原著論文

診療と新薬 2021; 58: 264-269

ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web田中孝典 1）＊／平栗貢一 2）／佐々木啓徳 2）／大西明弘 3）＊＊
● 要旨
ジェネリック医薬品のソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」と，先発医薬品であるベシケアⓇ錠 5 mg との生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。
治験薬投与後 144 時間までの血漿中ソリフェナシン濃度より，両製剤の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を算出し，バイオアベイラビリティを比較した。
その結果，両製剤の AUC t と Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の基準である log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であった。なお，
本治験において有害事象は認められておらず，被験者の安全性に問題はなかった。
したがって，ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」は，ベシケアⓇ錠 5 mg と治療学的に同等であると考えられた。
キーワード：ソリフェナシン，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人健康成人男性とする製剤としてベシケアⓇ錠（アステラス製薬株

は じ め に式会社）等が上市されている。

コハク酸ソリフェナシンは，膀胱平滑筋においソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」は，て，ムスカリン M 3 受容体拮抗作用を示すことによ先発医薬品であるベシケアⓇ 錠 5 mg と同一の有効

り，膀胱の過緊張状態を抑制し，過活動膀胱におけ成分を同量含有する同一剤形のジェネリック医薬品

る尿意切迫感，頻尿および切迫性尿失禁を改善すとして沢井製薬で開発された過活動膀胱治療剤である。

る。

わが国では，コハク酸ソリフェナシンを有効成分

表1名称今回，ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワ治 験 薬製造販売元

ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg
「サワイ」

沢井製薬株式会社

ベシケアⓇ錠 5 mg

アステラス製薬株式会社

剤 形

成分・組成

フィルム
コーティング錠

1 錠中，コハク酸ソリフェナシン
5 mg を含有

1）医療法人相生会 にしくまもと病院 2）沢井製薬株式会社 開発部 3）東京慈恵医科大学 臨床検査医学＊：治験責任医師 ＊＊：医学専門家
責任著者連絡先：沢井製薬株式会社 開発部 佐々木啓徳（〒 532-0003 大阪府大阪市淀川区宮原 5-2-30）

診療と新薬・第 58 巻

表2
被験者数

第 Ⅰ 期

10

ベシケアⓇ錠 5 mg

10

第 4 号（2021 年 4 月）

25 （265）

治験デザイン

ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg
「サワイ」

休薬期間

第 Ⅱ 期
ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg
「サワイ」

21 日間ベシケアⓇ錠 5 mgイ」とベシケアⓇ 錠 5 mg との治療学的同等性を検ら投与後 144 時間（退院日）の諸検査終了時まで証するために，「後発医薬品の生物学的同等性試験は，被験者を実施医療機関に入院させて管理した。

1）

ガイドライン」 に従って生物学的同等性試験を実入院期間中の食事は，各期同一の献立とした。
5．観察検査項目・時期施した。
Ⅰ．対象と方法

治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査（表 4）を実施した。観察検査項目および検査時期

本治験の実施に際しては「医薬品の臨床試験の実は，各期同一とした。治験期間中に発現した自覚症施の基準」（GCP）に則り，博多クリニック 臨床試状・他覚所見については，随時，治験責任医師また験審査委員会で承認を得た治験実施計画書を遵守しは治験分担医師が確認することとした。

た。本試験は 2019 年 11 月から同年 12 月に，医療6．血漿中薬物濃度の測定

法人相生会 にしくまもと病院にて実施した。

治験薬投与前，投与後 0.5，1，2，3，4，5，6，1．治 験 薬

7，8，10，12，24，48，72，96，120，144 時間（合本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

計 18 時点）の血漿中ソリフェナシン濃度を LC/MS

2．被 験 者法で測定した。

本治験では，20 歳以上 45 歳未満の日本人健康成人男性を対象とした。

7．統計解析
治験薬投与後 144 時間までの血漿中濃度−時間

治験薬投与前 4 週間以内に事前検診を行い，薬物曲線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）をに対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を生物学的同等性評価のパラメータとし，対数値の平及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中か均値の差の 90％信頼区間を算出した。また，参考ら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者を

パ ラ メ ー タ と し て AUC ∞，MRT，kel，tmax に つ被験者として選択した。なお，これらの被験者にいて分散分析を行い，両製剤の分散比を有意水準 5は，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想される％で検定した。統計解析には BESTS（株式会社

危険性等を十分に説明し，文書による同意を得た。

CAC クロア）を用いた。

3．治験デザインおよび投与方法

8．生物学的同等性の評価

治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法と「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライし，被験者 20 名を 1 群 10 名の 2 群に無作為に割ン」の判定基準（表 5）に従い，両製剤の AUC t おり付けた。休薬期間は 21 日間とした（表 2）。

よび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間

治験薬投与前の諸検査で健康状態に問題がないとがそれぞれ log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内にある判断された被験者に対し，10 時間以上の絶食下，とき，両製剤は生物学的に同等であると判定するこ

治験薬 1 錠を水 150 mL とともに投与した。なお，ととした。また，この範囲外であっても，本治験が治験薬投与前 1 時間と投与後 1 時間は絶飲とし，被験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施され，両製投与後 4 時間は絶食とした。

剤の溶出挙動が類似の場合には，対数値の平均値の4．被験者の管理差が log（0.90）〜 log（1.11）の範囲内にあるとき，治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止

両製剤は生物学的に同等であると判定することとしし，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動等を制限した。各期の治験薬投与前日（入院日）かた。

26 （266）

診療と新薬・第 58 巻

○事

臨床検査

○食12

誘導心電図

血圧・脈拍数・ 体 温

身体所見

医師の診察

自覚症状・他覚 所 見試験スケジュール表

薬物動態用採血

治験薬投与

刻

試 験 日

経過時間時

表3

第 4 号（2021 年 4 月）

（hr）
同
事前検診

−

16：00
入院日
（入院 1 日目）
19：00

意

取−

得
○

入

○

○
院

−

○

−

○

7：00

−

9：00

0

9：30

0.5

○

10：00

1

○

11：00

2

○

12：00
投与日
13：00
（入院 2 日目）
14：00

3

○

4

○

5

○

15：00

6

○

16：00

7

○

17：00

8

○

19：00

10

○

21：00

12

○

9：00

24

○

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

48

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

72

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

96

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

12013：00

−○

19：00

−

○

9：00

144

入院 3 日目

入院 4 日目

入院 5 日目

入院 6 日目

入院 7 日目

退院日（入院 8 日目）

−

○

○

○

○

○

○
○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○
退○

○

○

○

○

○

○

○

○

○
院

○

○

○

診療と新薬・第 58 巻

表4診

第 4 号（2021 年 4 月）

27 （267）

観察検査項目

医師の診察

察

身体所見*

身長，体重，BMI

生理学的検査血圧，脈拍数，体温，12 誘導心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，
白血球分類（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）
総蛋白，アルブミン，AST，ALT，LD，総ビリルビン，直接ビリルビン，ALP，γ-GT，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，総コレステロール，中性脂肪，血糖比重，pH，糖，蛋白，潜血，ケトン体，ビリルビン，ウロビリノーゲン
RPR 法，梅毒 TP 抗体，HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体
フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，モルヒネ系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤

血液生化学的検査

尿 検 査
免疫学的検査*
尿中薬物検査**：事前検診で実施した

表5

生物学的同等性の判定基準

試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間がlog（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定する。
なお，上記の判定基準に適合しない場合でも，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメータの対数値の平均値の差が log（0.90）〜 log（1.11）であり，且つ，ガイドラインに定める溶出試験で溶出挙動が類似していると判定された場合には，生物学的に同等と判定する。ただし，この規定が適用されるのは，被験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施された場合に限られる。

（ng/mL）
10

血漿中ソリフェナシン濃度

n ＝ 20，平均値 ± S.D.
：ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」：ベシケア 錠 5 mg

86420024487296120

144

投与後の時間（hr）

図1

血漿中ソリフェナシン濃度

9．安全性の評価

関連あるかもしれない，関連なし）を判定すること

治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められたとした。

場合や，生理学的検査，臨床検査において異常が認められた場合は有害事象とし，程度および治験薬との関連性（明らかに関連あり，おそらく関連あり，

No. 13024 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 17024 48 72 96 120 144時間（hr）

1412108642014121086420

No. 100

24 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 14024 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 18024 48 72 96 120 144時間（hr）

141210864201412108642014121086420

No. 7024 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 11024 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 150

24 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 190

血漿中濃度（ng/mL）

24 48 72 96 120 144時間（hr）
血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

24 48 72 96 120 144時間（hr）

141210864200

血漿中濃度（ng/mL）0

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

24 48 72 96 120 144時間（hr）

14121086420No. 6

No. 3

血漿中濃度（ng/mL）

No. 90

血漿中濃度（ng/mL）

24 48 72 96 120 144時間（hr）

24 48 72 96 120 144時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

0141210864200

14121086420

24 48 72 96 120 144時間（hr）：ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」，

血漿中濃度（ng/mL）

141210864
20

No. 5

No. 2

血漿中濃度（ng/mL）

14121086420

24 48 72 96 120 144時間（hr）

14121086420第 4 号（2021 年 4 月）

血漿中濃度（ng/mL）

141210864200

血漿中濃度（ng/mL）

14121086420No. 1

血漿中濃度（ng/mL）

14121086420

診療と新薬・第 58 巻

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

28 （268）

1412108642014121086420141210864201412108642014121086420No. 4024 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 8024 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 120

24 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 16024 48 72 96 120 144時間（hr）
No. 20024 48 72 96 120 144時間（hr）：ベシケア 錠 5 mg

図 2 各被験者の血漿中ソリフェナシン濃度

Ⅱ．結果

1．対象被験者kg），BMI は 19.2 〜 24.2（平均 21.5）であった。
2．血漿中薬物濃度
平均血漿中濃度推移を図 1，各被験者の血漿中濃治験を終了した 20 例を薬物動態および安全性の度推移を図 2，薬物動態パラメータおよび参考パラ評価対象とした。被験者の年齢は 22 〜 43 歳（平メータの分散分析結果を表 6 に示した。血漿中ソ均 28.2 歳 ）， 体 重 は 50.8 〜 78.3 kg（ 平 均 62.1

リフェナシン濃度は製剤間で類似した推移を示し，

診療と新薬・第 58 巻

第 4 号（2021 年 4 月）

29 （269）

表 6 薬物動態パラメータ（n ＝ 20，平均値 ± S.D.）
AUC ∞
Cmax
tmax
AUC t
（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL） （hr）
ソリフェナシンコハク酸塩錠
5 mg「サワイ」

kel（hr−1）

T 1/2

MRT

AUC t/AUC ∞

（hr）

（hr）

（％）

307.042350.810

7.583

3.65

0.017

44.96

43.49

89.1

± 105.067± 134.756± 2.110± 1.09± 0.007± 12.27± 7.70± 5.4

ベシケアⓇ錠 5 mg

301.005± 121.595

341.025± 149.626

7.478± 2.004

3.55± 0.830.017± 0.007

43.50± 11.00

42.98± 7.8689.9± 5.0

分散分析結果*−p ＝ 0.1506−−

p ＝ 0.2071−

p ＝ 0.6410 p ＝ 0.1999*：p ＜ 0.05 で有意差あり

表7

生物学的同等性解析結果
AUC t

対数値の平均値の差の 90％信頼区間*
対数値の平均値の差

Cmaxlog（0.99）〜log（1.10） log（0.97）〜log（1.06）
log（1.04）

log（1.01）*：log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判定する

いずれのパラメータでも有意差は認められなかっに同等であると判定された。また，本治験においてた。

有害事象は認められず，被験者の安全性に問題はな

3．生物学的同等性かった。以上の試験結果より，ソリフェナシンコハ

血漿中ソリフェナシン濃度より求めた AUC t およク酸塩錠 5 mg「サワイ」とベシケアⓇ錠 5 mg は治

び Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，療学的に同等であることが確認された。

log（0.99）〜 log（1.10）および log（0.97）〜 log（1.06）

なお，ベシケアⓇ錠 2.5 mg のジェネリック医薬品であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内として開発されたソリフェナシンコハク酸塩錠 2.5であった。したがって，ソリフェナシンコハク酸塩mg「サワイ」は，「含量が異なる経口固形製剤の生Ⓡ

錠 5 mg「サワイ」とベシケア 錠 5 mg は，生物学物学的同等性試験ガイドラインについて」2）で規定的に同等であると判定された（表 7）。

される溶出試験により，ソリフェナシンコハク酸塩

4．安 全 性錠 5 mg「サワイ」との生物学的同等性が確認され本治験において，有害事象は認められなかった。

た。

考察

ジェネリック医薬品のソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」について，先発医薬品であるベシケアⓇ 錠 5 mg との生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。
血漿中ソリフェナシン濃度から求めたパラメータを用いて生物学的同等性を評価した結果，両製剤のAUC t および Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼 区 間 は log（0.80）〜 log（1.25） の 範 囲 内 で あ った。参考パラメータの分散分析において，いずれのパラメータでも製剤間に有意差は認められなかった。したがって，ソリフェナシンコハク酸塩錠 5mg「サワイ」とベシケアⓇ錠 5 mg とは，生物学的利 益 相 反ソリフェナシンコハク酸塩錠 5 mg「サワイ」の生物学的同等性試験は，沢井製薬株式会社からの委託により契約を締結して，医療法人相生会 にしくまもと病院で実施した。
参 考 文 献1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬 審 発 786 号， 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第1124004 号および平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229
第 10 号にて一部改正）〕
2）含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイ
ドラインについて（平成 12 年 2 月 14 日医薬審発第 64号〔平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786 号，平成 18 年
11 月 24 日薬食審査発第 1124004 号および平成 24 年 2月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号にて一部改正〕