Title

急性うっ血性心不全の犬におけるフロセミド静脈注射後の尿中ナトリウム濃度と治療効果との関連性

Introduction

腎臓でのNa再吸収

https://yakugakulab.info/

尿細管でNaを再吸収→一緒に水分も再吸収される

Introduction

フロセミドの作用機序❌

https://yakugakulab.info/❌

❌

尿細管でNaを再吸収→一緒に水分も再吸収される→利尿作用

Introduction

人医療での研究
急性うっ血性心不全の患者で利尿剤投与後に尿中のナトリウム濃度(uNa)を測定→利尿剤に反応するかのマーカーになる
利尿剤静脈注射後2時間の時点でuNaを測定
・治療抵抗性がありそうかの指標となる
Collins SP, Jenkins CA, Baughman A, et al. 2019

・追加治療が必要かの判断材料となる

Garcia-Magallon B, Cobo-Marcos M, Martiarena AD, et al. 2022

uNaが低いと・入院期間が長くなる・再入院する確率が高くなる・死亡リスクが上がる

McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021

利尿剤使用後のuNaが低い→利尿剤の効果が乏しい（治療抵抗性）

Introduction

獣医療での現状
急性うっ血性心不全の犬において・uNaについての研究は数少ない
・uNaが人医での研究のように治療効果のマーカーとなるかは不明

本研究の目的

うっ血性心不全の犬におけるフロセミド静脈注射後のuNaの値が治療効果と相関するか調査すること✳︎Materials and methods

研究スタイルRetrospective observational single center study

組入基準
Emergency Service of the Ryan Veterinary Hospital of the University of Pennsylvania を受診し臨床検査にて急性のうっ血性心不全と診断されたこと治療に酸素吸入、ラシックス ivが含まれることを満たす犬

ラシックス iv後30 - 540分の間にuNaを測定したこと

ラシックス CRI で治療した犬は除外

Materials and methods

治療の時系列とuNa測定：フロセミドiv：uNa測定

uNa測定の直前のフロセミドivをIndex フロセミド と定義

来院

退院Time O2
治療効果の指標に使用

酸素化開始

酸素化終了（DCSO2）

血液検査
入院
手続き

ある群の症例の時間ごとのDCSO2累積達成率
Cumulative frequency of DCSO2

Materials and methods

評価項目

患者情報

□年齢□性別□犬種□体重□利尿剤の経口投与歴と用量・頻度□index フロセミド以前のフロセミド ivの用量・間隔□酸素吸入終了(DCSO2)までにかかった時間

血液検査

□PCV
□BUN□Crea□TS□sNa□sK□sCl

尿検査□uNa□uK□uNa : K

Materials and methods

解析High uNa群とLow uNa群に分けて治療効果に差があるか評価□uNaの中央値を境に2群に分ける□治療効果の指標はTime O2・Cumulative frequency of DCSO2使用

酸素吸入終了できる確率を変動させる因子の調査□様々な項目についてまず単変量解析を実施□有意差が出た項目について多変量解析を実施

uNaと他の評価項目との相関関係□まず単変量解析を実施□有意差が出た項目について多変量解析を実施

Results

組入された動物の特徴
組入頭数：51頭
平均年齢：10.1歳
平均体重：7.5 kg
犬種の内訳
MIX：17頭

キャバリア：5頭

ハバニーズ：4頭心疾患の内訳
MVD：44頭

DCM：4頭

自宅での利尿剤の投与
フロセミド：17頭
トラセミド：４頭

平均用量

4.0 mg/kg/day
0.41 mg/kg/dayResults

Indexフロセミド・uNaに関してIndex フロセミドの用量
median : 2.0 mg/kg (IQR : 2.0 - 2.1 mg/kg range : 1.0 - 5.0 mg/kg)
Index フロセミド以前のフロセミドiv39頭(76%)で実施

median : 4.0 mg/kg (IQR : 2.1 - 6.0 mg/kg)

Index フロセミドからuNa測定までの期間
median : 120分 (IQR :90 - 210 分)
uNaの平均値
8641 mmol/L (range：9 - 182 mmol/L)

Results

uNaと治療効果との関係
uNaが低いとTimeO2が有意に長かった
uNa

uNa < 8724.2

2.4 h

12h

24h

36h

48h

離脱率 28%

42%

73%

85%

87

16.6

離脱率

1.7 h

12h

24h

36h

48h

28%

88%

96%

96%

Cumulative frequency of DCSO2に関しても有意差あり

Results

酸素吸入を終了できる確率を変動させる因子
単変量解析⇨多変量解析

uNaのみが有意差ありuNaが10 mmol/L下がるとDCSO2率が12%下がる

Results

uNaと安楽死になった症例との関係
安楽死になった症例はuNaが有意に低かった

生存し退院(n=46)9040 mmol/L

入院中に安楽死(n=5)
46

34 mmol/L

Results

uNaと他の指標との相関について
正の相関
おそらく誤植sKsCLsNa（有意差はなし）

負の相関
PCV
BUN

薄い赤が正しい✳︎Results

uNaと自宅での利尿剤経口投与との関係
自宅で利尿剤の経口投与をしている症例はuNaが有意に低い投与なし
101

37 mmol/L投与あり
6437 mmol/L

自宅での用量と uNa の間に相関関係はなし

Results

uNaとIndex フロセミドとの関係
uNaと Index フロセミドの用量
相関なし

uNaと Index フロセミドからuNaまでの時間
相関なし

uNaと Index フロセミド以前のフロセミドiv総量
負の相関

✳︎

Results

uNaと他の項目との関係

多変量解析

正の相関
sCL

負の相関
PCV
自宅での利尿剤投与

sK ・ BUN ・ Index フロセミド以前のフロセミド iv 総量は多変量解析では相関関係なし

Discussion

uNaと他の項目との相関関係について①
自宅での利尿剤経口投与はuNaが低い
ヒト

Luk A, Groarke JD, Desai AS, et al. 2018

イヌ

Adin D, Kurtz K, Atkins C, Papich MG, Vaden S.

Honda S, Nagai T, Nishimura K, et al. 2018において同様の報告が複数あり一定期間の投薬によりフロセミドに耐性が生じている可能性が高い⇩
より高用量のフロセミドiv or 他の利尿剤の併用を検討する必要がある

Discussion

uNaと他の項目との相関関係について②

PCV高いとuNa低い
血管内ボリュームの減少→糸球体濾過量の減少→Na再吸収量増加→uNa低下

sCl低いとuNa低い
sClはsNaよりもNa-K-Cl共輸送体の活性に与える影響が大きい
Bellino MC, Massari F, Albanese M, et al. 2021

低Cl血症→Na-K-2Cl共輸送体活性化→Clと共にNa再吸収量増加→uNa低下

Discussion

uNa測定までの時間に結構幅があるけど…
uNa測定までの時間にばらつきが大きい
Indexフロセミドの前のフロセミド ivも症例によりバラバラ

このように細かく統一されていない条件下でもuNaとTimeO2、DCSO2の間に相関があった⇩
制約が少ないので臨床的にむしろ使いやすいのでは？

Discussion

Limittation
経時的なuNa測定をしていない

心疾患の重症度を考慮していない

併発疾患について考慮していない

i.e 上部気道疾患

uNaを測定するかは主治医次第→セレクションバイアスがある可能性

単一施設での研究

主治医がuNaの数値に対しどれほど理解があり、どのように対処したかが不明

上記項目について考慮して計画されたprospective study実施が望まれる

Conclusion

結論

急性うっ血性心不全と診断された犬において、フロセミド静脈投与後のuNaは治療効果と相関した

高PCV・高sCL・自宅で利尿剤を経口投与していることはuNaが低いことを予想させる項目であった

批評

本論文の情報を当院でどのように役立てるかルーチンで全頭測定すべきとは思わない・呼吸状態が悪い症例での採尿がhigh risk
・利尿剤投与歴がない犬は大抵効く印象

高PCV・高CL・自宅で利尿剤を経口投与している症例では測定を検討
・uNa低い→他のNa排泄薬（ハンプ等）を検討
・最初からハンプでも良いのでは…

フロセミド効いてる？という症例で測定してみる
・年に数頭思ったような治療効果が得られない症例がいる印象
・診断が違う？単純に治療反応が悪い？の判断に使用できそう

使う機会は限られるが有用な知識だと考えています