函館市内の中学生におけるピロリ菌感染と治療の実態調査
国立病院機構函館病院

加藤元嗣【背景】H.pylori 感染が胃癌の主な原因であり、H.pylori 除菌により胃癌の発症を抑制することが明らかにされた。2013年のH.pylori 感染胃炎に対する除菌療法の保険適用拡大により、H.pylori 感染者全員が除菌できる時代となった。H.pylori 感染は幼少時に起こり、除菌治療を行わない限り胃粘膜の炎症が進行し、胃癌を含むH.pylori 関連疾患発症のリスクが高まる。わが国のH.pylori 罹患率は毎年減少し続けており、特に若年者の罹患率は数％～ 10％代と低い。胃癌予防や次世代への感染予防を目的とした若年者に対するH.pylori
感染検査と陽性者に対する除菌療法は低予算で可能であり公費で実施する自治体が増加している。函館市では保険福祉行政事業として、若い世代（中学生）のピロリ菌検査が2016年度から開始された。函館市内の中学２年生（初年度は２年生と３年生）に対して、一次検査として尿中H.pylori 抗体検査を行う。尿中抗体検査では偽陽性が比較的多いため、抗体陽性者に対しては協力医療機関で、二次検査として尿素呼気試験(UBT)を行う。UBTが陽性である真の感染者は、本人および家族の同意を得て、協力医療機関でH.pylori の除菌治療を施行する。一次と二次検査については函館市が全額負担するが、除菌治療費については保険診療または自費診療での対応となっている。今回、函館市の中学生ピロリ検査が２年目に入り、中学生の受検および除菌治療の動向を調査するとともに、H.pylori 感染率、除菌成功率や除菌の副作用を明らかにする目的でアンケート調査を行った。
【方法】函館消化器病懇談会として、函館市中学生ピロリ検査事業の二次検査および除菌治療実施医療機関79施設に対して、平成29年８月に実施結果についての記入式アンケート調査を施行した。主な調査項目は、二次検査実施数とその結果、除菌治療数と除菌の成否および副作用についてである。
【結果】28年度の一次検査実施状況であるが、初年度では中学２年生と３年生の２学年を対象としたため、対象者数は4,213名となり、そのうち受検者数は1,794名で受検率は42.6％にとどまった。受検者中の陽性者数は143名で陽性率は8.0％であった。29年度の一次検査実施状況では、対象者数が2,099名で受検者数は1,407名、受検率は67.0％に上昇した。そのうち陽性者数は72名で受検者全体での陽性率は5.1％であった。２年間の総受検者数は3,201名で受検率は50.7％、陽性者数は215名で陽性率は6.7％であった(表１）。

平成28年度
平成29年度合計

対象者(人)
4,213
2,0996,312

表１ 中学生のピロリ菌一次検査受検者(人)
受検率(％）
1,794
42.58
1,407
67.03
3,20150.71

陽性者(人)
14372
215

陽性率(％）
7.97
5.126.72

アンケート調査は70施設から回答が得られ、回収率は88.6％であった。回答のあった二次検査の受検者数は135名で、初年度対象者が108名、２年度対象者が27名であった。回収率100％ではないが、初年度の一次陽性者143名のうち二次検査受検率は75.5％であった。２年度目はH30年３月まで函館市が負担することになっているため、途中経過であるが37.5％であった。二次検査のUBTによって真の陽性者と診断された者は、初年度と２年度を合わせて76名であり、二次検査による陽性率は56.3％であった。すなわち尿中抗体測定では43.7％の偽陽性が存在することになる(表２)。これらの結果からこの年代におけるH.pylori 感染率を推測すると3.8％となる。二次検査のUBTでのΔ値を見ると、陰性者の最大値は1.7‰で、陽性者の最低値は4.5‰であり、2.5‰のカットオフ値に近い値はなく、明確に陰性者と陽性者は区別可能であった(図１)。
H.pylori 感染者のうち25名が医療機関を受診して除菌治療を自費診療または保険診療で受けており、除菌治療のための受診率は32.9％にとどまっている。25名のうち現在までに除菌判定が終了した12名のうち11名が除菌に成功しており除菌率は91.7％であった。除菌治療は25例に対して27回施行され、２例は一次除菌に失敗して二次除菌まで施行された。一次除菌のレジメについては、５例は成人と同様にアモキシシリン(AMPC)＋

平成28年度
平成29年度
合計対象者(人)14372215

表２ 中学生のピロリ菌二次検査受検者(人)
受検率(％）
10875.52
2737.513562.79＊平成29年度は事業途中＊回収率88.6％での成績

1

陽性者(人)
581876

真の陽性率(％）
53.7
66.67
56.3

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図１

二次検査の尿素呼気試験でのΔ値分布クラリスロマイシン(CAM)の三剤療法での除菌成功率は60％ (3/5)であった。一方、一次除菌と二次除菌をAMPC＋メトロニダゾール(MNZ)の三剤療法で施行した８症例は全員除菌成功であり、MNZ使用では除菌成功率は100％であった(図２)。副作用は皮膚掻痒感の１例のみであった。ほとんどの症例でパック製剤が使用されており、除菌判定はほとんどが２-３か月にUBTで施行されていた。除菌治療に併用される酸分泌抑制薬
は、ランソプラゾールが２例、ボノプラザンが２例、エソメプラゾール１例で、残りはラベプラゾールが使用されていた。

図２

一次レジメと二次レジメでの除菌成功率【考察】日本ヘリコバクター学会の2016年ガイドライン改訂には提言として胃癌予防の項目が追加された1)。
2014年にWHOの国際がん研究機関(IARC)が、胃癌予防としてH.pylori 除菌による対策を推奨した2)。わが国も国家レベルで本格的に胃癌予防に取り組む必要がある。提言では、未成年者から胃癌の発症リスクが高まる世代まで世代別に胃癌予防対策を分けて、H.pylori 除菌を中心とした胃癌予防策を提示している。中高齢者
ではH.pylori 除菌と除菌後の胃癌サーベイランスが胃癌死を減少させるが、H.pylori 感染の根絶には、中高生を含めた若年者へのH.pylori 診断と治療が重要である。若年者に対してH.pylori 感染検査と陽性者に対する除菌療法を行うtest＆treatは胃癌予防や感染予防に大きな役割を果たす。
中学生のH.pylori 感染率は低く、高くても10％以下であるため、内視鏡検査が必要な侵襲的検査は適さない。
非侵襲的検査として、学校検診に含まれる尿検査で測定可能な、“尿中抗体検査”が一次スクリーニング検査として有望である。現在日本ではイムノクロマト法（ラピラン®：大塚製薬）とELISA法（ウリネリザ®：大塚製薬）の２つの尿中抗体検査が可能であるが、大量検体の処理が可能で定量性のある後者が一次スクリーニング検査として用いられることが多い。高い受診率のためには医療機関を自由に受診する方法ではなく、希望者の尿検体を学校で一括して集めることが重要である。
便中抗原とUBTをゴールドスタンダードとして２歳から15歳の101例を検討した本邦の報告によると、感度、特異度はそれぞれ、ラピラン®、ウリネリザ®で78.4％、100％、ウリネリザ®は91.9％、96.9％であり、一次スクリーニング検査としては感度が高いウリネリザ®が適しているという結果であった3)。一方、欧州で行
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われた小児、若年者に対する非侵襲的検査の検討では、２-５歳48例、６-11歳150例、12-17歳118例を検討した結果では、ウリネリザ®の感度、特異度、陽性反応適中度(PPV)、陰性反応適中度(NPV)はそれぞれ、63.2％、97.3％、90.8％、91.9％と感度が低い結果であった4)。そのため、この本邦の中高生における尿中抗体検査（ウリネリザ®）の精度を見るため、北海道稚内市の高校生、美幌町の中学生で検討を行った。741例（12-18歳、平均14.5歳、男性：女性＝46.6:52.8）の検討でウリネリザ®のUBTをゴールドスタンダードにした感度、特異度、PPV、NPVは、85.4％、96.2％、61.2％、99％であった5)。感度が90％を下回ったが、尿中抗体陰性、UBT陽性の７例のうち５例では血清抗体、便中抗原を追加し検討し、陰性であった。すなわち、尿中抗体の偽陰性と考えられた14.6％のうち、多くはUBTの偽陽性であった。逆に尿中抗体の偽陽性と考えられた尿中抗体陽性、UBT陰性の26例のうち11例では便中抗原、血清抗体も検討しており、２例のみがUBT偽陰性と考えられた。また、偽陽性の症例では尿蛋白陽性者が有意に多く、偽陽性の原因の一つとして蛋白尿が考えられた。ウリネリザ®で陽性の場合は偽陽性が40％前後あるため、他の検査で感染確認をする必要があり、陰性の場合はほぼ感染はないと考えられる。
ウリネリザ®による１次スクリーニング検査で陽性の場合、若年者では蛋白尿などの影響により前述の通り偽陽性を認める。そのため、尿中抗体陽性のみで除菌治療は行えず、感染確認のための精密検査が必要となる。
精密検査としてはUBTと便中抗原検査が可能である。便中抗原検査は精度が高いが、中高生など若年者では便検体を扱うことを嫌がる傾向があること、UBTは測定機器があれば迅速に結果が得られることから中高生では通院回数を減らすことが出来る。そのため北海道の中高生に対するピロリ菌検査、除菌治療の手引き書ではUBTを行うことにしている。UBTは小児においても十分に精度が高いことが報告されている。中高生以降
では体重等も成人とほぼ同等であり、成人と同様に精度高く実施することが可能である。15歳以上の年代においては陽性者に出来るだけ内視鏡検査を行っている地域もある。この年代に対する内視鏡検査は受診者、医療者共にハードルが高く、受診率は50％程度と低いとされているが、内視鏡を行う場合には、迅速ウレアーゼ試
験や直接証明し感受性を測定できる培養を行うことも可能である。
2013年より開始した北海道での中高生に対するH.pylori 感染検査と除菌治療は、稚内市、美幌町から始まり2015年には17の自治体で実施され、2016年には室蘭市、登別市、苫小牧市、岩見沢市、網走市、帯広市、函館市などの都市部でも開始され、その他新ひだか町、新冠町、浦河町、厚沢部町、上ノ国町なども実施予定となり広がりを見せている。自治体により方法は異なるが、標準的には尿中抗体検査（ウリネリザ®）を行い、陽性者のうち同意者にUBTを行う。2015年の美幌町、稚内市、由仁町、栗山町、豊浦町、せたな町では1747
例の対象者のうち、1148例、65.8％が一次検査を受診（高校生は48.7％、中学生81.4％）し、尿中抗体検査の陽性率は9.0％、二次検査後の最終的な陽性率は4.6％であった。
本邦の保険診療では一次除菌は酸分泌抑制薬＋AMPC＋CAMを用い、除菌失敗した際の二次除菌に酸分泌抑制薬＋AMPC＋MNZを用いることになっている。しかし、近年はCAM耐性菌が増加し、一次除菌レジメの除菌率は70-80％と低下してきていることが報告されている。若年者では小児科においてCAMを使用することが多く、CAMの耐性菌の割合が高いと言われている。今野らの報告では2005年以降のCAM耐性菌は33-60％と高率であり、成人以上に一次除菌率が低いことが懸念される6)。
Japan Gast Study Groupの全国多施設研究として13-19歳と20-39歳でPPI＋AMPC＋CAM(PAC)とPPI＋AMPC＋MNZ(PAM)のランダム化試験を行った。13-19歳の、PAC、PAMの除菌率はそれぞれ60.5％、98.3％であり、副作用は両群で差が無かった。除菌率は有意に二次除菌レジメで高く、この年代に対する一次除菌レジメは有効ではないことが判明した7)。一方、成人では新規の酸分泌抑制薬であるボノプラザンをPPIの代わりに用いることにより一次除菌レジメの除菌率が90％前後になることが治験やその後の臨床データで報告されている8)。治験データではPACではCAM耐性症例の除菌率が40％であるのに対し、Pcab＋ACでは80％が成功しており、ボノプラザンによる確実な胃酸分泌抑制によりH.pylori の増殖力が高まることや抗菌剤の効果が高まることでCAM耐性菌においても高い除菌率が得られると考えられている。このため、秋田県などではボノプラザン＋AMPC＋CAMを一次除菌に用いている9)。ボノプラザンは本邦で開発された新規薬剤で欧米や本邦の小児、若年者に対する安全性のデータがないのに対し、PAMはいずれの薬剤も欧米で小児に承認されていること、除菌率はほぼ100％であることから、北海道における手順書では、一次除菌レジメはPAMを用いることにした。更に、若年者における除菌治療では副作用を防ぐことは重要であり、抗生剤投与による下痢症の発症に整腸剤が有効であるとの報告から、抗生剤耐性の整腸剤（ミヤBM）を併用することにした。以後の自治体ではPAM(ラベファイン®)とミヤBMにて除菌を行い、現在までは100％の除菌率である10)。
今回の函館市の成績もほぼこれまでの報告とほぼ同様であった。
【結語】函館市での中学生のH.pylori 感染率は約４％であった。今後は受検率の向上と二次検査陽性者の除菌治療への誘導を考える必要がある。

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文 献１) H.pylori感染の診断と治療のガイドライン2016改訂版. 日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員
会.先端医学社
２) International Agency for Research on Cancer, World Health Organization (2014) Helicobacterpylori Eradication as a Strategy for Preventing Gastric Cancer. Lyon, 7-14 June 1994. IARC
Working Group Reports. 8, 1-181.
３) Okuda M，Kamiya S，Booka M et al：Diagnostic accuracy of urine-based kits for detection ofHelicobacter pylori antibody in children．Pediatr Int 55：337-341，2013
４) Megraud F. European Paediatric Task Force on Helicobacter pylori：Comparison of non －invasive tests to detect Helicobacter pylori infection in children and adolescents：results of amulticenter European study． J Pediatr 146：198－203，2005
５) Mabe K, Kikuchi S, Okuda M, et al. Diagnostic accuracy of urine Helicobacter pylori
antibody test in junior and senior high school students in Japan. Helicobacter. 2016 Jul 11.
６) 今野武津子 小児のH. pylori 除菌治療成績―クラリスロマイシン耐性をいかに克服するか― 日本ヘリコバクター学会雑誌.12(2), 2011７) Okuda M, Kikuchi S, Mabe K, et al. Nation-wide survey of Helicobacter pylori treatmentfor children and adolescents in Japan. Pediatr Int. 2017 Jan;59(1):57-61.
８) Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, et al. Vonoprazan, a novel potassium-competitive acidblocker, as a component of first-line and second-line triple therapy for Helicobacter pylori
eradication: a phase III, randomised, double-blind study. Gut. 2016 Sep;65(9):1439-46.
９) Kusano C, Gotoda T, Ishikawa H, et al. The administrative project of Helicobacter pylori
infection screening among junior high school students in an area of Japan with a highincidence of gastric cancer. Gastric Cancer. 2017 Mar;20(Suppl 1):16-19.
10) Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, et al. Probiotics for the Prevention and Treatment of
Antibiotic-Associated Diarrhea, A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA;307:19591969,2012

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