Feb. 2018

〈原THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―129（ 29 ）著〉
ゾシン ® 静注用の使用成績調査結果
舟戸祐矢 1）・山口康信 2）・伊藤国夫 1）
大鵬薬品工業株式会社薬剤疫学研究部

1）

大鵬薬品工業株式会社データサイエンス部

2）（2017 年 12 月 4 日受付）
ゾシン ® 静注用は，2008 年 7 月に敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎を適応症として承認された。2009 年 1 月より 3 年間で本剤の製造販売後における使用実態下での副作用等発現状況の把握，未知の副作用等の検出，及び安全性または有効性等に及ぼす要因の検討を目的とした使用成績調査を実施した。全国 558 施設において3684 例が登録され，安全性は 3626 例，有効性は 3181 例について検討した。
副作用は安全性評価症例 3626 例中 283 例（317 件）に認められ，副作用発現率は7.80% であった。副作用の内容は，下痢が 2.43%，肝機能異常が 1.74%，肝障害が0.77%，発疹が 0.50%，腎機能障害が 0.30%，アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び血中クレアチニン増加が 0.25%，白血球数減少が 0.22% 等であった。
重篤な副作用は 22 例 24 件で，主な内訳は，血小板数減少，偽膜性大腸炎がそれぞ
れ 3 件，下痢，肝障害，腎不全，急性腎不全がそれぞれ 2 件等であった。
副作用発現の有無を目的変数として安全性に影響を及ぼす要因を多変量ロジス「性別」，「年齢」，「投薬ティック回帰分析（抽出条件 p＜0.05）により検討した結果，前肝機能障害」，「医薬品副作用歴・アレルギー歴（薬剤）」及び「併用療法」が要因として考えられた。
有効性評価症例 3181 例における有効率は 86.0% であった。疾患別の有効率は，肺炎で 83.8%，腎盂腎炎で 93.3%，複雑性膀胱炎で 95.8%，敗血症で 83.2% であった。
細菌学的効果は 425 例で確認され，消失率は 84.0% であった。
本調査結果について，安全性，有効性ともに本剤承認申請までに実施した臨床試験成績と同様な傾向であった。本剤は今後も各種の感染症診療ガイドラインにおいて推奨されているエンピリック治療薬として有用であると考えられた。

背景（PIPC）と，β- ラクタマーゼ阻害剤であるタゾバクタム（TAZ）を，TAZ : PIPC の配合比 1 : 8 の割

ゾシン 静注用は広域抗菌スペクトルを有する合で配合した注射用抗生物質である。TAZ は，ペニシリン系抗生物質であるピペラシリン

1983 年に大鵬薬品工業株式会社で創製されたβ-®

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71―1Feb. 2018

ラクタマーゼ阻害剤であり，各種細菌が産生する

方法

ペニシリナーゼ，セファロスポリナーゼ及び基質特異性拡張型β- ラクタマーゼ（ESBLs）等のβ- ラクタマーゼを不可逆的に阻害するという特徴を有1. 調査

している 1,2）。PIPC は，富山化学工業株式会社で2009 年 1 月 1 日から 2011 年 12 月 31 日までの 3創製されたペニシリン系抗生物質であり，ブドウ年間を登録期間として，ゾシン ® 静注用 2.25 及び球菌属等のグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム

同 4.5 を投与された敗血症，肺炎，腎盂腎炎，複陰性菌及び嫌気性菌に対して幅広い抗菌スペクト雑性膀胱炎の患者を対象とした。目標症例数はルを示す 。

3000 例とし，症例登録方法は契約締結日以降に本3）

ゾシン 静注用は 1992 年 7 月にフランスで初め剤を投薬する症例について，投与開始翌日までにて承認になり，2016 年 10 月現在，105 ヵ国で承認

症例登録センターへ FAX にて登録する中央登録されている。国内では，2008 年 7 月に敗血症，肺方式とした。なお，本調査の業務の一部（医療機炎，腎盂腎炎，複雑性膀胱炎を適応症として承認

関との依頼・契約，進捗管理，調査票回収）を大され，2012 年 9 月には腹膜炎，腹腔内膿瘍，胆嚢正富山医薬品株式会社に委託して実施した。

®

炎，胆管炎，2015 年 7 月には発熱性好中球減少症，さらに 2017 年 5 月には深在性皮膚感染症，びら2. 調査項目

ん・潰瘍の二次感染の適応症が承認されている。

調査項目は，基礎疾患（感染症に関連する疾また，ゾシン 静注用は，広範な感染症における患），合併症（感染症に関連しない疾患），既往歴，治療薬として，国内外の各種の感染症診療ガイド

アレルギー歴等の患者背景，本剤投薬直前（1 週ライン，ガイドブック等において，主として中等間以内）の抗菌薬治療，本剤の投薬経過，終了・症以上の疾患治療の第一選択薬として推奨されて中止理由，併用薬剤，併用療法（本剤投与期間中いる 4〜8）。ゾシン ® 静注用は，2008 年 10 月に国内に施行した薬物療法以外の治療），臨床経過，臨床で発売されて以来，2014 年 7 月までに約 232 万人

検査，臨床効果，細菌学的検査，有害事象等としに投与されたと推定している。

た。

®

目的

3. 集計解析方法
1）安全性未知の副作用検出，使用実態下における副作用

本剤との因果関係を問わず，本剤の投薬中また及び有効性の確認，特に下痢・軟便，肝機能障害は投薬終了 48 時間以内に発現した医学的に好まの発生状況の確認を主目的とした使用成績調査をしくないまたは意図しない徴候（自他覚症状，臨実施した。なお，本調査は「医薬品の製造販売後床検査値の異常変動等），疾病，症状等を有害事象の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（平とした。なお，本剤の効果不十分による対象疾患

成 16 年 12 月 20 日厚生労働省令 171 号）を遵守しの悪化は有害事象として取り扱わないこととし実施した。

た。また，本剤との因果関係が否定できない事象を副作用とした。有害事象の用語は ICH 国際医薬用語集（MedDRA/J Ver.17.0）を用い，副作用名は基本語（PT）を使用した。Feb. 2018

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表 1. 患者背景

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表 1. 患者背景（続き）

2）有効性

結果

本剤の投薬終了・中止時に，自他覚所見及び臨床検査値の推移より総合的な臨床効果を有効，無効及び判定不能の 3 段階で調査担当医師が判定し

1. 調査症例数た。また細菌学的効果は，調査票に記入された細2009 年 1 月 1 日から 2011 年 12 月 31 日までの登菌学的検査結果より，大鵬薬品工業株式会社が消録期間において，558 施設から 3684 例が登録され失・推定消失，減少又は一部消失，菌交代，存続た。

及び判定不能の 5 段階で判定し，消失率〔「消失・3684 例のうち，調査票回収不能 17 例と本剤が推定消失症例数」／菌の消長が確認された症例

投与されなかった 3 例を除く 3664 例の調査票を数〕を算出した。

回収した。本剤の投与開始日が登録条件（本剤投3）解析

与開始日翌日までに登録）を満たしていなかった

副作用発現率及び患者背景別有効率等は 95%信頼区間を算出した。なお，解析には Windows 版

SAS Ver.9.2 を用いた。

症例など計 38 例を除外した 3626 例を安全性評価症例とした。
有効性評価症例は，安全性評価症例 3626 例のうち，臨床効果が判定不能の 279 例，適応外使用185 例，複数診断名 4 例及び臨床効果の記載がなかった 1 例の計 445 例を除く 3181 例とした。

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71―133（ 33 ）表 2. 投薬状況

2. 安全性

安全性評価症例 3626 例中 283 例（317 件）に副1）患者背景作用が認められ，副作用発現率は 7.80% であっ安全性評価症例の患者背景を表 1 に示した。

た。内訳は，下痢が 88 例（2.43%），肝機能異常が安全性評価症例 3626 例のうち，性別の内訳は， 63 例（1.74%），肝障害が 28 例（0.77%），発疹が男性が 2249 例（62.0%），女性が 1376 例（37.9%） 18 例（0.50%），腎機能障害が 11 例（0.30%），アで あ り，年 齢 は 65 歳 以 上 の 高 齢 者 が 2854 例

ラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び血中ク（78.7%）と，約 8 割を占めた。肝機能障害及び腎レアチニン増加が 9 例（0.25%），白血球数減少が機能障害を有する症例はそれぞれ 730 例（20.1%） 8 例（0.22%）等であった。
及び 751 例（20.7%）であった。薬剤によるアレル

添付文書における使用上の注意から予測できなギー歴を有する症例は 143 例（3.9%），併用療法施

い副作用は，味覚異常，感覚鈍麻，右室不全，血行例は 982 例（27.1%）であった。

便排泄，血中カリウム増加が各 1 件であった。

2）投薬状況

重篤な副作用は 22 例 24 件で，その内訳は，血投薬状況を表 2 に示した。

小板数減少，偽膜性大腸炎がそれぞれ 3 件，下痢，本剤の最大一日投薬量は，13.5 g/ 日が 2108 例

肝障害，腎不全，急性腎不全がそれぞれ 2 件，ク（58.1%）で 最 も 多 く，次 い で 9.0 g/ 日 が 1189 例

ロストリジウム・ディフィシレ大腸炎，汎血球減（32.8%）であった。投薬日数は 6〜10 日が 47.7%少症，血小板減少症，低血糖症，右室不全，間質と最も多く，95% 以上が 14 日以内であった。

性肺疾患，肝機能異常，薬疹，腎障害，血中クレ3）副作用の発現状況

アチニン増加がそれぞれ 1 件であった。

副作用の発現状況を表 3 に示した。

副作用の転帰では 87.4% が回復または軽快し，

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表 3. 副作用発現状況

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表 3. 副作用発現状況（続き）

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表 3. 副作用発現状況（続き）

未回復は 7.3% であった。主な未回復の副作用と有する患者での発現率が高かった。肝機能異常のして肝機能異常，肝障害，急性腎不全，腎不全が程度別では，軽度異常が 11.7%（69/590 例），中等認められた。なお，最も発現件数が多かった下痢

度が 8.3%（10/120 例），高度異常が 5.0%（1/20 例）

は 88 件中 87 件が回復・軽快であった。

であった。医薬品副作用歴・アレルギー歴（薬剤）4）患者背景別副作用発現状況の有無別では，有で 18.9%（27/143 例），無で 7.4%

患者背景別副作用の発現例数及び発現率を表 4 （247/3344 例）であり，薬剤アレルギーの既往がに示した。
性別では，男性が 8.7%（195/2249 例），女性がある患者で発現率が高かった。併用療法の有無別
では，有で 9.6%（94/982 例），無で 7.1%（188/26426.4%（88/1376 例）で，男性で発現率が高かった。 例）で，併用療法のある患者で副作用の発現率が年齢別では，15 歳以上 65 歳未満の成人が 11.1%高かった。

（85/769 例），65 歳以上の高齢者は 6.9%（198/2854

他の抗菌薬が併用された安全性評価症例数は例）で，65 歳以上で発現率が低かった。投薬前肝650 例で，主な抗菌薬は，クラリスロマイシン 145

機 能 障 害 有 無 別 で は，障 害 有 で 11.0%（80/730例，レボフロキサシン水和物 82 例，バンコマイシ例），障害無で 7.1%（203/2876 例）で，肝障害をン塩酸塩 67 例等であった。本剤単独投与例と他

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表 4. 患者背景別副作用発現例数及び発現率37（ 37 ）38（ 38 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 4. 患者背景別副作用発現例数及び発現率（続き）

表 5. 疾患別有効率の抗菌薬との併用投与例の副作用発現率は，各々γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加）が 2.9%7.6%（226/2976 例），8.8%（57/650 例）であった。 （87 件／ 2976 例），3.5%（23 件／ 650 例）であり，また，主な副作用の発現率（件数 %）を本剤単独大きな差は認められなかった。

投与例と他の抗菌薬との併用投与例で比較した場
合，下痢が各々 2.4%（72 件／ 2976 例），2.5%（163. 有効性件／ 650 例），肝胆道系障害（肝障害，肝機能異1）総合評価

常，アラニンアミノトランスフェラーゼ増加，ア有効性の総合評価を表 5 に示した。

スパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び有 効 性 評 価 症 例 3181 例 に お け る 有 効 率 は

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表 6. 患者背景別有効率

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39（ 39 ）40（ 40 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―1

Feb. 201886.0%（2737/3181 例）であった。また，疾患別有Staphylococci 7 株， Streptococcus pneumoniae 52

効率は，肺炎で 83.8%（1896/2263 例），腎盂腎炎株〔penicillin-intermediate S. pneumoniae（PISP）4で 93.3% （544/583 例），複 雑 性 膀 胱 炎 で 95.8%株，penicillin-resistant S. pneumoniae（PRSP）3 株（138/144 例），敗血症では 83.2%（159/191 例）でを含む〕，その他の連鎖球菌属 21 株，Escherichiaあった。

coli 22 株， Klebsiella pneumoniae 44 株，2）患者背景別有効率

Haemophilus inﬂuenzae 39 株〔β-lactamase negative患者背景別有効率を表 6 に示した。

ampicillin-resistant H. inﬂuenzae（BLNAR）5 株を性別では，男性が 84.7%（1668/1970 例），女性含む〕，Pseudomonas aeruginosa 45 株〔multidrug-が 88.3%（1068/1210 例）で男性の有効率が低かっ

resistant P. aeruginosa（MDRPA）1 株を含む〕がた。感染症重症度別では，軽症が 92.0%（587/638検出された。

例），中 等 症 が 87.9% （1703/1938 例），重 症 がこ れ ら の 菌 種 の 消 失 率 は， S. aureus 62.9%

73.8%（445/603 例）で，重症度が高いほど有効率 （22/35 株），〔MSSA は 91.7%（11/12 株）〕，コアグは低かった。

ラ ー ゼ 陰 性 Staphylococci 100% （7/7 株）， S.

基 礎 疾 患 有 無 別 で は，有 症 例 で 85.0%

pneumoniae 96.2%（50/52 株），その他の連鎖球菌（2066/2431 例），無症例で 89.6%（671/749 例），合属 95.2%（20/21 株），E. coli 90.9%（20/22 株），K.

併症の有無別では，有症例で 84.1%（1608/1913

pneumoniae 88.6%（39/44 株），H. inﬂuenzae 94.9%例），無症例で 89.1%（1128/1266 例）で，基礎疾 （37/39 株），〔BLNAR は 5/5 株〕， P. aeruginosa
患，合併症のある患者では有効率は低かった。本

82.2%（37/45 株）で，全菌株での消失率は 86.5%

剤投薬直前の抗菌薬治療有無別では，有症例で （270/312 株）で あ っ た。ま た， PIPC 耐 性 株

80.2%（745/929 例），無症例で 88.5%（1953/2207 （MRSA を除く）における消失率は，73.3%（22/30例）で，前投与薬のある患者で有効率は低かった。 株）であった。臨床的に問題となるアンピシリン併用療法の有無別では，有症例で 84.9%（728/857耐性 H. inﬂuenzae（5 株）では全菌株が消失し，P.

例），無症例で 86.4%（2007/2322 例）であった。

aeruginosa では 82.2% の消失率であった。

3）疾患別及び原因菌別細菌学的効果

考察

有効性評価症例 3181 例のうち，本剤の投薬前後で細菌学的検査が実施され，菌の消長が確認された症例は 425 例で，消失率は 84.0%（357/425

本使用成績調査は未知の副作用検出，使用実態例）であった。疾患別では，肺炎 84.4%（318/377

下における副作用及び有効性の確認，特に下痢・例），腎盂腎炎 80.0%（28/35 例），複雑性膀胱炎

軟便，肝機能障害の発生状況の確認を主目的とし90.0%（9/10 例）及び敗血症 66.7%（2/3 例）であって実施した。

た。なお，肺炎の内訳は院内肺炎が 77.4%（82/106

本調査の副作用発現率 7.80% は，承認時までの例），市中肺炎が 87.1%（236/271 例）であった。

9〜15）と比較し副作用発現率 61.11%（297/486 例）

単独感染症例における原因菌として 312 菌株がて低値であった。その理由として，承認時までの検出され，その主な内訳は Staphylococcus aureus

副作用として特に下痢が 28.60%，臨床検査値異35 株〔methicillin-susceptible S. aureus（MSSA）12常が 38.48% と多かったが，本調査ではそれぞれ株， methicillin-resistant Staphylococcus aureus

2.43%, 1.38% と低い発現率であり，本調査と承認（MRSA） 14 株 を 含 む〕，コ ア グ ラ ー ゼ 陰 性時までの臨床試験では観察（検査）の頻度が異な

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71―141（ 41 ）る等，臨床試験と製造販売後調査との副作用検出

併用療法（無に対して有でオッズ比：1.303）が要精度の違いによることが要因の一つと考えられ因として抽出された。承認時までの成人の有効率た。しかし，本調査結果における最も多い副作用は，肺炎で 89.7%（148/165 例），腎盂腎炎で 96.8%は下痢，その次は肝機能障害であり，承認時まで （30/31 例），複雑性膀胱炎で 100.0%（29/29 例）及の副作用と同じ傾向であり，本剤における注意すび敗血症で 95.0%（19/20 例）であり 16），本調査結べき副作用は下痢，肝機能障害であることが再確果と大きな違いは認められず，治験での有効性が認された。

製造販売後においても確認された。本剤の特定使

副作用発現リスク及び臨床効果の背景要因を検用成績調査（ゾシンの各種細菌に対する耐性化状討するために多変量ロジスティック回帰分析（抽況の確認）の 1 回目（2010 年）及び 2 回目（2012

出条件 p＜0.05）により検討した。評価変数として年）の調査 17,18）において，各種臨床分離株の本剤「感染症「性別」，「年齢（65 歳未満，65 歳以上）」，に対する感受性が維持されていることが報告され重症度（医師判断）（軽症，中等症，重症）」，「基ており，本調査において本剤の臨床的有効性が確礎疾患の有無」，「合併症の有無」，「投薬前肝機能認できたと考えられた。

障害の有無」，「投薬前腎機能障害の有無」，「特記ゾシン ® 静注用の使用成績調査から安全性，有効すべき既往歴の有無」，「医薬品副作用歴・アレル性ともに大きな問題は認められず，本剤は今後も各ギー歴（薬剤）の有無」，「医薬品副作用歴・アレ種の感染症診療ガイドラインにおいて推奨されてルギー歴（その他）の有無」，「本剤投薬直前（1いる第一選択薬として有用であると考えられた。

週間以内）の抗菌薬治療の有無」，「併用薬剤の有無」及び「併用療法の有無」を選択した。その結果，抽出された副作用発現リスクは，性別（女性に対して男性でオッズ比：1.447），年齢（65 歳以謝辞
ゾシン ® 静注用の使用成績調査にご協力を賜りました医療機関及び先生方に深謝いたします。

上に対して 65 歳未満でオッズ比：1.541），投与前肝機能障害（無に対して有でオッズ比：1.496）， 利益相反
医薬品副作用歴・アレルギー歴（薬剤）（無に対して有でオッズ比：2.707）及び併用療法（無に対し著者の舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫は大鵬薬品工業株式会社の社員である。て有でオッズ比：1.431）であった。男性及び成人が要因として認められた理由は不明であるが，投与前に肝機能障害がある症例，医薬品副作用歴・アレルギー歴（薬剤）がある症例等では副作用の発現に十分注意する必要が認められた。
一方，臨床効果では，性別（男性に対して女性でオッズ比：1.334），感染症重症度（軽症に対して中等症でオッズ比：0.636），感染症重症度（軽症に対して重症でオッズ比：0.248），基礎疾患（無に対して有でオッズ比：0.745），合併症（無に対して有でオッズ比：0.655），本剤投与直前の抗菌薬治療（無に対して有でオッズ比：0.512）及び

文献
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小児細菌感染症患者を対象とした tazobactam/

71―1Feb. 2018

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14）相川直樹，斎藤 厚，相馬一亥，渡辺 彰：院 内 肺 炎 患 者 を 対 象 と し た tazobactam/piperacillin（配合比 1 : 8 製剤）の第 III 相試験。
日化療会誌 2010; 58（S-1）：S50–61.
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静注用 2.25，ゾシン ® 静注用 4.5）の薬理学的特 性 お よ び 臨 床 効 果。日 薬 理 誌 2009; 133:349–56.
17）山口惠三，石井良和，舘田一博，清水 力，諏訪部 章，賀来満夫，他：各種細菌の tazobactam/piperacillin に対する耐性化状況の調査。日化療会誌 2013; 61: 514–25.
18）山口惠三，石井良和，舘田一博，清水 力，諏訪部 章，賀来満夫，他：各種細菌の tazobactam/piperacillin に対する耐性化状況の調査―2012
年 分 離 菌 に つ い て ―。日 化 療 会 誌 2016; 64:668–80.

Feb. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―1

43（ 43 ）Postmarketing surveillance of tazobactam/piperacillin（ZosynTM）
Yuya Funato1）, Yasunobu Yamaguchi2）and Kunio Ito1）
1）

Department of Clinical Research and Pharmacoepidemiology,
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
2）
Department of Data Science, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

Tazobactam/piperacillin（ZosynTM）, it was approved sepsis, pneumonia, pyelonephritis andcomplicated cystitis as the indications in July, 2008. Postmarketing surveillance of this agent wasconducted to grasp the frequency of the adverse drug reactions, detection of the unknown adverse
drug reactions and the factors to inﬂuence the development of the adverse drug reactions, and theefﬁcacies in three years from January, 2009. For this surveillance of safety and efﬁcacy, 3,626
and 3,181 patients were analyzed respectively from 3,684 patients enrolled in 558 study sites of
the whole country.
The adverse drug reactions were reported in 283（317 events）of 3,626 safety analyzed
patients, and its incidence rate was 7.80%, including diarrhoea（2.43%）, liver function abnormal（ 1.74% ）, liver disorder（ 0.77% ）, rash（ 0.50% ）, renal impairment（ 0.30% ）, alanine
aminotransferase increased（0.25%）and blood creatinine increased（0.25%）and white blood
cell count decreased（0.22%）．
Twenty-four serious adverse drug reactions were reported in 22 patients, including platelet
count decreased, pseudomembranous colitis in three patients, respectively, and diarrhoea, liver
disorder, renal failure, acute renal failure in two patients, respectively.
As the factors to influence on the development of the adverse drug reactions, sex, age,hepatic dysfunction before administration, history of drug allergy and combination therapy wereextracted by the multivariate variable decrease method using the logistic-regression analysis.
The response rate in 3,181 efﬁcacy evaluable patients was 86.0%. The response rates by theinfections were 83.8% in pneumonia, 93.3% in pyelonephritis, 95.8% in complicated cystitis and83.2% in sepsis, respectively. Bacteriological efﬁcacy of ZosynTM was 84.0% in 425 patients, inwhich the causative bacteria were identiﬁed.
From these observations, ZosynTM is expected as a useful empiric therapeutic antimicrobial
agent for the treatment of various infectious diseases as in the practical guidelines.