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診療と新薬・第 53 巻

第 10 号（2016 年 10 月）

オキサリプラチンの先発医薬品と後発医薬品の治療学的安全性の比較
大分大学医学部附属病院薬剤部

佐 藤 雄 己＊大 山 展 弘小 野 寛 之天 田 耕 平中 原 良 介

伊 東 弘 樹COMPARISON OF THERAPEUTIC SAFETY OF OXALIPLATIN
BETWEEN BRANDED PRODUCTS AND GENERIC PRODUCTS
Yuhki SATO ＊ , Nobuhiro OYAMA, Hiroyuki ONO, Kohei AMADA,Ryosuke NAKAHARA and Hiroki ITOH
Department of Clinical Pharmacy，Oita University Hospital
1-1 Idaigaoka, Hasama-machi, Yufu-shi, Oita, 879-5593, Japan要旨

後発医薬品は，患者の負担軽減および医療保険財政の改善に寄与することから年々普及している。しかし，先発医薬品と後発医薬品間の比較検討を行った報告は未だ少なく，有害事象発現率などにどのような差が生じるかといったエビデンスに乏しいのが現状である。オキサリプ
ラチンは大腸癌，膵癌，胃癌，等において，高い有効性から汎用される抗悪性腫瘍剤であるが，過敏症，骨髄抑制，末梢神経障害等の種々の有害事象が高発現することが知られている。今回，オキサリプラチンの先発医薬品と後発医薬品の有害事象の発現率について調査した。その結果，先発医薬品と後発医薬品で有害事象の発現率などに差異はなく，同等に使用できる可能性が示唆された。後発医薬品の採用を検討する際には，有害事象の発現率のみならず患者の経済的負担の軽減，調剤者を始めとする医療従事者の被曝リスクの軽減を考慮する必要があると考えられた。

緒言

いて，引き続き後発医薬品の使用促進のための環境整備が行われ，2013 年 4 月には，
「後発医薬品のさ後発医薬品の普及は，患者の負担軽減および医療らなる使用促進のためのロードマップ」が策定され保険財政の改善に資することなどから，厚生労働省「経済財政運営と改革の基本方針」
た 2）。さらに，

では 2009 年 10 月に「後発医薬品の安心使用促進（骨太の方針）では，2017 年に後発医薬品の数量

1）アクションプログラム」 を策定し，総合的な取りシェアを 70％以上とするとともに，2018 年度から組みを開始した。2012 年 4 月の診療報酬改定にお2020 年度末までの間のなるべく早い時期に 80％以＊：〒 879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘 1 丁目 1 番地

E-mail: syuhki@oita-u.ac.jp

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第 10 号（2016 年 10 月）

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表 1 調査対象としたオキサリプラチンの後発医薬品の比較
先発医薬品

後発医薬品

有効成分

オキサリプラチン

薬効分類

悪性腫瘍剤

規格

薬価（円）

50 mg

100 mg

200 mg

50 mg

100 mg

200 mg27,92351,37893,955

12,27623,12540,613

規制区分貯毒薬・処方箋医薬品

法

製造承認年月日
効能・効果

室温保存2009 年 8 月 20 日

2012 年 8 月 22 日

pH
製品の性 状2015 年 8 月 17 日

pH 4.0 〜 7.0

添 加 物

なし浸透圧比

酒石酸 0.3 mg
酒石酸 0.6 mg
酒石酸 1.2 mg
水酸化ナトリウム 水酸化ナトリウム 水酸化ナトリウム0.123 mg0.246 mg0.492 mg
約 0.04

性状・外観特2014 年 8 月 15 日

治療切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌，結腸癌における術後補助化学療法，治療切除不能な膵癌，胃癌

無色透明の液徴−

オンコテインTM を施したバイアル2016 年 9 月 1 日現在

上とする，新たな数量シェア目標を掲げており 3），品から後発医薬品への採用切り替えを実施した。そ後発医薬品の普及のため，行政・医療関係者・医薬こで今回，切り替えの妥当性を検証するため，オキ品業界など国全体で取り組む様相となっている。大サリプラチンの先発医薬品と後発医薬品の有害事象

分大学医学部附属病院（以下，当院）においても，発現率について調査した。

後発医薬品の採用を検討する重点的な会議を開催す方るなど，徐々にその採用割合が増加している。
後発医薬品は治療学的に先発医薬品と同等である

1．調査対象薬，日本の後発医薬品の使用

オキサリプラチンの先発医薬品（エルプラットⓇは，欧米諸国と比較して進んでいない現状がある。

点滴静注液：ヤクルト本社）および後発医薬品（オその要因の 1 つに，医療関係者の間で，後発医薬品キサリプラチン点滴静注液「ホスピーラ」Ⓡ：持田の品質や情報提供，安定供給に対する不安が払拭さ製薬株式会社）を調査対象薬とした（表 1）。とする報告もあるが4）〜 6）

法れていないということが挙げられる。先発医薬品と2．調査対象例

後発医薬品の安全性の同等性を検証した報告は徐々調 査 対 象 期 間 と し て 電 子 カ ル テ（MegaOak：に散見されているものの，その報告は少なく，有害NEC）情報を基に，当院にて先発医薬品から後発事象発現率などにどのような差が生じるかといった医薬品へ切り替えられた 2015 年 3 月 1 日の前後 3

エビデンスに乏しい。特に，抗悪性腫瘍剤の場合，カ月間（2015 年 12 月 1 日から 2016 年 5 月 31 日ま

先発医薬品と後発医薬品間の治療学的安全性に差異で ）とし，先発医薬品および後発医薬品が投与さがあれば，中止や減量による治療効果，さらには患れた患者とした。ただし，調査対象期間に先発医薬者 QOL に影響を与える可能性があることから，後品もしくは後発医薬品のいずれかのみ投与された患発医薬品の普及のためにもそのエビデンスの構築が者は調査対象より除外した。

望まれている。オキサリプラチンは大腸癌，膵癌，調査期間内にオキサリプラチンが投与された患者

胃癌等において，高い有効性から汎用される抗悪性は 14 名であった。そのうち先発医薬品から後発医腫瘍剤であるが，過敏症，骨髄抑制，末梢神経障害薬品へ変更後に，継続してオキサリプラチンが投与等の種々の有害事象が高発現することが知られていされた患者は 12 名であった。

る。当院では，医薬品情報量，製剤学的特性や価格3．治療学的安全性評価等を総合的に判断し，オキサリプラチンの先発医薬治療学的安全性評価の指標として，血液毒性に関46 （892）

診療と新薬・第 53 巻

表2

第 10 号（2016 年 10 月）

患者背景

性別（男 / 女）

8/4

年齢（歳），中央値（範囲）

59（52‑74）

体表面積（m2），平均値 ± 標準偏差1.59 ± 0.13
AST（IU/L）
ALT（IU/L）
BUN（mg/dL）
Scr（mg/dL）

19.2 ± 5.2
19.1 ± 10.1
21.2 ± 8.7

1 人あたり総投与量（mg），中央値（範囲）

先発医薬品
後発医薬品

220（120‑320）
152（110‑220）

1 人あたり総投与回数 , 中央値（範囲）

先発医薬品
後発医薬品

3（1‑6）
3（1‑5）

癌腫・レジメン

大腸癌・mFOLFOX

12検査値，平均値 ± 標準偏差

0.6 ± 0.2

AST：アスパラギン酸アミノ基転移酵素 ALT：アラニンアミノ基転移酵素 BUN：尿素窒素
Scr：血清クレアチニン mFOLFOX：L ‑ OHP＋5Fu＋l ‑ LV

しては，オキサリプラチン投与開始後 7 〜 14 日目

与量および総投与回数について先発医薬品と後発医の 血 液 検 査 値 を も と に Common Terminology

薬品間の総投与量および総投与回数に有意差は認め

Criteria for Adverse Events，version 4.0（CTCAE，られなかった（それぞれ p ＞ 0.05）。

ver 4.0）に従い評価した。非血液毒性に関しても

2．後発医薬品の治療学的安全性評価同様に，評価を行った。なお，評価時期に関して

対象患者 12 名において，先発医薬品から後発医は，調査対象期間に 2 コース以上のレジメンを施行

薬品への変更前後で発現した血液毒性および非血液された患者では 2 コース目に，1 コースのみレジメ毒性の発現状況を表 3 に示す。血液毒性および非血ン施行された患者では 1 コース目にそれぞれ評価し液毒性ともに，Grade 2 以上の有害事象の発現率た。

は，後発医薬品間で有意差は認められなかった。ま4．倫理的配慮

た，投与期間中，G-CSF 製剤を投与した患者は 12

本研究の実施にあたっては当院の倫理審査委員会

名中 1 名であり，変更前後における平均投与回数にの承認を得た（承認番号：880）。
「疫学的研究に関する倫理指針」に従い，後ろ向き調査対象患者からの同意取得は行わないものとした。ただし，個人情有意差は認められなかった。
考察

今回の調査結果より，オキサリプラチンの先発医報の取り扱いには十分注意した。
5．利益相反薬品と後発医薬品について変更前後における有害事

本論文すべての著者は，開示すべき利益相反はな

象の発現率などに差異は認められなかった。
オキサリプラチンは大腸癌などの癌腫に汎用さい。

れ，高い有効性が報告されているが，骨髄抑制（白6．統計処理
2統 計 学 的 手 法 は， 必 要 に 応 じ てχ 検 定，血球減少・好中球減少・ヘモグロビン減少など），Wilcoxon の順位和検定および Student s t-test を用

消化器症状（悪心・嘔吐・食欲不振など），過敏症

い，有意水準 5％とした。

および末梢神経障害といった種々の有害事象が高発結果現することが知られている。抗悪性腫瘍剤の後発医薬品に関しては，有効性や安全性に対する疑問が未1．患者背景だ問題視されている現状がある。患者負担および医調査対象 12 名の患者背景を表 2 に示す。対象患

療保険財政上の観点から，後発医薬品の使用促進を者は男性 8 名，女性 4 名で，年齢中央値は 59 歳，進めていくためには，後発医薬品の品質に対する信癌腫として大腸癌 12 名であり，1 人あたりの総投頼性を向上させ，医療現場に定着させることが重要

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表 3 先発医薬品と後発医薬品の治療学的安全性の比較
先発医薬品（n ＝ 12）
Grade 2 以上

血液毒性

非血液毒性

白血球減少
好中球減少
血小板減少
総ビリルビン上昇
赤血球減少

0％
0％
8.3％
8.3％
0％

発
熱
疲労皮疹
食欲不振
末梢神経障害
便
秘8.3％
8.3％
8.3％
0％
0％
33.3％

Grade 1

Grade 2

12

後発医薬品（n ＝ 12）
Grade 311612
125114

Grade 2 以上

Grade 1

0％
0％
16.6％
0％
8.3％

113
2
40％
0％
8.3％
0％
0％
16.6％

Grade 2212
1242

Grade 3

P値
1.00
1.00
0.99
0.88
0.76
0.920.91
1.001.001.000.65※ Grade 2 以上の比較はχ2 検定により実施な課題となる。注射薬の後発医薬品のなかには添加較も行い，安全性の点で有意差がなかったと報告し物が異なる薬剤があり，予測できない副作用を起こた 8）。この報告のように，有用な情報が圧倒的に不す可能性も否定できない。本研究の対象の医薬品に足している後発医薬品に関しては，いくつかの限界おいても，添加物および曝露防止を目的とした製剤はあるものの，その限界を理解した上で本調査のよ学的工夫・薬価など異なる点がある。表 1 に示した

うな後ろ向き調査を引き続き行うことは，薬剤師がように先発医薬品に添加物はないものの，後発医薬医薬品情報活動を行ううえで，有用であると考えら品には添加物が添加されていた。しかしながら，今れる。特に抗悪性腫瘍剤については，後発医薬品間回の調査結果では，対象症例全例において，変更前の治療学的安全性を比較した報告は他の薬剤に比較後で過敏症発現は認められず，また Grade 2 以上のし少なく 9），より安価な後発医薬品の増加が予測さ有害事象の発現率に有意な差は認められなかったこれる現状において，本調査の結果は意義深いものととから，先発医薬品および後発医薬品は治療学的安考えられる。

全性面では同等である可能性が考えられた。観察期

本研究のリミテーションとして，検出力 80％と間中に使用された製剤は，いずれの後発品においてした際の，目標症例数 40 例に到達していない。さも同一ロットでかつ製剤特性を検討したものと同一

らに，調査対象患者の合併症や併用薬が考慮されてであったことから，ロット間の影響は少ないと考えいない。また，本研究は単施設での調査である。しられる。しかしながら，本調査における有害事象たがって，さらなる症例の集積と，一定の患者背は，先発医薬品および後発医薬品ともに投与後 3 カ景，がん腫やレジメンなどを対象とした前向きな多月間に発現する急性毒性であって，末梢神経障害な施設共同研究の実施が望まれる。

どの蓄積毒性は含まれていない。そのため，今後，対象期間を延長して調査する必要がある。

結論

今回の調査により，先発医薬品と後発医薬品間に今回の結果より，治療学的安全性の観点からは，治療的安全性面上の有意な差はみられなかった。さ

今回検討に供したオキサリプラチンの先発医薬品とらに，先発医薬品と比較して安価な後発医薬品は，後発医薬品間に有意な差は認められなかった。本調

安全性を損なうことなく，経済上の負担の軽減に寄査においては，対象症例の先発医薬品から後発医薬与できると推察された。ごく最近，中原らがタキサ品への切り替え前後でレトロスペクティブに検討しン系抗悪性腫瘍剤ドセタキセル水和物の先発医薬品ているため，今後さらなる症例の集積を行い，前向と後発医薬品の安全性を比較し，有意な差がなかっきな検討を行っていく必要性があると考えられる。

7）たと報告した 。また，小野らは後発医薬品間の比48 （894）

診療と新薬・第 53 巻

引 用 文 献1）厚生労働省医政局：後発医薬品の安心使用促進アクショ
ン プ ロ グ ラ ム に つ い て．http://www.mhlw.go.jp/

第 10 号（2016 年 10 月）

注用 1.5 g）の先発医薬品に対する治療学的同等性の検討─呼吸器感染症患者を対象としたレトロスペクティ
ブ解析による評価─．医療薬学 2010；36；469-75．
6）相宮光二，宮澤憲治，林誠，山谷明正，北 俊之：

houdou/2007/10/h1015-1.html（2015 年 9 月 1 日アクセ

注射用シプロフロキサシンにおける後発医薬品の先発ス）

医薬品に対する治療学的同等性の検討―呼吸器感染症

2）厚生労働省医政局：「後発医薬品のさらなる使用促進のた め の ロ ー ド マ ッ プ 」 に つ い て．http://www.mhlw.
go.jp/stf/houdou/2r9852000002z7fr.html（2016 年 9 月
3）厚生労働省医政局 :「後発医薬品（ジェネリック医薬品）の使用促進について」http://www.mhlw.go.jp/stf/
seisakunitsuite/bunya/kenkou̲iryou/iryou/kouhatuiyaku/（2016 年 9 月 5 日アクセス）修，土井穂波，柴田ゆうか，木平健

治：注射用セファゾリンナトリウム製剤の先発医薬品と後発医薬品における品質比較．医療薬学 2008；34；

えにおける安全性の比較検討．日本病院薬剤師会雑誌
2015；51；220-4．
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誠，長岡宏一，阿部康治，

generic levofolinate in patients who received colorectal

俊之：注射用スルバクタムナトリウム・アンピシ

cancer chemotherapy. Medical Oncol 2011; 28: 488-93.

5）相宮光二，宮川慶子，林北―．日本病院薬剤師会雑誌 2012；48；745-8．
7）中原良介，佐藤雄己，伊東健太郎，伊東弘樹：ドセタ
キセル水和物の先発医薬品から後発医薬品への切り替

5 日アクセス）4）木村康浩，大浜患者を対象としたレトロスペクティブ解析による評価

リンナトリウムにおける後発医薬品（スルバシリン静