GOZILA

進行消化器がんにおける血中循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いたリキッドバイオプシーの臨床的有用性：
SCRUM-Japan GI-SCREENとGOZILA study

Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in
advanced gastrointestinal cancer： SCRUM-Japan GI-SCREEN
and GOZILA studies
Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864.

著者にガーダントヘルス社の社員が含まれている。

本試験は、消化器がんを対象とした臨床試験のスクリーニング検査として、リキッドバイオプシーの有用性を組織検査と比較した観察研究です。

試験デザイン

Guardant360®を用いたリキッドバイオプシーの有用性を組織検査と比較しました。

【目的】 消化器がんを対象に腫瘍組織検査とリキッドバイオプシーで臨床試験のスクリーニング検査としての有用性を比較する。
GI-SCREEN

組織検体（n＝5,621）

GI-SCREENとGOZILA studyで以下の項目を比較

ゲノム解析

GOZILA study

全血検体（ctDNA）（n＝1,687）

・結果報告までの期間
・臨床試験に登録された患者の割合
・臨床試験中の薬剤の有効性（客観的奏効割合、無増悪生存期間）など【対象】 2015年2月から2019年4月の期間にGI-SCREENに登録された5,743例（解析対象5,621例）
及び、2018年1月【方法】 GI-SCREENでは、腫瘍組織を採取し、遺伝子パネル検査（LDT）※2を用いてがん関連遺伝子の異常を調べ、（解析対象1,687例※1）の進行消化器がん患者から2019年8月の期間にGOZILA studyに登録された1,787例

GOZILA studyでは、血液を採取し、Guardant360を用いたリキッドバイオプシーで74のがん関連遺伝子の異常を調べた。

【評価項目】 結果報告までの期間、臨床試験登録までの期間、臨床試験登録患者割合、客観的奏効割合（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、ctDNAプロファイルなど【解析計画】 観察研究であり、統計学的な症例数の設定は行わなかったが、GI-SCREENとGOZILA studyの解析対象患者数は、それぞれ5,621例、1,687例であり、30%に治療標的となる遺伝子異常が検出され、うち10%が臨床試験に登録されると仮定した。その結果、期待される登録患者数は GI-SCREEN が 169 例、GOZILAstudyが51例となった。GI-SCREENとGOZILA studyの群間比較では、カテゴリー変数の場合はFisherの正確確率検定またはχ2検定、連続変数の場合はMann-Whitney検定を用いた。生存期間はKaplan-Meier法で推定し、群間比較はLog-rank検定で行った。また、Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）を算出した。と95%信頼区間（CI）※1 大腸がん654例、胃・食道腺がん260例、食道扁平上皮がん108例、膵管腺がん363例、胆管がん188例、その他114例※2 腫瘍組織を用いた遺伝子パネル検査（LDT）
で、143もしくは161の遺伝子異常の有無を評価した。

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864.
＊Guardant360® CDxの保険適用：算定要件をご参照の上、ご使用を判断してください。

高度管理医療機器
販 売 名：Guardant360 CDx がん遺伝子パネル
一般的名称：遺伝子変異解析プログラム（がんゲノムプロファイリング検査用）
体細胞遺伝子変異解析プログラム（抗悪性腫瘍薬適応判定用）
承 認 番 号：30300BZX00345000

検査成功率と結果報告までの期間
リキッドバイオプシーでは、組織検査と比べて、結果報告までの期間中央値が22日間短縮しました。
検査成功率はGI-SCREENが 89.4%、GOZILA studyが 99.9%でした。
登録から結果報告までの期間の中央値はGI-SCREENが 33日に対してGOZILA studyでは11日と、GOZILA studyで有意に短いことが示されました（p＜0.0001、Mann-Whitney検定）。

結果報告までの期間

検査成功率（%）

100検体量不足

検体量不足

10.6%

0.1%

90GI-SCREEN

中央値
14日

（組織）

80

n＝5,621

検査成功率

70

中央値
19日

60

p<0.0001

5089.4%4099.9%GOZILA

中央値

中央値7日（ctDNA） 4日
n＝1,687

3020
1000GI-SCREEN

5101520
期間

GOZILA（組織）
n＝5,621（ctDNA）
n＝1,687

Mann-Whitney検定

253035（日）登録から検体到着までの期間
検体到着から結果報告までの期間＊Guardant360 CDxについて、解析機関が検体を受領してから解析結果報告までの期間は原則として14日以内です。

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864, Springer Nature, reproduced with permission from SNCSC.

スクリーニング開始/検体採取から臨床試験登録までの期間

リキッドバイオプシーでは、組織検査と比べて、スクリーニング開始または検体採取から19.1ヵ月短縮しました。
臨床試験登録までの期間の中央値も、それぞれ4.9ヵ月、スクリーニング開始から臨床試験登録までの期間の中央値は、GI-SCREENが 5.9ヵ月、GOZILA studyが 1.0ヵ月、検体採取から臨床試験登録までの期間の中央値は、それぞれ20.2ヵ月、1.1ヵ月で、いずれもGOZILA studyで有意に短いことが示されました（いずれもp＜0.0001、Mann-Whitney検定）。

スクリーニング開始から臨床試験登録までの期間

GI-SCREEN（組織）
n＝5,621

検体採取から臨床試験登録までの期間

GI-SCREEN（組織）

中央値5.9ヵ月

中央値20.2ヵ月

n＝5,621p<0.0001

GOZILA（ctDNA）
n＝1,687

GOZILA（ctDNA）
n＝1,687

中央値1.0ヵ月

0123
期間

Mann-Whitney検定

p<0.0001456 （月）中央値1.1ヵ月

02468 10 12 14 16 18 20（月）期間

Mann-Whitney検定

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864, Extended Data, Springer Nature, reproduced with permission from SNCSC.

臨床試験に登録された患者の割合と推移
リキッドバイオプシーにより臨床試験に登録された患者の割合は組織検査の2倍以上でした。
治療標的となる遺伝子異常を有する患者のうち、臨床試験に登録された患者の割合は、GI-SCREENが4.1%、GOZILA studyが9.5%であり、GOZILA studyで有意に高いことが示されました（p＜0.0001、χ2検定）。

GOZILA studyにおける登録可能な臨床試験数はGI-SCREENより少数である（ 11 試験 vs. 28 試験）にもかかわらず、GOZILA
study開始後は1ヵ月あたりの登録患者数が8.1人/月と増加しました。

臨床試験に登録された患者の割合（%）

GOZILA study開始

16060/632

合計140

登録された患者数登録された患者の割合

109876543210

臨床試験に登録された患者数の推移（人）

p<0.0001
9.5%

8.1人/月

組織のみ

120
100

126/3,055
4.1%

80
60
40

4.1人/月1.1人/月

20
0

年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年

15 15 15 15 15 15 16 16 16 16 16 16 17 17 17 17 17 17 18 18 18 18 18 18 19 19（組織）χ2検定

GOZILA

2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 2 4月月月月月月月月月月月月月月月月月月月月月
月月月
月
月

GI-SCREEN（ctDNA）

時期

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864, Springer Nature, reproduced with permission from SNCSC.

リキッドバイオプシーで検出された遺伝子異常
ctDNA検出率は大腸がんと食道扁平上皮がんで高頻度でした。
91.4%（1,438/1,573例）でctDNAが検出され、食道扁平上皮がんと大腸がんではctDNA検出率が高く、それぞれ99.1%（107/108例）、96.0%（628/654例）でした。一方、膵管腺がんと胃・食道腺がんでは、それぞれ83.4%（304/363例）、85.8%（223/260例）と低頻度でした。

遺伝子異常を有する患者の割合（ctDNA検出率）（%）
100

塩基置換及び挿入・欠失変異80膵管腺がん胆管がん

膵管腺がん

胆管がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

ERBB2

FGFR1

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

NRAS

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

KRAS

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん非検出
塩基置換及び挿入・欠失変異/遺伝子増幅/融合遺伝子
塩基置換及び挿入・欠失変異/融合遺伝子
塩基置換及び挿入・欠失変異/遺伝子増幅
遺伝子増幅
塩基置換及び挿入・欠失変異

融合遺伝子

RAS/RAF

大腸がん

n＝んん
ん
ん
んが 8が 0が 3が 4が 8
皮 10
腺 26
腺 36
腸 65
管 18
上 n＝
道 n＝
管＝
大 n＝
胆＝n
平食
膵 n
扁
胃・道食

食道扁平上皮がん

61,胃・食道腺がん

体全 876050403020100

大腸がん

100

EGFR

（%）

20

胆管がん頻度30膵管腺がん50

食道扁平上皮がん

60

胃・食道腺がん

患者の割合

70

大腸がん

353025201510509040

遺伝子増幅（%）

BRAF治療標的となる遺伝子異常が同定された患者の割合
リキッドバイオプシーでは57.2%の患者に治療標的となる遺伝子異常が同定されました。
治験で検討中のバイオマーカーまで含めると、GI-SCREENでは54.3%、GOZILA studyでは57.2%に治療標的となる遺伝子異常が同定され、GOZILA studyで有意に高値でした（p＝0.041、Fisherの正確確率検定またはχ2検定）。

治療標的となる遺伝子異常が同定された患者の割合

GI-SCREEN（組織）n＝5,621
その他（45.7%）

エビデンスレベル
1：FDAが承認したバイオマーカー
2：標準治療のバイオマーカー
3a：該当するがん種において、治験で検討中のバイオマーカー
3b：別のがん種において、治験で検討中のバイオマーカー

GOZILA（ctDNA）
n＝1,687

レベル1（2.9%）
レベル2（3.1%）

ctDNA検出不能（8.8%）

レベル3a（0.04%）

レベル1（4.0%）
レベル2（3.9%）
レベル3a（0.06%）

ctDNA量＜3×検出限界（12.3%）

レベル3b（49.3%）

ctDNA量≧3×検出限界（21.8%）

レベル3b（48.3%）

GOZILA study において治療標的となる遺伝子異常が検出されなかった
患 者 は 、c t D N A 量≧ 3×検 出 限 界］すべてのバイオマーカーで野［0.2%（生型の可能性が高い）
または ctDNA
量＜3×検出限界（野生型の可能性が（評価中程度）、
またはctDNA検出不能不能）のいずれかに分類された。

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864, Springer Nature, reproduced with permission from SNCSC.

多様ながんのシグナル伝達経路において遺伝子異常（塩基置換及び挿入・欠失変異、遺伝子増幅、融合遺伝子）の検出が可能でした。
検出されたがん関連遺伝子異常は既報と同様であり、受容体チロシンキナーゼ（RTK）と細胞周期関連遺伝子における遺伝子増幅、RAS/RAF、PI3K、WNT経路において塩基置換及び挿入・欠失変異、DNA修復機構とがん抑制遺伝子における塩基置換及び挿入・欠失変異が検出されました。

がん関連遺伝子異常の頻度

RTK

膵管腺がん

胆管がん

膵管腺がん

胆管がん

RET

WNT

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

APC

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん50454035302520151050

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

NTRK1

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

PTEN

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

ALK（%）

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

PIK3CA

大腸がん

胆管がんMETPI3K（%）

454035302520151050膵管腺がん

FGFR3

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

FGFR2

CTNNB1

客観的奏効割合（ORR）と無増悪生存期間（PFS）

リキッドバイオプシーでスクリーニングした患者群でも、組織検査と同様のORRとPFSが示されました。
ORRは、GI-SCREENが 16.7%、GOZILA studyが20.0%であり、有意差は認められませんでした（p＝0.69、Fisherの正確確率検定）。PFS中央値も、それぞれ2.8ヵ月、2.4ヵ月であり、有意差は認められませんでした（p＝0.70、Log-rank検定）。

ORR

100

2018161412108642021/126

中央値（月） HR（95%CI）

n12/6020.0%80

16.7%PFS

ORR

（%）

PFS

（%）

p＝0.69GI-SCREEN 126
GOZILA 60

2.82.41.07（0.77-1.47）

60

p値
0.70

GI-SCREEN
GOZILA

4020

GI-SCREEN

0GOZILA（ctDNA）

（組織）

03

6912
観察期間

Cox比例ハザードモデル
Log-rank検定

Fisherの正確確率検定

18（月）

15

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864, Springer Nature, reproduced with permission from SNCSC.

（%）

細胞周期

胆管がん

食道扁平上皮がん

膵管腺がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

食道扁平上皮がん

胆管がん

食道扁平上皮がん

膵管腺がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

食道扁平上皮がん

TP53

膵管腺がん

胃・食道腺がん

80706050403020100CDKN2A

がん抑制遺伝子

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

ATM

膵管腺がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

CDK6（%）

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

BRCA2

食道扁平上皮がん

CDK4

DNA修復機構

BRCA1

胃・食道腺がん

CCNE1

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

CCND2

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

胃・食道腺がん

大腸がん

胆管がん

膵管腺がん

食道扁平上皮がん

頻度

CCND1（%）

4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.50

胃・食道腺がん

大腸がん

3530
25
2015
1050

ARID1A

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864, Springer Nature, reproduced with permission from SNCSC.

高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）の検出

リキッドバイオプシーにおいても、MSI-Highの評価が可能でした。

MSI-High の割合は既報の組織検査の結果 1,2 ）と同様であり、胆管がん、胃・食道腺がん、大腸がんで高いことが示されました。

1）Chalmers ZR, et al., Genome Medicine 2017; 9(1): 34.
2）Salem ME, et al., Molecular Cancer Research 2018; 16(5): 805-812.

MSI-Highの割合

（%）

3.5
3.0

MSI-Highの割合

2.5
2.0
1.5
1.0
0.50

大腸がん
n＝654

胃・食道腺がんn＝260

食道扁平上皮がん
n＝108

膵管腺がん
n＝363

胆管がん
n＝188

Nakamura Y, et al., Nature Medicine 2020; 26(12): 1859-1864, Springer Nature, reproduced with permission from SNCSC.

まとめ●

本研究は、がんの遺伝子異常を検出するスクリーニング検査としてのリキッドバイオプシーの有用性を組織検査と比較した最初の大規模研究である。

本研究の結果、リキッドバイオプシーは、組織検査と比べて、治療効果を損なうことなく、スクリーニング期間を短縮し（ 11日 vs. 33日、p＜0.0001 、Mann-Whitney 検定）、臨床試験への登録率を向上させることが示された（ 9.5% vs.
4.1%、p＜0.0001、χ2検定）。

●

●

●

治療標的となる遺伝子異常（エビデンスレベル1-3に該当）が同定された患者は、組織検査が54.3%、リキッドバイオプシーが57.2%であり、リキッドバイオプシーにおいて有意に高値であった（p＝0.041、Fisherの正確確率検定またはχ2検定）。
本研究で示された結果から、リキッドバイオプシーは、個別化医療（Precision Medicine）を推進する技術となり得る。

薬剤の安全性（治療関連有害事象）については原著をご参照ください。
＊Guardant360® CDxの保険適用：算定要件をご参照の上、ご使用を判断してください。

MKT-000051 R2(2)2023年10月作成

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