329

特 集

COPD の最新情報

Topics 3
フェノタイプ分類と個別化医療の可能性
川山智隆 / 木下
坂元隆 / 松永暁 / 星野和子

友昭

要旨：慢性閉塞性肺疾患（COPD）におけるフェノタイプとは，診断基準に基づいた単一の COPD という疾患のなかに，病態や予後が明らかに異なる複数以上の病型が存在することを指す．COPD は呼吸器疾患のみならず，全身疾患としてとらえられ，複雑なヘテロな集団の集合体のように認識されている．COPD はいまだ根治困難な疾患であるが，近年，数多くの気管支拡張薬や抗炎症薬の登場に伴い，予防可能あるいは治療可能な疾患と考えられるようになってきた．
フェノタイプ分類を行うことは，最も適切な治療を選択することに貢献すると考えられる．
キーワード：COPD，肺気腫，慢性気管支炎，フェノタイプChronic obstructive pulmonary disease（COPD）,Emphysema, Chronic bronchitis, Phenotype

連絡先：川山 智隆〒830‑0011 福岡県久留米市旭町 67
久留米大学医学部内科学講座呼吸器・神経・膠原病内科部門（E-mail: kawayama̲tomotaka@med.kurume-u.ac.jp）

330

Topics 3

日呼吸誌

はじめに

3（3），2014

ガイドラインには COPD の発症と関連する遺伝子が紹介されている（表 1）1）．α1 アンチトリプシン遺伝子欠損症は若年発症の肺気腫になることは有名である．本症の表現型（フェノタイプ）とは元来生物学用語で，1903ように責任遺伝子の完全欠損ではなく，ある種の遺伝子年に初めてフェノタイプの概念を提唱した Johannsenの一部の変異に環境要因が加わり多種多彩なCOPDフェによると，「ある遺伝子型（ジェノタイプ）に依存するノタイプが成立することは想像にかたくない3）．一般的形質が遺伝あるいは環境要因に影響を受け表現されたもに遺伝子異常はgenome-wide association studies（GWAS）のとされ，生物であれば形態，構造，行動や精神活動，や一塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP）

生理的あるいは生化学的性質などを含むが，ただし獲得によって検索される．
た と え ば， ① タ バ コ 依 存 に な り や す く な る 遺 伝 子

形質は含まない」とされる．医学的用語としてのフェノ），②肺の成長に関与する遺伝子（，場合において，進行速度，薬物感受性や予後など臨床的），③肺の傷害や修復に関与する遺伝子（，にいくつか性格の類似した集団に分けられ，それぞれが）などの関与が示唆されている（表 2）．終末糖化タイプとは，ある一定の基準に基づいて疾患を定義した独立した集団のように表現された場合に用いられる．
慢性閉塞性肺疾患（COPD）は，慢性進行性気流閉塞（産物受容体（receptor for advanced glycation endproducts：RAGE）や遺伝子の SNP が肺の気腫化とを主体とした慢性呼吸器疾患として定義され，診断基準関連する報告や中国や韓国からの，遺伝子多型がとしては気管支拡張薬使用後の努力性肺活量に対する 1気流閉塞やその重症度と関連するとの報告がある（表2）．

秒量が 70％未満を満たすことである．肺機能検査によっ遺伝要因とは異なるかもしれないが，人種や性差はて定義された COPD は，原因，臨床症状，理学所見おフェノタイプ成立に関与している．たとえば，アフリカ

よび肺機能以外の検査所見のいかんにかかわらず単一のン・アメリカンと白人とでは，白人のほうが肺気腫にな疾患としてとらえられることになる．我が国におけるりやすいとか，男性は女性より肺気腫ができやすく，女COPD の発症原因の大部分は喫煙と考えられているが，性は男性より気道病変が多いあるいは気道病変に性差は世界的には遺伝素因に加えて，社会経済的あるいは環境ないなどが知られている．

要因や加齢などの複合的な因子が疾患成立に関与しているとされる1）．そのため，発症要因が異なっても行き着く疾患概念が同じであれば一つの疾患とするか，要因が環境要因からみたフェノタイプ異なれば類似した疾患であっても区別すべき疾患として取り上げるのかとの問題に到達する．

喫煙や大気汚染は COPD の発症に深く関与している

COPD は，古くは，やせと赤ら顔で肺気腫型の「pinkことは周知の事実である．喫煙とバイオマス曝露との比

puﬀer」と肥満と青ざめた顔で慢性気管支炎型の「blue較で，喫煙のほうがより肺気腫になりやすく，バイオマbloater」のフェノタイプに分けて議論されてきた．近スのほうは気道病変が多い．ほかにも神経性食不振症の年ではさらにヘテロな疾患として認識されるようになっような栄養の偏りや低い社会経済状態は肺の気腫化に関てきた ．つまり，多くのフェノタイプに分類される症与することが知られている（表 3）．

2）候群としての COPD が注目されている．本稿では，遺伝素因，環境要因，臨床症状，病態，自然歴，増悪，合併および併存症の面からフェノタイプ別に分類し，その臨床症状からみたフェノタイプ特徴から個別医療への可能性を述べる．
COPD に最も多く認められる症状として，慢性的な遺伝子および遺伝素因からみたフェノタイプ

咳嗽や喀痰喀出がある．咳嗽や喀痰の症状が強い患者は，そうでない患者に比較して，増悪や入院が多く，予後が不良とされる．また，呼吸困難感や運動耐容能および生活の質（quality of life：QOL）の低下は独立した予後不フェノタイプはジェノタイプの影響を受ける．日本の良因子である．おそらく肺機能異常の程度が同じであっ

特集

表1

COPD の最新情報

331

COPD 発症感受性遺伝子における日本人と欧米人との比較
遺伝子

機能別

日

本欧

米

アンチプロテアーゼ ・セルピンペプチダーゼ抑制物質

・α1- アンチトリプシン
・セルピンペプチダーゼ抑制物質
抗酸化・解毒・グルタチオン S- トランスフェラーゼ
・グルタチオン S- トランスフェラーゼ
・ヘムオキシゲナーゼ -1
・ヘムオキシゲナーゼ -1・エポキシド加水分解酵素
・エポキシド加水分解酵素
・チトクローム P-450
・スーパーオキサイドジスムターゼ
メタロプロテアーゼ ・マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9 ・MMP-9
炎症作用・腫瘍壊死因子（TNF）-α・TNF-α・インターロイキン（IL）-4 および -13・IL-1，-4，-6 および -13・Toll 様受容体 4・Toll 様受容体 4
免疫制御・サーファクタント蛋白（SP）-D・SP-D
喀痰調整・カルシウム活性化クロライドチャネル制御 1 ・カルシウム活性化クロライドチャネル制御 1（文献 1）より改変）

表2

COPD 発症に関与が示唆されている遺伝子や遺伝子多型

筆頭著者，掲載雑誌，発表年度

遺伝子・SNP

機能Fowler，Nature，2011

CHRNA5ニコチン摂取制御

Nakamura，J Exp Med，2013
Shi，Chest，2007

Bach2
Cftr

肺の成長

Xing，Stem Cells，2012

Hes5，Pax6

気道修復

Wang，Gene，2013
Kim，Respirology，2013

HHIP variant

中国と韓国人の 1 秒量低下

Cheng，Am J Respir Crit Care Med，2013 RAGE variant
Kong，Am J Respir Crit Care Med，2011 BICD1

肺の気腫化

SNP：single nucleotide polymorphism.ても，症状が強いタイプや症状が乏しいフェノタイプに較して有意に多く，その比率は 9：1 とされる（表 3）．

分類できる（表 4）．

肺の気腫化に関与する遺伝子はや肺気腫型と慢性気管支炎型によるフェノタイプ

遺伝子の多型遺伝子の SNP が知られているが，気道病変（気道壁肥厚）に関与する遺伝子異常はあまり知られていない（表 2）．予後においては肺の気腫化は死亡リスクに関与するが，気道壁肥厚は関与しない．ただし，気腫と気道壁肥厚はそれぞれ独立した増悪予測因子であり，そCOPD は古くから，画像や病理所見あるいは臨床症

れぞれ 5％気腫増加あるいは 1 mm 気道壁肥厚は 1.2 倍状に基づいた肺気腫と慢性気管支炎とに分けられ議論さあるいは 1.8 倍の増悪増加をもたらすことが報告されてれていた．日本のガイドラインでは肺胞病変優位の気腫いる（表 3）．摂食や栄養障害は肺の気腫化に関与し，型と末梢気道病変優位の非気腫型に分けてはいるが，そやせ，骨粗鬆症および低左心室機能を併存するクラス

れぞれが連続あるいは複合した病態としてとらえることターを形成することも知られている（表 3）．末梢気道を推奨している（図 1）．さらに喘息を加えると，きわ病変優位の非気腫型は気腫型より呼吸器症状が強く，4）．
めて複雑なフェノタイプに分類されることになる（図2）

QOL が低下している．我が国の非気腫型（慢性気管支ちなみに，我が国では，肺気腫型が慢性気管支炎型に比炎型）は，若干女性に多く，非喫煙者で，喘息因子を有1）

332

日呼吸誌

Topics 3

表33（3），2014

肺気腫病変と気道病変優位型との比較
肺気腫病変（肺胞破壊）

筆頭著者，掲載雑誌，発表年度

気道病変（気道壁肥厚）Hansel，COPD，2013
Camp，Chest，2007
Grydeland，Eur Respir J，2009

白人＞アフリカン・アメリカン
男性＞女性
男性：女性＝2：1

Tatsumi，Respirology，2004

日本人の COPD の 90％を占める 日本人の COPD の 10％を占める
女性優位
非喫煙者に多い
喘息合併例が多い

Camp，Eur Respir J，2013

喫煙

Coxson，Am J Respir Crit Care Med，2004
Cook，Can Respir J，2001

神経性食思不振症

Lovasi，Acad Radiol，2011

低社会経済環境

男性＜女性男性＝女性バイオマス（メキシコ）
N/A
N/A

Johannessen，Am J Respir Crit Care Med，2013 死亡リスクを高める
Haruna，Chest，2010
死亡予測因子となる死亡リスクに関与しない死亡予測因子にはなりにくい

Han，Radiology，2011

増悪リスクを高める

増悪リスクを高める

Carolan，Am J Respir Crit Care Med，2013

低体重アディポネクチン分泌異常

N/ABon，Am J Respir Crit Care Med，2011

骨粗鬆症のリスクを高める

N/ASmith，Chest，2013
Barr，N Engl J Med，2010

左心室血液流入障害

N/A

Patel，Am J Respir Crit Care Med，2008
Martinez，Respir Med，2013

N/A

喫煙に関連する
慢性気管支炎症状が強い
低 QOL に関連する

N/A：not available，QOL：quality of life．

表4

予後予測因子になる臨床症状と全身状態

筆頭著者，掲載雑誌，発表年度

臨床症状と全身状態

予後

Miravilles，Respir Med，2011
Burgel，Chest，2009

咳と痰が多い死亡リスク↑
増悪リスク↑，入院リスク↑

Schembri，Respir Med，2009
Nishimura，Chest，2002

呼吸困難感が強い死亡リスク↑，入院リスク↑
死亡リスク↑

Spruit，J Am Med Dir Assoc，2012
Emtner，Respir Med，2007

6 分間歩行距離が短い
通常の歩行距離が短い

死亡リスク↑，入院リスク↑
増悪リスク↑

Domingo-Salvany，Am J Respir Crit Care Med，2002

QOL が低い

男性患者の死亡リスク↑↑：増加．QOL：quality of life．

しているとされる．

（rapid decliner）があり，1 秒量の低下速度は気腫化の程度に関与することが報告されている5）．一方，肺の気肺機能低下速度（COPDの自然歴）
からみたフェノタイプ

腫病変が少なく，末梢血好酸球が多いフェノタイプは肺5）．遺伝機能が保たれることが示されている（sustainer）

子異常に関係なく，若年発症 COPD は 1 秒量の低下速度が速いことが知られている6）．

Hokkaido COPD コホート研究結果から気流閉塞の程度に関係なく，年間 1 秒量低下速度の速いフェノタイプ

特集

COPD の最新情報

図 1 COPD の病型．
（文献 1）より引用）

図 2 肺気腫，慢性気管支炎，喘息および気流閉塞の関係図．COPD はベン図の 3〜9に含まれる．ただし，COPD のフェノタイプとして，1：気流閉塞，肺気腫と喘息がない慢性気管支炎，2：慢性気管支炎，気流閉塞と喘息がない肺気腫，3：肺気腫と喘息がない気流閉塞を伴った慢性気管支炎，4：慢性気管支炎と喘息がない気流閉塞を伴った肺気腫，5：喘息がない気流閉塞を伴った慢性気管支炎と肺気腫合併，
6：肺気腫がない気流閉塞を伴った慢性気管支炎と喘息合併，7：慢性気管支炎がな
い気流閉塞を伴った肺気腫と喘息合併，8：気流閉塞を伴った肺気腫，慢性気管支炎と喘息合併，9：慢性気管支炎と肺気腫がない気流閉塞を伴った喘息（＝リモデリングが進行した喘息），10：慢性気管支炎，肺気腫と喘息がない気流閉塞，11：
気流閉塞と喘息がない慢性気管支炎と肺気腫合併，12：気流閉塞，慢性気管支炎と肺気腫がない喘息（いわゆる一般的な喘息）が含まれる．ただし，慢性気管支炎とは慢性的な咳や喀痰の症状がある患者を指す．
（Shapiro ら4）より引用）

333334日呼吸誌

Topics 3

表5
筆頭著者，掲載雑誌，発表年度

3（3），2014

COPD 患者の特徴と治療薬の選択検討方法（研究略称）

作用あるいは効果薬剤

Decramer，Lancet Respir Med，
2013

ランダム化比較試験 52 週間の増悪抑制（INVIGORATE）

チオトロピウム＞インダカテロール

Chong，Cochrane Database Syst
Rev，2012

メタ解析

チオトロピウム＞LABAs＊

Buhl，Eur Respir J，2011

ランダム化比較試験 12 週間の呼吸困（TDI）と QOL†の インダカテロール＞チオトロピウム（INTENSITY）
改善

Konno，Pharmacogenet Genomics， 横断的検討
2011
Troosters，Eur Respir J，2010

3〜12ヶ月間の増悪と入院抑制

β2 受容体多型 Gly/Glyβ2 受容体多型 Arg/Arg

ランダム化比較試験 1 秒量の経年低下抑制（UPLIFT サブ解析）

Anzueto，Pulm Pharmacol Ther， ランダム化比較試験 1 秒量の経年低下抑制
2005

SABA＞SAMA
SAMA＞SABA
チオトロピウム＞コントロール#
チオトロピウム＞プラセボ

Calverley，N Engl J Med，2007

ランダム化比較試験 3 年間で増悪抑制と 1 秒量の経年低 フルチカゾン 500 μg/サルメテロール
50 μg 1 日 2 回＞プラセボ（TORCH）
下抑制

Burg，BMJ，2000

ランダム化比較試験 年間増悪回数抑制（ISOLDE）

Calverley，Lancet，2009

ランダム化比較試験 有症状の COPD 患者に対して 52 週 ロフルミラスト‡ 500 μg 1 日 1 回＞プラセボ
間で 1 秒量の改善と増悪抑制

Wedzicha，Chest，2013

ランダム化比較試験 過去 1 年間増悪回数が 2 回以上のCOPD 患者に対する増悪抑制

ロフルミラスト‡ 500 μg 1 日 1 回＞プラセボ

Albert，N Engl J Med，2011

ランダム化比較試験 増悪抑制

アジスロマイシン 250 mg 1 日 1 回＞プラセボ

Sethi，Respir Res，2010

ランダム化比較試験 48 週間の増悪抑制と喀痰喀出と膿性痰の減少

モキシフロキサシン 400 mg 1 日 1 回（週5 日，8 週間）＞プラセボ

Zheng，Lancet，2008

ランダム化比較試験 1 年間の増悪抑制

カルノシステイン 1,500 mg/日＞プラセ
ボ

フルチカゾン 500 μg 1 日 2 回＞プラセ
ボ

LABAs は長時間作用性β2 刺激薬で，データにはサルメテロール（4 研究），ホルモテロール（1 研究）およびインダカテロール（2 研究）が含まれている．#コントロールとは，抗コリン薬以外の長時間作用性β2 刺激薬，吸入ステロイド薬およびテオフィリン製剤の使用が許可されて，チオトロピウムのプラセボが上乗せされた患者が含まれる．†St Georgeʼs Respiratory Questionnaire が使用されている．‡ロフルミラストは日本では承認されていない（2013 年 12 月 20 日現在）．TDI：transition dyspnea index，QOL：quality of life，LABAs：long-acting β agonists，SABA：short-acting β agonist，SAMA：short-acting muscarinic antagonist．
＊

増悪からみたフェノタイプ

肺合併症および全身性併存症からみたフェノタイプ

症状や肺機能と独立して増悪を起こしやすいフェノタ
イプがある7）．過去に増悪を起こした患者は将来的にも喘息はしばしば COPD との鑑別を要し，両者の鑑別増悪を起こしやすく，QOL が低く，併存症率が高く，が困難なフェノタイプが存在する．喘息と COPD との予後が不良とされる．その特徴としては，気道および全合併病態である overlap 症候群（図 2）は，高齢者に多く，身性炎症が高く，動的過膨張が強く，下気道の細菌コロ

人種ではアフリカン・アメリカンに多い傾向にあり，全ニゼーションが変化しやすくてウイルスへの易感染性で人口の 1〜2％の罹患率とされる2）．また，COPD の 10〜あるとされる8）．

20％が overlap 症候群とされ，α1 アンチトリプシン欠損症では喫煙関連COPDより合併頻度は高いとされる9）．
overlap 症候群は COPD に比較して，症状が強く，QOL

特集が低く，予後不良であり，厳密な管理が必要なフェノタイプといえる1）2）．

COPD の最新情報

335

ISOLDE 研究から禁煙および低肺機能群には吸入ステロイドの有用性が期待され，TORCH 研究で％ 1 秒量＜

喫煙は肺の気腫化以外に線維化にも関与する10）．肺の60％の患者において ICS/LABA は年間 1 秒量低下速度

気腫化と線維化と合併している肺気腫合併肺線維症および増悪を抑制した（表 5）．すなわち，低肺機能で（combined pulmonary ﬁbrosis and emphysema：CPFE）

増悪を繰り返すフェノタイプには ICS 投与を考慮するこは増悪による死亡あるいは肺癌合併など COPD に比較しとになる．また，ICS は喘息を併存している overlap 症て予後が不良なフェノタイプといえる1）．また，COPD候群に適応がある．

患者のなかには全身性炎症が強いタイプが存在し，それホスホジエステラーゼ 4 阻害薬であるロフルミラストが多種多様な全身性併存症発症に関与すると考えられて（日本では未承認薬）は症状が強い患者には 1 秒量の改いる1）．しかしながら，現時点では CPFE や全身性併存善と増悪抑制効果があり，さらに増悪を起こしやすいフェ症に関しての管理法は確立していないのが現状である．

ノタイプに有用とされる（表 5）．また，喀痰が多いフェノタイプには喀痰調整薬［L-カルボシステイン（L-carbo-フェノタイプ分類からみた個別化医療の可能性cisteine）］および抗菌薬であるモキシフロキサシン（moxiﬂoxacin）やアジスロマイシン（azithromycin）が増悪抑制に効果が期待される（表 5）．喀痰が多い，増悪を繰り返すあるいは下気道の細菌コロニゼーションなどを現時点では，遺伝要因，社会経済的要因，人種および保有するような，抗菌薬の予防投与が有効であるフェノ性別に関しての個別化治療介入は困難である．ただし，タイプが存在するのかもしれないが8），抗菌薬耐性菌の環境要因としては，発症に関与する危険因子からの回避，出現リスクを考慮すると安易な選択は避けるべきであろ特に禁煙や粉じん曝露からの回避は可能な限り行い，運う．

動および栄養管理はすべての患者に対して必須といえる．
また，症状があり，増悪リスクが高い患者には長時間作用性気管支拡張薬を用いる1）．その場合，肺機能の程度おわりにに限らず，患者の臨床症状を加味した管理が望まれる．
長時間作用性抗コリン薬（LAMA）と長時間作用性β2

COPD は，遷延化する気道炎症や酸化ストレスに伴い刺激薬（LABA）の比較では，1 日 1 回吸入型治療薬に肺の気腫化と気道の線維化による肺の器質的変化をきた

おいては気管支拡張効果についてはほぼ同等とされるす疾患である．現時点では，我々は器質的変化に対抗すが ，治療介入早期に症状および QOL を改善するにはる術をもち合わせていない．また，COPD の炎症を効率LABA が優れており，将来リスクである増悪や入院をよく制御できるに至っていない．つまり，いまだ COPD抑制する効果は LAMA のほうが優れている可能性があに対する根治療法はない．COPD のフェノタイプ分類に1）る（表 5）．抗コリン薬とβ2 刺激薬の有用性の違いにはβ基づいた研究は，しばしば難治性や治療抵抗性の重症患受容体の遺伝子多型が関与しているのかもしれないが，者で着目される．たしかに臨床の現場においてこれらの今後の臨床研究成果を待つ必要がある．現時点での判断

患者の治療を重視することは大切であるが，裏を返すと，では，臨床症状が強いフェノタイプには LABA を，増コントロールが可能なフェノタイプがみえてくる．我々

悪や入院が多いフェノタイプには LAMA を導入する選は COPD を気流閉塞の単一面からみるのではなく，多択肢がよいのかもしれない．いずれにしても，それぞれ面的な疾患としてとらえ，治療介入によって改善できるの禁忌あるいは慎重投与例を考慮する必要がある．

フェノタイプを見きわめることで，個々の患者の特徴にLABA での報告は少ないが，LAMA は年間 1 秒量低下合わせて，少しでも管理目標を達成できるようにより良速度を抑制する効果があり，rapid decliner への有用性

い治療の組み合わせを選択する必要がある．

が期待される．逆に，sustainer への気管支拡張薬の意
義については考え直す必要があるかもしれない．将来リスクを考慮した LABA や LABA/LAMA 配合薬の有用性については今後の研究成果が待たれる．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特になし．

336

日呼吸誌

Topics 3

引用文献

3（3），20142012; 185: 44‑52.
6）Drummond MB, et al. Spirometric predictors of1）日本呼吸器学会 COPD ガイドライン第 4 版作成委

lung function decline and mortality in early chronic員会．COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のた

obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit

めのガイドライン第 4 版．2013.

Care Med 2012; 185: 1301‑6.

2）Carolan BJ, et al. Clinical phenotypes of chronic ob-7）Hurst JR, et al. Susceptibility to exacerbation instructive pulmonary disease and asthma: recent ad-

chronic obstructive pulmonary disease. N Engl Jvances. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 627‑34.

Med 2010; 363: 1128‑38.

3）Zhou JJ, et al. Heritability of chronic obstructive8）Wedzicha JA, et al. Mechanisms and impact of thepulmonary disease and related phenotypes infrequent exacerbator phenotype in chronic ob-smokers. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188:

structive pulmonary disease. BMC Med 2013; 11:941‑7.

181.

4）Shapiro SD, et al. Chronic bronchitis and emphyse-9）Piras B, et al. Clinical phenotypes of Italian andma. In: Mason RJ, et al, ed. Murray and NadelʼsSpanish patients with α1-antitrypsin deficiency.

Textbook of Respiratory Medicine. 4th ed. Philadel-Eur Respir J 2013; 42: 54‑64.

phia: Elsevier Inc. 2005; 1115‑67.
5）Nishimura M, et al. Annual change in pulmonary
function and clinical phenotype in chronic obstruc-10）Washko GR, et al. Lung volumes and emphysema insmokers with interstitial lung abnormalities. N Engl
J Med 2011; 364: 897‑906.

tive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med

Abstract
Clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease and potentialities of order-made medical managements
Tomotaka Kawayama, Takashi Kinoshita, Kazuko Matsunaga, Akira Sakamoto and Tomoaki Hoshino
Division of Respirology, Neurology, and Rheumatology, Department of Medicine, Kurume University School of Medicine
The term phenotypes in chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）is defined as “the groups with several
obviously different clinical conditions and prognoses between individuals with COPD despite a definitive diagnosis of
COPD in accordance with the same criteria.” COPD is recognized not only as a respiratory disease, but also as a syndrome
with systemic and heterogeneous diseases. We have recently begun to recognize that numerous respiratory medicines,
such as long-acting bronchodilator and anti-inflammatory drugs, are contributing to the prevention and cure of COPD.
Nevertheless, COPD is still an incompletely curative disease. The classifications of phenotypes will be necessary to choose
the best combinations of managements in COPD.