12LPS(リポポリサッカライド)と自然免疫はじめにれる炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子α(TNFα)、イLPSとは、大腸菌やサルモネラ菌などのグラム陰性菌のンターロイキン１(IL-1)など）により、血管内の血液凝固細胞壁を構成する成分です。日本語では“リポ多糖”と言や血管透過性が高まり、血圧が低下して末梢循環不い、糖脂質になります。また、LPSが様々な毒性を示す生全に陥りショック状態となります。

物活性を有することから、内毒素(=エンドトキシン)と呼ば②発熱原性れることもあります。毒性も含め、LPSには様々な生理活

また、LPSには発熱原性があります。LPSの作用で各種性があります。本稿では、LPSの生理活性をご説明すると細胞から産生されたIL-1、IL-6、TNF、インターフェロ

ともに、それに関わる新しい自然免疫の機序をお示ししまン(IFN) などが血流に乗って脳に運ばれると、脳の細す。そして最後に、自然免疫を利用したLPSのワクチンア

胞からプロスタグランジンE2が産生され、体温調節機ジュバントとしての可能性について少しご紹介します。

能のある下垂体視床下部に作用して、発熱を起こすと考えられています。

LPSの構造③免疫増強作用LPSは構造的に、大まかに“多糖部分（親水性部分）”と①、②のような書き方をすると、LPSには生体に有害な“リピドA（親油性部分)”に分かれます1）。多糖部分は、さ作用があるように見えますが、LPSの刺激により細胞からに２つの部分、“コア”および2-6個の糖が重合した“Oら産生され、有害な作用を及ぼす物質、インターロイキ

抗原多糖側鎖”で構成されています。O抗原はご存じのン、インターフェロンや腫瘍壊死因子などは、本来は通り、大腸菌（鶏で病原性の強い株はO78抗原の株が多免疫に際して働く物質で、サイトカインと呼ばれるものいですね）やサルモネラ菌（鶏卵由来で食中毒を起こしです。すなわち、LPSによりサイトカインが不適切に作て問題となるのはO9抗原のサルモネラ・エンテリティディ用すると有害となるのですが、適切に働くと、免疫増強スですね）の血清型の分類に用いられます。一方、リピド作用を示します。

Aは、グルコサミンに12-16のC残基が連なった脂肪酸が以前より、実験的にLPSを投与された動物は、投与後24２つ結合した構造をしています（図１）。通常は、O抗原側時間から数日間、投与したLPSとは抗原的に関係のない鎖が外に突き出た形で細胞壁に組み込まれていますが、病原微生物に対しても抵抗性を持つことが知られていま溶菌すると遊離して、生体内で様々な生理活性を示しました。近年、その機序が自然免疫にあることが分かってきす。

ました。

LPSの生理活性

自然免疫
自然免疫とは、病原体が体内に侵入したときに、最初①内毒素としての毒性LPSは内毒素としての活性がよく知られています 。内に発動する免疫機構のことです。これまでは、病原体が毒素活性は、そのほとんどがリピドＡにより発現しま体内に侵入すると、マクロファージや樹状細胞といった貪す。最も知られているのが“エンドトキシンショック”であ食細胞がその種類にかかわらず病原体をとらえ、破壊すり、致死性の作用です。細菌（グラム陰性菌）感染末期るとともに病原体の情報を獲得免疫の主体となるT細胞の菌血症で起きるショックです。エンドトキシンショック

へ渡すと考えられていました（図２）。すなわち、自然免疫

では、多量のLPSに反応してマクロファージから産生さとは貪食細胞が手当たり次第に病原体を貪食することと1)

化血研 営業部テクニカルサポート課
ADI，第12号 平成27年１月20日発行

有吉 理佳子化血研

2011※2022 年４月以降、 本誌の著作権は明治アニマルヘルス株式会社に帰属します。 2022 年４月レイアウトを一部改訂しました。

されていました。その後の免疫反応（獲得免疫のT細胞）

自然免疫を利用したLPSのアジュバント活性にバトンタッチするために、情報を提供するだけの存在がこのように、LPSは自然免疫を介した免疫増強作用を示貪食細胞でした。

します。また、LPSを介した免疫作用は非特異的な炎症

ところが近年、細胞上には病原体の成分を見分ける幾反応と白血球の活性化なので、最近、ワクチンのアジュつかの受容体（Toll様受容体：TLR）が存在し、病原体をバントとしての可能性が注目されています。

とらえたら、その成分ごとに効果的な初期の免疫反応をLPSでエンドトキシン・ショックを引き起こしては元も子も引き起こしつつ、情報はT細胞へ渡していることが分かっありませんので、アジュバントとして使いたい場合はそれたのです 。

を少し化学的に改変し、モノフォス・リピッドA（MPL）と呼TLRに認識される病原体の成分とは、多くの病原体がばれるものにして用います。これは毒性がほとんどなく獲共通に持っているようなものです。例えば、あらゆるグラム得免疫を誘導するので、現在、既に幾つかのワクチンに陰性菌が持つLPS、細菌の多くが持つ線毛の成分フラ使われています。一例を挙げますと、ヒトパピローマウイ

ジェリン、ウイルス特有の配列をしたRNAやDNAなどでルスワクチン（子宮頸がんワクチン）のサーバリックスなどす。LPSはTLR4、細菌やマイコプラズマの細胞壁構造でです。

あるリポ蛋白はTLR1,2,6、フラジェリンはTLR5に認識さ哺乳動物と比較して、鶏ではLPSの毒性に対して耐性れ、主に炎症性サイトカインであるTNFα、IL-6、IL-12がの高いことが知られています。理由は解明されていない放出されます（図３）。炎症性サイトカインとは、その名ののですが、TLR4がLPSを認識した後の、細胞内での情報通り、炎症を引き起こすサイトカインで、血管の細胞に作伝達経路が哺乳類には２種類ありますが、鶏には１種類用して血管を拡張し血管透過性を高めて（血管から液体しかなく、そこに何らかの違いがあるのかも知れません4)。

が浸み出しやすくして）白血球を感染局所へ集めやすく毒性に耐性が高いということは、免疫増強作用としてのします。白血球が集まればそこにある病原体を早く処理機能を利用しやすいということでもあります。

できます。そうして続く獲得免疫が発動するまで病原体を例えば、鳥インフルエンザ5)やニューカッスル病不活化足止めします。血管が膨れて、体内に血液成分が浸みでワクチン 6) でLPS（市販品を使用）のワクチンアジュバントているため、表皮からみると赤く腫れて見えるのです。で効果が報告されています。

すから、その作用が病原体の存在する局所だけでなく、また、冒頭にも述べましたが、LPSのO抗原はそれぞれ菌血症などで全身に起きれば血圧が下がってショックがの菌の血清型分類に用いられており、その名の通りワク起きるのです。

チン抗原として有用です。すなわち、鶏では、LPSそのもなお、ウイルスの二本鎖RNAはTLR3、一本鎖DNAや病のが、大腸菌やサルモネラなどのワクチン抗原となりかつ原体特有のCG塩基配列(CpG)はTLR7,9に認識され、主アジュバント効果を示す可能性もあるかも知れません。

2)3)に抗ウイルス作用のあるIFNが放出されます。

O抗原多糖側鎖

コア

多糖部分

図１

LPSの構造リピドA

こんなん
来ましたぜ！

何か来た。取り敢えず食う！

樹状細胞などT細胞

もぐもぐ咀嚼

樹状細胞などこれは、細菌だな。

抗原提示まずは炎症性物質放出！

初動しといたんで、あとは獲得免疫、頼んだぜ！

もぐもぐ咀嚼しつつもT細胞

TLR(Toll様受容体）

抗原提示参考資料1) 戸田新細菌学 第31版. 南山堂. 208-212
2) 松本美佐子. Toll様受容体の機能. 生化学. 2009, 第81巻, 156-64
3) 審良静男. 免疫システムの常識を覆した「Toll様受容体」. ヘルシスト. 平成23年, 210号, 2-7
http://www.yakult.co.jp/healthist/210/img/pdf/p02_07.pdf
4) A. M. Keestra et. al. Unique properties of the chicken TLR4/MD-2 complex: selective lipopolysaccharide activation of the MyD88-dependent pathway. The Journal of immunology. 2008, 181, 4354-4362
5) M. St. Paul et. al.. Effects of ligands for toll-like receptors 3,4, and 21 as adjuvants on theimmunogenicity of an avian influenza vaccine in chickens. VIRAL IMMUNOLOGY. 2014, 27, 167-173
6) L-P. Tseng et. al. Effect of lipopolysaccharide on intranasal administration of liposomal Newcastle
disease virus vaccine

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