総説

診療と新薬 2023; 60: 165-172

吸入プロスタサイクリン誘導体製剤トレプロスチニル（トレプロストⓇ吸入液 1.74 mg）の特徴及び臨床試験成績

診療と新薬 Web織戸貴史 1）／木戸啓介 1）／松原広己 2）● 抄録
トレプロスチニルはプロスタサイクリン（PGI2）の化学構造を改変することにより安定性を改善した PGI2 誘導体である。国内では既に肺動脈性肺高血圧症（PAH）を適応症として注射剤が承認されているが，2022 年 12 月に新剤形として吸入剤（トレプロストⓇ吸入液 1.74 mg）が承認された。本剤は，専用ネブライザで霧化された薬剤の粒子径，及び肺への送達率のデータから，肺へ直接送達されることが示された。非臨床試験では，モデル動物への吸入投与によりPAH に対する効果が確認された。日本人 PAH 患者 17 例を対象とした国内第Ⅱ / Ⅲ相試験では，投与 12 週における肺血管抵抗係数の投与前からの変化率が − 39.4 ± 25.5％［95％信頼区間：− 52.6， − 26.3］であり統計学的に有意な低下が認められ，忍容性も良好であった。PAH 患者
235 例を対象とした海外第Ⅲ相試験では投与 12 週における 6 分間歩行距離の投与前からの変化量がプラセボ群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長が認められた。トレプロスチニル吸入剤は PGI2 系注射剤で問題となる副作用の心配がなく，非侵襲的な投与方法であることから，日本人 PAH 患者の新たな治療選択肢となることが期待される。
キーワード：トレプロスチニル，肺動脈性肺高血圧症，PGI2 誘導体，吸入投与適応で承認されている。

1．は じ め に

トレプロスチニル吸入剤については，米国におい

現在，肺動脈性肺高血圧症（PAH）治療薬として UT 社が PAH を適応症として 2009 年に承認をてエンドセリン経路，一酸化窒素経路，プロスタサ取得し（製品名「Tyvaso Ⓡ 」），これまで 3 カ国でイクリン（PGI2）経路の 3 つの経路を標的とした肺PAH 治療薬として承認されている（2022 年 9 月現1）2）。トレプ在）。国内では持田製薬株式会社が PAH を適応症

ロスチニルは米国の United Therapeutics（UT）社として，2022 年 12 月に製造販売承認を取得したによって開発された PGI2 誘導体であり，消失半減（製品名「トレプロストⓇ吸入液 1.74 mg」）。なお米期の短い PGI2 を化学的に修飾して安定化した化合

国では，第 3 群肺高血圧症の一種である間質性肺疾物である。トレプロスチニルを有効成分とする注射患に伴う肺高血圧症（ILD-PH）を適応とする世界剤は，米国をはじめとした 30 カ国以上で PAH 治初の治療薬として 2021 年に承認を取得しており，療薬として承認されており，国内でも「トレプロス

国内でも ILD-PH を対象とした開発が進行してい血管拡張薬が国内外で使用されているⓇト 注射液 20 mg，50 mg，100 mg，200 mg」として PAH（WHO 機能分類クラスⅡ，Ⅲ及びⅣ）の

1）持田製薬株式会社 メディカルアフェアーズ部2）独立行政法人国立病院機構岡山医療センター 循環器内科

る。
吸入剤は，薬剤を病変部である肺へ直接送達可能

14 （166）

診療と新薬・第 60 巻

図1

第 3 号（2023 年 3 月）

TD-300/J ネブライザ

であり，また投与が非侵襲的であることに加え注射とされ，これより小さいと肺胞到達後に呼気ととも剤で問題となる血流感染や注射部位局所反応等の懸に排出されてしまう割合が多くなることが知られて念がない。これらのことから，トレプロスチニル吸いる 3）。TD-300/J を用いて霧化されたトレプロスチ

入剤は PGI2 系治療薬を必要とする PAH 患者の新ニ ル 吸 入 剤 の 空 気 力 学 的 粒 子 径 中 央 値（mass

たな治療選択肢として，生活の質（QOL）の向上median aerodynamic diameter：MMAD） は 2.0 ±に貢献できるものと考えられる。本総説では，トレ0.3μm であること 4），また，ガンマシンチグラフィ

プロスチニル吸入剤の特徴及び PAH 患者を対象にを用いた検討により，ネブライザから吸入した薬剤実施された国内及び海外の臨床試験成績を概説す

量の 79.4 ± 9.6％が肺に送達されること 5）が示される。ている。
2．基 本 特 性Ⓡ

PAH に対する吸入治療は，注射や経口といった全身を標的とした治療と比較し，いくつかの利点が「トレプロスト 吸入液 1.74 mg」は通常，成人にあると考えられている 6）。まず，全身曝露が少なくは，1 日 4 回ネブライザを用いて吸入投与する。1

なり副作用を軽減できる一方で，標的臓器である肺回 3 吸入（トレプロスチニルとして 18μg）から投の薬物濃度を高めることができる 7）。また，肺の換与を開始し，忍容性を確認しながら，7 日以上の間気領域に送達され血管拡張作用を示すため，換気領隔で，1 回 3 吸入ずつ，最大 9 吸入（トレプロスチ域での血流を増加させ 7）8），換気 / 血流比を均衡化ニルとして 54μg）まで漸増する。3 吸入の増量にさせる。いわゆる換気 / 血流比不均衡といったガス対して忍容性に懸念がある場合は，増量幅を 1 又は交換に対する悪影響が少ないと考えられる。

2 吸入としてもよく，忍容性がない場合は減量し，1 回最小量は 1 吸入とする。

一方，吸入治療にも欠点がある。気道に対する薬液の感作又は刺激によって，咳嗽や咽喉頭刺激感等用法及び用量に関する基本的注意として，① 吸が引き起こされることがある。また，呼吸パターン

入間隔は約 4 時間あけること，② 本剤の吸入にはのばらつきがあることや標的領域への薬剤到達量をTD-300/J ネブライザを使用すること，③ 肝障害の確認するのが容易でないことから，投与量管理が他ある患者においては，重症度に応じて 1 回 1 又は 2の投与経路の薬剤ほど正確ではない。そして，ネブ吸入から投与を開始し，慎重に増量すること，の 3ライザなどのデバイスを必要とする場合は，アドヒ点が挙げられる。

アランス上の問題が生じる可能性が否定できない。

専用ネブライザ「TD-300/J」を図 1 に示す。一般に，肺胞に届き沈着する粒子の径は 0.5 〜 3μm

診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

15 （167）

トレプロスチニル

IP
Gs

EP2

DP1

Gs

Gs

ACATPcAMP

血管拡張
血小板凝集抑制
細胞増殖抑制

PKA

血管平滑筋細胞図 2 トレプロスチニルの受容体作用 14）のみならず DP1，EP2 受容体にも高い親和性を示

3．薬理学的特徴すことが報告されており，とくに EP2 受容体に強トレプロスチニルは PGI2 誘導体製剤であり，血力に結合する特徴を有する 12）13）。DP1，EP2，IP 受

管拡張作用，血小板凝集抑制作用及び細胞増殖抑制容体は，いずれも Gs タンパク質共役型受容体であ9）作用が非臨床試験で確認されている 。本項では，るため，これらの受容体への結合は，細胞内 cAMP

肺高血圧症のモデル動物を用いた試験により確認さ上昇を介した，血管平滑筋の弛緩，細胞増殖抑制等れたトレプロスチニル吸入投与の効果について示に作用する 12）〜 14）。トレプロスチニルの薬理作用は，す。また，プロスタノイド受容体に対する作用の特IP 受容体のみへの作用によるものではなく，これ徴についても述べる。

らの受容体に複合的に作用することによると考えら

1）肺高血圧症モデル動物での効果

10）

れ て い る（ 図 2）14）。Patel ら 13） は PAH 患 者 で はウサギから摘出した灌流肺標本を使った in vitro

EP2 受容体の発現が亢進していること，また PAH

試験では，トロンボキサン類縁化合物の添加によっ患者から採取した肺動脈平滑筋細胞を用いた検討て上昇した肺動脈圧が，トレプロスチニル噴霧によで，治療用量のトレプロスチニル注射剤によってり用量の増加に伴って低下した。

EP2 受容体を介した細胞増殖抑制作用が活性化さ麻酔ラット及び麻酔ウサギを用いた in vivo 試験
では，トロンボキサン類縁化合物によって上昇した肺動脈圧が，トレプロスチニル吸入投与により低下れることを示唆した。
4．臨床試験成績した。また，モノクロタリン誘発肺高血圧ラットモ

1）国内臨床成績

デルの検討では，モノクロタリン投与後 42 日の死⑴ 第Ⅰ相試験（MD711101 試験）15）亡率が対照群で約 40％であったのに対し，トレプ日本人と外国人の薬物動態及び安全性を比較するロスチニル吸入投与群では約 10％に留まった。
2）トレプロスチニルのプロスタノイド受容体に対する作用ため，日本人健康成人 12 例に 18μg（3 吸入）又は36μg（6 吸入）のトレプロスチニルを単回吸入投与する非盲検クロスオーバー試験を実施した。薬物

PGI2 及びその誘導体はプロスタノイド受容体ファ動態について，18μg 及び 36μg 投与時の血漿中トミ リ ー で あ る IP，EP1，EP2，EP3，EP4，DP1，

レプロスチニル濃度は，いずれも吸入 10 分後に最FP，TP 受容体に結合することで様々な作用を示す

高値（0.43 ± 0.07 ng/mL 及び 0.87 ± 0.18 ng/mL）

が，化合物ごとに各受容体への結合親和性は異なるに達し，投与 4 時間後にほぼ消失した（図 3）。消ことが知られている11）〜 13）。トレプロスチニルは IP

失半減期は 0.45 〜 0.52 時間であった。また，最高16 （168）

診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

（ng/mL）
1.2
血漿中トレプロスチニル濃度

18 μg（n ＝ 12）36 μg（n ＝ 12）
平均値 ± 標準偏差10.80.6
0.40.2000.5

11.5234（時間）投与後時間

図3

日本人健康成人での血漿中トレプロスチニル濃度の推移（国内第Ⅰ相試験）

表 1 患者の人口統計学的データ（国内第Ⅱ / Ⅲ相試験）〔n ＝ 17〕
性別：女性

n（％）

10（58.8）

年齢（歳＊）

46.4 ± 15.5

PAH 診断分類n（％）

PAH 罹病期間（年＊）

ベースラインのWHO 機能分類n（％）

ベースラインの6 分間歩行距離（m ＊）併用 PAH 治療薬

n（％）

IPAH/HPAH
CTD-PAH

15（88.2）
2（11.8）4.0 ± 4.6

ⅡⅢ

11（64.7）
6（35.3）487.8 ± 112.4

なし

1（ 5.9）あり

16（94.1）

ERA
ERA 及び PDE5 阻害薬 /sGC 刺激薬

前治療のプロスタサイクリン系
PAH 治療薬

n（％）

3（17.6）13（76.5）

なし

8（47.1）あり

9（52.9）セレキシパグベラプロストイロプロスト7（41.2）2（11.8）1（ 5.9）

IPAH：特発性 PAH，HPAH：遺伝性 PAH，CTD-PAH：結合組織病に伴う PAH，
ERA：エンドセリン受容体拮抗薬，PDE5：ホスホジエステラーゼ 5，sGC：可溶性グアニル酸シクラーゼ＊：平均値 ± 標準偏差

血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度‐時間曲線下面みであった。

積（AUC）は投与量に応じて増加が認められた。

⑵ 第Ⅱ / Ⅲ相試験（MD711102 試験）16）17）

海外第Ⅰ相試験の外国人健康成人データとの比較で日本人 PAH 患者を対象として有効性，安全性及は，体格差を考慮し体重 60 kg に換算すると薬物動び薬物動態を検討するため，PAH 患者 17 例にトレ態は国内外で大きく異ならないと考察された。まプロスチニルを 1 日 4 回吸入投与する多施設共同

た，副作用は 36μg 投与時の嘔吐 1 例（8.3％）の非盲検単群試験を実施した（表 1）。投与量は 1 回

診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

17 （169）（％）
30
12 週時（n ＝ 17）20

平均値 ± 標準偏差100
P − 10VR − 20I
− 30＊

変化率＊

＊

− 40

＊

− 50
− 60
− 70
＊：95％信頼区間は 0 をまたがなかった。

− 80
投与前

12 週時
治験薬
投与前

12 週時
投与後
15 分

12 週時
投与後
30 分

12 週時
投与後
最良値

図 4 投与 12 週におけるベースラインからの PVRI 変化率の変化（国内第Ⅱ / Ⅲ相試験）

18μg（3 吸入）から開始し，7 日間以上の間隔で 1回 3 吸入ずつ漸増し，最大 54μg（9 吸入）とした。

表2

副作用の概要（発現率 10％以上）（国内第Ⅱ / Ⅲ相試験）

17 例全例が 12 週間の主要期を完了した。さらに

副 作 用n（％）

16 例が継続期に移行し 52 週まで継続した。投与頭痛
咳嗽咽喉刺激感
ほてり悪心頭部不快感
口腔咽頭不快感

10（58.8）8（47.1）5（29.4）4（23.5）3（17.6）3（17.6）3（17.6）2（11.8）2（11.8）2（11.8）2（11.8）2（11.8）2（11.8）12 週におけるトレプロスチニル最大用量は 1 回 8.5± 1.1 吸入であった。
有効性の主要エンドポイントである投与 12 週における肺血管抵抗係数（PVRI）のベースラインからの変化率は，血漿中濃度がトラフであるトレプロ
スチニル吸入前で − 19.2 ± 26.8％（95％信頼区間：− 33.0， − 5.4）
，最良値（各被験者における吸入後 15 分または 30 分の算出値のうちより低い値）
で − 39.4 ± 25.5 ％（ − 52.5， − 26.3） で あ り，12浮動性めまい
口腔咽頭痛
血圧低下
発熱下痢
動悸

週時のトレプロスチニル吸入前，最良値ともに，統計学的に有意な低下が認められた（図 4）。肺血管抵抗，平均肺動脈圧ついても投与 12 週のトレプロ％），ほてり 4 例（23.5％）等であった（表 2）。発スチニル吸入前及び最良値で統計学的に有意な低下

現した副作用はいずれも非重篤，かつ軽度又は中等が認められた。また，6 分間歩行距離（6MWD）は度であり，忍容性は良好であった。

投与 12 週のトレプロスチニル吸入後にてベースラ

トレプロスチニル 54μg（9 吸入）を 1 日 4 回吸インと比較し統計学的に有意な延長が認められ，こ入投与した PAH 患者 12 例の投与 12 週における薬の延長が投与 52 週まで維持された。

物 動 態 パ ラ メ ー タ は，Cmax：1.03 ± 0.54 ng/mL，52 週 の 投 与 期 間 に お い て 副 作 用 は 17 例 全 例

AUC：0.99 ± 0.57 ng･h/mL，消失半減期：0.72 ±（100.0％）に認められた。主な副作用は頭痛 10 例

0.11 時間であり（図 5），国内第Ⅰ相試験と比較し（58.8％），咳嗽 8 例（47.1％），咽喉刺激感 5 例（29.4て特筆すべき違いは認められなかった。

18 （170）

診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

（ng/mL）
血漿中トレプロスチニル濃度2（n ＝ 12）平均値 ± 標準偏差

1.5

10.5

001234（時間）

投与後時間

図5

日本人患者での投与 12 週における血漿中トレプロスチニル濃度の推移（国内第Ⅱ / Ⅲ相試験）

概説する。

2）海外臨床成績
18）⑴ 米国第Ⅰ相試験（LRX-TRIUMPH BA.001）① イロプロスト吸入剤からの切替え 20）

米国健康成人 18 例にトレプロスチニル 18μg 及吸入 PGI2 誘導体イロプロストを使用していた 73

び 36μg を吸入投与した時の Cmax は，それぞれ 0.35

例の PAH 患者を対象に，トレプロスチニル吸入剤± 0.14 ng/mL 及 び 0.70 ± 0.14 ng/mL， 消 失 半 減へ切り替えたときの安全性，有効性及び QOL の推期 は， そ れ ぞ れ 0.53 ± 0.14 時 間 及 び 0.76 ± 0.34

移について前向きに検討した。84％の被験者が切時間であった。

替え後 18 日でトレプロスチニル目標投与量（1 回19）⑵ 海外第Ⅲ相試験（TRIUMPH 試験）

9 吸入）を達成した。最長 1 年の評価期間においてTRIUMPH 試験は，ボセンタン又はシルデナフィ発現率の高かった副作用は咳嗽（74％），頭痛（44ルを 3 カ月以上使用していた PAH 患者 235 例［男％），悪心（30％）であり，またトレプロスチニル

性 44 例，女性 191 例，平均年齢 54 歳，特発性 / 家中止は 8 例（有害事象 3 例，同意撤回 3 例，疾患

族 性 PAH：131 例，CTD-PAH：77 例，NYHA 心進行 1 例，死亡 1 例）であった。切替え前後にお機 能 分 類： ク ラ ス Ⅲ（98 ％）， Ⅳ（2 ％）］を対象

いて，6MWD の延長および NT-proBNP（N 末端プに，国内第Ⅱ / Ⅲ相試験と同一用量［1 回 18μg（3ロ脳性ナトリウム利尿ペプチド）の低下が認めら吸入）から開始し，最大 54μg（9 吸入）］のトレプれ，また，吸入操作に要する時間の短縮及び QOL

ロスチニル（n ＝ 115）又はプラセボ（n ＝ 120）を改善が認められた。

1 日 4 回，12 週間吸入投与する多施設共同プラセ② PGI2 注射剤からの切替え

ボ対照二重盲検比較試験であった。主要評価項目でPGI2 注射剤（トレプロスチニル静脈内投与，皮ある投与 12 週（吸入後）の 6MWD について，ベー下投与，エポプロステノール静脈内投与）からトレスラインからの変化量の中央値はトレプロスチニルプロスチニル吸入剤への切替えについて，米国で実群及びプラセボ群でそれぞれ 21.6 m 及び 3.0 m，施された複数の研究結果が報告されている。

群間差の Hodges-Lehmann 推定値は 20 m（95％信de Jesus Perez ら 21）は，PGI2 注射剤からトレプロ頼区間：8.0，32.8 m）であり，プラセボ群と比較スチニル吸入剤への切替えの安全性，有効性を検討

し，トレプロスチニル群で統計学的に有意な延長がするため，肺高血圧症診療経験の豊富な 6 施設から認められた（p ＝ 0.0004）。

後ろ向き研究として PAH 患者 18 例のデータを収⑶ 米国市販後臨床試験及び使用経験集した。切替え後の平均追跡期間は 7 カ月で，切替

米国での市販後臨床試験及び使用経験として，①え前にみられていた PGI2 注射剤の副作用（下痢，イロプロスト吸入剤からの切替え，② PGI2 注射剤筋肉痛，悪心・嘔吐及び頭痛）が切替え後に改善しからの切替えが報告されている。本項ではこれらをた。18 例中 4 例において切替え後に PAH 症状が悪診療と新薬・第 60 巻

第 3 号（2023 年 3 月）

19 （171）化したため，2 例は PGI2 注射剤を再開し，他の 2る注射剤離脱時の置換も検討される。また，CTD-例は経口 PAH 治療薬を追加した。

PAH 患者の一部など，合併症を有するために慎重22）

は，PGI2 注射剤からトレプロスチニ

な治療選択を必要とする PAH 患者に対して有用とル吸入剤へ切り替えた PAH 患者 8 例を後ろ向きになる可能性があり，日本人 PAH 患者へ新たな治療観察した結果を報告している。切替え後の平均追跡選択肢を提供できるものと期待される。

Ataya ら

期間 19.6 カ月にて，WHO 機能分類及び 6MWD に【利益相反開示】

変化は認められなかったが，8 例中 1 例が PGI2 注
織戸貴史，木戸啓介：持田製薬株式会社社員射剤を再開した。

松原広己：日本新薬株式会社より研究助成費，カネカメ

Enderby ら 23） は 後 ろ 向 き 症 例 集 積 研 究 に て，ディックス株式会社，ニプロ株式会社，日本新薬株式会社，

PGI2 注射剤からトレプロスチニル吸入剤へ切り替バイエル薬品株式会社，持田製薬株式会社，ヤンセンファー

えた PAH 患者 3 例を報告している。切替え前後のマ株式会社より講演料，MSD 株式会社，バイエル薬品株式

血行動態パラメータや 6MWD 等の有効性評価項目

会社，ヤンセンファーマ株式会社よりコンサルティング等に変化はなく，また切替え後にトレプロスチニル吸業務委託費入剤を中止した患者はいなかった。
5．お わ り に

6．引 用 文 献1）肺 高 血 圧 症 治 療 ガ イ ド ラ イ ン（2017 年 改 訂 版 ）．
https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/

国内臨床試験から，トレプロスチニル吸入剤は

2017/10/JCS2017̲fukuda̲h.pdf（2023 年 2 月閲覧）

PAH 患者の運動耐容能及び血行動態のいずれも改2）Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al; ESC/ERS

善させることが確認された。運動耐容能についてはScientiﬁc Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines

海外第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照試験と同程度の改善が認められ，また，薬物動態及び安全性プロファ
イルについて日本人と外国人とで特筆すべき違いはなかった。
本邦において PAH 治療には多くの選択肢が存在するようになり，早期に適切な治療介入を行うことで，PAH の治療ゴールとして寛解を目指すこともfor the diagnosis and treatment of pulmonary
hypertension. Eur Respir J 2023; 61: 2200879.
3）玉置淳．吸入療法の ABC．日本呼吸ケア・リハビリ

テーション学会誌 2015; 25: 47-52.
4）超音波式ネブライザ TD-300/J ネブライザ 取扱説明書
5）Cipolla DC, Bruinenberg P, Gonda I, et al. Deep lungpulmonary delivery of treprostinil is associated withdelayed systemic absorption. J Aerosol Med Pulm Drug
Deliv 2011; 24: 3: 16.

考えられる時代となった。しかしながら，すべての6）Hill NS, Preston IR, Roberts KE. Inhaled Therapies for

PAH 患者が経口剤のみの治療で十分ということはPulmonary Hypertension. Respir Care 2015; 60: 794-

ありえず，必要な患者にはエポプロステノールやトレプロスチニル注射剤のような注射剤による治療介入を躊躇すべきではない。そういった患者に注射剤

802.
7）Gessler T. Inhalation of repurposed drugs to treat
pulmonary hypertension. Adv Drug Deliv Rev 2018;
133: 34-44.

を躊躇してトレプロスチニル吸入剤を選択すること

8）Channick RN, Voswinckel R, Rubin LJ. Inhaled

は，患者の不利益につながるため，決して推奨されtreprostinil: a therapeutic review. Drug Des Devel Therない。
吸入剤は薬剤を直接肺へ送達できること，またそのために注射剤や経口剤に比べ全身性副作用を最小

2012; 6: 19-28.
9）齋藤亮，大森庸子．トレプロスチニル（トレプロスⓇト 注射液）の薬理学的特徴および臨床試験成績．日薬理誌 2016; 147: 56-62.

限に抑えられることが特徴である。その特徴を踏ま10）持田製薬社内資料．薬理試験─トレプロスチニル吸入

え，現時点で考えられる本剤の臨床的位置づけは，投与における効力を裏付ける試験─（トレプロスト吸

経口剤で治療不十分であるが注射剤は必要ない患入液：2022 年 12 月 23 日承認，CTD 2.6.2.2）
11）Clapp LH, Finney P, Turcato S, et al. Diﬀerential eﬀects

者，又は，経口剤治療で何らかの問題があり継続困of stable prostacyclin analogs on smooth muscle

難となった患者に対する追加投与や切替えが考えら

proliferation and cyclic AMP generation in humanれる。やむを得ず注射剤が適用できない患者に対す

pulmonary artery. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26:

る使用や，注射剤治療が奏功した一部の患者におけ194-201.

20 （172）

診療と新薬・第 60 巻12）Whittle BJ, Silverstein AM, Mottola DM, et al. Binding

第 3 号（2023 年 3 月）

18）持田製薬社内資料．海外第Ⅰ相（BA）試験（トレプロand activity of the prostacyclin receptor (IP) agonists,

スト吸入液：2022 年 12 月 23 日承認，CTD 2.7.6.2）

treprostinil and iloprost, at human prostanoid receptors:19）McLaughlin VV, Benza RL, Rubin LJ, et al. Addition oftreprostinil is a potent DP1 and EP2 agonist. Biochem

inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonaryPharmacol. 2012; 84: 68-75.

arterial hypertension: a randomized controlled clinical13）Patel JA, Shen L, Hall SM, et al. Prostanoid EP 2

trial. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1915-1922.

Receptors Are Up-Regulated in Human Pulmonary20）Bourge RC, Tapson VF, Safdar Z, et al. Rapid transition

Arterial Hypertension: A Key Anti-Proliferative Target

from inhaled iloprost to inhaled treprostinil in patientsfor Treprostinil in Smooth Muscle Cells. Int J Mol Sci

with pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Ther

2018; 19: 2372.

2013; 31: 38-44.

14）Clapp LH, Gurung R. The mechanistic basis of21）de Jesus Perez VA, Rosenzweig E, Rubin LJ, et al.

prostacyclin and its stable analogues in pulmonary

Safety and efficacy of transition from systemicarterial hypertension: Role of membrane versus nuclear

prostanoids to inhaled treprostinil in pulmonary arterial

receptors. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2015;
120: 56-71.

hypertension. Am J Cardiol 2012; 110: 1546-1550.
22）Ataya A, Somoracki A, Cope J, et al. Transitioning from15）持田製薬社内資料．国内第Ⅰ相試験（トレプロスト吸

parenteral to inhaled prostacyclin therapy in pulmonary

入液：2022 年 12 月 23 日承認，CTD 2.7.6.1）

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Pharmacological Characteristics and Clinical Outcomes ofInhaled Treprostinil (TREPROST® Inhalation Solution 1.74 mg)
Takashi ORIDO 1)／Keisuke KIDO 1)／Hiromi MATSUBARA2)
1) Medical Aﬀairs Division, Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
2) Department of Cardiology, National Hospital Organization Okayama Medical Center

Summary
Treprostinil is a prostacyclin (PGI2) analogue with improved stability by modifying the chemical
structure of PGI2. In Japan, parenteral treprostinil has already been approved for pulmonary
arterial hypertension (PAH), and as a new formulation, inhaled treprostinil (TREPROST®
Inhalation Solution 1.74 mg) was approved in December 2022. Based on the particle size of thedrug atomized by the dedicated nebulizer and the pulmonary drug delivery rate, inhaled
treprostinil has been shown to be delivered directly to the lungs. Non-clinical studies
demonstrated its eﬃcacy against PAH via inhaled administration in model animals. In a Japanesephase II/III study which included 17 Japanese patients with PAH, pulmonary vascular resistanceindex (PVRI) significantly decreased by -39.4% ± 25.5% (95% confidence interval : -52.6 to-26.3) from baseline at week 12, and inhaled treprostinil also showed good tolerability. In anoverseas phase III study involving 235 patients with PAH, the change from baseline in 6-minutewalking distance (6MWD) at week 12 was signiﬁcantly increased in inhaled treprostinil group,compared with placebo group. Inhaled treprostinil is convenient for administration with lessconcern for adverse reactions associated with parenteral PGI2, and thus is expected to be a newtreatment option for Japanese patients with PAH.
Key word: treprostinil, pulmonary arterial hypertension, PGI2 analogue, inhaled administration