総説

診療と新薬 2022; 59: 677-683

血液がん患者に対する新たな COVID-19 対策：

診療と新薬 Web

抗 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体薬（チキサゲビマブ / シルガビマブ）

アストラゼネカ株式会社 メディカル本部

黒石奈保
● 要旨
SARS-CoV-2 による感染症の治療及び曝露前の発症抑制に対する中和抗体薬であるチキサゲビマブ及びシルガビマブが 2022 年 8 月 30 日に特例承認された。新型コロナウイルスワクチンを接種しても十分に免疫応答が得られない血液がん等の患者が日常生活を取り戻すための一助となることが期待される。
キーワード：血液がん患者，新型コロナウイルス感染症（COVID-19），中和抗体薬，チキサゲビマブ / シルガビマブ（エバシェルドⓇ筋注セット）

はじめ抑制されることが報告されている 5）6）。これらの患に者には，ワクチンによる能動免疫に加えて，新たな血液がん患者が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患した場合，一般成人と比べて1）選択肢として受動免疫を補充する中和抗体薬が必要であり，その開発が進められてきた。

重症化リスクが高いことが報告されている 。新型

SARS-CoV-2 による感染症の治療及び免疫不全のコロナウイルスワクチンの接種は全国民に広く推奨患者を対象とした曝露前の発症抑制に対する中和抗されているが，急性白血病や悪性リンパ腫などは疾体薬であるチキサゲビマブ / シルガビマブ（エバシェ

患の進行が速く，治療開始のタイミングが遅れるこ）が 2022 年 8 月 30
ルドⓇ 筋注セット，以下「本剤」との不利益が大きいことから，ワクチン接種のタイ日に特例承認された。当面の間は，免疫不全の患者ミングが難しい場面も多く，さらに治療やがん種にに安定した投与機会を提供するため，一般流通は行よってワクチンによる免疫の獲得が十分ではない可

わず，厚生労働省が所有した上で，本剤特有の効能

2）3）。また，造血細胞移植後である発症抑制目的での投与についてのみ，薬剤がの一定期間はワクチン接種後の免疫応答が不十分で無償で配分される。本剤の配分を希望する医療機関

能性が報告されている4）ある可能性がある 。実際，本邦における研究では，都道府県に申し出，順次「エバシェルド登録セは，抗 CD20 抗体の治療を受けた日本人 B 細胞リンター」に登録され，対象者への投与分を都度発注

ンパ腫の患者において，ワクチン接種後 9 カ月間はする 7）。2022 年 9 月 14 日より本剤の供給が開始さ免疫の獲得が得られない患者が多く，長期に免疫がれ，多くの血液がん患者に投与が開始されている。

【連絡先】黒石奈保（KUROISHI Naho）：アストラゼネカ株式会社 メディカル本部（〒 108-0023 東京都港区芝浦 3 丁目 1 番 1 号 田町ステーションタワー N）

22 （678）

診療と新薬・第 59 巻

図1

1．製法・作用機序第 11 号（2022 年 11 月）

作用機序

制 目 的 で の 投 与 に 限 定 さ れ， 投 与 対 象 と な る「SARS-CoV-2 による感染症に対するワクチン接種

チ キ サ ゲ ビ マ ブ 及 び シ ル ガ ビ マ ブ は，SARS-が推奨されない者又は免疫機能低下等によりCoV-2 感染症からの回復期にある患者の B 細胞にSARS-CoV-2 による感染症に対するワクチン接種で由来する 2 種類のヒト免疫グロブリン G1 κモノク十分な免疫応答が得られない可能性がある者に投与ローナル抗体であり，免疫グロブリン重鎖定常領域すること。」の範囲については，日本感染症学会の（Fc 領 域 ） に YTE 置 換（M252Y/S254T/T256E の「COVID-19 に対する薬物治療の考え方 第 14.2 版」

アミノ酸置換）を導入することにより，胎児性 Fc（2022 年 9 月 30 日）8）を踏まえ，以下のとおりとさ受容体（FcRn）に対する抗体の親和性が高まり，れている 7）。なお，SARS-CoV-2 による感染症患者

抗体の再循環が促進され，半減期が延長する。まの濃厚接触者は除外されており，曝露後の発症抑制

た，Fc 領域に TM 置換（L234F/L235E/P331S のア目的で使用することはできない。

ミノ酸置換）を導入することにより，FcγR 及び補体 C1q への結合が減少し，COVID-19 の病態に寄与する可能性がある抗体依存性感染増強（ADE）及び免疫応答の不適切な活性化のリスクが制限されている。
チ キ サ ゲ ビ マ ブ 及 び シ ル ガ ビ マ ブ は，SARSCoV-2 スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）上の各抗体が互いに重複しない部位に同時に結合し，SARS-CoV-2 に対する中和作用を示し，ウイルスの宿主細胞への侵入を阻害することで効果を発揮する（図 1）。
2．効能又は効果
本剤の効能又は効果は，SARS-CoV-2 による感染症及びその発症抑制である。
SARS-CoV-2 による感染症の予防の基本はワクチンによる予防であり，本剤はワクチンに置き換わるものではない。また，当面の間は，曝露前の発症抑・抗体産生不全あるいは複合免疫不全を呈する原発性免疫不全症の患者
・B 細胞枯渇療法（リツキシマブ等）を受けてから 1年以内の患者
・ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬を投与されている患者
・キメラ抗原受容体 T 細胞レシピエント・慢性移植片対宿主病を患っている，又は別の適応症のために免疫抑制薬を服用している造血細胞移植後のレシピエント
・積極的な治療を受けている血液悪性腫瘍の患者
・肺移植レシピエント
・固形臓器移植（肺移植以外）を受けてから 1 年以内の患者・急性拒絶反応で T 細胞又は B 細胞枯渇剤による治療を最近受けた固形臓器移植レシピエント
・CD4 T リンパ球細胞数が 50 cells/μL 未満の未治療の HIV 患者

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

23 （679）

相対リスク減少率：76.73％a）（95％信頼区間：46.05，89.96）
p ＜ 0.001b）

5.0

イベント発現割合（％）

4.5
4.0
3.53.0
解析対象集団：主要解析のデータカットオフ時点における FPAS
（最大の曝露前解析対象集団）
追跡期間中央値：本剤 300 mg 群 83 日，プラセボ群 83 日

2.5
2.0
1.5

1.0％
（n ＝ 17）1.00.2％（n ＝ 8）0.50
プラセボ群（n ＝ 1,731）a）投与群及び同意取得時の年齢（60 歳以上，60 歳未満）を共変量，追跡期間の対数変換値をオフセット変数としたロバスト
分散を用いたポアソン回帰モデルにより推定b）有意水準両側 5％

本剤 300 mg 群
（n ＝ 3,441）

図 2 初発の SARS-CoV-2 による感染症の症状の発現（PROVENT 試験：主要解析）

さらなる詳細については，日本血液学会及び日本造血・免疫細胞療法学会より，投与タイミングに係わるガイダンスが示されている9）10）。

なお，SARS-CoV-2 による感染症の治療では，重症化リスク因子を有し，酸素投与を要しない患者に投与する。

それぞれ 300 mg を併用により筋肉内注射する。
なお，本剤は各製剤 300 mg（各 3 mL）と投与量が比較的多いため，各製剤を混和せず別々のシリンジに抜き取り，左右の臀部に逐次筋肉内注射することに注意を要する。
4．臨床試験における有効性

3．用法及び用量〈SARS-CoV-2 による感染症の発症抑制〉

1）海外第Ⅲ相曝露前予防試験（PROVENT 試験）

通常，成人及び 12 歳以上かつ体重 40 kg 以上の

SARS-CoV-2 による感染症に対するワクチンの効

小児には，チキサゲビマブ及びシルガビマブとして果が不十分と考えられる若しくは接種が推奨されなそれぞれ 150 mg を併用により筋肉内注射する。ない，又は SARS-CoV-2 の感染リスクが高い場所若お，SARS-CoV-2 変異株の流行状況等に応じて，チしくは状況に置かれる 18 歳以上の被験者を対象とキサゲビマブ及びシルガビマブとしてそれぞれ 300したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試

mg を併用により筋肉内注射することもできる。

験 11） において，本剤 300 mg（チキサゲビマブ 150

そのため，本剤の用法及び用量は SARS-CoV-2mg 及びシルガビマブ 150 mg を逐次投与）又はプ変異株の流行状況等を踏まえて選択する必要があるラセボを単回筋肉内投与した。主要評価項目は，治が，omicron 株（B.1.1.529/BA.4 系統及び BA.5 系

験薬投与後 183 日目までの SARS-CoV-2 による感統）については，本剤の有効性が減弱するおそれが染症の症状の発現，かつ RT-PCR 陽性の確認（イあることから，これらの変異株の流行期においてベント）に基づく相対リスク減少率［（1 −本剤群は，チキサゲビマブ及びシルガビマブとしてそれぞのイベント発現割合 / プラセボ群のイベント発現割れ 300 mg とすることが基本となる。

合）× 100］であった。

〈SARS-CoV-2 による感染症〉

主要解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群及び通常，成人及び 12 歳以上かつ体重 40 kg 以上のプラセボ群ともに 83 日）では，ベースライン時の小児には，チキサゲビマブ及びシルガビマブとして

SARS-CoV-2 の RT-PCR 検査が陰性又は欠測の被24 （680）

診療と新薬・第 59 巻

累積発現率（％）

ハザード比（95％信頼区間）：0.17（0.08，0.33）
p ＜ 0.001a）

本剤 300 mg 群
プラセボ群

4

第 11 号（2022 年 11 月）

3210030

60

90

120

150

180

1,815
856

1,667
774

1,044
472

期間（日）
Number of participants at risk
本剤 300 mg 群 3,441
2,957
プラセボ群1,731
1,483

2,393
1,177

2,054991

解析対象集団：追加解析のデータカットオフ時点における FPAS（最大の曝露前解析対象集団）
追跡期間中央値：本剤 300 mg 群 196 日，プラセボ群 196 日a）同意取得時の年齢（60 歳以上，60 歳未満）で層別化された log-rank 検定

図 3 初発の症状発現までの期間の Kaplan-Meier 曲線（PROVENT 試験：補足的解析）

験者（FPAS）において，イベント発現割合は本剤

2）海外第Ⅲ相曝露後予防試験

群 0.2％（8/3441 例），プラセボ群 1.0％（17/1731（STORM CHASER 試験）例）であり，相対リスク減少率は 76.73％（95％信

SARS-CoV-2 感染者と接触した可能性があり，頼区間：46.05％，89.96％）であった（p ＜ 0.001）

SARS-CoV-2 による感染症を発症するリスクがある

（図 2）
。

18 歳以上の被験者を対象としたプラセボ対照無作より長期間の有効性を検討するために行った追加為化二重盲検並行群間比較試験において，本剤 300

解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群及びプラセmg（チキサゲビマブ 150 mg 及びシルガビマブ 150

ボ群ともに 196 日）では，FPAS において，イベンmg を逐次投与）又はプラセボを単回筋肉内投与しト発現割合は本剤群 0.3％（11/3441 例），プラセボた。主要評価項目は，治験薬投与後 183 日目まで

群 1.8％（31/1731 例）であり，相対リスク減少率の SARS-CoV-2 による感染症の症状の発現，かつは 82.80％（95％信頼区間：65.79％，91.35％）でRT-PCR 陽性の確認（イベント）に基づく相対リスあった（p ＜ 0.001）。この結果は主要解析の結果とク減少率［（1 −本剤群のイベント発現割合 / プラ一貫しており，本剤 300 mg 群の有効性は持続的でセボ群のイベント発現割合）× 100］であった。

あり，6 カ月以上維持されたことが示された。

主要解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群 49

さらに補足的解析として，RT-PCR 検査で陽性が日，プラセボ群 48 日）では，全体集団（FAS）に確認された初発の SARS-CoV-2 による感染症の症

おいて，イベント発現割合は本剤群 3.1％（23/749

状（イベント）発現までの期間の Kaplan-Meier 曲例），プラセボ群 4.6％（17/372 例）であり，相対線を作成し，Cox 比例ハザードモデルによる解析をリスク減少率は 33.31％（95％信頼区間：− 25.92実施した。イベント発現までの期間は，プラセボ群％，64.68％）であった（p ＝ 0.212）。本剤 300 mgと比較して本剤 300 mg 群で長かった（ハザード比群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な有効性＝ 0.17［95％信頼区間：0.08，0.33］，p ＜ 0.001，は認められなかったことから，SARS-CoV-2 によるlog-rank 検定）（図 3）。

感染症患者の濃厚接触者は本剤の投与対象からは除外されている。

診療と新薬・第 59 巻3）国際共同第Ⅲ相外来治療試験（TACKLE 試験）

第 11 号（2022 年 11 月）

25 （681）

チキサゲビマブ及びシルガビマブ併用の中和活性のEC50 は そ れ ぞ れ 野 生 型 の 132 〜 183，424，3.2，

18 歳以上の SARS-CoV-2 による感染症患者を対5，16 及び 33 〜 65 倍であった。米国立衛生研究所

象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比（National Institutes of Health：NIH） の COVID-1912）

において，本剤 600 mg（チキサゲビマブ

治療ガイドラインでは，BA.1，BA.1.1，BA.4 及び300 mg 及びシルガビマブ 300 mg を逐次投与）又BA.5 系統に対して，in vitro での中等度の感受性のはプラセボを単回筋肉内投与した。主要評価項目

低 下 が 認 め ら れ る が， 予 想 さ れ る 臨 床 的 活 性 はは，ベースライン時に入院しておらず，症状発現かActive とされている 13）。

較試験ら 7 日以内に治験薬を投与した被験者（mFAS）に

米国では 2021 年 12 月に緊急使用許可を取得し，おける治験薬投与後 29 日目までの SARS-CoV-2 にomicron 流行期間中に本剤の使用が開始されている

よる感染症の重症化又は理由を問わない死亡の発現が，ワクチンの追加接種後に抗体反応がみられな（イベント）に基づく相対リスク減少率［（1 −本剤かった血液がん患者 37 例のサブグループ中 25 例

群のイベント発現割合 / プラセボ群のイベント発現に曝露前予防として本剤を投与したレトロスペク割合）× 100］であった。

ティブ研究においては，本剤投与群では COVID-19

主要解析（投与後追跡期間の中央値は本剤群及び感染は認められなかったのに対し，本剤を投与しなプラセボ群ともに 84 日）では，イベント発現割合

かった 12 例では，3 例が感染，1 例が死亡しておは 本 剤 群 4.4 ％（18/407 例 ）， プ ラ セ ボ 群 8.9 ％り，少数ながら omicron 株流行期の臨床的有効性（37/415 例）であり，相対リスク減少率は 50.49％も報告されている 14）。また，イスラエルにおいて，（95 ％ 信 頼 区 間：14.56 ％，71.31 ％） で あ っ た（pomicron 株流行期に主に血液がん患者を含む免疫不＝ 0.010）。mFAS における日本人は 9 例（本剤 600

全状態の患者に曝露前予防として本剤を投与した

mg 群 6 例，プラセボ群 3 例）であり，いずれの被データベース研究では，COVID-19 感染は本剤を投験者でもイベントは認められなかった。

与していない群では 308/4,299 例（7.2％）であった

事前に規定した付加的な解析による，プラセボ群のに対し，本剤投与群では 29/825 例（3.5％）と，と比較した SARS-CoV-2 による感染症の重症化又感染リスクは約半分に減少し（OR：0.51，95％ CI：は理由を問わない死亡の期間別の相対リスク減少率

0.30-0.84），入院及び死亡のリスクは 92％減少するは，症状発現後 3 日以内に投与を受けた被験者でことが報告されている（OR：0.08，95％ CI：0.01-88.01％，症状発現後 5 日以内に投与を受けた被験0.54）15）。しかしながら，米国では BQ.1 及び BA.4.6

者で 66.93％，症状発現後 7 日以内に投与を受けたなどの新たな系統が報告されており，引き続き変異被験者で 50.49％であり，症状発現後早期に本剤株の流行状況を注視していく必要がある 16）。

600 mg を投与された被験者で，最大の治療ベネフィットが認められた。
5．変異株に対する有効性

6．安 全 性1）重大な副作用
アナフィラキシーを含む重篤な過敏症（頻度不臨床試験（PROVENT 試験）においては，delta明 ） が 設 定 さ れ て い る。 海 外 第 Ⅲ 相 試 験株（B.1.617.2 系統）流行期までの臨床的有効性が（PROVENT 試 験 及 び STORM CHASER 試 験 ） の確 認 さ れ て い る。 そ の 後 流 行 し た Omicron 株

注目すべき有害事象として集計されたアナフィラキ（B.1.1.529 系 統 ） の う ち，BA.1，BA.1.1 及 び

シー及びその他の重篤な過敏症反応の発現割合は，BA.2 系統の臨床分離株に対して，チキサゲビマブ

本 剤 群 0.1 ％ 未 満（1/4,210 例 ），プラセボ群 0％及びシルガビマブ併用の中和活性の 50％有効濃度（0/2,108 例 ） で あ っ た。 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験（EC50）はそれぞれ野生型の 12 〜 30，176 及び 5.4（TACKLE 試験）では，該当の事象は認められな倍であった。また，BA.1，BA.1.1，BA.2，BA.2.12.1，かった。本剤群の 1 例に発現したアナフィラキシー

BA.3 及び BA.4/BA.5 系統のスパイクタンパク質のは，治験実施計画書で規定したアナフィラキシーの主要変異を有するシュードウイルス粒子に対して，基準に合致していなかった。しかしながら，アナ26 （682）

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

フィラキシーを含む重篤な過敏症があらわれること

3）Parry H, McIlroy G, Bruton R, et al: Antibodyがあるので，アナフィラキシーショック，アナフィ

responses after ﬁrst and second Covid-19 vaccination in

ラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン，副腎皮質ステロイド薬，抗ヒスタミン薬等）や緊急処置を直ちに実施できるようにしておくことが重要であり，投与終了後も症状のないことを確認する必

patients with chronic lymphocytic leukaemia. Blood
Cancer J. 2021; 11(7): 136.
4）日本造血細胞移植学会：造血細胞移植ガイドライン
予防接種

第 3 版（2018 年 4 月）

5）Okamoto A, Fujigaki H, Iriyama C, et al: CD19-positive
lymphocyte count is critical for acquisition of anti-SARS-

要がある。

CoV-2 IgG after vaccination in B-cell lymphoma. Blood2）その他の副作用

Adv. 2022; 6(11): 3230-3233.

海 外 第 Ⅲ 相 試 験（PROVENT 試 験 及 び STORM6）Funakoshi Y, Yakushijin K, Ohji G, et al: LimitedCHASER 試験）の注目すべき有害事象として集計

increase in antibody titers following mRNA SARS-CoV-2

された注射部位反応の発現割合は，本剤群 2.0％

vaccination for more than 3 years after ﬁnal dose of anti-（86/4,210 例），プラセボ群 1.9％（40/2,108 例）であった。国際共同第Ⅲ相試験（TACKLE 試験）でCD20 antibody. Int J Hematol. 2022; 115(1): 7-10.
7）厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部：
事務連絡（2022 年 9 月 1 日）
：新型コロナウイルス感染は，本剤群 3.1％（14/452 例），プラセボ群 2.9％症における中和抗体薬「チキサゲビマブ及びシルガビ（13/451 例）に認められた。

マブ」の医療機関への配分について（別紙及び質義応
答 集 の 修 正 ）Available at: https://www.mhlw.go.jp/

お わ り に新型コロナウイルス感染症は，数度にわたる流行

content/000998599. pdf［Accessed 2022 Oct 21］8）日本感染症学会：COVID-19 に対する薬物治療の考え方
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www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/

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covid19̲drug̲220930. pdf［Accessed 2022 Oct 21］の発症抑制に対する適応を有するチキサゲビマブ及9）日本血液学会：新型コロナウイルス感染症予防のため

びシルガビマブは，新型コロナウイルスワクチンをの中和抗体薬「チキサゲビマブ / シルガビマブ（エバシェルド筋注セット）」の血液腫瘍患者への投与につ接種しても十分に免疫応答が得られない方々が日常い て（2022 年 9 月 13 日 ）Available at: http://www.

生活を取り戻すための一助となることが期待されて

jshem.or.jp/modules/news/index.php?content̲id=124いる。本剤の投与が先行した海外では，omicron 株の流行期において，血液がん患者等の免疫抑制状態の患者での COVID-19 感染の減少などのインパク［Accessed 2022 Oct 21］10）日本造血・免疫細胞療法学会：新型コロナウイルス感染症予防のための中和抗体薬「チキサゲビマブ / シルガビマブ（エバシェルド筋注セット）」の血液腫瘍患者

トが報告されている。本邦において本剤の投与対象

へ の 投 与 に つ い て（2022 年 9 月 12 日 ）Available at:となる免疫抑制状態の患者は約 16 万人と推定され

h t t p s : / / w w w. j s t c t . o r. j p / m o d u l e s / n e w s / i n d e x .ており，国と連携して本剤を必要とするこれらのすべての患者にお届けする供給体制を整えている。
次の感染拡大に備えて，本邦における新型コロナ

php?content̲id=457［Accessed 2022 Oct 21］11）Levin MJ, Ustianowski A, De Wit S, et al: Intramuscular
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ウイルスワクチン接種率の更なる増加に加えて，免12）Montgomery H, Hobbs FDR, Padilla F, et al: Efficacy

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tixagevimab-cilgavimab for early outpatient treatment of
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