抗菌作用を有するヨード担持チタン製人工股関節の臨床応用と骨固着性に関する基礎的研究
金沢大学大学院医学系研究科機能再建学
加畑多文

はじめに

①ヨード担持インプラントと骨との固着性に関する基礎的研究

人工関節の手術件数は年々増加傾向にあるが、今後もこの傾向が持続するとみ材料と方法られており、人工関節の術後感染も増加

インプラント
家兎大腿骨に挿入可能な直径 5mm、長さすることが予想される。人工関節置換術後の感染はもっとも深刻な合併症の一つ

25mm の円柱形の純チタン製インプラントであり、人工股関節置換術（THA）と人工をデザインし、一方は研磨したチタンイ

膝関節置換術（TKA）の術後感染率は 0.5

ンプラント（コントロールインプラント）、～1％と報告されている 1-3)。人工関節周もう一方はコントロールチタンにヨード辺に一旦感染が生じると、時には人工関担持処理を施したチタンインプラント

節自体の抜去が必要となるため、感染を予防することは、極めて重要である 4-5)。
近年、術後感染対策の一環としてマテリ（ヨードインプラント）とし、それぞれを実験に使用した（Fig. 1）。Hashimoto
らによる技術を用いてチタン表面に電気アルに対する抗菌加工の研究が盛んに行的な手法で多数の孔を有した酸化皮膜をわれているが、実際に臨床応用されているものは僅かである 6-10)。 われわれは、チタン表面に電気的な手法で多数の孔を形成させ、その孔内にヨードを封入させた 12)。

ヨードを含有する技術を開発し、その処動物実験実験は金沢大学動物実験委員会の承認理を施したチタン製インプラントが極めを得て実施した。て抗菌作用に優れていることを明らかに

総数 24 羽の体重 4～4.5kg の成熟家兎のしてきた 11)。しかし、ヨード担持インプ

大腿骨遠位部に清潔操作下に大腿骨の骨ラントと骨との親和性および固着性に関軸に平行に直径 5mm のドリルで骨孔を作してはまだ不明である。また、その臨床成したのち、チタンインプラントを挿入的な効果についても明らかになっていなした（Fig. 2）。左大腿骨にはコントローい。本研究の目的は、ヨード担持インプルインプラント、右大腿骨にはヨードイラントと骨との親和性を動物実験から明ンプラントをそれぞれ埋入した。それぞらかにし、また実際の臨床例に応用した

れ 6 羽ずつ術後 4，8，12 週に犠牲死させ、症例を後ろ向きに評価してヨード担持人インプラントを含む大腿骨遠位部を摘出有した酸化皮膜を形成させ、その孔内に工股関節の臨床効果を検証することである。 し引き抜き試験を行った。また、組織学

5

対象と方法チタン製でハイドロキシアパタイトコ的検索を挿入後 4 週後の大腿骨標本 6 羽を用いて施行した。

ーティングなどが施されていない人工股引き抜き試験
摘出した大腿骨顆部を削り、インプラン関節インプラントにヨード担持表面処理トの遠位部を露出した。引き抜き試験でを行い、感染後の人工股関節再置換（14は、自動測定器に接続したワイヤーをイ

例 14 関節）と、化膿性股関節炎後もしくンプラントに掛け、インプラントの長軸は極めて術後感染のリスクが高い患者の方向に牽引した。インプラントが骨から初回人工股関節（11 例 13 関節）または剥がれたときの failure load を測定し、 人工骨頭からの人工股関節への移行（3コントロールインプラントを挿入した群 例 3 関節）に対し使用した。使用インプ（コントロール群）とヨードインプランラントは、全例ヨード担持表面処理が可トを挿入した群（ヨード担持処理群）と能なチタン製インプラント（ Zimmer Trの 2 群間で比較した。

ilogy、Stryker Tritanium、DePuy S-RO

組織学的検索インプラントと骨の界面における骨固手術時平均年齢は 56 歳（17-81）、術後経M-A、Zimmer Alloclassic 等）を用いた。
過観察期間は平均 2 年 3 か月（7 か月～6着性を観察するために、組織学的検索を年 1 カ月）であった。これらに対し、臨行った。標本を 10％ホルマリンにて固定

床評価として感染予防に使用した症例にした後、エタノールで脱水してポリエス対しては術後感染の有無を、感染後の症テル樹脂に包埋し、標本を近位、中間位、例に対しては感染の再燃の有無を調査し、遠位の３部分をバンドソー（Maruto Co,

画像評価としてインプラントの固着性のTokyo, Japan）にてインプラントの長軸有無を検討した。に垂直に切断した（Fig. 3）。走査型電子顕微鏡（JEOL JSM 6301F, Tokyo, Japan） 結果を用いてインプラントと骨の界面を観察し、インプラント周囲における骨が固着引き抜き試験
引き抜き試験では、肉眼的にすべての標している部分の割合（Bone affinity in

本が骨とインプラントの界面で剥がれた。

dex）を計測し、コントロール群とヨードコントロール群における引き抜きに要し担持処理群とで比較した。また、引き抜た力は、術後 4 週で 102.1±25.5N、8 週

き試験後のインプラント表面の観察も同で 215.7±67.1 N、12 週で 227.1±109.1時に行った。

N であった。ヨード担持処理群では術後②ヨード担持チタン製人工股関節の臨 4 週で 201.6±41.1 N、8 種で 355.7±91.
2 N、12 週で 343.8±80.9 N であり、そ床応用
れぞれコントロール群に比して、有意に臨床研究
本臨床研究は、金沢大学臨床試験審査委高かった（Fig. 4）。
組織学的試験
Bone affinity index は、コントロール員会の承認を得て施行された。

6

群で 87.5±7.1％、ヨード担持処理群で領域における臨床でごく一般的に使われは 97.0±3.9 %であり、コントロール群てきた安全性の高い物質である。強い抗に比してヨード担持処理群で有意に高か菌作用と非常に広域の抗菌スペクトラムった（Fig. 5）。

を有しており、抗菌薬のような耐性菌をまた引き抜き試験後のインプラント表つくらないという特徴が挙げられる 21, 2面の観察では、コントロール群の表面に2)は骨組織の付着がほとんど認めなかった成し、その被膜に物質を担持させる技術が、ヨード担持処理群の表面には骨組織を開発したが、その担持させる物質としの付着を旺盛に認めた（Fig. 6a,b）。ては上記の理由によりヨードが適切であ

臨床研究
感染後の治療目的でヨード担持人工股

ヨード担持チタンの抗菌性および安全性関節を用いた 14 関節では、1 関節で持続を証明し、その成果を報告してきた 11)。

的な術後の浸出液を認めたため追加の洗しかし、ヨードのよる創傷治癒遅延やそ。われわれはチタン表面に酸化被膜を作ると考えた。そこで基礎的実験により、浄を要したが、最終観察の時点で全例感の細胞毒性の報告を危惧する報告も散見

染の沈静化に成功し、良好な機能回復がされる 23, 24)。特に人工関節にこの技術を得られた。感染の予防目的で使用した 16

応用するためには、インプラントと骨と関節では、術後創治癒に全く問題を認めの良好な固着（bone ingrowth または onず、全例で感染の予防が達成できた。イgrowth）が得られる必要がある。そこでンプラントと骨との固着性では、カップ

本実験では、ヨード担持チタンの骨組織で fibrous fixation と考えられた症例との親和性と固着性を調べた。

が２関節存在したが、明らかなゆるみを

本研究の結果では、ヨード担持処理した生じた例はなく、骨との良好な固着性がチタンはコントロールのチタンと比較し得られていた。問題となる有害事象が生て機械的試験、組織学的試験ともに有意じたものはなかった。に骨との結合性が高く、ヨード担持処理したチタンの高い組織親和性を示唆した。

考察

また引き抜き試験後のインプラント表面

人工関節置換術後の深部感染は、時にイの観察では、コントロール群の表面にはンプラントの抜去や複数回手術を要する骨組織の付着がほとんど認めなかったが、ことになる重篤な合併症であり、その積ヨード担持処理群の表面には骨組織の付極的な予防は重要である。インプラント

着が旺盛に認めた（Fig. 6）。このような由来の感染症発生を予防させる目的で、骨伝導能の特性を有することは、インプ

これまでに多くの表面加工処理が報告さラント表面での良好な bone ingrowth まれている 13-17)。特に銀は強い抗菌作用をたは ongrowth が求められる人工関節の有することから、種々の医療材料のコーティング材として研究が進められている。
しかし、銀の持つ細胞毒性を危惧する報材質としては十分なものと判断できる。
ヨードイオンと骨形成との関連について
は、生体内におけるヨードイオンが骨芽告もある 18-20)。一方、ヨードは整形外科細胞の増殖を抑制しないという報告され7

ているが 25)、ヨードイオンの骨伝導能にしてしまうと治療に難渋するということ関する報告はこれまでない。このヨードである。したがってインプラント表面で担持チタンのもうひとつの特性としてイの細菌の接着や増殖が抑制されれば、感ンプラント表面の酸化被膜の存在がある。 染は生じにくく、また再燃しにくいとい
この酸化被膜は表面の陽極化処理を施して形成されるがうことになる。そこで考案されたのが抗12)、この陽極化処理に伴菌加工技術であり、抗菌加工を施した整う電荷反応の結果、ヨード担持チタンの形外科領域のインプラントとしては、す26)。 でに銀や抗生剤などものが臨床応用されこの高い骨親和性がヨードイオンの直接てきた 29, 30)。しかしながら、銀に関して高い骨親和性が得られた可能性がある的な化学作用によるものであるか、もしは前述のようにその細胞毒性が問題であくはヨード担持チタンの酸化被膜に存在り 18-20)、抗生剤では、抗菌スペクトラムする無数の孔によるものかは今回の研究や耐性菌などの問題がどうしても存在すでは明らかではない。ヨードを封入してる。われわれのヨード担持加工は、細胞いないチタンインプラントを用いた実験

毒性が極めて少ないことが基礎実験でわを追加し、今回の結果と比較する必要がかっており 11)、耐性菌を作らず広い抗菌ある。

スペクトラムを有している。これらの点

人工股関節の長期的合併症のひとつにで、他のコーティングよりも大きなアド27)バンテージを持っているといえる。臨床

骨溶解があげられる。骨溶解はポリエチレンの磨耗粉が生体反応を引き起こし、 的にも短期ではあるが感染予防に関して局所にサイトカインが産生されるため発も感染治療に対しても有効であった。ま生するが、摺動面のポリエチレンの微細た、人工股関節としての機能や骨固着性な磨耗粉が骨とインプラント表面の間にに関しても、なんら従来のものとかわり存在する線維組織を通過しインプラントなく、明らかな有害事象も認めなかった。

周囲に到達し発生すると考えられている

以上より、ヨード担持表面処理を施した28)。したがって、インプラント界面に強チタン製人工股関節は、股関節の感染ま固に骨組織が形成されることで進行性のたは感染後状態における全く新しい対策骨溶解を減少させることにつながる。ヨ法として、また新しい感染予防法としてード担持チタンの強力な骨伝導能は、人有効な可能性がある。

工関節における骨溶解の予防に有利には

本研究は、公益財団法人日本股関節研究

たらくと予想される。

振興財団の研究助成を受けた。

また、今回臨床研究としてヨード担持チ

参考文献

タン製人工股関節を 30 関節に使用し、後1.

ろ向きにその効果を調査したが、感染後の症例に対しても感染予防の症例に対しても有効であった。インプラント周囲感
染で問題となるのは、いったん細菌がイ

2.

ンプラント表面でバイオフィルムを形成

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Figure 1
使用インプラントは直径 5mm、長径、長径25mm の純チタン製円柱形インプラントで、おのおのの先端には引き抜き試験用の穴が開いている。
右：ヨードインプラント
左：コントロールインプラント

Figure 2
インプラント挿入後の家兎の大腿骨 X 線写真
25mm××5mm のインプラントが大腿骨遠位から大腿骨内に挿入されている。

Figure 3
標本はホルマリンで固定後標本はホルマリンで固定後包埋しはホルマリンで固定後包埋し、包埋し、近位、中間位、遠位の３部分をインプラントの長軸に垂直に切断した。

11

Figure 4

引き抜き試験は、インプラント挿入後引き抜き試験は、インプラント挿入後,4
インプラント挿入後 週、8週、 週、12週、 週で行われた。
ヨード担持処理群ではどの時点でもヨード担持処理群ではどの時点でもそれぞれコントロール群に比して有意にどの時点でもそれぞれコントロール群に比して有意に強い引それぞれコントロール群に比して有意に強い引き抜き強度を示した。※:p<0.05
き抜き強度を示した。※

Figure 5

インプラント周囲における骨が固着している部分の割合（Boneaffinity index））のインプラント周囲における骨が固着している部分の割合（計測で計測で、ヨード担持処理群がヨード担持処理群がコントロール群より有意にコントロール群より有意に Bone affinity index が高かった。
った。※p<0.05

12

Figure 6(A)(B)

(A) コントロール群4
コントロール群4週時のSEM
週時のSEM標本
SEM標本コントロール群の表面には骨組織の付着がほとんど認めなかった(B) ヨード担持群4
ヨード担持群4週時のSEM
週時のSEM標本
SEM標本
ヨード担持処理群の表面には骨組織の付着を旺盛に認めた

13