62

日呼吸誌●症8（1），2019例

維持透析中に急性増悪をきたしたステロイド治療抵抗性
関節リウマチ関連間質性肺疾患の 1 例
川﨑貴裕＊

藤本潤

福井潤

小中八郎

小林久美子

藤原弘士

要旨：症例は 47 歳女性．維持血液透析（HD）中に関節リウマチ関連間質性肺疾患（RA-ILD）の急性増悪をきたした．高用量のステロイドでは改善しなかったが，シクロスポリン（cyclosporine A：CsA）および低用量のシクロホスファミド（cyclophosphamide）静注療法（IVCY）の追加にて改善した．HD 中であっても，RA-ILD 増悪時に CsA や IVCY の投与も考慮されうることを示唆する症例として報告する．
キーワード：関節リウマチ関連間質性肺疾患，血液透析，シクロホスファミド，シクロスポリン
Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (RA-ILD), Hemodialysis (HD),Cyclophosphamide, Cyclosporine A (CsA)

緒言

現病歴：16 年前に IgA 腎症のため末期腎不全となりHD依存状態となる．3 年前に，小関節を含む 11 ヶ所以上関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）において，の関節の腫脹とリウマトイド因子（RF）陽性から RA と関節リウマチ関連間質性肺疾患（RA-associated intersti-診断された．経過中にエタネルセプト（etanercept）にtial lung disease：RA-ILD）の合併は生命予後に重要な影よる RA治療が行われたが，2 ヶ月後に間質性肺炎を発症

響を及ぼす 1）．RA-ILDの急性増悪時はステロイド大量療した．エタネルセプトは中止となり，間質性肺炎は大量法が行われるが，無効時の免疫抑制治療は確立されていステロイドの投与にて改善した．ステロイドは漸減の後，ない．まして，維持血液透析（hemodialysis：HD）中は，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）10 mg/日で継続免疫抑制剤の使用はより慎重となる．今回，我々は HDされていた．1 年後に倦怠感と呼吸困難，咳嗽が出現し，中に急性増悪した大量ステロイド抵抗性の RA-ILD に対増悪傾向のため当科に入院となった．

してシクロスポリン（cyclosporin A：CsA）および低用

入院時身体所見：体温 37.1℃，血圧148/92 mmHg，脈拍量のシクロホスファミド静注（intravenous cyclophos-

数 80 回/min・整，呼吸数 24 回/min，経皮的動脈血酸素phamide：IVCY）療法の追加にて救命できた 1 例を経験

，胸部聴診上 ﬁne crackles
飽和度（SpO2）88％（室内気）したので報告する．

を全肺野に聴取した．関節は両膝に腫脹を認めたが，圧症

例痛を伴う関節はなかった．皮疹や筋症状は認めなかった．
入院時血液検査所見：LDH 437 U/L，KL-6 3,992 U/mL，

患者：47 歳，女性．

CRP 3.27 mg/dLと高値，β-D-グルカンや抗好中球細胞質

主訴：倦怠感，呼吸困難（MRC Grade 2），咳嗽．

抗体は陰性，補体（C3，C4，CH50）は正常であった．蛍光既往歴：急性 B 型肝炎．

抗体法による抗核抗体検査は核内および細胞質ともに陰喫煙歴：なし．

性であった．また，3 年前に陽性であった RFは陰性化しており，抗 CCP 抗体も陰性であった（表 1）．

連絡先：川﨑 貴裕〒 558‒8558 大阪府大阪市住吉区万代東 3‒1‒56
大阪急性期・総合医療センター免疫リウマチ科＊

現所属：大阪大学大学院医学系研究科呼吸器・免疫内科学（E-mail: tkawasaki@imed3.med.osaka-u.ac.jp）（Received 8 May 2018/Accepted 16 Oct 2018）

入院時画像所見（図 1）：胸部単純 X 線写真では，6 ヶ月前と比較して，両肺の下肺野優位にすりガラス影，consolidation の増加を認めた．胸部 CT では，両側肺に収縮性変化を伴うすりガラス影と consolidation を認めた．関節 X線写真では右第 3 および左第 2，3，5 中足趾節間関節に辺縁性の骨びらんを認め，RAとして妥当な所見であった．
入院後臨床経過（図 2）：直近 2 年間に新たに開始された

維持透析中のステロイド治療抵抗性 RA 関連間質性肺疾患

表1血算WBC
NeutEos
Lym
Mon
RBC
Hb
Plt

8,400 /µL
82.0 ％
2.0 ％
8.0 ％
8.0 ％
332×104 /µL
10.5 g/dL
23.7×104 /µL

動脈血液ガス分析（室内気）pH
7.407
37.8 Torr
PaCO2
69.3 Torr
PaO2
23.3 mmol/L
HCO3−BE−0.6 mmol/L

生化学
TPAlb
AST
ALT
LDH
γ -GTPCKNaKCl
BUNCr

63

入院時検査所見
6.5 g/dL
3.3 g/dL
68 U/L
62 U/L437 U/L
201 U/L
130 U/L
138 mmol/L
4.6 mmol/L
103 mmol/L
25 mg/dL
8.01 mg/dL

血清
CRP
IgG
CH50
KL-6フェリチン
抗核抗体
リウマトイド因子
抗 CCP 抗体
抗 SS-A 抗体
抗 SS-B 抗体
抗 Jo-1 抗体
MPO-ANCA
PR3-ANCA
β-D-glucan

3.27 mg/dL
1,038 mg/dL
41.2 U/mL
3,992 U/mL
352.8 ng/mL＜40 倍＜3 IU/mL
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
＜6.0 pg/mL

血中サイトメガロウイルス抗原

A（−）

考えPSL 60 mg/日を開始した．当初はセフェピム（cefepime）を併用したが，喀痰培養検査の陰性を確認後に終了した．
また，入院数日後に判明した前述の血清検査の結果と自他覚症状から，RA 以外の膠原病の合併も否定的であると判断した．呼吸不全の進行のため，入院後 6 日目にステロイドパルス療法を施行し，さらに CsA（トラフ値は100 から 150 pg/mL になるように用量調節をした）併用を開始した．その 1 週間後には，胸部 CT（図 3A）で陰影が悪化し 2 コース目のステロイドパルス療法と IVCYの併用を開始した．IVCYは HD終了後 1 時間で施行し，投与量は 300 mg/body とした．しかしながら肺病変は悪化Bし（図 3B）必要酸素量は 5 〜 7 L/min となり，縦隔気腫も併発した．そのため，初回 IVCYの 2 週間後に 2 回目のIVCY（300 mg/body）を行った．その後，呼吸状態は改善に向かった．ステロイドは漸減し，IVCYは 3 コースで終了した．これらの治療に伴った有害事象は，サイトメガロウイルス抗原血症と低 IgG 血症であった．前者にはガンシクロビル（ganciclovir）を投与し，後者には γ グロブリンの補充を行った．なお，ニューモシスチス肺炎の予防にスルファメトキサゾール・トリメトプリム（sulfamethoxazole/trimethoprim）合剤の投与を行った．

図 1 入院時画像所見．（A）胸部単純 X 線写真．両側肺に中下肺野優位にすりガラス影と斑状の浸潤陰影を認める．（B）下肺野レベルの胸部 CT．すりガラス影と斑状の浸潤陰影を認める．

治療開始 6 ヶ月後の時点では，PSL 10 mgおよび CsA併用下で酸素が不要な状態であり，胸部 CT でのすりガラス影も軽減した（図 3C）．その後，3 年間の経過においても間質性肺炎の再燃は認めず，RA 以外の膠原病を示唆する症状の出現も認めなかった．

薬剤はなく，免疫抑制作用のある薬剤は 1 年間 PSL 10 mg/考

察日のみであったことから，薬剤性肺炎や日和見感染の可RA-ILD 急性増悪時の治療として，ステロイド大量療能性は低いと判断した．入院当日に RA-ILDの急性増悪と法に加え，確立された治療法ではないが免疫抑制剤が併

64

日呼吸誌

8（1），2019

図 2 入院後臨床経過．PSL：prednisolone，IVCY：intravenous cyclophosphamide therapy，CsA：cyclosporine A．

ABC

図 3 治療開始後の胸部 CT画像所見．（A）入院後 13 日目の IVCY開始時．（B）入院後 27 日目の 2 回目の IVCY開始時．（C）
治療開始 6 ヶ月後．

用されることがある．本症例は HD 中だったため，併用定しておらず，RA-ILD 以外の良性疾患への使用量を参する免疫抑制剤の選択が問題となった．

考に決定しているものと思われる．しかし，正常腎機能

RA-ILD に CsA が有効であったとの報告がある2） 一方の場合ですら以下のように一定の用量・用法が定まってで，4 例の解析にて継続的な有効例はなかったとの報告いないことが多い．たとえばループス腎炎に対しては 0.5もある ．CsAは主に肝代謝，胆汁排泄 のため，HD中〜1.0 mg/m2 を 3 〜 4 週間ごと，または 500 mg/body を 2

でも用量調節の必要はない．したがって，本症例で最初週間ごととされる7）．2017 年に発行されたわが国の「ANCAに追加する免疫抑制剤として CsA が選択された．しか関連血管炎診療ガイドライン 2017」では，経口は 50 〜し，追加後 1 週間で胸部 CT所見が悪化したため IVCYも100 mg，IVCY では 500〜1,000 mg/m2/回を原則 4 週間ご併用することになった．とに投与するが，年齢，腎機能によって用量調整する，

3）

4）

RA-ILD急性増悪に対する IVCYの有用性に関しては少「特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き」としている8）．

数例の報告がある5）．最近報告された RA-ILD の増悪 17

では，急速進行性の間質性肺炎に対して，4 週間ごとに症例の後ろ向き研究では，IVCY 併用症例の予後が良い

500 mg/m2 で開始して 750 mg/m2 まで増量する方法と，2ことが示された 6）．これらの報告では IVCYの投与量は一週間ごと500 mg/body で開始して増量する方法の記載が維持透析中のステロイド治療抵抗性 RA 関連間質性肺疾患

ある9）．

65

the treatment of acute interstitial pneumonitis asso-

HD 患者への IVCY 投与量を決めるのはさらに難しい．
CYは腎排泄と肝代謝の両方が関与する10）11）．腎機能低下時の IVCY について Haubitz らが詳細に検討した結果10），用量補正の AUCが増加していることから投与量の減量が必要であること，その一方で HD の場合は HD 直前の CY量の 4 〜 5 割が HDにより除去されるので，効果減弱の観点で CY 投与後 12 時間以内の HD は望ましくないとされている．この報告以後は，HD患者への CY投与は，25〜50％減量して HD 直後に施行としている報告が多い．日
本での HD 患者に対する IVCY の使用実態に関して情報は乏しい状況である．過去の日本の ANCA関連血管炎の前向き試験では HD患者は除外されていた ．その一方，
12）

別の日本の後ろ向き研究では透析中の MPO-ANCA 陽性の血管炎に対して，CY使用は 16.9％で行われていたという報告もある13）．最新のガイドラインである「エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイド
ライン 2017」では主に海外の文献を引用して，ANCA関連 RPGNやループス腎炎に関しては HD患者への CYの使用が弱い推奨度で提案された 14）．HD患者での RA-ILD急性増悪に対する IVCY に関しては，我々が検索した限りこれまでに報告がなかった．今回の症例では，正常腎機能の RA-ILD患者に 300〜400 mg/body（5.2〜6.9 mg/kg，183〜244 mg/m2）の低用量の IVCY で改善を示した難波らの報告 15）を参考に，HD 施行中であることを考慮して300 mg/body（5.2 mg/kg，186 mg/m ）の低用量で治療2した結果，改善を認めた．
本症例においては，CsA 開始 1 週間の時点で IVCY の追加併用を行ったため，CsA と CY のいずれかが奏効したのか，あるいは両者の併用が効果的であったのかを区別することはできない．少なくともステロイド治療に抵抗性の RA-ILD の急性増悪症例に免疫抑制剤が有効なことがあり，HD 患者の場合は CsA や IVCY が有用な選択薬剤となりうることを示唆する貴重な症例であった．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

ciated with rheumatoid arthritis. Rheumatology
2000; 39: 1422‒4.
3）Tokano Y, et al. Cyclosporin A therapy for interstitial pneumonitis associated with rheumatic disease.
Mod Rheumatol 2002; 12: 305‒10.
4）山路 健．シクロスポリン．日内会誌 2011；100：2942‒7．
5）立石睦人，他．膠原病難治性病態に対するシクロホスファミド大量静注療法の有用性． 日臨免疫会誌
1997；20：152‒8．
6）Ota M, et al. Eﬃcacy of intensive immunosuppression in exacerbated rheumatoid arthritis-associatedinterstitial lung disease. Mod Rheumatol 2017; 27:22‒8.
7）Hahn BH, et al. American College of Rheumatologyguidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012; 64:797‒808.
8）厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）．ANCA 関連血管炎診療ガイドライン 2017．2017；119‒22．
9）日本呼吸器学会 びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会．特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き（改訂第 3 版）．2016；117‒8．
10）Haubitz M, et al. Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renalinsuﬃciency. Kidney Int 2002; 61: 1495‒501.
11）Pinto N, et al. Pharmacogenetic studies related to cyclophosphamide-based therapy. Pharmacogenomics
2009; 10: 1897‒903.
12）Ozaki M, et al. Severity-based treatment for Japanese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis: the JMAAV study. Mod Rheumatol 2012; 22:394‒404.
13）Hasegawa M, et al. A retrospective study on theoutcomes of MPO-ANCA-associated vasculitis in dialysis-dependent patients. Mod Rheumatol 2016; 26:110‒4.
14）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事

引用文献
1）Hyldgaard C，et al. A population-based cohort
study of rheumatoid arthritis-associated interstitiallung disease: comorbidity and mortality. AnnRheum Dis 2017; 76: 1700‒6.
2）Ogawa D, et al. Successful use of cyclosporin A for

業（難治性疾患政策研究事業）難治性腎疾患に関する調査研究班．エビデンスに基づく急速進行性腎炎症 候 群（RPGN） 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 2017．2017；58‒61．
15）難波大夫，他．マクロファージの著明な気腔内滲出を認め免疫抑制剤が奏効したリウマチ肺の 1 例．日呼吸会誌 2002；40：55‒60．

66

日呼吸誌

8（1），2019

Abstract

Corticosteroid-resistant acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associatedinterstitial lung disease in a patient on maintenance hemodialysis: a case report
Takahiro Kawasaki＊, Jun Fukui, Hachiro Konaka, Jun Fujimoto,
Kumiko Kobayashi and Hiroshi Fujiwara

Division of Rheumatology, Osaka General Medical Center＊Present address: Department of Respiratory Medicine,
Allergy and Rheumatic Disease, Graduate School of Medicine, Osaka University
We report the case of a 47-year-old woman with an acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (RA-ILD) on maintenance hemodialysis (HD). She did not respond to high-dose glucocorticoids, but her condition improved signiﬁcantly after the administration of cyclosporine A (CsA) and intravenous
cyclophosphamide therapy (IVCY). This study reports the case of a patient with RA-ILD on maintenance HD
successfully treated with combination therapy using high-dose glucocorticoids, IVCY, and CsA.