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人間科学研究Vol. 26, No. 2（2013）

ストレスにおけるセロトニン神経の役割
山内

兄人１，２

（１早稲田大学人間科学学術院，２神経内分泌研究室）【（当初の）研究課題】

MRLラットで性周期異状が発現し、これらは対照群、偽手セロトニンを神経伝達物質としてもつセロトニン神経が術群に比べて有意に高かった（P <0.05）。対照群と偽手術下位脳幹の縫線核群を中心に豊富に存在し、脳と脊髄のほ群のどちらの群でも、統計分析上、性周期異状の開始日のとんどの部位に神経線維を送っている。そのような縫線核中央値は15日以上となった。DRL群とMRL群では、性周期群のセロトニン神経は感覚、行動、内蔵機能を制御してい異状の開始日はそれぞれ５日と３日であり、これらは対照る。

。こ群、偽手術群に比べて有意に短期間であった（P <0.01）

セロトニン神経は人間を含むすべての哺乳類の行動に重れらの結果は、背側、正中の両縫線核がそれぞれ雌ラット要な役割を持っており、セロトニン神経系の障害は行動にの排卵制御に対するストレス状態の影響を妨げる重要な役異常をきたす。ヒトにおいては精神的な活動にも強く影響割を持っているということを示唆している。この結果は論を持ち、うつ状態はセロトニン神経系の活動の低下が一つ文として雑誌に掲載された（Shimizu and Yamanouchi,の原因と考えられている。ストレス状態に伴い脳内セロト2011）
ここで得られた結果は、脳内の中脳縫線核セロトニン神ニンが変動することも知られている。
ストレスは体内、脳内に多くの異常をきたすが、生殖機経がストレスに対する防御機能を持つことをはじめて具体能にも多大な影響がある。運動過多によるストレスは排卵的に示したものである。また、ストレスと脳の関係を研究周期に異常を生じさせたり、妊娠時ストレスが性分化や学する、動物モデルを作ったところにも大きな意義がある。

習能力に異常をきたしたりすることが知られている。本研
究の目的はラットを用いて、ストレスが生殖や学習などにＡ－２．前頭前皮質内側部は背側縫線核と正中縫線核からおける脳機能や性分化に影響を及ぼす神経機序を明らかにセロトニンの神経投射をうけており、精神状態に重要な役するため、セロトニン神経、生殖機能、特に排卵メカニズ割をになっていることが知られている。結果２で述べたよ

ムの基礎的解明と、セロトニン神経を豊富に持つ縫線核やうに、強制運動は排卵周期異常を生じさせるが、縫線核をセロトニン神経投射が多い大脳皮質のストレスに対する機破壊すると異常が早く生じる。同様に、雌ラット前頭前皮能を調べることである。ストレスに対する雌雄差等も明ら質内側部が運動ストレスによる性周期消失にどのように関わっているか調べるため、前頭前皮質内側部高周波破壊かにする。

（mPFCL）、または外側部高周波破壊（lPFCL）を行い、実験１と同様に運動負荷をかけ、膣スメアー検査を行うこと【研究結果】で、性周期消失までの期間、性周期消失の発現率、副腎、卵Ａ強制運動ストレスに対する縫線核セロトニン神経と前巣の重量、それに血中コルチコステロン量を調べた。
その結果、lPFCL群は33％に対しmPFCL群では80％以上頭前皮質の役割が性周期異常になり異常開始もはやまった。副腎重量もＡ－１．過剰な運動訓練や強制走行はヒトの女性を含む雌lPFCL群は105mgに対し、mPFCL群は137mgと明らかに重く哺乳類の正常な排卵周期（性周期）を妨げる。脳内のセロなった。一方、コルチコステロン量はmPFCLにより低下がトニン量はストレス状態で変化する。脳内の50％以上のセ見られた。副腎の組織検索ではmPFCL群では髄質が大きいロトニン神経を含む中脳縫線核がストレスによる排卵周期ようであった。したがって、mPFCはコルチコステロンの異常にどのような役割を持つかラットを用いて研究を進め分泌に関わり、強制運動ストレスから排卵周期を正常に保た。中脳の背側縫線核と正中縫線核をそれぞれ高周波破壊つような働きをしているものと考えられる。神経科科学会（それぞれDRL、MRL）し、４日の正常性周期を持つ雌ラッで発表し、現在論文作成中である（Shimizu et al., 2012）

トを15日間連日30分電動回転かごに入れて強制走行させ、このように、縫線核のセロトニン神経と前頭全皮質内側性周期の変化を膣スメアーの変化により同定した。その結部は排卵周期形成機構をストレスから防御する脳内メカニ

果、27.3％の対照群ラットと30.0％偽手術群ラットで性周ズムの重要な神経系であるということが動物実験で明らか期異状が発現した。一方で、100％ DRLラットと87.5％にされた。

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人間科学研究
Ｂ

Vol. 26, No. 2（2013）

セロトニン神経の雌雄差の解明

Ｃ

視床下部におけるERα発現に対するセロトニン神経の影響
ストレスに対して雌雄差があることが多くの報告の中に見受けられる。Ａでセロトニン神経がストレス防御に関セロトニン神経が、生殖機能制御に重要な働きをもつエわっていることが示されているが、その根底にセロトニンストロゲン受容体（ERα）の脳内発現にどのように関わっ神経そのものに雌雄差があるかどうか本実験で明らかにしているか、雌ラットでPCPAを投与して調べた。投与方法

た。

お呼びスケジュールはＢの３と同じである。投与したラッ縫線核におけるセロトニン神経の性差を調べるため、セトの脳の凍結切片作成後、ERα抗体を用いて免疫染色を行

ロトニン合成阻害作用をもつパラクロロフェニルアラニン

い、視索前野前腹側脳室周囲核（AVPV）、視床下部腹内側（p-chlorophenylalanine; PCPA）を雌雄ラットに投与し核（VMH）、弓状核（ARCN）に0.2mm四方の方形枠を作て中脳に存在する背側縫線核（DR）、正中縫線核（MR）お成し、免疫陽性細胞数を測定した。その結果、PCPA投与

よび延髄に存在する大縫線核（RMg）のセロトニン免疫陽ラットのAVPVにおけるERα免疫陽性細胞数が非投与群性細胞数を計測し比較した。

より多い傾向があったが、VMH、ARCNでは違いが見ら性腺除去した雌雄ラットをそれぞれ２群にわけ、半数にれなかった。セロトニンがERαの発現に抑制的に働いてい100mg/kg BWのPCPAを４日連続腹腔内投与した。半数にる可能性が示唆されたが、明瞭なものではなく、さらに研は生理食塩水を同量投与した。最終投与の24時間後灌流固究を進める必要がある。この結果は、ルアンで行われた神定し脳を摘出した。40µmの冠状凍結切片を作成しセロト経内分泌国際学会で発表した（Ito et al. 2010）。

ニン抗体を用いて免疫組織化学的染色を行い、各縫線核に0.2mm四方の方形枠を作成し免疫陽性細胞数を計測し、密度Ｄ排卵機構の性差形成とエストロゲン受容体に換算して比較した。
その結果、雌においてはDR, MR, RMgのいずれの部位正常な生殖機能の発達はストレスに対し強いものとなる。

においても免疫陽性細胞数はPCPA投与にかかわらずほぼ

齧歯類において生殖機能の性分化は周生期のエストロゲン同数であった。一方雄では、PCPA投与群のDRおよびMRによって制御されており、エストロゲン受容体（ER）の発のセロトニン免疫陽性細胞数が対照群に比べ有意に少な現は重要な因子である。ERのサブタイプにはERαとERβかった。雄のRMgにおいてはPCPA投与群とコントロールがあるが、性分化における役割は明らかではなく、その点群に差は見られなかった。これらの結果は、PCPAを投与を明らかにするために、ERα、ERβのそれぞれの作動剤しても雌ラットの縫線核神経細胞体のセロトニン免疫染色であるPPTとDPNを出生５日の雌ラットに投与し、膣の開性の低下が見られないこと、DRとMRにおけるセロトニン口日と性周期、雌特有の行動であるロードーシスを調べた。

神経のPCPAに対する反応性に性的二型が認められるがその結果、PPT投与で膣開口が早められ、性周期異常、ローRMgでは認められないことを示している。

ドーシス低下がみられたが、DPN投与では高濃度の場合のここで示されたセロトニン神経細胞の性質に関する性差性周期に少し異常がでたのみであった。これらの結果から、や部位差はヒトにおける精神疾患やストレス応答の性差に末梢生殖器系の発達、脳における性周期制御機構とロー関連すると考えられる。加えて、今回の実験で得られた結ドーシス発現機構の雄性化にはERαが主な役割を担って果はセロトニンに関連する薬物の投与には性差を十分考慮いることが明らかになリ論文として掲載された（Kanaya

する必要性を示唆するものである。この結果は論文としてand Yamanouchi,. 2012）。

掲載されている（Ito and Yamanouchi, K., 2010）。
Ｅ

研究結果公表のシンポジウム開催
第17回「性と生殖」公開シンポジウム「エストロゲンと本能行動」、国際会議場井深ホール：2011年12月４日。
第19回「性と生殖」公開シンポジウム「セロトニン神経系の機能と神経新生」、国際会議場第二会議室、2012年12月
22日－ 220 －