総 説

診療と新薬 2021; 58: 797-832

新たな片頭痛発作の発症抑制薬：

診療と新薬 Web

エレヌマブの作用機序と有効性および安全性

平松且稔 1）／鬼塚康弘 1）／長谷部美紀 1）／吉田龍司 2）／沼知陽太郎 2）● 要旨
欧米のガイドラインではカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とした抗体製剤は片頭痛の予防療法として効果が期待できるとされ，エレヌマブを始めとして，複数の薬剤が承認されている。日本でも，2021 年に CGRP 関連薬剤であるガルカネズマブ，エレヌマブ，フレマ
ネズマブが承認された。片頭痛の病態生理を考慮した片頭痛発作の予防療法の新たな選択肢が日本でも増えつつある。
本稿では，片頭痛の特徴や疾病負担，病態生理，従来の治療法に加え，片頭痛発作の発症抑制薬として新規薬剤クラスの抗 CGRP 受容体抗体であるエレヌマブの海外と日本で実施された主たる臨床試験の結果を要約した。CGRP は片頭痛のみではなく，様々な生理学的反応や恒常性維持反応に関与するペプチドであるので，CGRP 阻害の潜在的なリスクも，エレヌマブの臨床試験
成績からレビューをした。反復性片頭痛患者と慢性片頭痛患者を対象としたエレヌマブの臨床試
験の結果は，先行する海外の成績と同様に日本人患者においても，エレヌマブの投与により，月間片頭痛日数（MMD）が減少し，患者報告アウトカム指標も評価した反復性片頭痛患者の臨床試験からは，日常生活や社会活動の影響や支障に対する改善効果が示された。これらの結果は，エレヌマブの片頭痛の予防療法での短期および長期投与の有効性を支持するものであった。また，エレヌマブの安全性および忍容性は良好であり，長期にわたる治療の継続が可能であると考えられた。日本における片頭痛予防の従来の治療薬の大半は，片頭痛患者の特定の治療ニーズに対応できるように設計されたものでない。これらの治療薬はいくつかの副作用発現や忍容性のため，その使用は限られていた。CGRP 関連薬剤による特異的治療は，病態生理に即した片頭痛治療へとシフトしている。日常生活や社会活動の疾病負担の大きい片頭痛に対して，エレヌマブ
は，日本人片頭痛患者の治療アウトカム向上に寄与する新たな予防療法になると期待される。

1．は じ め に

薬剤使用過多による二次性頭痛のリスクを高め，一層の重症化・難治化につながる恐れがある。日本頭片頭痛は，代表的な一次性頭痛で，繰り返し発現

痛学会が 2005 年にまとめた「京都頭痛宣言」でする中等度以上の頭痛を特徴とした脳神経疾患であは，片頭痛発作により毎日 60 万人の日本人が苦痛る。1997 年に報告された我が国で初めての大規模を感じ，人間らしい生活を妨げられているとされ，疫学調査では，片頭痛患者は約 840 万人で，その片頭痛による生産性低下による日本経済への損失は74％が日常生活への支障があり，34％は生活支障

年間 2,880 億円と試算されている 2）。現在の片頭痛度が重度であった 1）。それにも関わらず，片頭痛患の治療は，患者の負担となる頭痛の緩和および頭痛者の 69％が医療機関を受診したことがなく，57％

発作の頻度や持続時間の軽減により，日常生活や社は市販薬のみを服用していた。片頭痛患者が自己判

会活動上の支障を改善することが目標とされてい断に基づき鎮痛薬を長期間漫然と服用することは，る。急性期治療では，重症度に応じて非ステロイド1）アムジェン株式会社 メディカルアフェアーズ本部 2）アムジェン株式会社 医薬開発本部

22 （798）

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系 抗 炎 症 薬（non-steroidal anti-inflammatory

2．片頭痛とはdrugs：NSAIDs）やトリプタン系薬剤による片頭痛
発作時の疼痛緩和やその他の頭痛関連症状の軽減が⑴ 臨床的な特徴行われる。片頭痛の頻度や重症度が増加し，急性期

片頭痛は，繰り返し発現する中等度（日常生活や治療薬のみでは生活上の支障を十分に改善できない

仕事に影響があるレベル）から重度（日常生活や仕場合には，発作頻度，重症度や持続時間を軽減し，事が不可能・寝込むレベル）の頭痛とその随伴症状

生活機能の向上と生活への支障の軽減を目的としたを特徴とした複雑な脳神経疾患である。片頭痛によ予防療法が必要となる。概念は簡単であるが，片頭る頭痛は，発作性に起こり，通常 4 〜 72 時間持続痛における予防的治療導入の時期や薬剤を決定するする。片側性のズキズキとした拍動性（脈打つよう

こ と は 容 易 で な い。 頭 痛 の 診 療 ガ イ ド ラ イ ンな感じ）の痛みが典型的であるが，実際は両側性の

3）2021 を含めて，片頭痛の予防療法の開始時期や薬痛みを経験する患者が 4 割近くもおり，また，非拍剤の決定について明確な基準は現時点ではない。ま

動性の片頭痛発作の場合もある。片頭痛の頭痛は，

た，2020 年まで日本における片頭痛予防の従来の運動で痛みがまぎれる緊張型頭痛とは異なり，日常治療薬の大半は，片頭痛患者の特定の治療ニーズに的な動作により増悪することが特徴的であり 3），通対応できるように設計されたものでない。これらの常，仕事，学校や社会活動といった日常生活に著し

治療薬はいくつかの副作用発現が知られており，大く支障を来す。また，頭痛の症状だけでなく，悪心部分の患者は忍容性が不良のため，その使用は限らや嘔吐，光過敏，音過敏，嗅覚過敏等の随伴症状がれていた

4）〜 7）。

顕著に出現する。これらの症状の結果，片頭痛患者

しかし，近年，新たな片頭痛予防のパラダイム

は，発作時の対処として，刺激を感じないようにとすは，カルシトニン遺伝子関連ペプチド（calcitoninる。そのような行動の例として，発作中に静かな薄gene-related peptide：CGRP）によるシグナル伝達

暗い部屋で静かに横になったり，座ったりするがある。

を標的とした薬剤に焦点が当てられるようになって

国際頭痛分類第 3 版（International Classiﬁcation of

きた。CGRP は片頭痛の病因として重要な役割を果

Headache Disorders, 3 rd edition：ICHD-3）では，片たすことが見出されている神経ペプチドである。し頭痛は「前兆のない片頭痛」と全片頭痛患者の約たがって，この経路の標的薬剤の開発は，片頭痛治

30％に相当する「前兆のある片頭痛」の 2 つの主療における画期的な成果である。抗 CGRP モノク

要なタイプに分類される 8）。前兆は，頭痛の直前ま

ローナル抗体は，片頭痛予防という特別な目的のた

たは同時期に起こる症状で，通常 5 〜 20 分にわた

めに開発された最初の治療薬である。エレヌマブはり徐々に進展し，持続時間は 60 分未満である。キ

世界で初めて承認された CGRP 受容体に選択的にラキラした光，ギザギザの光（閃輝暗点）や視野欠結合する完全ヒト IgG2 モノクローナル抗体であ損の視覚症状が最も多い。また，患者によっては，

り，2018 年に米国および欧州で片頭痛の予防を適

頭痛の数時間〜数日前に起こる漠然とした頭痛の予応として，製造販売が承認されている。2021 年 5

感や，眠気，疲労，食欲の変化等の予兆がある。ま

月現在，EU 全域，イギリス，カナダ，オーストラ

た，片頭痛は，頭痛日数が月に 15 日未満を「反復リアを含む 71 の国・地域で承認されており，本邦性片頭痛」，頭痛日数が月に 15 日以上の頻度で 3

でも 2021 年 6 月「片頭痛発作の発症抑制」を効カ月を超えて起こり，片頭痛日数が月に 8 日以上を能・効果として製造販売承認された。

「慢性片頭痛」と定義されている 8）9）。

本稿では，基礎研究や海外および日本での臨床試⑵有 病 率験成績を中心に，エレヌマブの作用機序および片頭頭痛には，脳の一過性の異常により起こる一次性痛予防における有効性と安全性のプロファイルにつ頭痛と，頭痛の原因となる何らかの疾患があって発いて解説する。

生する二次性頭痛があり，片頭痛は代表的な一次性頭痛である。2016 年の全世界の片頭痛の有病者は10.4 億人と推定されている 10）。また，片頭痛の有病率は米国では 11.7％，欧州では 14.7％と報告さ

診療と新薬・第 58 巻れている 11）12）。日本での片頭痛の年間有病率は 8.4

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1,492,520 円と有意に高いことが示されている 16）。

％と推定され 1），他国と同様に高いことが示され⑷ 病態生理（図 1）た。特に若年から中年の女性での有病率は高く，国

片頭痛の発生機序は完全には解明されていない

内の 30 〜 40 歳代女性の有病率は約 18％にも及んが，中枢神経系，末梢神経系，自律神経機能を調整

13）する大脳皮質，皮質下および脳幹領域における神経⑶ 疾病負担機能障害の遺伝的素因に関連する複雑な病態と考え片頭痛は，個々の患者の身体面，心理面で非常にられている 17）18）。片頭痛発作は，中枢および末梢神

大きな障害を与え，社会に与える経済的影響も大き

経系の両方で，いくつかの異なる神経解剖学的領域

い慢性的な疾患であるが，社会的認知度は低く，たを含むことが知られているが，典型的な片頭痛発作

かが頭痛と軽んじられ，我慢を強いられる傾向があの開始と進行における中枢神経系と末梢神経系構造る。片頭痛患者は，ブロックで殴られたかのようなの特異的関係は，不明のままである。しかし，この激しい痛みと日常生活に支障がある症状を抱えていような不明はあるが，光，音，匂い等の外部刺激にることへの職場や家庭等の周囲からの理解向上が望よる三叉神経血管系の活性化は，片頭痛の病因に重ま れ る。Global Burden of Diseases, Injuries, and

要な役割をしていると考えられる。三叉神経刺激

Risk Factors Study 2016（GBD 2016） は， 日 本 をは，髄膜および脳血管系を神経支配する無髄 C 線

含む 195 の国や自治区の 328 の疾患について，年維からサブスタンス P，セロトニン，CGRP 等の血齢等の要因を考慮した上での理想的でない健康状

管作動性神経ペプチドの放出をもたらし，局所的な態，障害を抱えて生きる期間である「障害生存年数

血管拡張および神経原性炎症を引き起こす。三叉神（years lived with disability：YLD）」を 2016 年時点

経 C 線維からの CGRP 放出は，trigeminus nucleus

で推定した。全疾患中で，片頭痛は腰痛に次いでcaudalis（TNC）にも影響し，侵害受容経路を活性YLD が最も長く，生活上の支障を長期に来す疾病化し，その活性化閾値を低下させると考えられてい

でいる 。

10）

負担が大きいことが明らかになった 。

る。この機序から，CGRP が疼痛感作（すなわち，

片 頭 痛 の 疾 病 負 担 に 関 す る 欧 州 の 報 告 で は，

非侵害刺激に対して痛みを感じる）の臨床現象を起2016 年の患者データベース（National Health and

こす生体物質であると考えられている。加えて，

Wellness Survey：NHWS）を用いた横断研究より，

TNC での侵害受容経路活性化は視床，視床下部お片頭痛による精神的，身体的および健康状態に関す

よび大脳皮質での上流活性化を生じ，これが，典型る 健 康 関 連 QOL（Health-related Quality of Life：的な片頭痛発作に関連する他の随伴症状の発生に最HRQoL）に対する有意な負担増，労働生産性に関終的に関与している。例えば，片頭痛発作中の視床して，病気による欠勤や休業による労働時間損失

下部における TNC 侵害受容経路とドパミン作動性（absenteeism）の有意な増大，出勤しているが健康

経路のクロストークは，悪心および嘔吐につながる問題による労働能率低下（presenteeism）の有意な可能性がある 19）。同様に，視神経およびその皮質投増大および医療資源の利用率の有意な増加が報告さ

射からの光信号による三叉神経視床ニューロン活性14）れている 。また，米国での片頭痛の疾病負担に関化の収束は，羞明（通常の光を不快に感じる光過敏する過去の研究レビュー報告では，片頭痛による症の状態）や光による異痛症（光が刺激となって痛

HRQoL の損失，直接および間接費用の増加が報告

みを感じる状態）を導いている可能性が高い 19）。

さ れ て い る 15）。 国 内 の 報 告 で は， 日 本 の 2017 年

しかし，片頭痛発作の臨床症状のすべてが三叉神

NHWS を用いた横断研究から，日本人片頭痛患者

経活性化によるわけでなく，片頭痛の病理発症機序は患者背景をマッチさせた非片頭痛の対照群に対しを更に複雑にしている。片頭痛の前兆や，頭蓋外やて，HRQoL の 各 指 標 が 有 意 に 低 く，absenteeism

頭部のアロディニア［異痛症：通常，痛みを感じなが 2.2％に対して 6.4％，presenteeism が 22.5％にい刺激（触れる，擦る，温度・気圧変化等）によっ

対して 40.2％，総労働生産性障害が 24.5％に対して生じる強い痛みやしびれを感じる感覚異常］や気44.3％，総活動障害が 23.9％に対し 45.0％と有意分変化，食物渇望，疲労，あくび等の片頭痛の予兆に高く，年間の間接費用は，808,320 円に対しては，中枢神経由来であり，三叉神経系は直接関与し24 （800）

A

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片頭痛の原因となっている三叉神経血管メカニズム：
片頭痛発作の発生機序として，三叉神経終末を中心とした血管および神経原性炎症によって引き起こされるという説が，最も受け入れられている

痛み

大脳皮質
皮質拡延性抑制（corticalspreading depression, CSD）
による大脳皮質での脱分極の広がりと機能的結合性の変化• 片頭痛の前兆• 認知機能の低下

髄膜神経および髄膜血管

視床下部

神経原性炎症および
血管拡張

TNC

三叉神経節

• 片頭痛発作

C 線維

Aσ線維

視床

感覚侵害受容（Aδ）
線維は CGRP-R を発現し急性疼痛のシグナルを伝達視床大脳皮質回路の感作および機能変化B

MMA

5-HT1B/D• 羞明（通常の光を不快に感じる光過敏症の状態）• 感覚過敏• アロディニア（異痛症）

CGRP-R

視床下部
視床下部機能障害および脳幹構造体の下行性制御
ATP
cAMP

AC

片頭痛予兆期の活性化
CGRP

Aσ線維

C 線維

C

CGRP
CGRP-R

三叉神経頸髄複合体
CLR

CGRP

（CLR ＋ RAMP-1）

エレヌマブ

RAMP-1RCP
G タンパク質

5-HT1B/D• 悪心および嘔吐• 食欲の変化
• 疲労

CGRP

エレヌマブ

疼痛伝達または疼痛感作• 頭頚部痛• 頭部アロディニア（異痛症）

CGRP-R

AC：アデニル酸シクラーゼ，ATP：アデノシン三リン酸，cAMP：環状アデノシン一リン酸，CGRP：カルシトニン遺伝子関連ペプチド，CGRP-R：カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体，CLR：カルシトニン受容体様受容体，MMA：中硬膜動脈，RAMP-1：受容体活性調節タンパク質 1，RCP：受容体構成要素タンパク質，TNC : trigeminus nucleus caudalis©2021 Amgen

図1

片頭痛の発症メカニズム，片頭痛の臨床症状とエレヌマブの作用機序

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25 （801）

薬剤の使用過多による頭痛（MOH）を誘発するていない。
片頭痛の誘発や悪化には，精神的な誘引（ストレので，急性期治療薬の過剰な使用がある場合も予ス，精神的緊張，疲れ，寝不足），身体的な誘因

防療法が必要である。治療薬として，従来は 1）（月経周期），環境的な誘因（天候の変化，温度差，抗てんかん薬，2）β遮断薬，3）抗うつ薬，4）Ca

頻回の旅行，匂い），生活上の誘因（空腹，アル拮抗薬，5）アンジオテンシンⅡ受容体遮断薬／コール）が関連している。そのため，片頭痛を起こアンジオテンシン変換酵素阻害薬，6）その他（マしやすい状況を避けたり，生活習慣や食生活等を整

グネシウム等）があった。これらに加え，新規予

えたりすることが，痛みの発生を抑えて生活への支防療法として CGRP あるいは CGRP 受容体を標障が生じるのを防ぐことができる可能性がある。

的としたモノクローナル抗体が開発され，複数の⑸診

大規模プラセボ対照ランダム化二重盲検試験に

断

日本における片頭痛の診断は，国際頭痛分類第 38）

よって片頭痛に対する予防薬としての安全性と有版（ICHD-3）の診断基準 を用いて行われるよう

効性が実証されている。

になってきている。2021 年 10 月に改訂された日本

CGRP 関連薬剤については、本邦において 2021

神経学会，日本頭痛学会および日本神経治療学会の年にガルカネズマブ，エレヌマブ，フレマネズマブ

3）

共同監修による頭痛の診療ガイドライン 2021 でが承認され、予防治療のオプションが豊富になりつ

8）つある。一方で，これまで片頭痛に必要な診断・治に準拠して分類し診断することが推奨されている。

療は十分に提供されてはいなかった。日本の片頭痛

も，片頭痛の分類と診断は，ICHD-3 の診断基準
8）

ICHD-3 の分類と診断基準 は厖大であり，常に暗患者の医療機関受診率は 31％と低く，また，医師記して習得することが目的でなく，必要に応じてそから定期的に投薬を受けている受診者は 5％前後との都度参照するために作成されている。

報告されている 1）20）21）。これは，投薬された薬剤の⑹治療

効果不十分による中止や副作用による中止，更には3）以下に，頭痛の診療ガイドライン 2021 に記載

医師が片頭痛の診断および管理について知識を欠いされている片頭痛の薬物療法について要約し，更にていたため，診療を受けた経験がある患者でも正確

急性期治療と予防的治療に分けた。

な診断を受けていない場合が少なくなく，適切な治・片頭痛の急性期治療は，薬物治療が中心で，治療療に至っていない可能性等が理由として考えられ薬として 1）アセトアミノフェン，2）NSAIDs，た 22）23）。これらの現状が，CGRP 関連薬剤の登場を

3）エルゴタミン，4）トリプタン，5）制吐剤があ機に改善されていくことが期待される。

る。片頭痛の重症度に応じた層別治療が推奨され臨床研究における片頭痛治療薬の治療効果は，4る。軽度〜中等度の頭痛には NSAIDs を使用す

週間あたりの片頭痛日数が主要評価項目として用いる。次に中等度〜重度の頭痛，または軽度〜中等られることが多いが，片頭痛の日数がそれほど減少

度の頭痛でも過去に NSAIDs に効果がなかった

しなくても，片頭痛発作の重症度や随伴症状の軽減

場合にはトリプタンが推奨される。

により，寝込んで登校できない，仕事ができない等

・片頭痛の予防療法は，片頭痛の頻度が増加し，片が改善されて，患者の QOL や満足度が著しく改善

頭痛発作が月に 2 回以上，生活に支障をきたす頭されることがある。このため，片頭痛予防薬の評価

痛が月に 3 日以上ある患者での検討が勧められは，HRQoL や生活への支障度等も併せて評価される。急性期治療のみでは片頭痛発作による日常生

るようになった。

活の支障がある場合，急性期治療薬が使用できな
い場合，永続的な神経障害をきたすおそれのある
特殊な片頭痛には予防療法の実施が勧められる。

3．片頭痛の発症メカニズムとエレヌマブの作用機序

片頭痛予防療法の目的は，1）発作頻度の減少，⑴ 片頭痛の発症メカニズム（図 1：A を参照）

重症度の軽減と頭痛持続時間の短縮，2）急性期

前述のとおり，片頭痛の発生機序は完全には解明

治療への反応性の改善，3）生活機能の向上と生されていない。しかし，片頭痛における三叉神経血

活への支障の軽減である。急性期治療薬の乱用は管系の関与は十分に確立されており，片頭痛の発症

26 （802）

診療と新薬・第 58 巻

機序について諸説あるが，「三叉神経終末を中心と第 11 号（2021 年 11 月）

到達し得ると考えられている。

した血管と神経原性の炎症によって引き起こされまた，中硬膜動脈，C 線維，Aδ線維には，もうる」が片頭痛の発症として最も受けいれられている

一つの血管作動性神経ペプチドであるセロトニンの三叉神経血管メカニズムである

24）25）。

受 容 体（5-HT1 B/D） が 存 在 し， エ レ ヌ マ ブ は

片頭痛は，自律神経機能，情動機能，認知機能お5-HT1 B/D に は 結 合 し な い。 ト リ プ タ ン 系 薬 剤 はよび感覚機能を調節する複数の大脳皮質，皮質下お5-HT1 B/D に結合し，用量依存的に CGRP の放出をよび脳幹領域の関与を含む複雑な神経疾患であり，抑制し，トリプタン系薬剤の片頭痛に対する治療上前頭葉，側頭葉，頭頂葉，後頭葉および高位頸部をの重要な作用部位は三叉神経節である。トリプタン

含む片頭痛発作時の頭部に関連する痛みは三叉神経系薬剤は，CGRP 受容体には結合しない。

血管系の活性化の結果であると考えられている。機⑶ CGRP と CGRP 受容体（図 1：C を参照）

械的，化学的または電気的刺激により三叉神経血管

CGRP は 37 個のアミノ酸からなるペプチドであ系が活性化されると，片頭痛で見られる痛みに非常り，中枢神経系，末梢神経系および腸神経系に広くに類似した頭痛の他，悪心や羞明など片頭痛に関連

発現している。CGRP は構造的に類似しているが，する他の症状が生じる。光，音，匂い等の外部刺激

別々の遺伝子にコードされる 2 つの主要アイソは視床下部から TNC，三叉神経節，三叉神経終末

フ ォ ー ム（CGRPαと CGRPβ） が 存 在 す る 26）。

の無髄 C 線維に伝達され，中硬膜動脈の C 線維は

CGRPαは主に脳の求心性感覚ニューロンおよび三CGRP，セロトニン等を放出し，血管拡張や神経原

叉神経血管系に発現し，侵害受容における調節的役性炎症を引き起こす。この変化による疼痛シグナル割を有し，脳動脈および髄膜動脈の血管緊張を調節

は，有髄 Aδ線維から三叉神経節，TNC を介してすると考えられている。一方，CGRPβは主に腸神急性の頭部の痛みを引き起こすと考えられている。

経系のニューロンで発現しており，消化管の生理機⑵ エレヌマブの作用機序（図 1：B を参照）

能を調節するパラクリン／オートクリン機能を有す

三叉神経終末が密に分布するのは硬膜であり，痛ると考えられている（胃酸分泌，膵外分泌，胃およ

みの侵害刺激は，三叉神経終末である C 線維と A

び内臓循環系の血管拡張等）。CGRPαは末梢神経

δ線維を介して脳幹に伝えられる。エレヌマブの主系／中枢神経系の C 線維および Aδ線維で発現すな作用部位は中硬膜動脈と三叉神経節であると考えるアイソフォームであり，主に片頭痛の病態生理にられ，そこには高密度に圧縮された CGRP 免疫反関連するアイソフォームである。

応性の C 線維と Aδ線維が認められる。C 線維から

CGRP 受 容 体 は，CLR（calcitonin receptor-like

放出された CGRP は，中硬膜動脈および Aδ線維

receptor）と RAMP1（receptor activity-modifyingに存在する CGRP 受容体に結合し，局所的な血管

protein 1）から構成される 27）28）。CGRP 結合の刺激

拡張および炎症を引き起こす。逆に，CGRP 受容体を細胞内伝達系に伝えるにはエフェクターとして働の遮断により，アデニル酸シクラーゼの活性化が阻

く RCP（receptor component protein）が必要で，害され，cAMP 濃度を細胞内で低下することが明ら

G タンパク質を介して，CGRP 結合の刺激を細胞内かになっており，それに続く疼痛シグナルを抑制す

伝達系に伝達する 29）。

ることが示唆されている。最終的に，エレヌマブは

また，CGRP と CGRP 受容体は，肺や胃腸粘膜

CGRP に対して競合的に CGRP 受容体に結合するにも存在し，更に消化管の血管周囲神経と皮膚求心ことで，中枢神経系への侵害受容性求心性感覚情報

性感覚神経にも CGRP が存在することが報告されを遮断し，痛みの重症度の軽減等に役立つという仮ている 30）〜 34）。

説が立てられている。

⑷ エレヌマブ（図 1：C を参照）

なお，エレヌマブは分子量が大きいため，投与さエレヌマブは 456 個のアミノ酸残基からなる H

れたエレヌマブは血液脳関門を通過せず，硬膜等の鎖 2 本および 216 個のアミノ酸残基からなる L 鎖 2

三叉神経終末が分布する頭蓋内組織，三叉神経節，本で構成される糖タンパク質（分子量：約 149,000）

視床下部の一部，血管平滑筋は血液脳関門や血液神

で，CGRP 受容体の細胞外領域に結合する完全ヒト

経関門に保護されていないことから，エレヌマブはIgG2 モノクローナル抗体である。一方，CGRP に

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27 （803）

表 1 エレヌマブの片頭痛患者を対象とした主な臨床試験＜ 海外試験 ＞

試験番号［文献］
20120178(G-Ph2-EM)[Sun 2016 40）]
(G-Ph2- EM-OLT)[Ashina 2021 41）]
20120295(G-Ph2-CM)[Tepper 2017 42）]

相

対象患者

Ⅱ 反復性片頭痛患者

Ⅱ 慢性片頭痛患者

20130255(G-Ph2-CM-OLT)
20120296(STRIVE)[Goadsby 2017 43）,

継続試験 a

評価期間：12 週間 評価期間：最長 5 年間 b
プラセボ（153 例） 70 → 140 mg
7 mg（108 例）（非盲検）
21 mg（105 例）
70 mg（106 例）
評価期間：12 週間 評価期間：最長 52 週間 c
プラセボ（282 例） 70 mg
70 mg（190 例）
140 mg
140 mg（188 例） 70 → 140 mg（非盲検）

Ⅲ 反復性片頭痛患者

評価期間：24 週間 評価期間：28 週間
プラセボ（319 例） 70 mg
70 mg（314 例）
140 mg
140 mg（319 例） （盲検）

Ⅲ 反復性片頭痛患者

評価期間：12 週間 評価期間：28 週間
プラセボ（289 例） 70 mg
70 mg（283 例） （非盲検）54）

Goadsby 2020 ]20120297(ARISE)[Dodick 2018 44）]

二重盲検試験

＜ 国内試験 ＞

試験番号［文献］
20120309( J-Ph2-EM)[Sakai 2019 45）]

相

対象患者

Ⅱ 反復性片頭痛患者( J-Ph2-EM-OLT)[Sakai 2021 46）]
20170609( J-Ph3-EM/CM)[Takeshima 2021 47）]

Ⅲ

反復性／
慢性片頭痛患者

二重盲検試験

継続試験 a

評価期間：24 週間 評価期間：最長 76 週間 c
プラセボ（136 例） 70 mg
28 mg（66 例）
140 mg70 mg（135 例）
70 → 140 mg
140 mg（137 例） （非盲検）評価期間：24 週間 評価期間：28 週間
プラセボ（131 例） 70 mg
70 mg（130 例） （非盲検）

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を
4 週間に 1 回皮下投与する」である。
a：各試験の二重盲検試験の投与を完了した被験者を再割付けした。
b：当初，エレヌマブ投与量は 70 mg であったが，実施計画書を改訂し，継続投与期間での 70
mg 投与期間の中央値が 2.0 年に達した時点で 70 mg から 140 mg に増量した。
c：当初，エレヌマブ投与量は 70 mg であったが，実施計画書を改訂しエレヌマブ 140 mg に変
更 し た。 実 施 計 画 書 改 訂 時 に 48 週 時 来 院（20120309 試 験 ） ま た は 28 週 時 来 院（20120295/20130255 試験）を完了していた被験者は 70 mg 投与を継続し，未完了の被験者
は 70 mg から 140 mg に増量した。実施計画書改訂後の組入れ被験者は 140 mg 投与とした。

特異的に結合するガルカネズマブおよびフレマネズ

要約する。

マブはヒト化モノクローナル抗体である。

・皮質拡延性抑制（cortical spreading depression：⑸ 片頭痛の臨床症状（図 1：右を参照）

CSD）による大脳皮質での脱分極の広がりと機能

片頭痛の臨床症状の特徴は，拍動性の激しい痛み

的結合性の変化が片頭痛に伴う前兆，認知機能のと随伴症状である。主たる臨床症状とその発症の重要な役割を担う組織等について，これまでの知見を低下に関与する 35）36）。
・髄膜神経および髄膜血管における神経原性炎症お28 （804）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

表 2 エレヌマブの臨床試験で用いた片頭痛日の定義
被験者に適格な片頭痛（片頭痛の発症，持続または再発）が認められた暦日。適格
片頭痛日

な片頭痛は，前兆のある，または前兆のない片頭痛で 4 時間以上持続し，かつ以下の A および B の基準の少なくとも 1 つを満たす場合とした。

基準 A

以下の疼痛の特徴 2 項目以上が該当する。
・片側性
・拍動性
・中等度〜重度・運動／身体活動により増悪する

基準 B

以下の関連症状 1 項目以上が該当する。
・悪心・嘔吐・光過敏および音過敏

備考

被験者が前兆の間，または頭痛治療の目的で片頭痛治療薬（トリプタンまたはエルゴタミン）を服用した場合は，疼痛の持続時間および特徴／関連症状に関わらず，
当該暦日を片頭痛日とする。

よび血管拡張が片頭痛発作の痛みに関与する 37）。

Ⅱ相試験（G-Ph2-CM 試験）により慢性片頭痛患者

・視床における視床大脳皮質回路の感作および変化に対してエレヌマブ 70 mg および 140 mg Q4W 投が 羞 明， 感 覚 過 敏， ア ロ デ ィ ニ ア に 関 与 す

与の有効性および安全性が確認されたことから，成る35）38）

人の片頭痛に対する予防療法として承認されている。

・視床下部における機能障害と脳幹構造体の下降性制御が，片頭痛予兆期の活性化，悪心および嘔35）39）（海外での承認用法用量：エレヌマブ 70 mg または
140 mg Q4W 投与）。

。片頭痛患

国 内 で は， 第 Ⅱ 相 用 量 設 定 試 験（ J-Ph2-EM 試

者ではアポモルフィン投与により，これらの症状験）で，反復性片頭痛患者に対してすべてのエレヌが認められることから，視床下部領域におけるドマブ群に有効性が認められたが，28 mg 群の効果はパミンに対する過敏性が示唆される。

70 mg 群および 140 mg 群より限定的であり，70

吐，食欲の変化，疲労に関与する・三叉神経頸髄複合体における痛みの伝達と疼痛感

mg 群および 140 mg 群における有効性および安全作 が， 頭 頚 部 痛， 頭 部 ア ロ デ ィ ニ ア に 関 与 す

性は同等であった。このため，反復性および慢性片る35）37）

頭痛患者を対象に，エレヌマブ 70 mg を用いた第。
4．エレヌマブの主な臨床試験

エレヌマブの片頭痛患者を対象とした主な臨床試
験を表 1 に示す。

Ⅲ相試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）を実施し，反復性および慢性片頭痛患者に対して有効性および安全性が確認されたことから，国内では「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週

国内外で実施された第Ⅱ相および第Ⅲ相試験にお間に 1 回皮下投与する」を用法用量とし，成人のいて反復性および慢性片頭痛患者に対するエレヌマ「片頭痛発作の発症抑制」の効能効果で製造販売承ブの有効性および安全性の評価が行われた。

認された。

海外では，第Ⅱ相用量設定試験（G-Ph2-EM 試

本稿では，これらの試験の二重盲検試験期間での験）で，反復性片頭痛患者に対してエレヌマブ 70

主要評価項目［月間片頭痛日数（monthly migraine

mg の 4 週に 1 回（Q4W）投与による有効性が認め

days：MMD）の変化日数］の結果の要約に加えられ，エレヌマブ 70 mg および 140 mg を用いた第て，海外試験（STRIVE 試験および G-Ph2-CM 試

Ⅲ相試験（STRIVE 試験）並びにエレヌマブ 70 mg

験）および国内試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）での副を用いた第Ⅲ相試験（ARISE 試験）で反復性片頭次評価指標や部分集団（他剤で効果不十分や薬剤の痛患者に対する有効性および安全性が確認され，第使用過多による頭痛の患者）の結果等を示す。ま診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

29 （805）

た，海外および国内での長期投与試験（G-Ph2-EM-

QOL を 調 査 す る 問 診 票（Migraine-Speciﬁc QOL

OLT 試験および J-Ph2-EM-OLT 試験）の結果も要

Questionnaire：MSQ），日常生活への影響度を調査約する。

する問診票（Headache Impact Test 6：HIT-6）や⑴ 試験デザイン

片頭痛の過去 3 カ月の日常生活への支障度を表 1 に示したエレヌマブの片頭痛患者を対象と評価する問診票（Migraine Disability Assessment：

した主な臨床試験は，いずれも多施設共同，無作為

MIDAS）を用いた患者報告アウトカム評価の結果

化，二重盲検，プラセボ対照，並行群間比較試験も示す。

（投与期間：12 週間または 24 週間）とそれに続く

また，治療早期の効果を検討するため，初回投与継続試験（最長 5 年）からなる。各試験の二重盲検後 4 週間の 1 週間あたりの片頭痛日数［週間片頭試験期間では，割付けに従いエレヌマブまたはプラ

痛日数（weekly migraine days：WMD）］のベース

セボが 4 週間に 1 回，投与された。また，継続試

ラインからの変化量を評価した。

験では，二重盲検試験を完了した被験者を対象にエレヌマブ 70 mg または 140 mg が 4 週間に 1 回，投5．エレヌマブの有効性与された。本剤の長期投与試験は，海外第Ⅱ相試験⑴ 海外臨床試験（G-Ph2-EM 試験）の継続試験（G-Ph2-EM-OLT 試① MMD のベースラインからの変化日数 42）43）験）では最長 5 年間まで，国内第Ⅱ相試験（ J-Ph2-

反復性片頭痛患者を対象とした海外第Ⅲ相試験

EM 試験）の継続試験（ J-Ph2-EM-OLT 試験）では（STRIVE 試験）および慢性片頭痛患者を対象とし最長 76 週間まで，エレヌマブの長期投与（計 100

た海外第Ⅱ相試験（ピボタル試験）（G-Ph2-CM 試週間）を行った。

験）のエレヌマブ 70 mg または 140 mg 投与では，⑵ 有効性評価項目

二重盲検試験の最終評価時点でのプラセボ群との比＜主要評価項目＞

較で MMD のベースラインからの統計学的に有意各評価時点の前 4 週間における片頭痛日数をな減少が認められた。エレヌマブ 70 mg 投与によMMD と定義した。エレヌマブの臨床試験で用いた

る最終評価時点での MMD は，反復性片頭痛患者

片頭痛日の定義を表 2 に示す。片頭痛日数は，被で は， 最 終 評 価 時 点（ 第 4 〜 6 カ 月 ） で の 平 均

験者に条件を満たす片頭痛（片頭痛の発症，持続まMMD がベースラインから 3.2 日減少し，慢性片頭たは再発）が認められた暦日とした。

痛患者では，最終評価時点（第 3 カ月）での MMD

二重盲検試験期間が 24 週間の試験（国内第Ⅱ相

がベースラインから 6.6 日減少した（表 3）。反復および第Ⅲ相，STRIVE 試験）では，二重盲検試験性および慢性片頭痛患者に対するエレヌマブ 140の最後の 3 カ月（第 4 〜 6 カ月）の平均 MMD の

mg 投与による MMD の減少は，それぞれの試験のベースラインからの変化日数を主要評価項目とし

エレヌマブ 70 mg 投与と同程度であった。

た。また，二重盲検試験の最後の 3 カ月（第 4 〜 6カ月）の平均 MMD がベースラインから 50％以上，② 治療早期の効果：初回投与後 4 週間までの週間片頭痛日数の変化 49）

75％以上または 100％減少した被験者の割合を副次

エレヌマブの治療早期の効果を検討するため，反評価項目とした。一方，STRIVE 試験以外の海外試

復性片頭痛患者（STRIVE 試験）および慢性片頭痛

験（二重盲検試験期間 12 週間）では，二重盲検試

患者（G-Ph2-CM 試験）を対象とした 2 つの試験で験の最終評価時点（第 3 カ月）の前 4 週間の MMDの初回投与後 4 週間（2 回目投与前）までの週間片を用い，ベースラインからの MMD の変化日数を

頭痛日数の変化を評価した。

算出した。

2 つの試験（反復性片頭痛患者 955 例，慢性片頭＜他の評価項目＞

痛 667 例）において，エレヌマブ群の治療効果は

本稿では，主要評価項目である MMD のベース

初回投与後 1 週の早期から認められた。反復性片頭ラインからの変化日数に加えて，MMD がベースラ

痛患者における WMD のベースラインから初回投インから 50％以上減少，75％以上減少および 100

与 後 1 週 の 減 少 は，70 mg 群 で − 0.3 日（p ＝％ 減 少 し た 被 験 者 の 割 合， 並 び に 片 頭 痛 の0.130），140 mg 群で − 0.6 日（p ＜ 0.001），プラセ

Number of patients in EAS
Baseline, mean (SD)
Change from baseline at week 12, LSM (95% CI)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-valueⅢ

Number of patients in EAS
Baseline, mean (SD)
Change from baseline at week 24, LSM (95% CI)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-value

Number of patients in EAS
Baseline, mean (SD)
Change from baseline at week 24, LSM (95% CI)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-value

Ⅱ

Ⅲ

MMD

Number of patients in EAS
Baseline, mean (SD)
Change from baseline over months 4-6, LSM (95% CI)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-value

Ⅲ

Phase

Number of patients in EAS
Baseline, mean (SD)
Change from baseline at week 12, LSM (95% CI)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-valueⅡ

131
11.84 (5.70)−1.98 (−2.72, −1.24)

136
7.67 (2.34)
0.06 (− 0.46, 0.58)

66
7.75 (2.08)− 1.19 (− 1.91, − 0.47)− 1.25 (− 2.10, − 0.41)
0.004

130
12.40 (5.99)− 3.60 (− 4.36, − 2.85)− 1.62 (− 2.52, − 0.73)< 0.001135
7.84 (2.31)− 2.25 (− 2.78, − 1.73)− 2.31 (− 3.00, − 1.62)< 0.001

70 mg

Erenumab
140 mg318
8.33 (2.48)−3.67 (−4.02, −3.33)−1.85 (−2.33, −1.37)<0.001

187
17.78 (0.34)−6.63 (−7.45, −5.80)−2.45 (−3.51, −1.38)<0.001

140 mg136
8.18 (2.40)− 1.83 (− 2.35, − 1.31)− 1.89 (− 2.58, − 1.20)< 0.001282
8.13 (2.57)−2.88 (−3.30, −2.47)−1.04 (−1.61, −0.47)<0.001288
8.38 (2.58)−1.84 (−2.25, −1.43)

Placebo312
8.31 (2.45)−3.23 (−3.58, −2.88)−1.40 (−1.88, −0.92)<0.001316
8.25 (2.51)−1.83 (−2.18, −1.48)

28 mg

70 mg
104
8.63 (2.47)−3.40 (−4.13, −2.67)−1.12 (−2.06, −0.17)
0.021

Erenumab

102
9.04 (2.66)−2.39 (−3.14, −1.64)−0.10 (−1.07, 0.86)
0.83

21 mg

188
17.94 (0.32)−6.64 (−7.47, −5.81)−2.46 (−3.52, −1.39)<0.001107
8.70 (2.68)−2.18 (−2.89, −1.46)
0.11 (−0.83, 1.05)
0.82

7 mg

281
18.24 (0.28)−4.18 (−4.86, −3.50)

153
8.66 (2.59)−2.28 (−2.89, −1.68)

Placebo

The adjusted analysis utilized a generalized linear mixed model, which included treatment, visit, treatment by visit interaction, stratiﬁcation factor(s), and baseline value as covariates and assumed a ﬁrstorder autoregressive covariance structure. P values for pairwise comparisons were nominal p-values without multiplicity adjustment.
CI = conﬁdence interval; EAS = eﬃcacy analytical set; MMD = monthly migraine days; LSM = least squares means; SD = standard deviation
注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

20170609( J-Ph3-EM/CM) 47)48)

20120309( J-Ph2-EM) 45)48)

Study＜ 国内試験 ＞

Number of patients in EAS
Baseline, mean (SD)
Change from baseline at week 12, LSM (95% CI)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-valueⅡ

MMD

国内および海外での第 II 相および第 III 相試験でのエレヌマブの効果：二重盲検試験の最終評価時点での MMD のベースラインからの変化日数

Phase

表3

診療と新薬・第 58 巻

20120297(ARISE) 44)48)

20120296(STRIVE) 43)48)

20120295(G-Ph2-CM) 42)48)

20120178(G-Ph2-EM) 40)48)

Study＜ 海外試験 ＞

30 （806）
第 11 号（2021 年 11 月）

診療と新薬・第 58 巻

0A

第 11 号（2021 年 11 月）

31 （807）*p ＜ 0.05 vs placebo; **p ＜ 0.001 vs placebo

PlaceboErenumab 70 mg
Erenumab 140 mg

− 0.5

**

*

**

**

B

Change from baseline in weekly migraine days

−1

*
**

**

Week 2

Week 3− 1.5−2
Baseline

Week 1

Week 4

Data represent least squares means,
error bars represent standard errors of*p ＜ 0.05 vs placebo; **p ＜ 0.002 vs placebo

0

− 0.5

−1

*

**

**

*

**

**

**

Week 2

Week 3

Week 4− 1.5−2
Baseline

Week 1the means.
Nominal p-values are descriptive without
multiplicity adjustment.
Upper panel (A): episodic migraine(STRIVE study).
Lower panel (B): chronic migraine(G-Ph2-CM study).
(Reprinted under a Creative Commons
CC BY 4.0 [https://creativecommons.
org/licenses/by/4.0/], originallypublished by Springer Nature in
Schwedt T, et al. J Headache Pain 19(1):92, 2018. Doi: 10.1186/s10194-018-09236. [Reference 49] © The Author(s).)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 2 反復性および慢性片頭痛患者におけるエレヌマブの治療早期の効果：初回投与後 4 週間までの 1 週間あたりの片頭痛日数の変化日数（STRIVE 試験および G-Ph2-CM 試験）

ボ群で − 0.1 日であった（図 2：A）
。同様に，慢性の試験期間でも治療効果は維持されることが示され片頭痛患者における初回投与後 1 週の WMD の減て い る 42）43）。 エ レ ヌ マ ブ の 良 好 な リ ス ク・ ベ ネ

少 は，70 mg 群 で − 0.9 日（p ＜ 0.05），140 mg 群

フィットに加えて，エレヌマブの治療効果の早期発で − 0.8 日（p ＝ 0.18）， プ ラ セ ボ 群 で − 0.5 日 で

現は，重い疾病負荷を持つ患者にとって重要な便益あった（図 2：B）。

になる可能性がある。

また，初回投与後 1 週にベースラインから WMD
が 50％以上減少した被験者の割合のオッズ比（95③ 他の片頭痛予防薬による治療不成功例での効果：MMD の変化 50）51）％信頼区間）は，反復性片頭痛患者において，プラ

他の片頭痛予防薬による治療不成功例に対するエセボ群に対して，70 mg 群で 1.3（1.0，1.9），140

レヌマブの効果を検討するため，反復性片頭痛患者

mg 群で 2.0（1.4，2.7）であった。同様に，慢性片（STRIVE 試験）および慢性片頭痛患者（G-Ph2-CM

頭痛患者において，プラセボ群に対して，70 mg 群試験）を対象とした試験の部分集団での効果を評価

で 1.8（1.1，2.8），140 mg 群で 1.9（1.2，2.9）で

した。

あった。

反復性片頭痛患者（STRIVE 試験）では，全体集

エレヌマブでは，反復性および慢性片頭痛患者に団（組入れ例 955 例）のうち 42.4％（405 例）が他

おいて初回投与後 1 週の早期から治療効果が認めらの片頭痛予防薬による治療を受けていた。このうれた。別に報告された両試験の成績から，4 週以降

ち，91.4％（370 例）が 1 剤以上の治療不成功例，

32 （808）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

39.8％（161 例）が 2 剤以上の治療不成功例であっ治療不成功例では，プラセボ群（14.2％）に対した。1 剤以上および 2 剤以上の片頭痛予防薬によるて，70 mg 群 で 35.6 ％［3.5（1.8，6.6）］，140 mg

治療不成功例の部分集団のエレヌマブ群における最群で 41.3％［4.2（2.2，7.9）］（いずれも p ＜ 0.001）

終評価時点（第 4 〜 6 カ月）での平均 MMD のベーであり，エレヌマブ群で有意に高かった。

スラインからの変化日数のプラセボ群との差（最小エレヌマブは，他の片頭痛予防薬による治療不成

二乗平均値）は，1 剤以上の治療不成功例では 70

功の反復性および慢性片頭痛患者のいずれの部分集

mg 群 で − 2.0 日（p ＜ 0.001），140 mg 群 で − 2.5

団でも一貫した有効性を示した。これらの結果は，日（p ＜ 0.001）であり，2 剤以上の治療不成功例で他剤での治療が不成功であった反復性および慢性片は 70 mg 群 で − 1.3 日（p ＜ 0.05），140 mg 群 で頭痛患者において，エレヌマブが新たな片頭痛予防− 2.7 日（p ＜ 0.001）であった。このように，他薬となり得る可能性があることを示すものである。

の片頭痛予防薬の治療不成功例でもエレヌマブ 70④ 反応率：MMD が 50％以上，75％以上および

mg 群および 140 mg 群で，MMD はプラセボ群と100％減少した被験者の割合 52）53）

比較して統計学的に有意に減少した。また，最終評

エレヌマブの治療反応率として，MMD がベース

価時点（第 4 〜 6 カ月）での平均 MMD がベースラインから 50％以上，75％以上および 100％減少

ラインから 50％以上減少した被験者の割合［オッした被験者の割合を評価した。

ズ比（95％信頼区間）］は，1 剤以上の治療不成功

反復性片頭痛患者（STRIVE 試験）に対する二重例では，プラセボ群（17.5％）に対して，70 mg 群

盲検試験の最終評価時点（第 4 〜 6 カ月）での平均

で 38.6％［2.9（1.6，5.3）］，140 mg 群で 39.7％，

MMD がベースラインから 50％以上減少した被験［3.1（1.7，5.5）（ いずれも p ＜ 0.001）］，2 剤以上の者の割合［オッズ比（95％信頼区間）］は，プラセ治療不成功例では，プラセボ群（11.1％）に対し

ボ 群 で 26.6 ％ に 対 し て，70 mg 群 で 43.3％［2.1て，70 mg 群 で 26.5 ％［2.9（1.0，8.3）］，140 mg

（1.5，3.0）］，140 mg 群で 50.0％［2.8（2.0，3.9）］

群 で 36.2 ％，［4.5（1.7，12.4）］（ い ず れ も p＜

（いずれも p ＜ 0.001）であった。また，平均 MMD0.05）であり，エレヌマブ群で有意に高かった。

がベースラインから 75％以上減少した被験者の割

慢性片頭痛患者（G-Ph2-CM 試験）では，全体集合［ オ ッ ズ 比（95 ％ 信 頼 区 間 ）］ は， プ ラ セボ群団（組入れ例 667 例）のうち 67.9％（453 例）が 1（7.9％）に対して，70 mg 群で 20.8％［3.1（1.9，剤以上の治療不成功例，49.0％（327 例）が 2 剤以5.2）］，140 mg 群 で 22.0％［3.4（2.1，5.5）］（いず

上の治療不成功例であった。反復性片頭痛患者の結れも p ＜ 0.001）であった。平均 MMD が 50％以上

果と同様，エレヌマブ群では，1 剤以上および 2 剤

および 75％以上減少した被験者の割合はエレヌマ

以上の片頭痛予防薬による治療不成功例の部分集団

ブ群の方が有意に高かった。また，平均 MMD がの MMD がプラセボ群と比較して有意に減少した。

ベ ー ス ラ イ ン か ら 100％ 減 少 し た 被 験 者 の 割 合

他の片頭痛予防薬による治療不成功の慢性片頭痛患［オッズ比（95％信頼区間）］は，70 mg 群で 3.2％

者の部分集団における最終評価時点（第 3 カ月）の［1.1（0.5，2.8）］，140 mg 群 で 5.0％［1.8（0.8，

MMD のベースラインからの変化日数のプラセボ群4.2）］であり，プラセボ群（2.8％）より数的に高との差は，1 剤以上の治療不成功例では 70 mg 群でかった（図 4）。

− 2.5 日，140 mg 群で − 3.3 日であり，2 剤以上の一方，エレヌマブ投与で治療反応が認められな治療不成功例では 70 mg 群で− 2.7 日，140 mg 群

かった被験者（第 4 〜 6 カ月での平均 MMD のベーで− 4.3 日であった（いずれも p ＜ 0.001）（ 図 3）。

スラインからの減少なし）の割合は，プラセボ群よ

また，最終評価時点（第 3 カ月）の MMD がベー

りも有意に低かった（70 mg 群 19.2％，140 mg 群

スラインから 50％以上減少した被験者の割合［オッ16.7％，プラセボ群 32.9％）（図 4）。

ズ比（95％信頼区間）］は，1 剤以上の治療不成功

STRIVE 試験の二重盲検試験（24 週間）に引き

例では，プラセボ群（17.3％）に対して，70 mg 群

続いて行われた 28 週間の用量盲検試験終了までので 34.7％［2.6（1.6，4.5）］，140 mg 群 で 40.8％，

計 52 週における 50％以上，75％以上および 100％

［3.3（2.0，5.5）（ いずれも p ＜ 0.001）］，2 剤以上の減少した被験者の割合は，70 mg 群で 61.0％，38.5

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

No prior treatment failure
Baseline0Month 1Month 2(b)Month 30

−1Change in MMD

−2
−3
−4

− 5.7

−5
−6

− 6.1

−7
−8

− 7.9

−9

Change in MMD erenumab vsplacebo at Month 3(a)33 （809）− 0.5( − 2.4，1.5)

−1
−2
−3

− 2.2
( − 4.1，− 0.3)*

−4
−5

− 10
侒 1 prior treatment failure
Month 1Month 2Month 30

−1Change in MMD

−2

− 3.5

−3
−4
−5

− 6.0

−6
−7

− 6.8

−8

Change in MMD erenumab vsplacebo at Month 3

Baseline
0

−9

−1
−2
−3

− 2.5
( − 3.8，− 1.2)**− 3.3( − 4.6，− 2.1)**

−4
−5

− 10
侒 2 prior treatment failures
Month 1Month 2

0

−1

− 2.7

−2
Change in MMD

Month 3

−3
−4
− 5.4

−5
−6
−7

− 7.0

−8
−9

Change in MMD erenumab vsplacebo at Month 3

Baseline
0

−1
−2
−3

− 2.7
( − 4.2，− 1.2)**

−4
−5

− 4.3
( − 5.8，− 2.8)**− 10
PlaceboErenumab 70 mg

Erenumab 140 mg

Change from baseline in monthly migraine days over 3 months (a) and placebo-adjusted change from baseline in monthly migraine days at
Month 3 (b). In panel (a), data are LSM (95% CI) change from baseline in MMD by treatment groups. In panel (b), data are diﬀerences in
LSM (95% CI) change from baseline in MMD, erenumab versus placebo at Month 3. Adjusted analysis utilized a linear mixed model, which
included treatment, visit, treatment by visit interaction, stratiﬁcation factors (region and medication overuse status), and baseline value as
covariates and assumed a ﬁrst-order autoregressive covariance structure.
*p < 0.05, **p < 0.001.
CI: conﬁdence interval; LSM: least squares mean; MMD: monthly migraine days.
(Ashina M, et al. Cephalalgia 38(10): pp. 1611-1621, copyright © 2018 by International Headache Society. Reprinted by Permission of SAGE
Publications. [Reference 51])

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 3 片頭痛予防薬未治療または他の片頭痛予防薬による治療不成功の慢性片頭痛患者に対するエレヌマブの効果：MMD の
ベースラインからの変化日数（G-Ph2-CM 試験）

34 （810）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

No change orincrease in MMD

Decrease in MMD
OR 2.80
p < 0.001

Proportion of patients achieving a response at thedesignated threshold

60

50

OR 0.41p < 0.001

OR 2.13p < 0.001

OR 0.48
p < 0.001

OR 3.35
p < 0.001

40

OR 3.14p < 0.001

30

OR 1.80
p = 0.16

20

OR 1.13p = 0.80

10

0

84

135

159

侒 50% Response
Placebo (N = 316)

25

65

70

9

侒 75% Response

1016

100% Response

Erenumab 70 mg (N = 312)

104

60

53

n

侑 0% Response

Erenumab 140 mg (N = 318)

Proportions of patients achieving a > 50%, > 75%, or 100% decrease in monthly migraine days (MMD) and no change or increase in MMD during
the last 3 months of the double-blind treatment phase (DBTP) (months 4 through 6). The common odds ratios (ORs) and P values are obtained
from a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test, stratiﬁed by stratiﬁcation factors region and prior/current treatment with migraine prophylactic
medication. The P values for pairwise comparisons are nominal P values obtained from the CMH test using data including placebo andcorresponding erenumab dose group only. Proportion (%) ＝ n/N * 100. 95% conﬁdence interval (CI) of the ORs for > 50% response: 70 mg vsplacebo (1.52, 2.99) and 140 mg (2.00, 3.92); for > 75% response: 70 mg (1.91, 5.18) and 140 mg (2.05, 5.49); for 100%: 70 mg (0.45, 2.84) and
140 mg (0.78, 4.17). Breslow-day test for homogeneity of the OR cross strata for the > 75% responder over months 4, 5, and 6 is 0.52 for 70 mg
and 0.20 for 140 mg. Breslow-day test for homogeneity of the OR across strata for the 100% responder over months 4, 5, and 6 is 0.54 for 70 mg
and 0.53 for 140 mg. Number in the eﬃcacy analysis set (N); number in the subgroup (n).
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/], originally published by John Wiley &Sons in Broessner G, et al. Headache 60(9): 2026-2040, 2020. Doi: 10.1111/head.13929. [Reference 52] © The Authors.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 4 反復性片頭痛患者でのエレヌマブの反応率：MMD がベースラインから 50％以上，75％以上および 100％減少した被験者の割合（STRIVE 試験）％，19.8 ％ で あ り，140 mg 群 で は，64.9 ％，40.8
54）％，21.2％であった 。

41.2％［2.3（1.6，3.5）］（ い ず れ も p ＜ 0.001），
MMD がベースラインから 75％以上減少した被験

慢性片頭痛患者（G-Ph2-CM 試験）に対する二重者の割合［オッズ比（95％信頼区間）］は，プラセ盲検試験の最終評価時点（第 3 カ月）での MMD

ボ 群（7.8％） に 対 し て，70 mg 群 で 17.0％［2.4がベースラインから 50％以上および 75％以上減少（1.4，4.3）］（p ＝ 0.002），140 mg 群 で 20.9％［3.1

した被験者の割合もプラセボ群より有意に高かっ（1.8，5.5）］（p ＜ 0.001）であった。また，MMD がた。慢性片頭痛患者で MMD がベースラインから

ベースラインから 100％減少した被験者の割合は，50％以上減少した被験者の割合［オッズ比（95％プラセボ群（0.4％）に対して，70 mg 群で 4.3％，

信頼区間）］は，プラセボ群（23.5％）に対して，

140 mg 群で 2.7％であった。

70 mg 群で 39.9％［2.2（1.5，3.3）］，140 mg 群でこの MMD の 50％以上，75％以上および 100％

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

35 （811）減少の反応率の結果は，患者や医師が，反復性片頭日）と比較して，70 mg 群および 140 mg 群ではい痛患者や慢性片頭痛患者に対するエレヌマブ治療のずれも− 6.6 日であった［MMD の変化日数のプラ

効果の大きさを，現実的に期待するのに役立つ。

セ ボ 群 と の 差（95 ％ 信 頼 区 間 ）： い ず れ も − 3.1⑤ 急性期治療薬の使用過多の患者での効果：
MMD の変化55）（ − 4.8， − 1.4）日（p ＜ 0.001）］（図 5：B）。
両集団ともに MMD がベースラインから 50％以

急性期治療薬の使用過多の患者に対するエレヌマ

上減少した被験者の割合は，エレヌマブ投与後 1 カブの効果を検討するため，慢性片頭痛患者を対象と月時点からプラセボ群と比較して有意に高かった。

した試験（G-Ph2-CM 試験）での部分集団での効果

使用過多なしの集団の MMD が 50％以上減少したを評価した。

被験者の割合［オッズ比（95％信頼区間）］は，3

この部分集団解析では急性期治療薬の使用過多をカ月時点でプラセボ群（27.4％）に対して，70 mg「単一成分の鎮痛薬（アセトアミノフェンや非ステ

群 で 42.3％［1.95（1.17，3.23）］（p ＝ 0.010），140

ロイド性抗炎症薬等の非麻薬性鎮痛薬）を月に 15

mg 群で 45.9％［2.25（1.36，3.74）］（p ＝ 0.002）で日以上使用，トリプタン系薬剤を月に 10 日以上使あった（図 5：C）。また，使用過多ありの集団の用，またはトリプタン系薬剤，エルゴタミン，鎮痛MMD が 50％以上減少した被験者の割合［オッズ薬，オピオイドやブタルビタールの単一成分の鎮痛比（95％信頼区間）］は，プラセボ群（17.7％）に薬のいずれかの組合せで月に 10 日以上使用」と定

対して，70 mg 群で 36.4％［2.67（1.36，5.22）］
（p

義した。

＝ 0.004），140 mg 群で 34.6％［2.51（1.28，4.94）］

急性期治療薬の使用過多なしの集団と同様，急性（p ＝ 0.007）であった（図 5：D）。

期治療薬の使用過多ありの集団（274 例）でもエレ

これらの所見は，急性期治療薬の使用過多の慢性ヌマブ群では MMD がプラセボ群と比較して有意片頭痛患者および併用薬の過剰使用による頭痛を有に減少した。使用過多なしの集団の 3 カ月時点のする可能性がある慢性片頭痛患者において，エレヌ

ベースラインからの MMD の変化日数は，プラセ

マブは片頭痛発作回数を改善する可能性を示していボ群（ − 4.7 日）に対して，70 mg 群および 140 mg

る。

群ではいずれも− 6.7 日であった［MMD の変化日

⑥ 患者報告アウトカムの評価 56）

数のプラセボ群との差（95％信頼区間）：いずれも患者報告アウトカム指標である MSQ 注 1），HIT-− 2.0（− 3.4，0.7）日（p ＜ 0.005）（図 5：A）。ま］6 注 2） および MIDAS 注 3） をエレヌマブの投与前後にた，使用過多ありの集団の 3 カ月時点のベースライ

用いて，慢性片頭痛患者での片頭痛による QOL やンからの MMD の変化日数は，プラセボ群（ − 3.5

日常生活への支障に対するエレヌマブ投与による効

注 1）MSQ：家族，余暇，活動，仕事，集中，疲労，エネルギー，解約，援助，中止，社交，挫折，重荷，心配の 14 項目から構成され，片頭痛による過去 4 週間の Quality of Life への影響を「日常役割機能の制限」，「日常役割機能の妨害」および「感情的機能」の 3 つの下位尺度（スコア範囲 0 〜 100）で評価する質問票である（スコアが高いほど機能性が良好）。どの程度支障を来すかを，各質問に対して①なし，②少し，③時々，④かなり，⑤ほとんど，⑥常時，から回答する。MSQ の集団間における MID は「日常役割機能の制限」が 3.2，「日常役割機能の妨害」が 4.5，「感情的機能」が 7.5 である。
注 2）HIT-6：痛みの強さ，日常生活への影響，社会生活への影響，頭痛による精神的負担等の 6 つの質問（スコア範囲 36 〜 78）からなる
頭痛による日常生活への影響を測定するためのツールである（スコアが高いほど日常生活への影響が大きい）。慢性片頭痛患者でのHIT-6 の集団間における MID は 2.3，個体内での最小重要変化は 5 とされている。スコアが高いほど影響が大きく，「頭痛が日常生活にかなりの影響を与えています。正常な生活機能を妨げる程の激しい痛みやその他の症状が，頭痛に悩まされる他の人々よりも重症です。（60 以上）」，「頭痛が日常生活にかなりの影響を与えています。すなわち激しい痛みやその他の症状のために，家庭，仕事，学校や社会活動が妨げられている場合があります。
（56 〜 59）」，「頭痛が日常生活にある程度の影響を与えています。頭痛により家庭，
仕事，学校や社会活動が妨げられている状況は正常とはいえません。（50 〜 55）」，「現状では，頭痛が日常生活にほとんど，あるいはまったく影響を与えていません。（49 以下）」に分類される。
注 3）MIDAS：日常生活を仕事・学校，家事，余暇の 3 つの領域に分類し，その不能状態を点数化して合計したものを支障度として評価す
る片頭痛の障害度の自己評価スケールである。質問は過去 3 カ月の日数とし，それぞれ 0 〜 90 日の範囲で回答する。スコアが高いほ
ど支障度が高く，「日常生活に支障全くなし，またはほとんどなし（0 〜 5 点）」，「日常生活に軽度の支障（6 〜 10 点）」，「日常生活に中等度の支障（11 〜 20 点）」，「日常生活に重度の支障（21 〜 40 点）」，「日常生活に極めて重度の支障（41 〜 270 点）」に分類される。

36 （812）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

A. Without medication overuse

Change from baseline

in MMD LSM (95% CI)

0.0
− 2.0
− 4.0
△ from placebo− 2.0*− 2.0*− 6.0− 8.0
Baseline

Placebo (n = 168)
70 mg (n = 111)
140 mg (n = 109)Month 1Month 2Month 3

B. With medication overuse

Change from baseline

in MMD LSM (95% CI)

0.0
− 2.0
− 4.0
− 6.0
− 8.0
Baseline△ from placebo− 3.1**− 3.1**

Placebo (n = 113)
70 mg (n = 77)
140 mg (n = 78)

Month 1Month 2Month 3

reduction MMD

50
achieving 侒 50%

Proportion of patients

C. Without medication overuse

40

Placebo (n = 168)
70 mg (n = 111)
140 mg (n = 109)

40.4

31.2

30
20

36.0

24.3

42.3

45.9

27.4

23.2

13.1

10
0

Month 1Month 2Month 3Adjusted odds ratio(95% CI):
70 mg 2.14 (1.14, 3.99)
1.86 (1.10, 3.16)
p = 0.016
p = 0.020
140 mg 3.00 (1.64, 5.49)
2.24 (1.32, 3.78)
p < 0.001
p = 0.002

1.95 (1.17, 3.23)
p = 0.010
2.25 (1.36, 3.74)
p = 0.002

reduction MMD

50
achieving 侒 50%

Proportion of patients

D. With medication overuse

40

Placebo (n = 113)
70 mg (n = 77)
140 mg (n = 78)

30

0

39.7

36.4 34.6

23.4 24.4
17.7

20
10

42.9

8.8
Month 1

12.4

Month 2Month 3Adjusted odds ratio (95% CI):
70 mg 3.26 (1.39, 7.67)
5.31 (2.59, 10.91)
p = 0.005
p < 0.001
140 mg 3.21 (1.41, 7.30)
4.65 (2.26, 9.54)
p = 0.004
p < 0.001

2.67 (1.36, 5.22)
p = 0.004
2.51 (1.28, 4.94)
p = 0.007

Change from baseline in monthly migraine days
(MMD) over time. Least-squares mean (LSM)changes from baseline in MMD in patients (A)without and (B) with medication overuse among
patients with chronic migraine (CM) who wereassigned to receive placebo, erenumab 70 mg, or
erenumab 140 mg every month. Error bars
represent 95% confidence intervals (CIs).
*p < 0.005, **p < 0.001 for erenumab vs placebo.
Proportion of patients (C) without and (D) withmedication overuse who achieved > 50% change
from baseline in MMD among patients with CM
who were assigned to receive placebo, erenumab
70 mg, or erenumab 140 mg every month.
(Reprinted under a Creative Commons CC BYNC-ND 4.0 [https://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/], originally published byWolters Kluwer Health, Inc. in Tepper SJ, et al.
Neurology 92(20): e2309-e2320, 2019. Doi:
10.1212/WNL.0000000000007497. [Reference 55]© The Author(s).)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 5 慢性片頭痛患者における頭痛治療薬の使用過多の有無別のエレヌマブの効果：MMD のベースラインからの変化日数およ
び MMD が 50％以上減少した被験者の割合（G-Ph2-CM 試験）

診療と新薬・第 58 巻

Change in MSQ from baseline
LS mean (95% CI)

A. MSQ-RFR
20

19.1
17.7

15

第 11 号（2021 年 11 月）

B. MSQ-RFP

C. MSQ-EF

20

20

15

13.8
13.0

15

10

10

8.9

10

5

5

11.8

0

Baseline

1

2

3

0

37 （813）

Placebo(n = 281)
18.8
18.2

Erenumab 70 mg(n = 188)
Erenumab 140 mg(n = 187)

9.9

5

Baseline

Month

1

2

0

3

Baseline

Month

1

2

3

Month

Diﬀerence in LS mean from placebo (95%)
Group-level MID 侒 3.2
70 mg
140 mg5.8 (2.1, 9.4)
p = 0.002
7.6 (3.9, 11.2)
p < 0.001

5.1 (1.4, 8.8)
p = 0.007
5.7 (2.0, 9.4)
p = 0.002

6.0 (2.3, 9.6)
p = 0.002
7.4 (3.7, 11.0)
p < 0.001

Group-level MID 侒 4.5
3.7 (0.4, 6.9)
p = 0.028
4.4 (1.1, 7.6)
p = 0.009

3.3 (0.0, 6.5)
p = 0.051
3.1 (0.2, 6.4)
p = 0.061

Group-level MID 侒 7.5

4.1 (0.9, 7.4)
p = 0.013
4.9 (1.7, 8.2)
p = 0.003

6.8 (2.7, 10.8)
p = 0.028
7.2 (3.2, 11.3)
p < 0.001

4.8 (0.7, 8.8)
p = 0.051
4.7 (0.7, 8.8)
p = 0.023

8.3 (4.3, 12.4)
p = 0.013
8.9 (4.9, 13.0)
p < 0.001

Change in Migraine-Specific Quality-of-Life Questionnaire (MSQ) scores from baseline over 3 months. Least-squares (LS) mean changes frombaseline in (A) MSQ‒role function-restrictive (MSQ-RFR), (B) MSQ‒role function-preventive (MSQ-RFP), and (C) MSQ‒emotional functioning(MSQ-EF) scores among participants with chronic migraine who were assigned to receive erenumab 70 mg, erenumab 140 mg, or placebo every
month. The error bars represent 95% conﬁdence intervals (CIs). Figure based on the eﬃcacy analysis set. All p values < 0.05, except for MSQ-RFP
at month 2: erenumab 70 mg, p = 0.051, and erenumab 140 mg, p = 0.061. MID = minimally important diﬀerence.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC-ND 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/], originally published by Wolters
Kluwer Health, Inc. in Lipton RB, et al. Neurology 92(19): e2250-e2260, 2019. Doi: 10.1212/WNL.0000000000007452. [Reference 56] © The
Author(s).)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 6 慢性片頭痛患者におけるエレヌマブの患者報告アウトカムに対する効果：片頭痛用クオリティオブライフ調査書（MSQ）
による「日常役割機能の制限」，「日常役割機能の妨害」および「感情的機能」スコアのベースラインからの変化量（G-Ph2CM 試験）

果を評価した。

同 様 に， 頭 痛 に よ る 日 常 生 活 へ の 影 響 を 示 す

慢性片頭痛患者を対象とした試験（G-Ph2-CM 試

HIT-6 および日常生活への支障度を示す MIDAS で験）におけるエレヌマブ群およびプラセボ群のベーも，エレヌマブ（70 mg および 140 mg）投与によ

スライン時の MSQ の「日常役割機能の制限」，「日る効果が認められた。エレヌマブおよびプラセボ群

常役割機能の妨害」および「感情的機能」のスコアのベースライン時の HIT-6 スコアの平均値は 62.7の 平 均 値 は， そ れ ぞ れ 42.8 〜 45.6 点，60.3 〜〜 63.4 点（頭痛が日常生活にかなりの影響を与え，62.9 点および 53.0 〜 56.7 点の範囲であり，片頭痛

激しい痛みやその他の症状が，頭痛に悩まされる他が支障を全く来していない状態が 100 点であるのの人々よりも重症な状態）の範囲であった。投与 3で片頭痛による日常活動への明らかな制限が示唆さカ月時点の HIT-6 スコアの平均値は，プラセボ群

れた。エレヌマブ（70 mg および 140 mg）群では，（60.2 点 ） に 対 し て，70 mg 群 で は 57.6 点，140

投与 3 カ月時点でこれらの 3 つのスコアがプラセ

mg 群では 57.0 点に減少した［ベースラインからのボ群と比較して有意に改善した。また，エレヌマブ

変化量（95％信頼区間）：70 mg 群および 140 mg

群とプラセボ群のスコアの最小二乗平均値の差は，

群 と も に − 5.6（ − 6.5， − 4.6） 点， プ ラ セ ボ 群

70 mg 群の「日常役割機能の妨害」を除いて，各領− 3.1（ − 3.9， − 2.3）点］。また，投与 3 カ月時

域スコアの集団間における最小重要差（minimally点で臨床的に意味のある改善となる 5 点以上のimportant diﬀerence：MID）を上回っていた（図 6）。

HIT-6 スコアの減少を示した被験者の割合［調整38 （814）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

オッズ比（95％信頼区間）］は，プラセボ群（30.5であった 250 例の投与量をエレヌマブ 70 mg から％） に 対 し て，70 mg 群 で 49.4％［2.3（1.5，

140 mg に増量した。

3.4）］，140 mg 群 で 47.2％［2.3（1.5，3.4）］であ非盲検試験の 1 年目（二重盲検試験期間を含む全

り，エレヌマブ群で有意に高かった（いずれも p ＜期間：第 16 〜 52 週までの 4 週毎），4 年目および0.001）。

5 年目（第 192，216，240，264，268 週）の各評価

エレヌマブおよびプラセボ群のベースライン時の時点の前 4 週間の MMD や片頭痛に対する急性期

MIDAS の総スコアの平均値は 60.9 〜 68.0 点の範治 療 薬 の 月 間 使 用 日 数（monthly acute migraine-

囲であり，被験者全体の 81.9％が 21 点以上（日常speciﬁc medication treatment days：MSMD） 等 の生活に重度の支障），61.4％が 41 点以上（日常生活有効性データを収集した。

に極めて重度の支障）であった。投与 3 カ月時点のエレヌマブ 140 mg の増量までに中止した被験者

MIDAS の総スコアのベースラインからの変化量（132 例）の中止理由は，被験者の希望（68 例），（95％信頼区間）は，プラセボ群の − 7.5（ − 12.4，

有害事象（16 例），追跡不能（13 例），効果不十分

− 2.7） 点 に 対 し， エ レ ヌ マ ブ 70 mg お よ び 140（12 例），コンプライアンス不良（6 例）およびそmg 群では，それぞれ − 19.4（ − 25.2， − 13.6）点の他（17 例）であった。また，エレヌマブ 140 mg

および − 19.8（ − 25.6， − 14.0）点であった。投の増量後に中止した被験者（36 例）の中止理由は，

与 3 カ月時点で MIDAS の総スコアが 21 点以上（日被験者の希望（16 例），有害事象（3 例），妊娠（2

常生活に重度の支障）であった被験者の割合［調整例），コンプライアンス不良（1 例）およびその他

オッズ比（95％信頼区間）］は，プラセボ群（77.7（14 例）であり，効果不十分による中止例は認めら％）に対して，70 mg 群で 62.9％［0.4（0.3，0.7）］

れなかった。

（p ＜ 0.001），140 mg 群で 55.7％［0.4（0.2，0.6）］

解析対象となった被験者集団の最長 5 年間のエレ（p ＜ 0.001）であった。また，41 点以上（日常生活

ヌマブ長期投与による MMD および MSMD のベーに極めて重度の支障）であった被験者の割合［調整

スラインからの変化日数を図 7 に示す。エレヌマ

オッズ比（95％信頼区間）］は，プラセボ群（55.0ブによる MMD および MSMD の減少は 5 年間の長％）に対して，70 mg 群で 40.4％［0.5（0.3，0.8）］期投与でも維持された。5 年時点での MMD のベー（p ＝ 0.002），140 mg 群で 36.9％［0.5（0.3，0.7）］

スラインからの変化日数は − 5.3 日であり，ベース（p ＜ 0.001）であった。エレヌマブ群では，日常生

ラインに対して，MMD は平均で 62.3％減少した。

活に重度または極めて重度の支障を来す被験者の割5 年時点での MMD がベースラインから 50％以上，合がプラセボ群より有意に低かった。

75％以上および 100％減少した被験者の割合は，そ

患者報告アウトカムの結果は，エレヌマブ投与にれぞれ 71.0％，47.1％および 35.5％であった。

よる片頭痛患者の HRQoL，社会的および精神的な

また，HIT-6 の評価では，5 年時点のスコアの平影響，日常生活への支障に関する複数の指標におい均値がベースラインの 60.1 点（頭痛が日常生活にて一貫した臨床的に意味のある改善効果を示唆する

かなりの影響を与え，激しい痛みやその他の症状ものである。

が，頭痛に悩まされる他の人々よりも重症な状態）⑦ 長期投与での効果：MMD の変化，反応率から 49.4 点（現状では，頭痛が日常生活にほとん

41）

ど，あるいはまったく影響を与えていない状態）ま反復性片頭痛患者を対象とした海外第Ⅱ相試験で改善した。臨床的に意味のある改善となる 5 点以

（G-Ph2-EM 試験）では，二重盲検試験（12 週）を上のスコア減少を示した被験者は，第 64 週では 66完了した被験者（383 例）を引き続き最長 5 年（256％，5 年時点（第 268 週）では 73％であった。同週）の非盲検試験（G-Ph2-EM-OLT 試験）に組み

様 に 他 の 患 者 報 告 ア ウ ト カ ム 指 標（MSQ や入れた。当初，非盲検試験のエレヌマブの投与量はMIDAS）でもエレヌマブ投与による日常生活の影

70 mg であった。その後，試験実施計画書を改訂

響や支障の長期にわたる安定した改善が認められし，非盲検試験における 70 mg の投与期間の中央

た。

および HIT-6 の変化

値が 2.0 年（104.0 週）に達した時点で試験継続中

診療と新薬・第 58 巻

（a）

Double-blind
treatment phase

Open-label treatment phase（Erenumab 70 mg）

Change from baseline inmonthly migraine days

0.0
PlaceboErenumab 7 mg
− 1.0
Erenumab 21 mg
Erenumab 70 mg− 2.0
Erenumab 70 mg/140 mg
− 3.0
− 4.0
− 5.0
− 6.0
− 7.0
DBTP 0 4 8 12
OLTP
16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64

第 11 号（2021 年 11 月）

39 （815）

Response at year 5 ofopen-label treatment phase

Open-label treatment phase（Erenumab 140 mg）

Baseline monthly migraine days:

8.7（0.2）days

Mean change from baseline:− 5.3（0.3）days
216

240

Change from baseline inmonthly AMSM days

（b）
0.0

Double-blind
treatment phase

− 1.0
− 2.0

73

Open-label treatment phase（Erenumab 70 mg）

152

侒 50%
response

47.1%

侒 75%
response

35.5%

100%
response

264 268

Study weeks
n ＝ 376 374 374 372 370 361 353 342 340 340 334 333 323 288 294 284

71.0%

136 138

Open-label treatment phase（Erenumab 140 mg）

PlaceboErenumab 7 mg
Erenumab 21 mg
Erenumab 70 mg
Erenumab 70 mg/140 mg

Baseline monthly AMSM days:

6.2（0.2）days− 3.0
Mean change from baseline:− 4.0− 4.4（0.3）days

− 5.0

− 6.0
DBTP 0 4 8 12
16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64
OLTP

216

240

264 268

54

111

101

Study weeks
n ＝ 259 257 256 255 255 249 245 236 238 235 234 230 225 204 207 203

99

Eﬃcacy over time. (a) Change from baseline in monthly migraine days. The mean change from baseline in MMDs is shown for patients enrolled in theparent double-blind study receiving placebo, erenumab 7 mg, erenumab 21 mg, erenumab 70 mg, and for patients receiving erenumab 70/140 mg in
the open-label treatment phase. Error bars represent SE. Proportions of patients who achieved > 50%, > 75%, and 100% reduction from baseline in
MMDs ( > 50%, > 75%, and 100% responses) over weeks 253 to 256 are shown. (b) Change from baseline in monthly AMSM days in patients withbaseline monthly acute migraine-speciﬁc medication use. The mean change from baseline in monthly AMSM days is shown for patients in the parent
double-blind study receiving placebo, erenumab 7 mg, erenumab 21 mg, and erenumab 70 mg, and for patients receiving erenumab 70/140 mg in the
open-label treatment phase. Error bars represent SE. AMSM, acute migraine-speciﬁc medication; DBTP, double-blind treatment phase; MMDs,
monthly migraine days; MSMD, monthly acute migraine-speciﬁc medication treatment days; OLTP, open-label treatment phase; SE, standard error.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/], originally published by John Wiley & Sons
in Ashina M, et al. Eur J Neurol 28(5): 1716-1725, 2021. Doi: 10.1111/ene.14715. [Reference 41] © 2021 The Authors.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図7

反復性片頭痛患者に対するエレヌマブ長期投与（最長 5 年間）による MMD および MSMD のベースラインからの変化日数（G-Ph2-EM-OLT 試験）に有意な平均 MMD の減少が認められた［プラセ⑵ 国内臨床試験① MMD のベースラインからの変化日数

45）47）

ボ群との最小二乗平均値の差：28 mg 群 − 1.25 日

日本人反復性片頭痛患者を対象とした国内第Ⅱ相（p ＝ 0.004），70 mg 群 − 2.31 日（p ＜ 0.001），140

試験（ J-Ph2-EM 試験）では，エレヌマブの投与量mg 群 − 1.89 日（p ＜ 0.001）］（ 表 3 お よ び 図 8）。

（28 mg，70 mg および 140 mg）に関わらず，エレ

しかし，28 mg 群の効果は限定的であり，140 mg

ヌマブ初回投与後から MMD が減少した。二重盲群の効果は 70 mg 群のものを超えるものではなかっ

検試験の最終評価時点（第 4 〜 6 カ月）での平均た。

MMD は，プラセボ群（0.06 日増加）に対して，28

このため，国内第Ⅲ相試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）

mg 群で 1.19 日，70 mg で 2.25 日，140 mg 投与でではエレヌマブ 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与を1.83 日減少し，すべてのエレヌマブ群で統計学的推奨用量として有効性の検証が行われた。J-Ph3-

40 （816）

診療と新薬・第 58 巻

PlaceboErenumab 28 mg

1.5

第 11 号（2021 年 11 月）

Diﬀerence Versus Placebo
28 mg: − 1.25 days, ＝ .004
70 mg: − 2.31 days, ＜ .001
140 mg: − 1.89 days, ＜ .001

Erenumab 70 mg
Erenumab 140 mg

1.0

Change From Baseline in MMD

0.5
0.06 days
0.0− 0.5− 1.19 days

− 1.0
− 1.5

− 1.83 days

− 2.0
*

− 2.5
*
− 3.0

*

*

*

*

*

− 2.25 days

*
*

*

*

*
− 3.5
Baseline

1

2

3

4

5

6

Month
Change from baseline in MSMD. Data are shown as LSM with 95% CIs. The gray-shaded area represents months 4-6.
Conﬁdence interval (CI); least squares mean (LSM); migraine-speciﬁc medication treatment days (MSMD).
*Denotes statistical signiﬁcance.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/], originally published by John Wiley& Sons in Sakai F, et al. Headache 59(10): 1731-1742, 2019. Doi: 10.1111/head.13652. [Reference 45] © 2019 Amgen Inc.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 8 日本人反復性片頭痛患者でのエレヌマブの効果：MMD のベースラインからの変化日数（ J-Ph2-EM 試験）

MMD, change from baseline, days0

Overall
= 128

= 129

EM
= 81

CM
= 78

= 50

Placebo= 52

Erenumab 70 mg− 1.25−2− 1.98− 2.92−4

Change in MMD over months 4, 5 and 6. Meanchange is shown inside each bar. Error bars
indicate SE. Mean difference between groups
along with a 95% CI and p- value is reported on− 3.54− 3.60< 0.001− 5.11< 0.001−6= 0.089
Diﬀerence: − 1.62
95% CI: − 2.52, − 0.73

Diﬀerence: − 1.67
95% CI: − 2.56, − 0.78

Diﬀerence: − 1.57
95% CI: − 3.39, 0.24

the right. CM, chronic migraine; EM, episodic
migraine; MMD, monthly migraine days.
(Reprinted under a Creative Commons CC BYNC-ND 4.0 [https://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/], originally published byJohn Wiley & Sons in Takeshima T, et al.
Headache 61(6): 927-935, 2021. Doi: 10.1111/
head.14138. [Reference 47] © 2021 Amgen Inc.)

図 9 日本人片頭痛患者の全体集団，反復性および慢性片頭痛患者の部分集団でのエレヌマブの効果：MMD のベースラインからの変化日数（ J-Ph3-EM/CM 試験）

診療と新薬・第 58 巻

表4

第 11 号（2021 年 11 月）

41 （817）

国内第Ⅱ相および第Ⅲ相試験の二重盲検試験の最終評価時点での副次評価項目の成績（A）国内試験：MMD のベースラインから 50％以上減少の達成割合

Study

Phase

> 50% reduction in MMD

PlaceboⅡ

Number of patients in EAS
Patients with > 50% reduction
from baseline at week 24, n (%)
Odds ratio (95% CI)
p-value

20120309
45）48）

Ⅲ
20170609
47）48）

Number of patients in EAS
Patients with > 50% reduction
from baseline at week 24, n (%)
Odds ratio (95% CI)
p-value

Erenumab
28 mg

70 mg

140 mg

136

66

135

136

10 (7.4)

13 (19.7)

39 (28.9)

37 (27.2)

3.21 (1.30, 7.88)
0.009

5.60 (2.60, 12.06)< 0.001

4.73 (2.24, 9.99)< 0.001131

130

22 (16.8)

41 (31.5)
2.33 (1.29, 4.23)
0.005

The common odds ratios and P values were obtained from a Cochran-Mantel-Haenszel test, adjusted by stratiﬁcation factor(s).
（B）国内試験：MSMD のベースラインからの変化日数

Study

Phase

Migraine days per monthⅡ

Number of patients in EAS
Baseline, mean (SD)
Change from baseline at week 24,
LSM (95% CI)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-value

20120309
45）48）

Ⅲ
20170609
47）48）

PlaceboErenumab
28 mg

70 mg

140 mg

66
135
136
136
5.54 (2.84)
5.45 (2.86)
5.97 (2.94)
5.57 (2.50)
0.88(0.44, 1.33) − 0.19 ( − 0.80, 0.43) − 1.19 ( − 1.64, − 0.74) − 1.16 ( − 1.60, − 0.71)− 1.07 ( − 1.80, − 0.35) − 2.07 ( − 2.66, − 1.49) − 2.04 ( − 2.63, − 1.45)
0.004< 0.001< 0.001130
9.57 (5.88)

131
Number of patients in EAS
9.23 (5.21)
Baseline, mean (SD)− 1.10Change from baseline at week 24,
LSM (95% CI)( − 1.74, − 0.46)
Diﬀerence from placebo (95% CI)
p-value− 2.57 ( − 3.21, − 1.93)− 1.47 ( − 2.24, − 0.71）< 0.001

The adjusted analysis utilized a generalized linear mixed model, which included treatment, visit, treatment by visit interaction,
stratiﬁcation factor(s), and baseline value as covariates and assumed a ﬁrst-order autoregressive covariance structure. P values
for pairwise comparisons were nominal p-values without multiplicity adjustment.
CI = confidence interval; EAS = efficacy analytical set; LSM = least squares means; MMD = monthly migraine days;
MSMD = monthly acute migraine-speciﬁc medication treatment days; SD = standard deviation
注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

EM/CM 試験の対象となった日本人反復性および慢

ぞ れ 2.92 日（p ＜ 0.001） お よ び 5.11 日（p ＝性片頭痛患者でも，二重盲検試験の最終評価時点

0.089）減少し，両患者集団の結果と同様に，エレ（ 第 4 〜 6 カ 月 ） で の 平 均 MMD は， プ ラ セ ボ 群

ヌマブ 70 mg 投与による臨床的に意義のある改善（1.98 日減少）に対して，70 mg 群では 3.60 日減少の傾向が認められた（図 9）。

し，70 mg 群で平均 MMD の統計学的に有意な減少が認められた［プラセボ群との最小二乗平均値の差： − 1.62 日（p ＜ 0.001）（表 3 および図 9）。
］② 反応率：MMD が 50％以上減少した被験者の割合 45）47）
日本人反復性片頭痛患者（ J-Ph2-EM 試験）に対J-Ph3-EM/CM 試験の反復性片頭痛患者および慢する二重盲検試験の最終評価時点（第 4 〜 6 カ月）

性片頭痛患者の部分集団でも平均 MMD は，それでの平均 MMD がベースラインから 50％以上減少

42 （818）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

した被験者の割合［オッズ比（95％信頼区間）］は，評価時点（第 4 〜 6 カ月）の平均 HIT-6 スコアのプラセボ群の 7.4％に対して，70 mg 群で 28.9％

ベースラインからの変化量は，プラセボ群（ − 2.2［5.60（2.60，12.06）］，140 mg 群 で 27.2 ％［4.73

点 ） に 対 し て，70 mg 群 で − 4.3 点，140 mg 群

（2.24，9.99）］と有意に高かった（いずれも p ＜− 4.2 点 で あ り， エ レ ヌ マ ブ（70 mg お よ び 140

0.001）（表 4：A）。

mg）投与による統計学的に有意な HIT-6 スコアのJ-Ph2-EM 試験と同様，日本人反復性および慢性改善が認められた［プラセボ群との最小二乗平均値

片 頭 痛 患 者 を 対 象 と し た 試 験（ J-Ph3-EM/CM 試の 差：70 mg 群 − 2.1 点（p ＜ 0.001），140 mg 群

験）でも平均 MMD がベースラインから 50％以上− 2.0 点（p ＝ 0.001）］。両群ともにプラセボ群と減少した被験者の割合［オッズ比（95％信頼区間）］の差は集団間における MID を上回っていた。まは， プ ラ セ ボ 群 の 16.8 ％ に 対 し て，70 mg 群 でた， 臨 床 的 に 意 味 の あ る 改 善 と な る 5 点 以 上 の

31.5％［2.33（1.29，4.23）］と有意に高かった（pHIT-6 スコアの減少を示した被験者の割合［オッズ＝ 0.005）（表 4：A）。

比（95％信頼区間）］は，プラセボ群で 31.6％に対③ 片 頭 痛 に 対 す る 急 性 期 治 療 薬 の 使 用 日 数：
MSMD のベースラインからの変化日数

45）47）

日本人反復性片頭痛患者（ J-Ph2-EM 試験）に対する二重盲検試験のすべての評価時点でプラセボ群

して，70 mg 群で 41.5％［1.54（0.93，2.54）（p ＝0.092）］，140 mg 群 で 44.9％［1.76（1.07，2.89）（p ＝ 0.024）］であり，エレヌマブ群の方が高かった。

と比較してエレヌマブ群（70 mg および 140 mg）⑤ 日本人患者の長期投与での効果：MMD の変化，

で，統計学的に有意な MSMD の減少が認められ反応率，MSMD の変化および HIT-6 の変化 46）

た。二重盲検試験の最終評価時点（第 4 〜 6 カ月）

日本人反復性片頭痛患者を対象とした国内第Ⅱ相の平均 MSMD は，プラセボ群の 0.88 日増加に対試 験（ J-Ph2-EM 試 験 ） で は， 二 重 盲 検 試 験（24

し て，28 mg 群 で 0.19 日，70 mg で 1.19 日，140

週）を完了した被験者（459 例）を最長 76 週間のmg 群で 1.16 日減少し，すべてのエレヌマブ群で統非盲検試験（ J-Ph2-EM-OLT 試験）に組み入れた。

計学的に有意な平均 MSMD の減少が認められた

当初，非盲検試験のエレヌマブの投与量は 70 mg［プラセボ群との最小二乗平均値の差：28 mg 群 −であったが，試験実施計画書を改訂し，エレヌマブ

1.07 日（p ＝ 0.004），70 mg 群 − 2.07 日（p ＜投与量を 140 mg に変更した。この改訂に伴い，す0.001），140 mg 群 − 2.04 日（p ＜ 0.001）（ 表 4：］

でに 48 週時来院を完了していた被験者（270 例）B）。

は 70 mg 投与を継続することとし，48 週時来院前

J-Ph3-EM/CM 試験でも，二重盲検試験の最終評の被験者（116 例）は 70 mg から 140 mg に増量し価時点（第 4 〜 6 カ月）での平均 MSMD は，プラ

た。また，改訂後の移行例（73 例）は，非盲検試

セボ群（1.10 日減少）に対して，70 mg 群で 2.57

験の全期間を通して 140 mg 投与とした。

日減少し，エレヌマブ投与による統計学的に有意な459 例中 428 例が非盲検試験を完了した。中止し

平均 MSMD の減少が認められた［プラセボ群とのた被験者（31 例）の中止理由は，被験者の希望（22

最 小 二 乗 平 均 値 の 差： − 1.47 日（p ＜ 0.001）（表］例），有害事象（6 例）およびその他（3 例）であ4：B）。

り，効果不十分による中止例は認められなかった。

④ 日本人片頭痛患者での患者報告アウトカムの評価：HIT-6

45）

日本人反復性片頭痛患者に対するエレヌマブ（70mg，140 mg または 70 mg/140 mg）の長期投与（最日本人反復性片頭痛患者を対象とした国内第Ⅱ相

長 100 週間）でも MMD に対する効果は持続した。

試験（ J-Ph2-EM 試験）におけるエレヌマブおよび対象となった被験者のベースライン時（二重盲検試

プラセボ群のベースライン時の HIT-6 スコアの平験前）の平均 MMD は 7.9 日であり，最終評価時点

均値は 57.4 〜 58.9 点（頭痛が日常生活にかなりの（二重盲検試験期間を含む 100 週時点）での MMD影響を与え，激しい痛みやその他の症状のために，のベースラインからの変化日数は − 2.9 日であった

家庭，仕事，学校や社会活動が妨げられている場合［二重盲検試験終了の 24 週時点の MMD の変化日がある状態）の範囲であった。二重盲検試験の最終

数：28 mg 群 − 1.3 日，70 mg 群 − 2.3 日，140

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

DBTP
100

Patients (%) achieving
侒 50% reduction in
MMD at week 24 of
the DBTP
Placebo: 11.8%
28 mg: 25.8%70 mg: 29.6%
140 mg: 36.0%

90

侒 50% Reduction in MMD (%)

8070

43 （819）

OLTP
PlaceboErenumab 28 mg
Erenumab 70 mg
Erenumab 140 mg
Erenumab OLTP (70 and/or 140 mg)

60
50

43.1%

44.5%

76

100

40
30
20
10
0
0

4

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Weeks

DBTP
100

Patients (%) achieving
侒 75% reduction in
MMD at week 24 of
the DBTP
Placebo: 5.2%
28 mg: 7.7%70 mg: 14.6%
140 mg: 13.4%

90

侒 75% Reduction in MMD (%)

80
70

OLTP

PlaceboErenumab 28 mg
Erenumab 70 mg
Erenumab 140 mg
Erenumab OLTP (70 and/or 140 mg)

60
50
40
30

23.6%
18.5%

20
10
0
0

4

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

76

100

Weeks

Proportions of patients achieving > 50% reduction (upper panel) or > 75% reduction (lower panel)from baseline in MMD.
Eﬃcacy in the DBTP is shown by the randomized dose groups. Eﬃcacy in the OLTP is shown for the
total population. DBTP, double-blind treatment phase; MMD, monthly migraine days; OLTP, openlabel treatment phase(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/bync/4.0/], originally published by John Wiley & Sons in Sakai F, et al. Headache 61(4): 653-661, 2021.
Doi: 10.1111/head.14096. [Reference 46] © 2021 The Authors.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg
を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 10 日本人反復性片頭痛患者に対するエレヌマブ長期投与（最長 76 週間）による MMD がベースラインからの 50％以上および 75％以上減少した被験者の割合（ J-Ph2-EM-OLT 試験）

44 （820）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

表 5 反復性片頭痛患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（STRIVE 試験）の二重盲検試験期間の有害事象の発現頻度＊

Event

PlaceboErenumab, 70 mg

Erenumab, 140 mg(N = 319)(N = 314)(N = 319)

number of patients (percent)Adverse event
Adverse events reported by > 2% of patients in any trial group
Nasopharyngitis
Upper respiratory tract infection
Sinusitis
Constipation
Arthralgia
Fatigue
NauseaInﬂuenza
Urinary tract infection
Back pain
Injection-site pain
Migraine
Hypertension
Adverse event leading to discontinuation of trial regimen
Serious adverse event †201 (63.0)

180 (57.3)

177 (55.5)

32 (10.0)
18 (5.6)
7 (2.2)4 (1.3)6 (1.9)8 (2.5)6 (1.9)6 (1.9)7 (2.2)7 (2.2)1 (0.3)10 (3.1)
8 (2.5)8 (2.5)7 (2.2)31 (9.9)
21 (6.7)
7 (2.2)5 (1.6)7 (2.2)6 (1.9)7 (2.2)4 (1.3)5 (1.6)6 (1.9)10 (3.2)
4 (1.3)5 (1.6)7 (2.2)8 (2.5)35 (11.0)
15 (4.7)
11 (3.4)
11 (3.4)
7 (2.2)7 (2.2)6 (1.9)8 (2.5)7 (2.2)6 (1.9)1 (0.3)3 (0.9)0
7 (2.2)6 (1.9)* Data are for the safety analysis set (all patients who underwent randomization and received at least one dose of erenumab orplacebo, analyzed according to randomly assigned trial regimen unless the dose received throughout the double-blind treatment
phase diﬀered from the one that had been randomly assigned). More than one adverse event could be reported by a patient.
†

Serious adverse events are listed in Table S3 in the Supplementary Appendix 43).

(Reprinted from N Engl J Med 377 (22): 2123-2132, 2017 [reference 43] with permission. Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society.
All rights reserved. Translated with permission.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

mg 群 − 2.2 日］。
非盲検試験の MMD の反応率も試験期間全体を通してほぼ一定の割合を維持し，100 週時点でのた。HIT-6 スコアの平均変化量は非盲検試験期間を通して臨床的に意味のある改善となる 5 点以上のス
コア減少を維持していた。

MMD がベースラインから 50％以上および 75％以日本人反復性および慢性片頭痛患者を対象とした

上 減 少 し た 被 験 者 の 割 合 は， そ れ ぞ れ 44.5 ％

試験でも，海外での臨床試験の結果と同様，エレヌ（177/398 例）および 23.6％（94/398 例）であった

マブの片頭痛発作の予防効果が示された。また，患（図 10）。

者報告アウトカム指標も評価した反復性片頭痛患者

MSMD のベースラインからの変化日数も非盲検の臨床試験からは，日本人患者でのエレヌマブ投与

試 験 期 間 を 通 し て 維 持 さ れ た。100 週 時 点 で のによる日常生活の影響や支障に対する改善効果が示

MSMD のベースライン（5.7 日）からの変化日数された。

は − 1.7 日であった［二重盲検試験終了の 24 週時
点 の MSMD の 変 化 日 数：28 mg 群 − 0.4 日，70

6．エレヌマブの安全性

mg 群 − 1.1 日，140 mg 群 − 1.5 日］。また，ベー⑴ 海外の主要臨床試験

スライン時に片頭痛薬を使用していた被験者集団の① 海外第Ⅲ相試験（STRIVE 試験）43）

評価では，100 週時点での MSMD のベースライン

反復性片頭痛患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（6.1 日）からの変化日数は− 2.0 日であった。

（STRIVE 試験）の二重盲検試験期間での有害事象

また，100 週時点での HIT-6 スコアのベースライの 発 現 頻 度 を 表 5 に 示 す。 エ レ ヌ マ ブ 70 mg 群

ン（58.4 点）からの平均変化量は− 6.4 点であっ（314 例）および 140 mg 群（319 例）では，有害事

診療と新薬・第 58 巻

表6

第 11 号（2021 年 11 月）

45 （821）

慢性片頭痛患者を対象とした海外第 II 相試験（G-Ph2-CM 試験）の二重盲検試験期間の有害事象の発現頻度
Placebo(n = 282)

ErenumabErenumab

70 mg

140 mg(n = 190)(n = 188)

Adverse events110 (39%)

83 (44%)88 (47%)

Serious adverse events
Abdominal adhesions
Abdominal pain
Cartilage injury
Intervertebral disc protrusion
Appendicitis
Costochondritis
FibromaNon-cardiac chest pain
Radius fracture
Cholecystitis
Migraine
Pancreatitis
Parotitis
Urinary tract infection
Vomiting

7 (2%)00
0
1 ( < 1%)00
0
00
1 ( < 1%)

6 (3%)00
0
1 ( < 1%)2 (1%)
1 ( < 1%)Adverse events leading to treatment discontinuation
Constipation
Gastro-oesophageal reﬂux disease
Fatigue
Panic attack
Metrorrhagia
Cough
Dyspnoea
Adverse events occurring in > 2% of patients
Injection-site pain
Upper respiratory tract infection
NauseaNasopharyngitis
Constipation
Muscle spasms
Migraine

1 ( < 1%)1 ( < 1%)1 ( < 1%)1 ( < 1%)1 ( < 1%)1 ( < 1%)1 ( < 1%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

1 ( < 1%)

0
0
0
0
0

1 ( < 1%)0

2 ( < 1%)

0
0
0
0
0
0
0
0

2 (1%)
1 ( < 1%)

7 (4%)
5 (3%)
4 (2%)
6 (3%)0
1 ( < 1%)3 (2%)

7 (4%)
6 (3%)
6 (3%)
3 (2%)
8 (4%)
7 (4%)
5 (3%)

1 ( < 1%)1 ( < 1%)1 ( < 1%)0
1 ( < 1%)0
1 ( < 1%)0
1 ( < 1%)1 ( < 1%)3 (1%)
4 (1%)
7 (2%)
16 (6%)
1 ( < 1%)4 (1%)
3 (1%)0
1 ( < 1%)0
1 ( < 1%)00Data are number of patients (%)(Reprinted from Lancet Neurol 16(6) Tepper S, et al. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: arandomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. pp. 425-434. Copyright (2017), with permission from Elsevier. [Reference 42])

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

象が 57.3％および 55.5％，重篤な有害事象が 2.5％

② 海外第Ⅱ相試験（G-Ph2-CM 試験）42）

および 1.9％，中止に至った有害事象がいずれも 2.2

慢 性 片 頭 痛 患 者 を 対 象 と し た 海 外 第 Ⅱ 相試験％に発現した。有害事象，重篤な有害事象および中（G-Ph2-CM 試験）での有害事象の発現頻度を表 6

止 に 至 っ た 有 害 事 象 の 発 現 頻 度 は， プ ラ セ ボ 群に示す。エレヌマブ 70 mg 群（190 例）および 140（319 例）（ それぞれ 63.0％，2.2％および 2.5％）とmg 群（188 例）では，有害事象が 44％および 47

同様であった。

％，重篤な有害事象が 3％および 1％に発現した。
有害事象および重篤な有害事象の発現頻度は，プラ46 （822）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

表 7 海外臨床試験の二重盲検試験（4 試験併合データ）およびそれに続く非盲検投与試験（G-Ph2-EM-OLT 試験）のエレヌマ
ブの曝露期間調整済みの有害事象の発現頻度（100 人年あたりの発現件数）
Double-blind treatment phase pooled data from fourstudies

Open-label treatment phase of current
study

Erenumb

All AEs
Grade > 2
Grade > 3
Serious AEs
AEs leading to discontinuation of
investigational productFatal AEs
Nasopharyngitis b
Upper respiratory tract infection
Inﬂuenza

Placebo,
N = 1043,
n [r ]

70 mg,
N = 893,

Erenumbn [r ]

140 mg,N = 507,n [r ]

Total,
N = 1,400,
n [r ]

70 mg,
N = 383,n [r ]

140 mg,N = 250,n [r ]

Total,
N = 383,n [r ]

551 [280.2]
321 [126.5]
40 [12.8]
20 [6.3]
13 [4.1]

460 [261.2]
252 [108.7]
36 [12.9]
18 [6.4]
15 [5.3]

267 [230.5]
153 [100.4]
22 [11.7]
10 [5.2]
12 [6.3]

727 [249.0]
405 [105.4]
58 [12.4]
28 [5.9]27 [5.7]323 [142.0]
249 [68.7]
55 [8.8]
30 [4.5]
16 [2.3]

216 [109.9]
180 [57.7]
40 [6.4]
25 [3.8]
2 [0.3]340 [123.0]
286 [59.3]
83 [7.1]
49 [3.8]
18 [1.3]

0 [0.0]77 [25.4]
40 [12.7]
20 [6.3]

0 [0.0]61 [22.5]
46 [16.6]
20 [7.1]

0 [0.0]42 [23.2]
21 [11.1]
11 [5.8]

0 [0.0]103 [22.8]
67 [14.4]
31 [6.6]

1 [0.1]82 [14.2]
52 [8.3]
36 [5.5]

1 [0.1]
59 [10.1]
53 [8.8]
31 [4.8]

2 [0.1]111 [10.6]
78 [6.7]
56 [4.6]

Abbreviations: AEs, adverse events; n , number of patients reporting at least 1 occurrence of event; r , exposure-adjusted subject incidence
rate per 100 subject-years.
a
Events with > 5 patients per 100 patient-years in either erenumab 70 mg/140 mg group during the open-label treatment phase.
bNasopharyngitis was coded as viral upper respiratory tract infection in Medical Dictionary for Regulatory Activities version 20.0 used for
double-blind treatment phase pooled analysis.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/], originally published by John Wiley & Sons in
Ashina M, et al. Eur J Neurol 28(5): 1716-1725, 2021. Doi: 10.1111/ene.14715. [Reference 41] © 2021 The Authors.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

セボ群（282 例）（それぞれ 39％および 2％）と同非盲検試験（383 例）での曝露期間調整済みの有様であった。中止に至った有害事象は，140 mg で害事象の発現頻度は，123.0/100 人年であり，発現2 例（1％），プラセボ群で 2 例（ ＜ 1％）に認めら頻度の高い有害事象は鼻咽頭炎（10.6/100 人年），

れたが，70 mg 群では認められなかった。

上気道感染（6.7/100 人年）およびインフルエンザ
41）⑵ 海外の長期投与試験［268 週（5 年）］（4.6/100 人年）であった。また，非盲検試験での反復性片頭痛患者を対象として，海外で実施した

重篤な有害事象および中止に至った有害事象の発現

プラセボ対照の二重盲検試験［12 週間：プラセボ

頻度は，それぞれ 3.8/100 人年および 1.3/100 人年

群，70 mg 群，140 mg 群（4 試験併合データより）］であった。二重盲検試験と比較して，非盲検試験でと そ れ に 続 く 非 盲 検 試 験 の 256 週（5 年：70 mgの有害事象，重篤な有害事象，中止に至った有害事

群，140 mg 群）の長期投与試験（G-Ph2-EM-OLT

象の発現頻度の増加は認められなかった。2 例の死試験）での曝露期間調整済みの有害事象の発現頻度亡が報告されたが，いずれも担当医師によってエレ（100 人年あたりの発現件数）を表 7 に示す。

ヌマブ投与との関係なしと判定された。

海外 4 試験の安全性統合データの二重盲検試験で非盲検試験において，平均の収縮期血圧（systolicのエレヌマブ群（1,400 例）の曝露期間調整済みの

blood pressure: SBP）および拡張期血圧（diastolic

有害事象の発現頻度は，249.0/100 人年であり，プ

blood pressure: DBP）および心拍数に意味がある

ラ セ ボ 群（1,043 例 ） の 280.2/100 人 年 と 同 様 で変化は認めなかった。平均 SBP/DBP は，ベースラあった。

インで 118/75 mmHg，追跡終了時で 121/78 mmHg

二重盲検試験でのエレヌマブ群の重篤な有害事象と 5 年間にわたり血圧上昇（2 〜 3 mmHg）を認めおよび中止に至った有害事象の発現頻度は，それぞた が， そ の 程 度 と 傾 向 は，Framingham Heartれ 5.9/100 人年および 5.7/100 人年であり，プラセ

Study で報告された加齢に伴う血圧上昇と類似して

ボ 群 の 6.3/100 人 年 お よ び 4.1/100 人 年 と 同 様 でいた 57）58）。エレヌマブは，反復性片頭痛患者に対しあった。

て，少なくとも 5 年間投与において良好な忍容性を診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

47 （823）

表 8 エレヌマブ 70 mg または 140 mg 投与後の全試験期間（5 年）を通じての抗エレヌマブ抗体の発現
Erenumab 70 mg/140 mg(N = 401)
400

Patients with post-baseline results − N1
Baseline results, n (%)
Binding antibody positive
Neutralizing antibody positive
Post-baseline results, n (%)
Binding antibody positive
Transient a

0 (0.0)0 (0.0)39 (9.8)
30 (76.9)
3 (0.8)2 (66.7)

Neutralizing antibody positive
Transient a
First occurrence of binding antibody positive relative
to ﬁrst erenumab 70 mg or 140 mg dose
Baseline to 3 months> 3 − 6 months> 6 − 9 months> 9 − 12 months> 12 − 18 months> 18 − 24 months> 24 − 36 months> 36 − 48 months> 48 months

9 (2.3)14 (3.5)5 (1.3)7 (1.8)1 (0.3)2 (0.5)0 (0.0)1 (0.3)0 (0.0)a

Negative antibody result at the last time point tested for the patient; percentage based on
patients with a post-baseline binding or neutralizing antibody. One patient withdrew fromthe study so subsequent neutralizing antibody status could not be determined.

(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/],
originally published by John Wiley & Sons in Ashina M, et al. Eur J Neurol 28(5): 1716-1725, 2021. Doi:
10.1111/ene.14715. [Reference 41] © 2021 The Authors.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70
mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である示した。また，新たな安全性シグナルは認められなめ，その後の中和抗体の状態を判定することはできかった。

なかった。抗エレヌマブ抗体の多くは，エレヌマブ⑶ 海外臨床試験（免疫原性）① 免疫原性41）

前述した海外で実施した長期投与試験（G-Ph2EM-OLT 試験）におけるエレヌマブ 70 mg または投与開始後 1 年間に発現（35/39 例）し，特に投与開始後 6 カ月間に発現（23/39 例）した。また，抗エレヌマブ抗体発現と有害事象発現との関連性は認められなかった。

140 mg 投与後の全試験期間（5 年）を通した抗エ⑷ 米国および欧州の添付文書の記載：

レヌマブ抗体の発現，エレヌマブに対する中和抗体

注目すべき有害事象／副作用 59）60）

陽性に関する成績を表 8 に示す。

米国および欧州のエレヌマブの添付文書では，

抗エレヌマブ抗体の発現は 9.8％（39/400 例）と「警告および注意」として過敏症反応，便秘および低く，更に発現例のうち，エレヌマブに対する中和高血圧症が記載されている。また，欧州の添付文書

抗体陽性は 3 例（0.8％）であった。抗エレヌマブ

では注目すべき副作用の一つとして注射部位反応が抗体の発現の多くは，一過性の発現であり，発現例

記載されている。以下にこれらの事象に関する情報の 76.9％（30/39 例）は試験終了時までに陰性にを記載する。

戻った。中和抗体陽性 3 例中 2 例も，試験終了時① 過敏症反応までに陰性に戻り，残りの 1 例は試験を中止したた

海外の市販後データでは，エレヌマブ治療開始後

48 （824）

診療と新薬・第 58 巻

表9

第 11 号（2021 年 11 月）

国内第Ⅱ相試験（ J-Ph2-EM 試験）の二重盲検試験期間での有害事象の要約
PlaceboErenumab 28 mg

Erenumab 70 mg

Erenumab 140 mg(N = 136)(N = 66)(N = 135)(N = 137)

Adverse events
Adverse events in > 2% of patients in any group92 (67.6)

40 (60.6)

95 (70.4)

95 (69.3)

Nasopharyngitis
Constipation
Pharyngitis
Back pain
Dental caries
Gastroenteritis
Upper abdominal pain
Grade > 3 adverse events
Serious adverse events
Adverse events leading to discontinuation of
investigational product40 (29.4)
2 (1.5)3 (2.2)2 (1.5)3 (2.2)4 (2.9)1 (0.7)4 (2.9)4 (2.9)1 (0.7)22 (33.3)
0 (0.0)3 (4.5)3 (4.5)2 (3.0)2 (3.0)1 (1.5)
1 (1.5)
1 (1.5)0 (0.0)39 (28.9)
6 (4.4)5 (3.7)7 (5.2)6 (4.4)2 (1.5)5 (3.7)3 (2.2)1 (0.7)2 (1.5)45 (32.8)
7 (5.1)3 (2.2)1 (0.7)2 (1.5)5 (3.6)2 (1.5)0 (0.0)1 (0.7)0 (0.0)n (%)

Adverse events were graded using Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03 and coded using Medical
Dictionary for Regulatory Activities version 20.1. Analysis of safety included all patients who received > 1 dose ofinvestigational product, analyzed according to randomized treatment unless the incorrect dose was received during the
double-blind treatment phase.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/], originally published by John
Wiley & Sons in Sakai F, et al. Headache 59(10): 1731-1742, 2019. Doi: 10.1111/head.13652. [Reference 45] © 2019 Amgen Inc.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」
であるに発疹，血管浮腫およびアナフィラキシーを含む過③ 高血圧症

敏症反応が報告されている。過敏症反応の多くは，海外の市販後データでは，エレヌマブ治療開始後非重篤で，エレヌマブ投与後数時間以内に発現したに高血圧の発現および高血圧の悪化が報告されていが，投与 1 週間以降に発現した事例も認められた。

る。これらの患者の多くは，高血圧の既往または高エレヌマブ治療開始後に重篤または重度の過敏症反

血圧のリスク因子を有していた。これらの事象に対応が発現した場合には，投与を中止し，適切な処置する薬物治療が必要な症例の中には入院が必要な症を行う必要がある。

例もあった。高血圧はエレヌマブ治療中のあらゆる② 便秘／重篤な合併症を伴う便秘時点で発現する可能性があるが，多くは投与 7 日以

海外の市販後データでは，エレヌマブ治療開始後内に報告された。また，高血圧の発現または悪化のに外科的処置が必要な事例を含む入院が必要となる

大部分はエレヌマブ初回投与後に報告された。高血重篤な合併症を伴う便秘が報告されている。このよ圧症が報告された患者の多くではエレヌマブ投与をうな重篤な合併症を伴う便秘は，多くはエレヌマブ

中止した。

初回投与後に発現した事象であるが，初回投与以降④ 注射部位反応の治療継続中に発現した症例も報告されている。

海外でのプラセボ対照試験の二重盲検試験期間

便秘はエレヌマブの臨床試験で最も多く見られた（12 週間）の安全性統合データでは，報告された注

有害事象の一つである。臨床試験で報告された便秘

射部位反応の重症度は軽度から中等度であった。エはほとんどが軽度または中等度であった。国内第Ⅲ

レヌマブ 70 mg 投与の 1 例が注射部位発疹のため相試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）でのエレヌマブ 70

投与を中止した。報告された注射部位反応の大部分

mg 群の便秘の発現頻度は 4.6％であり，海外臨床

は，局所の疼痛，紅斑およびそう痒感であった。注試験の発現頻度と明らかな差はなかった。

射部位疼痛はエレヌマブ投与後 1 時間以内に多くはなお，消化管運動を低下させる薬剤の併用は重度消失した。

の便秘や便秘に関連した合併症のリスクを増加させ⑸ 国内の主要臨床試験

る可能性があると考えられる。

① 国内第Ⅱ相試験（ J-Ph2-EM 試験）45）
日本人反復性片頭痛患者を対象とした国内第Ⅱ相

診療と新薬・第 58 巻

49 （825）

第 11 号（2021 年 11 月）

表 10 国内第Ⅲ相試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）の二重盲検試験期間での有害事象の要約
Placebo(N = 131)n (%)
Treatment-emergent adverse events (TEAEs)*
CTCAE grade > 2
CTCAE grade > 3
CTCAE grade > 4
TEAEs leading to investigational product discontinuation
Fatal adverse events
Most frequent TEAEs ( > 3% in either treatment group)
Nasopharyngitis
Back pain
Constipation
Pharyngitis
Stomatitis
Diarrhea
Musculoskeletal stiﬀness
Gastroenteritis
Dental caries
Serious adverse events
Intervertebral disc protrusion
Appendicitis
Ovarian adenoma
Brain contusion †Clavicle fracture †Skull fracture †Subarachnoid hemorrhage †Wound †

Erenumab
70 mg Q4W
(N = 130)n (%)

77 (58.8)
66 (50.4)
2 (1.5)1 (0.8)0 (0.0)0 (0.0)85 (65.4)
72 (55.4)
4 (3.1)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)37 (28.2)
6 (4.6)
1 (0.8)4 (3.1)2 (1.5)1 (0.8)1 (0.8)4 (3.1)2 (1.5)2 (1.5)0 (0.0)1 (0.8)1 (0.8)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)35 (26.9)
7 (5.4)6 (4.6)5 (3.8)5 (3.8)5 (3.8)5 (3.8)4 (3.1)4 (3.1)2 (1.5)1 (0.8)0 (0.0)0 (0.0)1 (0.8)1 (0.8)1 (0.8)1 (0.8)1 (0.8)N = Number of patients in the safety analysis set
n = Number of patients reporting at least one occurrence; % = n/N × 100* Coded using MedDRA version 22.1. CTCAE version 4.03†

From a patient who reported 5 serious TEAEs due to a bike accident which was not treatment-related.

(Adapted from reference 47 with permission. It is licensed under a Creative Commons CC BY-NC-ND 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/], originally published by John Wiley & Sons in Takeshima T, et al.
Headache 61(6): 927-935, 2021. Doi: 10.1111/head.14138. [Reference 47] © 2021 Amgen Inc.)試験（ J-Ph2-EM 試験）の二重盲検試験期間での有比較して，エレヌマブ群では，注射部位関連事象の害事象の要約を表 9 に示す。

発現頻度が高かった（すべての注射部位関連事象の70 mg 群（135 例 ） お よ び 140 mg 群（137 例 ）発現頻度 3％未満）。

の有害事象，重篤な有害事象および中止に至った有エレヌマブ群では 3 例に重篤な有害事象［全身性害事象のそれぞれの発現頻度は，70 mg 群で 70.4

エリテマトーデス（SLE），手骨折および胃腸炎と％，0.7 ％，1.5 ％，140 mg で 69.3 ％，0.7 ％，0.0

腸結核］が報告された。このうち，エレヌマブ 70％であり，プラセボ群（136 例）の 67.6％，2.9％，mg 群で発現した SLE は，エレヌマブ投与との関連

0.7％と同様であった。いずれかの群で 2％以上発ありと判断され，エレヌマブ投与中止に至った事象

現した有害事象は，上咽頭炎，便秘，咽頭炎，背部であった。この被験者は関節リウマチでメトトレキ

痛，齲歯，胃腸炎，上腹部痛であった。便秘はプラ

サートおよびプレドニゾロンで治療中であった。

セボ群，70 mg および 140 mg でそれぞれ 1.5％，② 国内第Ⅲ相試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）47）

4.4％および 5.1％に発現した。また，プラセボ群と日本人反復性および慢性片頭痛患者を対象とした

50 （826）

診療と新薬・第 58 巻

国内第Ⅲ相試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）の二重盲検試験期間（24 週間）での有害事象の要約を表 10 に第 11 号（2021 年 11 月）

マブ群（1.3/100 人年）より低かった。
非盲検試験中に新たな安全性シグナルは認められなかった。日本人反復性片頭痛患者に対するエレヌ示す。
エレヌマブ 70 mg 群（反復性片頭痛 79 例，慢性片頭痛 51 例の計 130 例）の有害事象，重篤な有害

マブ 2 年投与での安全性プロファイルはこれまでに報告されている試験結果と同様であった。

事象および中止に至った有害事象のそれぞれの発現⑺ 国内臨床試験（免疫原性）

頻度は，65.4％，1.5％，0.0％であり，プラセボ群① 免疫原性 45）47）（131 例）の 58.8％，1.5％，0.0％と同様であった。

国内第Ⅱ相試験（ J-Ph2-EM 試験）の二重盲検試

エレヌマブ 70 mg 群でよく見られた有害事象（4％験期間ではエレヌマブ投与の 2.4％（8/338 例），国以上）は，上咽頭炎（26.9％），背部痛（5.4％）お内第Ⅲ相試験（ J-Ph3-EM/CM 試験）の二重盲検試

よび便秘（4.6％）であった。エレヌマブ 70 mg 群

験期間では，エレヌマブ投与の 5.4％（7/129 例）の 2 例に重篤な有害事象が報告されたが，いずれもに抗エレヌマブ抗体が発現したが，エレヌマブに対

エレヌマブ投与との関連なしと判断された。

する中和抗体は認められなかった。

エレヌマブ 70 mg の月（4 週）に 1 回の治療は，
日本人反復性片頭痛患者および日本人慢性片頭痛患者に対して良好な安全性を示した。

⑻ CGRP 阻害の潜在的なリスク 61）
CGRP は片頭痛のみではなく，様々な生理学的反応や恒常性維持反応に関与するペプチドである。

⑹ 国内の長期投与試験［100 週（2 年）］

CGRP は，心血管系の保護作用や血圧の制御，消化① 日本人患者でのエレヌマブ長期投与の安全性

管での粘膜構造の維持や消化管運動の調節，創傷治

46）（ J-Ph2-EM-OLT 試験）

癒の促進等に関与していると考えられている。この日本人反復性片頭痛患者を対象としたプラセボ対ため，CGRP やその受容体を標的とした抗体製剤に照の国内二重盲検試験（24 週間）とそれに続く非よる CGRP の非選択的な阻害は，片頭痛患者での盲検試験（76 週）での，曝露期間調整済みの有害リスクが高い心血管系への影響を含む，様々な潜在事象の発現頻度（100 人年あたりの発現件数）を検的なリスクがあると考えられる。

討した。
二重盲検試験のエレヌマブ群（338 例）の曝露期間調整済みの有害事象の発現頻度は，271.0/100 人
年で，プラセボ群の 257.3/100 人年と同様であった。
非盲検試験での曝露期間調整済みの有害事象発現

以下にエレヌマブの心血管系への影響と片頭痛の急性期治療薬スマトリプタンとの併用による影響を評価した試験の結果を示す。
① エレヌマブの血圧への影響：海外臨床試験の併合解析 62）

頻度は，全例（459 例）で 207.1/100 人年で，二重海外で実施した 4 つのプラセボ対照試験の安全性盲検試験（プラセボ群：257.3/100 人年，エレヌマ

統合データを用いて，エレヌマブ投与による血圧へ

ブ群：271.0/100 人年）と比較して増加は認められの影響を評価した。ベースラインおよび二重盲検試なかった。非盲検試験での発現頻度の高い有害事象

験の各評価時点（12 週間まで）での安静時の SBP/は， 鼻 咽 頭 炎（60.1/100 人 年 ），インフルエンザ

DBP は，投与群間および評価時期に関わらず同様（10.9/100 人年），胃腸炎（5.8/100 人年），背部痛であった。また，プラセボ群とエレヌマブ群の各評（4.7/100 人年），咽頭炎（3.9/100 人年），上腹部痛

価 時 点 で SBP（20 mmHg 以 上 ） ま た は DBP（10（3.6/100 人 年 ）， 齲 歯（3.6/100 人 年 ），膀胱炎mmHg 以上）が増加した被験者の割合に，臨床的（3.6/100 人年），気管支炎（3.0/100 人年）であっに意味のある差は認められなかった（表 11）。

た。重篤な有害事象の発現頻度は，非盲検試験では
3.7/100 人年であり，二重盲検試験のプラセボ群② 冠動脈疾患による安定狭心症患者の運動時間に対するエレヌマブの影響 63）（6.5/100 人年）とエレヌマブ群（1.9/100 人年）の冠動脈疾患による安定狭心症を有する患者を対象中間の値であった。中止に至った有害事象の発現頻にエレヌマブ投与によるトレッドミル運動負荷試験

度は，非盲検試験では 0.8/100 人年であり，二重盲（exercise treadmill test: ETT）の総運動時間への影

検試験のプラセボ群（1.6/100 人年）およびエレヌ

響を評価した。

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

51 （827）

表 11 海外臨床試験の二重盲検試験の各評価時点においてベースラインから SBP が 20 mmHg 以上または DBP が10 mmHg 以上増加した被験者の割合（4 試験併合データ）
Placebo QM

Erenumab 70 mg QM

Erenumab 140 mg QM(n = 1,043)(n = 893)(n = 507)

Week 4
No. of patients with SBP/DBP result
SBP increase > 20 mm Hg to SBP < 140 mm Hg
SBP increase > 20 mm Hg to SBP > 140 mm Hg
DBP increase > 10 mm Hg to DBP < 90 mm Hg
DBP increase > 10 mm Hg to DBP > 90 mm Hg

1,022
15 (1.5)
9 (0.9)57 (5.6)
10 (1.0)878
14 (1.6)
6 (0.7)61 (6.9)19 (2.2)

501
8 (1.6)3 (0.6)46 (9.2)
2 (0.4)

Week 8
No. of patients with SBP/DBP result
SBP increase > 20 mm Hg to SBP < 140 mm Hg
SBP increase > 20 mm Hg to SBP > 140 mm Hg
DBP increase > 10 mm Hg to DBP < 90 mm Hg
DBP increase > 10 mm Hg to DBP > 90 mm Hg

997
12 (1.2)
3 (0.3)58 (5.8)
15 (1.5)

871
17 (2.0)
6 (0.7)65 (7.5)
12 (1.4)

497
7 (1.4)3 (0.6)47 (9.5)
2 (0.4)

Week 12
No. of patients with SBP/DBP result
SBP increase > 20 mm Hg to SBP < 140 mm Hg
SBP increase > 20 mm Hg to SBP > 140 mm Hg

985
10 (1.0)8 (0.8)860
24 (2.8)8 (0.9)482
8 (1.7)4 (0.8)

DBP increase > 10 mm Hg to DBP < 90 mm Hg
DBP increase > 10 mm Hg to DBP > 90 mm Hg

70 (7.1)
12 (1.2)

67 (7.8)
12 (1.4)

44 (9.1)
7 (1.5)Abbreviations: DBP = diastolic blood pressure; QM = once monthly; SBP = systolic blood pressure.
Data are presented as number (%) of patients, except as speciﬁed.
Data from 12 weeks of double-blind treatment (or in the STRIVE study, the ﬁrst 12 weeks of double-blind treatment)
was integrated.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC-ND 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/], originallypublished by Wolters Kluwer Health, Inc. in Kudrow D, et al. Neurology 94(5): e497-e510, 2020. Doi: 10.1212/
WNL.0000000000008743. [Reference 62] © 2019 The Author(s).)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

割付けに従い被験者にエレヌマブ 140 mg（45I 相試験としてプラセボ対照の二重盲検試験で評価例）またはプラセボ（44 例）を単回静脈内投与し，した。スマトリプタン単剤投与群（対照群：Day 1

投与約 30 分後に ETT を行った。エレヌマブ群とと Day 4 にプラセボ静脈投与，Day 2 と Day 5 にス

プラセボ群の総運動時間のベースラインからの変化

マトリプタン 6 mg を 1 時間空けて皮下に 2 回 / 日

量は，それぞれ− 2.9 秒および 8.1 秒であり，両投投与）とエレヌマブとスマトリプタン併用投与群

与 群 の 調 整 平 均 値 の 差 は − 11.0 秒 で あ っ た（ 図（Day 1 にプラセボ静脈投与，Day 2 と Day 5 にス

11）。90％信頼区間の下限（ − 44.9 秒）は，事前マトリプタン 6 mg を 1 時間空けて皮下に 2 回 / 日に設定した非劣性マージン（ − 90 秒）の範囲内で投与，Day 4 にエレヌマブ 140 mg 静脈内投与）とあり，エレヌマブの総運動時間に対する影響はプラで比較した。対照群に対する動脈圧の最小二乗時間

セボに対して非劣性であると判断された。

加重平均値の差は，− 0.04 mmHg（90％信頼区間 :− 2.2，2.1）であり，事前に設定した 90％信頼区③ エレヌマブとスマトリプタン併用による
血圧とスマトリプタンの薬物動態への影響

64）

間の上限 5 mmHg を下回り，臨床的に意味がある

実臨床では，エレヌマブと急性期治療薬のトリプ差は認められなかった。また，SBP および DBP のタンとが併用されるケースが想定される。そこで，最小二乗時間加重平均値の差は，それぞれ − 1.9

健康成人 34 名を対象にエレヌマブとスマトリプタ

mmHg および 1.01 mmHg であり，併用による臨床

ン併用による血圧，薬物動態，安全性への影響を第的な影響は同様に認められなかった。

診療と新薬・第 58 巻

Change from Baseline in TET (seconds)

52 （828）

第 11 号（2021 年 11 月）

400

200
△ from placebo0

LS mean (90% CI)− 11.0 (− 44.9, 22.9) seconds
− 200

− 400

PlaceboErenumabChange from baseline in total exercise time (TET). Eﬀect of erenumab on total exercise time (TET) during the posttreatment exercise treadmill test (ETT). The box plot and whisker plot illustrate the median (line in middle of the box),
mean (diamond), interquartile range (box), 1.5 interquartile range (whiskers), and outliers (open circles). CI, conﬁdence
interval.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC-ND 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/],
originally published by John Wiley & Sons in Depre C, et al. Headache 58(5): 715-723, 2018. Doi: 10.1111/head.13316.
[Reference 63] © 2018 Amgen Inc.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 11 冠動脈疾患による安定狭心症を有する患者にエレヌマブを単回静脈内投与したときのトレッドミル運動負荷試験による総運動時間への影響

Plasma sumatriptan concentration (ng/ml)

Group A: Part 1 (sumatriptan and placebo)n = 9‒11
Group A: Part 2 (sumatriptan and placebo)n = 9‒10

1000

Group B: Part 1 (sumatriptan and placebo)n = 19‒22

100

Group B: Part 2 (sumatriptan and erenumab)
n = 20

10

1
1

2

3

4

5

6

Time after second dose of sumatriptan (hr)Data presented are mean ± standard deviation.
(Reprinted under a Creative Commons CC BY-NC 4.0 [https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/], originallypublished by SAGE Publications in de Hoon J, et al. Cephalalgia 39(1): 100-110, 2019. Doi: 10.1177/0333102418776017.
[Reference 64] © International Headache Society 2018.)

注：国内での承認用法用量は，「通常，成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として 70 mg を 4 週間に 1 回皮下投与する」である

図 12 血漿中スマトリプタン濃度推移

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

Day 5 の 2 回目のスマトリプタン投与から 6 時間

53 （829）

8．利 益 相 反後までの血漿中スマトリプタン濃度推移を図 12 に示す。対照群に対するスマトリプタンの最高血漿中濃度，0 から 6 時間までの血漿中濃度−時間曲線下著者である平松且稔，鬼塚康弘，長谷部美紀，吉田龍司，
沼知陽太郎は，アムジェン株式会社の社員である。
9．謝，0 から無限時間まで外挿した AUC
面積（AUC 6hr）

辞

（AUC ∞ ）の最小二乗幾何平均値の比は，それぞれ

本稿はアムジェン株式会社の出資により，株式会社アス

0.95，0.98 および 1.00 であり，併用によるスマト

カコーポレーションの三宅義昭氏がメディカルライティン

リプタンの薬物動態に影響は認められなかった。まグを支援した。
引 用 文 献た，エレヌマブとスマトリプタン併用に関連する安全性の臨床所見は認められなかった。
これらの心血管系に対する評価はエレヌマブの短期間の投与ならびに限られた症例での結果であるため，実臨床でのエレヌマブ投与患者の長期の安全性
データの集積が必要である。
7．ま と め
本稿では，片頭痛の特徴や疾患負担，病態生理，
従来の治療法に加え，新たな片頭痛予防薬であるエ

1）Sakai F, Igarashi H. Prevalence of migraine in Japan: anationwide survey. Cephalalgia . 17(1): 15-22, 1997.
2）日本頭痛学会．京都頭痛宣言（2005 年）．Available at:https://www.jhsnet.net/kyoto̲2005.html. Accessed
Feb 20, 2021.
3）頭痛の診療ガイドライン作成委員会編．頭痛の診療ガ
イドライン 2021．日本神経学会・日本頭痛学会・日本
神経治療学会監修，医学書院，2021．
4）Blumenfeld AM, Bloudek LM, Becker WJ, et al.
Patterns of use and reasons for discontinuation ofprophylactic medications for episodic migraine andレヌマブの海外および日本での臨床試験の結果をレ

chronic migraine: results from the second international

ビューした。エレヌマブは，片頭痛の発現に重要な

burden of migraine study (IBMS-II). Headache 53(4):

役割を果たす CGRP 受容体を標的とした完全ヒト
IgG2 モノクローナル抗体である。反復性片頭痛患
者と慢性片頭痛患者を対象としたエレヌマブの臨床試験の結果は，先行する海外の成績と同様に日本人

644-655, 2013.
5）Hepp Z, Bloudek LM, Varon SF. Systematic review of
migraine prophylaxis adherence and persistence. J

Manag Care Pharm 20(1): 22-33, 2014.
6）Berger A, Bloudek LM, Varon SF, et al. Adherence

患者においても，エレヌマブの投与により，MMD

with migraine prophylaxis in clinical practice. Pain Practが減少し，患者報告アウトカム指標も評価した反復

12(7): 541-549, 2012.

性片頭痛患者の臨床試験からは，日常生活や社会活

7）Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, et al. Persistence andswitching patterns of oral migraine prophylactic

動の影響や支障に対する改善効果が示された。これ

medications among patients with chronic migraine: a

らの結果は，エレヌマブの片頭痛の予防療法での短retrospective claims analysis. Cephalalgia 37(5): 470-

期および長期投与の有効性を支持するものであった。また，エレヌマブの安全性および忍容性は良好であり，長期にわたる治療の継続が可能であると考えられた。日本における片頭痛予防の従来の治療薬

485, 2017.
8）Headache Classiﬁcation Committee of the International
Headache Society (IHS). The International Classiﬁcationof Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 38(1):1-211, 2018.

の大半は，片頭痛患者の特定の治療ニーズに対応で

9）Lipton RB, Silberstein SD. Episodic and chronic

きるように設計されたものでなく，いくつかの副作

migraine headache: breaking down barriers to optimal

用発現や忍容性のため，その使用は限られていた。

treatment and prevention. Headache 55(Suppl 2): 103122, 2015.

CGRP 関連薬剤による特異的治療は，病態生理に即

10）GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence

した片頭痛治療へとシフトしている。日常生活や社

Collaborators. Global, regional, and national incidence,

会活動の疾病負担の大きい片頭痛に対して，エレヌ

prevalence, and years lived with disability for 328

マブは，日本人片頭痛患者の治療アウトカム向上に

diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a

寄与する新たな予防療法になると期待される。

systematic analysis for the Global Burden of Disease
Study 2016. Lancet 390(10100): 1211-1259, 2017.
11）Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, et al. Migraine54 （830）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

prevalence, disease burden, and the need for preventive

calcitonin-like sequence of the beta CGRP gene. FEBS

therapy. Neurology 68(5): 343-349, 2007.

Lett 206(1): 47-52, 1986.

12）Stovner LJ, Andree C. Prevalence of headache in27）Walker CS, Conner AC, Poyner DR, et al. Regulation ofEurope: a review for the Eurolight project. J Headache

signal transduction by calcitonin gene-related peptide

Pain 11(4): 289-299, 2010.

receptors. Trends Pharmacol Sci 31(10): 476-483, 2010.

13）Takeshima T, Ishizaki K, Fukuhara Y, et al. Population-28）Liang YL, Khoshouei M, Deganutti G, et al. Cryo-EM

based door-to-door survey of migraine in Japan: thestructure of the active, Gs-protein complexed, human

Daisen study. Headache 44(1): 8-19, 2004.

CGRP receptor. Nature 561(7724): 492-497, 2018.

14）Vo P, Fang J, Bilitou A, et al. Patients perspective on29）Luebke AE, Dahl GP, Roos BA, et al. Identiﬁcation of athe burden of migraine in Europe: a cross-sectional

protein that confers calcitonin gene-related peptide

analysis of survey data in France, Germany, Italy,

responsiveness to oocytes by using a cystic fibrosis

Spain, and the United Kingdom. J Headache Pain 19(1):transmembrane conductance regulator assay. Proc Natl82, 2018.

Acad Sci USA 93(8): 3455-3460, 1996.

15）Hazard E, Munakata J, Bigal ME, et al. The burden of30）Dakhama A, Larsen GL, Gelfand EW. Calcitonin gene-migraine in the United States: current and emerging

related peptide: role in airway homeostasis. Curr Opinperspectives on disease management and economic

Pharmacol 4(3): 215-220, 2004.

analysis. Value Health 12(1): 55-64, 2009.

31）Zaki M, Coudron PE, McCuen RW, et al. H. pylori

16）Kikui S, Chen Y, Todaka H, et al. Burden of migraine

acutely inhibits gastric secretion by activating CGRP

among Japanese patients: a cross-sectional National

sensory neurons coupled to stimulation of somatostatin

Health and Wellness Survey. J Headache Pain 21(1):and inhibition of histamine secretion. Am J Physiol

110, 2020.

Gastrointest Liver Physiol 304(8): G715-G722, 2013.

17）Iyengar S, Johnson KW, Ossipov MH, et al. CGRP and32）Mönnikes H, van der Voort IR, Wollenberg B, et al.

the trigeminal system in migraine. Headache 59(5): 659-

Gastric perception thresholds are low and sensory

681, 2019.

neuropeptide levels high in helicobacter pylori-positive18）de Tommaso M, Vecchio E, Quitadamo SG, et al. Pain-functional dyspepsia. Digestion 71(2): 111-123, 2005.

related brain connectivity changes in migraine: a33）Uddman R, Edvinsson L, Ekblad E, et al. Calcitoninnarrative review and proof of concept about possible

gene-related peptide (CGRP): perivascular distribution

novel treatments interference. Brain Sci 11(2): 234,
2021.
19）Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, et al.
Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory
processing. Physiol Rev 97(2): 553-622, 2017.
20）下村登規夫，古和久典，高橋和郎．頭痛の疫学．日内会誌 82(1): 8-13, 1993.
21）小 谷 和 彦， 下 村 登 規 夫． 頭 痛 の 疫 学．Mod Physician
20(6): 703-705, 2000.
22）Lipton RB, Stewart WF, Simon D. Medical consultation
for migraine: results from the American Migraine
Study. Headache 38(2): 87-96, 1998.
23）Lipton RB, Scher AI, Steiner TJ, et al. Patterns ofhealth care utilization for migraine in England and in the
United States. Neurology 60(3): 441-448, 2003.
24）Ashina M, Hansen JM, Do TP, et al. Migraine and thetrigeminovascular system-40 years and counting. Lancet

Neurol 18(8): 795-804, 2019.
25）Eftekhari S, Salvatore CA, Calamari A, et al.
Differential distribution of calcitonin gene-related

and vasodilatory eﬀects. Regul Pept 15(1): 1-23, 1986.
34）Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin generelated peptide: physiology and pathophysiology. Physiol

Rev 94(4): 1099-1142, 2014.
35）C h a r l e s A . T h e p a t h o p h y s i o l o g y o f m i g r a i n e :implications for clinical management. Lancet Neurol
17(2): 174-182, 2018.
36）Tedeschi G, Russo A, Conte F, et al. Increased
interictal visual network connectivity in patients with
migraine with aura. Cephalalgia 36(2): 139-147, 2016.
37）Russo AF. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a
new target for migraine. Annu Rev Pharmacol Toxicol
55: 533-552, 2015.
38）Noseda R, Kainz V, Jakubowski M, et al. A neuralmechanism for exacerbation of headache by light. Nat

Neurosci 13(2): 239-245, 2010.
39）Maniyar FH, Sprenger T, Monteith T, et al. Brain
activations in the premonitory phase of nitroglycerintriggered migraine attacks. Brain 137(Pt 1): 232-241,
2014.

peptide and its receptor components in the human40）Sun H, Dodick DW, Silberstein S, et al. Safety andtrigeminal ganglion. Neuroscience 169(2): 683-696,

eﬃcacy of AMG 334 for prevention of episodic migraine:2010.

a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 226）Alevizaki M, A Shiraishi A, Rassool FV, et al. The

trial. Lancet Neurol 15(4): 382-390, 2016.

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

55 （831）41）Ashina M, Goadsby PJ, Reuter U, et al. Long-term53）Brandes JL, Diener HC, Dolezil D, et al. The spectrum

eﬃcacy and safety of erenumab in migraine prevention:of response to erenumab in patients with chronic

results from a 5-year, open-label treatment phase of arandomized clinical trial. Eur J Neurol 28(5): 1716-1725,

migraine and subgroup analysis of patients achieving >50%, > 75%, and 100% response. Cephalalgia 40(1): 28-2021.

38, 2020.

42）Tepper S, Ashina M, Reuter U, et al. Safety and eﬃcacy54）Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, et al. One-yearof erenumab for preventive treatment of chronicsustained efficacy of erenumab in episodic migraine:

migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled

results of the STRIVE study. Neurology 95(5):phase 2 trial. Lancet Neurol 16(6): 425-434, 2017.

e469-e479, 2020.

43）Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, et al. A controlled55）Tepper SJ, Diener HC, Ashina M, et al. Erenumab intrial of erenumab for episodic migraine. N Engl J Med

chronic migraine with medication overuse: Subgroup377(22): 2123-2132, 2017.
44）Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, et al. ARISE: A
Phase 3 randomized trial of erenumab for episodic
migraine. Cephalalgia 38(6): 1026-1037, 2018.
45）Sakai F, Takeshima T, Tatsuoka Y, et al. A randomized
phase 2 study of erenumab for the prevention of episodic
migraine in Japanese adults. Headache 59(10): 17311742, 2019.
46）Sakai F, Takeshima T, Tatsuoka Y, et al. Long-term
efficacy and safety during open-label erenumab
treatment in Japanese patients with episodic migraine.

Headache 61(4): 653-661, 2021.
47）Takeshima T, Sakai F, Hirata K, et al. Erenumab
treatment for migraine prevention in Japanese patients:

analysis of a randomized trial. Neurology 92(20):e2309-e2320, 2019.
56）Lipton RB, Tepper SJ, Reuter U, et al. Erenumab inchronic migraine: patient-reported outcomes in arandomized double-blind study. Neurology 92(19):e2250-e2260, 2019.
57）Franklin SS, Khan SA, Wong ND, et al. Is pulsepressure useful in predicting risk for coronary heartdisease? The Framingham heart study. Circulation
100(4): 354-360, 1999.
58）Franklin SS, Larson MG, Khan SA, et al. Does therelation of blood pressure to coronary heart disease riskchange with aging? The Framingham Heart Study.

Circulation 103(9): 1245-1249, 2001.

eﬃcacy and safety results from a phase 3, randomized,59）Amgen Inc. AIMOVIG® (erenumab). USPI. 2021.

double-blind, placebo-controlled study. Headache 61(6):Available at: https://www.accessdata.fda.gov/

927-935, 2021.

drugsatfda̲docs/label/2021/761077s009lbl.pdf.

48）アムジェン株式会社．エレヌマブ皮下注 70 mg オート
インジェクター，エレヌマブ皮下注 70 mg シリンジ，
申請資料概要．

Accessed Mar 22, 2021.
60）Amgen Inc. AIMOVIG® (erenumab). Summary of
Product Characteristics. 2020. Available at: https://49）Schwedt T, Reuter U, Tepper S, et al. Early onset ofwww.ema.europa.eu/en/documents/product-

efficacy with erenumab in patients with episodic andinformation/aimovig-epar-product-information̲en.pdf.

chronic migraine. J Headache Pain 19(1): 92, 2018.
50）Goadsby PJ, Paemeleire K, Broessner G, et al. Eﬃcacy

Accessed Mar 22, 2021.
61）Deen M, Correnti E, Kamm K, et al. Blocking CGRP inand safety of erenumab (AMG334) in episodic migraine

migraine patients - a review of pros and cons. J

patients with prior preventive treatment failure: a

Headache Pain 18(1): 96, 2017.

subgroup analysis of a randomized, double-blind,62）Kudrow D, Pascual J, Winner PK, et al. Vascular safety

placebo-controlled study. Cephalalgia 39(7): 817-826,

of erenumab for migraine prevention. Neurology 94(5):2019.

e497-e510, 2020.

51）Ashina M, Tepper S, Brandes JL, et al. Efficacy and63）Depre C, Antalik L, Starling A, et al. A randomized,

safety of erenumab (AMG334) in chronic migraine

double-blind, placebo-controlled study to evaluate thepatients with prior preventive treatment failure: aeﬀect of erenumab on exercise time during a treadmill

subgroup analysis of a randomized, double-blind,

test in patients with stable angina. Headache 58(5): 715-

placebo-controlled study. Cephalalgia 38(10): 16111621, 2018.

723, 2018.
64）de Hoon J, Van Hecken A, Vandermeulen C, et al.

52）Broessner G, Reuter U, Bonner JH, et al. The spectrum

Phase 1, randomized, parallel-group, double-blind,of response to erenumab in patients with episodic

placebo-controlled trial to evaluate the effects of

migraine and subgroup analysis of patients achieving >erenumab (AMG 334) and concomitant sumatriptan on

50%, > 75%, and 100% response. Headache 60(9):blood pressure in healthy volunteers. Cephalalgia 39(1):2026-2040, 2020.

100-110, 2019.

56 （832）

診療と新薬・第 58 巻

第 11 号（2021 年 11 月）

Novel Drug for Migraine Prophylaxis:
Mode of Action, Eﬃcacy and Safety of Erenumab
Katsutoshi HIRAMATSU 1）／Yasuhiro ONIZUKA1）／Miki HASEBE 1）／
Ryuji YOSHIDA2）／Yotaro NUMACHI 2）
1）Medical Aﬀairs, Amgen K.K., Tokyo, Japan
2）Development, Amgen K.K., Tokyo, Japan

Abstract
Antibodies targeting calcitonin gene-related peptide (CGRP) are expected to be eﬀective for migraine
prophylaxis in treatment guidelines in the USA and Europe, and multiple drugs including erenumab
have been approved. In Japan, CGRP-related drugs including galcanezumab, erenumab, andfremanezumab were approved in 2021. Taking into account the pathophysiology of migraine, newoptions for prophylactic treatment of migraine are increasing in Japan.
This review article summarizes the characteristics, disease burden, pathophysiology, andconventional treatments of migraine, as well as the results of major overseas clinical studies andJapanese clinical studies of erenumab, a new class of anti-CGRP receptor antibody for migraine
prophylaxis. Since CGRP is a peptide involved not only in migraine but also in various physiologicaland homeostatic responses, the potential risk of CGRP inhibition was also reviewed based on the
results of clinical studies with erenumab. The results of clinical studies with erenumab in Japanesepatients with episodic and chronic migraine showed that, similarly to the previous overseas studies,
erenumab therapy reduced the number of migraine days per month (MMD), and the results of theclinical study with erenumab in Japanese patients with episodic migraine, in which patient-reported
outcome measures were also evaluated, showed improvement eﬀects on challenges and obstacles in
activities of daily living and social activities. These results support the short- and long-term eﬃcacy of
erenumab for migraine prophylaxis. In addition, erenumab was safe and well tolerated, suggesting that
long-term treatment can be continued. Most conventional migraine prophylaxis therapies in Japan are
not designed to meet the speciﬁc treatment needs of migraine patients. The use of these treatments
was limited by the occurrence of several adverse drug reactions and tolerability. Anti-migraine
therapeutic strategies using CGRP-related drugs have shifted towards more precise migraine
treatments according to the pathophysiology. Erenumab is expected to be a new preventive therapy
for migraine, which has a large burden of disease in daily life and social activities, contributing to theimprovement of treatment outcomes in Japanese migraine patients.