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第 8 号（2013 年 8 月）

新たな選択的ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬である Teneligliptin の血管内皮機能に及ぼす亜急性効果
髙瀬凡平 1）2）

永田雅良 2）SUBACUTE EFFECT OF
A NOVEL DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITOR TENELIGLIPTIN
ON ENDOTHELIAL FUNCTION IN HUMANS
Bonpei TAKASE M.D. 1）2）and Masayoshi NAGATA M.D. 2）
1）National Defense Medical College, Department of Intensive Care Medicine
2）Iruma Heart Hospital

抄録

ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬は，心合併症等を伴った高齢者 2 型糖尿病患者の有効な治療薬として注目されている。DPP-4 阻害薬は血糖のコントロールのみならず，抗動脈硬化作用が期待されているためである。DPP-4 阻害薬の血管内皮機能に及ぼす影響に関する臨床研究は，結果の異なった報告が散見され，DPP-4 阻害薬間による血管内皮機能への影響に差がある可能性も示唆される。そこで，新規 DPP-4 阻害薬である Teneligliptin の血管内皮機能に及ぼす影響を，EndoPAT2000 測定法と上腕動脈血流依存性血管拡張反応測定法（ﬂow-mediated vasodilatation; FMD）の 2 つの測定法により検討した。
方法：虚血性心疾患合併例や高齢者を含む 2 型糖尿病患者 11 症例（73 ± 11 歳）を対象に，Teneligliptin の亜急性効果を検討する目的で，Teneligliptin（20 mg/ 日）の 2 週間投与前後での EndoPAT2000 および FMD 測定法により血管内皮機能の変化を検討した。
結果：Teneligliptin 投与により，血糖値（HbA1c）は有意に改善した（7.9 ± 1.1 vs.
7.7 ± 1.0％，P ＜ 0.01）。また，EndoPAT2000 および FMD 測定法によるそれぞれの指標である RHI および FMD はどちらも有意に改善した（RHI；1.64 ± 0.35 vs. 1.87 ±0.45，P ＜ 0.05，FMD；4.61 ± 2.62 vs. 8.11 ± 5.05％，P ＜ 0.01）。
結 語： 心 合 併 症 等 を 伴 っ た 高 齢 者 2 型 糖 尿 病 患 者 に お い て， 新 規 DPP-4 阻 害 薬
Teneligliptin は，投与 2 週間で血管内皮機能を改善する可能性が示唆された。
Key words：Teneligliptin, Flow-mediated vasodilatation，EndoPAT2000，2 型糖尿病，
血糖値1）防衛医科大学校集中治療部 2）入間ハート病院

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29 （699）

方は じ め に消化管から分泌されるインクレチンは，100 年以1）

法

1．対 象 例

上前からその概念が提唱されている 。このインク

外来診療・通院中の病態の安定した症例で，空腹レチンが膵臓のβ細胞を刺激し，インスリン分泌時 の 血 糖 値 が 126 mg/dL 以 上 で あ る か， ま た はを増加させるとする知見が得られてからは，インクhemoglobin A1c（HbA1c）の値が 7.0％以上（国際レチンそのものを薬剤としたり，インクレチンを分標準；NGSP 値）を満たし，既に 2 型糖尿病と診断解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4 酵されてから少なくとも 3 年以上の治療歴を有し（1素（DPP-4）を選択的に阻害する薬剤（DPP-4 阻害症例を除き），かつ過去 4 カ月間の血糖コントロー薬）が，2 型糖尿病治療薬として近年注目されていルが不良（HbA1c ＞ 7％）であった，連続 11 症例る。殊に，DPP-4 阻害薬は，従来の SU 剤を代表と（73 ± 11 歳）を対象とした。対象例の患者背景をした経口糖尿病治療薬剤と異なり，膵臓インスリン表 1 に示す。

分泌機能を疲弊させることなく糖尿病患者の血糖をすべての対象例には，臨床成績を研究に使用するコントロールでき，また低血糖発作や体重増加等のこ と を 説 明 し， 同 意 が 得 ら れ た 後，Teneligliptin

副作用が少ないために高齢者にも投与しやすい。高（20 mg/ 日）投与前および投与 2 週間後の上腕動脈齢化社会を迎えた我が国において，DPP-4 阻害薬血管内皮機能を測定した。

は新たな糖尿病治療薬として注目されている。
一方，糖尿病診療においては，動脈硬化進展等の2．EndoPAT2000 による上腕動脈血管内皮機能測定法

合併症を予防することが治療管理の目的となる。そ上腕動脈血管内皮機能測定は図 1 に示したの中で，血糖値のコントロールは基本的重要管理項

EndoPAT2000 測 定 装 置（Itamar Medical 社，目である。そのため，主に実験的検討ではあるもの

Israel） を 使 用 し た。 す な わ ち，EndoPAT2000 での，最近 DPP-4 阻害薬には血糖低下作用に加えて，は，両手第 2 指指尖に特殊なプローブを装着して，抗動脈硬化作用（血管内皮機能改善，抗炎症作用，抗酸化作用），腎保護作用および心保護作用が認められるとする研究成績があり，注目されている 2）。

表 1 対象糖尿病症例の臨床背景
対象症例（n ＝ 11）

しかしながら，臨床でこれらの作用があるか否かについては不明である。殊に，動脈硬化の共通経路と考えられている臨床的血管内皮機能改善作用に関しては異なる結果を示す臨床研究が報告され，見解は一致していない

3）〜6）。そこで，我が国で創薬された初の DPP-4 阻害薬である Teneligliptin の臨床的血管内皮機能への亜急性の影響を検討することを本研究の目的とした。
Teneligliptin の特徴は，他の DPP-4 阻害薬と異なり，① 血漿中濃度半減期が 24 時間と長く，安定した血漿中 DPP-4 活性阻害により，1 日 1 回の投与で朝食後から夕食後までの食後高血糖を改善す
る，② 肝臓・腎臓 2 つのルートで体内から消失するため，肝障害患者あるいは腎障害患者においても血中薬物濃度が著明に上昇しないことが報告されている 7）。

年
齢（歳）
男性Body mass index（kg/m2）
喫煙高 血 圧冠動脈疾患家族歴
冠動脈疾患
罹患冠動脈枝数
抗血小板薬
ACE-I or ARB
β遮断薬
カルシウム拮抗薬
スタチン薬

12373 ± 11923 ± 4210962110102810

成績：平均 ± 標準偏差
高血圧：収縮期血圧 ＞ 160 mmHg または拡張期血圧 ＞ 90 mmHg
冠動脈疾患：選択的冠動脈造影にて主要冠動脈に70％以上の内腔狭窄が認められた症例
ACE-I：アンジオテンシン変換酵素阻害薬
ARB：アンジオテンシン受容体拮抗薬

30 （700）

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図 1 EndoPAT2000 による上腕動脈血管内皮機能測定法

図 2 半自動内皮機能検査器 UNEXEF18G による ﬂow-mediatedvasodilatation（FMD）測定法

reactive hyperemia-peripheral arterial tonometry

3．FMD による上腕動脈血管内皮機能測定法（RH-PAT）法にて，上腕駆血後の上腕反応性充血

上腕動脈血流依存性血管拡張反応測定法（ﬂow-血流量を測定した。求められた両手第 2 指指尖の血mediated vasodilatation；FMD，前腕駆血法）によ流量より，図 1 の計算式より，RH-Index（RHI：る内皮機能検査は，UNEXEF18G 測定装置（EF18G;血管拡張指数）を算出した。RHI はこれまでの先UNEX, Nagoya, Japan）を使用し（図 2），安静空腹行研究で上腕動脈血管内皮機能，殊に一酸化窒素産時に施行した。すなわち，すべての症例で 14:00 〜8）生量を反映することが認められている 。このた

17:00 の時刻に，FMD 測定ガイドライン 9）10）に準拠

め，RHI を EndoPAT2000 測定時の上腕動脈内皮機して測定した。なお，測定者の技量による人的誤差能の指標として使用した。また，RHI を求めるたをなくすため，FMD 測定はすべて同一技師（U.

めには，測定時に上腕動脈の駆血前 5 分間，駆血中H.） が 実 施 し た。 さ ら に， 本 FMD 測 定 で は，5 分間，駆血解放後 5 分間にわたる EndoPAT2000

UNEXEF18G が自動算出する，上腕動脈駆血解除による両手指尖血流量の測定が必要であり，後述す後に上腕動脈が最大拡張血管径へ到達するまでの時

る FMD の測定と同じプロトコールを用いた。すな間，すなわち，駆血解除後 time to peak vasodilatation

わ ち，EndoPAT2000 に よ る 測 定 で は，FMD 測 定（TPV）も検査項目に採用し，Teneligliptin の TPV9）10）に及ぼす影響も検討した。また同測定装置により，ガイドラインに準拠しの同時測定を実施した。

，EndoPAT2000 と FMD

安静時仰臥位時の血圧・心拍数を測定した。

診療と新薬・第 50 巻

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31 （701）

表 2 Teneligliptin（20 mg/ 日）投与 2 週間の影響のまとめ
Teneligliptin 投与前

Teneligliptin 投与後

136 ± 1071 ± 861 ± 10
4.42 ± 0.66
4.61 ± 2.62
66.2 ± 33.0
1.64 ± 0.35

127 ± 13収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
心拍数（beats/min）
安静時上腕動脈血管径（mm）
FMD（％）TPV（s）
RHI

生化学的検査成績

s-ALT（IU/L）
s-AST（IU/L）
BUN（mg/dL）
Cr（mg/dL）
HbA1c（％）
LDL-c（mg/dL）
HDL-c（mg/dL）
TG（mg/dL）

70 ± 865 ± 10
4.40 ± 0.67
8.11 ± 5.05**
70.4 ± 25.4
1.87 ± 0.45*
27.1 ± 12.7
24.1 ± 16.0
17.9 ± 7.1
0.97 ± 0.31
7.7 ± 1.0 ＊＊27.1 ± 15.1
26.5 ± 18.0
17.6 ± 5.1
0.93 ± 0.25
7.9 ± 1.1
110 ± 4252.1 ± 9.4
158 ± 71

101 ± 36 ＃50.6 ± 9.0
156 ± 83

成績：平均 ± 標準偏差FMD：ﬂow-mediated vasodilatation RHI：RH-Index（血管拡張指数）
TPV：time to peak vasodilatation s-ALT：serum alanine aminotransferase
s-AST：serum aspartate aminotransferase BUN：blood urea nitrogen
Cr：serum creatinine HbA1c：Hemoglobin A1c（NGSP）
LDL-c：low-density lipoprotein cholesterol
HDL-c：high- density lipoprotein cholesterol TG：triglyceride＊：P ＜ 0.05，＊＊：P ＜ 0.01 vs. Teneligliptin 投与前＃：P ＝ 0.06 vs. Teneligliptin 投与前4．生化学的検査

7.0％，NGSP；表 2）であった。このように，本研

上腕動脈血管内皮機能測定約 30 分後に末梢静脈究の対象症例の特徴は，高齢者・動脈硬化重症・血血 を 採 取 し， 一 般 生 化 学 検 査 お よ び 血 清 脂 質・糖コントロール不良な 2 型糖尿病症例であった。
2．Teneligliptin 2 週間投与の血行動態および上HbA1c を測定した。

腕動脈血管径に及ぼす影響

5．統計学的検討
得られた値はそれぞれ平均 ± 標準偏差で表し

表 2 に示した如く，Teneligliptin（20 mg/ 日）2た。Teneligliptin 投 与 前 後 の 比 較 に は paired

週間投与は，収縮期血圧，拡張期血圧，心拍数およ

Student s t -test を施行した。有意水準 5％未満を統び安静時上腕動脈血管径には影響を及ぼさなかっ計学的有意とした。

た。

結果

1．対象症例の臨床的特徴

3．Teneligliptin の EndoPAT2000 測定による上腕動脈血管内皮機能に及ぼす影響
EndoPAT2000 測定による上腕動脈血管内皮機能

表 1 に 示 し た 如 く， 対 象 11 症 例 中 8 症 例（73の 指 標 で あ る RHI は， 図 3 に 示 し た 如 く，％）は高齢者（ ＞ 65 歳）であり，そのうち 6 症例

Teneligliptin（20 mg/ 日）の 2 週間投与により，11（55％）は後期高齢者（ ＞ 75 歳；82 ± 4 歳）であっ

症例中 7 症例（64％）で著明な増加，3 症例（27た。また，11 症例中 9 症例（82％）は，選択的冠％）で不変，1 症例（9％）で低下を認め，その値

動脈造影にて少なくとも主要冠動脈の主幹部に 70

は 1.64 ± 0.35 か ら 1.87 ± 0.45 ま で 増 加 し， 統 計％以上の有意冠動脈狭窄を有する症例であった。さ学 的 有 意 差（P ＜ 0.05） が 認 め ら れ た。

らに，方法の項で記述した如く，11 症例中 10 症例

Teneligliptin 投与により EndoPAT2000 測定での上（91％）は HbA1c のコントロールが不良な症例（ ＞

腕動脈血管内皮機能の有意な改善が示唆された。

32 （702）

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）（％）
183161412102＊＊＊
864210Pre RHI

Pre FMD

Post RHI＊

Post FMD＊＊

Mean ± SD， ：P＜0.01
FMD：ﬂow-mediated vasodilatation

Mean ± SD， ：P＜0.05
RHI：reactive hyperemia index

図 3 Teneligliptin の RHI に及ぼす影響

図 4 Teneligliptin の FMD に及ぼす影響

4．Teneligliptin の FMD 測定による上腕動脈血管内皮機能に及ぼす影響

（Sec）
140

表 2 に示した如く，FMD 値を規定する安静時上腕動脈血管径は Teneligliptin（20 mg/ 日）2 週間投120

与 に よ り 変 化 が 認 め ら れ な か っ た。 一 方 で，

100

Teneligliptin 投 与 に よ り FMD 値 は，11 症 例 中 1080

症例（91％）で著明な増加が認められ（図 4），その値は 4.61 ± 2.62％から 8.11 ± 5.05％まで有意（P60＜ 0.01）に増加した。Teneligliptin 投与は FMD 測40定による上腕動脈血管内皮機能の有意な改善を示し20た。
この際，上腕動脈駆血解除後の FMD の最大値までの到達時間である TPV は，図 5 に示した如く，対象症例によりばらつきが大きく，Teneligliptin 投0Pre TPV

Post TPV

Mean ± SD, Not signiﬁcant
TPV：time to peak vasodilatation
FMD：ﬂow-mediated vasodilatation

与前後での TPV には一定の傾向が認められなかった。 す な わ ち， 上 腕 動 脈 駆 血 解 除 後 の TPV は，

図 5 Teneligliptin の FMD における TPV への影響

Teneligliptin 投与前後で一定でなく，個々の症例で様々に変化していた。
5．Teneligliptin の生化学的検査結果に及ぼす影響考案

Teneligliptin（20 mg/ 日）2 週間投与は，比較的表 2 に示した如く，Teneligliptin（20 mg/ 日）2

高齢者で動脈硬化が強く，血糖コントロールの悪い週間投与により HbA1c に有意（P ＜ 0.01）な低下・対象症例において，血行動態や肝機能・腎機能への改善が認められた。また，low-density lipoprotein

副作用を示さず，良好な血糖降下作用（HbA1c 低cholesterol（LDL-c）を低下させる傾向（P ＝ 0.06）下）と EndoPAT2000 での RHI の増加，および安が認められた。その他の肝機能，腎臓機能，LDL-c

静時上腕動脈血管径の変化を伴わずに FMD 値の増以外の血清脂質に及ぼす影響は認められなかった。

加を示し，上腕動脈血管内皮機能の改善をもたらす

診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

33 （703）ことが示された。このことは，Teneligliptin の亜急

一方，Teneligliptin は脂溶性が高く 16），ラベル体性効果として，有効な血糖コントロール作用に加え投与実験において，血管への移行性が示唆されてお

臨床的血管内皮機能改善作用を有する可能性を示唆り 16），化合物特有のインクレチンに依存しない多面する。

的作用を有している可能性もある。DPP-4 阻害薬

Teneligliptin の亜急性効果としての臨床的血管内はそれぞれの化学構造が大きく異なり，DPP-4 へ皮機能改善効果の機序は，血糖変動の改善効果が強の結合部位や脂溶性などの物性も異なることから，いことによると考えられる。Teneligliptin は 1 日 1Teneligliptin が他の DPP-4 阻害薬の多面的効果と回投与により朝食後から夕食後までの食後高血糖を異なるか否かの検証は今後の検討課題である。

改善し，かつ食後，活性型グルカゴン様ペプチド

これまでのプレチスモグラフィーを使用した前腕（[glucagon-like peptide：GLP]-1, GLP-1）を 3 食と血流量の変化から上腕動脈血管内皮機能を検討した

11）も同程度に上昇させることが報告されている 。

研究では，DPP-4 阻害薬がそれを改善したと報告

よって，Teneligliptin による食後高血糖改善効果おしている 3）。一方，複数の DPP-4 阻害薬を用いた

よび GLP-1 上昇作用が，本研究で示唆された内皮FMD による上腕動脈血管内皮機能改善研究では，機能改善に貢献している可能性が考えられる。

それらの DPP-4 阻害薬が上腕動脈 FMD 値を低下

近年，糖尿病の血糖管理において，血糖の 質させるとする報告もあり 6），同じ FMD 手法を使用の改善が注目されている。単に HbA1c を下げるだ

した他の臨床研究 4）5） と乖離した結果が得られていけでなく，低血糖を起こさず食後高血糖を低下させる。しかし，DPP-4 阻害薬により FMD を評価した

る，すなわち血糖変動幅の小さい血糖管理の重要性

研究は，いずれも TPV（駆血解除後 time to peak12）が指摘されている 。この血糖変動は酸化ストレスvasodilatation）の評価は考慮していない。本研究での亢進，炎症性サイトカインの誘導などを通じて内認められたように，FMD 専用測定器を使用する皮障害，内皮機能低下を引き起こすことが知られてと，DPP-4 阻害薬投与前後で FMD 測定値を規定すいる

13）14）。GLP-1 はこれらの血糖変動による酸化スる TPV の変動が認められた。今後は TPV 評価もトレス，炎症性サイトカイン誘導を抑制し，内皮機含めた DPP-4 阻害薬の FMD 評価をするために，

13）

能 を 改 善 す る と 報 告 さ れ て い る 。 よ っ て，

本研究で使用した FMD 専用機器による FMD 評価

Teneligliptin は血糖変動幅を小さくし，血糖の異常が必須であると考えられる。

な日内変動を改善することも内皮機能改善に寄与している可能性が示唆される。

本研究には，以下に示す限界が存在する。本研究では，症例数が比較的少なく，オープン試験であまた，Teneligliptin は，他の DPP-4 阻害薬に比る。EndoPAT2000 測定や FMD 測定は盲検化して較し，血糖変動の改善作用が特に優れている可能性実施しているが，無作為ダブル盲検試験に比べ，結がある。Teneligliptin は 5 つの環がつながった堅固果の信憑性は高くない。このため，クロスオーバーな構造を有し，また， アンカーロッ

法 も 含 め た 多 施 設 共 同 の double blind randomと呼ばれる構造部分が DPP-4 の S2 拡

clinical trial に よ り， 本 研 究 で 認 め ら れ た張サイトに結合することにより，DPP-4 阻害活性

Teneligliptin の臨床的血管内皮機能への影響の検討

J-shaped

クドメイン15）を増強させている 。このような Teneligliptin の特異的な化学構造が，強く持続的な DPP-4 阻害作用が今後望まれる。
文

献と関連していると考えられる。また，Teneligliptinの通常用量 20 mg を投与した薬物動態試験において，血漿中濃度半減期は約 24 時間であることが示されている 7）。これら構造上および薬物動態上の特1）Bayliss WM, Starling EH: The mechanism of pancreaticsecretion. J Physiol 1902; 28: 325-3.
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性が，Teneligliptin による朝食後から夕食後までの

3）van Poppel PC, Netea MG, Smits P, et al: Vildagliptin

食後血糖改善効果，GLP-1 上昇作用およびグルカ

improves endothelium-dependent vasodilatation in type

ゴン抑制に関与している可能性が考えられ，血糖変動の改善に貢献していると示唆される。

2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2072-7.
4）Matsubara J, Sugiyama S, Akiyama E, et al: Dipeptidyl

34 （704）診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial11）Eto T, Inoue S, Kadowaki T: Effects of once-daily

dysfunction in association with its anti-inflammatory

teneligliptin on 24-h blood glucose control and safety ineffects in patients with coronary artery disease andJapanese patients with type 2 diabetes mellitus: auncontrolled diabetes. Circ J 2013; 77: 1337-44.

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peptide 1 reduces endothelial dysfunction, inﬂammation,diabetic patients. J Am Heart Assoc 2013; 2: e003277.

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