耐性菌の輸入

国立国際医療研究センター病院
大曲貴夫

1

世界の現状（201９年AMR死亡）

Lancet. 2022 Feb 12;399(10325):629-655.

全世界でAMR直接的原因で死亡127万人(2013年の1.8倍)3メディカルツーリズム
New Delhi metallo-beta-lactamase（NDM-1）の報告

Lancet Infect Dis 2010;10: 597–602

4

海外傷病者の転送による耐性菌の輸入

http://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/10/dl/s1021-1a.pdf

5日本での持ち込み事例からのアウトブレイク• 韓国からの持ち込み例を端緒とした多剤耐性Acinetobacter baumannii によるアウトブレイ
ク事例
海外搬送された重症患者の喀痰由来の多剤耐性菌が7名のICU患者に伝播• 海外帰国患者よりカルバペネム耐性肺炎桿菌、多剤耐性アシネトバクターおよびVREが同時に検出された事例に関する報告
欧州のICUより海外搬送となった重症患者よりKPC型カルバペネマーゼを有する腸内細菌科細菌や多剤耐性Acinetobacter baumanniiが検出され、5名の保菌者を生じた• 郡山市保健所管内におけるKPC型カルバペネム耐性腸内細菌科細菌による院内感染事例
3名のCRE感染症発生報告があり、KPC型と判明→6例の感染者、16例の保菌者、保菌者には海外での手術歴ある患者がいた

http://idsc.nih.go.jp/iasr/31/365/dj3654.html
http://www.niid.go.jp/niid/ja/id/1729-source/drug-resistance/idsc/iasr-in/4874-kj4141.html
https://www.niid.go.jp/niid/ja/allarticles/surveillance/2439-iasr/related-articles/related-articles-468/8621-468r07.html
6Clinical characteristics and risk factors for multidrug-resistant bacterial
isolation in patients with international travel history• 入院時 MDRO 陽性患者は 216 例中 77 例（36％）であった。
• 便検体から検出された細菌の大部分は、広域β-ラクタマーゼ産生大腸菌（ESBLEC）であった（n = 67 [89％]）。
• ESBLECはアジアへの渡航歴のある患者の40％近くで検出された。
• アジアへの渡航は、あらゆる MDRO および ESBLEC 分離の独立したリスク因子であった。
• ESBLEC以外のMDRO分離では、海外での手術歴が検出の独立したリスク因子であった。
Am J Infect Control. 2023 Jun;51(6):660-667.

7

The incidence of VAP in ICU in Vietnam was high.

VAP incidence in ICU
Vietnam65/ 1000 ICU admissions

Japan1)

5-13/ 1000 ICU admissions

1) Estimated from 2015 JANIS Annual Report, 2) PMID: 15865552

Clinical and microbiological evaluation of ventilatorassociated pneumonia in an intensive care unit in Vietnam
Results:• We identified 125 patients (137 episodes) with VAP from 1,699 admissions.
• The median age was 60 years (interquartile range: 48-70), and 68.8% of patientswere male.
• Diabetes mellitus was the most frequent comorbidity (N=35, 28%).
• Acinetobacter baumannii was most frequently isolated in the first VAP episode(N=84, 67.2%) and was multiply resistant to meropenem, levofloxacin, andamikacin.
• The 30-day mortality rate was 55.2% (N=69) and higher in patients infected with A.
baumannii (N=52, 65%).
• WGS results suggested a complex spread of multiple clones.
Infect Prev Pract. 2023 Oct 30;5(4):100318. doi:
10.1016/j.infpip.2023.100318. eCollection 2023 Dec.

9

薬剤耐性菌はどこからくるのか
67歳男性
建築業の仕事のため某国に渡航
重機落下によって両足を骨折
右足のデブリドマンとK-wire固定を実施しPIPC/TAZやMEPMが開始された
現地入院第9病日に日本の医療機関へ転院

Klebsiella pneumoniae（足断端）
抗菌薬

MIC

感受性

抗菌薬

MIC

感受性

ABPC≧32R

AZT

≧16R

ABPC/SBT

≧32

R

MEPM

≧16

R

TAZ/PIPC

≧256

R

AMK

≧64

RCEZ

≧32

RGM

≧16

R

CMZ

≧64

R

LVFX

≧16

R

CTRX

≧16R

ST

≧4RCAZ

≧32

R

CL

≦1S

CFPM

≧32

R

TGC

≧8

R

感染症学雑誌第95巻第2 号P141

海外型カルバペネマーゼ遺伝子検出株

2020年は､23株のうち18株(78.3％)が海外渡航歴のない患者より分離

IASR Vol.40, p158-159

感染症発症動向調査におけるバンコマイシン耐性腸球菌感染症の年別届出患者数
2000-2020年 (2021年1月25日時点)

https://www.niid.go.jp/niid/images/iasr/2021/5/495p01f01.gif

12

pstS-null sequence typesの影響？

1.

Saito, N., Kitazawa, J., Horiuchi, H. et al. Interhospital transmission of vancomycin-resistantEnterococcus faecium in Aomori, Japan. Antimicrob Resist Infect Control 11, 99 (2022).
https://doi.org/10.1186/s13756-022-01136-5

2.

Tokano M, Tarumoto N, Sakai J, Imai K, Kodana M, Kawamura T, Maeda T, Maesaki S.
Vancomycin-resistant <i>Enterococcus faecium</i> in Japan, 2007-2015: a molecularepidemiology analysis focused on examining strain characteristics over time. Microbiol
Spectr. 2024 Jan 11;12(1):e0244423. doi:10.1128/spectrum.02444-23. Epub 2023 Dec 15.
PMID: 38100166; PMCID: PMC10783050.
1384歳男性既往歴・社会歴：特記事項無し
X年4月にトルコ・エジプトへ15日間の旅行
カイロ滞在中に、発熱・嘔吐・下痢・黄疸出現
現地医療機関で閉塞性黄疸・敗血症性ショックと診断集中治療室に入室
Meropenem, ciprofloxacin, metronidazole で治療
速やかに改善し8日目に日本の医療機関に転送
14

K. pneumoniaeimipenem のMIC： 4 μg/ml
3,4世代セファロスポリン、levofloxacinに耐性
Class A/D βラクタマーゼ遺伝子を複数検出
Class A: TEM-116, SHV-5, CTX-M
Class D: OXA-48

15

OXA-48 producer• Class D-β-lactamase• Hydrolyze β-lactams including carbapenems• Spreaded in Europe• Japan: Imported cases from South East asia
IASR Vol. 33 p. 336-337

16症例1

67歳男性 発熱、左大腿部痛【現病歴】
ベトナム出張2日目に溶連菌（GAS）による敗血症、多臓器不全を発症した。
現地病院で集中治療を受けた（透析、体外式膜型人工肺(ECMO)）〈現地Day 22〉ECMO挿入部の左鼠径に出血と仮性動脈瘤形成を来たし、血行再建術を施行した。左鼠径部より多剤耐性アシネトバクター（MDRA）とCandida tropicalisを検出し、メロペネムとコリスチンを開始した。
〈現地Day 36〉当院にmedical evacuationとなった。

感染症学雑誌第95巻第2 号P141 17

〈当院Day 1〉MDRAによる感染性動脈瘤と肺炎、GAS敗血症に対してコリスチン＋アンピシリン・スルバクタムを開始した。
〈当院Day 3〉感染性動脈瘤の破綻出血と思われる造影剤漏出を認め、緊急バイパス術施行した。
同部位よりCandida tropicalisを検出しミカファンギン開始した。
〈当院Day 11〉同部位よりバンコマイシン耐性腸球菌(VanB遺伝子陽性）を検出しテイコプラニンを開始した。

感染症学雑誌第95巻第2 号P14118

〈Day 22〉バイパス術施行部に再度感染性動脈瘤形成し再手術施行〈Day 37〉抗真菌薬をアムホテリシンBに変更したが感染コントロー
ル不良のため左股関節離断術を施行した。
〈Day 43〉創部感染が増悪しショックとなり、救命に至らず死亡確認

感染症学雑誌第95巻第2 号P141 19

Acinetobacter baumannii（喀痰、感染性動脈瘤）

抗菌薬
PIPC
CAZ
CFPM
MEPM
AMKMINO
CL
LVFX
CPFX
ST

MIC
≧128
≧32
≧32
≧16
≧64
≧16
≧16
≧16
≧8
≧4

感受性
R
RR
R
R
R
R
R
R
R

Enterococcus faecium

Candida tropicalis

MIC

感受性

≧16≧16≧8≦1≧32≦1≧81R
R
R
S
R
S
R
S

IC50 感受性
抗菌薬
MCFG
2
R
CPFG
4
R
AMPH
1R
5-FC
0.25
R
FLCZ
8-16
R
ITCZ 0.25-0.5
R
VRCZ
1-2
R

（感染性動脈瘤）

抗菌薬
PCG
ABPC
EM
MINO
VCM
TEIC
LVFX
LZD

（感染性動脈瘤）

VanB遺伝子陽性

感染症学雑誌第95巻第2 号P141 20

海外旅行が薬剤耐性菌保菌の危険因子21旅行者下痢症とESBL産生細菌の獲得

旅行者下痢症発症者＝一般に高リスクな食生活＝耐性菌保菌率が高くなる
さらに抗菌薬で選択圧がかかる＝さらに保菌率が高くなる

Kantele A, CID 201522

旅行者下痢症
Campylobacter jejuni
キノロン耐性APMIS 115: 218-24, 2007

Salmonella Typhi
キノロン耐性Clin Infect Dis 24:106-9, 1997

ESBL産生菌

Emerg Infect Diseases 15:1533-1535,2009

E. coli
NDM-1産生菌による旅行者下痢症（スペイン）
Antimicrob Agents Chemother. 2011 Sep;55(9):4402-4
23

Japanese woman in her mid-20: Treatment• ESBL-producing S. Typhi or S. Paratyphi A
have been reported rarely in Nepal and theMiddle East.
• Potential increase in the plasmid-mediatedspread of ESBL in S. Paratyphi A in the futurewould pose a threat to public health.

Euro Surveill. 2013;18(46):pii=20632.
24

• blaCTX-M-15• Plasmidmediatedquinoloneresistance genes:
not detected

Euro Surveill. 2013;18(46):pii=20632.
25

Findings•

We identified 2274 articles, of which 23 observational studies reporting on antibiotic resistance in2319 migrants were included.

•The pooled prevalence of any AMR carriage or AMR infection in migrants was 25·4% (95% CI
19·1–31·8; I²=98%), including meticillin-resistant Staphylococcus aureus (7·8%, 4·8–10·7;
I²=92%) and antibioticresistant Gram-negative bacteria (27·2%, 17·6–36·8; I²=94%).

•The pooled prevalence of any AMR carriage or infection was higher in refugees and asylum
seekers (33·0%, 18·3–47·6; I²=98%) than in other migrant groups (6·6%, 1·8–11·3;I²=92%).

•The pooled prevalence of antibiotic-resistant organisms was slightly higher in high-migrantcommunity settings (33·1%, 11·1–55·1; I²=96%) than in migrants in hospitals (24·3%, 16·1–32·6;I²=98%).

•We did not find evidence of high rates of transmission of AMR from migrant to host populations.

Lancet Infect Dis 2018;18: 796–811

26輸入食物を介する耐性菌の輸入
 タイから輸入されたベビーコーンからと考えられるShigella sonneiの集団感染
 2007年：デンマークとオーストラリア

 検出菌はアンピシリン、テトラサイクリン、ST合剤、ナリジクス酸、シプロフロキサ
シン、ゲンタマイシン、クロラムフェニコール、セフトリアキソンに対して耐性

 Euro Surveill 12:3279,2007
 Euro Surveill 12:3266, 2007

 輸入食肉からのESBL産生菌検出
 プラスミドを介してヒトのE. coliに耐性遺伝子が伝播されている？
27

28
Lancet ID 2011 Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhiダッカ（バングラデシュ）の環境からの多剤耐性菌（NDM-1）検出

Toleman MA et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:1027-1030.

29

３００社以上もの製薬会社の存在と、監督当局の怠慢、不適切な排水処理が重なったことで、湖と河川は抗生物質に汚染され、薬剤耐性菌の巨大な「培養皿」になってしまった

2016年10月9日 ロイター

http://jp.reuters.com/article/health-superbugs-india-idJPKCN12504F?

30

環境におけるAMRの問題をどうするか

31環境分野 抗菌薬

NBD volume

R=0.72

Open Discussion

33