原著論文

診療と新薬 2021; 58: 441-447

デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web田中孝典 1）＊／小川志麻 2）／佐々木啓徳 2）／大西明弘 3）＊＊
Bioequivalence Study of Deferasirox Granules Sachet Sawaiin Healthy Volunteers
Takanori TANAKA 1）／Shima OGAWA 2）／Yoshinori SASAKI 2）／Akihiro OHNISHI 3）
1）Nishikumamoto Hospital
2）Development department, Sawai Pharmaceutical Co., Ltd3）Departments of Laboratory Medicine, The Jikei University School of Medicine
Corresponding author: Yoshinori Sasaki
Development department, Sawai Pharmaceutical Co., Ltd（2-30, Miyahara 5-chome, Yodogawa-ku, Osaka 532-0003）● 要旨
ジェネリック医薬品のデフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」と先発医薬品であるジャドニュⓇ顆粒分包 360 mg との生物学的同等性を検証するため，日本人健康成人男性を対象に絶食下単回投与による 2 剤 2 期のクロスオーバー試験を行った。
治験薬投与後 48 時間までの血漿中デフェラシロクス濃度を測定し，有効成分の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUCt）と最高血漿中濃度（Cmax）を指標として，両製剤のバイオアベイラビリティを比較した。その結果，両製剤の AUCt と Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間
は，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」1） の基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であった。
なお，本治験において有害事象は認められなかった。
以上の結果から，デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」とジャドニュⓇ顆粒分包 360 mgは治療学的に同等であると考えられた。
キーワード：デフェラシロクス，ジェネリック医薬品，生物学的同等性試験，血漿中濃度，日本人健康成人男性

はじめに

デフェラシロクスは 3 価の鉄イオンに選択的な鉄は，デフェラシロクス製剤としてジャドニュⓇ顆粒
分包 360 mg（ノバルティスファーマ株式会社）等が上市されている。

キレート剤である。デフェラシロクスにより，体内デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」に蓄積した鉄は胆汁を介して排泄される。わが国では，1 包中にデフェラシロクス 360 mg を含有する

1）医療法人相生会 にしくまもと病院 2）沢井製薬株式会社 開発部 3）東京慈恵会医科大学 臨床検査医学＊：治験責任医師 **：医学専門家
責任著者連絡先：沢井製薬株式会社 開発部 佐々木啓徳（〒 532-0003 大阪市淀川区宮原 5-2-30）

2（442）

診療と新薬・第 58 巻

表1名称

製造販売元

デフェラシロクス顆粒分包治 験 薬剤 形成分・組成

顆粒

1 包中，デフェラシロクス 360 mg を含有

沢井製薬株式会社

360 mg「サワイ」

ノバルティスファーマ
株式会社Ⓡ

ジャドニュ 顆粒分包 360 mg

表2被験者数第 6 号（2021 年 6 月）

治験デザイン

第 Ⅰ 期

休薬期間

Ⓡ

14

ジャドニュ 顆粒分包 360 mg

14

デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」

7 日間

第 Ⅱ 期
デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」
ジャドニュⓇ顆粒分包 360 mg

製剤で，先発医薬品であるジャドニュ Ⓡ 顆粒分包3．治験デザインおよび投与方法

360 mg と同一の有効成分を同量含有する同一剤形

治験デザインは 2 剤 2 期のクロスオーバー法とのジェネリック医薬品として沢井製薬株式会社で開し，被験者を 2 群に無作為に割り付けた。休薬期間発された。

は 7 日間とした（表 2）。

今回，デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワⓇ

治験薬投与前の諸検査で健康状態に問題がないとイ」とジャドニュ 顆粒分包 360 mg の治療学的同判断された被験者に対し，10 時間以上の絶食下で，等性を検証するために，「後発医薬品の生物学的同治験薬 1 包を水 150 mL とともに経口投与した。な

1）等性試験ガイドライン」 に従って生物学的同等性お，治験薬投与後 4 時間は絶食，投与前 1 時間と試験を実施した。

投与後 1 時間は絶飲とした。
4．被験者の管理Ⅰ．対象と方法

治験期間中は，治験薬以外の薬剤の使用を禁止

本 治 験 は「 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 」（GCP）に則り，博多クリニック

臨床試験審査委

員 会 で 承 認 を 得 た 治 験 実 施 計 画 書 を 遵 守 し て，
2018 年 11 月に医療法人相生会にしくまもと病院

にて実施された。

し，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢および行動・運動等を制限した。入院期間中の食事は，各期同一の献立とした。
5．観察検査項目・時期治験スケジュール表（表 3）に従い，各観察検査

1．治 験 薬（表 4）を実施した。第Ⅰ期と第Ⅱ期の観察検査項

本治験に使用した治験薬の詳細を表 1 に示した。

目および時期は同一とした。なお，治験期間中に発2．被 験 者

現した自覚症状・他覚所見については，随時，治験

本治験では，20 歳以上 45 歳未満の日本人健康成責任医師または治験分担医師が確認することとし人男性を対象とした。
治験薬投与前 4 週間以内に事前検診を行い，薬物た。
6．血漿中薬物濃度の測定に対するアレルギーや，薬物の代謝・排泄に影響を治 験 薬 投 与 前， 投 与 後 0.5，1，1.5，2，3，4，及ぼすと思われる疾患・手術歴のない志願者の中か

5，6，7，8，10，12，24，48 時間（合計 15 時点）

ら，治験責任医師が治験参加に適格と判断した者をの血漿中デフェラシロクス濃度を LC/MS 法で測定被験者として選択した。なお，これらの被験者にした。

は，あらかじめ治験の目的，試験方法，予想される7．統計解析

危険性等を十分に説明し，文書による同意を得た。

最終採血時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積（AUCt）と最高血漿中濃度（Cmax）を生物学的同診療と新薬・第 58 巻

3 （443）

○

事

臨床検査

○

食12

誘導心電図

血圧・脈拍数・ 体 温

身体所見

医師の診察

自覚症状・他覚 所 見

治験スケジュール表

薬物動態用採血

治験薬投与

刻

試 験 日

経過時間時

表3

第 6 号（2021 年 6 月）

（hr）
同
事前検診

−

意

取−

得○

○

16：00
入院日（入院 1 日目） 19：00

−

7：00

−

9：00

09：30

0.5

○

10：00

1

○

10：30

1.5

○

11：00

2○

12：00
投与日（入院 2 日目） 13：00

3○

4○

14：00

5○

15：00

6○

16：00

7○

17：00

8○

19：00

10○

21：00

12○

9：00

24

○

13：00

−

○

19：00

−

○

9：00

48

入院 3 日目

退院日（入院 4 日目）

入

○
院

○
○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

○

−

○

○
退○

○

○

○

院

等性評価のパラメータとし，対数値の平均値の差のとき，両製剤は生物学的に同等であると判定するこ90％信頼区間を算出した。また，参考パラメータととした。また，この範囲外であっても，本治験がとして AUC∞，MRT，kel および tmax について分

被験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施され，両製散分析を行い，両製剤の分散比を有意水準 5％で検剤の溶出挙動が類似の場合には，対数値の平均値の定した。統計解析には BESTS（株式会社 CAC ク

差が log（0.90）〜 log（1.11）の範囲内にあるとき，ロア）を用いた。

両製剤は生物学的に同等であると判定することとし8．生物学的同等性の評価た。

「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライ9．安全性の評価

ン」の判定基準（表 5）に従い，両製剤の AUCt お

治験薬投与後に自覚症状・他覚所見が認められた

よび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間

場合や，生理学的検査，臨床検査において異常が認がそれぞれ log（0.80）〜 log（1.25）の範囲内にあるめられた場合は有害事象とし，程度および治験薬と

4（444）

診療と新薬・第 58 巻

表4
診

察

第 6 号（2021 年 6 月）

観察検査項目

医師の診察

身体所見*

身長，体重，BMI

生理学的検査体温，血圧，脈拍数，12 誘導心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数，白血球分類（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）
総蛋白，アルブミン，AST，ALT，LD，総ビリルビン，直接ビリルビン，ALP，γ-GT，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，総コ
レステロール，中性脂肪，血糖，血清フェリチン，トランスフェリン，血清鉄，TIBC，トランスフェリン飽和度（飽和指数）
比重，pH，糖，蛋白，潜血，ケトン体，ビリルビン，ウロビリノーゲン
RPR 法，梅毒 TP 抗体，HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体
フェンシクリジン類，ベンゾジアゼピン類，コカイン系麻薬，覚せい剤，大麻，モルヒネ系麻薬，バルビツール酸類，三環系抗うつ剤

血液生化学的検査

尿 検 査
免疫学的検査*
尿中薬物検査**：事前検診で実施した

表5

生物学的同等性の判定基準

試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメータの対数値の平均値の差の 90 ％信頼区間がlog（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定する。
なお，上記の判定基準に適合しない場合でも，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメータの対数値の平均値の差が log（0.90）〜 log（1.11）であり，且つ，ガイドラインに定める溶出試験で溶出挙動が類似していると判定された場合には，生物学的に同等と判定する。ただし，この規定が適用されるのは，被験者数 20 名（1 群 10 名）以上で実施された場合に限られる。の関連性（明らかに関連あり，おそらく関連あり，よび Cmax の対数値の平均値の差の 90％信頼区間関連あるかもしれない，関連なし）を判定すること

は，log（1.01）〜 log（1.10）お よ び log（1.02）〜 logとした。なお，有害事象のうち，治験薬との関連が（1.17）であり，いずれも log（0.80）〜 log（1.25）の否定されないものを副作用とした。

範囲内であった。したがって，デフェラシロクス顆

Ⅱ．結果

1．対象被験者治験を終了した 28 例を薬物動態および安全性の評価対象とした。被験者の年齢は 20 歳から 44 歳
（平均 24.3 歳），体重は 56.9 kg から 76.6 kg（平均64.0 kg），BMI は 18.5 から 24.2（平均 21.3）であった。

粒分包 360 mg「サワイ」とジャドニュⓇ 顆粒分包360 mg は 生 物 学 的 に 同 等 で あ る と 判 定 さ れ た（表 7）。
4．安 全 性本治験において，有害事象は認められなかった。
考察

ジェネリック医薬品のデフェラシロクス顆粒分包2．血漿中薬物濃度360 mg「サワイ」について，先発医薬品であるジャ平均血漿中デフェラシロクス濃度推移を図 1，各ドニュⓇ 顆粒分包 360 mg との生物学的同等性を検

被験者の血漿中濃度推移を図 2，薬物動態パラメー証するため，日本人健康成人男性を対象に 2 剤 2タの平均値及び参考パラメータの分散分析結果を表期のクロスオーバー試験を行った。

6 に示した。血漿中デフェラシロクス濃度は製剤間その結果，両製剤の AUCt および Cmax の対数値で類似した推移を示し，いずれのパラメータでも製の 平 均 値 の 差 の 90 ％ 信 頼 区 間 は log（0.80）〜 log

剤間に有意差は認められなかった。

（1.25）の範囲内であった。参考パラメータの分散分

3．生物学的同等性

析においても，すべてのパラメータで製剤間に有意血漿中デフェラシロクス濃度より求めた AUCt お差は認められなかった。したがって，デフェラシロ

診療と新薬・第 58 巻

第 6 号（2021 年 6 月）

5 （445）（μg/mL）
25

血漿中デフェラシロクス濃度

n ＝ 28，平均値 ± S.D.
：デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」：ジャドニュⓇ 顆粒分包 360 mg201510500816243240

48

投与後の時間（hr）

No. 50122436時間（hr）

48

No. 90122436時間（hr）

4835302520151050353025201510500122436時間（hr）

48

No. 60122436時間（hr）

48

No. 100122436時間（hr）

48353025201510503530
2520151050No. 30122436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

483530252015105048

No. 70122436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）

2436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）

12No. 2

48

No. 110：デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」，122436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）

35302520151050035302520151050

血漿中濃度（μg/mL）

3530
2520151050No. 1

血漿中濃度（μg/mL）

35302520151050

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

図 1 血漿中デフェラシロクス濃度

48353025201510503530
25201510503530
2520151050No. 401248

No. 80122436時間（hr）

48

No. 12012：ジャドニュⓇ 顆粒分包 360 mg

図 2 各被験者の血漿中デフェラシロクス濃度 ⑴2436時間（hr）

2436時間（hr）

48

3530
25201510500122436時間（hr）

48

No. 210122436時間（hr）

48

No. 250122436時間（hr）

48

35
30
25201510503530252015105035302520
151050122436時間（hr）
No. 180122436時間（hr）

48

No. 220122436時間（hr）

48

No. 260122436時間（hr）

48

3530
2520
15
10503530
25201510503530
25201510500122436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

48

No. 1548

No. 190122436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

No. 1703530252015105048

No. 230122436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）

48

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）

2436時間（hr）

No. 14

血漿中濃度（μg/mL）

1235302520151050

第 6 号（2021 年 6 月）

血漿中濃度（μg/mL）

3530
25201510500

血漿中濃度（μg/mL）

3530
2520151050No. 13

血漿中濃度（μg/mL）

血漿中濃度（μg/mL）
血漿中濃度（μg/mL）
血漿中濃度（μg/mL）

35302520151050

診療と新薬・第 58 巻

48

No. 27012：デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」，2436時間（hr）

血漿中濃度（μg/mL）（446）

血漿中濃度（μg/mL）

648353025201510503530252015
10503530
25201510503530
2520151050

No. 160122436時間（hr）

48

No. 200122436時間（hr）

48

No. 240122436時間（hr）

48

No. 280122436時間（hr）

48：ジャドニュⓇ 顆粒分包 360 mg

図 2 各被験者の血漿中デフェラシロクス濃度 ⑵表 6 薬物動態パラメータ（n ＝ 28，平均値 ± S.D.）
AUC tAUC ∞
Cmax
tmax
（μg･hr/mL）（μg･hr/mL）（μg/mL） （hr）

kel（hr − 1）

T 1/2（hr）

MRT（hr）

AUC t/AUC ∞（％）

デフェラシロクス顆粒分包360 mg「サワイ」

203.393± 39.623

217.854± 47.656

19.662± 4.318

3.27± 1.080.057± 0.01412.82± 3.0012.14± 1.4893.9± 3.7

ジャドニュⓇ顆粒分包 360 mg

191.739± 35.009

205.989± 39.26517.989± 3.619

3.11± 1.020.056± 0.014

13.13± 3.2412.18± 1.7593.3± 4.0

分散分析結果*−p ＝ 0.0681−−p ＝ 0.9727−*：p ＜ 0.05 で有意差あり

p ＝ 0.5802 p ＝ 0.5946

診療と新薬・第 58 巻

第 6 号（2021 年 6 月）

7 （447）表 7 生物学的同等性解析結果
AUC t
対数値の平均値の差の 90％信頼区間 *
対数値の平均値の差

Cmaxlog（1.01）〜log（1.10） log（1.02）〜log（1.17）log（1.06）

log（1.09）*：log（0.8）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，生物学的に同等と判断する

クス顆粒分包 360 mg「サワイ」とジャドニュⓇ顆粒
分包 360 mg は生物学的に同等であると判定されえられた。
利 益 相 反た。また，本治験において有害事象は認められず，被験者の安全性に問題はなかった。
以上の試験結果から，デフェラシロクス顆粒分包360 mg「サワイ」とジャドニュⓇ 顆粒分包 360 mgの生物学的同等性が確認されたことから，両製剤の治療学的同等性は保証されるものと考える。
なお，以上に報告したことは，容れ目違いの製剤であるデフェラシロクス顆粒分包 90 mg「サワイ」Ⓡとジャドニュ 顆粒分包 90 mg においても同様と考

デフェラシロクス顆粒分包 360 mg「サワイ」の生物学的同等性試験は，沢井製薬株式会社からの委託により契約を締結して，医療法人相生会 にしくまもと病院で実施した。
参 考 文 献1）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン〔平成 9年 12 月 22 日医薬審第 487 号（平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786 号，平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第1124004 号および平成 24 年 2 月 29 日薬食審査発 0229
第 10 号にて一部改正）〕