「肥満研究」Vol. 26

No. 22020 ＜総説企画＞ 益崎裕章，ほか

総説企画

肥満症に伴う認知機能障害 ─脳科学基礎研究の動向
琉球大学大学院医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）

益崎裕章，岡本士毅
索引用語：肥満症，認知機能障害，脳内炎症，脳インスリン抵抗性，血液脳関門，腸脳連関認知症，糖尿病，がんは人生 100 年時代の 3 大疾患であり，肥満症はこれら 3 疾患の危険因子である．肥満症では種々の動脈硬化性疾患が発症・進展し，血管性認知症のリスクが 5 倍に上昇する
が，アルツハイマー型認知症のリスクも 3 倍に上昇することは注目に値する．肥満症では運動不足
や脳内ストレス，睡眠時無呼吸症候群に伴う低酸素刺激などによって短期記憶の中枢，海馬に炎症やアポトーシス，萎縮を生じやすいことが知られている．また，過栄養・食生活の乱れに伴って食欲を制御する視床下部にも炎症が生じやすくなる（ミクログリア炎症）．海馬や視床下部は炎症を担う分子群が元来，比較的，高レベルで発現している部位であり，脳の他の部位に比べて肥満症に伴う脳内炎症のターゲットになりやすい可能性がある．動物性脂肪の過剰摂取などに伴い，血液脳関門（blood-brain barrier：BBB）構成細胞において機能しているタイトジャンクション蛋白である claudin 5 などの発現は顕著に低下し，循環血中の炎症惹起物質が脳内に侵入しやすくなる．さらに，食生活の乱れが惹起する腸内フローラのバランス異常・消化管粘膜バリア障害はさまざまな毒性物質，炎症性サイトカイン・ケモカイン，ひいては腸内細菌そのものの全循環への混入を招き，全身に軽微な慢性炎症（invisible inflammation）を惹起するのみならず，破綻した BBB を通過して脳内にも侵入する．認知機能の低下は脳におけるインスリン作用不全とも深く関連しており，肥満者ではインスリンの脳内移行効率が低下し，脳のインスリン受容体シグナル伝達も障害される．
実際，肥満・2 型糖尿病患者に対する経鼻インスリン吸入が海馬におけるインスリン作用不全を軽減し，認知機能を改善する興味深い臨床試験結果が報告されている．本稿では肥満症に伴う認知機能不全の機序について，最近の脳科学研究や腸内フローラ研究から概観する．

白質の容量が正常体重者に比べて明ら（図 1）1）．全体として，肥満に伴う脳かに減少しており，脳の萎縮が有意にの白質の減少（脳の萎縮，脳の老化）進行していることが判明した 1）．このは正常体重者に比べておよそ 10 年分，肥満症は老化促進性の疾患である，

コホートは高血圧症や糖尿病，がん，

進行していることが明らかになった．

という概念の柱の 1 つが「肥満に伴う心血管病などの罹患（既往）頻度が極肥満に伴う脳白質の選択的な減少

中枢神経変性の加速化」である．ケン

めて低い，比較的健康な集団であった（委縮）を説明するメカニズムの 1 つ

ブリッジ大学の研究チームが 2016 年

ことが重要である．興味深い点として，に，稀突起膠細胞（oligodendrocyte）に発表した脳 MRI 解析の研究による肥満に伴う脳の萎縮は白質のみに観察の細胞特性との関連が示唆されていと，20 歳から 87 歳までの 500 人以上され，脳皮質（灰白質）部分には見らる．ミエリンの形成，ニューロンの維の成人コホートにおける横断面解析のれず，また肥満に伴う脳の白質の減少

持や栄養補給に重要な役割を演ずる

結果，過体重者や肥満者では脳全体のは 40 歳 台 で 最 も 顕 著 に 認 め ら れ たoligodendrocyte は，分化能が長期間肥満者における脳の萎縮と認知機能障害Recent research progress in brain science on cognitive impairment associated with obesity disease
Hiroaki MASUZAKI，Shiki OKAMOTO（email: hiroaki@med.u-ryukyu.ac.jp, shiki@med.u-ryukyu.ac.jp）
Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Hematology and Rheumatology, Department of Medicine,
Graduate School of Medicine, University of the Ryukyus, Okinawa, JAPAN262

肥満症に伴う認知機能障害 ─脳科学基礎研究の動向

ける記憶制御や神経再生，大脳皮質における情動・認知機能制御にも深く関与している 4）．ラットの脳室にインスリンを投与すると海馬で Akt 依存性に GLUT4 の ト ラ ン ス ロ ケ ー シ ョ ン（膜移行）が促進されることや，インスリン受容体に対し siRNA を含むレンチウイルスベクターを海馬のみに感染させ，インスリン受容体シグナルを
海馬特異的に抑制すると海馬における図1

長 期 増 強（long-term potentiation：

肥満・過体重者と正常体重者の脳白質容積と脳皮質（灰白質）面積LTP）が抑制され，記憶学習能力が顕20-87 歳，527 名の解析において，肥満・過体重者は正常体重者に比べて脳の萎縮（脳白質容積の減少）は約 10 歳進行していた（Neurobiol Aging 2016, 47：63-70）1）．

著に低下することが実験的に示されている 6）．一連のラット実験系で観察さにわたって保持され，特に細胞ストレスや炎症に対して損傷を受けやすい細胞である ．白質の機能統合性は計算
2）

肥満者の脳におけるインスリン作用不全と認知機能障害れる complex task performance（CTP）の低下は 2 型糖尿病のヒトにおける認知機能障害の様式に極めて類似していや集中，暗記や新局面に対する適応力

認知機能障害の危険因子として，アることから，糖代謝異常を伴う肥満症など，IQ に代表されるような流動化

ルコールの過剰摂取，喫煙習慣，睡眠における認知機能障害には海馬のイン知能（fluid intelligence）に深くかか

不足や睡眠の質の低下，運動不足など

スリン作用不全の影響が推測される 7）．

わっており，25 歳前後でピークを迎一連の「良くない生活習慣」，睡眠時

また，肥満者や肥満動物においては

え，40 歳台で急速に衰える ．白質

無呼吸症候群，糖尿病，肥満症などの末梢血管中に循環するインスリンの脳の機能統合性の低下はスマホやゲーム

疾病があげられている．2 型糖尿病が内移行効率が非肥満群に比べて有意にに依存する思春期世代で増加している

認知症の明らかな危険因子であるこ減弱すると報告されている．実際，ヒ

学力低下（デジタル認知症）の要因のと，日本でも 2 型糖尿病の過半数が肥トにおいては体脂肪量と血漿インスリ

1 つとしても注目されている ．一方，満症に該当することを含め，糖代謝異

ン濃度は有意な正の相関を示すが，体

コミュニケーション能力や洞察力，内常と認知症を結びつける病態メカニズ

脂肪量と脳脊髄液（CSF）中のインス

省力に代表される結晶化知能

ムとして注目されているのが「脳のイリン濃度は有意な負の相関を示す 8）．

（crystalized intelligence） は 60 歳 台

ンスリン抵抗性」である 4）．

肥満に伴うインスリンの脳内移行の減3）3）でピークに達し，肥満や過体重との関

糖尿病の既往がなく，ApoEε4 タイ

弱には血液脳関門（BBB）の機能障連が示唆される流動化知能の低下とはプとも無関係でアルツハイマー型認知害などが想定されており，レプチンや異なる脳内メカニズムで制御されてい症を発症していた一群の剖検脳組織の種々のサイトカインに関しても類似のる可能性が想定される．

検討から，海馬におけるインスリン受機序が示唆される 8）．

肥満に伴う脳の白質の減少が 40 歳

容体基質（IRS）− 1 のセリン残基のリ中枢神経系へのインスリン輸送障害

台で最も顕著に認められる事実はメタン酸化が恒常的に亢進し，脳におけるに加え，肥満者の脳，特に視床下部やボリックシンドロームの病態を有する

インスリン受容体シグナルが顕著に減

海馬ではミクログリア炎症が生じ，イ世代に対する積極的な減量指導や薬物弱していた可能性が報告されている ．

ンスリン受容体シグナルを抑制する分

介入が，心血管病の予防のみならず，インスリン受容体は中枢神経系にも子群（SOCS-3，TCPTP，PTP1B など）

将来の認知機能低下を防ぐ上でも重要

広範に発現しており，視床下部におけの発現が誘導されている 9）．飽和脂肪であることを意味している．このようるエネルギー代謝制御（摂食調節，全酸を多く含む動物性脂肪の過剰摂取にな観点を踏まえた予防医学的取り組み

身の糖代謝制御，レプチン感受性の調

よって，BBB 構成細胞において機能の啓発・進展が期待される ．

節，自発活動量の調節など），小脳にしているタイトジャンクション蛋白でおける運動機能制御に加え，海馬におある claudin5 などの発現が顕著に低

1）

5）

263

「肥満研究」Vol. 26

No. 22020 ＜総説企画＞ 益崎裕章，ほか

下し，BBB の破綻によって循環血中の炎症惹起物質が脳内に侵入しやすくなる．実際，脳内におけるclaudin5 の機能低下は脳実質のミクログリア活性を促し，シナプス密度が減少することが報告されている 10）．
長期間の動物性脂肪の摂取はラット
海馬の微小血管にインスリン抵抗性を惹起し，認知機能を障害することも報告されている 11）．微小血管は海馬の神経細胞に栄養成分や酸素，インスリンを届ける補給路であり，この機能障害
が認知機能の低下を招くことは想像に難くない．このように，脳の慢性炎症と脳のインスリン抵抗性は互いに悪循

図2「肥満脳」に見られるインスリン抵抗性と認知機能不全

インスリン受容体シグナルの減弱をもたらす多彩な要因（J Neuroendocrinology 2017, 29：e12513）9）．

環を形成し，肥満症に伴う認知機能障
害の病態形成に関与している（図 2）9）．
脳のインスリン作用不全が認知機能障害の病態形成に重要な役割を果たしていることを踏まえ，インスリンの経
鼻吸入によって肥満症・2 型糖尿病に伴う認知機能低下を改善させる臨床研
究結果が報告されている 12）．末梢血中のインスリンは BBB 機能が緩い正中隆起を通過して視床下部の弓状核に到達する「直接経路」と，脈絡叢・CSF 中 の イ ン ス リ ン が astrocyte やtanycyte などの細胞によって輸送され，視床下部に到達する「間接経路」の 2 つによって生理的に脳に運ばれているが 4），これらに加え，経鼻吸入されたインスリンが鼻腔から嗅覚神経によってエンドサイトーシスで取り込まれ， 嗅 神 経 内 の ア ク ソ ン を 上 行 し，

図3

肥満症に伴う脳のインスリン作用不全と認知機能障害 ─インスリンの経鼻吸入の可能性

アルツハイマー型認知症患者へのインスリン単回経鼻投与（4 ヵ月間）によって認知機能への効果が示唆され13）た（Life Sci 2018, 195:44-52）．

BBB を介さずにエクソサイトーシス
によってシナプス間隙に放出され，脳覚神経の機能障害が観察されることは馬と前頭皮質の間の連合的な神経活動

内に広く分布する第 3 の経路が存在す

示唆に富む．2 型糖尿病患者に対するは記憶や統合的な認知機能と相関する

る 13）．

40 単位のインスリン単回経鼻吸入 30ことが知られており，40 単位のイン

ヒトにおいて経鼻吸入されたインス

分後の脳神経活動を機能的 MRI で解

スリン単回経鼻吸入では血糖値や血中リンは 40 分以内に最大の CSF 濃度に析した研究によると，それまで低下しインスリン値，全身の糖代謝には影響達する．海馬と一次嗅覚野は解剖ていた海馬と前頭皮質の間の定常状態がなかったことから，肥満を伴う 2 型

学的に隣接しており，アルツハイマーにおける連合的な神経活動が有意に上糖尿病のように，脳のインスリン作用型認知症の初期段階では，しばしば嗅昇していた不全が認知機能障害の病態形成に関与

264

13）

．定常状態における海12）肥満症に伴う認知機能障害 ─脳科学基礎研究の動向する場合には有効性が期待される（図内微細環境が激変し，認知機能障害を（特に内臓脂肪組織），肝臓などで高レ

13）

3） ．

伴う「肥満脳」が形成されるモデルとベルを示し，このような組織（臓器）

脳血流を指標としてインスリン単回して興味深い．

特異的な 11β−HSD1 の活性化，不活2．‌肥満症に伴う海馬グルココルチコ性化が肥満症や認知機能障害の病態形

経鼻吸入の効果を MRI によって解析した研究によると，糖尿病のない肥満

イド作用過剰と認知機能障害

成にかかわっていることが報告されて者や過体重者でもすでに前頭皮質の血記憶の中枢である海馬はグルココル

いる 20）．

流調節に障害を生じており，内臓脂肪

チコイドの主要な作用点の 1 つであ

ヒトや齧歯類では加齢に伴い海馬や組織が過剰に蓄積する場合は視床下部

り，その作用過剰が海馬ニューロンの新皮質の 11β−HSD1 活性が上昇するの血流調節にも障害が生じていること

アポトーシスを誘導し，認知機能低下ことが知られている 18）．実際，11β−が報告されている 14）．今後，肥満症を招くことが知られている 18）．精神

HSD1 ノックアウトマウスでは老化にの病期や病態ごとに，合併しやすい認的なストレスや加齢に伴う認知機能の伴う認知機能障害（空間認識能の低下）

知機能不全の特徴が詳しく解明される低下のみならず，アルツハイマー型認が起こらず，また健常人や 2 型糖尿病

ようになれば，効果的な個別化予防医

知症の病態形成にも海馬のグルココル患者に対して中枢神経系に移行する経療に発展する可能性が期待できる．

チコイド作用過剰が関与している．

口 11β−HSD1 阻害剤（carbenoxolone：

肥満症に伴う認知機能の低下においてグリチルリチンの代謝物誘導体）を投

海馬のグルココルチコイド作用過剰が与することによって認知機能障害の予関与する可能性は種々の動物実験でも防や改善効果が観察される 18）．逆に，

1．ミクログリア炎症と認知機能障害

検証されており，レプチン受容体の遺海馬を中心とする前脳に 11β−HSD1

脳における唯一の免疫担当細胞であ伝的欠損による肥満・糖尿病モデル，を過剰発現させた遺伝子操作マウスでるミクログリアの活性化が肥満に伴うdb/db マウスでは海馬における神経新は若齢期から著しい認知機能障害が生

学習障害や記憶力の低下にかかわる可

生や可塑性が減弱しており，著しい認

じるが，それ以外の行動異常や血中グ能性が注目されている

知機能障害を呈する

ルココルチコイド濃度の上昇は観察さ肥満症に関連する認知機能障害の病態解明 ─最近のトピックス

．ミクログ

15）

19）

．db/db マウ

19）

リ ア は シ ナ プ ス の 周 囲 に 存 在 し，スはレプチン受容体シグナルの欠如にれない 21）．

ニューロンから分泌されたグルタミン

よって視床下部 - 下垂体 - 副腎軸脳における GR とミネラルコルチコ酸を回収して神経細胞死（アポトーシ（HPAaxis）のトーヌスが亢進し，血イド受容体（MR）の発現分布の違いス）を防ぎ，ニューロンの代謝産物の中の活性型グルココルチコイド（マウも肥満症に伴う認知機能障害のメカニ

クリアランスを行う一方，不要なシナ

スではコルチコステロン）濃度が著明

ズムを解明するヒントになる．GR がプスを回収し，健全なシナプスの維持に上昇しているモデルである．一方，脳全体に均等に分布し，ニューロンのに寄与している．

血中コルチゾル濃度が必ずしも上昇し

みならずさまざまなグリア細胞にも発動物性脂肪に多く含まれる飽和脂肪ていない「一般的な」肥満症の病態に現しているのに対し，MR の発現レベ酸の代表格であるパルミチン酸はミク

おいても同様のメカニズムが働く可能

ルは海馬や中隔で高く，しかもニュー

ログリアに発現する 4 型 Toll-like 受性に関しては未だ定見が得られていなロンに特異的である 18）．グルココル

容体（TLR4）に作用してミクログリ

い．

チコイドに対する親和性（Kd 値）はアを活性化し，ニューロンの樹状突起

グルココルチコイドの作用強度は血GR に比べて MR の方が 10 倍以上もを破壊し，シナプスの回収を増強させ中を循環するホルモン濃度のみなら高く，肥満症が顕在化していない若年る．その結果，神経連絡の欠失をもたず，核内受容体（グルココルチコイド期の海馬ではグルココルチコイドは

15）

らし，認知機能障害を招く（図 4） ．

受容体：GR）にアクセスする直前に活MR に優先的に結合し，GR シグナル

動物性脂肪によって肥満したマウスの性化，不活性化を制御する細胞内調節よりも MR シグナルが支配的になっ脳では活性化ミクログリアが BBB を傷機構によって精妙に制御されている 18）．

ている．ヒトの肥満症の病態において，害し，脳内炎症が助長され，認知機能グルココルチコイドの活性化にかかわ実際に海馬における 11β−HSD1 活性が低下することが報告されている

る

素，11 β − hydroxysteroidが亢進しているのか，それを阻害する

動物性脂肪の恒常的な過剰摂取によっdehydrogenase 1（11β−HSD1） の 活と認知機能不全の予防や改善に結びつてミクログリアと BBB を取り巻く脳性は特に海馬，大脳皮質，脂肪組織

くのかなど，肥満症に伴う認知機能障．

16, 17）

酵265

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MRI で評価した脳内のミクログリア
炎症の程度が BMI と正の相関を示すと報告されている 24）．同様に，動物性脂肪を与えた肥満マウスの脳，特に海馬，視床下部，扁桃体，大脳皮質では AChE の発現・活性が亢進しており，
これらの脳の部位にはいずれもコリン作動性神経が分布しており，しかもミ
クログリア炎症が生じやすい部位であるという共通点がある．実際，代表的な AChE 阻害剤である donepezil を動図4

物性脂肪肥満マウスに投与すると脳の肥満症に伴うミクログリア炎症と認知機能障害

ミクログリア炎症が沈静化することか

動物性脂肪に多く含まれる飽和脂肪酸の過剰な摂取は，脳で唯一の免疫担当細胞（ミクログリア）を活性化して「肥満脳」を形成すると考えられる（J Neurosci 2018, 38：
8889-8904）15）．

ら，脳内コリン作動性神経回路の機能低下と脳内炎症の病態連関が示唆されている 25）．
コリン作動性の迷走神経系は免疫系と緊密な情報のやり取りを行い，代謝・免疫の恒常性維持に重要な役割を果たしている．肥満症の本質が脳を含む全身で生じている慢性炎症と代謝異常の複合体病（immuno - metabolic complex
diseases：IMCDs）であることから，末梢組織の迷走神経系と脳内コリン作
動性神経回路の機能異常は生活習慣の乱れを背景に生じる IMCDs の主たる発症・進展要因の 1 つに位置づけられ

図5

る．迷走神経電気刺激療法（electrical

肥満症に伴う腸内フローラのバランス異常と認知機能障害

vagal nerve stimulation）や末梢作動

動 物 性 脂 肪の 過 剰 摂 取に伴う「 炎 症の腸 脳 連 関 」 が 脳 内 炎 症や腸 内フローラのバランス 異 常 の 要 因と考えられる（Am J Physiol Endocrinol Metab 2013, 304：
E392-E404，Curr Opin Pharmacol 2017, 37：87-92）10, 26）．

性のα7 −ニコチン性アセチルコリン
受容体アゴニスト，中枢神経系で作用する AChE 阻害剤などが肥満症に伴害における GR と MR の病態的役割に

脳内のアセチルコリン分解酵素

う認知機能障害に直接的，間接的に有関するさらなる検証が期待される．

（acetylcholine esterase：AChE）の活効である可能性が期待され，臨床にお3．‌肥満症に伴う脳内コリン作動性神

性が上昇することが知られている

ける検証が待たれる 23）．

．

23）

経系の制御不全と認知機能障害

脳内で作用する種々の AChE 阻害剤

4．‌肥満症に伴う腸内フローラのバラ

脳内コリン作動性神経回路は記憶・は脳内コリン作動性神経回路の機能をンス異常と認知機能障害

学習・認知機能制御における主要な制改善する薬効によってアルツハイマー肥満症に伴う認知機能不全のもう 1

御系であり，その失調は認知機能不全型認知症の治療薬として世界で広く使つの有力なメカニズムとして注目されの病態と密接にかかわっている

用されているているのが，腸内細菌叢（フローラ）

．

22）

．

23）

アルツハイマー型認知症は前脳基底部

マウス実験において動物性脂肪を多のバランス異常・消化管粘膜のバリアのコリン作動性神経の炎症と変性が特く含む餌は数時間から日単位の短期間機能障害である．腸内フローラのバラ徴的であり，健常人でも加齢に伴ってで脳内炎症を惹起し，ヒトにおいてもンス異常による発酵不全，腸内細菌の266

肥満症に伴う認知機能障害 ─脳科学基礎研究の動向

菌体内毒素リポ多糖（LPS）や炎症性

地中海食とエクストラバージンオ

学術振興会科学研究費基盤研究（C）一サイトカイン，発がん性物質，毒素な

リーブ油またはナッツ類を使って 6 年

般（課題番号：20K08912）（2020 年−），

どのさまざまな炎症惹起物質，ひいて半にわたって行われた 500 人規模のラ

一般財団法人藤井節郎記念大阪基礎医

は腸内細菌までもが不完全な消化管粘ンダム化試験において，健康的な食の学研究奨励会研究助成（2020 年），公膜バリアをすり抜けて循環血中に混入介入が認知機能を明らかに改善するこ益財団法人テルモ生命科学振興財団研し， 全 身 臓 器 に 炎 症 を 惹 起 す るとが示されている．軽度認知機

究開発助成（2019 年）のサポートをいこの現象は肥満者や動物性脂肪による能 障 害（mild cognitive impairment：

ただきました．厚く御礼申し上げます．

食餌性肥満マウスにおいて普遍的に認MCI）のヒトを対象に，地中海食で介められる 26）．ヒトにおいても齧歯類

入した最近の臨床研究によると，開始

利益相反においても，動物性脂肪の過剰摂取は時の腸内フローラの多様性には MCI

本論文の研究内容について他者との利腸内フローラの多様性を失わせ群，健常認知機能群の間に有意な差は

害関係はない（dysbiosis），発酵力を減弱させ，血中観察されなかったが，地中海食の日常を循環する短鎖脂肪酸濃度も有意に減的な摂取によって Enterobacteriaceae，

少する．腸内フローラの多様性のAkkermansia などの特定の腸内細菌

1）‌Rona n L , A lexa nder- Bloch A F,

減弱は肥満やインスリン抵抗性，炎症が増加し，アルツハイマー型認知症

Wagstyl K, et al.：Obesity associated

マーカーと相関するのみならず，認知マーカーである amyloidβ
（Aβ）
− 40，
（A

機能の低下とも関連する 27）．動物性β）− 42 などの脳脊髄液中濃度が有意

脂肪の摂取によって誘導される脳内炎に減少することが報告されている 31）．

2）‌Bartzokis G, Sultzer D, Lu PH et al.

症は「肥満症に伴う脳内コリン作動性

日常の食の介入によって肥満症に関Heterogeneous age -related

神経経路の制御不全」のように，速い連する認知機能障害を予防・改善する

時間軸で神経系の調節を介して惹起さ試みは極めて重要である．エクストラ

れるものと，全身の炎症に続発して生バージンオリーブ油 32） や玄米機能成

じる慢性的なものの 2 本立てで形成さ分 33） など，従来，疫学的研究や介入れていると推測される．

臨床研究で優位性が示されてきた食品

．

26）

27）

29，30）

動物性脂肪の過剰摂取は消化管粘膜成分に関して脳科学研究・腸内フローバリアのみならず，BBB でも機能すラ研究による分子栄養学的解析が進展るタイトジャンクション蛋白である

することが期待される．

claudin5 などの発現を低下させ，循環血中の炎症惹起物質が脳内に侵入しや

献

w it h i ncreased bra i n age f rom
midlife. Neurobiol Aging 2016, 47：
63−70

brea kdown of white matterstructural integrity：implications forcortical “disconnection” in aging
and Alzheimer’s disease. Neurobiol
Aging 2004, 25：843−851
3）‌Kievit RA, Davis SW, Griffiths J, etal.：A watershed model of individual
differences in f luid intelligence.
Neuropsychologia 2 016, 91：18 6−
198．
4）‌A r n o l d S E , A r v a n i t a k i s Z ,謝辞

すくなる（図 5）10, 26）．脳組織の中で本稿の内容は琉球大学大学院医学研

も海馬や視床下部，大脳皮質はこのよ

究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学

うな状況下で特に炎症が惹起されやす講座（第二内科）の研究スタッフ・臨い特徴があり，炎症関連分子群の発現

床スタッフとの平素の discussion に基パターンも脳の各組織間で大きく異づいており，すべての共同研究者，ななっている 28）．無菌（germ-free）マ

らびに講座の秘書業務を支えている野

ウスや抗生剤大量投与によって腸内細口千佳子さん，平田真美子さん，上間菌数を極端に減らしたマウスでは脳の次己さん，リサーチ・コーディネーター

発育や可塑性に深刻なダメージが生として実験の推進に尽力いただいていじ，不安症や認知機能障害を来しやする池松智子さん，村山裕子さん，野村いことが報告されており，腸内フ

育美さん，堀口千枝さんに深甚の謝意

ローラの健全なバランスは腸脳連関をを表します．本稿の準備の一部には公介して脳機能の維持や発達に重要な役

益財団法人飯島藤十郎記念食品科学振割を担っていることが理解できる．

興財団学術研究助成（2020 年），日本

26, 27）

文

Macauley-Rambach SL, et al.：Brain
insulin resistance in type 2 diabetes
and Alzheimer disease：concepts
and conundrums. Nat Rev Neurol
2018, 14：168−181．
5）‌Talbot K, Wang H-Y, Kazi H, et al.：Demonstrated bra in insulin
resistance in Alzheimer’s disease
patients is associated with IGF-1
resistance, IRS-1 dysregulation, andcognitive Decline. J Clin Invest 2012,
122：1316−1338．
6）‌Grillo CA, Piroli GG, Lawrence RC,
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resistance impairs spatial learningand synaptic plasticity. Diabetes
2015, 64：3927−3936．
7）‌B i e s s e l s G J , R e a g a n L P：

267

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Hippocampal insulin resistance and17）‌Yamamoto M, Guo DH, Hernandez

cog n it ive dysf u nct ion . Nat Rev

CM , et a l.：Endothelia l Adora 2a26）‌Solas M, Mikiago FI, Ramirez MJ, et274−283．

Neurosci 2015, 16：660−671．

act ivat ion promotes blood-bra inal.：Inflammation and gut-brain axis

8）‌Kern W, Benedict C, Schultes B, etbarrier breakdown and cognitive

link obesity to cognitive dysfunction:

al.：Low cerebrospinal fluid insulin

i mpa i r me nt i n m ic e w it h d iet-

Plausible pharmacokogicallevels in obese humans. Diabetologia

i nduced i nsu li n resist a nce. J

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Neurosci 2019, 39：4179−4192．

2017, 37：87−92．

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