総説

腸脳連関と生活習慣病

総説

腸脳連関と生活習慣病
Role of gut-brain crosstalk in the molecular pathophysiology of lifestyle-related diseases

益崎

裕章１）

與那嶺

Hiroaki Masuzaki

山崎

正人１）

Masato Yonamine

１）２）

聡

Satoru Yamazaki

島袋

Jasmine F. Millman１）
２）

充生

Michio Shimabukuro

岡本尾形絵美１）２）Emi Ogata１）

士毅

Shiki Okamoto

琉球大学大学院医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）１），
福島県立医科大学 糖尿病内分泌代謝内科学講座２）
Class
専門医向け

● 発酵
● 短鎖脂肪酸
● 未精製全粒穀物● 腸脳連関● γ - オリザノール● 消化管粘膜バリア機能障害● 腸脳力

生活習慣病としての腸内フローラ
バランス異常症★★★★

Recent studies have highlighted that dysbiosis of gut microbiota caused by“unhealthy” dietary habits and disturbed daily rhythms is closely linked with a varietyof illness including diabetes mellitus（DM）, obesity disease, non-alcoholic fatty leverdisease（NAFLD）, allergic and autoimmune disease, cancer, chronic kidney disease（CKD）and a line of psychological disorders. Noticeably, excess in dietary animalfats substantially lowers the fermentation by gut microbiota, resultantly decreases
the production of a series of short chain fatty acids（SCFAs）and bile acids（BAs）,
thereby causing life style-related diseases. In contrast, intake of unrefined wholegrains such as brown rice can counteract such a dysregulation of fermentation bydietary animal fats. In the present review, we strive to update the pathophysiologicalrelevance and clinical implication of gut-brain crosstalk in common human diseases,
with an emphasis on the significance of unrefined whole grains as a powerful tool tobetter control the milieu of intestinal flora.

ンはその代表格である。大腸には人体リスクを招く。

の総細胞数（約60兆個）をはるかに上腸内細菌はフローラ（叢）と呼ばれ回る100兆個以上，総重量で１～1.5kg

る数種類のグループを形成しており，もの細菌が感染症を起こすことなく共ヒトの腸内細菌叢はBacteroidetes門，

消化管には全身の免疫担当細胞の約生している。糞便容積の半分以上は腸Firmicutes 門，Proteobacteria 門，

８割が集結している上，消化管自身が内細菌の死骸であり，腸内細菌数が少Actinobacteria 門の４つの主要グルー多彩なホルモン・生理活性物質を産生ないひと，換言すれば，善玉腸内細菌

プで全体の腸内細菌の99％を占めていする内分泌臓器であり，血糖値，食欲，の餌となる食品（未精製全粒穀物，食る１）。

体重の調節に大きな役割を果たしてい物繊維，根菜，緑黄色野菜，豆類，ナッ

腸内細菌のなかにはヒトが元来，栄る。DPP-4阻 害 薬 や GLP-1/GIP 受 容ツ類など）の摂取が恒常的に少ないひ養にできなかった植物由来の繊維性多体作動薬の標的分子であるインクレチとでは糞便量が減少し，慢性便秘症の

糖類を分解する酵素をもつものがあ

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り，ヒトには腸内細菌の助けを借りてマウスの腸内細菌を無菌マウスの消化のバランスが崩れると（dysbiosis），

飢餓に備えるエネルギー備蓄を促進す

管に移植すると，痩せていた無菌マウ

一転して肥満を誘導するリスクにつなる共生を形成してきた長い歴史があ３）

スが太りはじめる 。腸内細菌と宿主

２）

がる。

る 。実際，大量の抗生剤投与で腸内との間で形成されてきたエコシステム

玄米などの未精製全粒穀物を摂取す

細菌を除去した無菌マウスは，顕著には飢餓の時代には有利に働いたと考えると，善玉の腸内細菌群による発酵に痩せており肥満しない。一方，健常なられるが，飽食環境下で腸内フローラ

より短鎖脂肪酸，アミノ酸をはじめと白色脂肪組織
GPR109A

GPR43

肺

GPR43
GPR41

脳

脂肪分解⬆
インスリンを介した
脂肪蓄積⬇

GPR41

HDAC9 阻害
制御性 T 細胞⬆
気管支喘息⬇

満腹感⬆
ミクログリア⬇
血液脳関門の透過性⬇
神経新生⬆

IGN

肝臓

インスリン感受性⬆
糖新生⬇
AMPK 活性化⬆
脂質蓄積⬇

膵臓

インスリン
分泌⬆

GLP-1

GPR109A
SLC5A8

GPR41

酢酸

造血
喘息⬇

骨髄

プロピオン酸

酪酸

Na＋
GPR43
FoxP3
制御性 T 細胞

GPR43
好中球
好酸球

GPR41
マスト
細胞
ナイーブ T
細胞

免疫細胞
粘膜固有層

炎症⬇
腫瘍形成⬇

GPR109A

GPR41

Gi

Gi

GPR41

HDAC
GPR43

Na＋
GPR43

Gq Gi

GPR109A

エフェクター T 細胞
（Th17）

IL-10
消化管における
神経系調節
消化管ぜん動⬆
分泌活性⬆

IL-18

エネルギー
HDAC

HDAC

PYY
GLP-1

炎症，発がん

消化管における糖新生

消化管輸送⬇

図１．代表的な発酵代謝産物である種々の短鎖脂肪酸が担う抗がん，抗肥満，抗炎症，抗アレルギー作用の分子メカニズム
酢酸は脳に作用して食欲を低下させ，神経新生を促し，脂肪組織や免疫担当細胞，消化管，肺，制御性 T 細胞に働いて抗炎症，抗発がん，肥満の防御，気管支喘息の緩和に寄与する。酪酸は消化管に分布する制御性 T 細胞などの免疫担当細胞に働きかけ，炎症や発がんを抑制する。プロピオン酸も制御性 T 細胞の機能を高め，消化管ホルモンの分泌を促進する。
（文献４より引用改変）

082(822)

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する代謝産物が産生され，多彩な健康

胆汁酸など）や炎症性サイトカイン

糖尿病や肥満症などの代謝性疾患，ク増進効果が発揮される（図１）。たと（IL-6，TNF-α，IL-23，IL-17など）がローン病や過敏性腸症候群，線維筋痛

５）

えば，発酵で産生される酢酸は，脳に肝臓がんや大腸がんを誘発する 。マ症などの慢性疼痛性疾患，認知機能障

作用して食欲を低下させ，神経新生をウス実験では，動物性脂肪の継続的な害，社会行動的異常など，多彩な疾患促す効果がある。また，脂肪組織や免摂取が肥満しやすい腸内フローラを形の誘発・増悪因子として注目されてい疫担当細胞，消化管，肺，制御性 T成する一方，魚油や多価不飽和脂肪酸

る（図２）10）。

細胞（Treg）に働いて，抗炎症，抗の継続摂取は太りにくい腸内フロー

消化管粘膜バリア機能障害と脳機

発がん，肥満の防御，気管支喘息の緩ラの維持に寄与することが判明してい能，精神疾患との関わりを強く示唆

６）

和などに寄与する。この機序には酢酸る 。動物性脂肪の継続的な摂取は，する動物実験の例として，自閉症スをリガンドとする脂肪酸受容体〔G 蛋

善玉腸内細菌による発酵力を減弱さ

ペ ク ト ラ ム 障 害（autism spectrum

白共役７回膜貫通型受容体（GPCR）；

せ，短鎖脂肪酸の産生低下に伴う腸管

disorder：ASD）の病態モデルマウス

GPR41，GPR43など〕の作用やゲノム

免疫能の低下，短鎖脂肪酸が担う全身として注目される maternal immune

修飾に関わるヒストン脱アセチル化酵性のエピゲノム調節異常を招き，糖尿activation（MIA）マウスの解析結果

素（HDAC）を抑制する作用（エピゲ病や肥満症などの代謝異常を起こしやが興味深い 11）。ASD は，妊娠母体のノム）など，複雑なメカニズムが関わっすくなる７）。

血液，胎盤，羊水の炎症や家族性自己ている。一方，酪酸は消化管に分布す

動物性脂肪を持続的・多量に摂取し免疫疾患の合併などが誘因となって，る Treg などの免疫担当細胞に働きかたヒトやマウスの腸内フローラは大き100件の出産に対して１件程度の高率

け，HDAC 抑 制 や GPR109A な ど のく変容し，消化管の炎症，獲得免疫系

な割合で発症することが明らかになっ脂肪酸受容体を介してインターロイキ

細胞，自然免疫系細胞の機能異常を誘ており，自閉症のなかでも診療が最もン（IL）-18の分泌を促し，消化管の炎

発して消化管粘膜にバリア機能障害を難しい病態の一つと考えられている。

症や発がんを抑制する。さらに，プロ引き起こす。消化管粘膜の透過性亢進

ASD の患者は消化管粘膜バリア機能

ピオン酸は GPR43などを介して Treg

によってリポ多糖（LPS）などの血中障害を伴うことが多く，腸内フローラの機能を高め，ペプチド YY（PYY）

エンドトキシン濃度が上昇し，循環血のバランスが大きく変化していること

や GLP-1などの消化管ホルモンの分泌中に増加したエンドトキシンは全身のが知られている。一方，MIAマウスは，臓器に慢性の炎症を引き起こし，イ

仲間とのコミュニケーション障害，強ンスリン抵抗性や肥満症の誘因とない不安症状，新しい体験や挑戦を忌避

４）を促進する 。

８）９）する学習障害，同じ動作を繰り返す常消化管粘膜バリア機能障害の誘因と同行動などの症状に加え，消化管粘膜

して，動物性脂肪の過剰摂取のほか，バリア機能障害に起因する慢性的な下食品に含まれる防腐剤や着色料，カ

痢を特徴とする11）。Hsiao らは，MIA

善玉腸内細菌による発酵が産み出す

フェインやアルコールの過剰摂取，マウスのメタボローム解析から，尿毒

一連の短鎖脂肪酸は，多彩な健康増進

抗菌薬や非ステロイド性消炎鎮痛薬

素の一種である4-ethyl phenyl sulfate

効果をもたらす一方，ライフスタイル（NSAIDs）， プ ロ ト ン ポ ン プ 阻 害 剤（4-EPS）の血中濃度が著増しているや食生活の乱れにより特定の腸内細菌（PPIs）の常用・乱用との関連性が示ことを見出した。そこで，MIA マウが増殖すると，それらが産生する毒性唆されている。消化管粘膜バリア機能

スに対してヒトの常在腸内細菌の一つ物質（アンモニア，ニトロソ化合物，

障害は，うつ，自閉症などの精神疾患，である Bacteroides Fragilis を内視鏡

硫化水素，アミン，インドール，二次気管支喘息などのアレルギー性疾患，

で消化管に移植したところ，腸内フ

動物性脂肪の過剰摂取に伴う腸内フローラのバランス異常る。

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神経炎症▲

中枢神経系の炎症

不安・うつ・痛み
認知機能障害社会行動的異常
血液脳関門

HPA axis
CRH
▼
ACTH
▼
コルチゾール
前炎症性サイトカイン
・ストレス
・感染
・抗生剤
・腸内発酵を起こし
にくい食事

迷走神経

炎症

免疫細胞

キノリン酸
キヌレン酸
▼
▼
キヌレニン
▲
トリプトファン
悪性
腫瘍 ・短鎖脂肪酸・プレバイオティクス
・プロバイオティクス
・腸内発酵を起こし
代謝性
やすい食事
内毒素血症

Claudin上皮

Occludin

崩壊したバリア

消化管粘膜
バリア機能障害（leaky gut）

損傷を受けていないバリア

消化管腔

腸内細菌

図２．消化管粘膜バリア機能障害と慢性炎症，がん，脳機能異常との関連性
腸内フローラのバランス異常に伴う消化管粘膜バリア機能障害が起点となって，循環血中に種々の毒素や炎症性サイトカインが増加し，がんやうつ，自閉症，慢性疼痛，認知機能障害，種々の社会行動的異常を引き起こすメカニズムが注目されている。
（文献10より引用改変）

ローラのバランスが大きく改善し，循環血中に移行した種々の毒素，代謝ぎ生涯変わらないものと，生活環境に

4-EPS の血中濃度が正常化するのみ

産物が脳機能や精神疾患の発症・進展

よって変化しうるものがある。経膣分

ならず，MIA マウスの下痢症状，自悪化に深く関与する可能性を示唆して娩児に比べて帝王切開児の腸内フロー

閉症の症状が消失することを実証しおり，腸脳連関の病態的意義を考察す

ラは大きく変化していることが報告さるモデルとして興味深い（図３）。

れている。経膣分娩児の腸内フローラ

11）

た 。さらに，消化管細菌移植によって健康を回復した MIA マウスに，再度4-EPS 塩を投与すると，マウスは再び自閉症の症状を発現した。以上の結果は，腸内フローラのバランス異常に伴う消化管粘膜バリア機能障害により084(824)

では善玉のラクトバチルス属が優勢で腸内フローラバランス
異常と疾患リスク
腸内フローラには，母体から受け継アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

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あり，帝王切開児ではブドウ球菌が増加している場合が少なくない。興味深
いことに，経膣分娩児に比べて帝王切開児ではさまざまな疾病リスクが上昇

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アフリカ中央部の郊外に住み，雑穀
家族性自己免疫疾患
血液，胎盤，羊水の炎症を主食としている痩せ型の小児とイタ

ASD（100 人の出産に１人の割合）

リアで都市生活を送る小児の腸内フローラを比較した興味深い論文が発表

不安，おどおど同じことを繰り返す
消化管機能障害消化管粘膜バリア機能障害（leaky gut）
腸内フローラバランスが大きく変化している

MIAマウス
・消化管透過性の亢進
・常同行動
・コミュニケーション障害
・不安症状
・4-EPS（uremic toxin の一種）が血中に著増（メタボローム解析）

されているが，前者では腸内フローラ の な か で Bacteroidetes 門 が75 ％に達し，Firmicutes 門はわずか10％に留まっていたのに対し，後者では

ヒト常在腸内細菌

腸内フローラバランスの改善
ASDの劇的改善
4-EPS 血中濃度の正常化

Bacteroidetes 門の割合が25％に低下の消化管移植（腸内細菌移植療法）

4-EPS 塩を投与

健康を回復したマウス

再びASDマウスになる

し，Firmicutes 門の割合が50％に及15）。同じものを食べんでいた（図４）ても太り具合や血糖値への影響には大きな個体差が観察されるが，従来の食事療法や栄養指導は血糖値，体脂肪量

図３．ASD の病態形成における消化管粘膜バリア機能障害と慢性炎症，がん，脳機能異常との関連性
ASD の病態モデルマウスとして注目される MIA マウスでは，尿毒素の一種である4-EPS の血中濃度が著増している。ヒトの常在腸内細菌を消化管に移植すると，腸内フローラのバランスが大きく改善し，
4-EPS の血中濃度の正常化に伴い，MIA マウスの下痢症状，自閉症症状が消失する。消化管粘膜バリア機能障害により循環血中に移行する毒素や代謝産物が，脳機能や精神疾患の発症・進展に関与する可能性が示唆される。
（文献11より引用改変）

や BMI，活動量によって機械的に摂取カロリーを決定してきた。食事療法に対する反応性の個体差を説明する鍵として，個人の腸内フローラ診断が糖尿病や肥満症の診療に活用される時代が間近に迫っている。腸内フローラを標的とする医薬や機能性食品の開発も爆発的に進んでおり，近未来の診療のすることが報告されており（アレル

博士らによる腸内細菌の網羅的遺伝子

風景が根本的に変貌することが予想さギー疾患：５倍，注意欠陥多動性障害：解析の研究成果が全世界を驚かせた。

れる。

３倍，自閉症：２倍，肥満症：1.5倍，肥満の人間，肥満のマウス，いずれに１型糖尿病：1.7倍など），腸内フローおいても，腸内フローラのなかではラバランス異常との関連性が注目されBacteroidetes 門（B） に 属 す る 細 菌ている12）。

が減少し，反対に Firmicutes 門（F）

肥満外科手術に伴う減量
効果・代謝改善効果における腸脳連関の重要性

肥満者では腸内フローラのバランスの細菌が増加しており，その後，B/F

異常（dysbiosis）が高率に認められ比が肥満の病態や肥満感受性を知る指

肥満外科手術（bariatric surgery，る。難治性の Clostridium difficile 腸標の一つとして汎用されるようになっmetabolic surgery）による目覚まし14）

炎に対して著効を示す経消化管内視鏡

た 。Bacteroidetes 門の細菌は総合

い減量効果・糖尿病，脂質異常症の改的な健常者の糞便移植は，肥満者の的効果として肥満や糖尿病を防御・改善効果は，体重や代謝の恒常性維持にインスリン抵抗性を改善する一方 ，善する方向に働き，Firmicutes 門における腸脳連関の重要性（腸脳力）を肥満者由来の糞便移植は無菌マウスや属する細菌は増悪要因として働いてお端的に物語っており，とりわけ，腸内ヒトを肥満させることが報告されていり，実際，B/F 比は食事療法や減量

フローラの変容が重要な鍵を握ってい

13）

３）

る 。2006年，ジェフリー・ゴードン

14）

治療によって上昇する 。

ることが明らかとなっている。

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53％■ Prevotella
Bacteroidetes■ Xylanibacter■ Acetitomaculum■ Faecallbacterium Firmicutes

B■ Subdoligranulum■ Others

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

23％

9％
12％

5％
25％

イタリア
都市部の
小児

■ Alistipes
Bacteroidetes■ Bacteroides■ Acetitomaculum■ Faecalibacterium
Firmicutes■ Rosebaria■ Subdoligranulum■ Others

■

■

■

■

■

11BF
12BF
10BF
17BF
2BF
7BF
6BF
8BF
15BF
13BF
9BF
16BF
3BF
4BF
2EU
3EU
11EU
1EU
10EU
21EU
12EU
6EU
19EU
5EU
20EU
8EU
13EU
17EU
18EU

4％

22％

Relative abundance（％）

アフリカ
田舎の
小児

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Relative abundance（％）

0

20％

11BF
12BF
10BF
17BF
2BF
7BF
6BF
8BF
15BF
13BF
9BF
16BF
3BF
4BF
2EU
3EU
11EU
1EU
10EU
21EU
12EU
6EU
19EU
5EU
20EU
8EU
13EU
17EU
18EU

15％

F

■

■

B/F比は肥満感受性の指標として国際的に汎用されている

11BF
12BF
10BF
17BF
2BF
7BF
6BF
8BF
15BF
13BF
9BF
16BF
3BF
4BF
2EU
3EU
11EU
1EU
10EU
21EU
12EU
6EU
19EU
5EU
20EU
8EU
13EU
17EU
18EU

4％
4％
4％

20 40 60 80

クラスター分析による腸内フローラの近接度（数値が大きいほど疎遠）

図４．食習慣と腸内フローラバランスとの関連性：アフリカとイタリアの比較
アフリカ中央部に住み，雑穀を主食としている痩せ型の小児（BF）では，腸内フローラのなかで Bacteroidetes 門の割合が75％に達し，Firmicutes 門はわずか10％に留まっていた。一方，イタリアで都市生活を送る小児（EU）では，Bacteroidetes 門の割合が25％にまで低下し，Firmicutes 門の割合が50％にまで上昇していた。
（文献15より引用改変）

肥満外科手術後は B/F 比が上昇し，酸受容体シグナルを介してインスリンの消化管ホルモンの分泌を誘導し，こLPS，CRP，IL-6に代表される一連の感受性の亢進やエネルギー消費の亢

れらも中枢神経系に作用して摂食抑制

炎症性物質の血中濃度が有意に低下す

進，さらにはミトコンドリア機能の改効果を発揮する。一方，肥満外科手術

る。多糖類は肥満外科手術後に増加す

善に貢献する。また，消化管内分泌細によって増加する腸内細菌群は胆汁酸

る腸内細菌群の発酵によって短鎖脂肪胞に発現する GPCR 型脂肪酸受容体の構造と機能を修飾し，たとえば，二酸に変換され，種々の GPCR 型脂肪シグナルを介して GLP-1や PYY など

次 胆 汁 酸 は farnesoid X-activated 受

086(826)

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容体（FXR）シグナルや G 蛋白共役

ループの存在が明らかになってきた。

術後には，しばしば動物性脂肪に対型 胆 汁 酸 受 容 体（G-protein coupled

たとえば，動物性脂肪を摂取すると食する嗜好性が顕著に軽減することがbile acid receptor 1：GPBAR1）シグ

欲抑制や体脂肪分解に貢献する酢酸の知られている２）。さらに，最近のラッナルを活性化する。FXR シグナルは血中濃度が代償的に増加することや，

トを用いた研究から，Roux-en-Y バイ

FGF15や FGF19の分泌増加を介して，ヨーグルト・乳酸菌飲料に代表される

パス手術後には下部小腸からの oleoyl

また，GPBAR1シグナルは GLP-1の分

プロバイオティクスの効果を高める野ethanolamide（OEA）産生が増加し，泌増加を介してそれぞれ，中枢神経系

菜・未精製穀物などの食品群（プレバ

OEA が 消 化 管 内 分 泌 細 胞 に 発 現 すに作用し，摂食抑制やエネルギー消費

イオティクス）の摂取によって GLP-1

る核内転写因子型受容体 peroxisome

16）

や PYY などの摂食抑制ホルモンの血

proliferator-associated receptor-α

肥満外科手術後に観察される全身性中濃度が上昇することは，消化管内分（PPARα）に対するリガンドとして作の劇的な代謝改善効果に関する基礎

泌細胞群と腸内フローラとの間のクロ用する結果，迷走神経を経由して脳内的・臨床的研究が進展した結果，消化ストークが中枢神経系を介する全身性報酬系に投射が入り，線条体における管内分泌細胞，腸内フローラ，中枢神の恒常性維持において重要な役割をドパミン分泌の増加，および，１型ドの増加に貢献する （図５）。

２）

演じている実例である 。肥満外科手経系の３者が担うフィードバック・

パミン受容体（D1R）の発現増加を促

肥満外科手術腸内フローラの変容

↓LPS

↓炎症

↑体脂肪の減少↓エネルギー摂取↑胆汁酸の脱抱合，再吸収

↑FXR
シグナル

↑GPBAR1
シグナル↑FGF19↑FGF15↑GLP1↑エネルギー
消費↓食事摂取量↑エネルギー消費↑インスリン感受性↑グルコース摂取↓肝臓由来のトリグリセリドと VLDLs↑SCFAs

FFRA3

↑GLP1
↑PYY

糖新生と脂質生成の基質↑ミトコンドリア機能↑エネルギー消費↑インスリン感受性

図５．肥満外科手術に伴う腸内フローラの変容と代謝改善効果の分子機構
肥満外科手術後は B/F 比が上昇し，炎症性物質の血中濃度が低下する。発酵によって産生される短鎖脂肪酸は GPCR
型脂肪酸受容体シグナルを介して代謝改善効果を発揮し，消化管内分泌細胞に発現する GPCR 型脂肪酸受容体シグナ
ルを介して GLP-1や PYY などの消化管ホルモンの分泌を誘導する。また，二次胆汁酸は FXR シグナルや GPBAR1
シグナルを活性化し，摂食抑制やエネルギー消費の増加に貢献する。
（文献16より引用改変）

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して動物性脂肪に対する嗜好性を緩和を与えると，腸内細菌の一種であるグルトや乳酸菌飲料などに代表される

する，という新しいメカニズムが解明

Prevotella copri が短鎖脂肪酸の一つ

プロバイオティクス，プロバイオティされた 。肥満外科手術に伴う消化管であるコハク酸を産生し，消化管粘膜

クスの効果を高める野菜・未精製穀物

内分泌細胞の機能変化と腸内フローラ

における糖新生を誘導する。食後，緩などの食品群（プレバイオティクス），の変容は，homeostatic な摂食調節機

徐な速度で進行する消化管粘膜からの両者の協調的摂取（シンバイオティク

構のみならず，hedonic な食欲調節に

糖新生はインスリン抵抗性のリスクとス）によって腸内フローラを制御し，対しても大きな改善効果が期待できる

なる過剰な肝糖新生を抑制し，血糖の糖尿病や肥満症を予防あるいは改善すことを示唆する研究結果といえる。

推移を健全化できるメリットがある。

る新しい医療スタイルが具体化しつつインスリンの過剰分泌も不要となるたあり，今後，革命的進展が期待される。

め，抗肥満効果や脂肪肝予防効果も期

種々の疫学研究から玄米食が２型糖

17）

天然食品機能成分と腸脳力を活用する
生体機能調節マウスに食物繊維を豊富に含んだ餌18）待できる （図６）。野菜の摂取による尿病の発症予防に有用であることが示

２型糖尿病，肥満症の予防効果を，発されてきたが，分子メカニズムの解明

酵や腸内フローラの観点から科学的には立ち遅れていた。我々は，沖縄県在説明する興味深い知見といえる。ヨー住の壮年期メタボリックシンドローム
男性を対象としたクロスオーバー介入臨床試験を実施し，２ヵ月間，主食の白米を等カロリーの玄米に置換するこ

食物繊維

腸内細菌（
などによる）の発酵によるコハク酸の産生

大腸とにより，肥満の改善，食後の高血糖・高インスリン血症の改善，血管内皮細胞機能の改善，脂肪肝の改善，動物性脂肪に対する嗜好性の軽減効果を確認した19）。また，動物性脂肪による

コハク酸

コハク酸
上皮細胞

グルコース６リン酸

野菜はなぜ，インスリン感受性を高め，血糖変動を緩和するのか

消化管における食後の糖新生により肝糖新生が減弱し，血糖値が安定する

グルコース

門脈

機能成分，γ-オリザノールが代謝改善作用の中核を担うこと，食欲中枢であロンとして機能し，動物性脂肪に対する強固な嗜好性を改善する作用をもつ
肝糖新生

図６．野菜，食物繊維の摂取が発酵を介して糖代謝を改善するメカニズム
食物繊維を豊富に摂取すると Prevotella copri が発酵によってコハク酸を産生し，消化管粘膜における糖新生を誘導する。食後の消化管粘膜からの糖新生は過剰な肝糖新生を抑制し，高血糖スパイクの緩和に寄与する。
（文献18より引用改変）

アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌か）に特異的かつ高濃度に含有される

小胞体ストレスを緩和する分子シャペ

消化管による糖新生

088(828)細胞を用いた研究により，玄米（米ぬる視床下部に直接的に作用して過剰な

グルコース

耐糖能
インスリン感受性

食餌性肥満マウスや初代培養脳神経

Vol.14 No.6

ことを世界で初めて明らかにした19）。
一連の基礎的研究成果を踏まえ，γ-オリザノールを高含有する玄米発酵飲料の開発と臨床介入試験の実施・解析にも取り組んできた。開発した製品はすでに実用化され，農林水産省のフード総説

腸脳連関と生活習慣病

アクションニッポンアワード 2015年

い被験者において特に顕著であったこことは重要な知見であり，その作用点

度 研究開発・新技術部門優秀賞を受とから，普段の食習慣が乱れているメとして腸内フローラバランスの変容効賞している。茶碗２杯半の玄米に含有

タボリックシンドローム・肥満症患者

果，腸脳連関を介する全身性の代謝調されるγ-オリザノール相当量を含む発に対して特に効果的と考えられた（図節が巧妙に関わっていることは特筆に

酵飲料「玄米オリザーノ」（会津天宝７）。腸内フローラバランスを指標と値する。和食の知恵と腸脳力を活かし

醸造株式会社）を用いた８週間のクロ

する個別化医療への展開が期待できるて，実効性に乏しい無理なダイエット

スオーバー介入臨床試験の結果，間食

結果といえる。γ- オリザノールは脂依存から脱却し，生活習慣病を予防す

回数や動物性脂肪に対する嗜好性の軽肪毒性に伴う膵島機能不全を改善し，る腸脳連関医療の新しい展開が期待さ

減効果，高 LDL コレステロール血症

グルコース応答性インスリン分泌の増れる23）24）。

の改善効果，腸内フローラのバランス

強やグルカゴン過剰分泌の抑制にも貢改善効果（B/F 比の上昇），発酵代謝

献する20）21）。さらに，ドパミン受容体●文産物である酪酸や吉草酸血中濃度の有遺伝子に対するエピゲノム機序を介し

１）T haiss CA, Zeevi D, Levy M, et al.

意な上昇が確認された。これらの改善て脳内報酬系の機能を改善する効果も効果は，和食や玄米の食習慣がなかっ

明らかになった22）。日本人が古来，慣たひと，介入試験前の腸内フローラ解れ親しんできた天然食品のなかに優れ析において Firmicutes 門の比率が高た抗メタボ物質が豊富に含まれている

献
Transkingdom control of microbiota
diurnal oscillations promotes
metabolic homeostasis. Cell. 2014 ;
159 : 514-29.

２）C lemmensen C, Müller TD, Woods

腸内フローラのバランス改善
Bacteroidetes門/Firmicutes門比率の上昇
Bacteroidetes 門の腸内細菌
HFirmicutes 門の腸内細菌
レスポンダーの抽出・個別化医療への展開
玄米オリザーノはファストフード指向が強いひと，
腸内フローラバランスが悪いひとほど代謝改善効果が大きい

H
O
C C
O H
H

発酵代謝産物の増加
脳機能改善・代謝改善に貢献する短鎖脂肪酸などの血中濃度上昇

メタボ改善

血中LDLコレステロール値の低下

動物性脂肪嗜好性の軽減
食行動の改善
間食頻度の減少，ファストフード利用回数の減少

図７．γ- オリザノールを高含有する玄米発酵飲料の開発と臨床介入試験の成績
茶碗２杯半の玄米に含有されるγ- オリザノール相当量を含む発酵飲料「玄米オリザーノ」を用いたクロスオーバー介入試験の結果，間食回数や動物性脂肪に対する嗜好性の軽減，高 LDL コレステロール血症の改善，腸内フローラのバランス改善
効果（B/F 比の上昇），短鎖脂肪酸血中濃度の上昇など，一連の代謝改善効果が確認されている。

アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

Vol.14 No.6

089(829)

総説

腸脳連関と生活習慣病

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琉球大学大学院医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）教授
1989年 京都大学医学部卒業
1996年 京都大学大学院医学研究科博士課程修了，医学博士
2000年 ハーバード大学医学部招聘博士研究員・客員助教授
2008年 京都大学内分泌代謝内科講師
2009年 琉 球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病
内科学講座（第二内科）教授
2014年 琉球大学医学部附属病院副病院長（併任）2015年 琉球大学医学部副医学部長（併任）2016年 寄附講座『糖尿病とがん 病態解析学講座』教授（併任）hiroaki@med.u-ryukyu.ac.jp

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アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

裕章

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腸脳連関と生活習慣病

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アンチ・エイジング医学－日本抗加齢医学会雑誌

Vol.14 No.6

091(831)