日本標準商品分類番号873959総合製品
情報概要

遺伝子組換えムコ多糖症Ⅵ型治療剤

薬価基準収載Naglazyme® Intravenous Infusion 5mg
ガルスルファーゼ
（遺伝子組換え）
点滴静注用製剤
生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品注）注）注意−医師等の処方箋により使用すること

1．警告

1．
1 本剤の投与中又は投与終了後の当日の本剤に関連するinfusion reactionのうち、アナフィラキシー反応があらわれる可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与中及び投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なinfusion reactionが発生した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［8.1、

11.1.1 参照］
1．
2 重症な呼吸不全又は急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、infusion reactionによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
［9.1.1、11.1.1 参照］

2．禁忌（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対してアナフィラキシーショックの既往歴のある患者
［8．
1、11．
1．
1 参照］

CONTENTS
開発の経緯

1

ナグラザイム の特徴

2

ムコ多糖症Ⅵ型について

4®

疾患の概要

4

遺伝学的背景5

病態生理学

5

臨床的特徴

6

診断

8

治療

12

薬効薬理

作用機序
非臨床試験

安全性試験及び毒性試験
安全性試験
毒性試験

1．
警告

16

36

38
38
38

40

製剤学的事項41

溶解後の安定性

41
41

16

取扱い上の注意

42

17

貯法

42

6．
用法及び用量

17

有効期間

42

7．
用法及び用量に関連する注意

17

取扱い上の注意428．
重要な基本的注意

17

2．
禁忌

16

3．
組成・性状

164．
効能又は効果

9．
特定の背景を有する患者に関する注意 18
11．
副作用

19

14．
適用上の注意

20

規制区分

臨床成績

42

包装

42

関連情報

43

承認番号

43

21

承認年月日

43

21

国際誕生年月日

43

第3相試験（海外データ）

23

薬価収載年月日

43

総合解析

26

販売開始年月日43

その他の臨床試験（海外データ）

27

再審査期間

43

安全性

31

臨床試験概要35

製造販売業者の氏名又は名称及び住所（文献請求先及び問い合わせ先を含む）

43

分布（参考：ネコ）


35

代謝

35

主要文献

44

排泄

35

薬物動態

吸収：血中濃度（外国人データ）236

有効成分に関する理化学的知見

製剤の安定性

ドラッグインフォメーション

36

35

開発の経緯®
ナグラザイム［一般名：ガルスルファーゼ（遺伝子組換え）］は、遺伝子多型が認められているヒトN-アセチルガラクト

サミン-4-スルファターゼ（別名アリルスルファターゼB：以下ASB）の正常型であり、遺伝子組換え技術を用いてチャイニーズハムスター卵巣細胞によって産生されたヒト型ASBを有効成分とするライソゾーム加水分解酵素である。本酵素を先天的に欠損している疾患であるムコ多糖症Ⅵ型の治療薬として米国BioMarin Pharmaceutical Inc. により開発され、2005年5月31日に米国医薬食品局（FDA）、
2006年1月24日に欧州医薬品庁（EMA）
で承認された。
本邦においては、2007年8月10日に製造販売承認申請を行い、2008年3月28日に承認された。なお、本剤は2007
年6月5日に希少疾病医薬品に指定されている。

ムコ多糖症Ⅵ型発見に関する歴史
1963年
1965年

Maroteaux ら
Lamy ら

ハーラー症候群（ムコ多糖症Ⅰ型）と共通の症状でありながら、尿中に多量のデルマタン
硫酸を排泄する兄妹例を報告

1972年

Barton,Neufeld

ムコ多糖代謝障害を追跡し、酵素の不足が障害の原因であることを明らかにした

1973年

Stumpf ら

ムコ多糖症Ⅵ型におけるアリルスルファターゼB活性の欠損を明らかにした

Matalom ら

コンドロイチン-4-硫酸を基質として用い、原因酵素がN-アセチルガラクトサミン-4スルファターゼであることを明らかにした

Anson ら

遺伝子組換え技術を応用してヒトN-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ産生に
成功

1992年

1

ナグラザイム®の特徴

1
2
3

ナグラザイム®はヒトアリルスルファターゼBの遺伝子組換え製剤であり、日本で初めて承認されたムコ多糖症Ⅵ型に対する酵素補充療法製剤である。
ナグラザイム®を週1回点滴静注することにより、ライソゾーム内に蓄積しているグリコサミノ
グリカン
（GAG）
を分解する。
ナグラザイム ® の24週間の週1回点滴静注により、12分間歩行試験において、ナグラザ
イム ® 投与群はプラセボ投与群と比較して、歩行距離が92m増加し、有意な改善を示した（p=0.025）。3分間階段昇段試験において、ナグラザイム®投与群はプラセボ投与群と比較
1
して、昇段速度が5.7段/分改善した（p=0.053）。

4

外国における臨床試験において、本剤を投与された患者54例中53例（98%）
で抗ガルスル
ファーゼIgG抗体の発現が認められた。抗体の最初の発現時期は、ほとんどが投与4〜8週後であった。なお、抗体発現と尿中GAG濃度の間に関連性は認められなかった。抗体レベルが高値であった患者5例では、薬物動態指標に顕著な差が認められた（4例でAUC低下、1例で1。
AUC上昇）

5

重大な副作用として、重度のアナフィラキシー様反応（呼吸困難等）、ネフローゼ症候群（膜性腎症等）があらわれることがある。
主な副作用（5%以上）
として発熱、悪寒、胸痛、注入部位疼痛、頭痛、発疹、蕁麻疹、そう痒症、丘疹、紅斑、腹痛、嘔吐、悪心、低血圧、高血圧、呼吸困難、咳嗽、結膜炎が報告された。
添付文書の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果を参照のこと。

2

ナグラザイム®の作用メカニズム
ナグラザイム®は、
ムコ多糖症Ⅵ型の病因であるASB活性の低下を補い、GAGの蓄積を改善する。ナグラザイム®は、
オリゴ糖鎖部分のマンノース-6-リン酸を介してマンノース-6-リン酸受容体と特異的に結合し、細胞内に取り込まれ1,2、ライソゾーム内に蓄積されているGAGを分解する。

ライソゾーム内にGAGが蓄積されている

ナグラザイム®投与後に酵素活性が上昇する

GAGの分解が促進される

3

ムコ多糖症Ⅵ型について
疾患の概要
マロトー・ラミー症候群（ムコ多糖症Ⅵ型）
は、予後不良で、進行性かつ多様な症状を特徴とする疾患であり、多臓器にわたって影響を及ぼす。ライソゾーム病の一種であり、グリコサミノグリカン（GAG）の硫酸多糖成分（デルマタン硫酸）の加水分解酵素であるアリルスルファターゼB（ASB）の酵素活性低下に起因する。GAGは、多数の細胞の機能を制御する重要な役割を果たしている。ASBの活性が低下すると、GAGが正常に分解されず、全身にGAGが蓄積する。多くの場合、出生時には症状は認められないが、GAGの蓄積によって細胞機能の低下を惹起し、以下のような多様な症状を引き起こす2,3。
• 低身長• 骨格異常• 呼吸器系の異常• 心疾患• 角膜薄濁• 聴覚障害• 脊髄圧迫• 持久力低下

ムコ多糖症Ⅵ型には複数のフェノタイプが存在するが、病型分類として重症な「急速進行型」と軽症の「緩徐進行型」とに大別される。急速進行型では、2～3歳までに発症が認められる。無治療だと、成人を迎えるまで生存できない患者も多い3,4。一方で、緩徐進行型では10代で発症するケースが多い2。尿中GAG濃度＞200μg/mgクレアチニンの場合には一般的に急速進行型であり、生存期間が短い。一方で、尿中GAG濃度＜100μg/mgクレアチニンの場合には緩徐進行型であり、長期生存が見込める5。
いずれの病型においても、無治療ではいずれ進行し、骨格変形、関節症、心肺疾患、失明、脊髄圧迫などの症状がみられ、やがて車椅子や寝たきりの生活となる。また、多くの患者おいて、感染症、術後合併症、心肺不全などが認められる。
通常では精神障害を伴わないが、身体的な制約のために学習や発達に影響を及ぼすことがある5。

GAGの特徴6
結合組織の主要な構成成分
全身に分布
皮膚、軟骨、骨の基礎物質
関節液の構成成分細胞の機能を制御する役割
プロテオグリカンの構成成分

4遺伝学的背景
ムコ多糖症Ⅵ型は、5番染色体上の5q13-5q14に変異をきたした常染色体劣性遺伝病である。ヒト遺伝子変異データ
ベース（Human Gene Mutation Database）に基づいて同定された133の変異の多く（100/133）
がミスセンスまたはナンセンス変異であると報告されている。加えて、スプライシング変異、欠失、挿入、
インデル、gross deletionな2
どが認められている 。
これらの変異は、ASBの酵素活性に影響を及ぼす。臨床所見は、重度の酵素活性低下（正常値の下限より10％超低下）を有する患者のみで認められる。さらに、酵素活性が全く認められない患者では、より重症の臨床所見が認められる2。
ムコ多糖症Ⅵ型は変異遺伝子のホモ接合の場合でのみ発症する。変異遺伝子と正常遺伝子のヘテロ接合の場合には、
ASBの酵素活性が維持されるためムコ多糖症Ⅵ型の発症には至らない4,7。
両親ともに常染色体劣性遺伝の保因者である場合、50％の確率で常染色体劣性遺伝の保因者が生まれる。また、25％の確率で変異遺伝子を有さない（正常遺伝子のみが遺伝する）
が、25％の確率でムコ多糖症Ⅵ型発症に至る変異遺伝
子のホモ接合が認められる7。

ムコ多糖症Ⅵ型の遺伝形式7

リスクを評価するためには、他の常染色体劣性遺伝病と同様、遺伝子カウンセリングが重要である4,7。
• 個人のカウンセリング（思春期より開始）• 家族のリスクアセスメント• 家族のスクリーニング• 家族計画病態生理学

正常細胞とASBの酵素活性低下が生じた異常細胞8

ムコ多糖症Ⅵ型患者の出生についての疫学研究は少ない。既報によると、地域差もあるが、
ム
コ多糖症Ⅵ型の発症率は43,261～150万人に1人であるとされる2。
5番染色体上（5q13-5q14）のアリルスルファ
ターゼB遺伝子（ARSB）に変異をきたすとASBの酵素活性低下が生じ、細胞障害や細胞死が生じる。GAGが分解されず細胞内のライソゾー
ムに蓄積すると、
ムコ多糖症Ⅵ型を発症する2。

細胞内のライソゾームに
GAGの蓄積は認められない

細胞内のライソゾームに
GAGの蓄積が認められる

5

ムコ多糖症Ⅵ型について

臨床的特徴
ムコ多糖症Ⅵ型は、多様な臨床症状を呈する。1歳の時点で既に発症が認められるケースもあれば、進行が緩徐で長期にわたって症状が徐々に発現するケースもある。急速進行型では、1歳の時点で非特異的な症状がみられ、2～3歳で粗い顔貌、粗な毛髪、平らな鼻梁、幅広く前傾な鼻孔、厚唇、巨舌などがみられる。また、骨格や関節の変形、上気道の閉
塞、反復性耳感染症、成長の鈍化などもみられる2,9,10。

ムコ多糖症Ⅵ型の進行
急速進行型

新生児

2歳

6歳

10歳

16歳

26歳

3歳

7歳

10歳

11歳

13歳

緩徐進行型

7ヵ月

急速進行型と緩徐進行型は必ずしも明確に区別できるとは限らず、判断が難しい場合もある。
ムコ多糖症Ⅵ型の多様な症状は、QOLや幸福度の低下のみならず、生命予後の悪化も招く10,11。
ムコ多糖症Ⅵ型の症状は多様かつ全身性であり、さらなる合併症を生じる場合もある9,10。
主なものとして、心肺疾患、失明、脊髄圧迫、関節疾患などがある。ムコ多糖症Ⅵ型患者の死亡原因の多くは、感染症、術後合併症、心肺疾患である10。
進行の速さにかかわらず、
ムコ多糖症Ⅵ型患者の成長は年齢調整した健常者の成長よりも遅い。
このような患者の成長の遅延は、二次的に栄養障害、内分泌障害、または心理社会的喪失感などの問題に関連している可能性がある11。
緩徐進行型のムコ多糖症Ⅵ型患者と健常者の成長曲線11, b, c

身長
（cm）

身長
（cm）

急速進行型のムコ多糖症Ⅵ型患者と健常者の成長曲線11, a, ca 尿中GAG濃度＞200μg/mgクレアチニ
ンのムコ多糖症Ⅵ型患者を急速進行型としたb 尿中GAG濃度≦200μg/mgクレアチニ
ンのムコ多糖症Ⅵ型患者を緩徐進行型としたc 健常者の身長は、アメリカ疾病管理予防センターのデータを年齢で調整済み

年齢

6

年齢

ムコ多糖症Ⅵ型の臨床所見
器官

合併症など

耳、鼻、咽頭、呼吸器

中咽頭や気道でのGAGの蓄積、異形成、拘束性肺疾患が以下の症状を惹起し得る12,13・鼻、唇、舌の厚み
・重度の聴覚障害
・反復性中耳炎・気管狭窄、分泌物の分泌過剰・増粘度
・閉塞性睡眠時無呼吸症候群
・反復性肺感染症・肺炎
・骨格異常、肺機能低下、肺活量低下
・持続陽圧呼吸療法装置や気管挿管などの必要性

心血管系

心血管系の合併症はムコ多糖症Ⅵ型患者の主要な死亡原因である2,10,14・心雑音・僧帽弁や大動脈弁の変性・心電図異常・冠動脈疾患・血管収縮、高血圧
・心筋症

骨格系

骨格変形やその他の臨床所見が認められる2,10,13・多発性骨端異形成症
・脊髄または神経根障害
・粗い顔貌
・低身長
・関節異常
・胸郭制限
・成長障害
・重度の小人症
・運動制限
・鉤爪変形

眼

約40％の患者で視覚障害が認められる2,10,15,16
・遠視
・角膜混濁
（95％以上の患者で認められる）・網膜症
・視神経異常・眼圧上昇、緑内障

歯以下のような歯の異常が認められる17・下顎関節突起発育不全
・未萌出歯の位置異常
・歯小嚢肥大・前側離開咬合・上顎狭窄・牛歯化

中枢神経、末梢神経

中枢神経に直接的に影響しないため知能の遅れはないものの、
身体的負担がある2,10・GAG蓄積による手根管症候群、
頭蓋内圧亢進、
進行性の圧迫性脊髄症
・器用さの損失、屈曲拘縮・頸管狭窄、脊髄圧迫
・神経や神経根の圧迫・損傷による重度の痛み

器官

以下のような腹部の異常がある2・肝脾腫による隆起（鼠径ヘルニアや臍帯ヘルニアを伴うことが多い）

ムコ多糖症Ⅵ型は多くの遺伝子変異により生じるため、様々な臨床所見がみられる。全患者がこれらの症状を全て有す
るとは限らない。無治療だと、GAGの蓄積が進み、多様な症状が認められるようになる2,10。

7ムコ多糖症Ⅵ型について診断
ムコ多糖症Ⅵ型の急速進行型の患者では、通常は生後2年以内に症状の発現が認められる18。骨格所見および他の身体所見に基づいてムコ多糖症Ⅵ型を疑い、診断する必要がある。一方で、緩徐進行型の患者では、通常は10代まで症リウマ状が認められず、また症状は比較的軽度である2,18,19。これらの患者では関節痛や視覚の問題が生じたとしても、チ専門医や眼科専門医がムコ多糖症の可能性を考慮することはあまりない。ムコ多糖症の確定診断にあたっては、臨
床検査を行った上で遺伝学的検査による評価が推奨される19。

ムコ多糖症Ⅵ型の臨床検査
ムコ多糖症Ⅵ型の確定診断は、臨床所見と臨床検査結果をあわせて行う。ムコ多糖症Ⅵ型の診断には以下が必須である2。
• 単離された白血球または培養皮膚線維芽細胞におけるASBの酵素活性検査により、ASBの活性が顕著に低下、または欠損していること
ムコ多糖症Ⅵ型と診断された患者におけるASB活性は、通常ではASB活性の正常値の下限の10％未満• スルファターゼ欠損症を除外するために、異なるスルファターゼの正常な酵素活性を同定すること
ムコ多糖症Ⅵ型の診断では、補助的に以下の検査を行うことがある2。
• 臨床的なフェノタイプの確定（例：低身長、多発性骨端異形成症、肝脾腫、大頭症、鼠径ヘルニアまたは臍帯ヘルニア、
角膜薄濁または心臓弁肥厚）
新生児、または緩徐進行型の患者では、臨床的なフェノタイプの確定は困難である• 同一環境下において、ベースラインから酵素補充療法開始後2～3ヵ月以内の尿中GAG濃度の低下の評価

	尿中GAG濃度は新生児で上昇しているが生後1年間で低下するため、尿中GAG濃度による評価は新生児に対しては有用性が低いと考えられる• デルマタン硫酸の蓄積およびコンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、
ケラタン硫酸またはヒアルロン酸の薄層クロマト
グラフィーまたは高分解能電気泳動分画の評価• 両親の白血球ASB活性の評価（保因者の確定）• ARSB遺伝子の検査は、保因者の確認や出生前診断が必要な場合、診断が困難な場合などに考慮する
遺伝子検査では必ずしも既報の変異が検出できるとは限らず、未知の重要な突然変異が検出される可能性がある。
したがって、
遺伝子検査だけでは偽陰性が生じる可能性があることに留意する必要がある19。

8

ムコ多糖症Ⅵ型の診断のためのアルゴリズム19

ムコ多糖症Ⅵ型の疑い
・骨所見
・身体所見
YES
家族と検査について議論

再度採尿、再検査

スクリーニングの選択肢

尿検査

乾燥血液スポット（DBS）・早朝尿を採取NO

尿中GAG濃度の測定

DBSのASBを評価

・定量的／定性的分析を同時に実施
・定性的分析：DSの検出・定量的分析：尿中GAG濃度
上昇・ASB活性が低い
・リファレンス酵素と比較して問題が無い・異なるスルファターゼを用いた検査でMSDを除外

YES
臨床的に強い疑い新たに採血して再検査・適量を採取・完全に乾燥させる

直接検査

適切に尿が採取されていない（希釈尿等）
適切に尿が採取されていて、結果は正常、あるいは判定不能スクリーニングの選択肢

YES

YES

NO

臨床的に強い疑い
NO

ASB活性

再検討

全酵素が正常値範囲内

YES

血液または
線維芽細胞を採取

NONO

検体の分解の疑い（他の酵素も活性が低い）

・酵素活性の低下
・参照酵素の測定により確認
・異なるスルファターゼを用いた検査でMSDを除外
・マンノース-6-リン酸により誘導される酵素の測定によってI細胞疾患を除外（線維芽細胞を使用した場合）

臨床所見について再評価

YES
ムコ多糖症Ⅵ型の診断
ムコ多糖症Ⅵ型の診断に確信あり

YES

治療開始

NO
再検討

追加検査の選択肢NO

フォローアップ

ASB酵素活性の評価

遺伝学的検査異なる試料または組織を用いた再検査でもASB活性が低い

可能であれば、ASRB遺伝子検査を行い、2つの変異を
検出する

診断確認

・治 療開始後に尿中GAG低下を認める
・可 能であれば、かつ遺伝子検査を行っていなければ、ASRB
遺伝子検査を行い、2つの変異を検出し確定する・家 族に対する遺伝子カウンセ
リングを促すYES
ムコ多糖症Ⅵ型の診断確定

9ムコ多糖症Ⅵ型について診断にあたっては、医師は臨床検査技師と密にコミュニケーションをとり、診断プロセス全体を通じて誤診に注意する必要がある。一部の検査は利用困難な場合もあり、アルゴリズムをたどりながら診断を行っても、症例が見逃されてしまう可能性がある。また、尿中GAG濃度は必ずしも異常を示すとは限らず、
さらに酵素活性検査においては酵素の適切な扱いに注意する。さらに、遺伝子検査においても、必ずしも既報の変異が検出できるとは限らない19。
X線写真の誤った解釈、疾患に対する認識の欠如、
広範な表現型の変動、他の障害との表現型の重複、および尿中GAG
スクリーニングの制限などの多くの要因によって、診断の遅延や誤診が生じる可能性がある。骨形成不全が明らかであればムコ多糖症関連障害を疑うことができ、迅速で正確な診断につながるため、放射線科医の役割は重要である18。

鑑別診断
ムコ多糖症やムコリピドーシスとの鑑別診断2• ムコ多糖症 IH型、
ムコ多糖症 IS型、
ムコ多糖症 IH/S型（ハーラー症候群、シャイエ症候群、
ハーラー・シャイエ症候群など）• ムコ多糖症 Ⅱ型（ハンター症候群）• ムコ多糖症 Ⅳ型（モルキオ症候群）• ムコ多糖症 Ⅶ型（スライ症候群）• スルファターゼ欠損症（MSD）• ムコリピドーシスⅠ（シアリドーシス）、
Ⅱ、
Ⅲ、
Ⅳ
ムコ多糖症Ⅵ型を他のムコ多糖症やムコリピドーシスのタイプと区別するための特定の徴候2：• 角膜混濁－ムコ多糖症Ⅰ型よりも重症ムコ多糖症Ⅵ型の疑いが強く、8歳以下であればムコ多糖症Ⅶ型の可能性は低い• 角膜薄濁なし、かつ尿中HS濃度とDS濃度が同程度－これらの徴候はムコ多糖症Ⅱ型に特徴的、男児ではX連鎖劣性疾患の疑いあり• 魚鱗癬、精神障害－成長に伴ってMSDとムコ多糖症Ⅵ型を鑑別可能（両者は若年齢で類似した徴候あり）• 子宮内または出産時に臨床的所見あり－ムコ多糖症Ⅶ型に特徴的• 尿中GAG濃度上昇なし－ムコ多糖症Ⅵ型よりもムコリピドーシスⅠ、
Ⅲ、Ⅳに特徴的• 尿中GAG濃度上昇とともに、血中βヘキソサミニダーゼ、イズロン酸スルファターゼ、アリールスルファターゼA濃度が標準の10～20倍に上昇、線維芽細胞内の同酵素欠乏あり－ムコリピドーシスⅡに特徴的

10

他疾患との鑑別診断
ムコ多糖症で認められるX線画像診断像および臨床所見は他の骨格異形成症のものと類似しており、ムコ多糖症との鑑別診断を行う必要がある。小さな臨床的な疑問であっても、診断アッセイの限界や複雑さにより確定診断を困難にする恐れがある18。

主な類似疾患18,a疾患

症状

先天性脊椎・骨端異形成症

・低身長
・歩行異常
・骨格異常

多発性骨端異形成症

・低身長・関節痛、関節変形
・肋骨や鎖骨の肥厚

ペルテス病

・両側臀部の痛み・尖腹・反射異常

a 先天性脊椎・骨端異形成症、多発性骨端異形成症、Dyggve-Melchior-Clausen症候群（Smith-McCort症候群や偽性軟骨無形成症など）が最も照会される疾患である。

11

ムコ多糖症Ⅵ型について

治療
近年では、
ムコ多糖症Ⅵ型の治療法は、
フェノタイプや病勢の進行など疾患への理解が深まったことで進展がみられている。また、
成人まで生存している患者を対象とした研究などにより、新たな治療法の開発が期待されている。
ムコ多糖症Ⅵ型は全身性の疾患であり、患者のケアにおいては広範にわたる疾患マネジメントが必要である。適応器具や補助器具を用いて、身体的なケアや作業療法、症状を緩和させる対症療法、外科的介入、酵素補充療法などが治療選択肢になり得る10。
酵素補充療法は、体外から酵素を補充する治療法であり、ムコ多糖症Ⅵ型を含むライソゾーム病に対して確立された治療法である。酵素補充療法は、病因である欠損酵素を補充し、GAG蓄積を改善することで、ムコ多糖症Ⅵ型を治療する2。
酵素補充療法はムコ多糖症Ⅵ型の全患者に推奨される治療法であり、ムコ多糖症Ⅵ型の診断後、速やかに治療を開始すべきである3,14,20。
ナグラザイム®を用いた酵素補充療法
ナグラザイム®を用いた酵素補充療法で、ムコ多糖症Ⅵ型を治療可能である1。診断後早期にナグラザイム®による治療を開始することで疾患の進行や重症化を予防できる3,14,20。
2000年の臨床試験以降、複数の臨床試験においてムコ多糖症Ⅵ型に対するナグラザイム®を用いた酵素補充療法の有効性、ならびに全患者における良好な安全性プロファイルが認められている。臨床試験では、ナグラザイム®により尿中GAG濃度の低下が認められ、持久力の評価に用いた歩行距離や階段昇段速度が改善することが示されている1。
詳細は臨床試験の項を参照。
耳・鼻・咽頭・呼吸器の関連症状
上気道閉塞改善のためにアデノイド口蓋扁桃摘出術などの外科的介入が行われることがある。気道の開存性を維持するために、持続陽圧呼吸療法（CPAP）
が有用となる場合もある。気管切開術は、重度の閉塞性睡眠時無呼吸症の治療として、
またはより安全な麻酔を行うために必要となる場合がある10。
ムコ多糖症Ⅵ型患者の聴覚障害については、定期的な聴力検査を行うことによって補聴器の必要性を判断する。また
耳管カテーテルの留置によって、耳の感染症のリスクの低減、難聴の予防や進行遅延が長期的に期待できる4,10。
心臓の症状
循環器専門医を受診し、歯科および他の外科的処置による亜急性細菌性心内膜炎予防のために抗生物質投与を行う。
また、
うっ血性心不全が認められる場合には、その治療のための薬剤を処方する。ムコ多糖症Ⅵ型患者における大動脈弁と僧帽弁置換手術の成功例も報告されている10。

12

骨格症状
理学療法や抗炎症薬が有用な場合もある。股関節形成異常または脊柱変形に対する整形外科手術によって、運動機能を改善できる可能性がある10。
眼科的症状
補正レンズ、眼内圧上昇に対する薬物療法／手術、弱視に対するパッチング、斜視を補正するための手術などの介入が考慮される。また、視力喪失を伴う重度の角膜混濁に対しては角膜移植が選択肢となり得る10。
脳室腹腔シャント術によって視神経萎縮や視力喪失の予防が期待できる。神経外科手術による視神経の減圧を考慮する10。
中枢神経系・末梢神経系の症状
MRI画像診断により脳室拡張、ならびに頭蓋内圧の上昇が認められた場合にはシャント術を考慮する10。
外科手術によって、脊柱管狭窄や脊髄圧迫の軽減が期待できる21。これにより、腕や脚の脱力感、麻痺、痙攣が緩和でき、永続的な損傷の予防が期待できる21。
ムコ多糖症Ⅵ型の重度の合併症の一つに、脊髄／頸髄圧迫症による脊髄症がある。ナグラザイム®の市販後調査において、脊髄／頸髄圧迫症の新規発症・進行がみられた患者では、外科手術を必要とした。脊髄／頸髄圧迫症の徴候や症状（背部痛、手脚の麻痺、尿失禁／便失禁など）をモニタリングし、適切に処置する必要がある1。
手根管症候群に対する外科的減圧は、特に早期に実施する場合には圧縮性脊髄症の徴候および症状を軽減し手の機能の維持が可能である10。

13

ムコ多糖症Ⅵ型について

アセスメントのスケジュール
ムコ多糖症Ⅵ型患者の多臓器にわたる疾患の進行を評価し、疾患の潜在的な合併症を検出、治療するために、早期より定期的なアセスメントが必要である10。
以下にムコ多糖症Ⅵ型患者において推奨されるアセスメントのスケジュールを示す。
ムコ多糖症Ⅵ型患者において推奨されるアセスメントのスケジュール10
初回アセスメント

12ヵ月毎

ムコ多糖症Ⅵ型の確定診断

○

病歴b

○

○

身体診察

○

○

神経学的診察

○

○

身長、体重

○

○

頭囲

○

○c

タナー発達分類

○

○d

写真

○

症状発現時a○持久力
12分間歩行試験
3分間階段昇段試験

○
○

○
○

眼科検査
視力検査
角膜検査
眼底鏡検査
眼内圧検査
屈折検査

○
○
○
○
○

○
○
○
○
○

聴力検査

○

○

循環器検査
心エコー検査
心電図検査
血圧検査

○
○
○

○
○
○

電気生理学的検査
神経伝導検査f

○

e

肺機能検査
努力肺活量検査、努力呼気検査
1秒量
（最大値）
換気量検査g
睡眠

○

○
○

○

○

画像検査
ヒップフィルムh
骨格検査
頸椎におけるフレキシブル/エクステンションX線画像
脳および脊髄のMRI画像i

○
○
○
○

○
○
○
○

臨床検査
尿中GAG濃度○○a 疾患の進行や症状にもよるが、一般的に2～3年毎に行う
b 乳児に対しては頻回に行う
c 頭囲の成長が止まるまで行う
d 思春期の終了まで行う
e	酵素補充療法の開始前後にわたる持久力の変化：12分間での走行距離（またはAmerican Thoracic Societyのガイドラインに基づいた6分間歩行距離試験を行う。
前回の試験と同じ時間を設定する）；3分間で上った階段の段数f	手根管症候群を評価するための神経伝導の評価g	努力肺活量や努力呼気の1秒量
（最大値）
を評価
h	体軸方向、骨盤側面（フロッグレッグ像）
i	脳および脊髄のMRI検査時に患者の年齢や協力度合に応じて鎮静または全身麻酔を必要とすることがあるが、全身麻酔は実質的なリスクを伴う

14手術時に考慮すべきこと
合併症の治療に外科的介入が必要となる場合があるが、疾患の性質上、外科的介入は複雑なものとなる。ムコ多糖症
Ⅵ型患者は、呼吸容量や心血管系機能、骨格形体、気道構造の複雑さなど、手術時のリスクが高くなる要因を多数有しており、十分なモニタリングが必要である。手術や麻酔時のリスクがあり、予後を良好に保つためにも、事前のプランニ
ングや疾患に特化した手技が必要である。これらリスク因子を勘案し、リスク・ベネフィットのバランスを考慮することが重要となる。挿管や抜管などの麻酔中の周術期の処置、手術中の神経学的モニタリングのチェックリストの使用は、外科的介入を成功させるために不可欠である。予後を長期的に良好に保つためにも、
ムコ多糖症Ⅵ型治療の専門家を含むチーム医療が重要である22。
成人期の治療への移行
ムコ多糖症Ⅵ型の患者の成長に伴って、医療チームの関わり方も変化する。成人期の治療への移行をスムーズに行う
ために、個々の状況に合わせたプランニングを行い、治療の中断を最小限に抑え、小児ケアや親の支援にとどまらず、
より広範にわたるサポートが必要となる。また、患者がムコ多糖症Ⅵ型の治療に対して十分に理解していることを確認する必要もある23。
成人期の治療へ移行するにあたっては、個々の患者のニーズに合わせたプランを作成し、治療を引き続き行っていく上での必要な手段を確立し、また何らかの制限が生じた場合でも十分な治療やサポートが受けられるようにしなくてはならない。治療に対する患者の理解度・受容程度についても評価を行い、また状況についてきちんと説明できるかどうか
23
も見極める必要がある 。

15

「警告・禁忌を含む使用上の注意」の改訂に十分ご留意ください。

ドラッグインフォメーション

2022年7月改訂
（第2版）

1. 警告
1．
1 本剤の投与中又は投与終了後の当日の本剤に関連するinfusion reactionのうち、アナフィ
ラキシー反応があらわれる可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与中及び投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なinfusion

reactionが発生した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［8.1、11.1.1 参照］
1．
2 重症な呼吸不全又は急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、infusion reactionによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
［9.1.1、11.1.1 参照］

2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対してアナフィラキシーショックの既往歴のある患者［8.1、11.1.1 参照］

3. 組成・性状3.1 組成

有効成分

添加物

販売名

ナグラザイム点滴静注液5mg

成

中の含量
１バイアル
（5mL注2））

分

注1）
ガルスルファーゼ
（遺伝子組換え）5.0mg

塩化ナトリウム43.8mg

リン酸二水素ナトリウム一水和物

6.20mg

リン酸水素二ナトリウム七水和物

1.34mg

ポリソルベート80

0.25mg

注1）
チャイニーズハムスター卵巣細胞から製造される。
注2）
70単位
（U）
/mLに相当。ガルスルファーゼ（遺伝子組換え）1Uは合成基質4-メチルウンベリフェリル硫酸カリウムを37℃、1分間で1μmol加水分解する単位。

3.2 製剤の性状
販 売 名

ナグラザイム点滴静注液5mg性

無色〜微黄色の澄明又はわずかに乳白色の液

状
pH

浸透圧比

16

5.5〜6.1
0.9～1.2（生理食塩液に対する比）4. 効能又は効果
ムコ多糖症Ⅵ型

6. 用法及び用量
通常、ガルスルファーゼ
（遺伝子組換え）として、1回体重1kgあたり1mgを週1回、点滴静注する。

7. 用法及び用量に関連する注意
7．
1 日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。本剤の投与は注入ポンプを用いて、総量を4時間以上かけて投与すること。投与速度は、体重が20kg以下の患者の場合、初めの1時間は3mL/時とし忍容性が良好なら38mL/時に投与速度を上げ、投与を終了する。体重が20kgを超える患者の場合は、初めの1時間は6mL/時とし忍容性が良好
なら80mL/時に投与速度を上げ、投与を終了する。
［14.2.3、14.3 参照］
7．
2 本剤の投与によりinfusion reaction（発熱、頭痛、発疹等）が発現する可能性がある。これらの症状発現の予防及び発現時の症状を軽減させるために、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又はその両方を本剤投与開始の30～60分前に前投与することが望ましい。
［8.3、11.1.1 参照］

8. 重要な基本的注意
8.1 本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、
このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。
［1.1、2.、9.1.3、11.1.1 参照］
8.2 本剤の投与によりinfusion reaction（発熱、頭痛、発疹等）が発現する可能性がある。Infusion reactionがあらわれた場合には、投与速度を下げるか、一旦投与を中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等）
や緊急処置を行うこと。
8.3 睡眠時無呼吸はムコ多糖症Ⅵ型患者によく認められる症状であり、抗ヒスタミン剤の前投与が無呼吸のリスクを増加させる可能性があるため、本剤の投与開始前に気道開存性の評価を行うことが望ましい。睡眠時に酸素補給又は持続的気道陽圧等の呼吸補助を実施している患者では、本剤投与中にinfusion reactionが発現した場合や抗ヒスタミン剤投与に起因する極端な傾眠状態が発現した場合に備え、これらの呼吸補助処置を直ちに実施できるように準備をしておくこと。
［7.2 参照］
8.4 ほとんどの患者に抗ガルスルファーゼ抗体の産生が予測されるため、定期的にガルスルファーゼ（遺伝子組換え）に対する抗体検査を行うことが望ましい。
［17.1.1、17.1.2 参照］

17

ドラッグインフォメーション

9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 重症な呼吸不全又は急性呼吸器疾患のある患者
Infusion reactionによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。
［1.2、11.1.1 参照］
9．
1．
2 急性熱性疾患又は呼吸器疾患のある患者
投与日を遅らせることを考慮すること。
9．
1．
3 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者［8.1 参照］
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 腎機能に高度な障害のある患者
当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9．
3 肝機能障害患者
9.3.1 肝機能に高度な障害のある患者
当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
9.7 小児等
5歳未満の小児を対象とした安全性及び有効性を検討した臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
副作用の発現に注意すること。生理機能が低下していることが多い。

18

11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副作用
11.1.1 重篤なinfusion reaction（頻度不明）
重度のアナフィラキシー様反応（呼吸困難等）を投与中に起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は直ちに投与を中止し、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤や副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと。
［1.1、1.2、2.、7.2、
8.1、9.1.1 参照］
11.1.2 ネフローゼ症候群（膜性腎症等）（頻度不明）
免疫複合体を介した反応としてネフローゼ症候群（膜性腎症等）があらわれることがある。なお、投与の継続及び再投与の際はリスクとベネフィットを考慮すること。
11.2 その他の副作用
5％以上

5％未満

全身障害及び投与局所様態

発熱、悪寒、胸痛、注入部位疼痛

顔面浮腫

神経系障害

頭痛

振戦

皮膚及び皮下組織障害

発疹、蕁麻疹、そう痒症、丘疹、紅斑

血管神経性浮腫、アレルギー性皮膚炎、斑状皮疹

胃腸障害

腹痛、嘔吐、悪心筋骨格系及び結合組織障害

関節痛、靭帯弛緩

血管障害

低血圧、高血圧

充血

呼吸器、胸郭及び縦隔障害

呼吸困難、咳嗽

呼吸窮迫

血液及びリンパ系障害
眼障害
臨床検査

頻度不明

貧血、白血球減少症

血小板減少症

結膜炎
ALP上昇、好中球数増加

19

ドラッグインフォメーション

14. 適用上の注意
14.1 薬剤調製時の注意
14.1.1 他剤との混合は行わないこと。
14.1.2 各バイアルは一回限りの使用とすること。
14.1.3 本剤には防腐剤が含まれていないので、希釈後は速やかに使用すること。希釈後直ちに使用できない場合は、2～8℃で保存し、24時間以内に使用すること。
14.2 薬剤調製方法に関する注意
14.2.1 患者の体重に基づいて本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定する。冷蔵庫より必要バイア
ルを取り出し、室温になるまで放置する。
14.2.2 調製前に、微粒子の存在や変色がないか、各バイアルを目視にて観察すること。本剤は無色から微黄色の澄明
又はわずかに乳白色の液である。微粒子の混入が認められたものや変色が見られるものは使用しないこと。
14.2.3 本剤は日局生理食塩液で希釈した後に患者に投与するため、患者の体重に基づいて投与する薬液総量を決定し、相当する容量の日局生理食塩液を準備する。体重が20kg以下の患者には100mLとし、体重が20kgを超える患者の場合には250mLとする。
［7．
1 参照］
14.2.4 体重が20kg以下の患者の場合は、本剤の必要量をバイアルから抜き取り、
日局生理食塩液100mLにゆっくりと添加する。体重が20kgを超える患者の場合は、
日局生理食塩液250mLから本剤の必要量と等量を抜き取って廃棄した後、本剤の必要量をバイアルから抜き取り、
日局生理食塩液にゆっくりと添加する。
14.2.5 本剤を日局生理食塩液に添加後、穏やかに回転させ、薬剤を均一に混和させる。急激な振盪撹拌をしないこと。
14.2.6 患者に投与する前に微粒子等の混入がないか希釈液を目視にて確認する。肉眼で確認できる粒子のない無色透明な液のみを使用すること。
14.3 薬剤投与速度の注意
下表を参考に、注入ポンプを用いて4時間以上かけて投与すること。
［7．
1 参照］
体重が20kg以下の患者
投与総量＝120mL注3）投与開始〜60分

3mL/時（約25μg/kg/時）

バイタルサインを測定し、安定していれば次の速度に上げる。

60〜約250分

38mL/時（約320μg/kg/時）

バイタルサインが安定していれば投与終了までこの速度で投与する。

注3）
体重が概ね20kgの場合

体重が20kgを超える患者
投与総量＝250mL

20

投与開始〜60分

6mL/時（約25μg/kg/時）

バイタルサインを測定し、安定していれば次の速度に上げる。

60〜約250分

80mL/時（約320μg/kg/時）

バイタルサインが安定していれば投与終了までこの速度で投与する。

「警告・禁忌を含む使用上の注意」
等については、16～20頁をご参照ください。

臨床成績
臨床試験概要ピボタル試験
ムコ多糖症Ⅵ型の全身性の症状に対するナグラザイム®の有効性を検討したピボタル試験が3報ある。これらの試験では、持久力、関節可動域、関節症状、上気道閉塞、手先の器用さ、視力などについて評価した1。
ムコ多糖症Ⅵ型患者39例（5～29歳）を対象にナグラザイム®の有効性と安全性について検討した第3相プラセボ対照
二重盲検比較臨床試験では、大多数の患者で低身長、持久力低下、筋骨格系の症状が認められた。また、5m以上歩行可能であっても6分間で250m以上または12分間で400m以上の歩行はできなかった1。
ナグラザイム®を24週間投与した結果1、• 12分間歩行試験におけるナグラザイム®群とプラセボ群の歩行距離の差は92m（±40m）であり、ナグラザイム®群
で有意に長かった（p=0.025）。
• 3分間階段昇段試験において、ナグラザイム®群ではプラセボ群よりも昇段速度が5.7段/分速かった。
• 尿中GAG濃度は、ナグラザイム®群ではプラセボ群よりも238μg/mg（±17.8μg/mg）低下した。
異なる用量について検討した第4相試験では、1歳未満のムコ多糖症Ⅵ型患者4例に対して1または2mg/kg/週投与で53～153週間に及ぶ治療が行われた患者が含まれていた1。詳細については第3相試験の項を参照。
臨床試験に登録された症例数が少なかったため、有害事象についてはナグラザイム®について検討した全臨床試験のデータを統合して検討した。その結果、全患者（59例中59例）
で1件以上の有害事象が認められた1。詳細については安全性の項を参照。

臨床試験の試験デザインと症例概要24,25
試験

第1/2相試験

第2相試験

第3相試験

第4相試験

二重盲検、無作為化、
用量比較／非盲検継続試験

非盲検、非無作為化

二重盲検、
プラセボ対照、
無作為化／非盲検継続試験

非盲検、無作為化、2用量での検討、乳児を対象

試験期間有効性
（安全性）

240
（260）

144
（214）

96
（159）

52

登録症例数
（試験完了）

7
（5）

10
（10）

39
（38）

4
（4）

0.2mg/kgaまたは1mg/kg

1mg/kg1mg/kg1mg/kgまたは2mg/kg

12.0±3.8（7-16）

12.1±5.3（6-21）

13.7±6.47（実薬）
10.7±4.35（プラセボ）（5-29）

9.23ヵ月（3.30-12.7）

性別（男性/女性）

4/3

7/3

13/26

4/0

平均身長±SD（cm）

107.5±21.5

103.7±14.4

104.4±12.87（実薬）100.3±13.54（プラセボ）

N/A

白人6例、黒人1例

白人10例

白人24例、黒人3例、ヒスパニック4例、
アジア人2例、その他6例

N/A

脱落数、脱落するまでの
期間

1例、3週
1例、32週0

プラセボ群1例、5週

0

ベースラインの平均尿中GAG濃度±SD（μg/mg）

365±148336±116346±128（実薬）
330±114（プラセボ）

870

試験デザイン

用量
平均年齢±SD（範囲）

人種

a 2例で、それぞれ無作為化から59週、69週時点で0.2mg/kgから1mg/kgへの増量あり

21

臨床成績

臨床試験において、ナグラザイム®を用いた酵素補充療法はムコ多糖症Ⅵ型の進行を抑制し、持久力の改善、尿中GAG濃度の低下、肺機能の改善に寄与した3。
2000年以降、BioMarin Pharmaceutical社の支援のもとで臨床試験が行われ、ムコ多糖症Ⅵ型患者の転帰やナグ
ラザイム®の有効性と安全性について検討されてきた。

ムコ多糖症Ⅵ型に対するガルスルファーゼの臨床試験成績3,5,24-29
試験

デザイン

実施時期

患者数
（完了）

観察期間

第1/2相a

無作為化、二重盲検、用量比較／非盲検継続

2000～2005

7
（5）

240週

Harmatz et al. J Pediatr 2004
Harmatz et al. Mol Gen Metab 2008

第2相a

非盲検

2002～2006

10
（10）

144週

Harmatz et al. Pediatr 2005
Harmatz et al. Mol Gen Metab 2008

第3相a

無作為化、二重盲検、
2003～2006
プラセボ対照／非盲検継続

39
（38）

96週

Harmatz et al. J Pediatr 2006
Harmatz et al. Mol Gen Metab 2008

第4相

非盲検、用量比較（年齢：3.3～12.7ヵ月）

2012

4
（4）

1～3年

Harmatz et al. J Inherit Metab Dis 2014

市販後調査

観察研究

2005～現在

132b

進行中

Hendriksz et al. J Inherit Metab Dis2011（5-year data）

アンケート調査

横断研究

2002

121
（121）

再アンケート調査

10年フォローアップ

2012

59
（有効性解析）117（生存解析）

a 第1/2相、第2相、第3相試験では、いずれも240週間の非盲検の継続試験が行われた
b 5年追跡データの報告に基づく

22

文献

ベースライン Swiedler et al. Am J Med Genet 2005
10年

Giugliani et al. Am J Med Genet 2014

第3相試験
（海外データ）Harmatz P et al. Mol Genet Metab 2008; 94（4）: 469–475.
Harmatz P et al. J Pediatr 2006; 148（4）: 533–539.e6.
Harmatz P et al. J Inherit Metab Dis 2010; 33（1）: 51–60.

第3相プラセボ対照二重盲検比較試験では、ムコ多糖症Ⅵ型患者39例をナグラザイム®群（1mg/kg）
またはプラセボ群に割り付け、
24週間追跡した。その後、継続試験として72週間（計96週間）追跡した。患者の登録基準は、
12分間歩行試
験の距離が5～400mであることなどとした。
なお、全例に対して抗ヒスタミン剤の前投与が行われた24,26。
【結果】
ナグラザイム®により12分間歩行試験（12MWT）
において持久力の改善が示された1,24,26
24週時：12MWTについて、ナグラザイム®群はプラセボ群より持久力の有意な改善が認められた26。
• 二重盲検試験期の24週時の平均歩行距離（ベースラインの値で補正）について、ナグラザイム®群はプラセボ群1。
より92±40m長く、両群間で有意差が認められた（p=0.025、モデルに基づく平均差）
96週時：ナグラザイム®群で認められた12MWTの改善は、96週まで維持された24。
• ナグラザイム®群において、96週時の歩行距離はベースラインから183±26m延長した（p<0.001）。
®
非盲検の延長試験開始時にナグラザイム が投与された患者において、96週時の歩行距離はベースラインから
117±25m延長した（p<0.001）。

24,26,a
12分間歩行試験（主要評価項目）

12MWTにおける歩行距離（m）

二重盲検期間

非盲検期間

26

109
ベースライン66

145

ナグラザイム®投与

プラセボ投与

117b

183
（週）

a 補正値24b 96週までに、
ナグラザイム®群に対してはナグラザイム®が96週間投与されていた一方で、プラセボ群では非盲検の延長試験開始からナグラザイム®が投与されたため、その投与期間は72週間であった24。
c プラセボ群の1例は試験薬に関連しない理由により試験を中止した。延長試験では、プラセボ群の全患者にナグラザイム®が投与された26。
d 1例で評価不能であった24。

23

臨床成績

ナグラザイム®により3分間階段昇段試験において昇段速度数の改善が示された1,24,26
 4週時：3分間階段昇段試験において、有意差は認められなかったものの、ナグラザイム®群ではプラセボ群よりも24
2
週時の昇段速度の改善傾向が認められた1,26。
• ナグラザイム®群の昇段速度は、ベースライン時は19.4±12.9段/分であり、24週時は26.9±16.8段/分であった26。
• 縦断的解析の結果、ナグラザイム®群とプラセボ群の昇段速度の差は5.7±2.9段/分であり、両群間に有意差は1,26。
認められなかった（p＝0.053、モデルに基づく平均差）• プラセボ群の昇段速度は、ベースライン時は31.0±18.1段/分であり、24週時は32.6±19.6段/分であった26。
96週時：3分間階段昇段試験において、96週においても昇段数の改善傾向は維持された24。
•ナ
 グラザイム®群における昇段数について、
ベースラインから96週時までの変化量は13.1±2.0段/分であった。

3分間階段昇段試験（副次評価項目）24,26,a

3分間階段昇段試験における昇段数（段/分）

二重盲検期間非盲検期間

ナグラザイム®投与

11b

5.7

2.7

7.4

プラセボ投与

10.4

13.1

ベースライン（週）
cdda 補正値24b 96週までに、
ナグラザイム®群に対してはナグラザイム®が96週間投与されていた一方で、プラセボ群では非盲検の延長試験開始からナグラザイム®が投与されたため、その投与期間は72週間であった24。
c プラセボ群の1例は試験薬に関連しない理由により試験を中止した。延長試験では、プラセボ群の全患者にナグラザイム®が投与された26。
d 1例で評価不能であった24。

24

ナグラザイム®により尿中GAG濃度が低下した24,26
26
24週時：ナグラザイム®群の尿中GAG濃度はベースラインから24週時にかけて75％低下した（p＜0.001）。
尿中GAG濃度の低下は、ムコ多糖症Ⅵ型患者の細胞内ライソゾームに蓄積されたGAGが酵素補充療法によって分解されたことに起因することから、有効性の二次的指標としている。

96週時：ナグラザイム®群で認められた尿中GAG濃度の低下は、96週時においても維持された。ナグラザイム®群における48週時と96週時の尿中GAG濃度は同程度であった24,26。
クロスオーバー：プラセボ群の患者には、24週以降にナグラザイム®が投与された。36週時におけるプラセボ群の尿中GAG濃度はナグラザイム®群と同程度まで低下した26。

尿中GAG濃度/クレアチニン（µg/mg）

24,26
尿中GAG濃度の推移（副次評価項目）

二重盲検期間ベースライン

非盲検期間

ナグラザイム®投与

プラセボ投与

（週）

25

臨床成績

ナグラザイム®により96週時の肺機能の改善が認められた30
12歳未満の症例：ナグラザイム®が投与された12歳未満のムコ多糖症Ⅵ型患者において、
努力肺活量
（FVC）
および1
は24週時から改善傾向がみられ、96週時ではそれぞれ13％と10％の改善傾向がみられた。
秒量（FEV1）
12歳以上の症例：FVCおよびFEV1はいずれも24週時では改善がみられなかったが、それ以降には臨床的に意義のある改善がみられ、96週時ではそれぞれ23％と13％の改善がみられた30。

年齢別にみた身長および肺機能のベースラインからの平均変化量30
12歳未満
50

50

FVC
FEV1
身長

30

20

30

20

10

10

0

0

酵素補充療法
施行期間
FVC、FEV1
身長

24

48

72 96

144

192

240

酵素補充療法施行期間

n=32 32
n=32 32

17
30

20
29

7
9

3
3

3
3

FVC、FEV1
身長

0

FVC
FEV1
身長

40

変化量
（％）

40

変化量
（％）

12歳以上

17
27

0

24

n=21 21n=22 2248 72 96

144

192

240

17
20

7
10

2
2

2
2

8
17

16
19

抗体反応
ナグラザイム®投与患者19例全例が、24週間の第三相試験中に検出可能な総抗体反応を発現した。総抗体はGAG
減少率と相関しないようであった。ナグラザイム®投与患者のうち4例を除く全例が24週時までにIgE反応が認められた。総抗体反応またはIgE反応の発現とinfusion reactionとの間に相関は認められなかった。
副作用
2mg/kg/週群の19例中19例に副作用が認められた。2mg/kg/週群で認められた主な副作用は、腹痛9例
（47%）
、耳
痛8例
（42%）
、関節痛8例
（42%）
、疼痛6例
（32%）
、結膜炎4例（21%）
、呼吸困難4例
（21%）
、発疹4例
（21%）
及び悪寒
4例
（21%）
であった。Infusion reactionは10例（53%）に認められた。

統合解析
ナグラザイム®の第3相試験と、第1/2相試験および第2相試験のデータを統合して検討した結果、ナグラザイム®の1mg/kg/週1回投与の忍容性は良好であり、尿中GAG濃度の早期低下や持久力の改善が得られることが示された。
また、第3相試験の二重盲検試験期には、プラセボと比較して24週時の12分間歩行試験の結果が有意に良好であった。
これらの有効性は、全試験において97週から260週にかけても維持された24。

26

その他の臨床試験（海外データ）ムコ多糖症Ⅵ型の病勢進行やナグラザイム®治療の長期的なベネフィットについて、さらなる検討が行われた。市販後調査および2つの観察研究において、ムコ多糖症Ⅵ型患者を10年間追跡した際のナグラザイム®の長期有効性と安全性について検討している3,5,27。

市販後調査



Hendriksz CJ et al. J Inherit Metab Dis 2011; 36（2）: 373–384.

2005年9月に国際共同多施設間での市販後調査を開始し、ムコ多糖症Ⅵ型における長期的予後を検討した。本調査では、ムコ多糖症Ⅵ型患者における経過について検討するとともに、本疾患のマネジメントについて重要な情報を医師に提供することや、ナグラザイム®の長期有効性と安全性について評価することを目的とした。既報では、ナグラザイム®
は忍容性良好であり、持久力、肝脾腫、肺機能などを改善し得ることが示されており、小児の早期に治療を開始すること
で成長を促すことができると示唆された27。
【結果】
市販後調査において、ナグラザイム®を用いた4年間の酵素補充療法により持久力の改善が認められた27
6分間歩行試験（6MWT）のデータは25例（18.9％）、12分間歩行試験のデータは17例で得られた。6MWTの歩行距
離（平均値±SD）
は、ベースラインでは332.6±162.1m、最終評価時点では421.4±131.8mであった。12MWTの歩
行距離は、ベースラインでは750.5 ± 268.5m、最終評価時点では893.3±206.6mであった。

27
6MWTおよび12MWTのベースラインからの変化量（平均値）

ベースラインからの歩行距離の変化量
（m）

6MWT

追跡期間
症例数

12MWT

（年）

6MWT
12MWT

27

臨床成績

市販後調査において、ナグラザイム®を用いた3年間の酵素補充療法により肺機能の改善傾向がみられた27
ムコ多糖症Ⅵ型患者を対象とした市販後調査において、15年間に及ぶ治療および臨床検査値のデータを評価した。
2011年に報告された初回の中間解析結果では、治療開始前と開始後の肺機能データが得られた患者数は28例（n＝11）
におけるFVCおよびFEV1は、（21.2％）
で、FVCは27例、FEV1は26例であった。3年間の追跡で得られた患者
3年間で10～30％の改善傾向がみられた。
なお、他の肺機能に関するパラメータについては、一貫性のあるデータが得られておらず、十分な解析結果が得られな
いと考えられたため報告はされていない。
市販後調査において、尿中GAG濃度の継続的な低下が認められた27
治療開始前と開始後の尿中GAG濃度データは59例（44.7％）
で得られた。平均尿中GAG濃度について、ベースラインの尿中GAG濃度が200μg/mg超であった患者では、ベースラインから65％以上の低下が認められ、開始4年後で92％の低下が認められた。尿中GAG濃度が200μg/mg以下であった患者では、約50％の低下がみられた。
ベースラインからの尿中GAG濃度の最終的な平均変化量（平均値±SD）
は、
ベースラインの尿中GAG濃度が200μg/
mg超であった患者では-78.5±18.2％、尿中GAG濃度が200μg/mg以下であった患者では-53.3±41.7％であった。

ベースラインからの尿中GAG濃度の変化量（平均値）27

尿中GAG濃度/クレアチニン（µg/mg）

700

尿中GAG濃度＞200μg/mg
尿中GAG濃度≦200μg/mg

600
500
400
300
‒65%

200

‒68%

‒65%
‒77%

100

‒92%
‒57%

0
追跡期間
（年）

0

症例数 ＞200μg/mg≦200μg/mg

28
36

20
23

‒47%

‒51%

‒53%

‒46%

‒76%

1

2

3

4

5

23
19

21
15

19
16

5
9

0
2

アンケート調査

Swiedler SJ et al. Am J Med Genet A 2005; 134A
（2）
: 144–150.

2001～2002年に、ムコ多糖症Ⅵ型患者の患者背景や病勢進行、および尿中GAG濃度との関連性について検討した
国際共同多施設間でのアンケート調査が実施された3,5。
【結果5】• 病勢の進行がみられた患者では顕著な障害が認められた• 心肺機能の低下や骨格形成異常など、広範囲にわたる症状が認められた• 年齢を問わず、持久力の低下が認められた• 6MWT試験では、年齢とともに持久力が低下することが認められた≫ GAG蓄積は、病勢の進行に関連することが示された• 一部の患者ではGAG蓄積の上昇と病勢の進行に正の相関がみられた

28

再アンケート調査

Valayannopoulos V et al. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 5–20.
Giugliani R et al. Am J Med Genet A 2014; 164A
（8）
: 1953–1964.

再アンケート調査は、既に行われたアンケート調査に参加したナグラザイム®治療歴のある患者とない患者（計117例）
を対象に、10年間の病歴および治療歴についてフォローアップすることを目的に実施し、59例より回答を得た。平均
6.8年間に及ぶ酵素補充療法を受けており、
ムコ多糖症Ⅵ型患者を対象としたナグラザイム®を長期投与した臨床試験の結果と同様の結果が得られた3。
【結果】
ナグラザイム®が投与された患者では、6MWT試験で評価した持久力について10年以上にわたり持続的な改善傾向が認められた3
ナグラザイム®が投与された患者（n＝54）
における6MWTの歩行距離は、ベースラインは304.0±108.4m、10年後は320.4±195.7mであり、16.4±155.9mの延長傾向が認められた。歩行試験のフォローアップが不能であった患者8例（車椅子使用患者7例を含む）
を除外した場合、ベースラインの歩行距離は310.4±111.8mから有意に65.7±
100.6m延長が認められた（p＜0.0001）。本解析結果より、ナグラザイム®を用いた酵素補充療法を継続することで、長期にわたり持続的な有効性が得られることが示唆された。
歩行能力への長期的な影響3
700

n=46

n=28

n=18

n=11

ベースライン フォローアップ

ベースライン フォローアップ

ベースライン フォローアップ

ベースライン フォローアップ

ALL

4‒12歳

13歳以上

18歳以下

歩行距離
（m）

600
500
400
300
200
100
0

ベースラインの年齢

Giugliani et al. 2014.

無治療の患者と比べて10年以上の持続的な改善が認められた3
肺機能について、
ナグラザイム®が投与された患者は、
FVCのベースラインからの平均変化量は、ナグラザイム®が投与された患者（n＝48）
は0.37L（p＜0.0001）
、無治療
（n＝
の患者
（n＝3）
では-0.70Lであった。FEV1のベースラインからの平均変化量は、ナグラザイム®が投与された患者
47）
は0.21L（p=0.001）、無治療の患者（n＝3）
では-0.60Lであった。
肺機能への長期的な影響3

FVCまたはFEV（L）
1

4.0
3.5

P=0.0002

P=0.011

P=0.0005

n=26

n=22

n=25

n=22

ベースライン フォローアップ

ベースライン フォローアップ

ベースライン フォローアップ

ベースライン フォローアップ

13歳未満

13歳以上

13歳未満

3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0

FVC

FEV 1

13歳以上
Giugliani et al. 2014.

29

臨床成績

ナグラザイム®が投与された患者では、無治療の患者よりも尿中GAG濃度が低下した3
ナグラザイム®が投与された患者55例のうち、尿中GAG濃度が200μg/mg超であった患者は33例
（60％）
であった。
®
（n＝3）
で49.8％であった。
尿中GAG濃度が低下した割合は、ナグラザイム が投与された患者で87.9％、無治療の患者

ナグラザイム®が投与された全患者の治療開始前および治療開始後の尿中GAG濃度3

治療開始後

a
尿中GAG濃度（μg/mg）

治療開始前

正常範囲上限（100μg/mg）

年齢（歳）
a 尿中GAG濃度＞200µg/mgは急速進行型、尿中GAG濃度≦200µg/mgは緩徐進行型との関連性あり5

30

安全性
警告および使用上の注意1,31

1. 警告
1．
1 本剤の投与中又は投与終了後の当日の本剤に関連するinfusion reactionのうち、アナフィラキシー
反応があらわれる可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与中及び投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なinfusion reactionが発生した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。
［8．
1、11．
1．
1 参照］
1．
2 重症な呼吸不全又は急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、infusion reactionによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこ
と。
［9．
1．
1、11．
1．
1 参照］
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対してアナフィラキシーショックの既往歴のある患者
［8．
1、11．
1．
1 参照］

• 気道の開存度が低い患者の管理
気道の開存度が低い患者の治療および管理においては、抗ヒスタミン薬や鎮静を伴う薬剤の使用に際しては投与量を制限したり注意深く経過を観察したりするなどして、細心の注意を払う。状況に応じて、睡眠中の気道陽圧法および気道切開術施行を検討する。
急性発熱や呼吸器疾患を伴う患者には、本剤の投与の延期を検討する。
• Infusion reaction(IR)の管理
本
 剤の投与により、IRが発現する可能性がある。
 床試験の結果によれば、患者の大半は、投与開始から4～8週で抗ガルスルファーゼIgG抗体を産生する可能性が
臨
ある。
また、
IRが発現した患者に対しては多くの場合、投与速度を落とす、前投薬として抗ヒスタミン薬および/または解熱薬（パラセタモールなど）を用いることで管理可能であり、投与を継続できた。
長
 期間中断後の治療再開に関する情報はほとんどないが、過敏症のリスク増加が想定されるため注意を要する。
 投薬として抗ヒスタミン薬および/または解熱薬を用いる場合には、本剤投与の30～60分前に投与することでIR前のリスクを低減できると考えられる。
 度～中等度のIRが認められた場合、抗ヒスタミン薬やパラセタモールの投与を考慮し、投与速度については、IRが軽認められた時の半分以下に落とすなどによって対応する。
重篤なIRが認められた場合、症状が治まるまで投与を中止し、抗ヒスタミン薬やパラセタモールの投与を考慮する。
再投与の際には、投与速度をIRが認められた時の25～50％に落とす。
中等度のIRが再度認められた場合、または重篤なIRが認められた後に本剤を再投与する場合、前投薬（抗ヒスタミン薬、
パラセタモール、
コルチコステロイドなど）の使用を考慮し、かつ投与速度をIRが認められた時の25～50％に落とす。
Infusion reaction：本剤の投与中又は投与終了後の当日の反応

31

臨床成績

 の静注の生物学的製剤と同様、重篤なアレルギー性の過敏症を引き起こす可能性がある。重篤なアレルギー性の他過敏症が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行う。また、緊急時における医療基準を遵守する必要がある。本剤の投与中にアレルギー性の過敏症が認められた患者に対しては、本剤再投与時には注意を要する。その際には、十分なトレーニングを積んだ専門家のもとで、緊急時の蘇生処置（エピネフリンの準備など）を必要とする。
 剤は1バイアルあたり0.8mmol
本（18.4mg）のナトリウムを含む。投与時には、塩化ナトリウム9mg/mLを含む希釈液を用いる。
したがって、ナトリウム食が制限されている患者には十分に注意する必要がある。
• 脊髄または頸髄圧迫脊髄・頸髄圧迫は、
ムコ多糖症Ⅵ型の重篤な合併症として知られる骨髄症を引きおこす可能性がある。市販後調査では、本剤の投与後、減圧手術を必要とした脊髄・頸髄圧迫を認めた患者がいた。背部痛、手足の麻痺、尿失禁や便失禁などの脊髄・頸髄圧迫の徴候や症状についてモニタリングし、適切な処置を行う必要がある。

有害事象・IR1
臨床試験に登録された症例数が少なかったため、有害事象についてはナグラザイム®について検討した全臨床試験のデータを統合して検討した。
59例中59例で1件以上の有害事象が認められ、大半の患者（42/59例；71％）
で複数の副作用が認められた。主なもの
は、発熱、発疹、そう痒症、蕁麻疹、悪寒、悪心、頭痛、腹痛、嘔吐、および呼吸困難であった。重篤なものは、喉頭水腫、無呼吸、発熱、
蕁麻疹、呼吸窮迫、血管浮腫、喘息、およびアナフィラキシー様反応であった。
5つの臨床試験において、本剤を投与した59例中33例（56％）
でIRが認められた。IRは、早ければ投与1週後、遅いもの
では146週後に認められた。また、反復投与で認められるが連続週で認められるとは限らないことが示された。IRで最も多く認められた症状は、発熱、悪寒、発疹、蕁麻疹、および呼吸困難であった。一般的な症状は、そう痒症、嘔吐、腹痛、悪心、高血圧、頭痛、胸痛、紅斑、咳嗽、低血圧、血管浮腫、呼吸窮迫、振戦、結膜炎、倦怠感、気管支攣縮、および関節痛
であった。

32

副作用の発生頻度1
MedDRAの器官分類

MedDRAの基本語

頻度

免疫系障害

アナフィラキシー、
ショック

不明

感染症および寄生虫症

咽頭炎a、胃腸炎a

最も多い

神経系障害

反射消失a、頭痛

最も多い

振戦

多い

錯感覚

不明

眼障害

結膜炎a、角膜混濁a

心臓障害

徐脈、頻脈、
チアノーゼ

耳および迷路障害

耳痛a、聴覚障害a

最も多い

血管障害

高血圧a

最も多い

低血圧

多い

蒼白

不明

呼吸器、胸郭および縦隔障害

呼吸困難a、鼻閉a

最も多い
不明

最も多い

無呼吸a、咳嗽、呼吸窮迫、喘息、気管支攣縮

多い

咽頭浮腫、低酸素症、頻呼吸

不明

胃腸障害

腹痛a、臍ヘルニアa、嘔吐、悪心

最も多い

皮膚および皮下組織障害

血管浮腫a、発疹a、蕁麻疹、そう痒症

最も多い

紅斑

多い

一般・全身障害および投与部位の状態

疼痛a、胸痛a、悪寒a、倦怠感a、発熱

最も多い

筋骨格系および結合組織障害

関節痛

最も多い

a 第3相二重盲検試験の39例を対象とし、プラセボ群よりも実薬群で多く認められたもの
他の副作用については、5つの臨床試験でナグラザイム®が投与された59例が対象。
MedDRAに基づいて集計した。
最も多い：10％以上の頻度で認められたもの
多い：1～10％の頻度で認められたもの。また症例数が少なかったため、1例以上で認められた副作用は「多い」に分類した。
記載順は副作用の重大性に準ずる。

睡眠時無呼吸は、
全臨床試験の中で1例のみで認められた。
1歳未満の乳児4例で、高用量（2mg/kg/週）
は推奨用量（1mg/kg/週）と比べて臨床的に意義のある違いは認められ®
ず、またナグラザイム の安全性プロファイルも小児と同様であった。

33

臨床成績

特定の背景を有する患者に関する注意• 高齢者31副作用の発現に注意すること。生理機能が低下していることが多い。
• 妊婦31
妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。
• 授乳婦31
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
• 本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者31
［8．
1 参照］
• 腎機能に高度な障害のある患者31
当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
• 肝機能に高度な障害のある患者31
当該患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
• 小児等31
5歳未満の小児を対象とした安全性及び有効性を検討した臨床試験は実施していない。
• 受精能への影響1
ラットやウサギを用いた生殖発生毒性試験において、少なくとも3mg/kg/日の投与量では胚・胎児発生への影響は認められなかった。

Infusion Reaction（IR）
第3相二重盲検試験において発現した全てのIRについて、その発現時期を検討したところ、本剤投与群の10例中1例、
プラセボ投与群の4例中2例では投与開始後4週間以内であったが、発現時期に一定の傾向は認められなかった。
IRのうち、以下のカテゴリーに一致するものをアナフィラキシー様反応と定義し、第1/2相、第2相及び第3相二重盲検試験で発現したアナフィラキシー様反応について検討した。投与第6週から55週の間に発現した事象は、発熱、悪寒、発疹、蕁麻疹、呼吸困難、顔面浮腫等であった。8例中6例で副腎皮質ホルモン剤が使用され、また、8例中3例で投与が中止され、他の5例では投与の一時中止、投与速度の減速等の処置により投与継続が可能であった。
• 反復投与中に再発する• 投与の一時中止や投与速度の減速に反応する• 抗ヒスタミン剤又は副腎皮質ホルモン剤の追加投与に反応する
IR発現の予防及び発現時の症状を軽減させるために、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又はその両方を本剤投与開始30〜60分前に前投与することが望ましい。

抗体産生
外国における臨床試験において、本剤を投与された患者54例中53例（98%）
で抗ガルスルファーゼIgG抗体の発現が認められた。
• 抗体の最初の発現時期は、ほとんどが投与4〜8週間後であった• 抗体発現と尿中GAG濃度の間に関連性は認められなかった
34• 抗体レベルが高値であった患者では、薬物動態指標に顕著な差が認められた

薬物動態
吸収：血中濃度32（外国人データ）
血中濃度の推移
外国において、
ムコ多糖症Ⅵ型患者を対象として本剤1mg/kgを24週間にわたり週1回、4時間以上かけて静脈内投与したときの第1週及び第24週の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。

薬物動態指標薬物動態パラメータ値（平均値±SD）
第1週

第24週

Cmax
（ng/mL）

816±216［n=14］

2,357±1,560［n=13］

a（ng・min/mL）
AUC0-t132,609±36,260［n=13］

342,448±241,294［n=13］

V（mL/kg）
Z

118±74.7［n=11］

316±752［n=13］

CL（mL/min/kg）

7.28±1.48［n=11］

7.92±14.7［n=13］（min）
t1/2

11.1±5.3［n=11］

22.8±10.7［n=13］

a 投与開始から投与終了後60分までの血漿中ガルスルファーゼ濃度−時間曲線下面積

33,34
分布
（参考：ネコ）

ムコ多糖症Ⅵ型モデルネコに本剤0.5〜1.5mg/kgを静脈内投与したところ、肝臓、脾臓、肺、腎臓、心臓、皮膚、大動脈及びリンパ節において酵素活性が認められた。また、病態モデルネコに出生時から本剤を投与したところ、関節軟骨を除く全ての臓器で酵素活性が認められた。組織内半減期は肝臓、脾臓、肺、腎臓及び心臓で2〜4日と推定された。

代

謝

代謝に関する試験は実施していない。
本剤はヒト生体内酵素N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼの遺伝子組換えたん白質である。主にたん白質の加水分解により代謝されると考えられる。

排泄

排泄に関する試験は実施していない。

35

薬効薬理
作用機序34ムコ多糖症Ⅵ型はアリルスルファターゼB（ASB）の欠損又は著明減少を特徴とする疾患である。ASBは、GAGの一種であるデルマタン硫酸の非還元末端の2-O-硫酸基の加水分解酵素であり、ムコ多糖症Ⅵ型ではASBの欠損又は作用不足により、細胞内のライソゾームにデルマタン硫酸を主とするGAGが過剰に蓄積し、広範な細胞、組織及び臓器不全に至る。
本剤はヒト型ASBの遺伝子組換え（rhASB）
製剤である。本剤は糖たん白質であり、オリゴ糖鎖部分のマンノース-6-リン酸を介して、細胞膜や細胞内小器官膜上に発現しているマンノース-6-リン酸受容体と特異的に結合し、
エンドサイ
トーシス
（食作用）
により細胞内及びライソゾーム内に取り込まれ、
ライソゾーム内に蓄積しているGAGを分解すると考えられている。

非臨床試験
１． ムコ多糖症Ⅵ型患者由来線維芽細胞への取り込み作用35	健常人及びムコ多糖症Ⅵ型患者から採取した線維芽細胞に本剤を添加し、一定時間培養後、細胞内に取り込まれたrhASBを測定した。
	培養6時間では細胞内にrhASBの存在は確認できなかったが、培養24時間後では健常人、ムコ多糖症Ⅵ型患者ともrhASBの存在が確認された。また、72時間後においても酵素の存在が認められ、細胞内取り込み後のrhASBは比較的安定であることが示された。なお、
これらの細胞内取り込みは、
マンノース-6-リン酸（5mmol/L）の培地への添加により完全に阻害された。
33,362．
	組織内及び尿中GAG濃度低下作用及びムコ多糖症Ⅵ型病態進行に対する作用（ネコ）

	生後60時間未満のムコ多糖症Ⅵ型モデルネコに、本剤を週1回0.2mg/kg（n=1）
、1.0mg/kg（n=5）
及び5.0mg/kg（n=3）の用量で点滴静注により5、6及び11ヵ月間投与した。
	ライソゾームへのGAGの蓄積は0.2mg/kgにおいては肝臓のみで正常に回復したが、1.0mg/kg及び5.0mg/kg
では心臓弁、大動脈、皮膚、硬膜及び大脳の血管周皮細胞ではほぼ正常に回復したか、あるいは完全に消失したが、軟骨及び角膜では変化がなかった。尿中GAG濃度に対しては、用量依存的な低下作用を示し、5.0mg/kgではほぼ正常値となった。
	本剤を1.0mg/kg及び5.0mg/kg投与した群では無処置ムコ多糖症Ⅵ型モデルネコと比較して著明な体重増加が認められた。
ムコ多糖症Ⅵ型モデルネコの無処置、rhASB治療及び健常ネコの体重の変化

36n

5ヵ月目（平均±SD）n

6ヵ月目（平均±SD）♂

ムコ多糖症Ⅵ型

無処置

52053±32142211±349♂

ムコ多糖症Ⅵ型

0.2mg/kg

1

2391

1

2657

♂

ムコ多糖症Ⅵ型

1.0mg/kg

2

2658

2

2836

♂

ムコ多糖症Ⅵ型

5.0mg/kg

32744±34

1

2740

♂

健常ネコ

無処置

5

2976±20133279±204♀

ムコ多糖症Ⅵ型

無処置

7

1856±35562066±280♀

ムコ多糖症Ⅵ型

1.0mg/kg

32241±24432302±183

♀

健常ネコ

無処置

4

2439±3043

2687±287

3． ムコ多糖症Ⅵ型モデルネコにおける9ヵ月反復投与による影響37	ムコ多糖症Ⅵ型モデルネコに本剤を週1回2時間の点滴静注により9ヵ月間投与し、長期投与の影響を検討した。
3〜5ヵ月齢のムコ多糖症Ⅵ型モデルネコ（n=5）にrhASB1.0mg/kgを27週間投与した後、2.0mg/kgを10週間投与した（全投与期間37週）。
	本剤投与群の尿中GAG濃度は、同齢のムコ多糖症Ⅵ型モデルネコ無処置対照群の約1/4〜1/5に減少し、同齢の健常ネコ対照群の2〜3倍であった。本剤1〜2mg/kgを週1回9ヵ月間投与しても、臨床症状、放射線像、骨症状に大きな変化は生じなかったが、2例に後肢の神経症状の改善が、1例で麻痺症状の軽度改善が認められた。また、1例に骨密度の上昇が認められた。
4． 出生時から6ヵ月反復投与による影響34	生後27時間未満のムコ多糖症Ⅵ型モデルネコに本剤1.0mg/kgを週1回2時間の点滴静注により6ヵ月間投与した場合の影響を検討した。
	本剤投与による症状改善作用は投与開始3〜6ヵ月後において認められた。脊髄、心臓弁の弁尖及び気管軟骨の肉眼的病状は、総体的に無処置ムコ多糖症Ⅵ型モデルネコより軽度であったが、角膜混濁と関節疾患は両群間で差は認められなかった。骨格症状に関しては、本剤投与群で有意に改善していた。骨塩量は無処置ムコ多糖症Ⅵ型モデルネコと健常ネコの中間値まで増加した。組織分布に関しては、関節軟骨を除く全ての臓器でASB活性が認められた。また、関節軟骨及び角膜を除いた臓器でライソゾーム中のGAG蓄積量の低下あるいは消失が確認された。

37

安全性試験及び毒性試験
安全性試験
ビーグル犬に本剤0.2、2.0及び20.0mg/kgを点滴静注により単回投与したところ、呼吸数、体温、心拍数及び心電図
所見は正常範囲内であった。20.0mg/kgを投与した雄では投与24時間後の血圧が低値を示したが、イヌの活動は正常であり、他の臨床的徴候も認められなかった。
カニクイザルに本剤1.0、3.0及び10.0mg/kgを週1回点滴静注により27週間投与したところ、試験期間を通じて呼吸数、体温、血液酸素飽和度、血圧、眼科的検査及び心電図検査において、本剤に関連した影響は認められなかった。

毒性試験
１． 単回投与毒性試験38（1）ラットにおける単回投与毒性試験
	SD系ラットに本剤0.1、1.0及び10.0mg/kg又は溶媒を静脈内に単回投与したところ、全例が試験期間中生存し、0.1及び1.0mg/kgにおける忍容性は良好であった。10.0mg/kgでは顔面と足で一過性の腫脹が認められ、本試
験での無毒性量（NOAEL）
は1.0mg/kgであった。概略の致死量は10.0mg/kgを超える量であった。
（2）イヌにおける単回投与毒性試験
	ビーグル犬に本剤0.2、2.0及び20.0mg/kg又は溶媒を点滴静注により単回投与したところ、全例が試験期間中生存し、毒性を示す徴候は認められなかった。対照溶媒投与群を含めた全てのイヌにおいて、投与関連反応（皮膚の発赤と顔面浮腫）が投与後に認められたが、投与終了から約5〜6時間以内に消失した。溶媒対照を含めた全群で投与関連反応の発症程度は同程度であったことから、本試験では無影響量（NOEL）を求めなかった。概略の致死量は20.0mg/kgを超える量であった。
2． 反復投与毒性試験38	カニクイザルに本剤1.0、3.0及び10.0mg/kg又は溶媒を約4時間の点滴静注により週1回、27週間投与したとこ
ろ、10.0mg/kg/週群の雄1例が第2週に死亡した。組織学的に死因を特定できていないため、本剤投与との関連は明らかではないが、死亡時の状況から考察すると、本動物の死亡と本剤投与との関連性は低いものと考えられた。10.0mg/kg/週投与群の雌1例で痂皮が認められ、組織学的検査においては、肝臓での胆管の過形成及び門脈周囲の炎症、副腎皮質の萎縮、皮膚での炎症性反応が観察された。これらの所見は異種たん白質への反応を示すものと考えられ、2週間の回復期間の後には消失していたか、もしくは対照群と同程度あったことから、本剤に関連した影響は可逆性であることが示された。その他、体重、呼吸数、体温、血液酸素飽和度、血圧、眼科的検査、心電図検査、臨床病理検査及び器官重量では、本剤に関連した影響は認められなかった。全用量の雌に漿液細胞性／膿疱性表皮炎が生じたことから、本試験ではNOAELを求めなかった。

38

3． 生殖発生毒性試験38（1）ラットにおける受胎能及び胚・胎児発生に関する試験
	SD系ラットに本剤0.3、1.0及び3.0mg/kg又は溶媒を1日1回静脈内投与した。雄ラットには交配28日前から交配期間を通して（最高18日間）
剖検前日まで、雌ラットには交配15日前から交配期間を通して妊娠17日まで投与を行った。3.0mg/kg/日群の雌雄において、
アナフィラキシー様反応と思われる口吻の腫脹を示す動物数の増加がみられたが、それ以外の本剤に関連する変化は観察されなかった。また、親動物の生殖能及び胚・胎児発生については、本剤投与による影響は認められなかった。以上の結果から、本試験における親動物の一般毒性に対するNOAELは1.0mg/kg/日であり、生殖能及び胚・胎児発生に関するNOAELは3.0mg/kg/日であった。
（2）ウサギにおける胚・胎児発生に関する試験
	妊娠したNZW系ウサギに、本剤0.3、1.0及び3.0mg/kg又は溶媒を1日1回点滴静注により妊娠7日から19日まで投与した。その結果、母動物及び胚・胎児発生のいずれにおいても本剤投与による影響は認められなかったことから、本剤の母動物への一般毒性及び胚・胎児発生に対するNOAELは3.0mg/kg/日であった。
4． その他の特殊毒性試験38（1）変異原性	原薬（遺伝子組換えヒト糖たん白質）の構造、不純物プロファイル及び最終製剤に含まれる添加剤の種類（ポリソル
ベート80、
リン酸ナトリウム及び塩化ナトリウム）から判断して、本剤には変異原性はないと考えられたため、実施していない。
（2）がん原性	原薬（遺伝子組換えヒト糖たん白質）の構造及び不純物プロファイルから判断して、本剤には発がん性はないと考えられたため、
実施していない。
（3）局所刺激性	本剤は希釈後に点滴静注する薬剤であり、投与部位に反応を引き起こすと考えられる刺激物及び腐食性成分を含有していない。非臨床毒性試験において、サルの反復投与毒性試験では投与部位の炎症や硬化が認められ、本剤の刺激性の可能性が示唆されるが、当該試験で認められた所見は、可逆性の概ね軽微から軽度の変化であることから、臨床での使用において問題となる可能性は低いと考えられた。また、
ヒト臨床試験においても、更なる非臨床試験が必要となるような、本剤に関連する有害な事象は観察されていない。
（4）抗体反応試験
	カニクイザルにおける本剤の27週間反復投与毒性試験に付随して、週1回の点滴静注を受けたカニクイザルにおいて抗体産生と毒性及び薬物動態的な変化との関係を検討した。1.0mg/kg/週を投与した3例を除き、本剤を投与した全ての動物で第6週までにrhASBに対する抗体反応が陽性となった。残りの3例は第13週までに血清抗体反応が陽性となった。このことから、抗体反応は用量／時間依存性であることが推察された。なお、血清抗体価は
2.6〜5.3OD/μLであった。血清抗体価と血漿中rhASB濃度又は肝臓、副腎及び皮膚で観察された組織学的所見の発現頻度と程度との間には相関関係は認められなかった。また、投与関連反応はみられなかった。

39

有効成分に関する理化学的知見
名：ガルスルファーゼ（遺伝子組換え）（JAN）
Galsulfase（Genetical Recombination）
（JAN）
化学名
（本質）
：ヒト N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼをコードするcDNAを導入したチャイニーズハムス
ター卵巣細胞から産生される495個のアミノ酸残基からなる糖たん白質（分子量：約66000）（C2529H3833N689O717S15；分子量55841.66）

40

一

般

構

造

式：

製剤学的事項
製剤の安定性試験

保存条件

長期保存試験

2〜8℃

加速試験

25±2℃

苛酷試験

40±2℃

容器
ガラスバイアル（市販用の形態）
ガラスバイアル（市販用の形態）
ガラスバイアル（市販用の形態）

期間

試験結果

36ヵ月

36ヵ月間安定であった。

6ヵ月

6ヵ月間安定であった。
6ロットについて実施し、5ロットは6ヵ月

6ヵ月

間安定であったが、1ロットは6ヵ月目に
SDS-PAGEのバンドパターンからの逸脱が認められた。

溶解後の安定性
希釈調製液：点滴バッグ内において、生理食塩液により希釈調製した低濃度調製試料及び高濃度調製試料• 低濃度調製試料：0.06mg/mL（体重が15kgの患者の投与量に相当）
本剤15mL及び生理食塩液を薬液総量250mLとなるように加えて混合• 高濃度調製試料：0.14mg/mL（体重が35kgの患者の投与量に相当）
本剤35mL及び生理食塩液を薬液総量250mLとなるように加えて混合
試験

希釈調製後の
安定性

保存条件

容器

期間

試験結果

冷蔵2〜8℃＋
室温15〜25℃

点滴バッグ

冷蔵96時間＋
室温4時間

rhASB活性は、96時間の冷蔵保存及びそれに引き続く4時間の室温保存条件下（投与を考慮した時間）で安定であることが確認された。

室温15〜25℃

点滴バッグ

室温96時間

96時間室温保存条件下で安定である
ことが確認された。

41

取扱い上の注意
規制区分
生物由来製品、
劇薬、処方箋医薬品 注）
注）
注意−医師等の処方箋により使用すること

貯法
凍結を避け、
2〜8℃保存有効期間
有効期間：36か月

取扱い上の注意
凍結、振盪を避けること。

包装
1バイアル

42

関連情報
承認番号
22000AMX01523000
承認年月日
2008年3月28日
国際誕生年月日
2005年5月31日
薬価収載年月日2008年4月11日
販売開始年月日2008年4月14日
再審査期間
10年
（2018年3月27日満了）

製造販売業者の氏名又は名称及び住所（文献請求先及び問い合わせ先を含む）

文献請求先及び問い合わせ先
BioMarin Pharmaceutical Japan 株式会社 メディカルインフォメーション〒160-0022 東京都新宿区新宿四丁目1番6号 JR新宿ミライナタワー
TEL: 03-4578-0638
https://www.bmrn.co.jp/
E-mail: medinfoasia@bmrn.com
製造販売元
BioMarin Pharmaceutical Japan 株式会社
東京都新宿区新宿四丁目1番6号
製造元
BioMarin Pharmaceutical Inc. 米国

43

主要文献
1

NAGLAZYME® Summary of Product Characteristics.

2

Valayannopoulos V et al. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 5–20.

3Giugliani R et al. Natural history and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI（MPS VI, Maroteaux–Lamysyndrome）— 10-year follow-up of patients who previously participated in an MPS VI Survey Study. Am J Med
Genet A 2014; 164A
（8）
: 1953–1964.

4

Neufeld EF and Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol 3. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 2465–
2494.

5

Swiedler SJ et al. Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators of diseaseprogression in a survey of subjects with mucopolysaccharidosis VI（Maroteaux–Lamy syndrome）. Am J Med
Genet A 2005; 134A
（2）
: 144–150.

6

Islam T and Linhardt RJ. Chemistry, biochemistry, and pharmaceutical potentials of glycosaminoglycans andrelated saccharides. In: Wong C-H, ed. Carbohydrate-based Drug Discovery. Vol 1. Weinheim, Germany: WileyVCH; 2003: 407–439.

7

National MPS Society: A Guide to Understanding MPS VI. Available at: http://mpssociety.org/wp-content/
uploads/2011/07/booklet_MPS_VI_v5.pdf. Accessed February 9, 2015.

8

Kakkis ED. Enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharide storage disorders. Expert Opin Investig
Drugs 2002; 11（5）: 675–685.

9Thümler A et al. Clinical characteristics of adults with slowly progressing mucopolysaccharidosis VI: a caseseries. J Inherit Metab Dis 2012; 35（6）: 1071–1079.

10 Giugliani R et al. Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics 2007; 120（2）: 405–418.
11 Quartel A et al. Growth charts for individuals with mucopolysaccharidosis VI（Maroteaux-Lamy syndrome）. JIMDRep 2015; 18: 1–11.
12 Lin H-Y et al. Polysomnographic characteristics in patients with mucopolysaccharidoses. Pediatr Pulmonol 2010;45（12）: 1205–1212.
13 Muhlebach MS et al. Respiratory manifestations in mucopolysaccharidoses. Paediatr Respir Rev 2011; 12（2）:
133–138.
14 Kampmann C et al. Mucopolysaccharidosis VI: cardiac involvement and the impact of enzyme replacement
therapy. J Inherit Metab Dis 2014; 37（2）: 269–276.
15 Willoughby CE et al. Anatomy and physiology of the human eye: effects of mucopolysaccharidoses disease on
structure and function — a review. Clin Experiment Ophthalmol 2010; 38: 2–11.
16 Ganesh A et al. An update on ocular involvement in mucopolysaccharidoses. Curr Opin Ophthalmol 2013; 24（5）:379–388.
17 Kantaputra PN et al. Oral manifestations of 17 patients affected with mucopolysaccharidosis type VI. J Inherit
Metab Dis 2014; 37（2）: 263–268.
18 Lachman RS et al. Mucopolysaccharidosis IVA（Morquio A syndrome）and VI（Maroteaux-Lamy syndrome）:
underrecognized and challenging to diagnose. Skeletal Radiol 2014; 43（3）: 359–369.
19 Wood T et al. Expert recommendations for the laboratory diagnosis of MPS VI. Mol Genet Metab 2012;106（1）:73–82.
20 Braunlin E et al. MPS VI Study Group. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: long-term®
（2）: 385–394.
cardiac effects of galsulfase（Naglazyme ）therapy. J Inherit Metab Dis 2013; 36
21 Vougioukas VI et al. Neurosurgical interventions in children with Maroteaux-Lamy syndrome: case report andreview of the literature. Pediatr Neurosurg 2001; 35（1）: 35–38.
22 Walker R et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013; 36（2）:
211–219.
23 American Academy of Pediatrics, American Academy of Family Physicians, American College of Physicians,
Transitions Clinical Report Authoring Group, Cooley WC, Sagerman PJ. Supporting the health care transition fromadolescence to adulthood in the medical home. Pediatrics 2011;128（1）:182–200.

44

24 Harmatz P et al. MPS VI Study Group. Long-term follow-up of endurance and safety outcomes during enzyme
replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: final results of three clinical studies of recombinant humanN-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Mol Genet Metab 2008; 94（4）: 469–475.
25 Harmatz PR et al. Galsulfase（Naglazyme®）therapy in infants with mucopolysaccharidosis VI. J Inherit Metab Dis
2014; 37（2）
: 277–287.
26 Harmatz P et al. MPS VI Phase 3 Study Group. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis
VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant humanN-acetylgalactosamine 4-sulfatase（recombinant human arylsulfatase B or rhASB） and follow-on, open-label
extension study. J Pediatr 2006; 148（4）: 533–539.e6.
27 Hendriksz CJ et al. CSP Case Study Group. Design, baseline characteristics, and early findings of the MPS VI（mucopolysaccharidosis VI）Clinical Surveillance Program（CSP）. J Inherit Metab Dis 2011; 36（2）: 373–384.
28 Harmatz P et al. Direct comparison of measures of endurance, mobility, and joint function during enzymereplacement therapy of mucopolysaccharidosis VI（Maroteaux-Lamy syndrome）: results after 48 weeks in aphase 2 open-label clinical study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Pediatrics 2005;
115: e681–689.
29 Harmatz et al. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI（Maroteaux-Lamy syndrome）. J Pediatr
2004; 144: 574–580.
30 Harmatz P et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharisdosis VI: evaluation of long-term pulmonary
function in patients treated with recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. J Inherit Metab Dis
2010; 33
（1）
: 51–60.
31 製品添付文書
32 社内資料（第3相二重盲検試験）
33 Crawley AC et al. Enzyme replacement therapy in a feline model of Maroteaux-Lamy syndrome. J Clin Invest
1996; 97（8）
: 1864-1873.
34 社内資料（ASB-PC-006試験）
35 Anson DS et al. Correction of human mucopolysaccharidosis type-VI fibroblasts with recombinantN-acetylgalactosamine-4-sulphatase. Biochem J 1992; 284: 789-794.
36 Crawley AC et al. Enzyme replacement therapy from birth in a feline model of mucopolysaccharidosis type VI. J
Clin Invest 1997; 99（4）: 651-662.
37 社内資料（ASB-PC-005試験）
38 承認時評価資料：2.6.6 毒性試験の概要文

45

BioMarin Pharmaceutical Japan 株式会社

〒160-0022

東京都新宿区新宿四丁目1番6号
JR新宿ミライナタワー

2022年7月作成
NZ-001C
APAC-NGZ-00013