診療と新薬・第 52 巻

第 12 号（2015 年 12 月）

15（1141）

当院における SGLT2 阻害薬
ルセオグリフロジン（ルセフィⓇ錠）の高齢者を含めた 6 カ月間の使用成績
藤通り大和田内科クリニック

大 和 田要一 博

旨今回，SGLT2 阻害薬ルセオグリフロジン（ルセフィⓇ錠）を，血糖コントロールが不十分であった高齢者を含む 2 型糖尿病患者 43 名（60.0 ± 11.7 歳；平均 ± 標準偏差）に 6 カ月間投与し，その有効性と安全性について検討を行った。ルセオグリフロジンは投与開始後 1 カ月間で有意に HbA1c を改善，BMI を減少させ，この効果は 6 カ月後まで維持されていた。また，内臓脂肪の減少により，脂肪肝，脂質系への良い影響が期待できることが示唆された。ヘマトクリット値が有意に上昇し，これはルセオグリフロジンの利尿による影響である可能性が考えられたが，その上昇は 2％程度にとどまった。血中クレアチニン値に変化は認められなかった。対象を「65 歳未満」（非高齢者群；49.5 ± 8.3 歳）と「65 歳以上」（高齢者群；69.2 ± 3.9歳）に分け検討したところ，高齢者群でも非高齢者群と同様の有効性が示され，かつ安全性に問題は認められなかった。ルセオグリフロジンはその代謝・排泄における特性から，高い安全性を有することが推測されており，今回の高齢者を含む検討もそれを支持する結果であった。ルセオグリフロジンは，使用症例を十分に検討し，飲水等の指導を行うことで，高齢者であっても有効かつ安全に投与できる SGLT2 阻害薬であることが示唆された。
Keywords：SGLT2 阻害薬，ルセオグリフロジン，薬物代謝・排泄，高齢者，フレイル，サルコペニア肥満

は じ め にできない」の合計人数は平成 9 年以降初めて減少に転じたが，「強く疑われる者」は約 60 万人増加し厚生労働省の「平成 24 年国民健康・栄養調査」ており，社会の高齢化と相まって，今日の糖尿病診に よ る と， わ が 国 で「 糖 尿 病 が 強 く 疑 わ れ る 者療が果たすべき役割はますます大きなものとなろ（HbA1c が NGSP 値で 6.5％以上，または糖尿病とう。

診断され治療中の者）」の割合は男性 15.2％，女性

合併症予防のための血糖コントロールの目標は，8.7％であり，また，「糖尿病の可能性を否定できな「熊本宣言 2013」において「HbA1c（NGSP）7.0％い者」は男性 12.1％，女性 13.1％である。この割未満」とされている。糖尿病治療薬としては現在，合を「人口推計（平成 24 年 10 月 1 日現在）」に当

チアゾリジン薬，ビグアナイド薬，α- グルコシてはめ人数を算出すると，「糖尿病が強く疑われるダーゼ阻害薬，インクレチン製剤（DPP-4 阻害薬，者」は約 950 万人，「糖尿病の可能性を否定できな

GLP-1 受容体作動薬），SGLT2 阻害薬，膵 β 細胞い者」は約 1,100 万人となる。平成 19 年の統計に惹起経路刺激剤〔短時間作用型：グリニド薬，長時比し，「否定できない者」の推計人数が約 220 万人

間作用型：SU（スルホニル尿素）薬〕，インスリン減少していることから，「強く疑われる」と「否定の 9 種類があり，個々の患者に合わせた治療選択を16 （1142）

診療と新薬・第 52 巻

表1
全症 例 数
年齢（歳）
男/女
罹病期間（年）
eGFR（ml/min/1.73 m2）

第 12 号（2015 年 12 月）

対象

例

65 歳未満65 歳以上65 歳未満 vs. 65 歳以上

4320

60.0 ± 11.7
16/27
11.0 ± 6.5
76.1 ± 22.8

49.5 ± 8.3
11/9
7.6 ± 3.5
83.6 ± 25.5

2369.2 ± 3.9
5/18
13.9 ± 7.169.3 ± 18.0─
p ＜ 0.001
p ＜ 0.001
p ＜ 0.001
p ＜ 0.001

表2 併 用 薬

行い適切に加療すれば，HbA1c 7％未満の目標に到達することは，決して不可能ではない。一方，高齢

全例 65 歳未満 65 歳以上（n ＝ 43） （n ＝ 20） （n ＝ 23）

者での厳格な血糖コントロールは患者 QOL をかえって損なうことも指摘されており，「治療強化が困難な際の目標」は「HbA1c（NGSP）8.0％未満」とされている。すなわち，血糖の低下のみならず低血糖にも十分留意したきめの細かい血糖管理が，今日の糖尿病診療においては望まれるところである。
糖尿病データマネジメント研究会（JDDM）の集

インスリン
スルホニル尿素（SU）薬ビグアナイド（BG）薬
DPP-4 阻害薬
グリニド薬
チアゾリジン薬
α-グルコシダーゼ阻害（α-GI）薬925242625431414110226111015232

例数（重複あり）計 1） では，糖尿病患者の BMI は年々増加していることが示されており，インスリン依存的な血糖降下薬の使用では体重増加が危惧されることから，既存する治療楽と考えられるが，一方で使用経験の少なの糖尿病薬と作用機序が異なる，かつ体重増加を来さから，とくに高齢者に対する安全性については危さない（減少させる）血糖降下薬の登場が期待され惧されるところである。そこで今回，当院におけるていた。本邦で 2014 年以降相次いで上市されたナ

高齢者を含めた使用成績から，SGLT2 阻害薬ルセトリウム‐グルコース共輸送体 2（SGLT2：sodium

オグリフロジン（ルセフィⓇ錠）の有効性および安

glucose cotransporter 2）阻害薬は，腎臓を標的臓全性について検討を行ったので報告する。

器 と す る 新 し い ク ラ ス の 糖 尿 病 治 療 楽 で あ る。

対 象 と 方 法

SGLT2 阻害薬は，SGLT2 を介した腎尿細管からのグルコース再吸収を阻害し，グルコース排泄を促進

2014 年 5 月〜 2015 年 1 月の間に当院を受診したすることで血糖値を下げる経口薬であり，インスリ2 型糖尿病患者 43 例に対しルセオグリフロジン 2.5

ン非依存的な機序を持つ治療薬であることから，膵mg（ルセフィⓇ錠）を 1 日 1 回投与し，6 カ月間のβ細胞機能やインスリン抵抗性に影響されずに血糖経過観察を行った。すべての患者が既に血糖降下薬値を低下し得るとされる。また，グルコース排泄にやインスリンにより加療されているものの，ルセオよりエネルギーを喪失するため，体重（内臓脂肪）グリフロジン投与前の平均 HbA1c は 8.79％であが減少することも示されている。SGLT2 を選択的り，必ずしも良好な血糖コントロールが得られていに阻害し，SGLT1 の機能は残存することから，単ない症例群である。対象の内訳を表 1 に示す。こ剤であれば低血糖リスクは低いとされる。こうしたれらの症例に対し，これまでの治療に上乗せあるい特徴から，SGLT2 阻害薬は，血糖降下作用のみなは切り替えのかたちでルセオグリフロジンを投与しらず，糖毒性の解除と肥満の是正による膵 β 細胞た（併用薬を表 2 に示す）。なお，本剤の「禁忌」

機能の改善やインスリン抵抗性の軽減などをもたら症例ならびに「慎重投与」と考えられる症例など，し，糖尿病に特徴的に併発する代謝異常（血圧・脂本剤の処方に適さないと考えられる患者は対象から質・尿酸等）や脂肪肝といった病態の改善も期待で除外した。

きる2）〜 4）。

このように，SGLT2 阻害薬は数多くの利点を有

ルセオグリフロジン投与開始から 6 カ月後まで各種パラメータを集計し検討を加えた。また，対象を診療と新薬・第 52 巻

全8.79±1.449.017（1143）

例（n＝43）8.19±1.13＊＊＊
8.07±1.05＊＊＊
7.99±1.05＊＊＊9.5

HbA1c（％）

第 12 号（2015 年 12 月）

7.97±1.05
＊＊＊

8.5

8.0
＊：p＜0.05 vs. 0月＊＊：p＜0.01 vs. 0月＊＊＊：p＜0.001 vs. 0月

7.50123456 （月）65 歳未満（n=20）

65 歳以上（n=23）9.10±1.88.52±1.09.5

9.5

8.47±1.4＊

8.24±1.3＊＊

8.49±1.5＊＊ 8.33±1.3
＊＊

9.0

8.5

HbA1c（％）

HbA1c（％）

10.0

9.0

7.95±0.8＊＊8.57.81±0.7＊＊7.73±0.7＊＊7.70±0.6＊＊

8.08.07.50123456 （月）図10123456 （月）HbA1c の推移

「65 歳未満」と「65 歳以上」に分け，解析を行っ低下し，6 カ月後 7.73 ± 0.7％とその水準は維持さた。検査値の比較については対応のある t 検定を用れており，「65 歳未満」（投与開始前 9.10 ± 1.8％

い，有意水準は p ＜ 0.05 とした。データについて→ 1 カ月後 8.47 ± 1.4％ → 6 カ月後 8.24 ± 1.3％）は平均 ± 標準偏差で示した。と同様，HbA1c は良好に低下した。

結果

2）BMI の推移
SGLT2 阻害薬では体重の減少が見込まれること

1）HbA1c の推移

から，BMI の推移について検討した（図 2）。「全図 1 に HbA1c の 推 移 に つ い て，「 全 例 」（n ＝例」において投与開始前 29.8 ± 4.9 kg/m2 であった

43；60.0 ± 11.7 歳 ） お よ び，
「65 歳 未 満 」（n ＝BMI は，1 カ 月 後 に は 29.2 ± 4.7 kg/m2 へ と 有 意

20；49.5 ± 8.3 歳 ） と「65 歳 以 上 」（n ＝ 23；69.2（p ＜ 0.01）に低下し，以降も徐々に減少を認め，6± 3.9 歳）に分け示した。「全例」において投与開カ月後には 28.7 ± 4.8 kg/m2 となった。体重の変化

始前 8.79 ± 1.44％であった HbA1c が，1 カ月後に量としては，約 2.7 kg の減少であった。世代別のは 8.19 ± 1.13％へと有意（p ＜ 0.001）に低下し，3検討では，投与前の BMI は「65 歳未満」が 32.5

カ月後には 7.99 ± 1.05％となり，以降 6 カ月後ま「65 歳以上」は 27.4 ± 2.4 kg/m2 と，± 5.6 kg/m2，でこの水準を維持していた。世代別の検討では，

ともに BMI 25 kg/m2 以上を示し，投与開始 1 カ月

「65 歳以上」についても投与開始前の 8.52 ± 1.0％

後には両群ともに有意に低下し（p ＜ 0.01），6 カ月

が 1 カ月後には 7.95 ± 0.8％と有意（p ＜ 0.01）に

後 に は「65 歳 未 満 」31.4 ± 5.4 kg/m2，「65 歳 以18 （1144）

診療と新薬・第 52 巻

全例（n=43）29.8±4.929.2±4.728.9±4.7 28.9±4.7＊＊＊

35BMI（kg/m2）

第 12 号（2015 年 12 月）

28.7±4.8＊30250123456

65 歳未満（n=20）

65 歳以上（n=23）4035
32.5±5.631.8±5.4＊
31.6±5.3 31.7±5.3＊＊

31.4±5.4＊

BMI（kg/m2）

BMI（kg/m2）＊：p＜0.01 vs. 0月（月）35303026.9±2.3
27.4±2.426.5±2.4 26.5±2.4＊＊＊

26.4±2.6＊

2501234560（月）123456（月）図 2 BMI の推移

表3
全AST（U/L）
ALT（U/L）
UA（mg/dl）
LDL-C（mg/dl）
HDL-C（mg/dl）
TG（mg/dl）

各種パラメータの推移

例（n ＝ 43）65 歳未満（n ＝ 20）

65 歳以上（n ＝ 23）

投 与 前

6 カ月後

投 与 前

6 カ月後

投 与 前

6 カ月後

27.0 ± 15.3
36.5 ± 28.3
5.42 ± 1.6
123.8 ± 32.3
53.4 ± 12.0
225 ± 185

23.8 ± 9.8
29.3 ± 20.8 ＊5.13 ± 1.4 ＊118.4 ± 29.3
55.0 ± 12.0
216 ± 193

27.8 ± 16.4
43.0 ± 35.8
5.79 ± 1.69
125.0 ± 33.4
55.6 ± 13.6
217 ± 134

25.7 ± 9.6
36.7 ± 24.2 ＊＊5.73 ± 1.45
123.7 ± 27.0
55.7 ± 14.3
188 ± 10926.4 ± 14.6
30.8 ± 18.8
5.10 ± 1.48
122.6 ± 32.0
55.6 ± 13.6
242 ± 18222.2 ± 9.8
23.1 ± 15.6 ＊＊4.63 ± 1.22 ＊
114.9 ± 31.2
55.7 ± 14.3
202 ± 152＊：p ＜ 0.05，＊＊：p ＜ 0.01（vs. 投与前）上」26.4 ± 2.6 kg/m2 と，体重の減少はよく維持さした。AST については「全例」での変化においてれた。

低下傾向（p ＝ 0.06）が認められたものの，世代別3）各種パラメータの推移
各種パラメータの推移を表 3 に示す。
ALT は「 全 例 」（p ＜ 0.05），「65 歳 未 満 」（p ＜0.01），「65 歳以上」（p ＜ 0.01）ともに有意に低下の検討では有意な差は認められなかった。
尿酸値（UA）については，「全例」，「65 歳以上」で有意に低下したが（ともに p ＜ 0.05），「65 歳未満」では有意な変化は認められなかった。診療と新薬・第 52 巻

全例（n=43）

第 12 号（2015 年 12 月）

65 歳未満（n=20）

19（1145）65 歳以上（n=23）

n.s.
n.s.
0.73±0.23

0.76±0.28

0.79±0.29

0.9

0.8

0.7

Cr（mg/dl）

1.0Cr（mg/dl）

0.9

Cr（mg/dl）n.s.

0.74±0.24

0.9

後

前

図3

全0.73±0.17

前

後

0.8

0.7

0.8

前

0.71±0.19

後血清クレアチニン値の推移

例（n=43）

65 歳未満（n=20）

65 歳以上（n=23）
p＜0.01p＜0.01p＜0.055045.0±4.25043.3±4.050

46.6±4.643.6±3.541.7±3.3

25

前

Ht（％）

Ht（％）

Ht（％）

45.1±4.1

25後

前25後前後

図 4 ヘマトクリット値の推移

脂質については，LDL コレステロールの「65 歳

一方，ヘマトクリット値（Ht）（図 4）について有以上」で低下の傾向（p ＝ 0.09）が認められたが，意な上昇がみられたが，いずれの群においても 2％それ以外に有意な変化はなかった。HDL コレステ程度の上昇にとどまった。

ロール，トリグリセリド（TG）にも有意な変化は

4）安 全 性なかった。ただし，脂質については総じて改善が認

本検討において，ルセオグリフロジンに起因するめられている。と思われる有害事象（副作用）は認められなかっ投 与 前 の eGFR は 76.1 ± 22.8 ml/min/1.73 m

2た。

2（「65 歳 未 満 」83.6 ± 25.5 ml/min/1.73 m ，「65 歳以 上 」69.3 ± 18.0 ml/min/1.73 m2） と， 軽 度 の 腎考察

機能低下を示す症例であったが，血中クレアチニン

ナトリウム‐グルコース共輸送体 2（SGLT2：値（Cr）（図 3）には「全例」およびいずれの世代

sodium glucose cotransporter 2）阻害薬は，血中イ群についても投与前後で変化は認められなかった。

ンスリンの状態によらず血糖低下作用をもたらす新20 （1146）

診療と新薬・第 52 巻

第 12 号（2015 年 12 月）

たな薬剤であり，かつ尿糖排泄促進に伴い余分なエ

診 療 に お い て 用 い や す い 薬 剤 で あ る と 考 えられネルギーが消失され，代償的に脂質の利用が亢進す

る 6）。

ることで体重低下作用（内臓脂肪の減少）が期待で当院では，SGLT2 阻害薬の臨床的な有用性につきることから，これからの糖尿病診療において大きいての感触を得るべく検討を進めているが 7），前述

な 役 割 を 果 た す こ と が 期 待 さ れ て い る 薬 剤で あのごとくルセオグリフロジンは，高齢者においても2）〜 4）。一方，これまでの血糖降下薬と異なる作用高い安全性と有効性が期待できることから，今回，機序を有することから，とくに安全性の面から薬理「65 歳未満」（平均 49.5 歳）と「65 歳以上」（平均作用の周知が望まれており，日本糖尿病学会では69.2 歳）に分け検討を加えた。その結果，高齢者「SGLT2 阻害薬の適正使用に関する委員会」を発足においても良好な成績を得ることができた。

る

さ せ，「SGLT2 阻 害 薬 の 適 正 使 用 に 関 す る

今回の検討でルセオグリフロジンは，年齢にかかRecommendation」を策定，公表している（2014 年

わらず，投与開始後 1 カ月で有意に HbA1c を改善

5）

6 月 13 日策定，8 月 29 日改訂） 。そこではいくつさせ，かつ体重を減少させ，この効果は 6 カ月後まかの注意事項が記載されているが，「発売から 3 カで維持された。SGLT2 阻害薬の体重減少効果は内月間に 65 歳以上の患者に投与する場合には，全例臓脂肪の減少によることが示されているが，一方登録すること」とされており，とくに高齢者に対しで，SGLT2 阻害薬では尿糖排泄作用により，1 日ては慎重に投与することが推奨されている。

約 400 ml 近くまで尿量が増加するとされている 8）。

ルセオグリフロジン（ルセフィⓇ錠）は，大正製投与開始初期の体重減少は尿量増加によるものも一薬株式会社において創製され，2014 年 5 月に発売部含まれると考えられるが，6 カ月の時点で肝機能された新規の SGLT2 阻害薬である。他の SGLT2や脂質系に悪化はみられず，さらに投与を継続する阻害薬と同様，優れた血糖降下作用と体重減少効果ことでより明らかな改善を示すことが期待できるとが期待できるが，それに加えルセオグリフロジンは考えている。

代謝，排泄経路において他の SGLT2 阻害薬にはな6）

SGLT2 阻害薬で危惧される脱水症状の指標としい特性を有すると考えられている 。ルセオグリフてヘマトクリット値が有用であるが，今回の検討でロ ジ ン は 2 つ の 代 謝 様 式（ グ ル ク ロ ン 酸 抱 合 とも 2％程度の上昇が認められており，SGLT2 阻害CYP 代謝）を有し，複数の酵素が関与して代謝さ薬を投与するにあたっては飲水指導を行うことは必れる。また，排泄は未変化体および代謝物の尿中排須であると考える。一方，血中クレアチニン値はよ泄率の合計が 44.2％であることから，投与されたく保たれており，ルセオグリフロジンの有する代用量の約半分が尿中排泄，残りの半分が糞中排泄さ謝・排泄の特性により腎臓への負担の少なさが示唆れると考えられる。この代謝様式と排泄の特徴かされた。SGLT2 阻害薬には hyperﬁltration 改善なら，ルセオグリフロジンは肝腎機能の低下による薬どによる腎保護作用も期待されているが 9），今回，物動態への影響が少ないことが示唆され，「高齢高齢者においても，少なくとも腎機能を悪化させな者」「重度までの腎機能障害患者」「中等度までの肝いことが示され，飲水量についての指導を適切に行機能障害患者」への投与において，通常の糖尿病患うことなどに留意すれば，安全かつ有効に使用でき者と薬物動態パラメータ（AUC）に大きな違いがると考えられた。

6）ないことが確認されている 。したがって，添付文

先述したように，「SGLT2 阻害薬の適正使用に関書の「慎重投与」の項目には腎機能障害患者およびする Recommendation」5） では，尿中の糖排泄増加

肝機能障害患者についての記載はない。SGLT2 阻に伴う副作用として予想されていた尿路・性器感染害薬の作用は腎機能に依存することから腎機能が低症に加え，他の血糖降下薬との併用による重症低血下した患者では効果の減弱が推測されるものの，そ糖や，ケトアシドーシス，脳梗塞，全身性皮疹などれに伴う薬物動態への影響が少ないルセオグリフロの副作用が挙げられており，とくに高齢者での適応ジンは，より安全性が高いことが想定される。高齢については慎重であることが望まれている。一方，者では潜在的な腎機能低下例も少なくなく，高い安超全性を有するルセオグリフロジンは，高齢者糖尿病

療は血糖コントロールのみならず，要介護や「寝たの付く今日の高齢化社会において，糖尿病診

診療と新薬・第 52 巻

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21（1147）きり」を回避する医療を常に念頭に置く必要があConﬂicts of Interest（COI）開示：本論文の作成にあたり，る。近年，高齢者医療の分野において「フレイル

大正富山医薬品㈱より資金提供を受けた。

（虚弱）」という概念が注目されている。
「フレイ文献ル」という言葉からは，「栄養状態の悪い，やせた患者」をイメージしやすいが，肥満者には「サルコペニア肥満」と呼ばれる，「筋肉の減少を伴った肥

1）糖尿病データマネジメント研究会：基礎集計資料（2013年 度 ）（http://jddm.jp/data/index-2013.html）（2015 年10 月閲覧）．

満」があることに留意すべきである。とくに糖尿病

2）Jung CH, Jang JE, Park JY: A Novel Therapeutic Agent

患者は高血糖，インスリン抵抗性，神経障害などのfor Type 2 Diabetes Mellitus: SGLT2 Inhibitor. Diabetes

要因からサルコペニアになりやすいのに加え，肥満を合併することで運動量減少や腰・膝痛の存在などによりさらに筋力低下をもたらす悪循環に陥る。メMetab J 2014; 38: 261-73.
3）Nair S, Wilding JP: Sodium glucose cotransporter 2inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus. JClin Endocrinol Metab 2010; 95: 34-42.

タボリックシンドロームの根底にある内臓型肥満に

4）Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al: Glucose

筋肉量の減少が加わることで，フレイルに至る悪循transporters in human renal proximal tubular cells

10）環が形成されるのである 。SGLT2 阻害薬の体重減少作用は，内臓脂肪を低下させ各種のメタボリッ

isolated from the urine of patients with non-insulindependent diabetes. Diabetes 2005; 54: 3427-34.
5）日 本 糖 尿 病 学 会「SGLT2 阻 害 薬 の 適 正 使 用 に 関 す

クシンドロームを改善させるのみならず，肥満の解る委員会」：SGLT2 阻 害 薬 の 適 正 使 用 に 関 す る

消により活動性を向上させることで，筋肉量の増加

Recommendation（http://www.jds.or.jp/modules/（フレイルの回避）に寄与することが期待できる。

important/index.php?page=article&storyid=48）（2015

こうした観点からは，SGLT2 阻害薬は，肥満を有する高齢者でより有用性が高いと思われ，なかでもルセオグリフロジンは，その代謝や排泄の特性により高い安全性が見込まれることから，この目的により合致した SGLT2 阻害薬であると考える。
今回検討した高齢者は，いずれも食事療法，運動療法をある程度守ることができ，飲水指導やシックデイ時の休薬など医師の指導が理解でき，かつ低血

年 10 月閲覧）．
6）西山成，村尾隆児：SGLT2 阻害薬に違いはあるか？

―薬物動態における特徴の比較―．薬理と治療 2015;
43: 241-7.
7）大和田一博：当院における SGLT2 阻害剤ダパグリフロ
ジンの 3 カ月にわたる臨床成績．医学と薬学 2015; 72:
747-52.
8）Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA: Dapagliflozin for thetreatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother2013; 14: 1695-703.

糖が生じたときなどにすぐに医療機関を受診できる9）Thomson SC, Rieg T, Miracle C, et al: Acute andといった，医師とのコミュニケーションが良好であchronic effects of SGLT2 blockade on glomerular andる患者であることを前提としている。当院ではこれまで SGLT2 阻害薬による重篤な副作用や皮疹症例を認めていないが，ルセオグリフロジンは，患者の状態を十分に把握した上で適応を考え，投与後も注意深く経過を観察することで，十分安全で，かつ高い有用性が期待できる薬剤であると考えられる。

tubular function in the early diabetic rat. Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol 2012; 302: R75-83.
10）荒木厚：糖尿病におけるサルコペニアの意義．医学のあゆみ 2014; 248: 733-7.