原著論文

診療と新薬 2024; 61: 359-377

ピヴラッツⓇ点滴静注液 150 mg（一般名：クラゾセンタンナトリウム）の診療と新薬 Web

脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の患者に対する安全性と有効性：国内特定使用成績調査中間報告
藤本 昇 1）／武山和美 2）／合川侑里 2）／鈴木涼子 2）／内田博之 2）／
西本 聡 2）／杜 明 2）／藤後 修 3）／阿部伸江 3）／吉村紳一 4）● 抄録
エンドセリン受容体拮抗薬であるピヴラッツⓇ点滴静注液 150 mg（一般名：クラゾセンタンナ
トリウム）は「脳動脈瘤によるくも膜下出血術後の脳血管攣縮，及びこれに伴う脳梗塞及び脳虚血症状の発症抑制」を効能又は効果として 2022 年 1 月に製造販売承認を世界で初めて取得した。今回，国内特定使用成績調査（以下，本調査）から 2024 年 1 月 19 日をカットオフとした
中間解析結果を報告する。実臨床下においてクラゾセンタンが投与された脳動脈瘤によるくも膜下出血（aSAH）患者 1,748 例を安全性解析対象，および有効性解析対象とした。副作用が認められた患者は 34.38％（601/1,748 例）であり，5％以上に認められた副作用は，胸水 10.24％（179/1,748 例）および肺水腫 7.09％（124/1,748 例）であった。重篤な副作用が認められた患者
は 7.55％（132/1,748 例）であった。医薬品リスク管理計画（RMP）に基づいた重点調査項目のうち，最も発現割合が高かった副作用は体液貯留関連の副作用であり，20.25％（354/1,748 例）に認められた。脳血管攣縮に関連した morbidity/mortality イベント（原因を問わない死亡，脳血管攣縮に関連した新規脳梗塞，および脳血管攣縮に関連した遅発性虚血性神経脱落症状）の発
現は 9.90％（171/1728 例）であった。本調査において確認された副作用情報を検討した結果，
新たな安全性シグナルや既存の重要なリスクに影響を及ぼす情報はなかった。本報告は，現在実施されている本調査の中間報告のため，クラゾセンタンの安全性および有効性については，さらに調査を継続していく予定である。
キーワード：クラゾセンタン，ピヴラッツ，くも膜下出血，安全性，有効性，使用成績調査

は

じ

め

40％の頻度で遅発性虚血性神経脱落症状を呈し，にその約半数が脳梗塞に至るといわれている 2）。脳血

脳 動 脈 瘤 に よ る く も 膜 下 出 血（aneurysmal

管攣縮の発現メカニズムについては十分に解明されsubarachnoid hemorrhage：aSAH）は，くも膜下出たとは言い難いが，エンドセリンが脳血管攣縮の発1）

血 の 85 ％ を 占 め る と 報 告 さ れ て い る 。 ま た，

現に重要な役割を担っていると考えられている。

aSAH 発症 4 〜 14 日後に 40％〜 70％の頻度で脳血

エンドセリンは，21 のアミノ酸残基からなるペ管攣縮が発現し，脳血管攣縮が発現すると 17％〜

プチドであり，ET-1，ET-2，ET-3 の 3 つのアイソ

1）ネクセラファーマジャパン株式会社 メディカルアフェアーズ本部
2）ネクセラファーマジャパン株式会社 安全性管理本部
3）ネクセラファーマジャパン株式会社 データマネジメント＆バイオメトリー本部
4）兵庫医科大学脳神経外科

24 （360）

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

フォームが知られている 3）。なかでも，ET-1 は強し，イドルシアファーマシューティカルズジャパン

力な血管収縮物質として知られ，2 種類の受容体サ株式会社（現ネクセラファーマジャパン株式会社）

ブタイプ（ETA および ETB）を介して細胞応答を引より発売された。その承認にあたっては，承認条件

き起こす。主に血管平滑筋細胞膜上に発現しているとして「医薬品リスク管理計画を策定の上，適切にETA 受容体に ET-1 が結合すると，ジアシルグリセ

実施すること」が付与され 12），実臨床下においてク

ロールおよびイノシトール 1,4,5- 三リン酸（IP3）ラゾセンタンの安全性と有効性を検討することを目が産生され，直接的またはプロテインキナーゼ C的として，本調査を実施中である。今回，医薬品医を介して血管平滑筋細胞の細胞内カルシウム濃度を療機器総合機構に提出した第 4 回安全性定期報告書

4）上昇させることにより血管収縮を誘発する 。一の内容に基づき中間報告を行う。

方，主に血管内皮細胞膜上に発現している ETB 受

方

容体に ET-1 が結合すると，一酸化窒素の産生を促法

して血管拡張を誘発するが，くも膜下出血後では溶1．調査方法

血した赤血球由来のオキシヘモグロビンが NO と結本調査は，クラゾセンタンの安全性と有効性を検合するため，この作用は阻害される。aSAH 発症後討することを目的とした特定使用成績調査（長期観5）には，酸化ヘモグロビン誘発性の ET-1 産生 およ6）察）であり，患者の登録期間は 2022 年 4 月 20 日

び赤血球からの ET-1 放出 により ET-1 濃度が上から 2028 年 4 月 30 日，調査期間は 2022 年 4 月 20

昇し，ETA 受容体を介した血管収縮作用により，脳日から 2029 年 4 月 30 日を予定して実施されてい血管攣縮を発症すると考えられている。

るものである。本調査の実施にあたっては，「医薬

クラゾセンタンは，血管の収縮を誘発する ETA

品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関す受容体に対して選択的な拮抗作用を示し，その選択る省令（平成 16 年 12 月 20 日厚生労働省令第 171

性は ETB 受容体の約 1,000 倍であることが報告さ号）」（GPSP 省令）を遵守した。

7）

れている 。Idorsia Pharmaceuticals Ltd（スイス）

2．対象患者

は，選択的 ETA 受容体拮抗薬であるクラゾセンタ

本調査は，クラゾセンタンが投与された脳動脈瘤Ⓡ

ン（製品名：ピヴラッツ ）の脳血管攣縮の予防効

によるくも膜下出血術後の患者を対象とした。

果を期待し，1997 年より開発に着手した。日韓共3．観察期間同および海外で実施された aSAH 患者を対象とした安全性の観察期間はクラゾセンタン投与開始から第Ⅱ相試験では，aSAH 後の脳血管攣縮の発現割合

最大 6 カ月とし，有効性の観察期間は morbidity/

8-10）

。

mortality に つ い て は 発 症 か ら 6 週，modiﬁed

さらに，2016 年から始めたプラセボを対照とした国

Rankin Scale（mRS）スコアについては発症から 6

内第Ⅲ相試験では，aSAH のコイリング術後患者お週または早期退院，12 週，6 カ月とした。ただし，

よびクリッピング術後患者を対象としてクラゾセン

6 週間経過前に退院し，6 週までの情報収集が困難

タンの脳血管攣縮に関連した morbidity/mortality

である場合には退院時までを観察期間とした。観察イベント（原因を問わない死亡，脳血管攣縮に関連

期間終了後，aSAH 発症後 12 週後または 6 カ月後した新規脳梗塞，および脳血管攣縮に関連した遅発の情報収集が，入院／外来時またはオンライン診察

性虚血性神経脱落症状）に対する有効性を検証しや電話等も含めて可能な場合は，患者予後の追跡調た。その結果，クラゾセンタンはプラセボと比較し査を行うこととした。

やその重症度が低下することが示されているて脳血管攣縮に関連した morbidity/mortality イベ

4．調査項目ントの発現リスクを低下させ得ることが検証され患者背景として，クラゾセンタン投与開始時の性

11）

別，年齢，くも膜下出血が発現した年月日時刻，破クラゾセンタンは，本邦では「脳動脈瘤によるく裂動脈瘤に対する術日，実施した手術の種類，術前も膜下出血術後の脳血管攣縮，及びこれに伴う脳梗のFisher分類，術前のWorld Federation of Neurosurgical

塞及び脳虚血症状の発症抑制」を効能又は効果としSurgeons（WFNS）分類，クラゾセンタンの投与て 2022 年 1 月に製造販売承認を世界で初めて取得

状況，合併症，および併用薬等の情報を収集した。

た 。

診療と新薬・第 61 巻

登録患者

25 （361）

2,645 例

調査票回収

データ固定

※1

第 6 号（2024 年 6 月）

調査票未回収581 例

データ未固定284 例

連続性違反※132 例

2,064 例

1,780 例

安全性解析対象

1,748 例

有効性解析対象

1,748 例

クラゾセンタン投与日昇順に登録されなかった患者

図1

安全性として，有害事象および副作用，クラゾセ
ンタンの投与中止に至った有害事象，死亡に至った

患者フロー

結

果

有害事象等の発現状況を調査した。副作用は，クラ1．調査対象患者およびクラゾセンタン投与状況

ゾセンタンとの因果関係が否定されなかった有害事

本中間報告では，2024 年 1 月 19 日をカットオフ

象と定義した。また，重点調査項目は，医薬品リスとして得られた調査票に基づき，データ公表に対す

ク管理計画（RMP）に基づいて設定した。これらる患者本人または代諾者の同意が得られた調査票のに加えて，安全性に影響を及ぼす要因について解析

データを対象として解析した。

した。さらに，クラゾセンタン投与開始時期別にみ本調査に登録された患者は 2,645 例であり，うちた副作用発現状況について，発売から 2023 年 3 月

調査票を回収しデータ固定された患者は 1,780 例で以前と 2023 年 4 月以降とで比較検討した。

あった。除外基準に該当した 32 例（連続性違反）

有効性として，脳血管攣縮に関連した morbidity/

を解析対象から除外し，1,748 例を対象として安全

mortality イベントの発現状況を調査した。脳血管性解析を実施した（図 1）。また，クラゾセンタン

攣縮に関連した morbidity/mortality イベントは，の適応外使用した患者は認められなかったため，安

原因を問わない死亡，脳血管攣縮に関連した新規脳全性解析対象患者 1,748 例をそのまま有効性解析対

梗塞，および脳血管攣縮に関連した遅発性虚血性神象として解析した。

経脱落症状と定義した。また，有効性に影響を及ぼ

安全性解析対象患者 1,748 例の患者背景は表 1 にす要因について解析し，さらに mRS スコアについ示すとおりであった。男性 29.9％（523/1,748 例），ても調査した。

女性 70.1％（1,225/1,748 例），年齢（平均値±標5．解析方法準偏差）は 63.0 ± 14.6 歳であり，75 歳以上の患

有害事象および副作用の集計には，医薬品規制調者は 25.7％（437/1,748 例）であった。クリッピン

和 国 際 会 議（ICH） 国 際 医 薬 用 語 集 日 本 語 版

グ術後患者は 42.7％（747/1,748 例），コイリング（MedDRA/J）ver. 26.1 を用い，基本語（PT）およ

術後患者は 56.1％（980/1,748 例）であった。術前び器官別大分類（SOC）にて集計した。カテゴリーの Fisher 分 類 は Group 3 が 73.5 ％（1,257/1,748

2

変数は Fisher の正確確率検定またはχ 検定を用い例），術前の WFNS 分類は Grade Ⅰおよび Gradeて解析した。統計解析は SAS ver. 9.4 を用いて行っⅡがそれぞれ 32.7％（567/1,748 例）および 28.9％

た。

（500/1,748 例），Grade V が 13.3％（231/1,748 例）であった。また，併用薬なしが 26.9％（470/1,748
例 ） で あ り， 併 用 薬 あ り が 73.1 ％（1,278/1,748
例）であった。併用薬の内訳は，ファスジル塩酸塩

26 （362）

診療と新薬・第 61 巻

表1

第 6 号（2024 年 6 月）

患者背景

項目
性別

男性
女性

年齢※ 1，歳平均値（標準偏差）年齢層 1

15 歳未満15 - 25 歳未満
25 - 35 歳未満
35 - 45 歳未満
45 - 55 歳未満
55 - 65 歳未満
65 - 75 歳未満
75 歳以上
提供不可・不明

年齢層 2

75 歳未満75 歳以上不明

術式（重複あり）クリッピング
コイリング
その他

安全性解析対象（N ＝ 1,748）
523
1,225

（構成割合）（29.9％）（70.1％）

63.0（14.6）
1
3
28
147
371
319
392
437
50

（ 0.1％）（ 0.2％）（ 1.6％）（ 8.7％）（21.8％）（18.8％）（23.1％）（25.7％）

1,261
437
50

（74.3％）（25.7％）

747
980
79

（42.7％）（56.1％）（ 4.5％）

術前の Fisher 分類

Group 1
Group 2
Group 3
Group 4
未評価
不明

44
208
1,257
201
31
7

（ 2.6％）（12.2％）（73.5％）（11.8％）

術前の WFNS 分類

Grade Ⅰ
Grade Ⅱ
Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
Grade Ⅴ
未評価
不明

567
500
128
307
231
12
3

（32.7％）（28.9％）（ 7.4％）（17.7％）（13.3％）

合併症

なし
あり
肝機能障害
腎機能障害
不明

973
762
29
28
13

（56.1％）（43.9％）（ 1.7％）（ 1.6％）

併用薬

なし
あり
不明

470
1,278
0

（26.9％）（73.1％）

1,132
331
145
140

（64.8％）（18.9％）（ 8.3％）（ 8.0％）

併用なし
ファスジル塩酸塩（静注）※ 2・ファスジル塩酸塩（静注）併用あり
オザグレルナトリウムオザグレルナトリウム併用あり
併用状況
ファスジル塩酸塩（静注）・オザグレルナトリウム併用あり
ニカルジピン塩酸塩併用

併用なし
併用あり

1,639
109

（93.8％）（ 6.2％）

シロスタゾール併用

併用なし
併用あり

1,194
554

（68.3％）（31.7％）※150 例の年齢が不明であったため，それらを除外して集計した。

※2

ファスジル塩酸塩の動注を除外して集計した。

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

27 （363）

表 2 クラゾセンタン投与状況
安全性解析対象（N ＝ 1,748）

項目
aSAH 発症からクラゾセンタン投与開始までの時間，hr

平均値（標準偏差）
中央値

51.79（40.15）
42.00

手術終了から
本剤投与開始までの時間，hr

平均値（標準偏差）
中央値

25.84（24.31）
19.00

1 日投与量，mg

平均値（標準偏差）
中央値

239.14（10.57）
240.00投与期間，日平均値（標準偏差）
中央値

12.2（2.9）
13.0

表 3 クラゾセンタン投与中止状況（静注）併用 18.9％（331/1,748 例），オザグレルナ投与状況

トリウム併用 8.3％（145/1,748 例），ファスジル塩
酸 塩（ 静 注 ）・ オ ザ グ レ ル ナ ト リ ウ ム 併 用 8.0 ％

投与完了※ 1（140/1,748 例），およびニカルジピン塩酸塩併用 6.2

投与中止
有害事象
効果不十分
その他（患者都合等）％（109/1,748 例 ）， シ ロ ス タ ゾ ー ル 併 用 31.7 ％（554/1,748 例）であった。
aSAH 発症からクラゾセンタン投与開始までの時
間（平均値±標準偏差）は 51.79 ± 40.15 時間，手※1

安全性解析対象（構成割合）（N ＝ 1,748）
1,527
221

（87.4％）（12.6％）

2121
8（95.9％）（ 0.5％）（ 3.6％）

中断例を含む

術終了からクラゾセンタン投与開始までの時間（平均値±標準偏差）は 25.84 ± 24.31 時間であった。
また，クラゾセンタン 1 日投与量（平均値±標準偏

RMP の各リスクに基づいた重点調査項目における集計結果は表 6 に示すとおりであった。

差）は 239.14 ± 10.57mg であった（表 2）。添付文

重要な特定されたリスクである体液貯留（胸水，

書どおりの 1 日投与量が投与された患者は 98.9％

肺水腫，脳浮腫）に該当する体液貯留関連の副作用（1,728/1,748 例）であった。クラゾセンタンの投与は，20.25％（354/1,748 例）に認められた。うち重を 完 了 し た 患 者 は 87.4 ％（1,527/1,748 例 ） で あ

篤な副作用は 4.23％（74/1,748 例）で認められた。

り， ク ラ ゾ セ ン タ ン 投 与 を 中 止 し た 患 者 12.6 ％体液貯留関連の副作用発現までの日数（平均値±標（221/1,748 例）における中止理由は，有害事象の準偏差）はクラゾセンタン投与後 5.3 ± 3.1 日であためが 95.9％（212/221 例）であり，患者都合等のり，発現から回復または軽快するまでの日数（平均理 由 が 3.6 ％（8/221 例 ）， 効 果 不 十 分 が 0.5 ％値±標準偏差）は 16.2 ± 23.5 日であった（表 7）。

（1/221 例）であった（表 3）。

胸水および肺水腫の経時的な発現状況をみると，3

2．安 全 性日後をピークに投与初期に多く発現する傾向がみら

安全性解析対象 1,748 例に認められた副作用（10れた（図 2）。体液貯留に関連する副作用における例以上に発現が認められたもの）は表 4，重篤な副クラゾセンタン本剤の継続・中止状況と転帰状況を作用（2 例以上に発現が認められたもの）は表 5 にみると，約 95.86％（394/411 例）が回復 / 軽快し示すとおりであった。副作用が認められた患者はていた（表 8）。

34.38％（601/1,748 例）であり，5％以上に認めら75 歳以上の患者での副作用の発現割合は 46.22％

れた副作用は，胸水 10.24％（179/1,748 例）およ（202/437 例）であり，うち重篤な副作用は 13.27％

び肺水腫 7.09％（124/1,748 例）であった。重篤な（58/437 例）に認められた。75 歳未満の患者（30.45

副作用が認められた患者は 7.55％（132/1,748 例）％）と比べて高い傾向がみられたが，副作用の種類であった。投与中止に至った重篤な副作用発現割合には特段の傾向は認められなかった。75 歳以上のは，3.78％（66/1,748 例）であった。

患者で認められた副作用のうち，発現割合が高かっ28 （364）

診療と新薬・第 61 巻

表4

第 6 号（2024 年 6 月）

副作用の発現状況
全体

75 歳未満75 歳以上安全性解析対象患者数

1,748

1,261

437

副作用等の発現患者数

601

384

202

副作用等の発現割合

34.38％

30.45％

46.22％

副作用等の種類
感染症および寄生虫症

発現患者数（発現割合）
25 （ 1.43％）

14 （ 1.11％）

11 （ 2.52％）

14 （ 0.80％）

6 （ 0.48％）

8 （ 1.83％）

27 （ 1.54％）

16 （ 1.27％）

11 （ 2.52％）

貧血

24 （ 1.37％）

14 （ 1.11％）

10 （ 2.29％）

内分泌障害

1 （ 0.06％）

0

0

肺炎
血液およびリンパ系障害

代謝および栄養障害−−

104 （ 5.95％）

65 （ 5.15％）

38 （ 8.70％）

38 （ 2.17％）
47 （ 2.69％）

25 （ 1.98％）
35 （ 2.78％）

13 （ 2.97％）
12 （ 2.75％）

精神障害

1 （ 0.06％）

1 （ 0.08％）

0

神経系障害

147 （ 8.41％）

104 （ 8.25％）

41 （ 9.38％）

48 （ 2.75％）
16 （ 0.92％）
16 （ 0.92％）
86 （ 4.92％）
26 （ 1.49％）

26 （ 2.06％）
13 （ 1.03％）
15 （ 1.19％）
59 （ 4.68％）
18 （ 1.43％）

22 （ 5.03％）
3 （ 0.69％）
0 −
26 （ 5.95％）
8 （ 1.83％）

眼障害

10 （ 0.57％）

10 （ 0.79％）0

耳および迷路障害

3 （ 0.17％）

2 （ 0.16％）

1 （ 0.23％）

心臓障害

28 （ 1.60％）

12 （ 0.95％）

14 （ 3.20％）

血管障害

11 （ 0.63％）

9 （ 0.71％）

2 （ 0.46％）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

317 （18.14％）

173 （13.72％）

137 （31.35％）

21 （ 1.20％）
179 （10.24％）
13 （ 0.74％）
124 （ 7.09％）

14 （ 1.11％）
96 （ 7.61％）
7 （ 0.56％）
62 （ 4.92％）

6 （ 1.37％）
80 （18.31％）
6 （ 1.37％）
59 （13.50％）

胃腸障害

21 （ 1.20％）

13 （ 1.03％）

7 （ 1.60％）

肝胆道系障害55 （ 3.15％）

42 （ 3.33％）

12 （ 2.75％）

52 （ 2.97％）

40 （ 3.17％）

11 （ 2.52％）

皮膚および皮下組織障害

16 （ 0.92％）

11 （ 0.87％）

4 （ 0.92％）

腎および尿路障害

4 （ 0.23％）

1 （ 0.08％）

3 （ 0.69％）

一般・全身障害および投与部位の状態

41 （ 2.35％）

31 （ 2.46％）

9 （ 2.06％）

18 （ 1.03％）
10 （ 0.57％）

16 （ 1.27％）
5 （ 0.40％）

2 （ 0.46％）
4 （ 0.92％）

39 （ 2.23％）

26 （ 2.06％）

13 （ 2.97％）

14 （ 0.80％）

9 （ 0.71％）

5 （ 1.14％）

2 （ 0.11％）

2 （ 0.16％）0

体液貯留
低ナトリウム血症

脳梗塞
頭痛
脳浮腫
脳血管収縮
遅発性虚血性神経脱落症状

鼻閉
胸水
肺うっ血
肺水腫

肝機能異常

顔面浮腫
全身性浮腫
臨床検査
血圧低下
傷害，中毒および処置合併症

−

−

−

MedDRA/J version 26.1
基本語（PT）別の副作用として 10 例以上に認められたもののみを示したが，器官別大分類（SOC）の集計には 1 例にのみ発現した副作用も含めた数値を示した。そのため，PT 別の発現者数の合計は該当する SOC の発現患者数と一致しないものがある。

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

29 （365）

表 5 重篤な副作用の発現状況
安全性解析対象患者数

1,748

重篤な副作用等の発現患者数132

重篤な副作用等の発現割合7.55％

重篤な副作用等の種類

重篤な副作用等の種類別発現患者数（発現割合）

感染症および寄生虫症

6 （0.34％）

肺炎
誤嚥性肺炎

2 （0.11％）2 （0.11％）

血液およびリンパ系障害

2 （0.11％）

代謝および栄養障害

6 （0.34％）

脱水
体液貯留
低ナトリウム血症

2 （0.11％）2 （0.11％）2 （0.11％）

神経系障害

55 （3.15％）
4 （0.23％）30 （1.72％）
10 （0.57％）
30 （1.72％）
23 （1.32％）

脳出血
脳梗塞
脳浮腫
脳血管収縮
遅発性虚血性神経脱落症状
眼障害

2 （0.11％）心臓障害

10 （0.57％）

心房細動
心不全

2 （0.11％）6 （0.34％）

血管障害

3 （0.17％）低血圧

2 （0.11％）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

73 （4.18％）

急性呼吸窮迫症候群
喉頭浮腫
胸水
肺水腫

3 （0.17％）5 （0.29％）39 （2.23％）
34 （1.95％）

胃腸障害

5 （0.29％）

腎および尿路障害

2 （0.11％）

一般・全身障害および投与部位の状態

3 （0.17％）

臨床検査

5 （0.29％）

血圧低下

5 （0.29％）

MedDRA/J version 26.1
PT または SOC の副作用として 2 例以上に認められたもののみを示した。

たものは胸水 18.31％（80/437 例），肺水腫 13.50

重篤な副作用は 10.34％（3/29 例）に認められた％（59/437 例）であった（表 4）。

（表 6）。

肝機能異常は，4.52％（79/1,748 例）に認めら

患者背景別にみた副作用の発現状況について解析

れ， う ち 重 篤 な 副 作 用 は 0.06 ％（1/1,748 例 ） でし た 結 果， 年 齢， 術 前 の Fisher 分 類， 術 前 のあった。また，肝機能障害を有する患者 29 例で

WFNS 分類，合併症の有無，肝機能障害の有無，

は，62.07％（18/29 例）に副作用が発現し，うち併用薬の有無，ファスジル塩酸塩（静注）・オザグ

30 （366）

診療と新薬・第 61 巻

表6

第 6 号（2024 年 6 月）

重点調査項目安全性解析対象患者数

1,748

重篤
安全性検討事項発現患者数※1

体液貯留（胸水，肺水腫，脳浮腫）
※2

発現
件数

（発現割合）

発現件数（発現割合）

発現
件数

−

−

−

−

−

−

74（ 4.23％）
7（ 0.40％）887287（16.42％）7（ 0.40％）323
7354（20.25％）
14（ 0.80％）

411
14

−

−

−

−

−

−

8
2
1
4
0

12（ 0.69％）
25（ 1.43％）
78（ 4.46％）8（ 0.46％）
0
−

12
25
79
9
0

19（ 1.09％）
27（ 1.54％）
79（ 4.52％）
11（ 0.63％）
0
−

20
27
80
13
0

−

−

−

−

−

−

58（13.27％）
3（10.34％）115
5164（37.53％）
18（62.07％）248
24202（46.22％）
18（62.07％）363
29

重要な潜在的リスク
低血圧／血圧低下※3

貧血／ヘモグロビン減少※ 4
肝機能異常※ 5
頻脈性不整脈（QT 延長を含む上室性及び心室性不整脈）※ 6
OATP1B1/1B3 を阻害する薬剤との併用※ 7

7（ 0.40％）2（ 0.11％）1（ 0.06％）3（ 0.17％）0−

重要な不足情報75 歳以上の高齢者における安全性
肝機能障害患者における安全性

※8

※9

発現患者数

合計

（発現割合）
重要な特定されたリスク
頭蓋内出血

非重篤

発現患者数

MedDRA/J version 26.1
OATP1B1/1B3 を阻害する薬剤との併用の発現割合の分母は，OATP1B1/1B3 を阻害する薬剤を併用した患者 0 例とした。
75 歳以上の高齢者における安全性の発現割合の分母は，年齢が 75 歳以上の患者 437 例とした。
肝機能障害患者における安全性の発現割合の分母は，肝機能障害患者に該当する患者 29 例とした。
※1

MedDRA 標準検索式（SMQ）「血行動態的浮腫，蓄水および体液過負荷」に包含される PT および PT：眼瞼腫脹，顔面腫
脹，眼瞼浮腫，顔面浮腫を集計したものである。
※2

SMQ「出血性中枢神経系血管障害」に包含される PT を集計したものである。

※3

PT に血圧低下を含むもの，PT に低血圧を含むもの（ただし脳圧低下と新生児低血圧を除く），PT：血圧測定不能，平均動脈
圧低下，循環虚脱，心原性ショック，血液分布異常性ショック，血液量減少性ショック，処置によるショック，ショック，出血性ショック，ショック症状を集計したものである。

※4

SMQ「造血障害による赤血球減少症」，SMQ「造血障害による 2 種以上の血球減少症」に包含される PT ，PT に貧血を含むものおよび PT 血液希釈を集計したものである。
※5

SMQ「肝障害」に包含される PT を用いて集計したものである。
SMQ「頻脈性不整脈（上室性および心室性頻脈性不整脈を含む）」，SMQ「トルサード ド ポアント／ QT 延長（広域）」に包含される PT を用いて集計したものである。

※6※7

OATP1B1/1B3 を阻害する薬剤を併用した患者に発現した事象を用いて集計したものである。

※8

年齢が 75 歳以上の患者 437 例に発現した事象を用いて集計したものである。

※9

合併症に肝機能障害を有する患者 29 例を母数として集計したものである。

レルナトリウム併用状況，ニカルジピン塩酸塩の併例）であった（表 10，図 3）。

用，およびシロスタゾールの併用が，安全性に影響

3．有 効 性を及ぼす要因として挙げられた（表 9）。

有効性解析対象症例 1,748 例のうち，評価不能症

クラゾセンタン投与開始時期別にみた副作用発現例（morbidity/mortality イベント発現不明）20 例

状況について，発売から 2023 年 3 月以前と 2023

を除いた 1,728 例において，脳血管攣縮に関連した

年 4 月以降とで比較検討した結果，副作用の発現がmorbidity/mortality イベントは，9.90％（171/1,728

認 め ら れ た 患 者 の 割 合 は そ れ ぞ れ 38.26 ％例）で認められた。患者背景別の脳血管攣縮に関連（471/1,231 例）と 25.15％（130/517 例），体液貯留

した morbidity/mortality イベント発現状況につい関連の副作用の発現が認められた患者の割合はそれて 解 析 し た 結 果， 性 別， 年 齢， 術 前 の WFNS 分

ぞ れ 22.01 ％（271/1,231 例 ） と 16.05 ％（83/517

類，合併症の有無，併用薬の有無，ファスジル塩酸

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

31 （367）

表 7 体液貯留に関連する副作用の要約統計量
本剤投与開始から発現から回復 / 軽快までの発現までの日数（411 件）

日数（394 件）

5.3（3.1）

16.2（23.5）411

平均値（標準偏差）
中央値

60
胸水

発現件数，n

50

肺水腫

40
30
20
10
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16 以降

クラゾセンタン投与後の日数
胸水の発現時期，日

肺水腫の発現時期，日n

平均値（標準偏差）

中央値（範囲）n

平均値（標準偏差）

中央値（範囲）180

5.9（3.1）

5.0（1-16）

124

5.3（3.1）

4.5（1-17）

図2

表8

胸水および肺水腫の発現状況

体液貯留に関連する副作用におけるクラゾセンタンの継続・中止状況と転帰状況（件数）

重篤度

投与継続・
中止状況

転帰
回復 /
軽快

未回復

回復したが
後遺症あり

死亡

不明

計

重篤

継続
減量
中止
休薬

25
0
45
4

3
0
3
0

0
0
3
0

1
0
3
0

0
0
1
0

29
0
55
4

非重篤

継続
減量
中止
休薬

226
5
87
2

2
0
0
0

0
0
0
0

0
0
0
0

1
0
0
0

229
5
87
2

394

8

3

4

2

411

計

塩（静注）
・オザグレルナトリウム併用が，脳血管攣縮に関連した morbidity/mortality イベント発現に影響を及ぼす要因として挙げられた（表 11）。

考察

日本脳卒中データバンクを用いた多施設前向き登

mRS スコア（平均値±標準偏差）は，aSAH 発

録コホート研究では，2000 年 1 月から 2019 年 12症後 6 週より前の退院時で 1.2 ± 1.7，6 週時で 2.9

月までに急性期脳卒中を発症した患者の転帰につい± 1.8，12 週時で 2.1 ± 2.2，6 カ月時で 1.4 ± 2.0て調査した結果，くも膜下出血患者の転帰良好の割であった。術前の WFNS 分類別にみた mRS スコ

合 は 20 年 間 で 変 化 し て い な い と 報 告 さ れ て い

アの状況は表 12 に示すとおりであった。

る 13）。新たな治療法が望まれる中，『脳卒中治療ガ

32 （368）

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

表 9 患者背景因子別にみた副作用の発現状況
因子

カテゴリー

総患者数

性別

1,748

実施した手術の種類（重複あり）

術前の Fisher 分類

術前の WFNS 分類

合併症

肝機能障害合併 ※ 1

腎機能障害合併

併用薬

ファスジル塩酸塩（静注）・
オザグレルナトリウム
併用状況

601

（34.38％）

カテゴリー間の検定※ 232.15 - 36.66

523

176

（33.65％）29.61 - 37.88

Fisher 検定

女
不明

1,225
0

425
0

（34.69％）32.03 - 37.43

p ＝ 0.700

1
3

0
1

−
（33.33％）0.00 - 97.50
0.84 - 90.57

χ2 検定＜ 0.001 ＊＊＊25 - 35 歳未満

28

7（25.00％）10.69 - 44.87

35 - 45 歳未満
45 - 55 歳未満
55 - 65 歳未満

147
371
319

37
100
99

（25.17％）（26.95％）（31.03％）18.38 - 32.99
22.50 - 31.78
26.00 - 36.43

65 - 75 歳未満

392

140

（35.71％）30.97 - 40.68

75 歳以上437

202（46.22％）41.47 - 51.03（30.45％）（46.22％）27.92 - 33.08
41.47 - 51.03

提供不可・不明

年齢層 2

発現患者数 （発現割合） 95％信頼区間

男

15 歳未満15 - 25 歳未満

年齢層 1

患者数

75 歳未満75 歳以上

50

15

1,261
437

384
202

Fisher 検定＜ 0.001 ＊＊＊

不明

50

15

クリッピング
コイリング
その他

747
980
79

265
327
34

（35.48％）（33.37％）（43.04％）32.04 - 39.03
30.42 - 36.42
31.94 - 54.67

Group 144

9（20.45％）9.80 - 35.30

χ2 検定Group 2
Group 3
Group 4
未評価
不明

208
1,257
201
31
7

54
446
81
8
3

（25.96％）（35.48％）（40.30％）20.14 - 32.48
32.83 - 38.20
33.46 - 47.43

p ＝ 0.003 ＊＊Grade Ⅰ

567

167

（29.45％）25.73 - 33.39

χ2 検定
p ＝ 0.016 ＊Grade Ⅱ

500

173

（34.60％）30.43 - 38.95

Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
Grade Ⅴ
未評価
不明

128
307
231
12
3

43
120
92
4
2

（33.59％）（39.09％）（39.83％）25.49 - 42.48
33.60 - 44.79
33.46 - 46.45

なし
あり

973
762

274
323

（28.16％）（42.39％）25.35 - 31.10
38.85 - 45.99

Fisher 検定＜ 0.001 ＊＊＊（33.86％）（62.07％）31.62 - 36.16
42.26 - 79.31

Fisher 検定
p ＝ 0.003 ＊＊

不明

13

4

なし
あり

1,710
29

579
18

不明

9

4

なし
あり
不明

1,715
28
5

588
10
3

（34.29％）（35.71％）32.04 - 36.59
18.64 - 55.93

Fisher 検定
p ＝ 0.844

なし
あり

470
1,278

87
514

（18.51％）（40.22％）15.10 - 22.32
37.52 - 42.97

Fisher 検定＜ 0.001 ＊＊＊

不明

0

0

FAS 併用なし・OZA 併用なし

1,132

355

（31.36％）28.66 - 34.15

FAS 併用あり・OZA 併用なし

331

119

（35.95％）30.78 - 41.38

χ2 検定＜ 0.001 ＊＊＊FAS 併用なし・OZA 併用あり
FAS 併用あり・OZA 併用あり

145
140

56
71

（38.62％）（50.71％）30.66 - 47.06
42.14 - 59.26

ニカルジピン塩酸塩併用

なし
あり

1,639
109

551
50

（33.62％）（45.87％）31.33 - 35.96
36.29 - 55.68

Fisher 検定
p ＝ 0.012 ＊シロスタゾール併用

なし
あり

1,194
554

362
239

（30.32％）（43.14％）27.72 - 33.01
38.97 - 47.38

Fisher 検定＜ 0.001 ＊＊＊＊p ＜ 0.05 ＊＊ p ＜ 0.01 ＊＊＊ p ＜ 0.001
FAS：ファスジル塩酸塩，OZA：オザグレルナトリウム※1

肝障害の重症度はすべての患者が Child-Pugh A であった。

※2

2 カテゴリーの場合は Fisher の正確確率検定，3 カテゴリー以上の場合はχ2 検定を行って解析した。

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

33 （369）

表 10 投与時期別にみた副作用
発売〜 2023 年 3 月

2023 年 4 月以降

合計（n ＝ 1,231）（n ＝ 517）（N ＝ 1,748）

発現患者数（発現割合）

発現患者数（発現割合）

発現患者数（発現割合）

471（38.26％）
271（22.01％）

130（25.15％）
83（16.05％）

601（34.38％）
354（20.25％）

副作用
体液貯留関連の副作用

4038.26％
発売〜 2023 年 3 月（n = 1,231）

352023 年 4 月以降（n = 517）

発現割合（％）

30
25.15％
25

22.01％

20

16.05％

15
10
5
0
副作用

体液貯留関連の副作用

図 3 投与時期別にみた副作用の発現割合

イドライン 2021〔改訂 2023〕』において，2022 年

センタンの投与開始 4 時間前から治験薬投与終了まに上市されたクラゾセンタンは，くも膜下出血の遅での期間において，ファスジル塩酸塩，オザグレル

発性脳血管攣縮に対する治療に，推奨度 B，エビデナトリウム，およびニカルジピン塩酸塩の併用は禁

1）

ンスレベル中として掲載された 。しかしながら，止としており，これらの薬剤が併用された患者のいまだ日本人患者におけるクラゾセンタンのエビデ

データは収集できなかった。本調査には，ファスジ

ンスは十分に集積されているとは言い難い。現在ク

ル塩酸塩（静注）併用 331 例，オザグレルナトリ

ラゾセンタンの実臨床下における本調査を実施してウム併用 145 例，ファスジル塩酸塩（静注）・オザ

おり，中間解析の結果として報告するものである。

グレルナトリウム併用 140 例，ニカルジピン塩酸

安全性解析対象 1,748 例において，副作用が認めら

塩併用 109 例，およびシロスタゾール併用 554 例

11）でが含まれており，これらの患者を含めたデータが得の 35.3％と同程度であり，また重篤な副作用が認られたことに意義があると考えられた。本調査におめられた患者の割合は 7.55％で国内第Ⅲ相試験のいてファスジル塩酸塩等の併用が安全性に影響を及1.8％よりやや多く認められた。これは，本調査でぼす要因として挙げられており，Muraoka らが実

は 75 歳以上の患者，WFNS 分類 Grade V の患者，

施したコホート研究でも同様にクラゾセンタンにそして併用薬ありの患者が含まれていたことが一因

ファスジル塩酸塩を併用すると肺水腫の発現リスクとなっている可能性がある。主な副作用として認めが上昇するなど好ましくない転帰に関連する可能性られた胸水（10.24％）および肺水腫（7.09％）は，があると報告されている 14）。したがって，クラゾセ

国内第Ⅲ相試験でも同様に発現割合が高い副作用でンタン投与時のファスジル塩酸塩の併用についてはあった。本調査で認められた副作用は既知のもので注意が必要であると考えられた。

れた患者の割合は 34.38％で，国内第Ⅲ相試験あり，新たな安全性の懸念は認められなかった。
患者背景をみると，国内第Ⅲ相試験では，クラゾ

国内第Ⅲ相試験 11） におけるクラゾセンタン群の平均年齢は 57.0 歳であったのに対し，本調査の対34 （370）

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

表 11 患者背景因子別にみた脳血管攣縮に関連した morbidity/mortality イベントの発現状況
因子

カテゴリー

総数

患者数
1,728

性別

年齢層 1

術前の Fisher 分類

術前の WFNS 分類

合併症（ 9.90％）8.53 - 11.40

515

36

（ 6.99％）4.94 - 9.55

Fisher 検定

女

1,213

135

（11.13％）9.41 - 13.04

p ＝ 0.008 ＊＊

不明

0

0

15 歳未満1

0−

0.00 - 97.50

χ2 検定

15 - 25 歳未満

3

0

−

0.00 - 70.76＜ 0.001 ＊＊＊25 - 35 歳未満

28

1（ 3.57％）0.09 - 18.35

35 - 45 歳未満
45 - 55 歳未満
55 - 65 歳未満

146
368
317

7
24
31

（ 4.79％）（ 6.52％）（ 9.78％）1.95 - 9.63
4.22 - 9.55
6.74 - 13.59

65 - 75 歳未満

385

32

（ 8.31％）5.75 - 11.53

75 歳以上433

74（17.09％）13.66 - 20.97（ 7.61％）（17.09％）6.20 - 9.23
13.66 - 20.97

75 歳未満75 歳以上

実施した手術の種類（重複あり）

171

カテゴリー間の検定※ 2男

提供不可・不明

年齢層 2

発現患者数 （発現割合） 95％信頼区間

47

2

1,248
433

95
74

Fisher 検定＜ 0.001 ＊＊＊

不明

47

2

クリッピング
コイリング
その他

739
968
77

86
85
6

（11.64％）（ 8.78％）（ 7.79％）9.41 - 14.17
7.07 - 10.74
2.91 - 16.19

Group 144

0−0.00 - 8.04

χ2 検定Group 2
Group 3
Group 4
未評価
不明

208
1,242
199
30
5

17
127
25
1
1

（ 8.17％）（10.23％）（12.56％）

4.83 - 12.76
8.60 - 12.05
8.30 - 17.98

p ＝ 0.066

Grade Ⅰ

563

33

（ 5.86％）4.07 - 8.13

χ2 検定
＜ 0.001 ＊＊＊Grade Ⅱ

497

43

（ 8.65％）

6.33 - 11.48

Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
Grade Ⅴ
未評価
不明

127
304
223
11
3

11
47
37
0
0

（ 8.66％）（15.46％）（16.59％）4.40 - 14.97
11.59 - 20.02
11.96 - 22.14

なし
あり

964
752

66
104

（ 6.85％）（13.83％）5.33 - 8.63
11.44 - 16.51

Fisher 検定＜ 0.001 ＊＊＊

不明

12

1

肝機能障害合併 ※ 1

なし
あり
不明

1,691
29
8

163
5
3

（ 9.64％）（17.24％）8.27 - 11.15
5.85 - 35.77

Fisher 検定
p ＝ 0.195

腎機能障害合併

なし
あり
不明

1,696
28
4

164
6
1

（ 9.67％）（21.43％）8.30 - 11.18
8.30 - 40.95

Fisher 検定
p ＝ 0.050

なし
あり

468
1,260

21
150

（ 4.49％）（11.90％）2.80 - 6.78
10.17 - 13.82

Fisher 検定＜ 0.001 ＊＊＊

不明

0

0

FAS 併用なし・OZA 併用なし

1,120

62

（ 5.54％）4.27 - 7.04

FAS 併用あり・OZA 併用なし

326

51

（15.64％）

11.88 - 20.05

χ2 検定＜ 0.001 ＊＊＊FAS 併用なし・OZA 併用あり
FAS 併用あり・OZA 併用あり

145
137

14
44

（ 9.66％）（32.12％）5.38 - 15.67
24.40 - 40.63

なし
あり

1,621
107

156
15

（ 9.62％）（14.02％）

8.23 - 11.16
8.06 - 22.07

Fisher 検定
p ＝ 0.135

なし

1,184

119

（10.05％）8.40 - 11.91

Fisher 検定

あり

544

52

（ 9.56％）

7.22 - 12.35＜ 0.795

併用薬

ファスジル塩酸塩（静注）・
オザグレルナトリウム併用状況
ニカルジピン塩酸塩併用
シロスタゾール併用
＊

＊＊

＊＊＊

p ＜ 0.05
p ＜ 0.01
p ＜ 0.001
FAS：ファスジル塩酸塩，OZA：オザグレルナトリウム※1

肝障害の重症度はすべての患者が Child-Pugh A であった。

※2

2 カテゴリーの場合は Fisher の正確確率検定，3 カテゴリー以上の場合はχ2 検定を行って解析した。

診療と新薬・第 61 巻

表 12

35 （371）

第 6 号（2024 年 6 月）

各 mRS スコアの割合および術前の WFNS 分類別にみた各 mRS スコアの割合
発症から 6 週後

統計量

術前のWFNS 分類

12 週後
6 カ月後
6 週より前の（構成割合）（構成割合）
6 週後※ 1
（N ＝ 577）
退院時※ 1 （構成割合）（構成割合） （N ＝ 408）
（N ＝ 792）（N＝726）
362
188
59
29
34
17
37

（49.9％）（25.9％）（ 8.1％）（ 4.0％）（ 4.7％）（ 2.3％）（ 5.1％）

107
128
110
111
145
149
42

（13.5％）（16.2％）（13.9％）（14.0％）（18.3％）（18.8％）（ 5.3％）

154
57
47
25
41
39
45

（37.7％）（14.0％）（11.5％）（ 6.1％）（10.0％）（ 9.6％）（11.0％）

285
113
44
32
32
24
47

（49.4％）（19.6％）（ 7.6％）（ 5.5％）（ 5.5％）（ 4.2％）（ 8.1％）

mRS 0-2

Grade Ⅰ
Grade Ⅱ
Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
Grade Ⅴ
未評価
不明

307
196
40
47
18
0
1

（42.3％）（27.0％）（ 5.5％）（ 6.5％）（ 2.5％）−（ 0.1％）

128
120
25
49
22
1
0

（16.2％）（15.2％）（ 3.2％）（ 6.2％）（ 2.8％）（ 0.1％）
−

85
107
20
34
11
1
0

（20.8％）（26.2％）（ 4.9％）（ 8.3％）（ 2.7％）（ 0.2％）
−

158
163
37
59
24
1
0

（27.4％）（28.2％）（ 6.4％）（10.2％）（ 4.2％）（ 0.2％）−mRS 3 以上

Grade Ⅰ
Grade Ⅱ
Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
Grade Ⅴ
未評価
不明

19
20
10
37
31
0
0

（ 2.6％）（ 2.8％）（ 1.4％）（ 5.1％）（ 4.3％）
−
−

65
100
29
129
124
0
0

（ 8.2％）（12.6％）（ 3.7％）（16.3％）（15.7％）
−
−

17
27
10
43
53
0
0

（ 4.2％）（ 6.6％）（ 2.5％）（10.5％）（13.0％）
−
−

14
31
8
36
46
0
0

（ 2.4％）（ 5.4％）（ 1.4％）（ 6.2％）（ 8.0％）−−

mRS 0（症状なし）
mRS 1
mRS 2
mRS 3
mRS 4
mRS 5
mRS 6（死亡）※1

6 週より前の退院時，6 週後の mRS の評価は，それぞれいずれかの時点で評価した。12 週後と 6 カ月後の mRS の評価は，いずれの時点においても評価可能とした。なお，カットオフまでに aSAH 発症後 6 週［または退院時］から 6 カ月までの追跡結果が報告された患者は971 例であった。

象患者における平均年齢は 63.0 歳であり，本調査

ンタンを投与する必要があると考えられた。なお，の対象患者の平均年齢が高かった。国内第Ⅲ相試験

クラゾセンタンの添付文書には，特定の背景を有すでは 76 歳以上の患者および WFNS 分類 Grade Vる患者に関する注意として肺水腫または胸水のあるの患者は組み入れられていなかったが，本調査には患者での肺水腫または胸水悪化の可能性，また高齢

75 歳 以 上 の 患 者（437 例 ） お よ び WFNS 分 類

患者では肺水腫の発現について注意喚起がされていGrade V の患者（231 例）が含まれていた。75 歳以る 18）。

上の患者では 75 歳未満の患者よりも副作用の発現

クラゾセンタンが発売されて間もない頃は，くも割合が高い傾向がみられ，最も発現割合が高かった

膜下出血の従来の術後管理を行う医療機関が多く水のは体液貯留に関連した副作用であった。75 歳以

分過負荷傾向であったため，体液バランスの管理に上の患者に副作用が多いのは，高齢の患者は加齢について医療機関への注意喚起を実施してきたという関連した併存疾患や全身合併症のリスクが高いこ

背景がある。そのため，クラゾセンタン投与開始日

15）が要因と考えられる。国内で実施されたケーが発売から 2023 年 3 月以前と 2023 年 4 月以降のスコントロール研究では 75 歳以上の患者がクラゾ症例で比較検討を行った結果，本調査における体液

センタン投与中止の要因になり得ることが報告され

貯 留 に 関 連 す る 副 作 用 の 発 現 割 合 は， 前 者 で はと16）ている 。一方で，75 歳以上の患者においてクラ22.01％，後者では 16.05％と，低下する傾向がみ

ゾセンタンは従来の治療法と同様の安全性で使用可られた。これは，より厳格な体液管理が実施される17）能であったとの報告もあり ，議論の余地がある。

ようになったことが一因として考えられた。輸液管以上のことから，75 歳以上の患者においては特に理プロトコールを変更し，0-500mL/ 日の体液バラ

体液貯留に関連する副作用に注意しながらクラゾセ

ンス達成を試みたことによって肺水腫の発現リスク

36 （372）

診療と新薬・第 61 巻やクラゾセンタンの中止リスクが低下したと報告さ
19）

第 6 号（2024 年 6 月）

好で退院した mRS スコア 0-2 の患者において，術れている 。さらに，利尿薬を用いた体液管理を行

前の WFNS 分類 Grade IV および V の患者の割合

うことで無症候性の脳血管攣縮リスクが低下するとが 9 ％ で あ り， 術 前 の 重 症 度 が 重 症 な 患 者 で も20）いう報告もある 。本調査における体液貯留関連の

mRS を改善することで，より早期の段階で退院で副作用の発現までの日数（平均値±標準偏差）はク

きる可能性が示唆された。加えて，既報の過去 20

ラゾセンタン投与後 5.3 ± 3.1 日であった。既報で年間のくも膜下出血の治療について検討した研究か

は体液貯留の大部分が 6 日以内に発現していること

らはクラゾセンタン上市後に遅発性虚血性神経脱落

21）が示されており ，本報告は既報と矛盾しないもの

症状の発現頻度が低下し，複数の要因が影響していであると考えられた。体液貯留は比較的早期に発現ることが示され 23），観察コホート研究では退院時のすること，利尿薬を用いるなどの厳格な体液管理が良好な転帰が確認されたこと 24） からも，クラゾセ

体液貯留のリスクや脳血管攣縮発現リスクを低下さ

ンタンはくも膜下出血患者の予後改善が期待できる

せ得ることを踏まえ，クラゾセンタン投与開始後早治療薬であると考えられた。

期の段階で体液管理を行うことが望ましいと考えら

本調査は，比較対照群を設けない観察研究という特性から，安全性および有効性を対照群と比較するれた。
本 調 査 に お い て， 脳 血 管 攣 縮 に 関 連 し た

ことはできない。そのため，本調査の結果の解釈に

morbidity/mortality イベントが認められた患者の割あたっては十分な注意が必要である。また，本報告

11）

において

は中間報告であり，今後も継続して調査を実施し，はクラゾセンタン投与後の脳血管攣縮に関連した適正使用を推進していくことが重要と考えられる。

morbidity/mortality イベントの発現割合は 14.9％

このように，本報告には一定の限界があるものの，であったと報告されており，本調査における脳血管

実臨床下におけるクラゾセンタンの安全性と有効性

攣縮に関連した morbidity/mortality イベントの発を評価する上で意義があるものと考える。

合は 9.90％であった。国内第Ⅲ相試験

現割合に大きな差異はないと考えられた。さらに，

結患 者 背 景 に お い て，75 歳 以 上 の 患 者， 術 前 の語

WFNS 分類 Grade Ⅳあるいは V の患者，合併症の本調査において確認されたクラゾセンタンの安全ある患者，併用薬の有無，各併用薬剤の有無でも脳性プロファイルは承認時までの臨床試験成績と同様

血管攣縮に関連した morbidity/mortality イベント

であり，また新たな安全性の懸念は認められなかっの発現割合は国内第Ⅲ相試験と矛盾しない結果が認た。本報告は，現在実施されている国内特定使用成め ら れ た。 特 に 併 用 よ り も 単 剤 で 使 用 し た 方 が績調査の中間報告である。クラゾセンタンの安全性

morbidity/mortality イベントの発現割合が低い 1 つ

および有効性については，さらに調査を継続していの要因としては，併用すると体液貯留などの副作用

く予定である。

が増加するため，前述のようにクラゾセンタン投与謝辞中止する患者が多くなる可能性が考えられる。また，他の薬剤を併用すると水分負荷が増し，クラゾ

本調査にご協力いただき，安全性情報をご提供いただきました医療機関ならびに関係者の皆様に御礼申し上げます。

センタンの投与中止の要因となり，転帰に影響を及

本論文の作成にあたっては，ネクセラファーマジャパン

ぼす可能性があると報告されている 22）。したがっ株 式 会 社 か ら の 資 金 提 供 を 受 け て， 株 式 会 社 Maxwellて，高齢者，重症者，併用患者でも厳格な水分管理

International の山下弘毅氏に支援をいただいた。

を実施することで投与中止のリスクが減少し，クラゾセンタンによる有効性を発揮できる可能性がある
ことが示唆された。
クラゾセンタン投与後 6 週より前の退院時の評価
では，mRS スコア 0-2 の患者の割合は約 84％であり，投与後 6 週より前に転帰良好で退院した可能性が示唆された。さらに，投与後 6 週より前に転帰良

利

益

相

反

本調査は，ネクセラファーマジャパン株式会社からの資金提供により実施された。本論文の著者である藤本昇はネクセラファーマジャパン株式会社の業務委託社員，武山和美，合川侑里，鈴木涼子，内田博之，西本
藤後

聡，杜

明，

修，および阿部伸江はネクセラファーマジャパン株

式会社の社員である。吉村紳一は，ネクセラファーマジャ

診療と新薬・第 61 巻

パン株式会社より講演料と校閲料を受領している。

第 6 号（2024 年 6 月）

37 （373）

Togo O, Tominaga T: Eﬀects of clazosentan on cerebral
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診療と新薬・第 61 巻

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第 6 号（2024 年 6 月）

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1413632.

for the prevention of cerebral vasospasm after

診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

39 （375）

付表 副作用一覧
全副作用等
安全性解析対象患者数

1,748

発現患者数

601

発現割合
種類

34.38％
種類別発現患者数（発現割合）

種類

種類別発現患者数

25（ 1.43％）眼障害

10（ 0.57％）1
1（ 0.06％）（ 0.06％）

片側失明

1

複視

3

（ 0.17％）肺炎

14（ 0.80％）

眼部腫脹
眼瞼浮腫

1
1

（ 0.06％）（ 0.06％）

誤嚥性肺炎

4

敗血症性ショック

1
1（ 0.23％）（ 0.06％）

感染症および寄生虫症
蜂巣炎
精巣上体炎
中耳炎

創傷感染

（発現割合）（ 0.06％）2（ 0.11％）

眼瞼腫脹

1（ 0.06％）

硝子体出血

4（ 0.23％）（ 0.06％）

眼運動障害

1（ 0.06％）

血液およびリンパ系障害

27（ 1.54％）

耳および迷路障害3（ 0.17％）貧血
鉄欠乏性貧血
希釈性貧血

24
2
1

（ 1.37％）（ 0.11％）（ 0.06％）難聴
耳管機能障害耳不快感

11
2（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.11％）

1（ 0.06％）28（ 1.60％）

9
1
7
3
1
5
3
1
1

（ 0.51％）（ 0.06％）（ 0.40％）（ 0.17％）（ 0.06％）（ 0.29％）（ 0.17％）（ 0.06％）（ 0.06％）

内分泌障害
尿崩症
代謝および栄養障害
脱水
体液貯留
高カリウム血症
高ナトリウム血症
血液量増加症低アルブミン血症
低カリウム血症
低ナトリウム血症
低蛋白血症
精神障害

1

（ 0.06％）104（ 5.95％）

2
38
1
8
1
9
9
47
1

（ 0.11％）（ 2.17％）（ 0.06％）（ 0.46％）（ 0.06％）（ 0.51％）（ 0.51％）（ 2.69％）（ 0.06％）1（ 0.06％）

不眠症

1（ 0.06％）

神経系障害

147

（ 8.41％）

1
1
8
48
1
1
1
2

（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.46％）（ 2.75％）

意識変容状態
小脳出血
脳出血
脳梗塞
脳虚血
意識レベルの低下
てんかん
顔面麻痺
出血性脳梗塞頭痛
視神経炎
くも膜下出血第 6 脳神経麻痺
声帯麻痺
脳浮腫
ラクナ梗塞
脳血腫
脳血管収縮
頭蓋内血腫
部分発作
遅発性虚血性神経脱落症状
微小脳梗塞

1
16
1
1
2
1
16
1
1
86
1
1
26
1

（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.11％）（ 0.06％）（ 0.92％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.11％）（ 0.06％）（ 0.92％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 4.92％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 1.49％）（ 0.06％）

心臓障害
心房細動
心停止
心不全
うっ血性心不全
心肥大
心拡大
頻脈
心室性期外収縮ストレス心筋症
血管障害

11（ 0.63％）2
2
5
2（ 0.11％）（ 0.11％）（ 0.29％）（ 0.11％）

呼吸器，胸郭および縦隔障害

317（18.14％）急性呼吸窮迫症候群
喘息
無気肺
呼吸困難
鼻出血
間質性肺疾患

3
1
5
2
1
1
5
21
1
179

（ 0.17％）（ 0.06％）（ 0.29％）

潮紅
出血性梗塞
低血圧
深部静脈血栓症

喉頭浮腫
鼻閉
鼻閉塞
胸水
気胸
肺うっ血
肺塞栓症
肺線維症
肺水腫
呼吸不全
気管狭窄

1
13
1
1
124
2
1

（ 0.11％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.29％）（ 1.20％）（ 0.06％）（10.24％）（ 0.06％）（ 0.74％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 7.09％）（ 0.11％）（ 0.06％）

MedDRA/J version 26.1

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診療と新薬・第 61 巻

第 6 号（2024 年 6 月）

付表 副作用一覧（つづき）
種類
胃腸障害
腹部膨満
腹痛
腹水

種類別発現患者数（発現割合）

種類

21（ 1.20％）一般・全身障害および投与部位の状態

21（ 0.11％）（ 0.06％）

顔面浮腫

種類別発現患者数 （発現割合）

全身性浮腫

41

（ 2.35％）18
10（ 1.03％）（ 0.57％）

6（ 0.34％）（ 0.06％）3（ 0.17％）

倦怠感
浮腫

1

便秘

4

（ 0.23％）下痢

1（ 0.06％）末梢性浮腫

2（ 0.11％）

十二指腸炎

1（ 0.06％）発熱

1（ 0.06％）

麻痺性イレウス

2

顔面腫脹

2

悪心
出血性直腸潰瘍

11
2（ 0.11％）（ 0.06％）（ 0.06％）

口渇
限局性浮腫

1
1

（ 0.11％）（ 0.06％）（ 0.06％）

1
1

舌浮腫
消化管浮腫
肝胆道系障害（ 0.11％）

心突然死

5（ 0.29％）55（ 3.15％）全身健康状態悪化
投与部位溢出臨床検査（ 0.06％）1（ 0.06％）（ 0.06％）39（ 2.23％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.11％）（ 0.80％）（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.17％）（ 0.17％）（ 0.06％）（ 0.11％）（ 0.23％）（ 0.40％）1（ 0.06％）52
2（ 2.97％）（ 0.11％）

血中ビリルビン増加

16（ 0.92％）

水疱
皮膚炎
薬疹
湿疹
紅斑
発疹
皮膚剥脱
蕁麻疹

1
1
3
1
3
5
1
2

（ 0.06％）（ 0.06％）（ 0.17％）（ 0.06％）（ 0.17％）（ 0.29％）（ 0.06％）（ 0.11％）

血中カリウム減少
血圧低下
体温上昇
心電図 ST 部分下降
肝機能検査異常
酸素飽和度低下
視野検査異常
体重増加
尿量減少
肝酵素上昇

1
1
2
14
1
1
3
3
1
2
4
7

腎および尿路障害4（ 0.23％）

傷害，中毒および処置合併症2（ 0.11％）

乏尿
腎機能障害

2
2

（ 0.11％）（ 0.11％）

1
1（ 0.06％）（ 0.06％）

急性胆管炎
肝機能異常
肝障害
皮膚および皮下組織障害

血中クレアチンホスホキナーゼ増加

硬膜外血腫
脳過潅流症候群

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Safety and Eﬃcacy of Clazosentan Sodium（PIVLAZ Intravenous Solution 150 mg）in Postoperative Patientswith Subarachnoid Hemorrhage Due to Cerebral Aneurysm:Ⓡ

Interim Analysis of the Post-Marketing Survey in Japan
Noboru FUJIMOTO1）／ Kazumi TAKEYAMA2）／ Yuri AIKAWA2）／ Ryoko SUZUKI2）／ Hiroyuki UCHIDA2）／
Satoshi NISHIMOTO2）／ Ming DU2）／ Osamu TOGO3）／ Nobue ABE3）／ Shinichi YOSHIMURA4）
1）Medical Aﬀairs, Nxera Pharma Japan Co., Ltd.
2）Safety Management Headquarters, Nxera Pharma Japan Co., Ltd.
3）Data Management ＆ Biometry, Nxera Pharma Japan Co., Ltd.
4）Department of Neurosurgery, Hyogo Medical University

Abstract
The endothelin receptor antagonist PIVLAZ Ⓡ 150 mg (generic name: clazosentan sodium) received theworld's ﬁrst manufacturing and marketing approval in January 2022 for the indication of prevention of
cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage due to cerebral aneurysm and associatedcerebral infarction and cerebral ischemia symptoms . In this report, we present the results of aninterim analysis of the post-marketing survey conducted in Japan with a cut-oﬀ date of January 19,
2024. A total of 1,748 patients with subarachnoid hemorrhage (aSAH) due to cerebral aneurysm who
were treated with clazosentan in clinical practice, were included in the safety and eﬃcacy analyses.
Adverse reactions were reported in 601 patients (34.38%), and those reported in more than 5% of
patients were pleural effusion (179 patients; 10.24%) and pulmonary edema (124 patients; 7.09%).
Serious adverse reactions were reported in 132 patients (7.55%). Of the key surveillance items basedon the drug risk management plan (RMP), the most frequently reported adverse reaction was ﬂuid
retention, which was reported in 354 (20.25%) patients. The incidence of cerebral vasospasm-related
morbidity/mortality events（all-cause mortality, new cerebral infarction related to cerebral
vasospasm, and delayed ischemic neurological deﬁcit related to cerebral vasospasm）was 9.9% (171patients). The adverse reactions identified in this study did not provide any new safety signals or
information that would aﬀect existing signiﬁcant risks. This is an interim analysis of the ongoing postmarketing survey in Japan, and the safety and eﬃcacy of clazosentan will continue to be investigated.
Keywords: clazosentan, pivlaz, subarachnoid hemorrhage, safety, eﬃcacy, post-marketing survey