先天性甲状腺機能低下症マススクリーニングガイドライン(2021 年改訂版)
⽇本⼩児内分泌学会マススクーリング委員会
⽇本マススクリーニング学会
原案完成：2021 年 7 ⽉ 8 ⽇
公開：2021 年 10 ⽉ 27 ⽇
【ガイドライン作成の⽬的】
⽇本では、先天性甲状腺機能低下症のマススクリーニングが 1979 年から施⾏
され、早期診断、早期治療により知能予後は改善している。その頻度は当初出
⽣約 5,000〜8,000 ⼈に対して 1 ⼈の割合であったが、近年その頻度が増加していると報告されている。それは特にサブクリニカルと診断される先天性甲状腺機能低下症が増えていることがその要因の⼀つである。本症は永続的な治療が必要とされる疾患であり、不必要な治療を避けるためにもマススクリーニング
陽性者に対する確定診断・治療は専⾨医療機関が望ましい。
1998 年に⽇本⼩児内分泌学会マススクリーニング委員会により「先天性甲状腺機能低下症マス・スクリーニングのガイドライン(1998 年版)」が作成された。
その後 2014 年にガイドラインの改訂が⾏われた。今回、新たな知⾒をもとに2014 年度版の軽微な改訂を⾏った。
【対象とする疾患・病態】
原発性先天性甲状腺機能低下症【ガイドラインの利⽤者】
⼩児内分泌を専⾨とする医師、⼩児科専⾨医、⼩児科を標榜する医師、医師全
般、マススクリーニング事業に関わる検査担当者、患者

1

はじめに

甲状腺ホルモンは胎児期、乳児早期の神経発達に必須のホルモンである。先天性甲状腺機能低下症(Congenital hypothyroidism, 以下 CH)は甲状腺ホルモンの分泌不全により、神経細胞の障害を引き起こし、重症な場合には精神運動発達の遅れを⽰す。CH は精神運動発達遅延を⽰す疾患の中で早期発⾒、早期治療により予防できるものであり、世界的に新⽣児マススクリーニング(newborn screening, 以下 NBS) が⾏われ、その効果が認められることは周知の事実である (1, 2)。⽇本では CH の NBS が 1979 年から施⾏され、その効果を上げてきた (3–5)。1998 年に⽇本⼩児内分泌学会より「先天性甲状腺機能低下症マススクリーニングガイドライン」が出されている(6, 7)。その後、CH の頻
度は⼀部の地域で増加しており、正所性の軽度の合成障害と思われる症例が増加しているとされる (8, 9)。さらに成⼈ CH の予後、CH の分⼦遺伝学的成因の⼀部も明らかになってきている。2006 年にアメリカ⼩児科学会より CH の診療
ガイドライン(10)が出され、2010 年にはヨーロッパ⼩児内分泌学会においても以前のガイドライン(11)の⾒直しを⽬指し、CH の診療・治療コンセンサス会議が⾏われ、ガイドラインが 2014 年に公開されている (12)。⽇本でも新しい知⾒、諸外国の知⾒を踏まえ、先天性甲状腺機能低下症マス・スクリーニングガ
イドライン(2014 年改訂版)を公開している(13)。
今回、その後公表された知⾒やヨーロッパ⼩児内分泌学会などからのガイドラ
イン改訂(14)を踏まえ、先天性甲状腺機能低下症マススクリーニングガイドラ
イン(2021 年改訂版)を作成した。今回のガイドラインでも、原発性 CH についての診断・治療のガイドラインの改訂を⾏ったが、中枢性 CH についてはコラ
ムとしてまとめた。
ガイドラインにはステートメントを記載し、それぞれ「グレード」と「エビデンスレベル」を記載した。グレードは推奨度の強さを⽰し、エビデンスレベルはその根拠となる研究の⽔準を⽰した。
グレードによる推奨度については論⽂化された所⾒に基づくことを基本としたが、⼗分な論⽂化された所⾒が存在しない場合や適当と思われる場合エキスパ
ートオピニオンを記載した。
グレードレベル
1. 強い推奨「ほとんどの患者に利益を⽣み出す」

2

2. 弱い推奨「患者にとって利益をもたらすことが多いため、考慮すべきである。当然患者の状況によって最良の選択を⾏う」
エビデンスレベル●○○ 低 コントロールを伴わない症例集積、●●○ 中コントロールを伴わないコホート研究●●●コントロールを伴うコホート研究、⾮ランダム化⽐較試験
さらに研究はないものの、広く認知されるものはコンセンサスと表⽰した。

3

1. 先天性甲状腺機能低下症の定義【推奨】1-1. 原発性先天性甲状腺機能低下症(CH)とは、胎⽣期または周産期に⽣じた甲状腺の形態または機能異常による先天的な甲状腺ホルモン分泌不全の総称である。1 (コンセンサス)
1-2. 甲状腺ホルモンの作⽤不全による先天的な甲状腺機能低下症が存在する。
1 (コンセンサス)
1-3. CH においては永続性が多いが、⼀過性も存在する。いずれにおいても、
甲状腺機能低下状態の場合、治療が最優先される。1 (●●●)
1-4. CH の中にはサブクリニカル CH が存在する。しかしサブクリニカル CH を定義する⼀定の合意は得られていない。特に新⽣児期にはその後甲状腺機能低下が急に顕在化することもあるのでサブクリニカル CH と定義することは困難である。2 (●○○)
【解説】1.

原発性先天性甲状腺機能低下症 (CH)について
CH とは胎⽣期または周産期に⽣じた甲状腺の形態または機能異常による先天的な甲状腺ホルモン分泌不全の総称である。甲状腺ホルモンは胎⽣期・新⽣児期・乳幼児期の神経髄鞘形成に不可⽋であり、この時期の甲状腺ホ
ルモンの不⾜は不可逆的な知能障害をもたらす。また、甲状腺ホルモンは直接⾻成熟に関与する他に、成⻑ホルモン分泌を刺激し成⻑ホルモンによる insulinlike growth factor 1 (IGF-1)産⽣を促進するため、甲状腺ホルモンの作⽤不全は⼆次性に成⻑ホルモン分泌不全、⾻化成熟障害を引き起こし、成⻑障害、成⼈後の早期⾻粗鬆症をもたらす。
⼀⽅、末梢での甲状腺ホルモンの作⽤不全により甲状腺機能低下を⽰す病態の成因が明らかになっている。甲状腺ホルモン受容体異常(甲状腺ホルモン不応症(Resistance to thyroid hormone; RTH、甲状腺ホルモン受容体 α、β の異常))、脳内への甲状腺ホルモンのトランスポーターの異常(Monocarboxylate transporter 8;
MCT8 異常症)、甲状腺ホルモン活性化異常(Selenocysteine insertion sequencebinding protein 2; SBP2 異常症)がこれにあたる。
表 1 に⾼ TSH ⾎症を呈する疾患、状態を記載した。CH 以外にも⾼ TSH ⾎症を⽰す状態も存在する。CH は、永続的な治療が必要な永続性 CH と、⼀過性

4

CH、サブクリニカル CH に分類される(⼀過性 CH、サブクリニカル CH の定義
は後述) (1, 6, 8–12)。しかし、この両者の明確な線引きが困難なこともある。例
えば、⼀過性 CH においても、形態学的異常、あるいは何らかの甲状腺系に関与する遺伝⼦異常が存在することが明らかになった (13–20)。
2.

⼀過性 CH について⼀過性に TSH ⾼値・FT4 低値を⽰し、その後、継続して正常な甲状腺機能を認める場合を⼀過性 CH と呼ぶ (1, 6)。北⽶での頻度は NBS 陽性児の 5〜10％、あるいは 50,000 出⽣に 1 ⼈とされているが (1)、イスラエルからの報
告では 2002 年から 2012 年まで、2 歳以下で診断され治療開始となった CH のうち、41％が異所性／無形成、59%が正所性(47％が永続性、12％が⼀過性)であったと報告されている(21)。フランスからの報告では 2002 年から 2012 年までに NBS 陽性であった甲状腺形成異常がない児の 54%が⼀過性であったと報告されている(22)。
以下に⼀過性 CH をきたしうる原因を記載した。
①

ヨウ素⽋乏

⽇本ではヨウ素⽋乏は稀である。ヨーロッパでは⺟体のヨウ素⽋乏により、特に早産児に多く⼀過性 CH が認められると報告されている。
② バセドウ病⺟体の服⽤した抗甲状腺剤の影響
⺟親に投薬された抗甲状腺剤が胎児の甲状腺ホルモンの合成を抑制する。この状態は出⽣後数⽇から約 2 週後まで続く。またバセドウ病⺟体から出⽣した新⽣児に⼀過性中枢性甲状腺機能低下症を認めることがある。これは、胎児期に過剰な甲状腺ホルモンに暴露された影響で、児の視床下部−下垂体−甲状腺系が⼀時的に抑制されるためと考えられている(23)。
③ ⺟体からの阻害型抗体の移⾏
甲状腺疾患を有する⺟体からの阻害型 TSH：阻害型 TSH 受容体抗体(以下thyroid stimulation blocking antibody; TSBAb)の移⾏によって発症する (9, 16, 24,
25)。阻害型抗体の作⽤は出⽣後 3〜6 か⽉続く。原⽥らは、1981 年から 1994
年の 13 年間の北海道における約 57 万⼈の NBS で、⺟体の TSBAb の移⾏による⼀過性 CH は 1 例であると報告している(16)。新潟県の 2002 年 4 ⽉から 2010
年 3 ⽉までの検討では、⺟体の TSBAb による⼀過性 CH は 4 例で、その発症頻度は 1/40,000 ⼈と報告している(25)。
④ 低出⽣体重児

5低出⽣体重児では⼀過性 CH が多いことも知られている (1, 6, 10, 26–28)。(低出
⽣体重児については別項も参照)⑤ ヨウ素過剰世界で有数のヨウ素消費地域であるわが国で、ヨウ素⽋乏を呈することは極めて稀である。わが国では、ヨウ素過剰による⼀過性 CH を呈することは少なくなく、多くの報告がある(6, 29, 30)。在胎 36 週以前の胎児は、⼤量のヨウ素に暴露された状況での甲状腺ホルモン合成抑制(Wolff-Chaikoff 効果)からのエスケープが⼗分に成熟せず、また、腎からのヨウ素排泄率も低いため、胎児はヨウ素過剰の影響を受けやすいと考えられている。ヨウ素過剰を起こしうるものとして、ヨウ素剤による消毒、⼦宮卵管造影の時に使⽤する油性ヨウ素含有造影剤、バセドウ病⺟体の服⽤したヨウ化カリウム、ヨウ素を多く含む⾷品、調味料、含嗽薬が挙げられる。
バセドウ病⺟体の服⽤したヨウ化カリウム(50 mg 程度)による胎児の甲状腺機能抑制作⽤は抗甲状腺薬より弱いと報告された(31)。2019 年改訂の「バセドウ病治療ガイドライン 2019」では、妊娠初期の薬物療法としてヨウ化カリウムの使⽤が推奨され、近年わが国では妊婦のバセドウ病の治療に⽤いられる機会が増えている(32,33)。
油性ヨウ素含有造影剤を⽤いた⼦宮卵管造影では検査後 6 か⽉以上ヨウ素過剰状態が続くとされているが、卵管造影を受けた妊婦全てから⼀過性 CH を発症することはなく、むしろ発症頻度は低い(34, 35)。ヨウ素過剰により⼀過性 CHを発症するには、何らかの他の環境要因、遺伝要因の関与が想定されている。
⑥

Dual oxidase 2 (DUOX2)異常症、Dual oxidase maturation factor 2 (DUOXA2)異常症

DUOX2 は甲状腺内において無機ヨウ素を有機化する際に必要な過酸化⽔素を産⽣する酵素である。DUOXA2 は DUOX2 の作⽤を発揮するのに必要な因⼦である。DUOX2 遺伝⼦の両側アリルの機能喪失変異によって(18, 19)、DUOXA2の両側アリル変異によって⼀過性 CH がそれぞれ、発症することが報告された(36)。
以上⼀過性 CH の成因について概説した。重要なことは、永続性の場合と同様に、⼀過性ではあっても、甲状腺機能低下状態にあることにかわりはなく、甲状腺ホルモン補充治療を⾏う必要があるということである。実際に、ヨウ素⽋乏地域での⼀過性 CH の IQ が低かったとする報告もある(37, 38)。

6

明らかな誘因が確認されない症例では、後述のサブクリニカル CH との異同が問題となる。甲状腺機能正常化した後も、できれば専⾨医のもとで、慎重な経
過観察がなされることが望ましい。
3.

サブクリニカル CH について

サブクリニカル CH を潜在性あるいは代償性甲状腺機能低下症 (compensatedhypothyroidism)とも呼ばれることがある。TSH を指標に NBS を実施することで明らかになってきた病態で、全く症状がなく潜在性と思われることもあるが、甲状腺ホルモン低値を認め程度の軽い CH と診断することもある (1, 5, 6, 10,39)。このような症例が諸外国の報告では多くがサブクリニカルとの名称が使⽤されているため、今回のガイドラインでもサブクリニカル CH と呼称した。また新⽣児期においてサブクリニカル CH と診断することは困難である。乳児期以降に甲状腺機能低下が顕在化することもある。従って、甲状腺機能低下症の有無については、特に新⽣児期から⽣後 3 か⽉程度は⾮常に慎重に経過を追跡する必要がある。
サブクリニカル CH の中には、甲状腺の形態異常(半葉⽋損、腫⼤、低形成)や、TPO 遺伝⼦および TSHR 遺伝⼦の変異が少なからず含まれるとされる(17)。また TSH 軽度⾼値であった症例が、後に永続性 CH と診断されることが知られている(40–42)。しかしどの程度の TSH ⾼値から異常と考えるかについては、世界的に明確な基準がなく、臨床医の裁量に委ねられているのが現状である。わが国の⼩児内分泌専⾨医に対するアンケート調査から集約された意⾒に、⽣後 6 か⽉(新⽣児期を除く)で TSH≧10 mIU/L、⽣後 12 か⽉では TSH≧5mIU/L を異常と考え治療を⾏うというものがある(43, 44)。但し、このような治療により、実際に児の知能予後がより向上するかどうかについてのエビデンス
が現在のところ存在しないため、治療は慎重を期すべきという意⾒もある(45)。
⻄⼭らは、ヨウ素含有⾷品の多量摂取による⼀過性 CH と思われた症例が経過観察中 TSH 再上昇をきたし、サブクリニカル CH と再診断される症例が多いことを報告している(46)。わが国でのサブクリニカル CH では、このような⾷事性ヨウ素の影響も関連している可能性もある。
従って現状でわが国でのエキスパートのアンケート調査に基づき、⽣後 6 か⽉
未満で TSH ≧10 mIU/L、⽣後 12 か⽉以降では TSH ≧5 mIU/L を異常と考え、サブクリニカル CH と定義した。なお、アンケート調査では、⽣後 6‒12 か⽉の7項⽬がなかったため、定義には含まれていない。サブクリニカル CH で治療を⾏わない場合には甲状腺機能検査を⾏いつつ、慎重に経過を観察する。⼀⽅治療を⾏う場合には、幼児期に治療を⼀旦中⽌して再評価や病型診断を⾏うことを推奨する。
4.

乳児⼀過性⾼ TSH ⾎症について

乳児⼀過性⾼ TSH ⾎症とは、①精査時に⾎清 TSH が⾼値(精査施設で⾼値と判定したもの、NBS 濾紙⾎のみ⾼値のものは除く)で、⾎中甲状腺ホルモン値が常に年齢相当の正常範囲内、②乳児期に TSH が正常化する(TRH 負荷試験で過⼤反応を呈するものは除く)、③甲状腺機能低下を引き起こす原因(⺟親の抗甲状腺剤投与、⺟体から移⾏した TSBAb、⼦宮卵管造影を含む⺟体や胎児、新⽣児へのヨウ素過剰暴露など)がない、④甲状腺超⾳波検査または甲状腺シンチ
グラフィー検査での摂取率に異常がない、⑤TSH 測定系に⼲渉する物質の存在が否定される、上記の全てを満たすものと定義される (6)。1980 年に厚⽣省⼼⾝障害研究班で病名を定義する際、乳児の甲状腺ホルモン値が正常範囲内で
TSH が⾼値の病態を、サブクリニカル CH なのか下垂体甲状腺ホルモン不応なのか鑑別できないため、命名された経緯がある(47)。サブクリニカル CH との鑑別にはしばしば困難を要する。可能な限り専⾨医が診療を⾏うことを考慮する。また乳児⼀過性⾼ TSH ⾎症と診断された例でも、後年に TSH が再上昇を認め機能低下になることがあるので、慎重に経過を観察する必要がある(6)。

82．新⽣児マススクリーニング(NBS)
2-1. NBS の有⽤性
【推奨】
2-1-1．CH のマススクリーニングは NBS プログラムの⼀環として実施することを推奨する。1 (コンセンサス)
2-1-2．NBS 陽性となった新⽣児が迅速かつ適切な診療を受けられるように、実施主体の都道府県・政令指定都市は先天性代謝異常等検査実施要綱を作成し、具体的な診療⼿順を定めておくべきである。1 (コンセンサス)【解説】
NBS 開始以前、CH はチェックリスト 12 項⽬(遷延性⻩疸、便秘、臍
ヘルニア、体重増加不良、⽪膚乾燥、不活発、巨⾆、嗄声、四肢冷感、浮腫、
⼩泉⾨開⼤、甲状腺腫)を中⼼に臨床症状から診断されていた。しかし、これらの症状は⾮特異的であり、臨床症状からの早期発⾒診断は困難であり、しばしば⾒逃されていた。従って多くの症例は典型的な症状を⽰してから、すなわちCH の症状を認めてから病院を受診する状況で、精神運動発達遅滞を呈していた(48, 49)。中島らは 1973 年 1 ⽉から 1977 年 12 ⽉までの 5 年間に診療された
CH497 名を対象にアンケート調査を実施した(49)。治療開始年齢は 1 か⽉以内
が 6.8％、3 か⽉以内が 19.8％であった。治療後にもかかわらず、IQ75 未満の精神遅滞を⽰す症例が 43％を占め、IQ90 以上を⽰すものは 33.3％のみで、3 分の 2 がボーダーラインを含む精神遅滞を有していた。しかし、初診時年齢が 1
歳以降の患児では、IQ90 以上の患児の頻度が 28.2％であったのに⽐べて、初診
時年齢が 3 か⽉未満の患児のそれは 59.3％と有意に⾼かった。⾝体成⻑発育予後に関しては、治療により-3SD 以下の⾼度の低⾝⻑を呈する患児の頻度が45％から 11.8％に減少しているが、-2SD 以下の低⾝⻑を⽰す患児が約 30％を占めていた。これらの成績から NBS による早期診断・早期治療の重要性が指摘されていた。
成瀬、⼊江、宮井らは 1975 年に乾燥濾紙⾎中の甲状腺刺激ホルモン(TSH)を RIA での測定法の開発に成功し、T4 測定法よりも⾒逃しの少ない TSH
測定による CH の NBS を⼀部の地域で開始した(48)。1979 年からは⾏政事業として CH は先⾏したフェニルケトン尿症などの NBS プログラムに追加され、公費負担で実施されるようになった (4, 48)。1980 年代後半には⾼感度な enzyme-

9linked immunosorbent assay (ELISA 法)が開発され、広く NBS に利⽤されている(50)。現在、出⽣児のほぼ 100％が NBS を受検し、NBS 開始以降、CH の知能予後は著しく改善し、不可逆性の知能障害、成⻑障害を残す症例はほとんどみられなくなってきている (3, 5, 51–53)。
最近では NBS で発⾒される CH の頻度が増加しているという報告がある(54–56)。その要因はいくつか指摘されているが、カットオフ値の引き下げ、
⼈種構成の変化、早産低出⽣体重児の増加がある。わが国では全国的に CH の頻度を調査した近年のデータは存在しない。NBS 開始前の CH の頻度は約1/4,000–5,000 ⼈とされているが(3, 48) 、1991–2000 年の北海道、札幌、宮城、千葉、広島、⻑崎、⿅児島の合計のデータでは、永続性 CH は 1/2,631 ⼈、⼀過性は 1/2,183 ⼈であった(57)。諸外国の報告では、低形成や異所性ＣＨの頻度
は、以前と⽐較して、増加していないとされている(54–56)。⼀⽅甲状腺が正所性に存在し、形態にも異常がない、正所性ＣＨの頻度が増加している(54–56)。
アイルランドにおける 38 年間の NBS で、TSH のカットオフ値を⼀度も変更していないため、カットオフ値の違いによる CH の頻度の変化が除外でき、その結果は注⽬に値する(58)。同報告では、CH の頻度は、1979–1991 年で 1/3,703
⼈、1992–2004 年で 1/2,439 ⼈、2005–2016 年で 1/1,538 ⼈と増加し、正所性のCH 全体への占める割合が、2005–2016 年で 47%であった。低出⽣体重児の増加が⼀つの要因と推定されるが、わが国における CH の頻度の増加について調査する必要がある。
2-2 NBS の実際【推奨】
2-2-1. CH の NBS は TSH 測定により⾏う。検体は⽇齢 4 から 6 に⾜蹠外縁部から採⾎された濾紙⾎液を⽤いて⾏うことを推奨する。なお、濾紙⾎液 TSH 値は原則として全⾎表⽰とする。⾎清表⽰の場合は全⾎表⽰も併記する。初回採⾎検体で TSH 値が陽性基準(15~30 mIU/L)を上回った新⽣児は即精密検査と判定
し、各⾃治体で定められた精密検査医療機関を速やかに受診させることを推奨する。 (注 1-1) 1 (●●●)
2-2-2. TSH が 7.5-15 mIU/L の値の場合は 2 回⽬採⾎を初回採⾎医療機関に依頼し、2 回⽬採⾎検体の TSH 値が各 NBS 検査施設のカットオフ値以上の場合は精密検査対象者とすることを推奨する。(注 1-2)1 (●●○)

10

(注 1−1)： CH および⼀過性 CH と偽陽性者との頻度はカットオフ値により変動するので、各地域において適切なカットオフ値を過去の成績から検討するべきである。少なくとも直ちに治療を必要とする症例が 2 回⽬採⾎の対象となり診断が遅れることがないように初回採⾎検体の即精検カットオフ値を設定することが重要である。
(注 1−2) ：2 回⽬採⾎(再採⾎)を⽇齢 14 までに⾏って NBS の最終判定を⾏う。
追記：NBS における注意事項①低出⽣体重児や NICU ⼊院中の新⽣児では哺乳不良により採⾎⽇齢が⼤幅に遅れる場合があるが、CH の NBS は哺乳の影響を受けないので、可能な限り規定の⽇齢 4–6 での採⾎を⾏うことを周知徹底する。
②早期発⾒のために，採⾎医療機関の検体の郵送、検査施設での測定および異常値の報告、NBS 陽性者の 2 回⽬採⾎および精査医療機関への受診通知、医療機関での受付などのシステムが円滑で速やかに⾏われているかを定期的に検証して改善に努めることが要求される。
③周産期に使⽤されるヨウ素含有消毒剤が偽陽性率を⾼めることがわかっている。その対応には諸々の問題が存在するが，その事実は認識しておく必要がある。消毒剤の優劣に問題がなければ NBS の⽴場からは，ヨウ素含有消毒剤を控えることが望ましい。
2-2-3
NBS で発⾒されない CH が存在する。1 (●○○)
【解説】
初回採⾎検体では陽性基準の TSH 値が 30 mIU/L(全⾎)以上の場合には即精検とすることが以前のガイドラインでも推奨されている (6)。アメリカでも 30 mIU/L 以上で即精査になることが多いとされている(1, 10, 59)。1998 年版
ガイドラインに基づいて、初回採⾎検体で精密検査とする基準値は多くの地域
で 30 mIU/L 以上となっているが、全国的に統⼀されているわけではない (60‒63)。
NBS の TSH のカットオフ値を引き下げた報告はいくつか存在する。カットオ
フ値の引き下げによるメリットとして、治療が必要な永続性 CH をより多く発⾒できることにある(54–56)。NBS の TSH 値カットオフ未満であった場合でも11

形態異常やホルモン合成障害による永続性 CH が NBS 以降に診断されることは知られている(1, 4–6, 54, 64)。しかしデメリットとしては、NBS での再採⾎率の増加、それに伴う NBS コストの増加、再採⾎率増加による保護者の疾患への不安感が増⼤することが挙げられる (56)。引き続き、わが国での適切な TSH
カットオフ値の検討が必要である。
CH の NBS の注意点として、TSH 値がカットオフ値未満のため、NBSで発⾒されない CH が存在することが挙げられる。猪股らの 1999 年までの全国調査において、NBS で発⾒されなかった CH は、35 例が報告されており、このような症例の頻度は 75 万⼈に 1 ⼈程度であった(65)。その原因は TSH 遅発上昇例の存在、測定上の問題、事務的処理の問題などである。⻑崎らは CH の診断を契機に、同胞の甲状腺機能検査を⾏ったところ、複数の家系において同胞を新たに CH と診断したことを報告している(66)。従って CH の同胞が NBS で正常であっても、特に初回 NBS で TSH ⾼値を認めたが、再採⾎で TSH が低下
し正常化した場合には、同胞の甲状腺機能の再検について検討する。
2-3. 早産児・低出⽣体重児の取り扱い【推奨】
2-3-1. 早産児・低出⽣体重児(出⽣体重 2,000ｇ未満)については⽇齢 4~6 の 1 回
⽬ NBS が正常であっても、2 回⽬ NBS を①⽣後 1 か⽉、または②体重が2,500ｇに達した時期、③医療施設を退院する時期のいずれか早い時期に⾏うことを推奨する。１(●●●)
2-3-1. 2 回⽬ NBS で TSH が遅発性に上昇した例は、精密検査対象とすることを推奨する。1 (●●●)
2-3-3. 低出⽣体重児における低 T4 ⾎症については積極的にレボチロキシンナ
トリウム(L-T4)により治療を⾏うことは勧められない。2 (●○○)
【解説】
視床下部–下垂体‒甲状腺系のフィードバック機構は在胎週数に従って成熟し、正期産児では出⽣時点ですでに成熟しているが、早産児、低出⽣体重児ではこの機構が成熟していない(67)。またドーパミン投与、⼤量のステロイド投与、低栄養、交換輸⾎などにより TSH 上昇を伴わない低 T4 ⾎症を認めることがある (68)。このため初回の濾紙⾎中の TSH 値がカットオフ値以下であったにも12かかわらず、後に CH と診断される TSH 遅発上昇型 CH は早産児・低出⽣体重児に多く認められる (40, 69, 70)。
従って出⽣体重 2,000ｇ未満の新⽣児については 2 回⽬ NBS を①⽣後 1 か⽉、または②体重が 2,500ｇに達した時期、③医療施設を退院する時期のいず
れか早い時期に⾏うこと推奨される(71)。
上瀧らのアンケート調査の結果では NBS で２回⽬採⾎を受けた 391
名のうち 150 名が CH の精査対象者であり、51 名が CH と診断されていた(72)。また別の報告では 2 回⽬採⾎により遅発性に TSH の上昇を⽰す頻度は、
超低出⽣体重児で 1:58、低出⽣体重児では 1:95 で、3 例が甲状腺ホルモン製剤による治療を受けていた(73)。東京都からの報告(74)では、低出⽣体重児の 2 回⽬採⾎(TSH カットオフ値 5mIU/L 未満に設定)で１回⽬採⾎(要精査率 0.53%)と同程度の要精査(要精査率 0.68%)の児が検出されるとしている。特に極低出
⽣体重児では１回⽬採⾎の要精査率は 1.12%であるが、2 回⽬採⾎の要精査率
は 2.19%と上昇した。2 回⽬採⾎での要精査例が必ずしも、治療を要する CHでない可能性はあるが、2 回⽬採⾎において NBS 結果が陽性の場合には、実施
主体の⾃治体の実施要綱に従って、3 回⽬の採⾎を⾏うか、精査機関での精密検査を⾏うことが推奨される。
TSH 遅発上昇型 CH と鑑別する必要がある状態として低 T4 ⾎症がある。在胎 30 週未満の低出⽣体重児では、50％以上が低 T4 ⾎症を呈するとされる。児が未熟であるほど T4 低下の程度が強く、また T4 の低下に⽐して、FT4
低下は軽度のことが多く、低 TBG ⾎症の影響を排除するためにも、⾎中 FT4での評価が望ましいとされる(75)。低 T4 ⾎症では、TSH 遅発上昇型の CH との鑑別は困難であるため、慎重な経過観察が必要である。通常は、⽣後 6〜10 週間で正常化し、治療をしなくても正常な発達を認めるとされる。重度の低 T4⾎症に対する L-T4 投与については効果が乏しいとする報告が多い(76-78)。また Yagasaki ら(79)、Kawai ら(80)は未熟児に L-T4 投与したことにより、晩期循
環不全を顕在化させたと報告している。従って低出⽣体重児における低 T4 ⾎症については、積極的に L-T4 治療を⾏わないこととした。

13

3. 精査対象者における CH の診断と重症度判定【推奨】3-1. CH の診断は NBS の結果、臨床症状、画像所⾒、精査時の甲状腺機能検査などから総合的に診断する。1 (コンセンサス)
3-2. CH の重症度の判定
1） 臨床的評価(以下のチェックリストを活⽤し、2 項⽬以上満たす場合を重症とする。)①遷延性⻩疸、②便秘、③臍ヘルニア、④体重増加不良、⑤⽪膚乾燥、⑥不活発、⑦巨⾆、⑧嗄声、⑨四肢冷感，⑩浮腫，⑪⼩泉⾨開⼤，⑫甲状腺腫2） ⾎清 FT4 値
FT4 による重症度を以下のように設定した。
最重症 0.4 ng/dL 未満、重症 0.4 ng/dL から 0.8 ng/dL 未満、中等症 0.8 ng/dL
から 1.2 ng/dL 未満(エキスパートオピニオン，測定キットにより基準値が異なる、ここに記載した値はおよその⽬安である。)
3） ⾎清サイログロブリン(Tg)値
低値(＜10 ng/mL)の場合には甲状腺無形成、Tg ⽋損症を疑い、重症の指標となる。
4） 甲状腺超⾳波検査
5） 単純 X 線写真による⼤腿⾻遠位端⾻核
これら 1)から 5)の項⽬より総合的に判断する。1 (●●●)
【解説】
1．診断ついて
1） 精密検査機関(医療機関)初診時の診療のポイント
・ 家族歴の聴取：甲状腺疾患の有無を確認する。
・ ⺟親の状況の聴取：① ⺟親が甲状腺疾患に罹患している、また既往を有している場合は、診断名、および治療について詳細(甲状腺⼿術歴、131I 内⽤療法の既往、内服薬)を確認する。② 甲状腺疾患以外の疾患罹患についても確認し、治療について確認する。アミオダロンやリチウム製剤など経胎盤的、
経⺟乳的に児の甲状腺機能に影響を与える薬剤の投与についての確認が重要である。③ ⽣殖補助医療等で油性のヨウ素製剤を⽤いて⼦宮卵管造影検14査を受けると、その影響が最⼤で 6 か⽉程度残存し、児の甲状腺機能にも影響を与えることがあるため確認を要する。④ 妊娠中のヨウ素含有⾷品の過剰摂取やヨウ素含有消毒薬の定期使⽤について聴取する。⑤ 必要に応じて⺟親の甲状腺機能、甲状腺⾃⼰抗体、尿中総ヨウ素測定、甲状腺超⾳波検査などを考慮する。
・ 児の現病歴の聴取：胎児造影の有無、出産時ヨウ素消毒剤⼤量暴露の有無を確認する。また、栄養⽅法を確認し、経⺟乳的薬剤移⾏の可能性を検討する。
2） 双胎児の取り扱いについて
双胎児の場合，NBS で偽陰性となる場合があるので、2 回⽬のスクリーニン
グを⾏う。なお，双胎児の⼀⽅が CH 罹患児である場合、他⽅は NBS 陰性であっても、後に TSH が上昇し CH の診断に⾄る場合があるため、慎重にフォローアップする必要がある(81-83)。
2．重症度判定について
1） 臨床症状による重症度判定
重症度判定のための「臨床症状のチェックリスト」は以下の 12 項⽬である。
①遷延性⻩疸、②便秘、③臍ヘルニア、④体重増加不良、⑤⽪膚乾燥、⑥
不活発、⑦巨⾆、⑧嗄声、⑨四肢冷感、⑩浮腫、⑪⼩泉⾨開⼤、⑫甲状腺腫。「臨床症状のチェックリスト」を 2 項⽬以上認める場合は重症と判断す
る(6,7, 84)。これらの症状の有無に留意して診察するが、初回精査時には認めないものも多く、臨床症状による重症度判定にこだわらず、TSH、FT4 値を参考に速やかに治療を開始し、上記症状が出現しないように留意すべきである。
2） FT4 値による重症度判定
最近のヨーロッパ⼩児内分泌学会のガイドラインでは、FT4 による重症度分類を重症 0.4ng/dL 未満、 中等症 0.4 から 0.8 ng/dL 未満、軽症 0.8 から 1.2
ng/dL としており(14)、今回のガイドラインではこれを参考にした。しかし
FT4 値は測定キットにより異なり、標準化が⾏われていない。このため、上述の重症度分類はあくまで参考値である。どのキットを⽤いて FT4 値を測定したのかを把握することが必要である。また、ほとんどの施設で、新⽣児‒乳児での各施設での正常範囲が設定されていない。従って最重症‒中等症の FT4値による判断は担当医の経験に基づく判断の⽅が優先される。
3） ⾎清 Tg 値による重症度判定

15

⾎清 Tg 値は甲状腺無形成や Tg 合成異常症では低値となる(12,14) 。甲状腺
ホルモン合成障害の⼀部やヨウ素過剰による甲状腺機能低下症において異常⾼値となることがある(12,14) 。異所性甲状腺の場合も、⽐較的⾼値になる。
4） 甲状腺超⾳波検査による重症度判定
甲状腺が同定できない場合または甲状腺腫を認めた場合に重症と判断する(詳細については「7.甲状腺の画像診断」を参照されたい)(1,6,7,12–14)。
5） 単純 X 線写真の⼤腿⾻遠位端⾻核による重症度判定
両側または⽚側の⼤腿⾻遠位端⾻核の出現がない場合には、診断時の T4 濃
度、IQ の結果と相関すると報告され、胎児期の甲状腺ホルモンの不⾜を⽰唆する所⾒である(84-87)。在胎 38 週以降の成熟児で⼤腿⾻遠位端⾻核出現の遅れは重症と判断できるので、⼤腿⾻遠位端⾻核レントゲン写真の撮影を⾏う。⼤腿⾻遠位端⾻核の正常の⼤きさについては⽥丸らの報告、諸外国から
いくつかの報告がある(85-87)。

16

4. CH 治療開始基準【推奨】4-1. NBS で TSH ⾼値にて陽性となった児は、⼩児内分泌科医に相談することが望ましい。1 (エキスパートオピニオン)
4-2. 直ちに治療開始する基準①チェックリスト≧2 点、または在胎 38 週以降の成熟児で⼤腿⾻遠位端⾻核出現の遅れ、または超⾳波検査にて甲状腺が同定できない場合あるいは甲状腺腫を認めた場合は、直ちに治療を開始することを推奨する。1 (●●●)②①の所⾒がなくとも⾎清 TSH ≧ 30 mIU/L または⾎清 TSH 15〜30 mIU/L かつ FT4 低値の場合は直ちに治療することを推奨する(但し、精密検査機関毎のFT4 の正常値は異なることに留意する。解説参照)。1 (●○○)③原則として精査受診時の⾎清 TSH と⾎清 FT4 により治療開始の評価をする。但し甲状腺機能検査が⼗分に⾏えないような状況では濾紙⾎ TSH で評価する。2 (●○○)
4-3. サブクリニカル CH の取り扱い
臨床症状がなく⾎中甲状腺ホルモンも正常範囲で、⾎清 TSH 15 mIU/L 未満の場合には、1–2 週間後に甲状腺機能の再評価を⾏い、⽣後 3–4 週を過ぎても、
TSH が 10mIU/L を超えている場合は治療を考慮する。治療を⾏った場合でも、3 歳以降に甲状腺ホルモン製剤を中⽌し、甲状腺機能の再評価を⾏い、病型診断を含めた正確な診断を⾏うことを考慮する。 無治療の場合は、慎重に経過を観察する。2 (●○○)
【解説】
1.

NBS で TSH ⾼値にて要精査となった児は、⼩児内分泌科医に相談すること
が望ましい

2.

直ちに治療開始する基準
治療開始基準は「3. 精査対象者における CH の診断と重症度判定」の診察所
⾒と検査内容をもとに、チェックリスト≧2 点、または在胎 38 週以降の成熟児で⼤腿⾻遠位端⾻核出現の遅れ、または超⾳波検査にて甲状腺が同定できない場合、甲状腺腫を認めた場合は、⾎清検査結果を待たずに、直ちに治療を開始することを推奨する。現在は、精査機関のほとんど全てで即⽇に甲状腺機能検査結果が得られると予想されるため、原則として精査機関受診時の17

⾎清 TSH と⾎清 FT4 により治療開始について評価する。但し精査機関の⻑
期休暇や災害その他で甲状腺機能検査が⼗分に⾏われない場合などは濾紙
⾎ TSH により治療開始を評価する。新美らは、NBS 陽性者の精密検査初診
時に、⾝体所⾒と甲状腺機能を併せて検討している(84)。その結果では即精
密検査例では① 濾紙⾎ TSH 30 mIU/L 以上、②濾紙⾎ TSH が 30mIU/L 未
満の症例でも、チェックリストスコア 1 点以上、または⼤腿⾻遠位端⾻核出
現未出現の例、再採⾎例では再採⾎の濾紙⾎ TSH 20 mIU/L 以上、再採⾎の濾紙⾎ TSH が 15 mIU/L 以上 20 mIU/L 未満の症例では初回に⽐べ再採⾎のTSH が上昇してきている症例については甲状腺機能低下の可能性が⾼く、直ちに治療を開始すべきとしている。またチェックリストの症状がない場合
や⼤腿⾻遠位端⾻核出現の遅れがない場合、甲状腺超⾳波検査を⾏っていな
い場合でも、⾎清検査の結果で⾎清 TSH ≧ 30 mIU/L または、⾎清 TSH 15‒
30 mIU/L かつ FT4 1.2 ng/dL 未満の場合あるいは各精査機関で FT4 が正常児に⽐較し、低下していると判断した時には、治療することを推奨する (6, 10,12)。
3.

サブクリニカル CH の取り扱い
臨床症状がなくかつ⾎清 FT4 は正常範囲であるが、⾎清 TSH が正常値より⾼く(5 mIU/L 以上)しかし 15 mIU/L 未満の場合の⽅針については、エビデン
スレベルの⾼い研究はない。⽣後 3‒4 週で TSH が正常化しない場合には治療を⾏うことが多い (エキスパートオピニオン)。しかし、無治療で甲状腺機能検査を⾏いつつ、慎重に経過を観察することもある。この場合サブクリニ
カル CH、⼀過性⾼ TSH ⾎症、あるいは永続的 CH との鑑別が困難である。
慎重に経過観察し、⽣後 6 か⽉未満で TSH ≧10 mIU/L、⽣後 12 か⽉以降で
TSH ≧ 5 mIU/L の場合には治療を⾏うことを考慮する。但し、⽣後 12 か⽉
で TSH ≧ 5 mIU/L の場合に治療を⾏うかについては世界的にも結論は得られていない。従って無治療で経過観察する⽅法もある。エビデンスなどの情報に深く注意する必要がある。治療を開始した場合には、甲状腺ホルモン過剰状態にないことに留意し、もし甲状腺ホルモン過剰状態にあると判断する
場合には治療量の減量、または中⽌を考慮する。また治療を継続している場
合でも 3 歳以降⼀度治療を中⽌し、甲状腺機能の再評価、あるいは病型診断を⾏うことを考慮する。

18

5. CH の治療とモニタリング⽅法【推奨】5-1. 治療は L-T4 を 10–15 μg/kg/⽇を 1 ⽇ 1 回服⽤、最重症例では 15 μg/kg/⽇で開始することを推奨する。1 (●●●)
5-2. サブクリニカル CH の場合には 3–5 μg/kg/⽇の L-T4 の投与量で治療可能である。2 (エキスパートオピニオン)
5-3. L-T4 の内服については、朝、⼣あるいは⾷前、⾷後の投与が可能である
が、毎⽇⼀定の時間に服⽤することを推奨する。新⽣児〜乳児では薬剤は少量の⽔または⺟乳またはミルクに溶いて投与することを推奨する。L-T4 の吸収を阻害するものとして、⼤⾖乳、鉄剤、カルシウム、胃薬、イオン交換樹脂、ニューキノロン系抗菌薬があるので、これらを L-T4 と同時に摂取するのは避けることを推奨する。 1 (●○○)
5-4. ⾎清 TSH 値は年齢別の正常範囲を、⾎清 FT4 値は、年齢別の正常値の50%以上から正常上限を⽬標とすることを推奨する。1 (●●○)
5-5. TSH 値が年齢別の正常範囲内に保たれていれば、FT4 値が年齢別の正常範囲の上限値を超えていても、必ずしも減量の必要性はない。1 (●○○)
5-6. フォロー間隔は、初期投与開始後 1〜2 週間後、4 週間後、その後 1 歳まで
は 1 か⽉毎、それ以降成⼈期までは 3–4 か⽉毎でフォローすることを推奨する。1 (●○○)【解説】
治療は、レボチロキシンナトリウム(L-T4、チラーヂン SⓇなど)で 10–15 μg/kg/
⽇から開始、最重症例では 15 μg/kg/⽇で治療を開始する(6, 10, 12–14, 88)。しかしサブクリニカル CH の場合には、3–5μg/kg/⽇で治療することが可能である。
サブクリニカル CH の場合に 10 μg/kg/⽇で投与することにより、甲状腺機能亢
進状態に陥ることをしばしば経験するからである(エキスパートオピニオン)。
欧州⼩児内分泌学会などから発表された最新の 2020 年コンセンサスガイドラ
インでは、FT4 値<0.4 ng/dL の重症例では L-T4 10–15 μg/kg/⽇、FT4 値>0.8
ng/dL 以上の中等症では 10 μg/kg/⽇、FT4 値が正常範囲内の場合では、5–10μg/kg/⽇が推奨されている(14)。
いずれの量においても、甲状腺機能検査、臨床症状に留意し、過少および過剰投与にならないようにすることが⼤切である。但し重症例であっても、DUOX2

19

異常症や正所性の場合には 15 μg/kg/⽇で投与した場合に過剰投与に陥ることがあるため、10 μg/kg/⽇の投与で⼗分とされている(エキスパートオピニオン)。
重症例の 10–15 μg/kg/⽇の投与によって、多くの場合には FT4, T4 は 3 ⽇以内に、TSH は 2–4 週で正常化する(53, 88)。早期の甲状腺ホルモンの正常化はその後の知能予後に⾮常に重要である(5, 51–53, 88–90)。
初期の L-T4 投与量を <8.8、8.8–10、>10 μg/kg/⽇で分けたメタアナリシスでは、L-T4 >10 μg/kg/⽇で最も IQ が⾼く、早期の⾼⽤量の L-T4 治療は必要だと報告されている(91)。
⼀⽅、⾼⽤量で L-T4 治療を開始した場合、具体的には 12.5 μg/kg/⽇以上では、
L-T4 量を減量する割合が有意に多くなるという報告(92)がある。以上より、従来のガイドライン通り、適切な精神運動発達には L-T4 ⾼⽤量(10–15μg/kg/⽇)で治療開始することは重要だが、その後のモニタリングには特に注意が必要と考えられる。
モニタリングについては、⾎清 TSH 値の⽬標は年齢別の正常範囲を⽬標とすることを推奨する。⾎清 FT4 または T4 値は、年齢別の正常値の 50%以上から正常上限を⽬標とすることを推奨する。
原発性 CH のモニタリングにおいて、TSH 値と FT4 値どちらを最も重要視すべ
きか、明確なデータはない。重症 CH の LT4 治療において、TSH 値を年齢別の正常範囲を⽬標にすると、FT3 は正常だが FT4 が年齢別の正常範囲を超えることがある。2 歳までに L-T4 過剰投与による FT4 ⾼値を認めた場合、11 歳時のIQ が有意に低下しているという報告(93)や、⽣後 1–3 か⽉の間に FT4 ⾼値を認めた場合、注意⽋如・多動症が増加するなどの報告(94)もあり、特に 2 歳までの FT4 ⾼値の影響については留意すべきである。
⼀⽅、L-T4 ⾼⽤量(13.5 μg/kg/⽇)で治療を⾏った 76 名の CH と 40 名の同胞を対象に IQ などを⽐較検討した結果、2 歳までの FT4 値が半数以上⾼値であったにも関わらず、15 歳以上における IQ は同胞と差がなく、また FT4 ⾼値の頻度あるいは期間と IQ にも相関がなかったとする報告がある(91)。従って、TSH
値が年齢別の正常範囲内に保たれていれば、FT4 値が年齢別の正常範囲の上限
値を超えていても、必ずしも減量の必要性はないことを推奨する。但し、TSHが抑制されている場合や頻脈や多汗など甲状腺中毒症状があると判断された場
合には、適切に減量を⾏うことを推奨する。

20

治療開始後の適正維持量は、投与量を変更しない場合には年齢が進むと、体重あたりでは漸減することになる。病型別に L-T4 投与量を検討した報告では、就学前は 3–4 μg/kg/⽇、就学後は 2–3 μg/kg/⽇で正常甲状腺機能を保っていた。また正所性の CH では、異所性や無形成の CH に⽐して L-T4 量は少なかったと報告されている(95)。
モニタリングの間隔であるが、わが国では投与開始後１週間後、2 週
間後、4 週間後に、甲状腺機能を評価することが多い。その後 1 歳までには 1
か⽉毎、1 歳以降~思春期ごろまでは 3–4 か⽉毎でフォローする(6, 13)。⽣後半
年から 1 歳までに 1 か⽉に１回モニタリングをしたところ、35%の患者で⾎清
TSH 値、FT4 値が CH 治療の⽬標範囲に到達できなかったため、1 歳まではより頻回にフォローし、投与量を調節する必要があるとの報告(96)や重度の CH
では 1 歳までに L-T4 量の調節を頻繁にすべきだが、個別化することは難しいとの報告(97)がある。また L-T4 投与量を変更した場合には 1 か⽉後、甲状腺ホルモン検査値の異常がある場合や服薬アドヒアランス不良が疑われる場合にも
1 か⽉毎のように間隔を狭めた経過観察が望まれる(6, 10, 12,13)。⽇本では成⼈
期では 6 か⽉から 1 年毎に経過観察が⾏われていることが多く、この間隔での受診が妥当と思われる(98)。
⽇本では L-T4 は散剤(チラーヂン SⓇ散)が利⽤できる。しかし錠剤のみ利⽤可能な場合には、錠剤をそのまま服⽤できる年齢になるまでは、粉砕して投与することが可能である。L-T4 の錠剤にはチラーヂン SⓇ(あすか製薬)は
12.5 μg、25 μg、50 μg、75 μg、100 μg と 5 規格あり、微調節が可能である。但し、12.5 μg と 75 μg 錠には割線がなく錠剤を分割することはできない。またレ
ボチロキシン NaⓇ(サンド株式会社)も 25 μg と 50 μg の 2 規格があり、使⽤できる。
新⽣児‒乳児では薬剤は少量の⽔、⽔が難しい場合には⺟乳またはミルクに溶いて投与することも可能である。L-T4 の吸収を阻害するものとして、
⼤⾖乳、鉄剤、カルシウム、胃薬、イオン交換樹脂、ニューキノロン系抗菌薬がある(10, 99)。アメリカの⼩児内分泌学会薬事員会は新⽣児期から乳児期には空腹時の投与は難しい場合、薬剤内服のアドヒアランスを上げるためにも哺乳後の服⽤でも⽀障はないとしている(100)。服⽤時間が⼀定であれば、甲状腺ホルモン検査によって、投与量を調節できるとしている(100)。またそれ以降の年齢においても、空腹時の服⽤の規定がアドヒアランス不良につながるという研21

究はないが、患者の負担になる可能性があるので、⾷後であっても、⼀定の時間に服⽤することを推奨している(100)。成⼈の臨床研究では眠前投与が有効であるという報告も存在するが(101)、⼩児ではそのような臨床研究はない。⼩児期に L-T4 の投与を 2 ⽇に１回(２倍量)の投与と連⽇投与に分け、甲状腺機能の検討したところ、両者に差がないとの報告もある(102)。ヨーロッパ⼩児内分泌学会のコンセンサスガイドラインでも⼀定の時間に服⽤することが推奨されている(12, 14)。従って今回のガイドラインでも L-T4 の服⽤は新⽣児、乳幼児では必ずしも空腹時にこだわる必要はなく、その後の年⻑児、成⼈においても患者負担を考慮し、服⽤⽅法は同様としたが、⼀定の時間にしっかり服⽤することを推奨した。

22

6 CH に合併する可能性のある他の奇形や症候群の検討について【推奨】6-1. CH の患者の診療においては、先天性⼼疾患や精神運動発達遅延を合併す
る症候群などの有無について⼗分に診療することを推奨する。1 (●●○)
【解説】
CH 患者では先天性の奇形、特に先天性⼼疾患、その中でも⼼房中隔⽋損の合併や他の精神運動発達の遅れを⽰す疾患の合併率が⾼いことが報告されている(103, 104)。⽇本からの報告でも、原発性 CH の 14.6%に先天性⼼疾
患、神経系、筋⾁系の先天奇形を伴っていた(105)。さらにこの研究では⼥児に先天性⼼疾患、神経系、筋⾁系の奇形を伴うことが多く、男児には、消化器系、泌尿器系の先天奇形が有意に多いことが報告されている。従って、原発性CH の場合にはこのような先天奇形に伴う症状、徴候の有無を確認する。
ダウン症候群は新⽣児期より、軽度の TSH の上昇を⽰すことがしばしば経験される(106, 107)。この⾼ TSH ⾎症は、NBS で必ずしも同定できない。
ダウン症候群の甲状腺関連ホルモン値で特徴的なのは、FT4 値と乖離した TSH
値の⾼さである。甲状腺ホルモン分泌を促す TSH は視床下部–下垂体–甲状腺軸の制御を受けているが、ダウン症候群ではその調整がうまく⾏われていない可能性が⽰唆されている(108)。ダウン症候群に合併した多くのサブクリニカル
CH は⾃然寛解するが、⼀部顕性化するものもある。従って、ダウン症候群で
⾼ TSH ⾎症を⽰した場合、真の CH であるか慎重に診断する必要がある(109)。ダウン症候群における CH の有病率は⼀般集団の有病率よりも 28‒40 倍
⾼いと推定されている(110, 111)。また CH 症例の多くが甲状腺低形成によるものであり、異所性や⽚葉形成不全、甲状腺腫⼤性の症例は少ない(110, 111)。
ペンドレッド症候群、偽性副甲状腺機能低下症の⼀部が新⽣児期に軽度または中等度の TSH 上昇を⽰すことがあり、NBS によって発⾒される可能性がある(112, 113)。また、アラジール症候群、ウィリアムズ症候群、22q11.2
⽋失症候群、プラダー・ウィリ症候群(中枢性甲状腺機能低下症の⽅が多い)、
ヤング・シンプソン症候群でも原発性 CH がみられる場合がある(114-117)。
甲状腺以外の合併症を伴う遺伝⼦異常については、(10-CH の遺伝カウンセリン
グ、遺伝⼦診断について)の項も参照。

23

＊注釈：奇形という⽤語は不適切であり、現在、⽇本医学会において置き換えが検討されている。「先天性⼼奇形」は「先天性⼼疾患」と置き換えることが⼩児循環器学会からは提唱されており、今回の改訂版から変更している。

24

7. 甲状腺の画像診断について【推奨】7-1. CH の原因を検索するため、画像検査を⾏うことを推奨する。1 (●●●)
7-2. 初回精密検査時に甲状腺超⾳波検査を可能な限り⾏うことを推奨する。1(●●●)
7-3. 甲状腺シンチグラフィー検査は実施可能な施設が限られるため、治療が優先される新⽣児期には必須ではない。病型診断時点では L-T4 を休薬し、甲状腺シンチグラフィーを⾏うことを推奨する。2 (●○○)
【解説】
CH の原因の検索を⽬的とした画像検査として、甲状腺超⾳波検査、
甲状腺シンチグラフィーは有⽤である。新⽣児期に施⾏する検査として超⾳波検査が有⽤である。甲状腺は表在臓器であるため、周波数は 10 MHz 以上の⾼周波の探触⼦を⽤いることが望ましい。これにより、形成異常と合成障害を鑑別できることがある。初回精密検査時に可能な限り⾏う (1, 6, 10, 12–14, 118)。
しかし超⾳波検査を直ちに⾏えない施設もある。このような場合、画像検査の実施のために治療を遅らせるべきではない(6)。NBS 結果、臨床症状、精査時の内分泌検査などにより速やかに治療の開始を判断する(6, 13)。
超⾳波検査は Ohnishi らの検討では正所性に存在するか、⽋損しているかについては信頼性が⾼いと報告している(118)。23 名の正所性に甲状腺が確認できなかった症例について、甲状腺シンチグラフィーで診断を確認し、無形成が 6 名、異所性が 16 名、当初異所性と診断された例の 1 例でシンチ所⾒は正常であった。さらにカラードプラ検査により、90%の異所性が診断できると報告している(119)。しかし超⾳波検査による異所性の診断については、⽂献
によって、その特異度は異なり、0–21%である(120–122)。超⾳波検査では、異所性の診断が難しいこともありえる。濾胞傍細胞となる後鰓体の残余物が、低形成で⾼輝度の組織や嚢胞として描出され、正所性甲状腺と誤認されることもあるためである (123–125)。また、超⾳波検査では甲状腺⼩葉の全横径(Th)と気管の幅(Tr)の⽐(Th/Tr ⽐または Yasumoto ⽐)が 1.7 以下である場合は形成異常が疑われる(126–128)。
甲状腺シンチグラフィー検査は、形成異常(異所性、低形成、無形成)の確定診断のために信頼性が⾼い検査であり、99ｍTc と 123I が⽤いられる(129–25

131)。123I は検査前 1‒2 週間のヨウ素制限が必要であるが、形成異常、ヨウ素
取り込み障害，有機化障害を評価できる。99ｍTc は、検査前のヨウ素制限は不要であるが、形成異常の評価のみ可能である(128)。ホルモン合成障害では甲状腺シンチグラフィー検査により、アイソトープの取り込みは正常あるいは亢進
し、甲状腺が腫⼤している。このような場合にはパークロレイト放出試験により、有機化障害の有無を判定する。有機化障害は甲状腺シンチグラフィーとパークロレイト放出試験により診断可能である。但し、甲状腺ホルモン合成障害の⼀つであるヨウ素シンポーター異常の場合は取り込みが認められない。甲状腺シンチグラフィー検査で甲状腺に集積が認められない場合には、無形成であるかについて、超⾳波検査によっても確かめる必要がある。取り込みの⽋損はTSHβ 遺伝⼦異常、TSH 受容体不活性化変異、ヨウ素シンポーター異常によっても起こることがあるためである(131, 132)。 甲状腺シンチグラフィー検査の実施やその時期については、形成異常が確実に診断される点や正所性で取り込み正常な場合⼀過性 CH が⽰唆される利点があり、欧⽶のガイドラインでは新⽣児期に治療前に⾏うことが薦められている(10, 12)。しかし⽇本では⼀般に新⽣児期の CH の診断にシンチグラフィー検査は⾏われていない。1998 年のわが国での先天性甲状腺機能低下症の NBS のガイドラインでは、3 歳以降に病型診断としてシンチグラフィー検査を⾏うことされていた(6)。従ってこの⽅針を踏
襲した。

26

8．⼀過性または永続性 CH の鑑別も含めた甲状腺機能の再評価、病型診断に
ついて

【推奨】
8-1. L-T4 を中⽌しての甲状腺機能の再評価や病型診断は 3 歳以降に⾏うことを推奨する。但し、甲状腺機能が安定しており、下記の⽉齢と L-T4 治療量を満たす児は⼀過性の可能性が⾼いので早期治療中⽌を考慮してもよい。1 (●●●)
⽉齢

L-T4 治療量12< 1.7 µg/kg/⽇

24< 1.45 µg/kg/⽇

36< 1.25 µg/kg/⽇

8-2. CH の原因が確定されずに L-T4 治療が継続されている児や低出⽣体重児でL-T4 治療を開始している児では、病型診断を含めた再評価を⾏うことを推奨する。 1 (●●○)
8-3. 甲状腺ホルモン合成障害、あるいは無形成、低形成の原因が遺伝⼦検査で判明してない場合には病型診断を⾏うことを考慮する。2 (●○○)
8-4. 3 歳以降に L-T4 治療量が増量されない児は、⼀過性 CH の可能性が⾼い。
2 (●○○)【解説】
CH の明確な原因が同定されていない場合には、特に超⾳波検査で正所性と診断されている児については、⼀過性または永続性 CH の鑑別を含めた
L-T4 を中⽌しての再評価または病型診断が必要である(6, 10, 12–14)。新⽣児期に正所性と診断され、L-T4 治療が⾏われている児の 12–54%は⼀過性とする報告がある(133, 134)。また低出⽣体重児で CH の診断で L-T4 治療を受けている
場合にも⼀過性 CH の可能性があり、再評価や病型診断を⾏うことを考慮する。再評価や病型診断の時期であるが、もし⾏う時には、神経細胞の発達が完了する 3 歳以降に⾏うことを推奨する(135)。但し、甲状腺機能が安定しており、表に⽰す⽉齢時の L-T4 治療量よりも児の治療量が下回っている場合は、
⼀過性 CH の可能性が⾼い。そのため⼗分なインフォームドコンセント後に、3歳以前に早期治療中⽌を考慮してもよい。なお本表はガイドライン改訂時に 3歳以下での L-T4 治療量による早期治療中⽌を検討した複数の論⽂を参照し(133, 136–145)、偽陰性を少なくするために最も低⽤量の治療量を⽰した論⽂を27

抽出し、作成した。また 3 歳–5 歳 3 か⽉の間に L-T4 治療量が増量されない児は、⼀過性 CH の可能性が⾼いことが報告されている(146)。
新⽣児期に超⾳波検査で、無形成、低形成、異所性と診断が確定している場合にも、再度の超⾳波検査で画像を検討する。前述したように超⾳波検査による異所性の診断には熟練を要するので、異所性の正確な診断には甲状腺シンチグラフィー検査を⾏うことを考慮する。3 歳以前に、新⽣児期の甲状腺腫、家族歴などから甲状腺ホルモン合成障害、あるいは何らかの他の特徴的症状より特定の遺伝⼦異常による CH が疑われ、遺伝⼦診断により確定されている場合には、必ずしも再評価や病型診断は必要ないと思われるが、個々の児で判断することが望ましい。なお、DUOX2 遺伝⼦異常症の場合は甲状腺機能が正常化する場合もあるため、再評価は必要である。
病型診断を施⾏する場合の⽅法は、3 歳以上の時点で L-T4 を 1/4 量のリオチロニンナトリウム(分 3)に切り替えて、4 週間投与し 7–10 ⽇の休薬の後に 123I 甲状腺摂取率、唾液/⾎液ヨウ素⽐、パークロレイト放出試験、シンチグ
ラフィー、甲状腺超⾳波検査、および⾎清 TSH, FT4, FT3，サイログロブリン(Tg)の測定を推奨する。無形成、低形成、異所性、甲状腺ホルモン有機化障害、ヨウ素濃縮障害の確定診断を得ることができる。病型診断を⾏わずに再評
価のみを⾏う場合には、病型診断と同様の休薬後に甲状腺超⾳波検査、および⾎清 TSH, FT4, FT3, Tg の測定を推奨する。TRH 負荷試験は、原発性 CH では
病型診断時および再評価時とも参考検査とする(エキスパートオピニオン)。
再評価あるいは病型診断時点で、正常であった場合には⼀過性 CH となるが、再び機能低下になる可能性もあるので、必ず、経過を追う必要がある。また乳児⼀過性⾼ TSH ⾎症と診断された児でも、後年に TSH が再上昇を認め、機能低下になることがあるので、経過を追う必要がある(6)。思春期や妊娠時などでは甲状腺ホルモンの需要が⾼まるため、それらの時期に甲状腺機能低下が顕性化する可能性がある(147)。このため可能であれば思春期まで経過観察することが望ましい。また⼥児に対しては経過観察終了時に、妊婦健診の際に 1 回は甲状腺機能を確認するよう説明することが望ましい。
3 歳–5 歳 3 か⽉の間に L-T4 治療量の増量が必要ない児では、感度85%および特異度 100%で⼀過性 CH の可能性が⾼い。そのため対象となる児には病型診断は⾏わず、再評価の検査のみとしてよい。

28

9. ⻑期予後について
9-1. 精神運動について【推奨】
9-1-1.精神発達の遅れを⽰す場合には、知能評価を⾏うことを推奨する。軽度の発達障害、学習障害などの有無についても慎重に経過観察することを推奨する。1 (●●●)
9-1-2.発達障害、学習障害などが存在する場合には適切な対応、介⼊が受けられるように調整することを推奨する。1 (●○○)
【解説】
NBS の黎明期は、L-T4 の初期投与の推奨量が 5–8 μg/kg/⽇で、かつ治療開始時期が⽣後 4-5 週まで遅れることも多かった。そのため、その時期に治療された CH 患者の予後調査では、IQ が対照に⽐して 6–20 ポイント低く、特に初診時に⾎中 T4＜5 μg/dL であるような重症児の予後が特に不良であった。
わが国でも、1 回⽬の全国調査では、平均 IQ は 97.5±14.8 (n=81)であり(51)、2回⽬の全国調査では、平均 99.9±13.7(n=151)であった(52)。
近年では、10–15 μg/kg/⽇の初期投与量で治療され、かつ⽣後 2 週以内に治療が⾏われるようになり、CH 患児の知能予後は着実に改善してきている(53)。わが国では、2003 年度に、最新の CH 患児の全国追跡調査成績が報告されている(5)。1994–1999 年に発⾒された患児が対象で、初診時⽇齢は平均 17.3⽇(直接精査例に限定)、重症例の半数以上で 10 μg/kg/⽇以上の初期投与量が使⽤されていた。1–5 歳各年齢の DQ/IQ は 104.1–107.3 と良好であった。以上のように、CH による重篤な知的障害はほぼ認めなくなったが、⼦宮内で重度の
甲腺機能低下状態にあった児では、軽度の IQ 低下を呈する可能性が残っている。
また、重症な CH 患者では軽度な知能、⾏動、注意⽋陥の問題が⻘年期、成⼈期にも存在すると報告されている(5,53)。さらに重症例では認知能、学校での成績が L-T4 開始時期、治療量と関連するとの報告もある(148–151)。
注意⽋陥の問題は、初期投与量が増加したことにより⼀時的に甲状腺ホルモン
過剰状態となり中枢神経系への悪影響を及ぼすのではないかとする意⾒もあるが(152)、結論は得られていない。⽇本では朝倉らが 4–15 歳の永続的 CH 患者
47 ⼈、病型診断によって⼀過性 CH と診断した 16 例の情緒、⾏動について検29

討しているが、その結果では健常対照と差はなかった(153)。2018 年に報告されたメタアナリシスでは、CH 重症度別の IQ と L-T4 初期投与量を検討している(91)。初期投与量 10 μg/kg/⽇未満の場合、最重症 CH は中等症・重症 CH と⽐較して、IQ の有意な低下(8 μg/kg/⽇未満：-6.03 95%信頼区間[-9.10, -2.96]、
8–10 μg/kg/⽇：-9.2 95%信頼区間[-15.07, -3.33])がみられた。⼀⽅、10 μg/kg/⽇
以上では、IQ、QOL の低下はみられなかった。最重症 CH では、初期からの⾼⽤量による L-T4 補充が必要である。
9-2. 成⼈⾝⻑、肥満、思春期、妊娠合併症、妊孕性について【推奨】
9-2-1. 適切な治療、服薬の良好なアドヒアランスにより、良好な成⼈⾝⻑を獲得できる情報を提供することを推奨する。1 (●●●)
9-2-2. 適切な治療、服薬の良好なアドヒアランスにより、良好な思春期、妊孕性が獲得できる情報を提供することを推奨する。1 (●●●)
【解説】
NBS で発⾒された CH 患者の成⼈⾝⻑について、わが国も含めて世界各地からの報告がある(154–157)。Adachi らの CH 患者の解析では、思春期開始年齢や、成⻑率のピーク値、およびピーク成⻑率を⽰す年齢などで表現される思春期の成⻑パターンについても、⼀般⼈の基準値と差がなく、成⼈⾝⻑と甲状腺機能低下の重症度や治療開始⽇齢との間には、有意な相関関係は認められなかった(155)。さらに Sato らは 2002 年に⼩児慢性事業に登録されている 2,341 ⼈の CH
患者 (男⼦ 1,030 ⼈,⼥⼦ 1,311 ⼈)について、⾝⻑、体重を解析し、低⾝⻑、肥満はなく、正常な成⻑、体格であったとしている(156)。⼀⽅、2015 年のイタ
リアからの報告では、1980–2000 年に出⽣した 215 名の CH で成⼈⾝⻑、⼆次性徴の時期に差はなく、肥満についても差がなかったが、過体重の頻度が CHで多い結果であった(158)。また、不⼗分な L-T4 補充が肥満の原因となる可能性も報告されている(159)。台湾からの CH 90 名の検討では、過体重または肥満児が 6–7 歳の時点で 32.2%おり、⼀般集団の 21.4%よりも多く、肥満を呈した
CH は⾮肥満 CH に⽐べ Adiposity rebound が有意に早く、Adiposity rebound 時のBMI が有意に⾼く、治療後の T4 が有意に低値であった(159)。不⼗分な L-T4
補充による肥満については、さらに検討が必要である。

30

妊娠合併症、妊孕性については、フランスから報告されている。CH
⼥性の初回妊娠例では、妊娠⾼⾎圧、緊急帝王切開、誘発分娩、早産の頻度が対象より有意に⾼く、第⼆および第三妊娠期においての出⾎のリスクが⾼かったが、CH の病型や重症度とは関連がなかった(160)。妊娠初期から中期にかけて、慎重に甲状腺機能のモニタリングをすることで妊娠合併症を防ぐ効果が期待され、今回の報告では早産が改善することが⽰された。(160)。なお、妊娠判
明後は、LT4 量を 20–30%増量することが推奨されている(161)。⼥性の重症 CH
では、妊孕性が正常⼥性に⽐較し低い結果(162)が⽰されているが、2012 年以降の報告はなく、今後の検討課題である。
9-3. QOL、その他について【推奨】9-3-1. 成⼈ CH 患者の QOL は⼀般⼈⼝と⽐較して差がないとの情報を提供する
ことを推奨する。1 (●●○)
【解説】
成⼈した⽇本⼈ CH 患者の QOL を検討した報告によると、NBS で発⾒され⼗分に治療された患者は、問題なく社会⽣活を送っている(163)。⼀⽅，
オランダにおける NBS 開始後の 1981–1982 年の出⽣患者への QOL の調査では、やや QOL が低下していた(164)。また重症度が⾼いほど、その傾向が強いとしている。フランスからの NBS 開始後の患者の QOL の検討結果では、CH患者では QOL がごく軽度低下していた(165)。これらはいずれも NBS 黎明期の調査であり、L-T4 の投与量が少ない点、治療開始時期が遅いという点、全ての患者が適切に治療されていなかった点などが、QOL を低下させた可能性も否定できない。今後 NBS 黎明期以降の⾼⽤量の L-T4、早期治療による QOL の違いについては、わが国でも再度の検討が必要である。
CH の死亡率について，2013 年にフランスからの報告がある。1978–
1988 年に出⽣し、NBS で発⾒された CH 1202 名の平均 24.7 歳時調査で、全体の標準化死亡⽐は 1.24 であったが、健常⼈と⽐べて有意な差ではなかった(166)。
NBS で発⾒され治療が開始された CH 患者の難聴合併率について報告がある。イタリアの重症 CH32 名を対象とした研究では、平均 15.4 歳時の検査

31

で、軽度またはサブクリニカルな感⾳性難聴を 25%に認め、特に甲状腺無形成
あるいは⼤腿⾻遠位端⾻核が未出現である重症 CH では難聴の頻度が⾼かった(167)。フランスからの CH 1,158 名を対象とした報告では、平均 7.0 歳(3.4–19.0
歳)時の検査で 107 名に聴⼒障害がみられ、対照群の 3 倍の頻度であり、CH の
重症度と関連していた(168)。重症 CH では定期的な聴⼒検査が推奨される。
2018 年のアメリカの後ろ向きコホートでは、CH がコントロールに対して炎症性腸疾患を合併する割合が 73% ⾼いと報告された (169)。CH 患者
42,922 名中 0.52%に対して、コントロールは 0.30%であった。クローン病よりも潰瘍性⼤腸炎や、その他の炎症性腸疾患で有意に⾼かった。永続性よりも⼀過性の先天性甲状腺機能低下症、特に DUOX2 遺伝⼦変異を持つものに多かった。⽇本からの報告はないが、本報告の平均年齢は 39.1(±25.5)歳であるため、⻑期の経過をみていく必要がある。

32

10. CH の遺伝カウンセリング、遺伝⼦診断について【推奨】10-1. 形成異常(異所性、低形成、無形成)あるいはホルモン合成障害であるかについて説明することを考慮する。2(●○○)
10-2．CH の遺伝カウンセリングでは、⽇本⼈ CH において責任遺伝⼦が同定される頻度は約 20％程度であることを説明する。

2 (●●○)

10-3. 形成異常の遺伝カウンセリングでは、多くが孤発性なので、再発の危険性は低いとする情報を提供することを考慮する。 2 (●●○)
10-4. ホルモン合成障害の遺伝カウンセリングでは、約 50%は常染⾊体劣性遺伝の遺伝⼦異常によって発症し、この場合最⼤ 25%の次⼦罹患可能性があることを説明することを考慮する。2 (●●○)
【解説】
甲状腺形成異常の多くは弧発性であり、フランスの疫学研究で、甲状腺形成異常のうち、家族歴を有する患者は 2％に過ぎないという報告があるが(170)、わが国での家族歴の頻度は不明である (171, 172)。しかし、いくつかのデータは未知の遺伝学的要因が存在することを⽰している。すなわち家族性が孤発性より 15 倍以上の頻度で起こる点(173)、甲状腺形成異常患者の甲状腺機能が正常な第 1 親等に微細な甲状腺の形態異常と甲状腺以外の奇形を伴うことが多い点などである(174)。
表 2 に CH の原因となる遺伝⼦、遺伝⼦異常による特徴的所⾒をまとめた。さまざまな症状を合併する症候性あるいは合併しない甲状腺形成異常とTSH 抵抗性は、NKX2-1、FOXE1、PAX8、NKX2-5、JAG1、CDCA8、
TUBB1、TSHR、GNAS 遺伝⼦変異によって発症する(172, 175–178)。ホルモン
合成障害は SLC5A5/NIS、SLC26A4/PDS、SLC26A7、TG、TPO、DUOX2、
DUOX2A、IYD/DEHAL1 遺伝⼦変異によって発症する (179–182)。DUOX2 遺伝⼦あるいは DUOX2A 遺伝⼦では両アレル性の変異が、必ずしも永続性甲状腺機能低下症をきたすとは限らず、新⽣児期の⼀過性甲状腺機能低下症の原因にもなりうることが報告されている (18, 19, 36)。ペンドレッド症候群は難聴を伴い(112) 、NKX2-1 遺伝⼦異常では、呼吸器障害(新⽣児呼吸窮迫症候群や反復する下気道感染)や神経症状(舞踏様アテトーゼ、精神発達遅滞)を伴うことが特徴とされている(175)。PAX8 遺伝⼦異常では、稀に腎尿路系奇形を合併する

33

ことがある(183)。JAG1 遺伝⼦は Notch シグナル異常症をきたす Alagille 症候群の責任遺伝⼦として知られているが、Alagille 症候群の典型的臨床像を伴わない CH のスクリーニング検査の結果、100 名中 4 名においてヘテロ接合性変異が同定された(176)。SLC26A7 遺伝⼦は SLC26A4 遺伝⼦と同様に甲状腺濾胞細胞から濾胞内にヨウ素を輸送するヨウ素トランスポーターとして特定され、SLC26A7 遺伝⼦異常では、トランスポーターが障害されることにより、有機化
障害をきたし甲状腺機能低下症を呈することが報告された(180–182)。TPO または TG 変異の場合、稀な症例報告のみであるが、成⼈期に甲状腺腫からの癌の発⽣がある (184, 185)。GNAS 変異が存在する場合は PTH 抵抗性など他の内分泌機能などにも注意を払う。
⽇本⼈ CH に対する網羅的遺伝⼦解析では遺伝⼦異常を同定する頻度
は約 20%と報告されている(186–189)。その中でも、DUOX2 遺伝⼦異常が多い
ことが報告されており(186–190)、合成障害の 20％前後に変異が同定される。
⼀⽅、形成異常における遺伝⼦異常を同定する頻度は 5–10％程度と合成障害に⽐べ稀であり、体細胞変異やエピジェネティックの関与も想定されているが、現在までの報告では関与を証明するものはなく(191)、形成異常の成因についてはさらに検討が必要である。最近の研究では、1 ⼈の患者において、複数の責任遺伝⼦に変異が⽣じること(oligogenecity)により、疾患が発症するという概念が提唱され、近年、CH 患者においても、oligogenecity が発症に関与していることを⽰唆する報告(例．DUOX2 遺伝⼦と DUOXA2 遺伝⼦など)が複数みられる(188, 192)。現在では形成異常で特定の徴候を認める場合、または合成障害を強く疑わせる所⾒がある場合には遺伝⼦診断も考慮してもよいが、遺伝⼦検査は2021 年 4 ⽉時点では保険収載されておらず、研究レベルでのみ可能である。

34

⽂献

1.

Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis.
2010 Jun 10;5:17. doi: 10.1186/1750-1172-5-17.

2.

Grosse SD, Van Vliet G. Prevention of intellectual disability through screening forcongenital hypothyroidism: how much and at what level? Arch Dis Child. 2011;
96:374-9.

3.

中島博徳、佐藤浩⼀、猪股弘明 他 26名：マス・スクリーニングで発⾒された先天性甲状機能低下症患児における精神神経学的予後全国調査成績．
⽇本⼩児科学会雑誌1989;93;2011-16.

4.

Niimi H. Neonatal screening for congenital hypothyrodism andhyperthyrotropinemia without hypothyroxinemia. Clin Pedair Endocrinol 1994;
3:73-775.

猪股弘明、⻘⽊菊麿. クレチン症マス・スクリーニングの全国追跡（1994〜1999年度）⽇本マス・スクリーニング学会誌 2003;13：27-32

6.

先天性甲状腺機能低下症のマス・スクリーニング・ガイドライン作成委員会. 先天性甲状腺機能低下症 マス・スクリーニングのガイドライン（1998年版）⽇本⼩児科学会雑誌1998;102；817-18．

7.

Inomata H, Matsuura N, Tachibana K, Kusuda S, Fukushi M, Umehashi H, Suwa
S, Niimi H, Fujieda K. (Working Group on Congenital Hypothyroidism of theJapanese Society for Pediatric Endocrinology and the Japanese Society for Massscreening). Guideline for Neonatal Mass-screening for Congenital Hypothyroidism.
Clin Pediatr Endocrinol 1999;8:51-55.

8.

Gu YH, Kato T, Harada S, Inomata H, Aoki K. Time trend and geographic
distribution of treated patients with congenital hypothyroidism relative to thenumber of available endocrinologists in Japan. J Pediatr. 2010;157:153-7

9.

Nagasaki K, Asami T, Ogawa Y, Kikuchi T, Uchiyama M. A study of the etiology
of congenital hypothyroidism in the Niigata prefecture of Japan in patients born
between 1989 and 2005 and evaluated at ages 5-19. Thyroid 2011;21:361-5.

10. American Academy of Pediatrics, Rose SR; Section on Endocrinology and35

Committee on Genetics, American Thyroid Association, Brown RS; Public HealthCommittee, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, Foley T, Kaplowitz PB,
Kaye CI, Sundararajan S, Varma SK. Update of newborn screening and therapy forcongenital hypothyroidism. Pediatrics. 2006;117:2290-303.
11. Working Group on Neonatal Screening of the European Society for PaediatricEndocrinology. Revised guidelines for neonatal screening programmes for primarycongenital hypothyroidism. Horm Res. 1999;52:49-52.
12. Léger J, Olivieri A, Donaldson M, Torresani T, Krude H, van Vliet G, Polak M,
Butler G; ESPE-PES-SLEP-JSPE-APEG-APPES-ISPAE, and the Congenital
Hypothyroidism Consensus Conference Group. European society for paediatricendocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management ofcongenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:363-84.
13. Mass Screening Committee; Japanese Society for Pediatric Endocrinology;
Japanese Society for Mass Screening, Nagasaki K, Minamitani K, Anzo M, Adachi
M, Ishii T, Onigata K, Kusuda S, Harada S, Horikawa R, Minagawa M, Mizuno H,
Yamakami Y, Fukushi M, Tajima T. Guidelines for Mass Screening of Congenital
Hypothyroidism (2014 revision). Clin Pediatr Endocrinol. 2015;24:107-33.
14. van Trotsenburg P, Stoupa A, Léger J, Rohrer T, Peters C, Fugazzola L, Cassio A,
Heinrichs C, Beauloye V, Pohlenz J, Rodien P, Coutant R, Szinnai G, Murray P,
Bartés B, Luton D, Salerno M, de Sanctis L, Vigone M, Krude H, Persani L, PolakM. Congenital Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An
ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society
for Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid.
2021;31:387-419.
15. Köhler B, Schnabel D, Biebermann H, Gruters A. Transient congenital
hypothyroidism and hyperthyrotropinemia: normal thyroid function and physicaldevelopment at the ages of 6-14 years. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1563-67.
16. 原⽥正平、市原侃、藤枝憲⼆、他：クレチン症マス・スクリーニングで発⾒された新⽣児⼀過性甲状腺機能異常症の病因．⽇本⼩児科学会雑誌
1995;99:1079-85．

36

17. Calaciura F, Motta RM, Miscio G, Fichera G, Leonardi D, Carta A, Trischitta V,
Tassi V, Sava L, Vigneri R. Subclinical hypothyroidism in early childhood: afrequent outcome of transient neonatal hyperthyrotropinemia. J Clin Endocrinol
Metab 2002 ;87:3209-14.
18. Moreno JC, Bikker H, Kempers MJ, van Trotsenburg AS, Baas F, de Vijlder
JJ,Vulsma T, Ris-Stalpers C. Inactivating mutations in the gene for thyroid oxidase
2 (THOX2) and congenital hypothyroidism. N Engl J Med 2002,347:95-102.
19. Maruo Y, Takahashi H, Soeda I, Nishikura N, Matsui K, Ota Y, Mimura Y, MoriA, Sato H, Takeuchi Y. Transient congenital hypothyroidism caused by biallelicmutations of the dual oxidase 2 gene in Japanese patients detected by a neonatal
screening program. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4261-7.
20. Satoh M, Aso K, Ogikubo S, Ogasawara A, Saji T. Genetic analysis in children
with transient thyroid dysfunction or subclinical hypothyroidism detected on
neonatal screening. Clin Pediatr Endocrinol. 2009 ;18:95-100.
21. Oron T, Lazar L, Ben-Yishai S, Tenenbaum A, Yackobovitch-Gavan M,
Meyerovitch J, Phillip M, Lebenthal Y. Permanent vs Transient Congenital
Hypothyroidism: Assessment of Predictive Variables. J Clin Endocrinol Metab.
2018;103:4428-4436
22. Saba C, Guilmin-Crepon S, Zénaty D, Martinerie L, Paulsen A, Simon D, Storey C,
Dos Santos S, Haignere J, Mohamed D, Carel JC, Léger J. Early determinants ofthyroid function outcomes in children with congenital hypothyroidism and anormally located thyroid Gland: A regional cohort study. Thyroid. 2018;28:959967.
23. Matsuura N, Harada S, Ohyama Y, Shibayama K, Fukushi M, Ishikawa N, Yuri K,
Nakanishi M, Yokota Y, Kazahari K, Oguchi H. The mechanisms of transienthypothyroxinemia in infants born to mothers with Graves' disease. Pediatr Res
1997;42:214-8.
24. Matsuura N, Yamada Y, Nohara Y, Konishi J, Kasagi K, Endo K, Kojima H,
Wataya K. Familial neonatal transient hypothyroidism due to maternal TSHbinding inhibitor immunoglobulins. N Engl J Med 1980;303:738-41.
37

25. ⻑崎啓祐、浅⾒直、野村道代、帆苅恵、⼩⽥辺なお⼦. 先天性甲状腺機能低下症スクリーニング陽性者における⺟体の阻害型TSH受容体抗体の関与の検討. ⽇本マス・スクリーニング学会誌 2011;21: 227-31.
26. Delange F, Dalhem A, Bourdoux P, Lagasse R, Glinoer D, Fisher DA, Walfish PG,
Ermans AM: Increased risk of primary hypothyroidism in preterm infants. J Pediatr
1984;105:462-9.
27. Srinivasan R, Harigopal S, Turner S, Cheetham T. Permanent and transientcongenital hypothyroidism in preterm infants. Acta Paediatr 2012;101:e179-82.
28. 原⽥正平、市原侃、藤枝憲⼆. マス・スクリーニングで発⾒された未熟児の甲状腺機能異常症. ⽇本⼩児科学会雑誌 1994;98:2000-7．
29. 原⽥正平、市原侃、松浦信夫、藤枝憲⼆、福⼠勝、菊池由⽣⼦. クレチン症マススクリーンニング精密検査時の尿中ヨウ化物イオン濃度測定の有⽤性. ⽇本⼩児科学会雑誌 1998;99:1924-31
30. Nishiyama S, Mikeda T, Okada T, Nakamura K, Kotani T，Hishnuma A. Transienthypothyroidism or persistent hyperthyrotropinemia in neonates born to motherswith excessive iodine intake. Thyroid 2004;14:1077-83.
31. Momotani N, Hisaoka T, Noh J, Ishikawa N, Ito K. l.

Effects of iodine on thyroid

status of fetus versus mother in treatment of Graves' disease complicated by
pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75:738-44.
32. ⽇本甲状腺学会編. FCQ1 妊娠初期における薬物療法は、第⼀選択薬として何が推奨されるか？

バセドウ病治療ガイドライン2019.

南江堂 2019、

pp2-6.
33. ⽇本甲状腺学会編. BCQ37 妊娠中のバセドウ病の治療⽅針と管理⽅法は？
バセドウ病治療ガイドライン2019.

南江堂 2019、pp161-3.

34. Kaneshige T, Arata N, Harada S, Ohashi T, Sato S, Umehara N, Saito T, Saito H,
Murashima A, Sago H. Changes in serum iodine concentration, urinary iodine
excretion and thyroid function after hysterosalpingography using an oil-soluble
iodinated contrast medium (lipiodol). J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:E469-72

38

35. ⼩⽥洋⼀郎、真船亮、柴村美帆、笹野明⼦、堀江豪、⼩島あきら、佐藤研、森史⼦、⼤野⽥晋、 中島祐⼦、 三沢昭彦、⾼⼭慶⼀郎、篠塚正⼀.
⼦宮卵管造影後妊娠から出⽣した新⽣児における甲状腺機能の検討. ⽇本内分泌学会雑誌2012;88(suppl): 28-30
36. Zamproni I, Grasberger H, Cortinovis F, Vigone MC, Chiumello G, Mora S,
Onigata K, Fugazzola L, Refetoff S, Persani L, et al: Biallelic inactivation of thedual oxidase maturation factor 2 (DUOXA2) gene as a novel cause of congenital
hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:605-10.
37. Calaciura F, Mendorla G, Distefano M, Castorina S, Fazio T, Motta RM, Sava L,
Delange F, Vigneri R. Childhood IQ measurements in infants with transientcongenital hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:473-7.
38. Azizi F, Afkhami M, Sarshar A, Nafarabadi M. Effects of transient neonatal
hyperthyrotropinemia on intellectual quotient and psychomotor performance. Int J
Vitam Nutr Res 2001;71:70-73.
39. 原⽥正平、松浦信夫、藤枝憲⼆、⼤柳 和彦、奥野晃正、市原 侃、福⼠勝、菊池由⽣⼦. マス・スクリーニングで発⾒された軽症クレチン症. ホルモンと臨床 1991;39:1063-8
40. Harada S, Ichihara N, Arai J. Later manifestation of congenital hypothyroidism
predicted by slightly elevated thyrotropin levels in neonatal screening. Screening
1995;3:181-92
41. Daliva AL, Linder B, DiMartino-Nardi J, Saenger P. Three-year follow-up of
borderline congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000;136:53-6.
42. Leonardi D, Polizzotti N, Carta A, Gelsomino R, Sava L, Vigneri R, Calaciura F.
Longitudinal study of thyroid function in children with mild hyperthyrotropinemia
at neonatal screening for congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab.
2008 ;93:2679-85.
43. 原⽥ 正平、松浦 信夫. マス・スクリーニングで発⾒された軽症クレチン症の診断・治療についての全国調査 ⽇本マス・スクリーニング学会誌
2000;10:43-50

3944. 原⽥正平、松浦信夫、柴⼭啓⼦. 軽症クレチン症に関するコンセンサスガ
イドラインの作成 平成15年度厚⽣労働省科学研究 （難治性疾患克服事
業）マス・スクリーニングの効率的実施及び開発に関する研究報告書
pp43-47, 2004
45. Krude H, Blankenstein O. Treating patients not numbers: the benefit and burden oflowering TSH newborn screening cut-offs. Arch Dis Child. 2011;96:121-2.
46. ⻄⼭宗六、諸園なきさ、菱沼昭、⽥尻淳⼀、⽊脇弘⼆、中村公俊、中村俊郎. ⼩児期軽症クレチン症の成因に関与する尿中ヨードの検討. ⽇本⼩児科学会雑誌 2000;110; 912-8.
47. 薮内百治、野瀬宰、三⽊和典、宮井潔、畑直成 乳児⼀過性⾼TSH⾎症の⻑期予後。厚⽣省⼼⾝障害研究。マススクリーニングに関する研究。昭和60年度研究報告書 pp.147-149.
48. Minamitani K, Inomata H. Neonatal screening for congenital hypothyroidism inJapan. Pediatr Endocr Rev 2012;10:79-88.
49. 中島博徳、牧野定夫. 本邦におけるクレチン症の実態調査成績（マス・ス
クリーニング以前）. ⼩児科 1980; 21:65-71.
50. 福⼠勝. クレチン症スクリーニング検査の現状．平成15年度マス・スクリ
ーニング学会技術部会
51. 猪股弘明、中島博徳、佐藤浩⼀. マス・クリーニングで発⾒された先天性
甲状腺機能低下症患児における精神神経学的予後全国調査成績：WISC・
R1989年度尺度修正版による知能指数．⽇本⼩児科学会雑誌1991;95:2336-9.
52. 猪股弘明、中島博徳、佐藤浩⼀、⼤⻄尚志、新美仁男. マス・スクリーニ
ングで発⾒された先天性甲状腺機能低下症の知能予後：第2回全国調査成績
および通算成績 ⽇本⼩児科学会雑誌1994;98:33-38.
53. 猪股弘明、⿊⽥泰弘. マス・スクリーニングで発⾒された先天性甲状腺機能低下症の知能予後：第3回全国調査成績（中間成績）厚⽣科学研究（こども家庭総合事業．平成12年度研究報告書）pp487-9, 2001
54. Ford G, LaFranchi SH. Screening for congenital hypothyroidism: a worldwide view40

of strategies. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28:175-87.
55. Barry Y, Bonaldi C, Goulet V, Coutant R, Léger J, Paty AC, Delmas D, Cheillan D,
Roussey M. Increased incidence of congenital hypothyroidism in France from 1982
to 2012: a nationwide multicenter analysis. Ann Epidemiol. 2016;26:100-105.e4.
56. ⽥島 敏広. 先天性甲状腺機能低下症の新⽣児マススクリーニング. ⽇本⼩児科学会雑誌. 2019;123:14-22.
57. 猪股 弘明、原⽥ 正平、⽥島 敏広、⼩川 英伸、⻄ 美和、⽊下 英⼀、藤枝 憲⼆、⻄⼭ 宗六、溝⽥ 美智⼦、⼩児内分泌学会新⽣児マススクリーニ
ング委員会. 新⽣児マススクリーニングによるクレチン症の発⽣頻度

重点地域における調査(会議録). ⽇本⼩児科学会雑誌. 2004;108:680-1.
58. McGrath N, Hawkes CP, McDonnell CM, Cody D, O'Connell SM, Mayne PD,
Murphy NP. Incidence of Congenital Hypothyroidism Over 37 Years in Ireland.
Pediatrics. 2018;142:e20181199.
59. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis and treatment of neonatal
hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2959-67.
60. 新美仁男、上瀧邦雄. クレチン症マス・スクリーニング即精検基準値の再評価⼀各検査施設に対するアンケート集計結果について．厚⽣省⼼⾝障害
研究「新しいスクリーニングのあり⽅に関する研究」平成7年度研究報告書，pp149-151，1996．
61. 南⾕幹史、杉原茂孝、猪股弘明、原⽥正平. 先天性甲状腺機能低下症マス・スクリーニング運⽤の各検査施設での状況調査⼀「ガイドライン2009（仮称）」作成に向けて. ⽇本マス・スクリーニング学会誌2009;19:51-57.
62. 島悠⼦、杉原茂孝、松岡尚史、⼩野真、⿅島⽥健⼀、浦上達彦、鈴⽊潤
⼀、櫻井恭⼦、⽳沢昭、⼤和⽥操. 東京都における先天性甲状腺機能低下症スクリーニングのカットオフ値の検討 ⽇本マス・スクリーニング学会誌
2011; 21: 29-35.
63. 南⾕幹史、⿅島京⼦、⾼⾕具純、⽊下⾹、皆川真規、上瀧邦雄、渡邉智
之、真⼭和徳、⼤⻄尚志、安⽚恭⼦、猪股弘明. 千葉県で病型が確定している先天性甲状腺機能低下症69例の解析―新⽣児マス・スクリーニングで41

発⾒された症例—ホルモンと臨床2009;57:1077-81.
64. Lain S, Trumpff C, Grosse SD, Olivieri A, Van Vliet G. Are lower TSH cutoffs inneonatal screening for congenital hypothyroidism warranted? Eur J Endocrinol.
2017;177:D1-D12.
65. 猪股弘明、中島博徳、⻘⽊菊麿、⽴花克彦、⿊⽥泰弘. 新⽣児マス・スク
リーニングで発⾒されなかった先天性原発性甲状腺機能低下症35例の解析.
ホルモンと臨床2001;49:1141‐5
66. ⻑崎啓祐、浅⾒ 直、⼩⽥部なお⼦. 新⽣児マス・スクリーニングで発⾒されなかった家族性の先天性甲状腺機能低下症の4例. ⽇本マス・スクリーニ
ング学会雑誌 2008;18:69-72.
67. Fisher DA. Thyroid function and dysfunction in premature infants. Pedaitr
Endocrinol Rev 2007;4:317-28.
68. Larson C, Hermos R, Delaney A, Daley D, Mitchell M. Risk factors associated withdelayed thyrotropin elevations in congenital hypothyroidism. J Pediatr
2003;143 :587-91.
69. Mitchell ML, Walraven C, Rojas DA, McIntosh KF, Hermos RJ. Screening verylow-birthweight infants for congenital hypothyroidism. Lancet 1994;343:60-1.
70. Mandel SJ, Hermos RJ, Larson CA, Prigozhin AB, Rojas DA, Mitchell ML.
Atypical hypothyroidism and the very low birth weight infant. Thyroid
2000;10:693-5
71. 福⼠勝. 新⽣児マス・スクリーニングにおける未熟児の採⾎時期について．代謝異常スクリーニング研究会会報 1987;10；29
72. 上瀧邦雄、猪股弘明. 新⽣児マス・スクリーニングにおける未熟児2回採⾎により診断の⾒逃しが防⽌できた症例に関する全国調査. ⽇本マス・スク
リーニング学会誌2002;12:17-20．
73. Woo HC, Lizarda A, Tucker R, Mitchell ML, Vohr B, Oh W, Phornphutkul C.
Congenital hypothyroidism with a delayed thyroid-stimulating hormone elevationin very premature infants: incidence and growth and developmental outcomes. J

42

Pediatr 2011;158:538-42.
74. 藤川研⼈、⼩⻄薫、橋本 敦⼦、間下充⼦、世良保美、⽳澤昭、杉原茂孝.
東京都の低出⽣体重児の2回⽬採⾎における先天性甲状腺機能低下症マスス
クリーニングの成績. ⽇本マス・スクリーニング学会誌. 2016;26:65-72.
75. Deming DD, Rabin CW, Hopper AO, Peverini RL, Vyhmeister NR, Nelson JC.
Direct equilibrium dialysis compared with two non-dialysis free T4 methods inpremature infants. J Pediatr 2007;151:404-8.
76. Chowdhry P, Scanlon JW, Auerbach R, Abbassi V. Results of controlled double
blind study of thyroid replacement in very low-birth-weight premature infants withhypothyroxinemia. Pediatrics 1984;73:301-5.
77. Smith LM, Leake RD, Berman N, Villanueva S, Brasel JA. Postnatal thyroxine
supplementation in infants less than 32 weeks’ gestation: effects on pulmonary
morbidity. J Perinatol 2000;20:427-31. 35
78. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, Briët JM, Smit BJ, Tamminga P, vanBaar A, Dekker FW, Vulsma T.Effects of thyroxine supplementation on neurologic
development in infants born at less than 30 weeks’ gestation. N Engl J Med
1997;336:21-6.
79. Yagasaki H, Kobayashi K, Nemoto A, Naito A, Sugita K, Ohyama K. Late-onset
circulatory dysfunction after thyroid hormone treatment in an extremely low birthweight infant. J Pediatr Endocrinol Metab 2010;23:153-8.
80. Kawai M, Kusuda S, Cho K, Horikawa R, Takizawa F, Ono M, Hattori T, Oshiro
M. Nationwide surveillance of circulatory collapse associated with levothyroxine
administration in very-low-birth weight infants in Japan. Pediatr Int 2012;54:177181.
81. Perry R, Heinrichs C, Bourdoux P, Khoury K, Szöts F, Dussault JH, Vassart G, Van
Vliet G. Discordance of monozygotic twins for thyroid dysgenesis: implications forscreening and for molecular pathophysiology. J Clin Endocrinol Metab.
2002;87:4072-7.
82. Olivieri A, Medda E, De Angelis S, Valensise H, De Felice M, Fazzini C, Cascino I,
Cordeddu V, Sorcini M, Stazi MA; Study Group for Congenital Hypothyroidism.

43

High risk of congenital hypothyroidism in multiple pregnancies. J Clin Endocrinol
Metab. 2007;92:3141-7.
83. Medda E, Vigone MC, Cassio A, Calaciura F, Costa P, Weber G, de Filippis T,
Gelmini G, Di Frenna M, Caiulo S, Ortolano R, Rotondi D, Bartolucci M,
Gelsomino R, De Angelis S, Gabbianelli M, Persani L, Olivieri A. Neonatal
Screening for Congenital Hypothyroidism: What Can We Learn From DiscordantTwins? J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:5765-5779.
84. 新美 仁男、上瀧 邦、猪股 弘、⻘⽊ 菊. クレチン症マス・スクリーニン
グ陽性者の精検初診時の所⾒と甲状腺機能について―全国追跡調査成績による検討―. 厚⽣省⼼⾝障害研究「効果的なマス・スクリーニングの施策に関する研究」平成９年度研究報告書. 1998:111-3.
85. ⽥丸清恵、猪股弘明、佐々⽊望、新美仁男、中島博徳．甲状腺機能正常児
およびクレチン症における乳児期早期の⼤腿⾻遠位端⾻核の⼤きさ. ⽇本
⼩児科学会雑誌 1986;10:2289-93.
86. Glorieux J, Desjardins M, Letarte J, Morissette J, Dussault JH. Useful parameters to
predict the eventual mental outcome of hypothyroid children. Pediatr Res 1998;
24:6-887. Wasniewska M, De Luca F, Cassio A, Oggiaro N, Gianino P, Delvecchio M, Aiazzi
R, Stoppioni V, Lombardo F, Messina MF, Valenzise M, Arrigo T. In congenital
hypothyroidism bone maturation at birth may be a predictive factor of psychomotor
development during the first year of life irrespective of other variables related totreatment. Eur J Endocrinol 2003;149:1-6.
88. Selva KA, Mandel SH, Rien L, Sesser D, Miyahira R, Skeels M, Nelson JC,
Lafranchi SH. Initial treatment dose of L-thyroxine in congenital hypothyroidism. J
Pediatr 2002; 141:786–92.
89. Heyerdahl S: Treatment variables as predictors of intellectual outcome in children
with congenital hypothyroidism. Eur J Pediatr 1996;155:357-61.
90. Rovet JF, Ehrlich RM: Long-term effects of L-thyroxine therapy for congenital
hypothyroidism. J Pediatr 1995;126:380-6.

44

91. Aleksander PE, Brückner-Spieler M, Stoehr AM, Lankes E, Kühnen P, Schnabel D,
Ernert A, Stäblein W, Craig ME, Blankenstein O, Grüters A, Krude H. Mean HighDose l-Thyroxine Treatment Is Efficient and Safe to Achieve a Normal IQ in Young
Adult Patients With Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab.
2018;103:1459-1469.
92. Craven M, Frank GR. Does initial dosing of levothyroxine in infants withcongenital hypothyroidism lead to frequent dose adjustments secondary toiatrogenic hyperthyroidism on follow-up? J Pediatr Endocrinol Metab.
2018;31:597-600.
93. Bongers-Schokking JJ, Resing WC, de Rijke YB, de Ridder MA, de Muinck
Keizer-Schrama SM. Cognitive development in congenital hypothyroidism: isovertreatment a greater threat than undertreatment? J Clin Endocrinol Metab.
2013;98(11):4499-506.
94. Bongers-Schokking JJ, Resing WCM, Oostdijk W, de Rijke YB, de Muinck KeizerSchrama SMPF. Relation between Early Over- and Undertreatment andBehavioural Problems in Preadolescent Children with Congenital Hypothyroidism.
Horm Res Paediatr. 2018;90:247-256.
95. Delvecchio M, Salerno M, Vigone MC, Wasniewska M, Popolo PP, Lapolla R,
Mussa A, Tronconi GM, D'Acunzo I, Di Mase R, Falcone RM, Corrias A, De Luca
F, Weber G, Cavallo L, Faienza MF. Levothyroxine requirement in congenital
hypothyroidism: a 12-year longitudinal study. Endocrine. 2015;50:674-80.
96. Balhara B, Misra M, Levitsky LL. Clinical monitoring guidelines for congenital
hypothyroidism: laboratory outcome data in the first year of life. J Pediatr
2011;158:532–7.
97. Zdraveska N, Anastasovska V, Kocova M. Frequency of thyroid status monitoringin the first year of life and predictors for more frequent monitoring in infants withcongenital hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29:795-800.
98. 佐々⽊望、佐藤浩⼀、中村伸枝、掛江直⼦、原⽥正平「マス・スクリーニ
ングで発⾒された先天性甲状腺機能低下症患者の⻑期的QOL調査―平成1845

年度追跡調査を加えての成績のまとめ―」（分担研究課題：現⾏マス・スク
リーニングの問題解決に関する研究、平成18年度厚⽣労働科学研究費補助⾦（⼦ども家庭総合研究事業）分担報告書）
99. 厚⽣労働省 重篤副作⽤疾患別対応マニュアル
https://www.pmda.go.jp/files/000143249.pdf

甲状腺機能低下症（2021.3.23アクセス）100. Zeitler P, Solberg P; Pharmacy and Therapeutics Committee of the Lawson
Wilkins Pediatric Endocrine Society. Food and levothyroxine administration in
infants and children. J Pediatr. 2010;157:13-14.
101. Bolk N, Visser TJ, Nijman J, Jongste IJ, Tijssen JG, Berghout A. Effects ofevening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover
trial. Arch Intern Med 2010;170:1996-2003.
102. Dayal D, Saini L, Attri SV, Singh B, Bhalla AK. Daily versus alternate day
thyroxine therapy to maintain euthyroidism in children with congenital
hypothyroidism. Int J Endocrinol Metab. 2013;11:e9499.
103. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, Fazzini C, Medda E, Spagnolo A, De
Angelis S, Grandolfo ME, Taruscio D, Cordeddu V, Sorcini M. A population-based
study on the frequency of additional congenital malformations in infants withcongenital hypothyroidism: data from the Italian Registry for Congenital
Hypothyroidism (1991-1998). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:557-62.
104. Roberts HE, Moore CA, Fernhoff PM, Brown AL, Khoury MJ. Population studyof congenital hypothyroidism and associated birth defects, Atlanta, 1979-1992. Am
J Med Genet 1997;71:29-32.
105. Gu YH, Harada S, Kato T, Inomata H, Aoki K, Hirahara F. Increased incidence of
extrathyroidal congenital malformations in Japanese patients with congenital
hypothyroidism and their relationship with Down syndrome and other actors.
Thyroid 2009;19: 869-879.
106. van Trotsenburg AS, Vulsma T, van Santen HM, Cheung W, de Vijlder JJ. Lower
neonatal screening thyroxine concentrations in Down syndrome newborns. J Clin
Endocrinol Metab 2003;88:1512-15.

46

107. van Trotsenburg AS, Vulsma T, van Rozenburg-Marres SL, van Baar AL, Ridder
JC, Heymans HS, Tijssen JG, de Vijlder JJ. The effect of thyroxine treatment
started in the neonatal period on development and growth of two-year-old Down
syndrome children: a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab
2005;90:3304-11.
108. Meyerovitch J, Antebi F, Greenberg-Dotan S, Bar-Tal O, Hochberg Z.
Hyperthyrotropinaemia in untreated subjects with Down's syndrome aged 6 months
to 64 years: a comparative analysis. Arch Dis Child. 2012;97:595-8.
109. Carroll KN, Arbogast PG, Dudlet JA, Cooper WO. Increase incidence of
medically treated thyroid disease in children with Down syndrome after rerelease of
American academy of pediatric health supervision guideline. Pediatrics 2008;
122:e493
110. Hardy O, Worley G, Lee MM, Chaing S, Mackey J, Crissman B, Kishnani PS.
Hypothyroidism in Down syndrome: screening guidelines and testing methodology.
Am J Med Genet A. 2004;124A:436-7.
111. 柴⽥ 奈央、⼊⽉ 浩美、佐藤 英利、内⼭ 絢乃、野村 道代、帆苅 恵⼦、
浅⾒ 直、⻑崎 啓祐. 新⽣児マススクリーニングTSH⾼値を呈したDown症
候群の頻度と臨床的特徴. ⽇本マス・スクリーニング学会誌. 2018;28:31520.
112. Bizhanova A, Kopp P. Genetics and phenomics of Pendred syndrome. Mol Cell
Endocrinol 2010;322:83-90.
113. Yokoro S, Matsuo M, Ohtsuka T, Ohzeki T. Hyperthyrotropinemia in a neonate
with normal thyroid hormone levels: the earliest diagnostic clue forpseudohypoparathyroidism. Biol Neonate. 1990;58:69-72.
114. de Filippis T, Marelli F, Nebbia G, Porazzi P, Corbetta S, Fugazzola L, Gastaldi R,
Vigone MC, Biffanti R, Frizziero D, Mandarà L, Prontera P, Salerno M, Maghnie
M, Tiso N, Radetti G, Weber G, Persani L. JAG1 Loss-Of-Function Variations as a
Novel Predisposing Event in the Pathogenesis of Congenital Thyroid Defects. J
Clin Endocrinol Metab. 2016;101:861-70.

47

115. Gannon T, Perveen R, Schlecht H, et al. Further delineation of the KAT6B
molecular and phenotypic spectrum. Eur J Hum Genet. 2015;23:1165-70.
116. Fu C, Luo S, Zhang Y, Fan X, D'Gama AM, Zhang X, Zheng H, Su J, Li C, Luo J,
Agrawal PB, Li Q, Chen S. Chromosomal microarray and whole exome sequencing
identify genetic causes of congenital hypothyroidism with extra-thyroidal
congenital malformations. Clin Chim Acta. 2019;489:103-108.
117. Shugar AL, Shapiro JM, Cytrynbaum C, Hedges S, Weksberg R, Fishman L. An
increased prevalence of thyroid disease in children with 22q11.2 deletion
syndrome. Am J Med Genet A. 2015;167:1560-4.
118. Ohnishi H, Inomata H, Watanabe T, Wataki K, Sato H, Sanayama K, Noda H,
Yasuda T, Niimi H. Clinical utility of thyroid ultrasonography in the diagnosis ofcongenital hypothyroidism. Endocr J. 2002;49:293-7.
119. Ohnishi H, Sato H, Noda H, Inomata H, Sasaki N. Color Doppler
ultrasonography: diagnosis of ectopic thyroid gland in patients with congenital
hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab.
2003;88:5145-9.
120. Bubuteishvili L, Garel C, Czernichow P, Léger J. Thyroid abnormalities byultrasonography in neonates with congenital hypothyroidism. J Pediatr
2003 ;143:759-64.
121. Perry RJ, Maroo S, Maclennan AC, Jones JH, Donaldson MD. Combined
ultrasound and isotope scanning is more informative in the diagnosis of congenital
hypothyroidism than single scanning. Arch Dis Child 2006;91:972-6.
122. Karakoc-Aydiner E, Turan S, Akpinar I, Dede F, Isguven P, Adal E, Guran T,
Akcay T, Bereket A. Pitfalls in the diagnosis of thyroid dysgenesis by thyroid
ultrasonography and scintigraphy. Eur J Endocrinol 2012;166:43-48.
123. Kobayashi H, Tashita H, Hara H, Hasegawa Y. Utility of computed tomography inidentifying an ectopic thyroid in infants and pre-school children. Endocr J
2005;52:189-92.
124. Jones JH, Attaie M, Maroo S, Neumann D, Perry R, Donaldson MD.

48

Heterogeneous tissue in the thyroid fossa on ultrasound in infants with proventhyroid ectopia on isotope scan--a diagnostic trap. Pediatr Radiol 2010; 40:725-31.
125. Karakoc-Aydiner E, Turan S, Akpinar I, Dede F, Isguven P, Adal E, Guran T,
Akcay T, Bereket A. Pitfalls in the diagnosis of thyroid dysgenesis by thyroid
ultrasonography and scintigraphy. Eur J Endocrinol. 2012;166:43-8.
126. Yasumoto M, Inoue H, Ohashi I, Shibuya H, Onishi T. Simple new technique forsonographic measurement of the thyroid in neonates and small children. J Clin
Ultrasound. 2004;32:82-5.
127. Freire R, Monte O, Tomimori EK, Catarino RM, Sterza T, Rocha T, Pereira KCC,
Mattos HS Jr, Fagundes LB, Liberato MM, Dos Santos LWR, Pereira A, Cintra T,
Hegner C, Lube D, Murad M. Sonographic evaluation of the thyroid size inneonates. J Clin Ultrasound. 2015;43:224-9.
128. Volkan-Salancı B, Kıratlı PÖ. Nuclear Medicine in Thyroid Diseases in Pediatricand Adolescent Patients. Mol Imaging Radionucl Ther. 2015;24:47-59.
129. Panoutsopoulos G, Mengreli C, Ilias I, Batsakis C, Christakopoulou I.
Scintigraphic evaluation of primary congenital hypothyroidism: results of the Greek
screening program. Eur J Nucl Med 2001;28:529-33.
130. Schoen EJ, Clapp W, To TT, Fireman BH. The key role of newborn thyroid
scintigraphy with isotopic iodide (123I) in defining and managing congenital
hypothyroidism. Pediatrics 2004;114:e683-8.
131. Clerc J, Monpeyssen H, Chevalier A, Amegassi F, Rodrigue D, Leger FA, Richard
B. Scintigraphic imaging of paediatric thyroid dysfunction. Horm Res 2008;70:113.
132. Szinnai G, Kosugi S, Derrien C, Lucidarme N, David V, Czernichow P, Polak M.
Extending the clinical heterogeneity of iodide transport defect (ITD): a novel
mutation R124H of the sodium/iodide symporter gene and review of genotypephenotype correlations in ITD. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1199-204.
133. Saba C, Guilmin-Crepon S, Zénaty D, Martinerie L, Paulsen A, Simon D, Storey
C, Dos Santos S, Haignere J, Mohamed D, Carel JC, Léger J. Early Determinants
49

of Thyroid Function Outcomes in Children with Congenital Hypothyroidism and a
Normally Located Thyroid Gland: A Regional Cohort Study. Thyroid.2918;28:95967
134. Oron T, Lazar L, Ben-Yishai S, Tenenbaum A, Yackobovitch-Gavan M,
Meyerovitch J, Phillip M, Lebenthal Y. Permanent vs Transient Congenital
Hypothyroidism: Assessment of Predictive Variables. J Clin Endocrinol Metab.
2018;103:4428-36.
135. Parazzini C, Baldoli C, Scotti G, Triulzi F. Terminal zones of myelination: MR
evaluation of children aged 20-40 months. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23:166973.
136. Asena M, Demiral M, Unal E, Öcal M, Demirbilek H, Özbek MN. Validity of Six
Month L-Thyroxine Dose for Differentiation of Transient or Permanent Congenital
Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020;12:275-80.
137. Cho MS, Cho GS, Park SH, Jung MH, Suh BK, Koh DG. Earlier re-evaluation
may be possible in pediatric patients with eutopic congenital hypothyroidism
requiring lower L-thyroxine doses. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19:141-5.
138. Messina MF, Aversa T, Salzano G, Zirilli G, Sferlazzas C, De Luca F, Lombardo
F. Early Discrimination between Transient and Permanent Congenital
Hypothyroidism in Children with Eutopic Gland. Horm Res Paediatr. 2015;84:15964.
139. Itonaga T, Higuchi S, Shimura K, Nagasaki K, Satoh M, Takubo N, Takahashi I,
Sawada H, Hasegawa Y. Levothyroxine Dosage as Predictor of Permanent andTransient Congenital Hypothyroidism: A Multicenter Retrospective Study in Japan.
Horm Res Paediatr. 2019;92:45-51.
140. Higuchi S, Hasegawa Y. Levothyroxine dosages less than 2.4 μg/kg/day at 1 year
and 1.3 μg/kg/day at 3 years of age may predict transient congenital
hypothyroidism. Clin Pediatr Endocrinol. 2019;28:127-33.
141. Park ES, Yoon JY. Factors associated with permanent hypothyroidism in infants
with congenital hypothyroidism. BMC Pediatr. 2019;19:453.

50

142. Zdraveska N, Zdravkovska M, Anastasovska V, Sukarova-Angelovska E, Kocova
M. Diagnostic re-evaluation of congenital hypothyroidism in Macedonia: predictors
for transient or permanent hypothyroidism. Endocr Connect. 2018;7:278-85.
143. Park IS, Yoon JS, So CH, Lee HS, Hwang JS. Predictors of transient congenital
hypothyroidism in children with eutopic thyroid gland. Ann Pediatr Endocrinol
Metab. 2017;22:115-18.
144. Bezen D, Dilek E, Torun N, Tütüncüler F. Etiological evaluation of primarycongenital hypothyroidism cases. Turk Pediatri Ars. 2017;52:85-91.
145. Kara C, Günindi F, Can Yılmaz G, Aydın M. Transient Congenital
Hypothyroidism in Turkey: An Analysis on Frequency and Natural Course. J Clin
Res Pediatr Endocrinol. 2016;8:170-9.
146. Yamamura H, Kokumai T, Furuya A, Suzuki S, Tanahashi Y, Azuma H. Increase indoses of levothyroxine at the age of 3 years and above is useful for distinguishingtransient and permanent congenital hypothyroidism. Clin Pediatr Endocrinol.
2020;29:143-9.
147.Weber G, Vigone MC, Stroppa L, Chiumello G. Thyroid function and puberty. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2003;Suppl 2:253-7.
148. Dimitropoulos A, Molinari L, Etter K, Torresani T, Lang-Muritano M, Jenni OG,
Largo RH, Latal B. Children with congenital hypothyroidism: long-term
intellectual outcome after early high-dose treatment. Pediatr Res 2009;65:242-8.
149. Kempers MJ, van der Sluijs Veer L, Nijhuis-van der Sanden RW, Lanting CI,
Kooistra L, Wiedijk BM, Last BF, de Vijlder JJ, Grootenhuis MA, Vulsma T.
Neonatal screening for congenital hypothyroidism in the Netherlands: cognitive andmotor outcome at 10 years of age. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:919-24.
150. Rovet JF. Children with congenital hypothyroidism and their siblings: do they
really differ? Pediatrics 2005;115:e52-7.
151. Leger J, Larroque B, Norton J. Influence of severity of congenital hypothyroidism
and adequacy of treatment on school achievement in young adolescents: a
population-based cohort study. Acta Paediatr 2001;90:1249-56.

51

152. Alvarez M, Iglesias Fernandez C, Rodriguez Sanchez A, Dulin Lniguez E,
Rodriguez Arnao MD. Episodes of overtreatment during the first six months inchildren with congenital hypothyroidism and their relationships with sustained
attention and inhibitory control at school age. Horm Res Paediatr 2010;74:114-20.
153. 朝倉由美、安達昌功、加藤進昌、⽴花克彦. 先天性甲状腺機能低下症マス・スクリーニング陽性児の情緒と⾏動の異常に関する検討. ⽇本⼩児科学会雑誌 2006; 110 406-11.
154. Dickerman Z, De Vries L. Prepubertal and pubertal growth, timing and duration ofpuberty and attained adult height in patients with congenital hypothyroidism (CH)detected by the neonatal screening programme for CH--a longitudinal study. Clin
Endocrinol (Oxf). 1997 ;47:649-54.
155. Adachi M, Asakura Y, Tachibana K. Final height and pubertal growth in Japanesepatients with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. Acta
Paediatr 2003;92:698-703.
156. Sato H, Sasaki N, Aoki K, Kuroda Y, Kato T. Growth of patients with congenital
hypothyroidism detected by neonatal screening in Japan. Pediatr Int 2007;49:443-6.
157. Salerno M, Micillo M, Di Maio S, Capalbo D, Ferri P, Lettiero T, Tenore A.
Longitudinal growth, sexual maturation and final height in patients with congenital
hypothyroidism detected by neonatal screening. Eur J Endocrinol 2001;145:377-83.
158. Delvecchio M, Vigone MC, Wasniewska M, Weber G, Lapolla R, Popolo PP,
Tronconi GM, Di Mase R, De Luca F, Cavallo L, Salerno M, Faienza MF. Finalheight in Italian patients with congenital hypothyroidism detected by neonatal
screening: a 20-year observational study. Ital J Pediatr. 2015;41:82.
159. Chen SY, Lin SJ, Lin SH, Chou YY. Early adiposity rebound and obesity inchildren with congenital hypothyroidism. Pediatr Neonatol. 2013;54:107-12.
160. Léger J, dos Santos S, Larroque B, Ecosse E. Pregnancy outcomes andrelationship to treatment adequacy in women treated early for congenital
hypothyroidism: a longitudinal population-based study. J Clin Endocrinol Metab.
2015;100:860-9.

52

161. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman
WA, Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ, Peeters RP, Sullivan S. 2017 Guidelinesof the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid
Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017;27:315-89.
162. Hassani Y, Larroque B, Dos Santos S, Ecosse E, Bouyer J, Léger J. Fecundity inyoung adults treated early for congenital hypothyroidism is related to the initial
severity of the disease: a longitudinal population-based cohort study. J Clin
Endocrinol Metab 2012;97:1897-904.
163. Sato H, Nakamura N, Harada S, Kakee N, Sasaki N. Quality of life of young
adults with congenital hypothyroidism. Pediatr Int 2009;51:126-31.
164. van der Sluijs Veer L, Kempers MJ, Last BF, Vulsma T, Grootenhuis MA. Qualityof life, developmental milestones, and self-esteem of young adults with congenital
hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab
2008;93:2654-61.
165. Leger J, Ecosse E, Roussey M, Lanoe JL, Larroque B. French Congenital
Hypothyroidism Study Group. Subtle health impairment and socioeducational
attainment in young adult patients with congenital hypothyroidism diagnosed byneonatal screening: a longitudinal population-based cohort study. J Clin Endocrinol
Metab 2011;96:1771-82.
166. Azar-Kolakez A, Ecosse E, Dos Santos S, Léger J. All-cause and disease-specificmortality and morbidity in patients with congenital hypothyroidism treated since
the neonatal period: a national population-based study. J Clin Endocrinol Metab.
2013;98:785-93.
167. Bruno R, Aversa T, Catena M, Valenzise M, Lombardo F, De Luca F, Wasniewska
M. Even in the era of congenital hypothyroidism screening mild and subclinicalsensorineural hearing loss remains a relatively common complication of severecongenital hypothyroidism. Hear Res. 2015;327:43-7.
168. Lichtenberger-Geslin L, Dos Santos S, Hassani Y, Ecosse E, Van Den Abbeele T,
Léger J. Factors associated with hearing impairment in patients with congenital
hypothyroidism treated since the neonatal period: a national population-based53

study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:3644-52.
169. Grasberger H, Noureldin M, Kao TD, Adler J, Lee JM, Bishu S, El-Zaatari M,
Kao JY, Waljee AK. Increased risk for inflammatory bowel disease in congenital
hypothyroidism supports the existence of a shared susceptibility factor. Sci Rep.
2018;8:10158.
170. Castanet M, Lyonnet S, Bonaïti-Pellié C, Polak M, Czernichow P, Léger J.
Familial forms of thyroid dysgenesis among infants with congenital
hypothyroidism. N Engl J Med. 2000;343:441-2.
171. ⻤形和道. 甲状腺機能低下症の分⼦基盤. ⼩児科臨床2009;62:1813-21.
172. 鳴海覚志、⻑⾕川奉延. 先天性甲状腺機能低下症の分⼦遺伝学. ホルモンと臨床2010;7:565-71.
173. Castanet M, Polak M, Bonaïti-Pellié C, Lyonnet S, Czernichow P, Léger J;
AFDPHE Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism:
familial cases with thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors. J.
Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2009-14.
174. Léger J, Marinovic D, Garel C, Bonaïti-Pellié C, Polak M, Czernichow P. Thyroid
developmental anomalies in first degree relatives of children with congenital
hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:575-80.
175. Krude H, Schütz B, Biebermann H, von Moers A, Schnabel D, Neitzel H, Tönnies
H, Weise D, Lafferty A, Schwarz S, DeFelice M, von Deimling A, van Landeghem
F, DiLauro R, Grüters A. Choreoathetosis, hypothyroidism, and pulmonary
alterations due to human NKX2-1 haploinsufficiency. J Clin Invest. 2002;109:47580.
176. de Filippis T, Marelli F, Nebbia G, Porazzi P, Corbetta S, Fugazzola L, Gastaldi R,
Vigone MC, Biffanti R, Frizziero D, Mandarà L, Prontera P, Salerno M, Maghnie
M, Tiso N, Radetti G, Weber G, Persani L. JAG1 Loss-Of-Function Variations as a
Novel Predisposing Event in the Pathogenesis of Congenital Thyroid Defects. J
Clin Endocrinol Metab. 2016;101:861-70.
177. Carré A, Stoupa A, Kariyawasam D, Gueriouz M, Ramond C, Monus T, Léger J,
54

Gaujoux S, Sebag F, Glaser N, Zenaty D, Nitschke P, Bole-Feysot C, Hubert L,
Lyonnet S, Scharfmann R, Munnich A, Besmond C, Taylor W, Polak M. Mutationsin BOREALIN cause thyroid dysgenesis. Hum Mol Genet. 2017;26:599-6.
178. Stoupa A, Adam F, Kariyawasam D, Strassel C, Gawade S, Szinnai G, Kauskot A,
Lasne D, Janke C, Natarajan K, Schmitt A, Bole-Feysot C, Nitschke P, Léger J,
Jabot-Hanin F, Tores F, Michel A, Munnich A, Besmond C, Scharfmann R, Lanza
F, Borgel D, Polak M, Carré A. EMBO Mol Med. 2018;10:e9569.
179. Grasberger H, Refetoff S. Genetic causes of congenital hypothyroidism due todyshormonogenesis. Curr Opin Pediatr. 201;23:421-8.
180. Zou M, Alzahrani AS, Al-Odaib A, Alqahtani MA, Babiker O, Al-Rijjal RA,
BinEssa HA, Kattan WE, Al-Enezi AF, Al Qarni A, Al-Faham MSA, Baitei EY,
Alsagheir A, Meyer BF, Shi Y. Molecular Analysis of Congenital hypothyroidism in
Saudi Arabia: SLC26A7 mutation is a novel defect in thyroid dyshormonogenesis. J
Clin Endocrinol Metab. 2018;103:1889-98.
181. Saglam H, Eren E, Tarim O, Nicholas AK, Zvetkova I, Anderson CA, Frankl FEK,
Boelaert K, Ojaniemi M, Jääskeläinen J, Patyra K, Löf C, Williams ED; UK10K
Consortium, Soleimani M, Barrett T, Maher ER, Chatterjee VK, Refetoff S,
Schoenmakers N. Homozygous loss-of-function mutations in SLC26A7 cause
goitrous congenital hypothyroidism. JCI Insight. 2018;3(20):e99631.
182. Ishii J, Suzuki A, Kimura T, Tateyama M, Tanaka T, Yazawa T, Arimasu Y, Chen
IS, Aoyama K, Kubo Y, Saitoh S, Mizuno H, Kamma H. Congenital goitrous
hypothyroidism is caused by dysfunction of the iodide transporter SLC26A7.
Commun Biol. 2019;2:270.
183. Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A,
Baserga M, Tassi V, Pinchera A, Fenzi G, Grüters A, Busslinger M, Di Lauro R.
PAX8 mutations associated with congenital hypothyroidism caused by thyroid
dysgenesis. Nat Genet. 1998;19:83-6.
184. Hishinuma A, Fukata S, Kakudo K, Murata Y, Ieiri T. High incidence of thyroid
cancer in long-standing goiters with thyroglobulin mutation. Thyroid.
2005;15:1079-84.
55

185. Rakover YT, Chertok Shacham E, Ishay A, Elmalah I, Joachim P. Minimal
Invasive Follicular Thyroid Carcinoma Developed in Dyshormonogenetic
Multinodular Goiter Due to Thyroid Peroxidase Gene Mutation. Thyroid.
2012;22:542-6.
186. Narumi S, Muroya K, Asakura Y, Adachi M, Hasegawa T. Transcription factor
mutations and congenital hypothyroidism: systematic genetic screening of a
population-based cohort of Japanese patients. J Clin Endocrinol Metab.
2010;95:1981-5.
187. Narumi S, Muroya K, Asakura Y, Aachi M, Hasegawa T: Molecular basis of
thyroid dyshormonogenesis: genetic screening in population-based Japanesepatients. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E1838-42.
188. Yamaguchi T, Nakamura A, Nakayama K, Hishimura N, Morikawa S, Ishizu K,
Tajima T. Targeted next-generation sequencing for congenital hypothyroidism withpositive neonatal TSH screening. J Clin Endocrinol Metab. J Clin Endocrinol
Metab. 2020 Aug 1;105(8):dgaa308.
189. Tanaka T, Aoyama K, Suzuki A, Saitoh S, Mizuno H. Clinical and genetic
investigation of 136 Japanese patients with congenital hypothyroidism. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2020;33:691-701.
190. Kumihiro Matsuo, Yusuke Tanahashi, Tokuo Mukai, Shigeru Suzuki, Toshihiro
Tajima, Hiroshi Azuma, Kenji Fujieda. High prevalence of DUOX2 mutations inJapanese patients with permanent congenital hypothyroidism or transienthypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29:807-12.
191. Mio C, Grani G, Durante C, Damante G. Molecular defects in thyroid dysgenesis.
Clin Genet. 2020;97:222-31.
192. de Filippis T, Gelmini G, Paraboschi E, Vigone MC, Di Frenna M, Marelli F,
Bonomi M, Cassio A, Larizza D, Moro M, Radetti G, Salerno M, Ardissino D,
Weber G, Gentilini D, Guizzardi F, Duga S, Persani L. A frequent oligogenic
involvement in congenital hypothyroidism. Hum Mol Genet. 2017;26:2507-14.

56

コラム

1.

中枢性甲状腺機能低下症について

疾患概要と新⽣児マススクリーニング(NBS)

先天性甲状腺機能低下症は、甲状腺に異常のある(原発性)先天性甲状腺機能低下症(congenital hypothyroidism, 以下 CH)と視床下部・下垂体に異常のある中枢性先天性甲状腺機能低下症(central congenital hypothyroidism, 以下 CCH)に⼤別される。CCH は、原発性 CH に⽐較し、軽症かつ稀とされていたことから、
NBS の主な⽬的である早期発⾒・早期治療に適しているか議論されている。現
在、海外ではオランダ、ニュージーランド、イスラエル、イタリアとアメリカの⼀部で、T4 スクリーニングが⾏われている(1)。⼀⽅、わが国で⾏われている NBS は原発性 CH を対象疾患として、濾紙⾎ TSH 値の単独測定が⾏われているが、⼀部の地域(2020 年現在、札幌市、⼭形県、神奈川県(横浜市、川崎市、相模原市含む)、埼⽟県(さいたま市含む)、岡⼭県(岡⼭市含む)、⾹川県、⼭⼝県、沖縄県)では FT4, TSH 同時測定が⾏われ、CCH が発⾒されている(2,3)。重症 CCH では、治療開始が遅れることにより、精神運動発達の遅れをきたす可能性が⽰唆されていること(4)やわが国やオランダからの報告(2,5,6)では、CCH の発症頻度は、1/15,000〜1/30,000 程度と従来の報告より⾼頻度であることから、NBS による早期発⾒・早期治療が望まれている。全国調査の結果
では、特に TSH 単独⽋損症は TSH のみの NBS を⾏っている⾃治体では⾒逃されている可能性が報告されている(3)。その他、FT4 スクリーニングで発⾒されず、⻩疸や低⾝⻑の精査から診断される CCH も存在する。
オランダからの報告では、TSH 測定、T4+TSH 測定、T4+TSH+TBG 測定によるCH(原発性および中枢性を含む)1 名発⾒あたりの平均費⽤は、それぞれ$6353、$6209、$6851 であり、その差はわずかであったとしている(7)。わが国における安達らの試算では、現⾏のシステムに FT4 を加えた場合、費⽤の増加は概ね
FT4 測定の試薬費⽤のみに限られること、患者発⽣率の増加による便益の増加を勘案すると、費⽤便益⽐は、4.96 から 3.82 への変化にとどまり、⼗分に費⽤便益を満たしていると報告している(8)。しかし FT4 と TSH の同時採⾎の場
合、再採⾎率は約 1%となり、TSH スクリーニングの再採⾎率 0.3%に⽐べ、再採⾎は増加するとの報告もある(9)。
2.

分類と病因

57

先天的な CCH の病因は、「複合型下垂体前葉機能低下症に伴う」ものと「TSH 単独⽋損症」の⼤きく⼆つ⼤別される。前者は、他の合併奇形からさらに３つに⼤別される。すなわち、1.下垂体低形成や下垂体茎離断症候群などの下垂体形態のみに異常があるもの、2.中隔視神経形成異常症／ドモルシア(DeMorsier)と称される視神経低形成や透明中隔⽋損などの正中構造形成異常を伴うもの、3.全前脳胞症などの多発奇形や症候群によるものである。わが国における包括的な検討によっても、およそ数%に変異を同定するのみで、多くの症例の原因は明らかになっていない。また正中奇形を伴う全前脳胞症や視床下部障害を呈するプラダー・ウィリ症候群なども CCH の原因となる。
TSH 単独⽋損症の原因の多くは不明であるが、現在までに原因遺伝⼦として、
TSHβ, TRHR 異常症に加え、2012 年に X 連鎖性で巨⼤精巣を伴う IGSF1 異常症、2016 年に X 連鎖性で難聴を伴う TBL1X 異常症、2018 年に同じく X 連鎖性の IRS4 異常症が報告されている。国内の検討では、CCH の主要な遺伝⼦異常
は、IGSF1 異常症であり、その他の遺伝⼦異常は⾮常に稀と報告されている(10)。CCH の診断は、低栄養や全⾝状態の不良時にみられる non thyroidal illness
syndrome (NTIS)や早産児の⼀過性低サイロキシン⾎症などとの鑑別が困難な場
合があり、遺伝学的な解析が診断にも有⽤である。なお、2021 年 4 ⽉現在、
CCH に対する遺伝学的検査は、保険収載されていない。
3.

⼀般臨床所⾒CH による⼀般的な症状(⽪膚乾燥、腹部膨満、⻩疸、臍ヘルニア、嗄声、浮腫、⼩泉⾨開⼤など)をきたしうるが、重症例以外は症状が⽬⽴たない。下垂体
前葉機能低下症に伴う CCH の場合、NBS 前に低⾎糖やチアノーゼなどの症状を契機に診断される例が 1/3 程度を占めている(3)。また中隔視神経形成異常症
では、追視がないことや眼振などの眼症状でも発⾒されうる。⼩児期では、発達の遅れや成⻑速度の低下が CCH を疑うきっかけになる。
4.

確定診断法

CCH の診断は容易ではないため、経験ある⼩児内分泌科医に紹介するかコンサ
ルトすべきである。NBS で FT4 低値のため精査対象になった児に対して、以下を確認する。
問診内容：在胎週数、出⽣時体重や⾝⻑、仮死の有無、排便回数などを確認し、早産児の⼀過性低サイロキシン⾎症や NTIS の可能性を考慮する。甲状腺58

疾患の家族歴、特に⺟体バセドウ病を確認する。児を契機に未治療のバセドウ
病⺟体がみつかることがある。
診察所⾒：全⾝状態の確認、体重増加の評価、眼振や外表奇形の有無、CH による⼀般的な症状の有無を確認する。
検査内容：初回検査として⾎算, ⼀般⽣化学, TSH, FT3, FT4, プロラクチン,
TBG, 膝レントゲン, 甲状腺エコ−を⾏う。FT4 値に⽐して TSH が不相応に低値で、TBG ⽋損症など他の要因が否定的なら TRH 負荷試験, CRH 負荷試験を含む下垂体前葉機能評価, および可能な限り下垂体を描出できる条件での頭部
MRI 撮影を⾏う。⾎清 TSH 値は時に基準値を上回ることもあるので注意が必要である。TRH 負荷試験は必須ではないが、典型的には TSH 頂値が 90 分以降となる遷延反応を認める。経過が⻑い場合には、全体に TSH が低反応となる。
CCH のおよそ 75%が下垂体前葉機能低下症に伴うものであることから(3)、LT4 補充の前に、視床下部・下垂体・副腎系の機能評価をすべきである。
5.

治療と予後

ACTH 分泌不全を伴っている場合には、L-T4 治療により副腎不全をきたす可能性があるため、必ず、先にヒドロコルチゾンを補充してから L-T4 を補充することが重要である。ヒドロコルチゾン補充をどのくらいの期間先⾏させるかに関してのエビデンスはない。ACTH 分泌不全が明確でない場合でも、L-T4 治療
開始後、特に 1 週間から 10 ⽇は副腎不全をきたすことを念頭に置いて厳重に経過を観察する必要がある。CCH の治療量に関する明確なエビデンスはない
が、NBS で発⾒される最重症型の CCH (FT4 <0.4 ng/dL)では、原発性 CH と同様に L-T4 10~15μg/kg/⽇、重症–中等症の CCH (FT4 0.4-1.2 ng/dL)では、L-T4
5~10 μg/kg/⽇程度から開始する(11)。FT4 値が年齢基準値の平均から上限値に⼊るように適宜 L-T4 量の調整を⾏う(5,11)。原発性 CH と違い、⾎清 TSH 値は
治療量の指標にはならないが、TSH 1 µU/mL 以上だと L-T4 量が不⼗分であるとの報告もある(5,11)。⼩児期の L-T4 量は、およそ 50~100 µg/m2/⽇とされている(5)。CCH の予後に関しては、明らかになっていないが、CCH として発⾒される中隔視神経形成異常症では、⾼率に発達の遅れを合併することが報告されている(3)。
コラム引⽤⽂献
1.

Naafs JC, Vendrig LM, Limpens J, van der Lee HJ, Duijnhoven RG, Marchal

JP, van Trotsenburg AS, Zwaveling-Soonawala N. Cognitive outcome in congenital
59

central hypothyroidism: a systematic review with meta-analysis of individual patientdata. Eur J Endocrinol. 2020;182:351-61.
2.

Adachi M, Soneda A, Asakura Y, Muroya K, Yamagami Y, Hirahara F. Mass

screening of newborns for congenital hypothyroidism of central origin by free thyroxine
measurement of blood samples on filter paper. Eur J Endocrinol. 2012;166:829-38.
3.

⻑崎啓祐、窪⽥拓⽣、⼩林弘典、澤⽥浩武、沼倉周彦、原⽥正平、⾼澤啓、南⾕幹史、⽯井智弘、岡⽥賢、鎌崎穂⾼、杉原茂孝、安達昌功、⽥島敏
広. 先天性中枢性甲状腺機能低下症の診療状況の全国調査. ⽇本マススクリー
ニング学会誌. 2017; 27: 9-15.
4.

Zwaveling-Soonawala N, van Trotsenburg AS, Verkerk PH. The severity ofcongenital hypothyroidism of central origin should not be underestimated. J Clin
Endocrinol Metab. 2015;100:297-300.
5.

Schoenmakers N, Alatzoglou KS, Chatterjee VK, Dattani MT. Recent

advances in central congenital hypothyroidism. J Endocrinol. 2015;227:R51-71.
6.

⽥島敏広. 先天性中枢性甲状腺機能低下症の新たな病態―Immunoglobulin superfamily member 1 遺伝⼦異常症. ⽇本⼩児科学会雑誌.
2014; 118:1578-87.
7.

Lanting CI, van Tijn DA, Loeber JG, Vulsma T, de Vijlder JJ, Verkerk PH.

Clinical effectiveness and cost-effectiveness of the use of the thyroxine/thyroxinebinding globulin ratio to detect congenital hypothyroidism of thyroidal and central
origin in a neonatal screening program. Pediatrics. 2005;116:168-73.
8.

安達昌功. 先天性甲状腺機能低下症(CH)のマス・スクリーニング⼀現在までの実績および CH 周辺疾患. ⽇本マス・スクリーニング学会誌
2006:16:27-38.
9.

Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare

Dis. 2010;5:17
10.

Sugisawa C, Takamizawa T, Abe K, Hasegawa T, Shiga K, Sugawara H,

Ohsugi K, Muroya K, Asakura Y, Adachi M, Daitsu T, Numakura C, Koike A, Tsubaki
J, Kitsuda K, Matsuura N, Taniyama M, Ishii S, Satoh T, Yamada M, Narumi S.
Genetics of Congenital Isolated TSH Deficiency: Mutation Screening of the Known
Causative Genes and a Literature Review. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:6229-37.
11.

van Trotsenburg P, Stoupa A, Léger J, Rohrer T, Peters C, Fugazzola L,

Cassio A, Heinrichs C, Beauloye V, Pohlenz J, Rodien P, Coutant R, Szinnai G, Murray60

P, Bartés B, Luton D, Salerno M, de Sanctis L, Vigone M, Krude H, Persani L, PolakM. Congenital Hypothyroidism: A 2020-2021 Consensus Guidelines Update-An
ENDO-European Reference Network Initiative Endorsed by the European Society for
Pediatric Endocrinology and the European Society for Endocrinology. Thyroid.
2021;31:387-419.

61

【作成委員】
⽇本⼩児内分泌学会マススクリーニング委員会・甲状腺委員会
委員名

委員所属

専⾨領域

⽥島敏広

⾃治医科⼤学とちぎ⼦ども

⼩児科専⾨医（委員⻑）

医療センター

内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医

南⾕幹史

帝京⼤学ちば総合医療セン

⼩児科専⾨医（副委員⻑）

ター⼩児科

内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医
⽇本甲状腺学会専⾨医伊藤順庸

⾦沢医科⼤学⼩児科

⼩児科専⾨医内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医
⽇本甲状腺学会専⾨医

⼩林弘典

島根⼤学医学部⼩児科

⼩児科専⾨医内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医

⻑崎

啓祐

（事務局）

新潟⼤学医⻭学総合病院⼩⼩児科専⾨医児科

内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医
⽇本甲状腺学会専⾨医

中村明枝

北海道⼤学医学部⼩児科

⼩児科専⾨医内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医

沼倉周彦

⼭形⼤学医学部 ⼩児科

⼩児科専⾨医内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医

⾍本雄⼀

九州⼤学病院

⼩児科

⼩児科専⾨医内分泌代謝科（⼩児科）専⾨医

⽇本マススクリーニング学会
委員名

委員所属

専⾨領域

福⼠ 勝

札幌イムノ・タイアグノステ

⽇本マススクリーニング学会理

ック・ラボラトリー

事、⼩児内分泌代謝専⾨、マス
スクリーニング専⾨藤倉かおり

札幌市衛⽣研究所

⽇本マススクリーニング学会、
⼩児内分泌代謝専⾨、マススク
リーニング専⾨【作成委員の利益相反】

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⼀般社団法⼈⽇本⼩児内分泌学会利益相反（COI）に関する規則に則り、各作成委員の過去３年間の利益相反について申告をうけたが、開⽰すべきものはなかった。
【作成のための資⾦源】
このガイドライン作成に要した資⾦は⽇本⼩児内分泌学会の負担によるものである。
【論⽂検査の⽅法】
今回は、既存のガイドラインの改訂版の位置づけで、セクション毎に 2014 年
以降の論⽂を収集し、あらたなクリニカルクエスチョンなどは設けずに、改訂を⾏った。
セクション毎に keyword を設定し、pubmed および医中誌で 2014 年以降に出版された論⽂をハンドサーチにて収集した。論⽂ list を作成し、責任者・副責任者で診療ガイドラインのための GRADE システムに基づきエビデンスレベルと推奨レベルを設定し、アブストラクト・フォ−ムを作成。その中から、原稿を改訂すべき論⽂を選択した。
【作成の経過】1. 改訂作業の経過
⼩児内分泌学会マススクリーニング委員会と⼩児内分泌学会甲状腺委員会および⽇本マススクリーニング学会で改訂作業を⾏う⽅針となり、2020 年 1 ⽉に上記の作成委員を決定した。
2020.5.13

第 1 回作業委員会（Web 会議）：セクション毎に責任者・副責任者を決め、論⽂検索の⽅法を確認した。
2020.7.7

第 2 回作業委員会（Web 会議）：セクション毎に keywords からの収集論⽂を確認。
2020.9.30

第 3 回作業委員会（Web 会議）：選定論⽂のアブストラク・フォー

ムを確認し、採⽤論⽂の決定およびエビデンスレベルと推奨レベルを設定した。
2021.1.15

第 4 回作業委員会（Web 会議）:セクション毎の責任者による原稿の改訂作業の確認。

632021.2

副責任者による改訂原稿の確認

2021.2〜3

作成委員全員により、全ての原稿の確認、改訂を⾏った。

2021.4.21

先天性甲状腺機能低下症マススクリーニングガイドライン(2021 年

改訂版)の原案を作成した。
2. 外部評価
外部評価として 2021 年 5 ⽉ 21 ⽇〜2021 年 6 ⽉ 21 ⽇の間に⽇本⼩児内分泌学会学会員専⽤ホームページ上にガイドライン原案を当学会員向け公開し意⾒聴
取を⾏った。
その意⾒をふまえ 2021 年 7 ⽉ 8 ⽇に改訂原案を作成した。
改訂原案は診療ガイドラインとしての妥当性および内容の適否について外部委員を含む当学会ガイドライン委員会において検討され、ガイドライン委員会からの提⾔（2021 年 7 ⽉ 5 ⽇付け）を受けて、再修正を⾏ったのちに、2021 年○⽉○⽇付け当学会理事会承認を受け公開にいたったものである。
3. 関連学会との調整
⽇本マススクリーニング学会に対しては、外部評価として 2021 年 6 ⽉ 18 ⽇〜
2021 年 7 ⽉ 7 ⽇の間に⽇本マススクリーニング学会会員専⽤ホームページ上にガイドライン原案を当学会員向け公開し意⾒聴取を⾏った。
その意⾒をふまえ 2021 年 7 ⽉ 8 ⽇に改訂原案を作成した。
【改訂の時期】
本診療ガイドラインは公開 5 年以内に改訂を⾏う予定である。特に、エビデンスが現在存在しない部分については、エビデンスとなる⽂献、研究が⾏われた
時点で、吟味を⾏い、適宜改訂を⾏う予定である。改訂に係る作成委員会は⽇本⼩児内分泌学会理事会の指⽰により組織する。なお、本診療ガイドラインの内容に重⼤な影響を与えると考えられるあらたな状況が発⽣し，⽇本⼩児内分泌学会理事会が緊急を要すると判断した場合には、「提⾔」として修正を⾏う
ことがある。

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表1

新⽣児マススクリーニングTSH⾼値を呈する疾患・病態

1.先天性甲状腺機能低下症
1.1. 永続性甲状腺機能低下症
・原発性（甲状腺性）甲状腺機能低下症
甲状腺形成異常 （無形成、低形成、異所性、⽚葉⽋損など）
甲状腺ホルモン合成障害・末梢性甲状腺機能低下症
甲状腺ホルモン不応症、甲状腺ホルモントランスポーター異常症 (MCT8異常症)
1.2. ⼀過性甲状腺機能低下症
・重度のヨウ素⽋乏症
・ヨウ素過剰・⺟体への抗甲状腺薬治療
・阻害型TSH受容体抗体の経胎盤移⾏・DUOX2遺伝⼦異常、DUOXA2遺伝⼦異常・乳児⼀過性⾼TSH⾎症
・低出⽣体重児
2. その他疾患など
・偽性副甲状腺機能低下症
・ホルモン抵抗性を伴う先端異⾻症
・乳児肝⾎管腫
・TSH測定系への⼲渉物質の存在（抗TSH抗体、抗マウスIgG抗体など）

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表2. 先天性甲状腺機能低下症の原因遺伝⼦
病型

遺伝⼦

機能

染⾊体

遺伝形式

甲状腺以外の特徴的所⾒*

形成異常

NKX2.1

転写因⼦

14q13

AD

呼吸器症状、舞踏病

FOXE1

転写因⼦

9q22

AD

⼝蓋裂、後⿐腔閉鎖、とがった⽑髪

NKX2.5

転写因⼦

5q35

AD

卵円孔開存

PAX8

転写因⼦

2q13

AD

無形成腎

TSHR

受容体

14q31

AR/AD

GLIS3

転写因⼦

9q24.3

AR

JAG1

Notch receptor リガンド

20p12.2

ADCDCA8

染⾊体構造維持

1p34.3AD

TUBB1

Tubulin, 細胞⾻格

20q13.32

AR/AD?

巨⼤⾎⼩板

SLC5A5

ヨードトランスポーター

19p13

AR

ヨウ素濃縮障害、唾液/⾎清⽐低下

SLC26A4

アニオン輸送体

7q31

AR

感⾳性難聴、甲状腺腫

SLC26A7

アニオン輸送体

8q21.3

AR

甲状腺腫

TG

ホルモン合成マトリックス

8q24

AR

甲状腺腫、サイログロブリン低値

TPO

有機化

2p24

AR

有機化障害

DUOX2

過酸化⽔素供給

15q15

AR/AD

部分的有機化障害、永続性/⼀過性

DUOXA2

過酸化⽔素供給15q15

AR

部分的有機化障害

DEHAL1

ヨウ素再利⽤

6q25

AR

甲状腺腫

TSHR

受容体

14q31

AR/AD

GNAS

Gsαサブユニット

20a13.2

AD(⺟由来)偽性副甲状腺機能低下症、PTH抵抗性

THRB

甲状腺ホルモン受容体

19p13

AD

T3, T4⾼値、TSH⾼値、甲状腺腫、頻脈

THRA

甲状腺ホルモン受容体

3p24

AD

SLC16A2

甲状腺ホルモントランスポーター

Xq13

X連鎖

眼振、T4低値、T3高値、精神運動発達遅滞

SECISBP2

セレノシステイン取り込み

9q22

AR

T4高値、T3低値、精神運動発達遅滞

TSHB

TSHβサブユニット

1p13

AR

TSH単独⽋損、甲状腺低形成

TRHR

TRH受容体8q23

AR

TRH負荷後のTSH, PRL分泌不全

IGSF1

TRH受容体作⽤に関与？

Xq26.1

X連鎖

TBL1X

甲状腺ホルモン転写調節

Xp22.3X連鎖

IRS4

増殖因⼦の調節作⽤

Xq22.3

X連鎖

HESX1

転写因⼦

3p14.3

AD

PROP1

転写因⼦

5q35.3AR

POU1F1(PIT1)

転写因⼦

3p11.2

AD/AR

LHX3

転写因⼦

9q34.3AR

頸椎回転異常LHX4

転写因⼦

1q25.2

AR

⼩脳奇形

SOX3

転写因⼦

Xq27.1

X連鎖

精神発達遅滞OTX2

転写因⼦

14q22.3

AD

眼球形成異常、発達遅滞

GLI2

転写因⼦

2q14.2AD

全前脳胞症、⼝蓋裂、顔面正中低形成

合成障害

TSH不応症
甲状腺ホルモン作⽤不全

中枢性（TSH単独欠損)

中枢性（複合型下垂体前葉ホルモン分泌不全）

Alagille症候群１型

成⻑障害、便秘、⾻成熟遅延、精神運動発
達遅滞

巨⼤精巣、PRL分泌低下、思春期遅発、ADHD
感⾳性難聴、便秘、ADHD, Chiari奇形

septo-optic dysplasia*甲状腺以外の症状を記載した。これらの症状がすべての患者で同⼀に発症しないこともある。

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