診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

39 （271）

バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40 mg「タカタ」，
バルサルタン錠 80 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 160 mg「タカタ」の生物学的同等性試験
守 1）

古 谷 智 大 2）

山 内 将 雄 2）

尾 崎 明 芳 2）

小 菅 宏 喜 2）

吉 田 久 男 2）沖Bioequivalence studies of
VALSARTAN Tablets 20 mg「TAKATA」, VALSARTAN Tablets 40 mg「TAKATA」,
VALSARTAN Tablets 80 mg「TAKATA」and VALSARTAN Tablets 160 mg「TAKATA」
Mamoru OKI 1）, Tomohiro FURUYA 2）, Masao YAMAUCHI 2）,
Akiyoshi OZAKI 2）, Hiroki KOSUGE 2）, and Hisao YOSHIDA 2）
1）Seishukai Clinic2）Department of Research and Development, TAKATA SEIYAKU Co.,Ltd.

要旨

高田製薬㈱は，ディオバン Ⓡ錠 20 mg，ディオバン Ⓡ錠 40 mg，ディオバン Ⓡ錠 80 mg およびディオバ
ン Ⓡ錠 160 mg（ノバルティスファーマ㈱製）のジェネリック医薬品として，バルサルタン錠 20 mg「タカタ」
，バルサルタン錠 40 mg「タカタ」，バルサルタン錠 80 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 160
mg「タカタ」を開発した。
バルサルタン錠 160 mg「タカタ」については，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い，先発医薬品であるディオバン Ⓡ錠 160 mg を標準製剤として，溶出挙動の類似性を評価した後，
健康成人男子志願者を被験者とした 2 剤 2 期のクロスオーバー法により両製剤を絶食下単回経口投与
し，投与後 36 時間までの未変化体の血漿中濃度から，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性を評価した。試験製剤および標準製剤投与後の薬物動態パラメータ（平均値 ± SD）は，AUC t が 36.947 ±12.044 お よ び 35.635 ± 11.279μg･hr/mL，C max が 5.767 ± 1.610 お よ び 5.519 ± 1.910μg/mL，T max が2.83 ± 1.20 および 3.25 ± 0.97 hr，AUC ∞ が 37.742 ± 12.067 および 36.185 ± 11.433μg･hr/mL，MRT
が 6.923 ± 0.992 お よ び 6.970 ± 0.720 hr，k el が 0.1042 ± 0.0204 お よ び 0.1040 ± 0.0145 hr − 1，t 1/2 が7.19 ± 3.13 および 6.79 ± 0.98 hr であった。判定パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，AUC t が log 0.9302 〜 log 1.1747，C max が log 0.9337 〜 log 1.2398 であり，いずれも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。よって，両製剤は生物学的に同等と判断された。
バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg「タカタ」については，「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い，ディオ
バン Ⓡ錠 160 mg との生物学的同等性が確認されたバルサルタン錠 160 mg「タカタ」を標準製剤とし，

1）医療法人社団成守会 成守会クリニック 2）高田製薬㈱ 研究開発部

40 （272）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

それぞれ溶出試験により生物学的同等性を評価した。この結果，20 mg 錠，40 mg 錠および 80 mg 錠とも標準製剤に対する試験製剤の平均溶出率および試験製剤の個々の溶出率は，溶出挙動の同等性の判定基準を満たしていた。よって，バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg「タカタ」とバルサルタン錠 160 mg「タカタ」は生物学的に同等とみなされた。
以上より，バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40 mg「タカタ」，バルサルタン錠 80
mg「タカタ」およびバルサルタン錠 160 mg「タカタ」は，先発医薬品であるディオバン Ⓡ錠 20 mg，ディオバン Ⓡ錠 40 mg，ディオバン Ⓡ錠 80 mg およびディオバン Ⓡ錠 160 mg と，それぞれ臨床上の有効性および安全性に差はないと考えられた。
Key words：Valsartan，bioequivalence，plasma concentration

食下単回経口投与し，投与後 36 時間までの未変化

は じ め に体の血漿中濃度から，試験製剤と標準製剤の生物学

バルサルタンはスイス・チバガイギー社（現ノバ

的同等性を評価した。

ルティスファーマ社）で開発されたアンジオテンシ

バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン

ンⅡ受容体拮抗薬であり，AT 1 受容体に選択的に

錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg

結合し，1 日 1 回の投与で 24 時間安定した降圧作「タカタ」については，バルサルタン錠 160 mg「タ用を示す。本邦では 1992 年 5 月より臨床試験を開カタ」と有効成分の含量が異なる製剤として開発さ始し，2000 年 11 月に高血圧症の適応でディオバれたことから，「含量が異なる経口固形製剤の生物ⓇⓇ

ン 錠 20 mg，ディオバン 錠 40 mg およびディオ（以下，含量違い
学的同等性試験ガイドライン」3）〜 6）

バン Ⓡ錠 80 mg が発売された。また，患者のコンプのガイドラインという）に従い，バルサルタン錠

ライアンス向上の観点から 2004 年 12 月にディオ

160 mg「タカタ」を標準製剤として，溶出試験にⓇ

1）

バン 錠 160 mg が発売された 。

より生物学的同等性を確認した。

Ⓡ

高田製薬㈱は，ディオバン 錠 20 mg，ディオバ
ン Ⓡ 錠 40 mg，ディオバン Ⓡ 錠 80 mg およびディオ

Ⅰ．バルサルタン錠 160 mg「タカタ」の生物学的同等性試験

バン Ⓡ 錠 160 mg のジェネリック医薬品として，バ
ルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40

1．試験方法mg「タカタ」，バルサルタン錠 80 mg「タカタ」お1）製

よびバルサルタン錠 160 mg「タカタ」を開発した。

治験薬は表 1 のものを用いた。試験製剤は実生産

バルサルタン錠 160 mg「タカタ」については，

ロットの 1/10 以上の製造スケールで製造された。

2）

なお，標準製剤は，ガイドラインに従い，ディオバ〜 5）（以下，ガイドラインという）に従い，ディオバ

ン Ⓡ 錠 160 mg の 3 ロットについて水を試験液とし

ン Ⓡ 錠 160 mg を標準製剤として，溶出挙動の類似た溶出試験（パドル法，50 rpm，各ロット n ＝ 6）

性を評価した後，健康成人男子志願者を被験者としを行い，中間の溶出性を示したロットとした。

「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」

た 2 剤 2 期のクロスオーバー法により両製剤を絶剤

試験製剤および標準製剤について，pH 1.2（溶出表 1 治験薬〈160 mg 錠〉
項

試験製剤

標準製剤

製 剤 名

バルサルタン錠 160 mg「タカタ」

ディオバンⓇ錠 160 mg

製造会社

高田製薬㈱

ノバルティスファーマ㈱

表

目

示

量

ロット番号

1 錠中バルサルタン 160 mg を含有する
VA4T04

P0386

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

試験液：pH 4.0，回転数：50 rpm

100

100

80

80

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 1.2，回転数：50 rpm

60
40
20
0

0

30

60
時間（min）

90

60
40
20
0

120

0

10

80

80

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

100

60
40
20
5

30

試験液：水，回転数：50 rpm

100

0

20
時間（min）

試験液：pH 6.8，回転数：50 rpm

041 （273）

10

15

60
40
20
0

0

15

時間（min）

30

45

時間（min）

試験液：pH 4.0，回転数：100 rpm

平均溶出率（％）

100
80
60

試験製剤：バルサルタン錠 160 mg「タカタ」
標準製剤：ディオバン 錠 160 mg

40
20
0

0

10

20

30

時間（min）

図1

溶出試験における平均溶出曲線（パドル法，各条件 n = 12）〈160 mg 錠〉

試験第 1 液），pH 4.0（pH 4.0 の薄めた McIlvaine

従って実施した。

の緩衝液），pH 6.8（溶出試験第 2 液）および水を

3）被 験 者試験液とした溶出試験（パドル法，50 rpm または投与前 4 週間以内に事前健診を実施し，治験責任

100 rpm，各条件 n ＝ 12）を実施した。この結果は医師または治験分担医師が適当と判断した健康成人

図 1 に示すとおりであり，いずれの試験条件におい男子志願者を被験者とした。なお，被験者には事前ても両製剤の溶出挙動は類似していると判定されに治験の目的，方法，予測される不利益，その他治た。

験に必要な事項について説明文書に基づき十分な説

2）治験計画明を行い，全員から本人の自由意思に基づき，文書

本治験は，「医薬品の臨床試験の実施の基準に関による治験参加の同意を得た。

する省令」，当該省令の一部を改正する省令および

4）投与方法および投与量関連通知（GCP 省令）を遵守し，成守会クリニッ

被験者 20 名を 1 群 10 名の 2 群に無作為に分け，クの治験審査委員会の承認を得た治験実施計画書に各々試験製剤と標準製剤をラテン方格に割り付け42 （274）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

表 2 割り付け〈160 mg 錠〉
群

被験者数

第Ⅰ期

休薬期間

1

10 名

標準製剤

2

10 名

試験製剤

14 日間

第Ⅱ期
試験製剤
標準製剤

た。なお，休薬期間は初回投与後 14 日間としたゼ（ALP），AST（GOT），ALT（GPT），LDH，γ-

（表 2）
。

GTP，CPK（CK），血糖，総コレステロール，トリ製剤の投与は 2 剤 2 期のクロスオーバー法による絶食下単回経口投与とし，投与前日の夕食後から

グリセライド（中性脂肪），尿酸，尿素窒素，クレ
アチニン，ナトリウム，カリウム，クロール

10 時間以上絶食させた翌朝の空腹時，試験製剤ま③尿 検 査たは標準製剤 1 錠（バルサルタン 160 mg：先発医

蛋白定性，糖定性，潜血反応，ウロビリノーゲン

薬品の 1 投与単位）を水 150 mL とともに経口投与

7）採血時間および採血方法した。なお，投与後 4 時間までは絶食とした。

文献 1）を参考とし，投与前，投与後 0.5，1，1.5，

5）被験者の管理

2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，12，24 お よ び 36 時

被験者は投与日の前日（入院日）の 17 時から投間の計 15 回，ヘパリンナトリウム加真空採血管を与後 48 時間の検査終了時まで入院とし，治験責任

用い，前腕静脈からそれぞれ 10 mL の血液を採取

医師または治験分担医師の管理下においた。入院期した。採取した血液は速やかに 4℃，毎分 3000 回

間中は，指定されたもの以外の飲食物の摂取を禁止

転で 10 分間遠心分離して血漿を分取し，得られた

し，第Ⅰ期，第Ⅱ期は同一献立とした。治験の実施

血漿を分析時まで− 20℃以下で凍結保存した。

中，治験責任医師は被験者の安全に対して十分な監

8）血漿中濃度の測定

視体制をとり，自覚症状・他覚所見とあわせて治験

血漿中の未変化体濃度は LC ／ MS 法により測定の進行の是非を確認し，有害事象が発現した場合にした。本測定法の定量範囲は 0.01 〜 10μg/mL では治験責任医師または治験分担医師が被験者に適切あり，分析法バリデーションの結果，特異性，直線な処置を施すこととした。

性，真度，精度（併行精度，室内再現精度）および

6）臨床観察および検査項目

安定性（血漿中，試料溶液中）のいずれの項目にお

第Ⅰ期，第Ⅱ期ともに，治験スケジュール（表いても良好な結果が得られた。

3）に従い医師の診察，生理学的検査および臨床検

9）生物学的同等性の評価査を実施した。また，治験実施期間中に発現した自ガイドラインに従い，以下のとおり評価した。解覚症状および他覚所見については，適宜治験責任医

析は BESTS（㈱ CAC エクシケア製）を用いて実師または治験分担医師が確認した。

施した。なお，定量限界（0.01μg/mL）未満の測⑴診察

定値は「0」として解析した。

問診，聴診，触診等⑴ パラメータ⑵ 生理学的検査

最終採血時間（投与後 36 時間）までの血漿中濃

血圧（臥位），脈拍数（臥位），体温（腋窩），安度‐時間曲線下面積（AUC t）および最高血漿中濃

静時 12 誘導心電図度（C max）を生物学的同等性の判定パラメータ，最⑶ 臨床検査高血漿中濃度到達時間（T max），無限大時間までの① 血液学的検査

血漿中濃度‐時間曲線下面積（AUC ∞ ），平均滞留

白血球数，赤血球数，血色素量，ヘマトクリッ

時間（MRT）および消失速度定数（k el）を参考パ

ト， 血 小 板 数， 白 血 球 像（BASO，EOSIN，

ラメータとし，別に消失半減期（t 1/2）を求めた。

NEUTRO，LYMPH，MONO）

なお，AUC t は実測値に基づいて台形法により求② 血液生化学的検査

め，C max は実測値の最大値を用いた。また，k el の総蛋白，総ビリルビン，アルカリフォスファター

算 出 は， 消 失 相 の 最 終 観 測 点 か ら さ か の ぼ っ て診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

43 （275）

表 3 治験スケジュール〈160 mg 錠〉
経過
時刻

時間
（hr）

入院日

〜17：00薬剤
投与

観察・検査項目
食事

自覚症状
他覚所見

心電図

臨床検査用 薬物濃度
採血・採尿 測定用採血

19：00 − 14

○
○

○

○

○

○

9：00

0

○

9：30

0.5

○

10：00

1

○

10：30

1.5

○

11：00

2

○

11：30

2.5

○

12：00

3

12：30

3.5

13：00

4

14：00

5

15：00

6

○

17：00

8

○

19：00

10

21：00

12

9：00

24

○

13：00

28

○

19：00

34

○

21：00

36

9：00

48

時

○
○

○

○

○

○

○
○

観

○
察

3 日目
（退院）

検査

随

2 日目

生理学的

− 16
（入院）

投与前

1 日目

診察

○
○

○

○

○
○

○

○

○

「0」（定量限界未満）を除く 3 〜 6 点に対して最小動が類似していると判定されており，また，総被験二乗法を適用し，最も相関係数（r）の大きい直線者数 20 名（1 群 10 名）以上の基準を満足しているの勾配を採用した。

ことから，上記の判定に適合しない場合でも，試験⑵ 分散分析

製剤と標準製剤の AUC t および C max の対数値の平

AUC ∞，MRT および k el については対数変換デー

均値の差が log 0.90 〜 log 1.11 の場合には，両製剤

タ，Tmax については未変換データにつき，2×2 ラテン方格法による分散分析を行った。

は生物学的に同等と判定することとした。
2．試験結果⑶ 生物学的同等性の判定

1）被 験 者

試験製剤と標準製剤の AUC t および C max の対数

中止・脱落した被験者はなく，全被験者（20 名）

値の平均値の差の 90％信頼区間（非対称，最短区を生物学的同等性および安全性の評価対象とした。

間）が，log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあるとき，試

な お， 被 験 者 20 名 の 年 齢 は 20 〜 36 歳， 体 重 は

験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定すること

52.4 〜 72.1 kg，BMI は 19.2 〜 24.9 であった。

とした。なお，ガイドラインで規定された溶出試験

2）薬物動態のすべての試験条件で試験製剤と標準製剤の溶出挙試験製剤および標準製剤経口投与後の各被験者の2

被験者 No.105

10
8
6
4
2

被験者 No.106

10
8
6
4
2

被験者 No.109

10
8
6
4
2

12

被験者 No.110

10
8
6
4
2

12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.113

10
8
6
4
2

12

被験者 No.114

10
8
6
4
2
0

12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.117

10
8
6
4
2
0

12

被験者 No.118

10
8
6
4
2

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

12

被験者 No.111

10
8
6
4
2

2

12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.108

10
8
6
4
2
0
12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.112

10
8
6
4
2
0

12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.115

10
8
6
4
2

0
12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.116

10
8
6
4
2
0

12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.119

10
8
6
4
2

0
12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）
被験者 No.120

10
8
6
4
2
0

0

試験製剤：バルサルタン錠 160 mg「タカタ」

4

0

0

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

6

6 12 18 24 30 36
時間（hr）00

図2

2

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

0
0

4

0
0

血漿中濃度（μg/mL）

0

6

0

血漿中濃度（μg/mL）0

被験者 No.107

8

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

8000

血漿中濃度（μg/mL）0

被験者 No.104

10

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

10

0

0

12

0

12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）020

血漿中濃度（μg/mL）

12

4

0
0

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

6

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

0
0

8

0
0

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）12

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

0

血漿中濃度（μg/mL）

200

血漿中濃度（μg/mL）

4

血漿中濃度（μg/mL）

0

6

10

血漿中濃度（μg/mL）

48

被験者 No.103

血漿中濃度（μg/mL）

6

10

12

血漿中濃度（μg/mL）

8

被験者 No.102

血漿中濃度（μg/mL）

1012血漿中濃度（μg/mL）

被験者 No.101

第 3 号（2014 年 3 月）

血漿中濃度（μg/mL）

12

診療と新薬・第 51 巻

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

44 （276）

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

0

6 12 18 24 30 36
時間（hr）

標準製剤：ディオバン 錠 160 mg

各被験者の血漿中未変化体濃度の推移〈160 mg 錠〉

血漿中未変化体濃度の推移を図 2 に，平均血漿中未また，試験製剤および標準製剤投与後の薬物動態パ

変化体濃度の推移を図 3 に，薬物動態パラメータを

ラ メ ー タ（ 平 均 値 ± SD） は，AUC t が 36.947 ±

表 4 にそれぞれ示した。

12.044 お よ び 35.635 ± 11.279 μg･hr/mL，C max が試験製剤および標準製剤の平均血漿中未変化体濃5.767 ± 1.610 および 5.519 ± 1.910μg/mL，T max が度の推移を比較すると，ほぼ同様の傾向を示した。

2.83 ± 1.20 および 3.25 ± 0.97 hr，AUC ∞ が 37.742

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

45 （277）8

血漿中濃度（μg/mL）

試験製剤：バルサルタン錠 160 mg「タカタ」
標準製剤：ディオバン 錠 160 mg
±SD

6

4

2

0

0

6

12

18

24

30

36

時間（hr）

図 3 試験製剤および標準製剤投与後の平均血漿中未変化体濃度の推移（n = 20）〈160 mg 錠〉

表 4 薬物動態パラメータ〈160 mg 錠〉
パラメータ（単位）
AUCt

AUC ∞
MRT
kel

（μg･hr/mL）（μg/mL）（hr）（μg･hr/mL）（hr）（hr − 1）

t1/2

（hr）

Cmax
Tmax

試験製剤

標準製剤

36.947 ± 12.044
5.767 ± 1.610
2.83 ± 1.20
37.742 ± 12.067
6.923 ± 0.992
0.1042 ± 0.0204
7.19 ± 3.13

35.635 ± 11.279
5.519 ± 1.910
3.25 ± 0.97
36.185 ± 11.433
6.970 ± 0.720
0.1040 ± 0.0145
6.79 ± 0.98
平均値 ± SD（n = 20）

表 5 判定パラメータの平均値の差と平均値の差の90％信頼区間〈160 mg 錠〉
AUC t
C max
（対数変換）（対数変換）

パラメータ
平均値の差
平均値の差の90％信頼区間

表6

log 1.0759

log 0.9302
log 1.1747

log 0.9337
log 1.2398

参考パラメータの分散分析における製剤間の検定結果〈160 mg 錠〉

パラメータ
p値

下側限界値
上側限界値

log 1.0454

T max
（未変換）

AUC ∞
（対数変換）

MRT（対数変換）

k el（対数変換）

0.21370.4456

0.72370.8134

46 （278）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

表 7 試験製剤〈20 mg 錠，40 mg 錠および 80 mg 錠〉
項

目

製 剤 名

20 mg 錠40 mg 錠80 mg 錠バルサルタン錠 20 mg

バルサルタン錠 40 mg

バルサルタン錠 80 mg

「タカタ」

「タカタ」

「タカタ」

製造会社
表 示 量

高田製薬㈱
1 錠中バルサルタン 20 mg 1 錠中バルサルタン 40 mg
を含有する
を含有する

ロット番号

VA1T01

1 錠中バルサルタン 80 mg
を含有する

VA2T01

VA3T01

標準製剤は表 1 に示したバルサルタン錠 160 mg「タカタ」とした。

± 12.067 お よ び 36.185 ± 11.433 μg･hr/mL，
MRT が 6.923 ± 0.992 および 6.970 ± 0.720 hr，k el
が 0.1042 ± 0.0204 お よ び 0.1040 ± 0.0145 hr − 1，
t 1/2 が 7.19 ± 3.13 および 6.79 ± 0.98 hr であった。

Ⅱ．バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠
80 mg「タカタ」の生物学的同等性試験

3）生物学的同等性の評価

1．試験方法

判定パラメータ（AUC t，C max）の平均値の差と試験製剤は表 7 のものを用いた。試験製剤は実生平均値の差の 90％信頼区間を表 5 に，参考パラメー

産ロットの 1/10 以上の製造スケールで製造されタ（T max，AUC ∞，MRT，k el）の分散分析におけるた。バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタ

製剤間の検定結果を表 6 にそれぞれ示した。

ン錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg

判定パラメータの対数値の平均値の差の 90％信「タカタ」は，バルサルタン錠 160 mg「タカタ」と

頼 区 間 を 求 め た 結 果，AUC t が log 0.9302 〜 log

有効成分の含量が異なる製剤として開発されたこと

1.1747，C max が log 0.9337 〜 log 1.2398 と，いずれから，ディオバン Ⓡ 錠 160 mg と生物学的同等性がも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25

確認されたバルサルタン錠 160 mg「タカタ」を標の範囲にあり，生物学的に同等と判断された。ま準製剤として，含量違いのガイドラインに従い，た，参考パラメータの分散分析の結果，いずれのパ

pH 1.2（溶出試験第 1 液）
，pH 4.0（pH 4.0 の薄め

ラメータも製剤間に有意差（p ＜ 0.05）は認められた McIlvaine の緩衝液），pH 6.8（溶出試験第 2 液）

なかった。

および水を試験液とした溶出試験（パドル法，50以上のとおり，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であると判断された。

rpm または 100 rpm，各条件 n ＝ 12）を実施した。
溶出試験の結果，溶出挙動が同等性の判定基準を満

4）安 全 性

たすとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と治験薬が投与された被験者 20 名を安全性の評価

みなすこととした。

対象とした。被験者 20 名において有害事象の発現

2．試験結果は認められなかった。なお，臨床検査値について

試験製剤および標準製剤について実施した溶出試

は，基準値から逸脱した被験者が散見されたもの

験の平均溶出曲線を図 4 に，各製剤の平均溶出率のの，いずれも生理的変動または被験者固有の変動の結果を表 8 に，最終判定時間における各試験製剤の範囲内と考えられ，臨床上問題となる所見は認めら

個々の溶出率の結果を表 9 にそれぞれ示した。含量れなかった。

違いのガイドラインに従い，pH 1.2（50 rpm）は規以上のことから，安全性について問題はないと判断した。

定された試験時間における平均溶出率の 1/2 の平均溶出率を示す適当な時点および規定された試験時間の 2 時点（10 および 120 分），pH 4.0 および水（いずれも 50 rpm）は標準製剤の平均溶出率が 60％および 85％付近の 2 時点（10 および 30 分），pH 6.8（50 rpm）および pH 4.0（100 rpm）は標準製剤が診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

試験液：pH 4.0，回転数：50 rpm

100

100

80

80

平均溶出率
（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 1.2，回転数：50 rpm

60
40
20
0

60
40
20

0

30

60
時間（min）

90

0

120

0

10

30

試験液：水，回転数：50 rpm

100

100

80

80

平均溶出率
（％）

平均溶出率（％）

20
時間（min）

試験液：pH 6.8，回転数：50 rpm

60
40
20
0

47 （279）

60
40
20

0

5

10

0

15

0

15

30

45

時間（min）

時間（min）
試験液：pH 4.0，回転数：100 rpm

平均溶出率（％）

10080

標準製剤：バルサルタン錠 160 mg「タカタ」
試験製剤：バルサルタン錠 20 mg「タカタ」
試験製剤：バルサルタン錠 40 mg「タカタ」
試験製剤：バルサルタン錠 80 mg「タカタ」

60
40
20
0

0

10

20

30

時間（min）

図 4 溶出試験における平均溶出曲線（パドル法，各条件 n = 12）〈20 mg 錠，40 mg 錠および 80 mg 錠〉

表 8 試験製剤と標準製剤の平均溶出率（パドル法，各条件 n = 12）〈20 mg 錠，40 mg 錠および 80 mg 錠〉
回転数（rpm）
試

験

液

判定時間（min）

50
pH 1.2pH 4.010

10

pH 6.8

水

pH 4.0

30

15

10

30

15

26.3 50.1 66.8 90.2

99.4

68.8 91.0

86.0

試験製剤（20 mg 錠）の平均溶出率（％） 29.4 53.1 74.8 95.0
試験製剤（40 mg 錠）の平均溶出率（％） 30.4 54.2 73.0 94.1
試験製剤（80 mg 錠）の平均溶出率（％） 25.9 52.6 69.0 94.3

101.6
102.2
102.2

73.5 92.7
75.5 93.6
73.6 94.2

87.2
89.1
87.5

標準製剤の平均溶出率（％）

溶出の同等性の判定

120

100

いずれの
いずれの
いずれの
いずれの
いずれの
含量も適合 含量も適合 含量も適合 含量も適合 含量も適合

48 （280）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

表 9 最終判定時間の試験製剤の個々の溶出率（パドル法，各条件 n ＝ 12）〈20 mg 錠，40 mg 錠および 80 mg 錠〉〈20 mg 錠〉
回転数（rpm）

50

100

試 験 液

pH 1.2pH 4.0pH 6.8

水

pH 4.0

判定時間（min）

120

30

15

30

15

試験製剤の平均溶出率（％）

53.1

95.0

101.6

92.7

87.2

54.0
52.2

96.7
93.8

103.0
99.6

93.7
90.9

88.2
86.0

試験製剤の平均溶出率 ± 15％または ± 12％の範囲の個数＊

12

12

12

12

12

溶出の同等性の判定

適 合

適 合

適 合

適 合

適 合

判定時間の試験製剤の個々の溶出率（％）

最大値（％）
最小値（％）〈40 mg 錠〉
回転数（rpm）

50

100

試 験 液

pH 1.2pH 4.0pH 6.8

水

pH 4.0

判定時間（min）

120

30

15

30

15

試験製剤の平均溶出率（％）

54.2

94.1

102.2

93.6

89.1

54.6
53.6

96.7
93.0

104.3
100.3

95.2
92.0

90.6
88.2

試験製剤の平均溶出率 ± 15％または ± 12％の範囲の個数＊

12

12

12

12

12

溶出の同等性の判定

適 合

適 合

適 合

適 合

適 合

最大値（％）
最小値（％）

判定時間の試験製剤の個々の溶出率（％）

〈80 mg 錠〉
回転数（rpm）

50

100

試 験 液

pH 1.2pH 4.0pH 6.8

水

pH 4.0

判定時間（min）

120

30

15

30

15

試験製剤の平均溶出率（％）

52.6

94.3

102.2

94.2

87.5

53.6
51.8

95.8
92.8

103.3
100.8

96.1
93.3

88.4
86.0

試験製剤の平均溶出率 ± 15％または ± 12％の範囲の個数＊

12

12

12

12

12

溶出の同等性の判定

適 合

適 合

適 合

適 合

適 合

判定時間の試験製剤の個々の溶出率（％）

最大値（％）
最小値（％）＊

含量違いのガイドラインに従い，標準製剤の平均溶出率が 85％以上の時（pH 4.0：50 rpm，pH 6.8：50 rpm，水：50 rpm お
よび pH 4.0：100 rpm）は ± 15％，50％以上 85％未満の時（pH 1.2：50 rpm）は ± 12％を基準とした

15 分以内に平均 85％以上溶出したことから 15 分

試験製剤の個々の溶出率は，いずれの含量においてにおいて判定を実施した。

もすべての試験液で含量違いのガイドラインの判定

バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン

基準に適合していることを確認した。よって，いず

錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg

れの含量においても試験製剤と標準製剤の溶出挙動「タカタ」の溶出試験の結果，試験製剤と標準製剤は同等と判断された。

の平均溶出率の差は，いずれの含量においても pH

以上のとおり溶出挙動が同等と判断されたことか

1.2（50 rpm） の 10 お よ び 120 分 で ± 8 ％ 以 内，ら，バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタ

その他の試験液については各判定時間における平均ン錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg

溶出率の差が ± 10％以内であり，ガイドラインの「タカタ」は，バルサルタン錠 160 mg「タカタ」と基準を満たしていた。また，最終判定時間における生物学的に同等であるとみなされた。

診療と新薬・第 51 巻

Ⅲ．考

49 （281）

ディオバン Ⓡ 錠 40 mg，ディオバン Ⓡ 錠 80 mg およ察びディオバン Ⓡ 錠 160 mg と，それぞれ臨床上の有高田製薬㈱は，ディオバン Ⓡ錠 20 mg，ディオバⓇ

第 3 号（2014 年 3 月）

効性および安全性に差はないと考えられた。

Ⓡ

ン 錠 40 mg，ディオバン 錠 80 mg およびディオ

まバン Ⓡ 錠 160 mg のジェネリック医薬品として，バとめ

ルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40

高田製薬㈱は，ディオバン Ⓡ錠 20 mg，ディオバ

mg「タカタ」，バルサルタン錠 80 mg「タカタ」おン Ⓡ 錠 40 mg，ディオバン Ⓡ 錠 80 mg およびディオ

よびバルサルタン錠 160 mg「タカタ」を開発した。

バン Ⓡ 錠 160 mg のジェネリック医薬品として，ババルサルタン錠 160 mg「タカタ」については，

ルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン錠 40Ⓡ

ガイドラインに従い，ディオバン 錠 160 mg を標

mg「タカタ」，バルサルタン錠 80 mg「タカタ」お準製剤として，生物学的同等性試験を実施した。こ

よびバルサルタン錠 160 mg「タカタ」を開発した。

の結果，血漿中未変化体濃度推移が十分に確認でき

バルサルタン錠 160 mg「タカタ」については，たことから投与量に対する定量範囲の設定は適切で

ガイドラインに従い，ディオバン Ⓡ 錠 160 mg を標あったと考えられた。採血ポイント，休薬期間につ準製剤として，健康成人男子志願者を被験者とした

いても，ガイドラインの基準を十分に満たしていた2 剤 2 期のクロスオーバー法による生物学的同等性

ことから，試験デザインについては妥当であったと試験を実施した。この結果，判定パラメータである判断した。

AUC t および C max の対数値の平均値の差の 90％信試験製剤および標準製剤投与後の平均血漿中未変

頼区間は生物学的同等の許容域である log 0.80 〜化体濃度の推移はほぼ同様の傾向を示した。判定パ

log 1.25 の範囲にあり，両製剤は生物学的に同等とラメータである AUC t および C max の対数値の平均判断された。

値の差の 90％信頼区間を求めた結果，いずれも生

バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン

物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範

錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg

囲にあった。よって，試験製剤と標準製剤は生物学「タカタ」については，含量違いのガイドラインに的に同等と判断された。

従い，ディオバン Ⓡ 錠 160 mg との生物学的同等性

安全性については，生物学的同等性試験の実施中が確認されたバルサルタン錠 160 mg「タカタ」をに有害事象の発現は認められなかったことから，問標準製剤とした溶出試験により生物学的同等性を評

題はないと判断した。

価した結果，いずれの含量においても溶出挙動の同

バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バルサルタン等性が確認された。

錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg

したがって，バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，「タカタ」については，含量違いのガイドラインに

バルサルタン錠 40 mg「タカタ」，バルサルタン錠Ⓡ

従い，ディオバン 錠 160 mg との生物学的同等性

80 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 160 mg「タが確認されたバルサルタン錠 160 mg「タカタ」をカ タ 」 は， 先 発 医 薬 品 で あ る デ ィ オ バ ン Ⓡ 錠 20標準製剤として溶出試験により生物学的同等性を確

mg，ディオバン Ⓡ錠 40 mg，ディオバン Ⓡ錠 80 mg

認した。この結果，いずれの含量においても溶出挙およびディオバン Ⓡ 錠 160 mg と，それぞれ臨床上動は同等と判断され，バルサルタン錠 20 mg「タカの有効性および安全性に差はないと考えられた。

タ」，バルサルタン錠 40 mg「タカタ」およびバルサルタン錠 80 mg「タカタ」はバルサルタン錠 160
mg「タカタ」と生物学的に同等であるとみなされた。

参 考 文 献1）ディオバン Ⓡ 錠 20 mg，ディオバン Ⓡ 錠 40 mg，ディオ
バン Ⓡ錠 80 mg，ディオバン Ⓡ錠 160 mg，ディオバン Ⓡ
OD 錠 20 mg，ディオバン Ⓡ OD 錠 40 mg，ディオバン Ⓡ

以上より，バルサルタン錠 20 mg「タカタ」，バ

OD 錠 80 mg，ディオバン Ⓡ OD 錠 160 mg の医薬品インルサルタン錠 40 mg「タカタ」，バルサルタン錠 80

タビューフォーム：ノバルティスファーマ㈱，2013 年

mg「タカタ」およびバルサルタン錠 160 mg「タカ8 月（改訂第 18 版）

タ」は，先発医薬品であるディオバン Ⓡ錠 20 mg，2）平成 9 年 12 月 22 日付医薬審第 487 号「後発医薬品の

50 （282）

診療と新薬・第 51 巻

生物学的同等性試験ガイドラインについて」
3）平成 13 年 5 月 31 日付医薬審発第 786 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」
4）平成 18 年 11 月 24 日付薬食審査発第 1124004 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」

第 3 号（2014 年 3 月）

5）平成 24 年 2 月 29 日付薬食審査発 0229 第 10 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」
6）平成 12 年 2 月 14 日付医薬審第 64 号「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドラインについて」