Dec. 2018

〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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311（ 53 ）著〉

我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する
薬史学的・公衆衛生学的考察：
第7報

米国からの Chloromycetin, Aureomycin, Terramycin 及びErythromycin 等の広範囲抗生物質の導入
八木澤守正 1,2）・Patrick J. Foster3）・黒川達夫 1,4）
慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座

1）

現所属：慶應義塾大学薬学部創薬物理化学講座

2）

慶應義塾大学薬学部基礎教育講座

3）

現所属：日本 OTC 医薬品協会

4）（2018 年 10 月 10 日受付）
米国より我が国に Penicillin（PC）と Streptomycin（SM）の製造技術と品質管理上の知識を導入した連合国軍公衆衛生局長の Sams 准将は，それらの抗生物質医薬品が無効である赤痢，腸チフス，発疹チフスなどの法定伝染病を制御するために，厚生省に働きかけて，第三の抗生物質医薬品として Chloromycetin（CM）を米国より導入させることとした。ほぼ同時期に，米国において開発が進められていた Aureomycin（AM）が民間ベースで輸入されることとなっていたので，厚生省は CM と AM の両薬
剤の臨床応用を審議する委員会を設けて国内での有効利用を促進した。
我が国の感染症の状況と医療体制の実態に即した CM と AM の臨床適応法が確立され，法定伝染病が制御されることにより国民の健康維持が著しく改善されたが，それ ら に 続 け て AM と 同 系 統 で あ る Terramycin 及 び Tetracycline（TC）と Macrolide（ML）系の Erythromycin が米国より導入されて各種の感染症が一層効率よく制御されるようになった。
我が国独自の製造プロセスによる CM や AM の工業生産が試みられたが，特許上の制約のため国内生産は断念されて，国内供給は米国からの製剤輸入に頼ることとな
り，国内製薬会社と国外製薬会社の提携や外資系の製薬会社の設立が進められた。輸入製剤は，1952 年 3 月に制定された「抗菌性物質製剤基準」に基づく国立予防衛生研究所における国家検定により品質管理が行われた。その一方で，我が国で創製された

Peptide 系の Colistin（CL）や ML 系の Leucomycin（LM）について，1953 年に設立された日本化学療法学会に所属する医師により臨床評価が進められ，短時日のうちに臨床に導入された。各種の抗生物質医薬品が臨床で使用されることにより，従来の肺炎，敗血症，破傷風，結核，赤痢，チフスなどの致死的な感染症の脅威から解放さ312（ 54 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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れ，我が国の平均寿命が延長されるという恩恵が謳われたが，抗生物質医薬品の繁用に伴って，既存の薬剤に対して抵抗性を示す耐性菌感染症の問題が深刻化した。
我が国において 1957 年に発見された Kanamycin（KM）は，PC に耐性の黄色ブドウ球菌，SM に抵抗性の結核菌，CM や TC に耐性の赤痢菌など問題化していた耐性菌による難治性の感染症に対して優れた治療効果を示し，発見の翌年には日本国内で臨床使用が開始され，翌々年には米国及び欧州の臨床に導入されるという驚異的な臨床開発がなされた。KM 以後の抗生物質医薬品の研究開発は，耐性菌感染症の治療に有効性を発揮する新薬へと発展し，我が国は世界の主導的な立場に立つことと
なった。

序文

I. 材料と方法

我が国における抗生物質医薬品は，米国から

資 料 の 収 集 方 法 に つ い て は，著 者 ら の 前

Penicillin（PC）と Streptomycin（SM）の製造と

報 1〜6）に詳細に記載しており，本報では重複記述

品質管理に関する技術と知識を導入して国産化がを避けることとする。収集した資料に基づいて，実現し，新設された予防衛生研究所（予研）にお1947 年に発見された CM〔後に Chloramphenicol

ける国家検定に合格した製品が臨床に供給される （CP）に 改 称〕， 1948 年 に 発 見 の AM 〔後 にことにより，肺炎や敗血症及び結核など従来の致Chlortetracycline（CTC）に改称〕及び 1950 年に命的な感染症の治療に有効に応用されてきた。著

発見の TM〔後に Oxytetracycline（OTC）に改称〕

者らは，PC を始めとする抗生物質医薬品の我がな ど の TC 系， 1952 年 に 発 見 の EM （当 初 は国における品質基準の制定・改訂の経緯を調査・Ilotycin と呼称）及び CB（当初は Magnamycin と解析し，優れた品質の抗生物質医薬品が国民の健呼称）などの ML 系抗生物質医薬品が研究開発さ康維持に著しく貢献してきたことを一連の報文にれた背景と意義，米国から我が国へ導入された経

記述

してきた。

1〜6）

緯と国内の研究開発状況，それらの導入品に関す

本報においては，PC 及び SM の効力が及ばない

る米国 Food and Drug Administration（FDA）及び赤痢や腸チフスなどの腸管感染症（当時は法定伝

我が国の品質基準の制定，国家検定などの品質管染病）及びリケッチア属，クラミジア属，マイコ

理の経緯，並びに，臨床使用の実態と国民の健康

プラズマ属などの非定型病原細菌による各種感維持への貢献等について調査を行い，収集した資染症に対して有効である Chloromycetin（CM）及

料の解析を行った。

び Aureomycin （AM）や Terramycin （TM）等 のなお，本報においては “ 伝染病（communicable

Tetracycline（TC）系抗生物質並びに Erythromycin

diseases）” の用語を使用するが，同用語は 1897 年

7）（EM）や Carbomycin（CB）等の Macrolide（ML） （明治 30 年）に制定された「伝染病予防法」に規系抗生物質の製造と品質管理に関する技術と知識

定された感染症（infectious diseases）8 疾患の総称を米国から導入し，それら抗生物質医薬品の国内であり，表 1 に示すように 1954 年（昭和 29 年）のでの臨床応用が開始された経緯について調査・解改正までに 3 疾患が加えられて 11 疾患が法定伝析した結果を記述し考察を加える。

染病として特殊な取り扱いがなされていたが，

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313（ 55 ）表 1. 「伝染病予防法」に規定された法定伝染病と「感染症法」における類別1998 年に「伝染病予防法」が廃止されて，新たに

床的には赤痢や腸チフスに対して注射又は経口投「感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に与による治療効果は認められなかった 9）。我が関する法律（「感染症法」と略称）」が施行 8）され， 国 に 米 国 よ り PC 及 び SM の 製 造 技 術 と 品 質 管
法定伝染病 11 疾患の中の猩紅熱を除く 10 疾患は理の方法を導入することを主導した連合国軍最高同法における一類感染症から五類感染症に類別が司 令 部 総 司 令 部（General Headquarters/Supreme

なされた。

Commander for Allied Powers; GHQ/SCAP）の 公
衆衛生福祉局（Public Health and Welfare Section;

II. 結果PHW）の局長であった Crawford Sams 軍医大佐
は，戦後の我が国内で流行していた発疹チフス，

1. 国内外における CM の研究開発及び輸入に至腸チフス・パラチフス及び赤痢などの伝染病をる経緯

制 御 す る た め に，米 国 で 開 発 さ れ た ば か り の我が国で最初に臨床使用に供された抗生物質医

CM10〜15）を第三の抗生物質医薬品として我が国薬品である PC は致命的な伝染病を起因する赤痢の臨床に導入することを企画 16）した。

菌やチフス菌などのグラム陰性桿菌に抗菌力を示
さず，二番目に臨床に導入された SM は試験管内ではそれらの病原菌に対して抗菌力を示すが，臨1）CM の発見と抗リケッチア活性の初期評価
米国 Yale 大学の植物学者 Paul Burkholder がベ314（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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ネ ズ ェ ラ の 土 壌 か ら 採 取・同 定 し た 放 線 菌

内のネズミの駆除に精力的に取り組んでいたが，Streptomyces venezuelae の培養濾液から結晶とし野ネズミ（アカネズミ，ハタネズミ）は自然界にて得られた CM は，グラム陽性菌及び赤痢菌やサおけるペストの宿主であり，感染死した野ネズミ

ルモネラ属菌を含むグラム陰性菌に優れた抗菌力から離れたノミが家ネズミ（ドブネズミ，クマネを示すと共に，鶏の胚を用いる抗リケッチア試験

ズミ，ハツカネズミ）やヒトにペスト菌を伝播す

で Rickettsia prowazekii（発疹チフス病原体 17））にることが知られており，日本の木造家屋は家ネズ

対する活性が認められ，マウスを用いる各種の抗ミの生息に適していることから，戦後の日本国内が認められた。までのペストの流行を恐れたためであった。また，

た，CM の発見とほぼ同時期に米国 Illinois 大学のSams 軍医大佐は戦時下の日本で発疹チフスが増David Gottlieb らが発見した抗生物質 8-44 は，モ加しているとの情報を得ており，自然界の宿主でルモットを用いる毒性試験に達した段階で CM とある野ネズミからシラミやノミによる伝播で発疹し研究開発を中止

チフスが蔓延し，連合国軍兵士に感染して戦力がリケッチア試験で有効性

10,14）

同一物質であることが判明

11）した。CM の化学構造解析，動物実験，大量生産低下することを警戒 20）していた。

の検討 12）などは Parke Davis 社で行われたが，CM

リケッチアが起因する発疹チフスは，英語ではは培地中に一定濃度まで蓄積されると CM 生産菌

単に typhus か epidemic typhus 又は exanthematous

自体の生育・代謝阻害を示し，CM の生産が阻止

typhus と表示し，腸チフスは typhoid fever と表示されるため発酵による大量生産は断念され，CMするのであるが，ドイツ語では typhus は腸チフスの構造が比較的単純であることが解明されたことを意味する。そのため，ドイツ語で医学を習得しにより，化学合成に拠る工業的生産が検討された当時の我が国の医学者たちは Sams 軍医大佐がた。

発疹チフスの対策を論じている折に，真正細菌がCM の抗リケッチア活性が解明された 1947 年

起因する腸チフスの話であると勘違いして，幾つ頃の朝鮮半島においては，南朝鮮を統治する連かの齟齬があったと伝えられている。さらに複雑

合国軍（主として米国陸軍）兵士の間に致死的であったのは，発疹チフス 14）と発疹熱（murineな疾患としてダニが媒介する R. tsutsugamushi（R.

typhus）15）との区別であり，両疾患は病原リケッ

orientalis）が起因する scrub typhus〔ツツガムシ病

チアの違いにより流行地と流行時期及び症状が異（恙虫病）〕が流行しており，米国陸軍において同なるのであるが，当時，中国大陸からの引揚者の疾患に対する CM の臨床応用研究が開始され間で “ 満州熱 ” と呼ばれる発疹熱が流行っていたた。興味深いのは，米国陸軍医学研究所の Joseph

状況を，Sams 軍医大佐が発疹チフスと混同してSmadel らがマレー半島で実施した発疹チフスに対策 20,21）を急がせたと伝えられている。

13）

対する治験 18）において，紛れ込んだ腸チフス患者

我が国におけるリケッチア感染症の状況に関すに対して CM が著効を示したことから，腸チフスる資料は乏しいが，総務省統計局による長期統に対する CM の治療効果に関する臨床試験を実施

計 22）より抜粋した 1946 年〜1952 年の戦後混乱期

して CM の有効性を確認 19）したという史実であにおける発疹チフス及びツツガムシ病の罹患者数

る。

と死亡者数を表 2 に示す。1946 年に発疹チフス罹患者が 3 万名を超えていた理由は，中国大陸から

2）我が国におけるリケッチア感染症の状況
Sams 軍医大佐は，日本駐留の当初より日本国の膨大な人数の引揚者の中でコロモジラミの媒介により蔓延していたとされている。PHW による

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表 2. 我が国の戦後混乱期におけるリケッチ
ア感染症の状況

71―6315（ 57 ）がら，その罹患者数の把握は確実とは考えられず，死亡者数も不確実であると思われる。1948 年に富士山麓で演習中の米軍兵士が罹患したツツガ
ムシ病はタテツツガムシが媒介したものであり，
その後に九州北部まで分布するフトゲツツガムシによる媒介も認められ，これらの症例は新型ツツ
ガムシ病と呼ばれており，2007〜2016 年の 10 年
間に 4,185 例の患者発生 23）が認められている。

3）我が国における CM の発見と生産の試み
一方，我が国においては，PC の国内生産が急速に発展 3）し SM の試験製造 5）も開始されていたことに加えて，新規抗生物質の探索研究が進められていた。1947 年 5 月に新設された予防衛生研究所（予研）抗菌性物質部（後に国立予防衛生研究所抗生物質部に改称）において，グラム陽性菌と陰性菌の双方に抗菌活性を示し SM とは明らかに異なる放線菌由来で脂溶性の抗菌性物質が単離 24,25）
されたが，同物質は物理化学的性状及び抗菌活性の特徴から CM と同一物質であることが確認された。当時の特許システムにおいては，微生物由来の天然抗生物質に関しては，生産菌株が異なる種であれば同一の属の菌の生産物であっても製法特積 極 的 な DDT 散 布 に よ り シ ラ ミ は 死 滅 し，翌許が取得可能であるとされていたので，予研抗菌1947 年には発疹チフスの罹患者数が 1,100 名程度

性物質部の梅澤濱夫は独自の菌株 26）を用いる CMに激減した。一方，死亡者数を罹患者数に対する生産法による国内生産を計画 27）した。しかしなが比 率 で み る と， 1946 年 は 3,351 名 で 罹 患 者 のら，Parke Davis 社は CM の工業的な化学合成法 28）

10.4%, 1947 年 は 135 名 で 12.2%, 1948 年 は 47 名を確立して高純度の CM を効率よく製造し臨床使

で 9.9%, 1949 年は 18 名で 16.2% であったが，CM

用 29）を目指し始めたため，我が国における発酵にが臨床導入された 1950 年の死亡者数は 68 名でよる CM の国内生産は断念された。なお，国内に7.2% に減少しており，発疹チフスによる死亡者

おいては予研で単離した 2 菌種の他に，武田薬品を減少させた CM の臨床効果が示されている。

工業発酵研究所の緒方浩一ら 30）も CM を生産す

古典的なツツガムシ病は山形県・秋田県・新潟

る新菌種を単離して CM の工業生産 31）を試みて県などの地域で夏期に河川敷でアカツツガムシにおり，大阪市立医科大学（現在の大阪市立大学医

刺されて感染する風土病であり，1950 年以前の罹学部）の大谷象平ら 32）も独自に CM 産生放線菌を患者数は把握されておらず，1950 年以後は年間単離したことを報告している。

100 名内外の罹患者が把握されている。しかしな

また，日本ペニシリン学術協議会（学協）では

316（ 58 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 20181948 年 11 月に文部省科学試験研究の要望課題とが勃発し，大韓民国を支援する国際連合軍の主力

して CM その他の抗グラム陰性菌作用を示す抗生となった米国軍は連合国軍最高司令官（SCAP）で物質の試験製造を提案し，1949 年 5 月には支給さある Douglas MacArther 元帥の指揮下にあった。

れた試験研究補助金 30 万円による CM の試験製

東京の GHQ/PHW では，日本国内のネズミ駆除に造研究（生産用菌株分離，培養法，精製法，検定よりシラミやノミが媒介する発疹チフスや発疹熱法，合成法等）が開始された。さらに，1950 年 1

等のリケッチア感染症の制御の成果が得られ始め

月には研究補助金 10 万円が追加され，1950 年 4ていた状況下に，朝鮮半島からの人員・物資の移月には新年度の予算として CM の生産化研究に入に伴ってリケッチア感染症が再び猛威を振るう

170 万円の研究補助金の支給が決定した。しかしことを懸念した。PHW は，リケッチア感染症及びながら，次項で述べるように PHW の方針により腸チフスに対する臨床効果が認められる CM 及び米国からの CM の輸入が決定しており，特許問題

新規抗生物質である AM を米国より緊急的に輸入もあるため研究計画は発酵パイロットプラント及して日本国内での診療体制を確立することを企画

び新規合成法の研究並びに新規合成法パイロット

し，厚生省に対策を講じるように要請 20）した。

プラント実験を主とする内容に変更し，さらに輸1950 年 4 月 22 日に厚生省で行われた打合わせ

入品と試作品の臨床実験を加えることに変更し

会議 34）では，既に 12.5 kg の CM が三共に輸入さた。文部省科学試験研究補助金による研究成果れることが民間企業ベースで決まっていたので，は，学協の月例の研究会において速報的に報告さそれらを重要な点に使用するための方法を検討す

れ，毎年度の総合報告書は学協の専門委員会中にることとし，それぞれの適応症を定めることとし設置された「クロランフェニコル委員会（住木諭た。また，効果が確実ではない疾患については委

介委員長）；製造部会及び臨床部会で構成」によ員会を設置して実験を行い，適応症を順次追加すり作成された。

ることとした。それに加えて，後述するように 48

一方，厚生省では，次項で述べるように，米国

kg の AM が武田薬品工業に輸入されることが決より輸入される CM について，同じく米国から輸まっていたので，同年 6 月 14 日には厚生省の薬務入される予定の AM と併せて行政的な取り扱いを

局長及び公衆衛生局長の連名により「輸入オーレ

決定したことから，学協の委員会は「クロランオマイシン並びにクロロマイセチンの取り扱いに

フェニコル・オーレオマイシン委員会」に改称さついて」の通知（薬発第 371 号）が発出 35）され，れ臨床応用に関する研究体制が強化された。1951

7 月 31 日には厚生省薬務局企業課長より「クロロ

年度の CM・AM 試験製造研究

マイセチンの配給について」の通知 36）が発出され

33）は 170 万円の補助金により，〔1〕発酵法による CM 製造（3 施設）， た。三共の社史 37）によると，CM の最初の貨物は〔2〕合成法による CM 製造（5 施設），〔3〕AM 製

1950 年 8 月 1 日に航空便で到着したが，約 4 万ド造（2 施設），〔4〕CM 及び AM の臨床応用に関す

ル分の製剤はたちまち売りつくされ，第 2 便は約る研究（6 施設）が行われた。

10 万ドル分であったが，これも極めて短時日のう
ちに品切れになったとのことであった。

4）米国からの CM 輸入と国内における臨床使用

上述の薬発第 371 号第 3 条には輸入される CM法の確立

及び AM について我が国として適応症を確立する

1950 年 6 月 25 日に朝鮮半島において，朝鮮民目的で臨床研究協議会を設置することが規定 38）

主主義人民共和国が大韓民国に侵略して朝鮮戦争

されており，この規定を受けて，1950 年 8 月 26 日

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317（ 59 ）に厚生省に「オーレオマイシン及びクロロマイセ

ため，一般名である「クロランフェニコール，

チン臨床研究協議会規程」が設けられ，同規程にChloramphenicol（CP）」の名称を用いることが決

基づき臨床協議会が設置された。同協議会の設置められた。CP に関する臨床的な検討は，同年 2 月の適応症及び使用標の学協の臨床部会において鳥居敏雄が重層法によ準について研究を行うことを目的とするものである血中濃度測定結果を報告 41）したことを端緒とり，その成果については随時使用上の参考としてして，同年 4 月の臨床部会では東京都立駒込病院

速報することとされた。同協議会では，両薬剤配の内山圭梧らが化学合成により製造された CP の給の適正と使用上の標準確立を期すために，以下内服製剤を用いて重篤なチフス患者の治療に成功のように報告を行うこととした。
（1）中央取扱業

した症例を報告 42）し，東京大学医学部佐々内科か者は毎月配給先別，品目別の数量及び在庫量を厚らも腸チフスに対する CP の臨床効果が報告され

生省薬務局長に報告し，（2）地方取扱業は毎月受た。

は，防疫上で必要な両薬剤39）

配量，配給先別品目別の数量及び在庫量を都道府

なお，CP はイタリアの Karlo Erba 社から藤沢県知事に報告し，（3）使用者（医師）は指定され薬品が 1951 年 6 月，ドイツの Boehringer から山之た使用対象（CM は細菌性赤痢及び腸チフス・パ

内が 1954 年 5 月に輸入・販売許可を取得しておラチフス，AM は発疹チフス及び恙虫病を最優先り，その後に住友化学，東洋醸造，協和発酵，日とする）について，両薬剤による治療を受けた患

本化薬なども国外から製剤輸入・販売を行ってい者ごとに，治療終了後速やかに別記様式により保た。CP は塩基が内服，筋注及び外用で繁用されて険所長，都道府県知事を経由して厚生省公衆衛生

おり，小児シロップ剤用に苦味が無いパルミチン

局長に報告する。中央取扱業者については，CM酸エステルやステアリン酸エステル，注射用に水は三共株式会社，AM は武田薬品工業株式会社と溶性を付与したステアリン酸グリコールエステル

し，両社は当該薬剤を輸入した場合に，その全量やコハク酸エステルのナトリウム塩の製剤が開発の 10% を次回の輸入まで緊急用として保留し，他され広範に臨床使用されていた。しかしながら，は地方取扱業者へ販売するものとした。また，防1968 年 7 月に厚生省中央薬事審議会医薬品安全対

疫対策上緊急を要する場合は，中央取扱業者は厚策特別部会から再生不良性貧血等の重篤な血液異生省の指示に，地方取扱業者は都道府県の指示に常や新生児・未熟児における Gray 症候群との因従って当該薬剤を配給するものとした。

果関係を示唆する検討結果が報告され，使用上の一方，米国からの輸入製剤についても予研にお注意が薬務局長通知として発出（都道府県知事

いて国家検定を行い，臨床効果と安全性が保証さ宛；薬発第 639 号，昭和 43 年 8 月 14 日）されたこ

れた製剤のみを流通させるために，1950 年 3 月にとにより，その使用頻度は著しく減少した。

は「クロロマイセチン基準（案）」の作成 4）と輸入製剤の検定手続及び基準が未制定である抗菌性物質製剤（AM や TM など）の取扱い等に関する

2. CP の臨床導入後の赤痢及びチフス罹患者と死亡者の激減が行われており，3 月 14 日には三共に対し我が国における 1946 年〜1960 年の 15 年間の赤て Parke Davis 社からの輸入・販売の許可が出さ

痢及び腸チフス・パラチフスの罹患者数と死亡者れた。CM が輸入され臨床評価に着手する協議会

数の推移 22）を表 3 に示したが，それらの伝染病は

検討

40）

の 第 1 回 会 合 に お い て，「ク ロ ロ マ イ セ チ ン， CP による治療の対象疾患であった。赤痢の罹患

Chloromycetin」の名称は輸入製品の商品名である

者数は流行菌型や集団発生頻度などの要因があり

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表 3. 赤痢及びチフスの罹患者と死亡者の推移

増減が認められるのに比して，死亡率は 1950 年

一方，腸チフス及びパラチフスを合わせたチフに CP が臨床導入されて以来，1952 年の人口 10 万ス は，Sams 准 将 の 積 極 的 な 働 き か け に 応 じ て

人対 15.8 をピークとして経年的な下降傾向が認1948 年 6 月に公布された「予防接種法」44）に規定

められ，1960 年には人口 10 万人対 2.2 という低いされた 12 種の感染症に対する予防接種の中に含死亡率になっている。CP の効果をより明確に示まれていたことにより，罹患者は著しく減少ししているのは罹患者数に対する死亡者数の比率のた。罹患者数が減少する状況下においても，死亡

減 少 で あ り， CP が 臨 床 導 入 さ れ た 1950 年 に者数の比率の推移には赤痢と同様な傾向が認めら

24.0% であったものが，1952 年には半分の 12.2%,

れ，1950 年の 10.8% が 1952 年には 5.9%, 1956 年

1956 年にはさらに半分の 6.1% へと減少し，1960には 3.8%, 1960 年には 2.4% という低率になって年には 2.2% という低率になっている。なお，赤痢いる。CP は，表 1 に挙げた 11 疾患の法定伝染病のの罹患者数が 1952 年に急上昇したことは，駐留中の赤痢，腸チフス，発疹チフス及びパラチフス

米軍による環境衛生政策が占領の終了と共に中止の 4 疾患に確実な効果を示したことにより，国民されたことが大きな要因となっていることをの健康維持に著しく貢献したと評価されている。

PHW の Sams 准将（1948 年 5 月に昇進）は指摘
している。

43）

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3. TC 系抗生物質の研究開発と臨床応用

71―6319（ 61 ）ス対策として CP だけでは不十分であると考え，抗生物質医薬品として，水溶性で酸性の PC 及他の有効な抗生物質医薬品として AM を米国から

び水溶性で塩基性の SM に続いて脂溶性の中性物

輸入することとし，厚生省に対応 34,35,38,39）を促し質である CP が開発されたが，天然物化学の研究た。その一方で，1950 年 2 月には Lederle 研究所のにおいて脂溶性物質は抽出・精製や化学修飾が容研究者から予研抗菌性物質部の梅澤濱夫宛に送付易であることから，脂溶性の抗生物質研究が進展されてきた AM 試供品が学協の臨床部会においてした。特に，各種の有機溶媒に対して特異的な溶東京大学医学部小児科詫摩武人及び藤井良知，同解性を示す物質や，紫外部・可視部に特徴的な吸泌尿器科市川篤二，同眼科桐澤長徳並びに昭和医収を示す物質，特異的な試薬・試液により特徴的

科大学小児科内村良二及び中澤進らに配布 47）さな呈色反応を示す物質など様々な観点に基づく探れ，我が国における適応症が検討された。それら

索研究が展開され，CP と同様にリケッチア等のの結果は，翌月の臨床部会において藤井からは百非定型病原細菌に対して抗菌活性を示す TC 系抗日咳・赤痢・髄膜炎菌性髄膜炎など 11 例，中澤

生物質の研究開発が旺盛に行われた。

からは百日咳 3 例の治験例として報告された。更
に翌々月の臨床部会において，東京大学医学部眼

1）米国における AM 及び TM の開発と我が国へ

科からは AM のトラコーマ及び流行性角膜結膜炎の輸入に対する有効性が報告され，同佐々内科からは横米国 American Cyanamid 社（AC 社）Lederle 研

浜で発生した発疹チフス流行の 105 例に AM を平究所の Benjamin Duggar らは放線菌の産生する抗均 5.4 g 投与して大多数が 24 時間以内に下熱し 48

生物質の探索研究において S. aureofaciens の培養時間までには平熱となり死亡例は認められなかっ

液中に AM を発見し，その抗菌活性，抗リケッたことが報告 48）された。同流行において 13 例にチア作用，薬物動態，実験感染治療に加えてヒトCP が投与され，ほぼ AM と同様な効果が認めらの鼠経リンパ肉芽腫症及び Q 熱の予備試験的なれたが，対症療法のみを施した 227 例では 12 病日

治療成績等を纏めて New York 科学アカデミーのまで 38 度の発熱が続き 15 人（6.6%）が死亡した。

した。AM は脂溶性で黄色の前述したように，Lederle 研究所より武田薬品

両性物質であり，培養液中のカルシウムやマグネ工業に輸入された 48 kg の AM は同年 6 月に発出

シウムとキレート結合して沈殿を生じるため，培された厚生省薬務局長・公衆衛生局長通知 35）に

養濾液中よりも菌体を含む固形成分中に高濃度に準じて取り扱われ，臨床研究協議会による検討に存在する。この固形分中の AM は，塩酸酸性条件

基づいて適応症の決定 38）がなされたが，東京都立

下に塩酸塩として水に溶出される性質を利用して駒込病院における発疹チフスや赤痢などの法定伝精製が行われ，溶媒に転溶した後の再結晶化によ染病の治療への応用研究 49）は確実で貴重な情報

り高純度な AM が得られ，塩基と塩酸塩及びカルを与えるものであった。

特集号として発表

45）

46）

シウム塩が製剤として臨床使用に供された。その

米 国 Chas Pﬁzer 社 研 究 所 の Alexander Finlay

抗菌活性はグラム陽性・陰性菌，レプトスピラ， ら 50）は放線菌 S. rimosus の培養液中にグラム陽性
リケッチア及びクラミジア（当時は大型ウイルス

球菌とグラム陰性腸内細菌に抗菌活性を示す物質と呼ばれた）と広範であり，原虫である赤痢アを発見し，結晶として単離して TM と命名した。

メーバに対しても活性を示した。

初期の基礎的・臨床的な研究において TM は AM

PHW の Sams 准将は朝鮮戦争における発疹チフと類似の広範囲な抗菌活性を示すことが認められ

320（ 62 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6

Dec. 2018

たが，AM に比して溶液状態及びヒト血清中で安製造会社である Pﬁzer 社の社内基準に準じて検定であり，経口投与により好ましい体内動態を示

定 55）が行われていた。

し，尿路感染症及び表皮感染症などに対して有効であることが速報的に発表

51）

AM は 1950 年 11 月 1 日に告示された第 14 改正された。さらに， 米国薬局方（U.S.P. XIV）に掲載されており，そTM の薬物動態及び実験治療成績やリケッチア感の 前 年 に FDA に 設 け ら れ た 抗 生 物 質 部 門染症の治療成績等は纏めて，AM の例に準じて （Division of Antibiotics）において，PC, SM 及び

New York 科学アカデミーの特集号 52）として発表

CM に続いて国家検定の対象に規定された。とこされた。我が国には民間企業ベースで輸入され， ろが，FDA では AM の本質は AM 塩酸塩であると田辺製薬が塩酸塩のカプセル剤を 1950 年 10 月， 解釈して，標準品として指定した特定ロットの静注用製剤及び眼科用軟膏を 1951 年 1 月に発売

AM 塩酸塩の結晶の 1 mg が 1 mg（力価）の AM をしたが，その臨床適応に関しては藤井良知が 1950

含むと定義した。従来の PC, SM 及び CM の力価

年 9 月に駒込 BIII 菌が起因する赤痢に対するカプの規定が，各種の塩型やエステル誘導体を包括しセル剤による治療成績 53）を発表したことに続いて，遊離酸又は遊離塩基を本質として定義していて，同年 11 月に東京大学医学部物療内科の鳥居たことと明らかな不整合が生じたのである。我が敏雄及び川上保雄が重層法による定量法，新潟医国の国家検定を行っていた予研抗菌性物質部では科大学内科の桂重鴻らが希釈法による髄液中濃度

PHW を通じてその不整合性に異議を唱えたが，測定法を発表し，同年 12 月には複数の医療機関

米国から輸入される AM 製剤は全て FDA によるよりトラコーマ，赤痢，淋疾等に対する治療成績

検定に基づく含有力価が表示されており，我が国が発表され，順当な臨床評価が行われた。

が独自に AM 塩基を本質とする力価を表示すると既に臨床で繁用されていた PC 及び SM はグラ

大きな混乱を招くこととなるため，極めて不条理

ム陽性及び陰性の定型的な病原細菌に限定されるであることを承知の上で FDA の方針に従わざる

抗菌スペクトルを有していることに比して，CPを得なかったのである。ところが，FDA では TM

や AM 及び TM はリケッチアや異型（非定型）肺の本質は塩酸塩ではなく遊離塩基であると解釈す

炎の病原菌である PPLO（後にマイコプラズマ属） るという，更なる不整合を生じたのである。表 4及び大型ウイルス（後にクラミジア属）などの非には，AM, TM 及びそれ以後の TC 系抗生物質の定型病原細菌に対しても有効であることから，広力価表示の基準と標準抗生物質の本質及び含有力範囲抗生物質（broad-spectrum antibiotics）と総称

価を一覧として示しているが，塩酸塩を本質と規された。

定している 4 品目と遊離塩基を本質とする 3 品目が混在しており，それらを正しく理解していない

2）我が国における AM 及び TM の品質管理と不要な混乱を生じることになるので留意する必4）

CP については，前報 で述べたように，輸入が要がある。特に，塩酸塩が力価表示の基準となっ開始された 5 か月後に米国 FDA の検定規則の翻て い る 場 合 は，塩 基 の 結 晶 の 無 水 物 の 1 mg はが制定され国家検定が行

1.07〜1.08 mg の力価を含有することとなり論理

われたが，AM 及び TM については輸入品が臨床的に矛盾する。そのような不整合を含みながらで使用されていながら，その原薬及び製剤についも，従来の PC, SM 及び CP 基準と新たに制定さて基準は制定されておらず，予研抗菌性物質部にれ た AM, TM 及 び 国 産 の Aureothricin や Colistin

おいて，AM は米国 FDA 検定規則に準じ，TM はなどの基準を一括して，1952 年 3 月に「抗菌性物訳版とも言える基準54）

Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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321（ 63 ）表 4. テトラサイクリン系抗生物質の力価表示

質製剤基準」が制定 56）された。

されており，CP は上述したように既にクロラン

非定型病原細菌による感染症に対しても有効

フェニコール（後にクロラムフェニコールに改である AM 及び TM は，化学的な性状も類似し称）の一般名が採用 40）されていたが，「抗菌性物ており相関性が論じられていたが，Harvard 大質製剤基準」に収載されている AM はクロルテト

学 の Robert Woodward ら に よ っ て 4 つ の ベ ン ゼ

ラサイクリン（CTC）の一般名に，TM はオキシン 環 が 平 面 上 に 縮 合 し て 連 な っ た naphthacene

テトラサイクリン（OTC）の一般名に改称 58）さ（tetracene）構造が AM と TM の共通の母核としてれた。

存在することが確認され，tetracycline（TC）と57）

いう基本骨格名が提案された。我が国においても抗生物質医薬品の名称は一般名を採用することと

3）国産 CTC の開発・販売と撤退の経緯
微生物生産物中に新規抗生物質を探索する研究322（ 64 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Dec. 2018においては，地理的に離れた複数の研究機関にお製菓が異種であると主張する S. sayamaensis は S.

いて，ほぼ同時期に同一物質が発見・単離される

aureofaciens の変種であるとの理由から特許侵害の中で，1950 年であるとして裁判を起こした。特許係争におけるに米国 Rutgers 大学に SM の発見者である Selman

当時の日米の力量差は明白であり，Lederle 研究

Waksman を訪ねた時に，自らの抗生物質探索研究

所の Duggar らは New York 科学アカデミーに働きに お い て は Actinomycin A, SM, Streptothricin B

かけて 1954 年 10 月に工業微生物の権威である（ST-B），CP の順に発見したことを述べた事にWisconsin 大学の Kenneth Raper を主催者とする

対して Waksman は「その発見の順序は私とまっ“Speciation and variation in asexual fungi” と 題 すたく同じだ」と答えたと記述している。ST-B にる シ ン ポ ジ ウ ム を 開 催 し て S. sayamaensis は S.

関 し て は， 1942 年 に 弟 子 の Boyd Woodruff とaureofaciens の一変種であると判断することが可

Streptothricin A （ST-A） を 発 表

し て い た能であるという科学的な傍証 67,68）を示すことにWaksman は，ST-A に類似するが抗菌スペクトル

より，裁判において明治製菓との係争を有利に進が異なり毒性が著しく低い ST-B を S. fradiae の培めた。AC 社が 1954 年に明治製菓を相手取り東京

養液中に発見し Neomycin（NM）と命名して 1949

地方裁判所に申し立てた「“ サイクリン明治 ” の製

年 3 月に発表

は造販売禁止」は，1955 年 9 月に AC 社が 1 億 5 千万

独自に分離した S. fradiae の培養液中に ST-B を発円を供託することを条件として仮処分決定の判決

見し 1949 年 1 月に発表して Fradiomycin（FM；フが下された。敗訴した明治製菓は CTC に関する

ラジオマイシン）と命名しており，梅澤らの発表

全ての特許権を AC 社に 600 万円で金銭譲渡し，が Waksman らの発表より 2 か月先行していたの

CTC の販売権を取得することで和解した。このよで，我が国では NM の特許出願は却下され FM がうに有利な条件で特許紛争が解決できた理由は，一般名とされている。また，武田薬品工業発酵

明治製菓が所有していた特許には優れた製造技術

研 究 所 の 緒 方 浩 一 が 1949 年 9 月 に 報 告 し たが含まれていたためであったと伝えられている場合が多い。梅澤濱夫は著書

Dextromycin

60）

した。ところが，梅澤濱夫ら

61）

63）

59）

62）

も FM と同一物質であることが確 （近藤信一私信）。

認されている。
東北大学医学部細菌学教室の黒屋政彦らは4）TC 系抗生物質のその後の発展

1948 年頃より放線菌が産生する新規抗生物質の1953 年の米国化学会雑誌に Lederle 社の James

探索研究を行っており，1950 年に S. aureofaciens

Boothe ら 69）と Pﬁzer 社 の Lloyd Conover ら 70）がに近似する No. 740 株の培養液から AM を単離 64）

パラジウム炭素を触媒とする水素化分解したことを報告し，翌年には文部省科学試験研究 （hydrogenolysis）により CTC を脱塩素して TC を費による試験製造 65）を遂行した。一方，明治製

得た個別の研究成果が同時に発表された。その一菓研究所の有島成夫らは AM を 産 生 す る 放方で，1953 年に米国 Heyden Chemical 社（後に AC

線 菌 S. sayamaensis を 新 た に 分 離 し，同 菌 が S.

社に合併）の Paul Minieri らは Texas の土壌から分aureofaciens の変種では無いことを確認して AM

離した S. aureofaciens が芳香族ハロゲンである塩の工業化と製品化を行い 1953 年 2 月に CTC 錠製

素を含まない TC を産生することを見出してお66）剤を発売した。当時の特許システムにおいては， り，Bristol 社の Joseph Lein らは CTC 生産菌の培
明治製菓の CTC 製剤は国産製品と見做されて臨養に塩素化反応を阻害する臭素化合物を添加する

床使用されていたが，AC 社 Lederle 研究所は明治

ことにより TC を生産する方法の特許を取得 71）

Dec. 2018

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323（ 65 ）し た。明 治 製 菓 の 小 川 洋 ら は CTC 生 産 菌 S.

造の母核を有する EM 及び Oleandomycin（OM）

sayamaensis の培養に塩化ナトリウムに代えて臭や 16 員 環 構 造 の CB 及 び Leucomycin （LM：後化ナトリウムを用いることにより TC を産生するに Kitasamycin に改称）78）などが含まれる。脂溶方法 72）を確立したが，この TC 製造法も特許上の性 で あ り 側 鎖 と し て ア ミ ノ 糖（desosamine や問題により国産化は達成されなかった。

mycaminose）を有する物質は塩基性を示し，塩基

我が国では，田辺製薬が Pﬁzer 社から輸入した及び種々の塩と各種のエステル体が結晶又は結晶

TC の糖衣錠が 1954 年 6 月に発売され，1955 年 10性粉末として調製されている。ML 系抗生物質は

月に日本レダリーからカプセル剤が発売された。 グラム陽性細菌，グラム陰性球菌，レプトスピラ
また，1956 年 4 月には Bristol 社のカプセル剤が萬属，リケッチア属，クラミジア属及びマイコプラ

有製薬から発売された。TC は CTC に比して安定

ズマ属などの病原細菌に対して抗菌力を有してお性に優れており，CTC 及び OTC に比して体内動り広範囲抗生物質の定義に当てはまるが，一般的態に優れることから主として塩酸塩が内服剤及びにグラム陰性桿菌に対する抗菌力が弱いので，中注射剤として用いられてきているが，遊離塩基， 範囲抗生物質と総称されることがある。
メタリン酸塩，メチレンリジン誘導体及びピロリ
ジノメチル誘導体（Rolitetracycline）などの各種

1）米国における EM の開発と我が国への輸入の製剤が使用されてきた。TC の優れた臨床効果

米国 Eli Lilly 社の James McGuire ら 73）は放線菌が評価されたことにより，それ以後に抗菌力が増S. erythreus の産生する脂溶性で塩基性の抗菌性強された Demethylchlortetracycline, Methacycline,

物質混合物を発見し，生産菌を分離した地名にち

Doxycycline 及 び Minocycline が 開 発 さ れ， 2012

なんで Ilotycin と命名した。有機溶媒に対する溶年には Minocycline 耐性の Acinetobacter 属の病原解性の差を用いて混合物中の B 及び C 成分を除去菌にも有効である Tigecycline が臨床使用され始して精製した A 成分に EM という一般名が付されめたが，これら TC 系抗生物質は全て米国からのて基礎的・臨床的に検討された成績が 1952 年に導入品である。

発表 79）された。EM 自体は白色〜淡黄白色の粉末

なお，TC 系抗生物質に関しても，1968 年 8 月のであるが，生産菌は菌糸の色に因んで erythreus

薬務局長通知において，骨組織への沈着及び歯牙 （ラテン語で赤）と命名されており，その菌名に因形成期（妊娠末期，新生児期又は乳幼児期）の投む EM という名称は “ なぜ赤なのか？ ” という混与による歯牙の褐変に関する注意が促され，新生乱を招いたと批判され，天然抗生物質の命名には児・乳幼児及び小児への投与は他剤が投与不能か

生産菌名を用いるべきではないとの意見が出され無効である場合に限られることと規制された。

た経緯がある。
我が国では，同年 11 月に塩野義製薬が Eli Lilly

4. ML 系抗生物質の研究開発と臨床応用社より輸入した EM の錠剤が学協（1951 年 1 月にマクロライド（ML）という用語は，1957 年に日本抗生物質学術協議会に改称）の臨床部会で配Robert Woodward が EM（当初は Eli Lilly 社の商標

布され，各種感染症に対する臨床効果検討が開始の Ilotycin と呼称された。また，大日本製薬が Abbott 社から輸入し）及び CB（当初は Chas. Pﬁzer

73）

社 の 商 標 の Magnamycin と 呼 称）な ど の 大た錠剤に関しても臨床成績は順調に蓄積され，環状ラクトン構造を有する化合物に対して付し1953 年 3 月の薬事審議会抗菌性物質特別部会におた総称 76,77）であり，図 1 に示すような 14 員環構

いて EM 塩基及び EM 錠の基準が制定され，EM

74,75）

324（ 66 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1. 初期に開発されたマクロライド系抗生物質錠が発売された。当時，既に問題となっていた PC

種の塩型やエステル体が製剤として使用されてき耐性黄色ブドウ球菌（ペニシリナーゼ産生菌）にた。塩としては，注射用のグルコヘプトン酸塩やよる感染症に有効であり，百日咳，ジフテリア， ラクトビオン酸塩，経口用のステアリン酸塩が用
先天性小児梅毒などの特殊な感染症や，抗菌力かいられ，エステル体としてはエチルコハク酸エス

らは予想外の赤痢に対する有効性が評価され， テルやプロピオン酸エステルのラウリル硫酸塩な

CP や TC 系と共に汎用されるようになった。特
に，続報

80）

どが用いられてきた。

で詳述する PC のアナフィラキシー

ショックの問題が深刻化した 1956 年以後は極めて頻繁に臨床使用されるようになった。

2）米国における CB 及び OM の開発と我が国への輸入

EM は苦味があり，経口投与後に胃酸により分米国 Chas Pﬁzer 社の Fred Tanner らは放線菌 S.

解されるため血中濃度や臓器・体液への移行が不

halstedii の培養液から疎水性溶媒抽出により得た安定であるなどの問題に対応する必要があり，各混合物を，エタノール中で再結晶化することによDec. 2018

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325（ 67 ）り純粋な CB の結晶を得て 1953 年に発表 74）した。 告 83）された。臨床には，1958 年 1 月にリン酸塩のHarvard 大 学 医 学 校 Boston City 病 院 の Maxwell

カプセル剤，8 月に注射剤，11 月に TAO のカプセ

Finland らは前年に基礎的・臨床的評価を行っル剤が導入され，既に使用されていた EM 及びた EM と CB との類似性に気付いて，CB に関する

LM の各種製剤と共に繁用されるようになった。

的確な臨床評価 81）を行った。我が国では，田辺製

また，OM と TC との複方製剤（製品名：シグママ

薬が輸入した塩基の錠剤による臨床試験が進めらイシン）や TAO と CP との複方製剤（製品名：クれ，1953 年 6 月の学協臨床部会において藤井良知

ロタオン）などの臨床評価が行われ，それらの輸が小児の赤痢症例に対する臨床効果，東京慈恵会

入製剤は 1958 年 10 月頃より 1962 年 1 月頃にかけ

医科大学内科の上田泰が成人女性の黄色ブドウ球て順次臨床に導入された。

79）

菌性敗血症例に対する臨床効果の発表がなされた。CB の基準案は同年 11 月に薬事審議会で承認され，台糖ファイザー社は 100 mg 錠及び 250 mg

3）我が国における ML 系抗生物質の研究開発
我が国の ML 系抗生物質の研究開発において錠の発売許可（1956 年 7 月）まで得ていながら， は，早い時期から多くの優れた成果が遺されてい後に同社において開発した OM を医薬品とし， る。その端緒となったのは，1953 年の北里研究所

CB は動物用医薬品としたために CB 製品（商品の秦藤樹らによる 16 員環 ML 系抗生物質である

名：マグナマイシン錠）は実際には臨床使用されLM の発見 78）であり，2015 年にノーベル生理学医

なかった。

学賞の授与を受けた北里大学大村智特別栄誉教授

Chas Pﬁzer 社では，16 員環構造の CB は 14 員環

は，受賞対象となった ML 系化合物 Avermectin と構造の EM と比較して，試験管内抗菌力が弱く実誘導体の Ivermectin の研究に取り組んだ基になっ験感染における治療効果が低いと判断されたた

たのは，LM の複数の構成成分（A1〜A7 など）及め，EM と同程度の活性を有する ML 系化合物をび類似する Spiramycin（SP）や CB 等の構造−活探 索 し， 1954 年 に Ben Sobin ら が 発 見 82） し た性相関研究 84）であったと記述している。

14 員 環 構 造 を 有 す る PA 105（分 子 中 に 中 性 糖

LM の工業的生産と臨床開発は東洋醸造が行っ

oleandrose を含むことから OM と命名された）のたが，同じ ML 系である EM に比して経口投与時開発研究を 1955 年 6 月頃より展開した。さらに， の嘔吐・下痢等の消化器症状を呈する副作用が少OM の ML 母核と側鎖のアミノ糖及び中性糖に存ないことが認められ，特に小児の呼吸器感染症に在する各 1 個の水酸基を化学的にアセチル化して対する有用性の評価は高く，我が国独自に開発さ得たトリアセチル誘導体〔Troleandomycin（TAO） れた抗生物質を賞用する気運も相俟って，短時日と命名された〕は，無修飾の OM に比して生体内のうちに繁用されるようになった。初期の LM は代謝を受け難く持続性であり，ML 系化合物に特2 種の A 成分と 4 種の B 成分の混合物として生産

有の苦味がマスクされていることが解明され， され，その後に，活性が低く毒性が高い B 成分はOM と併行して臨床開発が進められた。

有機溶媒に対する溶解性の差を利用して除去さ我が国では，1957 年 6 月に台糖ファイザー社かれ，A 成分が主である製品が供給されるようにら学協の臨床部会に臨床評価の依頼があり，リンなった。さらに，LM 生産菌の改良の結果，高活酸塩のカプセル剤と注射剤及び TAO のカプセル性の A 成分混合物が生産されるようになったが，剤，錠剤と小児用シロップ剤に関する臨床成績は

その構造研究に拠り A1〜A9（A2 を除く）の 8 成分

1958 年 1 月の第 104 回臨床部会において一括報が同定された。大村智らの一連の研究において，

326（ 68 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

1964 年に山之内製薬の大薗卓らと微生物化学研

71―6Dec. 2018

ら発売には至らなかった。

究所の梅澤濱夫らの共同研究により発見された

我が国の臨床現場においては，消化器系副作用

Josamycin（JM）は LM の構成成分である LM A3が少ない 16 員環 ML 系が好んで使用されておりと同一物質であることが解明

14 員環の EM の市場は限られていたが，大正製薬

されている。

85）

混合物である LM の品質管理に用いる標準品はでは 1970 年代から EM 誘導体の研究開発に取り

微生物学的定量法に適用するために酒石酸塩の結組み，EM の環状母核に結合する水酸基をメトキ晶性粉末が用いられていたが，予研で保管していシ基に置換することにより，EM が胃液により分た LM 標準品には B 成分が相当量含まれており， 解されて失活し，その分解物が胃腸障害を生じる
活性が高い A 成分が主である LM の新しいロットという副作用を解消し，優れた体内動態を示すよでは重量 1 mg 当り 1 mg（力価）以上が含まれるとうに改善された Clarithromycin（CAM）を得て，が生じていた。当初の製品は A1 が主

1982 年に基礎研究，1985 年に臨床研究を開始 87）

成分であったが，生産性が高い生産株は活性が高し た。胃 酸 に よ る 分 解 に 対 し て 安 定 化 さ れ た

いう矛盾

86）

い A5 を主成分とする混合物を生産するために， CAM は経口投与により優れた体内動態が得ら
生産力価が低い頃の標準品を用いると上記の矛盾れ，広範な感染症に対する有効性が認められてが一層顕著となり混乱を招いていた。その矛盾

1991 年に発売され，現在まで 25 年以上にわたり

は，1990 年の「日本抗生物質医薬品基準（日抗

国民の健康維持に大きく貢献している。

基）」の大改正の機会に，LM 標準品を従来の混合

III. 考察物の酒石酸塩の結晶性粉末から活性が高い A5 成
分単一の結晶に変更することが承認されたことにより解消した。

我が国においては，黄色ブドウ球菌，化膿レン

塩基性の ML 系抗生物質は味が苦く，小児用の

サ球菌や肺炎球菌などのグラム陽性球菌による肺経口製剤としては苦味をマスクするためにエステ炎や敗血症などの重篤な感染症及び梅毒トレポル体が用いられたが，LM の酢酸エステルは胃腸

ネーマや淋菌による性感染症に著効を示した PC

障害の副作用が軽減されていると評価された。我に続いて，SM が臨床に導入されたことにより国が国では 16 員環 ML 系抗生物質が主流となって民病であった結核が制御された。本報では，PC 及

おり，フランスの Rhone Poulanc 社から SP を導入

び SM の効力が及ばない赤痢や腸チフスなどの腸した協和発酵において高平汎志らが 1965 年に化管感染症や発疹チフスなどのリケッチア感染症に学合成した酢酸エステルは，生体内代謝を受け難対して有効である CP が第 3 の抗生物質として臨い性質が付与されており，好ましい臨床評価成床に導入され，続いて CTC や OTC などの TC 系抗績を得て 1967 年に製剤化された。JM は 1970 年

生物質及び EM や LM などの ML 系抗生物質が使に遊離塩基が成人用，1975 年にプロピオン酸エ

用されることにより，マイコプラズマ属やクラミ

ステルが小児用として臨床使用され始めた。1974

ジア属による非定型感染症が制御可能となった経年 に は 明 治 製 菓 が Midecamycin カ プ セ ル 剤 を緯と，それら抗生物質医薬品の品質管理の経緯を発売し，その酢酸エステルの錠剤と小児用シロッ

解析し記述した。

プ 剤 を 1985 年 に 発 売 し た。ま た，武 田 薬 品 は

前報 2,3,5）で詳述したように，PC 及び SM は米国

Maridomycin のプロピオン酸エステルの開発を行から製造と品質管理に関する技術と知識を導入すい，1975 年にカプセル剤の製造承認を取得しながることにより短時日のうちに国産化に成功した

Dec. 2018

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327（ 69 ）が，CP や TC 系抗生物質は我が国独自の製造プロ薬品である Kanamycin（KM）が発表 96）され，短セスによる国内生産が検討されながらも，特許係

時日のうちに開発に成功して 1958 年には国内に争などにより国内製造が行われず，米国や欧州かおける臨床使用，翌年には米国及び欧州におけるら輸入された製剤により臨床開発が行われた。

臨床使用が始められている。KM は PC 耐性の黄

国外からの製剤輸入が活発化されるのに伴い，国色ブドウ球菌，SM 耐性の結核菌，CP/TC 耐性の内に外資系の医薬品輸入・販売企業が設立される

赤痢菌等による難治性の感染症に対する有効性がと共に，長い歴史を有する国内の薬品企業と国外評価されたことにより驚異的な短期間に臨床試験の特定の製薬企業との提携が行われ，我が国の薬が完了したが，KM 以後の抗生物質医薬品の研究

品業界の国際化が進展した。本報に記述した TC

開発は耐性菌感染症に対する有効性が主要な観点

系や ML 系抗生物質医薬品が米国より輸入され始となった。

めた時期には，他に Gramicidin （1951 年 9 月許ML 系抗生物質は米国及び欧州における研究開

可；Schering ／中村滝），Bacitracin （1953 年 11発が先行していたが，北里研究所における LM を

月許可；小野薬工）及び Polymyxin B90）（1954 年端緒とする広範で詳細な研究は世界の標準的な3 月許可；台糖ファイザー／田辺製薬）などのペML 抗生物質となった CAM の創製へと繋がって

91）

プチド系抗生物質や，クマリン系の Novobiocin

い る。本 報 で は 言 及 し て い な い が， 1970 年 の（1957 年 10 月許可；Upjohn ／小玉商事）などが米

Cefazolin97）の創製に始まる我が国のβ-ラクタム

88）

89）

国及び欧州から輸入され臨床に導入されている。 系抗生物質の優れた創薬研究は，世界の抗生物質
また，上述の FM62）は我が国での発表が先行して医薬品開発において主導的な役割を果たし，我がいながらも，毒性が強いために国内開発が滞って国の国民のみならず世界の人達を致死的な感染症いる間に，米国より輸入された NM 硫酸塩（1953の危機から防御することにより健康維持に多大な

年 11 月許可；小野薬工）が化膿性皮膚疾患などの貢献をしてきている。

局所治療に使用され始めた。
そ の 一 方 で，我 が 国 独 自 に 開 発 さ れ た

Colistin （1951 年 8 月許可；ライオン菌薬／東京92）

謝辞
本報の著述に対する慶應義塾大学薬学部長金澤医薬品）が赤痢や腸チフスなどに使用され始め， 秀子博士（創薬物理化学講座教授）の励ましに深抗真菌性の Aureothricin93）（1952 年 12 月許可；萬甚の感謝の意を表する。

有製薬）や Trichomycin （1953 年 9 月許可；三洋94）

化学／藤沢薬品）も臨床に導入されたことにより，国産の抗生物質医薬品の開発に期待が寄せら

利益相反
申告すべきものなしれた。折しも，7 年間にわたる GHQ 占領下の医薬品行政も 1952 年 4 月 28 日に対日講和条約が締結されて厚生省が全面的に管掌することとなり，学協の臨床部会を母体として 1953 年 7 月 4 日に日本
化学療法学会が創立 95）されたことにより，LM な
どの国産抗生物質医薬品の国内における臨床評価が活発に行われるようになった。そして，1957 年には我が国が創出した最初の世界的な抗生物質医

引用文献
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割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第1 報 抗 生 物 質 医 薬 品 の 発 展。薬 史 学 雑 誌
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2）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役

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5）Yagisawa M, Foster PJ, Kurokawa T: Historicaland hygienic aspects on roles of quality
requirements for antibiotic products in Japan:
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Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fukuyama S: Isolation of a crystalline antibiotic
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identity with chloromycetin. Jpn Med J. 1948,
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Resistances of antibiotic strains of Streptomyces
to chloromycetin and a rapid isolation methodof chloromycetin producing strains. J Antibiot.
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24 日）演題 19。J Antibiot. 1950; 3（5）: 343.
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and fermentation type chloramphenicol（chloromycetin）in typhoid fever: prevention of
relapses by adequate treatment. Ann Intern Med.
1950; 33（1）: 1–17.
30）緒方浩一：放射状菌及びその抗菌性物質に関する研究。第 6 報。クロロマイセチンの生産について。日本ペニシリン学術協議会第 34 回研究 会（1949 年 9 月 16 日）演 題 9。 J Antibiot.
1950; 3（7）: 472.
31）緒方浩一，柴田元雄，上野武信，中澤鴻一：
放射状菌及びその抗菌性物質に関する研究。
第 7 報。Chloramphenicol の生産について その 2 高単位生産菌株のタンク培養。J Antibiot.

71―6329（ 71 ）1951; 4（1）: 69–70.
32）大谷象平，奥野喜平，永野博章：当研究室に於けるクロロマイセチン産生放線菌について。日本ペニシリン学術協議会第 39 回研究会
（1950 年 2 月 24 日）演 題 12。J Antibiot. 1950;
3（10）: 684.
33）昭和 26 年度文部省科学試験研究クロランフェ
ニコル及びオーレオマイシンの試験製造の研究総合報告。財団法人日本抗生物質学術協議会クロランフェニコル・オーレオマイシン委
員会（委員長住木諭介）。公益財団法人日本感染症医薬品協会資料。
34）輸入オーレオマイシン，クロロマイセチンの使用に就いての打合わせ会議（昭和 25 年 4 月
22 日，厚 生 省 大 臣 別 室）。 J Antibiot. 1950;
3（12）: 815.
35）厚 生 省 薬 務 局 長・公 衆 衛 生 局 長 通 知：輸 入オーレオマイシン並びにクロロマイセチンの取り扱いについて。昭和 25 年 6 月 14 日薬発第371 号。J Antibiot. 1950; 3（8）: 546–8.
36）厚生省薬務局企業課長通知：クロロマイセチ
ンの配給について。昭和 25 年 7 月 31 日薬企第137 号。J Antibiot. 1950; 3（10）: 633.
37）三共百年史編集委員会：クロロマイセチンの導入と国産化；三共百年史。三共株式会社，
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38）オーレオマイシン及びクロランフェニコル臨
床研究協議会規程：昭和 25 年 6 月 14 日附（薬発 第 371 号 第 3 条 に よ る 規 程）
。 J Antibiot.
1950; 3（10）: 684.
39）厚 生 省 公 衆 衛 生 局 長・薬 務 局 長 通 知。輸 入オーレオマイシン及びクロロマイセチン等の防疫上の取扱いについて。昭和 25 年 10 月 10日薬発第 753 号。J Antibiot. 1950; 3（12）: 812–
3.
40）抗菌性物質基準幹事会（昭和 25 年 3 月 15 日，
予研抗菌性物質部）：クロロマイセチン基準
案作成，抗菌性物質取扱規則の改正（輸入抗菌性物質製剤の検定手続，バルク及び輸出抗菌性物質製剤の検定及び証明，基準が設けられていない製剤の取扱い，記録の保存等）について検討。J Antibiot. 1950; 3（11）: 746.
41）鳥居敏雄：クロランフェニコルの血中濃度（重層法）測定。日本ペニシリン学術協議会第35 回臨床部会（昭和 25 年 2 月 22 日）演題 2。J
Antibiot. 1950; 3（10）: 682–3.

330（ 72 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

42）内山圭梧：合成クロランフェニコル内服。日
本ペニシリン学術協議会第 37 回臨床部会（昭和 25 年 4 月 20 日）演 題 11。 J Antibiot. 1950;
3（11）: 751–2.
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meets the problems of the orient in Japan. Am J
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12 月 16 日厚生省告示第 302 号。官報第 7181 号〔省 略 さ れ た「次 の よ う」
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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS69）Boothe JH, Morton II. J, Petisi JP, Wilkinson
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80）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
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81）Finland M, Purcell EM, Wright SS, Love Jr.
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Leucomycin（Kitasamycin）。日本抗生物質学術協議会（編）日本抗生物質医薬品基準解説
1971。薬業時報社，1971, pp. 728–32.
87）大 正 富 山 医 薬 品 株 式 会 社。医 薬 品 イ ン タ
ビューフォーム。クラリス錠 200，クラリス錠
50 小児用，クラリスドライシロップ 10% 小児用。1. 開 発 の 経 緯。2018 年 6 月 改 訂。http://
medical.taishotoyama.co.jp/data/if/pdf/cl.pdf（参照 18-08-28）88）Dubos RJ: Studies on a bactericidal agent
extracted from a soil bacillus. I. Preparation of
the agent. Its activity in vitro. J Exp Med. 1939;
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92）小山康夫，黒澤秋雄，土屋 厚，高久田金助：
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Dec. 2018457–8.
Chemothr. 1953; 1（1）: Preface.
93）梅澤濱夫，田崎忠勝，前田謙二，小坂廣子，福 96）Umezawa H, Ueda M, Maeda K, Yagishita K,
山節子：放線状菌の形成する 1 新抗菌性物質
Kondo S, Okami Y, et al.: Production andAureothricin の 単 離 に 就 い て。ペ ニ シ リ ン
isolation of a new antibiotic, kanamycin. J
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94）細谷省吾，小松信彦，添田百枝，山口辰良， 97）Kariyone K, Harada H, Kurita M, Takano T:
園 田 洋 子：抗 ト リ コ モ ナ ス・抗 カ ビ 作 用 をCefazolin, a new semisynthetic cephalosporin
有 す る 新 抗 生 物 質 Trichomycin に つ い て。 J
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Historical and hygienic aspects on roles of quality requirements
for antibiotic products in Japan:
Part 7—Introduction of broad-spectrum antibiotics such as
chloromycetin, aureomycin, terramycin, erythromycin andothers from the United States of America
Morimasa Yagisawa1,2）, Patrick J. Foster3）and Tatsuo Kurokawa1,4）
1）

Division of Drug Development & Regulatory Science,
Keio University Faculty of Pharmacy
2）
Present afﬁliation; Division of Pharmaceutical Physical Chemistry,
Keio University Faculty of Pharmacy
3）
Division of Basic Education in Arts & Sciences,
Keio University Faculty of Pharmacy
4）
Present afﬁliation; Japan Self-Medication Industry
Technologies and knowledge in the production and quality control of penicillin（PC）and
streptomycin（SM）had been introduced from the USA into Japan under the plan of Dr. Crawford
F. Sams, Brigadier General and the chief of the Public Health and Welfare of the Supreme
Commander for Allied Powers/General Headquarters.
In 1949, Dr. Sams encouraged the Japanese Ministry of Welfare（JMW）to import newly
developed Chloromycetin（CM）from the USA, as the third antibiotic drug in Japan, with the aim
to control legally designated infectious diseases（LDID）such as dysentery, typhoid fever, andtyphus for which PC and SM were ineffective.
At around the same time, another antibiotic drug, Aureomycin（AM）, was scheduled to beimported on a commercial basis. Therefore, the JMW established a special committee toinvestigate the clinical applications of both CM and AM with the hope of eventually promoting

Dec. 2018

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

71―6333（ 75 ）effective domestic utilization.
Owing to the development of adequate clinical applications of CM and AM, public healthgreatly improved with the successful control of LDID. Subsequently, Terramycin and tetracycline（TC）, belonging to the same class of AM, and erythromycin of the macrolide（ML）class wereintroduced from the USA. As a result, a variety of infectious diseases came under effective
control.
Some attempts to produce CM and AM at an industrial scale under Japanese original
processes were carried out. However, due to limitations placed by patented processes, domestic
production was eventually abandoned. Consequently, supplies of these antibiotic drugs depended
on the import of pharmaceutical preparations. Preparations were sourced from the USA wheresome Japanese companies had entered business collaborations with American/European
companies, as well as some foreign-afﬁliated corporations established in Japan. The quality ofthese imported preparations was controlled via a national certiﬁcation program conducted by the
National Institute of Health Japan under the “Minimum Requirements of Antibiotic Products”
enacted in March of 1952.
On the other hand, some antibiotic drugs created in Japan, such as colistin of the peptideclass and leucomycin of the ML class, were introduced into clinical use within a short period oftime due to evaluations by doctors affiliated with the Japanese Society of Chemotherapy
established in 1953.
Thanks to the clinical applications of a variety of antibiotic drugs, people obtained relief
from quondam life-threatening infectious diseases（ e.g., pneumonia, septicemia, tetanus,
tuberculosis, dysentery and typhoid fever）and the benefits from antibiotic use extolled withregard to their extension of average lifespans. Unfortunately, the problem of antibiotic-resistancebecame more serious in association with the frequent use of antibiotic drugs.
Kanamycin（KM）, discovered in 1957 in Japan, showed signiﬁcant efﬁcacy against difﬁcultto-treat infections caused by PC-resistant Staphylococcus aureus, SM-resistant Mycobacterium
tuberculosis, CM/TC-resistant Shigella strains and other resistant pathogenic bacteria. Therefore,
extraordinarily rapid clinical development was carried out so that KM could be introduced into
Japanese clinics in 1958 and eventually in clinics in the USA and Europe in 1959. Following thedevelopment of KM, research and development of antibiotic drugs was directed toward othernovel drugs effective against resistant infections, with Japan becoming the main focus country
involved with the worldwide efforts.