西日本

レコベル ® 皮下注ペン
発売 1 周年記念講演会 記録集2022 年 11 月20日（日）会場：コングレコンベンションセンター（グランフロント大阪 北館）
テーマ 1
座長

内分泌ホルモンをどうとらえるか？

渡辺 浩彦 先生
醍醐渡辺クリニック 院長

PPOS法による採卵成績の検討
演者

勝 佳奈子 先生
IVFなんばクリニック 部長

座長

村田 泰隆 先生
ARTクリニックみらい 院長

良好胚を得るためのトリガー
至適タイミングについて考察する
演者

岡本 恵理 先生
英ウィメンズクリニック 副院長

座長

詠田 由美 先生

アイブイエフ詠田クリニック 院長

不妊治療に用いられる医薬品による
卵巣過剰刺激症候群について
演者

羽原 俊宏 先生
岡山二人クリニック 院長

テーマ 2
座長

新しい卵巣刺激法を考える

森本 義晴 先生

HORACグランフロント大阪クリニック 院長

ART治療標準化を見据えた卵巣刺激法の再考
演者

岩佐 武 先生
徳島大学大学院医歯薬学研究部 産科婦人科学分野 教授

レコベルの臨床的考察
演者

塩谷 雅英 先生
英ウィメンズクリニック 理事長

注意：本資材に含まれる薬剤関連情報については、国内で承認されている
効能又は効果、
用法及び用量と異なる場合がありますので、薬剤使用の際には各治療薬の電子添文をご参照ください。

警告・禁忌を含む「注意事項等情報」等はDI頁をご参照ください。

テーマ 1

内分泌ホルモンをどうとらえるか？

座 長

渡辺 浩彦 先生 醍醐渡辺クリニック 院長

PPOS 法による採卵成績の検討
演 者

勝 佳奈子 先生 IVFなんばクリニック 部長

Progestin Primed Ovarian Stimulation（ PPOS ）法は、

リコンビナント FSH 製 剤 のレコベ ルを用 いた PPOS 法では、

黄体ホルモン製剤投与下での LH 低下による排卵抑制を利用した

卵巣刺激開始から採卵決定までの投与量が一定となり、投与量のにした卵巣刺激法として、GnRHアゴニスト法やGnRHアンタゴニことができる。不妊治療の保険適用以降、当院のレコベルを用いた新規の調節卵巣刺激法である。PPOS法は、凍結融解胚移植を前提

スト法と比較し、採卵数、臨床的妊娠率、出生率において同程度に有効であり、OHSS の発症リスクが低いことから生殖医療ガイドラ

イン では推奨度 Aとなっている。PPOS 法とGnRHアンタゴニス
1）2）

ト法を比較した報告 では、両群の採卵成績に差はなく、成熟卵子

1 個当たりの正常核型の胚盤胞率も両群 21 ％と差はみられなかっ調整が必要な FSHとhMGを用いた場合よりも、来院回数を抑える
症例のほとんどは、1 周期当たりの来院回数を 3 回にとどめることができている。また、医師間で投与量の判断に差を生じることなく、卵巣予備能に応じた個別化卵巣刺激が可能となり、8 〜 14 個に設定された目標採卵数はPPOS 法の利点と合わせてOHSSリスクの軽減が期待できる。加えてペン型注射剤であることは、注射手技のた（図 1 ）。

面から患者負担の軽減にもつながる。

卵巣刺激中の管理が比較的容易で、排卵や OHSSリスク抑制が期

スタイルなどに応じた個別化治療が重要であり、その選択肢の 1 つPPOS 法のメリットは、アゴニスト法やアンタゴニスト法と比べて卵 巣 刺 激 法 の 選 択では、年 齢 、不 妊 原 因 、卵 巣 予 備 能 、ライフ

待できること、患者の身体的、経済的負担を軽減できることにある。

として PPOS 法は有 用だと考えられる。PPOS 法における黄 体デメリットとしては、全胚凍結が前提であり、出生児の長期的な予後

ホルモン製剤や卵巣刺激製剤の選択や投与法など、多くの選択肢が不明であることが挙げられる。

がある中で、患 者により良 い 選 択を提 供できるように、さらなる生殖補助医療（ ART ）における調節卵巣刺激の開始時期の調整において、保険診療で使用できる黄体ホルモン製剤はメドロキシプ
ロゲステロン酢酸エステルとジドロゲステロンの 2 剤に限定されている。PPOS 法では、低 LHによる卵胞発育や胚質への影響が懸念

症例の集積、研究や検討の必要がある。
引用文献
1）日本生殖医学会編. 生殖医療ガイドライン. 2021年11月発行. 杏林舎.
2）La Marca A et al. Hum Reprod 2020; 35(6): 1325-1331.

されるが、当院ではPPOS法に用いる黄体ホルモン製剤の投与量を調整することで、FSHとhMGを用いた場合と比べ血中 LH の低下はみられなかった。

図1

PPOS 法 vs. Antagonist 法

海外データ

Antagonist（COS）とPPOS両群で、採卵成績に差は認めなかった。
（Fisher s tests）
成熟卵子1個当たりの正常核型胚盤胞率は両群とも21%で有意差を認めなかった。
Table III

Numbers of oocytes and blastocysts resulting from ovarian stimulation.
Conventional ovarian stimulation(COS)

Progestin primed ovarian stimulation(PPOS)

Total number of retrieved oocytes,

1944

672

Total number of injected MII oocytes,

1411

456

Number of 2PN,

1037

355

Number of Blastocysts,

590

195

Euploid blastocysts,

302

96

Euploid blastocysts per injected MII, %

21%

21%

Variables

COC: cumulus oocyte complex; MII: mature oocytes; 2 PN: 2pronulear.
La Marca A et al. Hum Reprod 2020; 35(6): 1325-1331.

2村田 泰隆 先生 ARTクリニックみらい 院長

座 長

良好胚を得るためのトリガー至適タイミングについて考察する
岡本 恵理 先生 英ウィメンズクリニック 副院長

演 者

一般的な採卵タイミングとして、生殖医療ガイドライン1 ）や生殖採卵のタイミングを遅らせることで最も懸念される点として排卵、厚 生 労 働 省 の 公 知 申 請リスト は h C G やのリスクが考えられるが、当院の経験ではトリガーから37 時間後のとしている。一方、トリガーから採卵までの時間の間隔を増加させ後と長くなるにつれて、排卵症例がみられるようになった。また、卵るほうが良好な成績が得られるという海外の報告がある。Leeら巣機能が良好な場合でも、トリガーから採卵までの時間を延長する

2）

医療の必修知識3）

GnRH アゴニスト投与によるトリガーから34 〜 36 時間後を目安

群で排卵していた症例は認めなかった。一方、38 時間後、39 時間の報告（図 1 ）によると、トリガーから採卵までの時間を 34 〜 36 、ことで成熟率を向上できる可能性も期待される。一方、比較的高齢

結果、正倍数性胚盤胞率が上昇する傾向を示したという報告がある。

るまでにLH サージを起こす症例が当院では多く、LH サージが自然

35 〜 36 、36 〜 37 ･･･長くしていき、その胚盤胞で PGT を行った
（ P= 0 . 019 , Cochran-Armitage trend Test ）反復して良好の患者で低刺激法を選択した場合、主席卵胞サイズが 17 mmになに起こることは、その卵胞の成熟が限界に達したサインともとらえな結果を得られない症例では、トリガーおよびトリガー後の採卵のられる。排卵を無理に抑えるのではなく、より自然な卵胞成熟の時

タイミングを見直すことも重要だと考えられる。

期に合わせた採卵タイミングを見越して、LH サージをかけていく

当院の経験では、通常より1 時間程度早めた場合、卵子の成熟率が高くなる傾向がみられ、2 時間以上早めた場合は回収率が上昇ことも重要である。

症例などがみられるようになり回収率が低下したが、成熟率は上昇

引用文献
1）日本生殖医学会編. 生殖医療ガイドライン. 2021年11月発行. 杏林舎.
2）日本生殖医学会編. 生殖医療の必修知識2020. 2020年11月発行. 杏林舎.
3）厚生労働省. 公知申請に係る事前評価が終了した適応外薬の保険適用についてすると考えられる。卵巣刺激法において、トリガーから採卵までの（2023/1/12閲覧）

し、成熟率はさらに高くなる傾向がみられた。3 時間以上では、排卵

https://www.mhlw.go.jp/bunya/iryouhoken/topics/110202-01.html

時間を長くすることで、排卵症例を認めることなく、卵回収率と成熟率を改善できる可能性が示唆された。 特にその傾向は過排卵刺激法でみられる。

図1

ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ hCG ）投与から採卵までの間隔ごとの胚盤胞の正倍数性率

海外データ

象：2016年7月から2017年12月に行われた、着床前胚染色体異数性検査（PGT-A）を伴う体外受精周期511サイクル由来の胚盤胞1889個。
法：後ろ向き単一施設臨床試験。一般化推定方程式を用いてhCG投与から採卵までの間隔が胚盤胞の正倍数率に関連するか調べた。対象をhCGから採卵までの間隔
で5つのグループに分け、Cochran-Armitage trend Testによってグループ間の傾向を検討した。
評価項目：主要評価項目はhCG投与から採卵までの間隔と胚盤胞の正倍数率との関連性とした。

対方

Cochran-Armitage trend Test

=0.019

（%）

100

80
胚盤胞の正倍数性率

60

40

35.2

39.9

37.4

40.9

27.8

20

0

34〜35

35〜36

36〜37

37〜38

38〜39 （時間）Lee CI et al. J Clin Med 2020; 9(6): 1685.より作成

3

警告・禁忌を含む「注意事項等情報」等はDI頁をご参照ください。
座 長

詠田 由美 先生 アイブイエフ詠田クリニック 院長

不妊治療に用いられる医薬品による卵巣過剰刺激症候群について
演 者

羽原 俊宏 先生 岡山二人クリニック 院長

OHSSに関する副作用の報告や副作用救済給付の決定件数は、
1）

年々増加傾向にあり 、不妊治療の保険適用拡大による若年患者の増加を考慮すると、OHSSリスクのさらなる増加が懸念される。
尿由来FSH製剤による報告も多く、一般不妊治療に伴うものも多分

アゴニストの 使 用 、多 嚢 胞 性 卵 巣 症 候 群（ PCOS ）でのメトホル

ミン* の使用が OHSSリスクの低下につながること、GnRHアゴニ
ストトリガーは OHSSリスク低下させるが、新鮮胚移植での出生率の低下にもつながることが推奨度 Aとされている。推奨度 B には、に含まれていると考えられるが、中等症の OHSSに相当する所見で全胚凍結が OHSS の予防につながることやダブルトリガーでの成あっても調節卵巣刺激が継続されていた症例も報告されている。

績向上が挙げられている。主要評価項目として新鮮胚移植におけART を実施する上で、安全性と有効性のバランスを保った治療はる採卵数毎の OHSS 発症率と出生率を検討した海外の報告 4 ）で不可欠であり、患者のリスク因子の評価と把握が非常に重要となる。
採卵においては、年齢や卵巣予備能に基づき採卵目標数を定め、出生率の向上を図る必要があり、採卵前後の OHSS 防止対策を確実に行う必要がある。

も、OHSSリスクと出生率の両立が期待できる至適採卵数は15 個程度になることが示されている（図 1 ）。これらを踏まえると、新鮮胚移植の目標採卵数は10 〜 15 個が適正だと考えられる。

採卵においては保険適用を前提に考える前に、年齢や移植回数、新鮮胚移植周期での出生率は、採卵数が 7 個まで増加し、20 個

妊娠成立までの期間などを考慮した卵巣刺激が不可欠となるが、までは一定となり、それ以上では低下するが、融解胚移植を含めた

OHSSの完全な予防は困難であることを念頭に、重症化を防ぐため

累積出生率は、採卵数が増加するにつれ上昇すると報告されていに早期診断と管理、治療を適切に行うことが重要である。

る 。年齢別に検討した場合も、40 歳以下の予後良好群において、
2）

凍結胚を含めた累積出生率は採卵数の増加に応じて上昇しており、採卵数の増加は、卵子または胚の質を低下させないことが示唆された。ASRM のガイドライン 3 ）では、新鮮胚移植周期での 15 個以上の採卵は出生率を向上させず、OHSSリスクのみが上昇するとしている。また、アンタゴニスト法やトリガーから数日のドパミン

排卵誘発、多嚢胞性卵巣症候群の生殖補助医療における調節卵巣刺激です。

引用文献
1）医薬品医療機器総合機構. PMDAからの医薬品適正使用のお願い No.14 2022年10月更新
http://www.jsrm.or.jp/announce/270.pdf（2023/1/12閲覧）
2）Polyzos NP et al. Fertil Steril 2018; 110 (4): 661-670.e1.
）
3 Ovarian Stimulation TEGGO et al. Hum Reprod Open 2020; 2020(2): hoaa009.
4）Steward RG et al. Fertil Steril 2014; 101(4): 967-973.

新鮮胚移植での採卵数
対
方

海外データ

象：2008年から2010年に米国における生殖補助医療学会により国内登録された256381回のIVF周期。
法：後ろ向きコホート研究。採卵数に基づいて患者を割付け、新鮮胚周期の卵巣過剰刺激症候群（OHSS）発症率および出生率を各群について算出した。
主要評価項目：各採卵数の群（0〜5個、6〜10個、11〜15個、16〜20個、21〜25個、＞25個）
ごとのOHSS発症率および出生率。

50%

8%

45%

LB

Percent Live Birth

40%
35%

39.3%

42.7%

43.8%

41.8%
6.34%

31.7%

4%

25%

1.67%

10%
0%

0.1%

0〜5

3%

3.03%

17%

15%
5%

6%
5%

30%
20%

7%

0.4%

6〜10

2%

OHSS

1%

0.9%

11〜15
16〜20
Oocyte Number

Percent OHSS

図1

* 注意：国内で承認されているメトホルミンの効能・効果は2型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群における

0%

21〜25

＞25

- 1%

生産率とOHSS発症リスクからは15個程度が至適採卵個数
Steward RG et al. Fertil Steril 2014; 101(4): 967-73.より演者改変

4

新しい卵巣刺激法を考える

テーマ 2

座 長

森本 義晴 先生 HORACグランフロント大阪クリニック 院長

ART 治療標準化を見据えた卵巣刺激法の再考
演 者

岩佐 武 先生 徳島大学大学院医歯薬学研究部 産科婦人科学分野 教授

ART 治療標準化を見据え、保険診療をもとに我々の医療をどうを決断することは不妊患者にとって非常に難しく、不要に胚をため見直すかについて、卵巣刺激法に着目して述べたい。新鮮胚移植を込むことは避けるべきと考えている。また、当院において保険制度前提した場合、採卵数が 15 個を超えると出生率は低下する一方、下での ART 費用の予測をしたところ、1 度の移植で子が得られた場

全胚凍結もしくは余剰胚の凍結融解移植も含めた場合、採卵数が増合は、当然採卵数が少ないほうが経済的だが、複数回の移植を要すえるほど累積出生率が増加する1）。なぜ、新鮮胚移植での採卵数のる場合や余剰胚で次の出産を考える場合は、9 〜 15 個の採卵数が増加が出生率低下につながるのか、有力な説として卵巣刺激に伴う

最も経済的であり、凍結胚の管理の問題も考慮し当院の目標採卵

子宮内膜の変化が挙げられている。新鮮胚移植と凍結融解胚移植数としている。

を比較したメタ解析では、卵巣刺激のハイレスポンダー群において患者負担の軽減においては、治療の長期化をいかに和らげるの

凍結融解胚移植の出生率が高くなるのに対し、ノーマルレスポン

かが重要である 7 ）。フェリング・ファーマ株式会社が実施したアン

ダーでは差がみられなかった2）。また、刺激周期では、卵巣刺激周期

ケート調査 8 ）では、患者が不妊治療施設を受診するまでに3 . 2 年ほの採卵時における子宮内膜成熟が自然周期と比べ2.5日ほど進行しどの期間を要し、その理由には不妊症に対する知識の不足が多くており 、子宮内膜受容能に関する遺伝子発現の差異も報告されて挙げられている。また、不妊治療開始におけるハードルでは、経済

3）4）

いる 。新鮮胚移植において採卵数が多い場合、これらの影響が大的な理由に加え、情報がない、受診しにくいなど、心理的要素が関きくなり出生率の低下につながると考えられている。一方で、採れわっていた。加えて、厚生労働省による調査 9 ）では、約半数が ARTた卵の質については、採卵数が上がるほど、得られる正倍数性胚のと仕事を両立できておらず、その最大の理由は通院回数であった。

5）

割合は下がることはなく、むしろ増加すると指摘されている 。
凍結胚の管理から採卵数の問題を考えると、本邦では年間約 15万個の胚が新たに凍結され、100 万個近くの凍結胚が保存されてこのことから患者にとって卵巣刺激における自己注射の重要性は高く、特に治療施設が少なくアクセスが難しい地方ではより顕著になると考えている。医師側は、受診後いかに妊娠成立までの期間をいると試算されている（図 1 ） 。これらの胚の約 6 割がクリニックや短くできるかが重要だが、新鮮胚移植では妊娠成立までの期間が、があり、その際の保存胚の処遇が、今後大きな問題になると考えら（図 2 ）10）。早期の妊娠を叶えるため、条件が許す限り新鮮胚移植を6）

医院に、約 1 / 3 が病院に保管されているが、急な閉院などのリスクれている。胚の凍結は容易に行えるが、保存期間を過ぎた胚の廃棄

全胚凍結融解胚移植と比べて約 60日間短いことが報告されている
検討する姿勢も必要であり、近年の不安定なプロゲステロン製剤の供給状況も、それを後押しす

図1

凍結胚数と胚移植数の差分の推移
凍結胚数450,000

ると考えられる。新鮮胚移植
胚移植数

差分

を検討するための客観的指標にトリガー日のプロゲステ

180,000

ロン値が挙げられ、当院では160,000

350,000

140,000

300,000

120,000

250,000

100,000

200,000

80,000150,000

60,000100,000

40,00050,00020,000

投与量が一定となり、医師側

0の 投 与 量 調 節や、患 者 側 の

0

2007

2009

2011

2013

2015 年

凍結胚数と胚移植数の差分︵個︶凍結胚数・胚移植数︵個︶400,000

胚移植数：凍結融解胚を用いた胚移植数
2007年〜2016年の凍結胚数と胚移植数の差分の合計＝1,166,531個＊

苛原稔ら. 配偶子凍結および胚凍結を利用する生殖医療技術の安全性と情報提供体制の拡充に関する研究平成30年度総括・分担研究報告書（厚生労働科学研究成果データベース）（https://mhlw-grants.niph.go.jp/project/27045）
をもとにフェリング・ファーマ株式会社作成

1.0ng/mL未満ではOHSSのリスクがなければ新鮮胚移植を考慮し、それ以上では新
鮮胚移植を回避する方針をとっている。
これらの 条 件を満 たし得る卵 巣 刺 激 の 薬 剤としてレコベルが考えられる。レコベ
ルの 投 与アルゴリズムでは通院と注射に関する負担の軽減が期待できる。また、当施 設 のような医 師 の 出 入りが激しい大学病院では、客観的かつ実用的な指標に基づ

5警告・禁忌を含む「注意事項等情報」等はDI頁をご参照ください。
いた刺激法の重要性が高く、統一された投与アルゴリズムは、施設

引用文献
1）Polyzos NP et al. Fertil Steril 2018; 110(4): 661-670.e1.
2）Bosdou JK et al. Hum Reprod 2019; 34(3): 491-505.
3）Kolibianakis E et al. Fertil Steril 2002; 78(5): 1025-1029.
4）Haouzi D et al. Hum Reprod 2009; 24(6): 1436-1445.
5）La Marca A et al. Fertil Steril 2017; 108(5): 777-783.e2.
6）苛原稔ら. 配偶子凍結および胚凍結を利用する生殖医療技術の安全性と情報提供体制の拡充に関する研究 平成30年度 総括・分担研究報告書
https://mhlw-grants.niph.go.jp/project/27045（2023/1/13閲覧）
7）Domar AD et al. Fertil Steril 2018; 109(6): 1121-1126.
8）フェリング・ファーマ株式会社社内資料：不妊治療患者のペイシャントジャーニーの定量調査. 2022.
9）厚生労働省. 不妊治療と仕事の両立に係る諸問題についての総合的調査研究事業報告書
https://www.mhlw.go.jp/stf/houdou/0000197936.html（2023/1/13閲覧）
10）Stormlund S et al. BMJ 2020; 370: m2519.

および施設間での治療内容の分析や情報交換においても有用と考えられる。
ゴナドトロピン製剤の開発と臨床応用により、生殖補助医療の汎用性は飛躍的に高まっているが、保険制度下を踏まえ、より適切な方法を改めて検討する必要性があり、レコベルの導入がその一助となることを期待している。

図2

胚移植法の選択と妊娠成立までの時間

海外データ

新鮮胚移植と全胚凍結の妊娠成立までの時間（Time to Pregnancy）
100%

無作為化割付並行群間比較試験

8

週継続妊娠率（スペイン、スウェーデン、デンマーク ）妊娠

8施設共同-評価者盲検

無作為化
割付
全胚凍結-融解胚盤胞
移植周期

新鮮胚盤胞
移植周期

80%
60%
40%

■被験者選択基準
1. 18 - 39歳の正常月経周期（ 24 - 35日/周期）の女性
2. 初回、2回目、3回目のIVF/ICSI治療周期
3. ボローニャ基準のNormai, HighのAHM値以上＊
AMH値≧6.28pmol/L（≧0.88ng/mL ）■被験者除外基準
1. 子宮内膜症（ステージⅢまたはⅣ）
2. 子宮の器質的異常および粘膜下筋腫
3. コントロール不良の甲状腺疾患
4. 妊娠成立へ悪影響が考えられる合併症（糖尿病等）

P=0.73

P=0.73

37.6% 35.2%

30.0% 28.1%20%0%（n=223）（n=230）■ 新鮮胚移植群■ 全胚凍結-融解胚移植群

採卵当たり妊娠率
移植当たり妊娠率
P value: χ2 analysis and Fisher s exact test
新鮮胚盤胞
移植群

全胚凍結-融解胚盤胞
移植群

28

86

27-30

77-107（n=223）

妊娠までの時間（中央値：日）妊娠までの時間（25%-75%：日）（n=230）

Stormlund S et al. BMJ 2020; 370: m2519.

レコベルの臨床的考察
演 者

塩谷 雅英 先生 英ウィメンズクリニック 理事長

ARTの成功は、移植当たりの出生率あるいは周期当たりの累積出

生率の向上だけではなく、安全性やtime to pregnancyを考慮し、双方のバランスを両立させることにある。累積出生率だけに着目すれば、最大の採卵数を目指すことになるが、OHSSのリスクは高まり、着床率

対する非劣性を検証した海外第Ⅲ相試験ESTHER-1では、新鮮胚移植における8〜14個の目標採卵数をレコベル群の43％が達成している。
レコベルはFSH製剤で唯一、IU表記でなくμgの質量表記の用量での低下を引き起こすことになる。これらの問題を避けるために、
コンベ

3）ンショナルな新鮮胚移植から全胚凍結の戦略がとられるようになった。

使用される。FSH製剤の力価の評価は雌ラットを用いたバイオアッセイ

1）

しかし近年のコクランレビュー では、全胚凍結は、新鮮胚移植と比べてOHSSリスクの低下を図れるものの、
time to pregnancyの延長、
妊娠高血圧症候群や癒着胎盤の増加など周産期の問題が指摘されてで行われ、FSH投与4日目に卵巣を摘除し、卵巣重量の増加量をもとにIUが決定される。この場合、レコベルの力価は、ホリトロピンアルファと同様の225IUとなる。
しかし、ヒトに対してレコベルを225IUで7日間いる（図1）。我々は全胚凍結の戦略からコンベンショナルな戦略への連日投与した際の血中FSH濃度は、ホリトロピンアルファよりも高く、リットを再考する必要があると思われる。

る4,5）。
この理由にはレコベルの糖鎖構造がヒトFSHに類似していると回帰を検討すべき時期を迎えており、新鮮胚移植と余剰胚凍結のメ
新鮮胚移植を前提とする場合、目標採卵数は8〜15個が適正とされ
2）

るが 、その卵巣刺激剤の選択肢の一つにレコベルが考えられる。

6

ARTを受ける女性を対象に、調節卵巣刺激の新鮮胚移植周期の継続
妊娠率および継続着床率についてレコベルのホリトロピンアルファに

AUCは約 1 . 7 倍となり、ヒトに対する反応が強いことが分かっていいうことが挙げられている。ラットバイオアッセイによるIU表記では、レコベルのヒト生理活性を過小評価することにつながるため、OHSS

等を含めた副作用リスクを考慮しμg表記が採用されている6,7）。
一方で、全胚凍結が不可欠とされるケースもあり、例えば着床前診
断を行う症例では全胚凍結が必須であり、OHSSが懸念される症例、オンコファティリティ、卵子バンク、卵子提供なども全胚凍結を必要とする。もう一つ着目すべきケースとして、トリガー日のプロゲステロンが上昇してしまう早期黄体化の症例がある。
トリガー日のプロゲステロ
ン値が1.5ng/mL以上の場合、Day3での初期胚移植の臨床妊娠率が低下し、プロゲステロンからの影響をより長く受けると考えられる

Day5の胚盤胞移植では、より低値の1.0ng/mL以上から臨床妊娠率が低下したと報告されている8）。
これらのことから、
トリガー日のプロゲ
ステロン値が、初期胚移植では1.5ng/mL、胚盤胞移植では1.0ng/

図1

周産期の問題
OHSS
着床率

多胎の問題

mL以上である場合は、新鮮胚移植ではなく全胚凍結融解胚移植を選択すべきだと考えられる。
レコベルの国内第Ⅲ相試験のSTORK試験

では、トリガー日のプロゲステロン値を、
フォリトロピンベータと比較しており、レコベルでは0.9ng/mL、
フォリトロピンベータでは1.2ng/

レコベルはホmLとなっている。また、海外のランダム化比較試験では、リトロピンアルファと比べて新鮮胚移植での出生率（95%CI: 0.9%-

11.9%、p=0.023、Mantel-Haenszel検定）などの成績において9）良好な結果が得られる傾向が示されている（図2）。副作用の発現は、
レコベル群の15.2％（76/499例）、
ホリトロピンアルファ群の17.1％（ 87 / 510 例）に認められた。早期 OHSS および/または早期 OHSSの 予 防 的 介 入 の 発 生 率は、そ れぞ れ 5 . 0 %（ 25 / 499 ）、9 . 6 %（49/510）、早期中等度/重度のOHSSおよび/または予防的介入の発生率は、4.6%、7.8%だった。OHSS以外の副作用ではそれぞれ、
骨盤不快感が 4 . 4 ％、5 . 3 ％、骨盤痛が 1 . 2 ％、1 . 2 ％、乳房腫脹が1.0％、0.8％だった。重篤な副作用は確認されなかった。注射部位反応は両群ともに1％未満の頻度で発生し、その大部分は軽度であり、中等度のものは0.1％未満、重度のものはなかった。死亡例を含む重篤な有害事象、中止に至った有害事象について、本論文に記載はなかっConventional strategy

Freeze all strategy（Fresh ET ＋ 余剰胚凍結）

は全胚凍結を考慮するが、レコベルではトリガー日のプロゲステロン値
が低く、新鮮胚移植にとって好ましい薬剤と考えられる。

回帰
妊娠高血圧症候群
癒着胎盤
出血
・
・

図2

た。これらを踏まえると、
トリガー日のプロゲステロン値が高い症例で

演者提供

引用文献
1）Zaat T et al. Cochrane Database Syst Rev 2021; 2(2): CD011184.
2）Drakopoulos P et al. Hum Reprod 2016; 31(2): 370-376.
3）Nyboe Andersen A et al. Fertil Steril 2017; 107(2): 387-396.e4.
4）Olsson H et al. J Clin Pharmacol 2014; 54(11): 1299-1307.
［承認時評価資料］
フェリング・ファーマ株式会社社内資料：海外第Ⅰ相試験（CTD 2.7.6.4）
5）6）Koechling W et al. Endocr Connect 2017; 6(5): 297-305.
7）Arce JC et al. Reprod Biomed Online 2020; 41(4): 616-622.
8）De Cesare R et al. Front Endocrinol (Lausanne) 2020; 11: 547684.
9）Qiao J et al. Hum Reprod 2021; 36(9): 2452-2462.

新鮮胚移植での臨床妊娠率の比較（アジア人データ）

海外データ

象：IVF/ICSIのために調節卵巣刺激を受ける非日本人女性1009 例。
法：無作為化、対照、評価者盲検、並行群間、多施設共同、非劣性試験により、レコベルの個別化固定用量レジメンとホリトロピンアルファの調整用量レジメンの有効性と安全性を比較した。試験期間は2017年12 月1日から2020 年1月3日であり、妊娠の追跡調査は2020 年9月1日に終了した。実施医療機関及び年齢（35歳未満、35〜37歳、38〜40歳）を層別因子として、月経周期の2〜3日目にレコベル群又はホリトロピンアルファ群のいずれかに1：1で均等に無作為割付し、卵巣刺激を開始した。血清AMH値が15pmol/L 未満の被験者
はレコベルの1日用量を12μgとし、15pmol/L 以上の被験者は0.19 〜 0.10μg/kgの範囲の連続変数に基づき、血清 AMH 値及び体重によりレコベルの1日用量を決定した。1日
用量は刺激期間を通して固定し、1日最高用量は12μgとした。ホリトロピンアルファの1日用量は投与開始から刺激5日目まで150IUで固定し、以降は卵巣反応に応じて75IU単位で調節可能としたうえで最高1日用量を450IUとした（ホリトロピンアルファ150IUは11μgに相当する）。レコベル及びホリトロピンアルファの投与期間は最長20日間とした。
評価項目：主要評価項目は、新鮮胚移植周期の10から11週後に評価した継続妊娠率とした。
解析計画：レコベル群とホリトロピンアルファの継続的妊娠率の平均値の群間差は、年齢層間のリスク差を組み合わせたMantel-Haenszel法を用いて推定し、95％信頼区間を算出した。
継続妊娠率の群間差の95%信頼区間の下限値が、事前に規定された非劣性マージンの−10.0%を上回る場合に非劣性と判定した。
対
方

follitropin delta（レコベル） vs. follitropin alfa
Estimated mean difference（95% CI）

Non-inferiority limit

Positive βhCG rate

6.3%（0.3%; 12.3%）

Clinical pregnancy rate

4.9%（- 0.9%; 10.7%）

Ongoing pregnancy rate

5.4%（- 0.2%; 11.0%）

Live birth rate

6.4%（0.9%; 11.9%）

Live birth rate at 4 weeks after birth

6.4%（0.9%; 11.9%）
-10.0

-5.0

Favours conventionalfollitropin alfa

0.0

5.0

10.0

Favours individualised
follitropin delta

Qiao J et al. Hum Reprod 2021; 36(9): 2452-2462.

7

872413

日本標準商品分類番号

レコベル皮下注12µgペン レコベル皮下注36µgペン レコベル皮下注72µgペン
承

認

番

号

30300AMX00261

30300AMX00262

薬価基準収載年月2022年4月

販 売 開 始 年 月

2021年10月

30300AMX00263

貯法：凍結を避け2〜8℃で保存
有効期間：3年＊1. 警告本剤を用いた不妊治療により、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症等を伴う重篤な卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある。
［8.2、
8.3、
9.1.6、
10.2、
11.1.1 参照］

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化
あるいは顕性化を促すことがある。］
2.3 十分にコントロールされていない甲状腺又は副腎機能不全の患者［症状を悪化させることがある。］［5. 参照］
2.4 視床下部、下垂体腫瘍等の頭蓋内器官の活動性の腫瘍がある患者［症状の悪化のおそれがある。］［5. 参照］
2.5 診断の確定していない不正出血のある患者［悪性腫瘍の疑いがある。］
2.6 原因が特定されない卵巣腫大又は卵巣嚢胞のある患者［卵胞刺激作用によりその症状を悪化させることがある。］
2.7 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］＊2.8 活動性の血栓塞栓性疾患の患者［症状が悪化するおそれがある。］［9.1.6、11.1.1 参照］
3. 組成・性状3.1 組成レコベル皮下注
12μgペン（0.36mL中）
12μg
ホリトロピン デルタ（遺伝子組換え）
フェノール
1.8mg
ポリソルベート20
0.0018mg
L-メチオニン
0.36mg
硫酸ナトリウム水和物
11.4mg
リン酸水素ナトリウム水和物
0.10mg
リン酸
適量
水酸化ナトリウム
適量
注射用水
適量
本剤はヒト胚性網膜芽細胞を使用して製造している。
1シリンジ中添加剤

レコベル皮下注
36μgペン（1.08mL中）
36μg
5.4mg
0.0054mg
1.1mg
34.3mg0.31mg
適量
適量
適量

レコベル皮下注
72μgペン（2.16mL中）
72μg
10.8mg0.0108mg
2.2mg
68.6mg0.62mg
適量
適量
適量

3.2 製剤の性状
剤形
注射剤（上記成分をシリンジに充てんしたペン型注入器付き注射剤）
性状
無色澄明の液pH
6.0〜7.0
浸透圧比
0.9〜1.2（生理食塩液に対する比）
4. 効能又は効果
生殖補助医療における調節卵巣刺激5. 効能又は効果に関連する注意
本剤の投与の適否は、患者及びパートナーの検査を十分に行った上で判断すること。
原発性卵巣不全が認められる場合や妊娠不能な性器奇形又は妊娠に不適切な子宮筋腫の合併等の妊娠に不適当な場合には本剤を投与しないこと。
また、
甲状腺機能低下、副腎機能低下、
高プロラクチン血症及び下垂体又は視床下部腫瘍等が認められた場合、当該疾患の治療を優先すること。
［2.3、
2.4 参照］
6. 用法及び用量
通常、ホリトロピン デルタ（遺伝子組換え）として、投与開始前の血清抗ミュラー管ホルモン
（AMH）
値及び
体重に基づき、下表に従い算出した投与量を、
月経周期2日目又は3日目から1日1回皮下投与し、卵胞が十分に発育するまで継続する。
なお、下表に従い算出した投与量が6μgを下回る場合は6μgを、12μgを上回る
場合は12μgを、1日あたりの投与量とする。
血清AMH値(pmol/L)<15

1日あたりの
投与量

12
μg

15
〜
16
0.19

17

18

0.18

0.17

19
〜
20
0.16

25
23
21
〜
〜
〜
27
24
22
0.15 0.14 0.13μg/kg（体重）

28
〜
32
0.12

33
〜
39
0.11

≧40
0.10

7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 血清AMH値のng/mLからpmol/Lへの換算式は以下のとおりである。
ng/mL×7.14＝pmol/L（参考：血清AMH値（ng/mL）に基づく1日あたりの投与量）
血清AMH値(ng/mL)〜
2.03

1日あたりの
投与量

12
μg

2.04
〜
2.31
0.19

2.32
〜
2.45
0.18

2.46
〜
2.59
0.17

2.60
〜
2.87
0.16

2.88 3.16 3.44〜〜〜
3.15 3.43 3.85
0.15 0.14 0.13
μg/kg
（体重）

3.86
〜
4.55
0.12

4.56
〜
5.53
0.11

5.54
〜
0.10

7.2 超音波検査及び血清エストラジオール濃度の測定によって十分な卵胞の発育が確認されるまで本剤の投与を継続する。本剤の最終投与後、卵胞成熟を誘起した後、採卵する。
7.3 本剤投与時に卵巣反応が不良又は過剰（卵巣過剰刺激症候群又は卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合を含む）
が認められた患者における調節卵巣刺激には、他剤の使用を考慮すること。
＊8. 重要な基本的注意
8.1 本剤は、不妊治療に十分な知識及び経験のある医師が使用すること。
本剤投与により予想されるリス
ク及び注意すべき症状について、
あらかじめ患者に説明を行うこと。 ＊8.2 本剤を用いた不妊治療により、卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、以下のモニタリングを実施すること。・本剤投与中及び卵胞の最終成熟に使用する薬剤（hCG等）
投与前の超音波検査及び血清エストラジオール濃度の測定による卵巣反応 ・患者の自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、悪心、腰痛等）・急激な体重増加 ・超音波検査等による卵巣腫大 なお、
卵巣過剰刺激症候群のリスク因子として、多嚢胞性卵巣症候群、
若年、やせ、
AMH高値、
卵巣過剰刺激症候群の既往、血清エストラジオール高値、発育卵胞数の高値等が知られているので、卵巣過剰刺激症候群のリスク因子を有する患者への対応は慎重に行うこと。
卵巣過剰刺激症候群の徴候が認められた場合には、本剤の投与中断などを行うとともに、少なくとも4日間は性交を控えるように患者に指導すること。
また、卵胞の最終成熟の延期や中止等の要否を含め実施中の不妊治療の継続の可否を慎重に判断すること。卵巣過剰刺激症候群は、本剤投与中だけではなく、本剤投与後に発現し、軽症
又は中等症であっても急速に進行して重症化することがあるため、本剤の最終投与後も少なくとも2週間の経過観察を行い、卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。
なお、
卵巣過剰刺激症候群は、妊娠によって重症化し、長期化することがあることにも留意すること。
［1.、8.3、9.1.6、10.2、11.1.1
あらかじめ以下の点を説明すること。
［1.、8.2、9.1.6、10.2、11.1.1 参
参照］ ＊8.3 患者に対しては、
照］・卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあるので、自覚症状（下腹部痛、下腹部緊迫感、
悪心、腰痛等）
や急激な体重増加が認められた場合には直ちに医師等に相談すること。 ＊8.4 在宅自己注射を行う
場合は、患者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。 8.4.1 自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。
適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、
直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。 8.4.2 使用済みの注射針を再使用しないように患者に注意を促すこと。 8.4.3 使用済みの針及び本剤の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
同時に、使用済みの針及び本剤を廃棄する容器を提供することが望ましい。
8.4.4 在宅自己注射を行う前に、本剤の「在宅自己注射説明書」
及び添付の「取扱説明書」
を必ず読むよう指導すること。 ＊8.5 卵胞発育刺激を受けている女性では一般女性よりも流産率が高い。 ＊8.6 体
外受精・胚移植などの生殖補助医療を受ける不妊女性では、異所性妊娠の可能性が高くなる。
＊9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者 9.1.1 未治療の子宮内膜増殖症のある患者 子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合がある。 9.1.2 子宮筋腫のある患者 子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。
9.1.3 子宮内膜症のある患者 症状が増悪するおそれがある。 9.1.4 乳癌の既往歴のある患者
乳癌が再発するおそれがある。 9.1.5 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者 症状が増悪するおそれがある。 ＊9.1.6 本人及び家族の既往歴等の一般に血栓塞栓症発現リスクが高いと認められる患者 本剤の投与の可否については、本剤が血栓塞栓症の発現リスクを増加させることを考慮して判断すること。
なお、妊娠自体によっても血栓塞栓症のリスクは高くなることに留意すること。
［1.、
2.8、
8.2、
8.3、
10.2、
11.1.1 参照］
9.1.7 卵管疾患の既往歴のある患者 不妊治療の有無にかかわらず異所性妊娠のリスクが高くなる。 9.5 妊婦 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
他の遺伝子組換えヒト卵巣刺激ホルモン製剤において、
動物実験
（ラット）
で、
分娩障害、
妊娠期間の延長、吸収胚数の増加及び出生率の低下が認められている。
また、
動物実験
（ウサギ）
で、
流産、
着床後死亡率の増加が認められている。しかし、両種の動物実験で、催奇形性は認められていない。
［2.7 参照］ 9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
FSHは乳汁中に移行することから、本剤も乳汁中に移行する可能性がある。
＊10. 相互作用＊10.2 併用注意
（併用に注意すること）

薬剤名等
卵胞の最終成熟に使用する薬剤
ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン製剤等
［1.、
8.2、
8.3、
9.1.6、
11.1.1 参照］

臨床症状・措置方法
卵巣過剰刺激症候群があらわれることがある。

機序・危険因子卵巣への過剰刺激に伴う過剰なエストロゲンにより、血管透過性が亢進される。

＊11. 副作用
下記のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には中止等の適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用＊11.1.1 卵巣過剰刺激症候群（10.6%）
本剤を用いた不妊治療により、
卵巣腫大、
下腹部痛、
下腹部緊迫感、腹水、胸水、呼吸困難を伴う卵巣過剰刺激症候群があらわれることがあり、卵巣破裂、卵巣茎捻転、脳梗塞、肺塞栓を含む血栓塞栓症、肺水腫、腎不全等が認められることもある。
本剤投与後に卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、
重症度に応
じて、
本剤の投与中止、卵胞の最終成熟の延期や中止等の要否を含め、実施中の不妊治療の継続の可否を判断すること。
また、
卵巣過剰刺激症候群の重症度に応じた適切な処置を行うこと。
重度の卵巣過剰刺激症候群が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、入院させて適切な処置を行うこと。
［1.、
2.8、
8.2、
8.3、
9.1.6、
10.2 参照］
11.2 その他の副作用
2%未満
2%以上
頻度不明
気分動揺
精神障害
頭痛、
傾眠 浮動性めまい
神経系障害
下痢、
便秘 悪心、
嘔吐、
腹部不快感
胃腸障害
子宮付属器痛、
骨盤不快感、
腟出血、
生殖系及び乳房障害
卵巣腫大、
骨盤液貯留 骨盤痛
乳房痛、
乳房圧痛
一般・全身障害および疲労
投与部位の状態

14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与時の注意
14.1.1 注射針を取り付ける前に、本剤のペン先端をアルコール綿等で消毒すること。
14.1.2 本剤は皮下注射にのみ使用すること。
また、注射部位は腹部の皮下とし、連続して同一部位に注射しないこと。
14.1.3 本剤の注射には、
JIS T 3226-2に適合するA型注射針を使用すること。
使用するペン型注入器付
き注射剤の取扱説明書及び使用する注射針の添付文書を読み、使用上の注意等を確認すること。
14.1.4 1本のペン型注入器を複数の患者に使用しないこと。
14.2 薬剤交付時の注意
患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。
• 凍結を避け2〜8℃で保管すること。
ただし、使用開始後は室温（30℃以下）で保管し、使用開始後28日を超えたものは使用しないこと。
［20.2 参照］
• 保管時はキャップを付けること。
15. その他の注意
15.1 臨床使用に基づく情報
15.1.1 卵胞発育刺激のための多剤療法を受けた患者で卵巣又は他の生殖器官の良性及び悪性腫瘍の発現が報告されている。
しかしながら近年の疫学的調査では、
ゴナドトロピンによる治療と腫瘍の発生の因果関係はないことが報告されている。
15.1.2 生殖補助医療後の先天異常の発生率は自然受胎後に比べわずかに高いとの報告がある。
20. 取扱い上の注意
20.1 ペン型注入器の破損又は異常が認められる場合は使用しないこと。
20.2 凍結を避け2〜8℃で保管すること。ただし、使用開始後は室温（30℃以下）で保管し、使用開始
後28日を超えたものは使用しないこと。
［14.2 参照］
21. 承認条件
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
22. 包装〈レコベル®皮下注12µgペン〉
1本／箱〈レコベル®皮下注36µgペン〉
1本／箱〈レコベル®皮下注72µgペン〉
1本／箱＊＊24. 文献請求先及び問い合わせ先
フェリング・ファーマ株式会社 くすり相談室〒105-0001 東京都港区虎ノ門二丁目10番4号
フリーダイヤル：0120-093-168

本DIは2023年11月改訂（第5版）の電子添文の記載に基づき作成＊＊2023年11月改訂 ＊2023年3月改訂 JP-REK-2300152●詳細は電子化された添付文書（電子添文）
等をご参照ください。また、電子添文の改訂に十分ご留意ください。
＊＊26. 製造販売業者等
26. 1 製造販売元（輸入）レコベルⓇ、RekovelleⓇはフェリング・ファーマB.V.の登録商標です©2023 Ferring Pharmaceuticals Co., Ltd.

2024 年 3 月作成

JP-REK- 2300004