(57)【要約】本明細書では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態の１つ以上の症状を、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩を用いて処置または軽減する方法が提供される。本明細書ではまた、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩を用いて血清プロラクチンレベルを増大する方法も提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、前記対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する、前記方法。
【請求項２】
対象における胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する、前記方法。
【請求項３】
前記障害、疾患または状態が胃不全麻痺である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記胃不全麻痺が糖尿病性または特発性の胃不全麻痺である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の症状が、腹痛、げっぷ、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、過剰ガス、胸焼け、食欲不振、悪心、食後の膨満感、逆流、腹部腫脹、嘔吐、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の症状が、腹痛、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、悪心、食後の膨満感、嘔吐、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の症状が、げっぷ、膨満、胸焼け、消化不良、悪心、逆流、嘔吐、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
対象の血清プロラクチン濃度を増大する方法であって、この対象に対して３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する、前記方法。
【請求項９】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の治療上有効な量が、約１０〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度まで血清プロラクチンレベルを増大するのに十分な量である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の治療上有効な量が、約５０〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度まで血清プロラクチンレベルを増大するのに十分な量である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸が、その薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される塩が、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸及びマレイン酸の薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸に対するマレイン酸のモル比が約１である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療上有効な量が、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１〜約２５０ｍｇの範囲である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療上有効な量が、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５〜約２００ｍｇの範囲である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療上有効な量が、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１０、約２５、約５０、または約１００ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療上有効な量が、約１〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の数学的平均ＡＵＣ∞を得るのに十分な量である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療上有効な量が、約１０〜約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の数学的平均ＡＵＣ∞を得るのに十分な量である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療上有効な量が、約１〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の数学的平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を得るのに十分な量である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療上有効な量が、約５〜約５０ｎｇ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の数学的平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を得るのに十分な量である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療上有効な量が、約１〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の平均定常状態血漿濃度を得るのに十分な量である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療上有効な量が、約５〜約１００ｎｇ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の平均定常血漿濃度を得るのに十分な量である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療上有効な量が、約０．０１〜約５０ｎｇ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の平均トラフ血漿濃度を得るのに十分な量である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療上有効な量が、約０．２〜約１０ｎｇ／ｍＬの範囲という３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の平均トラフ血漿濃度を得るのに十分な量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸が、経口的にまたは非経口的に投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸が、絶食条件下で投与される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸が、食物なしで投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸が、食事の少なくとも３０分前に投与される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸が、食事の少なくとも１時間後に投与される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１２日に出願された米国仮出願第６２／５０５，６６２号、および２０１７年１２月２１日に出願された米国仮出願第６２／５４７，６８６号に対する優先権を主張し、それぞれの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態の１つ以上の症状を、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩を用いて処置または軽減する方法が提供される。本明細書では、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸またはその薬学的に許容される塩を用いて対象における血清プロラクチンレベルを増大する方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
胃不全麻痺は、機械的閉塞がない状態での胃内容排出遅延を特徴とする胃の障害である。悪心、嘔吐、早期満腹感、腹痛、及び食後の膨満感などの症状は、慢性であって、一時的な症状の悪化を伴う。Ｐａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４，１２７，１５９２−１６２２。米国の胃不全麻痺の有病率は、１００，０００人あたり２４．２人である。Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１３，１０８，１８−３７。慢性胃不全麻痺の場合、糖尿病（２９％）、術後（１３％）、および特発性（３６％）の病因が、三次照会状況の事例の大部分を占める。Ｈｙｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００９，１３７，４４５−４５２。胃不全麻痺は、年齢、タバコ、アルコールの使用、または糖尿病の種類などの他の要因とは無関係に、栄養上の支障、グルコース制御の障害、および生活の質の低下をもたらし得る。Ｃｈｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１２，１０７，８２−８８。日々の機能に対する深刻な結果としての胃不全麻痺の影響は、患者の生活の質の悪化、及び社会に課される直接的または間接的な経済的負担の両方の観点から十分証明されている。Ｐａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２０１０，２２，１１３−１３３。
【０００４】
現在、米国では、糖尿病性または特発性胃不全麻痺の慢性治療のための承認された治療法はない。メトクロプラミドは、急性および再発性の糖尿病性胃不全麻痺の短期療法用のＦＤＡ承認薬である。Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｋｕｏ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０，５，６５３−６６２。しかし、その投与量と処置期間は十分証明された毒性によって制限されており、その最も顕著なものは、錐体外路症状（ＥＰＳ）として知られる運動障害のカテゴリーである。同書；Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２０１３，６４，３９３−４０６。最も懸念されるのは、重度でかつ不可逆的なＥＰＳである場合も多い、遅発性ジスキネジアである。遅発性ジスキネジアを発症するリスクは、用量レベルおよび治療期間とともに増大する。Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｋｕｏ，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０，５，６５３−６６２。したがって、米国のメトクロプラミドの添付文書には、１２週間以上の長期使用に関する黒枠付きの警告文が含まれている。同書。ドンペリドンは世界中の多くの国で制吐剤および運動促進剤として使用するためにとして使用するために市販されているが、薬物誘発性のＱＴ延長症候群、心室性不整脈、及び突然の心臓死のリスクを含む、心血管安全性プロファイルのせいで米国では市販されていない。Ｍｉｃｈａｕｄ  ａｎｄ  Ｔｕｒｇｅｏｎ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，６１，２１５−２１７。安全性の懸念により、メトクロプラミド及びドンペリドンの両方とも、１週間未満の短期使用に制限されている。例えば、Ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ  １０  ｍｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；Ｂａｒｎｓｔａｂｌｅ，Ｎｏｒｔｈ  Ｄｅｖｏｎ，ＵＫ：Ａｃｔａｖｉｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，Ｒｅｖｉｓｅｄ  １９  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１６；ａｎｄ  Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ  １０  ｍｇ  Ｆｉｌｍ−Ｃｏａｔｅｄ  Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；Ｗｒｅｘｈａｍ，ＵＫ：Ｗｏｃｋｈａｒｄｔ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，Ｒｅｖｉｓｅｄ  １４  Ｊｕｎｅ  ２０１６を参照のこと。したがって、胃不全麻痺の効果的な治療法が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、対象におけるドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【０００６】
本明細書ではまた、対象の胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法も提供される。
【０００７】
さらに、本明細書では、対象における胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【０００８】
本明細書では、対象の胃腸運動性を高める方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【０００９】
本明細書では、対象の血清プロラクチンレベルを増大する方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、単回のＰＯ投与後の、絶食時対象における３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の平均血漿濃度−時間のプロファイルを示す。
【００１１】
【図２】図２は、単回のＰＯ投与後の、絶食時対象及び摂食した対象における３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の平均血漿濃度−時間のプロファイルを示す。
【００１２】
【図３】図３は、複数回のＰＯ投与後の、絶食時対象における３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸の平均血漿濃度−時間のプロファイルを示す。
【００１３】
【図４】図４は、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の単回ＰＯ投与後の絶食時対象における平均血清プロラクチン濃度対名目上の時間を示す。
【００１４】
【図５】図５は、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の複数回ＰＯ投与後の絶食時対象における平均血清プロラクチン濃度対名目上の時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多数の用語を以下に定義する。
【００１６】
一般に、本明細書で使用される命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生化学、生物学、および薬理学の実験室手順は、当技術分野で周知であり、かつ一般的に使用されるものである。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００１７】
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書では、例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象を参照して交換可能に使用される。一実施形態では、対象とはヒトである。
【００１８】
「処置する、治療する」、「処置すること、治療すること」、および「処置、治療」という用語は、ある障害、疾患もしくは状態、またはその障害、疾患もしくは状態に関連する１つ以上の症状の緩和または抑止；あるいはその障害、疾患もしくは状態自体の原因（複数可）を軽減または根絶することを包含することを意味する。
【００１９】
「軽減する、緩和する」および「軽減、緩和」という用語は、ある障害、疾患、または状態の１つ以上の症状（例えば、疼痛）を緩和または軽減することを指す。この用語はまた、活性成分に関連する悪影響を減らすことも指す場合がある。場合によっては、対象が予防剤または治療剤から得られる有益な効果が、その障害、疾患、または状態の治癒につながらない場合がある。
【００２０】
「治療上有効な量」または「有効量」という用語は、投与された場合に、治療中の障害、疾患、または状態の１つ以上の症状の発症を予防するか、またはある程度緩和するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または臨床医が探究している、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な化合物の量も指す。
【００２１】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、液体または固体充填剤、希釈剤、溶剤、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。一実施形態において、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合性があるという意味で「薬学的に許容可能」であり、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、またはその他の問題もしくは合併症なしで、対象（例えば、ヒトまたは動物）の組織または器官と接触する使用に適している。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  ｅｄ．；Ａｌｌｅｎ  Ｅｄ．：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照のこと。
【００２２】
「約」または「およそ」という用語は、その値がどのように測定または決定されるかに一部依存する、当業者によって決定される特定の値の許容誤差を意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、標準偏差が１、２、３または４以内であることを意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内であることを意味する。
【００２３】
「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば本明細書に記載の化合物）の１つ以上の分子、および化学量論的または非化学量論的な量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成される複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、および酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は薬学的に許容される。一実施形態では、複合体または凝集体は結晶形である。別の実施形態では、複合体または凝集体は非結晶形である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、および五水和物が挙げられる。
使用方法
【００２４】
一実施形態では、本明細書では、対象におけるドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸（本明細書において以降では、「化合物１」）もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【００２５】
別の実施形態では、本明細書では、対象におけるドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量をその対象に投与することを包含する方法が提供される。
【００２６】
特定の実施形態では、この障害、疾患または状態は、ドーパミンＤ２受容体によって媒介される。特定の実施形態では、この障害、疾患または状態は、ドーパミンＤ３受容体によって媒介される。特定の実施形態では、この障害、疾患、または状態は、ドーパミンＤ２及びドーパミンＤ３受容体によって媒介される。
【００２７】
特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、胃腸の疾患である。特定の実施形態では、このドーパミンＤ２及びドーパミンＤ３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態は、便秘、消化不良、機能性消化不良、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺（胃うっ滞としても公知）、胸焼け、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、オピオイド誘発性イレウス、術後イレウス、食後苦痛症候群、または内臓過敏症である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患、または状態は、原因不明の慢性の悪心および嘔吐、周期性嘔吐症候群、薬物誘発性悪心、または術後の悪心および嘔吐である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体により媒介されるこの障害、疾患、または状態は、胃腸運動障害である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、糖尿病性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、症候性糖尿病性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、特発性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、症候性特発性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、パーキンソン病、がん、ウイルス感染または結合組織病に関連する胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、限定するものではないが、胃切除術、胃バイパス術、胃バンディング、肥満内視鏡検査、幽門形成術、迷走神経切除術、または噴門形成術を含む胃の手術に関連する胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、胃の自然な解剖学的構造を操作する胃の手術に関連した胃不全麻痺である。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態は、限定するものではないが、オピオイド、グルカゴン様ペプチド−１類似体（例えば、エキセナチドおよびリラグルチド）、アミリン類似体（例えば、プラムリンチド）、およびカンナビノイドを含む胃内容排出に影響する医薬に関連する胃不全麻痺である。
【００２８】
特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態の症状は、腹痛、げっぷ、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、過剰ガス、胸焼け、食欲不振、悪心、食後の膨満感、逆流、腹部腫脹、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態の症状は、腹痛、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、悪心、食後の膨満感、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態の症状は、げっぷ、膨満、胸焼け、消化不良、悪心、逆流、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介されるこの障害、疾患または状態の症状は、心窩部痛、びまん性腹痛、または排便に伴う疼痛である。
【００２９】
一実施形態では、本明細書では、対象における胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または状態のうち１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【００３０】
一実施形態では、胃内容排出遅延を特徴とするこの障害、疾患、または状態は、ドーパミンＤ２またはＤ３受容体によって媒介される障害、疾患、または状態である。別の実施形態では、胃内容排出遅延を特徴とする障害、疾患、または状態は胃不全麻痺である。
【００３１】
一実施形態において、本明細書では、対象において胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、対象に対して以下を投与することを包含する方法が提供される：化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物。
【００３２】
別の実施形態では、本明細書では、対象における胃不全麻痺の１つ以上の症状を処置または緩和する方法であって、その対象に対して：化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する方法が提供される。
【００３３】
特定の実施形態では、胃不全麻痺は糖尿病性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、胃不全麻痺は症候性糖尿病性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、胃不全麻痺は特発性胃不全麻痺である。特定の実施形態では、胃不全麻痺は症候性特発性胃不全麻痺である。
【００３４】
特定の実施形態では、胃不全麻痺の症状は、腹痛、げっぷ、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、過剰ガス、胸焼け、食欲不振、悪心、食後の膨満感、逆流、腹部腫脹、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、胃不全麻痺の症状は、腹痛、膨満、早期満腹感、心窩部痛または不快感、悪心、食後の膨満感、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、胃不全麻痺の症状は、げっぷ、膨満、胸焼け、消化不良、悪心、逆流、嘔吐、またはそれらの組み合わせである。
【００３５】
一実施形態では、本明細書では、対象における悪心、嘔吐、早期満腹感、腹痛、食後の膨満感またはそれらの組み合わせを伴う胃不全麻痺を処置または緩和する方法であって、対象に対して３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【００３６】
一実施形態では、本明細書では、対象の胃腸運動性を高める方法であって、この対象に対して３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【００３７】
一実施形態では、本明細書では、対象の血清プロラクチンレベルを増大する方法であって、この対象に対して３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を投与することを包含する方法が提供される。
【００３８】
別の実施形態では、本明細書では、対象の血清プロラクチンレベルを増大する方法であって、この対象に対して３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを包含する方法が提供される。
【００３９】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、血清プロラクチンレベルを約１０〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約１０〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬ、または約５０〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の濃度に増大させるのに十分な量で投与される。
【００４０】
化合物１、すなわち、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸は、以下の構造を有する：
【化１】
2020519639.tif 000003
。
【００４１】
特定の実施形態では、化合物１は、米国特許第８，６９１，８３６号または同第９，１５６，９４０号に記載されている手順に従って調製され、その各々の開示は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００４２】
特定の実施形態では、化合物１は、その薬学的に許容される塩、または薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与される。特定の実施形態では、化合物１は、酸とのその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与される。特定の実施形態では、この酸は：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸から選択される。
【００４３】
特定の実施形態では、化合物１は、マレイン酸との薬学的に許容される塩（すなわち、マレイン酸塩）、または薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与される；一実施形態では、化合物１に対するマレイン酸のモル比は約１である。
【００４４】
特定の実施形態では、化合物１は、塩基との薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物として投与される。特定の実施形態では、この塩基は：水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化亜鉛、Ｌ−アルゼンチン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デカナール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、及びトロメタミンから選択される。
【００４５】
特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１〜約５００、約２〜約３００、約５〜約２００、または約５〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、または約３００ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、または約１５０ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、または約３００ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１０、約２５、約５０、または約２００ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日２回、約５、約２５、または約５０ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、最大１２週まで、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日２回、約５ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、最大１２週まで、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日２回、約２５ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、最大１２週まで、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日２回、約５０ｍｇの投薬量で投与される。
【００４６】
特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１〜約２５０、約１〜約２００、約１〜約１００、または約２〜約５０ｍｇの範囲の投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約３５、約４０、約４５、約５０ｍｇの投薬量で投与される。特定の実施形態では、化合物１は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１０、約２５、または約５０ｍｇの投薬量で投与される。
【００４７】
特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１〜約５００、約２〜約３００、約５〜約２００、または約５〜約１００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、または約３００ｍｇである。特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、または約１５０ｍｇである。特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約５、約１０、約２５、約５０、約１００、約２００、または約３００ｍｇである。特定の実施形態では、化合物１の治療上有効な量は、遊離化合物１またはそのマレイン酸塩の量で測定して、１日あたり約１０、約２５、約５０、または約２００ｍｇである。
【００４８】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、化合物１の数学平均の曲線下面積（ＡＵＣ）が、約１〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または約１０〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、化合物１の数学平均ＡＵＣが、約１０〜約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。
【００４９】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、化合物１の数学平均ＡＵＣ∞が、約１〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約２〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、約５〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、または約１０〜約５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、化合物１の数学平均のＡＵＣ∞が約１０〜約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。
【００５０】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、約１〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約１〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約１〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約２〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約５〜約５０ｎｇ／ｍＬ、または約５〜約２０ｎｇ／ｍＬの範囲で化合物１の数学平均のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、化合物１の数学平均Ｃｍａｘが、約５〜約５０ｎｇ／ｍＬの範囲で得られるのに十分な量で投与される。
【００５１】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、約１〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約１〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約１〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約２〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約２〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約２〜約２０ｎｇ／ｍＬ、または約５〜約２０ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物１の平均定常状態血漿濃度が得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、約５〜１００ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物１の平均定常状態血漿濃度が得られるのに十分な量で投与される。
【００５２】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、約０．０１〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約０．０５〜約５ｎｇ／ｍＬ、約０．１〜約２ｎｇ／ｍＬ、または約０．２〜約１ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物１の平均トラフ血漿濃度または平均最小濃度が得られるのに十分な量で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、約０．２〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物１の平均トラフ血漿濃度または平均最小濃度が得られるのに十分な量で投与される。
【００５３】
特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００５４】
本明細書に提供される方法は、患者の年齢にかかわらず、対象を処置することを包含するが、いくつかの疾患または障害は、ある特定の年齢群ではさらに一般的である。
【００５５】
処置される疾患、及び対象の状態に応じて、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）の投与経路によって投与してもよい。
【００５６】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、単独で、または各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと一緒に適切な投薬単位で製剤化されてもよい。一実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、経口的に投与される。別の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、非経口的に投与される。さらに別の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、静脈内に投与される。さらに別の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、筋肉内に投与される。さらに別の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、皮下に投与される。なお別の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、局所的に投与される。
【００５７】
化合物１またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、遅延、拡張、延長、持続、パルス、制御、加速、高速、標的、プログラム放出、及び胃貯留の剤形を含む改質された放出剤形としても製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法及び技術によって調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００８）．
【００５８】
一実施形態では、化合物１は、化合物１、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、経口投与のための剤形中に製剤化される。
【００５９】
経口投薬量は、固体、半固体、または液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与にはまた、口腔、舌側、及び舌下投与も含まれる。適切な経口剤形としては、限定するものではないが、錠剤、ファストメルト（ｆａｓｔｍｅｌｔ）、チュアブル錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）、カシェ、ペレット、薬用チューインガム、原末（ｂｕｌｋ  ｐｏｗｄｅｒ）、発泡性または非発泡性の粉末または顆粒、経口ミスト、溶液、エマルジョン、懸濁物、ウエハー、スプリンクル、エリキシル剤、及びシロップが挙げられる。活性成分、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物に加えて、その経口剤形は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよく、この賦形剤としては限定するものではないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、香料、乳化剤、懸濁剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素の供給源が挙げられる。
【００６０】
適切な結合剤または造粒剤としては、限定するものではないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ  １５００）；ゼラチン；糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトース；天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサブゴル殻（ｉｓａｂｇｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、カラマツアラボガラクタン、トラガカント粉、及びグアーガム；セルロース類、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０２、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、及びＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡ）；及びそれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
適切な希釈剤としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉末糖が挙げられる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、噛むことにより口内での崩壊を可能にするいくつかの圧縮錠剤に特性を付与し得る。そのような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用され得る。
【００６２】
適切な崩壊剤としては、限定するものではないが；寒天；ベントナイト；セルロース、例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース；木材製品；天然スポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；ガム、例えば、グアーガム及びＶｅｅｇｕｍ  ＨＶ；柑橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム；デンプン、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプン；粘土；ａｌｉｇｎｓ；及びそれらの混合物が挙げられる。
【００６３】
適切な潤滑剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール類、例えば、ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；硬化植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；シリカまたはシリカゲル、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）及びＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；及びそれらの混合物が挙げられる。
【００６４】
適切な流動促進剤としては、限定するものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）、及びアスベストを含まないタルクが挙げられる。
【００６５】
適切な着色剤としては、限定するものではないが、アルミナ水和物に懸濁された任意の承認、認証された、水溶性ＦＤ＆Ｃ染料、及び水不溶性ＦＤ＆Ｃ染料、ならびにカラーレーキ及びそれらの混合物が挙げられる。カラーレーキとは、水溶性染料を重金属の含水酸化物に吸着させて、不溶性の染料を生成する組み合わせである。
【００６６】
適切な香味剤としては、限定するものではないが、果実などの植物から抽出された天然香味料、及びペパーミント及びサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドが挙げられる。
【００６７】
適切な甘味剤としては、限定するものではないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、及びサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料が挙げられる。
【００６８】
適切な乳化剤としては、限定するものではないが、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。
【００６９】
適切な懸濁剤及び分散剤としては、限定するものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００７０】
適切な防腐剤としては、限定するものではないが、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
【００７１】
適切な湿潤剤としては、限定するものではないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【００７２】
適切な溶媒としては、限定するものではないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。エマルジョンに利用される適切な非水性液体としては、限定するものではないが、鉱油及び綿実油が挙げられる。
【００７３】
適切な有機酸としては、限定するものではないが、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の適切な供給源としては、限定するものではないが、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００７４】
同じ製剤内であっても、多くの担体及び賦形剤がいくつかの機能を果たし得ることを理解されたい。
【００７５】
経口剤形は、圧縮錠剤、粉砕錠剤、チュアブルロゼンジ、急速溶解錠剤、複数の圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣錠、またはフィルムコーティング錠として提供されてもよい。腸溶コーティング錠剤とは、胃酸の作用には抵抗するが、腸内で溶解または崩壊し、したがって胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングとしては、限定するものではないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤であり、不快な味または臭いを隠し、錠剤を酸化から保護するのに役立ち得る。フィルムコーティング錠とは、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われている圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、限定するものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的な特性を付与する。複数の圧縮錠とは、複数の圧縮サイクルで作成された圧縮錠であり、これには層状錠、及び圧縮コーティング（ｐｒｅｓｓ−ｃｏａｔｅｄ）錠または有核（ｄｒｙ−ｃｏａｔｅｄ）錠を含む。
【００７６】
経口剤形は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製されうる軟カプセルとして提供されても、または硬カプセルとして提供されてもよい。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても公知の硬性ゼラチンカプセルは、２つのセクションで構成され、一方が他方の上を滑って、活性成分を完全に囲む。軟質弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加により可塑化されているゼラチンシェルなどの軟質の球状のシェルである。軟性のゼラチンシェルには、微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれている場合がある。適切な防腐剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベン、及びソルビン酸を含む、本明細書に記載されている防腐剤である。本明細書で提供される液体、半固体、及び固体剤形は、カプセルにカプセル化してもよい。適切な液体及び半固体剤形としては、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液及び懸濁物が挙げられる。そのような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に記載されているように調製してもよい。カプセルはまた、活性成分の溶解を修正または維持するために、当業者に公知であるようにコーティングされてもよい。
【００７７】
経口剤形は、エマルジョン、溶液、懸濁物、エリキシル剤、及びシロップを含む液体及び半固体剤形で提供されてもよい。エマルジョンは２相系であり、１つの液体が別の液体全体に小さな球の形で分散されており、これは、水中油型であっても、または油中水型であってもよい。エマルジョンは、薬学的に許容される非水性液体または溶媒、乳化剤、及び保存剤を含んでもよい。懸濁物には、薬学的に許容される懸濁剤及び防腐剤が含まれてもよい。水性アルコール溶液は、薬学的に許容されるアセタール、例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール；及び１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール及びエタノールを含んでもよい。エリキシル剤は、透明で甘く、含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存料も含んでもよい。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために便利に測定されるのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈されてもよい。
【００７８】
経口剤形は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出剤形を含む即時放出または調節放出剤形として製剤化されてもよい。
【００７９】
一実施形態において、化合物１は、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物、及び結合剤、崩壊剤、及び潤滑剤を含む経口剤形に製剤化される。
【００８０】
別の実施形態では、化合物１は、化合物１のマレイン酸塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物、及び結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む経口剤形に製剤化される。
【００８１】
さらに別の実施形態では、化合物１は、化合物１のマレイン酸塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物；ならびに微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含む経口投与量で提供される。
【００８２】
特定の実施形態において、経口剤形は、錠剤またはカプセル剤として提供される。特定の実施形態では、経口剤形は錠剤として提供される。特定の実施形態では、経口剤形はカプセルとして提供される。
【００８３】
化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などの単回用量として送達されてもよいし；あるいは例えば、経時的な連続注入または経時的な分割ボーラス投与など経時的に送達されてもよい。化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物または水和物は、必要に応じて、例えば患者が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患の進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、繰り返し投与されてもよい。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状の評価及び身体検査などの当技術分野で知られている方法によって決定される。
【００８４】
化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、１日１回（ＱＤ）投与されてもよいし、または１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）などの複数の１日用量に分割されてもよい。さらに、この投与は連続的、すなわち毎日であっても、または断続的であってもよい。「間欠的」または「間欠的に」という用語は、本明細書で使用する場合、規則的な間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止したり開始したりすることを意味することを意図している。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の断続的投与は、週に１から６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、連続して２から８週間の毎日の投与、その後、最大１週間まで投与なしの休薬期間）、または隔日での投与である。
【００８５】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、患者に周期的に投与される。周期的な療法には、一定期間の活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬、及びこの連続的投与の繰り返しを含む。周期的な療法により、この療法の１つの副作用を回避、もしくは減少させること、及び／または処置の有効性を改善することができる。
【００８６】
特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、絶食条件下で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、食物なしで投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、食餌の前、少なくとも１０、１０または３０分で投与される。特定の実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物は、食餌の後、少なくとも１、２または３時間で投与される。
【００８７】
特定の実施形態において、本明細書に提供される各方法はさらに独立して、第二の治療剤を投与するステップを包含する。
【００８８】
化合物１、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物はまた、当業者に周知の包装材料を使用した製品として提供されてもよい。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号；同第５，０５２，５５８号；及び同第５，０３３，２５２号を参照のこと。医薬品包装材料の例としては、限定するものではないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、及び選択された製剤ならびに投与及び処置の意図されたモードに適した任意の包装材料が挙げられる。
【００８９】
特定の実施形態では、本明細書ではまた、開業医によって使用される場合、対象への適切な量の活性成分の投与を簡易にし得るキットも提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、容器及び化合物１の剤形を含む。
【００９０】
本明細書で提供されるキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに備えてもよい。そのようなデバイスの例としては、限定するものではないが、シリンジ、無針注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられる。本明細書で提供されるキットとしてはまた、活性成分の投与のためのコンドームも備えてもよい。
【００９１】
本明細書で提供されるキットは、１つ以上の活性成分を投与するために使用され得る薬学的に許容されるビヒクルをさらに備えてもよい。例えば、活性成分が非経口投与用に再構成する必要のある固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解し、これにより非経口投与に適した、粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる適切なビヒクルの密封容器を備えてもよい。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、限定するものではないが：水性ビヒクル、例としては、限定するものではないが、ＵＳＰ注射用水、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンガー注射液；水混和性ビヒクル、例としては、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例としては、限定するものではないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられる。
【００９２】
本開示は、以下の非限定的な実施例によりさらに理解される。
【実施例】
【００９３】
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び表現法は、特定の略語が具体的に定義されているかどうかに関係なく、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、またはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに用いられるものと一致する。具体的には、ただしこれに限定されないが、以下の略語が実施例及び明細書全体で使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈ（時間）；ｍｉｎ（分）；及びＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）。
【００９４】
以下の実施例の全てについて、特に明記しない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表される。
【００９５】
実施例１
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の第Ｉ相評価
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩（本明細書以降では、「マレイン酸塩」）の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、食物効果、及び最適経口用量を評価するために、健康なヒト対象において、第Ｉ相無作為化、二重盲検、プラセボ制御、適応デザイン、単回漸増用量（ＳＡＤ）及び複数回漸増用量（ＭＡＤ）研究を実施した。ＳＡＤフェーズには、マレイン酸塩のＰＫに対する食物効果を評価するためのアームが含まれていた。ＳＡＤフェーズでは、ＥＣＧパラメーターに対するマレイン酸塩の影響も評価し、このパラメーターとしては、暴露反応分析を使用したＱＴ間隔の変化の評価が含まれる。
【００９６】
マレイン酸塩は、この研究では、経口投与用の即時放出型硬ゼラチンカプセルとして製剤化した。各カプセルには、５ｍｇまたは２５ｍｇのマレイン酸塩、及び微結晶セルロースＮＦ（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ−１０２）、デンプングリコール酸ナトリウムＮＦ（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、及びステアリン酸マグネシウムＮＦが含まれ、全てがサイズ３の硬ゼラチンカプセルに充填されていた。この研究では、マレイン酸塩の代わりに同量の微結晶性セルロースＮＦを含むマッチングプラセボを使用した。マレイン酸塩のカプセル及びマッチングプラセボのカプセルは、ポリプロピレンキャップの付いた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにパッケージして、ＵＳＰに従って管理された条件で保管した。
【００９７】
合計５４人の対象が、５ｍｇから最大３００ｍｇの単回ＰＯ用量の範囲の少なくとも１用量のマレイン酸塩を投与された。６人の対象に３００ｍｇの最大単回ＰＯ用量を投与し、５人の対象に５日間にわたって合計９００ｍｇのマレイン酸塩を投与した（５日目に１回１００ｍｇで４日間１００ｍｇのＢＩＤ）。
【００９８】
ＳＡＤフェーズでは、５ｍｇ（コホート１）、１０ｍｇ（コホート２）、２５ｍｇ（コホート３）、５０ｍｇ（コホート４）、１００ｍｇ（コホート５）、２００ｍｇ（コホート６）、及び３００ｍｇ（コホート７）のマレイン酸塩を投与された７つのコホートがあった。各コホートには、６例の能動的処置の対象及び２例のプラセボ治療の対象がいた。１例外を除いて、対象には絶食状態でマレイン酸塩を投与した。２５ｍｇコホート（コホート３）の対象には、絶食時に、及び高脂肪朝食後に再度マレイン酸塩を与え、ＰＫに対する食物効果を判定した。
【００９９】
マレイン酸塩の単回ＰＯ投与後の３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸（本明細書において以降では、「本化合物」）の平均血漿濃度−時間のプロファイルを図１に示す。濃度−時間プロファイルは、２４時間にわたる急速な吸収及び急速な排出を示している。単回ＰＯ投与後のマレイン酸塩のＰＫパラメーターを以下の表１に要約する。
【０１００】
算術平均Ｃｍａｘは、５ｍｇ用量レベルでの２．１ｎｇ／ｍＬから３００ｍｇ用量レベルでの１９１．８ｎｇ／ｍＬまでの範囲であった。Ｔｍａｘの中央値は約１．１時間であった。絶食対象の算術平均Ｔ１／２は、５及び１０ｍｇの用量レベルで約１．６時間であった。絶食対象の算術平均Ｔ１／２は、２５〜３００ｍｇの用量レベルで約３．１〜６．０時間の範囲であった。絶食対象の算術平均Ｔ１／２は、ＳＡＤフェーズの全コホートにまたがって約４．０時間であった。マレイン酸塩への暴露は、絶食条件下でＳＡＤフェーズに投与される用量にほぼ比例する。
【０１０１】
マレイン酸塩のＰＫに対する食物効果を評価する際に、コホート３の１日目の対象に、２５ｍｇのマレイン酸塩の単回投与またはプラセボを絶食状態で投与した。３日目に、標準化された高脂肪、高カロリーの朝食を摂取してから３０分後に、同じ対象に同一の用量を投与した。絶食状態及び摂食状態での化合物の平均血漿濃度時間プロファイルを図２に示す。投与前の高脂肪食の消費は、吸収の程度（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を減少させたが、Ｔｍａｘを変化させなかった（上記の表１を参照のこと）。
表１
【表１】
2020519639.tif 000004
【０１０２】
ＭＡＤフェーズには、５０及び１００ｍｇのマレイン酸塩を投与した２つのコホートがあった。各コホートには、６例の能動的処置の対象及び２例のプラセボ治療の対象がいた。マレイン酸塩は、１日目から４日目までにＢＩＤ（朝と夕方）絶食時対象に投与され、５日目には朝の単回投与として投与された。
【０１０３】
ＭＡＤフェーズにおける化合物の平均血漿濃度−時間プロファイルを図３に示す。ＳＡＤフェーズと同様に、ＭＡＤフェーズの血漿濃度−時間プロファイルは、化合物の急速な吸収及び急速な除去を示した。さらに、５０または１００ｍｇのＢＩＤ投与のマレイン酸塩では明らかな蓄積はほとんどなかった（Ｃｍａｘで４０％未満、ＡＵＣ１２で３０％未満）。平均ＡＩは、５０及び１００ｍｇのＢＩＤ投与レベルでそれぞれ１．８９及び１．３８であった。ＭＡＤフェーズのマレイン酸塩のＰＫパラメーターを、以下の表２にまとめる。
【０１０４】
１日目、平均Ｔ１／２は、５０及び１００ｍｇのＢＩＤ用量の両方で約２時間であった。５日目に、平均Ｔ１／２は、５０及び１００ｍｇのＢＩＤ投与後それぞれ１１．０及び６．２時間であった。Ｔ１／２測定では、１日目の血漿サンプルは１２時間までしか収集しなかったが、５日目の血漿サンプルは、２４時間まで収集した。ＭＡＤフェーズの５日目の定常状態ＰＫパラメーターの概要を以下の表４に示す。
表３
【表２】
2020519639.tif 000005
表４
【表３】
2020519639.tif 000006
【０１０５】
実施例２
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の臨床ＰＤ評価
同じ第Ｉ相試験において、血清プロラクチン濃度を、薬理学的活性のマーカーとして評価した（Ｄ２受容体の標的係合）。プロラクチンは主に下垂体前葉のプロラクチン産生細胞から分泌され、これらの細胞からのプロラクチンの放出は、ＤＡによる阻害性の制御下にある。Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ａｎｄ  Ｄｉｎａｎ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，２２，１２−１９。
【０１０６】
ＳＡＤフェーズ及びＭＡＤフェーズの血清プロラクチンの濃度−時間プロファイルを、それぞれ図４及び５に示す。マレイン酸塩の経口投与後、血清プロラクチン濃度は急速に増大した。血清プロラクチンＴｍａｘの中央値は、約１．１時間で、４８回のマレイン酸塩の単回投与全てで０．７〜２時間の範囲であった。プラセボと比較して増大は大幅であった。プロラクチン応答は、ＳＡＤフェーズのマレイン酸塩の１０ｍｇ用量で最大であった。ＭＡＤフェーズでは、５日間のＢＩＤ投与後、血清プロラクチンの蓄積はもしあっても、わずかであった。
【０１０７】
実施例３
３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の評価
第Ｉ相無作為化、二重盲検及び非盲検、プラセボ及び能動的比較対照研究を行って、胃不全麻痺を有する対象、特に糖尿病及び胃不全麻痺（ＤＧ）または特発性胃不全麻痺（ＩＧ）を有する対象における、３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩（「本化合物」）に対する安全性、耐容性、及び薬物動態学（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）、ならびに食物効果を評価する。胃内容排出（ＧＥ）に対する化合物の効果も確認する。
【０１０８】
この研究は約４８人の対象を登録する。この研究は、以下の２部で実施した：パート１（二重盲検）及びパート２（非盲検）。パート１の対象は、第１〜４群の４つの処置群のうちの１つに無作為に割り当てる（コインを弾くなどの方法で）。第１群の対象はそれぞれ、最大９日間まで絶食条件下で、１日２回、カプセルで５ｍｇの化合物を経口摂取する。第２群の対象はそれぞれ、２５ｍｇの化合物を、最大９日間、絶食条件下で、１日２回カプセルで経口摂取する。第３群の対象はそれぞれ、最大９日間、絶食時の条件下で１日２回、カプセルで１００ｍｇの化合物を経口摂取する。第４群の対象はそれぞれ、最大９日間、絶食条件下で１日２回、マッチングカプセルに入れたプラセボを経口摂取する。胃腸内容排出は、１３Ｃ−Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ胃内容排出呼気検査（ＧＥＢＴ）を使用して試験食後に評価して、ＧＩ内容排出及び運動性を、ＳｍａｒｔＰｉｌｌテクノロジーを使用して評価する。化合物濃度の評価のための血液サンプルは、１日目の投与前から７日目の投与後４８時間の予定の時点で収集する。血清中のプロラクチン濃度を評価するための血液サンプルは、スクリーニング及び−２日目から７日目の投与後４８時間までの予定された時点で収集する。対象の無作為化は、基礎となる条件、すなわちＤＧ対ＩＧによって層別化される。割り当ては、研究中に対象及び研究医師に開示されないままとする（緊急の医学的必要性がない限り）。
【０１０９】
研究のパート１を完了する全ての対象は、パート２の登録の資格がある。パート２では、パート１を完了した約６人の対象が登録され、２期間にわたって、オープンラベルクロスオーバーデザインで食物の有無にかかわらず化合物２５ｍｇを投与される。最低７日間のウォッシュアウトにより、各期間の用量を分離する。化合物の濃度を評価するための血液サンプルは、投与前から化合物の各投与の４８時間後まで収集する。さらに、研究のパート１を完了した最大１２人の対象を、化合物と能動的比較因子メトクロプラミドの評価に登録して、ＧＥＢＴ試験の応答性を確認する。全ての対象がパート１を完了するまで、対象は処置に対して盲検である。化合物またはメトクロプラミドの濃度を評価するための血液サンプルは、１日目の投与前から投与後４８時間までの予定の時点で収集する。
【０１１０】
この研究に参加する全体の時間は約８週間である。対象は、フォローアップ評価のために試験薬の最後の投与を受けてから１０〜１４日後に最終的に診療所を訪れる。
【０１１１】
パート１及び２の両方において、対象は、バイタルサイン及び処置により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）について；ならびに身体検査、心電図、及び安全性の実験室試験によって、モニターする。
【０１１２】
パート１では、化合物の最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）の最初の発生時の１日目の血清プロラクチンのベースラインからの変化が決定される。パート１では、１日目と７日目に１３ＣスピルリナＧＥＢＴで測定された、ＧＥＢＴ（胃内容排出呼気検査）の胃内容半減時間のベースラインからの変化を決定する。ＧＥＢＴは、成人の固相胃内容排出（ＧＥ）の速度を測定するための非放射性、非侵襲性の経口投与試験である。ＧＥＢＴは、消化プロセス中に固形食品が胃から小腸に移動する速度を測定し、胃内容排出遅延（ＧＰ）の診断に役立つ。ＧＥ内容半減時間とは、摂取された固形物の半分が胃を出ていく時間である。この値は、１３ＣスピルリナＧＥＢＴによって測定した。
【０１１３】
パート１では、７日目にＳｍａｒｔＰｉｌｌによって測定されるＧＥ時間のベースラインからのパーセント変化を決定する。ＳｍａｒｔＰｉｌｌは、ＧＩの運動を評価するために胃腸（ＧＩ）管を通過する際の圧力、水素電位（ｐＨ）、及び温度を測定する摂取可能なカプセルである。ＳｍａｒｔＰｉｌｌは、放射線被曝を排除し、ＧＩ管の完全な通過プロファイルを提供する唯一の運動性試験である。
【０１１４】
パート１では、投与間隔にわたる０〜４８時間の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣＴ）、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）、終末排出相半減期（Ｔ１／２Ｚ）、及び投与間隔の終わりに観察された血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を含む、化合物のＰＫパラメーターを決定する。パート２では、時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ∞）を決定する。
【０１１５】
研究に適格な対象とは、ＤＧまたはＩＧの診断の根拠がある１８〜６５歳の対象である。また、適格な対象は、スクリーニング受診時に１平方メートルあたり１８キログラム以上（≧）かつ３５キログラム以下（≦）（ｋｇ／ｍ２）のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。適格な対象は、初期用量の治験薬／侵襲的手順の治験薬投与の前に少なくとも６ヶ月間タバコまたはニコチン含有製品（例えば、ニコチンパッチ）を使用していない非喫煙者である。
【０１１６】
適格な対象は、過去３ヶ月間、ＧＰの症状（すなわち、慢性食後膨満感、腹痛、食後悪心、嘔吐、食欲不振及び／または早期満腹感）を有し、かつＧＥが遅れることが実証されており、ＧＥの遅れは、８０パーセンタイル以上として定義されたスクリーニングでのＧＥＢＴによる。適格な対象が過去１２か月以内に記録されたシンチグラフィーまたはＧＥＢＴを有し、遅延ＧＥの診断が確認された場合、スクリーニングＧＥＢＴは必要ない。適格な対象は、スクリーニング中に７日のうち少なくとも３日（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ  Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｄｅｘ−Ｄａｉｌｙ  Ｄｉａｒｙ［ＡＮＭＳ−ＧＣＳＩ−ＤＤ］の）悪心サブスケールの症状スコアが２以上である。適格な対象は、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨＢＡ１ｃ）が（＜）１０パーセント（％）未満である（糖尿病に関してのみ）。
【０１１７】
スクリーニング、胃ペースメーカー、慢性非経口摂食、または持続的な重度の嘔吐の前の過去４８時間に急性の重度の胃腸炎及び顕著な脱水症を有する対象は、研究から除外される。また、小腸吸収、膵外分泌機能、肝代謝、及び肺機能の既知の障害がある人；または、神経性食欲不振症もしくは過食症の既往歴、または以前の胃石の既往歴（液体、胆汁、または少量の組織化されていない食物残渣の貯留の存在が認められる）；または固形食品もしくは丸剤を飲み込むのが困難である；または、管腔ＧＩ管に関わる以前の手術（胆嚢摘出術、虫垂切除術、及び子宮摘出術は、ＳｍａｒｔＰｉｌｌ試験の３か月より前に（＞）行った場合は認められる）がある人も除去される。過去３か月以内に腹部または骨盤の手術を受けた対象；または炎症性腸疾患の既知もしくは病歴がある対象；または憩室炎、憩室狭窄、及びその他の腸狭窄の既往のある対象；または無作為化来診（期間１投与前１日目）までにおよぶ任意の来診中、大手術を受けたか、試験前（スクリーニング）来診の前４週間以内に１単位の血液（約５００ミリリットル［ｍＬ］）を提供もしくは失った（１デシリットルあたり１ミリグラム）（１リットルあたり１４．９９ミリモル［ｍｍｏｌ／Ｌ］）人も除外される。糖尿病性ケトアシドーシスを患った対象（過去４週間以内）は除外される。
【０１１８】
実施例４
症候性特発性または糖尿病性胃不全麻痺の対象における３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩の有効性及び安全性の第ＩＩｂ相評価
多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、フェーズＩＩｂ研究を実施して、症候性特発性または糖尿病性胃不全麻痺の成人対象の処置に関して、末梢で作用するドーパミン受容体Ｄ２／Ｄ３アンタゴニストである３−（（１−シクロヘキシル−４−オキソ−８−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）メチル）安息香酸マレイン酸塩（「本化合物」）の１日２回経口投与の有効性及び安全性を評価する。
【０１１９】
この研究には約２８０人の対象を登録する。本研究に適格な対象は、１８歳以上〜８５歳以下の成人男性及び女性であり、ボディマス指数（ＢＭＩ）が１９以上〜４０ｋｇ／ｍ２以下である。適格な対象は、医師によって評価されるスクリーニングの少なくとも３か月前に、胃不全麻痺の症状（例えば、食後の膨満感、悪心、嘔吐、上腹部痛、及び早期満腹感（少なくとも断続的に））を経験している必要がある。適格な対象は、スクリーニング時に胃内容排出の遅延を確認している必要がある；ＧＥＢＴによる胃内容排出遅延は、ｔ１／２≧７９分（８０パーセンタイル）として定義される。適格な対象は、無作為化前の７日間に２以上の平均複合ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ  Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｄｅｘ−Ｄａｉｌｙ  Ｄｉａｒｙ）症状スコアでなければならない。対象が経験する主な症状は腹痛であってはならない。適格な対象は、悪心を経験しなければならない：悪心サブスケール（ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤ）症状スコア≧２が７日のうち少なくとも４日間、または平均悪心サブスケール症状２≧が無作為化前７日間。悪心の症状は、中枢障害（例えば、乗り物酔い、緑内障、月経周期、または片頭痛など）に起因するものであってはならない。糖尿病の適格な対象は、スクリーニング時及び無作為化前に、グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が１１％以下でなければならない。血糖パラメーターの生物学的変動性を考慮して、上記の基準を満たさないが適格範囲の０．２％ＨｂＡ１ｃ以内の値を持つ適格な対象は、治験責任医の裁量で、第二の来診で繰り返し測定を行い、元の値の代わりに、資格パラメーターとして使用した。
【０１２０】
対象は、彼らの同意が得られ、研究に参加するための一般的な適格性を検討した場合、スクリーニング／同意の来診のために研究施設を訪れる（来診１、３５日目）。対象は、除外された医薬を全て中止し、約２週間後までに施設に戻って、４時間の１３Ｃ−スピルリナＧＥＢＴを実行した（来診２）。ウォッシュアウトを必要とするスクリーニング来診で医薬を服用していない対象は、２週間よりも早く第２来診のために診療所を訪ねてもよい。ＧＥＢＴの前に８時間の絶食が必要である。対象は、血液サンプルを採取して、検査値を確認し、次いでＧＥＢＴ来診後７日以内に戻ってその適格性を確認する（１４日目、第三来診）。この訪問で適格性が確認されると、適格な対象は、胃不全麻痺症状のデータを収集するための電子患者報告アウトカム（ｅＰＲＯ）ツールの使用について指示を受ける。使用される手段は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ  Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｉｎｄｅｘ−Ｄａｉｌｙ  Ｄｉａｒｙ（ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤ）である。対象は１日１回（夕方）、その症状を記録し、約２週間後に診療所に戻り、ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤに基づいて胃不全麻痺症状の適格性を評価する（第４来診、無作為化）。対象は、２週間の症状評価期間中に、８０％以上のダイアリーの完了として定義されるＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤ完了に準拠する必要がある。
【０１２１】
この研究に参加する全体の時間は１７週間である。適格な対象は、特発性胃不全麻痺（ＩＧ）または糖尿病性胃不全麻痺（ＤＧ）によって層別化された４つの処置群（１：１：１：１の比率）各群のうちの１つに無作為に割り当てられる（１アームについて１適応症あたり最低３０の対象）。割り当ては、研究中に対象及び研究医師に開示されないままとする（緊急の医学的必要性がない限り）。処置群１の対象はそれぞれ、１２週間にわたって１日２回、５ｍｇの化合物をカプセルで経口投与される。処置群２の対象はそれぞれ、１２週間にわたって１日２回、２５ｍｇの化合物をカプセルで経口投与される。処置群３の対象はそれぞれ、１２週間にわたって１日２回、５０ｍｇの化合物をカプセルで経口投与される。処置群４の対象はそれぞれ、１２週間にわたって１日２回、マッチングカプセルでプラセボを経口投与される。全ての対象は、研究を通して毎日同じ時間に２つのカプセルを服用するように求められる。カプセルは、空の胃に服用させる（水とジュースを除く少なくとも２時間の絶食）；通常の投与間隔で、朝の１カプセルをその日の最初の食事の約１時間前に、夕方の別のカプセルをその日の最後の主食の約１時間前に服用させる。対象は、施設で無作為来診の朝に最初の治験薬を服用し、第５、６、及び７の来診で、診療所で朝に治験薬を服用する。対象は１２週間ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤを毎日完了し、診療所に４週目（来診５）、８週目（来診６）、および１２週目（来診７）通い、４週目（来診５）および１２週目（来診７）の処置の後に追加のＧＥＢＴを実施した。無作為化後の各来診では、投与前と投与後の両方でＰＫサンプルを採取し、探索バイオマーカー分析用の血液サンプルを第２来診から第７来診まで採取する。安全性追跡の電話確認は、研究医薬の最終投与の約４０日後に行う。
【０１２２】
試験中、４つの胃不全麻痺関連症状（悪心、早期満腹感、食後の膨満感、及び上腹部痛）をＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤによって分析する。４つの胃不全麻痺関連症状（悪心、早期満腹感、食後の膨満感、及び上腹部痛）の重症度スコアは、０（なし）から４（非常に重度）の範囲である。次いで、ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤ複合スコア（悪心、早期満腹感、食後の膨満感、及び上腹部痛）を各対象に対して計算する。ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤによって、２つの追加症状（嘔吐（頻度）及び膨満）も分析する。２つの症状（嘔吐（頻度）及び膨満）の重症度スコアも０（なし）から４（非常に重症）の範囲である。次いで、ＡＮＭＳ  ＧＣＳＩ−ＤＤ複合スコア（悪心、早期満腹感、食後の膨満感、上腹部痛、膨満及び嘔吐）を各対象に対して計算する。
【０１２３】
２つの追加の手段、ＰＡＧＩ−ＳＹＭ（上部胃腸障害の患者評価−症状重症度指数（ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｕｐｐｅｒ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ））及びＧＥＢＴも研究で使用されている。ＰＡＧＩ−ＳＹＭは、６つのサブスケール（悪心／嘔吐、満腹／早期満腹感、腹部膨満、上腹部痛、下腹部痛、胸焼け／逆流）にまたがる上部消化管障害の症状の重症度を測定する２０項目の自己申告アンケートである。ＧＥＢＴは、成人の固相胃内容排出（ＧＥ）速度を測定するための非放射性、非侵襲性の経口投与試験である。ＧＥＢＴは、消化プロセス中に固形食品が胃から小腸に移動する速度を測定し、胃内容排出遅延（ＧＰ）の診断に役立つ。ＧＥ内容半減時間とは、摂取された固形物の半分が胃を出ていく時間である。この値は、１３ＣスピルリナＧＥＢＴによって測定した。
＊      ＊      ＊      ＊      ＊
【０１２４】
上記の例は、特許請求された実施形態の作成方法および使用方法の完全な開示および説明を当業者に示すために提供されるものであり、本明細書に開示される範囲を限定するものではない。当業者に明らかな修正は、添付の特許請求の範囲内にあることを意図している。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、そのような刊行物、特許、または特許出願のそれぞれが参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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