原著論文

診療と新薬・第 54 巻
診療と新薬 2017; 54: 483-487

第 4 号（2017 年 4 月）

インスリン グラルギン U300 を用いた
セルフタイトレーションの検討

111

診療と新薬 Web

ほたるのセントラル内科

内田大学

● 要約
インスリン グラルギン U300（Gla-300）に適したセルフタイトレーション法の検討を行った。対象は HbA1c ≧ 7.0％の外来 2 型糖尿病患者 19 例。自己血糖測定の結果で，連続して測定した 3 日間の空腹時血糖値（FBG）が 100 mg/dL 以上の場合，Gla-300 を 1 単位増量する方法（3-3-1 法）と，5日間の FBG の結果で同様の調節を行う 5-3-1 法の 2 群に無作為に割り付け，DPP-4 阻害薬併用下にGla-300 の調節を行った。HbA1c 7％未満達成率，目標血糖値到達に要した日数，Gla-300 の投与量，HbA1c 値の変化量，低血糖の頻度，体重の変化量はいずれも両群間で有意差はなかった。Gla-300 のセルフタイトレーション法として，3-3-1 法と 5-3-1 法はいずれも外来にて安全に血糖コントロール改善を行える方法である。
Key words：外来 2 型糖尿病，インスリン グラルギン U300（Gla-300），BOT（Basal supported OralTherapy），自己血糖測定（SMBG），セルフタイトレーション緒

空腹時血糖 1 回の測定を中心として行うため簡便で

言あり，ゆっくりと基礎インスリンを増量することか

2 型糖尿病では，通常，食事運動療法で血糖改善

ら低血糖の頻度も少ない。このため，インスリン治が不十分な場合に内服薬治療が開始され，さらにイ療を外来でも比較的簡単に導入することができ，インスリン製剤や GLP-1 受容体作動薬などの注射製ンスリン導入の標準的方法として普及してきてい剤が追加されるというように，段階的に治療されてる。

いる。しかしながら，糖尿病データマネジメント研

BOT により治療効果を十分上げるためには，空究会の最近の報告によると，インスリン製剤が導入

腹時血糖値をしっかりと 100 mg/dL 前後までコンさ れ た 症 例 で は HbA1c ≧ 7.0 ％ の 割 合 が 63.0 〜トロールすることが，肝臓の糖産生抑制においても

1）69.9％と血糖コントロールが不良である 。この理

膵 β 細胞のインスリン分泌能改善のためにも重要

由は複数考えられるが，医療従事者も患者もインスであると考えられている 3）4）。空腹時血糖値を良好

リン治療の開始を躊躇して早期インスリン導入がなにコントロールするためには基礎インスリン量をタされていないことが大きく影響していると思われイトレーションする必要があるが，従来は医師が患

2）者の SMBG データを確認してインスリン量を指導

近年，インスリン導入の方法として従来の経口糖する医師主導型のタイトレーションが一般的であっ尿病薬治療に 1 日 1 回の基礎インスリン製剤を追た。しかし，近年，患者自身が SMBG データをも加する BOT（Basal supported Oral Therapy）が注とに一定の法則を用いてインスリン量を調節するセ目されている。BOT はインスリン注射が 1 回だけ

ルフタイトレーションが徐々に普及してきており，であるため，医療従事者にも患者にも抵抗感が少な

医師主導型と比べての患者主導型セルフタイトレー

く，自己血糖測定（SMBG）によるモニタリングもションの有用性が報告されている 5）。

る 。

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表１

症例の背景

全 症 例
症例数
年齢（歳）
罹病期間（年）
BMI
治療前 HbA1c（％）

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3-3-1 法5-3-1 法

群間の有意確率1910955.1 ± 11.0
11.4 ± 12.4
26.2 ± 4.9
9.6 ± 2.3

50.5 ± 9.8
8.0 ± 9.1
28.5 ± 5.6
10.1 ± 32.9

60.2 ± 10.3
15.1 ± 14.923.7 ± 2.1
9.0 ± 1.3

0.050
0.221
0.030*
0.290

平均 ± SD*p ＜ 0.05：対応のない t 検定

インスリン グラルギン U100（Gla-100）は，セ調節を行う 5-3-1 法の 2 群に無作為に割り付け，原ルフタイトレーションによって安全かつ良好な血糖則として DPP-4 阻害薬併用下に Gla-300 の調節をコントロールが可能であったとの報告がいくつかな行った。

されており，実臨床でも活用されているが，基礎イ全症例および両群の症例背景を表 1 に示す。

ンスリンの作用時間が異なることで，血糖安定化にFBG が 1 回でも 100 mg/dL 未満となった場合，要する時間も総じて変わることをインスリン デグ

そこで Gla-300 の投与量を固定しセルフタイトレー

ルデクの登場で経験している。そのため，それぞれションは終了とした。Gla-300 の初回投与量は 4 単の薬剤に適したセルフタイトレーション方法を検討

位で固定した。FBG が 80 mg/dL 未満となった場合することは，今後の臨床現場における重要な課題のは Gla-300 を 1 単位減量した。

一つであると考える。

全例で未治療の進行した網膜症がないことを確認

インスリン グラルギン U300（Gla-300）は従来して試験を開始した。の Gla-100 の濃度を 3 倍に濃縮した製剤であり，よ主要評価項目を HbA1c 7％未満達成率とし，副り長い持効性と効果の安定性が特長の新規持効型イ

次評価項目としては，目標血糖値到達に要した日ンスリン製剤である。従来，Gla-100 では 3 日間の数，Gla-300 の投与量，目標血糖値までのタイト

SMBG データを用いたセルフタイトレーション法

レーション終了時または 12 週以前にタイトレー5）が提唱され，実臨床でも用いられてきた 。そこでションが終了した場合はその時点の HbA1c 値の変今回，Gla-300 においても従来の Gla-100 で実施さ化量，HbA1c 値，低血糖の頻度，体重の変化量をれてきたセルフタイトレーションの手法と同様の方比較した。

法で実施することができるのかどうか，加えて，低血糖は SMBG のデータで 70 mg/dL 未満となっGla-300 として新たなセルフタイトレーションの方た場合とし，重症低血糖は「改善のために第三者の法を検討することを目的として臨床研究を行った。

介助を必要とした低血糖」と定義した。

対 象 と 方 法

結1）対象

果

HbA1c 7％未満達成率は 3-3-1 法で 60％（6 例 /未治療または経口血糖降下薬 ± 基礎 / 混合型イ10 例），5-3-1 法で 33％（3 例 /9 例）であり，両群ンスリン 1 日 1 回投与で HbA1c ≧ 7.0％の外来 2 型間に有意差は認められなかった（p ＝ 0.245）（図糖尿病患者 19 例。

1）。目標血糖値到達に要した日数は 3-3-1 法で 41.92）方法± 36.4 日，5-3-1 法で 50.6 ± 60.1 日で（p ＝ 0.706）

SMBG の結果で患者自身がインスリン量を調節（図 2），タイトレーションに用いたインスリン量はするセルフタイトレーション法を行った。連続して3-3-1 法で 16.7 ± 11.8 単位，5-3-1 法で 13.8 ± 12.5測定した 3 日間の空腹時血糖値（FBG）がすべて単 位 で あ っ た（p ＝ 0.623）（ 図 3）。HbA1c 値 は100 mg/dL 以上の場合，Gla-300 を 1 単位増量する

3-3-1 法で 10.1 ± 2.9％から 7.6 ± 1.8％へ 2.5 ± 2.1

方法（3-3-1 法）と，5 日間の FBG の結果で同様の％低下，5-3-1 法では 9.0 ± 1.3％から 7.5 ± 1.4％へ

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7047.4（9 例）3033.3（3 例）20

目標血糖値到達所要日数（日）HbA1c 7%未満達成率（％）

60.0（6 例）

50113 （485）60

p ＝ 0.245

60

40

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p ＝ 0.706

50
46.0± 47.84050.6± 60.141.9± 36.4

30

2010

1000
全症例

3-3-1 法5-3-1 法全症例対応のない母比率の差検定

3-3-1 法5-3-1 法

平均± SD，対応のない t 検定

図 1 HbA1c 7％未満達成率

図 2 目標血糖値到達に要した日数

p ＝ 0.623

全症例

30

3-3-1 法5-3-1 法0−120− 1.51515.416.713.8

10ΔHbA1c（％）

インスリン単位（U）

25− 2.0−2− 2.5−350
全症例

3-3-1 法5-3-1 法

−4p ＝ 0.312
平均± SD，対応のない t 検定

平均± SD，対応のない t 検定
タイトレーション終了時の Gla-300 量：4〜41 単位

図 4 HbA1c 値の変化量

図 3 タイトレーション終了時の Gla-300 の用量考察

1.5 ± 2.0％低下した（p ＝ 0.312）（図 4）。低血糖のBOT において基礎インスリン量のタイトレー

頻 度 は 3-3-1 法 で 0.60 ± 1.07 回 / 人，5-3-1 法 でションの際に DPP-4 阻害薬を併用すると，インス0.67 ± 2.00 回 / 人 で あ っ た（p ＝ 0.928）（ 図 5）。

リン量が節約でき，低血糖の頻度を軽減し，より良体重変化量は 3-3-1 法で− 2.6 ± 5.2 kg，5-3-1 法でい血糖管理が可能となることが報告されている 6）。

− 0.3 ± 2.6 kg であった（p ＝ 0.185）（図 6）。

そのため，今回の BOT における基礎インスリンのタイトレーションは原則として DPP-4 阻害薬の併用下に行った。基礎インスリン量の調節には従来，

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p ＝ 0.928

3

全症例

3-3-1 法5-3-1 法− 0.3

2.5−11.5

10.5− 1.7−22Δ体重（kg）

一人当たりの低血糖回数（回）

00.60

0.630.67− 2.6−3−4−5−6−70
全症例

3-3-1 法5-3-1 法−8平均± SD，対応のない t 検定

p ＝ 0.185

低血糖はすべてタイトレーション終了後に生じている。

平均± SD，対応のない t 検定

図 5 低血糖の頻度（SMBG で＜70 mg/dL）

図 6 体重の変化量

医療従事者がインスリン量の指示を与えていたが，HbA1c は 7.4 〜 15.9％と幅広く分布し，個人差が近年患者自身が行うセルフタイトレーションの有用大きかったためと思われる。症例の背景を均一にそ

5）性が注目されている 。セルフタイトレーションにろえて行えば，目標血糖値到達に要する日数に差がは患者がより積極的に治療に参加することで，治療出て，3-3-1 法でさらに日数が短縮できた可能性が意欲が改善する利点も考えられることから，今回，あると考えられる。

Gla-300 に適したセルフタイトレーション法を検討

タイトレーションが終了した時点での HbA1c 値した。従来の Gla-100 では 3-3-1 法によるセルフタには両群間に有意差はなく，血糖コントロールにおイトレーションによって安全かつ確実なタイトレーいては同等の効果であった。また，全症例の経過中ションが可能であるとする報告がいくつかなされての低血糖回数は 12 回であり一人当たり 0.63 回と少い る が， 今 回 は Gla-300 の 特 性 を 考 え， 従 来 のなく，両群間に差はなかった。重症低血糖は一人も3-3-1 法に加え，新たな選択肢として 5-3-1 法も併生じておらず，セルフタイトレーションでも低血糖せて検証することで Gla-300 の最適なセルフタイトに対する安全性に問題はなかった。通常，様々なイレーション方法の検討を行った。

ンスリン治療を導入すると体重は増加する傾向にあ

両群の比較では，HbA1c 7％未満達成率は 3-3-1ることが報告されている 7）。これは，おそらく過食法で 60％，一方 5-3-1 法では 33％と 3-3-1 法の方がした分の栄養がインスリン作用により脂肪組織に蓄達成率は高かったが，症例数が限られているため両積されるためと思われる。一方，今回の検討では，群で有意な差を示すまでには至らなかった。しかし

19 人中 9 人が体重減少の方向に移行し，全症例のながら治療前 HbA1c がより高値であった 3-3-1 法

平均でも体重は 1.7 kg 減少していた。体重への影で達成率がより高かった点は重視すべきポイントで響は両群間に差を認めなかった。この理由としてあると考えられる。

は，未治療で糖尿病と診断された直後に今回の研究

目標血糖値到達に要する日数は 3-3-1 法の方が 9に参加した 2 症例において，− 12.5 kg と− 10 kg

日間短くなったが，結果的に両群間に有意差は認めの大幅な体重減少を認めたこと，また，セルフタイられなかった。今回は症例数が限定的だったことにトレーションの導入によって，治療のモチベーショ加え，試験に参加した症例が非常に多彩で，治療前ンが上がり生活習慣の改善を認めた症例があったこ

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115 （487）となどが考えられる。あるいは本治療では低血糖がthe Diabetes Attitudes, Wishes And Needs（DAWN）少なかったことから，低血糖に対する予防的な補食JAPAN study. PLoS One 2012; 7: e36361.

が行われなかった可能性も十分に考えられる。
結論として，Gla-300 のセルフタイトレーション

3）DeFronzo RA: Lilly lecture 1987. The triumvirate: betacell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM.
Diabetes 1988; 37: 667-87.

方 法 と し て， 従 来 の Gla-100 で 用 い ら れ て い る4）Pennartz C, Schenker N, Menge BA, et al: Chronic

3-3-1 法をそのまま用いても安全かつ確実に血糖コ

reduction of fasting glycemia with insulin glargine

ントロール改善を行うことができた。加えて，新たimproves first- and second-phase insulin secretion inに検討した 5-3-1 法でも外来にて安全に血糖コント

patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34:
2048-53.

ロール改善を行うことができた。この 2 つの手法は5）Garg SK, Admane K, Freemantle N, et al: Patient-led

患者の年齢や状態などによって選択することが可能

versus physician-led titration of insulin glargine in

であり，セルフタイトレーションの適応症例を従来

patients with uncontrolled type 2 diabetes: a randomized

よりも広げてくれる可能性があることが示唆された。

multinational ATLAS study. Endocr Pract 2015; 21:143-57.
6）Mathieu C, Shankar RR, Lorber D, et al: A randomized

文献

clinical trial to evaluate the efficacy and safety of coadministration of sitagliptin with intensively titrated

1）糖尿病データマネジメント研究会：基礎集計資料（2013年度）．http://jddm.jp/data/index-2013.html（2017 年 1月閲覧）
2）Ishii H, Iwamoto Y, Tajima N: An exploration of barriers
to insulin initiation for physicians in Japan: ﬁndings frominsulin glargine. Diabetes Ther 2015; 6: 127-42.
7）Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al; 4-T Study
Group: Three-year eﬃcacy of complex insulin regimens
in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 361: 1736-47.