TALK ABOUT 21PET大阪大学大学院医学系研究科
はたざわじゅん
放射線統合医学講座 核医学講座 教授 畑澤 順

創薬 と社会への貢献を目指して－－
著者略歴
1979年 東北大学医学部 卒業
東北大学抗酸菌病研究所 放射線科入局（大学院博士課程）
1981年 英国ハマースミス病院 留学（1982年6月まで）
1983年 東北大学大学院医学研究科 修了 医学博士
東北大学抗酸菌病研究所 博士研究員（1985年5月まで）
1985年 米国NIH Visiting Fellow（1986年12月まで）
1987年 東北大学サイクロトロンRIセンター 測定器部 助手
改組により 同センター サイクロトロン核医学部 助手
1991年 秋田県立脳血管研究センター放射線研究部 主任研究員
2001年 同 部長
2002年 大阪大学大学院医学系研究科生体情報医学講
座トレーサ情報解析学 教授
2004年 改組により 同 放射線統合医学講座 核医学 教授
大阪大学臨床医工学研究教育センター 教授（兼任）2007年 大阪大学ラジオアイソトープ総合センター
センター長（兼任，2009年まで）
2009年 大阪大学免疫学フロンティア研究センター教授（兼任）2010年 大阪大学医学部附属病院 病院長補佐（兼任，2012年まで）
大阪大学大学院医学系研究科附属PET分子イメージングセンター センター長（兼任）
大阪大学大学院大阪大学・金沢大学・浜松医科大学・千葉大学・福井大学連合小児発達学研究科 教授（兼任）2011年 大阪大学脳情報通信融合研究センター 教授（兼任）2012年 Medical Journal of Osaka University 編集長

1 はじめに（PET）は「もし毒性があっても人医薬品を開体に影響を与えない程」微量の候補発する際には，化合物を投与し，その体内動態を調候補化合物をべる技術である。超高感度・高精度の初 め てヒトに測定系であり，体内に分布した候補化投与するとい合物を3次元的に画像化する。たとえうプロセスが12ば，創薬候補化合物を構成する CをC（陽電子放出核種）で標識した化必要である。善意に基づいて，誰かが11

初めて未知の化合物を服用しなければ合物を投与することにより，その候補ならない（First-in-Human Study）

化合物が目的の臓器にどの程度送達し（図１）。動物には毒性がなくても，ているのか，滞留しているのか，どのヒトには重大な障害を起こすかもしれように排泄されるのか，目的臓器以外ない。創薬候補化合物が開発の途中でへの集積はないのか，などを画像から脱落する大きな原因は，薬物動態や効知ることができる（図２）。神経受容果の「種差」にあるといわれている。

体に作用する候補化合物であれば，投動物では効果があったのにヒトでは与量と受容体占有率の関係を定量的に充分な効果が得られない，動物ではな測定することができ，投与量の設定，かった副作用がヒトにはあらわれる，投与間隔の設定に役立つ情報を得るこなどのために開発が中止になる。開発とができる。抗がん剤候補化合物であの早い段階でヒトでの薬物動態（標的れば，ブドウ糖代謝を指標としてその臓器への集積，予想しない臓器への治療効果を客観的に評価することがで集積，排泄経路など）を知ることによきる。これまで行われてきた創薬プロり，ヒトの治療薬として最適な創薬候セスの中の適切な時期に適切な手法で補化合物を効率よく選別することが可

PETを用いることにより，創薬過程能になり，その化合物に対してのみ慢の時間的短縮，創薬経費の節減が可能

性毒性試験などの費用と時間がかかるになる。
一方，PETを行うためには，創薬候試験を行えばよい。
Positron Emission Tomography

補化合物を医薬品優良製造規則（Good

最近の主な研究領域
・PETを用いた脳循環代謝及び脳機能の研究・PET-MRI・神経免疫のPET・創薬PET
所属学会
・アジア核医学会 理事長（2014年～）
・日本核医学会
・日本脳卒中学会
・日本脳循環代謝学会 ・日本医学放射線学会
・日本神経放射線学会 ・日本分子イメージング学会 ほか

3

SCAS NEWS 2014 -Ⅱ

図1 創薬のプロセス

TALK ABOUT 21

投与直後

10分

17分
図2

24分

31分

38分

45分

C標識化合物の薬物動態

11

Manufacturing Practice：GMP）に準（2008年7月9日厚生労働省局長通た。この室内部にホットセル，クリー準拠した施設・設備で標識合成しなけ

知第0709002号）」が発せられ，これンベンチを設置し，これらの設備内部ればならない。また，創薬候補化合物をらに併せて日本核医学会でもマイクロでは空気中1m3当たりの最大許容粒子ヒトに投与するので，たとえ微量であっドーズ試験の実施ガイドラインが作成

数が非作業時3530個以下，空中微生ても被験者に起こりうる副作用に対しされた。

物1 CFU以下（グレードA）を維持している。て，考え得るかぎりの救急・救命体制をとらなければならない。大阪大学医学

3 創薬PETのための施設運用のために管理総則を定め，病院部附属病院は，未来医療開発部・核医学「治験薬の製造管理，品質管理に関長を長とするGMP基準に準拠した短診療科を中心に治験薬GMPに準拠したする基準（治験薬GMP）」では，これ寿命放射性薬剤製造施設を新たに組織放射性薬剤製造施設を構築し，創薬のまで院内製造のPET放射性医薬品製した。附属病院運営委員会で管理総則ためのPETを開始した。

造の指針であった日本核医学会成熟薬が承認され（2012年7月），運営に係剤製造ガイドラインを越える製造設備る経費はすべて附属病院の負担とするの性能・管理運営を求めている。そのことになった。文部科学省分子イメー

2003年ヨーロッパ連合医薬品庁，ため，標識合成環境の整備，標識合成ジングプログラム研究拠点の放射線医

2004年米国FDAは相次いでガイドラ

手順の厳格化，測定機器の定期的な校学総合研究所の支援を得て，教育訓練

インを発表し，創薬過程でマイクロドー正，これらの維持運営の記録，マイク（医師，看護師，放射線技師，標識合成ズ試験による微量測定を行うことを推ロドーズ試験に関与するスタッフの教担当者，サイクロトロンオペレータが奨した。加速器質量分析法，液体クロ育訓練および無菌操作の試験，などが対象）や無菌試験（標識合成担当者がマトグラフィータンデム質量分析法と必要になった。

対象）を行い，2012年9月から（治験

2 マイクロドーズ試験

ともに，PETに代表される核医学的手大阪大学医学部附属病院ではGMP

薬GMP）に基づいた標識合成を開始法による画像化が推奨された。日本でに準拠した標識合成室を新たに設置しした。必要な書類は200種以上にものは，平成20年厚生労働省により「マイた。この中では空気中1m 当たりの最ぼっている。

クロドーズ臨床試験の実施に関するガ

大許容粒子数が非作業時3530個以イダンス（2008年6月3日厚生労働省

下，空中微生物10 CFU以下（グレー候補化合物のPETを行うために，島津

薬食審査発第0603001号）」，「治験ドB）としている。また，換気回数を増製作所と共同で高感度のPET-CT装置

薬の製造管理，品質管理等に関する基し，密閉性を改善し，室内を陽圧化しを開発した。これにより，投与後2時間3C（物理的半減期20分）標識創薬

11

SCAS NEWS 2014 -Ⅱ4

TALK ABOUT 21までの撮像が可能になった（図３）。

た者しか入室できない。入口は24時である。さらに，外部委託しているサ間監視カメラで監視され記録されていイクロトロンの運転の業務量の増加にる。附属病院のGMP基準を満たした標伴い年間契約費が20％程度増加する

ヒトに投与された創薬候補化合物は識合成設備，高感度PET-CT，血液解ことになる。

体内で代謝される。PET測定では未変析システム，データ保管設備は，PET企業から本施設を利用した治験依頼化体と代謝産物を区別できないので，マイクロドーズ臨床試験パッケージとがあった場合，その経費を決めなけれ血液を採取し総放射能に対する代謝物して今後新設される施設の標準になるばならない。経費の積算根拠は，上記の割合を測定する必要がある。そのたであろう。

設備（サイクロトロン，カメラ，標識合4 血中代謝物測定

めの高速液体クロマトグラフ，薄層ク成装置など）の減価償却費およびGMP

ロマトグラフ，放射線検出器，遠心分離

6 GMP基準施設の運用・維持管基準による管理総則に基づいた運用に器，ハーバードポンプ，血中放射能濃度

理費

必要な経費を元にし，これに，フェー測定システム，電子天秤などをPET検管理総則に基づいて運用すると計

ズ１病床の利用料などを加算すること

査室内に設置した（図4）。これらはす測機器（HPLC，GC，TLC，トキシになる。すべての経費に積算根拠を明べて定期的な校正とその記録が必要でノメータ，イン キュベ ータ，マ ルチ示した。

ある。

チャンネルアナライザー，エアサンプ
ラー，パーティクルカウンター，マイ5 データ管理

クロピペット，ドーズキャリブレータ

治験や医師主導型臨床試験の被験者得られたデータは新薬開発の基礎など）の校正に年間300万円程度，は自由意志で参加し，いつでも参加を情報なので極めて守秘性が高い。した消耗品（無菌試験用培地，滅菌バイ中止できる。被験者のリクルートは外がって，外部のコンピュータからのアアル，クリーン手袋，無塵衣など）に部委託し，6名の検査に対し，約40名クセスを完全に遮断するため，ネット500万円程度が必要になる。また，をインターネット上で募集した。応募

ワークには物理的に接続していない。

書類管理，清掃などを外部委託してお者に対し，説明会を開き，スクリーニン

データサーバ室は施錠され，許可されり，年間300万円程度の人件費が必要

グのための血液検査，心電図，問診，診図3 Eminence SOPHIA SET-3000 BCT/X （島津製）
BGO検出器, 時間窓 10ns
体軸方向視野 28cm
3次元データ収集
空間分解能 4.07mm （半径1cm）
システム感度 12.6 cps/kBq （0cm）

57 被験者の募集

SCAS NEWS 2014 -Ⅱ

図4 血中放射能濃度測定システム
高速液体クロマトグラフィ
TLCスキャナー
放射線検出器
遠心分離器, ハーバードポンプ

TALK ABOUT 21
察を行い，書面で同意が得られ，スクリーニングで異常がなかった方々を被験者として検査日程を通知した。正常者の厳密性を厳格にする場合にはさらに多くの方を募集する必要がある。治験審査委員会への申請，被験者募集，病床確保，入院中の食事，当直医（核医学診療科），看護師（高度救命救急センター）の調整などは，未来医療開発部のClinical Research Coordinator（CRC）が担当し，血液検査は看護師，臨床検査部が，心電図検査は核医学診療科医師が行った。

8 被験者の安全性確保

図5 大阪大学医学部附属病院の体制

治験にかかわる医師はすべて二次救命救急コース（心臓マッサージなど），消防訓練，臨床研究講習会を受

GMP教育訓練，臨床試験講習，高度働省「早期・探索的臨床試験拠点整備講している。また，検査時の被験者の救命救急訓練，消防訓練を実施してい事業」の支援を受け，健康人を対象と変化に備え院内救命救急センター，集る。First-in-Human Studyでは，ました医薬品の安全性を評価する早期治中治療室と緊密な連携体制をとるたず全身被曝線量の測定を行う必要があ験（第1相治験）病床が整備された。阪め，リハーサルなども行っている。被り，被曝線量解析ソフトOLINDA，血大医学部附属病院は，高感度PET-CT

験者が，検査当日フェーズ1病床に入中放射能濃度と組織放射能濃度をもとの購入，施設改修，管理総則の承認な院した後は，専任の医師1名，看護師にしたコンパートメント解析の手法にど，新規の事業に対する投資を行った1名の当直で安全確保体制をとってい習熟が必須である。

（図5）。治験施設と並行して，住化分析センターと共同でPET分子イメージる。被験者は翌日診察し，血液検査などを行い，異常ないことを確認して退院する。

9 核医学診療科医師の役割

10 おわりにングセンターの信頼性基準体制を構築

大阪大学の分子イメージング研究している。動物実験の段階から薬事申は，平成17年から文部科学省「分子イ請時の評価に耐えうるデータ取得を目メージングプログラム」高度人材育成指している。

核医学診療科には現在10名の医師機関の支援を受け，平成22年医学系10年に及ぶPET分子イメージング研が在籍し，日常の核医学診療を行って研究科附属PET分子イメージングセン

究は，基盤整備，要素技術の成熟を終いる。PETマイクロドーズ臨床試験をターが設立され，創薬候補化合物の前え，その成果を社会に還元することが実施する際には3名1チームで検査を臨床試験を行う基盤が整備された。次求められている。創薬の加速化と安全担当する（総監督，採血，血液測定，いで経済産業省NEDO橋渡しプロジェ性のさらなる改善は分子イメージング採尿）。各医師は日本医学放射線学会

クト「マイクロドーズ臨床試験を活用技術の成果の一つと考えられる。産官専門医，日本核医学会専門医，同PETした革新的創薬技術の開発」（主任研学の連携，附属病院内の各部署の横断認定医である（10名中6名は第1種放究者東京大学杉山雄一教授）により的連携のもと，平成26年3月7日に第一射線取扱主任者）。院内では，放射線附属病院内にGMP基準の標識合成設

例目のPETマイクロドーズ臨床試験を作業従事者教育訓練，GMP講習会，備が整備された。平成23年には厚生労無事に終了した。
SCAS NEWS 2014 -Ⅱ

6