原著論文

診療と新薬 2019; 56: 417-423

2 型糖尿病合併高脂血症患者における新規高脂血症治療薬ペマフィブラートの診療と新薬 Web

実臨床プロファイルについて
医療法人 健清会 那珂記念クリニック

遅野井 健／斎藤三代子／遅野井雄介／仲田真依子／大渕健介／加藤 誠
The Real-World Proﬁle of a Novel Selective Peroxisome Proliferator-Activated
Receptor-αModulator, Pemaﬁbrate, in Japanese Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus and Dyslipidemia● 要旨
ペマフィブラートは 2018 年 6 月に発売された新規フィブラート系薬剤であるが，選択的ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体αモデュレーター（SPPARMα）であり，血中の中性脂肪（トリグリセライド：TG）低下作用および High density lipoprotein（HDL）-コレステロール増加作用等，様々な作用を有することが国内 Phase 3 試験結果で確認されている。そこで，2 型糖尿病を合併した高脂血症患者における , 日常診療下でのペマフィブラートの有効性・安全性プロファイルを検討した。
当院でペマフィブラートを処方し，投与 4 週間以上経過した 2 型糖尿病合併高脂血症患者（TG＞150 mg/dL）26 例について投与 24 週目まで解析した。その結果，ペマフィブラートは投与 4 週目の血清 TG 値が有意に低下し，血清 HDL-コレステロール値が有意に増加した。ペマフィブ
ラートはベースラインの血清 TG 値が高いほど，血清 TG 値が低下する負の相関が認められた。
ま た， ペ マ フ ィ ブ ラ ー ト は 血 清 肝 機 能 パ ラ メ ー タ， 特 に Alanine aminotransferase お よ び
gamma-glutamyl transferase を有意に低下させた。一方，ペマフィブラートはクレアチンキナーゼには影響しなかった。
以上より，2 型糖尿病を合併した脂質異常症患者において，ペマフィブラートは日常診療下でも有効性・安全性が期待されると考えられた。
Key words：ペマフィブラート，SPPARMα，トリグリセライド，2 型糖尿病

はじめに

ペマフィブラートは選択的ペルオキシゾーム増殖

標的遺伝子群の発現を調節する 3）〜 5）ことで，脂質代謝改善作用やインスリン抵抗性改善作用を示す 6）と考えられている。

剤応答性受容体αモデュレーター（SPPARMα）と本邦では，フィブラート系薬剤としてフェノフィいう新しい作用機序を有するフィブラート系薬剤でブラート，ベザフィブラート，クリノフィブラー

1）ある 。ペマフィブラートは核内受容体の PPARαト，クロフィブラートが市販されているが，これらに結合後，リガンド特異的な PPARαの立体構造変既存薬は，安全性の懸念から，腎機能障害や肝機能2）化をもたらし ，主に肝臓の脂質・糖代謝に関わる障害を合併している患者，スタチンで治療中の患者

2（418）

診療と新薬・第 56 巻

表1
項目

第 6 号（2019 年 6 月）

患者背景

全患者

例数
男/女
年齢，歳
BMI，kg/m2
トリグリセリド，mg/dL
総コレステロール，mg/dL
HDL-コレステロール，mg/dL
HbA1c，％GA，％
eGFR，mL/min/1.73 m2

エゼチミブ

エゼチミブ

未投与

投 与P値

26121420 / 69/3

11 / 3──

60.5 ± 12.5
29.0 ± 9.3
488.0 ± 317.2
198.1 ± 31.6
47.7 ± 16.2
7.0 ± 0.9
16.8 ± 3.6
67.0 ± 19.5

60.7 ± 14.6
26.3 ± 10.2
532.3 ± 351.3
187.2 ± 30.7
46.1 ± 18.3
7.2 ± 0.9
16.2 ± 4.5
63.6 ± 17.2

60.4 ± 11.0
31.3 ± 8.1
450.1 ± 292.9
207.4 ± 30.2
49.0 ± 14.7
6.9 ± 1.0
17.6 ± 2.1
71.0 ± 22.0

0.95
0.170.520.100.66
0.34
0.360.34

数値は平均値 ± SD
エゼチミブ投与有無の 2 群の比較は Studentʼ s t-test を行った。
−：検定なしへの使用が制限されている。一方，ペマフィブラー

3．調査項目トは 2018 年 6 月より発売され，PPARα活性化作

性別，年齢，身長，体重，TG，総コレステロール，用が強力で，その受容体選択性と胆汁酸排泄経路でHDL-コレステロール，aspartate aminotransferaseの代謝により，腎機能障害や肝機能障害への懸念が（AST），Alanine aminotransferase（ALT），低く，スタチンとの併用での安全性を確認している

gamma-glutamyl transferase（γ-GTP）， ク レ アという特長を有する薬剤である。

チ ン キ ナ ー ゼ，Hemoglobin A1c（HbA1c），実際，ペマフィブラートは，国内で実施した脂質異常症患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験7）8）において，強いトリグリセリド（TG）低下作用と HighGlycoalbumin（GA），Body mass index（BMI），
Estimated glomerular filtration rate（eGFR），脂質異常症治療薬および糖尿病治療薬の処方状況

density lipoprotein（HDL）-コレステロール増加作

4．評価項目用，ならびに肝機能パラメータ低下作用も確認され

1）有効性評価ている。

ペマフィブラート投与後の血清パラメータ変化

そこで，本研究は 2 型糖尿病を合併した高脂血症（TG，総コレステロール，HDL-コレステロール，患者における , 日常診療下でのペマフィブラートのAST，ALT，γ-GTP），層別解析（エゼチミブとの有効性・安全性プロファイルを検討した。

併用の有無），相関関係（TG のベースライン値と投与後の変化量）

対象および方法2）安全性評価

1．対象および調査期間

ペマフィブラート 24 週間投与した患者での血清2018 年 6 月〜 2019 年 3 月までに当クリニックを受診し，2 型糖尿病ならびに高脂血症と診断され，Ⓡ

パラメータ（HbA1c，GA，クレアチンキナーゼ）の経時変化

ペマフィブラート（パルモディア 錠 0.1 mg）0.2

5．統計解析

mg/ 日を処方した患者で，4 週間以上投与した患者

数値は平均値 ± 標準偏差（SD）で示した。有を後ろ向きに解析した。対象患者数は 26 例であっ効性および安全性評価は投与前値に対する pairedた。

Student s t-test を，エゼチミブとの併用の有無で2．パラメータ測定時期の 2 群間比較では Student s t-test を用い，いずれペマフィブラート投与開始前，投与 4 週，12 週，も有意水準 0.05 未満を統計学的有意とした。

および 24 週後に各パラメータを測定した。

診療と新薬・第 56 巻

トリグリセリド

**

400

*200

総コレステロール

8070*

Total Cholesterol（mg/dL）

HDL-Cholesterol（mg/dL）

Triglyceride（mg/dL）

800**3 （419）

HDL-コレステロール

1000

600

第 6 号（2019 年 6 月）**

60
504030240220200180160000412week

2400412week

240412week24

平均値 ±SD，*：P ＜ 0.05，**：P ＜ 0.01 vs. Week 0（paired t-test）

図 1 ペマフィブラートの各脂質パラメータ（トリグリセリド，HDL-コレステロール，総コレステロール）に対する作用

600
ΔTriglyceride（mg/dL）

400
200
0− 200− 400− 600
投与 4 週後− 800

r =−0.93投与 12 週後 r =−0.82− 1000

投与 24 週後 r =−0.77− 1200050010001500（ r ＝相関係数）

Baseline Triglyceride（mg/dL）

図 2 ペマフィブラート投与 4 週，12 週および 24 週後のトリグリセリド値の変化量とベースライン時のトリグリセリド値との相関性

結果時にベザフィブラートは処方中止とした。また，糖尿病治療薬処方率はメトホルミン 76.9％（20 例），

1．患者背景α- グルコシダーゼ阻害薬 73.1％（19 例），SGLT2

評価を実施した患者の SGLT2 阻害薬投与前の患阻 害 薬 34.6 ％（9 例 ），DPP-4 阻 害 薬 19.2 ％（5者 背 景 の 内 訳 を 表 1 に 示 し た。 性 別 で は 男 性 が例），インスリン製剤阻害薬 19.2％（5 例），GLP-176.9％（20/26 例）と多く，平均年齢は 60.5 ± 12.5受容体作動薬 11.5％（3 例）であった。

歳であった。また，小腸コレステロールトランス

2．有効性評価

ポーター阻害剤エゼチミブの投与有無での患者背景

1）ペマフィブラート投与症例での脂質パラメーも表 1 に示したが，2 群間に有意な差はみられなかった。

タに対する作用ペマフィブラートを投与した患者の各脂質パラ高脂血症治療薬処方率はエゼチミブ 53.8％（14メータの推移図を図 1 に示した。ペマフィブラー例），ベザフィブラート 30.8％（8 例），スタチン系

トは投与 4 週後より TG を有意に低下させ，その効

薬剤 26.9％（7 例）であり，ペマフィブラート処方

果は 24 週後でも持続していた。ペマフィブラート（420）

診療と新薬・第 56 巻

γ-GTPALT45604050

ALT（U/L）

AST（U/L）

AST第 6 号（2019 年 6 月）

353025130

*

*4030

γ-GTP（U/L）

4412week

24**7050000*90302001100412week

240412week24

平均値 ± SD，*：P ＜ 0.05，**：P ＜ 0.01 vs. Week 0（paired t-test）

ペマフィブラートの各肝機能パラメータ（AST，ALT，γ-GTP）に対する作用

0−200−400−600

HDL- コレステロール
Change of HDL-C（mg/dL）

Change of triglyceride（mg/dL）

トリグリセリド*151050

総コレステロール
P < 0.05
Change of cholesterol（mg/dL）

図350403020100−10−20−30−40−50＃：全症例（n ＝ 19）， ：エゼチミブ未投与例（n ＝ 8）， ：エゼチミブ追加例（n ＝ 11）
平均値 ±SD，*，＃：P ＜ 0.05 vs. each Week 0（paired t-test）
エゼチミブ投与有無での 2 群の比較は Student s t-test を行った。

図 4 エゼチミブ投与有無におけるペマフィブラート投与 24 週後の各脂質パラメータ（トリグリセリド，HDL-コレステロー
ル，総コレステロール）に対する変化量は投与 4 週および 12 週後に HDL-コレステロールを有意に増加させ，その効果は 24 週後では有意ではなかった。ペマフィブラートは総コレステロールに影響を及ぼさなかった。

2）ペマフィブラート投与症例での肝機能パラメータに対する作用
ペマフィブラート投与した患者の各肝機能パラメータの推移図を図 3 に示した。ペマフィブラー

ペマフィブラート投与 4 週，12 週および 24 週後

トは投与 4 週後より ALT および γ-GTP を有意にの TG 値の変化量とベースライン時の TG 値との相低下させ，その効果は 24 週後でも持続していた。

関性を検討したところ，いずれの投与後でもベース一方，ペマフィブラートは AST には明らかな影響

ライン時の TG が高いほど，ペマフィブラート投与を及ぼさなかったが，AST のベースライン値は正による TG の低下が大きく，これらには良好な相関常例（ ＜ 31 U/L）が多かった（18/26 例）。

関係が認められた（図 2）。

3）エゼチミブ投与有無によるペマフィブラート
投与 24 週後の脂質パラメータに対する変化量
エゼチミブ投与有無によるペマフィブラート投与

診療と新薬・第 56 巻

HbA1c

グリコアルブミン（GA）

Glycoalbumin（%）

HbA1c（%）

8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.00.0クレアチンキナーゼ
180

24

*

9.05 （421）Creatine Kinase（U/L）

9.5

第 6 号（2019 年 6 月）

222018161412412week

2414012010080600001600412week

240412week24

平均値 ± SD，*：P ＜ 0.05，vs. Week 0（paired t-test）

図 5 ペマフィブラートの血糖〔HbA1c，グリコアルブミン（GA）〕およびクレアチンキナーゼに対する影響

24 週後の各脂質パラメータを図 4 に示した。ペマ

果，2 型糖尿病合併脂質異常症患者において，ペマ

フィブラート投与 24 週後において，エゼチミブ投フィブラートは強力に TG 低下作用を示すだけでな

与 有 無 に よ る 2 群 間 で TG お よ び HDL-コ レス テ

く，HDL-コレステロールの増加や肝機能パラメー

ロールには有意な差は示さなかったが，総コレステタを低下させるなど，国内 Phase 3 試験結果 7）8） とロールはエゼチミブ投与追加例の方が有意に低下し同様のプロファイルが確認された。さらに，エゼチた。

ミブの併用の有無でもペマフィブラートの TG およ

2．安全性評価

び HDL-コレステロールに対する効果は同程度で1）ペマフィブラートの血糖およびクレアチンキあった。
フィブラート系薬剤は，高 TG 血症，低 HDL-コナーゼに対する影響
ペマフィブラートを投与した患者の各脂質パラレステロール血症の改善に効果があり，現在，そのメータの推移図を図 5 に示した。ペマフィブラー

効果と安全性の面から脂質異常症の治療で広く使用

トは投与 24 週後に HbA1c が有意に増加したが，されている。ペマフィブラートにおいては，有効性GA には明らかな影響を及ぼさなかった。また，ペおよび安全性に関する実臨床の情報が他社先行品にマフィブラートはクレアチニンキナーゼには明らか比べて非常に少なく，信頼性向上のためにも有効性な影響を及ぼさなかった。

に関するエビデンスが重要であり，本試験成績が医

2）有害事象療関係者への有用な情報提供になるものと考えていペマフィブラート投与後に重篤な有害事象はなる。

かった。また，因果関係が否定できない副作用は胃部不快感 1 例であり，12 週後に投与中止した。
考察

ペマフィブラートは投与 4 週後より TG を有意に低下させ，その効果は 24 週後でも持続していた。
この結果は，国内 Phase 3 試験における糖尿病合併
高 TG 血症患者の TG 低下効果の報告 7） と同様で本研究はペマフィブラートを日常診療下で使用しあったが，今回の TG のベースライン値（488.0 ±た実績をまとめた初めての報告である。ペマフィブ

317.2 mg/dL）は既報告（240.3 ± 93.5 mg/dL）7）とラートは興和が創製し，2018 年 6 月に発売された。

比較し，約 2 倍高値であった。本研究では，国内新医薬品においては，発売後 1 年間は最大でも 2Phase 3 試 験 で の 除 外 基 準 7） で あ っ た TG ＞ 1000週間分の処方しかできないという限られた条件とmg/dL の患者が 3 例含まれ，いずれもペマフィブなっているが，今回，ペマフィブラート発売当初よラート投与により TG は著明に低下した。実臨床でり 10 カ月間にわたる当クリニックでの使用実績

は 1000 mg/dL を超える高 TG 血症患者も少なからを，後ろ向き試験としてデータ解析した。その結ず存在することを鑑みると，ペマフィブラートの6（422）

診療と新薬・第 56 巻

TG 低下効果が TG のベースライン値と良好な負の第 6 号（2019 年 6 月）る。

相関を示すことから，このような高 TG 血症患者にまもペマフィブラートの効果は十分期待できる。とめ

ペマフィブラートは投与 4 週後より ALT および2 型糖尿病を合併した脂質異常症患者において，γ-GTP を有意に低下させたが，AST には影響を及

ペマフィブラートは日常診療下でも強力な TG 低下ぼさなかった。この結果は国内 Phase 3 試験におけ作用を含む有効性と安全性が期待されると考えられ

7）る糖尿病合併高 TG 血症患者の報告 と同様であたが，長期治療時には 2 型糖尿病患者の HbA1c のり，フェノフィブラートではみられないペマフィブ解釈に留意が必要と考えられた。

ラートの SPPARMα としての特長の 1 つが確認さ

利 益 相 反れた。ペマフィブラートが AST に影響を及ぼさなかったのは，患者背景（AST のベースライン値が正常域）に起因する可能性が考えられたが，現在ペ開示すべき利益相反関係にある企業として，興和株式会社より研究費提供を受けた。

マフィブラートは非アルコール性脂肪性肝疾患患者

文

献で Phase 2 試験を実施中であり（ClinicalTrials.gov

1）Yamazaki Y, Abe K, Toma T, et al. Design and synthesis

Identiﬁer: NCT03350165），その結果で AST に対す

of highly potent and selective human peroxisome

るペマフィブラートの効果は明らかになるであろ

proliferator-activated receptor alpha agonists. Bioorg

う。

Med Chem Lett. 2007; 17: 4689-4693.

ペマフィブラートの安全性評価として，HbA1c，2）Yamamoto Y, Takei K, Arulmozhiraja S, et al. Molecularassociation model of PPARα and its new specific andGA およびクレアチニンキナーゼに対する影響を検

efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for

討した。ペマフィブラートは投与 24 週後に HbA1c

SPPARMα. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 499:が有意に増加したが，GA には明らかな影響を及ぼ

239-245.

さ な か っ た。 こ の 結 果 は 国 内 Phase 3 試 験 の 報
告 7）8）と同様であり，フィブラートは赤血球変形能改善作用を有し 9），それが赤血球の寿命延長を起こ

3）Yamashita S, Arai H, Yokote K, et al. Effects ofpemafibrate (K-877) on cholesterol efflux capacity andpostprandial hyperlipidemia in patients with atherogenic
dyslipidemia. J Clin Lipidol. 2018; 12: 1267-1279.

し，糖化亢進している可能性が考えられている。ペ4）Sairyo M, Kobayashi T, Masuda D, et al. A novel

マフィブラートは GA には影響しなかったことか

selective PPARα modulator (SPPARMα), K-877

ら，糖尿病を悪化させているわけではないと考えられるが，HbA1c 増加の詳細は不明である。承認時(Pemafibrate), attenuates postprandial
hypertriglyceridemia in mice. J Atheroscler Thromb.
2018; 25: 142-152.

までに実施された臨床試験において，主な副作用の5）Takei K, Nakagawa Y, Wang Y, et al. Eﬀects of K-877, a

1 つとして，1,418 例中 20 例（1.4％）に糖尿病のnovel selective PPARα modulator, on small intestine

発症が報告されている。一方，本研究では糖尿病治

contribute to the amelioration of hyperlipidemia in low-療としてスルホニル尿素（SU）薬を処方した患者

density lipoprotein receptor knockout mice. J PharmacolSci. 2017; 133: 214-222.

はいなかったが，一般にペマフィブラートを含む

6）Matsuba I, Matsuba R, Ishibashi S, et al. Effects of a

フィブラート系薬剤は蛋白結合率が高く，SU 薬のnovel selective peroxisome proliferator-activated

蛋白結合率低下による薬効増強を誘導し，低血糖をreceptor-α modulator, pemafibrate, on hepatic and

起こし易くするといわれているので 10），注意する必peripheral glucose uptake in patients with

要がある。また，医薬品リスク管理計画書（RMP）

hypertriglyceridemia and insulin resistance. J Diabetes
Invest. 2018; 9: 1323-1332.

において横紋筋融解症が重要な特定されたリスクと

7）Araki E, Yamashita S, Arai H, et al. Eﬃcacy and safety

されている。本研究ではクレアチニンキナーゼに対of pemafibrate in people with type 2 diabetes andする影響は認められなかったが，2018 年 10 月から

elevated triglyceride levels: 52-week data from the

スタチン製剤とフィブラート系薬剤の併用が原則禁PROVIDE study. Diabetes Obes Metab. 2019 Mar 4.

忌から解除され，横紋筋融解症の懸念は上昇しているので，この点についても留意していく必要があ

doi: 10.1111/dom.13686.
8）Arai H, Yamashita S, Yokote K, et al. Efficacy and診療と新薬・第 56 巻

第 6 号（2019 年 6 月）

7 （423）

Safety of Pemafibrate Versus Fenofibrate in Patientsmodified fibrate (Biniwas retard) on hemorheologicalwith High Triglyceride and Low HDL Cholesterol

alterations in hyperlipemic patients. Clin Hemorheol

Levels: A Multicenter, Placebo-Controlled, DoubleBlind, Randomized Trial. J Atheroscler Thromb. 2018;
25: 521-538.
9）Labios M, Martinez M, Vaya A, et al. Effect of a

Microcirc. 1999; 21: 79-85.
10）Daubresse JC, Luyckx AS, Lefebvre PJ. Letter:
Potentiation of hypoglycemic eﬀect of sulfonylureas bycloﬁbrate. N Engl J Med. 1976; 294: 613.