博士 （医学）城和歌子

学 位論 文題名
先天性甲状腺機能低下症の知能予後ならびに分子遺伝学的成因の検討
学位論文内容の要旨【はじ めに】先天性甲状腺機能低下 症)idism．
）成因は、無形成 、低 形 成 、 発 生 過 程 の 遊 走 障 害 1ぞ 輩 ぎ 鬟 鰍 縦 の 形 蕊 翼 驚 掣 と 甲 状 腺 ホ ル モ
ン 合成 に 必須 な 酵素 やヨード の濃縮に 必要なト ランスポー ターの異 常などに よる 合成 障 害群 に 分類 される。 甲状腺ホ ルモンは 乳幼児期の 神経髄鞘 形成に不 可
欠 であ り 、特 に この 時期の甲 状腺ホル モンの不 足は知能障 害を残す 。そこで CHの 早期 発 見・ 治 療の 目的で1979年 より新生 児マスス クリーニン グが実施 され、知 能予 後 は改 善 して いる。し かし胎児 期の重度 の甲状腺ホ ルモン欠 乏により 、軽度の IQ低でを起 こす可能 性は存在す る。
近 年 CHの 分 子遺 伝 学 的成 因 が解 明 さ れ、 甲 状 腺腫 の 有無 、 形 成異 常 、甲 状腺 ホル モ ン合 成 障害 などの病 型により 、原因遺 伝子を推測 すること が可能と なった。 低形成や 異所性甲 状腺では、 胎生期の 甲状腺発 生に重要 なPairedboxgenei子 が 原 因 の ー っ で あ る 。 ホ ル モ ン 合 成 障 害 群 で は 有 機 化 *害 ミ 甲餐 麗逢 鼕 韻合 は Thyo． ldperoxidase（ TP唆連 伝 子 の異 常 、ヨ ー ド 濃縮 障 害はヨード 輸送を行 うヨーpシ ジポーター 叫IS）遺伝 子異常に よって発 症する。本邦では甲 状腺刺激 ホルモン （Thyroidstimulatinghom10ne，TSH）受容体遺伝子異常による 甲状腺機 能低下症 め頻稜が高 い。
【目的 】
北 海 道 大学 病 院小児 科で治療 中のCH患者 の知能予 後にっいて 検討する ため、言語性 IQ評価し た。さら にF］
盒 暴 鼎 涜 え る 撈 ぎ gお 毒 ∞ 纖 g蟹 ） の ぁ ャ に っ い て ヰ れ し 磬 ま 溌 はの 分 子 遺 伝 学 的 成 因 に っ い て は 、 PAX8遺 伝子 、 TPO遺 伝 子 、NIS遺 伝 子、 TSH
受容体 遺伝子解 析を行っ た。
【方法 ・対象】
1．知能 予後の検 討
対 象 は 1979〜 2003年 ま での 札 幌市 お よ び北 海 道 の新 生 児マ ス ス クリ ー ニング で発 見 され 、 北海 道大学病 院小児科 外来で治 療を受けて いる男児 26名、女児38名、合 計64名に病型診断、知能検査を行った。知能検査は5．6歳時にWもchsler
IntenigenceScaleforChil出 en・ThirdEdition（WISC￣m） またはWも chslerI】
ScaleforChi1出 en− Revised（ WISC− R） で 施 行 し 、 FI（ も 怒 eIごの 64名 中 検査 結 果に 不 補 のな か らた 男 児 16名 、2女 資Q2、1署P書評 霧名で以 下の検討 を行った 。
CHの 重症 度 の指 標 と して 、 初診 時 の 甲状 腺 ホ ルモ ン の低 下 、 それ に 伴う 代
償 性の TSHの上 昇 が ある 。 ま た甲 状 腺ホ ル モ ンは 骨成熟に必 須であり 、診断時の大腿 骨遠位端 骨核の有 無は胎児期 からの甲状腺ホルモンの不足の指標である。
そ こで 患 者の 初 診 日齢 、 甲 状腺 ホ ルモ ン 、 TSH、 甲状腺ホル モン初期 補充量につ い て IQと の 相 関 、 大 腿 骨 遠 位 端 骨 核 の 有 無 に よ っ て 薹 嚇 較 検討 し た。 相関 はPearsonの 相関 係数検定 、統計処 理はStudentのt‐ tt ￣い検討 した。Pく0．05を有 意差あり とした。
2．分子 遺伝学的 成因の検 討

PAX8遺伝子解析は形成異常と診断した8症例、TPO遺伝子解析は有機化障害と診断した2症例、甲状腺腫を有した2症例で行った。TSH受容体遺伝子解

析はPAX8遺伝子も解析した低形成4例、有機化障害以外の合成障害と診断した9症例、病型診断未施行で甲状腺エコー検査にて甲状腺形態は正常と診断した12症例に施行した。濃縮異常と診断した1例はNIS遺伝子、PAX8遺伝子を解析した。
【結果】
1.知能予後CH全体ではFIQは1平均範囲内であった。次子について検討を行った

Dまin1.fi士11.4、PTOま1fi

易尋蕊鵜謬f譜楯淵｡噌舞謬
薪濡謡萱喜辰総窪;
呈蹴く蝋協器雲めなかった。大腿骨遠位めなかった。大腿骨遠位端骨核の有無で遠位端骨核を認めなかった症例で、認め鰯宅言議溌凝懲畷難船淵骨､た。
ゴノー時印

4開立台時日歯／い２i0nが有貢に化の結果ｲ氏チ診断した1例、ヨードの唾液血清比の濃縮異常によりNIS異常による合成障害が疑われていたl例にPAX8のR31Hの変異を同定した。有機化障害と診断した1例でTPO遺伝子の変異を同定した。TSH受容体遺伝子解析ではR450Hの変異をホモ接合'性で1同胞例2名とヘテロ接合 性で2同胞例5名に検出した。
【考案】

あ票壷認窯第普説鋸房蕊撫薙里ゐ謂蕊詩輔嬉睦
繋ぎ等霊蕊熱≦し墨産謀紡錘鰯寮ﾉ堂溌霊職隣鮭
皐鶴ぁ盃豊富羅蕊雷鰯藤袈i央巽'藻講尭語溌溺騨譲開始しても胎児期の甲状腺機能低下がIQに影響を及ぼす可能 性が示唆された。

驚豊撹雛叢馨瀧窪謹話灘鰯雲職霞ない。
PAX8R31Hを同定した1例はヨード濃縮能正常の低形成、1例はヨード濃縮障害が疑われた症例であった。このような2例間のヨード濃縮能の差異については不明であるが､ヒトNIS遺伝子5'上流領域にはPAX8結合領域が存在し、その転写を活'性化することが報告されている。従ってPAX8変異により、NIS遺伝子発現の低下がおこった可能'性がある。TPO遺伝子異常は有機化障害の1症例のみで認めた。TPO遺伝子異常では甲状腺ホルモン補充療法にもかかわらず、甲状腺腫が出現し、腫傷の発生した例が知られている。従って甲状腺腫を伴う有機化障害のCHではTPO異常の有無を決定することが重要である。TSH
受容体遺伝子R450H変異のホモ接合体の1例で甲状腺ホルモン値の低下､成長率の低下を認めた。しかしヘテロ接合体の患者では臨床症状は認められなかった。最近へテロ接合体の場合、治療を中止し、ホモ接合体のみ治療するべきと報告された｡現在TSH受容体遺伝子異常について甲状腺ホルモン補充を行っているが､ヘテロ接合体では治療を中止し､甲状腺機能の観察を行う予定である。
【まとめ】
1.CHの知能は平均範囲内であった。
2.CHの遺伝子解析により成因を明らかにすることは管理・治療方針の決定に有用である。

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学位論文審査の要旨
主 査 教 授 有 賀正
副 査 教 授 清 水宏
副 査 教 授 岸玲 子

学 位 論 文 題 名

先天性甲状腺機能低下症の知能予後ならびに分子遺伝学的成因の検討
先天性甲状腺機能低下症(CH)の成因 は、無形成、低形成、異所性甲状腺の形成異常群とヨード濃縮障害などによる合成障 害群に分類される。乳幼児期の甲状腺ホルモンの不足により知能障害を残すため、CHの早 期発見・治療の目的で新生児マススクリーニングが実施され、知能予後は改善している。 しかし胎児期の重度の甲状腺ホルモン欠乏により、軽度 のIQ低下を起こす可能性がある。ま た近年C
Hの分子遺伝学的成因が解明され、臨床症状や病型により、原因遺伝子を推測 することが可能となった。形成異常ではPAX
8
遺伝子異常、合成障害群では有機化障害、甲 状腺腫を伴う場合はTPO
遺伝 子異常、ヨード濃縮障
害は N
IS
遺伝 子異常によって発症する。本邦ではTSH受容体遺伝子異常による甲状腺機能低下症の頻度が高い。
知能予後の検討は新生児マススクリ ーニングで発見され、北海道大学病院小児科で治療を継 続し てい る64名 に病 型診 断を 行い 、知 能検 査は WI
SC―mま たは R
で FI
Q、 VI
Q、 P
IQを評 価した。このうち検査結果に不備の なかった37名でI
Qに影響を与える初診時因子として 、初診時FT
4、TSH、治療開始日令、 L‑T4初期補充量についてIQとの相関、大腿骨遠位端骨核の有無によってIQを比較検討した。分子遺伝学的成因について、PAX8、MS、TPO、TSH
受容体 遺伝子解析を施行した。
知能予後の結果はCH
全体ではFI
Qは102.
6士11.
3、VIQ
は101.
6士11.
4、PI
Qは103.
1+12.
1と平均範囲内であり、早期発見・治療 が有用であることが確認された。I
Qに影響を与える
因 子 の 検 討 は 、 初 診 時 TSH値と FIQで 逆相 関を 認め た。 特に PI
Qに おい てTSH値と 強い逆相関を認めた。TS
Hの上昇は甲状腺機能低下の重症度の鋭敏な指 標であるため相関したと考えられる。しかし初診時FT4、L‑T4
開始時日齢、初期L‑T4
投与 量とは相関を認めなかった。また大腿骨遠位端骨核を認めな かった症例で、出現を認めた症例に比較しFIQ、PIQが有意に低下していた。大腿骨遠位端 骨核の出現は胎児期の甲状腺機能を反映する指標であり、生後直ちに治療を開始しても胎 児期の甲状腺機能低下がIQに影響を及ばす可能性が示唆された。
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遺 伝子解析 結果につ いて、 ヨード濃縮能正常の低形成およびヨード濃縮障害の2症例でPA
X8R
31H変異を 同定し た。2例間のヨ ード濃 縮能の差 異については不明であるが、PAX
8はNISの発 現を増強 するた め、PAX8
変異 により NIS
遺伝 子発現の低下がおこった可能性がある 。IP
O遺伝子異 常は有 機化障害 の1症 例で認 めた。'IPO遺伝子異常では補充療法にもかか わらず 、甲状腺 腫が出 現し、腫瘍の発生した例も報告され、TPO
異常の有無を決定する こ とは 重 要 で ある 。TS
H受容体 遺伝子 解析では R450H
変 異をホモ 接合性 で1同 胞例2名と へ テロ 接 合 性 で2同 胞例5名に検出 した。 R450H
変異 ホモ接 合体の1例で 甲状腺ホ ルモン値 の低下、成長率の低下を認めた。しかしへテロ接合体の患者では臨床症状は認められなか った。最近ホモ接合体のみ治療するべきと報告され、今後ヘテロ接合体では治療を中止し 、甲状 腺機能の 観察を 行う予定 である 。
公 開発表に 際し、副 査の岸 玲子教授 から64名 中データの不備のなかった37名を検討してい るが、その37名と除外した症例とは差がなかったか、症例の両親の環境ホルモンなどの環 境要因との関連について質問があった。次に副査の清水宏教授より、CHの発生頻度が1万人に1人か、病型診断に至った症例は何割か、遺伝子異常を認めた割合について、ハプ
ロ不 全であ るPAX8は胎 児期には蛋白の発現は半分くらいであると考えてよいのか、R450Hホモ 接合体症例は症状が強いかとの質問があった。また主査の有賀正教授から、在胎週数によ る補正 はしたか 、IQが100以上という結果であったが治療により優秀になった可能性
はな いのか、橋本病の母体から出生した症例は存在したかについて質問があった。更に一般参 加者よ り、重症 の患者 において M
QとPIQの結果に 差がで ることが あるが、 個々の症例に おいて V
IQとPIQの相 関があっ たか、 家族検査 で発見された症例がいたがマススクリーニ ングでの見逃し例はどの程度いるのかとの質問があったが、いずれの質問に対しても申請 者は妥 当な回答 をした 。
本 研究はCH症 例に遺 伝子解析 を行うこ とによ り、個カ の症例 の予後や QOLを 改善するとい うことに貢献し、今後さらなる症例の蓄積からCH患者における成因の解明、適切なホルモ ン補充 療法を行 うこと に寄与で きるこ とが期待 される。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども併 せ 申請 者 が 博 士（ 医学 ）の学位 を受け るのに充 分な資 格を有す るものと 判定し た。

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