8（436）

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」の生物学的同等性試験
リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「YD」と⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜⎜

リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」及びベネット Ⓡ錠 17.5 mg の比較

信 岡 史 将 1）

小林

栗 山 由 加 3）佐賀

砂 田 真智子 4）

竹内緒歩 2）

芝本潤一郎 3）幸治 4）

永井瑞文和 4）

穂 4）

リセドロン酸ナトリウムとして 17.5 mg を含有す

言る楕円形のフィルムコーティング錠であり，先発医

リセドロン酸ナトリウムは破骨細胞の機能阻害作薬品であるベネット Ⓡ錠 17.5 mg と同一の有効成分

用を示し，骨吸収を抑制して骨代謝回転を抑制するを同量含有する同一剤形のジェネリック医薬品であビスフォスフォネート系薬物である。国内では，リる。 ま た， リ セ ド ロ ン 酸 Na 錠 17.5 mg「YD」 はセドロン酸ナトリウムを有効成分とする製剤としてキョーリンリメディオ株式会社と株式会社陽進堂にⓇベネット 錠 17.5 mg（武田薬品工業株式会社）及Ⓡびアクトネル 錠 17.5 mg（エーザイ株式会社）等

おいて共同開発されたリセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」と同一の製剤である。
今回，リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」（試験が市販され，骨粗鬆症治療剤として汎用されてい1）製剤）とベネット Ⓡ 錠 17.5 mg（標準製剤）の生物

リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」は 1 錠中に学的同等性を検証するにあたり，「後発医薬品の生る 。

表1 治 験 薬
試験製剤

標準製剤

治験薬名

リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」

ベネット Ⓡ錠 17.5 mg

製造番号P0701

OG120

製造会社キョーリンリメディオ株式会社

武田薬品工業株式会社

1 錠中の有効成分

リセドロン酸ナトリウムとして 17.5 mg（リセドロン酸ナトリウム水和物として 20.09 mg）を含有する

キーワード：リセドロン酸ナトリウム，生物学的同等性試験，日本人健康成人男性，血漿中濃度，ジェネリック医薬品，リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」，リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「YD」
1）医療法人社団順信会 上尾メディカルクリニック（治験責任医師） 2）南砺市民病院 整形外科（医学専門家）
3）株式会社 日本医学臨床検査研究所 医薬香粧品分析事業部 4）キョーリンリメディオ株式会社 製剤開発センター

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

9 （437）

表 2 溶出試験条件
回転数（rpm）

試験液

類似性の判定基準① pH 1.2（溶出試験第 1 液）

② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液） 試験製剤が 15 分以内に平均 85％以上溶出するか，又は試験製剤の平均溶出③ pH 6.8（溶出試験第 2 液）率が標準製剤の平均溶出率 ± 15％の④水範囲にある。
⑤ pH 1.2（溶出試験第 1 液）

50

100

② pH 5.0（薄めた McIlvaine の緩衝液）/ 50 rpm① pH 1.2（溶出試験第 1 液）/ 50 rpm
100100

溶出率（％）

120

溶出率（％）

120

80
60
402008060
40
2001530045015時間（min）③ pH 6.8（溶出試験第 2 液）/ 50 rpm
100

100

溶出率（％）

120

溶出率（％）

453045④ 水 / 50 rpm

12080
60
40
20030時間（min）

80
60
40
2001530450015時間（min）

時間（min）⑤ pH 1.2（溶出試験第 1 液）/ 100 rpm
120
溶出率（％）

100806040200試験製剤，01530標準製剤

45時間（min）

図 1 各溶出試験条件下における 12 ベッセルの平均溶出率

物学的同等性試験ガイドライン」2）（以下，ガイドラ

ドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」を用いた。標準製イン）に従って，日本人健康成人男性志願者を対象剤には市販されているベネット Ⓡ 錠 17.5 mg の 3に生物学的同等性試験を計画した。

ロットより，ガイドラインに従った溶出試験を行Ⅰ．治 験 薬い，中間の溶出性を示した 1 ロットを選択した。
また，表 2 に示した試験条件で溶出試験を行った

使用した治験薬を表 1 に示した。試験製剤は実生結果，治験薬の溶出挙動はすべての試験条件におい産ロットの 1/10 以上のスケールで製造されたリセて類似性の判定基準に適合した。平均溶出率曲線を

10 （438）

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

表 3 治験デザイン
試験群
C

1 回目

被験者数
（被験者番号）
13 例（C01 〜 C13）

第Ⅰ期

休薬期間

標準製剤

第Ⅱ期
試験製剤

7 日間

D13 例（D27 〜 D39）

試験製剤

標準製剤

C13 例（C14 〜 C26）

標準製剤

試験製剤

D13 例（D40 〜 D52）

試験製剤

2 回目

7 日間
標準製剤

表 4 被験者背景項目

年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）BMI（kg/m2）

範囲（平均値 ± S.D.）
20 〜 40（26.9 ± 5.7）
162.5 〜 181.5（171.68 ± 4.81）
53.2 〜 79.2（63.66 ± 5.89）
18.6 〜 24.9（21.59 ± 1.77）（n ＝ 52）

180 mL とともに，噛まずに，なめずに速やかに服図 1 に示した。
Ⅱ．試 験 方 法
当該治験は，「医薬品の臨床試験の実施の基準
3）4）用した。また，投与後 4 時間までは絶食・絶水とし，少なくとも投与後 30 分は横にならないこととした。休薬期間は 7 日間とした。

（GCP）」 に則り，医療法人社団順信会 上尾メディ

3．被験者の管理

カルクリニック治験審査委員会で承認を得た治験実

各被験者は，入所 1 週間前から治験終了時まで治施計画書を遵守して，2011 年 2 月から 5 月に医療法人社団順信会 上尾メディカルクリニックにおい験薬以外の薬剤の使用を原則として禁止した。
入所中は，指定の食事及び飲物以外の摂取を禁止て実施した。

した。さらに，薬物動態に影響する可能性の排除及1．被 験 者

び安全を確保するため，被験者は第Ⅰ期治験薬投与

試験開始前 4 週間以内に事前検診を行い，アレル前日（入所日）から第Ⅱ期治験薬投与後 8 時間目ギーなどの特異体質，薬物動態に影響を及ぼすと思（退所日）の諸検査終了時まで管理された。被験者

われる内臓疾患や外科手術歴のない 20 歳から 40

背景を表 4 に示した。治験期間中は他の薬剤の使用歳までの日本人健康成人男性志願者の中から，治験を禁止し，飲食物・嗜好品の摂取や姿勢及び行動，責任医師により治験参加に適格と判断した者が選択運動などに制限を設けた。治験期間中の食事は各期された。被験者には，あらかじめ治験の目的，試験同一の献立とした。

方法，予想される危険性等について十分な説明を行

4．観察検査項目・時期い，文書による同意を得た。

第Ⅰ期，第Ⅱ期ともに治験スケジュール（表 5）

2．治験デザイン及び投与方法

に従い，医師の診察，生理学的検査，心機能検査及治験デザインは 2 剤 2 期の非盲検クロスオーバー

び臨床検査を実施した（表 6）。

法とし，実施医療機関の実施体制を考慮して 26 例

治験期間中に発現した自覚症状・他覚所見についずつ 2 回の計 52 例で実施することとし，被験者をては，随時，治験責任医師・治験分担医師が確認し2 群に無作為に割り付けた（表 3）。被験者は割りた。治験薬投与後に自覚症状・他覚所見の発現が認付け順に，治験薬 1 錠を 10 時間以上の絶食後に水められた場合，又は生理学的検査値や臨床検査値に診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

11 （439）

表 5 治験スケジュール

時

経過

期

時間〜 9：00

投薬

食事起床/就寝

観察及び検査項目
自覚症状

診察

体温

脈拍 ･血圧

心電図

臨床検査

測定用

（採尿 ･ 採血）

採血

入所

前日

9：00

○

13：00

○

19：30

○

〜 22：00○〜 8：00

○

9：30

0.5

10：00

1

10：30

1.5

11：00

2

11：30

2.5

12：00

3

13：00

4

15：00

6

17：00

8

○
○
○
○
○
○
○

察0.25

○

観9：15

○時

0○

常１日目︵投薬日︶

9：00

○

○

○
○

○
○
○

19：30

○

○

○

○

○

臨床検査結果を確認後，退所

表 6 観察及び検査項目
診 察

内科的診察，問診（一般状態）

生理学的検査・心機能検査

血圧・脈拍数（座位），体温（腋窩），標準 12 誘導心電図（安静時）

血液学的検査

白血球数（WBC），赤血球数（RBC），血色素量（Hb），ヘマトクリット値（Ht），血小板数（PLT），末梢血液像（Baso，Eosino，Neutro，Lympho，Mono）

血液生化学的検査

総蛋白（TP），アルブミン（Alb），総ビリルビン（T-Bil），AST（GOT），ALT（GPT），
AL-P，LDH，γ-GTP，CPK， 総 コ レ ス テ ロ ー ル（T-Cho）， 中 性 脂 肪（TG）， 尿 酸（UA），尿素窒素（BUN），クレアチニン（Cre），ナトリウム（Na），クロール（Cl），カリウム（K），カルシウム（Ca），リン（P），アミラーゼ（Amy）

尿検査（定性）

糖，蛋白，ウロビリノーゲン，ビリルビン，pH，ケトン体，潜血おいて異常変動が認められた場合は有害事象として分関連あり，明らかに関連あり）をそれぞれ判定す

取り扱い，治験薬との関連性について判定することることとした。なお，治験薬との関連性では，「関とした。

連なし」以外を副作用とすることとした。

治験薬投与後に有害事象が発現した場合は，重症5．採血時点及び採血方法度（ 軽 度， 中 等度， 高 度 ）， 重 篤 度（ 非 重 篤， 重採血時点は，投与前，投与後 0.25，0.5，1，1.5，篤），転帰（回復，軽快，不変，悪化）及び治験薬

2，2.5，3，4，6 及び 8 時間の計 11 時点とした。との関連性（関連なし，関連ないともいえない，多被験者の前腕部皮静脈よりヘパリンナトリウム入り

12 （440）

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

血漿中リセドロン酸濃度（ng/mL）

20
試験製剤
標準製剤
151050012345時間（hr）

678（n＝52，平均値±S.D.）

図2

治験薬投与後の血漿中リセドロン酸濃度 ‑ 時間推移の真空採血管を使用し，試験スケジュールに従って（0.80）〜 log（1.25）の範囲にあるとき，治験薬は生3 mL ずつ採血した。採取した血液は，4℃，3,000物学的に同等であると判定することとした。

rpm，10 分間遠心分離し，血漿 0.5 mL 以上をポリⅢ．結果及び考察プロピレン製の保存容器 2 本に分取した。得られた血漿は，分析開始時まで− 20℃以下で凍結保存し1．被 験 者た。

すべての被験者に治験薬が投与され，中止例はな

6．血漿中リセドロン酸濃度の測定方法

かった。このため，生物学的同等性評価及び安全性

血漿中リセドロン酸濃度の測定は株式会社日本医評価は，第Ⅰ期及び第Ⅱ期に治験薬が投与された学臨床検査研究所において，あらかじめバリデート52 例を対象とした。

された定量法（LC-MS/MS 法，定量下限 0.2 ng/mL）

2．安 全 性により行い，定量下限未満を BLQ（0 ng/mL）とし試験製剤及び標準製剤投与後に有害事象の発現はて取り扱った。

認められなかった。また，臨床検査では，基準値か7．統計解析

らの逸脱値は認められたものの，異常変動とは判定

治験薬投与後の薬物動態パラメータを求め，判定されなかった。そのほか，診察（自覚症状，他覚所パラメータである Cmax 及び AUC0-8 の対数変換値の見），バイタルサイン及び心電図検査において，異平均値の差の 90％信頼区間を算出した。Cmax 及び常所見又は異常変動は認められなかった。

AUC0-8，参考パラメータである AUC0-∞，MRT0-8 及
び kel の対数変換値，並びに tmax の実数値について以上の結果から，本治験条件下における治験薬の安全性に問題ないと判断した。

分散分析を行い，「薬剤」を変動要因として分散比3．薬物動態を有意水準 5％で検定した。また，AUC0-8/AUC0-∞及治験薬投与後のリセドロン酸の平均血漿中濃度推

び tmax の値から，採血点及び休薬期間の妥当性を検移を図 2 に，被験者別血漿中濃度推移を図 3 及び討した。

図 4 にそれぞれ示した。また，生物学的同等性の判

なお，薬物動態パラメータの算出及び統計解析には，BESTS（株式会社シーエーシー）を用いた。
8．生物学的同等性の評価定パラメータである Cmax 及び AUC0-8，参考パラメー
タ で あ る AUC0-∞，AUC0-8/AUC0-∞，tmax，t1/2，kel 及
び MRT0-8 を表 7 にそれぞれ示した。

ガイドラインに従い，治験薬の Cmax 及び AUC0-8

被験者 2 例（C07 及び D40）の第 I 期において，の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間が log

kel の算出に必要な 3 点が確保できなかったため，

20
100246時間（hr）

8

被験者番号：C0940

血漿中濃度（ng/mL）

030
20
100246時間（hr）

8

被験者番号：C1340

血漿中濃度（ng/mL）

030
20
100246時間（hr）

8

被験者番号：C1740

血漿中濃度（ng/mL）030
20100246時間（hr）

8

被験者番号：C2140

血漿中濃度（ng/mL）

030
20
1000246時間（hr）

8

被験者番号：C2540
30
201000246時間（hr）

8246時間（hr）

被験者番号：C0640
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：C1040
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：C1440
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：C1840
30
20
1000

246時間（hr）

8

被験者番号：C22

40
30
20
1000

2

46時間（hr）

800246時間（hr）

30
20
1000

246時間（hr）

30
20
1000

246時間（hr）

30
20
1000246時間（hr）

46時間（hr）

30
20
1000246時間（hr）

図38

被験者番号：C23

40302010002

46時間（hr）

8

試験製剤，

8

被験者番号：C1940

1028

被験者番号：C15

40

2008

被験者番号：C11403008

被験者番号：C0740

被験者番号：C26

40

血漿中濃度
（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）
810

血漿中濃度（ng/mL）

30

020

血漿中濃度
（ng/mL）

被験者番号：C05

40

030

血漿中濃度
（ng/mL）

8

被験者番号：C03

40

血漿中濃度
（ng/mL）

46時間（hr）

13 （441）

血漿中濃度（ng/mL）

210

血漿中濃度（ng/mL）

0

血漿中濃度（ng/mL）

020

血漿中濃度（ng/mL）

1030

血漿中濃度
（ng/mL）

20

被験者番号：C0240

血漿中濃度（ng/mL）30

第 5 号（2013 年 5 月）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

被験者番号：C0140

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 50 巻

標準製剤

被験者毎の血漿中リセドロン酸濃度推移─ C 群─8

被験者番号：C04

4030
20
10002

46時間（hr）

8

被験者番号：C08

4030
20
10002

46時間（hr）

8

被験者番号：C124030
201000246時間（hr）

8

被験者番号：C164030
201000246時間（hr）

8

被験者番号：C2040
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：C2440
30
201000246時間（hr）

8

30
20
100246時間（hr）

8

被験者番号：D35

40

血漿中濃度
（ng/mL）

030
20
100246時間（hr）

8

被験者番号：D39

40

血漿中濃度
（ng/mL）

030
20
100246時間（hr）

8

被験者番号：D43

40

血漿中濃度
（ng/mL）

030
20
100246時間（hr）

8

被験者番号：D4740

血漿中濃度（ng/mL）030
201000246時間（hr）

8

被験者番号：D51403020
1000246時間（hr）

80246時間（hr）

被験者番号：D3240
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：D3640
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：D4040
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：D4440
30
201000246時間（hr）

8

被験者番号：D48

40
30
20
1000

246時間（hr）

8002

46時間（hr）

30
20
1000

246時間（hr）

30
20
1000

2

46時間（hr）

30
20
1000246時間（hr）

46時間（hr）

30
20
1000246時間（hr）

図48

被験者番号：D4940
30
2010002

46時間（hr）

8

試験製剤，

8

被験者番号：D45

40

1028

被験者番号：D41

40

2008

被験者番号：D37403008

被験者番号：D3340

被験者番号：D52

40

血漿中濃度
（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）
810

血漿中濃度（ng/mL）

被験者番号：D31

40

020

血漿中濃度
（ng/mL）

830

血漿中濃度（ng/mL）

46時間（hr）

被験者番号：D29

40

血漿中濃度
（ng/mL）

2

血漿中濃度（ng/mL）

0

血漿中濃度（ng/mL）

010

血漿中濃度（ng/mL）

1020

血漿中濃度
（ng/mL）

2030

血漿中濃度
（ng/mL）

30

被験者番号：D2840

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

被験者番号：D2740

第 5 号（2013 年 5 月）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 50 巻

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

14 （442）

標準製剤

被験者毎の血漿中リセドロン酸濃度推移─ D 群─8

被験者番号：D304030
20
1000246時間（hr）

8

被験者番号：D344030201000246時間（hr）

8

被験者番号：D384030
201000246時間（hr）

8

被験者番号：D424030
201000246時間（hr）

8

被験者番号：D464030201000246時間（hr）

8

被験者番号：D504030201000246時間（hr）

8

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

15 （443）

表 7 薬物動態パラメータ
パラメータ

試験製剤

標準製剤

Cmax（ng/mL）
AUC0-8（ng・hr/mL）

8.658 ± 5.428

9.635 ± 9.044

25.21 ± 14.48

27.48 ± 22.05

AUC0-∞（ng・hr/mL）※

26.75 ± 15.48

28.73 ± 23.01

AUC0-8/AUC0-∞（％）※

94.2 ± 3.6

94.3 ± 2.5

tmax（hr）

1.24 ± 0.681.38 ± 0.73

t1/2（hr）※

1.74 ± 0.36

1.72 ± 0.28

0.410798 ± 0.063489

0.412207 ± 0.059292

2.65 ± 0.33

2.70 ± 0.38

−1※kel（hr ）MRT0-8（hr）（n ＝ 52，※ n ＝ 51：平均値 ± S.D.）

表 8 生物学的同等性の解析結果
評価項目

Cmax（対数変換）

AUC0-8（対数変換）

薬剤間差90％信頼区間（非対称，最短）
生物学的同等性の判定 ※log（1.0449）
log（0.9038）〜 log（1.2081）log（1.0217）log（0.9052）〜 log（1.1532）

同等

同等※ 生物学的同等性の判定基準：log（0.80）〜 log（1.25）

参考パラメータである第 I 期の AUC0-∞，t1/2，kel 及び AUC0-8/AUC0-∞の算出は行わなかった。
試験製剤及び標準製剤投与後の血漿中リセドロン酸濃度は，それぞれ 1.24 及び 1.38 時間に Cmax 8.658

また，第Ⅱ期の治験薬投与前の血漿中リセドロン酸濃度は，いずれの被験者においても定量下限未満であった。以上のことから，採血時点及び休薬期間の設定は妥当と判断した。

及び 9.635 ng/mL に達し，t1/2 1.74 及び 1.72 時間で4．統計解析及び生物学的同等性の評価消失した。

生物学的同等性の判定結果を表 8，参考パラメー

AUC0-8 はそれぞれ 25.21 及び 27.48 ng・hr/mL，タの分散分析結果を表 9 ①〜⑥にそれぞれ示した。

AUC0-∞ は そ れ ぞ れ 26.75 及 び 28.73 ng・hr/mL，Cmax 及び AUC0-8 の対数変換値の平均値の差の 90％

AUC0-8/AUC0-∞ は そ れ ぞ れ 94.2 及 び 94.3 ％ で あ っ

信頼区間は，それぞれ log（0.9038）〜 log（1.2081）及た。MRT0-8 は そ れ ぞ れ 2.65 及 び 2.70 時 間，kel はび log（0.9052）〜 log（1.1532）と，いずれも生物学的−1であった。

同等性の判定基準である log（0.80）〜 log（1.25）の範

また，kel は濃度 0 でない最終観測時点から遡って 3囲内であることから，リセドロン酸 Na 錠 17.5 mg

点以上の血漿中濃度から算出し，相関係数はそれぞ「杏林」とベネット Ⓡ 錠 17.5 mg は生物学的に同等

れ 0.9909 及び 0.9944 であった。被験者 2 例（C07と判断された。また，分散分析の結果，いずれのパ及び D40）を除くすべての被験者において，血漿中ラメータも「薬剤」において有意差は認められなリセドロン酸濃度は，治験薬投与後 0.5 〜 4 時間でかった。

それぞれ 0.410798 及び 0.412207 hr最大値を示し，消失過程に 3 点以上確保することができたことから，採血時点はガイドラインの条件でⅣ．結論

ある「投与直前に 1 点，Cmax に達するまでに 1 点，先発医薬品であるベネット Ⓡ錠 17.5 mg のジェネ

Cmax 附近に 2 点，消失過程に 3 点の計 7 点以上」をリック医薬品として開発されたリセドロン酸 Na 錠満たしていた。さらに，試験製剤及び標準製剤の17.5 mg「杏林」を用いて，日本人健康成人男性志

AUC0-8/AUC0-∞はそれぞれ 94.2 及び 94.3％であり，願者を対象とした生物学的同等性試験をガイドライ

ガイドラインの条件である「体液の採取は，原則とンに従って実施した。

して AUCt が AUC∞ の 80％以上になる時点まで行う」を満たした。

本治験において，有害事象の発現は認められなかったことから，本治験条件下における治験薬の安16 （444）

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

表 9 分散分析表
表 9 ① Cmax の分散分析表（常用対数変換）
変動要因
被験者間
変動

被験者内
変動

自由度

平方和

平均平方

分散比

p値

群又は持込効果

10.672930

0.672930

5.17560.0272*

被験者／群

50

6.500958

0.130019

3.53550.0000*

薬時
残1
1
50

0.009470
0.000350
1.838781

0.009470
0.000350
0.036776

0.25750.0095---0.6141
0.9226---剤期
差

表 9 ② AUC0-8 の分散分析表（常用対数変換）
変動要因
被験者間
変動
被験者内
変動

群又は持込効果
被験者／群
薬
時
残剤
期
差

自由度

平方和

平均平方

分散比

p値

1500.492955
5.221294

0.492955
0.104426

4.72064.08140.0346*0.0000*1
150

0.002259
0.002237
1.279304

0.002259
0.002237
0.025586

0.08830.0874---0.7676
0.7687---

表 9 ③ AUC0-∞の分散分析表（常用対数変換）
変動要因
被験者間
変動
被験者内
変動

表9④

群又は持込効果
被験者／群
薬
時
残剤
期
差

自由度

平方和

平均平方

分散比

p値

1480.462725
5.160701

0.462725
0.1075154.3038
4.57020.0434*0.0000*1
148

0.003282
0.009508
1.129214

0.003282
0.009508
0.023525

0.13950.4042---0.7104
0.5280---

MRT0-8 の分散分析表（常用対数変換）
変動要因

被験者間
変
動
被験者内
変
動

群又は持込効果
被験者／群
薬
時
残剤
期
差

自由度

平方和

平均平方

分散比

p値

1
50

0.000583
0.222859

0.000583
0.004457

0.13072.08780.71920.0052*1
150

0.001216
0.001179
0.106743

0.001216
0.001179
0.002135

0.56970.5524---0.45390.4608
---

自由度

平方和

平均平方分散比p値

1480.001631
0.261599

0.001631
0.005450

0.2993
1.1046

0.58690.36591148

0.000323
0.003559
0.236837

0.000323
0.003559
0.004934

0.06550.7214---0.79910.3999
---

自由度

平方和

平均平方

分散比

p値

150

1.163462
27.740385

1.163462
0.554808

2.09711.28050.15380.19251150

0.471154
0.615385
21.663462

0.471154
0.615385
0.433269

1.08741.4203---0.3021
0.2390---

表 9 ⑤ kel の分散分析表（常用対数変換）
変動要因
被験者間
変動被験者内変動

群又は持込効果
被験者／群
薬
時
残剤
期
差

表 9 ⑥ tmax の分散分析表（無変換）
変動要因
被験者間
変動
被験者内
変動

群又は持込効果
被験者／群薬時残剤
期差＊：p ＜ 0.05

診療と新薬・第 50 巻

第 5 号（2013 年 5 月）

全性に問題ないと判断された。
統計解析の結果，治験薬の Cmax 及び AUC0-8 の対数変換値の平均値の差の 90％信頼区間は，いずれもガイドラインの基準である log（0.80）〜 log（1.25）

17 （445）

参 考 文 献1）ベネット Ⓡ 錠 2.5 mg・ベネット Ⓡ 錠 17.5 mg・ベネッ
ト Ⓡ錠 75 mg 医薬品インタビューフォーム，武田薬品工業株式会社，2012 年 12 月（第 10 版）の範囲にあることから，治験薬は生物学的に同等で2）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一あり，製剤間の有効性及び安全性に差はないと判断

部改正について（薬食審査発第 1124004 号 平成 18 年された。
以上の結果からリセドロン酸 Na 錠 17.5 mg「杏林」及び同一製剤であるリセドロン酸 Na 錠 17.511 月 24 日）
3）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の一部を改正する省令（厚生労働省令第 24 号 平成 20 年 2 月 29日）

mg「YD」は，ベネット Ⓡ 錠 17.5 mg と生物学的に4）医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令の運用に同等と判定され，臨床において同等の治療効果を期ついて（薬食審査発第 1001001 号 平成 20 年 10 月 1 日）待できる製剤であると結論された。