原著論文

診療と新薬 2024; 61: 153-159

泌尿器疾患合併 2 型糖尿病患者へのトホグリフロジン治療の診療と新薬 Web

有効性と安全性の検証
坂出市立病院 糖尿病内科

大工原裕之／大島都美江● 要旨
目的：泌尿器疾患合併例を含む 2 型糖尿病患者への Sodium-Glucose Cotransporter 2（SGLT2）阻害薬トホグリフロジン（デベルザⓇ 20 mg 錠）の血糖や排尿回数等に対する影響について検討した。
対象：当院外来でトホグリフロジンを開始した 2 型糖尿病患者 232 例とした。泌尿器疾患の合併がない 2 型糖尿病患者（A 群）は 143 例，泌尿器疾患の合併がある 2 型糖尿病患者（B 群）は89 例で，治療開始 24 週後に血糖値，HbA1c，体重とともに，治療継続率，時間帯別の排尿回数等を検討した。
結果：血糖値，HbA1c，体重は，A 群，B 群のいずれも投与前よりも有意に低下した。治療継続率は A 群で 96.5％（5 例中止），B 群で 85.4％（13 例中止）であった。B 群の排尿回数は，トホグリフロジン治療開始前より各時間帯で A 群よりも多かったが，治療後の増加の程度は夜間（22〜 6 時）も含めて両群とも変わらなかった。
結論：泌尿器疾患合併を問わず，トホグリフロジン投与後の血糖，体重低下が確認された。また
トホグリフロジン投与により，いずれの時間帯でも排尿回数が増加するが，日中と比べて夜間就寝中の排尿回数増加は顕著ではなかった。この結果は泌尿器疾患合併の有無に関わらず同じ傾向であった。
キーワード：Sodium-Glucose Cotransporter 2（SGLT2）阻害薬，トホグリフロジン，泌尿器疾患，前立腺肥大症，神経因性膀胱，慢性膀胱炎，過活動膀胱，排尿回数

はじめに害薬を挙げ，その評価も確立しつつあると思われる。当科（坂出市立病院 糖尿病内科）でも，新規経 口 血 糖 降 下 薬 で あ る Sodium-Glucose糖尿病患者に対する処方として，近年では SGLT2Cotransporter 2（以下，SGLT2）阻害薬は，本邦阻害薬が全体の 1/3 程度を占めるに至っている。

では 2014 年から使用可能となり，現在 6 剤が 2 型

SGLT2 阻害薬は様々な背景を有する多くの患者糖尿病治療薬として使用されている。2022 年，「日に対して有効性が期待される一方で，副作用を原因

本糖尿病学会コンセンサスステートメント策定に関として治療を中断する例もあり，アドヒアランスのする委員会」から発出された「コンセンサスステー維持は重要な課題である。SGLT2 阻害薬について

トメント− 2 型糖尿病の薬物療法のアルゴリズ

は，尿量・排尿回数の増加と体重減少，シックデイ

1）2）ム」 および第 2 版 では「Additional beneﬁts を考への対応が治療継続の鍵となる。トホグリフロジン

慮すべき併存疾患（Step 3）」として心血管疾患，（デベルザⓇ 20 mg 錠）は，他の SGLT2 阻害薬に比心不全，慢性腎臓病を取り上げており，これら疾患し，SGLT1 に対する SGLT2 の選択性が高いこと，に対し有用性のある糖尿病治療薬として SGLT2 阻

タンパク結合率が低いこと，血中半減期が短いこと

2（154）

診療と新薬・第 61 巻

第 3 号（2024 年 3 月）

表 1 患者背景（232 例）
A 群（143 例）

B 群（89 例）

60.8 ± 16.6

68.8 ± 12.8

74/69

55/34

BMI（kg/m ）（平均値 ± 標準偏差）26.0 ± 4.2

25.3 ± 4.0

糖尿病罹病期間（年）（平均値 ± 標準偏差）

7.8 ± 5.8

14.5 ± 8.3

HbA1c（％）（平均値 ± 標準偏差）7.81 ± 0.78

7.88 ± 0.76

朝食前空腹時血糖値（mg/dL）（平均値 ± 標準偏差）131.3 ± 11.4

130.0 ± 11.9

朝食後 2 時間血糖値（mg/dL）（平均値 ± 標準偏差）269.5 ± 28.2

280.8 ± 28.7

SGLT2 阻害薬投与経験あり〔例（％）〕

24（16.8）23（25.8）

37（25.9）56（62.9）

12（ 8.4）
14（ 9.8）23（16.1）

20（22.5）26（29.2）
38（42.7）

52（36.4）50（35.0）35（24.5）
16（11.2）8（ 5.6）3（ 2.1）3（ 2.1）10（ 7.0）

16（18.0）52（58.4）6（ 6.7）3（ 3.4）13（14.6）2（ 2.2）8（ 9.0）8（ 9.0）

年齢（歳）（平均値 ± 標準偏差）性別（男 / 女）（例）2

糖尿病細小血管合併症〔例（％）〕（重複あり）

併用薬（糖尿病治療薬）〔例（％）〕（重複あり）あり
糖尿病網膜症
糖尿病性腎症
糖尿病性神経障害なし
DPP-4 阻害薬
ビグアナイド薬
GLP-1 受容体作動薬
SU 薬
グリニド薬
α-GI
インスリン製剤が特徴とされており 3），低血糖や夜間頻尿への影響

グリフロジン 20 mg の内服治療開始 24 週後に，トが少ないことが期待される。今回，泌尿器疾患合併

ホグリフロジン治療継続率，血糖値（空腹時，食後例を含む 2 型糖尿病患者に対してトホグリフロジン

2 時間），HbA1c，体重，時間帯別の排尿回数を検の影響，とくに排尿回数について後ろ向きに検討し討した。
1 日の排尿回数については排尿時間とともに 3 日たので報告する。
目的

神経因性膀胱，過活動性膀胱，前立腺肥大症，慢間連続で記録し，「6 〜 14 時」「14 〜 22 時」「22 〜6 時」の各々 8 時間あたりの平均排尿回数を集計した。

性膀胱炎等の泌尿器疾患では，日中・夜間の排尿回測定値は平均値±標準偏差で示し，各指標の開始数が多くなる傾向がみられる。これらの泌尿器疾患前との比較について対応のある t 検定を行った。両を合併する 2 型糖尿病患者に対し SGLT2 阻害薬ト側検定で危険率 5％未満（p ＜ 0.05）を有意差ありホグリフロジン治療の忍容性について検討する。と判定した。

方法

なお，本研究実施に先立ち，研究実施計画書は坂出市立病院倫理委員会（令和 3 年 3 月 1 日）で科対象は 2021 年 4 月〜 23 年 3 月の期間中，当院学的，倫理的に審査され，承認された。また，本研

外来で新規にトホグリフロジン 20 mg 内服治療を究は「ヘルシンキ宣言」（世界医師会）および「人開始した 2 型糖尿病 232 例とした。泌尿器疾患のを対象とする医学系研究に関する倫理指針」（文部合併がない 2 型糖尿病患者（以下，A 群）143 例，科学省，厚生労働省）を遵守して実施した。

泌尿器疾患の合併がある 2 型糖尿病患者（以下，B被験者に対しては，本療法が当該の疾患に対する群）89 例であった。これらの患者に対して，トホ標準的な治療であることを十分に説明し試験参加へ

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A 群（138 例）（mg/dL）
150

B 群（76 例）（mg/dL）
150

p ＜ 0.001

p ＜ 0.001

140

140
130

130

131.3

130.0

120

120
116.1

110

110

100

100

90

9080

80

70

70

6060
トホグリフロジン
治療前

24 週後

図1116.4

トホグリフロジン
治療前

24 週後

朝食前空腹時血糖値

A 群（138 例）（mg/dL）
320

B 群（76 例）（mg/dL）
320

p ＜ 0.001

p ＜ 0.001

300

300

280

280
260

3 （155）

280.8

260

269.5240240220220219.6

200180180160160140140
トホグリフロジン
治療前

24 週後

図2233.4

200

トホグリフロジン
治療前

24 週後

朝食後 2 時間血糖値の同意を得，また，試験結果については統計処理をB 群で合併した泌尿器疾患の内訳は，前立腺肥大加えたうえで論文として公表することについての同症が 40 例と多く，神経因性膀胱，慢性膀胱炎がそ意を得た。

れぞれ 28 例，過活動膀胱が 17 例であった（重複結果あり）。いずれもトホグリフロジン導入以前から薬物治療を継続している。なお，低血糖を防ぐため，

1．患者背景SU 薬およびインスリン製剤はトホグリフロジン投患者背景を表 1 に示す。泌尿器疾患非合併群（A与期間中に減量を行った。

群）143 例，合併群（B 群）89 例で，平均年齢は A

2．トホグリフロジン治療継続率

群 60.8 ± 16.6 歳，B 群 68.8 ± 12.8 歳であった。

トホグリフロジン開始 24 週後での治療継続率

糖尿病罹病期間は A 群 7.8 ± 5.8 年，B 群 14.5 ±は，A 群 96.5％（138/143 例），B 群 85.4％（76/898.3 年，HbA1c は A 群 7.81 ± 0.78％，B 群 7.88 ±例）であった。B 群の治療継続率を泌尿器疾患別で0.76％と，差はみられなかった。

みると，神経因性膀胱 82.1％（23/28 例），過活動

4（156）

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A 群（138 例）（％）

B 群（76 例）（％）

p ＜ 0.001

p ＜ 0.001

9.0

9.0

8.0

8.0

7.88

7.81
7.0

7.0

7.06

6.90
6.0

6.0

5.0

5.0

4.0

4.0トホグリフロジン
治療前

24 週後

トホグリフロジン
治療前

図3

HbA1c

A 群（138 例）
（kg）

24 週後

B 群（76 例）（kg）

p ＜ 0.05

p ＜ 0.0580807070
68.7
65.9606050504040
トホグリフロジン
治療前63.8

24 週後

トホグリフロジン
治療前

図4

体61.3

24 週後

重膀胱 82.4％（14/17 例），前立腺肥大 87.5％（35/40± 28.7 mg/dL か ら 233.4 ± 26.5 mg/dL と， そ れ例），慢性膀胱炎 85.7％（24/28 例）（重複あり）でぞれ有意に低下した（各々 p ＜ 0.001）（図 2）。

あり，疾患による差はみられなかった。

HbA1c は，A 群 で は 7.81 ± 0.78 ％ か ら 6.90 ±3．血糖値，HbA1c，体重の推移

0.74％，B 群では 7.88 ± 0.76％から 7.06 ± 0.73％

24 週のトホグリフロジン治療が完遂できた A 群と，それぞれ有意に低下した（各々 p ＜ 0.001）（図138 例，B 群 76 例で解析を行った。

3）。

朝食前空腹時血糖値は，A 群では 131.3 ± 11.4

体 重 は，A 群 で は 68.7 ± 11.1 kg か ら 65.9 ±mg/dL か ら 116.1 ± 10.8 mg/dL，B 群 で は 130.010.8 kg，B 群では 63.8 ± 10.8 kg から 61.3 ± 10.6± 11.9 mg/dL か ら 116.4 ± 11.1 mg/dL と， そ れkg と，それぞれ有意に低下した（各々 p ＜ 0.05）

ぞれ有意に低下した（各々 p ＜ 0.001）（図 1）。朝（図 4）。

食後 2 時間血糖値も同様に，A 群では 269.5 ± 28.2

4．排尿回数mg/dL か ら 219.6 ± 26.3 mg/dL，B 群 で は 280.8

A 群の時間帯別の排尿回数は，「6 〜 14 時」で

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トホグリフロジン治療前

5 （157）

トホグリフロジン開始 24 週後（回 /8 時間）
5排尿回数

432

2.7

2.4

2.7

1

3.0

1.4

1.30
6 〜 14 時

14 〜 22 時

22 〜 6 時

6 〜 14 時

14 〜 22 時

22 〜 6 時

図 5-1 時間帯別の排尿回数（A 群 138 例）

トホグリフロジン治療前

トホグリフロジン開始 24 週後（回 /8 時間）
5排尿回数

44.1

3.83

3.7

3.42

2.4

2.3

10
6 〜 14 時

14 〜 22 時

22 〜 6 時

6 〜 14 時

14 〜 22 時

22 〜 6 時

図 5-2 時間帯別の排尿回数（B 群 76 例）

2.4 ± 1.2 回から 2.7 ± 1.4 回，「14 〜 22 時」で 2.7

5．安 全 性± 1.3 回 か ら 3.0 ± 1.3 回，「22 〜 6 時 」 で 1.3 ±薬剤投与期間において，A 群で 5 例，B 群で 130.8 回から 1.4 ± 0.8 回と，それぞれ増加した。B例が薬剤の投与を中断した。中断理由は，A 群では群では，「6 〜 14 時」で 3.4 ± 1.3 回から 3.7 ± 1.3

頻尿・多尿（4 例），性器感染症（1 例），B 群では回，「14 〜 22 時 」 で 3.8 ± 1.4 回 か ら 4.1 ± 1.5

頻尿・多尿（10 例），尿路感染症（2 例），性器感回，「22 〜 6 時 」 で 2.3 ± 1.0 回 か ら 2.4 ± 1.1 回染症（1 例）であった。その他の有害事象は確認さと，A 群と同様に増加が認められた（図 5）。B 群れなかった。

は A 群に比し，トホグリフロジン治療開始前よりいずれの時間帯の排尿回数も多かったが，治療前後考察の回数増加の度合い（変化量）は両群とも変わら

SGLT2 阻害薬は近位尿細管での糖取り込みを阻ず，また，とくに夜間（22 〜 6 時）の増加は大き害して尿中への糖排泄を促すことで，血糖低下作用なものではなかった。

を発揮する薬剤である 4）。このため SGLT2 阻害薬6（158）

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は利尿作用を有し，その副作用として多尿・頻尿がの の， 時 間 帯 別 の 尿 量 変 化 量 は「5 〜 13 時 」 が挙げられている。SGLT2 阻害薬はその登場以降，234 mL，「13 〜 21 時」が 224 mL の増加であった

日 本 糖 尿 病 学 会 か ら の「 糖 尿 病 治 療 に お け るのに対し，「21 〜 5 時」は 133 mL の増加と，日中SGLT2 阻 害 薬 の 適 正 使 用 に 関 す るよりも少なかった。また，1 日当たりの排尿回数も5）

Recommendation」 や，日本腎臓学会からの「CKD

同 様 の 傾 向 で，「5 〜 13 時 」 が 1.1 回，「13 〜 21

治療における SGLT2 阻害薬の適正使用に関する時 」 が 1.1 回 の 増 加 で あ っ た の に 対 し，「21 〜 56）recommendation」 が公表されており，安全性に対時」では 0.6 回の増加にとどまっていた。

する注意喚起がなされている。 Recommendation

泌尿器疾患患者では，夜間の頻尿を訴えることがで注意喚起される SGLT2 阻害薬の副作用は，尿多い。今回の検討でも，泌尿器疾患非合併群でのト路・性器感染症に加え，重症低血糖，ケトアシドー

ホグリフロジン治療の継続率は 96.5％であったの

シス，脳梗塞，全身性皮疹等の重篤なものであるに対し，泌尿器疾患合併群では 85.4％と，10％ほが，実地医家として糖尿病診療を継続するにあたりど低い継続率であった。しかしながら，今回の検討ネックとなるのは，患者が容易に自覚できる副作用

では，泌尿器疾患を合併していても，日中と比べてである。とくに SGLT2 阻害薬においては，尿量・夜間就寝中の排尿回数増加は顕著ではなく，トホグ排尿回数の増加が患者の治療継続意欲を削ぐ大きなリフロジンの半減期が短いという特徴は，併存疾患ものとなる。SGLT2 阻害薬で治療を受けた 766 例の有無に関係なく反映されていた。また，トホグリを対象に，SGLT2 阻害薬の中止に関連する因子をフロジンの血糖，体重の低下作用についても，泌尿検討したデータベース研究では，中止の最も多い要器疾患合併例でも非合併例に遜色はなく，泌尿器疾7）因は頻尿（19.6％）であったと報告されている 。

患合併 2 型糖尿病患者への忍容性が高い SGLT2 阻糖尿病患者では，尿中の糖による浸透圧利尿が働害薬であることが確認された。本結果の治療継続率

き夜間頻尿を起こしやすいうえ，加齢に伴う膀胱のから，合併症の程度にもよるが，泌尿器疾患合併 2収縮力の低下や，前立腺肥大症の合併・進展に伴っ型糖尿病においても SGLT2 阻害薬使用を検討する

た頻尿も進むことから，夜間頻尿をはじめとする排価値があると考える。

8）尿に関する訴えは多くみられる 。したがって，直医師は，安全面に留意するばかりに，SGLT2 阻

接的に QOL を低下させる夜間の頻尿や睡眠の質の害薬服用患者に対して，頻尿や低血糖，シックデイ低下に対しては患者も過敏になっており，泌尿器疾等，ネガティブな情報を聴取しがちである。著者ら患を合併する 2 型糖尿病患者への SGLT2 阻害薬のの診療科では重篤な心不全患者を診ることは少ない

導入に際しては，患者への説明に慎重とならざるをが，当該症例に対しては，息切れ等のいわゆる心不得ない。

全症状の軽減がみられないかについても，積極的に本邦で上市されている SGLT2 阻害薬の中でトホ尋ねることにしている。患者が自覚しやすい症状にグ リ フ ロ ジ ン（ デ ベ ル ザ Ⓡ 20 mg 錠 ） は， 他 のついて軽減が認められた場合は，それをエビデンス

SGLT2 阻害薬に比していくつかのアドバンテージと照合しつつ，SGLT2 阻害薬の，血糖値のみでは3）を有する 。まず，SGLT1 に対する SGLT2 の選択ないポジティブな作用についての情報を患者と共有性が高いことから，SGLT1 による代償的なブドウすることが治療継続の一助となり，さらにはトータ糖の再吸収が維持されることで重篤な低血糖を来しルな意味での患者の長期予後に資する治療につながにくく，より安全に使用できる SGLT2 阻害薬としると考える。て位置づけられる。また，トホグリフロジンの血中半減期は 5.4 時間と他の SGLT2 阻害薬よりも短いため，夜間排尿回数が少ないことが報告されている

8）9）

まとめ

SGLT2 阻害薬トホグリフロジン（デベルザ Ⓡ 20。著者は，入院中の 2 型糖尿病患者 36 例に対mg 錠）を，泌尿器疾患合併例を含む 2 型糖尿病患し，トホグリフロジン 20 mg を追加投与し，10 日者に投与し，血糖値等への効果と排尿回数に対する間での尿量の変化について検討し，報告している影響について検討した。

10）が ，トホグリフロジン投与後に尿量は増加したも泌尿器疾患合併 2 型糖尿病患者に対するトホグリ

診療と新薬・第 61 巻

フロジンの血糖低下作用は泌尿器疾患非合併例と遜色なく，また日中と比べ夜間の排尿回数増加も顕著ではないため，忍容性があることが確認された。このような具体的なデータを患者に提示することは第 3 号（2024 年 3 月）

7 （159）4）金井好克：SGLT2 阻害薬の有効性を薬理学の観点から考える．医学と薬学 71: 867-76, 2014.
5）日本糖尿病学会 SGLT2 阻害薬の適正使用に関する委員
会：糖尿病治療における SGLT2 阻害薬の適正使用に関す る Recommendation（2022 年 7 月 26 日 改 訂 第 6

SGLT2 阻害薬の治療継続の一助となると考えてい版る。

recommendation/SGLT2.pdf）． h t t p : / / w w w . j d s . o r . j p / u p l o a d s / f i l e s /6）深水圭，他；「CKD 治療における SGLT2 阻害薬の適COI 開 示

正使用に関する recommendation」作成員会：CKD 治

著者（大工原裕之）は，本稿に関連し，開示すべき COI

療 に お け る SGLT2 阻 害 薬 の 適 正 使 用 に 関 す る

関係にある企業として，日本イーライリリー株式会社，ノrecommendation（2022 年 11 月 29 日 策 定 ）．https://

ボノルディスクファーマ株式会社，興和株式会社より講演

jsn.or.jp/medic/data/SGLT2̲recommendation20221129.

料を受けている。また，本稿の雑誌掲載にあたり，興和株pdf7）S a i j o Y, O k a d a H , H a t a S , e t a l : R e a s o n s f o r

式会社の支援を受けた。

Discontinuing Treatment with Sodium-Glucose
本稿の内容は，第 120 回日本内科学会講演会（東京）

Cotransporter 2 Inhibitors in Patients with Diabetes in
Real-World Settings: The KAMOGAWA-A Study. J Clin

（2023 年 4 月 16 日）で発表した。

Med 12: 6993, 2023.
文献8）Takeishi S, Tsuboi H, Takekoshi S: Comparison of1）坊内良太郎，近藤龍也，太田康晴，他；日本糖尿病学

tofogliﬂozin 20 mg and ipragliﬂozin 50 mg used together

会コンセンサスステートメント策定に関する委員会：with insulin glargine 300 U/mL using continuous glucose

コンセンサスステートメント− 2 型糖尿病の薬物療法

monitoring (CGM): A randomized crossover study.のアルゴリズム．糖尿病 65: 419-34, 2022.

Endocr J 64: 995-1005, 2017.

2）坊内良太郎，近藤龍也，太田康晴，他；日本糖尿病学

9）川口祐司，羽鹿由里子，蘆田成美，他：2 型糖尿病患者

会コンセンサスステートメント策定に関する委員会：

におけるトホグリフロジンとエンパグリフロジンの有コンセンサスステートメント− 2 型糖尿病の薬物療法

効性と安全性の比較検討―FGM を用いたクロスオーのアルゴリズム（第 2 版）．糖尿病 66: 715-33, 2023.

バ ー・ パ イ ロ ッ ト 研 究 ─． 新 薬 と 臨 床 72: 551-61,

3）江藤一弘：SGLT2 阻害薬の特徴を考察する．医学と薬学 71: 2065-74, 2014.

2023.
10）大工原裕之：SGLT2 阻害薬投与前後の血糖ならびに尿量変化について．診療と新薬 54: 25-8, 2017.