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2011年 12 月 15 日

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2011年 12 月 15 日

メタボリックシンドローム時代に望まれる高血圧治療とは®

®

〜ミカルディス とミカムロ 配合錠APの臨床ベネフィット〜

ミカルディス®やミカムロ®配合 錠

本邦において，各種ARBの降圧

ミカルディス®はインスリン抵抗性APの特徴を活かして，厳格な血圧効果を比較検討した試験では，へ の好 影 響 が 期 待できます。

コントロールを達成し，インスリンミカルディス®の強力な降圧効果

さらに，内臓脂肪面積の減少も抵抗性改善を目指すことが重要でが報告されています。

認められています。

あると思います。
発言順

近年，わが国では生活習慣の欧米化などを背景に，メタボリックシンドローム（以下，MetS）が増加している。MetSを構成する因子の中で血圧高値は最も高頻度に認められ，さらにMetSの病態から最初に発症しやすい合併症は高血圧であることから，MetS合併高血圧も増加している。一方，JSH2009（高血圧治療ガイドライン2009）では，MetS合併高血圧患者に対し，第一選択薬としてARB（アンジオテンシンⅡタイプ１受容体拮抗薬）などのRA（レニン-アンジオテンシン）系阻害薬を推奨している。とりわけ，テルミサルタン（ミカルディス®）は，強力かつ持続的な降圧効果とともに，選択的PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）-γ活性化作用を有する メタボサルタン＊として注目されている。
本座談会では，MetS合併高血圧におけるミカルディス®とテルミサルタン40mg/アムロジピン5mg配合錠（ミカムロ®配合錠AP）の臨床ベネフィットについてご討議いただいた。

ので，皮下脂肪に蓄えきれなくなった余剰な脂肪は内臓脂肪として蓄積され，さらにMetS合併高血圧治療におけるミカルディス® の役割骨格筋や肝臓，血管壁などにも異所性脂質として蓄積されます。内臓脂肪が蓄積

司会
愛媛大学大学院病態情報内科学教授

大阪大学大学院臨床遺伝子治療学教授

琉球大学大学院内分泌代謝･血液･膠原病内科学講座（第二内科）教授

檜垣 實男 氏森下 竜一 氏益崎 裕章 氏

アムロジピンは，ともに血中濃度半減期が長い薬剤であるため4），その配合剤で強力かつ持続的な降圧効果を有する
ミカムロ®配合錠APへの期待あるミカムロ®配合錠APは，24時間にわたり相乗的な降圧効果が期待できます。
MetS合併高血圧患者に対し，ミカルディス®やミカムロ®配合錠APの檜垣したMetSでは異所性脂質が蓄積し脂肪筋や血管壁への脂肪沈着が進み，臓器MetSおよび高血圧は単独でも心血管イベント発症のリスクであり，両者をの機能は低下していると考えられます（図2）。また，内臓脂肪が蓄積すると檜垣 わが国では高血圧治療を受けている患者さんの半数以上が血圧管理特徴を活かして，厳格な血圧コントロールを達成し，インスリン抵抗性改善を目指す

合併するとリスクがさらに上昇することから，MetS合併高血圧では，厳格な降圧アディポサイトカインの調節異常をきたし，インスリン抵抗性を引き起こすことから，目標値を達成できていないと報告されています3）。メタボサルタン ミカルディス®とCaことが重要であると思います。

と共にインスリン抵抗性改善に対する配慮が必要です。

血圧高値や脂質異常，耐糖能異常を惹起し，動脈硬化の進展や心血管イベント拮抗薬アムロジピンの配合剤であるミカムロ®配合錠APにはどのような臨床ベネ

檜垣

森下

降圧そのものが臓器保護につながるので，特にMetS合併高血圧では，フィットを期待されていますか。

を引き起こします。

本日はありがとうございました。
＊

メタボサルタン：強力なAT₁受容体遮断作用に加えて選択的PPAR-γ活性化作用を有するARBを指します。
1）Mandavilli A, Cyranoski D: Nat Med 10; 325-327, 2004
2）Semple RK, et al: J Clin Invest 116; 581-589, 2006
3）寺本民生, 藤田敏郎: Prog Med 30; 1437-1449, 20104）檜垣實男: Ther Res 32; 1133-1139, 2011

厳格な降圧が大変重要になります。本邦において，各種ARBの降圧効果を

PPAR-γは脂肪細胞の分化や肥大化を司るマスター遺伝子であり，また脂肪森下 単剤では十分に血圧コントロールできないハイリスクな高血圧患者において，比較検討した試験では，ミカルディス®の強力な降圧効果が報告されています

蓄積を調節する転写因子のほとんどがPPAR-γの標的遺伝子であります。遺伝子

厳格な降圧目標の達成が期待できるミカムロ®配合錠APの臨床的意義はとても大きいと（図1）。
ミカルディス®は，AT₁（アンジオテンシンⅡタイプ1）受容体と3点で強力に変異疾患でPPAR-γが働かなくなると，強いインスリン抵抗性や高度の動脈硬化思います。他ARB/アムロジピン併用治療で降圧目標未達成の高血圧患者に対して，

図4 ミカルディス®40mg/アムロジピン5mg併用による降圧効果結合する デルタロック 構造を有することから，AT₁受容体を強力に遮断するを引き起こし，脂肪肝・脂肪筋・脂肪心筋など異所性脂質の蓄積を呈することが外来血圧の有意な低下が認められたこと
他ARBをミカルディス®に切り替えることで，（mmHg）

外来収縮期血圧145インスリン抵抗性明らかにされています2）。従って，PPAR-γを活性化する薬剤は，併せ持っています。このことから，強力かつ持続的な降圧効果が期待できるとの改善，内臓脂肪や異所性脂質の蓄積を抑制できると考えられています。

さらに強力な降圧効果が期待できます。
から（図4），ミカルディス®とアムロジピンの併用は，Ca拮抗薬を投与すると，血管拡張作用の代償として，反射性の交感神経活性143.7

血圧値ほか，脂溶性が高く組織移行性に優れ，血中濃度半減期が長いなどの特性を140

日本人のMetS型高血圧患者を対象に，ミカルディス®群またはアムロジピン群考えられます。
益崎

一方，わが国ではBMI（Body Mass Index）が25以上である肥満者のへ無作為に割り付け，血圧値を同程度にコントロールしたところ，ミカルディス®群割合が米国の半分以下であるにもかかわらず，糖尿病の有病率が米国と大きくにおいてOGTT（経口ブドウ糖負荷試験）後のインスリン値上昇が抑制された変わらないと報告されています1）。その背景には，食生活の欧米化によって過栄養ことから，
ミカルディス®はインスリン抵抗性への好影響が期待できます。さらに，となり，さらに運動不足といった要因も加わって，BMIだけでは規定されない内臓内臓脂肪面積の減少も認められています（図3）。このような，内臓脂肪面積の祖とする日本人は欧米人とは異なり，皮下脂肪に大量の脂肪を蓄えることができない減少を実証した介入研究は殆どなく，インスリン抵抗性の改善がみられていることから，
ミカルディス®は内臓脂肪蓄積型高血圧患者に適していると考えられます。

＜0.01138.7

活性化されたRA系はARBにより抑制できるため，ARBとCa拮抗薬の組み合わせは相乗的な降圧効果が得られると考えられます（図5）。中でも，
ミカルディス®と図3 インスリン抵抗性に対する影響（その他の作用）（μU/mL）
200

インスリン値

脂肪や異所性脂質が蓄積したMetSが存在していると考えられます。農耕民族を亢進が起こることから，RA系を活性化することが知られています。Ca拮抗薬によりミカルディス群（27例）

2（cm ）
300

150

1350

内臓脂肪面積平均値±SD＝0.008＝0.046（mmHg）
0ロサルタン
100mg/日

カンデサルタン
12mg/日図2 内臓脂肪と異所性脂質の蓄積
オルメサルタン
40mg/日ミカルディス80mg/日

ベースライン（切り替え時）

投与4週後150306090

対 象： 他ARBとアムロジピン5mg/日を2 ヵ月以上併用投与しても降圧目標未達成の本態性高血圧患者47例
方 法： 他ARBをミカルディス40mg/日に切り替えて（ベースライン）アムロジピン5mg/日と12 週間併用投与した。
検定法：paired -test
vs. ベースライン

図5 ARBとCa拮抗薬による相乗的な降圧効果のメカニズム

120（分）

血管200

アムロジピン群（26 例）

アンジオ
テンシノーゲン

150
100

異所性脂質蓄積
過剰な遊離脂肪酸 ： 脂肪毒性
脂肪細胞ホルモンの調節異常

過栄養・運動不足
過剰ストレス
生体リズム障害20

平均値±SD

遺伝的・解剖学的要因
皮下脂肪蓄積能の低下

†

心血管系
脂肪筋
肪筋

対 象：微量アルブミン尿を呈する2型糖尿病を合併した高血圧患者68例
方 法：対 象を4群（各17例）に無 作 為に割り付け，最 終 投 与 量としてロサルタン100mg/日，カンデサルタン12mg/日，オルメサルタン40mg/日，ミカルディス80mg/日のいずれかを6 ヵ月間投与し，血圧を測定した。
検定法：one-way ANOVA† ＜0.001 vs. ロサルタン群, カンデサルタン群, オルメサルタン群（投与6 ヵ月後）
用法・用量：通常，成人にはテルミサルタンとして40ｍｇを1日1回経口投与する。ただし，1日20ｍｇから投与を開始し漸次増量する。なお，年齢・症状により適宜増減するが，1日最大投与量は80ｍｇまでとする。
Nakamura T, et al: Kidney Blood Press Res 33; 213‒220, 2010ス
グルコース取り込み↓306090120（分）試験薬投与前試験薬投与24週後

脂肪血管遊離脂肪酸

皮下脂肪型肥満075gブドウ糖摂取後

35

脂肪心筋
心血管機能↓

ミカルディス® 錠，ミカムロ® 配合錠APの効能・効果，用法・用量，禁忌を含む使用上の注意等については 17・ 20 ページの DI をご参照ください0ミカルディス群

アムロジピン群（27例）（26 例）

試験薬投与前試験薬投与24週後

対 象：メタボリックシンドローム型高血圧患者 53例
方 法：ミカルディス20〜40mg/日(27例) または アムロジピン2.5〜5mg/日(26例)を投与し24週前後で，75ｇブドウ糖摂取後のインスリン値を測定し（左図），また，臍部CT断面画像から脂肪面積を測定した（右図）。
試験デザインは，プロスペクティブ無作為化オープン試験
検定法：インスリン値はANOVA法 内臓脂肪面積はtwo-tailed paired -test

益崎裕章氏 ご提供

，ALT（GPT）上昇2.7％（15/552例），眠気2.2％
ミカルディス®の安全性 副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は22.6％（134/593例）で，主なものはめまい2.9％（17/593例）（13/593例）等です。
（ミカルディスカプセル承認時）
なお，重大な副作用として，「血管浮腫」「高カリウム血症」「腎機能障害」「ショック，失神，意識消失」「肝機能障害，黄疸」「低血糖」「アナフィラキシー様症状」「間質性肺炎」「横紋筋融解症」が認められています。

アンジオテンシンⅡ

ARB

Ca拮抗薬

500

アンジオテンシンⅠ

150

25

30

投与12週後＜0.0001

75gブドウ糖摂取後
インスリン値

収縮期血圧下降度

膵β細胞

内臓脂肪型肥満10

投与8週後

Bekki H, et al: Oxid Med Cell Longev 3; 342-346, 2010

（μU/mL）
200

脂肪膵

脂肪肝5

インスリン分泌↓＜0.001250500

グルコース取り込み↓
グルコース産生↑

137.5

135.4

100

図1 ミカルディス®の降圧効果＜0.001

Shimabukuro M, et al: J Hypertens 25; 841-848, 2007

ミカムロ®配合錠APの安全性

ブロック

レニン-アンジオテンシン系

ブロック

Caチャネルアンジオテンシン受容体

活性化
Ca2+

血管拡張

反射性の交感神経活性亢進

相乗的な降圧効果

檜垣實男: Ther Res 32; 1133-1139, 2011

副作用発現率（臨床検査値異常を含む）は3.8％（20/533例）で，主なものは浮動性めまい0.6％（3/533例），体位性めまい0.6％（3/533例）等です。
（承認時）
なお，重大な副作用として，「血管浮腫」「高カリウム血症」「腎機能障害」「ショック，失神，意識消失」「肝機能障害，黄疸」「低血糖」「アナフィラキシー様症状」「間質性肺炎」「横紋筋融解症」「血小板減少，白血球減少」「房室ブロック」が認められています。