診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

35 （35）

DPP-4 阻害剤アナグリプチンのHbA1c 改善作用および脂質改善作用
医療法人 緑晋会 細谷医院（高崎市）

細は じ め に
GLP-1 および GIP は，食事の刺激によって腸管より分泌されるホルモンである。

谷剛

た。
方法としてはアナグリプチン投与後，来院毎に，HbA1c，脂質代謝指標（LDL-C，TG，HDL-C）を測定し，アナグリプチン投与前および投与後の推移

GLP-1 は血糖依存的にインスリン分泌を促進し，グルカゴン分泌を抑制する。その他にも膵 β 細胞自体の機能および量を回復させるなど，多彩な作用が報告されている 1）。GLP-1 は DPP-4 によって速やかに分解される。DPP-4 阻害剤は DPP-4 を阻害することによって，GLP-1 の分解を抑制する。
2 型糖尿病では β 細胞量減少によるインスリン分泌不全とともにグルカゴンの上昇が起こることから 2），DPP-4 阻害剤は 2 型糖尿病治療において理にかなった薬剤であると考えられる。また，DPP-4阻害剤の作用は血糖依存的であるため，単独での低血糖の懸念も少ない 1）。
日本において，現在までに 7 剤の DPP-4 阻害剤が発売されており，アナグリプチンは 2012 年 11月に発売開始となった国産の DPP-4 阻害剤である
が，承認時までの臨床データが殆どであり，市販後の報告は少ない。そこで，当院におけるアナグリプチンの使用経験をもとに，有効性および安全性について検討したので報告する。
対 象 と 方 法
当院外来通院の 2 型糖尿病患者のうち，食事療法・運動療法で観察中，もしくは食事療法・運動療法に加え，ビグアナイド薬（BG），スルホニル尿素薬（SU）， チ ア ゾ リ ジ ン 薬（TZD），α-グ ル コ シダーゼ阻害薬（α-GI）を服用している患者で，アナグリプチンを 6 カ月以上投与した患者を対象とし表 1 患者背景
解析対象

10

DPP-4 阻害剤新規投与

6

他の DPP-4 阻害剤からの切替投与

4シタグリプチン 50 mg
アログリプチン 12.5 mg
リナグリプチン 5 mg
平均投与日数（日）性別（男 / 女）
年齢（歳）
身長（cm）
体重（kg）BMI（kg/m2）
合併症 あり狭 心 症
閉塞性動脈硬化症
脂質異常症
脂 肪 肝
高血圧症
脳梗塞後遺症
アルツハイマー型認知症
併用薬 ありSUTZD
α-GIBG
スタチン
フィブラートエゼチミブ

121180.4 ± 25.8
男 6/ 女 463.7 ± 13.9
162.8 ± 7.6
67.2 ± 12.1
25.2 ± 3.89119261173211321

36 （36）

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

a．全 例（n ＝ 10）

b．新規・切替別

9.5

9.5

998
7.57 ± 0.80

7.5
76.85 ± 0.39

6.58

7.86 ± 0.22
8.03 ± 0.25

7.5

7.08 ± 0.13
*7***

**

6.67 ± 0.40

6
投与前

3カ月後

投与前

6カ月後3カ月後

Mean ± S.D. *** : p <0.001, ** : p <0.005, * : p < 0.05

図1

HbA1c の推移

b．切 替
8.5

8.3

8.2
8.8

8.6

8
HbA1c（％）

7.7

8

7.1
76

6カ月後

vs. 投与前, t 検定

a．新 規

10HbA1c（％）*
7.30 ± 0.93

6.569

切替群（n ＝ 4）

8.27 ± 0.91

8.5
8.15 ± 0.74

HbA1c（％）

HbA1c（％）

8.5

新規群（n ＝ 6）

6.3

8.2

8.0

8.0

7.5
7.3
6.9

76.2

6.3

6.5

564
投与前

1カ月

2カ月

3カ月

4カ月

5カ月

投与前

6カ月

1カ月

2カ月

3カ月

4カ月

5カ月

6カ月

図 2 HbA1c の推移（著効例）を検証した。なお，投与期間中，併用薬の変更は行9.5
BMI 高値群（n ＝ 5）わなかった。また，HbA1c は NGSP 値とした。
9統計解析は対応のある t 検定を用い，有意水準は両側 5％とし，すべての結果は平均値 ± 標準偏差結果

患者背景を表 1 に示す。検討対象とした患者は8.5
HbA1c（％）

で示した。

8.66 ± 0.58

7.74 ± 0.8087.5あった。
アナグリプチンの投与方法は 1 回 100 mg を 1 日2 回経口投与とし，DPP-4 阻害剤新規投与が 6 例（以下，新規例），投与中の DPP-4 阻害剤からのア

6.90 ± 0.38

7.64 ± 0.48

77.40 ± 0.77

10 例で，患者背景は，男性 6 例，女性 4 例，平均年 齢 は 63.7 ± 13.9 歳，BMI は 25.2 ± 3.8 kg/m2 でBMI 低値群（n ＝ 5）

***

6.5

6.80 ± 0.39
6投与前

3カ月後

Mean ± S.D. ** : p <0.005, * : p < 0.05

6カ月後

vs. 投与前, t 検定

図 3 HbA1c の推移（BMI 高低別）

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

37 （37）b．新規・切替別
170160

160

150

150

140
126.2 ± 27.5

130

119.5 ± 23.3
120
*110

113.5 ± 17.8

LDL-C（mg/dL）

LDL-C（mg/dL）a．全 例（n ＝ 10）170

切替群（n ＝ 4）

134.5 ± 27.0
123.0 ± 23.5

140

123.0 ± 13.2

130
*120
110

100

100909080

新規群（n ＝ 6）

111.9 ± 23.2

110.3 ± 21.8

100.5 ± 13.7

80
投与前

3カ月後

投与前

6カ月後

Mean ± S.D. * : p < 0.05

3カ月後6カ月後

vs. 投与前, t 検定

図 4 LDL-C の推移

a．新 規

190

150

170
160

158
148

154

150
140147140

LDL-C（ｍg/dL）

LDL-C（ｍg/dL）

155183180b．切 替

160185147

140
130127121120116117110100130989012080
投与前

1カ月

2カ月

3カ月

4カ月

5カ月

6カ月

投与前

図5

LDL-C の推移（著効例）

1カ月

2カ月

3カ月

4カ月

5カ月

6カ月

ナグリプチンへの切替投与が 4 例（以下，切替例）

8.03 ± 0.25％から 3 カ月後には 7.86 ± 0.22％，であった。

6 カ月後には 7.08 ± 0.13％へと有意に低下した

アナグリプチンの平均投与日数は 180.4 ± 25.8日であった。

（p ＜ 0.05，vs 投与前，t 検定）。
HbA1c において著効を示した新規例と切替例に症例全体の HbA1c の推移は図 1a に示すとおりついて，その推移をそれぞれ図 2a，2b に示す。新で，投与前 8.15 ± 0.74％から 3 カ月後には 7.57 ±規例においての HbA1c 著効例は投与前 8.8％から 60.80％，6 カ月後には 6.85 ± 0.39％へと有意に低下

カ月後には 6.2％へと低下した。切替例においてのした（p ＜ 0.001，vs 投与前，t 検定）。投与前から

HbA1c 著効例は投与前 8.0％から 6 カ月後には 6.9

6 カ月後の変化量は− 1.3％であった。

％へと低下した。

新規例および切替例における HbA1c の推移は図

さらに投与前の BMI の値を中央値で区切り，1b に示すとおりで，新規例では投与前 8.27 ± 0.91

BMI の値が高い患者と低い患者において解析を％ か ら 3 カ 月 後 に は 7.30 ± 0.93 ％（p ＜ 0.05），6行った。低値群の平均 BMI は 22.2 ± 1.6 kg/m2，カ月後には 6.67 ± 0.40％（p ＜ 0.005）へと有意に高値群の平均 BMI は 28.3 ± 2.8 kg/m2 であった。

低下した（vs 投与前，t 検定）。切替例では投与前

BMI 低値群および高値群での HbA1c の推移は図 3

38 （38）

診療と新薬・第 51 巻

表2

第 1 号（2014 年 1 月）

結果のまとめ項目（Mean ± S.D.）

投与前投与 3 カ月後投与 6 カ月後

HbA1c（％）
LDL-C（mg/dL）
TG（mg/dL）
HDL-C（mg/dL）

8.15 ± 0.74
126.2 ± 27.5
176.5 ± 88.5
63.7 ± 23.1

7.57 ± 0.80
119.5 ± 23.3
161.4 ± 77.0
59.0 ± 23.1 ＊＊6.85 ± 0.39 ＊＊＊113.5 ± 17.8 ＊＊＊＊：p ＜ 0.001＊＊：p ＜ 0.005＊：p ＜ 0.05

150.3 ± 34.6
58.9 ± 20.6 ＊vs. 投与前，t 検定に 示 す と お り で，BMI 低 値 群 で は 投 与 前 7.64 ±mmHg，AST は投与前 23.0 ± 8.5 IU/L から投与後0.48％から 3 カ月後には 7.40 ± 0.77％，6 カ月後に20.1 ± 4.7 IU/L，ALT は 投 与 前 30.0 ± 16.8 IU/L

は 6.80 ± 0.39％へと有意に低下した（p ＜ 0.005，か ら 投 与 後 22.9 ± 9.3 IU/L，ALP は 投 与 前 209.6vs 投与前，t 検定）。BMI 高値群では投与前 8.66 ±± 50.7 IU/L か ら 投 与 後 177.2 ± 52.0 IU/L，γ-0.58％から 3 カ月後には 7.74 ± 0.80％，6 カ月後に

GTP は投与前 37.0 ± 18.8 IU/L から投与後 28.3 ±は 6.90 ± 0.38％へと有意に低下した（p ＜ 0.05，vs9.7 IU/L，LDH は投与前 202.2 ± 39.3 IU/L から投投与前，t 検定）。

与後 196.6 ± 43.5 IU/L，T-bil は投与前 0.44 ± 0.19

症例全体の LDL-C の推移は図 4a に示すとおりmg/dL から投与後 0.56 ± 0.22 mg/dL へと推移した。

で，投与前 126.2 ± 27.5 mg/dL から 3 カ月後にはまた，有害事象，副作用は本検討期間中には認め

119.5 ± 23.3 mg/dL，6 カ 月 後 に は 113.5 ± 17.8られなかった。

mg/dL へと有意に低下した（p ＜ 0.05，vs 投与前，考t 検定）。投与前から 6 カ月後の変化率は− 8.7 ±9.5％であった。

察

アナグリプチンは，治験時までの臨床データよ

新規例および切替例における LDL-C の推移は図り，1 日 1 回投与のシタグリプチンに比し夕食後に4b に 示 す と お り で， 新 規 例 で は 投 与 前 134.5 ±おける活性型 GLP-1 の有意な上昇，さらにグルカ27.0 mg/dL から 3 カ月後には 123.0 ± 23.5 mg/dL

ゴン低下作用，平均血糖変動幅（MAGE）の改善作へと有意に低下し（p ＜ 0.05，vs 投与前，t 検定），用が認められている 3）。また，投与前の HbA1c が6 カ月後には 123.0 ± 13.2 mg/dL へと推移した。切高い患者においては 100 mg×2 回 / 日と 200 mg×

替例では投与前 111.9 ± 23.2 mg/dL から 3 カ月後

2 回 / 日の用量相関性が認められる 4），LDL-C の低に は 110.3 ± 21.8 mg/dL，6 カ 月 後 に は 100.5 ±

下作用が認められる 5）等の特徴が明らかとなってい13.7 mg/dL へと推移した。

る。

LDL-C において著効を示した新規例と切替例に今回の検討においてアナグリプチンの全症例にてついて，その推移をそれぞれ図 5a，5b に示す。新

有意な HbA1c の低下作用が認められ，さらに切替規例においての LDL-C 著効例は投与前 185 mg/dL

例においても HbA1c の有意な低下が認められたこから 6 カ月後には 147 mg/dL へと低下した。切替とから，他の 1 日 1 回投与タイプの DPP-4 阻害剤

例においての LDL-C 著効例は投与前 127 mg/dL かと比較しても同等か，それ以上の血糖改善作用があら 6 カ月後には 98 mg/dL へと低下した。

ると考えられた。

その他の血清脂質の推移を表 2 に示す。TG の低下傾向および HDL-C の有意な変動がみられた。

最近のメタ解析によると，ベースラインの BMI
は，DPP-4 阻害剤による HbA1c の変化量と有意にその他の臨床検査マーカーに関して，アナグリプ相関することが報告されており 6），BMI が大きい患

チン投与前後で検査データのある症例について解析者では DPP-4 阻害剤の HbA1c 低下作用が減弱するを行った。体重は投与前 74.2 ± 10.1 kg から投与後可能性がある。

71.8 ± 9.3 kg， 収 縮 期 血 圧 は 投 与 前 124.6 ± 17.2

今回の検討において，BMI の投与前値別で解析

mmHg から投与後 121.1 ± 9.3 mmHg，拡張期血圧を行ったところ，BMI 高値例の方が HbA1c の低下

は 投 与 前 75.6 ± 6.1 mmHg か ら 投 与 後 73.8 ± 5.1

効果が大きかった。このことは，投与前の HbA1c

診療と新薬・第 51 巻

第 1 号（2014 年 1 月）

39 （39）が BMI の高い患者でより高値であったためである

改善が認められ，実臨床でのアナグリプチンの有用と考えられるが，少なくとも今回の報告において性が示された。また，投与前後で副作用や臨床検査は，前述したメタ解析で報告されているような，値異常もみられなかったことから，高い安全性も示

BMI が高い患者での HbA1c 低下作用の減弱は認めされた。

られなかった。BMI と血中の DPP-4 あるいは脂肪文

献

組織中の DPP-4 が正相関する報告があり 7）8），BMIが高い患者では DPP-4 の活性も高い可能性がある。
アナグリプチンは 1 日 2 回の投与により 24 時間に1）Van Gaal LF, Gutkin SW, Nauck MA: Exploiting theantidiabetic properties of incretins to treat type 2
diabetes mellitus: glucagon-like peptide 1 receptor

わたり血漿中の DPP-4 活性を強く抑制するため，

agonists or insulin for patients with inadequate glycemic

BMI が高い患者でも同様に HbA1c が低下した可能

control? Eur J Endocrinol 2008; 158: 773-84.

性が考えられる。本研究では限られた症例数であり，今後，BMI が高い患者において，1 日 1 回投与
タ イ プ の DPP-4 阻 害 剤 と 1 日 2 回 投 与 タ イ プ のDPP-4 阻害剤との有効性の違いの検討を行うこと

2）D'Alessio D: The role of dysregulated glucagon
secretion in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2011;
13（Suppl 1）: 126-32.
3）内野泰，加来浩平：新規ジペプチジルペプチダーゼ-4 阻害薬 Anagliptin による 1 日の血糖推移の改善効果．
Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 859-69.

は興味深い。
アナグリプチンは血糖の改善作用のみならず，LDL-C の低下，TG の低下，低 HDL-C 患者においての HDL-C の上昇作用などが治験時のデータにお4）加来浩平：日本人 2 型糖尿病患者における Anagliptinの用量探索試験―多施設共同，ランダム化，プラセボ
対 照 二 重 盲 検 群 間 比 較 試 験 ―．Jpn Pharmacol Ther2012; 40: 973-84.

いて認められており，脂質異常症治療薬の有無とは

5）加来浩平：日本人 2 型糖尿病患者に対する Anagliptin

関係なく LDL-C が低下することが確認されていの血清脂質に及ぼす影響―Anagliptin 長期投与試験に関る 5）。今回の検討において，アナグリプチンを投与することによって日常の臨床下においても LDL-Cする併合解析―．Jpn Pharmacol Ther 2012; 40: 771-84.
6）Kim YG, Hahn S, Oh TJ, Kwak SH, Park KS, Cho YM:
Diﬀerences in the glucose-lowering eﬃcacy of dipeptidylが低下することが確認された。試験期間を通して脂peptidase-4 inhibitors between Asians and non-Asians: a質異常症治療薬の変更等は行わなかったことから，

systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2013;

今回の検討における LDL-C の低下はアナグリプチンそのものによる作用であったと考えられる。ま56: 696-708.
7）Lamers D, Famulla S, Wronkowitz N, Hartwig S, LehrS, Ouwens DM, Eckardt K, Kaufman JM, Ryden M,た， 他 の DPP-4 阻 害 剤 か ら の 切 替 例 に お い て もMüller S, Hanisch FG, Ruige J, Arner P, Sell H, Eckel J:

LDL-C が低下していることから，アナグリプチン

Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially

は他の DPP-4 阻害剤よりも LDL-C の改善作用が強linking obesity to the metabolic syndrome. Diabetes

い可能性があると考えられた。これまでの報告にお2011; 60: 1917-25.

いて，インクレチン関連薬が臨床において TC や8）Sell H, Blüher M, Klöting N, Schlich R, Willems M,
Ruppe F, Knoefel WT, Dietrich A, Fielding BA, Arner

TG を低下させたとの報告があるが 9），LDL-C がイ

P, Frayn KN, Eckel J: Adipose dipeptidyl peptidase-4

ンクレチン関連薬で低下したとの報告は少なく，and obesity: correlation with insulin resistance andLDL-C の低下作用はインクレチン関連薬の中でもdepot-speciﬁc release from adipose tissue in vivo and in

アナグリプチン特有の作用であると考えられている。今後，アナグリプチンの脂質の改善作用について，他の DPP-4 阻害剤との比較や，LDL-C 以外のどのような脂質パラメーターを改善するのか等についての検証を期待したい。
結論

アナグリプチンを 2 型糖尿病患者に投与することによって，HbA1c だけではなく，LDL-C の有意なvitro. Diabetes Care 2013; 36: 4083-90.
9）Monami M, Lamanna C, Desideri CM, Mannucci E：
DPP-4 inhibitors and lipids: systematic review and metaanalysis. Adv Ther 2012; 29: 14-25.