Dec. 2020

〈原THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

73―4103（ 11 ）著〉
製造販売後における小児の発熱性好中球減少症に対する
ゾシン ® の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―
小山貴彦 1）・山口康信 2）・黄錦鴻 3）・坂倉和明 4）

大鵬薬品工業株式会社薬剤疫学研究部

1）

大鵬薬品工業株式会社データサイエンス部

2）

大鵬薬品工業株式会社メディカルサポート部

3）

大鵬薬品工業株式会社薬制部

4）（2020 年 8 月 28 日受付）
ゾシンは，2015 年 6 月に発熱性好中球減少症を適応症として追加承認され，2015 年8 月から 2018 年 7 月までの期間で本剤の使用実態下での小児の発熱性好中球減少症における安全性と有効性の検討を目的とした特定使用成績調査を実施した。全国 48施設において 142 例が登録され，安全性は 136 例，有効性は 117 例について検討した。
副作用は 136 例中 23 例（30 件）に認められ，副作用発現率は 16.9%（23/136 例）であった。すべての副作用は非重篤であり，2 例以上発現した副作用は，下痢が 20 例，肝機能異常が 3 例であった。使用上の注意から予測できない副作用として低ナトリウム血症，肛門びらんが各 1 例認められた。また，転帰不明の下痢の 1 例を除き，いずれも回復又は軽快した。
本調査の副作用発現状況は，本剤の発熱性好中球減少症の適応症追加承認前に実施した臨床試験における小児患者の結果，及び既承認適応症の小児患者を対象に実施した 2 つの特定使用成績調査の結果と比較して，大きな違いは認められなかった。
有効性評価症例 117 例における有効率は 88.0% であり，臨床試験及びこれまで実施した特定使用成績調査の結果とほぼ同様であった。
本調査で得られた結果から，小児の発熱性好中球減少症に対する安全性及び有効性について臨床上大きな問題は認められず，本剤は，今後も各種の感染症診療ガイドラインにおいて推奨されているエンピリック治療薬として有用であることが確認された。

ン系抗生物質であるピペラシリン（PIPC）と，β-背景と目的ラクタマーゼ阻害剤であるタゾバクタム（TAZ）を，TAZ : PIPC の力価比 1 : 8 の割合で配合した注

ゾシンは広域抗菌スペクトルを有するペニシリ

射用抗生物質である 1）。ゾシンは 1992 年 7 月にフ104（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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ランスで初めて承認され，その後 2017 年 9 月現発熱を生じた場合」とした 8）。目標症例数は 120

在，118 ヵ国で承認されている。海外における小例とし，登録方法は中央登録方式で契約期間内に児の適応症は，欧州連合では腹腔内感染症と発熱

本剤投薬症例を投薬開始翌日までに登録するとし性好中球減少症，米国では腹腔内感染症である。 た。なお，本調査の業務の一部（医療機関への依国内では，2008 年 7 月に敗血症，肺炎，腎盂腎炎， 頼，契約，進捗管理，調査票回収）は大正富山医
複雑性膀胱炎を適応症として承認され，2012 年 9薬品株式会社に委託して実施した。

月に腹膜炎，腹腔内膿瘍，胆嚢炎，胆管炎，2015
年 6 月に発熱性好中球減少症，2017 年 5 月には深2. 調査項目

在性皮膚感染症，びらん・潰瘍の二次感染の適応

調査項目は，基礎疾患（発熱性好中球減少症発症が承認されている。また，ゾシンは，小児の広症の原因となった疾患），合併症（基礎疾患以外の範な細菌感染症における治療薬として，国内外の疾患），既往歴等の患者背景，基礎疾患に対する治各種の感染症診療ガイドライン，ガイドブック等

療歴，本剤治療前の発熱性好中球減少症に対するにおいて，主として中等症以上の感染症に対する抗菌薬治療の有無，本剤の投薬経過，終了・中止

治療薬として推奨されている 2〜7）。

理由，併用薬剤，併用療法（本剤投与期間中に施国内において，発熱性好中球減少症患者を対象行した薬物療法以外の治療），臨床検査，細菌学的とした臨床試験での小児の症例数が 12 例と少な検査，血清学的真菌検査，臨床経過，臨床効果及いことから，製造販売後において有効性及び安全び有害事象等とした。

性の情報を収集する必要があったことより，本剤の小児の発熱性好中球減少症患者に対する特定使

3. 集計解析方法

用成績調査を実施した。なお，本調査は「医薬品

1）安全性の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関す本剤との因果関係を問わず，本剤投薬中又は投（平成 16 年 12 月 20 日厚生労働省令 171 号） 薬終了後に発現した医学的に好ましくない又は意る省令」を遵守し実施した。

図しない徴候（自他覚症状，臨床検査値の異常変動等），疾病及び症状等を有害事象としたが，本剤方法の効果不十分による発熱性好中球減少症の悪化は有害事象としないこととした。また，本剤との因1. 調査対象

果関係が否定できない事象を副作用とした。有害本調査では，2015 年 8 月から 2018 年 1 月までの事象の用語は ICH 国際医薬品用語集（MedDRA/2 年 6 ヶ月間を登録予定期間として，ゾシン ® 静注J Ver.21.1）を用い，事象名は基本語（PT）を使用

用 2.25，同 4.5 またはゾシン ® 配合点滴静注用バッした。

グ 4.5 を投与された発熱性好中球減少症の小児患者（投与開始時の年齢が 15 歳未満）を対象とした。 2）有効性
なお，発熱性好中球減少症の定義は，発熱性好中本剤の投薬終了・中止時に，臨床検査値の推球減少症診療ガイドラインに従い，「①好中球数

移，臨床経過及び細菌学的検査結果等より総合的が 500/µL 未満，または 1000/µL 未満で 48 時間以な臨床効果を 3 段階（有効／無効／判定不能）で内に 500/µL 未満に減少すると予測される状態で， 調査担当医師が判定した。また，細菌学的効果は，
かつ②腋窩温 37.5°C 以上（口腔内温 38°C 以上）の調査票に記入された細菌学的検査結果より，大鵬Dec. 2020

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS薬品工業株式会社が 5 段階（消失・推定消失／減2. 安全性少又は一部消失／菌交代／存続／判定不能）で判

1）患者背景73―4105（ 13 ）

安全性評価症例の患者背景を表 1 に示した。

定した。

安全性評価症例 136 例について，性別の内訳は

3）解析

男性が 49.3%（67/136 例），女性が 50.7%（69/136

集計解析は SAS（Windows 版 Ver.9.3）を用い例）であった。年齢は 2 歳未満が 15.4%（21/136 例），た。また，本調査は目標症例数が 120 例と限られ2 歳以上 7 歳未満が 43.4%（59/136 例），7 歳以上 15ていることから，多変量ロジスティック回帰モデ歳未満が 41.2%（56/136 例）であった。発熱性好ル等による安全性及び有効性の要因分析は行わな

中球減少症の基礎疾患のうち白血病が 58.8%（80/かった。

136 例）と最も多かった。合併症を有する症例は55.1%（75/136 例）であり，10 例以上の主な合併結果症は，便秘（11 例），肝機能異常（11 例），薬物性肝障害（10 例）であった。併用薬剤が投与された

1. 調査症例数

症例は 96.3%（131/136 例）であった。投薬前肝機症例構成を図 1 に示した。2015 年 8 月から 2018能障害を有する症例は 30.1%（41/136 例）で，軽年 1 月までに 48 施設より 142 例が登録され，全例

度異常が 23.5%（32/136 例），中等度異常が 5.1%の調査票を回収した。

（7/136 例），高度異常が 1.5%（2/136 例）であった。

調査票回収症例 142 例から前治療薬として本剤を使用した症例 2 例と発熱性好中球減少症の定義

投薬前腎機能障害を有する症例は 1.5%（2/136 例）でいずれも軽度異常であった。に合致しない症例 4 例を除き，136 例を安全性評価症例とした。また，安全性評価症例から臨床効2）投薬状況

果が判定不能の症例 19 例を除き，117 例を有効性投薬状況を表 2 に示した。

評価症例とした。

初回一日投薬量は，360 mg/kg 以上 450 mg/kg 未
図 1. 症例構成

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表 1. 患者背景

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107（ 15 ）表 2. 投薬状況

表 3. 副作用発現状況

満が最も多く 60.3%（82/136 例）であった。また， れも回復または軽快であった。また，安全性評価
総投薬日数は，6 日以上 11 日未満が最も多く 57.4%

除外症例 6 例についてはいずれも副作用の発現は（78/136 例）であった。

認められなかった。本調査における腎障害の報告は無かった。

3）副作用発現状況
副作用発現状況を表 3 に示した。
副作用は安全性評価症例 136 例中 23 例（30 件）

4）患者背景別の副作用発現状況
患者背景別副作用発現例数及び発現率を表 4 にに認められ，副作用発現率は 16.9%（23/136 例） 示した。
であった。2 例以上発現した副作用は下痢が 14.7%

性 別 で は，男 児 で 16.4% （11/67 例），女 児 で（20/136 例），肝機能異常が 2.2%（3/136 例）であっ17.4%（12/69 例）であった。年齢別では，2 歳未た。添付文書における使用上の注意から予測でき

満で 19.0%（4/21 例），2 歳以上 7 歳未満で 16.9%，7 歳以上 15 歳未満で 16.1%（9/56 例）でない副作用として低ナトリウム血症，肛門びらん （10/59 例）が各 1 例認められた。なお，すべての副作用は非あった。基礎疾患別では，白血病で 17.5%（14/80

重篤であり，転帰不明の下痢の 1 例を除き，いず例），悪性リンパ腫で 14.3%（1/7 例），脳腫瘍で108（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 4. 患者背景別副作用発現例数及び発現率

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0.0%（0/4 例），悪性腫瘍（その他）で 14.3%（4/2873―4

109（ 17 ）2）原因菌別細菌学的効果例），悪性腫瘍以外の基礎疾患で 25.0%（5/20 例）で有効性評価症例 117 例のうち，本剤の投薬前後あった。合併症の有無別では，有で 24.0%（18/75で血液検体による細菌学的検査が実施され，その例），無で 8.2%（5/61 例）であった。投薬前肝機効果が判定された症例は 8 例あり，いずれも消失

能障害の有無別では，障害有で 24.4%（10/41 例）， または推定消失であった。
障害無で 13.7%（13/95 例）であった。

細菌学的効果が判定された 8 例のうち，単独感染症例における原因菌として 7 例 7 菌種（Staphylococcus5）重篤な有害事象

epidermidis, Streptococcus sanguis, Granulicatella

重篤な有害事象は 136 例中 6 例（6 件）に認めら

adiacens, nontuberculous mycobacteria, その他のグれ，重篤な有害事象発現率は 4.4%（6/136 例）でラム陽性菌，Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae）あった。虫垂炎 2 例，敗血症性ショック，骨髄機が検出され，いずれも推定消失であった。また，能不全，肝機能異常，C- 反応性蛋白増加が各 1 例

複数菌感染症例における原因菌として 1 例 2 菌種認められ，いずれも本剤との因果関係は否定され， （Staphylococcus aureus, Morganella morganii） が転帰は回復または軽快であった。なお，安全性評検出され，消失であった。

価除外症例 6 例については 1 例に重篤な有害事象（肝酵素上昇）の発現が認められたが，本剤との因果関係は否定され，転帰は回復であった。

3）解熱までの日数
有効性評価症例 117 例のうち，本剤投薬開始後の体温が 37.5°C 未満でかつ投与開始前から 0.5°C

3. 有効性以上の解熱効果が得られた症例 109 例における，

1）総合的な臨床効果（患者背景別有効率）

解熱までの日数の中央値は 4.0 日であり，本剤投総合的な臨床効果（患者背景別有効率）を表 5に示した。

薬開始後 4 日以内に解熱に至った症例は 64.2%（70/109 例）であった。

有効性評価症例 117 例における有効率は，88.0%（103/117 例）であった。

考察

患者背景別有効率について，性別では，男性で86.7%（52/60 例），女性で 89.5%（51/57 例）であっ

本剤は，2008 年に成人及び小児における敗血た。年 齢 別 で は，2 歳 未 満 で 93.8%（15/16 例）， 症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎を適応症と2 歳以上 7 歳未満で 87.8%（43/49 例），7 歳以上 15して承認された。本承認にあたり，小児を対象と歳未満で 86.5%（45/52 例）であった。基礎疾患別

して，敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎

では，白血病で 87.0%（60/69 例），悪性リンパ腫患者における第 III 相試験を実施している 9）。しかで 100.0%（4/4 例），脳腫瘍で 75.0%（3/4 例），悪し，一般的には多くの薬剤で承認時までの治験に性腫瘍（その他）で 92.3%（24/26 例），悪性腫瘍

おいて小児は除外されているか，小児を対象とし以外の基礎疾患で 88.2%（15/17 例）であった。合た治験が実施されていても症例数が限られている併症の有無別では，有で 85.2%（52/61 例），無でことが多い。本剤においても発熱性好中球減少症91.1%（51/56 例）であった。投薬前肝機能障害のを対象とした国内臨床試験での小児の症例数は有無別では，障害有で 89.2%（33/37 例），障害無12 例と少ないことから，発熱性好中球減少症の適で 87.5%（70/80 例）であった。

応追加承認後に安全性と有効性を確認する必要が110（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 5. 総合的な臨床効果（患者背景別有効率）

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111（ 19 ）あったことより，特定使用成績調査を実施した。

例）11），効能・効果：腹膜炎，腹腔内膿瘍，胆嚢炎

本調査の副作用発現率は 16.9%（23/136 例）で及び胆管炎の承認後に小児を対象に実施した特定あった。なお，効能・効果：発熱性好中球減少症

使用成績調査における有効率は 90.1%（128/142の承認時までの臨床試験では 41.1%（53/129 例） 例）12）であり，小児における有効率は臨床試験及（うち小児 16.7%（2/12 例））10），効能・効果：敗血びこれまで実施した特定使用成績調査の結果と大症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎の承認後にきな差は認められなかった。

小児を対象に実施した特定使用成績調査は 16.4%

また，例数は少ないが原因菌別細菌学的効果に（88/537 例） ，効能・効果：腹膜炎，腹腔内膿瘍， ついても検討できた全例で消失及び推定消失で11）胆嚢炎及び胆管炎の承認後に小児を対象に実施しあった。

た特定使用成績調査は 8.1%（12/148 例） であ

本調査で得られた結果から，小児の発熱性好中り，小児の副作用発現率において以前の結果と大球減少症に対する本剤の安全性及び有効性は良好

きな差は認められなかった。

であり，新たに注意を喚起する必要がある安全性12）

主な副作用は，下痢 20 例，肝機能異常 3 例での問題は認められず，本剤は，今後も各種の感染あった。また，副作用は全て非重篤であり，転帰症診療ガイドラインにおいて推奨されているエン

不明の下痢の 1 例を除き，いずれも回復または軽ピリック治療薬としての有用性が確認された。

快であった。重篤な有害事象については 6 例（6件）認められたが，いずれも本剤との因果関係は否定され，転帰は回復または軽快であった。

謝辞
ゾシンの特定使用成績調査にご協力を賜り，貴患者背景別の副作用発現率を検討したところ， 重なデータをご提供いただいた医療機関及び先生
過去に実施した使用成績調査 13）及び特定使用成方に深謝いたします。

績調査 11,12）の結果と同様に，本調査においても肝機能障害を有している症例について有していない症例と比較して副作用発現率が高い傾向が見られており，十分注意する必要があると思われた。な利益相反
著者の小山貴彦，山口康信，黄錦鴻，坂倉和明
は大鵬薬品工業株式会社の社員である。

お，投薬前腎機能障害を有する症例の割合は 1.5%（2/136 例）であったため，投薬前腎機能障害の有無別で副作用の発現傾向を評価することはできなかった。
一方，有効性について，総合的な臨床効果における有効率は 88.0%（103/117 例）であり，患者背景別で大きな違いは認められなかった。なお，効能・効果：発熱性好中球減少症の承認時までの臨床試験における有効率（投与終了または中止時）
10）（うち小児 75.0%（6/8 例）），は 59.8%（61/102 例）

効能・効果：敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎の承認後に小児を対象に実施した特定使用
成 績 調 査 に お け る 有 効 率 は 93.0% （426/458

文献1）宇治達哉，橋本好和：β-ラクタマーゼ阻害薬配合抗生物質製剤「注射用タゾバクタムナトリウム・ピペラシリンナトリウム」（ゾシン ® 静
注用 2.25，ゾシン ® 静注用 4.5）の薬理学的特性および臨床効果。日薬理誌 2009; 133: 351–8.
2）Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Dellinger
EP, Goldstein EJC, Gorbach SL, et al.: Practiceguidelines for the diagnosis and management ofskin and soft tissue infections: 2014 update by
the Infectious Diseases Society of America. Clin
Infect Dis. 2014; 59: e10–52.
3）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員会
編：小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2017。

112（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

東京：協和企画；2017.
4）Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold
KA, Goldstein EJC, Baron EJ, et al.: Diagnosisand management of complicated intra-abdominal
infection in adults and children: guidelines by
the surgical infection society and the infectious
diseases society of America. Clin Infect Dis.
2010; 50: 133–64.
5）Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B, Alexander
S, Ammann RA, Beauchemin M, et al.: Guideline
for the management of fever and neutropenia inchildren with cancer and hematopoietic stem-celltransplantation recipients: 2017 update. J Clin
Oncol. 2017; 35: 2082–94.
6）lbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM, SaagMS, Pavia AT 編：日本語版サンフォード感染症治療ガイド 2018。東京：ライフサイエンス
出版；2018.
7）ID/JSC 感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会編：JAID/JSC 感染症治療ガイド 2014。
東京：日本感染症学会，日本化学療法学会；
2014.
8）臨床腫瘍学会編：発熱性好中球減少症（FN）

73―4

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診療ガイドライン（改訂第 2 版）
〜がん薬物療法時の感染対策〜。東京：南江堂；2017.
9）砂川慶介，岩井直一，尾内一信，佐藤吉壮：
小児細菌感染症患者を対象とした tazobactam/piperacillin（配合比 1 : 8 製剤）の第 III 相試験。
日化療会誌 2010; 58（S-1）: 88–102.
10）Tamura K, Akiyama N, Kanda Y, Saito M: Eﬃcacy
and safety of tazobactam/piperacillin as anempirical treatment for the patients of adult andchild with febrile neutropenia in Japan. J InfectChemother. 2015; 21: 654–62.
11） 舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫：製造販売後における小児に対するゾシン ® 静注用の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―。JpnJ Antibiot. 2018; 71: 299–309.
12）小山貴彦，舟戸祐矢，山口康信，黄 錦鴻，田尻 賢：製造販売後における小児の腹腔内感染症に対するゾシン ® 静注用の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―。Jpn J Antibiot.
2019; 72: 209–218.
13）舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫：ゾシン ® 静注用の使用成績調査結果。Jpn J Antibiot. 2018;
71: 29–43.

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

73―4113（ 21 ）Post-marketing surveillance on the usefulness of ZOSYN®
for the treatment of febrile neutropenia in children:
Results of a special drug use-results survey
Takahiko Koyama1）, Yasunobu Yamaguchi2）,Jinhong Huang3）and Kazuaki Sakakura4）
1）

Clinical Research & Pharmacoepidemiology Department, Taiho
Pharmaceutical Co., Ltd.
2）
Data Science Department, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
3）
Medical Support Department, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
4）
Regulatory Aﬀairs Department, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

In June 2015, febrile neutropenia was approved as an additional indication for tazobactam/piperacillin（ZOSYN®）. A special drug use-results survey was performed between August 2015
and July 2018 to investigate the clinical safety and eﬃcacy of this drug in children with febrileneutropenia. A total of 142 patients from 48 institutions were enrolled in the study; safety andeﬃcacy assessments were performed on 136 and 117 patients, respectively.
Among the 136 patients, adverse drug reactions（ADRs）were found in 23 patients（30cases）, with an incidence rate of ADRs being 16.9%（23/136 patients）. None of the ADRs wereserious. ADRs occurring in two or more patients included diarrhea（20 patients）and hepaticfunction abnormal（three patients）. ADRs not expected from the “Precautions” section of thepackage insert included hyponatremia（one patient）and anal erosion（one patient）. With theexception of one case of diarrhea in which the outcome was unclear, all cases recovered orimproved.
The occurrence of ADRs did not diﬀer greatly between this study and the previous clinicalstudies including a pre-approval clinical study of ZOSYN® in children with febrile neutropenia; aspecial drug use-results survey in children after the approval of sepsis, pneumonia,pyelonephritis, and complicated cystitis as indications; and a special drug use-results survey inchildren after the approval of peritonitis, intra-abdominal abscess, cholecystitis, and cholangitis
as indications.
The efficacy assessment showed a response rate of 88.0% in 117 patients, which wasconsistent with those of previous clinical studies and special drug use-results surveys.
This study revealed no clinically signiﬁcant problems related to the safety and eﬃcacy ofZOSYN® in children with febrile neutropenia, indicating that the drug remains a useful empiric
treatment for infectious diseases, as is currently recommended by various guidelines.