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臨床環境医学（第32巻第2号）

短報

マウスを用いた動揺病を引き起こす前庭─ 視覚環境条件の探索とその予防へのアプローチ加 藤明1）

中 谷 七 海2）

志 村 史 子2）

木 村穣1）

1）東海大学医学部医学科
2）東海大学工学部生命化学科

Vestibular/visual environments inducing motion
sickness and approaches to its prevention
Akira Katoh1), Nanami Nakaya2), Fumiko Shimura2) and Minoru Kimura1)
1) Tokai University School of Medicine
2) Department of Applied Biochemistry, Tokai University

要旨

動揺病の主な原因は、日常生活とは異なり、自分自身と一緒に周囲も揺さぶられる状況下での前庭覚と視覚の混乱にあることが知られている。現在、動揺病への対策には主に感覚抑制や自律神経抑制などの薬物療法が行われている。本研究では、マウスを用いた動揺病の実験系を確立し、薬物を用いずに動揺病の症状を予防・軽減する方法を開発することを目的として、視野を固定した状態で左右並進や回転などの前庭刺激を与え、マウスの食餌量及び尿中ストレスホルモン濃度に及ぼす影響を検討した。C57BL/6N マウスでは、 2 軸の混合回転刺激と頭部固定視覚刺激を60分間与えると、刺激後24時間の食餌量が刺激前に比べて有意に減少し、尿中コルチコステロン濃度も増加したが、直線運動刺激を複数組み合わせたものや 1軸の回転運動刺激では食餌量は変化しなかった。食餌量減少を誘発する前庭／視覚複合刺激の直前に、 1軸の回転刺激と頭部固定視覚刺激を30分間与えたところ、食欲減退が抑制され、食餌量が回復した。本研
究では、食餌量を指標としたマウス動揺病実験系を用いることにより、事前に与えた前庭・視覚複合刺激が感覚入力のミスマッチ信号を軽減し、動揺病症状を予防・緩和する可能性を示唆する結果を得た。
（臨床環境 32：77－84，2023）《キーワード》動揺病、乗り物酔い、前庭 - 視覚混合刺激、マウス、コルチコステロン受付：2024年１月31日 採用：2024年２月19日
責任著者：加藤 明
東海大学医学部医学科基礎医学系生体機能学〒259-1193 神奈川県伊勢原市下糟屋143
akiraka@tokai-u.jp

Jpn J Clin Ecol（Vol.32 No.2 2023）

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Abstract
Motion sickness (MS) is a disease that occurs with continuous shaking of the head on a moving
vehicle, exhibiting symptoms such as dizziness and nausea. It is widely accepted that the main cause ofMS is a conflict between vestibular/visual perception in the situation when one's surrounding environments are shaken along with oneself, unlike in daily life. Currently, MS is mainly treated with medications such as sensory or autonomic suppression. Here we examined the effects of vestibular stimuli bylateral/fore-aft translation and/or yaw/pitch rotation with visual stimulus fixed with head motion on theamount of food intake in mice, in order to establish an experimental system for MS using mice and todevelop a method for preventing/reducing symptoms of MS without using drugs. We found that yaw
rotation combined with pitch rotation vestibular stimuli associated with head-fixed visual stimulus
given for 60 min caused reduced food intake in mice, while yaw or pitch-only or translational-mixed
vestibular stimuli did not change food intake. Appetite was relieved when yaw rotation vestibular
stimuli associated with head-fixed visual stimulus was delivered for 30 min prior to stimuli that caused
reduced appetite. These results suggest that sensory conflicts which cause autonomic symptoms in MS
can be reduced by vestibular/visual pre-stimuli given in our new experimental system measuring foodintake in mice.
(Jpn J Clin Ecol 32 : 77－84, 2023)《Key words》motion sickness, vestibular/visual combined stimuli, mice, corticosterone

序論

ケースもある。前庭覚・視覚に起因する動揺病

動揺病（motion sickness）は一般に、与えられた環境における自己の動きを感覚系が追跡できは、Reason らにより 6 つのタイプに分類されている（表 1 ）5）。

なくなることで起こる症状の総称である。日常生

他にも、過去に動揺病を発症した経験がある場

活においては、乗り物の中で頭が揺れ続けた時な合、視覚や嗅覚などの感覚刺激により記憶が呼びどにめまいや吐き気などの症状が現れるため、乗起こされることで、前庭 - 視覚混乱の有無にかかり物酔いとも呼ばれる。飛行機、海上、地上を移わらず動揺病様の症状を呈することもある。動揺動する被験者の15％が経験する1-3）。動揺病を引病時に多くの人が発症する自律神経症状は、周辺き起こす直接要因として、日常生活とは異なり、空気中の化学物質濃度など視覚以外の環境要因や自分自身とともに周囲も揺さぶられる状況下での体調などにより、重篤度も変化する。

前庭知覚と視覚知覚の対立にあることが知られて
4,5）

現在、動揺病の予防・治療は薬物療法が一般的。頭部が揺れると、回転運動による角加速である。具体的には自律神経系を抑制して悪心な度を半規管が、重力加速度などの直線加速度を耳どの症状を緩和する、あるいは感覚系の入力を抑石が検出し、前庭動眼反射 vestibulo-ocular re-制して、上述の感覚混乱を生じさせる信号を減少

flex（VOR）により頭部と逆方向に目を素早く動させるなどの薬効を持つ薬剤を服薬することが多かすことで予測される視野のブレを防ぐ防御機構い6）。しかし、薬物の服用は眠気や別の自律神経が働く。実際の視覚が予測されたものと一致しな症状などの副作用を引き起こすことが懸念されるい場合（例えば、VOR が働いても視野がブレる、ことから、薬物を用いない動揺病予防・症状緩和など）、感覚情報の混乱により発生したミスマッの方法の開発が望まれる。被検者に不快な症状をチ信号は、大脳辺縁系から視床下部に伝わり、自生じさせることを避けるため、様々な動揺病誘発律神経症状を引き起こす。他にも、映像酔い、条件の検討や予防法開発には動物実験が望ましい

VR 酔いなど揺れを伴わずに同様の症状を呈するが、過去の知見は少ない7-9）。

いる臨床環境医学（第32巻第2号）

表１79

前庭覚−視覚混乱による動揺病の分類（Reason 1978 より改変）

図１

実験の時間経過前庭／視覚刺激実験を行なった日を Day 0とし、刺激実験前48時間（Day-2）から実験後120時間（Day 5）まで、24時間ごとに食餌量と体重を計測した（上向き矢印）。

本研究では、左右並進・前後進といった直線加のヘッドポストを頭蓋骨上に装着し、術後通常飼速度刺激や回転による角加速度刺激及びそれらを育ケージ内で様子を観察しながら、実験開始まで組み合わせた前庭刺激と、乗り物に乗った状態を5 日以上を回復期間とした。

模した頭部に固定された視覚刺激を同時に与えた際にマウスの食餌量及び尿中コルチコステロン濃２．食餌量測定

度に及ぼす影響を検討し、マウスを用いた動揺病

マ ウ ス は 術 後 個 別 飼 育 に し、 水 と 一 般 飼 料の実験系確立を試みた。さらに、薬剤を用いずに（CE-2, 日本クレア）を与えた。実験48時間前か動揺病の症状を予防・軽減する方法の開発を目指

ら24時間毎に食餌量及び体重を計量し（Day-2〜して、事前トレーニングによる食欲減退抑制条件

Day 0、図 1 ）、24時間当たりの変化量（餌消費の検討を行なった。

量 g ／体重 g ／day）の平均値を「刺激前」の値

方法
本研究は東海大学動物実験委員会の承認のもとで行なった（承認番号224034, 235004）。とした。刺激当日は（Day 0）、次項に記述する
60分間の前庭／視覚刺激を与え、採尿した後、飼育ケージに戻した。前庭／視覚刺激供与後から再び24時間ごとに食餌量及び体重を計量し、食餌量に つ い て は、 0 〜24時 間（Day 1）、24〜48時 間

１．使用した動物と処置
C57BL/6N マウス（ 4 〜 6 ヶ月齢、雄14匹、雌16匹、日本クレア）を使用した。
イソフルラン吸入麻酔下、歯科用レジン（UNIFAST II, GC corporation）を用いて頭部固定用（Day 2）、48〜120時間（Day 5）の24時間当たりの変化量（Day 5 については 3 日間の平均値）を「刺激前」の食餌量と比較した（図 1 ）。

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図２

与えた前庭刺激及び視覚刺激の模式図

・fore-aft：前後軸方向の直線運動 ±12.5mm
・lateral：左右軸方向の直線運動 ±12.5mm
・pitch：左右軸に対する回転運動 ±7.5°・yaw：垂直軸に対する回転運動 ±7.5°・screen：６mm 四方の正方形を白または黒で交互に塗りつぶした市松模様のスクリーンをマウスの頭部周囲（頭部中心から半径約55mm の円周上）に設置した。

3．前庭／視覚刺激
3-1．食餌量減少を引き起こす前庭／視覚刺激条
件の探索

重力方向を垂直軸、両耳を結ぶ方向を左右軸、頭部と尾部を結ぶ方向を前後軸とする。
・fore-aft：前後軸方向の直線運動

実験直前に採尿し、前庭／視覚刺激用装置上±12.5mm（ 直 線 運 動：MMS-3020, 東 京 理 化； 回 転 運 動：・lateral：左右軸方向の直線運動

Rocker 2D, IKA 及び NMR-CTFIA2A-841A, 日機±12.5mm電装）に、頭部に装着したヘッドポストを固定した。体幹はプラスチックチューブ内に軽く固定した。以下に記述する60分間の前庭／視覚刺激を与え、採尿した後、飼育ケージに戻した。 1 個体に複数回の実験を行なう場合には、最低 5 日間のインターバルを与えた。
前庭刺激（いずれも振り子状の往復運動）（図 2 ）

0.5Hz
0.5Hz

・yaw：垂直軸に対する回転運動		
±7.5°

0.5 Hz・pitch：左右軸に対する回転運動		
±7.5°

0.5Hz

・これらを 2 つ組み合わせたもの	0.25Hz, 0.5Hz（ 2 軸とも同じ周波数）・コントロール（実験群と同様に体幹はプラ臨床環境医学（第32巻第2号）

図３

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前庭／視覚混合刺激前後の食餌量変化

A．刺激前の食餌量に対する各前庭／視覚混合刺激後24時間の食餌量比。B．yaw + pitch ２軸組
み合わせ刺激前後の食餌量変化の時間経過。刺激前（-48〜0h）及び48〜120h の値は、各期間中の24時間当たりの平均食餌量を比較した。＊: p<0.05, t-test。

図４

前庭／視覚事前刺激による食餌量減少への影響

食餌量が有意に減少する yaw+pitch 共に0.25Hz、60分間の前庭／視覚刺激直前に
yaw 0.25Hz の前庭／視覚刺激を30分間与えた。＊ : p<0.05, t-test。

スチックチューブ内に軽く固定し、暗所で／視覚刺激を事前に与えることがどう影響するか前庭刺激無し）を明らかにする目的で、0.25Hz の yaw 回転／視視覚刺激

覚 混 合 刺 激 を30分 間 与 え た 後、0.25Hz の頭部周囲を白黒の市松模様のボードで囲み（図yaw+pitch 2 軸回転／視覚混合刺激を60分間与え2）、頭部に対して常に動かないようにした。

た（図 4 ）。食餌量・体重計量、採尿は同様に行った。

3-2．事前刺激による食餌量減少への影響
3-1．の前庭／視覚刺激のうち、「結果」に示し

4．尿中コルチコステロン濃度測定

た yaw+pitch 2 軸回転／視覚混合刺激による食ストレス指標として、前庭／視覚刺激を与える餌量減少に対し、食餌量が変化しないような前庭直前及び直後に採取した尿サンプル中のクレアチ

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ニ ン 濃 度 に 対 す る コ ル チ コ ス テ ロ ン 濃 度 を、ELISA 法を用いて測定した（コルチコステロン：AssayMax EC3001-1, Assaypro；クレアチニン：
LabAssay 290-65901, 和光純薬）。

結果
1．前庭／視覚刺激による食餌量変化と持続時間
直線運動、回転運動あるいはそれらを組み合わせた周波数0.5Hz、60分間の前庭／視覚刺激のうち、yaw+pitch 2 軸の回転組み合わせ刺激後24時間の食餌量が有意に減少した（-9.1±4.6%, p<0.05,t-test, 図 3 A）。同様の yaw+pitch 2 軸回転／視覚混合刺激を周波数0.25Hz で60分間与えたとこ
ろ、刺激後24時間の食餌量は0.5Hz の刺激よりも更に減少する傾向を示した（-21.3±5.2%, p<0.05,t-test, 図 3 B）。
この yaw+pitch 2 軸回転／視覚混合刺激による食餌量減少は48時間後に通常レベルに回復した（+6.4±4.4% at 0.5Hz, +4.3±5.5% at 0.25Hz,p>0.3, t-test, 図 3 B）。
2．前庭／視覚事前刺激による食餌量減少への影

図５

前庭／視覚混合刺激前後の尿中コルチコス
テロン濃度変化

刺激前の尿中コルチコステロン濃度に対する刺激後の尿中コルチコステロン濃度の比を示している。内部標
準としてクレアチニン濃度（mol/ml）を用いた。
＊: p<0.05, t-test。

test）。
なお、実験期間中の有意な体重の増減はみられなかった。

考察
通常、頭部が動いた際、前庭覚誘導性の反射性

響

眼球運動である前庭動眼反射 VOR が頭部と反対食 餌 量 減 少 を 引 き 起 こ す0.25Hz、60分 間 の方向の眼球運動を引き起こし、周囲の多くのものyaw+pitch 2 軸回転／視覚混合刺激を与える直前が地面に固定されている中を自分が動く日常環境に、0.25Hz の yaw 回転／視覚混合刺激を、30分では視野が安定化する。一方、乗船時のように周間与えたところ、24時間後に有意な食餌量減少は囲のものが自己と共に揺れる環境では（表 1 の視見られなかった（+4.5±4.1%, p>0.5, t-test, 図 4 ）。

覚情報 vs 前庭情報対立のタイプ 1 ）、本来視野を安定化する VOR が視野のブレを引き起こす。こ3．前庭／視覚刺激による尿中コルチコステロンの前庭覚から予測される視野と実際の視野との差濃度への影響により生じる感覚混乱が動揺病の主な原因の一つ

60分間の前庭／視覚刺激前後の尿中コルチコスである。筆者はこれまで前庭／視覚刺激を一定時

テロン濃度は様々な前庭／視覚混合刺激前後で有間繰り返し与えるトレーニングによる VOR 出力意に上昇した（lateral: 352±78%, pitch: 352±95%,変化のメカニズム解明に取り組んできた10-14）。頭fore-aft+pitch: 591±130%, lateral+pitch:部と同方向の視覚刺激を繰り返し与え、VOR の499±149%, p<0.05, t-test, 図 5 ）。食餌量減少を引

振幅を減少させる適応性運動学習のトレーニング

き起こした yaw/pitch 2 軸回転／視覚混合刺激時

条件は、上述のような乗り物に乗った際の前庭—には、刺激前に比べて 7 倍近い濃度上昇が観察さ視覚環境に類似している。このトレーニングで前れた（675±224%, p<0.05, t-test）。一方、前庭／庭刺激時の VOR 振幅を減少させることは、同方視覚非刺激時には尿中コルチコステロン濃度に有向の前庭／視覚混合刺激時の視野の安定化につな意な変化は見られなかった（149±38%, p>0.05, t-がることが予想される。

臨床環境医学（第32巻第2号）

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本研究ではまず、様々な前庭刺激と、それと同め、前庭刺激方向の追加（重力軸方向の直線運動、方向かつ同振幅の視覚刺激の混合刺激を一定時間前後軸に対する回転運動）、他の周波数（ヒトでマウスに与え、食餌量と尿中コルチコステロン濃はより低周波数の振動が動揺病を誘発しやすいこ度の変化を指標に、マウス動揺病解析システムのとが報告されている）、性差や週齢差、未経験個確立を試みた。yaw+pitch の 2 軸回転／視覚混体と経験個体との差、動揺病症状を引き起こす他

合刺激時、刺激前に比べ刺激後24時間の食餌量のの環境要因や自律神経症状を反映する他の生理学減少が引き起こされ、刺激前後の尿中コルチコス的指標などをさらに検討する。また動揺病予防あテロン濃度は有意に上昇した。一方、 1 軸の前庭るいは症状軽減には、より簡便な事前刺激の方法／視覚混合刺激、 2 軸の直線方向の混合刺激あるを探索していく予定である。

いは直線方向と回転刺激の混合刺激時には食餌量の変化はみられなかった。前庭刺激のうち、直線

謝辞運動により生じる直線加速度は耳石が、回転運動

本研究は日本学術振興会科学研究費補助金により生じる角加速度は半規管が検出し、中枢に（16K01603, 18KK0286, 21K06847）、CREST（ 課伝える。これらの結果は、マウスでは耳石に比べ題番号 JPMJCR22P5）及び東海大学伊勢原研究

半規管が検出する前庭複合刺激が動揺病を生じさ推進部教育・研究支援センターの方々のサポートせやすいことを示している。

を受けて実施された。ここに謝意を表する。

コルチコステロンは血中のストレス指標として用いられるが、筆者はマウス尿中コルチコステロ

参考文献

ン濃度が血中コルチコステロン濃度と同様ストレ

1） Dai M, Raphan T, Cohen B. Prolonged reduction of15）

ス負荷により上昇することを見出している 。本
研究では、食餌量減少を引き起こした yaw+pitch
刺激に加え、 1 軸の直線運動や回転運動、 2 軸の組み合わせ刺激で尿中コルチコステロン濃度の有意な上昇がみられた。頭部と同方向の視覚刺激が供される環境は、その多くがストレスを与え、閾値を超えると食欲減退といった自律神経症状を引き起こす可能性がある。このことはさらに、尿中コルチコステロン濃度は、単独ではなく、食餌量やその他の指標と合わせることで有効な動揺病解析系の指標となり得ることが示唆される。
食 餌 量 減 少 を 引 き 起 こ す60分 間 のyaw+pitch 2 軸回転／視覚混合刺激直前に yaw
回転／視覚混合刺激を30分間与えると、食餌量の減少が抑えられた。yaw 回転／視覚混合刺激自motion sickness sensitivity by visual-vestibular interaction. Exp Brain Res. 2011; 210(3-4): 503-513.
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体は60分間与えても食餌量の変化は生じないた

7） Clement G, Reschke MF. Relationship between

め、事前に視野のブレが軽減するような前庭動眼

motion sickness susceptibility and vestibulo-ocular反射適応を生じさせる前庭／視覚刺激を一定時間与えることで、動揺病の原因となるミスマッチ信号を抑制し動揺病症状を軽減させることができる可能性を示唆している。
今後はより充実した動揺病実験系を確立するた

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利益相反の明記
利益相反自己申告：申告すべきものなし。