タクロリムス外用療法佐伯 秀久1）、鳥居 秀嗣2）
1）東京大学大学院医学系研究科皮膚科、2）社会保険中央総合病院皮膚科による検索を行い、臨床効果に関する原著論文につ要 旨いてエビデンスのレベルを検討した。

現在成人アトピー性皮膚炎治療に広く使用されてⅣ. 結 果いるタクロリムス外用薬の有効性および安全性について過去の文献に基づく評価を行った。無作為二重盲検などの臨床試験から本薬剤の短期および長期使（1）有効性に関する文献

用における有効性は十分に証明されており、また同

タクロリムスとADとをキーワードとして（ヒト様に施行された大規模な安全性調査の結果から、現に限定）検索すると英語論文149件、日本語論文109

在までに本剤との因果関係が証明された全身性の重件がヒットし、このなかで臨床効果に関する原著論篤な副作用は無く、安全性に大きな問題はないもの

文は英語論文29件、日本語論文25件であった。タクと考えられる。エビデンスのレベルは1、勧告のグ

ロリムス外用薬のADにおける有効性を示す論文はレードはAに相当する。

数多いが、本剤が発売された1999年以前のものは基剤やステロイド外用薬との比較試験および至適濃度の設定に関わるものが多く、2000年以降は長期にわⅠ. はじめにたる効果の継続を検討したものや本剤の特性を利用1999年に本邦でタクロリムス外用薬（0.1％軟膏）した使用法に関するものなどが多くなっている。まが16歳以上のアトピー性皮膚炎（以下AD）患者にた最近では、小児における有効性を解析した論文が処方可能になって以来、本剤はAD治療に広く使わ目立ってきている。

れるようになってきた。特に顔面、頚部の皮疹に対a. 基剤との比較試験しては日常診療で高頻度に使用されている。また、

先に述べたように、初期の論文では中等症以上の2003年12月からは2歳以上の小児にもタクロリムス成人ADを対象として、基剤との比較試験により、外用薬（0.03％軟膏）の処方が可能になり、本剤のその有効性を解析したものが多い。1994年に使用はさらに拡がっていくものと思われる。そこで、Nakagawaら1)が50名を対象として行ったオープン試

過去の文献から大規模な無作為二重盲検などの臨床験が、最初の臨床的有効性に関する報告であるが、試験を検索し、本剤の有効性および安全性についてその後同様の報告が相次ぎ2,3)、現在までに一連の解評価を行なった。

析対象で重複しているものを除き、成人ADにおけるタクロリムス外用薬の基剤と比較した有効性を示した主な原著論文は5件 4-8) ある。これらの多くは多Ⅱ. 目 的施設、二重盲検試験を行っているが、中でもHanifin
ADに対するタクロリムス外用療法の有効性およら7)による632名を対象とした解析は最大規模のもの

び安全性について、過去の文献に基づく評価を行なで、彼らが中等症から重症の成人AD患者を対象とうこととした。

して、基剤のみと0.03％および0.1％のタクロリムス軟膏の3群に分けて検討した結果、90％以上の全般改善度を示した頻度はタクロリムス軟膏群が基剤にⅢ. 方 法比して有意に高く、さらに0.1％軟膏群は0.03％軟膏
タクロリムスとADとをキーワードとしてMedline群と比較しても有意に高い有効性が示されている。

（1966−2003）および医学中央雑誌（1983−2003）−1−

いるが、彼らは多施設、二重盲検試験を行い902名

b. ステロイド外用薬との比較試験
ステロイド外用薬との比較試験は1997年頃から本の指数を解析した結果から、成人、小児および幼児

邦を初めとして行われているが、顔面および頚部にを問わず、本剤は基剤に比較して有意にQOLの改善おいては0.1％タクロリムス軟膏73例およびプロピオをもたらすことができたと結論付けている。

ン酸アルクロメタゾン軟膏70例を解析対象とした群

e. 小児ADにおける有効性間比較試験があり、これによりタクロリムス軟膏のBoguniewiczらが180名の小児AD患者を対象とし有意に高い効果が示されている 。また躯幹や四肢て行った多施設、二重盲検試験を最初として、現在においては、0.1％タクロリムス軟膏78例と吉草酸ベまでに7件15-21)の小児ADにおける臨床効果に関する報

タメタゾン軟膏84例との群間比較試験があり、両者告がみられた。このうち最も大規模な調査は、でほぼ同等の有効性が示されている 。また570名をReitamoら18)が2歳から15歳までの小児AD患者560名対象とした大規模な酪酸ヒドロコルチゾン軟膏とのを対象として行った多施設、ランダム化二重盲検試

比較試験 1 1 ) によると、0.1％タクロリムス軟膏は験で、彼らによると0.03％および0.1％タクロリムス

0.03％タクロリムス軟膏より有意に高い有効性が示

軟膏は、1％酢酸ヒドロコルチゾン軟膏よりも3週間され、0.1％酪酸ヒドロコルチゾン軟膏と有意差のな塗布の比較試験では有意に高い有効性が示され、特い効果が認められたとされている。に0.1％タクロリムス軟膏は0.03％のものよりもさら

c. 長期使用の有効性に有効であったとされている。Kangら 16) は最長1年

9)

10)

初期の有効性に関する論文は、数週間から数ヵ月にわたる0.1％タクロリムス軟膏の長期投与試験を行間程度までに使用期間を限定した調査・研究がほとなっており、臨床症状は外用開始1週後に著明に改んどであったが、その後さらに長期の使用における善し、その後1年間有効性は維持されたと報告して有効性の維持についても検討されるようになってきいる。また、本邦では大槻ら19)が2〜15歳の小児ADた。Reitamoらが316名の18歳以上AD患者を対象と患者221名を対象に3週間塗布のランダム化二重盲検して行った、1年間にわたるタクロリムス単独療法比較試験を行なっており、0.03％および0.1％タクロの解析結果では、本剤による全般改善度は使用開始1

リムス軟膏は基剤に比べて有意に高い有効性が示さ週後から1年間まで連続的に上昇するとされており12)、れたが、0.03％軟膏と0.1％軟膏の間では有意差は無また、本邦での長期観察試験の結果13)からも、本剤かったと報告している。川島ら 20) は2〜15歳の小児使用開始10週後に90％以上に達した全般改善度は、AD患者214名を対象に1年間塗布のランダム化オー

その後最長で2年間にわたり減弱せず、タクロリムプンラベル試験を行なっており、1週後以降皮膚症

ス外用薬の高い有効性が長期に維持されたとされて状の改善が認められ、全般改善度が「中等度改善」いる。また、Sugiuraらは顔面にステロイド抵抗性で以上では36週以降で0.03％軟膏群、0.1％軟膏群とも難治性の皮疹を有するAD患者51名を対象に、顔面に約90％の改善率を示し、52週まで高い改善率が維には0.03％タクロリムス軟膏を、顔面以外にはステ持されたと報告している。

ロイド軟膏を1年間外用する臨床試験を行なった14)。
彼らが全身皮疹の面積に応じて患者を分類し検討した結果、皮疹が広範囲に分布する群において、顔面（2）安全性に関する文献
a. 成人における安全性の皮疹に対するタクロリムス外用薬の有効性は1年既に挙げたタクロリムス外用薬の有効性に関する以内に減弱する傾向が認められると報告している。

研究のほぼ全てにおいて、同時に本剤の安全性およ

彼らは顔面の難治性皮疹に対してタクロリムス軟膏

び副作用に関する調査も行われている。これらの中を長期に使用する場合、顔面以外の皮疹も良い状態でもっとも大規模かつ詳細に検討されているのは、にコントロールしておくことが重要であると述べてSoterらが多施設、二重盲検試験として631名を対象いる。に行った調査22)で、これによると最も多くみられた副作用は局所の灼熱感であり、次いでd. その他痒であった

Drakeら は指数化したQOL指標を用いて、QOLが、これらはいずれも一過性で使用開始1週間以内改善に及ぼすタクロリムス外用薬の影響を検討してにかなり軽減していた。他に感冒様症状や頭痛など

8)

−2−

もみられたが、これらは一般人口でも頻度の高い症軽症のものでタクロリムス蓄積量や使用期間との関状で、実際他の同様の調査結果を検討しても、本剤連性は無く、明らかな季節性などもみられるため、との関連性が証明されるものではなかった。酒やタクロリムスと無関係のものであろうと考えられ瘡、毛嚢炎、単純ヘルペスなどもみられたが、いた。本邦では川島ら20)が1年間の長期投与試験で安全ずれも数パーセントまでであった。タクロリムスの性を評価しており、治験薬塗布部位の刺激感は血中濃度は約80％の検体で検出限界以下

0.03％タクロリムス軟膏群で50％に、0.1％軟膏群で（<0.5ng/mL）であり、5ng/mL以上になったのは62％に認められたが、皮疹の改善とともに減少した。

1014検体中3検体（0.3％）だけで、これらも一過性

また、タクロリムスの血中濃度で3ng/mLを超えたの上昇であり有害事象とは関係なかった。また本邦のは0.1％軟膏群の2例のみ（全体で214例）で、これでの2年間の長期使用における、有害事象の発現内らの症例では皮疹の改善とともに血中濃度は低下し容およびその頻度についての検討によると 、開始たと報告している。

13)

１年以内には、やはりほてり感などの使用部位の刺激感が79.2％と多く、毛嚢炎や単純ヘルペスなどの皮膚感染症が20.8％、Ⅴ. 考 察

瘡などの随伴症状も11.1％とされている。しかし、開始１年以降のこれらの頻タクロリムス外用薬は発売以来４年以上が過ぎ、度はいずれも低下傾向にあり、特に刺激感と随伴症全世界的にAD患者に使用されるようになった。現状はそれぞれ5.5％および2.2％と著明に減少してい在までに得られた臨床知見から、タクロリムス外用た。また臨床検査値異常変動の多くは、合併症ある薬のADにおける短期および長期の有効性は十分にいは原疾患によるものとされ、1年以降は治験薬剤証明されており、さらに本剤を既存のステロイド外との因果関係が否定し得ないものは無かった。また、用薬と比較した場合、0.1％タクロリムス軟膏はスト

ReitamoらはAD患者14人と健常人12人の計26人を対ロング・クラスのステロイド軟膏とほぼ同等の効果象に、タクロリムス軟膏と吉草酸ベタメタゾン軟膏を示すことも実証されている。他方、タクロリムスを用いて塗布部位のコラーゲン合成能と皮膚の厚さ外用薬の安全性に関しては、副作用として一過性のを調べているが、吉草酸ベタメタゾン軟膏塗布部位灼熱感がほぼ全ての研究結果により示されているもでみられたようなコラーゲン合成能の低下や皮膚ののの、重篤な全身性副作用は無く、安全性に大きな厚さの減少は、タクロリムス軟膏塗布部位では認め問題はないものと考えられる。これらタクロリムスられなかったと報告している 。Fleischerらは、過外用薬の有効性および安全性に関する検討の多くは去に行なわれた5つの臨床試験（患者総数1554人）無作為、多施設二重盲検試験を行っており、質の高の結果を解析し、タクロリムス軟膏塗布群と基剤塗い臨床試験の結果に基づいたものと言える。今後は布群で種々の皮膚感染症の発症率を比較したとこステロイド外用薬との組み合わせなどにより、安全

ろ、成人における毛嚢炎以外には、両群間で有意差性を確保しながら、タクロリムス外用薬の有効性をは認められなかったと報告している 24)。これらの結最大限引き出す治療法などに関しても検討がなされ果から、タクロリムス外用薬は安全性に大きな問題ていくものと期待される。また、1〜2年以上のよりはないものと結論される。

長期における安全性についても今後検討が続けられ

b. 小児における安全性ていくものと期待される。

23)

成人の場合と同様、有効性を検討した臨床研究の全てにおいて、同時に安全性および副作用の調査もⅥ. 結 論行われている。この中でKangら16)は最長１年にわたるタクロリムス外用剤の使用に際しての安全性調査

ADに対するタクロリムス外用薬の有効性およびをしているが、これによるとやはり成人と同様に、安全性は、過去の科学的妥当性のある質の高い臨床最も一般的に認められた局所の副作用は灼熱感であ試験の結果から十分に証明されており、エビデンスり、次いでのレベルは1、勧告のグレードはAに相当する。

痒であった。全身性の副作用としては感冒様症状と頭痛が多かったが、これらはいずれも−3−

Ⅶ. 参考文献
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21) Patel RR, et al: The safety and efficacy of tacrolimus
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22) Soter NA, et al: Tacrolimus ointment for the treatment ofatopic dermatitis in adult patients: part II, safety. J Am
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24) Fleischer AB Jr, et al: Tacrolimus ointment for thetreatment of atopic dermatitis is not associated with anincrease in cutaneous infections. J Am Acad Dermatol
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