シクロスポリン内服療法
竹原 和彦1）、越後 岳士2）
1）金沢大学大学院医学系研究科皮膚科、2）金沢大学医学部附属病院皮膚科

パーT細胞に特異的に作用するため、マクロファー

要 旨ジによる抗原提示とIL-1により刺激を受けたT細胞
アトピー性皮膚炎の治療におけるシクロスポリンがT細胞受容体からIL-2,3,4,5やIFN-γなど誘導性サ内服療法の有用性と副作用についてEBMによる観イトカインを産生する際、それを転写レベルで抑制点から評価を行った。ランダム化比較試験などによするように働いていると考えられている。従来の製りその有効性は十分に証明されているが、中止によ剤（サンディミュン ® ）では、生物学的利用率が約る再燃は乾癬と同様であり、シクロスポリン単独に30％と低く、又、油性製剤であるため消化管内におて治療するには間歇投与を繰り返す長期投与を行わける胆汁分泌量の差により個体内および個体間におざるを得ない。重篤な副作用はみられなかったが、いて吸収に大きなばらつきがみられ、臨床使用上の腎機能障害や高血圧などの一定の全身的リスクを伴問題とされていた。

う薬剤であることから、長期投与の際には、血中トそこで、シクロスポリンの消化管からの吸収のばラフレベルの測定、血圧、腎機能のチェックが重要

らつきを小さくし、AUCとトラフ値との相関性を向である。

上させ、薬物治療モニタリングの精度を確保することを目的にマイクロエマルジョン前濃縮製剤である
MEPC製剤（ネオーラル®）が開発された。本剤は従Ⅰ. はじめに来移植免疫抑制薬であるが、わが国の皮膚科領域でアトピー性皮膚炎は、増悪・寛解を繰り返す、 痒はすでに乾癬およびベーチェット病に保険適応が認のある湿疹を主病変とする疾患であり、患者の多くめられている。アトピー性皮膚炎患者に対しては、はアトピー素因を持つ。その病態は未だ完全には明

海外では重症・難治性の症例に対して使用され効果らかにはされていないが、バリヤー機能異常や非特を上げており、2003年12月現在、世界60カ国以上で異的刺激反応およびヘルパーT細胞の機能異常を含承認されている。本邦においても第2相試験が終了

めた免疫調節障害など種々の要因が複雑に絡まり合し、ネオーラル®3mg/kg/日（1日2回に分割）を8週う多因子性疾患であると考えられている。

間経口投与の間歇療法を基本プランとして現在第3そのためアトピー性皮膚炎の治療は多種多様であ相試験が行われている。

り、治療するにあたりそれぞれの患者の病態や重症度、さらには身体的、環境的、社会的背景に応じてⅡ. 研究目的

最も適切な治療法を選択することが重要となってくる。しかし、従来の一般的治療（ステロイド外用剤、アトピー性皮膚炎の治療におけるシクロスポリン保湿剤、抗アレルギー剤など）によるコントロール内服療法の有用性と副作用についてEBMによる観がつかない重症アトピー性皮膚炎患者や、最近の風点から評価する。

潮としてのステロイド外用剤を使用することの困難な患者に対し、ステロイドを代替しうる十分な効果

Ⅲ. 研究方法を持つ薬剤として免疫抑制剤があげられる。
シクロスポリンは1970年、Trichoderma Rifaiとシクロスポリン内服療法を用いたアトピー性皮膚Cykindrocarpon lucidumという2種類の真菌の代謝産炎の治療に関する文献の検索と集積を行った。調査

物から単離されたアミノ酸11残基からなる疎水性の対象は1. PubMed収録論文、2. Systematic review of

環状ペプチドである。抗原刺激で活性化されたヘルtreatments for atopic eczemaの収録論文、3. 医学中−1−

央雑誌データベースとした。収集の対象とした論文も長期とならざるを得ない場合があり、シクロスポの研究デザインとしてはランダム化比較試験

リンの長期療法による治療効果と副作用の検討も行（RCT）、オープン比較試験および代表的なオープンわれた。Zonneveldら9）によるRCTにおいては、約1試験とした。

年シクロスポリン内服を継続した症例もある。腎障

PubMedの 検 索 式 と し て 「 cyclosporine AND

害や高血圧などの副作用に注意が必要だが、比較的（atopic eczema OR atopic dermatitis）」を用いて低用量で治療開始しても長期間十分にコントロール

HumanおよびRandomized Control TrialにLimitsをかできることが示された。

けると16の文献が検出された。しかし、これらの文献の中には外用療法や乾癬に対するスタディが含まC. 間歇投与法れており、アトピー性皮膚炎に対するシクロスポリン内服療法に関する検討は10件のみであった。

問題から、間歇投与法の検討が行われている。漸減

ま た 、 Hoare Cら の Systematic review oftreatments

foratopic

eczemaのシクロスポリンの長期療法における副作用発現の療法と間歇療法を比較する検討も行われており、Systemic

Munroら12）によるRCTでは、いずれの投与法においimmunomodulatory agentsの章に採用されている8本ても症状はコントロールされたが、間歇療法の方がのRCT、オープン比較試験も引用することとした。

漸減療法よりも有効であるという結果になった。す

医学中央雑誌の検索式は「（皮膚炎−アトピー性/TH

なわち、漸減療法と間歇療法を比較した場合、どちor アトピー性皮膚炎/AL）AND（cyclosporine/TH

らも同程度の改善か、もしくは間歇療法の方がややor シクロスポリン/AL）limit: PT=原著 CK=ヒト有効であったということであり、これらの報告より、SH=薬物療法（83-03）」とした。9件が検出されたが、シクロスポリンを長期に内服する場合、間歇療法はそれらの内、研究目的と研究デザインが上記に準ず有用な投与法であると考えられた。

る内容が記載されているもの2件を採用した。

D. 本邦報告
本邦におけるアトピー性皮膚炎に対するシクロス

Ⅳ. 結 果ポリン内服の症例集積研究は2本あり、今山ら 15） は

A. 短期投与法

13人の成人難治性アトピー性皮膚炎患者に3〜シクロスポリン内服療法に関する検討は1987年、
Campら1）により始められた。重症アトピー性皮膚炎患者200人以上に対してシクロスポリン2.5〜5mg/kg/日を1〜2ヶ月投与し、6〜8週間で高い有効性を認めたが、投与中止による再発も多く、寛解状5mg/kg/日のシクロスポリン内服投与を、
久保田ら16）は継続内服と間歇内服との比較を行った。海外での報告と同様に重症アトピー性皮膚炎に対するシクロスポリンの有用性が示された。

E. 小児に対する投与態を得るには長期投与をしなければならない症例もシクロスポリンはヨーロッパにおいては1993年よ多く、副作用にも注意が必要であった。 アトピー性皮膚炎患者に対するシクロスポリンの短期間内服に関するRCTは6件あり、いずれも対照群と比較して有意に皮膚病変および範囲が改善している。また、
Zurbriggenら 7） によりサンディミュン ® とネオーラ
ル®の2剤の比較がされており、ネオーラル®の方が治療開始後速やかに治療効果が得られることが確認さ

り小児のアトピー性皮膚炎にも適用され良好な結果を得ているが、小児ではシクロスポリンの腸管での吸収が悪いため、成人よりも高用量が必要で、体重よりも体表面積で換算した方がよいとされている。
Harperら17）はシクロスポリン継続内服と間歇内服のRCTを行った。その結果間歇内服は、継続内服と同等の改善が得られることが示され、間歇療法が推奨れた。

された。

B. 長期投与法
アトピー性皮膚炎の治療上、その治療がどうして−2−A. 短期投与法
シクロスポリン投与法

使用期間

年齢と人数

効果と副作用

プラセボ/シクロスポリン群：プラセボを10日間内服後、シクロスポリン5mg/kg/日を10日間内服する。
シクロスポリン/プラセボ群：シクロスポリン5mg/kg/
日を10日間内服後、プラセボを10日間内服する。

10日間ずつ22〜42歳 シクロスポリン内服により痒みの強さや皮膚病変の重10例
症度やステロイドの使用量、血清マグネシウム値、末梢血中好酸球数は有意に減少した。しかし、内服中止2〜30日後に皮膚病変は再燃した。

文献

2

プラセボ/シクロスポリン群：プラセボを8週間内服後、 8週間ずつシクロスポリン5mg/kg/日を8週間内服する。
シクロスポリン/プラセボ群：シクロスポリン5mg/kg/
日を8週間内服後、プラセボを8週間内服する。

17〜56歳 シクロスポリン内服により皮膚病変の重症度・範囲とも 3,433例に有意に改善した。副作用により脱落したものはないが、シクロスポリン内服群には血清ビリルビン値、尿酸値、クレアチニン値の上昇がみられた。

実薬群：シクロスポリン5mg/kg/日を6週間内服し、 6週間血液検査や血圧に合わせて内服量を減量する。
プラセボ対照群：プラセボを6週間内服する。

17〜68歳 シクロスポリン群はプラセボ群と比較して有意に皮疹の重症度や面46例積が改善した。シクロスポリン群の2例が高血圧になり、内1例は脱落したが、終了時に2群間で血圧の差はなかった。試験終了時には2群においてクレアチニンやビリルビン値には有意な変化はなかった。

5低用量群: シクロスポリン150mg/日を8週間内服。
高用量群: シクロスポリン300mg/日を8週間内服。
いずれの群も2週間後より皮疹の反応に合わせて内服量を調整する。

18歳以上
106例

治療2週後300mg/日内服群は150mg/日内服群より有意に皮 膚 症 状が改 善した。血 清クレアチニン値は300mg/日内服群は150mg/日内服群より有意に上昇した。体重は効果や有害事象に影響しなかった。

620〜64歳 治療2週後ではネオーラル®内服群はサンディミュン®よりも有意に皮膚の14例
重症度や面積が改善したが、8週後では差がなかった。重症のアトピー性皮膚炎に対し両剤の治療効果は高いが、ネオーラル®の内服は治療初期に効果が速く現れるので、サンディミュン®に換わる治療となる。

71〜
18〜64歳 10例は著明改善、1例は中等度改善、2例はやや改善。
31か月間 13例
2例はクレアチニンの上昇により脱落した。

8使用期間

文献

8週間

A群: サンディミュン®4〜4.5mg/kg/日8週間内服後、 8週間ずつ
ネオーラル®4〜4.5mg/kg/日8週間内服。
B群: ネオーラル®4〜4.5mg/kg/日8週間内服後、サンディミュン®4〜4.5mg/kg/日8週間内服。
シクロスポリン2〜6mg/kg/日を内服する。

B. 長期投与法
シクロスポリン投与法

年齢と人数

効果と副作用グループA: シクロスポリン5mg/kg/日を2週間内服 8週〜 18〜70歳 2週間後にはグループAの方が有意に改善していたが、12か月間 78例経過が経つと差はなくなった。少量から開始しても脱落し、症状に合わせて減量していく。
例が増えることはなく、長期治療において2群間に効果
グループB: 3mg/kg/日を2週間内服し、症状に合と有害事象の差はなかった。
わせて増減していく。

9

シクロスポリン4〜5mg/kg/日を1〜2ヶ月内服し、皮22〜42〜53歳 長期間の低用量シクロスポリン内服療法は、アトピー性疹軽快後漸減し0.5〜0.7mg/kg/日内服する。
44か月間 3例
皮膚炎の永続的なまたは長期間の完全またはほぼ完全な寛解をもたらす。

10

初めの8週間はシクロスポリン2.5mg/kg/日を内服し、 最高その後は必要最低限の容量を内服する（最高は 48週間5mg/kg/日）。

42〜53歳 重症アトピー性皮膚炎の治療として適切な患者の選択100例をし、副作用に注意しながらシクロスポリンを少量（平均2.5〜3mg/kg/日）投与する方法は有効で安全である。

11

年齢と人数

効果と副作用

文献

第１相：
シクロスポリン内服により有意に皮膚症状は改善した。
第2相：
間歇群は漸減群と同等以上に改善した。
しかし、両群ともに治療中止後の悪化があった。

12

シクロスポリン5mg/kg/日を6週間内服後、6〜26 約1年間 17〜56歳 内服後、全ての評価項目が治療開始前より有意に改善。
週間後休薬後再びシクロスポリン5mg/kg/日内服
43例
しかし、治療終了後2週間以内に約半数の患者が再燃。
する。
6週間の経過観察での再燃率は1回目投与群で71％、2回目以降で90％であった。

13

シクロスポリン5mg/kg/日を6週間内服を1〜2クー 6週間内服ル行う。
を1〜2クー
ル後2年間経過観察14C. 間歇投与法
シクロスポリン投与法

使用期間

第１相：シクロスポリン/プラセボ群: シクロスポリン5mg/kg/日8 第１相： 19〜48歳
週間内服後、プラセボ8週間内服。プラセボ/シクロスポリン群: 8週間ずつ 24例
プラセボ8週間内服後、シクロスポリン5mg/kg/日8週間内服。 第2相：
第2相：漸減群: シクロスポリン5mg/kg/日2週間内服後、2週間 10週間毎に1mg/kg/日ずつ減量。間歇群: シクロスポリン5mg/kg/日2
週間内服後、2週間毎に投与間隔を1日ずつ空けていく。

年齢不明
42例

−3−

2年後でも全ての評価項目が治療開始前より有意に改善。ほとんどの患者が再燃を経験した。

D. 本邦報告
シクロスポリン投与法

使用期間

年齢と人数

シクロスポリン3〜5mg/kg/日を内服し症状の寛解に合わせて減量する。

1〜
2か月間

20〜69歳 12例で投与開始後3〜4日目にはそう痒が著明に低下13例したが、臨床的にも投与開始1週間後には明らかな皮膚病変の改善が確認された。1例に多毛症。

継続法：シクロスポリン3〜5mg/kg/日を内服し症
1〜
3〜63歳状の寛解に合わせて減量、間歇法：シクロスポリン 42か月間 30例
3〜5mg/kg/日を内服し軽快による投与中止後再燃時シクロスポリンを再投与する。

効果と副作用文献

15

重症AD患者の急性増悪期には試みるべき有効な治療法ではないかと考えた。皮疹の増悪のため1例、血圧上昇のため1例脱落。

16E. 小児に対する投与法
シクロスポリン投与法

使用期間

年齢と人数

効果と副作用文献

間歇投与群：シクロスポリン5mg/kg/日を12週間内服し一旦中止し、皮疹が再燃した際には治療を再開。長期投与群：
シクロスポリン5mg/kg/日を1年間内服。いずれの群も4週間後より皮疹の反応に合わせて内服量を調整する。

1年間

2〜16歳
40例

間歇投与群と長期投与群は同等に皮膚症状が改善した。短期間のシクロスポリン内服療法は再発までの期間を延長させ、作用や薬剤の蓄積を減少させるであろう。
血清クレアチニンや血圧の変動はなかった。

17

シクロスポリン5mg/kg/日を内服開始し、症状に合わせて減量する。

3か月間

6 歳と1 2 アトピー性皮膚炎患者におけるシクロスポリン内服治
歳
療後のIFN-γ産生の上昇は病態改善における有利な2例効果なのかもしれない。

18

シクロスポリン5mg/kg/日を6週間内服する。

6週間

2〜16歳
27例

シクロスポリンは重症のアトピー性皮膚炎小児例に対して、効果的で安全で耐性ができにくい短期間の治療法としなりうるだろう。

19

シクロスポリン5〜6mg/kg/日を6週間内服し反応により減量する。

6週間

3〜16歳
18例

シクロスポリンは重症のアトピー性皮膚炎小児例に対して、効果的で安全な短期間の治療法であると提案する。

20

高血圧などの一定の全身的リスクを伴う薬剤である

Ⅴ. 考 察ことから、長期投与の際には、血中トラフレベルのシクロスポリンは比較的新しい免疫抑制剤であ測定、血圧、腎機能の定期的検査が重要である。まり、アトピー性皮膚炎に対する試験は1990年代に欧た、長期投与に伴う免疫抑制状態の持続により、発州、特にイギリスを中心に行われてきた。これまで癌や種々の感染症の合併も問題となる。従って、紅にRCTは世界で約8本報告されておりシクロスポリ皮症化など急性増悪の危機を乗りきる目的で使用すンの有用性が示されているが、ほとんどが従来の製るのが最も適しており、皮膚症状が軽快したら通常剤（サンディミュン®）を用いたものであり、MEPCの外用治療に切り替える、即ち寛解導入を目的とし製剤（ネオーラル ® ）を用いることにより早期からた使い方が望ましいと考える。薬価が高価なことか吸収が安定し、さらに明確な効果が現れると考えららも、一定以上の重症例に限って投与期間を限定しれる。これまでにステロイドの全身投与との比較はた適応が認められるべきであろう。

されていないが、シクロスポリンは重症のアトピー性皮膚炎に対する有用性のEBMは明確であり、Ⅵ. 参考文献

2003年12月現在、世界60カ国以上で承認されている。
従来のデータでは乾癬と同様に有効性が確立しているが、中止による再燃は乾癬と同様であり、シクロスポリン単独にて治療するには間歇投与を繰り返す長期投与を行わざるを得ない。しかし、臨床応用にはいくつかの課題が残されており、腎機能障害や

1) Camp, R. D., S. Reitamo, et al. Cyclosporin A in severe,
therapy-resistant atopic dermatitis: report of aninternational workshop, April 1993. Br J Dermatol
129(2): 217-20, 1993
2) Wahlgren CF, Scheynius A, Hagermark O. Antipruritic
effect of oral cyclosporin A in atopic dermatitis. ActaDerm Venereol 70(4): 323-9, 1990−4−3) Sowden JM, Berth-Jones J, et al. Double-blind,controlled, crossover study of cyclosporin in adults withsevere refractory atopic dermatitis. Lancet 338(8760):
137-40, 1991
4) Salek MS, Finlay AY, et al. Cyclosporin greatly improves
the quality of life of adults with severe atopicdermatitis.
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Br
J Dermatol 129(4): 422-30, 19935) van Joost T, Heule F, et al. Cyclosporin in atopic
dermatitis: a multicentre placebo-controlled study. Br J
Dermatol May 130(5): 634-40, 1994
6) Czech W, Brautigam M, et al. A body-weightindependent dosing regimen of cyclosporine
microemulsion is effective in severe atopic dermatitis
and improves the quality of life. J Am Acad Dermatol
42(4): 653-9, 2000
7) Zurbriggen B, Wuthrich B, et al. Comparison of two
formulations of cyclosporin A in the treatment of severe
atopic dermatitis. A double-blind, single-centre, crossover pilot study. Dermatology 198(1): 56-60, 1999
8) Ross JS, Camp RD. Cyclosporin A in atopic dermatitis.
Br J Dermatol 122 Suppl 36: 41-5, 1990
9) Zonneveld IM, De Rie MA, et al. The long-term safety
and efficacy of cyclosporin in severe refractory atopic
dermatitis: a comparison of two dosage regimens. Br JDermatol 135 Suppl 48: 15-20, 1996
10) Sepp, N. and P. O. Fritsch. Can cyclosporin A induce
permanent remission of atopic dermatitis? Br J Dermatol
128(2): 213-6, 1993
11) Berth-Jones, J., R. A. Graham-Brown, et al. Long-term
efficacy and safety of cyclosporin in severe adult atopic
dermatitis. Br J Dermatol 136(1): 76-81, 199712) Munro CS, Levell NJ, et al. Maintenance treatment withcyclosporin in atopic eczema. Br J Dermatol 130(3): 37680, 1994
13) Granlund, H., P. Erkko, et al. Cyclosporin in atopic
dermatitis: time to relapse and effect of intermittenttherapy." Br J Dermatol 132(1): 106-12, 1995
14) Granlund H, Erkko P, Reitamo S. Long-term follow up ofeczema patients treated with cyclosporin. Acta Derm
Venereol 78: 40-3, 199815) 今山修平, 久保田由美子ほか. 重症アトピー性皮膚炎患者のサイクロスポリン治療: 臨床効果と作用機序の検討. 西日皮膚 54: 1141-7, 199216) 久保田由美子, 今山修平ほか. アトピー性皮膚炎の免疫抑制療法−サイクロスポリンの長期投与の効果と安全性についての検討−西日皮膚 61: 271-8, 199917) Harper JI, Ahmed I, et al. Cyclosporin for severe
childhood atopic dermatitis: short course versus
continuous therapy. Br J Dermatol 142(1): 52-8, 2000
18) Campbell D, Kemp A. Cyclosporion restores cytokine
imbalance in childhood atopic dermatitis. J allergy Clin
Immunol 99: 857-9, 199719) Berth-Jones J, Finaly A, et al. Cyclosporin in severe
childhood atopic dermatitis: A multicenter study. J AmAcad Dermatol 34: 1016-21, 1996
20) Zaki, I., R. Emerson, et al. Treatment of severe atopic
dermatitis in childhood with cyclosporin. Br J Dermatol
135 Suppl 48: 21-4, 1996

−5−