原著論文

診療と新薬 2019; 56: 73-79

シロドシン錠 4 mg「日医工」の健康成人における生物学的同等性試験

診療と新薬 Web鎌谷直之 1）／中崎瑞穂 2）／新村美和 2）／中根俊治 2）
Bioequivalence study of SILODOSIN TABLETS
4 mg「NICHIIKO」on healthy adults
Naoyuki KAMATA (Tsukuba International Clinical Pharmacology Clinic ) et al.

はじめの比較による生物学的同等性試験を計画した。に

本治験は，医療法人社団 薬善会 つくば国際臨

シロドシンは，選択的に前立腺等に分布するα1A

床薬理クリニック 治験審査委員会の承認を得て，受容体を遮断することにより、前立腺肥大症に伴う医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（省令排尿障害を改善する治療に用いられている。

GCP）を遵守して，医療法人社団日医工㈱が開発したシロドシン錠 4 mg「日医工」

薬善会

つくば国際臨床薬理クリニックにて実施した。

〔1 錠中にシロドシン 4 mg を含有〕
（以下，「試験製Ⅰ．試 験 方 法剤」とする）は，先発医薬品であるユリーフⓇ 錠 4mg〔1 錠中にシロドシン 4 mg を含有〕
（以下，「標1．使用薬剤準製剤」とする）と同一有効成分を同量含有する同表 1 に使用した治験薬を示した。

一剤形の製剤である。

同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準

今回，シロドシン錠 4 mg「日医工」とユリーフⓇ製剤の溶出挙動の類似性を検証した結果，全ての試錠 4 mg の生物学的同等性を検証するため「後発医験条件において判定基準に適合した（図 1）。また，

1）

薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」（以下，試験製剤の安定性を検証するため，「医薬品の製造「同等性試験ガイドライン」と略す）に準じて，健（輸入）承認申請に際して添付すべき安定性試験成康な成人男性を対象としたバイオアベイラビリティ

績 の 取 り 扱 い に つ い て 」2） に 従 い， 加 速 条 件 下

表1 治 験 薬製剤

試験製剤

標準製剤

販 売 名

シロドシン錠 4 mg「日医工」

ユリーフⓇ錠 4 mg

ロット番号

SIL4T1-3

CJP2801

製造販売

日医工株式会社

キッセイ薬品工業株式会社

成分・含量

1 錠中にシロドシン 4 mg を含有

1）医療法人社団 薬善会 つくば国際臨床薬理クリニック 2）日医工株式会社 開発・企画本部
Key words：シロドシン，健康成人男性，生物学的同等性試験

2（74）

診療と新薬・第 56 巻

第 2 号（2019 年 2 月）

（40℃，相対湿度 75％）における 6 ヶ月の安定性試験を実施したところ，いずれの試験項目についても
2．被 験 者
本治験の目的と内容および安全性について十分説明し，被験者が内容をよく理解したことを確認した

溶出率︵％︶

規格に適合した。

pH 1.2（パドル法：毎分 50 回転）
10080604020

上で，本人の自由意思による当該治験参加の同意を0事前に文書にて得た後，スクリーニング検査を実施

051015時間（分）し，治験責任医師によって治験参加に適格と判断された健康成人男性志願者を被験者とした。
た 年 齢 は，20 〜 40（ 平 均 ± 標 準 偏 差：27.7 ±5.9）歳で，体重は 53.9 〜 81.8（65.2 ± 6.4）kg であった。

溶出率︵％︶

治験に参加した被験者数は，36 名であった。まpH 5.0（パドル法：毎分 50 回転）
100806040203．治験デザインおよび投与方法

0

被験者を無作為に 2 群に割り付け，5 日間以上の051015時間（分）休薬期間をおいて試験製剤ならびに標準製剤を投与する，2 剤 2 期クロスオーバー法により実施したは標準製剤のいずれか 1 錠を，水 150 mL とともに単回経口投与した。
4．治験スケジュール

溶出率︵％︶（表 2）。投与は 10 時間以上絶食後，試験製剤またpH 6.8（パドル法：毎分 50 回転）
10080604020

第Ⅰ期および第Ⅱ期ともに，表 3 に示す治験ス

0ケジュールに従って実施した。

051015時間（分）5．安全性の評価項目
安全性評価のため，表 4 に示す諸検査を実施し
1）治験薬投与前の健康状態
第Ⅰ期治験薬投与前には，診察，臨床検査に加え，スクリーニング検査後の病気の有無，薬剤の使用等を治験責任（分担）医師による問診により確認した。また，第Ⅱ期治験薬投与前には，診察，臨床溶出率︵％︶た。

水（パドル法：毎分 50 回転）
100806040200051015時間（分）検査に加え，休薬期間中の自覚症状の有無，薬剤の：試験製剤，使用等を確認した。

：標準製剤

図 1 溶出試験結果2）自覚症状および他覚所見
治験薬投与後から諸検査終了までの間，治験責任（分担）医師による診察および聴取により確認しに応じて追加検査を実施することとした。

た。加えて，自覚症状においては，第Ⅱ期退院後 14）臨床検査週間までの間，被験者による治験責任（分担）医師

治験薬投与前日および投与 24 時間後に，血液学への報告により確認した。
3）生理学的検査
治験薬投与前および投与 24 時間後に体温，脈拍，血圧および心電図検査を実施した。また，必要的検査，生化学的検査および尿検査を実施した。また，必要に応じて追加検査を実施することとした。

診療と新薬・第 56 巻

表2

第 2 号（2019 年 2 月）

3 （75）

治験デザイン

被験者識別コード

第Ⅰ期

C01 〜 C18

試験製剤投与

D01 〜 D18

標準製剤投与休薬期間

第Ⅱ期
標準製剤投与

5 日間以上試験製剤投与表 3 治験スケジュール
経過時間（hr）

薬剤投与

測定用
採血自覚症状他覚所見

前日

診察

体温
脈拍血圧
心電図

臨床検査
（採血 ･採尿）

食事○○＊

入院

1 日目

○

○
0○

○

0.333

○0.667

○

1○

1.5○

2○

2.5

○

3.5

○

察○

観0.167時○

常0.083

4○

5○

7○

10

2 日目

○

12○

24

○

○

○

○

退院
＊：臨床検査終了後に食事を摂る

表4

観察・検査項目

医師の診察

既往歴＊，現病歴＊，聴打診等，自覚症状，他覚所見

生理学的検査体温，脈拍数，血圧，心電図

血液学的検査

白血球数，赤血球数，ヘマトクリット値，血色素量，血小板数，白血球分画

生化学的検査TP，A/G，ALB，T-Bil，D-Bil，AST，ALT，ALP，LDH，γ-GTP，CK，T-Cho，TG，BUN，UA，Crea，Na，Cl，K，CRP

尿 検 査

尿蛋白定性，尿糖定性，尿ウロビリノーゲン定性，尿ビリルビン定性，尿 pH，尿ケトン体定性，尿潜血定性，尿沈渣

そ の 他＊

HBs 抗原，HCV 抗体，梅毒血清反応（RPR，TPHA 抗体），HIV 抗原・抗体＊：スクリーニング検査時のみ実施

20480604020401008060
40
20

8 12 16 20 24時間（hours）

80
60
40
20080
60
40
200

4

8 12 16 20 24時間（hours）

80
60
40
200480
60
40
2080
60
40
200

8 12 16 20 24時間（hours）

4

8 12 16 20 24時間（hours）
C08

10080
60
40
200

8 12 16 20 24時間（hours）
C11100
80
60
40
20

4

8 12 16 20 24時間（hours）
C12120100
80604020048 12 16 20 24時間（hours）

0C151008060
40
204

8 12 16 20 24時間（hours）
C161201008060
40
20004

8 12 16 20 24時間（hours）

04

8 12 16 20 24時間（hours）

C18120濃度（ng/mL）

100

4200
400C17120

20120

100

8 12 16 20 24時間（hours）

4000060

8 12 16 20 24時間（hours）
C14120濃度（ng/mL）

100

440

120

00C13120

80

0060

0C0712010080

8 12 16 20 24時間（hours）

100

8 12 16 20 24時間（hours）
C10120濃度（ng/mL）

100

4100

0400C09120

20120濃度（ng/mL）

44000060

8 12 16 20 24時間（hours）
C06

120濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

100

80

00

8 12 16 20 24時間（hours）
C05

120濃度（ng/mL）

20濃度（ng/mL）

0濃度（ng/mL）

4000濃度（ng/mL）

60

C04

120濃度（ng/mL）

4080

100濃度（ng/mL）

60

C03

120

100濃度（ng/mL）

80

C02

120濃度（ng/mL）100

第 2 号（2019 年 2 月）

濃度（ng/mL）

C01120濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 56 巻

濃度（ng/mL）（76）

濃度（ng/mL）

4100
80
60
40200048 12 16 20 24時間（hours）

048 12 16 20 24時間（hours）：試験製剤，：標準製剤

図 2-1 個々の被験者の血漿中シロドシン濃度推移

6．血漿中濃度の測定

を N.D. とした。

1）測定対象および測定方法

2）採血時間および採血方法

血漿中シロドシンを測定対象とし，分析法バリ

治 験 薬 投 与 前， 投 与 0.083，0.167，0.333，デーションで保証された定量法（LC/MS/MS 法）

0.667，1，1.5，2，2.5，3.5，5，7，12 お よ び 24により実施した。なお，当該定量法の定量下限未満時間（計 14 時点）とし，EDTA･2Na 添加の採血管診療と新薬・第 56 巻

204D05806040
2040100806040208 12 16 20 24時間（hours）

806040200806040
204

8 12 16 20 24時間（hours）

0D13120806040200480
60
40
2080
60
40
200

8 12 16 20 24時間（hours）

48 12 16 20 24時間（hours）
D08100
80
60
40
200

8 12 16 20 24時間（hours）
D11100
80
60
40
20

4

8 12 16 20 24時間（hours）
D12120
100
80
60
40
2004

8 12 16 20 24時間（hours）

0D15100
80
60
40
20

4

8 12 16 20 24時間（hours）
D16120
100
80
60
40
2000

4

8 12 16 20 24時間（hours）

0

4

8 12 16 20 24時間（hours）

D18120濃度（ng/mL）

100

4200
400D17120

20120

100

8 12 16 20 24時間（hours）

40

00060

8 12 16 20 24時間（hours）
D14120濃度（ng/mL）

1004401200濃度（ng/mL）

08000600D07120

10080

8 12 16 20 24時間（hours）

100

8 12 16 20 24時間（hours）
D10120濃度（ng/mL）

100

41000400D09

120

20120濃度（ng/mL）

44000060

8 12 16 20 24時間（hours）
D06

120濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）

10080

00

8 12 16 20 24時間（hours）

120濃度（ng/mL）

20濃度（ng/mL）

0濃度（ng/mL）

4000濃度（ng/mL）

60100濃度（ng/mL）

4080濃度（ng/mL）

60100

D04120濃度（ng/mL）

80D03120濃度（ng/mL）

濃度（ng/mL）濃度（ng/mL）100

D021205 （77）濃度（ng/mL）

D01120

第 2 号（2019 年 2 月）

100806040200048 12 16 20 24時間（hours）

048 12 16 20 24時間（hours）：試験製剤，：標準製剤

図 2-2 個々の被験者の血漿中シロドシン濃度推移を用いて前腕部皮静脈より採血した。採取した血液（Cmax）， 血 漿 中 濃 度 − 時 間 曲 線 下 面 積（AUC t，はただちに冷却遠心分離後，血漿をサンプル管に分AUC ∞），最高血漿中濃度到達時間（tmax），消失半減取し，測定時まで凍結保存した。

期（t1/2）および平均滞留時間（MRT）を算出した。

7．解析方法

各パラメータにつき，基本統計量（平均値，標準偏薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ と し て， 最 高 血 漿 中 濃 度差）を求めた。なお，N.D. は濃度 0として計6（78）

診療と新薬・第 56 巻

第 2 号（2019 年 2 月）

50

血漿中シロドシン濃度（ng/mL)

40

：試験製剤
：標準製剤

3020100048121620

時間（hours）

図3

薬物動態パラメータ

パラメータ
AUCt
AUC ∞
tmax
t1/2
MRT

（平均 ± 標準偏差，n＝36）

平均血漿中シロドシン濃度推移

表5Cmax24（ng/mL）（ng･hr/mL）（ng･hr/mL）
（hr）
（hr）
（hr）

試験製剤

標準製剤

33.87 ± 17.04
122.82 ± 43.99
126.58 ± 44.49
1.05 ± 0.88
5.28 ± 0.73
4.83 ± 0.70

33.06 ± 14.11
123.84 ± 45.66
127.13 ± 46.03
1.09 ± 0.78
5.16 ± 0.79
4.67 ± 0.61

（平均 ± 標準偏差，n ＝ 36）

表 6 対数変換値の平均値の差と平均値の差の 90％信頼区間
評価項目
CmaxAUCt

対数変換値の平均値の差

対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間

log（1.0106）
log（1.0038）

log（0.8917）〜log（1.1454）
log（0.9328）〜log（1.0802）

算した。また，薬物動態パラメータの算出および解した。また，分散分析における薬剤間の検定結果

析には Excel（マイクロソフト㈱）および BESTS（有意水準 α= 0.05）が同等性を支持するものであ（㈱ CAC クロア）を用いた。

るかを検討した。

8．生物学的同等性の判定
同等性試験ガイドラインに従い，試験製剤と標準Ⅱ . 結果および考察

製剤の Cmax および AUC t の対数変換値の平均値の差1．血漿中シロドシン濃度推移の 90％信頼区間が log（0.80）〜 log（1.25）の範囲に治験に組み入れた 36 例全例を解析に用いた。

あるとき両製剤は生物学的に同等と判定することと個々の被験者の血漿中シロドシン濃度推移を図

診療と新薬・第 56 巻

第 2 号（2019 年 2 月）

2-1 および 2-2 に，平均血漿中シロドシン濃度推移

7 （79）

結を図 3 に，薬物動態パラメータを表 5 に示した。

論

試験製剤の血漿中シロドシン濃度は，投与 1.05

シロドシン錠 4 mg「日医工」とユリーフ錠 Ⓡ 4± 0.88 時 間 後 に Cmax 33.87 ± 17.04 ng/mL に 達 しmg との生物学的同等性を検証した。その結果，た。標準製剤においては，投与 1.09 ± 0.78 時間後

Cmax および AUC t の対数変換値の平均値の差の 90％に Cmax 33.06 ± 14.11 ng/mL に達した。また，AUC t

信頼区間はいずれも同等性試験ガイドラインの判定

は試験製剤が 122.82 ± 43.99 ng･hr/mL，標準製剤基準を満たしていた。

が 123.84 ± 45.66 ng･hr/mL と な り，AUC t/AUC ∞したがって，日医工㈱製シロドシン錠 4 mg「日はそれぞれ 96.8 ± 1.4％および 97.1 ± 1.4％を示し医工」と，キッセイ薬品工業㈱製ユリーフ錠Ⓡ 4 mgた。

は生物学的に同等であると判定された。また，治験

2．生物学的同等性の評価

薬に起因すると思われる重篤な副作用は認められ解析結果を表 6 に示した。

ず，安全性に問題はなかった。

試験製剤と標準製剤の Cmax および AUC t の対数変なお，シロドシン錠 4 mg「日医工」と同一剤形

換値の平均値の差の 90％信頼区間はいずれも logの製剤であり，同一有効成分を半量含有するシロド（0.80）〜 log（1.25）の範囲内であり，生物学的同等

シン錠 2mg「日医工」については，「含量が異なる性の基準を満たしていた。また，分散分析の結果，

経 口 固 形 製 剤 の 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ガ イ ドライ

いずれも薬剤間に有意水準 α= 0.05 で有意差は認ン」1）に従いシロドシン錠 4 mg「日医工」を標準製められず，生物学的同等性を支持するものであっ剤として実施した溶出試験において，両製剤の溶出た。

挙動が同等であったことから，シロドシン錠 2mg

3．安全性の評価「日医工」は，シロドシン錠 4 mg「日医工」と生物治験薬投与された 36 例のうち，5 例 6 件の有害学的に同等であると判定された。

事象が認められ，このうち治験薬との関連が否定で文献きなかった有害事象は 3 例 4 件であった。その内訳は試験製剤において血圧低下が 1 例（1 件），標準製剤において嘔気が 1 例（1 件），腹痛が 1 例（11）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（医薬審第 0229 号第 10 号 平成 24 年 2月 29 日）件），CRP 上昇が 1 例（1 件）であった。いずれも

2）医薬品の製造（輸入）承認申請に際して添付すべき安非重篤であり、回復していることから、安全性に特定性試験成績の取り扱いについて（薬審第 43 号 平成 3に問題はなかった。

年 2 月 15 日）