12原著論文

診療と新薬・第 54 巻
診療と新薬 2017; 54: 12-16

第 1 号（2017 年 1 月）

アリピプラゾール錠「明治」，アリピプラゾール OD 錠「明治」のマウスを用いた抗精神病作用の検討

診療と新薬 Web大山昌代 1）／平田 朗 1）／パブラック晶子 2）／村澤寛泰 2）
小林洋之 2）／今西泰一郎 1）／平岡秀一 1）● 要約
アリピプラゾール錠「明治」（試験製剤 a）は，抗精神病薬であるエビリファイⓇ錠（大塚製薬株式会社，標準製剤）と有効成分を同量含有する同一剤型の後発医薬品として Meiji Seika ファルマ株式会社が開発中の錠剤である。また，アリピプラゾール OD 錠「明治」（試験製剤 b）は，エビリファイⓇ錠と有効成分を同量含有する口腔内崩壊錠である。今回，覚せい剤であるメタンフェタミンによりマウスに運動量の増加を誘発し，これに及ぼす抑制効果を検討することにより3 製剤の抗精神病作用を比較した。
試験製剤 a，試験製剤 b および標準製剤を磨砕・懸濁し，アリピプラゾールとして 0.1 ならびに 0.3 mg/kg の用量でマウスに経口投与した。製剤投与 60 分後にメタンフェタミン（1 mg/kg）を皮下投与した。製剤投与直後から運動量を 120 分間にわたって測定した結果，メタンフェタミンによりマウスの運動量は有意に増加した。3 製剤はメタンフェタミン投与前の運動量に明らかな影響を及ぼさなかったが，メタンフェタミン投与後に増加した運動量を用量依存的かつ有意に抑制した。3 製剤の同一用量間で有意な差は認められなかった。
以上の結果より，メタンフェタミンが誘発するマウスの運動量の増加に対して標準製剤，試験製剤 a ならびに試験製剤 b は同程度の抑制効果を示すことが明らかになった。両試験製剤は臨床上においても標準製剤と同程度の抗精神病効果を示すことが期待される。
キーワード：アリピプラゾール，メタンフェタミン，運動量，マウス，統合失調症，後発医薬品

1．は じ め に

アリピプラゾールは，その他の非定型抗精神病薬と同様に，錐体外路系の副作用や，プロラクチン値上アリピプラゾールは既存の抗精神病薬とは異なり昇のリスクが低い等の特性を示す。また，アリピプ

ドパミン D2 受容体部分アゴニスト作用を有する非ラゾールは，一部の非定型抗精神病薬で問題となっ定型抗精神病薬である。その薬理学的特性からドパている体重増加や，耐糖能低下が少ないとされていミン・システムスタビライザー（DSS：Dopamineる 3）。

System Stabilizer）と呼ばれている。ドパミン D2

アリピプラゾール錠「明治」（以下，試験製剤 a受容体と同程度に，D3 受容体に非常に高い親和性と略す）は，エビリファイ Ⓡ 錠（大塚製薬株式会を示し，D3 受容体部分アゴニストとして作用する。

社，標準製剤と略す）と有効成分を同量含有する同

また，セロトニン 5-HT1A 受容体部分アゴニスト作一剤型の後発医薬品として Meiji Seika ファルマ株

用及びセロトニン 5-HT2A 受容体アンタゴニスト作式会社が開発中の錠剤である。また，アリピプラ用を併せ持つ

1）2）。これらの薬理学的な性質から，

1）Meiji Seika ファルマ株式会社
2）株式会社日本バイオリサーチセンター

ゾール OD 錠「明治」（以下，試験製剤 b と略す）
はエビリファイⓇ錠と有効成分を同量含有する口腔内崩壊錠である。

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覚せい剤であるメタンフェタミンは幻覚・妄想な懸濁液をいずれも 10 mL/kg 経口投与し（3 製剤とど，統合失調症の陽性症状に類似する中毒症状を惹

もにアリピプラゾールとして 0.1 ならびに 0.3 mg/起することから，メタンフェタミン投与動物は統合kg に相当），個々のマウスを測定ケージ（W：1754）5）。メ

× D：245×H：125 mm）内に静かに置き，赤外線

タンフェタミンを投与するとシナプス前部位からドを利用した運動量測定装置（Multi digital 32 port

パミン遊離が亢進し，マウスやラットなどの小動物

count system，株式会社ニューロサイエンス）を用では運動量の増加や sniﬃng（臭い嗅ぎ），biting（噛いて運動量を測定した。測定条件は，10 分単位でむ），licking（舐める）などの常同行動を引き起こ120 分間の測定とした。経口投与 60 分後にマウスす。これらの行動変化は抗精神病薬の投与により抑をケージから取り出し，生理食塩液またはメタン制されることから，抗精神病薬の効果を評価するた

フェタミン塩酸塩を 10 mL/kg 皮下注射し（1 mg/めの簡便な評価法として応用されている。そこで，kg に相当），測定ケージに戻した後，さらに 60 分

本試験ではメタンフェタミンがマウスに誘発する運間運動量の測定を継続した。使用動物数は，1 群 5増量の増加に及ぼす試験製剤 a あるいは試験製剤 b〜 10 匹とした。

失調症の動物モデルとして汎用されているの抑制効果について，標準製剤と比較検討した。
2．実験材料および実験方法

2．4 動物倫理
本試験は，Meiji Seika ファルマ株式会社横浜研究所動物実験管理委員会および株式会社日本バイオ

2．1 使用動物

リサーチセンター羽島研究所実験動物委員会で審4 週齢（受入時）の雄性マウス（ddY 系，日本エ査・承認された方法に従い，株式会社日本バイオリスエルシー株式会社）を，5 日間の検疫期間と，そサーチセンター羽島研究所で実施した。の後 7 日間の馴化飼育を経て実験に使用した。動物

2．5 統計学的処理

は，オートクレーブ処理した床敷（ペパークリー

各実験群の運動量の成績から平均値および標準誤ン，日本エスエルシー株式会社）を入れたプラス差を算出した。メタンフェタミン投与前の運動量はチック製ケージ（W：175×D：245×H：125 mm）

溶媒群とメタンフェタミン単独投与群の成績を合算を用いて 1 ケージ 5 匹までの群飼育とした。管理し，これに及ぼす標準製剤，試験製剤 a 群および試

温度：20 〜 26℃，管理湿度：40 〜 70％，明暗各

験製剤 b の影響について Dunnett 型多重比較によ12 時間（照明：午前 6 時〜午後 6 時），換気回数：り検定した。正常動物群に対するメタンフェタミン12 回 / 時（フィルターを通した新鮮空気）に維持単独投与群の有意差検定には Student の t 検定を用した環境下で飼育した。飼育期間中，水道水と固型いた。メタンフェタミン単独投与群に対する標準製飼料（CRF-1，オリエンタル酵母工業株式会社）を剤，試験製剤 a 群および試験製剤 b 群の有意差検定自由摂取させた。には Dunnett 型多重比較検定を用いた。有意水準

2．2 使用薬剤と薬剤の調製は 5％とした。なお，有意差検定には，SAS Ⓡ 9.3

アリピプラゾール錠 12 mg「明治」，アリピプラ

System,（SAS Institute Inc.）を用いた統計解析ソゾール OD 錠 12 mg「明治」ならびにエビリファ

フト EXSUS version 8.1（株式会社 CAC エクシケ

イⓇ 錠 12 mg を使用した。3 製剤は，それぞれ磨砕ア）を使用した。

Ⓡ後，0.5％メトローズ SM-100（信越化学工業株式会社，以下 MC）で懸濁し，いずれもアリピプラ

3．結果ゾールとして 0.01 ならびに 0.03 mg/mL の濃度のメタンフェタミンによる運動量の増加に対する各懸濁液を調製した。メタンフェタミン塩酸塩（ヒロ

薬剤の影響の経時変化を図 1 に示した（A：標準製Ⓡポン ，大日本住友製薬株式会社）は生理食塩液剤，B：試験製剤 a，C：試験製剤 b）。新規環境で（株式会社大塚製薬工場）に 0.1 mg/mL の濃度で溶ある測定ケージに置かれたマウスは最初活発に行動解した。

したが，運動量は時間経過に伴って減少した。測定2．3 試験方法

開始 60 分後にメタンフェタミンを投与した結果，溶媒，試験製剤 a，試験製剤 b および標準製剤の運動量が再び増加することが確認された。メタン

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A）標準製剤600

メタンフェタミン投与

運動量（カウント）

500
溶媒 ＋ 生理食塩液投与群
溶媒 ＋ メタンフェタミン投与群
エビリファイⓇ錠 0.1 mg/kg ＋
メタンフェタミン投与群
エビリファイⓇ錠 0.3 mg/kg ＋
メタンフェタミン投与群

400
300
200
1000102030405060708090

100 110 120

標準製剤投与後の時間（分）B）試験製剤 a600

運動量（カウント）

500400

溶媒 ＋ 生理食塩液投与群
溶媒 ＋ メタンフェタミン投与群300

アリピプラゾール錠「明治」0.1 mg/kg ＋
メタンフェタミン投与群

200

アリピプラゾール錠「明治」0.3 mg/kg ＋
メタンフェタミン投与群

1000102030405060708090

100 110 120

試験製剤 a 投与後の時間（分）C）試験製剤 b
600

運動量（カウント）

500
400

溶媒 ＋ 生理食塩液投与群
溶媒 ＋ メタンフェタミン投与群300

アリピプラゾール OD 錠「明治」0.1 mg/kg ＋メタンフェタミン投与群

200

アリピプラゾール OD 錠「明治」0.3 mg/kg ＋
メタンフェタミン投与群

1000102030405060708090

100 110 120

標準製剤 b 投与後の時間（分）10 分毎の運動量の平均値と標準誤差を経時的に示した。

図1

メタンフェタミンがマウスに誘発する運動量の増加に対する各製剤の影響の経時変化

フェタミンによる運動量の増加に対して，3 製剤との増加に及ぼす標準製剤，試験製剤 a および試験製もに用量依存的に運動の増加を抑制した。

剤 b の影響を図 2 に示した。標準製剤，試験製剤 a

製剤投与直後から 60 分（0 〜 60 分）およびメタおよび試験製剤 b の 0.1 ならびに 0.3 mg/kg を投与

ンフェタミン投与後 60 分（60 〜 120 分）の運動量したマウスでは，メタンフェタミン投与前の 60 分

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3000

15 （15）＊

運動量（カウント）

2500
2000
＃

1500
＃

＃

1000

＃

500
10（mg/kgp.o.

溶媒0.1）

エビリファイⓇ

0.3錠0.10.30.10.3

溶媒溶媒0.10.3

エビリファイⓇ

アリピプラゾール アリピプラゾール錠「明治」
OD 錠「明治」

錠
生理食塩液

0.10.30.10.3

アリピプラゾール アリピプラゾール錠「明治」
OD 錠「明治」

メタンフェタミン 1 mg/kg s.c.

0 〜 60 分

60 〜 120 分

製剤投与後 60 分およびメタンフェタミン投与後 60 分の各実験群の運動量の平均値と標準誤差を示した。
＊; p ＜ 0.05 対生理食塩液投与群（Student の t 検定）＃; p ＜ 0.05 対メタンフェタミン単独投与群（Dunnett 検定）

n ＝ 5 ‒ 10

図 2 メタンフェタミンによる運動量の増加に及ぼす各製剤の影響

間の運動量に溶媒投与群との有意な差は観察されな

与では自発運動量に明らかに影響しないことが確認かった。また，3 製剤とも用量依存的にメタンフェできた（図 1）。メタンフェタミンで増加した運動タミンによる運動量の増加を抑制し，試験製剤 a の量に対して 3 製剤は用量依存的に抑制し，0.3 mg/0.1 および 0.3 mg/kg，標準製剤と試験製剤 b の 0.3kg で溶媒投与群に対して有意な抑制効果を発揮しmg/kg で運動量の増加を有意に抑制した。3 製剤のた。試験製剤 a のみ 0.1 mg/kg で有意差が認められ0.1 および 0.3 mg/kg による運動量の増加の抑制率たが，標準製剤の 0.1 mg/kg の運動量との間に有意は，標準製剤が 23 および 77％，試験製剤 a が 40差はなく，3 製剤による運動量抑制の用量反応性はおよび 75％，試験製剤 b が 37 および 78％であり，ほぼ同様であったことから，メタンフェタミンで増3 製剤の同一用量間に有意な差は認められなかった。

加したマウスの運動量に対する抑制効果は 3 製剤で4．考同程度であると考えられる（図 2）。また，今回得察られた結果は，エビリファイⓇ錠の医薬品製造承認

Meiji Seika ファルマ株式会社が後発医薬品とし申請資料に報告されている同様の実験での ED50 値て開発中のアリピプラゾール「明治」およびアリピ0.16（0.01-0.39）mg/kg p.o. 7） と同程度であり，以プラゾール OD 錠「明治」は，先発医薬品である抗前の実験成績が再現されていることから，試験製剤

精神病薬エビリファイⓇ錠を標準製剤として，「後発a および試験製剤 b は標準製剤と同様の抗精神病効医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い果が得られることが示唆された。

6）

生物学的同等性が確認された製剤である 。本試験

統合失調症では多彩な精神機能の障害が認められでは，3 製剤の抗精神病作用を比較する目的で，メるが，その症状は一般的に幻覚・妄想などの陽性症タンフェタミンがマウスに誘発する運動量の増加に状，自発性・意欲低下や感覚鈍麻などの陰性症状な及ぼす抑制効果について比較検討した。

らびに認知機能障害に分類される 8）。陽性症状発現

今回の検討において，製剤投与直後から 60 分間の原因の一つにドパミン神経伝達の亢進が示唆されの運動量は溶媒投与群と 3 製剤の間に差はなかったており，実際に脳内でドパミンの遊離を引き起こす

ことから，今回用いた 3 製剤は 0.3 mg/kg までの投

メタンフェタミンは，陽性症状に類似する症状を誘16 （16）

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発することが知られている。このような症状に対果，ほぼ同程度の抑制効果を示したことから，アリし，非定型抗精神病薬のみならず，ハロペリドールピプラゾール錠「明治」およびアリピプラゾールなどの定型抗精神病薬も陽性症状を改善するが，こOD 錠「明治」は臨床上エビリファイⓇ 錠と同程度

れらの薬剤はいずれもドパミン D2 受容体アンタゴの抗精神病効果を示すことが期待される。

3）

ニスト作用を有している 。アリピプラゾールは D2

参 考 文 献

受容体部分アゴニスト作用を有するが，今回得られた結果から，メタンフェタミンが脳内ドパミン神経系を活性化することでマウスの運動量が増加し，31）大塚製薬株式会社：エビリファイ Ⓡ 錠

医薬品インタビューフォーム，2016 年 9 月改訂（第 18 版）．
2）廣瀬毅，間宮教之，山田佐紀子，田口賢，亀谷輝

製剤は D2 受容体を介した神経伝達を減弱すること

親，菊地哲朗：統合失調症治療薬アリピプラゾール（エにより結果としてアンタゴニスト様に作用すること

ビリファイⓇ）．日薬理誌 128：331-345. 2006

で運動量の増加を抑制したものと考えられる。
また，安全性評価として試験製剤および標準製剤の単回経口投与試験を実施した。試験製剤 a，試験製 剤 b お よ び 標 準 製 剤 を 臨 床 最 大 用 量 の 30 mg/man/day 1） の約 10 倍に相当する 6 mg/kg をラット（1 群 3 匹）に経口投与し，一般状態観察，体重測定および剖検を行った。その結果，いずれの製剤においても一般状態に変化はなく，体重推移および剖9）

検所見に異常は認められなかった 。
以上，メタンフェタミンがマウスに誘発する運動量の増加に及ぼす影響について，アリピプラゾール錠「明治」，アリピプラゾール OD 錠「明治」を先発医薬品であるエビリファイⓇ錠と比較検討した結3）濱村貴史，山本直樹，黒田安計，西川徹：抗精神病薬の作用機序．In ：林田雅希，佐藤光源，樋口輝彦 編：
統合失調症の薬物治療アルゴリズム . pp.95-122，医学書院，東京，2006．
4）黒田慶介，飯塚幸彦，貝淵弘三：統合失調症の病因仮説とモデルマウス．実験医学 30：377-381，2012．
5）融

道男：精神分裂病とドーパミン．蛋白質・核酸・酵素 23：303-316，1978．
6）Meiji Seika ファルマ株式会社：社内資料
7）大塚製薬株式会社：エビリファイⓇ錠

医薬品製造承認審査資料，2006.
8）岡崎祐士：疾患の概念：臨床症状．In ：佐藤光源，丹羽真一，井上新平 編：統合失調症治療ガイドライン第2 版．pp.17-32，医学書院，東京，2008．
9）Meiji Seika ファルマ株式会社：社内資料