非常に意
味があります．
かねがね，われわれは新しい予後因子として，
おそらく好中球数が大事であろうと仮説を持っていました．実際にわれわれは別に，胃癌について

1）京都大学医学部 2）国立近畿中央胸部疾患センター 3）国立がんセンター東病院
4）大阪警察病院 5）群馬県立がんセン
ター 6）国立道北病院 7）国立岡山医療センター 8）国立呉医療センター 9）東京医科大学 10）厚生連高岡病院 11）日
本・多国間臨床試験機構

日本の国際戦略的な薬である大鵬薬品の S-1 の市
販後の調査によって，3,000 例のデータを解析して，好中球数とリンパ球数の比が予後に独立したインパクトを持つということを，もうすでに報告しています（Fig. 31）．そこで同じように，このEuropean Journal of Cancer.

プロスペクティブに行った肺癌トライアルのデー

2009 Feb 21, Online publication.

タを用いて，好中球数と予後の関係を調べました（Table 19）．
Fig. 31 The Baseline Ratio of Neutrophils to Lymphocytes Is Associated with Patient Prognosis in
Advanced Gastric Cancer

Table 2. Results of the multivariate Cox model after backwardelimination
Parameters
N/L
＜ 2.5
≧ 2.5
ECOG performance status01
Disease status
Recurrent
Advanced
Liver metastasis
AbsentPresent
WBC count
3,500-6,000/mm3
6,000-9,000/mm3
9,000-12,000/mm3

HR (95% CI)
1.00
1.52 (1.32-1.75)‑80.077 × 10

＜ 0.001

1.00
1.17 (1.02-1.35)

0.030

1.00
1.81 (1.57-2.09)＜ 0.001

1.00
1.11 (0.96-1.28)
1.57 (1.26-1.94)

0.177＜ 0.00175

50
N/L ＜ 2.5
25
N/L ≧ 2.50p value

1.00
1.42 (1.24-1.63)

Cumulative survival rate (%)

1000Number at Risk
N/L＜2.5
576
N/L≧2.5
644

200
400
600
800
Days from start of treatment
417
340

221
146

121
65

68
28

1,000
26
9

Fig. 2. Survival curves based on the baseline N/L ratio.
Patients were dichotomized into two groups according to
N/L values: N/L ≧ 2.5 (n = 644) or N/L ＜ 2.5 (n = 576);
log rank test: p = 0.019 × 10‑12.

− 37 −

臨床評価

36 巻

別冊

2009

このように調べてみると，好中球数の数によってかかわらず，肺癌として治療を受ける前に，白血

きれいに survival curve が分かれます（Fig. 32）．

球数が 4,500 未満の人と 4,500 以上の人では，1.5

手良向先生が精密に計算して，4,500 未満と 4,500

倍以上生存期間が違うということを突き止めまし以上でこのように分かれるということを突き止めた（Table 20）．

ました（Fig. 33）．

今後これを検証して，どういうメカニズムに基これを多変量解析して，結局これは独立した予

づいているかということをはっきりさせていくこ

後因子である．PS（全身状態）や腫瘍のサイズにとが，新しいサイエンスを切り開くことになりま

Fig. 32 好中球数と生存期間の関連

Fig. 33 ベースライン好中球数（4500/mm3 未満
vs. 以上）と生存期間の関連

Overall survival
logrank test p＜.0001

Qu

0.8
Qu

0.6

art

Qu

0.4

ile

art

ile

Qu
3

art

art

ile

ile

Overall survival

Quartile 1
Quartile 2
Quartile 3
Quartile 4logrank test p＜.0001

1.0Survival Distribution Function

Survival Distribution Function

1.0

1

2

4

0.2
0.0
0

No. at Risk
Quartile 1 97
Quartile 2 97
Quartile 3 97
Quartile 4 97

200

400

83
83
73
60

67
47
36
36

600
800
1000
days after randomization
41
23
20
13

21
9
9
11

11
1
3
6

1200

1400

7
1

3

3

1

1
2

0.8
＜ 4,500/mm³

0.6≧ 4,500/mm³

0.4
0.2
0.0
0

200

400

No. at Risk
1 204
2 184

174
125

119
67

600
800
1000
days after randomization
68
29

31
19

12
9

Table 20 予後因子解析
因子

カテゴリー

PS

0
1

好中球数

＜ 4500/mm3≧ 4500/mm

LDH 値
喫煙状況
肝転移
性
体重減少
皮膚転移
骨転移
Stage

3

ハザード比

95%信頼区間

p値

1
2.03

─
1.54-2.67

─＜ 0.001

1

─

─

1.72

1.34-2.19＜ 0.001

正常
高値

1

─

─

1.57

1.20-2.05

0.001

非喫煙 / 過去喫煙
喫煙

1

─

─

1.56

1.18-2.06

0.002

無
有

1

─

─

1.62

1.08-2.43

0.020

男性
女性

1

─

─

0.74

0.54-1.02

0.064

＜ 5%
≧ 5%

1

─

─

1.30

0.96-1.76

0.092

無
有

1

─

─

1.78

0.85-3.72

0.124

無
有

1

─

─

1.21

0.90-1.63

0.204

1

─

─

1.24

0.88-1.75

0.222

ⅢB
Ⅳ

− 38 −

1200

1400

8
3

3
1

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

精力的に取り組んできました（Fig. 34）．

す．癌と炎症との関係は昔からいろいろ追求されてきて，現在，癌と炎症，癌の領域における炎症

その極めつけが SELECT trial で，セレニウムの科学は非常に注目されています．そういうこととビタミン E を併用して前立腺癌を予防しようとと関係しているのか．あるいはこれは癌とは別に，いう試みで，三万数千の健康な人が参加して，結ひょっとしたら寿命に関係するものなのかという果が出ました．結局，ネガティブどころか，むし疑問も出てきます．これを検証していかなければ

ろビタミン E を投与している群には前立腺癌がよならない．こうして，PS に加えて，宿主側の因り多かったとか，セレニウムを投与している方に子で，まったく独立して好中球数が予後因子であは糖尿病が多かったというデータになって，事実るということを突き止めました（Table 21）．

上化学予防については挫折しました．

このようにして，腫瘍の disease entity を精密に

日本では，PET が普及して，PET 検診が普通

分けて stratify していくことによって，はじめてに行われるようになっています．それが有用なら，より高度な臨床試験ができるということを理解し健常人の中から発症前に癌を検出して，手術をしていただけるかと思います．以上は，clinical sci-て取ってしまえばいいということになります．

ence として検証部と神戸の臨床研究情報センター

まず最初に出たのは山中湖のデータです．3,165とで進めた全国レベルの研究の成果ですが，いく

人のデータで，癌の発生割合が 2.1％で，PET に

つか新しい扉を開くことができたと思います．

よる検出割合が 1.2％でした．次に台湾のグルー
プから二つ論文が報告されました．その次は，う4．新たな未来へ

ちの研究員の小島伸介先生がまとめたものですが，東京の大きな PET センターの西台クリニックの4.1 発症前の癌の発見データです．ほぼ 5,000 人のコホートです．これ

では次に，さらに臨床研究情報センターをベーらはすべてレトロスペクティブスタディであって，スにして，浜松ホトニクスの設立した PET セン

だいたい同じように，1％から 2％の間で癌を見つターと共同して行った新しい研究成果をご紹介しけだすことができる（Fig. 35）．
しかし，プロスペクティブにやらないと信頼性て，将来の clinical science の姿を展望してみたいが乏しい．結局われわれが世界ではじめてプロスと思います．
結局，疾病を制圧するには早期診断と早期介入

ペクティブに PET の検診結果を出すことができが決め手ですから，健常人の持つリスクを同定して，いま JCO から出版されたところです（JCOて除去，抑制する．これは遺伝子診断や化学予防

27：1767，2009）．ここで癌が見つかったのは1.8％が可能にするということになります．特に癌に関で，PET のみによる癌検出割合はその半分の0.9％

しては，米国は 1980 年代後半から，化学予防にでした．こういうデータがきちっと出ると，PET

Table 21 結論

Fig. 34 疾病制圧戦略の枢軸
早期診断と早期介入

１．化学療法を受けた進行非小細胞肺癌において，ベースライン好中球数が独立した予後因子であることが確認された（カットオフ
値：4,500/mm3）

健常人のもつ疾患リスク因子を同定してそれを除去ないし抑制する
遺伝子診断，化学予防（USA）

２．好中球数は低コストで容易に測定でき，予後の有用な指標となる可能性がある

健常人の中から発症前にがんを検出してそれを制御するバイオマーカー，画像診断（JAPAN）

３．今後のランダム化試験では，ベースライン
好中球数を層別因子とすべきである− 39 −

臨床評価

36 巻

別冊

2009

を含んだマルチモダリティのアルゴリズムで，ど1.2％，50 から 59 歳では 3.2％，60 歳以上ではなん

れだけ癌を見つけることができるか，かなりの精と 4.1％の人に癌が発生していました（Table 23）．
これでは 19 人が見つかりましたが，対照として度で論ずることができます．

地域がん登録のデータと比較して見ると，数倍以

このアルゴリズムの検証試験は，倫理委員会を上見つかるということになります（Fig. 36）．

通して浜松ホトニクスの従業員で 35 歳以上の検診希望者に文書による同意を取って，2003 年 8 月

ですから，最初の検診でほとんどが見つかって，から 2004 年 7 月までに登録をして，5 年間検診を二回目にはごくわずかで，あとは見つからないと続けて 6 年後までフォローするというデザインでいうことになります．

行っています．登録時には 1,197 人で，登録後 1

この結果から，癌は，発症前に大半を早期に見

年目は 1,138 人，2 年目は 1,099 人が受診しました

つけることが可能ではないかということになりま（Table 22）．

す．PET 単独でも半分が見つかった．

年齢階層別の癌の発生割合を見ると，驚くべきですから，1 回の検診でほとんどの発症前の癌ことに，35 から 39 歳では 0.4％，40 から 49 歳ではを発見できる．こういう人は，ほうっておくと何Fig. 35 PET スクリーニング

N

全癌発生
割合

検診による
癌検出割合

PET による
癌検出割合

山中湖（2000）

3165

2.1%

1.8%

1.2%

Shen（2002）

1283

1.4%

─

1.2%

Chen（2004）

3631

1.3%

1.2%

1.0%

西台（2007）

4881

1.0%

1.0%

0.7%

浜松 PET 検診センター（2009）

1197

1.8%

1.6%

0.9%

薄いグレー（）はレトロスペクスティブスタディ，濃いグレー（

Table 22 浜松 PET 検診センター検診概要）はプロスペクティブスタディ

Table 23 年齢階層別の癌の発生割合

�対象者：浜松ホトニクス㈱の従業員およびその家族，35 歳以上の検診希望者，文書による本人の同意がある

年齢

35‑39

40‑49

50‑59

60‑

受診者数

239

503

406

49

癌の発生数

�問診，CT，MRI，PET，血液生化学，便潜血，腫瘍マーカー（PSA）（発生割合）

良性だが急速な成長
or 悪性の可能性あり�登録期間：2003 年 8 月から 2004 年 7 月
� 1年ごとに5年後まで検診，6年後まで追跡（現在登録後 3 年目検診が進行中）

1
6
13
2
（0.4%）（1.2%）（3.2%）（4.1%）
4

8

15

2

手術を実施した数 （1.7%）（1.6%）（3.7%）（4.1%）

�登録時 1,197 例，登録後 1 年目 1,138 例，登録後 2 年目 1,099 例受診Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting
Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement),
2006：1025.

− 40 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

年かかかって症状が出て癌と診断されるのではな

トを持つと考えられるからです．つまり PET 検

いかと考えられます．発症前の癌をこういう方法

診でスクリーニングして癌がフリーだとなれば，で見つけることができる．検診を続行しなくても，癌に関する保険は少しディスカウントされるとか，

同じコホートを高い精度で数年追跡すれば，検診そういう話になっていきますので，非常にインパの意義を確立できる可能性がある（Table 24，25）．

クトがあります．

検診の有効性評価は，ランダム化して比較試験

4.2 医療の新しい方向をしないとだめだという意見が根強くあります．
事実，この JCO のエディトリアルで猛反発して，ランダム化試験は仮説検証のための最も厳格な

みそくそに randomized trial をやらないと意味が科学的方法であって，周到なデザインで，厳密なないということを主張しています．

質管理下に，十分なサンプルサイズで，真のエン

しかしながら，JCO に出版されたこの研究はき

ドポイントで評価した場合には，決定的な意味を持ちます（Table 26）．

わめて重要でインパクトを持つものである．なぜ

しかしながら，RCT（randomized controlled trial）

かというと，これは保険業界にも大きなインパク

Fig. 36 「地域がん登録」から推計される癌の推定罹患数
性

男

女

性

男

女

症例数

838

359

皮膚

0.03

0.02

乳房

─

0.73

子宮

─

0.36

全部位

2.36

2.35

口腔・咽頭

0.07

0.02

食道

0.11

0.02

胃

0.60

0.27

結腸

0.30

直腸

0.21

肝臓

0.21

1,197 人から
男 2.36 人
女 2.35 人
の癌の発生

卵巣

─

0.11

前立腺

0.05

─

0.19

膀胱

0.07

0.02

0.11

腎その他

0.07

0.03

0.05

脳，神経系

0.03

0.02

胆のう・胆管

0.04

0.03

膵臓

0.07

0.04

甲状腺

0.02

0.11

悪性リンパ腫

0.07

0.05

喉頭

0.03

肺

0.25

0

多発性骨髄腫

0.01

0.01

0.11

白血病

0.04

0.03

19 人

Table 24 PET，CT，MRI，PSA 検診
まとめと考察（1）Table 25 PET，CT，MRI，PSA 検診
まとめと考察（2）� 1 回の検診でほとんどの発症前の癌を早期発見
� 1 回の PET 検診で，通常の癌発生数の 4 〜 5 倍の数の癌患者が発見される

� 2 年間で約 1,200 人から 22 例の癌が診断された．検診で発見したものは 19 例，
そ の う ち 16 例 は 登 録 時 検 診 で 発 見（73％）．

つまり，PET 検診で将来 4-5 年間に診断される癌が前もって発見される？

� PET 単独での発見は約半分．
�すべて発症前診断で，大半が早期がん．

検診を続行しなくても，同じコホートを高い精度
で 4‑5 年追跡すれば検診の意義を確立できる
ランダム化比較試験は不要！

�発見率はすべての PET 検診施設で同様．

− 41 −

臨床評価

36 巻

別冊

2009

による有効性の実証が困難な事例がたくさんあり

いので，その間に治療方法が変わってより効果がます（Table 27）．一つは，コントロール群に割あるとなると，破壊されてしまう．その患者さん

り付けられた人たちが薬なり，機器なり，診断方に「あなたは臨床試験中なんだから，そんなのは法なりの被験対象に容易にアクセスできる場合にやめてください」とは言えません．それはヘルシ

は，臨床試験が破壊されてしまいますから，ランンキ宣言の違反になってしまいますので，その試ダム化しても意味がない．

験は中止しないといけない．
もう一つは，臨床試験に破壊要因がある．例え

例えば PET 検診をランダム化すると，randomized されてくじにあたらなかった人に，「あなたば neoadjuvant trial というのはそういう破壊要因

は PET 検診をしない」と言うと，「なんだか不公になります．患者さんは，効くか効かないかとい平だ．あの人は PET 検診を受けたら癌が見つかっうことで物事を考えますので，事前に抗癌剤の治た．私も何だか心配．こっそり受けてしまえばい療を受けたとします．そして，「効くと手術がでいわよね」という話になってきてしまうと，もうきますよ」という説明を受けたけれども，効かな

だめです．

かった．しかも，「もう手術は無理だね」というもう一つは，研究期間中に新たな革新が起こることになると，「あのとき手術を受けていたらで場合です．前立腺癌等の場合には非常に経過が長きたんでしょう」と言われる．
「できたけれども，
あなたは臨床試験に入ったから」「それじゃあだまされたようなものじゃないか」ということでトラ

Table 26 ランダム化比較対照試験：RCT

ブルになると，臨床試験が破壊されてしまう．こ�仮説検証のための最も厳格な科学的方法

ういう場合は臨床試験がなかなか難しい．

−周到なデザイン−厳密な質管理−十分なサンプルサイズ−真のエンドポイント（生存・イベント）

このように，何でもかんでも randomized すればいいというものではなくて，できない場合がある
ことを知らねばならない．ここがまさに臨床科学の一つの重要な試練の場であり，困難なところということになります．

Table 27 RCT による有効性の実証が困難なもの

これに対してどうするか．結局は，治療成績が上がればいいわけですから，極端なことをいえば，−対照群被験者が被験対象に容易にアクセス可能

日本人全員の癌の患者さんが登録をして，年々治−研究期間中に新たな革新が起こる

療成績を評価していって，いろいろな治療方法が−臨床試験の破壊要因があるあるだろうから，それぞれやっていただいて，どれがいいかを検出していく．それを統計的にきちっと処理して，何がいいかをはっきりさせていTable 28 Solution

く．
ですから，population based，できたら 10 万人

Total Registry andProspective Outcome Assessment

以上で，insurance based でもいいかもしれない．

− Population based (100,000 ＜ ), Insurance
based?

non-randomized age-specified cohort を作る．例えば 50 歳，60 歳とする．multiple communities で比− Non-randomized Age-specified Cohort(50, 60 yo)

較する．home doctor oriented というやり方，あ− Multiple Communities

るいは practice based でやる．これを新しい方法− Home Doctor Oriented論として提示しています（Table 28）．先ほど言っ− Practice based

た診療ベースのリアルタイムのデータベース化の− 42 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

仕組みができあがって普及すれば，こんなものは

これは価値観を問われる問題であろうと思います．

簡単にできます．ということから，国はこれを事ですから，医師は真剣にどのような社会，どのよ

業として取り組むべきときに来ているのではない

うな世界を実現するかを考えなければいけない．

かと思われます．

そういうときに来たのではないかと思います．

先ほどのスライドをさらに発展させたものです

5．科学政策と予算投入のあり方

が，疾病の原因を解明すれば病気が制圧できるという思い込みからは，脱却しなければいけない．
さらに疾病の制圧が活力ある健康長寿社会を作る

最後に，私は科学政策と予算投入のあり方につとも言えない．これらはすべてパラダイムが違っいて若干懸念を持っていますので，あえて触れさていて，ここにはもっと深い議論と実践，新たなせていただきます（Fig. 40）．医学の目的は最終チャレンジが必要であろうと思います（Fig. 37）．

的に予後の向上であり，健康・長寿で活力ある社

さらに，先ほど述べたように，医療というのは会，人々の幸福な社会を実現することであると申大きくその時の経済に支配されますから，治療かし上げました．予後向上に研究・開発をどのようら予防へシフトしていかなければならない．先ほに結びつけるか．

どのように PET スクリーニングで何もないとな

ここに座標軸で示していますが，疾患実体を解ると，次はもっと健康を増進し，より快適な健康な生活，さらに 100 歳健康長寿ということになっFig. 37 さらなる挑戦へていかざるをえなくなってきますから，ここで病

疾病原因の解明院の機能は，病院から健院，そして経済的には消疾病の制圧費から投資へと変わってくる（Fig. 38）．

活力ある長寿健康社会

ですから，健康の維持・増進に関してどのよう
それぞれ別のパラダイムから演えきされる理論と実践が必要！

にサイエンスがこたえるかということが，これからの大きな課題になることは間違いないし，この分野は保険が利きませんから，フリーのマーケッ

Fig. 38 医療の新しい方向─科学的・経済的必然トであり，新たなビジネスモデルの開発がカギであり，そしてチャンスがあるということになりま治療から予防へす．

病院から健院へ

消費から投資へ

PET を含めた高精度の検診によって，少なくと健康の維持・増進

発症前診断

も癌にかかっていなければ，人はおそらく 90 歳以

ex. バイオマーカー・PET 検診

健康法

上生きなければならないということになりますか
フリーマーケットら，これは非常に深刻な問題です．そこで最も重ビジネスモデル開発

大な医学的課題はアルツハイマー病であることは間違いない．だから，癌の次にわれわれの大きなチャレンジとしてアルツハイマー病に照準を合わ

Fig. 39 どのような社会，世界を実現したいか？

せています．
では，いったいぜんたい我々はどのような社会，
どのような世界を実現したいのか．われわれはそ

長寿，健康，活力ある社会
幸福？

れに真剣に考えを及ぼすべきときに来ている

問われる価値観（Fig. 39）
．長寿，健康，活力ある社会と言います
が，長寿で健康なら幸福なのかと言ったときに，− 43 −

臨床評価

36 巻

別冊

2009

ないということになります．

明し，これらをさらに診断法・治療法につなげていく．予防法・健康法の研究と開発ということに実際に薬を開発しようとしたら，特定の疾患になりますが，いずれにしても先ほどから強調して対して，標的を同定して薬の候補をさがしていく．

いるように，実態をきちっと把握しないといけな

実はここの問題意識をもっと強化しないといけない．「Where we are now」
，いまわれわれはどこにいということを強調したいと思います．この部分

いるかということで，疾患をすべて登録して，アで重要なのは診療基盤です．基礎研究から始まる

ウトカムを常に評価する．こういう仕組みを作りのではなくて，強力な診療基盤からさらに基礎研上げない限りは，効率的に臨床試験を進めること

究基盤が強化されるというサイクルを持つものでもできないし，評価することもできない．投資はあって，とにかく基礎研究を振興すればいいとい

こういうところにきちっとしていく．満遍なくとう単純なことではないことは，十分ご理解いただ

いうのは無理ですから，要領よくやらないといけ

けたかと思います（Fig. 41，42）．

Fig. 40 臨床科学の座標軸
治療法・予防法・健康法の研究と開発

フェーズⅠ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ

臨床試験

予後向上

リスク因子，予後因子解析
プロスペクティブ
レトロスペクティブ

アウトカム調査
疾患登録実態調査

疾患実体の解明

診断法の症候 病理 病態 分子病理・・ 研究と開発
病理病態
病態
分子画像・臨床検査
病理発生
病因 分子標的バイオマーカーFig. 41 医薬品開発のプロセス ‑1 … 戦略的医薬品開発
予後因子，
リスク因子の同定（臨床疫学）

病因（標的）の同定
病理発生の解明

候補物質の
特定

大量生産

R&Dプロジェクトマネジメント

強力な診療基盤

基礎研究基盤

R&Dマネジメント

Fig. 42 医薬品開発のプロセス ‑2 … 戦略的医薬品開発
前臨床研究
動物モデル
薬効・薬理
毒性研究

フェーズⅠ-Ⅱa
トランスレーショナル・リサーチ
POC，さらなる開発の意義の検証
フェーズⅡ,Ⅲ→市販
安全性・有効性の確認
フェーズⅣ
有用性の確立R&Dプロジェクトマネジメント

基礎研究基盤

強力な診療基盤

R&Dマネジメント− 44 −

Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009

次に，投資のマトリクスをお示しします．いまつく．薬の開発が遅れているから，さあスーパー

申し上げた疾患実体の解明，診断技術の開発，実特区で要領よくやれるようにしようなんていうの態調査，疾患登録，アウトカムの評価，予後因子

は，非常に乱暴な考えだと思います．

等の解析，そして臨床試験という clinical science，

もう一つは，研究基盤をどのように形成するか

さらに basic research の各カテゴリーごとに，将（Fig. 44）
．特に大学は知財管理が甘くて，戦略的

来社会的に重要になるアルツハイマー，脳梗塞，に特許化されていないという決定的なウィークポ

糖尿病，透析，失明，癌，関節障害などの重要なイントがあります．さらに制度・法律についても，ものをランクづけした上で，集中的にどこに投資

日本ではインフォームドコンセントは法律ではなするべきかを，このマトリクスから考えることがいし，倫理委員会さえも法律的裏付けがない．薬重要です（Fig. 43）．

事法に基づいて GCP 臨床試験をしない限り，薬事法外の臨床研究は事実上野放しに近い．

それを，疾患実体を解明すれば薬の開発に結びFig. 43 臨床研究への戦略的投資マトリクスとマネジメント ‑1
治療法開発
診断技術
開発

実態調査
疾患登録

アウトカム調査
予後因子解析

臨床試験

アルツハイマー
脳卒中
糖尿病・透析・失明
がん
心筋梗塞
関節障害
新興感染：AIDS
食：BSE

疾病制圧
プログラムマネジメント

疾患実体
解明

DiseaseControl
ProgramManager

環境：アスベスト
アレルギー

研究段階プログラムマネジメント
R&D Stage Program Manager

Fig. 44 臨床研究への戦略的投資マトリクスとマネジメント ‑2
各対象疾患それぞれについて

制度･法律

人材登用･
育成

IT技術・
データベース
構築

特異的技術
バイオテク
イメージング
ナノテク

疾患実体解明診断技術開発

治療法開発

実態調査
疾患登録
アウトカム調査
予後因子解析
臨床試験

研究基盤プログラムマネジメント
R&D infrastructure Program Manager− 45 −

統計・解析

研究段階
プログラムマネジメント

知財管理・
戦略的特許化

R&D
Stage
ProgramManager

臨床評価

36 巻

別冊

2009

ようやく臨床研究の倫理指針が強化されて，病フェクトが残っているし，知識の普及にも問題を院長が全面的に一元管理しないといけないように生じている．私がトランスレーショナルリサーチ

なりましたが，それでもすり抜けようと思えばすにかかわってきてつくづく思うのは，知財，製剤，

り抜けられる．法律ではないということはそうい臨床試験のハードルです．これらについてまず必うウィークポイントがあり，それは clinical sci-

要なのは法律ではないかと思います．
知財については，開発は特許ビジネスそのもの

ence の振興に非常に大きな障害になっているといですから，特許がない限り無理です．参入できな

うことを認めないといけない．
それから人材の育成・登用，さらに登用に関し

い．国際競争に勝てない．ですから，ここをよくてですが，大学等の硬直した人事体系や仕組みは見据えた上で，知財の管理を適正にするような法変えていく必要があります．IT 技術・データベー律が必要ではないかと思います．

ス構築，そして特定の技術，いまたいていはバイ

また，薬事法を改正して，ヒトに介入する試験

オテクとか，イメージングとか，ナノテクとか，

はすべて薬事法の下に，欧米と同じように法律にこういうところに集中的に投資していますが，他則ってやらなければできないようにしないといけの critical なところを強化するのが遅れるものでない．薬事法外の臨床試験ができるということ自すから，実際には進まない．それがボトルネック

体が，この国の大きな欠陥であると断定します．

になっています．あとはデータマネジメントや統

それをスーパー特区とか高度医療ということで，計解析で，先ほど申し上げたように，理科系の大曖昧なかたちでそれを推進しようとするのは所詮

学には統計解析のきちっとした教授がいて指導で無理な話だと思います．ですから，被験者保護法

きるような体制にしないと，国際競争にはとてもを制定すると同時に，薬事法を改正して全面的に追いつくものではない．

clinical trial が管理できるようにする．

こういうマトリクスをよくよく眺めてどこに投次に臨床試験ですが，医療の質を保証するため資するべきか．お金は限られている．ライフサイに，state of the art を達成しているかどうか．達

エンスにビッグファーマー社の 10 分の 1 ぐらいし成している場合には点数が少し上乗せされるとか，

か投資できない国ですから，そこはよほど要領よ

そういうことが必要ではないか．日本は世界に冠くやらないといけないということになります．

たる医療制度を持っています．診療報酬点数制とかなり過激な話になりましたが，最後にまとめ

フリーアクセスと国民皆保険という三つの柱を絶たいと思います（Table 29）．今日のお話は「科対に侵食してはならないと思いますが，この診療

学と人と法」です．法に関しては，本講演のはじ

報酬点数制というのは人類が発明した非常にすばめ「Nature Medicine」の「Clinical trials in Japan」

らしいものです．

で述べたように，レギュレーションについてまだいろいろ副作用はありますが，医療の均てん化整備されていないのではないか．非常に大きなデのための決定的な法律です．ですから，ここに一つ

Table 29 医薬品・医療機器開発における 3 つのハードルと開発力強化に必要な法整備
ハードル

内

容

必要な法

1. 知財

特許ビジネス

2. 製剤

被験者保護法／
薬事法（GMP，GLP 等，規則） 薬事法改正

3. 臨床試験

薬事法（GCP）,
各種ガイドライン

知財管理適正化法

医療の質保証法福島雅典．わが国におけるライフサイエンス・イノベーションのために．
臨床評価 . 2007；34（3）：539-44．

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Clin Eval 36 Suppl XXVI 2009の重要性，そして新しい prognostic factor，さらノウハウを加える．つまり質が保証されている医療に関しては点数が高いという方法もある．医療に prognostic index の開発等，今後の clinical sci-の質を保証する，ないしは医療の質を管理するよ

ence に必須の知見について，私どもが探索医療セ

うな法律が必要です．これらの三つによって，国ンターを造り，手良向先生と二人三脚の下，また際競争力を強めるかたちでハードルを越えていく

小川先生をはじめ多くの臨床の先生方と協力のことが可能になると信じます．

下，いくつかの新しい知見を導いて，次の臨床試
験，臨床研究に少しでも役に立つことができたの

薬事法に基づいて治験をするなんて，大学にはではないかと思います．

無理な話である．そんなものは不可能である．薬事法を改正したときには，業界も医療関係者もそ

この 9 年間，各先生方に非常に多くの協力をしう思いました．われわれも本当にできるかと若干ていただいて，ここまで来ることができました．

しりごみをする部分もありましたが，京大の探索

また，文科省の倉崎高明戦略官や永田充生企画官，

医療センターで開発部の清水章教授，臨床部の横また山中芳朗調査官の理解の下に，ようやく日本

出正之教授と 3 人でスクラムを組んで，各部のスが clinical science の基盤を作り，国際的な競争力

タッフの全面的な協力の下に，薬事法に基づく試を確保することができるようになりつつあるとい

験二つをスタートし，それをフィニッシュするこうことで，私自身，新たな決意の下に京都大学をとができました．がんトランスレーショナルリサー

去って，神戸の地でこの任に就きたいと思います．

チでは，阪大の目加田英輔教授のシーズが，福岡

今日は多くの先生方，どうもありがとうございま

大学の病院長以下，全病院のスタッフの協力の下した（拍手）．

に宮本新吾教授によって治験に入り，現在進行中

花束贈呈

です．
ですから，決して不可能ではないということがわかりました．探索医療センターでは，手良向先

司会（手良向）福島雅典先生，大変すばらし

生の指揮の下にスタッフが全面的に協力して，成い，また感銘深いご講演を，どうもありがとうご

宮周先生が総括報告書まで作り上げることができざいました．臨床科学について哲学から実践，最ました．こうしてもし非常に強力な知財があれば，後にはわれわれが進むべき道について，非常にわ

われわれは国際的な医薬品の開発事業に敢然と乗

かりやすく感銘深いお話をいただきまして，私もり出すことができるという時代になったと思いま

非常に感激しております．ではここで，いままです．

福島先生が在籍された京都大学の三つの部門があしたがって，いま薬事法を改正して，ヒトに介りますが，そこの代表者の方から花束を贈呈して入する試験はすべて薬事法の下に管理され，デーいただきたいと思います．最初に京都大学大学院

タベース化されるという世界を作り出す必要があ

医学研究科社会健康医学系専攻薬剤疫学分野を代ります．これが，clinical science で次に私どもが表して，大学院生の川本恵さん，よろしくお願いチャレンジしなければならない大きな制度上の改いたします．

革だろうと思います．

川本

以上，今日は「科学と人と法」ということで，科学者の探究心だけによって医学研究が発展する

本日はすばらしいご講演をありがとうご

ざいました．9 年間のご在任，本当にお疲れさまでした．ありがとうございました（拍手）．

時代ではないし，またそれぞれ人の価値観までも司会（手良向）次に，京都大学医学部附属病問われる時代になってきているということをお話

院外来化学療法部を代表して，看護師長の小谷昌ししました．これは本当にごくわずかですし，論代さま，よろしくお願いいたします．

文の紹介もごくわずかですが，surrogate endpoint

小谷− 47 −

福島先生，9年間どうもお疲れさまでした．

臨床評価

36 巻

別冊

2009

がらお話をして，新しい研究棟を建てようということで意気投合して，あっという間に現在の G 棟が建てられることになりました．わが国のアカデミア
ではじめての PFI による建築でした．
そのときに，その研究棟の設計や何か全面的に私がお世話しました．そして，薬剤疫学の教授室や教室も設計しました．しかしながら，いまだにまだ
薬剤疫学の教室に入ったことがない次第です．建設ができあがってくると次に行き，できあがってくると次に行くというかたちでした．
そういうことで，今回も行くことに福島先生は非常に桜の花がお好きということで，なりますが，外来化学療法部も大鵬薬品様の非常

外来化学療法部の印刷物にも桜の花を入れておらに大きなご厚意によって 5 年間過ぎ，さらにまたれます．化学療法部からは桜のお花を贈らせてい5 年間延長して，京都大学に私のかねてよりの悲

ただきたいと思います（拍手）．

願であった medical oncology の養成の場を作るこ

司会（手良向）最後になりますが，京都大学とができました．あとは，これを京大病院が相続

医学部附属病院探索医療センター検証部を代表しして，医学部京大病院として medical oncology のて，助教の多田春江さま，よろしくお願いいたし

本格的な department を作り出すことを心から念願ます．

しています．この外来化学療法部は，システムの多田

9 年間，本当にお疲れさまでした．先生

面でも，また人材の面でも，日本，いや世界のトッが来られたときから一緒に 9 年間歩んできて，こ

プレベルにあると私は信じます．

ういう日を迎えたというのは，私もすごく感激しまた，探索医療センターは，本庶先生，中西先ております．今後もまたがんばってください（拍生の並々ならぬ卓越した構想によって，私がその手）．

指示を受けて，清水先生と横出先生と作り上げま司会（手良向）川本さま，小谷さま，多田さした．検証部には，手良向聡，吉村健一，田中司

ま，どうもありがとうございました．
福島朗という世界に羽ばたける有能な統計家が 3 人いこんな美しいお花をいただいて，本当にます．もうすでに手良向先生は羽ばたいています

ありがとうございます．2000 年 4 月に薬剤疫学のが，天才的な統計家が 3 人いますし，新美三由紀，教授として着任して 9 年間，疾風怒涛のように過多田春江という日本を代表するデータマネジャー

ぎました．薬剤疫学 1 期生の多田さんや貞池哲志がいます．彼らを京大病院が相続して，そして世君などと，あの解剖センターの 3 階の 1 室で教室界をリードするような clinical science の場を形成を始めました．そのときは 46 平米の 1 室だけでしすることを願ってやみません．どうもありがとう

たが，そこにみんなが集って薬剤疫学の教室を始ございました（拍手）．

めました．

司会（手良向）その後，中西先生の非常に有益な示唆によって，生命科学科の柳田充弘先生と芝蘭会館で食事をしな

それでは，以上をもちまして福島雅典教授の退官記念講演を終了いたします．
本日はどうもありがとうございました（拍手）．

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