がんプロニュースレター
2021.12

自治医科大学 大学院医学研究科 地域がん総合医学特命教授 山口 博紀

2017 年より自治医大がんプロ市民公開講座を開催してまいりましたが、今年度は昨年度に引き続き、新型コロナウイルス感染症対策のため、自治医科大学会場に皆様にお越しいただく形式での開催は、誠に残念ながら見送ることといたしました。
いつも本学へ足を運んでいただいている皆様には、昨年度と同様ニュースレターの形で、がんに関する最新の情報をお届けすることといたしました。
2021 年 12 月現在では、第 5 波が落ち着いているところはありますが、まだ新型コロナウイルスの変異株の国内発生例の報告が相次いでいるところであり、予断を許さない状況が続いております。このニュースレターが皆様に届いているころも、現在と同様、落ち着いた感染状況であることを願っております。
さて、このニュースレターでは、ここ数年で急速に普及した、「がんゲノム医療」について紹介します。

はじめに令和元年は、がんゲノム医療元年とも呼ばれ、がんゲノム医療において重要な役割を持つがん遺伝子パネル検査が保険診療下で実施できるようになった年です。とはいえ、まだまだ新しい医療ですので、いったいどういう医療なのか詳しくご存知ない方も多いかと思います。診察室で「治療方針を決めるためにあなたのゲノムを調べようと思いますが、どうしますか ?」と医師が患者さんに尋ねる場面もこれから多くなることが予想されます。

ゲノムとはがんは遺伝子の病気

ゲノム（Genome） とは、Gene（ 遺が ん は 遺 伝 子 の 病 気 で す。 基 本 的伝子）に -ome（全ての）という接尾辞には、遺伝子の特定の DNA 配列が変がついてできた言葉です。つまり全て化することで発症します。生命の維持の 遺伝 子というのが 直 訳になります。には細胞が増殖することが欠かせませ同じ接 尾 辞をもつ 最 近の言 葉として、ん。細胞が増えるのに必要なタンパク

Protein→ Proteome、Metabolism

質をコードする、アクセルの働きをす→ Metabolome、Bio → Biome がある遺伝子を「がん遺伝子」と呼び、そります。ゲノムの定義は「ある生物がもこに特定の変異が起きると増殖の指令つ染色体中にある全ての DNA 配列情が止まらなくなります。一方、細胞の報」になります。DNA は「ゲノムという増殖を抑制したり DNA に生じた変異情報が書き込まれている物質」で、遺を修復したりするブレーキの役割を果伝子は「DNA の一部でタンパク質合成たす遺伝子を「がん抑制遺伝子」と呼をコードする部分」というのが正確な定び、特定の変異が起きると細胞増殖の義となります。ヒトの体は 60 兆個の細ブレーキがかからなくなります。これ

胞からなりますが、一つひとつの細胞

らがん遺伝子とがん抑制遺伝子をまとに 32 億 5400 万塩基対のゲノムが含まめて、がん関連遺伝子と呼びます。

れており、免疫をつかさどる T 細胞と B細胞以外はすべて同一のゲノムを有してドライバー遺伝子とコンパニオン診断います。そしてタンパク質合成をコードする DNA は 4000 万塩基対あり、遺伝がん細胞のゲノムには数十から数千子数は現在のところ 26808 個とされて個の変異がありますが、このうちがんいます。このタンパク質合成をコードす化に直接関係している変異はごくわずる遺伝子翻訳領域をエクソンと呼びます

かです。がん関連遺伝子に生じるがん（図 がん情報サービス ganjoho.jp）。

化に直接関係する変異のことをドライバー変異とよび、その変異が起きている遺伝子をドライバー遺伝子といいます。このドライバーとはがん化に導く運転手のことで、がん化には直接関わっていない遺伝子変異のことをパッセンジャー（乗客）変異と呼びます。
特に肺がんの分野では早くからこの2ドライバー遺伝子を検索して、もしド

がんゲノム医療とは、がん細胞や血ライバー変異があればそれに対応した液細胞の DNA や RNA の塩基配列の分子標的薬を投与するという治療が進

情報を臨床に応用し、患者さん一人ひめられてきました。ドライバー遺伝子とりのゲノム情報をもとに最適な治療ごとにそこに特定の変異があるかを調を選ぶ医療ということになります。

べる目的で遺伝子検査を行うこととな

現在、米国、英国では主に全ゲノムりますが、これをコンパニオン診断と解析全エクソーム（タンパク質合成をいいます。つまり分子標的薬とドライコードする遺伝子全ての）解析が行わ

バー変異を一つのセット（コンパニオれています。網羅的な遺伝子解析で将ン）として診断することが行われてい来に再解釈が可能という利点はありまます。ドライバー変異の状況によってすが、データが膨大で通信や解釈が困患者さんごとに最適な分子標的薬を決難で高額な費用がかかります。一方日めていく、これをプレシジョンメディ

本では、主に最大数百個程度の代表的シン（精密医療）あるいはオーダーメながん関連遺伝子の変異を解析していイド医療と呼んでいます。現在では肺ます。これをがん遺伝子パネル検査とがんの他に、大腸がんでも行われるよ呼びます。パネルとは代表という意味うになってきました。

です。情報量が少なく効率はアップしますが、解釈できる人材の不足や新規のがん関連遺伝子には対応が不可とい遺伝子配列解析の進歩う問題点があります。

がんゲノム医療が最近急速に発展してきた背景には、DNA 配 列を読 み取る

がん遺伝子パネル検査技術が爆発的に進化したことがあります。1990 年に開始されたヒトゲノム計

がん遺伝子パネル検査は、合う薬が画は、ヒト一人の全ゲノム解析に 13 年あるかどうかを調べる検査です。がんの歳月と 300 億円の費用がかかりまし遺伝子パネル検査では、生検や手術なた。ところが 2007 年に次世代シークどで採取されたがんの組織を用いて、エンサーが世に出てから、ゲノム解読の高速で大量のゲノムの情報を読み取るスピードが格段に増し、その反面コスト「次世代シークエンサー」という解析装が圧倒的に下がりました。2014 年には、置で、1 回の検査で数百のがんドライ1000 ドルゲノム、つまり 10 万円程 度バー遺伝子を同時に調べます。の費用で、数日以内にヒト一人の全ゲノ遺伝子変異が見つかり、その遺伝子ム解析が可能となりました。

変異に対して効果が期待できる薬があ3

る場合には、解析結果について複数の月 1 日に中核拠点病院の一つである東専門家で構成される委員会（エキスパー

京大学医学部附属病院から「がんゲノトパネル）によって検討されます。担

ム医療連携病院」の指定を受け、がん当医はこれを診断や治療の参考にして、ゲノム医療に関する検査や患者情報等

遺伝子変異に効果が期待できる薬があを一括して管理する部署として、腫瘍るかどうか検討を行います。効果が期センター内に「がんゲノム医療部」が待できる薬がある場合には、臨床試験新設されました。設立当初は東大病院などを含めてその薬の使用を検討しまの「Todai Onco Panel の開発に関わす。効果が期待できる薬がない場合にる臨床性能試験（がんゲノム医療の有は、ほかの治療を検討します（図がん効性検証のための基盤研究）」という東情報サービス ganjoho.jp）。

大が独自に開発したがん遺伝子パネル検査の先進医療へ参加を希望する患者に対し、診察、遺伝子パネル検査の説明、病理部への標本作成依頼、東大病院への検体送付、遺伝子パネル検査の結果を専門家が集まって検討する東大病院でのエキスパートパネルへの参加、検査結果の患者への説明、可能な治療があるかどうかの検討までを当院において行っていました。

がんゲノム医療への国の取り組み
遺伝子パネル検査の保険適用

国は第 3 期がん対策推進基本計画
においてがんゲノム医療を最重点課題

2019 年 6 月には、 がん 遺 伝 子パネの一つとしてとりあげ、積極的にそのル検査が保険適用となりました。これ普及を進めています。がんゲノム医療に 伴 い、FoundationOne CDX が んを必要とする患者が全国どこにいてもゲノムプロファイル検査と OncoGuide受けられる体制の構築を目的として、

NCC オンコパネル検 査の 2 種類のが2017 年 12 月に厚生労働省から「がんん遺伝子パネル検査が当院でも保険診ゲノム中核拠点病院等の整備に関する療下に実施出来るようになりました。保指針」が示され、2018 年 2 月には全険診療となったのを境に、がんゲノム医国で 11 の病院が「がんゲノム医療中療部の組織を、がん診療に関わる全て核拠点病院」に指定されました。の診療科・部署および遺伝カウンセリン

自治医科大学附属病院は 2018 年 104グを行う各部署のメンバーに拡充しましす。標準治療がほとんど終わりかけてた。また、がん遺伝子パネル検査の院いる患者さんに、例え 10% の確率で内運用フローおよび運用マニュアルをも使える薬が見つかるのは喜ばしいこ作成しました。また、2021 年 8 月には、とではあります。しかし、もし使える手術や生検で検査に足る検体が得られ薬が見つかった場合でも、保険診療でなかった場合に、採血検査により血液は投与できない薬物となりますので、中に浮遊するがん細胞由来の DNA 断

その薬物を投与している臨床試験や治片 を 解 析 する FoundationOne CDx

験に参加するために遠方まで通院した

Liquid も保険適応となり、より多くのり、あるいは高額な自費診療にて受け患者さんに検査を行うことができるようる必要があります。また、がん遺伝子になりました。

パネル検査の結果が出る頃には病状が進行してしまって抗癌剤治療を受けるだけの体力がなくなっている場合も十がん遺伝子パネル検査の限界分に考えられます。1 回 56 万円（保険3 割負担で約 17 万円）という高額な検ここまで読み進めますと、がんに対査費用も問題の一つです。

する夢のようなオーダーメイド治療が今後、より多くの分子標的薬が登場もう目の前にあるような気がしますが、し、がん遺伝子パネル検査によって使実際はまだまだ道のりは遠いです。まえることのできる薬剤の選択肢が増えず、がん遺伝子パネル検査が保険診療ることを期待しています。また患者申の対象となるのは、がんに対する標準出療養制度を使って臨床試験や治験に治療が終わった、もしくは終わる見込

参加しなくとも地域の基幹病院で治療みである場合に限られます。本来ですを受けられるようなシステムの構築がと抗癌剤治療を始めるときにドライすすめられています。一日も早く、効バー変異を調べて、効果のある分子標果があると分かっている薬があるのに的薬を使いたいのですが、そのような地理的・金銭的に使えないという状況ことは、現在は肺がんや大腸がんなどが改善することを願っております。のコンパニオン診断目的にごく少数の種類の遺伝子変異を調べることしか保険診療ではできません。

がんゲノム医療と遺伝性腫瘍

また、もう一つ、がん遺伝子パネル

一方、がんゲノム医療が進むにつれて、検査の問題点は、遺伝子異常に合致しがん細胞のがん関連遺伝子の異常を調た薬剤投与率は治験薬・適応外使用薬べていたら、体全ての細胞に先天的にを含めても 10% 程度しかないことで5遺伝子の変異があって、がんが生まれついらっしゃいましたら、がんゲノム医療部き発生しやすくなっていた、つまり家族までご連絡くださるようお願いします。

性腫瘍・遺伝性腫瘍だったと診断される場合も増えてきます。これを二次的所まとめ

見といいます。具体的には、APC 遺伝

がんゲノム医療とは何かといえば、子変異による家族性大腸腺腫症、RET保険診療で実施可能となったがん遺伝遺伝子変異による多発性内分泌腫瘍症

子パネル検査によって、がんのドライ（MEN2）、RB1 遺伝子変異による網膜バー遺伝子変異を調べ、もし変異があ芽細胞種、VHL 遺伝子変異による vonればそれに適応した分子標的薬がある

Hippel-Lindou 病、MSH2 MLH1かどうか調べ、もし薬剤があればそれPMS1 PMS2 遺伝子変異によるリンチによる治療を行うことを検討すること

症候群、BRCA1 BRCA2 遺伝子変異になります。しかしながら実際に治療による遺伝性乳がん卵巣がん（HBOC）、の選択肢に結びつく割合は 1 割程度のp53 遺 伝 子 変 異 に よる Li-Fraumeni

患者さんで、治療に結びついた場合で症候群などがあります。

も高額な分子標的薬を適応外使用で投遺伝性腫瘍であると判明した患者さん

与するか、治験、臨床試験に参加しては、がんを患ったという突然の精神的苦治療を受けることとなります（図 がん痛に加え、本人のみならず家族や親族も情報サービス ganjoho.jp より）遺伝子の検査したほうがよいのか、自分や家族の就職や結婚に将来影響はないかなど、その医学的影響、心理学的影響および家族への影響は計り知れません。
それらの影響を本人・家族が理解して適応していくことを助けてあげることが必要であり、その目的で行われるのが遺伝カウンセリングです。2020 年 6 月から当院においても、保険診療および自費診療（1 回 1 万円）にて遺伝性腫瘍を対象

まだまだがんゲノム医療は始まったとした遺伝子検査および遺伝カウンセリばかりで道のり険しいですが、この 10ングを開始しました。遺伝子検査を受け年で飛躍的にゲノムを取り巻く世界がた方がよいのか迷っている、あるいは遺発展し、がんゲノム医療が可能となっ伝性腫瘍の遺伝カウンセリングを受けたたことを考えれば、5 年後 10 年後にはいという患者さんもしくはそのご家族ががんのみならず循環器疾患や代謝内分6泌疾患等、あらゆる医療分野にこのゲまたはいくつかの遺伝子を調べる検査。

ノム医療は拡がってくると予想してい一部のがんでは保険診療となっている。

ます。どこの診療科の診察室でも「治がん遺伝子パネル検査

療方針を決めるためにあなたのゲノム主にがんの組織を用いて、1 回の検を調べようと思いますが、どうします

査でがんに関連する多数（100 以上）か ?」と患者さんに尋ねる時代もそうの遺伝子を同時に調べる検査。がんゲ遠くないのではと考えています。

ノムプロファイリング検査とも言う。
一部は保険診療となっている。

少し難しいお話しになりましたが、固形がん皆様のお役に立てれば幸いです。

かたまりとなって増殖するがん。胃、肺、大腸、乳房、子宮など形のある臓【よくでてくる専門用語】

器に発生する。一般的に、造血器（成人では骨髄）に生じるがん（白血病など）

ゲノムは含まない。

遺伝子をはじめとした遺伝情報の全体に対する総称。

コンパニオン診断薬
最適な治療薬を選ぶために、がん組

遺伝子変異織などを用いて、特定の医薬品が効き遺伝子がなんらかの原因で後天的に変そうであるかや、安全であるかを確認化することや、生まれもった遺伝子の違いして、その医薬品を使用するかどうかのこと。バリアントと呼ばれることもある。

を判断する。薬とセットで使うため、がんゲノム医療

英語で「対（つい）の一方」を意味す

主にがんの組織を用いて、遺伝子をるコンパニオン診断薬と呼ばれる。

網羅的に調べ、一人一人の体質や病状家族性腫瘍・遺伝性腫瘍に合わせて治療などを行う医療。

血縁のある家族の中で発生しているクリニカルシークエンス

人が多いがんを「家族性腫瘍」と呼ぶ。

診断や治療方針決定などを行うため

家族性腫瘍は、食生活や生活環境とに、がんの組織などを用いて、一定規いった環境要因によっても引き起こさ模以上の塩基配列（シークエンス）解れ、遺伝によるものだけではない。一方、析を行うこと。

家族歴の有無にかかわらず、持って生まれた遺伝の影響を強く受けて発生す

がん遺伝子検査るがんが「遺伝性腫瘍」である。しか1 回の検査で、がんに関連する 1 つ7

し両方の言葉はほぼ同じ意味で使われ個別化治療・プレシジョンメディシン

ることも多い。

（Precision medicine ／精密医療）
一人一人の遺伝子情報や、体質、生活遺伝カウンセリング

環境、ライフスタイルにおける違いを考遺伝についての専門知識を持つカウン

慮して、疾病予防や治療を行うこと。

セラーによるサポートおよび心理精神的二次的所見なケア。医師やカウンセラーは、遺伝に関するさまざまな悩みや、不安を抱えて本来目的とする個別化治療とは別に、いる人を対象に、適切な医療情報の提がんになりやすい遺伝子をもっている

供、遺伝学的検査の検討、心理社会的かがわかる場合があり、これを二次的問題に対する支援などを行っている。

所見という。

生殖細胞系列変異

次世代シークエンサー

生殖細胞（卵子または精子）に生じゲノムの塩基配列を高速に読み出せた遺伝子の変化で、生まれてくる子のる装置。従来の DNA シークエンサー

すべての細胞の DNA に受け継がれる。に比べて、一度に多くの遺伝子を調べ遺伝性腫瘍発生の要因となる。

ることができる。また、これまでよりも短時間で、費用が安く解析できる。

体細胞変異

リキッドバイオプシー

生殖細胞（卵子または精子）以外の細胞を体細胞といい、正常な体細胞が血漿や尿、唾液などの体液に含まれ後天的に変異することを体細胞変異とる遺伝子を解析すること。

いう。体細胞変異は子孫に受け継がれることはない。

がん最適化医療を実現する医療人育成

自治医科大学

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