原著

他抗ヒスタミン薬で効果不十分な「慢性特発性蕁麻疹」に対するビラスチンの臨床的検討

他抗ヒスタミン薬で効果不十分な「慢性特発性蕁麻疹」に対するビラスチン（ビラノアⓇ）の臨床的検討
Sasaki

佐々木要Go豪旨

当院を受診中の慢性特発性蕁麻疹患者で，既存の第 2 世代抗ヒスタミン薬効果不十分［重症度レベル 3 以上かつ蕁麻疹活動性スコア（Urticaria Activity Score：UAS）3 以上］であった50例について，ビラスチン（ビラノアⓇ）への切り替えによる臨床的検討を行った．
UASはビラスチン切り替え後 2 週間で有意な低下が認められ，その低下は 8 週後まで継続した．さらに前治療の薬剤が，ピペリジン/ピペラジン系および三環系のいずれであっても，ビラスチンへの切り替え後 2 週間で有意なスコアの低下が認められた．薬剤別に解析すると，フェキソフェナジン，オロパタジン，レボセチリジン，ベポタスチン，ロラタジンからビラスチンへ切り替えた場合のUASの低下は 2 週以降も継続したが，エピナスチンからの切り替えによるUASの低下は 2 週以降継続しなかった．以上の後方視的検討から，ビラスチンはほとんどの第 2 世代抗ヒスタミン薬からの切り替えで有効であることが示唆されたが，薬剤別のさらなる検討が求められる．
Key words：慢 性特発性蕁麻疹（Chronic idiopathic urticaria），抗ヒスタミン（antihis­
tamin），ビラスチン（bilastine）

はじめに6 週以内に軽快する蕁麻疹を急性蕁麻疹それ以上持続する場合を慢性蕁麻疹としている2）．蕁麻疹

蕁麻疹は日常診療においてよく遭遇する限局性の原因は多岐にわたり原因検索アルゴリズムとしの数時間程度で消退する限局性の紅斑，浮腫すなて片山の提唱するものなどがあるものの3），患者

わち「膨疹」を呈する疾患であり，一生涯においの約70％は通常の問診及び検査などでは原因が特て蕁麻疹に罹患する確率は約15％であるという報定できないものである．それらの多くは慢性に経1）

告もある ．

過することがあり「慢性特発性蕁麻疹」として患蕁麻疹の診断，治療は画一的であり，これまで者を悩ませQOLを低下させるだけではなく，治個々の医師の経験に基づくことが多かった．近年療に当たる医師をも悩ますことが少なくない4）．

では欧米，日本において蕁麻疹の診療ガイドライ

蕁麻疹の病態生理としては，皮膚の肥満細胞よンが策定され，日本皮膚科学会の診療ガイドライ

り特異的あるいは非特異的に遊離されるヒスタミン2018では蕁麻疹の病型分類を大きく 4 型に分類

ンなどのケミカルメディエーターにより生じるとすると同時に，しっかりとしたエビデンスに基づいう従来からの病態に加え，最近では血液凝固系いた治療が示された．また本邦では欧米と同じくを中心とした解析も行われるなど，そのさらなる佐々木 豪 Sasaki Go
佐々木皮膚科
別刷請求先：佐々木 豪
佐々木皮膚科〒020-0144 岩手県盛岡市高松2-3-50

病態の検討が行われている5）．
現在のところ，そういった病態生理の解析報告
をエビデンスとして近年では生物学的製剤による治療もなされている6）．
日臨皮会誌：37（3），417-423，2020（令和2）● 417佐々木豪の構造式について言及している8）．

一方で，日本皮膚科学会の蕁麻疹診療ガイドラ
インにあるように，やはり日常診療における蕁麻

その第 3 世代のなかで最も新しく，安全性に優疹治療の 1 st stepは抗ヒスタミン薬とされている． れたビラスチン（ビラノア Ⓡ ）は脳内移行がほと抗ヒスタミン薬の背景としては，ノーベル賞をんどない非鎮静性の抗ヒスタミン薬であり，速効1936年に受賞したSir Henry Daleにヒスタミンの性や持続性にも優れ， 1 日 1 回の投与でアドヒア作用が見出されて以来，その病態生理について多ランスも良い薬剤であるため，今回の薬剤切り替くの研究がなされ，さらにDaniel BovetおよびSirえの検討に用いることとした．

James W. BlackがH1，H2受容体拮抗薬を開発して方法・結果1957年，1988年にノーベル医学生理学賞を受賞した経緯がある．そのおかげで我々は蕁麻疹治療に今回，当院を受診中の慢性特発性蕁麻疹患者でおいて，年々進化し続ける様々な抗ヒスタミン薬

既存の抗ヒスタミン薬効果不十分であった症例のの恩恵を受けている．日本皮膚科学会の蕁麻疹診

うち日本皮膚科学会の蕁麻疹診療ガイドライン9）

療ガイドラインによると，慢性特発性蕁麻疹の治による重症度レベル 3 以上かつ蕁麻疹活動性スコ療において非鎮静性第 2 世代抗ヒスタミン薬が第ア（Urticaria Activity Score：UAS）（表 1 ）10） 3一選択とされている．近年の第 2 世代抗ヒスタミ以上の50症例を対象とし，Visual analogue scale

ン薬は親水性の官能基（カルボキシル基，アミノ（VAS）/UAS改善率，および血清IgE値，病悩期間基）を導入して血液脳関門（BBB）を通過しにくなどの関与，抗ヒスタミン薬の構造による切り替くしており，谷内らは抗ヒスタミン薬脳内移行（脳え効果の差異を検討解析した．数値は平均値±標

内H1受容体占拠率）をPETにて定量化した報告

準偏差で示し，Wilcoxon符号付順位和検定を用い

7）

た．

をしている ．この報告に臨床的注意事項を勘案した森田らは，抗ヒスタミン薬を今後は第 1 世代， ①患者背景
第 2 世代，第 3 世代として分類することを推奨し解析対象となった特発性蕁麻疹症例は50例であており，その中で難治性の慢性蕁麻疹における抗った（表 2 ）．50例のうち男性 7 例，女性43例でヒスタミン薬の切り替えのポイントについて，そあり，全体の年齢は46.5±18.9歳（平均±標準誤差）表１

蕁麻疹活動性スコア（UAS）

点数
01

膨疹なし
20個以下

点数
01

220〜50個

2350個以上
or
大きい集密的の膨疹

3

表２
項目
症例数
性別（男/女）
平均年齢（歳）
平均罹病期間（月）平均IgE値

かゆみなし
症状はあるが，気にならない
不快だが日中の活動，眠気に支障はない
強いかゆみがあり，日中の活動・睡眠に大きく支障が出る蕁

患者背景値
507/4346.5±18.9［20-86］18.2±26.1
130.1±238.9

418 ● 日臨皮会誌：37（3），417-423，2020（令和2）項目
前治療薬
フェキソフェナジン

症例数

オロパタジン7

レボセチリジン
ベポタスチン
エピナスチン
ロラタジン

6910612他抗ヒスタミン薬で効果不十分な「慢性特発性蕁麻疹」に対するビラスチンの臨床的検討であった．また，全体の平均IgEは130.1±238.9IU/ml，平均病悩期間は18.2±26.1月であった．ビラ③前治療の抗ヒスタミン薬別の治療効果
第 2 世代抗ヒスタミン薬の官能基，構造別の分スチンに変更前の抗ヒスタミン薬の内訳はフェキ類について図 3 に示した．また，前治療の抗ヒスソフェナジン12例，オロパタジン 7 例，レボセチタミン薬別のビラスチンの効果を図 4 ，図 5 に示

リジン 6 例，ベポタスチン 9 例，エピナスチン10した．前治療の抗ヒスタミン薬の構造別にビラス例，ロラタジン 6 例であった．登録した50例のうチ ン 切 り 替 え 後 のUAS推 移 を 検 討 し た と こ ろ，ち， 1 例が有害事象のため試験を中止した．

ピペリジン/ピペラジン系および三環系どちらか②UAS評価

らの切り替えでも 8 週まで有意な改善が認められ

UASによる蕁麻疹活動性スコアの推移を図 1 にた（P＜0.05）．また，同様に前治療の官能基別に示した．治療開始時に4.2， 2 週後2.18， 4 週後2.1， ビラスチンへの切り替え後のUAS推移を見ると，
6 週後2.22， 8 週後2.13となり，治療開始時と比カルボキシル基およびアミノ基どちらからの切り較し，有意な改善が認められた．膨疹スコアは治替えでも 4 週まで有意な改善が認められた（P＜療開始時に1.8， 2 週後1.08， 4 週後1.04， 6 週後0.05）．カルボキシル基からの切り替えではその1.12， 8 週後1.06と治療開始時と比較し有意な改差が 8 週まで継続したが，アミノ基タイプからの善が認められた（図 2 ）．かゆみスコアは治療開切り替えでは 6 ， 8 週時点でその差がなくなった．

始時に2.40， 2 週後1.12， 4 週後1.06， 6 週後1.1，

前治療の抗ヒスタミン薬別でUAS推移を比較する

8 週後1.06であり治療開始時と比較し有意な改善と，ビラスチンの切り替え後 2 週間で治療開始時が認められた（いずれもP＜0.05）（図 2 ）．と比較し，どの抗ヒスタミン薬からの切り替えで

図１

図２

ビラスチン切り替え後のUASの推移

ビラスチン切り替え後の膨疹・かゆみスコアの推移
日臨皮会誌：37（3），417-423，2020（令和2）● 419

佐々木豪

図３

図４

第２世代抗ヒスタミン薬の構造

ビラスチン切り替え後のUAS推移（前治療別）も有意な改善が認められた（P＜0.05）．フェキソ

患者背景別のビラスチンの効果を検討した結果

フェナジン，オロパタジン，レボセチリジン，ロを図 6 に示した．病悩期間中央値の12か月をカッラタジンから切り変えた場合，UASの有意な改善トオフとしてUAS推移を比較してみると，病悩は 8 週後まで継続した（図 5 ）．一方，エピナス

期間によらずどちらの群もビラスチンへの切り替

チンからの切り替えでは 6 ， 8 週後，ベポタスチ

えで 8 週まで有意なUASの改善が認められた（Pンからの切り替えでは 8 週後に有意差は認められ＜0.05）．また，IgE 170 IU/mlカットオフとしてなくなった．

UAS推移を比較してみたところ，IgE 170 IU/ml④患者背景別の治療効果

以上，IgE 170 IU/ml未満どちらの群においても420 ● 日臨皮会誌：37（3），417-423，2020（令和2）他抗ヒスタミン薬で効果不十分な「慢性特発性蕁麻疹」に対するビラスチンの臨床的検討

図５

ビラスチンに切り替え後のUAS変化（前治療の抗ヒスタミン薬別）

図６

ビラスチンに切り替え後のUAS変化（患者背景別）

治療開始前と比較し，ビラスチンに切り替え後 8意識されていた「効果不十分な際の構造式を意識週まで有意な改善が認められた（P＜0.05）．有害した薬剤変更」については議論の余地があり，ビ事象により中止した 1 例を除き，いずれの症例もラスチンは難治性の慢性特発性蕁麻疹患者に対し服薬コンプライアンスは良好であった．ての選択肢の一つとなりうる．また森田らによる考と8） ほぼ毎日膨疹が出現する慢性蕁麻疹や機械性察

蕁麻疹では比較的長めに抗ヒスタミン効果が持続ガイドラインにもあるように蕁麻疹治療の基本することが必要なため，血中濃度半減期（T1/2）

は原因，悪化因子の除去，回避と抗ヒスタミン薬の長いロラタジン（クラリチン Ⓡ ）や 1 日 2 回服を中心とした薬物療法である．一方で，慢性特発用する薬剤の選択を推奨しているが，今回の結果性蕁麻疹の治療は比較的長期にわたり，いったんでは，むしろT1/2の長いロラタジンや 1 日 2 回投痒みが改善されたのちも，既存の抗ヒスタミン薬与のフェキソフェナジン（アレグラ Ⓡ ）などからにおいては慢性化した際に効果が減弱することがのビラスチンへの切り替えが奏功したこと，またあり患者や医師を困らせることも少なくない．今T1/2がビラスチンと同等のエピナスチン（アレジ回，既存の各種抗ヒスタミン薬効果不十分な慢性オン Ⓡ ）からの切り替えは半数の症例であまり上Ⓡ特発性蕁麻疹でビラスチン（ビラノア ）への切手くいかないことから，慢性特発性蕁麻疹におけ替えがどの薬剤構造のタイプからも有用であった

る抗ヒスタミン薬の作用メカニズムの複雑さが示ことより，従来から慣例的，経験的に投薬の際に唆された．
日臨皮会誌：37（3），417-423，2020（令和2）● 421

佐々木豪

UASの継時的変化を詳細に観察すると，ビラスチンへの切り替えが奏功した症例でも，比較的［利益相反］申告すべきCOI状態はない．

早期に痒みは抑制されるものの「痒みを伴わない文膨疹」の出現が，その後も長期にわたってQOL

献に影響を与えないレベルで認められる症例が多数

1 ）Humphreys F, Hunter JA: The characteri­

あったことは大変興味深い．また，今回の検討でstics urticaria in 390 patients. Br J Dermatol

は，慢性特発性蕁麻疹において疾患の病悩期間と1998; 138: 635-638.

血清IgE値の間に相関は認めらなかった．
今後は，日本皮膚科学会蕁麻疹診療ガイドライ2）ンにも記載されている ，慢性特発性蕁麻疹における第 2 世代抗ヒスタミン薬倍量投与についてビ2 ）秀道広ほか：葦麻疹診療ガイドライン2018，

日皮会誌 2018; 12: 2503-2624.
3 ）片山一朗：蕁麻疹の成因，経過，治療．臨牀と研究 2016; 93: 170-175.

ラスチン投与群との投与比較試験なども倍量投与4 ）Katayama I et al: The impact of chronic urti­に伴うリスクベネフィットの観点から検討する必caria on the quality of life. Br J Dermatol

要があると考える．

1997; 136: 197-201.

また近年，谷内らは「抗ヒスタミン薬のKi値」，5 ）Katayama I, Matsui S, Murota H: Platelet ac­

すなわち第 2 世代抗ヒスタミン薬のH1受容体結tivation as a possible indicator of disease ac-合親和性（Potency）と臨床的有効性（Efficacy）

tivity in chronic urticarial: link with blood

について言及しているが11），ビラスチンよりH1受coagulation and mast cell degranulation. J

容体結合親和性の強いレボセチリジン（ザイザClin Exp Dermatol Res 2013; 4: 194.

ⓇⓇル ），オロパタジン（アレロック ），ベポタスⓇ6 ）Marcus M et al: Omalizumab for the Treat­

チン（タリオン ）からのビラスチンへの切り替

ment of Chronic Idiopathic or Spontaneous

えの結果から，ビラスチンは結合親和性に比してUrticaria. N Engl J Med 2013; 368: 924-935.

臨床的有効性が高いという結果がえられ，従来の7 ）谷内一彦，田代学，岡村信行：中枢に移行

臨床現場で慣例的に行われてきた「効果が弱い症しない第 2 世代抗ヒスタミン薬：PETによる例にはH1受容体結合親和性の強い薬に変更する」

脳内移行性に関する研究．西日皮膚 2009; 71:といった投薬行動に改善の余地がある印象を得た．

3-6.

一方，興味深いのは水口らがHela細胞を用い，抗8 ）森田栄伸：抗ヒスタミン薬の分類と効果的なヒスタミン薬のインバースアゴニスト作用の評価

使用方法．皮膚アレルギーフロンティア 2013;をしており12），三環系の中でオロパタジン，ロラ

11: 19.

タジンはインバースアゴニストとしては弱く，ビラスチンと同等の効果を示したエピナスチンはイ9 ）秀道広ほか：葦麻疹診療ガイドライン．日皮会誌 2011; 121: 1339-1388.

ンバースアゴニスト作用を有するとの記載がある． 10）Zuberbier T et al: EAACI/GA（2）LEN/EDF/
慢性特発性蕁麻疹における抗ヒスタミン薬の治療

WAO guideline : definition, classification and効果をこれらが反映している可能性もあり，今後diagnosis of urticaria. Al lergy 2009; 64: 1417-のビラスチンでの更なる検討解析が望まれる．

1426.

慢性特発性蕁麻疹においてどの薬剤を選択する

11）Yanai K et al: Positron emission tomography

かは，現時点では各臨床医の経験や症例報告に基evaluation of sedative properties of antihista­づいて決められており，慢性特発性蕁麻疹においmines. Expert Opin Drug Saf 2011; 10: 613-てどの抗ヒスタミン薬へ切替えするかは現時点で622.

は明確な指針がないのが現状であることから，今回の結果が臨床医の治療の一助となることを願う．
422 ● 日臨皮会誌：37（3），417-423，2020（令和2）12）Mizuguchi H et al: Usefulness of HeLa cells
to evaluate inverse agonistic activity of anti­

他抗ヒスタミン薬で効果不十分な「慢性特発性蕁麻疹」に対するビラスチンの臨床的検討

histamines. Int Immunopharmacol 2013; Mar;
15: 53.

Clinical investigation of the use of bilastine (BilanoaⓇ) on chronic idiopathic urticaria that
has inadequate response to other antihistaminesGo Sasaki
Sasaki Dermatology Clinic

We conducted a retrospective clinical investigation of 50 patients who were treated at this hospital for chronic
idiopathic urticaria that were switched to bilastine (BilanoaⓇ) due to inadequate response to second-generation
antihistamines (patients with a severity score of at least level 3 and an urticarial activity score [UAS] of atleast 3). Significant reduction in UAS was observed 2 weeks after switching to bilastine and this reduction wasmaintained until 8 weeks after switching. Further, significant UAS score reduction at 2 weeks after switchingbilastine was observed regardless of the prior drugs (piperidine/piperazine/tricyclic antihistamine). This
analysis indicated that the reduction in UAS was maintained beyond 2 weeks after switching fromfexofenadine, olopatadine, levocetirizine, bepotastine, or loratadine to bilastine, but that the reduction in UAS
was not maintained beyond 2 weeks after the switch from epinastine. The results of our retrospective
investigation suggest that bilastine is effective after switching from most second-generation antihistamines.
However, further research on specific drugs is required.

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