診療と新薬・第 50 巻

第 7 号（2013 年 7 月）

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化学放射線療法後の頭頸部癌症例におけるピロカルピン塩酸塩の服用・効果に関する患者調査
昭和大学藤が丘病院耳鼻咽喉科

嶋 根 俊 和中 村 泰 介下 鑪 裕 子池 谷 洋 一高 橋森小 林三 邉 武 幸斉

Ⅰ．は じ め に郷

智 昭

塩酸塩の内服以外に行っている補助療法」，「内服時の 1 日服用回数」，「現在の内服の有無・回数」，「内頭頸部癌に対し，化学放射線療法が広く行われる服開始時の季節」，「満足度」，「内服中止の場合の理ようになり，機能・器官・形態の温存の面から，手由」，「ピロカルピン塩酸塩に対する今後の希望」に術的治療よりも患者の QOL を保つことができるとついて調査した。また，症例の背景因子項目は，年考えられているが，治療後の合併症で日常生活に支齢，性別，原発部位，治療内容および放射線量，治障をきたしている場合もある。著者らはこれまでに療後の経過期間とした。

その治療中の問題点，その後の合併症，不満な点，なお，本調査は患者を特定できないように秘匿化

改善点，満足度についてアンケート調査を行い，多し，本調査の目的以外に使用しないこととした。しくの症例で口渇が治療後患者の QOL を低下させてたがって，被調査者の福利を侵害する恐れのあるも

1）いることを報告 している。のではないことから，倫理承認の対象外であった。

今回，（化学）放射線治療に伴う口腔乾燥症状のⅢ．結改善に適応のあるピロカルピン塩酸塩を内服した患者に対しアンケート調査を行ったので報告する。
Ⅱ．対象と方法
対象期間は，2005 年 4 月から 2010 年 3 月までの5 年間に当科で（化学）放射線療法を受け，現在も再発のない頭頸部癌症例で，ピロカルピン塩酸塩による口渇の治療を受け，本調査に同意の得られた

果

1．背景因子⑴ 年齢・性別
年齢は 53 〜 77 歳までで，平均 66.7 歳であった。
性 別 は， 男 性 24 例（88.9 ％）， 女 性 3 例（11.1％）であった。
⑵ 放射線治療後からピロカルピン塩酸塩の服用開始までの期間

27 例とした。また頭頸部癌に対する治療内容は，ピロカルピン塩酸塩内服開始までの期間は，3 〜

S-1，Nedaplatin/ 放射線同時併用療法（以下 SN 療

49 カ月で平均 16.0 カ月であった。また 12 カ月未2）3）法） ，Docetaxel 併用放射線療法，S-1 併用放射線

満 が 10 例（37.0 ％），12 〜 24 カ 月 未 満 が 11 例

療法，放射線単独療法とした。

（40.8％），24 カ月以上が 6 例（22.2％）であった。

検討項目は，患者に対するアンケート（表 1）により，「1 日または 1 回の投与量」，「ピロカルピン⑶ 原発部位
上 咽 頭 癌 1 例（3.7 ％）， 中 咽 頭 癌 10 例（37.0

別刷請求先：〒 227-8501 横浜市青葉区藤が丘 1-30 昭和大学藤が丘病院耳鼻咽喉科 嶋根俊和

TEL：045-971-1151

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表 1 ピロカルピン塩酸塩内服に関するアンケート⑴ 1 日または 1 回に内服する薬の量はいかがですか。
多い・ちょうど良い・少ない⑵ 口の渇きに対してピロカルピン塩酸塩の内服以外に行っている補助療法がありますか。（複数回答あり）
何もしていない・頻回な水分補給・ガムを噛む・飴を舐める・保湿剤の使用・人工唾液スプレーの使用・
うがい薬の使用・他の内服薬⑶ ピロカルピン塩酸塩内服時の 1 日の内服の回数を教えてください。
3 回・2 回・1 回・頓服・処方されていたが現在は中止している⑷ ピロカルピン塩酸塩の内服を開始した時の季節はいつですか。
春・夏・秋・冬⑸ ピロカルピン塩酸塩を内服しているときの満足度はいかがですか。
とても満足・満足・更なる改善を希望・何とも言えない・不満・とても不満⑹ ピロカルピン塩酸塩の内服を中止した理由は何ですか。（複数回答あり）
内服しなくても唾液がでるようになった・他の補助療法でコントロールできた・唾液がですぎた・
効果不十分・多汗・鼻汁・頻尿・頭痛・ほてり・下痢・吐き気・その他⑺ ピロカルピン塩酸塩に対する今後の希望
唾液がもっと出るようになれば・唾液が出る持続時間が長くなれば・副作用がなくなれば・その他％）， 下 咽 頭 癌 8 例（29.6 ％）， 口 腔 癌 5 例（18.5⑷ 内服開始時の季節％）， 原 発 不 明 頸 部 リ ン パ 節 癌 3 例（11.1 ％） で春が 13 例（48.1％），夏が 8 例（29.6％），秋があった。

1 例（3.7％），冬が 5 例（18.5％）であった。

⑷ 治療内容および放射線照射量⑸満 足 度

治療内容は SN 療法が 21 例（77.8％），Docetaxel

満足度を「とても満足」，「満足」，「更なる改善を併用放射線療法が 1 例（3.7％），S-1 併用放射線療希望」，「何とも言えない」，「不満」，「とても不満」

法 が 1 例（3.7 ％）， 放 射 線 単 独 療 法 が 4 例（14.8の 6 段階に分けた。満足度のアンケート全体の結果％）であった。

は，「満足」が 1 例（3.7％），「更なる改善を希望」

両側の唾液腺への放射線照射量は 64 〜 70 Gy であった。
2．アンケート結果（表 2）が 4 例（14.8％），「何とも言えない」が 10 例（37.0％），「不満」が 8 例（29.6％），「とても不満」が 4例（14.8％）であった。

⑴ 1 日または 1 回に内服する薬の量に対する印象⑹ 中止理由（複数回答あり）「多い」が 2 例（7.4％），「ちょうど良い」が 22

内服を中止した 11 例の中止の理由として，「内例（81.5％），「少ない」が 3 例（11.1％）であった。

服しなくても唾液がでるようになった」が 2 例⑵ ピロカルピン塩酸塩の内服以外の補助療法（複（18.2％），「他の補助療法でコントロールできた」

数回答あり）「何もしていない」が 2 例（7.4％），「頻回な水分が 2 例（18.2％），「効果不十分」が 6 例（54.5％），「多汗」が 8 例（72.7％）であった。

補給」が 13 例（48.1％），「ガムを噛む」6 例（22.2⑺ 薬剤に対する今後の希望％），「 飴 を 舐 め る 」8 例（29.6 ％），「保湿剤の使「唾液がもっと出るようになれば」が 4 例（36.4用」4 例（14.8％），「人工唾液スプレーの使用」6％），「唾液が出る持続時間が長くなれば」が 1 例

例（22.2％），「うがい薬の使用」23 例（85.2％），（9.0％），「副作用がなくなれば」が 6 例（54.5％）「他の内服薬」2 例（7.4％）であった。

であった。

⑶ 現在 1 日の服用回数，内服の有無「3 回 」 が 9 例（33.3 ％），「2 回 」 が 7 例（25.9％），「処方されていたが現在は中止している」が11 例（40.7％）であった。

3．ピロカルピン塩酸塩内服継続群と中止群における差異の検討
ピロカルピン塩酸塩の内服を継続している症例は16 例（59.3％），内服を中止した症例は 11 例（40.7％）であり，内服継続例が症例全体の約 6 割を占め

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表 2 アンケート結果
検討項目⑴ 1 日または 1 回に内服する

結い2（ 7.4％）

ちょうど良い少 な い22（81.5％）3（11.1％）⑵ 口の渇きに対してピロカルピン塩酸塩内服以外に行っている補助療法がありますか。
（複数回答あり）（n ＝ 27）

何もしていない
頻回な水分補給
ガムを噛む
飴を舐める保湿剤の使用
人工唾液スプレーの使用
うがい薬の使用
他の内服薬

2（ 7.4％）13（48.1％）
6（22.2％）8（29.6％）4（14.8％）6（22.2％）23（85.2％）2（ 7.4％）⑶ 内服時の 1 日の内服の回数を教えてください。
（n ＝ 27）

3回
2回
服用中止

9（33.3％）7（25.9％）11（40.7％）⑷ 内服を開始した時の季節はいつですか。
（n ＝ 27）

春（3 月〜 5 月）
夏（6 月〜 8 月）
秋（9 月〜 11 月）
冬（12 月〜 2 月）

13（48.1％）
8（29.6％）1（ 3.7％）5（18.5％）⑸ 内服しているときの満足度はいかがですか。
（n ＝ 27）

満
足更なる改善を希望
何とも言えない
不満
とても不満

1（ 3.7％）4（14.8％）10（37.0％）8（29.6％）4（14.8％）⑹ 中止理由は何ですか。
（複数回答あり）（n ＝ 11）多汗
効果不十分
内服しなくても唾液がでるようになった
他の補助療法でコントロールできた8（72.7％）6（54.5％）2（18.2％）2（18.2％）⑺ ピロカルピン塩酸塩に対する今後の希望（n ＝ 11）

唾液がもっと出るようになれば唾液が出る持続時間が長くなれば副作用がなくなれば4（36.4％）1（ 9.1％）6（54.5％）

薬の量はいかがですか。
（n ＝ 27）

多果ていたことから，ピロカルピン塩酸塩の内服により服中止群では春が 5 例（45.5％），夏が 3 例（27.3

唾液分泌が促され，口腔乾燥の改善に好ましい影響％），秋が 1 例（9.1％），冬が 2 例（18.2％）であを与えたと推察される。また，ピロカルピン塩酸塩

り，継続群と大きな差は認められなかった。の内服継続群と中止群について背景因子別に比較を⑶ 補助療法（複数回答あり）行った。

内服継続群では，「何もしていない」が 1 例（6.3⑴ 1 日の内服の回数％），「頻回な水分補給」が 11 例（68.8％），「ガム内服継続群では 3 回が 9 例（56.3％），2 回が 7を噛む」が 3 例（18.8％），「飴を舐める」が 5 例例（43.8％）であった。一方，内服中止群の中止時（31.3％），「保湿剤の使用」が 3 例（18.8％），「人ピロカルピン塩酸塩 1 日内服回数は 3 回が 5 例

工唾液スプレーの使用」が 5 例（31.3％），「うがい（45.5 ％），2 回 が 5 例（45.5 ％），1 回 が 1 例（9.1薬の使用」が 14 例（87.5％），「他の内服薬」が 2％）であり，差は認められなかった。

例（12.5％）であった。一方，内服中止群では，⑵ 内服開始時の季節「何もしていない」が 1 例（9.1％），「頻回な水分補

内 服 継 続 群 で は 春 が 8 例（50.0 ％），夏が 5 例

給 」 が 2 例（18.2 ％），「 ガ ム を 噛 む 」3 例（27.3（31.3％），冬が 3 例（18.8％）であった。一方，内％），「 飴 を 舐 め る 」3 例（27.3 ％），「 保 湿 剤 の 使

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第 7 号（2013 年 7 月）用」1 例（9.1％），「人工唾液スプレーの使用」1 例

今回の検討では，約 6 割の患者がピロカルピン塩（9.1％），「うがい薬の使用」9 例（81.8％）であっ酸塩の投与継続が可能であったが，効果を実感できた。

なかった症例や，多汗などの副作用により内服を継以上のように，内服継続群（16 例）で延べ 43 の続できなかった症例が約 4 割に認められた。文献で併用療法を行っており（2.7/ 例），内服中止群（11は，24 週間継続投与できた患者が 15.8 〜 45.6％と例）での併用療法（1.7/ 例）に比べ多く取り入れする報告 4）や，1 日 3 回経口投与した場合の有害事ていることが伺えた。

象発生率は 64％で，12 週間継続投与できたのは 47⑷満 足 度％とする報告があり 5），今回のアンケートでも同程

内 服 継 続 群 で は「 更 な る 改 善 を 希 望 」 が 4 例度の継続率であった。ピロカルピン塩酸塩の用法・（25.0％），「何とも言えない」が 5 例（31.3％），「不用量は成人に 1 回 5 mg を 1 日 3 回食後経口投与で満」が 3 例（18.8％），「とても不満」が 4 例（25.0あるが，今回の検討でピロカルピン塩酸塩服用の回％）であった。一方，内服中止群では「満足」が 1

数に関しては 1 日 2 回から投与することを基本と例（9.1％），「何とも言えない」が 5 例（45.5％），し，再診時の状態によりその後の投与回数を決定し「不満」が 5 例（45.5％）であった。ていった。その結果，多汗が若干認められても，Ⅳ．考「ちょうど良い」とする回答が 81.5％を占めてお察り，治療効果と副作用のバランスを考慮した投与方

化学放射線療法が広く行われるようになり，頭頸法が求められると考える。

部癌治療における機能・器官・形態の温存の面で改

また今回の検討において，補助療法に関して内服善の向上が図られているが，放射線治療後の唾液腺継続群では，「頻回な水分補給」，「人工唾液スプ機能障害のため口渇が生じ，患者の QOL が低下すレーの使用」，「うがい薬の使用」が多く認められ，ることが多々みられる。放射線治療後の口渇に対し口腔乾燥症状を軽減するために内服薬とともに補助てはこれまでもさまざまな治療，対処がなされてい療法を行い口腔乾燥感の軽減を図っていた。今回のたが，確実に改善される治療は存在しないのが現状対象となった症例は，両側の唾液腺への放射線照射である。これまでに，外用薬の人工唾液スプレー，量が 64 〜 70 Gy であり，唾液腺の障害が大きく，うがい薬，その他医薬品以外ではガムを噛む，飴を口腔乾燥感の重症度が大きいことが推察された。ピⓇ

ロカルピン塩酸塩の口腔乾燥感改善効果は 4 週からなどの保湿剤の使用などが行われてきたが，効果が徐々に上昇していくとする報告もあることから，持続しない，味が苦いなどで，十分な治療がなされ12 週間は投与を継続し，治療効果を判定する必要てこなかった。慣習的に内服薬として唾液腺ホルモがあると考える 6）。また，放射線治療開始時に本剤ン，セビメリン塩酸塩，ニザチジンなどが処方されを内服開始した方が，放射線終了後に本剤を開始すていたが，これらの治療法は放射線治療後の唾液腺るよりも効果が良いとする報告 7）もあるため，ピロ障害に対しては保険適応を有していないことから，カルピン塩酸塩の治療継続率向上のために，本剤の2005 年にピロカルピン塩酸塩が発売されたことは投与開始時期についても，今後詳細な検討が必要で歓迎すべきことであると考えている。

ある。

なめる，こまめに水分を取る，オーラルバランス

ピロカルピン塩酸塩は現在，頭頸部の放射線治療「内服継続群」と「内服中止群」の間で満足感やに伴う口腔乾燥症状の改善，シェーグレン症候群患

投与開始時の季節について大きな差が認められな者の口腔乾燥症状の改善に関して効能・効果が認めかった。ピロカルピン塩酸塩の内服による効果かどられ，保険適応を取得している。作用機序は，唾液うかを判定するためには唾液分泌量との相関を検討

腺腺房細胞におけるムスカリン M3 受容体を刺激する必要があるが，「保湿剤は高価で継続的に使用し，副交感神経刺激用作用により唾液分泌を促す。

することが難しい」との意見があったことや，季節承認時の副作用として，多汗や鼻炎，下痢などが報によらず一定の効果が得られたことからは，保険診告されているが，今回の検討では多汗以外の症状が療の下で内服薬を用いる意義は高いと考える。

問題となった症例は認められなかった。

有害事象に関しては「多汗」以外に認められず，

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かつ重篤なものではなかったため，安全性は保たれてしまう症例の中には，多汗を理由にする症例が認ていると考えられた。しかし，ピロカルピン塩酸塩められ，中には唾液が分泌されても多汗が強く感じ中止例 11 例のうち 8 例に多汗が認められているこられたために，十分な満足感が得られずに効果不十とから，その対処が求められる。アンケートでの，分と判断された症例が多かった。

今後に期待される薬剤への要望でも，「唾液がもっ今後は IMRT の普及により口腔乾燥症状を訴えと出るようになれば」，「副作用がなくなれば」をほる患者数は少なくなることが予想されるが，これまぼ全員が挙げていたことから，唾液が分泌されてもでに放射線治療を受け，口腔乾燥症を呈している症多汗が強く感じられ，十分な満足度が得られずに効例や，照射部位が唾液腺を含むことにより口腔乾燥果不十分と判断されたことも示唆された。ピロカル症を呈する症例も考えられるため，ピロカルピン塩

ピン塩酸塩による多汗は薬理上の作用であるが，患酸塩の投与量を調節し，効果と多汗のバランスを考者にはあらかじめ多汗に対する服薬指導を適切に行慮するとともに，必要に応じて口腔内保湿剤やスプうこと，また前述したように患者個々に応じた投与レーなどを用い対処する必要がある。また，放射線方法を工夫することが求められる。

治療に伴う口腔乾燥症患者の QOL の向上のため，放射線治療において近年，強度変調放射線治療（intensity modulated radiotherapy，以下 IMRT）が口腔内の保湿剤，唾液腺に選択的に作用する安価な薬剤の開発が望まれる。

臨床的に使用されはじめている。IMRT を用いて唾文献液腺への照射量を減少させることで唾液腺機能が 1
年程度で回復するとの報告もあり 8），口腔乾燥症の程度を減少させることに有用であろう。しかし，放1）嶋根俊和，江川峻哉，森智昭，他：化学放射線同時併用療法後の患者調査．頭頸部癌 36：105-110，2010.
2）竹村栄毅，飯田正樹，小林斉，他：Stage Ⅲ＆Ⅳ喉頭

射線治療計画の設定や，時間などの負担が大幅に増癌に対する concurrent chemoradiotherapy の移り変わ加することが予想され，同時に医療スタッフも不足りとその治療効果．頭頸部癌 31：63-70，2005.

しているため，IMRT の一般的な普及には多くの問題が残るとの指摘もある 8）。
現時点では，これまでの加療により口渇のある症例や，今後の加療で口渇が生じる可能性のある症例も多数存在するため，IMRT の普及もさることながら，口腔内の保湿剤，唾液腺に選択的に作用する安価な薬剤の開発が，頭頸部癌に対する（化学）放射線治療後患者の QOL の向上に役立つと考えられる。
Ⅴ．ま と め（化学）放射線治療の口腔乾燥症の改善に適応のあるピロカルピン塩酸塩錠を内服した患者について，有効性，安全性を検討し，その効果や副作用などについてアンケート調査を行った。
ピロカルピン塩酸塩の投与を継続できた症例は59.3％であり，治療に際し「多汗」以外に有害事象は認められなかった。患者アンケートの結果では，
約 4 割の患者は治療に満足しておらず，服薬を止め

3）嶋根俊和，森智昭，小野智裕，他：当科における舌癌の治療．頭頸部癌 35：5-8，2009．
4）山田朋弘，笹部衣里，吉村友秀，他：ピロカルピン塩酸塩の口腔乾燥症に対する臨床的効果の検討．診療と新薬 49：236-242，2012.
5）Nakamura N, Sasano N, Yamashita H, et al: Oral
pilocarpine (5 mg t.i.d) used for xerostomia causes
adverse eﬀects in Japanese. Auris Nasus Larynx 36: 310-313, 2009.
6）Akiyoshi K, Nishno M, Origasa H: Oral Pilocarpine for
Radiation-induced Xerostomia―A Randomized, Doubleblind, Placebo-controlled Trial―. 薬 理 と 治 療 35 (s2):S131- S140, 2007.
7）Nyárády Z, Nemeth A, Ban A, et al: A randomized
study to assess the eﬀectiveness of orally administeredpilocarpine during and after radiotherapy of head andneck cancer. Anticancer Res 26 (2B): 1557-1562, 2006.
8）古平毅，古谷和久，立花弘之，他：TomoTherapy を用いた強度変調放射線治療の治療成績と展望．頭頸部癌 35：240-244，2009．