20 （248）

診療と新薬・第 50 巻

第 3 号（2013 年 3 月）

フェンタニル 3 日用テープ 2.1 mg「明治」およびデュロテップ Ⓡ MT パッチの各種貼付方法における血清中濃度の予測
Meiji Seika ファルマ株式会社

佐 藤 信 雄 1）

石 渡 和 也 1）

加 藤 和 彦 1）

鈴

尚 2）

木

要

森 田

順 2）

芝 崎 茂 樹 1）

約

Meiji Seika ファルマ株式会社および祐徳薬品工業株式会社が共同開発したフェンタニル
3 日用テープ 2.1 mg「明治」（以下，YMP-106 2.1 mg）は，経皮吸収型持続性癌疼痛治療剤であるデュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg（ヤンセンファーマ株式会社）と同一有効成分（フェンタニル）を同一量含有する，同一剤型のジェネリック医薬品である。
今回，YMP-106 2.1 mg およびデュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg の生物学的同等性試験
において測定された，YMP-106 2.1 mg またはデュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg を 3 日間貼付したときの血清中フェンタニル濃度を，薬物の製剤からの放出過程・皮膚透過過程 ･血中からの消失過程を含むコンパートメントモデルを用いて解析した。二つの製剤の薬物
動態パラメータは類似しており，薬物の製剤からの放出半減期は 22 〜 24 hr，皮膚透過の半減期は 20 〜 21 hr，血中からの消失半減期は約 1 hr であった。また，それぞれの製剤の薬物動態パラメータを用いて，規定の用法ではないが，実際の臨床現場で起こりうる用法
で使用された場合の血清中フェンタニル濃度推移をシミュレーションしたところ，貼付後
72 時間以内に製剤を貼り替えれば血清中濃度は漸増するものの，2 日連続で貼り替えた場
合でも Cmax は単回貼付時の 2 倍以内に収まると予測された。また，シミュレーションでの血清中フェンタニル濃度は，両製剤で類似していた。
キーワード：フェンタニル，経皮吸収型持続性癌疼痛治療剤，血清中濃度

プ Ⓡ MT パッチは，通常成人に対し，胸部，腹部，は じ め に上腕部，大腿部等に貼付し，3 日（約 72 時間）毎

フェンタニルは，1959 年にベルギーの Janssen 社に貼り替えて使用され，初回貼付用量は，事前に使で合成された選択的 μ オピオイド受容体作動性の用されていたオピオイド鎮痛剤の用法・用量を勘案Ⓡ

麻薬性鎮痛剤である。デュロテップ MT パッチ

し て，2.1 mg（12.5μg/hr），4.2 mg（25μg/hr），

は，マトリックスタイプの経皮吸収型製剤であり，8.4 mg（50μg/hr），12.6 mg（75μg/hr）のいずれ

本邦では 2008 年 7 月に販売されている。デュロテッ

かの用量が選択される 1）。フェンタニル 3 日用テー
プ 2.1 mg「 明 治 」（ 以 下，YMP-106 2.1 mg） は，

1）医薬研究所 薬物動態研究室
2）臨床開発統括部 臨床薬理グループ

デュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg と同一有効成分を同一量含有する，同一剤型の経皮吸収型製剤であ

診療と新薬・第 50 巻

第 3 号（2013 年 3 月）

21 （249）

Table 1 Serum fentanyl concentrations after a single application of YMP-106 2.1 mg or Durotep Ⓡ MT Patch 2.1 mg 2）
Time after application（hr）

Formulation

2

4

6

8

12

15

24

28

32

36

39

48

52

YMP-106
2.1 mgMean
S.D.

0.00350.01193

0.05892
0.08498

0.089280.07734

0.152890.095470.202430.085790.25269
0.093120.249290.07701

0.375960.13992

0.27624
0.07699

0.26279
0.07473

0.276460.080810.21676
0.05767

0.289190.10115

Durotep Ⓡ
MT Patch 2.1 mg

Mean
S.D.

0.00334
0.007510.04787
0.059130.09076
0.078870.140960.09130.19649
0.098960.234810.09860.229150.0802

0.34389
0.16677

0.247910.075180.243170.07859

0.25334
0.07132

0.198240.05891

0.25625
0.07607

Time after application（hr）

Formulation

56

60

63

72

74

76

80

84

87

96

108

120

YMP-106
2.1 mgMean
S.D.

0.228850.058450.202450.05394

0.206410.054150.183470.047170.196770.049820.246890.06423

0.164440.04404

0.129120.038290.117430.03553

0.06905
0.022420.04267
0.01675

0.041310.02048

Durotep Ⓡ
MT Patch 2.1 mg

Mean
S.D.

0.21289
0.05970.18568
0.05467

0.186850.05020.164590.044250.176830.049420.216960.06438

0.14970.040350.118220.03873

0.107610.03032

0.06365
0.022650.039270.01510.03799
0.01876（ng/mL）（n = 34）

り，ジェネリック医薬品として Meiji Seika ファル
マ株式会社および祐徳薬品工業株式会社が共同開発した製剤である。YMP-106 2.1 mg とデュロテップPatch
Formulation

Skin

Blood

Ⓡ

MT パッチ 2.1 mg は，日本人健康成人男子を対象

Z（1）とした臨床薬理試験において生物学的に同等である

k1

Z（2）

k2

Z（3）

ke

Vd

ことが確認されている 2）。
今回，上記の臨床薬理試験において測定された，Fig. 1 PK Model for Fentanyl Patch Formulation

YMP-106 2.1 mg またはデュロテップ Ⓡ MT パッチ
2.1 mg を 3 日間貼付したときの血清中フェンタニ

ロスオーバー試験が財団法人メディポリス医学研究

ル濃度を，薬物の製剤からの放出過程・皮膚透過過財団 シーピーシー治験病院にて実施された。本試

程・血中からの消失過程を含むコンパートメントモ

験における投与方法は，YMP-106 2.1 mg 1 枚また

3）

デル を用いて解析した。また，YMP-106 2.1 mg

はデュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg 1 枚を前胸部におよびデュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg の用法は，単回貼付（貼付時間：72 時間）であった。解析対

3 日毎に貼り替えて使用することとなっているが，象は，試験中止例を除く 34 名の被験者において測

実際の臨床現場では，製剤が途中で誤って剥がれた

定された，YMP-106 2.1 mg またはデュロテップ Ⓡり，用法・用量を 1 日 1 回と誤認して使用される

MT パ ッ チ 2.1 mg を 貼 付 2，4，6，8，12，15，可能性も予測されることから，そのような場合の血24，28，32，36，39，48，52，56，60，63，72，

清中濃度がどの程度であるか，および，YMP-106

74，76，80，84，87，96，108 および 120 時間後のⓇ

2.1 mg およびデュロテップ MT パッチ 2.1 mg で血清中フェンタニル濃度の平均値（Table 1）とし違いはないかを予測しておくことは，臨床使用にあた 2）。

たり重要と考えられたため，シミュレーションによる検討を行った。

なお本試験は，財団法人 メディポリス医学研究財団 シーピーシー治験病院 治験審査委員会において，試験実施の適否に関して倫理的，科学的および解析対象データおよび方法

医学的・薬学的妥当性の観点から審査を受け，承認を得た後に実施した。また，ヘルシンキ宣言に基づ

1．解析対象データ
試験製剤として YMP-106 2.1 mg（祐徳薬品工業Ⓡ

く倫理的原則，「医薬品の臨床試験の実施に関する株式会社），標準製剤としてデュロテップ MT パッ

省令」（GCP）ならびに試験実施計画書を遵守し実

チ 2.1 mg（ヤンセンファーマ株式会社）を用い，施した。

20 〜 35 歳 の 日 本 人 健 康 成 人 男 子（1 群 20 名，2群）を対象とした無作為化，非盲検，2 剤 2 期のク

22 （250）

診療と新薬・第 50 巻

2．薬物動態解析およびシミュレーション方法

第 3 号（2013 年 3 月）

Table 2 Pharmacokinetic parameters of fentanyl after asingle application of YMP-106 2.1 mg or Durotep Ⓡ

2.1．薬物動態解析
YMP-106 およびデュロテップ Ⓡ MT パッチと同様の経皮吸収型製剤であるホクナリン Ⓡテープ（ツロブテロール貼付剤）を貼付した後の血清中ツロブテ

MT Patch 2.1 mg
PK paramters−1

ロール濃度を解析するためのコンパートメントモデ

k1（hr ）
k2（hr − 1）ル（Fig. 1）3）を用いて，上記の血清中フェンタニル

ke（hr − 1）濃度（平均値）を解析した。薬物動態解析ソフトにVd（L）

は Phoenix WinNonlin 6.1（Pharsight Corporation）

t1/2̲k1（hr）
t1/2̲k2（hr）を使用した。

t1/2̲ke（hr）

YMP-106

Durotep Ⓡ

2.1 mg

MT Patch 2.1 mg

0.02920.03510.698
1190.0316
0.0337
0.742
125

23.7
19.7
0.99

21.9
20.6
0.93

なお，この薬物動態モデルにおけるマスバランスの連立微分方程式を以下に示す（Eq. 1 〜 3）。
dZ（1）/dt ＝ − k1×Z（1）..................（Eq. 1）（Cmax），シミュレーションの最終時間（Tlast）にdZ（2）/dt ＝ k1×Z（1）− k2×Z（2）...（Eq. 2）
dZ（3）/dt＝k2/Vd×Z（2）− ke×Z（3）..（Eq. 3）

物量到達時間〔Tmax（skin）〕および最高皮膚中薬（ただし，貼付 72 hr 後に製剤を剥がす場合は，物量（Amax），Tlast における皮膚中薬物量（Alast）

t ＞ 72 hr で k1 ＝ 0）

を 求 め た。 シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に は Excel 2003

ここで，

（Microsoft Corporation）を使用した。

Z（1）：経皮吸収型製剤コンパートメント中の薬物量（μg）

おける血清中濃度（Clast），および，最高皮膚中薬① YMP-106 2.1 mg ま た は デ ュ ロ テ ッ プ Ⓡ MT
パッチ 2.1 mg を 12 hr 貼付する。その後，新Z（2）：皮膚中の薬物量（μg）

たな同じ製剤を貼り直し，72 hr 貼付を維持

Z（3）：血清中薬物濃度（ng/mL）

し，84 hr 後に剥がす。
② YMP-106 2.1 mg ま た は デ ュ ロ テ ッ プ Ⓡ MT

Vd：分布容積（L）
k1：経皮吸収型製剤からの薬物の放出速度定数（hr−1

たな同じ製剤を貼り直し，72 hr 貼付を維持）

k2：薬物の皮膚透過速度定数（hr

パッチ 2.1 mg を 24 hr 貼付する。その後，新−1

し，96 hr 後に剥がす。

）

ke：薬物の血中からの消失速度定数（hr−1）③ YMP-106 2.1 mg ま た は デ ュ ロ テ ッ プ Ⓡ MT

また，経皮吸収型製剤からの薬物の放出の半減期

パッチ 2.1 mg を 24 hr 貼付する。その後，新（t1/2̲k1，hr），薬物の皮膚透過の半減期（t1/2̲k2，hr）

たな同じ製剤を 24 hr 貼付する。さらにそのおよび薬物の血中からの消失半減期（t1/2̲ke，hr）

後，新たな同じ製剤を貼り直し，72 hr 貼付をを，以下の式（Eq. 4 〜 6）により算出した。
t1/2̲k1 ＝ 0.693 /k1 ...............................（Eq. 4）

維持し，120 hr 後に剥がす。

t1/2̲k2 ＝ 0.693 /k2 ...............................（Eq. 5）
t1/2̲ke ＝ 0.693 /ke ...............................（Eq. 6）

なお，各貼付方法でのシミュレーション実施における計算条件は以下の通りとした。
① Eq. 1 および 2 において，t ＝ 0 hr および 12 hr

2.2．シミュレーション

で Z（1） ＝ 2100μg とし，t ＞ 84 hr で k1 ＝ 0

上記の解析によって得られた YMP-106 または

とする。

Ⓡ

デュロテップ MT パッチを貼付したときのフェン② Eq. 1 および 2 において，t ＝ 0 hr および 24 hr

タニルの薬物動態パラメータを用い，それぞれの製で Z（1） ＝ 2100μg とし，t ＞ 96 hr で k1 ＝ 0剤について，下記の各種貼付方法における血清中とする。

フェンタニル濃度推移をシミュレーションすると同③ Eq. 1 および 2 において，t ＝ 0 hr，24 hr およ

時に，参考として製剤中薬物量推移および皮膚中薬

び 48 hr で Z（1） ＝ 2100μg とし，t ＞ 120 hr

物量推移をシミュレーションした。その際，最高血で k1 ＝ 0

清中濃度到達時間（Tmax）および最高血清中濃度とする。

YMP-106

0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0

第 3 号（2013 年 3 月）

Serum concentration（ng/mL）

Serum concentration（ng/mL）

診療と新薬・第 50 巻

0

24

48
72
Time（hr）

96

0.4
0.3
0.2
0.1

0

24

48
72
Time（hr）

96

120

Predicted

Observed

Fig. 2

DurotepⓇ MT Patch

0.5

0

120

23 （251）

Serum fentanyl concentration after a single application of YMP-106 2.1 mg or Durotep Ⓡ MT Pach 2.1 mg in Japanese
healthy subjects.

Table 3 Simulated serum fentanyl concentrations and fentanyl amounts in skin after a variety of applications of YMP-106 2.1 mg
or DurotepⓇ MT Patch 2.1 mg
YMP-106 2.1 mg
Serum concentration
Application method

Tmax
（hr）

Cmax
（ng/mL）

Tlast
（hr）

0-12 hr + 12-84 hr
0-24 hr + 24-96 hr
0-24 hr + 24-48 hr + 48-120 hr

36.3
45.2
64.0

0.38
0.41
0.48

120
120
144

Drug amount in skin
Clast
Tmax
（skin） Amax
（ng/mL）
（hr）
（μg）
0.06
0.09
0.10

34.8
43.7
62.5

898
984
1145

Tlast
（hr）

Alast
（μg）

120
120
144

135
212
222

Durotep Ⓡ MT Patch 2.1 mg
Serum concentration
Application method

Tmax
（hr）

Cmax
（ng/mL）

Tlast
（hr）

0-12 hr + 12-84 hr
0-24 hr + 24-96 hr
0-24 hr + 24-48 hr + 48-120 hr

35.8
44.9
63.9

0.35
0.39
0.45

120
120
144

結

Drug amount in skin
Clast
Tmax（skin） Amax
（ng/mL）
（hr）
（μg）
0.06
0.09
0.09

34.4
43.5
62.5

970
1063
1246

Tlast
（hr）

Alast
（μg）

120
120
144

149
231
244

（k2）は 0.0351 hr − 1（半減期 t1/2̲k2 は 19.7 hr），薬

果物の血中からの消失速度定数（ke）は 0.698 hr − 1

1．薬物動態解析（半減期 t1/2̲ke は 0.99 hr），分布容積（Vd）は 119 L

YMP-106 2.1 mg の生物学的同等性試験を完了しであった。一方，デュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg

た 34 名の被験者において，YMP-106 2.1 mg またを貼付後の k1 は 0.0316 hr − 1，t1/2̲k1 は 21.9 hr，k2

はデュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg を貼付後の平は 0.0337 hr − 1，t1/2̲k2 は 20.6 hr，ke は 0.742 hr − 1，

均血清中フェンタニル濃度を Eq. 1 〜 3 により解析

t1/2̲ke は 0.93 hr，Vd は 125 L であった。

した結果，Table 2 に示す薬物動態パラメータが得

また，各製剤を貼付したときの血清中フェンタニられた。YMP-106 2.1 mg 貼付後の，経皮吸収型製

ル濃度の実測値，および，上記の薬物動態パラメー剤からの薬物の放出速度定数（k1）は 0.0292 hr−1（半減期 t1/2̲k1 は 23.7 hr），薬物の皮膚透過速度定数タを用いて計算した予測値を Fig. 2 に示した。

24 （252）

診療と新薬・第 50 巻

第 3 号（2013 年 3 月）

YMP-106

0.4
0.3
0.2
0.1

2500

24

48
72 hr
application

72

96

2000
1500
1000
500
0

0

2500

24

48

72

96
120
Time（hr）（c）Amount in skin

2000
1500
1000
500
0

0
12 hr
application

24

48
72 hr
application

72

96

120

Time（hr）

Fig. 3 Simulation of (a) serum concentration, (b) amount informulation and (c) amount in skin of fentanyl after 0-12
hr + 12-84 hr application of YMP-106 2.1 mg in Japanese
healthy subjects.

0.4
0.3
0.2
0.1
0
24 hr
application

Time（hr）（b）Amount in formulation（a）Serum concentration

0120

Drug amount in formulation（μg）

0
12 hr
application
Drug amount in formulation（μg）

Serum conc.（ng/mL）（a）Serum concentration

0

Drug amount in skin（μg）

YMP-106
0.5

Drug amount in skin（μg）

Serum conc.（ng/mL）

0.5

2500

24

48

72
72 hr
application

96

120
Time（hr）（b）Amount in formulation

2000
1500
1000
500
0

0

2500

24

48

72

96

120
Time（hr）（c）Amount in skin

2000
1500
1000
500
0

0
24 hr
application

24

48

72
72 hr
application

96

120
Time（hr）

Fig. 4 Simulation of (a) serum concentration, (b) amount informulation and (c) amount in skin of fentanyl after 0-24
hr + 24-96 hr application of YMP-106 2.1 mg in Japanese
healthy subjects.

2．シミュレーション

hr 後に Cmax 0.38 ng/mL に達し，120 hr 後に 0.06

上記で求めた各製剤を単回貼付したときの薬物動ng/mL まで減少した。皮膚中薬物量は貼付 34.8 hr

態パラメータを用いて，各種貼付方法における血清

後に Amax 898μg に達し，120 hr 後に 135μg まで

中フェンタニル濃度推移のシミュレーションを行減少した（Fig. 3）。また，YMP-106 2.1 mg を貼付

い， そ れ ぞ れ に つ い て， 血 清 中 濃 度 に 関 す る

24 hr 後に貼り替え，その後 72 hr 貼付した場合は，

Tmax，Cmax，Tlast，Clast を求めた。さらに，参血清中濃度は貼付 45.2 hr 後に Cmax 0.41 ng/mL に考 と し て 皮 膚 中 薬 物 量 に 関 す る Tmax（skin），

達し，120 hr 後に 0.09 ng/mL まで減少した。皮膚Amax，Tlast，Alast も求めた（Table. 3）。

中薬物量は貼付 43.7 hr 後に Amax 984μg に達し，

YMP-106 2.1 mg を貼付 12 hr 後に貼り替え，そ120 hr 後 に 212μg ま で 減 少 し た（Fig. 4）。さらの後 72 hr 貼付した場合，血清中濃度は貼付 36.3に，YMP-106 2.1 mg を貼付 24 hr および 48 hr 後

診療と新薬・第 50 巻

Serum conc.（ng/mL）

0.2
0.1
96
72 hr
application

120

2000
1500
1000
500
0

24

2500

48

72

96

144
120
Time（hr）（c）Amount in skin

2000
1500
1000
500
0

0
24
48
24 hr
24 hr
application application

72

96

72 hr
application

120

144

Time（hr）

0.4
0.3
0.2
0.1
0
12 hr
application

Time（hr）（b）Amount in formulation（a）Serum concentration

0

144

Drug amount in formulation（μg）

Drug amount in formulation（μg）

2500

72

Drug amount in skin（μg）

Serum conc.（ng/mL）

0.3

0
24
48
24 hr
24 hr
application application

Drug amount in skin（μg）

0.5

0.4

0

25 （253）

DurotepⓇMT Patch

YMP-106（a）Serum concentration

0.5

0

第 3 号（2013 年 3 月）

2500

24

48
72 hr
application

72

96

120
Time（hr）（b）Amount in formulation

2000
1500
1000
500
0

0

2500

24

48

72

96

120
Time（hr）（c）Amount in skin

2000
1500
1000
500
0

0
12 hr
application

24

48
72 hr
application

72

96

120
Time（hr）

Fig. 5 Simulation of (a) serum concentration, (b) amount informulation and (c) amount in skin of fentanyl after 0-24
hr + 24-48 hr + 48-120 hr application of YMP-106 2.1
mg in Japanese healthy subjects.

Fig. 6 Simulation of (a) serum concentration, (b) amount informulation and (c) amount in skin of fentanyl after 0-12
hr + 12-84 hr application of Durotep Ⓡ MT Pach 2.1 mgに貼り替え，その後 72 hr 貼付した場合は，血清中後に 149μg まで減少した（Fig. 6）。また，デュロ

濃度は貼付 64.0 hr 後に Cmax 0.48 ng/mL に達し，

テップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg を貼付 24 hr 後に貼り替

144 hr 後に 0.10 ng/mL まで減少した。皮膚中薬物

え，その後 72 hr 貼付した場合は，血清中濃度は貼

量 は 貼 付 62.5 hr 後 に Amax 1145μg に 達 し，144

付 44.9 hr 後 に Cmax 0.39 ng/mL に 達 し，120 hr

hr 後に 222μg まで減少した（Fig. 5）。

後に 0.09 ng/mL まで減少した。皮膚中薬物量は貼Ⓡ

in Japanese healthy subjects.

デュロテップ MT パッチ 2.1 mg を貼付 12 hr 後付 43.5 hr 後に Amax 1063μg に達し，120 hr 後にに貼り替え，その後 72 hr 貼付した場合，血清中濃231μg まで減少した（Fig. 7）。さらに，デュロテッ

度 は 貼 付 35.8 hr 後 に Cmax 0.35 ng/mL に 達 し，

プ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg を貼付 24 hr および 48 hr 後

120 hr 後に 0.06 ng/mL まで減少した。皮膚中薬物に貼り替え，その後 72 hr 貼付した場合は，血清中量は貼付 34.4 hr 後に Amax 970μg に達し，120 hr

濃度は貼付 63.9 hr 後に Cmax 0.45 ng/mL に達し，

26 （254）

診療と新薬・第 50 巻

第 3 号（2013 年 3 月）

DurotepⓇMT Patch

0.3
0.2
0.1

2500

24

48

72

96

72 hr
application（b）Amount in formulation

2000
1500
1000
500
0

0

2500

24

48

72

96

120
Time（hr）（c）Amount in skin

2000
1500
1000
500
0

0
24 hr
application

24

48

72

96

72 hr
application

120
Time（hr）

Fig. 7 Simulation of (a) serum concentration, (b) amount informulation and (c) amount in skin of fentanyl after 0-24
hr + 24-96 hr application of Durotep Ⓡ MT Pach 2.1 mg
in Japanese healthy subjects.

0.4
0.3
0.2
0.1
0

0
24
48
24 hr
24 hr
application application

120
Time（hr）

Drug amount in formulation（μg）

0
24 hr
application
Drug amount in formulation（μg）

Serum conc.（ng/mL）

0.4

0Drug amount in skin（μg）

0.5（a）Serum concentration

Drug amount in skin（μg）

Serum conc.（ng/mL）

0.5

DurotepⓇMT Patch（a）Serum concentration

2500

72

96
72 hr
application

120

144

Time（hr）（b）Amount in formulation

2000
1500
1000
500
0

2500

0

24

48

72

96

120
144
Time（hr）（c）Amount in skin

2000
1500
1000
500
0

0
24
48
24 hr
24 hr
application application

72

96
72 hr
application

120

144

Time（hr）

Fig. 8 Simulation of (a) serum concentration, (b) amount informulation and (c) amount in skin of fentanyl after 0-24
hr + 24-48 hr + 48-120 hr application of Durotep Ⓡ MT
Pach 2.1 mg in Japanese healthy subjects.

144 hr 後に 0.09 ng/mL まで減少した。皮膚中薬物性疼痛を持続的にコントロールするために開発され

量 は 貼 付 62.5 hr 後 に Amax 1246μg に 達 し，144たフェンタニルの持続性経皮吸収型製剤である。こhr 後に 244μg まで減少した（Fig. 8）。

れらの製剤を貼付したときの血清中フェンタニル濃両製剤とも，いずれの貼付方法においても，血清度の薬物動態解析を行うにあたり，同様の持続性経中濃度は Cmax に達した後，約 3 日で Cmax の 1/4

皮吸収型製剤であるホクナリン Ⓡテープ（アボット〜 1/6 に減少し，皮膚中薬物量は Amax に達した

社）における薬物動態解析用のコンパートメントモ

後，約 3 日で Amax の 1/5 〜 1/7 に減少した。

デル（Fig. 1）3） を適用した。本モデルは，1）ホク

考察ⓇYMP-106 およびデュロテップ MT パッチは，癌

ナリン Ⓡテープからのツロブテロールの放出過程，2）放出されたツロブテロールの皮膚透過過程，および 3）血中からの消失過程，を薬物速度論的に解診療と新薬・第 50 巻

析するために考案されたものであり，YMP-106 おⓇ

第 3 号（2013 年 3 月）

27 （255）とになる。したがって，製剤を途中で貼り替える回

よびデュロテップ MT パッチにおいても，1）製数が増えるほど，血清中薬物濃度は漸増すると考え剤からのフェンタニルの放出過程，2）放出されたられた。

フェンタニルの皮膚透過過程，および 3）血中から

YMP-106 2.1 mg またはデュロテップ Ⓡ MT パッの消失過程，を解析するのに適用できると考えられ

チ 2.1 mg を単回貼付した場合，Cmax の予測値はⓇた。なお，中山らは，デュロテップ MT パッチを

約 28 hr 後の約 0.3 ng/mL であったが，貼付 12 hr

単回貼付時の血清中フェンタニル濃度の動態解析に後に貼り替えた場合は 0.35 〜 0.38 ng/mL（単回貼

おいて，本モデルと同様に，上記 1）〜 3）の過程

付時の 1.2 〜 1.3 倍），貼付 24 hr 後に貼り替えたをいずれも一次速度過程と仮定したモデルを用いて場合は 0.39 〜 0.41 ng/mL（単回貼付時の 1.3 〜 1.44）

良好に解析している 。今回，Fig.1 のモデルを用Ⓡ倍），24 hr 後と 48 hr 後に貼り替えた場合は 0.45

いて，YMP-106 およびデュロテップ MT パッチを〜 0.48 ng/mL（単回貼付時の 1.5 〜 1.6 倍）と算貼付後の血清中フェンタニル濃度を ﬁtting 良く解出された。貼付後 72 時間以内に製剤を貼り替えれ析することができた。

ば血清中濃度は漸増するものの，2 日連続で貼り替

生物学的同等性が確認された YMP-106 2.1 mg まⓇ

えた場合でも Cmax は単回貼付時の 2 倍以内に収またはデュロテップ MT パッチ 2.1 mg を単回貼付ると予測された。また，各種貼付方法で YMP-106

後の血清中フェンタニル濃度を解析して得られた薬2.1 mg またはデュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg を物動態パラメータは類似しており，薬物の製剤から使用した場合，血清中フェンタニル濃度は，両製剤の放出半減期は 22 〜 24 hr，皮膚透過の半減期はで類似していると考えられた。

20 〜 21 hr，血中からの消失半減期は約 1 hr であっ参 考 文 献た。3H-フェンタニル 6.4μg/kg を健康男子に静注投与したとき，血漿中濃度は投与後 60 分以内に急速に低下（投与量の 98％が消失）し，その後は半減5）1）医薬品インタビューフォーム：経皮吸収型 持続性癌疼
痛治療剤 デュロテップ Ⓡ MT パッチ 2.1 mg，デュロテッ
プ Ⓡ MT パッチ 4.2 mg，デュロテップ Ⓡ MT パッチ 8.4

期 3.6 hr で徐々に低下したと報告されている こと

mg，デュロテップ Ⓡ MT パッチ 12.6 mg，デュロテッ

からも，フェンタニルの血中からの消失は非常に速プ Ⓡ MT パッチ 16.8 mg（第 1 版），ヤンセンファーマ

やかであるが，経皮吸収型製剤から約 1 日の半減期で持続的に放出された薬物が経皮吸収されることに株式会社；2008．
2）嶋田 顕，森田 順：日本人健康成人男性におけるフェンタニル 3 日用テープ 2.1 mg「明治」及びデュロテッ

より，持続的な血中濃度が維持されると考えられ

プ Ⓡ MT パッチの単回貼付時の生物学的同等性及び安全た。

性─ナルトレキソン併用時の検討─．臨床薬理（投稿Ⓡ

YMP-106 2.1 mg またはデュロテップ MT パッ
チ 2.1 mg からのフェンタニルの放出半減期は約 1日であり，3 日間貼付したときには，製剤中の薬物
量は最初の 1/8 程度に減少する。Fig.1 のモデルの中）
3）渡邉哲夫，佐藤宏樹，堀里子，三木晶子，大谷壽一，

澤田康文：ツロブテロール貼付後の血漿中濃度に及ぼす製剤特性と皮膚透過性の影響に関する薬物動態学的解析．薬学雑誌 2011; 131 ⑽：1483-1492．

もとでは，単位時間に製剤から皮膚に供給される薬4）中山寛之，長谷川哲也，森川明信，杉林堅次：デュロ

物量は製剤中の薬物量に比例するため，3 日間貼付

テップ Ⓡパッチ繰り返し適用時の血清中フェンタニル濃後の皮膚への薬物の供給速度は，貼付直後の 1/8 に低下すると考えられる。製剤を途中で貼り替えることは，製剤中の薬物量を初期値に戻すことであるた
め，皮膚への薬物の供給速度も最大値に戻されるこ

度挙動の予測．TDM 研究 2004; 21 ⑶：248-254.
5）添付文書：フェンタニル注射液 0.1 mg「第一三共」，
フェンタニル注射液 0.25 mg「第一三共」（第 14 版），
第一三共株式会社 ; 2009

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診療と新薬・第 50 巻

第 3 号（2013 年 3 月）

SIMULATION OF SERUM CONCENTRATION-TIME PROFILES OFFENTANYL AFTER A FEW KINDS OF APPLICATION OF FENTANYL TAPE
FOR 3 DAYS 2.1 mg「MEIJI」AND DUROTEP Ⓡ MT PATCH 2.1 mg
Nobuo SATO 1），Kazuya ISHIWATA1），Jun MORITA 2），Kazuhiko KATO 1），
Hisashi SUZUKI 2），and Shigeki SHIBASAKI 1）
1）Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Pharmacokinetics laboratory, Pharmaceutical Research Center2）Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Clinical Development & Medical Aﬀairs Dept., Research & Development Div.

Abstract
FENTANYL Tape for 3 days 2.1 mg「MEIJI」(YMP-106 2.1 mg) is a generic product ofa transdermal patch formulation of fentanyl for the treatment of persisting throbbing pain
containing the same amount of active ingredient (fentanyl) as Durotep Ⓡ MT patch 2.1 mg(Janssen Pharmaceuticals, Inc.), which was jointly developed by Meiji Seika Pharma Co.,
Ltd. and Yutoku Pharmaceutical Ind. Co., Ltd.
In this study, the serum concentration-time proﬁles of fentanyl after a single applicationof YMP-106 2.1 mg or Durotep Ⓡ MT patch 2.1 mg assayed in the bioequivalence study ofthe two formulations were analyzed using a compartment model, which contained drug
release process from patch formulation, transdermal transfer and elimination fromsystemic circulation. The pharmacokinetic parameters of fentanyl after applications of thetwo formulations were similar each other. The half lives of drug release, transdermaltransfer and elimination from systemic circulation were 22-24 hr, 20-21 hr and around 1
hr, respectively. The serum concentration-time proﬁles of fentanyl after a few kinds ofpractical application of the fentanyl formulations at the clinical sites, which deviated fromthe dosage regimen defined in the package insert, were simulated using the obtained
pharmacokinetic parameters. It was predicted that the maximum serum concentration(Cmax) of fentanyl after two consecutive daily applications of the formulations were lower
than the two-fold value of Cmax after a single application, though the serum concentrationof fentanyl would increase gradually in case the formulations were renewed repeatedly
with the interval of less than 72 hours (3 days). The serum concentration-time proﬁles offentanyl after these investigated applications of the two formulations were similar eachother.