“O Airway,
“One
Ai
O
One DiDisease”の観点からみた”の観点からみた
ロイコトリエンの意義と制御
第60回⽇本アレルギー学会秋季学術⼤会
イブニングシンポジウム
イブ
ングシンポジウム 7
平成22年11⽉26⽇

東京⼤学⼤学院医学系研究科
アレルギーリウマチ内科学
⼟肥 眞

発表内容
 “OneOne airway,
airway one diseasedisease”の観点から⾒たの観点から⾒た
気管⽀喘息とアレルギー性⿐炎
 気道アレルギーにおけるロイコトリエンの意義
 ⿐炎合併喘息におけるLTRAの臨床的効果
 難治化因⼦としてのリモデリング：
ロイコトリエンの関与と制御の可能性
与 制御
能性 結語：気道におけるロイコトリエン制御の意義

発表内容
 “OneOne airway,
airway one diseasedisease”の観点から⾒たの観点から⾒た
気管⽀喘息とアレルギー性⿐炎
 気道アレルギーにおけるロイコトリエンの意義
 ⿐炎合併喘息におけるLTRAの臨床的効果
 難治化因⼦としてのリモデリング：
ロイコトリエンの関与と制御の可能性
与 制御
能性 結語：気道におけるロイコトリエン制御の意義

上気道と下気道との関連
・空気の加湿・加温
空気の加湿 加温
炎症性物質の下気道への降下
⿐咽頭気管⽀反射02-09-SGA-08-J-M02-SS･粒⼦の捕捉・NO産⽣
⼝呼吸
⾎流からの炎症性物質の肺への流⼊

⼟肥 眞：感染 炎症 免疫 Vol.36 No4 2006より作図

アレルギー性⿐炎(AR)と気管⽀喘息(BA)との合併
我が国での疫学研究
ARの20-40%にBAが合併
BAの50 75%にARが合併
BAの50-75%にARが合併

⽶国での調査ARのある個体では、23年間の追跡の間にBAを発症する
率が、ARの無い個体に⽐べて3倍⾼い (Settipane,
1994)
持続性のARでは、軽症間歇型のARに⽐べて後にBAと診断され 危険率が⾼ (断される危険率が⾼い(Guerra,
2002))
⿐炎の無い個体のBA発症率が2%であるのに対して、⿐炎症例では発症率が13%に増⼤する(L炎症例では発症率が13%に増⼤する(Laynaert,
t 2004)

One airway,
y, one disease AR症例の⿐腔に抗原を滴下すると、24時間後に下気道にも好酸球の浸潤が⽣じる(Braunstahl, JACI 2001)

 BA合併の無いAR症例の気管⽀に花粉抗原を滴下すると、気管⽀粘膜にも好酸球の浸潤が⽣じる(Braunstahl, AJRCCM 2000)
 AR合併の無い⾮アトピー型のBA症例でも、A 合併の無い⾮アトピ 型の A症例でも⿐腔粘膜に好酸球の浸潤が⾒られ、下気道の好酸球の浸潤の程度と相関している(Gaga Clin Exp Immunol 2000)(Gaga,

アレルギー性⿐炎と気道過敏性 喘息の無い対象例でアレルギー性⿐炎(AR)の( )
ある例では、無い例と⽐べて気道過敏性の⾒られる割合が⾼い (Leｙnaert, JACI,1999)
 ARを治療しないでおくと、治療した場合にARを治療しないでおくと 治療した場合に⽐ て、気道過敏性の亢進する危険が増す
⽐べて、気道過敏性の亢進する危険が増す（Shaaban, Am J Respir Crit Care Med, 2007)

喘息を合併しないアトピー性⽪膚炎症例の⼀部でも、気道過敏性が亢進している

AHR

AD without BA

BA without AD(Dohi M, Okudaira H, et al. Int Arch Allergy appl Immunol, 92:1991)

全⾝感作、抗原吸⼊に伴う気道過敏性
⾝ 作、抗原 ⼊ 伴う気道過敏性 ((AHR)) の誘導
誘導
Mice: BALB/c 7 wks
d0d11

d18 d19 d20

saline i.p.

PBS inhalation

OVA/alum
i
i.p.

OVA
I h l tiInhalation
AHR

d21

AHR

抗原の全身感作のみで気道過敏性は誘導される# :p<0.05

PC200 Mch

μg/ml

9000
6000

#
#

3000
0
SAip

OVAip

OVA/OVA

抗原感作で誘導されたメモリーエフェクター細胞が抗原感作に伴う気道過敏性の誘導に重要である

PC200 Mchμg/ml

# :p<0.05

9000

#

6000
3000
0
CD4

1.25x10
6

CD4CD62L
+

high
high

8.5x106

CD4CD62L
+

low
low

4x106

(Nakagome K, et al. Respir Res 6:2005)

移入されたメモリーエフェクター細胞は肺に到達して増殖する
組織所見 (CD4+CD62Llow T 細胞の移入)(FITC-labeling)(PCNA staining)

発表内容
 “OneOne airway,
airway one diseasedisease”の観点から⾒た喘息と⿐炎の観点から⾒た喘息と⿐炎
 気道アレルギーにおけるロイコトリエンの意義
 ⿐炎合併喘息におけるLTRAの臨床的効果
 難治化因⼦としてのリモデリング：
ロイコトリエンの関与と制御の可能性
 気道におけるロイコトリエン制御の意義
気道
制御 意義

アレルギー性気道炎症におけるcysLTsの多様な作用

modified from Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol. 111: S5, 2003

各種細胞におけるロイコトリエン合成能と受容体の発現Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007 ;357(18):1841-54.

LTRAが効果を発揮する病態
 気管支喘息
気管支喘息一般（すべての重症度）
般（す ての重症度）
 アスピリン喘息(AIA) アレルギー性鼻炎の合併する喘息
 ウイルス感染に伴う、あるいはその後に持続すウイ感染に伴う ある はその後に持続する咳 (PIPC)
 咳喘息
 運動誘発喘息(EIA)喘息の重症度と（非発作時）尿中LTE4は相関する

U
Urinary
LTE 4 (ppg/mg・ccr)

P <0.05
P <0.05

Atopy

P <0.05
P <0.05<0 05

Non-atopy

300

200

100

0

Control(n=31)

Step 1(n=10)

Step 2(n=20)

Step 3(n=27)

Step 4(n=11)

河岸 et al. アレルギー 50. P 1096-1101

Sp
putum ccys-LT concen
ntrationn(nng/mL ssputumm)

誘発喀痰中の cysLT濃度は喀痰中の好酸球数と相関する
15
1.5

rs =0.436, P =0.038

1.0

AIA
ATA

0.5

0
0.1

1

10

100

Sputum eosinophil number （×105/mL sputum)
N. Higashi et al. Clin and Exp Allergy 2002; 32: 1484-90

アスピリン喘息では重症例ほど尿中LTE4が上昇する傾向がある
N.S

P <0.01

P <0.05

ATAAIAATAAIAP =0.06*

2000

log U-LT
TE4
cconcentraation(pg
g/mg-creaatinine)

N.S

1000
800
600
400
200
100
80
60
40
20
10

ATAAIA

intermittent

ATAAIA

mild

moderatesevereHigashi et al. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113 : 277-83.

U-LTE
E4 concen
ntration ((pg/mg-ccreatininee)

アスピリン誘発喘息では、非発作時でも尿中 LTE4濃度が上昇している
P <0.01

P <0.01<0 01

P <0.01

600
400
200
0

Control(n=35)

ATA(n=73)

AIA(n=64)

Higashi et al. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113 : 277-83.

鼻茸の手術をすると、尿中LTE4は低下する
鼻茸の手術をすると、尿中
は低下する
N.S
N.S

U--LTE4 cconcenttration(pg/mgg-creatinnine)

P <0.05

P <0.05

1500

1480

1000
800
600
400
200
0

BeforeAfter
operation operation

ATA (n=8)

BeforeAfter
operation operation

AIA (n=7)

Higashi et al. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113 : 277-83.

U-LTE
E4 conccentration (pg//mg/mg・・cr))

鼻閉の強いスギ花粉症ほど、尿中のLTE4が高い
P <0.01<0 01
P <0.05
P <0.01<0 01

P <0.01

300
200
100
0

Control

Mild or no
Severe SAR+BA
nasal blockage nasal blockage

SAR

Higashi et al. Allergy 2003; 58: P 476-80

健常人へのRSウイルスの実験感染により鼻汁中の鼻汁中のcys
LTC4濃度は上昇する

60
50

8

40
6
30
4
20
2

10

0

Nasaal LTC4 L
Levels (pgg/mL)

Naasal Sympptom Sco
ores
Naasal Secrretion Weiights

10

0

0

1

2

3

4
5
Study Day6

7

8

Gentile, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91:270

健常人へのインフルエンザウイルスの実験感染により鼻汁中のcys鼻
y LTC4濃度は上昇する
濃
60
50

8

40
6
30
4
20
2

10

0

Nasal LTC 4 Levels (pg/mL)

Naasal Secrretion Weiights
Naasal Sympptom Sco
ores

10

0

0

1

2

3
4
Study Day

5

6

7

Gentile, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91:270

LTRAが効果を発揮する病態
 気管支喘息
気管支喘息一般（すべての重症度）
般（す ての重症度）
 アスピリン喘息(AIA) アレルギー性鼻炎の合併する喘息
 ウイルス感染に伴う、あるいはその後に持続すウイ感染に伴う ある はその後に持続する咳 (PIPC)
 咳喘息
 運動誘発喘息(EIA)

抗原特異的免疫応答とロイコトリエンについての実験的検討

アレルギー性気道炎症におけるcysLTsの多様な作用

modified from Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol. 111: S5, 2003

気道の抗原免疫応答早期におけるcysLTの関与
ProtocolMice: BALB/c 7 wks
d0d11
saline i.p.

d17

d18

Pranlukast (Prl) 50 mg/kg i.g.

OVA/Alumi.p.
carboxymethylcellulose (CMC)
Prl low (5 mg/kg)/ high (50 mg/kg)
Montelukast (Mk) (1 mg/kg)

気道過敏性
気管⽀肺胞
洗浄液

LTRAはサイトカイン産生を抑制する
cysLTsLT (pg/ml)( / l)
IL 4 (pg/ml)
IL-4( / l)

IL-5 (pg/ml)

IFN- (pg/ml)

各種細胞におけるロイコトリエン合成能と受容体の発現Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med. 2007 ;357(18):1841-54.

樹状細胞(dendritic cells: DC)とは
 骨髄由来で、全身の組織に分布する細胞である
 樹状突起(dendrite)を有する
樹状突起(d d i )を有する
 最も強
最も強い抗原呈示能を持つ
抗原 示能を持
即ち、naive T cellに抗原を提示する
 単一の細胞ではなく、起原や機能の異なるサブセット
よりなる 自然免疫と獲得免疫との橋渡しをするDCのアレルギー・免疫反応におけるDCのアレルギ
免疫反応における
機能・意義
 抗原特異的免疫応答の開始と増幅（抗原提⽰）
 免疫寛容の誘導 Th1/Th2/Th17/Treg細胞の分化に関与
 それ⾃⾝がサイトカインを産⽣して免疫応答を修飾 (効果相/炎症相にも関与)()

DCのライフサイクル
DCのライフサイクル
末梢血

皮膚・粘膜組織
CCR6

Pre-DC

Immature
DC

ImmatureDCpathogen
CD86

CD80
MHCⅡ

maturation
MatureMtDC

immature
骨髄

CD40

成熟DC

Ag
OX40L
CCR7

IL-12

CCL17,22

所属リン 節所属リンパ節（二次リンパ節）
アポトーシスor
生存(IL-12産生停止）

T

抗原特異的免疫応答
Tolerance(Dohi M. University of Tokyo)

アレルギー性炎症の感作期におけるDC
アレルギー性炎症の感作期における
DCの役割
の役割
AntigenBronchial
mucosaImmatureDCmaturation

MatureDC

Lymphnodey p
BhelperT

Effector
Th
Naive
T

CentralmemoryTh

B

IgE

炎症期（効果期）におけるDC
炎症期（効果期）における
DCの役割
の役割
Bronchial epithelial cell

BronchialBhi lmucosaAntigen
TSLP, GM-CSF, IL-33

FcRI
Mast
cell

Immature
DC

Immature
DC

MDC

IL-16

CCL17/22

histamine

Ag uptakematuration

matureDC

Naive T

MemoryTh2

Effector
Th2
Effector
Th2

IL-4
5
9
12
23

IL-16
MDC
TARC

Eosinophil

clonal expansion(Dohi M. University of Tokyo)

抗原吸⼊誘発後の気道粘膜へのDCの浸潤(Jahnsen et al. Thorax 56: 823, 2001)

吸⼊ステロイド (FP 500g/day)による気道DC数の減少
上⽪内

粘膜固有層

(Bucchino et al. Pul Pharm & Ther 10: 253, 1997)

樹状細胞の機能制御によるアレルギー性気道炎症の実験的制御（演者らのこれまでの検討）
検

免疫調節性のサイトカイン・増殖因⼦を⽤いた制御
IL-10(J Immunol 174:2005)

肝細胞増殖因⼦ (HGF)
IFN-(J Immunol 175:2005)(J Immunol: 183:2009)



経⼝免疫寛容 (oral tolerance) による制御(J Immunol 176:2006)



既存の薬剤を⽤いた制御
システイニルロイコトリエンの受容体拮抗薬
スタチン製剤(J Immunol 173:2004)（Thorax;64:2009)

LTRAのDCの機能に及ぼす効果(ex vivo での解析)
Protocold11

d0

Salinesaline i.p.
ip

OVA

OVA/Alum i.p.
pCollection of spleens(CD11c+ selection)

Dendritic cells (DCs)

OVA/Prl
Prl (50 mg/kg i.g.)

OVA/Prl/Ind

AnalysesPrl (50 mg/kg i.g.)+ Ind (4 mg/kg i.p.)

LTRA はDCからのサイトカイン産⽣を抑制する

IL-10( / l)(pg/ml)IL-12p70(pg )(pg/ml)LTRAはDCの抗原提示能を抑制する
Antigen presenting capacity
DCs were obtained from the OVAsensitized BALB/c mice.

MMC-treated DCs(BALB/c; H-2Dd):
1 x 105 cells/ml
CD4+ T cells(C57BL/6; H-2Db):
1 x 106 cells/ml

アレルギー性気道炎症におけるcysLTsの役割( difi d ffrom H(modified
Hamid
id Q
Q, ett al.
l JACI 111:
111 S5,S5 2003)

Dendritic cells

感作期の LTRA投与が好酸球性気道炎症の進展に及ぼす効果

day 0

10

salinesaline i.p.

OVA/OVA

OVA/Alum i.p.

OVA/Prl/OVA

OVA/Alum i.p.

17 18 19 20 21
PBS aerosol

Prl
OVA/Prl/Ind
OVA

OVA/Alum i.p.

Prl + Ind

3% OVAaerosol
AHR, BALF
AHR
BALF, P
PathothLung DCs

感作早期のLTRA投与は好酸球性気道炎症を抑制する

病理所⾒ (H( & E 染⾊)
saline/PBS

OVA/OVA

OVA/Prl/OVA
OVA/Prl/Ind/OVA

感作早期のLTRA投与は好酸球性気道炎症を抑制す
る

BALF Cell differentials

P l
Prl

感作早期のLTRA投与は好酸球性気道炎症を抑制する

気道過敏性(Penh法）
OVA/OVA
OVA/Prl/Ind/OVA

OVA/P l/OVA
OVA/Prl/OVA
saline/PBS

感作早期のLTRA投与は炎症期の肺CD11c陽性細胞の抗原提示細胞を抑制する• LTRA was given during earlystage (sensitization)• Lung sample was obtained in theeffector phase• Antigen-presentation
A ti
t ti byb lungl
CD11c+ DCs were analyzed bymeasureing CD4+ T cellproliferation.

LTRAが効果を発揮する病態
 重症の喘息
 アスピリン喘息(AIA) アレルギー性鼻炎の合併する喘息
 感染に伴う、あるいはその後に持続する咳
感染に伴う ある はその後に持続する咳 (PIPC) 咳喘息(CVA) 運動誘発喘息(EIA)
 発症早期の病態(BA初期或いはBA合併前のAR)

喘息とアレルギー性鼻炎の比較病
像－病理組織像－
鼻粘膜

気管支粘膜

上皮
上皮

樹状細胞
樹状細胞

肥満細胞

肥満細胞

好酸球

好酸球
マクロファージ
マクロファージ

リンパ球

リンパ球

血管

好中球

平滑筋
Bousquet J et al. Allergy 2003;58:691-706.より改変

喘息とアレルギー性鼻炎の比較病
像－病理組織像－
鼻粘膜

気管支粘膜

上皮
上皮

樹状細胞
樹状細胞

肥満細胞

肥満細胞

好酸球

好酸球
マクロファージ
マクロファージ

リンパ球

リンパ球

血管

好中球

平滑筋
Bousquet J et al. Allergy 2003;58:691-706.より改変

⿐腔炎症の発症・進展におけるDC⿐腔炎症の発症・進展における
DCの役割
の役割
Nasal epithelial cell

NasallNmucosaAntigen
TSLP, GM-CSF,IL-33

FcRI
Mast
cell

Immature
DC

Immature
DC

MDC

IL-16

CCL17/22

histamine

Ag uptakematuration

matureDC

Naive T

MemoryTh2

Effector
Th2
Effector
Th2

IL-4
5
9
12
23

IL-16
MDC
TARC

Eosinophil

clonal expansion(Dohi M. University of Tokyo)

重症度に応じた花粉症に対する治療法の選択
重症度

初期療法

軽症

中等症
鼻閉型またはくしゃみ 鼻漏型 鼻閉を主とする
くしゃみ・鼻漏型
充全型

病型① 第2世代① 第2世代第2世代
抗ヒスタミン薬
抗ヒスタミン薬 抗ヒスタミン薬② 遊離抑制薬② 鼻噴霧用＋ステロイド薬③ Th2サイトカイン
鼻噴霧用阻害薬
ステロイド薬④ 抗LTs薬⑤ 抗PGD2・TXA
TXA2薬

治療

重症・最重症

抗LTs薬
＋
鼻噴霧用
ステロイド薬＋第2世代
抗ヒスタミン薬

くしゃみ・鼻漏型
くしゃみ
鼻漏型
鼻噴霧用
ステロイド薬＋第2世代
抗ヒスタミン薬①、②、③、④、⑤ ①と点眼薬でのいずれか1つ。 治療を開始し、必要に応じて②を追加。

鼻閉型または鼻閉を主とする充全型
鼻噴霧用
ステロイド薬
＋
抗LTs薬
＋
第2世代
抗ヒスタミン薬
必要に応じて点鼻用血管収縮薬を治療開始時の7～10日間に限って用いる。鼻閉が特に強い症例では経口ステロイド薬
4～7日間処方で治療開始することもある。

点眼用抗ヒスタミン薬または遊離抑制薬

点眼用抗ヒスタミン薬、遊離抑制薬または
眼 抗薬、遊 抑 薬ステロイド薬
鼻閉型で鼻腔形態異常を伴う症例では手術

特異的免疫療法
抗原除去・回避
遊離抑制薬：ケミカルメディエーター遊離抑制薬 抗LTs薬：抗ロイコトリエン薬
抗PGD2・TXA2薬：抗プロスタグランジンD2・トロンボキサンA2薬

⿐アレルギー診療ガイドライン 2009年版 P61

発表内容
 “OneOne airway,
airway one diseasedisease”の観点から見た喘息と鼻炎の観点から見た喘息と鼻炎
 気道アレルギーにおけるロイコトリエンの意義気 鼻炎合併喘息におけるLTRAの臨床的効果
 難治化因子としてのリモデリング：
ロイコトリエンの関与と制御の可能性
 気道におけるロイコトリエン制御の意義

鼻炎合併喘息でのLTRA（ﾓﾝﾃﾙｶｽﾄ）の効果
二重盲検試験からﾃﾞｰﾀｰﾍﾞｰｽ調査まで多様なｴﾋﾞﾃﾞﾝｽ
二重盲検試験からﾃ
ﾀ ﾍ ｽ調査まで多様なｴﾋ ﾃ ﾝｽ•

COMPACT試験サブ解析（ランダム化二重盲検試験）– Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis: analysis from the
COMPACT trial (Allergy 2006)•

MONICA試験サブ解析（オープンラベル、前向き試験）– A subgroup analysis of the MONICA study: A 12-month, open-label study of add-on montelukast
treatment in asthma patients (J Asthma 2010)•

RADAR試験（オ プンラ ル、前向き試験）
RADAR試験（オープンラベル、前向き試験）– Montelukast as add-on therapy with ICS or ICS+LABA in the management of patients diagnosed
with asthma and concurrent allergic rhinitis (Can Respir J 2009)•ASTAR試験（後向き、データーベース調査）– Treatment and Outcomes in Patients with Asthma and Allergic Rhinitis in the United Kingdom(Int Arch Allergy Immunol 2007)•

PRAACTICAL試験（後向き観察研究）– Asthma control in patients with asthma and allergic rhinitis receiving add-on montelukast therapy
f 12 months:forh a retrospective
i observationalb
i l studyd (Curr(CMed
M dR
Res OpinO i 2007)COMPACT サブ解析

COMPACT試験（サブ解析）＜試験⽅法＞ ⼆重盲検⽐較試験（COMPACT studyのサブ解析）＜対象患者＞
対象患者
15〜75歳の喘息患者889例のうち、アレルギー性⿐炎合併の既往がある410例
歳 喘息患者 例
ギ 性⿐炎合併
往が例＜試験期間＞ 16週間
＜評価項⽬＞ 呼吸機能（朝のピークフロー値の変化）

－観察期－
（4週間）

－治療期－
（12週間）
シングレア® 10mg 1回/⽇
回/⽇

ブデソニド 400µg×2回/⽇

0

1

4

+
ブデソニド 400µg×2回/⽇（n=221）

ブデソニド 800µg×2回/⽇+
プラセボ1回/⽇（n=189）812

16 （週）

Price DB et al. Allergy 2006;61:737-742.

COMPACT サブ解析

COMPACT試験（Original & サブ解析）
サブ解析データ

Originaｌデータ

喘息患者（朝のPEF値推移） 喘息＋⿐炎患者（朝のPEF変化量推移）
シングレア®併⽤群
ブデソニド倍量群

12週の時点シングレア®併⽤群
ブデソ ド倍量群
ブデソニド倍量群
↑
＜対
対 象
象＞
15〜75歳の喘息患者889例
Price DB et al. Thorax 2003; 58:211-6.

＜対対9.2% ↑
6.0%

象＞
Originalのうち、AR既往がある410例
Price DB et al. Allergy 2006;61:737-742.

COMPACT サブ解析

アレルギー性鼻炎合併喘息患者における呼吸機能改善効果
朝のピークフロー値の変化

（L/分）
50

シングレア®併⽤群（n=216）
ブデソニド倍量群（n=184）40
p＜0.028

30
20
10
0

0

4

8
投与期間

12 （週）
共分散分析

＜対
対 象
象＞ 15〜75歳の喘息患者889例のうち、アレルギー性⿐炎合併の既往がある410例
歳 喘息患者
例 うち、アレルギ 性⿐炎合併 既往がある例＜⽅ 法＞ COMPACT studyのサブ解析。ブデソニド＋シングレア®併⽤群とブデソニド倍量群における呼吸機能改善効果（朝のピークフロー値の変化）を⽐較。
Price DB et al. Allergy 2006;61:737-742.

COMPACT サブ解析

鼻炎治療薬を使用
鼻炎治療薬を使用しているAR合併BA患者る 合併 患者における呼吸機能改善効果（L/分）
朝のピークフロー値の変化

60

シングレア®併⽤群（n=33）
併⽤群（）
ブデソニド倍量群（n=23）40

p=0.017

20
0
4

－20
20

8

12 （週）
共分散分析＜対 象＞ 15〜75歳の喘息患者889例のうち、アレルギー性⿐炎の既往がありその治療薬を服⽤していた56例＜⽅ 法＞ COMPACT studyのサブ解析。ブデソニド＋シングレア®併⽤群とブデソニド倍量群における呼吸機能改善効果（朝のピ クフロ 値の変化）を⽐較
改善効果（朝のピークフロー値の変化）を⽐較。

* 点⿐ステロイド薬、抗ヒスタミン薬もしくは他の⿐炎治療薬
Price DB et al. Allergy 2006;61:737-742.

ASTAR

アレルギー性鼻炎合併喘息患者に対するギ
鼻喘息長期管理薬の治療効果－英国におけるレトロスペクティブ調査－

Treatment and Outcomes in Patients with Asthma andAllergic Rhinitis in the United Kingdom－ASTAR study－
Association between Allergic Rhinitis Status
and Asthma Treatment Response

Zhang Q et al. Int Arch Allergy Immunol 2007;142:318-328.
59

ASTARASTAR試験＜試験⽅法＞ レトロスペクティブ・コホート試験＜対象患者＞
対象患者
15〜55歳のアレルギー性⿐炎合併喘息患者2,596例
歳
ギ 性⿐炎合併喘息患者
例＜試験期間＞ 1年間＜評価項⽬＞ 喘息コントロール不良*、治療薬の変更、喘息関連医療受診

12ヵ⽉前

GINA**2002におけるStep3の喘息治療開始

ベースラインの患者背景として
薬剤使⽤状況などを解析

12ヵ⽉後

®（
吸⼊ステロイド薬＋シングレア
吸⼊薬（n=121））

⾼⽤量吸⼊ステロイド薬（n=314）
吸⼊ステロイド薬＋⻑時間作⽤性β2刺激薬（n=2,161）* 喘息コントロール不良：

救急外来受診、⼊院、経⼝ステロイド薬の使⽤、治療薬の変更、1回/⽉以上の短時間作⽤性β2刺激薬使⽤** GINA：Global Initiative for Asthma

Zhang Q et al. Int Arch Allergy Immunol 2007;142:318-328.

ASTAR

アレルギー性鼻炎合併喘息患者における喘息コントロール効果
喘息コントロール良好
患者の割合

（％）
60
50
40

p=0.001

50％
50
％

30
20

16％
16
％

10
0

ICS*+シングレア®群（n=121）χ2検定

ICS+LABA**群（n=2（n2,161）
161）（注）喘息コントロール良好：救急外来受診、⼊院、経⼝ステロイド薬の使⽤、治療薬の変更がなく
短時間作⽤性β2刺激薬処⽅が⽉1回未満＜対＜⽅象＞ 15〜55歳のアレルギー性⿐炎合併喘息患者2,596例
法＞ GINA2002のStep3喘息治療開始から12ヵ⽉間の喘息関連臨床転帰を喘息治療群間で⽐較。
Zhang Q et al. Int Arch Allergy Immunol 2007;142:318-328.

アレルギー性鼻炎合併喘息患者における喘息治療薬の変更状況
喘息治療薬を変更した
患者の割合
＜対
＜⽅

（％）
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

p=0.001

73.8％
73.8
％

27.3％
27 3％
27.3
3％
ICS*+シングレア
シングレア®群（n=121）χ2検定

ICS+LABA**群（n=2,161）

象＞ 15〜55歳のアレルギー性⿐炎合併喘息患者2,596例
法＞ GINA2002のStep3喘息治療開始から12ヵ⽉間の喘息関連臨床転帰を喘息治療群間で⽐較。
Zhang Q et al. Int Arch Allergy Immunol 2007;142:318-328.

PRAACTICALPRAACTICAL試験
試験⽅法： 多施設共同レトロスペクティブ・コホート試験
対象患者： アレルギ
アレルギー性⿐炎を合併した軽症〜中等症喘息患者
性⿐炎を合併した軽症〜中等症喘息患者
696例 （15〜55歳）
試験期間： 2年間（モンテルカスト投与開始前後12ヶ⽉）
評価項⽬ 喘息発作を指標とした⻑期的喘息コントロール
評価項⽬：
喘息発作を指標とした⻑期的喘息 ント
ル
SABA使⽤回数を指標とした短期的喘息コントロール
予定外の受診をはじめとした喘息関連リソースの利⽤
抗ヒスタミン薬や点⿐ステロイドによるアレルギー治療

12ヶ⽉前

モンテルカスト追加投与開始

12ヶ⽉後

モンテルカスト
吸⼊ステロイド薬、もしくは、吸⼊ステロイド薬＋⻑時間作⽤性β2刺激薬(Borderias L et al. Curr Med Res Opin 2007;23:721-30.)

PRAACTICAL

長期的コントロール(1年間）に対する効果
長期的コントロル(1年間）に対する効果
（％）
60

患者の割合

50

モンテルカスト投与前
モンテルカスト投与後

55％

N=696

**

40

35％

32％

30
20
10

**
10％

19％

18％

**

5％

4％

*

1％

*

6％

0
喘息発作

救急外来受診⼊院

経⼝ステロイド薬 予定外の受診の使⽤*p=0.01 * * p=0.001 vs. モンテルカスト投与前(Borderias L et al. Curr Med Res Opin. 2007;23:721-30.)

PRAACTICAL

他剤薬物療法の減量効果（％（）

モンテルカスト投与前
モンテルカスト投与後

100

N=696

85 3％
85.3％

患者の割合

80

*

78.6％
64.5％

*

69.1％
63.5％

*

58 9％
58.9％

60

39.1％

40
24 9％
24.9％

*

29.6％

*

15.8％

20
0
SABA

抗⽣剤

LABA

その他

抗ヒスタミン薬＋
点⿐ステロイド*p=0.01 vs. モンテルカスト投与前
Borderias L et al. Curr Med Res Opin. 2007;23:721-30.

発表内容
 “OneOne airway,
airway one diseasedisease”の観点から見た喘息と鼻炎の観点から見た喘息と鼻炎
 気道アレルギーにおけるロイコトリエンの意義気 鼻炎合併喘息におけるLTRAの臨床的効果
 難治化因子としてのリモデリング：
ロイコトリエンの関与と制御の可能性
 気道におけるロイコトリエン制御の意義

気管支喘息の難治化の機序に関する仮説 （土肥）
PAMPs
Virus
Bacteria
FungusAllergen

Genetic
background(protease)

Alarmins

HMGB‐1
UA, ATPDC

既存の薬剤(ICS, LTRAなど）

BEC

Th1

Susceptibility
EGFR？

TGF EGF

EMTU

TLR4

FGF, PDGF

TSLP, GM‐CSF,
IL‐25, IL‐33

FB

TGF IL‐10
IL 10
IL 17 TGF,
IL‐17

IFN
IFN

Th2

Air pollution
Oxidant stress

SMC

Treg

Th17

cMC

MC

Eo

Histamine, TGF‐cysLTs
LTs,PGsB
IgE

LTB4拮抗薬
マクロライド
免疫抑制薬
⽣物学的製剤

Neu

CD8

Baso



Eo

cysLTs TGF‐Remodeling
NKT

IFN,TNF,IFN
TNF IL‐17,
IL 17 IL
IL‐21,21
LTB4

LTRAは有効か？
は有効か

喘息の重症度と（非発作時）尿中LTE4は相関する

U
Urinary
LTE 4 (ppg/mg・ccr)

P <0.05
P <0.05

Atopy

P <0.05
P <0.05<0 05

Non-atopy

300

200

100

0

Control(n=31)

Step 1(n=10)

Step 2(n=20)

Step 3(n=27)

Step 4(n=11)

河岸 et al. アレルギー 50. P 1096-1101

喘息患者喀痰中のCysLTs 濃度と幼弱コラーゲン(PICP)濃度は相関する

PICP
P(ng/mmL)

120

r=0.603

100
80
60
40
20
0

CysLTs(pg/mL)

PICP；procollagen typeⅠ C-terminal peptide(Nomura A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:197-9)

LTRAは気道リモデリングを抑制するか

臨床例での報告：少ない

抗原吸⼊誘発後の気道筋線維芽細胞増殖に対するmontelukastの効果
200

Myofibroblasts (TypeⅠ＆TypeⅡ)
P=0.02150
100
50

Number of ccells/0.1mm2N020Type Ⅱ Myofibroblasts
P=0.080

Fibroblasts

160
120
80
40
0

PrePostTreatment

PrePostTreatment

PlaceboMontelukast（Kelly MM, et al. Chest 2006;130:741-53）

LTRAは気道リモデリングを抑制するかマウスを用いた実験的検討

LTRAによるリモデリング抑制
マウスを用いた実験的検討
Henderson Jr
Jr. W.
W et al:2002
Henderson Jr
Jr. W.
W et al:2006
Muz MH,MH et al.
al 2006

Henderson Jr.の検討 (2006)
Days
y 0,, 14
OVA/alum ip

Days
y 14,27-29,,, 47,61,73-75, ,
OVA (500g) intra nasal
Day76,77

FemaleFl BALB/c
BALB/(6-8wk)Dayy 26

Dayy 54

MK:sc Montelukast(1mg/kg)
s.c. by Osmotic pump
Total 49 days

Analyses(Hanederson WR Jr et al. Am J Respir Crit Care Med 165:108-16, 2002)

OVA繰り返し吸入による
気道周囲のコラーゲン沈着と線維化（Henderson WR Jr et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:108-16.）

CysLT1受容体拮抗薬(MK)
y
(
) による
気道周囲間質の線維化の制御

Masson’s trichrome染⾊
Henderson WR Jr et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:108-16.

Muz MH の検討（2006）
Days
y 0,, 14
OVA/alum ip

Days
y 14,27-29,,, 47,61,73-75, ,
OVA (500g) intra nasal
Day76,77

BALB/cBALB/(6-8wk)Day 26

Dayy 75

Mk:sc Montelukast(1mg/kg)/days.c. injection

Analyses(Muz MH, et al. Exp Mol Med 38:109,2006)

気管⽀平滑筋層の厚さ
8.33

Airwaay smoooth musscle
Thhicknesss(μm)

100
8

6.95

6.50

6

4

2

n=6

n=6

n=10

PBS

OVA

OVA/MK

0（Muz MH, et al. Exp Mol Med. 2006;38:109-18）

気管⽀ (A) 間質 (B) ⾎管 (C) の線維化の強さ

A

B

2.50

1.67

2.5

2

*

0.90

0.83
1

n=6

n=6
0

Blood vessel ffibrosis(0-4+)
B

C

PBS

OVA

n=10
OVA/MKInterstitiaal fibrosis(0-4++)

Airway fibbrosis(0-4+)

3
20
2.0
1.5

**

0.60
1.0
0.5

n=6
0

PBS

OVA

n=10
OVA/MK

2.67
4

3
2

***

1.17

1.10

1

n=6

n=6
0

PBS

OVA

n=10
OVA/MK

Muz MH, et al. Exp Mol Med. 2006;38:109-18.

Henderson Jr.の検討
検討（２００６）
Days
y 0,, 14Daysy 14,25,27,29,, , , , 46,60,69,71,73,, , , , , 163
OVA/alum ip OVA (500g) : intra nasal
Day163
Day 73 Day 103 Day 133

FemaleFl BALB/c
BALB/(6-8wk)

MK:sc Montelukast(1mg/kg)
既存の線維化に対する効果を検討

s.c. by Osmotic pump Analyses
Total 60 days

(Hanederson WR Jr et al. Am J Respir Crit Care Med 165:108-16, 2002)

既成の線維化に対する montelukastの効果

Masson’ss trichrome染⾊
Masson(A) 対照群(B) 実験群: veichle(C) 実験群: MK((D)) 実験群: Dexamethasone(E) 実験群: MK + Dexamethasone
Henderson WR Jr et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:718-28.

抗原の繰り返し吸⼊による気管⽀平滑筋と上⽪下のコラーゲン沈着に対する
LTRA後投与の抑制効果
Airwaay Smoothh Muscle
Thickness(μm)
T

30
25

Ｐ<0.0001

Ｐ<0.0001

Ｐ<0.0001

Ｐ<0.0001

Ｐ<0.0001

20
15
10
5
0
4

Airw
way Fibrossis(0-4+)

A

Ｐ<0 0001
Ｐ<0.0001
Ｐ<0.0001

3

B

Ｐ<0.0001
Ｐ
0.000

2
1
0

SalineOVA

Saline/Saline

OVA/Saline

OVA/MK

OVA/DEX

OVA/MK+DEX（Henderson WR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:718-28）

LTRAのリモデリングに及ぼす効果
動物モデルでの報告• 3つの報告は、ほぼ同様のプロトコール
3つの報告は ほぼ同様のプロトコ ル• 他の実験プロトコールで行われた追試報
他の実験プロトコ ルで行われた追試報
告が無い

別のプロトコールで検討してみたプ

演者らのプロトコ ル
演者らのプロトコール

比較：Henderson Jr. Wらの検討
Days
y 0,, 14
OVA/alum ip

Days
y 14,27-29,,, 47,61,73-75, ,
OVA (500g) intra nasal
Day76,77

FemaleFl BALB/c
BALB/(6-8wk)Dayy 26

Dayy 54

Mk
sc
Montelukast(1mg/kg)
Sc by Osmotic pump
Total 49 days

Analyses(H(HanedersondJJr. WR
WR, AJRCCM 165:108,
165 108 2002)

BALF細胞数・細胞分画肺組織(H&E染色 x100)
気道炎症は抑制される

肺組織(Azan染色 x100)
リモデリングも抑制されたように⾒える問題点 評価 指標
問題点と評価の指標• 気管支平滑筋は、気道壁を螺旋状に取り巻いている
気管支平滑筋は 気道壁を螺旋状に取り巻いている• 横断面では正確な定量性の評価が出来ない• 病理標本による線維化の評価はいずれも形態的変化
病 標本
る線維
評価
ず も形態 変の程度をスコア化したもの• そこで、必ずしも気道壁周囲のリモデリングのみを正確
確に反映してはいないが、肺全体のコラーゲン沈着を映
は な が 肺全体
ゲ 沈着を測定して指標とした

左肺 Hydroxyproline含有量

マウスでの検討結果と意味• LTRAの長期投与は、抗原の繰り返し吸入により生じる （気道周囲間質を含む）肺内により生じる、（気道周囲間質を含む）肺内
コラ ゲン沈着を抑制できる
コラーゲン沈着を抑制できる• 人でも、数年以上の長期投与によって、肺へのコラーゲン沈着による気道壁のリモデリングを抑制できる可能性がある

結語 気
結語：気道アレルギーにおけるLT制御の意義
制御
義 現在起きている上
現在起きている上・下気道の炎症を同時に抑制する
下気道の炎症を同時に抑制する
 鼻炎単独例に対して投与することで、下気道のアレル
ギー性炎症の進展を早期に抑制し、喘息の合併・発症を予防する 合併する喘息の進展により生じ得る下気道のリモデ
リング、即ち喘息の難治化を予防し、喘息の長期予後
グ
ち喘息 難治 を 防 喘息
期 後に貢献する可能性がある

共同研究者
東京大学医学部アレルギーリウマチ内科
奥西勝秀 （現：ミシガン大学）（現 ミシガン大学）
中込一之 （現：埼玉医科大学呼吸器内科）
黨康夫 (現：同愛記念病院アレルギー・呼吸器科）

田中良一 （現：たなか内科クリニック）

松本拓、今村 充、原田広彰、佐々木欧
山本一彦

ご清聴ありがとうございました
海の上の写真を⼊れる