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特 集 COPD の身体活動性をめぐるサイエンス

Topics 2
身体活動性と全身性炎症
木村弘a/ 福岡篤彦b/ 吉川雅則a

要旨：慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）は長期の喫煙歴をもつ中高齢者に発症する肺の炎症性疾患であると同時に，種々の併存症を伴う全身性疾患として認識されている．全身性炎症（systemic inflammation）が COPD の全身併存症をもたらす基盤病態であることも明らかにされている．呼吸困難に伴う身体活動性の低下（physical inactivity：PI）は生活の質の低下に直結する．近年，PI は COPD の最も重要な予後因子であることが明らかにされ，身体活動性の臨床的意義に注目が集まっている．一般的に
PI は全身性炎症を惹起することが示唆されており，COPD においても全身併存症の発症機序として PI の関与も考慮する必要がある．PIはサルコペニア（加齢性筋肉減少症）の増悪要因の一つであり，サルコペニアの進行は PI をさらに増悪させるという悪循環が成立している．サルコペニアは抑うつ，骨粗しょう症，糖尿病，心血管疾患などの併存症の発症とも密接に関連している．身体活動性の向上は全身性炎症や全身併存症の発症抑制にもつながると考えられる．日本呼吸器学会のガイドラインにおいても身体活動性の向上が治療戦略の中に盛り込まれており，今後さらなる検討が必要である．
キーワード：慢性閉塞性肺疾患，全身併存症，全身性炎症，身体活動性
Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）,
Comorbidities, Systemic inflammation,
Physical activity

連絡先：木村 弘〒634‑8522 奈良県橿原市四条町 840ａ

奈良県立医科大学内科学第二講座ｂ

吉野町国民健康保険吉野病院内科（E-mail: kimura@nmu-gw.naramed-u.ac.jp）

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日呼吸誌

Topics 24（1），2015

brinogen，CCL-18/PARC，SP-D などの全身性炎症を反はじめに映するバイオマーカーを評価することにより，より的確な予後予測が可能となることが報告されている7）．以上

慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonaryのことから併存症の発症予防および管理において，全身disease：COPD）は，長期の喫煙歴をもつ中高齢者に発症性炎症に対する治療が必要不可欠と考えられる．吸入スする肺の炎症性疾患であると同時に，種々の併存症を伴テロイド薬や副腎皮質ステロイド投与による血清 CRP

う全身性疾患として認識されている1）2）．全身性炎症（sys-の低下や，TNF-αの抑制を目的としたインフリキシマブ

temic inﬂammation）が COPD の全身併存症をもたらす基の投与などが報告されているが，現時点で確立された対盤病態であることも明らかにされている．

策はなく，今後の重要な課題となっている．

呼吸困難に伴う身体活動性の低下（physical inactivity：PI）は生活の質（quality of life：QOL）の低下に直結する．さらに，近年，PI は最も重要な予後因子であること

身体活動性の低下と炎症が明らかにされ3），身体活動性（physical activity：PA）
が COPD の病態に及ぼす影響に注目が集まっている．

PI は全身性炎症を介して，さまざまな疾患を惹起する

また，一般的に PI は全身性炎症を惹起することが示唆さと想定されている．PI では内臓脂肪の蓄積および内臓脂れており，COPD においても全身併存症の発症機序とし肪へのマクロファージの集積により全身性炎症をきたすて PI の関与も考慮する必要がある．と考えられる．全身性炎症はインスリン抵抗性・動脈硬化・神経変性・腫瘍増殖などを引き起こし，心血管疾患，2 型糖尿病，抑うつ，認知障害，悪性腫瘍（大腸癌，乳COPD の全身性炎症癌）など種々の疾患からなる “the diseasome of physical8）．
inactivity” が形成される（図 2）

COPD では，高感度 C 反応性蛋白（high sensitivity C-Peroxisome proliferator-activated receptor γ co-acti-

reactive protein：hsCRP）や tumor necrosis factor-α

vator 1α（PGC-1α）はミトコンドリアの維持・生成に必（TNF-α），interleukin-6（IL-6）などの炎症性サイトカイ

要な転写共役因子であり運動と炎症との関連を説明する

ン，ﬁbrinogen などの血中レベルが高値であることから，上で重要な因子の一つである9）．PGC-1αは骨格筋におけ全身性炎症が存在すると考えられている．その発症のメる多様な遺伝子発現制御に関わっており，ミトコンドリカニズムの一つとして肺における慢性炎症が全身に波及

アのバイオジェネシス，エネルギー基質酸化，筋線維タする “spill-over” 仮説が想定されている ．Surfactant

イプ，筋萎縮抵抗性等を規定することが示されている．

protein-D（SP-D）の血清および気管支肺胞洗浄液中レベ

PI では骨格筋における PGC-1αが減少し，IL-6 や TNF-αルの比較は “spill-over” 仮説を支持する ものの，肺局所の発現が増強され，血中 IL-6 や CRP 濃度は高値を示すと全身での炎症は異なった制御を受けている可能性や低こ と が 知 ら れ て い る． 逆 に， 運 動 は 骨 格 筋 に おけ る

酸素が TNF-α system を活性化する機序も想定されていPGC-1αの発現を誘導して炎症抑制に働く9）．

4）5）

運動時に骨格筋からさまざまなサイトカイン産生が誘る．
全身性炎症は栄養障害，骨粗しょう症，代謝性疾患，導され，それらはミオカインと呼ばれている．ミオカイ

心血管疾患，抑うつなどと関連している（図 1）4）．さらンとしては IL-6，IL-8，brain-derived neurotrophic factorに，全身性炎症を基盤とした複数の併存症がみられ，病（BDNF），ﬁbroblast growth factor 21（FGF21）などが態や予後に影響を及ぼすという観点から，COPD を慢性あげられる．代表的なミオカインである IL-6 は，運動時全身性炎症症候群（chronic systemic inﬂammatory syn-に血中レベルが一時的に著しく上昇する．運動後には，drome）と呼ぶことも提唱されている．最近の大規模コ

IL-6 の低下とともに IL-1 receptor antagonist-1（IL-1ra）ホート研究では，CRP，fibrinogen，白血球数の 3 つのや IL-10 などの抗炎症性サイトカインの上昇が認められ炎症マーカーがすべて高値を示す患者群では，心筋梗塞，る7）．IL-6 の上昇は脂質代謝や糖代謝の面からは好ましい

心不全，2 型糖尿病，肺癌，肺炎で入院するリスクが有影響が認められるが，全身性炎症を増強する側面にも留意に高いこと ，さらに白血球数，IL-6，CRP，IL-8，fi-意する必要がある．また，PI では骨格筋からの IL-6 産生6）

特集

COPD の身体活動性をめぐるサイエンス：：

虚血性心疾患，心不全，高血圧

骨粗しょう症図 1 COPD における全身性炎症と併存症．
（Barnes4）より改変）が著しく高値を示すものの，継続的なリハビリテーションにより adaptation が誘導され，運動に伴う IL-6 の上昇が抑制されると考えられている（図 3）10）．このことから，適切な運動療法によって過剰な IL-6 産生を抑制することが，全身性炎症の制御にも重要であると考えられる．

サルコペニアと全身性炎症
サルコペニアとは，「筋量と筋力の進行性かつ全身性の減少に特徴づけられる症候群で身体機能障害，QOL 低下，死のリスクを伴うもの」と定義される．加齢によるサルコペニアを原発性（一次性）サルコペニア，活動性の低下や低栄養，各種疾患に関連するものを二次性サルコペニアと分類している．近年，人口の高齢化に伴いサルコペニアが注目を浴びつつある．COPD では加齢に加え，PI や低栄養，全身性炎症などの多因子がサルコペニアに関与すると考えられる．
加齢によるサルコペニアの機序としては，筋蛋白質合成能低下と分解作用亢進および骨格筋に対する炎症性サイトカインの作用が考えられている．筋サテライト細胞の増殖を促進する因子である insulin-like growth factor-1（IGF-1）
は細胞膜の IGF-1 受容体に結合し，phosphoinosit-

図 2 Physical inactivity のもたらす影響（仮説）．
（Pedersen ら8）より改変）

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Topics 2

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4（1），2015

図 3 運動時の血中サイトカインの動態および運動トレーニング効果．
（Pedersen ら8），Fischer ら10）より改変）

図 4 骨格筋における筋蛋白質合成系と分解系．
（矢可部11）より改変）

ide 3-kinase（PI3K），Akt のシグナル伝達系を活性化さ性の低下により骨格筋内で自己分泌される IGF-1 も減少せる．活性化された Akt は下流の mammalian target ofする．すなわち加齢による IGF-1/Akt/mTOR 系の機能rapamycin（mTOR）を活性化させ，翻訳開始に関わる低下により，筋蛋白合成能が低下している．また，骨格や，翻訳抑制因子 4E-BP1 のリン酸化を介して筋蛋筋における蛋白質分解系のユビキチン-プロテアソーム白合成能を亢進させる．加齢によって IGF-1 の分泌刺激系の亢進も重要な要因である．転写因子である FoxO のとなる growth hormone（GH）が低下するとともに活動関与により筋特異的ユビキチンリガーゼである muscle

p70

S6K

特集

図5

COPD の身体活動性をめぐるサイエンス

19

Physical inactivity によるサルコペニアの発症機序．

ring ﬁnger 1（MuRF-1）や muscle atrophy F-box（MAF-上昇による炎症を増強し，筋蛋白分解に作用する（図 5）．

bx）/Atrogin-1 の発現が亢進している．

これらの要因により筋肉量の減少すなわちサルコペニア

加齢に伴う筋萎縮に関与する因子として，TNF-α，が発症し，サルコペニアに起因する PI がさらにサルコペ

IL-1，IL-6 などの炎症性サイトカインがあげられる．
TNF-ニアを増悪させるという悪循環が存在する．高齢者では

αは，IKK/nuclear factor kappa B（NF-κB）系，IL-1 は何らかの誘因によって筋量が減少した場合，回復が困難

p38MAPK を介して，筋特異的ユビキチンリガーゼであであることが知られている．身体活動性の向上はこのよる MuRF-1 や MAFbx/Atrogin-1 の発現を亢進させるこうな悪循環を断つうえで重要な役割を果たす．とにより筋蛋白分解を促進する（図 4） ．高齢者では
11）

IL-6 が筋肉量と負の相関を示すことや，IL-6 過剰発現マウスで認められる筋萎縮が IL-6 受容体の抗体投与で完サルコペニアと併存症全に抑制されることから，IL-6 の関与も示唆されている．

COPD において，サルコペニアと全身併存症とは相互に密接に関連している．COPD では加齢に加えて，PI や身体活動性とサルコペニア

栄養障害，全身性炎症に伴う二次性サルコペニアの要因が関与している．サルコペニアの進行により身体活動性が低下してくると抑うつや認知能の低下を合併しやす

サルコペニアの多様な原因のなかで最も重要と考えら

い．サルコペニアは骨粗しょう症の重要な要因であり，れるのが，PI である．PI によるサルコペニアの発症機序転倒による骨折リスクとなる．また，サルコペニアに伴をまとめると，PI によって筋細胞の増殖を促進する IGF-1

う身体活動性の低下や筋力低下，運動能の低下は肥満のや mechano growth factor（MGF）と呼ばれる成長因子原因となり，インスリン抵抗性を惹起する．また，筋量が低下し，筋蛋白合成が減少する．また，TGF-βスーの減少自体がインスリン抵抗性の原因ともなり，糖尿病パーファミリーに属する myostatin の上昇は，筋蛋白分や心血管疾患の発症要因となる（図 6）．以上のことから，解を促進する．さらに PGC1-αの低下は IL-6 や TNF-αのCOPD におけるサルコペニアは全身併存症の発症要因と

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図64（1），2015

COPD におけるサルコペニアと併存症．

なり，それらの併存症は逆にサルコペニアを増悪させるる．すなわち terminal deoxynucleotidyl transferase-me-要因になるという悪循環が成立する．

diated dUTP nick and labeling（TUNEL）法を用いた検討で，下肢骨格筋細胞のアポトーシスが体重減少 COPD

COPD における骨格筋機能障害で亢進していた．また，下肢運動筋において誘導型一酸化窒素合成酵素（inducible nitric oxide synthase：iNOS）
や NF-κB の発現が亢進しており，それに基づく筋蛋白質

COPD では，骨格筋の減少や質的変化に基づく骨格筋の合成低下や筋細胞のアポトーシスも指摘されている．

機能障害が認められる．特に下肢筋力の低下や下肢筋量他のメカニズムとしては，筋細胞再生システムの障害がの減少は，換気能力と同様に運動耐容能の規定因子とし報告されている．すなわち，COPD 患者の下肢筋では筋て重要である．運動負荷試験時の運動中止理由の約 40％

再生能力を示す各指標と筋断面積が相関していることかは下肢の疲労感であり，呼吸困難のみでの中止よりも高ら，再生能力の低下が筋萎縮をきたす原因となる可能性頻度である．下肢筋力の低下の原因についてはいくつかが示唆されている．の仮説が提示されており，労作時呼吸困難に基づく廃用

COPD の血中 IL-6 や CRP の上昇が筋力低下や運動能性萎縮が大きな割合を占めていることは間違いないが，の低下と関連することや，血中 IL-8 が大腿筋力と負の相ステロイドの全身投与による “steroid-induced myopathy”関を示すことも報告されており，全身性炎症は骨格筋機や testosterone の減少，低酸素血症，栄養障害，酸化ス能障害の原因となる．

トレスおよび全身性炎症の関与が報告されている12）．また，喫煙自体が COPD の発症以前から筋萎縮に関与している可能性も示唆されている．COPD の 30〜40％に筋萎縮が認められ，体格指数（body mass index：BMI）の低身体活動性からみた全身性炎症の対策

下がなくとも筋量の減少が存在することが二重エネル
ギーX 線吸収法（dual energy X-ray absorptiometry：

最近 Moy らは，COPD 患者においてさまざまな交絡DXA）や bioelectrical impedance analysis（BIA）によっ因子を調整しても，日々の歩数で評価した身体活動性がて明らかにされている．

高いほど血漿中 CRP や IL-6 が低値であることを示し

COPD における筋萎縮のメカニズムとしてはいくつか

た13）．これは COPD 患者において，歩行を主体とした身提唱されているが，アポトーシスが原因とする報告もあ

体活動性の向上が全身性炎症の抑制に有効であることを

特集示唆している．一方，筋蛋白量の低下している COPD 患者（muscle-wasted patients）と，低下していない患者

COPD の身体活動性をめぐるサイエンス21

おわりに（non-muscle wasted patients）において運動後の IL-6 の増加を比較した検討では，muscle-wasted patients では

近年の研究成果から，身体活動性の低下が全身炎症を

maximal exercise 後および submaximal exercise 後とも介して種々の疾患の発症要因となり，運動には抗炎症効に血漿中 IL-6 の増加が有意に大きいことが示されてい果が認められることが明らかにされた．COPD 患者におる．さらに，最近の検討では，muscle-wasted patients

いても身体活動性が最も重要な予後因子となることが示においては，非侵襲的陽圧換気療法（NPPV）による換され，日本呼吸器学会のガイドラインにおいても身体活気補助下での運動の方が，換気補助なしの運動よりも血動性の向上が治療戦略のなかに盛り込まれた．身体活動漿 IL-6 の上昇が抑制されることから，呼吸筋への負荷も性の向上は，従来 COPD の全身併存症の基盤病態とされIL-6 の上昇の要因となることも示されている．これらのてきた全身性炎症の対策としても重要であり，今後さら結果は，栄養障害患者に対する高強度の運動負荷は全身に検討すべきと考えられる．

性炎症をより増強することを示唆している．
運動療法の実施にあたっては，全身性炎症の増悪に留意した運動強度や手法を検討する必要がある．その観点

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

から，スタチン，peroxisome proliferator-activated re-引用文献

ceptors（PPARs）アゴニスト，Sirtuin（SIRT1）活性化因子，抗 TNF-α抗体などの抗炎症治療の併用も考慮され1）GOLD Committee. Global Initiative for Chronic Ob-るが，現段階で確立されていない．一方，抗炎症作用のstructive Lung Disease. Global strategy for the di-あるω3 系脂肪酸およびビタミン A の含有率の高い栄養agnosis, management and prevention of chronic ob-剤（エネルギー比率：炭水化物 60％，脂肪 25％，蛋白質

structive pulmonary disease. NHLBI/WHO15％）と，在宅での低強度運動療法の併用効果が報告さ

workshop report; Bethesda: National Heart, Lung

れている．12 週間の併用療法により，患者教育のみのコand blood Institute, 2014 up dated. www.goldcopd.

ントロール群と比較し，血清 hsCRP，IL-6，IL-8，TNF-org

α濃度の有意な低下が認められている．
我々は全身性炎症，PI，栄養障害の対策として，グレリンの投与効果に注目している．胃から分泌されるグレ2）日本呼吸器学会 COPD ガイドライン第 4 版作成委員会．COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン第 4 版．2013; 21‑3．

リンは，下垂体にある成長ホルモン分泌促進因子受容体3）Waschki B, et al. Physical activity is the strongest

を介して，細胞内カルシウム濃度を上昇させ，強力に成predictor of all-cause mortality in patients with長ホルモン（growth hormone：GH）の分泌を促す．GH

COPD: a prospective cohort study. Chest 2011; 140;

independent な作用としても摂食促進，抗炎症作用，脂331‑42.

肪組織の利用抑制，交感神経抑制など多彩な生理作用を発揮する．
我々は，多施設共同研究として，呼吸リハビリテーショ4）Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease:Effects beyond the lungs. PLoS Med 2010; 7:e1000220.

ンに加えてグレリンの経静脈的投与効果を検証する dou-5）Wouters EFM, et al. Systemic and local inﬂamma-ble blind controlled trial を施行した．グレリンは 3 週間

tion in asthma and chronic obstructive pulmonary投与とし，投与前後で自覚症状や運動能，栄養状態など

disease. Is there a connection? Proc Am Thorac Soc

を評価し，投与終了 4 週間後にも再評価を行った．グレ

2009; 6: 638‑7.

リン投与は，投与後 3 週目で得られた 6 分間歩行距離の6）Thomsen M, et al. Inflammatory biomarkers and

延長効果を投与後 7 週目まで持続させるとともに，症状comorbidities in chronic obstructive pulmonary dis-および QOL の改善効果も持続することが明らかになった14）．

ease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 982‑8.
7）Celli BR, et al: Inﬂammatory biomarkers improve
clinical prediction of mortality in chronic obstruc-22Topics 2

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4（1），2015

tive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med恵，他編．サルコペニア 24 のポイント．大阪：フジ

2012; 185: 1065‑72.

メディカル出版．2013; 27‑30．

8）Pedersen BK. The diseasome of physical inactivity12）Romme EA, et al. Vitamin D status is associated―and the role of myokines in muscle―fat crosswith bone mineral density and functional exercise

talk. J Physiol 2009; 587: 5559‑68.

capacity in patients with chronic obstructive pul-9）Handschin C, et al. The role of exercise and PGC1αin inﬂammation and chronic disease. Nature 2008;
454: 463‑9.
10）Fischer CP, et al. Plasma levels of interleukin-6 andmonary disease. Ann Med 2013; 45; 91‑6.
13）Moy ML, et al. Daily step count in associated withplasma C-reactive protein and IL-6 in a US cohort
with COPD. Chest 2014; 145; 542‑50.

C-reactive protein are associated with physical in-14）Miki K, et al. Ghrelin treatment of cachectic pa-activity independent of obesity. Scand J Med Scitients with chronic obstructive pulmonary disease:Sports 2007; 17: 580‑7.

a multicenter, randomized, double-blind, placebo-11）矢可部満隆．サルコペニアのメカニズム．関根里

controlled trial. PLoS One 2012; 7; e35758.

Abstract
Physical activity and systemic inflammation of COPD
Hiroshi Kimura a, Atsuhiko Fukuoka b and Masanori Yoshikawa aSecond Department of Internal Medicine, Nara Medical Universityb
Department of Internal Medicine, Yoshino-cho National Health Insurance Yoshino HospitalaBecause chronic obstructive pulmonary disease（COPD）often develops in long-time smokers in middle age, thepatients frequently have a variety of other diseases related to either smoking or aging. Moreover, COPD itself also hassignificant extrapulmonary（systemic）effects. Therefore, COPD has been recognized as a systemic disease with significant comorbidities. Increasing evidence indicates that systemic inflammation is among the most important underlying
mechanisms of comorbidities. In patients with COPD, physical inactivity（PI）caused by breathlessness is related not only
to impairment of quality of life, but also to the strongest predictor of poor prognosis. It is generally accepted that PI is
associated with chronic systemic inflammation. Similarly, it may contribute to the development of systemic inflammationin patients with COPD. PI is also associated with sarcopenia to induce depression, osteoporosis, metabolic disorder andcardiovascular diseases. Although improvement and maintenance of physical activity may play an important role in thereduction of systemic inflammation and the prevention of comorbidities, further studies should be required.