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診療と新薬・第 50 巻

第 4 号（2013 年 4 月）

当院における非心原性脳梗塞患者の抗血小板療法
──急性期から慢性期へ──

札幌白石脳神経外科病院

高背橋明

されている。

景

軽度脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）患者

脳卒中診療にはスピードが重要であり，より早において，早期の治療介入による二次予防効果を検く，より正確な診断を行い，より適切な治療を行う

討した EXPRESS 試験 2）では，早期の診断・治療介ことが重要である。当院は脳神経外科専門病院とし入によりその後の脳卒中の発症を 80％抑制するこて，また地域の急性期病院としての機能を重要視とが示され，その内容をみると早期からの十分な降し，脳外科手術，脳血管内手術，t-PA 治療に力を圧薬投与に加えて，アスピリンにクロピドグレルをいれている。

早期に追加投与することで，脳梗塞の発症を強力に1）「日本脳卒中治療ガイドライン」 においては，抗抑制できる可能性が示されている。

血小板薬として経口ではアスピリンを，点滴投与と慢性期の再発予防については，アスピリンとクロしてはオザグレルナトリウムを推奨している。まピドグレルがグレード A，シロスタゾールとチクロた，脳梗塞急性期治療薬としてはアルガトロバン，ピジンがグレード B で推奨されている。3 剤についヘパリンなどが，脳保護薬としてエダラボンが推奨ての日本人のエビデンスも構築されてきているが，2 週間後

経口抗血小板薬

クロピドグレル

4 週間後

75 mg/ 日

シロスタゾール

200 mg/ 日【脳主幹動脈病変ありの場合】
発症時（入院当日より）：アルガトロバン，エダラボン，クロピドグレル，シロスタゾール
1 週間後：抗血小板剤 1 剤へ（主にクロピドグレル）【脳主幹動脈病変なしの場合】
発症時（入院当日より）：アルガトロバン，エダラボン，クロピドグレル，シロスタゾール
1 週間後：抗血小板剤 1 剤へ（クロピドグレル ＞ シロスタゾール）➡ すべての症例ではなく，症例によって治療方法を選択

図1

当院における急性期抗血小板療法（経口）診療と新薬・第 50 巻

第 4 号（2013 年 4 月）

脳梗塞の病型

21 （379）

脳梗塞の既往その他 3％

ラクナ
57％

あり
17％

アテローム
血栓性40％な し83％（n＝295）

図 2 病型と既往

全症例（n＝295）
リスク因子なし（n＝74）

高血圧（n＝194）糖尿病（n＝83）
リスク保有率高血圧 ........... 65.8％
脂質異常症 .... 7.1％
糖尿病 ........... 28.1％

脂質異常症（n＝21）

多重リスク .... 23.7％（n＝295）

図 3 リスク因子の保有

ク ロ ピ ド グ レ ル に つ い て は， 最 近 二 重 盲 検 試 験（COMPASS）3）および市販後調査（COSMO）4）において，日本人における脳梗塞の再発率と脳出血率が低いことが示されている。

対 象 と 方 法2010 年 4 月から 2011 年 12 月に当院に搬送された急性期非心原性脳梗塞患者 295 症例を対象に，当院では，非心原性脳梗塞発症後の迅速な急性期背景（年齢，性別，脳卒中病型，合併症など），抗治療の開始が重要と考え，急性期には，オザグレル

血小板療法の内訳（急性期，慢性期），入院治療後ナトリウム，アルガトロバン，エダラボンの点滴投の modiﬁed Ranking Scale（mRS）の推移，入院悪与と同時に経口抗血小板薬を併用し，慢性期には経化，脳卒中の再発，退院の内訳等の転帰について検

口抗血小板薬単剤での管理を基本としている（図討した。再発の定義は，新規神経症状とそれに伴う1）。

画像所見を有するものとした。調査は当院の診療記

本報告では，この急性期治療により，急性期再発のみならず急性期増悪が予防できないかを検討した。また，当院における急性期の治療状況および慢性期の経口抗血小板薬の使用状況を報告する。

録をもとに実施した。
なお，搬入後に外科的治療介入を行った患者は当解析から除外した。

22 （380）

診療と新薬・第 50 巻

第 4 号（2013 年 4 月）

急 性 期
シロスタゾール＋アスピリン
3％

慢 性 期

アスピリン
5％

アスピリン 3％

シロスタ
ゾール
16％

クロピドグレル＋
シロスタゾール
39％

その他
2％

クロピドグレル＋
シロスタゾール
8％

シロスタゾール＋
アスピリン
3％
シロスタ
ゾール
18％

クロピドグレル
34％

クロピドグレル＋
アスピリン
4％

クロピドグレル
60％
クロピドグレル＋アスピリン
5％クロピドグレル単剤
クロピドグレル＋シロスタゾール併用
シロスタゾール単剤

図4

結クロピドグレル単剤管理（n＝295）

急性期から慢性期にかけての経口抗血小板療法

果

慢性期における抗血小板療法は，出血性合併症を考慮し，主に単剤で管理した。その内訳は，クロピ1．患者背景ドグレル単剤が 60％と半数以上を占め，次いでシ2010 年 4 月〜 2011 年 12 月に当院に搬送されたロスタゾール単剤が 18％と続き，アスピリン単剤非心原性脳梗塞患者の中で外科的治療介入を行っては 5％であった。なお，慢性期における 2 剤以上のいない 295 例について検討したところ，年齢は 31併用療法を継続した割合は全体の 15％（44 例）〜 94 歳，平均 69.0 歳で，男性 185 例 / 女性 110 例

で，クロピドグレルとシロスタゾールの組み合わせであった。脳梗塞の病型はアテローム血栓性が 119が 23 例（8％），次いでクロピドグレルとアスピリ例（40 ％）， ラ ク ナ 梗 塞 が 169 例（57 ％） で あ っンが 13 例（4％），シロスタゾールとアスピリンがた。51 例（17％）の患者が脳梗塞の既往を持つ再8 例（3％）であった。

発例であった（図 2）。リスクの有無については入急性期，慢性期を通じて，1 例を除くすべての患院時既に治療介入されているものを リスクあり者がいずれか 1 剤以上の経口抗血小板薬の服用が継としたが，リスク因子としては，高血圧が 194 例続されていた（図 4）。

（65.8％），脂質異常症が 21 例（7.1％），糖尿病が3．急性期増悪・再発

83 例（28.1％）にみられた。多重リスクの患者は平均入院期間は 20.4（ ± 12.9）日で，観察期間全体の 23.7％にみられた（図 3）。入院時の NIHSSは，平均で 2.6 であった。

は 6 カ月〜 2 年 3 カ月であった。
入院後に急性期増悪を来した症例は 9 例（3.1％）

2．抗血小板療法であり，その内訳は，クロピドグレルとシロスタ

当院では急性期の初日より積極的に経口による抗ゾールの併用が 4 例，シロスタゾール単剤が 2 例血小板療法を実施しており，約半数の 138 例（47で，アスピリンとシロスタゾールの併用，アスピリ％）に 2 剤併用療法を実施した。内訳はクロピドグンとクロピドグレルの併用，クロピドグレル単剤がレルとシロスタゾールの併用が 114 例（39％）と各 1 例ずつであった（図 5）。また，観察期間中に多数を占め，次いでクロピドグレルとアスピリンが再発を確認した症例は 16 例（5.4％）であった（図15 例（5％），シロスタゾールとアスピリンが 9 例5）。

（3％）と続いた。

なお，治療後，経過観察中に画像上確認できた脳診療と新薬・第 50 巻

入院後の増悪第 4 号（2013 年 4 月）

23 （381）

退院の内訳

再発の有無

あり 3％

あり 5％

な し97％

転院 10％な し95％

施設等 3％

自宅等87％（n＝295）図 5 急性期，慢性期の経過mRS 0Day 14（n＝293）

mRS 1mRS 2107mRS 3mRS 4mRS 5130mRS 6513Day 30（n＝270）

155Day 90（n＝246）

90206517460020

図6406080100（％）

入院治療後の重症度の推移（mRS）

出血を 4 例（1.4％）に認めたが，抗血小板剤 2 剤ついて報告した。6 カ月から 2 年 3 カ月の経過観察

投与中の出現はなく，単剤管理中の慢性期脳出血でを集計したレトロスペクティブのデータではあるあった。そのうち 3 例は入院時に高血圧症が認めらが，当院の抗血小板療法の現状と治療成績を反映しれ，もう 1 例は他院への転院後にワルファリンが追た結果が得られた。

加投与されていた症例であった。

急性期脳梗塞治療中の神経症状の悪化は時に経験

通常の日常生活が可能な mRS が 0 〜 1 点患者のされ，治療法に苦慮する。抗血小板剤は脳梗塞の二割合は，14 日後で 80.9％，30 日後では 90.7％，90次予防を目的に投与される薬剤であるが，神経症状日後では 97.2％と順調な回復がみられた（図 6）。の進行停止を期待して投与されることがある。しか当院は急性期病院であることからすべての患者はし，悪化し始めた症状を改善させることは困難であ退院しているが，その内訳は，自宅が 87％と大半る。脳卒中データバンク 2009 での報告による神経を占め，他の医療施設への転院が 10％，その他の症状の悪化する割合が 15％程度であることを考え施設が 3％であった（図 5）。

ると，今回当院で行った急性期の 2 剤投与は有効で考察あると考えられた。
EXPRESS 試験では，アスピリンとクロピドグレ

当院に搬入された非心原性脳梗塞についての，経ルの 2 剤の経口抗血小板薬を早期から併用すること

口抗血小板薬による治療の現状とその患者の転帰にで，脳梗塞の発症を強力に抑制できる可能性が示唆24 （382）

診療と新薬・第 50 巻

第 4 号（2013 年 4 月）

アテローム血栓性脳梗塞

クロピドグレル＋シロスタゾールの併用
10％

クロピドグレル＋シロスタゾールの併用
7％

その他
16％

シロスタゾール
単剤
17％

ラクナ梗塞

クロピドグレル
単剤
57％

その他
12％

シロスタゾール
単剤
19％（n＝119）

クロピドグレル
単剤
62％（n＝169）図 7 病型別の経口抗血小板療法（慢性期）

されているが，一方でアスピリンは消化管出血が高5）脳卒中治療は，薬物治療のみならず，急性期リハ

いこと ，日本人の試験において欧米に比べ高い脳ビリテーションも重要と考えており，当院では入院出血発生率を示していることから，出血性合併症に後，平均 1 〜 2 日でリハビリテーションを開始し注意を払う必要がある。そのため当院では，アスピている。これらの集学的な治療が最終的な予後に良リンに比べ消化管出血が少ないと報告され，また好な影響を及ぼしていると考えているが，さらに医COMPASS 試験で日本人においても脳出血率が高療連携による治療の継続性を重要視し，かかりつけくないことが確認されているクロピドグレルと，補医においても同様の治療が継続されるように工夫し助的にシロスタゾールを併用する 2 剤の組み合わせている。

を優先して選択した。シロスタゾールは，血管拡張結作用も期待され，CSPS 2 試験 6） においてアスピリ

論ンに劣らない脳卒中予防効果が認められており，ま非心原性脳梗塞患者の再発予防において，急性期た，効果発現時間が早いことも補助的投与の理由でから経口抗血小板薬の 2 剤併用を用いる積極的な抗ある。この併用により，急性期脳出血を増加させず血小板療法と，その後に続く慢性期におけるクロピに急性期増悪・再発を抑制したと考えられる。

ドグレル単剤による抗血小板療法の継続は，有効か

また，慢性期における抗血小板薬の選択にあたっつ安全に実施できる可能性が示唆された。

7）ては，CAPRIE 試験 の結果から，アスピリンに対参 考 文 献

してクロピドグレルが心血管イベントの予防効果で上回ることは広く知られているが，患者が長期に服薬を継続するには忍容性も重要な要素であり，有効

1）篠原幸人，小川彰，鈴木則宏，片山泰朗，木村彰男；

脳卒中合同ガイドライン委員会 編：脳卒中治療ガイド
ライン 2009．協和企画，2009．

性と安全性の両面を期待して，原則クロピドグレル

2）Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, Marquardt L,単剤で管理した。この抗血小板薬の選択について

Geraghty O, Redgrave JN, Lovelock CE, Binney LE,

は，病型による差はなく，アテローム血栓性脳梗塞

Bull LM, Cuthbertson FC, Welch SJ, Bosch S,

においてもラクナ梗塞においても同様の傾向であっ

Alexander FC, Silver LE, Gutnikov SA, Mehta Z; Earlyuse of Existing Preventive Strategies for Stroke

た（図 7）。抗血栓薬の併用については，本邦での(EXPRESS) study: Effect of urgent treatment ofBAT 研究 8） の結果からも出血リスクが高くなるこtransient ischaemic attack and minor stroke on earlyとが報告されており，より注意を必要とする。投薬

recurrent stroke (EXPRESS study): a prospective

を長期化させないことが重要であり，当院でも遅くとも 1 カ月以降は単剤での管理を基本としている。

population-based sequential comparison. Lancet 2007;
370: 1432-1442.
3）Uchiyama S, Tanahashi N, Minematsu K on behalf of

慢性期にも 2 剤管理を行っている症例は PCI を受

the COMPASS (SFY6913) Study Group: Clopidogrel two

けている症例がほとんどであった。

doses comparative 1-year assessment of safety and診療と新薬・第 50 巻

第 4 号（2013 年 4 月）

25 （383）

efficacy (COMPASS) study in Japanese patients with

Hamada C; CSPS 2 group: Cilostazol for prevention ofischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2012; 34: 229-239.

secondary Stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled,

4）嘉代博之，横森淳二，周東祐仁：クロピドグレル硫酸

double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet

塩（プラビックス Ⓡ錠）の非心原性脳梗塞患者を対象とNeurol 2010; 9 :959-968.

した使用成績調査（COSMO study）─ 1 日投与量（757）CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded,mg および 50 mg）別の安全性ならびに有効性の副次的

trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of検討─．診療と新薬 2012; 49: 705-715．

ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering5）Hallas J, Dall M, Andries A, Andersen BS, Aalykke C,Committee. Lancet 1996; 348: 1329-1339.

Hansen JM, Andersen M, Lassen AT: Use of single and8）Toyoda K, Yasaka M, Iwade K, Nagata K, Koretsune Y,

combined antithrombotic therapy and risk of serious

Sakamoto T, Uchiyama S, Gotoh J, Nagao T, Yamamoto

upper gastrointestinal bleeding: population based case-M, Takahashi JC, Minematsu K; Bleeding withcontrol study. BMJ 2006; 333: 726.

Antithrombotic Therapy (BAT) Study Group: Dual6）Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, Yamaguchi T,

Antithrombotic therapy increases severe bleeding

Handa S, Matsuoka K, Ohashi Y, Tanahashi N,

events in patients with stroke and cardiovascular

Yamamoto H, Genka C, Kitagawa Y, Kusuoka H,disease: a prospective, multicenter, observational study.

Nishimaru K, Tsushima M, Koretsune Y, Sawada T,

Stroke 2008; 39: 1740-1445.