診療と新薬・第 51 巻

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モルモットアレルギー性鼻炎モデルの鼻閉症状に対するオロパタジンとフェキソフェナジン / プソイドエフェドリンの薬効評価

協和発酵キリン株式会社 開発研究所

松 本 千 佳原 田 大 輔

池 田 よしみ松 村 義 和天 野小 林 克 也

徹THE EFFECTS OF OLOPATADINE AND FEXOFENADINE/PSEUDOEPHEDRINE
ON NASAL OBSTRUCTION IN A GUINEA PIG MODEL OF ALLERGIC RHINITIS
Chika MATSUMOTO, Daisuke HARADA, Yoshimi IKEDA,Yoshikazu MATSUMURA, Toru AMANO and Katsuya KOBAYASHI
Development Research Laboratories, Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
1188, Shimotogari, Nagaizumi-cho, Sunto-gun, Shizuoka, 411-8731, Japan

Abstract
Background: The main symptoms of allergic rhinitis are sneezing, rhinorrhea andnasal obstruction. Olopatadine hydrochloride (olopatadine), an anti-allergic agent withhistamine H1 receptor antagonistic activity and the combination drug of fexofenadinehydrochloride (fexofenadine), an anti-allergic agent with histamine H 1 receptor
antagonistic activity, and pseudoephedrine hydrochloride (pseudoephedrine), a
decongestant, are prescribed for patients with allergic rhinitis and ameliorate the nasal
symptoms of allergic rhinitis including nasal obstruction. In the present study, wecompared the efficacy of olopatadine alone and the combination of fexofenadine andpseudoephedrine on nasal obstruction in a guinea pig model of ovalbumin (OVA)-induced
allergic rhinitis.
Method: Histamine-induced plasma extravasation model in the dorsal skin ofanesthetized guinea pigs was used to determine the doses of olopatadine and fexofenadinefor evaluating their eﬀects on nasal obstruction, and doses showed over 90% inhibition inthis model were selected. Pseudoephedrine was administered at a double dose of thedose of fexofenadine in a similar way used in clinical practice.
OVA-induced allergic rhinitis model in guinea pigs was used to compare the eﬃcacy ofolopatadine and fexofenadine/pseudoephedrine combination on nasal obstruction. Guinea
pigs sensitized with OVA were challenged by intranasal instillation of OVA. Olopatadineand fexofenadine/pseudoephedrine were orally administered 1 hour before the OVA
challenge. Nasal airway resistance was measured at 15 minutes after the OVA challenge
as immediate nasal airway response and 4, 5, 6 and 7 hours after the OVA challenge aslate nasal airway response.

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Result: Olopatadine at doses of 0.01, 0.1, 1, 10 mg/kg and fexofenadine at doses of0.1, 1, 10, 100 mg/kg inhibited the histamine-induced plasma extravasation by 11, 62,95, 97% and − 15, 17, 91, 95%, respectively. Therefore, 1 mg/kg of olopatadine, 10mg/kg of fexofenadine and 20 mg/kg of pseudoephedrine were used for evaluation of
their effects on nasal obstruction. Olopatadine and fexofenadine/pseudoephedrine
combination significantly inhibited the immediate nasal airway response by 53.5 and52.7%, and strongly inhibited the late nasal airway response by 85.2 and 78.4%,respectively.
Conclusion: These results indicate that olopatadine exhibits equivalent efficacy tofexofenadine/pseudoephedrine combination on nasal obstruction in OVA-induced allergic
rhinitis in guinea pigs.
Key words: Allergic rhinitis, nasal obstruction, olopatadine hydrochloride

Hartley 系雄性モルモット（日本エスエルシー）をは じ め に購入した。動物は，温度 19 〜 26℃，湿度 30 〜 70花粉症をはじめとするアレルギー性鼻炎は，く％，1 日 12 時間照明の環境下で，市販の固型飼料しゃみ，鼻汁，鼻閉を主症状とする疾患である。一と飲料水を自由に摂取させ，1 週間以上予備飼育し般に抗ヒスタミン薬のうち第一世代抗ヒスタミン薬た後，外見上異常が認められない個体を実験に用いは，くしゃみ，鼻汁に対して改善効果を示すものた。の， 鼻 閉 に 対 す る 効 果 が 劣 る こ と が 知 ら れ て い1）

2．被験物質および試薬る 。一方，ヒスタミン H 1 受容体拮抗作用に加えオロパタジン塩酸塩（協和発酵キリン），フェキて炎症性細胞からのケミカルメディエーター遊離抑ソフェナジン塩酸塩（東京化成工業），塩酸プソイ

制作用を併せ持つ第二世代抗ヒスタミン薬は，全般

ド エ フ ェ ド リ ン（ 東 京 化 成 工 業 ） は，0.5 w/v ％改善度や鼻閉に対し，第一世代抗ヒスタミン薬よりmethylcellulose 溶液（MC と略す；和光純薬工業）2）も高い改善効果を示すことが知られている 。実に よ り 調 製 し た。 ヒ ス タ ミ ン 二 塩 酸 塩（Sigma-際，第二世代抗ヒスタミン薬であるオロパタジン塩Aldrich）は生理食塩溶液に溶解し，2 mg/mL 溶液

酸塩（オロパタジンと略す）は，くしゃみや鼻汁のを調製した。エバンスブルー（和光純薬工業）は生みならず鼻閉に対しても顕著な改善効果を示すこと

理食塩溶液に溶解し，1 w/v％のエバンスブルー溶

3）が知られている 。

液を調製した。OVA（Sigma-Aldrich）は生理食塩

近年，鼻閉に対する作用の増強を目的に，同じく溶液に溶解し，初回感作用として 1 mg/mL，追加

第二世代抗ヒスタミン薬のフェキソフェナジンと血感作用として 10 mg/mL，誘発用として 20 mg/mL

管収縮作用を有する α 交感神経刺激薬である塩酸の濃度に調製した。

プソイドエフェドリン（プソイドエフェドリンと略3．評価方法す）の配合剤が，国内で上市された。そこで，オロ⑴ ヒスタミン誘発皮膚血漿漏出評価

パタジンの鼻閉に対する効果を検討するために，実験は，以下の 10 群とし，各群 5 匹で実施した。

ovalbumin（OVA と略す）誘発モルモットアレル

1：Sham 群（MC を経口投与，生理食塩溶液をギー性鼻炎モデルを用いてオロパタジンとフェキソフェナジン / プソイドエフェドリン併用の鼻閉抑制効果を比較した。

皮内投与）
2：MC 群（MC を経口投与，ヒスタミンを皮内投与）

材料および方法
1．使用動物

3 〜 6：オロパタジン群（オロパタジン 0.01，0.1，1，10 mg/kg を経口投与，ヒスタミンを皮内投与）

ヒスタミン誘発皮膚血漿漏出評価には 5 週齢，7 〜 10：フェキソフェナジン群（フェキソフェOVA 誘 発 ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎 評 価 に は 3 週 齢 のナジン 0.1，1，10，100 mg/kg を経口投与，

診療と新薬・第 51 巻ヒスタミンを皮下内与）モルモットの背部をバリカンで剃毛後，MC または被験物質を 10 mL/kg の容量で経口投与した。1時間後，イソフルラン麻酔下で生理食塩溶液あるい

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閉誘発 2 時間後の nRaw は，即時相と遅発相の分割確認のため測定した。nRaw の増加率を算出する計算式を以下に示す。
（1）nRaw の増加率（I）

は 2 mg/mL のヒスタミン溶液を 0.05 mL/site の容量で皮内投与し，直ちに 1 w/v％のエバンスブルー溶液を 0.5 mL/body の容量で静脈内投与した。30分後，イソフルラン麻酔下にて腹部大動静脈を切断することにより放血死させた。致死を確認した後，背部の皮膚を剥離し，青いスポットを切り取り，1mol/L 水酸化カリウム溶液を添加して，37℃，24時間，振盪した。ボルテックスにて攪拌し皮膚が溶けていることを確認した後，0.6 mol/L リン酸とアセトンの混合液（5：13）を加えて色素を抽出した。

各測定時間における nRaw の増加率（％）＝

各測定時間の nRaw − 誘発前の nRaw
誘発前の nRaw× 100（2）誘発 4 〜 7 時間後における nRaw の増加率の曲線下面積（AUC 4-7hr）（％・hr）
AUC 4-7hr ＝ 1/2（I 4hr ＋ 2×I 5hr ＋ 2×I 6hr ＋ I 7hr）
I 4-7hr：誘発 4 〜 7 時間後における nRaw の増加率

4．データの解析⑴ ヒスタミン誘発皮膚血漿漏出評価

皮膚中の漏出色素濃度は，波長 620 nm の吸光度得られた測定値は，群ごとに平均値および標準誤をマイクロプレートリーダーで測定し，解析ソフト差 で 示 し た。 統 計 学 的 解 析 は， 統 計 解 析 ソ フ トを用いて算出した。得られた漏出色素濃度から皮膚SAS（SAS Institute）にて行った。Sham 群と MC中の漏出色素量を算出した。

群との比較は，初めに F-test を行い，不等分散の⑵ OVA 誘発アレルギー性鼻炎評価

場 合 は Aspin-Welch test を， 等 分 散 の 場 合 は実験は，以下の 3 群とし，各群 5 匹で実施した。

Student s t-test を行った。また，MC 群と被験物質

1：MC 群投与群との比較は，初めに F-test を行い，不等分

2：フェキソフェナジン 10 mg/kg / プソイドエ

散の場合は Aspin-Welch test を，等分散の場合はフェドリン 20 mg/kg 併用群

Student s t-test を行った（ただし，Bonferroni 法に3：オロパタジン 1 mg/kg 群より多重性を調整した）。P 値が 0.05 未満の場合をモルモットに OVA（1 mg/body）を背部皮下投与有意差ありとした。被験物質の抑制率は以下の式よして初回感作（Day 0）し，Day 7 および Day 14 にOVA（10 mg/mL）を 20 μL ずつ両側の鼻腔内に投り算出した。
抑制率（％）＝（MC − 被験物質）（/ MC − sham）× 100

与して感作した。Day 21 に，20 mg/mL の OVA を20 μL ずつ両側の鼻腔内に投与することにより鼻⑵ OVA 誘発アレルギー性鼻炎評価閉を誘発した。

得られた測定値は，群ごとに平均値および標準誤Day 21 の 鼻 閉 誘 発 1 時 間 前 に 5 mL/kg の 容 量

差 で 示 し た。 統 計 学 的 解 析 は， 統 計 解 析 ソ フ ト

で，MC 群には MC を，オロパタジン群にはオロパSAS（SAS Institute） に て 行 い，Wilcoxon の 順 位

タジン 1 mg/kg を，フェキソフェナジン / プソイ

和検定を実施した（ただし，Bonferroni 法により多ドエフェドリン併用群には，フェキソフェナジン重性を調整した）。P 値が 0.05 未満の場合を有意差10 mg/kg とプソイドエフェドリン 20 mg/kg を混ありとした。

合し，経口投与した。
総合呼吸機能測定システムを用い，鼻閉誘発 1 〜

結果

2 時間前，15 分後，2，4，5，6 および 7 時間後に

1．ヒスタミン誘発皮膚血漿漏出評価

各 1 回，それぞれ 100 呼吸以上の鼻腔抵抗（nasal経口投与において同等の抗ヒスタミン活性を示す

airway resistance，nRaw と 記 す ） を 測 定 し，100

オロパタジンとフェキソフェナジンの用量を決定す

呼吸分の平均値を各測定時間における個体の nRawるため，ヒスタミン誘発皮膚血漿漏出反応に対するとした。鼻閉誘発 15 分後の nRaw を即時相，4，これら薬物の作用を検討した。モルモットの背部に5，6 および 7 時間後の nRaw を遅発相とした。鼻100 μg/site のヒスタミンを皮内投与することに

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P ＜ 0.05
P ＜ 0.05
n.s.
n.s.
P ＜ 0.05
P ＜ 0.05
n.s.
80

n.s.

P＜0.0170（−15）（11）

60（17）
色素量（µg）

5040（62）3020（91）

100（95）（95）
ShamMC0.11

101000.01

フェキソフェナジン（mg/kg）
ヒスタミン（−）

0.1

1（97）
10

オロパタジン（mg/kg）

ヒスタミン（＋）

データは平均値 ＋ S.E. で示した（ n ＝ 5 ）。括弧内は MC 群に対する抑制率（％）。
n.s.：非有意P ＜ 0.01：v.s. sham 群（Aspin-Welch 検定）
P ＜ 0.05：v.s. MC 群（Aspin-Welch 検定あるいは Student s t 検定を実施後，Bonferroni 法により補正）

図1

オロパタジンおよびフェキソフェナジンのヒスタミン誘発モルモット皮膚血漿漏出反応に対する抑制効果

よって漏出色素量の有意な増加が認められ，その増2．OVA 誘発アレルギー性鼻炎評価

加はオロパタジン 1 mg/kg 以上，フェキソフェナアレルギー性鼻炎患者の鼻閉症状は，二相性（即ジン 10 mg/kg 以上の処置により有意に減少した。

時相と遅発相）に生じることが報告されており 4）5），血漿漏出に対するオロパタジン 0.01，0.1，1，10

今回の試験に用いたモルモット OVA 誘発鼻閉モデmg/kg 群の抑制率は 11，62，95，97％であった。

ルにおいても，臨床と同様，二相性の鼻閉反応を確また，フェキソフェナジン 0.1，1，10，100 mg/kg認することができた（図 2）。

群 の 抑 制 率 は − 15，17，91，95 ％ で あ っ た（ 図本モデルに対するオロパタジンとフェキソフェナ1）。以上の結果から，OVA 誘発アレルギー性鼻炎

ジン / プソイドエフェドリン併用の薬効を検討し評価に用いる被験物質は，経口投与においてヒスタた。即時相の鼻閉症状に関しては，MC 群においてミン誘発皮膚血漿漏出反応を有意，かつ，90％以nRaw の増加が認められ，その増加はオロパタジン上抑制するオロパタジン 1 mg/kg とフェキソフェを処置することによって有意に減少した（抑制率；

ナジン 10 mg/kg とした。なお，プソイドエフェド53.5％）。フェキソフェナジン / プソイドエフェド

リンは，臨床での用量と同様にフェキソフェナジンリン併用群では，MC 群に対して低値を示したものの 2 倍量である 20 mg/kg とした。の，統計学的に有意な差はなかった（抑制率；52.7％）。なお，オロパタジン群とフェキソフェナジン

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23 （109）1000
MC 群
フェキソフェナジン / プソイドエフェドリン 併用群

nRaw の増加率（％）

800

オロパタジン群

600400

§

200

§＊

001

§

23§＊

§＊

4567

鼻閉誘発後の時間（hr）
データは平均値 ＋ S.E. で示した（ n ＝ 5 ）。
§：P ＜ 0.05：オロパタジン群 v.s. MC 群（Wilcoxon の順位和検定を実施後，Bonferroni 法により補正）＊：P ＜ 0.05：フェキソフェナジン / プソイドエフェドリン群 v.s. MC 群（Wilcoxon の順位和検定を実施後，Bonferroni 法により補正）
各測定時間において，オロパタジン群とフェキソフェナジン / プソイドエフェドリン群の間に有意差は認められなかった。

図2

オロパタジンおよびフェキソフェナジン / プソイドエフェドリンの OVA 誘発モルモット鼻炎
モデルに対する抑制効果：経時変化

P ＜ 0.05

P ＜ 0.05
400

800

n.s.

600（52.7）（53.5）400

AUC 4-7 hr（％・hr）

1000
nRaw の増加率（％）

P ＜ 0.05

n.s.

n.s.

300

200（78.4）
1002000
MC 群

フェキソフェナジン /プソイドエフェドリン
併用群

オロバタジン群

データは平均値 ＋ S.E. で示した（ n ＝ 5 ）。
括弧内は MC 群に対する抑制率（％）
n.s.：非有意 P ＜ 0.05：v.s. MC 群（Wilcoxon の順位和検定を実施後，Bonferroni 法により補正）（85.2）

0MC 群

フェキソフェナジン /プソイドエフェドリン
併用群

オロバタジン群

データは平均値 ＋ S.E. で示した（ n ＝ 5 ）。
括弧内は MC 群に対する抑制率（％）
n.s.：非有意 P ＜ 0.05：v.s. MC 群（Wilcoxon の順位和検定を実施後，Bonferroni 法により補正）

図3

オロパタジンおよびフェキソフェナジン / プソイド
エフェドリンの OVA 誘発モルモット鼻炎モデルの即時相（鼻閉誘発 15 分後）に対する抑制効果

図 4 オロパタジンおよびフェキソフェナジン / プソイド
エフェドリンの OVA 誘発モルモット鼻炎モデルの遅発相（鼻閉誘発 4 〜 7 時間後）に対する抑制効果/ プソイドエフェドリン併用群の間に有意な差は認AUC 4-7hr の増加が認められ，その増加はオロパタジめられなかった（図 3）。

ン処置（抑制率；85.2％）およびフェキソフェナジ遅発相の鼻閉症状に関しては，MC 群においてン / プソイドエフェドリン併用処置（抑制率；78.4

24 （110）診療と新薬・第 51 巻

第 2 号（2014 年 2 月）％）によって有意に減少した。なお，オロパタジン

や 血 管 透 過 性 亢 進 に 関 与 す る こ と が 知 ら れてお群とフェキソフェナジン / プソイドエフェドリン併り 8）9）， 各 種 神 経 ペ プ チ ド 受 容 体 拮 抗 薬 が DNP-用群の間に有意な差は認められなかった（図 4）。

ascaris 誘発モルモットアレルギー性鼻炎モデルに以上の結果から，オロパタジンは，フェキソフェおける鼻閉反応を抑制する 10）。オロパタジンは，知ナジン / プソイドエフェドリン併用と同程度の鼻閉覚神経ペプチドが関与する摘出モルモット気管支標抑制作用を有することが示唆された。

本の電気刺激誘発収縮や，知覚神経活性化を介した考反応であるカプサイシン誘発くしゃみ反応を抑制す察る 11）12）。さらに，鼻粘膜の血管透過性亢進作用を有アレルギー性鼻炎患者で認められる鼻閉反応は，する血管内皮細胞増殖因子（VEGF と略す）が，二相性（即時相と遅発相）に生じることが報告され

OVA 誘発ラットアレルギー性鼻炎モデルの鼻腔中4）5）。即時相は感作された肥満細胞上の IgEで増加し，オロパタジンはこの増加を抑制することに抗原が結合し，肥満細胞から様々なケミカルメが示されている 13）14）。以上のことより，オロパタジディエーターが遊離することによって生じる。ヒスンは鼻閉に関与する p-LTs，TXB 2，神経ペプチドタミンやペプチドロイコトリエン（p-LTs と略す）や VEGF の遊離を抑制することによって鼻閉反応が血管に作用すると，血管透過性の亢進や静脈叢のを強力に抑制したと考えられる。ている血管拡張を介して鼻閉が生じる。遅発相において近年，アレルギー性鼻炎において鼻閉による睡眠は，種々の炎症細胞動員因子〔p-LTs，トロンボキ障害が注目されており，鼻閉改善効果の高い薬剤がサン（TX と略す），インターロイキン 8，エオタキ

求められている 15）。今回，フェキソフェナジン / プシンなど〕を介して好酸球を代表とする様々な炎症ソイドエフェドリンの併用とオロパタジン単剤の鼻細胞が鼻粘膜に浸潤する。さらに，これらの浸潤し閉に対する効果は同程度であった。DNP-ascaris 誘た炎症細胞がサイトカインやケモカインを放出して発モルモットアレルギー性鼻炎モデルにおいて，今鼻粘膜の腫脹を引き起こすことにより，鼻閉症状が回と同用量のフェキソフェナジンが，単剤では強い発症する

4）5）

。

鼻閉改善効果を示さないことが報告されていること

今回，オロパタジンは，OVA 誘発モルモットア

から 2），今回，フェキソフェナジン / プソイドエ

レルギー性鼻炎モデルにおいて，即時相および遅発フェドリン併用により認められた鼻閉改善作用はプ相の鼻閉反応を強力に抑制した。オロパタジンは，ソイドエフェドリンの寄与が大きいと推察される。

DNP-ascaris 誘発モルモットアレルギー性鼻炎モデ

プソイドエフェドリンは，交感神経を刺激して鼻粘ルにおいても，ヒスタミンの関与の大きいくしゃみ膜の血管平滑筋を収縮させることで鼻粘膜の腫脹を反応および鼻掻き行動のみならず，二相性の鼻閉反抑制し，鼻閉を改善すると考えられており，ブタク

2）応をも強力に抑制することが報告されている 。他

サ誘発イヌ鼻閉モデルでは抗原誘発鼻腔容積の減少の第二世代抗ヒスタミン薬は，くしゃみ反応およびをほぼ完全に抑制する 16）。ただし，プソイドエフェ鼻掻き行動を抑制するにもかかわらず，鼻閉反応にドリンの服用により，約 10％のアレルギー性鼻炎対する抑制作用は認められていないことから，オロ患者で不眠が認められているため，睡眠への影響はパタジンによる鼻閉反応抑制作用はヒスタミン H 1

否定できない 17）。

受容体拮抗以外の作用の寄与も大きいと考えられオロパタジンは，第一世代抗ヒスタミン薬と異なる。DNP-ascaris 誘発モルモットアレルギー性鼻炎

りくしゃみや鼻汁のみならず鼻閉に対しても顕著なモデルにおいては，鼻閉反応に関与する p-LTs が改善効果を示すことが知られている 3）。今回の試験

鼻腔中で増加し，オロパタジンはこれらの増加を抑においても，オロパタジンが鼻閉症状を強力に抑制

6）制することが示されている 。OVA 誘発モルモットすることが示された。オロパタジンの高い鼻閉改善

アレルギー性鼻炎モデルにおいても，鼻閉反応に関効果は，ヒスタミン H 1 受容体拮抗作用だけでは説与する TXB 2 が鼻腔中で増加し，オロパタジンはこ明できず，ケミカルメディエーター遊離抑制作用や7）れらの増加を抑制することが報告されている 。ま知覚神経活性化抑制作用の寄与も大きいと考えられた，神経ペプチドは鼻閉反応の要因となる血管拡張る。今後，鼻腔中の各種ケミカルメディエーターを診療と新薬・第 51 巻測定することにより，オロパタジンの作用機序をよ

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25 （111）9）Braunstein G, Fajac I, Lacronique J, et al: Clinical andり詳細に解析する予定である。

inflammatory responses to exogenous tachykinins in

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