Clin Eval 38（1）2010

翻訳

ヒト細胞由来医薬品に関するガイドライン＊
Guideline on
Human Cell-Based Medicinal Products

欧州医薬品審査庁（EMEA）
欧州医薬品委員会（CHMP）
2008 年 5 月 21 日

European Medicines Agency（EMEA）
Committee for Medicinal Products for Human Use（CHMP）
Doc. Ref. EMEA/CHMP/410869/2006
www.ema.europa.eu/pdfs/human/cpwp/41086906enfin.pdf
21 May 2008

訳

西川

昭子 1）

村山

敏典 2）

1）財団法人先端医療振興財団臨床研究情報センター研究事業 2）京都大学医学部附属病院探索医療臨床部＊ 本翻訳は，EMEA のウェブページに公開された全文を訳出したものであり，翻訳掲載について EMEA の許諾を必要としないものである．
− 189 −

臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010

目

次

要旨

191

1．序（背景）191

2．適用範囲191

3．法的根拠192

4．主なガイドライン・文書

192

4.1

リスク解析

192

4.2

品質および製造側面

193

4.2.1 原料物質および原材料

1934.2.2 製造工程

195

4.2.3 特性化

197

4.2.4 品質管理

201

4.2.5 製造工程の検証

202

4.2.6 開発薬剤学

202

4.2.7 追跡可能性

204

4.2.8 比較可能性

205

非臨床開発

205

4.3.1 薬理学

206

4.3.2 毒性学

207

臨床開発

208

4.4.1 一般的側面

208

4.4.2 薬力学

208

4.4.3 薬物動態学

208

4.4.4 用量設定試験

2084.4.5 臨床効果

209

4.4.6 臨床安全性

209

4.4.7 医薬品安全性監視および危機管理計画

209

4.3

4.4

参考文献（科学および／または法律関係）− 190 −

210

Clin Eval 38（1）2010

1．序（背景）要旨
本ガイドラインは，Points to Consider on the

生物学，生物工学，および医薬品の分野におけManufacture and Quality Control of Human Somatic

る急速な発展により，生存細胞を含む医薬品を含Cell Therapy Medicinal Products（CPMP/BWP/

めた新たな治療と非常に革新的な医薬品の開発が41450/98）に置き換わるものである．本ガイドラ進んでいる．これらの新たな細胞由来医薬品にインは，複合製品を含む，ヒトの細胞由来製品のは，従来満たされていない医学的ニーズのある

現在の法律と多様性を考慮に入れたものである．

様々な疾患の治療における高い潜在性が存在して開発および評価計画の正当化のために，申請者にいる．

よってリスク解析手法が使用され，危機管理計画の準備の基礎となる可能性がある．

ヒトの細胞由来医薬品は，細胞の由来と型および製品の複雑さに関して不均一なものである．細

品質および製造における項で，ガイダンスはす

胞は自己複製幹細胞，よりコミットした前駆細胞

べての原料物質の評価基準と試験に基づいて，製または特定の定義された生理機能を持つ最終分化

造工程のデザインと検証に基づいて，ヒトの細胞細胞である可能性がある．細胞は自家または同種由来医薬品の特性に基づいて，品質管理という観の由来のものである可能性がある．さらに，細胞点に基づいて，開発プログラム，追跡可能性およは遺伝的に修飾されている可能性もある．細胞は＊び監視（vigilance） に基づいて，そして比較可能

単独で使用されるかもしれないし，生体分子また性に関する問題に基づいて提供される．複合医薬

は他の化学物質とともに用いられるかもしれない品におけるマトリクス／デバイス／足場材料

し，または単独では医療機器として分類されるか（scaffold）の成分には特異的なガイダンスが提供もしれない構造材料と併用されるかもしれないされる．

（集学的高度医療医薬品）．

本ガイドラインは，従来の非臨床薬理試験と毒性試験が，細胞由来医薬品には適切でないかもし

2．適用範囲れないということを認めている．したがって，本ガイドラインは，どの非臨床試験が原理の証明を本集学的ガイドラインは，指令 2001/83/EC，

示すのに必要で，どの非臨床試験がヒトの反応をPart Ⅳ，付録Ⅰ 1 で定義される体細胞療法医薬品，

予測する薬理効果および毒物学的影響を定義する

および規則 1394/2007/EC 2 で定義されるようなのに必要かを扱ったものである．

組織工学製品を含めた，細胞由来医薬品（CBMP）

特別な問題が，ヒトの細胞由来医薬品の臨床開の非臨床開発および臨床開発と同様な開発，製発に関連しているかもしれない．したがって，ガ造，および品質管理に対処するであろう．本ガイ

イダンスは薬力学／薬物動態試験，用量設定，臨ドラインは，販売承認（MA）の手続きに入って床効果および安全性の試験の実施に基づいて提供いる製品に対して意図されたものである．しかしされる．ガイドラインは，これらの製品の医薬品ながら，臨床試験を開始する申請者は，ガイドラ

安全性監視の側面および危機管理計画に対して払インで定められた原則を考慮すべきである．

われる必要のある特別な考慮について説明したものである．

この文書で議論される細胞由来医薬品は，以下の特性を持っている．
−＊ 指令 2004/23/EC の第 11 条で記述されるような監視．
− 191 −

製造工程を経た同種または自家由来の生存臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010

ヒト細胞 3 を含む．

の種類と意図された使用に関する既存の知識に基−

非細胞成分と併用されることもある．

づいて実行される可能性がある．これは，さらに−細胞は遺伝的に修飾されているかもしれな

リスクを特性化するためにデータが収集されるにい．現在の文書は，遺伝子修飾細胞を含め

つれて，製品ライフサイクルを通して，申請者にた，細胞由来医薬品の細胞成分にのみ適用

よって常に更新されるべきである．

される．

商品開発を正当化するのに，包括的なリスク解

本文書は，ヒト細胞由来の非生存細胞と細胞の析を使用すべきである．また，それは，ヒトを対断片に関しては扱ってはいないが，基礎的な科学

象とする医薬品の危機管理システムに関するガイ

原則はこれらにも適用できるかもしれない．

ドラインに従って，危機管理計画の準備のための本ガイドラインは，異種の細胞由来医薬品を

基 礎 と し て 有 用 で あ る べ き で あ る（EMEA/
CHMP/96268/2005）7．特に，包括的なリスク解扱ったものではない．

析の結果を，以下のように使用すべきである．

3．法的根拠�

製品の品質と安全性に関連した危険因子を特定するために�

本ガイドラインは，修正された，指令 2001/83/
EC 1 の付録Ⅰの序論と一般原則（4）および第 4

非臨床および臨床開発の期間中必要とされる．データの範囲と焦点を特定するために部および Regulation on Advanced Therapy Medici2

nal Products 1394/2007/EC とともに読まれる�

リスク最小化活動の必要性を規定する際に�

医薬品安全性監視計画で特定されている市
販後の危機管理活動を特定する際に必要がある．

以下の一般的なリスク基準（限定的な）は，製また，ヒト由来細胞の提供，調達，および試験
4は，包括的指令 2004/23/EC と，それに基づく
5

技術的指令，2006/17/EC ，および 2006/86/EC

6

品の総合的なリスクに関する推定で使用されうる．

を遵守したものでなければならない．

4．主なガイドライン・文書�

由来（自家−同種）�

増殖および／または分化する能力

� （標的またはエフェクターとしての）免疫反応を起こす能力

4.1 リスク解析

�

細胞由来医薬品の投与によって引き起こされる

�

細胞操作のレベル（試験管内／生体外増殖／活性化／分化／遺伝子操作／凍結保存）
は全身手術）

リスクは，細胞の由来，製造工程，非細胞成分や，特定の治療用途に強く依存している．細胞由来医��

スクに従って，個別に調整する必要がある（指令2001/83/EC

2†の付録Ⅰを参照されたい）．

商品開発にあたり，初期のリスク解析は，製品† 訳者註：文献 1 の誤り− 192 −

複合製品（細胞および生体活性分子または構造材料）

生む可能性がある．したがって，開発計画および評価の要求事項を，アプローチに基づく多因子リ曝露または培養期間（短期から半永久的に）または細胞の寿命

薬品の多様性により，患者，医療関係者または一般市民のための非常に異なったレベルのリスクを投与方法（例えば，生体外灌流，局所また�

類似品の臨床データまたは類似品を使用した経験の利用可能性

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4.2.1.1 細胞

4.2 品質および製造側面

一人のドナーまたはプールされたドナーから提供された細胞原料，一度処理された物質（4.2.2.1

ガイドラインのこの部分は，細胞と組織の調達を参照されたい）は，以下のものである可能性がをよく知っている製造者の活動について説明してある．

いる．指令 2003/94/EC 8 とその付録 2 9 で設定さ�

CBMP に対して直接使用される 1 つの初代
細胞分離株

れている通り，細胞由来医薬品の製造は，GMP
�の原則を遵守したものであるべきである．

CBMP に使用される前に数回継代培養される初代細胞

細胞由来医薬品（CBMP）の活性物質は，処理�された（操作された）細胞，および／または組織で構成されている．不可欠な部分として，操作さマスター細胞バンクと作業細胞バンクからできた，明確な細胞バンクシステムに基づれた細胞と併用される場合の追加的な物質（例えく細胞ば，足場材料，マトリクス，デバイス，生体材料，

適切に管理された細胞貯蔵システムを，意図さ生体分子，および／またはその他の成分材料）はれた最終的な特性を少しも変えることなく，細胞活性物質の一部と考えられるので，たとえ生物由の適切な維持と検索ができるように確立すべきで来のものでなくても原料物質と考えられる．

ある．保管状態を，細胞の生存，密度，純度，無CBMP は，しばしば制限された大きさの細胞

菌性，および機能を確実にするために最適化すべサンプルを含む，または制限された大きさの細胞きである．細胞の同一性は，該当する遺伝子型おサンプルから成り，多くは患者特異的な方法で使よび／または表現型マーカー，および意図された用が意図されている．これにより，検査中に，各細胞集団の指標として評価される，これらの同一製品に対する品質管理試験デザインに関係する特性マーカーを有する細胞の割合によって検証され定の問題を提起する可能性がある．本文書は様々るべきである．

な CBMP を扱っているため，関係している工程は極簡単なものから非常に複雑なものまで様々で

A. 初代由来の細胞ある．ある CBMP に対して，原料物質，活性物

指令 2006/17/EC 5 に定められている提供，調質および完成品は密接に関連している，または，達，および試験のための特定の要求事項が満たさほとんど同じである可能性がある．このような製れるものとする．

品に対して，以下に記載されたいくつかの要求事

適切なドナーの選択および高リスク，またはそ

項は十分ではない可能性があり，こうした場合，うでなければ不適切な候補のドナーの除外に使用該当する項および項目のみが対処されるべきであされる手順と基準を明確にし，正当化すべきである．

る．異なるドナー由来の細胞をプールする必要がある場合，リスク解析は，同種細胞集団のプール

4.2.1 原料物質および原材料によりレシピエントの好ましくない免疫反応のリスクが増加し，治療活性を損なうかもしれない可CBMP の製造工程は通常，最終滅菌，精製法，能性について対処すべきである．さらに，細胞のウイルスの除去および／または不活性化処理を含プールにより，疾病伝播のリスクが増加する可能

まない．したがって，ヒトまたは動物由来のすべ性がある．その細胞と組織の原料の性質によっての原料のための厳格な調達要求事項および承認て，他の危険因子（例えば，以前の放射線被曝）

基準を，意図された使用に従って適切に定義すべも，同様に検討し対処する必要がある．
医薬品の使用のための細胞を受け取り次第，特きである．
− 193 −

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定の微生物学的スクリーニング・プログラムは，

トキシン値が確保されるべきである．

適切な感受性のあるヒトの感染性病原体を検出

増殖と接着に対する支持として機能する細胞をし，試験を妨げる可能性もある培地成分（例えば，含めた原料，例えば，支持細胞は，意図された使抗生物質）を考慮に入れることができる検証され用に対する適合性に関して，評価および／またはた試験とともに整備された状態であり，細胞の種検証される必要がある．

類に適合している必要がある．細胞が健康ではな培地における，増殖因子，サイトカインや抗体

い組織由来のものである場合，製品の特定の承認などの生物学的活性をもつ添加剤の品質は，同一基準を意図された使用に従って定義する必要があ

性，純度，無菌性，生物活性，および外来性病原る．

体の欠如に関して文書化されるべきである．この出荷や保管状態などの一般的な側面を考慮に入ような原料の使用を最小限にし，例えば，β‑ラ

れながら，提供された臓器または組織に対する承クタム系抗生物質のような潜在的な感作を伴う試認基準の定義を目的とする品質パラメータを特定薬の使用を避けることを推奨する．
ウイルスの安全性の側面に関しては，ウイルスする必要がある．
自家の提供の場合，原料物質の試験計画は，自の安全性ガイドライン 11，12 と Eudralex vol.2B 13 を，家使用を考慮に入れながら正当化される必要があ

考慮に入れる必要がある．ウイルスの安全性に関る．

する欧州薬局方の一般テキスト 14 で定められてい同種の初代細胞が複数の患者の使用のために収集され増殖される場合，細胞ロットを適切に特性る原則には，製造期間中使用される動物とヒト由
来のあらゆる物質に関して従うべきである．

化 す る 必 要 が あ る． 同 じ 特 性 化 プ ロ グ ラ ム が，

感染性海綿状脳症のリスクを減少させるため

各々の新しい細胞ロットに適用されるものとすに，該当する欧州の法律とガイドライン 15 に従っる．

た措置を取る必要がある．

B. 樹立細胞株のための貯蔵システム

薬品の製造と品質管理」16 に関するガイダンスの必要に応じて，「組み換え型 DNA 技術由来の医細胞株を使用する場合，可能な限り，適切に特ための注記および「モノクローナル抗体の製造と性化されたマスター細胞バンク（MCB）および品質管理」17 のガイダンスのための注記を，考慮

作業細胞バンク（WCB）を確立する必要がある．

に入れる必要がある．
原材料，試薬および／または賦形剤が，販売承確立された細胞バンクの細胞貯蔵および特性化および試験は，ICH ガイドライン Q5D

10

を遵守し

認を受けるまたは薬局方で言及される場合，適切な参考文献が提示される場合がある．

たものである必要がある．

ヒトまたは動物由来に関する原料に対して，以下の情報を追加する必要がある．

4.2.1.2 その他の原料，試薬，および賦形剤
他の細胞，酵素，抗体，サイトカイン，血清や抗生物質などのような様々な原料が，細胞の収A. ヒト由来の原料

集，選択，培養さらには遺伝子型または表現型のヒト由来の試薬（例えば，アルブミン，免疫グ

修飾にも必要である．また，そのような原料へのロブリン）は，血漿由来の医薬品に関するガイダ

曝露は，最終的な治療薬の品質，安全，および効

ンス 18 のための CPMP（欧州医薬品委員会）注記

果に影響を与える可能性がある．その結果，作業で推奨されているような，血漿由来の製品に対しで使用する各物質を明確に特定し，意図された使て使用されるものと同一の方法で，適合性に関し

用に対するその適合性に関して評価を行う必要がて評価される必要がある．合成の代替品の使用にある．これらの原料の微生物学的純度と低エンド

あたっては調査が必要である．血清が培地で必要− 194 −

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な場合，可能であれば，細胞を提供した同一個人された遺伝子産物の発現レベルと期間および品質から分離した血清を使用する方が，同種の血清でに対して，特別な注意を払う必要がある．適切で代替する物よりも好ましい．

実用的なものである限り，細胞の新しい特性を定量化し制御する必要がある．

B. 動物由来の原料
動物由来の細胞または組織が，例えば，支持細胞として使用される場合，「異種細胞治療医薬品

複合製品のマトリクス／デバイス／足場材料のための特別な勧告

19

細胞由来医薬品は，単独で医療機器あるいは活るガイダンスに従う必要がある．

動性の埋め込み型医療機器である構成材料を組みに関して考慮すべきポイント」 で提供されてい動物由来の試薬は感染性病原体を含んでおり，込むかもしれない．これらのデバイスは，医療機

レシピエントにおける好ましくない免疫反応を増器に関しては指令 93/42/EEC 24 に，活動性埋め加させる可能性がある．適用できる場合は，動物込み型医療機器に関連した加盟国の法律の擦り合

試薬の使用を避ける必要があり，規定の組成の動わせに関しては指令 90/385/EEC 25 に各々定めら物由来ではない試薬に置き換える必要がある．

れた必要要求事項を満たす必要があり，この情報

ウシ血清を使用する場合，「ヒトの生物製剤のを販売承認申請に提供するものとする．公認機関製造におけるウシ血清の使用」20 に関するガイダ

がデバイス部分を評価した場合，この評価の結果ンスのための注記の推奨に従う必要がある．照射を関係書類に含むものとする．細胞由来医薬品はされた血清および／または代替的な合成培地の使

また，医療機器と同一のものではない構成材料を用が奨励されているので，考慮すべきである．

組み込むか，または医療機器と同様に使用される他の動物種の原料のウイルス安全性試験に関しかもしれない．すべての構成材料を意図された使ては，哺乳類の家畜ワクチンの製造と管理に関す用の適合性に対して，適切に特性化し評価する必21

る一般的および種に特異的なガイドライン ，お要がある（特性化と開発薬剤学に関する項を参照

よび「ヒトの使用に向けた動物の免疫グロブリン

されたい）．
細胞に加えて，または細胞と組み合わせて使用

および免疫血清の製造と品質管理に関するガイダ
22

ンスのための注記」 に関連して試験される予定

されるいかなるマトリクス，ファイバー，ビーズ，の，外来性病原体の一覧表について協議を行う必またはその他の原料も記述しておく必要があり，要がある．

それらの機能を化学的，生物学的，物理的（例えば，構造と分解）および機械的特性により実証する必要がある．また，追加的な生物活性分子が含C. 特別に考慮すべき点

まれていることも記述しておく必要があり，それらの影響に関する評価を行うべきである．

細胞由来遺伝子治療医薬品の原材料のための特別な勧告
活性物質中の細胞が遺伝的に修飾される場合，

4.2.2 製造工程

「遺伝子導入医薬品の品質，前臨床および臨床的側面に関するガイダンスのための注記」23 に従う

細胞由来医薬品の製造工程を入念にデザイン必要があるが，これは遺伝子導入ベクターの品質

し，製品の一貫性を確実にするために検証を行う

管理，特性化および前臨床試験に関する詳細を述必要がある．要求事項を定義し正当化する必要がべたものである．形質転換されている細胞集団を，ある．

新たに獲得された特性の適切で再現可能な発現に活性物質および完成製品の製造の詳述を提供す

対して試験する必要がある．細胞によって作り出る必要がある．細胞の処理に必要な操作の種類− 195 −

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2010と，細胞の生理的な機能を記述するものとする．

いかなる微生物汚染に対しても培養を検査する必

運転パラメータ，工程管理と承認基準と同様に重要がある．

要な段階と中間生成物（例えば，中間細胞バッチ）

適切な管理が実行／実施された後，生物の体液を示しながら，生物の体液／組織／臓器または細／組織／臓器は，以下の 1 つ以上の段階を経る可胞バンクから始まる全工程の流れ図を用意する必能性がある．

要がある．細胞およびマトリクス／デバイス／足場材料から成る複合医薬品の製造は，そこからも臓器／組織分離たらされる細胞マトリクス／足場材料の相互作用

臓器／組織から細胞を収集する手順を，（酵素，および品質の問題に関して，追加的な考慮を必要

培地などの種類とともに）記述し検証する必要がとしている．製造期間中または投与後の細胞に対ある．細胞の調整の意図された機能的な完全性をして，環境の変化（例えば，pH の上昇）の潜在保持し，製品の中の細胞由来の不純物（細胞残渣，性を持つかもしれない生分解性の原料に対して注

他の細胞との交差汚染）を最小限にするために，意を払うべきである．

組織に適用された破壊の程度には考慮を払う必要

輸送・保管状態や保持時間を含む，製品の製造がある．

工程期間中の原料を輸送するのに使用される手順
関心のある細胞集団の分離に関する情報を提供する必要がある．
製造地域を，調達領域と物理的に切り離すべき関心のある細胞集団の分離，および／または純である．異なった組織や細胞製品を同じ製造地域化に使用されるいかなる手順も記述しておく必要で処理し保存する場合，例えば，処理設備を通しがある．その有効性は意図された使用に関連してて，または液体窒素タンクのような保存容器にお記述する必要があり，その方法は検証しておく必

ける手順の各段階での交差汚染のリスクが高まる

要がある．

ので，交差汚染を防ぐための適正な管理措置を整細胞培養備する必要がある．
CBMP の製造に使用される機器と施設は，無の細胞培養の期間中，分離された細胞菌製造に適したものであり適格である必要があの条件を満たした増殖と操作を確実にするためにる．可能な限り，製造では，専用の製品に特有ま考慮を払う必要がある．工程段階は，完全性を保たは使い捨ての機器を使用することを推奨する．

持し細胞の機能を制御するために，適切にデザインする必要がある．いかなる操作に対する手順も，詳細に文書化され特定の工程管理に従って綿

1．細胞調整手順
すべての細胞調製手順を，それらの本来の目的

密にモニタリングする必要がある．細胞培養の期
間および細胞継代の最大数を明確に特定し，検証に関して正当化する必要がある．
細胞の完全性および／または機能が損なわれ，する必要がある．初代培養細胞，樹立細胞株およまたは破壊され，その結果，治療が失敗に終わる

びその由来細胞クローンの該当する遺伝子型およ可能性があるため，細胞／組織の不適切な取り扱

び表現型の特性を定義し，培養寿命に関する安定

いと不適当な処理を避けなければならない．微生性について特定を行う必要がある．細胞培養工程

物学的な管理は，すべての細胞調整の工程管理おの一貫性／反復可能性を示しておくべきであり，よび品質評価の極めて重要な側面である．実行可

細胞の意図された臨床の機能に関して，培地およ

能である場合，製造の選択された段階におけるびその期間を含めた培養条件を最適化する必要がの細胞培養のモニタリングを実行する必要がある．

ある．細胞の培養手順および増殖特性に従って，− 196 −

細胞亜集団は，定義されたの培養条件

Clin Eval 38（1）2010の下で増殖優位性を獲得するかもしれないので，のラベル添付までの製造バッチの明確な定義（す増殖因子に反応する細胞の潜在的な増殖に特別ななわち，大きさ，細胞継代／細胞複製の数，プー考慮を払う必要がある．

ル方法，バッチ付番方式）を提供する必要がある．
自家細胞の設定では，製品はバッチとして見なされるべきである．

細胞修飾
様々な処理（物理的，化学的または遺伝子的）が，細胞に適用されうる．細胞の修飾に使用する

4．容器および栓の方式

方法は，十分に記述しておく必要がある．細胞の容器と栓の方式の記述を提供する必要がある．

遺伝的修飾の場合には，「遺伝子導入医薬品の品製品との適合性を示す必要がある．容器の栓それ質，前臨床および臨床的側面に関するガイダンス

自体 が，Medical Devices Directive 93/42/EEC 24のための注記」23 で設定されている要求事項に従の下で CE マークを伴っているか否かを示す必要う必要がある．

がある．容器および栓の滅菌作業手順に関する情報を提供する必要がある．
包装原料の選択について，開発薬剤学の一部とマトリクス／デバイス／足場材料においてして記述する必要がある．輸送および／または申培養される細胞
細胞を，マトリクス／デバイス／足場材料の内側および上で直接培養する場合，集学的高度医療

請手順で包装成分を使用する場合，追加的なデー
タが必要であるかもしれない．

医薬品の品質は適切に管理された製造工程にかなり依存する．そのような製品に関しては，細胞培

4.2.3 特性化

養工程を徹底的に検証する必要があり，細胞の増殖，機能，および完全性に関するデバイス効果を

CBMP の特性化には，完成品に存在する成分考慮に入れる必要がある．細胞がデバイスに与え材料がすべて含まれる必要がある．特性化は，マるかもしれない影響（例えば，分解速度）も，考トリクス，足場材料，および革新的なデバイスと慮する必要がある（4.2.6 の開発薬剤学を参照さ

ともに細胞を含む製品に関しては，特に困難なもれたい）．

のであると判明するかもしれない．特性化データ
は，複合最終製品に対してと同様に，単独の成分

2．工程管理に対しても必要となる可能性がある．特性化デー製造工程を重要な段階または中間生成物のレベタは，開発および／または製造工程を通して得ら

ルで，いくつかの工程管理によって管理する必要れるデータを含むかもしれない．複合製品におけがある．中間細胞製品は工程期間中に分離される

る，細胞成分および非細胞成分の特性は，統合の可能性がある製品であり，最終製品の工程の再現

工程により変化する可能性があることに留意する

性および一貫性を確かなものとするために，これ必要がある．

らの製品の仕様を確立する必要がある．検査と承正当化されていなければ，意図された使用に対認基準を，記述しておく必要がある．保存する場

する同一性，純度，力価，生存性，および適合性

合，保管状態（例えば，時間，温度など）を検証に関して，細胞成分の広範囲に及ぶ特性化を確立する必要がある．

する必要がある．
CBMP の予測された生物学的機能には，生化

3．バッチの定義

学的な代謝的または免疫学的作用から損傷を受け

バッチ定義の目的は，一貫性と追跡可能性を確た組織または臓器の，構造的な置換にまで及ぶ可

実にすることである．細胞調達から最終的な容器

能性のある複雑な相互作用が含まれる．したがっ− 197 −

臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010て，生物学的機能に関する活性物質の完全な特性

同一性を特性化する必要がある．

化のための要求事項は，非常にやっかいなもので細胞の表現型について記述する際，正当化されある可能性がある．そのうえ，特定の作用機序とる場合には，該当するマーカーが使用されうる．

して，特定の分子を正確に指摘することがしばし

これらのマーカーは，遺伝子表現，抗原提示，生ば困難であるが，全体として「組織のように」作

化学的な活性，外因性の刺激に対する反応，生物用している細胞の成分材料の機能性に依存する傾

学的に活性であるか，そうでなければ測定可能な向が高くなっている．したがって，特性化の程度

分子を製造する能力などに基づく可能性がある．

を考える場合，以下の問題を考慮に入れておくべ

接着細胞に対して，形態解析は，他の検査と関連きである．すなわち，i）自家細胞 対 同種細胞，した有益な手段であるかもしれない．適切な場合

ii）広範囲または最小限にで操作された，には，培地の成分材料の接着，吸収，分解，提示iii）免疫学的に活動性か中性か，iv）細胞の増殖を含めて，製品の特性の変化につながる可能性の能，v）細胞または組織のような構成，および細ある手順の記述を提供する必要がある．
同種由来の細胞成分に対して，同一性には組織胞内と構成材料の動的な相互作用，vi）意図され適合性マーカーが含まれる必要があり，適切な場た使用などを考慮に入れておくべきである．
完成品における必要な機能に関する文脈で，非細胞成分を特性化する必要がある．これには，物合，意図された使用に特に関連した遺伝的多型の特定が含まれる必要がある．

質の種類に従った多孔性や，密度や，顕微鏡的構造および特定の大きさなどの化学的で物理的な点，活性物質の非細胞成分

および EN/ISO 10993-18 26 や EN/ISO 10993-19 27

すべての非細胞成分をそういうものとして適切に従った，意図された使用で特定され特性化されに特性化し，同一性パラメータを確立する必要がる必要がある足場材料または膜などの細胞成分ある．

を，支持するためにデザインされている構成材料が含まれる．

万が一完成品が細胞成分に加えて明確な活性物質を含む場合，同一性に関しては，化学的由来か

バッチの一貫性を保証する工程のいくつかの段

生物学的由来であるかに関わりなく，活性物質の階で実行される管理と同様に，活性物質や完成品

性質によって，該当する CHMP ガイドラインにの発売に適用されるであろう，通常の管理の準備

従って，その活性物質を特性化する必要がある．

を許容するように，特性化をデザインする必要が

足場材料または膜などの細胞成分を支持するよある．

うにデザインされた構成材料を，それらの構成と生物学的活性をもつ分子（例えば，増殖因子や構造特性に関して特定し特性化する必要がある．

サイトカインなど）が細胞由来製品の成分材料として存在している場合，これらを適切に記述しな複合製品ければならず，製品の他の成分材料および投与後複合製品の中で，活性物質は細胞成分および非の周辺組織との相互作用を特性化する必要があ

細胞成分の統合によって形成され，単一体を形成る．これは，

する可能性がある．このような場合，細胞成分おばの適切な範囲と，必要ならの方法を含む必要がある．

よび非細胞成分の両方の同一性は，複合の工程によって変化を受ける可能性がある．その結果，正1．同一性

当化されなければ，複合成分に対して，同一性を細胞成分定義する固有の方法を確立する必要がある．

細胞集団と由来に従って，表現型，および／または遺伝子型プロファイルに関して，細胞成分の− 198 −

Clin Eval 38（1）2010

2．細胞の純度らの存在に関して正当化を行う必要がある．

関心のある細胞集団は，異なる家系および／または分化段階のものである他の細胞を含む可能性

外来性病原体
重要な点は，CBMP は外来性の微生物（ウイがある，またはそれは意図された集団に無関係で

ルス，マイコプラズマ，細菌，真菌）を含まないあるかもしれない．
特定の細胞の種類が適応症に必要である場合，ことを明らかにすることである．汚染は，原料物求められていない細胞を定義する必要があり，完質または原材料（上記を参照されたい），または成品におけるそれらの量を適切な仕様によって管製造工程の期間中に導入される外来性のものから理する必要がある．すなわち，汚染細胞の量に関生じる可能性がある．潜在型（組み込み型，静止する承認基準を設定する必要がある．

型）外来性病原体の形態の再活性化の可能性を評

製品の望ましい生物活性と効果が細胞の複合混価するために，リスク評価を実行する必要がある．

合物を必要とする場合，細胞混合物を特性化し，細菌，真菌，およびマイコプラズマを含まないこ

その組成を適切な工程管理および出荷試験によっとを確認する徹底的な検査は，完成品のレベルでて管理する必要がある．

実行されるものとする．これらの検査は，細胞由

細胞の種類にかかわらず，細胞集団は非生存細来製品に対して欧州薬局方で記述されている現在

胞で汚染される可能性がある．細胞の生存は製品の方法論 28 で実行される必要がある．CBMP の保の完全性に対して重要なパラメータであり，生物

管寿命が短く，そのため欧州薬局方の要求事項の活性に直接関連するので，非生存細胞と生存細胞下で細菌を含まないことを確認する検査が禁止さの比率を特定し仕様を設定する必要がある．

れている場合，正当化されるならば，代替的な検証された検査法が許容可能であるかもしれない．

3．不純物
製品または工程関連のもの

4．力価

CBMP の製造期間中，不定量の不純物および適切な力価試験の開発をできるだけ早く開始す

製品関連，工程関連のものが最終製品に取り込まることを強く推奨する．最初の臨床試験のためのれる可能性がある．ヒトにおいて有害であること

原料を製造する場合，できれば適切な力価試験をが知られているいかなる試薬も最終製品（または，事前に整備しておく必要があり，正当化されない

それが可能ではない場合，個々の成分材料）で分場合は，重要な臨床試験の前に検証を行っておく

析する必要があり，承認基準を設定する必要があ

必要がある．適切な場合，力価に対するロット・

る．毒性試験および／または臨床試験に対して使リリースおよび保管寿命仕様を，製品開発の期間用されるバッチで検出される値によって，仕様限中に特定し修正する必要がある．
ICH ガイドライン 6QB 29 によると，力価は製界を正当化する必要がある．
製造期間中に製品に分解産物を取り込む可能性

品の属性に基づく生物活性の量的測定結果であるがあるいかなる原料，例えば，生分解性原料を，が，それは該当する生物学的性質に結び付けられこの点で十分に特性化する必要があり，細胞成分

る．生物活性を示す試験は，理想的に臨床反応にへの分解産物の影響について記述する必要があ

関連する必要がある意図された生物学的作用に基る．

づく必要がある．

遺伝子修飾細胞を製品に使用する場合，ベク

基本的に，2 種類の力価試験が想定される．すターから発現しているいかなる追加的なタンパ

な わ ち，1） 細 胞 系 を 使 用 し たク，例えば，抗生物質に対する耐性因子や選択動物モデルを使用したマーカーをも解析する必要があり，製品中のそれ

生存性，自己再生，死亡，および分化といった主− 199 −

試 験，2）

試験の2種類である．

臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010

要な細胞の機能は，CBMP の品質，機能，およよって実行される必要があり，可能な場合，適格

び持続可能性にとって重要であり，代理マーカー

な標準調製品に対して定量化が行われる必要があと適切な技術（例えば，マイクロアレイ，フロー

る．力価は，事前に定義された効果（例えば，機サイトメトリー免疫蛍光分析，細胞クローニン

能の回復か解剖学的構造の修復）を得るために必グ，PCR お よ び 多 く の 他 の も の） を 使 用 し て，

要な時間と定義する必要がある，または，力価は

製造期間中および発売時点でモニタリングする必定義した期間における測定された効果から算出さ要があるかもしれない．特に，実験動物モデルがれる．

利用可能な場合，力価に関する試験も有
代謝的または薬理学的活性用であるかもしれない．

CBMP に含まれる細胞は，新しい微小環境で純度に対するマーカーと力価に対するマーカー
は，同じ試験で混合すべきではない．

必要とされている限り，生物反応を維持するため「がん治療のための細胞由来免疫療法の医薬品に増殖因子，細胞表面抗原または他の分子のようの力価試験」に関するガイドライン 30 に対して標な，特定の望ましいタンパクを発現するよう化学

準が作られる．本ガイドラインは，細胞由来免疫的に処理される，または療法の医薬品に焦点を当てているが，標準調整品

される．したがって，開発されるべき力価試験は，を含めて，原則はすべての CBMP に適用される．

必ずしも完全に無傷の生存細胞のみから構成され引用されているガイドラインで記述されているよ

るのではなく，他の成分材料からも構成される，うに，開発期間中は，複数の方法の組み合わせが，活性物質の活性関連の側面を評価することができ

これらの製品の力価を適切に定義するために必要る必要がある．

で遺伝的に修飾であるかもしれない．特定の試験が工程の変更を

CBMP の意図された生物学的機能が主に，例

管理するのに必要な場合があるが，出荷試験の方

えば，代謝異常を修復する，増殖を促進する，代がより適しているものもある．

謝物を放出するといった，特定の分子を分泌する細胞の能力に基づく場合，その力価試験は，製造される活性分子および予測される生物活性の検出

組織修復および再生試験は，意図された臨床的組織修復／再に基づくであろう．これは，従来の信頼できる質生を模倣している動物モデルで実行する，または的で量的な解析法（タンパクの分析，核酸の特定，作用機序（例えば，異所性モデル）に基づく可能HPLC クロマトグラフィーなど）により実行され性 が あ る．

試 験 は， 細 胞 表 面 マ ー カ ー，る可能性がある．また，細胞由来医薬品からの活活性化マーカー，特異性遺伝子の発現パターンな性物質が，生体液（血漿，CSF，尿または間質液）

どのような意図された生物活性に，直接的またはに放出されると仮定している動物モデル系におけ間接的（代理マーカー）に関連づけられるようにる機能に対して，同じ分子が評価される可能性も示されているマーカーの発現に基づく可能性があある．

る．また，特異的な細胞種への分化および／または組織特異性タンパク（例えば，細胞外基質成分）

免疫療法の分泌などの定義された状態での生理学的反応

免疫療法の使用に意図された細胞由来医薬品のが，力価試験で基本原理として使用されうる．し力価試験は，原料物質の多抗原製剤および固有のかしながら，製造者は，特性化の方法が，可変性によって複雑になるかもしれない複雑な免での意図された生物学的効果に対して関連したも疫作用に基づくであろう．細胞由来免疫療法の医のであることを確実にする必要がある．

薬品のための特別なガイダンスは，「がん治療の力価試験は，特定の数の細胞を使用することにための細胞由来免疫療法の医薬品の力価試験」30− 200 −

Clin Eval 38（1）2010

し正当化するものとする．CBMP の主要な機能に関するガイダンスで提供される．

が特異的タンパクの排出である場合，これらの排出されたタンパクに関する仕様を設定する必要が5．発がん性形質転換は製品の細胞成分でも起こりうるしある．

（例えば，染色体の不安定性），治療を受けた個人

ある出荷試験が活性物質または完成品に関してだけに起こるわけでもないので，CBMP の発が実行できず，単に主要な中間物でのみ実行されん性は，古典的な薬剤学とは異なる．細胞の形質る，および／または中間試験として実行される場

転換および発がん性に対する，その後の潜在性に合，これは正当化される必要がある．これらの場

関するリスクについて予測可能な場合，例えば，

合，適切な品質管理は，臨床試験の結果によって増殖能，外部刺激への依存，アポトーシス刺激お支持される製造工程から始める必要がある．これ

よびゲノム修飾に対する反応の解析によって，そらの例外として，以下のものがあげられるかもし

れらの潜在的発がん性に関して，細胞成分を評価れない．

する必要がある．細胞培養／細胞バンク制度由来�

活性物質／完成品の複合成分材料で実行可

細胞の染色体の，完全性および発がん性に関する試験が求められるであろう．ICH Q5D

10

出荷試験の中には，技術的な理由のため，能ではないものも含まれるかもしれない．

，およ�

びヒトへの使用のためのワクチン製造用の細胞基31

時間的制約があるため，製品がレシピエン

質に関する欧州薬局方モノグラフ に対して標準

トに投与される前に，完全な出荷試験が完が作られている．

了とならない可能性もある（例えば，自家細胞製品の場合では，それらは製造および4.2.4 品質管理

最初の試験の完了直後に投与される）．しかしながら，臨床用途前の限られた時間で適切な品質管理に関しては，可能な場合はいつ実行可能な，重要な一連の必要不可欠な試でも，活性物質および／または最終製品は，出荷験を定義し正当化する必要がある．実行可

試験を前提とする必要がある．正当化されるなら能な場合はいつでも，今後の解析のために保持サンプルを保存する必要がある．

ば，もう片方で徹底的な管理が実行された場合，
�

ある 1 つの値で低強度の試験を受けることは許容

利用可能な製品の量は，臨床的に必要な投可能であろう．遅くても申請書の提出の時点で，与量に制限される（例えば，採取時点で細検証された方法で，すべての出荷試験を実行する

胞数が非常に限られているか，低増殖速度必要がある．

のため）．細胞操作工程と工程管理の検証により，製品の販売を正当化する必要があ
る．

1．出荷基準特性試験期間中に定義されるパラメータに基づいて，活性物質と完成品の販売仕様を選択する必2．安定性試験特定された保管条件下での細胞の保管期限は，要がある．試験の選択は製品特有であり，製造者

以下の原料に対して決定されるものとする．すなが定義する必要がある．
出荷試験のための仕様には，別の方法で正当化

わち，i）該当する場合，保存されることになっされない場合，同一性，純度，力価，不純物，無ているすべての中間物，ii）複合 CBMP の成分材

菌性，細胞の生存，および総細胞数が含まれる必料，iii）活性物質，iv）完成品である．さらに，（輸要がある．構造が製品の必要不可欠な特性である

送 容 器 開 封 後 の） 有 効 な 使 用 中 の 保 管 期 限 を，場合，活性物質または完成品の構造特性を，定義

CBMP に割当てる必要がある．また，温度範囲− 201 −

臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010を含むすべての保管条件を定義する必要がある．
輸送および保管条件は，定義された有効期間中の4.2.5 製造工程の検証

細胞完全性と製品の安定性の維持について，実験
データによって支持される必要がある．該当する細胞の採取，細胞操作工程，細胞継代の最大数，

場合は，凍結融解のための適切な方法を記録する製品の他の成分材料との併用，中詰め，包装，輸必要がある．

送，保存などを含めたすべての製造工程を検証す

CBMP の 活 性 物 質 の 性 質 が 複 雑 で あ る た め，

る必要がある．複合製品の製造工程の検証は，一安定性のための要求事項を個別に定義する必要が貫した製造を確実にするために，別々の成分材料ある．可能な場合はいつでも，最終的に梱包されから最終的な組み合わせまでのすべての段階を含た完成品として組み合わせが行われる前に，細胞む必要がある．
活性物質，支持成分材料および最終製品の製造

成分と非細胞成分の両方に対して安定性を評価す

工程の各段階が，上手く制御されていることを示る必要がある．

す必要がある．操作パラメータと工程管理の選択と承認基準を，正当化する必要がある．原料物資

3．遺伝子修飾細胞を含む，細胞由来医薬品のと生物学的工程に関連した推定可変性に関してための特別な品質要求事項
細胞を遺伝的に修飾する場合，遺伝子導入医薬
23

は，検証を考慮に入れておく必要がある．その上，品に関して利用可能なガイダンス に従って品質製造工程の臨界点，特に無菌処理を定義し検証す管理を実行しなければならない．この情報は，他る必要がある．
製造工程中のいかなる保存段階，活性物質，最の場所に提示されたガイダンスに従っている細胞

終製品，支持構造または中間生成物の保有期間おの管理に付け加えられたものである．

よび／または輸送をも検証する必要がある．
限られた標本サイズ（例えば，単回投与のため

4．複合製品のための特別な品質要求事項
製品の構成材料のための仕様を定義するものとの自家細胞調整）の場合，同程度の特性ではある

する．構成材料（マトリクス，足場材料，デバイが検証目的に対して十分な量で利用可能である細ス）由来の不純物と分解産物を記述するものと胞調整で，より広範囲に及ぶ検証を実行すること

し，該当している不純物に対する仕様を準備するを推奨する．外来性病原体，同一性，力価，生存必要がある．期待された使用状態と分解の潜在性

性，純度／不純物，および他の製品に特異的なパに関した構造的／力学的特性と生物活性の試験

ラメータに対しては，製品の特性に依存しながら，は，出荷試験の一部として実行することが難しい

そのような製造工程の検証の実行を推奨する．

ことがある．したがって，これらのパラメータは，原材料の適切な試験および最終製品の特性試験を

4.2.6 開発薬剤学

通して探索されうるものと期待されている．非常に限定された条件では（例えば，細胞数が少ない

生命工学・生物学製品の開発薬剤学に関するガ

自家細胞製品に対しては），複合製品の構造的／イダンスのための注釈 32 で設定される一般原則は，機能的な特性の分析には，利用可能性が立証されヒトを対象とした CBMP に適用されうる．組成ている場合でも，等しい特性の細胞成分と併用さの潜在的な複雑さと生存細胞を含む製品の動的なれる同じ非細胞成分から成るモデル製品の開発が性質により，個々の細胞成分から最終製品に至る必要とされるかもしれない．

までの各々の開発プログラムに対する，非常に特化された医薬品および生物医薬品の要求事項が発生するであろう．
− 202 −

Clin Eval 38（1）2010

1．細胞成分形剤のための要求事項が適用される．また，従来開発プログラムには，製造で使用される原料と工程の選択が記述される必要がある．これは，細の賦形剤は細胞との組み合わせに関して特性化される必要がある．
開発薬剤学の一部として関係書類において，賦胞集団の生物学的／治療的機能や維持と保護の観形剤の選択，それらの性状，特性，最終的な足場

点から記述する必要がある．
細胞成分の完全性は CBMP にとって最重要であり，生存し意図された機能に必要な遺伝子型ま材料／マトリクスのデザイン，および試験に関する情報を提供する必要がある．

たは表現型を維持する能力によって評価する必要

万が一完成品に，送達方法を変更または投与後がある．しかしながら，意図された機能に影響をに細胞の局所保持を確実にするために作用する成及ぼすかもしれない細胞の性質に起こりうる変化

分材料が含まれる場合，適切な開発データによっの検出は，細胞表面抗原の解析，プロテオミクスて科学的論拠を提供し支持する必要がある．このおよび機能的ゲノミクス解析（例えば，遺伝子発評価の側面は，概して，製品を評価するためにデ現プロファイルのためのマイクロアッセイ，フザインされている試験に組み込まれるかもしれな

ローサイトメトリー法など）で実行可能である場

いが，個々の非細胞成分の評価が求められる．非合がある．細胞の生存は，広く適用されている試

細胞成分の安全性が以前に他の申請で確立されて験を用いることによって培養で容易に評価されういる場合，例えば，医療機器または医薬品申請にる．複合製品にとっては，構成材料が活性物質の対して特定の原料の承認を支持している場合で，不可欠な部分である場合，そのような試験の適用正当化される場合，細胞由来医薬品で使用されるはより困難かもしれない．必要な場合，他の適切際，その評価の要素はその安全性と適合性の評価な試験（例えば，pH や O2/CO2 の検出）の組み合に適切であるかもしれない．
複合製品における，非細胞成分の構造的およびわせなどのように，代替的アプローチが求められ機能的特性の関連性について議論する必要がある可能性がある．
安定性プログラムの一部として，細胞が製品をる．細胞成分および追加的な非細胞成分とデバイ

製造または発現し続ける能力を評価する必要があスとの相互作用も評価する必要があり，全体としる．定義された有効期間と同じくらい長期間，こて，複合製品の開発と特性を提示する必要があのような安定性の試験を実行する必要がある．

る．
組織分化と機能性は局所の環境にかなり依存し，その結果，生体材料と細胞信号生体分子（例2．非細胞成分
CBMP は，生体材料，生体活性分子，タンパ

えば，増殖因子）の選択にかなり依存する．した

クまたは化学物質などのように非細胞成分を含む

がって，例えば，生物学的適合性と力学的強度の場合がある．これらは構造的な支持，増殖のため

ような，CBMP で使用される生体材料と他の非の適切な環境，生物学的信号または他の機能を提細胞成分の特性と性能という重要な側面を確認す

供する可能性がある．また，それらはるために，試験を実行する必要がある．

での特に，接触のある生体材料の特性により，組織操作過程期間中に使用されるかもしれない．
活性物質の不可欠の部分ではないマトリクス，／細胞の増殖と適切な機能が可能となり，製品の足場材料，デバイス，生体材料または生体分子は，全面的な性能の支持につながることを確認するた

完成製品の賦形剤であると考えられている．細胞めに，以下と関連して保証を提供する必要がある．

および／または組織と組み合わせて初めて使用される賦形剤に対しては，指令 2001/83/EC の付録
1

Ⅰ の第一部で定められているような，新規の賦− 203 −−

細胞増殖および／または意図された性能に有毒であるかもしれない成分材料または浸出物がないこと

臨 床 評 価 38 巻 1 号

−

2010

構造的な支持体，生存性と細胞増殖最適化研究）が，細胞に基づく応用に対して特異的な生または他の機能的特性に重要な特徴（例え

物学的適合性の側面を示すのに必要である場合がば，トポグラフィー，界面化学，強度）の

ある．

特性化
−

−

製造期間中および使用まで，システムが必

3．完成品

要な細胞分化，機能性，および遺伝子型のいったん「剤形」，すなわち複合製品の送達シ維持を行っていることを確認するための，ステムが確立されると，製品の組成の正当化の範構造材料と細胞または組織との生物学的適

囲内で，構成物質の役割と組成の適切性を特定す合性るためのパラメータを提示する必要がある．

意図された効果の達成に適切であることを

開発データと最終的な品質要求事項と関連し検証するための，いかなる生体活性分子のて，完成品の性能試験のために主要なパラメータ

遊離動態および／または分解速度を正当化する必要がある．開発中の剤形／送達シ

生物学的適合性を証明するためには，生体材料
は宿主組織または細胞由来成分から導くことが求

ステム／複合製品の

および

試験を

含むことが適切であるかもしれない．

められているという生物反応の性質を特定すること，および望ましい組織反応が該当モデルで達成

4.2.7 追跡可能性

されるという証拠を提供することが必要である．
非細胞成分が，細胞挙動と生存に影響を与える製品とその原料物資と同様に，患者の完全な追ことによって製品の品質に影響を及ぼす可能性の跡可能性を可能にするシステムは，細胞由来医薬

ある分解，または物理化学的な変性（例えば，凝品の安全性と効果をモニタリングするために不可集，酸化）を受けるか否か特定するために，細胞欠である．指令2004/23/EC 4 および指令2006/17/

成分が存在する場合と欠如している場合で，非細EC 5 および 2006/86/EC 6，および規則（EC）No胞成分の安定性を評価する必要がある．製品の予1394/2007 2 の第 15 条に規定されている追跡可能測された寿命を通して非細胞成分の効果も考慮し性と監視要求事項との一貫性と適合性を確実なもながら，細胞成分または分解（分解速度および，のとする方法で，そのシステムの確立と維持を図あてはまる場合，分解産物）に関する周辺組織のる必要がある．

影響または構成材料の安定性を評価する必要があ

規則（EC）No 1394/2007 2 の第 15 条は，細胞る．医療機器の生物学的評価に適用される一般原提供および調達（Dir 2004/23/EC）から製造者

則はまた，CBMP での使用に対して意図されるやユーザ（病院または診療所）までに要求されて生体材料の評価にも適用することができる．このいる追跡可能性に関連した，2 段階方式を定義しような評価には，有害な生体反応が生体材料へのたものである．これは，匿名性が保証されうると曝露の結果として起こる潜在性を評価するためのいうことを意味する．組織の事業所では，ドナー特性化のプログラム，検査および既存のデータのと提供との間に関連性がなければならない．製造見直しが含まれる．これらの原則は，国際的な標側では，提供と製品の間に関連性がなければなら

準規格 ISO 10993 Part 1

33

において設定された

ないし，病院／診療所では，製品とレシピエントものである．標準規格の ISO 10993 シリーズの他との間に関連性がなければならない．システムは，の箇所では，細胞由来医薬品で使用される原料の匿名の符号化システムを通して，ドナーからレシ

特性，生体材料の生物学的安全性および分解の評

ピエントまでの最大限の追跡可能性を可能にする価に該当しているかもしれない方法を特定してい必要がある．製造者は，組織の事業所の符号化シる．追加的な研究（例えば，細胞接着研究，増殖ステムから構築し，製品や患者への提供の追跡を− 204 −

Clin Eval 38（1）2010

容易にするようにそれをデザインしながら，合理

細胞由来医薬品の可変性は，非臨床試験に反映的な方法で符号化システムを規定する必要があされる必要がある．医薬品の薬理試験および毒性

る．バーコード化およびはぎとり標識方式は，患試験に対して，モジュール 4 で詳しく記述されて者管理の目的に対して適切なツールでありうる．

いるような従来の要求事項が必ずしも適切であるというわけではない．これらの要求事項からのい4.2.8 比較可能性

かなる逸脱も正当化するものとする．CBMP 中の細胞が遺伝的に修飾されている場合，非臨床開発

細胞由来医薬品の開発は，最終製品に影響を与は，遺伝子導入医薬品において利用可能なガイダ

えるかもしれない製造工程における変更を含む可ンス 23 を遵守し実行したものでなければならない．

能性がある．CBMP の複雑で動的な性質を考え非臨床試験の目的は，臨床試験の開始前だけでると，開発のすべての段階を完全に評価し関係書はなく，臨床開発を通しても，原理の証明を示す類の中で追跡することが特に重要である．臨床試ことであり，ヒトの反応を予測できる薬理作用お験がいったん始まると，このことは特に重要であよび毒性作用を定義することである．これらの試

る．最終製品の評価に該当した基礎的な情報を提験の目標は，以下を含む．すなわち，臨床試験に供しうるため，開発上のプロトタイプの性質と特対して安全な投与量を選択するための情報を提供

性に関するデータを保持する必要がある．重要なすること，投与経路と適用スケジュールを支持す

臨床試験期間中，製造工程と最終製品に変更を生るための情報を提供すること，曝露の期間およびじさせるべきではない．

有害反応を検出する追跡期間を支持するために情製造における一貫性の証明が可能となるよう報を提供すること，これらの治療を受ける患者でに，臨床試験で使用される原料を十分特性化する

毒性とパラメータのモニタリングを行う標的臓器必要がある．開発を通して求められる比較可能性を特定することである．

研究に必要な解析ツールを確立するために，製造

非臨床試験は，該当している動物モデルで実行者は，製品の特性化から引き出される重要なパラする必要がある．該当している動物モデルを開発

メータを考慮する必要がある．使用された臨床試することができない場合，

験バッチに関連して，これらの変更から生じてい験に取って代わるかもしれない．特定の動物モデる製品に関する比較可能性研究を実行する必要がルを選択するのに使用された非臨床開発と評価基ある．生物工学／生物製剤の ICH Q5E 比較可能

準を実証する論拠を，正当化しておかなければな

34

試験が動物試性 および関連するガイダンス文書で，適切なガらない．生物学的に活性な分子の発現水準，試験

イダンスを見つけることができる．

された投与経路と投与量は，ヒトを対象とする意

解析レベルおよび／または非臨床レベルにおける比較可能性が確立されていない場合はいつで図された臨床用途を反映したものである必要がある．
ICH S6 ガイドライン 35 の勧告を考慮する必要も，臨床データによってそれを示す必要がある．

がある．考えられる有害作用を検出するために，

4.3 非臨床開発

動物の数，性別，モニタリングの頻度および期間が，適切である必要がある．

非臨床試験期間中に適用される精査には，細胞物理的，力学的，化学的および生物学的特性を

由来医薬品（CBMP）の性質を考慮に入れる必要考慮に入れた上で，意図された機能に対するすべがあり，それは臨床用途に関連したものであるとての構成材料の安全性と適合性を示す必要があ予測されるリスクに比例したものである必要がある．（4.2.6 の項の開発薬剤学を参照されたい）．

る．
− 205 −

臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010

な生物学的に活動性のある分子群を分泌するかも

4.3.1 薬理学しれない．また，関心のあるタンパクは，目的とするものの傍らに追加的な目標を持つ可能性があ
る．

主要薬力学
非臨床試験は，CBMP の原理の証明を示すために適切である必要がある．

安全性薬理学またはCBMP の特性に依存しながら，個別を基本との適切なモデルの非臨床試験で，主要な効果を特して安全性薬理学を考える必要がある．細胞は定する必要がある．
宿主中の CBMP の薬力学的作用を適切に特定

CNS，心臓，呼吸器，腎臓または胃腸の機能不するために，生物活性の合理的に正当化された

全につながる薬理学的活性物質を分泌するかもしマーカーを使用する必要がある．

れない．あるいは細胞自体が，例えば，心臓の梗

例えば，CBMP の意図された使用が，欠損した細胞／組織の機能を回復すること（組織再生）

塞領域に移植された幹細胞または筋肉細胞のような結果を引き起こすことが予測される．
あてはまる場合，さらなるガイダンスに関してである場合，その機能が回復したことを示すために 機 能 テ ス ト を 実 施 す る 必 要 が あ る． 例 え ば，は，ICH S7A ガイドライン 36 を参照されたい．

CBMP の意図された使用ががん患者の養子免疫療法である場合，CBMP の免疫学的作用につい動態，移動，および持続て説明しているデータで生物学的作用を支持する必要がある．

従来の ADME 試験は，通常，ヒトの CBMP に該当するものではない．しかしながら，新しい環選択された動物モデルには免疫不全，ノックア

境における要素が原因となる組織分布，生存性，

ウトまたはトランスジェニック動物が含まれる場

輸送，増殖，表現型，および表現型のいかなる変合がある．異種モデルにおいて適用される細胞ま異をも示すために，試験を実行する必要がある．

たは組織のでの挙動は，種特異的不適合に細胞は宿主内で移動するかもしれず，その結より変化する可能性があるので，同種のモデルは

果，置換したおそらくは分化している細胞から生有利であるかもしれない．幹細胞分化の研究に対じる有害反応に関する臨床的な懸念を提示する．

して，同種のモデルを考慮する必要がある．

これは，細胞の特異的な特定のための適切な方法

試験では，細胞と組織形態学，増殖，表現型，
異種性および分化のレベルに対処することが，薬を使用することで，動物において評価されるべきである．

力学的主解析の一部となるかもしれない．

生体内分布に関しては，小動物を用いれば，細可能であれば，望ましい効果を達成するのに必心の注意を払って細胞を検出することができる

要である CBMP の最小量または最適な有効量をが，より大型の動物になると，実際にはより困難決定するために，試験を行う必要がある．

になるであろう．
全身活性生体分子を産出しているヒトの CBMP

副次的薬理学に関しては，これらの分子の発現期間と発現量，適切な動物モデルで，生体活性製品を含むヒトの CBMP の潜在的に好ましくない生理作用を調標的部位における細胞の生存期間や機能的安定性を試験すべきである．

査する必要がある．細胞は意図された場所から移動するかもしれず，全身投与後は，意図された場

相互作用

所の傍の他の臓器に存在するかもしれない．ま周辺組織および CBMP の統合と同様に，適用た，体細胞は関心のあるタンパク以外に，追加的される細胞または周辺組織と非細胞の構成材料お− 206 −

Clin Eval 38（1）2010

よび他の生体活性分子との相互作用をモニタリンの証明試験と併用されるかもしれない．すぐに拒グする必要がある．

絶されない場合，同種の CBMP に対して十分に特性化された類似の動物由来の細胞を使用するか

4.3.2 毒性学もしれない．
細胞は長期間機能する，または長期的な影響を毒性試験の必要性は製品に依存する．しかしな引き起こすはずなので，このような試験におけるがら，従来の試験デザインは適切でないかもしれ

観察期間は，標準の単回投与試験よりはるかに長ないので，使用するモデルに対する科学的正当化，

くなる可能性があり，これらの試験デザインにそまたは試験の省略が条件とされるものとする．

のことを反映すべきである．投与経路と投与計画

毒性は，例えば，変化した排出パターンや，細胞の分化による

での挙動のような製造工程の期間中に発現している，未知の細胞の変異が起は，意図された臨床用途を反映すべきである．臨
床用途に反復投与が含まれる場合，反復投与毒性試験が当然該当する．

源になっている可能性がある．毒性を引き起こす
かもしれない他の潜在的な要因は，製品の同種使

局所刺激試験

用，製造工程で使用される，または構成材料の一

局所刺激試験が，適切な種で要求されるかもし部である成分材料の存在，または，求められていれない．単回投与または反復投与毒性試験では，ない量または求められていない位置で適用される

大抵，排出された物質に対する局所刺激性，組織細胞の増殖を含む．

適合性，および耐性を評価する可能性が高い．

にもかかわらず，例えば，CBMP が他の医薬品またはそれぞれ術後補助療法／サイトカインま他の毒性試験

たは放射線療法のような治療と併用される複雑な宿主細胞と CBMP 由来細胞の悪性形質転換に治療法に対して，従来の毒性試験が要求されるかより，腫瘍形成を引き起こすというリスクを適宜もしれない．医薬品の相互作用試験の必要性は，個別に考慮すべきである．従来のがん原性試験は細胞由来製品の意図された使用と種類に依存して実行可能ではないかもしれない．できれば，通常

おり，議論の必要がある．

の細胞培養の限界である細胞で，またはその限界

細胞自体に反発する免疫反応および／または細を超えてまで，腫瘍形成試験を実行すべきであ

胞由来の薬理学的活性物質に対する免疫反応の誘る．生体内分布試験期間中に，適用される細胞ま

導 は，CBMP の 効 果 を 調 節 す る か も し れ な い．

たは発現する物質を含むことが判明した組織はましたがって，CBMP の免疫原性を持つ可能性をた，腫瘍形成試験中は特に重点をおいて分析され考慮すべきである．排出された物質の免疫原性にるべきである．
いかなる発現物の性質も，DNA または他の染おけるガイダンスに関しては，ICH S6 のガイド
35

色体原料と直接的に相互作用を示さない場合，ヒライン を参照されたい．
例えば，細胞をがん免疫療法薬のような免疫療法目的に対して使用する場合，自己免疫を考慮す

トの CBMP に対して遺伝毒性試験が必要であるとは考慮されない．
生 殖 試 験 の 必 要 性 は CBMP に 依 存 し て お り，べきである．

個別に考慮すべきである．
単回投与および反復投与毒性試験
毒性試験は該当した動物モデルで実行すべきである．ヒトの細胞がすぐに拒絶されない場合，試験は安全性薬理試験，局所刺激試験，概念と効果− 207 −

臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010

4.4 臨床開発

4.4.2 薬力学

4.4.1 一般的側面

作用機序が詳細に理解されていない場合でも，
CBMP の主な効果を既知のものとすべきである．

一般的に，細胞由来医薬品（CBMP）が臨床開

CBMP の目的が，欠損したまたは破壊された細発段階に入ると，他の医薬品に対してと同じ要求

胞／組織の機能を修正することである場合，機能事 項 が 適 用 さ れ る． 臨 床 開 発 計 画 に は 指 令

テストを実行すべきである．CBMP の意図され

2001/20/EC 37，および，評価される状態に対した使用が予測された生涯にわたる機能性とともにては既存の一般的なガイダンスと特定のガイダン

細胞／組織を回復／復元することである場合，構スに従って，薬力学試験，薬物動態試験，作用機

造的／組織学的試験が潜在的な薬力学的マーカー

序試験，用量設定試験，およびランダム化臨床試となるかもしれない．顕微鏡的，組織学的，イメー

験が含まれるべきである．

ジング方法または酵素活性によって定義されるよ

正当化されるならば，CBMP の特定の生物学

うな，適切な薬力学的マーカーが使用されうる．

的特性により，第Ⅰ相臨床試験から第Ⅲ相臨床試

CBMP が非細胞成分を含んでいる場合，適合験への代替的アプローチが，臨床開発において必性，分解速度，および機能性に関して，その組み要であり受け入れ可能であるかもしれない．「原合わせを臨床的に評価すべきである．

理の証明」の実証，および安全性と効果の評価のための臨床的に意義のあるエンドポイントの選択

4.4.3 薬物動態学のために，該当する非臨床試験，以前の臨床経験の治療後病理，および最初の臨床試験が適用され従来の ADME 試験は，通常，ヒトの CBMP にうる．最も初期の段階における CBMP の開発の該当したものではない．試験要求事項，可能な方論拠において不明確さがある場合には，欧州医薬法論およびそれらの実現可能性については議論さ品審査庁の科学的な助言を受けることを強く推奨れるものとする．生存性，増殖／分化，製品の意

する．

図された生存期間中の体内分布／移動および機能意図された治療効果を得るために，CBMP は，性のモニタリングに，注意が向けられるものとする．

特定の外科手術，投与の方法または併用治療の存

CBMP の複数回の（反復）投与を考慮する場

在による投与が必要かもしれない．CBMP の生合，スケジュールについて CBMP の予測された生物学的作用は体内での寿命という観点から議論の必要がある．

の環境にかなり依存しており，患者または細胞由来製品のいずれかからの復元過程または免疫反応によって影響を受けるかも

4.4.4 用量設定試験しれない．これらの製品の最終的な使用に対して，臨床開発からもたらされるこれらの要求事項

投与量の選択は，品質において獲得された所見を考慮に入れるべきである．標準化と最適化は，および製品の非臨床開発に基づくべきであり，製臨床開発研究の不可欠の部分であるべきである．

品の力価に関連付けるべきである．細胞由来製品

概して，免疫抑制療法のような投与方法や必要なに対する投与量は，意図された患者の個々の特性併用薬を含む治療法の調査を行い，それを製品情（すなわち，体重当たりの細胞容積／欠損組織の報，とりわけ製品特性概要（SPC）で記述する

体積／欠損面積）によって決定されるかもしれな

必要がある．

いが，検証的試験で検証されるべき投与量は，第Ⅰ／Ⅱ相試験によって提供される証拠によって支− 208 −

Clin Eval 38（1）2010

証された，または一般的に受け入れられている代持されるべきである．
意図された効果を得るための最も低い投与量と理エンドポイントの使用が可能となる．時として，定義される最小有効量（Minimal Effective Dose），

関節症の予防などのように切望されている臨床エまたは効果と忍容性に対する臨床結果に基づく，

ンドポイントは，長い追跡調査後にのみ認められ意図された効果の情報を得るために必要な最大用る．このような場合，販売承認は代理マーカーに

量 範 囲 と 定 義 さ れ る 最 適 有 効 量 範 囲（Optimal

基づく可能性がある．効果が製品の長期持続に依

Effective Dose Range）を特定するように，第Ⅰ存している場合，患者の長期の追跡計画を提供す／Ⅱ相試験をデザインすべきである．可能であれべきである．このようにして，正当な理由が存在ば，許容できる有害作用なしの臨床安全性試験にする場合は，新規の意義のあるエンドポイントの基づいて投与される最大量と定義される安全最大

使用は，臨床であれその他であれ許容される．

用量（Safe Maximal Dose）もまた調査すべきで4.4.6 臨床安全性ある．

4.4.5 臨床効果

安全性データベースは，共通の有害事象の検出が可能であるべきである．また，データベースの臨床効果試験は，臨床的に意義のあるエンドポ
イントを使用することによって，最適の治療効果

大きさは，類似品での前の臨床経験の見地から特定されるかもしれない．

をもたらす適切な投与計画を示すべく，投与され概して，治療法のリスク，例えば，CBMP をた製品の治療効果の期間を評価し，標的集団のた投与するために必要な外科手術，または免疫抑制

めに既存の治療の代替手段を考慮に入れながら，療法は，臨床試験および標的患者集団の選択を正

リスク ‑ ベネフィット評価を可能にすべく，標的当化するために評価され使用されるものとする．

患者集団における効果を示す上で適切であるべき

前臨床開発から生じているすべての安全性問である．検証的試験は，以前に記述されている通題，特に，治療された疾患の動物モデルがない，り，評価される状態に関しては，既存の一般的なまたは生理学的な違いが存在する場合，類似の動ガイドラインおよび特定のガイドラインに従うべ物モデル予測値を限定して対処すべきである．
細胞由来医薬品の開発と市販後の段階での免疫きである．
これらからの逸脱には正当とする理由が必要と反応，感染，悪性形質転換，および併用療法を含なるであろう．例えば，CBMP の性質と作用機

めて，それらの生物学的プロセスに特別な注意を序は完全に新規のものであるかもしれないという向けるべきである．

事実は，必ずしも，現在の疾患特異的ガイドライ

長期生存性が予測される製品に関しては，製品ンで推奨されるものとは異なったエンドポイントに関連した長期の効果と安全性問題を確認するの（例えば，パーキンソン病に対しての医薬品対細に患者の追跡調査が必要である．
反復投与に関する臨床安全性試験は，必要に応胞移植）によって，治療効果を測定すべきである

じてリスク解析によって実行すべきである．また，ということを意味しない．
制限されたガイダンスが存在する CBMP の新
たな治療適用に関しては，検証的試験を含めて，最大安全用量の定義には，反復投与の可能性も考慮に入れるべきである．

臨床開発計画における規制当局との協議を強く推4.4.7 医薬品安全性監視および危機管理計画

奨する．
臨床的に意義のあるエンドポイントと効果の相関が確立されうると仮定する場合には，以前に検− 209 −

ヒトを対象とする医薬品の危機管理システムに

臨 床 評 価 38 巻 1 号

2010

関するガイドライン 7 の記述に見られる通り，製February 2006 implementing Directive 2004/23/

品の通常の医薬品安全性監視と追跡可能性につい

EC of the European Parliament and of theて は，EU の 危 機 管 理 計 画（Risk Management

Council as regards certain technical require-Plan ‒ RMP） で 記 述 す べ き で あ る．CBMP は，ments for the donation, procurement and testing

効果の損失を含む特定の安全性問題をモニタリン
グするために，特別な長期間の試験を必要とする

of human tissues and cells.
6

かもしれない．

Commission

Directive

2006/86/EC

of24

October 2006 implementing Directive 2004/23/

関連のある医療機器／生体材料による成分材料

EC of the European Parliament and of theの生体内 での耐久性と同様に，感染，免疫原性／

Council as regards traceability requirements,

免疫抑制および悪性形質転換のような長期間の安notification of serious adverse reactions and

全性問題を，RMP に記述すべきである．特定のevents and certain technical requirements for

薬理学試験が必要となる場合もある．特定の要求

the coding, processing preservation, storage anddistribution of human tissues and cells.

事項は，細胞由来製品の生物学的特性と関連付けられたものである．ドナー ‑ 製品 ‑ レシピエント

7

軸での，または自家細胞製品に対する製品レシピ

systems for medicinal products for human use

エントの追跡可能性は，指令 2004/23/EC 4 および高度医療医薬品に関する規則（EC）No.2007/

EMEA/CHMP Guideline on risk management(EMEA/CHMP/96268/2005)

8

Directive 2003/94/EC laying down the princi-

21394/EC で記述されるすべての状況において必ples and guidelines of good manufacturing prac-

須である．

tice in respect of medicinal products for humanuse and investigational medicinal products for

参考文献（科学および／または法律関係）

human use.
9

1

Use.

ment and of the Council of 6 November 2001 on
the Community code relating to medicinal prod2

10

Cell

Regulation (EC) No 1394/2007 of the European

Biotechnological/Biological Products (CPMP/

apy medicinal products and amending Directive

Used

for

Productionof

ICH/294/95)
11

ICH Q5A Guideline on Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of

2004.

Biotechnology Product Derived From Cell Lines
in of human or animal origin (CPMP/ICH/295/95)

Ph. Eur. General Chapter 2.7.29:
12

EMEA/CPMP Note for Guidance on Virus

Directive 2004/23/EC of the European Parlia-

Validation Studies: The Design, Contribution

ment and of the Council of 31 March 2004 on

and Interpretation of Studies validating thesetting standards of quality and safety for theInactivation and Removal of Viruses (CPMP/
BWP/268/95)

donation, procurement, testing, processing, preservation, storage and distribution of human tis-13

sues and cells.
5

Substrates

2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/

. (01/2008:20729)
4

ICH Q5D, Derivation and Characterisation ofucts for human use.
Parliament and of the Council on advanced ther-3

Annex 2 of Directive 2003/94/EC: Manufactureof Biological Medicinal Products for Human

Directive 2001/83/EC of the European Parlia-

Commission

Eudralex Vol. 2 B, Notice To Applicant, part
II-V : virological documentation

Directive

2006/17/EC

of

8

14

− 210 −

Ph. Eur. General Text 5.1.7: Viral safety

Clin Eval 38（1）201026(01/2008:50107)
15

EMEA/CPMP/CVMP Note for guidance on min-of medical devices- Part 18: Chemical charac-

imizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and16

terization of materials
27of medical devices- Part 19: Physico-chemical,

rev.2)

morphological and topographical characterization of materials

Guideline on Production and Quality Control of28trol of microbiological quality (01/2008:50106)

EMEA/CHMP Note for Guidance on Production

and General Method 2.6.27: Microbiologicalcontrol of cellular products.
29(CHMP/BWP/157653/07)

20

Test Procedures and Acceptance Criteria forderivedBiotechnological/Biological Products. (CPMP/

medicinal

products(CPWP/BWP/

ICH/365/96)

EMEA/CHMP Points to consider on Xenogeneic

30

cell-based immunotherapy medicinal products

1199/02)

for the treatment of cancer (CHMP/BWP/
271475/06).

EMEA/CHMP Note for Guidance on Use of31

Biological Medicinal Product (CPMP/BWP/

2008:50203)

Eudralex Vol. 7Blm10a Table of extraneous

32

agents to be tested for in relation to the general

Biological Products (CPMP/BWP/328/99)
33

and control of mammalian veterinary vaccines

34

and Immunosera for Human use (CPMP/BWP/

36

transfer medicinal products (CPMP/BWP/25

ICH S7A, Safety pharmacology studies forhuman pharmaceuticals (CPMP/ICH/529/00)

37

3088/99)24

ICH S6; Preclinical safety evaluation of biotechnology derived products (CPMP/ICH/302/95)

EMEA/CHMP Note for Guidance on the quality, preclinical and clinical aspects of gene

ICH Q5E, Comparability of Biotechnological/
Biological Products (CPMP/ICH/5721/03)

35

3354/99)

EN/ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing

EMEA/CPMP Note for Guidance on Production
and Quality Control of Animal Immunoglobulins

EMEA/CPWP Note for Guidance on Development Pharmaceutics for Biotechnological andand species specific guidelines on production

23

Ph. Eur. General Text 5.2.3: Cell substrates forthe production of vaccines for human use (01/1793/02)22

EMEA/CHMP guideline on potency testing of

Cell Therapy Medicinal Products (CPMP/

Bovine Serum in the Manufacture of Human21

ICH Q6B Note For Guidance on Specifications:

EMEA/CPMP Note for guidance on plasma269/95, rev.3)

19

Ph.Eur. Text 5.1.6: Alternative methods for con-

DNA Technology. (3AB1A)
and quality control of Monoclonal Antibodies
18

EN/ISO 10993-19:2006 Biological evaluation

veterinary medicinal products (EMEA/410/01

Medicinal Products Derived by Recombinant
17

EN/ISO 10993-18:2005 Biological evaluation

Directive 2001/20/EC of the European Parlia-

Council Directive 93/42/EEC of 14 June 1993

ment and Council of 4 April 2001 on the approx-

concerning Medical Devices

imation of the laws, regulations and administrative

Council Directive 90/385/EEC of 20 June 1990

provisions of the Member States relating to theon the approximation of the laws of Member

implementation of good clinical practice in theStates relating to Active Implantable Medical

conduct of clinical trials on medicinal products

Devicesfor human use.
− 211 −