日呼吸誌●症9（6），2020477

例

関節リウマチ患者に発症した自己免疫性肺胞蛋白症の 1 例
橋本みどり

菅堀部

西山亮多

香菜美

畠山拓薫

要旨：症例は 70 歳，男性．20XX－5 年，関節リウマチの診断でサラゾスルファピリジン（salazosulfapyridine）を開始し，関節症状は小康状態となった．20XX－2 年，両上肺野にすりガラス陰影が出現し，薬剤性肺炎を疑い休薬したが，関節症状悪化のため 2 ヶ月後に再開した．20XX年，咳嗽の出現および肺陰影が増悪し，経気管支肺生検で肺胞腔内が SP-A 陽性好酸性物質で占められ，血清抗 GM-CSF 抗体が陽性であり，自己免疫性肺胞蛋白症と診断した．関節リウマチには多彩な肺病変が合併するが自己免疫性肺胞蛋白症合併は非常に稀であり，治療方針にも影響するため報告する．
キーワード：自己免疫性肺胞蛋白症，関節リウマチ，抗 GM-CSF 抗体，アンブロキソールAutoimmune pulmonary alveolar proteinosis (aPAP), Rheumatoid arthritis (RA),Anti-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) autoantibody, Ambroxol緒

主訴：咳嗽，胸部異常陰影．

言

現病歴：20XX−5 年 10 月，RA と診断されサラゾスル

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（granulocyte-ファピリジン（salazosulfapyridine：SASP）内服を開始

macrophage colony-stimulating factor：GM-CSF）は骨した．その際の胸部 CT では，両肺上葉に肺嚢胞を認め

髄幹細胞から好中球や単球，マクロファージの分化を促るのみであった．20XX−2 年 6 月に両上肺野優位のすり進する因子として同定されたサイトカインで，関節リウガラス陰影が出現し，薬剤性肺炎の可能性を考慮し休薬

マチ（rheumatoid arthritis：RA）の病態形成に重要なしたが，関節症状が悪化したため患者の希望で，同年 8，RA 患者に投与した場合に RA の活動

月に SASP 内服を再開した．20XX 年 1 月，咳嗽と CT で性の増悪をきたすことが報告されている ．一方，自己免両肺上葉優位の陰影の増悪を認め，当科紹介となった．

役割を果たし1）2）

3）

疫性肺胞蛋白症（autoimmune pulmonary alveolar pro-

既往歴：67 歳

teinosis：aPAP）は，肺の GM-CSF が自己抗体により中家族歴：特記すべきことなし．

和され，肺胞マクロファージの成熟不全が生じ，肺胞腔生活歴：喫煙歴 20 本/日（20〜60 歳）．粉塵曝露歴なし．にサーファクタントが貯留し進行性の呼吸不全をきたす

初診時現症：身長 169 cm，体重 68 kg，体温 36.4℃，血，GM-CSF に関して相反する病態である両圧 133/87 mmHg， 脈拍 64/min・ 整，SpO2 97％（室内疾患の合併は非常に稀である．今回我々は，RA の経過気）．意識清明．表在リンパ節触知せず．結膜に貧血・中に aPAP を発症し，免疫抑制剤を継続しながらアンブ黄疸なし．呼吸音清，心雑音なし．両中手指節関節，近ロキソール（ambroxol）内服開始後に改善傾向を認めた

位指節間関節の腫脹あり．下腿浮腫なし．

疾患であり

4）5）

症例を経験したため報告する．

症例

患者：70 歳，男性．

大腸ポリープ．

検査所見（Table 1）：血算，生化学，CRP，SP-Aは正常範囲で，KL-6，RF は高値，MMP-3 は低値であった．
抗 GM-CSF抗体は 40.5 μg/mLと陽性であった．呼吸機能検査では％DLco は 67.60％と低値であった．
胸部単純 X 線写真：両側上肺野優位のびまん性に広が連絡先：橋本 みどり〒 060‒0061 北海道札幌市中央区南 1 条西 15 丁目
NTT 東日本札幌病院呼吸器内科（E-mail: midori̲hashimoto@east.ntt.co.jp）（Received 27 Mar 2020/Accepted 29 Jul 2020）

る淡い網状陰影を認めた．
胸部 CT（Fig. 1）：両肺上葉優位にすりガラス陰影と，その内部に小葉間隔壁の肥厚を伴う crazy-paving appearance を認めた． 胸膜直下では陰影を欠いていた．
RA に関連する気道病変や間質性陰影は認めなかった．

478

日呼吸誌

Table 1
Blood cell countWBC
6,600 /μL
Neut
58.80 %
Lymp
27.30 %
Mono
11.00 %
Eos
1.80 %
Baso
1.10 %
RBC
464×104 /μL
Hb
12.2 g/dL
Plt
22.9×104 /μL
Arterial blood gas analysis
pH7.43142.1 Torr
PaCO287.9 Torr
PaO2
27.4 mmol/L
HCO3−9.475 Torr
A-aDO29（6），2020Labolatory data

Biochemistry
SerumGlu
117 mg/dL
CRP
0.06 mg/dL
AST
36 U/L
KL-6
1,354.7 U/mL
ALT
24 U/L
SP-A
39.7 ng/mL
T-bil
0.5 mg/dL
Anti-GM-CSF autoantibody
40.5 μg/mL
LDH
190 U/L
β-D-glucan＜3.0 pg/mL
ALP
370 U/L
IgG
1,155 mg/dL
Cre0.86 mg/dL
RF110.5 IU/mL
BUN
10 mg/dL
MMP-3
30.8 ng/mLNa
141 mmol/L
K
3.7 mmol/L Pulmonary function test
Cl
105 mmol/L
VC
3.73 L（111.7%）
2.60 L（104.0%）
FEV1
FEV1/FVC
67.53 %%DLco
67.60 %

Fig. 1 Chest CT scan at the time of diagnosis revealed
bilateral ground-glass opacities with interlobular septa
thickness; these areas are referred to as crazy-paving
patterns.

A

Fig. 3 Improved ﬁndings on chest CT scan taken 6months after ambroxol treatment.

B

Fig. 2 Histopathological analysis of the lung revealed that the alveolar spaces were ﬁlledwith SP-A-positive material. (A) Hematoxylin-eosin (HE) stain, (B) SP-A stain.

気管支鏡検査：可視範囲で気道上皮，内腔所見に特記TBLB）を施行した．BAL 液の外観は乳白色で米のとぎすべき異常所見は認めなかった．右 B b で気管支肺胞洗汁様であり，総細胞数は 0.2×105/mL，細胞分画ではリ浄（bronchoalveolar lavage：BAL）を施行し，右 B2b，ンパ球 49％，好中球 5％，マクロファージ 46％，リンパB a，B bで経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：球 CD4/CD8 比は 1.11 であった．一般細菌および抗酸菌

534

関節リウマチに合併した自己免疫性肺胞蛋白症

Fig. 4479

Clinical course. RA: rheumatoid arthritis, SASP: salazosulfapyridine, DAS28: disease activity score 28.

培養は陰性，ニューモシスチス・カリニ DNA PCR は陰RA 関連自己免疫障害は喫煙等の吸入曝露や環境抗原に性であった．TBLB（Fig. 2）では，肺胞腔内に SP-A 陽よる気道炎症により発生するのではないか 12）とのことで性の好酸性物質を認めた．

あるが，aPAP合併についてはまとまった報告はなく，頻臨床経過：画像所見，気管支鏡検査所見，および抗度は少ないと考えられ，本症例において RA と aPAP がGM-CSF 抗体陽性であること，軽度の咳嗽があり PaO2偶発的に合併した可能性もある．また，薬剤性肺障害の87.9 Torr であることから，aPAP 重症度 2 と診断した6）．

病型として aPAPの報告はなく，SASPによる薬剤性肺障RAに対する SASPによる治療が aPAPに影響している可害としては，好酸球性肺炎あるいは線維性胞隔炎とさ能性が考えられたため SASP の休薬を提案したが，患者

れ13），本症例においては SASP 継続にもかかわらず肺野は 関 節 症 状 の 増 悪 を 懸 念 し 継 続 を 強 く 希 望 さ れ た．の陰影が改善傾向となったことからも，薬剤性肺障害のaPAP に対し去痰薬であるアンブロキソールを投与し改可 能 性 は 低 く，RA の 治 療 に よ り 関 節 症 状 が 改 善し，善したとの報告があり ，20XX 年 4 月より 45 mg/day のaPAP が新たに出現してきた経過を考えると GM-CSF の内服を開始したところ，関節症状の増悪なく，同年 10 月

バランスが両疾患の病勢に影響している可能性が考えらの胸部 CT（Fig. 3）では陰影は改善傾向となっていた．

れた．

7）

引き続き，SASP とアンブロキソールを内服中である（Fig. 4）．

aPAP 合併の自己免疫疾患に対する治療戦略についてエビデンスが得られているものはないが，免疫抑制治療

考については aPAP 発症のトリガーとなり得るとされ，

察

Yamasue らは膠原病と aPAP が共存するメカニズムは不わが国の調査で aPAP 212 例において 1.4％に自己免疫

明としながらも，aPAP 合併例においては，免疫抑制治疾患の合併が報告されている が，検索し得た範囲では，療によって抗 GM-CSF抗体よりも GM-CSFの方が多く減

RA が合併した報告は 2 例のみであった8）．自己免疫疾患

少することで，GM-CSF と抗 GM-CSF 抗体の不均衡をきにおける aPAP の合併については報告が散見され，自己たし aPAPが悪化するのではないかと推測している9）．本免疫疾患に伴う GM-CSFの増加が抗 GM-CSF抗体産生を症例では，aPAPによる呼吸器症状は軽微であり，RAにきたし aPAP の増悪に関与する可能性があると考察されよる関節症状が強かったため，SASP の継続を強く希望

5）．しかし，RA に肺病変が合併する頻度は 19〜された．肺胞蛋白症（pulmonary alveolar proteinosis：49％，内容としては気管支拡張症，間質性肺炎，結節，PAP）患者の 20％に肺の線維化をきたし，予後不良とな，肺におけるること14），無治療で死亡した症例の死因の多くが PAP にている

8）9）

血管病変，胸膜病変が挙げられており

10）11）

480

日呼吸誌

よる呼吸不全であったという報告 15）から，治療介入が望ましいと考え，アンブロキソールにより改善を認めた報告 7）があったことから開始した．aPAP では無治療でも自然寛解がみられる

ことから，本症例の経過がアンブ

15）

ロキソールの効果によるものか aPAP の自然経過なのかは不明であるが，RA の経過とともに，注意深く観察していく必要がある．
謝辞：抗 GM-CSF 抗体を測定していただいた新潟大学医歯学総合病院生命科学医療センター

中田光教授に深謝いたします．

9（6），2020

teinosis in Japan. Am J Respir Crit Care Med 2008;
177: 752‒62.
6）井上義一，他監修，肺胞蛋白症の難治化要因の解明，診断，治療，管理の標準化と指針の確立研究班．肺胞蛋白症の診断，治療，管理の指針．2012．
7）沼田岳士，他．超高齢者に発症した自己免疫性肺胞蛋白症の 1 例．日呼吸会誌 2015；4：181‒4．
8）Ito S, et al. Two cases of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis with rheumatoid arthritis. AllergolInt 2017; 66: 507‒9.
9）Yamasue M, et al. Elevated serum anti-GM-CSF an-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Behrens F, et al. MOR103, a human monoclonal antibody to granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor, in the treatment of patients with moderaterheumatoid arthritis: results of a phase Ib/IIa randomised, double-blind, placebo-controlled, doseescalation trial. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1058‒64.
2）廣畑俊成．GM-CSF．分子リウマチ治療 2014；7：99‒103．
3）Vries EG, et al. Flare-up of rheumatoid arthritis
during GM-CSF treatment after chemotherapy.
Lancet 1991; 338: 517‒8.
4）Bruce CT, et al. Pulmonary alveolar proteinosis. NEngl J Med 2003; 349: 2527‒39.
5）Inoue Y, et al. Characteristics of a large cohort ofpatients with autoimmune pulmonary alveolar pro-tibodies before the onset of autoimmune pulmonary
alveolar proteinosis in a patient with sarcoidosis
and systemic sclerosis. Tohoku J Exp Med 2017;
243: 77‒83.
10）Martine RJ, et al. Lung changes in rheumatoid arthritis: CT ﬁndings. Radiology 1994; 193: 375‒82.
11）花香哲也，他．関節リウマチの肺病変．分子リウマ
チ治療 2015；8：65‒70．
12）Demoruelle MK, et al. When and where does inﬂammation begin in rheumatoid arthritis? Curr OpinRheumatol 2014; 26: 64‒71.
13）日本呼吸器学会 薬剤性肺障害の診断・治療の手引
き第 2 版作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第 2 版 2018．2018；81．
14）Akira M, et al. Pulmonary ﬁbrosis on high-resolution
CT of patients with pulmonary alveolar proteinosis.
AJR Am J Roentgenol 2016; 207: 544‒51.
15）Seymour JF, et al. Pulmonary alveolar proteinosis:
progress in the first 44 years. Am J Respir Crit
Care Med 2002; 166: 215‒35.

関節リウマチに合併した自己免疫性肺胞蛋白症

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Abstract

A case of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis complicated by rheumatoid arthritis
Midori Hashimoto, Kanami Suga, Taku Hatakeyama,
Ryota Horibe and Kaoru Nishiyama

Department of Pulmonary Diseases, NTT Higashinihon Sapporo Hospital
A 70-year-old man with rheumatoid arthritis (RA) visited our hospital owing to an abnormal shadow observed on his chest computed tomography (CT) scan. As he had received salazosulfapyridine (SASP) for RA, weregarded the irregular shadows on both lungs as part of a drug-induced lung injury. Because the withdrawal ofSASP resulted in the exacerbation of RA, his medication was restarted. After 17 months, his lung lesions worsened. The histological ﬁndings of a transbronchial lung biopsy revealed that the alveolar spaces were ﬁlled withsurfactant protein A (SP-A)-positive material. The patient also tested positive for anti-granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor (GM-CSF) autoantibody in the serum (40.5 μg/mL). Based on these ﬁndings, the patient
was diagnosed with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (aPAP). Because GM-CSF inﬂuences the development and pathogenesis of RA, anti GM-CSF autoantibodies will ameliorate RA; however, it can also be a factor
in aPAP onset. The abnormal shadow observed on the chest CT scans for the patient improved after his treatment with ambroxol and continued SASP administration.