計算メディカルサイエンスワークショップ2021
筑波大学 2021/09/06

フラグメント分子軌道法に基づく創薬研究

星薬科大学薬学部
東北大学大学院工学研究科
福澤薫

医薬品開発におけるFMO量子化学計算
課題：医薬品の開発プロセスの短縮 ⇒ インシリコ創薬による貢献
疾患・
ターゲット
選択

ターゲット妥当性評価

ターゲット リード決定
探索

2～3年

リード最適化

前臨床試験

臨床試験

3～5年

3～7年

◎リード探索薬の種となる化合物（リード化合物）を探す。
◎リード最適化
リード化合物を元に、薬効，安全性，体内動態が最適となる化合物をデザインする。

新薬
申請

インシリコ創薬
形状認識と静電ポテンシャル、ドナーアクセプター結合などの古典的扱いが主流

1つの薬を出すのに約２万化合物の合成が必要
効率化のためには？

 段階的なスクリーニング： LBDD→SBDD（古典力学）→SBDD（量子力学）
 結合性スコアの評価＋相互作用箇所の特定→化合物のデザインへ
 量子化学計算による「電子の挙動」に基づく分子設計が必要

1

フラグメント分子軌道法(FMO法）

1999年に北浦和夫教授（現・京大）により提案された full QM手法
巨大分子をフラグメントに分割し、部分エネルギーを集積することで、系全体の高速電子状態計算を実現
相互作用解析に適している
巨大分子をフラグメントに分割
IJ

J

IK

O

R1I

H
N

H2N
O

K

R3O
H
N

N
H
R2O

R5OH

N
H

O

R4

ほぼO(N)、数kcal/mol以内の全エネルギー誤差
Springer, 2021

全エネルギー： 𝐸

𝐸

𝑁2𝐸
分子内・分子間の相互作用を定量的に解析

𝐸′∆𝐸

IFIE解析の基本式

フラグメント間相互作用エネルギー(IFIE, PIE)：

分子間相互作用とPIEDA成分の関係

水素結合 ES項 + CT項

Glu ⊖ES項 イオン結合
CH/π相互作用

Arg ⊕

His

DI項
Phe

立体障害

π‐π相互作用GA

EX項

2産学官連携で実用的なFMO創薬技術を開発する

HPCIを活用したFMO創薬プラットフォームの構築（課題番号hp200101）
 酵素WG)0 2 創薬コンソーシアム
 受容体WG
 抗体・中分子WG
 応用開発WG
 FMO開発WG
大学・研究所 機関
 構造生物WG
製薬企業 社
 製剤WG,7企業 社
 シミュレーション連携WG
代表：福澤 薫
計算プログラムの提供

成果のフィードバック+ 3&,戦略プログラム（分野４）、ポスト京プロジェクト（重点課題）
東京大学生産技術研究所立教大学・東京大学)0 2 計算
実施構造数

複合体2016年度複合体

評価指導

アドバイス機関$ %,1 ,70 3開発機関

2015年度+ 3&,

医薬基盤研、理研、産総研、大阪大学、横浜市大、近畿大学、東京大学、他

2017年度

2018年度～

DSR複合体

結晶構造
0 ' 構造全エネルギー
原子電荷
IFIEPIEDA

2019年度～
;線、&U\R(0 ' RFNLQJ0 '&2 9,' 

ヤーヌス・キナーゼ(JAK1) 阻害剤の活性予測
・ JAK-STATシグナル伝達経路に重要なタンパク質・関節リウマチ治療薬の標的であるJAK1に選択的な候補化合物の結合性を評価
・副作用の少ない阻害剤には、サブタイプ選択性が重要

3

JAK1と阻害剤の結合性予測と相互作用解析

富岳時代のFMO創薬
 COVID-19への取り組み
 構造生物学との連携（データベース、生命科学）

4

COVID-19関連タンパク質のFMO計算結果の公開

https://drugdesign.riken.jp/FMODB/FMODBを通じて、全世界に公開
２０２０年3月にプレスリリース

2021年8月末時点で、10種類のタンパク質の716個の構造のFMO計算結果を公開 9

COVID-19関連タンパク質の量子化学計算結果の公開
J. Chem. Info. Model, in press.

105

Spikeタンパク質-ACE2の結合機構の解明

渡邉（理研）

Watanabe, et. al. Chem. Sci., 12, 4722-4739 (2021).
SARS-CoV-2

SARS-CoV-2Chimera

IFIEによる鍵となる相互作用の同定とエピトープ予測

SARS-CoV(2003)

IFIEのDI成分による結合親和性の予測
11

Spikeタンパク質（変異株）-ACE2の特異的結合

126

Spikeタンパク質-抗体相互作用

渡邉（阪大）

K. Watanabe, et. al., J. Phys. Chem. Lett. 2021, 12, 16, 4059–4066

RBDと抗体 の相互作用
14抗体, 15PDB, 25構造について、計算値と実験値の相関を確認

重要な相互作用部位

抗体との相互作用に重要

12013残基の出現頻度

hACE2との相互作用に重要

承認薬レムデシビルとRNAポリメラーゼの相互作用 加藤（九大）ら
Kato, Honma, Fukuzawa, J. Mol. Graph. Model. 100 (2020) 107695.

レムデシビル(Active form)

通常のRNAとは異なる相互作用によってRNAの伸長が止まる-2A-5.58

Thr687

1.54-1U-8.13-17.38

Asn691-2.42-9.57-7.86-1A’-14.39

Remdesivir-11.13-2U’-20.80

3.58-4.06+1U’-14.49-0.22

EXCT+mixDI

Gly683

ES10-11.56

Asp7601.95+2U’0-10-20-30-2A-1Ub-3U-2Ab-4U-3Ub-2U'-4Ub-1A'-2Ub'+1U'-1Ab'+2U'+1Ub'+2Ub'

Arg836

Glu811

Asp761

Ser692

Asp760

Tyr689Asn691

Thr687

Asp684

Lys676

Glu665

Arg631

Arg555

Asp618

Lys551-40

Lys545

PIEDA [kcal/mol]

20

Glu658

RNA依存型RNAポリメラーゼ7川嶋（星薬大）大山（甲南大）Mpro-リガンド複合体の網羅的FMO計算
(B)

(A)

PDBjにおける代表構造（高分解能、ほぼ共有結合体）

結合部位S1, S1’, S2, S4
紫、茶：結合部位に跨るリガンド
その他：局所的なリガンド

自己組織化マップ(SOM)によってリガンドをクラスタリング
15
網羅的なFMO計算とFMODBでの登録を行っている（現在314構造）

Mproと阻害剤/既存薬の動的FMO計算
結晶構造あり

N3阻害剤

結晶構造なし（ドラッグリポジショニング）ネルフィナビル

ロピナビル

EC50(μM)

Nelfinavir

lopinavir

1.13

5.73

bioRxiv (2020), https://doi.org/10.1101/2020.04.06.026476

Hatada et al.,J. Chem. Inf. Model. 2020, 60, 7, 3593.

既存薬との複合体構造（ドッキング予測）

8

MD+FMO: 計算の流れ
Nelfinavir

1.ドッキング

100構造

30pose30pose

4pose

100構造

100
構造

100構造

100
構造

FMO-MP2/6-31G*
⼀点計算

6pose

100
構造

（結晶構造）

・MOEを利⽤・⼒場:AMBER10:EHT
・Refinement : Induced fit
・Tether:1.0

FMOエネルギーを⽤いたスコアリング

3.MD計算N3複合体

Lopinavir
Mpro

2.ドッキング構造に対するFMO計算

半田、川嶋（星薬大）、畑田、奥脇（立教大）ら

100
構造

100
構造

100
構造

100
構造

・⼒場︓Amber10:EHT
・溶媒︓⽔・周期境界条件
・昇温︓50ps(0-300K)
・平衡化︓50ps(300K)
・実⾏時間︓100ns

1,000
構造

4.動的構造に対するFMO計算

それぞれ100構造を抽出しFMO計算を実施(100×10=1000構造)

スーパーコンピュータ「富岳」

・Program : ABINIT-MP ・Level: MP2/6-31G*
・Computer :Oakforest-PACS, 富岳・FMOe、abmptools、BioStationViewerを解析に使⽤

結晶構造なし：Mpro-Nelfinavirのドッキング結果 半田（星薬）ら
pose1

pose2

pose3

pose4

ドッキングスコアとIFIEスコアでは順位が異なる

9まとめ


「富岳」時代のFMO創薬では生体内の揺らぎ構造を加味したFMO計算が可能となった。
COVID-19はFMO計算技術にも変革をもたらした。
MD+FMO解析は特異性解析に極めて有用である。
FMOデータベースは次世代創薬技術の情報基盤となる。
構造生物学とFMOの連携は生命科学研究の基盤となりうる。

謝辞
FMO創薬コンソーシアム(FMODD)
本間光貴、渡邉千鶴（理研）、田中成典（神戸大）、奥脇弘次（立教大）、沖山佳生（国立衛研）、栗田典之（豊橋技科大）、矢城陽一朗（岡山理科大）高木達也（阪大） 、川下理日人（近畿大）、加藤幸一郎（九州大）、鷹羽健一郎（旭化成ファーマ）、小沢知永（キッセイ薬品工業）、上村みどり（帝人ファーマ）
FMODD参加企業・大学・アドバイザーの皆様
FMOデータベース(FMODB)
高谷大輔、神坂紀久子、永瀬駿平、渡邉千鶴（理研）
ABINIT-MP/BioStationの開発
望月祐志（立教大）、中野達也（国立衛研）、 古明地勇人（産総研）、
みずほ情報総研、FOCUS、HPCシステムズ、スコーピオンテック
 HPCI利用課題 (課題番号hp200146〈OFP), hp210130（富岳）) 富岳 課題４「新型コロナウイルス関連タンパク質に対するフラグメント分子軌道計算」
 創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム事業 (BINDS) （課題番号21am0101113）

10