診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

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糖尿病患者におけるグルベスⓇ配合錠投与後の血管内皮機能変化
市立旭川病院 糖尿病センター

武は じ め に
糖尿病患者における動脈性疾患の合併の要因として食後高血糖の関与が深いとされており，食後の急藤英二例は 9 カ月後も FMD を再度測定した。
なお，対象患者へは本研究について説明し同意を得た。
今回の検討はすべて Student-t-test にて解析した。

激な血糖値上昇による酸化ストレスに伴う諸変化や結凝固系活性化などが血管内皮機能障害を招くと考え果られている 1）。また，血管内皮機能障害は動脈硬化

対象の内訳はグルベス単独例 15 例，インスリンの初期段階であり，これにより一酸化窒素（NO）抵抗性改善薬へのグルベス併用例 5 例であり，投与産生低下による血管の拡張反応の低下が報告されて前 の HbA1c（NGSP 値 ） は 7.6 ± 0.3 ％，FMD は2）いる 。このため，血管の拡張反応を測定すること5.1 ± 2.1％であった（表 1）。

で 血 管 内 皮 機 能 障 害 の 程 度 を 判 定 す る Flow

1．グルベス投与後の血糖コントロール

Mediated Dilation（FMD）の検査は，臨床的に有グルベス投与後に空腹時血糖は 150 ± 21 mg/dL2）〜4）。

から 132 ± 20 mg/dL に，HbA1c は 7.6 ± 0.3％から速効型インスリン分泌薬のミチグリニドとα- グ6.8 ± 0.4％にそれぞれ有意に低下した（p ＜ 0.01）

用であるとされているルコシダーゼ阻害薬（α-GI）のボグリボースの合Ⓡ（図 1）。

剤であるグルベス 配合錠（以下，グルベス）は，2．グルベス投与後の FMD 変化の検討

食後血糖を強力に低下することが報告されているこ全症例での FMD は 5.1 ± 2.1％から 5.2 ± 1.9％5）〜8），食後高血糖の改善が大血管障害の予防と，グルベスの投与前後で有意な変化を認めず，につながる可能性を明らかにするために，今回，2FMD 正常群も 6.8 ± 1.4％から 6.4 ± 1.8％と有意とから型糖尿病患者にグルベスを投与し，血糖コントロー
ルと FMD 変化について検討した。
対象および方法
対象は，当院外来受診中で，糖尿病治療薬未治療またはインスリン抵抗性改善薬による治療を行っている，HbA1c（NGSP 値）が 6.9％以上の 2 型糖尿病患者 20 例とした。
グルベスを 1 日 3 錠，毎食前に投与し，3 カ月後に空腹時血糖，HbA1c，FMD を測定した。
投与前の FMD が 5.0％未満を「FMD 低値群」
，5.0％以上を「正常群」とし，低値群 10 例のうち 9

表 1 患者背景
例数 ··········································· 20
年齢（歳）························· 65 ± 13
男：女 ································· 8：12
BMI（kg/m2）··············· 24.9 ± 2.8
併用薬なし ·································· 15 例
ピオグリタゾン ················· 4 例
メトホルミン ····················· 1 例
FBS（mg/dl）·················· 150 ± 21
HbA1c（NGSP）（％）··· 7.6 ± 0.3FMD（％）····················· 5.1 ± 2.1
Mean ± SD

診療と新薬・第 50 巻FBS（mg/dL）

7.6＊＊7150＊13266＊5.86.05.555.14.43.6
HbA1c 1.0％以上改善群（n＝5）
HbA1c 0.6‑0.9％改善群（n＝9）
HbA1c 0.5％以下改善群（n＝6）

投与前

投与後

図 3 血糖改善度別の FMD の変化な変化は認められなかったが，FMD 低値群では 3.3± 1.0％から 4.5 ± 1.6％へと有意な増加が認められた（p ＜ 0.05）（図 2）。

HbA1c NGSP（％）

FMD（％）

770FMD 正常群（n＝10）

Mean±SD＊：p＜0.05

FMD 低値群（n＝10）

投与後

図 2 グルベス投与前 FMD 別の FMD の変化

813.3

投与前

8Mean±SD＊：p＜0.05

34.5092＊

投与後

図 1 グルベス投与前後の血糖コントロールの変化

342545110066.4

6Mean±SD＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01
投与前

6.8

76.8
1508887.7＊＊

6.66.65.6543.4＊

21654.6437

HbA1cFMD＊n＝9，：p＜0.05 vs baseline

03FMD（％）

HbA1c
FBS

FMD（％）

200

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HbA1c NGSP（％）

58 （1000）210投与前3 カ月

9 カ月

図 4 FMD 低値群での FMD および HbA1c の長期的変化

考察

ミチグリニドとボグリボースの合剤であるグルベ

また，血糖改善度別に層別すると，HbA1c が 1.0

スⓇ配合錠は，それぞれの単剤に比較して食後高血％以上低下した群では FMD は 3.6 ± 1.3％から 6.0

糖を強力に改善することが報告されている 6）〜8）。今± 2.5％へと有意に増加したが（p ＜ 0.05），1.0％回の検討でも空腹時血糖の低下に比較して HbA1c未満の低下群では有意な変化はみられなかった（図が著明に低下することが確認され，このことは今回3）。

対象とした患者群において，食後の高血糖の改善効

さらに，FMD 低値群の HbA1c および FMD の長果が HbA1c の低下に寄与したものと推測される期的変化（9 カ月）をみると（図 4），HbA1c は，（図 1）。ミチグリニドとボグリボースの組み合わせ

グルベス投与前で 7.7 ± 0.4％，3 カ月後で 6.6 ± 0.3

により，ボグリボースに基づく活性型 GLP-1 産生％（p ＜ 0.05），9 カ月後で 6.6 ± 0.4％（p ＜ 0.05）の増加が報告されており 8）9），この点も食後高血糖

へ と 有 意 に 低 下，FMD は 3.4 ± 1.0 ％，4.6 ± 1.7の改善につながったものと考えられる。

％，5.6 ± 2.1％と漸増し，9 カ月後で有意な増加が認められた（p ＜ 0.05）。

FMD 検査はいくぶん特異性に欠けるものの，簡便かつ非侵襲的なため，血管内皮機能をあらわす検3．安全性評価

査として臨床的に有用であるとされている 3）4）。グ

投与期間中に低血糖など問題となる副作用の発現

ルベスⓇ 配合錠投与前に FMD 値が低値であった症はなかった。

例（FMD 低値群）では，平均 3.3％から 4.5％へとFMD 値の有意な改善がみられていた（図 2）。

診療と新薬・第 50 巻

多くの疫学的研究により，食後高血糖や日内血糖変動は動脈硬化の進展をもたらし，心血管イベントの発症リスクを高めるとされているが，本研究において動脈硬化病変の初期段階としての血管内皮機能Ⓡ

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59（1001）2）H s u e h W A , e t a l : I n s u l i n r e s i s t a n c e a n d t h eendothelium. Am J Med 2004; 117: 109-117.
3）東幸仁，他：血管機能─最近の話題─血管内皮機能（臨床）．循環器科 2006；59：219-225．
4）Hashimoto M, et al: Modulation of endothelium-障害に対してグルベス 配合錠が改善効果を示した

dependent ﬂow-mediated dilatation of the brachial artery

ことから，本剤の長期的な動脈硬化の進展を防止すby sex and menstrual cycle. Circulation 1995; 92: 3431-

る可能性が期待される。また，本研究では血糖改善度が大きいほど FMD の改善が大きく，血糖日内変動のうち食後高血糖の低下が血管内皮機能を改善し3435.
5）渡辺伸明，他：ミチグリニド／ボグリボース配合錠切り替え投与による 2 型糖尿病患者の治療効果．ProgMed 2012；32：203-208．ている可能性が示唆された。血管内皮機能に対する

6）加来浩平，他：α- グルコシダーゼ阻害剤ボグリボース

薬剤の効果については，α-GI のミグリトール投与

治療で血糖コントロール不十分な 2 型糖尿病患者に対による 3 カ月での血管内皮機能の明らかな改善 10），する速効性・短時間作用型インスリン分泌促進剤ミチ

ビルダグリプチンによる FBF（前腕血流量）の改グリニドの併用効果─第Ⅱ / Ⅲ相二重盲検比較試験─．
薬理と治療 2007；35（suppl 1）：S51-S57．

善 11），シタグリプチンによる FMD の改善 12）などの7）Inoue M, et al: Tighter control of postprandial

報告がある。DPP-4 阻害薬の薬剤自体の血管内皮

hyperglycaemia with mitiglinide/voglibose fixed-dose

機能改善作用の関与も考えられており，経口糖尿病

combination in Japanese patients with type 2 diabetes.

薬による血管内皮機能改善の改善は，食後高血糖の改善と薬剤自体の相互の作用の可能性も考えられる。

Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 2257-2268.
8）O n o Y, e t a l : M i t i g l i n i d e / vo g l i b o s e f i x e d - d o s e
combination improves postprandial glycemic excursions
in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus.

今回，FMD 低値群で長期間経過（9 カ月）をみた成績では，グルベスⓇ配合錠投与後の血糖コント
ロ ー ル の 改 善 に 伴 い，FMD の 平 均 値 が 3.4 →4.6 → 5.6 ％ と 漸 次 増 加 す る 結 果 を 得 た（ 図 4）。

Expert Opin Pharmacother, 2013; 14: 361-370.
9）Katsuno T, et al: Comparison of eﬃcacy of concomitantadministration of mitiglinide with voglibose and double
dose of mitiglinide in patients with type 2 diabetes
mellitus. J Diabetes Invest 2011; 2: 204-209.

FMD の低値例は将来的に心血管イベントを発症す

10）E m o t o T , e t a l : E f f e c t o f 3 - m o n t h r e p e a t e d

るリスクが高いと報告されていることから 13），グル

administration of miglitol on vasucular endothelialⓇ

ベス 配合錠により長期的に血管内皮機能を良好な状態に保つことができたなら，動脈硬化進展防止に有用な薬剤となる可能性があると考えられる。
以上の結果より，糖尿病患者に対するグルベスⓇ配合錠の投与は血糖コントロールのみならず，血管内皮機能の改善を含めた長期的な動脈硬化進展予防にもつながる有用な薬剤と考えられた。
文献

function in patients with diabetes mellitus and coronary
artery disease. Am J Cardiol 2012; 109: 42-46.
11）van Poppel PC, et al: Vildagliptin improves endotheliumdependent vasodilatation in type 2 diabetes. Diabetes
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12）Kubota Y, et al: The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
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13）Schächinger V, et al: Prognostic impact of coronary
vasodilator dysfunction on adverse long-term outcomeof coronary heart disease. Circulation 2000; 101: 1899-1）C e r i e l l o A : T h e p o s s i b l e r o l e o f p o s t p r a n d i a l
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1906.