博 士 （ 医 学 ） 増 井 拓 哉

学位論文題名Pharmacokinetics of perosplrone，aSeCOndgenerationantipSy
ChotiCdrug，inhealt
hySubjeCtSandSChiZOphrenlCpati
entS．
（第 2世 代抗 精 神病薬ベロ スピロンの健常者・統合失調症患者における薬物動態）

学位論文内容の要旨【背景と日的】近年、統合失調症の治療においては、従来型の抗精神病薬と同等の抗精神病作用を持ち、さ らに錐体 外路症状 くEPS)の出 現頻度が低い第2世代抗精神病薬(SGA)の使用が推奨されて いる。こ れらSGAは共通 の薬理学 的特徴 として、 従来型 の抗精神病薬よりも弱いドーパ ミンDz
受容 体遮断 能と強い セロトニン(5‑HT)Z
A受容体遮断能を有することが知られてお り、この特徴がEPSの軽減に寄与していると考えられる。ペロスピロンくPER)は日本で開 発され、 臨床的に 使用さ れている SGAで ある。In vitroの実験に よれば 、PER
は 主に
肝 チ ト クロ ー ム P
450 (CYP) 3A4で代 謝され、 主代謝 産物であ るI
D‑15036はPE
Rと同様に D2受容 体 と 5‑HT2
A受 容 体遮断 能を持 つ。さら に、ID． 15036はPERに比べて 5‑HT2A
受 容体遮断 能が強い ことか ら、EPSの出現頻度がより低いことが予想される。著者はPERに 、抗てん かん薬で あるカ ルバマゼピン(CBZ)を併用することで、EPSの出現を抑えながら 精 神 症状 を 改 善し 得 た 症例を 経験し た。CBZはCYP
3A4の誘 導作用を 持つこ とから、PERの代謝 が促進さ れID‑15036の比率が高まることにより、EPSが軽減したと推測した。
本 研 究 では 、 健 常者 を 対 象と し て C
YP3A
4の 誘 導・ 阻 害時 のPER
お よびIDー15036の薬物 動態を検 討し、さ らにPE
R単剤で 副作用 の出現無 く長期 間安定している統合失調症患者の、血中PER、ID‑15036濃度を測定した。
【対象と方法】
Study1「健 常 者 にお け る P
ERと C
BZの 薬物 相 互 作 用」 対象は 10名の健 常男性で ある。
第1日にPER8mgを経口投与した。PER服薬直前、0.
5，1，1.
5，2，3，4，5，6，8，10
時間後に 採 血 （ 各 smDを 行 っ た 。 第 3〜 7日 にCBZ 200mg
を 経 口 投与 し 、 第8日 に 第1日 と 同様のスケジュールでPER8mgの経口投与と採血を行った。
Study2「健常者におけるPERとイトラコナゾール(ITZ)、タンドスピロン（′rDS)の薬物相互作 用」対象 は9
名 の健常 男性であ る。Co
ntr・ol phase： Studylの第1日と同様にPERの投 与と採血 を行っ た。IT
Z phase:
連続5日間ITZ200mgを経口投与し、第6日にcontrolphaseと 同 様 に PERの 投 与 と 採 血 を 行 っ た 。 TDS phase：連続5日 聞 TD
SlOmgを 経 口
投 与 し、 第 6日に TDSlOmg
を 経 口 投与 す る と共 に 、 control phaseと同様 にPERの 投与と採血を行った。
Study3「統 合 失 調症 長 期 安定 例 に おけ る PE
R、 ID‑
15036の薬 物濃度 測定」対 象はPER478

の 単剤 療法 が行 わ れて おり 、PERの 就寝 前単 回 投与 によって2年以上安定している10名の 統合 失調 症患 者 であ る。 PER最終 服薬 時（ 就 寝前 ）か ら約 半日 後に 採血 を行 った。
薬 物濃 度測 定PERとID‑15036の 血漿 薬物 濃度 は 高速 液体 クロ マト グラ フイ ーを 用いて行 った 。PERとID‑15036の 測定 限界 と定 量限 界 はそ れぞ れ、 O.lng/mL，0.2ng/mLであっ た。P
ERとID‑15036の 測定に係る日間変動は0.3〜30ng／・m
Lの範囲において、それぞれ3．4％ 、3．7％以下であった。
統 計 解 析 PERと CBZの 薬 物 相互 作用 の検 討 には 、各 薬物 動態 学的 パラ メー タに 関し てpairedt‐te8tを用いた 。P
ERとITZ，TDSの薬物相互 作用の検討には、各相の薬物動態学的パラメ ータに関して分散分析仏NOV閏を用い、Bon
ferr
oniの多重比較の補正を行った。
P：0．05をもって統計的有意とした。
倫 理的 配慮 と同 意 薬物 相互 作用 に関 する 健常 者を 対象 とした全ての研究プロトコール
および、 患者を対象とした薬物濃度測定に関する研究プロトコールは北海道大学大学院医学研究科 倫理委員会の承認を得ている。また事前に研究の目的、予想される有害事象、任意性につ いて文章で説明し、同意を得た上で研究を開始した。
【結果】
Study1： PER単 剤 投 与 時 、 PERは 投 与 8時 間 後 まで 検出 可能 であ り、 最高 血漿 中濃 度(Cmax)、消失半減期(T112)はそれぞれ4.
0土4.3ng/m
L，1.4土0.6hであった。ID‑15036のCmax T1i
2は それ ぞれ 1
1.7土7.lng/mL、 1.
7士 0.9hであ った 。CBZ投与後、10名 中6名で は ど の 時 点 で も PERは 検 出 さ れ ず 、 残 り 4名で も最 高血 漿PER濃度 は減 少し てい た（く1.9 ngimD。 CBZ投 与後 I
D‑15036濃度 も減 少し てい たが 、 全て の対象者でPER投与
5hま で検 出可 能で あり 、Cmax、 T112はそ れぞれ6.
0土1.
7ng/mL、1.
2土0.3hであった。
Study 2:I
TZ併用 によりPE
RのCmaエは22.8
士10.2ngmLに増加、Tl′2は3．2士0．9hに延長した。また、ID‐15036のCmaxは15．5土4．6ng/m
Lで有意な変化を認めなかったが、Tl′2は 3， 8土 1． 4hに 延長 した 。TDS併 用時 には PERの Tmaxは短 縮し たが 、そ の 他の P
ER、ID．15036の薬物動態に有意な変化は認められなかった。
Study3： 対象 統合失調症 患者10名の、PER
服薬量は17．6士9．7m呂であり、最終服薬時から採血までは13．5士1．7時間であった。PER
濃度はO．4
9士0．5ng′．mL、ID‐15036
濃度は
2． 89
土 311ng／mLであり 、3名ではPER濃度が検出限界以下であったが、ID．15036濃度が検出限界以下になったのは1名のみであった。
【考 察】
PERを CBZと 併 用 し た 際 に 、 血 中 PER濃 度 は検 出 感度 以下 に減 少し 、ID‑15036
のみが 残存 し てい た。 また 、選 択的 かつ 強カ にCYP3A4を阻 害するITZと併用した際に、 PERの 血 中 濃 度 は 約 6倍 に 上 昇 し た 。 PERと 同 じ く CYP3A4で 代 謝 さ れ る TDSと PERを 併用 した 際 には 、PER、ID‑
15036
ともに薬物動態に明らか な変化を認めなかった。これら
健 常者 で の結 果か ら、 ヒト にお ける PE
Rの 代謝 には CYP3A4の 関与 が大 きい事が示された 。CBZ併用 によ りEPSと精 神症 状の 両方 を改善し得た 症例では、健常者の場合と同様に 、 PER自 体 が 著 明 に 減 少 し ID‑15036は 残 存 し て い た と 考 え ら れ る 。
長期 間 P
ERの就 寝前 単回 投与 で安 定 して いる統合失調症患者では、服薬半日後に PER
は 極少 量 しか 存在 せず 、ID‑15036が PERの 約6倍存在し ていた。精神症状を維持するために はD2受容体を70％程度遮断し続ける必要があると考えら れてきたが、今回の結果か
らは 、一過性の強いD2受容体遮断と、それに引き続く持続的 な弱いD2受容体遮断があれば 、精 神 症状 を維持できる 事が示唆された。また、PERによる強いD2受容体遮断が一過性 であ る こと が、 I
D‑15036によ る強 カか つ持 続的 な5‑HT2A受容 体 遮断と併せて、 EPSの出 現を抑えている可能性がある。

‑ 479―

【結論】ヒトにおけるPERの代謝はC
YP3A4活性の影響を大きく受ける事を健常者を用いて示した。また、PER就寝前単回投与で維持されている統合失調症患者では、日中、PERが血中から消失しID‑15036のみが残存していた。

‑ 480ー

学位論文審査の要旨
主 査 教 授 小 山司副 査 教 授 渡 辺彦
副 査 教 授 吉 岡 雅 弘充

学位論文題名Pharmacokinetics of perosplrone，aSeCOndgenerationantipSyChotiCdrug，inhealt
hy
Sub
je
CtS
andSChi
Z
Op
hrenl
Cpati
entS．
（ 第 2世 代 抗 精 神 病 薬 ベ ロ ス ピ ロ ン の健 常 者 ・統 合 失調症患 者におけ る薬物動 態）

統合失調症の治療にはドーパミンD2受容体遮断能を有する抗精神病薬が使用されるが、副作 用として の錐体 外路症状 が問題 となって きた。 近年、セロトニン2A受容体遮断能を併せ 持ち、錐 体外路 症状の出 現頻度が少ない第2世代抗精神病薬が治療の主軸となっているが 、なお錐体外路症状のために十分量の抗精神病薬を使用できない症例があり臨床的な問題 となっている。本論文は統合失調症に対する薬物療法において、錐体外路症状の抑制と治 療効果を両立した治療戦略の確立に資することを目的として、以下にあげる一連の報告を 総合的に まとめ た。まず 、第2世代抗精神病薬であるペロスピロンとカルバマゼピンを併 用する事によって、錐体外路症状を回避しながら精神症状を安定しえたという臨床的な 経 験 に っ い て 国 際 雑 誌 Progress in Neuro‑Psychopharmacology＆ BiologicalPs
ychiatryに掲載された報告を引用した。その機序を検討する目的で健常者を対象として行っ た薬物相 互作用 に関する 実験結果について、国際雑誌TherapeuticDrugM
onitoringとProgressinNeuro‑Psychopharm
acology＆Biolog
icalPsychiatryに掲載された2編の論 文 を引 用 し て説 明 し た。 さ ら に、 統 合 失 調症 患 者 にお け る 血中 薬 物 濃度 に関 してProgressinNeuro‑P
sychopharmacolog
y＆BiologicalP
sychiatryに掲載された論文を弓I用し て考察を 深めて いる。
質疑応答では、吉岡充弘教授から、薬物動態学的パラメータの算出方法について質問があり 、申請者は専用のソフトウェアを用いて算出した事を説明した。次に、健常者を用いた実 験でカルバマゼピン併用時のペロスピロン濃度の変化率に関する質問があり、測定限界の 具体的数値を上げた上で、薬物濃度が測定限界以下まで減少しているため各パラメータの 算出は不可能であるが、薬物濃度は十分の一〜数十分のーにまで減少していると返答した 。次に、 活性代 謝産物で あるID
‑15036が 理想的 な抗精神病薬と言えるかという質問
対し 、ID‑15036がド ーパミン D2受容体 遮断能を 有しな がらペロスピロンに比べてセロト
ニン 2A受容体 遮断能が 強いこと を理由 としてあ げ、錐 体外路症状を軽減するという目的から は理想的な抗精神病薬と言えると返答した。次に渡辺雅彦教授から、精神症状の差に− 481−

よって血中薬物濃度に個体 差が生じる可能性があるかという質問があり、申請者は本研究に参加した患者が全て精神 症状が安定している症例であった事を理由としてあげ、精神症状が血中薬物濃度に影響し た可能性は無視できる程度であろうと返答した。次に、治療の主軸が第2世代抗精神病薬に移った事によって治療の標 的が変化したのかという質問に対して、治療標的がドーパミ ンD2受容体の遮断にある事には変わりがないと返答した 。さらに、錐体外路症状を抑制 する目的でセロトニン2A受容体遮断薬を併用することが 有用かとの質問に対して、第2世代抗精神病薬が開発された 歴史的な経緯に言及し、セロトニン2A受容体遮断薬の使用は 十分合理的であろうと返答した。次に小山司教授から、 薬物相互作用の知見を精神科臨 床に還元するための展望に関する質問があり、申請者は統合失調症治療に限らず、気分障 害の薬物併用療法などへの展望が見いだせる可能性があると返答した。最後にベロスピロ ンを使用する場合には分散せずに単回投与の方が有用かという質問に対し、本研究で参加 した患者の特性から維持療法に限るという条件であれば単回投与が有益であろうと返答し た。
この論文は、統合失調症 の治療において大きな課題である治療効果と錐体外路症状の抑制の両立を目的として、臨 床的な観察から生じた仮説を健常者を用いた実験によって検証し、さらに実際の患者から 得られた結果を加えて理論を発展させている。実験計画、結果の解釈、理論の展開は全て 精巧かつ現実的であり、統合失調症の薬物療法の発展に大きく寄与する論文として高く評 価される。今後、本研究の知見をさらに臨床的に応用することにより、多くの精神疾患患 者が快適に薬物療法の恩恵を享受できるようになることが期待される。審査員一同は、こ れらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑚や取得単位なども併せ、申請者が博士 （医学）の学位を受けるのに充分な資格を有するものと判定した。

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