原著論文

診療と新薬 2018; 55: 352-360

ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web中川美聡 1）＊／平栗貢一 2）／木曽達也 2）／大西明弘 3）＊＊
● 要旨
ジェネリック医薬品のベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」と先発医薬品であるタリオンⓇ OD 錠 10 mg の生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人男性を対象に絶食下単回投与による 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」は口腔内崩壊錠であるため，「水で服用する試験」と「水なしで服用する試験」を実施した。
ベポタスチンの血漿中濃度より，両製剤の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を算出し，バイオアベイラビリティを比較した結果，両製剤の AUC t およびCmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。なお，本治験において認められた有害事象はいずれも軽度で回復が確認されており，被験者の安全性に問題はなかった。
したがって，ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」は，タリオンⓇ OD 錠 10 mg と治療学的に同等であると考えられた。
キーワード：ベ ポ タ ス チ ン， ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品， 生 物 学 的 同 等 性 試 験， 血 漿 中 濃 度，
日本人健康成人男性

わが国では，ベポタスチンベシル酸塩を有効成分

は じ め にとする口腔内崩壊錠としてタリオンⓇ OD 錠 10 mg

ベポタスチンベシル酸塩は，ヒスタミン H 1 受容（田辺三菱製薬株式会社）等が上市されている。

体拮抗作用を主体とし，ケミカルメディエーター

ベポタスチンベシル酸 OD 錠 10 mg「サワイ」（ロイコトルエン，トロンボキサン，PAF 等）の産は，1 錠中にベポタスチンベシル酸塩 10 mg を含有生・遊離抑制作用を現す。好酸球浸潤・増多抑制やする製剤であり，先発医薬品であるタリオンⓇ ODインターロイキン -5 の産生抑制も示唆されている。

錠 10 mg と同一の有効成分を同量含有する同一剤

表1

治 験 薬

名称製造販売元

ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠
10 mg「サワイ」

沢井製薬株式会社

タリオンⓇ OD 錠 10 mg

田辺三菱製薬株式会社

剤形素錠
1 錠中，ベポタスチンベシル酸塩（口腔内崩壊錠）
10 mg を含有

1）医療法人相生会 福岡みらい病院
2）沢井製薬株式会社 開発部
3）東京慈恵会医科大学 臨床検査医学 消化器・肝臓内科／慈恵第三病院 中央検査部＊：治験責任医師＊＊：医学専門家成分・組成

診療と新薬・第 55 巻

表2

第 5 号（2018 年 5 月）

9 （353）治験デザイン

試験

被験者数

第Ⅰ期

休薬期間

水あり

10

タリオンⓇ OD 錠 10 mg

試験

10ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」

水なし
試験

10タリオンⓇ OD 錠 10 mg

10ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」

7 日間

7 日間

第Ⅱ期
ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」
タリオンⓇ OD 錠 10 mg
ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」
タリオンⓇ OD 錠 10 mg

形のジェネリック医薬品として沢井製薬株式会社で150 mL とともに服用させた。水なし試験では両製開発された。

剤を水なしで唾液とともに服用させた。なお，治験

今回，ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サⓇワイ」とタリオン OD 錠 10 mg との治療学的同等性を検証するために，「後発医薬品の生物学的同等
1）性試験ガイドライン」 に従って生物学的同等性試験を実施した。

薬投与前 1 時間と投与後 2 時間は絶飲とし，投与後 4 時間は絶食とした。
4．被験者の管理
治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止し，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動

本剤は口腔内崩壊錠のため，「水で服用する試等を制限した。各期の治験薬投与前日（入院日）か験」（以下，水あり試験）と「水なしで服用する試ら投与後 24 時間（退院日）の諸検査終了時まで験」（以下，水なし試験）を行った。

は，被験者を実施医療機関に入院させて管理した。

Ⅰ．対象と方法

入院期間中の食事は，各期同一の献立とした。
5．観察検査項目・時期

本 治 験 は「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 」

治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査（GCP）に則り，治験審査委員会で承認を得た治験（表 4）を実施した。観察検査項目および検査時期実施計画書を遵守して，2016 年 9 月に医療法人相は，各期同一とした。治験期間中に発現した自覚症

生会 福岡みらい病院で実施された。

状・他覚所見については，随時，治験責任医師また

1．治 験 薬は治験分担医師が確認することとした。

本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

6．血漿中薬物濃度の測定

2．被 験 者治 験 薬 投 与 前， 投 与 後 0.25，0.5，1，1.5，2，

本治験では，20 歳以上 45 歳未満の日本人健康成人男性を対象とした。
治験薬投与前 4 週間以内に事前検診を行い，薬物3，4，6，8 および 10 時間（合計 11 時点）の血漿中ベポタスチン濃度を LC/MS 法で測定した。
7．統計解析

に対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を最終採血時点までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積

及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中か（AUC t）と最高血漿中濃度（Cmax）を生物学的同ら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者を等性評価のパラメータとし，対数値の平均値の差の被験者として選択した。なお，これらの被験者に90％信頼区間を算出した。また，参考パラメータは，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想されるとして AUC ∞，MRT，kel および tmax について分危険性を十分に説明し，文書による同意を得た。

散分析を行い，両製剤の分散比を有意水準 5％で検

3．治験デザインおよび投与方法
治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法と定した。
8．生物学的同等性の評価

し，被験者 20 名を 1 群 10 名の 2 群に無作為に割「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライり付けた。休薬期間は 7 日間とした（表 2）。

ン」に従い，両製剤の AUC t および Cmax の対数値

治験薬投与前の諸検査で健康状態に問題がないとの平均値の差の 90％信頼区間がそれぞれ log（0.80）

判断された被験者に対し，10 時間以上の絶食下，〜 log（1.25）の範囲内にあるとき，両製剤は生物学治験薬 1 錠を投与した。水あり試験では両製剤を水的に同等であると判定することとした。

10 （354）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

○

事

臨床検査

○

食12

誘導心電図

体温・血圧・脈 拍 数

身体所見

医師の診察

自覚症状・他覚 所 見

試 験 日

薬物動態用採血

治験薬投与

刻

経過時間時

表 3 治験スケジュール表（水あり，水なし試験共通）

（hr）
同事前検診

─意─

得○

入15：00
入院日（入院 1 日目）
19：00

─7：00

─9：00

09：15

0.25

○

9：30

0.5

○

10：00

1○

10：30
投与日
（入院 2 日目） 11：00

1.5○

2○

12：00

3○

13：00

4○

15：00

6○

17：00

8○

19：00

10○

9：00

24

退院日
（入院 3 日目）

取

○

○
院

○
○
○

○

○

○

○

○○

─○

○
○
退○

○

○

院

9．安全性の評価

2）血漿中薬物濃度

治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められた

ベポタスチンの平均血漿中濃度推移を図 1，各被場合や，生理学的検査，臨床検査において異常が認

験者の血漿中濃度推移を図 2，薬物動態パラメータめられた場合は有害事象とし，程度および治験薬との分散分析結果を表 5-1 に示した。血漿中ベポタスの関連性（明らかに関連あり，おそらく関連あり，チン濃度は製剤間で類似した推移を示し，いずれの関連あるかもしれない，関連なし）を判定することパラメータでも有意差は認められなかった。とした。

3）生物学的同等性
Ⅱ．結果

血漿中ベポタスチン濃度より求めた AUC t およびCmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，1．水あり試験

log（1.00）〜 log（1.05）および log（1.02）〜 log（1.12）

1）対象被験者であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内治験を終了した 20 例を薬物動態および安全性のであった。したがって，ベポタスチンベシル酸塩評価対象とした。被験者の年齢は 20 〜 24 歳（平OD 錠 10 mg「サワイ」とタリオン Ⓡ OD 錠 10 mg

均 21.4 歳 ）， 体 重 は 52.3 〜 76.4 kg（ 平 均 61.6

は，水あり試験において，生物学的に同等であるとkg），BMI は 18.9 〜 24.7（平均 20.9）であった。

判断された（表 6）。

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

11 （355）

表 4 観察検査項目（水あり，水なし試験共通）
診

察

医師の診察

身体所見 *

身長，体重，BMI

生理学的検査体温，血圧，脈拍数，12 誘導心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，白血球分類（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）
血液生化学的検査 総蛋白，アルブミン，AST，ALT，LD，総ビリルビン，直接ビリルビン，ALP，γ-GT，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，総コレステロール，中性脂肪，血糖比重，pH，糖，蛋白，潜血，ケトン体，ビリルビン，ウロビリノーゲン
尿 検 査
RPR 法，梅毒 TP 抗体，HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体
免疫学的検査 *フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，尿中薬物検査 *モルヒネ系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤* ：事前検診のみで実施した

4）安 全 性本治験において，被験者 1 例に 4 件の軽度の有害事象が認められたが，回復が確認されており，被験者の安全性に問題はなかった（表 7）。

考察今回，ジェネリック医薬品のベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」について，先発医薬品2．水なし試験であるタリオンⓇ OD 錠 10 mg との生物学的同等性

1）対象被験者を検証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤

被験者 19 例を薬物動態の評価対象とし，自己都2 期のクロスオーバー試験を行った。ベポタスチン合により脱落した 1 例を含む 20 例を安全性の評価

ベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」は口腔内崩壊錠対象とした。被験者の年齢は 20 〜 24（平均 20.9であることから水あり試験と水なし試験を行い，血歳），体重は 50.4 〜 66.7 kg（平均 57.6 kg），BMI漿中ベポタスチン濃度から求めたパラメータを用いは 18.5 〜 23.9（平均 20.5）であった。て生物学的同等性を評価した。
その結果，水あり，水なしの両投与条件下で，両2）血漿中薬物濃度ベポタスチンの平均血漿中濃度推移を図 3，各被製剤の AUC t および Cmax の対数値の平均値の差の験者の血漿中濃度推移を図 4，薬物動態パラメータ

90％信頼区間は log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内での分散分析結果を表 5-2 に示した。血漿中ベポタスあった。参考パラメータの分散分析において，水なチン濃度は製剤間で類似した推移を示した。薬物動し試験の AUC ∞および kel で製剤間に有意差が認め

態パラメータの分散分析において，AUC ∞ およびられたが，これは検出力が非常に高かったことによkel で有意差が認められたが，その他のパラメータ

りわずかな差が有意な差として検出されたものであでは有意差は認められなかった。

り，両製剤の有効性および安全性に差を生じさせる

3）生物学的同等性ものではないと考えられた。その他の参考パラメー

血漿中ベポタスチン濃度より求めた AUC t およびタでは，製剤間に有意差は認められなかった。以上

Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，のことから，ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg

log（1.00）〜 log（1.05）および log（1.05）〜 log（1.22）「サワイ」とタリオンⓇ OD 錠 10 mg は，生物学的にであり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内同等であると判定された。

であった。したがって，ベポタスチンベシル酸塩Ⓡ

なお，本治験において認められた有害事象は，いOD 錠 10 mg「サワイ」とタリオン OD 錠 10 mg

ずれも軽度で回復が確認されており，被験者の安全は，水なし試験において，生物学的に同等であると性に問題はなかった。

判断された（表 6）。

以上の試験結果より，ベポタスチンベシル酸塩

4）安 全 性OD 錠 10 mg「サワイ」とタリオン Ⓡ OD 錠 10 mg

本治験において，有害事象は認められなかった。の生物学的同等性が確認されたことから，両製剤の

12 （356）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

（ng/mL）
140
n ＝ 20，平均値 ± S.D.
ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」
タリオン OD 錠 10 mg

120
血漿中ベポタスチン濃度

100
80
60
40
2000246
投与後の時間（hr）

810160No.30246時間（hr）

8120
80
4000246時間（hr）

8120804000246時間（hr）

810

血漿中濃度（ng/mL）

400246時間（hr）

80
400246時間（hr）

880
400246時間（hr）

8400246時間（hr）

810810810No.616012080
400101200800No.816012010120：ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」

図28No.5160010No.716080

010No.4160120

血漿中濃度（ng/mL）

40

No.2160

血漿中濃度（ng/mL）80

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

1200

血漿中濃度（ng/mL）

No.1

160

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

図 1 水あり試験の血漿中ベポタスチン濃度

0246時間（hr）
No.9160
1201080
40002：タリオン OD 錠 10 mg

水あり試験の各被験者の血漿中ベポタスチン濃度 ⑴46時間（hr）

246時間（hr）

8

血漿中濃度（ng/mL）

12080
400246時間（hr）

8120804000246時間（hr）

880
400246時間（hr）

8

血漿中濃度（ng/mL）

0246時間（hr）

8120
80
400246時間（hr）

880
400246時間（hr）

40

8108100246時間（hr）

8108108

10

No.15

160
12080
4000246時間（hr）
No.18

160
12080
4000246時間（hr）

No.20

160
12080
400100246時間（hr）：ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」

図2801012001200No.17160

No.12160

10No.14160

101200400No.191608010No.16160

1200No.13160

No.1116010

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

013 （357）

血漿中濃度（ng/mL）40

第 5 号（2018 年 5 月）

血漿中濃度（ng/mL）800

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）1200

血漿中濃度（ng/mL）

No.10160

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻：タリオン OD 錠 10 mg

水あり試験の各被験者の血漿中ベポタスチン濃度 ⑵表 5-1 水あり試験の薬物動態パラメータ（n ＝ 20，平均値± S.D.）
AUC ∞
Cmax
AUC t
（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL）

tmax
（hr）

kel（hr − 1）

T 1/2（hr）

MRT（hr）

AUC t/AUC ∞（％）

ベポタスチンベシル酸塩
OD 錠 10 mg「サワイ」

363.17± 40.57

388.59± 46.58

110.04± 16.59

1.03± 0.300.279
2.52± 0.037 ± 0.32

3.04
± 0.22

93.6± 1.9

タリオンⓇ OD 錠 10 mg

354.76± 47.03379.91± 50.98

103.11± 15.130.90± 0.350.283
2.48± 0.034 ± 0.28

3.10
± 0.2793.4± 1.9

分散分析結果 *＊：p ＜ 0.05 で有意差あり─p ＝ 0.0927

─

p ＝ 0.2289 p ＝ 0.5422

─

p ＝ 0.2367

─14 （358）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

（ng/mL）
140
n ＝ 19，平均値 ± S.D.
ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」
タリオン OD 錠 10 mg

120
血漿中ベポタスチン濃度

100
80
60
40
2002046
投与後の時間（hr）

810240No.3400246時間（hr）

8No.4

240
200160120804000246時間（hr）

810200160
12080
40002

46時間（hr）

81012080400246時間（hr）

160
120
80
400246時間（hr）

816012080400246時間（hr）

812080400246時間（hr）

810810810No.624020016012080
4001020001600No.8240200

10200：ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」

図48No.5

240

0No.7

240

160

010

血漿中濃度（ng/mL）

80

200

血漿中濃度（ng/mL）

120

No.2

240

血漿中濃度（ng/mL）

160

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

2000

血漿中濃度（ng/mL）

No.1

240

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

図 3 水なし試験の血漿中ベポタスチン濃度

0246時間（hr）
No.9

240
200
160
1201080
40002：タリオン OD 錠 10 mg

水なし試験の各被験者の血漿中ベポタスチン濃度 ⑴46時間（hr）

40
246時間（hr）

8200160120
80400246時間（hr）

8200160120
80
4000246時間（hr）

12080
408

108100246時間（hr）

8200160120
80
4000246時間（hr）

8160
120
80
400246時間（hr）

8160
120
80
400246時間（hr）

8108

108

10No.15240
200160
120
80
400

10200

0200

0No.18240

No.12240

10No.14240

10No.17240

160

10No.132402000

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

0No.11240

血漿中濃度（ng/mL）

8015 （359）血漿中濃度（ng/mL）120

第 5 号（2018 年 5 月）

血漿中濃度（ng/mL）

1600

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

2000

血漿中濃度（ng/mL）

No.10

240

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 55 巻

0246時間（hr）
No.19

240
20016012080
400100246時間（hr）

No.20

240
200
160
12080
4000246時間（hr）：ベポタスチンベシル酸塩 OD 錠 10 mg「サワイ」：タリオン OD 錠 10 mg

図 4 水なし試験の各被験者の血漿中ベポタスチン濃度 ⑵表 5-2 水なし試験の薬物動態パラメータ（n ＝ 19，平均値± S.D.）
AUC ∞
Cmax
AUC t（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）（ng/mL）

tmax
（hr）

kel（hr − 1）

T 1/2（hr）

MRT（hr）

AUC t/AUC ∞（％）

ベポタスチンベシル酸塩
OD 錠 10 mg「サワイ」

416.82± 65.47454.18± 72.60

122.83± 34.221.55± 0.570.275
2.56± 0.033 ± 0.30

3.50
± 0.37

91.9± 2.4

タリオンⓇ OD 錠 10 mg

407.88± 66.51440.18± 72.71108.39± 26.13

1.63± 0.900.290
2.42± 0.035 ± 0.27

3.51
± 0.4792.7± 2.1分散分析結果 **：p ＜ 0.05 で有意差あり─

p ＝ 0.0284

─

p ＝ 0.7058 p ＝ 0.0311

─

p ＝ 0.9953

─16 （360）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 6 生物学的同等性解析結果
AUC t
水あり

対数値の平均値の差の 90％信頼区間 *試験

対数値の平均値の差

水なし
試験

対数値の平均値の差の 90％信頼区間 *Cmaxlog（1.00）〜log（1.05） log（1.02）〜log（1.12）log（1.03）

対数値の平均値の差

log（1.07）

log（1.00）〜log（1.05） log（1.05）〜log（1.22）
log（1.02）

log（1.13）*：log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等とする。

表7
試験水あり試験

被験者
番号16

有害事象

程度

発熱

軽度

白血球数増加軽度

好中球数増加

軽度

血糖値上昇

軽度

有害事象一覧
投与薬剤

タリオンⓇ OD 錠 10 mg

治療学的同等性は保証されるものと考える。

転帰

治験薬との関連性

回復

関連あるかもしれない

回復

関連あるかもしれない

回復

関連あるかもしれない

回復

関連あるかもしれない

参 考 文 献なお，タリオンⓇ OD 錠 5 mg のジェネリック医薬品として開発されたベポタスチンベシル酸塩 OD 錠
5 mg「サワイ」は，「含量が異なる経口固形製剤の1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬 審 発 786 号， 平 成 18 年 11 月 24 日 薬 食 審 査 発 第生物学的同等性試験ガイドラインについて」2）に定1124004 号および平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229

める溶出試験により，ベポタスチンベシル酸塩 OD第 10 号にて一部改正）〕

錠 10 mg「サワイ」との生物学的同等性が確認された。

2）含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイ
ドラインについて〔平成 12 年 2 月 14 日医薬審発第 64号（平成 18 年 11 月 24 日医薬審発第 1124004 号および
平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号にて一部改正）〕