「様式３」課題番号 ３９新規血管新生調整因子バソヒビン 1 を用いた
婦人性器がん分子標的・遺伝子治療に関する基礎研究［１］組織代表者：嵯峨 泰（自治医科大学産科婦人科）
対応者：佐藤 靖史（東北大学加齢医学研究所）
分担者：
高橋 詳史（自治医科大学産科婦人科）
小柳 貴裕（自治医科大学産科婦人科）
研究費：物件費１６万９千８百円
旅費 ３万２百円［２］研究経過
がん治療において血管新生抑制療法に応用可能な因子の研究・開発は、近年ますますその重要性を増している。本研究ではバソヒビン 1 の婦人性器がん治療への臨床応用への可能性を明らかにすることを目的として研究を行った。
以下、研究活動状況の概要を記す。まずバソヒビ
ン 1 発現ベクターを作成し卵巣がん細胞株に遺伝子導入、発現株を樹立した。これらの細胞株を用いたマウス腹膜播種モデルを作成し、バソヒビン 1 発現の効果を検討した。

図：卵巣がん腹膜播種モデルマウスの開腹所見
さらにバソヒビン 1 発現アデノ随伴ウイルスベク
ターの作製を試みた。これらの内容を、2013 年 3
月 2～3 日にラフォーレ蔵王で行われた第 8 回
Vasohibin 研究会で発表し、討論を行った。

［３］成果（３－１）研究成果
本年度は，以下に示す研究成果を得た。
まず第１に、バソヒビン 1 発現卵巣がん細胞は腹膜播種形成能が著しく低下した(図)。これは血管新生因子として VEGF を高発現する卵巣がん細胞のみならず、PDGF を発現する卵巣がん細胞でも観察された。バソヒビン 1 は様々な血管新生因子を産生する卵巣がんに有効な可能性、さらには抗 VEGF抗体治療後に他の血管新生因子産生能を獲得することによって耐性化した卵巣がんにも有効な可能性が示唆された。
第２に、バソヒビン 1 発現アデノ随伴ウイルスベクターの作製に成功した。本ベクターを卵巣がん症例の肝臓や骨格筋に投与しバソヒビン 1 を発現させ、血液を介して全身のがんにバソヒビン 1 を到達させ血管新生抑制を介してがんの進展を阻害する、全く新しい治療戦略が考えられる。
（３－２）波及効果と発展性など
本共同研究で明らかになったバソヒビン 1 の卵巣がんに対する効果は、バソヒビン 1 による進行卵巣がん治療の可能性を示唆する。
本治療は VEGF のみならず他の血管新生因子を産生する卵巣がんにも有効であることが示されたことから、様々な血管新生因子を産生する卵巣がんに有効な可能性、さらには抗 VEGF 抗体治療後に他の血管新生因子産生能を獲得することによって耐性化した卵巣がんにも有効であると考えられる。バソヒビン 1 発現アデノ随伴ウイルスベクターを卵巣がん症例の肝臓や骨格筋に投与しバソヒビン 1 を発現させ、血液を介して全身のがんにバソヒビン1 を到達させ血管新生抑制を介してがんの進展を阻害する治療戦略は、卵巣がんのみならず多くの手術不能進行がんの治療に応用できる可能性がある。

［４］成果資料（１）Koyanagi T, Saga Y, Takahashi Y, Suzuki Y,Suzuki M, Sato Y. Downregulation of vasohibin-2,a novel angiogenesis regulator, suppresses tumor
growth by inhibiting angiogenesis in endometrial
cancer cells. Oncol Lett 5:1058-1062,2013.

（２）Uchibori R, Tsukahara T, Mizuguchi H, SagaY, Urabe M, Mizukami H, Kume A, Ozawa K. NF-κB
activity regulates mesenchymal stem cell
accumulation at tumor sites. Cancer Res
73:364-372,2013.
（３）Sato Y. The vasohibin family: a novel family
for angiogenesis regulation. J Biochem
153:5-11,2013.
（４）Takahashi Y, Koyanagi T, Suzuki Y, Saga Y,
Kanomata N, Moriya T, Suzuki M, SatoY.Vasohibin-2 expressed in human serous ovarian
adenocarcinoma accelerates tumor growth bypromoting angiogenesis. Mol Cancer Res
10:1135-1146,2012.
（５）Miyashita H, Watanabe T, Hayashi H, Suzuki
Y, Nakamura T, Ito S, Ono M, Hoshikawa Y, Okada
Y, Kondo T, Sato Y. Angiogenesis inhibitor
vasohibin-1 enhances stress resistance ofendothelial cells via induction of SOD2 and SIRT1.
PLoS One 7:e46459,2012.
（６）Watanabe T, Okada Y, Hoshikawa Y, Eba S,
Notsuda H, Watanabe Y, Ohishi H, Sato Y, Kondo T.
A potent anti-angiogenic factor, vasohibin-1,ameliorates
experimental
bronchiolitis
obliterans. Transplant Proc 44:1155-1157,2012.
（７）Onami H, Nagai N, Machida S, Kumasaka N,
Wakusawa R, Ishikawa Y, Sonoda H, Sato Y, Abe T.
Reductionoflaser-induced
choroidal
neovascularization by intravitreal vasohibin-1
in monkey eyes. Retina 32:1204-1213,2012.
（ ８ ） Sato Y. The vasohibin family: Novel
regulators of angiogenesis. Vascul Pharmacol
56:262-266,2012.

（９）Ishikawa Y, Nagai N, Onami H, Kumasaka N,
Wakusawa R, Sonoda H, Sato Y, Abe T. Vasohibin-1and retinal pigment epithelium. Adv Exp Med Biol
723:305-310,2012.
（１０）Machida S, Sato T, Fujiwara H, Saga Y,Takei Y, Taneichi A, Nonaka H, Suzuki M.
Nedaplatin and irinotecan combination therapy isequally effective and less toxic than cisplatin
and irinotecan for patients with primary clear
cell adenocarcinoma of the ovary and recurrent
ovarian carcinoma. Oncol Lett 4:1017-1022,2012.
（１１）Sato N, Saga Y, Mizukami H, Wang D,Takahashi S, Nonaka H, Fujiwara H, Takei Y,Machida S, Takikawa O, Ozawa K, Suzuki M.
Downregulation of indoleamine-2,3-dioxygenasein cervical cancer cells suppresses tumor growthby promoting natural killer cell accumulation.
Oncol Rep 28:1574-1578,2012.
（ １ ２ ） Fertility-sparing treatment using
medroxyprogesterone acetate for endometrial
carcinoma. Fujiwara H, Jobo T, Takei Y, Saga Y,Imai M, Arai T, Taneichi A, Machida S, TakahashiY, Suzuki M. Oncol Lett 3:1002-1006,2012.
（１３）Sato N, Saga Y, Mizukami H, Wang D,Fujiwara H, Takei Y, Machida S, Ozawa K, Suzuki
M. Cetuximab inhibits the growth of mucinous
ovarian carcinoma tumor cells lacking KRAS genemutations. Oncol Rep 27:1336-1340,2012.
（１４）Wang D, Saga Y, Mizukami H, Sato N, Nonaka
H, Fujiwara H, Takei Y, Machida S, Takikawa O,Ozawa K, Suzuki M. Indoleamine-2,3-dioxygenase,
an immunosuppressive enzyme that inhibits
natural killer cell function, as a useful target
for ovarian cancer therapy. Int J Oncol
40:929-934,2012.