原著論文

診療と新薬 2017; 54: 580-585

シルクフィブロイン過剰摂取時の安全性の検証

診療と新薬 Web

渡會伸治 1）＊／𠮷川育矢 2）／板倉弘重 3）
Safety Veriﬁcation of the Excess Intake of Silk Fibroin
Shinji TOGO 1）／ Ikuya YOSHIKAWA 2）／ Hiroshige ITAKURA 3）
1）Ishikawacyo clinic of internal medicine
2）Doctor Serum Co., Ltd3）Shibaura Three-one Clinic

はじめ

上記臨床試験で他覚的所見，自覚症状に特筆すべにきものはみられず，安全性上問題となる有害事象は蚕の繭からとれるシルクタンパク質は，セリシン報告されていないが，本試験では，同シルクフィブ（20 〜 30％）とフィブロイン（80 〜 70％）の 2 種

ロインを 1 日摂取量（600 mg）の 3 倍過剰量を毎類のタンパク質からなり，その構成比やアミノ酸組

日 4 週間連続摂取したときの安全性を検証するため

1）

成は蚕により異なることが知られている 。本試験に，健常な成人男女 24 名を対象にオープン試験をで用いたシルクフィブロインは，フィブロインのみ実施したので報告する。

を特殊な製法により分離精製し，分子量約 38 万の対象および試験方法

高分子フィブロインを限外ろ過で分子量を約 25 万にしたものである 2）〜 5）。その特性は多孔性の 3 次元

1．被 験 食構造を有し，体内で消化され難い難消化性の無味無被験食は，長島らの方法（製法特許 第 4074923

臭のタンパク質である。シルクフィブロインには，号）に従って作製した 5） 内容量 10 g のゼリータイ

体内の一部の脂肪および糖を孔に取り込み，吸着しプでシルクフィブロインとして 200 mg を含有した6）てそのまま体外に排出する働きがある 。

もの（以下，「本被験食」という。）を用いた。被験シルクフィブロインの有効性と安全性について

食の原材料および栄養成分量を表 1，表 2 に示した。

は，これまでに数多くの臨床試験が実施されてい2．対象および試験方法て，シルクフィブロインに脂質代謝や糖代謝を改善

試験は，オープン試験（以下「本試験」という。）

7）〜 9）。1 日と し て 2015 年 8 月 21 日 か ら 2015 年 10 月 6 日 ま

摂取量として，1 包中内容量 10 g のゼリータイプで石川町内科クリニックにて実施した。本試験は，のシルクフィブロイン（シルクフィブロインとして下記の「適格基準」を満たし，かつ「除外基準」に200 mg 含有）を 1 日 3 回毎食前に摂取することを抵触しない者で，医師の管理のもと，医師により的推奨している。

確と判断された 20 歳以上 70 歳以下の健常な男女させる作用があることが確認されている24 名を対象とした。
1）石川町内科クリニック院長
2）ドクターセラム株式会社代表取締役
3）芝浦スリーワンクリニック名誉院長＊：試験責任医師

なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則を遵守し，石川町内科クリニック倫理審査委員会の承認を得て，被験者には目的と方法について十分

診療と新薬・第 54 巻

第 5 号（2017 年 5 月）

表 1 被験食の原材料

原材料

49 （581）表2

栄養成分（1 包 10 g あたり）

シルクフィブロイン（シルクタンパク質），果糖

エネルギー………………………… 8.6 kcal

ぶどう糖液糖，還元澱粉糖化物，ピーチ濃縮果タンパク質…………………………… 0.19 g

汁，米胚芽・大豆発酵抽出エキス，ゲル化剤（キ

脂質…………………………………… 0.01 g

サンタンガム，ローカストビーンガム，カラギーナン，ペクチン），酸味料，香料

炭水化物………………………………… 2 g
ナトリウム………………………… 14.4 mg

表3

試験スケジュール

評価項目

スクリーニング

摂取前

摂取 2 週間後

摂取 4 週間後フォローアップ

問診（他覚的所見）理学的検査
血液生化学検査
尿検査
症状日誌（自覚症状）
電話確認

○
○
○
○
−−

○
○
○
○

○
○
○
○

○
○
○
○

−−−

−
−−−−
○

な説明を行い，書面による同意を得て実施した。
《適格基準》① 年齢：20 歳以上 70 歳以下の者（同意取得時点）⑥ 腎機能障害を有する者（血清クレアチニン 1.2mg/dL 以上または無尿症）⑦ 臨床的に重大な肝疾患を有する者（下記検査基準値上限の 1.2 倍以上）

② 性別：不問

・AST：48 U/L 以上（基準範囲 10 〜 40 U/L）

③ 状態および対象：健常者

・ALT：54 U/L 以上（基準範囲 5 〜 45 U/L）

④ 判断：文書による同意取得能力を有する者

・総ビリルビン：1.32 mg/dL 以上（基準範囲 0.2《除外基準》〜 1.1 mg/dL）① 被験食摂取前 4 カ月（120 日）以内に他の治・ALP：432U/L 以上（基準範囲 110 〜 360 U/L）験，臨床試験に参加し，薬剤の投与を受けた⑧ スクリーニング時および被験食摂取前のヘモ者② 薬物乱用の既往または疑いのある者③ 過度のアルコールおよびカフェインを摂取していると，臨床試験責任医師によって判断された者
・アルコール：被験食摂取前 3 カ月以内に毎日80 g 以上摂取している・カフェイン：被験食摂取前 1 カ月以内で毎日500 mg 以上または 5 杯以上摂取している④ 被験食の原材料および関連する材料についてアレルギーの治療または疑いのある者⑤ スクリーニング検査時にバイタルサイン値が次の基準に該当する者
・収縮期血圧：180 mmHg 以上，拡張期血圧：40 mmHg 以下

グロビン量が，下記の基準範囲から逸脱している者
・ 男 性：13.5 〜 17.6 g/dL， 女 性：11.3 〜 15.2g/dL⑨ 急性疾患を有する者⑩ 被験食摂取前 1 カ月以内に 200 mL 以上または同 4 カ月以内に 400 mL 以上の採血（献血を含む）を受けた者⑪ 出血の増加傾向の既往歴がある者（出血性素因など）⑫ 臨床試験責任医師が「不適」と判断した者⑬ 臨床試験中に臨床責任医師の指示に従わない者または臨床試験の継続が疑わしい者⑭ 臨床試験終了時まで禁煙することができない者

・脈拍数：100 bpm 以上 40 bpm 以下

3．被験食の摂取方法および摂取期間

・体温：38.0℃以上

本被験食には，1 日摂取目安量の 3 倍量（9 包）50 （582）

診療と新薬・第 54 巻

第 5 号（2017 年 5 月）を用いた。摂取方法は，適格基準を満たした被験者

取 2 週間後および摂取 4 週間後の測定値を平均値に原則として本被験食を毎食前に 1 回 3 包，1 日 3±標準誤差で示し，摂取前後の各測定値について回の 4 週間継続摂取とした。摂取前，摂取 2 週間「対応のある t- 検定」で有意差検定を行った。有意後および摂取 4 週間後にそれぞれ問診および採血を差は両側検定で有意水準を危険率 5％以下とした。

実施し，各種検査項目を測定した。試験期間中の自表 記 は，P ＜ 0.01 お よ び P ＜ 0.05 を 有 意，P ＜覚症状の変化については，被験者が自ら「症状日0.1 の場合は有意傾向ありと判定し，それぞれ表中誌」に記入した。また，摂取終了 2 週間後に，各被に「＊＊」，「＊」，「†」を付記した。

験者に対して電話によるフォローアップを実施した

結（表 3）。
なお，試験期間中は，過激な運動や暴飲暴食を避果

1．被験者背景けて，日常の生活習慣を維持するように指導した。

本試験は，表 4 に示したように，最終的にデータ4．測定項目を収集することのできた被験者 21 名〔年齢 42.1±1）理学的検査

2.4 歳（欠測 3 名）〕を対象に，本被験食の摂取前，本被験食の摂取前，摂取 2 週間後および摂取 4

摂取 2 週間後および摂取 4 週間後の各測定値から週間後に身長，体重，BMI，収縮期血圧，拡張期血本被験食の安全性を検証した。欠測 3 名のうち 1

圧，脈拍数，心電図を測定し，また胸部 X 線撮影

名は，試験期間中にかゆみを認めて摂取を中止したは摂取前および摂取 4 週間後に実施した。

ために，また，他の 2 名は，データが欠損していた

2）血液生化学検査および尿検査ためにそれぞれ解析から除外した。

本被験食の摂取前，摂取 2 週間後および摂取 42．理学的検査

週間後に血液生化学検査（白血球数，赤血球，血色

本被験食の摂取前，摂取 2 週間後および摂取 4量， ヘ マ ト ク リ ッ ト， 血 小 板，AST，ALT，γ

週間後で身長，体重，BMI，収縮期血圧，拡張期血-GTP，ALP， 総 ビ リ ル ビ ン，HDL コ レ ス テ ロ ー

圧，脈拍数に統計学的に有意な変動はみられず，すル，LDL コレステロール，中性脂肪，総コレステ

べて基準範囲内の変動であった（表 5）。また，心ロール，HbA1c，血糖，尿酸，クレアチニン）およ電図および胸部 X 線撮影においても臨床的に問題

び尿検査（糖，蛋白，ウロビリノーゲン，潜血反となるような異常所見は観察されなかった。

応）を実施した。

3．血液生化学検査および尿検査

3）有害事象（他覚的所見および自覚症状）

血液生化学検査の推移を表 6 に示した。本被験食

本被験食の摂取前，摂取 2 週間後および摂取 4週間後に他覚的所見として医師による問診を実施
し，自覚症状については，被験者が記入した「症状日誌」の内容を試験医師が確認して判定した。
5．統計解析
本被験食の安全性を検証するために，摂取前，摂表5
測定項目

単位

表4
年齢
身長体重BMI

被験者背景

43.3 ± 2.2 歳（男性 12 名，女性 12 名）
163.9 ± 1.9 cm
57.9 ± 2.8 kg
21.3 ± 0.7 kg/m2

理学的検査

基準範囲

摂取前

摂取 2 週間後

摂取 4 週間後

身長体重cmkg−−

163.5 ± 1.9
56.9 ± 2.9

163.5 ± 1.9
57.0 ± 2.8

163.4 ± 1.9
57.0 ± 2.9

BMIkg/m2

Ｍ：18.5 - 27.7
Ｆ：16.8 - 26.1

21.1 ± 0.7

21.1 ± 0.7

21.2 ± 0.7

収縮期血圧
拡張期血圧
脈拍mmHgmmHg
bpm

88 - 147
51 - 94
45 - 85

123.2 ± 4.4
77.7 ± 2.8
81.4 ± 1.8

124.1 ± 4.2
75.8 ± 2.2
81.7 ± 2.9

121.4 ± 4.277.8 ± 2.5
80.8 ± 3.3

診療と新薬・第 54 巻

表6

第 5 号（2017 年 5 月）

51 （583）

血液生化学検査

項 目

単 位

基準範囲

摂取前

摂取 2 週間後

摂取 4 週間後

白血球数/μL

3200 - 8500

5466.7 ± 265.0

5571.4 ± 391.5

5690.5 ± 371.5

赤血球数104/μL

Ｍ：400 - 539
Ｆ：360 - 489

460.5 ± 9.1

461.2 ± 9.3

465.6 ± 9.5

MCVMCHMCHC
血小板数fLpg％
104/µL80 - 98
28 - 32
30 - 36
13.0 - 34.9

95.9 ± 1.6
30.7 ± 0.6
32.1 ± 0.1
23.2 ± 1.1

96.7 ± 1.5
30.8 ± 0.5
31.9 ± 0.2
22.6 ± 1.0

96.4 ± 1.5
30.5 ± 0.5 ＊31.7 ± 0.2 ＊23.0 ± 1.0

血色素量g/dL

Ｍ：13.1 - 16.3
Ｆ：12.1 - 14.6

14.1 ± 0.3

14.2 ± 0.2

14.2 ± 0.3

ヘマトクリット％

Ｍ：38.5 - 48.9
Ｆ：35.5 - 43.9

44.0 ± 0.7

44.4 ± 0.7

44.7 ± 0.8

クレアチニン（CREA）

mg/dL

Ｍ：− 1.00
Ｆ：− 0.70

0.73 ± 0.03

N.A.

0.72 ± 0.02

尿酸（UA）

mg/dL

2.1 - 7.0

5.0 ± 0.3

N.A.

4.8 ± 0.3

総コレステロール（T-Cho）

mg/dL

Ｍ：151 - 254
Ｆ：145 - 280

197.9 ± 5.7

199.9 ± 6.4

205.8 ± 7.0

LDL コレステロール（LDL-C）

mg/dL

Ｍ：72 - 178
Ｆ：61 - 190

114.0 ± 5.6

114.7 ± 5.5

119.9 ± 6.0 ＊HDL コレステロール（HDL-C）

mg/dL

40 - 11969.0 ± 3.4

69.4 ± 3.5

69.3 ± 3.7

中性脂肪（TG）
AST（GOT）
ALT（GPT）
ALP

mg/dL
U/L
U/L
U/L

30 - 149
0 - 300 - 30104 - 338

76.4 ± 8.6
20.0 ± 0.8
17.0 ± 1.4
177.7 ± 10.5

70.0 ± 8.6
19.7 ± 0.7
16.7 ± 1.7
180.6 ± 10.5

78.4 ± 8.0
21.5 ± 0.9 ＊19.5 ± 2.2
177.5 ± 10.3

γ-GT（γ-GTP）

U/L

Ｍ：12 - 84
Ｆ： 9 - 40

23.0 ± 2.2

22.0 ± 2.0 ＊24.1 ± 2.6血糖（空腹時）HbA1cmg/dL％− 99− 5.5

86.2 ± 1.6
5.3 ± 0.0

90.1 ± 1.8 ＊N.A.

88.5 ± 1.6
5.3 ± 0.1

平均値 ± 標準誤差，n ＝ 21，＊：P ＜ 0.05（vs. 摂取前，対応のある t 検定）の摂取 2 週間後のγ-GTP に統計学的に有意な減少

ン，蛋白，糖）はすべて基準範囲内の変動であっと血糖値（空腹時）の有意な増加，また摂取 4 週間た。

後においては，MCH，MCHC の有意な減少，LDL

4．有害事象（他覚的所見，自覚症状）

コレステロールおよび AST の有意な増加がそれぞ自覚症状として，1 名の被験者（女性，62 歳）れ確認されたが，いずれも基準範囲内の変動で，臨から 7 日目の朝食前の被験食摂取直後にかゆみを認床的に問題となるものではなかった。その他の項目めたとの報告があった。症状は軽度であり摂取を中については，統計学的に有意な変動や基準範囲から止することですぐに症状が消失し，その後の経過はの逸脱は認められなかった。

良好であった。その他の被験者については，臨床上尿検査の推移を表 7 に示した。本被験食摂取前および摂取期間中に潜血反応が数例の女性被験者に認められたが，生理的反応によるものであることが判明し，試験終了後の経過観察ですべて基準範囲内に復帰した。その他の尿検査項目（ウロビリノーゲ問題となるような他覚的所見および自覚症状は認められなかった。
考察

本試験は，健常な成人男女 24 名を対象にシルク52 （584）

診療と新薬・第 54 巻

項 目

基準範囲白糖潜血

表7

尿検査項目

グレード

摂取前※摂取 2 週間後※

摂取 4 週間後※−

001±1＋2＋3＋210002100020000（−）〜（ ± ）−±1＋2＋3＋1110000

165000117300（−）〜（ ± ）−±1＋2＋3＋210000210000210000（−）−±1＋2＋3＋

19100
1

1900
11

153
111

ウロビリノーゲン （−）〜（ ± ）蛋

第 5 号（2017 年 5 月）

※数字は被験者数を表す

フィブロインとして 200 mg/ 包を含有するシルクから，被験食に特異的に認められた事象とは考えに

フィブロインを通常の 3 倍過剰量を毎日 4 週間摂くく，要因が偶発的に重なって発現した可能性が考取させた時の安全性について検証した。シルクフィえられた。

ブロインとして 200 mg/ 包を含有するシルクフィ以上により，健常な男女にシルクフィブロインのブロインを通常の 3 倍量過剰量を毎日 4 週間摂取3 倍過剰量を毎日 4 週間連続摂取させた結果，臨床させた。その結果，最終的にデータを収集すること上問題となるような有害事象は認められず，シルクのできた 21 名（年齢 42.1±2.4 歳））を対象に，摂フィブロインの安全性が確認された。

取前，摂取 2 週間後および摂取 4 週間後の測定値を統計解析して，シルクフィブロインの安全性につ結論いて検証した。血液生化学検査で一部の項目に統計

シルクフィブロインの 1 日摂取目安量（シルク学的に有意な変動が確認されたが，いずれも基準範フィブロインとして 600 mg/ 回）の 3 倍過剰量を囲内であり臨床上問題となるものではなかった。ま毎日 4 週間連続摂取させたときの安全性を検証するた，数名の被験者に尿潜血を認めたが，いずれも女ことを目的として，20 歳以上 70 歳以下の健常な男性で，生理的反応によるものであったことが判明し女を対象としてオープン試験を実施した。その結た。自覚症状は，1 名の被験者から 7 日目の朝食前

果，理学的検査，血液生化学的検査値および尿検査の摂取直後にかゆみが出たとの報告があったが，程の各測定値に問題となる変動は確認されなかった。

度は軽微で摂取を中止することで症状は消失し，経1 名にかゆみの自覚症状が認められたが，摂取を中過も良好であった。なお，この被験者は，スクリー止したことですぐに消失し，経過は良好であったこ

ニング時の試食ではかゆみ等の自覚症状が発現しなとから，被験食に特異的に認められた事象とは考えかったこと，摂取 6 日間は自覚症状を認めなかった

にくく，様々な要因が偶発的に重なって発現した可こと，またステロイド軟膏を併用していたことなど能性が考えられ，臨床上問題がないことが確認され診療と新薬・第 54 巻

第 5 号（2017 年 5 月）

53 （585）4）Hess S, van Beek J, Pannell LK: Acid hydrolysis of silk

た。
以上のことからシルクフィブロインの安全性に問

isotopically labeled amino acids using precolumn

題がないことが検証された。
謝

fibroins and determination of the enrichment ofderivatization and high-performance liquid

辞

本試験にご協力いただきました被験者の皆様に感謝いたします。また，本試験の実施に当たり，ご協力いただきました関係各位に厚く御礼申し上げます。
参 考 文 献
1）シルクサイエンス研究会 編：シルクの化学，pp.7-9，
朝倉書店，東京，1994．
2）Nagashima T, Akai H: Ultrastructure of liquid ﬁbroin in
the silk glands of silkworm, Bombyx mori. Int J Wild
Silkmoth & Silk, 13: 35-38, 1993.
3）Akai H, Nagashima T, Aoyagi S: Ultrastructure ofchromatography-electrospray ionization-mass
spectrometry. Anal Biochem, 311: 19-26, 2002.
5）Hyun CK, Kim IY, Frost SC: Soluble Fibroin Enhances
Insulin Sensitivity and Glucose Metabolism in 3T3-L1
Adipocytes. J Nutr, 134: 3257-3263, 2004.
6）Ueno H, Nagashima T, Yoshikawa I: Eﬀect of silk ﬁbroinon improvement of lipid and glucose metabolism inhumans. Int J Integ Medicine, 25-31, 2011.
7）上野紘郁，長島孝行，𠮷川育矢：血糖および脂質に対するシルクフィブロインの臨床的効果，FOOD Style
21，19：20-24，2015．
8）阿部博幸，長島孝行，𠮷川育矢：シルクフィブロイン
による糖尿病腎症における腎機能低下抑制作用の研究．

posterior silk gland cells and liquid silk in indian tasar

第 16 回国際個別化医療学会学術集会（2013 年 5 月）

silkworm,antheraea mylitta drury (Lepidoptera:9）上野紘郁，長島孝行，𠮷川育矢：シルクフィブロインsaturnidae), Int J Insect Morphol.Embryol, 22: 497-506,

飲用による血清脂質，糖代謝能への効果．FOOD Style

1993.

21, 15：87-90，2011．