原著論文

診療と新薬 2021; 58: 90-100

2 型糖尿病合併保存期慢性腎臓病患者における赤血球造血刺激因子製剤の腎保護効果

医療法人健清会 那珂記念クリニック

遅野井 健／斎藤三代子／国府田尚矢／道口佐多子／大渕健介／加藤 誠
Erythropoiesis-stimulating Agents May Delay the Progression ofChronic Renal Failure in Patients with
Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes
Takeshi OSONOI ／Miyoko SAITO ／Naoya KODA ／Satako DOUGUCHI ／Kensuke OFUCHI ／Makoto KATOH
Naka Kinen Clinic● 抄録
背景：赤血球造血刺激因子製剤（ESA）は腎性貧血治療薬であるが，ESA 療法の早期介入は慢性腎臓病（CKD）の進行を遅らせる可能性がある。本研究では 2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者を対象に，日常診療下における ESA 療法の効果を，貧血の指標であるヘモグロビン（Hb）の年
次変化（Hb slope）および腎機能評価の指標である推算糸球体濾過量（eGFR）の年次変化（eGFR slope）について，後方視的に検討した。
方法：2008 年 1 月〜 2019 年 12 月までに当院を受診し，ESA を 1 年以上継続投与した 2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者計 116 名を対象とした。主要評価項目の Hb slope および eGFR slope は投与前最大 2 年，投与後最大 3 年間の各時点におけるそれぞれ Hb および eGFR の測定値をプロットして 1 次近似式を算出し，その直線の傾き slope を 1 年あたりの変化量とし，投与前後で比較検討した。また，平均 eGFR slope から算出した推定透析導入時期（eGFR ＝ 0 mL/min/1.73
m2 となる時点）を ESA 療法有無で検討した。さらに，各種パラメータに及ぼす影響は，ESA
投与前 1 年間と投与後 1 年間の平均値で比較検討した。
結果：対象患者の ESA 投与期間（平均 ± 標準偏差）は 3.0 ± 2.1 年であり，投与直前の Hb お
よび eGFR はそれぞれ 9.7 ± 0.7 g/dL および 26.4 ± 9.4 mL/min/1.73 m2 であった。ベースライン の Hb slope（g/dL/year） お よ び eGFR slope（mL/min/1.73 m2/year） は そ れ ぞ れ − 0.87 ±0.76 および − 6.2 ± 5.8 であり，ESA 投与後ではそれぞれ 0.14 ± 0.57 および − 3.4 ± 3.5 と，どちらも有意な改善効果を示した。Hb slope と eGFR slope の投与前値および投与後の変化量はそれぞれ有意な正の相関が認められた。さらに，推定透析導入時期は ESA 治療しなかった場合（4.3 年後）と比較し，ESA 治療（7.8 年後）により約 3.6 年の遅延が示された。また投与前後 1
年間の平均値の比較において，HbA1c，Body mass index，総コレステロールは有意な減少が認められたが，3 年間の経年推移では，大きな変動はなかった。
結論：2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者において，ESA は Hb slope および eGFR slope の改善効果を有し，推定透析導入時期の遅延を示した。保存期 CKD 患者への ESA の長期投与は腎性貧血改善に関連した腎臓保護効果を発揮すると示唆された。
Key words：ESA，腎機能障害，Hb slope，eGFR slope，推定透析導入遅延，2 型糖尿病，CKD

診療と新薬 Web

診療と新薬・第 58 巻

緒第 2 号（2021 年 2 月）

11 （91）

療 下 に お け る ESA 療 法 の 効 果 を Hb の 年 次 変 化

言（Hb slope） お よ び eGFR の 年 次 変 化（eGFR

慢性腎臓病（CKD）患者の貧血は，生活の質を1）低下させ ，心血管イベントのリスク増加と関連す2）る 。また，貧血は透析または腎臓移植を必要とす

slope）について，後方視的に検討し，貧血改善効
果と腎機能改善効果が関連しているかどうかに関しても調査した。

る末期腎疾患（EASD）へ進行させる。これら心疾

対 象 と 方 法

患，腎疾患および貧血に関しては，相互に影響し合い， 悪 循 環 を 形 成 す る こ と か ら 心 腎 貧 血 症 候 群

1．対象および調査期間（Cardio − Renal − Anemia syndrome） が 提 唱 さ れ

2008 年 1 月〜 2019 年 12 月までに当クリニック

3）ている 。したがって，CKD で貧血を認めた場合を受診し，ESA を投与した 301 例から，ESA 投与

は，赤血球造血刺激因子製剤（ESA）による早期治1 年以上継続投与した eGFR 60 mL/min/1.73 m2 未療が CKD 進行抑制や予後改善の可能性を示すと報

満の腎機能障害を有している患者で，投与前 1 年以告されている4）5）

上にわたり eGFR の測定をしていた 2 型糖尿病患。

CKD に伴う貧血は，腎障害の結果として惹起さ者について後ろ向きに解析した。対象患者数は 116れる。そのため，保存期 CKD における貧血治療の例であった。また，当院の 2 型糖尿病患者の Hb の

基本は，内因性エリスロポエチン（EPO）産生能の背景データとして，2019 年 1 月〜 12 月までに受診低下に対する治療と腎機能障害の改善あるいは進展した患者 4,016 例を解析した。

阻止に対する治療が重要と考えられるが，後者は有なお，本研究実施に先立って，研究実施計画書は

効な治療薬がいまだ確立されていない。一方，腎性那珂記念クリニック臨床研究審査委員会で科学的，貧血治療は，1980 年代に EPO 補充療法として遺伝倫理的に審査され，承認された。また，本研究は子組み換えヒトエリスロポエチン製剤が登場し，そ「ヘルシンキ宣言」（世界医師会）および「人を対象の後改良が加えられ，現在では長時間作用型を含とする医学系研究に関する倫理指針」（文部科学

め，数種類の ESA が使用可能となっている。

省，厚生労働省）を遵守して実施した。

ESA による腎性貧血治療は腎保護や心血管合併

2．調査項目症の予防につながることが期待され，既に多くの臨

性別，年齢，Hb，eGFR，HbA1c，body mass index

床研究が実施されている。しかしながら，欧米で実（BMI），収縮期血圧，拡張期血圧，総コレステロー

6）7）

施された TREAT 研究 ，CHOIR 研究 ，CREATE
8）ル，高比重リポ蛋白（HDL）コレステロール，主研究 では，高ヘモグロビン（Hb）群（目標 Hb

な処方薬〔ESA，糖尿病治療薬，アンジオテンシン

値：13 g/dL 以上）において，いずれも心血管イベ変換酵素（ACE）阻害薬 / アンジオテンシンⅡ受容

ントリスクは上昇もしくは不変であり，腎保護効果

体拮抗薬（ARB）〕。

も認められなかった。一方，日本で実施された A21
研究5）

3．評価項目で は， 高 Hb 群（ 目 標 Hb 値：11 〜 13 g/

主要評価項目の Hb slope および eGFR slope は対dL）で有意な腎保護効果を認めている。このよう

象患者ごとに投与前最大 2 年，投与後最大 3 年間に 相 反 す る 結 果 に 関 し て，CHOIR 研 究 の サ ブ 解の各時点におけるそれぞれ Hb および eGFR の測定

9）析 により，合併症発生は単に Hb 濃度の上昇に起値をプロットして 1 次近似式を算出し，その直線の因するものではなく，高用量 ESA 自体に起因する

傾き slope を 1 年あたりの変化量として表示し，投可能性が示唆されている。

与前後で比較検討した。副次評価項目として，Hb

ESA は 25 年以上にわたって保存期 CKD 患者に

slope お よ び eGFR slope の 男 女 別，GFR 区 分 別処方されており，臨床成績は多くの前向きおよび後（G3b：eGFR 30 − ＜ 45 mL/min/1.73 m 2，G4：

向き研究から得られている。しかしながら，ESA

eGFR 15 − ＜ 30 mL/min/1.73 m2，G5：eGFR ＜ 15

による Hb の変化と推算糸球体濾過量（eGFR）の

mL/min/1.73 m2）の層別解析，eGFR slope および変化との関係性を検討した報告はない。本研究ではHb slope の投与前値および変化量における相関性，

2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者を対象に，日常診

ESA 有無での平均 eGFR slope による推定透析導入

12 （92）

診療と新薬・第 58 巻

A

B

男 性

500

第 2 号（2021 年 2 月）

400

Patient Number

300

200

300

200

100

0

0

D

18

90

18

80

16

80

16

70

14

70

14

60

12

60

12

50

10

50

10

40

8

40

8

30

6

30

6

20

4

20

4

10

2

10

2

0

0

0

0
20
25 〜
30 〜
35 〜
40 〜
45 〜
50 〜
55 〜
60 〜
65 〜
70 〜
75 〜
80 〜
85 〜
90 〜
95 〜
〜

20
25 〜
30 〜
35 〜
40 〜
45 〜
50 〜
55 〜
60 〜
65 〜
70 〜
75 〜
80 〜
85 〜
90 〜
95 〜
〜

90

Propotion of Patient（％）

20

20

䚽㻌Mean Hemoglobin（g/dL）

100

100

䚽㻌Mean Hemoglobin（g/dL）

Propotion of Patient（％）

20
25 〜
30 〜
35 〜
40 〜
45 〜
50 〜
55 〜
60 〜
65 〜
70 〜
75 〜
80 〜
85 〜
90 〜
95 〜
〜

100

20
25 〜
30 〜
35 〜
40 〜
45 〜
50 〜
55 〜
60 〜
65 〜
70 〜
75 〜
80 〜
85 〜
90 〜
95 〜
〜

Patient Number

400

C

女 性

500

年齢（歳）

年齢（歳）

Hb（g/dL）■ ：> 18 ■ ：15 −＜ 18 ■ ：13 −＜ 15 ■ ：12 −＜ 13 ■ ：11 −＜ 12■ ：＜ 11

A，B：患者数，C，D：患者割合（左），平均 Hb 値（右；〇），A，C：男性，B，D：女性

図1

当院における 2 型糖尿病患者（4,016 例）のヘモグロビンの年齢別分布

時期（全体および GFR 区分別）の比較，ESA 投与

4．統計解析

前後 1 年間の各パラメータ（HbA1c，BMI，収縮期

数値は平均値 ± 標準偏差（SD）で示した。有効血圧，拡張期血圧，総コレステロール，HDL コレ

性評価において，投与前値に対する比較は paired

ステロール）の平均値の比較および投与後 3 年間のStudent s t-test を，2 群 間 で の 比 較 は Student s

推移の検討を行った。また，推定透析導入時期は

t-test を用い，それぞれ有意水準 0.05 未満を統計2

学的有意とした。また 2 因子間の関係の強度と方向

eGFR ＝ 0 mL/min/1.73 m となる時点

10）

とした。

2019 年の Hb データは 1 年間の平均値を男女別，年齢別に患者数および患者比率を算出した。

はピアソンの相関係数 r を算出して評価した。

診療と新薬・第 58 巻

第 2 号（2021 年 2 月）

13 （93）

表 1 患者背景（2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者）
項 目

全症例

例数（比率，％）
年齢，歳
Hb，g/dL
Ht，％
HbA1c，％
BMI，kg/m2
eGFR，mL/min/1.73 m2
収縮期血圧，mmHg
拡張期血圧，mmHg
心拍数，beats/min
総コレステロール，mg/dL
HDL コレステロール，mg/dL

男 性

女 性

P値

116

81（69.8）35（30.2）−

72.6 ± 10.9
9.7 ± 0.7
29.5 ± 2.1
6.6 ± 0.9

71.4 ± 11.4
9.8 ± 0.7
29.6 ± 2.1
6.7 ± 0.975.3 ± 9.2
9.5 ± 0.7
29.3 ± 2.1
6.6 ± 0.8

0.56
0.52
0.91

23.4 ± 3.1

23.5 ± 2.9

23.2 ± 3.5

0.62

26.4 ± 9.4
136.8 ± 20.4
68.8 ± 13.7
79.2 ± 13.9
160.1 ± 31.0
54.4 ± 15.3

27.9 ± 9.8
135.4 ± 20.3
70.1 ± 14.4
77.8 ± 13.7
155.7 ± 30.9
53.0 ± 13.5

22.8 ± 7.3
140.0 ± 20.5
65.8 ± 11.5
82.5 ± 13.9
170.5 ± 28.9
57.5 ± 18.7

＜ 0.01
0.27
0.12
0.09
0.02
0.14

0.08

数値は平均値 ± SD
男女の比較は Student s t-test を実施した。

結（平均 ± 標準偏差）は 3.0 ± 2.1 年であった。ESA果

投 与 前 の フ ェ リ チ ン は 119.8 ± 158.0 ng/mL（571．患者背景例）であり，鉄剤を 30 例に投与していた。ESA 投2019 年の 2 型糖尿病患者 4,016 例の Hb 分布図を

与直前の糖尿病治療薬の内訳は，α-グルコシダー

図 1 に示した。男女とも 65 〜 80 歳の患者数が多ゼ阻害薬：71.6％，インスリン：41.4％，DPP-4 阻

く，平均 Hb は男性では加齢とともに低下したが，害薬：36.2％，ビグアナイド薬：18.1％，GLP-1 受

女性では年齢依存的な変化はほとんどなかった。

容体作動薬：17.2％，チアゾリジン薬：3.4％，ス

Hb 11 g/dL 以下の患者数は男女とも 80 〜 85 歳がルホニル尿素薬：2.6％，グリニド薬：1.7％，処方一番多く，患者比率は男性では 80 歳から急激に増なし：6.9％であった。なお，SGLT2 阻害薬の処方加したが，女性では 30 〜 55 歳で小さなピークがはなかった。ACE 阻害薬 /ARB の内訳は，ACE 阻あり，65 歳から加齢とともに緩やかな増加がみら

害薬の処方はなく，ARB が 87.1％であった。
2．ESA 投与前後 1 年間での各パラメータの変化れた。
2 型 糖 尿 病 を 合 併 し た 保 存 期 CKD（eGFR 60
2

および投与後 3 年間の推移

mL/min/1.73 m 未満）患者 116 例において，患者

ESA 投与前後 1 年間での各パラメータの変化を

背景を男女別も含め，表 1 に示した。対象患者全表 2 に，各パラメータの投与後 3 年間の推移を図 2

体において，平均年齢は 72.6 歳，Hb は 9.7 g/dL，に示した。HbA1c，BMI および総コレステロール

2

HbA1c は 6.6％，BMI は 23.4 kg/m ，eGFR は 26.4
2

はいずれも有意な減少を示したが，その変化量はわmL/min/1.73 m であり，比較的高齢で血糖およびずかであった。収縮期および拡張期血圧，および体重の比較的管理された 2 型糖尿病患者であった。

HDL コレステロールはいずれも有意な変化を示さ

また，対象患者の男女比較では，eGFR は女性の方なかった。これらパラメータの ESA 投与後 3 年間が有意に低値で，総コレステロールは女性の方が有の推移は，いずれも大きな変動を示さなかった（図意に高値を示したが，それ以外のパラメータに有意

2A 〜 D）。

差はなかった。

3．ESA 投与前後での Hb および eGFR の推移

投与開始時の ESA（処方率）はエポエチン ベー

ならびに Hb slope および eGFR slope の変化

タ ペゴル（77.6％）およびエポエチン ベータ（22.4

2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者において，ESA％）の 2 種類のみ処方されていた。その後，ダルベ投与前後での平均 Hb の推移および Hb slope の変ポエチン アルファへの切り替え処方も一部（7 例）

化をそれぞれ図 3A および図 3B に示した。全症例にみられた。また，処方された ESA の投与期間および男女別のいずれも ESA 投与前は経時的に Hb

14 （94）

診療と新薬・第 58 巻

表2

第 2 号（2021 年 2 月）

ESA 投与前後での各パラメータの変化

パラメータ
HbA1c，％
BMI, kg/m2
収縮期血圧，mmHg
拡張期血圧，mmHg
総コレステロール，mg/dL
HDL コレステロール，mg/dL

例数

全 患 者
投与前 1 年間

投与後 1 年間

P値

116

6.8 ± 0.9

6.6 ± 0.8

＜ 0.01

112
116
116
116
116

23.5 ± 2.4
139.9 ± 15.6
71.9 ± 10.6
166.8 ± 29.6
55.1 ± 14.9

23.3 ± 2.9
138.4 ± 15.8
71.3 ± 10.6
160.8 ± 25.9
56.0 ± 16.2

0.01
0.17
0.35
＜ 0.010.15

数値は平均値 ± SD
投与前後の比較は paired Student s t-test を実施した。

A

B

HbA1c
7.5

Blood Pressure（mmHg）

HbA1c（％）

7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
0

0

1

C

2

3（year）

Total and HDL Cholesterol（mg/dL）

Body Mass Index（kg/m2）

24
23
22
21
20
0

1

140
130
120
110
100
90
80
70
0

0

D

BMI
25

0

収縮期（●）および拡張期（■）血圧15023（year）

1

2

3（year）

総コレステロール（●）および HDL-C（■）
190
170
150
130
110
90
70
50
0

0

1

2

3（year）

C：BMI；Body mass index，D：HDL-C；HDL コレステロール

図2

HbA1c（A），収縮期および拡張期血圧（B），BMI（C），総コレステロールおよび HDL コレステロール（D）の ESA 投与後 3年間の推移が低下推移を示し，ESA 投与後は経時的な Hb の増投与後では 0.14 ± 0.57 と有意（P ＜ 0.01）な改善

加傾向がみられた。また，男性に比較し，女性の方を示し，この作用は男女別でも同様の結果であったが ESA 投与前の平均 Hb レベルは低値を示した（図（図 3B）。

3A）。Hb slope（mg/dL/ 年）において，全症例の次に，ESA 投与前後での平均 eGFR の推移およ

ベースラインでは − 0.87 ± 0.76 であったが，ESA

び eGFR slope の変化をそれぞれ図 3C および図 3D

診療と新薬・第 58 巻

A

15 （95）B

ヘモグロビン（Hb）推移

14

第 2 号（2021 年 2 月）

Hb Slope

1

12

Hemoglobin Slope（g/dL/year）

Hemoglobin（g/dL）

13

11
10

0

−1

9

〇：全症例
▼：男性，81 例▲：女性，35 例

0

−2
−2
95

−1
115

C

0
116

1
116

2
66

eGFR の推移

3（year）
41（全症例数）

Pre

Post

eGFR Slope

D

60

0

50
eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

eGFR（mL/min/1.73 m2）

**
**
**

40
30
20
10
0
−2
103

−1
116

0
116

1
116

2
67

**
**
**

−5

− 10

− 15
3（year）
42（全症例数）〇：全症例▼：男性，81 例▲：女性，35 例
Pre

Post

A：男女別の Hb 推移，B：男女別の Hb slope の変化，C：男女別の eGFR 推移，D：男女別の eGFR slope の変化** P ＜ 0.01 vs 投与前値（paired Student s t-test）

図 3 ESA 投与前後での Hb および eGFR の推移ならびに Hb slope および eGFR slope の変化に示した。全症例および男女別のいずれも ESA 投

4．ESA 投与前後での GFR 区分別 Hb および eGFR

与前は経時的に eGFR が低下推移を示し，ESA 投の推移ならびに Hb slope および eGFR slope

与後はその eGFR 低下推移が緩徐となるパターンの変化を示した。また，男性に比較し，女性の方が平均

2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者において，CKD

eGFR レベルは ESA 投与前後のいずれも低値を示

重症度分類を基に GFR 区分で層別し，ESA 投与前2した（図 3C）。eGFR slope（mL/min/1.73 m / 年）

後での平均 Hb の推移を図 4A に，Hb slope の変化

において，全症例のベースラインでは − 6.2 ± 5.8を 図 4B に 示 し た。GFR 区 分 別 に お い て，G3b，

で あ っ た が，ESA 投 与 後 で は − 3.4 ± 3.5 と 有 意G4 および G5 のいずれも ESA 投与前では経時的な（P ＜ 0.01）な改善を示し，この作用は男女別でもHb の低下推移を示し，ESA 投与後では経時的なほぼ同様の結果であった（図 3D）。

Hb の増加傾向がみられたが，Hb 値は G3b 〜 G5
間 で ほ と ん ど 差 が み ら れ な か っ た（ 図 4A）。Hb
slope（mg/dL/ 年）において，ESA 投与前では G5＜ G4 ＜ G3b の順に低値を示したが，投与後ではい16 （96）

診療と新薬・第 58 巻

AB

ヘモグロビン（Hb）推移

14

第 2 号（2021 年 2 月）

Hb Slope

1

**

12

Hemoglobin Slope（g/dL/year）

Hemoglobin（g/dL）

13

11
10

**

−1

9

▲：G3b（39 例）□：G4 （63 例）●：G5 （13 例）

0

−2
−2

−1

C

0

1

2

3（year）

eGFR の推移

Pre

Post

eGFR Slope

D

60

0

50
eGFR Slope（mL/min/1.73 m2/year）

eGFR（mL/min/1.73 m2）

**

0

40
30
20
10

**
*
**

−5

− 10

▲：G3b（39 例）□：G4 （63 例）●：G5 （13 例）

− 15

0
−2

−1

0

1

2

3（year）

Pre

Post

A：GFR 区分別の Hb 推移，B：GFR 区分別の Hb slope の変化，C：GFR 区分別の eGFR 推移，D：GFR 区分別の eGFR slope の変化* P ＜ 0.05，** P ＜ 0.01 vs 投与前値（paired Student s t-test）

図 4 ESA 投与前および投与後 3 年の eGFR 推移

ずれも有意（各 P ＜ 0.01）な改善を示し，この改善効果（投与前後での Hb slope の差）は GFR 区分にかかわらず同程度であった（図 4B）。

（G5 ＞ G4 ＞ G3b）
（図 4B）。
本研究では ESA 投与前に鉄剤が 30 例に投与されていたが，ESA 投与による Hb slope および eGFR

次 に GFR 区 分 別 の 平 均 eGFR の 推 移 お よ び

slope の効力に鉄剤投与の有無で有意な差はみられ

eGFR slope の変化をそれぞれ図 4C および図 4D にず，ESA 投与による Hb slope（鉄剤投与 30 例，投示した。G3b，G4 および G5 のいずれも ESA 投与

与前： − 0.78 ± 0.28，投与後：0.28 ± 0.46 mg/dL/

前では経時的な eGFR の低下推移を示し，ESA 投年，P ＜ 0.01，鉄剤非投与 86 例，投与前：− 0.90

与後では eGFR 低下推移が緩徐となるパターンを± 0.74，投与後：0.09 ± 0.59 mg/dL/ 年，P ＜ 0.01）

2

示 し た（ 図 4C）。eGFR slope（mL/min/1.73 m /お よ び eGFR slope（ 鉄 剤 投 与 30 例， 投 与 前：年）において，ESA 投与前では G5 ＜ G4 ＜ G3b の− 6.4 ± 7.1， 投 与 後： − 2.9 ± 3.5 mL/min/1.73

順 に 低 値 を 示 し た が， 投 与 後 で は い ず れ も 有 意

m2/ 年，P ＜ 0.05， 鉄 剤 非 投 与 86 例， 投 与 前：（G3b，G4：P ＜ 0.01，G5：P ＜ 0.05） な 改 善 を 示− 6.1 ± 5.3， 投 与 後： − 3.5 ± 3.5 mL/min/1.73

し， こ の 改 善 効 果（ 投 与 前 後 で の eGFR slope のm2/ 年，P ＜ 0.01）の改善にも影響を及ぼさなかっ差）は腎機能障害が進展しているほど大きかった

た。また，ABR は 87.1％の患者に処方されていた

診療と新薬・第 58 巻

第 2 号（2021 年 2 月）

ESA 投与前A
1

ESA 投与前後の変化量

B6

r ＝ 0.529
P ＜ 0.01
侏 Hemoglobin Slope（g/dL/year）

0
Hemoglobin Slope（g/dL/year）

17 （97）−1−2−3

r ＝ 0.346
P ＜ 0.01

4

2

0

−4
− 40

− 30

− 20

− 10

0

− 20

10

2

− 10

0

10

20

30

2

侏 eGFR Slope (mL/min/1.73 m /year)

eGFR Slope (mL/min/1.73 m /year)

A：ESA 投与前の Hb slope と eGFR slope，B：ESA 投与前語の Hb slope と eGFR slope の変化量

図 5 Hb slope と eGFR slope との相関性

60
投与直前の
GFR 区分eGFR（mL/min/1.73 m2）

5040

推定透析導入時期
ESA 無

ESA 有

▲：G3b

7.6

13.9

□：G4
●：G5

3.3
1.9

5.8
4.6

推定透析導入時期は
eGFR ＝ 0 mL/min/1.73 m2となる時点とした。

30

20

10

0
−2 −1

0

1

図6

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14（year）

GFR 区分別の ESA 投与有無での平均 eGFR slope による推定透析導入時期

が，ABR 存在下でも ESA は eGFR slope の有意な

5．Hb slope と eGFR slope との相関性ならびに改善効果を示した（101 例，投与前：− 6.7 ± 6.0，

ESA 投与有無での平均 eGFR slope による2

投 与 後： − 3.7 ± 3.5 mL/min/1.73 m / 年，P ＜推定透析導入時期

0.01）。なお，ABR 処方なしの患者は 15 例と例数

2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者において，Hbが少ないため，ESA の eGFR slope 改善効果は明確

slope と eGFR slope との相関性について，ESA 投にならなかった。さらに，GLP-1 受容体作動薬処

与前および ESA 投与前後での変化量を検討し，そ方患者も 20 例であり，ESA の eGFR slope に及ぼ

れぞれ図 5A および図 5B に示した。ESA 投与前のす影響は明確にならなかった。

各個人の eGFR slope と Hb slope をプロットした結18 （98）

診療と新薬・第 58 巻

第 2 号（2021 年 2 月）果，有意な正の相関が認められた（図 5A）。さらは，ESA 治療が貧血改善を介した CKD 進展抑制にに，ESA 投与前後での eGFR slope の差（ΔeGFR

期待される。また，中等度の CKD を伴う非貧血患

slope）と Hb slope の差（ΔHb slope）においても，者における低用量 ESA 治療の早期開始では，eGFR

有意な正の相関が認められた（図 5B）。

の年次変化に有意な影響を及ぼさないことから 13），2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者において，GFR
区分別の ESA 投与前後の平均 eGFR slope より予測した eGFR 推移を図 6 に示した。推定透析導入
2

ESA の直接的な eGFR 低下改善効果については，寄与が小さいと考えられた。
腎性貧血患者の中には，ESA を増量投与しても時期を eGFR ＝ 0 mL/min/1.73 m となる時点とし

目標 Hb 値に到達しない ESA 低反応性を示す患者て算出した結果，全症例，G3b，G4 および G5 におの存在が報告されている 14）。本研究では，ESA 投

ける ESA 投与なしの場合はそれぞれ 4.3 年，7.6

与観察期間中に Hb 値 11 mg/dL 以上とならなかっ年，3.3 年および 1.9 年となり，ESA 投与ありの場た患者は 15.5％であったが，Hb slope の有意な増合はそれぞれ 7.8 年，13.9 年，5.8 年および 4.6 年

加は認められた。ESA 低反応性の定義は明確でなとなった。いずれの GFR 区分でも推定透析導入時いため，今回，ESA 低反応性患者の割合を示すこ

期が大きく延長する予測結果が得られた（図 6）。

と は で き な か っ た。ESA resistance index（ERI）

考も 1 つの指標であり，本研究ではエポエチン ベー察

タ ペゴルおよびエポエチン ベータを使用したた本研究において，2 型糖尿病合併保存期 CKD 患め，ESA 別の ERI を算出し，ERI と Hb slope およ

者への ESA 治療は eGFR slope の有意な改善効果

び eGFR slope との関係性を検討することは，今後を有し，推定透析導入時期の遅延を示した。これらの課題である。また鉄欠乏は ESA 低反応性の原因の ESA の腎保護効果は Hb 増加と関連していた。

の 1 つであり，鉄剤は貧血治療の 1 つである。そ以上の結果から，2 型糖尿病患者への ESA の長期

こで，鉄剤の影響を検討したが，鉄剤投与の有無

投与は，腎性貧血改善を伴った腎臓保護効果を発揮

で，ESA の Hb slope 増加効果に差はみられなかっすると示唆された。

た。また今回，鉄代謝の詳細は検討していないの

ESA は日本では 1994 年から保存期 CKD 患者ので，このことも今後の課題である。

腎性貧血治療に使用されている。腎性貧血の原因は

CKD 患者への RAS 阻害薬の腎保護作用は多くの腎障害による内因性エリスロポエチン（EPO）産生臨床試験で示されている。今回観察された保存期能の低下であり，Hb 低下に対応する EPO 産生誘CKD 患者の ESA の腎保護効果は，ARB が処方さ

11）

導が障害されていると考えられている 。したがっれた条件下でも確認された。ESA の腎保護効果は，て，腎機能低下に伴い，Hb は低下し，一方，貧血

Hb 増加を介していると示唆されるので，ARB と相が起こると，腎臓への酸素供給が低下するため，腎加的に作用する可能性も考えられた。さらに，糖尿機能障害が進展すると考えられている。今回，我々病治療薬の SGLT2 阻害薬および GLP-1 受容体作は ESA 投与前の eGFR slope と Hb slope が良好な動薬は大規模臨床試験 15）16）や我々の日常診療下での正の相関を示すことを見出した。CKD ステージが研究 10）17）でも腎保護効果を報告している。しかしな増悪するにしたがって，Hb 低下に反応した EPO

がら，本研究ではこれら薬剤の処方例数は少なく，

12）

濃度上昇が抑制されることから ，本研究では G3b

検出力が足りないため，ESA 追加による影響は明〜 G5 の進行性 CKD 患者のため，Hb 低下速度（Hb

確にできなかった。

slope）は eGFR 低下速度（eGFR slope）に依存す

保存期 CKD の腎転帰の 1 つである透析導入までの期間は，腎保護効果の重要な評価項目であるが，ると示唆された。
一方で，貧血は独立した CKD の進行要因であ長い観察期間と大きなサンプルサイズが必要であり，ESA により貧血を早期に改善することにより，る。そのため，透析導入までの期間を反映する代替

4）5）

。本研究

エンドポイントとして，血清クレアチニンや eGFRに お い て，ESA に よ る Hb slope の 増 加 は eGFRを用いた推定透析導入時期を外挿することが報告さ

slope の改善と有意な正の相関を示した。このこと

れ て い る 10）18）。 本 研 究 で は ESA 投 与 前 後 の 平 均

CKD の進行を抑制するとの報告がある

診療と新薬・第 58 巻

第 2 号（2021 年 2 月）

eGFR slope を用いて，ESA による推定透析導入時

19 （99）利 益 相 反期の遅延を見出した。CKD ステージの早い段階での ESA 投与は，推定透析導入時期をより遅延させることが示され，早期の ESA による貧血治療が有本研究に関して，開示すべき利益相反関係にある企業はない。
謝用であると示唆された。

辞本研究において，ESA は HbA1c，BMI，血圧お本研究を進めるにあたり，データ抽出に協力いただいた

よび脂質に対して大きな影響を及ぼさなかった。

稲葉信照氏，伊藤正樹氏，川又賢司氏に深く感謝いたしま

HbA1c，BMI および総コレステロールは投与後わす。
文

ずかに低下したが，ESA 投与前も低下推移を示し

献ており，糖尿病治療薬等の影響と考えられた。これ

1）Finkelstein FO, Story K, Firanek C, et al. Helath-

らパラメータの抑制は腎機能改善に影響を及ぼす可related quality of life and hemoglobin levels in chronic能性が示唆されているが，大きな変化はみられず，
ESA の eGFR slope 改善機序には関連していないと示唆された。

kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4:33-38.
2）Fishbane S. Anemia and cardiovascular risk in thepatient with kidney disease. Heart Fail Clin. 2008; 4:

本研究で示した 2019 年の 2 型糖尿病患者の男女別・年齢別 Hb の分布において，Hb 11 g/dL 以下の患者比率は 2017 年「国民健康・栄養調査」の貧血

401-410.
3）Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The cardiorenal anaemia syndrome: does it exist？ Nephrol Dial
Transplant. 2003; 18（Suppl 8）: viii7-12

者割合 19） と類似の分布を示した。男性は加齢に伴4）Kuriyama S, Tomonari H, Yoshida H, et al. Reversal of

う腎機能低下による腎性貧血が主な原因と考えられ

anemia by erythropoietin therapy retards the

るが，女性では月経（生理）や出産などによる出血

progression of chronic renal failure, especially inが大きな要因である。本研究の ESA を投与した保
存期 CKD 患者の約 7 割は男性であり，女性患者は男性と比較し，ESA 投与前の Hb 低値という特徴があった。これらのことは貧血の診断基準値が年齢と性差を基に設定していること

11）とも整合した。

nondiabetic patients. Nephron. 1997; 77: 176-185.
5）Tsubakihara Y, Gejyo F, Nishi S, et al. High target
hemoglobin with erythropoiesis‒stimulating agents has
advantages in the renal function of non‒dialysis chronic
kidney disease patients. Ther Apher Dial. 2012; 16: 529540.
6）Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al.; TREAT

ま

と

め

Investigators: A trial of darbepoetin alfa in type 2
diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med.

2 型糖尿病合併保存期 CKD 患者において，ESA

2009; 361: 2019-2032.

の長期投与は血糖・体重管理に影響を示さずに，

7）Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. CHOIR

Hb の増加を伴った eGFR slope の改善効果を有し，

Investigators: Correction of anemia with epoetin alfa in

推定透析導入時期の遅延を示した。2020 年に保存
期 CKD 患 者 の 貧 血 治 療 に HIF-PH 阻 害 薬 が 登 場

chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006; 355: 20852098.
8）Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, et al. CREATE

し，日本では現在 4 剤が使用可能である。HIF-PH

investigators: Normalizaiton of hemoglobin level in阻害薬はこれまでの ESA とは違い，全く新しい機

patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl序を有し，主に 1 日 1 回の経口投与が可能である。
そのため，注射が障壁となり ESA 治療のできなかった保存期 CKD 患者には福音となる可能性がある。しかしながら，HIF-PH 阻害薬の使用経験は浅J Med. 2006; 355: 2071‒2084.
9）Szczech LA, Barnhart HX, Inrig JK, et al. Secondary
analysis of the CHOIR trial epoetin‒alpha dose andachieved hemoglobin outcomes. Kidney Int. 2008; 74:
791-798.

いため，本研究で示した ESA の長期投与での成績

10）Osonoi T, Saito M, Osonoi Y, et al. Liraglutide

は，腎性貧血患者にとって ESA 治療の有用性を示

Improves Estimated Glomerular Filtration Rate Slopes

す重要な情報と考えられた。

in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2
Diabetes: A 7-year Retrospective Analysis. Diabetes
Technol Ther. 2020; 22: 828-834.

20 （100）

診療と新薬・第 58 巻

第 2 号（2021 年 2 月）11）2015 年版日本透析医学会 : 慢性腎臓病患者における腎15）Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliﬂozin and性貧血治療のガイドライン．透析会誌．2016; 49: 89-

Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.

158.

N Engl J Med. 2019; 380: 2295-2306.

12）A r t u n c F , R i s l e r T . S e r u m e r y t h r o p o i e t i n16）Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al.

concentrations and responses to anaemia in patients

LEADER Steering Committee and Investigators.

with or without chronic kidney disease. Nephrol Dial

Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N

Transplant. 2007; 22: 2900-2908.

Engl J Med. 2017; 377: 839-848.

13）Fliser D, Dellanna F, Koch M, Wiggenhauser A;17）遅野井健，斎藤三代子，道口佐多子，他．腎機能障害

PRIMAVERA study group. Early low-dose

合併 2 型糖尿病患者における日常診療下での SGLT2 阻

erythropoiesis-stimulating agent therapy and

害薬の腎機能改善効果．診療と新薬 2020; 57: 109-117.

progression of moderate chronic kidney disease: a18）Maeda K, Hamada C, Hayashi T, et al. Long-term

randomized, placebo-controlled trial. Nephrol Dialeﬀects of the oral adsorbent, AST-120, in patients withTransplant. 2017; 32: 279-287.

chronic renal failure. J Int Med Res. 2009; 37: 205-213.

14）Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance:

19）「平成 29 年（2017）国民健康・栄養調査」厚生労働省

the role of inflammation and pro‒inflammatory

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/

cytokines. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17

kenkou̲iryou/kenkou/eiyou/h29-houkoku.html（Suppl.11）: 39-43.