博 士 （ 医 学 ） 田 口 大 志

INTERCEPTING RADIOTHERAPY USING A REAL‑TIMETUh/IOR‑TRACKING RADIOTHERAPY SYSTEM FOR HIGHLYSELECTED PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMAUNRESECTABLE WITH OTHER MODALITIES（切除不能肝細胞癌に対する動体追跡照射装置を用いた迎撃放射線照射に関する研究）

学位論文内容の要旨【背景と目的】肝細胞癌は、肝障害度、腫瘍数、腫瘍径によって推奨治療が定められており、根治療法可能症例では第一選択は切除に代表される局所療法である。放射線療法は局所高線量投与により根治的制御を狙うことが可能な治療手段であるが、腹部領域は腸管毒性が問題となり高線量投与が困難であることが多い。また、呼吸移動のため被照射正常臓器体積が増加するため、背景に肝機能障害を有する症例においては照射後肝不全も問題となる。ここに動体追跡照 射装置(Real‑time tumorーtracking radiother
apy system；RTRT)による定位放射線照射を応用することで上記問題の解決を図ることが期待でき、その実効性を検討すべ
くこの研究を行った。
【 対象と方法】RT
RTによって治療された 原発性肝細胞癌症例を後ろ向きに解析した。肝細 胞癌の診断基準にはthe noninv
aslv
eB
arce
lona criteriaを用いた。年齢80歳以下、Ka
rnofskyper
form
ance status 70％以 上、Childcl
assA
またはBまでの肝障害度の患者を対象とした。除外条件は、不応性の腹水貯留、閉塞性黄疽、活動性の消化管出血、出血傾向を 有す る症 例と した 。 肉眼 的腫 瘍体 積(Gross Tumor Volume; GTV)は 3‑phase CTにおい て早期濃染を呈する部分、臨床的腫瘍 体積(Clinic
al Target Volume; CTV)はGTV
周囲5mmマー ジン を設 けた 領域 、計画標的体 積(Planning′rarg
et Volume;P′rv)はC′rvに5mmマージン を設けた領域とした。PTV
マ ージンは十二指腸等のりスク臓器が存在しない
場 合 は 頭 尾 方 向 に 10mmま で 設 定 可 能 と し た 。 線 量 指 示 点 は PTV中 心 と し 、 6ま た は10MV
X線 を用 いた 5‑7門 照射 にて PTV辺縁 線量 が中 心 指示 線量 の80％と なる よう に照射野設定を行った。主な線量規制は、I.
dose‑volumehistogram(DVH)
上biologicaleffectivedose (BED2) =80Gy2（ 1回 2Gyで 40Gy投与 され た晩 期反 応系 に相 当） 以上 照 射さ れる
肝体積は30％以下、n．腸管最大線量は BED2=80Gy2以下、とした。ここにBED。／ロは総線量x｛1十1回線量÷（a／B））で定義される値であり、急性期反応系はa／ロ=10、晩期反応系はa／ロ=2で代 表される。腫瘍中心から3cm以内を原則として経皮的に肝臓内に留置された2mmの金球を R′I'RT追跡対象とした。Kaplan‑Meier法により全生存率、局所制御率を算出 し た 。 有 害 事 象 （ 主 に 肝 障 害 、 腸 管 毒 性 ） に 関 し て は CTCAE ver.3に 従 っ た 。
【結果】上 記に該当する患者は15症例、18病変であった。患者群の年齢中央値57歳(54‑73歳 ）、 肝障 害度 Ch
ild class
A；12例／同B；3例、背景肝疾患B型肝炎；9例／C型肝炎；
9例 ／ ア ル コ ー ル 性 肝 炎 ； 1例 、 Couinaudに よ る 肝 区 域 Sl； 3
例 7S2； 4
例 7S6； 3例／S7； 1例 7S8； 7例 、 腫 瘍 径 平 均 は 36mm (15‑52mm)で あ った 。主 なRTRT選 択 理由 は、‑ 349 ‑大 血管 近傍に位 置するためRFA等施行困難な ものが4例、肝円蓋部や深部 に位置するためRFA等施 行困 難な もの が3例 、他 の局所治療 後残存に対して追加治療困難なものが2例、
腎 不 全 等 の 合 併 症 存 在 が 3例 で あ った 。処 方線 量は 48Gy/8回(BEDio=76.8Gyio)が 7例と 最多 で、20Gy/l回が1例、48
Gy/4回が1例、40Gyノ4回が3例、40Gy/8回 が2例、40Gy/16回 が 1例 、 そ の 他 （ 通 常 照 射 後 に RTRT boost等 ）が 3例で あり 、BEDioは 39〜 106Gyio（ 中央 値76.8Gyio)で あっ た。 平均 経過 観察 期間 20か月 (3‑57か月）時 点での全生存率は 1年 79％ 、2年 44％ 、局 所制 御率 は30か月 で83％で あ った 。局 所再 発は 2部 位に 認 めら れ、 48
Gy/8回 で治 療 され たP′rv辺縁 、20Gy/l回 で治 療さ れたG
TV内 からの再発であった。急性 期有害事象として、肝内金球留置時の胆管損傷による一 過性出血・胆管炎が1例存在した が、保存的治療にて改善した∴亜急性期障害としてはGrade3の放射線性肝障害（一過性の AST/AI´T上昇）が2例存在したが、保存的治療にて改善した。晩期有害事象とし ては 、1例に内視鏡的止血術を要する胃出 血(Grade3腸管毒性）を認め た。全体を通じてGrade4以上に相当する毒性発現は認められなかった。
【考察】Park HCらは158症例の検討において放射線照射により良好な局所制御が得られ、そ こに 線量 反応 関係 が 認め られ ると報告し ている。ParkWらは56症例の 検討において、BEDioが 50Gyioを 超え る症 例の 局所 制御率が72.8％に達し、50Gyio以下 では同46.
7％であり、有意差を認めると報告している。本研究では83％という良好な局所制御率が得られ、
18病 変 中 17病 変 は 50Gyio以 上 投 与 さ れ て い た 。 RTRTに よ っ て P
TVマー ジン を狭 小 化することで 高線量投与が可能となり、かっ高精度照射によりPTV辺縁線量を確実なものとす るこ とで、今 回の成績が得られていると考える。Furuseらは2‑3門照射にて50Gy/25回
投 与さ れた46症 例の解析において、照射後3か月以内のG
rade3または4の 肝障害が3911％に発症した と報告している。また、Yang．らは放射線治療を受けた 153症例を解析し、26症例(34.
6％）に肝胆道系障害が発症し たと報告している。本研究では2症例（11.1％）にGrade3の一過性 の放射線性肝障害を認めたが、RTRTによる被照射肝体積 減少が副作用軽減に寄与しているものと考える。肝病巣照射による放射線性胃・十二指腸炎及び潰瘍発生は
よ く知 られると ころであり、Park HCらは5.1％の潰瘍発生率を報告して いる。Yangらは7％の放射線性潰瘍からの出血を報告し ており、1例の致死性出血を含んでいる。本研究では1例（6％ ）の消化管出血を経験しており同等の発症率であるが、腸管に近い腫瘍に対しても高線量 、短期分割照射を選択し、高い局所制御率が得られた上での発症であり、RTR
Tにより有害事象を軽減させているものと考える。
【結論】大血管、腸管等のりスク臓器の近傍に位置する病巣や肝深部病巣に対して、R′I、RTを利用した放射線投与を行うことで、局所高線量投与による良好な局所制御が得られ、許容し 得る 副作 用に 抑え る こと がで きた。RT
RTによる根治照射は、切除やRFA等の局所治療適応困難な症例に対するーつの治療手段となりうる。

― 350ー

学位論文審査の要旨
主査
副査
副査

教授
教授
教授

藤堂 省
浅香正博
白土博樹

INTERCEPTING RADIOTHERAPY USING A REAL
‑TIME
TUMOR‑TRACKING RADIOTHERAPY SYSTEM FOR HIGHLY
SELECTED PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARC
INOMAUNRESECTABLE WITH OTHER MODALITIES（切除不能肝細胞癌に対する動体追跡照射装置を用いた迎撃放射線照射に関する研究）

肝細胞癌は、肝障害度、腫瘍数、腫瘍径によって推奨治療が定められており、根治療法可能症例では第一選択は切除に代表される局所療法である。放射線療法は局所高線量投与により根治的制御を狙うことが可能な治療手段であるが、腹部領域は腸管毒性が問題となり高線量投与が困難であることが多い。また、呼吸移動のため被照射正常臓器体積が増加するため、背景に肝機能障害を有する症例においては照射後肝不全も問題となる。ここに動体追跡照射装置 (Real‑ti
me tumor‑trackingradiotherapy system；RTRT)による定位放射線照射を応用することで上記問題の解決を図ることが期待でき、その実効性を検討すべくこの研究を行っ た。肝細胞癌の診断基準には t
he nonlnvasl
reBa
rc
e10nacr
iteriaを用いた。年齢80歳以 下 、Karnofs
kyperformanc
e8tatu870％ 以上 、CMldClaS
SAま たは B
ま での 肝障 害度の患者を対象とした。除外条件は、不応性の腹水貯留、閉塞性黄疸、活動性の消化管出血、出血傾向を有する症例とした。 肉眼的腫瘍体積（Gr08sTumorvolume；GrIv）は3‐phaseC
Tにおいて早期濃染を呈する部分、臨床的腫瘍体積（ClhlicalTlargetVblume；（；TV）はGrIV
周囲 5mmマージンを設けた領域、計画標的体積（Plann泣gTlargetVblume；P′IV）はCTVに5mmマージンを設けた領域とした。P′I、v
マージンは十二指腸等のりスク臓器が存在しなぃ 場 合は 頭尾 方向 に10mmま で設 定可 能と した 。線 量指 示点はPTV中心とし、6または10MVX線を用いた5・7門照射にてP′IV辺縁線量が中心指示線量の80％となるように照射野設定を行った。主な線量規制は、I．d08e．v01umehi8togram上biologicalea、：ectivedose（BED2）＝80（b2（1回2（おで 40（わ投与された晩期反応系に相当）以上照射される肝体積は30％以下、n．腸管最大線量はBED2――80（渉2以下、とした。Kaplan．Meier法により全生存率、局所制御率を算出し、有害事象（主に肝障害、腸管毒性）に関してはCT（〕AEver．3に従 った。これらに該当する患者 は15症例、18病変であった。患者群の年齢中央値57歳（54‐ 73歳 ）、 肝障 害度 ChndclassA； 12例 ／同 B；3例、 背景 肝 疾患 B型 肝炎 ；9例 ／C型肝 炎；9例／アルコール性肝炎；1例、C0uinaudによる肝区域Sl；3例／S2；4例／S6；
3例 ／ S7； 1例 ／ S8； 7例 、 腫 瘍 径 平 均 は 36mm（ 15・ 52mm） で あっ た。 主な RTRT選択
理由は、大血管近傍に位置する ためR
F．A
等施行困難なものが4例、肝円蓋部や深部に位置する ためREA等施行困難なものが3例、他の局所治療後残存に対して追加治療困難なもの―351―

が 2例、 腎 不 全等 の 合併症存 在が3例であ った。 処方線量 は48Gy/8回(BEDio=76.8
Gyio)が 7例 と 最 多 で 、 20Gy/l回 が 1例 、 48Gy/4回 が 1例 、 40Gy/4回 が 3例 、 40Gy/8回 が 2
例：40Gy/
16回 が1例 、 その 他 が 3
例 で あ り 、BEDi
oは 39〜 106
Gyio（ 中 央 値76.8Gyio)
であ った。平 均経過 観察期間20か月(3‑57か月）時点での全生存率は1年79％、2年44％、局所制御率は30か月で83％であった。急性期有害事象として、肝内金球留置時の胆管損傷によ る一過性 出血・ 胆管炎が1例存在したが、保存的治療にて改善した。亜急性期障害としてGrade3の放射線´陸肝障害（一過性のAST/AI」T上昇）が2例存在したが、保存的治療にて 改善した 。晩期 有害事象 として 、1
例 に内視鏡 的止血術を要する胃出血(
Grade3腸管毒性）を認めた。全体を通じてGrade4以上に相当する毒性発現は認められなかった。今回得られた結果は他家の報告と比して、肝毒性・腸管毒性発生率は同等かそれ以下であり、ー方で 局所制御 率は高 いもので あった 。以上よ り、RTRTを利用した定位放射線治療は、リスク臓器の近傍や肝深部の病巣に対して良好な局所制御が得られ、許容し得る副作用に抑えるこ とができ るもの であると考えられ、切除やRFA等の局所治療適応困難な症例に対するーつの治療手段となりうることが示唆された。
口頭 発表に際 し、副 査浅香教授から肝臓の耐容線量、金球の留置方法、RTRTsystemを利用することによる利点、肝細胞癌における適応基準、放射線性胃潰瘍症例のピロリ菌の有無に関して質問があった。次いで主査藤堂教授から放射線性胃潰瘍症例、局所再発の原因、局所 再発症例 の腫瘍 マーカー 値、他 モダリテ ィーとRTRTの位置付け、今後の展望に関して質問があった。最後に副査自土教授から腫瘍制御に必要と考える線量、陽子線治療と動体追跡、乳房や副腎腫瘍における動体追跡照射との相違に関して質問があった。いずれの質問に 対 し て も 、 申 請 者 は 研 究 結 果 や 文 献 的 知 識 によ り 、 概ね 適 切 な回 答 を 行っ た 。
この 論文は、 原発性 肝細胞癌に対して動態追跡照射装置に利用したX線による高線量投与により副作用を抑えっつ高い局所制御率を得られることを示したことが高く評価され、今後 の 原 発 性 肝 細 胞 癌 に 対 す る 新 た な 治 療 選 択 肢 に な る こ と が 期 待さ れ る 。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども併せ 申 請者 が 博 士（ 医 学 ）の 学 位 を受 け る のに 充 分 な 資格 を 有 する も の と判定 した。

一 352ー