内分泌かく乱化学物質研究の最前線
Current Development of Studies on Endocrine Disrupting Chemicals
井口 泰泉
1＊

1＊

・宮川 信一 ・荻野 由紀子 ・鑪迫 典久 ・太田 康彦
1

1

1

1

2

3

2

3

Taisen IGUCHI , Shinichi MIYAGAWA , Yukiko OGINO , Norihisa TATARAZAKO and Yasuhiko OHTA

自然科学研究機構 基礎生物学研究所 岡崎統合バイオサイエンスセンター
2
国立環境研究所 環境リスク研究センター3
鳥取大学農学部共同獣医学科
1
Okazaki Institute for Integrative Bioscience, National Institute for Basic Biology, National Institutes of Natural Sciences2
Center for Environmental Risk Research, National Institute for Environmental Studies
3
Joint Department of Veterinary Madicine, Faculty of Agriculture, Tottori University
1

摘

要

コルボーンらによって執筆された『Our Stolen Future』（1996）により提起された内分泌かく乱化学物質問題は，1997 年から，国際機関である WHO（世界保健機関）
や OECD（経済協力開発機構）に加えて，日本をはじめ世界各国の取り組みが始まった。日本では，環境省，厚生労働省，経済産業省などを中心に，OECD の内分泌
かく乱化学物質の試験法の開発に大きな貢献をしている。2002 年と 2012 年には，
WHO を中心に，内分泌かく乱化学物質の生物影響に関して発表された論文をまとめた報告書が公表されている。現在では，オーストラリアやブラジルなども内分泌かく
乱化学物質問題への対応や研究を開始している。本稿では，最近の重要な研究成果と，2012 年の報告書で取り上げられている野生哺乳動物の有機塩素系汚染物質の蓄積と生殖影響，ヒトへの健康影響の可能性についての知見についても解説する。

キーワード：内分泌かく乱化学物質，野生生物
Key words：endocrine disrupting chemicals, wildlife
1．はじめに内分泌かく乱化学物質問題は，コルボーンらによ1）って執筆された『Our Stolen Future』（1996）により提起され，日本をはじめとして世界的に取り組みが始まった。日本では，環境省による大気・河川・及び底質の「内分泌かく乱作用があると思われる物
質」のモニタリングとともに，オスのコイ（Cyprinus
carpio）の血中の卵黄タンパク（ビテロゲニン）量の測定や精巣卵（精巣組織中の卵細胞）の発症率，カワウ（Phalacrocorax carbo）の甲状腺組織の異常などの調査が行われた。さらに，環境省は，10 年間にわたって
内分泌かく乱化学物質問題に関する国際シンポジウ
ムを開催するとともに，厚生労働省，経済産業省，
農林水産省などとともに，OECD（Organisation for
Economic Co-operation and Development，経済協力開発機構）の内分泌かく乱化学物質の試験法開発に大きな貢献をしている。2002 年と 2013 年には WHO（World Health Organization，世界保健機関）
を中心として，また，2011 年にはヨーロッパ連合（EU）により，内分泌かく乱物質の生物影響に関して発表され。
た論文をまとめた報告書が公表されている
2）
2002 年の WHO の報告書 の発表後に進められた，
新たな研究の展開の一部を簡単に解説するととも3）に，2013 年の WHO の報告書 でまとめられている，野生哺乳動物への高蓄積性物質の影響と考えられる報告，ヒト健康への影響を示唆する結果について簡単に解説し，今後の研究の方向性及びその必要性についても提案する。
2）－ 4）

2．2002 年の WHO・IPCS 報告書
2002 年に内分泌かく乱化学物質問題の現状を理解するために，WHO・IPCS（International Programme
on Chemical Safety，国際化学物質安全性計画）
は，内分泌かく乱化学物質の定義「An endocrine disruptor
is an exogenous substance or mixture that alterfunction（s）of the endocrine system and consequently
causes adverse health effects in an intact organism, or
its progeny, or（sub）populations」及び，内分泌かく
乱 化 学 物 質 と 疑 わ れ る 物 質 の 定 義「A potential
endocrine disruptor is an exogenous substance or

受付；2014 年 4 月 9 日，受理：2014 年 9 月 24 日＊
〒 444-8787 愛知県岡崎市明大寺町字東山 5-1，e-mail：2014 AIRIES115

井口ほか：内分泌かく乱化学物質研究の最前線

mixture that possesses properties that might be
expected to lead to endocrine disruption in an intact
organism, or its progeny, or（sub）
populations」を設定した。また，それまでに報告されていた多くの研究論文をもとにして，「Global Assessment of theState-of-the-Science of Endocrine Disruptors」を公表
2）した 。多くの論文を評価して，ヒト健康，野生生物（巻貝・魚類・両生類・爬虫類・哺乳動物）それぞれに対して，化学物質ばく露の状況と，それによる影響あるいは悪影響の可能性について，悪影響を及ぼすと推定される化学物質とその関連性の強さ，また，影響が回復傾向にあるか，などについてまとめている。
ヒトの子宮内膜症はダイオキシン類，PCBs（ポリ塩
化ビフェニル類）
が原因物質として疑われているが，この仮説は弱く，内分泌かく乱との関連は中程度としている。神経行動発達異常に関しては PCBs が疑
われ，この仮説及び内分泌かく乱との関連は中程度としている。免疫系の低下については PCBs と TCDD
（テトラクロロジベンゾジオキシン）が疑われ，この仮説は中程度であり，内分泌かく乱との関連は弱い。
乳ガンとの関連には DDTs
（ジクロロジフェニルトリ
クロロエタン類），DDE（ジクロロジフェニルジクロ
ロエチレン），PCBs が疑われているが，この仮説及び内分泌かく乱との関連も弱いと評価している。
海産巻貝のメスにペニス様構造が形成されるインポセックスに関しては，トリブチルスズ（TBT）など
有機スズが原因であり，実験的にも証明されているが，有機スズ類の使用禁止により回復傾向にもあるとしている。この現象のメカニズムに関する仮説の5）6）主たるものに，アンドロゲン説 ，神経ペプチド説
7）及びレチノイド X リセプター（RXR）説 がある。中でも RXR 説は，イボニシ（Thais clavigera）において有機スズのトリブチルスズ及びトリフェニルスズ
（TPT）が核内受容体の RXR に結合すること，脊椎動物における RXR のリガンド（特定の受容体に特異的に結合する物質）である 9-cis レチノイン酸は有機スズに匹敵する誘導効果をもつことが証明されてお7）
り ，作用メカニズムの解明において注視されてい8），9）。しかし，いまだに巻貝の性分化や内分泌系
るも理解されておらず，内分泌との関連については疑
わしい段階である。
バルト海のアザラシの生殖の低下に関しては PCBs類が疑われ，その仮説も強く支持されるとともに，内分泌かく乱との関連性も高いとしている。
鳥類では，五大湖に生息する種での繁殖率の低下などに関して，やはり PCBs が原因とする仮説が強く支持されているが，内分泌かく乱との関連は弱く，毒性が強いと判断されている。また，卵殻の薄化については DDE などの DDT の代謝物が疑われ，
この仮説は強く支持されているが，内分泌かく乱との関連性は中程度としている。
116

フロリダ州のアポプカ湖のアリゲーターの生殖異常に関しては，1980 年の農薬工場の事故で流出した
農薬及びその代謝物の影響との仮説が中程度支持さ
れ，内分泌かく乱との関連性も中程度と評価されている。また，回復傾向にあるとされている。
魚類では，オンタリオ湖の魚類の生殖低下ではコ
プラナーPCBs（coplanar-PCBs）が疑われ，この仮説は強く支持されているが，内分泌かく乱の可能性は弱く，回復傾向は強いとされている。一方，イギリ
スでの下水処理場の流出水にばく露されているオスの魚の血中の卵黄タンパクの増加や，アメリカの製紙工場排水ばく露による生殖異常などに関しては，それぞれ，エストロゲン様物質，製紙工場からの漂白液の混入した排水が原因として疑われ，仮説及び内分泌かく乱との関連も強く支持されている。
ヒトでの精子数の減少や精巣機能及び北米のカエルの多肢については，より深い解析が行われている。ヒトの精子や精巣機能の低下についてはエスト
ロゲン類似物質や抗アンドロゲン作用物質が疑われているが，関連性については不明であり，ばく露との関連も評価できず，内分泌かく乱との関連も弱いと評価している。ミネソタ州で見つかったカエルの多肢については，他の州でも 5 本，6 本の肢をもつカエルが見つかり，農薬なども疑われたが，現在でも原因物質は解明されていない。
3．2012 年 WHO・UNEP 報告書
上記の 2002 年の報告書 を受けて，その後の 10 年間での調査・研究の進展をまとめた報告書が，2013
年 2 月に WHO と UNEP
（United Nations Environment
Programme，国連環境計画）
から「State of the Scienceof Endocrine Disrupting Chemicals － 2012」として3）
公表された （図 1，2）。さらに，2011 年には EUのまとめによる「State of the Art Assessment of4）
Endocrine Disrupters」も公表されている （図 3）。
2）
2002 年の WHO・IPCS の報告書 に取り上げられた化学物質は，PCBs が中心であり，DDT やその代謝物や農薬，ダイオキシン類，植物性エストロゲ
4）ンなどであったが，2011 年の EU の報告書 では，PCBs，ダイオキシン，DDT の代謝物や植物性エス
トロゲンに加えて，ポリカーボネートの原材料である Bisphenol-A（BPA，ビスフェノール A）
や可塑剤の
フタル酸類，鉛，水銀，難燃剤など，多くの化学物
質が取り上げられている（図 4）。
また，ヒト健康への影響について多くのページが割かれ，ガンを含むヒトの疾病の増加と化学物質との関連についての考察が多く加えられているが，明確な相関関係の立証には至っていない。化学物質に対する感受性はヒトの一生の中で変わり，胎児期が最も高く，乳児期，さらには老齢期に感受性が高くなる可能性についての考察が加えられている。化学2）

地球環境 Vol.19 No.2

図 1 2002 年 WHO・IPCS 報告書 2）．

図4

115−124（2014）

図 2 2012 年 WHO・UNEP 報告書 3）．

図32011 年 EU 報告書 4）．

2002 年 WHO・IPCS 報告書 2）（左）と 2012 年 EU 報告書 4）（右）で扱われた化学物質の種類．

文字の大きいものほど多くの論文が発表されている．

物質の試験には，試験生物の高感受性期（臨界期）を
4．最近 10 年間の重要な研究成果
含むばく露の必要性が強調されている。2002 年の報
2）
告書 では，ヒト，野生生物，実験動物の生殖，特著者らの独断と偏見により，最近 10 年間の重要にオス（男性）に対する化学物質の影響を中心としてと思われる研究成果について解説する。
3）
まとめられていたが，2012 年の報告書 では，オス
4.1 魚類の集団への影響の生殖影響に加えて，メスへの影響（女性への影響）
カナダのグループは，三つの湖を用いて数年間に10）についてもまとめられている。さらに，性比，甲状わたる実験を行った 。カナダでは 1969 年から 58の湖を実験に使えるようにしている。この研究で腺疾患，神経発達，乳ガン，精巣ガンなどの性ホル
は，湖の二つ（Lake 114, 442）には何もばく露せず対モンに関連した腫瘍，副腎，骨，肥満などの代謝異照とし，別の湖（Lake 260，最大水深 14 m，表面積
常，免疫系への影響，野生生物集団への影響，野生34 ha）には，イギリスの河川で検出される避妊薬の生物の多様性の減少について解説している。2002 年
2）17α- エチニルエストラジオール（EE2）の最高濃度にの報告書 では，曲がりなりにも，影響とその原因と考えられる物質の予想，内分泌かく乱との関連な近い，5 ng/L のレベルが維持できるように，3 年間
3）
どの評価が行われていたが，10 年後の報告書 では （2001 年～2003 年）にわたり，週 3 回ばく露を行い，このような評価は行われていない。10 年間の研究成
毎週五か所で EE2 を測定し，ばく露濃度の確認を行果としては，多種類の化学物質の実験動物への影響った。ばく露濃度の平均は 4.8～6.1 ng/L で，目標値についての研究は進み，多くのデータは蓄積されてに近い値に維持できていた。EE2 ばく露を行う前のいるが，現在でも，ヒトや野生生物への影響を明確
2 年間，ばく露中の 3 年間，またばく露終了後の 3 年に示す研究はない。また，野生生物の集団への影響
間にわたり毎月，魚類（スライミースカルピン（Cottusを調べた研究は極めて乏しい。
cognatus）， フ ァ イ ン ス ケ ー ル デ ィ ス（Rhinichthys
cataractae），レイクチャブ（Couesius plumbeus），パールディス（Margariscus margarita），ファッドヘッ
ドミノー（Pimephales promelas），ホワイトサッカー117井口ほか：内分泌かく乱化学物質研究の最前線（Catostomus commersoni），レイクトラウト（Salvelinus
namaycush））を捕獲し，体長，捕獲数，血中ビテロ
ゲニン濃度などを記録した。最初の 2 年間は基本データを取得し，次の 3 年間は EE2 ばく露の個体群への影響，さらに 3 年間にわたり個体数の回復を解析した。その間，餌となるプランクトンの増減についても解析し，EE2 ばく露ではプランクトンの個体群への影響はないことを確認している。湖に生息している小型魚類から，大型のマスまで数種類の魚を捕獲したが，中型のファットヘッドミノーの個体数の増減を中心に解析した。その結果，EE2 ばく露により，雌雄のファットヘッドミノーの血中ビテロゲニ
ン濃度は急激に上昇した。また，ばく露を開始した
翌年から個体数の急激な減少が起こり，特に幼魚の個体数が激減した。ばく露を止めた 2004 年及び 2005年の個体群が最小となり，2006 年には個体群の回復が認められた。捕獲個体の病理組織学的な検査から，EE2 ばく露されたオスの精子形成の低下，精巣卵の出現も観察されている。ファットヘッドミノーの個体群の減少により，それを捕食するマスの数も減少していた。これらの結果から，5 ng/L の EE2 に恒常的にばく露されると，魚類の生殖低下により，個体群の壊滅的な減少がおこるが，ばく露を停止す
ると数年かけて個体群の回復が見られることが明らかとなった。
カナダの湖の研究のモデルとなったイギリスの河川に生息するローチ（Rutilus rutilus，コイ科の魚）については，河川自体への EE2 ばく露はできないので，エクセター大学の Tyler 教授のグループととも
11）に，水槽を用いて実験を行った 。ローチの受精卵から 4 か月間 4 ng/L の EE2 にばく露し，その後 EE2を添加していない水で飼育し，1 年後の精巣組織を解析した。その結果，30％のオスの精巣に精巣卵が認められた。また，受精卵から 2 年間 0.3 ng/L の
EE2 ばく露では精巣の異常は認められなかったが，4 ng/L の EE2 ばく露水で飼育を継続した場合には精巣をもつオスは確認できなかったことから，性転換が起こった可能性がある。さらに，一塩基置換
SNPs（single nucleotide polymorphisms）を用いて親子鑑定ができるようにしたローチを用いて，下水処
理施設の放出水で飼育した雌雄のローチを，汚染のない水で飼育した雌雄と組み合わせて交配した結果（正常オス 6 ×正常メス 3，下水処理水オス 6 ×下水処理水メス 3，正常オス 3 と下水処理オス 3 ×正常
メス 3，下水処理水オス 3 と正常オス 3 ×正常メス
3），下水処理放出水で飼育されたメスの産卵には問題がなかったが，下水処理水で飼育されたオスの仔の数は極めて少なく，オスの中には性転換して卵を12）生み正常オスと交配してできた仔も認められた 。
これらの結果から，下水処理水中のエストロゲン類
似物質や EE2 により，濃度によってはローチの性転換や生殖の低下が起こることが明らかとなった。
118

さ ら に， 下 水 処 理 放 出 水 中 で 飼 育 し た ニ ジ マ ス（Oncorhynchus mykiss）の胆汁中の性ホルモンや化学物質の分析から，内因性のホルモンである，エスト
ラジオール
（E2）
やエストロンに加えて，合成女性ホルモンの EE2 や界面活性剤の代謝物のノニルフェ
ノールなども検出された。また，ホルモン補充療法に用いられている，妊馬のエストロゲンであるエク
イリンやエクイレニンなども検出されたことから，
下水処理水中の医薬品についても今後の研究が必要13）である 。最近の報告では，イギリスの下水処理放
出水には抗アンドロゲン作用をもつ物質の存在も懸念されている。
環境省は，環境調査により検出されている物質をもとに文献調査を行い，ホルモン作用や影響があると思われる物質を選択して，in vitro（イン・ビトロ）
試験や短期の in vivo
（イン・ビボ）試験（第 1 段階試験）を行って作用を確認し，悪影響が疑われる物質については最終的に確定試験（第 2 段階試験）を行うことにしている。メダカ（Oryzias latipes）
を魚類試験に用いている。これらの試験法を作成・検証する過程で，複数種類の魚類（メダカ，ゼブラフィッシュ（Daniorerio），ファットヘッドミノー，ローチ，コイ，トゲウオ（Gasterosteidae），ニジマス）を用いて，内在性のエストロゲンであるエストロン，エストリオー
ル，E2，及び避妊薬合成エストロゲンの EE2，ジエ
チルスチルベストロール（DES）に対する反応性を，肝臓細胞でのビテロゲニン遺伝子発現を指標にして調べたところ，種差がありコイの反応性が最も低く，メダカなどは反応性が高いことを明らかにし14）た 。さらに，真骨魚類には 3 種類のエストロゲン受容体（ER）のサブタイプがあるが，9 種類の魚種（メ
ダカ，グッピー（Poecilia reticulata），トゲウオ，ブルーギル（Lepomis macrochirus），ファットヘッドミ
ノー，ローチ，コイ，キンギョ（Carassius auratus
auratus），ゼブラフィッシュ）の ERα遺伝子を哺乳動物の細胞に導入したレポーターアッセイ（遺伝子の転写活性を測定する手法）を用いて，エストロゲン
類似作用をもつ物質に対する応答性を比較したとこ
ろ，E2 に対する応答性の種差は小さいが，エスト
ロゲン類似物質（ノニルフェノール，オクチルフェ
ノール，BPA，エクイリン，DDT 及びその代謝物）
に対する応答性には大きな種差があり，メダカなどに比べてコイ科の魚種の応答性が低いこと，ER のアミノ酸配列の中でホルモンが結合するリガンド結合ドメインが応答性の種差に寄与していることも明15）らかにした 。アンドロゲン及び抗アンドロゲン作用の検出には，メダカのアンドロゲン受容体 ㌼ 遺伝子を導入したレポーターアッセイも利用している。
短期試験としては成魚をペアで 3 週間飼育して，産卵数やビテロゲニン産生を調べる OECD TG229（魚類短期繁殖試験）に加えて，アンドロゲン作用や抗アンドロゲン作用も調べるために，幼魚から 4 週間

地球環境 Vol.19 No.2

115−124（2014）

18 種類のダイオキシン類異性体（2 種類の PCDDs
ばく露して，尻鰭の乳頭状突起の形成や数を調べる
16）
試験法も新たに開発し ，メダカ尻鰭の乳頭状突起 （ポリ塩化ジベンゾパラジオキシン類）＋ 4 種類の17）
形成メカニズムも明らかにした 。さらに確定試験
PCDEs（ポリ塩化ジフェニルエーテル類）＋ 12 種類
18）としては，多世代試験 や延長一世代試験などを EPAの coplanar 及び noncoplanar（ノンコプラナー）PCBs）（Environmental Protection Agency，アメリカ環境保をメスラットに，単独及び複合で投与して甲状腺ホ護庁）
とともに共同開発して OECD に提案している。
ルモン（T4）の濃度を測定したところ，物質相加的に
さらに，メダカやニシツメガエル（Silurana tropicalis） T4 濃度が低下した。
を用いて，発生時期のエストロゲン類似物質ばく露
上記のように，同じ作用メカニズムを介しているによって誘導される精巣卵のマーカー遺伝子も明ら
物質群の複合影響としては，相加性が強く示唆され19），20）。
かにしているている。
4.2 複合影響
4.3 化学物質によるエピジェネティックな影響
エストロゲン作用，抗アンドロゲン作用及び甲状遺伝子の塩基配列の変化による突然変異ではな腺ホルモンかく乱作用をもつ物質を用いた，それぞく，遺伝子の発現の変化を引き起こす遺伝子のメチ
れの作用機序を示す物質ごとの複合影響についてル化などのエピジェネティックな影響が注目されは，培養細胞を用いた研究から，それぞれの作用をて，多くの研究が行われている。遺伝子の特定部位
示すより低い濃度（NOEL; no observed effect level） でメチル基が増加すると遺伝子発現が抑制されると21）で濃度相加性があることが明らかにされている 。
考えられている。一つの授精卵から個体への発生過しかし，作用機序が異なる物質を混合した場合の影程で，特定の働きをする組織や器官が分化するとき
響については，研究が行われていない。エストロゲにも，遺伝子のメチル化は重要な働きをしている。
ン作用，抗アンドロゲン作用，甲状腺ホルモンかく
胎仔期を含め，発生の臨界期に化学物質ばく露の影
乱作用を同時に検出する良い細胞がないことが研究
響で，特定の遺伝子のメチル化状態が変化することの限界となっている。代表的な研究を紹介するが，により，生涯影響を受けるだけでなく次世代にも影21）
詳細な文献については総説 を参照されたい。
響が続いてしまうという研究結果が報告された。
23）
In vitro 試験では，酵母にヒトエストロゲン受容Skinner らのグループは ，妊娠したラットに農薬のビンクロゾリンをばく露すると，産まれたオス体αを組み込んだ系（Yeast estrogen screen）を用いの精子数が低下するとともに，特定の遺伝子のて，12 種類のエストロゲン作用を示す物質を添加 （F1）
メチル化状態が変化していることを見出した。胎仔したところ，予想どおりの相加的な反応が得られて期にビンクロゾリンをばく露されていたオスと正常いる。また，細胞増殖を指標とした，ヒト乳ガン細なメスを交配して産まれたオス（F2）でも，同じく精胞（MCF-7 細胞）を用いた場合（E-screen）
でも，E2，
子数の低下と特定の遺伝子のメチル化状態の変化がEE2，ゲニステイン，BPA の 4 種類では相加影響が見られた。さらにこのオスと正常なメスの交配で産見られたが，これにノニルフェノールを入れると拮
まれたオス
（F3）
でも，同じく精子数の減少と，特定抗作用が認められている。
の遺伝子のメチル化状態の変化が認められた。これ
In vivo 試験では，ファットヘッドミノーを用いを F4 世代まで調べても同じ現象が認められたことて，E2，EE2，BPA，ノニルフェノール及びオクチ
から，化学物質ばく露による特定の遺伝子のメチル
ルフェノールをばく露した場合，オスの血中ビテロ化状態の変化は世代を超えて伝わるとした。この研
ゲニン量を測定した結果，相加的であった。また，
究の F1 は母体経由で化学物質の直接ばく露を受け
未成熟マウス（Mus musculus）の子宮細胞の増殖を指ており，F2 は F1 の精巣中の生殖細胞の時期にばく標とした，E2，EE2 及び DES の複合についても，露を受けていたことになるため，化学物質の直接ば相加性があり，未成熟ラット（Rattus norvegicus）の
く露のないのは F3 世代以降ということになる。遺子宮重量を指標とした試験でも，8 種類のエストロ
伝子のメチル化状態の変化は，生殖細胞では元に戻ゲン作用をもつ物質では相加的な影響が認められてるという今までの常識を打ち破る結果であった。こいる。
の発表以来，化学物質の悪影響は，遺伝子のメチル
抗アンドロゲン作用を示す，プロシミドンとビン化などのエピジェネティック変異を通して引き起こ
クロゾリンの複合影響を hershbergerassay（ハーシュ
されると考えられた時期もあった。しかし，世代をバーガーアッセイ）で調べたところ，相加的に前立
超えて遺伝子のメチル化状態が変化し，悪影響を及腺及び肛門挙筋の重量を低下させた。また，プロシ
ぼすという仮説を追試している研究は少ないようで
ミドンとアンドロゲン合成阻害作用のあるフタル酸ある。しかし，Skinner らの研究グループは，化学ジブチルを妊娠 14～18 日のラットに投与したとこ
物質によって引き起こされる卵巣異常は三世代にわろ，産まれたオスの尿道下裂の頻度が増加した。
24）
たり子孫に伝わるとしている 。さらには，化学物
MDA-kb2 細胞を用いたアッセイでも，8 種類の抗ア質による行動への影響も世代を超えて伝わるとしてンドロゲン作用をもつ農薬の影響は相加性があるこ22）いる。化学物質の影響がエピジェネティクスを介しとが証明されている 。
119井口ほか：内分泌かく乱化学物質研究の最前線て世代影響を超えて影響するのか，今後も，多くの研究者が参加した多角的な研究が期待される。
25）
Blumberg らの研究グループと我々は ，有機ス
ズ
（TBT）を発生中のアフリカツメガエル（Silurana
tropicalis）
や妊娠中のマウスにばく露すると，生殖腺近傍の脂肪が増加することを見出した。培養系の脂肪細胞分化モデルとして用いられる 3T3L1 細胞の培
養液に TBT を添加すると，数日で脂肪細胞への分化が促進された。マウスでは，新生仔の乳腺での脂肪細胞分化や肝臓の脂肪も増加し，生後 10 か月を経過すると，TBT ばく露群では体重の増加も認められている。TBT は核内受容体の RXR と PPARγを活性化
し，脂肪細胞分化にかかわる遺伝子の発現を増加させていた。この研究は Blumberg らによりさらに展開され，TBT の影響は三世代にわたり継続している
ことや，TBT は間質細胞の幹細胞に影響し容易に脂26）肪分化を引き起こすとしている 。これらの研究か
ら，Blumberg は細胞の脂肪分化や体重増加を引きおこす化学物質を，Obesogen（オビーソゲン）と総称することを提案し，現在，よく用いられるようになっている。彼らの研究グループは，TBT に加えて，難燃剤や農薬などに，多種類の Obesogen を見出している。最近，Skinner らも DDTs による肥満の誘導や臓器異常への影響が三世代にわたり伝わる27）と発表している 。
4.4 ビスフェノール A（BPA）の低用量影響
BPA は，妊娠中のマウスやラットを用いた研究から，生まれた仔に種々の異常を引き起こすことが報
告されており，BPA の規制を考える国もある。Huntらは，マウスの飼育に用いられていたポリカーボネ
ート樹脂の給水瓶の洗浄に用いられた洗剤の間違いにより，原料である BPA が極微量溶出し，これによってマウスの卵の分裂時の染色体の分配が不均等28）になることを見出した 。倍化した染色体を両極に引っ張る紡錘糸の形成に異常が起こることが原因と思われる。染色体の分配に異常が起きると，ダウン症などの原因にもなりうるとの仮説から，BPA ばく
露は低濃度であっても注意を要するとしている。より最近の Hunt らの研究では，霊長類のアカゲザル（Macaca mulatta）でも低用量の BPA により卵巣中の卵の染色体の分配異常が起きることを報告してい29）
る 。

（Halichoerus gr ypus）の個体数の減少の原因としては，
PCBs の蓄積と子宮筋腫の発症に正の相関があり，
22～41 歳のメスの 65％で子宮筋腫が見出されている。さらに，スウェーデンとフィンランドの間の湾の奥にあるボスニア湾のワモンアザラシ（Pusa hispida）の妊娠率が 60％低下した原因として，PCBs の汚染が考えられている。最近のアザラシを用いた研究では，PCBs 汚染は低下し，子宮筋腫率が減少して妊娠率は増加しているとの報告もある。
アラスカのオットセイ（Arctocephalinae）とガラパ
ゴスアシカ（Zalophus wollebaeki）の個体群が減少して
30）
，31）
。オ
いるとの報告もあるが，原因は不明である
ットセイでは環境汚染物質の蓄積が疑われている。
さらに，汚染の著しいセントローレンス川に生息するシロイルカ（Delphinapterus leucas）でも 1996 年～
1998 年にかけての 12 頭の成体メスの調査から，8 頭で子宮筋腫が見出されている。ペルーのハラジロカ
マ イ ル カ（Lagenorhynchus obscurus）は，1985 年 ～1987 年及び 1992 年～1994 年に捕獲した 502 頭のうち 5％で子宮筋腫や卵巣腫瘍が報告され，両方の疾病をもっていた 11 頭のうち妊娠したのは 1 頭だけであった。ペルー沖でのランダムサンプリングの妊
娠率の 53.3％に比べてきわめて低いとしている。
最近，EU の研究支援によりおこなわれた，マイル カ（Delphinus delphis）と ス ナ メ リ（Neophocaena
phocaenoides）を用いて PCBs ばく露とメスの生殖に32）関する調査の結果が報告されている 。アザラシ，
ラッコ（Enhydra lutris）
及びミンク（Neovison vison）
を用いた実験から得られている，健康に悪影響を及ぼ
すしきい値とされている PCBs の濃度（17 µg/g lipid）
を超えている個体が，未成熟のスナメリの 42％で見つかっている。妊娠している成体のメスの汚染は20 µg/g lipid 以下であり，非妊娠個体や授乳中の個体では蓄積濃度がはるかに高い。マイルカでも非妊娠個体の PCBs の蓄積はしきい値よりも高かった。
これらの個体では卵巣に排卵の形跡はあるが，社会的，物理的など何らかの理由で妊娠できないのであろう。一方，スナメリでは，年齢，栄養条件をさし引いても，有機塩素系物質（PCBs，HBCDs（ヘキサブロモシクロドデカン類），DDE）の高蓄積が卵巣の排卵の兆候の低下に関連していることから，高濃度
汚染は排卵を低下させている可能性がある。

5．野生哺乳動物への内分泌かく乱化学物質の影響

6．おわりに2002 年の WHO・IPCS の報告書 の後にも，アザラシやシロクマで内分泌かく乱化学物質の生殖関連
3）のホルモン濃度に対する影響が報告されている 。
また，プランクトンを主食とするクジラを除き，食物連鎖の頂点となる海棲哺乳動物での高濃度の PCBs，
有機塩素系農薬や臭素化難燃剤の蓄積が報告されている。バルト海の 1950 年代のハイイロアザラシ

内分泌かく乱化学物質の生物影響に関しては，エストロゲン，アンドロゲン，甲状腺ホルモン作用及びそれらの拮抗作用について，主として受容体を介した作用の研究が中心に行われていた。しかし，ス
テロイドホルモン合成系には，3㌼-Hydroxysteroid
dehydogenase など多種類の合成酵素に加えて，アンドロゲンをエストロゲンに芳香化するアロマターゼ

2）

120

地球環境 Vol.19 No.2

やテストステロンからより強力な 5α- ジヒドロテス
トステロンに変換する 5αリダクターゼなど多種類の酵素が関与しており，それぞれの酵素を阻害する医薬品も開発されているが，環境化学物質の中にもこれらの酵素系の作用を低下させるものが知られている。また，副腎や生殖腺のステロイドホルモン産生細胞のミトコンドリア内に存在して，ステロイドホ
ルモン産生を調節する Steroidogenic acute regulatory（StAR）
タンパクの作用を低下させる物質も報告され33）ているので ，今後の内分泌かく乱化学物質の作用メカニズムの研究が期待される。
ホルモンや環境化学物質がホルモン受容体に結合してできた複合体は核へと移行し，遺伝子のステロ
イドホルモン応答配列に結合し，多種類の共役因子
をリクルートして，遺伝子の mRNA の転写が行われる。これらの過程にも内分泌かく乱化学物質が影響34）を及ぼす可能性がある 。また，エストロゲン，アンドロゲン，黄体ホルモンには核内受容体だけでなく膜受容体の存在も報告されており，環境化学物質の膜受容体を介した影響についての研究も必要であ35），36）。
るステロイドホルモン合成は視床下部・下垂体・生殖腺及び視床下部・下垂体・副腎系のフィードバッ
ク機構により調節されている。低用量の BPA を胎仔期や新生仔期にばく露されたラットの視床下部及び扁桃体での性特異的なエストロゲン受容体発現の変化及び視床下部の黄体ホルモン刺激ホルモン放出ホ
ルモンの mRNA 発現が低下し性周期が乱れたとの報37），38），PCBs ばく露でもラット視床下部のエス
告やトロゲン受容体遺伝子などの発現への影響の報告が39）ある 。哺乳動物では視床下部の kisspeptin/GPR54（生理活性ペプチド（キスペプチン）／キスペプチン
受容体（GPR54））
が思春期発動に重要な働きをしてい40）ると考えられている 。内分泌かく乱物質が kisspeptin
41）
，42）
，今
の発現に影響しているとの報告もあるため後の新たな研究の発展が期待される。
最後に，ヒトでの報告の例は極めて少ないが，卵巣 機 能 の 低 下 の あ る 多 嚢 胞 性 卵 巣 症 候 群 PCOS
（polycystic ovary syndrome）の女性で BPA と PCBsが測定され，BPA の体内濃度とインスリン抵抗性，
高アンドロゲン血漿及び PCOS との関連があるとの
43）
－ 45）
，男性では PCBs 及びフッ素系界面活性報告や剤 PFOS（Perfluorooctanesufonic acid，ペルフロオロ
オクタンスルホン酸）の蓄積濃度とテストステロンの
40）
，46）
。ヒトの疫
低下に関連があるとする研究もある
学調査の継続も必要である。
内分泌かく乱化学物質の体内濃度や，内分泌かく
乱化学物質の作用機構，それによって誘起される悪影響，野生生物集団への影響やヒトへの影響について引き続き詳細な研究が必要である。この 10 年間の研究で内分泌かく乱化学物質の作用メカニズムについて研究は進展しているが，生殖腺や甲状腺だけ

115−124（2014）

でなく，より広範囲な組織や器官での作用や，免疫系，神経系，行動への影響の研究の進展も期待したい。内分泌かく乱化学物質の研究で開発した研究手法やその成果は，一般毒性物質の研究にも応用できると考えられる。
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123

井口ほか：内分泌かく乱化学物質研究の最前線

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井口泰泉

Taisen IGUCHI

岡山県生まれ。横浜市立大学理学部教授を経て，自然科学研究機構基礎生物学研究所岡崎統合バイオサイエンスセン
ター教授。胎児期から新生時期のマウスへの女性ホルモンの悪影響（膣や子宮の腫瘍化，無排卵）のメカニズム，環境中に放出されている女
性ホルモン作用をもつ化学物質の魚類や両生類への作用，ミジンコやワニを用いた環境依存性性決定のメカニズムなどの研究を行っている。OECD 及び環境省の内分泌かく乱物質
に対するメダカ・カエル・ミジンコを用いた試験法作成の委員。環境ホルモン学会（日本内分泌撹乱化学物質学会）
会長。

宮川

信一

Shinichi MIYAGAWA

神奈川県出身。横浜市立大学卒業，総合研究大学院大学生命科学研究科修了（理学博士）。熊本大学学発生医学研究所
博士研究員を経て，自然科学研究機構岡崎統合バイオサイエンスセンター助教。
専門は発生学及び内分泌学。環境シグナルが動物の発生や発達に与える影響をさまざまな動物をモデルに研究を行ってい
る。

荻野

由紀子

Yukiko OGINO

鹿児島大学連合農学研究科水産資源科学専攻修了。水産学博士。自然科学研究機構基礎生物学研究所岡崎統合バイオサ
イエンスセンター助教。専門は内分泌発生学，環境生物学，進化発生学。アンドロゲンによる多様な二次性徴発現の分子メカニズム，その進化機構に興味をもって主に小型魚類を用いた解析を展開して
いる。

124

鑪迫

典久

Norihisa TATARAZAKO

福島県立会津高校，
東京大学農学部卒。
博士（農学）。王子製紙（株）に 11 年間勤
務後，独立行政法人国立環境研究所に所属。現在，同研究所環境リスク研究セン
ター環境リスク研究推進室室長。東京大学大学院新領域創成科学研究科連携講座教授。NPO 優しい
水を地球に還す会副理事。環境毒性学。水生生物を用いた試
験法開発及び内分泌かく乱化学物質，ナノマテリアル等を含む化学物質管理。事業所排水，環境水等の生態影響評価とその原因物質の探求などの研究を行っている。

太田康彦

Yasuhiko OHTA

岡山県生まれ。岡山大学大学院理学研究科中退。川崎医科大学，鳥取大学教養部を経て，1995 年より現職鳥取大学農学部獣医学科（現共同獣医学科）に勤務。
学科では実験動物学を担当し，動物実験の倫理及び実験方法を教授するとともに，内分泌かく乱化学
物質の生体影響に関して，無脊椎動物から脊椎動物を使用して広範囲に研究を進めている。特に，巻き貝におけるインポ
セックス発症のメカニズム，アメリカワニ生殖器官分化並びに齧歯類におけるビスフェノールやフルタミド影響の作用機序の検討を行っている。