不育症の診断と治療
慶應義塾大学医学部産婦人科
丸山 哲夫
第６８回日本産科婦人科学会学術講演会

専攻医教育プログラム
平成２８年４月２１日

第６８回日本産科婦人科学会学術講演会

利益相反状態の開示
筆頭演者氏名： 丸山 哲夫
所 属： 慶應義塾大学医学部産婦人科

私の今回の演題に関連して、開示すべき利益相反状態はありません。

不育症とは生殖年齢の男女が妊娠を希望し，妊娠は成立するが流産や早（死）産を繰り返して生児が得られない状態— 妊娠22週以降の胎内死亡や死産を繰り返す症例も包括する概念である —日産婦編 産科婦人科用語集・用語解説集 改訂第3版

反復流産：
連続して２回流産を繰り返す状態

習慣流産：
連続して３回以上流産を繰り返す状態
日産婦編 産科婦人科用語集・用語解説集 改訂第3版

CQ204 反復・習慣流産患者の診断と取り扱いは？
•Answer•

1． 3回以上連続する自然流産を習慣流産と診断する．（A）•2． 精神的・心理的支援を行いカップルの不安をできるだけ取り除く．（B）•

3． 習慣流産患者には以下を説明する．（B）–

1） 加齢と既往流産回数増大は次回妊娠成功率を低下させる．

–

2） Answer 4に示す検査を行っても50％以上の症例で原因は特定できない．

–

3） 以下の検査を実施しても原因が特定できない習慣流産に対する確立された治療法はない．

–

4） 原因が特定できなくても特に高齢でなければ，既往流産が3～4回女性の場合，次回妊娠が無治療で継続できる率は60～70％である．

••

4． 習慣流産原因を検索する場合には以下の検査を行う．
–

1） 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体）（A）–

2） カップルの染色体検査（患者およびパートナーの意志および希望の確認が必要）（B）–

3） 子宮形態異常検査（経腟超音波検査，子宮卵管造影，子宮鏡など）（A）–

4） 新たに流産した場合，流産（子宮内容，流産胎児）物の染色体を検査する．（C）

5． 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，あるいは抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体のいずれか）陽性を複数回示した習慣流産患者は抗リン脂質抗体症候群と診断する．（A）•

6． 夫リンパ球免疫療法の有効性については否定的意見が多い．適応（解説参照）を十分吟味し，実施する場合には放射線照射
後夫リンパ球を使用する．（A）
日産婦2014年産科診療ガイドラインより

年齢別の流産の頻度
(%)
80

75%

100

70

9050
流
産 40率
30100妊娠 80率 70
生 60
産 50率
40
流
産 30率 2051%

60

20(%)

25%
9%

11%

15%

10020 - 24

25 - 29

30 - 34

35 - 39

40 - 4445 ≤26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49年齢Nyobo-Andersen, BMJ, 2000

年齢

流産の頻度は母体が高齢になると増加する

反復流産患者の頻度:

25〜29歳 1.2% (0.112)

vs.

40〜44歳 25% (0.512)

不育症の頻度も高齢になると増加する

(Outcome of 10,000 Conceptions)

Outcomeof 10,000 Abortions
Conceptions
Spontaneous
OutcomeConceptions# SAbs% SAbsLive Births

Total
Normal Chromosomes
Abnormal Chromosomes
Total
Triploid/tetraploid45, X
Trisomy 16
Trisomy 18
Trisomy 21
Trisomy, other47, XXY, 47, XXX, 47, XYY
Unbalanced rearrangements
Balanced rearrangements
Other

10,000
9,200

1500
750

1588,500
8,450

800
170
140112204520919271939750
170139112
19352084233379410099100957899.52185
16955011101154162

Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, 6th Edition

273 Karyotypes of products ofconcepKon analyzed
Age% Aneuploid<3552%

35-4069%>4072%
Lathi, Fertil Steril. 2008

受精卵の染色体異常の頻度は母体が高齢になると増加する

既往流産回数と次回流産率

Ogasawara M, FerKl Steril, 2000

ü 流産回数が増えると次回流産率も高くなるü 流産回数が増えると絨毛染色体「正常」の頻度が増加する

本邦での不育症の原因別頻度
甲状腺異常 6.6%
子宮形態異常,7.1%

染色体異常

4.8%
β2ＧＰＩ依存性抗ＣＬ抗体 2.6％抗ＣＬＩｇＧ 5.3％
抗ＣＬＩｇＭ 1.1％
ＬＡ
1.6％
（重複有）

抗リン脂質抗体異常

原因不明

9.3%

64.2%

ＸⅡ因子欠乏6.9%
PE抗体陽性23.5%

Protein C欠乏

0.3%

Protein S欠乏

n=378

7.9%

齋藤 滋，他．厚生労働省班研究報告､2010

CQ204 反復・習慣流産患者の診断と取り扱いは？
•Answer•

1． 3回以上連続する自然流産を習慣流産と診断する．（A）•

2． 精神的・心理的支援を行いカップルの不安をできるだけ取り除く．（B）•3． 習慣流産患者には以下を説明する．（B）–

1） 加齢と既往流産回数増大は次回妊娠成功率を低下させる．

–

2） Answer 4に示す検査を行っても50％以上の症例で原因は特定できない．

–

3） 以下の検査を実施しても原因が特定できない習慣流産に対する確立された治療法はない．

–

4） 原因が特定できなくても特に高齢でなければ，既往流産が3～4回女性の場合，次回妊娠が無治療で継続できる率は60～70％である．

••

4． 習慣流産原因を検索する場合には以下の検査を行う．
–

1） 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体）（A）–

2） カップルの染色体検査（患者およびパートナーの意志および希望の確認が必要）（B）–

3） 子宮形態異常検査（経腟超音波検査，子宮卵管造影，子宮鏡など）（A）–

4） 新たに流産した場合，流産（子宮内容，流産胎児）物の染色体を検査する．（C）

5． 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，あるいは抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体のいずれか）陽性を複数回示した習慣流産患者は抗リン脂質抗体症候群と診断する．（A）•

6． 夫リンパ球免疫療法の有効性については否定的意見が多い．適応（解説参照）を十分吟味し，実施する場合には放射線照射
後夫リンパ球を使用する．（A）
日産婦2014年産科診療ガイドラインより

不育症一般検査
１．問診・基礎体温
２．感染症検査（クラミジアなど）
３．内分泌検査（血液検査）
黄体機能 P4
下垂体機能 LH, FSH, PRL
甲状腺機能 fT3, fT4, TSH
糖尿病検査 FBS

４．子宮形態異常（超音波検査・子宮卵管造影・内視鏡）
５．夫婦染色体検査（血液検査）
６．免疫学的検査（血液検査）
抗核抗体
抗リン脂質抗体
ループスアンチコアグラント
抗カルジオリピン抗体: IgG, IgM, β2-GPI抗体
抗フォスファチジルエタノールアミン抗体

７．血液凝固系検査（血液検査）
血小板数, aPTT, PT. 第XII因子, プロテインC, プロテインS

抗リン脂質抗体症候群の診断基準(APS, anKphospholipid syndrome）

ç日産婦2014年産科診療ガイドライン

APSの治療LDA vs. LDA+HEP

LDA vs. LDA+未分画HEP

ＬＤＡ＋未分画ＨＥＰが標準治療
低用量アスピリン（LDA）：
使用薬剤：バイアスピリン（100mg)®
アスピリン81mg® など
使用法：
１日1錠
開始〜終了時期：
非妊娠時、高温期、妊娠判明時〜２８週、３５週、分娩直前など

未分画ヘパリン（UF-HEP)：
使用薬剤：
ヘパリンカルシウム皮下注®
LDA+未分画HEP vs. LDA+低分子HEP
カプロシン® など
使用法：
1回につき5,000単位を12時間毎（1万単位／日）
開始〜終了時期：
妊娠判明時・胎嚢確認時〜37週・分娩直前など
de Jesus GR et al., Autoimmunity Rev, 2014

APSの治療成績
治療様式
1
2345

LDA+UF-HEP
LDA+UF-HEP
LDA+LMW-HEP*LDA+UF-HEP
LDA+LMW-HEP*

N
2545513322

LDA+HEP
生児獲得率 (%)
8072788577

N2545473921LDA
生児獲得率 (%)
P値
40< 0.05
420.0172
NS620.0476
NS*LMW-HEP: 低分子ヘパリン

1. Kutteh WH, AJOG, 1996
2. Rai R et al., BMJ, 1997
3. Farqharson RG, et al, Obstet Gynecol, 2002
4. Goel N, et al., Med Sci Monit, 2006
5. Laskin CA, et al., J Rheumatol, 2009de Jesus GR et al., Autoimmunity Rev, 2014 より一部改変引用

不育症一般検査
１．問診・基礎体温
２．感染症検査（クラミジアなど）
３．内分泌検査（血液検査）
黄体機能 P4
下垂体機能 LH, FSH, PRL
甲状腺機能 fT3, fT4, TSH
糖尿病検査 FBS

４．子宮形態異常（超音波検査・子宮卵管造影・内視鏡）
５．夫婦染色体検査（血液検査）
６．免疫学的検査（血液検査）
抗核抗体
抗リン脂質抗体
ループスアンチコアグラント
抗カルジオリピン抗体: IgG, IgM, beta2-GPI抗体
抗フォスファチジルエタノールアミン抗体

７．血液凝固系検査（血液検査）
血小板数, aPTT, PT. 第XII因子, プロテインC, プロテインS

夫婦染色体異常（構造異常）
不育症カップルの約４％均衡型相互転座

ロバートソン転座

Strachan T, Read AP. Human Molecular GeneKcs 3, 2004 より

転座型染色体異常の次回生児獲得率• 均衡型相互転座 → ５０〜７０％• Robertson転座 → ６０ 〜 ６７ ％– ただし相同染色体同士のRobertson転座の場合→ 流死産あるいは染色体異常児の出生 １００％

Stephenson et al., 2002; Ozawa et al., 2008; Sugiura-Ogasawara et al. 2008

染色体構造異常に対する着床前診断の有用性は？
出産率：17% （採卵周期あたり）
26% （胚移植あたり）
流産率：
10% （臨床的妊娠あたり）
Moutou C, et al. Hum Rerpod, 2014

相互転座症例において，生児を得るまでの流産回数：
自然妊娠群 0.58回 vs. PGD施行群 0.22回 （P < 0.02）
Ikuma S, et al. PLoS ONE, 2015

PGD群で流産率は低い
しかし、累積生児獲得率には差は無し

夫婦染色体検査前の説明のポイント• 染色体構造異常保因者の告知に関する配慮– 保因者を特定するか否かについての確認• 構造異常があった場合の大まかな妊娠予後とその対応– 待機的管理だけでなく着床前診断についても言及• 構造異常があった場合の親子・同胞が保因者である可能性– 第１児が既にいる続発性習慣流産の場合は慎重に• 相同染色体間でのロバートソン転座の可能性– 挙児の断念も含めた治療方針の根本的転換の可能性

不育症一般検査
１．問診・基礎体温
２．感染症検査（クラミジアなど）
３．内分泌検査（血液検査）
黄体機能 P4
下垂体機能 LH, FSH, PRL
甲状腺機能 fT3, fT4, TSH
糖尿病検査 FBS

４．子宮形態異常（超音波検査・子宮卵管造影・内視鏡）
５．夫婦染色体検査（血液検査）
６．免疫学的検査（血液検査）
抗核抗体
抗リン脂質抗体
ループスアンチコアグラント
抗カルジオリピン抗体: IgG, IgM, beta2-GPI抗体
抗フォスファチジルエタノールアミン抗体

７．血液凝固系検査（血液検査）
血小板数, aPTT, PT. 第XII因子, プロテインC, プロテインS

子宮形態異常• 先天的– 子宮奇形

重複

• 単角子宮• 重複子宮• 双角子宮• 中隔子宮• 弓状子宮単角双角中隔• 後天的– 子宮筋腫・子宮腺筋症– 内膜ポリープ– 子宮腔癒着症（Asherman症候群）

弓状ASRM, Fertil Steril, 1988

中隔子宮に対する子宮鏡下子宮形成術

Hysteroscopic metroplasty is a simple,
well tolerated,and minimally invasive treatment, andis considered theﬁrst-line surgical therapy to correct
uterine septa.

However, …
NO RCT!

Paradisi R, et al., Curr Opin Obstet Gynecol, 2014:
Valle and Ekpo, J Minim Invasive Gynecol, 2013

不育症の子宮形態異常に対する管理・治療• 先天的– 子宮奇形
• 単角子宮 → 無治療／経過観察• 重複子宮 → 無治療／経過観察

中隔切除前

中隔切除後

• 双角子宮 → 無治療、Strassmann 手術• 中隔子宮 → 子宮鏡下中隔切除術、Jones & Jones 手術• 弓状子宮 → 無治療／経過観察（不育症の原因では無いとして対応）• 後天的

個別対応： 粘膜下筋腫、多発ポリープ、中等度異常の子宮腔癒着は手術がベター– 子宮筋腫・子宮腺筋症– 内膜ポリープ– 子宮腔癒着症（Asherman症候群）

本邦での不育症の原因別頻度
甲状腺異常 6.6%
子宮形態異常,

7.1%

染色体異常

4.8%
β2ＧＰＩ依存性抗ＣＬ抗体 2.6％
抗ＣＬＩｇＧ 5.3％
抗ＣＬＩｇＭ 1.1％
ＬＡ
1.6％
（重複有）

抗リン脂質抗体異常

原因不明

9.3%

64.2%

ＸⅡ因子欠乏6.9%
PE抗体陽性23.5%

Protein C欠乏

0.3%

Protein S欠乏

n=378

7.9%

齋藤 滋，他．厚生労働省班研究報告､2010

&"#3
! IB@ 9!
! IK(06!
! %XII 8!
! Protein!C/S8!
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! ,!!

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!  )!

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4-!

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LDA+FDIK(HEP)!
!

7GJHK.!
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ACOG, 2001; RCOG, 2011; ASRM, 2012&"#3
潜在性甲状腺機能低下症
#(?>KCIKAL! IB@ 9!
! IK(06! TSHのみ高値
2=BEIK(LDA)!,!
! %XII 8!
LDA+FDIK(HEP)!
時に甲状腺自己抗体陽性! Protein!C/S8!
!
7GJHK.!
! 7' !
↓+15 :;<!
! ,!!
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?>KCIKAM$ /! *'!
!  )!

要治療として対応
*GJHK.!
4-!

ACOG, 2001; RCOG, 2011; ASRM, 2012

CQ204 反復・習慣流産患者の診断と取り扱いは？
•Answer•

1． 3回以上連続する自然流産を習慣流産と診断する．（A）•

2． 精神的・心理的支援を行いカップルの不安をできるだけ取り除く．（B）•

3． 習慣流産患者には以下を説明する．（B）–

1） 加齢と既往流産回数増大は次回妊娠成功率を低下させる．

–

2） Answer 4に示す検査を行っても50％以上の症例で原因は特定できない．

–

3） 以下の検査を実施しても原因が特定できない習慣流産に対する確立された治療法はない．

–

4） 原因が特定できなくても特に高齢でなければ，既往流産が3～4回女性の場合，次回妊娠が無治療で継続できる率は60～70％である．

••

4． 習慣流産原因を検索する場合には以下の検査を行う．
–

1） 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体）（A）–

2） カップルの染色体検査（患者およびパートナーの意志および希望の確認が必要）（B）–

3） 子宮形態異常検査（経腟超音波検査，子宮卵管造影，子宮鏡など）（A）–

4） 新たに流産した場合，流産（子宮内容，流産胎児）物の染色体を検査する．（C）

5． 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，あるいは抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体のいずれか）陽性を複数回示した習慣流産患者は抗リン脂質抗体症候群と診断する．（A）•

6． 夫リンパ球免疫療法の有効性については否定的意見が多い．適応（解説参照）を十分吟味し，実施する場合には放射線照射
後夫リンパ球を使用する．（A）
日産婦2014年産科診療ガイドラインより

原因（リスク）不明不育症

どのように対応するべきか?
原因不明 à 治療不要 ?
患者も医者も治療不要は受け入れらない原因不明不育症に行われた試験的治療v 抗血栓療法
Ø 低用量アスピリン
Ø ヘパリンv プロゲステロン療法
v 免疫療法Ø 夫リンパ球療法
Ø 第三者リンパ球療法
Ø 大量ヒト免疫グロブリン療法

しかし、どの治療も有効では無かった
免疫療法も・・・
v 抗血栓療法
Ø 低用量アスピリン
Ø ヘパリンv プロゲステロン療法
v 免疫療法Kaandorp SP, et al., NEJM. 2010;
Clark P, et al., Blood, 2010
Haas DM, Ramsey PS.,
Cochrane Database Syst Rev. 2008

Ø 夫リンパ球療法
Ø 第三者リンパ球療法
Ø 大量ヒト免疫グロブリン療法
Porter TF, et al., Cochrane Database Syst Rev. 2008

なぜ有効性が証明されないのか?
• 単純に有効性の無い治療だから• 不育症患者の異質性・多様性– 免疫療法は 8〜10% の不育症患者にしか効かない– 免疫療法を必要とする患者を選別する検査が無い
Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group,
Am J Reprod Immunol, 1994

• プラシーボ効果– プラシーボ効果が強すぎるKagami M, et al., Hum Reprod, 2012

• 男女差
• 夫婦関係反復生殖ロス• うつ• 不安

#1. Neugebauer R, et al., Am J Epidemiol, 1996
#2. Sugiura-Ogasawara M, et al., Hum Reprod, 2002

原因不明

Tender loving care は 妊娠転帰を改善する☆ Tender loving care （TLC，愛護的ケア）– １〜２週間隔の検診・エコー– 精神的支援・カウンセリング

流産回避率 (%)
TLC 有り

TLC 無し文献

8536

Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen
S, 1984, 1988

74

49

Clifford K, et al., 1997

8633

Liddell HS, et al., 19917857

厚労省班研究, 2010

原因（リスク）不明不育症患者への対応– カウンセリング:心理・精神的サポート– 情報提供: 60 〜 80% 生児獲得率• 年齢および既往流産回数等による– 愛護的ケア (TLC):
1回/１〜２週 超音波検査と心理・精神的サポート

Tender Loving Care (TLC) はなぜ大事か？

• TLCは流産率を低下させる• TLCはメンタルヘルスを改善させる
TLCは現在だけでなく未来の妊娠をサポートする
現在の妊娠が不成功に終わっても次の妊娠へつなげるために・・・

CQ204 反復・習慣流産患者の診断と取り扱いは？
•Answer•

1． 3回以上連続する自然流産を習慣流産と診断する．（A）•

2． 精神的・心理的支援を行いカップルの不安をできるだけ取り除く．（B）•

3． 習慣流産患者には以下を説明する．（B）–

1） 加齢と既往流産回数増大は次回妊娠成功率を低下させる．

–

2） Answer 4に示す検査を行っても50％以上の症例で原因は特定できない．

–

3） 以下の検査を実施しても原因が特定できない習慣流産に対する確立された治療法はない．

–4） 原因が特定できなくても特に高齢でなければ，既往流産が3～4回女性の場合，次回妊娠が無治療で継続できる率は60～70％である．

••

4． 習慣流産原因を検索する場合には以下の検査を行う．
–

1） 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体）（A）–

2） カップルの染色体検査（患者およびパートナーの意志および希望の確認が必要）（B）–

3） 子宮形態異常検査（経腟超音波検査，子宮卵管造影，子宮鏡など）（A）–

4） 新たに流産した場合，流産（子宮内容，流産胎児）物の染色体を検査する．（C）

5． 抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント，抗カルジオリピン抗体，あるいは抗カルジオリピンβ 2 GP1抗体のいずれか）陽性を複数回示した習慣流産患者は抗リン脂質抗体症候群と診断する．（A）•

6． 夫リンパ球免疫療法の有効性については否定的意見が多い．適応（解説参照）を十分吟味し，実施する場合には放射線照射後夫リンパ球を使用する．（A）
日産婦2014年産科診療ガイドラインより

流産絨毛染色体検査の重要性
不育症治療（待機的管理も含む）

成功

不成功
流産絨毛染色体検査
Murugappan G et al.,
FerKl Steril, 2014

数的異常原則として治療方針は変更無し

異常

流産絨毛染色体検査前も遺伝カウンセリング、あるいはそれに準じた説明が必要

正常

構造異常

夫婦遺伝学的検査

治療方針の見直し
追加精査

(Outcome of 10,000 Conceptions)

Outcomeof 10,000 Abortions
Conceptions
Spontaneous
OutcomeConceptions# SAbs% SAbsLive Births

Total
Normal Chromosomes
Abnormal Chromosomes
Total
Triploid/tetraploid45, X
Trisomy 16
Trisomy 18
Trisomy 21
Trisomy, other47, XXY, 47, XXX, 47, XYY
Unbalanced rearrangements
Balanced rearrangements
Other

10,000
9,200

1500
750

1588,500
8,450

800
170140112
2045209
19271939750
170139112
19352084233379410099100957899.5
2185
1695

5011101154162Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, 6th Edition

273 Karyotypes of products ofconcepKon analyzed
Age% Aneuploid<3552%

35-4069%>4072%
Lathi, Fertil Steril. 2008

流産絨毛染色体検査が 46, XX の場合は母体細胞の混入の可能性も考慮する絨毛を提出のこと！
絨毛提出の指南ビデオ有り
Murugappan G et al.,
FerKl Steril, 2014:102: e9-10

不育症として対応するべき患者は？
•習慣流産

•

反復流産

•

抗リン脂質抗体症候群の臨床所見を満たす場合– 臨床所見： 妊娠合併症••

a. 妊娠10週以降で原因不明の子宮内胎児死亡•

b. 重症妊娠高血圧症候群または胎盤機能不全による妊娠34週未満の早産•c. 妊娠10週未満の3回以上連続した他に原因のない流産

生化学的妊娠は原則として流産に含めない– 例えば、生化学的妊娠３回の既往 → 不育症とはいえない → ただし、十分なインフォー
ムドコンセントのうえ、不育症に準じた取り扱いをすることを否定はしない

生化学的妊娠（biochemical pregnancy [loss])
血清中または尿中のHCGの検出によってのみ妊娠と診断され，かつ臨床的妊娠*へ進行しない妊娠*臨床的妊娠： 超音波断層法により1つ以上の胎囊が視認される，または妊娠を示す臨床的な確徴により診断される妊娠．異所性妊娠を含む．

Wilcox, et al., NEJM, 1988

It can be estimated that almost 20% (0.63) of women in the general population may
experience 3 biochemical pregnancy losses attributable to chance alone, most ofwhich will not need investigating.
Saravelos SH, et al., Obstet Gynecol Clin N Am, 2014

不育症として対応するべき患者は？
•習慣流産

•

反復流産

•

抗リン脂質抗体症候群の臨床所見を満たす場合– 臨床所見： 妊娠合併症••

a. 妊娠10週以降で原因不明の子宮内胎児死亡•

b. 重症妊娠高血圧症候群または胎盤機能不全による妊娠34週未満の早産•

c. 妊娠10週未満の3回以上連続した他に原因のない流産

生化学的妊娠は原則として流産に含めない– 例えば、生化学的妊娠３回の既往 → 不育症とはいえない → ただし、十分なインフォー
ムドコンセントのうえ、不育症に準じた取り扱いをすることを否定はしない