原著論文

診療と新薬 2018; 55: 449-456

背景因子別にみたナタリズマブの日本人多発性硬化症に対する有効性：

診療と新薬 Web

ナタリズマブ使用成績調査中間解析から（第二報）

横山和正 1）／佐藤竜介 2）／牧岡大器 2）／飯塚幸彦 2）／
長谷昌知 2）／ Yan Ling 2）／鳥居慎一 2）／齋田孝彦 3）● 要旨
背景と目的：ナタリズマブ（NTZ）は世界で広く用いられている多発性硬化症（MS）の疾患修飾薬（DMD）の一つである。日本では 2014 年に承認され，実臨床下での有効性と安全性の検討を目的に NTZ 投与患者全例を対象とした観察期間 2 年間の製造販売後調査（全例調査）が現在進行中である。本研究では同調査の中間解析を行い，日本人の NTZ 投与患者における MS 年間
再発率（ARR）改善効果と患者背景の関係を検討した。
方 法：進行中の NTZ 製造販売後調査 3 年目の中間集計データを用い，NTZ 投与開始前と開始
1 年後の ARR を患者背景別に比較検討した。
結 果：有効性解析対象 162 名のうち，再発寛解型 MS（RRMS）の NTZ 新規投与患者（NTZnaïve RRMS 患者）は 110 名であった。有効性解析対象全体，NTZ-naïve RRMS 患者，さらにNTZ-naïve RRMS について，NTZ 投与 1 年前の再発回数，総合障害度（EDSS），過去に使用した DMD 数，直近使用の DMD を指標にサブグループで検討した結果，いずれも NTZ 投与によって ARR は有意に改善した。
結 論：NTZ は，疾患活動性，EDSS，DMD の使用状況に関係なく日本人 RRMS 患者の ARR
を一様に低く抑制することが実臨床下で示された。さらに，DMD 未使用患者であっても疾患活
動性の高い場合には NTZ が早期に選択されており，添付文書や診療ガイドラインに記載通りの適正使用が確認されたとともに，その有効性も確認された。
キーワード：多発性硬化症，ナタリズマブ，実臨床下，製造販売後調査，日本

背 景 と 目 的NTZ の有効性と安全性は，欧米を中心とした 2
つの海外第Ⅲ相臨床試験で主に示されている。再発

ナタリズマブ（NTZ，natalizumab）は，多発性型 MS 患者を対象に実施された AFFIRM 試験では硬化症（MS, multiple sclerosis）治療薬として世界プラセボに対する NTZ の優位性が 1）2），インター

で最初に承認されたモノクローナル抗体製剤であフェロン（IFN，interferon）β-1a を投与中の再発る。NTZ は 2004 年に初めて米国で承認されて以降

寛 解 型 MS（RRMS, relapsing-remitting multiple

65 カ国以上で販売されており，日本では 2014 年 3sclerosis）患者で 1 回以上の MS 再発を経験した患

月に MS の再発予防及び身体的障害の進行抑制を効者を対象にした SENTINEL 試験では IFN β-1a 単能・効果として承認された。

剤群に対する NTZ 併用群の優位性が示された 3）。

1）順天堂大学医学部脳神経内科 2）バイオジェン・ジャパン株式会社 3）京都民医連中央病院，関西多発性硬化症センター
連絡著者：横山和正（〒 113-8431 東京都文京区本郷 3-1-3 順天堂大学医学部脳神経内科）
電話番号：03-3813-3111，Fax：03-5800-0547

2

（450）

診療と新薬・第 55 巻

第 6 号（2018 年 6 月）

登録患者（n ＝ 237）

有効性解析対象集団（n ＝ 162）
・NTZ-naïve 患者（n ＝ 132）
−再発寛解型 MS：n ＝ 110−二次進行型 MS：n ＝ 22・治験からの継続患者（n ＝ 30）

解析除外患者（n ＝ 75）
・NTZ 未投与（n ＝ 9）・データ未固定 *（n ＝ 62）
・MS 初発（単発）（n ＝ 1）
・有効性データなし（n ＝ 3）*2017 年 8 月 7 日時点。
NTZ, natalizumab

図1

これらの試験では，有効性は年間再発率（ARR,

解析対象集団について報告する。

annualized relapsing rate）， 総 合 障 害 度（EDSS,

方

expanded disability status scale）スコア，MRI 所見

法にて評価された。また，実臨床下での NTZ 長期投

バイオジェン・ジャパン株式会社が「医薬品の製与時の安全性，有効性については欧州，豪州，カナ

造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省

ダ， 南 米 の 17 カ 国 が 参 加 し た 観 察 研 究 で あ る令」（平成 16 年 12 月 20 日厚生労働省令 171 号）

Tysabri Observational Program（TOP）研究が進行を遵守して実施中の，観察期間 2 年間の NTZ（タ4）中であり ，これらの国々から安全性と有効性のイサブリⓇ）製造販売後調査 7）3 年目の中間集計デー

データが蓄積されつつある。

タを用いた。対象は NTZ 上市後に日本国内で本剤

日本では，RRMS 患者を対象とした国内第Ⅱ相を投与された MS 患者全例とし，中央登録方式に臨床試験で 24 週後の EDSS スコアと 24 週後と 1

よって全例調査として実施中である。NTZ の国内

年後の ARR の改善，安全性が確認されたことをう

治験 5）6） への登録患者も本剤の投与が市販薬に切りけて承認されたが 5）6），NTZ 投与群は 47 名と少数で替わった時点で本調査に参加した（以下，治験からあったこと等から，NTZ 使用患者全例を対象としの継続患者）。登録期間及び調査期間は 2014 年 6

た製造販売後調査が承認条件として付与された。

月 4 日からとし，本研究では 2017 年 8 月 7 日時点

2014 年 6 月より開始された本製造販売後調査は現で固定されたデータを集計，解析した。本調査の詳在進行中であり，第一報として全体の患者背景，安細な方法は既報を参照されたい 7）。

全性，有効性，投与中止例について，市販後約 20

層別解析では，ベースラインでの NTZ 投与歴のカ月の時点（2016 年 11 月 7 日で固定されたデー

有無，EDSS スコア，MS 再発回数，DMD 使用歴，

7）タ）での中間解析結果を報告した 。しかし，患者

MS 治療歴等の背景因子で層別化し，NTZ 投与開背景別に層別化した日本人 MS 患者に対する NTZ

始前後での ARR を負の二項回帰モデルを用いて比の実臨床下での使用状況や有効性の詳細については較した。

十分なエビデンスが蓄積されていない。
本中間解析の第二報論文では，NTZ 投与が日本

結果

人 MS 患者の ARR に与える影響を検討するため，

2017 年 8 月 7 日時点の登録患者数は合計 237 名

日本で進行中の NTZ 製造販売後調査 3 年目の中間であった。データ固定された 202 名のうち，NTZ

4）を投与されなかった患者，初発（単発）の MS 患と同様に，EDSS スコア，MS 再発回数，疾患修飾者，有効性データのない患者を除く，162 名を解析

薬（DMD，disease-modifying drug） 使 用 歴，MS対象とした（図 1）。解析対象患者のうち，治験か治療歴等の背景因子を用いて行った層別解析の結果

らの継続患者（30 名）を除いた NTZ 新規投与患者

集計データを用い，TOP 研究 5 年目の中間報告

診療と新薬・第 55 巻

表1

第 6 号（2018 年 6 月）

全体及び NTZ-naïve RRMS 患者の患者背景

項目
女性患者，n（％）
入院／外来，n（％）

3 （451）

外来
入院
入院／外来

解析対象全体NTZ-naïve RRMS 患者（n ＝ 162）（n ＝ 110）

110（67.9）82（74.5）

153（94.4）5（3.1）
4（2.5）

104（94.5）4（3.6）
2（1.8）

初発の MS 症状
平均値 ± SD
9.89 ± 6.82 *発症からの期間（年） 中央値［最小値 , 最大値］ 8.42［0.08, 33.41］*0（0.0）
138（85.2）
24（14.8）0（0.0）

8.75 ± 7.50 †7.50［0.08, 33.41］†0（0.0）
110（100.0）0（0.0）
0（0.0）MS 病型
n（％）

初発（単発）
再発寛解型
二次進行型
一次進行型

年齢（歳）

平均値 ± SD
39.5 ± 11.1 ‡
中央値［最小値 , 最大値］ 39.0［15, 78］‡37.7 ± 11.0 §体重（kg）

平均値 ± SD
56.09 ± 11.20 ‖
中央値［最小値 , 最大値］ 54.00［39.0, 92.9］‖

54.74 ± 10.59 ¶29（17.9）‖20（18.2）¶‖

MS 治療歴DMD 投与歴なし
IFN のみFTY のみIFN ⇔ FTY
免疫抑制剤 **

42（25.9）31（19.1）‖

23（20.9）¶26（23.6）¶

56（34.6）‖

39（35.5）¶4（2.5）‖

2（1.8）¶DMD 使用歴
n（％）

なし
1 種類
2 種類以上30（18.5）‖20（18.2）¶‖

62（38.3）

45（40.9）¶‖45（40.9）¶

EDSS スコア

平均値 ± SD
2.96 ± 2.26 ‡
中央値［最小値 , 最大値］ 2.50［0.0, 8.5］‡

2.69 ± 2.20 §JCV 抗体，n（％）

陽性
陰性
不明

97（59.9）64（39.5）1（0.6）

67（60.9）43（39.1）0（0.0）

155（100.0）‡104（100.0）††

抗アクアポリン 4 抗体陰性，n（％）

70（43.2）

37.0［15, 78］§52.10［39.0, 91.5］¶

2.00［0.0, 8.5］§*n ＝ 160; † n ＝ 108; ‡ n ＝ 155; § n ＝ 106; ‖n ＝ 147; ¶ n ＝ 101;** mitoxantrone, methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide and mycophenolate mofetil; †† n ＝ 104
DMD, disease modifying drug; EDSS, expanded disability scale; FTY, ﬁngolimod; IFN, interferon;
JCV, John Cunnigham virus; MS, multiple sclerosis; NTZ, natalizumab; SD, standard deviation

表 2 初回投与から最終投与までの NTZ 投与期間全体
（n ＝ 162）
投与期間，平均値 ± SD
投与期間，中央値［最小，最大］
区分別
集計
n（％）

6 カ月未満6 カ月以上 12 カ月未満
12 カ月以上 18 カ月未満
18 カ月以上 24 カ月未満
24 カ月以上

中止症例（n ＝ 75）

NTZ-naïve RRMS
（n ＝ 110）14.17 ± 7.51
11.23 ± 7.99
13.58 ± 6.96
12.4［0.0, 26.5］ 10.6［0.0, 23.8］ 12.2［0.0, 26.5］
28（17.3）40（24.7）
36（22.2）
40（24.7）
18（11.1）

28（37.3）
12（16.0）12（16.0）23（30.7）0（0.0）

19（17.3）
26（23.6）
32（29.1）
26（23.6）7（6.4）

NTZ, natalizumab; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis; SD, standard deviation

4

（452）

診療と新薬・第 55 巻

第 6 号（2018 年 6 月）

1.4

P ＜ 0.001

1.2
ARR（回 / 患者年）

P ＜ 0.001
1.0
0.8
0.6
1.00
0.4

0.83

0.2
0.22

0.0

0.23

解析対象患者全体（n ＝ 161）

NTZ-naïve RRMS 患者（n ＝ 110）

䕋治療開始 1 年前 䕋治療開始 1 年後
エラーバーは 95％ CI を示す。
ARR, annualized relapse rate; CI, conﬁdence interval; NTZ, natalizumab;
RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis

図 2 全体（n ＝ 161）及び NTZ-naïve RRMS 患者の ARR（n ＝ 110）

P ＜ 0.001

3.0

2.5
P ＜ 0.001

ARR（回 / 患者年）

2.0

P ＝ 0.013
1.5

P ＜ 0.001

2.58

P ＜ 0.001

P ＜ 0.001

P ＜ 0.001

P ＝ 0.002
1.0
P ＜ 0.001

0.25

0.56
0.0

0.23

1.40

1.10

0.95

0.5

1.04

0.18

0.17

0.78

1.00

0.19

0.33

0.81
0.16

0.18

0.30

1 回以下
3 未満
3 以上
なし
1 種類
2 種類以上
IFN*
FTY
2 回以上
（n ＝ 86） （n ＝ 24） （n ＝ 65） （n ＝ 41） （n ＝ 20） （n ＝ 45） （n ＝ 45） （n ＝ 21） （n ＝ 53）
治療開始前の再発回数

ベースラインのEDSS スコア
治療開始 1 年前DMD 使用歴

ベースラインでのMS 治療歴治療開始 1 年後

エラーバーは 95％ CI を示す。
*IFNβ-1a（アボネックス ）及び IFNβ-1b（ベタフェロン ）ARR, annualized relapse rate; CI, conﬁdence interval; DMD, disease-modifying drug;
EDSS, expanded disability scale; FTY, ﬁngolimod; IFN, interferon; NTZ, natalizumab

図 3 患者背景別にみた NTZ-naïve RRMS 患者の ARR（n ＝ 110）

（ 以 下，NTZ-naïve 患 者 ） は 132 名， そ の う ち

NTZ-naïve RRMS 患者では解析対象全体と比べてRRMS 患者は 110 名であった。解析対象患者全体

やや女性の割合が高い傾向にあったが，概して患者

及 び NTZ-naïve か つ RRMS の 患 者（ 以 下，NTZ-

背景は両群で類似していた。解析対象患者の NTZnaïve RRMS 患者）の患者背景を表 1 に示した。

平均投与期間は 14 カ月であり，投与期間 1 年以上

診療と新薬・第 55 巻の患者が約 6 割を占めていた（表 2）。

第 6 号（2018 年 6 月）

5 （453）

伝的背景の違いや環境が要因と考えられるととも解析対象全体，NTZ-naïve RRMS 患者のいずれに 9）10），日本では初期から DMD を投与されているにおいても，治療開始 1 年後の ARR は治療開始前

ことで MS の進行が抑制されている可能性 8）や発売と比べて有意に減少した（各 0.83 から 0.22，1.00

当初は本剤の処方医が限られていたことによる影響

から 0.23，P ＜ 0.001）（図 2）。治験からの継続患者も考えられた。

で は，ARR（95 ％ CI） は 治 療 開 始 前 で は 0.27

ベースラインの ARR は，本調査 20 カ月時の中（0.13, 0.59），治 療 開 始 1 年 後 で は 0.19（0.09，

間解析では解析対象症例全体で 0.59，NTZ-naïve

0.42）と ARR は有意な変化を示さず（P ＝ 0.486），

患者で 0.79 であったのに対し 7），3 年目の中間集計

再発抑制効果が維持された。患者背景別に層別化しデ ー タ を 用 い た 本 研 究 で は 解 析 対 象 症 例 全体でた サ ブ グ ル ー プ 解 析 で は， す べ て の グ ル ー プ で0.83，NTZ-naïve 患者で 0.95（data not shown）とNTZ 治 療 開 始 前 と 較 べ，NTZ 治 療 開 始 1 年 後 で高い傾向にあった。初販後の時間が経過するにつARR は次のとおり，有意に改善した。治療開始前

れ，より疾患活動性の高い患者に対して NTZ が使の再発回数が 1 回以下の患者と 2 回以上の患者の用されてきている傾向がうかがわれた。ベースライ

ARR は有意に改善した（各 0.56 から 0.23，2.58 かン で の JCV 抗 体 陽 性 患 者 の 割 合 は， 本 調 査 で はら 0.25，ともに P ＜ 0.001）（図 3）。ベースライン

59.9％に対し本調査 20 カ月時の中間解析では 62.3の EDSS スコアが 3 未満の患者と 3 以上の患者の％と類似していた。JCV 抗体陽性であっても疾患活

ARR は有意に改善した（各 0.95 から 0.18，1.10 か

動性が高いなど医師が必要と判断した患者に対して

ら 0.33，ともに P ＜ 0.001）（図 3）。治療開始前のは，NTZ による治療が開始されていることを示唆

DMD 使用歴なしの患者，1 種類の患者，2 種類以

しているかもしれない。PML 発症リスクとして抗上の患者の ARR は有意に改善した（各 1.40 からJCV 抗体インデックス値が高値であることが知られ0.17，0.78 から 0.19，1.04 から 0.30，P ＜ 0.001，ている 11） が，本調査では抗 JCV 抗体インデックス

P ＝ 0.002，P ＜ 0.001）（ 図 3）。IFNβ-1a 又 は IFN

値に関する情報を収集していないため，その点につβ-1b の使用歴のある患者，フィンゴリモド（FTY，

いては検討していない。

ﬁngolimod）使用歴のある患者の ARR は有意に改DMD 使用歴別にみると，DMD 使用歴のない患

善 し た（ 各 1.00 か ら 0.16，0.81 か ら 0.18，P ＝者では治療開始 1 年後の ARR が 0.17 であったのに0.013，P ＜ 0.001）（図 3）。

対し，1 種類の DMD 使用歴ありの患者では 0.19，

考察

2 種類以上の DMD 使用歴ありの患者では 0.30 と，使用したことのある DMD の数が多いほど，治療 1

本解析では，日本で進行中の NTZ 製造販売後調

年後の ARR は高い傾向にあった。また，EDSS ス

査中間集計データを用い，患者背景別に NTZ 投与

コア 3 未満の患者では治療開始 1 年後の ARR が開始前後での ARR を検討した。

0.18 であり，EDSS スコア 3 以上の患者（治療開始

欧州と他の国々において，実臨床下での長期観察

1 年後の ARR: 0.33）よりも ARR が抑制される傾向

研究，TOP 研究が進行中であるが，TOP 研究 5 年が認められた。これらは TOP 研究と同様の傾向で4）目の中間報告 と本調査では患者背景にやや違いがあり 4），日本人 MS 患者においても EDSS がより低認められた。ベースライン時，本調査と TOP 研究

い段階で NTZ 投与を開始することの有用性が示唆

4）

5 年目の中間報告 の登録患者はそれぞれ，再発回された。また，本調査では DMD 使用歴なしの患者

数 1 回以下が 78％（86/110），36％，EDSS スコアの 治 療 開 始 1 年 前 の ARR は 1.40 と NTZ-naïve

3 未満が 61％（65/106），37％，DMD 使用歴なし

RRMS 患者全体の 1.00 よりも高かったが，これらが 18 ％（20/110），9 ％，DMD 使 用 歴 1 種 類 が 41の患者でも治療開始後 1 年後の ARR が 0.17 と有意％（45/110），46％，DMD 使用歴 2 種類以上が 41に抑制されたことから，DMD 使用歴なしの患者に％（45/110），45％であった。本調査では TOP 研

対する NTZ の有用性も確認された。最近の国内ガ究と比較して疾患活動性の低い患者の割合が多い傾イドラインでは疾患活動性の高い MS 患者に対して

8）

早期から NTZ などの薬剤を選択する場合があるこ向にあった。これは既報 と同様の傾向であり，遺

6

（454）

診療と新薬・第 55 巻

第 6 号（2018 年 6 月）とが記載されており 12），より高い疾患活動性の患者

inScience Communications の林こころ，PhD が行った。こに対して NTZ が適正に使用されていることがうか

れらに関わる資金はバイオジェン・ジャパン株式会社が提
供した。

がえた。

資 金 提 供日本では，承認されている DMD の数が限られており，また NTZ の承認時期が遅かったことも影響して他国よりもベースラインでの FTY の使用率が本研究に対する資金，及び本論文の掲載費用はバイオジェ
ン・ジャパン株式会社が出資した。

高く，本調査でも FTY 使用歴のある患者は有効性
解析対象の 53.7％を占めていた。本調査では NTZ

利 益 相 反KY はバイオジェン・ジャパン株式会社より講演料を受投与開始時に FTY を使用していた患者（ベースラ

領，大原薬品工業株式会社，小野薬品工業株式会社，旭化

イ ン の ARR：0.81） の 治 療 1 年 後 の ARR は 0.18

成メディカル株式会社，田辺三菱製薬株式会社，MiZ 株式と他の患者群と大差なく，FTY から NTZ へ切り替

会社，日本製薬株式会社，アッヴィ合同会社が出資する寄えた場合でさえ，NTZ は高い ARR 抑制効果を示すと考えられた。

付講座に所属している。RS，HM，YI，YL，ST はバイオジェン・ジャパン株式会社の社員であり，バイオジェンの株式を保有している。MH は，本研究終了時点では，バイ

MS 治療薬の有効性評価では EDSS スコアも重要

オジェン・ジャパン株式会社の社員で，バイオジェンの株な指標の一つであるが，本解析では未解析であり，式を保有していた。TS は本研究に関連し，開示すべき COI

今後，実施を予定している。また，安全性についてがない。

は第一報で報告したが，今回の報告では未解析であ引 用 文 献る。安全性のデータは，今後の解析のために継続的

1）Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al; AFFIRMに収集している。NTZ の注意すべき副作用としてInvestigators: A randomized, placebo-controlled trial of

進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症（PML, progressive

natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J

multifocal leucoencephalopathy） が 知 ら れ て いる 13）〜16）。 日 本 国 内 で も，NTZ 投 与 患 者 に お い てMed 2006; 354: 899-910.
2）Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, et al: Effect of
natalizumab on clinical and radiological disease activity

2016 年に 1 例の PML 発症報告がある。PML 発症

in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the

リスクを最小限にするため，タイサブリⓇ点滴静注

Natalizumab Safety and Eﬃcacy in Relapsing-Remitting

300 mg 適正使用ガイドに基づき，JCV 抗体 index

Multiple Sclerosis (AFFIRM) study. Lancet Neurolを指標とした PML の推定発現率の利用と定期的な
MRI のモニタリングの実施が望まれる 11）。
結論

本研究により NTZ は，疾患活動性，ベースライ
ンでの EDSS，過去に使用した DMD の数や種類に関係なく，日本人 MS 患者の ARR を一様に低く抑えることが実臨床下で確認された。さらに，DMD

2009; 8: 254-60.
3）Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al; SENTINEL
Investigators: Natalizumab plus interferon beta-1a forrelapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:
911-23.
4）Butzkueven H, Kappos L, Pellegrini F, et al; TYSABRI
Observational Program (TOP) Investigators: Efficacy
and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim
observational programme results. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2014; 85: 1190-7.

未使用患者であっても，添付文書や診療ガイドライ

5）Saida T, Kira JI, Kishida S, et al; Natalizumab Trial

ンの記載通り疾患活動性の高い場合には NTZ が早

Principal Investigators:Efficacy, safety, and期に選択される場合があり，適正使用が確認されたとともにその有効性も確認された。また，これらの結果は，これまでの臨床研究 4）と一致していた。
謝辞pharmacokinetics of natalizumab in Japanese multiple
sclerosis patients: A double-blind, randomized controlled
trial and open-label pharmacokinetic study. Mult Scler
Relat Disord 2017; 11: 25-31.
6）Saida T, Kira JI, Kishida S, et al; Natalizumab Trial
Principal Investigators: Safety and Efficacy of

本研究の統計解析は，著者の指示に基づいて株式会社イNatalizumab in Japanese Patients with Relapsing-

ンテリムの上中秀敏氏が行った。本論文の初稿作成及び編

Remitting Multiple Sclerosis: Open-Label Extension

集は，著者の指示に基づいてシュプリンガー・ヘルスケア，

Study of a Phase 2 Trial. Neurol Ther 2017; 6: 39-55.

診療と新薬・第 55 巻

7）Saida T, Yokoyama K, Sato R, et al: Safety andEffectiveness of Natalizumab: First Report of Interim
Results of Post-Marketing Surveillance in Japan. Neurol
Ther. 2017; 6: 197-211.
8）Piccolo L, Kumar G, Nakashima I, et al: Multiple
sclerosis in Japan appears to be a milder disease
compared to the UK. J Neurol. 2015; 262: 831-6.

第 6 号（2018 年 6 月）

7 （455）12）日本神経学会 監修：多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン 2017．医学書院，東京，2017．
13）Kleinschmidt-DeMasters BK, Tyler KL: Progressive
multifocal leukoencephalopathy complicating treatment
with natalizumab and interferon beta-1a for multiple
sclerosis. N Engl J Med 2005; 353: 369-74.
14）Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, et al: Progressive9）Yoshimura S, Isobe N, Yonekawa T, et al; South Japan

multifocal leukoencephalopathy after natalizumab

Multiple Sclerosis Genetics Consortium: Genetic andtherapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2005; 353:

infectious profiles of Japanese multiple sclerosis362-8.

patients. PLoS One 2012; 7: e48592.
10）McElroy JP, Isobe N, Gourraud PA, et al: SNP-based
analysis of the HLA locus in Japanese multiple sclerosis
patients. Genes Immun 2011; 12: 523-30.

15）Langer-Gould A, Atlas SW, Green AJ, et al: Progressive
multifocal leukoencephalopathy in a patient treated withnatalizumab. N Engl J Med 2005; 353: 375-81.
16）Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, et al:11）吉良潤一 監修：タイサブリⓇ点滴静注 300 mg 適正使用

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Med 2006; 354: 924-33.

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診療と新薬・第 55 巻

第 6 号（2018 年 6 月）

Eﬀectiveness of Natalizumab in Japanese Patients with Multiple Sclerosis
According to Background Factors:
Findings from Second Report of an Interim Analysis of
the Natalizumab Post-marketing Surveillance
Kazumasa YOKOYAMA1）／ Ryusuke SATO 2）／ Haruki MAKIOKA2）／ Yukihiko IIZUKA2）／
Masakazu HASE 2）／ Yan LING 2）／ Shinichi TORII 2）／ Takahiko SAIDA3）
1）Department of Neurology, Juntendo University School of Medicine
2）Biogen Japan Ltd.
3）Kyoto Min-iren Central Hospital and Kansai Multiple Sclerosis Center
Name and address for correspondence：Kazumasa YOKOYAMA
Department of Neurology, Juntendo University School of Medicine, Tokyo, Japan（Hongo 3-1-3, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8431, Japan）
Tel: +81 3 3813 3111 fax: +81 3 5800 0547 Email: kazumasa@juntendo.ac.jp

Abstract
Background and Aim: Natalizumab (NTZ) is a disease-modifying drug (DMD) that has beenused worldwide for the treatment of multiple sclerosis (MS). In Japan, NTZ was approved in2014, and all-case post-marketing surveillance with a 2-year observation period enrolling all
patients who took NTZ is currently ongoing to investigate the eﬀectiveness and safety of NTZ in
the clinical setting. By performing the present interim analysis of the surveillance results, weaimed to investigate the association between improvement in MS annual relapse rate (ARR) andbackground factors in Japanese patients in patients with natalizumab.
Methods: Using the 3-year interim data from the post-marketing surveillance, ARRs before
NTZ treatment and after 1 year were analyzed according to patient background factors.
Results: Of 162 patients included in the eﬀectiveness analysis, 110 were NTZ-naïve patientswith relapsing-remitting multiple sclerosis (NTZ-naïve RRMS patients). After NTZ treatment,
ARRs were signiﬁcantly improved in all patient groups i.e. the eﬀectiveness analysis population,
NTZ-naïve RRMS patients and subgroups of NTZ-naïve RRMS patients according to the numberof relapses at 1 year before NTZ treatment, expanded disability status scale (EDSS) score,number of prior DM use and the most recent DMD use.
Conclusions: NTZ reduced ARR to a low level in Japanese RRMS patients in the clinical setting
consistently regardless of disease activity, EDSS score or prior DMD use. It was also shownthat NTZ was being used at the early stage even in DMD-naïve patients in the case of highdisease activity, in accordance with the package insert and clinical guidelines, and eﬀectivenessof NTZ was conﬁrmed.
Key words: multiple sclerosis: natalizumab: real world evidence: post-marketing surveillance:Japan