健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題—ランダム化比較試験—
鈴木
柿沼

1
1
1
直子 (SUZUKI Naoko) * 田中 瑞穂 (TANAKA Mizuho) 佐野 友紀 (SANO Yuki)
1
1
1
俊光 (KAKINUMA Toshihiro) 馬場 亜沙美 (BABA Asami) 山本 和雄 (YAMAMOTO Kazuo)

Key Words：ヒト試験 , 健康食品 , 特定保健用食品 , 機能性表示食品 , ランダム化比較試験

Current Status and Issues of Clinical Trials for Efficacy and Safety Evaluation of Health Foods―Randomized controlled trial―

Keywords: clinical trials, health food, Foods for Specified Health Uses (FOSHU), Foods with Function Claims,
randomized controlled trial

Authors:
Naoko Suzuki1)*, Mizuho Tanaka1), Yuki Sano1), Toshihiro Kakinuma1), Asami Baba1), Kazuo Yamamoto1)*Correspondence author: Naoko Suzuki
Affiliated institution
1)
ORTHOMEDICO Inc.
2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.

はじめにナリシスやシステマティックレビューに次いでエビ

前回は「制度の変遷と安全性試験」と題し，日

デンスレベルが高いと定義され 2），介入の効果を評

本における健康食品制度の変遷と安全性試験の手価するうえで非常に有効な手法として広く受け入れ法について紹介した。第 2 回では，健康食品の有られている。

効性・安全性評価によく用いられる試験デザイン

RCT とは，ある介入を行うこと以外は公平になの 1 つであるランダム化比較試験の概要と試験例

るように，対象集団をランダムに複数の群に分け，を紹介する。

その介入の影響・効果を測定し，有効成分の効果を明らかにするための比較研究である。つまり，RCT

1. ランダム化比較試験の概要
介入の評価にランダム化比較試験（RCT）を取り入れた最初の例は，1948 年の British Medical journalに掲載された，生物統計学者の Austin Bradford Hill
（1987-1991）による肺結核に対するストレプトマイ
1）

シンの効果についての報告であるとされている 。
そして現在，RCT は，表 1 に示したようにメタア

表1

エビデンスレベル（一部改変）2）

I

システマティックレビュー / メタアナリシス

III

非ランダム化試験

II

IV
V

VI

1 つ以上のランダム化比較試験

分析疫学研究（コホート研究，症例対象研究）
記述研究（症例報告，ケースシリーズ）
専門委員会や専門家の意見

株式会社オルトメディコ * 責任著者
〒 112-0002 東京都文京区小石川 1-4-1 住友不動産後楽園ビル 2 階
Tel: 03-3818-0610 / Fax: 03-3812-0670
1

New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.4 245

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題の条件は，1）ヒトに食品または医薬品を摂取して〈エンドポイント〉

もらう介入研究であること，2）有効成分を含有す

エンドポイントとは，研究デザインを考える際に，る被験食品または被験薬を摂取する群と，有効成分

どのような指標を測定して効果を判定するかというを含有しないプラセボ食品またはプラセボ薬を摂取

評価項目である。エンドポイントの例として，発症する群を比較対照した試験であること，3）ランダ率や死亡率などの「比率」，生存期間や再発までの3）

ム割付であること，である 。

時間といった「時間」，血圧値やコレステロール値

そして，RCT の長所は，1）ランダム割付によっといった「数値」，検査値や自覚症状の「変化」がて各群の被験者の背景因子が，未知のものも含めほあげられる 4）。いずれにしても，エンドポイントを

ぼ均一になり，バイアスが最小化できること，2）

選択する際には，妥当性や信頼性がある必要がある。

被験食品（被験薬）摂取群とプラセボ食品（プラセ〈割付方法〉

ボ薬）摂取群の有効性の違いを検討でき，純粋な有割付方法は，先述したようにランダム割付である

効成分の効果を評価できること，3）メタアナリシ必要がある。ランダム割付の代表的なものは，乱スやシステマティックレビューに次いでエビデンス

数やサイコロを用いて複数群に分ける「完全無作レベルが高いこと，である。一方，短所は 1）時間

為法」
，白の碁石と黒の碁石が入った壺から被験者

的にも経済的にも負担が大きいこと，2）試験中にが来た順に 1 つずつ出してもらう「壺モデル」，一

脱落者が出ることによって，各群の背景因子の均一定の被験者数をブロックごとに割り付ける「置換ブ性が崩れ，バイアスが増大してしまう可能性が生じ

ロック法」，男女や年齢層をそろえて，ブロック法

ること，食品に限っては 3）予防的な介入に限られや最小化法で割付を行う「層別無作為化法」などが3）ること，である 。
RCT を実施するためには，対象およびサンプル
サイズ，追跡期間，エンドポイント，割付方法，解析方法をあらかじめ決めておく必要がある。

挙げられる 3）。
〈解析方法〉
解析方法については，試験が開始する前にプロトコールとは別に解析計画書を作成することが望まし
く，遅くても，データを固定する前に確定するべき〈対象〉
対象に関しては，各介入試験に応じて，最良の適である。RCT の解析方法については次回紹介する予定であるため，省略する。

格基準と除外基準を設定する。試験担当医師は，そRCT だけでなく，他のデザインでも同様だが，の選択基準を尊重し，自身の考えに基づいて個々に試験を計画するうえで最も重要な点は，試験を実施

基準を曲解し逸脱するようなことはしてはならない。

する様々なポイントで生じるバイアスをできる限り〈サンプルサイズ〉最小化することである。バイアスは，
大きく分けて，

サンプルサイズは，検出力 80% を上回るように

選択バイアス，情報バイアス，交絡バイアス，分析

設定することが望ましい。この検出力 80% とは，バイアス，公表（出版）バイアスの 5 つがある。

「80% の確率で，有意差を示した際に，それを正し〈選択バイアス〉

く検出できる」ということを意味する。これを満た

選択バイアスは，対象を選択する際に生じるバイ

すサンプルサイズは，過去の先行研究やパイロットアスであり，募集，スクリーニング，割付で生じる試験により得たデータから推定する。この推定方法

可能性が考えられる。例えば，一般化したい母集団の詳細は，次回に紹介予定である。

に反して，効果の出やすい者のみを募集・選抜した〈追跡期間〉

り，被験食品群に効果の出やすい者を多く割り付け

追跡期間に関しては，研究の臨床的意義を評価すたりすることなどでバイアスが生じる。このバイア

るうえで重要であるが，短すぎても長すぎても問題

スは，あらかじめ決めておいた「対象」の計画を遵が生じる。短すぎる場合は，効果の臨床的意義が少守することで防ぐことができる。

なくなってしまい，長すぎる場合は，追跡期間中の〈情報バイアス〉

脱落や余病の併発など様々なノイズが生じる頻度が情報バイアスとは，データ等の情報を取得する際高くなることから，検出力に影響を及ぼしてしまう。

に生じるバイアスであり，食品の介入期間中に生じ

246 New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.4

―ランダム化比較試験―

る可能性が考えられる。例えば，データを取得するの記載方法チェックリストである SPIRIT20136）に準研究者または被験者が，群の情報を知っており，有拠することが推奨されており，報告事項チェックリ

効成分を含んだ群から取得するデータを少しでも良ストである CONSORT20107） に規定されている項目

いものなるよう努力してしまう場合に生じる可能性についても考慮する必要がある。

が考えられる。このバイアスは，設定した評価項目の測定方法の手順書を作成し，どの研究者も同様の

2．RCT を用いた試験例

手順でデータを取得するようにすることと，被験者弊社でこれまでに実施してきたヒト試験の中で，にも研究者にも，どちらの群がどの食品を摂取してRCT を用いた試験系の事例として，認知機能改善

いるかをわからなくする（盲検化）することで防止効果検証試験，膝の違和感改善効果検証試験，免疫することができる。

機能改善効果検証試験，
眼の疲れ改善効果検証試験，〈交絡バイアス〉

月経前・更年期の不定愁訴改善効果検証試験の 5 つ

交絡バイアスは，交絡因子が存在する場合に生じを紹介する。

る。交絡因子とは，原因変数と結果変数が関連性を有する際に，その背後に隠れた要因のことである。

2-1．認知機能改善効果検証試験

例えば，体重が膝伸展筋力に影響すると考える場合，

日本では高齢化社会の進行に伴い認知症患者が身長も間接的に関係するのではないだろうかという

年々増加しており，厚生労働省の推計では 2025 年

交絡が推測できる 5）。このように，交絡が疑わしいには 65 歳以上の高齢者の 5 人に 1 人が認知症にな場合は，原因変数と結果変数の関連性を解析する際ると考えられている 8）。認知症とは，様々な脳の障に，交絡因子の調整をする必要がある。しかしなが害が原因となって生じる慢性または進行性の疾患でら，RCT では，必ずランダム割付を実施し，各群あり，一旦正常に発達した知能が低下することで記の背景因子を均一化するため，このバイアスは原則

憶や思考，行動，日常生活の遂行に影響が及ぶ 9）。

として回避される。

認知症を引き起こす原因としては，脳の神経細胞が〈分析バイアス〉

徐々に死滅していく神経変性疾患が最も多く，ア

分析バイアスは，データの解析時に生じる可能性

ルツハイマー型認知症（AD）や前頭側頭型認知症，があるバイアスである。例えば，統計解析を行う際

レビー小体型認知症などがある 10）。AD において特に解析者が，正当な根拠のない勝手な判断で特定の徴的な物質であるアミロイド β タンパク質（Aβ）は，被験者を解析から除外したり，脱落者を除外したり発症の 20 年ほど前から蓄積し始め，神経細胞を脱することによって生じる。このバイアスは，適格な落させることで結果的に AD に至る 11）。Aβ の蓄積

解析計画書に遵守して，解析を行うことで防止する

量は年齢と共に増加することが知られており，日本ことができる。

人では 40 歳代後半から急速に増加する 12）。Aβ と〈公表（出版）バイアス〉
公表（出版）バイアスは，良い結果の研究のみ
が，論文において発表，引用されるというバイアス

同様に AD の特徴的な物質として知られているタウ
タンパク質についても発症以前から蓄積することが知られている 11）。

であり，研究の公表時に生じる可能性がある。このこれらの原因物質の蓄積開始と発症の間には時間

バイアスは，アメリカの ClinicalTrials.gov や日本の差があるが，これは脳の回復力や神経ネットワーク

UMIN-CTR（UMIN 臨床登録システム），jRCT（臨の強靭さに関連していると考えられている 13）。し床研究実施計画・研究概要公開システム）をはじめたがって，症状が現れる以前，さらには認知症原因とした，レジストリーに試験情報を登録，公開する物質の蓄積が始まる前の健康な状態から認知症対策

ことによって防止することができる。

を行うことで，神経変性に対する抵抗力を高め，将これらのバイアスを最小化した最良の試験デザイ

来の認知症発症リスクを低減できる可能性がある。

ンは，評価項目により大きく異なるので，その評価中でも，日常生活に気軽に取り入れることができる項目に適合した試験計画を行うことが求められる。

点から，認知機能改善効果をもたらす生理学的な機RCT の試験計画では，研究計画書および関連文書へ

能性成分を含有したサプリメントの摂取は予防医学
New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.4 247

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題
表2

ランダム化比較試験の試験スケジュール
スクリーニング

適格基準による選抜
登録

I.C.

その他の手続き
割付

介入

×

Scr

×
×

プラセボ

副次的アウトカム

×

×

尿検査

×

末梢血液検査
問診

日誌

割付

×

0w

本試験

4w

8w

◆
◆

×

身体測定

理学検査

組入

×

被験食品

主要アウトカム

評価

説明会

◆
×

×

×

×

×

◆

×

×

×

×

×

×

×

12w

×

◆

×
◆

I.C.: インフォームドコンセント，Scr: スクリーニング兼摂取前検査，0w: 試験食品の摂取開始日，4w: 摂取 4 週間後検査，8w: 摂取 8 週間後検査，12w: 摂取 12 週間後検査の観点からも有効な対処法の一つと考えられる。

主要アウトカムとなる認知機能は，視覚，言語，

試験スケジュールの例を表 2 に示す。一般的に，

注意，空間認識など分類が多岐におよぶため，検査

食品の有効性発現や経時的な効果の減弱（慣れ）法が多数存在している。認知機能の評価には，口頭の確認のためには 12 週間程度の摂取期間が必要ででの質問に回答していく形式のミニメンタルステー。認知機能に関しても同様であり，1 ～ 2

ト検査（Mini Mental State Examination; MMSE）17） やか月（4 ～ 8 週間）の介入期間であってもある程度

改訂長谷川式簡易知能評価スケール（HDS-R）18），の効果が現れる可能性はあるが，慢性疾患的な観対象者が自らコンピューターを操作して実施する点から考えると 3 ヶ月（12 週間）が望ましいとさ

CNS Vital Signs（Cognitrax）19, 20） など妥当性が確認れている 15）。また，原則として特定保健用食品やされた検査法を用いることが望ましい。なお，複機能性表示食品は疾病に罹患していない者が対象数の機能を評価した結果，有効性が認められた機となる 14, 16）。

能・指標が一部であった場合でもデータとして使

ある

14）

加齢に伴う認知機能低下に対する保健機能を検用可能であるが，統計学的な観点よりも医学的な証する場合，対象者は原則として 40 歳以上の健常観点において，臨床的に意味があるか検討する必。これは，若年層における認知機能の要がある 15）。また，日常生活動作能力の評価ツー低下はうつ病など他の疾患が原因となって引き起こ

ル と し て Lawton の 尺 度（Instrumental Activities of

されることが多く，中高年の認知機能低下とは原因

Daily Living Scale; IADL）21）や地域包括ケアシステが異なる場合があるためである 15）。なお，認知症発ムにおける認知症アセスメントシート（Dementia

症に至る前駆段階として軽度認知障害（MCI）といAssessment Sheet in Community-based Integrated Care

う段階が存在するが，認知症を発症している訳ではSystem; DASC-21）22）がある。さらに，日常生活動

なく，健常な状態へと回復しうる可逆的な状態であ作や行動・心理症状は保健用途として適していなることから，機能性表示食品制度では健常域（境界いものの，認知機能の変化に伴う生活の質（QOL）

域）者として捉えられており，軽症域者（疾病に罹低下も重要な問題であることから，客観的指標に加患しているが軽症であり，機能性の科学的根拠としえて主観的な評価も実施することが多い。

域者となる

15）

てデータの使用が認められる範囲の者）は設定され
ていない

15）

。

248 New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.4

健康関連 QOL 評価ツールである MOS Short-Form
36-Item Health. Survey（SF-36）23, 24）など妥当性が確

―ランダム化比較試験―

立されている質問紙を用いることが望ましい。
また，などの診断基準を用いてスクリーニングを行い，疾独自性の高い項目を調査したい場合は，リッカート

病者を除外する必要がある。また，疾病の有無以外

25）や Visual Analog Scale（VAS）

26）

が用

に他の食品や医薬品成分との相互作用を避けるた

いられることが多い。ただし，機能性表示食品の科

め，特定保健用食品，機能性表示食品，その他の機学的根拠として主観的な指標を用いる場合は，日本能性が考えられる食品 / 飲料を日頃から摂取してい人において妥当性が得られており，当該分野においる者や，医薬品（漢方薬を含む）
・サプリメントをて学術的に広くコンセンサスが得られたものである

常用している者，同意書取得日以前の 3 か月間におスケール法必要があるため，注意が必要である

16）。

いて他の臨床試験に参加していた者を除外する必要がある。さらに，体質による影響を考慮し，医薬品・

2-2．膝の違和感改善効果検証試験

試験食品関連食品にアレルギーがある者や，妊娠・2016 年に厚生労働省が実施した国民生活基礎調査によると，病気やけがなどの自覚症状のある者

授乳中あるいは試験期間中に妊娠する意思のある者を除外する。

（有訴者）の症状において，「手足の関節が痛む」が自覚症状の評価には，先述した JKOM や JOA（日男女ともに有訴者率上位 5 位以内に入っている

27）。

本整形外科学会膝疾患治療成績判定基準）33） など

膝に痛みを生じる疾患の一つである変形性膝関節症

妥当性が確認された質問紙を用いることが望ましは，自覚症状を有する者は約 1000 万人，潜在的ない。また，独自性の高い項目を調査する際には，
リッ

患者は約 3000 万人と推定されており 28），患者数はカートスケール法 25）や VAS26）が用いられることが年々増加している 29）。関節をはじめとする運動器多い。さらに，日常動作への影響を評価する方法との疾患は，痛みなどにより身体活動が低下するこ

して，30 秒間に専用の椅子から立ち上がった回数28）。

を記録する 30 秒椅子立ち上がりテスト 34, 35）や，10

さらに，外出頻度や対人関係が減少すると，肉体m の歩行路を歩く際の歩行時間，歩数，歩幅などを面だけでなく精神面にも悪影響を及ぼし，QOL の評価する 10 m 歩行テスト 36）を用いた評価を行うこ「健康低下につながる 28）。政府の取り組みとして，とも有効である。

とから，体重増加や筋肉量の低下を引き起こす

日本 21（第 2 次）」で足腰に痛みのある 65 歳以上の高齢者の割合減少を目標の一つに挙げているほ30）

2-3．免疫機能改善効果検証試験，「新健康フロンティア戦略」では骨・関節・免疫機能は，感染症や癌から身体を守るだけでな

脊椎の痛みによる身体活動低下，閉じこもりの防く，動脈硬化の発生にも関与していることが確認さ28）。

れており，加齢に伴う様々な疾病の発生と深く関連したがって，運動機能や運動器疾患に対して有効としている 37）。免疫力の低下は主に獲得免疫系の機される食品成分を含んだサプリメントなどを摂取す

能低下に起因するが，20 歳代から始まり，40 歳代

ることは，運動器疾患対策として重要な取り組みとでピーク時の 50%，70 歳代で 10% 前後まで低下す言える。

る者もいる 37）。したがって，免疫活性の加齢によか止を目的とした運動器疾患対策を推進している

対象者は，膝関節に違和感があるものの，疾病者

る低下を遅らせることは，健康寿命の延伸に重要でではない者となる。機能性表示食品ガイドラインにあると考えられる。機能性表示食品届出ガイドライ

よると，疾病に罹患していない者とは，その疾病にンでは，疾病の治療効果や予防効果を暗示する表現

ついて広くコンセンサスの得られた診断基準に基づは認められておらず，科学的根拠に基づいて説明さき疾病がないと分類される者，もしくは医師の判定れていない表示例として「限られた免疫指標のデー

16）

。そ

タを用いて身体全体の免疫に関する機能があると誤のため，変形性膝関節症に関しては，X 線撮影画像

解を招く表現」が挙げられていることから 16），免より関節軟骨の減少程度と骨棘の形成程度に基づい疫機能に関する届出はこれまで実現していない。した重症度分類を行う Kellgren-Lawrence 分類（KL グ

かし，一般消費者からは食品に免疫機能改善効果を

により疾病がないと認められた者が該当する

31）

レード）

や，日本版変形膝関節症患者機能評価尺度（Japanese Knee Osteoarthritis Measure; JKOM）

32）

求める声が多く，弊社が実施したヒト試験に参加した成人男女を対象に調査したアンケートにおいてNew Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.4 249

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題

も，「サプリメントにどのような効果を求めていま

ニング時の免疫力グレードが I および V の者は除すか」という設問では「免疫機能向上」と回答した

外し，II，III，IV の順番で優先的に選抜する。

者が最多であった

38）。消費者庁を中心に，行政では食品の保健用途を免疫機能へと広げる取り組みが2-4．眼の疲れ改善効果検証試験

行われており，2019 年度より 4 年間で科学的知見

近年，日本を含む多くの国々でドライアイ症状の蓄積を進め，機能性表示食品等における免疫機能に悩む人が増えており 49），社会問題となっている。

改善効果の表示実現を目指している 39）。

ドライアイ症状を引き起こす要因として，エアコン

主要アウトカムとなる免疫機能の評価方法としや空気の乾燥などの外気環境の影響に加え 50），生て，唾液中の分泌型免疫グロブリン A 濃度 40），血活に不可欠となったパソコンやスマートフォンなど液より測定できる NK 細胞活性，インターロイキの visual display terminal（VDT）作業も危険因子のン，パーフォリン，グランザイムなどの免疫関連一つであることが明らかとなっている 51）。VDT 機

マーカーや 41），免疫力検査 42, 43） がある。免疫力検器の使用によって生じるドライアイ症状は目の乾き

査は，いくつかの免疫関連細胞指標を組み合わせるや目の疲れ，視界のぼやけなどの視覚機能の低下ことによって，簡便かつ総合的に免疫機能の状態をもたらし，それにともなう不快感は，生活の質

42, 43）。8 個の免疫サブスコア（QOL）に重大な影響を及ぼす 52）。VDT から発生す（T 細胞数，CD4+/CD8+T 細胞比，ナイーブ T 細胞

るブルーライトへの曝露に伴い視細胞で時間依存的数，ナイーブ / メモリー T 細胞比，B 細胞数，NKに産生される活性酸素が，眼精疲労やドライアイの細胞数，CD8 CD28 T 細胞数，T 細胞増殖係数）の原因の一つと考えられていることから 53, 54），アント

測定値をデータベースと照合してそれぞれ 1 ～ 3

シアニンをはじめとする抗酸化物質の摂取による眼点のスコアを与え，それらを合算した 24 点満点のの症状の改善が期待されている。

を評価する手法である++

免疫力スコアを算出するため，高値であるほど免42–47）

試験スケジュールの例を表 3 に示す。作業負荷。また，加齢に時の調節機能への影響を調査する場合，調節機能や伴い，胸腺や貪食細胞の機能低下や T 細胞数の減自覚症状など負荷により変動する可能性のある指標

少，T 細胞サブセット比率の変化などによって，免は，負荷前後に評価を行う必要がある。たとえば，疫力が低下することが知られている 37, 48）。T リンパVDT 負荷時の影響を評価する試験系の場合，各検球年齢は，CD8 CD28 T 細胞数と年齢の間に負の相査日において初めに負荷前検査を実施し，試験参加

疫力が良好であることを示す++

関関係が認められることから

44, 47），実年齢における

CD8 CD28 T 細胞数を考慮して算出される
+

+

42）

者に携帯ゲーム機などを用いた VDT 作業を負荷し。また，た後，負荷後検査を実施する。試験参加者は眼の疲

T リンパ球年齢は免疫力年齢および T 細胞増殖能とれを自覚している健常者となるが，老眼と診断もし高い相関性を示すことから，T 細胞増殖能を推定す

くは自覚している者や，近視や乱視などの矯正視力

る簡便な目安となり，免疫力年齢の予備的な指標とが試験に不十分と考えられる者，レーシック手術を

42–47）。したがって，T リンパ球年齢受けた者，目の疲れの原因が，神経症など調節機能

は免疫力について総合的に判断することができる簡外にあると思われる者は除外する必要がある。さら便な指標であり，実年齢より低値であれば相対的にに，眼の疲れや眼の乾きに影響を及ぼす可能性があ

免疫力が高いと言える。

るため，参加者はコンタクトレンズを使用していな

して使用できる

対象者は，健常者のうち免疫力が相対的に低い者を選抜するが，免疫力検査を使用する際は免疫力グい者もしくは試験期間中に眼鏡に変更できる者でなければならない。

レードを用いて評価する。免疫力グレードは，先述

眼の疲れを評価する前に確認するべき項目としの免疫力スコアを対数正規分布に則って I（危険圏 ;て，優位眼（利き目）がある。優位眼は個人によっ

8 ～ 12 点），II（要注意圏 ; 13 ～ 16 点），III（要観て異なり，日本人においては右眼が優位眼である割

察圏 ; 17 ～ 20 点），IV（安全圏 ; 21 ～ 23 点），V（充合は 58 ～ 80% の間であると報告されている 55–58）。

分高い ; 24 点）の 5 段階にグレード分けしたもので

日本人 VDT 作業者を対象とした先行研究では，右ある

44, 45）。弊社で実施するヒト試験では，スクリー

250 New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.4

眼の視力，調節力および調節機能の低下が確認され

―ランダム化比較試験―
表3

ランダム化比較試験による眼の疲れ改善試験のスケジュール
組入適格基準による選抜

登録×

その他の手続き

×

優位眼測定
割付

介入

×

I.C.

選抜

割付

0w

×

6w

12w

負荷前 負荷後 負荷前 負荷後

×
×

被験食品

プラセボ

調節機能検査

×

×

×

×

×

×

BUT 検査×

シルマーテスト

×

眼圧検査

×

視力検査

オリジナルアンケート

評価

Scr

負荷前 負荷後

身体測定

理学検査

◆

◆

末梢血液検査

日誌

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

×

問診

×

×

×

尿検査

◆

◆

×

◆

◆

I.C.: インフォームドコンセント，Scr: スクリーニング兼摂取前検査，0w: 試験食品の摂取開始日，6w: 摂取 6 週間後検査，12w: 摂取 12 週間後検査ており，作業負荷の影響は優位眼に現れやすいこと

は，視標が移動する際の近見反応に伴う瞳孔反応を。実際に，優位眼は非優位眼

赤外線 CCD カメラで観察し 65），そこで計測されたよりも調節緊張速度が有意に高値を示し，常に近方

瞳孔横径（mm）より縮瞳率を算出する。縮瞳率は，を見つめていることが確認されており，優位眼は非「{（最大瞳孔横径 - 最小瞳孔横径）/ 最大瞳孔横径 }優位眼よりも常に緊張し，素早く近方調節を行うこ× 100」で算出される 63, 66）。その他の客観的評価指とで，非優位眼をリードする役割を持っていると考標には，精神的疲労に伴う目の疲れを表す指標であえられている 59）。したがって，優位眼の方が調節るフリッカー値 67, 68） や，毛様体筋と水晶体の系が機能への影響が現れやすいと推察される。優位眼の有する固有振動の高周波成分である HFC-1（High

簡便な検査方法にはホールテスト法がある。この方

Frequency Component）69） な ど が あ る。HFC-1 は，法では，両眼開放の状態で適当な大きさの紙にあけ調節機能に関与する毛様体筋の負担増加に伴い上昇た穴を通して視標を見つめ，片眼でも視標が見えるすることが確認されているほか 70），眼の疲労感と方が優位眼，見えない方が非優位眼と判断する。

も相関があることから，眼の疲れを定量化し，客観が示唆されている59）

円滑な縮瞳は焦点深度を増大させ，被写体が明瞭的に評価できる指標として注目されている 71）。

に写る距離の範囲を増やすが 60, 61），VDT 負荷によ

眼の乾きの評価指標として代表的なものにシルり生じる眼疲労では縮瞳ならびに散瞳運動機能の低マーテストがあり，5 mm 幅の「シルマー試験紙」

62）。健常な瞳孔では，近くを見るを下まぶたにかけ，5 分後に濾紙が涙で濡れた部分

場合の瞳孔径の変化率である縮瞳率から調節機能をの長さを測定する手法である 72）。また，涙液の安量定できることから 63, 64），縮瞳率は調節機能の定量定性を評価する涙液層破壊時間（tear film break-up

的な指標として用いられる。縮瞳率を測定する装

time: BUT）検査では，フルオレセインの点眼後，置には，近見反応測定装置 TriIRIS C9000（浜松ホ

瞬きを禁じて角膜表面の涙液層が破壊されるまで。TriIRIS C9000の時間を観察測定する 73）。その他，眼の疲れに起下が認められる

トニクス株式会社）などがある

65）

New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.4 251

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題

因する自覚症状の評価には，リッカートスケール
法

25）

や VAS

26）

ものの，PMS や月経前不快気分障害（Premenstrual
Dysphoric Disorder: PMDD）と診断されていない者が用いられる。

が対象となる。また，更年期の不定愁訴改善効果を
2-5．月経前・更年期の不定愁訴改善効果検証試験

検証する試験では，不定愁訴の自覚があるものの，女性の社会進出が活発になる一方で，月経前症候

更年期障害と診断されていない者が対象となる。両群（premenstrual-syndrome: PMS） や 更 年 期 障 害 な方の試験系に共通して，精神疾患を罹患している者

ど女性ホルモンに関連する不快症状に悩む女性は多および過去に罹患した者は，不定愁訴の評価に影響

く，家庭や職場での人間関係に影響をきたすことを及ぼす可能性があるため，除外するべきである。

で QOL の低下にもつながる。PMS の症状は月経前

また，各検査タイミングの月経周期にズレが生じなだけでなく月経中も継続するが74），女性ホルモン

いよう考慮することが望ましい。

製剤である低用量エストロゲン・プロゲステロン配

不 定 愁 訴 の 評 価 に は， 月 経 前， 月 経 中， 月 経

合薬は，PMS の身体症状と精神症状の両方に対し後 の QOL を 評 価 す る MDQ（Menstrual Distressて有効である 75）。また月経困難症においても，子Questionnaire）日本語版 77, 78） や，簡略更年期指数

宮内膜を薄くすることで月経血と子宮収縮を減少さ（Simplified Menopausal Index: SMI）
，健康関連 QOL

。一方，更年期

評価ツールである SF-3623, 24）など妥当性が確認され障害は，閉経に伴うエストロゲンの分泌低下が主なた検査法を用いることが望ましい。また，リッカー

原因となって引き起こされる不定愁訴であり，症状

トスケール法 25）や VAS26）を用いた自覚症状の評価の改善にはホルモン補充療法が有効である 76）。しやプロゲステロン，エストラジオールなどの血中ホかし，投与方法によっては乳癌や静脈血栓症，脳血

ルモン濃度の測定を行うことも有効である。

せ，月経に伴う痛みを緩和する

74）

管障害などの発生リスクが高まることが知られている 76）。そのため，更年期障害や若い世代の月経不

おわりに順の悩み軽減において，副作用の少ないアプローチ

本稿では，ランダム化比較試験の概要および試験として植物エストロゲンなどの女性ホルモン様作用例を紹介した。次回はランダム化比較試験の統計解を示す食品成分が注目を集めている。

析手法について，実例を交えながら紹介する予定で

月経前の不定愁訴改善効果を検証する試験である。

は，月経前および月経中に不定愁訴の自覚がある

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