特集／心拍数からみた循環器疾患の治療戦略

診療と新薬 2017; 54: 115-119

心拍数からみた高血圧治療戦略
診療と新薬 Web

平光ハートクリニック／院長

平光伸也

いる。つまり，血圧より心拍数の方が，心血管リスは じ め にクとしてのインパクトが強いという結果である。

は循環器領域の診療において重要なバ

本邦での大迫研究では 2），収縮期（家庭）血圧

イタルサインではあるが，エビデンスの乏しさも「135 mmHg 以上 / 未満」，心拍数「70 拍以上 / 未あって，治療のメルクマールとはなりにくいもので満」の 4 群で分けた結果，血圧高値かつ心拍数高値ある。本稿では，高血圧治療において心拍数に対しの群は，血圧低値かつ心拍数低値の群より約 3 倍心ていかにアプローチしていくべきかを考えていきた血管死のリスクが高いという結果を示している。とい。

もに低値の群のリスクを 1 とした場合，「心拍数心拍数

高血圧の治療の 真 の目的は，心血管イベントだけが高値」の群では 2.16 であり，「血圧だけが高抑制であり，患者 QOL を高く保ちながら予後を改値」群の 1.65 を上回っている（ともに高値の群で善することが最終的な目的である。血圧については 3.16）。したがって，この報告でも指標としてのは，1 mmHg であってもそれを低下させることでイ

心拍数のインパクトは血圧を凌駕していると言えベントが抑制され，予後を改善することは明らかとる。

なっている。では，同様のことが心拍数についても

心 不 全 症 例 に 対 す る ivabradine の 効 果 を み たにおいSHIFT 研究において 3），プラセボ群において心拍数て心拍数の測定や評価についてはほとんど触れられと心血管イベントの発生率をみると，ここでも心拍ておらず，現状では明確な指針はないのである。

数が 87 回 / 分以上の群，80 〜 87 回 / 分の群では言えるのであろうか。しかし， JSH2014本稿では，「心拍数の高低，あるいはそれへの介明らかに発生率が高い。一方，Flannery ら 4） は，入は予後と関係するのではないか」という仮説にβ遮断薬の介入により心拍数をコントロールできた

立って，いくつかの疫学調査について検討していき群（55 拍 / 分未満）では，できなかった群（64 拍 /たい。

分超）に比し死亡率が高いことを示している。

Ⅰ．心拍数と予後とに関連はあるか
1）では，高血圧診療・降圧治療において，血圧値と同様に心拍数に対する治療も視野に入れるべきであThomas ら は，男性を 60 歳未満と以上の男性ろうか。この点については Paul ら 5） の検討が興味の 2 群に分け，脈圧と心拍数の複合的な影響を検討深い。高血圧患者を受診時に脈拍の高低で 2 群に分している。その結果，脈圧が高く（ ≧ 65 mmHg），

け， 治 療 後 の 脈 拍 の 高 低 で 2 群 に 分 け た，low-かつ心拍数が高い（80 拍 / 分）群において，とくlow，high-low，low-high，high-high の 4 群 で 予 後に 60 歳未満で明らかに心血管死へのリスクが高いを比較した成績である。その結果，high-high 群でことが示されている。加えてこの報告では，「脈圧もっとも予後が悪く，low-low 群でもっとも予後がが高く心拍数が低い」群よりも，「脈圧が低く心拍良いことは予想通りであるが，治療後に心拍数低下数が高い」群で，よりリスクが高いことが示されてがみられた high-low 群の累積死亡率のグラフが，

28 （116）

診療と新薬・第 54 巻

血 圧

第 2 号（2017 年 2 月）

心拍出量（心臓から送り出される血液量）＝規定因子

心ポンプ機能循環血液量

心収縮力と心拍数

血管内の水分量

β遮断薬

利尿薬

降圧薬の
主な作用点

総末梢
血管抵抗×

血管の太さ（拡張機能）（α遮断薬）Ca 拮抗薬，
ACE 阻害薬，ARB（著者により作図）

図1

血圧調節のメカニズムと主要降圧薬

low-low 群のそれとほぼ重なっている。一方，治療して治療を開始するのは妥当と思われる。それによ後に心拍数の上昇がみられた low-high 群での予後り脈拍数が抑制できない場合には β 遮断薬の適応は，high-high 群に次いで悪い。

を考える。

以上の成績からは，高血圧患者においては心拍数

β 遮断薬は心ポンプ機能について，主に心収縮にも留意すべきであることが推測されるが，血圧が力を抑制し，心拍数を低下させることで降圧をもた正常で高心拍数例において 心拍数だけ を低下さらすが，中枢（血管運動中枢活動低下）や交感神経せる研究はなく，これまで述べた検討から心拍数を終末（ノルアドレナリン分泌抑制）に作用し，交感低下させる介入を行うことが予後の改善につながる神経活性を抑制する機序も血圧低下に寄与する。さという結論は出せない。しかし，少なくとも心拍数

らには腎臓に対して傍糸球体細胞に働きレニン分泌コントロールを念頭に置いた降圧療法は行われるべ抑制による RAA 系抑制の機序も有するとされていきであり，血圧を単に数値として低下させるだけでる。この「心拍出力低下」「交感神経活性抑制」はなく，症状や心拍数等を加味し，患者をトータル「RAA 系抑制」の 3 つのポイントは，すなわち心不に管理する診療が必要であると考える。

全治療薬としての β 遮断薬の作用機序である。つ

Ⅱ．高血圧患者の心拍数にいかにアプローチするか6）

まり，心不全の予防，あるいは潜在的な心不全を想定しての降圧薬として，β 遮断薬は有用性が高い薬物であると考える。では，どの程度の合併症・重山科ら の健康診断受診者 11,463 例の集計をみ篤度で β 遮断薬を導入するのかが問題となるが，ると，そこでの平均脈拍数は 62.0 拍 / 分であるが，これに関してのエビデンスは乏しく，個々の患者に

7）

Farinaro ら の高血圧患者 38,145 例の集計では，即した判断が重要となろう。

80 拍 / 分以上が 3 割を超えている。したがって，本邦の虚血性心疾患に対する β 遮断薬の使用頻高血圧患者での頻脈の頻度は高いことが推測され

度を 2007 年の JCAD Study 8）や 2008 年の CREDO-る。では，心拍数を意識した高血圧治療とは，いかKyoto 9）でみると，1 〜 2 割程度と必ずしも多いもなるかたちが妥当なものであろうか。の で は な い。 し か し， 大 阪 急 性 冠 症 候 群 研 究

血圧とは心拍出量と総末梢血管抵抗の積である（OACIS）の集計では 10）年を追うごとに使用頻度はが，現在降圧薬として多く用いられる Ca 拮抗薬や上がり，2004 〜 2006 年では 5 割を超えている。まRAS 作動薬は後者の末梢血管抵抗に主に作用する

た，2015 年に開催された「第 36 回冠不全研究会ア（図 1）。しかしながら，ACE 阻害薬で血圧をコンンケート」（共催：実地医家のための会／トーアエ

トロールすることで脈拍数が低下する経験は少なくイヨー株式会社）の集計結果では，心筋梗塞や突然なく，多くの Ca 拮抗薬は脈拍を上昇させるもの

死，心不全死の予防効果を目的にした処方として，の，シルニジピンは脈拍も低下させる作用を有す

62 〜 75％の医師が β 遮断薬を挙げている（図 2）。

る。まずは降圧効果を優先し，これらを第一選択と海 外 に 目 を 向 け る と，REACH Registry で は 11），

診療と新薬・第 54 巻

第 2 号（2017 年 2 月）

Hp

29 （117）

GP
11.1％

硝 酸 薬

16.1％

12.0％

カルシウム拮抗薬

18.8％

ニコランジル

5.2％

8.9％

抗血小板薬

41.6％

46.9％

抗凝固薬

3.0％

7.3％

β遮断薬

75.2％

62.0％

脂質代謝異常改善薬

20.6％

20.1％

糖尿病治療薬 1.0％

1.4％

ACE 阻害薬

41.9％

26.8％

ARB

35.8％

34.4％

6.4％

アルドステロン阻害薬

4.2％

4.8％

利 尿 薬

6.5％

6.6％

抗不整脈薬

4.2％

0.9％

ジギタリス

0.8％

0.0％

そ の 他

0.0％

記載なし

7.3％
80 70 60 50 40 30 20 1009.4％
010 20 30 40 50 60 70 80『第 36 回 冠不全研究会「心血管イベント抑制を目指した治療戦略」に関するアンケート集計結果』（2015 年）より転載。
（Hp：病院勤務医，GP：診療所勤務医）

図 2 心筋梗塞，突然死，心不全死の予防効果を目的に処方した薬剤薬

CAD で 63.3％，CVD 等他の疾患を含めたトータル研究会アンケート」の集計結果では，「β 遮断薬投でも半数程度で投与されており，日本の現状の 3 倍与を躊躇する場合の合併症」として，気管支喘息が程度で β 遮断薬が用いられている印象である。後6 〜 7 割の医師から回答されている。こうした不安

述するようにわが国でも β 遮断薬を用いる土壌はを解消すべく，より安全かつ有効な β 遮断薬の要整いつつあると考えられ，今後はさらに多く用いら件を整理していきたい。

れるようになると思われる。
Ⅲ．β 遮断薬を選択するファクター

β 遮断薬の分類については当初よりいくつかのものが提案されてきたが，現在では，「脂溶性である」ことと，「ISA（内因性交感神経刺激作用）がさ て，JSH2014 で は β 遮 断 薬 は， 積 極 的 適 応ない」という，この 2 点が最も重要な要素となって（合併症）のない場合の第一選択の降圧薬には挙げいる。ACC/AHA あるいは ESC のガイドラインでられていないが，筆者は，β 遮断薬はもちろん，慢性心不全に対し推奨され，本邦で使用できる βドキサゾシン等の α 遮断薬も，常に選択肢として遮断薬はカルベジロールとビソプロロールの 2 剤で念頭に置いている。とくに β 遮断薬は「心不全」あるが，これらはいずれも脂溶性である。本邦で多「頻脈」「狭心症」「心筋梗塞後」を合併する高血圧く用いられてきた β 遮断薬としては，この 2 剤にに対する「主要降圧薬」として明記されていること加えてアテノロールがある。アテノロールは降圧・から，今日のように合併症のない高血圧患者を診る心拍数低下に対する効果に優れていることから本邦ことがむしろ少ないような高齢化社会においては，で多く用いられてきている。

β遮断薬の併用は常に意識されるべきであろう。

この 3 剤を区別するものとして代謝経路がある。

しかしながら，本邦ではなお β 遮断薬の使用をカルベジロールは 100％肝代謝，アテノロールは躊躇する向きも多い。先に触れた「第 36 回冠不全

100％腎代謝で，ビソプロロールは肝・腎が半々と30 （118）

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される。カルベジロールの効果に個人差があることある。ビソプロロールは β 遮断薬として強力であが指摘されているが，これは本剤が肝代謝であるこる分，実地医家にとっては使いづらい側面もあるとも一因であると推測される。一方，腎代謝であるが，テープ剤での緩徐な作用は大きなメリットであアテノロールでは，とくに高齢の患者においては潜ると考える。

在的腎機能低下に留意しなければならない。その観

お わ り に点からは，ビソプロロールは実地医家にとって使い勝手が良い β 遮断薬と言えよう。

本稿では心拍数に着目した高血圧治療について，降圧効果・心拍数低下作用としては，ビソプロβ遮断薬，なかでもビソプロロールの有用性についロールとアテノロールには大きな違いはないとされて述べてきた。頻脈の改善を念頭に置いた降圧薬とており，われわれもこの 2 剤をそれぞれ切り替えるしての β 遮断薬の適応をまとめると，① 他の降圧検討を行っているが，両者で差は認められなかっ薬を内服しているが降圧が不十分，② 心拍数が 80た。また，ビソプロロールの用量が 2.5 mg であっ拍 / 分以上，③ 早朝の高血圧・頻脈（交感神経緊ても，血圧・心拍の抑制の目的としては十分な量で張型）が挙げられ，さらにビソプロロールのテープ12）あることをわれわれは確認している 。

剤については，④ 内服が困難な患者に対しメリッ

カルベジロールとビソプロロールの比較では，ビトが大きいと考えられる。

ソプロロールがより降圧効果・心拍数低下効果がよいとされている 13）。また，心房細動合併心不全に対COI（conﬂict of interest）の開示：本論文を掲載するにあし，心拍数，BNP，心房細動非検出についてビソたり，トーアエイヨー株式会社による財政支援を受けた。

14）

プロロールが優位とする報告がなされている 。

文

献では，β 遮断薬と他の降圧薬との比較ではどうであろうか。各種降圧薬の肥大心退縮効果をみた
1996 年のメタアナリス 15）では，β 遮断薬を含むそ

1）Thomas F, Bean K, Provost JC, et al: Combined eﬀects
of heart rate and pulse pressure on cardiovascularmortality according to age. J Hypertens 2001; 19: 863-9.の他の降圧薬に比し，ACE 阻害薬が有用であると

2）Hozawa A, Ohkubo T, Kikuya M, et al: Prognostic value

されたが，ここで比較されている β 遮断薬はほとof home heart rate for cardiovascular mortality in theんどがプロプラノロールである。2004 年，2005 年

general population: the Ohasama study. Am J Hypertensに高血圧治療としてアテノロールを用いることに否

2004; 17(11 Pt 1): 1005-10.
3）Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al; SHIFT

定 的 な メ タ ア ナ リ シ ス が Lancet に 掲 載 さ れInvestigators: Ivabradine and outcomes in chronic heartた 16）17）。ビソプロロールには代表的な ACE 阻害薬

failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.

であるエナラプリルと同等な心肥大退縮効果がある
18）とされ ，また，ビソプロロールとアテノロールとでは退縮効果に差があることが実験的に示されている 19）。
これらの報告を総合的に考えると，ビソプロロー
ルはアテノロール等の β 遮断薬とは異なる作用を有する可能性が示唆され，これまでの β 遮断薬に対して持たれてきたネガティブなイメージは，ビソプロロールを用いることでその多くが払拭されることが想像される。
ビソプロロールにはテープ剤が上市されている。
血圧，脈拍数に対する効果として，テープ剤 8 mgの経口製剤 5 mg との非劣性が確認されているのにLancet 2010; 376: 875-85.
4）Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah B, et al: Analysis ofrandomized controlled trials on the eﬀect of magnitudeof heart rate reduction on clinical outcomes in patientswith systolic chronic heart failure receiving β-blockers.
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5）Paul L, Hastie CE, Li WS, et al: Resting heart rate
pattern during follow-up and mortality in hypertensive
patients. Hypertension 2010; 55: 567-74.
6）山科章：特集：β 遮断薬はこう使いこなせ─基本の理 解 と 処 方 tips ─ 1． 心 拍 数 と 循 環 器 疾 患．Heart
View 19(13): 8, 2015.
7）Farinaro E, Stranges S, Guglielmucci G, et al: Heartrate as a risk factor in hypertensive individuals. The
Italian TensioPulse Study. Nutr Metab Cardiovasc Dis
1999; 9: 196-202.

加え，注目されるのは投与後の血漿中濃度が，経口8）K o h r o T , H a y a s h i D , O k a d a Y , e t a l ; J C A D

製剤に比しより緩徐で，かつ長時間持続することにInvestigators: Effects of medication on cardiovascular

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第 2 号（2017 年 2 月）

31 （119）

events in the Japanese coronary artery disease (JCAD)eﬀects of carvedilol vs bisoprolol for severe congestive

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heart failure. Circ J. 2010; 74: 1127-34.

剛：CREDO-Kyoto 研究における冠血

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行再建術後患者に対する各種薬物治療と予後との関係

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─硝酸薬の位置づけを中心に─．診療と新薬 2008; 45:

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9）古川裕，木村1996; 275: 1507-13.

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10）佐藤洋，堀正二：大阪急性冠症候群研究（OACIS）

16）Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH: Atenolol in

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hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364:

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11）Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, et al; REACH Registry17）Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O: Should βInvestigators: International prevalence, recognition, andblockers remain ﬁrst choice in the treatment of primary

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hypertension? A meta-analysis. .Lancet 2005; 366:

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1545-53.

12）平光伸也：ビソプロロールフマル酸塩（メインテー18）Gosse P, Roudaut R, Herrero G, et al: β-blockers vs.

トⓇ）の本態性高血圧症に対する臨床評価─低用量の効

angiotensin-converting enzyme inhibitors in

果と用量依存性の検討─．Prog Med 2008; 28: 1477-81.

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blocking agents on the microcirculation of healthy19）Weiss RJ, Rauscher A, Shaw D: Eﬀect of Bisoprolol andsubjects and of hypertensive patients. Int J Clin

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14）Konishi M, Haraguchi G, Kimura S, et al: Comparative