診療と新薬・第 51 巻

第 11 号（2014 年 11 月）

3（1025）

レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」及びレボフロキサシン錠 250 mg「杏林」の生物学的同等性試験
守 1）

井 窪 万里子 2）

前 田 将 孝 3）

吉 村 美也子 3）

島 本 建 祐 3）

惣 田 克 子 3）

沖竹 内 文 和 3）緒

今回，レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」の生

言

物学的同等性試験は，「後発医薬品の生物学的同等

レボフロキサシンは，呼吸器感染症をはじめとす性試験ガイドライン」2）（以下，後発医薬品ガイドラる各科領域感染症に対して広く使用されているキノイン）に従って，クラビットⓇ 錠 500 mg を標準製

ロン系抗菌薬である。また，抗菌薬の広汎な使用に剤として日本人健康成人男性志願者を対象に実施し伴い耐性菌が出現し，抗菌薬の選択肢が狭まりつつた。

ある中で，ペニシリン耐性及びマクロライド耐性肺また，レボフロキサシン錠 250 mg「杏林」は，炎球菌をはじめとして，インフルエンザ菌など呼吸「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験

器感染症の主要原因菌に強い抗菌力を有し，呼吸器ガイドライン」3）（以下，含量違いガイドライン）に感染症の治療における有効な抗菌薬としての位置付

従って，レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」を標

1）

けを 10 年以上にわたって維持してきた 。
さらに，近年，当該薬剤のキノロン系抗菌剤に対する肺炎球菌の耐性化の抑制において 1 日 1 回の高用量投与の有効性が確認されたことから，現在は準製剤とした溶出試験により生物学的同等性を評価した。
Ⅰ．レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」の生物学的同等性試験

250 mg 錠及び 500 mg 錠が広く汎用されている薬剤である。

1．治 験 薬レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」，レボフロキ使用した治験薬を表 1 に示した。試験製剤には実サシン錠 250 mg「杏林」は，1 錠中にそれぞれレ生産ロットの 1/10 以上のスケールで製造されたレボフロキサシンとして 500 mg，250 mg 含有するボフロキサシン錠 500 mg「杏林」を用いた。標準

フィルムコーティング錠であり，先発医薬品である製剤には市販されているクラビットⓇ錠 500 mg の 3

クラビットⓇ錠 500 mg，クラビットⓇ錠 250 mg（第ロットについて，後発医薬品ガイドラインに従った一三共株式会社）と同一の有効成分を同量含有する溶出試験を行い，中間の溶出性を示したロットを用同一剤形のジェネリック医薬品である。

いた。

キーワード：レボフロキサシン，レボフロキサシン錠 250 mg，レボフロキサシン錠 500 mg，生物学的同等性，血漿中濃度，ジェネリック医薬品
1）医療法人社団成守会 成守会クリニック（治験責任医師） 2）南砺市民病院 内科（医学専門家）
3）キョーリンリメディオ株式会社 製剤開発センター

4（1026）

診療と新薬・第 51 巻

第 11 号（2014 年 11 月）

表 1 治験薬（500 mg 錠）
試験製剤

標準製剤

治験薬名

レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」

クラビットⓇ錠 500 mg

製造番号P2905

QWA0378

製造会社

キョーリンリメディオ株式会社

第一三共株式会社

1 錠中レボフロキサシン水和物（日局）512.5 mg（レボフロキサシンとして 500 mg）含有

有効成分

表2回転数（rpm）

溶出試験条件及び溶出類似性の判定（500 mg 錠）
試験液

類似性の判定基準① pH 1.2（溶出試験第 1 液）
試験製剤の平均溶出率が標② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液） 準製剤の平均溶出率 ± 15％③ pH 6.8（溶出試験第 2 液）の範囲にあるか，又は f2 関④水数の値は 42 以上である。

50

100

100

溶出率（％）

120

溶出率（％）

類似性

適合
適合
適合
適合

類似

② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）/50 rpm① pH 1.2（溶出試験第１液）/50 rpm
12080604080604020200001530時間（min）

4506015③ pH 6.8（溶出試験第２液）/50 rpm

30時間（min）

45604560④ 水 /50 rpm
120100100

溶出率（％）

120
溶出率（％）

判定

806040208060
40200001530時間（min）

4560

試験製剤，

図101530時間（min）

標準製剤

各溶出試験条件下における 12 ベッセルの平均溶出率（500 mg 錠）

また，表 2 に示す試験条件で溶出試験を行った結出試験第 1 液（pH 1.2）〕の毎分 50 回転の溶出試験

果，治験薬の溶出挙動はすべての試験条件においてにおいて，30 分以内に標準製剤，試験製剤ともに基準に適合し「類似」と判定した。平均溶出率曲線

平均 85％以上溶出したため，後発医薬品ガイドラを図 1 に示した。なお，パドル法毎分 100 回転のインに従い省略した。

溶出試験は，毎分 100 回転で実施すべき試験液〔溶診療と新薬・第 51 巻

表3群

被験者数
7例

休薬期間

第Ⅱ期

標準製剤

（A01 〜 A07）

試験製剤
7 日間

7例
（B01 〜 B07）

B

5（1027）

治験デザイン
第Ⅰ期（被験者識別コード）

A

第 11 号（2014 年 11 月）

試験製剤

標準製剤

表 4 治験スケジュール

期

経過
時間〜 17:00

入所

時

投薬

食事

起床
就寝

観察・検査項目
自覚症状

診察

体温

脈拍 /
臨床検査
心電図
血圧
（採尿 ･ 採血）前日

18:00 〜

○

19:00

薬物濃度
測定用採血

○

○

〜 23:00○

6:00 〜○

○

○

○

○

9:20

0.33

○

9:40

0.67

食○

10:00

1

○

10:30

1.5○

11:00

2○

12:00

313:00414:00517:00

8○

観○

○
12○

〜 23:00○〜 8:00

○

２日目

9:00

24

13:00
15:00

○

察

21:00

○

時

19:00

○

常0

絶

１日目︵投薬日︶

9:00

○

○

○
30

16:30 〜

2．試験方法本 治 験 は，「医薬品の臨床試験の実施の基準
4）

○

○
退○

○

○

○

所

守会クリニックにおいて実施した。
1）被 験 者（GCP）」 に則り，医療法人社団成守会 成守会クリ

試験開始前 4 週間以内にスクリーニング検査を行ニック治験審査委員会で承認を得た治験実施計画書

い，現疾患がなく，薬剤に対するアレルギー等の特を遵守して，2013 年 2 月に医療法人社団成守会 成異体質及び薬物動態に影響を及ぼすと考えられる内6（1028）

診療と新薬・第 51 巻表5

第 11 号（2014 年 11 月）

観察及び検査項目

内科的診察（聴打診，視診，触診など），診 察

問診（現在の一般状態，アレルギーを含む既往歴※，飲酒・喫煙の有無など※）

身体所見※

身長，体重，BMI

バイタルサイン 血圧・脈拍数（座位），体温（腋窩）
心電図検査

標準 12 誘導心電図（安静時）

血液学的検査

白血球数（WBC），赤血球数（RBC），血色素量（Hb），ヘマトクリット値（Ht），血小板数（PLT），末梢血液像（Baso，Eosino，Neutro，Lympho，Mono）

総 蛋 白（TP）， ア ル ブ ミ ン（Alb）， 総 ビ リ ル ビ ン（T-Bil）， 直 接 ビ リ ル ビ ン（D-Bil），AST（GOT），ALT（GPT），ALP（AL-P），LDH（LD），γ-GTP，
血液生化学検査 CK（CPK），総コレステロール（T-Cho），中性脂肪（TG），尿酸（UA），尿素
窒素（BUN），クレアチニン（Cre），ナトリウム（Na），クロール（Cl），カリウ
ム（K），血糖（Glu）
尿検査
免疫学的検査定性（蛋白，糖，ウロビリノーゲン，ビリルビン，ケトン体，潜血），pH※

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（TPHA），HIV 抗原抗体※

：スクリーニング検査時の実施項目

臓疾患の既往歴や外科手術歴がない等の基準を満た

合，随時，治験責任医師・治験分担医師が確認するした 20 歳以上 40 歳以下の日本人健康成人男性志こととした。また，治験薬投与後に自覚症状又は他願者の中から，治験責任医師により治験参加が適格

覚所見の発現が認められた場合，もしくは生理学的と判断された者を選択した。

検査値又は臨床検査値に異常変動が認められた場合

被験者には，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想される危険性等について十分な説明を行い，文書による同意を得た。
2）治験デザイン及び投与方法

は有害事象として取り扱い，治験薬との因果関係を判定することとした。
5）採血時点及び採血方法
各期の採血時点は，投与前，投与後 0.33，0.67，

治験デザインは 2 剤 2 期の非盲検クロスオーバー

1，1.5，2，3，5，8，12，24，30 時間の計 12 点と法とし，被験者を無作為に割り付けた（表 3）。被した。被験者の前腕部皮静脈よりヘパリンナトリウ

験者は，割り付け順に 10 時間以上の絶食後に治験

ム入りの真空採血管を使用し，試験スケジュールに薬のいずれか 1 錠を水 200 mL とともに服用した。

従って 5 mL ずつ採血した。採取した血液は，4℃，なお，治験薬投与後 4 時間までは摂食を禁止とし，3,000 rpm で 10 分間遠心分離し，ポリプロピレン休薬期間は第Ⅰ期治験薬投与日から 7 日間とした。

製の保存容器に血漿を分取した。得られた血漿は，

3）被験者の管理分析開始時まで遮光下，− 20℃以下で凍結保存し各被験者には第Ⅰ期治験薬投与日 1 週間前から第た。

Ⅱ期治験薬投与後 30 時間（退所日）までの治験期

6）血漿中薬物濃度の測定方法

間中は，治験薬以外の薬剤の使用を原則として禁止

測定は，血漿中レボフロキサシン（未変化体）濃した。その他，薬物動態に影響する可能性の排除，度を対象とし，キョーリンリメディオ株式会社 製

安全性を確保するため，治験期間中は飲食物・嗜好剤開発センターにおいて，あらかじめバリデートさ品の摂取や行動及び運動などに制限を設けた。

れ た 定 量 法（LC-MS/MS 法， 定 量 下 限 は 0.1μg/4）観察・検査項目及び治験スケジュールmL）により実施した。なお，定量下限未満は BLQ

第Ⅰ期，第Ⅱ期ともに治験スケジュール（表 4）（0μg/mL）として取り扱った。

に従い，医師の診察，生理学的検査，心電図検査及7）統計解析

び臨床検査を実施した（表 5）。

治験薬投与後の薬物動態パラメータを求め，生物治験期間中に自覚症状・他覚所見が発現した場

学的同等性の評価パラメータである Cmax 及び AUC0-30

診療と新薬・第 51 巻

第 11 号（2014 年 11 月）

7（1029）

表 6 被験者背景（スクリーニング検査時）
項 目

範 囲（平均値 ± S.D.）
20 〜 40

年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）BMI（kg/m2）（26.2 ± 6.6）

162.1 〜 185.0（172.73 ± 6.44）
50.8 〜 72.5 （64.26 ± 6.57）
18.5 〜 23.4 （21.46 ± 1.69）（n ＝ 14）

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

8
試験製剤
標準製剤
64200612

18
時間（hr）

2430（n＝14，平均値±S.D.）

図 2 治験薬投与後の平均血漿中レボフロキサシン濃度 ‑ 時間推移の対数値の平均値の差の 90％信頼区間を算出した。とし，治験薬投与後に有害事象が発現した場合は，

評 価 パ ラ メ ー タ と 同 時 に 参 考 パ ラ メ ー タ であ る

重症度（軽度，中等度，重度），重篤度（非重篤，AUC0-∞，MRT0-30，及び kel の対数値，並びに tmax の重篤），転帰（回復，軽快，不変）及び治験薬との未変換値について分散分析を行い，「薬剤」を変動因果関係（あり，なし）についてそれぞれ判定する要因として分散比を有意水準 5％で検定した。まこととした。なお，治験薬との因果関係は，「なた，AUC0-30/AUC0-∞ 及び tmax の値から，採血時点及し」以外を副作用とした。

び休薬期間の妥当性を検討した。なお，薬物動態パ

3．結果及び考察

ラメータの算出及び統計解析は，BESTS（株式会1）被験者及び解析対象社シーエーシー）を用いた。

被験者背景を表 6 に示した。治験は被験者 14 例

8）生物学的同等性の評価により実施し，中止例はいなかったため，安全性の後発医薬品ガイドラインに従い，試験製剤と標準評価及び生物学的同等性の解析は試験製剤投与群

製剤の血漿中未変化体濃度の Cmax 及び AUC0-30 を生14 例，標準製剤投与群 14 例を対象とした。

物 学 的 同 等 性 の 評 価 パ ラ メ ー タ と し，Cmax 及 び2）安 全 性

AUC0-30 の対数値の平均値の差の 90％信頼区間が治験薬が投与された被験者 14 例に有害事象は認log（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，試験製剤められず，本治験条件下における治験薬の安全性にと標準製剤は生物学的に同等と判定することとし問題はないと判断した。

た。
9）安全性の評価
治験薬が投与された全被験者を安全性評価の対象

3）薬物動態
治験薬投与後のレボフロキサシンの平均血漿中濃度推移を図 2 に，被験者毎の血漿中濃度推移を図 3

A058642001020時間（hr）

30B01

8642001020時間（hr）

30

B05

8642001020時間（hr）

30001020時間（hr）

30

A06

8642001020時間（hr）

30

B02

8642001020時間（hr）

30

B06

864
2001020時間（hr）

30

試験製剤，

642001020時間（hr）30

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

30

2A03

8A04

8642001020時間（hr）

30

A07

864
2001020時間（hr）

30

B03

8642001020時間（hr）30

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

1020時間（hr）

4

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

06

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

0A02

8

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

2

第 11 号（2014 年 11 月）

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

4

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

6

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

A01

8

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）
血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）
血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

診療と新薬・第 51 巻

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）（1030）

血漿中レボフロキサシン濃度（μg/mL）

8B048642001020時間（hr）

30

B078642001020時間（hr）

30

標準製剤

図 3 被験者毎の血漿中レボフロキサシン濃度推移

表7

薬物動態パラメータ

パラメータ

試験製剤

標準製剤

分散分析結果＃C max（μg/mL）
AUC 0-30（μg・hr/mL）

5.345 ± 0.755
44.0 ± 4.0
45.8 ± 4.2
1.30 ± 0.70
6.4 ± 0.6
0.1092 ± 0.0106
8.0 ± 0.6
96.2 ± 1.2

5.034 ± 0.554
45.2 ± 5.1
47.1 ± 5.6
1.45 ± 0.58
6.4 ± 0.5
0.1084 ± 0.0090
8.2 ± 0.5
96.1 ± 1.1

有意差なし
有意差なし
有意差なし
有意差なし
−有意差なし有意差なし−AUC 0-∞（μg・hr/mL）
t max（hr）
t 1/2（hr）
k el（hr − 1）
MRT 0-30（hr）
AUC 0-30/AUC 0-∞（％）

n ＝ 14（平均値 ± S.D.）：薬剤を変動要因とした，有意水準 5％での分散比の検定＃に示した。また，生物学的同等性の評価パラメータを表 7 に示した。

で あ る Cmax 及 び AUC0-30， 参 考 パ ラ メ ー タ で あ る

すべての被験者において，治験薬投与後，血漿中AUC0-∞，AUC0-30/AUC0-∞，tmax，MRT0-30，kel 及 び t1/2

レボフロキサシン濃度は上昇し，0.67 〜 3 時間で診療と新薬・第 51 巻

表8

第 11 号（2014 年 11 月）

9（1031）

生物学的同等性の解析結果
生物学的同等性の対数値の平均値の差の※判定
90％信頼区間 （非対称，最短）評価

対数値のパラメータ

平均値の差

C max

log（1.0568）

log（0.9834）〜 log（1.1357）

同 等

AUC 0-30log（0.9767）

log（0.9453）〜 log（1.0091）

同 等※：生物学的同等性の判定基準：log（0.80）〜 log（1.25）

表9

試験製剤及び標準製剤（250 mg 錠）

試験製剤

標準製剤

治験薬名

レボフロキサシン錠 250 mg「杏林」

レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」

製造番号

P2902

P2905

製造会社

キョーリンリメディオ株式会社

キョーリンリメディオ株式会社

有効成分

1 錠中レボフロキサシン水和物（日局）256.2 mg（レボフロキサシンとして 250 mg）含有

1 錠中レボフロキサシン水和物（日局）512.5 mg（レボフロキサシンとして 500 mg）含有

最大値を示し，消失過程として 3 点以上の血漿中レ物学的同等性試験を実施した。

ボフロキサシン濃度が測定可能であった。また，平

本治験の結果，試験製剤と標準製剤の評価パラ

均血漿中濃度推移において採血時点は，「後発医薬メータの対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，品ガイドライン」の条件（投与直前に 1 点，Cmax に生 物 学 的 同 等 性 の 判 定 基 準〔log（0.80）〜 log達するまでに 1 点，Cmax 附近に 2 点，消失過程に 3（1.25）〕を満たしており，両製剤は生物学的に同等点の計 7 点以上）を満たした。試験製剤及び標準製であると判定された。また，試験製剤投与群，標準剤投与後の AUC0-30/AUC0-∞の平均値について，それ製剤投与群ともに有害事象は認められなかったた

ぞれ 90％以上であり，後発医薬品ガイドラインのめ，本治験条件下における治験薬の安全性は問題な条件である「体液の採取は，原則として AUCt がいと判断した。

AUC∞の 80％以上になる時点まで行う」を満たした

以上のことから，クラビットⓇ 錠 500 mg とレボことから，採血時間の設定は妥当と判断した。まフロキサシン錠 500 mg「杏林」は，生物学的に同た，第Ⅱ期治験薬投与前の血漿中のレボフロキサシ等であり，両製剤は臨床において同等の治療効果をン濃度は，すべての被験者において定量下限未満で期待できる製剤であると結論された。

あり，休薬期間の設定は妥当であったと判断した。
以上より，治験デザインは妥当であったと判断した。

Ⅱ．レボフロキサシン錠 250 mg「杏林」の生物学的同等性試験

4）統計解析及び生物学的同等性の評価

1．試験製剤及び標準製剤

試験製剤と標準製剤の生物学的同等性の解析結果使用した試験製剤及び標準製剤を表 9 に示した。

を表 8 に示した。評価パラメータである Cmax 及び試験製剤は実生産ロットの 1/10 以上のスケールでAUC0-30 の対数値の平均値の差の 90％信頼区間は，製造されたレボフロキサシン錠 250 mg「杏林」を

生 物 学 的 同 等 性 の 判 定 基 準〔log（0.80）〜 log用いた。標準製剤はクラビットⓇ 錠 500 mg と生物（1.25）〕を満たした。

学的同等性が確認された（本文Ⅰ．参照）
，レボフ

4．結

ロキサシン錠 500 mg「杏林」とした。

論Ⓡ

先発医薬品であるクラビット 錠 500 mg とレボ

2．試験方法フロキサシン錠 500 mg「杏林」の生物学的同等性

1）溶出試験の検証を目的に，日本人健康成人男性志願者を対象含量違いガイドラインに従い，試験製剤と標準製とした非盲検 2 剤 2 期クロスオーバー法による生剤を表 10 に示した試験条件により溶出試験を実施

10 （1032）

診療と新薬・第 51 巻

第 11 号（2014 年 11 月）

表 10 溶出試験条件及び溶出同等性の判定（250 mg 錠）
同等性の判定基準 / 判定

回転数

試験液（rpm）

50平均判定溶出率適合適合適合
適合① pH 1.2（溶出試験第 1 液）
② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）
基準 A③ pH 6.8（溶出試験第 2 液）
④水個々の溶出率

基準 B

判定
適合適合適合適合同等性

同等

基準 A：試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 10％の範囲にあるか，又は f2 関数の値が 50 以上である。
基準 B：試験製剤の平均溶出率 ± 15％の範囲を超えるものが 12 個中 1 個以下で， ± 25％の範囲を超えるものがない。

② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）/50 rpm① pH 1.2（溶出試験第１液）/50 rpm
100100

溶出率（％）

120

溶出率（％）

12080604020806040200001530時間（min）

4506015③ pH 6.8（溶出試験第２液）/50 rpm

45604560④ 水 /50 rpm
120100100

溶出率（％）

120
溶出率（％）

30時間（min）

80604020806040200001530時間（min）

4560

試験製剤，

図401530時間（min）

標準製剤

各溶出試験条件下における 12 ベッセルの平均溶出率（250 mg 錠）した。なお，試験製剤は標準製剤の B 水準による試験条件において平均溶出率及び個々の溶出率の基含量違い製剤である。

準に適合し，溶出挙動は「同等」と判定した（表2）生物学的同等性の評価10）。平均溶出率曲線を図 4 に示した。

含量違いガイドラインに従い，溶出試験条件それ

なお，パドル法毎分 100 回転の溶出試験は，毎ぞれの平均溶出率及び個々の溶出率を算出し，判定

分 100 回転で実施すべき試験液〔薄めた McIlvaine

基準により溶出挙動が同等と判定されるとき，試験の緩衝液（pH 5.0）〕の毎分 50 回転の溶出試験にお製剤と標準製剤は生物学的に同等とみなすこととしいて，30 分以内に標準製剤，試験製剤ともに平均た。

85％以上溶出したため，後発医薬品ガイドライン

3．結果及び考察溶出試験の結果，試験製剤の溶出挙動はすべてのに従い省略した。

診療と新薬・第 51 巻

4．結論

第 11 号（2014 年 11 月）

11（1033）「杏林」については，含量違いガイドラインに従含量違いガイドラインに従い，レボフロキサシン

い，クラビットⓇ 錠 500 mg と生物学的同等性が確

錠 500 mg「杏林」とレボフロキサシン錠 250 mg

認されたレボフロキサシン錠 500 mg「杏林」を標「杏林」の生物学的同等性を，溶出試験法により検準製剤として，溶出試験により評価した結果，両製証した。その結果，すべての溶出試験条件で判定基剤は生物学的に同等であると判定された。

準に適合したことから，両製剤は溶出挙動が同等であり，生物学的に同等であると判定された。

したがって，レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」及びレボフロキサシン錠 250 mg「杏林」は，以上のことから，レボフロキサシン錠 500 mg

それぞれ臨床において，クラビットⓇ 錠 500 mg 及「杏林」とレボフロキサシン錠 250 mg「杏林」は，

びクラビットⓇ 錠 250 mg と同等の治療効果を期待

生物学的に同等であり，両製剤は臨床において同等できる製剤であると結論された。の治療効果を期待できる製剤であると結論された。
Ⅲ．総括

レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」及びレボフロキサシン錠 250 mg「杏林」の生物学的同等性試験を実施した。レボフロキサシン錠 500 mg「杏林」については，後発医薬品ガイドラインに従い，クラビットⓇ 錠 500 mg を標準製剤として，日本人

参 考 文 献1）
「クラビットⓇ錠 250 mg，クラビットⓇ錠 500 mg，クラビットⓇ 細粒 10％」医薬品インタビューフォーム，第一三共株式会社，2014 年 2 月（第 11 版）
2）平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」
3）平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229 第 10 号「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」

健康成人男性志願者を対象とした生物学的同等性試

4）平成 9 年 3 月 27 日厚生省令第 28 号「医薬品の臨床試験を実施した結果，両製剤は生物学的に同等である験の実施の基準に関する省令」（一部改正を含む）と判定された。また，レボフロキサシン錠 250 mg