原著論文

診療と新薬 2021; 58: 845-854

レベチラセタム錠 500 mg「日医工」およびレベチラセタムドライシロップ 50％「日医工」の診療と新薬 Web

健康成人における生物学的同等性試験神谷有久理 1）／前田有沙 2）／谷口厚子 3）／新村美和 3）
Bioequivalence study of LEVETIRACETAM TABLETS 500 mg「NICHIIKO」andLEVETIRACETAM DRY SYRUP 50％「NICHIIKO」on healthy adults
Uguri KAMIYA（Kitashinyokohama internal medicine Clinic ）, et al.

プラⓇ ドライシロップ 50％〔1 g 中にレベチラセタ

は じ め にム 500 mg を含有〕
（以下，「標準製剤」とする）とそれぞれ同一有効成分を同量含有する同一剤形の製レベチラセタムは，神経終末のシナプス小胞蛋白剤である。

質 2A（SV2A）と結合し，既存の抗てんかん薬とは

今回，レベチラセタム錠 500 mg「日医工」と異なる機序で発作抑制作用を発現する抗てんかん薬

イーケプラⓇ錠 500 mg，およびレベチラセタムドラである。
レベチラセタム錠 500 mg「日医工」〔1 錠中にレイシロップ 50％「日医工」とイーケプラⓇドライシ

ベチラセタム 500 mg を含有〕およびレベチラセタ

ロップ 50％の生物学的同等性を検証するため，「後ムドライシロップ 50％「日医工」〔1 g 中にレベチラ発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1）（以セタム 500 mg を含有〕
（以下，「試験製剤」とする）

下，「同等性試験ガイドライン」と略す）に準じ

は，先発医薬品であるイーケプラⓇ錠 500 mg〔1 錠て，健康な成人男性を対象としたバイオアベイラビ

中にレベチラセタム 500 mg を含有〕およびイーケリティの比較による生物学的同等性試験（以下，そ表1錠製剤

治 験 薬剤

ドライシロップ剤（DS 剤）試験製剤

標準製剤

試験製剤

販 売 名

レベチラセタム錠
500 mg「日医工」

イーケプラⓇ錠 500 mg

レベチラセタム
ドライシロップ
50％「日医工」

製造販売

日医工株式会社

ユーシービージャパン
株式会社

日医工株式会社

成分・含量

1 錠中にレベチラセタム 500 mg を含有

標準製剤
イーケプラⓇ
ドライシロップ 50％
ユーシービージャパン
株式会社

1 g 中にレベチラセタム 500 mg を含有

1）医療法人社団快晴会 北新横浜内科クリニック 2）日医工株式会社 調達本部 3）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：レベチラセタム，健康成人男性，生物学的同等性試験

70 （846）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

pH 1.2（パドル法：毎分 50 回転）

pH 1.2（パドル法：毎分 50 回転）

100

100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

8060402008060402005101520時間（分）250300pH 4.0（パドル法：毎分 50 回転）

pH 5.0（パドル法：毎分 50 回転）
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

60
40208060
40
2005101520 25 30時間（分）3545045051015時間（分）pH 6.8（パドル法：毎分 50 回転）

pH 6.8（パドル法：毎分 50 回転）

100

100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80
60
40208060
402005101520時間（分）25030051015時間（分）水（パドル法：毎分 50 回転）

水（パドル法：毎分 50 回転）

100

100
溶出率︵％︶

溶出率︵％︶

80
60
402001510080010時間（分）1000580
6040200510：試験製剤図11520時間（分）2530：標準製剤

溶出試験結果（錠剤）

れぞれ「錠剤試験」，「DS 試験」と略す）を計画した。本治験は，医療法人社団快晴会 田奈整形外科 ･0051015時間（分）
：試験製剤

：標準製剤

図 2 溶出試験結果（DS 剤）

Ⅰ．試 験 方 法

外科 治験審査委員会の承認を得て，医療法人社団

1．使用した治験薬

快晴会 北新横浜内科クリニックにて，医薬品の臨表 1 に使用した治験薬を示した。

床試験の実施の基準に関する省令（GCP 省令）を同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準遵守し実施した。

製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，いずれもすべての試験条件において類似性の判定基準に適合

診療と新薬・第 58 巻

表2

第Ⅰ期

錠剤試験：N56-A01 〜 N56-A15
DS 試験：N50-C01 〜 N50-C15
錠剤試験：N56-B16 〜 N56-B30DS 試験：N50-D16 〜 N50-D30

表3薬剤投与

測定用
採血

休薬期間

試験製剤投与

第Ⅱ期
標準製剤投与

5 日間以上標準製剤投与

試験製剤投与

治験スケジュール表自覚症状
他覚所見＊1

体温脈拍血圧

診察

心電図

臨床検査
（採血・採尿）食事〇〇＊2

入院

前日
〇0

1 日目

71 （847）

治験デザイン

被験者識別コード

経過時間
（hr）

第 11 号（2021 年 11 月）

〇〇〇

〇

0.083

〇0.167

〇

0.333

〇

0.5〇

0.75

〇

1〇

1.5〇

2〇

3〇

4〇＊2〇

5〇

8〇

10.5

2 日目

〇

12〇

24〇〇

28
30

〇＊2〇〇〇〇〇

退院＊1：第Ⅰ期退院後の休薬期間および第Ⅱ期退院後 1 週間においても自覚症状等の有害事象について調査する＊2：採血，採尿，体温，脈拍および血圧測定終了後に食事を摂るした（図 1 および図 2）。また，試験製剤の安定性いずれもすべての試験項目の規格に適合した。

を検証するため，「医薬品の製造（輸入）承認申請

2．被 験 者に際して添付すべき安定性試験成績の取り扱いにつ

本治験の目的と内容および安全性について十分に2）いて」 に従い，加速条件下（40℃，相対湿度 75

説明し，被験者が内容をよく理解したことを確認し％）における 6 ヶ月の安定性試験を実施した結果，た上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意

72 （848）

診療と新薬・第 58 巻

表4

第 11 号（2021 年 11 月）

観察・検査項目

医師の診察

既往歴 *，現病歴 *，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，平均赤血球容積，平均赤血球色素量，平均赤血球色素濃度，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，ALB，A/G，T-Bil，D-Bil，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GT，CK，T-Cho，TG，BUN，Crea，UA，Na，K，Cl

尿検査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性

その他 *HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応，HIV 抗原 ･ 抗体

0612 18 24時間（hr）

30

N56-A0530

血漿中濃度（μg/mL）

02520151050612 18 24時間（hr）

30

N56-A0930

血漿中濃度（μg/mL）

025201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-A143025201510500612 18 24時間（hr）

30

1510500612 18 24時間（hr）

30N56-A063025201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-A1030
25201510500612 18 24時間（hr）

30

血漿中濃度（μg/mL）

52025201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-A0730

血漿中濃度（μg/mL）

1025

N56-A0330

25201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-A1230

血漿中濃度（μg/mL）

15

血漿中濃度（μg/mL）20

血漿中濃度（μg/mL）

25

N56-A0230

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

N56-A0130

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）* スクリーニング検査時のみ実施

25201510500612 18 24時間（hr）

30

2520151050500612 18 24時間（hr）

30

N56-A1330
252015
10505

試験製剤：

N56-A081010

12 18 24時間（hr）

30

1515612 18 24時間（hr）

20

200625250030N56-A1530

N56-A043030
標準製剤：

図 3-1 個々の被験者の血漿中レベチラセタム濃度推移（錠剤試験）

06

12 18 24時間（hr）

30

06

12 18 24時間（hr）

30

N56-B2030

血漿中濃度（μg/mL）025
20151050612 18 24時間（hr）

30

N56-B2530血漿中濃度（μg/mL）

025201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B2930
25201510500612 18 24時間（hr）

30

1510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B2130
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B2630
25201510500612 18 24時間（hr）

30

血漿中濃度（μg/mL）

520

N56-B1830
2520
1510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B2230

血漿中濃度（μg/mL）

102573 （849）25201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B2730

血漿中濃度（μg/mL）

15

血漿中濃度（μg/mL）20

血漿中濃度（μg/mL）

25

N56-B1730

第 11 号（2021 年 11 月）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

N56-B1630

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 58 巻

25201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B19302520
1510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B2430
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B283025201510500612 18 24時間（hr）

30

N56-B3030
2520
1510500612 18 24時間（hr）
試験製剤：30標準製剤：

図 3-2 個々の被験者の血漿中レベチラセタム濃度推移（錠剤試験）を事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施した施し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断（表 2）。錠剤試験は，10 時間以上絶食後，試験製された健康成人男性志願者を被験者とした。

剤または標準製剤のいずれか 1 錠を，水 150 mL と各治験に参加した被験者数は，錠剤試験およびともに単回経口投与した。DS 試験は，10 時間以上DS 試験ともに 30 名であった。また年齢は，それ絶食後，試験製剤または標準製剤のいずれか 1 g

ぞれ 20 〜 40（平均 ± 標準偏差：30.2 ± 6.4）歳おを，治験薬投与直前に 50 mL の水を用いて溶解し，

よ び 20 〜 39（27.5 ± 5.6） 歳 で， 体 重 は 51.1 〜

単回経口投与した。投与後コップに残った薬剤を81.2（64.4 ± 6.0）kg お よ び 53.9 〜 74.5（62.3 ±100 mL の水で共洗いし，直ちに摂取した。

5.7）kg であった。
3．治験デザインおよび投与方法
被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の休薬期間を置いて試験製剤ならびに標準製剤を投与

4．治験スケジュール
第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験スケジュールに従って実施した。

74 （850）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

血漿中レベチラセタム濃度（μg/mL）

25：試験製剤：標準製剤（平均 ± 標準偏差，n ＝ 28）

201510500612182430時間（hr）

図 4 平均血漿中レベチラセタム濃度推移（錠剤試験）

表5薬物動態パラメータ（錠剤試験）

パラメータ

試験製剤標準製剤17.8 ± 3.9（μg/mL）
AUC t （μg･hr/mL） 130.2 ± 15.9
AUC ∞ （μg･hr/mL） 140.8 ± 18.3
0.64 ± 0.26（hr）
t max
8.16 ± 0.77（hr）
t 1/2
8.75 ± 0.34（hr）
MRT

17.6 ± 3.9
128.7 ± 15.9
139.3 ± 18.7
0.59 ± 0.22
8.19 ± 0.76
8.81 ± 0.37

C max

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 28）

5．安全性の評価項目

3）生理学的検査

安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し治験薬投与前，投与 4 時間後および 30 時間後た。に，体温，脈拍，血圧の測定，治験薬投与前および

1）治験薬投与前の健康状態

投与 30 時間後に心電図検査を実施した。また，必第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加要に応じて追加検査を実施することとした。

え，スクリーニング検査後の疾病の有無，薬剤の使

4）臨床検査用等を治験責任（分担）医師による問診により確認

治験薬投与前日および投与 24 時間後に血液学的した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床検査，生化学的検査および尿検査を実施した。ま

検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤のた，必要に応じて追加検査を実施することとした。

使用等を確認した。

6．血漿中濃度の測定

2）自覚症状および他覚症状

1）測定方法および測定対象

入院後から諸検査終了までの間，治験責任（分分析法バリデーションで保証された定量法（LC/担）医師による診察および聴取により確認した。加

MS/MS 法）により，血漿中レベチラセタム濃度をえて，自覚症状においては，第Ⅱ期諸検査終了 1 週

測 定 し た。 な お， 当 該 定 量 法 の 定 量 下 限 未 満 を間までの間，被験者による治験責任（分担）医師へ

N.D. とした。の報告により確認した。

2）採血時間および採血方法
治 験 薬 投 与 前， 投 与 0.083（5 分 ），0.167（100612 18 24時間（hr）

30

N50-C0530

血漿中濃度（μg/mL）25
20151050612 18 24時間（hr）

30

N50-C0930

血漿中濃度（μg/mL）

025
2015
10500612 18 24時間（hr）

30

N50-C1330
25201510500612 18 24時間（hr）

30

10500612 18 24時間（hr）

30

N50-C0630
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C1030
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C1430
25201510500612 18 24時間（hr）
試験製剤：

30

血漿中濃度（μg/mL）

015N50-C0330
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C0730

血漿中濃度（μg/mL）

52075 （851）25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C1130

血漿中濃度（μg/mL）

10

血漿中濃度（μg/mL）

1525

血漿中濃度（μg/mL）20

血漿中濃度（μg/mL）

25

N50-C0230

第 11 号（2021 年 11 月）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

N50-C0130

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 58 巻

25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C043025201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C0830
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C1230
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-C1530
25201510500612 18 24時間（hr）

30

標準製剤：

図 5-1 個々の被験者の血漿中レベチラセタム濃度推移（DS 試験）分），0.333（20 分），0.5，0.75，1，1.5，2，3，5，て計算した。また，薬物動態パラメータの算出およ

8，12，24 および 30 時間後（計 15 時点）とし，前び 解 析 に は Excel（ マ イ ク ロ ソ フ ト ㈱ ） お よ び

腕部皮静脈よりヘパリン Na 添加の採血管で採血しBESTS（㈱ CAC クロア）を用いた。

た。採取した血液はただちに冷却遠心分離後，血漿8．生物学的同等性の判定をサンプル管に分取し，測定時まで凍結保存した。

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準7．解析方法

製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値の

薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度

差の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲（C max）， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，にあるとき両製剤は生物学的に同等と判定すること

AUC ∞ ）
，最高血漿中濃度到達時間（t max），消失半とした。

減期（t 1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出した。各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標準偏差）を求めた。なお，N.D. は濃度 0とし

50612 18 24時間（hr）

30

N50-D2030

血漿中濃度（μg/mL）

02520151050612 18 24時間（hr）

30

N50-D2530

血漿中濃度（μg/mL）

025201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D2930
25201510500612 18 24時間（hr）

30

2015
10500612 18 24時間（hr）

30

N50-D2130
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D2630
25201510500612 18 24時間（hr）

30

血漿中濃度（μg/mL）

1025

N50-D1830
25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D2230

血漿中濃度（μg/mL）

15

血漿中濃度（μg/mL）20

血漿中濃度（μg/mL）

25

N50-D1730

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

N50-D1630

第 11 号（2021 年 11 月）

25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D2730

血漿中濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 58 巻

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

76 （852）

25201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D193025201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D233025201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D283025201510500612 18 24時間（hr）

30

N50-D303025201510500612 18 24時間（hr）
試験製剤：

30標準製剤：

図 5-2 個々の被験者の血漿中レベチラセタム濃度推移（DS 試験）

Ⅱ．結果および考察

し，標準製剤が投与 0.59 ± 0.22 時間後に C max 17.6± 3.9μg/mL に達した。また，AUC t は試験製剤が1．血漿中レベチラセタム濃度推移

130.2 ± 15.9μg･hr/mL， 標 準 製 剤 が 128.7 ± 15.91）錠剤試験μg･hr/mL となり，AUC t/AUC ∞ は試験製剤および治験に組み入れた 30 例のうち中止された 2 例を標準製剤ともに 92.6 ± 1.7％であった。

除く 28 例を解析に用いた。
個々の被験者の血漿中レベチラセタム濃度推移を
図 3-1 および図 3-2 に，平均血漿中レベチラセタム濃度推移を図 4 に，薬物動態パラメータを表 5 に示した。
血漿中レベチラセタム濃度は，試験製剤が投与
0.64 ± 0.26 時 間 後 に C max 17.8 ± 3.9μg/mL に 達2）DS 試験治験に組み入れた 30 例のうち中止された 1 例を除く 29 例を解析に用いた。
個々の被験者の血漿中レベチラセタム濃度推移を
図 5-1 および図 5-2 に，平均血漿中レベチラセタム濃度推移を図 6 に，薬物動態パラメータを表 6 に示した。

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

血漿中レベチラセタム濃度（μg/mL）

2577 （853）

：試験製剤
：標準製剤
（平均 ± 標準偏差，n ＝ 29）

201510500612182430時間（hr）

図 6 平均血漿中レベチラセタム濃度推移（DS 試験）

表 6 薬物動態パラメータ（DS 試験）
パラメータ

試験製剤

標準製剤

19.2 ± 4.2
C max （μg/mL）
AUC t （μg･hr/mL） 137.0 ± 17.9
AUC ∞ （μg･hr/mL） 148.6 ± 21.0
0.49 ± 0.20（hr）
t max
8.29 ± 0.79（hr）
t 1/2
8.79 ± 0.50（hr）
MRT

18.1 ± 4.4
132.7 ± 17.6
144.0 ± 20.5
0.57 ± 0.518.29 ± 0.92
8.80 ± 0.44

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 29）

表7

錠剤試験
DS 試験

対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間

評価項目

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

C max

log（1.0058）
log（1.0122）

log（0.9439）〜log（1.0717）
log（0.9969）〜log（1.0276）

log（1.0692）
log（1.0336）

log（0.9951）〜log（1.1488）
log（1.0210）〜log（1.0463）

AUC t
C max
AUC t

血漿中レベチラセタム濃度は，試験製剤が投与

錠剤試験および DS 試験において，試験製剤と標0.49 ± 0.20 時 間 後 に C max 19.2 ± 4.2μg/mL に 達

準製剤の C max および AUC t の対数変換値の平均値

し，標準製剤が投与 0.57 ± 0.51 時間後に C max 18.1の 差 の 90 ％ 信 頼 区 間 は い ず れ も log（0.80）〜 log± 4.4μg/mL に達した。また，AUC t は試験製剤が（1.25）の範囲内であり，生物学的同等性の基準を137.0 ± 17.9μg･hr/mL， 標 準 製 剤 が 132.7 ± 17.6満たしていた。

μg･hr/mL となり，AUC t/AUC ∞はそれぞれ 92.3 ±3．安全性の評価

1.9％および 92.3 ± 2.2％であった。

1）錠剤試験

2．生物学的同等性の評価

治験薬が投与された 30 例のうち 1 例（1 件）に解析結果を表 7 に示した。

有害事象が認められ，当該有害事象は，標準製剤投78 （854）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

与後に認められたアラニンアミノトランスフェラー

頼区間はいずれも同等性試験ガイドラインの判定基ゼ増加であり，治験薬との関連性が否定できなかっ準を満たしていた。

た。非重篤で程度は軽度であり無処置にて回復してしたがって，日医工株式会社製レベチラセタム錠いることから，安全性に問題はないと考えられた。

500 mg「日医工」とユーシービージャパン株式会

2）DS 試験社製イーケプラⓇ錠 500 mg，および日医工株式会社

治験薬が投与された 30 例のうち 3 例（3 件）に製レベチラセタムドライシロップ 50％「日医工」

有害事象が認められ，試験製剤投与後に 1 例 1 件，とユーシービージャパン株式会社製イーケプラⓇド標準製剤投与後に 2 例 2 件であった。その内訳は，

ライシロップ 50％は生物学的に同等であると判断

試験製剤投与後において傾眠 1 例（1 件），標準製された。また，治験薬に起因すると思われる重篤な剤投与後において麦粒腫 1 例（1 件），傾眠 1 例（1

副作用は認められず，安全性に問題はないと考えら件）であり，いずれも治験薬との関連性が否定できれた。

なかった。いずれの事象も非重篤で程度は軽度であ

利 益 相 反り，麦粒腫は点眼薬の使用のみにて回復し，それ以外は無処置にて回復していることから，安全性に問題はないと考えられた。
結レベチラセタム錠 500 mg「日医工」およびレベチラセタ
ムドライシロップ 50％「日医工」の生物学的同等性試験は，日医工株式会社からの委託により，契約を締結して医論療法人社団快晴会 北新横浜内科クリニックで実施した。
文

レベチラセタム錠 500 mg「日医工」とイーケプ
ラⓇ 錠 500 mg およびレベチラセタムドライシロッ

献1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（一部
改正 薬食審査発 0229 第 10 号 平成 24 年 2 月 29 日）

プ 50％「日医工」とイーケプラ Ⓡ ドライシロップ2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安50％の生物学的同等性を検証した。その結果，C max

定性試験成績の取扱いについて（薬審第 43 号 平成 3 年

および AUC t の対数変換値の平均値の差の 90％信2 月 15 日）