第70回日本産科婦人科学会学術講演会
専攻医教育プログラム 3 周産期 2 - 2)

切迫早産/早産の診断と管理
富山大学

産科婦人科学教室

米田 哲

早産の分類と主な原因
分類

頻度

自然早産

約75％

主な原因
既往歴：前回妊娠で早産、頸管無力症の既往、子宮頸管円錐切除の既往
現症：やせ、細菌性腟症、無症候性細菌尿、絨毛膜羊膜炎、歯周病、妊娠中期の頸管長短縮、切迫早産、頸管無力症、前期破水、子宮頸管ポリープ、Ureaplasma/Mycoplasma子宮内感染
子宮容積の増大：多胎妊娠、羊水過多

人工早産

約25％

母体合併症：重篤な妊娠高血圧症候群、常位胎盤早期剥離、前置胎盤による出血、重篤な母体合併症、不育症、血栓症
胎児機能不全：胎盤機能不全、FGR児の発育停止＊自然早産が約75%を占め、その原因は多岐にわたるため、多くのメカニズムがあると考えられる。

本邦における34週未満早産リスク因子（多変量解析）
Odds比95%CI

P

10.2

0.50 - 208.09

0.1311流早産歴

2.72

0.93 - 7.94

0.0667切迫流産

1.75

0.44 - 7.02

0.4297

頸管長短縮(20 - 24w) (1mmあたり)

0.89

0.84 - 0.94

0.00001**

膠原病、気管支喘息等に対するステロイド使用

31.94

2.04 - 500.26

0.0136*

多胎妊娠

5.53

1.34 - 22.79

0.0179*

児の性別（男児）

5.06

1.35 - 19.00

0.0163*

低学歴（中学教育まで）

Shiozaki A, et al. J Obstet Gynaecol Res. 40: 53–61, 2014（1mm頸管長が長くなると、Odds比が0.89となる）

本邦における頸管長分布と34週未満早産odd比との関連性

30mm

Shiozaki A, et al. J Obstet Gynaecol Res.
40: 53–61, 2014

25mm

Iams JD, et al. N Engl J Med.
334: 567-72, 1996

＊本邦においては、20～24週の頸管長 30mm未満が、34週未満の早産リスク因子である。

正規雇用者、パートタイマー、専業主婦の早産率
34w未満の早産率

37w未満の早産率

34～37w未満の早産率560
フルタイム勤務 (42.3%)

1.6% (9/560)

6.6% (37/560)

5.0% (28/560)

パートタイマー192(14.5%)

1.6% (3/192)

12.5% (24/192)＊

10.9% (21/192) ＊

専業主婦

573
(43.2%)

1.1% (6/573)

6.5% (37/573)

5.4% (31/573)

Ｎ＊P < 0.0139

Shiozaki A, et al. J Obstet Gynaecol Res. 40: 53–61, 2014

＊パートタイマー勤務形態では、専業主婦、フルタイム勤務形態に比し、Late pretermの早産リスクが有意に高い。フルタイム勤務者は妊娠32-34週になると産休を取得できるからかもしれない。

自然早産のリスクが高く、入院管理を要する疾患とその定義
切迫早産：妊娠22週0日から36週6日までに、規則的な子宮収縮を認め、かつ子宮頸管の熟化（短縮・開大）を認める状態。

頸管無力症：切迫流早産徴候の自覚がないにもかかわらず、子宮口が開大し、胎胞が形成される状態。

早産期前期破水：妊娠36週6日までに、卵膜の破綻により羊水が流出している状態。

＊頸管長短縮（妊娠22～24週）は、早産リスクのある超音波所見であって、疾患ではないことに注意が必要です。

切迫早産の診断時の注意点
正常妊娠であっても、規則的な子宮収縮は、一時的に、生理的に認められることがある。
その規則的な子宮収縮を抑制できなければ、分娩が進行し、実際に自然早産するような症例が切迫早産である。

＊保険病名と実際の診断名とは違うことにも注意しましょう！
＊また、安易にリトドリン内服薬を処方することも避けましょう！

切迫早産の診断時のチェックポイント
・常位胎盤早期剥離：胎盤のエコー像、性器出血、板状硬の子宮・胎児感染：胎児頻脈・臨床的絨毛膜羊膜炎：Lenkiの分類
38.0度以上の発熱抑制し難い子宮収縮
母体頻脈、WBC 15,000/mL以上
腟分泌物の悪臭＊常位胎盤早期剥離をまず除外。また、胎児感染を除外。

切迫早産の病態
歯周病など
血行性の感染（約10％）

子宮内感染/炎症
無菌性の子宮内炎症

組織学的絨毛膜羊膜炎

頚管炎

胎便？
子宮内血腫？
ウイルス感染？
子宮収縮？

上行性の感染（約90％）腟炎

＊腟炎、頸管炎、絨毛膜羊膜炎と子宮内感染/炎症が、自然早産の主たる原因と考えられている。また、無菌性の炎症も原因となることがわかってきた。

組織学的絨毛膜羊膜炎の頻度

Lahra MM, Am J Obstet Gyneacol. 190:147-151;2004＊妊娠28週未満の自然早産例では、高率に組織学的絨毛膜羊膜炎が存在する。

切迫早産/早産児：無菌性子宮内炎症の頻度

無菌性子宮内炎症

子宮内感染/炎症

子宮内炎症なし

<30週

<32週

<34週

<37週

≥37週

Romero R, et al. Am J Reprod Immunol. 72:458-474;2014＊分娩時週数が早期であるほど、子宮内感染/炎症が存在するが、無菌性の子宮内炎症の頻度も高率であると、近年報告されている。

早産児のリスク
頭蓋内出血
未熟児網膜症
高Ｋ血症

・胎児炎症反応症候群
頭蓋内出血
脳室周囲白質軟化症(PVL)
慢性肺疾患
壊死性腸炎

（％）
1.0

Intact survival

・未熟性0.5・新生児感染症
敗血症、Septic shock
髄膜炎

22w

30w

36w

(500g)(1,500g)(2,500g)

早産週数＊妊娠30週未満の自然早産児は、未熟性と感染/炎症の影響が強く表れやすい。

切迫早産の入院時のチェックポイント

・未熟性と子宮内感染/炎症を予測＊その診断時の妊娠週数（未熟性）が早期である程、重症度が高いと認識し、子宮内感染/炎症の評価する。
＊残念ながら、子宮内感染/炎症の評価は臨床症状や採血からは、正確に判断できないという大きな特徴がある。

このような子宮内病原微生物／炎症を評価するためには、羊水検査を行う必要がある。（保険収載なし）

通常は、淡黄色
透明感あり

緑黄色
混濁あり

超音波ガイド下にて、約10mL穿刺吸引
暗褐色混濁あり羊水中の病原微生物の正確な同定法- universal primerを用いた高感度PCR法 -bacterial 16S rRNA coded DNA (1st primer)（すべての細菌が共通の配列を持つ８領域）

8 conservative regions
universal primer

Taq PolymeraseUrea/Myco/bacteria(2nd primer)

PCR for 40-60 cycles

Amplicification

Electrophoresis
Detection of bacterial derived DNA＊すべての病原微生物を同定できるシステムを、羊水に応用した。

市販のTaq polymeraseを用いた場合の問題点–DNA template*
PCR cycle No.

3040+60

304060Bacteria-made thermostable DNA polymerase

A company
B company
C company
D company
E company
F company
G company
H company

Niimi H. et al, J Clin Microbiol. 49:3316-20,2011＊病原体が存在しない場合でも、Taq polymeraseを作成する際の大腸菌のコンタミにより、偽陽性バンドが形成されてしまう大きな問題点がある。

“真核生物由来” Taq polymeraseを用いた高感度なバクテリア検出の実用例（敗血症の検査）
60 Cycles
Sample“真核生物由来”
Taq polymerase＊+

細菌 universal
primer set“細菌由来”Taq polymerase+真菌universal
primer set

Taq polymeraseの使い分け

DWE.coli

C.albicans

BloodABlood
B

Blood
C

Blood A: 正常コントロール血液Blood B: 細菌陽性の血液Blood C: カンジダ陽性の血液Niimi H. et al, J Clin Microbiol. 49:3316-20,2011＊Taq polymeraseを使い分けることにより、偽陽性がなく、かつ高感度に同定可能（富山大学臨床検査医学 北島勲教授、仁井見英樹先生との共同研究）。

切迫早産の羊水中病原微生物の割合
n = 104
Super-infection(n = 17: 16.3 %)Bacteria only(n = 13: 12.5 %)Negative(n = 69: 66.4 %)Ureaplasma only(n = 4: 3.8 %)Mycoplasma only(n = 1: 1.0 %)Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol.
75:440-450;2016

切迫早産：羊水中病原微生物と子宮内炎症との関連性
重複(Urea/Myco +細菌）
(n=17)

Urea/Myco単独
(n=7)

細菌単独
(n=15)All Negative(n=79)

hCAM
stage 2,3(%)

10（58.8%）4（57.1%）4（26.7%）17（21.3%）

臍帯炎

6（35.3%）4（26.7%）12（15%）

羊水中IL-8値(ng/ml)
羊水中糖濃度(mg/dl)＊4（57.1%）＊

95.2（5.7-413.7）

13.0（2.0-164.1）

＊

3.1

4.5

（1.0-73.7）（0.1-381.5）

4337

＊

24（2-50）

羊水中WBC11,000（500-540,000）(/μl)

16（10-23）（29-69）＊（0-91）

19,9408,375＊

20,500（500-120,000） （1,000-76,000） （500-230,000）＊Ureaplasma/Mycoprasmaと細菌の重複感染例では、高度の子宮内炎症が惹起される。
Yoneda N. et al. Am J Reprod Immunol. 75; 112-125: 2016.

羊水中病原微生物別、妊娠延長日数 (Kaplan-Meier)Urea/Myco（細菌との重複含む）感染 (n=24)
細菌感染単独 (n=19)
All negative (n=65)

1.0
未0.8

陰性分娩

vs.

0.6

細菌単独の割合ログランク

0.4

P=0.0034

Urea/Myco陽性

0.20.00102030405060708090100 110 120 130 140妊娠延長日数（日）＊Ureaplasma/Mycoplasmaの子宮内感染例では、妊娠延長日数は有意に短縮。
Yoneda N. et al. Am J Reprod Immunol. 75; 112-125: 2016.

子宮内炎症（組織学的絨毛膜羊膜炎）を出生前に予測する方法について

組織学的絨毛膜羊膜炎（≥Ⅰ度）を出生前に予測するためのROCカーブ(n=395)1
羊水中 IL-8値
母体WBC
母体CRP
母体温

0.8sensitivity≥ 9.9 ng/ml

0.6AUC;
羊水中 IL-8 : 0.7651
母体WBC : 0.5964
母体CRP : 0.5891
母体温 :0.6276

0.4≥ 37.1℃

0.2

P<0.0001
P<0.0001
P<0.0001≥ 0.51mg/dl

AUC of Amniotic IL-8 : P<0.0001
vs. WBC, CRP, MBT≥ 9,800/μl

000.2

0.4

0.60.8

11-specificity＊羊水中のIL-8値が最も正確に組織学的絨毛膜羊膜炎を診断した。
Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 73;568-576:2015

組織学的絨毛膜羊膜炎の重症度を出生前に予測するカットオフ値に関するROCカーブ
1≥ 55.9 ng/ml

0.8

hCAM ≥ stageⅠ
hCAM ≥ stageⅡsensitivity≥ 17.3 ng/ml

0.6

hCAM stage Ⅲ≥ 9.9 ng/ml
AUC ;hCAM ≥ stageⅠ : 0.7651
hCAM ≥ stageⅡ : 0.8451
hCAM stage Ⅲ : 0.9444

0.40.20.20.40.60.8

11-specificity＊羊水中のIL-8値により、hCAMのstageが予測可能であった。
Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 73;568-576:2015

分娩週数別にみた組織学的絨毛膜羊膜炎の重症度と頻度早期の分娩週数であるほど、有意に組織学的絨毛膜羊膜炎の重症度が高い。
(ANOVA; p<0.0001)

短期予後不良例と組織学的絨毛膜羊膜炎の関係
組織学的絨毛膜羊膜炎Ⅲ度を認めた場合の新生児短期予後不良例は、59.1％であった。

Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 73;568-576:2015

予想妊娠延長日数と実際の妊娠延長日数との相関

Yoneda S. et al. J Obstet Gynaecol Res. 10:1-6, 2011

＊臨床症状と羊水中の炎症(IL-8値)から、おおよその分娩時期が予測できる。

超音波所見Sludgeは、子宮内の病原微生物を示唆する所見？ ⇒しかし、sludgeと子宮内の病原微生物との関連性を多数例で検討した報告はない。

Romero R, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 30: 793-798; 2007

Amniotic fluid sludgeと早産マーカー との関連性
Sludge陽性(n=15)

Sludge陰性(n=93)P

3 (1-5)2 (0-8)0.0348

腟分泌液中fFN値

217 (6.3-1,000)

21 (0-1,000)

0.0639

羊水中IL-8値(ng/ml)

54.7 (0.2-381.5)

4.9 (0.1-431.7)

0.0373

羊水中 病原微生物

5 (33.3％)

38 (40.9％)

0.5805

羊水中 糖濃度(mg/dL)

28（0-91）

39（8-87）

0.4056

羊水中 WBC (/mm3)

11,000 (1,000-120,000)

10,000 (0-540,000)

0.8688

分娩週数（週）

27 (22-37)

33 (22-40)0.0044hCAM stage 2,3 (%)

8 (53％)

28 (30％)0.0766

臍帯炎 (%)

5 (33％)

19 (20％)0.2646Preterm Labor Index(点)有意差なし＊Sludgeは子宮内感染を反映しているのではなく、子宮内炎症を意味している。
Yoneda N, et al. Am J Reprod Immunol. 79:e12807;2018

切迫早産の病態：まとめ
1. 妊娠30週未満の切迫早産例では、約4割に子宮内病原微生物が存在する。
2. 細菌とUreaplasma/Mycoplasmaの重複感染例では、高度の子宮内炎症を惹起し、早産リスクが高い。
3. 子宮内の炎症は、早期の切迫早産ほど頻度が高く、かつ、重度である。
4. Sludgeは子宮内感染ではなく、子宮内炎症を意味する。

切迫早産に対する治療戦略

切迫早産：エビデンスのある治療Short-term tocolysis：
ステロイドの効果を得るまでの48時間のみ。
高次医療機関までの搬送時の陣痛抑制目的。

ステロイド (ベタメサゾン)：
一週間以内の分娩が予測された場合、胎児の肺成熟を促し、呼吸窮迫症候群のリスクを減らす。

本邦での切迫早産に対する治療：
児の未熟性を考慮し、長期tocolysisがなされてきた。
Over treatment 症例

Maintenance (Long-term)
tocolysis

妊娠35~36週
tocolysis終了

数日以内に分娩

Tocolysis中の自然早産
おそらく有効例？

退院後分娩

切迫早産の治療1① Maintenance (Long-term) tocolysis

規則的な子宮収縮を抑制し、児の未熟性克服を目的として持続点滴投与。
1st 塩酸リトドリン

最大投与量 200 μg/min

2nd 硫酸マグネシウム 最大投与量 2.0 g/h

ただし、明確なエビデンスはない。

Maintenance tocolysis終了後、分娩に至るまでの日数（n=130）(n)25
Tocolysis有効例であった可能性
2015Over treatmentであった症例

105002468

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

The days taken to delivery after maintenance tocolysis(days)

Yoneda S. et al. J Obstet Gynaecol Res.
44:397-407;2018

Tocolysis終了後 2日未満で分娩となる臨床的なリスク因子：多変量解析

AF IL-8 (≥2.3 ng/mL)
BMI (≤21.4)
Cerclage
PLI (≥3 ponits)
GW on admission (≤26 w)（n=130）Odds ratio

95% CIp -value

5.6
5.3
3.6
2.7
1.3

2.1-17.6
2.0-16.2
1.1-11.8
0.94-7.90.49-3.7<0.001<0.001
0.028
0.065
0.562

Yoneda S. et al. J Obstet Gynaecol Res.
44:397-407;2018＊軽度の子宮内炎症、やせ妊婦、治療的頸管縫縮術を必要とするような頚管熟化症例で、maintenance tocolysisが有効かもしれない。

切迫早産の治療2②ステロイド

児の肺成熟目的。RDSの頻度を減少。
24～48時間後に効果が得られる。
一週間以内に早産が予測される場合に投与。
ベタメサゾン 12mg 筋注 ×2日間反復投与はしない。

切迫早産の治療3③Terminationを考慮
胎児の頻脈：胎児への感染のリスク
臨床的絨毛膜羊膜炎：

母体発熱 38.0℃以上
1) 母体頻脈 100bpm以上
2) 子宮の圧痛
3) 腟分泌物・羊水の悪臭
4) 母体白血球数 15,000/mm3
母体発熱がない場合でも、1)-4)をすべて満たせば臨床的絨毛膜羊膜炎と診断する。

切迫早産の治療4④抗菌薬
当院では、羊水検査により子宮内の病原微生物を評価し、以下の如く投与している。
細菌陽性：
第2世代セフェム系 3g/day, div, 7日間

Ureaplasma/Mycoplasma陽性：
AZM 500mg/day, po, div, 7日間

重複例：

上記2剤同時投与

病原微生物陰性： 抗菌薬投与なし

羊水中病原微生物陽性例における適切な抗菌薬投与群と非投与群における妊娠延長期間の比較（Kaplan - Meier 法）

Proportion of pregnant patients

1.0Appropriate
Inappropriate(n = 20)(n = 15)

0.8

Log-rank : P = 0.0050
Wilcoxon : P = 0.0015
0.60.40.2

20804060
Prolonged gestation period (days)

100120

Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 75:440-450;2016

羊水中病原微生物陰性例における抗菌薬投与群と非投与群における妊娠延長期間の比較（Kaplan - Meier 法）

Proportion of pregnant patients1.0

No use of antibiotics (n = 47)
Use of antibiotics(n = 22)

0.8
Log-rank : P = 0.0028
Wilcoxon : P = 0.0005
0.6

0.4

0.2

20

40

60

80

100120

Prolonged gestation period (days)
Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 75:440-450;2016

Neonatal short-term prognosis in appropriate and inappropriate
antibiotic therapy groups
Appropriate
antibiotic therapy(n = 67)

Inappropriateantibiotic therapy(n = 37)

P-value

Weeks at delivery (w)
35 (23 - 40)
Birth weight (g)2,396 (530 - 3,602)
Admission at NICU
35/67 (52.2%)
RDS
14/67 (20.9%)
Sepsis0/67 (0%)
Neonatal death
2/67 (3.0%)
BPD
4/67 (6.0%)
PVL
2/67 (3.0%)
IVH 3, 4
1/67 (1.5%)
NEC
2/67 (3.0%)

31 (22 - 38)
1,674 (514 - 3,092)
29/37 (78.4%)
9/37 (24.3%)
0/37 (0%)
3/37 (8.1%)
5/37 (13.5%)
1/37 (2.7%)
0/37 (0%)
0/37 (0%)

0.00040.00060.00870.68670.24230.19020.93430.45520.2886

9/37 (24.3%)

0.4353

Total morbidity

11/67 (17.9%)

Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. 75:440-450;2016

切迫早産の治療5⑤17OHP-C
切迫早産に対する17OHP-Cの効果は、5つの報告をまとめたReviewがある。それによると妊娠期間が8.36日間延長するとまとめられている。
プロゲデポー 250mg 筋注/週（125mg 筋注 ×2回/週）

17OHP-C

1.0AF-IL-8

No treatment

0.8(ng/mL)

0.6

SeverePreterm labor

0.4
0.2

Amniotic
fluid (AF)Mild2.3

Proportion of pregnant patients

17.20020406080

1001201.00.8(days)

p = 0.012

0.60.40.20020406080100120020406080100120(days)

1.00.8No

0.60.4＊Maintenance tocolysisに、プロゲデポー 250mg/wを追加した場合、軽度の子宮内炎症のある切迫早産例で、妊娠期間の有意な延長を認めた。

Intra-amnioticinflammation

0.20(days)

Interval between admission to delivery

Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. in press

Yoneda S, et al. Am J Reprod Immunol. in press＊プロゲデポー250mg/wの追加治療により、late preterm児の頻度が減少した。

切迫早産に対する治療のまとめ
1. 一週間以内に自然早産が予測された場合には、ステロイドの投与を考慮する。
2. 胎児への感染、臨床的絨毛膜網膜炎の診断時には、早急な分娩時期につき検討する。

3. 将来的には、羊水中病原微生物を評価したうえで抗菌薬を使い分ける必要があるであろう。
4. 軽度の無菌性子宮内炎症に対しては、17OHP-Cが期待できる可能性がある。
5. Over treatmentになることがないよう注意し、Maintenance tocolysisを行う。

羊水検査は保険収載がありません！
患者さんが希望されて、行われるものです。

メリット

子宮内に微生物がいる！
⇒細菌？ウレア/マイコ？
子宮内炎症の程度がわかる⇒いつごろ早産になるの？
17OHP-Cに期待？

治療の方向性Risk

怖い！痛い！
子宮収縮増強！？
感染のリスクは？
破水するのでは？
赤ちゃん、大丈夫？

侵襲性未破水切迫早産例に対する羊水検査の合併症

当科では陣痛発来症例には羊水穿刺を行っていない。

合併症頻度

穿刺後当日の陣痛開始

1/325 (0.3%)

頸管内胎胞形成例27w, hCAM 1度

穿刺後2日以内の分娩3/325 (0.9%)

hCAM 3度, 3度, 3度

穿刺後1週間以内の前期破水 5/325 (1.5%)

特記事項

hCAM 3度, 3度, 3度, 3度
hCAM 2度

穿刺後常位胎盤早期剥離

0/325 (0%)

穿刺直後のCTG異常

0/325 (0%)

胎児を穿刺

0/325 (0%)

臍帯を穿刺

0/325 (0%)

穿刺部疼痛持続（2日以上）

3/325 (0.9%)

羊水塞栓

0/325 (0%)

いずれも一週間以降は完全に軽快＊一週間以内の早産例は、特に高度の組織学的絨毛膜羊膜炎が存在していた。

（当科での管理指針）
Maintenance (Long-term) tocolysis

子宮内病原微生物陽性
細菌：βラクタム系
Urea/Myco ：マクロライド系

陰性
抗菌薬治療はしない

子宮内炎症
ほぼなし
Over treatmentにならないよう注意

重度
週数にもよるが、娩出を意識した管理指針

軽度
17OHP-Cに期待

一週間以内に自然早産が予測：ベタメサゾン