原著論文

診療と新薬 2020; 57: 1071-1077

インスリン治療中の 2 型糖尿病患者に対するSGLT2 阻害薬併用の有効性

診療と新薬 Web

白金台おがわクリニック

小川惇郎

● 要旨
背景：SGLT2 阻害薬は，インスリン作用を介さずに高血糖を是正し体重減少作用も期待されていることから，インスリン療法と併用しても低血糖リスクを高めずに，血糖の改善および体重減少が期待されている。インスリン療法に SGLT2 阻害薬を追加併用することは患者の負担増加が懸念されるが，より良好な血糖コントロール，体重増加の抑制，さらにはインスリンの減量・離脱が期待できることを考えれば，この併用療法は有益性があると考えられる。そこで本試験では，当院においてインスリン治療にルセオグリフロジンを併用した症例を後ろ向きに解析することで，その有効性および安全性を検討した。
方法：当院外来通院中でインスリン療法にルセオグリフロジンが併用された患者 35 名を対象とした。対象を，全症例群・追加群・増量群・切替群に分け，HbA1c・空腹時血糖値・食後血糖値・体重・インスリン投与量の変化について投与前後 52 週間で検討した。
結果：男性 21 名，女性 14 名，年齢 57.0 ± 11.0 歳，HbA1c 8.3 ± 0.9，インスリン投与量 23.8± 12.4 であった。全症例群において，HbA1c・食後血糖値・体重・インスリン投与量が有意に低下し，追加群でも同様の結果であった。増量群は食後血糖値のみ有意に低下し，切替群は有意な変化を認めなかった。
結語：ルセオグリフロジンはインスリン療法で治療中の患者に併用することで，さらなる血糖の改善や体重減少，インスリン使用量を減量できる可能性が示唆された。
キーワード：SGLT2 阻害薬，ルセオグリフロジン，インスリン療法，併用，追加，増量，切替え

1．は じ め にメ タ 解 析 で は， 低 血 糖 を 増 加 さ せ る こ と な く，
DPP4 阻害薬よりも良好な血糖コントロールが得ら

SGLT2 阻害薬は腎臓で糖の再吸収を抑制し，糖れ，体重も減少させていることが示されている 3）。

を尿中に排泄することにより血糖低下を示すユニー

これらのことから，SGLT2 阻害薬をインスリン治クな作用機序を有している経口血糖降下薬である。

療と併用することで，血糖値の改善，体重の減少，インスリン作用を介さずに高血糖を是正し体重減少

インスリン投与量の減量，あるいは血糖変動幅の改作用もあることから，インスリン療法と併用しても善が期待され，血管合併症の発症・進展を抑える可低血糖リスクを高めずに，さらに体重も減少させる能性がある。

ことができると期待されている。両薬剤の併用療法

一方，糖尿病治療の目標は健康な人と変わらない

は 検 討 さ れ て お り， そ の 忍 容 性 が 確 認 さ れ て い

日常生活の質（QOL）の維持，健康な人と変わら1）る 。また，基礎インスリンとの併用による血糖変ない寿命，特に健康寿命の確保であり 4），HbA1c の動や食後血糖値の是正，夜間低血糖リスクの軽減な

み だ け で は な く QOL も 評 価 す る 必 要 が あ る。

2）

ども報告されている 。さらに，海外で実施された

Nakajima らの報告 5） によると，経口血糖降下薬で

64 （1072）

診療と新薬・第 57 巻

表1
全症例群
性別（男性：女性）
年齢（年）
身長（cm）
罹病期間（年）
体重（kg）BMI
HbA1c（％）
空腹時血糖値（mg/dL）
食後血糖値（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73 m2）
インスリン投与量（IU）

第 12 号（2020 年 12 月）

患者背景
追 加 群

増 量 群

切 替 群

21：14

9：7

7：3

5：4

57.0 ± 11.0
167.1 ± 6.4
12.2 ± 6.2
80.6 ± 13.1
27.8 ± 5.4
8.3 ± 0.9
125.6 ± 13.5
192.8 ± 15.1

59.2 ± 11.0
168.7 ± 6.4
10.6 ± 5.3
78.7 ± 10.4
27.7 ± 4.7
8.6 ± 1.0
132.7 ± 13.3
195.9 ± 16.3

53.0 ± 11.7
164.0 ± 6.2
11.5 ± 6.3
85.1 ± 16.9
31.6 ± 6.1
8.1 ± 0.7
129.5 ± 16.6
195.6 ± 12.4

57.6 ± 8.8
168.0 ± 5.1
16.0 ± 6.0
71.1 ± 10.7
25.4 ± 4.3
7.8 ± 0.7
114.8 ± 10.6
183.3 ± 10.6

81.9 ± 18.3
23.8 ± 12.4

85.6 ± 19.7
27.8 ± 15.1

83.2 ± 16.0
22.2 ± 9.3

75.5 ± 17.6
19.0 ± 6.12416635179531285211761125111

糖尿病治療薬（人）メトホルミン
DPP4 阻害薬
グリニド /αGI 配合剤
αGI
グリニド薬
SU 薬
GLP-1 受容体作動薬（平均 ± SD）

治療中の 2 型糖尿病患者に SGLT2 阻害薬を追加投2）調査項目

与することで，治療満足度が大幅に改善し，体重減

性別，年齢，HbA1c，空腹時血糖値，食後血糖少が治療満足度の改善と有意に相関していた。イン

値，体重，インスリン投与量，糖尿病治療薬剤，低スリン療法に SGLT2 阻害薬を追加併用することは

血 糖〔 血 糖 自 己 測 定（SMBG） に よ る 血 糖 値 70

患者の負担増加が懸念されるが，より良好な血糖コmg/dL 以下および患者からの訴えと規定〕。

ントロール，体重増加の抑制，さらにはインスリン3）評価項目の減量・離脱が期待できることを考えれば，この併ⅰ）有 効 性用療法は有益性があると考えられる。

全症例群，追加群，増量群，切替群におけるルセ

そこで本試験では，当院においてインスリン治療オグリフロジン投与後 52 週における平均値の変化にルセオグリフロジンを併用した症例を後ろ向きに量（HbA1c，空腹時血糖値，食後血糖値，体重，イ解析することで，その有効性および安全性を検討しンスリン投与量）について検討した。
ⅱ）安 全 性た。
2．対象および方法

ルセオグリフロジン投与前後の低血糖発現状況，およびその他の副作用発現状況について検討した。

1）対象および調査期間

4）統計解析

2017 年 4 月から 2019 年 3 月に当院外来通院中で数値は平均値 ± 標準偏差（SD）で示し，有効性

インスリン療法にルセオグリフロジンが併用されたおよび安全性評価は投与前値に対する t- 検定を用

2 型糖尿病患者を後ろ向きに解析した。対象患者は

い，有意水準 0.05 未満を統計学的有意とした。

35 名で，「全症例群」，ルセオグリフロジンを新た3．結に追加した「追加群」，3 カ月以上ルセオグリフロ

果

ジン 2.5 mg を投与していた患者を 5 mg へ増量し1）患者背景た「増量群」，他の SGLT2 阻害薬から切替えた「切ルセオグリフロジン投与前の患者背景の内訳を表替群」に分けて検討した。

1 に示す。性別では男性が 60.0％（21/35 例）と多

診療と新薬・第 57 巻

表2

第 12 号（2020 年 12 月）

結65（1073）

果0週

4週

12 週

24 週

52 週

8.3

8.1

7.8 ＊

7.8 ＊

7.8 ＊＊＊

HbA1c（％）
空腹時血糖値（mg/dL）
全症例群
食後血糖値（mg/dL）（n ＝ 35）
体重（kg）
インスリン投与量（IU）

125.6
192.8
80.6
23.8126.1
187.2 ＊＊
79.3 ＊
23.1 ＊

122.6
184.3 ＊
79.0 ＊
21.3 ＊

124.4
180.8 ＊
79.1 ＊
21.4 ＊

122.5
179.3 ＊
78.5 ＊
21.5 ＊

HbA1c（％）
空腹時血糖値（mg/dL）
追 加 群
食後血糖値（mg/dL）（n ＝ 16）
体重（kg）
インスリン投与量（IU）

8.6
132.7
195.9
78.7
27.8

8.3 ＊＊
128.8
187.3 ＊＊
77.2 ＊＊
26.6

7.8 ＊
122.7 ＊
187.6
76.6 ＊
24.1 ＊＊

7.8 ＊
124.2 ＊＊
181.7 ＊＊
76.0 ＊
22.9 ＊

7.8 ＊＊
125.3
180.6 ＊＊
77.4 ＊
23.7 ＊

HbA1c（％）
空腹時血糖値（mg/dL）
増 量 群
食後血糖値（mg/dL）（n ＝ 10）
体重（kg）
インスリン投与量（IU）

8.1
129.5
195.6
85.1
22.2

8.3
126.6
189.4 ＊＊
84.0
21.4

8.0
125.8
179.0 ＊
83.8
19.1 ＊

8.0
123.1 ＊＊
175.4 ＊
84.3
20.9

7.9
120.4
174.6 ＊＊
80.5
19.8

HbA1c（％）
空腹時血糖値（mg/dL）
切 替 群
食後血糖値（mg/dL）（n ＝ 9）体重（kg）
インスリン投与量（IU）

7.8
114.8
183.3
71.1
19.0

7.7
120.6
184.7
70.8
18.7

7.6
119.0
183.9
70.8
18.9

7.7
126.1
185.1
72.0
19.4

7.7
119.2
181.8
71.4
19.5

＊

（人）
6P ＜ 0.01，＊＊ P ＜ 0.05（対応のある t- 検定 vs. 0 週）（回）
4低血糖発生患者数

低血糖平均発生数

53.0343322.0
1.7220週

4週

12 週

24 週

1.01101.852 週

00週

4週

12 週

24 週

52 週

※低血糖：SMBG 値で 70 mg/dL 以下および低血糖様症状

図1

低血糖発生頻度

く，平均年齢 57.0 ± 11.0 歳，HbA1c 8.3 ± 0.9％，全症例群において，空腹時血糖値は有意な変化をインスリン投与量 23.8 ± 12.4 単位，体 重 80.6 ±示 さ な か っ た が，HbA1c は 有 意 に 低 下 し（P ＜13.1 kg，空腹時血糖値 125.6 ± 13.5 mg/dL，食後0.05），食後血糖値・体重・インスリン投与量も有血糖値 192.8 ± 15.1 mg/dL であった。

意に低下した（P ＜ 0.01）。

2）有効性の評価
ルセオグリフロジン投与 52 週後の各パラメータを表 2 に示す。

追加群において，空腹時血糖値は有意な変化を示さなかったが，HbA1c・食後血糖値は有意に低下し（P ＜ 0.05），体重・インスリン投与量も有意に低下

66 （1074）

診療と新薬・第 57 巻

第 12 号（2020 年 12 月）

デグルデク 18-0-0-0
リキシセナチド 20 μg
メトホルミン 1500 mg
ルセオグリフロジン 2.5 mg スタート
（mg/dL）
300
10.8

レパグリニド 0.5 mg × 3 追加
10.2

250
250
200

220

150

156

158

9.8
240（％）
12

リキシセナチド中止
9.5

9.3

9.3

230
210

208

9.2
218

9.4

204

9.3

2088.7108.2881901841621421001401361351351321301201241285064200H30.1 H30.3 H30.5 H30.6 H30.7 H30.8 H30.9 H30.10 H30.11 H30.12 H31.1 H31.2
食前平均血糖

食後平均血糖HbA1c

図 2 症例 1 の経過〔Luseogliﬂozin ＋ Repaglinide（Basal insulin 併用）〕した（P ＜ 0.01）。
増量群において，HbA1c・空腹時血糖値および，量 ）。HbA1c は 9 〜 10 ％ 程 度 で 経 過 し て い た。
2016 年よりリキシセナチド開始（20μg/ 日まで増

体重・インスリン投与量も有意な変化を示さなかっ量）。2017 年 11 月より当院にて加療開始。

たが，食後血糖値は改善を示した（P ＜ 0.05）。

合併症：腎症 1 期，網膜症なし，神経障害なし。

切替群において，各パラメータは有意な変化を示

既往歴・家族歴：特記事項なし。
現症：身長 164 cm，体重 63 kg，BMI 23.4，体温さなかった。
3）安全性の評価

36.0℃，脈拍 72/ 分・整，血圧 136/80 mmHg。

血糖値 70 mg/dL 以下および患者からの訴えを低頭頚部：有意所見なし

血糖と定義し，投与前・投与 4 週後・12 週後・24

胸部：心音 純，呼吸音 清

週後・52 週後の低血糖発生頻度を図 1 に示す。低腹部：平坦，軟，圧痛なし，腸雑音正常

血糖発生患者数は，それぞれ 5 人・3 人・2 人・1

四肢・体幹：浮腫なし，皮膚ツルゴール低下なし，人・3 人であった。また，低血糖を起こした患者のアキレス腱反射＋ / ＋，振動覚 12/12 秒，足背動脈

中 で の 低 血 糖 発 生 回 数 は， そ れ ぞ れ 1.8 回・1.7触知良好・左右差なし，糖尿病性網膜症なし。

回・1.0 回・3.0 回・2.0 回であり，ルセオグリフロ

2018 年 1 月よりルセオグリフロジン 2.5 mg の投ジン投与により低血糖が増えることはなかった。そ与を開始した。図 2 にルセオグリフロジン投与 52の他の副作用については，今回の検討では認められ週間の HbA1c・食前平均血糖値・食後平均血糖値なかった。の推移を示す。ルセオグリフロジン投与 10 カ月後
4．症 例 提 示

（2018 年 11 月）には，HbA1c は 10.8％から 9.3％
へ，食後平均血糖値は 250 mg/dL から 208 mg/dL

典型的な症例を 2 例提示する。

へ，食前平均血糖値は 156 mg/dL から 130 mg/dL1）基礎インスリン使用例にルセオグリフロジンへ改善した。食後血糖値の改善が目標に届かなかっを追加投与たため，レパグリニドを追加したところ，さらに食現病歴：2005 年の健診にて高血糖を指摘されボグ後血糖値の改善を示した。その後，リキシセナチド

リボース 0.9 mg/ 日，メトホルミン 1500 mg/ 日をを中止したが，血糖値が悪化することはなかった。

開 始。2013 年 デ グ ル デ ク 開 始（18-0-0-0 ま で 増

リキシセナチドも体重や食後血糖値の改善が期待で診療と新薬・第 57 巻

第 12 号（2020 年 12 月）

67（1075）

当院受診時，インスリンアスパルト（4-0-4-0），インスリンデグルデク（0-0-0-15），
メトホルミン 750 mg/日，ボグリボース 0.9 mg/日にて治療が行われていた。
①（mg/dL）
300

Asp 4-0-4-0
Deg 0-0-0-15

glucose level

250
200
150
100
50
00:00

6:00

12:00

18:00

図 3 症例 2 の経過 ①〔MDI → Basal insulin ＋ Luseogliﬂozin 2.5 mg → Luseogliﬂozin 5 mg〕

CGM の結果を参照しながらインスリンアスパルトを中止。
ルセオグリフロジン 2.5 mg の開始。
①（mg/dL）
300

Asp 4-0-4-0
Deg 0-0-0-15②Luseogliﬂozin 2.5 mg
Deg 0-0-0-15

glucose level

250
200
150
100
50
00:00

6:00

12:00

18:00

図 4 症例 2 の経過 ②〔MDI → Basal insulin ＋ Luseogliﬂozin 2.5 mg → Luseogliﬂozin 5 mg〕

きるが，本症例においては，コンプライアンスの問まで増量）。HbA1c は 6 〜 7 ％ 程 度 で 経 過 し て い

題もあり注射が十分に打てていなかったことが考えた。2015 年よりインスリンアスパルト（4-0-4-0），られる。内服薬に変更することでコンプライアンス

インスリンデグルデク（0-0-0-15）へ変更。2018 年が改善し，血糖値の改善に繋がったと考えられる。

4 月より当院にて加療開始。

2）強化インスリン療法にルセオグリフロジン 2.5mg を追加し，その後 5 mg へ増量

合併症：腎症 1 期，網膜症なし，神経障害なし。
既往歴：パニック障害。

現病歴：2004 年の健診にて高血糖を指摘された。

家族歴：父が糖尿病。

2005 年よりグリベンクラミド 7.5 mg/ 日，メトホ

現症：身長 172 cm，体重 72 kg，BMI 24.5，体温

ルミン 750 mg/ 日，ボグリボース 0.9 mg/ 日が開始

36.4℃，脈拍 68/ 分・整，血圧 122/74 mmHg。

された。2006 年インスリンデテミル開始（0-0-0-20

頭頚部：有意所見なし

68 （1076）

診療と新薬・第 57 巻

第 12 号（2020 年 12 月）

ルセオグリフロジン 5 mg への増量を行った。
①Asp 4-0-4-0
Deg 0-0-0-15②Luseogliﬂozin 2.5 mg
Deg 0-0-0-15①HbA1c（％）
6.2
48h Ave（mg/dL）10048h SD（mg/dL） 22③Luseogliﬂozin 5 mg
Deg 0-0-0-15

②6.1
110
18③6.0104
14glucose level（mg/dL）
200
150
100
50
00:00

6:00

12:00

18:00

図 5 症例 2 の経過 ③〔MDI → Basal insulin ＋ Luseogliﬂozin 2.5 mg → Luseogliﬂozin 5 mg〕

胸部：心音 純，呼吸音 清インスリン投与量も減量することができた。また，

腹部：平坦，軟，圧痛なし，腸雑音正常

ルセオグリフロジン 2.5 mg から 5 mg に増量した

四肢・体幹：浮腫なし，皮膚ツルゴール低下なし，患者で食後血糖値の改善が認められた。これらの効

アキレス腱反射＋ / ＋，振動覚 12/12 秒，足背動脈果が投与 52 週まで持続していたことは，特筆すべ

触知良好・左右差なし，糖尿病性網膜症なし。

き点である。投与早期から効果が認められ，インス

図 3 〜 5 にルセオグリフロジン追加前後のフラッリン投与量を増やすことなく血糖値を改善すること

シュグルコースモニタリング（FGM）の結果を示

は，患者の治療に対するモチベーションの維持・向す。ルセオグリフロジン投与前（図 3）は，食後血上につながると考えられる。

糖値は 150 mg/dL 未満に抑えられていたが，夜間インスリン療法は確実に血糖値を低下させることに血糖値が低い時間帯がみられた。そのため，インができるが，その反面，体重が増加することがあ

スリンアスパルトを中止し，ルセオグリフロジンる。Framingham 研究を 26 年間フォローアップし2.5 mg 投与したところ（図 4）食後血糖値は上昇

た結果，肥満は心血管疾患の独立した危険因子であすることなく，夜間の血糖値は 100 mg/dL 前後にり，男女ともに体重増加により心血管疾患リスクが抑えられた。その後，ルセオグリフロジンを 5 mg増加している 6）。また，体重の増加はインスリン抵に増量した結果（図 5），食後血糖値の更なる改善抗性を惹起し，インスリン投与量を増やす結果につが認められた。

ながる。Holden ら 7）は，2 型糖尿病患者の外因性イ

この間の HbA1c は，6.2％から 6.0％への変化でンスリン投与量が増えるにしたがって総死亡が上昇あったが，血糖変動（48 時間 SD 値）は 22 mg/dLし，体重 1 kg 当たり 1 単位の投与量が増えると，から 14 mg/dL へ改善を認めた。

総 死 亡 は 1.54 倍， 主 要 有 害 心 血 管 イ ベ ン ト

5．考察（MACE）は 1.37 倍，癌は 1.35 倍リスクが上昇することを示唆している。インスリン療法中に体重が本研究において，インスリン治療中の 2 型糖尿病増加，あるいはインスリン投与量が増加傾向にある患者に対して，ルセオグリフロジンを追加投与する患者にとって，ルセオグリフロジンを追加投与する

こ と で， 低 血 糖 発 生 頻 度 を 増 や す こ と な く，ことは適した治療戦略であると考えられる。

HbA1c・体重・食後血糖値・血糖変動幅を改善し，さらに今回の検討では，追加群と増量群で食後血診療と新薬・第 57 巻

糖 値 の 改 善 が 認 め ら れ た。DECODE 研 究 8） や9）

Funagata 研究 より，食後高血糖は心血管疾患の危険因子として報告されている。インスリン療法中の 2 型糖尿病患者で，さらなる食後血糖値の改善を

第 12 号（2020 年 12 月）

69（1077）

monitoring（CGM）: A randomized crossover study.
Endocr J. 2017; 64: 995-1005.
3）Min SH, Yoon JH, et al: Comparison between SGLT2
inhibitors and DPP4 inhibitors added to insulin therapy
in type 2 diabetes: a systematic review with indirect目指すために，ルセオグリフロジンを追加あるいはcomparison meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev.

増量することは，合併症発症リスクを低下させると2017; 33: e2818.
4）日本糖尿病学会 編：糖尿病治療ガイド 2018-2019，p.

考えられる。
本研究において，ルセオグリフロジンをインスリ

28，文光堂，2018.
5）Nakajima H, Okada S, Mohri T, et al: Dapagliflozin

ン療法に併用することで，安全に血糖コントロール

improves treatment satisfaction in overweight patientsを改善することが示された。この併用療法は従来のwith type 2 diabetes mellitus: a patient reported

治療に 1 日 1 錠の経口血糖降下薬を追加すること

outcome study（PRO study）. Diabetol Metab Syndr.になるが，長期的に考えると，血糖値の改善および体重の低下，インスリン投与量の減量といった様々なメリットを享受することできる治療方法である。
6．結語

ルセオグリフロジンはインスリン療法で治療中にもかかわらず，良好な血糖コントロールが得られて2018; 10: 11.
6）Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP:Obesity as an independent risk factor for cardiovasculardisease: a 26-year follow-up of participants in theFramingham Heart Study. Circulation. 1983; 67: 96877.
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いない患者において，次の一手としての治療選択肢

cardiovascular events and cancer. Diabetes Obes Metab.になる。

2015; 17: 350-62.
8）Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO
引 用 文 献and American Diabetes Association diagnostic criteria.

1）Seino Y, Sasaki T, et al: Efficacy and safety ofThe DECODE study group. European Diabetes

luseogliflozin added to insulin therapy in JapaneseE p i d e m i o l o g y G r o u p . D i a b e t e s E p i d e m i o l o g y:patients with type 2 diabetes: a multicenter, 52-week,

Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe.

clinical study with a 16-week, double-blind period and a36-week, open-label period. Curr Med Res Opin. 2018;34: 981-94.
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