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日呼吸誌●症

7（3），2018例

抗インターフェロン - γ 自己抗体陽性の播種性症の 1 例

尾野慶彦

山本正嗣

小濱みずき

吉崎飛鳥

小林和幸

西村善博

要旨：68 歳女性．発熱，咳嗽，左肩痛のため受診され，抗菌薬治療を行うも全身状態の悪化が著しく，ステロイド剤を投与したところ病状が改善した．漸減中止後に再度発熱し，同時に前胸部に皮下膿瘍が出現し，培養検査を行ったところ Mycobacterium colombiense が検出された．血液培養，喀痰培養からも同菌が培養され，播種性非結核性抗酸菌症と診断した．HIV感染は陰性であり抗インターフェロン -γ自己抗体を測定したところ陽性であり，播種性非結核性抗酸菌症の発症に関与していたと考えられた．
キーワード：播種性非結核性抗酸菌感染症，抗インターフェロン -γ自己抗体，Mycobacterium colombiense
Disseminated non-tuberculous mycobacteriosis, Anti-interferon-γ antibody

緒ようになり，前医を受診した．胸部画像検査にて左肺浸言潤影，左胸水を指摘され，細菌性肺炎としてアンピシリ

播種性非結核性抗酸菌症（播種性 NTM症）は AIDS患

ン・スルバクタム（ampicillin/sulbactam：ABPC/SBT）者や免疫抑制療法施行中の患者，血液悪性疾患患者に発による治療が開始されたが，5 日後には肺浸潤影，左胸症する疾患と考えられている．しかし近年免疫不全の明水が悪化し，右胸水，心嚢水も出現したため，精査加療らかでない患者に発症し，そのような症例では抗インのため 2 月 1 日に当院転院となった．

ターフェロン - γ （IFN- γ ）自己抗体が陽性であるという

入 院 時 現 症： 身 長 158.0 cm， 体 重 50.5 kg， 血 圧．IFN- γ は抗酸菌に対する免疫応答

160/66 mmHg，脈拍 108/min・整，体温 37.7℃，経皮的において重要な役割を果たしており，抗 IFN- γ 自己抗体

，呼吸数18/min．
動脈血酸素飽和度（SpO2）97％（room air）の存在が播種性 NTM 症の発症に関与していると考えら

体表のリンパ節腫脹なし．両肺呼吸音減弱，心音整，心れる ．今回我々はステロイド剤による治療後に顕在化し，雑音なし．腹部所見に異常指摘できず，左上肢と両下腿抗 IFN- γ 自己抗体陽性であった播種性に浮腫あり．

報告が散見される

1）2）

3）症を経験したので報告する．

症

入院時検査所見（表 1）：血液検査では WBC，C反応性蛋白（CRP）の著明な上昇と低アルブミン血症を認めて例いた．免疫グロブリンの低下は認めず，各種膠原病の自患者：68 歳，女性．

己抗体も陰性であった．血液，喀痰，尿，胸水各種培養

主訴：発熱，咳嗽，左肩痛．
既往歴：50 歳

も陰性であった．

左乳癌乳房全摘術，62 歳

内視鏡的胃粘膜切除術，67 歳

早期胃癌，高血圧症．

生活歴：飲酒・喫煙歴なし，アレルギー；スギ花粉．

入院時胸部画像検査所見（図 1）：右肺上葉の浸潤影，両側の多房化した胸水，心嚢水貯留を認めた．
入院後経過（図 2）：前医で投与していた ABPC/SBT

常用薬：テルミサルタン 20 mg．

を継続し，まずは両側の胸水穿刺を行ったが，胸水所見

現病歴：20XX 年 12 月中旬より左肩の痛みを自覚し，からは細菌感染症，抗酸菌感染症，悪性腫瘍などを積極

翌年 1 月 20 日より発熱，咳嗽，労作時の呼吸困難を伴う的に示唆する所見はいずれもみられなかった．また血液検査にて sIL-2R が高値であったため，悪性リンパ腫の可連絡先：尾野 慶彦〒 650‒0017 兵庫県神戸市中央区楠町 7‒5‒2神戸大学大学院医学研究科内科学講座呼吸器内科学分野（E-mail: vividcolor44@gmail.com）（Received 30 Jan 2018/Accepted 6 Mar 2018）

能性も考慮し，心嚢ドレナージを行った際の心嚢液検体より培養検査や細胞診に加え細胞表面マーカーや染色体検査も追加したが，いずれも診断に寄与する結果は得られなかった．その後気管支鏡検査にて肺生検，気管支洗浄液培養，細胞表面マーカーを評価したが特記すべき所抗 IFN- γ自己抗体陽性の播種性 NTM 症

表1血算WBC
NeuLymMon
Eos
CD4 陽性細胞＊
Hb
Plt
生化学
TPAlb
AST
ALT
ALP
LDH
T-bil
BUN
Cr

25,300 /μL
86.4 ％
8.6 ％
2.3 ％
2.3 ％
380 /μL
9.0 g/dL
54.4×104 /μL

6.4 g/dL
1.8 g/dL
35 U/L
17 U/L445 U/L
313 U/L
0.5 mg/dL
15.1 mg/dL
0.73 mg/dL

入院時血液・胸水・各種培養検査所見

血清CRP
PCT
β -D-グルカン
sIL-2R

19.9 mg/dL
0.25 ng/mL＜0.3 pg/mL
7,470 U/mL

免疫学的検査
IgG
IgM
IgA
ANA
RF
抗 SS-A 抗体

2,171 mg/dL
108 mg/dL
286 mg/dL
40 倍未満＜5 U/mL
0.3 U/mL

感染症
HBs 抗原HCV 抗体HIV 抗原・抗体
HTLV-1 抗体
QFT-3G ＊IL-12/IFN- γ 系＊
STAT1-PI＊＊
抗 IFN- γ 抗体＊

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陰性陰性陰性陰性
判定不可

右胸水WBC
Neu
Lym
Others
TPLDH
Glu
pH
ADA

800 /μL
46 ％
37 ％
17 ％
2.6 g/dL
234 U/L
100 mg/dL
7.431
12.2 U/mL

各種培養＊＊＊
血液喀痰尿胸水
心嚢水陰性陰性陰性陰性陰性

152.93（対照：614.44）
48.81 E.U.（対照：13.45）

播種性 NTM 症と診断後に測定．＊＊STAT1-PI：signal transducer and activator transcription 1 phosphorylation index．
喀痰，胸水，心嚢水は一般細菌，抗酸菌どちらも検査したが，いずれも培養陰性であった．

＊＊＊

図 1 入院時の胸部単純 X 線写真（左）と胸部 CT（右）．右肺上葉の浸潤影と両側に多房化した胸水，心嚢水貯留を認めた．

見は得られなかった．原因不明の体腔液貯留や sIL-2R高lone：PSL）30 mg/日を開始し精査を続ける方針とした．

値などの所見から原発性滲出性リンパ腫の可能性なども投薬開始後発熱や胸水，肺浸潤影，浮腫，血液検査所見検討したが，低アルブミン血症の進行，全身浮腫の増悪，の改善が得られ PSL を漸減したが病状の悪化はなく 3 月呼吸状態の悪化などもみられ衰弱が著しかったため，226 日に中止した．しかし中止後再度発熱し，4 月 10 日よ

月 10 日に ABPC/SBTを終了しプレドニゾロン（predniso-り前胸部の皮下に結節が出現した．穿刺したところ膿で

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図 2 入院後経過．入院時にみられた両側胸水，心嚢水は PSL 投与後に改善した．PSL 中止後，胸骨上に 2.5 cm，右第 3 肋骨上に 3 cm とその内側に 1.5 cm 大の結節が出現した（▲）．皮下結節の培養と同時に血液培養，喀痰培養を再検したところ，いずれの検体からもが検出され，CAM，RFP，EB による治療を行ったところ，臨床所見の改善とCRP の低下がみられた．

あり切開排膿を行った．膿検体のPCR

MAC と呼称しており，その後遺伝子検索の進歩に伴い，が陽性であり，同時期に採取した血液培養，喀痰培養に現在では MACに分類される菌は 9 種類同定されている4）．て抗酸菌培養陽性となったため播種性 MAC（

本症例では胸部皮下膿瘍のPCR（コcomplex）症と診断した．4 月 19 日よりクラリスロマイ

バス TaqMan ）が陽性であったため当初は同菌が原因菌

シン（clarithromycin：CAM）800 mg/日， リファンピと考えたが，GENECUBE® による MACの PCRは陰性でシン（rifampicin：RFP）450 mg/day，エタンブトールあり，結果が乖離した．コバス TaqMan® にて偽陽性と（ethambutol：EB）750 mg/日による治療を開始し，熱型なっている可能性を疑い，質量分析法（MALDI Biotyper®）を含め全身状態の改善を認めた．後日検出された抗酸菌およびはすべて®のシークエンス解析を行ったところ，と同定された．さらにと同定された．基礎疾患としてはウレ

AIDS をはじめとした免疫不全の存在を疑ったが，HIVアーゼ活性にて他の MACと鑑別できることから ，ウレ検査は陰性であった． 抗 IFN- γ 自己抗体陽性症例ではアーゼ活性を測定したところ，分離株はすべて陽性とな

QFT-3G が判定不可となるため測定したところ，陽性コ

り，5）が原因菌であると診断した．

ントロール感度以下であり判定不可であった．抗 IFN- γ

は 2006 年に Murcia らによって初めて自己抗体の存在を疑い測定を行ったところ陽性であり，報告された MACの一種であるが 5），まだまだ報告数が少

またリンパ球を IFN- γ で刺激した際，下流の転写因子でなく不明な点も多い．Leeらの報告 6）では NTMによる菌ある STAT1（signal transducer and activator transcrip-血症 30 例のうち 4 例においてtion 1）のリン酸化が患者血清により抑制されたため，抗れ，うち 3 例が死亡の転帰となっていた．いずれも AIDSが検出さ

IFN- γ 自己抗体が中和抗体として存在することが示唆さが基礎疾患であり，他の日和見感染症なども併発していれた．抗酸菌治療開始後は追加治療を必要とせず，病勢たためコントロールが得られ，現在も治療を継続している．

かどうかは定かでない．MAC症に対して CAMは唯一薬考察

抗酸菌種のうち結核菌とライ菌を除いたものを非結核性抗酸菌（NTM）と総称しており，わが国ではとが 8 割を占めている．両者を併せて症自体が予後不良な菌種であるの剤感受性と臨床効果の関連が認められ 7），4 症例とも CAMに対する薬剤感受性は最小発育濃度（MIC）1 〜 4 μg/mLと低値で，本症例も 0.06 μg/mL と低値であった．
に対する治療が確立されていない現状ではCAM を中心とした多剤併用療法が望ましいと考える．

抗 IFN- γ自己抗体陽性の播種性 NTM 症

播種性 NTM 症は血液培養，骨髄培養，あるいは連続169関して特に申告なし．

性のない 2 部位から NTM が検出された場合に診断され，引用文献

AIDS 患者や血液悪性腫瘍患者などに日和見感染として発症する疾患である8）．生体に侵入した抗酸菌に対する免疫応答では，貪食したマクロファージが分泌するインターロイキン 12（IL-12）が，T リンパ球を刺激し IFN- γが産生され，貪食細胞の活性化により，菌体が排除される．既知の免疫不全がない患者で IFN- γ に対する中和抗体によりこうした免疫応答が障害され播種性 NTM 症が発症したと考えられる症例が 2004 年に初めて報告された ．2012 年には Browneらが非 AIDS患者に生じた播種
1）性 NTM 症 52 例のうち 42 例において抗 IFN- γ 自己抗体が陽性であったことを見いだし，新たな後天性免疫不全の疾患概念として報告した 2）．
本症例は当初不明熱として各種精査を行ったものの確定診断は得られず，ステロイド剤を投与したことにより病勢が改善し，漸減中止後に再度病勢が悪化したという経過をたどった．当初は他の熱性疾患であり，ステロイド剤を投与したことによって播種性 NTM 症を発症した

1）Höﬂich C, et al. Naturally occurring anti-IFN- γ autoantibody and severe infections withand. Blood

2004; 103: 673‒5.

2）Browne SK, et al. Adult-onset immunodeﬁciency inThailand and Taiwan. N Engl J Med 2012; 367: 725‒
34.
3）Shima K, et al. Novel assay to detect increased levelof neutralizing anti-interferon gamma autoantibodies in non-tuberculous mycobacterial patients. J Infect Chemother 2014; 20: 52‒6.
4）Barretto AR, et al. A fatal case of pulmonary infection byin Para State,Amazon Region, Brazil. Diagn Microbiol Infect Dis
2016; 85: 344‒6.
5）Murcia MI, et al.

sp.

nov., a novel member of theという可能性を否定はできないが，抗 IFN- γ 自己抗体がcomplex and description of MAC-X as a new ITS陽性であったことや，

genetic variant. Int J Syst Evol Microbiol 2006; 56:2049‒54.

に対する抗菌薬開始後は腫瘍性疾患や自己免疫性疾患などを含め，免疫不全の原因となる疾患が出現せず経過していることから，本症例は当初から播種性 NTM による一連の感染症であるものと考えた．一般的に播種性 NTM 症は抗菌薬治療のみで改善することが多く，抗 IFN- γ 自己抗体陽性の播種性 NTM 症でも同様に抗菌薬治療のみで改善を得た報告 9）10）が多い．しかし抗菌薬治療のみでは病勢制御ができず，抗 IFN- γ 自己抗体の産生抑制を目的に抗 CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブ（rituximab）を投与し病勢コントロールを得た症例報告 11）12） も散見される．本症例もステロイド剤によって抗 IFN- γ 自己抗体の産生抑制をきたし病勢が改善した可能性を検討したが，検索した限りではステロイド剤単剤で改善したという報告はなかった．逆に本症例のように診断前に PSL を投与した症例ではむしろ病勢が増悪したと記載されていた

13）

ため，ステロイド剤によって抗 IFN- γ 自己抗体の産生が抑制されるのか，またそれが病態の改善につながるのかどうかはわかっていない．現時点ではステロイド剤の使用・併用を推奨する根拠に乏しいと考えるが，今後のさらなる症例の集積によりステロイド剤使用の意義について解明されることが待たれる．
謝辞：抗 IFN- γ 自己抗体を測定していただきました新潟大
学医歯学総合病院

呼吸器・感染症内科講師

坂上拓郎先生に深謝いたします．

6）Lee MR, et al. Clinical features of patients with bacteraemia caused bycomplex

species and antimicrobial susceptibility of the isolates at a medical centre in Taiman, 2008‒2014. Int J

Antimicrob Agents 2017; 50: 35‒40.

7）Wallace RJ Jr, et al. Initial clarithromycin monotheraphy for pulmonary
complex lung disease. Am J Respir Crit

Care Med 1994; 149: 1335‒41.

8）Griﬃth DE, et al. An oﬃcial ATS/IDSA statement:
Diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit
Care Med 2007; 175: 367‒416.
9）Hase I, et al. Disseminatedandinfection with elevat-

ed anti-IFN-γ neutralizing autoantibodies. J InfectChemother 2015; 21: 468‒72.
10）Suzuki K, et al. Pulmonary
infection with cervical lymphadenitis in a patient
carrying autoantibodies to interferon-γ . Intern Med
2014; 53: 1361‒4.
11）Browne SK, et al. Anti-CD20 (rituximab) therapy
for anti‒IFN-γ autoantibody‒associated nontuberculous mycobacterial infection. Blood 2012; 119:3933‒9.
12）Czaja CA, et al. Rituximab as successful adjunct

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容にtreatment in a patient with disseminated nontuber-

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complex infection in a patient carrying autoanti-

culous mycobacterial infection due to acquired
anti‒interferon- γ autoantibody. Clin Infect Dis 2014;

body to interferon- γ . J Infect Chemother 2013; 19:1152‒7.

58: e115‒8.

13）Ishii T, et al. Disseminated

Abstract

A case of disseminated Mycobacterium colombiense infection with anti-interferon-γ antibodies
Yoshihiko Ono, Masatsugu Yamamoto, Mizuki Kohama, Asuka Yoshizaki,Kazuyuki Kobayashi and Yoshihiro Nishimura

Division of Respiratory Medicine, Department of Internal Medicine, Kobe University Graduate School of Medicine
Disseminated nontuberculous mycobacterial (NTM) infection is known as an opportunistic infection among
patients with congenital or acquired immunodeﬁciency. But recently several reports in the literature have described a link between anti-interferon- γ antibodies and disseminated non-tuberculous mycobacteriosis. Here we
report a case of disseminatedinfection which seems to be associated with anti-interferon- γ antibodies. The patient was a 68-year-old woman who presented with fever, cough, and left shoulder pain.
She was treated by antibacterial drugs, but there was no improvement in her symptoms. Corticosteroid administration improved her symptoms. After tapering and withdrawing corticosteroids, she developed fever again andsubcutaneous abscesses in the front of her chest.
was detected in abscess culture, blood culture,and sputum culture. She was diagnosed with a disseminated NTM infection. While she had not suﬀered from an
immunodeﬁciency disease or shown any AIDS symptoms, she was positive for anti-interferon- γ antibodies whichappeared to be associated with her illness.