Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.2, 2020

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特集 2

自閉症学の魅力

3 ．自閉スペクトラム症における小児期体験依存性の分子病理の一考察
牧之段

学

＊

小森

崇史

＊

岸本

年史

＊

抄録：自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder：ASD）には注意欠如多動症（attention deficit
hyperactivity disorder：ADHD）や心的外傷後ストレス障害（post traumatic stress disorder：PTSD）
が高頻度に併存するが，その原因となる分子病理は不明である。ADHD 症状や PTSD 症状は小児期体験の不良さと相関し，一方，ASD 者の小児期体験は定型発達者よりも不良である場合が多いため，
ASD 者において高頻度で併存する ADHD や PTSD の症状形成には小児期体験の不良さが関与しているかもしれない。本稿では，セロトニントランスポーター遺伝子 SLC6A4 に焦点を当て，ASD 者の小児期体験と ADHD 症状および PTSD 症状との関係について考察する。
日本生物学的精神医学会誌 31（2）：80‑84, 2020
Key words：ASD，childhood experiences，serotonin transporter，ADHD，PTSD

はじめに
自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder：
ASD）者は，定型発達（typically developing：TD）者
13）に比べて小児期体験が不良である場合が多いが ，
近年，ASD 者へのさまざまな早期介入研究が行われ，小児期体験の改善によって ASD 症状の一部は22）軽減されると考えられている 。ASD 者は注意欠
如 多 動 症（attention deficit hyperactivity disorder：
ADHD）や心的外傷後ストレス障害（posttraumaticstress disorder：PTSD）を併発しやすいが，不良な小児期体験と ADHD 症状や PTSD 症状との相関が知られているため，本稿では分子病理の視点から，
ASD 者における小児期体験と ADHD 症状および
PTSD 症状との関係を考察する。

1．ASD と ADHD，PTSD
ADHD が ASD 者で高頻度に認められる併存症の一つであることは多くの研究により示されており，
17，23，36，37）。
ASD 者のおよそ 30％から 75％に重畳する
一方，ADHD 者の 15 〜 60％に ASD が併存すると
1，6，10，29）。 こ れ ら の 報 告 か ら，も報告されている

ASD と ADHD には何らかの共通の分子病態が存在すると考えられている。
ASD 者は，小児であれ成人であれ，TD 者に比べて高頻度に PTSD 症状をもつことが知られている。
ASD 児の 26％が何らかのトラウマを経験し，その27）
17 ％ は PTSD と 診 断 さ れ た と の 報 告 が あ る 。
Buuren らは成人 ASD 者の PTSD 症状を調べ，その24）66％に PTSD 症状を認めていたという 。また，
Lamdon らは，ASD 特性と PTSD 症状（再体験，認
知と気分の変化，過覚醒）との間の強い相関を報告
11）
している 。

2．小児期体験と ADHD，PTSD
不良な小児期体験と ADHD 症状との相関は複数の研究により示されている。Sanderud らは 2,980
名を調べ，不良な小児期体験をもつと ADHD 症状
34）を呈しやすい（オッズ比 5.08）と報告している 。
Semiz らは ADHD 群 70 名と TD 群 70 名を比較し，ADHD 者はより多くの感情的虐待やネグレクトを経験し，かつ，より多くの解離症状や PTSD 症状
35）を呈すことを明らかにした 。2018 年にはメタ解
析結果が発表され，不良な小児期体験と ADHD 症

Potential molecular mechanisms of childhood experiences in autism spectrum disorder＊奈良県立医科大学 精神医学講座（〒 634‑8521 奈良県橿原市四条町 840）Manabu Makinodan, Takashi Komori, Toshifumi
Kishimoto：Department of Psychiatry, Nara Medical University School of Medicine. 840, Shijocho, Kashiharashi, Nara 634‑8521,
Japan）【牧之段 学 E ─ mail：mmm@naramed‑u.ac.jp】

日本生物学的精神医学会誌31 巻 2 号状との有意な相関が結論づけられた 。
小児期体験が不良であると，PTSD 症状も呈しや
4，38）。特に 0 〜 5 歳の間に逆境的な小児期体験
すいをもつと，のちに PTSD に罹患しやすいとの報告8）がある 。また，ベトナム戦争後に PTSD を発症した退役軍人は，PTSD に罹患しなかった人よりも小5）81

自閉スペクトラム症
SLC6A4
遺伝子多型 x メチル化
小児期体験
SLC6A4メチル化の促進

児期に高率に身体的な虐待を受けていた（PTSD あ
3）
り 27％ vs PTSD なし 7％） 。

ADHD症状3．ASD の小児期体験
逆 境 的 小 児 期 体 験（adverse childhood
experiences：ACEs）は，さまざまな精神疾患や身体疾患のリスクとなる。ACEs は主に 9 項目の質問
紙により調べられるが，ASD 者は TD 者より多くの ACEs を経験し，4 項目かそれ以上の ACEs をも
2）
つ ASD 者数は TD 者数の 2 倍である 。また，疫学研 究 に よ り，ASD 者 は TD 者 よ り も 児 童 虐 待，とりわけ身体的ネグレクトや暴力を受けやすいこと
26）が明らかになっている 。Maiano らは，ASD 者は
TD 者に比べていじめを 3 倍受けやすいと報告して25）いる 。いじめられた経験をもつ ASD 者はもたな
40）
い ASD 者よりも希死念慮をもちやすく ，小児期
体験は ASD の諸症状に影響を与える。
以上の研究結果は，ASD 者で高率に認められる
ADHD 症状や PTSD 症状の少なくとも一部は小児期体験に由来する可能性を示唆している。

SLC6A4
遺伝子多型 x メチル化
図

PTSD症状SLC6A4
遺伝子多型 x メチル化

ASD に伴う ADHD 症状および PTSD 症状の分子病理仮説SLC6A4 遺伝子のメチル化は ASD 者で低程度であった。ss 型は SLC6A4 の発現量低下を引き起こし，
低メチル化は発現量を増加させると考えられるため，遺伝子多型による SLC6A4 発現量の低下を低15）メチル化で補填している可能性が検討された 。

ASD，ADHD，PTSD に共通する分子病理として，

ADHD 症状に関する SLC6A4 遺伝子多型の報告
7，12，18）。また，SLC6A4 メチル化の程度
は複数ある
32）
と ADHD 重症度に関しては正の相関 および負の28）
相関 の報告があり，いずれにしても ADHD 病態における SLC6A4 分子の何らかの役割が想定されている。
PTSD 発症にも SLC6A4 プロモーター領域の遺伝
9）子多型は関与している 。遺伝子多型 ss 型をもつ人はごくわずかな逆境的体験によっても PTSD を発症するが，逆境的体験が増加すると同遺伝子多型
21）の効果は消失する 。また，Koenen らは，SLC6A4

本稿ではセロトニントランスポーター遺伝子（solute carrier family 6 member 4：SLC6A4） に 注

プロモーター領域の遺伝子多型も CpG site のメチ
ル化の程度もともに PTSD 発症とは無関係であっ目する。
うつ病におけるセロトニントランスポーターの異常に関しては多数の報告があるが，ASD 病態に関しても多くの論文が発表されている。1997 年にはたが，同メチル化が低程度であると逆境的体験数の増加に伴い PTSD 発症につながり，一方，同メチ
ル化が高程度だと逆境的体験に防御的な働きをする
20）という興味深い報告をしている 。これらの知見は，
SLC6A4 の遺伝子多型とメチル化の程度の両方が
PTSD 病態にかかわることを示してはいるが，一見

4．ASD，ADHD，PTSD に共通する分子病理

セロトニントランスポーターをコードする SLC6A4の遺伝子多型（ss 型）が ASD 発症に関与すると報告されたが，2008 年と 2017 年のメタ解析により，14，39）。また，ASD 者脳
その関与は否定されているにおけるセロトニントラスポーターの機能低下が30）
PET イメージングによって示されたが ，SLC6A4の脳内 mRNA 発現量は ASD 群と定型発達群で違い16）が認められなかった 。Hulley は，ASD 者 50 名と定型発達者 13 名を調べ，ASD 者はより多くの遺伝
子 多 型 ss 型 を も っ て い た が， 同 一 サ ン プ ル の矛盾しているようにみえる。しかしながら，前述のように SLC6A4 のメチル化が遺伝子多型による発現量を補填した結果であるとするならば，理解可能である（図）。

5．小児期体験と SLC6A4 の分子病態
小児期体験と SLC6A4 との関係についても報告

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.2, 202082

されている。幼若期にストレスが負荷されたアカゲザルでは末梢血 SLC6A4 の高メチル化がみられ，
19）
その程度はストレス反応の強さと相関していた 。
ヒトでは，SLC6A4 の遺伝子多型と小児期の性的虐
待との相互作用によって SLC6A4 のメチル化が制20）御されるとの報告がある 。また，片方の児だけがいじめを受けた一卵性双生児の比較から，いじめに31）
よる SLC6A4 のメチル化促進が明らかにされた 。
Provenzi らは 19 論文をレビューして不良な小児期体験の数と SLC6A4 メチル化の程度が相関することを見いだし，同メチル化の程度は不良な小児期体験
33）のバイオマーカーになりうると考察している 。

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まとめ
以上の結果から，ASD，ADHD，PTSD の症状形
成に SLC6A4 の遺伝子多型とメチル化の相互作用が何らかの重要な役割を果たしているようである
が，今後の研究によりさらなる詳細な機序が明らかにされる必要がある。ASD ではうつ病と同様にメタ 解 析 が 進 み， そ の 結 果 SLC6A4 遺 伝 子 多 型 のASD 発症への関与は否定されているが，個別の精神症状や小児期体験とのかかわりを調べるには依然として有用であると思われる。上述のように ASDの小児期体験は定型発達群よりも不良であることが多く，かつ不良な小児期体験は SLC6A4 のメチル化を促進するため，ASD 者で高頻度に認められる
ADHD 症状や PTSD 症状の少なくとも一部は，小児期体験依存性の SLC6A4 のメチル化と ASD 者が本来もつ遺伝子多型とが相互作用して形成されると考えられる。
ASD 者への早期介入によって小児期体験を改善することが ASD 治療として大切であることは言うまでもないが，今後の動物モデルやヒトサンプルを用いた橋渡し研究により，ASD における小児期体験と SLC6A4 関連の分子ネットワークとの関係が明らかになれば，同分子ネットワークへの介入による ASD 諸症状への治療薬開発につながるかもしれない。
本論文において開示すべき利益相反は存在しない。

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cents with autism spectrum disorder：symptom or■ ABSTRACT
Potential molecular mechanisms of childhood experiences in autism spectrum disorder

Manabu Makinodan, Takashi Komori, Toshifumi Kishimoto
Department of Psychiatry, Nara Medical University School of Medicine
It remains unclear how molecular mechanisms contribute to high rates of attention deficit hyperactivity disorder（ADHD）
and posttraumatic stress disorder（PTSD）in autism spectrum disorder（ASD）. Considering that adverse childhood
experiences（ACEs）are correlated with the symptoms of ADHD and PTSD, and the individuals with ASD tend to
experience stressful events in childhood, we hypothesize that ACEs may develop ADHD and PTSD in the individuals with
ASD. In this review article, we discuss the associations between ACEs and ADHD/PTSD symptoms in the individuals with
ASD focusing on the serotonin transporter gene, SLC6A4, as the shared causative agent.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 31（2）：80 ─ 84, 2020）