多巣性神経機能障害
Simon R. Platt
BVM&S MRCVS Dipl. ACVIM（Neurology）Dipl. ECVN炎症

CNS 炎症の顕著な特徴は神経実質やその被膜に生じる末梢血白血球の浸潤であり、様々なタイプの脳炎および／または髄膜炎を引き起こし、それと共に血管の完全性を変化させて浮腫を招くこともある。CNS に炎症性疾患を引き起こす病因は非常に多岐にわたる。単純には病原性と非病原性に分類され、後者は免疫系の機能不全に関連している可能性がある。感染性の原因はウイルス性、原虫性、細菌性、リケッチア性または真菌性である。本稿では、犬の CNS に発生する炎症の三大原因について概説する。

肉芽腫性髄膜脳脊髄炎

肉芽腫性髄膜脳脊髄炎（GME）は犬の CNS に発生する散発性、特発性、炎症性疾患である。当疾患は世界中に分布していると思われ、最近でもアメリカ合衆国、オーストラリア、ニュージーランド、ヨーロッパからの報告がある。GME の原因は不明である。

GME のほとんどの症例は小型犬に発生し、テリア種、トイ種、プードルに多いが、どの犬種でも罹患する可能性がある。確定された症例の大多数は若齢から中年齢の犬であり、平均年齢は 5 歳前後である（6 カ月齢～12 歳の範囲）。GME は雄雌両方に発生するが、罹患率は雌の方が高いと思われる。報告では、臨床症状と疾病経過に明らかな相関性は認められていない。臨床症状は通常、病変が散在性に分布する結果、脳や脳幹、脊髄の症候群など複数の（すなわち、多巣性）症候群を反映したものになる。しかし、限局性の症状も症例の最大 50％ に報告されている。一般的な症状は協調運動失調、運動失調および転倒、頸部の知覚過敏、斜頸、眼振、顔面および／または三叉神経麻痺、旋回、視覚障害、痙攣発作、抑うつ、強直性痙攣である。時に、発熱、末梢血好中球増加症および桿状核好中球過剰が臨床的な神経症状に伴うことがある。眼型の GME はまれに報告されており、視神経と視交叉に局在する病変に関連していると思われ、視覚障害と瞳孔反射の異常を引き起こす。

GME の暫定診断は、シグナルメントに関するデータ、疾患の臨床経過、および臨床症状から示唆される。一般に血液学的検査、血清化学的検査、尿検査は正常で、脳波記録も非特異的であることが多い。まれに、髄腔内の充塡欠損像が犬の脊髄造影検査で検出されることがあるが、それはおそらく、脊髄の限局的な腫脹やクモ膜下肉芽腫によるものである。診断補助として最も有用な検査は CSF 分析である。大半の犬の CSF は、軽度から顕著な髄液細胞増加症（白血球数 50～900/ul）を伴う異常を示す。細胞は主に単核球で、リンパ球（60～90％）、単球（10～20％）、レース状の細胞質が豊富な大型の異型単核細胞が様々な数で認められる。好中球は細胞分画の 1～20％ を占めるのが一般的だが、まれな場合には優勢な細胞型として出現することもある。時おり、タンパク濃度が髄液細胞増加症を伴わずに上昇することがある。GME の犬に関するある後ろ向き研究によると、腰椎から得られた CSF は、含有する細胞数やタンパク質濃度が大槽穿刺で採取した CSF よりも少なかった。CSFのタンパク質と細胞充実性は、髄膜への波及の程度や、肉芽腫性病変内の壊死範囲に必ずしも影響される訳ではない。CSF と MRI 所見を組み合わせることも役立つ可能性がある。MRI 所見は、TI 強調画像における等信号病変を特徴とする。MRI では軟膜／硬膜（Pial/dural）髄膜増強が認められ場合もある。また、実施されることは多くないが、巣状病変のある動物では脳生検が非常に有用な診断検査になる。
永久的な回復の予後については注意を要する。巨大食道症から誤嚥性肺炎を続発して死亡する犬もいる。播種性および眼型では生存期間が数日から数週間と最短である。生存期間が 3～6 カ月、もしくはそれ以上に長いほど、巣状病変であることが強く示唆される。GME の犬 42 頭を対象としたある後ろ向き研究では、犬の中央生存期間が巣状病変では 114 日だったのに対し、播種性疾患の犬は14 日間であった。また、限局性の前脳症状（例：痙攣発作）を持つ犬の生存期間（＞395 日）は、他の CNS 領域の限局性症状を示す犬（59 日）よりも有意に長かった。コルチコステロイド投与（例：経口プレドニゾロンを当初は 1～2 mg/kg/日で数日間、その後は投与量を 2.5～5 mg の隔日投与に減らす）によってしばしば一過性に症状の寛解が得られるが、長期的な治療は不十分な結果に終わるのが一般的である。ほとんどの犬は症状が再発しないように継続的な治療が必要になる。症状の改善は数日間、数週間または数カ月続くこともあるが、大半の犬は最終的にこの疾患によって死亡する。グルココルチコイドを投薬されている犬にみられる一時的な改善の一部は、肥満細胞機能の低下に関連している可能性がある。グルココルチコイド療法を中断すると必ず、臨床的な悪化が急速かつ劇的に起こる。最近の後ろ向き研究の結果によると、放射線療法（例：総照射量は 40～49.5 Gy、2.4︲～4.0︲ Gy フラクションに分割）は GME の犬でも特に、臨床症状から巣状病変が示唆される場合に有効な治療法になり得ることを示した。シトシンアラビノシド（50 mg/m2、SQ、bid x 2 日間、3 週間毎に繰り返す）を使用した臨床結果は有望であり、この強力な抗炎症薬が犬の GME の長期治療として有効な単独療法になるだろうと示唆されている。その他の免疫抑制治療の選択肢にはミコフ

ェノール酸、レフルノミド、シクロスポリン、シクロフォスファミド、アザチオプリンがある。
壊死性髄膜脳炎

壊死性髄膜脳炎はパグ（パグ脳炎）、ヨークシャーテリア、マルチーズで報告されている慢性進行性神経障害である。チワワ、ペキニーズ、シーズーといった他の小型犬でも同様の結果が散発的に報告されている。
• パグ脳炎は幼若犬から若い成犬に最もよく認められ、痙攣発作や前脳機能障害のその他の症状を引き起こす。
•マルチーズで記述された疾患も前脳に好発する傾向がある。

•ヨークシャーテリアにおける疾患は前脳と脳幹が関与する症状を引き起こす。

発病機序：当疾患の病因は不明である。αヘルペスウイルス亜科感染症との関連性が指摘されているが、これは、人におけるこのタイプの感染症と組織学的に類似していることに基づいている。しかし、ウイルスを分離しようとする試みは失敗に終わっている。当疾患は主に皮質に生じる壊死と非化膿性髄膜脳炎が関連している。皮質下白質にもしばしば波及が見られ、壊死領域は脳幹に認められることもある。また、パグの疾患感受性には遺伝が役割を果たしていることが最近の調査で示唆されている。

CT では壊死領域と関連する脳実質内に巣状の低密度領域が明らかになる。T2 強調 MR 画像では、脳に高信号強度の領域が多巣性および非対称性に認められ、T1 強調画像では実質と髄膜に多様なコントラスト増強が認められる。CSF 分析ではリンパ球性髄液細胞増加症が認められる頻度が最も高い。確定診断は組織病理学に基づいて行う。当疾患の予後は不良であり、通常は致死性である。治療は GME で使用するものと同様の免疫抑制剤の併用プロトコールが推奨されている。しかし、GMEと同様に、組織学的に疾患が確定した症例にこのような治療法が有効かどうかを示す情報は非常に少ない。

細菌性脳炎／髄膜炎

細菌性髄膜炎は、犬猫でまれに報告される疾患である。どの年齢の動物でも罹患するが、罹患犬の大半は平均年齢が 5 歳前後の成犬である。CNS の細菌感染は体内の遠隔病巣（例：肺または脾臓の膿瘍、増殖性心内膜炎、胸膜炎、尿路感染症）からの血行性伝播や、副鼻腔、耳、目からの直接的な感染の拡大、外傷の結果（例：咬傷）、神経根に沿った侵入による髄膜播種、汚染された手術器具（例：スパイナル針）によって起こることが多い。細菌は通常、CSF 経路を介して拡散し、脳脊髄炎を引き起こすが、しばしば脳や脊髄の微小膿瘍形成を伴う。細菌性髄膜炎の犬からは、Pasteurella sp（例：P. multocida）、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus albus、Actinomycessp、Nocardia sp、Escherichia coli、Streptococcus sp（例：S. pneumoniae）および Klebsiella sp. を含む多数の微生物が培養されている。

病原体に関わらず、細菌性髄膜炎は通常、発症が急性で、知覚過敏、発熱、頸部痛や、頻繁には頸部硬直といった一群の臨床症状を特徴とする傾向がある。さらに、嘔吐、徐脈、食欲不振、時おり見られる脳神経障害、痙攣発作が認められることがある。痙攣発作は高熱、低血糖、脳浮腫、炎症によって起こり、嘔吐は頭蓋内圧亢進や嘔吐中枢への直接的な影響によって起こる。一部の動物は、実質への波及を示唆する臨床症状を発症することがある。細菌性髄膜炎の臨床診断は、髄液細胞が非常に増加し、好中球の割合が高い CSF の所見（白血球数 500～1000 以上/ul）によって裏付けられる。

CSF のタンパク質含有量も通常は増加する（100～1000 以上 mg/dl）。CSF のグルコース濃度は概して、血漿グルコース濃度よりも低い。CSF の細胞診で微生物が認められることもある。血液サンプルでは好中球増加症があり、ショック、低血圧、播種性血管内凝固の所見が認められることもある。
適切な治療を行ったとしても死亡することが多く、再発も頻繁にみられることから、予後は要注意である。培養検査結果に従った抗生剤の適切な使用が細菌性髄膜炎（髄膜脳炎）の治療を成功させる基盤である。臨床症状が消散した後も抗生剤の治療は数週間続けるべきである。
原虫性脳炎−脳脊髄炎

トキソプラズマ症は寄生原虫類 Toxoplasma gondii に起因した感染性疾患であり、後天性および先天性の形で人と動物に発生する。猫はこの寄生虫の終宿主である。全身感染症をもたらす犬の TX︲NS
は一般に、ほとんどの臓器、そして特に CNS に影響を及ぼす。TX︲NS による脳脊髄炎に伴う神経症状は様々であり、巣状性か多巣性の疾病過程を反映する可能性がある。犬では、過剰興奮性、沈鬱、企画振戦、不全麻痺、麻痺、斜頸、痙攣発作などの症状がみられる。

TX︲NS による神経疾患の診断では、異常な血液学的パラメーターとして非再生性貧血、好中球性白血球増加症、リンパ球増加症および好酸球増加症などがある。特に、急性肝・筋壊死の犬では血清アラニンアミノトランスフェラーゼとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値が上昇することがある。CSF の結果は、タンパク質含有量の上昇と混合性単球－多形核球性髄液細胞増加症を伴う異常を示すことがある。好酸球性髄液細胞増加症が、原虫感染に起因する肉芽腫性脳脊髄炎の犬 2 頭に認められている。出血が生じているとキサントクロトミー（黄色化）が認められる。筋電図検査によって線維自発電位、陽性鋭波、奇異高頻度電位、筋緊張性様放電が判明することがある。神経伝達速度が低下することもある。血清クレアチニン ･ キナーゼ濃度は増加することが多い。MRI スキャンを用いて原虫性髄膜脳炎が検出されている。T. gondii と N. caninum はタキゾイトと組織中のシストが非常に類似していることが病理組織学検査による確定診断を妨げ、しかも臨床的症候群は同一と思われる。この 2 つの原生動物の鑑別は循環血中の抗体のアッセイ、組織の免疫細胞化学的検査、超微構造検査によって行うことができる。生体サンプルによる Neospora caninum DNA と Toxoplasma

gondii DNA の検出はどちらも、ポリメラーゼ連鎖反応検査による感度が高いことが報告されている。

適切な筋肉（臨床症状から示唆される）の生検も、前述した方法を用いて生前の確定診断が得られる可能性がある。

後肢に痙直の症状が認められる場合は予後不良であり、CNS 疾患の症状が認められた動物は全て、予後は要注意である。ネオスポラ症の 27 症例を対象にしたある研究では、重度の臨床症状を伴う甚急性の症例と治療が遅れた動物は回復する確率が低かった。筋炎－多発性神経根炎に罹患した多くの動物は、CNS に併発病変が認められる。トリメトプリム－スルホンアミド（併用量 15～20 mg/kg、PO、bid）およびピリメタミン（1 mg/kg、PO、1 日 1 回）が、TX︲NS 誘発性脳脊髄炎および筋炎－多発性神経根炎に罹患した動物の治療に対して有効であった。
犬ジステンパーウイルス感染症

犬ジステンパーウイルス（CDV）は、主に犬の CNS に感染するパラミクソウイルスである。神経症状の有無およびその程度は宿主の年齢や免疫能、そしてウイルス株の神経毒力に左右される。多くの犬はおそらく、臨床症状を伴わない一過性の CNS 感染を起こす。中枢神経系内では、CDV は始めにニューロンとグリア細胞内で複製し、灰白質と白質の両方に病変を生じるが、通常はどちらかが主体になる。これら初期の変性性病変は炎症性の特徴を持たない。CNS 感染が慢性経過を取るのは、

CDV に対する免疫応答の遅延と不足によるもので、特徴的な炎症性脱髄性病変を伴う。未成熟犬では灰白質脳脊髄症（PEM）が最も頻繁に報告されているが、一方、成熟動物では白質脳脊髄症（LEM）、または PEM と LEM の併発のほうが多い。
CNS ジステンパーに罹患した多くの犬は、急性・慢性に関わらず結膜スメアでウイルス抗原に対する間接蛍光抗体が陽性になる可能性がある。また、ウイルス抗原は気管洗浄液や尿沈渣でも証明できることがある。

CSF 分析の結果は様々である。疾患の急性期は炎症反応が認められないため、細胞数やタンパク濃度は正常となる可能性がある。慢性期ではリンパ球性髄液細胞増加症がより高い頻度で確認されるようになる。脳脊髄液中の CDV に対する抗体価が、血清中の抗体価よりも上昇していた場合は診断を支持する。

CDV 関連性の神経疾患には特異的治療法がない。予後は全体的に不良で、特に症状が急速に進行している症例の予後は悪い。痙攣発作は抗てんかん薬ではしばしば制御できないため、好ましくない予後兆候として報告されている。しかし、すべての症例がこの疾患で死に至るわけではなく、中には回復する動物もいる。そのため、神経症状が重度でない症例は、安楽死を考慮する前に支持治療を行って疾患の進行を 1～2 週間モニターすることが推奨される。