原著論文

診療と新薬 2021; 58: 705-719

多発性硬化症患者に対する
フマル酸ジメチル（テクフィデラⓇ）の安全性と有効性：
国内使用成績調査中間報告〜多発性硬化症治療歴別サブグループ解析〜

越智博文 1）／横山和正 2）／佐藤弥生 3）／佐藤竜介 3）／牧岡大器 3）／
金 明寿 3）／山村 隆 4）
● 要旨【背景】フマル酸ジメチル（DMF）は，本邦では 2016 年に承認された経口の多発性硬化症（MS）治療薬であり，MS の治療歴のない患者への使用も認められている。DMF の安全性と有効性は国内外の臨床試験と欧米を中心とした実臨床研究で多く報告されているが，MS 治療歴のない患者を含め，日本人の実臨床データは十分でない。
【目的】DMF の国内実臨床下での安全性と有効性を把握するために実施している使用成績調査からの中間解析データを用いて行った，MS 治療歴有無別のサブグループ解析結果を報告する。
【方法】使用成績調査は本邦にて DMF による治療を受けた患者全例を対象に実施中であり，本中間解析には 2017 年 2 月の調査開始から 2020 年 3 月までのデータを用いた。安全性評価項目は有害事象，重篤な有害事象，リンパ球数減少，白血球減少等，有効性評価項目は年間再発率，身体機能障害スケール（EDSS）スコアの平均値の推移，身体障害が 3 カ月以上改善・維持・進行した患者の割合，等とした。
【結果】安全性解析対象は 1253 名，有効性解析対象は 1241 名であり，そのうち MS 治療歴なしの患者は安全性解析対象で 346 名，有効性解析対象で 338 名であった。DMF 投与期間の中央値は 364.0 日であった。有害事象は全体集団で 866 名（69.1％），MS 治療歴なし集団で 226 名（65.3％），MS 治療歴あり集団で 640 名（70.6％）であった。重篤な有害事象は全体集団で 116 名（9.3％），MS 治療歴なし
集団で 28 名（8.1％），MS 治療歴あり集団で 88 名（9.7％）に認められた。有害事象の内容は，いずれも全体集団と同様の傾向であった。リンパ球数はいずれの集団でも 60％以上の患者で正常下限値（1000/mm3）以上が維持された。年間再発率はいずれの集団でも投与開始前 1 年間と比べて投与開始後 1 年目
で有意に減少し（p ＜ 0.0001），投与開始後 12 カ月時の EDSS スコアにより評価した身体障害の進行度
はいずれの集団でも 90％以上の患者で「維持」または「改善」であった。
【結論】報告された安全性，有効性データは既報の全体集団と同様であり，新たな安全性の懸念は認められなかった。本報告は中間報告のため，本調査の最終的な安全性，有効性の評価には継続した調査が必要である。
キーワード：フマル酸ジメチル，多発性硬化症，使用成績調査，テクフィデラ，治療歴なし

1）愛媛大学大学院医学系研究科脳神経内科・老年医学
2）順天堂大学医学部附属順天堂医院脳神経内科学
3）バイオジェン・ジャパン株式会社
4）国立精神・神経医療研究センター神経研究所免疫研究部
連絡著者：佐藤弥生（〒 103-0027 東京都中央区日本橋 1 丁目 4-1

Email：yayoi.sato@biogen.com）

診療と新薬 Web

2

（706）

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

解析が行われ，その安全性と有効性が示された 7）。

は じ め に

しかしながら日本人における DMF の臨床データ

多発性硬化症（multiple sclerosis，MS）は進行

は，APEX 試験での日本人患者合計が 56 名，その性の疾患であり，早期診断し早期に治療を開始する

うち MS 治療歴のない患者は 25 名といずれも少なことが重要である。フマル酸ジメチル（dimethylく，日本人患者に対する DMF の安全性と有効性のⓇ（ 以下，DMF）は 2013
fumarate，テクフィデラ ）情報は不十分である 7）。

年に米国で初めて承認され，2021 年 3 月現在，全

我々は，DMF の使用実態下での安全性と有効性

世界 70 カ国以上で承認されている経口の MS 治療の調査を目的に全例使用成績調査を実施中であり，

薬 で あ る。 欧 米 で は 再 発 寛 解 型 多 発 性 硬 化 症

以前に全体集団を対象とした中間解析結果を報告し（relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS）また 8）。本論文では，上記中間解析データを用いてたは再発型 MS のファーストライン治療薬（他の行った MS 治療歴別サブグループ解析の結果を報告

MS 治療薬による治療歴を必要としない）として承し，それぞれの集団における DMF の安全性と有効認されており，2021 年 6 月 30 日の時点で，臨床試性を示す。

験参加の 6413 名（1 万 4292 人年）を含め，世界で53 万 7432 名（111 万 9293 人 年 ） 以 上 の 患 者 が対 象 と 方 法

DMF の投与を受けている。本邦では 2016 年 12 月

本調査は，「医薬品の製造販売後の調査及び試験に「多発性硬化症の再発予防および身体的障害の進の実施の基準に関する省令」（平成 16 年 12 月 20

行抑制」の適応症で承認されており，欧米と同様に

日厚生労働省令第 171 号）を遵守して実施中の，他の MS 治療歴のない患者に対しても治療に用いる

DMF 投与患者全例を対象とした，患者 1 人あたり1）ことができる 。

の観察期間 2 年間の使用成績調査である。本中間解

欧 米 で は，2 つ の 第 Ⅲ 相 試 験（DEFINE，

析 で は，2017 年 2 月 の 調 査 開 始 か ら 2020 年 3 月

CONFIRM）の併合解析によってプラセボ群と比較

26 日時点までのデータのうち，データ公表の同意

して DMF 投与群での MS の再発と身体障害進行にが得られた全患者のデータを用いて全体集団および2）

対する抑制効果が示されている 。また，同併合解治療歴別に解析，評価した。

析により DMF は新規診断（診断後 1 年以内かつ疾本 調 査 で は， 疾 患 修 飾 薬（disease modifying

患修飾薬による治療歴のない）RRMS 患者に対し

drug，DMD），免疫抑制剤（ステロイドパルス［静ての有効性が示され，その有効性は全体集団よりも

注］および経口ステロイドを除く）を含めた，MS

新規診断 RRMS 患者において数値的に高かったこ

再発予防薬による治療歴がない患者を MS 治療歴な

3）とが報告された 。DEFINE/CONFIRM の延長試験である ENDORSE でも新規に診断された RRMS 患者への高い有効性が示唆された

4）〜 6）

しの患者と定義した。
安全性評価項目は，有害事象および重篤な有害事
象，投与中止に至った有害事象，リンパ球数および。

安全性では，発現頻度の高い有害事象として，潮白血球数の平均値の推移とした。

紅関連有害事象と消化器系有害事象が報告されてい有効性評価項目は年間再発率，投与開始後初回再る。また，DMF の投与によりリンパ球数の減少が発までの期間と再発が認められた患者の割合，身体報告されているほか，リンパ球が減少した患者にお機 能 障 害 ス ケ ー ル（EDSS，expanded disability

いて，進行性多巣性白質脳症（PML）が海外で報

status scale）の平均値の推移，3 カ月以上持続する

告されている（2021 年 3 月時点で，10 万患者年あEDSS の改善，維持，進行した患者の割合，ガドリたり 1.07 人）。新規に診断された RRMS 患者で報ニウム（Gd）造影病巣の有無と病巣数の変化（脳告されている DMF の主な有害事象は潮紅関連有害MRI）とした。再発は 24 時間以上持続する神経症

事象と消化器系有害事象等であり，これは全体集団状の増悪と定義し，再発の発現から 30 日以内に生3）で認められた有害事象と同様であった 。

じた新規または再発性の神経症状の増悪は同じ再発

日本を含むアジアと欧州で実施された APEX 試とした。EDSS によって評価される身体障害の「改験では MS 治療歴のない患者を対象にサブグループ

善 」，「 維 持 」，「 進 行 」 は 以 下 の よ う に 定 義 し診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

3 （707）

表 1 患者背景（安全性解析対象）
例 数（％）性 別

年 齢

MS 発症年齢

背景因子

全体（n ＝ 1253）

MS 治療歴なし（n ＝ 346）

MS 治療歴あり（n ＝ 907）

男性
女性

354（28.3）
899（71.8）

109（31.5）
237（68.5）245（27.0）662（72.9）

15 歳未満15 歳以上，25 歳未満
25 歳以上，35 歳未満
35 歳以上，45 歳未満
45 歳以上，55 歳未満
55 歳以上，65 歳未満
65 歳以上2（ 0.2）83（ 6.6）245（19.6）437（34.9）332（26.5）
106（ 8.5）48（ 3.8）0（ 0.0）35（10.1）
72（20.8）
108（31.2）
95（27.5）24（ 6.9）12（ 3.5）2（ 0.2）48（ 5.3）
173（19.1）
329（36.3）
237（26.1）82（ 9.0）36（ 4.0）

患者数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値，最大値］

1253
41.5 ± 11.5
41.0［14，83］346
40.6 ± 12.2
41.0［15，83］907
41.9 ± 11.3
42.0［14，78］

15 歳未満15 歳以上，25 歳未満
25 歳以上，35 歳未満
35 歳以上，45 歳未満
45 歳以上，55 歳未満
55 歳以上，65 歳未満
65 歳以上未記載

20（ 1.6）
267（21.3）
426（34.0）291（23.2）
139（11.1）
32（ 2.6）3（ 0.2）75（ 6.0）2（ 0.6）50（14.5）
107（30.9）95（27.5）
51（14.8）
12（ 3.5）2（ 0.6）27（ 7.8）18（ 2.0）217（23.9）319（35.2）
196（21.6）
88（ 9.7）20（ 2.2）
1（ 0.1）48（ 5.3）

患者数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値，最大値］

1178
32.6 ± 10.7
31.0［6，72］319
35.3 ± 10.9
35.0［14，72］859
31.6 ± 10.4
30.0［6，65］1155（93.0）＊73（ 5.9）＊14（ 1.1）＊

328（97.0）†6（ 1.8）†4（ 1.2）†827（91.5）
67（ 7.4）
10（ 1.1）

1 年未満
1 年以上 2 年未満
2 年以上 5 年未満
5 年以上 10 年未満
10 年以上不明

157（12.5）103（ 8.2）
207（16.5）281（22.4）
430（34.3）75（ 6.0）134（38.7）44（12.7）
48（13.9）36（10.4）
57（16.5）
27（ 7.8）23（ 2.5）
59（ 6.5）
159（17.5）245（27.0）373（41.1）48（ 5.3）

患者数
平均値 ± 標準偏差（月）中央値［最小値，最大値］（月）1178
103.9 ± 91.7
84.0［0，696］

319
54.7 ± 76.8
17.0［0，408］

859
122.2 ± 90.1
104.0［2，696］

0 〜 2.5
3.0 〜 5.5
6.0 以上未記載

745（59.5）273（21.8）
147（11.7）
88（ 7.0）212（61.3）90（26.0）22（ 6.4）
22（ 6.4）

533（58.8）183（20.2）
125（13.8）66（ 7.3）1165
2.5± 2.1
2.0［0.0，9.0］3242.3± 1.8
2.0［0.0，8.5］841
2.6± 2.2
2.0［0.0，9.0］

再発寛解型
MS 病型
二次進行型
（MS 治療歴ありの症例のみ）
一次進行型

MS 発症から
DMF 投与開始までの期間（罹病期間）

投与開始時点の
EDSS

＊

患者数
平均値± 標準偏差
中央値［最小値，最大値］

n ＝ 1242（11 名は RIS または CIS のため除外）；† n ＝ 328（8 名は RIS または CIS のため除外）；
CIS, clinically isolated syndrome; DMF, dimethyl fumarate; EDSS, expanded disability status scale; MS, multiple sclerosis;
RIS, radiologically isolated syndrome

4

（708）

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

表 1 患者背景（安全性解析対象）（つづき）
例 数（％）
背景因子

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり（n ＝ 1253）（n ＝ 346）（n ＝ 907）

0回
1回
2 回以上
不明

594（47.4）
376（30.0）217（17.3）
66（ 5.3）

87（25.1）
164（47.4）
57（16.5）
38（11.0）507（55.9）212（23.4）160（17.6）28（ 3.1）

患者数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値，最大値］

1187
0.8 ± 1.1
0.0［0，11］308
1.0 ± 1.0
1.0［0，10］879
0.7 ± 1.2
0.0［0，11］なし
あり
未撮影または不明
未記載

380（30.3）
117（ 9.3）
340（27.1）
416（33.2）

117（33.8）48（13.9）100（28.9）81（23.4）

263（29.0）69（ 7.6）240（26.5）335（36.9）

患者数
平均値 ± 標準偏差
中央値［最小値，最大値］

116
2.2 ± 3.3
1.0［1，32］47
2.0 ± 1.6
1.0［1，8］69
2.3 ± 4.0
1.0［1，32］

DMF 投与開始 12 週前のT2 強調病巣（脳 MRI）

なし
あり
1 個以上 3 個以下
4 個以上 8 個以下
9 個以上
個数不明
未撮影または不明
未記載

34（ 2.7）
802（64.0）103（ 8.2）
199（15.9）497（39.7）3（ 0.2）1（ 0.1）416（33.2）

10（ 2.9）
255（73.7）42（12.1）
82（23.7）
131（37.9）0（ 0.0）0（ 0.0）81（23.4）

24（ 2.7）547（60.3）
61（ 6.7）

合併症‡

なし
あり
肝疾患
腎疾患
重篤な感染症・日和見感染症
悪性腫瘍
自己免疫性疾患・膠原病
自己抗体のみ陽性その他
不明

613（48.9）629（50.2）
119（ 9.5）
13（ 1.0）6（ 0.5）17（ 1.4）
64（ 5.1）
8（ 0.6）568（45.3）
11（ 0.9）214（61.9）130（37.6）
18（ 5.2）
3（ 0.9）3（ 0.9）5（ 1.5）11（ 3.2）
1（ 0.3）112（32.4）
2（ 0.6）399（44.0）499（55.0）101（11.1）
10（ 1.1）
3（ 0.3）12（ 1.3）
53（ 5.8）7（ 0.8）456（50.3）
9（ 1.0）

既往歴‡

なし
あり
肝疾患
腎疾患
重篤な感染症・日和見感染症
悪性腫瘍
その他
不明

904（72.2）339（27.1）30（ 2.4）
13（ 1.0）40（ 3.2）40（ 3.2）
280（22.4）10（ 0.8）

260（75.1）
84（24.3）
4（ 1.2）3（ 0.9）9（ 2.6）14（ 4.1）
71（20.5）2（ 0.6）644（71.0）
255（28.1）
26（ 2.9）10（ 1.1）
31（ 3.4）
26（ 2.9）209（23.0）8（ 0.9）

DMF 投与開始前
過去 1 年間の再発回数

DMF 投与開始 12 週前のGd 造影病巣の有無
および病巣数（脳 MRI）‡

全体

117（12.9）366（40.4）
3（ 0.3）1（ 0.1）355（36.9）

CTCAE v4.0 J-COG; CTCAE, common terminology criteria for adverse events; Gd, gadolinium; MS, multiple sclerosis

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

5 （709）

表 1 患者背景（安全性解析対象）（つづき）
例 数（％）
背景因子

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり（n ＝ 1253）

全（n ＝ 346）（n ＝ 907）

正常下限値以上（1000/mm3 以上）

856（68.3）

290（83.8）566（62.4）

正常下限値未満（1000/mm3 未満）

267（21.3）

19（ 5.5）248（27.3）

96（ 7.7）9（ 2.6）87（ 9.6）

グレード 2（500/mm3 以上 800/mm3 未満）

79（ 6.3）9（ 2.6）70（ 7.7）

グレード 3（200/mm3 以上 500/mm3 未満）

83（ 6.6）1（ 0.3）82（ 9.0）

グレード 4（200/mm3 未満）

9（ 0.7）0（ 0.0）9（ 1.0）未記載

130（10.4）37（10.7）

93（10.3）

0剤
1剤
2 剤以上

346（27.6）542（43.3）
365（29.1）

346（100.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）542（59.8）
365（40.2）

なし
あり
インターフェロンβ-1a
インターフェロンβ-1b
ナタリズマブフィンゴリモド
グラチラマー酢酸塩

346（27.6）907（72.4）273（21.8）
158（12.6）33（ 2.6）
248（19.8）124（ 9.9）346（100.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）907（100.0）
273（30.1）
158（17.4）
33（ 3.6）
248（27.3）
124（13.7）

46（ 3.7）25（ 2.0）555（44.5）0（ 0.0）0（ 0.0）0（ 0.0）46（ 5.1）
25（ 2.8）555（61.2）

グレード 1
投与開始前のCTCAE Grade（リンパ球数減少）‡

MS 治療歴（再発予防薬数）¶

DMF 投与開始前
直近の MS 治療薬歴（800/mm3 以上 1000/mm3 未満）

DMF（本剤治験薬）
その他（免疫抑制剤等）
IFN/GA §‡体

CTCAE v4.0 J-COG；¶重複あり；§インターフェロンβ-1a，インターフェロンβ-1b，グラチラマー酢酸塩；

CTCAE, common terminology criteria for adverse events; DMD, disease modifying drug; DMF, dimethyl fumarate;
MS, multiple sclerosis

た 9）10）：改善（1.0 ポイント以上の減少），維持（投％ 信 頼 区 間 は Kaplan-Meier 推 定 法 に よ り 算 出 し

与開始時点が EDSS ≧ 1.0 の患者は ± 0.5 ポイント

た。検定の有意水準は両側 5％とした。統計解析はの変化，投与開始時点が EDSS ＝ 0 の患者は＋ 1.0

SAS Ver. 9.4 を 用 い て 行 い， 有 害 事 象 の 集 計 は

ポイントの変化），進行（投与開始時点が EDSS ≧MedDRA/J Ver. 22.1 を用いた。

1.0 の患者は 1.0 ポイント以上の増加，投与開始時
点が EDSS ＝ 0 の患者は 1.5 ポイント以上の増加）。
脳 MRI では，各期間における Gd 造影病巣有無の患者数，病巣数の要約統計量を算出した。

結果2020 年 3 月 26 日時点での登録患者 2440 名のうち，調査票未固定 1076 名，データ公表に対する同

年間再発率とその 95％信頼区間，p 値は負の二意が得られなかった患者 102 名，DMF 使用歴あり

項回帰モデルを用いて推定値を算出した。DMF 投等の 9 名を除いた 1253 名を安全性解析対象に，安与開始から初回再発までの各時期における Patients

全性解析対象のうち適応外使用 11 名，有効性評価

at risk，各時期における再発患者の割合とその 95

なしの 1 名を除く 1241 名を有効性解析対象とし

6

（710）

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

表 2 DMF の中止理由＊
例 数（％）
全体

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり（n ＝ 346）（n ＝ 907）（n ＝ 1253）
DMF 中止有害事象
効果不十分 / MS の悪化
転院または来院せず
リンパ球数が低値のため患者希望
妊娠
服薬コンプライアンス不良
その他

60（17.3）23（ 6.7）
10（ 2.9）16（ 4.6）
10（ 2.9）4（ 1.2）1（ 0.3）0（ 0.0）7（ 2.0）295（23.5）
98（ 7.8）
95（ 7.6）49（ 3.9）30（ 2.4）
19（ 1.5）
13（ 1.0）1（ 0.1）2 1（ 1.7）

235（25.9）75（ 8.3）85（ 9.4）
33（ 3.6）20（ 2.2）
15（ 1.7）
12（ 1.3）
1（ 0.1）
1 4（ 1.5）

DMF, dimethyl fumarate; MS, multiple sclerosis＊

重複ありた。そのうち MS 治療歴なしの患者は，安全性解析

治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団でそれぞれ対象で 346 名，有効性解析対象で 338 名であった。

17.3％，25.9％であった。投与中止理由は，「効果患者背景のデータを表 1 に示した。いずれの集

不十分 /MS の悪化」が MS 治療歴なし集団で 2.9団でも RRMS が 9 割以上であり，年齢の平均値は％であり，全体集団の 7.6％に比べて少ない傾向で

約 40 歳，女性が約 7 割，投与開始時点の EDSS のあった。「リンパ球数が低値のため」で中止に至っ

平均値は約 2.5 であった。全体集団と MS 治療歴なた患者の割合は全体集団，MS 治療歴なし集団，

し集団または MS 治療歴あり集団で，全体集団とのMS 治療歴あり集団ともに同程度で，2 〜 3％であっ差が 5％以上認められた背景因子（有意差検定はた（表 2）。

行っていない）は，MS 発症から DMF 投与開始ま

有害事象は全体集団で 69.1％（866/1253 名），

での期間（罹病期間），投与開始前 1 年間の再発回MS 治療歴なし集団で 65.3％（226/346 名），MS 治数，投与開始前のリンパ球数の CTCAE（Common

療歴あり集団で 70.6％（640/907 名）に認められたTerminology Criteria for Adverse Events）Grade，（表 3）。全体集団で認められた主な有害事象（5％合併症，MS 治療歴（再発予防薬数），投与開始前以上）は潮紅関連有害事象，消化器系有害事象，

直近の MS 治療薬歴であった。MS 発症から投与開MS 再発，リンパ球数減少，肝機能異常，そう痒

始までの期間（罹病期間）の中央値は MS 治療歴な症，ALT 増加であった。MS 治療歴なし集団と MSし集団で 17.0 カ月，MS 治療歴あり集団では 104.0

治療歴あり集団では一部の有害事象で発現率 5％をカ月であり，MS 治療歴なし集団で短い傾向にあっ

下回るものもあったが，全体集団と同様の傾向で

た。

あった。

MS 治療歴あり集団での DMF 使用理由は，「他重篤な有害事象の発現率は全体集団，MS 治療歴の MS 治療薬で安全性や忍容性が得られない，またな し 集 団，MS 治 療 歴 あ り 集 団 で そ れ ぞ れ 9.3 ％は懸念があるため」が 56.2％，「他の MS 治療薬で（116/1253 名），8.1％（28/346 名），9.7％（88/907

十分な治療効果が得られないため」が 35.4％であっ名）であった（表 4）。全体集団と MS 治療歴なし

た。

集団または MS 治療歴あり集団との間で，発現率にDMF 投与期間の中央値は全体集団，MS 治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団のいずれにおいても2％以上差のある重篤な有害事象は認められなかった。

364.0 日であった。最小値は，MS 治療歴なし集団投与中止に至った有害事象の発現率は，全体集で 1 日，MS 治療歴あり集団で 2 日，最大値はいず

団，MS 治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団でそれも 728 日であった。

れぞれ 13.3％（167/1253 名），10.4％（36/346 名），

DMF 投与中止の割合は全体集団で 23.5％，MS

14.4％（131/907 名）であった。全体集団で投与中

診療と新薬・第 58 巻

表3

第 10 号（2021 年 10 月）

7 （711）

有害事象（いずれかの集団で 2％以上）
例 数（％）（N ＝ 1253）
全発現例数

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり（n ＝ 1253）

体（n ＝ 346）（n ＝ 907）

866（69.1）

226（65.3）

640（70.6）

神経系障害

多発性硬化症再発246（19.6）

54（15.6）

192（21.2）

血管障害

潮紅 ＊

272（21.7）

82（23.7）

190（21.0）†

悪心 †58（ 4.6）42（ 3.4）
88（ 7.0）65（ 5.2）

15（ 4.3）7（ 2.0）12（ 3.5）
17（ 4.9）43（ 4.7）35（ 3.9）76（ 8.4）
48（ 5.3）

肝胆道系障害

肝機能異常 ‡

78（ 6.2）35（10.1）

43（ 4.7）

皮膚および皮下組織障害

そう痒症

69（ 5.5）

11（ 3.2）

58（ 6.4）

69（ 5.5）48（ 3.8）26（ 2.1）
193（15.4）62（ 5.0）23（ 6.7）
14（ 4.1）5（ 1.5）43（12.4）
16（ 4.6）

46（ 5.1）
34（ 3.8）21（ 2.3）
150（16.5）
46（ 5.1）

胃腸障害

腹痛
上腹部痛 †
下痢 †‡アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 ‡臨床検査

γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 ‡リンパ球数減少
白血球数減少MedDRA/J version 22.1 にて集計＊

潮紅関連有害事象；†消化器系有害事象；‡肝機能障害

表4

重篤な有害事象例 数（％）（N ＝ 1253）
全体MS 治療歴なし（n ＝ 1253）（n ＝ 346）

発現例数

MS 治療歴あり（n ＝ 907）

116（9.3）28（8.1）88（9.7）

全体で 2 例以上に発生した重篤な有害事象
精神障害

自殺既遂

2（0.2）

1（0.3）

1（0.1）

神経系障害

脳梗塞
多発性硬化症再発2（0.2）
71（5.7）0（0.0）
14（4.1）2（0.2）
57（6.3）

胃腸障害

腹痛 ＊

2（0.2）

1（0.3）

1（0.1）

2（0.2）
2（0.2）

2（0.6）
2（0.6）

0（0.0）
0（0.0）

2（0.2）
2（0.2）
2（0.2）
18（1.4）1（0.3）
1（0.3）
0（0.0）
3（0.9）

1（0.1）
1（0.1）
2（0.2）
15（1.7）肝胆道系障害

臨床検査

肝機能異常

†

肝障害 †
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 †アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 †γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 †リンパ球数減少

MedDRA/J version 22.1 にて集計＊

消化器系有害事象；†肝機能障害止に至った重篤な有害事象（2％以上）は，MS 再であった。

発とリンパ球数減少であった。MS 治療歴なし集団

医薬品リスク管理計画書（RMP）における安全と MS 治療歴あり集団ではそれぞれ，MS 再発が性検討事項の重要な特定されたリスクについては，2.6％（9/346 名）と 4.5％（41/907 名），リンパ球

本解析ではリンパ球数減少と白血球数減少に注目し数減少が 2.6％（9/346 名）と 2.3％（21/907 名）

た。

8

（712）

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）（A）リンパ球数

リンパ球数（/mm3）

3000

全体

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり

36

60

2500
2000
1500
1000
500
0
0

12

24

48

72

84

96

205

DMF 投与期間（週）
患者数
全体

1123

1134

842

566

517

210

204

206

MS 治療歴なし

309

313

233

149

136

39

53

47

49

MS 治療歴あり

814

821

609

417

381

171

151

159

156

72

84

96

206

白血球数（/mm3）（B）白血球数
10000
9000
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0

全体

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり

0

12

24

36

全体

1165

1140

850

572

525

215

207

209

MS 治療歴なし

326

314

235

152

142

41

54

48

50

MS 治療歴あり

839

826

615

420

383

174

153

161

156

48
60
DMF 投与期間（週）患者数

エラーバーは標準偏差を示す。
各データ採用範囲内に測定が複数実施された場合は，最も数値の低いデータを採用した。
データ採用範囲は規定日 − 42 日から規定日 ＋ 41 日まで（12 週時は DMF 投与開始翌日から 84 日 ＋ 41 日まで）。
DMF, dimethyl fumarate; MS, multiple sclerosis

図 1 リンパ球数および白血球数の平均値の推移

適正使用の観点から添付文書中でも定期的な実施

集団，MS 治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団でが求められているリンパ球数の測定（12 週毎に集

そ れ ぞ れ 1560.7/mm3，1825.3/mm3，1460.3/mm3計）は，投与開始前 89.2％，投与開始後 12 週時であり，MS 治療歴なし集団で全体集団よりも高い

90.6％，その後は 96 週時まで 64.2％から 70.7％の傾向にあった。全体集団，MS 治療歴なし集団，患者で実施された。

MS 治療歴あり集団のいずれも，リンパ球数の平均

DMF 投与開始前のリンパ球数の平均値は，全体値は投与開始後から数カ月間で緩徐ながらも減少し診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

9 （713）（A）初回再発までの期間と再発患者の割合

再発患者の割合（％）

50
全体

MS 治療歴なし

2

4

MS 治療歴あり

40
30
20
10
0
0

6

8

10

12

DMF 投与開始から初回再発までの期間（月）Patients at risk
全体

1241 1173 1098 1050 1009

971

935

611

569

MS 治療歴なし 338

313

297

290

278

273

264

164

157

MS 治療歴あり 903

860

801

760

731

698

671

447

412

（B）年間再発率
投与開始前 1 年間
1.20

投与開始後 1 年目（1‑12カ月）− 79.6％**p ＜ 0.0001

年間再発率（回 / 年）

1.00
0.80

− 60.9％*− 51.6％
*

0.60
0.99
0.40
0.20
0.00

0.64

0.20

0.25

0.53

0.26

（n＝1175）（n＝1241）（n＝300）（n＝338）（n＝ 875）（n＝903）全体

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり

DMF, dimethyl fumarate; MS, multiple sclerosis

図2

再

発

た。その後は横ばいに推移し，全体集団，MS 治療

治 療 歴 あ り 集 団 で は 60 ％ 以 上 で あ っ た。 一方，歴なし集団，MS 治療歴あり集団での 48 週時のリ

DMF 投与後に一度でもグレード 2 以上（800/mm3

ンパ球数の平均値は，投与開始時よりもそれぞれ未満）になった患者は，全体集団，MS 治療歴なし

15.9％，25.0％，11.5％低下した（図 1A）。リンパ

集 団，MS 治 療 歴 あ り 集 団， で そ れ ぞ れ 304 名

3

球数は正常下限値（1000/mm ）以上を維持した患（25.7％），58 名（17.8％），246 名（28.6％），一度者の割合は，観察期間中のいずれの時点でも全体集でもグレード 3 以上（500/mm3 未満）となった患団および MS 治療歴なし集団では 70％以上，MS者は，全体集団，MS 治療歴なし集団，MS 治療歴10 （714）

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）（A）身体障害が 3 カ月以上改善，維持，進行した患者の割合（12 カ月時）
3.3

100
90

2.4

4.8

2.7

0.7

1.4

3.0
1.4

1.4

患者の割合（％）

80
70
不明

60
50

83.0

87.9

判定不能

89.5

40

進行

30

維持
改善

20
10

5.1

0

3.4

10.2

全体
（n ＝ 585）

MS 治療歴なし（n ＝ 147）

MS 治療歴あり（n ＝ 438）（B）EDSS スコアの平均値の推移
6.0
全体

MS 治療歴なし

3

6

MS 治療歴あり

5.0

EDSS

4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
0

9

12

本剤投与開始後の経過時間（月）
患者数
全体

1153

971

908

614

585

MS 治療歴なし

316

253

244

159

147

MS 治療歴あり

837

718

664

455

438

エラーバーは標準偏差を示す。
EDSS, expanded disability status scale; MS, dimethyl fumarate

図 3 EDSS

あり集団，でそれぞれ 74 名（6.2％），13 名（4.0

名（0.3％），2 名（0.6％），2 名（0.2％）であり，％），61 名（7.1％）であった。グレード 2 以上が 6

いずれの集団でも，一部の患者で中程度以上の長期カ月以上継続した患者は，全体集団，MS 治療歴な的なリンパ球数の減少が認められた。

し 集 団，MS 治 療 歴 あ り 集 団， で そ れ ぞ れ 43 名

DMF 投与開始前の白血球数の平均値は，全体集（3.6％），8 名（2.5％），35 名（4.1％），グレード 3団，MS 治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団でそ以上が 6 カ月以上継続した患者は，全体集団，MS

れ ぞ れ 6233.0/mm3，6911.8/mm3，5969.2/mm3 で治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団でそれぞれ 4あり，MS 治療歴なし集団で全体集団よりも高い傾診療と新薬・第 58 巻

表5
例数

全

体

MS 治療歴なし

MS 治療歴あり

第 10 号（2021 年 10 月）

11 （715）

Gd 造影病巣数（脳 MRI）
例数（％）
Gd 造影病巣なし

Gd 造影病巣数

Gd 造影病巣あり （平均値 ± 標準偏差）

投与開始前 12 週時
投与後 12 週時
投与後 24 週時
投与後 36 週時
投与後 48 週時

493
335
238
170
155

379（76.9）272（81.2）
205（86.1）
153（90.0）136（87.7）

114（23.1）
63（18.8）33（13.8）
17（10.0）19（12.3）

0.5 ± 1.8
0.6 ± 2.0
0.3 ± 1.1
0.4 ± 2.8
0.2 ± 0.5

投与開始前 12 週時

161
79
55
38
34

116（72.1）
73（92.4）
51（92.7）
37（97.4）
31（91.2）

45（28.0）6（ 7.6）4（ 7.3）1（ 2.6）3（ 8.8）0.6 ± 1.3

投与後 12 週時
投与後 24 週時
投与後 36 週時
投与後 48 週時
投与開始前 12 週時
投与後 12 週時
投与後 24 週時
投与後 36 週時
投与後 48 週時

332
256
183
132
121

263（79.2）
199（77.7）
154（84.2）
116（87.9）105（86.8）69（20.8）
57（22.3）
29（15.9）16（12.1）
16（13.2）

0.5 ± 2.1
0.7 ± 2.2
0.4 ± 1.3
0.5 ± 3.1
0.2 ± 0.5

0.2 ± 1.0
0.1 ± 0.3
0.0 ± 0.2
0.1 ± 0.3

各データ採用範囲内に測定が複数実施された場合は，最も病巣数の多いデータを採用した。
〔データ採用範囲〕
投与開始前 12 週時；DMF 投与開始 84 日前から DMF 投与開始日まで投与後 12 週時；DMF 投与開始翌日から規定日 ＋ 41 日まで投与後 24，36，48 週時；規定日 − 42 日から規定日 ＋ 41 日まで

向にあった。白血球数の平均値はいずれの集団でも3

ずれも 90％以上の患者は 3 カ月以上 EDSS を維持

96 週間にわたり正常値下限（3300/mm ）以上を維もしくは改善し，身体機能障害が進行した患者は 2持した（図 1B）
。全体集団，MS 治療歴なし集団，％未満であった（図 3A）。EDSS の平均値は全体，MS 治療歴あり集団での 48 週時の白血球数の平均

MS 治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団のいずれ

値は，投与開始時よりもそれぞれ 13.7％，21.9％，も投与時から投与 12 カ月後まで横ばいで推移した

9.9 ％ 減 少 し た。 白 血 球 数 で 正 常 下 限 値（3300/（図 3B）。

3mm ）以上を維持した患者の割合は観察期間中を通していずれの集団でも 90％以上であった。

DMF 投与開始後 1 年目に 1 度でも Gd 造影画像
（脳 MRI）が撮像された患者は，全体集団，MS 治

DMF 投与開始後 12 カ月時点までに初回の再発

療歴なし集団，MS 治療歴あり集団でそれぞれ 41.7が認められた患者割合は，全体で 21.2％，MS 治療％（518/1241 名），40.2％（136/338 名），42.3％

歴なし集団で 16.4％，MS 治療歴あり集団で 22.9

（382/903 名）であった。Gd 造影病変がみられな％ で あ っ た（ 図 2A）。MS 治 療 歴 な し 集 団 で のかった患者の割合は，全体集団で投与開始前 12 週

DMF 投与開始前の年間再発率（負の二項回帰モデ時，投与開始後 48 週時でそれぞれ 76.9％，87.7％

ルによる推定値）は 0.99，投与開始後 1 年間ではであり，病巣数の平均値はそれぞれ 0.5，0.2 であっ0.20 であり，投与開始前と比べて有意に減少した

た（表 5）。MS 治療歴なし集団では，投与開始前（p ＜ 0.0001）。MS 治療歴あり集団での DMF 投与

12 週時，投与開始後 48 週時でそれぞれ 72.1％，

開始前の年間再発率は 0.53，投与開始後 1 年間で91.2％であり，病巣数の平均値はそれぞれ 0.6，0.1

は 0.26 であり，投与開始前と比べて有意に減少しであった。MS 治療歴あり集団では投与開始前 12（p ＜ 0.0001），MS 治療歴なし集団，MS 治療歴あ週時，投与開始後 48 週時でそれぞれ 79.2％，86.8

り集団いずれにも全体と同様の結果が認められた％であり，病巣数の平均値はそれぞれ 0.5，0.2 で（ 図 2B）。DMF 投 与 開 始 後 12 カ 月 の 時 点 で， 全あった（表 5）。

体，MS 治療歴なし集団，MS 治療歴あり集団のい12 （716）

診療と新薬・第 58 巻

考第 10 号（2021 年 10 月）

DMF 投与開始前のリンパ球数の平均値が，MS 治察

療歴なし集団では全体集団よりも数値的に高く，投本論文では，以前に報告した DMF 使用成績調査
8）

与開始前にリンパ球数が正常値下限未満であった患

中間解析の全体集団の安全性，有効性データ の者割合は全体集団より数値的に低かった。これは，MS 治療歴別のサブグループ解析結果を報告した。

全体集団では DMF（治験薬）やフィンゴリモド等

承 認 前 の 臨 床 試 験（DEFINE，CONFIRM，のリンパ球数に影響を与える可能性のある薬剤によ

APEX）および本使用成績調査全体集団の中間解析

る前治療歴のある患者が含まれていたためと考えらで DMF と関連があると考えられた主な有害事象はれ，それにより MS 治療歴なし集団でリンパ球数の潮紅関連有害事象，消化器系有害事象，リンパ球数

減少幅が相対的に大きくなったと推測される。これ減少，肝機能検査値異常，等であったが，本サブグ

らの MS 治療歴なし集団の推移は，ランダム化前にループ解析においても同様の傾向が認められた。有一定のウォッシュアウト期間をおいて実施された

効性も MS 治療歴の有無にかかわらず全体集団と同APEX 試験での日本人患者についての報告と同様の様の傾向を示した。但し，一部の患者では DMF 投傾向であった 12）。また，本調査において，投与前お

与期間中に再発や MRI 病巣による疾患活動性が認

よび投与 3 カ月後では，約 9 割の患者でリンパ球

められていることから，投与期間中の疾患活動性を数の測定が実施されていたが，以降は測定実施率低定期的にモニタリングし，必要に応じて変薬等の判下が認められた。適正使用の観点から，DMF 使用断が求められる。

前および投与中は少なくとも 3 カ月に 1 回，リン患者背景は，性別，年齢，MS 病型，投与開始時

パ球数を含む全血球数の定期的なモニタリングが求の EDSS 等において全体集団と本解析でのサブグ

められており 1），リンパ球数の継続的なモニタリン

ループ間で大きな違いはなかったが，MS 罹病期間

グの実施について啓発していく必要性が示唆されの中央値は MS 治療歴なし集団で短い傾向にあった。

た。MS は進行性疾患であり，長期予後改善のため

DMF 投与患者における白血球数減少の主な原因

診断後早期に治療が開始された患者が多いためと考はリンパ球数減少であることが治験の結果から報告えられる。また，投与開始前 1 年間の再発回数はされている。本調査においても，白血球数の平均値

MS 治療歴なし集団で多い傾向があるが，これは治はリンパ球数と同様の推移を示した。本解析におけ療が開始されていないことによると考えられる。

る MS 治療歴なし集団のベースラインからの白血球

MS 治療歴あり集団，MS 治療歴なし集団での有数の減少率は APEX 試験での日本人患者集団より害事象，重篤な有害事象の発現率は全体集団と比べ高かったが，DMF 投与開始前の白血球数（6911.8/て顕著な差はみられなかった。重篤な有害事象およmm3）が APEX 試験（5433/mm3）に比べ高く，48び投与中止に至った有害事象も全体集団と同様で週後における白血球数はいずれも約 5400/mm3 であった。本解析での有害事象発現率は DEFINE 試

あった。

3）11）

，APEX 試

本調査では全体集団と同様，MS 治療歴なし集で報告されたものよりも低い団，MS 治療歴あり集団のいずれも DMF 投与開始傾向にあったが，主な有害事象は過去の報告と類似

前 1 年間と比較して投与開始後 1 年目の年間再発しており，新たな安全上の懸念は認められなかっ率は低下し，MS 治療歴なし集団で最も大きく低下た。

した（図 2B）。APEX 試験の日本人コホート全体で験や CONFIRM 試験とその併合解析
験日本人コホート7）12）

投与開始後のリンパ球数は，観察期間中のいずれは，プラセボ群と比較し年間再発率が 56％低下しの時点においても，いずれの集団でも 6 割以上の患

た こ と に 対 し て MS 治 療 歴 な し の 患 者 の そ れ は

3者において正常下限値（1000/mm ）以上で推移し62.1％と報告されている 7）13）。本調査はプラセボとたが，一部の患者では中程度以上の長期的なリンパの比較ではないため単純に比較することはできない

球数の減少が認められた。MS 治療歴なし集団でが，APEX 試験でも年間再発率は治療歴のない患者

は，全体集団よりも DMF 投与開始 48 週時におけで大きく低下する傾向にあり，本論文での結果と矛る リ ン パ 球 数 の 減 少 率 が 大 き い 傾 向 に あ っ た。

盾しない。

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

今 回 の 解 析 で は DMF 投 与 開 始 後 12 カ 月 時，

13 （717）

結

EDSS によって評価される身体障害進行はいずれの論集団でも大部分の患者で維持され，進行した患者のMS 治療歴なし，MS 治療歴ありの患者で報告さ割合は少数（2％以下）であった。身体障害進行のれた DMF の安全性プロファイルは全体集団と同様

評価にはより長期的な観察が必要なため，引き続きであり，新たな安全性の懸念は認められなかった。

データを蓄積していく必要がある。

本報告は使用成績調査の中間報告であり，各患者集

Gd 造影病巣（脳 MRI）は全体集団，MS 治療歴

団の患者数，投与期間は現時点では限られているたなし集団，MS 治療歴あり集団のいずれにおいてもめ，安全性と有効性の評価のため継続した調査を実約 40％の患者で DMF 投与 1 年目に少なくとも 1

施する。

回撮像され，いずれも病巣数の平均値は投与開始後

利 益 相 反48 週までに低下傾向がみられた。また，病巣なしの患者の割合は投与開始前より数値的に増加した。
脳の MRI 検査は MS の疾患活動性の評価に有用で本研究に対する資金，および本論文の掲載費用はバイオジェン・ジャパン株式会社が出資した。HO はノバルティス
ファーマ株式会社，田辺三菱製薬株式会社，中外製薬株式あることが報告されており，活動性が高いうちは 3

会社，バイオジェン・ジャパン株式会社，武田薬品工業株

カ月程度の間隔で，活動性が低ければ半年〜 1 年程

式会社，アレクシオンファーマ合同会社，日本製薬株式会

度の間隔で脳 MRI を撮像し，T2 強調画像により新社より講演料を，厚生労働省，日本学術振興会より研究助規病変あるいは病巣の有無を評価することが奨めら成金を受領している。KY はバイオジェン・ジャパン株式会
社より講演料を，田辺三菱製薬株式会社，日本製薬株式会

れている 14）。治療アウトカムの評価には必ずしも社，大原薬品工業株式会社，アッヴィ合同会社，小野薬品

Gd 造影を必要としないものの，本調査においては工業株式会社，旭化成メディカル株式会社より研究助成金

Gd 造影を含めた MRI 検査が実施されており，実臨を受領している。YS，RS，HM，MJ はバイオジェン・ジャ

床下における DMF 投与期間中の MRI 検査の実態が示された。

パン株式会社の社員であり，株式を保有している。TY はバイオジェン・ジャパン株式会社，中外製薬株式会社より顧問料を，アボットジャパン合同会社，アステラス製薬株式

本調査の解析にはいくつかの limitation が存在す

会社，バイエル薬品株式会社，バイオジェン・ジャパン株る。第一に，MS 治療歴あり集団には DMF 投与開式会社，大日本住友製薬株式会社，エーザイ株式会社，田始前に有効性の高いナタリズマブなどの治療歴のあ

辺三菱製薬株式会社，日本製薬株式会社，ノバルティスる患者が含まれており，すべての MS 治療歴ありの患者において同様な結果を当てはめることができな

ファーマ株式会社，参天製薬株式会社より講演料を，旭化
成メディカル株式会社，中外製薬株式会社，田辺三菱製薬
株式会社，小野薬品工業株式会社，武田テバファーマ株式いことに注意を要する。MS 治療歴別の有効性評価

会社，厚生労働省，日本学術振興会より研究助成金を受領には，さらに集積されたデータでの解析が必要であしている。

る。第二に，本報告で記載した最終評価時のデータ

謝はデータ固定時点で調査票が収集された患者の最終評価時であり，その時期は患者毎に異なるために解釈には注意を要する。第三に，本研究は実臨床下での使用成績調査であり対照群がないため，有効性に本論文の初稿作成および編集は，著者の指示に基づいて
シュプリンガー・ヘルスケア，inScience Communicationsの小山こころ，PhD が行った。これらに関わる資金はバイオジェン・ジャパン株式会社が提供した。

ついて既報のプラセボ対照試験と単純に比較できな

参 考 文 献いことにも注意を要する。第四に，MS 治療歴によるサブグループ解析は他の背景因子による調整を実施していないためデータの解釈に注意が必要であ辞1）バイオジェン・ジャパン株式会社．多発性硬化症治療剤テクフィデラカプセル 120 mg，カプセル 240 mg 添付文書（第 1 版）．2016.

る。また，脳 MRI データは他の有効性評価項目と2）Viglietta V, Miller D, Bar-Or A, Phillips JT, Arnold DL,

比べて収集された患者数が限られていること，主にet al. Efficacy of delayed-release dimethyl fumarate in臨床症状がみられた患者で MRI が撮像された可能relapsing-remitting multiple sclerosis: integrated性があることにも留意する必要がある。

analysis of the phase 3 trials. Ann Clin Transl Neurol 2:
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14 （718）

診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

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8）深澤俊行，大橋高志，中島一郎，佐藤弥生，佐藤竜介，

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診療と新薬・第 58 巻

第 10 号（2021 年 10 月）

Safety and Eﬀectiveness of Dimethyl Fumarate (Tecﬁdera®)in Patients with Multiple Sclerosis:
Subgroup Analysis by Treatment History of Multiple Sclerosis
from Interim Report of Postmarketing Surveillance in Japan
Abstract［Background］Dimethyl fumarate (DMF) is an oral medication for multiple sclerosis (MS), which wasapproved for use in Japan in 2016; it can be used to treat patients without a treatment history of other
MS drugs. The safety and eﬃcacy of DMF have been reported in pre-approval clinical trials both inand outside Japan and in real-world clinical studies mainly in Europe and the United States, however,data in Japanese patients in real-world clinical practice are insuﬃcient.
［Objectives］Using data from an interim analysis of postmarketing surveillance aimed to assess thesafety and eﬀectiveness of DMF in clinical practice in Japan, we report the results of the subgroup
analysis of patients stratiﬁed by MS treatment history.
［Methods］The postmarketing surveillance is ongoing and all patients treated with DMF in Japan areenrolled. The present interim analysis includes data from February 2017 to March 2020. Safety
endpoints included adverse events (AEs), serious AEs, lymphocyte count decreased, and white blood
cell count decreased. Eﬀectiveness endpoints included the annualized relapse rate (ARR), the meanchange in expanded disability status scale (EDSS) score, and the proportion of patients withimprovement, maintenance, or progression of physical disability for 3 months.
［Results］The safety analysis and eﬀectiveness analysis included 1253 and 1241 patients, respectively,of whom 346 and 338 patients had no history of MS treatment. The median duration of DMF treatment
was 364.0 days. AEs were reported in 866 patients (69.1%), 226 patients (65.3%) and 640 patients(70.6%) in the overall population, and in subgroups of patients without treatment history (MStreatment-naïve group) and with a treatment history (prior MS-treated group), respectively. Serious
AEs were reported in 116 patients (9.3%), 28 patients (8.1%) and 88 patients (9.7%) in the overall
population, the MS treatment-naïve group and the prior MS-treated group, respectively. Types of AEs
in each group were similar to those reported in the overall population. Lymphocyte counts weremaintained above the lower limit of normal (1000/mm3) in 60% of patients in all groups. ARR was
signiﬁcantly lower in the year after treatment start compared to the year before treatment start in allgroups (p ＜ 0.0001). Progression of physical disability as assessed by EDSS score at 12 months after
treatment start was maintained or improved in 90% in all groups.
［Conclusions］The obtained safety and eﬀectiveness data were similar to those previously reported
for the overall population. No new safety concern was observed. Since this is an interim report,
further investigation is necessary for the ﬁnal evaluation of safety and eﬀectiveness in this survey.
Key word: dimethyl fumarate; multiple sclerosis; postmarketing surveillance; Tecﬁdera; treatmentnaïve

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