WINDOWMEDCHEM NEWS

ビーチまで徒歩 10 秒。
スクリプス海洋研究所で天然物化学を考える。
Thinking about Natural Products Chemistry on La Jolla Beaches.
西村 慎一 Shinichi Nishimura＊1〔SUMMARY〕
天然物化学はこの先どういった展開をするべきなのだろうか ?これはこの研究領域にかかわる科学者が共有する悩ましいテーマかもしれない。天然有機化合物は化学的多様性に富み、その生物活性はときに極めて高い特異性を示す。実際、医薬品の 40％は天然物やその改変体、あるいはフラグメントで占められてきた。ところが報告数 50 万を超える天然物のうちごく一部しか有効活用されておらず、一方で、ユニークな化学構造を有する化合物の取得確率は減少の一途をたどっている。天然物の探索とその作用機構解析を専門にする筆者は、1 年ほどの限られた期間ではあったが、スクリプス海洋研究所で探索研究を行った。そこに滞在して思ったこと、そして天然物化学の「これから」について私見を書いてみたい。
‘Whatisthefutureofnaturalproductschemistry?’
Thisislikelyacommonquestionforscientistsinvestigatingnaturalproducts.Naturalproductsoccupyachemicalspacethatiswiderthansyntheticmolecules.Theysometimesexhibithighly
specificandpotentbiologicalactivities.Infact,40%ofdrugshavebeengeneratedbasedonthestructureofnaturalproducts.
However,onlyalimitedportionofthemhavebeenutilizedasdrugsorresearchtools,whiletherateofdiscoveringnovel
compoundsisdecreasing.From2015to2016,IwasworkinginthelaboratoryofProfessorWilliamFenical,attheScripps
InstitutionofOceanography.HereIwouldliketodescribesomethingaboutnaturalproducts;whatIfeltonLaJollabeaches
andwhatIthinknowinTokyo.
KeywordNatural products chemistry, Scripps Institution of Oceanography, La Jolla

海洋天然物セオネラミドが膜ステロールを特異的に結合1. はじめにして膜流動性を変調すること、放線菌代謝物ヘロナミド

20 世紀の後半、核磁気共鳴装置や質量分析計などのがリン脂質の飽和炭化水素鎖を標的にする新しいクラスハードウェアと、測定手法や化学反応に関する知見、既の抗真菌化合物であることを明らかにしてきた。天然物

知化合物情報の蓄積などのソフト面の充実に支えられ、は確かに予想外の生物活性を発揮する。しかし一方で新天然物化学は大きく発展してきた。天然有機化合物（以しい天然物の取得頻度の低下を実感しており、現状の天下、天然物）のケミカルスペースは人工合成化合物より然物化学に多少なりとも閉塞感を感じ、新しい分析・解も広く、進化的に磨かれてきた機能は優れた薬理活性を析技術や化合物探索のアイディアが必要と考えていた。

示し医薬への応用を可能にしてきた。これまでに市販さそのような折、海洋天然物化学の巨人 WilliamFenical

れた医薬品の約 25％が天然物由来であり、ファーマコ先生が日本薬学会第 136 年会で講演されると聞いた

フォアを含めると約 40％が天然物の情報を利用して製（2016 年 3 月横浜）（写真 1）。ホストをされていた福田造されている 。ところが最近では生物製剤や中分子創隆志博士（現近畿大学）にお願いして昼食をご一緒し、薬の勢いに天然物は押され気味で、多くの製薬メーカー筆者の Fenical 研究室での滞在の可能性を伺った。するは天然物に積極的な魅力を感じていないようである。と、返事は“Whynot ? ”。渡米・滞在費用は京都大学

1）

筆者はというと、天然資源から新しい化合物、特に生の若手人材海外派遣事業ジョン万プログラムが支援して体膜に作用する化合物を探索し、その作用機序解析とそくださることになり、2016 年 8 月にサンディエゴに到着れを通した膜脂質の機能解析を行ってきた 。筆者らはしたのである。

2）＊1

東京大学大学院農学生命科学研究科 応用生命工学専攻 微生物学研究室 講師
Lecturer, Laboratory of Microbiology, Department of Biotechnology,
The University of Tokyo

8 MEDCHEM NEWS 29（1）8-12（2019）ビーチまで徒歩10 秒。スクリプス海洋研究所で天然物化学を考える。

UCSD 医学部や薬学部と共同で化合物の探索・開発を行うセンターである。CMBB の研究スタイルの特徴の 1 つが研究室間の緊密な共同研究であり、リソースと解析技術・情報をシェアすることでインパクトのある研究成果を多く発信している。

3. CMBB における天然物化学
筆者は 2016 年 8 月から 2017 年 8 月まで、海洋天然物探索のスペシャリストである Fenical 先生の研究室に滞在し、医薬品開発に資する生体膜標的型の抗真菌化合物の探索研究を行った（写真 2）。CMBB では海洋微生物の培養液抽出物を数万サンプル保有しており、それらを
写真 1

日本薬学会第 136 年会にてFenical 先生（中央）、福田博士（左）と筆者（2016 年 3 月）。

対象にスクリーニングを行ったのである。結果については研究進行中のため割愛し、新たな研究のきっかけを掴んだとだけ記しておきたい。

2. スクリプス海洋研究所

CMBB では世界中の海洋環境から微生物を単離し、それらから有用な生理活性を示す化合物を探索する。こス ク リ プ ス 海 洋 研 究 所（ScrippsInstitutionofの研究センターでは微生物や化合物を共有しつつ、化合Oceanography：SIO）は、米国西海岸のカリフォルニ物取得の方法論開発や、生理活性の発現機構、生合成機ア州サンディエゴ市にある。サンディエゴ国際空港から構、ゲノミクス、生物間相互作用の解析など、複数の角20 km ほど北にあがった LaJolla 地区に位置し、周囲に度から研究を展開している。新しい海洋微生物と新しいはカリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）や J.C.

化合物に注目し、筆者の滞在時にも多くの新種の微生物

ベンター研究所、ソーク研究所、サンフォード・バーナを海洋環境から分離して解析していた Fenical 先生を筆

ム医学研究所、スクリプス研究所（TSRI）などが点在し、頭に、シアノバクテリアから創薬シードを探索する学生と科学者が集まる界隈である。SIO が管理する桟橋

WilliamGerwick 博士、数多くの化合物の生合成機構のScrippsMemorialPier から、寒流のおかげでアザラシ解明、最近ではドーモイ酸の生合成機構の解明を報告しが 集 ま る LaJollaCove ま で 2 km ほ ど 続 く LaJolla

た BradleyMoore 博士、微生物学者の PaulJensen 博士

Shores は、平日でも多くの人でにぎわう風光明媚なビーといった異なる専門性を有するプロフェッショナルたちチである。SIO の敷地内では、太平洋を一望するコーが所属する。そして質量分析データを基盤にした情報解ヒーショップやビーチ横のテーブルでのディスカッショ

析やゲノミクスなどの包括的解析を軽いフットワークでンが日常の光景である。毎年 8 月には SIO の天然物化学効果的に取り入れ、天然物化学の最先端を走っている。

メンバーは ScrippsMemorialPier を一周する水泳大会

研究が円滑に進む 1 つの理由は、情報の共有であろう。

を楽しむ。SIO はダイナミックな地形に恵まれた La

例えば授業の一環として行われる大学院生の研究報告セJolla でのジョグやビーチアクティビティを楽しみながミナーには、CMBB のメンバーがほぼ全員参加して議ら海洋天然物化学を研究できる、稀有な研究所なのであ論する。学生や研究員がフランクに発言するのはもちろる。

ん、PI たちが常にクリティカルな質問とエンカレッジ

さて、SIO は 100 年以上の歴史を有し、研究所としてするコメントを発していたことは印象的であった。また世界有数の規模を誇る。海洋気象学、地理学、生態学だ卒業生や親交の深い科学者による特別セミナーがしばし

け で な く、海 洋 天 然物化学が盛んな研究所である。

ば開催され、CMBB 内外の研究者たちがコミュニケー

Fenical 先生がセンター長を務める SIO の Centerfor

ションをとる機会が設けられている。

MarineBiotechnologyandBiomedicine（CMBB）は、多くの化合物が CMBB から報告されているが、ここ海洋生物が含有・産生する天然物の薬理活性に着目し、で は 1 つ、Salinispora 属 の 海 洋 放 線 菌 が 産 生 す る

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WINDOWMEDCHEM NEWS写真 2 Fenical 研究室のメンバー 研究室から 10 秒もかからない、ビーチ横のデッキにて左から 4 番目が Fenical 先生、5 番目が筆者（2017 年 8 月）。

salinosporamide（marizomib）を紹介する。プロテア

然物の可能性について解析し、報告している4）。それにソームの触媒活性を強力に抑制する本化合物は、現在、よると、ここ 20 年は毎年約 1,500 の新規化合物が報告

多発性骨髄腫などを対象にした抗がん剤候補として臨床されており、そのうち化学構造の新規性の高い化合物試験が行われている。この化合物は、Fenical 先生のグ（報告では谷本係数が 0. 4 より小さいもの）は 200 前後でループが 2003 年にプロテアソームを標的にする強力なある。新規性の高い化合物が占める割合は低下の一途を

細 胞 毒 性 物 質 と し て 単 離 し た も の で あ り、 同 じ くたどっているが、その絶対数は化合物の報告数の増加にCMBB にラボを構える Moore 博士のグループはこの化助けられて、大きく低下はしていない。この結果は、構合物の生合成遺伝子クラスターを解析し、ユニークな酵造新規性を求めるならば探索研究の継続と構造既知の化素反応を明らかにするとともに、生理活性に関する興味合物の除外が重要であることを示唆し、有用生理活性の深い事実を明らかにした。すなわち生理活性化合物の生発見のためには解像度の高い探索系の構築が必要である合成遺伝子の近傍には、その標的分子をコードする遺伝ことを意味する。解像度の高い探索系とは、例えば生物子が存在するという事実である。Salinosporamide の標の粗抽出液ではなく分画された画分、あるいは精製化合的分子はプロテアソームであるが、生産菌のゲノムには物を用いたスクリーニング系である。Linington 博士ら

2 コピーのβ- サブユニットをコードする遺伝子が存在の報告はさらにリソース開拓の重要性に踏み込む。同じしていた 。1 つは本化合物の生合成遺伝子クラスター

種類のリソースから取得された化合物は互いに類似性がの中に存在し、そこにコードされるβ- サブユニットか高いが、他の種類のリソースから取得された化合物とはら構成されるプロテアソームは、salinosporamide に対類似性が低いというのである。例えば Streptomyces 属する感受性が劇的に低下していたのである。後述のよう放線菌に由来する化合物、シアノバクテリアに由来するに、この気づきは大きく展開していく。

化合物、海綿動物に由来する化合物はそれぞれのグルー

3）

プ内では類似性が高いが、それぞれのグループにユニー

4. 現状の分析、新しい取り組み
SIO でポスドク時代を過ごした RogerLinington 博士（カナダSimonFraser 大学）らは、1941 年から 2015 年

クな化学的特徴をもつ傾向がある。これは、新たな生物資源を開拓することによるまったく新しい化合物の発見を強く示唆する結果であり、勇気づけられた天然物化学者は筆者だけではないであろう。

までに報告された 52, 000 余りの微生物由来の天然物お上述の分析結果を受けてか、特に海外での天然物化学

よび海洋天然物を対象に、化合物の報告数や新規性、天は楽観的に見える。これは決して隣の芝が青く見えてい

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るわけではなく、革新的な結果を伴っている。まずは天アミノ酸の生合成酵素があげられるが、UC ロサンゼル然物の探索源についてである。天然物の重要なリソース

ス校の YiTang 博士らは、当該酵素を生合成遺伝子のの 1 つが土壌や水圏から単離されてきた微生物であり、近傍にもつ遺伝子クラスターを真菌ゲノムから探索する

培養されている種は全微生物の 1％にも満たないといわことで、除草活性を有する新しい天然物を報告していれる。難培養性の微生物をいかに研究資源にするか、そる7）。これらの結果は生合成遺伝子クラスターに着目すれが大きな課題である。Linington 博士に最近、東京大ることで作用機序を指標にした天然物の in silico 探索が学で講演をしていただいた。彼らは化合物資源として未可能になったことを意味している。化合物スクリーニン

開拓なある属の微生物を組織的な培養方法を用いて単離グも新たな時代に突入しつつある。

し、その培養液を質量分析計で網羅的に解析したところ、これまでよく解析されてきた放線菌門に属する微生物からよりもはるかに多い代謝物を検出したとのことで

5. 天然物の存在意義ある。UC バークレー校の JillianF.Banfield 博士らは、天然物は何のためにつくられているのだろうか ?天然

土壌のメタゲノムから数百の微生物ゲノムを再構築し、物の単離・構造決定が容易になり、化学合成技術が成熟そこに 1,500 余りの生合成遺伝子クラスターを検出した。

し、生合成機構が次々に明らかになっている今日でも、そして期待どおり、これまで研究されていなかった門のほとんどの場合にこの疑問には答えられていない。例えバクテリアからユニークな生合成遺伝子クラスターを見ば海洋環境中に豊富に存在するテトロドトキシンはただ出している 。環境中のメタゲノムや新たな生物資源を毒物質として存在するのであろうか ?天然物に依存した探索することで新しい有用な天然物が見つかることは、生命の生存戦略を理解することこそ、天然物化学の次のもはやまず間違いない。ジェネンテック社（米国）は、大命題である。

5）

土壌メタゲノムからの創薬リード化合物の開発を行う

近年は生物間化学コミュニケーションの解析の重要性

LodoTherapeutics 社（米国）に対し 9. 7 億ドルを投資が少しずつ理解されてきた感がある。新しい現象の発見するなど、この分野の動きは激しい。日本国内においてをきっかけに、天然物の効果的な利用法開発に結びつくもメタゲノム創薬のための研究開発の基盤整備が喫緊のことが期待される。例えば微生物や植物は、環境中から課題である。

水溶性の著しく低い Fe（Ⅲ）を取り込むためにシデロ一方、天然物に限らず薬理活性発現の分子機構の解明

フォアと呼ばれる化合物を分泌する。生物は鉄に乏しいには画一的な方法論に乏しく、常に有効な手段が求めら環境下ではシデロフォアを分泌し、鉄をキレートさせてれている。そのようななか、天然物の機能予測手法とし細胞内に回収し、鉄を取り込む。ところがシデロフォアて、前述した Moore 博士らの発見が着実に実を結んでを自らは産生せず、近傍の他種の微生物のシデロフォアいる。すなわち、天然物を生合成する生物は自己耐性遺を利用する生物種が多く存在する。これは創薬のヒント伝子を生合成遺伝子クラスターの近傍に有し、それが生になる。すなわちシデロフォアのトランスポーターを利理活性発現における標的分子をコードすることがある。

用して、シデロフォアに既存の抗生物質を結合させた化

前述の salinosporamide の例にとどまらず、高コレステ合物を細胞内に取り込ませることで、細胞透過性の低いロール血症の治療薬であるロバスタチンを産生する糸状微生物種にも抗生物質を効かせることができる。いわゆ菌は、生合成遺伝子クラスターの中にロバスタチンに耐るトロイの木馬である。アカデミアも製薬企業もこの分性な HMG-CoA還元酵素をコードすることで、自己耐性子トリックの活用を試み、希望的な結果を与えている。

を獲得している。Moore 博士らが CMBB の有する 86 のところがこの分子トリック、微生物ははるか昔から採用

海洋放線菌ゲノムを探索したところ、ゲノム中に複数コしている。その代表例が放線菌が産生する albomycin でピー存在するハウスキーピング遺伝子の 1 つが生合成遺ある。Albomycin はシデロフォアに小型の抗生物質を6）伝子クラスター中に位置する例が 900 余り見出された 。

結合した構造をしており、広範な抗菌活性を示す。天然個別の検証はこれからの課題であるが、天然物の分子機物を利用する生命の巧妙な生存戦略を分子レベルで紐解能の有望な同定方法として期待される。また、これを逆くことは、創薬を含む応用展開に直結する基礎的な知見手にとることで特定の標的分子に対する阻害剤取得が可を与えるのである。地道な生命現象の理解が次世代産業能になる。既存の除草剤の標的タンパク質として分岐鎖の基盤をつくると筆者は信じている。

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WINDOWMEDCHEM NEWS大学院薬学研究科）およびラボメンバーに感謝したい。

6. おわりにまた、ジョン万プログラム（京都大学若手人材海外派

ある日の実験室、筆者のベンチ横で Fenical 先生がフリーザーから取り出してきた軟サンゴをメタノールで抽遣事業）からの渡航・滞在費のサポートに深謝しながら筆を置かせていただく。

出し始めた。何をしているのか尋ねたところ、「友人の神経科学者にニコチン受容体の阻害剤を抽出して送るん参考文献だよ」とのこと。直後にその化合物 lophotoxin の論文

 1）
 D.J.Newman,et al.,J. Nat. Prod.,79,629 – 661（2016）
 2）
 西村慎一ほか，化学と生物，56,678 – 685（2018）
 3）
 A.J.Kale,et al.,ACS Chem. Biol.,6,1257 – 1264
（2011）
 4）
 C.R.Pye,et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 114,5601 – 5606
（2017）
 5）
 A.Crits-Christoph,et al.,Nature,558,440 – 444（2018）
 6）
 X.Tang,et al.,ACS Chem. Biol.,10,2841 – 2849
（2015）
 7）
 Y.Yan,et al.,Nature,559,415 – 418（2018）
 8）
 W.Fenical,et al.,Science,212,1512 – 1514
（1981）

が e-mail で送られてきたが、それは 1981 年の Science誌に掲載されていた 8）。筆者がそのときに、やはり天然物は過去の学問になりつつあるのかという焦りを感じなかったといえば嘘になる。しかし SIO から目前に広がる太平洋を眺めていると、広大な地球環境に眠るすべての天然物を人類が探索しつくしたとはとても考えられない。むしろ新たなテクノロジーとの融合によって近い将来、天然物化学の黄金期が再来する予感しかない。実際、前述のように天然物化学には挑戦するべきことがたくさんある。
「面白いことはたくさんある、今すべきことに集中しなさい。
」という Fenical 先生からの戒めを胸に、筆者も天然物科学を極めていきたいと思っている。
最後に、筆者を“Whynot ?? ”の二つ返事で気軽に受け入れ、常にエンカレッジしてくださった Fenical 先生、快く送り出していただいた掛谷秀昭教授（京都大学AUTHOR
西村 慎一（にしむらしんいち）

2004年3月 東京大学大学院農学生命科学研究科 博士課程修了
2004年4月〜2007年9月 理化学研究所 吉田化学遺伝学研
究室 基礎化学特別研究員
2007年10月〜2009年3月 京都大学大学院薬学研究科 博士研究員
2009年4月〜2018年2月 京都大学大学院薬学研究科 助教
2016年8月〜2017年8月 米国スクリプス海洋研究所 訪問研究員
2018年3月より現職

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