日呼吸誌●原5（6），2016297

著

癌性胸膜炎に対する滅菌調整タルクと OK-432 による胸膜癒着術の後方視的比較検討
小林研一

松本優

清家正博

高橋明子

渥美健一郎

武内進

野呂林太郎

峯岸裕司

久保田

弦間昭彦

馨

要旨：肺癌の癌性胸膜炎に対する胸膜癒着術においては，我が国では OK-432 が広く使用されてきたが，滅菌調整タルクが使用可能となり，その有効性と安全性の向上が期待されている．OK-432 およびタルクを用いた胸膜癒着術の有効性と安全性について後方視的に比較検討した．OK-432 群 30 例，タルク群 30 例の検討で，癒着成功割合は各群それぞれ 79.2％，69.2％と有意差は認めなかった．発熱，胸痛の発現割合がタルク群で有意に低かった．タルク群 30 例中，呼吸困難を呈する 2 例を経験したが，ステロイド投与により軽快した．
キーワード：癌性胸水，胸膜癒着術，滅菌調整タルク，OK-432
Malignant pleural effusion, Pleurodesis, Talc, OK-432

緒言18Fr-24Fr のダブルルーメン胸腔ドレインにてドレナージを施行し，1 日の排液量が 100 ml 以下となった時

癌性胸膜炎は肺癌進行期における難治性の病態の一つ

点で癒着術を施行した．胸腔ドレインチューブをクランである．癌性胸膜炎の症状として進行性の呼吸困難，咳プし，側管より薬剤を注入後，生理食塩水を追加注入し嗽や胸痛があり1），患者 QOL を著しく損ねる．我が国でた．OK-432 投与時には，薬剤投与直前に 1％キシロカイは，これまで OK-432 が胸膜癒着時に広く使用されてきン（Xylocaine®）10 ml を鎮痛剤として注入した．薬剤注

たが，海外では他の薬剤に比較し癒着成功割合が高く有入後クランプし，体位変換（座位，右側臥位，左側臥位，害事象が少ないことから，滅菌調整タルクが多く使用さ臥位を 15 分ずつ 2 回）を施行した．2 時間の体位変換のれている ．2013 年 12 月に我が国でも滅菌調整タルクが後クランプを解除し，−10 cmH2O の陰圧で管理した．

使用可能となり，その有効性と安全性の向上が期待され排液量が 100 ml 未満/日となった時点を目安に胸腔ドレている．今回，当院における癌性胸膜炎に対して，OK-インを抜去した．胸膜癒着術施行 4 週間経過後の胸部 X

432 および滅菌調整タルクを用いた胸膜癒着術の有効性

線写真にて胸水再貯留を認めないものを胸膜癒着成功とと安全性について後方視的に比較検討した．

判定し，胸膜癒着術施行 4 週間以内に胸水貯留に対する

2）研究対象と方法

再治療を要したものおよび胸水再貯留を認めるものを失敗と判定した．再貯留の定義は，ドレイン抜管直後と比2012 年 1 月から 2015 年 11 月までに，日本医科大学付

較し半胸郭 10％以上の増加とし，胸部 X 線写真にて判定

属病院において原発性肺癌および悪性胸膜中皮腫によるした．胸水胸膜癒着術の成功割合とともに癒着術施行後癌性胸膜炎と診断され，OK-432 または滅菌調整タルクから胸腔ドレイン抜去までに要した日数を比較した．安による初回の胸膜癒着術を行った患者を対象とし，有効全性に関しては，発熱・胸痛・呼吸困難・低酸素血症の性と安全性を後方視的に検討した．胸膜癒着術は全例胸発生割合を比較した．発熱に関しては，CTCAE ver 4.0腔内混濁液注入法（スラリー法）にて施行された．の Grade 1 以上に準じ 38.0℃以上と定義した．胸痛は，癒着術前と比較した疼痛の増強と解熱鎮痛剤の投与回数

連絡先：清家 正博〒113‑8603 東京都文京区千駄木 1‑1‑5
日本医科大学大学院医学研究科呼吸器内科分野（E-mail: mseike@nms.ac.jp）（Received 7 Apr 2016/Accepted 22 Jul 2016）の増加で定義した．呼吸困難に関しては，CTCAE ver4.0 の Grade 2 以上に準じきわめて軽度の労作に伴う息切れと定義した．低酸素血症は，癒着術前を基準としパ
ルスオキシメータで 5％以上の低下と定義した．数値
データは平均値±標準偏差で表記し，p＜0.05 を有意差

日呼吸誌

2985（6），2016

表 1 全患者背景

年齢
性別
喫煙歴
ECOG PS疾患

薬剤投与前の肺拡張

表2男女
ありなし
0〜1
2
3〜4小細胞肺癌
扁平上皮癌
非扁平上皮癌
悪性胸膜中皮腫良好
不良

OK-432（n＝30）

タルク（n＝30）70.1±9.1
18（60.0％）12（40.0％）19（63.3％）
11（36.7％）
13（43.3％）
11（36.7％）
6（20.0％）2（6.7％）
2（6.7％）
22（73.3％）
4（13.3％）19（63.3％）
11（36.7％）73.6±9.3
18（60.0％）12（40.0％）20（66.7％）
10（33.3％）
10（33.3％）
12（40.0％）8（26.7％）2（6.7％）
2（6.7％）
26（86.6％）020（66.7％）
10（33.3％）

0.15
1
0.79

0.70

0.020.79

表 3 胸膜癒着術の有害事象

胸膜癒着術の有効性
タルク
OK-432p値（n＝30） （n＝30）

評価可能症例
24
評価不能症例（死亡/転院）
6（5/1）
癒着成功例
19
癒着失敗例
5
癒着成功割合（％）
79.2
拡張良好例での癒着成功割合（％）
89.5
ドレイン抜去までの日数
5.06±2.67

p値

264（3/1）
188
69.2
0.42850.68
4.71±2.14 0.58

OK-432（n＝30）
発熱胸痛
呼吸困難
低酸素血症

21（70％）
15（50％）
1（3.3％）
1（3.3％）

タルク（n＝30）
3（10％）
7（23.3％）2（6.7％）
2（6.7％）

p値
＜0.01
0.03
0.550.55

菌調整タルク群 4.7±2.1 日と有意差は認めなかった（p＝0.58）．滅菌調整タルク投与量に関しては 30 例中 26 例がありと判定した．2 群間の比較は Fisher t-test および4 g の単回投与であったが，4 例で追加投与（計 8 g）のStudentʼs t-test を用いて行い，p＜0.05 を有意差ありと判投与が行われた．滅菌調整タルク投与（8 g）後に OK-432定した．の追加投与を行った 1 例を除き 2 例で癒着に成功したが，結果

1 例は癒着失敗であった．
有害事象（60 症例）については，発熱は OK-432 群 21

OK-432 による癒着術は 30 例，滅菌調整タルクによる例（70.0％），滅菌調整タルク群 3 例（10.0％），胸痛は癒着術は 30 例であった．患者背景は OK-432 群で悪性胸OK-432 群 15 例（50.0％），滅菌調整タルク群 7 例（23.3％）

膜中皮腫が多く含まれていたが，性別，年齢，喫煙歴，であり，滅菌調整タルク群で有意に低かった（p＜0.01，

ECOG performance status（PS），薬剤投与前の肺拡張に

p＜0.05）（表 3）．また，呼吸困難・低酸素血症に関しておいては明らかな偏りは認めなかった（表 1）．

は両群に有意差を認めなかった（表 3）．薬剤性肺障害は，全 60 例のうち，転院などによる追跡不能な患者 2 例，

OK-432 群 1 例，滅菌調整タルク群 2 例に認めた．滅菌調

4 週間以内に原疾患もしくは他疾患で死亡した患者 8 例

整タルク群における 1 例は，81 歳の女性肺腺癌患者で，を除いた OK-432 群 24 例と，滅菌調整タルク群 26 例に癒着術 2 時間後より 38.9℃の発熱と呼吸困難，低酸素血て有効性を評価した（表 2）．癒着成功割合は OK-432 群症［経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）85％：室内気］を79.2％，滅菌調整タルク群 69.2％で，両群間に有意差は認めた．胸部単純 CT 検査では，癒着術前（図 1a）と比認めなかった（p＝0.42）．また，再拡張が十分得られた較し，ドレイン留置側に片側性に気管支血管周囲束の肥OK-432 群 19 例，滅菌調整タルク群 20 例での癒着成功割厚像および小葉間隔壁の肥厚像の出現を認めた（図 1b）．

合においても，それぞれ 89.5％，85.0％で，両群間に有同日よりメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）

意差は認めなかった（p＝0.68）．癒着術施行日からドレ250 mg/日（3 日間）を投与し，陰影は速やかな改善を認

イン抜去までの日数に関しても OK-432 群 5.1±2.7 日，滅めた（図 1c）．呼吸不全は可逆的であり癒着術も成功と

タルクと OK-432 の胸膜癒着術の後方視的検討

ab299c

図 1 症例 1．胸部単純 CT．（a）癒着術前．（b）癒着術施行 3 時間後．片側性に気管支血管周囲束の肥厚およびすりガラス影を認めた．（c）癒着術施行後 4 日後（ステロイドパルス療法 4 日後）．片側性の陰影の改善を認めた．

ab

図 2 症例 2．胸部単純 CT．（a）癒着術前.（b）癒着術施行 3 日後．右胸水の再貯留と片側性のすりガラス影および浸潤影の出現を認めた．

判定した．2 例目は 78 歳の男性非小細胞肺癌患者で，癒イシン群（68.6％），OK-432（75.8％），PE 群（70.6％）

着後 3 日間で緩徐に進行する低酸素血症（SpO2 88％：室で有意差は認めなかった．しかしながら，副作用を考慮内気）を認め，癒着術前（図 2a）と比較し片側性のすりすると最も胸水コントロール割合の高かった OK-432 がガラス影および浸潤影が出現した（図 2b）．メチルプレ推奨される結果となり，我が国では OK-432 が広く使用ドニゾロン 250 mg/日（3 日間）の投与を行い呼吸状態されてきた．滅菌調整タルクを用いたスラリー法によるは改善（SpO2 92％：室内気）するも胸水コントロールは30 例の国内第 II 相試験では，30 日後の再発抑制割合は不良であり，胸膜癒着術は失敗と判断した．OK-432 群で83.3％であり，術後 60 日後および 90 日後においても再の 1 例は 66 歳の男性悪性胸膜中皮腫患者で，投与数時間貯留の抑制効果を認めたと報告されている5）．主な有害後より低酸素血症（SpO2 80％：室内気）を認め，単純事象は，CRP 増加 24 例（80.0％），発熱（53.3％）など

CT では両側びまん性のすりガラス影を認めた．メチルであったが，薬剤性肺障害は報告されていない．

プレドニゾロン 1,000 mg/日（3 日間）投与を行うも陰影本研究においては，癒着成功割合において滅菌調整タの改善なく呼吸状態も増悪し，術後 23 日で死亡した．

ルク群と OK-432 群に有意差は認めなかったが，発熱，胸考察痛に関する有害事象はタルク使用例に有意に少なかった（p＜0.01，p＜0.05）．このことから，滅菌調整タルクは

46 のランダム化比較試験のメタアナリシスにより，滅OK-432 と同等な癒着を期待でき，かつ有害事象が少な

菌調整タルクはテトラサイクリン（tetracycline）やブレい薬剤であると考えられる．本研究の滅菌調整タルクにオマイシン（bleomycin）などと比較し有効性が高い薬

よる胸膜癒着術の成功割合（69.2％）は国内第 II 相試験剤として報告されているが3），我が国で広く使用されて（83.3％）と比較し低い結果であったが，再拡張が十分でいる OK-432 と滅菌調整タルクとの比較試験の報告はなあった患者に限ると癒着術の成功割合は 85.0％と，ほぼい．我が国においては，未治療非小細胞肺癌を対象とし同等の結果であった．過去の前向き比較試験では再拡張たブレオマイシン，OK-432，シスプラチン＋エトポシドが得られた患者が対象であったが，再拡張が不十分な患（cisplatin/etoposide：PE）併用の 3 療法を比較するラン者に対する胸膜癒着術に関しても，今後検討の余地があ

ダム化比較第 II 相試験が報告されている4）．主要評価項

る．癌性胸膜炎による肺の膨張不全に対するウロキナー目である 4 週間の胸水無増悪割合に関しては，ブレオマゼ（urokinase）の投与に関して，Hsu らが 48 例の患者

300

日呼吸誌

5（6），2016に対して 29 例で改善を認めたと報告しており6），投与のへの使用は慎重な検討が必要であろう．また 10 g を超適応や副作用については十分な検討が必要ではあるが，えるタルクを投与した場合に，薬剤性肺障害の発現割合外科手術よりは侵襲が低く治療法の一つとなる可能性がが高くなることが報告されている12）．本研究では，滅菌ある．滅菌調整タルクの使用法としては，生理食塩水に調整タルク追加投与（合計 8 g）による新規有害事象の出溶解し胸腔ドレインから注入する方法（スラリー法）と現はなく，癒着の有効性も高いことからも，計 8 g 程度

局所麻酔下胸腔鏡下に粉末としてのタルクを噴霧する方までの追加投与は許容されると考えられる．

法があり，これら 2 つの使用法を比較した第 III 相試験

本研究では，滅菌調整タルクを用いた胸膜癒着術におでは，30 日間の再貯留割合や再発までの期間には差がなける有効性と安全性を OK-432 と比較し検討した．後ろいと報告されている7）．また，悪性胸水を合併した非小向き検討のため，結果の解釈には注意を要するが，滅菌細胞肺癌に対するカルボプラチン（carboplatin）＋パク調整タルクは，有効性において OK-432 と有意差はなく，リタキセル（paclitaxel）療法（CP 療法）にベバシズマ

安全性においては優れていた．今後滅菌調整タルクは胸ブ（bevacizumab）を併用投与すると，血管内皮細胞増膜癒着術における標準薬剤の一つになると考えられる

殖因子濃度が低下し，高い胸水コントロールが得られたが，今後より安全かつ有効性の高い悪性胸水制御の確立との報告があり8），この試験では胸水ドレナージ後に再が望まれる．

拡張しなかった 6 例中 4 例で胸水の増加を認めなかったとされる．悪性胸水を合併した非扁平非小細胞肺癌のベ著者の COI（conﬂict of interest）開示：日本医科大学呼吸バシズマブを含んだ初回および二次化学療法における器内科；研究費・助成金（中外製薬）．久保田

13 例の検討では，12 例で 8 週間の胸水コントロールがな（中外製薬）．他は本論文発表内容に関して特に申告なし．

されたと報告されている9）．この 13 例には，胸膜癒着術

引用文献失敗例（3 例），ドレナージによる拡張不良例（2 例），被包化胸水例（2 例）も含まれていることから，胸腔ドレナージだけでは制御困難な患者でもベバシズマブの投与による効果が期待される．

馨；講演料

1）American Thoracic Society. Management of malignant pleural eﬀusions. Am J Respir Crit Care Med
2000; 162: 1987‑2001.

滅菌調整タルク投与後の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）

2）Antunes G, et al. BTS guidelines for the manage-の合併が 1 例報告されているが10），Janssen らは，粒子径

ment of malignant pleural eﬀusions. Thorax 2003;を調整したフランス製タルク製剤を用いた欧州を中心と58（Suppl 2）: ii29‑ii38.

す る 14 施 設 の 国 際 共 同 前 向 き 研 究 を 行 い，558 例 でARDS を 1 例も認めず，30 日以内の死亡も 2％と安全性は高いと報告している11）．本研究では，滅菌調整タルク群において，呼吸不全を伴う 2 例の肺障害を認めたが，いずれも陰影は片側で ARDS の病態とは異なり，ステロイド投与により陰影は速やかに改善した．胸膜癒着術後，癒着術施行側に陰影が出現した場合は，薬剤性肺障害に加えて，癌性リンパ管症を含む原疾患の増悪および再膨張性肺水腫などが病態として考えられ，その鑑別には難渋する．本研究での 2 例は，画像所見や発現時期より滅菌調整タルクによる肺障害が疑われた．気管支鏡下肺生検や気管支肺胞洗浄などの精査は施行できなかったが，出現した陰影が片側に限局していたことやステロイ
ド治療に速やかに効果を認めたことから，小粒子タルクで報告されている ARDS とは異なると考えられる．1 例
は女性・非喫煙者・PS 良好であるのに対し，もう 1 例は男性・喫煙者（気腫性変化あり）・PS 不良と対照的な症例であり，肺障害のリスクとなりうる共通の背景は見いだせなかった．本研究では背景肺に間質性肺炎を認める症例はなく，その点も含め今後肺障害に関してはさらなる検討が望まれる．現時点では間質性肺炎合併肺癌患者

3）Tan C, et al. The evidence on the eﬀectiveness ofmanagement for malignant pleural eﬀusion: a systematic review. Eur J Cardiothorac Surg 2006; 29:829‑39.
4）Yoshida K, et al. Randomized phase II trial of three
intrapleural therapy regimens for the managementof malignant pleural eﬀusion in previously untreated non-small-cell lung cancer: JCOG 9515. LungCancer 2007; 58: 362‑8.
5）坂英雄他．がん性胸膜炎に対する滅菌調整タルクによる胸膜癒着術の第 II 相試験：医師主導治験．第55 回日本肺癌学会学術集会，2014.
6）Hsu LH, et al. Intrapleural urokinase for the treatment of loculated malignant pleural eﬀusions andtrapped lungs in medically inoperable cancer patients. J Thorac Oncol 2006; 1: 460‑7.
7）Dresler CM, et al. Phase III intergroup study of talc
poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant
pleural eﬀusions. Chest 2005; 127: 909‑15.
8）Tamiya M, et al. Phase2 study of bevacizumab withcarboplatin-paclitaxel for non-small cell lung cancer
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タルクと OK-432 の胸膜癒着術の後方視的検討

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for advanced non-squamous non-small-cell lung can-poudrage in malignant pleural eﬀusion: aprospective cohort study. Lancet 2007; 369: 1535‑9.

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drome（ARDS）secondary to talc pleurodeis. Eur JIntern Med 2007; 18: 611.

Abstract

Efficacy and safety of pleurodesis using OK-432 or talc in patients withmalignant pleural effusion: A retrospective, single-center study
Kenichi Kobayashi, Masahiro Seike, Akiko Takahashi, Kenichiro Atsumi, Susumu Takeuchi,Masaru Matsumoto, Rintarou Noro, Yuji Minegishi, Kaoru Kubota and Akihiko Gemma
Departmemt of Pulmonary Medicine and Oncology, Graduate School of Medicine, Nippon Medical School

Talc was recently approved as a treatment agent for malignant pleural effusion in Japan. In this retrospective study, we evaluated the efficacy and safety of talc compared with OK-432 in the treatment of malignant
pleural effusion. Thirty patients with malignant pleural effusion were treated with talc, and another 30 weretreated with OK-432. Pleurodesis success rates did not significantly differ between the OK-432 and talc groups（79.2％ vs. 69.2％, p＝0.42）. The frequencies of fever and chest pain as adverse events were significantly lower inthe talc group than in the OK-432 group（p＜0.01, p＜0.05, respectively）.Talc-related lung injury was found in 2
cases, but they were immediately improved by steroid therapy. These findings suggest that talc may be a safeand effective agent for chemical pleurodesis in patients with malignant pleural effusion.