June 2018

〈原THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3

113（ 15 ）著〉

ICU 入室患者における積極的鼻腔監視培養の解析
茜谷大輔 1）・阿部修一 2）・森谷和則 2）・辻本雄太 3）・長谷川佑介 3）・
伊藤瀬里香 1）・三瓶美香 1）・井上恵美 1）・阿部周一 1）
山形県立中央病院検査部

1）

山形県立中央病院感染対策部

2）

山形県立中央病院集中治療部

3）（2018 年 5 月 2 日受付）
集中治療室（Intensive Care Unit, ICU）入室患者はしばしば病院内感染（Hospitalacquired infection, HAI）を併発する。当院では ICU において鼻腔培養による積極的監視培養（Active surveillance culture, ASC）を開始している。本研究では，当院 ICU に入室した全患者を対象として，感染症の有無にかかわらず入室時に鼻腔粘液の培養による ASC を実施した。翌週以降も引き続き ICU に在室した場合は，退室するまで定期的に週 1 回 ASC を実施した。ICU 入室時と翌週以降の鼻腔培養から分離された菌を比較したところ，HAI の原因になりうる腸内細菌科細菌やブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌などのグラム陰性桿菌やカンジダ属などの酵母用真菌が翌週以降の ASCからより多く分離された。一方，緊急入院による ICU への直接入室群と他病棟からの転棟群を比較したが，分離菌の割合に有意な変化は認められなかった。ICU 入室患者のほとんどは抗菌薬を投与されている点を考慮すると，ICU 長期滞在に伴って抗菌薬の使用が ICU 入室患者の鼻腔の細菌叢に影響を与えていることが示唆された。

ASC によって患者の鼻腔の保菌状況や細菌叢の変化を把握することは，適切かつ迅速な感染症診療や感染対策に有用であると考えられた。

連血流感染症，カテーテル関連尿路感染などの病序文

院内感染（Hospital acquired infection, HAI）を併発する。このような患者は，もともと内因性に保集中治療室（Intensive Care Unit, ICU）に入室菌していた菌や環境由来菌による日和見感染をおする患者は重篤な病態に伴って相対的に免疫低下こしやすい。また，ICU 入室患者には感染症の治状態にあり，さらに，さまざまな医療器具や手術療目的だけではなく，周術期などの予防的な投与などの侵襲症治療も加わるため常に感染症の危険も含めて，多くの ICU 入室患者に対して抗菌薬がにさらされている。そして，ICU 入室患者はしば投与される 1）。75 カ国の ICU における感染症の状しば人工呼吸器関連肺炎，中心静脈カテーテル関況を調査した EPIC II study では，ICU 入室患者の114（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3

June 2018

51% は 感 染 症 を 併 発 し て い た と 報 告 さ れ て いべての分離菌について，分離された時期によっる 。また，日本国内の ICU における抗菌薬の使て，ICU 入室時に分離されたもの（初期分離群）用状況を調査した JSCRIPT study でも同様に ICUおよび在室翌週以降に分離されたもの（継続分離入室患者の 50.1% は何らかの細菌感染症を合併し群）に分類して，臨床情報や細菌学的情報などにており，全体の 72.6% に静注用抗菌薬が投与されついて単変量解析を行った。また，病院内医療環ていた。また，43.1% の患者に経験的抗菌薬治療境の曝露による影響を検討するため，救急外来なが開始され，32.8% の患者に予防的に抗菌薬が投どから ICU に直接入室した患者群（緊急入室群）与されていた 。したがって，抗菌薬投与によると，術後管理目的や病状急変により他病棟から選択圧により，ICU 入室患者には耐性菌を保菌す

ICU に転棟した患者群（転棟群）に分けて，同様るリスクが増加する。相対的に免疫低下状態にあの比較検討を行った。

2）

3）

る ICU 入室患者において，耐性菌保菌圧の上昇はデータの解析は JMP 11（SAS institute）を用い他の患者への感染伝播のリスク要因になる。耐性て，連続変数については Wilcoxon 検定で，名義変菌患者のスクリーニングの方策の一つとして，積数についてはカイ 2 乗検定で行い，さらに多重ロ

極 的 監 視 培 養（Active surveillance culture, ASC） ジスティック回帰分析により多変量解析を行っが実施されることも多い。今回，我々は ICU 入室患者の鼻腔粘液の培養による ASC における細菌の分離状況を検討し，ICU 入室中の患者の鼻腔細た。
なお，本研究について山形県立中央病院倫理委員会の審査ならびに承認を得た。

菌叢の変化について検討した。

対象と方法

結果
期間中に ICU に入室した対象患者 364 名のう

本研究では，平成 27 年 6 月 1 日から平成 28 年 9

ち，ICU 入室時にのみ患者から検体が採取された

月 15 日までの間，当院 ICU に入室した全患者 364

初期分離群（ICU 滞在期間 1 週間未満）は 299 名，名を対象とした。感染症の有無にかかわらず入室翌週以降に在室していた患者から検体が採取され時に鼻腔粘液培養による ASC を実施した。翌週

た継続分離群（ICU 滞在期間 1 週間以上）は 65 名

以降も引き続き ICU に在室した場合，定期的に週であった。対象の患者の鼻腔粘液培養から分離さ1 回の ASC を退室するまで毎週実施した。鼻腔培れた菌は，同時に複数の菌が分離された場合も含

養はヒツジ血液寒天培地（極東製薬）についてはめて，菌種ごとにそれぞれ 1 件として集計した。

35°C・5% 炭酸ガス培養により，また，BTB 寒天

また培養陰性であった場合もそれぞれ 1 件とし培地（極東製薬），クロモアガーカンジダ培地（関た。ただし，同一の患者から同一の菌が重複して東化学），およびポアメディア MRSA 分離培地分離された場合は除外した。364 名の対象患者か（栄研化学）については 35°C・好気培養により実ら合計 815 件の検体が得られたが，重複分を除い施した。培地の観察は 24 時間後と 48 時間後に行て 614 件の検体を解析対象とした。うち細菌またい，培養陽性となった菌株については全自動細菌

は真菌が分離されたのは 550 件であったが，64 件検査装置 VITEK2（SYSMEX bioMérieux）を用いは培養陰性であった。また，初期分離群の検体数て菌種を同定した。同一患者から複数の菌が分離は 459 件，継続分離群の検体数は 155 件であった。

された場合，それぞれを 1 株として集計した。す患者の臨床的背景について両群に分けて比較する

June 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3115（ 17 ）と，性別，年齢の中央値には有意差がなかった。 菌科細菌は 4.4%（20 株）から 9.7%（15 株），緑膿
緊急入室と予定入室，感染症の併発の割合にも同菌を含むブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌様に差がなかった。一方，初期分離群では 71.2% （Glucose non-fermenting Gram negative rods, NFに抗菌薬が投与されていたのに対して，継続分離GNR）は 2.0%（9 株）から 12.9%（20 株），また群では 92.3% とより高い割合で抗菌薬が投与されカンジダ属は 4.4%（20 株）から 16.8%（26 株）にていた（Table 1）。また，ICU 入室患者の診療科別それぞれ増加した。CNS, メチシリン感受性黄色内訳は，心臓血管外科（48.1%）や外科（21.4%） ブ ド ウ 球 菌（Methicillin-sensitive Staphylococcusや救急科（17.3%）の順に多く，この 3 診療科で全aureus, MSSA），メチシリン耐性黄色ブドウ球菌

体の 80% 以上を占めていた（Figure 1）。

（ Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,分離された菌株のうち，コアグラーゼ陰性ブドMRSA），コリネバクテリウム属については両群ウ球菌（Coaglase-negative Staphylococci, CNS）や間で有意な変化は認められなかった。また，培養コリネバクテリウム属などの鼻腔常在菌の占める陰性例についても初期分離群と継続分離群におい割合について検体採取時期別に比較すると，初期て有意な変化は認められなかった。次に緊急入室分離群では鼻腔常在菌が 68.2%（204 株）であった群と転棟群に分けて同様に分離菌の比較を行ったのに対して，継続分離群では 50.8%（33 株）でところ，いずれもその多くがグラム陽性菌で占めあった。さらに，初期分離群と継続分離群の両群られており，腸内細菌科細菌，NF-GNR, カンジダにおける分離菌の変化について単変量解析を行っ属の分離は少なく，両群間で有意な差は認められた（Table 2）ところ，レンサ球菌属は 7.0%（32なかった。ただし，培養陰性例は緊急入室群より株）から 1.9%（3 株）に減少した。一方，腸内細も転棟群において有意に多かった（Table 3）。

Table 1. Patient characteristics

116（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3

June 2018

Figure 1. Proﬁles of departments when patients admitted to ICU

Table 2. Isolated bacterial/fungal cultures in ICU patients; comparison with length of stayJune 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3117（ 19 ）Table 3. Isolated bacterial/fungal cultures in ICU patients; comparison with routes of admission

Table 4. Clinical factors that affect nasal bacterial ﬂora

118（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3June 2018

Table 5. Risk factors for the alteration of nasal bacterial ﬂora

さらに，腸内細菌科細菌や NF-GNR など鼻腔常クを増加させる 4, 5）ことが知られている。また，在菌以外の菌が分離される場合における臨床的要抗菌薬投与による薬剤耐性菌獲得への影響につい因の影響について検討した（Table 4）。その結果， ては，直近 3 ヶ月以内の抗菌薬投与がカルバペネ
長期間の ICU 滞在および抗菌薬投与により鼻腔ム耐性腸内細菌科細菌の感染リスク因子であると常在菌以外の菌が分離される傾向が認められた。 いう報告 6）や，カルバペネム系抗菌薬の投与が薬一方，性別，年齢，緊急入室の有無，感染症の併剤耐性緑膿菌を増加させるという報告 7）などがあ発による影響は認められなかった。続いて多変量る。ICU 入室患者の大多数に対して治療目的ある解析を行ったところ，抗菌薬投与および長期間のいは予防的に抗菌薬が投与されていることを考慮

ICU 滞在のいずれも統計学的に有意な独立因子ですると，今回の我々の結果は，長期間の ICU 滞在あった。特に抗菌薬投与についてはオッズ比がに伴う抗菌薬への曝露の増加によって患者の鼻腔2.1（95% 信頼区間 1.2 〜 3.7）であり，鼻腔細菌叢細菌叢が撹乱されうることを示唆している。ICUの変化に対してより強く影響することが示唆され入室患者は基本的に重篤な全身状態で，かつ相対た（Table 5）。

的に種々の免疫低下状態にあることが多く，常に腸内細菌科細菌や NF-GNR, カンジダ属を始めと考察する酵母様真菌などの日和見感染を発症するリスクにさらされている。これらの菌には複数の薬剤

今回の我々の検討では，ICU 入室翌週以降のに薬剤耐性を獲得しているものも多く，感染症をASC では鼻腔細菌叢において常在菌ではない腸発症した場合には治療に難渋することも少なくは内細菌科細菌や NF-GNR などのグラム陰性桿菌ない。これらの腸内細菌科細菌や NF-GNR, カンやカンジダ属が増加していた。すなわち ICU 滞在ジダ属の保菌圧が ICU 長期滞在に伴って上昇し期間の延長により鼻腔細菌叢が変化したことが示たことを考えると，あらかじめ ICU 入室患者の保唆された。ICU での長期滞在はカルバペネム耐性菌情報を認識しておくことは，適切な感染症診療グラム陰性桿菌や MRSA などの耐性菌獲得リスおよび感染対策の両面から有用であるといえよJune 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSう。
入院中に HAI を発症する要因として，病院内で71―3

119（ 21 ）叢の変化に影響している可能性が高いことが示唆されたということは，昨今，世界的に薬剤耐性の病原菌の水平伝播や抗菌薬投与による選択圧な （Antimicrobial resistance, AMR）への対策が求めどが挙げられる。また，一般病棟に入院中の患者られている状況も踏まえると，抗菌薬の適正使が ICU へ転棟することが薬剤耐性菌感染を増加用，いわゆる Antimicrobial stewardship の観点かさせるリスク因子の一つであったという報告 8）もらも ASC を実施する意義は決して低くはないとある。そこで ICU 入室までの病院内医療環境への考えられる。特に ICU 在室患者においては，周術曝露の有無が鼻腔細菌叢に与える影響を見るた期の予防的抗菌薬投与や重症患者に対する広域抗め，直接入室群と転棟群での ASC の分離菌を検菌薬投与が多いため，ASC によって耐性菌などの討したが，MRSA などの薬剤耐性菌を含めて両群保菌状況を把握することは，抗菌薬の使用をコンでの分離菌の傾向には明らかな差が見られなかっトロールする上で有用である。

た。

当院において，ASC により ICU 入室患者の保菌鼻腔培養による ASC の実施は患者の保菌情報状態を把握することができるようになったため，を把握することが主な目的であり，特定菌検出数そのデータを提供することでスタッフの感染症にの増加が必ずしも感染症発症者の増加とは限らな対する意識が向上した。客観的なデータに基づいい。しかし ICU のように限られた空間では，特にた形でより適切かつ迅速な感染対策を実践するこ

適切な感染対策の遅れが HAI の拡大に直結する。 とは，ICU ばかりでなく病院全体の AMR 対策に定期的な ASC の実施により，ICU 在室患者の細菌もつながっていくと考えられる。

叢の変化をモニタリングすることで，耐性菌を早期発見して，遅滞なく接触予防策などの感染対策を追加実施することができる 9）。一方，ASC には実施の手間や費用対効果の問題がある。さらに

利益相反
利益相反自己申告：著者はいずれも申告すべき利益相反はない。

ASC の有用性についてはいまだ多くの議論があるのも事実である。ICU で ASC を実施したところ
病 院 全 体 の MRSA 菌 血 症 や SSI, VAP が 減 少 した 10, 11, 12）という報告，あるいは，ASC はカルバ
ペネム耐性アシネトバクターのコントロールにも有用であった 13）という報告などがある一方で，ASC は耐性菌感染症の抑制には無効であったとする報告 14）もある。このため，アメリカ医療疫学学会（SHEA）のガイドラインでは ASC の積極的な実施が推奨されているが 15），アメリカ疾病予防管理センター（CDC）のガイドラインでは，保菌のリスクが高い患者においてのみ，あるいはアウトブレイクなどの緊急時のみの限定的な推奨にと
どまる 16）というように，ガイドラインにおいても意見が別れている。今回抗菌薬投与が鼻腔の細菌

引用文献1）Braga IA, de Campos PA, Filho PPG, et al.:Multi-Hospital point prevalence study ofhealthcare-associated infections in 28 adultintensive care units in Brazil. J Hosp Infect.
2018; doi: 10.1016/j.jhin.2018.03.003.
2）Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al.:International study of the prevalence andoutcomes of infection in intensive care units.
JAMA. 2009; 302（21）：2323–9.
3）Ohnuma T, Hayashi Y, Yamashita K, et al.: A
nationwide survey of intravenous antimicrobial
use in intensive care units in Japan. Int J
Antimicrob Agents. 2018; 51（4）：636–41.
4）Armand-Lefèvre L, Angebault C, Barbier F, etal.: Emergence of imipenem-resistant Gram-

120（ 22 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

negative Bacilli in intestinal ﬂora of intensive
care patients. Antimicrob Agents Chemother.
2013; 57（3）：1488–95.
5）Giuffrè M, Amodio E, Bonura C, et al.:Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
nasal colonization in a level III neonatal
intensive care unit: Incidence and risk factors.
Am J Infect Control. 2015; 43: 476–81.
6）Marchaim D, Chopra T, Bhargava A, et al.:Recent exposure to antimicrobials andcarbapenem-resistant Enterobacteriaceae: therole of antimicrobial stewardship. Infect Control
Hosp Epidemiol. 2012; 33（8）：817–30.
7）Ong DSY, Jongerden IP, Buiting AG, et al.:Antibiotic exposure and resistance developmentin Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter
species in intensive care units, Crit Care Med.
2011; 39: 2458–63.
8）Razazi K, Derde LPG, Verachten M, et al.:Clinical impact and risk factors for colonization
with extended-spectrum β-lactamase- producing
bacteria in the intensive care unit. IntensiveCare Med. 2012; 38: 1769–78.
9）Lee SC, Lee CW, Shih TC, See LC, Chu CM,
Liu YC: Identification of subclinicaltransmission of vancomycin-resistantenterococcus within an intensive care unit inTaiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2016; 49（5）：749–59.
10）Huang SS, Yokoe DS, Hinrichsen VL, et al.:
Impact of routine intensive care unit
surveillance cultures and resultant barrier
precautions on hospital-wide methicillin-71―3

June 2018

resistant Staphylococcus aureus bacteremia.
Clin Infect Dis. 2006; 43: 971–8.
11） Pofahl WE, Goettler CE, Ramsey KM, et al.:Active surveillance screening of MRSA anderadication of the carrier state decreases
surgical-site infections caused by MRSA. J AmColl Surg. 2009; 208: 981–8.
12）Chan JD, Dellit TH, Chaudhuri JA, et al.:Active surveillance cultures of methicillinresistant Staphylococcus aureus as a tool topredict methicillin-resistant S. aureus ventilatorassociated pneumonia. Crit Care Med. 2012; 40:
1437–42.
13）An JH, Kim YH, Moon JE, et al.: Active
surveillance for carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii in a medical intensive
care unit: Can it predict and reduce subsequent
infections and the use of colistin? Am J InfectControl. 2017; 45（6）：667–72.
14）Huskins WC, Huckabee CM, OʼGrady NP, etal.: Intervention to reduce transmission ofresistant bacteria in intensive care. N Engl JMed. 2011; 364: 1407–18.
15）Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE, et al.:SHEA guideline for preventing nosocomialtransmission of multidrug-resistant strains of
Staphylococcus aureus and Enterococcus. InfectControl Hosp Epidemiol. 2003; 24: 362–86.
16）Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, et al.:Management of multidrug-resistant organisms
in health care settings, 2006. Am J InfectControl. 2007; 35: S165–93.

June 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―3121（ 23 ）Evaluation of nasal bacterial ﬂora conﬁrmed
by active surveillance culture in ICU patients
Daisuke Akaneya1）, Shuichi Abe2）, Kazunori Moriya2）, Yuta Tsujimoto3）,
Yusuke Hasegawa3）, Serika Ito1）, Mika Sampei1）, Emi Inoue1）and Shuichi Abe1）
1）

Department of Clinical Laboratory, Yamagata Prefectural Central Hospital2）
Department of Infectious Diseases and Infection Control,
Yamagata Prefectural Central Hospital3）
Department of Critical Care Medicine, Yamagata Prefectural
Central Hospital

Background. Patients staying in intensive care units （ICU） usually have a variety ofcomorbidities including hospital-acquired infections （ HAI ）, and can often be received
antimicrobials as treatment or prophylaxis for HAI. Administration of any antimicrobials ought toaffect normal bacterial ﬂora of the patients, which could be a risk for antimicrobial resistance（AMR）． Active surveillance culture in ICU is known to be one of the useful measures against
AMR. The aim of this study is to evaluate the effects of antimicrobials on bacterial ﬂora of nasal
mucosa of the patients in ICU.
Methods. Patients were eligible for this study if they stayed in the ICU at Yamagata
Prefectural Central Hospital from June 2015 through September 2016. Active surveillance wasdone by nasal swab culture from all the eligible patients once a week until they left from ICU.
Bacterial or fungal cultures were isolated from the culture samples and detected by using
VITEK2 microbial identiﬁcation system （SYSMEX bioMérieux）． Clinical parameters wereretrospectively assessed in the study group. Data were statistically analyzed using JMP 11software.
Results. A total of 614 nasal swab samples from 364 patients were subjected to microbial
cultures. Among 614 samples, 550 bacterial or fungal cultures were isolated and 64 were negativeculture. Four hundred ﬁfty-nine samples were obtained as initial ASC （length of ICU stay ＜1week ）, and 155 were follow-up ASC （ length of ICU stay ≥1 week ）． The isolation ofStreptococcus species was signiﬁcantly lower in follow-up ASC than initial ASC; whereas thoseof Enterobacteriaceae, Glucose non-fermenting gram negative rods, Candida species weresigniﬁcantly higher in follow-up ASC than initial ASC （p＜0.05, Chi-square test）． Furthermore,normal nasal bacterial ﬂora was signiﬁcantly decreased in patients with the following parameters:
longer ICU stay and antibiotic use （p＜0.05, Chi-square test）． Multivariate analysis indicatedthat longer ICU stay and antibiotic use were the independent risk factors that could alter the nasal
bacterial ﬂora of ICU patients （Odds Ratio 1.06, per 1-week increase［95% conﬁdence interval:
1.009–1.14］and 2.1［1.2–3.7］, respectively）．
Conclusion. Administration of antibiotics cloud affect nasal bacterial ﬂora in ICU patients.
ASC would be a useful tool for infection control and antimicrobial stewardship in ICU.