原著論文

診療と新薬 2018; 55: 776-780

経口血糖降下薬未使用で強化インスリン療法施行中の診療と新薬 Web

2 型糖尿病症例に対する
SGLT2 阻害薬併用の有効性と安全性
坂出市立病院 糖尿病内科

大工原裕之／村岡都美江● 要約
近年，血糖コントロール不良の 2 型糖尿病患者に対して，糖毒性の解除を目的に早期から強化インスリン療法を導入する機会が増えている。しかし，強化インスリン療法単独では有効性と安全性のバランスが取りにくく，目標を達成できないケースも多い。一方，sodium-dependent
glucose transporter 2（SGLT2）阻害薬は，尿中へのグルコース排泄を促進することで血糖を低下させる新しい作用機序の経口血糖降下薬である。SGLT2 阻害薬はインスリン非依存的に作用することから，強化インスリン療法と併用しても低血糖リスクを高めることなく，より良好な血糖コントロールが得られると期待されている。なかでもトホグリフロジンは，SGLT2 選択性が高く，血中半減期が短いことから，朝服用することで日中は良好な血糖コントロールを維持しつ
つ，夜間の低血糖リスクを低減できることが示唆されている。そこで今回，経口血糖降下薬未使用で強化インスリン療法を施行中の 2 型糖尿病患者を対象に，トホグリフロジンを併用し，その有効性と安全性を検討した。その結果，強化インスリン療法にトホグリフロジンを追加することで，安全かつ良好な血糖コントロールが得られることが明らかとなった。
Key words：強化インスリン療法，sodium-dependent glucose transporter 2（SGLT2）阻害薬，トホグリフロジン

Ⅰ．は じ め にさ れ る グ ル コ ー ス の 再 吸 収 を 担 う 輸 送 体 である
SGLT2 を選択的に阻害し，尿中へのグルコース排強化インスリン療法は，本来のインスリン分泌能泄を促進することで血糖を低下させる，新しい作用を再現することで血糖コントロールの改善を目指す機序の経口血糖降下薬である。インスリン分泌に直治療法で，2 型糖尿病では主に基礎インスリンと追接影響を及ぼさないことから，インスリン療法と併加インスリンを組み合わせる頻回注射法が施行され用しても低血糖リスクをほとんど高めずに，良好なる。厳格な血糖コントロールが期待される一方で，血糖コントロールが得られると期待されている。す強化インスリン療法を施行してもなかなか健常人にでに両者の併用療法は検討されはじめており，イン匹敵する血糖コントロールを得られないケースも多スリン分泌能が維持されている症例に早期にく，目標とする血糖コントロールを達成できない症

SGLT2 阻害薬を併用した結果，糖毒性が解除さ例に対しては治療選択肢が少ないことが課題となっれ，結果としてインスリンを減量・離脱できたことていた。

が報告されている 1）。また，インスリン療法で効果近年登場した SGLT2 阻害薬は，腎糸球体で濾過不十分な 2 型糖尿病患者（HbA1c 7.0％以上）を対診療と新薬・第 55 巻

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65 （777）【対象】
インスリン グラルギン U300 ＋ インスリン グルリジンの強化インスリン療法を 12 週間以上継続中で，HbA1c 8.0％未満にコントロールされている経口血糖降下薬未使用の 2 型糖尿病患者46例

使用していたグラルギン U300
を 10％減量し，トホグリフロジン 20 mg 錠を 1 日 1 回朝に内服した。

24週後

朝 食 前 空 腹 時 血 糖 値 80 〜 110mg/dL，食 後 1 〜 2 時 間 血 糖 値
160 mg/dL 以下を目安に，グラルギン U300，グルリジン単位数を調整した。

図1

血糖値，HbA1c，体重の変動，インスリン単位数，低血糖発現状況を観察した。

対象と方法

象に，SGLT2 阻害薬のトホグリフロジン 20 mg/ 日

表 1 患者背景を併用投与した検討では，HbA1c，空腹時血糖値，年齢（歳）
性別（男性 / 女性）
体重（kg）
糖尿病罹病期間（年）
朝食前空腹時血糖値（mg/dL）
朝食後 2 時間血糖値（mg/dL）
HbA1c（％）
グラルギン U300 使用量（単位 / 日）
グルリジン使用量（単位 / 日）
1 日総インスリン使用量（単位 / 日）

1 日総インスリン単位数，体重が有意に低下したことが明らかにされている 2）。さらには，基礎インスリンや追加インスリン，混合型インスリンなど種々のインスリン併用投与による HbA1c の改善 3） や，基礎インスリンとの併用による血糖変動や食後血糖値の是正，夜間低血糖リスクの軽減なども報告されている 4）。
一方，インスリン療法による低血糖に関する患者

経口血糖降下薬56.7 ± 17.0
24 / 2261.7 ± 15.5
7.1 ± 5.3
117.6 ± 9.1
195.2 ± 34.4
7.4 ± 0.6
16.8 ± 6.8
23.0 ± 9.2
39.8 ± 14.9
未使用（平均値 ± 標準偏差）5）

アンケート調査 によると，インスリン使用患者707 例のうち約半数が過去に，直近 3 カ月以内に限ってみると約 3 分の 1 が低血糖を経験していた。

法施行中の 2 型糖尿病患者を対象に，SGLT2 阻害

この調査では，医師が低血糖を把握できていない薬を上乗せした場合の有効性および安全性を検討しケースがあることや，低血糖リスクの懸念による過た。

剰な補食が患者の治療や QOL に悪影響を及ぼしていること，さらには将来のインスリン療法に血糖改Ⅱ．対象および方法

善効果の高い安全な製剤を期待していることもわ

本試験の対象は，基礎インスリンとしてインスリかった。多くのインスリン使用患者がより良い血糖

ン グラルギン U300（以下，グラルギン U300），追コントロールの実現だけでなく，低血糖リスクの軽加インスリンとしてインスリン グルリジン（以下，減や体重増加の回避，QOL の維持が期待できる安グルリジン）を組み合わせた強化インスリン療法を全な治療を望んでいると考えられる。

12 週間以上継続中で，HbA1c 8.0％未満にコント

強 化 イ ン ス リ ン 療 法 の 頻 回 注 射 に 加 え て，ロールされている経口血糖降下薬未使用の 2 型糖尿

SGLT2 阻害薬を服用することにより患者の負担増病患者である（図 1）。低血糖の発現を回避するた加が懸念されるが，より良好な血糖コントロール，めに，試験開始前にグラルギン U300 を 10％減量

体重増加の抑制，さらにはインスリンの減量・離脱し，そのうえでトホグリフロジン 20 mg 錠を 1 日 1が期待できることを踏まえれば，この併用療法には回，朝に内服した。その後，朝食前空腹時血糖値が負担に勝る有用性があると考えられる。そこで本試

80 〜 110 mg/dL， 食 後 1 〜 2 時 間 血 糖 値 が 160

験では，経口血糖降下薬未使用で強化インスリン療mg/dL 以下になるようにグラルギン U300 およびグ66 （778）

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食前空腹時

食後 2 時間p < 0.001

150p < 0.001

p < 0.001

240p < 0.01

140220120216.5

210118.9117.6116.3110.0

109.7
100

p < 0.001

230

130110p < 0.001（mg/dL）（mg/dL）

108.4

200
19090213.8

18080

17070160

60

150

196.8

195.2
188.1

185.0

投与前 24 週後投与前 24 週後投与前 24 週後投与前 24 週後投与前 24 週後投与前 24 週後

朝 食

昼 食

夕 食

朝 食

昼 食

夕 食

n ＝ 46, 平均値 ± 標準偏差（t-検定）

図2

血糖値の変化

ルリジンの単位数を調整しながら，ベースラインか食後 2 時間血糖値は 195.2 mg/dL から 185.0 mg/dL

ら 投 与 24 週 後 ま で の 血 糖 値，HbA1c， 体 重 の 変へ，昼食後 2 時間血糖値は 213.8 mg/dL から 188.1動，インスリン単位数，低血糖発現状況，その他のmg/dL へ，夕食後 2 時間血糖値が 216.5 mg/dL か安全性を主要評価項目として観察した。

ら 196.8 mg/dL へ と，10 〜 25 mg/dL の 低 下 が 認

なお，データは平均値 ± 標準偏差（SD）で表め ら れ た（ す べ て p ＜ 0.001，t- 検 定 ）。 ま た，示した。統計学的評価は t- 検定を用いて検定し，HbA1c の変化量は 7.4％から 6.5％へ，0.9％の有意有意水準は 5％とした。

な減少が認められた（図 3，p ＜ 0.001，t- 検定）。

Ⅲ．結果3）体重

体重は，トホグリフロジン投与前に比べて投与 81）患者背景

週後で 2.9 kg の減少，投与 24 週後では 2.7 kg の有本試験に組み込まれた患者数は 46 例であった。

意な減少が認められ（p ＜ 0.001，t- 検定），投与期

患者背景は，年齢が 56.7 ± 17.0 歳，男女比 24/22

間中は体重の減少が維持されていた（図 4）。

例，糖尿病罹病期間 7.1 ± 5.3 年，トホグリフロジ4）インスリン単位数

ン 投 与 前 の 朝 食 前 空 腹 時 血 糖 値 117.6 ± 9.1 mg/

グラルギン U300 およびグルリジンの総インスリdL， 朝 食 後 2 時 間 血 糖 値 195.2 ± 34.4 mg/dL，

ン単位数は，トホグリフロジン投与前の 39.8 単位

HbA1c は 7.4 ± 0.6％であった。1 日の総インスリから，8 週後には 38.2 単位，16 週後には 36.3 単位

ン使用量は 39.8 単位 / 日であり，その内訳はグラと徐々に減少し，24 週後には 35.8 単位と，トホグルギン U300 が 16.8 単位 / 日，グルリジンが 23.0

リフロジン投与前に比べて有意な減少が認められた

単位 / 日であった（表 1）。

（図 5，p ＜ 0.01，t- 検定）。つまり，1 日合計では2）血糖コントロール

平均 4 単位のインスリン減量を達成したことにな

朝食・昼食・夕食前の空腹時血糖値および各食後り，その内訳は基礎インスリンが 1.5 単位，追加イ

2 時間血糖値は，トホグリフロジン投与前から投与

ンスリンが 2.5 単位であった。

24 週 後 で い ず れ も 有 意 な 低 下 が 認 め ら れ た

5）低血糖の頻度（図 2）。とくに，食後血糖値の低下幅は大きく，朝血糖値 70 mg/dL 未満を低血糖と定義し，4 週間

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p < 0.001

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（％）

（kg）

8.0+1.0

p < 0.001

07.47.0

67 （779）

−1.0

6.5

6.0

−2.0
5.0
−3.0
4.0

−2.7−4.0
投与前

投与前

24 週後

n ＝ 46, 平均値 ± 標準偏差（t-検定）

図3

8 週後

図4

12
1日合計

23.0

体重の推移

N.S.

50

40

24 週後

（回）

p < 0.01

39.8

16 週後

n ＝ 46, 平均値 ± 標準偏差（t-検定）

HbA1c の変化

（単位）1038.2
22.3

36.3
21.0

35.8

8

20.5

30

6
グルリジン

6.4

6.4

6.2

6.1

投与前

8 週後

16 週後

24 週後

420
16.8

15.9

15.3

15.3

100−2.7−2.9

2
グラルギン
U300

投与前

8 週後

16 週後

24 週後

0

n ＝ 46，平均値 ± 標準偏差（t-検定）

n ＝ 46，平均値 ± 標準偏差（t-検定）※低血糖：1 症例 4 週間あたり 70 mg/dL 未満となった回数

図5

インスリン単位数の変化
図6

低血糖の頻度毎に低血糖になった回数を記録したところ，1 症例あたりトホグリフロジン投与前の 6.4 回に比べて，患者の約半数に強化インスリン療法を施行してい投与期間中は 6.1 〜 6.4 回とほとんど変化なく，トる。しかし，基礎インスリンで空腹時血糖値を十分ホグリフロジンの追加に伴う低血糖頻度の増加は認にタイトレーションしたうえで，立ち上がりのよりめられなかった（図 6）。また，重症低血糖および早い追加インスリンを使用しても，健常人の食後血その他の副作用も認められなかった。

糖値に匹敵する血糖コントロールを得られないケーⅣ．考察スを多く経験する。より良好な血糖コントロールを目指すためには，インスリンの増量や経口血糖降下

近年，強化インスリン療法は高血糖による糖毒性薬の併用が必要となるものの，低血糖や体重増加のを解除する目的で，より早期からの導入が検討されリスクを考慮すると，ほとんど選択肢がないのが現るようになり，当科でもインスリン療法を施行する状であった。

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今回，強化インスリン療法で血糖コントロールが性の改善にも良い影響を与えることが示唆されるた

十 分 に 得 ら れ な い 2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 に，め，今後，血糖コントロールが不良の集団に対してSGLT2 阻害薬を上乗せしたところ，低血糖リスクも，SGLT2 阻害薬の併用療法を検討する価値はあを高めることなく血糖コントロールを改善させるこると考える。とができた。とくに各食後にみられた血糖値の低下

Ⅴ．結は大きく，これはトホグリフロジンを朝内服したこ

語とにより，日中から夕方にかけての尿糖排泄が増加

強 化 イ ン ス リ ン 療 法 に， 血 中 半 減 期 が 短 く，したためと考えられる。トホグリフロジンは血中半SGLT2 選択性の高いトホグリフロジンを併用する

減 期 が 5.4 時 間 と 他 の SGLT2 阻 害 薬 に 比 べ て 短ことで，安全に血糖コントロールを改善させることく，朝内服することで日中に高い SGLT2 阻害効果ができた。

を発揮し，夜間の阻害効果を減弱できると考えられ

引 用 文 献ている。このことは，夜間就寝中の低血糖リスクや，尿量・排尿回数の低下につながることから，QOL の維持にも大きく寄与している。また，トホ

1）馬場裕生：【糖尿病診療におけるインスリン治療《私の経験》①】当院におけるインスリンの治療ストラテ
ジー．診療と新薬 2016; 53: 94-95.

グリフロジンは SGLT2 への選択性が高いことか

2）Suzuki K, Mitsuma Y, Sato T, et al: Comparison ofら，強化インスリン療法中に低血糖状態に陥った場

Combined Tofogliflozin and Glargine, Tofogliflozin

合にも，SGLT1 を通じて代償的にグルコースの再Added to Insulin, and Insulin Dose-Increase Therapy in

吸収を亢進させ，重症低血糖を回避することができると考えられている。

Uncontrolled Type 2 Diabetes. J Clin Med Res 2016; 8:805-814.
3）Terauchi Y, Tamura M, Senda M, et al: Long-term

以上のように，SGLT2 への選択性が高く，血中safety and eﬃcacy of tofogliﬂozin as add-on to insulin in

半減期が短いトホグリフロジンを強化インスリン療

patients with type 2 diabetes: Results from a 52-week,法に併用することで，安全に血糖コントロールを改善することができた。この併用療法は，頻回注射にmulticentre, randomized, double-blind, open-label
extension, Phase 4 study in Japan（J-STEP/INS）.
Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1176-1185.

加えて 1 日 1 錠の経口薬の追加が必要となるが，

4）Takeishi S, Tsuboi H, Takekoshi S: Comparison of

長期的にみれば血糖コントロールの改善，体重減

tofogliﬂozin 20 mg and ipragliﬂozin 50 mg used together

少，重症低血糖の回避，インスリンの減量・離脱なwith insulin glargine 300 U/mL using continuous glucose

ど，いくつものメリットが期待できる治療選択肢とmonitoring（CGM）: A randomized crossover study.
Endocr J 2017; 64: 995-1005.

思われる。ただし，本試験は HbA1c 8.0％未満の集

5）寺内康夫，池田勧夫，弘世貴久：インスリン治療によ団を対象としており，本結果をすべての強化インスる低血糖と日常生活への影響に関するアンケート調査

リン療法例に適用できるかは不明である。しかし，―インスリン‐ライフ・バランス調査―．医学と薬学

本試験でみられた体重減少効果は，インスリン抵抗

2015; 72: 1059-1074.