EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対する初回オシメルチニブ治療の観察研究(Reiwa)
最終解析:増悪後の治療〇鶴岡 健二郎1・藤阪 保仁1・渡邊 景明2・細見 幸生2・猶木 克彦3・加藤 晃史4・突田 容子5・
松本 啓孝6・葉 清隆7・高橋 聡8・高田 佐織9・臼井 一裕10・岸 一馬11・仲 剛12・
玉野 史結13・上村 鋼平13・國頭 英夫14大阪医科薬科大学病院1; がん感染症センター都立駒込病院2; 北里大学病院3;
神奈川県立がんセンター4; 東北大学病院5; 兵庫県立尼崎総合医療センター6;
国立がん研究センター東病院7; 東京医科大学病院8; 杏林大学医学部付属病院9;
NTT東日本関東病院10; 東邦大学医療センター大森病院11; 国立国際医療研究センター12;
東京大学大学院13; 日本赤十字社医療センター14

日本肺癌学会
ＣＯI開示
発表者名：鶴岡 健二郎・藤阪 保仁・渡邊 景明・細見 幸生・猶木 克彦・加藤 晃史・突田 容子・松本 啓孝・葉 清隆・高橋 聡・高田 佐織・臼井 一裕・岸 一馬・仲 剛・玉野 史結・上村 鋼平・◎國頭 英夫（◎ 代表者）
演題発表内容に関連し、筆頭および共同発表者が開示すべきＣＯＩ関係にある企業などとし、①顧問：なし②株保有・利益：なし③特許使用料：なし④講演料：アストラゼネカ、中外製薬、イーライリリー、第一三共、メルクバイオファーマ、武田薬品⑤原稿料：なし⑥受託研究・共同研究費・治験：MSD、小野薬品、Regeneron Pharmaceuticals、アストラゼネカ、アッヴィ、アムジェン、イーライリリー、第一三共、武田薬品、中外製薬、ノバルティス、ファイザー、メルクバイオファーマ、BeiGene、Haihe Biopharma、Blueprint Medicines、Turning Point、大鵬薬品、ベーリンガー⑦奨学寄付金：なし⑧寄付講座所属：なし⑨贈答品などの報酬：なし⑩その他：なし

背 景• EGFR遺伝子変異陽性進行・再発非小細胞肺癌の初回治療は
FLAURA試験の結果より、オシメルチニブが汎用されている• オシメルチニブのRECIST評価でのPD判定時の増悪パターン、その後の臨床的な経過および治療実態は明らかでない
Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125

方法・Reiwa試験概要• 研究デザイン：
多施設共同、前向きコホート研究• 目的：

EGFR遺伝子変異陽性
進行・再発非小細胞肺癌
20歳以上(2018.9 – 2020.8)

初回治療としてのオシメルチニブの・RECISTでPDとなった時の増悪パターン
・増悪後の臨床経過及び治療実態を調査する• 主な適格基準：
・EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者
・初回EGFR-TKI治療を2018年9月から2020年8月に開始した患者

登録

オシメルチニブ

オシメルチニブ以外

増悪パターン・増悪後の臨床経過及び治療実態登録のみで試験終了

• 主要評価項目：
オシメルチニブによる治療がRECISTでPDとなった時の下記に挙げた増悪パターンを有する患者の割合。
増悪パターンは、進行部位及び患者の状態に関する以下の基準に従って9つのカテゴリー(3x3)に分類する

A.増悪部位についての増悪パターン(A1) 脳転移など中枢神経のみ(癌性髄膜炎を含む)(A2) オリゴ転移(脳以外の1臓器、1〜3病変)(A3) 複数臓器での増悪(A1、A2以外)
B.増悪時の症状および患者の全身状態に応じた増悪パターン(B1) 無症状、B3で定義される臨床的増悪がない(B2) 有症状、B3で定義される臨床的増悪がない(B3) PSの低下および/または主要臓器を脅かすもの(癌性リンパ管症、骨髄転移、癌性髄膜炎、肝障害を有する肝転移など)を伴う状態

結果

EGFR遺伝子変異陽性
進行・再発非小細胞肺癌
20歳以上(2018.9 – 2020.8)
同意が得られた症例(n = 660)

オシメルチニブ(n = 583)
RECIST PDとなった症例(n = 345)

Beyond PDでのオシメルチニブ継続(n = 163, 47.4%)→ 不適格(n = 1)

オシメルチニブ以外(n = 76)→ データ欠損(n = 1)

患者背景
n＝583(%)

年齢（範囲）
性別

変異タイプ

組織型

PS

男性
女性

n＝583(%)
喫煙歴

非喫煙者
前喫煙者
現喫煙者

325(55.8%)224(38.4%)
34 (5.8%)

Stage

進行
術後(など)再発

393(67.4%)
190(32.5%)

脳転移

あり
なし

169(29.0%)414(71.0%)

髄膜播種

あり
なし

7 (1.2%)576(98.8%)

間質性肺炎(合併症)ありなし

3 (0.5%)580(99.4%)72(30-95)
224(38.4%)359(61.6%)

Exon19 delExon21 L858R
Other

285(51.1%)
266(45.6%)
33 (5.7%)

腺癌
扁平上皮癌
分類不能
大細胞神経内分泌癌

571(97.9%)9 (1.5%)2 (0.3%)1 (0.1%)

01
23
4
不明

216(37.0%)281(48.2%)60(10.2%)
20 (3.4%)
2 (0.3%)4 (0.7%)

増悪パターン(B1)無症状(B2)有症状
臨床的増悪なし(B3)臨床的増悪あり

合計

37(10.76%)(A1)中枢神経のみ

16(4.65%)4(1.16%)17(4.94%)(A2)オリゴ転移

109(31.69%)

30(8.72%)17(4.94%) 156(45.35%)(A3)複数臓器での増悪

70(20.35%)

39(11.34%)

42(12.21%) 151(43.90%)

合計

195(56.69%)

73(21.22%)

76(22.09%)344(100%)

RECIST PD後もオシメルチニブが継続となった症例の割合(B1)無症状(B2)有症状
臨床的増悪なし(B3)臨床的増悪あり

合計(A1)中枢神経のみ

14/16(87.5%)

3/4(75.0%)

8/17(47.1%)

25/37(67.6%)(A2)オリゴ転移

54/109(49.5%)

17/30(56.7%)

6/17(35.3%)

77/156(49.4%)(A3)複数臓器での増悪

39/70(55.7%)

14/39(35.9%)

8/42(19.0%)

61/151(40.4%)

合計

107/195(54.9%)

34/73(46.6%) 22/76(28.9%) 163/344(47.4%)

増悪部位についての増悪パターン毎のRECIST PD後の生存期間(A1)中枢神経のみ(A2)オリゴ転移(A3)複数臓器での増悪

中央値 ( 95%CI )9.0ヶ月 ( 3.7-19.4)
21.4ヶ月 (16.4-29.7)
11.3ヶ月 ( 8.3-13.5)(B1)無症状(B2)有症状
臨床的増悪なし(B3)臨床的増悪あり

合計

37(10.76%)(A1)中枢神経のみ

16(4.65%)4(1.16%)17(4.94%)(A2)オリゴ転移

109(31.69%)

30(8.72%)17(4.94%) 156(45.35%)(A3)複数臓器での増悪

70(20.35%) 39(11.34%)

42(12.21%) 151(43.90%)

合計

195(56.69%) 73(21.22%)

76(22.09%)344(100%)

症状・全身状態に応じた増悪パターン毎のRECIST PD後の生存期間
中央値 (95%CI)(B1)無症状21.1ヶ月 (16.5-28.7)(B2)有症状、臨床的増悪なし 12.5ヶ月 ( 7.8-17.2)(B3)臨床的増悪あり
3.4ヶ月 ( 1.5-5.4)(B1)無症状(B2)有症状
臨床的増悪なし(B3)臨床的増悪あり

合計

17(4.94%)

37(10.76%)(A1)中枢神経のみ

16(4.65%)4(1.16%)(A2)オリゴ転移

109(31.69%)

30(8.72%)17(4.94%) 156(45.35%)(A3)複数臓器での増悪

70(20.35%) 39(11.34%)

42(12.21%) 151(43.90%)

合計

195(56.69%) 73(21.22%)

76(22.09%)344(100%)

臨床的に安定した症例※におけるPD後のオシメルチニブ継続群と中止群の比較
RECIST PD後のオシメルチニブ継続群は、中止群と比べてPD後の生存期間が短かった
継続 中央値 13.2ヶ月(95%CI,10.8-16.3)
中止 中央値 24.0ヶ月(95%CI,17.7-33.9)

HR 2.00 ;(95%CI,1.38-2.91), p=0.0002※(B1+B2)かつ(A2+A3)の集団(B1)無症状(B2)有症状
臨床的増悪なし(B3)臨床的増悪あり

合計(A1)中枢神経のみ

14/16(87.5%)

3/4(75.0%)

8/17(47.1%)

25/37(67.6%)(A2)オリゴ転移

54/109(49.5%)

17/30(56.7%)

6/17(35.3%)

77/156(49.4%)

39/70(55.7%)

14/39(35.9%)

8/42(19.0%)

61/151(40.4%)(A3)複数臓器での増悪

合計

107/195(54.9%)

34/73(46.6%) 22/76(28.9%) 163/344(47.4%)

オシメルチニブ中止後に化学療法が行えた症例の割合• RECIST PD後にオシメルチニブを継続した症例では、２次治療以降に化学療法が行えた割合が少なかった
RECIST PD後もオシメルチニブを継続( n = 163 )RECIST PD時にオシメルチニブを中止( n = 180 )

2次治療

73 (44.8%)

131 (72.8%)

3次治療

42 (25.8%)

90 (50.0%)

考察• RECIST PD後もオシメルチニブを継続した症例群のPD後の生存期間が短かった理由として、中止した症例群と比べて、2次治療以降に化学療法が行えた割合が少なかったことが、考えられる• 臨床的に安定した症例であっても、RECIST PD後のオシメルチニブの継続は、化学療法の機会喪失や、PD後の生存期間延長に寄与しないことが考えられるため、PD後のオシメルチニブの継続は慎重であるべきである結 語•

増悪パターンは、中枢神経のみでの増悪が10.8%、オリゴ転移が45.4%、複数臓器での増悪が43.9%であった•

RECIST PD時に無症状であったのは、56.7%であった•

RECIST PD後もオシメルチニブが、47.4％で継続された•

臨床的に安定した症例においてRECIST PD後もオシメルチニブを継続した症例は、中止した症例と比べてPD後の生存期間が短かった。(13.2ヶ月 vs 24.0ヶ月)•

RECIST PD後にオシメルチニブを継続した症例では、2次治療以降に化学療法が行えた割合が少なかった謝辞
・本試験はアストラゼネカより支援を受け実施されました
・共同研究機関の先生方・運営事務局：公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンター
臨床研究支援事業(CSPOR）
山尾 彰 様 秋田 美穂 様・データセンター：国立国際医療研究センター
臨床研究センター データサイエンス部
JCRACデータセンター
大津 洋 先生 安原 明美 先生

・ご参加頂いた多くの患者さん・御家族