ISSN 2185-887X

Vol.24 No.2 Jan. 2019
人生 100 年時代における女性の長生きリスク

ロコモとフレイルとの関係

わが国の女性は世界有数の長寿で、90歳に到達する人は2人に1人もおり、人口推計によれば2015年に50歳だった人の10人に1人は100歳まで生きる人生100年時代を迎える。さらに健康寿命も世界一であり、直近の数年間の健康寿命の伸びは生命寿
命の伸びを上回り、一見長生きリスクを克服しつつあるようにも見える。しかし、不健康期間は男性よりも3.5年も長い。長生きリ
スクにさらされ、介護する人の70%が女性である一方、介護される人の70%以上が女性であるという現実がある。
女 性 の 介 護 要 因 は ロ コ モ で あ る 骨 折・ 転 倒・ 関 節 疾 患 が29.4%、認知症と高齢による衰弱であるフレイルが32.1%とロコ
モとフレイルに集約され、合わせて61.5%を占める。介護を受ける契機は、立ち上がり、歩行が不安定になったり、できなくなることにより、排泄・入浴・着替え・食事の順で介助を受けることになる。

フレイルとは加齢とともに心身の活力（例えば筋力や認知機能等）が低下し、生活機能障害、要介護状態、そして死亡などの危険性が高くなった状態である。元々は2001年、Fried6）が①体重減
少、②自己倦怠感、③筋力の低下、④歩行速度の低下、⑤身体活動量の低下による身体機能の表現型によって定義した。フレイルには転倒・寝たきりの身体的フレイルのみならず、認知機能が損な
われ抑うつとなる精神・心理的フレイル、さらには独居や経済面
等の社会的フレイルをも含む多面的なものであり、これらは負のスパイラルとなる（図）。

ロコモにおける骨粗鬆症とサルコペニア～ロコモは身体的フレイルの中核をなす運動器障害である～

人生100年時代に向けた女性医療における新たなミッション

フレイル（高齢者の虚弱）

ロコモ

身体的

・低栄養
・口腔機能低下・運動器障害ALD・QOL低下
生活機能障害死亡リスクの出現

精神・心理的
・MCI
・うつ
・認知症

骨（骨粗鬆症）
関節（変形性関節症）
筋（サルコペニア）

社会的・閉じこもり・孤立・孤食

ロコモとは運動器の障害による要介護の状態や要介護リスクの高い状態を指し、その構成要素は骨粗
図 ロコモとフレイルの関係
鬆症、筋肉減少症（サルコペニア）、
変形性関節症などである。構成要素
最近、わが国の歯科領域や地域包の中核をなすものは骨粗鬆症であ括ケアの実践編である柏スタディ7）
るが、骨量の減少と骨質の劣化に加から、フレイルは社会性の低下からえて、脊椎機能の低下やサルコペニ
始まり、歯科口腔機能における当初
国際医療福祉大学臨床医学研究センター教授
アが合併すると易転倒性となり、骨は軽微な虚弱であるオーラルフレイ
山王メディカルセンター・女性医療センター長
粗鬆症の骨折と転倒にも筋力の低
ルが身体への大きな虚弱化への入り下であるサルコペニアが関与する。
口となるため、早期発見と早期介入
太田博明
地域在住高齢者における定期的が不可欠であることが判明した。図
運動習慣の死亡率に及ぼす影響因に示すように骨粗鬆症とサルコペニ
子について、定期的運動習慣の有無は有意性がなく、男女共通の
アに代表されるロコモと認知症が包含されており、骨格筋と骨と因子としては歩行速度が、男性では握力と年齢が、女性ではアルの相互関連（筋・骨連関）が臨床的にも重要な新しい研究分野としブミン値が死亡に影響するという1）。この結果から死因の1つにて関心が高まっている。人生100年時代を迎えて、ロコモとフレ
イルへの取り組みは女性医療の新たなミッションとなる。
サルコペニアが示唆される。
サルコペニアとはギリシャ語のSarco（筋肉）とPenia（減少）か
参考文献
らなる造語で、1989年Rosenberg2）によって提唱された。20101）S uzuki Y, Kim H, Yoshida H: Long-term effects of regular sports practice on
年 にEuropean Working Group on Sarcopenia in Older People
mortality among the elderly in a community –from a 14-year prospective
study-. Int Sport Sci Net Forum(Abst): 9-10, 2009
（EWGSO）により「筋量と筋力の進行性かつ全身性の減少に特徴づ2）R osenberg IH. Summary comments: Epidemiological and methodological
けられる症候群で身体機能障害、QOL低下、死亡リスクを伴うもproblem in determining nutritional status of older persons. Am J Clin Nutr 50:
3）の」と 具 体 化 さ れ た 。2014年 に は 日 本 も 参 加 し たAsian1231-123, 1989
Working Group for Sarcopenia（AWGS）により、アジア人を対象
3）C ruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, et al; European Working Group on
Sarcopenia in Older People. Sarcopenia: European consensus on definitionとした診断アルゴリズムが発表された4）。ヨーロッパとアジアのand diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older
診断基準をみると、歩行速度は同じであるが、握力および骨格筋
People. Age Ageing 39(4): 412-423, 2010量指標（kg/身長の2乗）は男女ともアジア基準が低い。わが国で4）C hen LK, Liu LK, Woo J, et al: Sarcopenia in Asia: consensus report of the Asian
Working Group for Sarcopenia. J Am Med Dir Assoc 15(2): 95-101, 2014.
は日本サルコペニア・フレイル学会がアジア基準を採用し、サル
5）日 本サルコペニア・フレイル学会, 日本老年医学会, 国立長寿医療研究センター :コペニア診療ガイドライン2017年版5）が作成された。このサルコ
サルコペニア診療ガイドライン2017年版
ペニアの診断基準は世界の各団体において統一性がないが、
6）F
 ried LP, Tangen CM, Walston J, et al; Cardiovascular Health Study
Collaborative Research Group: Frailty in older adults: evidence for a phenotype.
EWGSOPおよびAWGS、さらには日本では四肢筋量の減少、筋力J Gerontol A Biol Sci Med Sci 56(3): M146-156, 2001.
（握力）と身体機能（歩行速度）の低下の3指標の把握は必須として
7）『柏スタディ

』から見えてきたもの；http://www.city.kashiwa.lg.jp/soshiki/060200/
いる。
p037870_d/fil/shiryou7.pdf① The Newsletter of The Japan Society for Menopause and Women’s Health Vol.24 No.2 Jan P9 2019

性同一性障害（GID）診療を取り巻く最近の状況―専門知識を持っておこうと思う方へ―

岡山大学大学院保健学研究科教授／岡山大学ジェンダークリニック医師

中塚幹也

精神科医は、本人や家族から、現在の状態や成育歴を聴取

性の多様性と性的マイノリティ

し、性自認（心の性）を確定し、治療のコーディネートをす

性を決定する要素は多様である。身体の性のほかにも、性る。産婦人科医や泌尿器科医は、診察や画像診断、血液検査の自己認識（性自認、心の性）、性的指向（好きになる性）、割により身体の性（生物学的性 ) を確定し診断に関与、ホルモり当てられた性（戸籍や保険証などの性別）、性別表現（服装ン療法や、形成外科医とともに手術療法を行う。

や髪形などによる表現）、性役割（男性として、女性としての役割）などの要素がある。これらの要素のいずれかが多数派と異なる人々は「性的マイノリティ」と呼ばれる。

GID の保険適用の動き
GID（性 同 一 性 障 害）学 会 は、2009 年、 厚 生 労 働 大 臣 へ「FTM 当事者に対する子宮・卵巣摘出術」に対する保険適用

性同一性障害とはの要望書を提出した。その後は、日本精神神経学会、日本産

性自認と身 体 の 性とが 一 致しな いトラン スジェンダー

科婦人科学会、日本泌尿器科学会、日本形成外科学会の 4 学

当事者（Xジェンダーと呼ばれる性自認が揺れたり特定され会と協力し、手術療法やホルモン療法への保険適用の要望なかったりする人々も存在する）のうち、医療的対応を希望書を提出してきた。一方で、安全で有効な治療を目指して認す る 人々に 用 い る 診 断 名 と し て「性 同 一 性 障 害（Gender

定医制度を設けた。このような環境整備の後、2018 年度のIdentity Disorder: GID）」がある。心の性は男性、身体の性は

診療報酬改定において、GID に対する手術療法への保険適用女性である female to male
（FTM、トランスマン )と、心の性が認められた。

は女性、身体の性は男性である male to female（MTF、トラン

しかし、ホルモン療法は、依然として自費診療のままである。このため、同じ GID という病名に対して、一連の治療とスウーマン )とに分類される。
GID 当事者は、自身の身体の性を強く嫌い、反対の性に強してホルモン療法と手術療法が行われる場合には混合診療く惹かれた心理状態である「性別違和感」を持つ。性別違和となるため、手術療法も自費診療とせざるを得ない状況で感は、性自認と戸籍上の性別（割り当てられた性）とが一致ある。ホルモン療法は、手術前の望む性での生活（Real life

しないことでも発生する。身体の性への違和感軽減には医experience: RLE）の状況を確認するためには重要であり、保療が、割り当てられた性への違和感軽減には社会制度や市険適用に向けて活動を継続している。

民の意識の変化が必要になる。

診療拠点や専門スタッフの不足

名称では脱病理化が…

現時点では、全国のジェンダークリニックは 10 施設にもア メ リ カ 精 神 医 学 会 の DSM-5 で は、GID は Gender

満たず、地域格差も見られている。2017 年以降、医師や看Dysphoria（性別違和）に変更された。世界保健機関（WHO）

護師の国家試験の中で「性同一性障害」が出題されているが、の死因や疾病の国際的な統計基準である ICD-11 の最終案

卒後に系統的に学ぶ機会は少ない。GID 学会は定期的に研修（2018 年 6 月）で は Gender incongruence（性 別 不 合 と の 和セミナー（エキスパート研修会）を開催し、専門的な知識を訳案）」に改称され、分類も「精神障害」から「性の健康に関す持つ医師、メディカルスタッフの養成を行っている。

る状態（病態）」の章に移動予定である。このように、名称上、ホルモン療法に関しては、地元の医療施設で行っている
GID 当事者は多い。女性医学の知識と経験を持った医師やメ

障害、疾患というニュアンスを弱めている。

ディカルスタッフの中にはすでに GID へのホルモン療法を行っている方も多く、専門診療拠点とのさらなる連携が期

ジェンダークリニックでの治療

待されている。

GID の診療は、精神科医、産婦人科医、泌尿器科医、形成外GID 当事者が受診するときのトイレ、診察券、名前の呼び科医などの医師、看護スタッフ、臨床心理士などからなる医出しなどの課題も、わずかの配慮で解決可能である。熊本県

療チーム「ジェンダークリニック」で行われる。心の性を身体では、医師会、看護協会等の医療団体や行政が協力して、内の性に合わせる治療は無効で、無理に行うとうつや自殺につ科、外科、その他の診療施設でも、トランスジェンダー当事ながるため、身体の性を心の性に近づける治療が行われる。

者が受診しやすい配慮を行う取り組みが始まっている。

一般社団法人日本女性医学学会入会手続きのご案内
2018年11月30日で会員数3,631名となっております。
入会希望のかたは、右記事務局までご連絡ください。
なお、当ニューズレターについてのお問い合わせ、
ご投稿先は最終面に記載してあります。

一般社団法人日本女性医学学会
事務局連絡先：〒 102-0083 東京都千代田区麹町 5-1
弘済会館ビル（株）コングレ内
TEL03-3263-4035
FAX03-3263-4032② The Newsletter of The Japan Society for Menopause and Women’s Health Vol.24 No.2 Jan P10 2019

更年期障害患者へのカウンセリング
埼玉県立大学大学院保健医療福祉学研究科／研究開発センター教授

飯岡由紀子

はじめに
「看護師として更年期障害の女性にどのようなケアができるのか」を考え続けて18年が経過した。更年期障害患者へのケアは、薬物療法だけでなくトータルケアが重要であることは多くの書籍で目にしている。だが、それを実現することは並大抵なことではなく、いまだ課題は山積していると感じる。そんな中、トータルケ
アの一環として更年期外来でのカウンセリングを継続してきた。
ここではその活動について紹介したいと思う。

カウンセリングの対象
更年期は女性の人生における過渡期といえる。身体的な変化を図

更年期障害患者へのカウンセリングアプローチ

契機に、改めて人生について問い直す人も多い。しかし、この体も心も不安定な時期に多様な症状に悩まされ、生活に支障をきたしことも多い。語られたことを解釈したり、問題を捉えやすいようているのが更年期障害の患者である。
「暑ければクーラーつければに名前をつけたりすることで状況が理解しやすくなり、問題（スト

いいけど、気持ちが落ち込むのはどうして良いかわからない」と患レス）が捉えやすくなる。対話により患者が自分の問題（ストレス）者の訴えがあるように、精神症状への対処に困る患者が多い。精を客観的に捉えられるようになると、対処できることとしてコン神症状が強い患者の多くは、心理社会的要因の影響を強く受けてトロール感が高まり、症状緩和の糸口につながることも多い。

いる。高齢出産で無事にお子さんが生まれたが、産後うつから更2）
生活改善や対人関係の取り方などのアドバイスを行う

年期障害へと移行し、更年期症状を抱えながら３歳のお子さんの問題（ストレス）に応じたアドバイスを行う。例えば、多重介護

子育てがつらいと訴える患者もいる。医療の発展、社会の変化にの場合にはサポート資源の見直しをして役割分担の整理をする。

より、更年期外来を受診する患者の背景は多様である。

若い頃の生活を変えずに体の不調を抑圧しようとして自分のこと

更年期外来を受診する患者には、心理社会的要因を詳細に把握を蔑ろにして疲弊している場合は休養を促す。イライラが強く家し、それぞれの状況に応じたケアが重要と考えるが、多忙を極め族に八つ当たりをしてしまう場合には、イライラ時の対処法（アンる産婦人科外来で、それを実現するには人員確保などの課題が大ガーマネジメント）を指導する。威圧的な態度や依存的な態度のきい。そこで、ケアニーズの高い更年期障害の患者に、個別性を人とのつきあい方では、自分の思いや感情の伝え方をアドバイス重視したケアを提供するためカウンセリングを始めた。カウンセする。その他、深呼吸やリラクセーション法などを指導すること

リングでは、精神症状が強い、介護などの心理社会的要因が強くもある。

影響している、ホルモン補充療法（HRT）を行っても症状の改善が以上のようにカウンセリングでは、主に更年期症状を緩和する

認められないなどの患者が対象となる。

ことと、個人の認識に働きかけていることが多い。

カウンセリングの実際

カウンセリングの効果「話を聴いてくれて良かった」「家族にも言えないことだから」とカウンセリングは、HRTのようにエストロゲン低下に直接的に語る患者もいる。訴えに耳を傾け、話を受けとめることである傾

作用するものではないので、時間と効果が正の相関を示すもので聴はカウンセリングの基盤でもあり、更年期障害の患者には効果もなく、効果は比較的弱く個人差が著しいといえる。だが、カウが高いと考えている。積極的傾聴を基盤とし、以下のことに留意

ンセリングにより、抑うつや不安をはじめとした精神症状の軽減、してカウンセリングを行っている（図）。

QOLの改善などが期待でき、自己理解が深まることで自己コント

1）
現状理解を促し問題（ストレス）を明確にする

ロール感が高まり、ストレス対処能力が向上することが予測され更年期障害の患者は、多彩な更年期症状に加えて関連要因も複る。一方、これらの効果は研究的には立証されていない。海外で雑に関与し、混乱していることも多い。抑うつや集中力低下など

は、カウンセリングプログラムによる効果が研究的に立証されてが相まって状況を論理的に考えることが難しいこともある。更年いる。

期障害の患者は、買い物に時間がかかる、喉元のあたりがゾワゾ
ワする、友人との食事の約束が怖くてできないなど、日常生活のおわりに出来事を訴える。それらがどのような経緯で生じているのか、更長年にわたり継続してきたカウンセリングであるが、自身の能年期症状と目の前の出来事とのつながりを説明すると、現状の理力の限界もあり、その実態を文章で十分に表現できているとは言解を促し問題の明確化につながる。

い難い。今後は、カウンセリングをわかりやすく伝えることと、そ

更年期症状はストレスによって影響を受けやすいが、自分にとってどんなことがストレスになっているかを捉えられていないの成果を立証して、トータルケアの発展につなげることが課題である。

③ The Newsletter of The Japan Society for Menopause and Women’s Health Vol.24 No.2 Jan P11 2019

女性のヘルスケア⑭

Health care

乳がん検診 up-to-date

公立学校共済組合四国中央病院病院長
乳がん罹患者数は急激に増加しており、2014 年の浸潤性乳がん患者は約 7 万 9 千人と、子宮がん、卵巣がんなど

鎌田正晴

高濃度乳房の告知について

全婦人科浸潤がん患者数（約 3 万 6 千人）の 2.2 倍にのぼる。

コネチカット州在住のナンシー・カペロさんは、毎年の非浸潤がんを合わせれば、現在では年間 10 万人を超えるマンモグラフィ検査と毎月の自己触診を欠かさなかったが、女性が乳がんに罹患していると考えられており、女性ではマンモグラフィ検診の 6 週後に腫瘤を指摘された。再検さ最も多いがんである。しかも壮年期に罹患および死亡のピーれたマンモグラフィにも所見はなかったが、超音波検査でクがあり、社会的にも家庭的にも最も重要な年代である 30

2.5cm の乳がん（Ⅲc 期）が見つかった（2004 年）。何故～ 64 歳の女性では部位別がん死亡のトップである。このマンモグラフィでがんが見つからなかったのか尋ねた答え

ように好発年齢もほぼ重なっていることを考えれば、産婦が「高濃度乳房」であり、初めて聞かされた言葉だった。

人科医が日常診察している妊娠、不妊症、月経異常、子宮さらに彼女は、高濃度乳房の女性において、マンモグラフィ

筋腫、子宮内膜症、更年期などの患者の中に、検診すれば単独では感度が 48％のところ超音波検査を併用すること

見つかる多くの乳がん患者がいわば見逃されている計算にで 97％に増加するという成績がすでに 10 年前に報告されなり、産婦人科医が乳がん検診に参画する意義は大きい。

ていること、また高濃度乳房は乳がんのリスクファクター

厚労省の指針で認められている検診方法はマンモグラであるという研究が 1970 年代から行われていることを発フィのみであるが、高濃度乳房では感度が悪い。産婦人科

見し、この “最高の秘密” は告知されるべきと考えて「Areでは比較的若い女性を診る機会が多く高濃度乳房について

you dense?」活動を始めることとなった。高濃度乳房告知の理解が必要である。本稿では、告知の問題など高濃度乳法 (Breast Dense Notification Law) は、2009 年にコネチ房への対応の現状について述べる。

カット州で初めて成立し、同州では高濃度乳房の女性の超音波検査は保険でカバーされることになっている。同告知

乳房超音波検査と高濃度乳房

法は、2018 年 10 月現在、全米 50 州中 36 州において成Kolb らの検討では、マンモグラフィの感度は、脂肪性お立している。

よび乳腺散在で 98% および 83% であるが、不均一高濃度

一方、わが国では日本乳癌学会、日本乳癌検診学会およ64％、極めて高濃度 48% と、高濃度乳房ではほぼ半数がび精度管理中央機構から、対策型検診において乳房の構成見逃されるという結果であった。一方、超音波検査ではいを一律に通知することは時期尚早であるという提言がなさ

ずれも 80% 前後の感度を示し、両者の併用により、乳腺散れた（2017 年 3 月）。理由として、高濃度乳房はあくまで在では 100%、高濃度乳房でも 94% と高い感度を示した。

も性状であって病気ではないこと、超音波検査など次のモ

わが国においても、超音波の有用性を検討した J-START

ダリティーに死亡率減少効果のエビデンスがないこと、高において、高濃度乳房の多い 40 歳代におけるマンモグラ

濃度乳房の罹患リスクについてわが国では明らかでないこ

フィ・超音波併用検診の感度は 91.1%（マンモグラフィ単独：とを挙げている。同時に、乳房の構成は受診者の個人情報

77.0%）、がん発見率は 1.5 倍（0.50％ vs 0.33%）になるであり通知を妨げるものではないとし、通知する場合は高ことが示された。しかし死亡率減少効果が証明されていな

濃度乳房に対する正しい理解が得られることが必要であり、いことなどを理由に対策型検診への導入は見送られ、現在、国と関係団体が協力して方策を検討していくことを求めた。

問題点解決のための対策が進められている。

それを受けて厚労省は、乳房の構成などについて正しく

しかし高濃度乳房における超音波検査のベネフィットは理解したうえで適正な検診を行うことを目的に、研究班が明らかであり、30 歳代の検診や、マンモグラフィと同時あ作成した資料「高濃度乳房について」を、都道府県、医師会、るいは交互に実施するなど、対策型検診に超音波検査を導関係学会へ通達した（2018 年 5 月）。現在、告知している入する自治体も増えてきており、2015 年時点で 32％の自自治体は 13.5％（2016 年度）と報告されているが、今後治体が実施している。

増えていくものと考えられる。

任意型検診においては、マンモグラフィによる死亡率減

宮城県の報告では、40 歳～ 70 歳代までの 61％、40 歳

少効果のエビデンスがない 40 歳未満の女性に対し、また代では 85％が高濃度乳房である。また聖マリアンナ医大のマンモグラフィを基本とする 40 歳以上の女性においても、調査では 85％の女性が乳房の構成の告知を望んでいる。今利益・不利益を説明したうえで積極的な超音波検診の実施

後乳房超音波検査の希望者が増加することは必至であり、を勧めたい。

多数の産婦人科医の参画が望まれる。
④ The Newsletter of The Japan Society for Menopause and Women’s Health Vol.24 No.2 Jan P12 2019

子宮筋腫の発生メカニズムと期待される治療薬
慶應義塾大学医学部産婦人科学教室准教授

丸山哲夫に変異が生じることで筋腫幹細胞へと形質転換して、これがはじめにモノクローナルに増殖して MED12 変異を有する筋腫結節が

子宮筋腫（以下、筋腫）は、卵巣ステロイド依存性に増殖する子宮平滑筋細胞由来の良性平滑筋腫瘍であり、婦人科腫瘍の中で最も頻度が高い1）。無症状であることが多いが、筋形成される、というメカニズムが考えられている5）。

期待される治療薬

腫の部位・個数・サイズによっては過多月経や圧迫症状を惹

薬物治療の基本戦略である卵巣ステロイド作用の軽減・抑起し、また不妊症や不育症の原因にもなり得るなど、性成熟制には以前より GnRH アゴニストが用いられてきたが、近年、期にある婦人の quality of life に影響を及ぼす1）。治療を行う

速効性、可逆性、簡便性の観点から経口 GnRH アンタゴニ

場合は、手術あるいは子宮動脈塞栓術などの侵襲的介入や薬スト製剤（elagolix，relugolix，OBE-2109）が開発された。

物療法となる。薬物治療の基本戦略は、卵巣ステロイドの作

わが国では、relugolix が近々上市される予定である。

用を軽減・抑制することである。

筋腫の増大はプロゲステロン依存性でもあることから、選択的プロゲステロン受容体修飾薬（SPRM）が有望な治療薬

子宮筋腫の発生メカニズムとして注目を浴びている。以前にも海外において複数の

近年、筋腫の発生・進展メカニズムに関して 2 つの大き

SPRM が開発されたが、2010 年代に入り ulipristal acetate

な進展がみられた。2007 年にヒト子宮平滑筋組織の幹細胞（UPA）が筋腫縮小と過多月経改善に有効であることが報告

が side population（SP）特性を指標に発見されたことに続され、現在欧州とカナダで用いられている1）。最近わが国でいて2）、SP 特性を有する筋腫細胞が筋腫の幹細胞であること

も UPA の治験が行われ、近々上市されると思われる。同様が判明した3, 4）。その後、卵巣ステロイドの作用点は、筋腫の薬剤である vilaprisan や proellex も開発あるいは治験中で幹細胞ではなく、その周囲に存在する正常平滑筋細胞およびある。

筋腫非幹細胞などのニッチ細胞から卵巣ステロイド依存性に一方、従来の治療戦略とは異なるアプローチとして、上述産生される WNT リガンドが、パラクラインに筋腫幹細胞にの筋腫発生・進展のメカニズムの新知見に基づいて（図１）、作用して CTNNB1-TCF のシグナル経路を活性化させ、幹細このメカニズムを標的とする治療薬の開発が期待される。有胞が増殖することにより筋腫が発生・増大する、という新し力候補としては WNT/CTNNB1 経路を阻害することが考えいメカニズムが見いだされた（図１） 。

られるが、その阻害剤のひとつであるニクロサミド（国内未4, 5）

もう 1 つの大きな進展は、mediator complex subunit 12

承認、駆虫剤）は実際に免疫不全マウスでのヒト子宮筋腫形（MED12）の遺伝子変異が、約 70％の筋腫に存在すること成を抑制した8）。多くの WNT/ CTNNB1 阻害剤が開発されてが報告されたことである6）。MED12 変異を導入したマウス

おり9）、これらを用いて筋腫幹細胞を根絶できれば、筋腫結の子宮で筋腫が多発することから、MED12 変異が筋腫の疾

節を消失させることも理論的には夢ではない。いずれにせよ、

患責任変異である可能性が示された 。今後はヒト細胞・組

今後様々な新しい薬剤が開発されることで、侵襲的介入に代織での検証が待たれる。

わる新たな治療選択肢がもたらされ、患者のニーズに合わせ

7）

子宮平滑筋幹細胞には MED12 変異がなく、筋腫幹細胞にたより多様な対応が可能になる。

変異が認められることから3）、最初に平滑筋幹細胞の MED12・子宮平滑筋細胞・子宮筋腫ニッチ細胞
WNT
リガンド

子宮筋腫幹細胞

FZD
受容体
ESR1-PGRCTNNB1-TCF
・エストロゲン・プロゲステロン↑TGFB3

CTNNB1-TCF
変異
MED12
細胞増殖↑
自己複製↑
細胞外基質（コラーゲンなど）↑

図１ 子
 宮筋腫の発生・進展における筋腫幹細胞と WNT/CTNNB1の役割（文献５より引用）

参考文献
1）丸 山哲夫: 別冊日本臨牀新領域別症候群シリーズNo.2 内分泌症候群（第 2版）Ⅱ,日本臨牀社 2019, 印刷中
2）Ono M, Maruyama T, Masuda H, et al: Side population in human uterine
myometrium displays phenotypic and functional characteristics ofmyometrial stem cells. PNAS 104(47): 18700-18705, 20073）Ono M, Qiang W, Serna VA, et al: Role of Stem Cells in Human Uterine
Leiomyoma Growth. PLoS ONE 7(5): e36935, 20124）Ono M, Yin P, Navarro A, et al: Paracrine activation of WNT/ β -catenin
pathway in uterine leiomyoma stem cells promotes tumor growth. PNAS
110 (42): 17053-17058, 20135）O no M, Bulun SE, Maruyama T: Tissue-Specific Stem Cells in the
Myometrium and Tumor-Initiating Cells in Leiomyoma. Biol Reprod 91(6):1-7, 20146）Mäkinen N, Mehine M, Tolvanen J, et al: MED12, the mediator complex
subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas.
Science 334: 252-255, 20117）Mittal P, Shin YH, Yatsenko SA, et al: Med12 gain-of-function mutation
causes leiomyomas and genomic instability. J Clin Invest 125(8): 32803284, 20158）Voronkov A, Krauss S: Wnt/beta-catenin signaling and small molecule
inhibitors. Curr Pharm Des 19(4): 634-664, 2013

⑤ The Newsletter of The Japan Society for Menopause and Women’s Health Vol.24 No.2 Jan P13 2019

第 1、第２、第４世代のLEP 製剤の使い分け
聖順会ジュノ・ヴェスタクリニック八田理事長・院長

はじめに
月 経 困 難 症 治 療 薬 で あ る 低 用 量 EP 配 合 薬（Low dose
Estrogen and Progestogen：以下 LEP 製剤）は、2008 年にエチニールエストラジオール（以下 EE2）と第 1 世代プロゲ
スチンであるノルエチステロン（以下 NET）を配合したルナ
ベル® がはじめて登場した。それまでは、低用量経口避妊薬（Low dose oral contraceptives）を月経困難症や過多月経の治療目的として使用してきたこともあっただけに、同じ成分の保険治療薬として市場した功績は大きい。その後、2010
年に第 4 世代のドロスピレノン（以下 DRSP）を配合したヤーズ® が登場し、2018 年秋には第 2 世代のレボノルゲストレ
ル（以下 LNG）配合のジェミーナ® が発売された。プロゲス
テロン作用を持つ合成プロゲスチンは、第 1 世代から第 4 世
代まで開発が進められてきた。LEP 製剤では DRSP が一番新しい成分である。私は臨床医としてこれらすべての LEP 製剤の臨床試験に携わっており、現在でも多くの外来患者に処方を行っている。今回、日常診療での経験を踏まえ、これら
LEP 製剤の使い分けについて私見も含め述べてみたい。

世代別プロゲスチン製剤の特徴
LEP 製剤に含まれる EE2 は、プロゲスチンの作用の発現・維持のため補助的役割を果たし、超低用量化が進んできた。
月経困難症は、プロゲスチン作用で子宮内膜の増殖を抑え症状を緩和する。その強さや特異性は以下の如く特徴があり、活性にも違いがある（表 1）1）。さらに、表 2 にあくまで私見ではあるが、症状別 LEP 製剤の使い分けを示してみた。
表１ N
 ET を 1.0 としたときの各種プロゲストーゲンのホルモン
活性の相対的比較
第 1 世代
第 2 世代
第 4 世代

NET
LNG
DRSP

プロゲストーゲン活性
1.0
5.3
0.6

アンドロゲン活性
1.0
8.3
0.0

プロゲストーゲン活性は、ヒト子宮内膜の空胞形成によるアンドロゲン活性は、ラット前立腺重量を指標とした比較

表 2 月経困難症患者が有する状態または LEP 投与後に生じた症
状別 LEP 製剤選択の目安（私見）第１世代 NET
月経困難症
◎
月経不順
◎
PMS
△
にきび
△
むくみ
△
頭痛
〇
うつ症状
◎
40代
（血栓リスクを考慮）〇
性交痛〇
リビドー低下〇◎：積極的にすすめている

第 2 世代 LNG 第 4 世代 DRSP
◎
◎
〇
△
△
◎
△
◎
△
◎
◎
△
◎
△
〇
△
◎
△
◎
△

〇：勧めている△：あまり勧めていない

1）第 1 世代 NET
NET は、エストロゲン作用とアンドロゲン作用をもつ。古くから機能性出血やカウフマン療法の治療として使われているため、月経が安定しない患者には、出血コントロールの効

八田真理子

果も期待できる。休薬期間に消退出血がなくなることが多いのも NET の特徴で、EE2 が 20 ㎍の超低用量でも変わらないと考えている。
2）第２世代 LNG
LNG は排卵抑制作用が非常に強く、アンドロゲン作用はあるがエストロゲン作用がないのが特徴である。アンドロゲン
作用は、必ずしも女性にとって悪しものだとは考えにくい。
女性にも性欲（リビドー）や活力は大切な要素であり、アンドロゲンはこれらに関わる重要な役割をもっている。さらにLNG は EE2 と投与した際のプロテイン S の低下が少ない2）ため、他の LEP 製剤より血栓症発生リスクが低いことも BMJ
をはじめとする世界の Big journal で報告されている3, 4）。発売
から日が浅いためまだ長期処方はできないが、周期法と連続投与法のどちらも選択が可能であり、今までの処方経験では不正出血もさほど多くなく、今後の処方のバリエーションの幅が広がることが期待される。

第 4 世代 DRSP
DRSP はスピロノラクトン誘導体で、水分排泄作用がある
ことに加え、抗アンドロゲン作用を有するのが特徴である。
にきびや多毛、むくみを抑え、PCOS や PMS 症例にはファーストチョイスで処方を行っている。さらにフレキシブル処方が可能となり、出血に合わせて投与方法を変更できるようになった。一方で、妊娠の心配をする患者がいることは事実で、
あえて周期法を選ぶこともある。

月経困難症に対する効果
実際にどの LEP 製剤を使っても、成分では月経困難症の治療効果に差はなく、製剤そのものより投与法の違いが効果に影響していたように思う。つまり周期投与法よりも、不定期な出血があったとしても連続投与法の方が痛みをよくコントロールでき、LNG の LEP 製剤では、周期投与より連続投与が有意に疼痛改善効果を示すことをダブルブラインド試験により世界で初めて証明した。一方で、予期せぬ出血や妊娠の心配から、連続投与法を嫌がる患者も存在するので、患者のニーズに合わせた投与法で処方することが必要と考える。

漢方医学に学ぶ LEP 処方
漢方医学では、虚実（虚証・実証）は、体格や体力だけでなく患者の状態に応じて変わるものだという。特に月経困難症を訴える妊娠可能年齢の女性が、環境や精神状態によって体調が大きく変化する様は日常診療でもよく目にしている。
また、年を重ねるごとに、体格や体質も変わりゆく女性も少なくない。私見ではあるが、はっきり区別できなくとも「虚証には NEP か LNG」を、「実証には DRSP」の処方が適していると考える。LEP 処方の際は、血圧や不正出血の有無、血栓リスクの問診に加え、患者の顔色や表情、声の質にも意識を向け、体質に合った LEP 処方を心がけたい。

臨床現場での LEP 製剤の変更例
PMS もあって DRSP 処方を続けていた 37 歳の患者が、外⑥ The Newsletter of The Japan Society for Menopause and Women’s Health Vol.24 No.2 Jan P14 2019

来の何気ない会話の中で「性交痛があり性欲も落ちて…」と口にしたことがあった。器質性疾患を否定し、NET に切り替えたところ次の来院時には改善していた。また、NET 処方を続けていた 23 歳の患者は「にきびが増えてきた」とのことで、
DRSP に切り替え改善を認めた。月経困難症治療としてただ漫然と LEP 処方を続けるのではなく、このように外来では患者の小さな訴えにも耳を傾ける必要があることを実感した。

おわりに
LEP 製剤の種類が増えたことで、月経困難症に悩む女性の治療の幅が広がった。そのため、患者の体質やニーズに合った LEP 製剤を処方し、投与法を提案することが求められる時

編 集後記代になった。女性の QOL 向上のために、安全かつ的確に LEP
製剤を使いこなしていこうと考えている。
参考文献
1）S chindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, et al: Classification andpharmacology of progestins. Maturitas 46 Supple1: S7-S16, 2003
2）v an Vliet HA, Bertina RM, Dahm AE, et al: Different effects of oral
contraceptives containing different progestogens on protein S and tissue
factor pathway inhibitor. J Thromb Haemost 6(2): 346-351, 2008
3）S tegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, et al: Different combined oral
contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review andnetwork meta-analysis. BMJ. 2013 Sep 12; 347: f5298. doi: 10.1136/ bmj. f5298
4）Weill A, Dalichampt M, Raguideau F, et al: Low dose oestrogen combinedoral contraception and risk of pulmonary embolism, stroke, and myocardial
infarction in five million French women: cohort study. BMJ. 2016 May 10;353: i2002. doi: 10. 1136/ bmj. i2002

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人生 100 年時代に向けた女性医療にの対象、実際および効果について解説

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女性の介護要因の多くを占めるロコモ

乳 が ん 検 診 up-to-date の テ ー マ で、とフレイルについて、ロコモの構成要「高濃度乳房」における超音波検査の（編集担当 橋本 和法 2019 年1月8日 記）⑦ The Newsletter of The Japan Society for Menopause and Women’s Health Vol.24 No.2 Jan P15 2019■ 発行／一般社団法人 日本女性医学学会 ■ 編集担当／橋本 和法
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