● 高齢医学セミナー 2014 ／医学生・研修医のための高齢医学への招待

高齢者神経疾患の診断・治療
地方独立行政法人 東京都健康長寿医療センター 神経内科医長

仙石錬平

正 常

はじめに

パーキソン病

神経変性疾患について考える時には，大脳基底核，大脳皮質，小脳が大事な 3 つの場所となります。これら 3 つがお互いに関係し合っているのは言うまでもありませんが，特に大脳皮質の一次運動野から Be 脊髄前角細胞へ至る経路（錐体路）が，運動系ではもっとも重要な経路であり，かつ神経系を理解する上での基本となっています。
大脳基底核の障害が主体となる疾患として，パーキンソン病，多系統萎縮症（MSA-P），進行性核上性麻痺，大脳皮質基底核変性症等がありますが，今

図 1 正常な中脳とパーキンソン病の中脳

日はパーキンソン病を中心に説明していきたいと思います。続いて，大脳皮質の障害が主体の病変の代表疾患として，アルツハイマー病に対する診療につ

図 1 に示すのはヒトの中脳ですが，パーキンソいてお話ししたいと思います。また，最後に当センン病では黒い部分（黒質）が薄くなってしまっていターでのブレインバンクへの取り組みについても触ます。顕微鏡学的には，メラニン含有細胞が障害されたいと思います。

れ，レビー小体という封入体の発現が観察されま§1

大脳基底核の障害が主体の疾患〜パーキンソン病〜

1）パーキンソン病の病態
パーキンソン病の患者数は人口 10 万人当たりす。メラニンが減少することで黒質の 黒さ がなくなりますが，大事な点は，メラニン含有細胞がドパミンを産生しているということです。
図 2 はパーキンソン病の運動症状としての症候の関係を図示したものです。 振戦

4大だけが100 〜 150 人，1,000 人に 1 人程度と推定されてい他の 3 症候とは離れた位置にあります。振戦が目立ます。神経変性疾患の中では最多で，日本では 14つタイプは予後が良いことが判明しており，一方，万 5 千人（平成 17 年）程度とされますが，やはりそれ以外の加齢とともに増加する疾患であり，65 歳以上の高た症状を呈すると，寝たきりに至るまでの年数が短齢者での有病率はその倍になるとされます。北海道

くなります。

筋固縮，無動，姿勢反射障害といっ岩見沢市の統計では，年齢別のパーキンソン病罹患振戦（tremor）で有名な疾患として本態性振戦

数は 65 〜 69 歳で一度ピークになり，80 〜 84 歳でがありますが，本態性振戦とパーキンソン病の振戦再びピークになる二峰性の推移をとっています。高との違いは，パーキンソン病においては振戦発現部齢者を対象とする当センターでは，パーキンソン病位にの患者数は年々増加しております。

ます。また，静止時に振るえを認めることも特徴で左右差を認める，という点がまず挙げられ

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振戦が目立つタイプは，予後が良い

筋固縮
振 戦

無 動

図2

姿勢反射障害パーキンソン病の 4 大症候の関係す。診断的価値が高い症状として，「ある姿勢を取らせると，その姿勢を取らせた直後には一時的に振図 3 Striatal hand & foot戦が治まるが，しばらくすると振戦が増悪する」というタイプが，パーキンソン病においてかなり特徴的 な 振 戦 と し て 知 ら れ て い ま す。 こ れ がemergent tremor

re-線条体は淡蒼球内節を抑制できなくなり，淡蒼球内で，この振戦パターンのときに節が必要以上に運動に抑制を掛けるので，動きが取はパーキンソン病を強く疑います。

りにくくなるのです。つまり，ブレーキの掛け過ぎまた，パーキンソン病が原因で姿勢に異常が生じで，運動が抑制され動けなくなるというのが，パーることがあります。手の指が曲がったり，足の親指キンソン病の無動等の運動症状のメカニズムの 1 つが反り返り，小指以外の指が後ろに曲がるなどの変です。

形が生じます（striatal hand & foot；図 3）。他の姿パーキンソン病患者の中脳黒質のメラニン含有細勢 異 常 と し て， 側 彎（scoliosis），首下がり胞を数えた論文があります（Fearnley JM and Lees（antecolis）， 円 背（stooped posture），腰曲がり

AJ: Brain 1991; 114: 2283-301）。横軸に年齢，縦軸（camptocormia）なども知られており，患者さんにに黒質細胞数を取ると，正常の群であっても 30 〜とっては非常に大きな問題です。

40 歳代以降には黒質細胞は徐々に減っていきます。

パーキンソン病の治療薬の 1 つである非麦角系の一方，パーキンソン病患者の群で罹病期間を横軸にドパミンアゴニストの使用により，円背や腰曲がり取ると，黒質細胞数は罹病後 5 年程度で急速に減少等の姿勢異常を来すこともあります。この場合は，し，半分ぐらいになってしまいます。10 年後では投与を中止することで改善する患者さんもおられま1/4 以下となり，パーキンソン病患者においては黒す。パーキンソン病の治療薬は現在いろいろ存在し質細胞数の減り方は，正常群と比してかなり早いとますが，なかには症状の悪化を伴うような副作用を言えます。したがって，今後の治療ターゲットとし起こす場合もあり，慎重な使い方が必要です。て，黒質細胞が減ってしまう前に，パーキンソン病

2）パーキンソン病の発症機序を早期に診断すること，ひいては早期に治療介入すパーキンソン病の症候を理解するためには，随意ることが重要となります。

運動のメカニズムの理解が必要です。大脳皮質から

3）パーキンソン病早期診断のための嗅覚検査の入力に対して，黒質からのドパミンによる調節をパーキンソン病の運動症状として，前述の 3 徴受けながらブレーキの調節を線条体が行い，さらに〔振戦・固縮・無動（寡動）〕，それに姿勢反射障害

淡蒼球内節でほどよくブレーキを掛けますが，ここを加えた 4 徴がありますが，最近，上記運動症状以で適度なブレーキが掛かることでスムースな随意運外の非運動症状（non-motor symptoms）が注目さ動が可能になります。ところがパーキンソン病でれています。パーキンソン病の非運動症状としては，黒質の変性が起こり，ドパミンが減少します。

は，精神症状（抑うつ・不眠），自律神経症状（起46 （46）

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アルツハイマー病

物忘れ患者

Treatable 認知症

血管性認知症

レビー小体型認知症

図 5 認知症診断の流れ

図 4 正常な嗅球（上）とレビー小体型認知症患者の嗅球（下）1992; 8812: 186）
。パーキンソン病の嗅球にレビー小体が認められたという報告です。私は 6 年前に，立性低血圧・便秘），そして嗅覚障害等が挙げられ

旧東京都老人総合研究所で村山繁雄博士の元，神経ます。

病理の勉強をさせて頂いていたのですが，その時の近年，そのなかでも嗅覚障害がクローズアップさ経験として印象深いものに，パーキンソン病患者のれており，パーキンソン病患者の 90％は，発症時嗅球があります（図 4）。正常な嗅球・嗅索はきれに既に嗅覚症状を認めるとする報告があります。まいなオタマジャクシ様の形をしていますが，レビーた，匂いの同定能や検知能の低下はパーキンソン病

小体型認知症の患者さんでは，嗅球・嗅索は扁平化の病期や罹病期間，重症度，抗パーキンソン病薬使し，褐色調に変色し，長さも短くなっています。

用に関係はなく，一方，匂いの識別能（これは何のパーキンソン病では「形態学的に脳の萎縮は来さな

匂いかの識別）が病状の進行と合致することが分い」と言われていたのですが，嗅球・嗅索では明らかっています。また，嗅覚障害は，運動症状が一側かに萎縮が認められます。にしか認められていないのに，両側で障害されることも明らかになっています。

われわれは，日本人になじみのある 12 種類の匂いをスティックに納めたOSIT-Jという匂い検

パーキンソン病症状も認知症状も認めない 2,267

査キットを用いて嗅覚検査を行い，併せて嗅球・嗅名のホノルルの住民に嗅覚検査を実施し，8 年間追索の体積を頭部 MRI で測定しました。OSIT-J は跡調査した研究があります。その結果，パーキンソ12 点満点中 8 点以下で異常と判断するものです

ン病を発症した人が 35 名おり，嗅覚検査結果の悪（Iijima M, Inter Med 2008; 47: 1887-92）。その結い群での発症が多かったことが示されています。こ果，パーキンソン病においては嗅球・嗅索体積がの 2,267 名中 164 名が剖検されています。いずれもMSA（多系統萎縮症）のような疾患に比して，小剖検時にはパーキンソン病症状も認知症状も伴ってさくなっていることが分かりました。OSIT-J の結いなかった症例ですが，このうち 17 名に黒質や青果と嗅球・嗅索体積の相関をみると有意な相関がみ

斑 核 に レ ビ ー 小 体 が 認 め ら れ ま し た（incidentalられ，OSIT-J と嗅球・嗅索体積のカットオフ値はそLBD）。剖検によって判明した iLBD 群と嗅覚の低れぞれ，OSIT-J ＜ 8（sensitivity；77％，speciﬁcity；下とが有意に相関したことから，嗅覚障害は，病理84％），OB & T volume ＜ 270 mm3（sensitivity；67

学的に iLBD のリスクファクターであると考えられ％，speciﬁcity；92 ％） で あ る こ と が 分 か り ま しています。

た。すなわち，パーキンソン病の鑑別診断に嗅覚検さて，嗅覚の通り道，嗅覚路について説明します。鼻から匂い刺激の情報が入ると，嗅上皮に存在する嗅覚受容体ニューロンで受容され嗅球へ送られます。この嗅球での病理をみることがパーキンソン病診断の一助にならないかという試みが，1992 年に な さ れ ま し た（Daniel SE, Hawkes CH, Lancet

査と嗅球・嗅索体積を加えることで，診断精度が高まることが分かりました。
§2大脳皮質の障害が主体の疾患〜アルツハイマー病〜

大脳皮質の障害が主体となる代表的な疾患に，ア診療と新薬・第 52 巻

記憶の構成

加齢による物忘れ

アルツハイマー病

記銘（情報を学習し覚える）○×

保持（情報を記憶として蓄える）

想起（情報を思い出す）○△△△

図 6 アルツハイマー病の記憶の構成

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殆どない

たまにある

時々ある

しょっちゅうある1）家内外を徘徊して困る

03692）食事やトイレの異常行動

03693）幻覚や妄想がある

02464）攻撃的で暴言を吐く

02465）昼夜逆転して困る

02466）興奮して大声でわめく

01237）やる気が無く何もしない

00128）落ち込んで雰囲気が暗い

00019）暴力を振るう

00010001

質問項目10）いつもイライラしている

図7

阿部式 BPSD スコア

ルツハイマー病やレビー小体型認知症があります。
図 5 は認知症診断の流れを大枠で示したものですが，一番重要なのはtreatableな認知症を除外

BPSD スコアがあります（図 7）。これは「室内することです。甲状腺機能低下症や，最近増加して外を徘徊して困る」などの 10 項目について，「殆いる梅毒による認知症を血清学的検査等で除外しまどない」〜「しょっちゅうある」の 4 段階で評価しす。残った中で一番頻度の高いのはアルツハイマーてもらうものです。NPI との相関が得られており，病で，血管性認知症，レビー小体型認知症が続きま外来で簡単にできますから，有用な方法の一つと思す。

われます。

記憶の構成における，アルツハイマー病と 加齢による物忘れとの違いを図 6 に示しますが，一§3

当センター神経内科の取り組み

番異なる点は 記銘（情報を学習して覚えること）

1）高齢者ブレインバンクです。情報を記憶として蓄えることを当センターには保持 ，まブレインバンク ，つまり脳た，試験勉強をして試験の時に情報を思い出すことを保存している場所があります（図 8）。ご提供いを 想起 と呼び，これら 3 つが記憶の構成の大事

ただいた脳を半分に切り，半分はホルマリン固定，な要素です。加齢による物忘れでは，記銘，保持は半分は凍結し保存します（図 9）。脳凍結は，4℃の保たれるものの，想起に問題が生じます。一方，アフリーザーにドライアイス板を敷き，超低温槽で冷

ルツハイマー病では記銘に大きな問題が生じるのがやした銅板の上にアルミホイルを敷いて脳をなら一番の特徴です。記銘力が障害されると，例えばべ，粉末ドライアイスをかけ迅速凍結します（東大「孫の結婚式に行って楽しかった」というエピソー

解剖廣川研方式）。 こ の 方 法 で 凍 結 す る と，ドがあったとしても，「孫の結婚式に行った」といmRNA，生化学的解析のすべてに使用可能となりまうこと自体を忘れて，まるまるその記憶が欠落します。

す。これがエピソード記憶の障害です。それによ現在，世界的に剖検数が減っているなか，こうしり，「知らないうちに嫁が財布を取った」というよ

た蓄積は非常に大切かつ貴重なものであり，多数のうな 物盗られ妄想 が起こります。

研究者に標本を提供することで，今後の医療の発展

認知症において介護者を最も悩ますのが BPSDに貢献するものと考えています。当バンクではド（周辺症状）です。アパシー，暴力，徘徊等々で，ナー登録をお願いし，登録者にカードを発行させて認知症診療において最も大事と言っていいぐらい重いただいております。

要な症状です。この BPSD を評価する方法はいく

2）他科との協調つかあります。 NPI（Neuropsychiatric Inventory）

われわれ神経内科の外来は１階にあり，脳神経外は介護者から聴取するもので，妄想，幻覚，異常行科，循環器内科，血管外科，心臓外科とともに 血動等の 10 項目に関して，3 段階の重症度と頻度を管病センター尋ねるものです。簡便なものとしては，岡山大学神ン病を代表とする，いわゆる神経内科領域変性疾患

経内科教授 阿部康二博士が考案された， 阿部式だけでなく，他科と一丸となって血管に障害を来すとして（図 10），前述のパーキンソ48 （48）

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ブレインバンクは疾患克服のための，患者・医師・研究者による市民運動である。

神経内科
診療部門

Prof. Tourtelotte（UCLA）
中央診療部門東京都健康長寿医療センター

病 院

研究所

臨床研究部門

高齢者
バイオ
リソ−ス
センター

老年病理学研究グループ

神経病理

組織バンク
バイオマーカーリソース

高齢者
ブレインバンク

経営企画局

図8

高齢者ブレインバンク（東京都健康長寿医療センター／国立長寿医療研究センター）・ブレインバンク医師が担当
・大脳は 7 mm 冠状断・小脳は 5 mm 厚矢状断・脳幹は 5 mm 厚水平断・写真撮影（ブレインバンク技師が介助）

図9

図 10 当センター外来のブース

脳の蒐集図 11 血管内治療の様子（脳神経外科病棟：高梨成彦医師）する可能性がある「不完全虚血部位」のことをいい疾患を克服する努力を行っています。
をます。このペナンブラを救済するためには，早期のいかに救うかが重要な点です。ペナンブラとは完全治療介入が必須です。現在，発症 4.5 時間以内であ虚血部位である梗塞巣にまでは陥っていない，回復れば t-PA（アルテプラーゼ）を使用することがで

急性期脳梗塞の診療において， ペナンブラ

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きますが，いかに早く迅速に診療し，t-PA を投与開通率，自立退院ともに，血管内治療を加えた群でするまでの時間を短くするかが一番重要なポイント

良好であったことが報告されています（Khatri P,です。

et al; IMS Ⅲ Trial: Lancet Neurol 2014; 13: 567-

t-PA が効果を示さないと判断した際には，当セ74）。

ンターでは速やかに血管内治療に移行する努力を，以上のように，当センター神経内科は，他科と協日々行っております（図 11）。内頸動脈および近位力しながら，専門の枠にとらわれることなく，高齢中大脳動脈閉塞症例に対し，t-PA のみと，それに者がかかえるさまざまな疾患に，日々全力でアプ血管内治療を加えた場合とを比較した検討では，再ローチしております。