診療と新薬・第 54 巻
診療と新薬 2017; 54: 9-11

原著論文

第 1 号（2017 年 1 月）

ミルタザピンとジアゼパムの協調運動障害作用：9

診療と新薬 Web

ラットの回転棒試験による比較

Meiji Seika ファルマ株式会社 医薬研究所

大山昌代／星 淡子＊／今西泰一郎● 要約
ミルタザピンは 2009 年に国内発売された抗うつ薬で，ノルアドレナリンやセロトニンの再取り込み阻害作用により効果を発揮する他の抗うつ薬とは異なり，アドレナリンα2 受容体拮抗作用により神経終末からノルアドレナリンおよびセロトニンの放出を促進することで抗うつ効果を発揮する。ミルタザピンはヒスタミン H1 受容体拮抗作用とセロトニン 5-HT2A 受容体拮抗作用を合わせ持ち，睡眠障害を改善するとの報告がある。一方，眠気の副作用を有することから，筋弛緩や運動機能障害を誘発するとの懸念を持たれることがある。そこで今回，ミルタザピンの安全性を確認することを目的に，協調運動を障害することが知られるベンゾジアゼピン系抗不安薬のジアゼパムを陽性対照として，ラットを用いた回転棒試験を実施した。その結果，ジアゼパムでは回転棒からのラットの落下が散見され，協調運動が顕著に障害されたが，ミルタザピンでは明らかな影響は認められなかった。ミルタザピンが運動機能に悪影響を及ぼす危険性は少ないものと考えられる。
キーワード：ミルタザピン，ジアゼパム，回転棒，協調運動，ラット

合わせ持ち 1），うつ病患者の睡眠障害や食欲不振の

1．は じ め に改善が期待できる。事実，ミルタザピンによる抗う

ミルタザピンは三環系抗うつ薬や選択的セロトニつ効果の早期発現において，睡眠障害改善の寄与がン再取り込み阻害薬などとは異なり，ノルアドレナ大きいとされている 3）。一方で投与開始初期には日リンやセロトニンの再取り込み阻害作用が極めて弱中の眠気が問題となることがあるが 4），服用を継続

く，シナプス前アドレナリンα2 自己受容体およびすることで眠気は消失することが知られている 5）。

ヘテロ受容体拮抗作用により神経終末からノルアドしかしながら，ミルタザピンが運動機能に及ぼす影1）レナリンおよびセロトニンの放出を促進する 。ミ響については十分に検討されているとは言えず，眠ルタザピンはセロトニン 5-HT2A/2C 受容体と 5-HT3気の副作用を有することから運動機能も障害するの受容体に対して拮抗作用を有するが，5-HT1A 受容ではないかと懸念されることがある。

体との結合は弱いため，放出されたセロトニンはそこで今回，筋弛緩作用を有し，運動機能を障害5-HT1A 受容体を選択的に刺激することから「ノルすることが知られるベンゾジアゼピン系抗不安薬のアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うジアゼパムを陽性対照としてラットを用いた回転棒つ薬（Noradrenergic and Specific Serotonergic試験を実施することで，ミルタザピンが運動機能にAntidepressant，NaSSA）」というカテゴリーに分及ぼす影響について検討した。回転棒試験は，協調2）

類されている 。
ミルタザピンはヒスタミン H1 受容体拮抗作用も運動機能に及ぼす薬物の影響を検討する上で最も汎用される動物実験として良く知られた評価系である。

＊

現所属：前橋工科大学工学部生物工学科生物機能化学講座

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落下潜時

落下回数

300

5250

**
**

4150

**

︵回︶

︵秒︶

200**

32100****

3060

1500溶媒

15306010

ジアゼパム

204080ミルタザピン

0溶媒

151020

ジアゼパム

4080

ミルタザピン

各群とも 7 例のラットを用い，平均値と標準誤差で表示した。カラム下の数値は投与量（mg/kg）を示す。
＊＊：P ＜ 0.01 対溶媒群（Dunnett 多重比較）

図1

回転棒からの落下潜時と落下回数に及ぼすジアゼパムとミルタザピンの影響

2．実験材料および実験方法

棒装置に慣らすための訓練を施した。15 rpm で回転する回転棒にラットを乗せ，5 分間落下しないで2．1 使用動物歩けるようになるまで繰り返し訓練した。訓練翌日

雄性ラット（Wistar 系，日本チャールス ･ リバーの薬物投与試験では，溶媒，ジアゼパムの 15，30株式会社）を 5 週齢で購入し，少なくても 1 週間ならびに 60 mg/kg またはミルタザピンの 10，20，の予備飼育期間を経て実験に用いた。動物は，ステ40 ならびに 80 mg/kg をラットに経口投与し，投与

ンレス製金網ケージ（W 20×D 35×H 18 cm）で 31 時間後に回転棒試験を実施した。試験では，回転匹飼いとし，温度 21 〜 25℃，湿度 45 〜 65％，換棒に乗せたラットが最初に落下するまでの時間（落気 回 数 10 回 以 上 / 時 間， 照 明 時 間 12 時間（7:00

下潜時）を最長 5 分間まで記録した。5 分間落下し〜 19:00）の環境下で飼育した。飼育期間中は，塩なかった場合は，落下潜時を 5 分間（300 秒）とし素濃度を 2 ppm 前後に調整した水道水と固型飼料た。ラットが落下した場合は再度回転棒に乗せ，5（CRF-1，オリエンタル酵母工業株式会社）を自由分間の落下回数を最大 5 回まで記録した。5 分間以摂取させた。なお，本試験は Meiji Seika ファルマ

内に 5 回落下した場合はその時点で実験を終了し，株式会社横浜研究所動物実験管理委員会によって審落下回数を 5 回とした。いずれの投与群についても査され，承認を得た上で実施した。

7 例のラットを用いた。

2．2 使用薬剤と薬剤の調製

2．4 統計学的処理

ジアゼパム（和光純薬工業株式会社）とミルタザ溶媒とジアゼパムならびにミルタザピンの各投与ピン（Kemprotec 社，英国）を用いた。0.5％メチ群の落下潜時と落下回数について，平均値と標準誤ルセルロース溶液（以下，溶媒と記載する）を用い差を算出した。有意差検定には，ジアゼパムまたはて，ジアゼパムは 15，30 ならびに 60 mg/mL，ミミルタザピンのそれぞれについて，溶媒投与群を比ルタザピンは 10，20，40 ならびに 80 mg/mL の懸較対照とした Dunnett 多重比較を実施した。有意濁液を調整し，いずれも 1 mL/kg の容量でラット水準は両側 5％未満とした。に経口投与した。なお，上記投与量は，臨床用量におけるヒトの血中濃度を参考に設定した。
2．3 試験方法

3．結果

落下潜時と落下回数の成績を，それぞれ図 1 に示

実験には直径 7 cm のラット用回転棒装置を用いした。溶媒投与群では 7 例中 6 例のラットが回転た。薬物の評価に先立ち，実験前日にラットを回転棒から落下せず，1 例のみが 1 回落下した。ジアゼ

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パムは 15 mg/kg では明らかな影響を示さなかった

経口投与した時の最高血中濃度は，10 mg/kg 投与が，30 ならびに 60 mg/kg では 7 例すべてが落下し時に約 100 ng/mL であり 11），ヒトでの血中濃度をた。両投与量とも落下潜時の短縮と落下回数の増加若干上回る程度である。そこで，10 mg/kg を基準が認められ，これらの変化は統計学的に有意であっ投与量とし，その 2 倍，4 倍ならびに 8 倍量であるた。30 mg/kg と 60 mg/kg の間に明らかな差異は20，40，80 mg/kg とともに評価投与量とした。今認められなかった。ミルタザピンは 10，20 ならび回得られた結果から，ミルタザピンは 8 倍量（ヒトに 80 mg/kg で 7 例中 1 例のラットが落下したが，においてミルタザピン 15 mg 錠を約 16 錠服用した40 mg/kg では落下したラットは認められず，評価場合の血中濃度に相当）を投与しても運動機能に変した投与量範囲では溶媒投与群と比較して特筆すべ化は認められず，ミルタザピンが運動機能に悪影響き変化は観察されなかった。

を及ぼす危険性は少ないものと考えられた。

4．考

これらの結果から，ミルタザピンの通常用量であ察る 30 mg/ 日の服用では運動機能へ影響を及ぼさな薬剤による筋弛緩や運動機能障害は，ふらつきまいと考えられた。

たは転倒などの副作用を引き起こす原因となる。特参 考 文 献に高齢者においては，加齢による筋力の衰えなどにより転倒しやすく，さらに転倒によって骨折等の二

1）今西泰一郎：ミルタザピン―基礎と臨床―ミルタザピ
ンの基礎．精神科 16：201-206，2010．

次的な問題を引き起こす 6）。この骨折は，入院を要2）S a r t o r i u s N , B a g h a i T C , B a l d w i n D S , e t a l :する経過になることが多く，重大な怪我となる傾向

Antidepressant medications and other treatments ofがある。また，高齢者において家庭内事故により要

depressive disorders: a CINP Task Force report based

介護者となる原因として転落および転倒が上位に位

on a review of evidence. Int J Neuropsychopharmacol 10

置づけられている 7）。これらのことから，高齢者が服用する薬剤の筋弛緩や運動機能障害への影響には，十分に注意する必要がある。

Suppl 1: S1-207, 2007.
3）木下利彦：国内における mirtazapine の臨床成績と今後の期待．臨床精神薬理 13：1014-1023，2010．
4）木下利彦：新規抗うつ薬 mirtazapine のうつ病及びうつ今回の回転棒試験において，ミルタザピン投与群
では明らかな影響は認められず，一方，陽性対照であるジアゼパム投与群ではラットの協調運動が顕著に障害された。

状態の患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試
験．臨床精神薬理 12：289-306，2009．
5）辻敬一郎，野崎純：ミルタザピン服用による日中の眠気に関する検討─改訂 - スタンフォード眠気自己評価尺度を用いた調査報告─．新薬と臨牀．60：2279-

ジアゼパムが抗不安作用を発揮する臨床血中濃度
8）は，300 〜 400 ng/mL とされている 。一方，ジアゼパムの 15 mg/kg をラットに経口投与した時の最2286，2011．
6）厚生労働省：国民生活基礎調査．2013．
7）独立行政法人国民生活センター：医療機関ネットワー
ク事業からみた家庭内事故─高齢者編─． 2013．

高血中濃度は約 300 ng/mL であり 9），ヒトでの血中

8）高折修二，福田英臣，赤池昭紀，石井邦雄 監訳：グッ濃度とほぼ一致している。したがって，今回の検討

ドマン・ギルマン薬理書第 11 版．pp.2316，廣川書店，

ではヒトと同程度の血中濃度に至る 15 mg/kg を基東京，2007．

準 投 与 量 と し， そ の 2 倍 な ら び に 4 倍 量 で あ る
30，60 mg/kg とともに評価投与量とした。今回得9）Jinping Q, Peiling H, Yawei L, et al: Effects of theaqueous extract from Salvia miltiorrhiza Bge on thepharmacokinetics of diazepam and on liver microsomal

ら れ た 結 果 か ら， ジ ア ゼ パ ム は 2 倍 量 で あ る 30

cytochrome P450 enzyme activity in rats. J Pharm

mg/kg 以上で顕著な運動障害を惹起することが明Pharmacol 55: 1163-1167, 2003.

らかになり，本薬がヒトでふらつきや歩行失調を誘発しやすい事実を反映したものと考えられた。
一方，ミルタザピンの 30 mg をヒトが反復服用

10）Croom KF, Perry CM, Plosker GL: Mirtazapine A
revier of its use in major depression and otherpsychiatric disordes. CNS Drugs 23: 427-452, 2009.
11）リフレックスⓇ 錠 15 mg，レメロンⓇ 錠 15 mg に関するした際の定常状態における最高血中濃度は 55 〜 89

資料：明治製菓株式会社，シェリング・プラウ株式会

ng/mL とされている 10）。ミルタザピンをラットに社，2007．