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日呼吸誌●症2（6），2013

例

抗インターフェロン-γ 抗体が陽性であった
播種性樋田和弘

complex 症の 1 例
渡邉一孝

久木山清貴

石原裕

要旨：症例は 74 歳，男性，39℃台の発熱にて受診．乏しい局所所見，WBC，CRP，プロカルシトニン（PCT）高値から感染部位不明の敗血症と診断した．一般抗菌薬は効果なく，喀痰にMycobacterium intracellulareを，骨髄生検にて類上皮細胞性肉芽腫を認めたため播種性 Mycobacterium avium complex（MAC）症を疑い，後に骨髄液で M. intracellulare が培養され診断が確定した．免疫不全をきたす既知の疾患はなかったが，血清の抗インターフェロン-γ（IFN-γ）抗体が陽性であり，発症に関与しているものと考えられた．
キーワード：播種性非結核性抗酸菌症，抗インターフェロン-γ抗体
Disseminated nontuberculous mycobacterial infection, Anti-interferon-γ antibody

緒はなく，腹痛や下痢もなかったが，WBC，CRP，PCT言が著しく高値であり，貧血も高度であったため，感染部

播種性非結核性抗酸菌症（disseminated nontubercu-位不明の敗血症と診断されて救急部に入院した．
入院5ヶlous mycobacterial infection：播種性 NTM 症）は，後月前に他院にて十二指腸潰瘍と診断され保存的に治療さ

天性免疫不全症候群（acquired immunodeﬁciency syn-

れていたが，その他特記すべき既往歴はなかった．家族drome：AIDS）の出現以前にはきわめてまれな疾患で歴も特記事項なく，両親は血族結婚ではなかった．1 日あったが，昨今ではその日和見感染症としてしばしば遭40 本（54 年間）の喫煙歴，1 日日本酒 1 合の飲酒歴があっ遇する．AIDS 以外でも免疫抑制療法を施行中，血液のた．

悪性疾患，先天的な免疫異常の患者に発症することがあ身体所見では体温 39.2℃，血圧 93/53 mmHg，心拍はるが，基礎疾患の明らかでない症例の報告も以前から散，120/min・整，SpO2 98％（2 L/min，鼻カニューレ）見される ．最近ではこのような症例において抗インター体表のリンパ節の腫脹はなく，呼吸音は清，心雑音なし，フェロン-γ （IFN-γ ）抗体が高率に存在することが報告

腹部は平坦で軟，腫瘤を触知せず，四肢に浮腫は認めな

今回我々は，され ，その病態との関連が注目されている．

かった．入院当初の血液検査所見を表 1 に示す．WBC，

1）

2）

生来健康で免疫不全をきたす先天的疾患も後天的疾患もCRP，PCT が著しく高値であったが，喀痰，尿，血液ない患者に生じた，播種性com-の一般細菌培養に有意の所見はなく，また，免疫グロブplex（MAC）症を経験した．抗 IFN-γ 抗体が陽性であリンの低下や CD4 陽性リンパ球の低下をはじめとしたり発症への関与が疑われたので，文献的考察を加えて報免疫異常の所見も認められなかった．抗核抗体やリウマ告する．

チ因子は陰性であり，各種の膠原病の標識自己抗体も陰症

例性であった．
入院時の胸部 X 線写真（図 1A）と単純 CT では，感患者は 74 歳の男性，入院 1 週間前より食欲が低下，染巣と思われる所見はなかった．数日後の造影 CT（図入院当日には 39℃台の発熱が出現したため山梨大学医1B）では両側の縦隔リンパ節腫大が認められた．また，学部附属病院の救急外来を受診した．明らかな局所症状

入院時には認められなかった胸水が両側に出現していたが，これは後の試験穿刺で低アルブミン血症によるもの

連絡先：石原 裕〒409‑3898 山梨県中央市下河東 1110
山梨大学医学部循環器・呼吸器内科（E-mail: ihiroshi@yamanashi.ac.jp）（Received 16 May 2013/Accepted 20 Jun 2013）と判断された．
感染巣不明の敗血症に対して種々の一般抗菌薬およびγ グロブリン製剤が投与されたが 39℃を超える発熱は連日続き，CRP は 16 mg/dl 前後，PCT も 10 ng/ml 程度から低下しなかった．入院 2 週後に入院当初の喀痰の抗抗 IFN-γ 抗体陽性の播種性 MAC 症

表1Hematology
WBC
Neut
Lymph
Eosino
Baso
Mono
RBC
Hb
Ht
Plt
CD4/CD8CD4
CD8
CD4/CD8BiochemistryTP
6.1 g/dl
Alb
1.7 g/dl
T-Bil
0.4 mg/dl
ALP
485 IU/L
γ -GTP
49 U/LLDH
159 U/LAST
23 U/LALT
15 U/LCK
354 mg/dl
BUN
21.9 mg/dl
Cre1.02 mg/dl
Na
135 mEq/L
K
4.1 mEq/L
Cl
101 mEq/LGlu
126 mg/dl

21,840/μl
97.0％
2.0％
0.0％
0.0％
1.0％
310×104/μl
7.1 g/dl
22.4％
51.6×104/μl
80.2％
15.1％
5.32

837

入院時の検査所見
Serology
CRP
17.96 mg/dl
PCT
46.6 ng/ml
β-D-Glucan
5.3 pg/ml
IgG
1,401 mg/dl
IgA
238 mg/dl
IgM
139 mg/dl
RF10 IU/ml
ANA×40sIL-2R
13,700 U/ml
ACE
10.1 IU/L
Tumor marker
CEA
0.8 ng/ml
CA19-93.25 U/ml
SCC
0.6 ng/ml
CYFRA
0.95 ng/ml

Infection
QFT
HIV antibody
HTLV-1 antibody
antigenantigenantigen
C7-HRP
Bacteriology
SputumBacteria
AFB smear
Urine
Bloodindeterminate
negative
negative
negative
negative
negative
negative

negative
negative
negative性コントロールが 0.00 IU/ml と低値で判定不可であり，何らかの免疫不全が基礎にあるものと考えられた．
入院 6 週目に循環器・呼吸器内科に転科，高熱が連日続いたため確定診断を待たずに RFP，EB，CAM，SMによる抗酸菌治療を開始したところ徐々に下熱し，PCTは陰性化，CRP も低下した．その後骨髄の抗酸菌培養は陽性となり，と同定され診断が確定した．血液の抗酸菌培養は陰性であった．また，入院
11 週目に血清抗 IFN-γ 抗体が陽性であり，かつ，ヒト末梢血リンパ球細胞株を IFN-γ で刺激したときに細胞内シグナル伝達として生じる signal transducer and activator of transcription 1（STAT1）のリン酸化が患者血清で抑制されたことより，中和抗体であることが判明した．入院 17 週目に退院し，現在外来で治療を継続している．

考察

播種性 NTM 症は AIDS 患者や血液の悪性疾患，先天的な免疫異常，免疫抑制療法を施行中の患者において日和見感染症としてしばしば発症する．その診断は血液培
図 1 （A）入院時の胸部単純 X 線写真．肺野に浸潤陰影を認めない．（B）入院数日後の造影 CT，縦隔条件．
両側縦隔リンパ節腫脹と両側性の胸水貯留を認める．

養で非結核性抗酸菌を証明することによりなされるが，これが 2 回陰性の場合は骨髄，肝，腫大したリンパ節などを生検しその病理像や培養結果から確定される3）．本
症例は血液の抗酸菌培養は陰性であったが，喀痰および骨髄から酸菌培養が陽性と判明し，PCR にてと同定された．また，ガリウムシンチグラが培養され，また骨髄生検で類上皮細胞性肉芽腫が証明されたことにより播種性MAC 症と診断した．

フィーでは縦隔リンパ節への集積はわずかであったが，本症例では AIDS やその他の免疫不全をきたす疾患は骨髄への著しい集積が認められた．骨髄生検にて類上皮なかったが，QFT が判定不可であったことから IL-12/細胞性肉芽腫が認められたため播種性MAC症が疑われ，IFN-γ 経路の障害による易感染性が発症に関与していた

また，クォンティフェロン TB ゴールド（QFT）は陽と推測された．IL-12/IFN-γ 経路は抗酸菌などの細胞内

®

838

日呼吸誌

表2
Number2（6），2013

抗 INF-γ 抗体陽性の播種性非結核性抗酸菌症の報告例

Age Gender Ethnicity/nationality

122547F
M

ThaiFilipino

345674632594345FMFFF

UK resident
South African
UK resident
Taiwanese
Filipino

852F94010

Microorganism otherthan

Treatment otherthan antibiotics

cytomegarovirus
oral candidiasis

IFN-γ

Year
Reference
reported200420045）
6）

2005
2005
2005200520057）
7）
7）
8）
8）

Chinese-Vietnamese

20058）F

Filipino

2005

8）

66

F

Filipino

hepatitis C20058）

1112
13

31
54
38

FM
F

Filipino
Japanese
Filipino

varicella-zoster

2005200720098）
9）
10）

14
15
16

44
56
45

F
M
M

Asian
Thai
Thai20092011
201111）
12）
12）

1739

M

Thai2011

12）

MAC
MAC

IFN-γ

MAC
MAC

MAC

MAC
MAC

cyclophosphamide
plasma exchange
immunoguloburin

MAC
group Dvaricella-zoster
group D

寄生菌に対する感染防御反応の中で重要な役割を果たしル反応を抑制していたと考えられた．ており，この経路にかかわる一連の分子の先天的な遺伝

抗 IFN-γ 抗体陽性の播種性 NTM 症の報告例はほとん子異常では播種性 NTM 症を高い頻度で発症する．これ

どがアジア人であり（表 2），さらに，台湾とタイの患までに 6 種類の遺伝子異常が報告され，Mendelian sus-者を対象とした調査2）では，免疫不全をきたす既知の疾

ceptibility to mycobacterial diseasesと総称されている4）．

患のない播種性 NTM 症の 81％で抗 IFN-γ 抗体が陽性

本症例では遺伝子検査はしていないが，生来健康であるであった．アジア人にこのような病態が多いことは，発ことからこのような先天的な免疫不全の存在は否定して症に何らかの遺伝的背景が関与している可能性を示唆しよいと思われる．ている．最近，このような症例に HLA-DRB1*16:02 と他方，本症例では血清抗 IFN-γ 抗体が陽性で，かつ，HLA-DQB1*05:02 が高率に認められることが報告されて中和抗体であることが示された．近年，免疫不全をきたおり14），今後この方面で本病態の解明が進むことが期待す既知の疾患のない播種性 NTM 症において IFN-γ に対される．

．抗抗 IFN-γ 抗体を伴った播種性 NTM 症に対する治療法

IFN-γ 抗体はウイルス感染などにおいて血中に低濃度には確立されていない．過去には抗酸菌に対する薬物療法認められることは 1990 年代から知られており13），過剰に加えて，IFN-γ の補充6）7），自己抗体の抑制効果を期待な炎症反応を抑制しているのではないかと推測されていしたγ グロブリン療法11），血漿交換療法とシクロホスファた．しかし，最近報告された播種性 NTM 症に認められミド（cyclophosphamide）10）などが試みられたが 1 例報

た抗 IFN-γ 抗体の濃度はこれよりはるかに高濃度であ告のためその評価は難しく，他方，抗酸菌に対する抗菌する中和抗体が存在する症例が報告されている

5）
〜12）

り ，本抗体による免疫能低下がその発症に関与してい薬のみで治療している例も多い（表 2）．最近ではリツるものと考えられている．本症例でも中和抗体である抗キシマブ（rituximab）の効果を報告したものもあり15）

IFN-γ 抗体が発症に関与し，また，QFT の陽性コントロー

今後の進展に期待したいが，現時点ではまず抗菌療法単8）抗 IFN-γ 抗体陽性の播種性 MAC 症

独で治療を始め，効果のない場合に別の治療を検討するのが適当と思われる．本例では非結核性抗酸菌に対する抗菌治療のみで発熱は 37℃台に低下し，PCT は陰性化したが，CRP は 10 mg/dl 前後で推移しており，また，慢性感染に伴うと思われる貧血も改善していない．今後も注意深く治療を継続していく予定である．
謝辞：抗 IFN-γ 抗体を測定していただきました新潟大学医歯学総合研究科内部環境医学講座の島賢治郎先生，坂上拓郎先生，同感染管理部の田邊嘉也先生に深謝いたします．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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日呼吸誌

2（6），2013

Abstract

A case of disseminated nontuberculous mycobacterial infection with anti-interferon-γ antibody
Kazuhiro Toida, Kazuyoshi Watanabe, Kiyotaka Kugiyama and Hiroshi Ishihara
Department of Internal Medicine II, Faculty of Medicine, University of Yamanashi

Disseminated nontuberculous mycobacterial infection is one of the opportunistic infections among patientswith congenital and acquired immunodeficiency, including AIDS and some disease- or therapy-related conditions.
Here we report a case of disseminated nontuberculous mycobacterial infection, which seems to be caused by anautoantibody against interferon-γ , a pivotal cytokine for combating
and other intracellular microorganisms. The patient was a 74-year-old man who presented with high fever. His physical findings were unremarkable, but WBC count, CRP, and procalcitonin levels were elevated. Chest radiograph and CT revealed bilateral mediastinal lymph node enlargement without any consolidation. He was diagnosed as sepsis of unknown
origin, but several courses of antibiotics were ineffective. Meanwhile, his sputum yielded, and a bone-marrow biopsy revealed epithelioid granuloma, leading to the diagnosis of disseminated nontu. He had neither sufberculous mycobacterial infection. Afterward, his bone marrow yielded
fered from immunodeficient diseases nor taken any immunosuppressive medications, but anti-interferon-γ
antibody was found in his serum, which appeared to be the culprit of his illness.