2022年3月10日

15:00-16:30 医学部基礎棟第4講義室

最終講義の要旨• 手の外科学の紹介• 私の研究歴• 私たちが挑む新たな機能再建技術• 残された技術課題• 運動学習の実際• “無意識の知性“の役割• 脳の可塑性誘導人間拡張・手外科学講座

since 2001-

手に重度の障害を負った戦傷兵の社会復帰はとても困難なものだった
Founded in 1946
Bunnell believed that surgery of
the hand was a “composite
problem requiring the correlationof the various specialties‒
orthopaedics, plastic andneurologic surgery.
Norman T Kirk
US Surgeon General（⽶国陸軍軍医総監）

https://www.assh.org/s/about-assh 2022.6.29

国際手外科連合 ：５９カ国が参加
日本手外科学会 ：３５３２名
手外科専門医：972名

日本手外科学会は歴史と規模において米国に次ぐ規模を誇りますVascularized
Free tissue
Transfer
血管柄付組織移植術

上肢機能再建で頻⽤する⼿術術式.
神経移⾏術

Mayo Foundation for Medical Education and Research

⾃家筋⾁移植術

腱移⾏術

https://www.orthobullets.com/hand/6065/tendon-transfer-principles 2022.6.29

関節固定術

https://osteotec.co.uk/trimed-total-wrist-fusion-plate-2/ 2022.10.12

6https://www.pennmedicine.org/for-health-care-professionals/for-physicians/physician-education-and-resources/clinical-briefings/2021/june/gracilis-functional-free-muscle-transfer-for-upper-body-trauma 2022.6.29

第5,6神経根損傷による肩肘完全⿇痺

神経移植術による再建
https://clinicalgate.com/brachial-plexus-injury-types/ 2022.7.11

2023/4/21

7

2 年後
17 month after operation

2023/4/21

8

腋窩・肩甲上神経合併⿇痺による肩機能障害
僧帽筋移⾏術9６週間後
ギプス固定除去直後の状態

10

⾞の修理に同じ⼿は使えないことを理解していますか？
最近の⾃動⾞には多くの⾃動制御機能が搭載されている。
このため制御系統に配慮せずに構造を変更するようなことはとんでもない悲劇を引き起こすに違いない

⾞に搭載されるCPUは⾃ら状況を判断できず、すべて⼈が判断し、プログラムを記述しなくては適応できない
11

1957年

私の夢は機能再建外科医となることであり、32歳まで研究医を目指したことは一度たりともなかった

Tissue Engineeringの黎明期

荻原義郎

Journal of ISAKOS

生田義和

越智光夫
朝日新聞デジタル 2012.9.29

Goran Lundborg
https://blog.unifr.ch/e-NewsSomatosensoryRehabilitation/wp-content/uploads/e-News-33.pdf

Theodor Schwann

Augustus Waller”Nerve injury and repair”, Göran Lundborg, Churchill Livingstone, 1988

Reprogramming研究への挑戦：Schwann細胞⼤量培養法の確⽴

末梢神経損傷でも再生可能距離に限界がある

肩甲難産による分娩麻痺

肩
肘
手関節
手指

Wade et al. Systematic Reviews (2018) 7:76

○
○
△
❌

https://thewinnower.com/papers/539-the-diﬃcultdelivery-shoulder-dystocia

特許申請 36件
16
l 特許
(PCT
7)
l 公開中. 16
l 非公開. 4

NISTEP資料:2017年度

Neurons on the tip

栗本秀

⼤⽇⽅五郎教授
名古屋⼤学⼯学部
エコトピア科学研究所

再生医療
＋
小さな電気

新たな医療技術の創出

「iPS細胞」と「ES細胞」を使った再⽣医療の最前線

https://www.nhk.or.jp/kenko/atc_965.html 2022.8.1

cultivation of human iPS cells
Human iPS cell

CultureEB (embryoid body)

MN (Motor neuron)

Embryoid Bodies are ﬂoating
spherical colonies of iPS cells.

passageTransplantation into peripheral
nerve
in mice/rats/common marmosets

Luigi Galvani
1737-1798

Duchenne de
Boulogne
1806-1875

He is counted as one of the developers of electro-physiology and electrotherapeutics.
(Wikipedia)

神経ネットワークへの介入
electroceuticals/neuromodulation
https://www.metropain.com.au/best-practices-for-dorsal-root-ganglion-stimulation/ 2022.7.12"Electroceuticals Advances in Electrostimulation Therapies”, Arshad Majid, Springer, 2017https://mediglobus.com/deep-brain-stimulation/ 2022.7.12

市場は急拡大している2018, 6 :130-137 “Toward advanced neural interfaces for the peripheral nervous system (PNS) and their future applications”, Shanghoon Lee and Chengkuo Lee

国内で承認されたNeuromodulationを目的とした埋め込み型デバイス
A.脳深部刺激 DBS (deep brain stimulation)：振戦・パーキンソン病・ジストニア
B.脊髄硬膜外刺激 SCS (spinal cord stimulation)：体幹および四肢の慢性疼痛
C.バクロフェン髄腔持続投与 ITB (intrathecal baclofen therapy)：痙縮
D.迷走神経刺激 VNS (vagus nerve stimulation)：てんかん
E.仙骨神経刺激 SNS (sacral nerve stimulation)：過活動膀胱・便失禁

A

B

C

D

E

梅村 2003https://www.tga.gov.au/alert/medtronic-synchromed-iiimplantable-infusion-pump-system (参照2021-11-10)

Buyten 2013

Henry 2002

https://www.tga.gov.au/alert/interstim-and-interstim-ii-neurostimulation-devices-used-sacralnerve-stimulation(参照2021-11-10)2上肢機能再建のための再⽣医療開発

末梢組織に脊髄を造る

Novel Approach
胎児由来・あるいは多能性幹細胞より誘導した神経幹細胞を末梢神経内に移植する
Casella神経幹細胞移植と機能的電気刺激 (FES)の併用
栗本秀

胎⼦脊髄前⾓細胞由来
神経幹細胞移植

機能的電気刺激
運動機能回復末梢神経幹細胞移植

下位運動ニューロン疾患（ALS・腕神経叢損傷など）の難治性麻痺に対し、末梢神経を治療ターゲットとする再生医療・運動機能再建

坐骨神経切断３ヶ月後
ラット歩行評価
Kurimoto S, et al. J Tissue Eng Regen30
Med. 2016

神経系幹細胞末梢神経内移植による脊髄様神経節の形成
A

中野智則
B-2

B-1

C

D

脊髄様組織は⻑期間構造と機能が維持される
3 ヶ⽉

12 ヶ⽉

e1

中野智則

Green : GFAP (Astrocytes)
Red : O4 (Oligodendrocytes)
White : βⅢTubulin (Neuron)感覚ニューロンの移植による体性感覚の再生感覚ニューロンの⽀配を失うと筋紡錘は変性消失する（ラット坐⾻神経切断後６ヶ⽉）

浅野研一

異所性感覚神経節による筋紡錘の神経再支配感覚ニューロン

オリゴデンドロサイト
アストロサイト失われた深部感覚受容器の再構築

神経軸索
筋紡錘
（Calbindin D-28k）
Asano K, et al. Cell Prolif. 2019

感覚ニューロンの移植による体性感覚の再生
異所性感覚神経節による皮膚表在感覚受
容器の再神経支配

浅野研一

マイスナー⼩体

失われた表在感覚機能を回復

メルケル細胞誘発された複合活動電位

Asano K, et al. J Tissue Eng Regen Med. 2021

小さな電気の活用には革新的な技術開発が必要

名古屋大学工学部マイクロ・ナノ制御工学

長谷川泰久教授

竹内大先生

Neuromodulation Devices
人工内耳

心臓ペースメーカー

仙骨神経刺激Cochlear™
Nucleus System©Medtronic

深部脳刺激装置

https://www.cochlear.com/us/en/home/products-and-accessories/cochlearnucleus-system/nucleus-implants (参照2021-11-19)

迷走神経刺激©Cyberonics, Inc..
©Medtronic

https://kyodonewsprwire.jp/release/201403048753 (参照2021-11-19)36

迷走神経刺激(VNS)の多様な用途
approved for epilepsy by FDA in 1997 (日本では2010年に承認）
https://acrabstracts.org/abstract/a-first-in-man-bioelectronic-therapy-for-biologic-refractory-rheumatoid-arthritis/
2022.7.12

関節リウマチや炎症性腸疾患に対するVNS療法

その他のVNS適応疾患
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

鬱病
癲癇
心血管障害
敗血症
慢性疼痛
肥満
糖尿病
肺損傷
脳血管障害
脳外傷
(赤線: 適用外使用)

Illustrated by Debbie Maizels, Springer Nature, for Pavlov and Tracey[11]有用だが、多彩な副作用もある（応答性：大径線維＞小径線維）→パラメーターのきめ細かな設定が必要だが---Limitation
Bradycardia, bradypnea/apnea, hoarseness, nausea, headache, etc
Adams F., Front. Neurosci. 2021

DBSを含め、全てのneuromodulationに共通の課題！！

電気刺激による神経細胞興奮

Luan S, et al. Front Neuroeng. 2014

Luan S, et al. Front Neuroeng. 2014

• 脂質二重層とイオンチャネルによって細胞膜内外の電荷が分離• 静止膜電位；-60~-70 mV• 太い軸索＝単位長さあたりのイオンチャン
ネル数多い↓
軸方向の抵抗が小く電流が入りやすい↓
効率的に脱分極する

電気刺激(i)閾値を超えた小さな脱分極が起こる（約15 mV）(ii)Na＋チャネルが開きNa＋が細胞内に流入(iii)K＋チャネルが開きK＋が細胞外へ(iv)イオンポンプが静止膜電位を回復

38

Selective Neuromodulation of the Vagus Nerve
Fitchett A et al
The development of sVNS techniques focused on optimizing the shape of thestimulation pulse, the geometry of the electrode array and the stimulation
protocol.

Normal Rectangular Anodal Block Pulse

Slowly Rising Pulse

Chopped Pulse

Depolarizing Pre-pulse

大径線維の興奮を抑制する様々な刺激パルスの形状や刺激プロトコルが提案されている

Quasi-trapezoidal Pulse

いずれも有効だが、実現には刺激装置の多チャンネル化、精密な電流制御が必要

電磁給電システムを制御スイッチとする革新的マルチチャンネル神経刺激装置(特許出願番号2020-71547）

送電周波数・給電圧量の変化をスイッチとすることにより複数の刺激電極の切り替えと、刺激電流量の調整をきめ細かく制御する技術

同時多チャンネル制御の原理と拡張性
新規刺激装置の特性
選択的刺激

20神経

刺激周波数

0〜1 kHz

1周期当たりの刺激時間（duration）

0~15 ms

同時刺激

20 chで可能

チャンネルの切り替えに
必要な時間

2 ms

刺激強度の制御

電流制御
0~0.4 mA(15 mAまで可)4096段階多チャンネルで精密な刺激電流制御が可能

４チャンネル刺激 ビジュアルフィードバック制御

膝関節と足関節の角度を計測し、2関節の運動をリアルタイムで制御（制御周期：100 Hz）

脱神経筋と異所神経節と神経インターフェースのユニットを形成

Fisher344 rats

名古屋⼤学⼿の外科
徳武克浩

徳武克浩
前脛⾻筋

坐⾻神経
腓腹筋

神経切断

E14

脊髄
（前⾓細胞を採取）

細胞混濁液作成

脊髄前⾓細胞移植
1×10 6 cells / 10μl medium

Donor Fisher344 rats

43

Angle[deg]Stimulation current [mA]

異所性神経節に対するVisual Feedback制御

Time[s]44

神経変性疾患患者の延命を⽬的とする呼吸ペーシング技術

https://openwetware.org/wiki/File:Pacemakerin.jpeg 2022.7.22

https://alsworldwide.org/care-and-support/article/neurrx-diaphragm-pacing-system 2022.7.25

FESを用いた呼吸機能再建
名古屋⼤学⼿の外科
浅⾒ 雄太• 筋萎縮性側索硬化症の呼吸筋麻痺に対する横隔膜ペーシング→ 生存期間が悪化
Gonzalez-Bermejo J, et al. Lancet Neurol. 2016

下位運動ニューロンによる筋の神経支配が必須

浅見雄太

https://www.uhhospitals.org/for-clinicians/articles-and-news/articles/2020/03/
expanding-diaphragm-respiratory-pacing 2022.7.25

Asami Y. in preparation

Direct muscle neurotization

多能性幹細胞移植による神経節誘導
多能性幹細胞から完全な神経節形成を誘導することは容易ではない
運動ニューロン移植

Embryoid body(Motor neuron progenitor)

Human iPS cell

Motor neuron

丹羽智史

ラット胎児脊髄前角細胞

RA
Purmorphamine(SHH agonist)

Erb DE 1993
Grumbles RM 2009

深海宏明

Dissociation to single cell
+ ROCK inhibitor

Liu Y 2013

Transplantation

Kurimoto S 2016
Kato S 2015
Nakano T 2018
Sawada H 2021

In vivo bioluminescent imaging

組織学的評価（移植後12週）

Rat

マウス ES 細胞

佐伯将臣

1day
Yohn DC 2005
Bryson J 2014
Shinkai H
In preparation

1w
2w
4w

ヒト iPS 細胞

8w

Tuj-1
Hu-SNP

Tuj-1
Hu-SNP

Tuj-1
αBTX

複合筋活動電位測定

12w
Pepper JP 2017
Niwa SIn preparation

腓⾻神経
移植部外観

2018年 丹⽻智史 第６２回⽇本⼿外科学学術集会

Clinical Xenotransplantation : Pathways and Progress in the Transplantation of Organs and Tissues Between Species, Edited by David K. C. Cooper, Gerard Byrne, Springer, 2020

遺伝⼦組み換えブタの作成
異種拒絶反応機序の解明と制御…

平均⽣存期間の延⻑

Cooper DKC,JASN,2020

世界で初めてのブターヒト⼼臓移植明治大学発ベンチャー（AMED CiCLE採択）
異種エピトープをノックアウトした豚を生産

⻑嶋⽐呂志 先⽣
https://pormedtec.com 2022.7.25

異種エピトープをノックアウトしたブタの他、種々の遺伝子改変ブタの開発を推進している

異種ニューロン移植
Tuj1

ChAT

佐伯総太

Donorとしてのブタ•

解剖学的、生理学的、血液生化学的にヒトと類似•繁殖力が強く、安定した供給が可能•

家畜の中で最も微生物学的な品質管理が進歩し、病原性微生物フリーの状態での
管理が可能

•

遺伝子改変フ◌゙タを用い、免疫拒絶を抑えることて◌゙、安全性や生体適合性か◌
゙向上

ミニピッグ胎児脊髄前角細胞
Fluoro-Gold

Merge

F344/NJcl-rnu/rnu
Toluidine blue staining

Yang L. Science 2015•

すでにヒトへの臨床試験が行われている•

異種細胞移植は再生医療等安全性確保法（2014年）により臨床試験の申請は可
能•

動物愛護的問題が少ない

Deacon T. Nat Med. 1997
Matsumoto S. EBioMedicine 2016

100μm

異種ニューロンが機能的な神経筋接合部を形成

佐伯総太 第64回⽇本⼿外科学学術集会

東海国立大学機構
名古屋大学 ：医学部手の外科＋工学部マイクロナノテクノロジー
岐阜大学：応用生物学部附属動物病院

中枢
BMI(Brain MachineInterface)

機能的電気刺激
神経インターフェイス
多チャンネル埋込型デバイス

カフ電極

BMI

アナログ・デジタル変換

電気的神経バイパス

脳情報デコーディング
人工知能
Tacit Learning

異所性神経節電気的神経バイパス

前腕切断患者の義手制御

末梢末梢神経内ニューロン移植

Huma
n
iPS
cell

Embryoid body

GFP

Isl-1

Tuj-1

感覚フィードバック
Semi-ClosedLoop
Stimulation
異所性脊髄様神経節による機能特化した神経節を構築
マイスナー小体筋紡錘

感覚フィードバック

刺激アルゴリズムHoech
st

神経インターフェイス
異所性神経節Muscle Synergy

メルケル細胞

異所性脊髄様神経節

演者作成

神経筋接合部の形成

表在感覚受容器再生

深部感覚受容器再生

Kurimoto S, et al. J Tissue Eng Regen Med. 2016
Oyama S, et al. Front Neurorobot. 2016
Nakano T, et al. J Tissue Eng Regen Med. 2018
Asano K, et al. Cell Prolif. 2019
Takeuchi M, et al. Sensors (Basel). 2020
Asano K, et al. J Tissue Eng Regen Med. 2021
Sawada H, et al. J Tissue Eng Regen Med. 2021

5

残された技術課題

Brain Computer Interface(BCI) による運動制御
BCIで運動指令を中枢から抽出し電気信号へ変換
電気的信号で損傷部をバイパス
Bouton CE, et al. Handb Clin Neurol 168, 303-309 (2020)

電気刺激により運動機能を回復する試みElectronic Neural Bypass

55
Capogrosso M, et al. Nature 539, 284‒288 (2016)

BCI とFES の融合
頸髄損傷患者に対するElectronic Neural Bypass
BCIを用いて運動指令を抽出しFESによりReachingとGrasping動作の再獲得
Ajiboye AB, et al. Lancet 2017
Ajiboye AB, et al. Lancet 2017

FESを使⽤する運動機能再建は、上位運動ニューロン疾患のみ適応

56

はじめに、神経系の発生から考える

ホモエレクトス以降に脳のサイズは急速に増大した
Homo Erectus

Australopithecus
Africans

Wikipedia and Wikimedia

先にサブプレートが作られ、これにより大脳皮質の形成とネットワーク化が誘導される

大脳皮質

サブプレート

延髄Free PMC article 9676‒9678 | PNAS | August 30, 2016 | vol. 113 | no. 35

長期記憶にはシナプス形成が必要
学習とは反復を通じてネットワークをパターニングすること!!
受容器を介して環境から得られる情報を学習し、適応した身体制御を実行したり、物や事象を概念化することができる。 : Donald Hebb
Hebbian learningin 1947
Neurons
fire together wire together

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627307007775 2022.7.25

胎
⽣
９
週
９週：ニューロンの活動が始まる
14W ：軸索が伸び始める
視床・皮質間が連結される
胎⽣6週

9w

サブプレートの萎縮

サブプレートの萎縮

１次運動野・感覚野・
視覚野

26w

出産

3-5M

連合野

1Y

3Y

サブプレート大脳皮質©脳科学辞典新皮質の機能は生得的ではないかもしれない-----新皮質は乳幼児期の学習を通して機能分化し、制御に関わるようになる

Twitchingによる動作制御の睡眠学習

原始反射を生成するサブプレートの制御でtwitchingを生ずるが、これによる体の動きを感知して大脳皮質のネットワークが鍛え上げられていく
https://www.youtube.com/watch?v=S8L3_1Fu0wU

古⽪質からの教師信号による⼤脳⽪質の運動感覚統合学習• 乳児期には大脳皮質の活動はほとんど見られず、サブプレート
による動作制御となっている• Twitching（睡眠中の自発運動）によるmuscle synergyが誘発する感覚は新皮質に還流され( reafferent input)、
運動学習の教師信号となっている• 新皮質の機能が成長を通じて獲得されることを示す相当の根拠が示されてきているサブプレートのnetwork形成はニューロンの自発活動により誘導され、皮質形成、視床皮質路、皮質内ネットワーク形成のフレームワークとなる。
サブプレートから大脳皮質への移行には末梢からの感覚入力が必要(free text)

長期記憶にはシナプス形成が必要
学習とは反復を通じてネットワークをパターニングすること!!
受容器を介して環境から得られる情報を学習し、適応した身体制御を実行したり、物や事象を概念化することができる。 : Donald Hebb
Hebbian learning

inNeurons
1947 fire together wire together

Georgina Nutton,
The First 5 Years: Starting Early.
Topical paper commissioned for the public consultations
on the Northern Territory Early childhood plan.

髄鞘化による脳の発達は40歳まで続く(free text)

脳はどの様に運動学習をしているのか
その前に脳の動作原理を見直しましょう神経系をネットワークとして考える必要がある

•
•

•
•

CNS: 情報を修飾・分析し、トータルなシステム制御を行う。
再性能を欠くPNS: センシングした情報を変質せずにPNSへと伝送する
旺盛に再生する"File:Somatic Nervous System Image.svg" by Isa.tomanelli is licensed under CC BY-SA 4.0

最新の脳科学は“機能局在“という観点では理解できない

Cortical Homunculus; Wikipedia：皮質ホムンクルスー体部位表現

Wilder G Penfield
Wikimedia commons

脳は自発活動にエネルギーの80%を消費している"Healthy adult human brain viewed from behind,tractography" is licensed under CC BY 4.0"Neurological connections" by National Institutes of Health(NIH) is licensed under CC BY-NC 2.0

Youtube creative commons: Functional Brain Networks Mediated by Oscillatory Neural Coupling
https://www.youtube.com/watch?v=OCpYdSN_kts&t=199s

eye-hand coordination(sensory motor coupling)"Eye-Hand Coordination in
Action" by jeﬀ.snodgrassis licensed under CC
BY-NC 2.0

"Buddha Nightmare" by randomwire is licensed under CC
BY-NC-SA 2.0

eye-hand coordinationには極めて広範な脳領域が関わるFree PMC article姿勢もマルチセンシング統合の関わる複雑な制御によっている

Journal of Movement Disorders, 2017 Jan;10(1):1-17

脳は“予測”を上手に使う

神経系の二大問題• 極めて遅い情報伝達速度• 意識下に扱える情報量の乏しさ

ヒトでは触覚の発生から把持動作の開始までに16msecかかる
Slow movement:
ヒトの神経系における感覚・運動情報の伝達・処理時間に応じて生成される活動
Fast movement:
感覚・運動情報の伝達・処理時間よりも早期に発生する活動

クローズドループの感覚運動統合ではfast
movementに対処できない
Fuzzy neuronal model of motor control inspired by cerebellar pathways toonline and gradually learn inverse biomechanical functions in the presenceof delay.
Salimi-Badr A, et al. Biol Cybern. 2017 Dec;111(5-6):421-438.

ERP の反応は提⽰された刺激の種類（視覚、触覚、聴覚、嗅覚、味覚、など）に係
わらず、ほぼ⼀様に発⽣する。刺激の種類を問わないこの⼀般的な普遍性から、
ERP は予期せぬ刺激や認知的に重要な刺激に対する⾼次の認知反応を反映していると考えられている。

6700万キロメートル
30万キロメートル＝3.72分

稼働日数は既に3000日
総走行距離は24km©NASA/JPL-Caltech/MSSS

NHKスペシャル

巨大生物であっても俊敏

https://aboutgiantsquid.wordpress.com/2011/09/26/sperm-whale-vs-giant-squid/ 2022.7.25

何故こんなことができるのか？
Peripersonal spaceとbody schemahttps://www.youtube.com/watch?v=iFeVnqgz5Jw

脳は外の世界を⾒ることができない。多様な受容体からのデジタル信号に基づき推定するのみ

jolycon.co.uk （http://www.jolyon.co.uk/illustrations/consciousness-a-very-short-introduction-2/ 2022.7.29）

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyg.2016.00064/full 2022.7.29

Peri-personal space network
周囲の状況と自分の状態をモンタリングするシステムを持っている• Egocentric PPS• Allocentric PPS

Frontiers in ICT doi: 10.3389/ﬁct.2017.00031 Äi0
Trends in Cognitive Science DOI:https://doi.org/10.1016/j.tics.2003.12

dorsal Stream:

背側経路

視覚性失調

optic-ataxia-neurology-physicalexam-ophthalmology-original.mp4
video-physicalexam-clinical-optic-ataxia-original.mp4

Wikipedia: two stream hypothesis

Bayesian Brain: 脳は予測する機械

31 August 1821 ‒ 8 September 1894

人の動作制御の特性
触れるよりも先に多くのことを判断し、無意識に調整している

ボールを
とりたい
balancing、はに
御動作制 ward 制御
r
o
f
御
d
Fee dback制
。
る
Fee
あ
が
つ
二
reaching の運動プログラムが発出される以前に、運動の結果として発生する感覚体験が脳によって生み出されている

Forward modelは統合された感覚情報に基づき変化に対応する最適な動作を予想する。これらは感覚予測、⾼速でのfeedback補正、状態推定などの運動制御における基本問題の解決に重要な仕組みである。

"A parietal-premotor network for movement intention and motor awareness”, M. Desmurget, A. Sirgu, Trends in Cognitive Sciences, Volume 13, Issue 10, October 2009, Pages 411-419

Central command=an ʻeffort induced modulation of autonomic functionʼ

心拍出量の調整などの自律神経制御も“運動企図”による
feedforward 制御を受けている。

VOLUME 11 [ NUMBER 5 [ MAY 2008

前野隆司（慶應大学教授）：“意識”は“無意識の脳”に操られている

Karl Friston

Predictive coding model (PCM)
Dynamic causal model (DCM)

予測に基づく制御のメカニズムが数理モデルにより説明されてきている
PCMによりさまざまな脳の解剖学的、生理学的特性を説明できる(ex) hierarchical development of cortical areas, recurrent architecturesassociative plasticity, spike timing dependent plasticity,
repetitive suppression, mismatch negativity, event related potential

Frontal cortex function derives from hierarchical predictive coding”, W. Alexander, Joshua W. Brown, 21 September 2016, bioRxiv

“無意識の知性(暗黙知）“が重要な役割を果たす

運動学習とは?
tacit knowledge（暗黙知）Micheal Polyanyi
⼈は意識的な学習と無意識な学習という⼆つの学習モードを使っている. この⼆つの学習に基づいて⼈は運動学習を⾏なっている

言われてみると何となくできるようになったことが多い----"Getting balance" by Ian@NZFlickr is licensed
underCC BY-NC 2.0"thursday: piano lessons" by woodleywonderworksis
licensed under CC BY 2.0

Tacit Learning （暗黙学習）による動作学習
バッテイングの身のこなしは反復練習をする中でいつの間にか身に付ける"Baseball at Dodgers Stadium" by Rafael Amado Deras islicensed under CC BY 2.0

脳の可塑性は万能か？

mal-adaptive change（不適応的な可塑性）という問題

頚部の軟部腫瘍を局所麻酔下に切除され副神経麻痺が発生。
妊娠７週であり、手術を断念し経過観察となった

右肩の自動可動域はほぼ回復したが、易疲労感が取れない
４ヶ月後

４年後

書痙歴26年間の男性例

書痙：局所性ジストニア；脳の構造に問題はなく、機能性の異常
橈骨神経終末枝ブロック前後の機能変化

Puttiʼs sign

The presence of Puttiʼs sign issuggestive of paradoxical contracture,
a contracture on the side of paralyzed
muscles.
24 of 28 patients with persistentshoulder weakness following BPBP
develops glenohumeral abduction
contrature.
96

Shoulder Dysfunction Associated with Brachial Plexus Birth Palsy (BPBP)Natural history• 65% of cases with BPBP with imcomplete recovery
develops shoulder dysfunction(Pondeag W. et al. Dev. Med. Child Neurol. 2004)• Patients with ultimately full neurological recovery still
have a 30% incidence of shoulder joint contracture.
(Hoeksma AF. et al. J Bone Joint Surg. 2003)97人の運動学習を支援できるAIは実現可能かAI: Tacit Learning; 暗黙知を強化する人工知能
Shingo Shimoda, et al: "Bio-mimetic Approach to
Tacit Learning based on Compound Control”
IEEE Transactions on Systems, Man, andCybernetics-Part B, Vol. 40, No. 1, pp.77-90 (2010)

下田真吾先生林部充宏先生自ら歩行を学習することができるヒューマノイドロボット

Tacit learning により制御される多自由度義手の開発
把持動作:
筋電信号による随意制御
前腕回旋:tacit learningによる無意識な制御

大山慎太郎

Tacit learning 制御型能動義⼿の動作原理
肩関節屈曲(θ1), ⽔平屈曲(θ2), 肩関節回旋(θ3)を計測するデジ
タルゴニオメーターと把持動作と回旋制御⽤アクチュエーターを内蔵するハンドピースよりなる。前腕回旋⾓度はθ1〜θ3の関数として表現されるが、規定の域値を超えるとtacit learningがコン
トロールゲインを下記のアルゴリズムに従って調整する。

実験 1: 健康ボランティア

実験 1: 健康ボランティア

10回程度のトレーニングにより前腕回旋⾓度を最適に⾃動補正できるようになる

実験２：前腕切断患者

SIMMによるエネルギー消費量の推定

学習前

学習後

脳磁計を用いた脳機能解析

Prefrontal cortex

Primary motor cortex
Primary sensory cortex

Supplementary motor area

Superior parietal cortex

左脳の運動関連領域を解析した
Tacit learningによる多機能義手の制御は感覚運動統合を有意に促進していた

脳の可塑性を利用する
時間がないのでさわりだけ伝えます神経ネットワーク全体としては機能的恒常性を維持しながら局所ネッ整するあり、
Homeostatic plasticityとして総称されるHebb則やPCMに対抗する
negative feedbackが重要
Quick response
Network resilience
Synaptic scaling
Dendritic pruning
Metaplastic plasticity
PNN remodeling
Myelination plasticity?
slow response

Molecular and microstructural biomarkers of neuroplasticity in neurodegenerative disorders throughpreclinical and diﬀusion magnetic resonance imaging studies
Rodolfo Gabriel Gatto; J. Integr. Neurosci. 2020 vol. 19(3), 571‒592

難治性癲癇に対する⼤脳半球切除術

Though the dominant hemisphere
was removed, with its language
centre, the child is fully bilingual in
Turkish and Dutch"Optogenetic analysis of Caenorhabditis elegans navigation nuerons”, Wagner Steuer Costa, October 2010,Thesis for: Diplom Biochemieker

平均追跡期間6.5年• 83% は⾃⽴歩⾏が可能• 73% は⾏動学的異常を⽰さない• 69.5% は⼗分な会話能⼒がある• 42% は読書を普通にできる

Resting state connectivityの解析では、機能代償はネットワーク内が変容するのではなく、ネットワーク間の関係が増強する事で成し遂げられていることが⽰された

臨界期仮説：神経ネットワークの可塑性が一時的に高まり視覚・聴覚・言語能力などが短期間に限定して急激に進行する

23242‒23251 | PNAS | September 22, 2020 | vol. 117 | no. 38
Critical period regulation acrossmultiple timescales
Rebecca K. Reha, Brian G. Diasb,c, Charles A. Nelson IIId,e, Daniela
Kauferf,g, Janet F. Werkera, Bryan Kolbh, Joel D. Levinei, and Takao
K. Henschd,

Neural plasticityは能動的に制御されており、状況に応じて活性化する
Critical ageを超えても末梢神経損傷などによりPlasticityが再度更新するとのエビデンスが積み上がっている

安定的な推論のためにはplasticityよりもstabilityが重要

Annu. Rev. Neurosci. 2004. 27:549‒79
doi: 10.1146/annurev.neuro.27.070203.144327

https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/en/features/voices085.html

2023.4.19

Neuronal plasticity in the brain is greatly enhanced
during critical periods early in life andwas long thought to be rather limited thereafter.
Studies in primary sensory areas of the
neocortex have revealed a substantial degree ofplasticity in the mature brain, too.
Often, plasticity in the adult neocortex lies dormant
but can be reactivated bymodifications of sensory input or sensory-motor
interactions, which alter the level andpattern of activity in cortical circuits. Suchinterventions, potentially in combination withdrugs targeting molecular brakes on plasticity
present in the adult brain, might help
recovery of function in the injured or diseased brain.

Figure 1
Map Plasticity in Sensory Areas of the Adult Neocortex

脳梗塞後の上肢リハビリテーションにVNSを併用すると機能障害が改善する
0·8 mA, 100 μs, 30 Hz stimulation pulses, lasting 0·5 s.

https://www.medpagetoday.com/neurology/strokes/94253（参照；2021-11-27）

FMA-UE; Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremity score , n=106

Dawson J, et al. Lancet 397, 1545‒53(2021)

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今後について研究の継続を理由に特任ポストでの在籍をご許可いただきました。
3号館902号室におります。
本日紹介した類の研究に興味のある人は気軽にお立ち寄りください。