日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

特集 1

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精神科ブレインバンクと脳科学研究1 ．神経病理から考える統合失調症の病態
鳥居

洋太

，入谷

1，2）

修司

1，2，3）

抄録：統合失調症の神経病理学的研究は 100 年以上前からなされてきた古典的な手法である。その観察所見は統合失調症における神経細胞の分化・遊走，神経突起の分枝・伸長，シナプス形成などの発達段階における異常を示唆し，統合失調症の病態解明に寄与してきた。一方で，統合失調症における神経病理学的研究では，統合失調症という臨床診断に伴う生物学的な異質性や生涯にわたるさまざまなイベントの影響から，得られた所見が実際の疾患に特異的であることを明確化することに度々困難が生じることがあった。そのため，筆者らはまれなゲノム変異を有する統合失調症に着目して観察を行い，遺伝学的な情報も加味することによって，より疾患特異的な神経病理学的所見を見いだすことを戦略の一つとして行っている。統合失調症の病態の解明のためには，単に死後脳を集積するのみな
らず，ゲノム解析情報も備わったブレインバンクの拡充が望ましいと考えられる。
日本生物学的精神医学会誌 34（2）：47‑52, 2023
Key words：schizophrenia，postmortem study，neuropathology，rare variant，brain bank，
glyoxalase 1

はじめに
統合失調症の病態を解明するために，神経画像研
究，ゲノム解析研究，疾患モデル動物や iPS 細胞を用いた研究など，さまざまな手法を用いて，研究がなされているが，実際の死後脳を用いた死後脳研究
はその病態解明に欠かすことはできない。わが国では精神疾患の死後脳研究を行うためのブレインバン
クの整備が欧米に比して遅れ，死後脳研究を行う際，多くは欧米のブレインバンクに依拠せざるを得なかった。しかし，国立研究開発法人日本医療研究開
発 機 構（Japan Agency for Medical Research andDevelopment：AMED）の支援をうけて，日本ブレインバンクネット（Japan Brain Bank Net：JBBN）が 2016 年からスタートし，全国的なブレインバン
クネットの整備が進みつつある。筆者が所属する名
古屋大学精神科でも，JBBN に参画し，名古屋大学

精神科の関連施設である桶狭間病院藤田こころケアセンター，もりやま総合心療病院，愛知県精神医療センターを中心に剖検を行い，ブレインバンクとして統合失調症をはじめとする精神神経疾患の脳組織を蓄積，保管している。また，蓄積した統合失調症の脳組織を用いて，その病態解明のための神経病理学的研究を行っている。本稿では，死後脳研究の中でも神経病理学的研究について概説し，加えて筆者らが行っている活動についても紹介する。

1．統合失調症におけるグリオーシスの欠如
統合失調症の神経病理学的研究の歴史は古く，ア
ロイス・アルツハイマー（1864 〜 1915）やエミール・
クレペリン（1856 〜 1926）らによって，脳器質的病因の検索が精力的になされてきた。しかし，疾患
特異的な変化はなかなか見いだされず，1952 年のPathophysiology of schizophrenia from the perspective of neuropathology
1）名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野（〒 466‑8550 愛知県名古屋市昭和区鶴舞町 65 番地）Youta Torii, Shuji Iritani：
Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine. 65 Tsurumai‑cho, Showa‑ku, Nagoya‑shi, Aichi 466‑
8550, Japan2）もりやま総合心療病院 精神科（〒 463‑8570 愛知県名古屋市守山区町北 11‑50）Youta Torii, Shuji Iritani：Department of
Psychiatry, Moriyama General Mental Hospital. 11‑50 Machikita, Moriyama‑ku, Nagoya‑shi, Aichi 463‑8570, Japan3）桶狭間病院藤田こころケアセンター附属脳研究所（〒 470‑1168 愛知県豊明市栄町南舘 3‑879）Shuji Iritani：Brain ResearchInstitute, Okehazama Hospital Fujita Kokoro Care Center. 3‑879 Minamiyakata, Sakae‑cho, Toyoaki‑shi, Aichi 470‑1168, Japan【鳥居 洋太 E─ mail：youtat@med.nagoya‑u.ac.jp】

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日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

国際神経病理学会において，「統合失調症に脳病理所見はない」と結論づけされ，「統合失調症は病理学的研究の墓場」と揶揄されるようになった。ただし，この時期のアロイス・アルツハイマーによる統合失調症脳にグリオーゼ（グリオーシス）がないという観察所見の報告は，一見ネガティブな報告であるものの，統合失調症の病態を考えるうえでは貴重な報告であったと考えられる。統合失調症のグリ
オーシスに関しては後にグリア線維性酸性タンパク質（glial fibrillary acidic protein：GFAP）などを用
3）いた免疫組織学的研究によっても検証がなされ ，
海馬や新皮質に関しては，基本的にはアストロサイ
15）
トの増加はないと考えられている 。統合失調症で
19）
12）は神経画像研究でも ，死後脳研究でも ，大脳皮質の体積が減少することが報告されており，この体積減少は特に急性期前後において進行性に認められるといわれる。一般的に神経変性疾患のように一旦神経組織が成熟，発達したあと，神経細胞が何らかの理由で後天的に脱落し，脳萎縮が起こる（脳皮質
体積が減少する）のであれば，それに対する変化としてアストロサイトが増加し，線維成分が増加する
グリオーシスが起こると考えられる。しかし，現在考えられているように統合失調症の脳組織の変化に
グリオーシスが伴わないということであれば，発達した後に神経細胞が減少するのではなく，成熟，発達に伴った変化として，大脳皮質体積の減少を引き起こす何らかの変化が起きていることが推量される。すなわち，グリオーシスの欠如は統合失調症で想定されている神経発達障害仮説を支持する所見と考えらえる。また，仮に後天的に何らかの変化・変性が起こっていたとしても，神経変性疾患で認められるような神経細胞の脱落よりもごく微小の変化・変性，
神経突起棘やシナプスレベルにおいての変化・変性が起きていることが推量される。

2．神経病理からみた統合失調症の大脳皮質体積の減少
この統合失調症の大脳皮質体積減少の背景病態を説明しうる報告も神経病理学的研究から複数なされている。例えば，統合失調症の前頭前皮質における神経細胞の細胞体のサイズをみた神経病理学的研究
では，神経細胞体のサイズは皮質厚と相関している
こと，統合失調症ではサイズの小さい神経細胞の密度が増加し，皮質第Ⅲ層のサイズの大きい神経細胞
14）
密度は減少することが報告されている 。すなわち，統合失調症の体積減少の背景には皮質の厚さの減少があり，神経細胞体のサイズの異常（≒神経細胞体の成熟の異常）が関与していることが示唆される。
また，同様に統合失調症の前頭前皮質を観察した神経病理学的研究では，皮質第Ⅲ層深層で神経突起棘
11）が減少していることが報告されている 。これは，
神経画像研究で観察される統合失調症の皮質体積減少の一因として，神経線維やシナプスの形成異常があることを示唆する。なお，神経細胞数や神経細胞密度に関しては，特に前頭前皮質において，神経細13）
胞数は変わらないものの ，神経細胞密度が増加す
17，18）
ことが報告されている。ニューロピルとよる
ばれる細胞体や血管以外の領域の減少が示唆され，そこには神経突起やグリアの突起が存在し，先の神11）
経突起棘を観察した報告 と矛盾しない。このよ
うに神経細胞の数や密度，細胞体の大きさ，神経突
起棘の密度や神経線維の長さ・分枝を神経病理学的な手法によって直接観察し，計測することにより，
図 1 に示すような変化が統合失調症の皮質体積減
5，6），その多くはおそらくは神経の少の背景にあり発達に関連して生じているということが推量されることとなった。

3．統合失調症における GABA 神経系の神経病理学的検討
免疫組織学的な手法の進歩・充実により，個々の神経系に関しても神経病理学的な研究はなされている が， 特 に γ‑ ア ミ ノ 酪 酸（gamma‑aminobutyric
acid：GABA）神経系に関するものは多い。GABAのマーカーの一つであるグルタミン酸脱炭酸酵素（glutamic acid decarboxylase：GAD）抗体を用いた研究では，特に上側頭回の第Ⅴ層と視床内側において GAD 陽性のニューロピルが減少し，GAD 陽性
4）の神経細胞も減少していた 。calbindin など他の
マ ー カ ー を 用 い た 研 究 で も， 大 脳 皮 質 に お い て
GABA 神経系の神経細胞の密度が低下しているとい1）
う報告がしばしばなされている 。一方で，白質においては GABA 神経系の異所性の神経細胞が多く観察されている。GAD に加え，somatostatin でも
9，22）
，また
陽性細胞が白質に多く認められており
somatostatin に関しては，白質の陽性神経細胞と灰白質の mRNA の発現逆相関することが同じ研究の中で確認されている。
この皮質・灰白質で GABA 神経系の神経細胞の発現が減少し，白質では逆に増加しているという観察所見からは，統合失調症では，GABA 神経系の神経細胞の遊走が reelin や doublecortin などの何らか

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023（a）

NormalSchizophrenia

49

（b）

Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ

NormalSchizophrenia

Ⅳ
Ⅴ
Ⅵ
wm

1. Smaller Soma
2. Decreased
Spine Density

3. Decreased
Dendritic Length

4. Decreased
Presynaptic
Terminals

図１ 統合失調症における大脳皮質体積減少の背景（a）神経細胞数は不変だが，錐体細胞は狭小化，高密度となり，ニューロピルの体積が減少する。皮質は特にⅡ層，Ⅲ層で薄くなる。（b）細胞体は狭小化。神経突起棘の密度は減少。樹状突起は短小化。前シナプス終末は減少。（文献 5，6 より引用・一部改変）の異常によって妨げられた結果起こることが推量される。

4．統合失調症におけるオリゴデンドロサイト・
ミエリンの神経病理学的検討
神経画像研究では，統合失調症における白質の異10）常が繰り返し報告されており ，オリゴデンドロサ
イト・ミエリンの異常が統合失調症の病態に関与することが推量されているが，神経病理学的研究でも，さまざまな部位において，オリゴデンドロサイトの密度の減少や変性が度々報告されている。なかでも，
近年では特に認知機能と関連した検討がなされておおり，認知機能の障害が前景の統合失調症では，海馬の CA4 でオリゴデンドロサイトの発現が低下し2）ていることが報告されている 。海馬 CA4，歯状回は神経新生が起きる部位だが，この部位におけるオ
リゴデンドロサイトの成熟や再生の障害が統合失調症の認知機能に関係することが病態として推量されている。オリゴデンドロサイト前駆細胞の分枝の異23）
常 や，電子顕微鏡所見からミクログリアの異常がオリゴデンドロサイトの障害に関与しているので
21）はないかという報告 もなされているが，どのよ
うなプロセスを経てオリゴデンドロサイトの密度や数が低下するかということに関しては未だ十分に解明されていない。

5．ゲノム情報背景にした統合失調症の神経病理学的検討
このように統合失調症の死後脳でさまざまな所見が神経病理学的な手法でも見いだされており，その観察所見から関連した背景病態も推量されている。
一方で，DSM などの臨床症状を主とした操作的診断基準による統合失調症という疾患群には，生物学的には多様な病態が混在し，また，死後脳は死線期のインパクトや加齢性の変化など生涯におけるさま
ざまな影響を受けるため，研究結果は再現性が乏し
く，かつ，得られた結果が疾患に特異的であることを明確にすることに困難が生じる。
筆者らは，この点を踏まえ，単に統合失調症の脳を観察するだけでなく，遺伝子改変疾患モデル動物
で得られた所見や疾患リスク遺伝子機能などの情報をもとに統合失調症の死後脳で再現性のある所見を確認している。その一例として統合失調症の脳の中でも，22q11.2 欠失の死後脳など発症に強くかかわるまれなゲノム変異をブレインバンクに蓄積された脳から同定し，当該脳で検討することを行っている。
遺伝的な情報も加味して検討を行うことにより，より疾患特異的な脳病理所見を見いだす突破口となる可能性があると考えられる。
例えば，統合失調症の疾患モデル動物の一つである 14‑3‑3ε や DISC1 のノックアウトマウスを用いて，tyrosine hydroxylase（TH）で免疫組織染色しカテコラミン神経系を観察すると，眼窩皮質で神経線維が疎であり，また，シナプス様の念珠様構造物
8，16）が疎に観察された。同様にまれなゲノム変異の一つである GLO1 フレームシフトを伴った統合失調症の脳のカテコラミン神経系を染色すると，当該脳でも背外側前頭前皮質において，シナプス様の念
珠様構造物が疎に観察された。GLO1 フレームシフ
トでは酵素である GLO1 の機能低下が終末糖化産50

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

a

b

c

d

図２ まれなゲノム変異を有する統合失調症の神経病理学検討
GLO1 フレームシフト統合失調症例（a）では，正常対照（b）と比較し，TH 陽性線維のシナプス様の念珠様構造物（▼）は，疎であった。他の遺伝子改変モデル動物でも同様の観察所見を認めている。
また，GLO1 フレームシフト統合失調症例の NPY 陽性線維は蛇行傾向で，糸くず状，へリックス構造，
糸が絡まったような構造を示す傾向（▼）が観察された（c，d）。同様の傾向は他の統合失調症でも認められている。（文献 20 より引用・一部改変）物の蓄積を引き起こし，統合失調症の病態に関与するということが推量されている。背外側前頭前皮質では終末糖化産物が神経細胞内に豊富に蓄積していることが，神経病医学的に観察されており，TH 陽
20）性神経線維の形態的な変化との関連が示唆される 。
GABA 神経のマーカーの一つである neuropeptide Y（NPY）を用いた免疫染色も行っているが，GLO1
フレームシフトを伴う統合失調症死後脳，DISC1
ノックアウトマウス，ともに NPY 陽性神経線維の走行異常が認められ，統合失調症死後脳で確認され7）ている既報の変化と同様であった（図 2） 。

本稿は，AMED 課題開発番号 JP21wm0425019 の支援を受けて作成された。
開示すべき利益相反は存在しない。
文

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神経病理学的手法は古典的な手法であるが，ゲノ

3 ）Falke E, Han LY and Arnold SE（2000）Absence of

ム解析研究や神経画像研究などから提唱される仮説
を実際の死後脳上で検証し，病態を考えるうえで，引き続き有用な手法である。再現性や特異性の困難さもあるが，発症に強くかかわるまれなゲノム変異

neurodegeneration in the thalamus and caudate of elderly patients with schizophrenia. Psychiatr y Res,
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4 ）Forster A, Model V, Gos T, et al（2021）Reducedが同定され，遺伝的背景が明確な統合失調症死後脳で，ゲノム変異に基づく情報も加味して組織学的な

GABAergic neuropil and interneuron profiles in

変化を検討することにより，より疾患特異的な脳病
理所見を見いだし，疾患病態との関連を明確化することが可能であると考える。統合失調症の病態の解明のためには，単に死後脳を集積するのみならず，

course‑related differences. J Psychiatr Res, 145：50

ゲノム解析情報も備わったブレインバンクの拡充が望ましいと考えられる。

schizophrenia：Complementary analysis of disease‑59.
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日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

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52

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 2 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.2, 2023

■ ABSTRACT
Pathophysiology of schizophrenia from the perspective of neuropathology

Youta Torii，Shuji Iritani

1, 2）

1, 2, 3）1 ） Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine
2 ） Department of Psychiatry, Moriyama General Mental Hospital
3 ） Brain Research Institute, Okehazama Hospital Fujita Kokoro Care Center
Neuropathological investigation is a classic technique that has conducted for over 100 years in the study of thepathophysiology of schizophrenia. The findings from neuropathological investigations have indicated abnormalities inneurodevelopment, such as neuronal differentiation, neuronal migration, neurite branching, neurite elongation and synapse
formation in schizophrenia, and have contributed to the elucidation of the pathogenesis of schizophrenia. However, it has
been often difficult to clarify whether the observational findings are due to the disease itself, as the findings may be affectedby lifetime events, including agonal factors. In addition, reproducibility may also be affected by biological heterogeneity inschizophrenia diagnosed based on operational diagnostic criteria. Therefore, we focus on schizophrenia with rare variants
as one of the strategies, and conducted neuropathological investigations with consideration of the genomic background inorder to reveal more disease‑specific neuropathological findings. In order to elucidate the pathology of schizophrenia, it isdesirable not only to accumulate postmortem brains, but also to expand brain banks that have genome analysis information.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（2）：47 ─ 52, 2023）