40 （40）

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

DPP-4 阻害薬アナグリプチンの特徴とその使用成績
──発売 12 カ月時点 31 症例の検討──加藤内科クリニック（東京・葛飾区）

加藤光

敏

るとともに，グルカゴン分泌を抑制し血糖改善作用は じ め にを持つ薬剤である。血糖依存的に作用するため単剤

インクレチンは食事摂取に伴い小腸粘膜から分泌では低血糖の可能性は少なく，また血糖コントロー

され，膵 β 細胞に作用してインスリン分泌を促進

ル改善に際し体重が増加しにくい薬剤であること

す る ホ ル モ ン の 総 称 で あ り， こ れ ま で に GIP等，さまざまな利点を併せ持っていることもあり，（glucose-dependent insulinotropic polypeptide/

臨床の現場において急速に普及しつつある。

gastric inhibitory polypeptide）と GLP-1（glucagon-

2012 年 11 月に発売された国産の DPP-4 阻害薬like peptide-1）の 2 つが確認されている。2 型糖尿であるアナグリプチン（スイニー Ⓡ錠 100 mg）は，病に対する治療戦略の一つにインクレチンに着目し治験結果により 1 日 2 回朝夕の服用により良好なた治療方法があるが，2009 年に日本で処方可能と血糖低下作用が確認されており，また HbA1c 低下なった DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬は，に加えて LDL-コレステロール（LDL-C）が有意に内因性の活性型インクレチンの分解を抑制し，その低下することが報告されている 1）。
今回，日常診療下においても治験時と同様の結果濃度を上昇させることでインスリン分泌を増強させ

表 1 患者背景
項

目

患者数
性 別

男 性
女 性

n（％）

項

31

アナグリプチン新規服用

21（68）

17（55）
14（45）

他 DPP-4 阻害薬から切替

10（32）

年 齢（歳）
男 性（歳）
女 性（歳）

58.9 ± 10.3
55.4 ± 9.6
63.1 ± 9.9

糖尿病罹病期間（年）平均服用期間（カ月）

9.0 ± 6.6
4.3 ± 1.9

糖尿病合併症その他の合併症

末梢神経障害
網膜症
腎 症

6（19）
4（13）
3（10）

切替前薬 剤

シタグリプチン
アログリプチン
リナグリプチンテネリグリプチン

糖尿病治療薬の併用 有併用薬の種 類
BMI

脂質異常症

目

7（23）
HOMA-Rn（％）

333115（48）

SU 薬
BG 薬
チアゾリジン薬

5102

BMI ≧ 25 kg/m2
BMI ＜ 25 kg/m2

10（32）
21（68）

HOMA-R ≧ 2.5
HOMA-R ＜ 2.5

9（50）
9（50）

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

（％）
10（％）
1099887.877.0− 0.8％ *** ± 0.665（n = 31）

47641 （41）

− 0.9％ *** ± 0.67.97.57.06.9− 0.5％ ** ± 0.454332211

新規（n = 21）
切替（n = 10）

00
服用前

服用後

mean ± SD**：p < 0.01

服用前

服用後

***：p < 0.001（一標本 t 検定）

図 1 服用前後の HbA1c の変化が得られるか，新医薬品の処方日数制限の解除を前症を有しているのは 11 例で，内訳は糖尿病末梢神に，当院通院中の患者を対象に後ろ向きに検討した経障害が 6 例，糖尿病網膜症が 4 例，糖尿病性腎ので報告する。

症が 3 例〔第 2 期が 2 例，第 3 期（従来の 3 期 A）
方法

が 1 例〕であった。
BMI（kg/m2）25 以上は 10 例で，インスリン抵当院受診中の 2 型糖尿病患者のうち，2012 年 11抗性があると考えられる HOMA-R 2.5 以上の症例

月にアナグリプチンが発売されて以降 9 カ月間以内は 9 例であった。脂質異常症治療薬を服用していたに服用を開始し 3 カ月以上経過した 31 名を対象とのが 7 例で，すべてスタチン系薬剤であった。な

して，HbA1c 低下作用の程度と脂質の改善作用のお，アナグリプチンの服用期間は平均 4.3 カ月間で有無について検討を行った。

あった。

統計解析は，各項目の変化率または変化量につい2．糖代謝への効果ては一標本 t 検定または Wilcoxon の符号付順位検

HbA1c のアナグリプチン服用前後の比較では，定，群間比較については分散分析（ANOVA）にて服用前値 7.8 ± 0.8％から服用後 7.0 ± 0.7％（− 0.8解析を行い，有意水準は両側 5％とした。数値は平％，p ＜ 0.001）へと有意に低下していた（図 1）。

均 ± 標準偏差（SD）で示した。

アナグリプチン新規服用例では 7.9 ± 0.8％から 7.0

結果± 0.7 ％ へ（ − 0.9 ％，p ＜ 0.001）， 他 の DPP-4 阻
害薬からの切替例においても 7.5 ± 0.8％から 6.9

1．患者背景± 0.7％へ（− 0.5％，p ＜ 0.01）と，アナグリプチ

表 1 に患者背景を示す。平均年齢は 58.9 歳で，ン新規服用例，切替服用例いずれも有意な HbA1c

女性が 63.1 歳，男性が 55.4 歳と男性の方が若年傾向（p ＝ 0.027）であった。の低下作用が認められた。
患 者 背 景 別 で の 効 果 の 検 討 と し て， 服 用 前 の新規にアナグリプチンを服用したのは 21 例で，BMI（kg/m2）が 25 以上と 25 未満とで分けると，そのうち服薬中の別の経口血糖降下薬がありアナグ

25 以 上 で は 8.2 ± 0.9 ％ か ら 7.4 ± 0.7 ％（ − 0.8リプチンを追加したのは 11 例であった。一方，他％，p ＜ 0.01）へ，25 未満では 7.5 ± 0.7％から 6.8の DPP-4 阻害薬からアナグリプチンに切替えた症± 0.5％（− 0.7％，p ＜ 0.001）へいずれも有意に例は 10 例であり，そのうち DPP-4 阻害薬以外の経低下した（図 2-a）
。服用前 BMI と HbA1c の変化量

口血糖降下薬を併用していたのは 4 例であった。の間に相関関係は認められず（r ＝ − 0.124，p ＝糖尿病の罹病期間は平均 9 年であり，糖尿病合併0.505），服用前 BMI によらない血糖改善効果を有

診療と新薬・第 51 巻

BMI ≧ 25（n = 10）
BMI ＜ 25（n = 21）

（％）
10.0
9.5

− 0.8％** ± 0.6

9.0

8.2

8.5
8.0

7.4

7.5
7.0

7.5

6.5

6.8

6.0

0.0
− 0.5
− 1.0
− 1.5
− 2.0
− 2.5

− 0.7％*** ± 0.65.5r = − 0.1243
P = 0.5050
10203040

服用前 BMI（kg/㎡）

5.0
服用前

第 1 号（2014 年 1 月）

0.5
HbA1c 変化量（％）

42 （42）mean ± SD**：p < 0.01

服用後***：p < 0.001（一標本 t 検定）

図 2-a 患者背景別 HbA1c 改善作用（服用前 BMI 別）

10.0
9.5
9.0
8.5
8.07.57.06.56.05.55.0−1.0％** ± 0.6
8.1
7.1
7.3

0.5
HbA1c 変化量（％）

HOMA-IR ≧ 2.5（n = 9）
HOMA-IR ＜ 2.5（n = 9）

（％）

0.0
− 0.5
− 1.0
− 1.5
− 2.0
− 2.56.7

r = − 0.3182
P = 0.1982
0

服用前

12345

服用前 HOMA-IR− 0.6％* ± 0.6
mean ± SD*：p < 0.05

服用後**：p < 0.01（一標本 t 検定）

図 2-b 患者背景別 HbA1c 改善作用（服用前 HOMA-IR 別）【患者背景】性別：男性 年齢：45歳 BMI：39.7
糖尿病歴：6 年 合併症：なし
メトホルミン 1250 mg／日
アナグリプチン 100 mg×2／日

（％）
9.5
9.0
8.5

9.1

8.9
8.6

8.0
7.5
7.0

7.3

7.3

2 カ月後

3 カ月後

6.56.0服用 1 カ月前

服用
直前検査日

図3

1 カ月後

メトホルミン併用での症例すると考えられた。

か ら 6.7 ± 0.7 ％（ − 0.6 ％，p ＜ 0.05） で あ り，

また服用前 HOMA-R が 2.5 以上と 2.5 未満とでHOMA-R の 高 い 群 が や や 効 果 が 良 か っ た が，分けると，2.5 以上では 8.1 ± 1.1％から 7.1 ± 0.7

HbA1c の間に相関関係は認められず，インスリン％（− 1.0％，p ＜ 0.01），2.5 未満では 7.3 ± 0.7％

抵抗性の有無にかかわらず HbA1c を低下させる結診療と新薬・第 51 巻

LDL C（n ＝ 26）（mg/dL）
180

第 1 号（2014 年 1 月）

TG（n ＝ 25）（mg/dL）
250−4.6 mg/dL（p ＝ 0.43）

160

60

120

80

HDL C（n ＝ 26）（mg/dL）
80
70

200

140

100

43 （43）50150
127.9 ± 26.8

40

111.6 ± 16.2

60
40

100
50

2030
20148.7 ± 78.1
144.2±89.7− 16.3*** mg/dL0
服用後0.3 mg/dL（p ＝ 0.80）

1000
服用前

54.9 ± 16.0
54.5 ± 17.2

服用前服用後服用前服用後mean ± SD***：p<0.001（一標本 t 検定，TG は Wilcoxon の符号付順位和検定）（mg/dL）
190
170

併用なし（n = 20）
併用あり（n = 6）
− 21 mg/dL***

134.6 ± 23.1

150
113.9 ± 16.0

130110907050

104.0 ± 15.4
105.7 ± 28.1
− 1.7 mg/dL
服用前

服用後

血清脂質値推移

LDL-C 変化量（mg/dL）

図 4-a30r = 0.2836
P = 0.1603
20100− 10− 20− 30− 40− 50− 60− 2.5− 1.5− 0.50.5

HbA1c 変化量（％）
mean ± SD***：p ＜ 0.001（一標本 t 検定）

図 4-b 脂質異常症治療薬有無別 LDL-C 改善作用果であった（図 2-b）。

両者の併用の血糖改善効果は高かったが，逆にア今回の検討では，他の経口血糖降下薬との併用がナグリプチン使用症例にメトホルミンを追加使用す15 症例あるが，併用で最も著効を示したのはメトることも臨床上頻度は高いと思われ，良い結果が期ホルミンと併用した 10 症例であった。一症例を提待される。

示すると（図 3），糖尿病歴 6 年の 45 歳男性例は23．脂質への効果

BMI 39.7 kg/m で他の合併症はなく，メトホルミ

血清脂質値の変化では，LDL-C（mg/dL）は服用

ン 1,250 mg/ 日でも HbA1c 8.9％と高値であったた

前 値 127.9 ± 26.8 mg/dL か ら 111.6 ± 16.2 mg/dL

めアナグリプチン 100 mg×2 回 / 日を追加したと（− 16.3 mg/dL，p ＜ 0.001）へ有意な低下作用が確ころ，2 カ月後には HbA1c 7.3％まで低下し良好な認された（図 4-a）。一方中性脂肪（TG）は 148.7コントロールに近づいた。特に副作用もなくその後± 78.1 mg/dL か ら 144.2 ± 89.7 mg/dL へ（ − 4.6も順調にコントロールが維持できている。他の症例

mg/dL，p ＝ 0.43），HDL-コレステロール（HDL-C）

でも，服薬の前後で 1 日 7 回 3 日間の血糖自己測は 54.5 ± 17.2 か ら 54.9 ± 16.0 mg/dL へ（ ＋ 0.3定2）3）を行い比較した結果，明らかな改善を確認できた。

mg/dL，p ＝ 0.80）といずれも有意な変化は認められなかった。LDL-C 低下作用について脂質異常症

44 （44）

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

治療薬の併用有無別で分けると，脂質異常症治療薬

kg/m2 以上で− 0.8％と，BMI によらないと思われ併 用 例 は 105.7 ± 28.1 mg/dL か ら 104.0 ± 15.4

る低下作用が確認された。またインスリン抵抗性のmg/dL へ（ − 1.7 mg/dL，p ＝ 0.80），併用薬なし指標である HOMA-R 別でも検討を行ったが，イン

例 は 134.6 ± 23.1 mg/dL か ら 113.9 ± 16.0 mg/dL

スリン抵抗性があると考えられる 2.5 以上と 2.5 未（− 20.7 mg/dL，p ＜ 0.001）であり，併用なし例の満で HbA1c 低下作用に有意の差はなかった。これ

み有意な低下作用が認められた（図 4-b）
。この結らはアナグリプチンが 24 時間にわたり血中濃度を果には，服用前値が併用なし例の方で有意に高かっ維持し DPP-4 活性を持続的に阻害したことによるた（p ＝ 0.028）影響があったものと考えられる。

ものと考えられた。また 1 日 2 回服用タイプのビ

また LDL-C 低下率と HbA1c の低下量に相関関係は

ルダグリプチンが夜間のグルカゴン抑制力が強いと認められず（r ＝ 0.284，p ＝ 0.160），LDL-C 低下作

されていることから，アナグリプチンにも同様の作用は血糖改善作用とは独立した作用と考えられた。

用があるのかもしれない 11）。
DPP-4 阻害薬は DPP-4 を阻害することにより活

4．安 全 性
今回の検討期間中，アナグリプチンを服用するこ性型 GLP-1 の濃度を上昇させるが，一方メトホルとで副作用等の発現はなく，有害事象による服薬中ミンは GLP-1 分泌の増強作用や，膵臓での GLP-1止はなかった。の感受性を上げる作用がある 12）。この 2 剤を併用す
考ることは，異なる作用機序で活性型 GLP-1 濃度を察上昇させることから，もともと DPP-4 阻害薬とメDPP-4 阻害薬は 2013 年 12 月時点で 7 種類 8 銘

トホルミンは相性が良い組み合わせと考えられてい柄が発売されており，選択に迷う状況となっている。 今 回 実 際 に メ ト ホ ル ミ ン と の 併 用 に よ りⓇる。アナグリプチン（スイニー ）は 2012 年 11 月

HbA1c の著明な低下がみられ，アナグリプチンとに発売された国内では 6 剤目の DPP-4 阻害薬であメトホルミンとの相性の良さを実感した。アナグリる。1 日 2 回服用することにより 24 時間にわたりプチンもメトホルミンも 1 日複数回服用することか

4）80％以上の DPP-4 阻害活性を示し ，夕食後においら，1 日 2 回活性型 GLP-1 の相乗的な上昇効果がては 1 日 1 回服用タイプの DPP-4 阻害薬に比べ有得られ，また服薬アドヒアランスの面からも，幾種

5）意な活性型 GLP-1 濃度の上昇も確認されている 。

類もある DPP-4 阻害薬の中でも特に相性が良いとまたユニークな特徴として，HbA1c の低下作用と考えられる。

は独立して LDL-C が緩やかに低下することが治験時のデータから示されている。

当院では通常糖尿病に高コレステロール血症を合併した患者にはスタチンを投与し，動脈硬化性疾患

今回，当院の日常診療下におけるアナグリプチン予防ガイドラインの目標値である LDL-C 120 mg/の血糖改善作用と脂質改善作用について後ろ向きにdL 未満（可能なら 100 mg/dL 未満）にコントロー

検 討 を 行 っ た と こ ろ，HbA1c は 新 規 服 用 症 例 でルするよう心がけている。脂質異常症治療薬がある− 0.9％の低下作用が確認され，治験時の 12 週間

ため，アナグリプチン自体の脂質低下作用には期待

6）の検討による結果の− 0.75％ と比較して高い低していなかったが，今回データをまとめてみると平下率であった。この成績には，当院は糖尿病専門ク均値で LDL-C が 127.9 mg/dL から 111.6 mg/dL へリニックであることから，医師からの当然の指導の低下した。他に脂質異常症治療薬を追加することな他に，看護師による総合的なケア，管理栄養士によく管理目標値以下にコントロールできたことは，ス

る食事・運動指導の効果が加算されたのかもしれな

タチン等使用に至らない軽度の脂質異常例でも長期い。

的な大血管障害予防の効果を得ることが可能で，ま一般に肥満を伴う糖尿病患者は DPP-4 の濃度自体が高く

7）8），DPP-4 阻害薬の効果は減弱する傾向
9）10）た医療経済的にも有利な薬剤であると考えられた。
治験時の報告ではアナグリプチンの LDL-C 低下作。今回の用は LDL-C の服用前値が高いほど効果が強く，ま検討において BMI 別の HbA1c 低下作用について検た脂質異常症治療薬の有無にかかわらず認められるがあることがいくつか報告されている
2

討したところ，BMI 25 kg/m 未満で− 0.7％，25結果が出ている。今回，脂質異常症治療薬の有無で診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

45 （45）の低下作用を検討してみると，脂質異常症治療薬服HbA1c 改善作用が確認され，メトホルミンとの相用群はすでに LDL-C は 105.7 mg/dL と十分低値に性が特によく，また脂質低下作用を有していたことコントロールされており，低下は 1.7 mg/dL で有から，一般的な 2 型糖尿病患者はもちろん，肥満を意な LDL-C 低下作用が認められなかったと考えら

伴う 2 型糖尿病患者においても併用効果を期待でれた。したがって，全体における平均の有意な低下

き，ひいては大血管障害予防も期待できる薬剤と考はスタチン等の治療薬なしの症例に対するアナグリえられた。

プチンの作用によるものであったと考えられる。

参 考 文 献7 種類もの DPP-4 阻害薬を使い分けるのは難し
いが，アナグリプチンに関しては患者背景，特に1）加来浩平：Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 771
2）加藤光敏，他：Structured SMBG に基づく療養指導のBMI によらず安定した HbA1c の低下作用がみら

実践．In ；2 型糖尿病のためのカーボカウント実践ガイ

れ，メトホルミンとの相性が特に良く，脂質改善作

ド〜，pp. 242-253，医薬ジャーナル社，2013

用があり大血管障害のリスクの高い糖尿病患者に適

3）Kato N, Kato M: J Diabetes Invest 2013; 4: 450

した薬剤であると考えられた。

4）角南由紀子，他：Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 847

DPP-4 阻害薬は比較的忍容性が高い薬剤といわ5）内野泰，他：Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 8596）加来浩平：Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 973

れているが，今回の検討でも特に問題となった副作

7）Lemers D, et al: Diabetes 2011; 60: 1917

用はなかった。

8）Sell H, et al: Diabetes Care 2013; 36: 4083
9）Kim YG, et al: Diabetologia 2013; 56: 696

結語

アナグリプチン（スイニーⓇ）は日常診療下においても治験時と同等の HbA1c の低下作用や LDL-C
改 善 作 用 が 確 認 さ れ た。 患 者 背 景 に よ ら な い10）Aso Y, et al: Transl Res 2012; 159: 25
11）Balas B, et al: J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249
12）Cho YM, et al: Diabetologia 2011; 54: 219