CMV 既感染腎移植レシピエントにおけるCMV 感染症の臨床的検討
齋藤満、三浦喜子、沼倉一幸、高山孝一朗、奈良健平、神田壮平、千葉修治、小原鶴田大、成田伸太郎、堀川洋平、土谷順彦、羽渕友則、佐藤滋崇、※

秋田大学大学院医学系研究科 医学専攻 腫瘍制御医学系 腎泌尿器科学講座、秋田大学医学部腎置換医療学講座※Risk factors of CMV reactivation developing in
CMV-seropositive kidney transplant recipients
Mitsuru Saito, Yoshiko Miura, Kazuyuki Numakura, Koichiro Takayama,
Taketoshi Nara, Sohei Kanda, Syuji Chiba, Takashi Obara, Hiroshi Tsuruta,
Shintaro Narita, Yohei Horikawa, Norihiko Tsuchiya, Tomonori Habuchi,Shigeru Satoh ※Department of Urology and Renal Replacement Therapy ※ ,Akita University Graduate School of Medicine＜はじめに＞
腎移植領域ではサイトメガロウイルス（CMV）感染症は最も頻度の高い日和見感染症である。
CMV 感染症はその殆どがガンシクロビル（GCV）やバルガンシクロビル（vGCV）などの抗ウイルス薬で制御可能だが、免疫抑制剤の減量や変更を余儀なくされる場合もあり、拒絶反応の発生も懸念される。今回 CMV 既感染（IgG 抗体陽性）腎移植レシピエントにおける、移植後CMV 感染症の臨床的検討を行ったので若干の文献的考察を交えて報告する。

＜対象と方法＞
1998 年 2 月以降、当科で腎移植療法を受けた腎移植レシピエント 190 例中、術前に CMVIgG 抗 体 陽 性（ 既 感 染 ） が 確 認 さ れ た 170 例（ 献 腎 移 植 5 例 含 む ） を 回 帰 的 に 検 討 し た。
Primary non-function 症例は除外した。導入免疫抑制法は、タクロリムス（FK）、アザチオプリン（AZ）⇒（2001.1 ～）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）、プレドニゾロン（PSL）（2004.7、～）バシリキシマブ（Bx）の 4 剤併用療法で行った。免疫学的ハイリスク症例（ABO 血液型不適合や既存抗体陽性）では、術前減感作療法目的に抗 CD20 抗体であるリツキシマブ（RIT）投与と抗体除去療法を行った１- ６）。脾摘は免疫学的ハイリスク症例（RIT 非投与血液型不適合症例と既存抗体陽性症例）で施行した。

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今回の検討における CMV 感染症症例の定義は、移植後 1 年以内に、① CMV 感染で治療を受けた症例、② CMV アンチゲネミアが 2 スライドのいずれかで 10 を越えた症例、とした。その結果、CMV 感染群は 33 例（19.4%）、CMV 非感染群は 137 例（80.6%）であった。
薬物動態
移植後 1 ヵ月後に 1 日 4 または 8 ポイント（daytime: 9, 10, 11, 12, 13, 15, 18, 21：下線は4 ポイント時）採血し、当院の薬剤部に血中濃度測定を依頼した。FK、MMF、PSL の各パラメー
ターについて薬物動態から CMV 感染リスクを検証した。
統計処理
正規性の有無を検討し正規性があれば t-test で、正規性がなければ Mann-Whitney U test で検定し、他χ二乗検定、ロジスティック回帰分析を使用した。統計解析ソフトは SPSS Ver. 16を使用し両側検定で p<0.05 で有意差ありと判定した。

＜結果＞
対象者の characteristics を示す（表 1）。対象症例の移植後平均期間は 54.0 ± 37.0 ヶ月で、CMV 感染時期は移植後 67.8 ± 43.0 日 (21-195) であった。GCV での治療期間は 37 ± 30 日(7-149) で、vGCV 使用例はない。CMV 感染に先行して拒絶・腎炎等で免疫抑制強化療法を受けていた患者は 37 例（21.8％）であった。
CMV 感染群と非感染群の背景を比較（表 2）すると、CMV 感染群では有意に年齢が高く、免疫学的ハイリスク症例が有意に多く、レシピエントの CMV IgG 抗体価が有意に低かった。また Bx 使用、拒絶・腎炎等での免疫抑制強化療法施行歴も有意に多かった。

表 1．Characteristics

表 2．CMV 感染群と非感染群の背景

HLA：human leukocyte antigen、RIT: rituximab、
MMF：mycophenolate mofetil、AZ：azathioprine、
Bx：basiliximab

CMV：cytomegalovirus、GCV：ganciclovir— 70 —

次に CMV 感染の発症リスクを検討するため単変量解析を行った。免疫学的ハイリスク、CMV IgG low titer、Bx 使用、免疫抑制強化療法歴が有意なリスク因子で、レシピエントの年齢（47 歳以上）も有意差はないもののリスク因子である可能性が示唆された（表 3）。薬物動態の検討では MMF の single dose（1000mg 以上）のみが有意なリスク因子であった（表 4）。
多変量解析では免疫学的ハイリスク、CMV IgG low titer のみが有意なリスク因子であった（表 5）。
CMV 感染群、非感染群における移植腎生着率には有意差を認めなかった（図 1）。

表 3．CMV 感染の危険因子（単変量解析）

表 4．CMV 感染の危険因子（単変量解析・薬物動態）

HLA：human leukocyte antigen、RIT: rituximab、MMF：
mycophenolate mofetil、AZ：azathioprine、
Bx：basiliximab

FK：tacrolimus、AUC ／ D ／ BW：area under the curve ／ dose ／body weight、MPA：mycophenolate acid、MMF：mycophenolate
mofetil、PSL：prednisolone

表 5．CMV 感染の危険因子（多変量解析）

CMV：cytomegalovirus

図 1．移植腎生着率— 71 —

＜考察＞
CMV 既感染腎移植レシピエントにおける CMV 感染症の危険因子
CMV 感染は腎移植患者で最も発生頻度の高い日和見感染症である。CMV 感染リスクが低い
既感染レシピエントにおいても免疫抑制が強力なほど、また抗拒絶治療を受けた場合などはその発症リスクが高くなると報告されている７）。当科の結果でも強力な免疫抑制療法を受けているハ
イリスク症例は有意な危険因子であった。また anti-CMV antibody low titer も有意な危険因子として挙げられ、CMV 感染には抗 CMV 抗体価の影響も示唆された。免疫学的ハイリスク症
例は強力な免疫抑制療法を受けていることに加え、術前に施行される抗体除去療法で抗体価も低下してしまうことから、CMV 感染リスクは非常に高いと考えられる。従って免疫学的ハイリス
ク症例の場合、移植直後に CMV に対して高力価のγ -globulin を予防的に投与するプロトコー
ルは合理的といえるかもしれない８）。
CMV 感染は拒絶反応との関連が挙げられるが、Hodson らは予防的抗 CMV 治療で CMV 感染を減少させても拒絶反応発症率は変わらなかったことから、先行 CMV 感染は拒絶反応を惹起しないと報告９）している。一方、拒絶反応発症後に免疫抑制強化療法を施行した場合、治療後の感染リスクは高くなる７, １０)。CMV 感染は拒絶反応との直接的な関連はなく、あくまで免疫抑制の強さに依存するものと考えられる。他、human programmed death-1 gene １１） や IL12p40 gene １２）などの遺伝子多型との関連なども報告されている。
免疫抑制剤との関連性
当科で導入療法として使用している免疫抑制剤（FK、MMF、PSL、Bx、RIT）と CMV 感染との関連性はどうか。FK、Bx については CMV 感染と関連有りとする報告はみられず、またRIT も低用量（200㎎／ body）では関連なしとする報告もある１３）。PSL については、膵腎同時移植における steroid-free の免疫抑制プロトコールで CMV disease が減少したという報告がある１４）。
CMV 感染と最も関連が深いと考えられているのは MMF である。MMF はミコフェノール酸（MPA）の経口摂取での生物学的利用効率を向上させるために morpholinoethyl をエステル結合させたプロドラッグとして合成された薬剤であるが、MPA は de novo 系プリン合成経路を選択的に阻害することで活性化 T・B 細胞機能を選択的に阻害する１５）。発売当時、MMF はその強力な免疫抑制効果から、拒絶発症率は減少するものの CMV 感染の発症率が上昇すると相次いで報告された１６- １７）が、MMF 単独の影響かどうかは不明である。当科の結果では、MMF（MPA）の薬物動態と CMV 感染との関連は見られなかったが、anti-CMV antibody low titer が有意な危険因子であったこともあり、免疫抑制剤の減量が必要な場合には抗体産生抑制に最も寄与するMMF を減量すべきかもしれない。
生着率への影響
CMV 感染は長期生着を阻害するという報告１８）がある一方で、影響はない１９）とする報告もあり議論が分かれるところである。2000 コピー／ ml 以上の CMV 血症は移植腎線維化と有意相— 72 —関するという報告２０）もあり、CMV 感染の重症度によって移植腎生着率への影響が変化する可能性がある。当科の結果では、中長期成績ではあるが CMV 感染群と非感染群では移植腎生着率に有意差は見られなかった（図 1）。

＜結語＞
CMV 既感染で抗体を保有していても、抗体価が低い場合や免疫学的ハイリスク症例ではCMV 感染を起こしやすい。しかし現行の維持免疫抑制法における、個々の薬物動態の差異はCMV 感染に影響を与えない。

参１）齋藤湯浅満、佐藤健、松浦考論

文滋、成田直史、河田真子、熊澤光明、成田伸太郎、堀川洋平、柿沼秀秋、忍、土谷順彦、羽渕友則、福田浩和、小林浩悦：抗ドナー抗体陽性レシピエントに対する二次生体腎移植の経験．秋田腎不全研究会誌
２）齋藤満、佐藤

9：67-71、2006

滋、小峰直樹、里吉清文、米田真也、三浦喜子、灘岡純一、小原澤光明、井上高光、湯浅健、松浦忍、土谷順彦、羽渕友則、福田浩和、小林浩悦：免疫学

的超ハイリスク症例に対する生体腎移植の経験．秋田腎不全研究会誌
３）齋藤満、佐藤崇、熊滋、井上高光、神崎正俊、小原

10：83-88、2007

崇、熊澤光明、湯浅健、松浦忍、土谷順彦、羽渕友則：特集－「既存抗体陽性症例に対する腎臓移植・肝臓移植・心臓移植」
Highly sensitized 腎移植における Rituximab の予防的投与効果．移植

41：559-565、2007４）Saito M, Satoh S, Inoue T, Yuasa T, Komatsuda A, Tsuchiya N, Habuchi T:
Clinical course and pathologic findings of successful second ABO-incompatible renaltransplantation in a patient with donor-specific anti-HLA antibody. Clin Transplant 21(Suppl. 18): 54-59, 2007.
５）齋藤満：第 42 回臨床腎移植学会

背積が向上

ABO 血液型不適合腎移植：抗 CD20 抗体により治療

移植 3 週前 RIT 投与で AMR 予防．Medical Tribune

2009 年 3 月 26 日号

Vol. 42, No. 13．株式会社メディカルトリビューン、東京、pp22. 22、2009６）齋藤満、三浦喜子、沼倉一幸、小原堀川洋平、湯浅崇、鶴田健、土谷順彦、羽渕友則、佐藤大、熊澤光明、井上高光、成田伸太郎、滋、小林浩悦：秋田大学における ABO 血液型不適合腎移植に対する治療戦略とその成績．秋田腎不全研究会誌

12：55-62、2009７）Sia IG, Patel R: New strategies for prevention and therapy of cytomegalovirus infection
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