CYP3A 活性の活性の個体差を個体差を利用した利用したステロイドしたステロイド性大腿骨頭壊死ステロイド性大腿骨頭壊死症の予防に予防に関する研究する研究大阪市立大学大学院医学研究科 整形外科
福永健治、福永健治、岩切健太郎、岩切健太郎、金城養典
箕田行秀、岩城啓好、箕田行秀、岩城啓好、高岡邦夫
大阪市立大学大学院医学研究科 麻酔科
小田 裕

抄録
ステロイド剤の代謝酵素である CYP3A の活性レベルには個体差があり、この酵素活性レベルが大腿骨頭壊死症の発生に関与していることを我々が報告してきた。この CYP3A 酵素活性を簡便かつ低侵襲に測定する方法を明らかにするために、健常ボランティア（40 人）を対象に、ステロイドと同じく CYP3A により代謝される
Midazolam を微量、経口投与した後、経時的採血を行い、各時間における 1’-OH
midazolam（Midazolam 代謝物）と Midazolam の比と、CYP3A を反映する Midazolam
clearance に最も相関を示す投与後時間を検索した。また、客観的指標として、
Observer’s Assessment of Alertness / Sedation (OAA/S) Scale の測定も行った。
その結果、Midazolam clearance と最も強い相関を示した 1’-OH midazolam /midazolam 比は投与後 240 分 (R = 0.910)、また相関を示す OAA/S Scale は 15 分 (p= 0.04) であった。この方法により、微量の Midazolam を経口投与した後、240 分後の一回採血と 15 分後の OAA/S Scale から CYP3A 活性レベルを計測し、ハイリス
ク症例を簡便に判別可能となり、ステロイド投与量をテーラーメイド化することで大腿骨頭壊死症の発生の予防の一助となる可能性が示された。

研究目的性レベルを計測し、ハイリスク症例を判

我々は、ステロイド剤が薬物代謝酵素別可能となり、ステロイド投与量をテーである CYP3A により主に代謝されることラーメイド化することで大腿骨頭壊死に注目し、この酵素活性レベルが大腿骨症の発生の予防に有用となると考えた。

頭壊死症の発生に関与していることをしたがって本研究の目的は、大腿骨頭壊報告してきた 1-3) 。CYP3A 活性レベル死症の発生を予防するため CYP3A 活性は Midazolam clearance により測定での個体差をステロイド剤使用前に簡便

きるが 4)、侵襲も大きく時間を要する検に計測する方法について検索しステロ

査である 1)。この検査手技が簡便かつ低イド性骨頭壊死の予防法開発を行なう

侵襲となれば、ステロイド治療を必要とことである。

する症例にステロイド投与前に CYP3A 活10

血中 midazolam 濃度のピークは 30 分以

研究方法（対象）健康な Volunteer 40 人を研究内であり、その後、経時的に低下した。

対象とした。試験開始前に全例で血液検(Figure 2.)

査を施行し、肝腎機能異常者は除外した。
試験開始前 1 週間は肝臓酵素活性に影響する薬剤は禁止とした。
（方法）試験開始 10 時間前からと開始後 2 時間まで禁食とした。試験開始時、50?g/kg のミダゾラム（ドルカム）を水100ml に混ぜて 1 回経口摂取する。2 時間経過後からは水分摂取のみ、4 時間経過後からは食事を許可した。ドルミカムには鎮静効果があるので、試験開始時はベッドサイドにはアンビューバッグを

Figure1.Distribution of midazolam

常置し、医師の観察下に開始後 2 時間まclearance

で SpO2 モニターを行い、完全に覚醒していることを確認した。開始後、15, 30,45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 540,720 分（計 11 回）に渡り 2ml ずつ経静脈
的 に 採 取 、 血 清 を 抽 出 し た 。 Liquid
chromatography/mass

spectrometry（ LC-MS ） 質 量 分 析 装 置 に よ り 血 中midazolam, 1’-OH midazolam 濃度を測

Figure 2. Mean plasma concentrations

定した。CYP3A 活性を表す Midazolamof midazolam and 1′-OH-midazolam.

clearance は、50mg/kg のミダゾラムを
area

undertheMidazolam

plasmaclearanceと

1 ’ -OH

concentration-time curve(AUC)で除す

midazolam / midazolam 比 の 間 に はる こ と で 測 定 さ れ 、 こ の Midazolam

15?540 分に渡り、相関関係を認めた。(rclearance が 1 ’ -OH midazolam /= 0.44 - 0.89, P < .01)最も強い相関

midazolam 比と最も相関関係を示す採血を示したのは、240 分であった。(r = 0.89,

時間を特定した。

P < .0001)（Figure 3.）また、Midazolam
摂 取 後 、 15 分 で の OAA/S Scale と研究結果

Midazolam clearance の間で相関を認め

Figure 1.に Midazolam clearance の分た。(p = 0.0044) (Figure 4.)布を示す。その値は、12.4 ± 4.6 (mL /kg / min) (range: 5.2?23.4)であった。

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分 で の OAA/S Scale は Midazolam
clearance の客観的指標となりえ、すな
わち Scale が低値を示せば CYP3A 活性が有意に低いことが示された。
ステロイドは主に肝 CYP3A により代謝されるため、その酵素活性が低い患者
では、血中ステロイド濃度がより高くそして長時間に渡り暴露を受けるため、中毒効果として ION を発生すると考えられる。我々はこれまで、多変量解析によりMidazolam clearance が 9.5mL/kg/min
以下では ION 発生リスクが９倍あがるこ

Figure 3. Correlations betweenとを報告した。1) ステロイド投与前のmidazolam clearance and the ration

各患者において Midazolam clearance をof1’-OH-midazolam/midazolam plasma

簡便かつ低侵襲に測定することができ

concentrations at 4 h post-oral

れば ION 発生予防に利用できる可能性がadministration of midazolam.

ある。今後は、Midazolam clearance に応じた適切なステロイド投与量を調査する必要がある。

結論
微量の midazolam 経口摂取後、240 分経
過 時 に 一 回 採 血 を 行 い 、 1 ’ -OH
midazolam/ midazolam 比を求めること
により Midazolam clearance、すなはち
CYP3A 活性を簡便かつ低侵襲に把握する
Figure 4. Correlation betweenことができ、この手技によりハイリスク

midazolam clearance and OAA/S scale at

症例を判別し、ステロイド投与量調節

15 min post-oral administration of（テーラーメイド化）により大腿骨頭壊midazolam.

死症の発生の予防に有用となりうる。

考察

謝辞

研究結果より、微量の Midazolam を経

本研究は平成 20 年度財団法人日本股関

口摂取後 240 分での血液中の 1’-OH

節研究財団の研究助成により行いましmidazolam / midazolam 比から各個体のた。財団法人日本股関節研究振興財団にMidazolam clearance が測定可能である深謝いたします。

ことがわかった。また、同薬剤摂取後 15123.

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