計算メディカルサイエンス事業部
⽣体分⼦医科学分野
重田育照・西澤宏晃・下山充絋・K. Hengphasatporn（CCS：筑波大院・数理物質）

原田隆平・森田陸離・稲垣祐司・中山卓郎（CCS：筑波大院・生命環境）連携）広川貴次・吉野龍之介（筑波大院・医学医療系）

計算メディカルサイエンス（生体分子医科学分野）
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E!1D" V*B(&6WT0.V5.CFH,7W/0B2,

創薬には長い時間（10〜15年 ）と 多く の研 究資金 （1000億 ）が 必要
しかし、市場に上がる確 率は 1/20000以下
in silico創薬への期待が高 まる

分子進化（生物）

創薬・計算生命の融合研究により医学医療領域における学際研究を推進

創薬シミュレーション#!W5CCS BF =OB S  ik q
BFz{TLI7 -)ECCCS-)
5wrusU0KN4U0koknw w
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VJ.;<:Bioinformatics
Genome Informatics
Target Selection
Molecular Modeling
Molecular Dynamics

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機能情報（物理）\?P9CCS-)
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Chemoinformatics
Structure Based Drug
DesignDocking
Virtual Screening …

QSAR
Molecular Diversity
Ligand Based Drug
DesignkmvHA3{pXdG;V J

1(SNIP)d1

GPUh>abKN4U0d ^Y & @'6h>ab~t j{  pX 8%4C?AH8#

structural atlas ofhuman genome (SAHG)

Inhibitor design for
amyloid peptide
aggregation

Application to theGPCR studies

Structure activity
relationships ofkinase inhibitors

H29"$_ SHkukmyBF,+A2`kwt*(LQ Tc]gf{pXd3Z

GPUh>abG;  & @'6h>ab3Z u

V Jd ^Y q '6

y~t{ xlp~/M{s|~ Sタンパク質レベルの解析に基づく計算医工連携研究
膜透過シミュレーションの手法開発


ウィルス感染におけるタンパク質間相互作用解析

,,BC)



AD(中分子薬剤が膜を透過する過程のシミュレーション法の開発 シグナル伝達リンパ球活性化分子/ヘマグルチニン間相互作用
北海道大学前仲グループとの共同研究

国立感染研竹田グループと共同研究   

Covid-19関連タンパク質のリポジショニング

チトクロムc酸化酵素の阻害・活性化機構解明

Mproに対する既存薬／フラボノイドのリポジショニング

阻害剤・活性化剤の有無による構造機能の変化を解析

Chulalongkorn大学との共同研究

兵庫県立大／国立循環器病院との共同研究

AMED研究課題「中分子シミュレーション」
研究分担
Cl

OH

いずれも細胞系でCl
H

O

H

O

H
N

N
H

N

O

O

nM レベルの強⼒な⽣物活性

OH

tRNA

5600万/3年(2018-2020)
アミノ酸

膜透過O

EF1

OMe

ナノシスチンAx（抗がん活性、MW:800）

OH

O
O HN

NH
O

O
HN

NH

OO

NH

HNO

N

N

O

O

O
O
N

N
H

N

O

H
N

N
H
O
SMeS

HN

NO

,,ON

N

O

NO

O

環状ペプチド

ClOH
ClHO

H
NO
NH

H
NO

O

OH

環状ポリケチド・
ペプチドハイブリッド

O

OMeON
HOO

OH

HOO

O
OH

N

O

AcHN
HOHONH

OH

HOO

BCOH

ヌクレオシド()AD

新規膜透過MDシミュレーション手法の開発

MSMs？
小分子・中分子の膜透過過程

1. 外部からバイアス（人為的な力）をかけたStired MDシミュレーション
2. PaCS-MDによるバイアス無しシミュレーション（AMED : 産学共同研究）
3. Free energy reaction network (FERN) 法による膜透過性の定量評価
Kinetics simulations
SHS analysis
RCMC analysis
Y. Mitsuta, Y. Shigeta,
J.Chem.Theory Comput. 16(6),3869-3878(2020).
to estimatepartition coefficientsto estimate FERNs
to estimate contracted FERNs

MD simulations with VES method
to estimate of 5–dimensional FELs

(a)

(b)

(d)(c)z

変分増強サンプリングによる
自由エネルギー計算

安定点の網羅探索粗視化した反応

速度論によるネットワークモデル

膜透過係数評価5芳香属性ジペプチドの膜透過性の評価
Y. Mitsuta, Y. Shigeta, in preparation
Partition Coefficient (cm/sec)

Mean Passage Time (ms)Experimental*

Free Energy
Reaction
Network

Umbrella
Sampling†

Free Energy
Reaction
Network

Umbrella
Sampling†

Phe

5.6×10−6

11×10−6

1×10−4

3.6

0.05

Tyr

0.62×10−6

0.40×10−6

2×10−658

3Trp2.7×10−6

1.4×10−6

2×10−71515†Lee, Brent L., et al. "Permeation of the three aromatic dipeptides through lipid bilayers: Experimentaland computational study." The Journal of Chemical Physics 144.24 (2016): 245103.

それぞれ2.5μsの増強サンプリング法で自由エネルギー計算
msの現象を再現

Phe

Tyr

Trp

低分子で定量的な膜透過性評価が初めて可能に！

6複数の計算手法を用いた統合的創薬計算

6M2N

In-house databases

ドッキングシミュレーション

MDによる安定構造解析、
Initial complex

PaCS-MDでの構造変化解析

Trajectories

量子論的結合自由エネルギー解析(FMO-MP2/PCM)

阻害剤候補
結合様式の定量評価
7麻疹ウイルスのレセプターSLAMとHタンパク質
Hashiguchi, et al. Nat. Struct. Mol. Biol. (2011)

シグナル伝達リンパ球活性化分子（SLAM）

麻疹ウイルス（モルビリウィルスに属する）は発熱や発疹をおもな症状とする急性のウイルス感染症である麻疹（はしか）をひき起こす．感染時には一過性の免疫抑制が起こり，肺炎などの二次感染を合併して重篤化する例もある．

ヒトSLAMとマカカSLAMの相同性解析
AA28

AA48

赤：シグナルペプチド
青：Vドメイン
黄：C2ドメイン
緑：膜貫通ドメイン
紫：細胞質ドメイン

ヒトSLAM CDVと感染せず
AA48

マカクSLAM CDVと感染
このアミノ酸残基の違いがCDV（ジステンバーウィル

H-タンパク質(抗原性糖タンパク質)

SLAMス）との感染能の違いでは？

マカカSLAMとCDV-Hとのホモロジー構造と相互作用

in silicoミューテーションによる変化の違い

ΔG = ‒31.8

ΔG = ‒7.2

ΔG = ‒30.9(in kcal.mol)

Y. Yamamoto, S. Nakano, F. Seki, Y. Shigeta, S. Ito, H. Tokiwa, M. Takeda, Molecules, 26(5), 1262(9 pages) (2021).

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.0c00160

Covid-19 メインプロテアーゼに対するドラッグリポジショニング

・既存HIV薬（プロテアーゼ阻害剤）であるロピナビル・リトナビル（主にコンビネーションドラッグとして使用される）のドラッグリポジショニング（既存薬の転用）をMD、フラグメント分子軌道（FMO）法を用いて解析、蛍光試薬との相互作用へ展開
B. Nutho, P. Mahalapbutr, K. Hengphasatporn, N.C. Pattaranggoon, N. Simanon, Y. Shigeta, S. Hannongbua, T.
Rungrotmongkol, "Why Are Lopinavir and Ritonavir Effective against the Newly Emerged Coronavirus 2019? AtomisticInsights into the Inhibitory Mechanisms”, Biochemistry 59(18), 1769-1779 (2020).
P. Deetanya, K. Hengphasatporn, Y. Shigeta, T. Rungrotmongkol, K. Wangkanont, “Interaction of 8-Anilinonaphthalene-1Sulfonate with SARS-CoV-2 Main Protease and Its Application as a Fluorescent Probe for Inhibitor Identification”,
Computational and Structural Biotechnology Journal 19, 3346-3371 (2021).

AMED研究課題「難治性疾患実用化事業」

150万/3年(2021-2023) 

研究代表：新谷泰範（国立循環器病院）
    

研究分担

Relative COX activity

ハイスループットスクリーニング

呼吸鎖の異常はミトコンドリア病の原因 

224160 cpds
Final conq; 10uM for primary screening
S/B 2.73, CV (background) 7.3%,CV (positive control) 5.3%, zʼ 0.61



阻害剤とポケットの位置は結晶構造解析により明らかとなっている
D51

S382, heme a

Fo-Fo (+)
Fo-Fo (-)

阻害機構は？
活性化メカニズムへの展開