第70回日本産科婦人科学会専攻医教育プログラム6＠仙台国際センター（2018.5.10）

岩瀬 明
群馬大学大学院医学系研究科産科婦人科学

本日お話する内容

PCOSの診断と不妊治療
PCOSの周産期リスクと健康リスク
高プロラクチン血症の診断と治療

多囊胞性卵巣症候群（PCOS）
多囊胞性卵巣症候群(polycystic ovary syndrome: PCOS)は生殖年齢女性の5～8％に発症し、月経異常や不妊の主要な原因のひとつである。 アンドロゲン過剰、LH高値、卵巣の多囊胞性変化などのほか、肥満や男性化など多彩な症候を伴う。従来は視床下部ー下垂体ー卵巣系の異常による悪循環サイクルにより病態が説明されていたが、近年、インスリン抵抗性も重要視されている。病態を一元的に説明するのは難しく、遺伝や環境などの複合的な因子により発症すると考えられる

PCOSの病態
視床下部－下垂体

インスリン抵抗性

GnRHパルス異常

肝臓高Insulin血症
LH分泌亢進Sex hormone binding
globulinの産生低下卵巣Pフィードバック欠如

アンドロゲン産生亢進

フリーテストステロン高値

高アンドロゲン血症
肥満
卵巣の多嚢胞性変化
排卵障害 etc

Unopposed E多囊胞性卵巣症候群（PCOS）
多嚢胞性卵巣症候群の新診断基準（日本産科婦人科学会 生殖・内分泌委員会，2007）

以下の 1～ 3の全てを満たす場合を多嚢胞性卵巣症候群とする
1. 月経異常2. 多嚢胞卵巣
3. 血中男性ホルモン高値 または LH基礎値高値かつ FSH基礎値正常

注 1)
注 2）
注 3）

注 4）
注 5）
注 6）

月経異常は，無月経，希発月経，無排卵周期症のいずれかとする．
多嚢胞卵巣は，超音波断層検査で両側卵巣に多数の小卵胞がみられ，少なくとも一方の卵巣で 2―9mmの小卵胞が 10個以上存在するものとする．
内分泌検査は，排卵誘発薬や女性ホルモン薬を投与していない時期に，1cm以上の胞が存在しないことを確認の上で行う．また，月経または消退出血から 10日目までの時期は高 LHの検出率が低いことに留意する．
男性ホルモン高値は，テストステロン，遊離テストステロンまたはアンドロステンジオンのいずれかを用い，各測定系の正常範囲上限を超えるものとする．
LH高値の判定は，スパック-Sによる測定の場合は LH＞7mIU/m（正常女性の平均値＋ 1× 標準偏差）か
つ LH＞FSHとし，肥満例（BMI＞25）では LH＞FSHのみでも可とする．その他の測定系による場合は，ス
パック-Sとの相関を考慮して判定する．
クッシング症候群，副腎酵素異常，体重減少性無月経の回復期など，本症候群と類似の病態を示すものを除外する．

PCOS診断基準の比較

クライテリア日産婦2007 1)

ESHRE/ASRM 2003 2)

月経異常（無月経/希発月経/無排卵周期症のいずれか）

無排卵もしくは希発排卵

多嚢胞卵巣

多嚢胞卵巣

希発/無排卵または多嚢胞卵巣

血中男性ホルモン高値
または
LH基礎値高値かつFSH基
礎値正常高アンドロゲン血症
もしくは血中アンドロゲン高値

高アンドロゲン血症
もしくは血中アンドロゲン高値

上記3項目のすべてを満たす

上記3項目のいずれか2項目をみたす

上記2項目を満たす

AE-PCOS 2006 3)

いずれもクッシング症候群、副腎酵素異常など二次性に類似の病態を示す疾患を除外
1) 苛原 稔：日産婦誌 2008;60:N185-90
2) Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group: Fertil Steril 2004;81:19-25
3) Azziz R, et al: J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4237-45

PCOSの亜分類
PhenotypeA

Phenotype
B

PhenotypeC

PhenotypeD高アンドロゲン血症＋＋＋

ー

排卵異常＋＋ー＋

多嚢胞卵巣＋ー＋＋

National Institutes of Health: 2012;https://prevention.nih.gov/docs/programs/pcos/FinalReport.pdf.

PCOS?
Cushing synd.

21OHD Def.
Non-classic

AIS

FSH

4.29

4.49

12.3

LH

1.20

1.85

34.9

PRL

24.01

9.79

6.7

E22828

40.1

5.20

1.20

P
T (0.13-1.08 ng/mL)

6.57

5.24

5.36

DHEAS (～6900 ng/mL)

22647

3310

6670

ACTH (7.2-63.3 pg/mL)

< 1.0

60.3

11.5

48.9

3.7

17α-OHP (0.2-4.5 ng/mL)多囊胞性卵巣症候群（PCOS）治療指針
久保田俊郎：日産婦誌 2010;62:1678-83

CC=clomiphene citrate
LOD=laparoscopic ovarian drilling
OHSS=ovarian hyperstimulation syndrome
ART=assisted reproductive technology

挙児希望肥満肥満

減量・運動減量・運動CC

黄体ホルモン療法
低用量OC
カウフマン療法
1. BMI≧25kg/㎡
2. 目標は5~10ｋｇの減量と2~6ヶ月のダイエット期間
3. 高PRL血症にはドーパミンアゴニスト、副腎性高アンドロゲン血症にはグルココルチコイドを併用
4. 肥満、耐糖能異常またはインスリン抵抗性をもつ症例
5. 低用量漸増法で投与し、16mm以上の卵胞が4個以上の場合はhCG投与を中止

FSH

CC+
メトフォルミン

OHSS発症
hCGキャンセル

ARTLOD
CCまたはFSH

多胎年次推移
3胎以上の多胎出産率

双胎出産率（出産百万対）（出産千対）

300
10
体外受精本格化200

8hMGの健保適用

6

hMGの臨床応用開始
4100

移植胚数に関する会告2001950

19601970

1980

1990

2000

200520102015

生殖補助医療における多胎妊娠防止に関する見解（平成２０年４月１２日 日本産科婦人科学会）

生殖補助医療の胚移植において、移植する胚は原則として単一とする。ただし、３５歳以上の女性、または２回以上続けて妊娠不成立であった女性などについては、２胚移植を許容する。治療を受ける夫婦に対しては、移植しない胚を後の治療周期で利用するために凍結保存する技術のあることを、必ず提示しなければならない。

双胎出産率(2000-2016)
双胎率（出産千対）
13121110987

厚生労働省 人口動態統計より作図
http://www.mhlw.go.jp/toukei/list/81-1a.html

2016

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

2001

2000

6多胎妊娠率 (ART)(%)
141210864202007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
新鮮胚

凍結胚

日本産科婦人科学会 登録・調査小委員会報告より作図
http://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/非ART不妊治療における多胎非ART不妊治療における多胎回答率 63.2%
ART登録施
非登録施設
不明367317925

クロミフェン＋メトフォルミン療法

CC+メトフォルミン栄養療法の適応基準の一例
クロミフェンで排卵が起きないPCOS症例で以下のいずれかに該当する
1. 肥満例(BMI 25以上）
2. 耐糖能異常（75gOGTTで境界型糖尿以上）
3. インスリン抵抗性がある（例：HOMA-IRが1.6,1.73,2,2.5などの基準を超える）*メトフォルミンの使用に際して、PCOSでは保険適応がない点に配慮し、施設内の倫理委員会で審査するなど適切な手順とインフォームドコンセントが必要である

FSH低用量漸増法

hCG 5000

150150150150

112.5

112.5

112.5

112.5

112.5

112.5

112.5

75757575757575757575

75757575

FSH/hCG

75

多胎と卵巣過剰刺激症候群(OHSS)の発生に注意する。
そのリスクを最小限にするために，第一選択としては，LH含量の少ない
recombinant FSH (recFSH)あるいは pure FSH (pFSH)の少量漸増療法が用いられる．

月経＊＊＊＊＊

基礎体温

5

1週目

2週目

3週目

超音波

PCOS患者に対する排卵誘発では必ず卵胞発育のモニタリングが必要

4週目

在宅自己注射
在宅自己注射本邦にて不妊治療におけるゴナドトロピン療法在宅自己注射が認められている薬剤• ゴナールエフ® (メルクセローノ)• フォリスチム® (MSD)
平成28年診療報酬点数

Ｃ１０１ 在宅自己注射指導管理料
別に厚生労働大臣が定める注射薬の自己注射を行っている入院中の患者以外の患者に対 して、自己注射に関する指導管理を行った場合に月に1回に限り算定する。

1. 複雑な場合* 1,230点
2. 1以外の場合
イ 月27回以下の場合 650点 ロ 月28回以上の場合 750点
算定の要件
(１) 在宅における排卵誘発を目的とする性腺刺激ホルモン製剤を用いた治療については、在宅自己注射指導管理料は算定できない。ただし、性腺刺激ホルモン製剤に含まれるフォリトロピンベータ製剤（遺伝子組換えヒト卵胞刺激ホルモン製剤）を「視床下部－下垂体機能障害に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発」の治療のために投与した場合、又はフォリトロピンアルファ製剤（遺伝子組換えヒト卵胞刺激ホルモン製剤）を「視床下部－下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発」の治療のために投与した場合に限っては、在宅自己注射指導管理料を算定できる。

LODの作用機序
LH<FSH

LH>FSH
FSH分泌抑制インヒビンB

インヒビンB

LOD
AMH

AMH

アンドロゲンアンドロゲン
卵胞発育停滞

卵胞発育

LODの術前予後不良因子
因子

Cut-off

BMI> 25-35 kg/m2

LH< 10-12 mIU/mL

LH/FSH

<2

初経年齢

< 13歳

不妊期間

> 3-3.5年

AMH値> 7.7 ng/mL

藤井俊策ら：青森臨産婦誌 2006;21:92-107
Abu Hashim H, et al: Arch Gynecol Obstet 2015;291:11-8

PCOSの不妊治療におけるエビデンス
クロミフェンの６か月間の治療による排卵率、妊娠率、生産率はそれぞれ73%, 36%, 29%と報告されている
Homburg R, et al: Hum Reprod 2005;20:2043-51

PCOS患者に対する第一選択薬剤としてクロミフェンを使用した場合、プラセボと比較して妊娠率の増加（1-5周期の治療でOdds ratio 5.8）がメタアナリシスで確認されている
Brown J, et al: Cochrane Database of Systematic Reviews 2009;4:CD002249

2012年のCochraneのシステマティックレビューでは、クロミフェン＋メトホルミン併用群とクロミフェン単独群を比較し、併用群において臨床妊娠率は有意に増加（Odds ratio 1.51）したが生産率は同等であったと結論づけている
Tang T, et al: Cochrane Database of Systematic Reviews 2012;16:CD003053

2014年のメタアナリシスでは、ゴナドトロピン製剤との併用においても、妊娠率、生産率の有意な改善をみとめたとする報告がなされている
Palomba S, et al: Reprod Biol Endocrinol 2014;12:3

自己注射製剤の場合は、より細かいdose設定（ultra-low dose法）が可能であり、7日ごと8.3IUずつ増量する方法により80%を超える単一卵胞発育が可能であったと報告されている
Orvieto R, et al: Fertil Steril 2009;91:1533-5

LOD後の生産率は24-44%であり、他の排卵誘発法による生産率27-62%とほぼ同等であった。LOD後の多胎妊娠はゴナドトロピン療法に比較し有意に少なく（Odds Ratio 0.13）、卵巣過剰刺激症候群(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)の発症も少なかった
Farquhar C, et al: Cochrane Database Syst Rev 2012:CD001122

本日お話する内容

PCOSの診断と不妊治療
PCOSの周産期リスクと健康リスク
高プロラクチン血症の診断と治療

PCOS患者における周産期リスク
Boomsma 2006

Kjerulff 2011

Qin 2013

妊娠高血圧症候群3.67 [1.98, 6.81]

4.07 [2.75, 6.02]

3.07 [1.82, 5.18]

妊娠高血圧腎症

3.47 [1.95, 6.17]

4.23 [2.77, 6.46]

3.28 [2.06, 5.22]

妊娠糖尿病

2.94 [1.70, 5.08]

2.82 [1.94, 4.11]

2.81 [1.99, 3.98]

早産

1.75 [1.16, 2.62]

2.20 [1.59, 3.04]

1.34 [0.56, 3.23]

Odds ratio [95%CI]
Barry JA, et al: Hum Reprod Update 2014;20:748-58

PCOS患者の産科合併症予防
肥満のある場合は減量をすすめる
リスクが上昇することを伝え、慎重に管理する
メトフォルミンは・・・?

Barry JA, et al: Hum Reprod Update 2014;20:748-58

妊娠中の継続使用により、流産率の減少や妊娠糖尿病発症予防が期待されているが• 2013年のメタアナリシスでは流産、妊娠糖尿病、早産、妊娠高血圧腎症の減少が報告されている
Zheng J, et al: J Endocrinol Invest 2013;36:797-802• メトホルミンはFDAのカテゴリーではBに分類されていた• This drug should be used during pregnancy only if clearly needed.
• 2014年のメタアナリシスでも妊娠初期の投与による胎児異常の増加は指摘されていない
Cassina M, et al: Hum Reprod Update 2014;20:656-69• 本邦の添付文書では妊娠中の投与は禁忌とされている

仮説：PCOSと周産期リスク
PCOS患者の子宮内膜のプロゲステロン抵抗性
Brosens I, et al: Am J Obstet Gynecol 2015;213:488-93

P関連シグナル伝達因子の減少(p160 SRC, HOXA10)PCOS患者子宮内膜へのトロホブラスト浸潤の低下

Menstrual Preconditioning
定期的な月経もしくは消退出血を起こすことで、子宮内膜のプロゲステロン反応性を改善する

PCOSにおける健康リスク
メタアナリシスではPCOS患者において高アンドロゲン血症がインスリン抵抗性、低HDLのリスクファクターである
Yang R, et al: Reprod Biol Endocrinol 2016;14:67

PCOS患者の50-80%にインスリン抵抗性がみとめられ、1年あたりPCOS患者の2.5％が2型糖尿病を発症する
Norman RJ, et al: Hum Reprod 2001;16:1995-8

PCOSと脂質異常症の関連を報告した研究は複数あるが、トリグリセリドの上昇とHDLの低下を報告しているものが多い
Diamanti-Kandarakis E, et al: Trends Endocrinol Metab 2007;18:280-5

コマーシャルデータベースを用いた18-64歳の女性を対象とした研究において、PCOS患者で心血管障害の発生が多い(Odds ratio 1.27)
Okoroh EM, et al: Thromb Res 2015;136:1165-8多囊胞性卵巣症候群（PCOS）治療指針
久保田俊郎：日産婦誌 2010;62:1678-83

CC=clomiphene citrate
LOD=laparoscopic ovarian drilling
OHSS=ovarian hyperstimulation syndrome
ART=assisted reproductive technology

挙児希望
肥満

肥満

減量・運動減量・運動CC

黄体ホルモン療法
低用量OC
カウフマン療法
1. BMI≧25kg/㎡
2. 目標は5~10ｋｇの減量と2~6ヶ月のダイエット期間
3. 高PRL血症にはドーパミンアゴニスト、副腎性高アンドロゲン血症にはグルココルチコイドを併用
4. 肥満、耐糖能異常またはインスリン抵抗性をもつ症例
5. 低用量漸増法で投与し、16mm以上の卵胞が4個以上の場合はhCG投与を中止

FSHCC+メトフォルミン

OHSS発症
hCGキャンセル

ARTLOD
CCまたはFSH

ライフスタイルマネジメント• 減量もしくは体重増加予防のためライフスタイルマネジメント（食事療法、運動、生活習慣への介入のいずれかもしくは複数）が推奨される。
• 減量もしくは体重増加予防策として運動とカロリー制限が第一選択となる• ライフスタイルの改善のために必要なら、心理的ケアも検討する• 肥満PCOS患者に排卵誘発が必要な場合は、3-6か月間に5-7%の体重減少を目指す• BMI > 40 kg/m2の場合には排卵誘発薬の使用を控える

Balen AH, et al: Hum Reprod Update 2016;22:687-708

挙児希望のないPCOS患者に対する治療

ライフスタイルの改善

月経周期の改善

血中アンドロゲンの低下〇〇

インスリン 男性型多抵抗性の 毛の改善
改善〇

副作用・問題点×

非肥満患者に対して効果が少ない

低用量OC〇◎*×〇

血栓症のリスク
耐糖能や脂質代謝への影
響

メトホルミン**

〇

○〇

×

消化器症状
乳酸アシドーシスのリスク

Hecht Baldauff N, et al: Arch Dis Child 2015;100:1076-83より一部改変***ライフスタイルマネジメントにメトホルミンを併用することにより、ライフスタイルマネジメント単独に比較し、BMIの低下、皮下脂肪の減少、月経周期の改善に有意な効果があったとするメタアナリシスが報告されている
Naderpoor N: Hum Reprod Update 2015;21:560-574

PCOS患者における子宮内膜癌、卵巣がん、乳がんの罹患リスク
疾患

年齢区分

Odds ratio [95%CI]

全年齢

2.79 [1.31, 5.95]

54歳未満

4.02 [2.42, 6.76]

全年齢

1.41 [0.93, 2.15]54歳未満

2.52 [1.08, 5.89]

全年齢

0.95 [0.64, 1.39]

54歳未満

0.78 [0.46, 1.32]

子宮内膜癌

卵巣がん

乳がん

Palomba S, et al: Hum Reprod Update 2015;21:575-92

PCOSの管理・治療におけるリスクの低減
不妊治療に伴うリスク
自己注射で通院回数を抑え治療中断のリスク回避
多胎・OHSS回避のための低用量FSH漸増療法には自己注射が使いやすい
LODも有効周産期合併症に関するリスク
妊娠成立後のメトフォルミン継続でリスクを軽減できる可能性があるが、慎重な対応が必要
子宮内膜のプロゲステロン抵抗性仮説に基づくMenstrual
Preconditioningについては今後の検討がまたれる

合併症リスク肥満があればライフスタイルの改善により減量をめざす
メトフォルミンが有効な場合がある
定期的な消退出血を心掛ける

本日お話する内容

PCOSの診断と不妊治療
PCOSの周産期リスクと健康リスク
高プロラクチン血症の診断と治療

視床下部ー下垂体プロラクチンの上昇は、月経異常（排卵障害）と乳汁漏出をきたしうる☞授乳期には生理的な状態である☞高PRL血症の主たる症状は上記2つである

視床下部

GRHGH

下垂体

GIH CRH

TRH

ACTH

TSH

Kisspeptin

PIH(Dopamine)

PRL

GnRH

LH

高PRL血症の頻度
乳漏＋無月経の2/3
乳漏のみの1/2
月経異常の1/6
乳漏
月経異常

乳汁合成・分泌FSH

高プロラクチン血症の診断
問診・所見・PRL測定・
甲状腺機能検査PRL < 15 ng/mL

甲状腺ホルモンが下がるとTRHはあがる

TSH

PRL > 15 ng/mL

TRH負荷試験
PRL > 70-100 ng/mL

潜在性TRH

T3, T4

内服薬剤

薬剤性TSH高値

原発性甲状腺機能低下

下垂体MRI

機能性・Chiari-Frommel
・Argonz-del Castillo

PRL

ミクロアデノーママクロアデノーマ
PRL より高値の傾向

高PRL血症の原因と頻度
原因疾患
プロラクチノーマ

頻度 (%)
34.3

Chiari-Frommel 症候群

12.8

Argonz del Castillo 症候群

17.8

間脳腫瘍

2.6

薬剤性8.6

原発性甲状腺機能低下症

5.2

アクロメガリーに伴うもの

4.0

その他

14.7
合計

100（日本産科婦人科学会：産婦人科研修の必修知識2016）薬剤性高PRL血症
ドパミン合成抑制

降圧薬

レセルピン（アポプロン）
α-メチルドパ（アルドメット）

向精神病薬

クロルプロマジン（コントミン）
ぺルフェナジン（トリラホン）
ハロペリドール（セレネース）
リスペリドン（リスパダール）*
オランザピン（ジプレキサ）*
イミプラミン（トフラニール）

胃腸薬

スルピリド（ドグマチール）
メトクロプラミド（プリンペラン）

胃腸薬

シメチジン（タガメット）
ファモチジン（ガスター）

ドパミン受容体拮抗薬
PIH(Dopamine)

PRLドパミン下がるとPRLあがる

H2受容体拮抗薬

エストロゲンLEP製剤

下垂体への直接作用
作用機序不明カルシウム拮抗薬

ベラパミル（ワソラン）*セロトニン受容体拮抗作用を有するものはPRLが上昇しにくい傾向にある（甲斐由布子他 産科と婦人科 2016:82 一部改変）

高PRL血症に対する治療
薬剤性の場合、可能なら休薬・減量を検討する

初期投与量投与法

上限

パーロデル(2.5 mg)

2.5 mg

1日1回～3回

7.5 mg/日

テルロン(0.5 mg)

0.5 mg

1日1回～2回

1.0 mg/日

カバサール(0.25 mg)

0.25 mg

1週1回

1.0 mg/週

薬物療法ができない場合、奏功しない場合、腺腫による神経圧迫症状がある場
合は手術療法の適応となる。☞脳神経外科へコンサルトを

まとめ
PCOSはヘテロな疾患であり国際的な診断基準は統一されていない
高アンドロゲンをきたす他の疾患と鑑別を行う
DHEAS, ACTH, 17α-OH治療指針に則って治療を行うが、肥満・インスリン抵抗性の有無でメトホルミンの併用など異なってくる
多胎リスク・周産期リスク・健康リスクも忘れずに月経異常患者で高プロラクチン血症を診断する際には問診が重要
乳汁漏出、甲状腺機能低下症状、薬剤内服有無

視床下部－下垂体系の制御機構を思い出そう

ご清聴ありがとうございました。