診療と新薬・第 50 巻

第 8 号（2013 年 8 月）

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外用抗真菌薬のアドヒアランスの向上をめざして──レオロジーと使用感に関する調査・研究──

明治薬科大学微生物学教室

杉は じ め に
日本医真菌学会疫学調査委員会が実施した皮膚真田隆感に影響する因子のひとつと推定される。クリーム剤の官能性は動的粘弾性で評価することができる。
例えば， 硬さは貯蔵弾性率で，また粘性は菌症の実態調査によると，調査参加 16 施設の 2006損失弾性率で表すことができる。そこで，今回は足年 度 の 患 者 総 数 の う ち 12.0 ％ が 皮 膚 糸 状 菌 症 で白癬治療に汎用されている外用クリーム剤の動的粘1）あった 。その内訳は，足白癬が 63.0％と最も多弾性を測定し，その結果が実際の使用感に反映してく，これに爪白癬（34.0％），体部白癬（7.4％），いるか調査・研究した。

股部白癬（4.1％），手白癬（1.9％）が続く。この動的粘弾性に基づく外用クリーム剤の評価数値をもとに推定された我が国の足白癬の総患者数は，2,500 万人とされている。
足白癬の治療には外用白癬治療薬が汎用され，そ外用白癬治療薬のうち，予備的検討から 硬いおよび柔らかいと予想された 4 剤〔アスタッⓇの有効成分はイミダゾール系，アリルアミン系，チト クリーム 1％（ラノコナゾール）；以下「アスオカルバメート系，ベンジルアミン系，モルホミン

タットクリーム」，ルリコン Ⓡクリーム 1％（ルリコ系に大別される。いずれの有効成分も白癬の原因とナゾール）；以下「ルリコンクリーム」，ペキロン Ⓡ

なる Trichophyton 属や Microsporum 属等の皮膚糸クリーム 0.5％（アモロルフィン塩酸塩）；以下「ペ状菌に対して優れた感受性を示し，また治療上高いキロンクリーム」，ゼフナート Ⓡクリーム 2％（リラ有効性と安全性を示している。

ナフタート）；以下「ゼフナートクリーム」〕を試験

しかしながら，足白癬の治療後の再発率は決してに供した。

低くない。その理由として，1）足白癬では自覚症

1）貯蔵弾性率

状がなくなった後も，白癬菌は存在していること，角振動数に対する貯蔵弾性率（G'）は，ペキロン2）患者は自覚症状の改善とともに外用治療を自己クリームとルリコンクリームはほぼ同等であった。

判断により中止してしまうこと，が挙げられる。こまた，G' の最大値はゼフナートクリームが最も大のことから，足白癬の外用治療はアドヒアランスのきく，次にアスタットクリームが続いた。特に，0向上が重要となる。そのためには患者にとって使い〜 100 rad/s の低振動数域では，ゼフナートクリー心地に優れた外用治療薬を選択することが好まし

ム以外の 3 剤は角振動数の増加に伴い G' も増加しい。ているのに対し，ゼフナートクリームのみが一度クリーム剤の 硬さ あるいは 粘性 は，使用Key words：足白癬，外用抗真菌薬，レオロジー，使用感

G' が減少した後，再び増加した（図 1）。

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8000
：ペキロンクリーム●

7000：アスタットクリーム●：ルリコンクリーム●G'（Pa）

6000：ゼフナートクリーム

●

5000
4000
3000

各々のクリーム剤を 1 〜 3 g 採取し，これを AR2000EX（TA Instruments）の試験台にのせた。測定モードは周波数スイープステップ（角振動数測定範囲 0 〜 700 rad/s）を選択した。図には低振動数域（0 〜 100 rad/s）を示した。

2000
1000
020406080

100

角振動数（rad/s）

図 1 クリーム剤の角振動数と貯蔵弾性率（G'）

5000：ペキロンクリーム●：アスタットクリーム

●

4000

：ルリコンクリームG"（Pa）●：ゼフナートクリーム

●

3000

2000

1000
測定条件は図 1 と同じである。
図には低振動数域（0 〜 100 rad/s）を示した。

0020406080100

角振動数（rad/s）

図 2 クリーム剤の角振動数と損失弾性率（G''）

貯蔵弾性率（G'）とは内部に蓄えられたせん断応いた（図 2）。

力を保持する能力，弾性成分である。したがって，損失弾性率（G''）は，与えたエネルギーが熱と貯蔵弾性率（G'）が大きいことは，当該クリーム剤なって逃げる粘性成分の指標となることから，損失は 硬い ことを意味する。本試験結果から，おお弾性率（G''）が大きいほど粘性が高いことを意味

むねゼフナートクリーム，アスタットクリーム，ペする。4 種のクリーム剤の粘性は，ゼフナートク

キロンクリーム・ルリコンクリームの順に柔らかくリーム，アスタットクリーム，ルリコンクリーム，なると推定された。

ペキロンクリームの順に低くなると推定された。

2）損失弾性率3）粘弾性（粘性・ひずみ）

角振動数に対する損失弾性率（G''）は，ゼフナー

せん断応力に対する粘性およびひずみを測定した

トクリーム，アスタットクリーム，ルリコンクリー（図 3A 〜 D）。一般にゾルやゲルのような粘弾性体ム，ペキロンクリームの順で高かった。0 〜 100に力を加えたときに，一定以上の力が加わると粘性rad/s の低振動数域をみると，ゼフナートクリームが低下する。粘性が低下することで粘弾性体にひずおよびアスタットクリームの G'' 値はペキロンクみが起こりやすくなるため，粘性とひずみはほぼ対リームとルリコンクリームの約 3 〜 11 倍を示して称の挙動を示す。したがって，せん断応力に対する診療と新薬・第 50 巻

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B：アスタットクリーム
10 510 6

10 5

10 610 4

10 510 45310 4

10 2

10 3

10 1

20101010 1

10 −10−2101010 −1

10 2

10 3

10 1

10 2

10 0

10 1

10 −1

10 0

10 −210 −1

10 −3010 3

10 4

100 200 300 400 500 600 700 800 900

10 −30100 200 300 400 500 600 700 800 900

せん断応力（Pa）

せん断応力（Pa）
D：ゼフナートクリーム
10 5

10 610 410 210 41010 3

110 0

10 2

10 5
10 4

10 5

3粘性（Pa・s）

1010 510 6

ひずみ

粘性（Pa・s）

C：ペキロンクリーム
10 7

10 3
104103

10 2
10 1
10 0

10 2

10 −1

10 1
10 0

10 −1−2

10 1

10 −3

10 0

100

ひずみ

10

ひずみ

10粘性（Pa・s）

10 7

ひずみ

粘性（Pa・s）

A：ルリコンクリーム

47 （717）100 200 300 400 500 600 700 800 900

10 −210 −30

100 200 300 400 500 600 700 800 900

せん断応力（Pa）

せん断応力（Pa）
●：粘性

●：ひずみ

測定モードはフローステップ（せん断応力範囲 0 〜 800 Pa）を選択した。

図 3 クリーム剤の粘弾性評価

表 1 動的粘弾性から推定されるクリーム剤の性状
ルリコンクリーム

クリームは柔らかく，小さな負荷で粘弾性変化を示すが，その後は一定の粘弾性を保つ。

ペキロンクリーム

クリームは柔らかく，粘弾性変化を起こすためには負荷をかける必要がある。

アスタットクリーム

クリームは硬く，粘弾性変化を起こすためには負荷をかける必要がある。

ゼフナートクリーム

クリームは硬く，粘弾性変化を起こすためには負荷をかける必要があり，その負荷による変化は大きい。

粘性のプロットとせん断応力に対するひずみのプロットの交点におけるせん断応力が掛かったときに，粘弾性体の変形が大きくなることを示す。
ルリコンクリーム，アスタットクリーム，ペキロンクリームの粘弾性変化を示すせん断力は，それぞていた。
以上の動的粘弾性測定の結果から，4 クリーム剤の性状は表 1 のようにまとめられると考えられた。
クリーム剤に対する使用感の調査

れ ＜ 20，200，300 Pa であった。ゼフナートクリー

動的粘弾性の測定から，4 クリーム剤はそれぞれムは，100 Pa 以外に 400 Pa にも変曲点が認められ特徴的な性状を示すことが明らかになった。動的粘48 （718）

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表2対象

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クリーム剤の使用感の調査方法

四肢に炎症を有せず，また外用白癬治療薬の使用経験のない健常成人

調査人数

48 名（男性 22 名，女性 26 名，年齢；22 〜 49 歳）

調査クリーム剤

動的粘弾性の評価で用いた 4 クリーム剤
四肢に少量のクリーム剤を塗し，以下の 4 項目について質問した。
・伸びやすいと感じますか？〔感じる；あまり感じない〕
・べたつきを感じますか？〔感じる；あまり感じない〕
・臭いが気になりますか？〔気になる；あまり気にならない〕
・好みのクリーム剤ですか？〔好みである；あまり好みでない〕

調査方法

A：伸びやすいと感じますか？

B：べたつきを感じますか？

①①②②③③④④100500感じる（％）

50

100

100

50

あまり感じない（％）

C：臭いが気になりますか？

①①②②

気になる（％）

0100

あまり感じない（％）

③

④5050

D：好みのクリーム剤ですか？

③1000感じる（％）

④50

100

あまり気にならない（％）①：ルリコンクリーム③：ゼフナートクリーム

10050
好みである（％）②：ペキロンクリーム④：アスタットクリーム

図 4 クリーム剤の使用感に関するアンケート調査

050

100

あまり好みでない（％）

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49 （719）弾性の測定値と官能評価の間には相関性を示すこと％（23/31） は臭いが気になると回答していは知られている。そこで，動的粘弾性の測定値が実た。このことから，クリーム剤の粘性や臭いは，使際の使用感に反映しているか健常人を対象にアン用感に影響を与える因子の一つであると考えられケート調査を行った。

た。外用液白癬治療薬についても本試験と類似のア

表 2 に調査対象者および調査方法を示した。動的ンケート調査が行われているが，「速く乾く」，「べ粘弾性は 硬さ や 粘性 を示す指標となるが，とつかない」あるいは「さらさらしている」外用液

それにが好まれていた 2）。

臭いの項目も追加した。最終的にはクリーム剤としての 好み を質問した。なお，調査

ま対象者には当該クリーム剤の製品名はわからないよとめ

既存の外用白癬治療薬は，いずれも白癬菌に対しうにしている。
ルリコンクリームおよびペキロンクリームについて高い感受性を示すことから，優れた治療効果を期て，それぞれ 100％（48/48）および 92％（44/48）

待することができる。したがって，患者のアドヒアの人が，伸びやすいクリーム剤と感じた（図 4A）。

ランスを向上させることは，治療上極めて重要な事

一方，アスタットクリームとゼフナートクリームで項となる。官能性が重要な化粧品では，その開発には，伸びやすいクリーム剤と感じた人は，それぞれは動的粘弾性試験が行われている 3）4）。これは官能52％（25/48）および 23％（11/48）であった。動評価と動的粘弾性試験値間に高い相関性があるた

的粘弾性試験結果から前 2 剤は 柔らかいクリームめ，客観的な官能評価が実施できるからである。と推定されてい医薬品開発にあっては，官能性よりも有効性と安ることから，動的粘弾性は外用足白癬治療クリーム

全性が優先されることは言うまでもないが，再発率剤の官能評価を反映していると考えられた。

が高く，アドヒアランスの向上が求められる足白癬

剤 ，後 2 剤は硬いクリーム剤

べたつきを感じると回答した人は，ルリコンクリームが 23％（11/48）であったのに対し，他の3 剤は 63 〜 75％（30 〜 36/48）であった（図 4B）。にあっては外用剤の使用感も考慮されるべきであろう。
本調査において，クリーム剤の粘性は，動的粘弾と回答した人は，ルリコンク性試験値と使用感で高い相関性を示した。とくに，リームおよびペキロンクリームでそれぞれ 54％

好みの感じ方にあっては粘性が重要な因子の一つで（26/48）および 50％（24/48）であり，アスタットあることが示唆された。治療効果に著しい差異がな

クリームおよびゼフナートクリームではそれぞれ

い外用足白癬治療では，その外用治療薬の選択に90％（43/48）および 65％（31/48）であった（図あっては剤形が潜在的に有する 使用感 も考慮し4C）。ても良いと考えられた。

臭いが気になる

最後に， クリーム剤としての好みところ， 好みであるを質問した

参 考 文 献と回答した人は，ルリコン

クリーム，ペキロンクリーム，ゼフナートクリーム

1）清佳 浩：2006 年 次 皮 膚 真 菌 症 疫 学 調 査 報 告．Med

Mycol J 53: 185-192, 2012.

およびアスタットクリームでそれぞれ 77％（37/48），

2）常深祐一郎：リラナフタート（ゼフナートⓇ）外用液と71％（34/48），35％（17/48），15％（7/48）であっ他の抗真菌薬液剤の使用感患者評価の比較．新薬と臨た（図 4D）。

牀 58: 119-124, 2009.

多くの人がルリコンクリームおよびペキロンク
リームを 好みである であると回答していたが，その全員が伸びやすさを感じていた。一方で，アス

3）中川泰治，上田隆宣：特徴化粧品（オールインワン）
製剤開発におけるレオロジーの応用．日本レオロジー
学会誌 38: 175-180, 2010.
4）中村綾野，曽我部敦，町田明子，金田勇：Nutting パ

タットクリームおよびゼフナートクリームを あま

ラメーターを応用した化粧品の使用感触定量化の新しり好みでないい試み．日本レオロジー学会誌 37: 247-251, 2009．と回答した人の 93％（38/41），74