骨壊死境界域における応力解析～骨頭圧潰メカニズムの解明および予防法の開発を目的とした基礎的研究～

九州大学整形外科
本村悟朗、山本卓明、烏山和之、園田和彦、久保祐介、岩本幸英
応力分布を解析できるようになった 13-19）。

はじめにこれまでに、ヒトの骨壊死標本を用いて有大腿骨頭壊死症は、大腿骨頭への血流が阻
1, 2）

害され虚血性壊死に陥る疾患である

限要素解析を行った研究がいくつか報告さ。骨15-19）
1-3）、圧潰を認めない壊死骨頭と正常な、 れ関節面が圧潰すると発症し、その後何らか 骨頭では応力分布が明らかに異なることが壊死の発生自体では痛みを生じないが18）の外科的治療が必要となる 1-3）。
このように、 示されている 。Yang らは、壊死域の大き圧潰は大腿骨頭壊死症の予後に大きく影響 さに着目し、小さい壊死域よりも大きい壊死域の方がより高い応力指数を示すことをするが、その発生機序は未だ明らかにされ報告した 19）。一方、境界域に着目した研究ていない。
として、圧潰骨頭では外側境界域で必ず骨これまでに、圧潰の機序に関して 2 つの仮折が生じており、病理組織学的には修復層説が報告されている。一つは、壊死部と健の肥厚骨梁と壊死層の壊死骨梁との間で骨常部の境界域に発生するせん断応力が圧潰に影響するという説である 4,5）。Bullough と折が生じていることが報告されているが 5）、境界域における応力分布を検討した研究は、

Dicarlo は、添加骨形成を伴った肥厚骨梁と渉猟しえた限りない。
壊死骨梁の境界域にせん断応力が生じるこ本研究では、有限要素解析を行い、健常域とにより、同部位にて骨折が生じうると考察した 4）。もう一方は、境界域に骨吸収が生および境界域での応力、ひずみ、および破じる結果、圧潰が生じるという説である 6,7）。 壊領域の分布を評価した。さらに、各領域
Kenzora らは、壊死部と健常部間の外側境界 における破骨細胞数を計測した。
域に存在する軟骨下の壊死骨が破骨細胞に方法
より吸収される結果、同部位を起点として大腿骨頭壊死症班会議分類 stage3A の骨折が起こるのではないかと推察している
大腿骨頭壊死症例（男性 2 例・女性 1 例、。これを受け、いくつかの研究において、 平均年齢 53 歳）の切除骨頭を用いて検討

6）

ビスフォスフォネート剤により破骨細胞性を行った 20）。

骨吸収を抑制することで圧潰を回避する試
みがなされた 8-12）が結論は出ておらず、圧1.標本作成
骨頭を 4％パラホルマリンで 3 日間固定

潰が破骨細胞による壊死骨吸収ありきかどし、頚部軸と平行に厚さ 3 ㎜でカットしうかは未だ不明のままである。
た。骨頭を用いて有限要素解析を行い、近年、三次元的有限要素モデル（FEM）にさらに破骨細胞数を評価するために、病より、荷重と力をシミュレートすることで、 理学的検討を行った。骨頭をカットし作10

成したスライスより、肉眼およびレント海綿骨の内側部を拘束した状態で、関節ゲン所見を参考にして、1 骨頭より以下面より 100N の荷重をかけた（図 2）。骨の標本（横 20 ㎜、縦 15 ㎜、厚さ 3 ㎜）

梁が破断し始める部位を同定するために、を作製した：健常域のみからなる 1 標本、 破壊解析を行った。von Mises の相当応
圧潰（−）骨硬化性変化（−）の境界域を力が 4.2MPa を越える領域が 1%に達した

含む 2 標本（Stage1 に相当）、圧潰（−） 時点を海綿骨の破壊と定義した 21）。
骨硬化性変化（＋）の境界域を含む 2 標
本（Stage2 に相当）、圧潰（＋）骨硬化

3.組織学的評価
有限要素解析を行った後、70％エタノー性変化（＋）の境界域を含む 2 標本（Stルに 1 日浸して脂肪分を除去し、その後age3 に相当）をそれぞれ作製し（図 1）、 7 日間 EDTA を用いて脱灰した。全標本に3 骨頭より合計 21 標本を作製した。境界てヘマトキシリンエオジン染色および酒域の状態により、圧潰（−）骨硬化性変化

石酸抵抗性酸フォスファターゼ（TRAP）（−）の境界域：Stage1、圧潰（−）骨硬染色を行い、骨梁周囲に存在する 3 核以化性変化（＋）の境界域：Stage2、圧潰

上の TRAP 陽性多角細胞を破骨細胞と定（＋）骨硬化性変化（＋）の境界域：St義した 7）。破骨細胞数は各視野で計測しage3、の 3 タイプに分類した。

（4 視野/1 標本、1 視野：40 倍）、4 視野

2.有限要素解析を行い計測した応力、ひずみ、破壊領域の分布
高解像度マイクロ CT（R_mCT T1、リガにおける平均数を 1 標本あたりの破骨細胞数と定義した。
4.統計解析
Stage1、2、および 3 の各標本におけるク、東京、日本）を用いて 21 標本すべてを、電圧 60kV、電流 60μA、1 ピクセル

破骨細胞数を、ポアソン回帰分析を用いあたりの解像度 50μm、スライス厚 0.4て比較した。統計学的解析には JMP11.0㎜の条件で撮影し、三次元画像解析シスソフトウェア（SAS 研究所、キャリー、テム（TRI/3D BON;ラトックシステムエンノースカロライナ、USA）を用い、P<0.0ジニアリング、東京、日本）を用いて、5 を統計学的に有意とみなした。
骨梁の構造指標を計測した。海綿骨の骨結果密度をファントム（京都化学、京都、日
1.健常域と境界域（Stage1,2,3）における応力、ひずみ、破壊領域の分布本）を用いて決定し 21）、海綿骨の骨密度を用いて、骨髄内の 300mg/cm3 以上の領3 つの健常域標本において、von Mises域を抽出した 21）。von Mises の相当応力、の相当応力、8 面体せん断応力、および 88 面体せん断応力、8 面体せん断ひずみの面体せん断ひずみは解析範囲全体に均等分布を有限要素解析ソフト（TRI/3D-FEM）に分布していた（図 3A①-⑤）。同様に、を用いて計測した。海綿骨のヤング率はStage1 の標本（n=6）においても壊死域、カーターの方程式を用いて決定し、海綿健常域、および境界域を含めた解析範囲骨全体のポアソン比は、0.3 とした。海全体に均等に分布していた（図 3B①-⑤）。
綿骨全体に均等に荷重をかけるために作
一方、Stage2 の標本（n=6）では、肥厚成した骨サポーターを関節面に設置し、11した骨梁を認める境界域に応力とひずみて、骨頭壊死では圧潰する前の段階からは集中しており（図 3C①-⑤）、Stage3 の壊死部周囲で骨芽細胞の活性化が生じて標本（n=6）においても同様に、境界域にいることが報告されている 23）。境界域で集中していた（図 3D①-⑤）。破壊解析のの骨硬化の進み具合により、境界域にお結果、健常域と Type1 の標本では、破壊ける応力とひずみの分布が変化し、最終領域は解析範囲全体に分布していたが的に硬化性変化を伴う境界域で骨折が発（図 3A⑥、3B⑥）、Stage2 と Stage3 の標生する可能性が示唆される。また、破骨本では境界域の肥厚骨梁に沿って集中し細胞数を計測した結果、非圧潰の境界域ていた（図 3C⑥、3D⑥）。

では、破骨細胞数は少数であったが、圧2.健常域と境界域（Stage1,2,3）における破骨細胞数健常域同様に、Stage1 の標本には肥厚潰後の境界域では増加していた。圧潰前

骨梁はなく、破骨細胞数は少数であり（図収が生じることを支持する結果も得られ4A,B）、Stage2 の標本では肥厚した骨梁なかった。

周囲においても少数であった（図 4C）。

本研究の結果、von Mises の相当応力、一方、Stage3 の標本では、骨折した骨梁せん断応力、およびせん断ひずみの分布

周囲において、破骨細胞数は有意に増加は、骨硬化性変化を伴う境界域に集中ししていた（図 4D,5）。ていたが、骨頭壊死で見られる“圧潰のに破骨細胞性骨吸収が起こるかどうかはいまだ不明であるが、逆に圧潰前に骨吸範囲”とは必ずしも一致するとは限らな考察い。圧潰は境界域に沿って生じるだけで本研究では、健常域や骨硬化性変化を伴はなく、軟骨下領域に沿って生じる（crわない境界域を含む領域では応力とひずescent sign）ことが知られている 5,19）。
みが領域全体に均等に分布するのに対し、我々は過去の研究において、圧潰の範囲非圧潰の骨硬化性変化を伴う境界域を含は壊死域の大きさによって変化することむ領域では境界域の肥厚骨梁に応力とひを示した 5）。従って、von Mises の相当応ずみが集中することをはじめて明らかに力、せん断応力、およびせん断ひずみがした。Stage1 では、von Mises の相当応
骨性修復反応の進んだ境界域に集中する力、せん断応力、およびせん断ひずみはことで同部が“圧潰の起点”となり、そ各領域で均等に分布していたが、Stage2の後の軟骨下骨や壊死域内部への骨折のでは境界域に集中しており、両者の結果広がり方（圧潰の範囲）は、壊死域の大は全く異なっていた。これらの結果より、きさや形状などにより影響されると考え応力およびひずみが境界域に集中するかられる。
どうかは、骨梁における硬化の進み具合
本研究により、von Mises の相当応力、に影響されることが示された。さらに破8 面体せん断応力、および 8 面体せん断壊解析の結果、圧潰（−）骨硬化性変化（＋）
ひずみが骨性修復反応の進んだ境界域にの境界域が骨折の起点となる可能性が示
集中することで、同部が圧潰の起点とな唆された。SPECT/CT を用いた研究においりうることが示された。また、境界域に

12

4.

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おける破骨細胞数は、圧潰後に増加することが示唆された。境界域における骨硬化性変化には、圧潰発生における重要な役割があると考えている。

成果
本研究結果は 2015 年に Bone 誌に掲載された。
Karasuyama K, Yamamoto T, Motomura
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謝辞
本研究は平成 26 年度公益財団法人日本股関節研究振興財団の研究助成により行いました。同財団に深謝致します。

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図 1 標本作成

非圧潰の境界域を含む標本（A
非圧潰の境界域を含む標本（A）、圧潰を伴う境界域を含む標本（B、圧潰を伴う境界域を含む標本（B）、および健常域のみからなる標本（Cのみからなる標本（C）をそれぞれ作成した。A）をそれぞれ作成した。Aにおいて、骨硬化の有無を軟Ｘ線撮影にて評価し、骨硬化有および無の標本に分類した。

図 2 三次元画像解析ソフト（TRI
三次元画像解析ソフト（TRITRI-3D BON）を用いた荷重のシミュレーション
BON）を用いた荷重のシミュレーション

海綿骨(海綿骨(赤)の関節面に骨サポーター(の関節面に骨サポーター(青)を設置し、白矢印の方向に荷重をかけた。

15

図 3 肉眼および軟 X 線所見と有限要素解析結果
図 3A（健常域）
3A（健常域）

肉眼的に異常所見は認めず（①）、骨梁の配列は規則的であった（②）。von。von MisesのMisesの、8、8、および破壊領域相当応力（③）
、8面体せん断応力（④）
、8面体せん断ひずみ（⑤）（赤い領域：⑥）の分布は、解析範囲全体に均等に集中していた。

図 3B（3B（Stage1）
Stage1）

肉眼的に壊死域（Nec
肉眼的に壊死域（Nec）と健常域（Nec）と健常域（Liv）と健常域（Liv）の間に境界（黒矢印）がみられた（①）
Liv）の間に境界（黒矢印）がみられた（①）。骨梁の配列は規則的であり、骨硬化はみられなかった（②）。健常域と同様に、von Misesの相当応力（③）、8、8、および破壊領、8面体せん断応力（④）
、8面体せん断ひずみ（⑤）
域の分布（⑥）は、解析範囲全体に均等に集中していた。

図 3C（3C（Stage2）
Stage2）

肉眼的に壊死域（Nec
肉眼的に壊死域（Nec）と健常域（Nec）と健常域（Liv）と健常域（Liv）の間に境界（黒矢印）がみられた（①）
Liv）の間に境界（黒矢印）がみられた（①）。骨、同部位にvon硬化性変化（白矢印）が境界域で観察され（②）
同部位にvon Misesの相当応力
Misesの相当応力（③）、8面体せん断応力（④）
、8、8面体せん断ひずみ（⑤）、および破壊領域（⑥）の集中を認めた（白楕円）。
図3D（3D（Stage3）
Stage3）

壊死域（Nec
壊死域（Nec）と健常域（Nec）と健常域（Liv）と健常域（Liv）の間に境界（黒矢印）がみられ（①）Liv）の間に境界（黒矢印）がみられ（①）、骨折線が軟骨下骨部（黒矢印）に認められた（②）。骨折部の両端に骨硬化がみられ、von。骨折部の両端に骨硬化がみられ、von Misesの相当応力（③）、8、8、および破壊領、8面体せん断応力（④）
、8面体せん断ひずみ（⑤）
域（⑥）が骨硬化部に集中していた。

16図 4 酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ染色結果（倍率×200
酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ染色結果（倍率×200）200）

健常域（A、およびStage2
健常域（A）、Stage、Stage1
Stage1（B）、およびStage2（Stage2（C）では、破骨細胞数は少数であったが、破断した骨梁周囲において、破骨細胞数が増加していた（D破断した骨梁周囲において、破骨細胞数が増加していた（D）。

図 5 破骨細胞数の比較

破骨細胞数は圧潰後、有意に増加していた。

17