原著論文

診療と新薬 2022; 59: 621-627

高中性脂肪血症患者におけるペマフィブラートの血清脂質および診療と新薬 Web

動脈硬化指標に与える影響
東北公済病院内科＊

山岸俊夫

背景

学的変化や機能低下を伴う動脈硬化の進展に寄与すると考えられている 4）。このように，高 TG 血症を近年のライフスタイルの欧米化により，脂質異常合併するような生活習慣病患者は，特に動脈硬化性症，糖尿病，高血圧などの生活習慣病の患者が増加疾患のリスクが高く，血管機能も低下していると考している。このような患者は，単独で生活習慣病をえられるため，これらの点を考慮した治療が重視さ発症しているのではなく，高頻度で複数の病態を合れるべきである。

併することでさらにリスクが増加する。なかでも，本邦では高 TG 血症に対する治療薬としてペマ

脂質異常症は動脈硬化性心血管疾患の重要なリスクフィブラート（商品名：パルモディアⓇ）が使用可

因 子 の 一 つ で あ る。 特 に 血 中 の low-density能となっている。ペマフィブラートは選択的ペルオ

lipoprotein（LDL）は血管内皮に侵入し，動脈硬化

キシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーターの原因となるため，LDL-コレステロール（LDL-C）（SPPARMα）という概念のもと，TG を低下させの管理は重要とされている。

る有効性に加えて，安全性に配慮した薬剤として開LDL-C を低下させる治療は HMG-CoA 還元酵素発された。国内で実施された高 TG 血症患者を対象阻害薬（スタチン）をはじめ，小腸コレステロールとした第Ⅱ相臨床試験では，優れた TG および小型トランスポーター阻害薬（エゼチミブ）やプロ蛋白LDL 分画のコレステロールの低下作用と high-density質転換酵素サブチリシン / ケキシン 9 型（PCSK9）

lipoprotein-コレステロール（HDL-C）の増加作用阻害薬が使用され，これらを用いた治療は心血管疾が認められ，忍容性も確認されている 5）。

患リスクを低下させることが報告されている 1）〜 3）。

本研究では，ペマフィブラートを投与した際の血しかしながら，LDL-C を低下させる治療を行って清脂質に与える影響および脈波伝播速度（brachialもなお心血管疾患リスクを抑制しきれない，いわゆ

ankle PWV：baPWV），頸動脈の内膜中膜複合体厚る残存リスクが存在する。

（IMT），頸動脈壁弾性特性などの動脈硬化の指標に心血管イベントに関する残存リスクの一つとして，中性脂肪（triglyceride；TG）が注目されている。糖尿病合併例などではインスリン作用不足によ与える影響を検討したので報告する。
方法

る LPL 活性の低下により TG の代謝異常が起こりすでに食事・運動療法を指導した高 TG 血症の外やすく，リポ蛋白中の TG が増加する。その結果と来 患 者 33 例（ 男 性 24 例， 女 性 9 例， 平 均 年 齢してレムナント様リポ蛋白（RLP）や小型の LDL

62.3 ± 13.8 歳，BMI 25.8 ± 3.6 kg/m2）にペマフィが増加し，血管内皮に侵入することで，血管の形態

ブラート 0.1 mg を 1 日 2 回投与し，6 カ月後に採＊：（連絡先）〒 980-0803 宮城県仙台市青葉区国分町 2 丁目 3 番 11 号 電話：022-227-2211

78 （622）

診療と新薬・第 59 巻

表1

第 10 号（2022 年 10 月）

患者背景

N（男：女）

33（24：9）

年齢（歳）62.3 ± 13.8

BMI（kg/m2）

25.8 ± 3.6

合併症

例数

高血圧
糖尿病
高尿酸血症
狭心症

26
1665

他の脂質異常症治療薬からの切替の有無

例数

新 規
フェノフィブラートから切替

188

CCB：カルシウム拮抗薬，ARB：アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬，ACE：アンジオテンシン変換酵素，
MR：ミネラルコルチコイド受容体，α-GI：α-グル既存の投与薬剤

例数

CCB

22ARB
ACE 阻害薬
利尿薬
βブロッカーMR ブロッカー
SU 薬
グリニド
α-GI 薬BG 薬SGLT2 阻害薬
インスリン
GLP-1 作動薬
スタチン製剤
エゼミチブ
フェノフィブラート
EPA/DHA 製剤
抗血小板薬

2123553335523205875

コシダーゼ阻害薬，BG：ビグアナイド

血・検査を実施した。
評価項目は，TG，LDL-C，総コレステロール（TC），変化，ならびに筋痛などの異常な臨床症状の有無で検討した。

HDL-C，空腹時血糖（FPG），HbA1c，肝機能酵素

結果は平均 ± 標準偏差で表した。治療前と投与

検 査 値（AST，ALT，γ-GTP），乳酸脱水素酵素

開始 6 カ月経過時点で測定した各パラメーターの経（LDH），クレアチンホスホキナーゼ（CPK），尿素

時変化は対応のある t 検定，正規分布していない場

窒 素（BUN）， 血 清 ク レ ア チ ニ ン（Cr），尿蛋白合には Wilcoxon 符号付順位和検定を用いて比較検（UP），尿酸（UA），血圧（外来収縮期血圧，外来討を行った。有効性解析において用いられる有意水拡張期血圧），外来血圧脈圧および外来脈拍数など

準を両側 5％とし，信頼区間は両側 95％とした。

を経時的に観察した。
また，血管への影響を評価するために，baPWV

なお，本研究は当院の倫理委員会に諮問し，個々の治療は患者の同意を得た上で行われた。

（日本コーリン）， 中 心 血 圧（cSBP），増大係数

結〔augmentation index：AI，HEM-9000AI（オムロン果ヘルスケア）〕，頸動脈エコーでの両側 IMT と位相

1．対象患者

差 ト ラ ッ キ ン グ 法 で 求 め た 弾 性 特 性〔 硬 さ表 1 に患者背景を示す。平均年齢は 62.3 ± 13.8elasticityθ（Eθ）
〕を測定し，ペマフィブラート投歳，合併症は高血圧 26 例，糖尿病 16 例，高尿酸与前と 6 カ月後に観察した。本検討では，6 例で血症 6 例，狭心症 5 例であった。既存の投与薬は，

IMT および Eθの同時測定を行い，頸動脈エコーに脂質異常症の治療薬としてスタチン製剤 20 例，エて Bulb を含まない平坦部分について，左右の総頚

ゼ チ ミ ブ 5 例， フ ェ ノ フ ィ ブ ラ ー ト 8 例，EPA/動脈の各 2 箇所，合計 4 箇所を計測部位とした。

DHA 製剤 7 例であった。その他，降圧薬および血血圧については，外来血圧（収縮期および拡張期）糖降下薬の投与例数は表のごとくであった。また本の 2 回の平均値を算出し，同時に脈拍数を測定した。

検討では，ペマフィブラート新規投与は 18 例，なお 6 カ月間，先行の治療は原則変更しないで観フェノフィブラートからの切り替え投与は 8 例で察した。
安全性に関しては，追跡期間中の生化学データのあった。

診療と新薬・第 59 巻

第 10 号（2022 年 10 月）

79 （623）

TG, TC, HDL-C, LDL-C（mg/dL）

500
投与前 㻌

450

投与後 㻌

400
350300
250
*200
*150

*100

*500TG

TC

HDL-C

LDL-C
*p ＜ 0.05 vs 投与前

図 1 ペマフィブラートの血清脂質に対する影響増加した。TC は 207.6 ± 31.8 mg/dL から 175.3 ±
2000
*

1800

94.1 ± 17.3 mg/dL に そ れ ぞ れ 有 意 に 低 下 し た。

1600
baPWV（cm/sec）

21.0 mg/dL，LDL-C は 111.1 ± 21.6 mg/dL か ら

1400

フェノフィブラートからの切り替え投与を行った 81200例においては，TG は投与前 167.3 ± 49.8 mg/dL か1000

ら 107.1 ± 37.5 mg/dL に有意に低下し，HDL-C は

800
600

51.5 ± 17.9 mg/dL か ら 58.9 ± 20.5 mg/dL に 有 意400に増加した。なお，TC は 177.5 ± 76.8 mg/dL から

200

156.6 ± 64.8 mg/dL に 有 意 に 低 下 し た が，LDL-C0
投与前投与後は 有 意 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た（109.9 ± 12.1mg/dL から 98.1 ± 15.8 mg/dL）。

*p ＜ 0.05 vs 投与前㻌

図 2 ペマフィブラートの baPWV に対する影響

3．血圧，各動脈硬化指標に対する影響
外来収縮期血圧は 127.5 ± 10.4 mmHg から 121.5± 8.7 mmHg に， 外 来 拡 張 期 血 圧 は 75.5 ± 10.3mmHg から 71.3 ± 9.5 mmHg にそれぞれ有意に低2．ペマフィブラートの TG，HDL-C，TC，LDL-Cに対する影響下した。外来血圧脈圧および外来脈拍数は有意な変化を認めなかった。

ペ マ フ ィ ブ ラ ー ト 投 与 前 後 の TG は， 投 与 前

次 に， 動 脈 硬 化 の サ ロ ゲ ー ト マ ー カ ー で あ る

266.6 ± 163.9 mg/dL か ら 6 カ 月 後 に は 111.9 ±baPWV は 1617.3 ± 284.2 cm/ 秒から 1525.5 ± 267.6

45.2 mg/dL に有意に低下し，HDL-C は 47.6 ± 11.2cm/ 秒に（図 2），cSBP は 136.6 ± 18.7 mmHg からmg/dL から 56.4 ± 12.9 mg/dL に有意に増加した。

132.8 ± 18.3 mmHg に，AI は 88.5 ± 16.7 ％ か ら

また，TC は 198.8 ± 45.9 mg/dL から 172.6 ± 37.4

84.6 ± 12.7％に有意に低下した。頸動脈エコーにmg/dL，LDL-C は 112.0 ± 20.7 mg/dL から 94.9 ±よ る IMT は 1.2 ± 0.2 mm か ら 1.1 ± 0.2 mm に 有

15.7 mg/dL にそれぞれ有意に低下した（図 1）。

意に低下し，Eθは 482.5 ± 174.4 kPa から 346.5 ±またペマフィブラートを新規投与した 18 例にお114.4 kPa と有意に改善した（図 3）。

い て は，TG は 投 与 前 278.3 ± 189.3 mg/dL か ら

ペマフィブラートの投与前後における Eθの分布102.0 ± 33.0 mg/dL に 有 意 に 低 下 し，HDL-C は頻度と投与後 Eθの増分および減分のヒストグラム

47.1 ± 7.2 mg/dL か ら 56.4 ± 9.3 mg/dL に 有 意 にを図 4 に示した。ペマフィブラート投与後に Eθが

80 （624）

診療と新薬・第 59 巻

第 10 号（2022 年 10 月）EθmaxIMT700

1.61.4600

*㻌

500
Eθ
（kPa）

IMT（mm）

1.2
1.00.80.6

*

㻌400
300
2000.41000.20.00
投与前

投与前

投与後投与後*p ＜ 0.05 vs 投与前㻌

図 3 ペマフィブラートの IMT，Eθに対する影響

20301525105Before
After15Frequency

Frequency

200100 200 300 400 500 600−5Increased
Decreased− 1010− 1550− 20100 200 300 400 500 600

Eθ
（kPa）

図4− 25Eθ
（kPa）

ペマフィブラート投与時の Eθhistogram

小さい割合が増加した。

5．安 全 性4．肝機能，腎機能，尿酸，血糖関連指標への影響

ペマフィブラート投与前後および投与中に，臨床

ペ マ フ ィ ブ ラ ー ト 投 与 前 後 の 変 化 は，AST は上問題となるような自他覚症状は認められなかっ26.0 ± 9.0 IU/L から 21.7 ± 6.6 IU/L に，ALT はた。加えて，ペマフィブラートの投与中止例はな

28.3 ± 14.5 IU/L か ら 19.5 ± 9.6 IU/L に，γ-GTPく，忍容性は良好であった。

は 59.7 ± 68.3 IU/L から 35.7 ± 37.4 IU/L にそれぞれ有意に低下した（図 5）。CPK，BUN，血清 Cr，考察

推算糸球体濾過量（eGFR），UA は有意な変化を認

血中 TG 高値と心血管イベントとの関係は，多くめなかった。また，UP は 187.1 ± 556.1 mg/gCr か報告されている。スタチンで治療されている 2 型糖ら 121.0 ± 536.0 mg/gCr に 有 意 に 低 下 し た。

尿病患者を対象とした EMPATHY 試験の事後解析

HbA1c は 6.2 ± 0.6 ％ か ら 5.9 ± 0.8 ％，FPG はでは，TG が高値であるほど心血管イベントリスク

104.3 ± 16.3 mg/dL から 97.2 ± 12.7 mg/dL にそれが増加しており 6），TG 高値は初発の冠動脈疾患をぞれ有意に低下した。

予測することが示唆される。

診療と新薬・第 59 巻

第 10 号（2022 年 10 月）

81 （625）140投与前120投与後（IU/L）

10080*

6040**

200AST

ALT

γ-GTP*p ＜ 0.05 vs 投与前

図 5 ペマフィブラートの肝機能に対する影響

動脈硬化については，TG 高値は血管内皮機能が7）8）低下すること ，血管の硬さが増大すること ，頸9）ル引き抜き能が増大することや抗炎症作用によって，大動脈洞における脂質沈着面積を減少したこと動脈狭窄進展リスクと関係すること ，冠動脈プが報告されている 13）。さらに，ブタの冠動脈にベアラーク容積率が増加すること 10） がこれまでに報告

メタルステントを留置したモデルにペマフィブラーされている。このような動脈硬化のサロゲートマー

トを投与することで炎症が抑制され，ステント留置

カーは心血管イベントの予測因子となる。これらの部の新生内膜の増加が抑制されることも報告されて知見からも，動脈硬化予防の観点から LDL-C に加いる 14）。

えて TG を管理する重要性が示唆されている。

今回の検討では，ペマフィブラートの投与による今回の検討では，高 TG 血症患者にペマフィブ

血管炎症の評価は行っていないが，HDL-C が有意

ラート 0.2 mg/ 日を 6 カ月投与することで，LDL-Cに増加し，動脈硬化のサロゲートマーカーであるは 112.0 ± 20.7 mg/dL から 94.9 ± 15.7 mg/dL とコ

baPWV，cSBP，IMT，Eθ，AI がいずれも有意にントロールしながら，TG は 266.6 ± 163.9 mg/dL低下していた。われわれは IMT と Eθの値がアテから 111.9 ± 45.2 mg/dL と有意に低下し，良好にローム性動脈硬化の初期段階で発生する壁内弾性分血清脂質を管理することができた。

布の歪みを反映することを報告している 15）。これら

高 TG 血症による動脈硬化進展の原因としては，の値がペマフィブラート投与で改善された結果によRLP-コレステロール（RLP-C）および small dense

り，壁内の血管弾性特性を変化させたことが示唆さ

LDL-コレステロール（sd LDL-C）の増加が考えられた。

れる。今回の検討では，RLP-C や sd LDL-C は測定

さらに，ペマフィブラートの投与前後における Eしていないものの，TG は有意に低下していた。こθのヒストグラムから，ペマフィブラート投与後にれまでにもペマフィブラートを投与することによるは硬い血管の割合は減り，柔らかい血管の割合が増

TG の低下と RLP-C の低下や sd LDL-C の低下が相加していた。ヒストグラムの分布は，以前の研究で関することが報告されている

11）
12）

ことから，これら平滑筋の硬さに相当することから，内皮機能の改善の動脈硬化惹起性リポ蛋白コレステロールについてが示唆される 15）16）。その作用機序としては，6 カ月も減少していることが期待できる。の投与で血糖，血圧，尿酸などが管理されながらもペマフィブラートの動脈硬化への影響として，血清脂質が改善したためと推察される。

ApoE2KI マウスに高脂肪・高コレステロール飼料

本検討のリミテーションとしては，ペマフィブを与えたモデルを用いた基礎研究では，ペマフィブラートを投与した症例のみを対象とした観察研究でラートを投与することで HDL によるコレステローあり，非投与の対照群はないことが挙げられる。そ82 （626）

診療と新薬・第 59 巻

第 10 号（2022 年 10 月）のため，食事・運動療法を継続したことにより，高a novel selective PPARα modulator (SPPARMα), in

TG 血症および動脈硬化指標の改善が認められた可dyslipidaemic patients: A randomized, double blind,能性を否定することはできない。また，他の血糖降active- and placebo-controlled, phase 2 trial.
Atherosclerosis. 2016; 249: 36-43.

下薬や，降圧薬，スタチンなど既存治療の影響も各

6）Tada H, Kawashiri M, Nomura A, et al: Serum

指標の改善に寄与した可能性は除外できない。さらtriglycerides predict first cardiovascular events inに，観察期間は 6 カ月であり，長期的に今回測定しdiabetic patients with hypercholesterolemia andた動脈硬化指標の改善が維持されるかは不明である。また，baPWV および Eθは血圧にも影響を受けることに注意しなければならない。本検討では血retinopathy. Eur J Prev Cardiol. 2018; 25: 1852-1860.
7）Takaeko Y, Maruhashi T, Kajikawa M, et al: Lower
triglyceride levels are associated with better endothelial
function. J Clin Lipidol. 2021; 15: 500-511.

圧が低下している影響も考慮されるべきであろう。

8）Nagayama D, Watanabe Y, Saiki A, et al: Lipid

一方で，既存のフィブラートや EPA/DHA によParameters are Independently Associated with Cardio-

る治療で TG 管理が不十分であった患者を含む集団であっても，肝機能および腎機能の悪化を伴わず，

Ankle Vascular Index (CAVI) in Healthy Japanese
Subjects. J Atheroscler Thromb. 2018; 25: 621-633.
9）Kitagami M, Yasuda R, Toma N, et al: Impact of

さらなる TG の改善と血管弾性の改善が認められHypertriglyceridemia on Carotid Stenosis Progression

た。今後，ペマフィブラートが高 TG 血症患者の動under Normal Low-Density Lipoprotein Cholesterol

脈硬化に対する有用な治療の選択肢の 1 つになるとLevels. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26: 1793-1800.
10）Puri R, Nissen SE, Shao M, Elshazly MB, et al: Non-考えられる。

HDL Cholesterol and Triglycerides: Implications for

結論

Coronary Atheroma Progression and Clinical Events.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016; 36: 2220-2228.

高 TG 血症患者に対して，ペマフィブラートは血11）牧野克俊：高トリグリセライド血症に対する高脂血症

清脂質のみならず，動脈硬化指標である baPWV，治療薬ペマフィブラートの使用成績．Ther Res. 2022;

cSBP，IMT，Eθ，AI を改善する可能性がある。
ペマフィブラートは壁内の血管弾性特性を変え，動脈硬化抑制に影響することが示唆された。
利 益 相 反43: 329-337.
12）小松勝利，他：ペマフィブラートが 2 型糖尿病合併高トリグリセリド血症患者の small dense-LDL コレステ
ロールに及ぼす影響．Prog Med. 2020; 40: 867-872.
13）Hennuyer N, Duplan I, Paquet C, et al: The novel
selective PPARα modulator (SPPARMα) pemafibrate

著者は興和株式会社主催の講演会でパルモディアⓇに関す

improves dyslipidemia, enhances reverse cholesterol

る講演を行い，講演料を受理した。本研究は著者により独transport and decreases inflammation and自に行われた研究であるが，本論文掲載にあたっては興和株式会社より論文投稿にかかる費用の支援を受けた。
文献

atherosclerosis. Atherosclerosis. 2016; 249: 200-208.
14）Iwata H, Osborn EA, Ughi GJ, et al: Highly Selective
PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptorα) Agonist Pemaﬁbrate Inhibits Stent Inﬂammation and1）Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al: Eﬃcacy andRestenosis Assessed by Multimodality Molecular-safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: aMicrostructural Imaging. J Am Heart Assoc. 2021; 10:

meta-analysis of data from 170,000 participants in 26e020834.

randomised trials. Lancet. 2010; 376: 1670-1681.

15）Yamagishi T, Kato M, Koiwa Y, et al: Impact of2）Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al: Ezetimibe

lifestyle-related diseases on carotid arterial wall

Added to Statin Therapy after Acute Coronary

elasticity as evaluated by an ultrasonic phased-tracking

Syndromes. N Engl J Med. 2015; 372: 2387-2397.

method in Japanese subjects. J Atheroscler Thromb.

3）S a b a ti n e M S , G i u gl i a n o R P, Ke e c h AC , e t a l :2009; 16: 782-791.

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with16）Yamagishi T, Kato M, Koiwa Y, et al: Evaluation of

Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 376: 1713-plaque stabilization by fluvastatin with carotid intima-1722.

medial elasticity measured by a transcutaneous4）Verges B: Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia:
where are we ? Diabetologia. 2015; 58: 886-899.
5）Ishibashi S, Yamashita S, Arai H, et al: Eﬀects of K-877,

ultrasonic-based tissue characterization system. JAtheroscler Thromb. 2009; 16: 662-673.

診療と新薬・第 59 巻

第 10 号（2022 年 10 月）

83 （627）

Eﬀects of Pemaﬁbrate on Serum Lipids and Arteriosclerosis Indicators
in Patients with Hypertriglyceridemia
Toshio YAMAGISHI
Department of Internal Medicine, Tohokukosai Hospital

Abstract
Background: Dyslipidemia is one of the important risk factors for arteriosclerosis cardiovasculardisease. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) lowering therapies reduce incidents ofcardiovascular events, and triglycerides (TG) have recently been attracting attention as one of theresidual risks of cardiovascular events. Pemafibrate, selective peroxisome proliferator-activatedreceptor alpha modulator (SPPARMα), lowers TG, increases high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and is well tolerated.
Objectives: In this study, we investigated the effects of pemafibrate to patients with hypertriglyceridemia on serum lipids and arteriosclerosis indicators.
Methods: Thirty-three outpatients (average age 62.3 ± 13.8 years, BMI 25.8 ± 3.6 kg/m 2) withhypertriglyceridemia were administered pemaﬁbrate (0.2 mg/day). Serum lipids and arteriosclerosis
indicators such as brachial ankle pulse wave velocity (baPWV), augmentation index (AI), carotid
elastic properties (Eθ), and carotid intima-media complex thickness (IMT) were measured 6 months
after administration.
Results: Pemafibrate significantly decreased serum TG from 266.6 ± 163.9 mg/dL to 111.9 ± 45.2
mg/dL and increased serum HDL-C from 47.6 ± 11.2 mg/dL to 56.4 ± 12.9 mg/dL. The surrogate
marker of arteriosclerosis, baPWV, was signiﬁcant reduced from 1617.3 ± 284.2 cm/sec to 1525.5 ±
267.6 cm/sec. Moreover, AI, Eθ and IMT were signiﬁcant reduced. No clinically relevant adverse
reactions were observed over the study period. In addition, there were no cases of discontinuation ofpemaﬁbrate.
Conclusions: Pemafibrate improved not only serum lipids but also arteriosclerosis indicators for
hypertriglyceridemia patients. It was suggested that pemaﬁbrate changed the elastic properties of theblood vessel walls and aﬀected the suppression of arteriosclerosis.
Key Words: Pemaﬁbrate, Hypertriglyceridemia, Triglycerides, Arteriosclerosis, baPWV, IMT, Eθ