原著論文

診療と新薬 2023; 60: 153-164

健常の範囲ながら日常的に耳に違和感を有する者に対する診療と新薬 Web

イチョウ葉エキスおよび低分子化ライチポリフェノール
配合食品の摂取による改善効果の検討：
無作為ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験

金子 剛 1）／宮田晃史 2）／北西 剛 3）／新島恒亮 4）● 要旨
目的：本試験はイチョウ葉エキスおよび低分子化ライチポリフェノール配合食品の，耳の違和感改善効果を検討したものである。
方法：イチョウ葉エキスおよび低分子化ライチポリフェノール配合食品の耳の違和感改善効果
を，Tinuitus Handicap Inventory（THI）質問票を用いた無作為化二重盲検並行群間比較試験にて行った。また副次アウトカムとして，主観評価，および血糖値を含む理学検査を実施した。試
験期間中アンケートにて副作用の有無も確認した。
結果：健常の範囲ながら，日頃耳に違和感を感じることがあるが健常な日本人男女を対象として試験を実施した。イチョウ葉エキスおよび低分子化ライチポリフェノール配合食品を摂取する群17 名（男 5，女性 12）（以下，試験品群），試験品からイチョウ葉エキスおよびライチポリフェ
ノールを除いたプラセボ品を摂取する群 16 名（男 10，女 6）（以下，プラセボ品群）の 2 群に割付した。8 週摂取後に試験品群はプラセボ品群と比較して，THI 質問票，PTA 純音聴力検査（左および左右平均），医師評価に有意差を認めた。また群内比較では，試験品群において VAS
耳鳴りの大きさ（4 w），THI・医師評価・LB・PTA 左・PTA 右・PTA 左右平均（各 4・8 w）
で有意な改善傾向が認められた。安全性には問題なかった。
まとめ：イチョウ葉エキスおよび低分子化ライチポリフェノール配合食品には，THI スコア，
PTA スコアを改善させ，健常者が耳に違和感を感じることを低減する効果があることが示唆された。また，試験期間中に有害事象は見いだされず，安全性に問題ないと思われた。
Key word：イチョウ葉エキス，イチョウ葉由来フラボノイド配糖体，イチョウ葉由来テルペン
ラクトン，ライチおよびチャ由来フラバノール単量体・二量体，聞こえ，耳，難
聴，耳鳴り

は

じ

め

に

により，自律神経に影響を及ぼすことが少なくない。さらに近年の感染症対策により孤独化が進み，ストレス過多といわれる現代社会では，仕事や人

ヘッドフォンを用いて音楽などを耳元で大きな音で間関係による精神的ストレスや，睡眠不足等の生活聞くことにより，耳にも大きなストレスがかかって習慣，騒音等の生活環境が体に与えるストレスなどいる。

1）日本臨床試験協会（ JACTA）〔Takeshi KANEKO；JACTA (Japan Clinical Trial Association)〕
2）ミヤタ メディカル クリニック〔Akinobu MIYATA；Miyata Medical Clinic〕
3）医師・医学博士〔Tsuyoshi KITANISHI；M.D., Ph. D.〕4）株式会社サン・クラルテ製薬〔Kosuke NIIJIMA；Sain-clarte Pharmaceutical Co., Ltd.〕

2

（154）

診療と新薬・第 60 巻

耳の不調はもともと日本人には多く，国民生活調1）

第 3 号（2023 年 3 月）

に対する効果についての研究報告は多くない。

査（平成 13 年） では，「体に何らかの気になる症

そこで我々は，イチョウ葉エキスおよび低分子化状を持つ」と答えた 4 千万人のうち，50 万人が「耳ライチポリフェノールを配合した食品（サプリメン

鳴りが気になる」と回答している。民間調査でも，ト）を摂取することで，健常人の耳の不調に対して40 代以上の，実に 10 〜 15％が耳鳴りに悩んでい軽減効果があるのかを検証したのでここに報告す

2）るという調査 もある。耳鳴りについては，メニる。

エール病や髄膜炎など，明らかな器質的疾患を原因

Ⅰ．対象および方法とするものもあるが，多くの場合，加齢やストレスによる，誰でもが経験する可能性がある症状であ1．試験デザイン

る。しかしながら，人間の感覚器の中でも特に敏感

日本臨床試験協会（ JACTA）（東京）を試験機関

で，日常生活の中で絶え間なく機能する「耳」に不とし，宮田晃史（日本橋エムズクリニック 院長，

調があること自体が大きなストレスであり，QOL

現：ミヤタ メディカル クリニック 院長）（東京）に多大な影響を及ぼしかねない。

を試験総括責任医師として，無作為化二重盲検プラ

他方，日本では植物の力を借りて健康をサポートする考えが古くから根付いており，植物の力につい

セ ボ 対 照 並 行 群 間 比 較 試 験 を 実 施 し た。 測 定 はきたにし耳鼻咽喉科（大阪）にて行った。

ての研究も多くなされてきた。古くから寺社に多く

本 試 験 は UMIN-CTR に 計 画 を 登 録 さ れ（ID：

植えられているイチョウや，近隣国中国で美容と健UMIN 000045724），株式会社サン・クラルテ製薬

康のために重宝されてきたライチなどは，実に数百の資金提供により実施された。

年前から人々に健康を供するものとして重宝されて

2．対 象 者

きた。ポリフェノール類は植物界に広く存在する成先行研究に基づき有意水準 5％，検出力 80％と分であり，抗酸化作用をはじめとする様々な機能性

し，サンプルサイズは 50 ± 2 とした。株式会社アを有することから，今日も食品工業において広く利

スマーク（東京）が一般募集し，以下の選択基準を用されている。ポリフェノールの一種であるプロア

満たし，除外基準に合致せず，被験品の摂取を自ら

ントシアニジンは，ライチ，ブドウ，リンゴ，カキ

希望する者を被験者とした。

などの様々な果物に含まれ，渋みや苦味の成分とし

1）選択基準て知られる。ライチに含まれるポリフェノールを独① 40 歳以上 70 歳未満の日本人男女

自の技術によって低分子化した低分子化ライチポリ② 軽度の耳鳴を自覚する者（健常の範囲ながらフェノールには生体吸収性の高い低分子のプロアン
トシアニジン含有量が高く，抗酸化作用，血流改善
3）機能ならびに抗疲労作用などが報告されている 。
また，イチョウ葉に含まれるテルペンラクトンもポリフェノールの一つで，抗酸化作用 4），血流改善作用5）6）などが報告されている。こうした古くから親しまれている植物の力を利用した食品を摂取することで，現代日本人の多くが抱える耳の不調を軽減することができれば，ストレスにさらされた日本人の日常的に耳に違和感を感じている者）③ THI スコアが高めの者（THI スコア 36 以下）※ ②③に関しては，北西ら（2022）の「耳鳴りのグレード分類」7）に従った。
2）除外基準被験者選抜後，PTA 純音聴力検査を行い，医師により以下の基準を満たすものを除外した。
① 耳鳴により医師による治療，投薬，生活指導を受けている者

QOL を大きく上げることに寄与する。耳鳴りをは② 耳疾患（突発性難聴，聴神経腫瘍，メニエー

じめとする耳の不調は，内耳や脳の血液循環の乱れ

ル病，中耳炎，耳硬化症，外耳道炎など）にやストレスなどが一因となっていることが報告されより医師による治療，投薬を受けている者，ているため，抗酸化作用による血流改善作用がある

または重篤な耳疾患の既往歴がある者

上記ポリフェノールを経口摂取することで耳の不調③ 耳科手術（人工内耳手術，外耳道形成術，鼓の軽減が期待できる。しかしながら，イチョウ葉エ

室形成術，アブミ骨手術など）を受けた者

キスとライチエキスを摂取することでの，耳の不調④ 補聴器等の聴覚を補助する機器を使用してい診療と新薬・第 60 巻

表1

第 3 号（2023 年 3 月）

3 （155）

被験食品の組成
試 験 品

プラセボ品

低分子化ライチポリフェノール

33.3 mg ＊ 1

0 mg

イチョウ葉エキス FM
でんぷん
コーンスターチ（澱粉）ステアリン酸 Ca
二酸化ケイ素34.5 mg ＊ 2

計

0 mg

72.9 mg72.7 mg
4.4 mg
2.2 mg141.4 mg
72 mg
4.4 mg
2.2 mg

220 mg

220 mg＊1：ライチおよびチャ由来フラバノール単量体ならびに二量体 40.0 mg＊2：イチョウ葉由来フラボノイド 49.68 mg，イチョウ葉由来テルペンラクトン 12.42 mg⑮ 妊娠中または妊娠している可能性のある女る者⑤ 精神疾患（うつ病性障害，双極性障害，統合失調症，パニック障害，強迫性障害など）に性，および授乳中の女性⑯ 他の臨床試験に現在参加しているか，あるいは 1 カ月以内に参加していた者

より医師による治療，投薬を受けている者⑥ 重篤な脳血管疾患，心疾患，肝疾患，腎疾患，
消化器疾患，内分泌代謝疾患，届出が必要な⑰ その他，試験責任医師が不適格であると判断した者
3．倫理審査委員会および被験者の同意

感染症などに罹患している者⑦ 胃切除，胃腸縫合術，腸管切除など消化器系

本試験はヘルシンキ宣言（2013 年改訂，WMA
フォルタレザ総会）および「人を対象とする生命科に大きな手術歴のある者⑧ 血圧測定，血液検査で著しい異常が認められ学・医学系研究に関する倫理指針」（2021 年 3 月施行）に則り，薬事法有識者会議倫理審査委員会（委る者⑨ 高度の貧血のある者

員長：宝賀寿男弁護士）の承認を得たのち，被験者⑩ 閉経前後の女性で体調の著しい変化がみられに同意説明文書を渡し，文書および口頭により本試験の目的と方法を十分に説明し，被験者から自由意る者⑪ 薬物または食品（特にライチ，茶）に対しア思による同意を文書で得て実施された。
4．試 験 品レルギー症状を示す恐れのある者⑫ 耳鳴緩和作用を有する医薬品，健康食品，サ

試験品は，株式会社サン・クラルテ製薬より提供

プリメント（イチョウ，ナギイカダ，ビンカ

されたイチョウ葉エキスおよび低分子化ライチポリ

マイナー，蜂の子，ローヤルゼリー，ピクノ

フェノールが配合された食品とし，対照としてイジェノール，マグネシウム，亜鉛，β-カロテ

チョウ葉エキスおよび低分子化ライチポリフェノー

ン，ビタミン B12，ナイアシン，コエンザイルをのぞいたプラセボ品（ハードカプセル）を用い

ム Q10 などの成分を含有）を常用しているた。イチョウ葉エキスはイチョウ葉エキス FM（タ者，または試験期間中に摂取を中止できない

マ生化学株式会社製），低分子化ライチポリフェ者

ノールは株式会社アミノアップで開発されたライチ⑬ 過度の喫煙者＊1

およびアルコールの常用者＊2

ならびに食生活が極度に不規則な者

抽出物を酸性条件下でチャ抽出物と反応させることで得られる抗酸化物質である Oilgonol Ⓡを使用⑭ 摂取開始前 12 週間以内に 400 mL 献血か，4した。低分子化ライチポリフェノールに含まれる 6

週間以内に 200 mL 献血または 2 週間以内に種類の低分子フラバノール（エピカテキン，エピカ

成分献血を行った者

テキンガレート，エピガロカテキンガレート，プロ＊1：概ね 1 日 21 本以上の喫煙者を指す。

＊2：概ね 1 日純アルコールで 20 g（日本酒 1 合 180 mL，ビール中瓶 1 本 500 mL，ウイスキーダブル 60 mL，焼酎 0.5 合 90
mL，ワイン グラス 2 杯弱 200 mL 程度）以上の量を週 6 日以上飲酒している者を指す。

4

（156）

診療と新薬・第 60 巻

表2
項

目

同意

試験説明

●

第 3 号（2023 年 3 月）

試験スケジュール
本 試 験
開始前

開 始

4 週後

8 週後

医師評価

●

●

●

検査

●

●

●

VAS

●

●

●

試験品摂取
日誌記入
● ：測定日に実施：期間中，毎日実施

シアニジン A2，プロシアニジン B2，パベタンニン

にかけて実施した。スクリーニング日，試験品また

A2）で構成されており，高い生体吸収性があるこはプラセボ品摂取開始日（0 w）および摂取 4 週後

2）とが知られている 。
試験品の詳細を表 1 に示す。摂取量は 1 日 1 回 6粒〔220 mg/ 粒のハードカプセル 6 粒中にイチョウ（4 w），摂取 8 週後（8 w）に来所し，測定を行った。なお，摂取開始前 1 週間はウォッシュアウト期間とした。

葉 エ キ ス（ イ チ ョ ウ 葉 由 来 フ ラ ボ ノ イ ド 49.68

試験期間中は全被験者が新たにサプリメントの摂

mg，イチョウ葉由来テルペンラクトン 12.42 mg）

取を開始しないこと，ダイエットを目的とした医薬および低分子化ライチポリフェノール（ライチおよ品やドリンクを摂取しないこと，過度な運動や暴飲びチャ由来フラバノール単量体ならびに二量体

暴食をせず普段通りの食事と運動を維持することを40.0 mg）を含む）〕を水または白湯で摂取させる。

指示した。さらに，すべての被験者に試験品の摂取

摂取時間は特に制限しない。ただし摂取し忘れた場

状況，毎食の内容，就労時間，睡眠時間，喫煙本

合は，翌日に繰り越して摂取しない。また，検査日

数，歩数を記した日誌の提出を義務付けた。

は試験食品を摂取せずに来所し，1 回目の血流測定

7．評価項目後に各検査日分の試験食品 6 粒を水で摂取させる。

1）主要アウトカム

これを 8 週継続させた。

・THI（Tinnitus Handicap Inventory， 耳 鳴 り の5．無作為化支障度に関する問診票）

試験全体には 80 名が応募し，試験総括責任医師

・PTA（Pure. Tone Audiometry，標準純音聴力の判断により，選択基準を満たし除外基準に合致し検査）〔測定機器 RION 社製オージオメータ，ない 50 名を選択した。試験に関係のない割付責任

型番：AA-M1B）

者が偏りを防ぐために，男女比と年齢を考慮したう・ビッチマッチ検査

えで乱数表を用いてグループ A 25 名とグループ B

・医師評価

25 名にそれぞれ振り分けた。グループ A は試験品

今回の検証にあたり，被験者の聴力および耳鳴のを摂取（以下，試験品群），グループ B はプラセボ

種類（ピッチマッチ検査）と大きさ（ラウドネスバ

品を摂取（以下，プラセボ品群）とした。割付内容

ランス検査）を測定した。測定は無響防音室にて行は割付責任者が厳重に保管し，試験実施により得らい，使用した検査機器は，RION 社製オージオメー

れた測定データ類の固定後に試験実施機関に開示しタ AA-M1B である。聴力検査については，両耳とた。

も，125 Hz から 8000 Hz まで純音を測定した。ま6．試験スケジュール

た，耳鳴検査については，検査当日に被験者が耳鳴

試験スケジュールを表 2 に示した。

を感じている耳が左右どちらかを自己申告させ，検試験は 2021 年 10 月 14 日から 12 月 16 日の 8 週査耳とした。検査耳を決定した上で，上記機器が発診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

5 （157）

選抜（n=50）
グループ A（試験品群）

グループ B（プラセボ品群）

割付・同意
同 意（n=24；男 9，女 15）
不同意（n=1；男 1，女 0）

同 意（n=25；男 11，女 14）
不同意（n=0）

追 跡

中止（n=1；男 1，女 0）

中止（n=0）解 析
解析数（n=17；男 5，女 12）
除 外（n=6；男 3，女 3）

解析数（n=16；男 10，女 6）
除 外（n=9；男 1，女 8）

図1

解析までのフローする純音を用いて，自身の感じている耳鳴と一致す

エラーゼ，γ- グルタミルトランスベプチダー

る周波数と音量を聞き取り，記録した。

ゼ，アルカリフォスファターゼ，乳酸脱水素酵

また THI，PTA 等の聴力および耳鳴りの測定結素，クレアチンキナーゼ，総コレステロール，

果，VAS の各種結果と医師が直接問診を行った結TG，LDL コレステロール，HDL コレステロー

果（後述）を合わせて医師が症状を判断し，耳の調

ル，血糖，HbA1c）

子の総合判断としてスコア付けした。

・血液学的検査〔白血球数（WBC），赤血球数2）副次アウトカム（RBC），ヘモグロビン（HGB），ヘマトクリッ・VAS（Visual Analogue Scale）

ト（HCT），平均赤血球容積（MCV），平均赤VAS を用いて，6 項目の評価を行った。耳鳴り

血球ヘモグロビン量（MCH），平均赤血球ヘモの大きさ・健康状態・仕事・元気さ・心理面・日常

グロビン濃度（MCHC），血小板（PLT）〕

活 動・ 睡 眠 に つ い て 評 価 し た。VAS は， 長 さ 10・日誌（試験開始 3 日前からの食事日誌と試験期

cm の横線（左端：最善の状態，右端：これまで経間中の生活習慣および有害事象に関する日誌）験した最も悪い状態）を被験者に示し，各項目の現在の状態がどの程度かを被験者自身が線上に記し，・医師の診察によるヒアリング
上記をもとに安全性を評価した。

左端（0.0 cm）から被験者が記した箇所までの距離

8．統計処理（単位：cm，小数点以下 2 位まで）を計測し，評価

解析は PPS を採用した。VAS スコアは平均値±した。

標準偏差で示した。各群の摂取前と摂取後の比較と3）安全性評価

群間比較について，対応のある t 検定を用いた。被・血液検査（TP，アルブミン定量，尿素窒素，

験者背景の偏りについては，χ2 検定または Student

クレアチニン，尿酸，アスパラギン酸アミノトの t 検定を行い，試験の信頼性を検討するため順序

ランスフェラーゼ，アラニンアミノトランスフ効果（持ち越し効果）と時期効果について二元配置

6

（158）

診療と新薬・第 60 巻

表3
項 目
年齢 ＊
THI ＊
＊
VAS（耳鳴りの大きさ）

ピッチマッチ検査 ＊ラウドネスバランス検査 ＊自律神経機能検査 ＊純音聴力検査（左右平均）＊第 3 号（2023 年 3 月）

被験者背景

単位

試験品群

プラセボ品群歳

51.1 ± 7.1
19.2 ± 12.3
3.29 ± 2.27
4507.4 ± 3577.1
37.4 ± 12.0
− 2.4 ± 21.4
13.4 ± 4.7

51.0 ± 7.2
13.6 ± 8.2
3.30 ± 2.70
4695.3 ± 2585.6
35.3 ± 19.8
8.1 ± 23.6
12.1 ± 4.2

点
mm
Hz
dB
スコア
dB

平均値 ± 標準偏差＊：no signiﬁcant diﬀerence between groups

表4
項 目

THI

自律神経
機能検査

PTA 純音聴力検査（左）PTA 純音聴力検査（右）PTA 純音聴力検査（左右平均）

単 位

時 点

点

スコア

dB

dB

dB

測定値の結果Mesurement 1）

p 値 2）

試験品群（n ＝ 17）

プラセボ品群（n＝16）

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

19.18 ± 12.29
13.53 ± 10.94− 5.65 ± 7.32 ＊＊13.63 ± 8.24
9.88 ± 7.17
− 3.75 ± 6.92 ＊0.451

8 週後（c）⊿a−c

9.76 ± 8.33
− 9.41 ± 8.36 ＊＊10.63 ± 10.14− 3.00 ± 9.61

0.049 ＃

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b− 2.35 ± 21.43− 4.12 ± 15.02− 1.76 ± 12.53

8.13 ± 23.63
10.94 ± 28.40
2.81 ± 31.82

0.586

8 週後（c）⊿a−c− 0.65 ± 22.98
1.71 ± 23.77

9.94 ± 15.36
1.81 ± 24.84

0.990

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

12.60 ± 5.53
10.68 ± 5.41
− 1.92 ± 3.03 ＊10.89 ± 5.11
11.13 ± 5.74
0.24 ± 3.49

0.067 ‡

8 週後（c）⊿a−c

9.87 ± 4.40
− 2.73 ± 3.68 ＊＊11.36 ± 5.47
0.46 ± 3.09

0.011 ＃

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

14.22 ± 4.65
11.42 ± 5.44
− 2.79 ± 3.20 ＊＊13.30 ± 5.08
10.74 ± 5.87
− 2.56 ± 2.35 ＊＊0.815

8 週後（c）⊿a−c

10.98 ± 4.43
− 3.24 ± 4.22 ＊＊12.04 ± 8.26
− 1.26 ± 5.20

0.236

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

13.41 ± 4.75
11.05 ± 5.06
− 2.36 ± 2.73 ＊＊12.10 ± 4.21
10.93 ± 5.18
− 1.16 ± 2.26 †0.183

8 週後（c）⊿a−c

10.42 ± 4.00
− 2.99 ± 3.33 ＊＊11.70 ± 6.11
− 0.40 ± 3.06

0.027 ＃

平均値 ± 標準偏差1）†：p ＜ 0.1，＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01 vs. 開始前
2）‡：p ＜ 0.1，＃：p ＜ 0.05 vs. 対照群

診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

7 （159）

表 5 主観評価（VAS）の結果
項 目

耳鳴り

健康状態

仕事

元気さ

心理面

日常活動

睡眠

単 位

時 点

cm

cm

cm

cm

cm

cm

cm

Mesurement 1）

p 値 2）

試験品群（n ＝ 17）

プラセボ品群（n＝16）

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

3.29 ± 2.27
2.30 ± 1.90
− 0.99 ± 1.88 ＊3.30 ± 2.70
1.79 ± 1.48
− 1.51 ± 1.86 ＊＊0.433

8 週後（c）⊿a−c

2.26 ± 2.43
− 1.03 ± 2.88

1.72 ± 1.98
− 1.58 ± 1.97 ＊＊0.524

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

2.22 ± 1.82
3.11 ± 2.21
0.90 ± 2.20

2.40 ± 1.74
3.70 ± 3.00
1.31 ± 2.73 †0.638

8 週後（c）

2.58 ± 2.39

2.30 ± 1.63

⊿a−c0.36 ± 2.08

− 0.10 ± 1.47

0.470

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

1.71 ± 1.82
2.01 ± 2.48
0.31 ± 2.47

1.69 ± 2.19
3.08 ± 2.74
1.39 ± 3.07 †0.271

8 週後（c）⊿a−c

1.69 ± 1.88
− 0.02 ± 2.25

1.38 ± 1.73
− 0.32 ± 2.41

0.721

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

2.04 ± 1.53
2.62 ± 2.12
0.58 ± 2.05

2.69 ± 2.31
3.42 ± 2.76
0.73 ± 2.63

0.854

8 週後（c）⊿a−c

2.04 ± 2.12
0.00 ± 2.32

2.06 ± 1.77
− 0.63 ± 1.69

0.383

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

1.96 ± 1.96
2.97 ± 2.73
1.01 ± 2.21 †3.03 ± 2.52
2.90 ± 1.92
− 0.14 ± 1.88

0.120

8 週後（c）⊿a−c

2.61 ± 2.83
0.65 ± 2.47

1.87 ± 1.46
− 1.17 ± 2.98

0.065 ‡

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

1.68 ± 1.57
1.95 ± 2.14
0.27 ± 1.74

1.69 ± 1.82
1.74 ± 1.49
0.06 ± 1.45

0.708

8 週後（c）⊿a−c

2.24 ± 2.44
0.56 ± 2.35

1.52 ± 1.54
− 0.17 ± 1.65

0.317

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

2.49 ± 2.19
1.92 ± 2.12
− 0.57 ± 1.19 †2.42 ± 2.36
1.48 ± 1.09
− 0.94 ± 1.69 ＊0.463

8 週後（c）⊿a−c

1.78 ± 2.52
− 0.71 ± 1.71

1.47 ± 1.63
− 0.95 ± 2.56

0.748

平均値 ± 標準偏差1）†：p ＜ 0.1，＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01 vs. 開始前
2）‡：p ＜ 0.1 vs. 対照群

分散分析（repeated measures ANOVA）を行った。

（p ＜ 0.05）を有意差ありと判定し，統計解析ソフ

サンプルサイズとデータの多重性は考慮せず，欠損

トは Statcel 4（柳井久江，2015）とエクセル統計

値はなかった。医師評価は，経時比較を Wilcoxon

2.15（SSRI）を使用した。

の符号付順位検定，群間比較をマンホイットニ U
検定を行った。いずれも両側検定で危険率 5％未満

8

（160）

診療と新薬・第 60 巻

表6
項 目

医師評価

第 3 号（2023 年 3 月）

医師評価の結果
Mesurement 1）

p 値 2）

単 位

時 点

スコア

開始前（a）
4 週後（b）⊿a−b

5.0 ± 0.0
6.0 ± 0.9
1.0 ± 0.9 ＊＊5.0 ± 0.0
4.7 ± 0.8
− 0.3 ± 0.8

0.000 ＃＃

8 週後（c）⊿a−c

7.4 ± 1.2
2.4 ± 1.2 ＊＊4.4 ± 0.9
− 0.6 ± 0.9 ＊

0.000 ＃＃

試験品群（n ＝ 17）

プラセボ品群（n＝16）

平均値 ± 標準偏差1）＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01 vs. 開始前2）＃＃：p ＜ 0.01 vs. 対照群

Ⅱ．結果

1．被験者背景
選択した 50 人全員のうち，1 名が試験内容に対する同意がとれず，49 名で試験を開始した。開始

3．主観評価（VAS）
結果を表 5 に示す。
0 w との比較で，試験品群は，耳鳴りの大きさ（4w）に有意な改善がみられ，心理面，睡眠の 4 w で改善傾向が認められた。

した 49 名のうち，1 名が脱落し，48 名が試験を完

プラセボ品群は，耳鳴りの大きさ（4・8 w）で遂（試験品群 23 名，プラセボ品群 25 名）した。

有意な改善がみられ，睡眠（4 w）で改善傾向が認試験を完遂した者のうち，医師の判断により試験がめられた。

計画通り遂行されなかった者（試験品群 6 名，プラ
セボ品群 9 名）を除き，33 名で解析を行った。試

群間比較では，心理面（8 w）で改善傾向が認められた。

験対象者の年齢，介入前の THI スコアについて試

4．医師評価験品群・プラセボ品群で群間の偏りはなかった。

結果を表 6 に示す。

解析までのフローを図 1 に，被験者の背景を表 3に示す。

THI，PTA，VAS ならびに医師の問診の総合判断としての医師評価では，試験品群はプラセボ品群

2．測定値（THI・PTA）の評価と比較して 4 w，8 w ともに耳の不快感に関して有結果を表 4 に示す。

意な改善を示した。

耳の聞こえに関するプラセボ品群との比較で，試また群内比較では，0 w と比較して試験品群は 4

験品群は THI（8 w），PTA 左（8 w），PTA 左右平w，8 w ともに有意な改善を示したが，プラセボ品

均値（8 w）で，有意な聴力閾値の低下が認められ群では変化が認められなかった。

た。

5．安 全 性0 w との比較で，試験品群は，THI（4，8 w），PTA

血液生化学検査において 1 項目（HbAlc）で有意（8 w），PTA 右（4，8 w），PTA 左右平均（4，8 w）

な増加がみられたが，基準値内の推移であった。そで有意な低下が，PTA 左（4 w）で低下傾向が認めの他の結果および日誌による生活習慣と有害事象のられた。

調査の結果より，また医師の診断からも，本試験にプラセボ品群は，PTA 右の 4 w で有意な改善がみられ，THI（4 w），PTA 左右平均（4 w）で改善傾向が認められたが，8 w ではいずれも 0 w と比較して有意差は認められなかった。
また，自律神経機能検査では，試験品群もプラセ
ボ品群も有意な変化は認められなかった。

おいて有害事象の発現はみられなかった。
Ⅲ．考察

我々は，ライチおよびチャ由来フラバノール単量体ならびに二量体，イチョウ葉由来フラボノイド配糖体，イチョウ葉由来テルペンラクトンを配合した食品（サプリメント）を摂取することで，健常の範診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

9 （161）

囲ながら耳の違和感を有する者（軽度の耳鳴りを有を 相 対 化 し， 数 値 化 す る の に 日 常 的 に 使 わ れ るする者）に対して，その軽減効果があるのかを検証

VAS 12）（Visual Analogue Scale，視覚評価法）を採するため，無作為ランダム化二重盲検プラセボ対照用した。

並行群間比較試験を行った。その結果，試験品群で本試験で，低分子化ライチポリフェノール（ライTHI（8 w）
，PTA 左（8 w），PTA 左 右 平 均 値（8チおよびチャ由来フラバノール単量体ならびに二量w）で有意な聴力閾値の低下が認められた。また，体）およびイチョウ葉エキス（イチョウ葉由来フラ主観評価である VAS（8 w）では心理面で改善傾向

ボノイド配糖体，イチョウ葉由来テルペンラクトが認められ，各々の測定結果ならびに診察からの医ン）を配合した食品（サプリメント）を摂取するこ師の総合評価にて 4 w，8 w ともにプラセボ品群にとで，上記の主要アウトカムにおいて日常生活にお比較して有意な耳の不快感の改善が認められた。まける耳の違和感の改善効果が認められた。

た，血液生化学検査と医師の診察により，8 週間のイチョウ葉エキスに含まれるイチョウ葉由来フラ摂取期間中に有害事象は見いだされず，試験品を摂

ボノイド配糖体，イチョウ葉由来テルペンラクトン

取することによる安全性が確認された。

は，イチョウ葉エキスの主要な有効成分として欧州

本試験では加齢や日常生活のストレスから生じる
8）

薬局方にも規格化されている成分である。イチョウ

耳の違和感を測る評価指標として，PTA （Pure.

葉由来フラボノイド配糖体には，血小板の凝集抑制

9）や，アテローム性動脈硬化症の予防といった全身の（Tinnitus Handicap Inventory，耳鳴りの支障度に血 流 の 改 善 効 果， 神 経 保 護 作 用 が 報 告 さ れ て い

関する問診票）を採用した。

る 13）〜 15）。また，イチョウ葉由来テルペンラクトン

Tone Audiometry， 標 準 純 音 聴 力 検 査 ），THIPTA は耳鼻科の難聴の有無を確認する際に頻用にも血小板の凝集を低下させる作用が報告されていされる聴力検査で，通常は難聴をスクリーンアウトる 14）16）。これらの報告から，ヒトにおける臨床試験

するために用いられるが，本試験では日常生活におで報告されているイチョウ葉エキスの，脳や末梢のける耳の違和感を客観的に評価するものとして用い

血流改善効果 6）17）は，これらのフラボノイド配糖体

た。125 〜 8000 Hz の角周波数の最小可聴閾値を測やテルペンラクトンによるものであると推測され

定する

10）

ことができるため，聴力の状態と左右差る。

の有無を客観的に数値化できることから，「耳の違また，ライチおよびチャ由来フラバノール単量体和感」の客観的評価として使用できると考えた。

ならびに二量体を含む低分子化ライチポリフェノー

THI は耳の違和感を検査するためのアンケート

ルは，細胞の酸化を抑制する効果 18） や，血中 LDL

調査で，耳鼻科領域において妥当性，信頼性が検討を減少，血流を改善させたり，抗疲労効果 3）が報告されている数少ない調査票として，欧米を中心としされている。また，試験品に用いられている低分子て広く使用されている。比較的短時間で，耳の違和化ライチポリフェノールは，高分子アントシアニジ

感による日常生活での不快感を評価できる検査であンを低分子アントシアニジンに変換して生体吸収性

11）る 。THI は「耳鳴り診療ガイドライン 2019」でを向上させる技術 3）19）により製造されており，そのも推奨されており，そのスコアによって「0 〜 16

構成は 6 種類の低分子フラバノール（エピカテキ

点：苦痛なし」「18 〜 36 点：軽度の苦痛度」「38ン，エピカテキンガレート，エピガロカテキンガ〜 56 点：中等症の苦痛度」「58 〜 100 点：高度なレート，プロシアニジン A2，プロシアニジン B2，

苦痛度」と分類される。この分類法は臨床試験にもパベタンニン A2）からなる。この低分子化ライチ採用され，36 点以下が軽症者（健常者含む）とさ

ポリフェノールは，茶抽出物を用いてライチ果実由

7）

れている 。我々は，北西ら（2022）の「グレード

来のプロアントシアニジンを低分子化したポリフェ分類」の考え方に従い，「THI 36 以下」の者から，ノールであり，低分子化する前の原料となるライチ

健常の範囲で耳の違和感を有する者を抽出して試験

果実ポリフェノール，あるいは同じくプロアントシを行った。

アニジンを豊富に含むブドウ種子ポリフェノール，さらに，副次アウトカムを日常生活の QOL を客松樹皮ポリフェノールなどと比較して，低分子のプ

観的に評価するため，医療現場で痛みや疲れ，気分

ロアントシアニジン含有量が著しく高いことが明ら

10 （162）

診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

かとなっている。ライチポリフェノールには三量体としては，原因不明の内耳の異常によるものと，常以上の高分子体も含まれているが，高分子であるフ

日頃の騒音によるもの，ならびに突発性難聴がそのラバノール重合体（三量体以上）は生体吸収性が低過半をしめる 25）。つまり，外傷や中耳炎，耳管狭窄いことが報告されており 20），三量体以上のフラバなど，外科的な治療を要する耳の違和感よりも，神ノール重合体に生体有用性は期待できないと考えら経や内科的な側面に原因がある症状のほうが多い。

れる。

しかしながら，後者における耳の違和感が発生する

低分子化ライチポリフェノールの血流改善作用に機序はいまだ完全には解明されておらず，確立したついて，健康な成人男女 6 名を対象に，サーモグラ

治療はない 27）。原因の一つとして，疲れやストレス

フィーにより検討したプラセボ対照単盲検クロスで自律神経のバランスが崩れ，血流が悪くなる人でオーバー試験では，オリゴノール（低分子化ライチ

発症しやすいともされており，薬物治療として血管ポリフェノール）50 mg の単回摂取により体表面温

拡張薬や血流改善薬が用いられることもある 28）。

度の明らかな上昇が確認されており，末梢血管の拡21）

本試験に使用された試験品には，抗酸化効果によ張による血流改善が示唆されている 。このオリゴり血流を改善したり，脳神経を保護する効果がある

ノール（低分子化ライチポリフェノール）による血

イチョウ葉エキスと低分子化ライチポリフェノール

流改善の作用機序は，血液循環を円滑に維持する役が含まれているため，内耳および脳神経系の血行が割を持つ血管内皮細胞の機能を改善する働きによる改善され，それが今回の試験結果に影響を及ぼした22）ものと考えられる 。また，低分子化ライチポリと考えられる。被験者の日頃の耳の違和感の原因がフェノールを摂取することで，鼓膜または近傍の血何であるにせよ，耳の機能をつかさどる部分の血行流の維持により鼓膜温度の低下を防いで，耳の雑音が促進されたことで，客観的評価である PTA におに起因する睡眠への影響や，会話のスムーズさの改

いて，プラセボ品と比較して一定の効果が認められ善につながったとする報告

23）たとする判断は妥当であり，このことは THI によもある。

上記のことから，イチョウ葉由来フラボノイド配る評価にも反映されていると考えられる。また主観

糖体およびイチョウ葉由来テルペンラクトン，ライ評価である VAS でも，被験者は一定の耳の違和感

チおよびチャ由来フラバノール単量体ならびに二量を日ごろから認識しているため，それがある程度改体を含む試験品の摂取により，耳管周りや脳の血液善されたことで，耳鳴りはもちろん，耳の違和感が

循環の乱れの改善が期待できることが推察される。

影響すると思われる睡眠にも，有意な結果が現れた

他方，日常生活における耳の違和感には，耳鳴と考えられる。

り，難聴，痛みなど複数のものがあげられるが，外上述のように，耳の違和感の原因は一つではな

部からの音刺激がないにもかかわらず音を感じる状

く，多面的なアプローチから判断することが必要と態である「耳鳴り」は，健常者でも自覚することがなるが，試験品の摂取により，耳の耳管周りだけで24）多い一般的な症状であり ，65 歳以上の日本人の
2）

なく，音を受容する脳神経回りも含めた血流の改善

約 20％が耳鳴りを自覚するとする報告もある 。日により，難聴などに代表される耳の「聞こえ」では常生活が困難になるレベルの耳の違和感は，睡眠障なく，健常者の多くが日常に感じることがある「耳25）であり，その背景にの違和感」を総合的に緩和する効果があることが，何らかの疾病が存在することも少なくないものの，本試験における医師の総合判断の結果として示唆さ健常者で日常生活を普通に営んでいる方で，疾病とれたと考えられる。

害や高度の苦痛を伴うもの

して顕在化されない範囲での耳の違和感を感じる者
26）

試験品摂取の影響は，耳に直接的に作用するのででは，日常生活に影はなく，まず全体的な改善を示す機序が考えられる響を及ぼすため治療を要する深刻な耳の違和感を訴ため，問診などからの医師の総合評価で 4 週で有意える人の頻度は 0.5％であるのに対し，短時間の耳な改善を示し，その後 8 週前後で「耳の違和感」の鳴りを含めて，一度でも耳鳴りなどの耳の違和感を軽減が被験者に自覚として現れたため，THI など感じたことがある者は成人の 40％にも達するとさの改善につながったと考えられる。

も少なくない。英国の調査れる。耳の違和感にあげられる難聴や耳鳴りの原因

また，脱落値なく有意な改善を示していることか診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

11 （163）

ら，試験品の摂取は耳の不快感の原因や年齢・性別

5）Galduróz JC, Antunes HK, Santos RF. Gender- and age-などの被験者背景を選ばず効果を示すことも示されrelated variations in blood viscosity in normal

た。なお，試験品の摂取における安全性も確認された。

volunteers: a study of the effects of extract of Allium
sativum and Ginkgo biloba. Phytomedicine. 14 (7-8):
447-451, 2007.

現代日本では高齢化の進展のみならず，社会的ス

6）Jung F, Mrowietz C, Kiesewetter H, et al. Effect of

トレスによる負担により耳の不調を感じる人が急増

Ginkgo biloba on fluidity of blood and peripheral

している。しかしながら，耳の違和感を感じながら

microcirculation in volunteers. Arzneimittelforschung.

もその不調を客観的にとらえることが困難なため，医療機関の受診など，それを積極的に治療，改善し40 (5): 589-593, 1990.
7）北西

剛，新島恒亮．耳鳴りのグレード分類．先端医

療と健康美容．9 (2): 36-38, 2022.

ようとする人は多くはなく，顕在化しない耳の違和

8）Lin HY, Shih SC, Chuang CK, et al. Assessment of感を有する方は少なくないと考えられる。こうした

hearing loss by pure-tone audiometry in patients with

耳の違和感は，直接的に QOL の低下にもつながる
ことから，本試験により日常的な耳の違和感を抱え

mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 111 (4): 533538, 2014.
9）Newman CW, Jacobson GP, Spitzer JB. Development of

る方が，容易に入手・摂取できる食品において症状

the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngolを軽減できる効果が確認できたことは，社会的な意

Head Neck Surg. 122 (2): 143-148, 1996.

義が高いものと考えられる。しかしながら，耳の違
和感には加齢やストレスによるもの以外に，耳の疾
病や別の身体の部位の疾病の付随症状として生じるものもあり，その原因は多岐にわたるため，今後は
より「耳の違和感」の原因にフォーカスしたスク
リーニング方法を検討し，内耳周辺の血流測定や，神経系とのかかわりを確認するなど，症例数を増やし，さらなる検討を行うことが望まれる。
Ⅳ．ま と めイチョウ葉由来フラボノイド配糖体およびイチョ
ウ葉由来テルペンラクトン，ライチおよびチャ由来10）Kurakata K, Mizunami T, Matsushita K, et al. Air
conduction hearing thresholds of young and older
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フラバノール単量体ならびに二量体配合食品には，

Products Present on the Croatian Market by Analysis of

健常成人の耳の違和感の軽減効果があることが確認

Quantity and Ratio of Ginkgo Flavone Glycosides

された。また，試験期間中に有害事象は発見され(Quercetin, Kaempferol and Isorhamnetin) to Terpene

ず，安全性が示唆された。
参 考 文 献1）厚生労働省．平成 13 年国民生活基礎調査の概況．Ⅳ 世
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12 （164）

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