原著論文

診療と新薬 2018; 55: 661-667

エレトリプタン錠 20 mg「日医工」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web三浦洋菜 1）／伊藤 誠 2）／大野剛史 2）／北坂利明 2）
Bioequivalence study of ELETRIPTAN HYDROBROMIDE TABLETS
20 mg「NICHIIKO」on healthy adults
Hirona MIURA (Higashi-Shinjyuku Clinic ）et al.

め「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ

は じ め にン」1）（以下，「同等性試験ガイドライン」と略す）

エレトリプタンは，5-HT1B/1D 受容体に高い選択性に準じて，健康成人男性を対象としたバイオアベイを示し，速やかな頭痛改善効果が得られるトリプタラビリティの比較による生物学的同等性試験を計画ン系片頭痛治療薬である。

した。

日医工㈱が開発したエレトリプタン錠 20 mg「日本治験は，医療法人社団三矢会

上毛大橋クリ医 工 」〔1 錠 中 に エ レ ト リ プ タ ン 臭 化 水 素 酸 塩

ニック 治験審査委員会の承認を得て，医薬品の臨24.242 mg（エレトリプタンとして 20 mg を含有）〕

床試験の実施の基準に関する省令（省令 GCP）を（以下，「試験製剤」と略す）は，先発医薬品である

遵守して，医療法人社団盟生会 東新宿クリニックⓇ

レルパックス 錠 20 mg〔1 錠中にエレトリプタンにて実施した。

臭化水素酸塩 24.242 mg（エレトリプタンとしてⅠ．試 験 方 法20 mg を含有）〕（以下，「標準製剤」と略す）と同一有効成分を同量含有する同一剤形の製剤である。
今回，エレトリプタン錠 20 mg「日医工」とレルⓇ

パックス 錠 20 mg の生物学的同等性を検証するた

1．使用薬剤
表 1 に使用した治験薬を示した。
同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準表1 治 験 薬製剤

試験製剤

標準製剤

販 売 名

エレトリプタン錠 20 mg「日医工」

レルパックスⓇ錠 20 mg

ロット番号

ELE20T1-3

N21919A

製造販売

日医工株式会社

ファイザー株式会社

成分・含量

1 錠中にエレトリプタン臭化水素酸塩 24.242 mg（エレトリプタンとして 20 mg を含有）

1）医療法人社団盟生会 東新宿クリニック 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：エレトリプタン臭化水素酸塩，健康成人男性，生物学的同等性試験

14 （662）

診療と新薬・第 55 巻

第 9 号（2018 年 9 月）

製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，すべての試験条件において判定基準に適合した（図 1）。ま製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試
験成績の取り扱いについて」2） に従い，加速条件下（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヵ月の安定性試

溶出率︵％︶

た，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品のpH 1.2（パドル法：毎分50回転）10080604020験を実施したところ，いずれの試験項目についても0規格に適合した。

010203040時間（min）

5060

2．被 験 者
本治験の目的と内容および安全性について十分説上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断さ溶出率︵％︶明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

pH 5.0（パドル法：毎分50回転）
10080
60
40
20

れた健康成人男性志願者を被験者とした。

0

治験に参加した被験者数は，40 名であった。ま010203040時間（min）

5060

た 年 齢 は，20 〜 35（ 平 均 ± 標 準 偏 差：26.5 ±pH 6.8（パドル法：毎分50回転）4.3）歳で，体重は 52.6 〜 77.3（63.5 ± 6.8）kg で3．デザインおよび投与方法
被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与溶出率︵％︶あった。

100する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した

806040200（表 2）。10 時間以上絶食後，試験製剤または標準

010203040時間（min）

5060300360

製剤のいずれか 1 錠を，150 mL の水とともに単回経口投与した。
第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケジュールに従って実施した。
5．安全性の評価項目

溶出率︵％︶

4．治験スケジュール

水（パドル法：毎分50回転）
100
80604020

安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し0た。

060120180240時間（min）

1）治験薬投与前の健康状態
第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加用等を治験責任（分担）医師による問診により確認した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の使用等を確認した。
2）自覚症状および他覚所見
治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任

溶出率︵％︶え，スクリーニング検査後の病気の有無，薬剤の使pH 6.8（パドル法：毎分100回転）
100806040200010203040
時間（min）

試験製剤，標準製剤（分担）医師による診察および聴取により確認した。加えて，自覚症状においては，第Ⅱ期諸検査終

図 1 溶出試験結果

5060

診療と新薬・第 55 巻

表2

第 9 号（2018 年 9 月）

15 （663）

治験デザイン

被験者識別コード

第Ⅰ期

休薬期間

17EC01 〜 17EC19

試験製剤投与

5 日間以上17ED01 〜 17ED21 標準製剤投与

第Ⅱ期
標準製剤投与試験製剤投与表 3 治験スケジュール
経過時間（hr）

薬剤投与

測定用
採 血自覚症状他覚所見
入前日

0心電図

臨床検査
（採血 ･採尿）

食事

○

○*

所

○

○

○

○

0.167

○

0.333

○

0.5

○

0.75

○

1○

1.25

○

常1.5○

時

1.75

○

観2○

察

1 日目

体温
脈拍血圧
診察

3○

○

4

○

5○

8○

10○

12○

24

○

2 日目

○
退○

○

所

*：測定用採血や生理学的検査，臨床検査，診察終了後に食事を摂る

了 1 週間までの間，被験者による治験責任（分担）4）臨床検査医師への報告により確認した。

治験薬投与前日および治験薬投与 24 時間後に，3）生理学的検査

血液学的検査，生化学的検査および尿検査を実施し治験薬投与前，治験薬投与 3 および 24 時間後にた。また，必要に応じて追加検査を実施することと体温，脈拍および血圧，治験薬投与前および治験薬した。

投与 24 時間後に心電図検査を実施した。また，必6．血漿中濃度の測定要に応じて追加検査を実施することとした。

1）測定対象および測定方法
エレトリプタンを測定対象とし，分析法バリデー

16 （664）

診療と新薬・第 55 巻

表4

第 9 号（2018 年 9 月）

観察・検査項目

医師の診察

既往歴 *，現病歴 *，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，TG，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，CK，T-Cho，BUN，Crea，Na，K，Cl

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

そ の 他*

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応，HIV 抗原・抗体*：スクリーニング検査時のみ実施

20402061218時間（hr）
17E C09濃度（ng/mL）

60
40
20061218時間（hr）
17E C13120濃度（ng/mL）

80
60
40
20061218時間（hr）

40
206241218時間（hr）

2480
60
40
2061218時間（hr）
17E C1660
402061218時間（hr）

24：試験製剤，

図261218時間（hr）

60
402061218時間（hr）

8060
40201218時間（hr）
17E C1760
402061218時間（hr）

0624：標準製剤

個々の被験者の血漿中エレトリプタン濃度推移 ⑴1218時間（hr）

24

17E C081008060
40
20061218時間（hr）

2417E C1210080
604020061218時間（hr）

2417E C191208002002410004012010066002417E C1108012080010002417E C071208000100024100020120100040017E C10120

100060060120800242417E C0612080

1218時間（hr）

1000241000680

0濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

60

00120

80

120濃度（ng/mL）

241000017E C05

120濃度（ng/mL）

1218時間（hr）

20濃度（ng/mL）

640濃度（ng/mL）

060

100

濃度（ng/mL）

4080濃度（ng/mL）

60

100

17E C04

120濃度（ng/mL）80

17E C03120濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

100017E C02120濃度（ng/mL）

17E C0112010080
60
40
200061218時間（hr）

24

診療と新薬・第 55 巻

20濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

80
604020061218時間（hr）
17E D11濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）60
40
2061218時間（hr）
17E D1710080
60
40
200061218時間（hr）

402006241218時間（hr）

2480
60
40201218時間（hr）
17E D1860
402061218時間（hr）6241218時間（hr）

60
4020
61218時間（hr）

8060
40201218時間（hr）
17E D1960
4020
61218時間（hr）

06241218時間（hr）

24

17E D09

10080
60
40
20061218時間（hr）

24

17E D1610080
60
40
20061218時間（hr）

24

17E D2012080020024100

040120

100

660

024

17E D15080

120

80

0100

024

17E D08

120

80

00100

0241000201201006400

17E D12060

120

60

120
濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

120

2480

0241218時間（hr）

80

017E D0712080061000241000012010012010080
6040200061218時間（hr）

2417E D21120濃度（ng/mL）

2417E D06

12000濃度（ng/mL）

1218時間（hr）

20濃度（ng/mL）

640濃度（ng/mL）

060

100濃度（ng/mL）

4080

濃度（ng/mL）

60

100

17E D04

120濃度（ng/mL）80

17E D03120濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）

100017E D02

120

17 （665）濃度（ng/mL）

17E D01120

第 9 号（2018 年 9 月）

10080
60
40200061218時間（hr）

24：試験製剤，：標準製剤

図 2 個々の被験者の血漿中エレトリプタン濃度推移 ⑵ションで保証された定量法（LC/MS/MS 法）によ分 ），0.5（30 分 ），0.75（45 分 ），1，1.25，1.5，り実施した。なお，当該定量法の定量下限未満を1.75，2，3，5，8，12， お よ び 24 時 間（ 計 15 時

N.D. とした。

点）とし，前腕部皮静脈よりヘパリン添加の採血管

2）採血時間および採血方法で採血した。採取した血液はただちに冷却遠心分離

治 験 薬 投 与 前， 投 与 0.167（10 分 ），0.333（20後，血漿をサンプル管に分取し，測定時まで凍結保18 （666）

診療と新薬・第 55 巻

第 9 号（2018 年 9 月）

血漿中エレトリプタン濃度（ng/mL）

60
標準製剤
試験製剤

504030201000612時間（hr）

1824（平均 ± 標準偏差，n ＝ 33）図 3 平均血漿中エレトリプタン濃度推移表5

薬物動態パラメータ

パラメータ
C max
AUC t
AUC ∞t max
t 1/2
MRT

表6（ng/mL）（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

37.0 ± 14.7
194.5 ± 74.8
202.0 ± 78.7
0.85 ± 0.31
4.96 ± 0.79
5.85 ± 0.70

39.7 ± 18.5
215.5 ± 94.4
224.3 ± 99.6
0.90 ± 0.35
5.04 ± 0.79
5.90 ± 0.83

対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間

評価項目
C max
AUC t

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

log（0.9541）
log（0.9145）

log（0.8693）〜log（1.0473）
log（0.8599）〜log（0.9725）

存した。

び 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ び

7．解析方法BESTS（㈱ CAC クロア）を用いた。

薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度

8．生物学的同等性の判定， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，（C max）

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準，最高血漿中濃度到達時間（t max），消失半
AUC ∞ ）

製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出し差の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲た。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標にあるとき両製剤は生物学的に同等と判定すること準偏差）を求めた。なお，N.D. はとした。

濃度 0として計算した。また，薬物動態パラメータの算出およ診療と新薬・第 55 巻

Ⅱ．結果および考察

第 9 号（2018 年 9 月）

19 （667）

害事象が認められたが，すべての有害事象において治験薬との関連が否定された。いずれの事象も処置

1．血漿中エレトリプタン濃度推移

後に回復していることから，安全性に特に問題はな

治験に組み入れた 40 例のうち中止例を除く 33かった。

例を解析に用いた。

結個々の被験者の血漿中エレトリプタン濃度推移を
図 2 に，平均血漿中エレトリプタン濃度推移を図 3に，薬物動態パラメータを表 5 に示した。

論

エレトリプタン錠 20 mg「日医工」とレルパック
スⓇ錠 20 mg との生物学的同等性を検証した。その試験製剤の血漿中エレトリプタン濃度は，投与結果，C max および AUC t の対数変換値の平均値の差0.85 ± 0.31 時間後に C max 37.0 ± 14.7 ng/mL に達しの 90％信頼区間はいずれも同等性試験ガイドライた。標準製剤においては，投与 0.90 ± 0.35 時間後ンの判定基準を満たしていた。に C max 39.7 ± 18.5 ng/mL に 達 し た。 ま た，AUC t

したがって，日医工㈱製エレトリプタン錠 20 mgは試験製剤が 194.5 ± 74.8 ng･hr/mL，標準製剤が「日医工」と、ファイザー㈱製レルパックスⓇ 錠 20215.5 ± 94.4 ng･hr/mL と な り，AUC t/AUC ∞ は そmg は生物学的に同等であると判定された。また，

れぞれ 96.5 ± 1.8％および 96.4 ± 2.0％を示した。

治験薬に起因すると思われる重篤な副作用は認めら

2．生物学的同等性の評価れず，安全性に問題はなかった。

解析結果を表 6 に示した。

文

献試験製剤と標準製剤の C max および AUC t の対数
変換値の平均値の差の 90％信頼区間はいずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の基準を満たしていた。

1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（医薬審第 0229 号第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）
2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安3．安全性の評価

定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3

治験薬投与された 40 例のうち，3 例に 3 件の有

年 2 月 15 日）