【手続補正書】
【提出日】平成29年1月6日(2017.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化１】
2017008120.tif 000001
の製造方法であって、
（ａ）５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール：
【化２】
2017008120.tif 000002
をシアノ酢酸エチル：
【化３】
2017008120.tif 000003
と反応させて、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリル：
【化４】
2017008120.tif 000004
を形成する工程、および
（ｂ）該（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリルを（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する工程
を含む、方法。
【請求項２】
工程（ａ）における５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールとシアノ酢酸エチルとの反応がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）において、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリルを（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル：
【化５】
2017008120.tif 000005
へ変換した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
該（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリルから（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルへの変換が塩酸の存在下で行われる、請求項３記載の方法。
【請求項５】
該（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリル：
【化６】
2017008120.tif 000006
へ変換した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項３または４記載の方法。
【請求項６】
該（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルから（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルへの変換が１−ブロモ−２−クロロエタンの存在下で行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸：
【化７】
2017008120.tif 000007
へ変換した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
該（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルから１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸への変換が水酸化ナトリウムの存在下で行われる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
該１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド：
【化８】
2017008120.tif 000008
へ変換した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
該１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸から１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドへの変換が塩化チオニルの存在下で行われる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリドを（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール：
【化９】
2017008120.tif 000009
と反応させて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：
【化１０】
2017008120.tif 000010
を形成した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
該（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドから（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへの変換がパラジウム−炭素の存在下で行われる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化１１】
2017008120.tif 000011
の製造方法であって、
（ａ）２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリン：
【化１２】
2017008120.tif 000012
を（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル：
【化１３】
2017008120.tif 000013
と反応させて、（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミニウム４−メチルベンゼンスルホネート：
【化１４】
2017008120.tif 000014
を形成する工程、および
（ｂ）（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミニウム４−メチルベンゼンスルホネートを（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する工程
を含む、方法。
【請求項１５】
工程（ａ）における２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンと（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテルとの反応が過塩素酸亜鉛二水和物の存在下で行われる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
工程（ａ）における２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロアニリンと（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテルとの反応がＰｔ（Ｓ）／Ｃおよび水素の存在下で行われる、請求項１４または１５記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）において、（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミニウム４−メチルベンゼンスルホネートを（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール：
【化１５】
2017008120.tif 000015
へ変換した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項１４〜１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミニウム４−メチルベンゼンスルホネートを炭酸水素ナトリウムで処理した後に（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールへ変換する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
（Ｒ）−４−（（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミニウム４−メチルベンゼンスルホネートを炭酸水素ナトリウムで処理した後に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下にて（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールへ変換する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールを（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール：
【化１６】
2017008120.tif 000016
へ変換した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項１７〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
（Ｒ）−１−（（４−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−３，３−ジメチルブチ−１−イン−１−イル）−５−フルオロフェニル）アミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールから（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールへの変換が（ＭｅＣＮ）２ＰｄＣｌ２の存在下で行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該（Ｒ）−１−（５−アミノ−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールを１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド：
【化１７】
2017008120.tif 000017
と反応させて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド：
【化１８】
2017008120.tif 000018
を形成した後に（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
該（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへ変換する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミドから（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドへの変換がパラジウム−炭素の存在下で行われる、請求項２３記載の方法。