原著論文

診療と新薬 2023; 60: 505-522

関節リウマチ患者を対象としたエタネルセプト（遺伝子組換え）［エタネルセプト後続 1］の診療と新薬 Web

特定使用成績調査
持田製薬株式会社 信頼性保証本部 安全管理室

漆田玲子／杉浦仁美／櫛谷千奈津／浅川佳代子
Speciﬁed Drug Use Results Survey ofEtanercept（Genetical Recombination）［Etanercept Biosimilar 1］
in Patients with Rheumatoid Arthritis
Reiko URUSHIDA ／ Hitomi SUGIURA ／ Chinatsu KUSHIYA ／ Kayoko ASAKAWA
Pharmacovigilance Department, Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.

● 要旨
エタネルセプト BS「MA」は，完全ヒト型可溶性 TNFα/LTαレセプターであるエタネルセプト（遺伝子組換え）［エタネルセプト後続 1］を有効成分とし，エンブレルⓇを先行バイオ医薬品とした国内初のバイオ後続品である。本邦において，関節リウマチ（RA）に対する治療薬として，2018 年 1 月に製造販売承認を取得した。
今回，RA（関節の構造的損傷の防止を含む）患者に対する，日常診療下における本剤長期使用時（52 週間）の安全性および有効性を把握することを目的とした特定使用成績調査を実施した。
安全性解析対象症例は 539 例，うち有効性解析対象症例は 538 例であった。
副作用発現割合は 11.87％（64/539 例）で，承認時までの RA 患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（以下「臨床試験」）における副作用発現割合 51.3％（96/187 例）と比較して低値であった。本調査で複数例認められた副作用は，肝機能異常 8 例（1.48％），発疹 6 例（1.11％），咳嗽 5 例（0.93％），上咽頭炎，薬疹，湿疹各 3例（0.56％），気管支炎，帯状疱疹，インフルエンザ，間質性肺疾患，上気道の炎症，口腔咽頭痛，蕁麻疹，注
射部位そう痒感，注射部位反応，白血球数減少各 2 例（0.37％）で，いずれも承認時までの RA 患者を対象とした臨床試験でも認められた副作用であった。
本調査では，本剤投与開始前の生物学的製剤の使用状況が本剤の安全性および有効性に影響を与えると推察されたため，前治療歴における生物学的製剤の使用状況別に抽出した患者集団について安全性および有効性を確認した。その結果，「前治療に生物学的製剤の使用なし」の患者集団における副作用発現割合は 15.20％（31/204例）であり，RA の疾患活動性は，投与開始前の DAS28-4/ESR が 4.40 ± 1.131，52 週時 2.77 ± 1.362，52 週時までの変化量は− 1.69 ± 1.299 で有意に低下した。
「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集団における副作用
発現割合は 7.42％（17/229 例）であり，RA の疾患活動性は，投与開始前の DAS28-4/ESR が 2.51 ± 1.154，52
週時 2.45 ± 1.303，52 週時までの変化量は− 0.04 ± 1.080 で，投与開始前の DAS28-4/ESR を維持した。
「他の
生物学的製剤からの切替え」患者集団における副作用発現割合は 27.59％（8/29 例）であり，RA の疾患活動性は，投与開始前の DAS28-4/ESR が 3.61 ± 1.735，52 週時 2.94 ± 1.563，52 週時までの変化量は− 0.53 ± 0.930
で，本剤投与後の DAS28-4/ESR は低下した。
本調査で安全性，有効性について臨床上問題となる事象は認められず，本剤の RA 治療におけるバイオ後続品としての有用性が示唆される結果であると考えられた。
キーワード：エタネルセプト，バイオ後続品，関節リウマチ，長期使用，特定使用成績調査

58 （506）

診療と新薬・第 60 巻

は

じ

め

に

第 8 号（2023 年 8 月）

承認を取得し，2019 年 8 月にエタネルセプト BS
皮下注 25 mg ペン 0.5 mL「MA」の承認を取得し

関 節 リ ウ マ チ（RA） は， 慢 性 炎 症 性 疾 患 で あた。 ま た， エ タ ネ ル セ プ ト BS 皮 下 注 用 10 mg

り，関節破壊の進行に伴って関節の変形，身体機能「MA」，エタネルセプト BS 皮下注用 25 mg「MA」の悪化をもたらす。そのため，QOL の大幅な低下については，既存治療で効果不十分な多関節に活動をきたし多大な社会的経済的負荷の原因となる。

性を有する若年性特発性関節炎の効能又は効果も取RA のような慢性疾患では，継続的な通院や加療が得している。

必要であるため，生涯に要する患者の医療費負担は
1）

今回，関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を大きいことが知られている 。RA の治療目標は，含む）患者に対する，日常診療下における本剤長期

生物学的製剤の高い治療効果により著しく変化して使用時（52 週間）の安全性および有効性を把握すおり，全ての患者において臨床的寛解，もしくは，ることを目的とし，2018 年 6 月〜 2022 年 5 月にか少なくとも低疾患活動性を目指すことが世界的なコけて実施した特定使用成績調査の結果を報告する。

ンセンサスとなっている。本邦においても，厚生労対 象 と 方 法

働省の研究班より，臨床的寛解の維持を目標とした
RA の治療目標が提言されている 2）。

1．調査対象および予定症例数

腫 瘍 壊 死 因 子（Tumor Necrosis Factor， 以 下

本剤の投与が新たに開始された RA（関節の構造「TNF」）は，RA や乾癬といった疾患において，炎的損傷の防止を含む）患者を対象に，使用実態下に症反応の原因となる主なサイトカインの一つと考えおける本剤長期使用時（52 週間）の安全性およびられている。TNF 阻害薬は，RA 患者の臨床症状改有効性の検討が可能な症例数として，520 例（安全善・関節破壊進行抑制・身体機能の改善が最も期待性解析対象症例）を目標（予定）症例数とした特定できる薬剤であり，本邦では 2003 年より RA の治

使用成績調査を中央登録方式により実施した。

療に導入され，現在，インフリキシマブ，エタネル

2．観察期間セプト，アダリムマブ，ゴリムマブ，セルトリズマ

原則として，本剤投与開始日から 52 週間を観察

ブ ペゴル，オゾラリズマブの 6 剤が使用可能であ期間とし，投与 52 週までの間に投与を中止した場

2）

る 。近年 TNF 阻害薬に対するバイオ後続品（バ合は，その時点で調査終了とした。

イオシミラー，BS）が開発され，その普及は患者3．調査項目の経済的負担軽減や医療保険財政改善に繋がること

患者背景として，性別，登録時の妊娠・授乳の有1）が期待されている 。

無（女性のみ），生年月日又は年齢，使用目的，本エタネルセプト BS「MA」（以下「本剤」）は，剤での治療経験，身長，体重，入院・外来区分，喫チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー 卵 巣（Chinese Hamster

煙歴，既往歴（結核以外），アレルギー歴，β-D-

Ovary，CHO）細胞を宿主とした遺伝子組換えによグルカン，KL-6，合併症，Steinbrocker の病期分り製造された，完全ヒト型可溶性 TNFα/LTαレ

類基準 / 機能分類，RA の罹病期間・手術歴・家族

セプターであるエタネルセプト（遺伝子組換え）

歴，RA に対する前治療薬・併用薬の使用状況，前［エタネルセプト後続 1］を有効成分とし，エンブ

治療薬の効果（効果ありの場合は本剤を使用する理Ⓡ

レル を先行バイオ医薬品とした国内初のバイオ後由）を調査した。

続品である。本邦において，既存治療で効果不十分

また，投与開始前の結核スクリーニングに関するな関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）

事項として，結核既往の有無，結核患者との接触のに対する治療薬として，2018 年 1 月にエタネルセ

有無，胸部 X 線（又は胸部 CT）検査，ツベルクリ

プト BS 皮下注用 10 mg「MA」，エタネルセプト

ン反応検査，IFN-γ遊離試験等の実施状況，抗結BS 皮下注用 25 mg「MA」，エタネルセプト BS 皮核薬の投与状況を調査した。

下注 25 mg シリンジ 0.5 mL「MA」，エタネルセプ

本剤の投与状況として，本剤の 1 回投与量，週ごト BS 皮下注 50 mg シリンジ 1.0 mL「MA」，エタとの投与回数，投与方法（医師の投与，自己投与），

ネルセプト BS 皮下注 50 mg ペン 1.0 mL「MA」の休薬の有無，減量・休薬の理由，投与・休薬期間，

診療と新薬・第 60 巻

登録症例

568 例

調査票回収症例552 例

安全性解析対象症例

有効性解析対象症例

539 例

538 例

第 8 号（2023 年 8 月）

59 （507）

調査票未回収症例

16 例

調査票回収不能症例
登録票「不適格」症例（登録票受付け時点で投与開始日を含め 14 日を超えていた
症例）

6例
10 例

安全性解析除外症例

13 例

初回処方以降来院しなかった症例
投与開始日を含め 14 日以内に登録されなかった症例
その他安全性解析対象として不適切と認めた症例
本剤が投与されなかった症例調査契約締結前に本剤投与が開始された症例

5例
3例
5例
2例
3例

有効性解析除外症例

1例

その他有効性解析対象として不適切と認めた症例（有効性評価項目の情報が全て欠測の症例）

1例

図1

症例構成図

投与終了・中止状況，投与終了・中止理由，他の生師による全般改善度評価，患者による全般的活動性

物学的製剤（先行バイオ医薬品を含む）への切替え

評 価（VAS）， 臨 床 検 査 値〔ESR（ 赤 血 球 沈 降 速（切替えの有無，薬剤名），本剤投与期間中の妊娠・度），CRP（C- 反応性蛋白）〕等を調査した。

授乳の有無および出産（予定）日（女性のみ）を調

4．評価項目査した。

安全性については，安全性解析対象症例における安全性に関する事項として，有害事象の発現状況

副作用（本剤との因果関係が否定されない有害事〔有害事象名，発現日，重症度，重篤性，処置，転象）の発現状況を主たる解析項目とした。副作用の帰情報，併用被疑薬，本剤との因果関係，有害事象

種 類 は ICH 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版 MedDRA/Jに関連する臨床検査値，胸部 X 線（又は胸部 CT）（ver.25.0）を用いて集計した。

検査の実施状況〕を調査した。また，重点調査事項

有効性については，有効性解析対象症例のうち，として重篤な感染症（真菌感染症を含む日和見感染

本剤投与開始前，投与後 24 週時および 52 週時で，症，敗血症を含む），結核，脱髄疾患，重篤なアレ

臨 床 経 過 項 目 か ら DAS28-4/ESR 3） を 算 出 可 能 でルギー反応，重篤な血液障害，間質性肺炎，B 型肝あった症例を評価可能症例とし，DAS28-4/ESR の炎の再活性化，抗 dsDNA 抗体の陽性化を伴うルー推移（スコア，変化量），EULAR 反応基準 3） によプス様症候群，肝機能障害，中毒性表皮壊死融解る改善度（「反応良好」と「中等度反応」の割合），症・皮膚粘膜眼症候群・多形紅斑，抗好中球細胞質

RA の疾患活動性の推移を評価した。DAS28-4/ESR

抗体陽性血管炎，急性腎不全・ネフローゼ症候群，値では，5.1 超を高度疾患活動性，3.2 超 5.1 以下

心不全を設定した。

を中等度疾患活動性，3.2 以下を低度疾患活動性と有効性に関する事項として，28 関節の評価（圧痛関節数，腫脹関節数），担当医師による全般的活
動性評価〔VAS（Visual Analogue Scale）〕，担当医

した。また，低度疾患活動性のうち 2.6 未満を寛解とした。
また，担当医師が本剤投与開始前からの症状経過60 （508）

診療と新薬・第 60 巻

表1
項

目

安全性解析対象症例

年齢（歳）

性別

妊娠の有無 注 1）

BMI（kg/m2）

患者背景項

症例数（％）
539（100.0）

15 以上 25 未満
25 以上 35 未満
35 以上 45 未満
45 以上 55 未満
55 以上 65 未満
65 以上 75 未満
75 以上 85 未満
85 以上

8（ 1.5）27（ 5.0）70（ 13.0）
125（ 23.2）
105（ 19.5）
138（ 25.6）
58（ 10.8）8（ 1.5）15 未満
15 以上 65 未満
65 以上0（ 0.0）335（ 62.2）
204（ 37.8）

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値

539
57.6 ± 14.57
59.0
19 〜 90

男

91（ 16.9）

女448（ 83.1）

無有不明

438（ 97.8）
7（ 1.6）3（ 0.7）18.5 未満18.5 以上 25.0 未満
25.0 以上不明

50（ 9.3）230（ 42.7）
72（ 13.4）
187（ 34.7）

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値

352
22.33 ± 4.13
21.77
14.87 〜 41.18

入院

第 8 号（2023 年 8 月）

4（目

安全性解析対象症例

症例数（％）
539（100.0）

アレルギー歴無有不明

434（ 80.5）
63（ 11.7）
42（ 7.8）

本剤投与前の
関節リウマチの
病期分類（Stage）

Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
不明

152（ 28.2）
186（ 34.5）
118（ 21.9）
82（ 15.2）
1（ 0.2）

本剤投与前の
関節リウマチの機能分類（Class）

Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
不明

193（ 35.8）293（ 54.4）
50（ 9.3）
2（ 0.4）1（ 0.2）3 未満
3 以上 5 未満
5 以上 10 未満
10 以上 15 未満
15 以上
不明

105（ 19.5）
55（ 10.2）111（ 20.6）
102（ 18.9）120（ 22.3）
46（ 8.5）

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値

493
10.22 ± 9.08
8.00
0.1 〜 63.0

無有不明

485（ 90.0）
53（ 9.8）1（ 0.2）

無468（ 86.8）

有
不明

48（
23（

関節リウマチの罹病期間（年）

関節リウマチの手術歴
関節リウマチの
家族歴

0.7）

8.9）
4.3）

外来
不明

534（ 99.1）
1（ 0.2）

関節リウマチの治療歴

無有3（ 0.6）536（ 99.4）

喫煙歴

無
有
不明

309（ 57.3）
98（ 18.2）
132（ 24.5）

関節リウマチの治療歴（生物学的製剤）無有不明

207（ 38.4）
331（ 61.4）
1（ 0.2）

既往歴

無
有
不明

401（ 74.4）
123（ 22.8）
15（ 2.8）

関節リウマチの
治療歴
（MTX）

無
有
不明

79（ 14.7）459（ 85.2）
1（ 0.2）

無有279（ 51.8）
253（ 46.9）

関節リウマチの治療歴
無（MTX 以外の DMARDs） 有349（ 64.7）
190（ 35.3）

関節リウマチの治療歴（ステロイド剤）

無有366（ 67.9）
173（ 32.1）

関節リウマチの治療歴（ JAK 阻害剤）

無有523（ 97.0）
16（ 3.0）

効果なし（効果不十分を含む）

256（ 47.8）280（ 52.2）

入院・外来

合併症

不明

7（

1.3）

合併症
（肝臓疾患）注 2）

無有
不明

503（ 93.3）
29（ 5.4）
7（ 1.3）合併症（腎臓疾患）注 2）

無有
不明

511（ 94.8）
21（ 3.9）7（ 1.3）

前治療薬の効果 注 3）

注 1：割合（％）の分母は女性とする。
注 2：「無」に該当する症例は合併症「無」の症例を含む。
注 3：割合（％）の分母は関節リウマチの治療歴「有」の 536 例とする。

効果あり

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

61 （509）

表 2 本剤投与継続・中止状況と中止理由の内訳
項

目

症例数（％）

安全性解析対象症例

539（100.0）

投与終了・
中止状況

「投与 52 週時」以降も継続中
投与終了・中止

378（ 70.1）
161（ 29.9）

投与終了・中止理由 注 1）

症状改善
有害事象発現
効果不十分
患者希望（有害事象を除く）
途中から来院せず
転院
その他

4（ 2.5）30（ 18.6）63（ 39.1）30（ 18.6）
10（ 6.2）
21（ 13.0）14（ 8.7）

注 1：割合（％）の分母は「投与終了・中止状況」が「投与終了・中止」の 161 例とする。
投与終了・中止理由は重複して集計する。

を含めて総合的に評価し，
「著効」
，
「有効」
，「無

表3

本剤投与開始時の 1 回投与量・投与回数

効」，「判定不能」の区分に従って判定した全般改善

1 回投与量度について，「著効」および「有効」と判定された症例を有効症例とし，有効割合を評価した。各評価

症例数

時点における欠測値は LOCF 法で補完した。
5．解析方法DAS28-4/ESR の 投 与 開 始 前 か ら の 推 移（ ス コ
ア，変化量）では，対応のある t 検定（投与開始前との比較）を用い，有意水準を両側 5％とした。
6．省令の順守
本調査は「医薬品の製造販売後の調査及び試験の

投与
回数

2回/週
1 回 /5 日
1回/週
1 回 /10 日
1 回 /2 週
1 回 /3 週
1 回 /4 週
1 回 /6 週

25 mg

50 mg

193

346

23
3
126
7
26
6
2
0

0
0
305
3
25
2
9
2

実施の基準に関する省令（平成 16 年 12 月 20 日付
厚生労働省令第 171 号）」に則り実施した。
結果

2．本剤の投与状況
安全性解析対象症例 539 例のうち，378 例（70.1

1．症例構成％）が本調査の観察期間である「本剤投与 52 週

本調査の症例構成図を図 1 に示す。本調査にお時」以降も本剤の投与を継続した。
「本剤投与 52

いて，568 例が登録され，552 例の調査票を回収し週時」より前で中止した症例は 161 例（29.9％）でた。そのうち，初回処方以降来院のなかった症例 5あった。本剤投与継続・中止状況と中止理由の内訳

例，投与開始日を含め 14 日以内に登録されなかっを表 2 に示す。

た症例 3 例，本剤が投与されなかった症例 2 例，

安全性解析対象症例 539 例における本剤投与期調査契約締結前に本剤投与が開始された症例 3 例の間の平均値±標準偏差は 299.7 ± 113.0 日であった

計 13 例を除いた 539 例を安全性解析対象症例とし（中央値 364.0 日，最小値〜最大値は 1 〜 364 日）。

た。安全性解析対象症例 539 例の患者背景を表 1

また，投与中止した症例 161 例における本剤投与に示す。また，安全性解析対象症例 539 例のうち期間の平均値±標準偏差は 148.7 ± 101.0 日であっ有効性評価項目の情報が全て欠測の症例 1 例を有効た（中央値 133 日，最小値〜最大値 1 〜 359 日）。

性評価不能症例として除いた 538 例を有効性解析

安全性解析対象症例 539 例における本剤投与開対象症例とした。

始 時 の「1 回 投 与 量 」 お よ び「 投 与 回 数 」 は，

62 （510）

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

表 4 本剤の使用理由（前治療薬の効果ありの症例）項

目

症例数（％）

患者希望

222（ 79.3）

副作用の軽減3（

その他

62（ 22.1）

薬剤費軽減
妊娠希望
効果期待
先行バイオ医薬品からの切替え
副作用予防
医師判断
JAK 阻害剤治験薬からの切替え本剤を使用する
理由 注 1）

1.1）

45（ 16.1）4（ 1.4）4（ 1.4）4（ 1.4）2（ 0.7）2（ 0.7）1（ 0.4）

注 1：割合（％）の分母は前治療薬の効果「効果あり」の 280 例とする。
本剤を使用する理由は重複して集計する。

表 5 関節リウマチに対する治療歴における生物学的製剤の種類
項

目

症例数（％）

安全性解析対象症例

539（100.0）

無207（ 38.4）

有331（ 61.4）

関節リウマチの治療歴（生物学的製剤）アダリムマブアバタセプトインフリキシマブ
インフリキシマブ後続 1
エタネルセプト 注 1）
エタネルセプト後続 2
ゴリムマブ
サリルマブ
セルトリズマブ ペゴル
トシリズマブ
他社治験薬
不明

26（ 4.8）24（ 4.5）
18（ 3.3）
2（ 0.4）284（ 52.7）
1（ 0.2）25（ 4.6）2（ 0.4）11（ 2.0）37（ 6.9）2（ 0.4）1（

0.2）

注 1：本剤の先行バイオ医薬品
生物学的製剤の種類は重複して集計する。

「50 mg 1 回 / 週」投与が 305 例と最も多く，次いで「25 mg 1 回 / 週」が 126 例であった（表 3）。

費軽減 16.1％（45/280 例）が報告された。
本調査では，表 1 で示したとおり，安全性解析

本調査において，前治療にて効果が認められてい対象症例 539 例のうち 61.4％（331/539 例）が本剤た患者で本剤投与を開始する症例について，本剤の投与開始前に生物学的製剤の治療歴を有する症例で使用理由の情報を収集した。安全性解析対象症例あり，本剤投与前に先行バイオ医薬品による治療歴539 例中，前治療薬の効果「効果あり」280 例におがある症例は 52.7％（284/539 例）であった（表ける本剤を使用する理由を表 4 に示す。本剤を使5）。本剤投与開始前の生物学的製剤の使用状況は，

用する理由は，患者希望 79.3％（222/280 例），副本剤の安全性および有効性に影響を与えると推察さ

作 用 の 軽 減 1.1 ％（3/280 例 ）， そ の 他 22.1 ％れるため，RA に対する治療歴「有」の症例から，（62/280 例）であった。その他の内訳として，薬剤表 6 に示した①〜③の生物学的製剤の使用状況に診療と新薬・第 60 巻

表6分

第 8 号（2023 年 8 月）

63 （511）

関節リウマチに対する治療歴（生物学的製剤の使用状況）の分類

類

生物学的製剤の使用状況（以下の全てを満たす）

該当する症例数
安全性

有効性

解析対象

解析対象

①

前治療に生物学的製剤の・前治療歴に生物学的製剤の使用なし
使用なし

204 例

203 例

②

・前治療歴に生物学的製剤の使用あり
先行バイオ医薬品からの・生物学的製剤は先行バイオ医薬品のみ，切替え
かつ，本剤開始の直前※に使用あり

229 例

229 例

③

・前治療歴に生物学的製剤の使用あり
他の生物学的製剤からの ・生物学的製剤は先行バイオ医薬品以外の切替え
生物学的製剤のみ，かつ，本剤開始の直前※に使用あり

29 例

29 例

※ 本剤開始の直前：本剤開始前 3 カ月以内

該当する患者を抽出した集団についても安全性および有効性を確認した。

また，「関節リウマチに対する治療歴（生物学的製剤の使用状況）の分類」（表 6）による患者集団

3．安 全 性における副作用発現割合は，「前治療に生物学的製

1）副作用発現状況剤の使用なし」の患者集団で 15.20％（31/204 例），

本調査における副作用発現状況を表 7 に示す。

「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集団で 7.42

安全性解析対象症例 539 例中，64 例（11.87％）に％（17/229 例），「他の生物学的製剤からの切替え」

97 件の副作用が認められた。そのうち，複数例認患者集団で 27.59％（8/29 例）であった。安全性解められた副作用は，肝機能異常 8 例（1.48％），発析対象症例全体における副作用発現割合 11.87％

疹 6 例（1.11％），咳嗽 5 例（0.93％），上咽頭炎，（64/539 例）に比し，「前治療に生物学的製剤の使薬 疹， 湿 疹 各 3 例（0.56 ％）， 気 管 支 炎， 帯 状 疱

用なし」および「他の生物学的製剤からの切替え」

疹，インフルエンザ，間質性肺疾患，上気道の炎

患者集団において副作用の発現割合が高く，「先行症，口腔咽頭痛，蕁麻疹，注射部位そう痒感，注射

バイオ医薬品からの切替え」患者集団では，全体よ部位反応，白血球数減少各 2 例（0.37％）であり，りも副作用発現割合が低かった。

いずれも「使用上の注意」から予測できる事象であった。

副作用の発現時期を確認する目的で，「関節リウ
マチに対する治療歴（生物学的製剤の使用状況）の重篤な副作用は，安全性解析対象症例 539 例中，分類」（表 6）による患者集団について，投与開始12 例（2.23％）に 17 件認められた。その内訳は，

後「12 週未満」，「12 週以上 24 週未満」，「24 週以間 質 性 肺 疾 患 が 2 例（0.37 ％）， 心 房 細 動， 心 不上 36 週 未 満 」，「36 週 以 上 52 週 未 満 」，「52 週 以

全，慢性副鼻腔炎，死亡（詳細不明），顔面麻痺，上」における初発副作用発現状況を検討した（表胃潰瘍，胃腸出血，リンパ節症，混合性結合組織8）。

病，くも膜下出血，皮下組織膿瘍，大腸ポリープ，「前治療に生物学的製剤の使用なし」の患者集団

浸潤性乳管癌，ニューモシスチス・イロベチイ肺炎における発現時期別初発副作用発現割合は，それぞ

各 1 例（0.19％）であった。これらの重篤な副作用

れ 8.82％（18/204 例），4.86％（9/185 例），3.66％のうち，顔面麻痺は回復したが後遺症（舌のしびれ（6/164 例），2.63％（4/152 例），0.00％（0/136 例）が未回復）が残り，大腸ポリープは本剤中止後も未で，投与開始後「12 週未満」の初発副作用発現割回復，リンパ節症の転帰は不明であった。死亡（詳合が最も高く，投与開始からの期間が長くなるほど

細不明）を除いたその他の重篤な副作用の転帰は，初発副作用発現割合は徐々に低下する傾向が認めら

本剤を休薬または中止した後，いずれも軽快またはれた。

回復であった。

「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集団にお64 （512）

診療と新薬・第 60 巻

表7

副作用発現状況

調査症例全体
安全性解析対象症例数
副作用等の発現症例数
副作用等の発現割合539
6411.87％

副作用等の種類
感染症および寄生虫症

第 8 号（2023 年 8 月）

前治療に生物学的

先行バイオ医薬品

他の生物学的製剤

製剤の使用なし

からの切替えからの切替え20431
15.20％

229
17
7.42％

29
8
27.59％

副作用等の種類別発現症例数〔発現割合（％）〕16（ 2.97）9（ 4.41）4（ 1.75）2（ 6.90）2（ 0.37）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 3.45）0（ 0.00）

1（ 0.19）2（ 0.98）
1（ 0.49）2（ 0.98）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 0.49）0（ 0.00）

1（ 0.44）1（ 0.44）1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 3.45）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 3.45）1（ 0.19）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 3.45）

浸潤性乳管癌1（ 0.19）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 3.45）

血液およびリンパ系障害

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）＊

リンパ節症

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）

代謝および栄養障害

1（ 0.19）0（ 0.00）

1（ 0.44）0（ 0.00）

食欲減退

1（ 0.19）0（ 0.00）

1（ 0.44）0（ 0.00）

神経系障害

4（ 0.74）2（ 0.98）

1（ 0.44）1（ 3.45）＊ 顔面麻痺
頭痛＊ くも膜下出血＊ 脳室周囲白質軟化症 注 1）

1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 0.49）0（ 0.00）
1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 3.45）0（ 0.00）

眼障害

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）＊

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）

心臓障害

1（ 0.19）0（ 0.00）

1（ 0.44）0（ 0.00）＊ 心房細動心不全

1（ 0.19）1（ 0.19）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 0.44）1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

11（ 2.04）

6（ 2.94）1（ 0.44）3（10.34）5（ 0.93）2（ 0.37）1（ 0.19）1（ 0.19）2（ 0.37）2（ 0.37）3（ 1.47）2（ 0.98）0（ 0.00）
1（ 0.49）1（ 0.49）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 0.44）1（ 3.45）0（ 0.00）
1（ 3.45）0（ 0.00）
1（ 3.45）0（ 0.00）

気管支炎
蜂巣炎
慢性副鼻腔炎毛包炎
単純ヘルペス帯状疱疹
インフルエンザ
限局性感染
上咽頭炎
爪囲炎
咽頭炎
皮下組織膿瘍
ニューモシスチス・イロベチイ肺炎
良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

結膜嚢胞

咳嗽
間質性肺疾患胸水
湿性咳嗽
上気道の炎症
口腔咽頭痛

1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）2（ 0.37）2（ 0.37）1（ 0.19）3（ 0.56）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 0.49）2（ 0.98）

MedDRA/J version（25.0）＊：「使用上の注意」から予測できない副作用
注 1：脳室周囲白質軟化症，胎児発育不全，先天性サイトメガロウイルス感染は本剤使用患者が出産した出生児に発現した副作用である。

診療と新薬・第 60 巻

65 （513）

第 8 号（2023 年 8 月）

表 7 副作用発現状況（つづき）
調査症例全体
安全性解析対象症例数
副作用等の発現症例数
副作用等の発現割合

前治療に生物学的

先行バイオ医薬品

他の生物学的製剤

製剤の使用なし

からの切替えからの切替え20431
15.20％

229
17
7.42％

29
8
27.59％

539
64
11.87％

副作用等の種類

副作用等の種類別発現症例数〔発現割合（％）〕胃腸障害

4（ 0.74）2（ 0.98）

2（ 0.87）0（ 0.00）＊ 胃潰瘍＊ 胃腸出血悪心
口内炎＊ 大腸ポリープ＊ 唾液腺嚢胞1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.49）1（ 0.49）0（ 0.00）
1（ 0.49）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）

肝胆道系障害9（ 1.67）7（ 3.43）1（ 0.44）1（ 3.45）8（ 1.48）1（ 0.19）6（ 2.94）1（ 0.49）1（ 0.44）0（ 0.00）

1（ 3.45）0（ 0.00）

15（ 2.78）

5（ 2.45）3（ 1.31）3（10.34）3（ 0.56）3（ 0.56）1（ 0.19）6（ 1.11）2（ 0.37）1（ 0.49）2（ 0.98）0（ 0.00）2（ 0.98）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）2（ 0.87）1（ 0.44）1（ 3.45）1（ 3.45）1（ 3.45）0（ 0.00）0（ 0.00）2（ 0.37）1（ 0.49）1（ 0.44）0（ 0.00）

肝機能異常
肝障害
皮膚および皮下組織障害
薬疹
湿疹
痒疹
発疹
蕁麻疹
筋骨格系および結合組織障害

1（ 0.19）0（ 0.00）

1（ 0.44）0（ 0.00）＊ 混合性結合組織病

関節痛

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）

腎および尿路障害2（ 0.37）1（ 0.49）1（ 0.44）0（ 0.00）＊ 排尿困難腎機能障害

1（ 0.19）1（ 0.19）0（ 0.00）
1（ 0.49）1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 0.19）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）

一般・全身障害および投与部位の状態

8（ 1.48）2（ 0.98）

3（ 1.31）1（ 3.45）＊ 死亡
薬効欠如 注 2）

1（ 0.19）1（ 0.19）1（ 0.49）1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）

注射部位紅斑
注射部位浮腫1（ 0.19）1（ 0.19）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）

注射部位そう痒感
注射部位発疹

2（ 0.37）1（ 0.19）0（ 0.00）0（ 0.00）2（ 0.87）1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）

注射部位反応口渇

2（ 0.37）1（ 0.19）0（ 0.00）0（ 0.00）

1（ 0.44）0（ 0.00）0（ 0.00）
1（ 3.45）3（ 0.56）3（ 1.47）0（ 0.00）0（ 0.00）2（ 0.37）1（ 0.19）2（ 0.98）
1（ 0.49）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）0（ 0.00）

妊娠，産褥および周産期の状態＊ 胎児発育不全

注 1）

先天性，家族性および遺伝性障害
先天性サイトメガロウイルス感染 注 1）

臨床検査
白血球数減少白血球数増加MedDRA/J version（25.0）＊：「使用上の注意」から予測できない副作用
注 1：脳室周囲白質軟化症，胎児発育不全，先天性サイトメガロウイルス感染は本剤使用患者が出産した出生児に発現した副作用である。
注 2：薬効欠如の医師による報告事象名はリウマチ再燃（二次無効）であった。

66 （514）

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

表 8 初発の発現時期別副作用の発現状況
初発副作用の発現時期

全体12 週未満

12 週以上24 週以上36 週以上24 週未満

36 週未満

52 週未満52 週以上前治療に
生物学的製剤の使用なし

症例数
副作用発現症例数
副作用発現割合

2043115.20％

204
18
8.82％

185
9
4.86％

164
6
3.66％

152
4
2.63％

136
0
0.00％

先行バイオ
医薬品からの切替え

症例数
副作用発現症例数
副作用発現割合

229
17
7.42％

229
10
4.37％

209
2
0.96％

200
4
2.00％

194
2
1.03％

182
0
0.00％

他の生物学的
製剤からの
切替え

症例数
副作用発現症例数
副作用発現割合

29827.59％

297
24.14％

22
1
4.55％

21
2
9.52％

16
0
0.00％

14
0
0.00％

ける発現時期別初発副作用発現割合は，それぞれ

胞質抗体陽性血管炎，急性腎不全・ネフローゼ症候

4.37 ％（10/229 例 ），0.96 ％（2/209 例 ），2.00 ％

群，心不全を重点調査事項として設定し，副作用発（4/200 例），1.03％（2/194 例），0.00％（0/182 例）

現状況を検討した。その結果，重篤な感染症，間質であった。

性肺炎，肝機能障害，急性腎不全・ネフローゼ症候

また，「他の生物学的製剤からの切替え」患者集団における発現時期別初発副作用発現割合は，それ群，心不全が認められ，それ以外の重点調査事項に該当する副作用は認められなかった。

ぞれ 24.14％（7/29 例），4.55％（1/22 例），9.52％① 重篤な感染症（2/21 例）
，0.00％（0/16 例），0.00％（0/14 例）で重篤な感染症は 3 例（0.56％）に認められ，内訳あった。

は慢性副鼻腔炎，皮下組織膿瘍，ニューモシスチ「先行バイオ医薬品からの切替え」および「他のス・イロベチイ肺炎各 1 例（0.19％）であった。重

生物学的製剤からの切替え」患者集団では投与開始

症度は重度または中等度であった。本剤は休薬また後「12 週未満」の初発副作用発現割合が最も高く，は中止しており，転帰は軽快または回復であった。

「12 週以上 24 週未満」で低下するが，「24 週以上② 間質性肺炎

36 週未満」で上昇し，その後「36 週以上 52 週未間質性肺炎は，間質性肺疾患が 2 例（0.37％）に満」以降は低下する傾向で，投与開始からの期間が認められ，いずれも重篤，重症度は中等度であっ長くなることで初発副作用発現割合が上昇することた。2 例とも本剤を中止し，転帰は軽快であった。

はなかった。

③ 肝機能障害

なお，いずれの患者集団においても，本剤の長期

肝機能障害は 9 例（1.67％）に認められ，内訳は投与（52 週間）において投与開始からの期間が長

肝機能異常 8 例（1.48％），肝障害 1 例（0.19％）

くなることで副作用発現割合が高くなる傾向は認めであった。肝機能異常はいずれも非重篤，重症度はられなかった。また，本剤投与 24 週以降で初めて軽度であり本剤投与を継続して回復もしくは軽快し発現した副作用で複数例認められた事象はなかった。また，肝障害は非重篤，重症度は中等度でありた。

本剤を減量して継続し軽快した。

2）重点調査事項④ 急性腎不全・ネフローゼ症候群

本調査では重篤な感染症（真菌感染症を含む日和急性腎不全・ネフローゼ症候群は，腎機能障害が見感染症，敗血症を含む），結核，脱髄疾患，重篤1 例（0.19％）認められ，非重篤，重症度は軽度でなアレルギー反応，重篤な血液障害，間質性肺炎，あった。本剤は継続し，転帰は未回復であった。

B 型肝炎の再活性化，抗 dsDNA 抗体の陽性化を伴⑤心 不 全うループス様症候群，肝機能障害，中毒性表皮壊死

心不全は 1 例（0.19％）に認められた。重篤，重融解症・皮膚粘膜眼症候群・多形紅斑，抗好中球細症度は中等度であり，本剤を中止し軽快した。

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

67 （515）3）特定の背景を有する患者における安全性％）であった。腎機能障害は本剤開始時に腎機能検特 定 の 背 景 を 有 す る 患 者 と し て 小 児（15 歳 未

査異常を合併していた症例に，本剤投与開始から

満），高齢者（65 歳以上）
，妊産婦，肝機能障害を245 日目に発現した副作用であり，非重篤，重症度有する患者，腎機能障害を有する患者について副作

は軽度であった。本剤投与を継続しており，クレア

用発現状況を検討した。本調査において小児の患者

チニン値は投与開始前 0.85 mg/dL，本剤投与中のは収集されなかった。

最悪値が 1.62 mg/dL の上昇であり，副作用発現後安全性解析対象症例 539 例中，高齢者（65 歳以

約 5.5 カ月の転帰は未回復であった。

上）の患者が 204 例（37.85％）収集され，そのう

4．有 効 性ち 21 例（10.29％）に副作用が認められた。発現し

1）DAS28-4/ESR による評価

た副作用の内訳は，湿疹，発疹各 2 例（0.98％），① DAS28-4/ESR の推移

蜂巣炎，慢性副鼻腔炎，単純ヘルペス，上咽頭炎，有効性解析対象症例 538 例中，DAS28-4/ESR に

皮下組織膿瘍，リンパ節症，顔面麻痺，くも膜下出よる評価が可能であった症例における DAS28-4/血，心房細動，心不全，咳嗽，間質性肺疾患，胃潰ESR スコア（平均値±標準偏差，以下同じ）およ瘍，胃腸出血，口内炎，大腸ポリープ，薬疹，蕁麻

び投与開始前からの変化量（平均値±標準偏差，以疹，排尿困難，腎機能障害，注射部位そう痒感，注下同じ）の推移を表 9 に示す。

射部位発疹各 1 例（0.49％）であった。

有 効 性 解 析 対 象 症 例 全 体 で は， 投 与 開 始 前 の女性の安全性解析対象症例 448 例中，妊娠時のDAS28-4/ESR は 3.54 ± 1.526 で あ り，24 週 時，

薬物曝露症例は 7 例（1.56％）収集され，副作用は

52 週時における DAS28-4/ESR および変化量はそ

1 例（14.29％）において出産した出生児に，胎児れぞれ 2.71 ± 1.258，− 0.90 ± 1.321（p ＜ 0.001），

発育不全，脳室周囲白質軟化症（報告事象名は脳室2.67 ± 1.352，− 0.84 ± 1.409（p ＜ 0.001）であっ周囲の嚢胞性病変），先天性サイトメガロウイルス

た。

感染（報告事象名は症候性先天性サイトメガロウイ「前治療に生物学的製剤の使用なし」の患者集団

ルス感染症）が認められた。調査症例である母親

では，投与開始前の DAS28-4/ESR は 4.40 ± 1.131

は，本剤投与開始後約 3 カ月の時点で妊娠 8 週とで あ り，24 週 時，52 週 時 に お け る DAS28-4/ESR診断され，妊娠診断後も本剤投与継続し，妊娠中期および変化量はそれぞれ 2.72 ± 1.206，− 1.71 ±に入り本剤投与を中止した。本剤中止約 3 カ月後に1.193（p ＜ 0.001），2.77 ± 1.362，− 1.69 ± 1.299

出産した。

（p ＜ 0.001）と，DAS28-4/ESR は有意に低下した。

安全性解析対象症例 539 例中，肝機能障害を有

一方，「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集する患者が 29 例（5.38％）収集され，そのうち 6

団 で は，DAS28-4/ESR は，24 週 時，52 週 時 い ず

例（20.69％）に副作用が認められた。発現した副れも投与開始前と比較して有意な低下は認められな作用の内訳は，リンパ節症，顔面麻痺，肝機能異かった。これらの症例では，投与開始前の DAS28-

常，発疹，死亡（詳細不明），注射部位浮腫，注射

4/ESR は 2.51 ± 1.154 であり，24 週時，52 週時に部位そう痒感，注射部位発疹各 1 例（3.45％）でおける DAS28-4/ESR，変化量はそれぞれ 2.51 ±あった。肝機能異常は，報告事象名は肝機能障害悪1.233，− 0.09 ± 0.955（p ＝ 0.407），2.45 ± 1.303，

化で，脂肪肝を合併していた患者に本剤投与開始か− 0.04 ± 1.080（p ＝ 0.691）と，DAS28-4/ESR にら 29 日目に肝機能障害を発現し，本剤投与を継続

有 意 な 変 化 は な か っ た も の の， 投 与 開 始 前 のし転帰は軽快であった。

DAS28-4/ESR を維持した。

安全性解析対象症例 539 例中，腎機能障害を有「他の生物学的製剤からの切替え」患者集団でする患者が 21 例（3.90％）収集され，そのうち 6

は，DAS28-4/ESR は，24 週 時，52 週 時 の い ず れ例（28.57％）に副作用が認められた。発現した副も投与開始前と比較して有意な低下は認められな作用の内訳は，顔面麻痺，胃潰瘍，胃腸出血，大腸

かった。これらの症例では，投与開始前の DAS28-

ポリープ，発疹，蕁麻疹，腎機能障害，注射部位浮4/ESR が 3.61 ± 1.735 であり，24 週時，52 週時に腫，注射部位そう痒感，注射部位発疹各 1 例（4.76

おける DAS28-4/ESR および変化量はそれぞれ 3.14

68 （516）

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

表 9 DAS28-4/ESR の推移（スコア，変化量）
投与開始前

24 週時

52 週時

（LOCF）（LOCF）

249

218

270

スコア

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値

3.54 ± 1.526
3.56
0.0 〜 7.6

2.71 ± 1.258
2.50− 0.8 〜 8.5

2.67 ± 1.352
2.37− 0.6 〜 8.5

変化量

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値
検定結果

−
−
−
−
−

189
− 0.90 ± 1.321− 0.64− 5.7 〜 6.0
p ＜ 0.001

220− 0.84 ± 1.409− 0.57− 5.6 〜 6.0
p ＜ 0.001

スコア

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値

1064.40 ± 1.131
4.38
2.0 〜 7.6

93
2.72 ± 1.206
2.68− 0.8 〜 5.6

106
2.77 ± 1.362
2.60− 0.6 〜 7.7

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値
検定結果

−
−
−
−
−

81
− 1.71 ± 1.193− 1.83− 5.7 〜 0.4
p ＜ 0.001

91− 1.69 ± 1.299− 1.61− 5.6 〜 0.9
p ＜ 0.001

スコア

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値

992.51 ± 1.154
2.34
0.0 〜 5.4

85
2.51 ± 1.233
2.32
0.6 〜 8.5

113
2.45 ± 1.303
2.16
0.0 〜 8.5

−
−
−
−
−

76
− 0.09 ± 0.955

変化量

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値
検定結果

93− 0.04 ± 1.080− 0.08− 2.2 〜 6.0
p ＝ 0.691

スコア

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値

133.61 ± 1.735

15
2.94 ± 1.563

3.63
0.8 〜 6.7

13
3.14 ± 1.615
3.15
0.5 〜 6.4

変化量

症例数
平均値 ± 標準偏差
中央値
最小値〜最大値
検定結果

−
−
−
−
−

11
− 0.45 ± 0.887− 0.34− 1.8 〜 1.0
p ＝ 0.121

11− 0.53 ± 0.930− 0.34− 2.2 〜 1.0
p ＝ 0.090

有効性
解析対象
症例全体

前治療に
生物学的製剤の
使用なし
変化量

先行バイオ
医薬品からの切替え

他の生物学的製剤からの切替え− 0.07− 2.2 〜 6.0
p ＝ 0.407

2.83
0.5 〜 6.4

± 1.615，− 0.45 ± 0.887（p ＝ 0.121），2.94 ± 1.563，

時 の DAS28-4/ESR の 改 善 割 合（95 ％ 信 頼 区 間 ）− 0.53 ± 0.930（p ＝ 0.090）と，DAS28-4/ESR には，50.3 ％（42.92 〜 57.60 ％），49.1 ％（42.31 〜

有 意 な 変 化 は な か っ た も の の， 本 剤 投 与 後 の55.90％）であった。

DAS28-4/ESR は低下した。

「前治療に生物学的製剤の使用なし」の患者集団② EULAR 反応基準による改善度

では，24 週時，52 週時の DAS28-4/ESR の改善割

EULAR 反応基準（DAS28-4/ESR）による改善度

合（95 ％ 信 頼 区 間 ） は，79.0 ％（68.54 〜 87.27の推移を表 10 に示す。
有効性解析対象症例全体における 24 週時，52 週％），75.8％（65.72 〜 84.19％）であった。
一方，「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集

診療と新薬・第 60 巻

表 10

24 週時

52 週時

（LOCF）（LOCF）

189

220

DAS28-4/ESR の改善度

症例数（％）

症例数（％）

反応良好
中等度反応
反応なし

59（31.2）
36（19.0）94（49.7）

69（31.4）
39（17.7）
112（50.9）改善※

95（50.3）

108（49.1）

42.92 〜 57.60

42.31 〜 55.90

81

91

DAS28-4/ESR の改善度

症例数（％）

症例数（％）

反応良好
中等度反応
反応なし

45（55.6）
19（23.5）
17（21.0）51（56.0）18（19.8）22（24.2）

改善※

64（79.0）69（75.8）

68.54 〜 87.27

65.72 〜 84.19

76

93

DAS28-4/ESR の改善度

症例数（％）

症例数（％）

反応良好
中等度反応
反応なし

6（ 7.9）10（13.2）
60（78.9）10（10.8）
13（14.0）70（75.3）

改善※

16（21.1）

23（24.7）

12.54 〜 31.92

16.37 〜 34.76

1111

症例数（％）

症例数（％）

反応良好
中等度反応
反応なし

3（27.3）1（ 9.1）7（63.6）3（27.3）1（ 9.1）7（63.6）

改善※

4（36.4）4（36.4）10.93 〜 69.21

10.93 〜 69.21

改善割合の 95％信頼区間
症例数

前治療に
生物学的製剤の使用なし

改善割合の 95％信頼区間
症例数

先行バイオ
医薬品からの切替え改善割合の 95％信頼区間
症例数
DAS28-4/ESR の改善度
他の生物学的製剤からの切替え

69 （517）

EULAR 反応基準（DAS28-4/ESR）による改善度

症例数

有効性
解析対象
症例全体

第 8 号（2023 年 8 月）

改善割合の 95％信頼区間※ 改善 ＝「反応良好」＋「中等度反応」

団では，24 週時，52 週時の DAS28-4/ESR の改善

有効性解析対象症例全体では，低度疾患活動性の割合（95％信頼区間）は，21.1％（12.54 〜 31.92

割 合 は 投 与 開 始 前 41.0 ％（102/249 例 ），24 週 時％），24.7％（16.37 〜 34.76％）であった。

70.6％（154/218 例），52 週時 70.0％（189/270 例）

また，「他の生物学的製剤からの切替え」患者集であった。また，寛解の割合は投与開始前 30.1％

団では，24 週時，52 週時の DAS28-4/ESR の改善（75/249 例 ），24 週 時 52.8 ％（115/218 例 ），52 週

割合（95％信頼区間）は，36.4％（10.93 〜 69.21

時 55.6％（150/270 例）であった。

％），36.4％（10.93 〜 69.21％）であった。

「前治療に生物学的製剤の使用なし」の患者集団③ RA の疾患活動性（DAS28-4/ESR）の推移

では，低度疾患活動性の割合は投与開始前 13.2％

DAS28-4/ESR による疾患活動性の推移を表 11（14/106 例 ），24 週 時 72.0 ％（67/93 例 ），52 週 時に示す。

67.0％（71/106 例）であった。また，寛解の割合

70 （518）

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

表 11 関節リウマチの疾患活動性（DAS28-4/ESR）の推移
投与開始前

24 週時（LOCF）

52 週時（LOCF）

249

218

270

症例数（％）

症例数（％）

症例数（％）

高度疾患活動性41（16.5）

10（ 4.6）

13（ 4.8）

中等度疾患活動性

106（42.6）54（24.8）

68（25.2）

低度疾患活動性〔寛解〕

102（41.0）〔 75（30.1）〕

154（70.6）〔115（52.8）〕

189（70.0）〔150（55.6）〕

106

93

106

症例数（％）

症例数（％）

症例数（％）

高度疾患活動性28（26.4）5（ 5.4）5（ 4.7）

中等度疾患活動性

64（60.4）

21（22.6）30（28.3）

14（13.2）5（ 4.7）〕67（72.0）〔 45（48.4）〕

71（67.0）〔 53（50.0）
〕

99

85

113

症例数（％）

症例数（％）

症例数（％）

高度疾患活動性3（ 3.0）3（ 3.5）5（ 4.4）

中等度疾患活動性24（24.2）

16（18.8）21（18.6）

低度疾患活動性〔寛解〕

72（72.7）〔 57（57.6）〕

66（77.6）〔 54（63.5）〕

87（77.0）〔 72（63.7）
〕

13

13

15

症例数（％）

症例数（％）

症例数（％）

高度疾患活動性3（23.1）1（ 7.7）1（ 6.7）

中等度疾患活動性4（30.8）5（38.5）5（33.3）

症例数
疾患活動性
有効性
解析対象
症例全体

※

症例数
疾患活動性
前治療に
生物学的製剤の使用なし※

低度疾患活動性
〔寛解〕

〔

症例数
疾患活動性
先行バイオ
医薬品からの
切替え

※

症例数
疾患活動性
他の生物学的
製剤からの
切替え

※

低度疾患活動性〔寛解〕〔

6（46.2）4（30.8）〕〔7（53.8）5（38.5）〕〔9（60.0）7（46.7）〕※ 疾患活動性：
高度疾患活動性；DAS28-4/ESR ＞ 5.1
中等度疾患活動性；3.2 ＜ DAS28-4/ESR ≦ 5.1
低度疾患活動性；DAS28-4/ESR ≦ 3.2
寛解；DAS28-4/ESR ＜ 2.6

は 投 与 開 始 前 4.7 ％（5/106 例 ），24 週 時 48.4 ％％（9/15 例）であった。また，寛解の割合は投与（45/93 例），52 週時 50.0％（53/106 例）であった。

開 始 前 30.8 ％（4/13 例 ），24 週 時 38.5 ％（5/13

一方，「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集例），52 週時 46.7％（7/15 例）であった。

団では，低度疾患活動性の割合は投与開始前 72.7

2）担当医師による全般改善度評価％（72/99 例 ），24 週 時 77.6 ％（66/85 例 ），52 週

担当医師による全般改善度の推移を表 12 に示す。

時 77.0％（87/113 例）であった。また，寛解の割

各評価時点で評価可能であった症例の 24 週時，合は投与開始前 57.6％（57/99 例），24 週時 63.5％

52 週時における全般改善度（主治医判定）の「有（54/85 例），52 週時 63.7％（72/113 例）であった。

効」以上の割合はそれぞれ，有効性解析対象症例全「他の生物学的製剤からの切替え」患者集団で体で 85.0％（407/479 例），83.6％（445/532 例），

は， 低 度 疾 患 活 動 性 の 割 合 は 投 与 開 始 前 46.2 ％「前治療に生物学的製剤の使用なし」患者集団で（6/13 例）
，24 週時 53.8％（7/13 例），52 週時 60.0

87.7％（164/187 例），85.6％（172/201 例），「先行診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

71 （519）

表 12 全般改善度（主治医判定）
52 週時

24 週時

（LOCF）（LOCF）

479

532

全般改善度（主治医判定）

症例数（％）

症例数（％）

著
効
有
効
無
効
判定不能

134（28.0）273（57.0）49（10.2）
23（ 4.8）

143（26.9）302（56.8）61（11.5）
26（ 4.9）「有効」以上※407（85.0）445（83.6）「有効」以上割合の 95％信頼区間

81.4 〜 88.0

80.2 〜 86.7

187

201

全般改善度（主治医判定）

症例数（％）

症例数（％）

著
効
有
効
無
効
判定不能

64（34.2）
100（53.5）18（ 9.6）5（ 2.7）65（32.3）
107（53.2）24（11.9）5（ 2.5）「有効」以上※164（87.7）

172（85.6）「有効」以上割合の 95％信頼区間

82.1 〜 92.0

79.9 〜 90.1

204

228

全般改善度（主治医判定）

症例数（％）

症例数（％）

著
効
有
効
無
効
判定不能

51（25.0）135（66.2）
12（ 5.9）6（ 2.9）52（22.8）
151（66.2）
16（ 7.0）9（ 3.9）「有効」以上※186（91.2）

203（89.0）「有効」以上割合の 95％信頼区間

86.4 〜 94.7

84.2 〜 92.8

2529

症例数（％）

症例数（％）

著
効
有
効
無
効
判定不能

5（20.0）11（44.0）5（20.0）4（16.0）6（20.7）14（48.3）
5（17.2）4（13.8）「有効」以上※16（64.0）20（69.0）「有効」以上割合の 95％信頼区間

42.5 〜 82.0

49.2 〜 84.7

症例数

有効性
解析対象
症例全体

症例数

前治療に
生物学的製剤の
使用なし

症例数

先行バイオ
医薬品からの切替え

症例数
全般改善度（主治医判定）
他の生物学的製剤からの切替え※「有効」以上の割合（％）の母数には「判定不能」症例を含む。

バ イ オ 医 薬 品 か ら の 切 替 え 」 患 者 集 団 で 91.2 ％おいて先行バイオ医薬品との有効性の同等性が示さ（186/204 例），89.0％（203/228 例），「他の生物学

れ，また，安全性プロファイルに先行バイオ医薬品

的製剤からの切替え」患者集団で 64.0％（16/25との大きな差異は認められなかった。しかしなが例），69.0％（20/29 例）であった。

ら，本剤の投与経験は限られていたことから，臨床考察

本剤は承認時，RA 患者を対象とした臨床試験に使用実態下における本剤の安全性および有効性に係る情報を収集，把握することを目的として本調査を実施した。

72 （520）

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

本剤はバイオ後続品であることから，本調査では露されていることから，本剤開始後に発現した副作

本剤投与開始前に生物学的製剤での治療経験を有す

用発現割合が低かったと考えられた。なお，いずれる患者がある程度の割合で存在することが想定されの患者集団においても，本剤の長期投与（52 週間）

たため，前治療において効果が認められていた患者

において投与開始からの期間が長くなることで副作で，本剤投与を開始する症例について，本剤の使用用発現割合が高くなる傾向は認められなかった。

理由の情報を収集した。その結果，安全性解析対象

先行バイオ医薬品の製造販売後調査における副作

症例 539 例中，約半数の 280 例が「前治療薬の効用発現状況は，使用成績調査（全例調査，観察期間

果あり」で本剤を投与開始した症例であり，そのう

24 週間）では副作用発現割合 26.61％（3,721/13,983

ち 87.5％（245/280 例）が前治療薬に先行バイオ医例），重篤な副作用の発現割合は 4.6％（639/13,983

薬品の使用歴がある患者であった。前治療において例）で，重篤な間質性肺疾患の発現割合は 0.5％

効果が認められていた患者における本剤の使用理由（73 例），また，長期使用に関する特定使用成績調

は，患者希望が 79.3％（222/280 例）と最も多かっ

査（観察期間 3 年間）において発現時期が 1 年以た。また，本調査においては，16.1％（45/280 例）

内の副作用発現割合は 27.26％（184/675 例）と報の患者が前治療歴に生物学的製剤を使用し薬剤費軽告されている 5）。先行バイオ医薬品との副作用発現減を目的に本剤の使用を開始している症例であっ状況の直接の比較は困難であるが，本調査におけるた。本調査において，先行バイオ医薬品あるいは他

副作用発現割合は，先行バイオ医薬品の副作用発現の生物学的製剤の治療歴がある患者で本剤へ切替え

割合を上回るものではないと推察され，重篤な副作る患者が一定数いることが確認できた。

用の発現状況も含め，特筆すべきリスクは認められ安全性解析対象症例 539 例中，64 例（11.87％）

なかった。

に 97 件の副作用が認められた。承認時までの RA

重点調査事項（重篤な感染症（真菌感染症を含む患者を対象とした臨床試験における副作用発現割合

日和見感染症，敗血症を含む），結核，脱髄疾患，

4）は 51.3％（96/187 例） で，これと比較して本調査

重篤なアレルギー反応，重篤な血液障害，間質性肺における副作用発現割合は低値であった。本調査で炎，B 型肝炎の再活性化，抗 dsDNA 抗体の陽性化

複数例認められた副作用はいずれも承認時までのを伴うループス様症候群，肝機能障害，中毒性表皮RA 患者を対象とした臨床試験でも認められた副作

壊死融解症・皮膚粘膜眼症候群・多形紅斑，抗好中用であり，本調査において発現割合が上回る副作用

球細胞質抗体陽性血管炎，急性腎不全・ネフローゼは認められなかった。

症候群，心不全）について特筆すべき傾向は認めら

重篤な副作用は，安全性解析対象症例 539 例中，れなかった。

12 例（2.23％）17 件認められ，そのうち，複数例

特定の背景を有する患者（妊産婦）における安全認められた重篤な副作用は，間質性肺疾患 0.37％性の検討において，本剤の投与患者が出産した出生（2 例）で，承認時までの RA 患者を対象とした臨児に，胎児発育不全，脳室周囲白質軟化症（報告事床 試 験 に お け る 重 篤 な 副 作 用 の 発 現 割 合 7.0 ％象名は脳室周囲の嚢胞性病変），先天性サイトメガ（13/187 例）および重篤な間質性肺疾患の発現割合

ロウイルス感染（報告事象名は症候性先天性サイト

4）

1.6％（3/187 例） を上回らなかった。

メガロウイルス感染症）が認められた。先天性サイ

一方，「関節リウマチに対する治療歴（生物学的トメガロウイルス感染は，症候性の場合には，胎児製剤の使用状況）の分類」（表 6）による患者集団

発育遅延にともなう低出生体重，肝脾腫，脳室内石における副作用発現割合は，「前治療に生物学的製

灰化，脳室拡大，肝機能異常，血小板減少，網膜剤の使用なし」の患者集団で 15.20％（31/204 例），

炎，けいれんなどの症状を伴う 6）ことが知られてお「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集団で 7.42

り，出生時に認められた所見は一連の事象と考えら％（17/229 例），「他の生物学的製剤からの切替え」れるが，本症例はサイトメガロウイルス感染時期が患者集団で 27.59％（8/29 例）で，前治療薬に先行不明であったことから，本剤との因果関係を否定でバイオ医薬品を使用し本剤に切替えた症例は，本剤きないため副作用と判断した。本剤投与による感染

投与開始前から本剤の成分（エタネルセプト）に曝症発現のリスクおよび妊婦への投与時の胎盤通過性診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

73 （521）

および児における感染症発現のリスクについて，現価する指標である EULAR 反応基準による改善割合

行の「使用上の注意」にて注意喚起を行っているに影響したと考えられた。

が，妊婦への投与にあたっては，今後も治療上の有「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集団 229

益性の判断や投与後の十分な観察を行うことによ例のうち DAS28-4/ESR による評価が可能であった

り，適正に使用する必要があると考えられた。

症例における DAS28-4/ESR は投与開始前と比較し以上，本剤の RA 患者を対象とした特定使用成績て 24 週時，52 週時ともに有意な変化はなかったも調査において，副作用の発現状況，重点調査事項，のの，投与開始前の DAS28-4/ESR を維持した。疾特定の背景を有する患者への投与等の観点から本剤

患活動性（DAS28-4/ESR）の推移については，低の安全性について検討した結果，臨床上，新たな懸度疾患活動性の割合は投与開始前 72.7％，24 週時

念となる事項は認められなかった。

77.6％，52 週時 77.0％，寛解の割合は投与開始前

有効性評価について，「関節リウマチに対する治57.6％，24 週時 63.5％，52 週時 63.7％であった。

療歴（生物学的製剤の使用状況）の分類」（表 6）

EULAR 反応基準による DAS28-4/ESR の改善割合による患者集団における検討では，「前治療に生物は，24 週時 21.1％，52 週時 24.7％であった。この

学 的 製 剤 の 使 用 な し 」 の 患 者 集 団 203 例 の う ち

患者集団では 72.7％（72/99 例）が投与開始前に低DAS28-4/ESR による評価が可能であった症例にお度 疾 患 活 動 性（DAS28-4/ESR 平 均 値 1.96） で あ

ける DAS28-4/ESR は投与開始前と比較して本剤投り，投与開始前に RA の疾患活動性が低く DAS28-

与後 24 週時，52 週時で有意に低下した。疾患活動

4/ESR の変化量が小さい症例が多かったことが影性（DAS28-4/ESR）の推移については，低度疾患

響していたと考えられるが，DAS28-4/ESR 平均値

活 動 性 の 割 合 は 投 与 開 始 前 13.2 ％，24 週 時 72.0は投与開始前の値を維持しており，先行バイオ医薬％，52 週時 67.0％，寛解の割合は投与開始前 4.7

品から本剤へ切替えた場合でも疾患活動性が悪化す％，24 週 時 48.4 ％，52 週 時 50.0 ％ で あ っ た。

ることはなかった。

EULAR 反応基準による DAS28-4/ESR の改善割合「他の生物学的製剤からの切替え」患者集団 29

は，24 週 時 79.0 ％，52 週 時 75.8 ％ で あ っ た。

例のうち DAS28-4/ESR による評価が可能であった

DAS28-4/ESR の 平 均 値 は， 投 与 開 始 前 4.40 ±症例における DAS28-4/ESR は，投与開始前と比較

1.131 か ら 24 週 時 2.72 ± 1.206，52 週 時 2.77 ±して 24 週時，52 週時ともに有意な変化はなかった

1.362 と 有 意 に 低 下 し， 本 剤 投 与 後 の DAS28-4/

ものの，本剤投与後の DAS28-4/ESR は低下した。

ESR において本剤の有効性は示されたものと考え

疾患活動性（DAS28-4/ESR）の推移については，られた。なお，先行バイオ医薬品との直接の比較は低度疾患活動性の割合は投与開始前 46.2％，24 週

困難であるが，先行バイオ医薬品の製造販売後調査

時 53.8％，52 週時 60.0％であった。また，寛解の（長期使用に関する特定使用成績調査）における割合は投与開始前 30.8％，24 週時 38.5％，52 週時

EULAR 反 応 基 準 に よ る 改 善 割 合 は，6 カ 月 後 で46.7％であった。EULAR 反応基準による DAS28-

84.2 ％（448/532 例 ），1 年 後 で 82.7 ％（467/565

4/ESR の改善割合は，24 週時 36.4％，52 週時 36.45）例）と報告されている 。本調査における EULAR％ で あ っ た。 有 意 な 改 善 は な か っ た も の の，反応基準による改善割合は 52 週時で 76％程度でDAS28-4/ESR の平均値は投与開始前よりも低下しあったが，この患者集団では投与開始前の DAS28-ており，他の生物学的製剤から本剤へ切替えた場合

4/ESR 値 は， 高 度 疾 患 活 動 性（DAS28-4/ESR ＞

で疾患活動性が悪化することはなかった。

5.1），中等度疾患活動性（3.2 ＜ DAS28-4/ESR ≦全般改善度（主治医判定）の「有効」以上の割合

5.1）， 低 度 疾 患 活 動 性（DAS28-4/ESR ≦ 3.2） には，「前治療に生物学的製剤の使用なし」および該当する症例がそれぞれ 26.4％（28/106 例），60.4「先行バイオ医薬品からの切替え」患者集団では 24％（64/106 例），13.2％（14/106 例）で，中等度疾週時，52 週時のいずれも 80％以上の改善割合で

患活動性または低度疾患活動性の症例が 73.6％であった。一方，「他の生物学的製剤からの切替え」

あ り，DAS28-4/ESR の 変 化 量 が 小 さ い 症 例 が 多患者集団では 24 週時 64.0％，52 週時 69.0％で，かったことが，投与開始前からの変化量をもとに評「前治療に生物学的製剤の使用なし」または「先行74 （522）

診療と新薬・第 60 巻

第 8 号（2023 年 8 月）

バイオ医薬品からの切替え」患者集団と比較するとました全国の調査担当医師の先生方に厚く御礼申し上げま低い傾向が見られた。理由は不明であるが，この患す。

者集団では，判定不能の症例数の割合が他の患者集

引 用 文 献団よりも多かった（24 週時 16.0％（4/25 例），521）一般社団法人日本リウマチ学会 編：関節リウマチ診療

週時 13.8％（4/29 例））ことも影響していると考え

ガイドライン 2020，第 4 章 4 関節リウマチ治療におけられた。

る医療経済評価．診断と治療社，東京，2021.

「前治療に生物学的製剤の使用なし」の患者集団では有意な改善が認められたこと，「先行バイオ医薬品からの切替え」および「他の生物学的製剤から

2）一般社団法人日本リウマチ学会：関節リウマチ（RA）
に対する TNF 阻害薬使用の手引き（2023 年 3 月 22 日
改 訂 版 ）．https://www.ryumachi-jp.com/pdf/guideline̲tnf̲230323.pdf（2023 年 7 月 10 日閲覧）の切替え」患者集団では，有意な改善は認められな

3）Fransen J, van Riel PL. The Disease Activity Score and

かったが，先行バイオ医薬品または他の生物学的製

the EULAR response criteria. Rheum Dis Clin North剤から本剤に切替えた場合でも疾患活動性が悪化す
ることはなく，維持されたことから，本剤の有効性に特段の懸念はないと判断した。

Am. 35: 745-757, 2009.
4）Matsuno H, Tomomitsu M, Hagino A, Shin S, Lee J,
Song YW. Phase Ⅲ, multicentre, double-blind,randomised, parallel-group study to evaluate the

以上，本剤の RA 患者を対象とした特定使用成績

similarities between LBEC0101 and etanercept

調査の結果から，本剤の安全性および有効性に関しreference product in terms of efficacy and safety inて臨床上の懸念となる事項は認められず，本剤のRA 治療薬におけるバイオ後続品としての有用性が示唆される結果であると考えられた。
利 益 相 反patients with active rheumatoid arthritis inadequately
responding to methotrexate. Ann Rheum Dis. 77: 488494, 2018.
5）独立行政法人医薬品医療機器総合機構：エンブレルⓇ皮
下注用 10 mg / 25 mg，エンブレル皮下注 25 mg シリン
ジ 0.5 mL / 50 mg シリンジ 1.0 mL 再審査報告書（2017

本調査は持田製薬株式会社より委託を受けたあゆみ製薬

年 8 月 8 日）．https://www.pmda.go.jp/drugs̲reexam/

株式会社が実施した。論文作成は持田製薬株式会社が実施

2017/P20171019001/671450000̲21700AMY00005̲

したものであり，漆田玲子，杉浦仁美，櫛谷千奈津，浅川
佳代子は持田製薬株式会社の社員である。
謝

辞

本調査にご協力を賜り，貴重なデータをご提供いただき

A100̲2.pdf（2023 年 7 月 10 日閲覧）
6）小児慢性特定疾病情報センター：90 先天性サイトメガ
ロウイルス感染症（バージョン 1.0，更新日：2017 年
3 月 17 日）https://www.shouman.jp/disease/details/
11̲32̲090/#details̲related（2023 年 7 月 10 日閲覧）