玉川大学農学部研究教育紀要 第 1 号：17―41（2016）
Bulletin of the College of Agriculture, Tamagawa University, 1, 17―41（2016）【研究報告】

エルゴチオネインの再発見―その特殊な機能と存在の意味―齊藤

威1・吉村義隆2
要 約

エルゴチオネイン（EGT）は、その発見から 100 年以上になるが、生体における「EGT の存在理由」は明確になっていない。活性酸素を生命維持に利用している好気性生物は、一方で、精密な酸化防御システムを機能させ、活性酸素による障害を防いでいる。しかし、この数百年に出現した人工放射能、環境汚染物質、化学物質などが高速で大量に生成する活性酸素には応答できていない。EGT は、防御システムが処理し切れなかったラジカルを、既存の酸化防御システムと競合することなく消去する。本論文では、この「EGT の存在理由」を、ここ 100 年余の研究成果を基に明らかにしている。EGT の特殊な機能性を、放射能障害、放射線治療や化学療法による二次障害、大気汚染物質
による呼吸器や心臓疾患、糖尿病に起因する合併症、化学物質による発癌、医薬品による肝臓・腎臓障害、難病による病態、虚血・再灌流障害、痛風、感染症による二次障害、皮膚疾患や老化、赤血球病態、水銀・カドミウム中毒など、現代の多種多様な疾患との関係の中で検討するとともに、これらの疾患の予防・改善に必要な EGT 量を、OH ラ
ジカルの生体内動態や EGT の臨床例などに基づいて導出している。また、EGT の医薬品としての将来性と今後の研究課題についても提案している。
キーワード：エルゴチオネイン、ヒドロキシラジカル、反応速度、脂質過酸化反応、閾値、体内保存量、タモギタケ

1．はじめに―何故、今、エルゴチオネインか―の存在理由」は、酸素をエネルギー代謝に利用している
好気性生物が、進化の過程で長い時間をかけて獲得してきた酸化防御システムと、ここ数百年に出現した人工放エルゴチオネイン（以後 EGT と表記）は 100 年以上

射能、環境汚染物質、抗癌剤や抗生物質などの医薬品、も前に発見された（Tanret, 1909）、親水性含硫アミノ酸

農薬や食品添加物、殺虫剤や除草剤、虚血再灌流などののひとつに過ぎない。この 100 年間に多くの研究が進み、新しい事態との対立を、進化の文脈の中で総合的に考察

詳細な研究成果が蓄積されている。今では、EGT に関して初めて理解可能となる。

する膨大な情報が、Web でも簡単に得ることが出来る。

本論文の目的は、「EGT の存在理由」を、EGT の特殊しかしそこでは、EGT が持つ高い抗酸化力ばかりが強な機能性と現代社会が抱える多様な病態との関連の中で調されていて、EGT の「唯一無比」ともいえる機能性、解明することにある。一方、EGT が現代人にとって不医薬品としての将来性は殆んど認識されていない。専門

可欠なアミノ酸であったとしても、高価格では一般の使の論文においても「EGT の生体内（in vivo）での役割は用は不可能である。最近では EGT を含むサプリメント

良く分かっていない」というのが共通の認識になっていが販売されているが、やはり価格は高めであって、日常る（Cheah and Halliwell, 2012）。

的利用には程遠い。我々、玉川大学農学部、IAS 総合研

EGT は生体の酸化防御システムには組み込まれてい究所、その他、複数の大学の研究者からなる研究チームないので、「EGT の存在理由」を不明とするのも無理か

は、
タモギタケ（Pleurotus cornucopiae var. citrinopileatus、

らぬことである。しかしながら EGT は、現代人にとっ

英名 golden oyster mushroom）が含有する EGT を、化学て不可欠なアミノ酸であり、現代人が苦しんでいる多様

薬品を使用することなく富化し抽出する方法を研究中でな疾患の防御と改善に有効な物質である。この「EGTあり、乾燥重量 100 g あたり 1000 mg 以上の EGT を含有

1

IAS 総合研究所

福岡県柳川市城隅町 22―112

玉川大学農学部生命化学科 東京都町田市玉川学園 6―1―1
責任著者：吉村義隆 ystk@agr.tamagawa.ac.jp

エルゴチオネインの再発見

17

するタモギタケを安定的に生産する方法を確立し、安価

素（H2O2）に変換される（Takahashi and Asada, 1982）。

で安全な EGT を提供することを目指している。タモギ

過 酸 化 水 素 は 甲 状 腺 ホ ル モ ン の 体 内 合 成（Taurog,

タケによる EGT 生産に関しては別報で報告することと1986）に不可欠な物質であるが、一方で DNA 損傷を起し、本論文では、これまでに報告されている数多くの研こす有害物質でもある。たとえ過酸化水素が過剰となっ

究論文の結果から、現代人にとっての EGT の有用性をても、体内に十分備わっているカタラーゼ（Catalase）

考察する。

やグルタチオンペルオキシダーゼ（GSH-peroxidase）な

2 章「生体の酸化防御システムとエルゴチオネインのどの体内の還元酵素により、安全な水と酸素に変換され特殊性」では、好気性生物が進化の過程で獲得した酸化る（Comporti, 1987）。還元できなかった過酸化水素は、

防御システムを概観し、人工放射能、環境汚染物質、化赤血球（ヘモグロビン）や肝臓細胞などに含まれている学物質などが高速で大量に生成する活性酸素には、現行

鉄イオン（Fe2＋）と反応して（Fenton, 1893）、非常に活の防御システムでは応答できないが、EGT の特殊な機性の高いヒドロキシラジカル（・OH、以後 OH ラジカ

能性によって対応が可能となることを、この 100 年の研ルと表記）となり、脂質過酸化連鎖反応を開始させ究成果を基に整理する。3 章「エルゴチオネインの機能（Mead, 1952）、過酸化脂質を蓄積し（Nakatsugawa andと多様な疾患の予防と改善」では、この EGT の特殊なKaneda, 1983）、多くの疾患を引き起こす。たとえ OH ラ

機能性を、具体的な疾患との関係で議論する。4 章「疾ジカルが脂質過酸化の連鎖反応を開始させても、体内に患の予防・改善に必要なエルゴチオネイン量の見積り」

保存されているビタミン E が、この連鎖反応の過程で生では、必要な EGT の量を簡単なモデルに基づいて導出成された脂質ペルオキシルラジカル（LOO・）を、過し、このモデルに基づいて導出した投与量が、シスプラ

酸化脂質（LOOH）に変えることで、連鎖反応を停止さチンによる副作用の軽減に効果がある EGT 投与量と一せ生体を保護する（Burton and Ingold, 1986, Niki, 1987）。

致することを紹介する。5 章では、EGT の将来性と今後

図 1 にスーパーオキシドの生成から OH ラジカルによるの研究課題について述べる。

過酸化脂質の生成までの流れを示す。
図 1 に示すように、連鎖反応を停止させたビタミン E

2．生体の酸化防御システムとエルゴチオネインの特殊性は酸化されてビタミン E ラジカルになる。細胞膜内にビ
タミン E は、過酸化反応を起こす生体膜系不飽和脂肪酸エステルの約 500 分の 1 しか保存されていないが（井上，1992）、ビタミン C により還元され再生される。酸化さ（1）生体の酸化防御システムとエルゴチオネイン
ヒトは酸素をエネルギー代謝に利用して生命を維持しれたビタミン C（デヒドロアスコルビン酸）はグルタチている。摂取した酸素の数％はスーパーオキシドアニオ

オン（GSH）により再生される。このように、少量のビン（O2 、以下スーパーオキシドと表記）などの活性酸

タミン E であっても、再生産され再利用されるので問題

素となり（Boveris et al., 1972）、感染したウイルスやバは起こらない。活性酸素による生体の維持と、活性酸素

クテリアの殺菌（貪食作用）（Hampton et al., 1998）、排による酸化ストレスから生体細胞を防御する一連の過程

卵後の黄体縮退（Sugino, 2005）、タンパク質の合成と分は、好気性生物が進化の過程で獲得した酸化―還元代謝

解や DNA 修復の遺伝子発現（Bauer and Bauer, 1999, 江システムであって、通常状態であるかぎり問題が起こら

口ら，2009）などに利用されている。一般には、これらない。連鎖反応を引き起こす、最も危険な OH ラジカルの活性酸素は、生体細胞に酸化ストレスを与えて疾患やに対応する還元酵素が体内に存在していないのも、ビタ

老化の元凶となる「悪者」、良くて「功罪相半ば」である

ミン E が機能しているので、進化の過程で形成される必が、活性酸素が無ければ生体を維持することは出来ない。

要がなかったのである。しかしながら、人工放射能や

スーパーオキシド自体の化学反応性は比較的弱く、それPM2.5 などの大気汚染物質、抗生物質や抗癌剤などの医自体の生物学的毒性は小さい。さらに、摂取した酸素で薬品、農薬や食品添加物、虚血再灌流、麻酔薬などは、作られる約 10

−5

生命の進化の過程では存在しなかったここ数百年に出現

M と い う、 約 100 万 倍 の 還 元 酵 素 SOD（superoxide

した「異常物質」であり、これらの物質によっても、活dismutase、スーパーオキシドジスムターゼ）が貯蔵さ性酸素や OH ラジカルが高速で大量に生成される。放射れている（Fridovich, 1983）。スーパーオキシドが過剰と線は体液と相互作用して高速で大量の OH ラジカルを直なっても、この還元酵素 SOD により、酸素と過酸化水接生成する。PM2.5 やディーゼルエンジン排気微粒子

−

−11

18

M のスーパーオキシドに対して約 10

バクテリアやウィルスの殺菌
細胞間シグナルの伝達
排卵後の黄体退縮
O2

O2

O2-

Nox

O2

バクテリアやウィルスの殺菌
甲状腺ホルモンの合成
・OH: ヒドロキシラジカル
O2-：スーパーオキシド・アニオン
H2O2 ：過酸化水素
1O2 ：一重項酸素
SOD：O2- を消去する体内酸素（Superoxide dismutase）
P＆C：H2O2 を消去する体内酸素（Peroxidases＆Catalase）

O2

H2O2

SOD

hv

P＆C

H2O

Fenton Reaction
Fe2+＋H2O2 → Fe3+＋HO-＋・HO
1

O2

O2
・OH

EGT

LH

L・

LOOH
E ：ビタミン E
E*：ビタミン E ラジカル
C ：ビタミン C
C*：DAA（デヒドロアスコルビン酸）
G ：グルタチオン（2GSH）
G*：二亜硫酸グルタチオン
図1

過酸化脂質
LOOH

LOO・
E

E*

C*

C

G

G*

LH

脂質過酸化
連鎖反応

ビタミン E＆C による連鎖反応の停止
生体の酸化防御システム

スーパーオキシド O2 −や過酸化水素 H2O2 は上図に示すように生体維持のために不可欠である。過剰な O2 −や H2O2 は、体内酵素
SOD や P&C により水と酸素に変換される。また、過剰な H2O2 は、ヘモグロビンなどに含まれている鉄イオン（Fe2 ＋）と反応（Fenton
Reaction）して OH ラジカルが生成される。OH ラジカルが脂質（LH）と反応して脂質ラジカル（L・）ができると、酸素と結合
し脂質ペルオキシルラジカル（LOO・）を作り過酸化脂質（LOOH）を連鎖的に生成する。体内に保持されているビタミン E は
OH ラジカルにより生成された LOO・と反応して過酸化脂質（LOOH）を生成させて連鎖反応が継続するのは防ぐ。酸化したビ
タミン E はビタミン C によって、酸化されたビタミン C はグルタチオンによって還元される。正常状態であればこのように、進化の過程で形成された酸化防御システムが機能し問題が無い。しかし、人口放射能、大気汚染物質、化学物質など、大量に高速で生成される OH ラジカルには、ビタミン E では対応できない。エルゴチオネインは OH ラジカルを直接還元して脂質過酸化連鎖
反応の進行や DNA 塩基や酵素タンパク質の化学変化を阻止する。

（DEP）や石綿などの極微小粒子に曝露されると、生体

ク質の化学構造を修飾させ（Ekert, 1973）、糖質を酸化はウイルスやバクテリアの殺菌と同じように、
白血球（好させて、癌やその他の多種多様な疾患を引き起こす。

中球）を活性化させ、大量のスーパーオキシドを生成さ薬剤やビタミン E やグルタチオン（GSH）などの抗酸化せて応答する（Zhang et al., 2003）。
6

これらの疾患に対して、体内還元酵素である SOD 系

ビタミン E の反応速度は〜10 M s 、ラジカルと物質を投与すれば改善されるという無数の臨床例があ−1 −1なったビタミン E を再生するビタミン C の反応速度は〜る。 し か し か え っ て 疾 患 を 悪 化 さ せ（Albanes, 1999,

4×104 M−1s−1（Inagaki and Yamamoto, 2014）程度で、放Omenn et al., 1996）、死亡率を上げるという報告（Miller

射線や化学物質で生成される大量の OH ラジカル（〜et al., 2005）もある。この矛盾した報告は両方共に真な

1010 M s ）には対応できなくなり、脂質過酸化の連鎖のである。生体の酸化防止システムに深く関わっている

反応を開始させ、過酸化脂質を蓄積させ、動脈硬化、脳還元酵素や抗酸化物質を投与すれば、疾患を一時的に改梗塞や心筋梗塞、腎炎、白内障など多くの疾患を引き起善させることができる。とくに欠乏症や急性疾患には不こす（Desai et al., 1964, Wilbur et al., 1957）。OH ラジカ

可欠な処方である。しかし逆に、これらの抗酸化物質は、

ルは脂質の過酸化だけでなく、DNA 塩基や酵素タンパ

既存のシステムと深く関わっているが故に、繊細なシス−1 −1

エルゴチオネインの再発見

19テムの中のひとつを投与すれば、かえってシステムのバ

1）EGT の還元力は弱い

ランスを乱し疾患を悪化させる（Bjelakovic et al., 2007）。

EGT は、実験室（in vitro）、特に酸性の環境では全て

例えば過剰に SOD 系抗酸化物質を投与すれば、図 1 のの種の活性酸素に対し高い還元力をもっている。しかしSOD の反応が過剰に進み、上昇した過酸化水素の量を生体内の濃度や pH（7.4）では、EGT はチオール型（R―処理できなくなり、結果として OH ラジカルが生成し病

S―H） よ り チ オ ン 型（R＝S） に 平 衡 が 傾 い て お り状を悪化させる。これに対して EGT は、次章で議論す（Bojarska-Olejnik et al., 1985）、硫黄 S は二重結合で強くるように、生体の防御システムとは独立し競合していな

結合しているので還元力が弱い。そのため、体液中の酸いので、生体の既存の防御システムを乱すこと無く、余素分子、生体内酵素 SOD が還元対象としているスーパー

剰の OH ラジカルをすばやく還元して安全な水に変える。

オキシド、カタラーゼが還元対象としている過酸化水素

宇宙線や、体液や食物に含まれているカリウム 40 な

（H2O2）とは殆ど反応せず、体内に還元酵素がない OH

どの自然放射線も OH ラジカルを生成して酸化ストレス

ラジカルと反応する（Rougee et al., 1988, Akanmu et al.,の要因となる。しかしこれらの量（線量率）は、40 億1991）。反応性に乏しいので生体内では壊れないで数日

年の生命の進化過程で経験済みで、ビタミン E の応答能も安定な状態にある。体液中でもチオール型を維持する

力の範囲内にあって問題は起こらない。しかし自然放射

システインやグルタチオンは還元力が強く、血液中から−1

線の 3 倍程度（〜3 mSv yr ）の線量率（閾値）になる

酸素を奪って低酸素状態にしたり、タンパク質のジスルと（Nakazawa and Nagatsuka, 1980）、既存の体内システム

フィド（SS 結合）を切断し立体構造を崩したりする

では処理できなくなって脂質過酸化の連鎖反応が始ま（Jocelyn, 1972）。体液中で EGT の還元力が弱いというこる。OH ラジカルは、自然放射線だけでなく、PM2.5 なとは、安全性という観点から極めて重要であり、体内のどの大気汚染物質、食品に含まれる化学物質、抗癌剤や酸化防御システムを乱すことなく、OH ラジカルを還元抗生物質などの医薬品、喫煙などによって日常的に体内することができる。これが EGT の安全性の基礎であり、で生成され続けている（Makino et al., 1986）。放射線だ

最も重要な特長の一つである。

けでなくこれらの全ての物質が生成する OH ラジカルの総和が、自然放射線の 3 倍に相当する OH ラジカル量（生2）EGT と OH ラジカルとの反応速度は速い成率）になれば、脂質過酸化反応が開始される。殆んど

一重項酸素（1O2）との反応速度は pH7 で、EGT：2.3の現代人はすでに、多様な起源の OH ラジカルに日常的

×107 M−1s−1、GSH：2.9×106 M−1s−1 である（Rougee etに曝されているので、
たとえ低線量の放射線であっても、

al., 1988）。EGT の、1 電子の酸化還元反応である OH ラ

加算されて脂質過酸化の閾値を超えてしまう。特に、心ジカルとの反応速度は 1.2×1010 M−1s−1（Akanmu et al.,

臓や肺に既往症のある人、大量の医薬品を服用している

1991）と他のチオール類より約 1 桁大きい。OH ラジカ

人、代謝機能に問題を抱えている人などは、癌が顕在化

ルは、生成すると瞬時（体液中では 100 ns〜100 μs に局するより先に既往症の悪化が先行する可能性がある。

所領域（20〜30 nm）を無差別に酸化する（Huettermann
et al., 1978）。生体内では図 1 に示すように、OH ラジカ（2）エルゴチオネインの特殊な機能性

ルによって引き起こされた脂質過酸化反応は、ビタミン

EGT が分子量 229.3 という小さな含硫アミノ酸に過ぎ

E が LOO・を LOOH の過酸化脂質にすることにより停止

ないにもかかわらず、多様な機能性をもっている理由は、する。一方、EGT は、脂質過酸化反応が起こらないよ

図2に示すその化学構造にある（Barger and Ewins, 1911）。

うに、連鎖反応のスイッチである OH ラジカルそのもの

化学式は簡単であるが、［イミダゾール＋ベタイン］

を直接高速（1.2×1010 M−1s−1）に還元する（OH ラジカという構造は、生物界では稀な存在である。還元反応に

ルは EGT から H を引き抜いて安全な水になる）。この

関与するのは、EGT もグルタチオン（GSH）も同じチオー

OH ラジカルとの反応速度は、アミノ酸（〜108 M−1s−1）ル基（SH）であるが、イミダゾール環に結合したチオー（Masuda et al., 1973）

ル基は、GSH の、システインに結合したチオール基と（Greenstock et al., 1969）よりも速いので、結果としては生体内で異なった反応を示す。EGT は大量の OH ラジ

EGT がタンパク質や DNA を防御することになる。EGT

カルを高速で消去できる高い抗酸化能を持っているにもの還元作用は、ビタミン E が機能する前であり、EGT

かかわらず摂取しても何故安全なのか。EGT の「唯一はビタミン E と競合しない。

無比」ともいえる特長をまとめる。

20

や DNA（〜5×10 9 M −1s −1）

エルゴチオネイン
ベタイン
COO−
イミダゾールN+
HN

NH

エルゴチオネインは、2−メルカプトヒス
チジン トリメチルベタイン（2-mercaptohistidine trimethylbetaine）と呼ばれ、下図に示すように、各構成要素が異なる機能性を持っているので、
Mw = 229.3 の低分子量であるにもかかわらず、多様な機能を有している。
チオール型 (R-SH) とチオン型 (R=S) が存在するが、生体内ではチオン型に平衡が傾い
ている。

S

ベタイン
（トリメチルグリシン）
CH3

O

H3C
+

N

O

-

＋と−の電荷を持つので分子全体としては電荷を持たない。細胞外高浸透圧を調整。変性に対してタン
パク質の構造を安定化。保湿剤として化粧品に利用されている。先天性ホモシステイン尿症の薬。

H3C

イミダゾールイミダゾールは酵素の活性中心として働く。タンパク
質内では金属と結合し高次構造 ( 金属タンパク質 ) を作る。工業的にも金属表面処理、有機エレクトロルミ
ネッセンスの材料に利用されている。

H
N
H

N
H

H

イミダゾールと金属錯体

R

R
N

N
Hg
N

イミダゾールは Cu2+、Hg2+、Zn2+、Cd2+、Co2+、Ni2+などの 2 価金属と非常に安定な錯体を形成する。体内に取り込まれた水銀やカドミウムの金属活性を止めて排泄するので、キレート剤として機能する。放射性 Srの除去にも効果がある可能性がある（要検証実験）。

N
R

R

図2

EGT の多様な機能性はその化学構造にある

エルゴチオネインの再発見

21

図 3 に見るように、EGT は、体内組織が受けるラジカ

3）EGT は各組織に輸送されトランスポーターによっ

ルストレスの大小に応じて約 6 グループに配分されていて細胞内に取り込まれる
経口摂取された EGT は、胃で分解されることなく、ることが分かる。解毒処理で酸化ストレスが最も高い肝数時間後には各組織に輸送され、肝臓、腎臓、肺、心臓、臓、次いで腎毒性物質の排泄と再吸収をする腎臓、次い

精 嚢、 骨 髄、 筋 肉、 皮 膚、 水 晶 体、 赤 血 球 な ど に、で［小腸、心臓、肺、脾臓、皮膚、血液、赤血球］、次−10.3〜3 mg（g tissues）の範囲で（Hartman, 1990）保持いで［大腸、膵臓、胸腺、筋肉、精嚢］、［脳、尿］、そされる。健康なヒトの血液中（Melville, 1958）やマウス

して OH ラジカルを還元することができる尿酸を大量にの血液中（Kato et al., 2010）には 1〜4 mg（100 mL） の含んでいる血漿（Ames et al., 1981）には殆んど輸送さ

EGT が保持されている。EGT は水溶性であるので脂溶れない。EGT は生体内の還元酵素や抗酸化物質が対応性区画である細胞膜を通過できない。EGT はトランスできていない部分でその機能性を発揮していることがわ

ポーター OCTN1 により細胞膜を通過し（Gründemann

かる。EGT は既存の酸化防御システムと独立している

et al., 2005, Kato et al., 2010）、細胞内にも保存される。

にもかかわらず、図 4 に示すように、体内の還元酵素

従ってトランスポーター OCTN1 が多く発現している組

SOD やカタラーゼと同じ機能を果たしている。

−1

織に、EGT が多量に存在することになる。図 3 に、各組EGT のトランスポーターが臓器の酸化ストレスの大織（マウス）に含有する EGT 量の肝臓に対する相対比

小や、体内還元酵素の機能を識別していると考えられるを示す。

が、その機構の解明は重要な課題である。

Ⅰ/Ⅰ
（肝臓）

1

0.1

0.01

尿

血漿

赤血球

血液

皮膚

脳

精嚢

筋肉

胸腺

膵臓

肺

図3

心臓

脾臓

大腸

小腸下

小腸中

小腸上

腎臓

肝臓

0.001

EGT の輸送先

Kato et al.（2010）表 1 のデータを用いて、肝臓の EGT 量に対する相対比として新たに作成した。経口摂取
した EGT は、体内組織・細胞が受けるラジカルストレスの大小に応じて配分される。肝臓は毒物などの分解で最もストレスが大きく、次いで腎臓は毒性物質の排泄と再吸収などでストレスが大きいので、多くの EGTが配分される。血漿は、OH ラジカルのストレスに曝されているにも拘らず EGT は少ししか配分されていない。
これは、OH ラジカルを還元できる尿酸が 2.6〜7.5 mg（dL）− 1 含まれているので、EGT を必要としていない
ことを示唆している。

22

EGT（マウス）
SOD（ラット）
Catalase（ヒト）GHS−Peroxidase（ヒト）Ⅰ/Ⅰ（肝臓）

1

0.1

赤血球

脳

肺

心臓

脾臓

腎臓

図4

膵臓

肝臓

0.01

EGT と体内還元酵素の体内分布の比較

井上（1992）22 頁表と Kato et al.（2010）表 1 のデータを用いて、肝臓の EGT 量に対する相対比として新たに作成した。EGT の体内分布は、既存の体内還元酵素 SOD やカタラーゼと似た配分傾向を示し、最も重要な膵臓、腎臓、赤血球で一致している。EGT は生体の既存の酸化防御システムには組み込まれていないにも関わらず、生体の防御シス
テムと全く同じ機能を果たしていることが分かる。脳への EGT 量が少ないのは、図 3 の血漿のように、脳ではすでに既存の抗酸化物質が機能している可能性や、あるいは脳全体ではなく脳の特殊な局所に多く輸送されている可能性も考えられる。

4）EGT は各組織に長期間保持される

アでの健康なヒト（男性）の調査によれば、EGT の赤ビタミン C の体内半減期は 30 分程度、脂溶性ビタミ

血球濃度は、1 歳から 10 歳の間に増加し、18 歳で最大値

ン E は 1 日程度と短いので、食品から毎日摂ることが必−1（3.7 mg（100 mL））に達しその後は 50 歳まで減少して要である。EGT は水溶性であるにもかかわらず長期間−1
一 定 値（ 平 均 2.8 mg（100 mL）） に な る（Kumosani,

保持される。ビタミンの体内半減期は、4.（1）3）で議2001）。

論するように、摂取量や吸収率に依存する。従って、一

このように EGT は体内に長期保存が可能である。Ⅳ

度に大量に投与した場合の半減期と、毎日少量を投与し章で議論するように体内に一定の EGT 量を保持（「基礎

た場合の半減期とは 1 桁以上異なった値となる。図 5 は、保存量」
）することで、日常のあるいは予期せぬ突然の一度に投与した EGT の体内分布である。

OH ラジカルストレスに対応することができる。

経口投与した EGT 量は、小腸や血液では急激に、肝臓では緩やかに減少しているが、その他の生体組織では

5）EGT は金属錯体を作る

15 日後でも、1 日目の値と同じか（腎臓、大腸、膵臓な

EGT の化学構造を構成しているイミダゾール（図 2）

ど）、さらに増加する傾向（脾臓、心臓、肺、筋肉、皮膚、は 2 価の金属 Cu2＋，Hg2＋，Zn2＋，Cd2＋，Co2＋，Ni2＋（安精巣、胸腺など）にある。毎日の食餌では、ラットの定な順番）などと結合して安定な金属錯体を作り

EGT の血液中濃度は、最初の 3 ケ月で 2 倍に増加し、メ（Hanlon, 1971, Motohashi et al., 1974）、3.（12）で述べる

スのラットでは 18 ケ月（実験の限界）で一定値（plateau）

ように重金属による障害を防止する。

になる（Mackenzie and Mackenzie, 1957）。サウジアラビ

エルゴチオネインの再発見

23

（a）
小腸（OA）
肝臓（OA）
腎臓（OA）
脾臓（OA）
副腎（OA）
心臓（OA）
血液（OA）
血清（OA）脳（OA）
精巣（OA）
精液嚢（OA）

10

3

H EGT（dpm/mg Rat organs）

100

1
0

5

10

15

20

25

Hours
（b）
小腸（上）
小腸（中）
小腸（下）
大腸
肝臓
腎臓
脾臓
膵臓
心臓
肺
脳
胸腺
骨髄
筋肉
皮膚
精巣

EGT（Arbitral unit）

100

10

1

0

5

10

15

Days
図5

経口投与した EGT の体内での時間変動（a）は浜ら（1972）、（b）は Kato et al.（2010）のデータを用いて新たに作成した。（b）の元デー
タは、3H で放射性ラベルした EGT の Tissue/Plasma 比であるが、Plasma 濃度は 4 時間後から 14 日に渡ってほぼ一定なので、Plasma 濃度を基準にして EGT 濃度の変化（任意座標）を示した。データは 2 点しか無いが、見やすくするため増減を曲線で示している。蓄積・保持から排泄までの長期の実験データが望まれる。

24

6）ヘモグロビンやミオグロビンの酸化を防ぐを直接的に治癒するのではない。疾患の原因となる過酸

生体内ではイオン化した金属が多様な機能を果たして化脂質の生成や、DNA や酵素タンパク質を変質させる

2＋いる。例えば赤血球のヘモグロビン（Fe ）は、酸素を2＋結合（酸化ではなく酸素化）しオキシヘモグロビン（Fe ）OH ラジカルを消去することで、結果として多様な疾患を予防し改善させることができる。

となって酸素を運ぶ。ヘモグロビンが酸化されてメトヘ
モグロビン（Fe3＋）になると酸素を運べなくなり、臓器（1）放射能障害および放射線治療による二次障害

が酸素欠乏状態に陥る。EGT はオキシヘモグロビンが放射線は、体液と相互作用して OH ラジカルを瞬時にメ ト ヘ モ グ ロ ビ ン に な る の を 阻 止 す る（Mortensen,

直接生成する（Kiefer, 1990）。癌だけでなく、心臓疾患、

1953, Smith and Reeves, 1987）。

呼吸器疾患、血液系疾患、肺疾患など OH ラジカルが関

また、ミオグロビン（MbⅢ）は、運動の激しい筋肉

与する疾患を引き起こす。生体内で OH ラジカルを直接組織、特に心筋中に大量に存在して、代謝で必要となる生成するのは放射線だけであり、この高速で生成されるまで酸素分子を貯蔵しておく色素タンパク質である。ミOH ラジカルを還元できる抗酸化物質は EGT が唯一であオグロビンが酸化によってフェリルミオグロビン（Mb

る（Appendixes 1.（1）参照）。

Ⅳ）となると、酸素供給ができなくなって、心筋細胞を一方放射線治療では、癌細胞内に大量の OH ラジカル

破棄しうっ血性の心不全などを引き起こす。EGT は、を生成させて DNA を修飾し癌細胞を死滅させる。しかフェリルミオグロビンを高速で還元しミオグロビンに戻し OH ラジカルは正常細胞にもダメージを与えて、二次す（Arduini et al., 1990）。

障害を引き起こす。Appendixes 1.
（2）で議論するように、
EGT トランスポーターによる EGT の癌細胞への輸送量

7）ヒトは EGT を体内で合成できないは正常細胞より少ないと考えられるので、EGT は放射体内で合成できない必須アミノ酸やビタミンは、偏食

線治療を妨害することなく、正常細胞の OH ラジカルをのない日常的食事から簡単に摂取できる。EGT は現代消去し、正常細胞を守ることができる。一方経口投与さ人にとって「必須」であると考えられるにも関わらず、れた EGT の多く（約 40％）は肝臓と腎臓に輸送される

キノコ、それも特別なキノコにのみに偏在しており（Ey

ので（Kato et al., 2010）、抗癌剤の腎毒性から肝臓や腎et al., 2007）、食品から簡単に摂取できない。このよう臓を守ることができる。EGT は GSH のように癌細胞にに食品から簡単に摂取できない「必須」成分は、EGT

制癌剤抵抗性（Chan et al., 1989）を生じさせることはな

が唯一といえる。

い。放射線治療の照射開始前までに「必要な量」（4 章）の EGT を体内に保持しておくことで、治療と対立する

8）EGT 自体の毒性は現在のところ報告されていない

ことなく正常細胞を守ることができる。
（Appendixes 1.）

高純度の EGT が他の未知の物質と結合して発癌性な
どの有害物質となる可能性も否定できないが、短期実験では毒性は確認されていない。しかしホメオスタシーに（2）PM2.5 など大気汚染物質による呼吸器障害、心臓疾患、性機能障害など関わる物質には必ず正と負の二面性がある。EGT だけ

生体は、バクテリアやウイルス（数十〜数百 nm）にをこの原則の例外とする根拠は無いので、EGT の負の感染すると、図 1 の Nox（NADPH Oxidase）酵素ファミ側面を発見するのは重要課題である。活性酸素の「正」

リーの発現により、好中球やマイクロファージ活性させ、と「負」の二面性はすでに議論したとおりだが、万病の酸素に電子を与えてスーパーオキシドを生成しバクテリ元凶だけと考えられている過酸化脂質もまた、膜脂質交アやウイルスを攻撃する（貪食作用）。これと同様に、換や細胞分裂を調整する「正」の機能をもっている可能

大気汚染物質 PM2.5（≦ 2.5 μm のうち 50〜200 nm の粒性がある（Vladimirov et al, 1989）。

子）やディーゼルエンジンガス DEP（50〜100 nm）、石
綿（20〜350 nm）など体外から進入した極微小粒子に

3．エルゴチオネインの機能と多様な疾患の予防と改善

対してだけでなく、生体内で生成された尿酸結晶（100nm〜）などの極微小粒子に対しても、好中球を活性化させて大量のスーパーオキシドを生成して攻撃する。粒病気の 90％は、体内で生成される過酸化脂質が関与子の径が 1 μm 程度だと、肺胞に達するのは 10〜20％程していると考えられている（井上、1992）。EGT が疾患度に過ぎないが、粒子の径が小さいほど、気道の奥まで

エルゴチオネインの再発見

25

侵入し、肺胞に沈着し、アレルギー性鼻炎、気管支喘息

増加している（Kinoshita et al., 1990）。

や肺癌などの呼吸器系疾患の原因となる。100 nm 以下

このように糖尿病が多様で複雑な過程であっても、の超微小粒子は透過性が高く、肺組織を透過して血管やEGT の機能はシンプルで、糖化過程で生成された OH ラ

循環器へ移行し、急性心筋梗塞など心臓・循環器系の疾ジカルやラジカルとなった AGEs を還元することで、糖患を発症させる。さらには、リンパ節にも移行し、生殖尿病の悪化や合併症を防ぐことができる。動物実験（in

器に至れば性機能障害（ED）だけでなく精子数の著し

vivo）では妊娠ラットの糖尿病による胎児期障害が減少

い減少を引き起こす。海馬や大脳皮質へ、さらには母体している（Guijarro et al., 2002）。

からの胎児へ移行する（Takeda et al., 2009）。体内酵素
で還元できなかったスーパーオキシドは OH ラジカルと（4）化学物質による発癌なる。EGT はトランスポーター OCTN1 により、生体組

多くの化学物質は、好中球の活性化に因るスーパーオ

織のいたるところに輸送され、極微小粒子が生成するキシド由来の OH ラジカルを生成する。パラコート（除OH ラジカルを消去する。EGT は乳腺と乳房上皮細胞に草剤）などのイオン状の化学物質は、体内の酸素と直接も輸送されており（Ontko and Phillips, 1957）、母乳を通反 応 し て ス ー パ ー オ キ シ ド を 生 成 す る（Bus et al.,

じて EGT を新生児へ渡すことができる。

1974）。EGT は、形成されてしまった癌細胞を消滅させ

EGT は、スーパーオキシド由来の OH ラジカルだけでなく、二酸化硫黄や窒素酸化物などの化学物質が生成する活性酸素をも還元する（Appendixes 2.）。

る抗癌剤ではないが、発生過程や促進過程に関与する
OH ラジカルを消去することで発癌を防御する。
一般には、発癌性が確認された物質のみを発癌物質と定義するので、ヒトの発癌性物質は極めて小数（≦50）（3）糖尿病に起因する動脈硬化、心筋梗塞、脳溢血などである。しかし、発癌性が無かった物質でも、肝臓での余剰な糖がタンパク質や脂質と反応する糖化反応は発癌性となる物質も少なくない。OH ラジカルにより生水酸化によって活性化し（Politzer and Martin, 1988）、

100 年以上前から研究されているが（Maillard, 1912）、成された過酸化脂質が発癌物質である場合や（Lavik

その生成過程も最終生成物（AGEs: advanced glycation

and Baumann, 1941）、過酸化脂質が発癌物質を活性化さ

endproducts）も複雑で、解明されたものは多くない。

せる場合（Craven and DeRubertis, 1980）など、発癌性

糖化反応の多様性は糖鎖の多様性に起因する。例えば、の弁別は不可能と言っても過言では無い。従って、発癌3 種類のアミノ酸からは 3×2×1 の 6 種類のペプチドし性が無いことが証明されていない全ての化学物質は、発かできないが、3 種の糖からは、結合部位の多さや結合癌可能性物質と考えるのがより科学的である。OH ラジ

様式の違いにより 1,000 以上の異なる構造の糖鎖を作る

カルによる酵素タンパク質のアミノ酸残基の切断は、局ことが出来る。この多様性が糖化反応および生成物の多所的な化学反応に過ぎないが、これが他の生体高分子と様性となっている。従って、糖鎖を作る糖転移酵素が欠のクロスリンクなどを通して高次構造の変化に至り機能損したり、活性が無かったり、構造上に変化を起こすな変化をもたらす。DNA 塩基の損傷が部分的であっても、ど、糖尿病の原因も疾患の種類も多様となる。

自動的に二次的、三次的変化につながる。

糖尿病が難問なのは、糖化反応の過程でも OH ラジカ

EGT は、発癌性・非発癌性などの人為的な定義に関ルが生成されることである。生成物 AGEs の多くはそれ係なく、DNA 塩基の修飾、タンパク質や脂質の変質、自体がラジカルである。糖化過程では還元酵素 SOD を還元酵素の酸化などを引き起こす OH ラジカルやラジカも糖化させる（Araki et al., 1987）ので、酸化防御シス

ル化した物質を還元する。

テム自体が不全となり、さらに OH ラジカルが連鎖的に量産される。OH ラジカルや AGEs ラジカルは、過酸化（5）化学物質や医薬品による肝臓疾患、腎臓疾患

脂質を蓄積させ、心臓病（高血圧、動脈硬化症）、癌、

肝臓や腎臓は毒物に直接晒される。治療効果が高い抗末端神経障害、認知症、難聴、白内障、網膜症など、過生物質や抗癌剤の殆んどが腎毒性物質であり、その腎毒

酸化脂質を起因とするありとあらゆる疾患を引き起こ性の発現機構はラジカルによる脂質過酸化が関与していす。1952 年すでに「動脈壁粥状の程度と過酸化脂質のると考えられる（Goldstein et al., 1988）。白金錯体シス

量とに極めて高い相関がある」ことが報告されている

プラチンはラジカル生成率が大きいので癌治療に極めて（Glavind et al., 1952）。合併症では特に糖化した SOD が有効であるが（Sugihara et al., 1987）、尿細管の傷害や壊26

死という腎毒性のため使用量が制限される。一方、解毒

ミオグロビン（MbⅢ）に戻し（Arduini et al., 1990）、心過程や排泄過程では、膨大な量の血液が必要で、大量の筋細胞の壊死などの組織障害を防ぐ。一方、EGT が虚

酸素が供給されスーパーオキシドが大量に生成され、最血再灌流障害に効果がなかったという報告もある

終的には過剰な OH ラジカルとなる。EGT は GSH のよ（Cargnoni et al., 1995）。効果が「あり」（虚血時間 15 分）、

う に 癌 細 胞 に 抗 癌 剤 抵 抗 性 を 付 与 す る（Chen et al.,「なし」
（虚血時間 45 分）の違いの理由の一つと考えら

1989）ことなく、肝臓や腎臓を抗癌剤毒性から守ることれるのは虚血時間の違いである。ヒトでは心筋梗塞発症ができる（Appendixes 1. (3)）
。

直後は抗酸化剤により心筋障害が軽減されるが、時間が経過すると白血球や心筋細胞の変性を引き起こして抗酸（6）
難病など自己免疫不全に起因する多様な病態（現象）化剤では対応できなくなる。虚血時間は重要なパラメー

関節リウマチ（RA）、
全身性エリテマトーデス（SLE）、タである。EGT の効果の「あり」と「なし」の境界条

クローン病、潰瘍性大腸炎などの難病は、原因も治療法件を明確にすることが重要である。

も不明なものが殆どである。しかし、潰瘍、皮膚潰瘍、一方、過酸化脂質は手首の切傷でも、最初は傷の局所

手指尖端びらん、皮膚硬化など難病特有の病態（現象）に集積し、その後血液中に、そして肝臓に集積することは、SOD やカタラーゼなどの還元酵素の投与や塗布でが知られている（Nishigaki et al., 1980）。EGT は虚血・改善される（Mizushima et al., 1990）ことから、活性酸

再灌流による肝臓障害を防ぐことができる（ラット実験）

素が原因と考えられている。

（Bedirli et al., 2004, Sakrak et al., 2008）。

一般に難病は免疫異常といわれるが、活動期の RA やSLE のように好中球のスーパオキシド産出能が高い場合（8）痛風（丹羽ら、1981）、SOD やカタラーゼなどの体内還元酵

尿酸結晶など体内で形成された極微小粒子に対して、素の活性が低い場合（Kweider et al., 1987）、逆に同じ

生体はウイルスの殺菌と同じように、好中球を活性化さ

RA でも関節液中の SOD 活性が増加している場合（Igari

せ 大 量 の ス ー パ ー オ キ シ ド を 発 生 さ せ て（Thomas,

et al., 1982）など多様である。SOD の活性が高い場合に1992）攻撃する。体内の還元酵素で消去できなかったはさらに SOD を投与することは危険である。一方、クー

スーパーオキシドは、大量の OH ラジカルとなり炎症をロン病のように EGT の体内量に依存する場合（辻ら、引き起こす。尿酸を抱えこんだ好中球の遺骸も、血管壁

2009）、極めて似た病態を示す潰瘍性大腸炎は、体内のにダメージを与えて炎症を発生する。

EGT 量でなくトランスポーターに異常がある場合など、

ヒトでは、尿酸は蛋白質（プリン）代謝における酸化病態は複雑である。しかし、難病の原因が不明であり病最終生産物であり、殆どが尿として排泄されるが、尿酸態が多様で複雑であったとしても、代謝機能不全で還元

トランスポーター（URAT1）により近位尿細管からそできなかったスーパーオキシドが最終的には過剰な OHの約 80% が再吸収されて血漿中に分布される。尿酸はラジカルとなり多様な病態を発生させる。EGT は OH ラ

血漿中の活性酸素や OH ラジカルを還元する抗酸化物質

ジカルを消去することで、結果として難病の病態を軽減であり生体の維持に不可欠な物質である。しかし、活性させる。

酸素が少ない場合は、逆に尿酸が過剰となり析出しやすくなる。尿酸は水に難溶性で、体温など微妙な体内環境（7）手術（虚血・再灌流）やケガによる不整脈や組織障害
虚血により必要な酸素が十分に供給されない虚血部位の変化で結晶化しやすい。

（9）感染症は一種の急性炎症であって、好中球が浸潤し活性化してEGT は殺菌剤ではない。EGT にはウイルスやバクテ

大量のスーパーオキシドを生成し、致死的不整脈や急性リアを殺菌する機能は無い。しかし、EGT は感染した

心筋梗塞などの組織障害を引き起こす（Nobukazu et al.,

結果起こる（二次的）病状を軽減することができる。例1989）。一方、再灌流やケガなどの急激な血流の変化で

えば、ウイルスに感染した肺炎マウスは、末期にはウイは大量の酸素が供給され、大量のスーパーオキシドが生

ルスが完全に消滅しているにもかかわらず、その後に死成され再灌流障害（McCord, 1985）を引き起こす。EGTに至る（Ueno et al., 1989）。肺炎を引き起こした原因はは OH ラジカルの還元だけでなく、再灌流に伴って急増

あくまでもウイルスであるが、マウスの死の直接的原因

するフェリルミオグロビン（MbⅣ）を急速に還元してはウイルスではなく、生体がウイルスを攻撃するためにエルゴチオネインの再発見

27生成した大量のスーパーオキシドが原因である。
これは、素の励起状態を消滅させることに因る。

還元酵素 SOD を投与することでマウスの生存率が大き

一重項酸素に対してβカロチンが最も高い還元能（〜く改善されることで実証されている（Oda et al., 1989）。

109 M−1s−1）を持つこと（Foote, 1979）が常識となってしかしながら、外部から投与した SOD は好中球の殺菌

おり、光過敏症や光毒性などに対してβカロチンを経能を低下させる（Yost and Fridovich, 1974）。病原菌が宿口投与するのが医者の処方となっている。しかし、β

主の防御システムから逃れて生き延びる戦略は多様で、カロチンの高い還元能は、フレオンや有機溶媒中（一重食細胞のスーパーオキシド生成を抑制（Pearson et al.,

項酸素の寿命を数桁延ばせた環境）での実験値であって1987）したり、活性酸素を消去して（Chan et al., 1989）（Foote, 1976）、体液中（pH7）では含硫アミノ酸や、さ応答する。好気性バクテリアもまたヒトと同じように

ら に EGT の ほ う が 効 率（〜2×107 M−1s−1） が 高 い

SOD やカタラーゼ、GSH ペルオキシターゼなど酸化防（Rougee et al., 1988）。また β カロチンやビタミン E な

御システムを持っていて（Arxhbald and Duong, 1986）、

どの脂溶性物質は急性疾患対応には必要であるが、慢性殺菌剤など薬物に対して対応する。例えば、結核菌のよ皮膚障害への投与は好ましくない。

うな病原菌は SOD を分泌する（Kusunose et al., 1976）が、上述（3）糖尿病の糖化反応が、皮膚の真皮部（糖と非病原菌は分泌しない（Beaman, 1983）。一方、病原菌

コラーゲン）で起こると、糖化生成物（AGEs）の蓄積が短時間で薬剤耐性を獲得することは良く知られていや OH ラジカルによる脂質過酸化の連鎖反応が進行する。投与された薬剤を修飾して不活性化させたり、薬剤る。OH ラ ジ カ ル は コ ラ ー ゲ ン を 断 片 化 し（Davies,の標的となった病原体側の分子を変異させたりして、薬1987）、一重項酸素はコラーゲンを架橋（重合）し（笠ら、剤耐性を獲得する。EGT は病原菌の酸化防御システム

1994）硬化させる。EGT は OH ラジカルを消去し、生物に関与していないので、薬剤耐性は起こさない。EGT

学的年齢以上の老化促進を防止する。

は還元できなかったスーパーオキシド由来の OH ラジカ
ルを消去することで、感染による二次障害を防御するこ（11）赤血球病態（メトヘモグロビン血症、貧血）
赤血球中のヘモグロビン量（15 g dL−1）が常に一定にとができる。

保たれることで、酸素供給の安定性が確保されている。

（10）皮膚疾患と老化酸素を運ぶオキシヘモグロビン（Fe2＋）が酸化してメト

還元酵素 SOD は、真皮（〜2 mm）よりも表皮（〜0.2

へモグロビン（Fe3＋）になると酸素を運べなくなり酸素mm）に多く存在している（Kim and Lee, 1987）。これは、欠乏となりメトヘモグロビン血症（チアノーゼ）を起こ

表皮が、大気汚染物質、化粧品や外用薬品、裂傷、熱傷、す（Wintrobe, 1951）。最近では、還元酵素（シトクロ

冷傷などの外因性ストレスに直接曝される危険に備えてム b5）が欠乏する先天的メトヘモグロビン血症だけでなおり、ストレスを受けると、ウイルス感染と同様に好中く、鎮痛剤などの医薬品、除草剤、大気汚染物質（NOx）

球活性によるスーパーオキシドを生成して応答する。最などによる後天的な急性発症が増加している。いくつか

終的には過剰な OH ラジカルとなり炎症性皮膚疾患を起の薬物はヘモグロビン分子と直接反応して活性酸素を発こす。熱傷や切傷などでは局所の過酸化脂質が上昇する

生させ、鎖状赤血球貧血（Hebbel et al., 1982）や赤血球だけでなく、遅れて血清中、さらに遅れて肝臓や脾臓での溶血（Jain and Hochstein, 1979）を起こす。1950 年代

過酸化脂質が上昇する（Nishigaki et al., 1980）。このため、

既に「ウサギ赤血球中の EGT の減少とメトヘモグロビ

熱傷や切傷を受けるとすぐに EGT を数十 mg 経口服用す

ン生成に相関」（Spicer et al., 1951） や、「赤血球中のれば、表皮の傷痕だけでなく、胃腸、肝臓などの障害もEGT 量の減少と、白血病、バンチ氏病、ウエルホフ氏病、軽減されると考えられる。

癌との相関」が報告されている（新谷、1959）。EGT は一方、紫外線（290〜320 nm）は真皮まで進入し、体ヘモグロビンの酸化抑制（Smith and Reeves, 1987）だ

内の色素が増感剤となって体液中の酸素を励起して活性けでなく、OH ラジカルに起因するいろいろな赤血球病

1の高い一重項酸素（ O2）を生成し（Kearns, 1971）、細態を軽減する。

胞障害を引き起こす（Ito and Kobayashi, 1977）。EGT は生成された一重項酸素を還元するだけでなく、一重項酸（12）水銀中毒、カドミウム障害

素の発生自体をも抑制することができる。これは、一重EGT は体内に取り込まれた水銀（Hg2＋ ）やカドミウ

項酸素の生成には色素が不可欠であり、EGT が体内色

ム（Cd2＋）など安定な錯体を形成して（Motohashi et al.,28

1974）、金属活性を停止さるキレート剤となる。メチル

OH ラジカルの反応領域の数は、1/（（4/3）π（20 nm）3）＝

水銀の被害は、日本では工場廃水に汚染された魚介類の2.98×1016 個 g−1 である。この反応領域の全てに 1 個の摂取による発症（水俣病）、イラクでは水銀化合物で処EGT 分子を配分すると、必要な EGT の量は 4.96×10−5

理された播種による小麦パンの摂取による被害がある。

mol kg−1＝11.4 mg kg−1 となり、60 kg のヒトだと 680 mg

現在では高濃度メチル水銀汚染による危険が起こる確率となる。

は小さいだろうが、地球規模の海洋汚染による、食物連
鎖による水銀の蓄積は防ぎようがない。低濃度といえども小脳顆粒細胞やグリア細胞、筋原細胞への影響（アポトーシス）が考えられる。胎児期曝露では知的障害を伴

2）健康なヒトが保有するエルゴチオネイン量（臨床例）に基づく見積量①血液う脳性麻痺症状、成人期曝露では感覚障害、聴覚障害な

血液は体重の 8％（80 mL kg−1）を占め、体全体を循

どの可能性は否定できない。EGT はカドミウムによっ環しているので、血液中の EGT 量を基準とする。健康て 誘 発 さ れ た 奇 形 発 生 を 防 止 す る（Mayumi et al.,−1なヒトの血液中の EGT 量として、1〜4 mg（100 mL ）

1982）
。

（Melville, 1958）を参考にする。体重 60 kg ヒトの血液量は 4,800 mL で必要な EGT 総量は 48〜192 mg となる。血4．疾患の予防・改善に必要なエルゴチオネイン
量の見積り
EGT は体内に長期に保持することができる。従って、

液への EGT の輸送は経口摂取量の約 10％なので、必要な経口摂取量は 480〜1,920 mg となる。
②白内障

体内に必要な EGT 量を常時保持（「基礎保存量」）して一方、血液と対称的な無血管栄養組織である水晶体をおくことで、放射能、大気汚染物質、食物の化学物質、参考にする。白内障が進行するに従って、水晶体中の医薬品などの日常的なラジカルストレスの他、抗生物質

EGT の含有量が減少することが知られている（Shukla

や抗癌剤の投与、放射線治療、手術などのラジカルスト

et al., 1981）。白内障のない水晶体の EGT 含有量は 115.7

レスや、ケガや放射能事故などの突然の予期せぬラジカ−1mg（100 g tissue）
であったのが、未熟白内障 94.2 mg（100

ルストレスに対応することができる。ここでは、体内に

−1
−1
g t.）
、成熟白内障 71.7 mg（100 g t.）
そして末期（過保持しておくべき「基礎保存量」とそれに必要な摂取量−1
熟 白 内 障 ） に は 61 mg（100 g t.）に ま で 低 下 す る。

について検討する。

EGT の減少が白内障の原因なのか、白内障の結果を反映しているのか不明ではあるが、健康体での 116 mg（100（1）エルゴチオネインの「基礎保存量」

−1
g t.）
を基準とする。白内障は水晶体に発現する病態で1）OH ラジカルの体内動態に基づく見積量

あるが、水晶体、硝子体、角膜などの中間透光体は無血放射線を例に考える。放射線は線量の大小にかかわら管構造として相互に関連しており一体と考える方が論理

ず、いつ、身体のどこをヒットするか不明である。OH的である。
両眼の無血管組織の重量は約 10 g であるので、ラジカルが生成すると、2.（2）2）で議論したように、無血管組織に必要な EGT 量は 11.6 mg となる。経口摂取

発生局所を瞬時（100 ns〜100 μs）に無差別に酸化する。

した EGT が無血管組織へ輸送される割合については

OH ラジカルの拡散距離は 20 nm 程度なので、前もってデータが無い。水晶体は絶えず外界（酸素や紫外線）に

この領域に EGT を配置しておく。ここで、1 個の OH ラ

接しているので、水晶体のストレスは小さくないだろう。

ジカルに 1 個の EGT、すなわち等モル量を対応させる単即ちストレスが図 3 の第 3 グループ［小腸、肺、皮膚など］

純なモデルを仮定する。ビタミン E の場合は、エネルギーと同等と考えると、必要な経口摂取量は 240 mg、第 4 グ転移により 1 分子のビタミン E は 40 分子の一重項酸素をループ［胸腺、筋肉、精囊など］と仮定すると 580 mg

ク エ ン チ ン グ す る が（Karlsson and Marklund, 1988）、となる。

EGT と OH ラジカルとの反応は、水素引き抜き反応であるので、この「1 対 1 対応」という考え方は大きく違っていないと考えられる。

3）ビタミン類の体内半減期、1 日の摂取量、体内貯蔵量などからの推論

OH ラジカルの拡散領域 20 nm に EGT を前もって配置

ビタミンの体内半減期として、ビタミン C は 30 分程した場合の EGT の総量を「基礎保存量」と定義する。

度、ビタミン E は 1 日程度がよく引用される。しかし、エルゴチオネインの再発見29

ビタミンの体内半減期は、摂取量（反比例）や吸収率にる。従って、上述の「基礎保存量」が確保できていれば、依存するので、一律に半減期を議論することは容易では

1 週間ごとに 1 mg 程度の EGT を追加することで、放射ない。特に吸収率は、体内に既に存在している量に依存

線、大気汚染、医薬品、食品に含まれる化学物質など、しており、体内の既存量を in vivo で計測することは不日常の殆どのラジカルストレスへの対策が可能となる。

可能である。ビタミン C の半減期として 30 分程度（大量摂取の場合）から 16 日というデータが存在するのはこのためである。厚生省が推奨する成人の 1 日あたりの（3）放射線治療の二次障害予防のためのエルゴチオ
ネイン量ビタミン C 摂取量 100 mg は、血漿中ビタミン濃度を 50

扁平上皮癌などの固形癌への放射線治療では毎日 1

μM 程度に維持するための摂取量であり、ビタミン C の回〜2 Gy の放射線を約 1 ケ月間合計 60 Gy 以上を照射す

望ましい体内貯蔵量は 1,000 mg 程度である。EGT の半る。これは、
ヒト（全身照射）の半致死線量 3〜5 Gy（30

減期は、トランスポーターに依存しており、臓器や部位

日間で半数が死亡する線量）（Bond et al., 1965）の 15 倍

により大きく異なるので、半減期もまた臓器や部位の種という膨大な量で、癌細胞を完全に消滅させることがで類によって異なる。EGT の半減期の正確な計測は無い

きるが正常細胞もまた障害を受ける。多方向照射や強度が、2.（2）4）で議論したように、毎日少量摂取する場

変調など照射方法の工夫により、正常細胞が受ける相対合は、1 年程度と考えることができる。すなわちビタミ

吸収線量（dE/dX）は癌細胞の 20 分の 1 以下にすること

ン C やビタミン E より非常に長く、半減期 200〜300 日が可能であっても、放射線の飛跡に沿った正常細胞質量程度のビタミン A を参考にすると、望ましい EGT の体は 10〜20 倍なので正常細胞の総吸収線量は癌細胞と同内貯蔵量はビタミン C の 1,000 mg より少なく、1 日の摂程度になる。1 日あたり 2 Gy（ガンマー線とし 2 Sv とす

取量はビタミン E の 7 mg より少なく、ビタミン A の 1−1る）は OH ラジカル分子 3.4×1014 個（g day）に相当する。

mg 程度と考えられる。これらの結果を総合し、EGT のビーム径の制御が困難な X 線やガンマー線照射の場合、基礎保存量を 400〜700 mg とする。

ビームの広がり半径を 5 cm と仮定すると正常細胞での上記 1）の「等量モルの EGT 対応」という極めて簡単

OH ラジカル生成は〜2×1017 OH 分子（〜3×10−7 mol）

な仮定から導出した EGT 量と、2）の臨床例および 3）

で、等量モル EGT は〜0.07 mg となる。筋肉などへは経のビタミンからの推論値とほぼ同じ結論を得たことは、

口摂取量の 1〜2％程度しか配分されないので、補給す1）の仮定が大きく間違っていないことを示している。

べき EGT 量は 7 mg day−1 となる。このように、ヒトの従って、以下では、「等量モルの EGT 対応」を基本的考

半致死線量の 15 倍という膨大な照射量であっても、「基え方とし、疾患の予防、放射線治療の二次障害対策に必礎保存量」が確保できていれば、治療期間中に毎日 7

要な EGT 量を考察するとともに、このモデルを基にしmg 程度の EGT を追加することで二次障害を防御するこた、シスプラチンによる副作用防御について述べる。

とが可能となる。

（2）脂質過酸化反応の閾値に対するエルゴチオネイ（4）シスプラチンによる副作用防御マウスに EGT を経口投与させると、シスプラチンに

ン量2.（1）で議論したように、自然放射線の 3 倍程度（〜よる体重減少、記憶力減退（電気ショックを備えた暗チェ

3 mSv yr−1）の線量率になると、体内の酸化防御システ

ンバーに対する忌避行動を指標）、認知力の減少などをムでは対応できなくなって脂質過酸化の連鎖反応が始ま防ぎ、脳組織内のアセチルコリンエステラーゼ活性を回る（Nakazawa and Nagatsuka, 1980）。既に、自然放射能（〜

復させることが示されている（Song et al., 2010）。

1 mSv yr ）、大気汚染物質、化学薬品などによって日

シスプラチンの製薬メーカーの添付文書には、精神神

常的に OH ラジカルに曝されているので、閾値への余裕

経系として、しびれ、麻痺、言語障害、頭痛、味覚異常、分は 1 mSv yr−1 程度と考えられる。放射線が体液に 100

意識障害、見当識障害、レールミッテ徴候などの副作用

eV のエネルギーを与えたとき 2.7 個（分子）の OH ラジが記載されている。シスプラチンは血液脳関門（blood-

カルが生成される（Kiefer, 1990）ので、閾値 3 mSv に相brain barrier: BBB）を通過できないので、これらの副作−1

12

当する OH ラジカルの生成頻度は 1 日に 1.4×10 個 kg

−1

用は脳内障害ではなく、末梢神経障害とくに神経軸索のmol（kg day） となる。生体は、こ微小管の傷害と考えられる。Song et al.,（2010）の、の極めて微量な値を弁別し「閾値」としているようであPC12 細胞を用いた実験では、EGT がシスプラチンにすなわち 2.3×10

−12

30

−1

よって引き起こされる細胞の軸索突起や樹状突起の障害

植臓器の保存媒体中での保護などに有効性を発揮するだを減少させている。58 日間のマウス実験で投与されたろう。これらの多くの可能性の真偽は、専門家によってシスプラチンは 5 mg（kg body weight） を 3 回、EGT の厳しく検証される価値がある課題である。

−1

経口投与は毎日 2 または 8 mg（kg b.w.） であった。投EGT の可能性は、未だ不明とされている「EGT の存−1与された 15 mg（kg b.w.） のシスプラチンのうち末梢神在理由」と関係している。好気性生物が進化の過程で時経 細 胞 へ の 輸 送 量 を 筋 肉 と 同 程 度（Li and Howell,

間をかけて獲得してきた酸化防御システムは、ここ数百

2009）と仮定すると〜3 mg kg （10 μmol kg ）となる。

年に出現した人工放射能、環境汚染物質、化学物質など

一方、経口摂取した 116 mg（2 mg×58）の EGT のうちが生成する高速で大量の酸化ストレスには対応できてい末梢神経細胞へ輸送される量は、
図 3 の第 4 グループ「膵ない。EGT はこの状況を補完していると考えられる。

臓、 筋 肉、 胸 腺 な ど 」 と 仮 定 す る と 1.8 mg kg （7.9

何故なら、EGT は現行の酸化防御システムや体内還元

μmol kg ）となり、シスプラチンと EGT の投与モル量

酵素と独立していて、現行の防御システムでは処理できは非常に良い一致を見る。これは「等量モルの EGT 対応」

ない過剰な OH ラジカルを還元している。そこでは、既が、大きく間違っていないことを示している。EGT の存の還元酵素と同じ規則に従って、すなわち酸化ストレ投与が 2 mg（kg b.w.） と 8 mg（kg b.w.） では差異がな

スの大小に比例して機能している。これが「EGT の存

かったことも「等量モルの EGT 対応」を支持している在理由」である。

−1

−1

−1

−1

−1

−1

−1

と考えられる。

進化論的に見れば、EGT はビタミン C などの必須成分とは逆方向に進化しているようにみえる。ビタミン C

5．エルゴチオネインの将来展望

は、殆どの哺乳類が体内で生成することができるが、ヒトとサルは生成することが出来ない。ヒトやチンパン

キノコの機能性成分は、専門家が本格的に取り扱う研ジーもかつては体内でビタミン C を合成していたとみら究対象ではないと考えられているようである。EGT のれているが、食餌で簡単に摂取できるようになったので、発見は 100 年以上も前で、その機能性についてすでに多酵素遺伝子が変異して体内合成しなくなっている。

くの知見が出されている。一方 Web サイトでは、抗酸

これに対して EGT は全く異なった進化の歴史上にあ化力や免疫力が大きいことから健康維持や老化を防ぐサる。EGT は植物にも、ヒトを含む全ての動物の体内にプリメントとして宣伝され、一般的人気も出てきており、存在している。しかし体内合成できるのはマイコバクテ

好事家による自由な、時には非論理的な議論が活発で、リア（Genghof and Van Damme, 1964）や放線菌（Genghof,

医学や薬学の専門家が敬遠するのも当然といえよう。し1970）、シアノバクテリア（Pfeiffer et al., 2011）そしてかし、EGT は「唯一無比」ともいえる極めて特殊な抗子嚢菌門と担子菌門の真菌（Genghof, 1970）に限られる。

酸化物質であり、多くの専門家が、その多様な機能性と植物は根と土壌菌（Audley and Tan, 1968）との共生関係

有用性を、医学や薬学の研究対象とする価値があると考から、動物は食餌によって（Melville et al., 1955）のみえる。例えば、癌の放射線治療や化学療法で起きる深刻

EGT を摂取できる。また動物の腸内微生物叢も EGT のな副作用や二次傷害を、治療と対立することなく予防で生成には寄与していない（小西ら、1972）。6 億年前のきる。EGT は、グルタチオン（GSH）のように癌細胞

三葉虫を祖先とし2億年生き続けているカブトガニの制癌剤抵抗性を起こさない可能性がある（Appendixes（Limulus polyphemus）でも同じである（Ackermann and1.）。これらが臨床的にも実証されたならば癌治療は革List, 1958）。しかし、EGT の材料と考えられているグル

命的に変わるだろう。虚血後の再灌流による心不整脈やタミン酸、システイン、ヒスチジンは全ての動物体内に組織変性・細胞壊死・心筋梗塞の予防ができるなら、医揃っているので、いずれは、生合成酵素が形成されるか者も患者も手術への恐怖は無くなるだろう。多くの赤血

腸内微生物が進化して、生体内で合成する動植物が現れ球病態への応用は可能性が大きい。パラコートやダイるだろう。あるいは、すでに体内合成している動物が存クォットなどの中毒への応急治療も検討課題である。難在しているかもしれない。また、EGT の臓器分布は動病が現象させる多様な病態を改善させることができれ物種によって大きく異なっている。血液中にはヒトにもば、安定した日常生活のなかで、じっくりとその病の直動物（ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツ

接原因の治療を受けることができる。特にステロイドの−1
ジ、ニワトリ）にも 1〜10 mg（100 g fresh tissue）と同

副作用を軽減させる可能性がある。高純度 EGT は、移程度に分布しているが、心臓にはラット 1.5 mg（100 g

エルゴチオネインの再発見

31

−1
−1
f.t.）
、ネコ 0.1 mg（100 g f.t.）
以下であるが、イヌにDNA 鎖を切断（直接反応）し、癌を形成する過程にの−1
は 8.9 mg（100 g f.t.）という大量の EGT が配分されてみに注目しがちである。しかしこの直接反応に限れば、いる。腎臓にはラット 4.3 mg（100 g f.t.） 、ネコ 3.1 mg

ヒトの DNA は微量（〜10−11 g）であり、放射線と衝突−1−1（100 g f.t.）であるがウサギには 0.3 mg（100 g f.t.）とする確率（断面積）は、相当な高線量であっても非常に−1

少量である（Melville, 1958）。EGT の臓器分布から推論

小さい。たとえ切断が起こっても、1 ヶ所切断は直ちにすると、イヌはラットやネコに比べて心臓のストレスが、（数分で）修復される。切断 2 ヶ所以上が近接している

ラットやネコはウサギに比べて腎臓のストレスが大きい

場合には修復には時間がかかり、修復の過程で誤りが起と考えられる。事実イヌには心臓病がネコは腎臓病が多きて発癌確率が高くなるといわれているが、修復機能がいようである。但し、この関係は、
ペットフードが出回っ働くので癌が形成される確率は無視できるほど小さい。

ている現在では大きく異なっている可能性がある。

直接反応に関する限り「低線量は問題ない」という主張

このような進化論的議論は検証が困難なので科学的でも間違いではない。

はないという人が多い。しかしながら、進化論的検討か

一方、放射線が体液と相互作用して非常に活性の高いら導かれる個々の予測や命題は個々に検証可能である。

OH ラジカルを生成し、この OH ラジカルが、癌だけで好気性生物の酸化防御システムを補完する「EGT の存はなく多種多様な疾患を起こす間接反応については、専在理由」という観点から、Ⅲ章で議論したヒトの多様な門家は無視するか言及を避ける傾向にある。OH ラジカ

疾患と EGT の関係が統一的に理解できる。自然環境やルによる DNA 塩基の修飾、脂質や体内酵素の酸化によっ食餌環境が変化しているペットや家畜の疾患もまた定量て、動脈硬化、心筋梗塞、肺疾患、アルツハイマー病、的な検討対象となるだろう。植物もまた例外では無い。

老化の促進、寿命の短縮など多種多様な疾患が起こる確

例えば、植物が病原菌に感染したり傷害を受けると、動率は、たとえ低線量といえども無視できない。放射線に物の貪食作用と同様に、スーパーオキシドを発生させ応よる OH ラジカルの生成過程や、OH ラジカルが引き起答する（Doke, 1983）。ヒト好中球やマクロファージをこす多様な疾患については、1960 年代から公知の事実活性化させる食細胞 Nox ファミリー（図 1）の酵素を構であり、国内外の第一線の研究者が無知であるはずはな

成する成分は 5 成分が同定されている。このうち、ヒトい。にもかかわらず、チェリノブイリで増えている心臓

gp91phox（phagocyte oxidase, 91kD）に相当する遺伝子疾患に対しても「放射線の影響である科学的根拠が無い」

が イ ネ、 ジ ャ ガ イ モ、シロイヌナズナから単離 さ れというのが国際的な定説となっている。しかし、放射線（Groom et al., 1996）、p22-phox や p47-phox（細胞質因子、が体液で大量に生成する OH ラジカルによる多様な障害

47 kDa）と類似のタンパク質が数種の植物に存在していは直ちに現れる。

る（Dwyer et al., 1996）。OH ラジカルは細胞膜脂質を過宇宙線や体液に含まれるカリウム 40 からの自然放射酸化させ、細胞壁構造を架橋しリグニン化させる。これ

線も OH ラジカルを生成するが、自然放射線の強度は生は植物が傷や病原菌を他の正常部分に移行させないため

命の進化の過程で経験済みのものであって、体内に備の防御作用でもある。これら植物細胞内の酸化還元シス

わっているビタミン E の応答能力の範囲内にあるので問テムは、SOD やカタラーゼなどの還元酵素、グルタチ

題はない。しかし自然放射線の 3 倍程度の線量率になる

オン、ビタミン C、システイン、カロテノイドなどの非と、 脂 質 過 酸 化 の 連 鎖 反 応 が 始 ま る（Nakazawa and

酵素系物質など、殆ど動物と同じである。大気汚染物質

Nagatsuka, 1980）。自然放射線の線量は、宇宙線（〜0.3や土壌汚染物質など、ここ数百年に出現した酸化ストレ

mSv yr−1）、大地に含まれる地球起源の放射線（〜0.3

スは、植物の既存の酸化防御システムの応答可能な範囲

mSv yr−1）、 体 液 に 含 ま れ る カ リ ウ ム 40（〜0.18 mSv

だろうか。それとも植物はすでに適応馴化しているのだ

yr−1）、その他合計約 1 mSv yr−1 で、この 3 倍の線量率はろうか。今後の研究課題である。

3 mSv yr−1 である。チェルノブイリでは、避難権利地域
が 1 mSv yr−1、居住禁止地域が 5 mSv yr−1 と制限していAppendixes 1．放射能および放射線治療・化学療法による副作用・二次障害（1）放射線障害
一般に放射線障害といえば、放射線（荷電粒子）が32

るのは、極めてリーズナブルである。
一方、2011 年の福島第一原子力発電所事故では、放出された放射線量と、飛行機高度の宇宙線や医療用の放射線量を比較し、危険度の大小が議論される例が多く見受けられた。しかし、これは完全に間違っている。OH

ラジカルは、自然放射線や医療用放射線だけでなく、医を生成し老化を加速させる。染色体の末端にあるテロメ

薬品、残留農薬、食品添加物などの化学薬品、喫煙やア構造を短縮させると不可逆的に細胞分裂が止まり、細PM2.5 などの大気汚染物質などでも日常的に生成され胞の老化を起こし寿命の短縮につながる。細胞間の情報る。これらが生成する OH ラジカルの強弱を横並びで比伝達の機能をもつ酵素タンパク質が変化すれば、タンパ

較するのではなく、全体を加算した合計の線量率で議論

ク質を作らなくなったり、タンパク質を勝手に分解（オーする必要がある。それぞれが閾値以下であっても、そのトファジー）したり、インシュリン分泌障害を起こした

総計が自然放射能の 3 倍程度の線量率に相当する OH ラり（糖尿病）、細胞分裂が止まらなくなったり（癌）、血ジカルの強度になれば脂質過酸化の連鎖反応が開始され管新生に異常をきたしたり（難病）など、免疫機構や造る。現代人の殆どが、環境放射能（建材などを含む）や血機能の多種多様な疾患を引き起こす。すでに持病を化学物質により、閾値ぎりぎりで生活している。新しく持っていると、その疾患を促進させる。

可算される放射能は低線量であっても加算されて閾値を超えて疾患を発生させる可能性がある。

（2）放射線治療や化学療法に因る副作用、二次障害の防御

Final products
分子/100 eVeaq-(Hydrate electron)
2.7
H・(Hydrogen atom)
0.45
H2(Hydrogen molecule)0.45
H2O2(Hydrogen peroxide)
0.7
・OH(Hydroxyl radical)
2.7

EGT は、放射線治療と対立することなく、また化学療法では制癌剤抵抗性を生じることなく、副作用や二次障害を防御する。放射線照射では、癌細胞中に大量のOH ラジカルを発生させ、癌細胞の DNA 塩基を修飾ある
いは DNA 鎖を切断し、癌細胞の増殖を停止させる。同放射線が体液と相互作用して、最終的には上図のよう様に OH ラジカルは正常細胞にも傷害を与える。EGT はな分子が生成される。最初の物理過程は〜10−15 s である

正常細胞の OH ラジカルを消去することで副作用や二次が、これらの最後の生成物が出来上がるまでには 10s

障害を防御する。OH ラジカルを生成して癌細胞を消滅かかる。このうち、OH ラジカル（・OH）が、生体障させることと、OH ラジカルを消去させて正常細胞を保害作用に最も主要な活性種である。生体に 100 eV のエ

護することとは矛盾しており、EGT の投与は放射線治

ネルギーを与えたとき、OH ラジカルが 2.7 個（分子）療の障害となる可能性が考えられる。しかし、実際には、

生 成 さ れ る。 す な わ ち、1 mSv の エ ネ ル ギ ー だ と、副作用を大幅に軽減させて癌からの回復も早めている。

12

11

−8

となり、生

何故 EGT は放射線治療と対立的では無いのだろうか。

体 1 g 当たりに 1.7×1011 個の OH ラジカルが生成される。

シスプラチンなどの抗癌剤の投与も放射線照射と同じ

脂質過酸化反応の閾値が〜3 mSv と仮定すれば、1 g 当

で、シスプラチンが生成した OH ラジカルは正常細胞に

1 mSv＝6.24×10 eV g ＝1.7×10 分子 g
−1

−1

11

たり約 5×10 個の OH ラジカルが閾値となる。

も障害（Sugihara et al., 1987, Nakano and Gemba, 1989）

OH ラジカルは、脂質過酸化の連鎖反応を開始させ、を与え、深刻な副作用を引き起こすことは、製薬会社の過酸化脂質を蓄積させ、細胞膜の機能を変化させ、動脈添付文書にも記載されている。EGT は癌細胞には輸送

硬化、脳溢血や心筋梗塞など、多様な疾患を発症させる。

され難く、主として正常細胞の OH ラジカルを消去する

OH ラジカルは脂質過酸化の連鎖反応だけではなく、アので、放射線やシスプラチンなどによる治療効果を減じ

ミノ酸、タンパク質、核酸の化学変化、構造変化そしてることなく副作用を防ぐことが可能となる。その根拠を

機能変化をもたらす。たとえば OH ラジカルによる酵素

以下で議論する。

タンパク質におけるアミノ酸残基の水素結合の切断は、正常細胞は、栄養、酸素ともに豊富な環境にあり、細局所的な化学反応に過ぎないが、これが他の生体高分子

胞質の pH は常に 7.4 に保たれている。一方、癌細胞ではとのクロスリンクなどを通して高次構造の変化に至り、細胞増殖と血管新生を繰り返し低酸素環境にあり乳酸を酵素活性や機能変化をもたらす。核酸の塩基の部分的な産出し酸性環境になる。癌細胞の pH は正常細胞より若損傷であっても、自動的に二次的、三次的変化につなが干低くなっているという実験報告（Gong Y. et al., 2003）

る。アミノ酸が酸化されてカルボニル化合物を生成し、もあるが、癌細胞の塊・腫瘍組織では、血管が少ないた

多くの疾患例えばアルツハイマー病を発症させる。核酸

め乳酸の排出が困難になり、ますます酸性物質が蓄積さ

塩基の損傷は癌だけではなく、
たとえば、
D N A のグアニれるので pH はさらに低下すると考えられる。

ンが酸化されて8 - O H d G（8-hydroxy-2 -deoxyguanosine）

一方、トランスポーターは細胞膜に存在する膜タンパ

エルゴチオネインの再発見

33

ク質であるが、その発現と活性は、部位の生理的環境の害していることになる。さらに GSH は、癌細胞に進入

特異性、細胞の特異性、pH や膜電位など（Tamai et al.,

した抗癌剤などの薬物・異物と結合して細胞外に排出す

1997, Tamai et al., 2004）に依存する。pH6.0 でトランスるので、癌細胞の薬剤耐性化に寄与している。このようポートされる割合は、pH7.4〜8.5 の中性やアルカリ領域に、抗酸化物質である GSH を投与することにより、正にくらべて 30％低下し（Tamai et al. 1997）、pH5 位では常細胞の OH ラジカル障害を防ぐ拮抗剤となることは事殆んど通過しない。Hela 細胞 S3 や前骨髄球性白血病

実であるが、癌細胞の生存を助けていてマイナス効果も

HL-60 な ど の 癌 細 胞 に も ト ラ ン ス ポ ー タ ー ETT

無視できない。

（OCTN1）が発現していることが示されている（Tamai
et al. 1997）．これらの細胞の pH が記載されていないが、細胞膜のトランスポーターは細胞外の pH に依存するの（3）エルゴチオネインとメタロチオネイン（MLT）の比較

で、中性に近かったと思われる。また経口投与された臨床例が少ない EGT を、臨床的研究が進んでいるメ

EGT の 40％以上が肝臓や腎臓に輸送されるので、抗癌

タロチオネイン（MLT）と比較することは、EGT の医剤の毒性から肝臓や腎臓を保護することができる。

学的可能性を理解するために重要である。MLT は、抗癌腫瘍組織の内部では、乳酸の蓄積が進み pH が低下

酸化活性能が高く（Sato and Bremner, 1993）、放射線や抗すると考えられるが、pH が低下すると癌細胞は生き残腫瘍剤による癌治療の効果を妨げることなく正常細胞のれないので、プロトンポンプ機能などを働かせて pH をみを防御して副作用を軽減し二次傷害を防ぐことができ上昇させる可能性もある。むしろ腫瘍細胞の内部は、癌る。MLT はほとんどの細胞や臓器が MLT の生合成能を細胞の生き残り作戦で pH 値が上昇している可能性があ有している。脊椎動物の MLT は 61 個のアミノ酸が 1 本る。腫瘍組織の pH 分布を in vivo で観測することが望ま鎖に並んだ低分子のタンパク質で、普通のタンパク質とれる。しかし蛍光物質を細胞内に導入することで細胞に同様に数日の半減期で代謝回転している。61 個のアミ変化をもたらす可能性があるので、無染色で観測する方ノ酸のうち 21 個がシステイン残基（チオール基：SH）で、法が望まれる。

そのすべては必須金属である銅か亜鉛を結合している

グルタチオン（GSH）はシスプラチン毒性の拮抗剤と（Klaassen and Suzuki, 1991）。MLT の生合成は重金属にして利用されている。シスプラチンの投与と同時によって誘導される。亜鉛や銅だけでなく、カドミウム、

GSH を併用すれば、抗酸化物質である GSH が正常細胞

水銀、ビスマスなどの重金属の進入によって生合成が誘の OH ラジカルを消去するので、EGT と同様にシスプラ導される。カドミウムに誘導されて合成された MLT はチンの二次障害を防ぐ。しかし、GSH の投与により癌

そのチオール基にカドミウムを結合させ、毒性を低下さ

細胞に制癌剤抵抗性が現れる（Chen et al., 1989）。GSH

せて排泄する。しかし、重金属により誘導される MLT

も水溶性なので細胞膜を透過できないので、一旦グルタの生合成には、MLT 遺伝子情報の発現などに数時間か

ミン酸、システインおよびグリシンなどのアミノ酸に加かるので、この間に重金属毒性に曝されてしまう（鈴木、

水分解されてから、アミノ酸トランスポーター（L-type

1993）。従って、MLT の役割が毒性金属の活性低下や排amino acid transporter: LAT）によって細胞内に取り込ま泄機能にあるとは考え難い。むしろ必須金属である亜鉛

れ、再び GSH に再合成されるというサイクルを繰り返や銅の代謝、制御、輸送などに関わっていると考えられしている。正常細胞ではアミノ酸トランスポーターる。

LAT2 が、 癌 細 胞 で は LAT1 が ア ミ ノ 酸 を 輸 送 す る。

生体内で亜鉛と結合した MLT は、EGT と同様にスーLAT1 の正常細胞での発現は、脳、胎盤、精巣などに限

パオキシドとは殆んど反応しない（SOD の 2500 分の 1）

られる（Kanai et al., 1998）が、LAT1 は悪性度の高い癌が、OH ラ ジ カ ル の 消 去 能 は GSH の 数 百 倍 あ る

細胞に高頻度で発現して（Fuchs and Bode, 2005）、アミノ（Thornalley and Vašák, 1985）ので、生体内の酸化防御シ酸を癌細胞に輸送して、増殖が激しい癌細胞の栄養要求

ステムを乱さない OH ラジカル消去剤としての役割が期を満たしている。GSH の分解生成物であるグルタミン

待される。しかし、MLT は経口服用しても肝臓で分解

酸、システインやグリシンはタンパク質を構成するアミ

され腎臓から排出されてしまう。亜鉛を投与して体内のノ酸であり、GSH の投与は癌細胞の増殖のために栄養

MLT 生合成を高めることが可能だが、結合しないで遊を供給していることになる。一方癌細胞内で再合成され離した亜鉛によって、OH ラジカルが生成され脂質過酸

た GSH は OH ラジカルを消去するので抗癌剤治療を阻化を促進させる（Arthur et al., 1987）。

34

MLT は、シスプラチンやプレオマイシンなどの抗癌

脂質の蓄積や DNA や酵素に化学変化を起こす。

剤の副作用軽減に有効であるが、癌細胞中の MLT の濃

主な発生源は、石炭など化石燃料の燃焼ガス、硫黄分度が上昇すると、グルタチオン（GSH）と同様に抗癌効の多いガソリン車からの排気ガス、ディーゼル排気ガス

果が著しく低下する。MLT 生合成の誘導剤として質量（Diesel Exhaust Particles: DEP 50〜100 nm）などで、超数が大きなビスマス（Bi）を用いると、Bi は癌細胞に取微粒子だけでなく、炭酸ガス（CO2）、
一酸化炭素（CO）、

り込まれないので、癌細胞の MLT 濃度を増加させない

窒素酸化物（NOX）、硫黄酸化物（SOX）などのガス状物

で正常細胞の副作用のみを低減させる（Naganuma et al.,質が含まれている。大気中で光化学反応により、超微粒

1988）可能性がある。しかしやはり、結合しない遊離ビ子を核にしてガス状物質が吸着・凝集して 1〜数十 μm

スマスの問題が残る。

の粒子状物質（二次粒子）に成長する。この二次粒子のMLT のタンパク質部分は、通常のタンパク質と同じ組成は、吸着した汚染ガスの組成を反映して複雑で、水ように数日の半減期で代謝回転する。金属は蓄積してい素化合物、有機炭素（OC）、NOX から生成された硝酸塩、

くので、MLT の合成能の容量を超えると遊離金属が増SOX からの硫酸塩、多環芳香族炭化水素（PAHs）、アンえることになる。これに対して EGT は、経口投与でよモニウム塩、塩化物などの他、鉛、カドミウム、ニッケ

く体内半減期も長く、今のところ問題点が見つかっていル、亜鉛、鉄などの金属が含まれる。超微粒子とともに、ない。EGT の特別な機能性が、臨床的にも確証される二次粒子、ガス状物質など、肺胞への共存曝露が疾患をならば、癌治療は革命的に変わるだろう。

複雑にしている。
粒子状物質の組成のうち、水溶性成分は、肺胞へ沈着

Appendixes 2．PM2.5 などの大気汚染物質による呼吸器疾患、心臓疾患、性機能障害

して吸湿、潮解し、その化学成分に応じて多様な化学的障害も引き起こす。水溶性成分は呼吸によって排出されるが、発癌性物質として最も危険なグループ 1 に分類さ中国からの大気汚染物質 PM2.5 が、深刻な問題となっれている多環芳香族炭化水素・ベンゾピレンは不溶性で、ている。PM2.5 とは、フイルターなどで採取したとき、長期にわたって残留する。ベンゾピレン自体には発癌性捕集効率が 50％となる粒子の径（空気力学的径）が 2.5

は無いが、体内で酸化されベンゾピレンジオールエポキ

μm という定義で、径 2.5 μm 以上の粒子が半数、2.5 μm

シドに変化すると DNA 塩基（グアニン）と共有結合し、以下が半数という意味であり、0.1 μm 以下の超微小粒子

強い発癌性物質となる。二酸化硫黄やオゾンは水（体液）（50〜200 nm）も含まれる。危険な微粒子で知られる石と反応して OH ラジカルを生成し、ベンゾピレンの酸化

綿は 20〜350 nm である。粒子の径が 1 μm 程度だと、肺に寄与する。

胞に達するのは 10〜20％程度に過ぎないが、粒子の径

このように、OH ラジカルの産出過程も多様であり、が小さいほど、気道の奥まで侵入し、肺胞に沈着し、ア

急性呼吸器不全（ARDS）、間質性肺炎、肺線維症、肺レルギー性鼻炎、気管支喘息や肺癌などの呼吸器系疾患

気腫など疾患の現象も多様となる。しかし、結果はシンの原因となる。インフルエンザウイルスと同じ（〜0.1

プルで、すべては、SOD などの還元酵素で消去できな

μm）かその半分のサイズの超微小粒子だと生体組織のい過剰なスーパーオキシドが、OH ラジカルとなり過酸

透過性が高く、肺からさらに内部に浸透する。肺組織を化脂質の蓄積や DNA 損傷を引き起こす。

透過して血管や循環器へ移行し、急性心筋梗塞など心臓・EGT は、肺組織だけでなく、超微細粒子がさらに浸循環器系の疾患を発症させる。さらには、リンパ節にも透した心臓、生殖器、脳などあらゆる部位でのスーパー

移行し、生殖器に至れば性機能障害（ED）だけでなくオキシド由来の OH ラジカルや、オゾンなどが生成する

精子数の著しい減少を引き起こす。海馬や大脳皮質へ、OH ラジカルを消去する。極微小粒子の最も危険な事実

さらには母体から胎児へ移行する（Takeda et al., 2009）。

は母体から胎児への移行である。しかし、乳腺と乳房上これらの極微小粒子に対して生体は、バクテリアやウ

皮 細 胞 に は EGT の ト ラ ン ス ポ ー タ ー OCTN1 が 発 現

イルス（数十〜数百 nm）感染の場合と同じように、各（Gilchrist and Alcorn, 2010）しており、EGT は母乳を通所で白血球（好中球）を活性化させ、膨大なスーパーオ

じて新生児へ渡すことができる。

キシドを生成して攻撃する。大量の微粒子曝露によるスーパーオキシドは、体内に保存されている生体酵素では処理できず、大量の OH ラジカル生成となり、過酸化

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Systemic lupus erythematosus（SLE）および Behçet 病などの疾患患者好中球にみられる活性酸素およびライソゾーム
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228．

Rediscovery of Ergothioneine: Its Special Functions and the
Meanings for Existence
Takeshi Saito1, Yoshitaka Yoshimura2
Abstract
The meanings for existence of ergothioneine (EGT) in vivo are even now uncertain although more than 100 years havepassed after the discovery of EGT. Aerobic organisms are preventing a living body against the oxidative damage from thereactive oxygen species (ROS), which is indispensable for maintenance of life on the other hand. However, the present
defense system of living cannot correspond to a large amount of ROS that is produced quickly by artificial radioactivity,
environmental pollutant, chemical materials and others, which appeared newly in a few 100 years in the evolution history oflife.
In this paper, the special functions and the meanings of existence of EGT are investigated in connection with the wide
variety of diseases such as the radiation damages, the secondary troubles due to radiation therapy, diseases due toenvironmental pollutant, diabetes and complicating diseases, cancer caused by chemicals, liver and kidney troubles due tochemical products, autoimmune disorder, diseases in a red blood corpuscle, tissue injury due to ischaemia- reperfusion, gout,skin disease and aging, and mercury and cadmium poisoning. An oral intake amount of EGT that is necessary for prevention
and recovery from the diseases is estimated on the basis of the movement of OH radicals in vivo and the clinical cases for
EGT. A great possibility of EGT as medicines and the future tasks to be studied is presented.
Keywords: ergothioneine, hydroxyl radical, reaction rate, lipid peroxidation, threshhold, Pleurotus cornucopiae var.
citrinopileatus, Tamogitake

1

Institute for Advanced Studies, 22―11, Jogumachi, Yanagawa, Fukuoka 832−0068, Japan2

Department of Life Science, College of Agriculture, Tamagawa University, 6―1―1, Tamagawa-gakuen, Machida, Tokyo 194−8610, Japan

エルゴチオネインの再発見

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