ゲノムバイオマーカーに基づいたがん治療選択

フィルジェン株式会社 バイオインフォマティクス部(biosupport@filgen.jp)
1はじめに◼ 遺伝子パネル検査によるがんゲノム医療では、検出された遺伝子変異などのゲノムバイオマーカーについて、推奨される治療薬などの臨床的意義を確認する必要がある
バイオマーカー例- HER2+: High levels of HER2 receptor protein- MSI-H: Microsatellite instability-high- BRAFV600E: Activating mutation V600E- ERBB2Amp: Amplification of ERBB2- BCR-ABL1: Activation of ABL1 with BCR fusion- TP53WT: No significant alterations of critical TSG◼ Golden Helix社VarSeq®の有償アドオンであるVSClinical AMPでは、体細胞バリアントの腫瘍原性の評価に加え、バイオマーカーとしてのエビデンスレベルや治療薬、臨床試験情報の確認を行い、レポートにまとめて出力することが可能

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VarSeq®
Annotation

Variant Filtering◼ 様々なデータリソースを用いて、変異データ（VCFファイル）へアノテーション付
けを実行• RefSeq Genes• dbSNP• ClinVar• OMIM• COSMIC• CIVic• ICGC / TCGA

• Orphanet• BRCA Exchange• MSK Impact• PMKB• dbNSFP• REVEL• CADD• 1000 Genomes• NHLBI 6500 Exomes• ExAC Variant• gnomAD Exomes/Genomes• GenomeAsia 100K
• 各種遺伝子パネルのターゲットデータ...など◼ アノテーション付けされた変異データより、任意の検索条件でデータのフィルタリングを行うワークフローを作成◼ カバレッジ計算やトリオ解析、表現型情報に基づく遺伝子ランキングなどの解析アルゴリズムを搭載◼ ゲノムブラウザーを搭載し、BAMファイルデータや各種アノテーションデータをグラ
フ表示

Data Analysis

Genome Browser◼ 有償アドオンによる機能拡張で、CNVコールやレポート作成、パイプライン機能などが利用可能
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VSClinical

VSClinical (ACMG)◼

◼

◼

VSClinical (AMP)◼

がんにおける体細胞バリアントの臨床的意義の評価に使用◼

体細胞バリアントの腫瘍原性（Oncogenicity）をスコアで評価

ガイドラインのうち18種類の評価基準については、バリアントのアレル頻度、機能予測、臨床情報データベースなどを用いて、自動分類を実行◼

各種バイオマーカー（Small Variant, CNV, 融合遺伝子など）に対して、AMPガイドラインのEvidence tierレベルで分類し、治療薬や臨床試験情報を含めたレポートを作成

専用の分類用ツールを実行することで、VCFファイルに含まれる全バリアントに対して一括で評価を行い、評価結果に基づきバリアントのフィルタリングが可能◼

主要ながんにおけるバイオマーカー情報などを収録した、専用の知識ベースGolden Helix CancerKBが利用可能

メンデル遺伝病における生殖細胞系列バリアントを、ACMGガイドラインの33種類の評価基準に基づいて分類し、病原性（Pathogenic）や良性（Benign）の判定を行う

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VSClinical AMP Workflow

VCFBAM- Variant Filtering- Sequencing QC

Oncogenicity
Classification

EvidenceAssessment

Drug & ClinicalTrials ReviewReportGeneration5

Oncogenicity Scoring
Oncogenicity Classification◼
◼

Golden Helix社独自開発の、体細胞バリアントの腫瘍原性評価アルゴリズム
評価結果のスコアに応じて、Oncogenic, Benign,VUSなどに自動で分類される

◼

評価項目例
-Germline Population Catalogs
In-Silico Functional/Splicing
Previous / Clinical Evaluations-Somatic Catalogs
Domain / Hotspot Analysis
Gene Affinity to Variant Type6

評価データの確認◼

ダッシュボードで評価項目ごとに関連データを確認◼

項目ごとに評価判定の根拠の確認や、評価スコアを手動で調整することも可能
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臨床的解釈のレポート用テキスト

自動生成されたテキスト◼

評価結果に基づき、臨床的解釈のテキストが自動生成される◼

参考文献やデータベースの情報なども、インラインで追加が可能

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生殖細胞系列バリアントの評価◼

生殖細胞系列バリアントの評価には、ACMGガイドラインの評価項目を使用◼

Secondary Germlineとしてレポートに追加も可能
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AMPガイドライン
Evidence Assessment◼ バイオマーカーに対する、がんの治療方法のアクショナビリティに基づいた分類ガイドライン◼ 治療薬の感受性や耐性、さらに予後／診断に関する臨床的な評価を、エビデンスレベルで分類を行う◼ 同一バイオマーカーの場合でも、がん種ごとに分類結果は異なる◼ VSClinical AMPでは、知識ベースから情報を引き出し、バイオマーカーごとのエビデンスレベルを、ソフトウェアが自動的に分類を行う

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Golden Helix CancerKB◼ Golden Helix社の臨床エキスパートがマニュアルキュレーションで作成した、がんゲノム医療向けの知識ベース◼ 遺伝子またはバイオマーカーごとに、該当がん種のエビデンスレベル、臨床的解釈や候補治療薬の組み合わせ、参考論文などの情報が収録されている◼ 臨床的解釈は7つのセクションに分類されており、目的に応じて使い分けが可能-

Gene Summary
Outcomes & Frequency
Biomarker Summary
Clinical Evidence
・ Drug Sensitivity
・ Drug Resistance・ Prognostic
・ Diagnostic◼ 同一がん種における異なるバイオマーカーや、異なるがん種における同一バイオマー
カーなどの情報も確認可能

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その他の知識ベース◼ Golden Helix CancerKB以外に、公共データベースの知識ベースを活用することも可能-DrugBankCIViC
PMKB (Precision Medicine Knowledgebase)◼ Golden Helix CancerKBと同様に、バイオマーカーごとに該当がん種のエビデンスレベル、臨床的解釈や候補治療薬、参考論文などの情報が、研究レコードごとに納められている◼ 感受性と耐性それぞれに関連する薬剤のリストも得ることが可能

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がん種の選択◼ バイオマーカーの評価を行う前に、サンプルのがん種の選択が必要◼ 代表的ながん種を選択するか、対象となる臓器名より、手動で検索することも可能

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バイオマーカーの選択✓ Small Variant✓ CNV◼

評価に用いるバイオマーカーは、VCFファイル内のバリアントを選択するか、またはバイオマーカー名を手動で入力◼

バリアントでは体細胞／生殖細胞の選択や、CNVは重複／欠失の設定も行う✓ Fusion Gene14

臨床的評価の実行手順✓ 臨床的解釈

がん種情報+Golden HelixCancerKB✓ エビデンスレベル分類

バイオマーカー✓ 候補治療薬✓ 論文リスト◼ がん種とバイオマーカーを入力すると、Golden Helix CancerKBに照合が行われ、自動的にエビデンスレベルや各種の臨床評価情報などが出力される◼ Golden Helix CancerKBからの出力結果は、他の知識ベースの情報を参照しながら、編集が可能

必要に応じて、他の知識ベースのデータを利用し、情報を編集

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薬剤と臨床試験情報
Drug & Clinical Trials Review◼ 候補治療薬の詳細と、臨床試験情報の確認を行う-薬剤情報（DrugBank）✓✓✓✓

Drug Description
Indications and Use
Pharmacodynamics
Mechanism of Action-臨床試験情報（NCI Cancer Clinical Trials）✓✓✓✓✓

Phase/status
Study type and location
Contact information
Start and finish date
Min-max age/gender◼ 臨床試験情報は、国名を指定しての検索が可能

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治療オプションリスト

選択した国内で進行中の臨床試験あり◼

候補治療薬ごとに、FDA承認や臨床試験情報の一覧が表示される◼

国名を選択しておけば、選択国内で進行中の臨床試験の件数が表示される
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薬剤の詳細情報◼ 候補治療薬ごとに、DrugBankに登録されている薬剤の詳細情報をダッシュボード画面で確認が可能◼ バイオマーカーの候補治療薬リストとともに、レポートに掲載することも可能

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臨床試験の詳細情報✓ 試験IDとタイトル✓ サマリー✓ 対象者の基準◼

臨床試験については、試験IDやタイトルに加え、各種詳細情報も確認可能◼

試験サイトについては、リクルート中かどうかも表示される✓ 実施サイト19

実施サイトのレポート登録◼ 臨床試験のレポート編集画面では、レポートに記載する実施サイトや対象基準の選択が可能

サイトの選択20

レポートコンテンツ
Report Generation◼ レポートを作成すると、以下のコンテンツが自動で収録され、項目の選択も可能-

Patient information
Biomarkers
Secondary germline
Drugs and trials
Coverage and sequence summary
Citations◼ バイオマーカーについては、最大で以下の7セクションごとの臨床的解釈を、レポートに記載することが可能-

Gene Summary
Outcomes & Frequency
Biomarker Summary
Clinical Evidence
・ Drug Sensitivity
・ Drug Resistance・ Prognostic
・ Diagnostic

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レポート記載例✓ バイオマーカー情報✓ 生殖細胞系列バリアント情報✓ 薬剤情報✓ 臨床試験情報22

お問い合わせ先：フィルジェン株式会社
TEL: 052-624-4388 (9:00～18：00）
FAX: 052-624-4389

E-mail: biosupport@filgen.jp

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