総説

診療と新薬 2023; 60: 543-556

ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）［ペグフィルグラスチム後続 1］

診療と新薬 Web

（ペグフィルグラスチム BS 皮下注 3.6 mg「モチダ」／「ニプロ」）の品質特性，非臨床試験および臨床試験成績
渡邉 学 1）／寺澤英之 2）／齋藤 亮 3）／髙杉 浩 4）
Quality Characteristics and Nonclinical/Clinical Proﬁles of
Pegﬁlgrastim BS Subcutaneous Injection 3.6 mg［Mochida］and［Nipro］
Manabu WATANABE ／Hideyuki TERASAWA ／Ryo SAITO ／Hiroshi TAKASUGI● 要約
ペグフィルグラスチムは，フィルグラスチムの血中半減期を延長する目的でポリエチレングリ
コール化した顆粒球コロニー形成刺激因子製剤（G-CSF 製剤）であり，がん化学療法 1 サイクルに 1 回の投与で発熱性好中球減少症の発症抑制の効果を発揮する。持田製薬株式会社およびキッズウェル・バイオ株式会社が開発したペグフィルグラスチム BS 皮下注 3.6 mg「モチダ」
および「ニプロ」は，ジーラスタⓇを先行バイオ医薬品とするバイオ後続品であり，有効成分であるペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）［ペグフィルグラスチム後続 1］（以下，ペグフィル
グラスチム BS）は，先行バイオ医薬品の有効成分であるペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）とタンパク質部分におけるアミノ酸配列が同一であり，構造において高い類似性を有する。また，ペグフィルグラスチム BS の品質特性は先行バイオ医薬品と高い類似性を有し，非臨床試験
において先行バイオ医薬品と同等／同質の薬理学的性質および毒性学的性質を示した。さらに，
国内第Ⅰ相試験および国内第Ⅲ相試験では，先行バイオ医薬品との薬物動態および薬力学的効果の同等性が検証され，有効性ならびに安全性プロファイルも先行バイオ医薬品と大きな相違がな
いことが確認された。持田製薬株式会社および持田製薬販売株式会社はこれらの成績をもとに製造販売承認申請を行い，本邦で初めて，ジーラスタⓇのバイオ後続品として，2023 年 9 月に「がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制」の効能・効果で承認を取得した。先行バイオ医薬品より安価なペグフィルグラスチム BS が，医療現場において，がん種によらず，広く使用されることが期待される。
キーワード：ペグフィルグラスチム，G-CSF，バイオ後続品，同等性／同質性，発熱性好中球減少症

1）

持田製薬株式会社 医薬開発部（〒 160-8515 東京都新宿区四谷 1-7）メールアドレス：manabu.watanabe@mochida.co.jp

2）

持田製薬株式会社 製剤研究所（〒 426-8640 静岡県藤枝市源助 342）

3）

持田製薬株式会社 総合研究所（〒 412-8524 静岡県御殿場市神場字上ノ原 722）

4）

キッズウェル・バイオ株式会社 研究開発本部 開発部（〒 104-0033 東京都中央区新川 1-2-12 金山ビルディング 3 階）

16 （544）

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）について各種試験を実施した。

1．は じ め に

非臨床試験として，薬理試験および毒性試験を実Ⓡ

ペグフィルグラスチム（製品名；ジーラスタ ）は，フィルグラスチムの血中半減期を延長する目的

施し，ペグフィルグラスチム BS と先行品の非臨床
プロファイルを比較した。

でポリエチレングリコール化（以下，PEG 化）し臨床試験として，健康成人男性を対象とした国内

た顆粒球コロニー形成刺激因子製剤（以下，G-CSF

第Ⅰ相試験を実施し，ペグフィルグラスチム BS と製剤）であり，がん化学療法 1 サイクルに 1 回の先行品の薬物動態および薬力学的効果の同等性／同投与で発熱性好中球減少症（以下，FN）発症抑制

質性を検証した。また，乳がん患者を対象とした国の効果を発揮する。国内において，がん化学療法に

内第Ⅲ相試験を実施し，ペグフィルグラスチム BS

よる FN に関連した効能・効果を有する G-CSF 製の安全性と有効性を確認した。

剤は，フィルグラスチム，レノグラスチムおよびペこれらの成績をもとに，持田製薬株式会社およびグフィルグラスチムがあり，フィルグラスチムおよ持田製薬販売株式会社は本邦においてペグフィルグ

びレノグラスチムは，連日投与する用法・用量であラスチム BS の製造販売承認申請を行い，本邦で初る。日本癌治療学会「G-CSF 適正使用ガイドライ

めて，ジーラスタⓇのバイオ後続品として，2023 年

ン（改訂第 2 版）
」では，がん化学療法において，9 月に「がん化学療法による発熱性好中球減少症のPEG 化 G-CSF 単回投与を行うことを強く推奨する発症抑制」を効能・効果として承認を取得した。

1）

旨が記載されている 。しかしながら，バイオ医薬

本稿では，ペグフィルグラスチム BS の製造に関品は従来の低分子医薬品に比べ高額であり，患者やして述べた後，主要な品質，非臨床試験および臨床

社会全体の経済的負担が大きいことが問題となって試験の成績を紹介する。

いる。そこで，より安価なバイオ後続品が，先行バ
イオ医薬品（以下，先行品）の代替薬として注目されている 2）。

2．ペグフィルグラスチム BS の製造
ペグフィルグラスチム BS の原薬は，ワーキング

持田製薬株式会社およびキッズウェル・バイオ株

セルバンクの解凍，種培養，前培養，本培養等から式会社が開発したペグフィルグラスチム BS 皮下注

なる一連の培養工程とカラムクロマトグラフィー等

3.6 mg「モチダ」および「ニプロ」は，ジーラス

による精製工程を経て得られるフィルグラスチム後

Ⓡ

タ を先行品とするバイオ後続品であり，有効成分

続 1 を 中 間 体 と し て 用 い， フ ィ ル グ ラ ス チ ム のであるペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）［ペ

PEG 化とカラムクロマトグラフィーによる精製工

グフィルグラスチム後続 1］（以下，ペグフィルグ

程により製造される。

ラスチム BS）は，先行品の有効成分であるペグ

ペグフィルグラスチム BS の製剤は，原薬を処方

フィルグラスチム（遺伝子組換え）とタンパク質部

添加剤溶液で希釈し，ろ過滅菌後，プラスチック製

分のアミノ酸配列が同一であり，構造において高いの針付シリンジ（27G）に充填して製造される。製類似性を有する。バイオ後続品は低分子ジェネリッ

剤の成分および分量は先行品と同一である（表 1）。

ク医薬品と異なり，「バイオ後続品の品質・安全

また，本製剤は，使用後の針刺し事故を防止する針性・有効性確保のための指針」（以下，バイオ後続

ガード（セーフティプランジャ，シリンジプラン

3）品の指針） において，品質および生物学的同等性

ジャ，セーフティシュラウド，フィンガーフランジに関する試験だけでなく，非臨床試験および臨床試から構成）を装着したプレフィルドシリンジ製剤で験に基づく同等性／同質性の評価が求められていあ り（ コ ン ビ ネ ー シ ョ ン 医 薬 品： 図 1）， プ ラ ンる。ペグフィルグラスチム BS の開発は，本指針にジャーロッドを押し込んで薬液を投与する一般的な準拠して，キッズウェル・バイオ株式会社が非臨床

プレフィルドシリンジ製剤の操作手順と同様に，試験を実施し，持田製薬株式会社が製剤の製造，品

セーフティプランジャを押し込むことでシリンジプ

質に関する試験および臨床試験を実施した。

ランジャがプランジャーストッパーを薬液側に押し品質特性の評価として，構造解析，物理的化学的込み，薬液が排出される。さらに，セーフティプラ

性質，免疫化学的性質，生物学的性質および不純物

ンジャを押し切ると，セーフティシュラウドの中に

診療と新薬・第 60 巻

表1

17 （545）

第 9 号（2023 年 9 月）

ペグフィルグラスチム BS と先行品の製剤成分
1 シリンジ（0.36 mL）中

製剤成分

ペグフィルグラスチム
BS

先 行 品

有効成分

ペグフィルグラスチム（遺伝子組換え）3.6 mg

3.6 mg

添 加 剤

D-ソルビトール
氷酢酸
水酸化ナトリウム
ポリソルベート 20

18 mg
0.216 mg
適量0.0144 mg

18 mg
0.216 mg
適量0.0144 mg

フィンガーフランジ
セーフティシュラウド

シリンジプランジャ

プランジャーストッパー
セーフティプランジャ

図1

ペグフィルグラスチム BS（製剤）の外観（a）針ガード作動前（b）針ガード作動後

図 2 ペグフィルグラスチム BS（製剤）の針刺し防止機能

針が格納された状態で固定される（図 2）。
このように，薬液の投与から針刺し防止機能の作

3．品質における同等性／同質性の評価

動までが一連の操作で完了するため，使用後の医療

1）品質同等性／同質性の評価項目

従事者の針刺し事故を防止することが期待される。

表 2 に示した項目について，ペグフィルグラス

また，プラスチック製の針付シリンジを採用していチム BS と先行品の品質における同等性／同質性をるため，ガラス製シリンジのような容器の破損リス評価した。

クの低減が期待される。

2）評価結果⑴ 一次構造ペグフィルグラスチム BS の一次構造を解析するために，還元アルキル化後，グルタミルエンドペプ

18 （546）

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

表 2 ペグフィルグラスチム BS と先行品の品質における同等性／同質性の評価項目
測定対象
評価項目

ペグフィルグラスチム

ペグフィルグラスチム

BS（原薬）BS（製剤）

アミノ酸配列ペプチドマップ
N末端アミノ酸配列
PEG 結合部位
ジスルフィド結合
CD スペクトル
蛍光スペクトル

●
●
●
●
●
●
●

−
−
−
−
−
−
−

MALDI-TOF/MS
SDS-PAGE（非還元・還元）
等電点電気泳動
サイズ排除 HPLC
逆相 HPLC
イオン交換 HPLC
タンパク質含量

●
●
●
●
●
●

−
−
−
−
−
−

−

●

●
●
●
●
●
●
●

免疫化学的性質ウエスタンブロット●−●

生物学的性質

生物活性（NFS-60 細胞増殖活性）

●

●

●

目的物質由来不純物

サイズ排除 HPLC
逆相 HPLC
イオン交換 HPLC

●
●
●

●
●
●

●
●
●

製造工程由来不純物

遊離 PEG

●

●

●

構造・組成

物理的
化学的性質

先 行 品
公知情報 4）●
公知情報 4）●
公知情報 4）●●チダーゼで消化し LC-MS および LC-MS/MS にて示し（図 4），αヘリックス構造を多く含む二次構

アミノ酸配列を決定した。その結果，ペグフィルグ造を有することが確認された。さらに，ペグフィル

ラスチム BS のアミノ酸配列は先行品と同一である

グラスチム BS と先行品の 280 nm の波長で励起さことが確認された。また，還元アルキル化後，リシせて得た蛍光スペクトルは，高い類似性を示した

ン特異的メタロエンドペプチダーゼで消化し逆相（図 5）。

HPLC で解析した結果，ペグフィルグラスチム BS⑶ 物理的化学的性質の PEG 結合部位は N 末端アミノ基であり，先行品

物理的化学的性質を評価するため，分子量，電荷と同一であった。ペプチドマップにおいてもペグ

および疎水性について検討した。分子量は 3 種類のフィルグラスチム BS と先行品のクロマトグラム

分析法（MALDI-TOF/MS，SDS-PAGE（非還元・（UV 検出）は類似のプロファイルを示し（図 3），還元）およびサイズ排除 HPLC），電荷（等電点）

一次構造が同等／同質であることが確認された。

は 2 種類の分析法（等電点電気泳動およびイオン交⑵ 高次構造換 HPLC）， 疎 水 性 は 逆 相 HPLC で そ れ ぞ れ ペ グ

ペグフィルグラスチム BS の高次構造を解析する

フィルグラスチム BS と先行品を比較評価した。いため，ジスルフィド結合の同定と CD スペクトルおずれの分析法においても両者の高い類似性が確認さよび蛍光スペクトルを測定した。その結果，ジスルれた。

フィド結合および遊離スルフヒドリル基の数と位置⑷不 純 物は先行品と同一であった。また，ペグフィルグラス

① サイズ排除 HPLC

チム BS と先行品の CD スペクトルは高い類似性をペグフィルグラスチム BS および先行品のサイズ

診療と新薬・第 60 巻

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ペグフィルグラスチム BS
（原薬）

先 行 品

図 3 ペプチドマップ（UV）によるペグフィルグラスチム BS と先行品との比較

ペグフィルグラスチム BS（原薬）

ペグフィルグラスチム BS
（原薬）
先 行 品

先 行 品

図 4 ペグフィルグラスチム BS および先行品の CD スペクトル排除 HPLC の代表的なクロマトグラムを図 6 に示

図 5 ペグフィルグラスチム BS および先行品の蛍光スペクトルした。
両クロマトグラムにおいて，主ピークは同一形状

ラフィー的性質（疎水性）について，同等／同質でを示し，同様の保持時間に溶出した。主ピーク含量あることが示された。

はペグフィルグラスチム BS および先行品でいずれ③ イオン交換 HPLC

も 99％以上であり，サイズ排除 HPLC によるクロペグフィルグラスチム BS および先行品のイオン

マトグラフィー的性質（分子量）について，同等／

交換 HPLC の代表的なクロマトグラムを図 8 に示同質であることが示された。

した。

② 逆相 HPLC

両クロマトグラムにおいて，主ピークは同一形状

ペグフィルグラスチム BS および先行品の逆相を示し，同様の保持時間に溶出した。主ピーク含量

HPLC の代表的なクロマトグラムを図 7 に示した。

はペグフィルグラスチム BS および先行品でいずれ両クロマトグラムにおいて，主ピークは同一形状

も 99％以上であり，イオン交換 HPLC によるクロを示し，同様の保持時間に溶出した。主ピーク含量

マトグラフィー的性質（電荷）について，同等／同はペグフィルグラスチム BS および先行品でいずれ質であることが示された。

も 97％以上であり，逆相 HPLC によるクロマトグ

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診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

ペグフィルグラスチム BS
（製剤）

先 行 品

図 6 ペグフィルグラスチム BS および先行品のサイズ排除 HPLC

ペグフィルグラスチム BS
（製剤）

先 行 品

図 7 ペグフィルグラスチム BS および先行品の逆相 HPLC

ペグフィルグラスチム BS（製剤）

図 8 ペグフィルグラスチム BS および先行品のイオン交換 HPLC

先 行 品

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

21 （549）

表 3 非臨床試験における評価項目および試験成績
分 野

試験の種類

in vitro
薬 理

試験成績

G-CSF 依存性細胞における増殖促進作用

先行品と高い類似性

正常マウスを用いた末梢血好中球数増加作用

in vivo

好中球減少症モデルマウスを用いた末梢血好中球数増加作用 a）

先行品と同様毒 性 4 週間間欠皮下投与毒性試験（ラット）a）先行品と直接比較せずに既存試験成績と比較した。

④ 遊離 PEG

グフィルグラスチム BS は末梢血中の好中球数を増ペグフィルグラスチム BS および先行品の遊離

加させ，臨床用量に近い 30 および 100μg/kg におPEG の含量を測定した結果，それぞれ定量限界未ける増加の程度は先行品と同程度であった。300μ

満〜 0.14％および定量限界未満〜 0.23％であり，g/kg ではペグフィルグラスチム BS と先行品で好両者に大きな差がないことが示された。

中球数増加の程度に差異が認められたものの，高用

前述した評価のほか，表 2 に示す各評価項目に量投与時に生じる消失経路の飽和や低いバイオアベ

おいても，ペグフィルグラスチム BS と先行品とのイラビリティによって血中薬物濃度にばらつきが生高い類似性が確認された。

じた結果であると推測され，薬剤間の薬理作用の違

なお，ペグフィルグラスチム BS の製剤についていを示唆するものではないと考えられた。

は，先行品と同様に，遮光，2 〜 8℃保存条件で 36

正常動物に抗がん剤であるシクロホスファミド

カ月安定であることを安定性試験にて確認してい（CPA）を投与すると好中球減少が認められることる。

から，本病態モデルは先行品を含めた G-CSF 製剤
4．非臨床における同等性／同質性評価の有効性評価に汎用されている 4）6）。そこで，CPA誘発マウス好中球減少症モデルを用いて，抗がん剤

ペグフィルグラスチム BS と先行品を比較した非投与に起因した好中球数減少に対するペグフィルグ

臨床試験の評価項目および試験成績を表 3 に示す。

ラスチム BS の有効性を検討した。なお，本モデル

1）薬理試験

は時間の経過とともに好中球数の回復が認められる

In vitro 薬理試験として，G-CSF 依存性増殖を示ことから 4）7），被験物質の正確な有効性の比較は困すマウス NFS-60 細胞株を用いた細胞アッセイにお難と判断し，先行品との直接の同等性評価は行わいて，ペグフィルグラスチム BS および先行品の増ず，先行品の既存試験成績と同様の有効性を示すこ

殖促進作用の類似性を評価した。いずれも濃度依存とを確認した。CPA 投与した雄性マウスにペグフィ的な細胞増殖促進作用を示し，WHO 標準品を対照

ルグラスチム BS を 300μg/kg の用量で単回皮下投として算出した比活性はペグフィルグラスチム BS

与し，経時的に末梢血中の好中球数を測定して好中

7（5 ロット，0.97 〜 1.20 × 10 IU/mg）と先行品（37

球数減少に対するペグフィルグラスチム BS の有効

ロット，0.92 〜 1.18 × 10 IU/mg）で類似してい性を評価した結果，ペグフィルグラスチム BS は先た。

行品と同様に CPA 投与による好中球数減少を抑制

G-CSF 製剤を正常動物に投与すると，骨髄から成熟好中球が放出され，末梢血中の好中球数が増加することが報告されている

4）5）。そこで，雄性マウスにペグフィルグラスチム BS または先行品をそれし，好中球数が低値となる期間を短縮した。
以上の in vitro および in vivo の試験成績より，
ペグフィルグラスチム BS および先行品の薬理学的性質は同等／同質であると考えられた。

ぞれ 30，100 および 300 μg/kg の用量で単回皮下2）毒性試験

投与し，経時的に末梢血中の好中球数を測定して雌雄ラットにペグフィルグラスチム BS または先in vivo における薬理作用の類似性を評価した。ペ

行 品 を 100 お よ び 1000μg/kg の 用 量 で 週 1 回，4

22 （550）

診療と新薬・第 60 巻

投与期
第1期

スクリーニング期

MD-110

先行品

第 1 期投与
1日
MD-110 または先行品投与
3.6 mg 皮下投与

図9

投与期
第2期

28 日

28 日

28 日
先行品

28 日

最終来院

ランダム割付

侑 − 28 日

第 9 号（2023 年 9 月）

MD-110

第 2 期投与
1日
MD-110 または先行品投与
3.6 mg 皮下投与

第2期
28 日

国内第Ⅰ相試験の試験デザイン

週間間欠皮下投与し，毒性プロファイルを比較し臨床開発においては，臨床薬物動態試験／薬力学試た。ペグフィルグラスチム BS 投与群では，薬理作

験，臨床的有効性および安全性の確認等によって，用（顆粒球コロニー形成刺激作用）に関連する主な先行品との同等性／同質性を評価することが求めら変化として，骨髄，肝臓および脾臓における顆粒球

れている。また，臨床薬物動態試験／薬力学試験に系の造血亢進あるいは髄外造血が認められ，末梢血より，目的とする臨床エンドポイントにおける同等において好中球を主体とした各種白血球細胞数の増性／同質性を保証できる十分なデータが得られた場加が認められた。また，大腿骨において限局性の内合には，有効性に関する臨床試験を省略できる場合

骨膜性骨過形成が認められた。これら薬理作用に関があるとされており，ペグフィルグラスチム BS の連する変化以外に認められた変化については，いず臨床データパッケージは，健康成人男性を対象としれも毒性学的意義が乏しいものと判断された。ペグ

たペグフィルグラスチム BS および先行品投与時のフィルグラスチム BS 投与群で認められた変化はい

薬物動態および薬力学的効果の同等性の検証およびずれも先行品投与群でも同様に認められ，変化の発安全性の検討を行う第Ⅰ相試験，乳がん患者を対象

現頻度および程度に両群間で顕著な差はなかった。

としたペグフィルグラスチム BS 投与した単群でのまた，ペグフィルグラスチム BS 投与群と先行品投安全性および有効性を確認する第Ⅲ相試験により構与群のトキシコキネティクスパラメータは同程度で成した。

あり，抗薬物抗体は先行品投与群の 1 例を除き，産1）健康成人男性を対象とした国内第Ⅰ相試験 8）

生されなかった。加えて，ペグフィルグラスチム

本邦において，健康な日本人男性ボランティアを

BS 投与による局所刺激性は認められなかった。

対象に，ペグフィルグラスチム BS または先行品を以上より，ペグフィルグラスチム BS および先行

単回皮下投与し，薬物動態および薬力学的効果の同品の毒性学的性質は同等／同質であると考えられ，

等性／同質性の検証および安全性の検討を行った。

無毒性量は雌雄ともに最高用量である 1000μg/kg

治験デザインは，単一施設，ランダム化，二重盲と推察された。

検，実薬対照，2 剤 2 期クロスオーバー試験とし5．臨床における同等性／同質性評価
3）

バイオ後続品の指針 によると，バイオ後続品のた。治験薬の用法・用量および投与期間は，第 1 期
および第 2 期（いずれも 28 日間）に，ペグフィル
グラスチム BS または先行品を単回皮下投与とし

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

23 （551）

血清中ペグフィルグラスチム濃度（ng/mL）

125
100

ペグフィルグラスチム BS（n = 74）
先行品（n = 74）

75
50
25
0
0

24

48

72

96

120

144

168

192

216

投与後時間（h）

図 10 国内第Ⅰ相試験における血清中ペグフィルグラスチム濃度の推移（平均 ± 標準偏差，FAS）

表 4 国内第Ⅰ相試験における血清中ペグフィルグラスチム濃度の薬物動態パラメータの要約統計量および製剤間比較
平均a

平均値の差の両側 90％信頼区間
平均値の差

b

薬物動態パラメータ

ペグフィルグラスチム
BS

先 行 品

Cmax（ng/mL）

1.694

1.691

0.004

− 0.029

0.037

AUCt（ng h/mL）

3.181

3.158

0.023

− 0.009

0.055

下

限

上

限

a：常用対数変換値，b：平均値の差 ＝（MD-110 の平均値）−（先行品の平均値）（図 9），治験薬投与後 9 日までの薬物動態，治験薬下投与したときの，血清中ペグフィルグラスチム濃投与後 15 日までの薬力学を評価した。治験薬を一

度推移を図 10 に，薬物動態パラメータの要約統計度でも投与された被験者 80 例を安全性解析対象集量およびその製剤間の比較を表 4 に示した。両製団とした。このうち，中止等により適切な薬物動態剤の薬物動態パラメータ（Cmax および AUCt）の常および薬力学的効果の評価ができなかった 6 例を除

用対数変換値の平均値の差の両側 90％信頼区間は，

く 74 例を薬物動態および薬力学的効果の同等性解

それぞれ− 0.029（log 0.935）〜 0.037（log 1.089）お析対象集団とした。薬物動態の同等性判定パラメー

よび− 0.009（log 0.980）〜 0.055（log 1.135）であっタは，Cmax および AUCt とし，両パラメータについた。両パラメータともに，治験実施計画書で定めたて，常用対数変換後の製剤間の平均値の差の両側同等性許容域である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲

90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内に内であり，ペグフィルグラスチム BS と先行品の薬あるとき，ペグフィルグラスチム BS と先行品の薬物動態の同等性が検証された。

物動態は同等と判断した。また，薬力学的効果の同

また，ペグフィルグラスチム BS または先行品を等 性 判 定 パ ラ メ ー タ は， 好 中 球 絶 対 数（ 以 下，単回皮下投与したときの，ANC の推移を図 11 に，ANC）の ANC Emax および ANC AUEC とし，両パ

薬力学的パラメータの要約統計量およびその製剤間ラメータについて，常用対数変換後の製剤間の平均の比較を表 5 に示した。両製剤の薬力学的パラメー

値 の 差 の 両 側 95 ％ 信 頼 区 間 が log（0.80）〜 log

タ（ANC Emax および ANC AUEC）の常用対数変換（1.25）の範囲内にあるとき，ペグフィルグラスチ

値の平均値の差の両側 95％信頼区間は，それぞれ

ム BS と先行品の薬力学的効果は同等と判断した。

− 0.018（log 0.960）〜 0.011（log 1.025） お よ び −ペグフィルグラスチム BS または先行品を単回皮

0.010（log 0.977）〜 0.023（log 1.056）であった。両24 （552）

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

40000
ペグフィルグラスチム BS（n = 74）
先行品（n = 74）

ANC (/μL)

30000

20000

10000

0
0

48

96

144

192

240

288

336

384

投与後時間（h）

図 11 国内第Ⅰ相試験における ANC の推移（平均 ± 標準偏差，FAS）

表5

国内第Ⅰ相試験における薬力学的パラメータの要約統計量および製剤間比較
平均a

平均値の差の両側 95％信頼区間

薬力学的パラメータ

ペグフィルグラスチム
BS

先 行 品

ANC Emax（× 109/L）

1.509

1.513

− 0.003− 0.018

0.011

3.540

3.533

0.007

− 0.0100.023

9ANC AUEC（× 10 h/L）

平均値の差

b

下

限

上

限

a：常用対数変換値，b：平均値の差 ＝（MD-110 の平均値）−（先行品の平均値）

パラメータともに，治験実施計画書で定めた同等性

28 日，ならびに第 2 期（先行品投与時）の投与 16許容域である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であ日および 28 日で陽性であった。抗薬物抗体が陽性

り，ペグフィルグラスチム BS と先行品の薬力学的であった測定時点について，中和活性を測定した結効果の同等性が検証された。

果，第 1 期（ペグフィルグラスチム BS 投与時）のペグフィルグラスチム BS および先行品の有害事

投与 16 日および 28 日で陽性，第 2 期（先行品投象の発現率は，それぞれ 92.3％（72/78 例）および与時）の投与 16 日および 28 日で陰性であった。

93.4％（71/76 例）であり，副作用（治験薬との因

2）乳がん患者を対象とした国内第Ⅲ相試験 9）

果関係が否定できない有害事象）の発現率は，同順

本邦において，術前あるいは術後補助療法としてで 91.0％（71/78 例）および 92.1％（70/76 例）でがん化学療法施行予定の乳がん患者を対象に，ペグあり，両薬剤で大きく異ならなかった。死亡，重篤

フィルグラスチム BS 投与時の安全性および有効性

な有害事象は認められなかった。治験中止に至ったを確認した。治験デザインは，多施設共同，非盲有害事象の発現率は，それぞれ 1.3％（1/78 例）お検，非対照試験とした。治験薬の用法・用量およびよび 1.3％（1/76 例）であった。

投与期間は，TC 療法（ドセタキセル 75 mg/m2 お

免疫原性について，ペグフィルグラスチム BS ま

よびシクロホスファミド 600 mg/m2 の併用療法）各

たは先行品の投与後に抗薬物抗体が陽性であった被サイクルにおいて，ペグフィルグラスチム BS 3.6 mg

験者は，それぞれ 1 例ずつ認められ，同一の被験者を TC 投与の翌日かつ TC 投与終了後 24 時間以降であった。当該被験者における測定時点ごとの免疫に 1 回皮下投与とした。TC 療法は 4 サイクル施行

原性検査の結果は，投与前で陰性，第 1 期（ペグし，ペグフィルグラスチム BS は計 4 回投与とした

フィルグラスチム BS 投与時）の投与 16 日および（図 12）。治験薬を投与された 101 例全例が，安全

診療と新薬・第 60 巻

0週

第 9 号（2023 年 9 月）

3週

25 （553）

6週

9週

12 週

症例登録

終了時検査

前観察期

第 1 サイクル

第 2 サイクル

第 3 サイクル

第 4 サイクル

最長 14 日

21 日

21 日

21 日

21 日

TC

TC

TC

TC

ペグフィルグラスチム BS ペグフィルグラスチム BS ペグフィルグラスチム BS ペグフィルグラスチム BS
3.6 mg を単回皮下投与
3.6 mg を単回皮下投与
3.6 mg を単回皮下投与
3.6 mg を単回皮下投与

中止したサイクルの終了まで
中止時

後観察期

※：各サイクルの 1 日目（Day 1）に TC 療法を施行し，2 日目（Day 2）にペグフィルグラスチム BS を投与した。

図 12 国内第Ⅲ相試験の試験デザイン

表 6 国内第Ⅲ相試験における有効性エンドポイントの集計結果（FAS）
ペグフィルグラスチム BS（n ＝ 101）

有効性エンドポイント

第 1 サイクルにおける DSN（日）の要約統計量

平均（標準偏差）
平均値の両側 95％信頼区間
下限−上限
中央値（最小値−最大値）

0.0（0 − 2）

0 day，n（％）
1 day，n（％）
2 day，n（％）

87（86.1）
12（11.9）2（2.0）

n（％）

7（6.9）

第 1 サイクルにおける DSN（日）の内訳
全サイクルにおける FN 発現例数（発現率）

0.2（0.4）
0.1 − 0.2

100000ANC（/μL）

対数スケール

10000

1000

100
1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12 13 14 15 16

Day

図 13 国内第Ⅲ相試験における第 1 サイクルの ANC の推移（平均 ± 標準偏差，FAS）

26 （554）

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

表 7 国内第Ⅲ相試験において FN を発現した被験者の ANC および体温の一覧（FAS）
No.

年齢（歳）

測定時点
第 1 サイクル

1

ANC（/μL）

体温（℃）

9700
700
100
2900

36.5
36.8
37.8
36.8

Day 8

4985
1600
469
4247

36.4
37.5
37.7
36.8

Day 2
Day 6
Day 7 ※
Day 8
Day 1

4370
−
260
−
2660

36.7
37.1
38.7
36.7
36.1

Day 2
Day 6
Day 7 ※

6742
2206
369
6304

36.7
37.3
37.5
36.8

9340
780
100
1490

37.3
37.4
37.9
37.5

8000
600
400
4700

36.2
37.0
37.5
36.3

9800
500
200
2900

36.1
36.8
37.8
37.6

（一部抜粋）a

69

Day 2
Day 6
Day 7 ※
Day 8

第 1 サイクル
263

第 1 サイクル
第 2 サイクル
338
第 3 サイクル
第 1 サイクル

4

69

Day 2
Day 6
Day 7 ※

Day 8
第 1 サイクル
5

44

Day 2
Day 6
Day 7 ※
Day 8

第 1 サイクル
6

50

Day 2
Day 6
Day 7 ※
Day 8

第 1 サイクル
7

61

Day 2
Day 6
Day 7 ※
Day 8※：FN 発現日
a ：第 1 サイクルの Day 2（治験薬投与開始日のベースライン）および FN 発現から回復までを表示−：測定せず

性解析対象集団および有効性の主要な解析対象集団

1.9 日と推定され，その約 1/2 である 1.0 日を 2.0である FAS に採用された。安全性の主要エンドポ

日に足した 3.0 日と設定した。また，副次エンドポ

イントは，治験薬初回投与後の全サイクルを通じた

イントは，全サイクルにおける FN 発現率とした。

有害事象とした。有効性の主要エンドポイントは，

FN は，ANC ＜ 500/μL が 確 認 さ れ た 日 ± 1 日 のTC 療法第 1 サイクルにおける ANC ＜ 500/μL の範囲に 37.5℃（腋窩温）以上の発熱が認められた日数（以下，DSN）とした。DSN の平均値の両側場合と定義し，FN の有無を集計した。

95％信頼区間の上限が閾値 3.0 日を下回った場合，有効性の主要エンドポイントである DSN の集計

ペグフィルグラスチム BS と先行品の有効性は同程

結果を表 6 に示した。DSN の平均値の両側 95％信度であると判断した。DSN の閾値は，先行品の試

頼区間の上限は 0.2 日であり，治験実施計画書で閾験を参考に，ペグフィルグラスチム 3.6 mg の DSN値として設定した 3.0 日を下回ったため，ペグフィの平均値を 2.0 日と仮定し，エフェクトサイズはルグラスチム BS と先行品の有効性は同程度である

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

27 （555）と考えられた。また，第 1 サイクルにおける ANC

抗薬物抗体は陰性であった。なお，抗薬物抗体がすは Day 3 でもっとも高い値を示し，その後 Day 7

べて陰性であったため，中和活性の測定は行わなでもっとも低い値を示した（図 13）。

かった。

副次エンドポイントである FN の集計結果を表 6

6．お わ り にに示した。また，FN を発現した被験者におけるANC および体温の一覧を表 7 に示した。全サイクジーラスタⓇのバイオ後続品として開発されたペルにおける FN の発現率は，6.9％（7/101 例）でグフィルグラスチム BS の品質特性は，先行品と高あ っ た。FN 発 現 例 の 7 例 中 6 例 は 第 1 サ イ ク ル

い類似性を有することが確認された。また，非臨床で，残りの 1 例は第 2 サイクルで認められた。第 1

試験において，ペグフィルグラスチム BS の薬理作

サ イ ク ル の 6 例 に つ い て は， い ず れ も Day 7 で用および安全性は先行品と同等／同質であった。さANC ＜ 500/μL か つ 37.5 ℃ 以 上 の 発 熱 が 認 め ららに，健康成人男性を対象とした国内第Ⅰ相試験にれ，翌 Day 8 には，ANC が 500/μL 以上に回復しおいて，薬物動態および薬力学的効果の同等性が検た。 第 2 サ イ ク ル の 1 例 に つ い て は，Day 7 で証され，安全性プロファイルに先行品と大きな相違

ANC ＜ 500/μL か つ 37.5 ℃ 以 上 の 発 熱 が 認 め らがないことが確認された。また，乳がん患者を対象

れ， 翌 Day 8 に は 体 温 が 37.5 ℃ 未 満 に 回 復 し，とした国内第Ⅲ相試験において，ペグフィルグラス

ANC についても，次の規定検査日である第 3 サイ

チム BS の有効性が確認され，安全性（免疫原性を

クルの Day 1 には 500/μL 以上に回復していた。な含む）は先行品と大きく異ならないと考えられた。

お，FN 発 現 例 の 7 例 の う ち，38.0 ℃ 以 上 の 発 熱

持田製薬株式会社および持田製薬販売株式会社は，（CTCAE v5.0 で Grade1 に相当）が認められた被

これらの成績をもとに本邦でペグフィルグラスチム

験者は，第 2 サイクルの 1 例（38.7℃）のみであっBS 皮下注 3.6 mg「モチダ」／「ニプロ」の製造販た。

売承認申請を行い，2023 年 9 月，本邦で初めて，本治験の安全性評価における外部対照試験としジーラスタ Ⓡ のバイオ後続品として，効能・効果て，対象患者の設定に参考とした先行品の乳がん患「がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑者を対象とした国内第Ⅲ相試験（以下，先行品の第制」の承認を取得するに至った。先行品より安価な

4）Ⅲ相試験） を設定した。ペグフィルグラスチム BS

ペグフィルグラスチム BS 皮下注 3.6 mg「モチダ」

投与後の有害事象の発現率は 100.0％（101/101 例）／「ニプロ」は，医療現場において，がん種を問わであり，副作用の発現率は 54.5％（55/101 例）でず，広く使用されることが期待される。

あった。本治験で 10％以上に認められた有害事象

著者の利益相反の多くは，先行品の第Ⅲ相試験でも共通して 10％以上に認められた。また，本治験で 10％以上に認められた副作用は，先行品の第Ⅲ相試験でも共通し

渡邉学，寺澤英之，齋藤文て 10％以上に認められた。本治験で死亡に至った
有害事象はなく，重篤な有害事象の発現率は 5.9％
（6/101 例，蕁麻疹，活動状態低下，憩室炎，肺炎，
発疹および倦怠感 各 1 例）であり，重篤な副作用の発現率は 1.0％（1/101 例，蕁麻疹）であった。
なお，重篤な蕁麻疹の副作用は，先行品の第Ⅲ相試
4）

験でも 1 例に認められている 。また，本治験で中止に至った有害事象の発現率は 3.0％（3/101 例，
肺炎，食欲減退および蕁麻疹 各 1 例）であったが，治験中止に至った副作用は認められなかった。
免疫原性について，前観察期および終了時または後観察期に測定した結果，いずれの時点においても亮（持田製薬），高杉浩（キッズウェル・バイオ株式会社）
献1）日本癌治療学会 編：G-CSF 適正使用ガイドライン（改訂第 2 版），2022，pp. 169-73，金原出版，東京．
2）高安義行，塚本哲治：バイオ後続品（バイオシミラー）の開発と今後の展望．日薬理誌 2016; 147: 303-9.
3）バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のための指針．薬生薬審発第 0204 号第 1 号．令和 2 年 2 月 4 日．
4）独立行政法人医薬品医療機器総合機構 . ジーラスタ皮下注 3.6mg 審査報告書．平成 26 年 7 月 17 日．
5）Ulich TR, del Castillo J, Souza L: Kinetics andmechanisms of recombinant human granulocyte-colony
stimulating factor-induced neutrophilia. Am J Pathol
1988; 133: 630-8.
6）独立行政法人医薬品医療機器総合機構：フィルグラス

28 （556）

診療と新薬・第 60 巻

第 9 号（2023 年 9 月）

チム BS 注 75μg シリンジ「NK」，同注 150μg シリン8）蓮沼智子，八木道夫，横山雄一，渡邉 学，友光将人：

ジ「NK」，同注 300μg シリンジ「NK」，フィルグラス

健康成人男性におけるペグフィルグラスチムバイオ後

チム BS 注 75μg シリンジ「テバ」，同注 150μg シリン

続品 MD-110 とジーラスタⓇとの薬物動態および薬力学

ジ「テバ」，同注 300μg シリンジ「テバ」審査報告書．

的効果の検討：二重盲検ランダム化クロスオーバー試

平成 25 年 1 月 16 日．

験．薬理と治療 2023; 51: 1277-87.

7）赤松健一，斎藤一史，上参郷慶一，松本智子，遠藤弘

9）Takano T, Ito M, Kadoya T, Osako T, Aruga T, Masuda

一，上野健寿，他：抗癌剤投与正常マウスにおける好N, et al: Eﬃcacy and safety of pegﬁlgrastim biosimilar

中球減少モデルに対する Recombinant human G-CSF のMD-110 in patients with breast cancer receiving

効 果 ─ 好 中 球 減 少 の 回 復 ─． 薬 理 と 治 療 1990; 18

chemotherapy: single-arm phase Ⅲ. Cancer Med 2023;

Suppl: 317-56.

12: 20242-50.