Special Contribution
特 別 寄 稿2018 年度ノーベル生理学・医学賞解説

免疫チェックポイント阻害剤の作用機序と開発過程
河本 宏 Hiroshi Kawamoto
京都大学 ウイルス・再生医科学研究所 再生免疫学分野 教授
樹状細胞と丸いリンパ球がリンパ節の中で結合している様子

がんの免疫療法は長い間標準治療に昇格できずにいた。しかし，2010 年に画期的な論文が発表された。
免疫チェックポイント阻害剤である抗 CTLA-4 抗体が転移性悪性黒色腫に有効であることが示されたのである。翌年，抗 CTLA-4 抗体は米国で承認された。2012 年には抗 PD-1 抗体も臨床試験で効果が示され，2014 年に承認された。その後抗 PD-1 抗体の方がいろいろながん種に有効であることが判明し，多くの種類のがんに対して承認されている。CTLA-4 や PD-1 は免疫反応を抑制する分子であり，これらの分子に対する阻害抗体を投与することでその抑制のメカニズムを解除することができる。これによって，体に本来備わっていたがんに対する免疫反応が増強されて，がん細胞を殺傷できるようになる。2018 年，
この治療法の原理を発見したという貢献を讃えて，ジェームズ・アリソン（James Allison）テキサス州
立大学 MD アンダーソンがんセンター執行役員と本庶佑（ほんじょ たすく）京都大学名誉教授・高等研究院副研究院長・特別教授にノーベル生理学・医学賞が授与された。本項では免疫チェックポイント阻害剤の作用機序，開発の経緯，現状と課題について解説する。

がん免疫療法の歴史
転移のない初発のガンであれば，外科的切除，放射線照射，抗がん剤などで，根治も望める。しかし，転移巣のあるがん患者や，再発したがん患者に対しては，上記の 3 大療法は，ほぼ無力である。唯一，免疫療法だけは，転移や再発の有無を問題にしない。がんを免疫療法で治すことは人類の悲願である。
がん免疫療法の歴史は古い。W. Coley は，20 世
注） ノーベル生理学・医学賞など平和賞を除く 5 部門の授賞式
は，2018 年 12 月 10 日，ストックホルム（スウェーデン）のコンサートホールで執り行われた。

│ 0 0 4││Vol.73 No.1

ジェームズ・アリソン（James Allison）テキサス州立大学 MD
アンダーソンがんセンター執行役員（左）と本庶佑（ほんじょ たすく）
京都大学名誉教授・高等研究院副研究院長・特別教授（写真提供：The University of Texas MD Anderson Cancer Center，京都大学）

2018年度ノーベル生理学・医学賞解説

紀初めごろに，細菌由来の成分で免疫を活性化す

免疫チェックポイント阻害剤の作用機序と開発過程

病原体るという試みをおこなった。しかし，標準治療に

TCR 刺激有り T 細胞
樹状細胞

細胞と B 細胞が，1970 年代初めにナチュラルキ
ラー（Natural Killer: NK）細胞が発見された。S.

活性化
T 細胞

活性化
樹状細胞

なるほどの効果はなかった。1960 年代後半に T

副刺激有り
サイトカイン有り

病原体センサー：（TLR，RLR，NLR 等）

Rosenberg は，1980 年代からサイトカインの一種である IL-2 を用いて患者の T 細胞や NK 細胞を

MHC ペプチド

体外で培養して患者に戻すという治療法を患者に

TCR
T 細胞

施行してきた 1）。このような治療法を，「養子免疫療法」という。養子免疫療法では一定の成果が得樹状細胞られており，彼のグループはその後もずっと改良

活性化
シグナル

サイトカイン
レセプター

を重ねて，取り組みを続けてきている 2）。しかし，それらの治療も，標準治療として承認を受けるに

CD80/CD86 CD28

サイトカイン

副刺激分子

は至らなかった。90 年代以後，がん細胞だけが出している抗原を標的としたワクチンの試みも数多くなされたが，どれも標準治療にはならなかった。
養子免疫療法はきちんと施行すれば一定の効果

T 細胞の活性化法を提供しているところが少なからずあるが，標特別があると思われる。市中病院の中には養子免疫療

図1

病原体を感知して活性化した樹状細胞が，T 細胞に抗原提示するとともに，副刺激分子やサイトカインを介した刺激も入ることによって，T 細胞は活性化される。

準的なプロトコールが確立されているわけではな
まゆつばる。ただし，実はこの抗原による刺激だけでは不がん免疫療法といえば，眉唾物という扱いをする十分である。T 細胞が容易に活性化されると危険向きもあった。

なので，他のシグナルも必要とする仕掛けになっている。
他のシグナルを伝えるのが，副刺激分子とサイ

T 細胞が活性化される仕組み

トカインである。本稿ではこの副刺激分子がキモになる。T 細胞は CD28 という分子，樹状細胞は

免疫反応は病原体に対して備わった生体防御のCD80/86 という副刺激分子を細胞表面に出してお仕組みである。まずは免疫系が正の方向に働く仕り，CD28 がレセプターとして，CD80/86 がリガ

組みを解説しよう。

ンドとして働いている。これらが結合すると，T 細樹状細胞という食細胞が重要な役割を果たす。

胞に強いシグナルが入り，T 細胞は活性化される。

樹状細胞が病原体を捕食する際に病原体センサー
分子でそれが「異物であること」を感知し，活性化される（図 1）。活性化された樹状細胞は，取りT 細胞を抑制するさまざまな仕組み

込んだ抗原を MHC という分子に乗せて細胞表面に提示する。病原体に由来する抗原に反応できる

一方で，免疫系が働きすぎないように，抑制性T 細胞がこの樹状細胞に出会うと，T 細胞レセプの仕組みが幾重にも張り巡らされている。自己のターが MHC と抗原のセットに結合して，シグナ

成分に対して反応をしないことを自己寛容という。

ルを受け取る。これが T 細胞活性化の基本型であT 細胞における自己寛容は，胸腺で T 細胞が作ら│Vol.73 No.1│ 0 0 5│

寄稿

いので，玉石混合の状態といえる。そのせいで，

胸線

脾臓／リンパ節●

制御性 T 細胞による抑制●

麻痺状態（アナジー）の誘導●活性化 T 細胞を抑制する仕組み

自己反応性細胞の除去（負の選択）

●

生き残り

自己反応性
T 細胞

中枢性寛容

図2

末梢性寛容

自己寛容を成立させるためのメカニズムの全体像

T 細胞の自己寛容の仕組みには，胸腺で起こる「負の選択」と，末梢で起こる「制御性 T 細胞による抑制」，「アナジー誘導」，「活性化 T 細胞の抑制」な
どがある。

特別
寄稿

れるときにも起こるし，末梢に出てからも起こるてしまう 4）。そのため，他の T 細胞に副刺激シグ（図 2）。胸腺で自己反応性の T 細胞が除去される

ナルが入りにくくなる。なお，CTLA-4 は基本的

過程は「負の選択」とよばれ，自己寛容の成立のには抑制性シグナルを伝える分子であるが，このために第一義的に重要なメカニズムであるが，本結合が起こっても，制御性 T 細胞は働き続けるこ

稿ではあまり関係しないので，詳述は避ける。以とができる。

後，末梢で起こる免疫寛容に関して述べる。末梢性免疫寛容には，「制御性 T 細胞」，「アナジー」，「活⑵性化 T 細胞を抑制する仕組み」の三つがある。

アナジー
図 1 で解説したように，活性化の起点となるのは，樹状細胞が病原体であることを感知して活性⑴化されることであった。しかし，樹状細胞が自己制御性 T 細胞制御性 T 細胞は，坂口志文が発見した抑制性の細胞の死骸などを貪食したときには，病原体センT 細胞である。制御性 T 細胞は，樹状細胞を介しサー分子が働かないので，樹状細胞は活性化された間接的な抑制をするのが基本形である。制御性ない［図 3（b）］。活性化されなくても，抗原提示T 細胞には自己に反応する細胞が多く含まれる。

はする。副刺激分子やサイトカインがない状態で自己抗原を提示している樹状細胞に結合して占拠

T 細胞レセプターからのシグナルだけを受け取る

し，他の自己反応性 T 細胞が樹状細胞と反応しにと，T 細胞は麻痺して働けない状態（アナジー）

くいような状況を作り出す［図 3（a）］。このときに，になる。自己抗原に反応する T 細胞を無力化でき

制御性 T 細胞が出している CTLA-4 という分子がる巧妙な仕組みである。

大事な役割を果たす 。CTLA-4 は，樹状細胞が3）出している CD80/86 に CD28 よりも強力に結合で⑶活性化 T 細胞を抑制する仕組み

きる。さらに，単に占有するだけではなく，樹状

上記の二つが自己寛容を誘導するメジャーなメ細胞から CD80/86 分子を引っこ抜いて取り去っカニズムであるが，それ以外にも免疫系を抑制す│ 0 0 6││Vol.73 No.1

2018年度ノーベル生理学・医学賞解説

免疫チェックポイント阻害剤の作用機序と開発過程る仕組みは沢山存在する。そのうちで重要な仕組

CTLA-4 は先ほど制御性 T 細胞の項目で出てきたみを紹介する。活性化した T 細胞は働かないといが， こ こ で も 活 躍 す る。 活 性 化 し た T 細 胞 は，けないが，働きすぎるのはよくない。働きすぎな

CTLA-4 と PD-1 を 発 現 す る よ う に な る［ 図 3

いように，T 細胞は，自らを抑制したり，細胞死（c-1）］。CTLA-4 と PD-1 は，働く場所が少し違う。

を起こしたりするようなレセプターを発現するよ活性化した T 細胞が，再び CD80/86 を出していうになる。

る樹状細胞と出会うと，CTLA-4 を介して抑制性T 細胞が出す抑制性レセプターの代表例が，本のシグナルを受けて，働けなくなる。一方，PD-1

稿 の 主 役 で あ る 分 子，CTLA-4 と PD-1 で あ る。

の主なリガンドである PD-L1 は，樹状細胞も発現しているが，より重要な点として，体中の組織の細胞が発現している。したがって，T 細胞が体細胞と（a）

出会うと抑制される，という仕組みになっている。

制御性 T 細胞による抑制
自己ペプ
チド抗原
TCR

MHC

このほかに活性化 T 細胞が FAS という細胞死を制御性 T 細胞誘導するレセプターを発現するようになるというナイーブな
自己反応性 T 細胞

仕組みもある［図 3（c-2）］。FAS のリガンドであ

勝てる気が
しない…

樹状細胞
CTLA-4
CD80/CD86の細胞が発現しており，FAS シグナルを受け取った T 細胞はアポトーシスとよばれる細胞死の過程

CD28を辿って死ぬ。この一連のできごとは活性化誘導

アナジー誘導細 胞 死（Activation-induced cell death: AICD）

自己抗原とよばれる。

TCR 刺激有り

樹状細胞

（c）

アナジー

マウスの表現型で考えてみよう。CTLA-4 を欠損したマウスは，激しい自己免疫疾患で生後早期に活性化 T 細胞を抑制する仕組み

死亡する 5）。FAS や FAS-L を欠損したマウスは，抑制性レセプターによる制御

致死的ではないものの，リンパ節や脾臓が腫大す

c-1

活性化
T 細胞

樹状細胞

TCR
CD28
CTLA-4
PD-1

PD-1
c-2

図3

CTLA-4

活性化に伴い発現（a） 制御性 T 細胞による抑制
制 御 性 T 細 胞 が 発 現 す る CTLA-4 は 樹 状 細 胞 上 に 出 て い る
CD80/86 分子を取り去ることにより，他の T 細胞が樹状細胞によって活性化されるのを阻害する。

疲弊（b） アナジー誘導
自己抗原を取り込んだ樹状細胞は，活性化されていない状態で T細胞に抗原を提示する。その結果，T 細胞はアナジー（機能的に麻痺した状態）に陥る。

PD-L1（c） 活性化 T 細胞の抑制

FAS による活性化誘導細胞死
T 細胞
体細胞

Fas
活性化
T 細胞

アポトーシス
Fas-L

末梢で起こる自己寛容の仕組み

CD80/CD86

体細胞

組みとしてメジャーであるかということを，KO（c-1） 活性化した T 細胞は色々な抑制性レセプターを発現する。
その中に CTLA-4 や PD-1 が含まれる。CTLA-4 は樹状細胞が出している CD80/86 から，PD-1 は体細胞が出している PD-L1 から抑制性シグナルを受け取る。
（c-2） 活性化した T 細胞は FAS というデスレセプターを発現し，周囲の細胞が出している FAS-L からシグナルを受け取ると，アポトーシスに陥る。

│Vol.73 No.1│ 0 0 7│

寄稿

CTLA-4，PD-1，FAS の中でどれが抑制系の仕
副刺激無し
サイトカイン無し

特別（b）

がっちり !

る FAS-L は，T 細胞自身や，体のさまざまな組織

（a）

（b）

何じゃこりゃ？

？

毎日たくさん発生するがん細胞を，免疫の働きが殺してくれている

（c）
がん細胞
ストレスや老化で免疫が低下するからがんが発生する

いてもうたれ!
うっ…

おらー !

うう…

抑制性細胞
あかんの？

抑制性分子

図4

がん患者の免疫系では何が起こっているか（a） 多くの人が信じているモデル「がんが毎日何千個も発生しているが，免疫系が殺傷してくれている。加齢やストレスで免疫機能が落ちると，がんが発症する」というモデル。
こんなことは実際には起こっていない。
（b） 免疫系はがんにまったく反応できないというモデル
一部のがんに対してはほとんど免疫反応が起こっていないということはありえる。しかし，多くの場合，多かれ少なかれ，がんに対して免疫反応が起こっていると考えられる。

特別（c） 多くのがん患者で起こっていると考えられる免疫状態のモデル
がんに免疫反応は起こっているが，さまざまな自己寛容誘導機構により抑制されて発揮できていない。

寄稿

るなどの激しい自己免疫反応が見られる 6）。PD-1

る能力を持っている。しかし，能力を持っている欠損マウスでもさまざまな自己免疫反応が見られということと，生体中でちゃんと機能しているかるが，ずっとマイルドである 。したがって，抑ということは別問題である。この問題に関しては，

制シグナルの強さという意味では順に CTLA-4，

実は「免疫監視機構は存在するが，大したことはFAS，PD-1 ということになろう。ただし，CTLA-4

していない」という理解が正しい。多くの人が「毎は活性化 T 細胞を抑制するシグナルとしてだけで日何千個も発生するがん細胞を免疫細胞が殺してはなく，前述のように制御性 T 細胞の機能分子とくれている」という話［図 4（a）］を信じているが，して働いており，むしろそちらの働きの方がメイ

そんなことは実際には起こっていない。この話はンと考えられている。

「加齢やストレスで免疫が低下すると，がんが育っ7）てしまう」という言説につながるのであるが，若い人にがんが少ないのは，免疫細胞が日々がん細胞

がんに対する免疫反応は抑制されているを殺してくれているからではなく，若い人ではそもそもがんがほとんど発生していないからである。

この項では，まずそもそも「免疫は普段がん細1970 年代に O. Stutman らが，胸腺が欠如し胞を殺傷しているか ?」という点を論じる。免疫たマウス（ヌードマウス）において自然発がんやは元来は病原体を排除するための仕組みであるが， 化学的に誘発したがんが正常マウスに比べて多くがんに対して免疫系が働くことを特別に「免疫監ないことを示した 8）9）。ヌードマウスには胸腺が視機構」（Immune surveillance）という。たとえないので，獲得免疫系の主役である T 細胞は，ほばキラー T 細胞や NK 細胞は，がん細胞を殺傷す

ぼ存在しない。この知見はがんに対して獲得免疫│ 0 0 8││Vol.73 No.1

2018年度ノーベル生理学・医学賞解説

免疫チェックポイント阻害剤の作用機序と開発過程は働いていないということ，言い換えればがんはこっているかを考えよう。免疫監視機構はほとん

日常的には発生していないことを示している。

ど働いていないという話はしたが，「免疫系はがしかし，2001 年に R. Schreiber らが，より重んに対して何も反応していない」
［図 4
（b）
］
，とい

度の免疫不全マウス（T 細胞と B 細胞を欠如する

うのも正しくない。がんは，他の正常組織に出てRag 欠損マウス）では自然発がんや化学的誘発がいないタンパク質を出しており，これらは免疫系

んの頻度が多いことを示して，それ以後学会の標的になりうる。したがって，「がんに対しての通説が「免疫監視機構はある」という論調に変

免疫反応は少し起こっている。しかし，さまざまわった。確かに，Stutman らが用いたヌードマウ

な抑制性の仕組みによって，免疫反応が起こらな

スでは，T 細胞が欠如しているわけではなく，少くなっている」という理解が正しい［図 4（c）］。

数の胸腺外分化 T 細胞が存在しており，さらにこの抑制には，前項で解説した末梢レベルで起こ

NK 細胞の活性がむしろ亢進しているという話もる自己寛容誘導メカニズムが働いている。また，ある。それで，「ヌードマウスを用いた研究は不

本項ではあまり触れないが，がん細胞が，免疫抑完 全 だ っ た 」と い う 議 論 に な っ た の で あ る。

制的な環境を周囲に作り出して，免疫系の攻撃をSchreiber らは，同論文でさらに「がん免疫編集」

逃れているという要素もある。

10）という現象を示した。Rag 欠損マウスで化学的に誘発されたがんを正常マウスに移植したら，拒絶されたという知見である。免疫不全マウスで発生

免疫チェックポイント阻害剤の作用機序
前項では自己寛容のメカニズムを概説したが，れる）という現象である。免疫系ががんに作用しその中で CTLA-4 と PD-1 が主に働いていると考ているという証拠とされた。

え ら れ て い る 作 用 点 と， 抗 CTLA-4 抗 体 と 抗

しかし，
ここは慎重に議論する必要がある。
ヌー

PD-1 抗体が何をしているのかを図にまとめた

ドマウスは十分重度な複合免疫不全症の状態であ（図 5）。がん細胞に対して，がん抗原を取り込んり，それで発がん率にまったく差がないのなら，だ樹状細胞がキラー T 細胞を活性化し，活性化さ「免疫系は大したことをしていない」という理解れたキラー T 細胞が攻撃を加える［図 5
（a）
］
。し

の方が説得力がある。先ほど Schreiber らの論文

かし，制御性 T 細胞は樹状細胞の働きを抑制する

で「RAG 欠損マウスに発生したがんが正常マウス

［図 5
（b）
］
。このとき，前述［図 3
（a）
］のように

に 拒 絶 さ れ た 」と 述 べ た が， 拒 絶 さ れ た 率 は

制御性 T 細胞が発現する CTLA-4 が重要な働きを

40 ％程度である。つまり，免疫不全マウスで発している。一方，がん細胞は PD-L1 を発現して，生したがんでも必ずしも免疫原性は高くないとい

キラー T 細胞が出している PD-1 に抑制性シグナ

うこと，言い換えれば免疫編集はがんの発生過程

ルを送り，キラー T 細胞の活動を抑制する［図 5において必ず起こるようなものではないことを示（b）］。ここに抗 CTLA-4 抗体あるいは抗 PD-1 抗している。そもそも，がん免疫編集に関するデー

体を加えると，これらの抑制性のメカニズムをタは，免疫ががんの発症頻度を下げていることをキャンセルすることができる［図 5
（c）
］ので，キ

示すものではない。免疫が発生したがんの生育を

ラー T 細胞ががんを攻撃できるようになる［図 5

いくらか阻んでいるのだとしても，いったん発生（d）］。CTLA-4 や PD-1 の抑制性分子を免疫チェッしたがんが最終的に勝つのであれば，実質的にはクポイント分子とよび，その阻害抗体製剤を，免

免疫監視の役割を果たしていないことになる。

疫チェックポイント阻害剤（immune checkpoint

少し話がそれたが，がん患者の免疫系で何が起

blockade）とよぶ。
│Vol.73 No.1│ 0 0 9│

寄稿

免疫原性が高い（それゆえ正常マウスには拒絶さ

特別したがんは免疫の攻撃から逃れる必要がないので

（a）がんに対する免疫反応の仕組み（b）がんに対する免疫寛容の仕組みCD80/86（c）抗体の結合により免疫抑制を解除
抗 CTLA-4 抗体

CTLA-4

制御性
T 細胞

制御性
T 細胞

キラー T

（d）T 細胞が
がん細胞を
攻撃できる
ようになる

樹状細胞
抑制
キラー T

キラー T

抗 PD-1 抗体

PD-1

攻撃！

抑制

がん抗原

PD-L1
がん細胞

図5

免疫チェックポイント阻害剤の作用機序（a） がん抗原を取り込んだ樹状細胞がキラー T 細胞を活性化し，活性化されたキラー T 細胞が攻撃を加える。
（b） しかし，制御性 T 細胞は樹状細胞の働きを阻害する。がん細胞は PD-L1 を発現して，キラー T 細胞の活動を阻害する。
（c） 抗 CTLA-4 抗体あるいは抗 PD-1 抗体を加えると，これらの抑制性のメカニズムをキャンセルすることができる（d） キラー T 細胞ががんを攻撃できるようになる。

特別

さてここでは両者の作用点が違うということが重要なポイントである。単独でも効果があるが，寄稿併用すると相乗効果が望めるからである。なお，
ここではごく単純化したモデルを書いたが，実際の作用点に関して未解明な部分も多いと考えられ
ている。

表1

抗 CTLA-4 抗体と抗 PD-1抗体の開発過程の年表

抗 CTLA-4 抗体

Medarex 社

1987 CTLA-4 ク
ローニング
Golstein1987 Medarex 社創業

1996 抗 CTLA-4 抗
体 Allison

1999 PD-1 機能解明
本庶2000 イピ臨床試
験開始2002 小野 PD-1 特許出願
2002 抗 PD-L1 抗体
本庶／湊

免疫チェックポイント阻害剤の開発過程

マウス腫瘍に効果

2005 Medarex 社
2005 抗 PD-1 抗体
小野にコンタクト
本庶

マウス腫瘍に効果

開発過程を時系列に沿って見ていこう。CTLA-4

2006 ニボ臨床試験開始

は 1987 年 に フ ラ ン ス の Golstein の グ ル ー プ にとしてクローニングされた 11）（表 1）。この時点で1992 PD-1 クローニング
本庶1995 CTLA-4 機能解明 Allison

マウス腫瘍に効果

よって，活性化した T 細胞に発現する新規の分子

抗 PD-1 抗体2009 BMS が Medarex 社
買収
24 億米ドル

2010 イピ臨床試験報告2011 イピ承認

2012 ニボ臨床試験報告2014 ニボ承認

は，機能は不明であった。1995 年に，CTLA-4
は抑制的な機能を持つことが，Allison のグループや他のグループによって示された 5）12）。そしてAllison は 1996 年に抗 CTLA-4 抗体ががんの増大を抑えることができることをマウスのモデルで示
し，Science 誌に発表した

記念碑的な論文であった。
臨床応用に向けての抗 CTLA-4 抗体の開発は，。これは免疫チェッ1987 年に創業したベンチャー会社 Medarex 社がクポイントの阻害ががんに効果があることを示す

手がけ，2000 年には悪性黒色腫（メラノーマ）を│ 0 1 0│13）│Vol.73 No.1

2018年度ノーベル生理学・医学賞解説対象としてヒト型抗 CTLA-4 抗体「イピリブマブ」

100の臨床試験が始められた。臨床試験では効果の判

80

抗がん剤の場合，投与後一定期間後の腫瘍の大きさで効果を判定されていた。しかし，イピリブマ

90
生存率（％）

定基準の設定に苦労したようである。これまでの免疫チェックポイント阻害剤の作用機序と開発過程

70
イピリブマブ単独

60
50

イピリブマブ+ ワクチン

40
30

ブでは，効果がある症例で，むしろ T 細胞の浸潤

20によって炎症が起こって一見増悪しているように

0

ワクチン単独10見えるという現象が起こっていた。したがって，

0

4

8

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
月数臨床試験を継続するためには，判定基準を見直す必要があったのである。

図6

2010 年に切除不能の悪性黒色腫患者の長期予後の改善という形で効果が示された 14）。論文の中で示された生存率を表す曲線を見ると，生存曲

イピリブマブが臨床試験で有効であったことを示すデータ

転移性メラノーを対象とした gp100 というメラノーマ抗原に対するワ
クチンとイピリブマブ（抗 CTLA-4 抗体）の比較試験。イピリブマブ投
与群では，20 ％くらい長期生存例が見られている。ただしワクチンとの相乗効果は見られていない。
［文献 14）より改変 ］

線が下がってはくるが，4 年以上経っても，基線
ち，長期生存する患者が出てきたということであ験が始まった。BMS 社は 2009 年に 24 億米ドルでる。その割合はせいぜい 20 ％程度ではあったが，Medarex 社を買収した。2012 年にニボルマブの

これは「元々体に備わっている免疫を増強するだ

臨床試験における有効性が報告され 18），2014 年

けでがんが治るケースがある」という明確な証拠にまず日本で悪性黒色腫に対して承認された。世であり，画期的であった。そしてイピリブマブは界的には BMS 社がニボルマブの開発と販売を主導

2011 年に米国で悪性黒色腫に対して承認された。

しているが，小野薬品は，日本，韓国，台湾では一方の PD-1 は，本庶らのグループにより 1992

BMS 社と共同で開発 / 販売する権利を得ている。

年にクローニングされた （表 1）。当初は機能がこのように，抗 CTLA-4 抗体の開発の方が抗不明であったが，1999 年に免疫系の負の調節因

PD-1 抗体よりもずっと先行している。その分，子であることが示された 。2002 年に，本庶と臨床試験でも抗 CTLA-4 抗体陣営は開拓者として同じ京都大学の湊長博のグループとの共同研究にの 苦 労 を 重 ね て き て お り， 抗 PD-1 抗 体 は， 抗より，PD-1 のリガンドである PD-L1 に対する抗CTLA-4 抗体が切り開いてきた道を通ることに体ががんに効果があることがマウスモデルで示さ

よって，かなり効率よく開発が進められてきたとれたいえよう。総じて見て，Allison は免疫チェック

15）

7）

。この論文が発表される少し前に，本庶16）と共同研究を進めていた小野薬品は抗 PD-1 抗体

ポイント阻害剤の原理を見つけ，創薬につなげた，の特許を本庶と共同で出願している。本庶グルー

まさに免疫チェックポイント阻害剤の創始者とプは引き続いて 2005 年に抗 PD-1 抗体のマウス

いっていいであろう。結果的には，抗 CTLA-4 抗

モデルにおける抗腫瘍効果を報告した

17）。

体よりも抗 PD-1 抗体の方がより多くのがん種にMedarex 社は当時抗 CTLA-4 抗体に引き続き抗対して効果があることが明らかになり，より広く

PD-1 抗体（ニボルマブ）も作製しており，2005

使 用 が 承 認 さ れ て い る。 た と え ば 日 本 で は，

年に小野薬品に特許の使用許諾を求めてコンタク

2018 年 11 月時点で，あれこれと条件付きではあトをとった。そして 2006 年には小野薬品の許諾

るが，7 種類のがんに承認されている（悪性黒色のもとにブリストルマイヤースクイブ（BMS）社

腫，非小細胞肺癌，腎細胞癌，頭頸部癌，胃癌，

主導で海外でニボルマブの臨床試験が始められた。 古典的ホジキンリンパ腫，悪性胸膜中皮腫）。
│Vol.73 No.1│ 0 1 1│

寄稿2008 年には小野薬品も参画して日本での臨床試

特別にまでは落ちていないのがわかる（図 6）。すなわ［文 献］
1） Rosenberg, S. A., Packard, B. S., Aebersold, P. M.,
Solomon, D., Topalian, S. L. et al. N Engl J Med. 319,
1676–1680（1988）.
2） Rosenberg, S. A. Nat Rev Clin Oncol. 8, 577–585（2011）.
3） Wing, K., Onishi, Y., Prieto-Martin, P., Yamaguchi, T.,
Miyara, M. et al. Science, 322, 271–275（2008）.
4） Qureshi, O. S., Zheng, Y., Nakamura, K., Attridge, K.,
Manzotti, C. et al. Science, 332, 600–603（2011）.
5） Tivol, E. A., Borriello, F., Schweitzer, A. N., Lynch, W.
P., Bluestone, J. A. et al. Immunity, 3, 541–547（1995）.

ノーベル賞受賞決定の記者会見（2018 年10月1日）での本庶特別教授（写真提供：京都大学）

6） Takahashi, T., Tanaka, M., Brannan, C. I., Jenkins, N.
A., Copeland, N. G. et al. Cell, 76, 969–976（1994）.
7） Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N. & Honjo,
T. Immunity, 11, 141–151（1999）.

課題と展望
さて，ノーベル賞も授与され，ブレイクスルー
として大いに注目されている免疫チェックポイン
ト阻害剤であるが，課題はある。抗 CTLA-4 抗体
特別も，抗 PD-1 抗体も，実は特効薬というにはほど遠い。いろいろな種類のがんに対して承認されているが，奏功率はせいぜい 20 〜 30 ％くらいであ

寄稿

る。また，
自己免疫反応が 50 〜 80 ％，重度のケースが 10 〜 20 ％と，高率に免疫関連副作用が出現する。さらに，長期的に見た場合の予後（完治なのか最終的には再発するのか）がわかるのもこれからである。
それでも，これらの免疫チェックポイント阻害剤が「免疫療法ががんに効果がある」ということを示した功績は，計り知れない。何らかのバイオ8） Stutman, O. Science, 183, 534–536（1974）.
9） Stutman, O. J Natl Cancer Inst. 62, 353–358（1979）.
10）Shankaran, V., Ikeda, H., Bruce, A. T., White, J. M.,
Swanson, P. E. et al. Nature, 410, 1107–1111（2001）.
11）Brunet, J. F., Denizot, F., Luciani, M. F., Roux-Dosseto,
M., Suzan, M. et al. Nature, 328, 267–270（1987）.
12） Krummel, M. F. & Allison, J. P. J Exp Med. 182, 459–
465（1995）.
13）Leach, D. R., Krummel, M. F. & Allison, J. P. Science,
271, 1734–1736（1996）.
14）Hodi, F. S., O'Day, S. J., McDermott, D. F., Weber, R.
W., Sosman, J. A. et al. N Engl J Med. 363, 711–723（2010）.
15） Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K. & Honjo, T. EMBO
J. 11, 3887–3895（1992）.
16）Iwai, Y., Ishida, M., Tanaka, Y., Okazaki, T., Honjo, T.
et al. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 99, 12293–12297（2002）.
17）Iwai, Y., Terawaki, S. & Honjo, T. Int Immunol. 17,
133–144 （2005）.
18）Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S.
N., Smith. D. C. et al. N Engl J Med. 366, 2443–2454（2012）.

マーカーであらかじめ患者を選別できれば，有効率をあげられるかもしれない。また，これまで有効性が示せなかった治療法も，免疫チェックポイ
ント阻害剤と組み合わせれば，相乗効果が得られ

河本 宏 Hiroshi Kawamoto
京都大学 ウイルス・再生医科学研究所

るようになるかもしれない。ワクチンや養子免疫

再生免疫学分野 教授

療法などのがん免疫療法との併用だけでなく，抗京都大学病院第一内科（現・血液・腫瘍内科）大学院。

1986 年，京都大学医学部卒。内科研修後，1989 年，
1994 年，京都大学胸部疾患研究所（現・再生医科

がん剤との組み合わせも，あれこれと試されてい学研究所）で造血過程の研究を開始。2001 年，京都大学医学部助手。

る。これからの数年間で，がん治療が大きく変わ

最近は再生免疫療法の開発研究にも力を入れている。趣味は絵やマンガ

2002 年，理化学研究所免疫センターチームリーダー。2012 年より現職。
を描くこと，バンド演奏。専門分野は，免疫学，血液学。日本免疫学会ると期待できる。

賞（2010 年）を受賞。主な著書に，もっとよくわかる免疫学（羊土社，2011），マンガでわかる免疫学（オーム社，2014），がん免疫療法の誕
生（監訳 , メディカル・サイエンス・インターナショナル社，2018）。

│ 0 1 2││Vol.73 No.1