原著論文

診療と新薬 2020; 57: 577-587

65 歳以上の慢性便秘症患者におけるルビプロストンの安全性・有効性の検討：

診療と新薬 Web

使用成績調査 4 週間および特定使用成績調査 48 週間のデータからの検討

清野貴嗣 1）／神蔵 巧 2）／春名成則 2）
Safety and Eﬃcacy of Lubiprostone for Treatment ofChronic Constipation Patients at the Age of 65 or Older:
Data from a Short-Term（4-week）and a Long-Term（48-week）
Post-Marketing Surveillance in Japan
Takashi KIYONO 1）／Takumi KANZO 2）／Shigenori HARUNA 2）
1）Medical Aﬀairs Dept., Mylan EPD G.K.
2）Post-marketing Surveillance Group, Medical Aﬀairs Div., Medical Aﬀairs Dept., Mylan EPD G.K.

● 要旨
目的：慢性便秘症は高齢者で多い疾患である一方，本邦における高齢者の慢性便秘症患者に対するルビプロストンのエビデンスは少ない。そのため，製造販売後調査の症例から 65 歳以上の症例を抽出し，高齢者における安全性および有効性を検討した。
方法：対象症例は，製造販売後調査にて得られた観察期間 4 週間（4 週群）および観察期間 48
週間（48 週群）の症例のうち，65 歳以上の症例を対象とした。安全性評価および有効性評価
は，年齢層・BMI・便秘症治療歴の有無・肝機能障害合併の有無・腎機能障害合併の有無・便秘
型過敏性腸症候群（IBS-C）合併の有無別に集計・解析して評価した。
結果：安全性について，65 歳以上の症例における下痢・悪心・嘔吐の副作用発現率は，4 週群・
48 週群いずれも年齢層が上がるにつれ発現率が低くなり，肝機能障害・腎機能障害を合併する
症例で，すべての副作用の発現頻度が有意に高くなったものの，安全性において問題となる事象は確認されなかった。有効性について，統計判定より除外した 48 週群の BMI 値 30 以上，
IBS-C 合併ありを除いた患者背景において 75.4 〜 94.4％と高い有効率が認められた。
結語：本検討により，高齢者の慢性便秘症患者におけるルビプロストンの 4 週間投与および 48週間投与による安全性・有効性が確認された。本邦にて，今後高齢者の慢性便秘症患者のさらなる増加が予想され，その背景因子はさまざまであることから，患者個々に合わせた治療を考える
上で本データは有用になるものと考える。
Key words：ルビプロストン，慢性便秘症，高齢者，Post-Marketing Surveillance，4 週間，48
週間1）マイラン EPD 合同会社 メディカルアフェアーズ本部
2）マイラン EPD 合同会社 メディカルアフェアーズ本部 メディカルアフェアーズ部 製造販売後調査グループ【連絡先（責任著者）】マイラン EPD 合同会社 清野貴嗣（電話：03-5656-0600，E-mail：takashi.kiyono@mylan.com）

42 （578）

診療と新薬・第 57 巻

は

じ

め

第 6 号（2020 年 6 月）

実施し，安全性ならびに有効性を検討した。

に対 象 と 方 法

慢性便秘症はさまざまな診療科でみられる診療科
横断的疾患であり，特に高齢者において有病率が高1）

上述の本邦における製造販売後調査の調査方法のいことが知られている 。厚生労働省の国民生活基

詳細は，使用成績調査および特定使用成績調査にお

礎調査における便秘の有訴者率は，人口 1,000 人にける既報の通りであるが 8）9），以下にその概要を簡つき，総数で男性 24.5 人，女性 45.7 人，65 歳以潔に述べた後，本稿における検討内容の詳細を記上で男性 65.0 人，女性 80.5 人，75 歳以上で男性す。

2）

96.2 人，女性 104.6 人と高齢者で多い 。

本調査の対象は，ルビプロストンの添付文書に記

慢性便秘症の治療は基本的に保存的治療が用いら載されている「禁忌」症例を除く過去にルビプロス

れ，保存的治療には食習慣を含む生活習慣の改善，

トン投与経験のない慢性便秘症（器質的疾患による

3）

摘便などの理学的治療，薬物治療がある 。薬物治便秘を除く）患者であり，プロスペクティブな中央療について，特に高齢者では合併症や薬物相互作登録方式によって実施された。調査の実施にあたっ

用，副作用に注意する必要があり，患者個々に合わては，ルビプロストンが採用されている施設かつ調1）せた治療が重要となる 。

査実施が可能であると判断した施設を予め選定した

ルビプロストンは，小腸上皮細胞頂端膜に存在す上で，施設に打診し，調査参加意志のあった施設とる ClC-2 クロライドチャネルを活性化する薬物であ

書面にて契約を交わした後，使用成績調査 450 施

4）

り ，Sucampo Pharmaceuticals（現 Mallinckrodt

設・特定使用成績調査 175 施設において症例登録

Pharmaceuticals）が米国にて 2006 年に慢性特発性が確認された。ルビプロストンの投与方法について

便秘症の適応で承認を取得した。米国臨床試験からは，添付文書に基づき主治医の判断で投与すること

高齢者を抽出したデータでは，ルビプロストン群ととし，投与量の減量や前治療薬，併用薬の制限は設

プラセボ群の比較において，ルビプロストン群で自けなかった。観察期間は，使用成績調査・特定使用

発排便回数や便の硬さ，いきみの程度が有意に改善

成績調査それぞれ 4 週間・48 週間とし，患者背景

5）していた 。さらに，米国における長期臨床試験に（年齢，性別，入院・外来別処方，身長，体重，便て高齢者群と非高齢者群を比較したデータでは，非秘症既往歴，その他既往歴，合併症，アレルギー高齢者群に対して高齢者群で有害事象の発現頻度が歴）・ルビプロストン投与状況（1 回投与量，1 日

低く，特にルビプロストンの副作用として特徴的な投与回数，投与開始日，投与終了日，使用理由，中悪心については，非高齢者群における発現率 29.4

止・中断・投与量変更理由）
・併用薬に関する情報％に対して高齢者群における発現率 17.8％と，高（投与経路，1 日投与量，投与開始日，投与終了日，6）

齢者群にて発現頻度が低かった 。

投与理由）・安全性情報（ルビプロストン投与開始

7）

本邦では，国内第Ⅲ相臨床試験 にて有効性・安日以降に発現した有害事象，処置，転帰，転帰日，全性を検証した後，2012 年 6 月に慢性便秘症（器薬剤との因果関係）・有効性情報（1 週間あたりの質的疾患による便秘を除く）の効能・効果により承排便回数，1 週間あたりの排便日数，便秘症状等）認された。承認後，製造販売後調査として観察期間

を 調 査 項 目 と し た。 な お， 本 調 査 は Good Post-

4 週間の使用成績調査および観察期間 48 週間の特marketing Surveillance Practice（GPSP 省令）を遵

定使用成績調査を実施し，安全性・有効性を報告し守して実施した。また，有害事象の取り扱いについ

た

8）9）

。しかし，日本人における高齢者の慢性便秘症患者を対象とした安全性・有効性を評価したデー
タは不足しているため，使用成績調査および特定使用成績調査における 65 歳以上の症例を抽出し，年ては，事象が判明した時点で情報を精査し，医薬品
医療機器等法等に則って報告を行った。
本解析における対象症例および評価項目，解析方法は以下の通りである。

齢層・BMI・便秘症治療歴の有無・肝機能障害合併

1．対象症例の有無・腎機能障害合併の有無・過敏性腸症候群

本邦における製造販売後調査で得られた観察期間（IBS-C）合併の有無の患者背景別に集計，解析を4 週間（4 週群）および観察期間 48 週間（48 週群）

診療と新薬・第 57 巻

① 製造販売後調査：観察期間 4 週間（4 週群）

第 6 号（2020 年 6 月）

43 （579）② 製造販売後調査：観察期間 48 週間（48 週群）

安全性解析対象症例（全年齢層）

安全性解析対象症例（全年齢層）

3139 例

1048 例
安全性解析対象除外症例

安全性解析対象除外症例（65 歳未満）（65 歳未満）

892 例

308 例

安全性解析対象症例（65 歳以上）

安全性解析対象症例（65 歳以上）

2247 例

740 例
有効性解析対象除外症例
443 例

有効性解析対象除外症例
437 例

有効性解析対象症例（65 歳以上）

有効性解析対象症例（65 歳以上）
1810 例

297 例

図1

症例構成図

の症例のうち，65 歳以上の安全性解析対象症例と排便回数と観察期間終了直後に評価された 1

してそれぞれ 2,247 例，740 例，有効性解析対象除週間あたりの排便回数の差が増加している症外症例を除外した有効性解析対象症例としてそれぞ例

れ 1,810 例，297 例を対象とした（図 1）。

② ルビプロストン投与開始前の 1 週間あたりの2．評価項目

排便日数と観察期間終了直後に評価された 1

安全性評価は，器官別大分類における種類別，下週間あたりの排便日数の差が増加している症

痢・悪心・嘔吐の年齢層別，すべての副作用発現率について BMI，便秘症治療歴の有無，肝機能障害合併の有無，腎機能障害合併の有無，IBS-C 合併の例③ 便秘症状の各項目において，1 項目でも「改善」となっていた症例

有無別に検討を行った。なお，本解析では，ルビプ

3．統計解析

ロストンの臨床使用で比較的高頻度に見られる胃腸本調査で得られたデータの集計については，患者障害，すなわち下痢・悪心・嘔吐の発現状況をもっ背景別に集計を行い，副作用は Medical Dictionaryて安全性の指標とした。また，肝機能障害・腎機能

for Regulatory Activities（MedDRA） 日 本 語 版

障害症例の取り扱いについては，臨床検査値の基準

ver21.1 に従ってコード化し，年齢層別に副作用発値を逸脱しているが，調査担当医師が本調査への登現率を算出した。また，有効性については，「有録が可能と判断した症例で，調査票上，肝機能障害

効」と判定された症例の率を算出した。

あり・腎機能障害ありと記入された症例である。

デ ー タ の 解 析 に つ い て は，SAS ver9.2，JMP

有効性評価は，1 週間あたりの排便回数・排便日

ver15.0 を用いて行った。安全性および有効性の各数，便秘症状（便の硬さ，いきみの程度，残便感，

項目における群間比較は，Fisher の直接確率検定

腹部不快感，腹部膨満感）の改善とした。

もしくは χ2 検定を用いて検定を行い，有意水準は有効率は，「有効」と判断した症例について，以両側 5％とした。

下①〜③のすべての項目に該当する症例を「有効」

結と判定した。ただし，③の便秘症状について，5 項

果

目すべて「不変」もしくは 1 項目でも「悪化」が認

1．患者背景められた症例は「有効」と判定していない。

安全性解析対象である 4 週群 2,247 例，48 週群① ルビプロストン投与開始前の 1 週間あたりの740 例の患者背景を表 1 に示す。

44 （580）

診療と新薬・第 57 巻

表1

第 6 号（2020 年 6 月）

患者背景（安全性解析対象症例）
4 週 群

48 週 群（N ＝ 2247）（N ＝ 740）

982（43.7）

性別

男性
女性

1265（56.3）

353（47.7）387（52.3）

年齢層

65 歳以上 75 歳未満
75 歳以上 85 歳未満
85 歳以上745（33.2）1113（49.5）
389（17.3）

276 （37.3）
355 （48.0）
109 （14.7）

BMI（kg/m2）

18.5 未満18.5 以上 25 未満
25 以上 30 未満
30 以上
不明

166（ 7.4）
887（39.5）256（11.4）29（ 1.3）
909（40.5）69（ 9.3）
289（39.1）75（10.1）
19（ 2.6）
288（38.9）

便秘症治療歴なし
あり不明

889（39.6）1286（57.2）
72（ 3.2）

299（40.4）
369（49.9）72（ 9.7）

合併症

なし
あり

445（19.8）1802（80.2）

170（23.0）570（77.0）

肝機能障害

なし
あり
不明

1961（87.3）
93（ 4.1）
193（ 8.6）670（90.5）
36（ 4.9）34（ 4.6）

腎機能障害

なし
あり
不明

1743（77.6）
284（12.6）220（ 9.8）555（75.0）150（20.3）
35（ 4.7）

IBS-C

なし
あり
不明

2155（95.9）51（ 2.3）
41（ 1.8）714（96.5）
7（ 0.9）19（ 2.6）
N（％）

性別について，女性の比率は 4 週群，48 週群それぞれ 56.3％，52.3％と若干女性の比率が高かっ

現率ならびに器官別大分類における種類別発現率について，それぞれ表 2-1，2-2 に示す。

た。年齢層は，65 歳以上 75 歳未満でそれぞれ 33.2

4 週群・48 週群における年齢層別の副作用発現％，37.3 ％，75 歳 以 上 85 歳 未 満 は 49.5 ％，48.0

率 は，65 歳 以 上 75 歳 未 満 で そ れ ぞ れ 12.75 ％％，85 歳 以 上 は 17.3 ％，14.7 ％ で あ っ た。BMI（95/745 例 ），18.84 ％（52/276 例 ），75 歳 以 上 85

は，18.5 未満でそれぞれ 7.4％，9.3％，18.5 以上

歳未満は 11.32％（126/1,113 例），16.06％（57/355

25 未満は 39.5％，39.1％，25 以上 30 未満は 11.4

例 ），85 歳 以 上 で 8.74 ％（34/389 例 ），12.84 ％％，10.1％，30 以上は 1.3％，2.6％であった。

（14/109 例）であった（表 2-1）。また，器官別大分

次 に， 便 秘 症 治 療 歴 あ り の 症 例 は， そ れ ぞ れ類において，胃腸障害の年齢層別発現率は，65 歳

57.2％，49.9％であり，合併症ありの症例は 80.2

以上 75 歳未満でそれぞれ 11.41％，15.94％，75 歳％，77.0％であった。また，肝機能障害合併ありの

以 上 85 歳 未 満 は 10.24 ％，13.80 ％，85 歳 以 上 は

症例は，それぞれ 4.1％，4.9％であり，腎機能障害

7.97％，11.01％と最も高く，胃腸障害以外はその合併ありの症例は 12.6％，20.3％，IBS-C 合併あり

頻度が 3％未満であり，多くは 1％未満であったの症例は 2.3％，0.9％であった。

（表 2-2）。

2．安 全 性次に，胃腸障害に関して国内第Ⅲ相臨床試験 7）で

4 週群および 48 週群それぞれの安全性解析対象

発現割合の高かった下痢・悪心・嘔吐について，4

症例 2,247 例，740 例における年齢層別の副作用発週群・48 週群における年齢層別の発現率一覧を表

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

45 （581）

表 2-1 年齢層別の副作用発現一覧
年 齢 層
65 歳以上75 歳以上75 歳未満85 歳未満85 歳以上総 計

安全性解析対象症例数

4 週群
48 週群

745
276

1113
355

389
109

2247
740

副作用等の発現例数

4 週群
48 週群

95
52

126
57

34
14

255
123

副作用等の発現件数

4 週群
48 週群

108
63

149
70

39
18

296
151

副作用等の発現率

4 週群
48 週群

12.75％
18.84％

11.32％
16.06％

8.74％
12.84％

11.35％
16.62％

表 2-2 年齢層別の器官別大分類における種類別発現一覧
年 齢 層

安全性解析対象症例数

4 週群
48 週群

器官別大分類65 歳以上75 歳未満75 歳以上85 歳未満85 歳以上

745
276

1113
355

389
109

総 計

2247
740

器官別大分類における種類別発現率（％）

血液およびリンパ系障害

4 週群
48 週群

代謝および栄養障害

4 週群
48 週群

1（ 0.13）3（ 0.27）3（ 0.85）

神経系障害

4 週群
48 週群

1（ 0.13）2（ 0.72）2（ 0.18）1（ 0.28）3（ 0.13）3（ 0.40）

耳および迷路障害

4 週群
48 週群

1（ 0.09）1（ 0.04）

心臓障害

4 週群

1（ 0.36）1（ 0.13）1（ 0.14）4（ 0.36）1（ 0.26）1（ 0.92）

1（ 0.26）5（ 0.22）4（ 0.54）6（ 0.27）48 週群

1（ 0.28）1（ 0.14）

血管障害

4 週群
48 週群

1（ 0.09）1（ 0.04）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

4 週群
48 週群

1（ 0.09）

胃腸障害

4 週群
48 週群

85（11.41） 114（10.24） 31（ 7.97） 230（10.24）
44（15.94） 49（13.80） 12（11.01） 105（14.19）

皮膚および皮下組織障害

4 週群
48 週群

2（ 0.27）1（ 0.36）

筋骨格系および結合組織障害

4 週群
48 週群

一般・全身障害および投与部位の状態

4 週群
48 週群

臨床検査

4 週群
48 週群

9（ 1.21）7（ 2.54）1（ 0.26）2（ 0.09）1（ 0.28）2（ 0.09）2（ 0.27）1（ 0.09）1（ 0.04）

5（ 0.45）8（ 2.25）2（ 0.51）3（ 2.75）

16（ 0.71）
18（ 2.43）1（ 0.09）1（ 0.28）1（ 0.26）2（ 0.09）1（ 0.14）46 （582）

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

表 2-3 年齢層別の下痢，悪心，嘔吐発現率
年 齢 層

安全性解析対象症例数

65 歳以上75 歳以上75 歳未満85 歳未満

745
276

1113
355

4 週群
48 週群

副作用等の種類85 歳以上
389
109

総 計

2247
740

副作用等の種類別発現率（％）

胃腸障害

4 週群
48 週群

85（11.41） 114（10.24） 31（ 7.97） 230（10.24）
44（15.94） 49（13.80） 12（11.01） 105（14.19）

下痢

4 週群
48 週群

41（ 5.50）
28（10.14）65（ 5.84） 19（ 4.88） 125（ 5.56）
29（ 8.17）8（ 7.34）65（ 8.78）

悪心

4 週群
48 週群

31（ 4.16）9（ 3.26）

32（ 2.88）
15（ 4.23）

9（ 2.31）3（ 2.75）

72（ 3.20）
26（ 3.51）

嘔吐

4 週群
48 週群

7（ 0.94）3（ 1.09）9（ 0.81）2（ 0.51）18（ 0.80）
3（ 0.41）

2-3 に示す。
下痢の発現率は，65 歳以上 75 歳未満でそれぞれ

症例 1,810 例，297 例における患者背景別の有効率について，図 2-1 〜 2-6 に示す。

5.50％，10.14％，75 歳以上 85 歳未満は 5.84％，

年齢層別における有効率は，4 週群で 65 歳以上

8.17％，85 歳以上は 4.88％，7.34％，悪心の発現

75 歳未満 75.4％，75 歳以上 85 歳未満 81.6％，85

率は，65 歳以上 75 歳未満でそれぞれ 4.16％，3.26

歳以上 83.2％（p ＝ 0.004）と年齢の上昇に伴い有％，75 歳 以 上 85 歳 未 満 は 2.88 ％，4.23 ％，85 歳

効 率 が 高 く な り，48 週 群 で 65 歳 以 上 75 歳 未 満

以上は 2.31％，2.75％，嘔吐の発現率は 65 歳以上

81.6 ％，75 歳 以 上 85 歳 未 満 85.8 ％，85 歳 以 上

75 歳未満でそれぞれ 0.94％，1.09％，75 歳以上 85

86.0％（p ＝ 0.745）であった（図 2-1）。

歳未満は 4 週群のみで 0.81％，85 歳以上は 4 週群
のみで 0.51％であった。

BMI 別 に お け る 有 効 率 は，4 週 群 で 18.5 未 満
78.6％，18.5 以上 25 未満 79.1％，25 以上 30 未満

続いて，BMI，便秘症治療歴の有無，肝機能障害

83.1％，30 以上 94.4％（p ＝ 0.237），48 週群で 18.5の有無，腎機能障害の有無，IBS-C の有無別の副作

未満 83.3％，18.5 以上 25 未満 83.2％，25 以上 30

用発現率を表 2-4 に示す。

未満 88.6％，30 以上 80.0％（p ＝ 0.879）であった

BMI については，4 週群・48 週群いずれも有意が，48 週群においては BMI 値 30 以上の症例数が 5差は認められなかった（4 週群：p ＝ 0.512，48 週

例と少ないため，統計判定より除外した（図 2-2）。

群：p ＝ 0.175）。便秘症治療歴，IBS-C 合併の有無

次に，便秘症治療歴の有無別における有効率は，については，4 週群のみ「なし」で有意に副作用発4 週群で便秘症治療歴あり 77.6％，便秘症治療歴な

現率が低かった（それぞれ 4 週群：p ＜ 0.001，p ＝

し 83.5％（p ＝ 0.003）と便秘症治療歴のない群で0.041，48 週 群：p ＝ 0.084，p ＝ 1.000） が，IBS-C

有効率が有意に高く，48 週群で便秘症治療歴あり

48 週群においては IBS-C 合併ありの症例数が 7 例

82.4％，便秘症治療歴なし 86.9％（p ＝ 0.399）でと少ないため，統計判定より除外した。肝機能障害あった（図 2-3）。

合併，腎機能障害合併の有無については，4 週群・

続いて，肝機能障害合併の有無別における有効率

48 週群いずれも「なし」で有意に副作用発現率はは，4 週群で肝機能障害合併あり 76.1％，肝機能障低かった（それぞれ 4 週群：p ＜ 0.001，p ＝ 0.028，

害合併なし 80.3％（p ＝ 0.434），48 週群で肝機能48 週群：p ＝ 0.012，p ＜ 0.001）。

障害合併あり 88.9％，肝機能障害合併なし 84.8％

3．有 効 性（p ＝ 1.000）であり（図 2-4），腎機能障害合併の有

4 週群および 48 週群それぞれの有効性解析対象

無別における有効率は，4 週群で腎機能障害合併あ診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

47 （583）

表 2-4 患者背景別副作用発現率
4 週 群

BMI

便秘症
治療歴

肝機能
障 害

腎機能
障 害

IBS-C

症例数

発現例数

率（％）

18.5 未満18.5 以上 25.0 未満
25.0 以上 30.0 未満
30.0 以上

166
887
256
29

23
106
27
5

13.86
11.95
10.55
17.24

不明

909

94

10.34

なし
あり

889
1058

76
147

8.55
13.89

不明

300

32

10.67

なし
あり

1961
93

212
19

10.81
20.43

不明

193

24

12.44

なし
あり

1743
284

174
56

9.98
19.72

不明

220

25

11.36

なし
あり

2155
51

242
11

11.23
21.57

不明

41

2

4.88

48 週 群p値

p ＝ 0.512 ※ 1

p ＜ 0.001 ※ 1

p ＜ 0.001 ※ 1

p ＜ 0.028 ※ 1

p ＜ 0.041 ※ 2

症例数

発現例数

率（％）

p値

69
289
75
19

12
28
11
4

17.39
9.69
14.67
21.05

p ＝ 0.175 ※ 1

288

23

7.99

299
369

25
46

8.36
12.47

72

8

11.11

670
36

69
9

10.30
25.00

34

1

2.94

555
150

44
34

7.93
22.67

35

1

2.86

714
7

79
0

11.06
0.00

19

0

0.00

p ＝ 0.084 ※ 1

p ＝ 0.012 ※ 2

p ＜ 0.001 ※ 1

p ＝ 1.000 ※ 2※1：χ2 検定，※2：Fisher の直接確率検定

り 78.8 ％， 腎 機 能 障 害 合 併 な し 80.3 ％（p ＝の傾向を示していた 2）。

0.585），48 週群で腎機能障害合併あり 78.6％，腎安全性について，高齢者に限定しない国内第Ⅲ相

機 能 障 害 合 併 な し 85.9 ％（p ＝ 0.244）（ 図 2-5），臨床試験 7）時と同様，4 週群・48 週群いずれの集計

IBS-C 合併の有無別における有効率は，4 週群でにおいても胃腸障害の副作用発現率が高く，その中

IBS-C 合併あり 69.0％，IBS-C 合併なし 80.0％（pでも下痢，悪心の症状を呈した症例が多く認められ＝ 0.117），48 週 群 で IBS-C 合 併 あ り 50.0 ％ ，たが，重篤な症例はなく，投与を中止あるいは中断

IBS-C 合併なし 85.6％（p ＝ 0.272）であったが，することにより軽快・回復した。年齢層別にみた集

48 週群においては IBS-C 合併ありの症例数が 2 例

計においては，4 週群・48 週群いずれも年齢層がと少ないため，統計判定より除外した（図 2-6）。

上がるにつれ副作用発現率が低下することから，今考察後増加が見込まれる後期高齢者においても安全に長期で使用できると考える。また，患者背景別にみた

今回，我々は日本人における高齢者の慢性便秘症

解析結果より，4 週群・48 週群いずれも有意に副患者を対象としたルビプロストンの安全性・有効性

作用発現率の高かった肝機能障害合併あり・腎機能を評価したデータは不足しているという背景から，

障害合併ありの患者については，ルビプロストン服

観察期間 4 週間および観察期間 48 週間の製造販売用による肝機能および腎機能に関わる副作用は認め

後調査より 65 歳以上の症例を抽出し，高齢者におられていないため，下痢・悪心等の副作用に注意しける安全性および有効性を検討した。

ながら用量調整を行い，必要に応じてルビプロスト

本解析の対象患者は，若年層ほどではないが女性ン 12μg の規格を有効に活用すべきである。なお，

で若干比率が高く，年齢層も 65 歳以上 75 歳未満

解析を実施した 48 週群の IBS-C 合併ありの症例にの層より 75 歳以上 85 歳未満の層で比率が高いな

ついては，特定使用成績調査に登録された症例数がど，日本人における 65 歳以上の疫学データと同様少ないため，統計判定より除外した。安全性評価に

48 （584）

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）2-1）有効率（年齢層別）【 4 週群】
65 歳以上 75 歳未満（ n ＝ 586）

75.4％

75 歳以上 85 歳未満（ n ＝ 908）

81.6％

18.4％

85 歳以上（ n ＝ 316）

83.2％

16.8％

81.6％

18.4％

24.6％

**: p＝0.004 ※1【48 週群】
65 歳以上 75 歳未満（ n ＝93）

75 歳以上 85 歳未満（ n ＝ 155）
85 歳以上（ n ＝

49）
0

20

85.8％

14.2％

86.0％

14.0％

40

60

80

100（％）
※1

2

：χ 検定

2-2）有効率（BMI 別）【4 週群】
18.5 未満（ n ＝ 131）

78.6％

21.4％

18.5 以上 25 未満（ n ＝ 742）

79.1％

20.9％

25 以上 30 未満（ n ＝ 225）

16.9％

83.1％

30 以上（ n ＝18）

18.5 未満（ n ＝

24）

83.3％

16.7％

18.5 以上 25 未満（ n ＝ 131）

83.2％

16.8％

5.6％

94.4％

【48 週群】

25 以上 30 未満（ n ＝35）

30 以上（ n ＝

5）
0

11.4％

88.6％

20.0％

80.0％

20

40

60

100（％）

802-3）有効率（便秘症治療歴の有無別）【4 週群】
便秘症治療歴あり（ n ＝ 1044）

22.4％

77.6％

**: p＝0.003 ※2
便秘症治療歴なし（ n ＝ 708）

83.5％

16.5％

82.4％

17.6％

【48 週群】
便秘症治療歴あり（ n ＝ 148）
便秘症治療歴なし（ n ＝ 122）
0

13.1％

86.9％

20

40

60

80
※2

有効

無効

図2

有 効 率

100（％）：Fisher の直接確率検定

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

49 （585）2-4）有効率（肝機能障害合併の有無別）【4 週群】
肝機能障害合併あり（ n ＝

67）

23.9％

76.1％

肝機能障害合併なし（ n ＝ 1617）

19.7％

80.3％

【48 週群】
肝機能障害合併あり（ n ＝9）

肝機能障害合併なし（ n ＝ 283）
0

11.1％

88.9％

15.2％

84.8％

20

40

60

80

100（％）

2-5）有効率（腎機能障害合併の有無別）【4 週群】
腎機能障害合併あり（ n ＝ 217）

78.8％

21.2％

腎機能障害合併なし（ n ＝ 1443）

80.3％

19.7％

78.6％

21.4％

【48 週群】
腎機能障害合併あり（ n ＝42）

腎機能障害合併なし（ n ＝ 249）
0

85.9％

20

40

14.1％

60

100（％）

802-6）有効率（IBS-Cの有無別）【4 週群】IBS-C 合併あり（ n ＝

42）

31.0％

69.0％

IBS-C なし（ n ＝ 1742）

20.0％

80.0％

【48 週群】
IBS-C 合併あり（ n ＝2）

IBS-C 合併なし（ n ＝ 292）
0

50.0％

50.0％

14.4％

85.6％

20

40
有効

図2

無効

有 効 率（つづき）

60

80

100（％）

50 （586）

診療と新薬・第 57 巻

対し，さらなる症例の検討が課題である。

第 6 号（2020 年 6 月）

48 週群の IBS-C 合併ありの症例については，特定有効性について，さまざまな患者背景別の有効率

使用成績調査に登録された症例数が少ないため，統を検討した結果，統計判定より除外した患者背景を計判定より除外した。安全性評価と同様，有効性評除き，75.4 〜 94.4％と高い有効率が認められた。

価においてもさらなる症例の検討が課題である。

年齢層別における検討では，4 週群・48 週群い

本稿の興味深い点は，ほとんどの患者背景においずれの年齢層においても高い有効率が認められ，さて，4 週群と 48 週群で高い有効率が認められたこ

らに年齢層の上昇に伴い有効性が高くなる傾向が認とである。米国における消化器症状評価アンケートめられた。後期高齢者における慢性便秘症患者に対を用いて生存率を 15 年間追跡した調査にて，便秘してルビプロストンは早い段階で効果を実感でき，症患者は非便秘症患者と比較して有意に生命予後がその効果が十分に維持できるものと考える。

悪いことが報告されている 12）。また，慢性便秘症はBMI に関して，米国では慢性特発性便秘症患者

適切に治療されなかった場合，痛みや不快感を引きにおいてルビプロストンの有効性は BMI の影響は起こす可能性があり，長期的には患者の QOL に重10）受けないという報告がある 。本検討でも同様に高大な影響を及ぼす可能性があることも報告されてい齢者における有効率はいずれの BMI でも高いこと

る 13）14）。以上のことから，効果発現が投与初期からが認められ，BMI の値に関わらずルビプロストン

認められ，その改善効果が長期間維持できることが有効であることが示唆された。なお，解析を実施

は，高齢者の慢性便秘症治療の長期継続に繋がり，した 48 週群の BMI 値 30 以上の症例については，

その生命予後に良い影響を与える可能性があると考特定使用成績調査に登録された症例数が少ないたえる。

め，統計判定より除外した。有効性評価に対し，さ結らなる症例の検討が課題である。

語

便秘症治療歴の有無における検討では，4 週群・

本検討により，高齢者の慢性便秘症患者における48 週群いずれも高い有効率が認められ，4 週群にルビプロストンの 4 週間投与および 48 週間投与のおいては便秘症治療歴なしの群で治療歴ありの群と安全性・有効性が確認された。本邦にて，今後さら比較して有効率が有意に高かった。便秘症治療歴のなる高齢者の慢性便秘症患者の増加が予想され，そある患者にルビプロストンを投与して一時的に効果の背景因子はさまざまであることから，患者個々にを感じられなかったとしても，治療を継続すること合わせた治療を考える上で本データは有用になるもで効果を実感できる可能性があると考える。

のと考える。

高齢者はさまざまな合併症を有しており，便秘はその一疾患であるケースが多く 1），便秘症治療をすでに受けている，あるいは自己治療をしているケースも多い。
肝機能障害・腎機能障害合併の有無における検討謝

アミティーザⓇ使用成績調査，特定使用成績調査にご協力賜りました先生方に厚く御礼を申し上げます。また，論文執筆にあたり，多大なご協力をくださった本郷道夫先生（東北大学名誉教授）に深く感謝いたします。

において，4 週群・48 週群ともに高い有効性が認められた。ただし，安全性の項目で述べた通り，高齢者で肝機能障害や腎機能障害を有する患者は副作

辞利 益 相 反清野貴嗣，神蔵巧，春名成則はマイラン EPD 合同会社の社員である。

用発現率が高いため，慢性便秘症治療を長期継続す制るためには必要に応じて用量調整するべきである。

限IBS-C は男女とも 40 歳代以降で有病率が減少す

今回の調査は，臨床使用実態下におけるプロスペクティる傾向が報告されており 11），65 歳以上を抽出したブに実施した使用成績調査であるため，比較対象群は設け

本検討においても他の群より症例数が少ない。4 週ていない。

群における IBS-C 合併ありで有効率が低いことに

参 考 文 献ついては，IBS-C を併発している患者は病態が重症

1）De Giorgio R, Ruggeri E, Stanghellini V, et al. Chronic

であることが推察される。なお，解析を実施した

constipation in the elderly: A primer for the

診療と新薬・第 57 巻

第 6 号（2020 年 6 月）

51 （587）

gastroenterologist. BMC Gastroenterol. 2015; 15: 130.

症患者におけるルビプロストンの安全性・有効性の検2）厚 生 労 働 省： 平 成 28 年 国 民 生 活 基 礎 調 査，2017

討―使用成績調査 4 週間のデータによる検討―．新薬

https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/k-tyosa/と臨床 2020；69：10-27.
9）神蔵k-tyosa16/dl/16.pdf

巧，春名成則，大竹一嘉．慢性便秘症患者にお慢性便秘の診断・治療

けるルビプロストンの安全性・有効性の検討：特定使研究会 編：慢性便秘症診療ガイドライン 2017．南江用成績調査 48 週間のデータによる検討．診療と新薬堂，東京，2017．

2020；57：201-215.

3）日本消化器病学会関連研究会

4）Cuppoletti J, Malinowska DH, Tewari KP, et al. SPI-

10）Rao S, Johanson J, Wang M, et al. The efficacy of0211 activates T84 cell chloride transport andlubiprostone is not affected by body mass index inrecombinant human ClC-2 chloride currents. Am J

patients with chronic idiopathic constipation. Am J

Physiol Cell Physiol. 2004; 287: C1173-83.

Gastroenterology. 2015; 110: S759.

5）Ueno R, Joswick TR, Wahle A, et al. Eﬃcacy and safety11）Kumano H, Kaiya H, Yoshiuchi K, et al. Comorbidity ofof lubiprostone for the treatment of chronic constipationi r r i t a b l e b o w e l s y n d r o m e , p a n i c d i s o r d e r, a n din elderly vs non-elderly subjects. Gastroenterology.

agoraphobia in a Japanese representative sample. Am J

2006; 130（Suppl 2）: A189. Abstract S1262.

Gastroenterol. 2004; 99: 370-6.

6）Ueno R, Panas R, Wahle A, et al. Long-term safety and12）Chang JY, Locke GR 3rd, McNally MA, et al. Impact ofefficacy of lubiprostone for the treatment of chronic

functional gastrointestinal disorders on survival in theconstipation in elderly subjects. Gastroenterology. 2006;

community. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 822-32.

130（Suppl 2）: A-188. Abstract S1260.
7）Fukudo S, Hongo M, Kaneko H, et al. Lubiprostoneincreases spontaneous bowel movement frequency andquality of life in patients with chronic idiopathic

13）F o r o o t a n M , B a q h e r i N , D a r v i s h i M . C h r o n i cconstipation: A review of literature. Medicine（Baltimore）. 2018; 97: e10631.
14）National Health Service（NHS）Inform. Constipation -constipation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13: 294-

Illnesses & conditions. Constipation.

301. e5.

https://www.nhsinform.scot/illnesses-and-conditions/

8）春名成則，神蔵巧，中川充広，大竹一嘉．慢性便秘stomach-liver-and-gastrointestinal-tract/constipation