診療と新薬 2021; 58: 159-165

レボノルゲストレルの位置づけとオンライン診療下での投薬時の注意点

診療と新薬 Web帝京平成大学 薬学部

井手口直子
● 要旨
レボノルゲストレル（LNG）は、女性が実施可能な緊急的な避妊方法である緊急避妊薬として用いられる。性交から服用までの時間による妊娠阻止率は、24 時間以内に服用した場合は 95％、25 〜 48 時間で 85％、48 〜 72 時間で 58％とされ、早期の服用により高い臨床効果が期待できる。このことから、医師の処方を必要としないスイッチ OTC 化が求められているが、現時点では「時期尚早」とされ見送られている。一方、厚生労働省
は、緊急避妊薬のオンライン診療による処方の環境を整備しつつある。オンライン診療下での緊急避妊薬の処方においては薬剤師が果たす役割は大きいことから、本稿では LNGの概要とともに、とくにオンライン診療下での投薬時に薬剤師が注意すべき点についてまとめる。

（ヤッペ）法が開発された。
LNG による緊急避妊法は、WHO によって実施

レボノルゲストレル開発の経緯

された 2 回の国際大規模多施設共同臨床試験の結果
レボノルゲストレル（LNG）開発の経緯を、主Ⓡ

1）から、⑴ LNG によるプロゲストーゲン単独療法はに「ノルレボ 錠インタビューフォーム」 を援用しYuzpe 法に比べて緊急避妊の効果が高く、安全性にて述べる。

も優れていること（WHO 1998 試験）、⑵ LNG のLNG は合成黄体ホルモン（プロゲストーゲン）

用法は 12 時間毎の分割投与（0.75 mg 製剤 2 錠をであるノルゲストレルの左旋性光学異性体であり、分割投与）ではなく、単回投与（1.5 mg 製剤を 1緊急避妊薬として使われる薬物である（ 図 1）。

回投与）での適用が可能であること（WHO 2002 試

World Health Organization（WHO） で は、 緊 急 避験）が示されたことから、現在広く用いられてい妊を「① 避妊なしの性行為後から数日以内、またる。

は ② 望まない妊娠を回避するための避妊方法の失LABORATOIRE HRA PHARMA 社（HRA 社、敗時に、女性が実施可能な緊急的な避妊方法であフ ラ ン ス ） が 開 発 し た NORLEVO Ⓡ は、LNG を 1る。なお、実施される緊急避妊法は、日常的な避妊錠中 0.75 mg 含有する経口製剤で、WHO 1998 試2）方法としては適していない」と定義している 。

験 お よ び WHO 2002 試 験 で 使 用 さ れ た Gedeon

ホルモン剤による緊急避妊法としては、1960 年

Richter 社の LNG 錠（Postinor Ⓡ ）との生物学的同代初頭から高用量エチニルエストラジオールの経口等性の検証を経て 1999 年 4 月 16 日にフランスで投与が利用され始めたが、悪心や嘔吐などの副作用販売承認を取得し、2000 年 3 月 27 日に EU におけが発現していた。1977 年には副作用の軽減を目的る相互承認を取得している。その後、WHO が実施としてエチニルエストラジオール（以下、EE）とした 1.5 mg 単回経口投与の臨床試験結果（WHOdl -ノルゲストレルとの配合薬を経口投与する Yuzpe

2002 試験）に基づき、アドヒアランスの向上が期

80 （160）

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第 2 号（2021 年 2 月）待できる 1.5 mg 製剤の承認を、2003 年 4 月に EU

一般的名称：レボノルゲストレル（Levonorgestrel）において、2004 年 4 月にフランスにおいて取得し、化学名：18α-Homo-19-nor-17β-hydroxy-17α-pregn-4-en-

現在、欧州、アジア、アフリカ等で広く承認されて20-yn-3-one
分子式：C21H28O2いる。

分子量：312.45
性状：白色の結晶性の粉末である。

本 邦 で は、 株 式 会 社 そ ー せ い が HRA 社 か ら

ジクロロメタンにやや溶けにくく、エタノールに溶けにくく、水にほとんど溶けない。

NORLEVO Ⓡ（0.75 mg 製剤）を導入し、2011 年 2

化学構造式：月に承認を取得、2011 年 5 月よりあすか製薬株式

CH3
CH2 CⓇ会社が販売を開始した（ノルレボ 錠；あすか製薬は 2014 年 1 月に製造販売承認を承継）。その後、HHO取得し、2016 年 4 月より販売している（0.75 mg

融点：232〜239℃（ただし、融点の範囲は 4℃以内）製剤の販売は中止）。2016 年 6 月の再審査結果では、承認された効能・効果および用法・用量に変更

H
H

あすか製薬は 2015 年 12 月に 1.5 mg 製剤の承認を

CH
OH

図1

レボノルゲストレルの理化学的知見（添付文書より）はなかった。
LNG は薬価基準未収載品であり、保険適用はない。 効 能・ 効 果 は「 緊 急 避 妊 」 で あ る。 ま た、解析の対象から除外された。

2019 年にジェネリック医薬品としてレボノルゲス

その結果、妊娠率は LNG 群 1.1％（11/976 例、トレル錠 1.5 mg「F」が富士製薬工業株式会社より95％信頼区間：0.6％〜 2.0％）、Yuzpe 法群 3.2％発売されている。

（31/979 例、95％信頼区間：2.2％〜 4.5％）であった。Yuzpe 法群に対する LNG 群の妊娠に関する相

レボノルゲストレルの有効性

対リスクは 0.36（95％信頼区間 0.18％〜 0.70％）
で あ っ た。Wilcox の 変 法（Contraception 57: 363-LNG の有効性に関する主要な臨床試験は、WHO9, 1998）に基づく周期日ごとの妊娠確率を用いてが 14 カ国（米国、英国、中国等）、21 施設で実施求めた期待妊娠数、実際の妊娠例数と妊娠阻止率した試験である。本試験は、薬剤投与前 72 時間以は、LNG 群では期待妊娠数が 75.3 例、妊娠例数が内に十分な避妊措置を講じない性交を 1 回経験した11 例であり、妊娠阻止率は 85％（95％信頼区間：

女 性 を 対 象 に、LNG 錠 と、EE 錠・LNG 錠 併 用74％〜 93％）であった。一方、Yuzpe 法群では期（Yuzpe 法）の有効性および安全性を比較すること

待妊娠数が 72.0 例、妊娠例数が 31 例であり、妊娠を目的としたもので、無作為化二重盲検並行群間比

阻 止 率 は 57 ％（95 ％ 信 頼 区 間：39 ％ 〜 71 ％） で較試験（目標症例数：1,900 例）にて実施されたあった。

（WHO 1998 試験）。
月経周期が 24 日〜 42 日で安定し、薬剤投与と同じ月経周期中に十分な避妊措置を講じない性交をなお、2016 年に発表されたノルレボⓇ錠の使用調査結果報告では、有効性解析対象症例 570 例における妊娠阻止率は 90.2％であった。

行わないことに同意した者等を組入れ基準とし、性交後 72 時間以内に薬剤の投与が開始され、LNG 群

レボノルゲストレルの安全性は LNG 0.75 mg 錠 1 錠およびプラセボ 1 錠の組み合わせを 12 時間ごとに計 2 回投与、Yuzpe 法群はノルレボⓇ錠の使用成績調査結果報告（2016 年）

EE 50μg および LNG 0.25 mg の配合錠 2 錠を 12によると、安全性解析 578 例のうち、副作用発現時間ごとに計 2 回投与とされた。次回月経予定日の症例率は 7.96％であり、副作用が発現した 46 症例

約 1 週間後に来院し、それまでに月経がなければ妊において 71 件の副作用が報告された（表 1）。年齢

娠検査を実施した。1,998 例（LNG 群 1,001 例およ別の検討で、年齢が高くなるにつれて副作用の発現

び Yuzpe 法群 997 例）が組み入れられ、各群それ率が高くなり、有意差が認められたものの、年齢がぞれ 25 例および 18 例が追跡不能となり、主要な高い服用者で特異的な発現傾向を示す副作用はな

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表 1 使用成績調査（578 例）でみられた副作用（46 例、71 件；7.96％）1）
副 作 用

件数

発現率

副 作 用

精神障害

10.17％

妊婦、産褥および不安10.17％

周産期の状態

神経系障害

152.60％38
60.52％
1.38％
1.04％

233.98％122
41131
10.17％
0.35％
0.35％
0.69％
0.17％
2.25％
0.17％
0.17％

10.17％

10.17％

10.17％

10.17％

不動性めまい
頭痛
傾眠
胃腸障害
腹部不快感腹部膨満腹痛
下腹部痛
上腹部痛
悪心
口内炎
嘔吐
皮膚および皮下組織障害
ざ瘡
腎および尿路障害
尿臭異常

かったことが示されている。

自然流産
生殖系および乳房障害
乳房圧痛
月経困難症
月経障害
不正子宮出血消退出血
一般 ･ 全身障害および投与部位の状態
無力症
熱感
易刺激性
倦怠感
口渇

件数

発現率

10.17％

10.17％

122.08％2217
10.35％
0.35％
0.17％
1.21％
0.17％

111.90％1118
10.17％
0.17％
0.17％
1.38％
0.17％

MedDRA/J version16.0 で表記の濃度によって中枢はホルモン分泌を調節しており、これをフィードバック機構という。

レボノルゲストレルの作用機序
2）フィードバック機構と LH サージ
LNG の作用機序は、排卵抑制によって、受精を
5）〜 7）

卵巣のホルモンの濃度が一定以上あるとき、中枢。受精卵着床阻害作用の ホ ル モ ン 分 泌 が 抑 制 さ れ る こ と を ネ ガ ティブ

があるとも考えられているが、着床への影響はない

フィードバック機構、分泌が促進されることをポジ防ぐことが知られているとする報告もある

8）9）。以下、LNG の排卵抑制作用機序について簡単に解説する。

ティブフィードバック機構という。卵胞発育と共にE の 分 泌 が 高 ま る と、FSH の 分 泌 は ネ ガ テ ィ ブ
フィードバック機構により低下する。P と LH もネ

1）女性ホルモンと月経周期ガティブフィードバックの関係にある。

月経とは、卵巣から分泌される性ステロイドホル逆に、E と LH はポジティブフィードバックの関モンの周期的な消退によって起こる、子宮内膜の剥係にあり、E の血中濃度が一定以上の高値になる脱性の出血である。月経周期は 25 日〜 38 日で個と、下垂体からの LH の分泌が亢進される。この時人差と変動がある。月経周期の調節は間脳の視床下の LH 分泌は極めて高値であり、津波（surge）に部より性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）放出ホたとえて LH サージと呼ばれる。この LH サージのルモン GnRH が分泌され、下垂体から性腺刺激ホ開始 36 時間後に排卵が起こる。

ルモン（卵胞刺激ホルモン：LSH、黄体形成ホルモン：LH）が分泌されると、卵巣からの卵胞発育、

3）LNG の排卵抑制作用排卵、黄体形成が起こり、卵巣から卵胞ホルモン

前述したように、LNG は合成黄体ホルモンであ（エストロゲン：E）、黄体ホルモン（プロゲステロるノルゲストレルの光学異性体であり、服用後急激ン：P）の分泌が起こる。また、卵巣からの E と Pに血中濃度が高まることで、ネガティブフィード

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バックにより下垂体からの LH の分泌が抑制され2 年 1 月、緊急避妊薬を調剤する薬剤師に対する研る。すなわち、LNG を服用することで LH サージ修を各都道府県で円滑に実施するため、関係機関への消失や遅延が生じ、それにより卵巣からの排卵がの協力が依頼された。

5 日〜 7 日抑制されると考えられている。
2）オンライン診療の初診に関する基本的考え方

レボノルゲストレルの一般的なオンライン診療においては、初診は医師オンライン診療と調剤との直接の対面が原則である。しかし例外として、禁煙外来と共に緊急避妊薬については、初診でもオ

1）LNG オンライン診療に至る議論の背景

ンライン診療での処方が可能となっている。その基LNG は、避妊せずに行われた性交、または避妊本的考え方は以下のものである。

したものの避妊手段が適切かつ十分でなかった性交「オンライン診療においては、患者の状態につい（Unprotected Sexual Intercourse：UPSI） 後 72 時て医師が得られる情報が対面診療に比べ限定的であ間 以 内 に 内 服 す る 必 要 が あ る。 海 外 の 臨 床 試 験るため、主に診断等の判断が必要となる初診は対面（Lancet, 1998）によると、性交から服用までの時診療が原則である。ただし、オンライン診療を用い間による妊娠阻止率は、24 時間以内に服用した場て得られた患者の心身の状態に関する情報のみで合で 95％、25 〜 48 時間で 85％、48 〜 72 時間であっても、診断や治療方針の決定が可能であり、か58％となり、早い服用の方が臨床効果を期待できつリスクが極めて低い場合においては、例外としてる。

初診からのオンライン診療を可能としている。」10）

よって、緊急避妊薬の処方については迅速な対応が求められるが、地域性等により産婦人科を受診し3）緊急避妊に係る診療の原則にくい状況があり、また、デートレイプを含む犯罪「オンライン診療の適切な実施に関する指針」でなどの場合等における医療機関へのアクセスのしづは、緊急避妊に係る診療はらさが繰り返し議論されてきた。緊急避妊薬の、医れ、「対面診療が可能な医療機関等に係る適切な情師の処方を必要としないスイッチ OTC 化には、パ報を有さない女性に対し、女性の健康に関する相談

ブリックコメントでは多数の賛成があったものの、窓口等（女性健康支援センター、婦人相談所、性犯薬剤師でさえ十分な性教育を受けておらず、消費罪、性暴力被害者のためのワンストップ支援セン

者に説明できるか不明 、 日本では経口避妊薬に対ター含む）において、対面診療が可能な医療機関のする知識や性教育が不十分 、 日本産婦人科学会がリスト等を用いて受診可能な医療機関を紹介するこ処方時に求めている同意書の取得が困難 といったととし、その上で直接の対面診療を受診することと理由で「時期尚早」とされ、見送られた（平成 30する」が、「地理的要因がある場合、性犯罪被害を年 7 月）。しかしその一方で、SNS 等で輸入薬の転含め女性の心理状態等に応じて対面診療が困難であ売や譲渡、逮捕事例になる違法なやりとりが横行すると判断した場合は、産婦人科医又は厚生労働省がる状況も存在し、社会問題化していた。

指定する研修を受講した医師が初診からオンライン厚生労働省は平成 31 年から令和元年にかけて実対面診療が原則とさ診療を行うことが可能となる」とされている 11）。

施した「オンライン診療の適切な実施に関する指針の見直しに関する検討会」において、オンライン診

4）オンライン診療での処方と調剤療における緊急避妊薬の取り扱いについて議論し、オンライン診療を行う医師は、LNG 1 錠のみの指針を一部改訂して調剤に関する取り扱いについて院外処方を行う。受診した女性は、薬局において、記載した。同年 11 月には厚生労働省課長通知にお研修を受けた薬剤師による調剤を受け、薬剤師の面いて、緊急避妊薬に係る診療の提供体制整備に関す前で内服する。その際、医師と薬剤師は、より確実る取組について、「調剤する薬剤師に対する研修をな避妊法について適切に説明を行わねばならない。

関係団体と協力して実施し、対応可能な薬剤師・薬加えて、内服した女性が避妊の成否等を確認できる局の一覧を作成する」旨が記載された。さらに令和

よう、産婦人科医による直接の対面診療を約 3 週間

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83 （163）【資料】緊急避妊薬の服薬指導時のチェックリスト□ 最終性交から 72 時間以内である□ 黄体ホルモンのアレルギーはない□ 他の服用薬の確認と影響の説明をした□ 妊娠中ではない□ 緊急避妊薬使用に際し、医師から充分に説明を受け、理解している□ 服用後に性交を開始すると避妊効果は低下することを説明した□ 妊娠を 100％回避できるわけではないことを説明した□ 3 週間後に産婦人科を受診することとその理由を説明した□ 引き続き避妊が必要な場合、確実な避妊方法を説明した□ 服用後 2 時間以内に嘔吐した時は、再度服用のため処方医に連絡することを伝えた□ 望まない状況で性行為が行われた場合、地域のワンストップ支援センターを紹介した（公社）東京都薬剤師会：令和 2 年度オンライン診療に伴う緊急避妊薬の調剤に関する研修会（資料より一部改変）

後に受診することを確実に担保することが求められ
11）

る 。

求めに応じて 3 週間後の対面診療の産婦人科医に服薬情報の提供を行う。

なお、研修を受講した医師および薬剤師のリスト

なお、本人確認ができない場合や代理人の来局、は厚生労働省のホームページに掲載公表される。公

「薬剤師の面前での服用ができない」という申し出表される情報は、医療機関の所在地や連絡先等と共があった場合には、薬剤交付はできない。に、オンライン診療の可否、緊急避妊薬の在庫の有無等であり、また薬局については連絡先に加え、研レボノルゲストレル投薬時の注意点

修を修了した薬剤師の氏名、性別等である。
1）服用禁忌と慎重投与
5）オンライン診療の流れ

LNG の服用禁忌は、本剤の成分に対して過敏症

上記の流れを、緊急避妊薬を求める女性（患者）の既往歴がある女性と、重篤な肝障害がある患者おの側から整理する。緊急的な避妊を求める患者で、よび妊婦である。しかし、妊娠している女性に対し対面診察を受けることが困難な場合には、厚生労働間違って投与されても有害ではない 12）。慎重投与は省のホームページにて、緊急避妊におけるオンライ

肝障害、心疾患、腎疾患またはその既往歴がある患

ン診療ができる医療機関と、調剤された薬剤を受け者である。また、乳汁中に移行するので、服用後取ることができる薬局を確認し、オンライン診療を

24 時間は授乳を避け、その間の母乳は破棄する必

受診した後、薬局に赴き、薬剤師の面前で薬剤を服要がある。

用、さらに 3 週間後に対面で産婦人科を受診する、という手順を踏むことになる。

2）薬物相互作用

一方薬局の側では、処方医から来局時間等の対応

CYP3A4 の強力な誘導体（リファンピシン、フェの可否確認と、処方箋情報、患者情報（氏名、連絡ニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、先、薬剤の服用期限、服薬にあたっての確認、留意エファビレンツ、フォスフェニトイン、ネビラピ事項等）を受け取り、調剤準備をする。患者が来局

ン、オクスカルバゼピン、プリミドン、リファプチ

したら、本人確認を行った上で情報提供文書を用いン、セントジョーンズワート等）は、LNG の代謝て指導を行い、薬剤師の面前で服用させる。そのを促進し、効果を減じる可能性がある。しかし、そ後、処方医へ服薬情報提供書（対応薬剤師の氏名、れらの使用下でも LNG は使用できる 12）。

連絡先、服用日時、適切な避妊法を説明し、3 週間後の受診勧奨を行った旨等）を用いて情報提供し、

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3）副 作 用るような信頼されるケアを行うことが薬剤師には求国内最審査終了時（2016 年）の副作用発現件数められる。

は、578 例中 46 例（7.96％）71 件であり、悪心 13件、頭痛、倦怠感各 8 件、不正子宮出血 7 件、傾おわりに眠 6 件、下腹部痛 4 件等であった（「3．レボノルゲストレルの安全性」の項を参照）。

緊急避妊薬はあくまでも緊急手段であって、確実な避妊とセーファーセックスのためには、普段から薬局での患者対応の注意点の低用量ピル等での避妊とコンドームの装着が望まれる。それでもなお、避妊の失敗時等での緊急避妊

1）患者に伝えるべきこと薬の必要性は高い。今回のオンライン診療の解禁を患者が来局した時には、前述のように、本人確認きっかけとして、緊急避妊薬に関する情報が広がると医師からの情報提供書、併用薬等を確認し、薬剤ことで、将来的には本邦においても LNG の OTC師の面前で服用させなければならない。その際に患化が実現可能となるかもしれない。そのためにも医者に伝えるべきことは以下の事項となる；

療従事者自身が緊急避妊薬に関する知見を深め、ま① 妊娠阻止率は 90％ほどであり、100％妊娠をた普段からの患者とのコミュニケーションの中で、回避できるわけではないこと、服用時期が遅その効果や安全性についての情報の周知に努めるこれるほど阻止率は下がること。とが必要と考える。

② 服用者の 95％で、次回の予定月経日後、7 日以内に月経が発来する。異所性も含め、妊娠の可能性に対し、3 週間後に産婦人科を受診すること。
③ LNG の有効性は、その後に性行為が行われた

文

献1）あ す か 製 薬： ノ ル レ ボ Ⓡ 錠 イ ン タ ビ ュ ー フ ォ ー ム．
https://www.aska-pharma.co.jp/iryouiyaku/news/ﬁledownload.php?name ＝ 5bc77905b1f1814edcdd0da9cc
46a1a1.pdf

場合に低下する。排卵が遅延している可能性

2）WHO/RHR/Fact Sheet. Geneva: WHO. Octover 2005.

があるので、次回月経までに性交が行われる

3）Randomised controlled trial of levonorgestrel versus theと、妊娠の危険性が高まること。
④ 服用後、2 時間以内に嘔吐した場合は（血中濃度がピークに達していない可能性が高い）追加処方の必要があるかもしれないので、処方医にすぐに相談すること。2 時間を経過して嘔吐した場合にはそのままで良い。
患者説明のチェックリストを【資料】として掲げた。

Yuzpe regimen of combined oral contraceptives foremergency contraception. Task Force on Postovulatory
Methods of Fertility Regulation. Lancet 1998; 352: 42833.
4）あすか製薬：ノルレボ Ⓡ 錠使用成績調査結果のご報告（2016 年 8 月）．https://www.aska-pharma.co.jp/
iryouiyaku/news/ﬁledownload.php?name ＝ d6c73e9cf6a
870adbc7a1960bcfc0abc.pdf
5）Durand M, et al: On the mechanisms of action of shortterm levonorgestrel administration in emergency
contraception. Contraception 2001; 64: 227-34.

2）薬剤師がなすべき患者ケア
薬剤師は、緊急避妊薬を求める患者が置かれてい6）Marions L, et al: Emergency contraception withmifepristone and levonorgestrel: mechanism of action.
Obstet Gynecol 2002; 100: 65-71.

る環境や、心理状況を充分に考慮し、医師からの情

7）Croxatto HB, et al: Pituitary-ovarian function following

報に不足、不明があれば必要な疑義を講じ連携しな

the standard levonorgestrel emergency contraceptiveければならない。患者に対して、服薬情報提供や、

dose or a single 0.75-mg dose given on the days

3 週間後の受診を伝えるのはもちろん、正しい避妊法についての情報提供を行い、望まない状況での性行為が行われた場合には、地域のワンストップ支援

preceding ovulation. Contraception 2004; 70: 442-50.
8）M ü l l e r A L , e t a l : P o s t c o i t a l t r e a t m e n t w i t hlevonorgestrel does not disrupt postfertilization eventsin the rat. Contraception 2003; 67: 415-9.

センターにつなぐなどの配慮をすることが必要であ9）O r t i z M E , e t a l : Po s t - c o i t a l a d m i n i s t r a t i o n o fる。患者の不安解消はもちろん、いつでも相談できlevonorgestrel does not interfere with post-fertilization

診療と新薬・第 58 巻

events in the new-world monkey Cebus apella. Hum
Reprod 2004; 19: 1352-6.
10）平成 30 年度 第 3 回オンライン診療の適切な実施に関する指針の見直しに関する検討会（2019 年 3 月 29 日）（ 資 料 ）．https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage̲04246.
html

第 2 号（2021 年 2 月）

85 （165）11）厚生労働省：オンライン診療の適切な実施に関する指針（平成 30 年 3 月、令和元年 7 月一部改訂）．https://www.mhlw.go.jp/content/000534254.pdf
12）避妊法使用に関する WHO 医学適用基準（第 5 版）、
2015．