診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」の生物学的同等性試験
生 島 一 平 1）

山 内 将 雄 2）

菊 池 五 美 2）

古 谷 智 大 2）

尾 崎 明 芳 2）

吉 田 寿 一 2）

吉 田 久 男 2）

Bioequivalence study of
LOSARHYD Combination Tablets LD「TAKATA」
Ippei IKUSHIMA 1）, Masao YAMAUCHI 2）, Itsumi KIKUCHI 2）, Tomohiro FURUYA 2）,
Akiyoshi OZAKI2 ）, Juichi YOSHIDA 2）, and Hisao YOSHIDA 2）
1）Medical Co. LTA Sumida Hospital2）Department of Research and Development, TAKATA SEIYAKU Co.,Ltd.

要

旨

Ⓡ

高田製薬㈱は，プレミネント 配合錠 LD（MSD ㈱製）のジェネリック医薬品として，ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」を開発した。
ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」について，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い，先発医薬品であるプレミネントⓇ配合錠 LD を標準製剤として，溶出挙動の類似性を評価した後，
健康成人男子志願者を被験者とした 2 剤 2 期のクロスオーバー法により両製剤を絶食下単回経口投与
し，ロサルタンについては投与後 12 時間まで，ヒドロクロロチアジドについては投与後 24 時間までの血漿中濃度を測定し，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性を評価した。なお，参考としてロサルタ
ンの活性代謝物であるカルボン酸体の血漿中濃度も測定した。
試験製剤および標準製剤投与後の薬物動態パラメータ（平均値 ± SD）を比較すると，ロサルタンの
AUC t は 424.73 ± 150.47 お よ び 422.61 ± 171.00 ng･hr/mL，C max は 267.29 ± 135.13 お よ び 233.47 ±105.60 ng/mL，ヒドロクロロチアジドの AUC t は 512.98 ± 94.60 および 530.08 ± 93.57 ng･hr/mL，
C max は 93.54 ± 21.85 および 101.14 ± 28.67 ng/mL，カルボン酸体の AUC t は 3315.97 ± 777.31 および3376.83 ± 803.37 ng･hr/mL，C max は 503.74 ± 155.72 および 502.29 ± 135.31 ng/mL であり，いずれもほぼ同様の値を示した。
判定パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，ロサルタンの AUC t は log0.9808 〜 log 1.0555，C max は log 0.9246 〜 log 1.3221，ヒドロクロロチアジドの AUC t は log 0.9292 〜
log 1.0032，C max は log 0.8396 〜 log 1.0202 であった。ロサルタンについては，AUC t が生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあったものの，C max は生物学的同等の許容域から外れていた。しかし，C max の対数値の平均値の差は log 1.1056 と log 0.90 〜 log 1.11 の範囲にあり，溶出挙動の類似性および生物学的同等性試験の被験者数がガイドラインの基準を満足していた。ヒドロクロロチア
ジドについては，AUC t および C max のいずれも，生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。よって，両製剤は生物学的に同等と判断された。なお，カルボン酸体の AUC t および C max

1）医療法人相生会 墨田病院 2）高田製薬㈱ 研究開発部

51 （283）52 （284）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）の対数値の平均値の差の 90％信頼区間も，生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。
以上より，ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」は先発医薬品であるプレミネントⓇ配合錠 LD と，臨床上の有効性および安全性に差はないと考えられた。
Key words：Losartan potassium, Hydrochlorothiazide, bioequivalence, plasma concentration

Ⅰ．試 験 方 法

は じ め に1．製

高血圧症の治療において，作用機序の異なる薬剤剤の併用により単剤でみられる副作用を相殺または軽治験薬は表 1 のものを用いた。試験製剤は実生産減する効果や併用による降圧作用の相乗効果が期待ロットの 1/10 以上の製造スケールで製造された。

されることから，現在の医療現場では血圧を適切になお，標準製剤は，ガイドラインに従い選択したコントロールするため併用療法が広く行われていpH 4.0（pH 4.0 の薄めた McIlvaine の緩衝液）の溶Ⓡる。プレミネント 配合錠 LD はロサルタンカリウ

出試験液で，プレミネント Ⓡ配合錠 LD の 3 ロット

ムとヒドロクロロチアジドの配合剤であり，強力なについて溶出試験（パドル法，50 rpm，各ロット n

降圧効果を発揮し，本邦においては 2006 年 10 月

＝ 6）を行い，中間の溶出性を示したロットとした。

1）

20 日に製造承認された 。

試験製剤および標準製剤について，pH 1.2（溶出Ⓡ

高田製薬㈱は，プレミネント 配合錠 LD のジェ

試験第 1 液），pH 4.0（pH 4.0 の薄めた McIlvaine

ネリック医薬品としてロサルヒド配合錠 LD「タカの緩衝液），pH 6.8（溶出試験第 2 液）および水をタ」を開発した。

試験液とした溶出試験（パドル法，50 rpm またはロサルヒド配合錠 LD「タカタ」について，「後

100 rpm，各条件 n ＝ 12）を実施した。この結果は

2）〜 5）

発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」

図 1 および図 2 に示すとおりであり，ロサルタン（以下，ガイドラインという）に従い，プレミネン

およびヒドロクロロチアジドの両化合物において，Ⓡ

ト 配合錠 LD を標準製剤として，溶出挙動の類似

いずれの試験条件においても両製剤の溶出挙動は類性を評価した後，健康成人男子志願者を被験者とし似していると判定された。

た 2 剤 2 期のクロスオーバー法により両製剤を絶2．治験計画食下単回経口投与し，ロサルタンについては投与後

本治験は，「医薬品の臨床試験の実施の基準に関

12 時間まで，ヒドロクロロチアジドについては投する省令」，当該省令の一部を改正する省令および与後 24 時間までの血漿中濃度を測定し，試験製剤関連通知（GCP 省令）を遵守し，九州臨床薬理クと標準製剤の生物学的同等性を評価した。なお，ロリニックの臨床試験審査委員会の承認を得た治験実

サルタンの活性代謝物であるカルボン酸体は，ロサ

施計画書に従って実施した。

1）

ルタンより 10 〜 40 倍高い薬理活性を示す ことか

3．被 験 者

ら，カルボン酸体の血漿中濃度についても確認した。

投与前 4 週間以内にスクリーニング検査を実施

表1 治 験 薬
項

試験製剤

標準製剤

製 剤 名

ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」

プレミネント Ⓡ配合錠 ＊

製造会社

高田製薬㈱

MSD ㈱

表

目

示

量

ロット番号
＊

1 錠中ロサルタンカリウム 50 mg およびヒドロクロロチアジド 12.5 mg を含有する。
LH1T03

現在は「プレミネント Ⓡ配合錠 LD」に名称変更

4MM97M

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

試験液：pH 4.0，回転数：50 rpm

100

100

80

80

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 1.2，回転数：50 rpm

60
40
20
0

0

30

60
時間（min）

90

60
40
20
0

120

0

100

100

80

80

60
40
20

0

30

60

90
120
時間（min）

150

60

120

180
240
時間（min）

300

360

試験液：水，回転数：50 rpm

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 6.8，回転数：50 rpm

053 （285）

180

60
40
20
0

0

30

60

90
120
時間（min）

150

180

試験液：pH 4.0，回転数：100 rpm

平均溶出率（％）

100
80
60

試験製剤：ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」
標準製剤：プレミネント 配合錠 LD

40
20
0

0

30

60
時間（min）

90

120

図 1 溶出試験における平均溶出曲線〈ロサルタン〉（パドル法，各条件 n = 12）

し，治験責任医師または治験分担医師が適当と判断る絶食下単回経口投与とし，投与前日の夕食後からした健康成人男子志願者を被験者とした。なお，被10 時間以上絶食させた翌朝の空腹時，試験製剤ま験者には事前に治験の目的，方法，予測される不利

たは標準製剤 1 錠（ロサルタンカリウムとして 50

益，その他治験に必要な事項について説明文書に基mg およびヒドロクロロチアジドとして 12.5 mg：

づき十分な説明を行い，全員から本人の自由意思に

先発医薬品の 1 投与単位）を水 200 mL とともに経基づき，文書による治験参加の同意を得た。

口投与した。なお，投与後 4 時間までは絶食とした。

4．投与方法および投与量5．被験者の管理

被験者 24 名を 1 群 12 名の 2 群に無作為に分け，

被験者は投与日の前日（入院日）の 18 時から投各々試験製剤と標準製剤をラテン方格に割り付け

与後 24 時間の検査終了時まで入院とし，治験責任た。なお，休薬期間は初回投与後 7 日間とした（表医師または治験分担医師の管理下においた。入院期

2）。

間中は，指定されたもの以外の飲食物の摂取を禁止

製剤の投与は 2 剤 2 期のクロスオーバー法によし，第Ⅰ期，第Ⅱ期は同一献立とした。治験の実施

54 （286）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

試験液：pH 4.0，回転数：50 rpm

100

100

80

80

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 1.2，回転数：50 rpm

60
40
20
0

0

30

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時間（min）

90

60
40
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0

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80

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

100

60
40
20
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30

60

90
120
時間（min）

150

180
240
時間（min）

300

360

試験液：水，回転数：50 rpm

試験液：pH 6.8，回転数：50 rpm

0

120

60
40
20
0

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0

30

60

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120
時間（min）

150

180

試験液：pH 4.0，回転数：100 rpm

平均溶出率（％）

100
80
60

試験製剤：ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」
標準製剤：プレミネント 配合錠 LD

40
20
0

0

30

図2

60
時間（min）

90

120

溶出試験における平均溶出曲線〈ヒドロクロロチアジド〉（パドル法，各条件 n ＝ 12）

表2

割り付け

群

被験者数

第Ⅰ期

休薬期間

1

12 名

標準製剤

2

12 名

試験製剤

７日間

第Ⅱ期
試験製剤
標準製剤

中，治験責任医師は被験者の安全に対して十分な監

6．臨床観察および検査項目

視体制をとり，自覚症状・他覚所見とあわせて治験

第Ⅰ期，第Ⅱ期ともに，治験スケジュール（表の進行の是非を確認し，有害事象が発現した場合に3）に従い医師の診察，生理学的検査および臨床検は治験責任医師または治験分担医師が被験者に適切査を実施した。また，治験実施期間中に発現した自な処置を施すこととした。

覚症状および他覚所見については，適宜治験責任医
師または治験分担医師が確認した。

診療と新薬・第 51 巻

表3
経過
時刻

時間
（hr）

入院日

〜18：00薬剤
投与

観察・検査項目
食事

自覚症状
他覚所見

生理学的
検査

心電図

○

− 15
（入院）

19：00 − 14

臨床検査用 薬物濃度
採血・採尿 測定用採血

○
○

○

○

○

9：00

0

○

9：15

0.25

○

9：30

0.5

○

9：45

0.75

○

10：00

1

○

10：15

1.25

○

10：30

1.5

10：45

1.75

○

11：00

2

○

11：30

2.5

○

12：00

3

12：30

3.5

13：00

4

14：00

5

15：00

6

○

17：00

8

○

19：00

10

21：00

12

9：00

24

時

○

観
○

○

○

○
○

○

○
察

⑴診

診察

随

2 日目
（退院）

55 （287）

治験スケジュール

投与前

1 日目

第 3 号（2014 年 3 月）

○

○

察

問診，聴診，触診等

○
○

○

○

○

○

カリウム，カルシウム，総コレステロール，中性脂肪，グルコース⑵ 生理学的検査③ 尿検査

血圧（臥位），脈拍数（臥位），体温（腋窩），安

蛋白定性，糖定性，潜血反応，ウロビリノーゲン

静時 12 誘導心電図

定性⑶ 臨床検査7．採血時間および採血方法① 血液学的検査

文献 6）7）を参考として投与前，投与後 0.25，0.5，

白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトク

0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，2.5，3，3.5，4，

リット，血小板数，白血球像（好中球，リンパ球，

5，6，8，12 および 24 時間の計 18 回，ヘパリンナ

単球，好酸球，好塩基球）

トリウム加真空採血管を用い，前腕静脈からそれぞ② 血液生化学的検査

れ 9 mL の血液を採取した。採取した血液は速やか

総 蛋 白，AST（GOT），ALT（GPT），LDH， 総に 4℃，毎分 3000 回転で 10 分間遠心分離して血漿ビ リ ル ビ ン，ALP，γ-GTP，CK（CPK），尿素窒を分取し，得られた血漿を分析時まで− 20℃以下

素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，で凍結保存した。

56 （288）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

8．血漿中濃度の測定⑶ 生物学的同等性の判定

血漿中の各化合物濃度は LC/MS/MS 法により測試験製剤と標準製剤の AUC t および C max の対数定した。なお，ロサルタンの血漿中濃度は投与前，値の平均値の差の 90％信頼区間（非対称，最短区

投 与 後 0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，1.75，2，間）が，log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあるとき，試

2.5，3，3.5，4，5，6，8 および 12 時間の計 17 ポ

験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定すること

イント，ヒドロクロロチアジドの血漿中濃度は投与とした。なお，ガイドラインで規定された溶出試験

前， 投 与 後 0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，6，のすべての試験条件で試験製剤と標準製剤の溶出挙

8，12 および 24 時間の計 13 ポイント，カルボン酸

動が類似していると判定されており，また，総被験体の血漿中濃度は投与前，投与後 0.25，0.5，0.75，

者数 20 名（1 群 10 名）以上の基準を満足している

1，1.25，1.5，1.75，2，2.5，3，3.5，4，5，6，

ことから，上記の判定に適合しない場合でも，試験8，12 および 24 時間の計 18 ポイントとした。本測製剤と標準製剤の AUC t および C max の対数値の平定法の定量範囲はロサルタンが 1 〜 1000 ng/mL，均値の差が log 0.90 〜 log 1.11 の場合には，両製剤

ヒドロクロロチアジドが 2 〜 200 ng/mL，カルボンは生物学的に同等と判定することとした。

酸体が 2.5 〜 2500 ng/mL であり，分析法バリデー

Ⅱ．試 験 結 果

ションの結果，特異性，直線性，真度，精度（併行精度，室内再現精度）および安定性（血漿中，試料

1．被 験 者

溶液中）のいずれの項目においても良好な結果が得

中止・脱落した被験者はなく，全被験者（24 名）られた。

を生物学的同等性および安全性の評価対象とした。

9．生物学的同等性の評価

な お， 被 験 者 24 名 の 年 齢 は 21 〜 36 歳， 体 重 は生物学的同等性はロサルタンおよびヒドロクロロ

48.0 〜 74.2 kg，BMI は 18.6 〜 23.6 であった。

チアジドで判定することとし，ガイドラインに従2．薬物動態い， 以 下 の と お り 評 価 し た。 解 析 は BESTS（ ㈱試験製剤および標準製剤経口投与後の各化合物のCAC エクシケア製）を用いて実施し，定量限界未平均血漿中濃度の推移を図 3 〜 5 にそれぞれ示し

満の測定値は「0」とした。なお，カルボン酸体にた。各化合物とも平均血漿中濃度推移は試験製剤とついては，生物学的同等性の評価には用いないもの

標準製剤でほぼ同様の傾向を示した。

の参考として解析を行った。
⑴ パラメータ＜ ロサルタン ＞
ロサルタンの薬物動態パラメータ（平均値 ±最終採血時間までの血漿中濃度‐時間曲線下面積SD）を表 4 に示した。試験製剤および標準製剤投（AUC t）および最高血漿中濃度（C max）を生物学的与後の薬物動態パラメータを比較すると，AUC t が同等性の判定パラメータ，最高血漿中濃度到達時間

424.73 ± 150.47 および 422.61 ± 171.00 ng･hr/mL，，無限大時間までの血漿中濃度‐時間曲線下（T max）

C max が 267.29 ± 135.13 および 233.47 ± 105.60 ng/，平均滞留時間（MRT）および消失
面積（AUC ∞ ）mL，T max が 1.50 ± 1.22 お よ び 1.47 ± 0.78 hr，

速度定数（k el）を参考パラメータとし，別に消失

AUC ∞ が 432.86 ± 153.38 お よ び 430.64 ± 173.63

半減期（t 1/2）を求めた。なお，AUC t は実測値に基ng･hr/mL，MRT が 2.812 ± 0.935 お よ び 2.941 ±

づいて台形法により求め，C max は実測値の最大値を0.655 hr，k el が 0.3250 ± 0.0700 お よ び 0.3261 ±用いた。また，k el の算出は，消失相の最終観測点

0.0527 hr − 1，t 1/2 が 2.22 ± 0.45 お よ び 2.18 ± 0.39からさかのぼって「0」（定量限界未満）を除く 3

hr であり，いずれもほぼ同様の値を示した。

〜 6 点に対して最小二乗法を適用し，最も相関係数＜ ヒドロクロロチアジド ＞（r）の大きい直線の勾配を採用した。

ヒドロクロロチアジドの薬物動態パラメータ（平⑵ 分散分析

均値 ± SD）を表 5 に示した。試験製剤および標準

AUC ∞，MRT および k el については対数変換デー

製剤投与後の薬物動態パラメータを比較すると，タ，T max については未変換データにつき，2×2 ラ

AUC t が 512.98 ± 94.60 お よ び 530.08 ± 93.57

テン方格法による分散分析を行った。

ng･hr/mL，C max が 93.54 ± 21.85 お よ び 101.14 ±診療と新薬・第 51 巻

300

57 （289）

試験製剤：ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」
標準製剤：プレミネント 配合錠 LD
± SD

250
血漿中濃度（ng/mL）

第 3 号（2014 年 3 月）

200
150
100
50
0
0

2

4

6

8

10

12

時間（hr）

図 3 試験製剤および標準製剤投与後の平均血漿中ロサルタン濃度の推移（n = 24）140

試験製剤：ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」
標準製剤：プレミネント 配合錠 LD± SD

血漿中濃度（ng/mL）

120
100
80
60
40
20
0
0

4

8

12

16

20

24

時間（hr）

図 4 試験製剤および標準製剤投与後の平均血漿中ヒドロクロロチアジド濃度の推移（n = 24）

28.67 ng/mL，T max が 2.54 ± 1.07 および 2.60 ± 0.74

mL，C max が 503.74 ± 155.72 お よ び 502.29 ±hr，AUC ∞ が 564.52 ± 103.76 お よ び 586.76 ±135.31 ng/mL，T max が 3.60 ± 1.54 お よ び 3.54 ±111.01 ng･hr/mL，MRT が 6.361 ± 0.908 お よ び

0.86 hr，AUC ∞ が 3450.11 ± 795.97 および 3522.97

6.457 ± 0.775 hr，k el が 0.0884 ± 0.0123 お よ び± 824.38 ng･hr/mL，MRT が 7.109 ± 1.171 および−1，t 1/2 が 8.02 ± 1.38 お よ び

7.217 ± 0.858 hr，k el が 0.1408 ± 0.0137 お よ び

8.13 ± 1.19 hr であり，いずれもほぼ同様の値を示

0.1387 ± 0.0150 hr − 1，t 1/2 が 4.97 ± 0.55 お よ び

した。

5.06 ± 0.63 hr であり，いずれもほぼ同様の値を示＜ カルボン酸体 ＞した。

0.0869 ± 0.0124 hr

カルボン酸体の薬物動態パラメータ（平均値 ±3．生物学的同等性の評価

SD）を表 6 に示した。試験製剤および標準製剤投＜ ロサルタン ＞

与後の薬物動態パラメータを比較すると，AUC t が判定パラメータ（AUC t，C max）の平均値の差と3315.97 ± 777.31 お よ び 3376.83 ± 803.37 ng･hr/

平均値の差の 90％信頼区間を表 7 に，参考パラメー

診療と新薬・第 51 巻

血漿中濃度（ng/mL）

58 （290）

第 3 号（2014 年 3 月）

700

試験製剤：ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」
標準製剤：プレミネント 配合錠 LD

600

± SD

500
400
300
200
100
0
0

4

8

12

16

20

24

時間（hr）

図5

試験製剤および標準製剤投与後の平均血漿中カルボン酸体濃度の推移（n = 24）
表 4 薬物動態パラメータ〈ロサルタン〉
パラメータ（単位）
AUC t

MRT
k el

（ng･hr/mL）（ng/mL）（hr）（ng･hr/mL）（hr）（hr − 1）

t 1/2

（hr）

C max
T max
AUC ∞

試験製剤

標準製剤

424.73 ± 150.47
267.29 ± 135.13
1.50 ± 1.22
432.86 ± 153.38
2.812 ± 0.935
0.3250 ± 0.0700
2.22 ± 0.45

422.61 ± 171.00
233.47 ± 105.60
1.47 ± 0.78
430.64 ± 173.63
2.941 ± 0.655
0.3261 ± 0.0527
2.18 ± 0.39
平均値 ± SD（n = 24）

表5

薬物動態パラメータ〈ヒドロクロロチアジド〉

パラメータ（単位）AUC t（ng･hr/mL）

C max

MRT
k el

（ng/mL）（hr）（ng･hr/mL）（hr）（hr − 1）

t 1/2

（hr）

T max
AUC ∞

試験製剤

標準製剤

512.98 ± 94.60
93.54 ± 21.85
2.54 ± 1.07
564.52 ± 103.76
6.361 ± 0.908
0.0884 ± 0.0123
8.02 ± 1.38

530.08 ± 93.57
101.14 ± 28.67
2.60 ± 0.74
586.76 ± 111.01
6.457 ± 0.775
0.0869 ± 0.0124
8.13 ± 1.19
平均値 ± SD（n = 24）

表 6 薬物動態パラメータ〈カルボン酸体〉
パラメータ（単位）
AUC t
C max
T max
AUC ∞
MRT
k el
t 1/2

試験製剤

（ng･hr/mL） 3315.97 ± 777.31（ng/mL）
503.74 ± 155.72
3.60 ± 1.54
（hr）
（ng･hr/mL） 3450.11 ± 795.97
7.109 ± 1.171（hr）
0.1408 ± 0.0137（hr − 1）4.97 ± 0.55
（hr）

標準製剤
3376.83 ± 803.37
502.29 ± 135.31
3.54 ± 0.86
3522.97 ± 824.38
7.217 ± 0.858
0.1387 ± 0.0150
5.06 ± 0.63
平均値 ± SD（n = 24）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

59 （291）

表 7 AUC t，C max の平均値の差と平均値の差の90％信頼区間〈ロサルタン〉
AUC t

パラメータ
平均値の差
平均値の差の90％信頼区間

C max（対数変換）（対数変換）

下側限界値
上側限界値

log 1.0174

log 1.1056

log 0.9808
log 1.0555

log 0.9246
log 1.3221

表 8 参考パラメータの分散分析における製剤間の検定結果〈ロサルタン〉
T max

パラメータ
p値

（未変換）

AUC ∞
（対数変換）

MRT（対数変換）

k el（対数変換）

0.86770.41980.21060.7805

表 9 AUC t，C max の平均値の差と平均値の差の90％信頼区間〈ヒドロクロロチアジド〉
AUC t
C max
（対数変換）（対数変換）

パラメータ
平均値の差
平均値の差の90％信頼区間

下側限界値
上側限界値

log 0.9655

log 0.9255

log 0.9292
log 1.0032

log 0.8396
log 1.0202

表 10 参考パラメータの分散分析における製剤間の検定結果〈ヒドロクロロチアジド〉
パラメータ
p値

T max
（未変換）

AUC ∞
（対数変換）

MRT（対数変換）kel（対数変換）

0.75050.10130.36280.5401

タ（T max，AUC ∞，MRT，k el）の分散分析における＜ ヒドロクロロチアジド ＞

製剤間の検定結果を表 8 にそれぞれ示した。

判定パラメータ（AUC t，C max）の平均値の差と判定パラメータの対数値の平均値の差の 90％信

平均値の差の 90％信頼区間を表 9 に，参考パラメー

頼 区 間 を 求 め た 結 果，AUC t が log 0.9808 〜 log

タ（T max，AUC ∞，MRT，k el）の分散分析における1.0555，C max が log 0.9246 〜 log 1.3221 と，AUC t

製剤間の検定結果を表 10 にそれぞれ示した。

については生物学的同等の許容域である log 0.80 〜

判定パラメータの対数値の平均値の差の 90％信log 1.25 の範囲にあった。C max については生物学的

頼 区 間 を 求 め た 結 果，AUC t が log 0.9292 〜 log

同等の許容域から外れていたものの，対数値の平均

1.0032，C max が log 0.8396 〜 log 1.0202 と，いずれ値の差は log 1.1056 と log 0.90 〜 log 1.11 の範囲にも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25

あり，溶出挙動および被験者数がガイドラインの基の範囲にあり，生物学的に同等と判断された。ま

準を満足していたことから，両製剤は生物学的に同た，参考パラメータの分散分析の結果，いずれのパ等と判断された。また，参考パラメータの分散分析

ラメータも製剤間に有意差（p ＜ 0.05）は認められの結果，いずれのパラメータも製剤間に有意差（pなかった。

＜ 0.05）は認められなかった。

以上のとおり，ロサルタンおよびヒドロクロロチ
アジドについて，両化合物ともに生物学的に同等と

60 （292）

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

表 11 AUC t，C max の平均値の差と平均値の差の90％信頼区間〈カルボン酸体〉
AUC t
C max
（対数変換）（対数変換）

パラメータ
平均値の差
平均値の差の90％信頼区間

下側限界値
上側限界値

log 0.9828

log 0.9905

log 0.9526
log 1.0139

log 0.9355
log 1.0488

表 12 参考パラメータの分散分析における製剤間の検定結果〈カルボン酸体〉
T max

パラメータ
p値

（未変換）

AUC ∞
（対数変換）

MRT（対数変換）

k el（対数変換）

0.79010.26740.34940.2089なったことから，試験製剤と標準製剤は生物学的にカタ」を開発した。
ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」について，ガイ同等であると判断された。
4．カルボン酸体の解析結果

ドラインに従い，プレミネント Ⓡ配合錠 LD を標準

生物学的同等性の判定には用いないものの，参考製剤として，生物学的同等性試験を実施した。このとしてカルボン酸体の AUC t，C max の平均値の差と結果，各化合物の血漿中濃度推移が十分に確認でき

平均値の差の 90％信頼区間を表 11 に，参考パラ

たことから投与量に対する定量範囲の設定は適切でメータ（T max，AUC ∞，MRT，k el）の分散分析におあったと考えられた。採血ポイント，休薬期間につける製剤間の検定結果を表 12 にそれぞれ示した。

いても，ガイドラインの基準を十分に満たしていた

AUC t，C max の対数値の平均値の差の 90％信頼区

ことから，試験デザインについては妥当であったと間を求めた結果，AUC t が log 0.9526 〜 log 1.0139，

判断した。

C max が log 0.9355 〜 log 1.0488 と，いずれも生物学

各化合物とも，試験製剤および標準製剤投与後の的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲に

平均血漿中濃度の推移はほぼ同様の傾向を示し，各あった。また，参考パラメータの分散分析の結果，

薬物動態パラメータの平均値も両製剤でほぼ同様の

いずれのパラメータも製剤間に有意差（p ＜ 0.05）

値を示した。判定パラメータであるロサルタンおよは認められなかった。

びヒドロクロロチアジドの AUC t および C max の対

5．安 全 性

数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，治験薬が投与された被験者 24 名を安全性の評価

ロサルタンについては，AUC t が生物学的同等の許対象とした。被験者 24 名において有害事象の発現容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあったものは認められなかった。なお，臨床検査値についての，C max は生物学的同等の許容域から外れていた。

は，基準値から逸脱した被験者が散見されたもの

しかし，C max の対数値の平均値の差は log 0.90 〜の，いずれも生理的変動または被験者固有の変動のlog 1.11 の範囲にあり，溶出挙動の類似性および生範囲内と考えられ，臨床上問題となる所見は認めら

物学的同等性試験の被験者数がガイドラインの基準れなかった。

を満足していた。ヒドロクロロチアジドについて

以上のことから，安全性について問題はないと判

は，AUC t および C max のいずれも，生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。

断した。
Ⅲ．考

察
Ⓡ

よって，両製剤は生物学的に同等と判断された。なお，ロサルタンの活性代謝物であるカルボン酸体

高田製薬㈱は，プレミネント 配合錠 LD のジェ

は，ロサルタンの 10 〜 40 倍高い薬理活性を示す 1）

ネリック医薬品として，ロサルヒド配合錠 LD「タことから，参考としてカルボン酸体の AUC t，C max

診療と新薬・第 51 巻

第 3 号（2014 年 3 月）

61 （293）の対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。

果，いずれも生物学的同等の許容域である log 0.80

よって，両製剤は生物学的に同等と判断された。な〜 log 1.25 の範囲にあることが確認された。

お，カルボン酸体の AUC t および C max の対数値の安全性については，生物学的同等性試験の実施中平均値の差の 90％信頼区間も，生物学的同等の許に有害事象の発現は認められなかったことから，安容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。

全性について問題はないと判断した。

したがって，ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」は

以上より，ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」は先

先発医薬品であるプレミネント Ⓡ配合錠 LD と，臨発医薬品であるプレミネント Ⓡ配合錠 LD と，臨床床上の有効性および安全性に差はないと考えられ上の有効性および安全性に差はないと考えられた。

た。

ま

と

参 考 文 献め

高田製薬㈱は，プレミネント Ⓡ配合錠 LD のジェ
ネリック医薬品として，ロサルヒド配合錠 LD「タカタ」を開発した。

1）プレミネント Ⓡ 配合錠 LD，プレミネント Ⓡ 配合錠 HDの医薬品インタビューフォーム：MSD ㈱，2013 年 12月改訂（改訂第 14 版）
2）平成 9 年 12 月 22 日付医薬審第 487 号「後発医薬品のロサルヒド配合錠 LD「タカタ」について，ガイⓇ

ドラインに従い，プレミネント 配合錠 LD を標準製剤として，健康成人男子志願者を被験者とした 2

生物学的同等性試験ガイドラインについて」
3）平成 13 年 5 月 31 日付医薬審発第 786 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」

剤 2 期のクロスオーバー法による生物学的同等性試

4）平成 18 年 11 月 24 日付薬食審査発第 1124004 号「後発験を実施した。判定パラメータであるロサルタンお医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改よびヒドロクロロチアジドの AUC t および C max の
対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，ロサルタンについては，AUC t が生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあったものの，C max は生物学的同等の許容域から外れていた。
しかし，C max の対数値の平均値の差は log 0.90 〜
log 1.11 の範囲にあり，溶出挙動の類似性および生
物学的同等性試験の被験者数がガイドラインの基準を満足していた。ヒドロクロロチアジドについて
は，AUC t および C max のいずれも，生物学的同等の正について」
5）平成 24 年 2 月 29 日付薬食審査発 0229 第 10 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」
6）松木俊二，他：ニュートライド錠 12.5 mg の健康成人における生物学的同等性，新薬と臨牀 61：617，2012．
7）陶

易王，他：ロサルタン K 錠 25 mg「タカタ」，ロサ

ルタン K 錠 50 mg「タカタ」およびロサルタン K 錠
100 mg「タカタ」の生物学的同等性試験．診療と新薬
49：466，2012．