診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

45 （423）

DPP-4 阻害薬アナグリプチンの有効性および安全性に関する研究──動脈硬化に対する効果の検討も含めて──

東北公済病院 内科

山は じ め に岸俊夫することに対しても期待されている。
アナグリプチン（商品名：スイニー Ⓡ錠 100 mg）

近年の生活習慣の変化に伴い，日本の糖尿病患者は，血中活性型 GLP-1 濃度の上昇を最大限に引き数は増加の一途をたどっている。厚生労働省の調査

出 す こ と を コ ン セ プ ト に 開 発 さ れ た， 国 産 のによると，平成 24 年の時点で糖尿病と強く疑われDPP-4 阻害薬である。治験時のデータによると，2る人は約 950 万人，糖尿病の可能性を否定できな型糖尿病患者に対してアナグリプチン 100 mg を 1い人と合わせると約 2050 万人に達すると推定され

日 2 回，12 週間投与することで，HbA1c が− 0.86ている。糖尿病患者では，網膜症，腎症，神経障害％（ プ ラ セ ボ 差 ） 低 下 す る こ と が 確 認 さ れ て いといった細小血管障害だけでなく，心筋梗塞，脳梗塞などの大血管障害を発症するリスクが高く，血糖表 1 患者背景だけではなく，血清脂質のコントロールも重要である。

新規投与例

切り替え投与例

2 型糖尿病の治療は食事療法・運動療法といった症例数（例）1518

生活習慣の改善が基本であるが，これらのみでは血性別（男：女）

9：6

12：6

糖コントロールが不十分な患者に対して，薬物治療

年齢（歳）BMI（kg/m2）
DM 罹病歴（年）60.6 ± 10.3
26.2 ± 4.9
0.6 ± 0.2

62.6 ± 13.4
25.6 ± 4.2
5.7 ± 2.6

合併症
高血圧（例） 脂質異常症

77119

アナグリプチン投与前の DPP-4阻害薬（例）−シタグリプチン：12
リナグリプチン：4
ビルダグリプチン：2

SU 薬
BG 薬
α-GITZD−−−−

7863CCBARB

4779スタチン
エゼチミブ
フィブラート611622が適用される。経口血糖降下薬としては，スルホニ
ルウレア（SU）薬，ビグアナイド（BG）薬，αグルコシダーゼ阻害薬（α-GI），チアゾリジン薬（TZD），速効型インスリン分泌促進薬が使用されてきたが，数年前よりジペプチジルペプチダーゼ4 阻害薬（DPP-4 阻害薬）が発売され，現在では多く の 2 型 糖 尿 病 患 者 に 処 方 さ れ て い る。 こ のDPP-4 阻害薬は，消化管ホルモンであるインクレチンの分解を阻害することで，インスリンの分泌を促進するとともにグルカゴンの分泌を抑制し，血糖改善作用を示す。さらにこの薬剤は，血糖に対する効 果 以 外 に， イ ン ク レ チ ン の 一 つ で あ る 活 性 型
GLP-1 が増加することや DPP-4 を阻害することによって，抗動脈硬化作用を含む「膵外作用」を発揮

併用薬
（例）

46 （424）

診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

表 2 アナグリプチン投与後の HbA1c，FPG の推移
症例数
全例 33 例
HbA1c
新規 15 例（NGSP, ％）切替 18 例FPG(mg/dL)

p値

投与前

1 カ月

3 カ月

6 カ月

9 カ月

12 カ月

7.2 ± 1.3

7.0 ± 1.2*

6.9 ± 1.3*

6.7 ± 0.8*

6.5 ± 0.6*

6.6 ± 0.7*

0.02417.0 ± 1.3
7.4 ± 1.3

6.7 ± 1.2*7.3 ± 1.3*

6.6 ± 1.3*
7.2 ± 1.3*

6.4 ± 0.6*
7.1 ± 0.9*

6.1 ± 0.3*
7.0 ± 0.8*

6.3 ± 0.6*
6.8 ± 0.8*

0.00440.0429（ANOVA)

全例 33 例 135.4 ± 39.9 118.7 ± 23.8* 123.4 ± 28.2 115.2 ± 20.3* 115.3 ± 19.3* 101.5 ± 16.1*0.0164

新規 15 例 130.2 ± 33.5 112.3 ± 20.7* 114.4 ± 21.8* 111.9 ± 22.0* 106.5 ± 17.2* 101.1 ± 16.5*
切替 18 例 140.4 ± 45.9 124.8 ± 26.7* 131.9 ± 34.2 118.3 ± 18.7* 123.5 ± 21.3* 101.9 ± 15.7*

NSNS＊：p < 0.05 vs 0 カ月（投与前）

9HbA1c（％）

87.2

7.0*

76.7*

6.9*

6.5*

6.6*

6540136912（カ月）*：p＜0.05 vs 0 カ月（投与前）

図 1 アナグリプチン投与後の HbA1c の推移（全例；n ＝ 33）

る 1）。また，52 週間にわたる長期投与試験では，CK（CPK），BUN，血清クレアチニン（Cr）値，HbA1c に加えて LDL-コレステロール（LDL-C）が

尿 蛋 白（UAE）， 推 算 GFR（eGFR） と し た。

2）有意に低下することも明らかとなった 。しかし，

LDL-C は，Friedewald（F 式：TC − HDL-C −アナグリプチンは 2012 年 11 月に発売されたため，TG/ 5）で求めた。

いまだ市販後の臨床データに関する報告が少ないの測定可能な場合においては，動脈硬化の指標としが現状である。そこで，当病院においてアナグリプて，尿アルブミン /Cr 換算値，中心血圧（cSBP），チンを投与した症例について，有効性，安全性だけAugmentation Index（AI），脈波伝播速度〔brachialでなく，動脈硬化の指標等に関しても検討を行っ

ankle PWV（baPWV），日本コーリン社製〕，頚動た。

脈エコーによる最大内膜中膜複合体厚（maxIMT）
方法

食事・運動療法を行っている 2 型糖尿病の外来患者 33 例にアナグリプチン 100 mg を 1 日 2 回投与した。評価項目は，アナグリプチン投与前，1，3，6，9，12 カ 月 後 の 外 来 空 腹 時 の 血 糖（FPG），を測定し，いずれもアナグリプチン投与前と 12 カ月後の測定値を比較検討した。
また臨床症状も含めた安全性についても評価した。
外来血圧は，上腕家庭血圧測定装置を用いて起座位の安静状態で測定した。

HbA1c（NGSP），中性脂肪（TG），HDL-コレステ

結果は平均 ± 標準偏差で表した。統計解析は

ロール（HDL-C），LDL-コレステロール（LDL-C），ANOVA および post hoc として Tukey s test を用い

肝 機 能〔AST（GOT），ALT（GPT），ALP，γ-て，また投与前と 12 カ月後の比較は paired t-testGTP）〕，LD（LDH），血清カリウム値，尿酸値，を用いて，危険率 5％未満を「有意差あり」とし

診療と新薬・第 51 巻

新第 4 号（2014 年 4 月）

47 （425）規（n＝15）9

HbA1c（％）

87.0

76.7*
6.6*

6.4*

6.1*

6.3*

6540136912（カ月）切替（n ＝ 18）

9

HbA1c（％）

87.4

7.3*

7.2*

7.1*

7.0*

76.8*

6540136（カ月）

912*：p ＜ 0.05 vs 0カ月（投与前）

図 2 アナグリプチン投与後の HbA1c の推移

0.0

HbA1c < 7
新 規 切 替（n ＝ 11）（n ＝ 3）

HbA1c ≧ 7
新 規 切 替（n ＝ 4）（n ＝ 14）−0.2

HbA1c（％）−0.4−0.6−0.47*−0.40*−0.8−1.0−1.2

HbA1c < 7
HbA1c ≧ 7
新規 −0.47 ± 0.19 −0.80 ± 0.17
切替 −0.40 ± 0.14 −0.76 ± 0.45

−0.80*−0.76*−1.4*：p ＜ 0.05 vs ベースライン

図 3 アナグリプチン投与前後の HbA1c 最大変化量た。TG，UAE は 正 規 分 布 し な い の で，Wilcoxon

結signed-rank test で検定した。
なお，個々の治療は患者の同意を得た上で行った。

果1．対象患者表 1 に患者背景を示す。新規投与が 15 例（男性9 例，女性 6 例）
，DPP-4 阻害薬からの切り替え投48 （426）

診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

表 3 血清脂質，肝機能，腎機能，血清 K，尿酸，CPK に対する影響（n ＝ 33）
投与前

1 カ月

3 カ月

6 カ月

9 カ月

12 カ月

TC（mg/dL）
216.2 ± 28.9 194.7 ± 32.9 196.0 ± 36.6 196.2 ± 34.1 201.3 ± 32.0 193.9 ± 39.3TG（mg/dL）
184.6 ± 112.9 174.5 ± 123.9 173.2 ± 124.3 157.4 ± 99.3 174.5 ± 146.3 149.3 ± 91.2*
56.0 ± 16.4
53.9 ± 15.1
55.4 ± 16.0
53.2 ± 15.0
52.8 ± 17.0
HDL-C（mg/dL）
55.1 ± 16.8
LDL-C（mg/dL）
124.3 ± 27.7 107.0 ± 22.9* 108.1 ± 25.7 109.4 ± 25.2 112.5 ± 23.1 108.1 ± 24.9*
24.7 ± 8.3
24.6 ± 8.8
23.4 ± 7.5
24.1 ± 9.6
25.8 ± 12.7
AST（GOT）（IU/L）
26.8 ± 14.5
26.8 ± 17.2*
25.9 ± 15.8* 28.0 ± 18.8
26.0 ± 14.5
31.6 ± 28.4
ALT（GPT）（IU/L）
35.1 ± 31.2
ALP（IU/L）
215.7 ± 64.5 210.1 ± 70.6 202.0 ± 57.4 196.9 ± 51.2 193.7 ± 45.4 194.8 ± 53.2
34.1 ± 28.2
31.9 ± 21.6* 32.0 ± 23.8* 32.2 ± 24.5
38.4 ± 30.1
γ-GTP（IU/L）
43.4 ± 35.8
LD（LDH）（IU/L）
205.2 ± 40.4 204.9 ± 39.1 203.9 ± 40.6 206.0 ± 42.0 210.5 ± 44.9 212.0 ± 44.6
4.3 ± 0.4
4.5 ± 0.4
4.4 ± 0.3
4.4 ± 0.4
4.4 ± 0.4
血清カリウム値（mEq/L） 4.4 ± 0.3
0.85 ± 0.2
0.86 ± 0.2
0.86 ± 0.2
0.87 ± 0.2
0.87 ± 0.2
血清クレアチニン値（mg/dL） 0.86 ± 0.2
66.5 ± 15.8
66.8 ± 16.7
67.8 ± 17.2
67.6 ± 19.0
66.3 ± 15.9
eGFR（mL/min/1.73 m2） 67.1 ± 16.1
5.8 ± 1.1
5.8 ± 1.3
5.9 ± 1.2
6.1 ± 1.3
5.9 ± 1.1
6.0 ± 1.2
尿酸値（mg/dL）
99.7 ± 55.0
129.7 ± 102.4 111.3 ± 59.2 140.4 ± 85.1 135.8 ± 130.0 107.5 ± 51.7
CK（CPK）（IU/L）

p値（ANOVA）
NSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNS*：p ＜ 0.05 vs 0 カ月（投与前）

TG

HDL-C

LDL-C

350300（mg/dL）

250
184.6

200

157.4

174.5

107.0*

108.1

109.4

112.5

52.8

53.2

55.4

53.9

149.3*

124.3

108.1*

100
55.1

500

173.2

174.5

15001369

56.0

12（カ月）*：p ＜ 0.05 vs 0 カ月（投与前）図4アナグリプチン投与後の脂質の推移（n ＝ 33）

与が 18 例（男性 12 例，女性 6 例）であった。年
齢 は 各 々 60.6 ± 10.3 歳，62.6 ± 13.4 歳， 合 併 症

2．アナグリプチンの HbA1c，FPG，TC，HDL-C，
LDL-C，TG，体重に対する効果（新規：切替）は，高血圧 18 例（7 例：11 例），脂新規投与群（15 例）および切り替え投与群（18質異常症 16 例（7 例：9 例）であった。切り替え例）におけるアナグリプチン投与前後の HbA1c を投与群での先行投与薬は，SU 薬 7 例，BG 薬 8 例，

表 2 に示す。HbA1c は全例で投与前 7.2 ± 1.3％かα-GI 6 例，TZD 3 例で，DPP-4 阻害薬をアナグリ

ら，1 カ月後には 7.0 ± 1.2％と有意に減少し，12プチンに切り替え後も継続投与した。また脂質異常カ月後には 6.6 ± 0.7％まで低下した（図 1）。新規症，高血圧患者では一部でスタチンや降圧薬（ATⅡ例では投与前 7.0 ± 1.3％から 12 カ月後 6.3 ± 0.6％受容体拮抗薬：ARB，Ca 拮抗薬：CCB）が投与さ（図 2 上），切り替え投与群で投与前 7.4 ±1.3％かられていた。

12 カ月後 6.8 ± 0.8％（図 2 下）と，いずれも有意に減少した。
また HbA1c の投与前後での最大変化量は，新規

診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

49 （427）9080

体重（kg）

706050*****68.2 ± 15.9 68.2 ± 15.8 67.9 ± 15.6 68.0 ± 16.0 67.7 ± 15.868.9 ± 16.2

4030
20
1000

136（カ月）図5912*：p < 0.05 vs 0 カ月（投与前）

アナグリプチン投与後の体重の推移（n ＝ 33）

AST（GOT）

ALT（GPT）

γ-GTP

32.0 *
25.9*

32.2
28.0

23.4

24.6

908070（IU/L）

60504043.4
35.1

38.4
31.63026.8

2025.8

31.9*
26.0
24.1

34.1
26.8*
24.7

1000136912（カ月）*：p ＜ 0.05 vs 0 カ月（投与前）

アナグリプチン投与後の肝機能の推移（n ＝ 33）

投与群では，投与前 HbA1c ≧ 7％の群で− 0.80 ±0.17％，投与前 HbA1c ＜ 7％の群で− 0.47 ± 0.19％であり，切り替え投与群では，投与前 HbA1c ≧ 7％の群で− 0.76 ± 0.45％，投与前 HbA1c ＜ 7％の群で− 0.40 ± 0.14％であった（図 3）。
FPG は，新規投与群では 130.2 ± 33.5 mg/dL から 12 カ 月 後 に 101.1 ± 16.5 mg/dL と 有 意 に 減 少し，切り替え投与群でも 140.4 ± 45.9 mg/dL から，尿アルブミン /Cr 換算値（mg/g/Cr）

図612 カ 月 後 101.9 ± 15.7 mg/dL と 有 意 に 減 少 し た

TG は，全例での解析では 184.6 ± 112.9 mg/dL か50

45.0 ± 10.5

4031.8 ± 8.7*3020100
投与前

12カ月後*：p ＜ 0.05 vs 0 カ月（投与前）（表 2）。
TC，TG，HDL-C，LDL-C を表 3，図 4 に示す。

60

図7

アナグリプチン投与前後の尿アルブミン /Cr 換算値の変化（n ＝ 31）

50 （428）

診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

cSBP

AI
110200116.5± 58.1

107.0± 53.5 *100AI（％）

cSBP（mmHg）

100
1509088.7± 13.582.7± 15.880705060500
投与前

投与前

12カ月後

12カ月後

*：p ＜ 0.05 vs 0 カ月（投与前）

図 8 アナグリプチン投与前後の cSBP，Augmentation Index（AI）の変化（n ＝ 33）

baPWV

1553.9± 661.8

15001411.8± 495.0 *

1000
5000maxIMT（mm）

baPWV（cm/sec）

2000

maxIMT

2.0

2500

1.5
1.08
± 0.611.04± 0.61

1.00.50
投与前

12カ月後

投与前

12カ月後

*：p ＜ 0.05 vs 0 カ月（投与前）

図 9 アナグリプチン投与前後の baPWV，maxIMT の変化（baPWV：n ＝ 33，maxIMT：n ＝ 26）

ら 12 カ月後に 149.3 ± 91.2 mg/dL と有意に減少し（LDH），血清カリウム値，血清クレアチニン値，た。新規投与群あるいは切り替え投与群での群別のeGFR，尿酸値，CK（CPK）の変化を表 3 に示す。

解析では低下傾向であった（データ示さず）。また

肝 機 能 の う ちγ-GTP，ALT は 有 意 に 減 少 し た全体の解析で HDL-C は有意な変化なく，LDL-C はが，他は有意な変化は認めなかった（図 6）。

124.3 ± 27.7 mg/dL か ら 12 カ 月 後 に 108.1 ± 24.9

また図 7 〜 9 に，動脈硬化の指標として，アナグmg/dL と有意に減少した。新規投与群あるいは切リプチン投与前と投与 12 カ月後の尿アルブミン /り替え投与群での群別の解析では低下傾向であった

Cr 換算値，cSBP，AI，baPWV，maxIMT を示す。

（データ示さず）。

尿アルブミン /Cr 換算値は 45.0 ± 10.5 mg/g/Cr か体 重 は，68.9 ± 16.2 kg か ら 12 カ 月 後 67.7 ±15.8 kg に有意に減少した（図 5）。

ら 31.8 ± 8.7 mg/g/Cr に（図 7），cSBP は 116.5 ±58.1 mmHg か ら 107.0 ± 53.5 mmHg に（図 8），3．各検査値の変化

baPWV は 1553.9±661.8 cm/sec から 1411.8±495.0

全症例におけるアナグリプチン投与前後でのcm/sec と（図 9），いずれも有意に減少した。AI はAST（GOT），ALT（GPT），ALP，γ-GTP，LD

88.7 ± 13.5％ か ら 82.7 ± 15.8％（図 8），maxIMT

診療と新薬・第 51 巻第 4 号（2014 年 4 月）

51 （429）eGFR（mL / min / 1.73 m²）

100
90
80
67.1

7067.8

67.6

66.3

66.5

66.8

60
50403020
1000136912（カ月）

図 10 アナグリプチン投与後の eGFR の推移（n ＝ 33）

収縮期血圧

拡張期血圧

心拍数

血圧（mmHg）
・心拍数（bpm）

160
140
120
100

130.3±16.6 130.9±16.3

128.1±16.1 127.5±15.8 128.2±15.3 127.5±15.4

77.0±9.5

76.7 ±10.5

74.9±9.574.1±11.8

73.7±11.974.8±12.3

70.5±14.6

70.6 ±13.3

69.2±12.0

69.0±12.6

68.6±12.3

69.1±10.90136912806040200（カ月）

図 11 アナグリプチン投与後の外来血圧の推移（n ＝ 33）

は 1.08± 0.61 mm か ら 1.04 ± 0.61 mm（図 9） と促進させる作用を有する GLP-1 の分解を抑制する低下傾向であった。なお，eGFR（図 10）および外ことにより，血糖降下作用を示す。一方 DPP-4 の来血圧（図 11）の有意な変化は認めなかった。

類 縁 酵 素（DPP-2，DPP-8，DPP-9，PREP，FAP/4．安 全 性seprase および Tryptase）に対する阻害活性はいず

アナグリプチン投与前後および投与中に，臨床上れも低く，アナグリプチンの阻害活性は DPP-4 に問題となるような自他覚症状は認められなかった。

対して高い選択性を示す 3）。また，アナグリプチン

また，アナグリプチンの投与中止例はなく，忍容性100 mg を 1 日 2 回投与することで，血漿 DPP-4 活は良好であった。

性を 24 時間にわたって 80％以上阻害した結果が報考察

アナグリプチンは 2012 年 9 月に製造販売承認を得た DPP-4 阻害薬である。糖代謝において重要な告されている 4）。
今回，我々は血糖コントロールの改善に伴う脂質代謝の改善，さらに動脈硬化の病態改善をも示唆する臨床経過を報告した。

役割を果たすインクレチンホルモンのひとつであ動脈硬化の指標である脈波伝播速度（baPWV）

り，食事摂取刺激により消化管から血中に分泌さや頸動脈内膜中膜複合体厚（IMT）は，血糖との間れ，血糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌をに正の相関があり，血糖コントロールの悪化により

52 （430）

診療と新薬・第 51 巻

第 4 号（2014 年 4 月）

進展することが示されている 5）6）。さらに 2 型糖尿ものと推察される。また血圧に対する影響はなかっ

病患者を対象とした検討で，HbA1c が同レベルでたことから，これらの変化は，食事療法，運動療法も血糖ピークの上昇に伴い，すなわち血糖日内変動を含めた生活習慣の是正に加え，アナグリプチンのが大きいほど IMT が増加することが示されてい糖，脂質への影響を介した効果と考えられた。しか6）

る 。今回の検討では，DPP-4 阻害薬であるアナグし，一部の症例でスタチンや降圧薬が投与されていリプチン投与によって baPWV は有意に低下し，たので，アナグリプチン以外の薬剤の影響も完全にmaxIMT は低下傾向を示した。

は否定できない。

また中心血圧は末梢血圧以上に強く臓器障害と相先に述べたように，アナグリプチンは 1 日 2 回関することが数多くの研究において示されている。

服用で投与 24 時間後の DPP-4 活性を 80％以上阻臓器障害の予防あるいは改善のためには，末梢血圧害し，インスリン分泌を促進する。また，アナグリ

7）8）。

プチンは活性型 GLP-1 の分解を抑制することによ

前述の中心血圧の主要な構成成分は駆出波ではなくり，グルカゴンの過剰分泌を抑制する効果も知られ反射波である。心臓からの駆出を抑制する β 遮断ている。今回認められたアナグリプチンの優れた血薬 よ り も， 血 管 拡 張 作 用 を も つ ACE 阻 害 薬

糖改善作用は，インスリン分泌の促進とグルカゴン（ACE-I）や ARB，CCB のような薬剤のほうが臓器分泌抑制の両面から，24 時間にわたる血糖変動の保護の面からは好ましいと推定できる。DPP-4 阻平坦化がもたらした結果であると推察される。また

害薬には，GLP-1 受容体を介した心保護作用や血DPP-4 阻害薬の中でシタグリプチンと並んでアナより中心血圧を低下させることが重要である

9）

管拡張作用，内皮機能改善作用などがある と考えグリプチンの薬価が一番低く，患者負担が少ない点られており，今回，アナグリプチンにより末梢血圧も大きな福音であると考えられる。に変化はなかったが，中心血圧が有意に低下したこ

以上より，アナグリプチンは，血糖，HbA1c のとは，これらの作用を間接的にみているのかもしれ

みならず，脂質プロファイル改善効果，抗動脈硬化ない。

作用，安全性の 4 つの面で優れた DPP-4 阻害薬で蛋白尿は進行性の腎・心血管障害の独立した危険あると考えられた。

因子である。また微量アルブミン尿は，腎・心血管引 用 文 献

疾患のリスクが高い被検者を特定するために導入されてきた。わが国では，「糖尿病性腎症合同委員会」より微量アルブミン尿を用いた糖尿病性腎症の診断基準が作成されている。一方，最近の大規模臨床疫学研究より，2 型糖尿病患者では正常範囲のアルブミン尿でも心血管疾患の重大なリスクになることが示された 10）。アナグリプチンでアルブミン尿が1）加来浩平：Jpn Pharmacol Ther 40: 973-984, 2012.
2）加来浩平：Jpn Pharmacol Ther 40: 771-784, 2012.
3）鍔本義治，他：日本薬理学雑誌 141: 339-349, 2013.
4）角 南 由 紀 子， 他：Jpn Pharmacol Ther 40: 847-858,2012.
5）Ohnishi H, et al：Diabetes Care 26: 437, 2003.
6）Esposito K, et al： J Clin Endocrinol Metab 93: 13451350, 2008.

有意に減少したことは，糖尿病性腎症の進展のみな

7）Williams B, et al：Circulation 113: 1213-1225, 2006.

らず，慢性腎臓病（CKD）による動脈硬化の進展

8）Hashimoto J, et al：Hypertension 58: 839-846, 2011.

抑制ができる可能性があるとも考えられる。これらの好影響の機序として，アナグリプチンは血糖低下作用のみならず，持続血糖モニター（CGM）を用いた検討において日内変動の是正も報告されている 11） ことから，今回の結果はこれらの作用による

9）山田祐一郎：医学のあゆみ 231: 759-762, 2009.
10）Ruggenenti P, et al： J Am Soc Nephrol 23: 1717-1724,2012.
11）内野泰，他：Jpn Pharmacol Ther 40: 859-869, 2012.