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臨床環境医学（第25巻第2号）

総説

特別講演1

環境汚染と免疫・アレルギー
高京都大学

大学院

野工学研究科裕久

都市環境工学専攻

環境衛生学講座

Environmental pollution and allergy
Hirohisa Takano
Environmental Health Division, Department of Environmental Engineering, Graduate School of Engineering,
Kyoto University.

要約アレルギーが急増し、その増加・悪化の主因として環境要因の変化が挙げられている。居住環境、衛生環境、食環境、水・土壌・大気環境等、多くの環境要因の変化の重要性が指摘されているが、これらの背景には化学物質の増加に代表される環境汚染の問題が共通する。事実、種々の大気汚染物質や化学物質等の環境汚染物質は、実験的に種々のアレルギーを悪化させうる。例えば、粒子と莫大な数の化学物質の集合体であるディーゼル排気微粒子はアレルギー性気管支喘息を悪化させ、この主成分としては脂溶性化学物質が重要である。プラスチック製品の可塑剤として汎用されるフタル酸エステル類等の環境化学物質も、アトピー性皮膚炎を悪化させる。ナノメーターサイズの極微小粒子や黄砂のアレルギー悪化作用も明らかにされている。この細胞、分子レベルの悪化メカニズムも明らかにされつつあるが、その一方、日々増加する環境汚染物質のアレルギー悪化作用を簡易かつ迅速に評価（スクリーニング）する手法の開発も進展しつつある。アレルギーを制圧するためには、医学的対策のみならず環境汚染対策も不可欠といえる。
（臨床環境 25：61－68，2016）《キーワード》環境汚染、大気汚染、アレルギー、かく乱影響

Abstract
Changes in environmental factors, rather than those in genetic factors, are thought to be responsible
for the recent increase in allergic diseases. An increase in environmental pollutants such as environmental chemicals is involved in the recent changes in the environment and is thought to be responsible,
at least partly, for the increase in allergic diseases. In fact, the author has reported that diesel exhaustparticles (DEP) can enhance allergic asthma. Organic chemicals in DEP predominantly enhance the
受付：平成28年９月20日，採用：平成28年９月21日
別刷請求宛先： 高野 裕久
京都大学大学院工学研究科都市環境工学専攻環境衛生学講座〒615-8540 京都市西京区京都大学桂キャンパス C クラスター C1棟3階

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allergic inflammation. Furthermore, environmental chemicals including phthalate esters as a plasticizer also enhance atopic dermatitis. Nanomaterials and Asian sand dust particles can also enhanceallergic inflammation. The underlying mechanisms have been elucidated at cellular and /or molecularlevels. Evaluation of the enhancing effects of environmental pollutants on allergic diseases is developing. Environmental and medical approaches should be necessary for the control of allergic diseases.
(Jpn J Clin Ecol 25 : 61－68, 2016)《Key words》Environmental pollution, air pollution, allergy, disrupting effect

はじめにルゲンも室内に侵入することが確認されている。

近年、気管支喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、が増加しているという考え方が存在する。

アレルギーは免疫系のかく乱により発症する。

このように、居住環境において種々のアレルゲン食物アレルギー等のアレルギーが急増している

一方、近年、木材、建材の防腐や防虫を企図しが、その増加・悪化の主因としては環境要因の変た化学物質の使用のみならず、壁紙、塗料、接着化が重要と考えられている。居住環境、衛生環境、剤、パーテイクルボード等インテリア製品や一般食環境、水・土壌・大気環境等、多くの環境要因

家電製品、各種事務設備・機器にも、可塑剤や防の変化の重要性が指摘されているが、これらの背燃剤等として、多くの化学物質が使用されるよう景には化学物質の増加に代表される環境汚染の蔓になった。また、プリンターのトナーや化粧品等延という問題が潜在している。の生活用品には、非常に粒径の小さいナノ粒子

本総説では、環境汚染と免疫、特に免疫系の不（直径が nm サイズの極微小粒子）が使用されてい適切な活性化により発症するアレルギーの増加・る場合もある。このように、居住環境における環悪化の関連について、内在メカニズムを含め、境汚染物質曝露機会の増加も危惧されている。

我々のこれまでの知見を中心に紹介する。

（ 2 ）食環境の変化
新たな食材に含まれる成分は新たなアレルゲン

１．環境要因とアレルギーとなる可能性がある。しかし、現在急増しているアレルギーのように、近年急速に増加した、あアレルギーの多くは、ダニ、スギ花粉、卵、小麦

るいは、増加しつつある疾患の急増原因は、一般等、昔から存在するアレルゲンに特異的な反応をに、遺伝要因の変化より環境要因の急変に求めら示す例が多く、新たなアレルゲンとの遭遇がアレれている。アレルギーの急増に関わりうる環境要

ルギーを急増させているとは考えにくい。一方、因として、特に、以下のような事項が列挙されて食生活の欧米化がアレルギー増加の一因であるといる。

も考えられている。例えば、肉食の増加と魚食の（ 1 ） 居住環境の変化低下がその代表である。

気密化工法の導入等により、居住（室内）環境もう一つの変容として、食物やその容器に対すは密閉化されてきた。また、空調の使用により温る添加物（化学物質）の使用が挙げられる。食品

湿度が定常化され、ダニの繁殖に適した条件が経の腐敗や食中毒の防止のための防腐剤、酸化を防年的に生じやすくなっている。これにより、ダニ止するための抗酸化剤、色合いを引き立たせるたに関連するアレルゲンが増加し、気管支喘息をはめの着色剤等、様々な化学物質が食品に使用されじめとするアレルギーが増加したという考え方もている。また、微小な粒子が使用されることもあある。また、温湿度の高い状態で繁殖しやすいカる。一方、食品の原材料の効率的な生育や飼育のビや、室内飼育が増えているペットの一部もアレために、植物に対する農薬や除草剤、動物に対すルゲンとなりうる。加えて、花粉に関連するアレる抗生物質やホルモン製剤の使用も指摘されてい臨床環境医学（第25巻第2号）

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る。また、ディスポーザブルの食器や容器がしばきた1）。DEP は平均直径が１ミクロン未満と小さしば使用されるようになったが、この原材料であく、屋外のみならず室内環境にも容易に侵入しうるプラスチックやビニールを成型するための可塑る。環境汚染物質がアレルギーを悪化させうると剤としていくつかの化学物質が使用されており、いう事実を我々に初めて示唆した物質が DEP で

この溶出による曝露を我々は受ける。特に、脂溶ある。

性の高い可塑材は、食品に含まれる脂肪分に溶出し、容易に経口的に曝露される可能性を否定できない。さらに、自然界における捕食ピラミッドの上位にある大型魚類等には、有機スズ、水銀やダ‌ 環境汚染によるアレルギー性気管支喘息
2.の悪化

気管支喘息は、好酸球が重要な役割を演じる炎イオキシン等、水質あるいは底質の汚染物質が濃症であり、粘調な喀痰の増加や気道反応性の亢進

縮して存在する可能性もあり、我々は、食物等をに特徴づけられる病態である。我々の検討によ介してこれらの環境汚染物質を経口的に摂取してり、DEP はアレルゲンによる好酸球性気道炎症、いる可能性がある。

粘液産生増加、気道反応性亢進、アレルゲン特異（ 3 ） 衛生環境の変化的抗体産生というアレルギー性気管支喘息の諸病

寄生虫疾患や細菌感染症の減少がアレルギー増態をさらに悪化させることが明らかになってい加の一因であると指摘する研究者もある。免疫をる。また、DEP は、アレルゲンの存在下で多くの担当するリンパ球の中には T ヘルパー（Th）細胞

サイトカインの局所（肺）発現を増強するが、中があり、Th 1 あるいは Th 2 細胞やその他の細でも Th 2 リンパ球に由来し、好酸球を活性化す胞に細分される。Th 1 細胞は、細菌やウィルスる作用を持つ interleukin（IL）-5 の発現を加速すなどの異物を攻撃、破壊して感染を防ぐ。一方、ることにより気管支喘息を悪化しているものと考Th 2 細胞 は、B 細胞に immunoglobulin（Ig）Eえられた。

型抗体を作らせ、アレルゲン存在下に肥満細胞をDEP は、元素状炭素を核として持つことが多刺激し、ヒスタミンやロイコトリエンの放出によく、一般に、核の周囲や内部に、分子量の大きなりアレルギー症状を惹起させる。感染症が減少し炭化水素とその誘導体、多環芳香族炭化水素、ケたために、Th 1 細胞やそれによる生体反応が減トン、アルコール、飽和脂肪酸、シクロアルカン、弱し、Th 2 細胞とそれによる生体反応が相対的

芳香族酸、キノン、硝酸塩、硫酸塩、金属等の非に優位になり、アレルギー反応や疾患が発症・悪常に多くの物質が存在する。 換言すれば、DEP化しやすくなったという考え方が提唱されているは、粒子と莫大な数の化学物質の集合体である。のである。その一方、もう一つの重要な衛生環境

次に、DEP に含有されるアレルギー悪化成分にの変容は、農薬、防虫剤、抗生物質、抗菌剤・グッつき検討を進めると、気管支喘息を悪化させる

ズ等の化学物質の使用であろう。我々は、日常生

DEP の主たる構成成分は、DEP に含まれる脂溶活の中でも、殺虫的あるいは殺・抗菌的化学物質性化学物質（群）であり、脂溶性化学物質を抽出の曝露を受けている可能性がある。

した後の残渣粒子と脂溶性化学物質群が共存する（ 4 ）水・大気・土壌環境の変化ことによりアレルギー性炎症は相乗的に悪化する

水・大気・土壌環境等、狭義の環境因子の変化ことが明らかになった2）。また、気管支喘息の悪化（いわゆる環境汚染）がアレルギーの増加、悪化にメカニズムとして、好酸球を活性化する IL-5 と関与するという考え方やその論拠も数多い。たと好酸球を遊走させる eotaxin の肺における発現増えば、我々は、微小粒子状物質（PM2.5）の代表強が非常に重要な役割を演じていた。また、粘液的存在でもあったディーゼル排気微粒子（diesel産生細胞の増加効果を持つ IL-13の発現増強、白exhaust particles: DEP）がアレルギー性気管支血球の一種である単核球や好中球の遊走効果を持喘息を悪化させることをこれまでに明らかにしてつ Monocyte Chemotactic Protein-1（MCP-1）

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や、Macrophage Inflammatory Proteins（MIP）

しても、IL-5 や eotaxin 等の皮膚における発現が-1α というタンパクの発現亢進も重要な役割を演重要と考えられた。本研究においてアトピー性皮じていると考えられた。

膚炎を悪化させたフタル酸ジエチルヘキシルの曝

さらに、DEP にも含有される環境化学物質で露量は、肝臓に病理学的変化をもたらす量に比較あるキノン類もアレルギー性炎症に対しても軽度し、かなり少ないということも特筆すべき知見との悪化影響を示したが、その作用は DEP に含有いえる。その後、フタル酸ジエチルヘキシルの母される脂溶性化学物質（群）に比較すると弱かっ体への曝露が、乳児期に曝露を受けた子供（雄）た 。キノン以外にも、ベンツピレンの経気道曝のアトピー性皮膚炎を悪化させることも明らかに露が気管支喘息の諸病態と Th 2 細胞に関連するなった6）。また、フタル酸ジイソノニル等の可塑剤種々のサイトカインの局所発現を亢進することもアトピー性皮膚炎を悪化させるが 7）、一方、アも、我々は明らかにしている。このように、DEPレルギー悪化作用を示さない化学物質も多々存在や DEP に含有される多環芳香族炭化水素が、アすることも明らかになってきた。また、フタル酸レルギーを悪化させうることが明らかになってき

ジイソノニルは、eotaxin ではなくアレルゲンをた。

最初に認識する細胞である抗原提示細胞の遊走に

3, 4）

３. 環境汚染による種々のアレルギー悪化

環境汚染物質は大気汚染物質には限らない。ま関わるタンパク質の受容体の局所発現を増強しており、化学物質によりアレルギー悪化の作用点が異なることも示唆された。

た、環境汚染物質は、経気道的以外にも、経口的、あるいは、経皮的に曝露されるものが多々存在する。一方、アレルギーにも、気道の炎症である気管支喘息以外に、食物アレルギーやアトピー性皮4. 毒性影響からかく乱影響へ

最近では、毒性が強い物質や大量の環境汚染物膚炎も存在する。そこで、次いで、我々は、全身質が環境中に排出される可能性は、少なくとも先的に摂取（経口曝露）される環境汚染物質がアト進国では減少してきている。しかし、非常に多くピー性皮膚炎に及ぼす影響に注目した。ここでの低毒性物質が、比較的少量ではあるものの、生は、プラスチックの可塑剤として汎用され、ヒト活環境に広く存在するようになってきている。

臍帯でも検出されているフタル酸ジエチルヘキシ

我々の身の回りの生活用品には、可塑剤、難燃材、ルの例を示す。ダニに含まれるアレルゲンをアト樹脂、塗料、接着剤、界面活性剤、抗菌剤、防虫

ピー体質を持つマウスの耳介の皮内に投与するこ剤、農薬、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、香料等々、とにより誘導した皮膚炎モデルに対し、フタル酸非常に多くの化学物質が含まれている。事実、ジエチルヘキシルを4.8、24、120、600 μg/kg/day

様々な化学物質が、ヒト臍帯血を含む血液や母を曝露したところ、皮膚炎の重症度や耳介の腫乳、爪、毛髪などから検出されている。そして、脹、好酸球が主体の炎症や肥満細胞の脱顆粒は、リアルワールドで起こっている複数の環境汚染物

フタル酸ジエチルヘキシルの低用量曝露で悪化し質の少量、かつ、複合的な曝露による健康影響 ―た 。しかし、逆に、高用量曝露では悪化影響は目「複合影響」 ― に関しては、殆ど検討が進んでい立たなくなった。このような量－反応関係は、いないのが現状である。

5）

わゆる ｢環境ホルモン｣ の作用においてもしばしさて、それでは、毒性が低いはずの環境汚染物ば観察される現象であることから、フタル酸ジエ質がアレルギーを悪化・増加するメカニズムは、チルヘキシルのアレルギー悪化作用は環境ホルモ一体どのように考えるべきなのであろう？ここン作用と類似したメカニズムを介している可能性

で、「生命・生体システムのかく乱」という新たなが示唆された。また、フタル酸エステルによるア概念を紹介する（図 1 ）。現段階では、環境汚染物レルギー悪化に関わる分子生物学的メカニズムと質の影響を評価するためには、生体や、系統、臓臨床環境医学（第25巻第2号）65加・悪化をもたらしている。」と考えている。また、我々以外にも、「それらによる神経系のかく乱が、近年の小児の行動異常をもたらしているのでは？」と考えている研究者も多々存在する。
今後、個人の quality of life とともに人類の未来や持続的発展性を念頭に置いた時、低毒性物質の少量、複合曝露によるかく乱影響の発現・悪化・増加という視点は、益々重要になると思われる。
図1

環境汚染物質による生命・生体システムのかく乱

5. 環境汚染によるアレルギー悪化メカニズ
ムの解明とスクリーニング手法の開発

環境汚染物質は莫大な数に上り、かつ、日々増器、細胞等に対する「毒性」が主たる影響指標と加しているため、これらのアレルギー悪化作用をされている。ある物質により、個体や細胞が死ぬ、簡易かつ迅速に評価（スクリーニング）すること

あるいは、傷害を受けることの有無が専らチェッが、悪化メカニズムの解明とともに重要である。

クされてきたのである。しかし、我々の健康影響

前述のアトピー性皮膚炎を用いた in vivo におけは、死や傷害性からだけで測られるべきものである評価は、実際の病態（アトピー性皮膚炎）の悪ろうか？

もちろん、答えは否である。例えば、化を指標にしているという大きなメリットを持つアレルギーは、本来、自己を守るべき免疫系がが、評価に約 3 － 4 週を要し、動物を用いている‘不適切に活性化’されることにより発症する。一ため、対象とできる化学物質数も限られる。そこ

時期話題の中心となっていた環境ホルモンも、内で、我々は、より簡易かつ迅速なスクリーニング

分泌かく乱物質という別名を持ち、これらの物質の方法として、免疫・アレルギー反応や疾患に深には、内分泌系やその細胞を死に至らしめたり傷く関わる樹状細胞、脾細胞の単独、あるいは、複害するものよりも、それらを‘不適切に活性化’す

合培養系を用い、in vivo でのアレルギー悪化作るものが多々含まれている。女性ホルモン作用を用をよく反映する in vitro スクリーニング手法の持つ多くの環境汚染物質が、女性ホルモンの受容開発が可能か否か検討してきた。具体的には、ア体に作用し、女性ホルモン作用を発揮することもトピー・アレルギー体質を持つ NC/Nga マウス知られている。このように、環境汚染物質の中にから、骨髄由来の樹状細胞、脾細胞、脾臓由来のは、生体の受容体や転写因子を含む種々の分子をT 細胞等を採取し対象として用いている。抗原提‘不適切に活性化’するものが存在することが明ら

示 細 胞 に つ い て、MHC class II, CD80, CD86,かになってきた。もちろん、生体分子は、内分泌CD11c, DEC205等の細胞表面分子の発現、T 細胞系に関連するものばかりではない。神経系に関連について、TCR 等の細胞表面分子の発現、また、する分子も、免疫系に関連する分子も多々存在す

種々のサイトカイン・ケモカインの産生や増殖等る。こうした多くの受容体、転写因子をはじめとを環境汚染化学物質の存在下、非存在下で比較検する生体分子が、不適切に活性化されたり不活性討し、総じて、樹状細胞における CD86の発現増化されたりすることにより、「生命・生体システ

加、脾細胞における TCR の発現および IL-4産生、ムのかく乱」が惹起され、「毒性」に基づかない抗原刺激による細胞増殖の増強が、in vivo にお「かく乱」影響が惹起されるのではないか！
？ とけるアレルギー悪化影響をよく反映し、in vitroいう考え方がありうるのである。我々は、「環境汚スクリーニング系、及び、指標として非常に有用染物質による免疫系のかく乱が、アレルギーの増であることが示されている7, 8）。また、アレルギーJpn J Clin Ecol（Vol.25 No.2 2016）

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響は目立たなかった。
このように、その性質・機能からは夢の物質であるはずの新規物質が、人類の健康にとって悪夢に変わることのないよう、十分、注意を払うべきと考えられる。アスベストやポリ塩化ビフェニ
ル、フロン等、過去の教訓を、我々は忘れてはならない。

7. 黄砂によるアレルギーの悪化

マイクロメーターサイズの粒子として、大陸よ図2

in vitro における評価・解析項目と生理的意義

り飛来する黄砂が、それ単独でも呼吸器系に傷害を惹起しうるが、アレルゲンとの併存により、気管支喘息やアレルギー性鼻炎等のアレルギーを相の増加・悪化には免疫細胞への影響だけでなく、乗的に悪化させうることも、我々は報告してい上皮細胞等の生体応答の源流に存在する細胞が重る。また、この作用には、加熱によって失活する要であることが明らかにされつつあり、我々は、生物、及び、化学成分が重要と考えられることもこれらの細胞を用いたスクリーニング系の開発に明らかになっている12）。これらのことから、アレも取り組んでいる（図 2 ）。最終的には、in vitro

ルギーの増加・悪化を例に取っただけでも、狭いのスクリーニングによりアレルギー悪化作用が疑地域だけでなく地球規模で環境を守らなければ、われた物質に対し、疾患モデルに適用し、in vivo

我々の健康は守れない時代になってきているといでもアレルギー悪化作用の有無を評価・確認してうことができるかもしれない。

ゆく ｢免疫・アレルギー系を対象とするアレルギー悪化影響評価システム｣ の構築につなげたいと考えている。

8. 環境汚染による生活習慣病の悪化 ‌―obesogen 仮説―

PM2.5に関する疫学でも、ある種の環境汚染物

6. ナノ粒子によるアレルギーの悪化の物質は悪夢のはじまり？――夢

化粧品、日焼け止め、トナー、インク等々、身質は、心・血管系に関連する「生活習慣病」を悪化させることが指摘されている。より最近では、糖尿病に関連する死亡と PM2.5の濃度が正相関するという疫学的報告もある。

近な環境で、非常に小さい粒径を持つ粒子が使用

最近、我々は、環境汚染は、アレルギーを代表されるようになり、それらに曝露される頻度が増とする「生活環境病」の増加・悪化だけでなく、加していることが危惧される。例えば、元素状炭「生活習慣病」の増加・悪化とも関連しているの素よりなる100nm 以下のナノ粒子の経気道曝露ではないか！？と考えている。既に、DEP の経気がアレルギー性の炎症に与える影響についても検道曝露がⅡ型糖尿病モデルの脂肪肝を増悪するこ討を加えたところ、総じて、粒径の小さなナノ粒とや13）、POPs の一つである臭素系難燃材の経口子はこれらの炎症を悪化させる傾向が強かった。

摂取が、高脂肪食による肥満、脂肪組織炎症、イ

しかし、ナノ粒子単独の影響は、それほど目立たンスリン抵抗性、脂肪肝を悪化させることも指摘なかった 。また、皮膚バリア機能の破綻を想定ししている14）。

9）たダニアレルゲンによるアトピー性皮膚炎モデル

ある種の環境汚染物質（ベンツピレン等）はは、酸化チタンのナノ粒子の複合曝露により顕著『carcinogen』として作用し、発癌に関与すること。この場合にも、ナノ粒子単独の影が知られているが、「肥満や糖尿病、そして、生活に悪化した10, 11）67

臨床環境医学（第25巻第2号）

図3

身近に存在する環境汚染物質が生活環境病や生活習慣病を悪化させる！？

図4 環境学、医学の両方向からアレルギーの制圧・撲滅をめざす総合的、系統的研究

習慣病を誘導（initiator, inducer）、あるいは、修露の下に治療の標的となる分子を同定し、アレル飾する（promoter, enhancer）環境汚染物質 ―ギーの医学的制圧・対策に役立てることについな『obesogen』― も存在する。」という考え方がありげたい。一方、身の回りの環境汚染の影響評価をうるのではなかろうか？

特に、環境や生物にお実践することにより、生活環境中のアレルギー増いて残留性が高く、かつ、脂溶性の高い環境汚染加・悪化要因や物質を同定し、その環境学的制物質には、十分注意する必要があるとも考えられ圧・対策に貢献することをめざしたいと考えている。数十年後には、「生活習慣病の主因は、生活習る（図 4 ）。

慣ではなく、環境汚染である。」という時代が到来しているかもしれない。

おわりに我々の身近にありふれて存在する環境汚染物質（大気汚染物質、化学物質、ナノ粒子、黄砂等）が、ありふれた疾患であるアレルギー等の生活環境病や生活習慣病を増加・悪化させる可能性は十分あり得る（図 3 ）。特に、それ単独では低毒性と考えられる環境汚染物質の少量、複合曝露が、これらの疾患に感受性の高い集団に与える影響（低毒性物質の複合、低用量曝露による高感受性集団への影響）に注意を向ける必要がある。リスクは、我々の身近に潜在しているのである。
最後に、今年度より、文部科学省、科学研究費補助金基盤研究（S）に「環境学、医学の両方向からアレルギーの制圧・撲滅をめざす総合的、系統的研究」が採択された。本計画の遂行により、環境汚染物質によるアレルギー悪化メカニズムの本質・根源を、生体・免疫応答と細胞発生・分化の源流で初めて明らかにするとともに、現実的・日常的な（環境汚染物質とアレルゲンの）複合曝

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