令和２年9月30日

NCGMメディア
勉強会
ご挨拶
NCGM

国立国際医療研究センター
理事長

國土典宏

検疫・クラスター
対応

政府・都への情報
提供と助言

治療法開発
新薬・回復者血漿療法（ワクチン）

診断法開発
抗体・抗原検査
重症化予測

NCGMの
Covid-19対応
総合病院機能重症・中等症患者の治療

地域医療
PCRスポット

軽症者ホテル運営

疫学
ゲノム解析

患者レジストリー
1

検疫・クラスター
対応

政府・都への情報
提供と助言

治療法開発
新薬・回復者血漿療法（ワクチン）

診断法開発
抗体・抗原検査
重症化予測

NCGMの
Covid-19対応
総合病院機能重症・中等症患者の治療

地域医療
PCRスポット

軽症者ホテル運営

疫学
ゲノム解析

患者レジストリー2

メディア勉強会

COVID-19 レジストリ研究
解析結果齋藤翔1) ,浅井雄介2),松永展明2), 早川佳代子1) 2), 大津洋3),
寺田麻里2) 3), 都築慎也2), 杉浦亙3), 大曲貴夫1) 2)

1) 国立国際医療研究センター 国際感染症センター
2) 国立国際医療研究センター AMR臨床リファレンスセンター
3) 国立国際医療研究センター 臨床研究センター

厚生労働省科学研究費「COVID-19に関するレジストリ研究」：代表者 大曲貴夫

本日の内容①レジストリ概要について②中間解析結果について

レジストリ研究の概要
目的：
COVID-19患者の臨床像及び疫学的動向を明らかにする
対象：
COVID-19と診断され、医療機関において入院管理されている症例＊
期間:
2020年１月（レジストリのオープンは3月）〜現在
解析・検討内容：
臨床像、経過、予後
重症化危険因子の探索

将来の予防法・治療法の開発などに活用可能な基礎データ

薬剤投与症例の経過と安全性＊臨床試験中の症例は終了後に登録

COVID-19 レジストリのHP
https://covid-registry.ncgm.go.jp

10,000例突破!

本研究の対象者（2020年9月28時点）
検査陽性者

81,181例（内、現在入院治療等を要する者 5,498例）
退院又は療養解除者、死亡者

75,669例
入院管理された患者（本研究の対象）

本レジストリ登録患者

10,084例
全体の12.4％

今回の研究にて情報を収集された時期
重症化因子研究（～5/31）
第１波2波研究第1波および第2波の患者さまの一部が登録されている

対象症例数

本報告の定義第１波
第２波
入院治療等を要する者の数（厚生労働省 発表資料より 引用）
https://www.mhlw.go.jp/stf/covid-19/kokunainohasseijoukyou.html

重症化因子研究2638 例

第１波2波研究6070 例本日の内容①レジストリ体制とシステム概要について②中間解析結果について

中間解析の対象データ*【登録期間】
レジストリ開設～9月4日までに登録されたデータ【対象となる患者】
入院治療を行った患者 かつ
入院時のSARS-CoV-2が陽性であった患者【対象施設数】345施設**【対象患者数】6070人***詳細解析結果は論文にて公表予定** 収集項目により、多少の変動あり

入院患者の臨床的特徴○ 協力医療機関から登録された症例は、６月６日以降に入院した症例において、６月５日までに入院した症例よりも高齢者の割合が低い。

800

６月６日以降の入院

800

700

700

600

600

500

500

400

400

300
200
100
0

６月５日以前の入院

６月６日以降の入院

300
200
100
0

1/191/262/22/92/162/233/13/83/153/223/294/54/124/194/265/35/105/175/245/316/76/146/126/287/57/127/197/268/28/98/168/23-

６月５日以前の入院

入院患者の臨床的特徴○ ６月以降に入院した症例において、６月以前に入院した症例よりも入院時重症例が少ない。

(入院時軽症/中等症）(入院時重症※１ ）※１ 入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する場合に入院時重症と分類
英文雑誌へ投稿中

発症から入院までの日数○ 発症から入院までの日数について、６月６日以降に入院した症例は６月５日以前に入院した症例よりも短い。

発症から入院までの日数
６月５日以前の入院（N=3336）

６月６日以降の入院（N=2011）

平均

7.6 日

5.1 日

中央値
(四分位数範囲)

7日(4, 10)5日(3, 7)※ レジストリに登録された症例のうち、発症日が記録されており、入院日が発症日よりも遅い症例について解析入院時重症度○ 入院時の重症度は、高齢者において重症※１である割合が高い。
○ ６月以降に入院した症例は、６月以前に入院した症例に比べ、いずれの年代においても、入院時に重症である割合が低い。

６月５日以前に入院した症例の入院時の重症度の割合（％）

0%

20%

40%

0-29歳 n=458

70歳- n=1073

80%

85.8
67.5
51.6

入院時軽症/中等症

入院時重症

20%

40%

60%

80%

100%

3.9

0-29歳 n=758

98.5

1.5

14.2

30-49歳 n=713

95.7

4.3

32.5
48.4

0%

100%

96.1

30-49歳 n=982
50-69歳 n=1263

60%

６月６日以降に入院した症例の入院時の重症度の割合（％）

50-69歳 n=513
70歳- n=292

85.6

14.4

65.4

34.6

入院時軽症/中等症

入院時重症※１ 入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する場合に入院時重症と分類※２ 退院が完了した症例からデータの登録を行うため、直近の症例の中でも入院が長期化している症例は含まれていないことに注意が必要。

入院後に死亡する割合○ 入院後に死亡する割合は、高齢者や入院時に重症※１だった症例において高い。
○ ６月以降に入院した症例は、６月以前に入院した症例と比べて、いずれの年代においても入院後に死亡する割合が低い。
入院後に死亡する割合（世代・入院時重症度別）

入院時軽症/中等症例

入院時重症例※２

６月５日以前の入院例

６月６日以降の入院例

累計

６月５日以前の入院例

６月６日以降の
入院例

累計

0-29歳

0.0%
(0/440)0.0%(0/747)0.0%(0/1187)

0-29歳

5.6%
(1/18)

0.0%(0/11)

3.4%(1/29)

30-49歳0.2%(2/842)0.0%(0/682)0.1%(2/1524)

30-49歳

2.2%(3/139)0.0%(0/31)

1.8%(3/170)50-69歳

1.1%(9/852)0.0%(0/439)0.7%(9/1291)

50-69歳

10.9%(45/411)1.4%(1/74)

9.5%(46/485)

70歳-

10.6%
(59/554)5.8%(11/191)

9.4%(70/745)

70歳-

31.2%
(162/519)

20.8%(21/101)29.5%(183/620)

計

2.6%(70/2688)

0.5%(11/2059)

1.7%(81/4747)

計

19.4%(211/1087)

10.1%(22/217)17.9%(233/1304)※１ 入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する場合に入院時重症と分類※２ 退院が完了した症例からデータの登録を行うため、直近の症例の中でも入院が長期化している症例は含まれていないことに注意が必要。

退院時の状況○ 入院時に重症※１だった症例においては退院時にセルフケア能力、歩行能力が低下する割合がそれぞれ１５％以上に及ぶ。
○ 入院時に重症※１だった症例においてはおよそ３％が長期介護施設、療養施設への入所が必要となる。
退院時の状況

入院時における重症度

×

入院時期

（５月31日以前又は以降の入院）

軽症/中等症

重症～2020/5/31（N=2563）2020/6/1～（N=1198）～2020/5/31（N=1270）

2020/6/1～（N=163）

発症前と比較した退院時のセルフケア能力の低下

123(4.9%)

14(1.2%)

238(22.8%)

23(15.3%)

発症前と比較した退院時の歩行機能の低下

110(5.4%)

17(1.4%)

234
(26%)

23
(15.3%)

長期介護施設・長期療養施設等への入所（介護や療養を要する）

39(1.5%)

6(0.5%)

34(2.7%)

5(3.1%)※１ 入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する場合に入院時重症と分類※２ 退院が完了した症例からデータの登録を行うため、直近の症例の中でも入院が長期化している症例は含まれていないことに注意が必要。
※３ 割合（％）の算出の際は欠損値を除外。

主な併存疾患
併存疾患

入院時における重症度 × 入院時期 （６月５日以前又は以降の入院）
軽症/中等症

重症～2020/6/5（N=2696）2020/6/6～（N=2069）

Total(N=4765)～2020/6/5（N=1087）2020/6/6～（N=218）

Total(N=1305)

うっ血性心不全

57（2.1％）

13（0.6％）

70（1.5％）

77（7.1％）

6（2.8％）

83（6.4％）

COPD

23(0.9%)

14(0.7%)

37(0.8%)

48(4.4%)

18(8.3%)

66(5.1%)

COPD以外の慢性肺疾患

24(0.9%)

8(0.4%)

32(0.7%)

66(6.1%)

6(2.8%)

72(5.5%)

軽度糖尿病

274(10.2%)

127(6.1%)

401(8.4%)

255(23.5%)

54(24.8%)

309(23.7%)

51(1.9%)

13(0.6%)

64(1.3%)

44(4.0%)

10(4.6%)

54(4.1%)

113(4.2%)

85(4.1%)

198(4.2%)

77(7.1%)

23(10.6%)

100(7.7%)

68(2.5%)

28(1.4%)

96(2.0%)

62(5.7%)

6(2.8%)

68(5.2%)

高血圧366(13.6%)

252(12.2%)

618(13.0%)

332(30.5%)

91(41.7%)

423(32.4%)

高脂血症

212(7.9%)

159(7.7%)

371(7.8%)

161(14.8%)

49(22.5%)

210(16.1%)

中等度～高度腎機能障害

28(1.0%)

8(0.4%)

36(0.8%)

24(2.2%)

2(0.9%)

26(2.0%)（三大合併症なし、食事療法のみは除く）

重症糖尿病（三大合併症のいずれかあり）

肥満（医師の診断に基づく）

固形癌（転移なし。診断より５年経過した者は除く。）（Cre≧3mg/dL, 透析中, 腎移植後、尿腎症）※ 入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する場合に入院時重症と分類。
７※ 割合（％）の算出の際は欠損値を除外。

投薬の状況
全症例

入院時における重症度 × 入院時期 （６月５日以前又は以降の入院）
軽症/中等症ステロイド薬（シクレソニドを除く）※入院以前からCOVID-19以外の目的で使用していた場合は除く。

抗凝固薬

重症

～2020/6/5（N=2777）

2020/6/6～（N=2119）

Total(N=4896)～2020/6/5（N=1134）

2020/6/6～（N=237）

Total(N=1371)116（4.3％）

132（6.2％）

248（5.1％）

257（23.1％）

94（39.7％）

351（26.0％）

110(4.0%)

58(2.7%)

168(3.4%)

257(22.7%)

45(19.0%)

302(22.0%)

COVID-19治療目的で薬物投与を行った症例

入院時における重症度 × 入院時期 （６月５日以前又は以降の入院）
軽症/中等症

重症～2020/6/5（N=1409）

2020/6/6～（N=646）

Total(N=2055)～2020/6/5（N=914）2020/6/6～（N=177）

Total(N=1091)

ファビピラビル848(61.4%)

332(51.5%)

1180(58.2%)

678(75.4%)

101(57.1%)

779(72.4%)

レムデシビル3(0.2%)

45(7.0%)

48(2.4%)

8(0.9%)

37(21.0%)

45(4.2%)

シクレソニド723（52.9％）

336（52.0％）

1059（52.6％）

403（44.9％）

45（25.4％）

448（41.7％）

ナファモスタット

87(7.8%)

52(8.1%)

139(7.9%)

104(13.2%)

24(13.6%)

128(13.3%)※ 入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する場合に入院時重症と分類。
７※ 割合（％）の算出の際は欠損値を除外。

入院後の重症化因子○ 併存疾患がない症例と比較し腎機能障害、肝疾患、肥満、高脂血症、高血圧、糖尿病を有する症例は入院後に重症化する割合が高い傾向にある。

※2※1※１ 入院時重症：入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する症例※２ 入院中に挿管・ECMO（体外式膜型人工肺）が必要であった症例※3

入院後の重症化因子※分類は前スライドと同様

死亡因子○ 併存疾患がない症例と比較し、心疾患、慢性肺疾患、脳血管障害、腎機能障害を有する症例は死亡する割合が高い傾向にある。
○ 重症化因子と死亡因子は異なる可能性がある。

※1※１ 入院時重症：入院時に酸素投与、人工呼吸器管理、SpO2 94%以下、呼吸数24回/分以上 のいずれかに該当する症例

死亡因子※分類は前スライドと同様

結語• 第２波の一部を含む国内のCOVID-19入院患者のレジストリデータを用いた解析を行った。
• 第１波においては重症者が多くかった。
• 第２波においては発症から入院までの期間が短縮した。
• 第２波においては全年齢層で入院時に重症者が占める割合が低下した。
• 第２波においては全年齢層において死亡率が低下した。
• 心疾患、慢性肺疾患、脳血管障害、腎機能障害を有する場合、死亡する割合が高い傾向にあった。
• 肥満や高脂血症については入院後に重症化する割合は高いが、死亡する割合は前記の疾患より低かった。

今後の展望
疫学研究としてさらなる知見の創出
 重症化・死亡関連因子のさらなる解析、薬剤の有効性、生活習慣の関与など
 様々な横断研究・縦断研究や長期的予後評価のためのレジストリへの利活用

医薬品医療機器開発への活用
 実際の症例の実態に基づく、医薬品・医療機器開発に資するデータ

検体バンクとの連携
 臨床情報と検体情報の融合によるさらなる研究発展

定期的に解析を行い、政策に寄与するメディア勉強会
2020年9月30日

COVID-19の予後予測因子の検討
杉山真也
木下典子、大曲貴夫、溝上雅史
国立国際医療研究センター
1

COVID-19海外動向

COVID-19国内動向
新規感染者数ECMO使用者数

NIHガイドライン（米国）
分類
無症候

軽症
中等症I
中等症II
重症

Stage

Characteristics

Asymptomatic orpresymptomatic  Positive test for SARS-CoV-2 but no symptoms
infection
 Varied symptoms (eg, fever, cough, sore throat, malaise,
Mild illness
headache, muscle pain) but no shortness of breath,dyspnea, abnormal imaging
Moderate illness

 SpO2 ≥ 94% and lower respiratory disease evidenced byclinical assessment or imaging

Severe illness

 SpO2 < 94%, PaO2/FiO2 < 300, respiratory rate > 30
breaths/min, or lung infiltrates > 50%

Critical illness

 Respiratory failure, septic shock, and/or multiorgan
dysfunction

COVID-19診療の手引き第3版

NIH COVID-19 Treatment Guidelines. Last updated June 11, 2020.
4www.covid19treatmentguidelines.nih.gov.

COVID-19重症化に関わる因子（英国）• Prospective observational
cohort study of hospital
admissions in England,
Wales, and Scotland
during February 6 - April
19, 2020 (N = 20,133)– Significantly increased
risk of mortality amongolder patients, men,and those with chronic
comorbidities

Multivariate Survival Analysis
Characteristic< 50 yrs
50-59 yrs
60-69 yrs
70-79 yrs
≥ 80 yrs
Female sex
Chronic cardiac disease
Chronic pulmonary disease
Chronic kidney disease
Diabetes
Obesity
Chronic neurological disorder
Dementia
Malignancy
Moderate/severe liver disease

1

2

5

HR (95% CI)

P Value

2.63 (2.06-3.35)
4.99 (3.99-6.25)
8.51 (6.85-10.57)
11.09 (8.93-13.77)
0.81 (0.75-0.86)
1.16 (1.08-1.24)
1.17 (1.09-1.27)
1.28 (1.18-1.39)
1.06 (0.99-1.14)
1.33 (1.19-1.49)
1.17 (1.06-1.29)
1.40 (1.28-1.52)
1.13 (1.02-1.24)
1.51 (1.21-1.88)< .001< .001< .001< .001< .001< .001< .001< .001.087< .001.001< .001.017< .00110
5Docherty et al. BMJ. 2020;369:m1985.

目的

COVID-19
PCR陽性
この時点で
転帰を知りたい

有症状者
約80%

無症状者
約20%

• 医療資源の有効活用• 重症患者の囲い込み

要入院・隔離一部有症状
数％

軽症・中等症I
mild/moderate
約80%

重要な
違い

中等症II・重症
Severe/critical
約20%
「問題点」
• 入院患者の増加と医療崩壊のリスク• 軽症から急激に重症化• 突然死の発生6

厚生労働省発表の発生動向より改変

目的• 血液検査で迅速、簡便な診断• 液性因子の網羅的な解析• 重症化の経時的な変化を捉える

7

検討項目一覧
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CCL1
CCL2
CCL3
CCL4
CCL5
CCL7
CCL8
CCL11
CCL13
CCL15
CCL17
CCL19
CCL20
CCL21
CCL22
CCL23
CCL24
CCL25
CCL26
CCL27

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CX3CL1
CXCL1
CXCL2
CXCL5
CXCL6
CXCL9
CXCL10CXCL11CXCL12CXCL13CXCL16•••••

IFN-α2IFN-γ
IFN-λ1IFN-λ2IFN-λ3

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IL-1α
IL-1β
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-7
IL-8
IL-9
IL-10
IL-12 (p40)IL-12 (p70)
IL-13
IL-15
IL-16
IL-17
IL-18
IL-1RaIL-2Rα

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FGF2
G-CSF
GM-CSF
HGF
LIF
M-CSF
MIF
PDGF-BBSCF
SCGF-βTNF-αTNF-βTRAIL/ TNFSF10
VEGF
β-NGF

8

スクリーニング群（NCGM：2020年1月〜3月）
患者背景（入院直後の検査値）
VariableAge (y) (IQR)
Sex M/F (n)Temperature (°C)
Pulse (bpm)Respiratory rate
(breaths/min)
SpO2 (%)
ALB (g/dL)
AST (U/L)
ALT (U/L)LDH (U/L)CRE (mg/dL)
CRP (mg/dL)
WBC (103/µL)
Neu (%)
Lym (%)
PLT (104/µL)
HIV + (%)
HBV + (%)
CKD (%)HT (%)
T2DM (%)
DL (%)
Smoker (%)
COPD (%)
CABG (%)
HA (%)
ACEi/ARB (%)βB (%)

Mild/Moderate

Severe/Critical

n=1646.5 (41.0, 55.8)
12/4
37.6±1.0
82.2±16.6

n=12
59.5 (48.0, 72.3)
9/3
37.9±0.8
83.8±9.2

17.8±2.1

20.3±5.60.11

96.0±2.1
4.2±0.329.4±16.5
32.8±29.3
194.7±97.2
0.9±0.2
1.6±2.95.1±1.964.3±15.0
26.0±12.4
20.1±4.7
12.5
6.3
0
18.8
12.5
25.0
25.0
0
0
12.5
18.8
0

95.4±1.6
3.2±0.645.8±28.2
48.2±44.5
352.8±185.6
1.2±1.4
9.1±4.3
6.0±2.679.4±8.824.0±21.3
16.8±8.9
0
8.3
16.7
58.3
25.0
25.0
25.0
16.7
8.3
8.3
8.3
8.3

0.42
<0.001
0.09
0.28
0.01
0.45
<0.001
0.37
0.016
0.77
0.21
1.0
1.0
0.48
0.03
0.39
1.0
1.0
0.48
0.24
0.72
0.44
0.24

p value
0.15
1.0
0.33
0.76

軽症
重症

Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate：酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe：酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical：人工呼吸、集中治療管理（重症）ALB:アルブミン
AST:肝機能マーカー
ALT:肝機能マーカー
LDH:炎症マーカー
CRE:腎機能マーカー
CRP:炎症マーカー
WBC:白血球数
Neu:好中球
Lym:リンパ球数
PLT:血小板CKD:慢性腎不全
HT:高血圧T2DM:2型糖尿病
DL:脂質異常症
COPD:慢性閉塞性肺疾患
CABG:冠動脈バイパス
HA:不整脈ACEi/ARB:ACE阻害薬等
βB:ベータ阻害薬

9

結果
COVID-19病態との関連因子
Category A Category B
CCL17
IFN-λ3
IP-10
CXCL9
IL-6

Category A：早期にsevere化を予測する因子
Category B：severe化の兆候を捉える因子
Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）重症化の予測因子として、CCL17とIFN-λ3を同定したことは世界初
10

CCL17 (Cat-A)
Total data

Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Mild/moderate：一定の値よりも高い
Severe/critical：一定の値よりも低い
Mild/moderate

Severe/critical11

IFN-λ3 (Cat-B)
Total data

Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Mild/moderate：低い値を維持
Severe/critical：一過性の上昇がある
Mild/moderate

Severe/critical12IP-10 (Cat-B)
Total data

Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Mild/moderate：低い値を維持
Severe/critical：一過性の上昇がある
Mild/moderate

Severe/critical13

IL-6 (Cat-B)
Total data

Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Mild/moderate：低い値を維持
Severe/critical：一過性の上昇がある
Mild/moderate

Severe/critical

14

CXCL9 (Cat-B)
Total data

Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Mild/moderate：低い値を維持
Severe/critical：一過性の上昇がある
Mild/moderate

Severe/critical15

CCL17と重症化の経過
Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）

CCL17

pg/mL

CCL17
120
100

120
100
80
60
40
20
0

11（酸素）

0

5

10
経過日数

15

20

15

20

CCL17

40
20
0

7（酸素）
7（人工）

60

pg/mL

pg/mL

80

11（人工）

0

5

10
経過日数

15

20

120
100
80
60
40
20
0

5（酸素）

12（酸素）
9（酸素）

0

5

10
経過日数

16

IFN-λ3と重症化の経過
Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）IFN-λ380
pg/mL

IFN-λ3807011（人工）

60
40

11（酸素）

20
0

60

0

5

7（人工）

10
経過日数

15

20

15

20

IFN-λ3

40

80

30

60
pg/mL

pg/mL

50

20
10
0

7（酸素）

40

0
0

5

10
経過日数

15

20

5（酸素）

20
0

5

12（酸素）

9（酸素）

10
経過日数

17

各因子と重症化の関連解析

Variablep value

n=16

n=12

246.8±116.9

43.0±22.8<0.001IFN-λ35.4±4.541.6±29.6<0.001IL-6

3.0±2.625.0±23.2<0.001IP-10

237.9±159.5

1360.8±1025.5<0.001CXCL9

20.9±9.3

135.0±135.9

0.002

pg/mL

pg/mL

Cat-A CCL17
Cat-B

Mild/Moderate Severe/Critical

18

ROC解析（カットオフ値）

Mild/moderateとSevere/criticalを分ける最適な血中濃度を算出
19

バリデーション（NCGM：2020年3月〜7月）
患者背景（入院直後の検査値）
VariableAge (y) (IQR)
Sex M/F (n)Temperature (°C)
Pulse (bpm)Respiratory rate
(breaths/min)
SpO2 (%)
ALB (g/dL)
AST (U/L)
ALT (U/L)LDH (U/L)
Creatinine (mg/dL)
CRP (mg/dL)
WBC (103/µL)
Neutrophils (%)
Lymphocytes (%)
PLT (104/µL)
CCL17 (pg/mL)

Mild/Moderate
n=4643.5 (29.3, 59.3)
30/16
37.4±0.983.1±13.8

Severe/Critical
n=12
67.5 (50.3, 73.3)
10/2
38.3±1.0
79.4±18.6

Univariate
p value
0.003
0.23
0.005
0.44

17.7±2.3

20.0±3.90.02

97.1±1.2
3.9±0.635.4±21.6
39.2±30.9
241.5±79.6
0.9±1.2
3.6±4.4
6.0±3.769.6±11.1
22.0±9.1
23.3±9.5
185.7±84.3

96.6±1.1
3.4±0.466.8±38.1
51.1±39.6
403.2±111.0
0.9±0.2
10.0±3.95.5±2.3
79.6±7.914.3±5.4
18.8±5.764.2±26.3

0.22
0.004
<0.001
0.27<0.001
0.95<0.001
0.69
0.005
0.006
0.12
<0.001

Multivariate
p value

0.009

20

バリデーション結果
CCL17
Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Combined data

Validation cohort

21

バリデーション結果
IFN-λ3
Total data

Mild/moderate

Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Severe/critical

22

バリデーション結果
IFN-λ3
Mild：肺炎なし（軽症）
Moderate : 酸素需要なし、肺炎あり（中等症I）
Severe : 酸素需要あるの肺炎（中等症II）
Critical : 人工呼吸、集中治療管理（重症）Combined data

Validation cohort

23

COVID-19以外の疾患での測定値

CHC: C型慢性肝炎
CAP: 児童精神疾患
T2DM: 2型糖尿病
CRF: 慢性腎不全
CHF: 慢性心不全
IP: 間質性肺炎
RA: 関節リウマチ

24

サマリ
Category A

Category B

CCL17

IFN-λ3
IP-10
CXCL9
IL-6

CCL17

IFN-λ3含む4因子

ホテル等

要観察・入院
25

CCL17
Lung airway

Imai T et al. J Biol Chem 1996

CCL17を合成する主な細胞種
樹状細胞
線維芽細胞

肺ではアレルゲン、ウイルス等の外来物に対して免疫応答する

26

Barnes PJ et al. Nat Rev Immunol 2018

CCL17の関連する疾患
CCL17産生量

アレルギー疾患**

アトピー性皮膚炎••••

CCL17の増加はアレルギー疾患を増悪化
COVID-19ではCCL17の低下で重症化
COVID-19とCCL17の関係は、今回初報告
CCL17が低下する疾患はこれまでに報告がない27

藤澤ら 日本小児アレルギー学会誌 2005

IFN-λsと呼吸器疾患の関連
IFN lambda family• 遺伝子配列が最大で96％以上同じ• 個々の分離測定が困難

Galani IE et al. Immunity 2017

• COVID-19、ARDS等の重症肺疾患でIFN-λsが関係することは既知（マウス）• 我々の解析技術は、IFN-λsを分けて測定• IFN-λ3がCOVID-19重症化に重要なことは今回初報告（ヒト）
28

現在と今後今後の課題• 無症候性患者の検討• 多数の患者での検討
検査マーカー• 検査マーカーの特許申請済み• 検査マーカーの前向き研究の実施→全国の多施設共同研究で実用性の確認
治療開発• 創薬のための研究展開• CCL17の減少の仕組みを解析→重症化阻止へ• IFN-λ3、CXCL9、IP-10、IL-6の中和、阻害→重症化阻止29

謝辞
国立国際医療研究センター
センター病院呼吸器内科
杉山温人
放生雅章
泉信有
高橋仁
鈴木学
橋本理生
ACC
潟永博之
土屋亮人

DCC
早川佳代子
忽那賢志
石金正裕
斎藤翔
井手聡
中本貴人
野本英俊

国府台病院
柳井秀勝
狩野俊和
宇佐美政秀

研究所
考藤達哉
西田奈央

30

国立国際医療研究センターメディア勉強会
2020年9月30日

新型コロナウイルス対策は「受け身」から「攻勢」へ
国立国際医療研究センター
ゲノム医科学プロジェクト長
溝上 雅史

MM

新型コロナ感染症に対する治療薬及びその候補（厚労省HP 9/7版より改変）
１. 新型コロナ感染症の治療薬として使用が認められているもの

1-1. ベクルリー（レムデシビル）
RNAポリメラーゼ阻害薬であり、エボラ出血熱の治療薬として開発。５月７日特例承認
1-2. デカドロン（デキサメタゾン）
重症感染症や間質性肺炎などの薬として国内で承認を取得。ステロイド薬
1-3. ヘパリン
COVID-19患者では、サイトカインストームや血管内皮障害などにより血栓のリスクありその予防薬

２. 治験実施中のもの

2-1. アビガン（ファビピラビル）
新型又は再興型インフルエンザとして国内で承認を取得しているRNAポリメラーゼ阻害薬
2-2. アクテムラ（トシリズマブ/ケブザラ)（遺伝子組換え）
ヒト化抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体。第Ⅲ相試験で、臨床的重症度の改善等統計的な有意差は認めず
2-3. オルミエント（バリシチニブ）
関節リウマチの薬として国内で承認済のJAK阻害剤 NIHの国際共同治験（我が国も参加）レムデシビルとの併用試験が実施中
2-4. ビラセプト（ネルフィナビル）HIV感染症の薬として国内で承認を取得しているプロテアーゼ阻害薬。感染研で基礎開発、長崎大学中心に医師主導治験中

３. 特定臨床研究を実施中のもの

3-1. オルベスコ（シクレソニド）
気管支喘息の薬として国内で承認を取得している、吸入ステロイド製剤、国立国際医療研究センターを中心に特定臨床研究を実施中
3-2. フサン（ナファモスタット）
急性膵炎の薬として承認承認されているプロテアーゼ阻害薬。東京大学を中心に特定臨床研究を実施中

４. その他

4-1. ストロメクトール（イベルメクチン）
腸管糞線虫症や疥癬に対して承認。北里大学で医師主導治験の実施を検討中
4-2.（製品名未定）（血漿分画製剤）
新型コロナウイルス感染症から回復した患者から採取した血漿から新型コロナウイルスに特異的な抗体を濃縮し製剤化
4-3. フオイパン（カモスタット）
慢性膵炎の薬として国内で承認済のプロテアーゼ阻害薬
4-4. カレトラ（ロピナビル/リトナビル）
HIV感染症の治療薬として国内で承認済MM第9回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード（9月24日）
サーベイランスデータを活用した重症化リスク、死亡リスク推定（暫定・期待値のみ）

1/3~1/10↓

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000121431_00093.html

早期発見すれば、酸素・ステロイド・ヘパリンで、コロナの死亡は防げる？
MM

COCID-19感染者の一般的経過と重症化予知マーカーの臨床応用
重症化予知

AMED事業名

早期治療

重症化・死亡阻止
創薬・治験促進

パニック防止新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業「COVID-19の予後予測因子の開発とその臨床応用に向けた研究（研究代表者：杉山真也）」「全国25施設共同前向き試験」
日本語名：COVID-19の予後予測因子の同定と臨床応用に関する研究
英語名：Prospective study to Reveal Early Diagnostic-markers
at an Initial-stage of COVID-19 onseT(PREDICT study)
厚生労働省発表の発生動向より改変
MM