博 士 （ 医 学 ） 橘 田 岳 也
学位論文題名Brain activation during detrusor overactivity inpatientswithParkinson'sdisease:apositron emlSSlontomographyStudy（パーキンソン病患者におけるPOSitronEmiSSionTOmography（PET）の検討
ー 嚠 I尿 筋 過 活 動 持 続 中 の 脳 賦 活 部 位 に つ い て ― ）学位論文内容の要旨【背景】近年の様々な診断モダリテイーの開発に伴い解剖学的なイヌージングに加えて脳機能イヌージングが撮影・解析できるようになってきている。我々は過去にPETを用いて健常成人における蓄尿中枢について検討し、最大尿意時には橋、中脳中心灰白質(PAG)、視床、小脳左半球、被殻、前帯状回、島が賦活化され、これらの部位が蓄尿に重要な中枢であることを報告してきた。
過活動膀胱は尿意切迫感を主要な症状とし頻尿及び夜間頻尿を伴う疾患であり、推定患者数は810万人に及ぶ。今後加齢に伴って罹患患者数の増加が予想されるため、我が国において過活動膀胱に関する検討は重要な課題と考えられる。排尿筋過活動（DO）は過活動膀胱の原因であり基礎疾患に神経学的疾患がある。なかでもバーキンソン病は人口の高齢化に伴い発症者数が増え、全国で12万人が罹患しているが、その病態は未だ解明に至っていない。パーキンソン病には排尿障害を含む自律神経障害が起こり、実際の臨床現場で治療に難渋することが多い。
今回は、排尿筋過活動の中枢性の病態の解明を目的として、DOを伴うバ―キンソン病患者における蓄尿時の脳賦活部位について検討した。
【対象と方法】バ―キンソン病患者で右利きの男子9人を対象とした。内訳は平均年齢63才、平均罹患期間8年、重傷度分類はYahr8tagem：6人・N：3人であった。8Fr
サフイードカテーテルを経尿道的に膀胱内留置した後、PETカメラに頭部を固定してスキャンを行った。スキャンは、膀胱emptyおよびDOの2つの条件下で施行し、lO分間以上の間隔をおいて交互に3回ずつ繰り返した。各スキャンの直前にH2150（300MBq）を静注し、その40秒後から90秒間にわたってスキャンを行った。DO時のスキャンは、蒸留水を膀胱内に点滴注入し、膀胱内圧測定上DOが確認された時点でスタートし、スキ ャ ン 中 は 適宜 注 入 を 続 け な が ら DOを持 続させ た。 画像 解析に はStatistica1
ParametricMapping法を用いた。
【結果】全9例にDO出現が確認され、DO出現時の膀胱容量は80〜450ml（平均193ml)であった。またDO時にカテーテル周囲からのもれは見られなかった。膀胱empty
時に比ベDO持続中には、PAG、視床、小脳虫部、被殻、島および補足運動野（Brodmann6野）に賦活化が認められた。
【考察】各解剖学的部位について検討を加える。
小脳についてはパーキンソン病において虫部の賦活が確認されたが、健常者における賦活部位とは一致しなかった。また、骨盤底筋の収縮に伴い賦活化する報告もある。
橋は古典的にも排尿中枢として蓄尿・排尿に関与する部位とされているが、今回の検討では賦活化されなかった。
前帯状回は健常者において賦活化が確認されたが、今回は確認されなかった。排尿を我慢することでその賦活が低下する報告も見られている。
補足運動野は今回の賦活部位で、健常者と大きく異なる点のーっだが、本来複雑な運動に関与する部位とされるが排尿に関する報告は少なく、ドイツのグループからの報告
では骨盤底筋収縮と尿意切迫感に関与するとされている。
以上より、バーキンソン病患者において健常者とは異なる部分は3つにまとめることができる。すなわち、骨盤底筋収縮・DOに関与しうる補足運動野・小脳虫部。比較的DOに特異的と考えられる小脳虫部。さらに、排尿を許可されないことから今回の検討では賦活化しなかったと考えられる橋と前帯状回である。
本研究は、上位中枢における排尿に関する問題部位が同定され、今後この分野の研究の発展により、これまでの治療概念とは全く異なる新規薬剤の開発が期待される可能性を秘めており、治療を受ける患者ならびに医療従事者にとって大きな福音となると考えられる。

学位論文審査の要旨
主査 教 授 岩崎喜信
副査 教授 野々村克也
副査 教 授 玉木長良
副査 教授 佐々木秀直

学位論 文題名
Brain activation during detrusor overactivity inpatientswithParkinson'sdisease:apositronemlSS10ntomographyStudy（パー キンソン 病患者に お1ナるPositro
nEmi
ssio
nTomography（PET）の検討―排尿 筋過活動 持続中の 脳賦活部 位につい て―）

本 研究は、 排尿筋過 活動の中 枢性の病 態の解明 を目的とし て、過活 動膀胱を 伴うバーキン ソン病患 者におけ る蓄尿時 の脳賦活 部位につ いて検討し たもので ある。結 果は、骨盤底筋 収縮・過 活動膀胱 に関与し うる補足 運動野の 賦活化と過 活動膀胱 に特異的 と考えられる小 脳 虫部 の賦 活化 及 び橋 の非 賦活 化であったことを 報告している。
質 疑応答で は、主査 の岩崎喜 信教授か ら健常者 では小脳半 球が賦活 化するの に対して、パ ーキンソ ン病患者 では虫部 が賦活化 した結果 に対してパ ーキンソ ン病患者 の上位中枢は小 脳のコン ト口ール が変化す るのか、 それとも 排尿中枢自 体が変わ るのかに ついての質問が あった。 この質問 に対して 申請者は 、小脳は 蓄尿におい て重要な 部位であ るが残念ながら 臨床にお いても虫 部のみの 硬塞に伴 う排尿状 態の報告が ないため 、今回の 賦活化がバー
キ ンソン病 に伴う変 化なのか 、代償と して賦活 化している かの断定 は困難で あると解答した 。また、 最近のパ ーキンソ ン病患者 に対する 脳深部刺激 療法に伴 う排尿の 変化についての 質問があ ったが、 この質問に対して申請者は、最近まで排尿に関する報告はなかったが、2003年 に 5名 の 患者 が脳 深部刺激 療法に伴 い排尿状 態が改善 した報告 あると答え た。しかし 、実際に 排尿筋過 活動の変 化までを 確認した ものではな いために 今後可能 であれば脳深部 刺激療法 行ってい る施設と の共同研 究を考え たいと解答 した。つ いで、副 査の佐々木秀直 教授から 、今回の 賦活部位 に左右差 はあった かどうか、 パーキン ソン病患 者の多くに前頭 葉機能の 低下が確 認される が、これ が今回の 橋の非賦活 化・小脳 虫部の賦 活化という変化 を一連の 流れとし て説明で きるかど うか、さ らに本実験 における 各解剖学 的部位における 核の同定 が可能か どうかに ついての 質問があ った。これ らの質問 に対して 申請者は、まず 、今回の 結果の多 くは右に 賦活部位 が偏位し ており過去 の報告に おいても 右利き被検者の 場合には 右賦活化 の報告が 多いと答 えた。さ らに今回の 結果がパ ーキンソ ン病の変化に

伴 う一 連 の 変化 と し て説 明 がで き る可能 性があり 、PETの空間解 像度で憾 解剖学的 部位の核 の同 定は不可 能である と解答し た。つい で、副査 の玉木長良 教授から 、今回の 検討はパー キン ソン病と いう上位 中枢の障 害に伴う ものであ るが、これ が膀胱な ど末梢の 障害に伴っ て起 こる排尿 筋過活動 であった 場合には どうなる と予想され るかとい う点と今 回の実験に fMRIでな く PETを使 用 した 理 由 につい て質問が あった。 この質問に 対して申 請者は、 末梢 性の 障害に伴 う排尿筋 過活動に おいても 、今回の 結果に近い 結果にな る可能性 が高いと答 え、 その理由 として動 物実験に おける下 部尿路閉 塞モデルに おいて神 経の可塑 性変化が起 こる ために最 終的に上 位中枢の 変化を来 す可能性 があるため と説明し た。また 、今回の検 討に PETを 用い た 理 由と し て膀 胱 内に尿道 留置カテ ーテルを挿 入し、被 検者の横 で膀胱内 圧測 定を行う 必要があ った点を 述べた。 さらに玉 木長良教授 より、坐 位での撮 影可能なPETが開 発 さ れて お り 、体 位 に伴 う 排尿中枢 の変化の 可能性にっ いての示 唆もあっ た。これ を受 けて主査 岩崎喜信 教授より fMRIにおいて も最近は 坐位・立位 による撮 影が可能 となっ てい るとのコ メントを いただい た。つい で、副査 の野々村克 也教授か ら、バー キンソン
病 患者 の性差に ついての 質問と健 常者にお ける脳機 能にみられ る性差と 排尿中枢 に対する検 討に っいての 質問があ った。こ の質問に 対して申 請者は、男 性のパー キンソン 病患者の発 症率 が 女 性よ り も 高い 理 由に 男 性 性染 色 体Y領域 に 存 在す る SRY遺伝子が チロシン 水酸化 酵素 の制御因 子であり 、さらに 女性悩に おけるェ ス口トゲン が同じく チ口シン 水酸化酵
素 の制 御に関わ っている ことが罹 患率の差 を引き起 こしている 可能性が 報告され ていると
解 答し 、健常者 における 脳機能に おいては 、男女で 海馬機能に は解剖学 的・神経 化学物質の 組成 ・ス卜レ ス反応性 の違いが あり、頻 尿患者に 女性が多い ことをあ わせて鑑 みると、排尿 中枢の違い があるこ とが予想 できると 解答した 。
本研究 は先駆的 研究であ り、将来 の新たな 可能性を 示している として高 く評価さ れ、今後の さらなる発 展で排尿 における 上位中枢のメカニズムの解明に迫れるものときたしゝされる。
審査員 一同は、 これらの 成果を高 く評価し 、大学院 課程におけ る研鑽や 取得単位 なども併 せ 申 請 者 が 博 士 （ 医 学 ） の 学 位 を 受 ける の に 充分 な 資格 を 有 する も の と判 定 した 。