原著論文

診療と新薬 2018; 55: 369-392

深部静脈血栓症・急性肺血栓塞栓症に対する注射用アナクトⓇ C（乾燥濃縮人活性化プロテイン C）の
市販後調査結果
一般財団法人化学及血清療法研究所

診療と新薬 Web

医薬安全管理部

帝人ファーマ株式会社 医薬医療情報部（集計・解析：一般財団法人化学及血清療法研究所

医薬安全管理部）● 要旨
注射用アナクトⓇ C の「先天性プロテイン C（PC）欠乏症に起因する深部静脈血栓症，急性肺
血栓塞栓症」の効能・効果に対する製造承認取得に伴い，10 年間の市販後調査を実施し，本剤の安全性，有効性を評価した。
使用成績調査において，副作用は安全性解析対象症例 104 例のうち 15 例（14.4％）に 45 件認められた。その多くは臨床検査値の異常変動であった。重篤な副作用は 5 例（4.8％）に 14 件，
未知の副作用は 12 例（11.5％）に 19 件認められた。背景因子（性，年齢，体重，PC 活性，併用薬剤の有無，合併症の有無，アレルギー歴の有無）別では，いずれの背景因子についても副作用発現エピソード率に差は認められなかった。重点調査項目として，「電解質の変動」，「抗 APC
抗体産生を疑わせる事象」，「出血傾向」について調査したが，「抗 APC 抗体産生を疑わせる事象」はなく，「電解質の変動」は血中カリウム減少が 1 例（1.0％）に 1 件，「出血傾向」は肺出血が 2 例（1.9％）に 2 件認められた。有効性は，有効性解析対象症例 53 エピソードにおいて，判定不能の 4 エピソードを除く 49 エピソードのうち 31 エピソード（63.3％）でやや改善以上の全般改善が得られた。背景因子別では，いずれの背景因子についても全般改善率に差は認められなかった。特別な背景を有する患者（小児，高齢者，妊産婦，腎機能障害を有する患者，肝機能障害を有する患者，長期使用の患者）については，いずれの背景因子においても安全性，有効性に差は認められなかった。
市販後臨床試験において，先天性 PC 欠乏症患者に対する本剤投与後の血中薬物動態を調査したが，健康成人と大きな差は認められなかった。副作用は安全性解析対象症例 5 例のうち 1 例（20.0％）に 2 件認められたが，いずれも非重篤であった。また，重点調査項目である「抗 APC
抗体産生を疑わせる事象」は認められなかった。有効性は，有効性解析対象症例 5 エピソードのうち 4 エピソード（80.0％）でやや改善以上の全般改善が得られた。
以上の結果から，承認時における本剤の安全性，有効性を再確認した。

は じ め にモジュリン複合体により活性化され，活性化 PC（APC）となる。APC はプロテイン S（PS）を補因

プロテイン C（PC）は主に肝臓で合成されるビ子として活性化血液凝固第Ⅴ因子（FⅤa）や活性化

タミン K 依存性蛋白質で，トロンビン - トロンボ

血液凝固第Ⅷ因子（FⅧa）を選択的に不活化する

注）「深部静脈血栓症，急性肺血栓塞栓症」に対する調査，試験は，平成 17 年 3 月 31 日以前に旧 GPMSP 省令に基づき開始されたため，本稿においては新 GPSP 省令下における「製造販売後調査等」は「市販後調査」，「特定使用成績調査」は「特別調査」，「製造販売後臨床試験」は「市販後臨床試験」として，旧 GPMSP 省令下の用語を用いた。

26 （370）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

ことにより抗凝固作用を発揮する 1）2）。また，プラC 2,500 単位，以下「本剤」という）の開発に着手

スミノゲンアクチベーターインヒビター -1（PAI-した。1988 年 2 月に帝人株式会社（現：帝人ファー

1）活性を阻害することにより線溶促進作用を発揮

マ株式会社，以下「帝人」という）との共同開発契

3）

する 。

約を締結し，当初 DIC 患者を対象として臨床試験

先天性 PC 欠乏症は常染色体性遺伝疾患で，血栓を開始した。一方，DIC の臨床試験により本剤の有症を反復することが特徴である。ヘテロ接合体とホ

効性と安全性が認識されるに伴い，従来の薬剤ではモ接合体とがあり，大部分はヘテロ接合体で成人の治療が困難な PC 欠乏症に起因する血栓症に対する

比較的若年期に深部静脈血栓症や肺血栓塞栓症等の有効性を期待して，本剤を使用したいという要望が静脈血栓症を呈することが多いが，ホモ接合体では臨床医からなされるようになってきたことから，新生児期に電撃性紫斑病等の重篤な出血症状を呈す

1993 年 4 月から PC 欠乏症に起因する血栓症を対

4）5）。後天的には重篤な肝疾患や汎発象とした臨床試験を開始した。この臨床試験におい性血管内血液凝固症候群（DIC）で PC が低下するて，深部静脈血栓症，急性肺血栓塞栓症に対する本ことが知られている。

剤 の 有 効 性 が 認 め ら れ 13），2000 年 9 月 22 日 付 でることが多い最初の先天性 PC 欠乏症の臨床報告は 1981 年に6）「先天性 PC 欠乏症に起因する深部静脈血栓症，急なされ，血栓症との関連が明らかとなった 。発生性肺血栓塞栓症」の効能・効果に対する製造承認を頻度は，1983 年に Broekmans らがオランダ人で臨取得した。

床症状を呈するヘテロ接合体の頻度を調査した結果
7）

本効能・効果は，1993 年 11 月 15 日付で希少疾で は 人 口 16,000 人 に 1 人 ， ま た，Gladson ら は

病用医薬品（オーファンドラッグ）の指定を受けた

1988 年 に フ ラ ン ク フ ル ト で 同 様 の 調 査 を 行 いことから，10 年間（2000 年 9 月 22 日〜 2010 年 98）36,000 人に 1 人 と報告している。本邦では，血月 21 日）の市販後調査を実施した。今回，市販後液系疾患調査研究班の報告（平成 10 年度研究業績

調査で収集した症例について集計・解析し，本剤の報告書）によると，大学病院における 243 科のア

安全性，有効性について検討したので報告する。

ンケート調査の結果，報告された先天性 PC 欠乏症

調査対象および方法

患者数が 34 人であったことから，その発症率を50,000 〜 150,000 人 に 1 人 と 推 定 し て い る 9）。 ま

1．調査対象患者

た，厚生労働省委託事業による血液凝固異常症全国

下記の効能 ･ 効果，用法 ･ 用量により本剤が投与調査（平成 28 年度報告書）によると，血液凝固因された患者を対象とした。

子異常症患者の治療を行っている 654 施設の調査

効能・効果：先天性プロテイン C 欠乏症に起因すの結果，先天性 PC 欠乏・低下 / 異常症患者数は 61

る次の疾患

10）

人であった 。

深部静脈血栓症，急性肺血栓塞栓症

治療法として，新鮮凍結血漿（FFP）や乾燥人血

用法・用量：本剤を添付の日局注射用水で溶解し，

液凝固第Ⅸ因子複合体製剤（PCC）による PC の補

通常 1 日に活性化プロテイン C 200 〜 300 単位 /kg

充やワルファリン等の経口抗凝固薬により効果が認

体重を輸液（5％ブドウ糖液，生理食塩液，電解質

められるが，FFP は輸注量に限界があり長期間の液等）に加え，24 時間かけて点滴静脈内投与する。

治療が困難であること，PCC は血栓を誘発しやす

なお，6 日間投与しても症状の改善が認められない

いこと，ワルファリンの過剰投与は出血を誘発しや場合は以降の投与を中止すること。年齢および症状

すいなど多くの問題点を抱えている

11）12）。

に応じて適宜減量する。

財団法人化学及血清療法研究所（現：一般財団法
人化学及血清療法研究所，以下「化血研」という）

なお，先天性プロテイン C 欠乏症の診断基準は以下の 5 点のいずれかに該当するものとする。

は，APC が DIC や血栓症等の過凝固状態を抑制す① PC 活性が 60％以下であり，かつ，血液凝固ることが期待できる血漿蛋白成分であることに着目

第Ⅶ因子との活性比または抗原比が 0.7 未満

して，1986 年 4 月から精製濃縮した APC 製剤（開である場合

発 記 号：CTC-111， 製 品 名： 注 射 用 ア ナ ク トⓇ② PC 活性が 60％以下であり，かつ，血栓症の診療と新薬・第 55 巻

表1

第 5 号（2018 年 5 月）

27 （371）

市販後調査計画の概要

使用成績調査市販後臨床試験

特別調査（随時）（現：製造販売後臨床試験）（現：特定使用成績調査）

再審査期間

10 年間（2000 年 9 月 22 日〜 2010 年 9 月 21 日）

調査予定期間

10 年間（2000 年 9 月 22 日〜2010 年 9 月 21 日）

調査対象者

先天性プロテイン C 欠乏症に起因する深部静脈血栓症，急性肺血栓塞栓症患者

調査目的

使用実態下における本剤の安全性，有効性の把握

先天性プロテイン C 欠乏症患者における本剤の体内薬物動態の検証
および使用実態下における安全性，有効性の把握

抗体産生に影響を与えると思われる要因の検出および当該抗体産生に伴う本剤の安全性，有効性に関する情報の抽出

目標症例数

全症例

5例

使用成績調査および市販後臨床試
験で抗 APC 抗体産生が疑われ，抗APC 抗体の測定が行われた全症例

重点調査項目

1）活 性 化 プ ロ テ イ ン C 抗 体（ 抗1）電解質（Na，K，Cl）
APC 抗体）産生を疑わせる事
2）活 性 化 プ ロテ イン C 抗 体（ 抗象APC 抗体）産生を疑わせる事象
3）出血傾向

5 年間（2001 年 7 月〜
2006 年 3 月）

既往歴がある場合③ PC 活性が 60％以下であり，かつ，同一家系
内に先天性 PC 欠乏症患者がいる場合

10 年間（2000 年 9 月 22 日〜2010 年 9 月 21 日）−

象，臨床所見，凝血学的検査などについて調査した。
解析においては，標本数を考慮した上で適切な検④ PC 活性が 60％を超え 80％以下の場合は，定法を選択して実施し，解析対象の調査項目が不血液凝固第Ⅶ因子との活性比または抗原比が明・未記載の症例は解析から除外した。検定におけ0.7 未 満 で， か つ， 血 栓 症 の 既 往 歴 が あ る

る有意水準は両側 5％，区間推定における信頼係数

か，同一家系内に先天性 PC 欠乏症患者がいは 95％とし，信頼区間に重なりがあれば差はない

る場合と評価した。なお，症例数が少なく比較が困難な場⑤ 遺伝子解析により，PC 欠乏症の診断がなされている場合合は検定を実施しなかった。
⑴安 全 性2．調査方法1）副 作 用

市販後調査は，使用実態下における本剤の安全

本剤投与中または投与後に発現した有害事象（患性，有効性を把握するための「使用成績調査」，先者にとって好ましくない，あるいは意図しない徴候

天性プロテイン C 欠乏症患者における本剤の体内で，臨床検査値の異常変動を含む）について，発現

薬物動態を検証するとともに使用実態下における安日，重篤性，転帰，本剤との因果関係などについて

全性，有効性を把握するための「市販後臨床試験」，

調査し，有害事象のうち，本剤との因果関係が否定

および抗体産生に影響を与えると思われる要因の検されたもの以外を副作用として集計・解析した。

出および当該抗体産生に伴う本剤の安全性，有効性

副作用のコーディングには，ICH 国際医薬品用語に関する情報を抽出するための「特別調査」を設定

集日本語版（MedDRA/J）バージョン 13.1 の器官した。

別大分類および基本語を用い，器官別大分類は症例

本剤の市販後調査計画の概要を表 1 に示す。

数，基本語は件数で記載した。また，同一症例に同3．調査項目および評価方法

じ副作用が複数回発現した場合は，それぞれ 1 件と本剤投与開始から 1 カ月まで観察し，患者背景因して扱った。

子，本剤投与状況，併用薬剤（併用療法），有害事

なお，収集した症例には適応疾患（深部静脈血栓28 （372）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 2-1 臨床症状改善度 評価マトリックス表（深部静脈血栓症）
血管の
患部

閉塞

改善

やや改善

不変

悪化

改善

改善
やや改善
不変
悪化

改善
改善
改善
やや改善

改善
やや改善
やや改善
やや改善

改善
やや改善
やや改善
不変

やや改善
やや改善
不変
不変

やや改善

改善
やや改善
不変
悪化

改善
やや改善
やや改善
やや改善

やや改善
やや改善
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やや改善
やや改善
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不変

やや改善
不変
不変
悪化

不変

改善
やや改善
不変
悪化

改善
やや改善
やや改善
不変

やや改善
やや改善
不変
不変

やや改善
やや改善
不変
不変

不変
不変
不変
悪化

悪化

改善
やや改善
不変
悪化

やや改善
やや改善
不変
不変

やや改善
不変
不変
悪化

不変
不変
不変
悪化

不変
悪化
悪化
悪化

周囲

皮膚色調

表 2-2 臨床症状改善度 評価マトリックス表（急性肺血栓塞栓症）
胸部 X 線等による
検査所見
改善度
血液ガス
改善度

改善

やや改善

不変

悪化

判定不能

改善
やや改善
不変
悪化
判定不能

改善
改善
やや改善
やや改善
やや改善

改善
やや改善
やや改善
不変
やや改善

やや改善
やや改善
不変
悪化
不変

やや改善
不変
悪化
悪化
悪化

やや改善
やや改善
不変
悪化

表3

判定不能

凝血学的改善度 判定基準

D-ダイマー［D％］TAT［T％］

20 ≦ D40 ≦ T10 ≦ D ＜ 2020 ≦ T ＜ 40

− 10 ≦ D ＜ 10
− 20 ≦ T ＜ 20

D ＜ − 10
T ＜ − 20――

凝血学的改善度

改善

やや改善

不変

悪化

判定不能

症，急性肺血栓塞栓症）以外の症例も含まれることから，使用理由別（「適応疾患」「その他」）についても比較，検討した。
2）重点調査項目

電解質（Na，K，Cl）について調査した。
② 抗活性化プロテイン C 抗体（抗 APC 抗体）
産生を疑わせる事象
下記に示すような抗 APC 抗体産生を疑わせる事① 電解質（Na，K，Cl）

象の有無について調査し，抗 APC 抗体産生の確認

汎発性血管内血液凝固症候群（DIC）に対する第検査が実施された場合には特別調査を実施すること

Ⅲ相臨床試験において低下傾向が認められたため，とした。

診療と新薬・第 55 巻

表4
臨床症状改善度
改善

29 （373）

全般改善度 評価マトリックス表

改善

やや改善

不変

悪化

判定不能

改善
改善
やや改善
やや改善
やや改善

改善
やや改善
やや改善
不変
やや改善

やや改善
やや改善
不変
悪化
不変

やや改善
不変
悪化
悪化
悪化

やや改善
やや改善
不変
悪化
判定不能

凝血学的改善度
やや改善
不変
悪化
判定不能

第 5 号（2018 年 5 月）

登録症例 144 エピソード
未回収症例 17 エピソード
回収症例 104 例 127 エピソード

有効性解析除外74 エピソード

除外理由：その他
先天性 PC 欠乏症以外

32 エピソード 注 1）

肝中心静脈閉塞症
予防投与
電撃性紫斑病30 エピソード
6 エピソード
3 エピソード 注 2）

出血傾向抑制血栓傾向抑制動脈血栓症

1 エピソード
1 エピソード
1 エピソード

注 1）肝中心静脈閉塞症の 21 エピソードを含む
注 2）効能・効果追加前のエピソード
有効性解析対象症例 53 エピソード

安全性解析対象症例 104 例

図1

使用成績調査の症例構成（ⅰ）本剤の繰り返し投与を受けた患者で，従来TAT）の推移を調査し，投与前後の比較から，表は認められていた本剤の治療効果が急に認められな

2，表 3 に示す評価マトリックス表により ｢ 臨床症

くなった場合状改善度 ｣ および ｢ 凝血学的改善度 ｣ を 5 区分（改（ⅱ）本剤の繰り返し投与を受けた患者で，従来善，やや改善，不変，悪化，判定不能）で判定しは認められていなかった投与期間中のアナフィラキ

た。さらに，臨床症状改善度と凝血学的改善度かシー様の過敏反応が発現するようになった場合

ら，表 4 に示す評価マトリックス表により ｢ 全般

③ 出血傾向

改善度 ｣ を 5 区分（改善，やや改善，不変，悪化，

ヘパリンやワルファリン等が併用された場合，併判定不能）で判定した。

用効果により抗凝固作用が過剰に発現する可能性が否定できないため，出血傾向ついて調査した。
⑵有 効 性深部静脈血栓症，急性肺血栓塞栓症に対する評価

なお，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併は深部静脈血栓症として，急性肺血栓塞栓症と深部静脈血栓症の合併は急性肺血栓塞栓症として集計した。
⑶ 特別な背景を有する患者指標と考えられる臨床症状（深部静脈血栓症では患特別な背景を有する患者に対する安全性，有効性

部周囲，皮膚の色調，血管の閉塞，急性肺血栓塞栓に つ い て， 使 用 成 績 調 査 の 中 か ら 小 児（16 歳 未症では血液ガス，胸部 X 線写真，肺血流スキャン，満），高齢者（65 歳以上），妊産婦，腎機能障害を肺動脈造影）および凝血学的検査（D-ダイマー，有する患者，肝機能障害を有する患者，長期使用の30 （374）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

患者を抽出し，層別解析を行った。なお，腎機能障

ビン減少，ヘマトクリット減少，白血球数増加が各害，肝機能障害の有無については原則として調査票

3 件 で あ っ た。 使 用 理 由 別 で は，「 適 応 疾 患 」 での「合併症」欄への記載状況に基づいたが，合併症

22.9 ％（8/35）〔「 深 部 静 脈 血 栓 症 」 で 20.0 ％欄に記載がない場合でも肝 VOD は肝障害あり，本（5/25），「急性肺血栓塞栓症」で 30.0％（3/10）〕，

剤投与前の臨床検査値（肝機能は AST，ALT，γ「その他」で 10.0％（7/70）であり，「その他」で-GTP 値，腎機能は BUN，クレアチニン値）が正

副作用発現症例率が増加する傾向はなかった。

常値上限値の 1.25 倍以上のものは障害ありとした。

重篤な副作用は，5 例（4.8％）に 14 件（肺出血

また，本剤は急性期の治療に使用される薬剤であるが 2 件，貧血，アナフィラキシーショック，黄疸，

ため長期投与されることはなく，本剤の投与期間は

血中ビリルビン増加，血中カリウム減少，血中尿素原則 6 日間までとなっているため，7 日間以上投与

増加，血中クレアチニン増加，血小板数減少，赤血された症例を長期投与ありとした。

球数減少，ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減

4．結果および考察

少，白血球数増加が各 1 件）認められた。使用理由⑴ 使用成績調査

別では，「適応疾患」で 5.7％（2/35）〔「深部静脈1）症例構成血栓症」で 0％（0/25），「急性肺血栓塞栓症」で使用成績調査の症例構成を図 1 に示す。

20.0 ％（2/10）〕，「 そ の 他 」 で 4.3 ％（3/70） で あ

本剤は通常 1 事象に対して 1 クール（200 〜 300

り，「その他」で重篤な副作用発現症例率が増加す

単位 /kg 体重 × 6 日間）投与されるが，同一症例る傾向はなかった。

に発現した異なる事象に対して繰り返し投与される

使用上の注意から予測できない副作用（未知の副ことがあることから，患者単位で集計する場合を症作用）は，12 例（11.5％）に 19 件（血中乳酸脱水

例，事象の治療単位で集計する場合をエピソードと素酵素増加，白血球数増加が各 3 件，肺出血，血小し，安全性は原則として症例毎，有効性はエピソー

板数減少が各 2 件，貧血，アナフィラキシーショッ

ド毎に集計した。

ク，高尿酸血症，黄疸，発疹，四肢痛，発熱，血中2000 年 9 月 22 日の承認日から 2010 年 9 月 21 日

カリウム減少，アルブミン・グロブリン比減少が各までの 10 年間に，本剤は 71 施設において 144 エ1 件）認められた。使用理由別では，「適応疾患」

ピソードに使用され，63 施設から 104 例（127 エ

で 20.0 ％（7/35）〔「 深 部 静 脈 血 栓 症 」 で 16.0 ％ピソード）の調査票を回収した。なお，17 エピソー

（4/25），「急性肺血栓塞栓症」で 30.0％（3/10）〕，

ドについては調査への協力が得られなかった。

「その他」で 7.1％（5/70）であり，「その他」で未安全性解析対象症例は回収した 104 例，有効性知の副作用発現症例率が増加する傾向はなかった。

解析対象症例（適応疾患：深部静脈血栓症・急性肺② 承認前後の副作用発現状況の比較

血栓塞栓症）は，その他（先天性 PC 欠乏症以外，承認前後の副作用発現症例率を表 6 に示す。

肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血

承認前の副作用発現症例率は 4.8％
（1/21）〔「適傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症）の 74 エピ

応 疾 患 」で 0 ％（0/8）［「 深 部 静 脈 血 栓 症 」 で 0 ％ソードを除外した 53 エピソードとした。

（0/4），「急性肺血栓塞栓症」で 0％（0/4）］，「その2）安 全 性他」で 7.7％（1/13）〕，承認後の副作用発現症例率① 副作用の発現状況

は 14.4％（15/104）〔「適応疾患」で 22.9％（8/35）［「深使用成績調査における副作用の発現状況を表 5部静脈血栓症」で 20.0％（5/25），「急性肺血栓塞栓に示す。
安全性解析対象症例 104 例のうち，副作用は 15
例（14.4％）に 45 件認められた。45 件のうち 36症」で 30.0％（3/10）］，「その他」で 10.0％（7/70）〕
であり，95％信頼区間を算出した結果，承認前後
で副作用発現症例率に差は認められなかった。

件（80％）は臨床検査値の異常変動で，主なもの③ 副作用発現に影響を及ぼす要因

はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，

主な患者背景因子（性，年齢，体重，PC 活性，

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が各 4 件，

併用薬剤の有無，合併症の有無，アレルギー歴の有血中乳酸脱水素酵素増加，赤血球数減少，ヘモグロ無），および本剤の投与状況（1 日平均投与量，投診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

31 （375）

表 5 使用成績調査における副作用の発現状況
使用成績調査承認時
迄 の状 況
調査施設数 注 1）
調査症例数（エピソード数）
副作用等の発現症例数（エピソード数）
副作用等の発現件数
副作用等の発現症例率

29
21
1
2
4.8％

副作用等の種類

深部静脈血栓症・
急性肺血栓塞栓症

深部静脈
血栓症 注 2）

急性肺血栓
塞栓症 注 3）

その他 注 4）

合計 注 5）35
35（53）
8（8）
24
22.9％

25
25（42）
5（5）
12
20.0％

10
10（11）
3（3）
12
30.0％

33
70（74）
7（7）
21
10.0％

63
104（127）
15（15）
4514.4％

副作用等の種類別発現症例（件数）率（％）

血液およびリンパ系障害

0

0

0

0

1（1.4）

1（1.0）

＊

貧血

0

0

0

0

1（1.4）

1（1.0）

免疫系障害

01（2.9）

01（10.0）01（1.0）＊

アナフィラキシーショック

01（2.9）

01（10.0）01（1.0）

代謝および栄養障害

0

0

0

0

1（1.4）

1（1.0）

＊

高尿酸血症

0

0

0

0

1（1.4）

1（1.0）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

0

0

0

0

2（2.9）

2（1.9）

＊

肺出血

0

0

0

0

2（2.9）

2（1.9）

肝胆道系障害00001（1.4）

1（1.0）

＊

黄疸

0

0

0

0

1（1.4）

1（1.0）

皮膚および皮下組織障害

01（2.9）

1（4.0）00

1（1.0）＊発疹

01（2.9）

1（4.0）00

1（1.0）

筋骨格系および結合組織障害

01（2.9）

01（10.0）01（1.0）＊

四肢痛

01（2.9）

01（10.0）01（1.0）

全身障害および投与局所様態

01（2.9）

1（4.0）00

1（1.0）＊

発熱

01（2.9）

1（4.0）00

1（1.0）

臨床検査

1（4.8）

6（17.1）4（16.0）2（20.0）6（8.6）

12（11.5）

血中ビリルビン増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2（9.5）00
01（2.9）

01（4.0）
2（8.0）
1（4.0）
00
1（4.0）00
01（4.0）
1（4.0）
1（4.0）
00
1（4.0）
1（4.0）

1（10.0）1（10.0）1（10.0）1（10.0）1（1.4）
2（2.9）
1（1.4）
1（1.4）
1（1.4）
001（1.4）
01（1.4）
2（2.9）
2（2.9）
2（2.9）
02（2.9）
002（1.9）
4（3.8）
4（3.8）
3（2.9）
2（1.9）＊

血中乳酸脱水素酵素増加
血中アルカリホスファターゼ増加＊

血中カリウム減少
血中クロール増加

血中尿素増加血中クレアチニン増加＊
血小板数減少赤血球数減少ヘモグロビン減少
ヘマトクリット減少
好酸球数異常＊白血球数増加
尿中血陽性

＊

＊

適応疾患

アルブミン・グロブリン比減少

2（5.7）
3（8.6）
2（5.7）
1（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
1（2.9）
01（2.9）
1（2.9）
1（2.9）

1（10.0）1（10.0）01（10.0）1（10.0）1（10.0）000
01（10.0）001（1.0）
1（1.0）
2（1.9）
1（1.0）
2（1.9）
3（2.9）
3（2.9）
3（2.9）
03（2.9）
1（1.0）
1（1.0）

印は使用上の注意から予測できない副作用 ･ 感染症を示す。
MedDRA/J（Ver.13.1）
注 1）同一施設の異なる診療科は別施設として集計した。
注 2）深部静脈血栓症，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併症
注 3）急性肺血栓塞栓症，深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症の合併症
注 4）先天性 PC 欠乏症以外，肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症
注 5）同一症例の異なる投与エピソードにおいて，「深部静脈血栓症」および「その他」の両方に使用された 1 症例を含む。

32 （376）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 6 承認前後の副作用発現症例率
適応疾患
深部静脈血栓症・

深部静脈血栓症注 2）

急性肺血栓塞栓症

その他注 4）急性肺血栓塞栓症注 3）

合計注 5）

副作用発現 95％信頼区間 副作用発現 95％信頼区間 副作用発現 95％信頼区間 副作用発現 95％信頼区間 副作用発現 95％信頼区間（下限値‑上限値）（下限値‑上限値）（下限値‑上限値）（下限値‑上限値）（下限値‑上限値）
症例率
症例率
症例率
症例率
症例率
承認前注 1）

0.0％（0/8）

承認後

22.9％（8/35） 10.4-40.1

0.0-31.2

0.0％（0/4）

0.0-52.7

20.0％（5/25） 6.8-40.7

0.0-52.7

7.7％（1/13） 0.2-36.0

30.0％（3/10） 6.7-65.2

0.0％（0/4）

10.0％（7/70） 4.1-19.5

4.8％（1/21）
14.4％（15/104）

注 1）承認前の安全性解析対象症例数は，治験外症例および適応外症例を含む症例数で示した。
注 2）深部静脈血栓症，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併症
注 3）急性肺血栓塞栓症，深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症の合併症
注 4）先天性 PC 欠乏症以外，肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症
注 5）承認後では，同一症例の異なる投与エピソードにおいて，「深部静脈血栓症」および「その他」の両方に使用された 1 症例を含む。

表 7 背景因子別の副作用発現状況
背景因子
全エピソード副作用発現
エピソード率

95％信頼区間（下限値 - 上限値）

11.8％（15/127）

6.8-18.7

性男女

14.3％（8/56）
9.9％（7/71）

6.4-26.2
4.1-19.3

年齢（歳）

3 未満
3 以上 16 未満
16 以上 65 未満
65 以上

8.5％（5/59）
5.7％（2/35）
26.9％（7/26）
14.3％（1/7）

2.8-18.7
0.7-19.2
11.6-47.8
0.4-57.9

体重（kg）

20 未満
20 以上 40 未満
40 以上 60 未満
60 以上 80 未満
80 以上

6.9％（5/72）
14.3％（2/14）
17.9％（5/28）
30.0％（3/10）
0.0％（0/3）

2.3-15.5
1.8-42.8
6.1-36.9
6.7-65.2
0.0-63.2

PC 活性（％）

40 未満
40 以上 60 未満
60 以上 80 未満
80 以上
不明

11.0％（10/91）
18.5％（5/27）‑‑
0.0％（0/3）
0.0％（0/6）

5.4-19.3
6.3-38.1‑
0.0-63.2
0.0-39.3

1 日平均投与量（単位 /kg/ 日）

200 未満200 以上 300 以下
300 超

28.6％（4/14）
12.8％（10/78）
2.9％（1/35）

8.4-58.1
6.3-22.3
0.1-14.9

投与期間（日）

1〜2
3〜6
7 以上

14.3％（2/14）
12.6％（13/103）
0.0％（0/10）

1.8-42.8
6.9-20.6
0.0-25.9

併用薬剤の有無なし
あり

0.0％（0/6）
12.4％（15/121）

0.0-39.3
7.1-19.6

合併症の有無なし
あり

21.7％（5/23）
9.6％（10/104）

7.5-43.7
4.7-17.0

アレルギー歴の有無なし
あり

10.1％（12/119）
37.5％（3/8）

5.3-17.0
8.5-75.5

0.1-23.8
8.3-22.7

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

33 （377）

表 8 背景因子別の副作用発現状況（使用理由別）
適応疾患
深部静脈血栓症・背景因子

深部静脈血栓症 注 1）

急性肺血栓塞栓症
副作用発現

95％信頼区間

副作用発現

95％信頼区間

その他 注 3）

急性肺血栓塞栓症 注 2）
副作用発現95％信頼区間

副作用発現

95％信頼区間

エピソード率 （下限値 ‑ 上限値） エピソード率 （下限値 ‑ 上限値） エピソード率 （下限値 ‑ 上限値） エピソード率 （下限値 ‑ 上限値）
全エピソード

15.1％（8/53）

6.7-27.6

11.9％（5/42）

4.0-25.6

男

14.3％（3/21）

3.0-36.3

15.8％（3/19）

女

15.6％（5/32）

5.3-32.8

8.7％（2/23）

3 未満

6.7％（2/30）

0.8-22.1

7.1％（2/28）

0.9-23.5

3 以上 16 未満

20.0％（1/5）

0.5-71.6

0.0％（0/4）

0.0-52.7

16 以上 65 未満

36.4％（4/11）

10.9-69.2

33.3％（2/6）

4.3-77.7

65 以上

14.3％（1/7）

0.4-57.9

25.0％（1/4）

0.6-80.6

20 未満

6.1％（2/33）

0.7-20.2

6.5％（2/31）

0.8-21.4

20 以上 40 未満

50.0％（1/2）

1.3-98.7

0.0％（0/1）

0.0-95.0

体重（kg） 40 以上 60 未満

27.3％（3/11）

6.0-61.0

40.0％（2/5）

5.3-85.3

60 以上 80 未満

40.0％（2/5）

5.3-85.3

33.3％（1/3）

80 以上0.0％（0/2）

0.0-77.6

40 未満

11.9％（5/42）

40 以上 60 未満

27.3％（3/11）

60 以上 80 未満
80 以上
不明

性

年齢（歳）

PC 活性
（％）

27.3％（3/11）

6.0-61.0

9.5％（7/74）

3.9-18.5

3.4-39.6

0.0％（0/2）

0.0-77.6

14.3％（5/35）

4.8-30.3

1.1-28.0

33.3％（3/9）

7.5-70.1

5.1％（2/39）

0.6-17.3

0.0％（0/2）

0.0-77.6

10.3％（3/29）

2.2-27.4

100％（1/1）

5.0-100.0

3.3％（1/30）

0.1-17.2

40.0％（2/5）

5.3-85.3

20.0％（3/15）

4.3-48.1

0.0％（0/3）

0.0-63.2‑‑

0.0％（0/2）

0.0-77.6

7.7％（3/39）

1.6-20.9

100％（1/1）

5.0-100.0

8.3％（1/12）

0.2-38.5

16.7％（1/6）

0.4-64.1

11.8％（2/17）

1.5-36.4

0.8-90.6

50.0％（1/2）

1.3-98.7

20.0％（1/5）

0.5-71.6

0.0％（0/2）

0.0-77.6‑‑

0.0％（0/1）

0.0-95.0

4.0-25.6

5.9％（2/34）

0.7-19.7

37.5％（3/8）

8.5-75.5

10.2％（5/49）

3.4-22.2

6.0-61.0

37.5％（3/8）

8.5-75.5

0.0％（0/3）

0.0-63.2

12.5％（2/16）

1.6-38.3

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

‑

0.0％（0/3）

0.0-63.2

‑

‑

‑

‑

‑

‑

0.0％（0/6）

0.0-39.3

1 日平均

200 未満

25.0％（1/4）

0.6-80.6

0.0％（0/2）

0.0-77.6

50.0％（1/2）

1.3-98.7

30.0％（3/10）

6.7-65.2

投与量200 以上 300 以下

25.0％（7/28）

10.7-44.9

23.8％（5/21）

8.2-47.2

28.6％（2/7）

3.7-71.0

6.0％（3/50）

1.3-16.5（単位 /kg/ 日） 300 超

0.0％（0/21）

0.0-13.3

0.0％（0/19）

0.0-14.6

0.0％（0/2）

0.0-77.6

7.1％（1/14）

0.2-33.9

1〜2

33.3％（1/3）

0.8-90.6

0.0％（0/2）

0.0-77.6

100％（1/1）

5.0-100.0

9.1％（1/11）

0.2-41.3

3〜6

15.2％（7/46）

6.3-28.9

13.9％（5/36）

4.7-29.5

20.0％（2/10）

2.5-55.6

10.5％（6/57）

4.0-21.5

7 以上

0.0％（0/4）

0.0-52.7

0.0％（0/4）

0.0-52.7‑‑

0.0％（0/6）

0.0-39.3

併 用 薬 剤 なし

0.0％（0/4）

0.0-52.7

0.0％（0/3）

0.0-63.2

0.0％（0/1）

0.0-95.0

0.0％（0/2）

0.0-77.6の有無あり

16.3％（8/49）

7.3-29.7

12.8％（5/39）

4.3-27.4

30.0％（3/10）

6.7-65.2

9.7％（7/72）

4.0-19.0

合 併 症 の なし

21.4％（3/14）

4.7-50.8

20.0％（2/10）

2.5-55.6

25.0％（1/4）

0.6-80.6

22.2％（2/9）

2.8-60.0

有無あり

12.8％（5/39）

4.3-27.4

9.4％（3/32）

2.0-25.0

28.6％（2/7）

3.7-71.0

7.7％（5/65）

2.5-17.0

アレルギー

なし

13.7％（7/51）

5.7-26.3

12.2％（5/41）

4.1-26.2

20.0％（2/10）

2.5-55.6

7.4％（5/68）

2.4-16.3

歴の有無あり

50.0％（1/2）

1.3-98.7

0.0％（0/1）

0.0-95.0

100％（1/1）

5.0-100.0

33.3％（2/6）

4.3-77.7

投与期間（日）

注 1）深部静脈血栓症，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併症
注 2）急性肺血栓塞栓症，深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症の合併症
注 3）先天性 PC 欠乏症以外，肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症

表 9 抗凝固作用を有する薬剤との併用有無別の副作用発現状況
抗凝固作用を有する
薬剤との併用副作用発現
エピソード率

95％信頼区間（下限値 上限値）

ヘパリン

なし
あり

5.6％（2/36）
14.3％（13/91）

0.7-18.7
7.8-23.2

ワルファリン

なし
あり

11.4％（12/105）
13.6％（3/22）

6.0-19.1
2.9-34.9

与期間）別の副作用発現状況を表 7 に示す。なお，

はエピソード毎に記載した。

同一症例の異なるエピソードにおいて患者背景が異95％信頼区間を算出した結果，いずれの背景因なる場合もあることから，背景因子別における集計子についても副作用発現エピソード率に差は認めら34 （378）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 10 ヘパリン併用の有無別の副作用発現状況
ヘパリン併用の有無

症例数（エピソード数）
副作用発現症例数（エピソード数）
副作用発現件数
副作用発現エピソード率
副作用の種類ありなし

81（91）
13（13）
40
14.3％

26（36）
2（2）
5
5.6％

発現件数
（％）

95％信頼区間（下限値 - 上限値）

発現件数
（％）

95％信頼区間（下限値 - 上限値）

0

0.0-3.21（2.8）

0.1-14.51（1.1）

0.0-6.00

0.0-8.01（1.1）

0.0-6.00

0.0-8.02（2.2）

0.3-7.700.0-8.00

0.0-3.21（2.8）

0.1-14.51（1.1）

0.0-6.00

0.0-8.01（1.1）

0.0-6.00

0.0-8.01（1.1）

0.0-6.00

0.0-8.02（2.2）
4（4.4）
4（4.4）
3（3.3）
2（2.2）
1（1.1）
1（1.1）
1（1.1）
1（1.1）
1（1.1）
3（3.3）
3（3.3）
3（3.3）
2（2.2）
1（1.1）
1（1.1）

0.3-7.7
1.2-10.9
1.2-10.9
0.7-9.3
0.3-7.7
0.0-6.0
0.0-6.0
0.0-6.0
0.0-6.0
0.0-6.0
0.7-9.3
0.7-9.3
0.7-9.3
0.3-7.7
0.0-6.0
0.0-6.0

0
0
0
0
0
0
0
1（2.8）
01（2.8）00
01（2.8）
00

0.0-8.0
0.0-8.0
0.0-8.0
0.0-8.0
0.0-8.0
0.0-8.0
0.0-8.0
0.1-14.5
0.0-8.0
0.1-14.5
0.0-8.0
0.0-8.0
0.0-8.0
0.1-14.5
0.0-8.0
0.0-8.0

血液およびリンパ系障害
＊

貧血

免疫系障害
＊

アナフィラキシーショック

代謝および栄養障害＊

高尿酸血症

呼吸器，胸郭および縦隔障害＊

肺出血

肝胆道系障害＊黄疸

皮膚および皮下組織障害＊

発疹

筋骨格系および結合組織障害＊

四肢痛

全身障害および投与局所様態
＊

発熱

臨床検査
血中ビリルビン増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加＊

血中乳酸脱水素酵素増加
血中アルカリホスファターゼ増加＊

血中カリウム減少
血中クロール増加
血中尿素増加血中クレアチニン増加＊

血小板数減少赤血球数減少ヘモグロビン減少
ヘマトクリット減少＊

白血球数増加尿中血陽性＊

アルブミン・グロブリン比減少＊

印は使用上の注意から予測できない副作用・感染症を示す。

MedDRA/J（Ver.13.1）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

35 （379）

表 11 ヘパリン併用「あり」での使用理由別の副作用発現状況
使用理由
適応疾患
深部静脈血栓症・
急性肺血栓塞栓症

その他注 3）深部静脈血栓症注 1）

急性肺血栓塞栓症注 2）

症例数（エピソード数）

24（30）

16（21）

8（9）57（61）

副作用発現症例数（エピソード数）

8（8）

5（5）

3（3）

5（5）

24

12

12

16

26.7％

23.8％

33.3％

8.2％

副作用発現件数
副作用発現エピソード率
副作用の種類

発現件数

95％信頼区間

発現件数

95％信頼区間

発現件数

95％信頼区間

発現件数

95％信頼区間（％）（下限値 ‑ 上限値）（％）

（下限値 ‑ 上限値）（％）

（下限値 ‑ 上限値）（％）

（下限値 ‑ 上限値）

1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

0

0.0-4.800.0-9.50

0.0-13.30

0.0-28.3

1（1.6）

0.0-8.800.0-9.50

0.0-13.30

0.0-28.3

2（3.3）

0.4-11.3

1（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

0

0.0-4.81（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

0

0.0-4.81（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

0

0.0-4.8

免疫系障害＊

アナフィラキシーショック

代謝および栄養障害＊

高尿酸血症

呼吸器，胸郭および縦隔障害＊

肺出血

皮膚および皮下組織障害＊

発疹

筋骨格系および結合組織障害＊

四肢痛

全身障害および投与局所様態
＊

発熱

臨床検査
血中ビリルビン増加

1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

1（1.6）

0.0-8.8

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

2（6.7）

0.8-22.1

1（4.8）

0.1-23.81（11.1）

0.3-48.3

2（3.3）

0.4-11.3

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加

3（10.0）2.1-26.52（9.5）

1.2-30.4

1（11.1）

0.3-48.3

1（1.6）

0.0-8.8

血中乳酸脱水素酵素増加

2（6.7）

0.8-22.1

1（4.8）

0.1-23.81（11.1）

0.3-48.3

1（1.6）

0.0-8.8

血中アルカリホスファターゼ増加

1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

1（1.6）

0.0-8.8

血中カリウム減少

1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

0

0.0-4.8

血中クロール増加

1（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

0

0.0-4.8

血中尿素増加1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

0

0.0-4.8

血中クレアチニン増加

1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

0

0.0-4.8

血小板数減少1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

0

0.0-4.8

赤血球数減少1（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

2（3.3）

0.4-11.3

ヘモグロビン減少

1（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

2（3.3）

0.4-11.3

ヘマトクリット減少

1（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

2（3.3）

0.4-11.3

白血球数増加1（3.3）

0.1-17.20

0.0-13.3

1（11.1）

0.3-48.3

1（1.6）

0.0-8.8

尿中血陽性1（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

0

0.0-4.81（3.3）

0.1-17.2

1（4.8）

0.1-23.800.0-28.3

0

0.0-4.8

＊

＊

＊

＊

＊

アルブミン・グロブリン比減少＊

印は使用上の注意から予測できない副作用・感染症を示す。
注 1）深部静脈血栓症，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併症
注 2）急性肺血栓塞栓症，深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症の合併症
注 3）先天性 PC 欠乏症以外，肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症

れなかった。
さらに，使用理由別に「適応疾患」と「その他」

MedDRA/J（Ver.13.1）の投与状況（1 日平均投与量，投与期間）別の副作
用発現状況を表 8 に示す。

に区分して検討した。使用理由別の主な患者背景因

95％信頼区間を算出した結果，「適応疾患」およ子（性，年齢，体重，PC 活性，併用薬剤の有無，

び「その他」のいずれにおいても，各背景因子で副合併症の有無，アレルギー歴の有無），および本剤

作用発現エピソード率に差は認められなかった。ま36 （380）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 12 ワルファリン併用の有無別の副作用発現状況
ワルファリン併用の有無

症例数（エピソード数）
副作用発現症例数（エピソード数）
副作用発現件数
副作用発現エピソード率
副作用の種類ありなし

12（22）
3（3）
8
13.6％

96（105）12（12）
37
11.4％

発現件数（％）

95％信頼区間
95％信頼区間
発現件数（％）（下限値 ‑ 上限値）
（下限値 ‑ 上限値）

血液およびリンパ系障害
＊

貧血

0

0.0-12.71（1.0）

0.0-5.20

0.0-12.71（1.0）

0.0-5.20

0.0-12.71（1.0）

0.0-5.20

0.0-12.72（1.9）

0.2-6.70

0.0-12.71（1.0）

0.0-5.20

0.0-12.71（1.0）

0.0-5.2

1（4.5）

0.1-22.800.0-2.81（4.5）

0.1-22.800.0-2.8

01（4.5）
1（4.5）
1（4.5）
001（4.5）
000
01（4.5）
1（4.5）
000

0.0-12.7
0.1-22.8
0.1-22.8
0.1-22.8
0.0-12.7
0.0-12.7
0.1-22.8
0.0-12.7
0.0-12.7
0.0-12.7
0.0-12.7
0.1-22.8
0.1-22.8
0.0-12.7
0.0-12.7
0.0-12.72（1.9）
3（2.9）
3（2.9）
2（1.9）
2（1.9）
1（1.0）
02（1.9）
1（1.0）
2（1.9）
3（2.9）
2（1.9）
2（1.9）
3（2.9）
1（1.0）
1（1.0）

0.2-6.7
0.6-8.1
0.6-8.1
0.2-6.7
0.2-6.7
0.0-5.2
0.0-2.8
0.2-6.7
0.0-5.2
0.2-6.7
0.6-8.1
0.2-6.7
0.2-6.7
0.6-8.1
0.0-5.2
0.0-5.2

免疫系障害＊

アナフィラキシーショック

代謝および栄養障害＊

高尿酸血症

呼吸器，胸郭および縦隔障害＊

肺出血

肝胆道系障害＊黄疸

皮膚および皮下組織障害＊

発疹

筋骨格系および結合組織障害＊

四肢痛

全身障害および投与局所様態
＊

発熱

臨床検査
血中ビリルビン増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加＊

血中乳酸脱水素酵素増加
血中アルカリホスファターゼ増加＊

血中カリウム減少
血中クロール増加
血中尿素増加血中クレアチニン増加＊

血小板数減少赤血球数減少ヘモグロビン減少
ヘマトクリット減少＊

白血球数増加尿中血陽性＊

アルブミン・グロブリン比減少＊

印は使用上の注意から予測できない副作用・感染症を示す。

MedDRA/J（Ver.13.1）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

37 （381）

表 13 ワルファリン併用「あり」での使用理由別の副作用発現状況
使用理由
適応疾患
深部静脈血栓症・
急性肺血栓塞栓症
症例数（エピソード数）

10（19）

副作用発現症例数（エピソード数）

3（3）
8
15.8％

副作用発現件数
副作用発現エピソード率
副作用の種類その他注 3）深部静脈血栓症注 1）

急性肺血栓塞栓症注 2）

8（17）
2（2）

2（2）
1（1）

2（3）

7
11.8％

1
50.0％

0
0.0％

0（0）

発現件数

95％信頼区間

発現件数

95％信頼区間

発現件数

95％信頼区間

発現件数

95％信頼区間（％）（下限値 - 上限値）（％）

（下限値 - 上限値）（％）

（下限値 - 上限値）（％）

（下限値 - 上限値）

1（5.3）

0.1-26.00

0.0-16.2

1（50.0）1.3-98.7

0

0.0-63.2

1（5.3）

0.1-26.01（5.9）

0.1-28.7

00.0-77.6

0

0.0-63.2

1（5.3）
1（5.3）
1（5.3）
1（5.3）
1（5.3）
1（5.3）

0.1-26.0
0.1-26.0
0.1-26.0
0.1-26.0
0.1-26.0
0.1-26.01（5.9）
1（5.9）
1（5.9）
1（5.9）
1（5.9）
1（5.9）

0.1-28.7
0.1-28.7
0.1-28.7
0.1-28.7
0.1-28.7
0.1-28.7

0
0
0
0
0
0

0.0-77.6
0.0-77.6
0.0-77.6
0.0-77.6
0.0-77.6
0.0-77.6

0
0
0
0
0
0

0.0-63.2
0.0-63.2
0.0-63.2
0.0-63.2
0.0-63.2
0.0-63.2

筋骨格系および結合組織障害＊

四肢痛

全身障害および投与局所様態
＊

発熱

臨床検査
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加＊
血中乳酸脱水素酵素増加
血中クロール増加
ヘモグロビン減少
ヘマトクリット減少＊
印は使用上の注意から予測できない副作用・感染症を示す。
注 1）深部静脈血栓症，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併症
注 2）急性肺血栓塞栓症，深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症の合併症
注 3）先天性 PC 欠乏症以外，肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症

た，「適応疾患」と「その他」の比較においても，各背景因子で副作用発現エピソード率に差は認められなかった。

MedDRA/J（Ver.13.1）

表 10 〜 13 に示す。
ヘパリン併用の有無別では，副作用の種類毎に副作用発現件数率の 95％信頼区間を算出した結果，また，併用薬剤の有無別では併用薬剤「なし」のいずれの副作用においてもヘパリン併用の有無別で

6 エピソードでは副作用の発現は認められなかった

副作用発現件数率に差は認められなかった。ヘパリ

が，併用薬剤「あり」の 121 エピソードでは 15 エン併用「あり」のみに認められた副作用は，アスパ

ピソードに 45 件の副作用が認められた。本剤は，ラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，アラニン

抗凝固作用を有する薬剤であることから，同様の薬

アミノトランスフェラーゼ増加が各 4 件，血中乳酸効を有する薬剤と併用した場合に出血傾向を増強す

脱水素酵素増加，赤血球数減少，ヘモグロビン減ることが考えられるため，重点調査項目として検討

少，ヘマトクリット減少が各 3 件，肺出血，血中ビしている。抗凝固作用を有する薬剤のうち，併用数

リルビン増加，血中アルカリホスファターゼ増加がが多かったヘパリン，ワルファリンとの併用有無別

各 2 件，アナフィラキシーショック，高尿酸血症，の副作用発現状況を表 9 に示す。

発疹，四肢痛，発熱，血中カリウム減少，血中ク95％信頼区間を算出した結果，抗凝固作用を有

ロール増加，血中クレアチニン増加，尿中血陽性，

するいずれの薬剤においても，併用の有無別で副作

アルブミン・グロブリン比減少が各 1 件であった。

用発現エピソード率に差は認められなかった。

ヘパリン併用「あり」における重篤な副作用は肺出さらに，抗凝固作用を有する薬剤（ヘパリン，ワ

血が 2 件（発現率 2.2％），アナフィラキシーショッ

ルファリン）の併用有無別の副作用発現状況を副作

ク，出血，血中ビリルビン増加，血中カリウム減用の種類別に検討した結果，およびヘパリン，ワル少，血中尿素増加，血中クレアチニン増加，血小板ファリン剤の併用「あり」について，使用理由別の数減少，赤血球数減少，ヘモグロビン減少，ヘマト

副作用発現状況を副作用の種類別に検討した結果をクリット減少，白血球数増加が各 1 件（発現率 1.1

38 （382）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 14 重篤度別の副作用発現状況
適応疾患
症例数
エピソード数深部静脈血栓症・
急性肺血栓塞栓症
35 症例
53 エピソード

副作用の種類

深部静脈血栓症注 1）

急性肺血栓塞栓症注 2）

25 症例

10 症例

42 エピソード

11 エピソード

その他注 3）

合計注 4）

70 症例

104 症例74 エピソード

127 エピソード

重篤副作用の発現症例率5.7％（2/35）

0.0％（0/25）

20.0％（2/10）

4.3％（3/70）

4.8％（5/104）

95％信頼区間0.7-19.2

0.0-11.3

2.5-55.6

0.9-12.0

1.6-10.9

重篤

非重篤

重篤

非重篤

重篤

非重篤

重篤

非重篤

重篤

非重篤

＊

重篤性

0

0

0

0

0
0

0
0

0
0

0

0

0
0

1
1

＊

1
0

1

2

0

＊

0

0

1

0

1

0

＊

0
0
0
1
0
0
0
0
1
0
1
1
1
0
0
0
1
0
0

1
1
1
0
2
3
2
1
0
1
0
0
0
1
1
1
0
1
1

0
0

0
0
1
0
1
0
1
2
1
0
0
1
0
0
0
1
1
1
0
1
1

0
2

0

0

1
0
0

1
0

0

1

0
0

0

＊

0
0

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1
0
0
0

0
0
0
1
2
1
1
1
0
0
1
0
1
1
1
1
2
0
0

0
0

1
1
1
1
4
4

貧血
アナフィラキシーショック
高尿酸血症

＊

肺出血
黄疸
発疹

＊

四肢痛
＊
発熱
血中ビリルビン増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加＊

血中乳酸脱水素酵素増加
血中アルカリホスファターゼ増加＊

血中カリウム減少
血中クロール増加
血中尿素増加血中クレアチニン増加＊

血小板数減少赤血球数減少ヘモグロビン減少
ヘマトクリット減少＊

白血球数増加尿中血陽性＊

アルブミン・グロブリン比減少
副作用発現件数（重篤性比率）7
17（29.2） （70.8）

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0
0
0
0
1
0
0
0
0
1
0
1
1
1
0
0
0
1
0
0

0
0
0
1
0
0
1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0

0
1
0
0
0
0
1
0
1
1
1
1
1
1
1
0
0

3
2
0
1
1
0
1
2
2
2
2
1
1

0
12
7
5
7
14
14
31
（0.0） （100.0） （58.3） （41.7） （33.3） （66.7） （31.1） （68.9）＊

印は使用上の注意から予測できない副作用・感染症を示す。
注 1）深部静脈血栓症，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併症
注 2）急性肺血栓塞栓症，深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症の合併症
注 3）先天性 PC 欠乏症以外，肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症
注 4）同一症例の異なる投与エピソードにおいて，「深部静脈血栓症」および「その他」の両方に使用された 1 症例を含む。

MedDRA/J（Ver.13.1）％）であった。これらの重篤な副作用は，ヘパリン

作用は，四肢痛，発熱，血中クロール増加が各 1 件

併用による可能性も否定できないが，原疾患の病態で，重篤な副作用はなかった。また，ワルファリン

等に伴い発現した可能性があり，現時点において特併用「あり」の「適応疾患」と「その他」の比較に段の対応は必要ないと考えられた。また，ヘパリン

おいても，95％信頼区間を算出した結果，副作用併用「あり」の「適応疾患」と「その他」の比較に発現件数率に差は認められなかった。

おいても，95％信頼区間を算出した結果，副作用④ 副作用の重篤性発現件数率に差は認められなかった。

使用成績調査において認められた副作用の重篤度

ワルファリン併用の有無別では，副作用の種類毎別の副作用発現状況を表 14 に示す。

に副作用発現件数率の 95％信頼区間を算出した結安全性解析対象症例の 104 例において認められ果，いずれの副作用においてもワルファリン併用のた副作用は 15 例 45 件で，このうち，重篤は 5 例

有無別で副作用発現件数率に差は認められなかっ14 件（31.1％），非重篤（中等度または軽微）は 13

た。ワルファリン併用「あり」のみに認められた副例 31 件（68.9％）であった。さらに副作用の重篤診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

39 （383）

表 15 副作用の発現時期別件数
投与開始後の0発現までの日数（日）

1

2

3

4

5〜7

8 〜 10

発現件数
（％）

11

7

5

4

4

13

1

（24.4）（15.6）（11.1）

（8.9）

（8.9）

（28.9）（2.2）

累積発現件数（累積％）

11（24.4）

18（40.0）

23（51.1）

27（60.0）

31（68.9）

44（97.8）

45（100）

発現までの日数は，投与開始日を 0 日とした。

表 16 本剤の処置別，副作用転帰別の副作用発現件数
副作用発現件数

転帰
処置

回復

軽快

未回復

死亡

不明

合計

投与中止
継続投与
投与終了後

4（3）
7（1）
10（0）

3（1）
4（1）
7（1）

0（0）
3（2）
0（0）

5（5）
0（0）
0（0）

0（0）
0（0）
2（0）

12（9）
14（4）
19（1）

合計
〔％〕

21（4）
〔46.7〕

14（3）〔31.1〕

3（2）
〔6.7〕

5（5）
〔11.1〕2（0）〔4.4〕

45（14）〔100.0〕（ ）は重篤と判定された件数を示す。

性を使用理由別でみると，「適応疾患」では重篤は「適応疾患」と比較して「その他」において重篤な

2 例 7 件（29.2％），非重篤は 8 例 17 件（70.8％）

副作用の発現頻度が増加する傾向は認められなかっ〔「深部静脈血栓症」では重篤は 0 例 0 件（0.0％），

た。

非重篤は 5 例 12 件（100.0％），「急性肺血栓塞栓⑤ 副作用の発現時期症」では重篤は 2 例 7 件（58.3％），非重篤は 3 例

使用成績調査において認められた副作用につい5 件（41.7 ％）〕，「その他」では重篤は 3 例 7 件て，本剤投与開始後の副作用発現までの日数を表（33.3％），非重篤は 5 例 14 件（66.7％）であった。

15 に示す。

重篤な副作用の症例別内訳は，「適応疾患」では，血中ビリルビン増加・血中カリウム減少の 1 症

副作用の種類別の発現時期については，発現件数が少ないため検討を行わなかった。

例，アナフィラキシーショック・血小板数減少・白発現した副作用 45 件のうち 11 件（24.4％）が本

血球数増加・血中尿素増加・血中クレアチニン増加剤投与開始日に，23 件（51.1％）が 2 日以内に，の 1 症例（「深部静脈血栓症」では 0 症例，「急性44 件（97.8％）が 7 日以内に認められた。

肺血栓塞栓症」では，血中ビリルビン増加・血中カ⑥ 副作用の転帰および本剤の処置

リウム減少の 1 症例，アナフィラキシーショック・

使用成績調査において認められた副作用につい

血小板数減少・白血球数増加・血中尿素増加・血中て，副作用発現後の本剤の処置とその転帰別の副作

クレアチニン増加の 1 症例），「その他」では貧血・用発現件数を表 16 に示す。

黄疸の 1 症例，肺出血の 1 症例，肺出血・赤血球

発現した副作用 45 件に対する本剤の処置とし数減少・ヘモグロビン減少・ヘマトクリット減少のて，12 件では本剤の投与が中止され，14 件では本1 症例であった。

剤の継続投与が行われた。その他，本剤投与終了後

なお，副作用による死亡例は「その他」の肺出血の 2 症例であった。
また，「適応疾患」と「その他」における重篤な副作用の発現症例率の 95％信頼区間を算出した結果，いずれの使用理由においても差は認められず，に発現した副作用が 19 件あった。
副作用の転帰については，回復が 21 件，軽快が14 件，未回復が 3 件，死亡が 5 件，不明が 2 件であった。
転帰が未回復であった 3 件の副作用は血中ビリル

40 （384）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 17 因果関係別の副作用発現状況
因果関係
副作用の種類＊貧血＊

アナフィラキシーショック

＊

高尿酸血症

＊

肺出血

＊

黄疸
発疹

＊
＊

四肢痛

＊

発熱
血中ビリルビン増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加＊

血中乳酸脱水素酵素増加
血中アルカリホスファターゼ増加＊

血中カリウム減少
血中クロール増加
血中尿素増加血中クレアチニン増加＊

血小板数減少赤血球数減少ヘモグロビン減少
ヘマトクリット減少＊

白血球数増加尿中血陽性＊

アルブミン・グロブリン比減少
副作用発現件数
〔％〕

明らかに

多分関連

関連ない

関連あり

あり

ともいえない

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0
1（1）
0
1（1）
0
1（0）
0
1（0）
0
0
0
0
0
0
0
1（1）
1（1）
0
1（1）
1（1）
1（1）
1（1）
0
0

0（0）
〔0〕

10（8）
〔22.2〕＊

印は使用上の注意から予測できない副作用 ･ 感染症を示す。
（ ）は重篤と判定された件数を示す。

関連不明

合計

0
0
1（0）
0
0
0
0
0
1（0）
2（0）
1（0）
2（0）
2（0）
0
0
0
0
1（1）
1（0）
1（0）
1（0）
0
1（0）
1（0）

1（1）
0
0
1（1）
1（1）
0
1（0）
0
1（1）
2（0）
3（0）
1（0）
0
1（1）
1（0）
1（0）
0
1（0）
1（0）
1（0）
1（0）
2（0）
0
0

1（1）
1（1）
1（0）
2（2）
1（1）
1（0）
1（0）
1（0）
2（1）
4（0）
4（0）
3（0）
2（0）
1（1）
1（0）
2（1）
1（1）
2（1）
3（1）
3（1）
3（1）
3（1）
1（0）
1（0）

15（1）
〔33.3〕

20（5）〔44.4〕

45（14）〔100.0〕MedDRA/J（Ver.13.1）

ビン増加，アラニンアミノトランスフェラーゼ増認められた副作用 45 件のうち，本剤との因果関

加，血中カリウム減少が発現した継続投与の 1 症例係が大きい（明らかに関連ありまたは多分関連あであった。転帰が死亡であった 5 件の副作用はいずり）と判定された副作用は 10 件（22.2％）であっ

れも投与中止の症例で，肺出血が発現した 1 症例，

た。 そ の う ち 主 な 副 作 用 は， ア ナ フ ィ ラ キ シ ー

および肺出血・赤血球数減少・ヘモグロビン減少・ショック，白血球数増加，血中尿素増加，血中クレヘマトクリット減少が発現した 1 症例であった。転アチニン増加が各 1 件発現した 1 症例，肺出血，帰が不明の 2 件は赤血球数減少，アルブミン・グロ

赤血球数減少，ヘモグロビン減少，ヘマトクリット

ブリン比減少が発現した 1 症例であった。

減少が各 1 件発現した 1 症例であった。本剤との重篤な副作用 14 件の処置および転帰は，本剤投因果関係が小さい（関連ないともいえないまたは関

与中止で回復または軽快が 4 件，死亡が 5 件，本連不明）と判定された副作用は 35 件（77.8％）で剤投与継続のまま回復または軽快が 2 件，未回復があった。

2 件，投与終了後の発現で回復または軽快が 1 件であった。

発現件数が最も多かったアスパラギン酸アミノト
ランスフェラーゼ増加 4 件，アラニンアミノトラン⑦ 副作用に対する本剤の因果関係

スフェラーゼ増加 4 件（いずれも「使用上の注意」

使用成績調査において認められた副作用についに記載済み）では本剤との因果関係が大きいと判定て，因果関係別の副作用発現状況を表 17 に示す。

されたものはなかった。次いで発現件数が多かった

診療と新薬・第 55 巻

表 18
電解質

エピソード数第 5 号（2018 年 5 月）

41 （385）

投与前後の電解質の推移
平均値

標準偏差

（mEq/L） （mEq/L）

最小値 ‑ 最大値

t 検定

Na

114

投与前
投与後

137.912138.675

4.814
4.703

126-161
125-157

P ＝ 0.100

K

114

投与前
投与後

4.022
4.093

0.707
0.804

1.9-5.9
2.1-6.6

P ＝ 0.342

Cl

111

投与前
投与後

102.045101.649

5.488
5.145

83-131
85-116

P ＝ 0.449

血中乳酸脱水素酵素増加 3 件，赤血球数減少 3 件，し臍帯血移植を施行後，敗血症，肝中心静脈閉塞

ヘモグロビン減少 3 件，ヘマトクリット減少 3 件，症，血小板数の低下，プロテイン C の低下および白血球数増加 3 件では，赤血球数減少，ヘモグロビ

急性肺炎が認められた。先天性 PC 欠乏症と診断さン減少，ヘマトクリット減少，白血球数増加の各 1

れ，肝中心静脈閉塞症のため本剤が投与されたが，件が本剤との因果関係が大きい（多分関連あり）と本剤投与 6 日目にチアノーゼ，呼吸困難が出現し判定されたが，それ以外は本剤との因果関係が小さた。｢ 肺出血 ｣ と診断され本剤の投与を中止され，い（関連ないともいえないまたは関連不明）と判定

酸素吸入，血小板輸血，赤血球輸血等の加療がなさされた。

れたが，5 時間後に死亡した。肺出血の 5 日前に感⑧ 重点調査項目

染徴候が認められていること，剖検では肺以外に出（ⅰ）電解質（Na，K，Cl）

血はみられていないことから，肺炎あるいは ARDS

使用成績調査で収集した 104 例（127 エピソーなどが急激に起きたことに伴う肺出血の可能性が高ド）のうち，電解質が測定されたエピソードの投与

いと考えられるが，併用薬剤（本剤投与前よりヘパ前後の値について比較した結果を表 18 に示す。

リン投与）との関連も考えられた。

いずれの電解質についても投与前後で有意差は認められなかった。

第 2 の症例は，11 カ月の男児で，深部静脈血栓症に対し本剤が投与され，投与 2 日目に肺出血，赤本剤の投与前後において担当医師により電解質の

血球数減少，ヘモグロビン減少，ヘマトクリット減

異常変動あり（副作用）と判定された症例は 1 例 1少が発現し，7 日後に死亡した。血球貪食症候群，件であった。当該症例は，カリウム値が 2.7 mEq/L

血栓性微小血管障害，重症複合免疫不全症などの重から 2.1 mEq/L に低下したものであるが，本剤投篤な疾患を合併し，血液凝固系のコントロールが難与前より徐々に悪化しており，本剤以外の要因とししい状態であったと考えられるが，併用薬剤（本剤て「多臓器不全」が挙げられ，因果関係は「関連不投与前よりフラグミン，フサン，リコモジュリン投明」とされている。

与）との関連も考えられた。

（ⅱ）抗活性化プロテイン C 抗体（抗 APC 抗体）

3）有 効 性産生を疑わせる事象① 臨床症状改善度

使用成績調査で収集した 104 例（127 エピソー
ド）のいずれにおいても，抗 APC 抗体産生を疑わ

臨床症状改善度を表 19 に示す。
有効性解析対象症例 53 エピソードにおいて，判せる事象は認められなかった。

定不能の 14 エピソードおよび未記載の 1 エピソー（ⅲ）出血傾向

ドを除く 38 エピソード中 21 エピソード（55.3％）

使用成績調査で収集した 104 例（127 エピソー

でやや改善以上の臨床症状の改善が得られた。疾患

ド）のうち，出血傾向を示す副作用として，ヘパリ

別の臨床症状改善率（やや改善以上）は，深部静脈ンと併用した症例において肺出血が 2 件認められ血栓症では 59.3％（16/27），急性肺血栓塞栓症でた。

は 45.5％（5/11）であった。

第 1 の症例は，3 カ月の男児で，Krabbe 病に対42 （386）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 19 臨床症状改善度
評価
疾患名

判定

エピソ

改善率

ード数

改善

やや改善

不変

悪化

判定不能

未記載

（やや改善以上）

42
11

4
1

12
4

11
3

0
3

14
0

1
0

59.3％（16/27）
45.5％（5/11）

53

5

16

14

3

14

1

55.3％（21/38）

深部静脈血栓症
急性肺血栓塞栓症
合計

表 20 凝血学的改善度
評価
疾患名

判定

エピソ
ード数

改善

やや改善

不変

悪化

判定不能

未記載

改善率
（やや改善以上）

42
11

20
3

1
2

3
1

9
2

8
3

1
0

63.6％（21/33）
62.5％（5/8）

53

23

3

4

11

11

1

63.4％（26/41）

深部静脈血栓症
急性肺血栓塞栓症
合計

表 21 全般改善度
評価
疾患名

判定

エピソ
ード数

改善

やや改善

不変

悪化

判定不能

改善率
（やや改善以上）

42
11

10
2

16
3

5
3

7
3

4
0

68.4％（26/38）
45.5％（5/11）

53

12

19

8

10

4

63.3％（31/49）

深部静脈血栓症
急性肺血栓塞栓症
合計

表 22
疾患

深部静脈血栓症

急性肺血栓塞栓症

合計

承認前後の全般改善率
全般改善率

95％信頼区間（下限値 - 上限値）

承認前
（中等度改善以上）

100.0％（3/3）

36.8-100.0

承認後（やや改善以上）

68.4％（26/38）

51.3-82.5

承認前（中等度改善以上）

50.0％（1/2）

1.3-98.7

承認後（やや改善以上）

45.5％（5/11）

16.7-76.6

承認前（中等度改善以上）

80.0％（4/5）

28.4-99.5

承認後（やや改善以上）

63.3％（31/49）

48.3-76.6

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

43 （387）

表 23 背景因子別の有効性
全般改善度

対 象
背景因子

有効性解析対象症例

エピソ

やや

悪化

改善率

53

12

19

8

10

4

63.3

不能

95％信頼区間（％） （下限値 ‑ 上限値）

ード数

改善

不変

判定

改善

性

男
女

21
32

8
4

8
11

3
5

1
9

1
3

80.0
51.7

56.3-94.3
32.5-70.6

年齢（歳）

3 未満
3 以上 16 未満
16 以上 65 未満
65 以上

30
5
11
7

8
1
1
2

10
0
5
4

2
2
3
1

7
2
1
0

3
0
1
0

66.7
20.0
60.0
85.7

46.0-83.5
0.5-71.6
26.2-87.8
42.1-99.6

体重（kg）

20 未満
20 以上 40 未満
40 以上 60 未満
60 以上 80 未満
80 以上

33
2
11
5
2

8
1
2
1
0

10
0
4
3
2

4
0
3
1
0

8
1
1
0
0

3
0
1
0
0

60.0
50.0
60.0
80.0
100.0

40.6-77.3
1.3-98.7
26.2-87.8
28.4-99.5
22.4-100.0

PC 活性（％）

40 未満
40 以上 60 未満

42
11

9
3

14
5

7
1

10
0

2
2

57.5
88.9

40.9-73.0
51.8-99.7

1 日平均投与量（単位 /kg/ 日）

200 未満200 以上 300 以下
300 超

4
28
21

0
7
5

2
10
7

1
4
3

1
5
4

0
2
2

50.0
65.4
63.2

6.8-93.2
44.3-82.8
38.4-83.7

投与期間（日）

1〜2
3〜6
7 以上

3
46
4

0
10
2

0
17
2

2
6
0

0
10
0

1
3
0

0.0
62.8
100.0

0.0-77.6
46.7-77.0
47.3-100.0

なし

14

2

6

2

2

2

66.7

34.9-90.1

あり

39

10

13

6

8

2

62.2

44.8-77.5

合併症の有無

なし
あり

14
39

5
7

5
14

0
8

3
7

1
3

76.9
58.3

46.2-95.0
40.8-74.5

アレルギー歴の有無

なし
あり

51
2

12
0

19
0

7
1

9
1

4
0

66.0
0.0

50.7-79.1
0.0-77.6

併用薬剤（ワルファリンまたはヘパリン）の有無② 凝血学的改善度

定不能の 4 エピソードを除く 49 エピソード中 31

凝血学的改善度を表 20 に示す。

エピソード（63.3％）でやや改善以上の全般改善が有効性解析対象症例 53 エピソードにおいて，判得られた。疾患別の全般改善率（やや改善以上）

定不能の 11 エピソードおよび未記載の 1 エピソー

は，深部静脈血栓症では 68.4％（26/38），急性肺ドを除く 41 エピソード中 26 エピソード（63.4％）

血栓塞栓症では 45.5％（5/11）であった。

でやや改善以上の凝血学的改善が得られた。疾患別④ 承認前後の有効性の比較の凝血学的改善率（やや改善以上）は，深部静脈血

承認時における有効性評価は客観的な判定基準が栓症では 63.6％（21/33），急性肺血栓塞栓症では十分ではなく，主に主治医の主観的評価によるもの

62.5％（5/8）であった。

であった。このことから，本調査においては承認条③ 全般改善度件に基づき，客観的な判定基準を設定して実施して臨床症状改善度と凝血学的改善度から判定した全いる。したがって，承認時までの調査との比較は困般改善度を表 21 に示す。
有効性解析対象症例 53 エピソードにおいて，判難であるが，参考として承認前後の全般改善率の比
較を表 22 に示す。

44 （388）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

表 24 特別な背景因子別の副作用発現エピソード率
対象
患者背景

副作用発現

エピソ
ード数

エピソード数

95％信頼区間

エピソード率（％） （下限値 - 上限値）

年齢

16 歳未満（小児）16 歳〜 65 歳未満（成人）
65 歳以上（高齢者）

94
26
7

7
7
1

7.4
26.9
14.3

3.0-14.7
11.6-47.8
0.4-57.9

妊娠

なし
あり

123
4

13
2

10.6
50.0

5.7-17.4
6.8-93.2

腎機能障害

なし
あり
不明

86
39
2

10
5
0

11.6
12.8
0.0

5.7-20.3
4.3-27.4
−

肝機能障害

なし
あり
不明

39
87
1

5
10
0

12.8
11.5
0.0

4.3-27.4
5.7-20.1
−

長期投与

なし
あり（７日間以上）

117
10

15
0

12.8
0.0

7.4-20.3
0.0-25.9

表 25 特別な背景因子別の副作用発現状況（使用理由別）
その他 注 3）

適応疾患

患者背景

深部静脈血栓症・
急性肺血栓塞栓症（35 症例 53 エピソード）

深部静脈血栓症 注 1）
（25 症例 42 エピソード）

急性肺血栓塞栓症 注 2）
（10 症例 11 エピソード）（70 症例 74 エピソード）

95％信頼区間
副作用発現
95％信頼区間
副作用発現
95％信頼区間
副作用発現
95％信頼区間
副作用発現エピソード率 （下限値 ‑ 上限値） エピソード率 （下限値 ‑ 上限値） エピソード率 （下限値 ‑ 上限値） エピソード率 （下限値 ‑ 上限値）
16 歳未満（小児）8.6％（3/35）

1.8-23.1

6.3％（2/32）

0.8-20.8

33.3％（1/3）

0.8-90.6

6.8％（4/59）

1.9-16.5

16 歳〜 65 歳未満（成人）

36.4％（4/11）

10.9-69.2

33.3％（2/6）

4.3-77.7

40.0％（2/5）

5.3-85.3

20.0％（3/15）

4.3-48.1

65 歳以上（高齢者）

14.3％（1/7）

0.4-57.9

25.0％（1/4）

0.6-80.6

0.0％（0/3）

0.0-63.2

−

−

妊娠

なし
あり

15.4％（8/52）
0.0％（0/1）

6.9-28.1
0.0-95.0

12.2％（5/41）
0.0％（0/1）

4.1-26.2
0.0-95.0

27.3％（3/11）−

6.0-61.0−

7.0％（5/71）
66.7％（2/3）

2.3-15.7
9.4-99.2

腎機能
障害

なし
あり
不明

11.6％（5/43）
33.3％（3/9）
0.0％（0/1）

3.9-25.1
7.5-70.1
0.0-95.0

8.6％（3/35）
33.3％（2/6）
0.0％（0/1）

1.8-23.1
4.3-77.7
0.0-95.0

25.0％（2/8）
33.3％（1/3）−

3.2-65.1
0.8-90.6−

11.6％（5/43）
6.7％（2/30）
0.0％（0/1）

3.9-25.1
0.8-22.1
0.0-95.0

肝機能
障害

なし
あり
不明

6.9％（2/29）
26.1％（6/23）
0.0％（0/1）

0.8-22.8
10.2-48.4
0.0-95.0

4.2％（1/24）
23.5％（4/17）
0.0％（0/1）

0.1-21.1
6.8-49.9
0.0-95.0

20.0％（1/5）
33.3％（2/6）−

0.5-71.6
4.3-77.7−

30.0％（3/10）
6.3％（4/64）−

6.7-65.2
1.7-15.2
−

長期
投与

なし
あり

16.3％（8/49）
0.0％（0/4）

7.3-29.7
0.0-52.7

13.2％（5/38）
0.0％（0/4）

4.4-28.1
0.0-52.7

27.3％（3/11）−

6.0-61.0−

10.3％（7/68）
0.0％（0/6）

4.2-20.1
0.0-39.3

年齢注 1）深部静脈血栓症，深部静脈血栓症と電撃性紫斑病の合併症
注 2）急性肺血栓塞栓症，深部静脈血栓症と急性肺血栓塞栓症の合併症
注 3）先天性 PC 欠乏症以外，肝中心静脈閉塞症，予防投与，電撃性紫斑病，出血傾向抑制，血栓傾向抑制，動脈血栓症

95％信頼区間を算出した結果，承認前後で全般併用薬剤（ワルファリンまたはヘパリン）の有無，

改善率に差は認められなかった。

合併症の有無，アレルギー歴の有無），および本剤⑤ 有効性に影響を及ぼす要因の投与状況（1 日平均投与量，投与期間）別の有効

主な患者背景因子（性，年齢，体重，PC 活性，性を表 23 に示す。有効性の指標としては全般改善

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

45 （389）

表 26 特別な背景因子別の全般改善率
判定

対象
患者背景

エピソ
ード数

改善

やや
改善

不変

悪化

判定
不能

改善率

95％信頼区間（％） （下限値 ‑ 上限値）

年齢

16 歳未満（小児）16 歳〜 65 歳未満（成人）
65 歳以上（高齢者）

35
11
7

9
1
2

10
5
4

4
3
1

9
1
0

3
1
0

59.4
60.0
85.7

40.6-76.3
26.2-87.8
42.1-99.6

妊娠

なし
あり

52
1

12
0

18
1

8
0

10
0

4
0

62.5
100.0

47.4-76.0
5.0-100.0

腎機能障害

なし
あり
不明

43
9
1

9
2
1

16
3
0

8
0
0

8
2
0

2
2
0

61.0
71.4
100.0

44.5-75.8
29.0-96.3

なし
あり
不明

29
23
1

5
6
1

12
7
0

3
5
0

8
2
0

1
3
0

60.7
65.0
100.0

40.6-78.5
40.8-84.6

なし
あり（7 日間以上）

49
4

10
2

17
2

8
0

10
0

4
0

60.0
100.0

44.3-74.3
47.3-100.0

肝機能障害

長期投与

−

−

度を用いた。なお，同一症例の異なるエピソードにめられなかったが，妊娠「あり」での副作用発現エ

おいて患者背景が異なる場合もあることから，エピ

ピソード率がやや高い傾向にあった。妊産婦でみらソード毎に集計した。

れた副作用は 2 例 8 件であった。1 例目は本剤投与

95％信頼区間を算出した結果，いずれの背景因

後に一過性に発現した赤血球数減少，ヘモグロビン

子についても全般改善率に差は認められなかった。

減少，ヘマトクリット減少，白血球数増加である。

4）特別な背景を有する患者

いずれも軽微で速やかに回復しており，分娩に伴っ特別な背景を有する患者について，安全性，有効た可能性が高いと考えられた。2 例目にみられた副性 を 検 討 し た。 使 用 成 績 調 査 で 収 集 し た 104 例

作用は貧血，血小板数減少，白血球数増加，黄疸で（127 エピソード）において，小児 73 例（94 エピある。本剤投与前より重度の貧血，著明な溶血と造ソード），高齢者 6 例（7 エピソード），妊産婦 4 例

血が認められており，帝王切開術による大量出血が（4 エピソード），腎機能障害を有する患者 37 例（39あったために発現した可能性が高いと考えられた。

エピソード），肝機能障害を有する患者 79 例（87さらに，「適応疾患」，「その他」の使用理由別にエピソード），長期使用の患者 9 例（10 エピソー

区分した特別な背景因子別の副作用発現状況を表ド）を収集した。なお，本剤は同一症例の複数エピ

25 に示す。

ソードに対して使用されることもあり，同一症例の95％信頼区間を算出した結果，「適応疾患」およ異なるエピソードにおいて患者背景が異なる場合もび「その他」のいずれにおいても，各背景因子で副あることから，エピソード毎に集計した。

作用発現エピソード率に差は認められなかった。ま①安 全 性た，「適応疾患」と「その他」の比較においても，各背景因子における副作用発現エピソード率を表

各背景因子で副作用発現エピソード率に差は認めら

24 に示す。
小児，高齢者，妊産婦，腎機能障害を有する患れなかった。
②有 効 性者，肝機能障害を有する患者，長期使用の患者のい各背景因子における全般改善率を表 26 に示す。

ずれの背景においても副作用の発現頻度が増加する

95％信頼区間を算出した結果，小児，高齢者，傾向は認められなかった。
妊娠の有無別で副作用発現エピソード率に差は認

妊産婦，腎機能障害を有する患者，肝機能障害を有する患者，長期使用の患者のいずれの背景において

46 （390）

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

登録症例 5 例（5 エピソード）

回収症例 5 例（5 エピソード）

安全性解析対象症例 5 例

有効性解析対象症例 5 エピソード
使用理由
深部静脈血栓症
4 エピソード
急性肺血栓塞栓症 1 エピソード

図2

市販後臨床試験の症例構成

表 27 血漿中 APC 濃度，定常状態血漿中 APC 濃度および血漿中総クリアランス
血漿中 APC 濃度（ng/mL）
整理番号

投与前 注 1）
（6 時間
以内）

2 日目
（6 〜 23 時間
以内）

1
2
3
4
5

＜ 2.6
＜ 2.6
＜ 2.6
＜ 2.6
＜ 2.6

14.2
7.9
15.4
7.5
NA 注 4）

平均値 ± 標準偏差−11.3 ± 4.1

最終投与日（6 〜 23 時間以内）

定常状態濃度 注 2）
（ng/mL）

総クリアランス 注 3）
（mL/min/kg）

7.9
9.3
14.6
6.5
12.6

11.1
8.6
15.0
7.0
12.6

5.0
6.0
3.4
7.3
4.1

10.2 ± 3.4

10.9 ± 3.2

5.2 ± 1.5

注 1）定量限界未満
注 2）定常状態濃度は，投与 2 日目と最終投与日の算術平均値
注 3）総クリアランス ＝ 投与速度 ÷（定常状態濃度 − 投与前血漿中 APC 濃度）
注 4）NA：異常高値（192 ng/mL）のため，データ解析除外も全般改善率に差は認められなかった。

APC 濃度（投与 2 日目および最終投与日における⑵ 市販後臨床試験

血漿中 APC 濃度の平均値），および血漿中総クリア

1）症例構成ランスを表 27 に示す。

市販後臨床試験の症例構成を図 2 に示す。

投与 2 日目および最終投与日の血漿中 APC 濃度

4 施設から 5 例（5 エピソード）の調査票を回収の平均値はそれぞれ 11.3 ng/mL，10.2 ng/mL であした。除外・脱落したエピソードはなく，安全性解り，定常状態濃度の平均値は 10.9 ng/mL であっ析対象症例，有効性解析対象症例はともに 5 例（5た。投与速度と定常状態濃度から算出した血漿中総エピソード）とした。

ク リ ア ラ ン ス（ 平 均 値 ± 標 準 偏 差 ） は 5.2 ± 1.52）薬物動態

mL/min/kg であった。

先天性 PC 欠乏症患者に本剤を 300 単位 /kg/24

健 康 成 人 に 本 剤 を 37.5 単 位 /kg 体 重 を 3 時 間

時間（12.5 単位 /kg/ 時間）の投与速度で 6 日間点（300 単位 /kg 体重）点滴静脈内投与したときの血滴静脈内投与したときの投与前，投与 2 日目および漿中総クリアランス（平均値 ± 標準偏差）は 4.3

最終投与日の血漿中 APC 濃度，定常状態血漿中± 0.3 mL/min/kg であり 14），先天性 PC 欠乏症患者

診療と新薬・第 55 巻

第 5 号（2018 年 5 月）

47 （391）

表 28 全般改善度評価
疾患名
深部静脈血栓症
急性肺血栓塞栓症
合計

エピソ

判定

改善率

ード数

改善

やや改善

不変

悪化

判定不能

（やや改善以上）

4
1

2
0

2
0

0
0

0
1

0
0

100.0％（4/4）
0.0％（0/1）

5

2

2

0

1

0

80.0％（4/5）と健康成人の間に大きな差は認められなかった。

利 益 相 反3）安 全 性
安全性解析対象症例 5 例のうち 1 例（20.0％）に

一般財団法人化学及血清療法研究所は本剤の製造販売元，
帝人ファーマ株式会社は本剤の販売元の関係にある。本調

2 件（心室性頻脈，低ナトリウム血症が各 1 件）の査は，一般財団法人化学及血清療法研究所がその業務の一副作用が認められた。いずれも使用上の注意から予部を帝人ファーマ株式会社に委託し，共同して実施した。

測できない副作用であるが，重篤性は非重篤であった。
また，重点調査項目である抗 APC 抗体産生を疑わせる事象は認められなかった。
4）有 効 性文

献1）Suzuki K, Stenﬂo J, Dahlbäck B, et al：Inactivation ofhuman coagulation factor Ⅴ by activated protein C. J
Biol Chem 258; 1914-1920, 1983.
2）Fulcher CA, Gardiner JE, Griﬃn JH, et al: Proteolytic

市販後調査臨床試験における全般改善度を表 28

inactivation of human factor Ⅷ procoagulant protein by
activated human protein C and its analogy with factorに示す。
有効性解析対象症例 5 エピソードのうち 4 エピ

Ⅴ . Blood 63; 486-489, 1984.
3）Sakata Y, Curriden S, Lawrence D, et al: Activated

ソード（80.0％）でやや改善以上の全般改善が得ら

protein C stimulates the ﬁbrinolytic activity of cultured

れた。疾患別の全般改善率（やや改善以上）は，深endothelial cells and decreases antiactivator activity.

部静脈血栓症では 100.0％（4/4），急性肺血栓塞栓

Proc Natl Acad Sci U S A 82; 1121-1125, 1985.

症では 0.0％（0/1）であった。
（3）特別調査

4）神谷

忠：プロテイン C および S 欠乏症・異常症．In :櫻 川 信 男， 池 田 康 夫 編： 臨 床 血 栓 止 血 学．pp. 170176，医歯薬出版，東京，1994．

使用成績調査および市販後臨床試験で抗 APC 抗

5）Seligsohn U, Berger A, Abend M, et al: Homozygous

体産生が疑われ，抗 APC 抗体の測定が行われた全protein C deficiency manifested by massive venous

症例を対象として実施することとしたが，該当症例

thrombosis in the new born. N Engl J Med; 310: 559-がなかったため実施しなかった。
まとめ

562, 1984.
6）Griﬃn JH, Evatt B, Zimmerman TS, et al: Deﬁciency ofprotein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest
68; 1370-1373, 1981.

注射用アナクト C の「先天性プロテイン C 欠乏

7）Broekmans AW, et al: Prevalence of isolated protein C症に起因する深部静脈血栓症，急性肺血栓塞栓症」

deficiency in patient with venous thromboembolicⓇの適応症に対する安全性，有効性を把握するための市販後調査を実施した。その結果，承認時における本剤の安全性，有効性が再確認された。
謝辞

本調査は，2000 年 9 月 22 日から 2010 年 9 月 21 日まで，

disease and in the population.Thrombo Haemost 50;
350, 1983.
8）Gladson CL, Scharrer I, Hach V, et al: The frequency oftype I heterozygous protein S and protein C deﬁciency
in 141 unrelated young patients with venous thrombosis.
Thrombo Haemost. 59; 18-22, 1988.
9）辻

肇：特発性血栓症の概念定義の提唱，並びに発症

全国 66 施設のご協力のもと，GPMSP に則り実施しまし

頻度の全国調査結果報告．厚生省特定疾患た。稿を終えるに当たり，本調査にご協力いただき，貴重患調査研究班

なデータをご提供いただきました施設の諸先生方に厚く御究業績報告書；78-81,1999

礼申し上げます。

血液凝固異常症分科会

10）厚生労働省委託事業

血液系疾

平成十年度研血液凝固異常症全国調査

平成

48 （392）

診療と新薬・第 55 巻

28 年度報告書（公益財団法人エイズ予防財団）
；10，
2017．

第 5 号（2018 年 5 月）

Haemost 61; 529-531, 1989.
13）齋藤英彦，池田康夫，白川茂，他：プロテイン C 欠11）Pescatore SL：Clinical management of protein C

乏症患者の血栓症に対する乾燥濃縮ヒト活性化プロテ

deﬁciency. Exp Opin Pharmacother 2; 431-439, 2001.

イン C 製剤（CTC-111）の臨床試験．新薬と臨床 47；

12）Marlar RA, Montogomery RR, Broekmans AW: Report718-732，1998．

on the Diagnosis and Treatment of Homozygous Protein

14）天本敏昭，高月清：健康成人に対する乾燥濃縮人活

C Deficiency. Report of the Working Party on

性化プロテイン C 製剤（CTC-111）の血中動態の検討．

Homozygous Protein C Deficiency of the ICTH-

新薬と臨床 47；391-406，1998．

Subcommittee on Protein C and Protein S. Thromb