原著論文

診療と新薬 2018; 55: 833-851

献血グロベニン-I 静注用
川崎病 製造販売後調査結果：

診療と新薬 Web

安全性，有効性および治療の実施状況について

日本製薬株式会社 信頼性保証部 医薬学術グループ

荒川 真
● 要旨
「川崎病の急性期（重症であり，冠動脈障害の発生の危険がある場合）」に献血グロベニン -I
静注用が投与された患者を対象として，2014 年 12 月〜 2017 年 3 月に自主的な製造販売後調査を実施し，本剤の安全性，有効性および川崎病治療の実施状況について調査した。
本調査において 158 医療機関から 1,471 例を収集し，1,467 例を安全性評価対象症例，1,422
例を有効性評価対象症例として評価した。
安全性評価対象症例における副作用発現率は 4.57％（67/1,467 例，88 件）であった。重篤な副作用発現率は 0.55％（8 例 /1,467 例，10 件）であり，その種類は，アナフィラキシー反応が2 件，低ナトリウム血症，無菌性髄膜炎，房室ブロック，心膜炎，洞性不整脈，胸水，好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（薬剤誘発性過敏症症候群），血圧低下が各 1 件であった。
有効性評価対象症例のうち本剤投与開始 30 日後（または 30 日以内の退院時）の「冠動脈病変の発生率」が評価できた 1,215 例における発生率は 1.65％（20/1,215 例）であり，巨大瘤の発生はなかった。また，本剤投与前の冠動脈所見にかかわらず，「冠動脈病変の残存率」が評価
できた 1,451 例における残存率は 2.69％（39/1,451 例）で，巨大瘤の残存率は 0.07％（1/1,451
例）であった。
有効性評価対象症例において各治療 Line の本剤投与開始から 48 時間以内に解熱した症例の割合を治療 Line 別に評価したところ，1st Line 治療は 78.1％（1,076/1,378 例），2nd Line 治療
は 77.1％（175/227 例），3rd Line 治療は 80.0％（8/10 例）であり，治療 Line にかかわらず約
8 割の症例で解熱が得られた。
本調査における副作用発現率，冠動脈病変の発生率および残存率，48 時間以内の解熱率は，いずれも日本製薬株式会社が過去に報告した川崎病の調査結果報告 1）〜 3）と大きな差はなく，現在の治療環境において本剤の安全性，有効性が確認できた。

グロブリン製剤（以下，「IVIG」という）の投与が開始されることが望ましいとされる 5）。

Ⅰ．は じ め に

IVIG である献血グロベニン -I 静注用（承認当時
4）

川崎病は 1967 年に本邦の川崎 により初めて報「本の製剤名は献血グロベニン -I- ニチヤク：以下，

告された，乳幼児に好発する中型サイズの動脈を主剤」という）は，1993 年に臨床試験（治験）の結とした全身性の血管炎症候群である。川崎病の急性果に基づき，「川崎病の急性期（重症であり，冠動期における治療目的は，冠動脈病変（CAL）の発症

脈障害の発生の危険がある場合）」の効能・効果を頻度を最小限にするために 急性期の強い炎症反応「200 mg/kg/ 日，5 日間，適宜増減」の用法・用量を可能な限り早期に終息させる ことであり，汎冠で取得した。その後，日本小児循環器学会から厚生状動脈炎が始まる前の第 7 病日以前に静注用人免疫省（ 現： 厚 生 労 働 省 ） に 宛 て た 要 望 書 を 受 け，

2

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第 11 号（2018 年 11 月）

2003 年に本剤を含む IVIG 4 製剤は「2 g/kg 単回投以内の退院）までとし，患者背景，本剤投与状況，

与，適宜減量」の用法・用量の追加承認を取得し本剤以外の川崎病治療の実施状況，体温，発熱およた。

び解熱の状況，冠動脈所見，有害事象について調査

同 2003 年に日本小児循環器学会学術委員会からした。

「急性期川崎病（KD）の治療ガイドライン」の初版 6） が公表され，2012 年には「川崎病急性期治療
5）4．評価方法のガイドライン（平成 24 年改訂版）」 が公表され1）安全性（副作用）た。

安全性評価対象症例を対象に，観察期間中に発現

改訂版の川崎病急性期治療のガイドラインでは国した副作用について種類，重篤性，器官分類別に頻内外で集積されたエビデンスに基づき，川崎病の診度集計を行った。また，患者背景要因別の副作用発断，IVIG 不応例への対処，従来の治療法に加え，現率について集計し，安全性に影響を与えると考え

オフラベルも含む新規の治療法が取り上げられ，そられる要因についても評価した。重篤な副作用につれらの治療アルゴリズムが治療 Line（1st Line 治

いては，本剤投与方法，発現時期，本剤投与への対療，2nd Line 治療，3rd Line 治療）やリスク別にま処（中止，継続等），副作用に対する他の処置，転とめられた。

帰についてまとめた。

その後，改訂版の川崎病急性期治療のガイドライ

2）有 効 性ンの公表から 2 年が経過し，ガイドラインに沿った有効性評価対象症例を対象に，「冠動脈病変の発新たな治療戦略の中での本剤の安全性，有効性およ

生率」および「治療 Line 別の解熱率」について評

び川崎病治療の実施状況を把握する必要があると考価した。

え，日本製薬株式会社は 2014 年 12 月より約 2 年⑴ 冠動脈病変に基づく評価（冠動脈病変の発生率）

間の自主的な製造販売後調査を行うこととした。

有効性評価対象症例のうち本剤投与前に冠動脈病
変がない症例を対象に，本剤投与開始 30 日後（まⅡ．調査対象および方法

たは 30 日以内の退院時）時点の冠動脈病変が発生した症例の割合（発生率）について評価した。ま

1．調査対象患者

た，患者背景要因別に冠動脈病変の発生率を集計

本剤の効能・効果である「川崎病の急性期（重症し，冠動脈病変の発生に影響を与えると考えられるであり，冠動脈障害の発生の危険がある場合）」に要因についても評価した。

本剤が投与された患者を対象とした。

【急性期冠動脈瘤の分類 7）】

本剤の用法・用量は次のとおりである。
「通常，① 小動脈瘤（ANs）または拡大（Dil）：

1 日に人免疫グロブリン G として 200 mg（4 mL）

・内径 4 mm 以下の局所性拡大所見を有するもの/kg 体重を 5 日間点滴静注又は直接静注，若しくは・年長児（5 歳以上）で周辺冠動脈内径の 1.5 倍

2,000 mg（40 mL）/kg 体重を 1 回点滴静注する。

未満のもの

なお，年齢及び症状に応じて 5 日間投与の場合は適② 中等瘤（ANm）：

宜増減，1 回投与の場合は適宜減量する。」

・4 mm ＜ 内径 ≦ 8 mm
・年長児（5 歳以上）で周辺冠動脈内径の 1.5 倍

2．調査方法本調査は FAX を利用した中央登録方式（登録期から 4 倍のもの③ 巨大瘤（ANl）：

限は本剤投与開始から 5 日後まで）を用い，症例登・8 mm ＜ 内径

録期間 2014 年 12 月〜 2016 年 9 月，調査期間 2014

・年長児（5 歳以上）で周辺冠動脈内径の 4 倍を

年 12 月〜 2017 年 3 月の期間に実施した。

超えるもの⑵ 解熱に基づく評価（解熱率）

3．観察期間および調査項目
観察期間は本剤投与開始 30 日後（または 30 日

有効性評価対象症例のうち本剤投与前に発熱（体温 37.5 ℃ 以 上 ） の あ っ た 症 例 を 対 象 に， 各 治 療

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第 11 号（2018 年 11 月）

3 （835）

Line の本剤投与開始から 48 時間以内に解熱した症

熱率」が評価できなかった症例，副作用による中止例の割合（解熱率）を評価した。なお，2nd Lineのため本剤の予定投与量を投与できなかった症例を治療および 3rd Line 治療については，1st Line 治療

除いた 1,422 例を評価した。川崎病治療（本剤以外の解熱率が評価できた症例のうち，2nd Line 治療，の治療薬も含む）の実施状況については，安全性評

3rd Line 治療に本剤が投与された症例を対象に，価対象症例 1,467 例を対象とし，本剤投与の有無に各々の解熱率について評価した。また，1st Line 治

か か わ ら ず， 治 療 Line 別（1st Line 治 療：1,467

療においては患者背景要因別の解熱率を集計し，解例，2nd Line 治療：356 例，3rd Line 治療：72 例）

熱に影響を与えると考えられる要因についても評価に集計を行った。

した。なお，本調査では「解熱した症例」を本剤投与「開始時点」から 48 時間（2 日）以内 ※に解熱し2．患者背景［表 1］

た症例と定義した。

1）性※：IVIG 不応例の定義は，初回 IVIG 投与「終了時点」から
24 時間以内に解熱が得られない症例である。また，本剤

別「 男 児 」 が 847 例（57.7 ％），「 女 児 」 が 620 例（42.3％）と，男児の方が多かった。

2 g/kg 単回投与の投与開始から終了までにはおおよそ 12）月日を要する。そのため，「終了時点から 24 時間」に「本「 ≦ 12 ヵ月」が 301 例（20.5％），「12 ヵ月 ＜ ≦剤投与時間の 24 時間」を加えて，本剤投与「開始時点から 48 時間以内」と設定した。

【解熱の定義】

齢

36 ヵ月」が 610 例（41.6％），「36 ヵ月 ＜ 」が 556
例（37.9％）であり，最年少は 1 ヵ月，最年長は15 歳であった。

37.5℃未満が 24 時間以上継続した場合。解熱ポ
イントは解熱したと判断しえた 24 時間前の時点。

3）初発・再発「 初 発 」 は 1,391 例（94.8 ％），「 再 発 」 は 76 例

3）川崎病治療の実施状況（5.2％）であった。再発の回数は 1 回が 61 例，2

安全性評価対象症例を対象に，本剤投与の有無に回が 11 例，3 回以上が 4 例であった。

か か わ ら ず， 治 療 Line（1st Line 治 療，2nd Line4）罹病期間（治療開始病日）

治療，3rd Line 治療）別に川崎病の治療の実施割合

本剤投与開始日が川崎病の発症から「4 病日以について集計した。また，本剤が 1st Line 治療お前」の症例は 486 例（33.1％），「5 病日以降，7 病

よび 2nd Line 治療に使用された症例においては，

日以前」は 882 例（60.1％）と，ほとんどの症例で1st Line 治療の本剤投与開始から 2nd Line 治療のは汎冠状動脈炎が始まるとされる第 8 病日 5）より前

本剤投与開始までの投与間隔（「2nd Line 治療の本の第 7 病日以前に本剤の投与が開始されていた。本剤投与開始日時」−「1st Line 治療の本剤投与開始

剤投与開始が「8 病日以降」の症例は 99 例（6.7

日時」）について集計した。

％）であり，最長は 35 日であった。
5）川崎病の主要症状

Ⅲ．結果および考察

川崎病の主要症状のうち「5 項目以上（定形例）」に該当した症例は 1,181 例（80.5％），「4 項目以下

1．症例構成［図 1］（不全型：不定形例を含む）」は 286 例（19.5％）で調査期間 2014 年 12 月から 2017 年 3 月の約 2 年あった。「4 項目以下」の 286 例のうち本剤投与前間に，158 医療機関から 1,471 例の症例（調査票）に冠動脈病変（拡大を含む）を認めた症例（不定形を収集した。安全性評価対象症例は，全収集症例例）は 24 例（1.6％）であった。

1,471 例から契約期間外，登録期間外，適応外疾患

該当した主要症状別の症例数は，「5 日以上続くの症例を除いた 1,467 例を評価した。また，有効性

発熱」が 1,339 例（91.3％），「両側眼球結膜の充評価対象症例は，安全性評価対象症例のうち 1st血 」 が 1,318 例（89.8 ％），「 口 唇， 口 腔 所 見 」 がLine 治療時に本剤の投与がない症例，1st Line 治療

1,316 例（89.7％），「不定形発疹」が 1,263 例（86.1

期間中に他社 IVIG も投与された症例（他剤併用），％），「四肢末端の変化」が 1,226 例（83.6％），「非「冠動脈病変の発生率」および「1st Line 治療の解化膿性頸部リンパ節腫脹」が 1,042 例（71.0％）で

4

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診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）［158 医療機関から収集］

全収集症例：1,471 例

安全性評価対象症例から除外

例数

契約期間外

1例

登録期間外

2例

適応外疾患 注 1）

1例
4 例 注 2）

計

注 1）本剤投与後に川崎病以外の疾患であることが判明した（疾患の詳細不明）。
注 2）安全性評価対象症例から除外した 4 例において有害事象は認めなかった。

安全性評価対象症例：1,467 例
2nd Line 治療実施症例：356 例
3rd Line 治療実施症例： 72 例
有効性評価対象症例から除外

例数

1st Line 治療に本剤投与なし
1st Line 治療期間中に他社 IVIG も投与

21 例

冠動脈病変 注 3）および1st Line 治療の解熱効果 注 4）の評価不能
副作用による中止 注 5）
計

2例
15 例
7例
45 例

注 3）本剤投与前後の冠動脈所見不明または投与前冠動脈病変ありの症例
注 4）本剤投与前後の体温不明または投与前発熱なしの症例
注 5）副作用による中止のため本剤予定投与量を投与できなかった症例

有効性評価対象症例：1,422 例

解熱に基づく評価対象症例から除外

例数

207 例

1st Line 治療の解熱効果のみ評価不能 注 4）

44 例

207 例

計

44 例

冠動脈病変に基づく
評価対象症例から除外

例数

冠動脈病変のみ評価不能 注 3）計

冠動脈病変に基づく評価対象症例：
1,215 例

解熱に基づく評価対象症例（1st Line 治療）：1,378 例

解熱に基づく評価対象症例（2nd Line 治療）：227 例 注 6）
注 6）1,378 例のうち 2nd Line 治療に本剤が使用され（期間中に他社 IVIG 投与なし），かつ投与前後の体温の評価ができた症例

解熱に基づく評価対象症例（3rd Line 治療）：10 例 注 7）
注 7）227 例のうち 3rd Line 治療に本剤が使用され（期間中に他社 IVIG 投与なし），かつ投与前後の体温の評価ができた症例

図1

症例構成

診療と新薬・第 55 巻

表1

第 11 号（2018 年 11 月）

患者背景

背景要因
性別

月齢

症例数（内訳）（％）
男女（

最年少：1 ヵ月
最年長：15 歳

847 （57.7）
620 （42.3）≦ 12 ヵ月
12 ヵ月 ＜36 ヵ月 ＜）5 （837）≦ 36 ヵ月301 （20.5）
610 （41.6）
556 （37.9）

初発・再発

初発
再発

罹病期間（治療開始病日）（最長：35 日）

4 病日以前
5 病日以降，7 病日以前
8 病日以降川崎病の主要症状（該当項目数）

5 項目以上4 項目以下1,181 （80.5）
286 （19.5）

5 日以上続く発熱

無有128 （ 8.7）
1,339 （91.3）

両側眼球結膜の充血

無有149 （10.2）
1,318 （89.8）

口唇，口腔所見

無有151 （10.3）
1,316 （89.7）

不定形発疹

無
有

204 （13.9）
1,263 （86.1）

四肢末端の変化無有241 （16.4）
1,226 （83.6）

急性期における非化膿性頸部リンパ節腫脹無有425 （29.0）
1,042 （71.0）

高リスク（5 点以上）
低リスク（4 点以下）

422 （29.4）
1,015 （70.6）

群馬大学（小林ら）のスコア 注 1）

1,391 （94.8）
76 （ 5.2）
486 （33.1）
882 （60.1）
99 （ 6.7）

血清 Na 注 2）

133 mmol/L 以下
133 mmol/L 超

509 （34.7）
957 （65.3）

治療開始（診断）病日

4 病日以前
5 病日以降486 （33.1）
981 （66.9）

AST

100 IU/L 以上
100 IU/L 未満

333 （22.7）
1,134 （77.3）

好中球比率 注 3）

80％以上
80％未満

407 （28.3）
1,031 （71.7）

CRP

10 mg/dL 以上
10 mg/dL 未満

437 （29.8）
1,030 （70.2）

血小板数

30.0×104/mm3 以下
30.0×104/mm3 超

月齢

12 ヵ月以下
12 ヵ月超301 （20.5）
1,166 （79.5）

正常異常1,240 （96.5）
45 （ 3.5）

本剤投与前の冠動脈所見 注 4）

小動脈瘤または拡大
中等瘤
巨大瘤

531 （36.2）
936 （63.8）

41 （ 3.2）
4 （ 0.3）0 （ 0.0）

基礎疾患・合併症 注 5）

無有1,342 （91.5）
124 （ 8.5）

肝疾患

無
有

1,458 （99.5）
8 （ 0.5）

腎疾患

無有1,460 （99.6）
6 （ 0.4）

心疾患

無有1,448 （98.8）
18 （ 1.2）

その他

無
有

1,370 （93.5）
96 （ 6.5）

アレルギー歴 注 6）

無有1,321 （91.3）
126 （ 8.7）

計
注 1）スコア算出不能の 30 例を除く 注 2）不明の 1 例を除く 注 3）不明の 29 例を除く
注 4）不明の 182 例を除く 注 5）不明の 1 例を除く 注 6）不明の 20 例を除く

1,467 （100.0）

6

（838）

診療と新薬・第 55 巻

表2

第 11 号（2018 年 11 月）

副作用の種類別の発現状況

調査症例数

1,467

副作用等の発現症例数（［］内は重篤）

67［8副作用等の発現件数（［］内は重篤）

88

［

10

］

副作用等の発現症例率（［］内は重篤）

4.57％

［

0.55％

］

副作用等の種類

症例数 ･ 件数（％）［

］

］内は重篤

代謝および栄養障害

1 （0.07）［ 1 （0.07）］＊ 低ナトリウム血症

1 （0.07）［ 1 （0.07）］

神経系障害

11 （0.75）［ 1 （0.07）］

6 （0.41）1 （0.07）4 （0.27）［ 1 （0.07）］

頭痛
感覚鈍麻
無菌性髄膜炎痙攣発作

1 （0.07）

心臓障害

4 （0.27）［ 2 （0.14）］＊ 房室ブロック
チアノーゼ
＊ 心膜炎
＊ 洞性不整脈
頻脈

1 （0.07）1 （0.07）1 （0.07）1 （0.07）1 （0.07）［ 1 （0.07）］

血管障害

4 （0.27）［ 2 （0.14）］

アナフィラキシー反応
高血圧

3 （0.20）
2 （0.14）［ 2 （0.14）］［ 1 （0.07）］［ 1 （0.07）］

呼吸器，胸郭および縦隔障害

1 （0.07）［ 1 （0.07）］＊ 胸水

1 （0.07）［ 1 （0.07）］

胃腸障害

8 （0.55）

下痢悪心＊ 急性膵炎嘔吐

1 （0.07）1 （0.07）1 （0.07）6 （0.41）肝胆道系障害7 （0.48）

肝機能異常
肝障害

5 （0.34）
2 （0.14）

皮膚および皮下組織障害

19 （1.30）［ 1 （0.07）］

剥脱性皮膚炎
湿疹
紅斑
そう痒症
発疹
蕁麻疹
全身性そう痒症＊ 好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応

1 （0.07）1 （0.07）1 （0.07）2 （0.14）10 （0.68）
3 （0.20）
1 （0.07）1 （0.07）［ 1 （0.07）］

筋骨格系および結合組織障害

1 （0.07）

四肢痛
一般・全身障害および投与部位の状態
胸部不快感
悪寒
高熱
低体温
発熱

1 （0.07）14 （0.95）
1 （0.07）3 （0.20）
1 （0.07）3 （0.20）
7 （0.48）

臨床検査

11 （0.75）＊ アミラーゼ増加
血中クレアチンホスホキナーゼ増加
血圧低下
肝機能検査異常
好中球数減少酸素飽和度低下
血小板数減少白血球数減少1 （0.07）1 （0.07）4 （0.27）
1 （0.07）2 （0.14）1 （0.07）1 （0.07）1 （0.07）＊：使用上の注意等から予測することができない（未知の）副作用等［ 1 （0.07）］［ 1 （0.07）］

MedDRA/J Version（20.0）

診療と新薬・第 55 巻

表3
副作用名

第 11 号（2018 年 11 月）

7 （839）

重篤な副作用の概要
発現時期

性別

月齢

本剤投与方法

症例 1 低ナトリウム血症

男≦ 12 ヵ月2.20 g/kg（1st Line）

5 日後※

塩化ナトリウム内服

軽快

症例 2 無菌性髄膜炎

男36 ヵ月 ＜1.96 g/kg（1st Line）

投与初日
（中止）

マルトース加乳酸リンゲル液点滴静注回復

男

36 ヵ月 ＜2.05 g/kg（1st Line）

3 日後※

無

男

36 ヵ月 ＜2.06 g/kg（1st Line）

1 日後※

フロセミド，スピロノラクトン

症例 5 アナフィラキシー反応

女≦ 12 ヵ月

症例 6 アナフィラキシー反応

女

12 ヵ月 ＜≦ 36 ヵ月

好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応男

12 ヵ月 ＜3.64 g/kg≦ 36 ヵ月 （1st および 2nd Line）

男

症例 3

症例 4

症例 7

洞性不整脈
房室ブロック
心膜炎
胸水症例 8 血圧低下

他の処置（本剤処置）

0.11 g/kg

投与初日（1st Line）（中止）

0.13 g/kg（1st Line）

転帰

回復
回復
回復
回復

アドレナリン

回復

投与初日
（中止）

クロルフェニラミンマレイン酸塩，
プレドニゾロン，酸素投与，輸液負荷

回復

7 日後※

無

軽快

12 ヵ月 ＜3.83 g/kg
1 日後
無注）≦ 36 ヵ月 （1st および 2nd Line）（減量 / 減速）

回復※：本剤投与終了後に副作用が発現
注）1st Line 治療の本剤投与中に同症状を認めたため減量 / 減速しつつ予定量の投与を完遂した。2 日後の再燃に対して本剤が再投与されたが同症状は認めなかった。

あった。

4 例（0.3％）であり，「巨大瘤」を認めた症例はな

6）群馬大学（小林ら）のスコア（算出不能の 30
例を除く）

かった。
汎冠動脈炎が始まるとされる 8 日以降に本剤によ本剤投与前の群馬大学（小林ら）のスコアは「高る治療が開始された症例の割合は，本剤投与前の冠リスク（5 点以上）」が 422 例（29.4％），「低リス

動脈所見の「異常なし」の症例で 5.2％（65/1,240

ク（4 点以下）」が 1,015 例（70.6％）であった。

例），「小動脈瘤または拡大」で 31.7％（13/41 例），

群馬大学（小林ら）のスコアの項目別で加点の条「中等瘤」で 75.0％（3/4 例）であり，本剤投与前件に該当した症例数は「血清 Na」の「133 mmol/Lの時点で冠動脈病変を合併した症例では本剤による以下」が 509 例（34.7％），「治療開始（診断）病治療開始が遅い症例の割合が高かった（表中に記載

日」の「4 病日以前」が 486 例（33.1％），「AST」なし）。なお，「中等瘤」を認めた 4 例の治療開始病の「100 IU/L 以上 」 が 333 例（22.7 ％），「好中球

日は各々 7 日，10 日，15 日，21 日であった。

比率」の「80％以上」が 407 例（28.3％），「CRP」

8）基礎疾患・合併症（不明の 1 例を除く）の「10 mg/dL 以上」が 437 例（29.8％），「血小板基礎疾患・合併症が「有」の症例は 124 例（8.5

4

3，
数」の「30.0×10 /mm 以下」が 531 例（36.2％）％）であった。疾患の内訳では，「肝疾患」が「有」「 月 齢 」 の「12 ヵ 月 以 下 」 が 301 例（20.5 ％） での症例は 8 例（0.5％），「腎疾患」が 6 例（0.4％），

あった。

「心疾患」が 18 例（1.2％）であった。また，肝・

7）本剤投与前の冠動脈所見（不明の 182 例を除く）
本剤投与前の冠動脈所見で「異常」を認めた症例

腎・心疾患以外の「その他」の疾患が「有」の症例は 96 例（6.5％）であり，主に感染症（疑いも含む），喘息等のアレルギー性疾患などであった。

は 45 例（3.5％）であり，残りの 1,240 例（96.5％）

9）アレルギー歴（不明の 20 例を除く）

では異常を認めなかった。冠動脈病変の内訳は「小アレルギー歴が「有」の症例は 126 例（8.7％）

動脈瘤または拡大」が 41 例（3.2％），「中等瘤」が

であった。

8

（840）

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

表 4 患者背景要因別の副作用発現状況
症例数

副作用発現
症例率（例数）

検定結果

847
620

5.55％ （47）
3.23％ （20）P ＝ 0.042
P ＜ 0.05

301
610
556

4.65％ （14）2.62％ （16）
6.65％ （37）P ＝ 0.004
P ＜ 0.01

1,391
76

4.53％ （63）
5.26％ （ 4）P ＝ 0.775
n.s.

486
882
99

4.73％ （23）
4.08％ （36）
8.08％ （ 8）P ＝ 0.191
n.s.

5 項目以上4 項目以下1,181
286

4.74％ （56）
3.85％ （11）P ＝ 0.636
n.s.

F

高リスク（5 点以上）
低リスク（4 点以下）

422
1,015

5.21％ （22）
4.43％ （45）P ＝ 0.583
n.s.

F

正常
異常

1,240
45

4.11％ （51）
8.89％ （ 4）P ＝ 0.122
n.s.

F

無
有

1,342
124

4.32％ （58）
7.26％ （ 9）P ＝ 0.171
n.s.

F

肝疾患

無
有

1,458
8

4.60％ （67）
0.00％ （ 0）

P ＝ 1.000
n.s.

F

腎疾患

無

1,460

4.59％ （67）P ＝ 1.000

有6

0.00％ （ 0）

n.s.

心疾患

無
有

1,448
18

4.49％ （65）11.11％ （ 2）P ＝ 0.197
n.s.

Fアレルギー歴 注 4）

無
有

1,321
126

4.16％ （55）
9.52％ （12）P ＝ 0.012
P ＜ 0.05

F

29
1,413
4

24.14％ （ 7）4.18％ （59）
0.00％ （ 0）

P ＝ 0.001
P ＜ 0.01

2.0 g/kg×1 回
1.0 g/kg×1 回
1.0 g/kg×2 回
その他

1,384
22
38
2

4.48％ （62）
4.55％ （ 1）7.89％ （ 3）
0.00％ （ 0）

P ＝ 0.610
n.s.

＜ 1.5 g/kg
1.5 g/kg ≦2.5 g/kg ≦3.5 g/kg ≦4.5 g/kg ≦

27
1,164
52
209
14

25.93％ （ 7）3.69％ （43）
7.69％ （ 4）
5.26％ （11）14.29％ （ 2）

P ＜ 0.001
P ＜ 0.01

背景要因
性別

男
女

月齢 最年少：1 ヵ月
最年長：15 歳（≦ 12 ヵ月
12 ヵ月 ＜36 ヵ月 ＜）≦ 36 ヵ月

初発・再発

初発
再発

罹病期間（治療開始病日）（最長：35 日）

4 病日以前
5 病日以降，7 病日以前
8 病日以降川崎病の主要症状（該当項目数）
群馬大学（小林ら）のスコア

注 1）

本剤投与前の冠動脈所見 注 2）
基礎疾患・合併症

注 3）

1st Line 治療の本剤投与量

注 5）

最小：0.005 g/kg
最大：2.5 g/kg（）

1st Line 治療の本剤投与方法 注 5）

本剤の総投与量 注 6）
最小：0.005 g/kg
（1st 〜 3rd Line 治療の合計） 最大：6.7 g/kg（）

＜ 1.5 g/kg
1.5 g/kg ≦2.5 g/kg ≦＜ 2.5 g/kg

＜ 2.5 g/kg
＜ 3.5 g/kg
＜ 4.5 g/kg

F

χ2

F

χ2

F

F

χ2

χ2

併用薬︵本剤と同日に使用された薬剤︶

アスピリン

無
有

221
1,246

3.17％ （ 7）
4.82％ （60）P ＝ 0.381
n.s.

F

アスピリン以外の抗血小板薬

無
有

1,269
198

4.57％ （58）
4.55％ （ 9）P ＝ 1.000n.s.

F

抗凝固薬または血栓溶解薬

無
有

1,393
74

4.45％ （62）6.76％ （ 5）P ＝ 0.382
n.s.

F

プレドニゾロン治療

無
有

1,260
207

4.44％ （56）
5.31％ （11）P ＝ 0.589
n.s.

F

ステロイドパルス療法

無
有

1,411
56

4.68％ （66）
1.79％ （ 1）

P ＝ 0.513
n.s.

F

インフリキシマブ

無
有

1,464
3

4.58％ （67）
0.00％ （ 0）

ウリナスタチン

無
有

1,402
65

4.42％ （62）7.69％ （ 5）P ＝ 0.216
n.s.

F

シクロスポリン

無
有

1,462
5

4.58％ （67）
0.00％ （ 0）

P ＝ 1.000
n.s.

F

1,467

4.57％（67）計
注 1）スコア算出不能の 30 例を除く
注 2）不明の 182 例を除く
注 3）不明の 1 例を除く
注 4）不明の 20 例を除く
注 5）体重不明の 1 例および 1st Line 治療に本剤の投与がなかった 20 例の計 21 例を除く
注 6）体重不明の 1 例を除く−

F：Fisher の直接確率計算法
χ2：χ2 検定法

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

9 （841）

3．安 全 性（P ＜ 0.01）。2 群 間 の 比 較 で は，
「12 ヵ 月 ＜1）副作用の種類別の発現状況［表 2］［表 3］

36 ヵ月」の 2.62％と「36 ヵ月 ＜ 」の 6.65％の間安全性評価対象症例 1,467 例における副作用発現に有意差が認められた（補正後 P ＜ 0.01）。

率は 4.57％（67/1,467 例，88 件）であった。主な⑶ アレルギー歴（不明の 20 例を除く）

副作用の種類は，発疹 10 件，発熱 7 件，頭痛，嘔「アレルギー歴」の要因では，「有」の症例におけ吐が各 6 件，肝機能異常が 5 件などであった（表る発現率が 9.52％（12/126 例）と，「無」の 4.16％

2）。

（55/1,321 例）より有意に高かった（P ＜ 0.05）。

重 篤 な 副 作 用 発 現 率 は 0.55 ％（8/1,467 例，10≦⑷ 1st Line 治療の本剤投与量（g/kg）件）であり，その種類はアナフィラキシー反応が 2「1st Line 治療の本剤投与量」の要因では，「＜件，低ナトリウム血症，無菌性髄膜炎，房室ブロッ

1.5 g/kg」の症例における発現率が 24.14％（7/29

ク，心膜炎，洞性不整脈，胸水，好酸球増加と全身例 ） と，「1.5 g/kg ≦症状を伴う薬物反応（薬剤誘発性過敏症症候群），（59/1,413 例）より有意に高かった（P ＜ 0.01）。

＜ 2.5 g/kg」 群 の 4.18 ％⑸ 本剤の総投与量（g/kg）※

血圧低下が各 1 件であった。

「本剤の総投与量」の要因では，「 ＜ 1.5 g/kg」の重篤な副作用の発現状況の概要については表 3

症例における発現率が 25.93％（7/27 例），「1.5 g/に示した。
2）患者背景要因別の副作用発現状況［表 4］kg ≦＜ 2.5 g/kg」が 3.69％（43/1,164 例），「2.5

安全性評価対象症例 1,467 例において患者背景要g/kg ≦＜ 3.5 g/kg」 が 7.69 ％（4/52 例 ），「3.5g/kg ≦＜ 4.5 g/kg」が 5.26％（11/209 例），「4.5

因別に副作用発現率を評価した。
有意差検定は，群を構成する症例数が 5 例以上のg/kg ≦ 」が 14.29％（2/14 例）であり，有意差が場合に実施し，2 群では Fisher の直接確率計算法

認められた（P ＜ 0.01）。2 群間の比較では，「 ＜ 1.5

2を，3 群以上ではχ 検定法を用い，同一項目内にg/kg」の 25.93％と「1.5 g/kg ≦おける各群間の比較については Fisher の直接確率

3.69 ％ の 間 に 有 意 差 が 認 め ら れ た（ 補 正 後 P ＜計算法を用いて，Bonferroni 法により補正した。

0.01）。

患者背景要因別〔性別，月齢，初発・再発の別，罹病期間（治療開始病日），川崎病の主要症状の該＜ 2.5 g/kg」の※：4th Line 治療以降および他院での治療については考慮していない。

当項目数，群馬大学（小林ら）のスコアに基づくリスク，本剤投与前の冠動脈所見，基礎疾患・合併症

3）安全性に関する考察の有無および内訳の肝疾患，腎疾患，心疾患，アレ

副作用発現率は 4.57％，重篤な副作用発現率は

ルギー歴，1st Line 治療の本剤投与量（g/kg），1st

0.55％であった。

Line 治 療 の 本 剤 投 与 方 法， 本 剤 の 総 投 与 量（g/患者背景要因別の副作用発現率を検討したとこ

kg），併用薬（本剤と同日に投与された薬剤）〕にろ，「性別」，「月齢」，「アレルギー歴」，「1st Line

副作用発現率を検討したところ，「性別」，「月齢」，

治療の本剤投与量」，「本剤の総投与量」の要因で有「アレルギー歴」，「1st Line 治療の本剤投与量」，「本

意差が認められた。

剤の総投与量」の要因で有意差が認められた。

「性別」では「男児」における副作用発現率の⑴ 性別

5.55％が，「女児」の 3.23％より有意に高かった。

「性別」の要因では，「男児」における発現率がしかし，男女間の発現率の差は 2.32％と小さく，5.55％（47/847 例）と，「女児」の 3.23％（20/620

因果関係は明確ではなかった。

例）より有意に高かった（P ＜ 0.05）。

「月齢（年齢）」では「36 ヵ月超（3 歳以上）」の⑵ 月齢

症例における副作用発現率の 6.65％が，「12 ヵ月「月齢」の要因では，「 ≦ 12 ヵ月」の症例におけ＜る 発 現 率 が 4.65 ％（14/301 例 ），「12 ヵ 月 ＜≦の，「 ≦ 12 ヵ月」の症例は 4.65％であり，年齢と36 ヵ月」が 2.62％（16/610 例），「36 ヵ月 ＜ 」が副作用発現率の間に相関性は認められず，因果関係

6.65％（37/556 例）であり，有意差が認められたは明確ではなかった。

≦ 36 ヵ月」の 2.62％より有意に高かったもの10 （842）

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）「アレルギー歴」が「有」の症例では副作用発現

Whitney の U 検定を用いて，Bonferroni 法により率が 9.52％と，「無」の 4.16％より有意に高い結果補正した。

であった。なお，過去に日本製薬株式会社が報告し冠動脈病変評価対象症例 1,215 例における冠動脈

た 2 回の川崎病の調査結果報告〔「2 g/kg 単回投病変の発生率は 1.65％（20/1,215 例）であり，冠与，適宜減量」の用法・用量追加に伴う使用成績調

動脈病変の大きさは「小動脈瘤または拡大」が 1.32

1）

「冷所保存から査（2003 年 8 月〜 2006 年 7 月） ，％（16/1,215 例 ），「 中 等 瘤 」 は 0.33 ％（4/1,215

室温保存への貯法変更」に伴う使用成績調査（2008例）であり，「巨大瘤」の発生はなかった。

2）年 8 月〜 2010 年 12 月） 〕でも有意差はなかった

患者背景要因別〔性別，月齢，初発・再発の別，もののアレルギー歴のある症例における副作用発現

罹病期間（治療開始病日），川崎病の主要症状の該率がアレルギー歴のない症例よりも高かった。しか当項目数および項目別，群馬大学（小林ら）のスコ

し，本調査の重篤な副作用症例 8 例のうち，アレルアに基づくリスクおよび項目別，基礎疾患・合併

ギー歴のあった症例は 1 例（心膜炎および胸水）の症，1st Line 治 療 の 本 剤 投 与 量（g/kg），1st Lineみであり，重篤な副作用発現率は 0.79％と，アレ治療の本剤投与方法，1st Line 治療のプレドニゾロ

ルギー歴のない症例の 0.53％と有意差はなかった。

ン治療（全例およびリスク別），1st Line 治療のス

また，
「1st Line 治療の本剤投与量」および「本テロイドパルス療法（全例およびリスク別）〕に冠剤の総投与量」が「 ＜ 1.5 g/kg」の症例で，ともに動脈病変の発生率を検討したところ，「群馬大学

副 作 用 発 現 率 が 高 い 結 果 で あ っ た が，「 ＜ 1.5 g/（小林ら）のスコアに基づくリスク」およびその項

kg」の 29 例および 27 例のうち 6 例が副作用によ目の「AST」と「好中球比率」，「1st Line 治療のス

る本剤中止例であることが原因であると考えられテロイドパルス療法（全例および高リスク群）」のた。

要因で有意差が認められた。

なお，改訂版の川崎病急性期治療のガイドラインの公表によりプレドニゾロン治療，ステロイドパル① 群馬大学（小林ら）のスコア（算出不能の 26
例を除く）

ス療法などの川崎病の他の治療が本剤と同時に実施「群馬大学（小林ら）のスコアに基づくリスク」

されることが多くなったと考えられるが，本調査のの要因では，「高リスク」の症例における発生率が結果からはそれらの治療の併用の有無によって副作

3.45 ％（12/348 例 ） と，
「 低 リ ス ク 」 の 0.83 ％用発現率の有意な上昇は認めなかった。

（7/841 例）より有意に高かった（P ＜ 0.01）。

なお，本調査における副作用発現率の 4.57％（重群馬大学（小林ら）のスコアの項目の「AST」

篤 0.55％）は，過去の 2 回の調査結果報告におけの要因では，「100 IU/L 以上」の症例における発生

る 7.90％（重篤 0.96％）および 6.55％（重篤 0.80

率 が 3.40 ％（9/265 例 ） と，「100 IU/L 未 満 」 の％）より低かった。

1.16 ％（11/950 例 ） よ り 有 意 に 高 か っ た（P ＜0.05）。

4．有 効 性

「好中球比率」の要因では，「80％以上」の症例

1）冠動脈病変に基づく評価

における発生率が 2.99％（10/334 例）と，「80％未⑴ 患者背景要因別の冠動脈病変の発生率［表 5］

満」の 1.05％（9/856 例）より有意に高かった（P

有効性評価対象 1,422 例のうち，本剤投与前に冠＜ 0.05）。

動脈病変がなく，本剤投与後の冠動脈所見の記載が② ステロイドパルス療法

ある 1,215 例を「冠動脈病変に基づく評価対象」症「ステロイドパルス療法」の要因では，1st Line

例とし，本剤投与開始 30 日後（または 30 日以前

治療における併用が「有」の症例における発生率がの退院時）の冠動脈病変の発生率を評価した。

6.06 ％（2/33 例 ） と，「 無 」 の 1.52 ％（18/1,182

有意差検定は，群を構成する症例数が 5 例以上の例）より有意に高かった（P ＜ 0.05）。群馬大学（小場 合 に 実 施 し，2 群 で は Mann-Whitney の U 検 定林ら）のスコアに基づくリスク別では，「高リスを，3 群以上では Kruskal-Wallis 検定を用い，同一ク」群のステロイドパルス療法の併用が「有」の症

項 目 内 に お け る 各 群 間 の 比 較 に つ い て は Mann-

例における発生率が 14.29％（2/14 例）と，「無」診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

11 （843）

表 5 患者背景要因別の冠動脈病変の発生率
冠動脈瘤の分類

症例数（内訳）

冠動脈病変
発生率
（例数）

小動脈瘤
または拡大

中等瘤

巨大瘤

712 （58.6％）503 （41.4％）

1.97％ （14）1.19％ （ 6）

1.83％ （13）0.60％ （ 3）

0.14％ （1）
0.60% （3）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.303
n.s.

249 （20.5％）515 （42.4％）451 （37.1％）

2.81％ （ 7）1.17％ （ 6）1.55％ （ 7）2.01％ （ 5）0.97％ （ 5）1.33％ （ 6）0.80% （2）
0.19% （1）
0.22% （1）

0.00％ （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.239
n.s.

1,157 （95.2％）
58 （ 4.8％）

1.73％ （20）
0.00％ （ 0）1.38％ （16）
0.00％ （ 0）0.35% （4）0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.313
n.s.

415 （34.2％）
740 （60.9％）60 （ 4.9％）

2.41％ （10）1.22％ （ 9）1.67％ （ 1）

1.69％ （ 7）
1.08％ （ 8）1.67％ （ 1）

0.72% （3）
0.14% （1）
0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.307
n.s.

5 項目以上4 項目以下1,002 （82.5％）
213 （17.5％）

1.90％ （19）
0.47％ （ 1）1.50％ （15）
0.47％ （ 1）

0.40% （4）0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.137
n.s.

U

5 日以上続く発熱

無有108 （ 8.9％）
1,107 （91.1％）

1.85％ （ 2）
1.63％ （18）

1.85％ （ 2）
1.26％ （14）0.00% （0）0.36% （4）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.865
n.s.

U

両側眼球結膜の充血

無有127 （10.5％）
1,088 （89.5％）

0.00％ （ 0）1.84％ （20）

0.00％ （ 0）1.47％ （16）

0.00% （0）0.37% （4）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.124n.s.

U

口唇，口腔所見

無有112 （ 9.2％）
1,103 （90.8％）

0.00％ （ 0）1.81％ （20）

0.00％ （ 0）1.45％ （16）

0.00% （0）0.36% （4）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.151
n.s.

U

不定形発疹

無
有

150 （12.3％）
1,065 （87.7％）

0.67％ （ 1）
1.78％ （19）

0.67％ （ 1）
1.41％ （15）

0.00% （0）0.38% （4）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.313
n.s.

U

四肢末端の変化無有

182 （15.0％）
1,033 （85.0％）

2.20％ （ 4）
1.55％ （16）

2.20％ （ 4）
1.16％ （12）0.00% （0）0.39% （4）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.532
n.s.

U

急性期における
非化膿性頸部リンパ節腫脹無有

340 （28.0％）875 （72.0％）

0.59％ （ 2）2.06％ （18）

0.59％ （ 2）
1.60％ （14）0.00% （0）0.46% （4）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.071
n.s.

U

高リスク（5 点以上）
低リスク（4 点以下）

348 （29.3％）
841 （70.7％）

3.45％ （12）
0.83％ （ 7）2.59％ （ 9）0.71％ （ 6）

0.86% （3）
0.12% （1）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.001
P ＜ 0.01U

133 mmol/L 以下
133 mmol/L 超

429 （35.3％）
785 （64.7％）

2.10％ （ 9）1.40％ （11）1.63％ （ 7）1.15％ （ 9）0.47% （2）
0.25% （2）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.362
n.s.

U

治療開始（診断）病日

4 病日以前
5 病日以降415 （34.2％）
800 （65.8％）

2.41％ （10）1.25％ （10）1.69％ （ 7）
1.13％ （ 9）0.72% （3）
0.13% （1）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.130
n.s.

U

AST

100 IU/L 以上
100 IU/L 未満

265 （21.8％）950 （78.2％）

3.40％ （ 9）1.16％ （11）2.26％ （ 6）1.05％ （10）1.13% （3）
0.11% （1）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.011
P ＜ 0.05

U80% 以上
80% 未満334 （28.1％）
856 （71.9％）

2.99％ （10）1.05％ （ 9）2.69％ （ 9）0.70％ （ 6）0.30% （1）
0.35% （3）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.017
P ＜ 0.05

U

CRP

10 mg/dL 以上
10 mg/dL 未満

352 （29.0％）863 （71.0％）

2.56％ （ 9）1.27％ （11）2.27％ （ 8）0.93％ （ 8）0.28% （1）
0.35% （3）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.113
n.s.

U

血小板数

30.0×104/mm3 以下
30.0×104/mm3 超

453 （37.3％）
762 （62.7％）

1.55％ （ 7）1.71％ （13）

1.10％ （ 5）1.44％ （11）0.44% （2）
0.26% （2）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.835
n.s.

U

月齢

12 ヵ月以下
12 ヵ月超249 （20.5％）966 （79.5％）

2.81％ （ 7）1.35％ （13）2.01％ （ 5）1.14％ （11）0.80% （2）
0.21% （2）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.104
n.s.

U

1,119 （92.1％）
96 （ 7.9％）

1.79％ （20）
0.00％ （ 0）1.43％ （16）
0.00％ （ 0）0.36% （4）0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.187
n.s.

U

16 （ 1.3％） 6.25％ （ 1） 6.25％ （ 1）1,196 （98.4％） 1.51％ （18） 1.17％ （14）3 （ 0.2％） 33.33％ （ 1） 33.33％ （ 1）

0.00% （0）0.33% （4）0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.131
n.s.

（96.2％） 1.45％ （17） 1.11％ （13）
（ 1.2％） 6.67％ （ 1） 6.67％ （ 1）
（ 2.4％） 3.45％ （ 1） 3.45％ （ 1）
（ 0.2％） 50.00％ （ 1） 50.00％ （ 1）

0.34% （4）0.00% （0）0.00% （0）0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.196
n.s.

背景要因
性別

男
女

月齢

≦ 12 ヵ月
12 ヵ月 ＜36 ヵ月 ＜≦ 36 ヵ月

初発・再発

初発
再発

罹病期間（治療開始病日）

4 病日以前
5 病日以降，7 病日以前
8 病日以降川崎病の主要症状（該当項目数）

群馬大学（小林ら）のスコア
血清 Na

注 1）

注 2）

好中球比率

注 3）

基礎疾患・合併症無有

1st Line 治療の本剤投与量＜ 1.5 g/kg
1.5 g/kg ≦2.5 g/kg ≦＜ 2.5 g/kg

検定結果

U

K

U

K

U

2.0 g/kg×1 回
1.0 g/kg×1 回
1.0 g/kg×2 回
その他

1,169
15
29
2

無
有

1,082 （89.1％）
133 （10.9％）

1.57％ （17）
2.26％ （ 3）

1.29％ （14）1.50％ （ 2）

0.28% （3）0.75% （1）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.556
n.s.

U

高リスク（5 点以上）
（348 例）無有229 （65.8％）
119 （34.2％）

3.93％ （ 9）2.52％ （ 3）

3.06％ （ 7）1.68％ （ 2）

0.87% （2）
0.84% （1）

0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.500
n.s.

U

低リスク（4 点以下）
（841 例）無有828 （98.5％）
13 （ 1.5％）

0.85％ （ 7）0.00％ （ 0）0.72％ （ 6）0.00％ （ 0）0.12% （1）
0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.742
n.s.

U

無
有

1,182 （97.3％）
33 （ 2.7％）

1.52％ （18）
6.06％ （ 2）

1.18％ （14）
6.06％ （ 2）

0.34% （4）0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.045
P ＜ 0.05

U

1st Line 治療の本剤投与方法

1st Line 治療のプレドニゾロン治療

1st Line 治療のステロイドパルス療法

K

高リスク（5 点以上）
（348 例）無有334 （96.0％） 2.99％ （10） 2.10％ （ 7）
14 （ 4.0％） 14.29％ （ 2） 14.29％ （ 2）

0.90% （3）
0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.025
P ＜ 0.05

U

低リスク（4 点以下）
（841 例）無有823 （97.9％）
18 （ 2.1％）

0.85％ （ 7）0.00％ （ 0）0.73％ （ 6）0.00％ （ 0）0.12% （1）
0.00% （0）0.00％ （0）0.00％ （0）P ＝ 0.697
n.s.

U

1,215 （100.0％）

1.65％ （20）

1.32％ （16）

0.33% （4）0.00％ （0）計
注 1）スコア算出不能の 26 例を除く

注 2）不明の 1 例を除く

注 3）不明の 25 例を除く

U：Mann‒Whitney の U 検定
K：Kruskal-Wallis 検定

12 （844）

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

表 6 本剤投与前後の冠動脈所見の推移
30 日後（または 30 日以前の退院時）
冠動脈所見

異常なし

小動脈瘤
または拡大

中等瘤

巨大瘤

計

異常なし

1,207

16

４

０

1,227
（84.56）

小動脈瘤
または拡大

28

13

０

０

41
（2.83）

中等瘤

１

０

２

１

４
（0.28）

巨大瘤

０

０

０

０

０
（0.00）

不 明

176

３

０

０

179
（12.34）

計

1,412（97.31）32（2.21）

６（0.41）

１（0.07）

1,451

本剤投与前

本剤投与後の冠動脈病変残存率 2.69％（39/1,451 例）
例数（％）

表 7 冠動脈病変に基づく評価（冠動脈病変の発生率および残存率）（評価対象：1,215 例）

残 存 率 注 2）
（評価対象：1,451 例）

内計

1.65％（20/1,215 例）

2.69％（39/1,451 例）

訳

小動脈瘤または拡大
中等瘤
巨大瘤

1.32％（16/1,215 例）
0.33％ （4/1,215 例）
発生なし

2.21％（32/1,451 例）
0.41％ （6/1,451 例）
0.07％ （1/1,451 例）

本剤投与後の冠動脈所見

発 生 率 注 1）

注 1）本剤投与前に冠動脈病変がない症例において，本剤投与開始 30 日後（または 30 日以前の退院時）に冠動脈病変を認めた症例の割合
注 2）本剤投与前の冠動脈所見にかかわらず，本剤投与開始 30 日後（または 30 日以前の退院時）に冠動脈病変を認めた症例の割合の 2.99％（10/334 例）より有意に高かった（P ＜
0.05）
。
なお，
「プレドニゾロン治療」の要因では，1stあった（有意差なし）。
⑵ 冠動脈病変の急性期（30 日後または 30 日以
前の退院時）の残存率［表 6］［表 7］Line 治療における併用が「有」の症例における冠本調査対象全体において，急性期（30 日後また動脈病変の発生率は 2.26％（3/133 例）と，
「無」は 30 日以前の退院時）の冠動脈病変の残存率を評の 1.57％（17/1,082 例）より高かった。しかし，価するため，安全性評価対象症例 1,467 例のうち，背景要因の群馬大学（小林ら）のスコアに基づくリ

本剤投与前の冠動脈所見にかかわらず，本剤投与後ス ク を 考 慮 し た 検 討 で は， 高 リ ス ク 群 の 併 用 がの冠動脈所見の評価ができた 1,451 例を対象とし，「有」の症例における発生率は 2.52％（3/119 例）

本剤投与開始 30 日後（または 30 日以前の退院時）と，「無」の 3.93％（9/229 例）より低く，低リスに冠動脈病変を認めた症例の割合について評価しク群では併用が「有」の症例で冠動脈病変の発生はた。なお，本剤投与前の冠動脈所見は「異常なし」

なく，「無」の 0.85％（7/828 例）より低い結果でが 84.56％（1,227/1,451 例），「小動脈瘤または拡診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

表 8 治療 Line 別の解熱率大」が 2.83％（41 例），「中等瘤」は 0.28％（4 例）
であり，「巨大瘤」はみられなかった。また，本剤

13 （845）

治療 Line

症例数

解熱率 注）

投 与 前 の 冠 動 脈 所 見 が 不 明 の 症 例 は 12.34 ％1st Line 治療

1,378

78.1％（1,076 例）（179/1,451 例）であった。

2nd Line 治療
3rd Line 治療

227
1077.1％（ 175 例）
80.0％（
8 例）

1,451 例において本剤投与開始 30 日後（または30 日以前の退院時）の冠動脈病変の残存率は 2.69

注）本剤投与開始から 48 時間以内に解熱した症例の割合％（39/1,451 例）であった。冠動脈病変の大きさ
は「 小 動 脈 瘤 ま た は 拡 大 」 が 2.21 ％（32/1,451

剤の投与の治療 Line にかかわらず約 8 割の症例で例），「中等瘤」が 0.41％（6 例），「巨大瘤」が 0.07

解熱が得られた。

％（1 例）であった。
「巨大瘤」を認めた 1 例は，本剤投与前より「中⑵ 1st Line 治療の患者背景要因別の解熱率［表9］等瘤」を認めた症例であり，1st Line 治療として，有効性評価対象 1,422 例のうち，本剤投与前に発本剤とアスピリンに加え，ワルファリンカリウムと熱があり，かつ 1st Line 治療後の体温が評価できヘパリンによる治療が行われた。治療により 48 時

た 1,378 例を対象とし，1st Line 治療における患者

間以内の解熱が得られたため，本剤による治療は背景要因別の解熱率を評価した。

1st Line で終了し，アスピリンとワルファリンは有意差検定は，群を構成する症例数が 5 例以上の30 日後まで，ヘパリンは 14 日後まで継続した。し場合に実施し，2 群では Fisher の直接確率計算法

かし，投与前に認めた中等瘤は巨大瘤に拡大し，退を，3 群以上ではχ2 検定法を用い，同一項目内に院時（20 日後）まで残存した。

おける各群間の比較については Fisher の直接確率

治療前後の冠動脈所見の推移について表 6 に示

計算法を用いて，Bonferroni 法により補正した。

した。本剤投与前に冠動脈病変があった 45 例のう患者背景要因別〔性別，月齢，初発・再発の別，

ち，64.4％（29/45 例）の症例は治療後に冠動脈病

罹病期間（治療開始病日），川崎病の主要症状の該変が消失したものの，35.6％（16 例）では 30 日時

当項目数および項目別，群馬大学（小林ら）のスコ点でも病変は残存した。病変の大きさ別では，「小アに基づくリスクおよび項目別，本剤投与前の冠動

動脈瘤または拡大」の 41 例では，68.3％（28/41

脈所見，基礎疾患・合併症，1st Line 治療の本剤投例）は 30 日目時点で「異常なし」に改善し，「中

与 量（g/kg），1st Line 治 療 の 本 剤 投 与 方 法，1st

等瘤」，「巨大瘤」に拡大した症例はなかった。一Line 治療のプレドニゾロン治療（全例およびリス方，「中等瘤」の 4 例では，2 例は不変であり，1

ク別），1st Line 治療のステロイドパルス療法（全例は「巨大瘤」へと拡大し，改善した症例は 1 例の例およびリスク別）〕に解熱した症例の割合を検討みであった。

したところ，「罹病期間（治療開始病日）」，「川崎病急性期における冠動脈病変の発生率，残存率について表 7 に示した。

の主要症状」のうち「5 日以上続く発熱」および「不定形発疹」，「群馬大学（小林ら）のスコアに基

2）解熱に基づく評価

づくリスク」および項目別の「血清 Na」，「治療開⑴ 治療 Line 別の解熱効果［表 8］

始（診断）病日」，「AST」，「好中球比率」，「CRP」，

有効性評価対象 1,422 例のうち，本剤投与前に発「血小板数」，「1st Line 治療のプレドニゾロン治療熱があり，かつ投与後の体温が評価できた症例（1st（全例および高リスク群）」，「1st Line 治療のステロLine 治 療：1,378 例，2nd Line 治 療：227 例，3rd

イドパルス療法（全例および高リスク群および低リ

Line 治療：10 例）を「解熱に基づく評価」対象とスク群」の要因で有意差が認められた。

し，本剤投与開始から 48 時間以内に解熱した症例① 罹病期間（治療開始病日）の割合（解熱率）を治療 Line 別に評価した。

「罹病期間」の要因では，「5 病日以降，7 病日以

1st Line 治 療 に お け る 解 熱 率 は 78.1 ％前 」 の 解 熱 率 が 81.4 ％（676/830 例 ），「4 病 日 以（1,076/1,378 例），2nd Line 治療は 77.1％（175/227

前」が 72.9％（344/472 例），「8 病日以降」が 73.7

例）
，3rd Line 治療は 80.0％（8/10 例）であり，本％（56/76 例 ） で あ り 有 意 差 が 認 め ら れ た（P ＜14 （846）

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

表 9 1st Line 治療における患者背景要因別の解熱率
症例数（内訳）

解熱率（例数）（48 時間以内）

検定結果

805 （58.4％）
573 （41.6％）

76.9％（ 619）
79.8％（ 457）

P ＝ 0.210
n.s.

282 （20.5％）580 （42.1％）
516 （37.4％）

80.9％（ 228）
77.6％（ 450）
77.1％（ 398）

P ＝ 0.445
n.s.

1,306 （94.8％）
72 （ 5.2％）

78.6％（1,026）
69.4％（ 50）

P ＝ 0.079n.s.

472 （34.3％）
830 （60.2％）
76 （ 5.5％）

72.9％（ 344）
81.4％（ 676）
73.7％（ 56）

P ＝ 0.001
P ＜ 0.01

5 項目以上4 項目以下1,119 （81.2％）
259 （18.8％）

77.6％（ 868）
80.3％（ 208）

P ＝ 0.360
n.s.

F

5 日以上続く発熱

無有118 （ 8.6％）
1,260 （91.4％）

68.6％（ 81）
79.0％（ 995）

P ＝ 0.014
P ＜ 0.05

F

両側眼球結膜の充血

無有138 （10.0％）
1,240 （90.0％）

79.0％（ 109）
78.0％（ 967）

P ＝ 0.829n.s.

F

口唇，口腔所見

無有132 （ 9.6％）
1,246 （90.4％）

78.0％（ 103）
78.1％（ 973）

P ＝ 1.000
n.s.

F

不定形発疹

無
有

186 （13.5％）
1,192 （86.5％）

84.9％（ 158）
77.0％（ 918）

P ＝ 0.017
P ＜ 0.05

F

四肢末端の変化無有219 （15.9％）
1,159 （84.1％）

78.1％（ 171）
78.1％（ 905）

P ＝ 1.000n.s.

F

急性期における
非化膿性頸部リンパ節腫脹無有

398 （28.9％）980 （71.1％）

81.4％（ 324）
76.7％（ 752）

P ＝ 0.062
n.s.

F

高リスク（5 点以上）
低リスク（4 点以下）

406 （30.1％）
943 （69.9％）

70.4％（ 286）
81.3％（ 767）

P ＜ 0.001
P ＜ 0.01

F

血清 Na 注 2）

133 mmol/L 以下
133 mmol/L 超

489 （35.5％）888 （64.5％）

73.2％（ 358）
80.7％（ 717）

P ＝ 0.001
P ＜ 0.01

F

治療開始（診断）病日

4 病日以前
5 病日以降472 （34.3％）
906 （65.7％）

72.9％（ 344）
80.8％（ 732）

P ＝ 0.001
P ＜ 0.01

F

AST

100 IU/L 以上
100 IU/L 未満

311 （22.6％）
1,067 （77.4％）

73.6％（ 229）
79.4％（ 847）

P ＝ 0.035
P ＜ 0.05

F

80％以上
80％未満

389 （28.8％）
961 （71.2％）

68.9％（ 268）
81.8％（ 786）

P ＜ 0.001
P ＜ 0.01

F

10 mg/dL 以上
10 mg/dL 未満

415 （30.1％）
963 （69.9％）

74.7％（ 310）
79.5％（ 766）

P ＝ 0.047
P ＜ 0.05

F

506 （36.7％）
872 （63.3％）

74.9％（ 379）
79.9％（ 697）

P ＝ 0.031
P ＜ 0.05

F

背景要因
性別

男
女

月齢

≦ 12 ヵ月
12 ヵ月 ＜36 ヵ月 ＜≦ 36 ヵ月

初発・再発

初発
再発

罹病期間（治療開始病日）

4 病日以前
5 病日以降，7 病日以前
8 病日以降川崎病の主要症状（該当項目数）

群馬大学（小林ら）のスコア 注 1）

好中球比率

注 3）

CRP

4

3

F

χ2

F

χ2

血小板数

30.0×10 /mm 以下
30.0×104/mm3 超

月齢

12 ヵ月以下
12 ヵ月超282 （20.5％）
1,096 （79.5％）

80.9％（ 228）
77.4％（ 848）

P ＝ 0.226
n.s.

F

正常
異常

1,184 （96.6％）
42 （ 3.4％）

78.0％（ 924）
76.2％（ 32）

P ＝ 0.709
n.s.

F

基礎疾患・合併症無有1,268 （92.0％）110 （ 8.0％）

77.6％（ 984）
83.6％（ 92）

P ＝ 0.151
n.s.

F

1st Line 治療の本剤投与量＜ 1.5 g/kg
1.5 g/kg ≦2.5 g/kg ≦20 （ 1.5％）
1,354 （98.3％）
4 （ 0.3％）

80.0％（ 16）
78.1％（1,057）
75.0％（3）

P ＝ 1.000n.s.

本剤投与前の冠動脈所見

注 4）＜ 2.5 g/kg

F

2.0 g/kg×1 回
1.0 g/kg×1 回
1.0 g/kg×2 回
その他

1,321
19
36
2

（95.9％）（ 1.4％）（ 2.6％）（ 0.1％）

78.3％（1,034）
78.9％（ 15）72.2％（ 26）1）
50.0％（P ＝ 0.684
n.s.

無
有

1,222 （88.7％）
156 （11.3％）

76.6％（ 936）
89.7％（ 140）

P ＜ 0.001
P ＜ 0.01

F

高リスク（5 点以上）
（406 例）無有272 （67.0％）
134 （33.0％）

61.0％（ 166）
89.6％（ 120）

P ＜ 0.001
P ＜ 0.01

F

低リスク（4 点以下）
（943 例）無有922 （97.8％）
21 （ 2.2％）

81.1％（ 748）
90.5％（ 19）

P ＝ 0.399
n.s.

F

無
有

1,339 （97.2％）
39 （ 2.8％）

77.4％（1,037）
100.0％（ 39）

P ＜ 0.001
P ＜ 0.01

F

高リスク（5 点以上）
（406 例）無有388 （95.6％）
18 （ 4.4％）

69.1％（ 268）
100.0％（ 18）

P ＝ 0.003
P ＜ 0.01

F

低リスク（4 点以下）
（943 例）無有923 （97.9％）
20 （ 2.1％）

80.9％（ 747）
100.0％（ 20）

P ＝ 0.036
P ＜ 0.05

F

1,378 （100.0％）

78.1％（1,076）

1st Line 治療の本剤投与方法

1st Line 治療のプレドニゾロン治療

1st Line 治療のステロイドパルス療法

計
注 1）スコア算出不能の 29 例を除く
注 2）不明の 1 例を除く
注 3）不明の 28 例を除く
注 4）不明の 152 例を除く

χ2

F：Fisher の直接確率計算法
χ2：χ2 検定法

診療と新薬・第 55 巻

0.01）。
2 群 間 の 比 較 で は，
「4 病 日 以 前 」 の 解 熱 率 の
72.9％が「5 病日以降，7 病日以前」の 81.4％より

第 11 号（2018 年 11 月）

15 （847）

群のいずれにおいても，ステロイドパルス療法の併用が「有」の症例において，解熱率が有意に高かった（P ＜ 0.05 および P ＜ 0.01）。

有意に低かった（補正後 P ＜ 0.01）。

3）有効性に関する考察② 川崎病の主要症状

本調査における冠動脈病変の発生率は 1.65％（巨「川崎病の主要症状」のうち「5 日以上続く発熱」

大瘤の発生なし）であり，過去に日本製薬株式会社

および「不定形発疹」の要因において有意差が認めが報告した 2 回の調査結果報告〔「2 g/kg 単回投られた。

与，適宜減量」の用法・用量追加に伴う使用成績調「5 日以上続く発熱」の要因では，「有」の症例に査（2003 年 8 月〜 2006 年 7 月）1），「冷所保存からおける解熱率が 79.0％（995/1,260 例）と，
「無」室温保存への貯法変更」に伴う使用成績調査（2008の 68.6％（81/118 例）より有意に高かった（P ＜年 8 月 〜 2010 年 12 月 ）3）〕 に お け る 3.46 ％

0.05）
。

（43/1,242 例 （） 巨 大 瘤 0.08 ％） お よ び 3.02 ％「不定形発疹」の要因では，「有」の症例における（30/993 例）（巨大瘤のみの記載なし）より低かった。

解熱率が 77.0％（918/1,192 例）と，「無」の 84.9

冠動脈病変の急性期の残存率についても，本調査％（158/186 例）より有意に低かった（P ＜ 0.05）。

では 2.69％（巨大瘤 0.07％）であり，過去の調査③ 群馬大学（小林ら）のスコアの う ち 残 存 率 が 計 算 ※ で き る 1 調 査 1） の 5.48 ％「群馬大学（小林ら）のスコア」の要因では，「高（74/1,350 例）（巨大瘤 0.30％）より低かった。

リスク（5 点以上）」の症例における解熱率が 70.4％（286/406 例 ） と，
「 低 リ ス ク（4 点 以 下 ）」 の81.3 ％（767/943 例 ） よ り 有 意 に 低 か っ た（P ＜
0.01）
。

※

：本剤投与前の冠動脈所見の不明例を除いた症例で集計。

なお，川崎病急性期治療のガイドライン 7）の記載
では，急性期の残存率（急性期の異常）は 9.3％

群馬大学（小林ら）のスコアの項目別では，「血（巨大瘤 0.24％），第 24 回川崎病全国調査 8）では 7.9

清 Na」（P ＜ 0.01），「 治 療 開 始（ 診 断 ） 病 日 」（P％（巨大瘤 0.13％）であり，それらの成績と比較＜ 0.01），「AST」（P ＜ 0.05），「好中球比率」（P ＜しても本調査における残存率は低かった。

0.01）
，
「CRP」
（P ＜ 0.05），「血小板数」（P ＜ 0.05）

本調査における解熱率については 1st Line 治療の要因において，いずれも加点の条件に該当する群における解熱率が 78.1％であり，過去の 2 回の調において有意に解熱率が低かったが，「月齢」のみ査 1）3） に お け る 48 時 間 以 内 の 解 熱 率 の 64.2 ％有意差は認められなかった。

（957/1,491 例），68.1％（767/1,126 例）より高かっ④ 1st Line 治療のプレドニゾロン治療

た（過去の調査では 72 時間以内を解熱とし，72 時「プレドニゾロン治療」の要因では，併用が「有」

間 以 内 の 解 熱 率 は 75.7 ％，79.0 ％）。 ま た，2ndの症例における解熱率が 89.7％（140/156 例）と，Line 治療における解熱率は 77.1％，3rd Line 治療「無」の 76.6％（936/1,222 例）より有意に高かっは 80.0％と，治療 Line にかかわらず約 8 割の症例

た（P ＜ 0.01）。

で解熱が得られた。

また，リスク別では「高リスク」群のプレドニゾ

患者背景要因別では，群馬大学（小林ら）のスコ

ロン併用が「有」の症例における解熱率が 89.6％

アに基づく「高リスク」の症例において冠動脈病変（120/134 例）と，「無」の 61.0％（166/272 例）よの発生率，解熱率のいずれの治療成績も悪かった。

り有意に高かった（P ＜ 0.01）。

プレドニゾロン治療については，小林らの報告⑤ 1st Line 治療のステロイドパルス療法（RAISE Study）9）により群馬大学（小林ら）のスコ「ステロイドパルス療法」の要因では，併用がアに基づく高リスクの症例において冠動脈病変の抑「有」の症例における解熱率が 100％（39/39 例）と制効果が示されている。本調査においては冠動脈病

全例において解熱し，「無」の 77.4％（1,037/1,339

変の発生率が低く，十分な検出力を得られるだけの例）より有意に高かった（P ＜ 0.01）。

症例数がなかったため，統計的な有意差は認めな

また，リスク別でも，「低リスク」，「高リスク」

かったものの，高リスク群においてプレドニゾロン

16 （848）

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

表 10 治療 Line 別の各治療の実施割合
治療 Line1st Line 治療

2nd Line 治療

3rd Line 治療

治療実施の割合

1,467 例

24.3％（356 例 /1,467 例）

4.9％（72 例 /1,467 例）

1,467 例

356 例

69 例 注 2）

静注用人免疫グロブリン 注 3）

99.3％（1,456 例）

94.9％（338 例）

29.0％（20 例）

抗血小板薬

98.6％（1,447 例）

98.9％（352 例）

94.2％（65 例）

アスピリン

83.7％（1,228 例）

83.4％（297 例）

79.7％（55 例）

アスピリン以外の
抗血小板薬

6.7％（

98 例）

6.7％（ 24 例）

5.8％（ 4 例）

アスピリンおよび
アスピリン以外の抗血小板薬

8.2％（ 121 例）

8.4％（ 30 例）

8.7％（ 6 例）

抗凝固薬または血栓溶解薬

4.4％（

65 例）

6.5％（ 23 例）

13.0％（ 9 例）

プレドニゾロン

11.2％（ 165 例）

27.2％（ 97 例）

36.2％（25 例）ステロイドパルス療法

3.1％（

46 例）

5.9％（ 21 例）

24.6％（17 例）

血漿交換療法

0.0％（

0 例）

0.0％（

0 例）

2.9％（ 2 例）

インフリキシマブ

0.0％（

0 例）

1.4％（

5 例）

23.2％（16 例）

ウリナスタチン

2.9％（

42 例）

10.4％（ 37 例）

18.8％（13 例）

シクロスポリン

0.1％（

2 例）

0.3％（

1 例）

13.0％（ 9 例）

メトトレキサート

0.0％（

0 例）

0.0％（

0 例）

0.0％（ 0 例）

治療実施例数
治療薬の種類 注 1）

内 訳

注 1）重複集計 注 2）3rd Line 治療ありの 72 例のうち，転院のため治療の詳細が不明の 3 例を除く
注 3）他社 IVIG 製剤も含むが併用された症例の冠動脈病変の発生率は 2.52％⑴ 1st Line 治療［表 10］［表 11］［図 2］と，非併用の 3.93％より低かった。

1st Line 治療では，原則として IVIG とアスピリ

一方，高リスク群においてステロイドパルス療法

ンの併用治療が実施されたが，約 15％の症例におが併用された症例における解熱率は 100％であった

いてはアスピリン以外の抗血小板薬として主にフルものの，冠動脈病変の発生率は 14.29％と非併用のルビプロフェンが使用された。

2.99％より有意に高かった。症例数が 14 例と少数ステロイド剤の使用は，プレドニゾロン治療がではあったが，統計的な解釈も含め，今後も検討が11.2％（165/1,467 例），ステロイドパルス療法が必要であると考えられた。

3.1％（46/1,467 例）の症例に実施された。本剤投与前に群馬大学（小林ら）のスコアが算出できた

5．川崎病治療の実施状況

1,437 例におけるリスク別のステロイド剤の使用状

1）治療 Line 別の治療の実施状況

況は，高リスク群においてプレドニゾロン治療が川崎病における治療の実態を把握するため，安全33.2％（140/422 例），ステロイドパルス療法が 5.2

性評価対象症例 1,467 例において，本剤投与の有無％（22/422 例）であり，低リスクの症例の 2.4％にかかわらず，治療 Line（1st Line 治療，2nd Line

（24/1,015 例），2.3％（23/1,015 例）より高かった

治療，3rd Line 治療）別に実施された治療の割合を（表 11）。

集計した。なお，1,467 例のうち 2nd Line 治療はまた，抗凝固薬（ワルファリン，未分画または低24.3 ％（356/1,467 例），3rd Line 治 療 は 4.9 ％分子ヘパリン）は 4.4％（65/1,467 例），ウリナス（72/1,467 例）において実施された。

タチンは 2.9％（42/1,467 例），シクロスポリンは0.1％（2/1,467 例）の症例において使用された。

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

17 （849）

表 11 本剤投与前のリスク別のステロイド剤の使用状況
プレドニゾロン治療

群馬大学（小林ら）
治療 Line

のスコア

症例数

注）

に基づくリスクまたは

内訳（重複集計）

ステロイドパルス療法

プレドニゾロン治療

ステロイドパルス療法

1st Line
治療

高リスク群
低リスク群

422
1,015

37.7％（159 例）
4.5％（ 46 例）

33.2％（140 例）
2.4％（ 24 例）

5.2％（22 例）
2.3％（23 例）

2nd Line
治療

高リスク群
低リスク群

154
196

42.9％（ 66 例）
19.4％（ 38 例）

41.6％（ 64 例）
16.3％（ 32 例）

7.1％（11 例）
4.1％（ 8 例）

3rd Line
治療

高リスク群
低リスク群

34
33

61.8％（ 21 例）
30.3％（ 10 例）

47.1％（ 16 例）
24.2％（ 8 例）

26.5％（ 9 例）
24.2％（ 8 例）注）本剤投与前のスコアが算出できない症例を除く（1st Line 治療：30 例，2nd Line 治療：6 例，3rd Line 治療：2 例）を除く【1st Line 治療】（1,467 例）【2nd Line 治療】（356 例）IVIG ＋ IVMP 1％
IVIG ＋ IVMP ＋ 抗凝固薬 2％
IVIG ＋ 抗凝固薬 2％
IVIG ＋ UTI 3％

その他 1％

その他
PSL 2％IVIG ＋ 抗凝固薬 3％

9％IVIG ＋ UTIIVIG ＋ PSL
10％

8％

IVIG ＋ PSL
20％

IVIG
80％

IVIG
58％

【3rd Line 治療】（69 例 注））

その他
29％

IFX
17％

IVIG：静注用人免疫グロブリン
PSL：プレドニゾロン
IVIG
14％

4％
PSL ＋ IVMP

IVMP
10％

4％
4％

IVIG ＋ PSL
CsA
PSL ＋ IVMP ＋ 抗凝固薬

7％

UTI：ウリナスタチン
IVMP：ステロイドパルス療法
CsA：シクロスポリン
IFX：インフリキシマブ

9％PSL注）3rd Line 治療ありの 72 例のうち，転院のため治療の詳細が不明の 3 例を除く

図2

治療 Line 別の治療の組合せの状況⑵ 2nd Line 治療［表 10］［図 2］

ニゾロン治療が実施された 97 例のうち 67 例は 2nd

2nd Line 治療が実施された 356 例のうち IVIG 治

Line 治療から新たにプレドニゾロン治療が追加さ療は 94.9％（338/356 例）と，2nd Line 治療のほとれた症例であった。また，ステロイドパルス療法はんどに実施された。プレドニゾロン治療の実施率は5.9％（21/356 例）で実施された。他の治療ではウ

27.2 ％（97/356 例） で あ り，1st Line 治 療 時 のリナスタチンが 10.4％（37/356 例）と比較的多く

11.2％より上昇した。なお，2nd Line 治療にプレド使用されており，37 例のうち 23 例は 2nd Line 治

18 （850）

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

表 12 1st Line 治療の IVIG 投与開始から 2nd Line 治療の IVIG 投与開始までの投与間隔
投与間隔

2nd Line 治療の理由（発熱の状況）

症例数 注）
（内訳）

発熱の持続

再燃・再発

その他

8 例（10.0％）≦ 48 時間92 例（33.6％）

48 時間 ＜ ≦ 72 時間
72 時間 ＜ ≦ 96 時間
96 時間 ＜ ≦ 120 時間
120 時間 ＜102 例（37.2％）
34 例（12.4％）
14 例（ 5.1％）
32 例（11.7％）

83 例（44.1％）80 例（42.6％）
15 例（ 8.0％）
6 例（ 3.2％）
4 例（ 2.1％）

19 例（23.8％）19 例（23.8％）8 例（10.0％）26 例（32.5％）

1 例（16.7％）
3 例（50.0％）
0 例（ 0.0％）
0 例（ 0.0％）
2 例（33.3％）

計274 例（100.0％）

188 例（100.0％）80 例（100.0％）

6 例（100.0％）

56.5 時間（47.9 - 75.0 時間）

49.0 時間（46.0 - 69.0 時間）

88.5 時間（65.0 - 137.5 時間）

中央値（四分位範囲）−注）IVIG の投与開始日時（時間）は，本剤のみで調査を行ったため，本剤の使用例のみで集計を行った療から新たに追加された。また，1.4％（5/356 例）の内訳は「 ≦ 48 時間」が 33.6％（92/274 例），「48と割合は少ないものの，2nd Line 治療からインフ時間 ＜リキシマブが使用される例もあった。

り，72 時間以内が約 7 割を占めていた。また，「72≦ 72 時間」が 37.2％（102/274 例）であ⑶ 3rd Line 治療［表 10］［図 2］時間＜≦ 96 時 間 」 は 12.4 ％（34/274 例 ），「963rd Line 治療が実施された 72 例のうち転院のた

時間 ＜≦ 120 時間」は 5.1％（14/274 例），「120

め治療の詳細が不明の 3 例を除いた 69 例について

時間 ＜ 」は 11.7％（32/274 例）であった。

集計した。IVIG 治療は 29.0％（20/69 例）におい

また，274 例のうち 2nd Line 治療の理由が「発て実施されたが，IVIG 以外の治療として，プレド

熱の持続」であった 188 例における投与間隔の中ニゾロン 36.2％（25/69 例），ステロイドパルス療

央値（四分位範囲）は 49.0 時間（46.0-69.0 時間）

法 24.6 ％（17/69 例）， イ ン フ リ キ シ マ ブ 23.2 ％であり，時間別の内訳は「 ≦ 48 時間」が 44.1％（16/69 例），ウリナスタチン 18.8％（13/69 例），（83/188 例 ），「48 時 間 ＜シクロスポリン 13.0％（9/69 例）などが実施され（80/188 例）であり，併せて 86.7％を占めていた。

ており，3rd Line 治療では IVIG 以外の治療も多く

一方，治療の理由が「再燃・再発」の 80 例で実施されていた。プレドニゾロン治療が実施されたは，中央値（四分位範囲）が 88.5 時間（65.0-137.5

25 例のうち 14 例は 3rd Line 治療から新たにプレド時間）であり，解熱から再燃・再発までの時間が症

ニゾロン治療が追加された。また，ステロイドパル

例毎に異なるため IVIG の再投与までの時間に幅がス 療 法 の 実 施 の 割 合 は 2nd Line 治 療 の 5.9 ％みられた。

≦ 72 時 間 」 が 42.6 ％（21/356 例）から，3rd Line 治療の 24.6％（17/69

3）川崎病治療の実施状況に関する考察

例）に上昇し，3rd Line 治療で多く実施された治療

川崎病急性期治療のガイドライン（平成 24 年改であった。
2）1st Line 治療と 2nd Line 治療の IVIG 治療の間隔［表 12］
安全性評価対象 1,467 例のうち 1st Line 治療と2nd Line 治療に本剤が使用され，かつ開始日時の訂版）の公表後の川崎病治療の実施状況について調査を行った。
1st Line 治療においては，11.2％の症例において
プレドニゾロン治療が実施され，特に高リスク群においては 33.2％とその割合は高かった。

記載がある 274 例を対象に，1st Line 治療の本剤投

2nd Line 治療においてはほとんどの症例におい与開始から 2nd Line 治療の本剤投与開始までの投て IVIG の 再 投 与 が 実 施 さ れ て い た。 ま た，2nd

与間隔（「2nd Line 治療の本剤投与開始日時」−

Line 治療におけるプレドニゾロン治療の実施の割「1st Line 治療の本剤投与開始日時」）を集計した。

合は 27.2％と，1st Line 治療より高く，うち約 7 割

全 274 例における投与間隔の中央値（四分位範は 2nd Line 治療で新たにプレドニゾロン治療が追囲）は 56.5 時間（47.9-75.0 時間）であり，時間別

加された症例であった。この結果は，IVIG 不応例

診療と新薬・第 55 巻

第 11 号（2018 年 11 月）

19 （851）に対して IVIG の再投与に加え，プレドニゾロン治療の追加が選択されていることが推察された。

Ⅳ．ま と め3rd Line 治療において IVIG 治療は 29.0％の症例で実施された。また，プレドニゾロン治療の実施の「川崎病急性期治療のガイドライン（平成 24 年

割合は 36.2％に上昇し，それ以外にもステロイド改訂版）」の公表後の川崎病治療における献血グロ

パルス療法，インフリキシマブなどによる治療が実

ベニン -I 静注用の安全性，有効性，治療の実施状

施されており，IVIG 治療以外の様々な治療が試み況を把握するための製造販売後調査を実施した。そられていることが明らかとなった。特にインフリキの結果，現在の川崎病の治療では改訂版の川崎病急

シマブは 2015 年 12 月に「川崎病の急性期」の効

性期治療のガイドラインに従った治療が広く実施さ能・効果が承認され，「過去の治療において，免疫れており，その治療環境下における本剤の安全性，グロブリン療法等を行っても，疾患に起因する明ら

有効性が確認できた。

かな臨床症状が残る場合」に使用が可能となったこ

謝

辞とから，IVIG 治療に反応しない IVIG 不応例，特に 3rd Line 治療における治療の選択肢として使用されていると考えられた。

「川崎病の製造販売後調査」にご協力いただき，貴重なデータをご提供いただきました 158 の医療機関および先生方に深く感謝申し上げます。

IVIG は 2nd Line 治療のほとんどで実施されてい利 益 相 反たが，解熱が持続した症例では，86.7％の症例で1st Line 治療「開始」から 72 時間以内に IVIG の再

本論文の著者は，本製造販売後調査の調査対象である「献投与が実施されていた（中央値 49.0 時間）。IVIG

血グロベニン -I 静注用」の製造販売元である日本製薬株式

不応例は，「IVIG 投与

会社の社員である。

終了後

24 時間以上持続する発熱，または 24 時間以内に再発熱が認められ

参 考 文 献た場合」と定義 10） されており，本剤の投与開始から終了までにおおよそ 1 日を要することを併せて考えると，解熱が持続した症例においては IVIG 不応が判明後に速やかに IVIG の再投与が実施されていることが推察された。
以上の結果より，現在の川崎病治療では「川崎病
急性期治療のガイドライン（平成 24 年改訂版）」に沿った治療が広く行われていることが明らかと

1）日本製薬株式会社 信頼性保証部 医薬情報室：川崎病による献血グロベニン - Ⅰ - ニチヤクの使用成績調査結果
─「2 g/kg 単回投与，適宜増減」の用法・用量追加に
伴 う 使 用 成 績 調 査 ─． 診 療 と 新 薬，44: 845 〜 670,
2007.
2）日本製薬株式会社 信頼性保証部 医薬情報室：献血グロ
ベニン -I 静注用の使用成績調査成績─室温保存品の安全性について─．診療と新薬，49: 599 〜 629, 2012.
3）日本製薬株式会社 信頼性保証部 医薬情報室：献血グロなった。単純な比較はできないものの，過去の 2 回

ベニン -I 静注用（室温保存品）の使用成績調査成績─

の調査結果報告と比較し，本調査における冠動脈病「川崎病の急性期」に係る有効性について─．診療と新変の発生率や残存率は低く，解熱率は高い結果で

薬，49: 581 〜 598, 2012.

あった。これら治療成績の向上には，改訂版の川崎病急性期治療のガイドラインに従った，エビデンス

4）川崎富作：指趾の特異的落屑を伴う小児の急性熱性皮膚粘膜淋巴腺症候群（自験例 50 例の臨床的観察）．アレルギー，16: 178 〜 222, 1967.

に基づく治療の普及が寄与している可能性が考えら

5）日本小児循環器学会学術委員会：川崎病急性期治療のれる。一方，高リスク群の治療において 1st Line

ガイドライン（平成 24 年改訂版）．日本小児循環器学

治療のプレドニゾロン治療の実施率は 37.7％と十分ではなく，今後，リスクに応じた治療の普及が進むことにより更なる治療成績の向上が期待できるかもしれない。

会雑誌，28（suppl. 3）: s1 〜 s28, 2012.
6）日本小児循環器学会学術委員会：川崎病急性期治療のガイドライン．日本小児循環器学会雑誌，20: 54 〜 62,2004.
7）循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2007 年
度合同研究班報告）：川崎病心臓血管後遺症の診断と治療 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン（2008 年 改 訂 版 ）．http://
www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2008̲ogawasy̲h.pdf

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診療と新薬・第 55 巻

（2018 年 10 月閲覧）

第 11 号（2018 年 11 月）

prednisolone for prevention of coronary artery

8）特定非営利活動法人日本川崎病研究センター 川崎病全abnormalities in severe Kawasaki disease（RAISE

国調査担当グループ：第 24 回川崎病全国調査成績．

study）: a randomised, open-label, blinded-endpoints

http://www.jichi.ac.jp/dph/kawasakibyou/20170928/
mcls24report.pdf（2018 年 10 月閲覧）
9）Kobayashi T, Saji T, Otani T, et al; RAISE study group
investigators: Efficacy of immunoglobulin plus

trial. Lancet, 379: 1613-1620, 2012.
10）日本川崎病学会 用語委員会：川崎病の用語に関する規定（ 平 成 22 年 10 月 10 日 ）．http://www.jskd.jp/info/
pdf/yougo201007.pdf（2018 年 10 月閲覧）