教育講演 治療編
山梨大学
乳腺・内分泌外科（外科学講座第1教室）
中山 裕子

筆頭演者の利益相反状態の開示

すべての項目に該当なし

テーマ：「HER2陰性乳癌に対する周術期薬物療法」
1. HR陽性HER2陰性乳癌
2. HR陰性HER2陰性乳癌

テーマ：「HER2陰性乳癌に対する周術期薬物療法」
1. HR陽性HER2陰性乳癌
2. HR陰性HER2陰性乳癌

症

例（52歳女性）

主訴 ：左乳房の腫瘤
現病歴：上記主訴を自覚し当院受診。
既往歴：特記事項なし

乳癌の家族歴：なし
患者背景：閉経 後、2経妊2経産

画像診断
MMG

CTMRIUS術前診断
Lt. cT2 (22mm) N0M0 cStage IIA
ER：60%、PgR：90%、HER2：1+、Ki-67：15％

Q: 治療方針はどうしますか？

1. 手術先行
2. 術前化学療法

※乳癌診療ガイドライン
2022年版より引用

早期乳癌に対する術前化学療法の意義
目的：① 乳房温存率の向上② 病理学的完全奏功（pCR）の評価③ 残存病変に基づく術後の治療選択※ OSとDFSにおいて術前療法と術後療法で有意差は認めない※ pCRの定義・・・原発巣の浸潤癌の消失とリンパ節転移の消失※乳癌診療ガイドライン 2022年版より抜粋・改変

病理学的完全奏功（pCR）と予後

Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 164-172.

サブタイプ別のpCRと予後との関係
Luminal A

Luminal B

HER2

TNBC

Luminal-HER2

von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30: 1796-804.

※乳癌診療ガイドライン
2022年版より引用

術前診断
Lt. cT2 (22mm) N0M0 cStage IIA
ER：60%、PgR：90%、HER2：1+、Ki-67：15％

Q: 治療方針はどうしますか？

→手術先行とした。

手術：左Bt+SN (3/3)→Ax (II)

最終病理診断
Lt. pT2 (30mm) N2a (4/31) M0 pStage IIIA
浸潤性乳管癌、硬性型、核Grade 1、組織学的Grade II
ER：90%、PgR：95%、HER2：0、Ki-67：10％
BRCA遺伝子検査：病的バリアントなし

Q: 術後療法に化学療法をすすめますか？
1. 化学療法をすすめる。
2. 化学療法をすすめない。

化学療法を推奨

化学療法が必要か議論が必要

化学療法は不要TAILORx試験
リンパ節転移陰性例に対して化学療法の効果予測を検討した前向き試験
RS 11-25

Low clinical risk定義：①腫瘍径≤3 cm かつ 組織学的Grade 1②腫瘍径≤2 cm かつ 組織学的Grade 2③腫瘍径≤1 cm かつ 組織学的Grade 3

Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2019; 380: 2395-2405.

≤50歳

RxPONDER試験
リンパ節転移陽性(1-3個) かつ RS≤25 症例に対して化学療法の効果予測を検討した前向き試験
Postmenopausal

Kalinsky K, et al. N Engl J Med. 2021; 385: 2336-2347.

Premenopausal

Oncotype DX乳がん再発スコア検査による治療指針の提供
閉経後（50歳以上）

閉経前（50歳以下）

RS 0-25

RS 26-100

N0

化学療法の上乗せ効果なし

化学療法併用を推奨

N1（1-3個）

化学療法の上乗せ効果なし

化学療法併用を推奨

N0
Low clinical risk

RS 21
化学療法併用を検討

化学療法併用を推奨

化学療法併用を検討

化学療法併用を推奨

化学療法の上乗せ効果なし
RS 16High clinical risk

化学療法の上乗せ効果なし

N1（1-3個）
Low clinical risk定義：①腫瘍径≤3 cm かつ 組織学的Grade 1②腫瘍径≤2 cm かつ 組織学的Grade 2③腫瘍径≤1 cm かつ 組織学的Grade 3

EXACT SIENCES HPより抜粋・一部改変

化学療法併用を推奨

NCCNガイドライン

最終病理診断
Lt. pT2 (30mm) N2a (4/31) M0 pStage IIIA
浸潤性乳管癌、硬性型、核Grade 1、組織学的Grade II
ER：90%、PgR：95%、HER2：0、Ki-67：10％
BRCA遺伝子検査：病的バリアントなし

Q: 術後療法に化学療法をすすめますか？

→化学療法をすすめる。

※乳癌診療ガイドライン
2022年版より引用

最終病理診断
Lt. pT2 (30mm) N2a (4/31) M0 pStage IIIA
浸潤性乳管癌、硬性型、核Grade 1、組織学的Grade II
ER：90%、PgR：95%、HER2：0、Ki-67：10％
BRCA遺伝子検査：病的バリアントなし
術後療法：化学療法（AC→タキサン）→放射線療法

Q: 内分泌療法の併用レジメンは何をすすめますか？
1. アベマシクリブ
2. S-1POTENT試験とmonarchE試験の比較※乳癌診療ガイドライン 2022年版より抜粋

POTENT試験の適格基準※乳癌診療ガイドライン 2022年版より抜粋

monarchE試験の適格基準※乳癌診療ガイドライン 2022年版より抜粋

POTENT試験とmonarchE試験の対象患者の比較N（個）組織学的Grade

12

3

1

2

問わず

T（mm）

4個以上

1～3個

03

問わず問わず問わず

20 ≤30 ≤50 ≤monarchE
POTENT※演者作成

POTENT

POTENT試験（Invasive disease-free survival：iDFS）
87 % (95 %CI：84-89）

82 % (95 %CI：79-84）

Median follow-up time 52.2 months；IQR 42.1-58.9

Toi M, et al. Lancet Oncol. 2021; 22: 74-84.

POTENT試験（iDFS：subgroup解析）

Toi M, et al. Lancet Oncol. 2021; 22: 74-84.

monarchE試験（iDFS）
85.8 % (95 %CI：84.2-87.3）

79.4 % (95 %CI：77.5-81.1）

Median follow-up time 42.0 months；IQR 37-47

Johnston SRD, et al. Lancet Oncol. 2023; 24:77-90.

monarchE試験（iDFS：subgroup解析）

Johnston SRD, et al.
Lancet Oncol. 2023;
24:77-90.

最終病理診断
Lt. pT2 (30mm) N2a (4/31) M0 pStage IIIA
浸潤性乳管癌、硬性型、核Grade 1、組織学的Grade II
ER：90%、PgR：95%、HER2：0、Ki-67：10％
BRCA遺伝子検査：病的バリアントなし
術後療法：化学療法（AC→タキサン）→放射線療法

Q: 内分泌療法の併用レジメンは何をすすめますか？

→アベマシクリブを選択した。

小括✓N2症例に対しては、術後療法に化学療法が推奨される。
✓ 再発高リスク症例に対し、内分泌療法にアベマシクリブかS-1のどちらを併用するか決定する。

テーマ：「HER2陰性乳癌に対する周術期薬物療法」
1. HR陽性HER2陰性乳癌
2. HR陰性HER2陰性乳癌

症

例（49歳女性）

主訴 ：左乳房の腫瘤
現病歴：上記主訴を自覚し当院受診。
既往歴：特記事項なし

乳癌の家族歴：なし
患者背景：閉経前、2経妊2経産

画像診断
MMG

USPET

MRI

Lt. 腋窩リンパ節：細胞診で悪性術前診断
Lt. cT2 (33mm) N1M0 cStage IIB
ER：0%、PgR：0%、HER2：0、Ki-67：60％

Q: 治療方針はどうしますか？

1. 手術先行
2. 術前療法※乳癌診療ガイドライン
2022年版より引用

NCCNガイドライン

KEYNOTE-522試験の対象

下記を満たす早期TNBC①T1c かつ N1-2
②T2-4 かつ N0-2

※MSD HPより抜粋

KEYNOTE-522試験（pCR）

Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

KEYNOTE-522試験（pCR）

Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

KEYNOTE-522試験（EFS）
84.5 % (95 %CI：81.7-86.9）

76.8 % (95 %CI：72.2-80.7）

Median follow-up time 39.1 months；IQR 30.0-48.0

Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

KEYNOTE-522試験（EFS：subgroup解析）

Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

※乳癌診療ガイドライン
2022年版より引用

KEYNOTE-522試験（有害事象；術前療法）
Grade
1-2
3-5

10090

All Treatment-Related
Any grade

Pembro + Chemo/Pembro

Incidence, %Pbo + Chemo/Pbo

Pembro +Chemo/Pembro(N = 783)

Pbo +Chemo/Pbo(N = 389)

98.9%

99.7%

80

Grade 3-5

77.1%

73.3%

70

Led to death

0.5%a0.3%b

Led to discontinuation ofany drug

27.7%

14.1%

63.2 63.0

60
50

60.2

56.6

54.855.3
46.947.6
42.1

38.8

40

30.4

30

25.2

26.1 25.2

25.3 26.2

25.5

28.8
25.0

22.1

20

17.0

100

Treatment-Related AEs with Incidence ≥20%
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

24.0

21.9

23.6
19.7

20.1
16.2

21.6

KEYNOTE-522試験（免疫関連有害事象；術前療法）
Grade1-2
3-5

2018Incidence, %Pbo +Chemo/Pbo(N = 389)

Any grade

43.6%

21.9%

Grade 3-5

14.9%

2.1%

Led to death

0.3%a0

Led to discontinuation ofany drug

10.9%

2.6%

Pembro + Chemo/Pembro
18.0

Pbo + Chemo/Pbo

1615.11412

Pembro +Chemo/Pembro(N = 783)

11.6

1086

5.7

5.7

5.2

42

2.6

2.2

1.8
1.0

00

1.5

2.0

1.3

1.9

1.7
0.3

0.8

Immune-Mediated AEs and Infusion Reactions with Incidence ≥10 Patients
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

1.4

0.8

KEYNOTE-522試験（有害事象；術後療法）
100
90

Incidence, %80

Grade1-23-5All Treatment-Related
Any grade

Pembro + Chemo/Pembro
Pbo + Chemo/Pbo

Pembro +Chemo/Pembro(N = 588)

Pbo +Chemo/Pbo(N = 331)

53.7%

48.6%

70

Grade 3-5

6.3%

2.7%

60

Led to death

0.3%a0

Led to discontinuation

4.3%

1.8%

50

40
30
20
1008.5 6.9

6.0

2.4

5.1

2.1

4.6 5.1

4.1 3.3

3.4 4.8

2.9 1.2

2.7 3.3

2.7 3.9

2.2 1.8

2.2 1.2

Treatment-Related AEs with Incidence ≥2%
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

2.2 2.4

2.0 0.9

1.5 2.7

1.5 2.4

0.9 2.4

KEYNOTE-522試験（免疫関連有害事象；術後療法）
2018

Incidence, %16

Pembro +Chemo/Pembro(N = 588)

Grade1-23-5

Pembro + Chemo/Pembro
Pbo + Chemo/Pbo

141210

Pbo +Chemo/Pbo(N = 331)

Any grade

10.2%

6.0%

Grade 3-5

2.9%

0.3%

Led to death

0.2%a0

Led to discontinuation

1.4%

0.3%

864203.6

2.9
1.9

1.2

1.9

1.200.6

0.9

0.6

0.5

0

0.3

00.3

Immune-Mediated AEs and Infusion Reactions with Incidence ≥2 Patients
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

0

術前診断
Lt. cT2 (33mm) N1M0 cStage IIB
ER：0%、PgR：0%、HER2：0、Ki-67：60％

Q: 治療方針はどうしますか？

→術前療法方針とした。
免疫チェックポイント阻害薬+化学療法

最終病理診断
原発巣・腋窩リンパ節ともに浸潤癌は消失→pCR
BRCA遺伝子検査：病的バリアントあり

Q: 術後療法は？
1. ペムブロリズマブ
2. オラパリブ

NCCNガイドライン

KEYNOTE-522試験（pCR別のEFS）
94.4%

pCRYes

92.5%

67.4%

pCRNo
56.8%

Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022; 386: 556-567.

最終病理診断
原発巣・腋窩リンパ節ともに浸潤癌は消失→pCR
BRCA遺伝子検査：病的バリアントなし

Q: 術後療法は？

→ペムブロリズマブを継続した。

最終病理診断
原発巣・腋窩リンパ節ともに浸潤癌は消失→non-pCRであれば…？
BRCA遺伝子検査：病的バリアントあり

Q: 術後療法は？
1. ペムブロリズマブ
2. オラパリブNCCNガイドライン

※乳癌診療ガイドライン
2022年版より引用

OlympiA試験の適格基準※乳癌診療ガイドライン 2022年版より抜粋

OlympiA試験（iDFS）

Tutt AN, et al. N Engl J Med. 2021; 384: 2394-2405.
Geyer CE, Ann Oncol. 2022; 33: 1250-1268.

OlympiA試験（OS）

Tutt AN, et al. N Engl J Med. 2021; 384: 2394-2405.
Geyer CE, Ann Oncol. 2022; 33: 1250-1268.

OlympiA試験（iDFS：Subgroup解析）

Tutt AN, et al. N Engl J Med. 2021; 384: 2394-2405.
Geyer CE, Ann Oncol. 2022; 33: 1250-1268.

OlympiA試験（OS：Subgroup解析）

Tutt AN, et al. N Engl J Med. 2021; 384: 2394-2405.
Geyer CE, Ann Oncol. 2022; 33: 1250-1268.

最終病理診断
原発巣・腋窩リンパ節ともに浸潤癌は消失→non-pCRであれば…？
BRCA遺伝子検査：病的バリアントあり

Q: 術後療法は？

→オラパリブを選択した。

小括✓ TNBCに対し、免疫チェックポイント療法と化学療法を併用したレジメンでのNACは高い奏効率を示す。
✓ non-pCRに対しては、BRCA 1/2病的バリアントを有する症例では、オラパリブが有効である。

まとめ✓ サブタイプにより周術期薬物療法の方針が異なる。
✓ 複雑化・多様化する治療方針に対し、治療プロトコールの確立・院内での共有・連携が必要と考える。