原著論文

診療と新薬 2023; 60: 52-62

2 型糖尿病患者における経口セマグルチドの薬効プロファイルの検討

診療と新薬 Web

医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井

健／調

進一郎／斎藤三代子／細谷満／道口佐多子／

大渕健介／加藤 誠
Beneﬁcial Eﬀects of Oral Semaglutide on Glycemic and Body Weight Control
in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Takeshi OSONOI／Shinichiro SHIRABE／Miyoko SAITO／Mitsuru HOSOYA／
Satako DOUGUCHI／Kensuke OFUCHI／Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背景：経口セマグルチドは 2021 年 2 月に発売された経口投与可能な GLP-1 受容体作動薬である。本研究では日本人 2 型糖尿病患者における日常診療下での経口セマグルチドの血糖および体重への影響を後方視的に評価した。
方法：2021 年 9 月〜 2022 年 11 月に当院で経口セマグルチド（開始用量：3 mg/ 日）を 3 カ月以上投与した患者 93 例を対象とし，HbA1c および Body mass index（BMI）および経口セマグ
ルチドの用量を検討した。
結果：経口セマグルチドは，HbA1c および BMI を投与後 1 カ月から 9 カ月まで，いずれもベースライン値と比較して有意な低下作用を示し，平均 HbA1c は 7.8％から投与 5 カ月後に 7.0％に低下し，平均 BMI は 27.8 kg/m2 から投与 5 カ月後に 26.6 kg/m2 に低下し，どちらもほぼプラトーに達した。HbA1c 7％未満達成率は経口セマグルチド投与 1 カ月後から徐々に増加し，5 カ
月後に約 60％とプラトーに達した。DPP-4 阻害薬からの切り替え 16 例において，経口セマグル
チドは投与 4 カ月後まで HbA1c を低下させなかったが，それ以降は低下推移を示し，BMI は投与 2 カ月以降で有意な低下が認められた。SGLT2 阻害薬からの切り替え 15 例において，経口セマグルチドは投与 3 カ月後まで HbA1c を低下させなかったが，それ以降は低下推移を示し，
BMI は投与 1 カ月後から持続的な低下推移が観察された。DPP-4 阻害薬または SGLT2 阻害薬からの切り替えでは，投与 1 カ月後から 3 カ月後のセマグルチドの漸次増量の割合が高く，3 カ月
後の平均用量はそれぞれ 7.1 mg/ 日および 6.9 mg/ 日であった。
結論：経口セマグルチドは HbA1c および BMI の強力な低下効果を示し，DPP-4 阻害薬またはSGLT2 阻害薬からの切り替えでも HbA1c および BMI の低下推移が観察された。経口セマグル
チドは血糖および体重管理に優れた血糖降下薬であり，新たな治療オプションとして期待される
利便性の高い GLP-1 受容体作動薬と示唆された。
Key words：GLP-1 受容体作動薬，経口セマグルチド，HbA1c，BMI，2 型糖尿病

診療と新薬・第 60 巻

緒第 1 号（2023 年 1 月）

53 （53）

成績が治験と同程度の効果となることは難しいと推言測される。しかしながら，経口セマグルチドの日常

糖尿病治療薬の進歩はめざましく，近年，続々と新 規 薬 剤 が 上 市 さ れ て い る。 国 内 で は， 現 在，DPP-4 阻害薬が処方割合の最も高い経口血糖降下1）

診療下での有効性や日本人 2 型糖尿病患者に関する報告は非常に少ない。
そこで，本研究では日本人 2 型糖尿病患者におい薬である 。DPP-4 阻害薬はインクレチンであるグて，日常診療下で経口セマグルチドによる HbA1c

ルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド

および BMI に対する作用，ならびにその投与用量（GIP）およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）のの推移を評価した。加えて，経口セマグルチドの前分解酵素 DPP-4 を阻害することによりインクレチ

治療別に層別解析し，経口糖尿病治療薬への切り替

ン作用を増強させ，膵臓からのインスリン分泌など

えまたは追加での使用についても解析した。

を調整して血糖降下作用を示すが体重にはほとんど

対 象 と 方 法

影響を示さない 2）。一方，インクレチン関連薬の 1つである GLP-1 受容体作動薬は，血糖値改善効果

1．対象および調査期間

のみならず，体重減少効果もあり，また大規模臨床2021 年 9 月〜 2022 年 8 月に当クリニックを受診

試験において，心血管保護作用や腎保護作用など多した 2 型糖尿病患者で経口セマグルチド（リベルサ，海外の主要な糖尿病治療

スⓇ錠）を 1 日 1 回，3 カ月以上投与した患者 93 例

ガイドラインにおいてその使用が推奨されていを 薬 効 プ ロ フ ァ イ ル の 対 象 と し た。 調 査 期 間 は面的作用も確認され

3）4）

5）

2021 年 3 月〜 2022 年 11 月とし，日常診療下でのGLP-1 受容体作動薬は，現時点ではペプチド構

診療記録を最長 9 カ月間において後方視的に解析し造を有した高分子量の薬剤のみが上市しており，こた。また，同調査期間に経口セマグルチドの投与 3

れらは消化管での透過性が低く，胃で分解されるたカ月未満で中止した患者 8 例および薬効プロファイ

め，注射剤として用いられている。しかしながら，ルの 93 例の低血糖発生を安全性プロファイルの対

最近，革新的な技術により GLP-1 受容体作動薬の

象とした。

る 。

1 つであるセマグルチドは吸収促進剤サルカプロ

なお，本研究実施に先立って，研究実施計画書はザートナトリウム（SNAC）を 1 錠に含有した製剤

那珂記念クリニック臨床研究審査委員会で科学的，を開発し，1 日 1 回経口投与が可能となった。この

倫理的に審査され，承認された。患者の同意取得

経口投与可能なセマグルチド（経口セマグルチド；

は，那珂記念クリニックでの掲示およびウェブサイⓇ

リベルサス 錠）は，2021 年 2 月 5 日より国内で発トでオプトアウトを実施して得られ，拒否した患者

売されている。一般に経口糖尿病治療薬では，前治はいなかった。また，本研究は「ヘルシンキ宣言」

療薬で血糖管理不十分な際に併用や切り替えが比較（世界医師会）および「人を対象とする生命科学・的容易に行えること，また糖尿病治療薬のアドヒア

医学系研究に関する倫理指針」（文部科学省，厚生

ランスは注射薬よりも経口薬の方が良好であるこ

労働省，経済産業省）を遵守して実施した。

6）と から，経口セマグルチドは，GLP-1 受容体作動2．調査項目薬のベネフィットをより利便性の高い経口糖尿病治

性別，年齢，HbA1c，Body mass index（BMI），

療薬として使用することができる。ただし，経口セ

体重，収縮期血圧（SBP），拡張期血圧（DBP），脈

マグルチドの投与方法は，空腹時に 120 mL 以下の拍数，推算糸球体濾過量（eGFR），糖尿病治療薬

水で服用し，服用後 30 分は飲食を避けるという制剤，経口セマグルチドの投与用量および処方中止理限があり，これを遵守しないと薬剤血中濃度が低下

由，低血糖（自覚および無自覚低血糖）。

7）すると報告されている 。さらに，治験（PIONEER

3．評価項目

1，2，3，5，8，9 試験）で実施した経口セマグル

セマグルチド投与後 9 カ月間の HbA1c の実測値

チドの血中濃度は皮下注セマグルチドに比較し，個および 7％未満達成率（ベースライン HbA1c 7.0％

8）

人差が非常に大きいことも報告されている 。これ以上の症例），BMI，体重，SBP，DBP および脈拍らのことから，経口セマグルチドの日常診療下での数の推移，HbA1c および BMI のベースラインから

54 （54）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

75 歳以上
5.4％
女性
31.2％
29 例
性別

男性
68.8％
64 例

7％未満
11.8％

65 歳以上75 歳未満
29.0％

8％以上
29.0％
年齢

HbA1c
7％以上
8％未満
59.1％

65 歳未満65.6％

7.8 ± 1.1％

59.1 ± 10.6 歳

45 未満
4.3％
30 以上
24.7％

25 未満
25.8％
BMI

140 以上39.8％

27.8 ± 3.8 kg/m2

SBP

eGFR

130 以上140 未満
28.0％

25 以上
30 未満
49.5％

45 以上
60 未満
20.4％

130 未満32.3％

137.9 ± 15.3 mmHg

60 以上
75.3％

72.5 ± 18.0 mL/min/1.73 m2

n ＝ 93，下部数値は平均値 ± 標準偏差

図 1 経口セマグルチド投与前の患者背景

3 カ月後の個別症例の変化，ベースライン値と 3 カた。なお，解析は統計解析ソフト GraphPad Prism

月 後 の 変 化 量 と の 相 関 性（HbA1c，BMI），

8.4.3 を用いて実施した。

HbA1c，BMI および経口セマグルチドの投与用量

結の割合の推移の層別解析（前治療の糖尿病治療薬

果

別；DPP-4 阻害薬または SGLT2 阻害薬からの切り1．患者背景替え，メトホルミン /α-グルコシダーゼ阻害薬の単対象患者 93 例の経口セマグルチド投与直前の患剤または併用への追加）を実施した。経口セマグル

者背景を図 1 に示した。対象患者全体において，チド投与前の糖尿病治療薬の種類と処方数を調査し男性が 68.8％とやや多く，平均年齢は 59.1 ± 10.6

た。また，経口セマグルチド投与前後 6 カ月間の低歳とやや若く，HbA1c は 7.8 ± 1.1％とやや高く，血糖の発生率を調査した。

BMI は 27.8 ± 3.8 kg/m2 で あ り，74.2 ％ が 肥 満

4．統計解析（BMI ＞ 25 kg/m2）であった。なお，eGFR は 72.5

数値は平均値 ± 標準偏差（SD）で示した。経時± 18.0 mL/min/1.73 m2 と腎機能が正常な患者が多的評価は投与 0 カ月に対する投与後 1 〜 9 カ月まかった。

たは投与前 6 カ月〜投与後 9 カ月までの変化を反経口セマグルチド治療開始前の患者一人当たりの復測定分散分析後 Bonferroni による多重比較検定

平均処方数は 2.2 ± 0.8 剤であった。経口セマグル

を用い，有意水準 0.05 未満を統計学的有意とした。

チド治療開始前の糖尿病治療薬（処方率）におい

また，相関性の解析として，2 因子間の関係の強度て，メトホルミン（91.4％），α-グルコシダーゼ阻と方向をピアソンの相関係数 r を算出して評価し

害 薬（81.7 ％），SGLT2 阻 害 薬（24.7 ％），DPP-4

診療と新薬・第 60 巻

A

HbA1c

第 1 号（2023 年 1 月）

B

HbA1c 7％未満の達成率70

HbA1c（％）

8.0
**
7.5

**

**
**

7.0

**

**

**

**

**

6.5
6.0

Proportion of patients achieving
HbA1c level ＜ 7％

8.5

0
93

1
93

2
93

C

3
93

4
88

5
78

6
71

7
64

8
55

50
40
30
20
10

9（月）
49（n）

個別症例の HbA1c 変化
13

10
9
8
7
6
5
0

10

20

30

40

2
82

3
82

4
78

5
72

6
66

7
61

8
52

9（月）
46（n）

ベースライン HbA1c と 3 カ月後の変化
4

3 カ月後の HbA1c 変化（％）

11

1
82

D

：ベースライン値
：増加変化
：減少変化

12
HbA1c（％）

Baseline：8.0 ± 1.0％
60

0

0

0

55 （55）

50

60

70

80

90

個別症例（ベースライン HbA1c 順）

3
2
1
0
−1
−2
r ＝ − 0.449
P ＜ 0.01

−3
−4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

ベースライン HbA1c（％）

A，B：n は例数，A：*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01 vs 0 カ月（反復測定分散分析-Bonferroni s multiple comparison test），
D：r は相関係数，点線は回帰直線。

図 2 経口セマグルチド投与後 9 カ月間の HbA1c の実測値（A）および 7％未満達成率の推移（B），ならびに
HbA1c のベースラインから 3 カ月後の変化（C）および相関性（D）

阻害薬（17.2％），グリニド薬（5.4％），GLP-1 受作用を示し，HbA1c はベースライン値の 7.8 ± 1.1

容体作動薬（3.2％）およびインスリン製剤（1.1％から投与 5 カ月後に 7.0 ± 0.9％に低下（変化量；％）の順で処方されていた。なお，糖尿病治療薬未− 0.9 ± 1.0 ％） し， ほ ぼ プ ラ ト ー に 達 し た（ 図使用の患者が 3 例（3.2％）含まれていた。

2A）。HbA1c 7％未満達成率は，ベースラインの2．経口セマグルチド投与後 9 カ月間の HbA1c

HbA1c 値 が 7.0 ％ 以 上 の 82 例（HbA1c；8.0 ± 1.0の実測値および 7％未満達成率の推移，なら％） を 対 象 と し， 経 口 セ マ グ ル チ ド 投 与 後 にびに HbA1c のベースラインから 3 カ月後のHbA1c 7％未満を達成した割合を算出した。経口セ変化および相関性

マグルチドは投与後 1 カ月から 7％未満達成率が経口セマグルチド投与後 9 カ月間の HbA1c の実測値および 7％未満達成率の推移を図 2A および 2B

徐々に増加し，5 カ月後に 58.0％とほぼプラトーに達した（図 2B）。

に示した。経口セマグルチドは，HbA1c を投与後 1

経口セマグルチド投与後 3 カ月の HbA1c 変化量〜 9 カ月までベースライン値と比較して有意な低下において，2 型糖尿病患者 93 例を個別に，ベース

56 （56）

診療と新薬・第 60 巻

ABMI

第 1 号（2023 年 1 月）

0.5
**

28

**

**

**

27

**

**

**

**

**

26
25
24
23

ΔBody Mass Index（kg/m2）

Body Mass Index（kg/m2）

29

0

*

0.0

**
− 0.5

**

**

**

**

**

**

5
78

6
71

7
64

8
55

**

− 1.0
− 1.5
− 2.0
− 2.5

0
93

1
93

2
93

C

3
93

4
88

5
78

6
71

7
64

8
55

9（月）
48（n）

個別症例の BMI 変化

0
93

D

1
93

2
93

3
93

4
88

9（月）
48
（n）

ベースライン BMI と 3 カ月後の変化

3 カ月後の BMI 変化（kg/m2）

4

35
Body Mass Index（kg/m2）

ΔBMI

B

：ベースライン値
：増加変化
：減少変化

33
31
29
27
25
23
21
0

3
2
1
0
−1
−2
−3

r = 0.057
P = 0.59

−4
0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

個別症例（ベースライン BMI 順）

22

24

26

28

30

32

34

36

2

ベースライン BMI（kg/m ）A，B：n は例数，*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01 vs 0 カ月（反復測定分散分析-Bonferroni s multiple comparison test），
D：r は相関係数，点線は回帰直線。

図3

経口セマグルチド投与後 9 カ月間の BMI の実測値（A）および変化量の推移（B），ならびに
BMI のベースラインから 3 カ月後の変化（C）および相関性（D）

ラインの HbA1c 順に図 2C に示した。経口セマグ

3．経口セマグルチド投与後 9 カ月間の BMI の実

ルチド投与後 3 カ月に HbA1c が減少した症例は 78

測値および変化量の推移，ならびに BMI のベー

例（83.9％），増加した症例は 12 例（12.9％），不スラインから 3 カ月後の変化および相関性

変 は 3 例（3.2 ％） で あ っ た。 ベ ー ス ラ イ ン の経口セマグルチド投与後 9 カ月間の BMI の実測

HbA1c と経口セマグルチド投与後 3 カ月の HbA1c

値および変化量の推移を図 3A および 3B に示しの変化量の相関性を検討し，図 2D に示した。経口た。経口セマグルチドは，BMI を投与後 1 〜 9 カ

セマグルチドは，ベースライン HbA1c 値が高いほ月までベースライン値と比較して有意な低下作用をど投与後 3 カ月の HbA1c が低下する有意な負の相示 し，BMI は ベ ー ス ラ イ ン 値 の 27.8 ± 3.8 kg/m2

関（r ＝ − 0.449，P ＜ 0.01）を示した。

から投与後 5 カ月に 26.6 ± 3.4 kg/m2 に低下（変化量；− 0.8 ± 0.9 kg/m2）し，ほぼプラトーに達した（図 3A，3B）。なお，経口セマグルチドは，体重をベースライン値（76.1 ± 14.5 kg）と比較して，投診療と新薬・第 60 巻

A

ΔHbA1cB

経口セマグルチド

DPP-4 阻害薬
0.5

0.0

0.0

− 0.5
− 1.0
− 1.5
− 2.0

経口セマグルチド

*

− 0.5

* *

− 1.0
− 1.5
− 2.0
Baseline：26.6 ± 3.3 kg/m2

Baseline：7.8 ± 0.6％
− 2.5

57 （57）

ΔBMI

0.5

ΔBMI（kg/m2）

ΔHbA1c（％）

DPP-4 阻害薬

第 1 号（2023 年 1 月）

−6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）− 2.5

−6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）ベースライン時の例数は 16 例，*P ＜ 0.05 vs 0 カ月（反復測定分散分析-Bonferroni s multiple comparison test）

図4

DPP-4 阻害薬から経口セマグルチドへ切り替えた 2 型糖尿病患者の HbA1c（A）および BMI（B）の変化量の推移

与後 1 カ月（75.5 ± 14.8 kg）から 9 カ月（73.4 ±SGLT2 阻害薬から経口セマグルチドへ切り替え

14.4 kg）まで有意な低下作用を示し，その 5 カ月

た 2 型糖尿病患者 15 例の HbA1c および BMI の推後の変化量は − 2.1 ± 2.5 kg であった。

移を図 5 に示した。経口セマグルチドに切り替え

経口セマグルチド投与後 3 カ月の BMI 変化量に前の SGLT2 阻害薬投与時に HbA1c および BMI は

おいて，2 型糖尿病患者 93 例を個別に，ベースラ

増加推移（リバウンド）が観察された。経口セマグ

インの BMI 順に図 3C に示した。経口セマグルチ

ルチド切り替え後，投与 3 カ月間は HbA1c の低下

ド 投 与 後 3 カ 月 に BMI が 減 少 し た 症 例 は 65 例がみられなかったが，投与後 4 カ月よりその低下推（69.9％），増加した症例は 26 例（28.0％），不変は移が観察された（図 5A）。BMI では経口セマグル

2 例（2.2％）であった。ベースラインの BMI と経チド投与後 1 カ月から持続的な低下推移を示し，そ口セマグルチド投与後 3 カ月の BMI の変化量の相の変化は SGLT2 阻害薬のリバウンド変化と同程度

関性を検討し，図 3D に示した。経口セマグルチドであった（図 5B）。

は，ベースライン BMI 値と投与後 3 カ月の BMI のDPP-4 阻害薬および SGLT2 阻害薬から経口セマ

変化量との間で有意な相関性を示さなかった（r ＝グルチドへ切り替えた症例を除いて，メトホルミン

0.057，P ＝ 0.59）。

およびα-グルコシダーゼ阻害薬の単剤または併用

4．前糖尿病治療薬別における経口セマグルチド（メトホルミン ± α-GI）へ経口セマグルチドを追投与前後での HbA1c および BMI の推移

加した 2 型糖尿病患者 61 例の HbA1c および BMI

DPP-4 阻害薬から経口セマグルチドへ切り替えの推移を図 6 に示した。経口セマグルチド追加前

た 2 型糖尿病患者 16 例の HbA1c および BMI の推のメトホルミン ± α-GI 治療時に HbA1c が有意に移を図 4 に示した。経口セマグルチドに切り替え

増加し，BMI には大きな変化がなかった。経口セ

前の DPP-4 阻害薬治療時に HbA1c は増加方向がみ

マグルチド追加投与後 1 カ月より HbA1c の有意なられ，BMI には大きな変化がなかった。経口セマ低下が，投与後 2 カ月より BMI の有意な低下が認

グルチド切り替え後，投与 4 カ月間は HbA1c の低められ，投与後約 5 カ月でどちらの低下もプラトー下がみられなかったが，投与後 5 カ月よりその低下に達した（図 6A および 6B）。

推移が観察された（図 4A）。BMI では経口セマグ
ルチド投与後 1 カ月から低下推移を示し，2，4，5
カ月後では有意な低下が認められた（図 4B）。

5．前糖尿病治療薬別における経口セマグルチド
投与 9 カ月間の用量の推移
経口セマグルチド投与後 9 カ月間の投与用量の割

58 （58）

診療と新薬・第 60 巻A

B

ΔHbA1c

ΔBMI

経口セマグルチド

SGLT2 阻害薬

SGLT2 阻害薬

0.5

0.5

0.0

0.0
ΔBMI（kg/m2）

ΔHbA1c（％）

第 1 号（2023 年 1 月）

− 0.5
− 1.0
− 1.5

− 0.5
− 1.0
− 1.5
− 2.0

− 2.0

Baseline：26.6 ± 3.5 kg/m2

Baseline：7.8 ± 0.7％
− 2.5

経口セマグルチド− 2.5−6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）−6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）ベースライン時の例数は 15 例

図 5 SGLT2 阻害薬から経口セマグルチドへ切り替えた 2 型糖尿病患者の HbA1c（A）および BMI（B）の変化量の推移

ΔHbA1cA

ΔBMI

B

メトホルミン /α-GI の単剤または併用
0.5

**

− 0.5
− 1.0
− 1.5
− 2.0

**

− 0.5
− 1.0
− 1.5
− 2.0
Baseline：28.4 ± 4.0 kg/m2

Baseline：7.8 ± 1.1％
− 2.5

経口セマグルチド

0.0* ** ** * *ΔBMI（kg/m2）

ΔHbA1c（％）

0.0

メトホルミン /α-GI の単剤または併用
0.5

経口セマグルチド−6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）− 2.5

−6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）

ベースライン時の例数は 61 例，メトホルミン ± α-GI：メトホルミンおよびα-グルコシダーゼ阻害薬の単剤または併用，*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01 vs 0 カ月（反復測定分散分析-Bonferroni s multiple comparison test）

図 6 メトホルミン ± α-GI に経口セマグルチドを追加した 2 型糖尿病患者の HbA1c（A）および BMI（B）の変化量の推移

合および平均値の推移を図 7 に示した。経口セマ

それぞれ 7.1 mg/ 日および 6.9 mg/ 日であった（図グルチドは，いずれも開始用量は 3 mg/ 日であっ

7B および 7C）。また，DPP-4 阻害薬または SGLT2

たが，メトホルミン ± α-GI への追加では投与後 9阻害薬からの切り替え後 9 カ月では，経口セマグル

カ月でも約 3 割は 3 mg/ 日を保持され，平均用量

チドの平均用量がそれぞれ 8.4 mg/ 日および 7.5

は 6.5 mg/ 日 で あ っ た（ 図 7A）。 一 方，DPP-4 阻

mg/ 日と増加推移となった（図 7B および 7C）。

害薬または SGLT2 阻害薬からの切り替えでは，投与後 1 〜 3 カ月のセマグルチドの漸次増量の割合

6．経口セマグルチド投与後 9 カ月間の SBP，
DBP および脈拍数の推移

がメトホルミン ± α-GI への追加（3 カ月後の平均

経口セマグルチド投与後 9 カ月間の SBP，DBP

用量；5.4 mg）よりも高く，3 カ月後の平均用量はおよび脈拍数の推移を図 8 に示した。SBP および

B

6

50

5

40

4

30

3

20

2

10

1

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）

9

80

8

70

7

60

6

50

5

40

4

30

3

20

2

10

1

0

90

9

80

8

70

7

60

6

50

5

40

4

30

3

20

2

10

1

0

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）10Mean Semaglutide Dose（mg/day）

7

60

100

10

90

SGLT2 阻害薬
切替（15 例）●70

C

Mean Semaglutide Dose（mg/day）8

DPP-4 阻害薬
切替（16 例）59 （59）●980

Mean Semaglutide Dose（mg/day）

90

0

100

10
●

Propotion of patient（％）

100

メトホルミン ± α-GI
追加（61 例）

Propotion of patient（％）

A

第 1 号（2023 年 1 月）

Propotion of patient（％）

診療と新薬・第 60 巻

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9（月）■ 3 mg/ 日，■ 7 mg/ 日，■ 14 mg/ 日
例数はベースライン時，カラムは経口セマグルチド投与患者の 3，7 および 14 mg/ 日の月別の割合を，
折れ線は月別の平均投与用量の推移を示す。

図 7 前糖尿病治療薬別における経口セマグルチド投与 9 カ月間の用量の推移

A

B

血 圧

110

収縮期血圧

140
130

**

120

*

*

110
100

拡張期血圧

90
80

**

**

*

70
0

Heart rate（beats/min）

Blood Pressure（mmHg）

150

脈拍数

100
**

90

**

*

*

6
71

7
64

8
55

*

80
70
0

0
93

1
93

2
93

3
93

4
88

5
78

6
71

7
64

8
55

9（月）
48（n）

0
93

1
93

2
93

3
93

4
88

5
78

9（月）
48（n）

A，B：n は例数，*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01 vs 0 カ月（反復測定分散分析-Bonferroni s multiple comparison test）

図 8 経口セマグルチド投与後 9 カ月間の血圧（A）および脈拍数（B）の推移

DBP はどちらも経口セマグルチド投与後 1 カ月か

7．経口セマグルチド投与の安全性プロファイル

ら低下推移を示し，どちらも 4 〜 6 カ月後に有意経口セマグルチド投与患者 120 例において，投な低下が認められた（図 8A）。脈拍数は経口セマ

与 後 3 カ 月 未 満 で 中 止 と な っ た 患 者 は 8 例（6.7

グルチド投与後 1 カ月から増加推移を示し，3 およ％）であった。経口セマグルチドの中止理由は消化び 6 〜 9 カ月後では有意な増加が認められた（図器系有害事象（下痢，吐き気，腹痛など）が 5 例，

8B）。

効果不十分による治療方針の変更が 3 例であった。
また，経口セマグルチド投与前後 6 カ月間での低60 （60）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）

血糖発生した症例を調査した結果，自覚および無自かな増加がみられ，投与後 5 カ月から低下推移が，覚低血糖の発生はなかった。

BMI は投与後 1 カ月から低下推移がそれぞれ観察考された。これらの結果は，PIONEER 7 延長試験で察あるシタグリプチン 100 mg の 52 週間投与後に，本研究は，日本人 2 型糖尿病患者において，日常

経口セマグルチド（3 mg で開始し，その後柔軟な臨床下で経口セマグルチドによる HbA1c および用量調整）を切り替えた結果 11） と同様であった。

BMI に対する作用を評価した。経口セマグルチド

この HbA1c の推移は，経口セマグルチドの切り替は，投与後 1 〜 9 カ月まで HbA1c および BMI を有え後，投与用量を 7 mg/ 日および 14 mg/ 日へ漸次

意 に 低 下 さ せ た。 ま た，DPP-4 阻 害 薬 ま た は増量することで，改善効果が発揮されたと推察され

SGLT2 阻害薬から経口セマグルチドへの切り替えた。このように，DPP-4 阻害薬で血糖降下不十分

は，HbA1c の低下推移が観察されるまで，投与後な症例に対して，経口セマグルチドへの切り替え

4，5 カ月間要したが，HbA1c および BMI を改善さは，漸次増量することで血糖コントロールを改善すせた。これらの結果から，経口セマグルチドは血糖るだけでなく，体重低下効果も期待できるという利

および体重管理に優れた血糖降下薬であり，新たな点が日常診療下でも確認できた。

治療オプションとして期待される利便性の高い

SGLT2 阻害薬から経口セマグルチドへ切り替え
た 2 型糖尿病患者において，HbA1c は初期にわず

GLP-1 受容体作動薬と示唆された。
本研究において，経口セマグルチドは HbA1c お

かな増加がみられ，投与後 4 カ月から低下推移が，よびその 7％未満達成率が投与後 1 カ月から徐々に

BMI は投与後 1 カ月から低下推移がそれぞれ観察

増加し，それぞれ 5 カ月後に − 0.9％および 58.0％

された。この HbA1c の推移は，DPP-4 阻害薬からとほぼプラトーに達した。経口セマグルチド 1 日 1の切り替え時と同様に，経口セマグルチドの切り替

回 3，7，または 14 mg を柔軟な用量調整で，シタえ後，投与用量を 7 mg/ 日および 14 mg/ 日へ漸次

グリプチン 100 mg と比較した PIONEER 7 試験で増 量 す る こ と で 低 下 し た と 示 唆 さ れ た。 ま た，

9）の報告 では，経口セマグルチド投与後 52 週のSGLT2 阻害薬は尿糖排泄によりカロリー損失する

HbA1c および 7％未満達成率がそれぞれ − 1.3％おため，糖尿病動物モデルでは過食を起こすこと 12）

よび 58％であり，本研究の結果とほぼ一致した。

や 2 型糖尿病患者では投与約 6 カ月後からエネル

9）

この報告 では，経口セマグルチドはシタグリプチ

ギー摂取量が増加すること 13）14）が報告されている。

ン 100 mg 投与の HbA1c 7％未満達成率（25％）よ本研究では，前治療時の SGLT2 阻害薬投与時にりも強力であった。我々は最近，アナグリプチンのHbA1c および BMI でリバウンド現象が観察されHbA1c 7％未満達成率が 40％前後であることを報た。GLP-1 受容体作動薬の体重低下機序は食欲抑10）告した 。これらの結果から，経口セマグルチド

制に関連する脳領域に作用し，満腹感を増強し，空は，DPP-4 阻害薬よりも HbA1c 7％未満達成率が腹感を減少させることにより食欲を抑えることが報高い可能性が示唆された。

告されている 15）。このように，GLP-1 受容体作動薬

経口セマグルチドは HbA1c 低下効果だけでな

は，SGLT2 阻害薬でリバウンド現象を生じた患者

く，体重減少効果も認められている。本研究では投に対して，血糖および体重のコントロールを改善さ

与後 1 カ月から徐々に BMI が低下し，投与後 5 カせる可能性が示唆された。

月（体重変化量： − 2.1 kg）にほぼプラトーに達し

経口セマグルチドは，通常の経口剤よりも服用方

9）

法が煩雑であり，服用方法を遵守しないと，薬剤血（経口セマグルチド投与 52 週後の体重低下が − 2.6

中濃度が低下する 7）。我々は，1 日 3 回投与のメトkg）とほぼ一致し，シタグリプチン 9）やアナグリプ

ホルミンおよびα-グルコシダーゼ阻害薬の単剤また。この結果は，PIONEER 7 試験における報告

チン

10）

などの DPP-4 阻害薬にはみられない有益な

体重低下効果が観察された。

たは併用を前治療として実施している患者（全体の93.5％）で，比較的若い人（平均年齢 59.1 歳）に

DPP-4 阻害薬から経口セマグルチドへ切り替え

経口セマグルチドを処方した。その結果，経口セマ

た 2 型糖尿病患者において，HbA1c は初期にわず

グ ル チ ド 投 与 後 1 カ 月 よ り HbA1c の 有 意 な低下

診療と新薬・第 60 巻

が，2 カ月後より BMI の有意な低下が認められ，

第 1 号（2023 年 1 月）

61 （61）増加による生理学的意義は不明である。

これらの効果は 9 カ月間保持された。このことは，

我々はリラグルチドの長期投与により腎機能低下

比較的容易に経口セマグルチドの服用方法を遵守での改善をすでに報告している 20）。腎保護効果に関し

きる，朝食前に薬剤投与の習慣がある患者および煩ては，長期的な観察期間が必要であり，さらに本研

雑な服用方法に対応できそうな比較的年齢の若い患

究 で は 腎 機 能 低 下 患 者（eGFR ＜ 60 mL/min/1.73

者を対象としたことが関連している可能性がある。

m2）が少なかった（23/93 例）ことから，経口セマ

したがって，経口セマグルチドは服薬アドヒアラン

グルチドの腎保護は明らかにできなかった。しかし

スだけでなく，服薬方法の遵守を継続することを鑑ながら，皮下注セマグルチドでは，SUSTAIN 6 試

みて，患者へ処方することも重要であるかもしれな験において，腎臓転帰に対する有益な効果が示されい。

ており 4），また，HbA1c，収縮期血圧，および体重

皮下注 GLP-1 受容体作動薬から経口セマグルチ
ドへの切り替えは，本研究では対象症例が 3 例のため，十分な解析ができなかった。最近，日常診療下16）の低下がそれに一部寄与していると報告されている 21）。
消化器系有害事象（吐き気，嘔吐，下痢など）には，GLP-1 受容体作動薬のクラス効果として知ら

おいて，皮下注 GLP-1 受容体作動薬（セマグルチ

れ，治療の早期中止につながる最も頻繁に報告され

ド：73％，デュラグルチド：27％）から経口セマ

る有害事象である 22）。本研究では消化器系有害事象

グルチドへの切り替えは，投与 6 カ月後に体重低下のため 5 例（発生頻度：6.7％）が経口セマグルチが認められたものの，HbA1c の低下は示さなかっドの処方中止となったが，既知報告と同程度もしくた。セマグルチドは経口および皮下注による投与経は低い発生頻度であり，経口セマグルチドの忍容性路の違いがあっても，血漿中濃度が同程度であればは高かった。

で実施した経口セマグルチドの有効性の報告

HbA1c および体重の低下レベルに差のないことが

ま報告されている 8）。したがって，皮下注から経口へとめのセマグルチドの切り替えは，自己注射に抵抗を示

経口セマグルチドは HbA1c および BMI の強力なす患者や注射手技が困難な患者などの利便性を向上

低下効果を示し，DPP-4 阻害薬または SGLT2 阻害させることには有効であり，薬効の維持が期待でき薬の効果不十分例からの切り替えでも HbA1c およると考えられた。他の皮下注 GLP-1 受容体作動薬

び BMI の低下推移が観察された。経口セマグルチ

から経口セマグルチドへの切り替えによる有用性

ドは注射に抵抗のある患者においても使用可能であは，今後のさらなる研究が必要である。

り，GLP-1 受容体作動薬の有益な効果を得ること

本研究の血行動態において，経口セマグルチドはができる。また，経口セマグルチドは GLP-1 受容収縮期および拡張期血圧の低下，ならびび心拍数の体作動薬共通の投与初期に吐き気や下痢などの消化増加が投与用量の漸次増量時期から観察された。こ器系副作用を生じることがあるが，安全性および忍れらの作用は GLP-1 受容体作動薬のクラス効果と容性プロファイルに過度の懸念はないと考えられ

3）

して知られ，経口セマグルチドでの報告 も含め，た。経口セマグルチドは血糖および体重管理に優れす で に 他 の GLP-1 受 容 体 作 動 薬 で も 報 告 が あた血糖降下薬であり，新たな治療オプションとしてる

17）18）。また，その作用メカニズムは明確ではない

が，心拍数増加は洞房結節における GLP-1 受容体期待される利便性の高い GLP-1 受容体作動薬と示
唆された。

19）

の活性化を介している可能性が示唆されている 。

利 益 相 反経口セマグルチドは PIONEER 6 試験において，良好な心血管安全性プロファイルを示し，プラセボと比較して心血管死および全死因死亡率の有意な減少を示した 3）。この機序には，血糖および体重コント

開示すべき利益相反関係にある企業として，ノボ ノル
ディスク ファーマより講演料および研究費提供を受けた。
謝辞

ロールの改善や収縮期血圧の低下が一部関与してい本研究をまとめるにあたり，データ抽出に多大なる貢献

ると示唆される。一方，経口セマグルチドの心拍数をされた伊藤正樹氏，稲葉信照氏および川又賢司氏ならび

62 （62）

診療と新薬・第 60 巻

第 1 号（2023 年 1 月）に経口セマグルチドの情報提供をいただいた芦田恭嗣氏に

52-week, randomized, open-label extension of the

深謝いたします。

PIONEER 7 trial. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;
文

献

8: e001649.
12）Shiba K, Tsuchiya K, Komiya C, et al. Canagliﬂozin, an1）Yagi N, Komiya I, Arai K, et al. Current status of oral

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