博 士 （ 医 学 ） 福 井 知 範
学 位 論 文 題 名baPW
Vを指標とした動脈硬化度と腎機能指標としてのeGF
Rの関連ー一般集団における2008
年推算式を用いた検討一

学位論文内容の要旨【背景と目的】2002
年に米国K/DOQI(KidneyDise
aseOutcomesQualityInitiative)が出したガイドラインによりCKD(Chron
icKidneyDisease)という疾患概念が初めて提唱され広く普及した。近年CKDが増加し、かつ心血管イベントの危険因子であることが報告さ
れ 注目 さ れ てい る (Alanら ，2004)。 CKDは 腎 機能に よりstage I〜stageVに 分類される。腎機能はGFR(GlomerularFiltrationRate：糸球体濾過率）を用いて評価されるがその推算方式は本邦において2008年まで統一されたものはなかった。一方、心血管疾患の危険 因子 で あ る動 脈 硬 化 を測 定 す る方 法 と して baP
WV (brachialーankle Puls
e WaveVelocity：上腕―足首間脈波伝播速度PWV)法があり、eGFR(estimatedGFR：推算糸球体濾過率）との関連は病院べースや地域べースで報告されているがいずれも対象者は数百人規模に過ぎず、十分な検討がされていない。そこで本研究の目的は日本人に合わせたeGFR
推算式 を用い 、健康で 大規模 な男女の 集団を 対象にeGFRとbaPW
Vの関連を明らかにすることである。
【対象 と方法 】対象者 は2003
年4月から 2004年3月までの 間に健 康診断を 受けた35歳以上の地 方公務 員で男性 3518名、女 性863名 、計4381名である。健康診断時に病歴、家族歴、喫煙習慣、飲酒習慣、運動習慣、教育歴、職種、職位、閉経の状態とホルモン補充療法、職業性ストレスについて自記式調査票を使用して測定した。自記式調査票は健康診断に先立って対象者に配布されて健診時に直接回収された。自記式調査票への記入漏れなど
デ ー タ 不 完 全 に よ り 最 終 的 に 対 象 者 は 男 性 3518人 ， 女 性 863人 と な っ た ．
eGFRは2008年 日本腎 臓学会から発表された以下の式を用いて算出した。血清Cr（クレアチニン）値とage（年齢）を使用した。
男性：eGF
R=194XsC
rー0．1094XageーO．287
女性：eGFR=194XsCr−o．1094Xa
ge―0．2
87X
O．742baPW
Vはオムロンコーリン社製B
P―203RPEIIを用いて測定し左右の平均を用いた。同時に足首関節収縮期血圧と上腕収縮期血圧の比であるABI(Ankle−BrachialIndex)を測定し、ABI0.
9未満の参加者はこの分析から除外した。
職業性ストレス指標は広く利用されているK
arasek（1979)
による要求度自由裁量度モデル (DCM)に 加 え て Siegrist (1996)の 努 力 報 酬 不 均 衡 モ デ ル (ERI)を 使 用 し た 。
解析 はPeason相関分 析、重 回帰分析 を実施 し交絡要 因を明 らかにし た。共分散分析(ANCOVA)
で三分位に分けたbaPWV
三群間の比較を行い、さらに交絡要因を調整するために
eGF
Rを説明変数とし、三分位に分けたbaPW
Vを従属変数としてロジスティック回帰分析を―29 ‑実施した。p値く0． 05（両側）を統計的に有意であるとした。
【結果】男性では平均baPW
Vは1372cm/s(SD208)、eGF
Rは82.4ml/min/l.73m2(SD13.
6）だった。女性では平均baPWVは1252cm/s(SD181）、eGFRは88.Oml/min/l.73mz(SD15.
2）だった。CKD stage III以上となるeGFR〈60ml/min/l. 73m2は128名（2．9％）だった。
eGFRと baPWVのロ ジス ティ ック 回帰 分析 では eGFRが増 加す ると baPWVが有 意に 低下 し負の相関を認めた。男性ではオッズ比O． 76（p〈O．001)、女性では0．80（p〈0．001）であった。
【考察】腎機能 であるG
FRを推算する方法は これまでもいくっかの計算式が示され、かっ民族に応じた換 算式の必要性が指摘されていた。本研究では2008年に日本腎臓学会より発表 され たeGFR推算式を 用いてbaPWVとの関連を検討 した。Imaiら(2009)は30〜 59歳の日本人でGF
R〈 60ml/min/l.7
3m2を4．8％と推定したが本研究では2．9％とより低かった。
その理由として 公務員の集団は民間企業労働者と比較し健康的であると 思われる(Nishiら，2004)。一方、職業性ストレスが健康に 悪影響を与え心血管疾患のりスクを高めていることが報告さ れている。そのメカニズムは副腎皮質系や交感神経系刺激を介しているという報告(Fujiwaraら，2004)や、職業ストレスが凝固線溶系アンバラン スに関連があったとする報告(Tsutsumiら，2001）たどがあ るが詳細は明らかになっていない。そこで本研究では血圧な ど古典的な危険因子に加えて職業性ストレスを含む交絡要因で調整した結果、eG
FRが増加 するとbaP
WVが有意に低下し ており、．日本人により適した推算式を用いた こと でeGFRとbaPWVで表される動脈硬化度との負 の関係があることが、健康な集団においても明らか になった。女性に比べ男性でより強い関連を認めた理由として、高血圧、高脂血症、糖尿 病など動脈硬化を促進する疾患の有病率が男性の方が高かったことが考えられる。
透析 患者 は年間1万人の割合で増加し、Imaiら(2009)によれば成人日本人の約13％がCKDと推定されている。腎機能悪化を抑制す るのみたらずC
VD発症を予防 することが公衆衛生学的に重要 である。特に本研究の強みは第一は4381名という大規模な集団を対象としていることであ る。第二に日本人に合った2008
年度の換算式を用いて検討していることである。第三に一 般の集団を対象としていることである。その結果得られた知見はより日本人に一般化しやすく有益なものと考える。
しかし本研究 にいくっかの限界がある。第ーは横断研究であることである。本研究は単年度での研究で ありCrはべースライン時での採血のみを採用した。第二 に公務員の単一集 団で ある ことである 。最後に本研究ではべースライン時に測定したCrからGFRを推定し たた め一 回のeG
FR測 定によりCKDと診断すること は出来ない。検尿検査は行っていたが 今回 はeGFRと ba
PWVの相 関を 見て おり CK
Dと baPWVと の相 関 は検 討していない。この点は今後の課題 である。いずれも今後このコホート集団を前向きに追跡することにより明らかにできると 考える。またCKD
のりスク要 因を前向き研究で明らかにすることも今後の検討課題である。
【結論】日本人 に合わせた新たなeGF
R推算式を用い，高血圧，脂質，BMIなど古典的な動脈 硬化 因子 で調整して もe
GF
RとbaPWV間に有意な負 の関連を認めた，200
8年推算式で算出されるeG
F
Rは動脈硬化の指標となる．

― 30ー

学位 論文審査の要旨
主 査

教 授

小 池 隆 夫副 査

教 授

筒 井 裕 之副 査 教 授 玉 城英・ 彦
副査 特任教授 岸 玲子

学 位 論 文 題 名ba
PW
Vを指標とした動脈硬化度と腎機能指標としてのe
GF
Rの関連
一一般集団における2008
年推算式を用いた検討ー

200
2年に米国K/DO
Q
I(
KidneyDiseaseOut
comesQualityInitiative)
ガイドラインによりC
K
D(ChronicKidneyDisease)という疾患概念が初めて提唱された。近年CKDは増加し、かつ心血管イベントの危険因子であることで注目されている。腎機能は一般に血清Cr値を基にした推算式にて推定糸球体濾過量(eGFR：estimatedGlomerularFiltrationRates）とし て算 出 さ れる。 CKDは腎 機能に よりstageI〜Vに分 類される がその 推算方式 は本邦 において2008年まで統一されたものはなかった。一方、CVD(Cardiovascu
larDisease)の危険因子である動脈硬化を測定する方法としてbaPWV(brachialーanklePulseWaveVelocity)法がある。P
WVとGF
Rの関係は先行研究でいくっか報告されているが、関連を認めなかったとする報告や、サンプルサイズが小さく、病院受診者を対象としたものであり、一般集団で十分な検討がなされていない。
本研 究の目的 は2008
年に 日本腎臓 学会よ り発表された新しいeG
F
R
推算式を用い、大規
模 な 男 女 の 集 団 を 対 象 に eGFRと baPWVと の 関 連 を 明 ら か に す る こ と で あ る 。
対象者は2003
年4月から2004
年3月までの間に健康診断を受けた35
歳以上の地方公務員で男性3518人，女性863人である。健診時には一般的な測定項目の他に高感度CRP、baPWV、心血管疾患既往の有無を測定した。同時に白記式調査票を用いて病歴、家族歴、喫煙習慣、飲酒習慣、運動習慣、教育歴、職種、職位、閉経の状態とホルモン補充療法、職業性ストレスを 測 定 し た 。 eGFRは 血 清 Cr値 と ageを 用 い て 以 下 の 式 に よ り 推 定 し た 。
男性：eG
F
R=
1
94XsC
r‑o・l。¨X age−。・2
女性： eGF
R=
194XsCr―。，t。¨Xage−。
X0．739。
baPWV
は左右測定し平均を用いA
BI(
AnkleーBrachialIndex)
0．9未満の参加者はこの解析から除外した。職業性ストレス指標は広く利用されている要求度自由裁量度モデル(DCM)、及び努力報酬不均衡モデル(ERI)を使用した。解析は男女別に行い単変量解析、重回帰分析を
実 施し 交 絡 要 因を 明 ら かに し た 後、 三 分位に 分けた baPWV三群 問の比 較を共分 散分析(ANCOVA)で行 った。 p値く0．05（両側）を統計的有意とした。解析の結果男性ではbaP
WV
1372cm/s、eGF
R82.4ml/min/l.73m2、女性ではbaPW
V1252、eGFR88.
0だった。eGFR＜60は128名(2.
9％）だった。baP
W
Vが増加するとeGFRが有意に低下しており、日本人により適した 推算式を 用いたことでeGFRとbaPWVで表される動脈硬化度との負の関係があることが― 31ー

大規 模な集 団においても明らかとなった。先行研究では30〜 59
歳の日本人でGFR＜ 60を4．8cYoと 推 定 され て お り 、本 研 究 で 割合 が 少 な かった 理由とし て公務 員の集 団は民 間企業 労働者 と比 較 し 健康 的 で あ るこ と が 考 えら れ る 。 また 職 業 性 スト レ ス が CVDのり スクを 高めて いること が 報 告さ れ て い るが 詳 細 は 明ら か に な って お ら ず 、本 研 究 で はbaPWVで表さ れる動脈 硬化とス トレス 因子と の関連 は認め なかっ た。
申 請 者 は 、 平 成 22年 5月 17日 午 前 11時 20分 か ら 15分 間 、 上 記 の 学 位 論 文 内 容 の 発
表 を 行 っ た 。 そ の 後 副 査 の 玉 城 教 授 か ら 喫 煙 が baPWVと 単 変 量 解 析 で は 有 意 な 関 連 を 認め た が 、多 変 量 解 析で は 有 意 では な か っ たこ と に 対 しそ の 理 由 や生 物 学 的 な機 序 や 経 路に
つ い て の 質 問 が あ っ た 。 次 い で 副 査 の 筒 井 教 授 か ら CVD既 往 の あ る 対 象 者 を 解 析 に含 め
な か っ た場 合 の 結 果に っ い て 、ま た 含 め るこ と の 妥 当性 に つ い ての 質 問 が あっ た 。 最 後に
小 池 主 査 か ら baPWV測 定 法 の 妥 当 性に つ い て の質 問 、 頸 動脈 エ コ ー 法に よ る 動 脈硬 化 度 判定 の 有 無に つ い て の質 問 が あ った 。 い ず れの 質 問 に 対し て も 、 申請 者 は 自 身の 研 究 結 果およ び 文 献 的 知 識 を 引 用 し 、 誠 実 に か つ 概 ね 適 切 に 回 答 し た 。 質疑 応 答 の 時間 は 15分で あった 。
こ の 論 文 は ， 日 本 人 に 合 わ せ た 新 た な eGFR推 算 式 を 用 い 、 一 般 集 団 で eGFRと baPWV間に 有 意 な負 の 関 連 を認 め た 点 で高 く 評 価 され た 。 eGFRは 動脈 硬 化 の 指標 と な る こと が 示 唆
され たので 、今後 CVD発症を 予防す る一助 として 期待さ れる。
審 査員 一 同 は 、こ れ ら の 成果 を 高 く 評価 し 、 大 学院 課 程 に おけ る 研 鑽 や取 得 単 位 など も併 せ 申請 者 が 博士 （医 学）の学 位を受 けるのに 充分な資 格を有 するもの と判定 した。

― 32 ‑