原著論文

診療と新薬 2024; 61: 19-30

くず餅乳酸菌（F1805 株）による免疫機能改善効果

診療と新薬 Web

神山恭子 1）／跡部季子 2）／一般社団法人くず餅乳酸菌研究所● 要旨
目的：本試験はくず餅の原料である発酵小麦粉から分離・単離された乳酸菌（F1805 株）の免疫機能改善効果を検討したものである。
方法：くず餅乳酸菌（F1805 株）を 400 億個含む顆粒状の食品 1 包 2 g を 4 週間，健常な被験者20 名に摂取させるオープン試験として行った。免疫機能改善効果を測る指標として免疫細胞
pDC 活性，唾液中 sIgA（濃度，分泌速度，分泌量），血中 IFN-α，NK 細胞 CD/CD16 比，体調Ⓡ
アンケート，SF-36 v2 スタンダードを採用し，評価した。同時に問診，身体測定と有害事象の有無により安全性についても確認した。
結果：くず餅乳酸菌を 400 億個含む食品を 1 日 1 回摂取するオープン試験において，主要評価項目である免疫細胞の pDC 活性評価の層別解析では，CD86 MFI，CD86 MFI 補正後で有意に高い変化を示した。副次的項目では，NK 細胞では有意な改善は認められなかったものの，唾液中
SgIA 濃度，体調アンケート，ならびに健康関連 QOL を測定する SF-36 Ⓡ v2 スタンダードの一部の項目で有意な改善を示した。また，安全性には問題がなかった。
まとめ：くず餅乳酸菌（F1805 株）は免疫細胞活性化試験，体調アンケート，唾液中 sIgA，SF-36 Ⓡ v2 の一部の項目にて有意な変化が認められ，総合的に本食品を摂取することで免疫機能を改善する効果の可能性が示唆された。また同時に試験期間中に有害事象は認められず，安全であると考えられた。
キーワード：乳酸菌，免疫，スクリーニング，免疫賦活，IL-12，IL-6，IL-10，くず餅，くず餅
乳酸菌

は じ め に植物原料由来の発酵食品は世界的にみても日本に1）多くみられ ，日本人には古くから親しまれてきた

テロール低減作用，免疫調節作用など数多くの保健効果が報告されている 2）。我々は既報 3）にて，くず餅の発酵に関与する微生物から 20 種の乳酸菌を分離同定し，それらの免疫賦活作用を報告した。

食品である。日本古来の和菓子である「くず餅」

くず餅乳酸菌に免疫賦活作用があるとすれば，日は，和菓子としてはめずらしい，グルテンを取り除

本古来の和菓子であるくず餅を茶菓子等として摂取いた小麦でんぷんを長期間にわたって発酵・熟成す

するだけで，我々が日々曝されている感染リスクをる発酵食品である。小麦でんぷんを微生物により発低減することができる可能性がある。そこで本稿で酵させることで，くず餅特有の弾力と食感が得られは，くず餅乳酸菌の免疫賦活作用をさらに詳しく調る。発酵に関与する微生物のなかでも，特に乳酸菌査するため，くず餅乳酸菌を含む顆粒状食品を摂取は腸内細菌叢の正常化，血圧降下作用，血中コレスすることにより健常な人の免疫機能に影響が生じるかについて検証したので報告する。

1）株式会社船橋屋
2）株式会社ニュートネクス

20 （20）

診療と新薬・第 61 巻

表1

第 1 号（2024 年 1 月）

研究食品の概略

種類

研究食品

製造年月日
形状

2022 年 4 月
顆粒（2 g/1 包）

原材料
乳酸菌（0.4 g），デキストリン（1.6 g）
関与成分（1 包当たり） くず餅乳酸菌 F1805 株を 400 億個以上
保存条件
直射日光を避け，室温暗所で保存する
2022 年 11 月
使用期限
株式会社船橋屋
研究食品提供者

Ⅰ．対象および方法

表2

1．研究機関乳酸菌 FD 末
デキストリン

一般財団法人船員保険会品川シーズンテラス検診【栄養成分※】

クリニック（東京）を試験機関とし，佐上徹医師を

エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物
食塩相当量

試験総括責任医師として，オープン試験を実施した。測定は株式会社ケイ・エス・オーの管理のもと，株式会社 LSI メディエンス，株式会社矢内原研究所，株式会社栄養・病理学研究所にて行った。

研究食品の栄養成分
0.4 g ＋
1.6 g

7.7 kcal
0g
0g
1.9 g
0g

※

：デキストリン 2 g 当たりの計算値として

本試験は，株式会社船橋屋の資金提供により実施された。
2．対 象 者

冒薬等），特定保健用食品や機能性表示食品，対象となる研究対象者は，下記の選択基準をすべ

健康食品を常用している者て満たし，かつ除外基準に抵触しないものとした。
《選択基準》① 同意取得時の年齢が 20 歳以上 65 歳未満の日
本人男女② 発熱や体調不良になる年が多い者③ 新型コロナウイルス，インフルエンザウイル④ 乳酸菌およびビフィズス菌を多く含む食品類
および乳酸菌製剤・サプリメントの服用・摂取を止めることができない者⑤ 適正飲酒（1 日平均純アルコールで約 20 g 程度）を超えた飲酒を常に行っている者⑥ 各検査 2 日前からの禁酒が不可能な者

スなどのワクチンを各検査日 2 週間前から検⑦ 食物アレルギーを有するとの申告があった者

査前日までに接種する予定のない者⑧ 昼夜交代制勤務または重量物運搬等の肉体労④ 研究の目的・内容について十分な説明を受け，働に従事している者

同意能力があり，よく理解した上で自発的に⑨ 完全在宅勤務者

参加を志願し，書面で研究参加に同意した者⑩ ドライマウスと診断された者《除外基準》⑪ 過度な喫煙者（1 日当たり 21 本以上の喫煙者）① 糖尿病，腎・肝疾患，心疾患などの重篤な疾⑫ 消化吸収に影響を与える消化器疾患および消患，甲状腺疾患，副腎疾患，その他代謝性疾化器の手術歴がある者（虫垂炎を除く）

患に罹患している者，治療中の者，既往歴が⑬ 妊娠している者，研究期間中に妊娠の意思がある者② 慢性疾患を有し，日常的に医薬品を服用している者③ 免疫に影響を及ぼす可能性のある医薬品（抗ヒスタミン剤，抗アレルギー剤，点鼻薬，感ある者，授乳中の者⑭ スクリーニング検査に行う血液検査から，研究対象者として不適当と判断された者⑮ 薬物依存，アルコール依存の既往歴あるいは現病歴がある者

診療と新薬・第 61 巻

期

第 1 号（2024 年 1 月）

間

0W
スクリーニング検査

前観察期間（2 週間）

21 （21）4W
摂 取 期 間（4 週間）

来院・検査
人数：研究食品摂取群 20 名

図1

研究スケジュール

⑯ 他の食品の摂取や医薬品を使用する研究，化粧品および医薬品などを塗布する研究に参加中の者，同意取得 1 カ月以内に他の研究に参加していた者，参加の意思がある者⑰ 研究期間中，海外旅行等，海外への渡航を予定している者⑱ 同意取得日からさかのぼって 1 カ月以内に200 mL または 3 カ月以内に 400 mL を超える
採血，成分献血をした者⑲ その他，研究責任者が研究対象者として不適当と判断した者

5．試験スケジュール
試験スケジュールを図 1 に示す。試験は 2022 年
2 月〜 6 月に実施した。
スクリーニング検査時に同意を取得し，問診・身長測定・体重測定・各臨床検査・血圧・脈拍数測定，アンケート調査を行い，対象者を決定した。その後前観察期間を 2 週間おき，4 週間試験品を摂取させた。試験品の摂取方法は以下とした。
1 日に 1 回，1 包を，夕食後にコップ 1 杯（100mL 程度）の水またはぬるま湯とともに摂取させた。摂取し忘れた場合は，当日中に摂取するものと

3．倫理審査委員会および被験者の同意

して，翌日に 2 日分摂取することはないようにし

本試験は「ヘルシンキ宣言（2013 年 10 月 WMA

た。

フォルタレザ総会）」および「人を対象とする生命試験期間中は食習慣および生活習慣を大きく変え

科学・医学系研究に関する倫理指針」（令和 3 年 3ないこと，免疫に影響が及ぼす可能性がある医薬品

月 23 日）に準拠し，常に研究対象者の人権保護にやサプリメント，健康食品を摂取しないこと，過度配慮し，倫理審査委員会の承認を得て，医師の管理のアルコールの摂取をしないことなどを指示した。

の下に実施した。対象者には研究実施前に研究説明

また，研究期間中は毎日 WEB 日誌と体調アンケー

会および文書にて本試験の目的と方法を十分に説明

ト，食事日誌を記録することを義務付けた。

し，対象者から自由意思による同意を書面にて得6．評価項目た。また本研究への参加は研究参加中に対象者が本

1）主要評価項目

研究以外の疾患に関する治療行為を受けることを制

pDC 活性限するものではなかった。

2）副次的評価項目

4．試 験 品

① 唾液中 sIgA（濃度，分泌速度，分泌量）

試験品は，株式会社船橋屋より提供された，くず② 血中 IFN-α

餅乳酸菌 F1805 株を 400 億個含む，顆粒状の食品③ CD56/CD16（NK 細胞）である。試験品の詳細を表 1 に，栄養成分を表 2④ 体調アンケート：摂取開始日（0 週）
，2 週間

に示す。

前から摂取 4 週検査前日まで，鼻水，鼻づまり，く乳酸菌の量は，ポジティブコントロールとして乳しゃみ，喉の痛み，声のかすれ，咳，頭痛，倦怠

酸菌 Lactobacillus acidophilus JCM1132 を用いて決感，寒気，熱っぽさの症状を 5 段階（全く症状がな定した。試験品は原料受け入れから包装後まで厳重

い，ほんの少し症状がある，少し症状がある，中程な品質管理を行い，関係者以外が触れることができ度の症状がある，ひどい症状がある）で判定した結ない環境下で対象者に配布されるまで管理された。

果を毎日記録させた。なお，何らかの理由により
Web 上での入力が困難となった場合には，紙媒体

22 （22）

診療と新薬・第 61 巻

表 3 研究対象者の一般背景（定量項目）
Parameter

単位

mean ± SD

年齢
身長
体重
BMI
収縮期血圧
拡張期血圧
脈拍数
白血球数
赤血球数
ヘモグロビン
ヘマトクリット
血小板数
白血球像（Neut）
白血球像（Lymphocyte）
白血球像（Mono）
白血球像（Eosino）
白血球像（Baso）
総蛋白
アルブミン
AST
ALT
LD（IFCC）
総ビリルビン
ALP（IFCC）
γ-GT
尿素窒素（UN）
クレアチニン尿酸（UA）
ナトリウム（Na）
クロール（Cl）
カリウム（K）
カルシウム（Ca）
総コレステロール
LDL-コレステロール
HDL-コレステロール
TG（中性脂肪）グルコース
HbA1c（NGSP）
CD86 pDC Count
CD86 MFI
CD86 Fluorescence minus one 補正値
CD86 MFI 補正値
HLA-DR pDC Count
HLA-DR MFI
HLA-DR Fluorescence minus one 補正値
HLA-DR MFI 補正後
尿 pH
尿比重

歳
cm
kg

46.0 ± 12.1
165.4 ± 8.8
59.2 ± 7.3
21.6 ± 1.5
116.7 ± 14.2
73.6 ± 12.8
74.1 ± 15.0
5740 ± 1216
474.1 ± 43.8
14.1 ± 0.944.4 ± 3.0
25.4 ± 5.7
53.9 ± 7.5
34.1 ± 7.2
5.9 ± 0.8
5.3 ± 5.2
0.8 ± 0.3
7.0 ± 0.4
4.4 ± 0.2
19.6 ± 4.8
17.2 ± 5.2
162.8 ± 27.4
0.8 ± 0.3
65.5 ± 17.8
28.8 ± 15.8
14.2 ± 2.6
0.81 ± 0.12
5.3 ± 1.2
140.8 ± 1.7
102.8 ± 1.6
4.2 ± 0.3
9.2 ± 0.3
210.0 ± 25.1
121.5 ± 22.7
67.4 ± 15.2
82.9 ± 54.2
61.5 ± 9.5
5.5 ± 0.3
108.3 ± 75.7
833.4 ± 116.9
32.3 ± 17.3
781.1 ± 115.0
81.2 ± 67.8
21700.4 ± 4354.4
182.3 ± 28.1
21527.1 ± 4351.2
6.1 ± 0.7
1.021 ± 0.008

mmHg
mmHg
bpm
/μL
×104/μL
g/dL％
×104/μL
％
％
％
％
％
g/dL
g/dL
U/L
U/L
U/L
mg/dL
U/L
U/L
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mEq/L
mEq/L
mEq/L
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
mg/dL
％

第 1 号（2024 年 1 月）

表4

研究対象者の一般背景（尿定性項目スコア化）
Parametermean ± SD
0.05 ± 0.22
0.00 ± 0.00
0.00 ± 0.00
0.00 ± 0.00
0.00 ± 0.00
0.15 ± 0.67

尿蛋白定性
尿糖定性
尿ウロビリノーゲン定性
尿ビリルビン定性
尿中ケトン体尿潜血反応
n ＝ 20

表5

研究対象者の一般背景（定性項目）
項

目

例 数

性別（男性：女性）
閉経（前：後）尿蛋白定性（−： ± ）尿糖定性（−：その他）
尿ウロビリノーゲン定性（ ± ：その他）
尿ビリルビン定性（−：その他）
尿中ケトン体（−：その他）
尿潜血反応（−：2 ＋）

13：7
4：3
19：1
20：0
20：0
20：0
20：0
19：1

n ＝ 20〔閉経（n ＝ 7）を除く〕③ 血圧・脈拍数④ 自他覚症状⑤ 有害事象7．解析方法
各データについて平均値，標準偏差を求めた。体調アンケート以外の評価項目は，スクリーニング検
査と摂取開始後 4 週の比較を対応のある t 検定（両側検定）で統計解析を行った。体調アンケートは，前観察期間と摂取 2 週，摂取 4 週のかぜ様症状の累積発症日数を集計し統計解析を行った。
また，必要に応じて適切な解析を行った。いずれの統計解析においても，有意水準は両側検定 5％とした。統計解析ソフトは IBM SPSS Statistics 24 を
用いた。
Ⅱ．結

n ＝ 20果

1．被験者背景のアンケート用紙に記入をさせることとした。
Ⓡ⑤ SF-36 v2 スタンダード版

4）

応募のあった 41 名にスクリーニング検査を実施した。選択基準および除外基準にのっとってスク3）安全性評価項目

リーニングし，結果 20 名で試験をスタートした。

① 問診

表 3 〜 5 に対象者の一般背景を示す。

② 体重（BMI）

脱落者はおらず，20 名全員が試験を完了し，試診療と新薬・第 61 巻

第 1 号（2024 年 1 月）

23 （23）

適格性の評価（n ＝ 41）
除外（n ＝ 21）【内訳】
・選択基準に含まれない（n ＝ 1）
・参加辞退（n ＝ 1）・他の理由（n ＝ 19）

FAS（n ＝ 20）

追 跡（Follow-Up）

解 析（Analysis）〈研究食品摂取群〉（n ＝ 20）

追跡不能（n ＝ 0）

PPS（n ＝ 20）

解析症例数（n ＝ 20）

除外症例数（n ＝ 0）

図2

解析対象者の内訳とフロー

験品摂取率も問題なく 100％であったので，解析対ら れ な か っ た。CD86 MFI，CD86 MFI 補 正 後 で象者は 20 例であった。

は，摂取後 4 週で摂取開始時（0 週）に比べ有意に解析対象者のフローを図 2 に示す。

高い値を示した。

2．主要評価項目

3．副次的評価項目

1）pDC 活性1）唾液中 sIgA（濃度，分泌速度，分泌量）

pDC 活性測定試験は，CD123 陽性かつ CD304 陽唾液中 sIgA 濃度分泌速度では，摂取後 4 週で摂性 細 胞 を pDC（pDC；plasmacytoid dendritic

取開始時（0 週）に比べ有意に高い値を示した。唾

cells）と定義し，CD86 および HLA-DR の発現強液中 sIgA 濃度，唾液検体量，唾液分泌量では，試度（Mean Fluorescence Intensity；M.F.I.）を解析

験期間中に有意な変動は認められなかった。唾液中

す る，4 種 類 の モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体（CD123/

sIgA の解析結果を表 7 に示した。

CD304/CD86/HLA-DR） を 用 い た 4 Colors 解 析 で2）血液中 IFN-αある。

血液中 IFN-α測定値は 4 週摂取後の数値は摂取いずれの項目でも 4 週間後の数値は摂取開始時に比べて有意な変動は認められなかった（Data not

開始時（0 週）と比べて有意な変動は認められなかった（Data not shown）。

shown）。しかし，指標となる CD86（MFI 補正後）

3）CD56/CD16（NK 細胞）の数値がスクリーニング検査時より摂取開始時の間

CD56/CD16（NK 細胞）の測定値は 4 週摂取後に 100 以上の上昇を締めている被験者がみられたの数値は摂取開始時（0 週）と比べて有意な変動はことから，それらを除外して層別解析を行った。結認められなかった（Data not shown）。

果を表 6 に示す。
CD86 pDC Count，CD86 Fluorescence minus one
補 正 値，HLA-DR pDC Count，HLA-DR MFI，
HLA-DR Fluorescence minus one 補正値，HLA-DR
MFI 補正後では，試験期間中に有意な変動は認め

4）体調アンケート
摂取期間中のかぜ様症状の累積発症日数を集計した。
摂取期間中のかぜ様症状の累積発症日数を表 8に示した。

24 （24）

診療と新薬・第 61 巻

第 1 号（2024 年 1 月）

表 6 主要評価項目（層別解析）の解析結果
0W

4W

mean ± SD

mean ± SD

126.8 ± 70.8
805.0 ± 106.4
67.7 ± 19.2
737.3 ± 98.5
107.6 ± 72.2
24939 ± 5127
168.6 ± 66.9
24770 ± 5138

130.4 ± 75.7
920.6 ± 102.7
59.3 ± 15.6
861.2 ± 100.5
111.8 ± 72.7
2462.3 ± 4620
149.9 ± 18.7
24473 ± 4614

Parameter
CD86 pDC Count
CD86 MFI
CD86 Fluorescence minus one 補正値
CD86 MFI 補正値
HLA-DR pDC Count
HLA-DR MFI
HLA-DR Fluorescence minus one 補正値
HLA-DR MFI 補正後

p value
0.858
0.036 ＊
0.164
0.030 ＊
0.841
0.624
0.430
0.646

n ＝ 9，p value：対応のある t 検定；＊p ＜ 0.05

表7
Parameter単位唾液中 sIgA 濃度
唾液検体量
唾液分泌量
唾液中 sIgA 分泌濃度μg/mL
mL/2 minmL/minμg/min唾液中 sIgA の解析結果
0W

4W

mean ± SD

mean ± SD

119.2 ± 54.4
1.6 ± 0.4
0.8 ± 0.2
90.6 ± 41.4

135.8 ± 69.5
1.6 ± 0.4
0.8 ± 0.2
108.8 ± 51.8

p valueΔmean ± SD

0.122
0.337
0.337
0.019 ＊

16.6 ± 45.9
0.1 ± 0.4
0.0 ± 0.2
18.2 ± 31.8

n ＝ 20，p value：対応のある t 検定；＊p ＜ 0.05

表8

摂取期間中のかぜ様症状の累積発症日数

項 目

全く
症状がない

ほんの少し
症状がある

少し
症状がある

中程度の
症状がある

ひどい
症状がある

鼻 水
鼻づまり
くしゃみ
喉の痛み
声のかすれ
咳
頭 痛
倦怠感
寒 気
熱っぽさ

520
543
589
688
715
656
711
573
800
191

188
221
201
98
95
111
95
192
29
31

109
71
38
46
23
66
20
42
9
10

19
4
11
8
7
7
13
22
1
6

4
1
1
0
0
0
1
11
1
2

《解析結果 ①》
全く症状がない

合計
840
840
840
840
840
840
840
840
840
840

べ発症が有意に減少した。
のみを「症状なし」， ほんの少し症状がある ， 少し症状がある ， 中程度の症状がある ， ひどい症状があるを「症状あり」と熱っぽさでは，1 〜 2 週，3 〜 4 週で前観察期に比べ症状が有意に減少した。
2 週ごとのかぜ様症状の累積発症日数および解析

して，前観察期から 2 週ごとの累積発症日数を集計

結果①を表 9 に示した。

して前観察期との比較を行った。

《解析結果 ②》

鼻水，くしゃみ，喉の痛み，声のかすれ，咳，頭全く症状がない ， ほんの少し症状がある

痛，倦怠感では，有意な変動は認められなかった。

「症状なし」， 少し症状がある ， 中程度の症状が鼻づまり，寒気では，3 から 4 週で前観察期に比ある ， ひどい症状があるをを「症状あり」とし

診療と新薬・第 61 巻

第 1 号（2024 年 1 月）

25 （25）

表 9 2 週ごとのかぜ様症状の累積発症日数および解析結果 ①
症状〔例数（％）〕合計 p value 1 p value 2

項 目

時 期

鼻 水

前観察期
1〜2週
3〜4週

114（40.7） 166（59.3） 280
109（38.9） 171（61.1） 280
97（34.6） 183（65.4） 280

0.666
0.138

0.730
0.163

鼻づまり

前観察期
1〜2週
3〜4週

116（41,4） 164（58.6） 280
98（35.0） 182（65.0） 280
83（29.6） 197（70.4） 280

0.117
0.004 ＊

0.139
0.005 ＊

くしゃみ

前観察期
1〜2週
3〜4週

95（33.9） 185（66.1） 280
82（29.3） 198（70.7） 280
74（26.4） 206（73.6） 280

0.237
0.053

0.275
0.065

喉の痛み

前観察期
1〜2週
3〜4週

49（17.5） 231（82,5） 280
54（19.3） 226（80.7） 280
49（17.5） 231（82.5） 280

0.586
1.000

0.663
1.000

声のかすれ

前観察期
1〜2週
3〜4週

43（15.4） 237（84.6） 280
41（14.6） 239（85.4） 280
41（14.6） 239（85.4） 280

0.813
0.813

0.906
0.906

咳

前観察期
1〜2週
3〜4週

63（22.5） 217（77.5） 280
60（21.4） 220（78.6） 280
61（21.8） 219（78.2） 280

0.759
0.759

0.838
0.919

頭 痛

前観察期
1〜2週
3〜4週

50（17.9） 230（82.1） 280
37（13.2） 243（86.8） 280
42（15.0） 238（85.0） 280

0.129
0.362

0.161
0.425

倦怠感

前観察期
1〜2週
3〜4週

101（36.1） 179（63.9） 280
83（29.6） 197（70.4） 280
83（29.6） 262（70.4） 280

0.105
0.105

0.126
0.126

寒 気

前観察期
1〜2週
3〜4週

18（ 6.4） 266（93.6） 280
14（ 5.0） 272（95.0） 280
8（ 2.9） 272（97.1） 280

0.466
0.045 ＊

0.586
0.069

熱っぽさ

前観察期
1〜2週
3〜4週

27（ 9.6） 253（90.4） 280
11（ 3.9） 269（96.1） 280
11（ 3.9） 269（96.1） 280

0.007 ＊

0.011 ＊＊

0.011 ＊

あ り

な し

0.007

p value 1：カイ二乗検定，p value 2：Fisher の直接確率検定；＊p ＜ 0.05て，前観察期から 2 週ごとの累積発症日数を集計し5）SF-36 Ⓡ v2 スタンダード版て前観察期との比較を行った。

PF，RP，BP，RE，PF̲N，RP̲N，BP̲N，RE̲

鼻水，くしゃみ，頭痛，熱っぽさでは，有意な変動は認められなかった。
鼻づまり，喉の痛み，倦怠感では，1 〜 2 週，3〜 4 週で前観察期に比べ発症が有意に減少した。
声のかすれ，咳，寒気では，3 〜 4 週で前観察期に比べ発症が有意に減少した。
2 週ごとのかぜ様症状の累積発症日数および解析
結果②を表 10 に示した。

N，3PCS，3RCS，2PCS̲U，2PCS̲J では，試験期間中に有意な変動は認められなかった。
GH，VT，SF，MH，GH̲N，VT̲N，SF̲N，
MF̲N，3MCS，2MCS̲U，2MCS̲J では，摂取後 4
週で摂取開始時（0 週）に比べ有意に高い値を示した。結果を表 11 に示す。
4．安全性評価項目
1）有害事象本試験実施中に 重篤な有害事象 の発生は認め26 （26）

診療と新薬・第 61 巻

表 10

第 1 号（2024 年 1 月）

2 週ごとのかぜ様症状の累積発症日数および解析結果 ②
症状〔例数（％）〕合計 p value 1 p value 2

項 目

時 期

鼻 水

前観察期
1〜2週
3〜4週

48（17.1） 232（82.9）
45（16.1） 235（83.9）
39（13.9） 241（86.1）

280
280
280

鼻づまり

前観察期
1〜2週
3〜4週

38（13.6） 242（86.4）
19（ 6.8） 261（93.2）
19（ 6.8） 261（93.2）

280
280
280

くしゃみ

前観察期
1〜2週
3〜4週

20（ 7.1） 260（92.9）
18（ 6.4） 262（93.6）
12（ 4.3） 268（95.7）

280
280
280

喉の痛み

前観察期
1〜2週
3〜4週

33（11.8） 247（88.2）
18（ 6.4） 262（93.6）
3（ 1.1） 277（98.9）

280
280
280

声のかすれ

前観察期
1〜2週
3〜4週

15（ 5.4） 265（94.6）
10（ 3.6） 270（96.4）
5（ 1.8） 275（98.2）

咳

前観察期
1〜2週
3〜4週

頭 痛

倦怠感

あ り

な し

0.733
0.294

0.820
0.351

0.008 ＊
0.008

＊

0.737
0.145

0.011 ＊
0.011 ＊
0.867
0.202

0.028 ＊

0.039 ＊＊

0.000 ＊

280
280
280

0.306
0.023 ＊

0.414
0.038 ＊

31（11.1） 249（88.9）
27（ 9.6） 253（90.4）
15（ 5.4） 265（94.6）

280
280
280

0.579
0.014 ＊

0.678
0.020 ＊

前観察期
1〜2週
3〜4週

14（ 5.0） 266（95.0）
10（ 3.6） 270（96.4）
10（ 3.6） 270（96.4）

280
280
280

0.404
0.404

0.532
0.532

前観察期
1〜2週
3〜4週

41（14.6） 239（85.4）
19（ 6.8） 261（93.2）
15（ 5.4） 265（94.6）

280
280
280

寒 気

前観察期
1〜2週
3〜4週

5（ 1.8） 275（98.2）
280
6（ 2.1） 274（97.9）
280
0（ 0.0） 280（100.0） 280

0.761
0.025 ＊

1.000
0.061

熱っぽさ

前観察期
1〜2週
3〜4週

9（ 3.2） 271（96.8）
6（ 2.1） 274（97.9）
3（ 1.1） 277（98.9）

0.432
0.080

0.602 ＊

280
280
280

0.000

0.003 ＊

0.004 ＊＊

0.000 ＊

0.000

0.142 ＊

p value 1：カイ二乗検定，p value 2：Fisher の直接確率検定；＊p ＜ 0.05

られなかった。試験期間中に認められた有害事象は20 症例中 1 例 3 件であった。すべての有害事象にⅢ．考察

おいて研究責任者により研究食品との因果関係は

我々は，くず餅乳酸菌（F1805 株）が 400 億個含

関連なし と判定され，副作用は 0 件であった。

まれる食品を摂取することで，免疫機能に影響を及

2）問診・自他覚症状

ぼすかを検証するため，健常者 20 名を対象とした問題となる所見はなかった。

オープン試験を行った。免疫機能の指標として細胞

3）体重・BMI

性免疫，液性免疫の両面からの免疫検査と QOL 調

試験期間中に有意な変動はなかった。

査と体調アンケートを採用した。その結果，摂取開4）血圧・脈拍数

始時（0 週）の数値から異常値を示したものを除い

試験期間中に有意な変動はなかった。

た層別解析において免疫細胞の活性化マーカーである CD86 MFI，CD86 MFI 補正後の数値が，摂取後診療と新薬・第 61 巻

第 1 号（2024 年 1 月）

27 （27）

表 11 SF-36 の解析結果
Parameter
PF
RP
BP
GH

0W

4 W

mean ± SD

mean ± SD

93.8 ± 8.3
88.5 ± 15.2
73.9 ± 19.8
57.2 ± 17.8

93.5 ± 7.3
91.9 ± 13.880.0 ± 16.2
64.0 ± 16.2

0.772
0.165
0.136
0.003 ＊

− 0.3 ± 3.8
3.4 ± 10.6
6.1 ± 17.5＊

7.5 ± 10.5
8.8 ± 15.2
6.3 ± 17.9

p valueVT

51,6 ± 17.4

59.1 ± 16.0

0.005

SF

83.1 ± 18.7

91.9 ± 15.3

0.019 ＊

REMH

83.3 ± 22.0
67.3 ± 19.1

89.6 ± 16.0
74.8 ± 16.4

0.135
0.008 ＊

PF̲N
RP̲N
BP̲N
GH̲N

53.7 ± 4.5
51.4 ± 7.0
49.2 ± 9.0
49.4 ± 9.2

53.6 ± 4.0
53.0 ± 6.4
52.0 ± 7.4
52.9 ± 8.3

0.765
0.166
0.136
0.003 ＊

VT̲N

47.6 ± 8.5

51.2 ± 7.8

0.004 ＊

SF̲N

50.1 ± 8.4

54.0 ± 6.9

0.018 ＊

RE̲N
MF̲N

49.4 ± 9.8
50.6 ± 9.7

52.2 ± 7.1
54.4 ± 8.3

0.134
0.009 ＊

3PCS
3MCS

52.3 ± 6.7
47.8 ± 8.7

51.8 ± 5.5
52.2 ± 8.4

0.417
0.001 ＊

3RCS
2PCS̲U
2MCS̲U

50.6 ± 10.3
51.6 ± 5.3
48.5 ± 9.6

52.7 ± 7.7
52.5 ± 4.7
53.0 ± 8.0

0.190
0.151
0.000 ＊

2PCS̲ J
2MCS̲ J

52.3 ± 6.3
48.1 ± 8.7

52.9 ± 4.8
52.7 ± 8.1

0.569
0.000 ＊

Δ
mean ± SD

6.9 ± 9.1

7.5 ± 11.4
− 0.1 ± 2.1
1.6 ± 4.9
2.8 ± 7.9
3.5 ± 4.7
3.7 ± 5.1
4.0 ± 6.9
2.8 ± 8.0
3.8 ± 5.8
− 0.6 ± 3.0
4.4 ± 4.8
2.1 ± 7.0
1.0 ± 2.9
4.5 ± 4.7
0.6 ± 4.9
4.6 ± 4.3

PF：Physical functioning 身体機能，RP：Role physical 日常役割機能（身体）BP：Bodily pain 体の痛み，GH：General health 全体的健康感，VT：Vitality 活力
SF：Social functioning 社会生活機能，RE：Role emotional 日常役割機能（精神）MH：Mental health 心の健康
PCS：Physical component summary 身体的側面の QOL サマリースコア
MCS：Mental component summary 精神的側面の QOL サマリースコア
RCS：Role/Social component summary 役割 / 社会的側面の QOL サマリースコア
n ＝ 20，p value：対応のある t 検定；＊p ＜ 0.05

4 週で摂取開始時（0 週）に比べ有意に高い値を示

本試験では試験品の免疫機能に対する効果を確認した。唾液中 sIgA 濃度分泌速度では，摂取後 4 週するために免疫検査と被験者の体調を調査するアンで摂取開始時（0 週）に比べ有意に高い値を示し

ケート，ならびに QOL を調査するアンケートを評た。液性免疫マーカーではほかの指標では有意差は価指標として採用した。

認められなかったものの，唾液中 sIgA 濃度分泌速

免疫とは疫病から免れるため細菌やウイルスなど

度では，摂取後 4 週で摂取開始時（0 週）に比べ有の外部からの侵入を防いだり，体にできてしまった

意に高い値を示した。また被験者 20 人に対する体健康を害する細胞を除去するための人体に内在した

調アンケート，QOL 調査では一部の項目で摂取後仕組みのことであり，免疫細胞により異物を攻撃す

4 週で摂取開始時（0 週）に比べ有意な改善を示し

る細胞性免疫と抗体を産生して異物に対抗する液性

た。上記のことから，試験品を摂取することで免疫免疫などがある 4）。本試験では，免疫細胞の一つと機能に影響を与えることが示唆された。また，4 週

し て 考 え ら れ る 形 質 細 胞 様 樹 状 細 胞（pDC；間の試験品の摂取期間中に有害事象，ならびに試験

plasmacytoid dendritic cells）5）として CD123 陽性細品が原因とみられる体調変化は認められず，試験品

胞，CD304 陽性細胞を定義し，そのマーカーとしを摂取することによる安全性が確認された。

て CD86 お よ び HLA-DR の 発 現 強 度（Mean28 （28）

診療と新薬・第 61 巻

第 1 号（2024 年 1 月）

Fluorescence Intensity；M.F.I.）を測定することをなったものの，その他の項目では有意な差が認めら

主要アウトカムとして設定した。ほかに副次アウトれなかった。唾液中 sIg-A は急性の高強度運動で一カムとして免疫細胞の NK 細胞活性，また液性免疫過性に低下することが報告 11） されたり，心理要因

では免疫抗体としてコンセンサスのとれている唾液も影響するという報告 12） もあり，乳酸菌により産中 SIgA，血液中 IFN-α6） について測定した。また

生誘導するという報告 13） がある。乳酸菌を含む本摂取した時の身体への影響を確認するため，かぜ様

試験品の摂取により sIG-A の産生誘導が起こり，Ⓡ症状の有無を確認する体調アンケートと SR-36 テⓇ

分泌速度が高まったことが推測されるが，分泌量なストも行った。SR-36 テストは世界で最も広く使

らびに濃度に影響がないことから，トータル産生量

われている自己報告式の健康状態調査票であり，健には影響がなかったと考えられ，その他の免疫指標

康関連 QOL 調査として信頼性・妥当性を持つ尺IFN-αや NK 細胞活性も含めて今後さらに長く摂取

7）度 である。いずれの指標も免疫機能の検証には幅8）広く使用されている指標 である。

するなどの状況下での検討が望まれる。
また，試験品の摂取によるかぜ様症状の有無に対本試験の主要アウトカムである pDC 活性試験でする影響を確認する体調アンケートでは，自覚アン

は，FAS に該当する解析集団では有意な差が確認

ケートで「全く症状がない」群と「少しでも自覚症できなかった。しかしながら，被験者一人一人の試状がある」とする群とに分け，症状を 2 週ごとに比験結果を詳細に確認していくうち，被験者を選定す較した結果，鼻づまり，寒気，熱っぽさで前観察期るスクリーニング検査で測定した数値と摂取開始時と比較して有意に減少した。また，顕著に症状が出（0 週）にかけて「CD86 MFI 補正後」の数字が 100ていないと思われる「ほんの少し症状がある」を以上上昇している傾向がみられた。スクリーニング「症状なし」に含めカウントする解析では，鼻づま

検査時から摂取開始時には被験者には試験品も摂取り，喉の痛み，咳，倦怠感，声のかすれ，咳，寒気させておらず，かつ大きな環境の変化も想定していなど多くの項目で，前観察期と比較して 3 〜 4 週ない。pDC 活性化を測定するための活性化マーカー

目で有意に減少した。対象が自覚するかぜ様症状にである CD86 は免疫賦活化を確認する試験で測定指関するアンケートであるため客観的な統計がしづら

9）10），生活環境や食く，また風邪の引きやすさは本人の免疫力だけでな生活に大きな変化がない限り大きく変動することはく，気候やまわりの環境，生活習慣など多くのファ考えられない。pDC 活性は温度ストレスによってクターがトリガーとなることから，試験品の影響に低下することが知られているが，スクリーニング時

ついての判断は難しい。しかしながら，摂取 4 週間から摂取開始までに大きな気温の変化はなかった。

の期間中，かぜ様症状の発症が「有意に高くなっしたがって，急激な数値の変動があった被験者は，た」症状はなく，いずれも減少の傾向を示している

生活環境あるいは食生活に試験品以外の免疫に干渉ことから，試験品の摂取による一定の効果は示唆さするなんらかのストレスあるいはシグナルにさらされたと考えられる。

標として採用されることも多くれている環境下にあると判断し，それらの被験者を

健康関連 QOL（HRQOL：Health Related Quality

除いた被験者を解析集団として層別解析した。層別

of Life） を 測 定 す る SF-36 Ⓡ v2 7）14）15） で は，GH，解析において，HLA-DR マーカーがらみの変動はVT，SF，MH，GH̲N，VT̲N，SF̲N，MF̲N，

み ら れ な か っ た も の の，CD86 の MFI 補 正 後 と3MCS，2MCS̲U，2MCS̲J で，摂取後 4 週で摂取

CD86 MFI では有意な改善を示した。この HLA-DR

開 始 時（0 週 ） に 比 べ 有 意 に 高 い 値 を 示 し た。

と CD86 の発生が違う理由は残念ながらわからない

SF-36 Ⓡ v2 で は 8 つ の 下 位 尺 度 RF（Physicalが，試験品の摂取がトリガーとなり，CD86 を刺激

functioning：身体機能），RP（Role physical：日常することで pDC 活性が上昇したことが示された。

役割機能（身体）），BP（Bodily pain：体の痛み），

また，本試験では，免疫賦活化試験で指標とされGH（General health：全体的健康感），VT（Vitality：

る免疫細胞 NK 細胞や血中 IFN-α，唾液知中 sIg-A活力），SF（Social functioning：社会生活機能），についても影響を確認したが，唾液 sIg-A 濃度分泌

RE（Role emotional：日常役割機能（精神）），MH

速度は 4 週摂取後に摂取開始時に比べ有意に高く（Mental health：心の健康）から身体的側面（PCS：

診療と新薬・第 61 巻

第 1 号（2024 年 1 月）

Physical component summary） を 算 出 し， ま た，

29 （29）参 考 文 献精 神 的 側 面 の QOL（MCS：Mental component
summary），役割 / 社会的側面の QOL（RCS：Role/
Social component summary）を算出する（「̲N」はNBS：Norm-based Scoring の N であり，国民標準値に基づいた得点であることを示す）。本試験では，試験品を摂取することで，全体的健康感，活力，社会生活機能，心の健康，精神的側面 QOL の項目で有意な高値が認められた。

1）河野一世，柴田英之．日本食から見る発酵食品の多様性と日本人の健康─肥満を中心に．日本調理科学学会
誌．2010; 43(2): 131-135
2）森地敏樹．食品における乳酸菌の利用と働き．日本調理科学会誌．2008; 41(1): 55-60
3）神山恭子，跡部季子，上杉泰介．くず餅由来乳酸菌の免疫調節機能によるスクリーニングと免疫賦活作用．
診療と新薬．2023; 60(5): 297-307
4）高 橋 秀 実． 基 本 免 疫 と 獲 得 免 疫．J Nippon Med Sch.

QOL の改善は免疫とは直接的には関わらないが，免疫賦活により健康的な生活が送ることができ
QOL の改善も見込めることから，免疫賦活効果を検証する試験では併せて検討されることが多い 13）。
本試験においても，試験品の摂取により，主に精神的側面ならびに全体的健康感などの QOL が改善さ

2002; 69(5): 410-414
5）佐藤克明．樹状細胞サブセットと機能．アレルギー．
2016; 65(1): 11-16
6）伊藤量基．自己免疫疾患の新たな治療ターゲットとしての plasmacytoid 樹状細胞とⅠ型インターフェロン．
Cytometry Research. 2012; 22(1): 37-46
7）鈴鴨よしみ，福原俊一．SF-36 Ⓡ 日本語版の特徴と活用．日本腰痛会誌．2002; 8(1): 38-43

れたことが示唆された。
上記より，免疫マーカー，ならびに主観調査での結果から，本試験品を摂取することにより免疫機能改善の効果の可能性が示唆されたと判断できる。

8）Oda H, Kubo S, Tada A, et al. Effects of Bovine
Lactoferrin on the Maintenance of Respiratory and
Systemic Physical Conditions in Healthy Adults-A
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.

ただし，免疫マーカーでは結果が芳しくない項
目，ならびに層別解析を行った結果であること，また，体調アンケートや QOL 調査は免疫機能の検証には汎用的に検討される項目ではあるが，主観をもとに判断される指標であることから，今後，より大Nutrients. 2023; 15(18): 3959.
9）Jin Y, Hu Y, Han D, et al. Chronic heat stress weakened
the innate immunity and increased the virulence ofhighly pathogenic avian inﬂuenza virus H5N1 in mice. J
Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 367846.
10）藤原大介．ウイルス感染防御機能を司るプラズマサイ
トイド樹状細胞を活性化する Lactococcus lactis subsp,

きなサンプルサイズでの検証が望まれる。
本試験での結果をプレ試験として，今後はより多くの対象ならびに長期の摂取，プラシーボ効果など

lactis JCM5805 に 関 す る 研 究． 日 本 乳 酸 菌 学 会 誌．
2014; 25(2): 75-80
11）秋本崇之，赤間高雄，香田泰子，他．高強度トレーニのバイアスを回避するプラセボ対照二重盲検試験なングによる安静時唾液中分泌型 IgA の変動．体力科学．

ど，より深い検証により本試験品の免疫機能改善効1998; 47(2): 245-252
12）井澤修平，平田果を検証していく必要があると考えられる。

麗，児玉昌久，野村忍．日常の出来事・気分が唾液中分泌型免疫グロブリン A 濃度に与

ま

と

め

える影響．生理心理学と精神生理学．2007; 25(3): 237244

くず餅乳酸菌（F1805 株）を含む試験品を摂取す

13）中川恭，甲田哲之，濱田広一郎，他．乳酸菌 B240 のることで pDC 活性試験の層別解析のうち一部の粘膜免疫サポート及び抗感染効果のコンディショニン

Ⓡ

グフードとしての応用．日本栄養・食糧学会誌．2020;

マーカー，体調アンケート，唾液中 sIgA，SF-36

v2 にて有意な変化が認められ，本食品を摂取する
ことで免疫機能を総合的に改善する効果の可能性が示された。また同時に試験期間中に有害事象は認められず，本食品の安全性が示唆された。ただし，本食品が免疫機能を有すると断定するまでには至らず，今後のさらなる試験が必要であると考えられた。

73(2): 55-60
14）Fukuhara S, Bito S, Green J, et al. Translation,
adaptation, and validation of the SF-36 Health Survey
for use in Japan. J Clin Epidemiol. 1998; 51(11): 10371044.
15）F u k u h a r a S , W a r e J E J r , K o s i n s k i M , e t a l .
Psychometric and clinical tests of validity of theJapanese SF-36 Health Survey. J Clin Epidemiol. 1998;
51(11): 1045-1053.

30 （30）

診療と新薬・第 61 巻

第 1 号（2024 年 1 月）

Improvement of Immune Function
by Kuzumochi Lactic Acid Bacteria (F1805 strain)
Kyoko KAMIYAMA1)／Sueko ATOBE 2)／
General Incorporated Association Kuzumochi Lactic Bacteria Research Institute1) Funabashiya CO., LTD.
2) Nurtnex Co., Ltd.

Abstract
Objective: This study examined the effect of lactic acid bacteria (strain F1805) isolated fromfermented wheat ﬂour, the raw material of Kuzumochi, on the improvement of immune function.
Methods: An open study was conducted in which 20 healthy subjects consumed 2g of a granulated
food containing 40 billion Kuzumochi lactic acid bacteria (strain F1805) in one packet for 4 weeks.
Immune cell pDC activity, salivary sIgA (concentration, secretion rate, and secretion amount), IFN-α
in blood, NK cell CD/CD16 ratio, physical condition questionnaire, and SF-36Ⓡv2 standard wereadopted and evaluated as indicators to measure the eﬀect of improving immune function. At the sametime, safety was also conﬁrmed by interview, body measurements and the presence of adverse events.
Results: In the open study of taking 40 billion Kuzumochi lactic acid bacteria once a day, stratiﬁed
analysis of pDC activity evaluation of immune cells, which is the primary endpoint, showedsigniﬁcantly higher changes after CD86 MFI and CD86 MFI correction. Regarding secondary items,
although no signiﬁcant improvement was observed in NK cells, there were signiﬁcant improvements
in salivary SgIA concentration, physical condition questionnaire, and some items of the SF-36Ⓡv2
standard that measures health-related QOL was indicated. Additionally, there were no safety issues.
Summary: Kuzumochi lactic acid bacteria (strain F1805) showed signiﬁcant changes in some items of
immune cell activation test, physical condition questionnaires, salivary sIgA, and SF-36Ⓡv2, indicatingthat comprehensive intake of this food may have the effect of improving immune function. At thesame time, no adverse events were discovered during the study period, therefore the safety wassuggested as the result.
《Research Institute》An open study was conducted with the Shinagawa Season Terrace as thetesting organization, and Dr. Toru Sagami as the chief physician. Measurement was conducted at LSI
Medience Co., Ltd., Yauchihara Research Institute Co., Ltd., and Nutrition and Pathology ResearchInstitute Co., Ltd., under the supervision of KSO Co. Ltd.
Key word: lactic acid bacteria, immune function, screening, IL-12, IL-6, IL-10, Kuzumochi,
Kuzumochi lactic acid bacteria