原著論文

診療と新薬 2019; 56: 505-513

当院における 2 型糖尿病患者に対するSGLT2 阻害薬のヘモグロビン変動に関する検討

診療と新薬 Web

医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井 健／斎藤三代子／遅野井雄介／仲田真依子／大渕健介／加藤 誠
Assessment of the Eﬀect of SGLT2 Inhibitors on Hemoglobin Variability inJapanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.
Takeshi OSONOI ／ Miyoko SAITO ／ Yusuke OSONOI ／ Maiko NAKATA ／ Kensuke OFUCHI ／ Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背 景：SGLT2 阻害薬は血糖降下薬であるが，多彩な作用があり，その中の 1 つであるヘモグロビン増加は広く知られている。ヘモグロビン増加は貧血治療にも繋がるが，SGLT2 阻害薬によるヘモグロビン増加のプロファイルはほとんど検討されていない。そこで，本研究では 2 型糖尿病患者における日常診療下での SGLT2 阻害薬処方前後でのヘモグロビン変動プロファイルを検討した。
方 法：当院で SGLT2 阻害薬の投与開始前および開始後（中央値：14 週間）にヘモグロビン値を測定した 2 型糖尿病患者 406 例について解析した。
結 果：SGLT2 阻害薬投与によりヘモグロビン値（平均値 ± 標準誤差）は 0.6 ± 0.8 g/dL 増加した。SGLT2 阻害薬はベースラインのヘモグロビン値が低いほど，ヘモグロビン値が増加する方向性を示した。また，ベースラインの腎機能や HbA1c が低下した患者において，SGLT2 阻害薬の HbA1c 低下効果は減弱していたが，ヘモグロビン増加効果は影響しなかった。
結 論：SGLT2 阻害薬によるヘモグロビン増加作用は，血糖降下作用とは独立していた。今後，軽度な腎性貧血（腎機能低下，ヘモグロビン低値）を合併した 2 型糖尿病患者に副次的な効果が期待されると考えられた。
Key words：SGLT2 阻害薬，ヘモグロビン値，腎性貧血，2 型糖尿病，HbA1c緒

言ることが大部分で，調査された例ではヘマトクリッ
トの著明な上昇を認める場合があり，SGLT2 阻害

本邦において，SGLT2 阻害薬は 2014 年 4 月より

薬 に よ る 脱 水 と の 関 連 が 疑 わ れ た。 そ の た め，発売され，現在は 6 成分 7 製剤が臨床使用されて「SGLT2 阻害薬の適正使用に関する委員会」は 2 回いる。本薬剤は尿糖排泄作用という新しい作用機序にわたり recommendation を発表し，適正使用するを有する 2 型糖尿病治療薬であるが，発売初期に循ように注意喚起を行ってきた。

環動態の変化に基づく副作用として，重症の脱水がSGLT2 阻害薬のヘマトクリットの上昇は，利尿15 例で報告され，さらに，12 例の脳梗塞も報告さ効果による脱水の懸念も考えられたが，必ずしも脱1）れた 。脳梗塞は SGLT2 投与後数週間以内に起こ水だけでは説明できないことが複数報告されてい10 （506）

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第 7 号（2019 年 7 月）

る。ダパグリフロジン投与によるエリスロポエチン後にヘモグロビン値を測定した 2 型糖尿病患者を後濃度を検討した研究によると，ダパグリフロジン投ろ向きに解析した。対象患者数は 406 例であった。

与 2 〜 4 週間後をピークにエリスロポエチン濃度2．パラメータ測定時期が上昇し，これに一致して網状赤血球濃度が上昇

SGLT2 阻害薬の投与開始前の各パラメータ（ヘモし，その後にヘモグロビンやヘマトクリットが上昇

グロビン値，ヘマトクリット値，eGFR，HbA1c，体2）することが示された 。一方，利尿薬のヒドロクロ重，BMI）測定時期はいずれも中央値 0 週（− 16ロチアジドではヘモグロビンやヘマトクリットの上〜 0 週，平均− 3.8 週）であり，投与開始後の測定

2）昇はみられていない ことから，SGLT2 阻害薬の時期は中央値 14 週（8 〜 29 週，平均 16.3 週）で利尿効果だけでは説明できない。さらに，EMPA-あった。

REG OUTCOME 試験のサブ解析として，エンパグ

3．調査項目リフロジンによる心血管死の抑制を媒介した因子を性別，年齢，身長，体重，ヘモグロビン値，ヘマ検討し，ヘマトクリットとヘモグロビンの寄与が大ト ク リ ッ ト 値， 赤 血 球 恒 数（ 平 均 赤 血 球 容 積；

3）

きいことが報告された 。日本人の心疾患合併高齢

MCV，平均赤血球血色素濃度；MCHC）HbA1c，2 型糖尿病患者において，SGLT2 阻害薬投与によBMI，eGFR，糖尿病治療薬剤，鉄剤，エリスロポ

りヘモグロビンおよびヘマトクリットの上昇が認め

エチン製剤られたが，脱水の指標である BUN/ クレアチニン

4．評価項目比および循環血液量の指標である下大静脈径には影有効性評価：SGLT2 阻害薬投与後の変化量（ヘ4）響を及ぼさなかったとの報告がある 。このよう

モグロビン値，HbA1c，BMI，eGFR，体重，ヘマに，SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加は単純な血トクリット値），層別解析（年齢別および eGFR 別液濃縮の結果ではなく，造血効果としての酸素供給でのヘモグロビン値の投与前後の比較，SGLT2 阻能の向上を反映している可能性があり，この作用は害薬別でのヘモグロビン値および HbA1c），相関関

虚血性心疾患や心機能低下の病態改善に寄与してい係（ベースライン値の HbA1c とその変化量またはる可能性が示唆される。

ヘモグロビンの変化量およびヘモグロビンのベース

最近，EMPA-REG OUTCOME 試験の事後解析にライン値とその変化量）

おいて，エンパグリフロジンの HbA1c の低下効果

副次評価：二次性多血症のリスク評価，SGLT2は腎機能低下患者（ベースライン時の eGFR ＜ 60阻害薬のヘモグロビン増加機序として赤血球恒数の2mL/min/1.73 m ）で減弱するが，ヘモグロビン増5）加効果は eGFR に依存していなかった 。SGLT26）7）

影響の評価
5．統計解析

，腎保護の一環

数値は平均値 ± 標準偏差（SD）で示し，有効性でヘモグロビンの増加が起こっている可能性も示唆

評価は投与前値に対する paired Student s t-test をされるが，そのメカニズムは依然として不明のまま用い，有意水準 0.05 未満を統計学的有意とした。2である。また，ヘモグロビン増加は貧血治療に繋が因子間の関係の強度と方向はピアソンの相関係数 rるが，SGLT2 阻害薬によるヘモグロビン増加のプを算出して評価した。

阻害薬の腎保護作用が報告されロファイルはほとんど報告されていない。そこで，

結本研究は 2 型糖尿病患者における，日常診療下で果の SGLT2 阻害薬処方前後でのヘモグロビン変動プ1．患者背景ロファイルを検討することを目的とした。

評価を実施した患者の SGLT2 阻害薬投与前の患対 象 と 方 法者 背 景 の 内 訳 を 図 1 に 示 し た。 性 別 で は 男 性 が65.3％（265/406 例）と多く，平均年齢は 57.4 ±1．対象および調査期間11.1 歳であった。また，HbA1c が 7.7±1.2 ％，ヘ2014 年 4 月〜 2019 年 3 月までに当クリニックをモグロビン値が 14.3±1.7 g/dL，BMI が 27.7±4.5

受診し，2 型糖尿病と診断され，SGLT2 阻害薬をkg/m2，eGFR が 74.1±20.0 mL/min/1.73 m2 であっ処方した患者で，SGLT2 阻害薬開始前および開始た（図 1）。

診療と新薬・第 56 巻

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11 （507）103.2 ％
114.9 ％

70 歳以上14.3 ％
女性
34.7 ％
141 例

性別

男性
65.3 ％
265 例

HbA1c

ヘモグ
ロビン

60 歳未満56.4 ％

年齢60 歳以上70 歳未満29.3 ％

1320.4 ％1426.8 ％14.3 ± 1.7 g/dL

57.4 ± 11.1 歳

10 ％以上 6 ％未満
9 ％以上 5.7 ％
0.7 ％
10 ％未満
6.7 ％

8 ％以上
9 ％未満
18.0 ％

1211.6 ％15 以上
33.0 ％

45 未満 5.7 ％

6 ％以上
7 ％未満
32.2 ％

30 以上
25.9 ％

23 未満
10.1 ％

90 以上
19.2 ％

23 以上
25 未満
20.4 ％BMI

45 以上
60 未満
17.2 ％
eGFR

7 ％以上
8 ％未満
36.7 ％

25 以上
30 未満
43.6 ％

60 以上
90 未満
57.9 ％

7.7 ± 1.2 ％27.7 ± 4.5 kg/m2

74.1 ± 20.0 mL/min/1.73 m2

n ＝ 406，平均値 ± SD

図 1 患者背景

表 1 SGLT2 阻害薬投与による測定パラメータの変化測定パラメータ

投与前

投与後

P値

ヘモグロビン値（g/dL）
ヘマトクリット値（％）
eGFR（mL/min/1.73 m2）

14.3 ± 1.7
42.0 ± 4.3

14.9 ± 1.6
44.2 ± 4.2< 0.01< 0.01

74.1 ± 20.0
7.7 ± 1.2
74.6 ± 15.0

71.3 ± 19.9
7.3 ± 1.0
72.9 ± 14.8< 0.01< 0.01
< 0.0127.7 ± 4.5

27.0 ± 4.5< 0.01HbA1c（％）
体重（kg）BMI（kg/m2）

n ＝ 406，平均値 ± SD
SGLT2 阻害薬投与期間：中央値 14 週間投与前後の 2 群の比較は paired Student's t-test を行った。

また，患者一人当たりの平均処方数は 2.4±0.9

2．有効性評価剤であり，他の糖尿病治療薬処方率はビグアナイド

1）SGLT2 阻害薬投与全症例での有効性64.8％，α-グルコシダーゼ阻害薬 63.3％，DPP-4SGLT2 阻害薬投与した患者の投与前後の測定パ阻害薬 26.4％，GLP-1 作動薬 14.0％，インスリンラメータを表 1 に示した。SGLT2 阻害薬投与後 144.4％であった。鉄剤の処方は 3.4％であり，エリス週間（中央値）での有効性を解析した患者 406 例ロポエチン製剤の処方はなかった。

において，ヘモグロビン値およびヘマトクリット値の有意な増加が，eGFR，HbA1c，体重および BMIの有意な減少が認められた。

12 （508）

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18
**

17

**

Hemoglobin（g/dL）

**
16**

**

15

**
14
13：男性，投与前：男性，投与後12：女性，投与前：女性，投与後0159 例 70 例

73 例

46 例

33 例

ヘモグロビン値の変化量：0.5 ± 0.9
0.6 ± 0.8

0.7 ± 0.9
0.7 ± 0.6

年齢60 歳以上70 歳未満60 歳未満25 例

0.8 ± 0.8
0.5 ± 0.7 (g/dL)
70 歳以上

平均値 ± SD，** P < 0.01 vs 投与前（paired Student s t-test）

図 2 年齢別での SGLT2 阻害薬投与によるヘモグロビン値の変化

**

17**
Hemoglobin（g/dL）

16**
**

151413：投与前：投与後

0
ヘモグロビン値の変化量

0.8 ± 0.7

0.7 ± 1.0

0.6 ± 0.7

0.4 ± 1.0 (g/dL)

eGFR
45 未満
（mL/min/1.73 m2） （23 例）

45 以上
60 未満
（70 例）

60 以上
90 未満（235 例）

90 以上（78 例）

平均値 ± SD，**P < 0.01 vs 投与前（paired Students t-test）

図 3 eGFR 別の SGLT2 阻害薬投与によるヘモグロビン値の変化量

2）年齢別での SGLT2 阻害薬投与によるヘモグロビン値の変化

ずれの年齢区分においてもヘモグロビン値を有意に増加させ，その増加に男女差はなかった。

全症例において，60 歳未満，60 歳以上 70 歳未3）eGFR 別の SGLT2 阻害薬投与によるヘモグロ満，70 歳 以 上 の 3 分 位 と し， ま た 男 女 別 に もビン値の変化ならびにベースラインの腎機能

SGLT2 阻害薬投与によるヘモグロビン値の変化をおよび HbA1c との関係検討し，図 2 に示した。ヘモグロビン値は加齢と全症例において，SGLT2 阻害薬投与前の eGFRともに男女とも低下したが，女性のヘモグロビン値（mL/min/1.73 m2）で 45 未満，45 以上 60 未満，60は男性のそれよりもいずれの分位でも有意に低値を以上 90 未満，90 以上の 4 分位として，SGLT2 阻示した（いずれも P ＜ 0.01）。SGLT2 阻害薬はい害薬投与によるヘモグロビン値の変化を検討し，

診療と新薬・第 56 巻

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A：HbA1cの変化量

B：ヘモグロビンの変化量
423ΔHemoglobin（g/dL）

3ΔHbA1c（％）

10−1−2210−1−3−2−4r ＝ − 0.247−5r ＝ − 0.105−3050

100015050

C：HbA1cの変化量

3100150

Baseline eGFR(mL/min/ 1.73 m2）

Baseline eGFR（mL/min/ 1.73 m2）

D：ヘモグロビンの変化量

42ΔHemoglobin（g/dL）

31ΔHbA1c（％）

13 （509）0−1−2210−1−3−2−4r ＝ − 0.581，
P ＜ 0.01−5567891011
Baseline HbA1c（％）

r ＝ − 0.210−31213567891011Baseline HbA1c（％）

1213r ＝ 相関関数

図4

SGLT2 阻害薬投与後の eGFR のベースライン値と HbA1c（A）およびヘモグロビン値（B）の変化量およびHbA1c のベースライン値と SGLT2 阻害薬投与後の HbA1c（C）およびヘモグロビン値（D）の変化量との関係

図 3 に示した。ヘモグロビン値は eGFR が小さく

SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加効果はベースラなるにつれ，低値を示したが，SGLT2 阻害薬はいイン時の HbA1c 値には影響なく，HbA1c 低値例でずれの GRF 区分においてもヘモグロビン値を有意も認められた（図 4D）。に増加させ，その増加は eGFR が小さいほど大きくなった。

4）SGLT2 阻 害 薬 別 の ヘ モ グ ロ ビ ン お よ びHbA1c の作用比較

一方，SGLT2 阻害薬の HbA1c 低下効果はベース

SGLT2 阻害薬の薬剤別のヘモグロビンおよびライン時の腎機能（eGFR）が低いほど減弱する傾HbA1c を 表 2 に 示 し た。 ヘ モ グ ロ ビ ン お よ び

向を示したが（図 4A），SGLT2 阻害薬のヘモグロ

HbA1c の各ベースライン値および変化量に対して，ビン増加効果はベースライン時の腎機能には影響な薬剤間に明確な違いはなかった。

く，腎機能低下例でも認められた（図 4B）。

一 方，SGLT2 阻 害 薬 投 与 後 の ヘ モ グ ロ ビ ン のさらに，SGLT2 阻害薬投与後の HbA1c およびヘベースライン値と変化量との関係を図 5 に示した。

モグロビン値の変化量とベースラインの HbA1c とSGLT2 阻害薬の全症例において，ベースラインのの関係を検討した結果，SGLT2 阻害薬の HbA1c 低

ヘモグロビン値が低いほど，SGLT2 阻害薬投与に下効果はベースライン時の HbA1c 値が高いほど増よ る ヘ モ グ ロ ビ ン 値 は 増 加 す る 傾 向 が み られた

強 し， 有 意 な 負 の 相 関 が み ら れ た が（ 図 4C），

（図 5 の回帰直線）。SGLT2 阻害薬の薬剤別に解析

14 （510）

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表 2 SGLT2 阻害薬別のヘモグロビンおよび HbA1c の作用比較
薬剤例数

SGLT2 阻害薬
カナグリフロジン
イプラグリフロジン
ダパグリフロジン
ルセオグリフロジン
エンパグリフロジン
トホグリフロジン

406
1239784462828

ヘモグロビン値（g/mL）

HbA1c 値（g/mL）

投与前

投与後

変化量

投与前

投与後変化量14.3 ± 1.7
14.2 ± 1.8
14.3 ± 1.4
14.2 ± 1.5
14.5 ± 1.7
14.3 ± 2.1
14.2 ± 1.6

14.9 ± 1.6
14.8 ± 1.7
14.9 ± 1.3
14.7 ± 1.5
15.3 ± 1.8
14.8 ± 2.5
14.7 ± 1.5

0.6 ± 0.8
0.6 ± 0.9
0.6 ± 0.8
0.5 ± 0.9
0.7 ± 0.7
0.4 ± 0.7
0.5 ± 0.9

7.6 ± 1.2
7.6 ± 1.2
7.4 ± 1.0
7.8 ± 1.3
7.3 ± 0.7
8.3 ± 1.1
8.0 ± 1.4

7.3 ± 0.9
7.3 ± 1.1
7.1 ± 0.7
7.4 ± 1.16.9 ± 0.6
7.7 ± 0.9
7.4 ± 0.9

− 0.4 ± 0.7− 0.3 ± 0.8− 0.4 ± 0.7− 0.3 ± 0.8− 0.4 ± 0.4− 0.6 ± 0.9− 0.6 ± 0.8薬剤

例数

回帰直線の傾き−SGLT2 阻害薬

406−0.145■

カナグリフロジン

123−0.179△

イプラグリフロジン

97−0.255

ダパグリフロジン

84−0.187

ルセオグリフロジン

46−0.037

エンパグリフロジン

280.111

トホグリフロジン

28−0.200

平均値 ± SD
SGLT2 阻害薬投与期間：中央値 14 週間

4ΔHemoglobin（g/dL）

3210−1−2−3r ＝ − 0.285
10121416Baseline Hemoglobin（g/dL）

図51820r ＝ SGLT2 阻害薬全症例での相関係数

SGLT2 阻害薬投与後のヘモグロビン値の変化量とヘモグロビンのベースライン値との関係

すると，回帰直線の負の傾きが大きい薬剤（カナグg/dL，成人女性で＞ 16 g/dL を多血症の基準とする

リフロジン，イプラグリフロジン，ダパグリフロジと，SGLT2 阻害薬投与後にヘモグロビン＞ 18 g/ン，トホグリフロジン）と小さい薬剤（ルセオフリ

dL の男性は 5 例（いずれも Hb ＜ 19 g/dL），Hb ＞グロジン，エンパグリフロジン）に大別された。

16 g/dL の女性は 1 例（16.1 g/dL）であった。

3．副次評価
1）高ヘモグロビン症例（＞ 15 g/dL）での SGLT2阻害薬投与によるヘモグロビン値の変化

2）SGLT2 阻害薬投与後のヘモグロビン値の変化
量とベースラインの平均赤血球容積（MCV）との関係

高ヘモグロビン症例患者において，SGLT2 阻害

SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加効果の作用機薬投与によりヘモグロビンがさらに増加すると，薬序の一環として，ベースラインの MCV の影響を検剤による二次性多血症のリスクが生じる可能性があ討し，図 7 に示した。SGLT2 阻害薬は MCV が大る。そこで，ヘモグロビン＞ 15 g/dL の症例（男きいほどヘモグロビン増加効果の大きい傾向がみら性：127 例，女性：7 例）において，SGLT2 阻害薬れ，特に大球性貧血（MCV ＞ 100 fL，30 ＜ MCHC投与によるヘモグロビン値の変化を解析し，図 6＜ 36 ％）に分類される症例（9 例）のヘモグロビに示した。ヘモグロビン値において，男性で＞ 18ン値をいずれも増加させた。なお，SGLT2 阻害薬

診療と新薬・第 56 巻

2015 （511）

二次性多血症のリスクの検討

19Hemoglobin (g/dL)

第 7 号（2019 年 7 月）

18171615
14

Hb：ヘモグロビン

13▼：男性，投与前Hb>
̲ 15（127 例）△：女性，投与前Hb>
̲ 15（7 例）●：SGLT2 阻害薬投与後のHb値（増加例）〇：SGLT2 阻害薬投与後のHb値（減少例）

020304050
年齢60708090

図 6 高ヘモグロビン症例（ヘモグロビン 15 g/dL 以上）での SGLT2 阻害薬投与によるヘモグロビン値の変化は MCV には影響を及ぼさなかった（投与前：90.4±5.2 fL，投与後：90.7±5.4 fL，n ＝ 406）。
察

本研究において，SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加のプロファイルは，主薬効である HbA1c 低下効果とは一致しないこと，尿糖排泄が減少する腎機能低下症例（GFR 区分：G3b）にも有効であるこΔHemoglobin（g/dL）

考3210−1と，ベースライン時のヘモグロビン低値あるいは−2HbA1c 低値の症例でも増加することを見出した。

−3SGLT2 阻害薬の HbA1c 低下効果は，その作用機序から腎機能低下に伴い減弱することが知られている。本研究では，SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加効果は腎機能低下患者でも認められ，HbA1c 低ヘモグロビンの変化量

4r ＝ 0.134708090100
Baseline HCV (fL)

110120r ＝相関係数

図 7 SGLT2 阻害薬投与後のヘモグロビン値の変化量と平均赤血球容積（MCV）のベースライン値との関係下効果とは一致しなかった。このことは，EMPAREG OUTCOME 試験の事後解析での腎機能別のHbA1c 低下効果とヘモグロビン増加効果の関係と5）ストステロン補充療法を行うが，最も一般的な副作も一致していた 。また，腎機能が低下するほど用の 1 つとして，多血症が知られている。本研究でベースライン時のヘモグロビン値は低値を示し，まはエリスロポエチン製剤への追加投与症例はいな

たベースライン時のヘモグロビン値が低値の方がかったが，SGLT2 阻害薬はエリスロポエチン製剤

SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加効果は大きい傾や低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）向がみられた。したがって，SGLT2 阻害薬のヘモ阻害薬への追加投与によるヘモグロビンの増強効果

グロビン増加効果は腎性貧血を合併した 2 型糖尿病についても今後，検討する必要がある。

患者への有効性も期待できる可能性を秘めている。

このように，SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加

最近，SGLT2 阻害薬とテストステロンを併用するのプロファイルは腎性貧血治療の一助としての可能とヘモグロビン増加が増強するとの報告があっ性が期待されるが，本研究では腎性貧血と診断され8）た 。2 型糖尿病や肥満ではテストステロン濃度がる患者は含まれていないため，前向き研究で検証す正常以下となる性腺機能低下症の合併が増加し，テる必要がある。最近，ダパグリフロジンを 12 週間

16 （512）

診療と新薬・第 56 巻

第 7 号（2019 年 7 月）投与された 2 型糖尿病患者において，ヘモグロビントホグリフロジン）とベースライン値にかかわらやヘマトクリットの増加だけでなく，鉄利用の改善ず，一定の増加を示す薬剤（ルセオフリグロジン，（ヘプシジンの減少，フェリチンの減少，トランスエンパグリフロジン）の 2 つのフェノタイプに分け9）フェリンの増加）が認められた 。このことは，得る可能性が示された。SGLT2 阻害薬の薬効に特種々の貧血に対して改善効果が期待される。実際，性があることは興味深く，今後 Precision Medicine

本 研 究 に お い て，SGLT2 阻 害 薬 は 大 球 性 貧 血の普及，定着により SGLT2 阻害薬間の使い分けを（MCV ＞ 100 fL，30 ＜ MCHC ＜ 36 ％） に 分 類 さする時代が来るかもしれない。

れる症例のヘモグロビンも増加させた。

SGLT2 阻害薬は腎保護作用も見出され，今後，SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加機序について糖尿病性腎症患者や慢性腎臓病患者（CKD）の治は，ダパグリフロジン投与 2 〜 4 週間後の一過性に療に適応される可能性がある。このような患者では

2）

エリスロポエチン濃度が上昇したとの報告がある 。

腎性貧血を合併させていることも少なくないので，

HIF-PH 阻害薬ロキサデュスタットでは投与 4 時間

SGLT2 阻害薬のさらなるメリットとして，貧血患をピークにエリスロポエチンを生理的範囲内で増加者での有効性を今後検討していくことが必要と思わさせ，24-48 時間以内にベースライン値に戻るとのれた。

10）

報告がある 。したがって，SGLT2 阻害薬のエリまスロポエチンに対する作用を確認するには日内変動とめを考慮した評価も必要である。さらに，SGLT2 阻

現在，非糖尿病患者を含めた SGLT2 阻害薬の適害薬は早期に尿量が増加するため，利尿効果による応症（心不全，CKD）拡大の臨床試験が進められ血液濃縮 / 循環血液量減少の可能性も示唆されていている。SGLT2 阻害薬によるヘモグロビン値増加3）

るが ，カナグリフロジンを 14 日間投与しても早効果は，血糖降下作用とは独立し，腎性貧血が適応

期 の ヘ マ ト ク リ ッ ト 値 の 増 加 は 確 認 さ れ てい な症ターゲットの 1 つに考えられるが，本研究のプロ

11）い 。一方，非臨床試験において，マウス，ラッファイルを鑑みると糖尿病で腎機能低下，ヘモグロト，イヌまたはカニクイザルを用いた毒性試験の結ビン低値の患者において，副次的効果を期待した使果が，SGLT2 阻害薬の各申請資料概要書に記載さ用が有効であると考えられた。

れており，それらでは SGLT2 阻害薬は高用量およ一方，ヘモグロビン高値の糖尿病患者に SGLT2び長期観察でもヘモグロビン，ヘマトクリット，赤阻害薬を投与する際は，多血症に留意することが必

血球数の増加が認められておらず，むしろ一部には要と思われた。

有意な減少が観察されている。このことは，正常動利 益 相 反物において，SGLT2 阻害薬はヘモグロビン等に対する効果がない可能性も考えられるが，ダパグリフ
ロジンでは肥満 ZDF（fa/fa）ラット（雌性，7 週齢）に 5 週間連続経口投与して血漿中グルコース濃開示すべき利益相反関係にある企業として，アステラス製薬より講演料提供を，田辺三菱製薬，アストラゼネカ，日本イーライリリー，第一三共，サノフィ，興和より研究費提供を受けた。

度および HbA1c を有意に低下させた条件でもヘマトクリットには有意な変化が認められていない。このように，SGLT2 阻害薬のヘモグロビン増加機序の解明は困難を伴う課題である。
本邦では 6 種類の SGLT2 阻害薬が上市されており，いずれの薬剤でもヘモグロビン増加の程度は変文献1）Yabe D, Nishikino R, Kaneko M, et al. Short-term
impacts of sodium/glucose co-transporter 2 inhibitors inJapanese clinical practice：considerations for theirappropriate use to avoid serious adverse events. Expert
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わらなかった。しかしながら，それぞれの薬剤のヘ2）Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B,

モグロビン変化量をベースラインのヘモグロビン値

List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with

でプロットして回帰直線を算出すると，より低値のdiuretic properties in subjects with type 2 diabetes.

ヘモグロビンほど大きく増加する薬剤（カナグリフロジン，イプラグリフロジン，ダパグリフロジン，

Diabetes Obes Metab. 2013; 15：853-862.
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