総説

冠疾患誌 2011; 17: 30–35

最近の動向−冠攣縮研究会よりの報告
高木祐介1，安田聡1，小川久雄2，下川宏明1Takagi Y, Yasuda S, Ogawa H, Shimokawa H: Recent findings in vasospastic angina: A report from the Japanese Coronary Spasm Association. J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 30–35

一選択薬とされる．また近年の研究により，冠攣縮の病

I．はじめに態において，細胞内 Ca2+ 濃度非依存的に血管平滑筋の収冠攣縮性狭心症は，心外膜側を走行する冠動脈の異常縮弛緩反応を制御する Rho/Rho キナーゼ経路の重要性が収縮により血管内腔が狭小化し，血液の供給異常を主体明らかとなった（Fig. 1）6, 7）．低分子量 G 蛋白である Rhoとして一過性の心筋虚血を生じる病態（supply ischemia/

により活性化された Rho キナーゼが，ミオシン軽鎖のリprimary angina）と考えられる．多くの場合先行する血圧ン酸化を促進することが血管平滑筋過収縮の機序であや心拍数の上昇などの心筋酸素消費量の増大を伴わないる．動物における冠攣縮モデルでは，冠攣縮部位ではことから，労作性狭心症に代表される demand ischemia/

Rho キナーゼの mRNA 発現や Rho キナーゼ活性が亢進

secondary angina とは区別される1, 2）．冠攣縮は，狭心症し8），この活性が Rho キナーゼ阻害薬の投与により抑制さのみならず，急性冠症候群や重症不整脈，心臓突然死なれることが示されている9）．今後の Rho キナーゼ阻害薬のど多岐にわたる心疾患の発症に関与し，循環器領域にお冠攣縮性狭心症治療への応用が期待される．

いて重要な病態のひとつである ．冠攣縮研究会（http://3）III．冠攣縮性狭心症の診断，治療

csa.cardiovascular-medicine.jp/）は，冠攣縮の成因と病態について最先端の基礎的，臨床的研究を行うことを目的

2008 年に「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドとして 2006 年に発足し，現在全国 75 施設が参加していライン（JCS 2008）」が発表された10）．Fig. 2 に示した診断

る．本稿では，冠攣縮研究会の多施設共同研究により得フローチャートのように，自然発作時の心電図にて有意られた知見から，わが国の冠攣縮性狭心症診療の実態にな虚血性変化（ST 上昇または低下，陰性 U 波の新規出現）ついて報告する．

を認めることで診断は確定する．確定診断に至らない例
では冠攣縮誘発試験を施行する（Fig. 3）．薬剤
（アセチルII．冠攣縮性狭心症の病態，機序コリン，エルゴノビン）投与後の冠動脈造影にて心筋虚血動脈硬化による器質性狭心症が労作時の胸痛発作を主の徴候（狭心痛，虚血性心電図変化）を伴う一過性の完全体とするのに対し，冠攣縮性狭心症の多くが安静時，特または亜完全閉塞（>90％狭窄）が認められる場合に陽性とに夜間から早朝の発作を特徴とする．しばしば心電図上診断する．機能的異常を主体とする冠攣縮性狭心症での虚血性変化を伴い，特に ST 上昇を認めるものは異型狭は，自然発作が捉えられる機会は必ずしも多くないこと心症と呼ばれる．通常は一過性の狭心症発作に留まるから，冠攣縮誘発試験の診断的有用性は高いと考えられが，心筋虚血の遷延から急性心筋梗塞への進展や，重症る．

不整脈，失神，更には突然死の原因となる場合も少なくない ．

冠攣縮性狭心症に対する第一選択薬は Ca 拮抗薬であり，ガイドラインにおいてもクラス I と位置付けられてい4）冠攣縮は冠動脈局所の収縮能の亢進が原因と考えらる．Ca 拮抗薬はその種類や作用時間にかかわらず，総じれ，血管平滑筋の過収縮が主たる要因であると推測されて冠攣縮性狭心症の発作抑制に有効とされるが，一部のる．血管平滑筋の収縮は，細胞内 Ca2+ 濃度の増加によるジヒドロピリジン系 Ca 拮抗薬に，より高い心血管イベンミオシン軽鎖のリン酸化によって誘導される ．Ca 拮抗

ト抑制効果を認めるとの報告がある11, 12）．長時間作用型硝薬は Ca チャネルに結合して細胞内への Ca 流入を阻害

酸薬やニコランジルの投与はクラス IIa とされ，Ca 拮抗することで平滑筋過収縮を抑制し，冠攣縮性狭心症の第薬との薬理学的差異から，治療抵抗例に対する併用効果5）

2+2+が期待される．またこれら薬物療法に加え，禁煙をはじ東北大学大学院循環器病態学（〒 980-8574 宮城県仙台市青葉区2星陵町 1-1），熊本大学大学院生命科学研究部循環器病態学

1めとした生活習慣の是正，高血圧症や脂質異常症などの冠危険因子への対策も重要である．

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Fig. 1 平滑筋過収縮における細胞内機序
高木，安田，下川：Medico 2010; 41: 333–336 から引用

Fig. 2 冠攣縮性狭心症の診断フローチャート（＊）12 誘導心電図にて，関連する 2 誘導以上における一過性の 0.1 mV 以上の ST 上昇または ST 低下か，陰性 U 波の新規出現とする．
（＊＊）心臓カテーテル検査における薬物負荷試験，過換気負荷試験など．薬物誘発試験における冠動脈造影上の陽性所見を，「心筋虚血の徴候（狭心痛，虚血性心電図変化）を伴う一過性の完全または亜完全閉塞（>90％狭窄）」とする．
「冠攣縮性狭心症の診断と治療に関するガイドライン（JCS 2008）」から引用

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Fig. 3 冠攣縮誘発試験
アセチルコリン負荷による冠攣縮誘発試験．
A：左冠動脈のコントロール造影．有意な狭窄病変を認めない．
B：アセチルコリン注入後．左前下行枝中間部，および後側壁枝に完全閉塞が誘発された（矢印）．

あった．また，他の薬剤の使用頻度は，硝酸薬 49％，抗IV．臨床的特徴と予後の変遷

血小板薬 47％，スタチン 33％，ACE 阻害薬またはアン冠攣縮性狭心症の予後に関する主な研究は，1980 年代

ジオテンシン II 受容体拮抗薬 24％であったのに対し，βを中心に本邦，欧米で行われてきた．本邦の冠攣縮性狭心遮断薬は 4％に留まった．Kaplan-Meier 曲線による生存症例を対象とした Nakamura らの報告では，98％の症例

解析では，初回診断以降 5 年間の総死亡率 2％，非致死的に Ca 拮抗薬を投与し追跡したところ，平均 3.4 年の観察

心筋梗塞発生率 1％，複合心イベント（心臓死，非致死的期間で総死亡率 3.1％，心筋梗塞発生率 5.2％であった13）．

心筋梗塞，不安定狭心症，心不全，植込み型除細動器適また Yasue らの報告では，5 年間の総死亡率 3％，心筋梗切作動）発生率 9％であった．1980 年代の代表的研究と比塞発生率 17％であり，Ca 拮抗薬の使用，多枝冠攣縮，器較し，後ろ向き観察研究のイベント発生率は総じて低率

質的冠狭窄などが予後因子として挙げられている14）．一であった．これには第二世代以降の Ca 拮抗薬をはじめと方欧米からの報告では，5 年間の総死亡率 11～23％，心した近年の薬物療法の進歩が関係している可能性が考え筋梗塞発生率 31～40％と，本邦に比してイベント発生率られる．

が高く，予後における人種差が示唆される．しかしな15, 16）

V．薬物療法継続の重要性

がら，1980 年代以降の一般人口の喫煙率低下をはじめとしたライフスタイルの変化や，長時間作用型の新世代 Ca

薬物療法の導入後に症状が消失した冠攣縮症例に対拮抗薬の普及により，冠攣縮性狭心症の臨床像も変化しし，その後いつまで投薬を継続すべきかに関しては議論ている可能性がある．そこで冠攣縮研究会では，近年のがある．Lette および Pesola らは，Ca 拮抗薬の中断によ

本邦における冠攣縮性狭心症の臨床的特徴，予後を明らり狭心症発作の増悪や心筋梗塞の発生を認めたことを報かにすることを目的に，多施設共同後ろ向き観察研究を告した17, 18）．また，6 カ月間の Ca 拮抗薬投与後に血管反行 っ た． 2007 年 9 月 か ら 2008 年 12 月 に 47 施 設 か ら

応性の評価を行った報告では，症状消失が得られた例に1,528 例が登録され，最終的に診断基準，エントリー基準おいても，アセチルコリン負荷によって冠動脈異常収縮に合致した 1,429 例（年齢中央値 66 歳，男性 76％）が解析が依然として確認されたとしている19）．冠攣縮研究会後対象となった．患者背景（Table 1）では，喫煙率は 59％とろ向き観察研究では，1,429 例のうち 25 例で，観察期間依然高値であり，器質的冠狭窄は 14％と過去の報告（33～中に薬物療法の減量や中断が認められた．これら症例に78％）13–16）に比して低率であった．性差による比較では，おける複合心イベント発生率は，継続的に服薬を行った男性において喫煙率がより高率（72 対 20％，P<0.001）であ例の約 10 倍（44 対 5％，P<0.001）であり，2 例に心臓死のり，自然発作中に ST 上昇を認める頻度が高かった（21 対発生を認めている．今回の結果から，冠攣縮性狭心症例

11％，P<0.001）．全体の 93％の症例に Ca 拮抗薬による薬における心血管イベント抑制には，薬物療法の継続が極物療法が行われ，その多くが第二～三世代 Ca 拮抗薬でめて重要であることが示された．

─ 32 ─J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 30–35
Table 1		
症例数，n（％）
年齢中央値 , 歳
冠危険因子，n（％）
高血圧症
脂質異常症
糖尿病
喫煙
虚血性心疾患家族歴，n（％）
器質的有意冠狭窄，n（％）
心筋梗塞既往，n（％）
自然発作中の ST 変化，n（％）
ST 上昇
ST 低下

後ろ向き観察研究の患者背景

全体

男性

女性

P値

1,429（100）66

1,090（76）66339（24）69<0.001<0.001666（47）647（45）233（16）848（59）168（12）201（14）91（6）511（47）481（44）
186（17）781（72）
118（11）170（16）81（7）155（46）
166（49）47（14）
67（20）
50（15）
31（9）
10（3）

NSNS
NS
<0.001
<0.05
<0.01
<0.01

272（19）121（8）

234（21）83（8）38（11）
38（11）<0.001<0.05

NS, not significant
Table 2		

院外心停止例における複合心イベント

全体（n=35）

ICD 植込み群（n=14）

ICD 非植込み群（n=21）

6 17）
（1（3）
1（3）
3（9）
0（0）
2（6）

4 29）
（0（0）
0（0）
2（14）
0（0）
2（14）

2 10）
（1（5）
1（5）
1（5）
0（0）
-複合心イベント，n（％）
心臓死		
非致死的心筋梗塞
不安定狭心症
心不全		
ICD 適切作動

ICD, implantable cardioberter defibrillator

突然死からの蘇生例は不整脈イベント再発の高リスク群

VI．冠攣縮性狭心症と心臓突然死であり，その再発率は 2 年間で 10～20％とされる22）．ま心臓突然死の主な原因のひとつに急性冠症候群が挙げた，明らかな器質的心疾患を伴わない心室細動（特発性心られるが，突然死の剖検例において冠動脈に器質的狭窄室細動）による心停止例においては，年間再発率 11％とのを認めない割合は，欧米で 4％に対し本邦では 26％と高報告がある23–25）．植込み型除細動器（ICD）はこれらの病態率であることが報告されている20, 21）．これは冠攣縮を含めに対する有効な治療法と考えられている．しかしながらた機能的異常が，本邦の突然死例の病態に重要であるこ「不整脈の非薬物治療ガイドライン（JCS 2006）」では，急とを示唆する傍証と考えられる．冠攣縮研究会後ろ向き性虚血による致死性不整脈で原因除去により再発が抑制

観察研究では，1,429 例の冠攣縮性狭心症例うち，35 例26）可能な場合 ICD は適応外（クラス III）とされる一方で，（2.4％）が院外心停止からの蘇生例であった．非院外心停

冠攣縮性狭心症の診療ガイドラインでは，薬物療法にて止例との患者背景の比較では，院外心停止例は若年（年齢発作が抑制出来ない難治例で ICD を考慮する可能性があ

中央値 58 対 66 歳，P<0.001）で，冠攣縮誘発試験におけるる10）とされるなど，未だ議論の分かれるところである．後左前下行枝の誘発率が高い（72 対 53％，P<0.05）という特ろ向き観察研究では，35 例の院外心停止蘇生例のうち 14徴があった．また生存解析では，5 年間の複合心イベント例で ICD 植込み術が施行された．観察期間中，ICD 植込発生率は非院外心停止例に比して著しく高率（28 対 8％，み群で 2 例に心室細動に対する適切作動を認めたのに対P<0.001）であり，Cox 比例ハザードモデルによる多変量解し，非植込み群では 1 例に突然死を生じている（Table 2）．

析で，院外心停止の既往は冠攣縮性狭心症例において有また Meisel らは，致死性不整脈を発症した 8 例の薬剤抵意な予後関連因子（ハザード比 3.25；95％信頼区間 1.39–

抗性冠攣縮性狭心症例において，ICD による突然死二次7.61；P<0.01）であることが示された． 院外心停止例は冠攣予防の有効性と共にその限界を報告した27）．後ろ向き観縮性狭心症におけるハイリスク群と考えられることか

察研究を含め，従来の報告はいずれも少数例を対象としら，より厳密な薬物療法，および経過観察が求められる．

たものであり，明確にエビデンスと位置付けられるもの

器質的心疾患に伴う持続性心室頻拍や心室細動，心臓がないのが現状である．冠攣縮性狭心症に伴う院外心停─ 33 ─J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 30–35

止例に対する ICD 適応に関しては，多数例を対象とした全国規模の研究調査を今後も継続していく必要がある．
VII．おわりに冠攣縮研究会多施設共同研究から，冠攣縮性狭心症の患者背景に喫煙が依然として高率であること，1980 年代に比して，第二世代以降の長時間作用型 Ca 拮抗薬を中心とした薬物療法が心血管イベント発生を減少させていること，また継続した薬物療法が重要であることが明らかとなった．一方で，本研究は後ろ向きというデザインに限界があること，院外心停止蘇生例への ICD 適応を巡る議論をはじめ未解決の問題も多いことが挙げられる．冠攣縮研究会では更に新規に診断された冠攣縮性狭心症例を対象とした前向き観察研究を 2010 年より開始した．この研究により，冠攣縮性狭心症の病態，治療に関するより詳細な知見が明らかになることが期待される．
謝辞
冠攣縮研究会の活動にご支援，ご協力頂きました参加

施設の先生方，ならびに関係者各位に深謝いたします．
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