診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

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ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」およびボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」の生物学的同等性
田 中 孝 典 1）

悠 2）

亀 田

土 井 誠 子 2）

植 木 亜樹子 2）

Bioequivalence study of
VORICONAZOLE TABLETS 50 mg TOWA andVORICONAZOLE TABLETS 200 mg TOWA
Takanori TANAKA et al .，Nishikumamoto Hospital
Summary
VORICONAZOLE TABLETS 200 mg

TOWA

has been developed by Towa Pharmaceutical Co.,

Ltd. as a generic version of VFEND Ⓡ Tablets 200 mg and the bioequivalence of this preparation to thegeneric VFEND Ⓡ Tablets 200 mg was assessed.
Healthy Japanese adult male volunteers received VORICONAZOLE TABLETS 200 mg TOWA as
the test product and VFEND Ⓡ Tablets 200 mg as the reference product in a two-way crossover design
with a washout interval of at least 5 days in a bioequivalence study. After verification of thebioequivalence between VORICONAZOLE TABLETS 200 mg TOWA and VFEND Ⓡ Tablets 200 mg,
a dissolution test was performed using VORICONAZOLE TABLETS 50 mg TOWA as the test
product and VORICONAZOLE TABLETS 200 mg TOWA as the reference product to determine
bioequivalence between the two diﬀerent strengths.
All 24 volunteers completed participation in the study for the 200 mg formulation.The 90%
conﬁdence intervals for the diﬀerence between mean values of logarithmic transformed bioequivalence
parameters AUC 24 and Cmax were computed, and were log(0.9994)-log(1.1383) for AUC 24 andlog(0.8772)-log(1.2173) for Cmax, all falling within the range of log(0.80)-log(1.25) and therefore
meeting the criteria for bioequivalence. No serious adverse events were observed in any subjects
given the investigational products. For the 50 mg formulation, dissolution tests demonstrated that thediﬀerence between the mean dissolution rates of the test product and the reference product and theindividual dissolution rates for the test product in each study met the criteria for equivalent speciﬁed in
the Guideline for bioequivalence studies for diﬀerent strengths.
In conclusion, the test product and the reference product were bioequivalent, and appeared to beerapeutically equivalent.
Key words: Voriconazole, bioequivalence, healthy Japanese male volunteers, plasma concentration,
bioavailability, generic drug

1）医療法人相生会 にしくまもと病院（〒 861-4157 熊本県熊本市南区富合町古閑 1012 番地）
2）東和薬品株式会社（〒 571-8580 大阪府門真市新橋町 2-11）

24 （188）

診療と新薬・第 53 巻

要第 3 号（2016 年 3 月）

旨

東和薬品株式会社において，ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」およびボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」をブイフェンドⓇ錠 50 mg およびブイフェンドⓇ錠 200 mg のジェネリック医薬品として開発したことから，製剤間の生物学的同等性について検証を行った。
ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」を試験製剤とした試験では，ブイフェンドⓇ錠 200 mg を標準製剤として，日本人の健康成人男性志願者を対象に，休薬期間を 5 日間以上とした 2 剤 2 期クロスオーバー法による生物学的同等性試験を実施した。ボリコナゾール錠 50 mg を試験製剤とした試験では，ブイフェンドⓇ錠 200 mg との生物学的同等性を検証したボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により，生物学的同等性を評価した。
200 mg 製剤の試験において，組み入れられた 24 例全例が試験を完了した。生物学的同等性評価パ
ラメータの AUC24 および Cmax について，対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間は，AUC24 が log（0.9994）〜 log（1.1383），Cmax が log（0.8772）〜 log（1.2173）であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。治験薬が投与された全被験者に重篤な有害事象は認められなかった。また，50mg 製剤の溶出試験では，標準製剤に対する試験製剤の平均溶出率および試験製剤の個々の溶出率が「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」における溶出挙動の同等性の判定基
準に適合した。
したがって，それぞれの試験において試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であり，いずれも治療
学的な同等性を保証できると考えた。
キーワード：ボリコナゾール，生物学的同等性，健康成人，ヒト，血中濃度，バイオアベイラビリ
ティ，ジェネリック医薬品

緒

言

選択肢の医療上の必要性が高いと考えられている。
ボリコナゾールは，国内において大規模臨床試験は

日本人口動態統計（厚生労働省大臣官房統計情実施されていないものの，外国臨床試験において予報）によるとわが国における年次別死亡総数のう

防 投 与 に 対 す る 有 効 性・ 安 全 性 が 認 め ら れ て いち，真菌症が死因となった頻度は明らかに増加の一る 4）。

途を辿っている。死因となった起因真菌別内訳で

現在，本邦では，1 錠中にボリコナゾールを 50

は，1997 年でカンジダ症 25.9％（171 例 / 660 例），

mg および 200 mg 含有するブイフェンドⓇ錠 50 mg

アスペルギルス症 26.8％（177 例 / 660 例）であっおよびブイフェンドⓇ 錠 200 mg が，ファイザー株たのに対して，2014 年ではカンジダ症 19.6％（198式会社から製造販売されている 5）。

例 / 1008 例 ）， ア ス ペ ル ギ ル ス 症 54.1 ％（545 例
1）2）

今回そのジェネリック医薬品として，東和薬品株。病型・罹患臓器系別にみた式会社においてボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」

原因真菌別頻度（日本剖検輯報 2009 年）によるおよびボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」が開発と，肺感染症ではアスペルギルス症が 70％以上をされた。ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」につ占め，菌血症の 70％以上はカンジダによるものでいては，ブイフェンドⓇ 錠 200 mg との生物学的同あった。腎・尿路系の感染も約半数はカンジダによ等性を評価するため，「後発医薬品の生物学的同等/ 1008 例）である

3）

るものであった 。一方で，造血幹細胞移植（以（以性試験ガイドライン」6）およびその一部改正 7）〜9）

下，「HSCT」と称す）患者におけるアスペルギル

下，「同等性試験ガイドライン」と略す）に準じ

ス症の発症率は国内で高い水準にあり，HSCT 後のて，日本人の健康成人男性志願者を対象としたバイ

易感染状態にある患者が，深在性真菌症を合併する

オアベイラビリティを比較する生物学的同等性試験と，死亡率は極めて高いことから，抗真菌薬の予防を実施した。

投与が国内外のガイドラインなどで推奨されてい本治験は博多クリニック臨床試験審査委員会の承る . 国内で HSCT 患者の深在性真菌症発症予防に認 を 得 て， 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 に 関 す る 基

使用できる抗真菌薬，特に侵襲性アスペルギルス症（GCP）を遵守して実施した。
準 10）〜17）に対する選択肢は限られており，新たな予防投与のまた，ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」につい診療と新薬・第 53 巻

表1

第 3 号（2016 年 3 月）

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治験薬の概略

治 験 薬

試験製剤

標準製剤

製 剤 名

ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」

ブイフェンドⓇ錠 200 mg

製造元または製造販売元

東和薬品株式会社

ファイザー株式会社

ロット番号

VORI-104

13BA102

成分・含量

1 錠中にボリコナゾールを 200 mg 含有

表 2 検査項目
医師の診察
理学的検査等一般状態（自覚症状・他覚所見）の調査
身長※，体重※，BMI ※，理学的検査〔血圧・脈拍数（坐位，安静時），
体温（腋窩）〕，心電図（12 誘導心電図），眼検査（視力、色覚）
血液学検査〔白血球数※ ※，赤血球数※ ※，ヘモグロビン※ ※，ヘマトクリット※ ※，血小板数※※，白血球像※ ※（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）〕，
生化学検査〔総蛋白，アルブミン，AST（GOT）※ ※，ALT（GPT）※ ※，LD（LDH），

臨床検査

遺伝子検査※※※※

総ビリルビン※ ※，直接ビリルビン，ALP，γ-GT（γ-GTP），CK（CPK）※ ※，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，総コレステロール，中性
脂肪，グルコース〕，
尿検査（比重，pH，糖定性，蛋白定性，潜血反応，ウロビリノーゲン定性），
免疫学検査※〔梅毒（RPR 法，TP 抗体法）
，HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体〕
homo EM（*1/*1），hetero EM（*1/*2，*1/*3），PM（*2/*2，*2/*3，*3/*3）：スクリーニング検査時のみ実施：第Ⅰ期入所時に実施した項目ては，ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」と有効

2．生物学的同等性試験の方法

成分および剤形が同一で，有効成分の含量が異なる

1）被験者

製剤として開発されたことから，「含量が異なる経

日本人の健康成人男性志願者に対し，事前に試験

口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライの目的，試験方法，危険性および被験者にとって臨9）18）19）（以下，「含量違いガイドライン」と略す）

床上の利益がないこと等について十分な説明を行に従い，ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」を標

い，各志願者から文書による同意を得た。第Ⅰ期治準製剤とした溶出試験により生物学的同等性を評価

験薬投与前 4 週以内にスクリーニング検査を実施した。

し，試験参加に適格と判断された志願者を被験者とン」

Ⅰ．ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」の生物学的同等性試験
1．治験薬の概略
試験製剤には，東和薬品株式会社で治験薬 GMP

し て 組 み 入 れ た。 な お， 遺 伝 子 検 査 を 実 施 し，
CYP2C19 の遺伝子型が PM の志願者は除外した。
スクリーニング時および入所期間中に実施した検査
項目を表 2 に示す。
2）試験デザイン

を遵守し，また実生産ロットの 1/10 以上の製造ス

試験デザインを表 3 に示す。

ケールで製造されたロットを用いた。また，標準製

被験者 24 例を無作為に 2 群に割り付け，クロス剤には，既承認医薬品の 3 ロットについて同等性試

オーバー法を用いて試験製剤および標準製剤を投与

験ガイドラインで定める条件で溶出試験を実施し，した。第Ⅰ期の最終採血から第Ⅱ期の治験薬投与ま適切に選択したロットを用いた。治験薬の概略を表

でには，5 日間以上の休薬期間をおいた。

1 に示す。
なお，両製剤について同等性試験ガイドラインに従い溶出試験を実施した。

3）被験者の管理および試験スケジュール
各被験者は投与前日より，治験薬投与後 24 時間の諸検査終了時まで，医療法人相生会 にしくまも26 （190）

診療と新薬・第 53 巻

表3

第 3 号（2016 年 3 月）

試験デザイン

例数

被験者番号

第Ⅰ期

休薬期間

12 例

101 〜 112

標準製剤

12 例

113 〜 124

試験製剤

5 日間以上

第Ⅱ期
試験製剤
標準製剤

表 4 試験スケジュール
時刻

9

投与後時間（hr）

010
0.25 0.5 0.75

1111.25 1.5

12
2.5

2

3

薬物動態用採血
前日
時刻
投与後時間（hr）

18 19

１日目

２日目

23 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 7 8 9
− 2.5

0

1

2

3

4

6

8

12

24

薬物動態用採血入所期間と食事（●）
・睡眠（■）
自覚症状，他覚所見
薬剤投与
診察，体温
血圧，脈拍
心電図
臨床検査
眼検査

●

●

●
◆

◆
●
●

●

●
●
●
●
●

と病院において管理された。

●
●
●

●
●
●
●
●

び 24 時 間 の 計 15 回 と し た。 採 血 後， 速 や か に

第Ⅰ期，第Ⅱ期とも入所期間中は表 2 の検査項目

4℃，3000 rpm で 10 分以上遠心分離して血漿を保を表 4 に示すスケジュールで実施した。また，入所

存容器に分取し，濃度測定に用いるまで− 20℃以

期間中の食事は第Ⅰ期および第Ⅱ期とも全員同一の下で凍結遮光保存した。

献立とした。

6）血漿中ボリコナゾール濃度の測定

被験者の制限事項として入所期間中はアルコー

血漿中ボリコナゾール濃度は，液体クロマトグラ

ル，カフェインやグレープフルーツ含有飲食物の摂フィー / タンデムマススペクトロメトリーを用いて取および喫煙を禁止した。また，第Ⅰ期治験薬投与

東和薬品株式会社で測定した。本測定の定量下限値

2 週間前から休薬期間を含め第Ⅱ期終了まで，セイは 10.00 ng/mL であり，定量下限値に満たないもヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）のはその血漿中濃度を 0.00 ng/mL として取り扱っ含有食品の摂取を禁止した。さらに，休薬期間を含た。

め試験期間中は激しい運動および他の薬剤の使用を

7）薬物動態解析禁止した。

試験製剤および標準製剤それぞれについて，最高4）投与量および投与方法

血漿中濃度（Cmax）および最高血漿中濃度到達時

治験薬投与前 10 時間以上絶食した被験者に，試間（tmax）は各被験者の実測値から算出した。0 〜

験製剤または標準製剤 1 錠（ともにボリコナゾー

24 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度‐ 時 間 曲 線 下 面 積ル）を水 150 mL とともに投与した。

（AUC24）および平均滞留時間（MRT24）は台形法に

5）採血方法および血漿の処理より算出した。消失速度定数（kel）および消失半薬物動態用の採血は投与前，投与後 0.25，0.5，

減期（t1/2）は消失相から最小二乗法により算出し，0.75，1，1.25，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12 およ

無 限 大 時 間 ま で の 血 漿 中 濃 度‐ 時 間 曲 線 下 面 積

診療と新薬・第 53 巻

表5

第 3 号（2016 年 3 月）

生物学的同等性の判定基準

生物学的同等性評価パラメータ

試験製剤と標準製剤の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間が（AUCt，Cmax）

log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にある場合。

参考パラメータ

試験製剤と標準製剤の平均値間に有意な差がある場合には，治療上問題とならない差であるか考察する。

（AUC∞，tmax，MRTt，kel）

27 （191）（AUC∞ ）は外挿法により算出した。薬物動態パラ

血漿中ボリコナゾール濃度は両製剤ともほぼ同様

メータの算出および統計解析には，株式会社 CACの 推 移 を 示 し， 試 験 製 剤 で 投 与 後 1.354 ± 0.850

エクシケアの「BESTS（Version 5.0.0.1）」を用い

hr，標準製剤で投与後 1.552 ± 0.900 hr に tmax とた。

なった。各被験者の血漿中濃度より求めた Cmax は8）生物学的同等性の評価

試 験 製 剤 で 1967.025 ± 796.873 ng/mL， 標 準製剤同等性試験ガイドラインの生物学的同等性評価パで 1913.445 ± 881.241 ng/mL，AUC24 は試験製剤でラメータである AUC24 および Cmax について両製

5546 ± 1566 ng･hr/mL， 標 準 製 剤 で 5286 ± 1820

剤の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間を算

ng･hr/mL であった。また，t1/2 は試験製剤で 6.38

出 し た。 ま た， 参 考 パ ラ メ ー タ で あ る AUC∞，± 1.35 hr，標準製剤で 6.40 ± 1.75 hr であった。

MRT24 および kel は対数変換値，tmax は未変換値

3）生物学的同等性の評価を用いて，分散分析により両製剤の平均値の検定

試験製剤と標準製剤の AUC24 および Cmax の対（α ＝ 0.05）を行った。
試験製剤と標準製剤の生物学的同等性については
表 5 の基準を用いて判定した。

数変換値について，平均値の差およびその 90％信頼 区 間 を 表 7 に 示 す。 ま た， 両 製 剤 の AUC∞，
MRT24 および kel は対数変換値，tmax は未変換値

9）安全性の評価について，平均値の差および平均値の検定結果を表

本治験において治験薬が投与された全被験者を安8 に示す。

全性評価の対象とし，有害事象が発現した場合に生物学的同等性評価パラメータの AUC24 およびは，その程度を 3 段階（1．軽度，2．中等度，3．

Cmax について，対数変換値の平均値の差の 90％信高度），重篤性を 2 段階（1．重篤，2．非重篤）で

頼 区 間 は，AUC24 が log（0.9994）〜 log（1.1383），

判定することとした。

Cmax が log（0.8772）〜 log（1.2173） で あ り， い ず

また治験薬との因果関係は 4 段階（1．関連あれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。

り，2．関連があるかもしれない，3．おそらく関

なお，参考パラメータである AUC∞，MRT24，kel

連なし，4．関連なし）で判定し，1 〜 3 を治験薬

および tmax の検定の結果，両製剤の平均値間に有との因果関係を否定できない有害事象とするものと意差（α ＝ 0.05）を認めなかった。

した。
4．試験結果4）安全性の評価
ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」群で 24 例中1）同等性および安全性評価対象例

1 例（1 件）に有害事象が認められた。この 1 件は治験薬を投与した全被験者は 24 例であり，年齢羞明で治験薬との因果関係が否定できない有害事象は 20 〜 31 歳，身長は 161.7 〜 180.6 cm，体重はと判定されたが，処置することなく回復しており臨49.3 〜 72.8 kg，BMI は 18.8 〜 24.3 であった。投床上問題はないと判断された。ブイフェンド Ⓡ 錠

与した全被験者に中止・脱落はなかったため，24

200 mg 投与では有害事象は認められなかった。有例を同等性および安全性の評価対象とした。

害事象の一覧を表 9 に示す。

2）血漿中ボリコナゾール濃度の解析結果

5．考察および結論

被験者 24 例を解析対象とし，各被験者の血漿中ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」とブイフェ

ボリコナゾール濃度推移を図 1 に，その平均濃度推

ンドⓇ錠 200 mg の生物学的同等性を評価するため，

移を図 2 に示す。また，薬物動態パラメータを表 6

同等性試験ガイドラインに従い日本人の健康成人男に示す。

性に 2 剤 2 期のクロスオーバー法で単回経口投与

105
血漿中濃度（ng/mL）

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図1

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血漿中濃度（ng/mL）

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血漿中濃度（ng/mL）

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血漿中濃度（ng/mL）

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血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

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血漿中濃度（ng/mL）

101

4000

第 3 号（2016 年 3 月）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 53 巻

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

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2000
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試験製剤および標準製剤の各被験者の血漿中ボリコナゾール濃度推移（─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

0

0

6

12
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時間（hr）

24

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第 3 号（2016 年 3 月）

29 （193）

血漿中濃度（ng/mL）

2500

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1500

1000

500

0

0

6

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18

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時間（hr）

図2

試験製剤および標準製剤の血漿中ボリコナゾール平均濃度推移（n ＝ 24，平均値 + 標準偏差，─○─：試験製剤，─●─：標準製剤）

表 6 試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータ
項 目

試験製剤

標準製剤

AUC24 （ng･hr/mL）

5546 ± 1566

5286 ± 1820
1913.445 ± 881.241
1.552 ± 0.900
6.40 ± 1.75
5506 ± 1907
4.543 ± 0.800
0.1167 ± 0.0360（ng/mL） 1967.025 ± 796.873
1.354 ± 0.850（hr）
6.38 ± 1.35
（hr）5774 ± 1677
AUC∞ （ng･hr/mL）
4.424 ± 0.749
（hr）
MRT24
0.1141 ± 0.0295
（/hr）
kel
Cmax
tmax
t1/2

n ＝ 24，平均値 ± 標準偏差表 7 生物学的同等性評価パラメータの対数変換値の平均値の差およびその 90％信頼区間
パラメータ

AUC24

Cmax

log（1.0666）

log（1.0334）log（0.9994）〜 log（1.1383）

log（0.8772）〜 log（1.2173）

平均値の差
平均値の差の 90％信頼区間

したところ，生物学的同等性評価パラメータは生物

製剤は，ブイフェンドⓇ 錠 200 mg とヒトにおける学的同等性の判定基準に適合した。安全性において生物学的同等性が確認された表 1 のボリコナゾール

は，試験製剤および標準製剤に認められた有害事象

錠 200 mg「トーワ」とした。

はすべて臨床上問題はないと判断された。これらの2．生物学的同等性試験の方法

ことから，両製剤は生物学的に同等であり，治療学

ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」は，含量違い的な同等性を保証できると考えた。
Ⅱ．ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」の生物学的同等性試験

ガイドラインに従い，ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により生物学的同等性を評価した。各試験条件での溶出挙動が同等性の判定基準を満たすとき試験製剤と標準製剤は

1．試験製剤等

生物学的に同等と判定することとした。100 rpm の試験製剤は，実生産ロットの 1/10 以上の製造ス

試験液に pH 6.8 を選択したが，pH 6.8（50 rpm）

ケールで製造された表 10 のロットを用いた。標準の条件で標準製剤および試験製剤ともに 30 分以内

30 （194）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

表 8 参考パラメータの平均値の差および平均値の検定結果
パラメータ

AUC∞

平均値の差

MRT24

kel

tmax

log（1.0644） log（0.9751） log（0.9906）

平均値の検定N.S.

N.S.

− 0.1275

N.S.

N.S.
N.S.：有意差なし

表 9 有害事象の一覧
投与薬剤

被験者番号

有害事象名

程度

重篤性

因果関係

ボリコナゾール錠 200 mg
「トーワ」

124

羞明

軽度

非重篤

関連あり

表 10 試験製剤の概略
項 目

試験製剤

製 剤 名

ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」

製 造 元

東和薬品株式会社

ロット番号

VORI-203

成分・含量

1 錠中にボリコナゾールを 50 mg 含有

表 11 溶出試験条件
試験法

パドル法

試験回数

n ＝ 12

回転数
（rpm）

50

試験液

サンプリング時間（分）

pH 1.2

5，10，15，30

pH 5.0pH 6.8

5，10，15，30，45

試験液量
（mL）

試験液の温度（℃）

900

37 ± 0.5

水に平均 85％以上溶出したため，溶出試験は省略した。溶出試験条件を表 11 に示す。

pH 5.0（50 rpm）および水（50 rpm）では，標
準製剤は 15 〜 30 分の間に平均 85％以上溶出した。

3．結果および考察

そこで，f 2 関数を用いて試験製剤および標準製剤

試験製剤および標準製剤について実施した溶出試の平均溶出率を比較したところ，f 2 値は 50 以上で験の溶出率‐時間曲線を図 3 〜 7 に，両製剤の平あった。また，最終比較時点における試験製剤の均溶出率および最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率について，試験製剤の平均溶出率 ±

個々の溶出率の最大値，最小値を表 12 および表 13

15％の範囲を超えるものはなかった。

に示した。
すべての試験条件において，試験製剤および標準
製剤は明確なラグ時間を示さなかった。
pH 1.2（50 rpm）では，標準製剤および標準製剤
ともに 15 分以内に平均 85％以上溶出した。

pH 6.8（50 rpm）では，標準製剤は 15 〜 30 分に平均 85％以上溶出した。そこで標準製剤の平均溶出率が 60％および 85％付近となる適当な 2 時点
において試験製剤および標準製剤の平均溶出率を比較することとした。その結果，標準製剤と試験製剤

また，最終比較時点での試験製剤の個々の溶出率の平均溶出率の差はいずれの時点も ± 10％以内では，試験製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるあった。また，最終比較時点での試験製剤の個々のものはなかった。

溶出率は，試験製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を

第 3 号（2016 年 3 月）

120

120

100

100
溶出率（％）

溶出率（％）

診療と新薬・第 53 巻

80
60
40
20
0

31 （195）

80
60
40
20

0

20

10

0

30

0

30

15

時間（分）

45

時間（分）

図 3 pH 1.2，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線

図4

pH 5.0，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線

120

120

100

100
溶出率（％）（─○─：試験製剤 50 mg 錠，─●─：標準製剤 200 mg 錠）

溶出率（％）（─○─：試験製剤 50 mg 錠，─●─：標準製剤 200 mg 錠）

80
60
40

60
40
20

20
0

80

0

30

15

0

45

0

図 5 pH 6.8，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 50 mg 錠，─●─：標準製剤 200 mg 錠）

超えるものはなかった。

30

15

45

時間（分）

時間（分）

図6

水，50 rpm の試験製剤および標準製剤の溶出率‐時間曲線（─○─：試験製剤 50 mg 錠，─●─：標準製剤 200 mg 錠）

生物学的同等性が確認されたボリコナゾール錠 200以上より，試験製剤の平均溶出率および個々の溶mg「トーワ」を標準製剤とした溶出試験により生出率はすべての試験条件でガイドラインの判定基準

物学的同等性を評価した結果，溶出挙動の同等性のを満たしており，両製剤の溶出挙動は同等であると判定基準に適合した。
したがって，ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」判断した。
Ⅲ．ま と めボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」およびボリコ
ナゾール錠 200 mg「トーワ」の生物学的同等性試とブイフェンドⓇ 錠 50 mg，ボリコナゾール錠 200
mg「トーワ」とブイフェンドⓇ錠 200 mg は生物学的に同等であり，治療学的な同等性を保証できると考えられた。

験を実施した。

謝

ボリコナゾール錠 200 mg「トーワ」は，同等性試験ガイドラインに従い，ブイフェンドⓇ錠 200 mgを標準製剤として日本人の健康成人男性志願者を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー法による生物学的辞

本稿を終えるにあたり，薬物動態専門家として御監修を賜りました，新潟薬科大学薬学部 薬物動態学教室教授 上野和行先生に衷心より篤く御礼申し上げます。

同等性試験を実施した結果，生物学的同等性の判定

参 考 文 献基準に適合した。
ボリコナゾール錠 50 mg「トーワ」は，含量違い
ガイドラインに従い，ブイフェンドⓇ 錠 200 mg と1）久米光，山崎敏和，阿部美知子，他：白血病（MDSを含む）剖検例における内臓真菌症の疫学―日本病理32 （196）

診療と新薬・第 53 巻

第 3 号（2016 年 3 月）

表 12 試験製剤および標準製剤の平均溶出率
回転数
（rpm）

溶出時間
（分）

試験製剤

標準製剤

pH 1.2

15

96.6

91.8

15

89.7

80.8

30

98.9

95.1

45

100.0

97.1

10

69.7

61.5

8.2

15

86.8

80.1

6.7

15

89.1

81.4

30

97.3

94.9

45

98.1

96.6

pH 5.050

平均溶出率（％）

試験液

pH 6.8水

平均溶出率の判定基準

溶出率の差
（％）

f2 値

同等性の
判定基準

判定

①

61.4

②

適合

②

65.8

②

9）

以下に示すいずれかの基準を満たすとき適合とする。
① 標準製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出する場合：
試験製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出するか，又は 15 分における試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±10％の範囲にある。
② 標準製剤が 15 〜 30 分に平均 85％以上溶出する場合：
標準製剤の平均溶出率が約 60％および 85％となる適当な 2 時点において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 50 以上である。
③ 標準製剤が 30 分以内に平均 85％以上溶出しない場合：
以下のいずれかの基準に適合する。
a．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 85％以上となるとき，標準製剤の平均溶出率が 40％及び 85％
付近の適当な 2 時点において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にあるか，又は f2 関数の値
は 50 以上である。
b．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 50％以上 85％に達しないとき，標準製剤が規定された試験時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な時点，及び規定された試験時間において，試験製剤の平均溶出率
が標準製剤の平均溶出率 ± 8％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 55 以上である。
c．規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 50％に達しないとき，標準製剤が規定された試験時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な時点，及び規定された試験時間において，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 6％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 61 以上である。ただし，規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が 10％以下の場合，規定された試験時間でのみ評価し，試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ±6％の範囲にある。

表 13 最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率の最小値，最大値
回転数
（rpm）

50

ⅰ）最小値

ⅱ）平均溶出ⅲ）平均溶出

個々の溶出率の判定

〜最大値
（％）

率の ± 15％の範囲（％）率の ± 25％の範囲（％）

ⅱ）を
超えた数

ⅲ）を
超えた数

試験液

最終比較
時点（分）

pH 1.215

92.1 〜 99.1

81.6 〜 111.6

71.6 〜 121.6

00

pH 5.045

97.5 〜 102.5

85.0 〜 115.0

75.0 〜 125.0

00

pH 6.81580.9 〜 91.7

71.8 〜 101.8

61.8 〜 111.8

0

0

45

95.6 〜 99.5

83.1 〜 113.1

73.1 〜 123.100

水
個々の溶出率の判定基準

同等性の
判定基準

判定

a

適合

9）

最終比較時点における試験製剤の個々の溶出率について，以下のいずれかの基準を満たすとき適合とする。
a．標準製剤の平均溶出率が 85％以上に達するとき，試験製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個以下で，± 25％の範囲を超えるものがない。
b．標準製剤の平均溶出率が 50％以上に達し 85％に達しないとき，試験製剤の平均溶出率 ± 12％の範囲を超えるものが 12 個中 1
個以下で， ± 20％の範囲を超えるものがない。
c．標準製剤の平均溶出率が 50％に達しないとき，試験製剤の平均溶出率 ± 9％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個以下で， ± 15％の範囲を超えるものがない。

診療と新薬・第 53 巻

剖検輯報（1990，1994，1998，2002 年版）の解析―．
Jpn J Med Mycol 47：15-24，2006．
2）平成 26 年度

人口動態調査：厚生労働省

3）深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2014：深在性真菌症ガイドライン作成委員会．
4）ブイフェンドⓇ 錠 50 mg・200 mg，200 mg 静注用，ドライシロップ 2800 mg の医薬品インタビューフォーム

第 3 号（2016 年 3 月）

33 （197）106 号）．
12）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令（平成 16 年 12 月 21 日厚生労働省令第172 号）．
13）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令（平成 18 年 3 月 31 日厚生労働省令第 72号）．

（2015 年 8 月改訂（第 14 版））（ファイザー株式会社）．

14）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を

5）ブイフェンドⓇ 錠 50 mg，200 mg の添付文書〔2015 年

改正する省令（平成 20 年 2 月 29 日厚生労働省令第 24

8 月改訂（第 15 版）〕（ファイザー株式会社）．
6）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて（平成 9 年 12 月 22 日医薬審第 487 号）．

号）．
15）薬事法施行規則等の一部を改正する省令（平成 24 年 12月 28 日 厚生労働省令第 161 号）．

7）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一

16）「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」のガイ

部改正について（平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786

ダンスについて（平成 24 年 12 月 28 日 薬食審査発第号）．

1228 第 7 号）．

8）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一

17）「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」のガイ

部改正について（平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第ダンスについて」の一部改正等について（平成 25 年 41124004 号）．

月 4 日 薬食審査発第 0404 第 4 号）．

9）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一18）含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイ部 改 正 に つ い て（ 平 成 24 年 2 月 29 日 薬 食 審 査 発 第ドラインについて（平成 12 年 2 月 14 日医薬審第 640229 第 10 号）．

号）．

10）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（平成 9
年 3 月 27 日厚生省令第 28 号）．
11）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改 正 す る 省 令（ 平 成 15 年 6 月 12 日 厚 生 労 働 省 令 第19）「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一
部改正について」の訂正について（平成 19 年 5 月 30
日審査管理課事務連絡）．