6（6）

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

ロサルタンカリウム･ヒドロクロロチアジド錠（T197T）の自然発症高血圧ラットにおける降圧作用及び利尿作用の評価
並びに SD ラットにおける急性毒性の評価
Meiji Seika ファルマ株式会社

矢 來 幸 弘打 田 光 宏平 塚 一 幸梅 木 祐 仁要

柴 崎 義 明旨

Meiji Seika ファルマ株式会社が開発中のロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠（開発番号T197T；以下，試験製剤）は，アンジオテンシンⅡ受容体阻害薬（ARB）であるロサルタンカリウムとサイアザイド系利尿薬であるヒドロクロロチアジドとの配合剤であり，高血圧症治療薬であるプレミネント Ⓡ配合錠（MSD 株式会社：以下，標準製剤）と有効成分を同量含有する同一剤型の後発医薬品である。
本稿では，自然発症高血圧ラット（SHR）を用いて，試験製剤の降圧作用及び利尿作用を標準製剤と比較した。また，両製剤の非臨床における安全性確認のために，SD 系雄性ラットを用いた急性毒性の評価を行った。
1）SHR を用いた降圧作用の評価
SHR に試験製剤及び標準製剤を，有効成分であるロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジドとして，ロサルタンカリウム 5 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 1.25 mg/kg 及びロサルタンカリウム 15 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 3.75 mg/kg の 2 用量で，1 日 1 回，3 日間反復経口投与し，初回投与日から最終投与 5 日後まで血圧及び心拍数を測定した。試験群は，陰性対照群（溶媒投与群），試験製剤の低用量群及び高用量群，並びに標準製剤の低用量群及び高用量群の合計 5 群とし，各群の例数は 6 匹とした。血圧及び心拍数の測定は覚醒下で非観血的に行い，評価には収縮期血圧及び心拍数を用いた。
その結果，試験製剤群及び標準製剤群では，各用量で初回投与日から血圧が有意に低下し，投与期間中は効果が持続した。最終投与終了後は両製剤群とも徐々に血圧が回復し，投与終了後に投与前値よりも血圧が高くなるようなリバウンド現象は観察されなかった。一方，試験製剤群と標準製剤群との比較では，試験期間を通じて明らかな差は認められなかった。また，試験製剤及び標準製剤ともに，投与による心拍数への影響はみられなかった。
2）SHR を用いた利尿作用の評価
SHR に試験製剤及び標準製剤を，有効成分であるロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジドとして，ロサルタンカリウム 15 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 3.75 mg/kg の用量で単回経口投与し，投与後 5 時間の蓄尿量及び尿中電解質濃度（Na＋，K＋及び Cl −）を測定した。試験群は，陰性対照群（溶媒投与群），試験製剤群及び標準製剤群の 3 群とし，各群の例数は 6 匹とした。その結果，試験製剤群及び標準製剤群では尿量及び尿中電解質量が有意に増加し，利尿作用が認められた。
3）SD 系ラットを用いた急性毒性の評価
SD 系ラットに試験製剤及び標準製剤を，有効成分であるロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジドとして，ロサルタンカリウム 100 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 25 mg/kg の用量で単回経口投与し，急性期の毒性を評価した。試験群は，陰性対照群（溶媒投与群），試験製剤群及び標準製剤群の 3群とし，各群の例数は 3 匹とした。その結果，いずれの群にも死亡は認められず，投与後の一般状態にも変化は認められなかった。体重は，両製剤ともに陰性対照群と同様に推移し，差は認められなかった。投与から 7 日後に実施した剖検では，いずれの群にも毒性所見は認められなかった。
以上より，SHR 及び SD 系ラットを用いた今回の評価において，ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠（T197T）は，プレミネントⓇ配合錠と同様の有効性及び安全性を有していることが明らかとなり，臨床においてプレミネントⓇ配合錠と同様な治療効果を発揮することが期待される。
キーワード：ロサルタンカリウム，ヒドロクロロチアジド，高血圧症，配合剤，後発医薬品

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

7（7）における安全性を確認するために，SD 系ラットをは じ め に用いた急性毒性試験を行った。

Ⓡ

プレミネント 配合錠はアンジオテンシンⅡ受容体阻害薬（ARB）であるロサルタンカリウム 50 mg

Ⅰ．材料及び試験方法とサイアザイド系利尿薬であるヒドロクロロチアジ

1．使用薬剤

ド 12.5 mg を配合した高血圧症治療薬である。ロ

試験製剤としてロサルタンカリウム・ヒドロクロサルタンカリウムは経口吸収後にその一部がカルボロチアジド錠（T197T，Meiji Seika ファルマ株式

ン酸体に代謝され，ロサルタンカリウム及びカルボ会社）を，標準製剤としてプレミネント Ⓡ 配合錠

ン酸体の両化合物がアンジオテンシンⅡ受容体のサ（MSD 株式会社）を使用した。各製剤をメノウ乳鉢ブタイプである AT1 受容体に選択的に結合し，昇及び乳棒を用いて磨砕し，溶媒を用いて懸濁液を調圧因子として作用するアンジオテンシンⅡに対して製した。溶媒は，降圧作用及び急性毒性の評価では拮抗することにより，降圧作用を示すことが知られ0.5％メチルセルロース溶液を，利尿作用の評価で1）ている 。一方，ヒドロクロロチアジドは尿細管には生理食塩液を使用した。

おけるナトリウム再吸収を抑制し，循環血液量を減2．使用動物少させることにより降圧作用を示すと考えられてい2-1．SHR（降圧作用）

1）る 。また，ヒドロクロロチアジドはその利尿作用

雄性 SHR（SHR/Izm，日本エスエルシー株式会によりレニン・アンジオテンシン系（RAS）の活性社）を 6 〜 7 日間の検疫・馴化飼育の後，11 週齢2）化を引き起こすことが知られている 。ロサルタンで試験に供した。動物は温度 22 ± 3℃，相対湿度

カリウムは RAS 活性化状態で顕著な降圧作用を示

50 ± 20％，換気回数 10 回以上 / 時，照明時間 7:00

すことが知られているため，ロサルタンカリウムと〜 19:00 の環境下で飼育し，飲料水は紫外線照射しヒドロクロロチアジドの併用投与は，各単剤投与にた山梨県北杜市公共水道水を，飼料は固型飼料 SP比べてより顕著な降圧作用を示すと考えられてい（株式会社フナバシファーム）を自由摂取させた。

3）2-2．SHR（利尿作用）

安全面においては，ヒドロクロロチアジドを単剤

雄性 SHR（SHR/Izm，日本エスエルシー株式会で使用した場合，高尿酸血症や血清カリウムの低下

社）を 7 日間の検疫・馴化飼育の後，16 週齢で試など副作用の発現が懸念されるが，ロサルタンカリ験に供した。動物は温度 23 ± 2℃，相対湿度 55 ±ウムは尿酸排泄促進作用やアルドステロン分泌低下

10％，換気回数 10 回以上 / 時，照明時間 7:00 〜作用によるカリウム上昇作用を有していることか

19:00 の環境下で飼育し，飲料水は塩素濃度 2 ppm

ら，ヒドロクロロチアジドの副作用を軽減すること前後の塩素殺菌水を，飼料は固型飼料 CRF-1（オる 。

3）が知られている 。

リエンタル酵母工業株式会社）を自由摂取させた。

したがって，ロサルタンカリウムとヒドロクロロ2-3．SD 系ラット

チアジドの合剤は有効性及び安全性の両面から合理雄性 SD 系ラット〔Crl:CD（SD），日本チャール的であり，服薬錠数の減少による服薬コンプライア

ス・リバー株式会社〕を 7 日間の検疫・馴化飼育の4）ンスの改善にも貢献することが期待されている 。

後，6 週齢で試験に供した。動物は温度 23 ± 2℃，

Meiji Seika ファルマ株式会社が開発中のロサル

相対湿度 55 ± 10％，換気回数 10 回以上 / 時，照明

タンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠（開発番号

時間 7:00 〜 19:00 の環境下で飼育し，飲料水は塩T197T；以下，試験製剤）は，先発医薬品であるプ

素濃度 2 ppm 前後の塩素殺菌水を，飼料は固型飼Ⓡ

レミネント 配合錠（以下，標準製剤）と有効成分

料 CRF-1（オリエンタル酵母工業株式会社）を自であるロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド

由摂取させた。

を同量含有する同一剤型の後発医薬品である。

3．動物倫理

本稿では，試験製剤の降圧作用及び利尿作用につSHR を用いた降圧作用の評価試験は，株式会社

いて，自然発症高血圧ラット（SHR）を用いて標シミックバイオリサーチセンターで実施した。当施

準製剤と比較検討を行った。また，両製剤の非臨床

設は AAALAC（Association for Assessment and8（8）

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

Accreditation of Laboratory Animal Care

剤群の 3 群とし，各群の例数を 6 匹とした。約 18International，国際実験動物管理公認協会）の認証

時間の絶食後，試験製剤または標準製剤をロサルタ

を 取 得 し て お り， 本 実 験 は 試 験 施 設 の IACUC

ンカリウム・ヒドロクロロチアジドとしてロサルタ（Institutional Animal Care and Use Committee， 動ンカリウム 15 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 3.75物実験審査委員会）で審査・承認された方法で実施mg/kg の用量で単回経口投与した。投与容量は 10した。さらに，Meiji Seika ファルマ株式会社「動mL/kg とし，各製剤投与後直ちに溶媒である生理物実験管理に関する指針」に従い，同社の動物実験食塩液を 15 mL/kg の容量で投与した。陰性対照群

管理委員会で審査・承認された方法で実施した。には溶媒を 25 mL/kg の容量で投与した。

利尿作用及び急性毒性の評価試験は，Meiji Seika

代謝ケージを用いて投与直後から 5 時間の蓄尿サファルマ株式会社で実施した。厚生労働省通知 科

ンプルを採取した。尿量及び尿中電解質濃度（Na＋，

発第 0601001 号（平成 18 年 6 月 1 日）「厚生労働K＋ 及び Cl − ）を測定し，各電解質の総量を算出し省の所管する実施機関における動物実験等の実施にた。

関する基本方針」を遵守し，Meiji Seika ファルマ

4-3．SD 系ラットを用いた急性毒性試験

株式会社「動物実験管理に関する指針」に従い，動体重 217 〜 236 g，6 週齢の雄性 SD 系ラットを物実験管理委員会で審査・承認された方法で実施し用いた。試験群は，陰性対照群，試験製剤群及び標た。

準製剤群の 3 群とし，各群の例数を 3 匹とした。

4．試験方法

非絶食下で，試験製剤または標準製剤をロサルタン

4-1． SHR を用いた降圧作用の評価

カリウム・ヒドロクロロチアジドとしてロサルタン

体 重 257 〜 293 g，11 週 齢 で 収 縮 期 血 圧 が 160

カ リ ウ ム 100 mg/kg・ ヒ ド ロ ク ロ ロ チ ア ジ ド 25mmHg 以上の雄性 SHR を用いた。試験群は，陰性mg/kg の用量で単回経口投与した。投与容量は 10

対照群，試験製剤の低用量群及び高用量群，並びにmL/kg とした。陰性対照群には溶媒である 0.5％メ

標準製剤の低用量群及び高用量群の合計 5 群とし，チルセルロース溶液を同様の方法で投与した。投与各群の例数を 6 匹とした。試験製剤及び標準製剤の翌日より 7 日間の休薬期間を設けた。

投与用量は，有効成分であるロサルタンカリウム・試験期間中は生死を含む一般状態観察及び体重測

ヒドロクロロチアジドとして低用量群でロサルタン定を行い，休薬最終日にイソフルラン麻酔下でラッカ リ ウ ム 5 mg/kg・ ヒ ド ロ ク ロ ロ チ ア ジ ド 1.25

トを放血安楽死させた後，剖検を行った。剖検の対mg/kg，高用量群でロサルタンカリウム 15 mg・ヒ

象臓器は脳，心臓，脾臓，肺，気管，食道，胃，小ドロクロロチアジド 3.75 mg/kg とした。投与容量

腸，大腸，膵臓，肝臓，腎臓，副腎，膀胱，精巣，は 10 mL/kg と し， 午 前 10 時 頃 に 1 日 1 回，3 日前立腺，精嚢，胸腺，甲状腺，腸間膜リンパ節，皮間反復経口投与した。陰性対照群には溶媒である膚及び大腿部骨格筋とし，肉眼的観察を行った。

0.5％メチルセルロース溶液を同様の方法で投与し5．統計学的処理た。最終投与の翌日より 5 日間の休薬期間を設け

5-1．SHR を用いた降圧作用の評価た。

収縮期血圧値及び心拍数の平均値及び標準誤差を

血 圧 及 び 心 拍 数 は， 非 観 血 自 動 血 圧 測 定 装 置算出した。各測定時点において，陰性対照群と試験（BP-98A 及び BP-98A-L，株式会社ソフトロン）を製剤の低用量群及び高用量群，並びに陰性対照群と用いて尾動脈の収縮期血圧及び心拍数を測定した。

標 準 製 剤 の 低 用 量 群 及 び 高 用 量 群 に つ い て，

測定時点は，投与期間中は投与 1 時間前（午前 9Dunnett の 多 重 比 較 検 定 を 実 施 し た。 検 定 に は時頃）
，投与 1，3 及び 6 時間後とし，休薬期間中

SAS Ⓡ 9.1.3 Windows 版を使用し，有意水準は両側は午前 9 時頃に 1 日 1 回とした。血圧及び心拍数5％とした。

測定中の SHR の保定装置は 38℃に設定した。
4-2． SHR を用いた利尿作用の評価

5-2．SHR を用いた利尿作用の評価
尿量及び尿中電解質量の平均値及び標準誤差を算

体 重 300 〜 330 g，16 週 齢 の 雄 性 SHR を 用 い出した。陰性対照群と試験製剤群間，並びに陰性対た。試験群は，陰性対照群，試験製剤群及び標準製照群と標準製剤群間で F 検定による等分散性の検診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

9（9）Systolic Blood Pressure (mmHg)

200180＊＊＊＊＊＊＊

160120＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

140＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

Vehicle control
Test formulation, Low doseStandard formulation, Low dose
Test formulation, High doseStandard formulation, High dose＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

Administration

Day 3Day 4Day 5Day 7Day 8Day 1Day 2Day 6100
−6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 132 138 144 150 156 162 168 174
Time after ﬁrst administration (hr)Figure 1Eﬀect of Losartan potassium・Hydrochlorothiazide on systolic blood pressure (SBP) in SHR
Each value represents the mean ± SE (n=6).
SBP was analyzed using Dunnettʼs test between vehicle control group and test formulation groups or standard
formulation groups at the same time points.
P < 0.05 (two-tail) was considered statistically signiﬁcant; *P < 0.05 and **P < 0.01 vs vehicle control group
Dosage: Low dose, Losartan potassium 5 mg/kg・Hydrochlorothiazide 1.25 mg/kg;
High dose, Losartan potassium 15 mg/kg・Hydrochlorothiazide 3.75 mg/kg

Heart Rate (beats/min)

450
Vehicle control
Test formulation, Low doseStandard formulation, Low dose
Test formulation, High doseStandard formulation, High dose

400

350Administration
Day 3Day 4Day 5Day 7Day 8Day 6Day 1Day 2300
−6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 126 132 138 144 150 156 162 168 174
Time after ﬁrst administration (hr)Figure 2Eﬀect of Losartan potassium・Hydrochlorothiazide on heart rate in SHR
Each value represents the mean ± SE (n=6).
No signiﬁcant diﬀerences were noted from vehicle control group by Dunnettʼs test.
Dosage: Low dose, Losartan potassium 5 mg/kg・Hydrochlorothiazide 1.25 mg/kg;
High dose, Losartan potassium 15 mg/kg・Hydrochlorothiazide 3.75 mg/kg定を行い，等分散の場合は Student の t 検定を，非5-3．SD 系ラットを用いた急性毒性試験

等分散の場合は Aspin-Welch の t 検定を実施した。

体重の平均値及び標準誤差を算出した。各測定時検定には EXSAS Ver.8.0（株式会社アームシステッ

点において，陰性対照群と試験製剤群間，並びに陰クス）を使用し，有意水準は両側 5％とした。

性対照群と標準製剤群間で Student の t 検定を実施

10 （10）

診療と新薬・第 51 巻Na+Urine volume(mL)
10.0＊＊＊ ＊＊＊第 1 号（2014 年 1 月）

Cl −K+(µEq)
1500(µEq)
400＊＊＊＊＊＊(µEq)1500＊8.0＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊3001000

1000

6.02004.0500500
100

2.00.0Figure 300Vehicle control
Test formulation
Standard formulation

0Eﬀect of Losartan potassium・Hydrochlorothiazide on urinary volume and electrolyte excretion in SHR
Each value represents the mean ± SE (n=6).
Each parameter was analyzed using Student t-test or Aspin-Welch test after F-test for homoscedasticity.
P < 0.05 (two-tail) was considered statistically signiﬁcant; *P < 0.05 and ***P < 0.001 vs vehicle control group
Dosage: Losartan potassium 15 mg/kg・Hydrochlorothiazide 3.75 mg/kg

Table 1 Clinical observation in SD rats treated with Losartan potassium · Hydrochlorothiazide
DayDay 1
GroupFindings

PreIA

1 hr

2 hr

6 hr

2

34

5678Vehicle control

n33333333

3

3

33(0.5% MC)

No remarkable changes

333333333333

n333333333333

No remarkable changes

333333333333n333333333333No remarkable changes

333333333333

Test formulation

Standard formulation

IA, Immediately after administration; n, number of animals
Dosage: Losartan potassium 100 mg/kg ･ Hydrochlorothiazide 25 mg/kg

した。検定には EXSAS Ver.8.0（株式会社アームシステックス）を使用し，有意水準は両側 5％とした。

Table 2 Body weight change in SD rats treated with
Losartan potassium · Hydrochlorothiazide
GroupⅡ．結果1．SHR を用いた降圧作用の評価
試験製剤群及び標準製剤群の血圧は，いずれの用量においても，初回投与後から陰性対照群に比べて低値を示し，有意差が認められた（Figure 1）。高用量群では，投与期間中はすべての測定時点においBody weight (g)
Day 1

Day 4

Day 8

Vehicle control(0.5% MC)

228 ± 5257 ± 4285 ± 5

Test formulation

225 ± 4254 ± 3290 ± 4Standard formulation

224 ± 4253 ± 5291 ± 4Each value represents the mean ± SE (n=3).
Dosage: Losartan potassium 100 mg/kg ･ Hydrochlorothiazide
25 mg/kgて有意差がみられ，血圧の低下は低用量群に比べてより顕著であった。また，いずれの用量においてもずれの用量においても，すべての測定時点で陰性対最終投与終了後は徐々に血圧が回復した。試験製剤

照群と有意差はみられず，両製剤とも投与による心群及び標準製剤群の比較では，本試験期間を通じて拍数への影響は認められなかった（Figure 2）。

明らかな差は認められなかった。
また，試験製剤群及び標準製剤群の心拍数は，い2．SHR を用いた利尿作用の評価
試験製剤群及び標準製剤群では，陰性対照群に比診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

11 （11）

べて尿量及び尿中電解質量（Na＋，K＋及び Cl −）がとが明らかとなっている 3）。本稿においても，試験有意に増加した（Figure 3）。試験製剤群及び標準製剤及び標準製剤の両剤でリバウンド現象は認めら

製剤群の比較では，明らかな差は認められなかっれなかった。一方，試験製剤と標準製剤の比較でた。

は，試験期間を通じて同様の血圧の推移をたどっ

3．SD 系ラットを用いた急性毒性の評価た。また，試験製剤及び標準製剤ともに，心拍数へいずれの群にも，投与日から剖検日まで死亡は認の影響はみられなかった。

め ら れ ず， 一 般 状 態 の 異 常 も 認 め ら れ な か っ た

SHR に試験製剤及び標準製剤をロサルタンカリ（Table 1）。体重は試験製剤群及び標準製剤群ともウム 15 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 3.75 mg/kgに，陰性対照群と同様に推移し，試験製剤群と標準の用量で経口投与し，投与後 5 時間の蓄尿量及び尿製剤群の間に有意差は認められなかった（Table中電解質濃度（Na＋，K＋及び Cl −）を測定した。そ2）。剖検において，いずれの群にも毒性所見は認めの結果，両製剤群ともに尿量及び尿中電解質量が有られなかった。

意に増加し，同程度の利尿作用が認められた。
Ⅲ．考察SD 系ラットに試験製剤及び標準製剤をロサルタ
ンカリウム 100 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 25

Meiji Seika ファルマ株式会社が開発中のロサルmg/kg の用量で経口投与し，一般状態観察，体重タンカリウム・ヒドロクロロチアジド錠（T197T）測定及び剖検を行った。その結果，一般状態に変化

は，選択的 AT1 受容体ブロッカーであるロサルタはなく，体重の推移及び剖検に異常は認められなンカリウムとサイアザイド系利尿薬であるヒドロク

かった。なお，本試験の投与用量であるロサルタンロロチアジドとの配合剤であり，高血圧症治療薬でカ リ ウ ム 100 mg/kg・ ヒ ド ロ ク ロ ロ チ ア ジ ド 25

Ⓡあるプレミネント 配合錠（MSD 株式会社）の後mg/kg は，成人の体重を 60 kg として換算した場

発医薬品である。後発医薬品は，「後発医薬品の生合，ロサルタンカリウム 6000 mg・ヒドロクロロチ

物学的同等性試験ガイドライン」に従い製剤評価

アジド 1500 mg（ ＝ ロサルタンカリウム 100 mg/（溶出試験及びヒトでの生物学的同等性試験）を実kg×60 kg，ヒドロクロロチアジド 25 mg/kg×60施し，先発医薬品と同等であることが認められ，製kg）となり，プレミネント Ⓡ配合錠の臨床での 1 日造販売承認される医薬品である。さらに，後発医薬用量（ロサルタンカリウム 50 mg・ヒドロクロロチ品はこれら承認申請に必要なデータの他に，可能なアジド 12.5 mg 1））の 120 倍の用量であった。

限り品質や治療効果，副作用に関する情報提供が必以上より，ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチ要と考えられる。本稿では試験製剤が非臨床においアジド錠（T197T）は，プレミネント Ⓡ配合錠と同て先発品と同様の有効性及び安全性を示すか検討し程度の有効性及び安全性を有していることが明らかた。有効性評価として SHR を用いた降圧効果及びとなり，臨床においてプレミネント Ⓡ配合錠と同様利尿効果の評価を行い，安全性評価として SD 系な治療効果を発揮することが期待される。

ラットを用いた急性毒性の評価を行った。
SHR に試験製剤及び標準製剤をロサルタンカリ
ウム 5 mg/kg・ヒドロクロロチアジド 1.25 mg/kg

参 考 文 献1）プレミネントⓇ配合錠，添付文書，MSD 株式会社
2）Lijnen P, Fagard R, Staessen J, et al: Eﬀect of chronic

及びロサルタンカリウム 15 mg/kg・ヒドロクロロ

diuretic treatment on the plasma renin-angiotensin-

チアジド 3.75 mg/kg の 2 用量で 1 日 1 回，3 日間

aldosterone system in essential hypertension. Br J Clin

反復経口投与し，血圧及び心拍数を測定した。初回

Pharmaco 12: 387-92, 1981

投与から血圧が有意に低下した。投与期間中は効果が持続し，最終投与終了後は両製剤群とも徐々に血

3）藤原豊博：ロサルタンカリウム / ヒドロクロロチアジド合錠（プレミネント TM 錠）の基礎と臨床．薬理と治療 35：841-57, 2007

圧が回復した。ロサルタンカリウムは SHR を用い

4）森次幸男：新薬の紹介 持続性 ARB/ 利尿薬合剤ロサル

た評価において，投与終了後に投与前値よりも血圧タンカリウム / ヒドロクロロチアジド（プレミネント TMが高くなるようなリバウンド現象が観察されないこ錠）．日本病院薬剤師会雑誌 43：250-1, 2007