学会記録集

第 60 回日本癌治療学会学術集会 スポンサードシンポジウム 2
開催日：2022年10月20日（木）
8:50〜10:50
会 場：神戸国際展示場1号館

リキッドバイオプシーによるがんゲノム医療の過去、現在、未来

がんゲノム医療の進歩に伴い、我が国の実臨床においてがんの個別化医療が広がりつつある。近年は、リキッドバイオプシーによるがん遺伝子パネル検査が、包括的がんゲノムプロファイリング検査およびコンパニオン診断として保険適用となった。2022年3月には、新たにGuardant360 CDx がん遺伝子パネルが製造販売承認を取得し、300 件以上の論文発表のエビデンスに基づく精度の高い解析が期待されている。また、近年は我が国においても大規模ながんゲノムスクリーニングプロジェクトが実施され、これまでに数多くの知見が明らかとなった。そこで本シンポジウムでは、我が国のがんゲノム医療の最先端でご活躍の先生方に、
リキッドバイオプシーを中心としたがんゲノム医療の現状と今後の展望についてご解説いただいた。

司会

演者

光冨

徹哉 先生

近畿大学病院 特任教授/

中村

能章 先生

Kindai Hospital Global Research
Alliance Center センター長

国立がん研究センター東病院
国際研究推進室 室長/消化管内科/
トランスレーショナルリサーチ支援室

吉野

釼持

広知 先生

山﨑

健太郎 先生孝之 先生

国立がん研究センター東病院
副院長/消化管内科 科長

静岡県立静岡がんセンター
呼吸器内科/ゲノム医療支援室 室長

静岡県立静岡がんセンター
消化器内科 部長/治験管理室 部長※講演会でのご発表順に掲載

Opening message

光冨 徹哉 先生 近畿大学病院 特任教授/Kindai Hospital Global Research Alliance Center センター長

リキッドバイオプシーは、組織生検が困難な場合でも解析を可能とし、低侵襲性で検査結果報告までの期間を短縮するなどのメリットがあることから、がんの実臨床におけるリキッドバイオプシーの重要性はますます高まっている。
本講演会では「リキッドバイオプシーによるがんゲノム医療の過去、現在、未来」というテーマをもとに、消化器がん
領域でのお話を中村先生と山﨑先生に、肺がん領域でのお話を釼持先生に、最新の情報を交えてご講演いただく。

高度管理医療機器
販 売 名：Guardant360 CDx がん遺伝子パネル
一般的名称：遺伝子変異解析プログラム（がんゲノムプロファイリング検査用）
体細胞遺伝子変異解析プログラム（抗悪性腫瘍薬適応判定用）
承 認 番 号：30300BZX00345000

講演 1

GOZILA が変えたがんゲノム医療中村 能章 先生（国立がん研究センター東病院 国際研究推進室 室長/ 消化管内科/トランスレーショナルリサーチ支援室）●SCRUM-Japan GOZILA：
リキッドバイオプシーを用いた大規模ながんゲノム
スクリーニングプロジェクト●リキッドバイオプシーの臨床的有用性：
検査期間の短縮や臨床試験登録率の向上
我々はGI-SCREEN（組織検査）とGOZILA study（リリキッキッドバイオプシー［ctDNA］）のデータを活用して、

これまでの研究から、がんは非常に不均一な存在である
ことが知られており、治療の経過とともに、その不均一性を1）
強めて治療抵抗性を獲得する 。近年は、がんの不均一性＊1をを評価する方法として、血中循環腫瘍 DNA（ ctDNA ）2）
用いたリキッドバイオプシーの研究が進められてきた 。実際、我々が研究を進めていくなかで、
RAS 野生型切除不能
進行・再発大腸がんに対する抗 EGFR 抗体薬治療後のリのみなキッドバイオプシーにおいて、耐性変異（RAS 変異）
らず多様な遺伝子異常を検出しており、がんの不均一性を踏まえた治療戦略を考えるうえで、
リキッドバイオプシーから得られるこれらの情報は重要である。
そうしたなか、国立がん研究センター東病院では、2015
年にがんゲノムスクリーニングプロジェクトSCRUMJapan（図1）を立ち上げ 3）、腫瘍の組織検体を用いたがん遺伝子パネル検査に基づく治療選択を行ってきた（GISCREEN ）。2018 年には新たにリキッドバイオプシーを用いたSCRUM-Japan GOZILAを（ Guardant360 ）
検出され
開始し、
全国の消化器がん患者7,000例を対象に、た遺伝子異常に基づき治験への組み入れを行っている。

ドバイオプシーの臨床的有用性について検討している4）。
その結果、登録から検査結果報告までの期間中央値は組織（33日
検査と比べてリキッドバイオプシーで22日間短縮しvs 11日、両側p＜0.0001、Mann–Whitney検定、図1a）、治療標的となる遺伝子異常が同定された患者割合は、治験で検討中のバイオマーカーまで含めるとそれぞれ 54.3%
および 57.2%で、リキッドバイオプシーの方が有意に高かった（p=0.041、Fisherの正確確率検定またはχ2検定、。
また、組織検査よりもリキッドバイオプシーの方が、
図1b）
臨床試験登録率は有意に高いことが示された（ 4.1％ vsχ2検定）。
なお、臨床試験におけ9.5％、両側p＜0.0001、る薬剤の有効性については両検査で同等の結果を示した。以上のことから、
リキッドバイオプシーにより速やかに治験の適格性を評価でき、治療効果を損なうことなく多くの患者に治療を届けることが可能と言える。
このようなリキッドバイオプシーの有用性を活用して、現在、
GOZILA studyのプラットフォームでは様々なアンブレラ＊2/
5）
バスケット＊3型の医師主導治験が実施されている
（図2）
。
そ
６）
の１つであるTRIUMPH試験 は、抗HER2抗体併用療法のベネフィットが得られるHER2 遺伝子増幅を有する転移＊1：がん細胞のアポトーシスやネクローシスなどにより、血液中に滲出し循環しているがん細胞由来の断片化DNA。

図1

リキッドバイオプシー（Guardant360）の臨床的有用性：SCRUM-Japan GI-SCREENとGOZILA study

a. 登録から検査結果報告までの期間
GI-SCREEN（組織）
n＝5,621

中央値14日b. 治療標的となる遺伝子異常が同定された患者の割合
GI-SCREEN（組織）n＝5,621
レベル1（2.9%）

中央値19日レベル3a（0.04%）

p＜0.0001

GOZILA（ctDNA）中央値
4日
n＝1,6870Mann-Whitney検定

その他（45.7%）

中央値
7日

5

10

15

期間

20

25

30

35（日）

登録から検体到着までの期間
検体到着から結果報告までの期間＊Guardant360 CDxについて、臨床検査会社が検体を受領してから解析結果報告までの期間は原則として14日以内です。

GOZILA（ctDNA）n＝1,687

レベル2（3.1%）

ctDNA

検出不能
（8.8%）

レベル1（4.0%）

レベル2（3.9%）
レベル3a（0.06%）

ctDNA量＜3×検出限界（12.3%）
レベル3b（48.3%）

ctDNA量≧3×検出限界（21.8%）

レベル3b（49.3%）

エビデンスレベル
1：FDAが承認したバイオマーカー
3a：該当するがん種において、治験で検討中のバイオマーカー
2：標準治療のバイオマーカー
3b：別のがん種において、治験で検討中のバイオマーカー
GOZILA studyにおいて治療標的となる遺伝子異常が検出されなかった患者は、ctDNA量≧3×検出限界（全てのバイオマーカーで野生型の可能性が高い）
またはctDNA量＜3×検出限界（野生型の可能［0.2%］のいずれかに分類された。
性が中程度）、
またはctDNA検出不能（評価不能）【対象】2015年2月から2019年4月の期間にGI-SCREENに登録された5,743例（解析対象5,621例）および、2018年1月から2019年8月の期間にGOZILA studyに登録された1,787例（解析対象
1,687例※1）の進行消化器がん患者※2
腫瘍組織を採取してOncomine Comprehensive Assay（OCA）
を用いてがん関連遺伝子の異常を調べ、法】GI-SCREENでは、
GOZILA studyでは、血液を採取し、Guardant360を用いたリキッ
ドバイオプシーで74のがん関連遺伝子の異常を調べた。
臨床試験登録までの期間、臨床試験登録患者割合、客観的奏効割合（ORR）、
無増悪生存期間（PFS）、【評価項目】結果報告までの期間、ctDNAプロファイルなど
それぞれ5,621例、1,687例であり、30%に治療標的となる遺伝子異常が検【解析計画】観察研究であり、統計学的な症例数の設定は行わなかったが、GI-SCREENとGOZILA studyの解析対象患者数は、
その結果、期待される登録患者数はGI-SCREENが169例、GOZILA studyが51例となった。GI-SCREENとGOZILA studyの群間比較で出され、うち10%が臨床試験に登録されると仮定した。
は、カテゴリー変数の場合はFisherの正確確率検定またはχ2検定、連続変数の場合はMann-Whitney検定を用いた。生存期間はKaplan-Meier法で推定し、群間比較はLog-rank検定で行った。
と95%信頼区間（CI）を算出した。
また、Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）
その他114例※1 大腸がん654例、胃食道腺がん260例、食道扁平上皮がん108例、膵管腺がん363例、胆管がん188例、［2015年2月〜2017年3月］、※2 OCA ver. 1
OCA ver. 3［2017年4月〜2019年4月］を用いて、それぞれ143および161遺伝子の異常の有無を評価した。

【方Nakamura Y, et al. Nat Med. 2020; 26（12）: 1859-1864. 著者にガーダントヘルス社の社員が含まれている。

2

第 60 回日本癌治療学会学術集会 スポンサードシンポジウム 2
リキッドバイオプシーによるがんゲノム医療の過去、現在、未来

性大腸がん患者の選択にリキッドバイオプシーが組織検査と同様に有用であることを示した初めての前向き試験
である。組織検査とリキッドバイオプシーの両検査を実施した75例の陽性一致率は82％、陰性一致率は83％で、いずれの検査を用いた場合でも抗HER2抗体併用療法の有効性が示された。
さらに、経時的にリキッドバイオプシーを実施した探索的バイオマーカー研究から、リキッドバイオプシーでHER2 遺伝子コピー数と遺伝子異常を評価する
ことにより抗HER2抗体併用療法でベネフィットが得られる集団を組織検査と同様に層別できることも示された5）。

（ MAF；Mutant Allele Fraction）は極めて低い一方、生殖細胞系列遺伝子異常は高値を示すことから、
これらの4）こうした背景から、現在、がん区別は比較的容易である 。
遺伝子パネル検査にて生殖細胞系列遺伝子異常が疑われた進行がん患者とその血縁者を対象に、生殖細胞系列
遺伝子異常同定におけるリキッドバイオプシーの有用性を評価する観察研究8）も進行中である。

●新たなリキッドバイオプシーの臨床活用と今後の課題
Guardant360 CDxがん遺伝子パネルは2022 年 3月に製造販売承認を取得し、現時点での使用目的は、固形がん患者を対象とした全血検体を用いた包括的がんゲノ
ムプロファイル（塩基置換および挿入・欠失変異、遺伝子●生殖細胞系列遺伝子異常同定における増幅、融合遺伝子、バイオマーカー）の取得とコンパニオ
リキッドバイオプシーの可能性
高頻度マイクロサテライト不安定性
ン診断（KRAS G12C、腫瘍組織を用いたがん遺伝子パネル検査における課となっている9）。
なお、Guardant360 CDx［MSI-High ］）
は、
リキッドバイオプシーとして初の MSI-High 判定の承題の1つとして、体細胞遺伝子異常と生殖細胞系列遺伝子
リ異常の区別が難しいという点が挙げられる7）。一方で、認を得ている。既存のMSI-Highコンパニオン診断薬に対キッドバイオプシーでは、体細胞遺伝子異常のアレル頻度するGuardant360 CDxのMSI-High検出の陽性一致率は71.4％、陰性一致率は99.1％、ctDNA分画 1.0％以上の集団では各 100％、98.7％と報告され
図 2 GOZILAアンブレラ/バスケット型の医師主導治験ており、Guardant360 CDx によりMSIHighと診断された患者での抗PD-1抗体
ペルツズマブ＋トラスツズマブ
HER2増幅の有効性も示されている10）。
大腸がん（UMIN000027887）
このようにリキッドバイオプシーの有用
エリブリン
BRAF V600E変異性が明らかになったことで、実臨床におけ大腸がん（UMIN000031221）
る位置付けも変化しつつある。
今後の課題
腫瘍
エンコラフェニブ＋ビニメチニブ
BRAF V600E非変異
量の少ない症例での感度不
とし
て
ctDNA
＋セツキシマブ
特異的
大腸がん（UMIN000031857）
足、
クローン性造血由来変異による特異度低下、繰り返し採血することの意義、マ
カボザンチニブ＋パニツムマブ
MET増幅
大腸がん
（JapicCTI-194709）
ルチオミクスへの対応なども挙げられ、今後の研究の進展が待たれるところである。

＊2：特定のがん種において、複数のバイオマーカーに相応する薬剤を評価する
試験
がん種に関係なく登録可能な試験＊3：特定のバイオマーカーが検出されれば、切除不能進行・再発消化器がん／
特定の遺伝子変異を有する進行固形がん

未治療／抗がん剤治療後の病勢進

行RAS野生型

パニツムマブ リチャレンジ（jRCTs031190096）

HER2増幅トラスツズマブ デルクステカン（JMA-IIA00423）

大腸がん

GOZILA
study
Guardant360
による

ctDNA解析

胆道がん

TMB-High
固形がん

BRCA1/2変異
消化器がん

n=5,000
臓器横断的

FGFR異常固形がん

各薬剤の我が国での効能又は効果は
電子添文をご参照ください。

ニラパリブ（jRCT2011200023）

Futibatinib*（JapicCTI-194624）

HER2増幅トラスツズマブ デルクステカン（JapicCTI-194707）

ROS1融合ブリグチニブ（JapicCTI-194851）

固形がん＊我が国では未承認

ニボルマブ（UMIN000033560）

固形がん【引用文献】
1）Misale S, et al. Cancer Discov. 2014; 4（11）: 1269-

1280.
2）Nakamura Y, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18（8）:473-487. 著者にガーダントヘルス社から研究費を受けている研究者が含まれている。

3）国立がん研究センター東病院 . SCRUM-Japan. http://
www.scrum-japan.ncc.go.jp/index.html（2023年2月閲覧）
4）Nakamura Y, et al. Nat Med. 2020; 26（12）: 1859-1864.
著者にガーダントヘルス社の社員が含まれている。

5）Bando H, et al. Oncology（Williston Park）. 2021; 35（7）:382-389. 著者にガーダントヘルス社から研究費を受け取っている研究者が含まれている。

6）Nakamura Y, et al. Nat Med. 2021; 27（11）: 1899-1903.

著者にガーダントヘルス社の社員およびガーダントヘルス社から支援、報酬、研究費を受け取っている研究者が含まれている。
7）Meric-Bernstam F, et al. Ann Oncol. 2016; 27（5）: 795-

800.
8）U M I N 臨 床 試 験 登 録 シス テムホ ームペ ー ジ h t t p s : / /center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.
cgi?recptno=R000052607（2023年2月閲覧）
9）Guardant360 CDx がん遺伝子パネル電子添文. 2022年7月作成（第２版）

Bando H, et al. Oncology（Williston Park）. 2021; 35（7）: 382-389.

著者にガーダントヘルス社から研究費を受領している研究者が含まれる。

10）Nakamura Y, et al. JCO Precis Oncol. 2022; 6:e2100383. 著者にガーダントヘルス社から研究費を受け取っている研究者が含まれている。

＊Guardant360® CDx の保険適用：算定要件をご参照の上、ご使用を判断してください。

3

講演 2

肺がんにおけるリキッドバイオプシーの使いどころ
釼持 広知 先生（静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科/ ゲノム医療支援室 室長）●肺がんにおける遺伝子検査の課題とリキッドバイオプシーの可能性●肺がんのドライバー遺伝子異常に対する
リキッドバイオプシー

肺がん患者の遺伝子異常の同定には、気管支鏡により採取した腫瘍組織が用いられるが、組織生検は患者負担が大きいことが懸念されている。実際に、当院でEGFRチとなった非小ロシンキナーゼ阻害薬により病勢進行（PD）
細胞肺がん（NSCLC）患者139例のうち、耐性変異EGFR
さ
T790Mの検出を目的に再生検を実施したのは約54％、らにT790M変異が検出された患者は全体の14％であり1）、
有効な薬剤が開発されても、それを患者に届けるには再生検の実施が実臨床での課題となっていた。
このような背景を受けて注目されてきたのが、低侵襲であり、繰り返し採取が可能な全血検体を用いたリキッドバイオプシーである。
肺がんにおける遺伝子異常の検出に関しては、組織検体に比べ、全血検体では感度が低いことが指摘されており2-4 ）、実際にPCR 法によるリキッドバイオプシーを用いしたT790M 変異の検出率は26.8%と報告されている4）。
かし近年、次世代シークエンサーを用いたリキッドバイオ
プシーの登場により、その検出率は改善傾向にある。未治療のEGFR 遺伝子変異陽性の転移性NSCLC患者を対象に、エルロチニブへのラムシルマブ上乗せの有用性を評価した国際共同第Ⅲ相 RELAY 試験では、Guardant360
を用いて解析したPD時のT790M検出率は、
エルロチニブラムシルマブ＋エルロチニブ群43％であり5）、組群47％、織検体を用いた既報の結果 6）と同様のデータが得られている。

肺がん領域では、すでに複数のドライバー遺伝子異常とそれに対応する分子標的薬が承認されており、コンパニオ
ン診断に基づく治療選択が重要となっている。
しかし、国際肺癌学会が実施した医療関係者へのアンケート調査によると、実臨床でEGFR 遺伝子変異やALK 融合遺伝子は90％以上の患者で検査されている一方、BRAF・KRAS 遺伝子変異、
RET 融合遺伝子などの検査実施率は50％未満に留まっており、これには十分な量と質の腫瘍組織を採取できていないことなどが影響していた7）。
このような現状からリキッドバイオプシーへの期待が高まりつつあり、近年Guardant360を用いた前向き研究が複数報告されている。転移性NSCLC患者323例を対象とした米国の観察研究8）では、治療標的となるドライバー遺伝
子異常の検出率はリキッドバイオプシーのみを実施した患組織検体と全血検体で検査が可能であった患者で29.7％、組織検査にリキッドバイオプ者で43.0%と報告されており、シーを併用することが有用な可能性がある。
また、全血検体のみで遺伝子異常が検出された患者が認められたことは興味深く、その要因の１つとして遠隔転移の有無の影響が。
なお、全血検体でドライバー遺伝子示唆されている（図1a）
異常が検出され、分子標的治療を受けた患者42例の病勢（図1b）。
コントロール率は85.7％であった
また、未治療の転移性非扁平上皮NSCLC患者282例に
では、おける前向き観察研究（NILE study）
8つのドライバー
遺伝子異常（EGFR 、
ALK 、
ROS1 、BRAF 、
RET 、
ERBB2 、

ドライバー遺伝子異常の検出と分子標的治療による腫瘍径の変化率（海外データ）

図1

a. 遠隔転移の有無でみた治療標的となるドライバー遺伝子異常の検出率（n=55）b. 分子標的治療を受けた患者における腫瘍径の変化率（n=42）

100

25

患者割合

60
40
20
0

50

腫瘍径の変化率80

組織検体と全血検体で検出
全血検体のみで検出
組織検体のみで検出

EGFR L858R（ドライバー）
EGFR Ex19del（ドライバー）
EGFR T790M（耐性）

（％）

（％）

EML4-ALK（ドライバー）
BRAF V600E（ドライバー）
MET Exon14 skip（ドライバー）* ドライバー）
BRCA1 E842（

登録時に病勢進行
登録時に新たな診断

0
25
50
75

M1a

（n=13）

M1b（n=42）

100

a. 治療標的となるドライバー遺伝子異常の検出に対する病変部位の影響を評価するため、55例の全血検体と組織検体の結果を検討した。
画像診断により病変が胸腔内に限局している患者（M1a）
13例、胸腔外へ転移している患者（M1b）42例が含まれた。

治療標的となる遺伝子異常が検出された患者

b. 全血検体で治療標的となる遺伝子異常が検出された患者におけるRECIST判定による腫瘍径の変化率を示す。解析対象はドライバー遺伝子異常または薬剤耐性遺伝子異常のある患者42例（21例は診断時、21例は病勢進行時に次世代シークエンサーにであり、腫瘍径
より全血検体を用いて解析）とした。最良効果が完全奏効、部分奏効、または安定であった患者は36例（85.7%）の20%以上の増加を病勢進行、30%以上の減少を奏効とした。

Aggarwal C, et al. JAMA Oncol. 2019; 5（2）: 173-180, Copyright © 2019 American Medical Association. All rights reserved.

【対象・方法】2016年4月〜2018年1月にPennsylvania大学病院を受診し、診療の一環としてリキッドバイオプシーを実施した転移性NSCLC患者323例を対象に、リキッドバイオプシーによるドライバー遺伝
子異常の評価が検出率の向上と個別化治療の提供につながるかを検討した。
リキッドバイオプシーの結果に基づき分子標的治療を受けた患者における最良効果など【評価項目】全血検体および組織検体によるドライバー遺伝子異常の検出率、リキッドバイオプシーでこれらの遺伝子異常が検出された患者では分子標的治療を【解析計画】EGFR 、
ALK 、
MET 、
BRCA1 、
ROS1、RET 、
ERBB2 、BRAF を治療標的となるドライバー遺伝子異常とした。
実施することとし、その効果をRECIST ver. 1.1により評価した。

Aggarwal C, et al. JAMA Oncol. 2019; 5（2）: 173-180. 著者にガーダントヘルス社のコンサルティング/アドバイザーを務める研究者が含まれている。

4

第 60 回日本癌治療学会学術集会 スポンサードシンポジウム 2
リキッドバイオプシーによるがんゲノム医療の過去、現在、未来

MET exon 14 skipping変異、MET 増幅）の検出率は、組織検査で21％、Guardant360で27％であった9）。実臨床

変でもリキッドバイオプシーを行うことで、適切な患者に薬剤が届けられる可能性が示唆された。

で組織検査が困難な患者では、
リキッドバイオプシーは治療選択肢を増やす重要なストラテジーになるであろう。
シングルプレックス検査で遺伝子異常未検出であった非扁平上皮NSCLC患者72例を対象とした前向き国内観察研
究では、Guardant360による9つのドライバー遺伝子異常の
10）
（図2）
。
実臨床のシング
検出率は29.2%と報告されている
ルプレックス検査で遺伝子異常陰性の患者でも、何らかの遺伝子異常が検出されたことは重要なポイントと考える。
さらに、脳転移を有するEGFR 遺伝子変異陽性のNSCLC
患者の国内第Ⅱ相試験の探索的バイオマーカー解析では、Guardant360によりEGFR 変異が76％、TP53 変異が67％検出された11）。脳転移のように組織生検が難しい病
図2●LC-SCRUM-Liquid：
肺がん患者を対象とした大規模研究

我が国発の産学連携全国がんゲノムスクリーニング
プロジェクト「 SCRUM-Japan 」で実施されている、進行 NSCLC 患者 1,062 例を対象とした大規模研究「 LCドライバー遺伝子異常の検出率
SCRUM-Liquid」12）では、はGuardant360を用いたリキッドバイオプシーで42.8％、（図3）
であり、技術の進歩によりリキッ
組織検査で50.5％
ドバイオプシーの感度が向上していることがうかがえる。
一方で、ドライバー遺伝子により感度が異なり、
EGFR 、
KRAS 、BRAF 遺伝子異常では70％以上の感度が示されているが、ALK やROS1 などの融合遺伝子については検
出率のさらなる向上を期待したい。

シングルプレックス検査で遺伝子異常未検出の患者に対する、
Guardant360での遺伝子異常の検出
5例

1例
1例
3例
11例

51例

EGFR
BRAF
RET
ERBB2
KRAS
未検出

EGFR変異サブタイプ
exon 18 欠失exon 20 挿入
exon 20 L747P
exon 20
V774M/H773L
exon 21 L858R●肺がん領域におけるリキッドバイオプシーの今後への期待n1111

肺がん領域におけるリキッドバイオプシーの研究は、
近年更なる広がりをみせている。前述のEGFR 遺伝子変異陽性患者を対象としたRELAY試験の結果から、血管新生阻害薬の効果に対するTP53 変異の影響が示唆されており13）、より細
将来的にはこのようなco-mutationを捉えることで、やかな治療選択につながる可能性がある。
また、早期肺がん患者ではリキッドバイオプシーによる微小残存病変の検出が再発の予測因子となる可能性もあり14）、肺がんの治療戦略を考えるうえでリキッドバイオプシーは有用なツー
ルになることが期待される。

1

遺伝子異常の検出率：29.2%【対象・方法】シングルプレックス検査で遺伝子異常未検出であった、IIIB-IV期の未治療の再発/転移性非扁平上皮NSCLC患者72例を対象に、Guardant360で遺伝子異常を検出できるかを検討した。
【評価項目】主要評価項目：Guardant360での 9つの遺伝子異常（EGFR 、
ALK 、ROS1 、BRAF 、
MET 、
RET 、
ERBB2 、
KRAS 、
NTRK1 ）の検出率
副次的評価項目：Guardant360での各遺伝子異常の検出率、Guardant360の結果をもとにコンパニオン診断を実施し、ドライバー遺伝子異常が確認された患など者の割合（登録後180日後で調査）

Hazama D, et al. WCLC2022（EP16.02-005）
本研究はガーダントヘルス社の支援を受けて実施された。

図3

LC-SCRUM-Liquid：NSCLC患者で検出されたドライバー遺伝子異常

リキッドバイオプシー（n=1,062）

組織検査（n=1,062）

42.8％

50.5％

検出できず、

n=98

8つのドライバー遺伝子変異（EGFR、KRAS、BRAF、HER2、MET、
ALK、RET、ROS1）の検出率

検出できず、n=37（3.5%）（9.2%）

EGFR変異、
n=254（23.9%）

EGFR変異、
n=280
EGFR変異＋FGFR3（26.3%）
融合遺伝子、n=1（0.1%）
ドライバー遺伝子
HER2 exon 20挿入、ドライバー遺伝子
KRAS変異、異常の検出なし、EGFR変異＋FGFR3
n=10（0.9%）
KRAS変異、 融合遺伝子、異常の検出なし、
n=129
n=476
BRAF V600E 変異、
n=145
n=491
（12.1%）（44.8%）
n=1（0.1%）n=7（0.7%）（13.6%）（46.2%）HER2 exon 20挿入、NRAS変異、n=6（0.6%）n=11（1.0%）
MAP2K1変異、n=5（0.5%）
BRAF V600E 変異、
HRAS変異、n=2（0.2%）
n=7（0.7%）
AKT1変異、MET exon 14 skipping変異、MET exon 14 skipping変異、NRAS変異、n=4（0.4%）
n=2（0.2%）n=16（1.5%）n=18（1.7%）
MAP2K1変異、
FGFR3融合遺伝子、n=3（0.3%）
FGFR3融合遺伝子、n=3（0.3%）
n=3（0.3%）
ROS1融合遺伝子、n=3（0.3%）
ROS1融合遺伝子、n=16（1.5%）
HRAS変異、n=1（0.1%）
RET 融合遺伝子、n=9（0.8%）
RET 融合遺伝子、n=14（1.3%）
AKT1変異、n=1（0.1%）
ALK 融合遺伝子、n=26（2.4%）
ALK 融合遺伝子、n=45（4.2%）

Reprinted from Sugimoto A, et al. Clin Cancer Res. 2022; CCR-22-1749, A large-scale prospective concordance
study of plasma- and tissue-based next-generation targeted sequencing for advanced non-small cell lung cancer (LCSCRUM-Liquid), with permission from AACR.

【対象・方法】2017年12月〜2021年1月にLC-SCRUM-Liquidに組み入れられ、Guardant360によるリキッドバイオプシーとOncomine
Comprehensive Assay（OCA）※による組織検体でドライバー遺伝子変異の検査を実施した進行NSCLC患者1,062例を対象に、8つのドライバー遺伝子変異（EGFR 、KRAS 、BRAF 、
HER2 、
MET 、
ALK、RET 、
ROS1 ）の検出率を比較した。全血検体は組織検体採取から4週以内に採取した。
※OCA ver. 1、
OCA ver. 3を用いて、それぞれ143および161遺伝子の異常の有無を評価した。

Sugimoto A, et al. Clin Cancer Res. 2022; CCR-22-1749.

著者にガ―ダントヘルス社から謝礼金を受け取っている研究者が含まれている。

【引用文献】
1）Kawamura T, et al. Cancer Sci. 2016; 107（7）:1001-1005.
2）Watanabe M, et al. Cancer Sci. 2018; 109（8）: 2539-2548.
3）Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2016; 34（28）:3375-3382.
4）Takahama T, et al. Cancer. 2020; 126（9）:1940-1948.
5）Nishio K, et al. JTO Clin Res Rep. 2021; 2（6）:100171. 著者にガーダントヘルス社から謝礼金を受け取っている研究者が含まれている。

6）Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017; 376（7）:629-640.
7）Smeltzer MP, et al. J Thorac Oncol. 2020; 15（9）: 1434-1448.
8）Aggarwal C, et al. JAMA Oncol. 2019; 5（2）:173-180. 著者にガーダントヘルス社のコンサ
ルティング /アドバイザーを務める研究者が含まれている。

9）Leighl NB, et al. Clin Cancer Res. 2019; 25（ 15 ）: 4691-4700. 著者にガーダントヘルス

社から研究費を受け取っている研究者が含まれている。
10）Hazama D, et al. WCLC2022（EP16.02-005）
本研究はガーダントヘルス社の支援を受けて実施された。
11）Wakuda K, et al. BMC Cancer. 2020; 20（1）:370.
12）Sugimoto A, et al. Clin Cancer Res. 2022;
CCR-22-1749. 著者にガ―ダントヘルス社から謝礼金を受け取っている研究者が含まれている。

13）Nakagawa K, et al. Clin Cancer Res. 2021; 27（19）: 5258-5271.
14）Abbosh C, et al. Nature. 2017; 545（7655）:
446-451.

＊Guardant360® CDx の保険適用：算定要件をご参照の上、ご使用を判断してください。

5

講演 3

がんゲノム診療におけるリキッドバイオプシーの現状と展望
山﨑 健太郎 先生（静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 部長/ 治験管理室 部長）●我が国の実臨床におけるがんゲノム診療の現状と課題

でも保険診療下で使用できるようになっている。検査結果
次世代シークエンサーを用いたがん遺伝子パネル検査
報告までの期間は、組織検体よりリキッドバイオプシーのは、2018 〜 2019 年に我が国でも薬事承認・保険償還さ方が短く（ 33日 vs 11日［中央値］、p＜0.0001 、Mannれ、現在、全ての都道府県にてがんゲノム医療を提供でき
Whitney検定、p2図1a参照）4）、2週間以内に検査結果を得ることが可能である。
るよう体制構築が進められている。
また、従来のがんゲノム
また、組織検体を用いた包括的がんゲノムプロファイリ
医療は臓器別の研究が中心であったが、近年は高頻度マ
ング検査の場合、がんゲノム情報の腫瘍内不均一性/体内
イクロサテライト不安定性（MSI-High）やNTRK 融合遺伝
不均一性（図1）5）、薬剤耐性遺伝子異常獲得などの時間的子といった臓器横断的な遺伝子異常に基づく治療開発も不均一性により、必ずしも病変全体の遺伝子異常を把握行われるようになった。
できない、もしくは直近の遺伝子異常を評価できないなど
すでに我が国において、保険診療下でのがん遺伝子パの懸念が示されてきた。そうしたなかで、
リキッドバイオプ
ネル検査は2019 年以降、40,000例を超える患者に対し＊1
1）
実施されているが 、エキスパートパネル で提示された
シーによるctDNAの評価は、全身の腫瘍の状態を反映した遺伝子プロファイル情報の取得が可能であるとともに、治療薬の投与に至った患者数は、2019年9月〜2020年82）月に実施した7,467例中607例（8.1％）に留まっていた 。
検体採取が低侵襲で必要時に検査を実施しやすいことか
その頻度は、がんゲノム医療中核拠点病院間でも0〜10%
ら、組織検体での問題点を払拭できる可能性がある。例えとバラツキがあり3）、いかにがん遺伝子パネル検査の結果
ば、海外での抗EGFR抗体薬や BRAF阻害剤を含む治療
で増悪を認めた遠隔転移を有するBRAF V600E陽性大を患者一人ひとりに適切な治療へと結びつけるかが大き腸がん患者の検討において、増悪後に各転移巣の腫瘍組
な課題となっている。
その背景として、治療方針を決定する
織を採取して薬剤耐性遺伝子異常を評価した結果、検出エキスパートパネルを開催できる医療機関が少ないほか、された遺伝子異常の種類は腫瘍部位により差異を認めた
その準備や開催の負担、検査数の増加に伴う人材不足なが、リキッドバイオプシーでは組織検査で検出された全て
ども指摘されており、現在、その解消に向けた検討が進めの遺伝子異常を検出できている（図2）6）。
られている。
＊1：専門家が集まって、がん遺伝子パネル検査の結果をもとに適切な薬剤の選その一方で、ctDNA検出率は病期やがんの種類によっ択について検討する会議。
ても異なること7,8 ）や、組織検体と全血検体から得られる
遺伝子異常に関する情報は完全に一致しないものである
こと9）には注意を要する。
その背景として、ctDNA量が少な●リキッドバイオプシーを用いた包括的がんゲノム
プロファイリング検査のメリットと注意点
いことによる検出限界やがんゲノム情報の不均一性、非腫
がん遺伝子パネル検査による包括的がんゲノムプロファ
瘍性の体細胞遺伝子異常や生殖細胞系列遺伝子異常の検転移部位による影響も指摘されている11,12）。
イルは、これまで腫瘍の組織検体を用いた研究が先行して出10）に加え、これらの状況を踏まえ、リキッドバイオプシーを優先すべいた。近年は血液中の腫瘍由来成分を用いたリキッドバイ
き状況として、組織採取が困難/検体採取後3〜5年＊3以上
オプシーの開発も進められ、血漿中の血中循環腫瘍DNA＊2（ ctDNA ）を解析するがん遺伝子パネル検査が我が国
経過、複数の病変を有する、病勢の進行が比較的早く、早急な結果の確認が必要な場
合などが挙げられているもの
図 1 がんゲノム情報の腫瘍内不均一性および体内不均一性の（図3）13）、がん遺伝子パネ
腫瘍内不均一性
体内不均一性ル検査の使い分けについて
明確な基準はないのが現状である。
単一の腫瘍内でも、体内の腫瘍部位によって、
がんゲノム情報は均一でない可能性がある

組織検体は、異なる変異を有する腫瘍細胞のサブクローン集団を捉えられない可能性がある

がんゲノム情報は均一でない可能性がある

単一の病変からの組織検体は、他の病変に固有の変異を見逃す

がんゲノム情報は経時的にも変化するため、時間的な不均一性も存在する
Scherer F. Recent Results Cancer Res. 2020; 215: 213-230.より作図 静岡県立静岡がんセンター 山﨑 健太郎 先生 ご提供

6＊2：がん細 胞 のアポトーシスや ネク
ローシスなどにより、血液中に滲出し循環しているがん細胞由来の断片化DNA。
＊3：日本病理学会「ゲノム診療用病理
組織検体取扱い規程」
では、「作製
後 3 年以内のホルマリン固定パラ
フィン包埋ブロックの使用が望ましい」とされている。

第 60 回日本癌治療学会学術集会 スポンサードシンポジウム 2
リキッドバイオプシーによるがんゲノム医療の過去、現在、未来●Guardant360 CDxがん遺伝子パネルの特徴と今後の可能性
そうしたなか、我が国では2022年3月に固形がんを対象

G12CとMSI-Highである14）。
リキッ
また最近、TRIUMPH試験15）の結果が報告され、ドバイオプシーが組織検体を用いたがん遺伝子パネル検査と同様に、抗HER2抗体併用療法でベネフィットが得られるHER2 遺伝子増幅を有する転移性大腸がん患者の選択に有用であることも示されている。今後、さらにコンパニオン診断の対象となる遺伝子異常が広がれば、
リキッドバ
イオプシーによる早期検査の意義がより大きくなると
抗EGFR抗体薬やBRAF阻害剤を含む治療で増悪を認めた、 考えている。
遠隔転移を有するBRAF V600E陽性大腸がんの一例とした包括的がんゲノムプロファイリング検査用のリキッド
バイオプシーであるGuardant360 CDxがん遺伝子パネ
ルが薬事承認された。対象となる遺伝子数は74で、現在のところコンパニオン診断の対象となる遺伝子異常はKRAS
図2●これからのがんゲノム診療においてリキッドバイオプシーが担う役割

リキッドバイオプシーにより、組織検体で認められた全ての遺伝子異常を検出できた

リキッドバイオプシーは、日本臨床腫瘍学会のガイ
ダンス16）や欧州臨床腫瘍学会（ESMO ）のガイドライン17）でも強く推奨される検査となっており、今後もがん
ゲノム診療において重要な役割を担っていくと考えられる。がんの早期発見から診断、治療方針の決定などの様々な病期においてリキッドバイオプシーの有用性が期待されているが、微小残存病変の検出による早期術後再発の診断も、現在、注目を集める領域の1つでまた、治療方針の決定においても、治療中のある18）。
薬剤耐性などにより経時的に変化する遺伝子異常を検出することで効果的な個別化治療の組み立てが可能になるであろう。
リキッドバイオプシーによる全身の腫瘍の状態を反映した遺伝子プロファイル情報や経時的モニタリングには大きな意義があり、今後さらなる適応拡大により、実臨床でのリキッドバイオプシーの価値が高まっていくことを期待している。

脳病変

BRAF V600E、AF 54.7%
EGFR増幅KRAS G12S、未検出
NRAS Q61R、未検出
肝生検1

BRAF V600E、AF 36.4%
EGFR増幅、未検出
KRAS G12S、AF 6.4%
NRAS Q61R、AF 3.1%
肝生検2

BRAF V600E、AF 61.6%
EGFR増幅、未検出
KRAS G12S、AF 22.4%
NRAS Q61R、未検出
皮下病変

BRAF V600E、AF 45.4%
EGFR増幅、未検出
KRAS G12S、AF 0.2%
NRAS Q61R、未検出

AF：アレル頻度

cfDNA

BRAF V600E、AF 24%
EGFR増幅KRAS G12S、AF 2.1%
NRAS Q61R、AF 0.6%

Parikh AR, et al. Nat Med. 2019; 25（9）: 1415-1421.より一部抜粋

著者にガーダントヘルス社から研究費を受け取っている研究者が含まれている。

図3

リキッドバイオプシーを優先すべき状況
採取検体◦組織採取が困難◦採取組織の腫瘍含有割合が見込めない＊◦組織検体の保管期間が3〜5年 以上経過している◦ホルマリンによる過固定や脱灰処理、がん薬物療法や放射線療法後などにより、適した検体がない

腫瘍の要因◦病変が複数あり、腫瘍組織の一部では全体を反映することが難しい

宿主の時間◦病勢の進行が比較的早く、
早急な結果の確認が必要な場合◦標準治療の確立していないがん種で一次治療開始前の決定に、がん遺伝子パネル検査の結果が必要な場合（原発不明がんで組織検体の十分な採取が困難な場合など）＊日本病理学会「ゲノム診療用病理組織検体取扱い規程」
では、「作製後3年以内のホルマリン固定パラフィン包埋ブロックの使用が望ましい」とされている。
日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会3学会合同ゲノム医療推進タスクフォース.
血中循環腫瘍DNAを用いたがんゲノムプロファイリング検査の適正使用に関する政策提言（令和3年1月20日）.より作図【引用文献】
1）C-CATがんゲノム医療とがん遺伝子パネル検査 C-CAT登録状況
https://for-patients.c-cat.ncc.go.jp/registration_status/（2023年2月閲覧）
2）第4回 がんゲノム医療推進コンソーシアム運営会議. 資料1 がんゲノム医療推進に向けた取組について（令和3年3月5日）.
3）Sunami K, et al. Int J Clin Oncol. 2021; 26（3）: 443-449.
4）Nakamura Y, et al. Nat Med. 2020; 26（12）: 1859-1864. 著者にガーダント
ヘルス社の社員が含まれている。
5）Scherer F. Recent Results Cancer Res. 2020; 215: 213-230.
6）Parikh A, et al. Nat Med. 2019; 25（9）: 1415-1421. 著者にガーダントヘル
ス社から研究費を受け取っている研究者が含まれている。
7）Bettegowda C, et al. Sci Transl Med. 2014; 6（224）: 224ra24.
8）Zill OA, et al. Clin Cancer Res. 2018; 24（15）: 3528-3538. 著者にガーダン
トヘルス社の社員が含まれている。
9）Shu Y, et al. Sci Rep. 2017; 7（1）: 583.
10）Paweletz CP, et al. JCO Precis Oncol. 2019; 3: 1-3. 著者にガーダントヘル
ス社から研究費、謝礼金を受け取っている研究者が含まれている。
11）Kagawa Y, et al. Clin Cancer Res. 2021; 27（9）: 2515-2522.
12）Bando H, et al. JCO Precis Oncol. 2022; 6: e2100535. 著者にガーダント
ヘルス社の社員およびガーダントヘルス社から研究費等を受け取っている研究者が含まれている。
13）日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会3学会合同ゲノム医療推進タス
クフォース. 血中循環腫瘍DNAを用いたがんゲノムプロファイリング検査の適正使用に関する政策提言（令和3年1月20日）.
14）Guardant360 CDx がん遺伝子パネル電子添文. 2022年7月作成（第２版）
15）Nakamura Y, et al. Nat Med. 2021; 27（11）: 1899-1903. 著者にガーダント
ヘルス社の社員およびガーダントヘルス社から支援、研究費を受け取っている研究者が含まれている。
16）日本臨床腫瘍学会 編. 大腸がん診療における遺伝子関連検査等のガイダンス改訂第5版（. Web版）
17）Pascual J, et al. Ann Oncol. 2022; 33（8）: 750-768. 著者にガーダントヘル
ス社から謝礼金等を受け取っている研究者が含まれている。
18）Wan JCM, et al. Nat Rev Cancer. 2017; 17（4）: 223-238.

＊Guardant360® CDx の保険適用：算定要件をご参照の上、ご使用を判断してください。

7

第 60 回日本癌治療学会学術集会 スポンサードシンポジウム 2
リキッドバイオプシーによるがんゲノム医療の過去、現在、未来
総合討論

Q1
中村

釼持

Guardant360 CDx の実臨床における使いどころとは？
Guardant360 CDxがん遺伝子パネルは、包括的がんゲノムプロファイリング検査とコンパニオン診断の双方で活用されると考えています。
現時点では、
リキッドバイオプシーの使い分けに関して明確なエビデンスはありません
が、Guardant360 CDxは高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）に対するコンパニオン診断となっていること、遺伝子増幅の検出ができることが特徴であると感じているので、当面はこれらの特徴や期待するバイオマーカーに応じて使い分けていくことになるかと思います。

Guardant360 CDxのコンパニオン診断については、肺がんに対して承認を取得している遺伝子異常は現時点でKRAS G12Cのみであるため、肺がん領域では、今のところ実臨床での使用範囲は、1st line治療のコンパニ

オン診断としては限定的かと考えます。
ただし、肺がんでは気管支鏡による生検が難しく、十分な組織検体を採取できないケースもあるため、そのような患者さんで何らかのドライバー遺伝子異常が見つかるのであれば、包括的がんゲノムプロファイリング検査としてリキッドバイオプシーは有用であると思います。
山﨑

Q2
中村

釼持

山﨑

包括的がんゲノムプロファイリング検査としての大腸がん領域におけるGuardant360 CDxの使いどころとして、活用が挙げられます。
さらに、近年、大腸がんの治療選択にあたり最初に評価すべき遺伝子異常が増えつつあることを鑑みると、今後、一度の検査で複数の遺伝子異常を短期間で測定可能なGuardant360 CDxの適用範
囲が広がればコンパニオン診断としての活用もさらに広がると思います。

リキッドバイオプシーに今後期待するエビデンスは？
大腸がんでは抗EGFR抗体薬治療中にRAS 変異がダイナミックに変化することが明らかとなったように1）、繰り返し採血ができるというリキッドバイオプシーの利点を活かし、遺伝子異常の経時的な変化に関するエビデンスが増えることを期待しています。現在、経時的評価により薬剤耐性にかかわるバイオマーカーを検討する医師主導治験2）も実施しており、私たちからもエビデンスを発信していきたいと考えています。
肺がん領域では、
まずGuardant360 CDxのコンパニオン診断に対応する遺伝子異常と治療薬を増やすことが必要であり、
それにより肺がん領域でも積極的に用いられる可能性があると考えています。分子標的薬の耐性メカニズムの解明に関する治療中のリキッドバイオプシーによる評価の有用性については、
その次の課題であると思います。
リキッドバイオプシーを用いた試験のエビデンスが増えることで、コンパニオン診断の適用が拡大し、臨床導入も進むと考えています。
リキッドバイオプシーは検査がしやすいのでMSI-Highのような臓器横断的なアプローチ
でも活用できると思われ、新たなエビデンスが創出されることを期待しています。
【引用文献】
1）Siravegna G, et al. Nat Med. 2015; 21（7）: 795-801.
2）JAPIC臨床試験情報（JapicCTI-194709）https://www.clinicaltrials.jp/cti-user/trial/Show.jsp?clinicalTrialId=28264（2023年2月閲覧）

Closing message

吉野 孝之 先生 国立がん研究センター東病院 副院長/消化管内科 科長
本講演会では、
リキッドバイオプシーの過去、現在、未来について、進行期の固形がんに関する豊富なエビデンスを中心に、実臨床での使いどころも含めてお話しいただいた。
ご講演いただいたリキッド
バイオプシーの低侵襲性や検査結果報告までの期間の短縮、薬剤耐性の遺伝子異常検出といったメリットにとどまらず、
今後は微小残存病変の検出による再発の早期発見などでの活用も期待される。
リキッドバイオプシーの使い勝手や活用方法を見出すためにも、実臨床では、
まずは積極的にリキッド
バイオプシーを使ってみることが重要であると考える。

ガーダントヘルスジャパン株式会社〒 105-7590 東京都港区海岸 1-7-1 東京ポートシティ竹芝オフィスタワー10F

ウェブサイト： https://www.guardanthealthjapan.com
クライアントサービス：0120-545-041
お問い合わせ ： japan.clientservices-amea@guardanthealth.com
MKT-000098（2）2023 年 2月作成