人工股関節全置換術後静脈血栓塞栓症の
人工股関節全置換術後静脈血栓塞栓症の複数の複数の血液凝固線
血液凝固線
溶系マーカー
溶系マーカーによるマーカーによる早期診断による早期診断と早期診断と抗 Xa 活性モニタリング
活性モニタリングをモニタリングを用いた新
いた新しい薬物的予防法
しい薬物的予防法の薬物的予防法の確立に確立に向けた研究
けた研究
横浜市立大学医学部

整形外科

稲葉 裕、雪澤洋平、
雪澤洋平、小林直実、小林直実、齋藤知行

はじめに静脈血栓塞栓症(Venous thromboembolism：VTE)は、外科手術後の重大な合併症の１つであり、一旦発症すると死に至る症例も存在するため、早期発見と予防の重要性が強調されている 1－3）。このような背景の中で、本邦では、外科手術の中でも特にVTE の発生頻度が高いとされる下肢整形外科手術においては 2007 年 6 月から Xa 阻害薬であるフォンダパリヌクス（FPX）が VTE 予防に適応となり、2008 年 4 月からは低分子量ヘパリンであるエノキサパリンが人工股関節置換術(THA)、人工膝関節置換術、股関節骨折手術に適応となった。これらの薬剤を用いた予防法は術後 VTE の発生率を低下させることは明らかであるが、近年、Xa 阻害薬や低分子量へパリンを用いた薬物的予防法が実施されるにつれて、その有効性とともに出血などの有害事象も報告され、VTE のリスクと出血リスクの両者を考慮した予防法の必要性が強調されている。現在、術後 VTE の発生を予測する早期診断マーカーがないため、薬物的予防法を行う場合は一律に投与するのが現状であるが、術後 VTE 発生の危険性が高い症例を早期に予測出来れば選択的な薬物的予防法が可能となり、有害事象も低下させることができるはずである。また Xa 阻害薬や低分子量へパリンは血中濃度のモニタリングが必要ないとされているが、実際には個体差が存在する可能性がある。
本研究では初回 THA の周術期に複数の血液凝固線溶系マーカーを測定し、VTE 早期診断における有用性を検討した。さらに Xa 阻害薬である FPX の血中モニタリングを施行し、FPX の血中濃度が VTE 予防効果や有害事象に与える影響について検討した。
腎機能障害例が 6 例であった。

対象と対象と方法

対象は初回 THA を施行した 186 例であり、 麻酔は全身麻酔を施行し、大腿神経ブロ平均年齢は 63±12 歳であった。再置換例 ックや鎮痛薬静脈内持続投与による疼痛や体重が 40 ㎏未満の患者は対象外とし管理を併用した。手術は側臥位で行い、た。また推算糸球体濾過量（eGFR）4）が 3

コンピューターナビゲーションシステム

0 ml/min/1.73m2 未満の高度腎機能障害を使用した最小侵襲 THA を施行した。アプローチは前側方アプローチを使用し、例も対象から除外した。本研究においては術前の eGFR 値（ml/min/1.73m ）が 90

全例に対してセメントレス人工股関節を以上の腎機能正常例が 34 例、60-89 の軽用いた。術後は翌日より全荷重での歩行度腎機能障害例が 45 例、30-59 の中等度訓練を開始し、早期離床を図った。

21

本研究では、術後の VTE 予防法として、 Ⅱ、三菱化学メディエンス)により測定し2007 年から 2008 年 6 月に施行した THA（正常値：7µg/ml 未満）、PAI-1 はラテッ

患者 69 例に対しては間欠的空気圧迫法

クス凝集法（試薬：LPIA-tPAI test、三（Intermittent pneumatic compressio

菱化学メディエンス）により測定し、50n：IPC）を用いた理学的予防法を単独でng/ml 未満を正常とした。TAT は EIA 法（試施行し、抗凝固療法は併用しなかった（I薬：Enzygnost TATmicro、シーメンスヘPC 群）。一方、2008 年 7 月から 2010 年まルスケア・ダイアグノスティクス株式会

でに施行した THA 患者 117 例に対しては社）により測定し、正常範囲は 3.0ng/ml

IPC に加え、FPX による抗凝固療法を併用未満とした。また FPX 群のうち 85 例に対し、FPX2.5mg を術翌日から 14 日間投与しては、抗 Xa 活性を測定し、FPX の血中した（FPX 群）。ただし投与期間中に出血モニタリングを施行した。抗 Xa 活性測定などの有害事象が発生した場合にはただには FPX にキャリブレーションされた Roちに投与を中止した。

tachrom Heparin®（ロシュ・ダイアグノ

VTE の診断は術前の下肢静脈エコーと、 スティック株式会社）を用いた。統計学
術後 7 日目の造影 multi-detector row c的有意差の検定には Mann-Whitney U tes

omputed tomography（MDCT)により行った。 t を用い、有意水準は 5%とした。
造影 MDCT は、肺血栓塞栓症（pulmonary結果

thromboembolism：PTE）と深部静脈血栓症（deep vein thrombosis：DVT）を同時術後 VTE は IPC 群で 17 例(24.6％)に認に検出する目的で施行したが、術後７日め、DVT のみが 12 例、PTE のみが 2 例、目の造影 MDCT にて DVT が疑われた場合に両者の合併が 3 例であった。また FPX 群は、下肢静脈エコーも追加した。IPC 群

では 8 例(6.8％)に認め、DVT のみが 3 例、で術後 7 日目の造影 MDCT で VTE が発見さ

PTE のみが 5 例で、両者の合併はなかっれた場合には、ワルファリン投与を開始た。FPX 群における VTE 発生頻度は IPCした。

群と比較して有意に低かった（p＜0.01）。

血液凝固線溶系マーカーは、D ダイマー、 また、両群で認めた術後 VTE は全例が無可溶性フィブリン（SF）、トロンビン・ア 症候性であり、その後の経過観察によりンチトロンビンⅢ複合体（TAT）、プラス

VTE の再発例や症候性 VTE への進展例はミノゲンアクチベーター阻害蛋白（PAI-無かった。

1）について計測を行った。末梢血液は術IPC 群のうち術後に VTE が発生した患者

前および術後 1、3、7、14 日目の FPX 投群では、術翌日の SF、PAI-1 および TAT与前に採取し、D ダイマーはラテックス

値が VTE 非発生群と比較して有意に高か

近赤外免疫比濁法（試薬：LPIA-ACE D-dった（p<0.01、p<0.01、p<0.05、図 1）。

imer、三菱化学メディエンス）により測術後 1 日目における SF の中央値は VTE 発定した（正常値：0.7µg/ml 未満）。SF は生群で 38.2µg/ml、VTE 非発生群で 9.9µgモノクローナル抗体（IF-43）を用いたラ/ml であった。ROC 解析によりカットオフ

テックス免疫比濁法(試薬：イアトロ SF値を設定すると 19.8µg/ml となり、その2感度は 88.2％、特異度は 62.1％であった。 高くなった(p<0.001、図 3）。FPX の血中PAI-1 においては術後 1 日目の中央値は V濃度の推移を腎機能障害の有無で比較す

TE 発生群で 93.0ng/ml、非発生群で 39.5

ると、腎機能障害例では術後 3、7、14 日ng/ml であった。カットオフ値は 53.5ng

目において抗 Xa 活性値が有意に高かっ/ml と設定され、その感度は 78.3％、特た（図 4）。患者背景では腎機能障害例の異度は 72.4％であった。TAT においては年齢が有意に高かったが（p<0.01）、体重術後 1 日目の中央値は VTE 発生群が 24.2などのその他の因子では群間で有意差はµg/ml、VTE 非発生群で 14.0µg/ml であっ認めなかった（表 2）。また VTE 発生の有た。カットオフ値は 18.2µg/ml で、感度無で比較した抗 Xa 活性値では有意差はおよび特異度はそれぞれ 85％、65％であ認めなかった（図 5）。

った。D ダイマーは VTE 発生群において本研究で FPX の血中濃度測定を施行し術後 7 日目で有意に高値を示したが(p<0. た 85 例では、FPX 投与中の major bleed01)、術後 1、3、14 日目では統計学的有ing が 2 例（3.1%）に発生した。しかし意差は認めなかった。IPC 群および FPX

これら major bleeding 例の抗 Xa 活性値群において、VTE 発生群と非発生群の間は全体の中央値を超える値ではなかった。

で性別、年齢、BMI、原疾患などの因子にまたこの 2 例においては FPX 投与を途中有意差は認めなかった （表 1）。

で中止したが、中止後の FPX 濃度は速やVTE 発生群で術翌日に高値を示した SF、 かに低下し、遷延化することはなかった。
PAI-1、TAT のうち 2 つを選択し、術後早期における VTE スクリーニングが可能で考察あるか検討した。感度および特異度が比THA 後の VTE は予防対策を施行しなけれ較的高く、互いに相関関係の無かった SF

ば 42-57％で発生し 3）、致死性 PTE においと PAI-1 が選択された。
「術翌日の SF まては 0.1-2％の発生率と報告されている
2）。本邦では 2004 年に本邦ではじめてのたは PAI-1 値がそれぞれのカットオフ値より高値であれば陽性」、「低値であればVTE 予防ガイドラインが策定され 5）、200陰性」と定義すると、得られた感度は 10

8 年には整形外科領域の VTE 予防ガイド0％、特異度は 67.0％であった（図 2）。

ラインが改定された 6）。これらのガイド

この基準を FPX 群にも当てはめると、11ラインでは、THA に対する VTE 予防法と7 例中 68 例が陽性、49 例が陰性となり、 しては、理学的予防法もしくは抗凝固薬VTE を認めた 8 例中 7 例は陽性群に、1 例 を用いた薬物的予防法が推奨される。そは陰性群に含まれた（図 2）。の後、本邦でも理学的予防法や薬物的予抗 Xa 活性による FPX の血中濃度測定で防法の効果に関する研究が多くなされ、は、その中央値（95％信頼区間）は術後それらの報告によれば、理学的予防法の1、3、7、14 日目でそれぞれ 0.00 (0.00

みでは THA 術後の VTE の発生頻度は無症
7,8)-0.01) µg/ml、0.13 (0.11-0.14) µg/ml、 候性のものを含めると約 30％であり 、0.19 (0.17-0.20) µg/ml、0.24 (0.22-0. われわれの研究結果でも同等の発生頻度であった。一方、THA 後の FPX（2.5mg）25) µg/ml であり、経時的に FPX 濃度が3による VTE 予防は VTE 発生リスクを約 80%の検討を続けていきたい。

1）

低減し 、その発生率は約 4.1－～7.4％

FPX は抗 Xa 活性値を測定することによであると報告されている 1,2）。また FPX 投り血中濃度のモニタリングが可能となる

与後の major bleeding の発生率は約 4%が 13）、現在までに FPX の血中濃度のモニと報告されており 9）、自験例とほぼ同等

タリングについての報告は少ない。FPXの発生率であった。

は Xa 因子を選択的に阻害する化学合成

血液凝固線溶系マーカーのうち SF は凝物質であり、FPX の単位当たりの抗 Xa 活固系の亢進やそれに伴う血栓形成を鋭敏性は一定である 14,15)。そして FPX は投与に反映する 8）。特に下肢人工関節置換術されると全量が吸収され、代謝されずににおいては、術翌日の SF 値が VTE 発生群腎臓から排泄される。したがって FPX ので高くなる傾向がある 8,10)。PAI-1 はプラ

血中濃度は薬剤投与量と腎排泄能に依存スミノーゲンアクチベータを阻害し、線する。このことは腎機能障害例で FPX 濃溶系を抑制する働きがある11)。また手術度が有意に高くなった自験例の結果を裏操作や炎症による血管内皮障害により血付けるものであり、腎機能障害例では使中濃度が上昇する急性期蛋白でもある 12)。 用に注意が必要である。一方、VTE 発生
本研究で術後に VTE が発生した症例は全の有無において FPX の血中濃度に明らかて SF または PAI-1 が術翌日に高かった。 な差が認められなかった理由としては、
このことから血栓形成に至る要因として、 1)FPX の投与以前（術中から FPX 投与ま術後急性期の過剰な凝固系の亢進や線溶での間）に VTE が発生していた可能性が系の抑制、もしくは両者が組み合わさっあること、2)VTE 発生に影響を与える因て起こる凝固線溶系の不均衡が考えられ子が FPX 血中濃度以外にあること、3)小た。

規模研究であったことなどが考えられ、本研究における術後１日目の SF と PAI-今後の検討が必要である。

1 を用いた VTE 発生の判別法は、特異度は 65％であったが、感度は 100％であっまとめた。感度が 100％であることは、スクリ初回 THA 後の VTE 発生頻度は高く、VTEーニング検査として有用であることを意

予防における FPX 投与は理学的予防法単味し、術後に VTE が発生する高リスク患

独よりも有効である。しかし FPX は連日者を術後早期（術翌日）に判別すること投与によって蓄積されやすく、特に腎機が可能であると考える。またこのような能障害患者においては FPX の蓄積傾向がスクリーニング法を用いて高リスク患者顕著である。今後、より安全に薬物的 VTを判別することにより、術後の抗凝固薬

E 予防を施行するためには、術後 1 日目を高リスク患者のみに選択的に投与でき、 の SF と PAI-1 による VTE スクリーニング
効率的かつ安全な薬物的予防法を施行で が有用である可能性がある。
きる可能性がある。本研究の結果による謝辞

スクリーニング法の有効性を検証するた

本研究は平成 21 年度財団法人日本股関めにはさらなる研究が必要であり、今後4

節研究振興財団の研究助成により行いまLtd., 2004:1-96.

した。財団法人日本股関節研究振興財団

6.に深謝いたします。

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図 1 IPC 群における血液凝固線溶系における血液凝固線溶系マーカーのマーカーの推移

6

図 2 術後 1 日目の日目の SF（SF（カットオフ値カットオフ値 19.8µg/ml, 点線）点線）と PAIPAI-1（カットオフ値カットオフ値53.5ng/ml, 実線）実線）を用いた VTE スクリーニング

図 5 VTE 有無による有無による抗による抗 Xa 活性値の活性値の違い
図 3 FPX 投与中の投与中の抗 Xa 活性値の活性値の推移

図 4 腎機能障害別の腎機能障害別の抗 Xa 活性値の活性値の推移7

表 1 患者背景
IPC 群

年齢（歳）
性別（男/女）
体重（kg）
Body mass index
術前 VTE
原疾患
変形性股関節症
関節リウマチ
大腿骨頭壊死症
PVS
手術時間（分）
術中出血量（ml）

年齢（歳）
性別（男/女）
体重（kg）
Body mass index
術前 VTE
原疾患
変形性股関節症
関節リウマチ
大腿骨頭壊死症
PVS
手術時間（分）
術中出血量（ml）

VTE 合併例
N=17 (24.6%)
67.5±7.9
3/1457.5±14.4
23.8±5.50

VTE 非合併例
N=52 (75.4%)61.9±11.8
17/35
58.1±13.0
23.3±4.5
2

P value
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.

140
10
182±62557±193493
91
162±36547±217

n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.

VTE 合併例
N=8 (6.8%)
58.3±8.1
8/0
59.4±14.0
24.2±5.2
2

FPX 群
VTE 非合併例
N=109 (93.2%)
61.0±11.8
21/88
58.2±12.5
24.0±4.5126020153±39525±137908
110
161±37624±265

8

P value
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.

9