日本物理学会 2009.3
東京

ガンマ線を用いたオンライン生体機能計測

京都大学大学院薬学研究科
佐治 英郎

分子イメージングMolecular Imaging『生体で起こっている生理的、病的な生命現象を体外から分子レベルで捉えて画像化』 (Radiology, 219 (2001).)『生化学・生物学・臨床診断もしくは治療に適用（応用）するために、分子や細胞のプロセスの空間的・時間的分布を直接的／間接的にモニタし、記録する技術』 (Radiology, 219 (2005).)（分子・細胞生物学、画像工学を基盤）
分子プローブ標的との相互作用
シグナル放出

タンパク

症状
酵素

腫瘍

酵素活性

生体分子遺伝子Genotype

生体における機能神経受容体

生体丸ごとのイメージング

行動

薬の効果

Phenotype分子イメージング*

画像処理（コンピューター処理）

放射性分子プローブ*
分子プローブ

線

11C、13N、15O、18F、99mTc、111In、67Ga、123I

検出器
PET，SPECT

ターゲット分子（バイオマーカー）『生体で起こっている多彩な生命現象を体外から分子や細胞のレベルで捉えて、その空間的・時間的分布を画像化し、その結果を生化学・生物学の理解や臨床診断・治療、創薬に活かす』

分子イメージング
対象のシグナル抽出・増強

分子プローブ
分子プローブ

がん細胞などのマーカーに結合する
高感度分子プローブ開発

イメージング対象の決定

対象の可視化生理、病態特異的なたんぱく質
マーカーの探索機器によるイメージング

バイオマーカー

創薬・臨床
応用
イメージング機器

分子イメージング：形態と機能の融合が不可欠核医学イメージング装置【断層撮像装置】
PET：Positron Emission Tomography (陽電子放出断層撮像法）(11-C,13-N,15-O,18-F)
e+e

SPECT：Single Photon Emission Computed Tomography（単光子放出断層撮像法）(99m-Tc, 201-Tl, 123-I, 67-Ga)
消滅X線(511 keV)

約180度
消滅X線
(511 keV)β+
18F

ポジトロン放出核種

放射線検出器DOI検出器
Non-DOI検出器

4層DOI検出器

検出器近接配置

近接配置による解像度の劣化

SN比の飛躍的な増大

DOI検出器の採用

近接配置による解像度の劣化を克服
高感度と高解像度の両立
DOI （Depth-of-Interaction）検出器：
微小なシンチレータを立体的に組み上げ、深さ方向の位置弁別を可能にした放射線検出器（清水（島津）近接撮像型部位別PET装置(島津製作所）
近接撮像型ＰＥＴ（乳房診断用ＰＥＴ）の開発
３次元放射線検出器を採用した世界初のマンモ用部位別PET（高感度と高解像度の両立）の開発
女性の罹患率第１位の乳がんの超早期診断を実現するとともに、現在の乳がん検診の課題である不要な生検を精度の高い診断能で軽減する。

超高感度と高分解能を両立した近接撮像型PET装置を実用化
従来の検出器新開発の３次元検出器

X線
３次元放射線検出器で高感度と高解像度の両立

FDG-PET

ＦＤＧ（既存の薬剤）利用においても非浸潤性腫瘍に対して高い検出能（清水（島津）Electron Tracking Compton Camera(ETCC)
前段検出器：ガス mTPC
(time projectionchamber)

入射ガンマ線後段検出器：
ピクセルシンチレータアレイ

前段検出器
TPC （10×10×10 cm3 or 30×30×15 cm3 ）・uPIC(micro pixel chamber)+GEM
・ガス 2次元 検出器 （ ストリップ読み出し）
・65,536 ピクセル（ 400µmピッチ）
・ガス増幅率 ~20,000 (GEM 増幅率×10)・位置分解能 (RMS ~120µm)
後段検出器
GSO or LaBr3ピクセル シンチレータ (15×15 cm)
・ 位置分解能3mm(FWHM)
・ エネルギー分解能
9%(FWHM,GSO)
6.5%(FWHM,LaBr3)@662keV

広い視野(3str)を持つ

広いエネルギーダイナミックレンジを持つ①人の同時全身計測が可能②少ない放射性薬剤の投与で済む①計測出来る核種のエネルギーに制限がない②複数核種を同時に計測可能（谷森（京大・理）多核種同時イメージング(京大・谷森）Double tracer imaging
Clinical drags of FDG (511keV,PET) and I-131-MIBG (365keV,SPECT) can image the MRMT1 and PC12
PET/SPECT/CT
MRMT1

ETCC/CT
PC12

MRMT1

PC126cm

Rainbow： PET
Orange： SPECT

Rainbow： 511keV
Orange： 365keV（谷森（京大・理）Small Animal Imaging
小動物用診断機器

ヒト用診断機器

遺伝子改変動物
病態モデル動物
薬効評価

工学技術の発展放射性薬剤の開発
Rat :Brain

効率的
経済的
個体間のバラツキ
繰り返し評価可能
臨床応用

Mouse : Whole Body

Mouse Images
Sagittal
SagittalCoronalTransverse

Transverse
18FDG

PET for Small Animal

18F

18FDG

CoronalHeartBrain

PET/CT（融合画像撮像装置）
PETとエックス線CTとを併せ持つ測定器 (PET-CT)の開発

機能画像

形態画像

“Fusion” 画像

分子イメージング
対象のシグナル抽出・増強

分子プローブ
分子プローブ

がん細胞などのマーカーに結合する
高感度分子プローブ開発

イメージング対象の決定

対象の可視化生理、病態特異的なたんぱく質
マーカーの探索機器によるイメージング

バイオマーカー

創薬・臨床
応用
イメージング機器

分子イメージング：形態と機能の融合が不可欠放射性分子プローブ

分子プローブ
物理的性質

放射性分子プローブ
化学的性質

生物学的性質

放射性分子プローブ設計の基本
物理学的性質：放射性同位元素の放射能の性質
化学的性質：標識化合物合成に関する合成化学的性質
生成物の物理化学的性質
生物学的性質：生理活性や体内挙動に関する性質

核医学画像診断に用いられる放射性同位元素（核種）
放射線被曝の低減、多くの情報
・壊変形式 : pure g-ray emitter (no a, β-)・γ線エネルギー : 100 - 200 keV
511 keV (positron emitter)・半減期（Half-life） : Short ( < ca 3 days)

壊変形式
11C
13N
15O

18F
67Ga
99mTc
111In
123I
201Tl

β＋β＋β＋β＋ECITECECEC

エネルギー（keV)
511
511
511
511
93,185,300
141
171,245
159
135,167(71,80)

半減期20 m
10 m
2m
110 m
78 h
6h
67 h
13 h
73 h

放射性分子プローブの開発研究
化学的条件
1. γ線放出短半減期核種で標識
2. 短時間内での高収率の標識合成
3. 高い比放射能

生物学的、動態学的条件
1. 標的分子との特異的な相互作用
2. 短時間内での標的部位への分布3. 高い標的／周辺部位比4. 高い化学的、代謝的安定性
5. 高い安全性

18F-2-fluoro-2-deoxyglucose (18F-FDG)：糖代謝イメージング（Metabolic Trapping Mechanism）(血液)(細胞)
hexokinase

GlucoseGlucoseglu-6-Pase

CO2glucose transporter

FDG

CH2OH

FDG

hexokinaseglu-6-Pase

O

GlycogenGlu-6-P

OH

OH

OH

Fru-6-POH

CO2CH2OH
OX
FDG-6-P

X

OH

OH

OH

F

18FDGによる腫瘍の分子イメージング
18FDG-PET画像の特徴＜利点＞• 全身検索が容易→悪性腫瘍の病期，治療方針の決定→再発の早期診断→スクリーニング• 高いコントラスト→一目でわかる

CH2 OH
OH

O
OH

OH

F

＜弱点＞
• 形態情報の欠落→部位診断が困難な場合がある• 空間解像力の限界→微小癌の検出が困難• 正常組織への集積→検出率の低下（脳，尿路系，腹部など）•

炎症部位への集積→検出率の低下• Development of Imaing Probe→ Tumor Specificity→ High Sensitivity→ High Specific Activity

（ポストFDGのための）腫瘍分子イメージング剤の設計
Generalist Tracers

Specific Tracers

腫瘍細胞で亢進した生体機能に着目したトレーサ

疾患部位の組織環境、特異的発現分子に着目したトレーサ

核酸代謝イメージング剤
核酸誘導体：[18F]FLT、 [18F]FMAU[76Br]BFU、[11C]S-dTHd
アミノ酸代謝イメージング剤
アミノ酸、アミノ酸誘導体：[11C]メチオニン、 [18F]FET 、[18F]FAMT、 [18F]FACBC
膜脂質代謝イメージング剤：
コリン、コリン誘導体：[18F]フルオロコリン、[11C]コリン

低酸素部位のイメージング剤
ニトロイミダゾール誘導体、キレート化合物[18F]F-MISO、[18F]FAZA[62/64Cu]ATSM
アポトーシスイメージング剤[18F/99mTc]annexin V、 [18F] ML-10
レセプタ、特異的ﾀﾝﾊﾟｸ質イメージング剤
ソマトスタチンレセプタリガンド：[18F/111In/99mTc]オクトレオタイド
エストラジオールレセプタリガンド：[18F]フルオロエストラジオール
HER2、EGF、MMP-2抗体：[18F/111In/99mTc]抗体
血管新生イメージング剤[18F/111In/99mTc]RGDペプチド

18F-3’-deoxy-3’-fluorothymidine (18FLT)：核酸代謝イメージング(A) チミジン
OO
CH3NO
OH

FDG Uptake(dpm/µg protein/h)

HOCH3NH

1000Thymidine(dT)

HOCH3NH

O

1200

O

O
O P OO

O

N

ONH
N

O

dTDP

O

Thymidine
OHKinase
Thymidine
Thymidine-mono-phosphate(dT)(dTMP)
OH

800
600

dTTP

DNA polymerase

400(B) 18F-FLTO 200

CH3CH3NH00N

HOOOO20O

CH3NH
4060

N O%S-phase Cell Fraction
HOO

18 F

18 F

(18F-FLT)(18F-FLT)

Thymidine
Kinase

ODNA

NH

N O
O P J.Nucl.Med.,43,O
1210-1217 (2002)
OO
18F

放射性分子プローブの分子設計
機能性ユニットカップリング型分子プローブ

標的送達・
認識部位

リンカー

RI
シグナル

標的分子との相互作用部位

放射性同位元素の結合部位

標的への送達・認識部位とは独立して同一分子内に放射性同位元素結合部位を有する標的部位への特異的送達し、その部位での分子間相互作用を解析
標的送達・認識部位：タンパク質、ナノ粒子、ペプチド、低分子化合物
放射性同位元素結合部位：共有結合、キレート、ナノ粒子

レセプター結合プローブ： RGD pepide誘導体
111In-DOTA-E-c(RGDfK)

O

H

O

N

99mO
OO

Tc

N
HOH
OH
OH
OH
OH

18F-Galacto-c(RGDfK)

99mTc-HYNIC-c(RGDfK)[18F]FDG[18F]Galacto-RGD

αvβ3 integrin：
細胞接着因子Vitronectinの受容体。
Tumor metastasis 、 Tumor inducedangiogenesisに関与。
18F]FDG(R, G, Dを持つ環状ペプ
RGD [peptideチド）が高い親和性を持つ*。
* J. Med. Chem. 42, 3033-3040 (1999).

PLoS Med 2005; 2(3):e70.

神経伝達機能のイメージング
脳内神経伝達系の分子イメージングプローブの条件

化学的条件
1. 短時間内での標識合成

2. 高い比放射能（神経伝達系関連物質の濃度：微量）

生物学的条件1. 高い脳移行性（血液－脳関門透過性）
2. 測定対象物質への高い親和性、特異性

3. 神経伝達の指標の定量解析が可能な動態

神経伝達機能のインビボ核医学イメージングに用いられている放射性プローブ
測定機能
ドパミン神経系
ドパミン合成トランスポータ
D1レセプターD2レセプター
セロトニン神経系
セロトニン合成
トランスポータ
5-HT1Aレセプター
5-HT2Aレセプター
ベンゾジアゼピン系
中枢性ベンゾジアゼピンレセプター
末梢性ベンゾジアゼピンレセプター
オピオイド神経系
μレセプター
μ,d,k レセプター
アセチルコリン神経系
小胞モノアミントランスポーター
アセチルコリンエステラーゼ
ムスカリンレセプター
ニコチンレセプター
ヒスタミン神経系
ヒスタミンレセプター

放射性プローブ
18F-6-F-DOPA
18F-b-CFT、123I-b-CIT、123I-b-CIT-FP、99mTc-TRODAT-1
11C-SCH 23390
11C-raclopride、11C-N-methyl-spiperone、123I-IBZM、123I-IBF
11C-a-methyl-L-tryptophan
11C-McN5652、11C-RTI-357、123I-ADAM
11C-WAY100635、11C-DWAY、18F-MPPF
11C-MDL 100907、11C-altanserin、18F-setoperone
11C-flumazenil、123I-iomazenil
11C-PK11195
11C-carfentanil
11C-diprenorphine
123I-IBVM
11C-MP4A、11C-MP4P
11C-NMPB、11C-TRB、18F-FP-TZTP
18F-6-F-A-85380、123I-5-I-A-85380
11C-doxepine放射性ヨウ素標識ニコチン受容体イメージングプローブの創製
A-85380

5-iodo-(-)Nicotine
I(-)Nicotine

NN
H

N

N

N

N

O

CH3

CH3X
OX
Electrostaticinteraction
N
H-bondH

N

EE-

Electronegative
atom

Donor
group

Model for Interaction of(-)Nicotine with nAChR

NN

Planarity

NN

Cationiccenter

Ki(nM)

5IA
5MA
A-85380(-)Cytisine(-)Nicotine
Acetylcholine
Mecamylamine

0.37±0.13
0.27±0.16
0.38±0.01
0.92±0.42
2.71±0.73
13.4±2.61＞1000

123IONN
H[123I]5IA

[123I]5IAによるヒト脳内nAChRのイメージング
Serial SPECT image of brain

Density of nAChRs
Correlation between DV for [123I]5IA (SPECT study)
and specific bindings for (-)[3H]-nicotine(a post-mortem study)
3binding*
DV (mL/mL) [ H]Nicotine(fmol/mg protein)

ROI

10 min.

30 min.

Frontal cortex ( )Temporal cortex ( )Basal ganglia ( )Thalamus ( )Cerebellum ( )80 min.

Kinetic Analysis:Two-compartment nonlinear fitting method
K1BBBCak230

TissueDistribution Volume (DV)= K1/k2

CF+N+SRadioactivity（injected dose/g)(X 10-2)

1.0

Thalamus0.5

Frontal cortex

2010030

10.1
13.9
19.3
30.9
16.8

* (J. Neurochem. 46; 288-293, 1986)

DV ( mL / mL )Plasma14.8 ± 2.5
14.3 ± 2.1
16.8 ± 2.9
25.6 ± 6.9
17.2 ± 3.1

60Time (min.)90r = 0.96

515

[3H]Nicotine

2535
binding (fmol/mg protein)アルツハイマー病とβ-アミロイドの蓄積
β-amyloid(Ab)の蓄積
老人斑(Senile Plaque)
βアミロイド蛋白

神経原線維変化(Neurofibrillary Tangle)
タウ蛋白

Amyloid plaqueの蓄積と認知機能に関する仮説
Normalaging

Cognitive function

NormalMCI

Threshold ofdementia

脳内アミロイド蓄積は臨床症状発現に先行する

Amyloid burden

Dementiayears

アルツハイマー病(ＡＤ)の早期診断コンセプト
軽度認知障害(MCI)段階における異常なAb蓄積の証明
NFT・Ab生成を引き起こす異常な代謝の特異的検出

Alzheimer’s
diseaseStrategy for In Vivo Amyloid Imaging

Brain

BloodBBB
Amyloid Imaging
Probe
１. 血液脳関門の透過性
２. 老人斑アミロイドへの結合性
３. 老人斑に結合しない場
合、脳から血液への速やかな消失性

Extracellular

Intracellular

APP (Amyloid Precursor Protein)

1

H 2N

COOH

Secretase3b2

Ab Plaques

PET, SPECTで画像化

Ab(1-40)
Ab(1-42)ag

11C-PIB－PETによるアミロイドイメージング□：AD ，△健常例，○ or ●：MCI

Neurol 68, 501-508 (2007)

Mathis et al., JCBFM (2005)