文 献１）菊地臣一．いわゆる腰痛症．岩本幸英(編):神中 整 形 外 科 学．下 巻．南 山 堂、東 京、2004、
pp199-201.
２）日本整形外科学会診療ガイドライン委員会、腰痛診療ガイドライン策定委員会編．腰痛診療ガ
イドライン2012．南江堂、東京、2012.
３） COST B13 Wor
king Group on Gui
deli
nesfor Chr
oni
c Low Back Pai
n. Eur
opean
gui
deli
nesf
ort
hemanagementofchroniclow back pai
n.Eur
opean Spine J
ournal.
15:S192S300,2006.
４）DeyoRA.
Measuri
ngt
hef
uncti
onalstatusofpati
entswithlow backpai
n.Ar
chPhysMedRehabil69:1044-1053,1988.
５）SakamotoN,
Yamas
hitaT,
Takebayas
hiTetal.
: An electr
ophysiologi
c study ofmechanor
ecept
orsi
nt
hes
acr
oi
li
acj
oi
ntand
adj
acentt
i
ss
ues.
Spi
ne26:164-167,2001.
６）SekineM,
Yamas
hitaT,
Takebayas
hiTetal.
:Mechanosens
it
ive aff
er
ent units in thelumbar posterior lomgitudi
nal ligament.
Spi
ne26:1516-1521,2001.
７）YamashitaT,
CavanaughJM,El
BohyAA etal.
:Mechanos
ensitive affer
entunitsint
helumbar facet joint. J Bone Joint Surg72A:865-870,1990.
８）Yamashita T,Minaki Y,Oota I et al.
:
Mechanosensitive affer
ent units in thelumbar intervert
ebr
al disc and adj
acentmuscle.
Spi
ne18:2252-2256,1993.
９）金岡恒冶．スポーツ選手の腰痛発生に関する要因． 山下敏彦(編):スポーツと腰痛 メカニ
ズム＆マネジメント．金原出版、2011、pp131137.

衛詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠詠鋭液液
変わるC型肝炎治療液
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液－現況と将来展望－液液
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教授 坂本 直哉 液液
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坂本教授
１.緒言
C型肝炎ウイルス(HCV)は国内に未だ約130-150万人の感染者が存在し、患者の高齢化とともに肝細胞癌発症の高危険群となっている（図１）。一方インターフェロン投与を基本とした抗ウイルス療法が行われ、リバビリン、PEG製剤の開発により治療効果が向上してきた。さらにプロテアーゼ阻害薬をはじめとするDi
rectActingAntivirals(DAA)の登場により、現在約７割のウイルス排除率を達成している。
さ ら に 複 数 のDAAの 併 用 に よ るI
nterfer
onfreeregimenの開発が進んでいる。

図１29

Ｃ型肝炎の自然経過と肝発癌

平成26年1月1日

北 海 道 医 報 第1144号

２.HCVの遺伝子構造と感染ライフサイクル
HCVはFlavivirus科に属する約9,600塩基のプラス鎖RNAウイルスである。HCVの感染宿主はヒトと一部の霊長類に限定され、また通常のHCV株は培養細胞でほとんど増殖せず基礎研究の障害になってい た が、1999年 にHCVレ プ リ コ ン シ ス テ ム が １)、
2005
年にはウイルス培養系が報告され２)、薬剤開発の有用なツールが整備され、薬剤開発が急速に進行した 。
３.治療効果に関連する宿主遺伝子
C型肝炎の治療は長くI
nt
erfer
onとRibavi
rinを基軸とした治療が行われてきたが、副作用を伴う長期投与にもかかわらずウイルス排除効果は50％弱と不十分なものであった。
2003
年にgenomewideassociationstudy（GWAS）により、I型I
nterferonであるI
L28B
遺伝子多型がIFN治療効果と強く関連することを報告した（図２）３)。すなわち、C型肝炎患者の約１/４ のI
L28Bのminorallele（rs8099917:TG/GG）を持つ患者は、持たない(TT)患者に較べ強い有意差をもってPEGIFN・RBV療法が無効であることを予測することが可能となった。

４.DAA薬剤の開発状況
現在欧米を中心に、ウイルス蛋白を直接標的として開発されたDAA(DirectActingAntivirals)と呼ばれる一連の薬剤の開発が進行している（図３）４)。
臨床試験が進んでいる主要なクラスは(
NS３)プロテアーゼ阻害薬、(NS５B)ポリメラーゼ阻害薬、およびNS５A阻害薬である。臨床試験段階が進んでいる主要な薬剤はNS３プロテアーゼ阻害薬、NS５Bポリメラーゼ阻害薬、およびNS５A阻害薬である。
HCVプロテアーゼ阻害薬は、HCVNS３セリン・プロテアーゼの立体構造をもとに設計・開発された。
本邦では2011年12月より、ゲノタイプ1型C型慢性肝炎 に 対 す るTel
aprevir/
PEGI
FN/
Ribavirin３ 剤 併用治療が承認されており、ウイルス排除率は初回治療例で73％と優れた効果が得られた一方、貧血、皮疹などの重篤な有害事象が高率に認められ、治療可能施設の制限などが設けられていた。2013年９月に第２世代のプロテアーゼ阻害薬であるSi
mepr
evir
遺（ソブリアード )が承認された。Simepr
evir
は血中薬物動態が安定しており１日１-２回の内服で効果を発現し、第一世代薬に見られる貧血、皮疹などの副作用も少ないとされている（図４）。

図２IL-28B遺伝子多型の頻度

５.DAAを用いたI
nterferon
併用・非併用治療プロト
コル（図５）
多くのDAAは単独投与では治療開始後早期に高率に耐性変異を生じ、薬剤抵抗性・不応性となる。
従って現行では１種類のDAAにI
nterferon、Rivabirinをaddonする３剤併用プロトコルとして使用されている。一方I
FNを使用せず標的の異なる複数のクラスのDAA、あるいはDAAとRivabi
rinなど経口薬のみを併用することで相互の耐性ウイルスの出現を抑えつつウイルス排除を狙う“Interfer
onfree”プロトコルの臨床試験が多数進められている。DAAの多くは日本で主要なウイルス型であるgenotype

図３

HCVゲノムの構造とDAA(DirectActin
gAntivirals)

平成26年1月1日

北海道医報第1144号

30

図４Si
mepr
evirの治療成績（国内第３相試験）

１b型に特に効果が高い。従って、プロテアーゼ阻害 薬As
unapr
evirとNS５A阻 害 薬Dacl
atasvir併用試験では、genot
ype１型のほとんどがsubt
ype１b型である日本ではI
FN非併用下で非常に高いウイル
５)ス排除率を達成している(図５)。
６.核酸型ポリメラーゼ阻害薬
核酸型ポリメラーゼ阻害薬はHCVのNS５BRNAポリメラーゼを標的とした薬剤で、核酸型と非核酸型に分けられる。Sofos
buvirに代表される核酸型ポリメラーゼ阻害薬は、ウイルスRNAゲノムに取り込まれchainterminationを起こすことにより抗ウイルス作用を発揮する。同薬剤は耐性変異を生じにくく、複数のHCVゲノタイプに対し抗ウイルス活性を 有 す る な ど の 特 徴 が あ る。Sofosbuvirは現在genot
ype２,３型を対象とした臨床試験が先行しており、Inter
fer
onを使用せずRibavirin併用12週の服用のみで97％ (68/70)と極めて高いウイルス排除率を達成している(図６)。

図７

DAA製剤によるC型肝炎治療成績の向上

特に高齢、男性、線維化進展、飲酒、肝脂肪化、インスリン抵抗性などが危険因子となる。従って、ウイルス排除後も引き続き慎重な経過観察と肝がんのスクリーニングを継続して行うことが肝要である。

７．抗ウイルス療法による肝発癌抑制効果
ウイルス排除が達成されると肝がんの発症率は有意に低下する。しかし一方で、わが国を中心にC型肝炎治癒後症例の肝癌発症の報告がなされており、

８．結語
C型肝炎はDAAの登場によりその治療効果が劇的に向上し、現在約80％のウイルス駆除率を達成している（図７）。さらにごく近い将来、経口抗ウイルス薬のみの治療が導入され、治療成績の向上と治療対象の大幅な拡大が期待され、C型肝炎の診療は大きく変貌していく。しかしウイルス駆除後も肝硬度（線維化）・脂肪化の評価による、肝発癌ハイリスク群の囲い込みと肝がんのスクリーニングが特に重要である。さらに北海道においては地域行政の連携などを通した未治療感染者の拾い上げと治療導入が課題と考えられる。
文図５献１）Tanabe Y,Sakamoto N,Enomoto N,KurosakiM,
UedaE,MaekawaS,Yamas
hiroT,etal.Syner
gi
sti
ci
nhi
biti
on of intr
acellular hepatitis C vi
rusr
epl
i
cati
on by combi
nati
on of ribavirin andinterfer
on-alpha.
JI
nfectDis2004;
189:
11291139.
２）WakitaT,Piets
chmannT,KatoT,DateT,MiyamotoM,ZhaoZ,MurthyK,etal.Pr
oductionofi
nfecti
ous
hepat
i
t
i
sCvi
r
usi
nti
ss
uecul
t
ur
efr
om aclonedviralgenome.
NatMed2005;
11:791796.
３）Tanaka Y,Nishida N,Sugiyama M,Kur
osakiM,Mats
uura K,Sakamoto N,Nakagawa M,et al.
Genomewi
deassociati
onofIL28Bwi
thresponsetopegylatedi
nterferonal
phaandr
ibavi
ri
nt
her
apyforchr
oni
chepatitisC.
NatGenet2009;41:
11051109.
４）Sakamoto N, Watanabe M. New t
her
apeut
icapproaches to hepat
itis C vi
rus.J Gastroenterol2009;
44:643649.
５）ChayamaK,Takahas
hiS,Toyot
aJ,Kari
noY,Ikeda
K,IshikawaH,WatanabeH,etal.Dualt
herapywitht
he NS5A inhi
bitor BMS790052 and t
he NS3prot
easeinhibit
orBMS650032inHCV genot
ype1bi
nf
ect
ednul
lr
esponders.
Hepatol
ogy2011;
inpr
ess.

DAAを用いた治療プロトコル

図 ６ Genot
ype-２ 未 治 療 例 に お け るSo
fosbuvi
r+RBV併用療法
31

平成26年1月1日

北 海 道 医 報 第1144号