究極の情報ネットワーク＝人体 の探求-20-10ら推定
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進化は「へぼ職人」の間違いの産物
80「自然は、職人であって発明家ではない」
90という有名な言葉がある。この言葉は F.
Jacobという生物学者が1977年に『進化とへぼ職人』と題して、サイエンス誌に書いたものだ。生物すなわちDNAの進化においては、機能を持つDNA配列が突然「天才」や「天啓」によって発明されるものではなく、前作を模倣しようとする「へぼ職人」が間違いをやらかし、それが偶然、前作よりも優れていて、選択されるという過程が綿々と続いてきたことによるものだ。進化する配列は時とともにDNA塩基の置換・欠失・挿入といった間違い（＝変異）を蓄積してゆく。時には「動く遺伝子トランスポゾン」などの組み換えにより本棚と机を合体させ、学習机を作ってしまうこともある。
実際に作られるDNA配列やアミノ酸配列には、ほとんど必ず似た配列が存在する。
それがヒトのゲノムにはない場合でも、遠い祖先で分かれた他の動物種に存在するのだ。
新しい遺伝子を発見したとき、それがどのような働きをするのかを推定するために一番手っ取り早い方法は、すでに機能が判明している遺伝子の中から似たような

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進化は「へぼ職人」の間違いの産物

親の遺伝子??

……A T A G T A C C G A

子の遺伝子……A T A G T T G C G A「へぼ職人」の間違いが偶然に前作よりも優れていて、選択されるという過程＝DNAの進化

DNA塩基配列を持つものを探し出すことだ。塩基配列が似ているということは、作り出すたんぱく質が似ており、機能が似て

表：DP行列の例
G ATいるということを意味する。類似性・相同T性を決定する「ホモロジー解析」は、バイGオインフォマティクスにとって重要な技術なのだ。

TCG TA
参考：DP配列の作成方法

G ＼ ―＼＼＼A｜T＼A＼

ホモロジー解析

塩基同士を並べる場合、一致していれば「正」、不一致であれば「負」の得点を与え、ギャップが入る場合にはギャップペナルティーという「負」の得点を与える。それらの値を、計算するマス目の左斜め上、上、左のマス目の値に加え、そのうちの最大値として順次計算する。
i 行 j 列の升目の値 F(i,j)は以下の数式で計算する。

F(i,j)=max

ダイナミックプログラミング（DP）の原理
ではどのように2つの似た配列を比較すを単純化すると、上表のようなDP行列とるのか？ その基本としてアラインメント（整呼ばれる行列を作成することと考えればよ合 化 ）と い う 概 念 が あ る 。た とえ ばい。アラインメントは表の線（ポインター）をGATCAGTAとGTTGATAという２つのたどっていくことによって行う。すなわち配列があったとしよう。これらはそのまま「＼」があるところでは対応する塩基同士比較したのではうまく合わせることができを合わせ、「―」があるところではギャップない。そこでこれらDNA配列には置換のとして縦の配列に、「｜」があるところではほか、欠失や挿入が入っているとして、そ横の配列に「―」を挿入する。塩基同士のの部位に「―」（ギャップ）を適切に入れて比較をそのまま進めれば一番似ている場やることにより、合は次に進み、似ている部分が出てくるまＧAＴＣＧ―ＴＡでちょっと待ったほうがいい場合はどちらＧ―ＴＴＧAＴAかにギャップを入れてやる。実際は、行列のように一致している部分をうまく合わせの各要素には「＼」や「―」ではなくスコアることができる。これがアラインメントであとよばれる数値が入る。このようにしてダり、それを行うアルゴリズムをダイナミック

イナミックプログラミングによって似ているプログラミングという。

配列を見つけ出すのである。

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F(i-1,j-1)+s(xi,yj)
F(i,j-1)
F(i-1,j)-ds(xi,yi)は塩基の一致・不一致とその種類により与えられるスコアで、d はギャップペナルティーである。マス目の計算の際に、3つの中のどれが使われたかをポインターとして記録しておき、DP行列ができ上がった段階で、右下のほうからポインターをたどってアラインメントを決定する。アミノ酸配列の場合には、もとのDNAコドンの1置換でアミノ酸が変化したり、構造上似たアミノ酸の場合に高い得点を与え、遠いアミノ酸同士には負の値を与えるためにBLOSUM50またはPAM250
アミノ酸置換行列というものを与えて、s(xi,yi)を計算する。BLOSUM50でA、R、N……と並ぶのはアラニン、アルギニン、アスパラギン……といったアミノ酸の1文字表記である。境界条件の与え方により、配列全部を合わせる大 域 的 アラインメント（NeedlmanWunschアルゴリズム）と一部だけ合わせる局所アラインメント（Smith-Watermanアルゴリズム）という2種があり、後者はインターネット上で利用できる。
・Smith-Watermanアルゴリズム
www.ch.embnet.org/software/FDFSW_form.html+++ iNTERNET magazine +++

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ホモロジー解析とは？

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90％似ている

20％似ている
50％似ている

DNA 塩基配列においてこれを判定するのがホモロジー解析である。
・ BLAST
・ FASTA90

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ホモロジー解析の高速化

信号とノイズが混在する音声認識において使われてきた。DNAのホモロジー解析でこのようなアルゴリズムは最適な答えをは隠れた本当（あるいは仮想的）の配列（=導き出してくれるが、実用上困った問題が状態列）に対し、それが各々置換・欠失・ある。それは過去の多くの経験と同様、計変異を起こしたと仮定して、実際に観察さ算時間の問題である。こうしたアルゴリズれるシンボル列になる確率を計算し、もっムの計算には n 文字と m 文字を比較するとも確からしい元の状態列は何になるかとして O（nm）=O（n2）の計算時間がかかを推定する。

130140150160170る。1000塩基くらいを問い合わせ配列とし遺伝子機能の決定はポストゲノム課題て、108 程度のデータベース内でアラインメ

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ントを行うと10 秒程度（約3時間）もの時間4がかかる。

このようなアラインメントという考えを導これでは実用上困るので、それほど精入することによって、塩基配列やアミノ酸度の必要のない解析では少し妥協してヒ配列同士のホモロジーをスコア値あるいューリスティックなアルゴリズムが使用されは確率として客観的な数値によって知るこる。有名なのは、BLASTまたはFASTAとができる。もともとホモロジー解析は、と呼ばれ、最初に短い断片でアラインメン進化上DNA配列同士が近い関係にあるかト検索を行い、完全に一致するものが見否かを遺伝子間距離として測定し、DNA付かる都度両端を伸長していき、長く延ば進化系統樹を作成するために開発された

せ たもの の 順 に 報 告 するもの で あ る 。のだが、現在ではむしろ、インターネットでBLASTは開発当初ギャップを許さなかっ公開されている大きなゲノムデータベースたが、現在ではギャップを許した解析が可を解析し、自分の把握している遺伝子の能であり、Smith-Watermanアルゴリズム配列と似ているものを検索したり、配列かに遜色ない結果を出すようになった。多く

ら機能のある領域を見いだしたりして機能の研究者がBLASTを利用しており、非常の未知な配列の機能を推定したりするたにポピュラーなアルゴリズムと言えよう。

めに用いられている。

株式会社オープンループでは、BLAST解析を非常に高速に行う技術を発明し、現在、商品化に向けて開発中である。
www.openloop.co.jp/press/

・BLAST

もう1つは、「隠れマルコフモデル」と呼

ゲノムプロジェクトが終了しても、大半のwww.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/
・FASTA

ばれる確率論的なアプローチだ。つまり遺伝子は機能が未知のままであり、このよ

www.ebi.ac.uk/fasta33/

確率的な進化の力がゲノムの上に働いていうなホモロジー解析を駆使して、得られるるという考えのもとに塩基の変化を確率で手がかりから機能を決定してゆくという重捉えるものである。隠れマルコフモデルは要な仕事が残っている。

202 +++ iNTERNET magazine +++参考文献：『バイオインフォマティクス―確率モデルによる遺伝子配列解析』
リチャード・ダービン（著）／阿久津達也（訳）／医学出版（発行）／4757801009（ISBN）

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