FIT2019（第 18 回情報科学技術フォーラム）G-015
敵対的生成ネットワークによる間質性肺疾患患者の予後予測
Use of generative adversarial network forsurvival prediction in patients with interstitial lung diseases
植村 知規†,‡
渡利 千夏†
Tomoki Uemura Chinatsu Watari
Näppi Janne†
Janne Näppi

弘中 亨†
Toru Hironaka

金 亨燮‡Hyougseop Kim

1. はじめに
関節リウマチ(RA)は，関節滑膜を病変の主座とする慢性炎症性疾患であり，日本における罹患率は人口の 0.6-10%と推定されている[1]．間質性肺疾患(ILD)は関節リウマチによって引き起こされる代表的な呼吸器病変の 1 つであり，
関 節 リ ウ マ チ 関 連 間 質 性 肺 疾 患 (RA-ILD: Rheumatoid
Arthritis-associated Interstitial Lung Diseases)と呼ばれる．関節リウマチ患者の 5-10%が間質性肺疾患を患っているとされる．RA-ILD は，平均生存期間 3-8 年と予後不良な疾患であり，その臨床経過は多様であるため、個々の患者の予後予測は困難である．
RA-ILD の予後予測に対し，臨床バイオマーカーとして性別(Gender)，年齢(Age)，呼吸機能(Physiology)から算出される GAP-index[2]が広く用いられている．一方，胸部 CT
画像の画像解析による，画像主体の予後予測手法は未だ確立されていない．
また，近年，敵対的生成ネットワーク(GANs: GenerativeAdversarial Networks)は画像生成タスクにおいて目覚しい成果を上げており，医用画像における諸問題に対して GANを用いた研究が多く報告されている．GAN を用いた予後予測手法は既に報告されているが，既存の手法は肺機能検査等の数値データから GAN によって生存時間の予測を行うのみであるため，画像解析による予測は不可能である．
本研究では，GAN による胸部 CT 画像から直接的に生存時間の推定を行うことを可能とする，pix2surv と呼ばれる新たな予後予測モデルを提案し，既存のバイオマーカーによる予後予測との比較，評価を行う．

吉田 広行†
Hiroyuki Yoshida

呼吸機能検査等の検査量からなるベクトルデータを GANへの入力として用いており，画像ベースの予測モデルではない．

3. 手法
本研究では，GAN による予後予測モデルを提案する．提案モデルは CT 画像を入力とし，生存時間を直接的に予測することが可能な，画像解析をベースとした新たな予後予測モデルである．本研究では，提案モデルを pix2surv と呼ぶ．以下に詳細を述べる.

3.1 pix2surv
pix2surv は時間の推定を行う Time Generator(G)，入力された画像対が真の時間と CT 画像のペアか，予測された時間と CT 画像とのペアかを識別する Discriminator(D)から成る，conditional GAN(cGAN)[5]である．pix2surv の概略図を図 1 に示す．
𝐺は画像のエンコード部と生存時間の予測を行う予測部から成る．エンコード部は 4 層の畳み込み層から成り，それぞれバッチ正規化層，活性化関数として Leaky-ReLU を持つ．予測部は 3 層の全結合層から成り，1，2 層への入力の 20%は Dropout により無視される．𝐷は 5 層の畳み込み層から成り，最終層を除きバッチ正規化層，活性化関数として Leaky-ReLU を持つ．最終層の活性化関数はシグモイド関数であり，入力された画像対が真の時間と CT 画像のペアである確率を出力する．

3.2 損失関数
pix2surv の損失関数𝐿は Adversarial loss: 𝐿𝑐𝐺𝐴𝑁 と打ち切り(censored)データおよび非打ち切り(non-censored)データに関

2. 関連研究
Ryerson ら[2]は，性別(Gender)，年齢(Age)，呼吸機能検査(Physiology)から算出される GAP-index を用いた予後予測
モ デ ル を 提 案 し ， 評 価 指 標 と な る C-index(Concordanceindex)において 74.6％を達成した．Watari ら[3]は畳み込みネットワークから得られた特徴量を用いたモデルを提案し，C-index: 85.5%を達成した．これらのモデルは Cox 比例ハザードモデルによる予後予測モデルであるため，ある時間での生存確率を予測するのみであり，患者に対する生存時間を推定することは不可能である．
Paidamoyo ら[4]は GAN に基づく予後予測モデルを提案し，真の観測時間と予測時間との相対絶対誤差(RAE: RelativeAbsolute Error)において 23.6%を達成した．このモデルは，患者の生存時間を直接的に推定することが可能である一方，†Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School‡九州工業大学 Kyushu Institute of Technology389
第 2 分冊

図1

pix2surv の概略図

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FIT2019（第 18 回情報科学技術フォーラム）する損失𝐿𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟𝑒𝑑 ，𝐿𝑛𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟𝑒𝑑 から成り，次式で与えられる．
𝐿 = 𝐿𝑐𝐺𝐴𝑁 + 𝐿𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟𝑒𝑑 + 𝐿𝑛𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑒𝑑(1)

𝐿𝑐𝐺𝐴𝑁 は D と G に関する損失関数であり，D の予測に対して次式のように定められる．
𝐿𝑐𝐺𝐴𝑁= 𝐸𝑥,𝑡~𝑝𝑑𝑎𝑡𝑎 (𝑥,𝑡) [𝐷(𝑥, 𝑡)]+ 𝐸𝑥~𝑝𝑑𝑎𝑡𝑎(𝑥),𝑧~𝑝𝑧 (𝑧) [1 − 𝐷(𝐺(𝑥, 𝑧))](2)

ここで，𝑥は入力画像，𝑡は真の観測時間，𝑧はガウス分布から得られる潜在ベクトルである． 𝐿𝑐𝐺𝐴𝑁 に関して，D は最大化，G は最小化を目的に，それぞれのパラメータの最適化が行われる．
𝐿𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟𝑒𝑑 および，𝐿𝑛𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟𝑒𝑑 は G に関する損失関数であり，予測と真値(観測時間)との絶対誤差によって次式で定められる．
𝐿𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟𝑒𝑑 = 𝐸𝑥~𝑝𝑑𝑎𝑡𝑎(𝑥),𝑧~𝑝𝑧 (𝑧) [max(0, 𝑡 − 𝐺(𝑥, 𝑧))](3)

𝐿𝑛𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑠𝑜𝑟𝑒𝑑 = 𝐸𝑥~𝑝𝑑𝑎𝑡𝑎(𝑥),𝑧~𝑝𝑧 (𝑧) [|𝑡 − 𝐺(𝑥, 𝑧)|]

予後予測において，観測された時間には打ち切りデータが存在し，打ち切りデータはイベント(患者の死亡)が観測されていない．従って，打ち切りデータの予測時間が観測時間を下回る場合のみ損失を与える．

3.3 生存時間の予測
1 患者のスキャンあたり複数枚の CT 画像が得られる．従って，1 患者あたりに複数の予測時間が得られる．本研究では，1 患者から得られる複数の予測時間の中央値を，最終的な患者あたりの予測時間として得る．

4. データセットおよび評価方法
実験は RA-ILD 71 症例を用いた．すべての症例において，患者は胸部 CT 撮影および呼吸機能検査を受けており，医師による臨床的知見，並びに生検によって RA-ILD であると診断されている．
モデルの評価指標として C-index および RAE を用いた．
RAE は相対絶対誤差であり，次式で与えられる．
𝑝𝑟𝑒𝑑|𝑡− 𝑡𝑖𝑜𝑏𝑠 |1(4)𝑅𝐴𝐸 = ∑ 𝑖
𝑁𝑡𝑖𝑜𝑏𝑠𝑖𝑝𝑟𝑒𝑑

ここで，𝑁は患者数，𝑡𝑖，𝑡𝑖𝑜𝑏𝑠 はそれぞれ，ある患者𝑖のpix2surv による予測時間および，真の観測時間を表す．
また，値のバイアスを考慮するため，反復回数を 500 回としたブートストラップ法を用いて C-index および RAE を算出した．また，一般的に用いられるバイオマーカーである GAP-index および，年齢と性別(Age + Gender)を用いた予後予測モデルとの比較を行い，優位水準をp = 0.05と定め

表 1 各モデルの C-index および RAE
ModelC-index [95% CI]

RAE [95% CI]

P-value

pix2surv
GAP
Age+Gender

88.0 [82.1, 93.9]
77.1 [68.7, 85.5]
64.5 [59.3, 75.0]

16.9 [11.3, 22.6]
22.3 [16.4, 28.3]
27.3 [19.8, 34.7]< 0.001< 0.001

図 2 各モデルの(a)C-index，(b)RAE の箱ひげ図
た両側 t 検定により，モデル間の C-index 及び RAE の差の統計的検定を行った．

5. 実験結果
pix2surv は C-index: 88.0%，RAE: 16.9%，GAP は C-index:77.1%，RAE: 22.3%，Age + Gender は C-index: 64.5%，RAE:27.3%となった．C-index および RAE の箱ひげ図を図 2 に示
す ． ま た ， 各 モ デ ル の C-index お よ び ， RAE を 95 ％Confidence Interval(CI)を含め，表 1 に示す．
pix2surv は C-index および RAE に関し，最も良い結果を示し，C-index において GAP よりも 10.9%，Age + Gender よりも 23.5%高く，RAE において GAP よりも 5.4%低く，Age+ Gender よりも 10.4%低い．これらの差は統計的に有意であり (p < 0.001)，従って，提案モデルである pix2surv が予後予測において優れていることが示された．

6. 結論
本研究では RA-ILD の GAN を用いた予後予測モデルである pix2surv を提案し，性能の評価を行った．pix2surv は CT
画像から直接的に生存時間の予測を可能とする新たな予後予測モデルであり，既存のバイオマーカーと比較して優れた性能を示した．従って，提案モデルである pix2surv はRA-ILD 症例の予後予測に有効なバイオマーカーに成り得ることが示された．
参考文献[1] Yamanaka H., Sugiyama N., Inoue E., Taniguchi A., Momohara S.,“Estimates of the prevalence of and current treatment practices forrheumatoid arthritis in Japan using reimbursement data from healthinsurance societies and the IORRA cohort (I)”, Modern Rheumatology
Vol 24, No. 1 (2014).
[2] Ryerson C. J., Vittinghoff E., Ley B., Lee J. S., Mooney J. J., Jones K.
D., Elicker B. M., Wolters P. J., Koth L. L., King T. E.,Jr, Collard, H.
R., "Predicting survival across chronic interstitial lung disease: theILD-GAP model", Chest Vol. 145, No, 4 (2014).
[3] Watari C., Matsuhiro M., Näppi J. J., Nasirudin R. A, Hironaka, T.,
Kawata, Y., Niki N, Yoshida, H., "Radiomic texture-curvature (RTC)features for precision medicine of patients with rheumatoid arthritisassociated interstitial lung disease", Proc. SPIE Medical Imaging 2018(2018).
[4] Chapfuwa P., Tao C., Li C., Page C., Goldstein B., Carin L, Henao R.,"Adversarial Time-to-Event Modeling", arXiv 1804.03184 (2018).
[5] Mirza M, Osindero S, “Conditional Generative Adversarial Nets”,
arXiv 1411.1784 (2014).

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