単純ヘルペスウイルスの新しい免疫回避機構を発見〜ウイルス病態が何度も再発する仕組みの一端を解明〜

１．発表者：
川口寧（東京大学医科学研究所 感染・免疫部門ウイルス病態制御分野 / 感染症国際研究センター / アジア感染症研究拠点 教授）
丸鶴 雄平（東京大学医科学研究所 感染症国際研究センター / 日本学術振興会 特別研究員）
２．発表のポイント：◆単純ヘルペスウイルス(HSV)のウイルスタンパク質 VP22 が、病原体に対する自然免疫応答である AIM2 インフラマソームの活性化を阻害し、その阻害が生体内におけるウイルス増殖に重要であること発見しました。
◆VP22 は、AIM2 インフラマソームのセンサータンパク質である AIM2 と結合することによってその多量体化を抑制し、AIM2 インフラマソームの活性化を阻害することを明らかにしました。
◆本研究成果によって、HSV が宿主の免疫応答から逃れる新しい分子メカニズムが解明され、ウイルス病態が何度も再発する仕組みの一端が明らかになりました。また、本研究成
果は、解明された分子メカニズムを標的とした HSV 感染症の新しい治療法の開発につながることが期待されます。
３．発表概要：再発を繰り返すことが大きな特徴である単純ヘルペスウイルス(HSV)が、ヒトの体内で何度も増殖し病態を引き起こすためには、ヒトの生体防御反応である多様な免疫応答から逃れる必要があります。よって、HSV はさまざまな手段を用いて免疫応答を回避していることが考えられており、これら HSV の免疫回避機構を解明することは HSV の病態の理解や制御法の開発において非常に重要な知見となります。
東京大学医科学研究所の川口寧教授、丸鶴雄平研究員らの研究グループは、生体内でのウイルス増殖に重要な HSV の新しい免疫回避機構を発見し、それを司るウイルスタンパク質として VP22 を同定しました。VP22 は AIM2（注 1）と結合し、その多量体化を抑制することによって、AIM2 インフラマソーム（注 2）の活性化を阻害することが明らかになりました。
本研究成果によって、HSV が宿主の免疫応答から逃れる新しい分子メカニズムが解明され、ウイルス病態が何度も再発する仕組みの一端が明らかになりました。また、本研究成果は、解明された分子メカニズムを標的とした HSV 感染症の新しい治療法の開発につながることが期待されます。
本研究成果は、2018 年 2 月 15 日午前 2 時(米国東部時間 2 月 14 日午前 12 時)、米国科学雑誌「Cell Host & Microbe」のオンライン版で公開されます。なお、本研究成果は、文部科学省新学術領域研究、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金事業、文部科学省共同利用・共同拠点事業、JSPS 特別研究員事業などの一環として得られました。
４．発表内容：①研究の背景・先行研究における問題点

HSV はヒトに口唇ヘルペス、脳炎、性器ヘルペス、皮膚疾患、眼疾患、新生児ヘルペスといった多様な病態を引き起こします。感染後、最終的には宿主の免疫応答によって体内から排除される他の多くのウイルスと異なり、HSV 感染症の大きな特徴としては、一度感染したらヒト体内に終生潜伏し、多くの病態において、潜伏と再発を繰り返すことが挙げられます。よって、HSV は、ヒトの免疫応答から回避する高度な機構を有していることが考えられています。
AIM2 インフラマソームは、さまざまな病原体由来の DNA によって活性化され、生体内での病原体感染の阻害に関与するインターロイキン 1 (IL-1)や IL-18 を細胞外へ放出します。
このように、AIM2 インフラマソームの活性化は、DNA を遺伝子として持つ病原体感染に対する重要な自然免疫応答であることが広く知られています。一方、同じく DNA を遺伝子として持つ HSV では、AIM2 インフラマソームの活性化が全く引き起こさないことが報告されています。このことより、AIM2 インフラマソームに対する HSV 阻害因子の存在が長い間示唆されていましたが、他の病原体を含め、AIM2 インフラマソーム阻害因子は未だ同定されていませんでした。
②研究内容
AIM2 インフラマソームに対する HSV 阻害因子を同定するために、細胞に AIM2 インフラマソームの構成因子、未成熟型 IL-1、および、72 種類の HSV タンパク質をそれぞれ発現させ、培養上清に放出された IL-1を測定した結果、AIM2 インフラマソームを阻害する HSV因子として VP22 を同定しました。AIM2 インフラマソームの活性化は、ウイルス粒子と共に感染直後に持ち込まれる VP22 と感染細胞で新たに産生される VP22 の両方で、迅速かつ極めて効率的に阻害されることが明らかになりました。また、VP22 は DNA センサータンパク質
AIM2 の多量体化を抑制することで、AIM2 インフラマソームの活性化を阻害していることも明らかになりました。AIM2 欠損細胞および野生型細胞に VP22 欠損ウイルスを感染させたところ、VP22 欠損ウイルスの感染によるインフラマソームの活性化は AIM2 依存的であったのに対して、野生型ウイルスの感染ではどちらの細胞においてもインフラマソームの活性化は認められませんでした。つまり、DNA を遺伝子として持つ他の病原体と同様に、HSV は VP22非存在下においては AIM2 インフラマソームを活性化することができますが、VP22 存在下では、AIM2 インフラマソームの活性化がほぼ完全に阻害されることがわかりました。最後に、VP22 欠損ウイルスを野生型マウスおよび AIM2 欠損マウスの脳内に接種し、ウイルス増殖を比較した結果、AIM2 欠損マウスでは、脳内ウイルス力価が顕著に上昇していました。一方、野生型ウイルスの感染においては、どちらのマウス脳内においてもウイルス力価に有意な差は認められませんでした。以上の結果より、VP22 による AIM2 インフラマソームの阻害は、生体内におけるウイルス増殖に重要であることが明らかになりました。
③社会的意義・今後の予定
本研究成果は、長年未解明であった HSV による AIM2 インフラマソーム阻害機構を解明しただけでなく、AIM2 インフラマソームの病原体阻害因子を世界で初めて同定したという点で学術的に高い意義を有していると考えられます。また、生体レベルでのウイルス増殖を司る
HSV の自然免疫回避の分子メカニズムの解明は、ウイルス病態が何度も再発する仕組みの理解に大きく貢献し、その分子メカニズムを標的とした HSV 感染症の新しい治療法や予防法の開発につながることが期待されます。

５．発表雑誌：
雑誌名：Cell Host & Microbe （米国東部時間 2 月 14 日午前 12 時オンライン掲載予定）
論文タイトル: Herpes Simplex Virus 1 VP22 Inhibits AIM2-dependent Inflammasome
Activation to Enable Efficient Viral Replication
著者：丸鶴雄平、一戸猛志、佐藤亮太、三宅健介、岡野徳壽、鈴木敏彦、小柴琢己、小柳直人、津田峻平、渡辺瑞季、有井潤、加藤哲久、川口寧
DOI 番号：10.1016/j.chom.2017.12.014
６．注意事項：
日本時間 2 月 15 日（木）午前 2 時（米国東部時間 2 月 14 日午前 12 時）以前の公表は禁じられています。
７．問い合わせ先：＜研究に関するお問い合わせ＞東京大学医科学研究所ウイルス病態制御分野
教授 川口 寧（かわぐち やすし）
Tel: 03-6409-2070 / Fax: 03-6409-2072
E-mail: ykawagu@ims.u-tokyo.ac.jp＜報道に関するお問い合わせ＞東京大学医科学研究所 国際学術連携室
Tel: 03-6409-2027
８．用語解説：（注 1）AIM2ウイルスや細菌などの病原体由来の DNA を宿主細胞内で認識する DNA センサータンパク質。DNA を認識すると多量体化し、AIM2 インフラマソームと呼ばれる巨大タンパク質複合体を形成する。
（注 2）AIM2 インフラマソーム
センサータンパク質である AIM2 が DNA を認識し多量体化することが引き金となり形成される巨大タンパク質複合体。AIM2、アダプタータンパク質である ASC、エフェクタータンパク質である Caspase-1 から形成される。AIM2 インフラマソームが形成されると Caspase-1 が活性化する。活性化した Caspase-1 は未成熟型の IL-1や IL-18 を切断することによって成熟型に変換する。成熟型となったこれらのサイトカインは細胞外に放出され、病原体の増殖に対して抑制的に働く。

９．添付資料：③①②②①

図 ①HSV が細胞に感染するとウイルス粒子内、および、新規に合成された VP22 が細胞内に誘導される。②HSV の DNA 遺伝子はウイルスのカプシドに内包されているが、宿主のユビキチン/プロテアソーム経路でカプシドが分解されると、HSV の DNA 遺伝子は細胞質に放出されて AIM2 に認識される。③しかし、VP22 は AIM2 と結合し、その多量体化を抑制することによって、インフラマソームの活性化およびそれに伴う IL-1や IL18 の放出を阻害する。
この免疫回避機構によって HSV は生体内で効率的にウイルス増殖を行うことができる。