原著論文

診療と新薬 2022; 59: 685-697

2 型糖尿病患者におけるアナグリプチンの最大 7 年間の長期有効性および安全性に関する検討
医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井 健／斎藤三代子／細谷 満／道口佐多子／大渕健介／加藤 誠
Long-term Eﬃcacy and Safety of Anagliptin for Up to 7 Years
in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Takeshi OSONOI／Miyoko SAITO／Mitsuru HOSOYA／Satako DOUGUCHI／
Kensuke OFUCHI／Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背景：本研究は，DPP-4 阻害薬アナグリプチンを投与した 2 型糖尿病患者において，日常診療下で取得したデータを後ろ向きに解析し，糖代謝に対する長期有効性および安全性を評価するとともに，脂質代謝や肝酵素，腎機能に対する影響についても検討した。
方法：2012 年 11 月〜 2021 年 12 月までに当院を受診し，アナグリプチンを 6 カ月以上投与した
2 型糖尿病患者 299 例を対象とした。有効性評価は，アナグリプチン投与 7 年間の HbA1c，HbA1c 7％未満達成率（ベースライン HbA1c 7.0％以上の症例），Body mass index（BMI），収縮
期血圧，拡張期血圧，LDL-コレステロール（C）（ベースライン LDL-C 120 mg/dL 以上の症例），
ALT（ベースライン ALT 31 U/L 以上の症例）の推移を検討した。また，アナグリプチン投与前
2 年，投与後 7 年の eGFR slope（ベースライン eGFR 60 mL/min/1.73 m2 未満の症例）を比較検討した。安全性評価は，アナグリプチン投与前 2 年，投与後 7 年の低血糖発生率の推移を検討した。
結果：アナグリプチンは投与 6 カ月後より 7 年後まで HbA1c の有意な低下効果を示し，その効
力は 7 年間保持された。HbA1c 7％未満達成率はアナグリプチン投与 6 カ月後から 7 年後まで40％前後でほぼ一定の推移を示した。アナグリプチンは投与 7 年後まで BMI および収縮期 / 拡
張期血圧のいずれにも影響を及ぼさなかった。アナグリプチンは投与 6 カ月後より 7 年後まで
LDL-C および ALT 高値に対し有意な低下効果を示し，その効力は 7 年間保持された。アナグリプチン投与後の eGFR slope は有意な作用ではなかったが，投与前よりも緩やかであった。また，アナグリプチン投与後の低血糖発生率は HbA1c レベルが低下しているにもかかわらず，投与前よりも増加することはなかった。
結論：2 型糖尿病患者において，アナグリプチンは BMI や低血糖発生を増加させることなく，
長期にわたり有意な HbA1c の低下効果を示した。加えて，LDL-C 高値または ALT 高値の 2 型
糖尿病患者において，アナグリプチンは長期にわたりどちらも有意な低下効果を示した。このよ
うに，アナグリプチンは 2 型糖尿病患者の長期にわたる糖尿病治療に，多面的効果を発揮する有用な DPP-4 阻害薬であると示唆された。
Key words：DPP-4 阻害薬，アナグリプチン，HbA1c，LDL-コレステロール，ALT，2 型糖尿病

診療と新薬 Web30 （686）

診療と新薬・第 59 巻

緒第 11 号（2022 年 11 月）

い て 報 告 し て い る が 9）， ア ナ グ リ プ チ ン は 他 の言

DPP-4 阻害薬にない脂質低下作用を有するなどの2 型糖尿病において，良好な血糖コントロール

特長を有することが報告されている 10）11）。そこで本は，糖尿病合併症の発症・進展阻止に有効であると研究では，DPP-4 阻害薬アナグリプチンの日常診

1）〜 3），また糖尿療下で取得したデータを後ろ向きに解析し，糖代謝病治療薬の有効性の指標としても広く認められていに対する長期有効性および安全性を評価するとともる。加えて，糖尿病治療薬は長期間継続投与されるに，脂質代謝や肝酵素，腎機能に対する影響につい場合が多いことから，長期投与における安全性の評ても検討した。

いう多くのエビデンスの蓄積があり

4）

価は，有用性を評価する上で重要である 。そのた対 象 と 方 法

め，糖尿病治療薬は良好な血糖コントロールだけでなく，低血糖をきたしにくい薬剤が望まれるように

1．対象および調査期間

なってきた。ここ 15 年の間で，新規機序の糖尿病

2012 年 11 月 〜 2021 年 12 月 ま で に 当 院 を 受 診

治療薬が次々と開発され，特にジペプチジルペプチ

し，アナグリプチンを 6 カ月以上投与した 2 型糖ダーゼ（DPP）-4 阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1

尿病患者を対象とした。対象患者は 299 例であっ

（GLP-1）受容体作動薬，ナトリウム‐グルコースた。データは 2010 年 11 月〜 2022 年 8 月までの日

共輸送体 2（SGLT2）阻害薬は，2 型糖尿病治療の常診療下での診療記録を後方視的に解析した。

質の向上に貢献してきた。

なお，本研究実施に先立ち，研究計画書は那珂記

2 型糖尿病の薬物療法において，DPP-4 阻害薬は

念クリニック臨床研究審査委員会で科学的，倫理的

日本での処方割合が最も高い経口血糖降下薬であに審査され，承認された。本研究は UMIN 臨床試

5）

る 。DPP-4 阻害薬はインクレチンであるグルコー

験登録システム（The University Hospital Medical

ス依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）

Information Network） に 登 録 し た（ 登 録 番 号：

および GLP-1 の分解酵素 DPP-4 を阻害することにUMIN 000048203）。患者の同意取得は，那珂記念よりインクレチン作用を増強させ，膵臓からのインクリニックのウェブサイトでオプトアウトを実施し6）スリン分泌などを調整して血糖降下作用を示す 。

て得られ，拒否した患者はいなかった。また，本研

また DPP-4 阻害薬の単剤の使用では低血糖のリス

究は「ヘルシンキ宣言」（世界医師会）および「人をクが低く，また体重増加をきたさず，食後および空対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指

腹時高血糖を改善する。DPP-4 阻害薬の大規模臨針」（文部科学省，厚生労働省，経済産業省）を遵守

床試験では心血管イベントに関する優位性は認めらして実施した。

7）

れなかったものの ，安全性・忍容性は高く，糖尿2．調査項目病血液透析患者にも投与可能な薬剤の 1 つであり，性別，年齢，HbA1c，body mass index（BMI），

8）

腎疾患への保護効果 が注目されている他，肝疾患

低密度リポタンパク質 - コレステロール（LDL-C），

や動脈硬化への作用などが期待されている。

高密度リポタンパク質 - コレステロール（HDL-C），

DPP-4 阻害薬は，国内では 2009 年にシタグリプ

アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT），アス

チンが上市し，現在，週 1 回投与の薬剤も含め 9パラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST），推種類が上市されている。その中で，テネリグリプチ

算糸球体濾過量（eGFR），尿中アルブミン / クレア

ンとアナグリプチンは創薬から開発まで全て日本でチニン比（UACR），収縮期血圧（SBP），拡張期血手掛けられた薬剤であり，特にアナグリプチンは肝圧（DBP），脈拍数，低血糖（自覚および無自覚低

臓や心臓の疾患患者に関する注意の記載がないた血糖），糖尿病治療薬（アナグリプチン投与前およ

め，このような合併症を有する 2 型糖尿病患者にもび投与 6 カ月後）。

使いやすい。一方で，アナグリプチンの 5 年以上の3．評価項目長期にわたる有効性および安全性の報告はまだな⑴ 有効性評価い。

アナグリプチン投与 7 年間の HbA1c，前糖尿病

我々は，すでに DPP-4 阻害薬の長期有効性につ治療別に層別した HbA1c の推移および 7％未満達診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

9％以上
6.0％

8％以上
9％未満
9.0％
75 歳以上
20.7％

女性
103 例

性別

男性
65.6％
196 例

25 以上
14.8％

7％以上
8％未満
45.8％

65 歳以上75 歳未満
38.8％

90 以上
14.7％

30 以上
140 以上45 未満
3.3％
120 以上 2.7％
140 未満
9.7％
45 以上
60 未満
21.4％

eGFR
60 以上
90 未満
60.2％

67.5 ± 19.2
mL/min/1.73 m2

6％以上
7％未満
37.1％

HbA1c

年齢

65.9 ± 10.9 歳
30 未満
0.3％

6％未満
2.0％

65 歳未満
40.5％

34.4％

7.3 ± 1.0％

51 以上
3.7％
70 未満
12.1％

31 （687）

10 以上
31 未満
79.6％

22.4 ± 13.9
mg/dL

94.1 ± 22.9
mg/dL

20 以上
23 未満
43.0％

22.7 ± 3.2 kg/m2

150 以上
13.4％

ALT

70 以上
120 未満
75.5％

BMI

10 未満
4.0％

31 以上
51 未満
12.7％

LDL-C

23 以上
25 未満
26.5％

20 未満
15.8％

140 以上150 未満15.7％

SBP

130 未満43.5％

130 以上140 未満27.4％

132.3 ± 16.0mmHg

下部数値は平均値 ± 標準偏差
BMI；Body mass index，eGFR；推算糸球体濾過量，LDL-C；低密度リポタンパク質‐コレステロール，ALT；アラニンアミノ
トランスフェラーゼ，SBP；収縮期血圧

図1

患者背景

成 率（ ベ ー ス ラ イ ン HbA1c 7.0 ％ 以 上 の 症 例 ），糖発生率および低血糖発生症例の発生回数の推移を

BMI，SBP，DBP，ベースラインの LDL-C 120 mg/評価した。なお，自覚低血糖は外来受診時の問診にdL 以 上・ 未 満 で の 層 別 し た LDL-C お よ び

対する患者からの申告に基づいて，無自覚低血糖は

HDL-C，ベースラインの ALT 31 U/L 以上・未満

患者からの申告がなく，血糖自己測定（SMBG）にでの層別した ALT および AST の推移を評価した。

よる血糖値 70 mg/dL 以下の記録があったものとし

また，アナグリプチン投与前 2 年，投与後 7 年のた。低血糖発生率は，アナグリプチン投与開始日を

2

eGFR（ベースラインの eGFR 60 mL/min/1.73 m

起点とし，その前後 1 年間毎に 1 回以上低血糖を未満の症例）の推移および eGFR slope の投与前後示した患者を低血糖発生症例として発生率（低血糖比 較，UACR（ ベ ー ス ラ イ ン の UACR 30 mg/gCr

調査した全症例中の発症例の割合）を，また発生回

以 上 の 症 例 ） の 推 移 を 評 価 し た。 な お，eGFR

数は低血糖発生症例の 1 年間の平均発生回数を診療

slope は対象患者ごとに投与前 2 年，投与後 7 年の記録の 3 段階評価（1 〜 2 回，3 〜 5 回，6 回以上各時点における eGFR の測定値をプロットして 1をそれぞれ 1.5 回，4 回，6 回とした）から，それ次近似式を算出し，その直線の傾き slope を 1 年あぞれ算出して解析した。

たりの変化量として表示した。UACR は随時尿を4．統計解析

用い，対数変換値を解析した。

数値は平均値 ± 標準偏差（SD）または平均値お⑵ 安全性評価

よび 95％信頼区間で示した。経時的評価は投与前

アナグリプチン投与前 2 年，投与後 7 年の低血値に対する投与 0.5，1，2，3，4，5，6，7 年後の

32 （688）

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

DPP-4 阻害薬切替群
グリニド薬 0.7％

SGLT2 阻害薬 1.5％
SU 薬 2.9％
チアゾリジン
7.4％

併用無
11.8
％

インスリン
13.2％

投 与 前

糖尿病
治療薬
136 例

α-GI
78.7％

追加投与群

新規処方群

GLP-1 作動薬 3.2％
チアゾリジン
SGLT2 阻害薬 3.2％
1.6％
SU 薬 4.0％
グリニド 4.0％
インスリン
6.3％
メトホルミン
糖尿病 71.4％

α-GI
68.3％

メトホルミン
65.4％

薬剤未使用
37 例

治療薬
126 例

他 DPP-4 阻害薬
100％

チアゾリジン 1.5％
SGLT2 阻害薬
1.5％
SU 薬 3.7％
グリニド薬
7.4％
インスリン
12.5％

投与 6 カ月後併用無 9.6％

糖尿病
治療薬
136 例

チアゾリジン 0.8％
グリニド薬 0.8％
インスリン 2.4％
SGLT2 阻害薬
3.2％

併用無 4.0％

インスリン
2.7％
メトホルミン
糖尿病 71.4％

α-GI
77.9％

α-GI
66.7％

グリニド薬
2.7％

治療薬
126 例

併用無
21.6％
SU

メトホルミン
62.2％

糖尿病
治療薬
37 例

5.4％

α-GI
40.5％

メトホルミン
67.6％
アナグリプチン100％

アナグリプチン100％

アナグリプチン100％α-GI；α-グルコシダーゼ阻害薬，SU 薬；スルホニル尿素薬

図 2 アナグリプチン投与前および投与 6 カ月後の糖尿病治療薬の処方割合

変化を反復測定分散分析後 Bonferroni による多重期間は 4.5 ± 2.8 年であった。

比較検定を用い，層別解析における 3 群間の比較はアナグリプチン投与前の患者一人当たりの平均薬

one-way ANOVA 後 Tukey による多重比較検定を

剤数は 1.9 ± 1.2 剤であり，投与 6 カ月後では 2.5用い，投与前後での比較は paired t-test を行い，い

± 0.9 剤とわずかに増加した。4 剤以上の割合（7.4ずれも有意水準 0.05 未満を統計学的有意とした。

％から 9.0％へ）はほとんど変化しなかったが，2

また，相関性の解析として，2 因子間の関係の強度剤（25.1％から 38.5％へ）および 3 剤（28.1％からと方向をピアソンの相関係数 r を算出して評価し43.8％へ）の割合は増加した。アナグリプチン投与

た。なお，解析は統計解析ソフト GraphPad Prism

前および投与 6 カ月後の糖尿病治療薬の処方割合に8.4.3 を用いて実施した。

お い て，α-グ ル コ シ ダ ー ゼ 阻 害 薬（64.5 ％ か ら

結

68.6％へ），メトホルミン（59.9％から 68.6％へ），

果

グリニド薬（2.0％から 4.0％へ）の割合は僅かに増1．患者背景加し，インスリン（8.7％から 7.0％へ），チアゾリ

アナグリプチンを 6 カ月以上投与した 2 型糖尿ジン薬（4.0％から 1.0％へ），スルホニル尿素薬病患者 299 例において，患者背景を図 1 に示した。

（3.0 ％ か ら 2.3 ％ へ ） の 割 合 は 僅 か に 減 少 し，対象患者全体において，平均年齢は 65.9 ± 10.9 歳，

SGLT2 阻害薬（2.0％から 2.0％へ）の割合は変化

2

HbA1c は 7.3 ± 1.0％，BMI は 22.7 ± 3.2 kg/m でしなかった。また，糖尿病治療薬の未使用患者はあり，血糖および体重管理の比較的良好な 2 型糖尿12.4％であり，アナグリプチン以外の DPP-4 阻害病患者であった。なお，アナグリプチンの平均投与薬からアナグリプチンへの切り替え投与（DPP-4

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

全症例

A

7.5
** **

**

**

**

**

**

*

7.0
HbA1c（％）

7.0
HbA1c（％）

DPP-4 阻害薬切替群

B

7.5

6.5
6.0

6.5
6.0
5.5

5.5

0

0
0
299

1
266

2
229

3
187

4
158

5
140

6
110

7 （year）
63（n）

0

1

2

D

追加投与群

C

3

4

5

6

7 （year）

5

6

7 （year）

新規処方群
8.0

7.5

7.5
HbA1c（％）

7.0
HbA1c（％）

33 （689）

6.5
6.0

7.0
6.5
6.0
5.5

5.5

0

0
0

1

2

3

4

5

6

7 （year）

0

1

2

3

4

A；n は例数，P ＜ 0.05，P ＜ 0.01 vs ベースライン値（反復測定分散分析 -Bonferroni s multiple comparison test）

図 3 アナグリプチン投与後 7 年間の HbA1c の推移

阻害薬切替群）は 45.5％（136 例）と全症例の半数

ナグリプチン投与前後の糖尿病治療薬の割合の変動

弱存在し，その DPP-4 阻害薬の内訳はシタグリプ

は少なかった。

チン（39.0％），アログリプチン（36.8％），ビルダ

2．アナグリプチン投与後 7 年間の HbA1c の推移

グリプチン（12.5％），テネリグリプチン（6.6％），

2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与後

サキサグリプチン（4.4％），リナグリプチン（0.7

7 年間の全症例，および DPP-4 阻害薬切替群，追％）の順であった。また GLP-1 受容体作動薬から加投与群，新規処方群の HbA1c の推移をそれぞれ

アナグリプチンへの切り替え投与は 1.7％と僅かで

図 3A 〜 3D に示した。全症例において，アナグリあった。

プチンは投与 6 カ月後より 7 年後まで有意な全症例において，DPP-4 阻害薬切替群，GLP-1

HbA1c の低下効果を示し，その効力は 7 年間保持受容体作動薬からの切り替えを含む糖尿病治療薬へされた（図 3A）。DPP-4 阻害薬切替群において，の追加（追加投与群），糖尿病治療薬未使用への新アナグリプチン投与後の HbA1c はわずかな低下方規処方（新規処方群）の 3 群に層別し，アナグリプ

向で推移した（図 3B）。追加投与群および新規処方

チン投与前および投与 6 カ月後の糖尿病治療薬の処群において，アナグリプチン投与後の HbA1c は全方割合を図 2 に示した。いずれの群でも糖尿病治

症例と類似した低下推移を示した（図 3C および療薬の処方割合は全症例と同程度でα-グルコシ3D）。

ダーゼ阻害薬およびメトホルミンの割合が高く，ア34 （690）

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

70■ ：全症例□ ：DPP-4 阻害薬切替群■ ：追加投与群■ ：新規処方群

Proportion of patients achieving
HbA1c level ＜ 7％

60

50

40

30

20

10

0
0.5

1

2

3

4

5

6

7

対象はベースラインの HbA1c が 7％以上の 182 例とした。

図 4 アナグリプチン投与後 7 年間の HbA1c 7％未満達成率の推移

3．アナグリプチン投与後 7 年間の HbA1c 7％未満達成率の推移

4．アナグリプチン投与 6 カ月後および 5 年後のHbA1c 変化量の解析

2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与後アナグリプチン投与 6 カ月後の HbA1c 変化量に

7 年間の全症例，および DPP-4 阻害薬切替群，追おいて，2 型糖尿病患者 299 例を個別に，ベースラ

加投与群，新規処方群の HbA1c 7％未満達成率のインの HbA1c 順に図 5A に示した。アナグリプチ

推移をそれぞれ図 4 に示した。HbA1c 7％未満達成

ン投与 6 カ月後に HbA1c が減少した症例は 206 例

率は，ベースラインの HbA1c 値が 7.0％以上の 182（68.9％），増加した症例は 76 例（25.4％），不変は例を対象とし，アナグリプチン投与後に HbA1c 7

17 例（5.7％）であった。ベースラインの HbA1c％未満を達成した割合を前治療で層別した群も併せとアナグリプチン投与 6 カ月後の HbA1c の変化量て算出した。全症例において，アナグリプチンは投の相関性を検討し，図 5B に示した。全症例では

与 6 カ月後から 7 年後まで HbA1c 7％未満達成率

ベースライン HbA1c 値が高いほどアナグリプチン

が 40％前後でほぼ一定の推移を示した。DPP-4 阻

投与 6 カ月後の HbA1c が低下する有意な負の相関

害 薬 切 替 群 に お い て， ア ナ グ リ プ チ ン 投 与 後 の（r ＝ − 0.613，P ＜ 0.01）を示した。この負の相関

HbA1c の低下変化は小さかったが，その HbA1c 7

性は，DPP-4 阻害薬切替群（r ＝ − 0.177）が新規％未満達成率は 30％前後で推移した。追加投与群

処 方 群（r ＝ − 0.794） お よ び 追 加 投 与 群（r ＝において，アナグリプチン投与後の HbA1c 7％未− 0.668）よりも低かった。次に，アナグリプチン

満達成率は 50％前後で推移した。新規処方群にお投与 5 年後の HbA1c 変化量において，2 型糖尿病

いて，ベースラインの HbA1c 値は他の 2 群と比較患者 140 例を個別に，ベースラインの HbA1c 順にして有意に高値であったが，アナグリプチン投与後

図 5C に 示 し た。 ア ナ グ リ プ チ ン 投 与 5 年 後 にの HbA1c 7％未満達成率は 30％前後で推移した。

HbA1c が減少した症例は 83 例（59.3％），増加した症例は 47 例（33.6％），不変は 10 例（7.1％）であった。増加した症例の 66.0％（31 例）はベース

診療と新薬・第 59 巻

A

第 11 号（2022 年 11 月）

B

症例別の HbA1c 変化
13

6 カ月後の HbA1c 変化（％）■：ベースライン値
：増加変化
：減少変化

11
HbA1c（％）

ベースライン HbA1c と 6 カ月後の変化
3

12

10
9
8
7
6
5
0

2

r ＝ − 0.613
P ＜ 0.01

1
0
−1
−2
−3
−4

●：DPP-4 阻害薬切替群△：追加投与群□：新規処方群

−5
−6
−7

1

100
200
個別症例（ベースライン HbA1c 順）

C299（n）

5D

症例別の HbA1c 変化
13

6

7
8
9
10
11
ベースライン HbA1c（％）

12

13

2

3

6 カ月後と 5 年後の HbA1c 変化

5 年後の HbA1c 変化（％）

3

12■：ベースライン値
：増加変化
：減少変化

11
HbA1c（％）

35 （691）

10
9
8
7
6
5

2
1

r ＝ 0.563
P ＜ 0.01

0
−1
−2
−3
−4
−5
−6

0
1

50
100
個別症例（ベースライン HbA1c 順）

140
（n）

−6 −5 −4 −3 −2 −1
0
1
6 カ月後の HbA1c 変化（％）

対象はアナグリプチンを 6 カ月以上投与した 299 例（A，B），アナグリプチンを 5 年以上投与した 140 例（C，D）とした。
A，C：症例別の HbA1c 変化，B：ベースライン HbA1c と 6 カ月後の変化，D：6 カ月後と 5 年後の HbA1c 変化
r は相関係数

図 5 アナグリプチン投与 6 カ月後および 5 年後の HbA1c 変化量の解析

ライン HbA1c 7％未満であった。アナグリプチン
投与 6 カ月後と 5 年後の HbA1c の変化量の相関性

6．アナグリプチン投与後 7 年間の LDL-C およびHDL-C の推移を検討し，図 5D に示した。アナグリプチン投与 6

2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与後カ月後と 5 年後の HbA1c の変化量は有意な正の相

7 年間の LDL-C および HDL-C の推移をそれぞれ図関（r ＝ 0.563，P ＜ 0.01）を示した。

7A および 7B に示した。LDL-C および HDL-C は，

5．アナグリプチン投与後 7 年間の BMI および血圧の推移

ベースラインの LDL-C 120 mg/dL 未満・以上（両者 と も ベ ー ス ラ イ ン 時 の 例 数 は 261 例 お よ び 37

2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与後例）で層別した。ベースラインの LDL-C 120 mg/

7 年間の BMI の推移を図 6A に，SBP および DPB

dL 以上では，アナグリプチン投与後の LDL-C は 6の推移を図 6B に示した。アナグリプチンは投与 7カ月後より 7 年後まで有意な低下効果を示し，その年後まで BMI および SBP，DBP のどちらにも有意

効力は 7 年間保持された（図 7A）。一方，ベースな変化を示さなかった。またデータは示さないが，ラインの LDL-C 120 mg/dL 未満では，アナグリプ

脈拍数もアナグリプチン投与による有意な変化はな

チン投与後の LDL-C は有意な変化を示さなかった

かった。

（図 7A）。HDL-C はベースラインの LDL-C にかか36 （692）

診療と新薬・第 59 巻

BMIA

第 11 号（2022 年 11 月）

Blood Pressure（mmHg）

24
Body mass index（kg/m2）

血

B

23
22
21
20
19
18

圧

150
140
130
120
110
100
90
80
70

収縮期血圧

拡張期血圧

0

0
0

1

2

3

4

5

6

7（year）

0

1

2

3

4

5

6

7（year）

298

265

228

186

158

140

109

63（n）

299

266

229

187

158

140

110

63（n）

5

6

7（year）

n：例数，血圧：収縮期血圧（▲），拡張期血圧（▼）

図6

A

アナグリプチン投与後 7 年間の BMI（A）および血圧（B）の推移

B

LDL-C

HDL-C
80

**

**

**

*

**

**

**

*

0

HDL-cholesterol（mg/dL）

LDL-cholesterol（mg/dL）

140
130
120
110
100
90
80
70
60

70
60
50
40
0

0

1

2

3

4

5

6

7（year）

0

1

2

3

4

対象はベースラインの LDL-C 120 mg/dL 未満（▼）および 120 mg/dL 以上（▲）に層別した。
P ＜ 0.05，P ＜ 0.01 vs ベースライン値（反復測定分散分析-Bonferroniʼs multiple comparison test）

図7

アナグリプチン投与後 7 年間の LDL-C（A）および HDL-C（B）の推移

わらず，いずれも有意な変化を示さなかった（図インの ALT 31 U/L 未満では，アナグリプチン投与

7B）。

後の ALT および AST はいずれも有意な変化を示

7．アナグリプチン投与後 7 年間の ALT および
AST の推移さなかった。ベースラインの ALT 31 U/L 以上において，アナグリプチン投与 6 カ月後の ALT の変化

2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与後量と HbA1c および BMI の変化量との単相関を検討

7 年間の ALT および AST の推移をそれぞれ図 8Aした結果，いずれも有意な相関性は得られなかったおよび 8B に示した。ALT および AST は，ベース（r ＝ − 0.12 および r ＝ 0.22）。

ラインの ALT 31 U/L 未満・以上（両者ともベースライン時の例数はそれぞれ 250 例および 49 例）で

8．アナグリプチン投与前 2 年および投与後 7 年の eGFR および UACR の推移

層別した。ベースラインの ALT 31 U/L 以上では，2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与前

アナグリプチン投与後の ALT および AST はどち

2 年および投与後 7 年間の eGFR の推移を図 9A にらも 6 カ月後より 7 年後まで有意な低下効果を示示した。ベースラインの eGFR 60 mL/min/1.73 m2

し，その効果は年々強力になった。一方，ベースラ

未満の 62 症例において，アナグリプチン投与前 2

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

ALT

A

AST

B

50

50

**

40
**

**

30

**

**

**

**

**

20

AST（U/L）

40
ALT（U/L）

37 （693）

*
30

**

**
**

**

5

6

*

20
10

10

0

0
0

1

2

3

4

5

6

7（year）

0

1

2

3

4

7（year）

対象はベースラインの ALT 31 U/L 未満（▼）および 31 U/L 以上（▲）に層別した。
P ＜ 0.05，P ＜ 0.01 vs ベースライン値（反復測定分散分析-Bonferroniʼs multiple comparison test）

図 8 アナグリプチン投与後 7 年間の ALT（A）および AST（B）の推移

A

B

eGFR

UACR
1000

80

UACR（mg/gCr）eGFR（mL/min/1.73 m2）

100

60
40
20

100
**
10

1

0
−2 −1

0

1

2

3

4

5

6

7（year）

−2 −1

0

1

2

3

4

5

6

7（year）

対象はベースラインの eGFR 60 mL/min/1.73 m2 未満（A）およびベースラインの UACR 30 mg/gCr 以上（B）とした。
UACR：尿中アルブミン / クレアチニン比，〇：アナグリプチン投与前，●：アナグリプチン投与後
P ＜ 0.01 vs ベースライン値（反復測定分散分析-Bonferroniʼs multiple comparison test）

図 9 アナグリプチン投与前 2 年および投与後 7 年の eGFR（A）および UACR（B）の推移

年 お よ び 投 与 後 7 年 間 の eGFR slope は そ れ ぞ れも，eGFR slope に有意な変化はみられなかった。

− 2.07 ± 7.76 お よ び − 0.30 ± 3.56 mL/min/1.73

なお，新規処方群はアナグリプチン投与前のデータ

2

m /year で あ り， ア ナ グ リ プ チ ン 投 与 後 の eGFRがほとんどないため，解析できなかった。

slope は投与前よりも緩やかであったが，有意では2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与前なかった。DPP-4 阻害薬切替群は 62 症例中 35 症

2 年および投与後 7 年間の UACR の推移を図 9B に例（56.5％）存在し，アナグリプチン投与前 2 年お示した。ベースラインの UACR 30 mg/gCr 以上のよ び 投 与 後 7 年 間 の eGFR slope は − 1.79 ± 6.19

86 症 例 に お い て， ア ナ グ リ プ チ ン 投 与 前 2 年 の2

お よ び − 1.01 ± 3.13 mL/min/1.73 m /year で あ っ

UACR は増加方向に推移し，アナグリプチン投与

た。追加投与群は 27 症例（43.5％）であり，アナ

後の UACR は 6 カ月後に有意な低下を示したが，グリプチン投与前 2 年および投与後 7 年間の eGFR

それ以降は有意な変化はみられなかった。

slope は − 2.43 ± 9.53 お よ び 0.64 ± 3.90 mL/
min/1.73 m2/year であった。前治療薬で層別して

38 （694）

診療と新薬・第 59 巻

A

第 11 号（2022 年 11 月）

低血糖発生率 / 年
10Incidence of hypoglycemia（％/year）■：全体■：65 歳未満

8■ ：65 歳以上
6

4

2

0

−2

−1

1

B

2

3

4

5

6

7 （year）

5

6

7 （year）

低血糖平均発生回数 / 年
16

No. of hypoglycemic episodes
per year

14
12
10
8
6
4
2
0
−2

−1

1

2

3

4

B；〇：アナグリプチン投与前，●：アナグリプチン投与後

図 10

アナグリプチン投与前 2 年および投与後 7 年の低血糖の年間発生率（A）および平均発生回数（B）の推移

9．アナグリプチン投与前 2 年および投与後 7 年

率は HbA1c レベルが低下しているにもかかわらの低血糖の年間発生率および平均発生回数のず，全症例，65 歳未満・以上のいずれも投与前よ推移り増加することはなかった（図 10A）。さらに，低2 型糖尿病患者において，アナグリプチン投与前

血糖発生症例において，1 年間に発生した低血糖回

2 年および投与後 7 年間の低血糖の年間発生率およ数の平均値は，アナグリプチン投与前後で有意な変び平均発生回数の推移をそれぞれ 図 10A および化はみられなかった（図 10B）。なお，観察期間中

10B に示した。低血糖発生率は 1 年間で低血糖をに重症低血糖の発生はなかった。

発生した患者の割合とし，アナグリプチン投与開始日の年齢で 65 歳未満・以上（ベースライン時の例

考

察

数はそれぞれ 122 例および 177 例）で層別した。

本研究において，アナグリプチンは 2 型糖尿病患

その結果，低血糖発生率は 65 歳以上の方が 65 歳

者での最長 7 年間の長期有効性（HbA1c の低下）

未満よりも観察期間中，いずれも高値であった（図および安全性（BMI および低血糖への悪影響なし）

10A）。また，アナグリプチン投与後の低血糖発生が確認された。これまでアナグリプチンの長期投与

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

39 （695）のエビデンスは少なく，5 年を超える成績はなかっ推移した。アナグリプチンは他の DPP-4 阻害薬でた。アナグリプチンに関する本成績は，2 型糖尿病

効果不十分な患者に対しても，長期的な奏効が期待患者の長期にわたる糖尿病治療に，医療関係者へのできる薬剤かもしれない。

有用な情報提供になるものと考えられた。
我々は既に DPP-4 阻害薬の長期有効性について
9）

アナグリプチンは投与 6 カ月後と 5 年後のHbA1c の変化量が有意な正の相関を示した。この報告しているが ，その HbA1c は投与 3 〜 6 カ月

ことは，アナグリプチンの投与初期の血糖管理が重後を低下効果のピークとして，徐々にリバウンドす要であると示唆された。強力な効果を有する薬剤やるような推移を示した。一方，今回示したアナグリ

1 日 1 回投与の薬剤を初期治療に使用すると，生活プチン投与後の HbA1c 推移は，約 1 年後を低下効

習慣を改善しなくとも安易に血糖管理が良好とな果のピークとして，リバウンドすることなく，そのり，長期的には糖尿病管理に破綻をきたす可能性が効果は 7 年間保持された。本研究の作用発現が緩序ある。したがって，糖尿病患者の日常的な努力を妨であったことは，DPP-4 阻害薬切替群での効果がげない薬剤選択が重要であり，アナグリプチンは長緩序であったためと考えられた。一方，長期投与後期的な生活習慣の改善を伴った良好な血糖管理が継のリバウンドに関する相違は，DPP-4 阻害薬間の続できる可能性が示唆された。

特徴の違いが理由の 1 つとして考えられた。先行研

アナグリプチンは LDL-C を低下させることがい究で用いた DPP-4 阻害薬は，アログリプチンとシ

くつかの研究 10）11）で明らかとなっているが，2 年以タグリプチンが同程度使用され，両者の使用率は全上の長期効果については報告がない。本研究では

9）

DPP-4 阻害薬の約 90％を占めた 。DPP-4 阻害薬

ベースライン LDL-C 120 mg/dL 以上の患者においは，DPP-4 との結合様式の違いにより 3 つのクラて，アナグリプチンが投与 6 カ月後から 7 年後まスに分類されているが，アログリプチンはクラス 2で有意な LDL-C 低下効果を示した。LDL-C は冠動に， シ タ グ リ プ チ ン は ク ラ ス 3 に 分 類 さ れ て い脈疾患や脳血管障害といった動脈硬化性疾患の強力12）る 。一方，アナグリプチンはシタグリプチンと同13）

なリスク因子として知られている。今回，対象患者

じクラス 3 であるため ，結合様式の違いだけではが少数であったため，イベント発生に対する影響は説明できないと考えられた。当院では長期的な視野検討できなかったが，アナグリプチンが長期にわたに立った薬物介入を行っており，1 日 3 回の主食

り LDL-C を低下させることは，脳心血管イベント（炭水化物）を伴った食事と 1 日 3 回の薬剤服用を発生を抑制する可能性を秘めている。このことは今習慣づけることが患者の初期教育として重要と考え後のさらなる大規模臨床研究で明らかにする必要が14）ている 。その際，1 日 1 回投与の薬剤よりも 1 日ある。なお，脂質代謝に対するアナグリプチンの有

2 回あるいは 3 回の薬剤の方が生活指導と薬効が協益な効果は，腸脂質輸送の阻害ではなく，肝臓コレ調しやすいことを経験している。したがって，当院

ステロール合成の阻害によって媒介されると報告がの生活指導とアナグリプチンの 1 日 2 回投与が協ある 15）。

調し，長期的に薬効が持続した可能性も考えられた。

本研究では，ベースラインの ALT 31 U/L 以上の患者において，アナグリプチンが投与 6 カ月後から

本研究は DPP-4 阻害薬間での効果を 2 群間で比7 年後まで有意な ALT および AST の低下効果を示較する試験ではないため，優劣をつけることはでき

し，その効果はどちらも年々強力な効果を示した。

ないが，アナグリプチンを投与した患者の約半数は

ア ナ グ リ プ チ ン の ALT 低 下 効 果 は い く つ か 報

他の DPP-4 阻害薬（主にシタグリプチンまたはア

告 16）17）があるが，ALT 高値を検討した報告はない。

ログリプチン）からの切り替えであった。このこと

アナグリプチンは，正常範囲の ALT には影響を及

は，経験的にも他の DPP-4 阻害薬の治療で期待しぼさずに ALT 高値を改善することが明らかとなった効果が得られなかったときの砦として，アナグリ

た。一方，体重減少や血糖コントロールの是正はプチンが使用されてきたことの証と思われた。実際

ALT 値の改善を示すことが知られている 18）。今回に，DPP-4 阻害薬切替群におけるアナグリプチンの ALT 低下効果は HbA1c および BMI の変化とは投与 7 年間の HbA1c 7％未満達成率は 30％前後で関連しなかったことから，アナグリプチンは 2 型糖

40 （696）

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

尿病患者の血糖コントロール改善効果とは独立した

文

献

肝保護効果を有する可能性が示唆された。
我々は，慢性腎臓病合併 2 型糖尿病患者において，α-グルコシダーゼ阻害薬またはメトホルミン
への DPP-4 阻害薬の追加が，eGFR slope を改善す1）Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup; Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al. The
Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup: The eﬀect of intensive treatment of diabetes on

ると報告した 。本研究の eGFR slope はアナグリ

the development and progression of long-term

プチン投与後に緩やかな変化となったが，有意差はcomplications in insulin-dependent diabetes mellitus. N

9）なかった。この理由として，56.4％が他の DPP-4

Engl J Med. 1993; 329: 977-986.
2）UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.

阻害薬からの切り替えであったこと，またそれ以外

Intensive blood-glucose control with sulphonylureas orの症例数が統計学的解析に不足していたことが考え

insulin compared with conventional treatment and risk

9）られた。このように，既報告の作用 は DPP-4 阻
害薬のクラス効果と考えられるが，本研究では検証できなかった。

of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-853.
3）Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin
therapy prevents the progression of diabetic

安全性評価において，低血糖の年間発生率およびmicrovascular complications in Japanese patients with

平均発生回数の推移を検討し，投与前と比較して，

non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized

アナグリプチン投与後はいずれも悪化させることはprospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract.

なかった。高齢者糖尿病では，低血糖のリスクが増
大し，認知症やサルコペニア，フレイルなどとも関連している 19）。実際，65 歳未満よりも 65 歳以上の1995; 28: 103-117.
4）経口血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン．
厚 生 労 働 省． 薬 食 審 査 発 0709 第 1 号，2010 年 7 月 9日

方が低血糖発生率は高かったが，アナグリプチンが5）Yagi N, Komiya I, Arai K, et al. Current status of oral

増加させることはなかった。アナグリプチンは，低antidiabetic drug prescribing patterns based on the body血糖の発生頻度を高めることなく HbA1c を改善
し，日常診療下でも長期的な有効性と安全性が確認できた。

mass index for Japanese type 2 diabetes mellitus patientsand yearly changes in diabetologists prescribing
patterns from 2002 to 2019 ( JDDM61). J Diabetes
Invest. 2022; 13: 65-73.
6）Li N, Wang LJ, Jiang B, et al. Recent progress of the

ま

と

め

2 型糖尿病患者において，アナグリプチンは BMI

development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for thetreatment of type 2 diabetes mellitus. Eur J Med Chem.
2018; 151: 145-157.

や低血糖発生を増加させることなく，最長 7 年間に

7）Crowley MJ, Williams Jr. JW, Kosinski AS, et al.

わたり有意な HbA1c の低下効果を示した。加えMetformin use may moderate the effect of DPP-4て，LDL-C 高値または ALT 高値の 2 型糖尿病患者

inhibitors on cardiovascular outcomes. Diabetes Care.

において，アナグリプチンは長期にわたりどちらも有意な低下効果を示した。このように，アナグリプ
チンは 2 型糖尿病患者の長期にわたる糖尿病治療に，多面的効果を発揮する有用な DPP-4 阻害薬で2017; 40: 1787-1789.
8）Muskiet MH, Smits MM, Morsink LM, et al. The gutrenal axis: do incretin-based agents confer
renoprotection in diabetes? Nat Rev Nephrol. 2014; 10:
88-103.
9）Osonoi T, Saito M, Koda N, et al. Add-On Therapy with

あると示唆された。

DPP-4 Inhibitors May Improve Renal Function Decline
利 益 相 反本研究は，株式会社三和化学研究所から研究費の提供を受けて実施された。

Retrospective Observational Study. Diabetes Metab
Syndr Obes. 2020; 13: 3497-3506.
10）Aoki K, Ijima T, Kamiyama H, et al. Anagliptin

謝

辞本研究を進めるにあたり，データ抽出に協力いただいた
稲葉信照氏，伊藤正樹氏，川又賢司氏に深く感謝いたします。

in α-Glucosidase Inhibitor and Metformin Users: A

decreases serum lathosterol level in patients with type 2
diabetes: a pilot study. Expert Opin Pharmacother.
2015; 16: 1749-1754.
11）Morimoto T, Sakuma I, Sakuma M, et al. Randomized

診療と新薬・第 59 巻

第 11 号（2022 年 11 月）

41 （697）

Evaluation of Anagliptin vs Sitagliptin On low-density

Density Lipoprotein Cholesterol and Lathosterol: A

lipoproteiN cholesterol in diabetes (REASON) Trial: A

Single-Arm Intervention Trial. J Clin Med Res. 2021;

52-week, open-label, randomized clinical trial. Sci Rep.
2019; 9: 8537. doi: 10.1038/s41598-019-44885-x.
12）Nabeno M, Akahoshi F, Kishida H, et al. A comparative
study of the binding modes of recently launcheddipeptidyl peptidase IV inhibitors in the active site.

13: 502-509.
16）山岸俊夫．DPP-4 阻害薬アナグリプチンの有効性および安全性に関する研究─動脈硬化に対する効果の検討も含めて─．診療と新薬．2014; 51: 423-430.
17）Tahara N, Yamagishi SI, Bekki M, et al. Anagliptin, A

Biochem Biophys Res Commun. 2013; 434: 191-196.

Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Ameliorates Arterial13）Watanabe YS, Yasuda Y, Kojima Y, et al. Anagliptin, aStiﬀness in Association with Reduction of Remnant-Likepotent dipeptidyl peptidase IV inhibitor: its single-

Particle Cholesterol and Alanine Transaminase Levels in

crystal structure and enzyme interactions. J Enzyme

Type 2 Diabetic Patients. Curr Vasc Pharmacol. 2016;

Inhib Med Chem. 2015; 30: 981-988.

14: 552-562.

14）遅野井健，道口佐多子，久賀なつみ，他．新規 2 型糖18）P r o m r a t K , K l e i n e r D E , N i e m e i e r H M , e t a l .

尿病患者における栄養素摂取量の変化と個別食事指導

Randomized controlled trial testing the eﬀects of weightの有用性．診療と新薬．2022; 59: 241-251.

loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;15）Ikegami Y, Takenaka Y, Saito D, et al. Anagliptin
Monotherapy for Six Months in Patients With Type 2
Diabetes Mellitus and Hyper-Low-Density Lipoprotein
Cholesterolemia Reduces Plasma Levels of Fasting Low-

51: 121-129.
19）日本糖尿病学会・日本老年医学会 編・著．高齢者糖尿病治療ガイド 2021．文光堂，東京，2021．