原著論文

診療と新薬 2021; 58: 694-697

小児におけるキノロン系抗菌薬トスフロキサシンの診療と新薬 Web

有効性に関する PK/PD 解析に基づいた牛乳併用の影響に関する検討大石智洋 1）／田中知暁 2）／野村伸彦 2）
Evaluation of Eﬃcacy of Tosuﬂoxacin, a Pediatric Quinolone
Combined with Milk Based on PK / PD Analysis in Children
Tomohiro OISHI 1）／ Tomoaki TANAKA2）／ Nobuhiko NOMURA2）
1）Department of Pediatrics, Kawasaki Medical School2）FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd.

● 要旨
キノロン系抗菌薬は金属カチオンと難溶性のキレートを形成するため，金属イオンを含有する製剤や食品との併用によって消化管からの吸収が低下することが知られているが，本報告では，トスフロキサシン小児用を，カルシウムを含有する食品である牛乳と一緒に服用した際の有効性に及ぼす影響について，PK/PD 解析に基づいて検討した。トスフロキサシン小児用は，牛乳の影響によって fAUC が仮に 30％低下しても，肺炎球菌，インフルエンザ菌，モラキセラ菌に対する fAUC/MIC 50 は，それぞれ 53.1，1700，426，fAUC/MIC 90 は，それぞれ 26.6，852，426 であり，いずれもターゲット値を上回っていた。牛乳の服用量の影響等も考慮する必要はあるが，主要な起因菌のターゲット値を上回ることから，トスフロキサシン小児用を牛乳と一緒に服用した際も一定の有効性は期待できるものと考えられた。

は じ め にが下がることが報告されている 1）〜 4）。また，牛乳などのカルシウム等を含む食品と一緒に服用すること小児が抗菌薬を継続して服薬する場合，服薬性はで吸収が低下する報告 5）6） もあるが，食品中に含ま最も重要な要素のひとつである。小児は，一度そのれる金属イオンの含量や，その服用量はさまざまで製剤の味覚に違和感を覚えると服薬を継続することあるため，個々の検討が必要である。

は難しくなるため，ジュースや牛乳と一緒に服薬さこのように，金属イオンを含有する製剤や食品とせている場合も多い。一方で，併用する薬剤や食品併用することでキノロン系抗菌薬の血中濃度が変化の影響により，抗菌薬の体内動態が変化する場合もする報告がある一方で，その場合の有効性に及ぼすあることから注意が必要である。

影響については明確な報告はない。

一般に，キノロン系抗菌薬は金属イオンと難溶性

トスフロキサシン小児用（オゼックスⓇ細粒小児のキレートを形成することから，制酸剤などの金属用；TFLX 小児用）は，小児感染症領域で増加するカチオン含有製剤と併用した場合，本薬の血中濃度薬剤耐性菌に対する薬効を期待できる薬剤として，

1）川崎医科大学 小児科学講座 2）富士フイルム富山化学

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関連学会から開発要望を受け，2010 年に発売され第 9 号（2021 年 9 月）

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上が必要であるとされている 11）〜 13）。

た初の小児用キノロン系抗菌薬の細粒剤である。本

Ⅱ．結薬は小児市中肺炎ならびに急性中耳炎に関する各診果療ガイドラインにおいて推奨されている 7）8）。また，呼吸器，耳鼻咽喉科領域の主要な起因菌である肺小児の肺炎・中耳炎に対して適応を有する唯一の小炎球菌，インフルエンザ菌，モラキセラ菌に対する児用経口キノロン系抗菌薬であり，小児が牛乳等とTFLX の MIC 50，MIC 90 を用いて，fAUC 0-24 が 10 〜一緒に服薬を要望されるケースも少なくない。

30％低下した際の fAUC/MIC を表 1 に示す。TFLX

今回，TFLX 小児用の呼吸器・耳鼻咽喉科領域のの場合，例えば，fAUC が 30％低下することがあっ

主要な起因菌に対する抗菌活性ならびに小児で確認たとしても，fAUC/MIC 50 は，肺炎球菌：53.1，イ

されている体内動態の結果を基に薬物動態学

ンフルエンザ菌：1700，モラキセラ菌：426 であ（Pharmacokinetics；PK）/ 薬 力 学（Pharmaco-り，fAUC/MIC 90 は，肺炎球菌：26.6，インフルエdynamics；PD）解析（PK/PD 解析）を行い，牛乳ンザ菌：852，モラキセラ菌：426 であった。いずと併用した場合の TFLX 小児用の有効性に及ぼすれもターゲット値を上回る数値を示すことが確認さ影響について検討したので報告する。

れた。

Ⅰ．試 験 方 法5）

本屋らの報告 では，成人で牛乳とともに TFLXを服薬した場合，水とともに TFLX を服薬した場合に比べ有意な血中濃度推移の低下は認められなかったものの，30％程度の平均値の低下が確認さ

すなわち，本屋らの報告 5）の通り，仮に牛乳と一緒に TFLX を服薬した場合の血中濃度が 30％程度低下しても，呼吸器，耳鼻咽喉科領域の主要な起因菌に対する有効性は期待された。
Ⅲ．考察れている。そこで，実際にフリー体の AUC（血中キノロン系抗菌薬は，制酸剤などの金属イオン含薬物濃度時間曲線下面積；fAUC）が 10，20，30％

有製剤や金属イオンを含む食品との併用により血中低下した場合の TFLX の呼吸器・耳鼻咽喉科領域

濃度が低下することが確認されているが 1）〜 6），金属の主要な起因菌に対する有効性に関して PK/PD 解

イオンの種類やその含量，キノロン薬の種類によっ析を行った。てその影響の程度は異なることが知られている。例

1．TFLX 小児用の PK パラメーターの設定

えば，カルシウム含有製剤との併用では，ノルフロTFLX 小児用を 6 mg/kg，１日 2 回投薬した際のキサシン（NFLX），シプロフロキサシン（CPFX），AUC 0-12：7.58μg/mL･h を基に，タンパク結合率：TFLX は有意に血中濃度が低下することが確認され37.4 ％ を 加 味 し，fAUC 0-24：9.49μg/mL･h と している 14）。一方，カルシウムを含む牛乳 200 mL とた 9）。fAUC が 10 〜 30％低下した場合は，各々の併用した場合に，NFLX は有意に血中濃度を低下さ比率を基に算出した。

せているが，TFLX および CPFX では血中濃度の2．TFLX の抗菌活性有意な変化は確認されなかった 5）。これらはカルシ

小児由来の呼吸器，耳鼻咽喉科領域の主要な起因

ウム含有製剤の結果とは異なるが，カルシウム含有菌である肺炎球菌，インフルエンザ菌，モラキセラ

製剤中のカルシウム含量が 1000 mg であるのに対菌に対する TFLX の抗菌活性（最小発育阻止濃度；

し牛乳 200 mL 中のその含量は約 200 mg であるこ10）

MIC）は，福田らの結果 （MIC 50 ならびに MIC 90）とから，そのカルシウム含量の違いによるものであを用いた。

るかもしれない。また，牛乳中に含まれる何らかの

3．PK/PD 解析成分による影響かもしれない。このように，キノロ各々の菌株の感受性ならびに PK パラメーターをン系薬と金属イオンを含む薬剤や食品を併用する時基に fAUC/MIC を算出した。キノロン系抗菌薬のの影響については，含有される金属イオンの含量や有効性に関する PK/PD 因子は，AUC/MIC 等が報服用量，キノロン薬の種類の影響を受けるため，告されているが，そのターゲット値として肺炎球菌個々に確認する必要がある。

では 25 〜 30 以上，グラム陰性菌は 100 〜 125 以

今回，TFLX 小児用の血中濃度の低下の程度と有48 （696）

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表 1 TFLX の血中濃度低下時の PK/PD 解析結果
〈MIC 50〉より算出
fAUC / MIC 50

菌 種

MIC 50（μg/mL）

０10％↓

20％↓

30％↓＊

肺炎球菌
インフルエンザ菌
モラキセラ菌0.125
0.00390.015675.92430
60868.32190
54860.7
195048753.1
1700426

ターゲット値25 〜 30
100 〜 125
100 〜 125

〈MIC 90〉より算出
菌 種
肺炎球菌
インフルエンザ菌
モラキセラ菌

fAUC / MIC 90

MIC 90（μg/mL）

０10％↓

20％↓

30％↓＊

0.250.0078
0.015638.0
1220
60834.2
1100548

30.4
973
487

26.6
852426

ターゲット値25 〜 30
100 〜 125
100 〜 125＊

効性に及ぼす影響についてを，PK/PD 解析の結果から考察した。その結果，仮に TFLX の血中濃度（AUC）が，何らかの要因で 30％程度低下したとし

AUC の低下率移で有効性が期待できるかどうかである。
今回の検討における limitation としては以下の 2点が挙げられる。ても，呼吸器・耳鼻咽喉科領域の主要な起因菌であ

1 点目は，小児における TFLX と牛乳を併用したる肺炎球菌，インフルエンザ菌，モラキセラ菌に対場合の影響に関する知見がなかったので，あくまでする有効性は確認された。

も小児由来の臨床分離株の感受性データならびに小5）

本屋らの報告 では，成人において，牛乳と一緒児で確認された PK データを基に PK/PD 解析を行に TFLX 成人錠を服薬した際には，水と一緒に服い，すなわち in vitro の解析であることが挙げられ薬した場合に比べて有意な血中濃度の低下は認めらる。もう 1 点は，牛乳以外にも，金属イオンが含まれていないが，AUC の平均値は約 30％低下していれる食品等では含有される金属イオンの種類や量もる。仮に TFLX 小児用の AUC が 30％程度低下し異なり，服用量もさまざまであるので，その影響をたとしても，今回の PK/PD 解析の結果では，呼吸正確に予測することは容易ではない。

器・耳鼻咽喉科領域の主要な起因菌に対する有効性は期待できる。

したがって，今後，他の金属イオン含有食品も含め，実際に TFLX 小児用服薬前後で服用した場合抗菌薬の投与量設定は，薬剤によって異なるが，の臨床効果を示すデータ等の蓄積が必要と考える。

血中濃度が多少変化しても主要な起因菌に対する有以上，牛乳と併用した場合の TFLX 小児用の有効性は期待できるよう設定されている。すなわち，効性に及ぼす影響について，小児由来の臨床分離株

TFLX 小児用を通常の用法用量で小児が服薬した場の感受性データならびに小児で確認された PK デー

合に，血中濃度推移に影響を与える因子がなけれタを基に PK/PD 解析を行った結果，仮に本屋らのば，肺炎球菌，インフルエンザ菌，モラキセラ菌に報告にある程度まで血中濃度推移の低下があったと対する fAUC/MIC は，MIC 50 に基づけば，それぞしても，主要な起因菌のターゲット値 11）〜 13）を上回れ，75.9，2430，608 であり，MIC 90 に基づけば，ることから有効性は期待できると考えられた。しか同様に 38.0，1220，608 であり，いずれもターゲッしながら，牛乳の服用量の影響も受ける可能性はあ

ト値を大きく上回っている（表 1）。

るため，今後，牛乳等の金属イオン含有食品を現に金属イオンが含まれる食品等と一緒にキノロン系摂取し，TFLX 小児用を服用した場合の実際の臨床薬を服用することで血中濃度が下がる可能性もある効果など，さらに検討していく必要があると考えが，大事なことは，その際に推定される血中濃度推る。

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利 益 相 反本研究は，富士フイルム富山化学の支援と論文の執筆依頼を受けている。

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呼吸器感染症診療ガイドライン 2017．2016 年発行．
8）日本耳科学会 / 日本小児耳鼻咽喉科学会 / 日本耳鼻咽喉科感染症・エアロゾル学会編：小児急性中耳炎診療ガ
イドライン 2018 年版．2018 年発行

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