52 （604）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

Basal Insulin としてのインスリン グラルギン-U300 の有用性── 4 症例の呈示 ──

医療法人社団三思会 東邦病院 内分泌糖尿病センター

秋山要仁
約HbA1c は糖尿病治療の重要な指標であるが，合併症の進展・発症の抑制および予後改善の観点か
らは，低血糖と高血糖を発現させずに変動の少ない血糖コントロールを目指し，その結果としてHbA1c が改善されるべきである。
自施設において，Basal-Bolus 療法や Basal-supported Oral Therapy（BOT）などを行っても血糖値の不安定さや低血糖の発現をみる糖尿病患者に対し，基礎インスリンをインスリン グラルギン 300
単位 /mL（以下，グラルギン-U300）へ切り替えた結果，特に夜間から朝方にかけての血糖値の変動が安定し，夜間低血糖の発現にも改善が認められ，さらに日差変動も小さくなった 4 症例を呈示した。グラルギン-U300 を基礎インスリンとして用いることで，より積極的な，質の高いインスリン治療が実現するものと考えられる。
Key words：Basal-Bolus 療法，インスリン グラルギン-U300，Continuous Glucose Monitoring（CGM），Average Daily Risk Range（ADRR）

は じ め にの危険因子を 2 つ以上有するインスリン使用中の 2型 糖 尿 病 患 者 に お い て， 低 血 糖 の 発 現 後，現在，糖尿病に対するインスリン治療では，良好

counterregulatory response に よ る 脈 拍 の 増 加 やな血糖コントロールを得るために Basal-Bolus 療法

vagal activity による徐脈，QT の延長などが起こるや Basal-supported Oral Therapy（BOT）などが広ことが報告されており 3），低血糖による不整脈からく行われており，その中で基礎インスリンの分泌を死亡に至る可能性もある。夜間の低血糖は無自覚で補うために使用される基礎インスリン製剤は治療のあることも多く，dead-in-bed は何としても避けな要ともいえる重要な役割を担っている。望ましい基ければならない。したがって，膵 β 細胞の保護と礎インスリン製剤の条件としては，① 膵β細胞を糖毒性の解除，およびインクレチン効果を高めるた保護し糖毒性を解除できること，② インクレチン

めには，少なくとも FPG を 115 mg/dL 未満，でき効果を高めること，③ 日中・夜間低血糖が少なく，れば 100 mg/dL にまで十分に下げることが求めら

夜間の血糖変動も小さいこと，④ 日差変動が小され，かつ予後の観点からは，日中のみならず夜間低いこと，⑤ 体重増加を回避できること，などが挙血糖を回避することが非常に重要となる。
インスリン グラルギン 300 単位 /mL（以下，グげられる。
諸家の報告によると，空腹時血糖（FPG）が 115

ラルギン-U300）は，従来のインスリン グラルギンmg/dL を上回ると早期インスリン分泌反応はほぼ100 単位 /mL（以下，グラルギン-U100）と同一の1）消失すること ，FPG を是正することによりインク2）

有効成分を 3 倍の濃度で含有する持効型溶解インスレチン効果を高められること が示唆されている。

リンアナログ製剤であり，グラルギン-U100 に比べまた，心血管疾患（CVD）の既往歴，または CVDてより平坦な血糖降下作用が 24 時間以上持続す診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

53 （605）

る。これにより，安定した基礎インスリンの供給おた，切り替え後の外泊中に糖質およびアルコールのよび血糖コントロールが可能になるものと考えられ摂取により一時高血糖を招いたものの，その後大きる。

な血糖変動はなく，血糖コントロールが改善したこ

今回，基礎インスリンを用いたインスリン治療をとから，切り替え 1 週間後には手根管開放術を受け行う症例について，基礎インスリンをグラルギン-ることができた。

U300 へ切り替えることで良好な血糖コントロール【症例 2】63 歳，男性，緩徐進行 1 型糖尿病が得られた 4 症例を呈示する。

BMI 22.4 kg/m2，罹病期間 18 年，C- ペプチド（食グラルギン-U300 の使用症例の検討後） ＜ 0.1 ng/mL，抗 GAD 抗体 22.0（陽性）〔細小血管合併症〕網膜症（−），腎症 1 期（尿中ア1）CGM による検討

ルブミン 21.9 mg/g･Cr）

Basal-Bolus 療法におけるインスリン デグルデク〔前治療〕デグルデク（20-0-0 単位），インスリン（以下，デグルデク）をグラルギン-U300 へ同一単

リスプロ（8-6-8 単位）

位 で 切 り 替 え，Continuous Glucose Monitoring〔経 過〕（CGM：持続血糖モニター）により安定した血糖コ

当院紹介後，デグルデクおよびインスリン リスントロールが確認された 2 症例を紹介する。

プロによる Basal-Bolus 療法を実施していたが，夜【症例 1】63 歳，男性，2 型糖尿病

間の血糖値が非常に不安定なまま是正されなかっ

2BMI 22.8 kg/m ，罹病期間 10 年た。そこで，デグルデクからグラルギン-U300 へ同〔既往歴〕C 型肝炎一単位で切り替えを行い，切り替え前 4 週時の 7

2013 年 2 月，肝細胞がんに対してラジオ波焼灼療法施行。今後，直接作用型抗ウイルス薬による治療を予定。
2015 年 11 月，右手根管症候群に対して手根管開日間および切り替え後 4 週時の 6 日間に CGM を実施した。
グラルギン-U300 への切り替え後，夜間に認められていた大きな血糖変動は安定し，著しい改善が認放術施行（切り替え後）。

められた。また，23 時から 6 時までの血糖変動に〔細小血管合併症〕網膜症（−），腎症 1 期

おいて，デグルデク投与時の平均血糖値は 198 ±〔前治療〕デグルデク（16-0-0 単位），インスリン65 mg/dL であったが，グラルギン-U300 への切りグルリジン（8-8-8 単位），シタグリプチン 50 mg，替え後は 108 ± 35 mg/dL と，より低値で平坦に推メトホルミン 500 mg，トホグリフロジン 20 mg

移し，血糖変動は小さくなった（図 2）。血糖コン〔経 過〕トロールについても，切り替え直前の HbA1c は 8.4

インスリン頻回注射法を行っていたが食事療法が％，グリコアルブミン（GA）は 27.6％であった

十分に実行されず，HbA1c は 10.9％と血糖コントが，切り替え 1 カ月後の値はそれぞれ HbA1c 8.1

ロール不良であった。そのため，SGLT2 阻害薬の％，GA 27.0％であり，改善傾向が認められた。

導入を目的に入院治療を行った。

2）ADRR による検討

生活習慣の改善および SGLT2 阻害薬の奏効によ

糖尿病治療において，HbA1c は血糖コントローり，血糖コントロールは改善された。さらに血糖値ルの重要な指標であるが，近年，血糖変動を把握すの安定を図るため，デグルデクからグラルギン-ることの重要性が明らかになってきた。食後高血糖

U300 への切り替えを行った。切り替えは同一単位および血糖変動幅の増大は大血管障害の発症およびで行い，経口血糖降下薬は継続した。切り替え前後

進展のリスクが高く 4）5），1 日を通じて高血糖，低血に CGM を装着し，切り替え前 2 日間および切り替糖なく空腹時および食後高血糖が是正されることがえ後 4 日間の血糖変動を検討した。

求められている 6）。また，低血糖については，死亡切り替え前，デグルデク投与時（図 1 上）は夜リスクの増加 7）や認知機能の低下 8）との関連も示唆

間の無症候性低血糖が認められていたが，グラルギされている。したがって，HbA1c ＜ 7％を目標にす

ン-U300 への切り替え後（図 1 下）
，夜間から朝方るだけでは，血糖コントロールの質は十分評価できの血糖変動は安定し，夜間の低血糖も消失した。まないといえる。

54 （606）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

デグルデク（2015 年 11 月 19 日 〜 11 月 20 日）
8U

8U

8U

16U

低血糖
グラルギン-U300（2015 年 11 月 21 日 〜 11 月 24 日）
8U

8U

8U

16U

︷
外泊︷外泊

図 1 【症例 1】切り替え前後の血糖値の推移の比較（CGM）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

デグルデク

グラルギン‐U300

300
血糖値（mg/dL）

血糖値（mg/dL）

300

200

200

100

100

40

40

0
23：00

55 （607）

0：00

1：00

2：00

3：00

4：00

5：00

6：00

0
23：00

0：00

1：00

2：00

3：00

4：00

5：00

6：00

mean ± SD = 108 ± 35（mg/dL）

mean ± SD = 198 ± 65（mg/dL）

図 2 【症例 2】切り替え前後の夜間（23 時〜 6 時）における血糖変動の相違（CGM）

血 糖 変 動 の 指 標 と し て は，Mean Amplitude of〔前治療〕グラルギン-U100（6-0-4 単位），インス

Glycemic Excursion（MAGE），Mean of Daily

リン リスプロ（4-4-4 単位）

Diﬀerence（MODD）などが用いられているが，新〔経 過〕たな指標として Average Daily Risk Range（ADRR）
9）10）

グラルギン-U100（6-0-4 単位）からグラルギン-。ADRR は，1 日 3 回，1 カU300（0-0-8 単位）へ切り替えを行い，切り替え前

月 間 に 14 日 間 以 上 測 定 し た Self Monitoring of

後 1 カ月間の SMBG の結果をもとに ADRR を算出

Blood Glucose（SMBG：血糖自己測定）のデータした。

が注目されているを，低血糖および高血糖領域を左右対称に補正し，切り替え前後の各指標は，ADRR が 25 から 16，正規化した値をリスク値に変換して 1 日あたりのリHbA1c が 8.2％から 7.6％，GA が 27.0％から 23.7

スク範囲の平均を算出したものである。従来の指標％へと，いずれも改善が認められた。また，切り替が高血糖のリスクはよく反映するものの，低血糖のえ前の低血糖（ ＜ 68 mg/dL）の発現は 21 回 / 月とリスク評価は乏しかったのに対し，ADRR は高血多く，低血糖時はブドウ糖の補給を指示していたも糖と低血糖の両方のリスクを均等に評価できるとのの同日でも繰り返し発現が認められていた。一いった特長を有する。リスク評価は，高リスク（40方，切り替え後の低血糖回数は 9 回 / 月であり，グ≦ ADRR ≦ 60）， 中 等 度 リ ス ク（20 ≦ ADRR ＜ラルギン-U300 への切り替えにより低血糖は著しく40），低リスク（ADRR ＜ 20）に分類される。非糖低減した（図 3）。

尿病患者の ADRR は 1 ないし 2 程度であり，糖尿【症例 4】60 歳，男性，2 型糖尿病

病患者では 20 未満を目標にするが，ADRR 20 未満

BMI 20.9 kg/m2，罹病期間 14 年，初診時の HbA1c

であっても血糖変動の大きい症例も認められる。

11.5％，食後血糖（PPG）415 mg/dL，尿ケトン体

この ADRR を用い，基礎インスリンをグラルギ（ − ），C- ペ プ チ ド（ 空 腹 時 ） ＜ 0.8 ng/mL， 抗ン-U300 へ切り替えた前後で検討を行った 2 症例をGAD 抗体（−）

以下に示す。

〔細小血管合併症〕単純糖尿病網膜症，腎症 1 期【症例 3】76 歳，女性，1 型糖尿病2（尿中アルブミン 15.2 mg/g･Cr）

BMI 19.1 kg/m ，罹病期間 13 年，初診時の HbA1c〔前治療〕デグルデク（0-0-0-8 単位），インスリン11.0％，食後血糖（PPG）342 mg/dL，尿ケトン体

リスプロ（4-4-4 単位），シタグリプチン 50 mg（± ），C- ペプチド（食後） ＜ 0.1 ng/mL（切り替〔経 過〕え直前），抗 GAD 抗体 18.4 U/mL（陽性）デグルデクからグラルギン-U300 へ同一単位で切〔細小血管合併症〕網膜症（−），腎症 1 期（尿中アり替えを行い，切り替え前後 1 カ月間の SMBG よルブミン 29.0 mg/g･Cr）

り ADRR を算出し，比較した。

56 （608）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

グラルギン-U100（2015 年 11 月 25 日 〜 12 月 25 日）

グラルギン-U300（2015 年 12 月 25 日 〜 2016 年 1 月 25 日）
302826242220181614121086420

血糖測定結果の総数（回）

302826242220181614121086420

血糖測定結果の総数（回）＜68 8-99 -130 -161 -193 -224 -256 -287 -317 -348 -379 -411 412
01245789068≧101316192225
3134
38
28

＜68 8-99 -130 -161 -193 -224 -256 -287 -317 -348 -379 -411 412
01245789068≧
10131619222531343828

血糖値（mg/dL）

血糖値（mg/dL）

図 3 【症例 3】切り替え前後の血糖測定結果の総数

デグルデク（2015 年 11 月 24 日 〜 12 月 24 日）

グラルギン-U300（2015 年 12 月 24 日 〜 2016 年 1 月 24 日）
26242220181614121086420

血糖測定結果の総数（回）

26242220181614121086420

血糖測定結果の総数（回）＜68 8-99 -130 -161 -193 -224 -256 -287 -317 -348 -379 -411 412
04786125908≧
101925311316223438
28＜68 8-99 -130 -161 -193 -224 -256 -287 -317 -348 -379 -411 412
04786125908≧10192531131622343828

血糖値（mg/dL）

血糖値（mg/dL）

図 4 【症例 4】切り替え前後の血糖測定結果の総数

その結果，HbA1c は切り替え前の 7.5％のまま推とができた。さらに，日差変動も小さくなったこと

移し，ADRR は切り替え前の 11 から切り替え後はから，グラルギン-U300 の 24 時間以上にわたる基15 へとわずかに上昇したが，低血糖（ ＜ 68 mg/礎インスリンとしての効果が持続していることが示dL）の発現は消失した（図 4）。

唆された。

考察

また ADRR を用いて検討した 2 症例のうち，グラルギン-U100（2 回投与）からグラルギン-U300

CGM による検討を行った 2 症例では，いずれも（1 回投与）へ切り替えた症例では，低血糖が減少デグルデクから同一単位でグラルギン-U300 への切し， 血 糖 変 動 の 縮 小 か ら ADRR は 改 善， さ ら にり替えを行うことにより，夜間から朝方にかけてのHbA1c においても改善が認められた。

血糖変動が小さくなり，夜間の低血糖を回避するこ

一方，デグルデクからグラルギン-U300 へ同一単診療と新薬・第 53 巻位で切り替えた症例では，ADRR や HbA1c の有意な変化は認められなかったが，低血糖が消失した。
本症例においてもグラルギン-U300 の有用性が示唆

第 7 号（2016 年 7 月）

57 （609）

tests. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 222-9.
2）Meier JJ, Nauck MA: Is the diminished incretin eﬀect intype 2 diabetes just an epi-phenomenon of impaired β-cell function? Diabetes 2010; 59: 1117-25.

されたが，より良い血糖コントロールを考慮する

3）Chow E, Bernjak A, Williams S, et al: Risk of cardiacと，血糖変動の改善が期待されることより，切り替arrhythmias during hypoglycemia in patients with type 2

え時に単位数を増量する，もしくは切り替え後，空diabetes and cardiovascular risk. Diabetes 2014; 63:

腹時血糖値を目安として用量調節を行うことで，HbA1c がより改善する可能性が残された。
まとめBasal-Bolus 療法において，基礎インスリンをデグルデクあるいはグラルギン-U100 からグラルギンU300 へ切り替えた 4 症例を経験した。その結果，血糖コントロールおよび血糖変動が改善され，低血糖の発現は消失または抑制された。
グラルギン-U300 は，膵 β 細胞の保護および糖毒性の解除とともにインクレチン効果を高めることを目指し，低血糖の発現リスクと日差変動を低減しながら FPG の是正を可能とする，インスリン治療

1738-47.
4）Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al: Impaired
glucose tolerance is a risk factor for cardiovasculardisease, but not impaired fasting glucose. The Funagata
Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920-4.
5）Hirakawa Y, Arima H, Zoungas S, et al: Impact of visitto-visit glycemic variability on the risks ofmacrovascular and microvascular events and all-cause
mortality in type 2 diabetes: the ADVANCE trial.
Diabetes Care 2014; 37: 2359-65.
6）日本糖尿病学会 編：糖尿病診療ガイドライン 2016，南江堂，東京，2016.
7）Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes StudyGroup; Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al:Eﬀects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.
N Engl J Med 2008; 358: 2545-59.

適応の糖尿病患者に対するより積極的な治療戦略を

8）Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, et al: Hypoglycemic

とるための手段として，有用な薬剤であると考えら

episodes and risk of dementia in older patients with type2 diabetes mellitus. JAMA 2009; 301: 1565-72.

れる。

9）Kovatchev BP, Otto E, Cox D, et al: Evaluation of a
参 考 文 献

1）Brunzell JD, Robertson RP, Lerner RL, et al:
Relationships between fasting plasma glucose levels andinsulin secretion during intravenous glucose tolerance

new measure of blood glucose variability in diabetes.
Diabetes Care 2006; 29: 2433-8.
10）小出景子，渥美義仁：質の良い HbA1c としての新しい血糖変動指標 ADRR ．医学と薬学 2014; 71: 1877-86.