臨床環境医学（第25巻第2号）

総説55

特別講演1

私たちが原発性免疫不全症から学んできたこと
土屋滋

東北文化学園大学

What we have learnt from primary
immunodeficiency diseases
Shigeru Tsuchiya
Tohoku Bunka Gakuen University要約David は、1971年に生まれた X 連鎖重症複合免疫不全症の少年である。プラスチック製の無菌室で12歳まで生活した。David は、12歳の時に姉をドナーとし HLA ハプロタイプ一致骨髄移植を受けたが、 4 か月後に移植後合併症でその生涯を閉じた。David 少年のり患した免疫不全症は、その後 X 染色体長腕に遺伝子座のある γｃ鎖が原因遺伝子であることが明らかになった。γc 鎖は免疫系の分化・成熟に関連する 6 つのサイトカイン（Interleukin IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15と IL-21）の共通の受容体であることが判明し、X 連鎖重症複合免疫不全症の発症機構はほぼ明らかにされた。その後、遺伝子治療の臨床研究が開始された。しかし、この試みはレトロウイルスベクターによる挿入変異を原因とする白血病の発症により中断され、現在この克服に向けて世界中の研究者が研究を重ねている。他に、Btk 遺伝子の変異による X 連鎖無ガンマグロブリン血症を取り上げ、その発症機序について現在までの知見を述べ、原発性免疫不全症全体の理解の一助としたい。
（臨床環境 25：55－60，2016）《キーワード》原発性免疫不全症、X連鎖重症複合免疫不全症、X連鎖無ガンマグロブリン血症

Abstract
David was born in 1971 with X linked severe combined immunodeficiency disease. He lived in theplastic bubble till the age of 12 years in order to protect him from opportunistic infection. He received
a bone marrow transplantation from his HLA haplotype matched elder sister and died from a complication following transplantation after 4 months. David’s immunodeficiency disease is caused by a mutation of gamma c chain gene located in the long arm of X chromosome. Gamma c chain is the common
component of receptors among IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21 and deficiency of these cytokine
受付：平成28年８月10日，採用：平成28年８月13日
別刷請求宛先： 土屋 滋
東北文化学園大学〒981-8550 仙台市青葉区国見六丁目45番1号

Jpn J Clin Ecol（Vol.25 No.2 2016）56

signals leads to combined severe immunodeficiency of the lymphoid system. Correction of the immunodeficiency was successfully achieved by ex-vivo gene therapy, however, several adverse events caused
by insertional oncogenesis were reported. In addition to X linked severe combined immunodeficiency,
the cause of X linked agammaglobulinemia induced by Bkt gene mutation was discussed.
(Jpn J Clin Ecol 25 : 55－60, 2016)《Key words》primary immunodeficiency diseases, X-linked severe combined immunodeficiency, Xlinked agammaglobulinemia

はじめにえきれないほどの微生物で満たされており、病原David 少 年 は、1971年 に 米 国 テ キ サ ス 州

性を発揮する微生物からの感染も、本来備わってHouston の Texas Children’s Hospital で産声を上いる免疫の力で防御されていることが多い。そのげたが、20秒後にはプラスチック製の無菌室に収免疫の力に代わるものを人工的な形で導入しよう容されていた。David 少年の兄は、 7 か月の時にとすると、宇宙旅行並みのコストをかけて、しか１）

X 連鎖重症複合免疫不全症で亡くなっており 、も無菌室と言う閉鎖環境の中で、人間的とはとて次の男児は50％の確立で患者であることを前提にも言えない生活を強いなければならない。いかにした上での出産であった。この先天性免疫不全症

私たちが免疫の力によって守られているかを教えに罹患した患者は、造血幹細胞御移植を受けないてくれるのが、まさに原発性免疫不全症の世界なと、生後約 1 年までに感染症で亡くなることがわのである。

か っ て い た。 当 時 は ヒ ト 白 血 球 抗 原（HLA：Human Leucocyte Antigen）のバリアを越えた造血幹細胞移植の方法は存在せず、HLA が一致しＩ．皮膚による感染防御

白血球による感染防御について述べる前に、外たドナーが見つからない場合には、無菌室に収容界と体内との接点である皮膚の物理的バリア機能する以外に救命法はなかったのである。乳児のの獲得について、考えたい。皮膚は体表外胚葉にDavid を母親が抱く時、また大きくなって外を散由来する表皮と中胚葉由来の真皮からなり、胎生歩する時には、David を宇宙服のような無菌衣に4 週頃から発生を開始する。胎生11週には表皮の入れて無菌室から出さなければならなかった。無基底層が出来上がり、その上層の周皮が脱落し、

菌 環 境 の 維 持 に は、 ア メ リ カ 航 空 宇 宙 局

およそ胎生22週までには角質層に置き換わり、成（NASA：National Aeronautics and Space

熟した皮膚表皮、真皮の構造となる。出生体重Administration）で開発された HEPA フィルター1,000g 未満の超低出生体重児の生存に不可欠な条（High Efficiency Particulate Air Filter）が決定

件は、皮膚が完成していることと、肺胞の膨張に的に重要な役割を果たした。そのようにして育っ重要なサーファクタントが産生されることがあげた David 少年は、12歳になった時に、HLA が半られるが、サーファクタントは外から補てんでき分しか合致していない姉からの骨髄移植を決意しる時代になり、皮膚成熟の完了、すなわち胎生22た。しかし、T 細胞を除去して移植を行うという週齢以降であることが決定的に重要となってい新しい技術が新たな移植後合併症を生み、移植後る。ちなみに、超低出生体重児生存例は、米国で4 か 月 後 の 時 に、 今 は EB ウ イ ル ス（Epstein-は21週 6 日、280g、日本では26週で277g からとBarr virus）関連Ｂリンパ球増多症と呼ばれていなっている。米国小児科学会は、23週以下、400g

るドナー由来のリンパ球が増殖する悪性リンパ腫

未満の新生児は、生存困難と言っている。

様の疾患で亡くなった。
今から30年以上前の話しになるが、私達が全く意識しないで住んでいるこの生活環境は、実は数

Ⅱ．微生物の大きさと感染症成立の概念

微生物は、真核生物（Eukaryotes、核がある細臨床環境医学（第25巻第2号）

57胞）、原核生物（Prokaryotes、核と細胞質が区別という、現在の免疫不全症の基本型が揃ったことなく混在している細胞、主に細菌）、ウイルスになる。David 少年のようなＸ連鎖重症複合免疫（viruses、自身ではタンパク合成系を持たない）不全症の報告は、1963年になってからである１）。に大きく分類されるが、花粉（20~40μm）は真核一 方、1968年 に な っ て Kretschmer ら に よ っ

生物、飛沫感染の飛沫（ 5 μm 以上）や PM2.5はて、DiGeorge 症候群として、先天性胸腺無形成原核生物のサイズに相当する。一方、Ｎ95マスクの３症例が報告された５）。これら症例は、胸腺がの濾過粒子の下限のサイズ0.3μm は、ウイルスサ存在せず、遅延型過敏反応や、移植片を拒絶するイズの上限に相当する。

ための細胞性免疫が欠損しており、液性免疫は障免疫の本論に入る前に、もう一つ確認しておき害されていなかった。この報告は、胸腺という器たいことがある。それは、必ずしもすべての微生官の欠損が、細胞性免疫の障害に結びついている物に曝露された宿主が、感染症を発症するわけでことを初めて明らかにした、免疫学にとっては特はないということである。感染は、①病原微生物筆すべきものであった。当時若き免疫学者 Goodの存在、②経口感染、空気感染、母子感染と言っは、ニワトリのファブリキウス嚢の摘出実験を繰た感染経路の存在、③宿主の感受性という 3 つのり返し行い、ファビリキウス嚢の機能を調べてい条件があって初めて成立するということである。

た。しかし、抗体産生器官を摘出し、その効果をこのことは、感染症と免疫の関係を考える上で遅延型過敏反応や、移植片拒絶で調べるというこも、常に前提になっていると考えてよい。とは、研究の方向性が完全に誤っていたことを示

Ⅲ．原発性免疫不全症の黎明期す。それだからこそ、Good は、Kretschmer らの論文が掲載されたあと、直ちに同じ New Engl J

原発性免疫不全症が最初に文献上に登場したのMed に、“Experiments of nature in immunobiol-

は、1950年に発表された Glanzmann と Rinickerogy”と言うタイトルでコメントを投稿し、彼らのによる特発性リンパ球消耗症についての記載であ洞察を讃えたのであった６）。

る２）。現在でいう常染色体性劣性重症複合免疫不その後 T 細胞、B 細胞の概念が明確になり、ま全症に相当する疾患であり、 2 年後の1952年にた、1975年に Köhler と Milstein が、細胞融合法

Bruton により報告される X 連鎖無ガンマグロブによる単クローン抗体の作成法を開発したこと

リン血症 と対比させる意味で、Swiss 型無ガンで、細胞表面抗原の解析が飛躍的に進んだ７）。免マグロブリン血症と呼ばれ、最重症型の致死的免疫担当細胞や白血病細胞の膜抗原研究に果たした疫不全症である。一方、Bruton により報告され単クローン抗体の役割は、CD（cluster of differ-

た無ガンマグロブリン血症は、血清タンパクの γentiation）分類としてまとめられているが、計りグロブリン分画の欠損症であり、γ グロブリン輸しれないほど大きい。

３）

注により上・下気道感染の予防が可能であることが、既に論文発表時に示されていた３）。しかし、当時はまだ液性免疫、細胞性免疫の担い手が何かが明らかにされる前であり、同じ無ガンマグロブリ

Ⅳ．Bubble boy 病の原因遺伝子の特定と病態解明

1990年代に入ると、遺伝子クローニングの技法

ン血症でも、何故致死的重症型と慢性肺感染症型が免疫学にも導入され、1992年には東北大学の菅があるかについての理由は不明であった。1957年

村らが、マウス γc 鎖遺伝子のクローニングに成功には Landing と Shirkey により、好中球の貪食能した８）。この遺伝子は、当時 Interleukin（IL） 2は正常であるが、殺菌能に異常が存在する慢性肉受容体 γ 鎖と呼ばれ、抗原刺激を受けた T 細胞の芽腫症の最初の報告がなされた 。結果として、増殖に不可欠なサイトカイン IL- 2 の受容体で1950年代に重症複合免疫不全症、無ガンマグロブあった。この遺伝子のヒト染色体上の局在、そしリン血症、好中球機能の異常による慢性肉芽腫症て疾患との関係がたちどころに突き止められ、X４）

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図1 γc 鎖 -Janus kinase 3 (Jak3) を介したシグナルと X 連鎖重症複合免疫不全症の発症機構の説明

図2 フローサイトメーターによるγc 鎖の検出。
（１）は正常対照，（２）は発症時 X-SCID，（３）は母親由来の T 細胞が生着している X-SCID
症例の発症時末梢血。横軸は CD２0（B 細胞の表面抗原），縦軸が γc 鎖のサイグラムである。

連鎖重症複合免疫不全症の原因遺伝子であることが判明した。先天性免疫不全症の原因遺伝子解明

Bubble boy 病研究の流れは留まるところを知の第一号となった記念すべき研究である。実は、らない。γc 鎖の遺伝子クローニングが報告されて

こ の IL- 2 受 容 体 γ 鎖 は、IL- 7 、IL-15、IL- 4 、10年もたたないうちに、レトロウイルスベクター

IL-21、IL- 9 と、他に 5 つのサイトカイン受容体に組み込まれた野生型 γc 鎖による、X 連鎖重症複の構成成分でもあることが明らかにされ、現在は合免疫不全症の遺伝子治療の報告が Fischer らのγc 鎖（common γ 鎖）と呼ばれている 。このようグループから報告された10）。ところが、人類の未な知見が得られると、図 1 に示すように、IL- 7来を拓く画期的な成功のように見えたこの遺伝子は T 細 胞 発 生、IL- 2 は T 細 胞 増 殖、IL-15は ナ

治療は、DNA に挿入されたレトロウイルスベクチュラル・キラー（NK）細胞発生、IL- 4 と IL-21

ターによる挿入変異を原因とする白血病の発症では抗体産生、IL-21は NK 細胞の増殖と成熟、そし新たな壁に突き当たった11）。私達東北大学グルーて IL- 9 は肥満細胞の分化と増殖及び B 細胞の免

プは、Fischer との共同研究として我が国への X

疫グロブリン（Ig）E 産生に重要な機能を持つサ連鎖重症複合免疫不全症の遺伝子治療導入を目指

イトカインであり、γc 鎖は、それらの共通の受容し、ほとんど準備が終わっていたので、最初の白体であることが理解される。要するに、X 連鎖重血病発症の報告11）に接した時の驚愕は、今も忘れ症複合免疫不全症は、γc 鎖の変異により、複合的ることができない。Wiskott-Aldrich 症候群、慢に免疫系の分化・成熟に重要なサイトカインのシ性肉芽腫症の遺伝子治療も、やはり白血病の発症

グナルが核に伝達できず、結果的に重症複合免疫で終了しており、挿入変異の克服が、遺伝子治療不全症になっていることが明らかにされ、病因がの大きな課題となっている。

9）

ほぼ完全に解明された。Bubble boy が生まれて20数年のうちに、医学と免疫学はここまで進化したのである。図２に、東北大学医学部免疫学教室

V．X 連鎖無ガンマグロブリン血症

ヒトの B 細胞の分化・成熟は骨髄で行われる。

石井らが作成した γc 鎖に対する単クローンで患

X 染色体長腕に局在する Btk 遺伝子の変異は、骨者末梢血リンパ球を染色し、フローサイトメー髄での B 細胞の分化・成熟過程を阻害し、末梢血ターで解析したデータを示す。横軸に CD20（B 細には B 細胞が存在しない12）。そのため形質細胞へ胞の表面抗原）、縦軸に γc 鎖の発現強度が対数目の分化が起きず、結果的に抗体産生が行われない

盛で示されている。患者では γc 鎖の発現がないこ免疫不全症である。B 細胞の前駆細胞は骨髄中にと（図２－２）、患者末梢血の陽性細胞は、母親由存在しており、そのような B 前駆細胞は、EB ウ

来の T 細胞が経胎盤的に患者に移行し、生着してイルスを用いて不死化することが出来る13）。また、いることを示している（図２－３）。このような母Bruton’s tyrosine kinase（BTK）蛋白に対する抗親由来の T 細胞は、免疫機能を持たない。

体を用いて、細胞内の BTK 蛋白を染色し、フロー臨床環境医学（第25巻第2号）

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で、通常のウイルス感染症の経過は正常であるが、エンテロウイルス族の感染のように治癒に中和抗体を必要とするような感染症の場合には、時に髄膜脳炎を合併する可能性がある。抗体欠損症の場合の重要な留意点である。

終わりに原発性免疫不全症発見の経緯と病因について、

X 染色体上に原因遺伝子が局在する 2 つの古典的な免疫不全症を例にとり、説明した。現在300種類ぐらい存在するこの疾患群は、自然が私達に提示してくれる、ヒト免疫を理解するための教科書で
図3 フローサイトメーターによる健常人、患者、保因者である母親のリンパ球領域（A）と単球領域（B）における BTK の発現。（A）
は、PE-CD20抗体（縦軸）と FITC-BTK 抗体に よ る 二 重 染 色 の サ イ ト グ ラ ム、（B） は
FITC-BTK 抗体によるヒストグラムのパターンを示す。患者では、CD20陽性、BTK 陽性の分画が存在せず、単球にも BTK の発現は認められない。一方、保因者である母親の単球分画では、BTK 陽性と BTK 陰性の分画が二峰性に存在する。ところが、母親の B 細胞
では、CD20陽性、BTK 陽性の分画しか存在せず、CD20陽性、BTK 陰性の分画は存在しない。

ある。患者の存在に関する報告から、原因遺伝子の解明、そして遺伝子治療へ至る必然的な臨床研究の流れを振り返りながら、いつの時代にか、必ずや克服されるであろう遺伝子治療の壁の存在を示した。我が国では、厚生労働省原発性免疫不全症調査研究班と、財団法人かずさ DNA 研究所が連携し、原因遺伝子の同定、発症機序の解明、治療法の標準化、遺伝子治療の臨床研究等に当たっている。この領域の今後のますますの発展を願い、本稿を終えたい。
文献
1.

phoid tissues in congenital agammaglobulinemia. I.

サイトメーターで染色することが出来る（図３）。

Thymic alymphoplasia and lymphocytic hypoplasia

主に BTK を発現している白血球は B 細胞と単球

and their relation to infection. Pediatrics 32: 517-である。患者ではもちろん BTK の発現は認められない。この疾患の保因者である母親の末梢血を解析すると、単球では BTK 陽性単球と陰性単球が 2 峰性に存在しているが、B 細胞では、BTK 陽性のものしか存在せず、BTK 陰性の B 細胞分画は存在しない14）。即ち、単球の分化・成熟にはBTK の発現の有無は必要ないこと、一方、B 細胞

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2.

Ann Paediatr. 175: 1-32, 1950.
3.

胞の分化・成熟過程に BTK がいかに重要な役割を示しているかが、理解できると思う。
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においては、発現している側の X 染色体上の BTKに変異がある場合は、その B 細胞は分化成熟がでGitlin, D., Craig, J. M. The thymus and other lym-

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