〔生物工学会誌

第 97 巻

第 10 号

594–615．2019〕

脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）
特集によせて藤井「超高齢化社会を迎える我が国では医療・介護にかかる国の負担はすでに 40 兆円にも達している．脳機能の維持や健康寿命の延伸といった老後 QOL の改善は，日本にとっても世界の人々にとっても喫緊の課題である．
」との認識のもと，2017 年の第 69 回日本生物工学会大会において，「脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品
素材・農産物」と題するシンポジウムを，広島大学水沼先生と二人でオーガナイズさせていただいた．
本シンポジウム講演者のうち筆者を含む 3 名が，戦略的イノベーション創造プログラム（SIP）「次世代農林水
産業創造技術」「次世代機能性農林水産物・食品の開発」
資金研究（東京大学阿部啓子先生を中心に，府省の枠を超え実施）の参加者であったこともあり，シンポジウム
は，本 SIP 資金研究およびバイオインダストリー協会（JBA）の機能性食品研究会との共催として行われた．
当時，生物工学会大会において，食品や食品成分による脳機能維持や寿命延伸に着目したシンポジウムは行われておらず，共催効果もあり，好評であったと聞く．
一方，シンポジウム翌年の 2018 年 5 月に，内閣官房・内閣府・財務省・厚生労働省から出された見通し 1) では，
2018 年度の医療費と介護費はそれぞれ 39.2 兆円・10.7
兆円に，2025 年度にはそれぞれ 47.8 兆円・15.3 兆円に，2040 年度にはそれぞれ 66.7 兆円・25.8 兆円にも達すると予想されている．シンポジウム応募の際に認識していた課題はさらに悪化する見通しであり，脳機能の維持，
健康寿命の延伸といった老後 QOL 改善の重要性はむしろ増している．
本特集はそのような現状をもとに，2017 年のシンポジ
ウム講演 5 題をベースとして再構築し，食品や食品成分の持つ脳機能維持や寿命延伸効果の分野でご活躍の先生
からの寄稿 5 題を新たに追加，計 10 題について特集としてまとめ，10 号と 11 号の連載で紹介するものである．
本特集のキーワードは，脳機能維持や健康寿命延伸，
老後 QOL の向上であるが，各稿のキーワード（順不同）
としては，酒粕，酵母，S- アデノシルメチオニン（SAM），
グリセロホスホコリン（GPC），ポリアミン，腸内細菌，
プロバイオティクス，プレバイオティクス，玄米，γ オ
リザノール，超硬質米・黒米，ロスマリン酸，マスリン
著者紹介

594

力

酸，アミノ酸代謝，芳香族ピルビン酸，食物繊維，イヌリン，クロモジ抽出物，アルデヒド，魚介タンパク，時間生物学，抗糖化，抗酸化，抗炎症，酵母実験，線虫実
験，細胞実験，動物実験，ヒト試験，高血糖，血糖スパ
イク，解糖系，一炭素代謝，エピジェネティクス，脳腸相関などがあげられる．各稿にまたがるキーワード，各
稿では明示されていないが，よく考えると関連するキー
ワードもあり，相互の関連，背後の機構について，個人的には，非常に興味深い特集となった．
ところで，本特集記事にも出てくる SAM や γ オリザ
ノールは，日本ではもっぱら医薬品として扱われる成分
であり，食品での表示について悩ましかったが，JBA 秋
元健吾氏のご尽力 2) により，元来食品が含んでいる成分については医薬品として扱わないことが確認された 3)．
この場を借り，心より御礼申し上げたい．
本特集が老後 QOL 改善につながり，医療費や介護費の抑制のみならず，農業や食品産業の活性化，農産物や加工品の価値向上，日本の競争力向上にも貢献すると同時に，本特集が呼び水となり，執筆者どうしや読者との間に新たな研究コラボレーションが生まれ，より大きなイノベーションが生み出されることを期待したい．
最後に，醸造や応用微生物学専門の筆者が，SIP 研究
課題への参加を通じ，共同で動物実験やヒト試験を実施できたこと，異分野であった先生とも交流できたこと，さらに，本特集のオーガナイザーまでさせていただいたことは望外の喜びである．阿部啓子先生はもとより，
JBA 矢田美恵子氏をはじめとする多くの関係の皆様に心より感謝申し上げます．
文献1) 厚生労働省：https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000207382.html (2019/7/17).
2) 規制改革推進会議：https://www8.cao.go.jp/kisei-kaikaku/suishin/meeting/wg/iryou/20171120/171120iryou02.pdf(2019/7/17).
3) 厚生労働省：https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc4069&dataType=1&pageNo=1 (2019/9/19).

前・独立行政法人酒類総合研究所品質評価研究部門（部門長），福島大学農学群食農学類（教授）E-mail: tsfujii@agri.fukushima-u.ac.jp

生物工学

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第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）

発酵食品「酒粕」による老化抑制および脳機能活性化の検討
藤井はじめに

力 1*・伊豆英恵 2・松原

主典 3

ち麹に使う米の割合）20％かつ粕歩合（仕込みに使う米を 100 とした酒粕の重さの割合）20％の場合，機能性成「酒粕」が「発酵食品」？「酒粕」と「老化抑制」・「脳分が固形部に移行したとすると，含量は米麹中と酒粕中

機能活性化」？まったく結びつかない方も多いのではなでほぼ同じになる計算である．この前提の場合，麹歩合

いだろうか．

が約 100％の場合や，粕歩合が 15％の場合には，米麹の酒粕は清酒醸造で得られる固形の副産物で，麹菌や清機能性成分は，酒粕中にむしろ濃縮される．さらに，酒酒酵母，生もと造りでは乳酸菌も製造に関与する．酒粕

粕では，米麹には含まれない酵母（生もとの場合は乳酸にはヨーグルトや味噌，塩麹ほど発酵食品のイメージが菌）の機能性成分が加わるほか，β グルカンなどの菌体

ないものの，成り立ちは，れっきとした「発酵食品」で成分や食物繊維様活性を持つレジスタントプロテインなある．また，酒粕は，麹菌が生産する機能性成分と清酒

どの成分も加わることになる．また，酒粕にはアルコー

酵母が生産する機能性成分の両方を含み，健康イメージ

ルが含まれているものの，乾燥などの加工工程で除去可の強い麹や甘酒とも関連が深く，また，麹や甘酒が含有能であるほか，はがしたての酒粕そのものに含まれる糖する機能性成分とも関連が深い．酒粕は，欧米にはない

分はきわめて少ないことが多く，使用にあたっても，糖日本固有の発酵食品といえる．

を「添加する・しない」の選択や，「添加量の加減」や「代また，酒粕中には，処方箋薬や補助食品，あるいは穀替甘味料の使用」などの調整が可能である．

類への強制添加ビタミンとして，長い流通実績のある複

なお，酒粕は，山上憶良が万葉集の「貧窮問答の歌」で，数の機能性成分が，機能性を示してもおかしくない含量

糟湯酒（かすゆざけ：酒粕をお湯で溶いたもの）で寒さが含まれている．後述するこれらの機能性成分は酵母のをしのぐ様子をうたったほど，日本人にとって，食経験

代謝経路上も近くに存在し（図 1），報告のある機能性がが長い食品でもある．

似ているものも多く，摂取後にヒトや腸内細菌の代謝で変換される可能性や，成分どうしが協調的に効果を示す
可能性が考えられる．

酒粕中に高含有されていた機能性成分
筆者らは全国の清酒製造場の協力のもと，製造方法の筆者らは，酒粕の発酵食品としての特長を明らかにすることを目的に，酒粕中にどのような機能性成分が，どの程度含まれているのか分析するとともに，内閣府の戦
略的イノベーション創造プログラム（SIP）「次世代農林
水産業創造技術」に参加し，酒粕の成分や酒粕そのもの
による老化抑制や脳機能活性化について検討した．
酒粕の製造方法と米麹の機能性成分
酒粕は，米，米麹，水を仕込み，清酒酵母で発酵した「もろみ」を濾した際の固形部で，液体部分が清酒である．
麹菌や酵母の機能性成分には，液体部分である清酒に移行する成分もあるが，菌体とともに固形部の酒粕に移行するものが多い．また，米麹由来の成分であっても，酒粕は米麹よりも成分が高含有される場合がある．たとえば，米麹の機能性成分含量がもろみ中で減少しない（酵母に使われない）場合で，麹歩合（仕込みに使う米のう

図 1．酒粕に高含有される機能性成分と酵母の代謝．ビタミンB6，葉酸，SAM，ポリアミン，アグマチン，GPC はいずれも老化や脳機能に関連する知見が知られ，いずれも酵母の代謝経路が近い．

前・独立行政法人酒類総合研究所（部門長），福島大学農学群食農学類（教授） E-mail: tsfujii@agri.fukushima-u.ac.jp
独立行政法人酒類総合研究所（主任研究員） E-mail: izu@nrib.go.jp
3
広島大学大学院教育学研究科（准教授） E-mail: kmatsuba@hiroshima-u.ac.jp

著者紹介

1

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2

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特

集

異なる酒粕 109 点を収集し，清酒酵母が高生産すること

酒粕中の SAM 含量調査の結果，酒粕は，現実的な摂が知られ，酒粕中にも高含有されていると考えられた S
アデノシルメチオニン（SAM）について酒粕中の含量を取量で，SAM の機能性を示してもおかしくない含量のSAM を含んでいることがあきらかとなった．酒粕の次測定した．また，SAM の代謝経路に近く（図 1），老化に高含有な食品はにごり酒（酒粕に比べ含量は「桁違い」

抑制や脳機能活性化に関係する知見の報告がある機能性に少ない）と報告されている 3) ほか，一般の食品には成分についても，酒粕中の含量を測定した．

SAM は含有されないとされている 4,5)．つまり，酒粕は本研究で測定した成分について，「老化」や「脳機能」

処方箋薬やサプリメント以外で機能性を示してもおかし関係の論文がどの程度報告されているのか見てみたい．

くない SAM が摂取できる唯一の食品ということになる．

表 1 は，論文検索サイト PubMed で「成分名」と「老化やなお，SAM は生体の主要なメチル基供与体で，多くの脳機能に関するキーワード」の二つで検索し，抽出されメチル化反応に関わっている．SAM は一炭素代謝の主要た論文数をまとめたものである．このやり方だと，直接成分であり，エピジェネティックな調節にも関係が深い．

関係のない論文も抽出されてしまうものの，関連を示す

清酒酵母が SAM を高生産するのはなぜか．筆者らは，論文も多く抽出されていた．抽出論文数が多い成分につ実験室酵母と清酒酵母を用いた QTL 解析により，清酒

いては，キーワードと一定の関連があることを示すと思酵母の SAM 高生産に関する遺伝子の同定に成功した 6)．

われるが，検索結果は，いずれの成分も，「老化」や「脳同定遺伝子は，酵母の寿命に関連する遺伝子として広島機能」と一定の関連があることを示している．

大学の水沼らが単離した遺伝子 7) と同じ遺伝子であっSAM

さまざまな微生物の中で，糸状菌や乳酸菌といった微生物よりも酵母，中でも特に清酒酵母が，た．本遺伝子の解析については，本特集の水沼先生の記
事をご覧いただきたい．

SAM を生産する能力が高いことが 1984 年に Shiozaki
らにより報告された 1)．SAM は，ドイツやロシアなど

どに強制添加されているビタミンで，胎児の二分脊椎ので処方箋薬，カナダや米国などでは補助食品として，発生頻度を著しく抑制する．また，血中ホモシステイン

40 年以上の流通実績があり，一定の効果と安全性が確保されている成分である．SAM には，気分改善効果や濃度を抑制，脳梗塞や心筋梗塞などのリスクを軽減する．

抗 肝 障 害 効 果， 抗 関 節 炎 効 果 な ど が 知 ら れ て い る．

どが減少し，経済的な効果についても評価されている 8)．

SAM は，日本では「専ら医薬品として使用される成分

日本では，葉酸は通常の食事から十分摂取されている本質」のリストにあるが，元来食品が含んでいる場合はと考えられていたが，食生活の欧米化の影響か，1970

医薬品として扱わないことが確認された 2)．

年代に比べ，胎児の二分脊椎の発生頻度が増大している

葉酸

葉酸は米国などの世界 86 か国以上で，穀類な実際，米国などの葉酸強制添加国では，脳卒中の頻度な表 1．酒粕に高含有されている成分（左列）とキーワード（上行）の組合せによる検索での PubMed 検索ヒット数（2019 年 7 月 23 日
検索実施）．

adenosylmethionine
glycerophosphocholine
folatepolyamine
agmatine
vitamin b6(Total)adenosylmethionine
glycerophosphocholine
folatepolyamine
agmatine
vitamin b6(Total)596(Total)9,507
1,814
58,327100,768
1,527
19,833(Total)9,507
1,814
58,327100,768
1,527
19,833

aging
226
50
1,227
787
20
458
411,053

longevity
22
3
75
97
1
17
43,239inﬂammatory homocysteine
174
1,812
60
14
1,340
7,583
1,944
167
50
3
350
1,724
717,490
24,489

brain
919
355
2,341
8,181
364
1,620
1,890,412

memory
53
20
478
272
36
143
293,759

depression
285
23
918
932
60
392
417,819alzheimer
61
37
407
181
8
97
106,377

liver
2,069
188
5,314
8,789
77
2,210
1,093,756

one carbon
metabolism
347
17
1,401
231
9
251
32,371

epigenetic
342
1
694
104
0
49
71,619cancer
1,271
274
18,955
14,47189
1,267
3,898,839

第97巻第10号（2019）

生物工学脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）では補助食品として流通している．GPC はコリンの補給源としても有効で，コリン補給が不足すると一炭素代
謝に関連した化合物の不足を招き，肝機能低下，ビタミ
ンB12欠乏による貧血，めまい，葉酸欠乏による免疫低下，メチオニン不足による肝臓解毒能低下などが発生する可能性がある 11)．一炭素代謝の中心成分で，神経伝達物質
アセチルコリンの前駆体でもある．乾燥させたニジマス
や燻製した紅鮭などに多い 12)．
アグマチン

図 2．各国の胎児の二分脊椎発生頻度．International Clearinghouse
Annual Report 2011 のデータを用い，筆者らがグラフ化した．
1970 年代の日本では発生頻度が低く，食生活から葉酸が十分摂取できていたと推定されるが，食生活の変化に伴い，二分脊椎の発生頻度が増大している．一方，穀類に葉酸の強制添加を行っている国々では，二分脊椎の発生頻度は減少した．

アグマチンはポリアミンの中間体（図1）で，脳で生産される神経伝達物質であると推測されている．一酸化窒素（NO）を産生し，血管を拡張させ血流量を増やすことから，米国では筋トレの際の補助食品として流通しているが，神経保護作用が報告され，近年論文数が増大している成分である 13)．なお，アグマチ
ン含量の高い食品として報告のあるのは，韓国味噌など
である 14)．また，酒粕のみならず，清酒中の含量が高い
ことも報告されている 15)．

（図 2）．また，女子栄養大学と埼玉県坂戸市が協同で実ビタミン B6

ビタミン B6 は，タンパク質の代謝に施した「さかど葉酸プロジェクト」（葉酸摂取の栄養指

不可欠なビタミンで，メチオニン合成経路との関連のほ導などを主体としたプロジェクト）では，医療費の削減

か，脂質の代謝や神経伝達物質の合成などに関与してい効果が報告された ．胎児の二分脊椎発生頻度抑制のみる．葉酸やビタミン B12 とともにホモシステイン濃度を9)ならず，脳卒中の抑制（や健康寿命の延伸，老後 QOL

抑制し，脳萎縮抑制や脳卒中抑制効果が示唆されていの向上），医療費削減という観点からも，葉酸は積極的

る．食品としては，とうがらしやにんにくに高含有されに摂取した方がよいビタミンだと考えられる．

ている．

葉酸含量の高い食品としては，ドライイーストや海苔，

なお，これら酒粕中の成分の機能を活かすためには，レバーなどがあげられるが，葉酸含量の高い酒粕では，保存や加工による成分含量変化についても考慮する必要

40 g 程度で 1 日に必要な量の葉酸が摂取できるくらい高含有していた．また，調査した酒粕のうち，約 25％の酒粕は 100 g で 1 日に必要な量の葉酸が摂取可能な含量であった．葉酸は SAM と異なり，他の食品からも摂取できる．酒粕単独で 1 日分の葉酸を摂取する必要がないがある．筆者らは，酒粕の乾燥方法の違いにより，機能その結果，凍結乾燥法で乾燥した酒粕に比べ，乾熱乾燥ことを考えると，葉酸も，現実的な酒粕摂取量で効果がβ グルカン，レジスタントプロテインなどの含量は大き期待できる成分と考えられる．

くは変わらないことが明らかとなった．

なお，葉酸は，SAM と同様，メチル化反応の主体であり，一炭素代謝の中心成分である（図 1，表 1）．

性成分含量がどのように変わるかについても検討した 16)．
法で乾燥した酒粕は，SAM が大きく減少したものの，
ポリアミンやコリン・GPC，ビタミン B6 やアグマチン，

酒粕や酒粕成分によるマウスの老化抑制効果と脳機能活性化効果の検証

ポリアミンは第一級アミノ基が二つ以ポリアミン

上結合した直鎖脂肪族炭化水素の総称であるが，本稿では，プトレッシン，スペルミン，スペルミジンのことを酒粕を摂取すると，実際に酒粕中のこれらの機能性成
分は機能性を示すのか？

指す．ポリアミンは，正常マウスの寿命伸長効果を示し

筆者らは酒粕中に含まれる成分のうち，まず SAM とであり．抗炎症作用などが知られていGPC に着目した．これらの成分をマウスに経口投与する．なお，ポリアミン含量が高い食品としては，醤油（たることで，老化や脳機能にどのような効果が出るのか検まり），乾燥大豆，緑茶葉などが報告されている．ポリ証した．

た初めての成分10)．
アミンも SAM 代謝経路の近傍にある成分である（図 1）
グリセロホスホコリン（GPC）

まず，肥満・糖尿病モデルの KK-Ay マウスを用いてGPC は，イタリア・実験を行った 17)．SAM や GPC は飲水として与えたが，ロシア・韓国・南米では医薬品，米国・英国・独国など酒粕を餌に混ぜて与えた場合と 1 日あたりの摂取量があ

生物工学

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第10号（2019）

597

特

集

まり変わらない濃度とした．その結果，対照群に比べ，られている機能性成分含量を測定し，いずれも他の食品試験群で，血糖値やコレステロール，トリアシルグリセに比べ，酒粕中に高含有されていることを示した．このロールが低く，糖および脂質代謝の改善傾向が見られた．

ことは，酒粕がすでにエビデンスのある機能性成分を複

また，インシュリンやレプチンも低く，糖・脂質代謝の数，高含有していることを示している．また，動物実験

みならず，肝機能改善効果や脳の酸化ストレス軽減効果

を通じ，酒粕成分や酒粕の有効性の一端を示すとともに，が確認された．

ヒト試験を実施した．酒粕については研究者が圧倒的に

次に，GPC 摂取の老化抑制効果についても検討した 18)．

少なく，まだまだ未知の機能が残っていると思われる．

GPC は先の実験と同様，同濃度の飲水にて与えた．なお，

健康効果の機構の解析と新しい機能についても研究が進

老化抑制を観察するには時間がかかる．そこで，短命とむことを期待している．

学習・記憶障害を特徴とする老化促進マウス SAMP8 を用いた．その結果，GPC 摂取の試験群では対照群に比べ，36 週令での老化スコア 19) や関節症進行度の評価である
OARSI スコアが低いことがわかった．また，アミロイ
ド β やトランスサイレチン（TTR）の沈着について観察したところ，アミロイド β の沈着に差はなかったが，TTR の沈着に差が見られた，TTR の沈着抑制が脳内の炎症を抑制し，脳機能を保護していることが示唆される結果となった．
筆者らは，酒粕成分だけではなく，酒粕を餌に混ぜ，投与する実験も行った 20)．GPC 摂取実験と同様，老化促進マウス SAMP8 を用いた．その結果，対照群に比べ，酒粕投与の試験群では，血漿，腓腹筋と脳の分岐鎖アミノ酸（BCAA）含量が有意に高くなり，握力も強いことがわかった．なお，高い血中 BCAA 濃度と代謝性疾患など病的状態との関連が報告されているが，糖や脂質代謝指標は対照群と試験群で差がなく，今回の実験では病的な状態を示すものではないと考えている．また，試験群では BCAA のみならず，血漿中のビタミン B6 や抗老化効果が注目されている NAD の合成に必要なナイアシンが増加していた．
これらの結果は，酒粕や酒粕成分の有効性を示すものであり，老後 QOL の向上に役立つものと考えるが，未知のこともまだまだ多く，酒粕の健康効果とその機構については，さらなる研究が必要である．
なお，筆者らは，SIP の枠組の中，共同で酒粕の機能性を確認するヒト試験も実施することができた．ヒト試
験結果についても結果をまとめ，論文化する予定である．
おわりに本研究では，SAM と代謝経路の近い成分を中心に，処方箋薬や補助食品，穀類への添加などにより効果が知

598

謝

辞

貴重な酒粕試料や清酒製造条件などをご提供いただきまし
た清酒製造場の皆様に，心より御礼申し上げます．なお，本「次
研究は，内閣府戦略的イノベーション創造プログラム（SIP）
世代農林水産業創造技術」および JSPS 科研費 JP17K07791 の助成を受け，実施されました．

文

献1) Shiozaki, S. et al.: Agric. Biol. Chem., 48, 2293 (1984).
2) 厚生労働省：https://www.mhlw.go.jp/hourei/doc/tsuchi/
T190318I0110.pdf (2019/7/17).
3) 関口喜則：食品と開発，45, 57 (2010).
4) WebMD: https://www.webmd.com/diet/supplement-guidesam-e#1 (2019/7/26).
5) Cochrane: https://www.cochrane.org/CD007321/MUSKEL_
s-adenosylmethionine-same-for-osteoarthritis (2019/7/26).
6) Kanai, M. et al.: J. Biosci. Bioeng., 123, 8 (2017).
7) Ogawa, T. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, 11913(2016).
8) Bentley, T. G. et al.: Public Health Nutr., 12, 455 (2009).
9) Kagawa, Y. et al.: Congenit. Anom. (Kyoto), 57, 157(2017).
10) Soda, K. et al.: Exp. Gerontol., 44, 727 (2009).
11) 大久保剛：BIO INDUSTRY, 29, 26 (2012).
12) Patterson, K. Y. et al.: USDA Database for Choline
content of Common Foods, Nutrient Data Laboratory,
Beltsville Human Nutrition Research Center, ARS, USDA
(2008).
13) Laube, G. and Bernstein, H. G.: Biochem. J., 474, 2619
(2017).
14) Galgano, F. et al.: Front. Microbiol., 3, 199 (2012).
15) 堀井幸江ら：酒類総合研究所報告，183, 26 (2011).
16) Izu, H. et al.: Biosci. Biotech. Biochem., 83, 1477 (2019).
17) Izu, H. et al.: Biosci. Biotech. Biochem., 83, 747 (2019).
18) Matsubara, K. et al.: Biosci. Biotech. Biochem., 82, 647(2018).
19) Takeda, T. et al.: Mech. aging Dev., 17, 183 (1981).
20) Izu, H. et al.: Biosci. Biotech. Biochem., 83, 1490 (2019).

生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）

腸内細菌由来ポリアミンを機能性成分とした
健康寿命伸長食品の開発
松本

光晴の寿命伸長を促すこと 6)，高ポリアミン飼料摂取マウス

はじめにでも同様の効果が報告された 7)．最近では，マウスへの腸内細菌叢と健康 / 疾病の関連性の研究は，長年，菌

スペルミジン経口投与によるオートファジー誘導作用に

種構成を調べるアプローチで行われてきた．次世代型

より，心血管系の機能維持，肝繊維症や肝細胞癌の予防

DNA シーケンサーの出現により，世界中で多くの研究による寿命伸長が報告され 8,9)，その保健機能の総説も成果が発表されている．一方で，腸内細菌由来の代謝産存在する 10)．

物の研究は遅れをとっているが，この中には，腸管腔から吸収され，血中に移行し全身の細胞へ作用する可能性が高いものがあり，健康 / 疾病との関りは，菌種構成よ

メタボロミクスを用いた腸管腔内ポリアミン増強物質のスクリーニング

りむしろ直接的と考えられる．筆者らは，代謝産物の中

腸管内ポリアミンを増やす方法として，当初，筆者らでも生理活性が高いポリアミンに着目し，腸内細菌の代はプロバイオティクスの経口投与を試みていた．複数の謝をコントロールして腸内ポリアミン濃度を高める技術

小規模ヒト試験で，Bifidobacterium animalis subsp. lactisを開発し，それが生体へ与える影響を評価してきた．本LKM512 株（以下，ビフィズス菌 LKM512）の経口投与

稿では，これらの一連の研究で得られた知見を紹介する．

で統計学的に便中ポリアミンが増加する結果が得られたが，増加する被験者は約 7 割程度で，特に，糞便中ポリ細胞の健全化に必須のポリアミン

アミンが低濃度の被験者では増加しないケースが多発しポリアミンは低分子の塩基性物質であり，プトレッシ

謎であった．また，ポリアミン産生菌の探索として 300

ン，スペルミジン，スペルミンなどの総称である．核酸

株程度のヒト糞便分離菌株を糞便に接種して培養実験をの合成や安定化，細胞の増殖や分化など多方面の生命現実施してきたが，複数の被験者由来の糞便で安定してポ象に関与し，抗変異原性や抗酸化作用も知られている ．

リアミン濃度を上昇させる菌種（菌株）は検出できなかっ一言で述べると，細胞機能の健全化に不可欠な物質で，た．そこで，発想を転換し，糞便中に腸内細菌叢のポリこれを裏付けるように，加齢に伴い，組織中のポリアミアミン産生を誘導する低分子物質が存在すると考え，統ン合成や濃度が低下することがマウスで報告されている ．

一食を摂取し，食事の影響をなくしたヒト糞便をキャピ

ヒトでは，30 〜 50 歳代と比較し 60 〜 80 歳代の血中ポラリー電気泳動−飛行時間型質量分析装置によるメタボ

リアミン濃度が低値である一方で，90 〜 100 歳代の長寿ロミクスで探索した 11)．ヒト腸管内でもっとも高濃度で者では 60 〜 80 歳代より高濃度であることが報告されて存在し，活性の強いスペルミジンとスペルミンの前駆体いる ．

であるプトレッシンに着目し，それと各検出成分との相

1)

2)

3)

食事由来のポリアミンは，ほぼすべて消化管上部で生関性を調べた結果，28 成分に有意な相関性が認められ体に吸収される 4)．一方で，消化管下部のプトレッシン

た．この中から，糞便培養系でスクリーニングを行ったとスペルミジンは腸内細菌叢由来である 5)．筆者は，食結果，すべてのヒト糞便への添加でプトレッシン濃度の事由来ポリアミンは一過性であるのに対し，腸内細菌叢上昇が観察されたアルギニンをポリアミン増強物質としの代謝制御でポリアミン産生を誘導すれば，継続的かつて決定した．マウスおよびラットへのアルギニン経口投

多量に生体に供給できると考え，「腸内細菌に安定的に

与でも糞便内プトレッシン濃度が投与量依存的に上昇すポリアミンを産生させる技術を開発すれば，さまざまなること（図 1a），さらに血中では経口投与 4–8 時間後に保健効果が得られ，結果的には健康寿命の伸長につながスペルミジンが上昇することを認めた（図1b）11)．これは，る」との仮説を構築した．興味深いことに，筆者らが本腸管腔のプトレッシンが生体内に吸収されスペルミジン

仮説に則り研究成果を得たのとほぼ同時期に，ポリアミに変換されることを示唆している．

ン経口投与がモデル生物（線虫，ショウジョウバエなど）
著者紹介

協同乳業株式会社研究所技術開発グループ

生物工学

第97巻

第10号（2019）

E-mail: m-matumoto@meito.co.jp

599

特

集

図 1．アルギニン経口投与による糞便および血中ポリアミン濃度の影響．Mean±SEM．
（a）9 週齢雄性マウスに 3 時間の絶食
後，アルギニンを各濃度で強制経口投与後，3–4 時間後の糞便抽出液を用いて測定した（n = 8）．*p < 0.05，**p < 0.01（vs.
0 mg/body）．（b）頸静脈カニューレ挿入ラット（雄性，9 週齢）に 3 時間の絶食後，アルギニン（0.9 mg/body）を強制経口投与
し経時的に採血した（n = 5）．*p < 0.05（vs. pre-treatment: 0 h）．

腸内ハイブリッド・プトレッシン生合成機構
複数菌種による合成・放出

長年のポリアミン産生菌の探索研究で，単独菌種の添加による糞便培養では再現性の高い菌種の特定には至らなかったことから，複数の腸内細菌が関与している合成・放出経路が存在すると

図 2．腸内ハイブリッド・プトレッシン生合成機構の概要図（文献12を改変）．①ビフィズス菌などの酸生成細菌由来の酢酸・乳酸などで，腸内環境が酸性化する（pH 低下）．この酸性化が本機構のトリガーとなる．②酸性環境で生き残るためアルギニンを利用する耐酸性機構を保有する腸内常在菌（E. coliなど）は，この機構を作動させ，菌体内 pH を中性に保つ．その際，環境中のアルギニンを取り込み，菌体外にアグマチンを放出する．
③アグマチンを利用した ATP（エネルギー）産生機構を保有す
る腸内常在菌（En. faecalis）は，放出されたアグマチンを取り込み，この機構を作動させて ATP を産生する．④その際，アグマチンを取り込み，副産物としてプトレッシンが菌体外に放出され，腸管内プトレッシン濃度が上昇する．

発想を転換した．その結果，ヒト腸内細菌叢の主要グループのそれぞれ代表的な細菌 14 種をアルギニン含有培

この仮説を検証するために，E. coli のアルギニンを利養液で混合培養した結果，プトレッシン濃度が単独培養用した耐酸性機構に関与しているアルギニン / アグマチ

時の平均の約 10 倍になることを見いだした．さらに，2ン対向輸送体（AdiC）の遺伝子の欠損菌株と相補菌株を菌種ずつの組合せで混合培養した結果，Escherichia coli

作製し，これらを用いて混合培養実験を行った．その結と Enterococcus faecalis の組合せが最高濃度を示し，単果，遺伝子欠損株を使用した場合は，プトレッシン放出

独培養時の約 8 倍のプトレッシンを培養液中に放出するが消滅し，相補株を使用した場合はプトレッシン放出量ことが認められた．

が回復し，本合成経路のプトレッシン放出に AdiC が関

12)

E. coli と与することが確認された．同様の実験を E. coli のアルEn. faecalis を単独培養し，その培養液（菌体除去後）でもう一方の菌を培養した結果，E. coli 培養中に，アルギ

ギニン脱炭酸酵素（AdiA），En. faecalis のアグマチン /ニンの減少，アグマチンの増加，プトレッシンの微増が様の結果を得た．以上の結果から，上記仮説は正しいこ観察され，続いてその培養液で En. faecalis を培養するとが遺伝子・分子レベルで証明された 12)．

共培養によるプトレッシン生合成経路と，アルギニンとアグマチンの消失に伴いプトレッシン

プトレッシン対向輸送体（AguD）に対しても行い，同本生合成経路のトリガー

ビフィズス菌は酢酸と乳の増加が確認された．一方，En. faecalis 単独培養液で酸を放出する．E. coli と En. faecalis によるプトレッシ

大腸菌を培養してもプトレッシンの産生は認められなンの放出は，酸性条件（pH 5.0 〜 6.5）で促進されるこ

かった．この結果から，E. coli がアルギニンを利用してとから，ビフィズス菌が腸内環境を酸性化（pH 低下）す

放出するアグマチンを En. faecalis が吸収し，プトレッ

ることでプトレッシン放出を促進する可能性が推測されシンを放出していることが認められた．以上の結果およた．そこで，経口投与でポリアミン濃度上昇を確認済み

び過去の研究報告から，E. coli が保有するアルギニンの ビ フ ィ ズ ス 菌 LKM512 を 用 い て，E. coli と En.

を利用する耐酸性機構と En. faecalis が保有するアグマ

faecalis を共培養した結果，プトレッシンの増加が確認された．また，これら 3 菌種を用いたノトバイオートマ
ウス実験を行った結果，3 菌種すべてが定着したマウスの糞便は，E. coli と En. faecalis の 2 菌種が定着したマ
ウスの糞便よりも，pH が低く，糞便中プトレッシン濃チンを利用した ATP 産生機構が組み合わさることで，アルギニンからプトレッシンが作られ，放出されているとの仮説を立案した（図 2 の E. coli と En. faecalis の箇所
参照）．

600

生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）
度が高い結果が得られた．もちろん，ビフィズス菌が存投与を行った．LKM512 + Arg の週 3 回の経口投与により在しなくても腸管内に酸生成菌が存在すれば，本経路はICR マウスで寿命が伸長し，腸内ポリアミン濃度の上昇

活性化する．筆者らが知る限り，3 菌種の組合せによる

11)．本が寿命伸長に有効であることが確認できた（図 3a）生合成経路の報告例はなく，しかも遺伝子レベルで解明

実験系では LKM512 + Arg 投与によるポリアミン以外のされており，腸内細菌叢による代謝産物の研究分野にお変動ファクター（たとえば腸内細菌叢変動）も存在するといて重要な知見である．

考えられるため，ポリアミンの効果と断定できない．し

12)

ヒト新鮮糞

かしながら，ポリアミンの経口投与によるマウスの寿命

便を中性〜酸性域の緩衝液で希釈し嫌気培養した結果，伸長効果は他のグループからも報告されており 7–9)，ポリ

酸性域ではプトレッシン濃度が増加することが認めら

アミンの効果である可能性はきわめて高いと考えている．

本生合成経路のヒト腸管内での普遍性

れ，ヒト腸内細菌叢においても，腸内環境の酸性化が，

また，脳機能の維持にも着目し，モリス水迷路試験に

ハイブリット・ポリアミン生合成機構のトリガーとなるよる空間認識・学習記憶力の測定を行った．1 週間の訓ことが確認された．

練期間を終えた後のプローブ試験の結果，投与開始前は

E. coli はヒト腸内ではマイナーであるため，E. coliの耐酸性機構に関与する遺伝子（AdiA，AdiC）のホモログを保有する Fusobacterium varium を用いて，En.
faecalis との組合せで，混合培養系およびノトバイオー

両群間に差がなかったが，投与 6 か月後（20 か月齢）には LKM512 + Arg 投与群の方が有意に成績が高く，加齢時の学習記憶力の維持にポリアミンの有効性が示唆さ
11)．寿命伸長効果と同様に，LKM512 + Arg
れた（図 3b）

トマウス実験を行い，プトレッシンが放出されることを投与は，ポリアミン以外の変動ファクターが存在するた

確認した．これは，ハイブリット・ポリアミン生合成機

め，ポリアミンの効果と断定はできない．しかしながら，

構は特定の 2 菌種（E. coli と En. faecalis）だけではなく，

スペルミジンとスペルミンは脳内のグルタミン酸受容体

同様の耐酸性機構を保有する他の腸内細菌の存在下でもである N-methyl-D-aspartate（NMDA）レセプターに結機能することを示している

12)．

マウスにおける健康寿命伸長効果

合し，その活性化および抑制化を介して学習・記憶力に関与していることや 13,14)，ポリアミン合成阻害による学
習記憶の低下がラットで報告されており 15)，ポリアミン

ビフィズス菌 LKM512 とアルギニンを 12 か月齢マウが脳機能に影響を与えているのは間違いない．一方，腸スに半年間投与して比較したところ，それぞれに老年病

管腔内ポリアミンが脳組織に到達するには血液脳関門をの主要因である炎症マーカーや老化マーカーの抑制効果通過する必要があるが，それが認められた報告はない．

が認められたが，併用することでもっとも効果が高まっ

しかしながら，ショウジョウバエの研究では，スペルミ

た．そこで 14 か月齢 ICR マウス（日本人平均寿命換算

ジン経口投与により，加齢に伴う記憶力低下が抑制され，すると 50 歳前後に相当，n = 70/ 群）を用いてビフィズス

それがオートファジー誘導に依存することが報告されて菌 LKM512 とアルギニン（LKM512 + Arg）の併用経口

いる 16)．筆者らは，血液脳関門経由ではなく，迷走神経図 3．マウスへの LKM512 ＋アルギニン投与が寿命および空間認識学習力に及ぼす影響．（a）生存曲線（Kaplan-Meier survival
curve）．雌性マウス（n = 70/ 群）．（b）モリス水迷路試験でのプローブ試験結果．決まった場所に透明プラットフォームを置き（水面下に置きマウスからは見えない），3 回 / 日，1 週間の訓練（実際に泳がせて位置を覚えさせる．一定時間内にプラットフォームに到達できなかった場合は，プラットフォームに人為的に乗せて 15 秒間景色を覚えさせる）を繰り返し，プローブ試験ではプラット
フォームを取り除き，そのエリアを遊泳した時間を比較する（棒グラフの色は右上の位置を示す）．*p < 0.05（Student’s t-test），† p< 0.01（paired t-test）．

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601

特

集

経由や臓器間ネットワークを介して作用している可能性を推測しており，今後の課題である．
血管内皮機能をターゲットとしたヒト臨床試験

また，腸内環境研究分野においては，個体差の大きい
腸内細菌に特定の代謝産物（生理活性物質）を産生させ，その血中移行を確認し，保健効果を得ることに成功した
重要な知見である．

ポリアミンの有する抗炎症作用やオートファジー促進

おわりに作用から有効性が期待される血管内皮機能を対象にヒト効果判定試験を行った 17)．BMI が高めの健常成人（平均

ポリアミンと他の多くの動植物由来の機能性食材との

年齢 45 歳）を対象に，ビフィズス菌 LKM512 とアルギ間には，本稿で示した生命活動の本質に関わる点や機能

ニン含有ヨーグルト（LKM512 + Arg ヨーグルト）およの多様性以外にも決定的な違いがある．それは，他のほびプラセボ（これらを含まない通常ヨーグルト）の 12 週

とんどの機能性食材候補がヒトの体内で合成されない物

間のランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した．

質，たとえばポリフェノールなどは植物体内で合成されその結果，LKM512 + Arg ヨーグルト群ではプラセボるのに対し，ポリアミンは我々の細胞内に合成系および群と比較して，血管内皮機能（EndoPAT で評価）の有意

分解系を保有し，生体内に普遍的に存在しているきわめな改善効果が認められた（図 4）．また，この効果を裏付て稀な物質である点である．すなわち，生体への親和性

けるように，LKM512 + Arg ヨーグルト群ではプラセボ

が他の食材と比較して圧倒的に高い物質であり，一般の群と比較し，摂取 12 週目に血圧が低い傾向を示し，血機能性食材の実用化において障壁となる吸収や過剰摂取

小板数が有意に減少した．さらに，LKM512 + Arg ヨーの問題はほとんどなく，超高齢社会対策にきわめて有望グルト群ではプラセボ群と比較し，糞便中プトレッシン

な物質と考えられる．

濃度が有意に高く，同時に血清スペルミジンが有意に高濃度であった．これらの結果は，LKM512 + Arg ヨー
グルトの摂取により腸内でプトレッシンが生合成され生体に吸収され，その後，生体内でプトレッシンより変換されたスペルミジンの作用により血管内皮機能が改善したことを示唆している．これは，本技術（機能性食品）
がヒトにおいても効果を発揮し，超高齢社会に突入した
我が国において健康寿命の伸長に有効である可能性を強く示唆している．

図 4．LKM512 ＋アルギニン含有ヨーグルトが血管内皮機能に与える影響．（a）血管内皮機能（RHI ※注）の変化量．箱ひげ図のひげは 5％値と 95％値，箱は四分位範囲（25％–75％），箱中の線は中央値を示し，箱ひげ図横に平均値（黒点）と標準誤差を表記した．*p < 0.05（Two-way ANOVA）．
（b）血管内皮機能（RHI）の群内変化．黒い太線は平均値を表す．**p < 0.01（paired
t-test）；NS：差なし．

RHI（Relative hyperemia index，反応充血指数）：EndoPATで測定した血管内皮機能を表す数値．両手の指 2 本にプローブを装着して，指先の脈波を計測する．途中で片腕を駆血し，駆血前後の脈波の差から算出する．
※注

602

謝

辞

本研究成果の一部は，農研機構生物系特定産業技術研究支援センター・イノベーション創出基礎的研究推進事業の支援を受けて得られたものである．一連の研究で常にディスカッ
ションをしていただいた辨野義己先生（理化学研究所）と栗原
新先生（近畿大学）に深謝致します．糞便メタボロミクスの条件検討などでご協力いただきましたヒューマン・メタボロー
ム・テクノロジーズ（株）に感謝致します．

文献1) Medina, M. A. et al.: Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 38,
23 (2003).
2) Das, R. et al.: Exp. Gerontol., 17, 95 (1982).
3) Pucciarelli, S. et al.: Rejuvenation Res., 15, 590 (2012).
4) Uda, K. et al.: J. Gastroenterol. Hepatol., 18, 554 (2003).
5) Matsumoto, M. et al.: Sci. Rep., 2, 233 (2012).
6) Eisenberg, T. et al.: Nat. Cell Biol., 11, 1305 (2009).
7) Soda, K. et al.: Exp. Gerontol., 44, 727 (2009).
8) Eisenberg, T. et al.: Nat. Med., 22, 1428 (2016).
9) Yue, F. et al.: Cancer Res., 77, 2938 (2017).
10) Madeo, F. et al.: Science, 359 (2018).
11) Kibe, R. et al.: Sci. Rep., 4, 4548 (2014).
12) Kitada, Y. et al.: Sci. Adv., 4, eaat0062 (2018).
13) Williams, K. et al.: Mol. Pharmacol., 45, 803 (1994).
14) Masuko, T. et al.: Mol. Pharmacol., 55, 957 (1999).
15) Gupta, N. et al.: Pharmacol. Biochem. Behav., 100, 464(2012).
16) Gupta, V. K. et al.: Nat. Neurosci., 16, 1453 (2013).
17) Matsumoto, M. et al.: Nutrients, 11, 1188 (2019).

生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）

アミノ酸代謝が鍵となる酵母の長寿メカニズム
水沼正樹

た．さらに，カロリー制限に代表される食餌制限による

S- アデノシルメチオニン（SAM）の生理機能に着目して解析を行ってきた．SAM はメチオニンと ATP から生合成され（図 1），メチル基のドナーとして生命活動に必須な代謝産物である．SAM はメチル化に利用されたのち，
S- アデノシルホモシステイン（SAH）になるが，SAH
が SAM の拮抗阻害物質で有害であるため，SAH 加水分
解酵素 SAH1（必須遺伝子）により速やかにホモシステ
イ ン へ と 変 換 さ れ る（ 図 1）． 筆 者 ら が 取 得 し て い たsah1 変異株は，Sah1 が部分的に機能欠損した温度感受性変異株であった 3)．sah1 変異株は増殖遅延を示すとと寿命延長が酵母（Saccharomyces cerevisiae）を用いた解もに顕著に経時寿命が短いことが分かった 3,4)．興味深析からその仕組みが明らかにされ，その他のモデル生物

いことに，sah1 変異株は野生株と比較して顕著にテロ

はじめに高齢化が進む現代の日本において，老化を遅延させる
ことにより健康寿命を延ばすことは，QOL の向上のみならず，医療費・介護費などの削減にもつながる重要課題の一つである．一方，老化・寿命に関する基礎研究では，
線虫（Caenorhabditis elegans）を用いた解析から，一つの遺伝子の変異により長寿になることが明らかにされ 1)，
老化・寿命を遺伝子レベルで理解することが可能となっ（線虫，ショウジョウバエ，マウス，サルなど）でも同

メア長の短縮も観察された．これらのことから，sah1

様のメカニズムの存在が確認されたことから，老化・寿変異株を老化細胞のモデルとして利用することにした．

命メカニズムは生物種を問わず，共通点が多いことがわ

筆者らは，長寿メカニズムの解明を目的としているため，かった ．さらに，カロリー制限したマウスでは，老化

短命の酵母の解析ではなく，長寿変異株を取得し，そのに伴う疾患の発症リスクが減るなど有益な効果も認めら仕組みを明らかにすることが重要であろうと考えた．それている 2)．このような背景から，老化・寿命研究は，こで，新規長寿変異株を取得することを目的に，まずは

単に寿命メカニズムの解明にとどまらず，老化に伴う疾種類あることが知られている．細胞の分裂回数は決まっ

sah1 変異株が示す増殖遅延の抑圧を指標に，抑圧変異株のスクリーニングを実施した．その結果，SAH1 における復帰変異が 11 株取得され，それ以外は 101 株取得
した．なんと 101 個の変異株はすべて一つの遺伝子座に集約され（YHR032w），その変異は優性変異であった（SSG1 変異と命名）．さらに，取得した sah1 SSG1 二重変異株および SSG1 単独変異株の経時寿命を測定したとており，複製寿命は，一つの母細胞が一生の間に産生すころ，両者とも野生株よりも寿命が延長した 4)．このこる娘細胞の数，すなわち分裂回数で定義される．一方，とから，目的とした長寿変異株の取得に成功した．

2)

患（生活習慣病など）の発症機構，その予防などに貢献することが期待される．
酵母の寿命
出芽酵母の寿命には，「複製寿命」と「経時寿命」の 2

分裂しない細胞でもその生存率は日々低下するが，経時これまでに，長寿命の酵母はストレスに対して耐性を寿命は培地中の栄養が枯渇した状態における分裂しない細胞の生存率で定義される．酵母も老化に伴ってさまざ
まな細胞機能が低下し，ヒトと同じように年老いて，最終的には死を迎える．これまでに，出芽酵母を用いた研究から老化・寿命に関する知見が多く見いだされ，またその普遍性も高いことから，老化・寿命を理解するためのもっともシンプルなモデル生物のツールとして用いられている．
酵母の長寿変異株の取得とその表現型
筆者らは，出芽酵母を使ってメチオニン代謝の中でも，著者紹介

広島大学大学院統合生命科学研究科

生物工学

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図 1．出芽酵母のメチオニン代謝経路図

生物・生命科学分野（准教授） E-mail: mmizu49120@hiroshima-u.ac.jp

603

特

集

示すことも多く報告されていたことから，SSG1 単独変異

以上の結果から，SAM 合成活性化が寿命延長に重要で株のストレスに対する影響を調べた．その結果，SSG1あることが分かった．

変異株は過酸化水素による酸化ストレスやヒートショッ

これまでに，カロリー制限をすると，ATP の減少に

クなどのストレスに対して耐性を示すことが分かった ．

より AMP 依存性プロテインキナーゼ（AMPK）が活性

さらに，SSG1 単独変異株を用いてオミックス解析を実化し，異化代謝が促進され，長寿命となることが知られ施した．まず，遺伝子発現を調べるため，マイクロアレている 5)．先述のように SAM 合成には，メチオニンとイ解析を実施した結果，SSG1 変異株ではメチオニン代謝

ATP を必要とする（図 2）．したがって，SSG1 変異株やSAM 合成酵素過剰発現株では，ATP が消費されることにより AMPK 活性が亢進することが予想された．実際，これら両株共に AMPK の活性化が観察され，SSG1 変異
株に AMPK を破壊した株は寿命延長しなかった 4)．

4)とグルコース代謝に関与する遺伝子が多数高発現していた．興味深いことに，これらグルコース代謝関連遺伝子の多くはカロリー制限により誘導される遺伝子と重複していた 4)．このことから SSG1 変異株ではカロリー制限様の現象が起こっていることが予想された．このことを確かめるため，SSG1 変異株をカロリー制限すると，野生株

SAM 合成促進の生理的意義にカロリー制限した寿命の結果と同程度になった 4)．こSAM 合成促進による寿命延長の生理的意義を明らかのことから，SSG1 変異株はカロリー制限模倣株になってにするため，野生株を用いて培地のグルコース濃度を変いることが示唆された．次に，代謝の変化を調べるため，化させ，SAMの蓄積と寿命との関連を調べた．その結果，

メタボローム解析を行ったところ，SSG1 変異株ではメチ通常培地で使用している 2％グルコース濃度で培養する

オニンの減少と SAM の高蓄積が観察された ．これは，と，SAM はほとんど検出されなかった．次に，0.05％

先述のメチオニン代謝系の遺伝子の高発現の結果を裏付

グルコースで培養すると有意に SAM の蓄積が観察され，けるものであった．

AMPK の活性化および寿命延長も観察された．一方，SAM 合成酵素を破壊した株では，寿命延長は観察されなかった 4)．以上の結果から，SAM 合成促進および関4)

SSG1 変異株の寿命延長メカニズム
SSG1 変異株は SAM を高蓄積していたことから，寿命延長に単に SAM 自身が高蓄積すればいいのか，あるいは SAM 合成活性化のどちらが重要なのか調べた．まず，培地中に SAM を添加し，野生株に SAM をとり込連するシグナル伝達は，食餌制限のメディエーターといませてみたが，寿命延長は観察されなかった．次に，最近の寿命研究のトピックスとして，栄養状態や腸内

SAM 合成酵素を過剰発現する株を作製し，SAM 合成を活性化させ，SAM を高蓄積させたところ，寿命が延長した（図 2）．さらに，SSG1 変異株に SAM 合成酵素を同時に破壊した株（SSG1 sam1Δ）を構築し，その寿命を調べたところ，SSG1 の寿命延長効果は消失した 4)．

細菌叢などの環境因子が原因で生じた特定の代謝産物がう役割を持つことが示唆された（図 2）．
おわりに寿命を制御する例が見いだされている．たとえば，αケトグルタル酸 6) や硫化水素（H2S）7) などがモデル生物の寿命延長効果を示すことが報告されている．これまで

SAM はメチル基供与体としての役割が広く注目を浴びているが，今回筆者らは，SAM 合成促進および関連するシグナル伝達経路による寿命制御機構を初めて見いだ
した．SAM は抗鬱，肝機能，アルツハイマー病などの疾患や質の高い睡眠にも効果があることも示唆されている．また，2 型糖尿病治療薬として使用されているメト
ホルミンは AMPK の活性化に関わることも報告されている 8)．これらのことは，SAM 合成促進による AMPK活性化と SAM 蓄積は生体にさまざまな利点をもたらす
ことが期待される．老化を抑制・遅延させることは老化に伴って発症する疾患の予防につながる．特に代謝産物
や代謝経路は高等生物にも高く保存されていることか

図 2．出芽酵母の促進による寿命延長メカニズム604

ら，代謝産物による寿命制御メカニズム解明は 健康寿
命 の延長に貢献することが期待できる．
生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）謝辞本研究の一部は，公益財団法人発酵研究所及び公益財団法人野田産業科学研究所および科研費（16H04898）の支援によって行われた．

文

献1) Friedman, D. B. and Johnson, T. E.: Genetics, 118, 75(1988).

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第97巻

第10号（2019）

2) Fontana, L. et al.: Science, 328, 321 (2010).
3) Mizunuma, M. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101,
16 (2004).
4) Ogawa, T. et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, 11913(2016).
5) Mair, W. and Dillin, A.: Annu. Rev. Biochem., 77, 1(2008).
6) Chin, R. M. et al.: Nature, 510, 7505 (2014).
7) Hine, C. et al.: Cell, 160, 1 (2015).
8) López-Otín, C. et al.: Cell, 166, 802 (2016).

605

特

集

玄米機能成分を活用する脳機能改善〜人生 100 年時代を生き抜く健康脳づくりのアプローチ〜
益崎 裕章 1*・岡本 士毅 1・小塚智沙代 1,2
山崎
聡 1,3・尾形 絵美 3・島袋 充生 3
はじめに「天然の完全食」と呼ばれる玄米には多彩な機能成分が含まれている．γ-オリザノールは五穀の中では米糠（玄米）に特異的かつ高濃度に含有される機能成分であり，の過剰摂取によって減弱するドパミン受容体の転写活性を促進し， 満足しない脳 を 足るを知る脳 に変える効果を持つことが明らかになった．
玄米がもたらす抗メタボ作用の分子メカニズム

分子シャペロンとして機能し，視床下部の小胞体ストレ近年，玄米による多彩な代謝改善効果の実相が明らか

スを軽減して動物性脂肪依存を緩和する．さらに，γ- オになってきた．筆者らの研究チームが沖縄県在住のメタ

リザノールは膵 β 細胞における小胞体ストレスを軽減しボリックシンドローム男性を対象に実施した臨床試験のて膵島機能を改善し，高血糖を改善する．ゲノム修飾（エ結果，玄米による血管内皮機能改善効果，脂肪肝改善効ピゲノム）とは DNA の塩基配列の変化を伴わない情報

果，体重減少効果が明らかになった 1)．筆者らはマウス

記憶と遺伝子の発現調節であり，発生や分化など多様なを用いた一連の研究から，動物性脂肪の過剰摂取によっ生命現象に関わる．エピゲノムは DNA メチル化やヒスて亢進する視床下部の小胞体ストレス（ER ストレス）がトン修飾，クロマチン構造の形成やリモデリングにより

動物性脂肪に対する嗜好性を高め，動物脂肪依存に陥る

制御されており，特に，食品成分やそれらの代謝物がエ

悪循環のメカニズムを世界で最初に明らかにした 2)．一

ピゲノム・コントローラーとして機能することが注目さ方，玄米に高濃度に含有される機能成分，γ- オリザノー

れ て い る．γ- オ リ ザ ノ ー ル は 脳 内 報 酬 系 に 作 用 し てルが分子シャペロンとして機能し，亢進した視床下部のDNA メチルトランスフェラーゼを阻害し，動物性脂肪

ER ストレスを軽減し，動物性脂肪依存を緩和すること

図 1．γ- オリザノールは脳，膵内分泌系，腸内フローラに作用して多彩な代謝調節機能を発揮する
著者紹介

606

1
2

琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）
理化学研究所生命医科学研究センター，3 福島県立医科大学糖尿病内分泌代謝内科学講座*E-mail: hiroaki@med.u-ryukyu.ac.jp

生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）を実証した 2)．筆者らの研究により，γ- オリザノールが興味深い．依存症においては刺激物質の摂取量が増加し脂肪毒性に伴う膵島機能不全を改善し，グルコース応答ていく仕組みは，脳内報酬系の刺激認識閾値が次第に上性インスリン分泌の増強やグルカゴン過剰分泌の抑制に昇していき，それまでの摂取量では脳が満足や喜び（報貢献することも明らかになっている

．

3,4)

酬）を得られなくなるという点で共通している．コカイ

さらに最近，γ- オリザノールがゲノム修飾（エピゲノ

ンやヘロインなどの麻薬依存ラットと同様，動物性脂肪ム）機序を介して脳内報酬系の機能を改善する新たなメの高カロリー餌を与えて肥満させたラットにおいても動カニズムも解明された 5)．日本人が古来，慣れ親しんで

物性脂肪に対して脳内報酬系が反応できるレベルが上昇きた玄米の中に優れた抗メタボ・脳機能改善物質が豊富していき，餌の摂取による脳内報酬が得られにくくなる．

に含まれていることは重要な発見であり，実効性に乏し

麻薬・ニコチン・アルコールに対する依存モデルラット

い無理なダイエットから脱却し，自然なかたちで肥満症，

では依存性物質の強制的遮断を行うと脳における依存性

糖尿病，食行動異常を予防・改善する医療ツールとしては 3 日以内に急速に消褪していくが，動物性脂肪に対す

γ- オリザノールの効果に期待が寄せられている（図 1）．

る依存性は動物性脂肪餌を止めてから 2 週間経過しても肥満者の脳に生じている慢性炎症と小胞体ストレス
動物性脂肪の過剰摂取は脂肪細胞ホルモン，レプチンの視床下部作用を減弱させ（レプチン抵抗性），食欲を抑制できなくなることに加え，運動報酬も低下し，身体改善しない．動物性脂肪は脳において麻薬以上に麻薬的に作用していることがわかる 9)．

γ- オリザノールによる脳内小胞体ストレス抑制効果
コメの学名は Oryza Sativa であり，まさに コメの油活動量が顕著に低下する ．高カロリー食に耽溺するうという名称を冠する γ- オリザノールは 1953 年に我が国

え，消費カロリーも減弱するというダブル・パンチに見の研究者，土屋らにより玄米中から世界で最初に分離抽

舞われ，マウスはいっきに肥満する．

出された．数種のトリテルペンアルコールのフェルラ酸

6)

視床下部においては主に弓状核が指令塔となってホルエステル化合物である．筆者らのマウス実験から，経口

モン・自律神経系が担う食欲の恒常性維持を制御してい投与された γ- オリザノールの一部はエステル結合を保る（メタボリック・ハンガー調節系）．動物性脂肪の過持した完全体のままで血液脳関門を通過して高濃度で脳剰摂取は視床下部の炎症や細胞ストレス（ER ストレスに分布し，8 時間程度，停留することが判明している 3)．

や酸化ストレス）を誘導し，メタボリック・ハンガー調

筆者らは動物性脂肪に対する嗜好性をマウスで評価す

節系の機能を麻痺させ，個体にとって必要な摂取カロるため，マウスに通常餌と高動物脂肪餌を同時に与えてリーを脳が正しく判断できない状態に陥れる 7)．マウス

自由に選択させる実験を行った．C57/B6 マウスはヒトに動物性脂肪餌を与えると短期間に視床下部に活性化ミと同様，動物性脂肪に対する嗜好性がきわめて強く，通クログリアが浸潤し，脳のダメージと白血球の遊走が進

常餌と高動物性脂肪餌を同時に給餌して選択させると，行し，やがて脳は慢性炎症に陥る．このような脳の炎症

ほぼ 100％高動物性脂肪食を好む．一方，マウスに与えは肥満マウスを定期的に運動させることによって劇的にる通常餌，動物性脂肪餌の炭水化物の一部を等カロリー

改善することも注目される 8)．

の玄米粉末あるいは白米粉末で置換した餌を作製してマ野生型 C57B6 マウスを 48 時間絶食させた後，高炭水ウスに与えたところ，炭水化物の一部を玄米粉末で置換化物餌と高動物性脂肪餌を並べて給餌するとマウスは低した餌を給餌されたグループにおいてのみ，動物性脂肪血糖の遷延を回避すべく，ほぼ 100％，高炭水化物餌を餌に対する嗜好性が有意に軽減し（約 20％），結果的に，選択する．一方，高動物性脂肪餌を与えて肥満させたマ

マウスの肥満や糖脂質代謝異常が顕著に改善した 2)．さウスに対して同様の実験をすると，低血糖にもかかわららに筆者らは HEK293 細胞を用いて，ツニカマイシン

ずマウスは高炭水化物餌ではなく再び高動物性脂肪餌をによって誘導される小胞体ストレス応答性領域の転写活選択する．マウスに通常餌と高動物性脂肪餌を同時に与性を γ- オリザノールが有意に抑制することを確認してえ，自由に選択させる実験系において，分子シャペロン

おり，γ- オリザノールが生細胞レベルでもシャペロンととして機能する 4 フェニル酪酸（4-PBA）を投与しておして機能することを明らかにした 2)．胎児マウス大脳皮

くと高脂肪餌を選択する割合が有意に減少し，肥満や高質由来神経細胞初代培養系を用いた実験においても，γ-血糖が改善する 2)．

オリザノールがツニカマイシンによって誘導される ER

動物性脂肪に対する依存と麻薬・ニコチン・アルコー
ルなどの依存症との間の脳内分子メカニズムの類似性も
生物工学

第97巻

第10号（2019）

ストレス関連分子の遺伝子発現を顕著に抑制することを明らかにしている 2)．

607

特

集

γ- オリザノールによる脳内エピゲノム制御効果維持に関わるさまざまな遺伝子のプロモーター領域のDNA メチル化亢進を介して転写を不活性化する機構が脳内の報酬シグナルはドパミンニューロンによって伝注目されており，さらに，多様な食品機能成分やその代えられるが，肥満者ではコカイン中毒者と同様，線条体

謝産物がエピゲノムの調節因子となっていることも重要

におけるドパミン 2 型受容体（D2R）の活動低下が認めな知見である 12)（図 2）．

られる．機能的 MRI を用いた臨床研究において，肥満

報酬系神経核の中核を成す線条体は特定の刺激や行為者では食事後の線条体の活性化（血流増加）が顕著に減の価値を学習する役割を担っている．筆者らの研究の結弱しており，D2R シグナルが低下していることが明ら

果，動物性脂肪による肥満マウスの線条体ではドパミン

かになっており，食事による満足（＝脳内報酬）を適切

D2 受容体（D2R）遺伝子のプロモーター領域における
DNAメチル化が明らかに亢進しており，転写抑制に伴って D2R mRNA 発現およびタンパク発現レベルの著明なに受容できないため， 過食の連鎖 が断ち切れないことを示している 10)．
動物性脂肪の習慣的な過剰摂取に伴う脳内報酬系の低下が認められた 5)．動物性脂肪による肥満マウスで観D2R シグナル低下の分子メカニズムとして，D2R 遺伝子のプロモーター領域（CpG アイランド）における DNA
メチル化の亢進（hyper-methylation）による D2R 遺伝子

察されるこのような現象は報酬系に特異的であり，視床の転写活性の減弱，すなわち，エピゲノムの関与が注目

酵素（DNMT）に対する阻害剤を動物性脂肪による肥満されている．たとえば，動物性脂肪食の環境下で内臓脂マウスに投与すると D2R 遺伝子プロモーター領域にお肪の蓄積が起こりやすい理由の一つとして，皮下脂肪のける DNA の高メチル化や D2R 発現レベルの低下が正常蓄積を制御するマスター転写因子，PPARγ の発現レベル

化し，動物性脂肪に対する嗜好性が明らかに減弱し，肥が低下することがマウス実験で報告されている ．この満が軽減された．同様に，γ- オリザノールも動物性脂肪メカニズムにも PPARγ 遺伝子のプロモーター領域のに よ る 肥 満 マ ウ ス の 脳 内 報 酬 系 に 直 接 的 に 作 用 し，

11)

下部ではまったく認められなかった 5)．
一方，DNA メチル化を担う酵素，DNA メチル基転移

DNA メチル化亢進が関与しており，高脂肪食による肥満

DNA メチル基転移酵素（DNMT）活性を抑制すること

症の病態に関わる UCP-1（熱産生・エネルギー消費の増により，動物性脂肪の過剰摂取によって減弱していた 2加）やアデイポネクチン（代謝調節）などの遺伝子群の型ドパミン受容体の転写活性を促進し， 満足しない脳作用低下においても同様の機序が報告されている．食習を 足るを知る脳 に変える効果を持つことが明らかに慣の偏りや乱れが太りやすい体質を形成するメカニズムなった 5)（図 3）．

として，動物性脂肪の過剰摂取が代謝・内分泌の恒常性

動物性脂肪は脳内において部位特異性を持って炎症・

図 2．エピゲノム調節因子としての食品由来成分の意義

608

生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）

図 3．γ- オリザノールは動物性脂肪の摂取によって減少する脳内報酬系の 2 型ドパミン受容体の発現量をエピゲノム機序によって回復させる

図 4．γ- オリザノールは視床下部と報酬系の双方を作用点として動物性脂肪依存を改善する

小胞体ストレスとゲノム修飾を惹起し，視床下部と報酬

謝系の双方を作用点として動物性脂肪に対する依存性を形成すると考えられ，γ- オリザノールがこれら両方に作用
して動物性脂肪依存を改善するという，きわめてユニー
クな作用機構が明らかになった 5)（図 4）．
おわりに人類が持つすべての遺伝子が明らかになったにもかかわらず，肥満症や 2 型糖尿病の発症・進展メカニズムは遺伝子変異（ゲノム変異）だけではほとんど説明できなかった．SNP を含む遺伝子自体の構造異常ではなく，『生物工学会誌』97-10・11 号特集におきまして寄稿の機会を与えていただいた藤井力先生，水沼正樹先生に厚く御礼申し上げます．本稿で紹介した研究成果は内閣府戦略的イノベー
ション創造プログラム（SIP）「次世代農林水産業創造技術（管理法人：生研支援センター）の一環として実施されたものであり，一連の研究の推進において多大なる御指導を賜わりました阿部啓子教授（東京大学大学院農学生命科学研究科応用生命化学専攻），ならびに，多大なる御支援を賜りました一般財団
法人バイオインダストリー協会の秋元健吾部長，矢田美恵子
課長に対して深甚の感謝の意を表します．

文

不健康な生活習慣の積み重ねが遺伝子の読み取りパター
ンを変えてしまうエピゲノムの解明が生活習慣病の予防や改善に向けたブレークスルーの鍵を握っており，現在，ヒトの全 エピゲノム 解読計画が国際的規模で進められている．
動物性脂肪の過剰摂取がもたらす視床下部の炎症や小胞体ストレス，脳内報酬系におけるゲノム修飾は人生

100 年時代を生き抜く健康脳づくりにおける有力なターゲットであり，γ- オリザノールをめぐる独創的な医学研究を通してジャンクフード・ファストフード漬けに陥ってしまった現代人の食行動を根本から改善する画期的な予防医学アプローチが樹立されることを期待したい 13–15)．

生物工学

第97巻

第10号（2019）

辞

1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)

献

Shimabukuro, M. et al.: Br. J. Nutr., 111, 310 (2014).
Kozuka, C. et al.: Diabetes, 61, 3084 (2012).
Kozuka, C. et al.: Endocrinology, 156, 1242 (2015).
Kozuka, C. et al.: Br. J. Pharmacol., 172, 4519 (2015).
Kozuka, C. et al.: Diabetologia, 60, 1502 (2017).
Fernandes, M. F. et al.: Cell Metab., 22, 741 (2015).
益崎裕章ら：実験医学，34, 110 (2016).
Yi, C. X. et al.: Physiol. Behav., 106, 485 (2012).
Di Leone, R. J. et al.: Nat. Neurosci., 15, 1330 (2012).
Freedman, D. H.: Sci. Am., 304, 40 (2011).
Fujiki, K. et al.: BMC Biol., 7, 38 (2009).
Rosen, D. E. et al.: Diabetes, 67, 1923 (2018).
Masuzaki, H. et al.: J. Diabetes Investig., 10, 18 (2019).

益崎裕章：医師たちが認めた『玄米』のエビデンス（渡邊 昌 監修），p. 177，キラジェンヌ社 (2015).
15) 益崎裕章ら：生物工学，97, 296 (2019).

609

特

集

糖尿病および認知症の複合予防効果の期待される米飯および米加工食品開発の試み
大坪

研一 1*・中村澄子 2アミロース米，高食物繊維米などの難消化性澱粉を多くはじめに含む米が開発されてきた 13–15)．食品の GI を制御するに

WHO の報告によると，世界の糖尿病患者は 4 億 22百万人（2014 年）とされ，合併症や寿命の短縮にもつな
がる大きな問題となっていることから 1)，WHO と FAO
は，低 GI（Glycemic Index）食品による糖尿病予防を推奨している 2)．GI の概念は，Jenkins らによって，血糖う疫学的研究は，米に含まれる抗酸化成分の効果につなが値に対する炭水化物の影響によるランキング指標としてる可能性もある．フェノール酸，フラボノイド，アントシアニ

導入され 3)，低 GI，低グリセミックロード食品が糖尿病，ン，プロアントシアニン，トコフェロール，トコトリエノー

肥満，がん，心臓病などの慢性疾患の予防のために最近

ル，γ- オリザノール，フィチン酸などが米に含まれている．

広く推奨されるようになっている ．

米ぬかも，γ- オリザノール，フェルラ酸，ステロール，ワッ4)

アルツハイマー病は世界で 2500 万人以上に影響を与えており，認知症のうちの最大の疾患である 5)．β- アミは，澱粉の分解が鍵となる．α- グルコシダーゼ阻害活性のある機能性食品は，糖尿病発症の危険を抑える効果がヒト試験で立証されている 16)．
さらに，米食地域において，慢性疾患の発症が少ないといクス，セラミド，フィチン，イノシトール，タンパク質などの機能性成分を含んでいる 17)．

ロイド前駆体タンパク質（APP）は，β- セクレターゼお

米ぬか油は，わが国で製造可能な食用植物油であり，酸化よび γ- セクレターゼによって，高度に調節された過程

安定性に優れ，血中コレステロールを低下させることが報告

を経てアミロイド β に分解される ．現在までに多くのされている 18,19)．You らは，フェルラ酸を強化した飼料で飼アルツハイマー病治療薬が承認されているが，その効果育したマウスにおいて，運動持続性が高まり，抗酸化能のは，まだ限定的といえる．

向上によって疲労が軽減されたと報告している 20)，Kozuka ら

6)

最近の疫学研究によると，2 型糖尿病とアルツハイ

は，マウスにおいて，米ぬかと γ- オリザノールが視床下部の．

小胞体ストレスを軽減し，食事中の脂質への嗜好性が高まっ

糖尿病は生活習慣病であり，その治療および予防はきわたことを報告している21)，松岡らは，植物ステロール/スタノ

めて重要である．低 GI 食品は，食後血糖値やインスリールが消化管からのコレステロールの吸収を抑制すること

ン分泌の急激な増加を抑制する．アルツハイマー病ではによって，血中コレステロールを減少させることを報告し記憶能力が障害を受けるので，γ- アミノ酪酸（GABA）

た 22)．発酵玄米の摂取がインスリン分泌を減少させ，血糖．糖尿病患者の方上昇を抑制したとの報告があり23)，Abeらは，イノシトーが，非糖尿病患者よりもアルツハイマー病を発症しやす

ル 6 リン酸を含む米成分が，細胞毒性を生じることなく，

いということはよく知られており ，Tokutake らは，神経ブラストーマ細胞におけるアミロイド β 産生を抑アルツハイマー病とインスリンシグナルとの関係を報告

制し，アルツハイマー病の予防につながると報告してしている 12)．

いる 24)．

マー病にはインスリン抵抗性という点で関連があるの影響に関する研究も始まっている

10)

7–9)

11)

穀類は世界の人々にとって必須の食品素材であり，カロリ

色素米は，主としてぬか層にアントシアニンと呼ばれーの摂取という一次機能，おいしさの提供という二次機能，るフラボノイドの天然色素成分を含んでおり，健康増進

健康の維持増進という三次機能の点で有用である．たとえ効果が報告されている 25)．Ling らは，赤米や紫黒米が，ば，玄米はビタミン B 群，ビタミン E，食物繊維，γ- オリ

ウサギの HDL やアポリポタンパク質の増加によるアテザノール，フェルラ酸，フィチン酸，GABA，さまざまな

ローム性動脈硬化におけるプラーク形成を抑制し，抗酸

ミネラル，ポリフェノールなどを含んでいる．赤米，紫黒米，

化状態を向上させることを報告している 26)．

紫大麦，紫トウモロコシなどの色素穀類は，抗酸化性の強いポリフェノールを多く含んでいる．
また，物理的あるいは化学的突然変異処理により，高
著者紹介

610

1
2

最近，加熱調理における機能性成分の減少を抑え，機能を向上させるような加工技術，たとえば，発芽処理，
高圧処理，混合加熱押出し加工などの技術が報告されて

新潟薬科大学応用生命科学部（教授） E-mail: ohtsubok@nupals.ac.jp
新潟薬科大学応用生命科学部（准教授）

生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）いる 27,28)．高圧処理によって，加工時の水溶性ビタミン

高アミロース米の消化特性などの損失を防ぎ，栄養性を保持した事例が報告されている 27)．Yamakura らは，炊飯前に高圧処理することで，

厚生労働省の平成 28 年「国民健康・栄養調査」による

米飯中の遊離アミノ酸が増加し，粘りも増加することをと，わが国における糖尿病患者および予備軍はそれぞれ

報告した

29)

．

約 1000 万人で，合計約 2000 万人とされている．国民の赤身肉や高脂肪乳製品に代表される西洋食の場合，肥

生活の質を高め，年間 42 兆円に上る国民医療費を削減

満やメタボリックシンドロームになりやすく，2 型糖尿する意味からも，糖尿病などの生活習慣病の医薬による病や心臓病を発症しやすいという場合がある．逆に，大治療の推進とともに，食や運動などによる発症予防も重

豆や魚を食べて動物タンパク質の摂取の少ない伝統的な要である．これまでに，食後の急激な血糖上昇を抑制す

アジア食の場合は，重い慢性疾患にはかかりにくいといることが，2 型糖尿病の発症予防に有効であることが報う場合がある 30)．地中海食とアルツハイマー病のような告されている 3,4,14)．

主要な慢性疾患の発症率低下との間に有意の相関が認め筆者らは，米飯が硬くなる傾向にある高アミロース米られている．心臓病やその他の主要な慢性疾患の予防にが食後血糖上昇抑制に有望と考え，食味評価に加えて，最適な食事が急速に発展しつつある

31)．

動物試験およびヒト単回投与試験を行った．その結果，
高アミロース米は，その名の通り，アミロース含量が各種の新形質米の開発

30％以上と高く，米飯は硬くて粘りが弱かった．共同

わが国において，減少しつつある米の消費を拡大する研究者である慈恵医大の宇都宮およびキユーピー研究所ことを目的に，農水省を中心に，新しい形態や特性を有の増田らが実施したヒト単回投与試験の結果，高アミする水稲新品種の開発と利用を図る「新形質米プロジェ

ロース米（ホシユタカ）は，一般食用米（コシヒカリ）よクト」が 1989 年に開始された．その中で，低アミロー

り食後血糖上昇が緩やかで，インスリン分泌も少なかっ

ス米，高アミロース米，香り米，色素米，巨大胚芽米なた 33)．共同研究者である畿央大の辻の実施した動物試験

どが育成された（図 1）．当研究室では，高アミロース米，によると，ヒト試験と同様に，ホシユタカはコシヒカリ

糖質米，黒米の 3 種類の新形質米を小麦粉に配合したパより食後血糖上昇が緩やかであり，炊飯後 2 時間おいてンを試作し，良食味性と耐老化性を実現した

32)．

老化させた米飯試料を与えた場合，一般米とのインスリ
33)．
ン分泌量の差が拡大した（図 2）

巨大胚芽米の発芽玄米
発芽玄米は，玄米に比べて炊飯が容易で食味が良く，精白米に比べて，食物繊維，フィチン酸，γ- アミノ酪酸（GABA）などの機能性成分を多く含んでいる．
筆者らは，巨大胚芽米（越車）の発芽玄米を調製し，
図 1．新潟県農業総合研究所で育成された各種の新形質米

コシヒカリと 4：6 の割合で混合してパックライスとした（図 3）．
この発芽玄米混合パックライスは，コシヒカリ 100％のものに比べて，食後の血圧が低く，食後 60 分，90 分
34)．
において，血糖値が有意に低い結果となった（図 4）

図 2．高アミロース米と一般米の老化飼料給餌におけるマウス
血中インスリン濃度

生物工学

第97巻

第10号（2019）

図 3．一般精白米（左）および発芽巨大胚芽玄米配合（右）の無菌パック米飯611

特集

図 4．一般精白米米飯と巨大胚芽玄米配合米飯の血圧および食後血糖値の相違

図 5．超硬質米とその澱粉アミロペクチンの分子構造（一般米との差）ある 17–19)．

アミロペクチン長鎖型の超硬質米

筆者らは，内閣府の SIP に参加する中で，一般米コシ

アミロペクチン長鎖型の超硬質米は，九州大学の佐藤

ヒカリの玄米およびアントシアニンを多く含む黒米玄米

らが，2001 年に化学的突然変異によって開発した品種に超高圧処理を施すことで，抗酸化性の指標である

であり，アミロース含量がきわめて高く，アミロペクチの米飯は，きわめて硬くて食味が劣るが，難消化性澱粉

H-ORAC 値および L-ORAC 値が増加することを見いだし39)．
た（図 6）
前述のように，SIP では，米飯や米加工食品による糖尿を多く含んでいる 36)．この点から，超硬質米は，肥満予病およびアルツハイマー病の複合予防効果を実現するこ防や糖尿病の発症予防に有望ではないかと考えられた．

とが筆者らの課題であった 7,9,14,15)．超硬質米に黒米糠を筆者らは，超硬質米の食味を改善しながら難消化性を5％配合した試料（Super-hard Rice Blended with Blackrice Blan：SRBBB）は，加熱後においても，アミロイド βを精製する β- セクレターゼおよび神経伝達物質の分解をンの中・長鎖が多い ae 変異米である （図 5）．超硬質米
35)維持させるために，超高圧加工を施し，その効果を確かめた 37,38)．

行うアセチルコリンエステラーゼに対して強い阻害活性

黒米・超硬質米配合米飯のを示し，しかも難消化性澱粉を多く含んでおり，上記の糖尿病・認知症複合予防の可能性
生活習慣病予防のための生化学試験

目的に合致すると予想された 40)．特に，黒米は，一般米

糖尿病とアル

ツハイマー病は重要な生活習慣病であり，糖尿病患者はアルツハイマー病の発症率が高くなると報告されているよりも 3.6 倍高い β- セクレターゼ阻害活性を示した 40)．
動物飼育試験

新潟大の原らと共同で実施した動物．

飼育試験では，市販の標準飼料を与えたマウスに比べて，

前述のように，低 GI 食品は，食後の血糖上昇とインスリ

上記の超硬質米の飼料を与えた老齢マウス（p < 0.05）．また，玄米や米油の抗酸化能は，および SRBBB を与えた老齢マウス（p < 0.01）が，飼育

アルツハイマー病の予防に有効ではないかとの報告が4 週後において，血中アミロイド β40 が有意に低い値をン分泌を抑制する

612

7–9)

14,15)

生物工学

第97巻第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）

図 6．コシヒカリおよび黒米の ORAC 値への超高圧処理の影響示した（図 7）40)．さらに，SRBBB のマウスの場合，飼育 12 週後においても，初期血糖値が標準飼料を与えた
マ ウ ス よ り も 有 意 に 低 か っ た． こ れ ら の こ と か ら，

SRBBB はアミロイド β 産生および食後血糖値の増加の両方を抑制することが示され，糖尿病・認知症複合予防に有望と考えられた．
ヒト単回投与試験

前節で述べたような糖尿病・アルツハイマー病複合予防効果を証明するには，血糖上昇抑制効果やアミロイド β 産生抑制効果をヒト試験によって確認する必要がある．そこで筆者らは，コシヒカリ玄
米と黒米玄米を 6：4 の割合で配合して超高圧処理後に炊飯した玄米（Super-hard Rice Blended with Unpolished

図 7．長期飼育マウスにおける血中アミロイド β の変化

表 1．原料米および試料米飯における機能性成分，抗酸化性および酵素阻害活性

コシヒカリ米飯（精白米）

HPT KO 米飯（玄米）コシヒカリ精米
コシヒカリ玄米
黒米玄米

グルコース含量（g/100 g）

0.004
0.080
0.184
0.160
0.160

a
b
a
b
b

L-ORAC

コシヒカリ米飯（精白米）
HPT KO 米飯（玄米）コシヒカリ精米
コシヒカリ玄米
黒米玄米（μmolTE/100 g）

0.37
4.60
2.90
4.40
5.30

SD

難消化性澱粉
（％）

0.001
0.000
0.010
0.010
0.010

0.67
1.19
0.52
0.65
0.89

SD
a
b
a
b
c

0.00
0.01
0.10
0.20
0.10

SD
a
b
a
b
c

H-ORAC（μmolTE/100 g）

6.30
75.50
31.50
41.60
285.80

0.05
0.06
0.01
0.01
0.01
SD

a
b
a
b
c

0.85
1.16
1.20
3.10
7.80

ポリフェノール含量（GAEmg/100 gFW）

4.83
11.58
8.04
10.61
17.12

SD
a
b
a
b
c

β- セクレターゼ阻害活性（0.27 μg-eq/μL）
−

12.0
−

14.0
29.0

0.00
0.03
0.10
0.21
0.47
SD

a
b
a
b
c

−

3.40
−

0.00
0.00

HPT KO：高圧処理後に炊飯したブレンド米飯（コシヒカリ玄米 6：黒米玄米 4）
黒米品種は「おくのむらさき」
異なるアルファベット数字は有意差のあることを示す（p < 0.05）．

生物工学

第97巻

第10号（2019）

613

特

集

図 8．一般精白米および配合米飯（HPTKO）における BGL および IAUC120 の相違

表 2．12 週間のヒト長期試験におけるアミロイド β およびその比率
項目
群
試験食
アミロイド β40
対照食

試験食アミロイド β42
対照食

試験食

Aβ42/Aβ40
対照食

測定値
測定点
平均値
開始時
168.3
167.5
6 週後
170.0
12 週後
開始時
153.7
152.6
6 週後
156.4
12 週後
開始時
10.6
10.6
6 週後
10.6
12 週後
開始時
9.2
8.7
6 週後
8.8
12 週後
開始時
0.062
0.063
6 週後
0.061
12 週後
開始時
0.059
0.057
6 週後
0.056
12 週後

SD
26.7
19.8
23.5
21.6
25.7
22.3
4.9
4.9
5.0
7.0
7.1
6.5
0.026
0.027
0.022
0.040
0.041
0.039

群
試験食

対照食

試験食

対照食

試験食

対照食

6 週間，12 週間の変化量
測定点
開始時
6 週後
12 週後
開始時
6 週後
12 週後
開始時
6 週後
12 週後
開始時
6 週後
12 週後
開始時
6 週後
12 週後
開始時
6 週後
12 週後

変化量

0.00
–0.84
1.66
0.00
–1.07
2.77
0.00
0.03
0.05
0.00
–0.48
–0.37
0.00000.0009–0.0009
0.0000–0.0026

SD
0.00
22.62
12.55
0.00
10.45
13.94
0.00
0.63
0.84
0.00
0.79
1.25
0.00000.00520.00720.00000.0039–0.0030

0.0066

Black Rice：SRBUBR）をヒト試験用の試料とし，コシびポリフェノールが多く，抗酸化性が強く，β-セクレター

ヒカリ精白米，コシヒカリ玄米，黒米玄米，コシヒカリ

ゼ阻害活性の残存していることが明らかになった 39)．

精白米の米飯を比較対照として，合計 5 種類の試料につコシヒカリ精白米炊飯米を対照とする上記 SRBUBR

いて，成分分析（グルコース，難消化性澱粉，ポリフェノーのヒト単回投与試験（被験者 15 名の健常者）の結果，

ル），抗酸化性（H-ORAC 値，L-ORAC 値）および β- セ

SRBUBR は，食後 90 分後と 120 分後において，血糖値．その結果，上記
クレターゼ阻害活性を測定した（表 1）が対照に比べて有意に低かった．さらに，被験者を高血の試料は，炊飯処理後にもかかわらず，難消化澱粉およ糖グループと低血糖グループに分割して解析した結果，

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生物工学

第97巻

第10号（2019）脳機能活性化や健康長寿の鍵となる機能性食品素材・農産物（前編）
この結果はさらに顕著となり，高血糖グループの食後

120 分後の血糖上昇曲線化面積（IAUC120）においても有意に低くなった（図 8）39)．
ヒト長期試験

筆者らは，超硬質米，黒米玄米およびコシヒカリ玄米を 40：40：20 の割合で配合し，超高圧処
理後に炊飯したパックライス（Cooked Super-hard Rice
Blended with Unpolished Black Rice after High-pressure
treatment：CSRBUBRH）を試料とし，コシヒカリ精白
米を超高圧処理後に炊飯したパックライスを対照として12 週間のヒト長期試験を行った．被験者は各群 12 名で，1 日に 1 個のパックライスを摂食することとし，他の 2
回は自由とした．試験項目は，主項目が食後血糖上昇の抑制効果，副項目をアミロイド β 産生抑制効果とし，ヒト試験倫理委員会の承認を受けて UMIN 登録も行った．
その結果，12 週間後の食後 30 分後の血糖値が有意に低く（p < 0.05），60 分後および 120 分後の血糖値が低い
傾向（p < 0.1）が見られた．また，6 週間後において，
アルツハイマー病態の血中マーカーと報告されているア
ミロイド β42/ アミロイド β40 の比率の低下 41) が有意に抑制されていた（表 2）．
被験者全員が 12 週間の試験を大きな有害事象なく終了し，アンケート結果において本試料米飯の受容性が確認された．今後は，バイオマーカーの測定に加えて，認知機能に関するヒト試験を行い，アルツハイマー予防効
果の確認につなげたいと考えている．
謝辞

本稿では，米および米加工食品による糖尿病・認知症複合予防効果への当研究室のこれまでの取組みについて紹介させて頂きました．本研究は，農水省の新形質米プロジェクトに始まり，機能性プロジェクト，内閣府 SIP の支援を頂いて行いました．東京大学阿部啓子先生はじめ，各プロジェクトのリー
ダーならびに共同研究者の皆様に対し，ここに深甚なる謝意を表します．
また，本稿執筆の機会を与えていただきました，生物工学
会の皆様，福島大学の藤井力教授に篤く感謝いたします．

生物工学

第97巻

第10号（2019）

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