10．アルドステロン症における脂質代謝異常の特徴

社会医療法人友愛会 豊見城中央病院
糖尿病・生活習慣病センター センター長

比嘉盛丈

琉球大学大学院医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）教授

益崎

脂質異常症は原発性と続発性に分類されるが， いずれも環境因子から大きな影響を受ける．続発性脂質異常症はメタボリックシ
ンドロー ム（MetS）のひとつのリスクという形で発症することも多い． 内臓脂肪細胞にはミネラロコルチコイドレセプター（MR），レニンレセプをはじめ，グルココルチコイドレセプター（GR）
ター，AT1レセプターなどが存在しており，血中アルドステロン（Ald）は内臓脂肪細胞， 血管内皮細胞や交感神経系など全身各種臓器に発現する MR を介した作用を通して， 血圧や水・電解質代謝の調節のみならず， 脂質代謝異常症や動脈硬化性疾患の発症へ多面的にかかわっている．

裕章

アルドステロン作用の多様性
アルドステロン（Ald）の主作用は，腎遠位尿細管，集合管および腸管の上皮細胞に存在するミネラロコルチコイドレセプタ ー（MR）へ結合して上皮性 Na＋チ ャ ネルおよびNa＋- K＋- ATPase を活性化することによって，Na の再吸収を促進し， 血圧を上昇させることである．MR は腎や腸管以外にも心血管系や脂肪組織，筋肉，脳に発現しており，その MR 作用を介して糖脂質代謝異常や MetS の病態形成に関与することがわかっ てきた． また， マクロファ ー ジに発現する MR は血管内皮機能障害やプラーク形成に関与し，動脈硬化性疾患の発症に関与している．

脂肪細胞分化における MR 作用
MR がアルドステロン誘導性あるいはグルココルチコイド誘導性の脂肪細胞分化を仲介している． ドロスピレノン（DRSP）は合成された抗アルドステロン薬であり，3 T3 -L1 細胞株や 3 T3 - F442 A 株への投与は用量依存性に成熟脂肪細胞への分化や細胞内中性脂肪蓄積を抑制した． 同薬

アルドステロン□ミネラロコルチコイドレセプター□は， ヒトの内臓脂肪や皮下脂肪から採取した初代前脂肪細グルココルチコイドレセプター□

胞株から成熟脂肪細胞への分化も抑制した． これらの効果

メタボリックシンドローム

は MR 依存性であり，グルココルチコイド，アンドロゲン，80（80）

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特集●ステロイドホルモンと脂質代謝─最近の進歩と臨床の新展開─

プロゲステロンのいずれのレセプタ－も関与していなかっ1）

者ではその脂肪細胞が大型脂肪細胞に分化して長鎖脂肪酸（LCFA）を血中へ過剰に分泌する．LCFA はグルコー ス

た ．

同様に細胞のエネルギー源であると同時にさまざまな細胞内シグナルメディエーターであり，肝臓，筋肉，脂肪といっ

MR シグナルと GR シグナルのクロストーク

たインスリン感受性臓器内に蓄積した中性脂肪から産生されてインスリン受容体シグナルを阻害し，細胞死（apoptosis）

MetS 患者の内臓脂肪細胞ではその変質に伴い， さまざや機能障害（lipotoxicity）にかかわってくる 7 , 8）．機能障害まなアディポサイトカインにおいて正常な分泌パターンがに陥った肝臓，筋肉，脂肪といったインスリン感受性臓器破綻している．アディポステロイドの過剰な活性化はパラはインスリン抵抗性の状態にあるため，MetS では高イン

2 , 3），スリン血症となる． 高インスリン血症は， 腎臓での水・ナ

それによっ て MetS 病態の悪循環を形成している可能性がトリウム再吸収亢進と交感神経活性亢進をもたらし血圧上

クライン的に「脂肪細胞機能異常症」へかかわっており昇に働く． さらに血管内皮細胞や血管平滑筋細胞のインスある．
活性型グルココルチコイドは副腎のみならず，さまざまリン様成長因子 -1 受容体を介した作用によって直接的にアな組織， 細胞の中において 11β- HSD1 の働きによっ て不ンジオテンシン産生亢進，ACE 活性亢進に作用するため，活性な前駆体から産生されている．aP2 プロモーターの支MetS では RAS 系が亢進している．

配下で脂肪組織のみに 11β-HSD1 を過剰発現させたトラン
スジェニックマウス（aP2 HSD1 マウス）では，特に腸間膜脂肪組織重量が野生型の 3 倍以上となっており，内臓脂原発性アルドステロン症と MetS との関連

肪型肥満，インスリン抵抗性，高脂血症，高血圧，脂肪肝など，ヒトの MetS で現れる主要な徴候が観察される 4 , 5）．

（PA）と本態性高Fallo らは， 原発性アルドステロン症者

また， このマウスでは循環血中のグルココルチコイド濃度血圧症者（EHT）との間で MetS の頻度を比較した．その頻は正常だが，門脈血中の濃度が約 3 倍であり，脂肪組織の度は PA で 41 .1 %，EHT で 29 .6 % と PA で高く， また PA

みならず肝臓での過剰なグルココルチコイドの流入がさま

では血中中性脂肪値がより高値だった ．また彼らは，PAざまな代謝異常の原因になっていた可能性が考えられた 4）．

が低レニン性 EHT よりも低アディ ポネクチン血症を呈し，過剰に産生されたグルココルチコイドは MR を介した作用

インスリン感受性が低いことを観察した 10）．Iacobellis らによっても病態形成に関与する．Guo らは，肥満マウスのは，PA，MetS を有する EHT（MetS ＋），有さない EHT

内臓脂肪を用いて脂肪細胞マーカーやアディポサイトカイ（MetS －），健常者の 4 群で比較を行い，血中 Ald の増加

ンの発現パター ンを検討したところ，MetS でみられるアは血中レジスチンの増加と正相関することを見出した 11）．

ディポネクチンや peroxisome proliferators - activatedRonconi らは，PA は EHT よりも高率に MetS を発症してreceptor γ（PPAR γ）の発現低下や，tumor necrosis

おり，遺伝子型 45 G/G ＋ G/T が MetS の合併症に対して-（TNF α），plasminogen activator inhibitor typefactorα-9）

保護的であり，遺伝子型 276 T/T が MetS のプロフィール-1（PAI 1），monocyte chemoattractant protein 1（MCPを悪化させると報告した 12）．とりわけ血中 Ald と脂質代謝1），レプチンの発現増加が，Ald ブロッカーであるエプレ異常に着目した報告としては，Goodfriend らは血中 Ald--6）

レノンの投与によって正常化していた ．

MetS の病態形成には脂肪毒性が関与する． 内臓型肥満値と HDL - C 値との間に強い負の相関があり，TG 値とは正の相関を見出した 13）．Somlóová らは原発性アルドステ
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ロン症をアルドステロン産生腺腫（APA）と特発性アルドステ性病変が多発しており， 動脈分岐部の病変内には脂質が蓄ロン症（IHA）とに細分化した上で，EHT，APA，IHA の3積し，マクロファージが浸潤し，コラーゲンの少ないソフ群間で比較した． その結果，MetS の発症率，Body Mass

トプラーク化していた．また，MR 拮抗薬エプレレノンの， 血清 TG 値のいずれにおいても，EHT 群とIndex（BMI）投与によって，血圧を変えることなく，マクロファージのIHA 群の両者は APA 群よりも有意に高かった（表）14）．

浸潤を減少させ，コラーゲンや血管平滑筋の減少は抑制された． これらの結果から，11β-HSD2 作用の消失は著しい動脈硬化惹起性になること，さらにその作用には MR の活MR シグナルと動脈硬化症性化が関与していることがわかった 16）．

MR の活性化は炎症や動脈硬化の誘発に関与し， 動脈硬MR シグナルと精神疾患化モデル動物の動脈硬化をさらに悪化させる． 高コレステ
ロール血症モデルウサギの大動脈弁には Ald レセプターが存在し，Ald ブロッカーであるエプレレノンによって，高われわれは PA の診断で病側副腎を摘出したところ， う脂肪食によっ て誘導される大動脈弁石灰化は選択的に抑制つ病（DD）とパニッ ク障害（PD）の両者が著しく改善した15）．11β- HSD2 は， ミネラロコルチコイド標的組症例を経験した（第283回日本内科学会九州地方会，第83回

織でグルココルチコイド活性を抑制することによっ て不適日本内分泌学会学術総会 ）． そのような経験から PA の発切な MR の活性化を予防する．アポリポ蛋白 E ノックアウ症に伴って DD，全般性不安障害（GAD），PD を発症してトマウス〔ApoE（－ / －）〕では，生後 3 ヵ月では動脈硬化いる症例が存在するという仮説を立てて， 同様の精神障害性病変がみられないのに対し，ApoE（－ / －）/11β HSD2を有する症例に対して PA に関するスクリー ニングを実施（－ / －）ダブルノックアウトマウスでは同月齢で動脈硬化したところ，8 例全例に PA の存在が確認された．さらに，された-

表 PA の病態別に比較した脂質代謝異常
EHTAPAIHA

variablevalues

valuesvalues

SEX, MEN %51 .1 †

42 .0 §

72 .0 † ,§Age at PA diagnosis, year

49 .85 ± 11 .7

49 .46 ± 9 .92

50 .52 ± 6 .73

BMI, kg m-2

28 .74 ± 4 .63

27 .27 ± 4 .73 §30 .16 ± 4 .09 §16 .00 ＊ ,§34 .00 §44 .40 ＊Hyperlipidemia, %-1

Plasma Aldosterone, ng L-1-1

220 .08 ± 174 .98＊,†

789 .65 ± 472 .93＊ ,§494 .58 ± 238 .242 .86 ± 3 .34＊,†

0 .49 ± 0 .45＊

Total cholesterol, mmol L5 .39 ± 1 .15＊,†

4 .79 ± 0 .94＊

4 .93 ± 0 .96

HDL cholesterol, mmol L-1

1 .36 ± 0 .36†1 .27 ± 0 .41§

1 .12 ± 0 .32

PRA, mg L , h-1-1

LDL cholesterol, mmol L

3 .13 ± 0 .83

Triglycerides, mmol L-1

2 .01 ± 1 .39＊

2 .95 ± 0 .82
1 .37 ± 0 .81＊ ,§0 .50 ± 0 .28

† ,§†

†

3 .02 ± 0 .75
1 .90 ± 0 .93§＊p ＜ 0 .05 essential hypertension versus aldosterone-producing adenoma
p ＜ 0 .05 essential hypertension versus idiopathic aldosteronism§p ＜ 0 .05 aldosterone-producing adenoma versus idiopathic aldosteronism
†82
（82）

The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（文献 14 より改変引用）

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シン - アルドステロン系の亢進， 動脈硬化惹起性を有する各種アディポサイトカインの産生亢進，炎症性マクロファー

脳・交感神経系ジの遊走能亢進などの効果を発揮しながら， 相乗的に病態を形成していくことがわかってきた（図）．また，MR と GR

レニン・アンジオテンシン
肝臓

ンスリン抵抗性を惹起している．血中 Ald と脂質異常症のアルドステロン関連については，直接的な関連はないとする報告もあるが，血管内臓脂肪組織

図

PA の中でも特に IHA で高率に高 TG 血症や低 HDL 血症がみられるという報告もある．Ald と MR に関する研究は多臓器におけるアルドステロン作用のネットワーク

実線：アルドステロン作用，点線：アディポカインまたは長鎖脂肪酸

これら 8 例に対して腹腔鏡下に病側副腎を摘出したところ，抗精神病薬に抵抗性であっ た精神症状が飛躍的に改善した（ 第 283 回日本内科学会九州地方会，14はお互いにクロストークしながら，肝臓や脂肪細胞内にイthInternational

Congress of Endocrinology 2010）．この疾患概念はわれ
われが報告した時点では世界的にも類のないものであっ たが，2010 年に他施設からも同様の観察が報告された 17）．
不安・恐怖の神経伝達系の脳内サー キッ トにおいて中心的な役割を果たしている扁桃体には MR や GR が発現していることが明らかになっており，動物実験ではミネラロコルチコイドの投与によって不安の増強がみられることや，抗アルドステロン薬の投与で不安の抑制がみられることが報告されている．以上より，血中 Ald の過剰産生がみられる

PA においては， 扁桃体をはじめとする脳内環境が容易に不安感情を抱かせるような状態になっ ている可能性が考えられた．

おわりにアルドステロン症に代表される高アルドステロン血症の存在が， 全身のほぼすべての組織でユビキタスに発現される MR を介して， 交感神経の活性， レニン - アンジオテン端緒についたところであり，今後さらに細胞レベル，組織間ネットワークレベルでより詳細な解析が進んでいくことを期待したい．
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