Jpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）46「第20回日本臨床環境医学会学術集会特集」
総説（臨床環境21：46～56，2012）

シンポジウム新農薬ネオニコチノイド系農薬のヒト・哺乳類への影響
木村－黒田純子
東京都医学総合研究所

小牟田

縁

川

野

仁

脳発達・神経再生研究分野、神経再生研究室

The effects of neonicotinoid pesticide on humans
and mammals
Junko Kimura-Kuroda

Yukari Komuta

Hitoshi Kawano

Department of Brain Development and Neural Regeneration,
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science要約
ネオニコチノイド系農薬は、害虫には毒性が高いがヒトには安全であるとされ、世界中で使用量が急増している。ネオニコチノイドはニコチン類似構造を持ち、昆虫では神経伝達物質アセチルコリン（ACh）の受容体であるニコチン性 ACh 受容体（nAChR）に強いアゴニスト作用をもつが、哺乳類への影響は十分調べられていない。哺乳類の nAChR は自律神経、末梢神経で主要なだけでなく、中枢神経系や免疫系でも多様な作用を持ち、特に発達期の脳における重要な働きが分かってきた。最近ネオニコチノイドが哺乳類にも影響を及ぼす研究報告が出てきている。我々は、ネオニコチノイドが、発達期のラット培養神経細胞に nAChR を介して、ニコチン同様に１μM の低濃度から興奮性反応を起こすことを明らかにした。ニコチンはヒトへの毒性、特に子どもの発達への悪影響が分かってきており、ネオニコチノイドによる子どもの脳の発達への影響が懸念される。
《キーワード》ネオニコチノイド系農薬、ニコチン、ニコチン性アセチルコリン受容体、ヒト健康影響、
脳発達

Abstract
Neonicotinoids belong to a new, widely used class of pesticide. With similar chemical structures to nicotine,
neonicotinoids also share agonist activity at nicotinic acetylcholine receptors（nAChRs）. Although their toxicities against insects are well established, their precise effects on mammalian nAChRs remain to be elucidated.
Because of the importance of nAChRs for mammalian brain function, especially in brain development, a detailed
investigation of the neonicotinoids is needed to protect the health of human children. Recent evidence has indi別刷請求宛先：木村－黒田純子〒156-8506 世田谷区上北沢2-1-6 東京都医学総合研究所 脳発達・神経再生研究分野、神経再生研究室
Reprint Requests to Junko Kimura-kuroda, Department of Brain Development and Neural Regeneration, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, 2-16, Kamikitazawa Setagaya-ku, Tokyo 156-8506, Japan

臨床環境医学（第21巻第１号）

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cated that neonicotinoids have greater effects on mammalian nAChRs than those previously reported in binding
assay studies. Further, our study shows that neonicotinoids and nicotine exert similar excitatory effects on mammalian nAChRs of cultured cerebellar neurons from neonatal rats at concentrations greater than 1 µM. Primarycultures of cerebellar neurons from neonatal rats seem a useful tool in examing the developmental neurotoxicity
of chemicals because the various stages of neurodevelopment — including proliferation, migration, differentiation,and morphological and functional maturation — can be clearly observed. Using this in vitro model system, it is
proposed that the neonicotinoids adversely influences human health, especially in adolescent brains.
《Key words》neonicotinoid pesticide, nicotine, nicotinic acetylcholine receptor, human health,brain development

Ⅰ．緒言

殺虫剤（標的は電位依存性 Na チャネル）が使わ

安定な農作物確保のため、農薬の果たしてきた

れ始め、合成農薬の本格的な使用が始まった。有役割は大きいが、その毒性は病害虫や雑草に特異

機塩素系は病害虫以外にも毒性が強く難分解・蓄的ではなく、ヒトや生態系に予想外の影響をもた

積性で環境汚染が問題となり、1970年頃国内外でらした歴史がある。有機塩素系農薬は深刻な環境

殆どが使用禁止となったが、未だに地球レベルで汚染を起こし、次に開発された有機リン系農薬も汚染が続いている。種類によっては遺伝子発現に

ヒトへの毒性が問題になり、1990年代以降、より異常を起こす他、内分泌撹乱作用やエピジェネ

安全とされているネオニコチノイド系農薬の使用

ティクな影響も報告されている。代わって開発さ量が急増している。現行の農薬の毒性試験には、れた有機リン系農薬は ACh 分解酵素（AChE）阻脳高次機能発達への影響、エピジェネティクな変害剤で、種類・生産量とも現行で最も多いが、ヒ

異や多種類の農薬の複合的影響、内分泌機能の撹トへの毒性も指摘されている。有機リン系の代替

乱など新しい知見の項目は入っておらず、安全性として開発されたのがネオニコチノイド系で、世が十分とはいえない。ネオニコチノイドは、昆虫界中で使用量が急増している。その他、除虫菊のでは神経伝達物質アセチルコリン（ACh）の受容殺虫成分に近く残留性の高いピレスロイド系（電体であるニコチン性 ACh 受容体（nAChR）に強位依存性 Na チャネル阻害）やカーバメイト系

いアゴニスト作用をもつニコチン類似物質である（AChE 阻害）なども、脳神経系を標的としていが、ニコチンで報告されているヒトの健康への影る。他にも使用量の多い殺虫剤フィプロニルは抑響、特に子どもへの影響がどれだけあるかは十分

制性神経伝達物質 GABA 受容体のアンタゴニス

調べられていない。またネオニコチノイド系農薬

ト、除草剤グリホサートは抑制性神経伝達物質グはミツバチ大量死の関連で現在注目されており、リシンの有機リン化合物、グルホシネートは興奮

生態系への影響の検証も必要である（詳細は後性神経伝達物質グルタミン酸の有機リン化合物

述）。ヒトの nAChR は、末梢神経や自律神経系と、神経系が標的となる多様な農薬が使われていだけでなく脳の高次機能、免疫系に至るまで多様る。

な機能を持ち、特に子どもの脳の発達において重また、以前の農薬は非浸透性で農産物の表面に要な働きをしていることが明らかとなっている。

とどまり洗えば大部分とれたが、最近は水溶性で本稿では、最近の研究から分かってきたネオニコ

種子内部に浸透し成長後も殺虫効果が持続する浸チノイド系農薬のヒト・哺乳類への影響につい

透性農薬が増え、これらは果菜内部に浸透するとて、特に発達期の脳に焦点を当てて考察する。

洗い落とせず残留するため、問題となっている。
ネオニコチノイド系や、フィプロニル、有機リン

Ⅱ．脳神経系を標的としてきた農薬
日本では、第二次大戦後 DDT など有機塩素系

系の一部（アセフェートなど）は浸透性農薬で、河川など水系への影響も懸念されている。

Jpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）

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図１

ACh を介したコリン作動系の基本メカニズムと農薬

Ⅲ．コリン作動系（ACh を介した神経伝達系）を標的とした有機リン系、ネオニ
コチノイド系農薬

ACh の結合で G 蛋白を介したシグナル伝達系が

現在農薬の主流となっている有機リン系農薬と合した構造を取っている（図２）。 筋肉型 nAChR

ネオニコチノイド系農薬の作用について、簡単にでは α1β1γδ（もしくは α1β1εδ）から構成され、紹介する（図１）。

神経型 nAChR では α2 10と β2 4（以下 αβ は哺

１．ACh 分解酵素・ACh エステラーゼ（AChE）

乳類 nAChR を示す）が多様に組み合わされる。

AChE は、受容体に結合した ACh を分解し神α7は 単 独 で ５ 量 体 チ ャ ネ ル を 構 成 し、 他 の経伝達を終了する重要な酵素で、その阻害薬はnAChR に較べ陽イオン中の Ca 選択透過性が極め

ACh の作用を高め、nAChR とムスカリン性 AChて高く、シグナル伝達としての役割が大きい。

受容体（mAChR）が過剰に興奮を起こす。有機

ACh/nAChR 系は幅広い生物種において重要な生

リ ン 系 農 薬 の 多 く や サ リ ン な ど 神 経 ガ ス は、

理活性物質で、分子進化学的研究から、α7は昆虫

AChE の働きをリン酸化により不可逆的に阻害型 nAChR が出てくる以前の古い時代に分岐した

し、元に戻るには新しい AChE 合成が必要となることが示唆されており１）、ヒトでも神経系以外のため特に毒性が強い。

組織にも広範囲に発現している２）。全身の筋肉を２．nAChR の構造と機能支配する運動神経系は ACh/nAChR 系である。ま働き、共に重要な働きを担っている。
nAChR は、５個の膜貫通型サブユニットが結nAChR はチャネル型で、ACh の結合により構た自律神経では、交感・副交感神経とも神経節の造変化が起き陽イオンを通過させる。もう１種の受容体は nAChR で、さらに副交感神経系の節後

ACh 受 容 体 で あ る mAChR は Ｇ 蛋 白 共 役 型 で、神経では ACh/mAChR が神経伝達を担っている。

臨床環境医学（第21巻第１号）

図２

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アセチルコリンとニコチン性アセチルコリン受容体の働きのモデル図
認知などの高次機能に関与することが分かってきた。図３のように脳内では nAChR は広い領域で発現しており、ACh は nAChR を介して、ドーパ
ミン、セロトニン、GABA、グルタミン酸など他の神経伝達物質の放出を促進し、多様な脳機能に影響を及ぼすと考えられる。また nAChR は低濃度（< １μM）のニコチンにより脱感作を起こし
ACh に反応しにくくなるので、ニコチンを摂取し続けると nAChR の機能と数が変化し、ニコチン依存症の原因になると考えられている。脳内nAChR は、シナプス後部だけでなく、シナプス
前部や細胞体、樹状突起にも局在して多様な機能を担っている。精神疾患との関連では、α7は統合失調症、α4β2は鬱病との関連が指摘され３）、アルツハイマー病の脳では、ACh と α4β2の減少や、
α7と β アミロイドの凝集が報告されている４）。自図３

ヒト神経系 nAChR 分布の概要

閉症児の脳では、nAChR の発現が減少していることも知られている５）。nAChR はその機能の多様したがって、コリン作動系は全身の臓器の機能調性から、アルツハイマー病や自閉症などの創薬の節を司る重要な神経伝達系といえる。

ターゲットとしても研究が進んでいる。

３．脳内 nAChR の働き

４．脳発達における nAChR の広汎な働き

ヒト脳内ではコリン作動性神経系を主に担う代

ヒトの脳発達では、nAChR が妊娠初期から高謝型 mAChR の研究が進み、nAChR の役割は長発現し、細胞増殖、細胞死、移動、分化、シナプ

らく不明であった。近年 nAChR は記憶・学習・ス形成などの脳の発達過程に関わることが分かっJpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）50

表１

神経系以外の臓器における nAChR の発現２, ９）

組織と細胞

ニコチン性受容体 nAChR の種類

免疫系
単核球

α2, α5, α7, β2, β4

好中球

α3, α4, α7

マクロファージ

α1, α7, α10

樹状細胞α2, α5, α6, α7, α10, β2, β4上皮系細胞
気道上皮細胞α1, α3, α5, α7, α9, β1, β2, β4

皮膚角質細胞α3, α5, α7, α9, α10, β1, β2, β4

血管内皮細胞α3, α5, α7, β2, β4

胎盤栄養膜細胞α2, α3, α4, α5, α7, α9, α10

癌細胞多種類（肺癌発症には α3, α5, α7, β4 が関与）

nAChR は上記以外の組織、細胞にも発現し、それぞれシグナル伝達系、遺伝子発現を介して、機能調節に関わっている。mAChR も多様な組織に発現している。

てきた６）。胎児－青年期にいたるまで、脳幹のコおり、ACh と受容体は進化の過程でごく初期か

リン作動系のみならずドーパミン、セロトニンなら細胞機能調節や細胞間の情報伝達系として利用

どアミン系神経回路、海馬、小脳、大脳皮質などされ、神経系を持つ動物が出現した際に多様に進の正常な発達に、nAChR が多様に関わっている。

化したと考えられる。

５．非神経組織における nAChR（表１）
さらに哺乳類では、ACh と nAChR, mAChR は神経系だけでなく、免疫系、皮膚・肺の上皮細胞、胎盤、卵巣など生殖器官に至るまで広範囲な組織

Ⅳ．蜂群崩壊症候群（Colony Collapse Disorder：CCD）とネオニコチノイド

近年注目されているネオニコチノイド系農薬とに認められている 。非神経組織における nAChR

ハチ大量死の詳細については、本誌掲載 Yamada

は、Ca 選択透過性の高い α7が多い。免疫細胞に

らの原著を参照されたいが、ここでも簡単に触れ

発現している α7は、炎症反応の調節に重要な働たい。欧米や国内で起きているハチ大量死の原因きを担い 、アトピー性皮膚炎では、表皮の角質

は、ハチの複雑な本能行動に関係する神経回路で細胞に発現している nAChR, mAChR が関与してnAChR が重要な役割を果たしていることと、ネいるという報告もある 。肺癌の発症では、肺組

オニコチノイドの使用が始まってから大量死が見

織に発現している α7とニコチンの関与が示唆さられたことから、ネオニコチノイドの関与が強くれている 。

疑われてきた。一方大量死には、有機リン系など

６．昆虫の nAChR や下等動物の AChの農薬、ウイルス感染、寄生ダニ、ストレス、複

２）

７）

８）

９）

昆虫の神経系は、中枢では ACh、末梢の筋接合汚染などの関与も考えられ、ネオニコチノイド

合部ではグルタミン酸が主要神経伝達物質であ主因説には異論も出ていた。今年３月 Science 誌

り、哺乳類とは逆になる。昆虫の nAChR は哺乳に仏研究チームは、ネオニコチノイド系チアメト

類 と 同 じ αβ の ５ 個 の サ ブ ユ ニ ッ ト か ら な り、

キサムに低用量曝露したハチが帰巣できず、巣外ACh 結合部位は哺乳類 nAChR と類似性が高い。

で死ぬ率が２ ３倍高くなると報告した11）。同誌

さらに ACh は単細胞生物から高等生物に至るには、ネオニコチノイド系イミダクロプリドの低まで存在が確認され 、進化的に普遍といっても用量曝露により、女王バチが減少するという UK

いい重要な生理活性物質である。nAChR 類似のチームの論文も掲載され12）、ネオニコチノイドが５量体イオンチャネルもバクテリアで見つかって大量死に関与している根拠が明らかとなってきて

10）

臨床環境医学（第21巻第１号）

51

いる。イミダクロプリドに曝露したハチが大量死の一因とされているノゼマ原虫に感染しやすいという報告や13）、ネオニコチノイドは他の農薬との併用で毒性が増強され、中でもネオニコチノイド系チアクロプリドでは千倍も毒性が高くなるという報告もあり14）、ハチ減少の要因となる可能性が高い。ネオニコチノイドは体内で分解するため検出されづらいが、国内では大量死したハチにネオ
ニコチノイド系クロチアニジンが検出された例がある。検出されなくとも、ハチの幼虫は花粉を餌とするため、発達期にネオニコチノイドに曝露されて正常な神経回路形成ができず、帰巣できない異常個体（ハチ脳の発達障害）が増えている可能性もある。ヨーロッパの農業国では、ネオニコチ
ノイドを使用規制している国もある。イタリアで
図４

は、イミダクロプリドなど数種のネオニコチノイ
ドの種子処理を一時的に停止し 、フランスでは、
15）

ニコチンとネオニコチノイド系農薬の化学構造

イミダクロプリドによるヒマワリ、トウモロコシの種子処理を禁止し15）、さらに今年の６月にはチラン、チアクロプリド、チアメトキサム、ニテン

アメトキサムの菜種への使用を中止すると発表しピラムがあり、国内では農薬以外にも防虫剤とした 。国内の赤とんぼ激減は、GABA 受容体を阻て建材、ガーデニング、シロアリ駆除、家庭用殺害する殺虫剤フィプロニルとネオニコチノイド系

虫剤、ペットの蚤駆除など多用され、松枯れ防止

農薬の使用が要因とも報告されており 、ハチだに空中散布が実施されている地域もある。国内のけでなく生態系全体への影響が危惧されている

ネオニコチノイド系農薬の一日摂取許容量（ADI）

Ⅴ．ネオニコチノイド系農薬の哺乳類への影響

留基準は EU や米国に比べ極めて緩い（表２）。

１．ネオニコチノイド系農薬の種類と用途、残留と高いので、2.49ppm 残留汚染（アセタミプリド

16）

17）

は0.012 0.53mg/kg/day で欧米並みであるが、残その基準値は茶葉が10 50ppm、ブドウが２ 10ppmの実測例が有る18））したお茶750mℓを体重25kg の基準
ネオニコチノイド系農薬は図４のようにニコチ

子どもが飲むと ADI を超えてしまう上に、上述

ン類似構造をもっている。イミダクロプリド、アしたように食物経由以外の曝露も予想される。

セタミプリド以外に、クロチアニジン、ジノテフ
表２
食

品

日

本

アセタミプリドの農薬残留基準（ppm）

USA

EU

食

イ

チ

ゴ

3

0.6

0.01*

茶

リ

ン

ゴ

2

1.0

0.1

ト

シ

2

1.0

ウ

5

0.1

ナ
ブ

ド

品

日

本

USA

EU

葉

30

50**

0.1*

ト

2

0.2

0.1

0.1

キ ュ ウ リ

2

0.5

0.3

0.01*

キ ャ ベ ツ

3

1.2

0.01*

マ

ス

イ

カ

0.3

0.35

0.01*

ブロッコリー

2

1.2

0.01*

メ

ロ

ン

0.3

0.5

0.01*

ピ ー マ ン

1

0.2

0.3

* 検出限界 ** USA では輸入茶に対してのみ基準値を設定

Jpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）

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２．ネオニコチノイドのヒトや哺乳類への影響にべるため、発達期神経細胞の実験モデルとして適したラット新生仔の小脳の細胞培養を用いて、イ関する研究報告ネ オ ニ コ チ ノ イ ド は ニ コ チ ン 同 様、 哺 乳 類

ミダクロプリド、アセタミプリドの影響をニコチ

nAChR に結合するが、結合阻害実験では昆虫類

ンと対比させて調べた25）。その結果、２種のネオ

nAChR への結合性が著しく高く、哺乳類と比べニコチノイドはニコチン同様に１μM 以上で小脳た選択性は数十から数百倍と推察されている 。

顆粒神経細胞に興奮性反応を起こした（図５）。

しかしヒトへの毒性を考えるとき重要なのは、ネ

小脳顆粒細胞には nAChRα3, α4, α7が発現しておオニコチノイドが哺乳類 nAChR に低親和性でり、その反応は nAChR の特異的アンタゴニスト

あっても結合し作用をもつことで、その際には結で阻害されることから、２種のネオニコチノイド

合実験の昆虫対哺乳類の差は直接関係がない。まが nAChR を介して興奮性反応を起こすことが明たヒトへの毒性が明らかとなっているニコチンでらかとなった。さらに、ネオニコチノイドによるは、興奮性作用がないごく低用量でも、受容体の興奮反応のパターンや強さはニコチンと多少の違

脱感作を起こして生理的影響を及ぼすことが確認いはあるものの、結合実験からの予測とは異なされている。実際にネオニコチノイドが ACh のり、哺乳類へ強いニコチン類似作用を示すことを有無に関わらず、低濃度でヒトや哺乳類 nAChR

確認した25）。 上述したように、nAChR はリガンに結合して作用することには、実験的証拠が出てドやモジュレーターなどにより構造変化を起こす

きている。さらに生体内で nAChR には内因性モこともあるので、多様な分子が発現する発達期のジュレーター（LynX,, SLURP など） が見つかっ

神 経 細 胞 で は、 ネ オ ニ コ チ ノ イ ド 類 に よ るており、これらのタンパクによって構造変化を起nAChR の反応性が変わるのかもしれない。

19）

こしリガンドへの反応性に変化を起こすことが分また動物実験の報告では、母体経由でイミダク

かってきた 。これらのことから、単純で人工的ロプリドを投与された仔ラットは行動と脳組織にな結合実験のみの比較ではネオニコチノイドがヒ異常があった26）。成熟ラットにチアメトキサムをトや哺乳類 nAChR には反応性が低いと言われて投与すると、AChE の低下や不安行動が観察されいるが、生体内では高い反応性を示す可能性が考たという報告もある27）。イミダクロプリドやアセえられる。

タミプリドは、ニコチン同様脳内に侵入しやすい20）

実際のヒトへの曝露被害については、本誌平氏こともマウスで報告されている28）。最近の報告での総説を参照されたい。ヒトに関する実験報告では、クロチアニジンを母胎経由で曝露した仔ラッは、ヒトの nAChR を強制発現させた細胞で、クトで行動異常が確認されている29）。

ロチアニジンやイミダクロプリドがアゴニスト作

以上の結果からも、低濃度のネオニコチノイド

用を起こし、さらに本来のリガンドである AChがヒトや哺乳類 nAChR に作用することは間違いの作用を抑制、増強するなどの撹乱作用が確認さがない。さらにネオニコチノイドの体内代謝産物

れている 。ヒト腸管由来の細胞では、イミダク

は、哺乳類 nAChR に対し原体より高い親和性をロプリドやアセタミプリドが細胞内に取り込まれ示しニコチンに極めて近い反応性を示すものがあ22）

やすいという報告もある 。

る。イミダクロプリドの代謝物の一種は、ニコチ

齧歯類を用いた in vitro の実験報告では、イミン同様0.1μM のごく低用量で、マウス神経芽細胞

ダクロプリドがラット PC12細胞 nAChR に対し、腫の ERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）のリ

10μM でアゴニスト 作用、ACh 存在下ではアンタン酸化を上昇させる30）。ERK のリン酸化はシグナ

ゴニスト 作用を示した23）。マウス蝸牛の神経細胞

ル伝達系において重要で、リン酸化 ERK は核内

では、10μM のイミダクロプリドにニコチン様のに移行し様々な遺伝子発現を担うので、影響が大

反応性が認められている 。

きい。

21）

24）

筆者らは、感受性の高い発達期脳への影響を調

またネオニコチノイド類は DNA に障害を起こ臨床環境医学（第21巻第１号）

図５

53

ニコチン、ネオニコチノイドによる神経細胞の興奮性反応

ニコチン、ネオニコチノイドを10µM 投与直後観察される興奮性細胞内 Ca 流入。
培養小脳顆粒神経細胞は L1抗体で特異的に染色される。

すという報告もある31）。雄ラットにイミダクロプ

1.54倍、1.12倍、2.58倍高くなるという報告もあリドやクロチアニジンを低用量長期曝露すると、る35）。発達期脳への影響では、ニコチンにより呼精子形成に異常が出ることも報告されており32, 33）、吸器系の神経回路形成に異常が起こり乳児突然死

今後詳細な検証が必要であろう。

症候群のリスクが高くなることが疫学報告、動物

３．ニコチンの発達期の子どもへの影響

実験より明らかとなっている36, 37）。近年増加して喫煙研究の進展から、ニコチンは低濃度でも遺いる注意欠陥・多動性障害（ADHD）の原因もニ

伝子発現の異常など様々な人体影響を持つことがコチンの関与が疑われ、母親が喫煙すると子ども

分かってきた。特に懸念されるのが、胎児・小児の ADHD のリスクが有意に高くなるという疫学への影響で、母親の喫煙が低体重児出生や早産、報告があり、特にドーパミン受容体とドーパミン

流産の危険性を有意に高くすることが疫学研究で輸送蛋白の特定な遺伝子多型の母親が妊娠中に喫よく知られている 。ニコチン類は胎盤を通過し煙するとリスクが高まるという報告は注目されて脳にも移行しやすい。ヒトの羊水、臍帯血、胎盤

いる38）。最近、低濃度のニコチンを母胎経由で投のニコチン濃度は母体血中濃度よりも、それぞれ与された仔ラットの脳では、シナプス形成に関わ34）

Jpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）54

る遺伝子発現に変化が認められることも報告され発現の撹乱作用や発達期の脳への神経毒性が危惧ている 。

される。農薬の安全基準である ADI の基準は現39）

行の農薬毒性試験から算出されるが、脳機能や脳Ⅵ．有機リン系農薬との複合影響

発達への悪影響などは確かめられておらず、現在

有機リン系農薬のヒトへの毒性はこれまでも多の算出法では安全とはいえない。ましてや ADI

く報告されている 。自律神経系の神経節ではを超える可能性のある残留基準は早急に変更すべACh/nAChR、副交感神経系は ACh/mAChR、さきである。またコリン作動系は単細胞生物からヒらに全ての筋肉で ACh/nAChR が神経伝達を担っト脳まで生物全般で極めて多様な幅広い働きをしているので、AChE を阻害する有機リン系曝露はており、これを標的とした農薬は、ヒトの健康や全身に異常が起こる。中枢においても nAChR や生態系への予期せぬ影響が懸念される。さらに農mAChR は脳高次機能を担っているため、記憶な薬ばかりでなく他の環境毒性物質などとの複合的ど脳高次機能の障害や攻撃性、抑鬱など行動異常な影響も合わせて、綿密な調査研究が必要であろが起こることが示唆される。コリン作動系は免疫う。現在の社会では地球温暖化など、厳密な因果系でも重要な働きをしているので、アレルギーな関係が証明されにくいリスクが増え、「大きな危どにも関与している可能性も高い。さらに有機リ険が想定されるものは、とりあえず予防する」と

ン系農薬曝露の数週後に起こる遅発性神経毒性でいう予防原則が欧米を中心に多数意見となりつつは、神経障害性エステラーゼが影響しているといある。子どもの将来に繋がる重要課題として、農われており、有機リン系農薬の毒性は多様で複雑薬についても予防原則を適用し、ヒトの神経系をである。

撹乱する殺虫剤については使用を極力抑え、危険40）

最近疫学では通常摂取する低濃度の有機リン系
農薬が尿中に検出される児童で、ADHD のリス性の高いものは使用停止するなどの方策が必要であろう。早急な対策が望まれる。

クが約２倍になるという報告や IQ 低下などの報告が複数出ている41）。現在でも有機リン系農薬の文献

総使用量は高く、その上コリン作動系に関わるネ１）Le Novère D, Changeux JP.: Molecular evolution of the

オニコチノイド系の使用量も増えているので、複合曝露によるコリン作動系を介した健康影響は大きな問題と考えられる。

nicotinic acetylcholine receptor: an example of multigene
family in excitable cells. J. Mol. Evol. 40: 155 172, 1995
２）Wessler I. Kirkpatrick CJ.: Acetylcholine beyond neurons: the non-neuronal cholinergic system in humans.
Bri. J. Pharmacol. 154: 1558 1571, 2008

Ⅶ．結語
以上、ネオニコチノイド系農薬を中心に、哺乳類、ヒトへの影響について最近の知見を紹介した。ニコチンが子どもの発達に悪影響を及ぼすことは明らかであるので、ネオニコチノイド系農薬

３）末丸克也、荒木博陽、五味田裕：精神疾患における中枢ニコチン受容体の関与．日薬理誌 119：295 300、
2002
４）Albuquerque EX, Pereira EF, Alkondon M, Rogers SW.:
Mammalian Nicotinic Acetylcholine Receptors: From
Structure to Function. Physiol. Rev.: 89, 73–120, 2009がニコチンと類似した作用を持っていることは重５）Lee M, Martin-Ruiz C, Graham A, Court J, Jaros E, Per-

要視されなければならない。ニコチンの害は禁煙

ry R, Iversen P, Bauman M, Perry E.: Nicotinic receptor

すれば回避できるが、多用されているネオニコチ

abnormalities in the cerebellar cortex in autism. Brain,

ノイドを避けることは難しい。上述したようにネ
オニコチノイド類は農薬残留基準が緩く、食物由
来以外の曝露の可能性もあることから、低濃度長125: 1483 1495, 2002
６）Dwyer JB, McQuown SC, Leslie FM.: The dynamic effects of nicotine on the developing brain. Pharmacol.
Ther. 122: 125 139, 2009期曝露によって脳発達へ影響する可能性が高い。

７）Kawashima K, Fujii T.: Expression of non-neuronal ace-

ことに従来の毒性試験では検出されにくい遺伝子

tylcholine in lymphocytes and its contribution to the臨床環境医学（第21巻第１号）

regulation of immune function. Front. Biosci. 9:2063 2085, 2004

55

1053*1056, 201121）Li P, Ann J, Akk G: Activation and modulation of human８）Grando SA, Pittelkow MR, Schallreuter KU.: Adrenergicalpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors by the neo-and cholinergic control in the biology of epidermis: phys-

nicotinoids clothianidin and imidacloprid. J, Neurosci.

iological and clinical significance. J. Invest. Dermatol.
126: 1948 1965, 2006

Res. 89: 1295 1301, 201122）Brunet JL, Maresca M, Fantini J, Belzunces LP.: Intesti-９）Shuller HM.: Is cancer triggered by altered signalling of

nal absorption of the acetamiprid neonicotinoid by Caco-

nicotinic acetylcholine receptors? Nature Rev. Cancer 9:2 cells: transepithelial transport, cellular uptake and ef-

195 205, 2009

flux. J Environ Sci Health B 43: 261 270, 200810）川島紘一郎：哺乳類における非神経性アセチルコリ23）Nagata, K. Song JH, Shono T, Narahashi T.: Modulation

ンの発現とその生理作用．日薬理誌 127：368 374,of the neuronal nicotinic acetylcholine receptor-channel

2006by the nitromethylene heterocycle imidacloprid. J. Phar-

11）Whitehorn PR, O’Connor S, Wackers FL, Goulson D.:

macol. Exp. Ther. 285: 731 738, 1998

Neonicotinoid pesticide reduces bumble bee colony24）Bal R. Erdogan S, Theophilidis G, Baydas G, Naziroglu

Science: 336: 351 352,

M.: Assessing the effects of the neonicotinoid insecticide

growth and queen production.
2012

imidacloprid in the cholinergic synapses of the stellate12）Henry M, Béguin M, Requier F, Rollin O, Odoux JF, Aup-cells of the mouse cochlear nucleus using whole-cellinel P, Aptel J, Tchamitchian S, Decourtye A.: A common

patch-clamp recording. Neurotoxicol. 31: 113 120, 2010

pesticide decreases foraging success and survival in25）Kimura-Kuroda J, Komuta Y, Kuroda Y, Hayashi M,

honey bees. Science 336: 348 350, 201213）Alaux C, Brunet JL, Dussaubat C, Mondet F, Tcham-

Kawano H.: Nicotine-like effects of the neonicotinoid insecticides acetamiprid and imidacloprid on cerebellar

itchan S, Cousin M, Brillard J, Baldy A, Belzunces LP, Le

neurons from neonatal rats. PLoS One 7: e32432, 2012

Conte Y.: Interactions between Nosema microspores and26）Abou-Donia MB, Goldstein LB, Bullman S, Tu T, Khana neonicotinoid weaken honeybees（Apis mellifera）. En-

WA, Dechkovskaia AM, Abdel-Rahman AA.: Imidaclo-viron Microbiol. 12: 774 782, 2010prid induces neurobehavioral deficits and increases ex-14）Iwasa T, Motoyama N, Ambrose JT, Roe RM.: Mecha-pression of glial fibrillary acidic protein in the motor cor-nism for the differential toxicity of neonicotinoid insecti-

tex and hippocampus in offspring rats following in utero

cides in the honey bee, Apis mellifera. Crop Protection

exposure. J. Toxicol. Environ. Health A. 71: 119 130,

23: 371 378, 200415）http://www.epa.gov/opp00001/about/intheworks/
ccd-european-ban.html（2012.6.28）
16）http://agriculture.gouv.fr/Note-aux-redactionsStephane-LE,16972（2012.6.28）
17）神宮字寛、上田哲行、五箇公一、日鷹一雅、松良俊明 :フィプロニルとイミダクロプリドを成分とする育苗
箱施用殺虫剤がアキアカネの幼虫と羽化に及ぼす影200827）Rodrigues KJ, Santana MB, Do Nascimento JL, PicancoDiniz DL, Maues LA, Santos SN, Ferreira VM, AlfonsoM, Durán R, Faro LR.: Behavioral and biochemical effects of neonicotinoid thiamethoxam on the cholinergic
system in rats. Ecotoxicol Environ Saf. 73: 101 107,201028）Ford, KA, Casida, JE.: Chloropyridinyl neonicotinoid in-

農業農村工学会論文集 259：36 41, 2009secticides: diverse molecular substituents contribute to18）Taira K, Moribayashi N, Yoshihara T, Aoyama Y.: Nicotin-

facile metabolism in mice. Chem. Res. Toxicol. 19:

響ic cholinergic symptoms after consecutive tea drink con-944 951, 2006

sumption: Clinical findings of erectrocardiography, audi-

29）Tanaka T.: Reproductive and Neurobehavioral Effects of

tory brainstem response, and infrared pupillography, andClothianidin Administered to Mice in the Diet. Birth De-

acetamiprid residual analysis. Jpn J Clin Ecol. 18:19 34,
2009fects Research（Part B）0: 1 9, 201230）Tomizawa, M, Casida, JE.: Desnitro-imidacloprid acti-

19）Tomizawa M, Casida JE.: Neonicotinoid insecticide toxi-

vates the extracellular signal-regulated kinase cascade

cology: Mechanisms of Selective Action. Annu. Rev.

via the nicotinic receptor and intracellular calcium mobi-

Pharmacol. Toxicol. 45:247 268, 2005

lization in N1E-115 cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 184:

20）三澤日出巳：ニコチン性受容体の内因性モジュレー
ターによる生体機能調節と病態 医学のあゆみ 237：

180 186, 200231）Kocaman AY, Topaktaş M.: Genotoxic effects of a partic-

Jpn. J. Clin. Ecol.（Vol.21 No.1 2012）56

ular mixture of acetamiprid and alpha-cypermethrin on

dence. Pediatr. Ann. 24: 350–352, 1995

chromosome aberration, sister chromatid exchange, and37）Eugenín J, Otarola M, Bravo E, Coddou C, Cerpa V.: Pre-micronucleus formation in human peripheral blood lym-

natal to early postnatal nicotine exposure impairs central

phocytes. Environ Toxicol. 25: 157 168, 2010

chemoreception and modifies breathing pattern in mouse32）Bal R, Türk G, Yılmaz O, Etem E, Kuloğlu T, Baydaş G,
Naziroğlu M.: Effects of clothianidin exposure on sperm

neonates: a probable link to sudden infant death syndrome. J. Neurosci. 28: 13907 13917, 2008

quality, testicular apoptosis and fatty acid composition in38）Neuman RJ, Lobos E, Reich W, Henderson CA, Sun LW,

developing male rats. Cell Biol Toxicol. 28: 187 200,

Todd RD.: Prenatal smoking exposure and dopaminergic

2012

genotypes interact to cause a severe ADHD subtype.

33）Bal R, Naziroğlu M, Türk G, Yilmaz O, Kuloğlu T, Etem

Biol. Psychiatry 61: 1320 1328, 2007

E, Baydas G.: Insecticide imidacloprid induces morpho-39）Cao J, Dwyer JB, Mangold JE, Wang J, Wei J, Leslie FM,

logical and DNA damage through oxidative toxicity on

Li MD.: Modulation of cell adhesion systems by prenatal

the reproductive organs of developing male rats. 2012

nicotine exposure in limbic brain regions of adolescent

Apr 22. [Epub ahead of print]
34）Bruin JE, Gerstein HC, Holloway AC.: Long-term consequences of fetal and neonatal nicotine exposure: a critical review. Toxicol. Sci. 116: 364 374, 2010

female rats. Int J Neuropsychopharmacol. 14: 157 174,201140）紺野信弘 : 有機リン系およびジチオカーバメイト系化
学物質の神経毒性 . 日衛誌 57：645 654、2003

35）Luck W, Luck W, Nau H, Hansen R, Steldinger R.: Extent41）Bouchard MF, Bellinger DC, Wright RO, Weisskopf MG.:of nicotine and cotinine transfer to the human fetus, pla-

Attention-deficit/hyperactivity disorder and urinary me-

centa and amniotic fluid of smoking mothers. Dev. Phar-tabolites of organophosphate pesticides. Pediatrics 125:

macol. Ther. 8: 384 395, 1985

1270 1277, 201036）Dwyer T, Ponsonby AL.: SIDS epidemiology and inci-