日臨外会誌

症81（ 4 ），657―663，2020

例

傍腫瘍性神経症候群を契機に発見された乳癌の １ 例大兒

鳥取県立厚生病院外科田 里香子野 坂 祐 仁大玉渉
浜 崎 尚 文
吹

野 貴
野 俊

志
介

傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syndrome：PNS）の症候を呈し，
全身検索で乳癌を認め，乳癌術後に PNS の症状の改善を認めた １ 例を報告する．症例は64歳，女性．両大腿部痛，その後増悪する両上肢振戦，複視，眼球運動障害，両下肢ミオクローヌスを認め，抗 Ri 抗体陽性が判明し傍腫瘍性神経症候群の一病型であるオ
プソクローヌス・ミオクローヌス症候群と診断した．全身検索で右乳癌の診断を得て右Bt ＋ SN を 施 行 し， 術 後 診 断 pT1cN0M0（ 浸 潤 性 乳 管 癌，ER 100 ％，PgR 100 ％，HER2 陰性，Ki-67 ５ ％）で，術後 anastrozole 内服とした．術後 １ カ月で，眼振，複視，眼球運動制限が軽減した．その後，筋硬直が出現し stiff-person 症候群の診断となったが，baclofen 髄注療法継続し ADL は改善傾向である．乳癌の診断前後において多様な神経症状を呈した際には，傍神経性腫瘍症候群を鑑別の一つに考慮するべきである．
索引用語：乳癌，傍腫瘍性神経症候群，オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群
はじめに

既往歴：55歳時，肺癌，左下葉切除，pT1aN0M0，

傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurologicalinvasive mucinous adenocarcinoma．

syndrome : PNS）は，腫瘍の遠隔効果を原因として

58歳時，右耳下腺腫瘍摘出，多型腺腫．

出現する神経症候群の総称であり，腫瘍の転移や浸潤，60歳時，右網膜裂孔，レーザー治療．頸髄症，胸・化学・放射線療法による副作用，日和見感染，代謝障

腰部脊柱管狭窄症．白内障．

害によらないものを言う1）．神経抗原を異所性に発現

64歳時，Sjögren 症候群，抗 SS-A 抗体陽性．

した腫瘍に対する免疫反応が自己の神経組織を侵害す

家族歴：母，乳癌．
生活歴：初潮12歳，閉経50歳．出産 ３ 回，初産23歳．

るという仮説が有力となっている6）．臨床病型に分類され，それぞれの病型に関連する特徴的な自己抗体が飲酒・喫煙なし．

検出され，各病型に関連して比較的一定の腫瘍が見い

現病歴：2014年，乳がん検診異常なし．2015年12月出される3）4）．今回，この一病型である傍腫瘍性オプ

頃より両大腿部痛があり，近医を受診し筋肉痛としてソクローヌス・ミオクローヌス症候群（paraneoplastic

経過観察となった．2016年 ２ 月頃より発作的に両手足

opsoclonus-myoclonus syndrome : POMS）の症候をに痙攣を生じるようになった．2016年 ４ 月に当院神経呈し，これに特徴的な自己抗体である抗 Ri 抗体を検内 科 を 受 診． 姿 勢 時 振 戦 を 認 め，arotinolol hydro-

出したため全身検索を行ったところ乳癌を発見した １

chloride の内服を開始し経過観察となったが徐々に振例を経験したので報告する．

戦は増強した． ５ 月下肢の痙攣，左右注視時の複視を症

例自覚するようになった． ６ 月に歩行困難となり，精査

患者：64歳，女性．

目的に当院神経内科に入院となった．水平注視時の眼主訴：下肢の痙攣，複視．

振，眼球運動障害（オプソクローヌス），上肢の姿勢
時振戦，下肢にミオクローヌスと腱反射亢進，髄液蛋

2019年12月 ５ 日受付

2020年 ２ 月11日採用

白著増（164.9mg/dl），オリゴクローナルバンド（OCB）〈所属施設住所〉

陽性，簡易型睡眠ポリグラフィ（PSG）検査で中等度〒682-0804の睡眠時無呼吸（20.1回 /h）を認めた．頭部 MRI，脳倉吉市東昭和町150― 45 ―

― 658 ―日本臨床外科学会雑誌

a
d

81 巻

c

b
e

Fig. 1a：CT；悪性腫瘍検索のため施行した．右乳房に10mm 大の腫瘤を認めた．
b：マンモグラフィー検査
c：超音波検査；右乳房 C 区域に10×9.5×6.2mm の分葉型の低エコー腫瘤を認めた．
d：乳房造影 MRI；右乳房 C 区域に10mm 大，その乳頭側に ５ mm 大の造影結節を認めた．
乳管内進展を疑った．
e：病理組織学的検査；類円形の比較的揃った核を有する癌細胞が胞巣状，シート状あるいは小型の腺管を形成しつつ増生し，周囲脂肪織へと浸潤している．管内進展を比較的広く認めた．
乳頭腺管癌の診断（H.E. 染色，×100倍）．

波，脳血流シンチグラフィーは異常なし．オプソクロ

歯状の等濃度腫瘤を認め，カテゴリー ４ と診断したーヌスを呈する疾患として PNS（POMS）が鑑別の一（Fig. 1b）．
超音波検査：右乳房 C 領域に11× ８ mm の分葉型のつに挙げられ，血液の抗神経抗体検査で抗 Ri 抗体陽性（抗体価 ３ ＋）が判明した．悪性腫瘍の存在を疑い

低エコー腫瘤を認めた（Fig. 1c）．
穿刺吸引細胞診所見：悪性の診断．浸潤性乳管癌（硬頸部～骨盤部造影 CT を施行すると，右乳房に造影さ癌）を推定した．

れる結節影を認めた（Fig. 1a）．
現症：身長158cm，体重48.9kg，BMI 19.6．右乳房

乳房造影MRI：右乳房 C 区域に10mm 大，その乳頭C 区域に硬い小腫瘤を触知した．両腋窩に腫瘤触知な

側に ５ mm 大の造影結節を認めた．乳管内進展を疑っし．

た（Fig. 1d）．このため超音波検査を再検し，右乳房

神経所見：前述の通り．

C 区域の乳輪近傍に ６ mm 大の低エコー結節を認め，

マンモグラフィ検査：右乳房 MO 領域に辺縁微細鋸

穿刺吸引細胞診を施行したが細胞少数で判定困難であ― 46 ―

4 号

傍腫瘍性神経症候群を伴った乳癌

Fig. 2― 659 ―

症状出現～術後の経過

1.9回 /h（正常）．

った．
頸部～骨盤部造影CT： 右 乳 房 C 区 域 に10mm 大 の2017年 ４ 月～ ５ 月；筋緊張が亢進し体動困難となっ造影結節を認めた，領域リンパ節に腫大を認めなかったため mPSL パルス（1,000mg/ 日× ３ 日， １ クール）た．明らかな遠隔転移を認めなかった．

を施行したが，明らかな効果が認められなかった．

術前診断：右上外側部乳癌 c-T1cN0M0，StageⅠ，

2017年 ６ 月；筋緊張亢進の精査・加療目的に他院へ転院となった．血液検査で抗 Ri 抗体の抗体価は １ ＋

乳頭方向に管内進展の疑い．
手術：2016年 ８ 月，右乳房切除＋センチネルリンパに低下を認めた．筋緊張亢進の鑑別として，① stiffperson 症候群（SPS），②脳脊髄炎（腫瘍性，他 SS-A

節生検．
病理結果：類円形の比較的揃った核を有する癌細胞

抗体陽性の関連）が考えられたが，②は MRI 画像上が胞巣状，シート状あるいは小型の腺管を形成しつつ否定され，生理検査・理学所見より SPS と診断された．

増生し，周囲脂肪織へと浸潤している．管内進展を比SPS に対してまずは免疫治療（血漿交換療法，免疫グ較的広く認めた．組織型は乳頭腺管癌で，浸潤径は20

ロブリン療法）を行うも効果は乏しく，次いで ba-

× ７ mm，核グレードは １ （Fig. 1e）．センチネルリ

clofen 髄注療法（ITB 療法）が施行され，上肢可動域

ン パ 節 へ の 転 移 は 陰 性（n-（ ０ / ３ ））． 免 疫 染 色 でが広がるなど筋緊張に改善傾向を認め継続となった．

ER 100％，PgR 100％，HER2 陰性，Ki-67 ５ ％．造

その後，リハビリ病院に転院し少しずつ改善し，歩行影 MRI で認めた C 区域乳頭側の造影結節は乳管内進器歩行可能となった．
2019年 ８ 月；ITB 療法を継続している．術後 ３ 年時展であった．
術後診断：右上外側部乳癌 pT1c，pN0 （sn），M0

点で，乳癌は再発兆候なく経過している．
考StageⅠA．
術後治療：Anastrozole 内服 ５ 年間の予定とした．

察

PNS の頻度は，悪性腫瘍患者全体の0.01～ １ ％前後

術後経過：Fig. 2に示す．

とされる4）．原因となる腫瘍は肺小細胞癌が最も多く，2016年 ８ 月下旬；眼振，眼球運動障害，上肢の振戦，

次いで乳癌，子宮癌・卵巣癌，リンパ腫の順である5）．

下肢ミオクローヌスは理学的所見により改善傾向を認

神経症状は亜急性に進行し，高度の身体機能障害を生めた．

じる傾向にある4）．60～70％の例で神経症状の発症と2016年11月；髄液所見，睡眠時無呼吸の改善を認め抗体の検出が，腫瘍発見より数カ月から数年先行する．

た．髄液蛋白58.9mg/dl，OCB 陰転化，簡易 PSG 検査：

このため，抗体の検出が PNS の診断のみならず潜在― 47 ―

― 660 ―日本臨床外科学会雑誌
Table 1

81 巻

古典的 PNS と非古典的 PNS

古典的 PNS

非古典的 PNS

中枢神経系

脳脊髄炎

脳幹脳炎

辺縁系脳炎

視神経炎

亜急性小脳変性症

傍腫瘍性網膜症

オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群

メラノーマ関連網膜症

stiff-person 症候群
壊死性脊髄炎運動ニューロン疾患
末梢神経系

亜急性感覚性ニューロパチー

急性運動感覚性ニューロパチー

慢性偽性腸閉塞症

腕神経叢炎

亜急性 / 慢性感覚運動性ニューロパチー
単クローン性ガンマグロブリン血症を伴うニューロパチー
血管炎性ニューロパチー
自立神経性ニューロパチー
急性汎自立神経性異常症
神経筋接合部・骨格筋

Lambert-Eaton 筋無力症候群

重症筋無力症

皮膚筋炎

後天性ニューロミオトニア

急性壊死性筋疾患

Table 2

PNS の主な病型と腫瘍，抗腫瘍 / 抗神経抗体

神経症候群（臨床病型）

腫瘍

抗腫瘍 / 抗神経抗体

Lambert-Eaton 筋無力症候群

肺小細胞癌，胃癌，胸腺腫

抗 P/Q，抗 N，抗 L-VGCC，抗シナプトタグミン，
抗 CV2/CRMP-5，抗 amphiphysin，抗 SOX1

亜急性小脳変性症

卵巣腫瘍，乳癌，

抗 Yo，抗 cdr34

Hodgkin リンパ腫

抗 Tr，抗 mGluR1

肺小細胞癌

抗 Hu，抗 VGCC，抗 CV2/CRMP-5

乳癌

抗 Ri

乳癌，大腸癌，唾液腺癌

抗 Ma2/Ta

肺小細胞癌，前立腺癌，胃癌，乳癌

抗 Hu，抗 CV2/CRMP-5，抗 amphiphysin，抗 VGCC

精巣腫瘍

抗 Ma2/Ta

傍腫瘍性脳脊髄炎 /感覚性ニューロパチー

卵巣奇形腫

抗 NMDA 受容体

傍腫瘍性オプソクローヌス・
ミオクローヌス（POMS）

乳癌（腺癌）

抗 Ri

傍腫瘍性網膜変性症

肺小細胞癌，婦人科系癌

抗 recoverin，抗 Hsc70

黒色腫

抗網膜双極細胞大腸癌，肺癌，Hodgkin リンパ腫

抗 GAD，抗 gephyrin

乳癌

抗 amphiphysin

胸腺腫，肺小細胞癌，Hodgkin リンパ腫

抗 VGCC，抗 CV2/CRMP-5

stiff-person 症候群（SPS）

ニューロミオトミア

CRMP-5:collapsin response-mediator protein-5, NMDA:N-methyl-D-aspartate, VGCC:voltage-gated calcium channel, GAD:glutamic
acid decarboxylase, VGKC:voltage-gated potassium channel.

― 48 ―

4 号

傍腫瘍性神経症候群を伴った乳癌
Table 3

報告者

報告年 年齢，性別

PNS― 661 ―PNS を伴った乳癌の本邦報告例

神経抗体

期間

乳癌病期

病理所見

治療

神経症状

（＊）
（月）

2011

道下13)

66歳，女 傍腫瘍性

抗 Yo

約1

乳癌経過

経過
cT2N1M0

小脳変性症

IDC

手術

改善傾向 -

ER 境界域 /PgR- 免疫治療
HER2陽性

2012

井廻14)

54歳，女 傍腫瘍性

抗 Yo

-36

小脳変性症

※再発時に

IDC

化学療法

PNS 発症

ER/PgR 陰性

免疫治療

悪化なし 60カ月生存

HER2陽性2014

音成15)

53歳，女 亜急性感覚性抗約8ニューロパチー amphiphysin
2014

高橋

16)

52歳，女 傍腫瘍性

抗 Yo

約2

※傍胸骨リン ER+/PgR+

ホルモン療法 -パ節転移を伴放射線療法

う潜在性乳癌

免疫治療

-

-

小脳変性症

免疫治療

-

改善

-

改善

-

改善

小細胞癌転移

手術
化学療法

2016

坪口17)

54歳，女 傍腫瘍性

抗 Yo

約10

cT1N0M0

HER2陽性

小脳変性症

手術
化学療法
免疫治療

Fukuda18)

2018

64歳，女 Lambert–Eaton 抗 VGCC
筋無力症候群乳癌術後 に発症

ILC

手術※子宮頸部小 ER+/PgR+

免疫治療

細胞癌合併

HER2陰性

化学療法

pT1cN0M0

IDC

手術

ER+/PgR+

ホルモン療法HER2陰性免疫治療

で 1 年後死亡

AC ｈ EI
自験例

2020

64歳，女 POMS

抗 Ri

約7

改善

36カ月生存（*）神経症状発症から乳癌診断までの期間．

する悪性腫瘍の早期発見に有用である3）．PNS が考え呈する症候群で，感染性・薬剤性・傍腫瘍性など様々られた場合には，初回の検査で腫瘍が発見されなけれな原因があるとされる．関連する悪性腫瘍として，乳5）

ば半年ごと ４ 年間にわたる検索が推奨されている ．

癌の他，肺小細胞癌・卵巣癌・神経芽腫（小児）が挙神経症状発症の機序としては，神経抗原を異所性に発げられ，検出される抗体としては，抗 Ri 抗体・抗 Yo

現した腫瘍に対する免疫反応が，自己の神経細胞を傷抗体・抗 Hu 抗体等が挙げられる8）．治療は，第一に害するという仮説が有力となっている ．PNS の宿主

は悪性腫瘍の検索とそれに対する治療，続いて免疫療要因として，制御性 T 細胞の機能低下による免疫寛容法（副腎皮質ホルモンや免疫グロブリン療法など）がの破綻が考えられている7）．

施行されるが，成人では小児に比べ免疫療法の効果は

6）

EFNS-PNS Euronetwork 診断基準 では，神経症候

乏しい9）．これに対し，Bataller らの報告10）によると，

1）
2）を古典的 PNS と非古典的 PNS に分類し（Table 1） ，POMS 患者で悪性腫瘍に対する治療を行った ８ 人（肺①神経症候が古典的か非古典的か，②関連する腫瘍の小細胞癌 ６ 人，乳癌 ２ 人）の神経症状について， ２ 人

有無，③抗神経抗体の有無の ３ 点を組み合わせたフロ（肺小細胞癌 １ 人，
乳癌 １ 人）は完全に回復し，６ 人（肺ーチャートにより definite PNS と possible PNS を診断

小細胞癌 ５ 人，乳癌 １ 人）は部分的な回復を示した．

する

悪性腫瘍の治療が神経症状の改善につながることが示

2）．古典的 PNS の症候に遭遇した場合には高い

1）2）

確率で腫瘍の合併疑う必要があるとされている1）．PNS

唆される．

の主な病型と関連する腫瘍，抗体を Table 2 6）に示す．

SPS は非古典的 PNS の一つで，全身の有痛性筋痙

POMS は古典的 PNS の一つで，不規則で無秩序に攣と硬直を呈する慢性進行性の極めてまれな疾患であ出現する全方向性衝動性の眼球運動（オプソクローヌ

る．SPS 患者の約 ５ ％に悪性腫瘍が合併するという報ス）に加え，四肢体幹のミオクローヌス，小脳失調を告があり，合併する腫瘍としては乳癌・肺小細胞癌が― 49 ―

― 662 ―日本臨床外科学会雑誌

多く，他には大腸癌・Hodgikin リンパ腫が知られている．関連する自己抗体の一つである抗 amphiphysin
抗体は，SPS の約 ５ ％で陽性とされる．AmphyphysinⅠは抑制性神経細胞の細胞質の前シナプスに存在
し，
通常では神経細胞以外での発現はほとんどないが，乳癌細胞には多く存在している11）．その他，抗 Ri 抗体が陽性であった SPS 症例（肺腺癌を合併）の報告がある11）12）．
自験例では，両大腿部痛から約半年の経過で POMSが疑われ，血液の抗神経抗体検査で抗 Ri 抗体陽性が判明したことで腫瘍の検索が行われた．全身造影 CTで右乳房結節影を認め，StageⅠ乳癌の診断に至った．
POMS の診断およびこれに関連する抗体の検出が，乳癌の早期発見につながった．本乳癌について，組織学的には特に特徴的な所見は認められなかった．
乳癌術後，翌月にはオプソクローヌス・ミオクロー
ヌスは改善傾向となり，約11カ月後にはこの症状は認められなくなっていた．しかしこの間，筋緊張の亢進が見られ SPS の診断に至った．この間に乳癌の再発所見はなく，自験例における SPS と乳癌の関係は不明である．本症例では抗 amphiphysin 抗体は陰性あった．
医学中央雑誌で「乳癌」「傍腫瘍性神経症候群」をキーワードに2000年から2019年で検索しえた本邦の症例報告（会議録を除く）は ６ 例（Table 3）13）～18）であった．いずれも乳癌治療と免疫療法が施行され，神経症状は改善傾向を示す症例が多かった．抗 Yo 抗体陽性傍腫瘍性小脳変性症が ４ 例と最も多く，うち ３ 例は神経症状発現が乳癌診断の １ ～数カ月前に先行していた． １ 例 は， 乳 癌 再 発 時 に PNS が 発 症 し て お り，PNS は乳癌発見のみならず再発のマーカーとなり得ることが示唆される．
結語

PNS の診断から発見された乳癌の １ 例を報告した．
乳癌診断の前後において，原因不明の亜急性に進行する多彩な神経症状を認めた際には鑑別診断として
PNS が考慮され，全身検索による悪性腫瘍の検索が必要と考える．
なお，本論文の要旨は第25回日本乳癌学会学術総会（2017年 ７ 月，福岡）において発表した．
利益相反：なし
文献1） 河 内 泉： 傍 腫 瘍 性 神 経 症 候 群 と 自 己 抗 体．
Brain Nerve 2018；70：329－339― 50 ―

81 巻2）Graus F, Dwlattre JY, Antoine JC, et al : Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic
neurological syndromes.   J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2004 ; 75 : 1135－1140
3）田中恵子：傍腫瘍性神経症候群の診断と治療．神経治療 2014；31：153－155
4）田中恵子：傍腫瘍性神経症候群と抗神経抗体．臨神経 2010；50：371－378
5） 内潟雅信：乳癌．成人病と生活習慣病 2014；44：468－474
6）犬塚 貴：傍腫瘍性神経筋疾患とは―定義と歴史．
Brain Nerve 2010：62：301－308
7） 田 中 恵 子： 傍 腫 瘍 性 神 経 症 候 群 の 発 生 機 序．
Brain Nerve 2010：62：309－318
8）佐治越爾，河内 泉，西澤正豊：傍腫瘍性神経症
候 群 の 診 断 と 治 療．Brain Nerve 2010：62：
319－330
9）松本英之，宇川義一：オプソクローヌス・ミオク
ロ ー ヌ ス 症 候 群．Brain Nerve 2010：62：365－36910）Bataller L, Graus F, Saiz A, et al : Clinical outcome in adult onset idiopathic or praneoplastic
opsoclonus-myoclonus.   Brain 2001 : 124 : 437－
44311） 中 根 俊 成：Stiff-person 症 候 群． 日 臨 2015：
73：811－818
12）McCabe DJ, Turner NC, Chao D, et al : Paraneoplastic “stiff person syndrome” with metastatic
adenocarcinoma and anti-Ri antibodies.  Neurology 2004 : 62 : 1402－1404
13）道下新太郎，玉木康博，野口眞三郎：乳癌による傍腫瘍性小脳変性症の １ 例．日臨外会誌 2011；72：1933－1936
14）井廻良美，木下智樹，平野明夫他：乳癌術後経過中に傍腫瘍性小脳変性症を呈した １ 症例．乳癌の臨 2012：28：405－410
15）音成秀一郎，原 直之，竹島真一他：長い髄節におよぶ脊椎後索病変を呈した抗 amphiphysin 抗体 陽 性 の paraneoplastic neurological syndromeの １ 例．臨神経 2014；54：572－576
16）高橋修司，小須田真也，田島 翼他：乳癌に伴う抗 Yo 抗体陽性傍腫瘍性小脳変性症における血漿交換を施行した １ 例．長野県透析研会誌 2014；
37：89－91
17）坪口晋太朗，矢島隆二，樋口 陽他：緩徐進行性の経過をめぐり腫瘍治療と免疫療法が有効であった Yo 抗体陽性傍腫瘍性小脳変性症の １ 例．臨神経 2016；56：477－48018）Fukuda H, Tanaka A, Hirashima Y, et al : Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome Associatedwith Synchronous Double Cancer : A Combination of Small Cell Carcinoma of the Cervix andBreast Carcinoma.   Intern Med 2018 ; 57 : 2409
－2411

4 号

傍腫瘍性神経症候群を伴った乳癌― 663 ―A CASE OF BREAST CANCER PRESENTED WITH PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROMES
Rikako OOTA, Yuuji NOZAKA, Takashi OONO, Wataru KODAMA,
Takafumi HAMASAKI and Syunsuke FUKINO
Department of Surgery, Tottori Prefectural Kousei HospitalThis paper deals with a patient who presented with paraneoplastic neurological syndromes (PNS)
and was diagnosed with breast cancer by general examinations, whose PNS symptoms were improved after surgery for breast cancer.  A 64-year-old woman presented with bilateral femoral pain, followed byprogressive bilateral upper limb tremor, diplopia, eye movement disease, and myoclonus of the bilaterallower limbs.  Anti-Ri antibody positive was clarified.  Accordingly, paraneoplastic opsoclonus-myoclonus
syndrome, a type of PNS, was diagnosed.  General exploration disclosed that she had right breast cancer.  
We performed right Bt + SN.  The postoperative diagnosis was made as pT1cN0M0 (invasive ductal carcinoma, ER 100％ , PgR 100％ , HER2 negative, and Ki-67.5％ ).  The patient was given oral anastrozole after the operation.  Within one month after the operation, her eye nystagmus, diplopia, limited eye movements were relieved.   Thereafter, she developed muscular rigidity and was diagnosed with stiff-person
syndrome.   Intramedullary baclofen administration was sustained that led to an improving tendency of
ADL.  In treating a patient who manifests a variety of neurologic symptoms before and/or after diagnosisof breast cancer, PNS should be considered as a possible differential diagnosis.
Key words：breast cancer，paraneoplastic neurological syndrome，
paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome― 51 ―