博 士 （ 医 学 ） 櫻 井 高太 郎
学位論 文題名Ge
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AMEGstudy（若年欠伸てんかん患者の全般性棘徐波複合はデフォルトモードネットワークに影響を与える）

学位 論文内容の要旨【背景と目的】欠 神 て ん か ん は 定 型 欠 伸 発 作 と 脳 波 上 3Hz全 般 性 棘 徐 波複 合(GSWs)を認 める てん
かんで、てんかんの国 際分類では特発性全般てんかんに分類される。しかし、近年の研究
で は、 G
SWs出現 時に 大脳 皮質 全体 が均 一に 活 動し てい るのではなく、むしろ特 定の皮質 領域 が優 位に 活動 して いる 事が 示さ れて い る。 以前 からGSWsは脳波上、前頭 部優位に出現する事が知られ ていたが、多チャンネル脳波を用いた研究で前頭葉内側部に強いてん かん 活動 を認 める 事が 報告 され た。 一方 、 functionalM
RI (fMRDを用いた研 究ではGSWs出 現 時 に 視 床 の BOLD反 応増 加と 、前 頭 葉内 側、 後部 帯状 回お よぴ 頭頂 葉皮 質のBOL
D反 応低 下を 認め る事 が明 らか とな った 。 この 部位 が、安静覚醒時に活動し 、意識の 保持に関与すると仮定 されているdef
au
lt mode network (DMN)の構成部位（前 頭葉内側 、後部帯状回、前楔部 ）と重なることから、欠神発作の病態は、てんかん活動 によるDMNの 障害 に起 因 する ので はな いかと推測する報告が出現した。しかし、脳波研 究では後部大脳皮質の関与は 報告されておらず、また、fMRIは神経活動による間接的な変化（酸素消費量）を検出する もので、時間分解能も低い。そこで我々は、脳波より大脳皮質の神経活動の検出カが優れ 、またfrv
IR
Iより優れた時間分解能を持つ脳磁図を用いて、若年欠神 て ん か ん (JAE)患 者 の 脳 磁 図 測 定 を 行 い 、 GSWsが 本 当 に DMNに 影 響 を 与 え て いるかどうか検討した。
【対象と方法】2001
年 から2006年の間、北海道大学病院精神科神経科で加療さ れていた5
名 のJAE患者 に対 して 、エ レク タニ ュー ロ マグ 社製 の204
チ ャン ネル 全 頭型 脳磁 計（グ ラジ オメ ータ ー） を用 いて脳磁図を測定した 。視察で1.5秒以上持続した GSWsを
抽 出し 、起 始領 域、 およ び繰 り返すGS
Wに対して電流源推定を行った。電流源推 定には
dSPM法 を 用 い た 。 dSPMは 空 間フ ィル ター 法 を用 いた 脳磁 場解 析方 法で あり 、あ らかじ め両半球脳表に約2500個の磁場源を準備し、基礎波活動から統計学的に有意な てんかん 性 の 磁 場 活 動 を 1.7msご と に 表 現 し 、 各 症 例 の MRI上 に 投 影 す る も の で あ る 。
【結果】
5
名 の患 者か ら 計11個の GSWsが得 られ た。 起始 領域 にお いて は、 種々 の 大脳 皮質 部位（前頭葉、頭頂葉、 側頭葉、島皮質など）に有意なてんかん活動を認めた。これは患者
毎 、も しく は同 一患 者に おい ても GSWs毎に 活 性化 部位 が異なる事があった。そ の後、初 めの G
SWサイ ク ルの 途中 で内 側前頭部と前部帯状回の活性化を認めた。徐波成 分の後半 （次 の棘 波成 分の ピー クか ら20‑30ms前）において、内側前頭部と前部帯状回 に強い活 性化を認め、5名中3名 においては、後部帯状回と前楔部の活性化も同時に認め た。棘― 112一

波 成分 のピ ークでは、広汎な皮質の活動がみられた。その後 、リズミックなGSWsのサイクルが開始すると、定型的ナょ活動パターンを繰り返し認めた。棘波成分のピークを過ぎると、広汎なてんかん活動は徐カに弱まる。徐波成分の前半では目立ったてんかん活動はみられないが、中間部分より弱い広汎な皮質の活動がみられるようになる。その後、徐波成分の後半から棘波成分の前半にかけて、内側前頭部と前部帯状回の強い活性化が出現する。5名中3名においては、 この活動に引き続いて後部帯状回と楔前部の活性を認めた。
【考察】
我 々 は dSPMを 用 い た 脳 磁 図 解 析 に よ っ て 、 JAE患 者 の 一 部 で 、GSWs出 現時 にDMNを構 成す る皮 質部 位が 強く 活 動し ている事を示 した。また、GSWsの起始部では、種カな皮 質部 位にてんか ん活動がみられる事を示した。従来のEEGの研究では、前頭葉内側部 以 外 のDMN構成 部位 の関 与は 報告 され てい なか った 。MEGを用 いた 研究 では 、後 部皮質 に電 流源が得ら れた報告もあるが、DMNにっ いて言及された報告はなかった。今回のME
G研究は、GSWsがDMNに影響を与える事を明確に示した。
我 々 は 5名 中 3名 に お い て DMN構 成 部 位 の 活 性 化 を み と め た が 、残 りの 2
名 は内 側前頭 葉以 外に DMN構 成部 位の 活性 化を 認め なか った 。こ れ には ニっの要因が考えられる。第一に脳磁図測定時の患者の覚醒状態 がG
SWsの波形に影響を与えた可能性がある。
DMN構 成 部位 の活 動を 認め なか った ，2名 のGSW
sは いず れも 覚醒 時に 記録 され た物 で
あ っ た 。 一 方 、 DMN構 成 部 位 の 活 性 化 を 認 め た 3名 の GSWsは 、 過呼 吸賦 活に よっ て誘発 され た1名 を除 外す ると 、う とう と状 態で 記録 され た もの である。GSWs
は睡眠時に波 形が 不規 則と なる こと が 知ら れている。ま た、dSP
Mは基礎波活動と統計学的に有意な 差が ある もの をて んか ん 活動 として表現す るため、基礎波の状態がdSPMの結果に影響を与えた可能性がある。二つ目の要因として、抗てんかん薬の影響が考えられる。前頭 葉 内 側以 外に DMN構 成部 位の 活性 化を 認め なか った 2名は 、い ずれ も適 切な 薬物 治療に よっ て、 臨床 上発 作が 抑 制さ れており、得 られたG
SWsの持続時間も短かった。一方 で DMN構 成 部 位 の 活 性 化 が み ら れ た 3名 は 、 欠 神 発 作 が 持 続 して おり 、GSWsの持続時 間も 他の2名と比較して長かった。このこと から、バルプロ酸などの適切ぬ薬物治療 は 、 JAEに お い て 大 脳 皮 質 後 部 の 異 常 活 動 を 抑 制 す る 可 能 性 が あ る 。
本 研 究で 我々 は、 DMN部 位に 電流 源が 推定 され た事 から 、DMN構成 部位 が強 く活 性
化 し て い る と 表 現 し た が 、 f MRI研 究 で は 、 DMN構 成 部 位 の BOLD
反 応低 下が 報告 されている。てんかん活動が生じると、興奮性でも抑制性でも神経活動の亢進が生じるため、その 結果 、BOLD
反 応は 亢進 す る事 が予想される 。しかし、実際にはGSWs出現時には、
皮 質 レ ベ ル で BOLD反 応 は 低 下 す る 。 こ の 原 因 は 不 明 で あ る が 、dSPMと fM
RIに韜 いて 同 じ 部 位 が GSWs出 現 時 に 関 与 し て い る 事 か ら 、 DMN構 成 部 位 が GSWsの プ ロ セ スにお いて 重要な役割 を持っていることは確実と思われる。f MRI研究では前頭部皮質の異常活動の結果、後部皮質にも影響がでると推測しているが、本研究は後頭部皮質が直接GS
Wsに関係している事を示した。
GSWsの 起始 部分 にお いて み られ た局 在性 の皮 質の 活性 化は 、従来のEEG報告とー致して いる 。近 年の 動物 研究 で は、 皮質活動がGSWs発生のトリガーとなり、その後、皮質と 視床 の相 互作 用に よっ て 異常 な電気信号が 増幅し、繰り返すG
SWsを形成する事が報告されている。今回の結果では、特定の皮質部位が活性化するのではなく、様カな皮質部位 の活 性化を認め た。人間のJAE患者において は、GSWsは特定の皮質部分ではなく、どこの皮質からでも起動する可能性がある。
本研究の対象は少人数であるが、若年ミオクロニーてんかんや覚醒時大発作てんかんなど、他の特発性全般てんかんは除外しており、診断に関しては均一ぬ集団である。特発性全般てんかんにおいて、ミオクロニーと欠神発作の占める割合によって、活動する皮質部位が異なるという報告があるが、今回の症例にミオクロニーを示すものは一人もいなかった。

― 113―

【結論】我々はJAE患者のー部にねいて、GSWsのプロセスがDMNに強い影響を与える事を示 し た 。 ま た 、GSWsの 起 始 に お い て 、 局 所 の 皮 質 部 位活 性化 をみ とめ た。

ー 114―

学 位論文審査の要旨
主 査 教授 有賀 正
副査 教授 佐々木秀直
副 査 教授 小山 司

学位論文題名
Generalize
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nVOlVeadefaul
tmode
ne飢VOrkinpatientSWithjuVenileabSenCeepilepSy：
AMEGstudy（若年欠伸てんかん患者の全般性棘徐波複合はデフオルトモードネットワークに影響を与える）

5名の 若年 欠神 てん かん 患者 にお いて、全般性 棘徐波複合(GSWs)が、安静時の意識を保 つの に重 要な神経回路と想定されているdefault mode networkくDMN)に影響を与えているのかどうか、脳磁図を用いて検討した研究である。てんかん電流が局所ではなく、広汎に分布していると予想されるため、電流源推定は従来のシングルダイポール法でなく、空間
フ イル ター 法の ひと っで ある dSP
M法 を用 いて 行わ れた 。結 果と しては、GSWsのプロセス で5名 中3名に おい て、 DMN構 成部 位（前頭葉内 側、後部帯状回、前楔部）に電流源がみ と め ら れた 。こ のた めGSWsが D
MNの 機能 に影 響を 与え 、そ れが 欠神 てん かん にお ける 意識 消失 に関 与す る可 能性 が 示さ れた 。ま たdSP
Mの 解析 結果 から、GSWsの起始部において、局所の大脳皮質が活動する事が示された。
副査 の佐 々木 教授 は、 発作 中 にDMN
構 成部 位が 活性 化し て いる状態は、DMNが機能不全に陥っていると考えて良いかと質問され、機能不全を呈していると判断していると返答があ った 。ま た、 臨床 的に どの 時 点で DMNの機能不 全が発生するのかと質問された。これは 、GSWsが 出現した時点との返答があった。また 、発作の際の大脳皮質の活性化は左右対称なのかと質 問され、これは左右対称であるとの返答であった。治療 経過によってD
MNの関与に変化は生じるのか という質問には、現時点ではまだ未検討のため、今後の課題との返 答 で あ った 。神 経内 科的 に、 前大 脳動 脈閉 塞で みら れる 独特 な mutismが D
MNの障 害で説明がっけられるのかもしれないと感想を述べられた。
続いて主査の有賀教授が、この研究は若年欠神てんかんの意識障害の発生メカニズムを明らかにしたかったのかと質問があり・、そうですとの返答であった。また、他のタイプのてんか んで も同 様に DMNが 関与 する のか と質問された 。これに関しては、側頭葉てんかんの複 雑部 分発 作で はDMNでな く、 辺縁 系の関与が強 く疑われ、文献的にはてんかん波が中脳など脳幹部に波及する事で意識障害が生じるとされているとの返答であった。続いて、脳波 で視 察的 に検 討し た場 合、 今 回み とめたようなDM
N関与の有無が確認可能かどうかと質問されたが、これはおそらく困難との返答であった。最後に今回の研究が臨床的にどのような意義があるのかと質問された。これには欠神発作のメカニズムを通して、人間の意識解明に近づけるのではないか、また、臨床的には治療効果の判定に役立っ可能性があるとの返答であった。
― 115―

副査の 小山教授 は、解 析したGS
Ws
は 発作時 か非発作 時かと 質問された。これに対しては、そもそも持続の短い欠神発作は発作の判定が困難であり、かっ今回の研究では脳磁計の中にい るので判 断不可能 との返 答であった。次に欠神てんかん患者は発作間欠期にもDMNが障害 されてい るのかと 質問さ れた。こ れはGS
Ws
出 現時のみ の障害であり、普段は正常なDMNの 機能が保 たれてい ると考 えられる 。しか し、逆に いえば 、明らか な発作で なくてもGS
Wsが 頻発して いる状 況では認 知機能 の障害が 存在する 可能性があるとの返答であった。これを受け、欠神発作患者に認知機能の問題や社会適応に問題があるのかどうかと質問された。これに対しては、欠神発作をもつ患者群に対する認知機能にっいてはあまり検討され て い ない と の 返 答で あ っ た。Papezの回路 とD
MNと の関係 について 質問され たが、これ に対 しては、 アルツハ イマー 型認知症 などに おいても D
MNの 障害が報 告されて いるので、関係があるかもしれなぃとの返答であった。
最後に 小児科白 石医師 より、症 候性全般 てんか んのGS
Ws
で はどのような所見が得られるのかと質問があった。これに対しては症候性全般てんかんについては検討していなぃが、非定型欠伸てんかんであれば、DMNが障害されている可能性があると返答された。しかし、
ミ オ ク ロ ニ ー が 主 体の も のは 、 関 与し な いの で は なぃ か と の返 答 であ っ た 。
この論文 は、久神 てんか んに韜け る意識 消失をDMNの障 害という 視点から 追求し、それ をdS
PM法に よる脳 磁図解析 で明確に した事 で高く評 価される。今後、他のてんかん発作 に 応 用 し、 て ん かん に お ける 意 識 障害 の メ カニ ズ ム を解 明 す る 事が 期 待 される。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、申請者が博士（医学）の学位を受けるのに充分な資格を有するものと判定した。

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