博 士 （ 医学 ） 早 川峰 司
学 位 論 文 題 名

持続的血液ろ過透析施行中の患者における抗菌薬クリアランスの算出と適正投与量の設定
学位論文内容の要旨【背景と目的】 集中治療室に入室する重症 患者は、呼吸不全や循環不全 、腎不全などの多臓器にわ たる 合併 症を 合併 し てお り、人工 呼吸器管理や補助循環装置の 使用、血液浄化など、各種 臓器サポートが行 われている。腎不全に対し ては、血行動態が不安定なた め、通常の間歇的な血液透 析 は 、 施 行 困 難 な こ と が 多 い 。 そ の た め 、 持 続 的 に 血 液 浄 化 を 行 う continuous
hemodiaf
iltration（以下CHDFと略す）が施行されることが多くなってきている。また、ICUに入室する重症患者は、 重篤な感染症を合併することが多く、各種抗菌薬の投与を必要とする。近年、抗菌薬 治 療 に 薬 物 動態 (Pharmacokinetics、 以 下PKと略 す） と薬 力 学（ Pharmacodynamics、 以下PDと略す）を統 合した概念が導入され、抗 菌薬の有効性、安全性及び耐 性菌制御の観点から、その意義が注目さ れている。感染をともなっ た重症患者では多臓器不全が あり、各種臓器の支持療法 が施 行さ れて いる 。 特に 合併 頻度 の 高い 急性 腎不 全は 、 抗菌 薬の クリ アラ ンス低下とし てPK/PDに 大 きな 影響 を与 える 。 これ らの 患者 では 、 腎不全に対し て支持療法としてCHDFが施 行
さ れて いる こと が多 い 。そ のため、 急性腎不全とCHDFの両者がPKに影響し、抗菌薬の適正投 与量 の 推 定 は 困 難で ある 。本 研究 で は、 CHDF施行 中の 重 症患 者に 投与 さ れる 抗菌 薬の PK/PDを検 討 し 、 腎 機 能 と CHDFの 設 定 条 件 に 合 わ せ た 抗 菌 薬 の 投 与 方 法 を 検 討 し た 。
【 対象と方法】対象抗菌薬は、ニューキノロン系の代表としてciprof
loxac
in、カルバペネム系の代表 と し て panipenem/betamipron、 抗 MRSA薬 の代 表と し てvancomycinを 選定 した 。CHDFに よる クリアランス（以下、CLCHDFと略す）を測定するため水系実験系を作成し、各抗菌薬のCLCHDFの予測式を算出した。また、患者の生体内クリアランス（以下、CLVivoと略す）と、CLCHDFを合わせた全体クリアランス（以下、CLt。tと略す）に基づく各抗菌薬の至適投与量を設定し、北海道大学病院先進 急 性 期 医 療 セ ン タ ー に 入 床 中 の CHDF施行 下の 患者 に 各抗 菌薬 を投 与 し、 実際 の各 抗菌 薬の血中濃度の推移を測定した。
【結果】Ciprofloxacin(CPFX)：CPFX CLt。tは次の 式で示された。CPFX CLtot（｜/h）(4.83xCLCre川十6.41）十0.919x(QD+QF（｜川）、(CLCre： 24時間蓄尿法によるクレアチニンクリアランス ）。 目標 の濃 度・ 時 間曲 線の 曲線 下面 積 (area under the curve、 以 下、 AUCと略 す） を50(mg/l)'hとし、この予 測CLtotを基に、CPFXの至適 投与量を50x CLt。t（lm）mg/dayと設定した。
本投与量を患者3名に投 与したところ、各患者のAUCはそれぞれ、42.1(mg/l)'h、54.8(mg/l)'h、

67.8 (mg/l)'hで あった 。Panipenem/betamipron (PAPM/BP)：P/｀PM CLt
otは次の式で示された。PAPM CLt。t O'h) （1.
20xCLcre川十3.99)
十0.854x(QD+QF（｜′h））。PAPM血中濃度がMICを 上 回 っ て い る 時 間 の 割 合 （ 以 下 、 ％ T>MICと 略 す ） が 100％ と な る こと を 目 標 とし 、 この 予 測 PAPM CLt。 tに 基 づ き 投 与 量 を 設 定 し た 。 患 者 1に 対 し て は PAPM/BP lgを 12時 間ご と 、 患 者 2と 3に 対 し て は PAPM/BP lgを 8時 間 ご と に 1時 間 か け て 投 与 し た 。 患 者 1は ％ T>MIC＝ 72％ で あ っ た が 、 患 者 2と 3は ％ T>MIC =100％ で あ っ た 。 Vancomycin(VCM)： VCM C
Ltotは次の式で表された。VCMCLtot（Im） (0.
770xC
Lcre（I′h）十1.
13)十0.851x(QD十QF（ ｜′h））。CHD
F施行中の患者におけるCLCHDFも含めた見かけのCLcreは下記の式で表された。見かけのC
Lcre（｜m）

CLcre川十1.11x(QD十QF（｜′h））。患者3名にVCMを投与した際のCLCHDFの実 測値は CLCHDFの予測 値とほ ば同等であることが確認された。各種薬物の篩いゝ係数：
篩い係 数(sieving coefficient、以下 SCと略す）と薬物の蛋白結合率およぴ分子量の関係は、以下 の 式 で 示 さ れ た 。 SC＝ ― 0.0087x蛋 白 結 合 率 十 0.981（ pく 0.001， r2〓 0.829)【 考 察 】 本 研 究 で 、 CHDF施 行 中 の 患 者 に お け る CPFXと PAPM/BP、 VCMの 予 測 CLtot式 を 確
立 した。こ の予測 CLtotは容 易に入 手可能 なCLcreとCHDFの設定値 からな ってお り、臨 床現場で算 出 が 可能 で あ っ た。 ま た 、 CPFXと PAPM/BPに関し ては、 予測CLtotに基づく 適正投 与量を 示し た。これ により 、臨床的に血中濃度測定が施行されていなぃ両薬物に関しても、CLcreとCHDFの設 定値から 、適切 な投与 量を選 択する ことが 可能と なった 。VCMに関しては、従来から、薬物血中 濃 度 モ二 夕 リ ン グも 施 行 さ れて お り 、 CLcreに 基 づく 薬 物 血 中濃 度シ ミュレ ーショ ンが臨
床 的 に 利用 さ れ て いる 。 本 研 究で は 、 CHDF施 行 中の 患 者 に おけ る CLCHDFも含 め た 見 かけ 上の CLcreを算出 した。 これに より、 従来行 われてい るCLcreに 基づく 薬物血 中濃度 シミュレーシ
ヨ ン に 当て は め る こと が 可 能 とな っ た 。 また 、 他 の 薬物 に 関 し ても CLCHDFの 推定 を 行 う た
め に 、 CHDFに よ る SCの 推 定 式 を 構 築 し た 。 SCは 薬 物 の 分 子 量 では な く 、 蛋白 結 合 率 に大きな影響を受けることが示された。これにより、ある薬物の蛋白結合率が明示されれば、推定のSCが算出され、CLCHDFの予測式が推測可能となった。
【 結 論 】臨 床 現 場 で容 易 に 入 手可 能 な CLcreと CHDFの 設 定値 か らな るCHDF施 行中の患 者におけ る 予 測 CLt。 t式 を 確 立 し た 。 この 予 測 CLtotに 基 づ きCPFXとPAPM/BP、 VCMの 適 正投 与 量の 選 択 が可 能 と な った 。

学位論文審査の要旨
主 査 教 授 丸 藤哲
弘
副 査 教 授 吉 岡森
充 二
副 査 教 授 井 本 裕 健
副 査 教 授関学 位 論 文 題 名

持続的血液ろ過透析施行中の患者における抗菌薬クリアランスの算出と適正投与量の設定
本研究では、多臓器不全を合併している感染症患者のP
harmacokinet
ics/Pharmacodynamics(PK/PD)に着目し、continuoushemodiafiltrat
ion(CHDF)を施 行 中 の患 者 に お ける cip
rofloxac
in， （CPFX)と pan
ipenem/betamipron(PAPM/BP)、van
comycin (VCM)の予 測C
Ltot
式を確立した。この予測C
Ltotは容易に入手可能なC
Lcr。とCHDF.の設定値（透析液流量とろ過流量）からなっており、臨床現場で算出が 容 易 に可 能 で あ った 。 CPFXと PAPM/BPに 関しては 、予測CLtotに基 づく適正 投与量を示した。これにより、臨床的に血中濃度測定が施行されていない両薬物に関しても、
CLcreと CHDFの 設 定 値か ら 、 適切 な 投与量を 選択す ることが 可能と なった。 VCMに関しては、従来から、薬物血中濃度モ二夕リングも施行されており、CLcreに基づく薬物血中濃度シ ミュレーションが臨床的に利用されている。本研究では、CHDF施行中の患者におけるCLCHDFも含めた見かけ上のCLcr。を算出した。これにより、従来行われているCLcreに基づく薬物血中濃度シミュレーションに当てはめることが可能となった。また、今回検討した 薬物以外 に関して もCL
CHDFの推 定を行 うために 、CHDFによ る篩い係数の推定式を構築した。篩い係数は薬物の分子量ではなく、蛋白結合率に大きな影響を受けることが示された。これにより、抗菌薬の蛋白結合率が明示されれば、推定の篩い係数が算出され、CLCHD
Fの 予測式 が推測可 能とな った。臨 床現場 で容易に 入手可能 なCL
creとCHD
Fの設定値（ 透析液流 量とろ過 流量） からなる CH
DF
施行中の患者における予測CL
tot
式を確立した 。 こ の予 測 CLt
otに 基づ き CP
FXと PAPM/
BP、 VCMの 適 正投 与 量の選択 が可能 となった。
公開発表において、副査の吉岡充弘教授から、抗菌薬の生体クリアランスと血中アルプミン値の関係に関して質問があった。蛋白結合率の高い抗菌薬では、低蛋白血症などの血中アル ブミン値の変動がPKに大きな影響を与える可能性がある。そのような抗菌薬の場合は、生体クリアランスの予測式に血中アルプミン値などを組み込むことで対応可能である。実際、teicoplaninのように生体クルアランスの予測式にクレアチニンクリアランスと血中アルブミン値が組み込まれている報告も存在する、との回答であった。次いで、副査の森本 裕二教授から、CHDF施行中のクレアチニンクリアランスによる腎機能の推定につ‑ 113 ‑い て 質問 があ った 。CHD
F施 行中の24時間蓄尿によるクレアチニンクリア ランスの算出
は 、血清クレアチニン値が安定している状況で、実際に腎から排出されたクレアチニン量に 基づき算出されるもののため、実際の腎機能を反映している、との回答であうた。次い
で 、 副査 の井 関健 教授 から 、panipenem/beta
mipron投与時のbeta
mipron蓄積による副作 用 につ いて 質問 があ った 。Betam
ipronは蛋白結合率が高いため、CHDFによる除去効率 は低く、蓄積傾向を認める。しかし、毒性をほとんど認めないため、副作用を認めたこと はない、との回答であった。また、主査の丸藤哲教授から、本研究の他の抗菌薬への応用 に関して質問があった。抗菌薬の蛋白結合率が示されれ ば、その値からCHDF
クリアラン スの篩い係数が推測することが可能であり、本研究のよ うに水系実験を行うことなくCHDFクリ アラ ンス を推 測す るこ とが でき る。 この CH
DFクリ ア ラン スと 、既 知の 生体
ク リアランスを合わせることにより、合計クリアランスが予測可能となるため、この予測さ れた合計クリアランスを基に適切な抗菌薬の投与量の推定が可能となるとの回答であった。
この論文は、従来、明らかにされていなかったCHDF
施行 中の患者における抗菌薬クリア ランスを明らかにし、薬物血中濃度測定が施行されていぬくとも抗菌薬の至適投与量を設 定することを可能とした。この結果は、さらに検討した薬物以外への応用を可能としたも の で あ り 、 今 後 の 臨 床 現 場に お け る 有 効 利 用 が十分 に期 待さ れる 。
審査員一同は、これらの成果を高く評価し、申請者が博士（医学）の学位を受けるのに十 分な資格を有するものと判断した。

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