Dec. 2013

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

66―6305（ 1 ）説〉
感 染 症 と 宿 主 反 応
三鴨廣繁 1,2）・山岸由佳 2）・松原茂規 3）1）

愛知医科大学大学院医学研究科臨床感染症学
2）

愛知医科大学病院感染症科

3）

松原耳鼻いんこう科医院（2013 年 10 月 11 日受付）

従来の感染症治療では抗菌薬は細菌を殺菌することが主目的とされてきた。しかし，今回示した実験結果や臨床成績は，マクロライド系薬が細菌だけでなく宿主にも働きかけることで感染症を制御している可能性を示唆するものである。つまり，感染症治療は細菌に対する殺菌作用だけでなく，細菌の病原性発現を抑制すること，さらには宿主の過剰な免疫反応を抑えるという抗炎症作用まで含めた新しい考え方も重要であることが明らかになってきていると考える。マクロライド系抗菌薬クラリス
ロマイシンは代表的な炎症性サイトカインの一つであるインターロイキン（IL）-8 の産生を抑制することにより気道局所への好中球の浸潤を抑制する。この抑制は免疫抑制効果ではなく，過剰になった免疫能を正常レベルに戻す免疫調節作用を介した抗炎症作用であることが示唆された。

緒言に，マ ク ロ ラ イ ド 系 薬 の ク ラ リ ス ロ マ イ シ ン

近年，感染症治療において，細菌等の微生物を （CAM）を添加することで IL-8 産生が抑制され殺菌するだけでなく，宿主に対する作用も重要とた。本稿では CAM の宿主に対する作用を解説す考えられるようになってきた。すなわち，感染症

る。

治療は菌を殺すだけでなく，菌の病原性を抑えること，さらに宿主の過剰な免疫反応を抑える，つ生体の感染防御機構まり抗炎症作用まで含めた新しい考え方が重要で生体は，感染に対して各種の防御機構を有すある。

る。皮膚や粘膜が病原体の侵入を防ぎ，補体等の我々は，ヒト肺胞上皮細胞を用いてインターロ液性因子や病原体非特異的な自然免疫があり，そ-8 産生を観察し，また，ラットで IL-8イキン（IL）して病原体に特異的に誘導される液性免疫や獲得様因子による好中球の遊走作用を観察した。さら免疫がある。

HIROSHIGE MIKAMO, YUKA YAMAGISHI and SHIGENORI MATSUBARA: Infection and host reaction.

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66―6Dec. 2013て確認した。ラット腸間膜の血管に，ラットの IL-8

自然免疫機構様 因 子 で あ る cytokine-induced neutrophil chemo-

病原体が体内に侵入すると自然免疫が速やかにattractant-1（CINC-1）を滴下した。すると好中球働き，ほとんどの病原微生物は排除される。IL-8が血管内皮に接着し，血管の外に出てくるのが観のようなケモカインや炎症性サイトカインによっ察された（図 2）。IL-8 様因子が存在するというこて，好中球やマクロファージなどの食細胞が活性とは，細菌の侵入を意味し，侵入した細菌を排除す化し，種々のレセプターを介して病原微生物を貪るために組織に好中球が浸潤したのである。ここに食 し，炎 症 性 サ イ ト カ イ ン で あ る IL-1Į, IL-1ȕ,活性酸素検出試薬である DPLQRSKHQ\OÀXRUHVFHLQIL-6，腫瘍壊死因子（TNF）-Į とケモカインを産生 （APF）を添加した。蛍光顕微鏡で観察してみる
して生体を防御する。と，好中球が活性酸素を産生していることが観察できた（図 3b）。好中球は活性酸素によって細菌炎症反応に関係する IL-8 産生と好中球の遊走を殺菌する。また，過剰な反応は組織破壊に繋が炎症とは，感染した原因微生物を排除する免疫潤によって出血が起きていることが観察できたる。今回の試験において，我々は激しい好中球浸反応である。この炎症がどのようにして起こるの （図 3c）。
かを in vitro 試験で確認した。
細胞はヒト肺胞上皮細胞株である A549 を用い好中球の活性化と組織傷害た。ヒト肺胞上皮細胞を用いた理由は，呼吸器の上炎症反応が過剰になると，好中球の産生する活性皮細胞は細菌と接する最前線の細胞であるため，炎酸素やエラスターゼによって組織が傷害されてしま症反応を引き起こす役割も有していることによる。ヒう。肺炎や気管支炎などの呼吸器感染症は，炎症にト肺胞上皮細胞に菌体成分である lipopolysaccharideよる組織破壊が病態を悪化させているといえる。

（LPS）（Escherichia coli O111 : B4）を添加した。ま我々は，好中球の活性化についても実験を行った，同時にタンパク輸送阻害薬であるモネンシンた。ラット腹腔へのカゼイン投与によって誘導したを添加して IL-8 の細胞外への放出を防いだ。3 時

好中球を採取し，in vitro において菌体成分である間後に細胞を固定し，抗ヒト IL-8 抗体染色によっ

LPS と細菌性ペプチド formyl-Met-Leu-Phe（fMLP）て IL-8 を蛍光標識し，蛍光顕微鏡で観察した。すで刺激した。APF を添加して蛍光顕微鏡で見る

ると核の周囲のゴルジ体に炎症性サイトカインのと，好中球が活性酸素を産生していることが観察

IL-8 が染色された（図 1）。このような上皮細胞のできた（図 4）。好中球はこの活性酸素によって貪刺激による炎症性サイトカインの産生が，炎症反食した菌を殺菌する。

応の第一段階である。
細菌が気道に侵入すると，上皮細胞は細菌の細しかし，好中球は刺激によって活性酸素を産生したが，炎症部位では炎症性サイトカインなどの胞壁などの菌体成分を認識して IL-8 を産生する。 刺激因子が持続的に存在しており，好中球の活性IL-8 によって，感染部位に好中球が遊走し，細菌化も持続する。その結果，活性酸素やエラスターを貪食，排除する。この一連の働きが炎症反応でゼによって組織が傷害されることになる。

ある。

そこで，過剰な免疫反応を抑える方法として，次に，IL-8 が炎症反応の中心となる好中球を遊抗炎症作用があることが知られているマクロライ走させ，活性化させることを，ラット腸間膜を用いド系抗菌薬 CAM の作用を検討した。IL-8 は感染Dec. 2013

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図 1. ヒト肺胞上皮細胞株の LPS 添加による IL-8 産生
ヒト肺胞上皮細胞株 A549（a）に菌体成分である LPS（E. coli O111:B4）を添加した。3 時間後に抗ヒト IL-8 抗体染色によって IL-8 を蛍光標識し，蛍光顕微鏡で観察した。核の周囲のゴルジ体に炎症性サイトカインの IL-8 が染色された（b）。

撮影：株式会社タイムラプスビジョン

図 2. ラット腸間膜の血管における IL-8 様因子による好中球の浸潤
ラット腸間膜の血管に，ラットの IL-8 様因子である CINC-1 を滴下した。すると好中球が血管内皮に接着し，血管の外に出てくるのが観察された。

撮影：株式会社タイムラプスビジョン

防御の際に重要な因子であるが，過剰に持続する激し，細胞を固定した後 IL-8 を抗体染色したとこと，好中球の集積が持続し，組織傷害を起こす。 ろ，細菌の LPS により刺激を受けた A549 細胞かCAM は過剰な IL-8 産生を抑制することが報告さ1）れている 。
ヒト肺胞上皮細胞株 A549 を菌体成分 LPS で刺ら IL-8 が産生されたことが観察された。一方で，

48 時間前から CAM を作用させた上で LPS を添加した細胞では，IL-8 染色による蛍光が少なくなっ308（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 3. 好中球浸潤による活性酸素産生と出血好中球が組織に浸潤している（a）。そこで好中球が活性酸素を産生しているのを蛍光顕微鏡で見た（b）。また，激しい好中球浸潤によって出血が起きた（c）。

撮影：株式会社タイムラプスビジョン

図 4. 好中球の活性酸素産生
ラット腹腔へのカゼイン投与によって誘導した好中球を採取し，in vitro において菌体成分である LPS と細菌性ペプチド fMLP で刺激した。APF を添加して蛍光顕微鏡で見ると，好中球が活性酸素を産生していることが観察できた。

撮影：株式会社タイムラプスビジョンていた（図 5）。つまり，CAM によって上皮細胞CAM の臨床での抗炎症作用

A549 からの IL-8 産生が抑えられたことが観察さ我々は，慢性の子宮内感染である子宮留膿症にれた。CAM は IL-8 の産生を抑えることで好中球対し，CAM の臨床的効果，および子宮内膜におの集積2,3）や活性酸素の産生を抑えること告されている。

4,5）

が報

ける免疫学的反応についてヒトで検討しているので報告する 6）。

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子宮留膿症の患者に対し，マクロライド少量長66―6309（ 5 ）後で測定した。

期療法として，1 日 1 回 200 mg を 4 ヵ月間投与しIL-8 濃度については，健常女性群と子宮留膿症た。子宮内容物を採取し，懸濁液を調整し，好中患者群では，子宮留膿症患者群の方が IL-8 の増加

球，好中球遊走因子として IL-8 を，CAM 投与前があり，CAM 投与により有意に IL-8 濃度の減少

図 5. ヒト肺胞上皮細胞の IL-8 産生と CAM による抑制
ヒト肺胞上皮細胞株 A549 を菌体成分 LPS で刺激。IL-8 を抗体染色すると IL-8 が産生されたことが観察された（左）。一方で，48 時間前から CAM を作用させた上で LPS を添加した細胞では，IL-8 染色による蛍光が少なくなっていた（右）。

撮影：株式会社タイムラプスビジョン

図 6.

急性中耳炎を伴った急性鼻副鼻腔炎の患者でキノロン系薬治療後に CAM 治療を行ったところ良好な治療効果を認めた症例の中耳所見
初診時の中耳炎は重症（左）。GRNX を 7 日間投与後，CAM 200 mg/ 日を 7 日間投薬した。第 16 病日の中耳の所
見は，鼓膜に痂皮が付着しているが混濁はわずかであり，鼻腔の所見も膿性鼻汁，後鼻漏を認めず，治癒したと判断した（右）。

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Dec. 2013を認めた。また，子宮留膿症患者群で，子宮内容所見は，鼓膜に痂皮が付着しているが混濁はわず物において好中球数と IL-8 濃度に相関関係が認かであった。また，鼻腔の所見も膿性鼻汁，後鼻められた。

漏を認めず，治癒したと判断した（図 6）。本症例

慢性炎症部位である子宮内膜への好中球の浸潤はキノロン系薬治療後に残存する所見に対してを抑制することが，CAM の子宮留膿症に対するCAM が 臨 床 的 に 有 効 で あ っ た 症 例 で あ る が，作用機序の一つとして考えられた。

CAM の作用は抗菌力以外の作用によるものであ

また，臨床的所見に対しても CAM の作用が認ると考えている。

められている。我々は，急性中耳炎を伴った急性鼻副鼻腔炎の患者で，キノロン系薬治療後に CAMまとめ治療を行ったところ，きわめて良好な治療効果を我々は CAM が IL-8 産生を抑制することによ認めた症例を経験している。

り，気道局所への好中球の浸潤を抑制することを症例は 32 歳女性。主訴：右耳痛。既往歴：左慢観察した。CAM には免疫調節作用を介した抗炎性中耳炎（鼓膜穿孔）。家族歴：子供が 3 歳で通園症作用があることが示唆され，宿主にも働きかけ中。現病歴：5 日前に膿性鼻汁があった。2 日前かることで感染症を制御している可能性が示唆されら右耳の激痛があり，右耳閉塞も伴っていたため， た。
市販の鎮痛薬（詳細不明）を服用していた。平成22 年 8 月 9 日松原耳鼻いんこう科医院を受診し文献た。体温は 37.5°C であった。初診時の中耳の所見

1）ABE, S. et al.: Interleukin-8 gene repression byclarithromycin is mediated by the activator
protein-1 binding site in human bronchial
epithelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
22: 51〜60, 2000
2）榎本冬樹，他：ラット好中球接着分子発現に対するマクロライド剤の影響。Jpn. J. Antibiotics
52（Suppl. A）: 131〜133, 19993）磯野一雄，他：気道粘膜への好中球浸潤ならびに ICAM-1 発現に対するマクロライドの影
響。呼吸 17（Suppl. 2）: 43〜45, 1998
4）赤松浩彦，他：クラリスロマイシンの活性酸
素 に 及 ぼ す 影 響。診 療 と 新 薬 32: 883〜886,
19955）BORSZCZ, P. D. et al.: Effects of clarithromycin
RQ LQÀDPPDWRU\ FHOO PHGLDWRU UHOHDVH DQGsurvival. Chemotherapy 51: 206〜210, 2005
6）佐藤泰昌，他：子宮留膿症に対するクラリス
ロマイシン少量長期投与療法の効果。Jpn. J.
Antibiotics 53（Suppl. A）: 109〜111, 2000

は，小児急性中耳炎診療ガイドラインに従うと，耳痛 2 点，発熱 0 点，不機嫌 1 点，発赤 2 点，膨隆8 点，耳漏 0 点，光錐 4 点，計 17 点で重症と診断された。鼻腔の所見は，急性鼻副鼻腔炎診療ガイド
ラインに従うと，鼻漏 2 点，頬部痛 1 点，鼻汁・後鼻漏 4 点，計 7 点で重症と診断された。鼻咽腔から

penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae（PRSP）（ムコイド型）3＋および ȕ-lactamase non-producing ampicillin resistant（BLNAR）HaemophilusLQÀXHQ]DH 2＋が検出された。キノロン系薬ガレノキサシン（garenoxacin: GRNX）を 7 日間投薬した
ところ，第 4 病日には鼓膜腫脹が軽快した。鼻腔は，膿性鼻汁，後鼻漏を認めた。第 9 病日の中耳の所見は，鼓膜混濁は残るが，ほぼ正常となった。
鼻腔の所見で後鼻漏を軽度に認めたため，CAM200 mg/ 日を 7 日間投薬した。第 16 病日の中耳の