微研Newsletter
大阪大学微生物病研究所 / Research Institute for Microbial Diseases

IS001

2016 Autumn

微生物病研究所は 1934 年に大阪大学に設置され、「微生物病」をキーワードに、感染症や免疫系、がん研究分野における基礎研究を推進してきました。現在はこれらの研究分野に加え、遺伝子工学、ゲノム解析、環境応答など多様な分野の研究を展開しています。
微研 Newsletter は研究所における研究成果など研究所の「今」を皆さんにお伝えする冊子です。

Contents
p2[ 特集 ]
微生物病研究所とワクチン開発

p4[ 研究成果① ]C 型肝炎ウイルスが私たちの肝臓で増えるには？

p5p6

精巣に多くある遺伝子なのに生殖に関係なし？

・松浦所長講演[ 研究成果② ]RIMD ニュース・あわじフォーラム開催

p7

未来基金のご案内

・谷口海外留学生来日

平成 28 年（2016 年）11 月 11 日発行／編集・発行：大阪大学微生物病研究所広報室〒 565-0871 大阪府吹田市山田丘 3-1 TEL: 06(6879)8357 FAX: 06(6879)8360「微研 Newsletter」へのご意見、お問い合わせは email: biken-pr@biken.osaka-u.ac.jp までお寄せください。

微研 Newsletter2016 Autumn

2016 Autumn

微研 Newsletter

一般財団法人阪大微生物病研究会

微研財団は、微生物病研究所における研究成果を広く社会に還元すべく設立されました。現在は、水痘ワクチンを始め、インフルエンザワクチンや麻しん・風しん混合ワクチンなど多くのワクチンを製造しています。また、若手研究者育成のための谷口奨学金制度や、大阪大学を始めとする関連機関への研究助成を通じて、感染症・免疫分野の学術研究の助成・奨励と科学技術の発展に寄与しています。

微生物病研究所発のワクチン
麻疹ワクチン奥野 良臣

元微生物病研究所麻疹部門教授
麻疹ウイルスの単離に米国のエンダース博士と同時期に成功

微生物病研究所と一般財団法人阪大微生物病研究会
1929 年、当時の大阪医科大学教授

谷口腆二博士は、大阪や神戸などの貿易港がコレラやペストなどの外来伝染病の侵入門戸となりつつあったことを心配し、関西に伝染病や感染症に関する総合的な研究機関を設立

特集

写真説明 :[ 左 ] 最先端感染症研究棟 - 微研研究室と BIKEN 次世代ワクチン協働研究所が入居する [ 中央 ] 微生物病研究所本館 [ 右 ] 融合型生命科学研究棟 - 微研研究室と微研財団が入居する

微生物病研究所とワクチン研究開発する必要性を広く説いて回っていま

微生物病研究所における基礎研究を

口玄洞氏の２０万円（現在の数億円する予防ワクチンの研究開発・製造した。この要請に応えた篤志家・山に相当）の寄付により研究所本館が竣工、1934 年に大阪帝国大学微生物病研究所が発足しました。同時に、以降、微生物病研究所における基礎発を展開しています。

病原体侵入は防げない

良いワクチンとは？

感染症をひきおこす病原体の毒ワクチンは細菌やウイルスが私ワクチンよってひきおこされるる免疫反応を人工的にひきおこして病気に対する抵抗力を生み出します。いわば生体に備わる免疫系を利用した感染症に対する予防策です。
私たちのからだを守る免疫細胞
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B 細胞

大石和徳（現国立感染症研究所）、明田幸宏、朴貞玉らのグループが、肺炎球菌の表層に存在する PspA というタンパク質を抗原として、肺炎球菌に対して防御能を誘導できることを確認

2005 年

免疫学分野の発展に貢献すべく研究開

達の体に侵入することを防ぐのではありません。ワクチン摂取により病原体が侵入してもすばやく免疫システムがすばやく機能し、病原体をすみやかに排除して発熱などの症状の発症を予防する効果があります。

2013 年

日本国内において治験開始
治験用製剤は微研財団が製造
アフリカウガンダで治験開始
6-20 歳の若年層で 72％の予防効果を確認

その後新規アジュバントを開発、現在南アフリカ ブル
キナファソにおいて治験が進行中である。

キラー T 細胞2012 年2015 年

大阪大学として「肺炎球菌表面タンパク質 A を含む肺炎球菌ワクチン」特許出願
微研財団とライセンス契約締結

2018 年の臨床試験開始を目指し研究開発を行っている。

人工的な免疫反応を、実際に病肺炎球菌の電子顕微鏡像原体が感染した時におきる免疫反応にいかに近づけるかがキー次世代のワクチン開発となります。免疫反応のひきおこし方によっては副反応がおきBIKEN 次世代ワクチン開発協働研究所

有効で安全なワクチンの開発に

BIKEN 次世代ワクチン協働研究所は、微研財団と微生物病研究所の連携による協働研究所として 2014 年 10 月に設立されました。ワクチン動態プロジェクト、ワクチン創成プロジェクト、粘膜ワクチンプロジェクトの３つのプロジェクトから構成され、従来の概念にとらわれない新たな発想を基盤とした次世代型ワクチンの開発を推進しています。

ることもあります。現在、よりむけた研究開発が進められています。

ヘルパー T 細胞

水痘ワクチン完成
厚生省認可
水痘ワクチン
国産第一号完成（微研財団）

肺炎球菌ワクチンのえられ、公衆衛生の向上と、感染症、れました。

1973 年
1986 年
1987 年

マラリアワクチン 堀井 俊宏

をおこなう一般財団法人阪大微生物病研究会（以下微研財団）が設立さ

元微生物病研究所麻疹部門教授
長男の水痘発症をきっかけにワクチン開発に着手

現在の水痘ワクチンは微研財団が製造、田辺三菱製薬・武田薬品工業が販売している。

微生物病研究所分子原虫学分野教授
米国留学時マラリアワクチンの抗原となり得る
SERA-35 に出会う

るワクチン開発が行われる体制がとと

高橋 理明

SPF（Specific PathogenFree）ニワトリの孵化卵を用いたワクチン製造としては世界初。この製法は現在も用いられている。

研究と、それをもとに微研財団におけ感染症の予防策
で、病原体が感染した時におき麻疹ウイルスを単離
麻しん生ワクチン開発もとにした応用研究と、感染症に対そもそもワクチンとは？

性を弱めたり、無毒化したもの

1954 年
1960 年

水痘ワクチン

詳しくは微研財団ウエブサイトへ！
http://www.biken.or.jp

ワクチン動態 P ワクチン創成 P
青枝大貴
吉岡靖雄

粘膜ワクチン P
佐藤慎太郎

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研究成果①

2016 Autumn

研究成果②

英国 Nature Communications 誌に 2016 年 5 月に掲載

C 型肝炎ウイルスが私たちの肝臓で増えるには？

C 型肝炎ウイルス（HCV）は、世界で２億人もの感染者が存在し、脂肪肝や肝繊維化、肝ガンなどの原因となるウイルスです。実はウイルスは、我々の細胞がもつタンパク質を「ちゃっかり」利用して私たちの細胞の中で増えるのです。C 型肝炎ウイルスが我々の細胞内システムをいかに巧妙に利用しているか、今回の研究を中心的に進めた分子ウイルス分野（松浦善治教授）岡本 徹助教に詳細を伺いました。
ます。この状況下では、ウイルス粒子はほとんど産生されず、C 型肝炎ウイルスは増殖できないことがわかりました。
さらに、ウイルスがいなくてもコアタンパク質だけでインスリン耐性や脂肪肝などの病原性があるのですが、SPPの働きを止めてコアタンパク質が切断されないようにするとコアタンパク質は速やかに分解されるため、これらの症状が改善されることもわかりました。
C 型肝炎治療薬としての SPP 阻害剤の可能性
今回の結果から、SPP の働きを止めればウイルスは増殖しない上に、病原性も低くなることがわかりました。つまり SPP 阻害剤は、肝臓における病態の発症を軽減できる薬になることが期待されます。
ウイルスは、タンパク質の殻とその殻の中の核酸、という極めて単純な構造からできており、自身だけでは増殖できず、感染した宿主の細胞のシステムを利用して自己複製します。今回の研究では、C 型肝炎ウイルスは、我々の細胞内にある SPP とよばれるタンパク質によって切断されないと全く増えることができない、という興味深い特徴が明らかになりました。
岡本助教（写真）：
SPP は、私たちの細胞内に普通にある酵素で、いろいろなタンパク質を切断する機能を持っています。通常は細胞内の他のタンパク質を切断していますが、C 型肝炎ウイルスの殻となるコアタンパク質も切断する（※１）ことが分かっていました。しかしこれがどのような意味を持つのか、詳細はまだよくわかっていませんでした。
ウイルスのコアタンパク質が SPP に切断されることがどういう意味を持つのか調べるために、まず私たちは、SPP の働きをとめる薬剤、SPP 阻害剤を見つけました。
そしてこの SPP 阻害剤を細胞にかけ、C 型肝炎ウイルスのコアタンパク質が切断されないようにした場合どうなるか実験を行いました。すると驚いたことに、SPP 阻害剤を細胞にかけると、何故かウイルスのコアタパンパク質が細胞からなくなってしまうのです。SPP 阻害剤をかけるとコアタンパクが切られないわけですから、切断されないコアタンパクが溜まることはあってもなくなるはずはないと思い、何度も実験を繰り返しました。でもやはりコアタンパク質がなくなるのは真実でした。

岡本助教：
実際に SPP 阻害剤を細胞にかけると、C 型肝炎ウイルスの粒子産生が著しく減少していました。また、ウイルスのコアタンパク質を発現する遺伝子改変マウスはインスリン抵抗性や脂肪肝などの症状が SPP 阻害剤を飲ませることで改善することも確認しています。研究が進めば、C 型肝炎ウイルスに対抗する薬剤としてこの阻害剤を活用できるかもしれません。
C 型肝炎ウイルスに対しては、ウイルスの複製酵素を標的とした有効な抗ウイルス剤が開発されていますが、ウイルスは変異が激しく、ウイルスのタンパク質を標的にした薬剤は耐性ウイルスが出現しやすい傾向にあります。今回は宿主である我々のタンパク質をターゲットとしており、耐性ウイルスの出にくい創薬標的となり得るでしょう。
ウイルスが巧妙に我々の細胞システムを利用して増殖するさまは、ウイルスは我々よりも我々の細胞のことをよく知っているかのようです。つまり、ウイルスの理解はすなわち我々自身の細胞の理解に直結するのです。今後の研究の展開が楽しみです。
（※ 1）コアタンパク質切断
C 型肝炎ウイルスが細胞内に侵入すると、約 3000 アミノ酸からなる巨大な前駆タンパク質が作られ、この巨大タンパク質が切断されてウイルスを構成する様々なタンパク質ができる。コアタンパク質は前駆タンパク質の端の部分にあり、SPP によって切断されて成熟コアタンパク質となります。

SPP

SPP 阻害剤によりコアタンパク質もウイルスもなくなる？
岡本助教：
では、切断されないコアタンパク質は何故なくなってしまうのでしょう。それを明らかにしようと研究を進めたところ、TRC8 というタンパク質が切断されないコアタンパク質を即座に分解してしまうことをつきとめました。
つまり、SPP がコアタンパク質を切断しなければ、コアタンパク質は TRC8 によって速やかに分解されてしまい

42016 Autumn

未成熟コア蛋白質

阻害TRC8

プロテアソーム

分解

SPPの活性を阻害すると、HCVコア蛋白質は成熟できず、TRC8依存的にユビキチン化されてプロテアソームで分解される

SPPの阻害により、HCVの増殖を抑制し、肝病態を改善できる
Aizawa and Okamoto et al. Nat Commun (2016)

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米国 Proc Natl Acad USA 誌に 2016 年 7 月に掲載

精巣に多く発現する遺伝子なのに生殖に関係なし？

タイトルを見て、「生殖に関係ないなら一体何の意味が？」と思われた方がいるかもしれません。実は「関係ない」という情報が役に立つこともあるのです。今回は遺伝子機能解析分野（伊川正人教授）からの「生殖に関係ない遺伝子群」についての研究報告です。研究を中心的にすすめた、藤原祥高助教、宮田治彦助教、Julio M.
Castaneda 研究員に詳細を伺いました。
通常、生物学研究では機能を明らかにしたい遺伝子について、分子生物学的・生化学的解析を経た上で、生体での機能を確認すべく遺伝子改変マウスを作製する、という流れで研究が進められます。これに対し、遺伝子機能解析分野（以下伊川研）では独特の戦略で研究を進めています。
藤原助教（写真右）：
伊川研では、遺伝子改変マウスを用いて生殖メカニズムを明らかにする研究を行っています。つまり、マウスがいないと研究が始まらない、といっても過言ではありません。
これまでに遺伝子改変マウスの作製について、たくさんのノウハウや研究成果を蓄積してきました。特に 2010 年から熊本大学・東京大学・大阪大学の３大学で網羅的ノックアウトマウス作製プロジェクトが始まり、宮田さん（写真左）や伊川研の皆でたくさんのノックアウトマウスを作製してきました。ところが、作っても作っても生殖機能に障害が現れるノックアウトマウスは、なかなか見つけられず、結局のところ生殖能力に大切な遺伝子は３割程度でした。
生殖に大切だとわかった遺伝子については現在解析を進めていますので、近いうちに論文として発表する予定です。
しかし、生殖能力に障害の見られなかった残りの７割近くの遺伝子については、これ以上データをとることもないま
ま論文発表することもありません。このままでは世界のどこかで何も知らずに、われわれと同じ遺伝子のノックアウトマウスを作製する研究者が出てくるかもしれません。これでは、研究に費やすコストや時間の無駄を生み出すことになるのではないかと常々考えていました。
「関係ないこと」を公表して研究の無駄を省く
藤原助教：
今回の論文では、ノックアウトしても生殖能力に影響のなかった遺伝子が 54 個もあることを発表しました。つまり、これらの遺伝子に興味のある研究者には「これから新たにノックアウトマウスを作製する必要がない」というメッセージも含まれており、前述のような無駄が避けられ研究コミュニティへの貢献にもなると考えています。

新たなゲノム編集技術を用いたアプローチ
宮田助教（写真左）：
さらに、今回は途中から CRISPR/Cas9 システム（※ 1）という画期的なゲノム編集技術を採用し、遺伝子改変マウスを作製しました。この方法は年単位で何百万円も費用のかかる従来の遺伝子改変マウス作製方法に比べ、数ヶ月という短い期間に低コストでマウスを作製することができます。つまり研究対象の遺伝子について、通常のように分子生物学的・生化学的な実験に大きな費用と時間をかけてからモデル動物を作製するのでなく、まず動物モデルで生体での重要性を確認してから研究を進めることができます。
このアプローチはコストと時間の大きな節約になります。

本研究は、大阪大学の国際共同研究推進プログラムの支援を受け、米国ベイラー医科大学との共同研究で行われました。Castaneda 研究員（写真中央）は、この研究をきっかけに伊川研に参加し宮田助教とともに今回の論文も執筆しています。
Castaneda 研究員（写真中央）：
論文執筆にあたっては、時差を大いに活用しました。米国の夜が日本の朝ですので、米国から原稿をメールで送ると、翌朝には宮田助教から返事が返ってきました。つまり、24 時間体制で仕事が進み、論文執筆も効率良くできました。
今回の研究における、「精巣にあっても生殖に関係がない遺伝子が予想外に多い」という事実は、意外性という科学的面白さに加え、研究コミュニティにとって重要な情報となります。短期間に低コストで遺伝子改変マウスを作製できる技術を採用した研究アプローチに加え、本研究成果が世界中の研究者が効率的に研究を進めるためにも役立てられ、不妊症の原因究明など生殖学研究をはじめ、多くの生物学研究に躍進をもたらすことが期待されます。
（※ 1）CRISPR/Cas9 システム
遺伝子改変技術の１つ。微生物の適応免疫システムとして発見された。
Cas9 という酵素が DNA を切断しゲノムが編集される。

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微研 Newsletter2016 Autumn

微研 News Update
松浦所長が東大医科学研究所主催ラブラボ 2016 で講演

松浦教授の講演タイトルは「ウイルスと生きる」。C 型肝炎ウイルスをはじめ、Bご支援のお願い

型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、バキュロウイルスなど様々なウイルスを研究してきた松浦教授ならではです。松浦教授は 2016 年 12 月 27 日に微生物病研究所で開催予定の高校生向けイベントでも講演予定です（詳細は微生物病研究所ウエブサイトでお知らせします）。

けになります〜研における研究の助
微がトー
ポ
サのた〜あな研究
疫学、腫瘍学における感染症や病原体、免、
来以
設
創の年
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チンの開発やが微生物病研究所は19のメカニズム、ワク症
発よるに体原病
原体の発見やを推 進し、新たな病貢献してきました。
学分野において大きく科命生、どなして研究
見発ん遺伝子の用・共同研究拠点とや、国立大学共同利
成
育の材
人究研
また、国内外における能しています。
備・施設としても機動のさらなる充実を者の要請に応える設展させ、教育研究活発をみ組
取りな基金
は、このよう微 生物病研究所で金を、大 阪 大学未 来
材 育成 支 援事 業」基
人
策・
対究・研症
「感 染すようよろし図るため、今 般、き、ご支援を賜りま
趣旨にご賛同いただの業
事本、卒何。に立ち上げました。
くお願いいたします

あわじしま感染症・免疫フォーラムを開催しました
あわじしま感染症・免疫フォーラムは「宿主・病原体相互作用」に焦点を絞りつつ、細菌学、寄生虫学、ウイルス学、免疫学のそれぞれの研究者が分野の垣根を越えて語り合う場として、2001 年から開催されています。

15 回目となる今年は 9 月 6 日 -9 日に淡路夢舞台国際会議場において、京都大学ウイルス研究所藤田尚志教授を会長として開催されました。211 人が参加し、活発な議論が行われました。このような研究者同士の交流を通じて、感染症・免疫学寄付金の活用プランの研究活動支援
遣、留学支援への奨学金、海外派
生
学るす属所に所● 微生物病研究らの留学生への支援
で研究を志す海外か● 微生物病研究所
症 実 地 研 修支 援
対象とした熱帯感染を生学
医、医
床臨● わが国の公開講座開催支援
等に関する講演会・症
染感
たしと象
対
● 社会人を● 海外 研究拠点で分野の活性化が期待されます。

［ご寄付の方法］

谷口海外留学生が来日しました
微生物病研究所が 2014 年度に創設した外国人留学生奨学支援事業による留学生（谷口海外留学生）2 名が 10 月にインドネ

シアから来日しました。半年間日本語の習得など準備期間を経て 2017 年 4 月から大学院生として本格的な研究生活が始まります。

本事業は、近隣諸国から優秀な学生・院生を招致し、独立した研究者になるまで育成することを目的とした制度です。特に優秀な学生には、大学院を修了後も微生物病研究所でのポジションを提供するというユニークな特徴があります。今回来日した 2 名を含む大学院生 5 名が現在この制度により支援を受け、微研での研究を行っています。

ます。
込をご利用いただけ
行振込、コンビニ振クレジットカード、銀来基金サイトから。
ose= 45
詳しくは大阪大学未n/?donate̲ purp.ac.jp/foundatio-ukasa.oin
ik
ik
https://w ww.mira
大阪大学未来基金

微研

検 索

方には］
［ご寄付いただいたら感謝状贈呈
待● 大阪大学総長か感謝の集い」にご招見交換会「大阪大学意の宰主長
総に記し大阪 大学中之学
大● 大阪、ご芳名をプレート
は方た
いだ
たいをのご寄付● 累計 50万円以 上基金ウェ
示
掲
島センターにしくは大阪 大学未 来
措 置があります（詳遇優の上法税
どな● 所得 税・住民税ださい）
照く
参をごイトブサ

写真左より：微研企画室堀田さん（留学生事業担当）、
谷口海外留学生 Hendra Saputra Ismanto さん（バンドン工科大学薬学部出身）、同 Dendi Krisna Nugraha さん（バンドン工科大学生命理工学部出身）、松浦所長、今回の留学生受け入れに関わる堀口教授、飯田教授、岡田副所長、目加田教授

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編集
後記2016 Autumn

微研ニュースレター創刊号です。本号では、ワクチン開発の歴史を特集、また、研究成果として分子ウイルス分野・遺伝子機能解析野からの研究を紹介しました。これからも微生物病研究所の活動をより多くの皆様に紹介してまいります。
最後に、お忙しい中原稿作成にご協力いただいた皆様に厚く御礼申し上げます。（大阪大学微生物病研究所広報室 中込咲綾）