診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）

71（1013）

トルバプタンの至適投与法の検討
聖隷横浜病院

内 田 英 二 1）

望 月 俊 直 1）

藤 村 静 香 2）

吉 野 利 尋 2）

佐々木 大 輔 2）

佐 藤 正 岳 2）

中 嶋徹 2）

する水利尿薬である。そのため，電解質排泄を増加

急性心不全におけるトルバプタンの可能性させずに水のみの排泄を促す結果，従来の利尿薬で心不全の体液貯留改善の第一選択薬物療法として，我々はフロセミドをはじめとした塩類排泄型利問題であった電解質異常などが起こりにくいことがわかっている。

尿薬や，カルペリチド（ヒト心房性 Na 利尿ペプチ

フロセミド 40 mg 相当量以上の利尿薬を投与しド）を多くの症例に投与してきた。フロセミドにはても過剰な体液貯留が認められるうっ血性心不全患

経口と静脈注射という 2 つの剤型があり，特に急性者を対象とした国内第Ⅲ相の QUEST 試験の結果，期においては静脈注射を屯用している。また，カルトルバプタン 15 mg を 7 日間追加投与することで，ペリチドも，利尿作用はそれほど強力ではないもの

電解質異常だけでなく，腎機能の悪化や血圧低下をの，静脈注射という剤型に加え，利尿作用だけでは引き起こすことなく，プラセボと比較して有意に体3）重を減少させることが示された 8）。そのため現在でや心保護 4）・腎保護作用 5）など多面的な作用を有す

はうっ血性心不全の水分管理において注目されておることから，急性期心不全症例に対して第一選択とり，特に低 Na 血症や利尿薬抵抗性を示す心不全患なることが多い。しかしながらフロセミドは強い利者に対して広く使用されている。

なく血管拡張作用1）2）による呼吸困難感改善作用

尿効果はあるものの，高用量での長期投与はレニ

国内第Ⅲ相の臨床薬理試験の結果，トルバプタン

ン ‑ アンジオテンシン ‑ アルドステロン系（RAAS）

7.5 mg もしくは 15 mg を心不全患者に投与するこを亢進し，腎機能を悪化させることが指摘されておとで，投与後 4 時間以内に強い利尿作用を示すこと

り，フロセミドを 80 mg 以上使用することは予後がわかっている 9）。また，心不全による入院後 48悪化因子であると言われている 6）7）。また，カルペ時間以内に，心不全の標準治療薬に加えトルバプタ

リチドは 24 時間持続静注が必須であり，それによン 30 mg も し く は プ ラ セ ボ を 上 乗 せ 投 与 し たる感染のリスクや高齢患者における自己抜去のリス

EVEREST 試験のサブ解析の結果，トルバプタン投ク，時として四肢体幹の抑制が必要になるなどの与後 12 時間以内に，プラセボと比較して有意に呼ADL の低下が懸念されることから，当院において吸困難感を改善した 10）。トルバプタンは現在経口薬持続静注の使用は必要最小限にするように取り組んのみの剤型ではあるが，経口投与が可能で中等度のでいる。

呼吸困難感を呈するなど早急な体液貯留の改善が必2010 年 12 月に本邦にて上市されたトルバプタン要な患者に対しても有用であると考えられる。

は，従来の利尿薬とは異なり腎集合管において水のそのため当院では高度な呼吸困難感を伴わない再再吸収をつかさどるバソプレシン V2 受容体に拮抗

発性心不全に対して，従来のカルペリチド，フロセミドを中心とした静脈注射の利尿薬治療ではなく，

1）総合診療内科

2）循環器内科

外来時より服用していた薬剤に経口薬であるトルバ

72 （1014）

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）【1 回目入院（15 日間）】

【2 回目入院（12 日間）】

（kg）
6560
60

59

57.1

55.4
52.9

55

51.6

50.1

5049.95150.65150.450504540
体重UA

Cre（mm/Hg）（mEq/L）

Na（mg/dL）
8647.2

5.9

5.5

6.3

140

20.860.82
130.730.87

0.76

057140

139

140

134

133

150

7.25.9

132

131

0.94

1.11

130120911（病日）1315

1368（病日）

1012

カルペリチド 2 バイアル
フロセミド iv 1 アンプル
フロセミド po 20 mg

フロセミド po 40 mg
スピロノラクトン 25 mg

スピロノラクトン 25 mg

2 病日

5 病日

トルバプタン

7.5 mg

図 1 症例経過図（87 歳 男性）

プタンを上乗せ投与する利尿薬治療を サモン療法

表1

提示症例の 1 回目入院と 2 回目入院の概要（「サムスカ・アドオン療法」の略） と称し，多くの症例に投与している。今回我々は，サモン療法導入のきっかけとなった症例を報告した後に，サモン療法の対象患者像，メリットを後述する。

主訴初回追加治療1 回目入院

2 回目入院

全身浮腫

全身浮腫

フロセミド静注 20 mg，カルペリチド 2 バイアル（静注薬）

トルバプタン
7.5 mg（経口薬）症 例 提 示

電解質異常

なしなし

症例は 87 歳男性で，全身浮腫により 2012 年 X

腎機能悪化なしなし月に他院からの紹介で当院入院となった患者であ

入院日数15 日間12 日間る。 来 院 時 の 体 重 は 60 kg， 収 縮 期 血 圧 は 134

入院診療
報酬点数

42,295 点

31,596 点

薬剤の診療
報酬点数

4,698 点

1,125 点mmHg，拡張期血圧は 90 mmHg，血清 Na 値は 140mEq/L，血清 Cre 値は 0.82 mg/dL，Nt pro BNP は1,570 pg/mL の高血圧性心不全患者であった。
高度な呼吸困難感は伴わなかったが，当院における初期治療としてカルペリチド持続静注 1 バイアルkg まで減少した。そして入院後 16 日目に無事退院とフロセミド静注 1 アンプルを 7 日間継続投与しした。

た後に，フロセミド経口 20 mg とスピロノラクト

退院後はフロセミド 20 mg を投与し，その後にン 25 mg に切り替え，体重は入院後 13 日目に 49.9

フロセミド 40 mg に増量しスピロノラクトン 25

診療と新薬・第 50 巻

︵終了時の血清p＝0.005（kg）
70656055.3

54.252.752.2値変化量︶

5554.9

第 10 号（2013 年 10 月）

864
20

Na
−2（mEq/L）
134

投与前

図2

1 日目

2 日目

3 日目
終了時
Mean±SD，t 検定

サモン療法における体重の変動（n ＝ 12）−8

表 2 サモン療法の適応とメリット

適応

前回と同様に今回も高度な呼吸困難感を伴わなかったため，今回の入院時は初期治療として静脈注
つ入院 2 日目よりトルバプタン 7.5 mg の上乗せ投

146144図 3 サモン療法における血清ナトリウム値の変動（n ＝ 12）

しながら，前回入院から 12 カ月後の 2013 年 X 月

射の利尿薬は投与せずに，外来の内服薬は継続しつ

142（投与前血清 Na 値）

mg を追加投与して外来加療を実施していた。しかに全身浮腫のため再度当院入院となった。

138

y＝−0.4869x＋69.024
r＝0.348122
n＝12−645136

140−45073（1015）

メリット

与を 4 日間行った。その結果，トルバプタン投与に① 再発性心不全（2 回目以降入院）② 高度な呼吸苦を伴わない③ 自発的な飲水ができる④ 高ナトリウム血症を伴わない① ルートをとる必要がない② 自己抜去の危険性がない③ 四肢・体幹の抑制が必要ない④ 持続点滴による感染のリスクがないより尿量が著明に増加し〔トルバプタン投与前（第1 病日）：1,400 mL，投与 1 日目（第 2 病日）：4,050たことにより入院期間中の薬剤費の減少にもつな

mL，2 日目（第 3 病日）：5,000 mL，3 日目（第 4がった。

病日）：2,700 mL，4 日目（第 5 病日）：2,600 mL，

初回入院の場合，心臓カテーテル検査などの原因最終投与の翌日（第 6 病日）：1,200 mL〕，来院時検索や投与されていた薬剤の調整など実施すべきこ

59 kg であった体重が第 6 病日に 51 kg まで低下しとが多いが，2 回目以降の入院であれば初回入院時た。その間に血清クレアチニン値が 0.73 から 0.93

ほどの多くの検査は通常行う必要はなく，前回の退mg/dL へとわずかに上昇したが，電解質異常は認院時の状態に早く戻すことが目標となる。今回の症めずに，入院後 13 日目に無事退院した。今回の入例のように，静脈注射の薬剤とほぼ同程度の効果を院時は，静脈注射の心不全治療薬は使用せずに退院

経口薬であるトルバプタンで得ることが可能であれすることが可能であった（図 1）。

ば，患者にとっても，医療者側にとっても，静脈注ほぼ同一の時期に同じような状態で 2 回入院した射をしなくて済むというメリットがあり，投薬に際今回の症例から，筆者は入院後早期より経口薬であしての手間も非常に軽減される。筆者はこの症例をるトルバプタンを中心とした新たな心不全治療戦略経験して以降，積極的にサモン療法を実施しておの有用性を検討した。

り，特に問題となる有害事象を経験することはな

本症例の 1 回目入院と 2 回目入院の概要は表 1の通りである。入院期間はほぼ同じであり，腎機能障害，電解質異常など臨床上問題となる事象はどちらの入院時にもみられなかった。しかしながら，2

く，非常に有用な心不全治療戦略であると考えている。
サモン療法

12 例の検討

回目入院時は静脈注射をせずに経口薬であるトルバ

当院では現在まで 12 例にサモン療法を実施した

プタンにより体液貯留の改善を図ったことで，患者が，トルバプタン投与前から投与終了時（平均 5.5の ADL（Activity of daily living）の低下が避けられ日目）までの体重の推移を検討すると，投与前がただけでなく，カルペリチドを使用せずに治療でき54.9 kg，投与終了時が 52.2 kg であり，有意に体重74 （1016）

診療と新薬・第 50 巻

第 10 号（2013 年 10 月）が減少した（p ＝ 0.005，図 2）。また，懸念されて

引 用 論 文いた高ナトリウム血症に関連して，投与前と投与終了時の血清ナトリウム値の変動の相関を検討したところ，投与前の血清ナトリウム値と投与後の変化量に負の相関が確認され（図 3），その有効性と安全

1）日 高 寿 範， 相 坂 一 雄， 猪 俣 則 夫， 他：Carperitide（α-human atrial natriuretic peptide）の循環器系に対する作用．日本薬理学雑誌 1993; 101: 309-325.
2）猪俣則夫，滝口千佳子，大野知親：イヌの各種摘出動
静脈標本におけるカルペリチドの血管弛緩作用につい性を確認している。
以上の使用経験から，筆者の考えるサモン療法の適応とメリットを表 2 にまとめた。実際，当院の循て．Pharma Medica 1995; 13: 121-126.
3）Nomura F, Kurobe N, Mori Y, et al: Multicenterprospective investigation on efficacy and safety of

環器病棟看護師より，「高齢心不全患者への持続静carperitide as a first-line drug for acute heart failure

注療法はルートがとりづらい」，「四肢・体幹の抑制

syndrome with preserved blood pressure: COMPASS:により ADL や認知機能の低下などが問題となるこCarperitide Effects Observed Through Monitoringとから，静脈注射は必要最小限にして欲しい」，という意見があった。また，2012 年度の当院での静Dyspnea in Acute Decompensated Heart Failure Study.
Circ J 2008; 72: 1777-1786.
4）Kitakaze M, Asakura M, Kim J, et al; J-WIND

脈注射の自己抜去の発生件数を調査した結果，213

investigators: Human atrial natriuretic peptide and件の発生が確認され，うち 80 歳代が 138 件と全体

nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acuteの 64.8％を占めていた。このようなことからも，

myocardial infarction (J-WIND): two randomised trials.

高度な呼吸困難感を伴わない再発性心不全においては，静脈注射を中心とした心不全治療の問題点が垣間見えてくる。

Lancet 2007; 370: 1483-1493.
5）笠原正登，吉本明弘，鈴木隆夫：ナトリウム利尿ペプ
チドの考え方―腎保護に注目した使用法―．Therapeutic
Research 2004; 25: 305-313.

トルバプタンの海外大規模臨床試験である

6）Ahmed A, Husain A, Love TE, et al: Heart failure,

EVEREST 試験の結果，NYHA Ⅲ，Ⅳ度の重症心chronic diuretic use, and increase in mortality and不全に対して標準治療にトルバプタンを追加投与すhospitalization; an observational study using propensity
score methods. Eur Heart J 2006; 27: 1431-1439.

ることで電解質異常，腎機能悪化，血圧低下を生じ

7）Abdel-Qadir HM, Tu JV, Yun L, et al: Diuretic dose and

ることなく体重減少や呼吸困難改善が得られ，短期

long-term outcomes in elderly patients with heart failure間の有効性が示されている 。また，前述したよう

after hospitalization. Am Heart J 2010; 160: 264-271.に国内第Ⅲ相の QUEST 試験の結果，フロセミド

8）Matsuzaki M, Hori M, Izumi T, et al; Tolvaptan

11）40 mg 相当量以上の利尿薬を投与しても過剰な体型

Investigators: Efficacy and safety of tolvaptan in heart
failure patients with volume overload despite the貯留が認められるうっ血性心不全患者に対してトル

standard treatment with conventional diuretics: a phase

バプタン 15 mg を 7 日間追加投与することで，電Ⅲ , randomized, double-blind, placebo-controlled study

解質異常だけでなく，腎機能の悪化や血圧低下を引(QUEST study). Cardiovasc Drugs Ther 25 (Suppl 1):

き起こすことなくプラセボと比較して有意に体重を減少させることが示された 8）。これら 2 つの国内外の臨床試験結果より，既に利尿薬を服用しているにもかかわらず体液貯留の残る心不全患者に対するト
ルバプタンの速やかな体液貯留改善効果と安全性がS33-45.
9）Inomata T, Izumi T, Matsuzaki M, et al; Tolvaptan
Investigators: Phase Ⅲ Clinical Pharmacology Study ofTolvaptan. Cardiovasc Drugs Ther 2011; 25 (Suppl 1):
S57-65.
10）Pang PS, Konstam MA, Krasa HB, et al; Efficacy of
Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome示唆される。
以上，高度な呼吸困難感を伴わない再発性心不全患者に対するサモン療法の有用性をまとめてみた。

Study with Tolvaptan (EVEREST) Investigators: Eﬀects
of tolvaptan on dyspnoea relief from the EVEREST
trials. Eur Heart J 2009; 30: 2233-40.

今後はさらに症例数を増やし，静脈注射を中心とし11）Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC Jr, et al:

た心不全治療との前向き割り付け試験を実施する事

Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral

により， サモン療法えている。の有用性を評価したいと考

vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart
failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA2007; 297: 1332-1343.