(57)【要約】ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との治療的組み合わせが提供される。がん、例えば、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を治療するための、臨床的有効性がより高い及び／または毒性が低下した、該組み合わせを投与する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法であって、それを必要とする患者に： 
ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって、イムノコンジュゲートは、マイタンシノイド、および、配列番号９の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、配列番号１０のＶＨ  ＣＤＲ２配列及び配列番号１２のＶＨ  ＣＤＲ３配列ならびに配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２配列及び配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む、ならびに、
配列番号２０のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号２１のＶＨ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２２のＶＨ  ＣＤＲ３配列ならびに配列番号２３のＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号２４のＶＬ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片、
を、投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３の配列を含むＶＨ及び配列番号５の配列を含むＶＬを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＦＯＬＲ１抗体または抗原結合断片が、配列番号１３の配列を含む重鎖及び配列番号１５を含む軽鎖を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
マイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
マイタンシノイドが、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによって抗体またはその抗原結合断片に連結している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法であって、それを必要とする患者に：
ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって、イムノコンジュゲートは、マイタンシノイド、および、（ｉ）ＰＴＡ−１０７７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ−１０７７４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含む、ならびに、
配列番号２０のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号２１のＶＨ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２２のＶＨ  ＣＤＲ３配列ならびに配列番号２３のＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号２４のＶＬ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片、
を、投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
マイタンシノイドがＤＭ４であり、ＤＭ４がスルホ−ＳＰＤＢによって抗体に連結している、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
イムノコンジュゲートが、１〜１０個のマイタンシノイド分子、２〜５個のマイタンシノイド分子または３〜４個のマイタンシノイド分子を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
イムノコンジュゲートが以下の化学構造を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法：
2020519675.tif 000036
（式中、「Ａｂ」は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
【請求項１０】
イムノコンジュゲートが、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイド分子を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
イムノコンジュゲートが３週間に１回投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
イムノコンジュゲートが約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２６の配列を含むＶＨ及び配列番号２７の配列を含むＶＬを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片がペンブロリズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片が３週間に１回投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片が約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
がんが卵巣癌である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
卵巣癌が上皮性卵巣癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
卵巣癌が白金抵抗性、再発性または難治性である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
投与がＣＡ１２５を低下させる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
腹膜癌が原発性腹膜癌である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
がんがＦＯＬＲ１タンパク質を発現する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ＦＯＬＲ１タンパク質の発現が、患者から得た腫瘍試料において免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１ヘテロ、少なくとも１ホモ、少なくとも２ヘテロ、少なくとも２ホモまたは少なくとも３ヘテロの染色スコアが、ＩＨＣによって測定されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者から得た試料中の少なくとも２５％、少なくとも３３％、少なくとも５０％、少なくとも６６％、または少なくとも７５％の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
患者から得た前記試料中の少なくとも２５％、少なくとも３３％、少なくとも５０％、少なくとも６６％、または少なくとも７５％の細胞が、少なくとも３のＩＨＣスコアを有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
患者がＦＲα陽性であると決定される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
ＦＲα陽性が、少なくとも５０％の、１０×顕微鏡対物レンズ以下で可視化されるＦＯＬＲ１膜染色を有する腫瘍細胞を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
患者から得た前記試料中の少なくとも２５％の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
試料中の少なくとも２５％〜４９％以下の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
試料中の少なくとも５０％〜７４％以下の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
試料中の少なくとも７５％〜１００％の細胞が、少なくとも２のＩＨＣスコアを有する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
がんがＰＤ−Ｌ１を発現する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
患者が、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの病変を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片が別々の医薬組成物中で順次投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
イムノコンジュゲートが、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の前に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
イムノコンジュゲートが静脈内または腹腔内に投与される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片が静脈内に投与される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
投与が第１選択療法である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
投与が第２選択療法である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
投与が第３選択療法であるかまたは第３選択療法より後のものである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
患者が、白金化合物、タキサン、ベバシズマブ、ＰＡＲＰ阻害剤またはこれらの組み合わせで以前に治療されている、請求項１〜３８、４０及び４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
がんが原発性の白金難治性である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
がんが白金抵抗性である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
がんが白金感受性である、請求項１〜１８及び２０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
がんが転移性または進行性である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片をともなうイムノコンジュゲートの投与が、イムノコンジュゲート単独または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片単独の投与よりも大きな治療的利益をもたらす、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の投与が、イムノコンジュゲート単独または抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片単独の投与よりも毒性をもたらさない、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ステロイドを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ステロイドがイムノコンジュゲートの投与より前に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ステロイドがイムノコンジュゲートの投与の約３０分前に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ステロイドがコルチコステロイドである、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
ステロイドがデキサメタゾンである、請求項４９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
ステロイドが経口的に、静脈内に、またはこれらの組み合わせで投与される、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ステロイドが点眼剤として投与される、請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
点眼剤が潤滑点眼剤である、請求項４９〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンまたはこれらの組み合わせを前記患者に投与することをさらに含む、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療する方法であって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ  ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、ここで、前記抗体が、（ｉ）配列番号１３の配列を含む重鎖と、（ｉｉ）配列番号１５の配列を含む軽鎖、とを含む、前記方法。
【請求項５９】
卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療する方法であって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ  ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、
ここで、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートは、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、ここで、前記抗体は、（ｉ）ＰＴＡ−１０７７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖と、（ｉｉ）ＰＴＡ−１０７７４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖、とを含む、前記方法。
【請求項６０】
イムノコンジュゲートが、１〜１０個、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイドを含む、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
イムノコンジュゲートが以下の化学構造を有する、請求項５８または５９に記載の方法：
2020519675.tif 000037
（式中、「Ａｂ」は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
【請求項６２】
イムノコンジュゲートが、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイドを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者から得た腫瘍試料の少なくとも２５％の細胞が、少なくとも２のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する、請求項５８〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
イムノコンジュゲート及びペンブロリズマブが静脈内に投与され、そして、イムノコンジュゲートがペンブロリズマブの前に投与される、請求項５８〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
ステロイドがイムノコンジュゲートの投与より前に投与される、請求項５８〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者が記卵巣癌、腹膜癌または卵管癌に関して中度のまたは高いＦＲα発現を有する、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者がＦＯＬＲ１陽性状態を有する、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、一般に、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートと抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせ、ならびに、がん、例えば卵巣癌の治療におけるその組み合わせの使用に関する。
【０００２】
配列表への参照
２０１８年５月８日に作成された、サイズが２９，５６１バイトである、２１８１１０−０００１−００−ＷＯ−５７４９８６＿ＳＬ．ｔｘｔという名前のＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表への参照は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
がんは、先進国における死亡の主因のうちの１つであり、米国だけで年間１００万人を超える人々ががんと診断され、５００，０００人が死亡する。全体的に見て、３人に１人より多くがその生涯で何らかの形態のがんを発生すると推定される。
【０００４】
葉酸受容体−アルファ（ＦＲα）または葉酸結合タンパク質としても知られる葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）は、葉酸及び還元型葉酸誘導体に対して強い結合親和性を有するグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー糖タンパク質である（Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６：１４６２−１４６８（２０１３）を参照されたい）。ＦＯＬＲ１は、生理的葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸の細胞内部への送達を媒介する。正常組織におけるＦＯＬＲ１の発現は、腎臓近位尿細管中の上皮細胞の頂端膜、肺の肺胞肺細胞、膀胱、精巣、脈絡叢及び甲状腺に限定される（Ｗｅｉｔｍａｎ  Ｓ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：３３９６−３４０１（１９９２）、Ａｎｔｏｎｙ  Ａ  Ｃ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１６：５０１−５２１（１９９６）、Ｋａｌｌｉ  Ｋ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０８：６１９−６２６（２００８））。ＦＯＬＲ１は、卵巣、子宮、乳房、子宮内膜、膵臓、腎臓、肺、結腸直腸及び脳の腫瘍を含めた上皮由来腫瘍で過剰発現している。ＦＯＬＲ１のこの発現パターンによって、ＦＯＬＲ１がＦＯＬＲ１指向性がん療法の望ましい標的になる。
【０００５】
プログラム死受容体１（ＰＤ−１）は、活性化されたＴ及びＢ細胞で主に発現している免疫抑制受容体である。そのリガンドとの相互作用は、Ｔ細胞応答を減弱することが示された。ＰＤ−１とそのリガンドのうちの１つ、ＰＤ−Ｌ１との相互作用の遮断は、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫を増強することが示されており、したがって、免疫系による腫瘍細胞の排除に役立ち得る。ＰＤ−１は、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２）の結合の際に、抗原受容体シグナリングを負に調節することが示された。さらに、研究によって、ＰＤ−１とそのリガンドとの相互作用がリンパ球増殖の阻害につながることが示された。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の破壊は、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生を増大させること、ならびに細胞周期の進行を遮断することが示された。したがって、ＰＤ−１経路の治療的遮断が免疫寛容を克服することに役立ち得る、及びそのような選択的遮断ががん治療で有用であり得るという仮説が立てられた。
【０００６】
ヒトの研究では、Ｒ．Ｍ．Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：１２２３−１２３４（２００７））は、完全ヒト抗ＰＤ−１抗体を使用するＰＤ−１遮断が、ワクチン抗原及びワクチン接種した個体からの細胞を使用するエキソビボ刺激アッセイにおいて、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＴＬ）の絶対数を増加させることを示した。同様の研究において、ＰＤ−Ｌ１の抗体遮断は、腫瘍関連抗原特異的細胞毒性Ｔ細胞の細胞溶解活性の増強及び腫瘍特異的ＴＨ細胞によるサイトカイン産生の増大をもたらした（Ｂｌａｎｋ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １１９：３１７−３２７（２００６））。２０１４年に、抗ＰＤ−１抗体のペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））が、切除不能なまたは転移性の黒色腫の患者の治療について、米国食品医薬品局（ＵＳ  ＦＤＡ）によって承認された。次いで、ペンブロリズマブは、転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮細胞癌及び難治性の古典的ホジキンリンパ腫を有するある特定の患者の治療について、続いて承認された。
【０００７】
最近の発展にもかかわらず、がん、特に、卵巣癌、卵管癌及び腹膜癌の多くの患者の予後は不良なままであり、例えば、高い客観的奏効率及び持続的応答を達成することができるより有効な療法に対する、未だ対処されていない明確な医学的ニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷのＩＭＧＮ８５３（ミルベツキシマブ・ソラブタンシン）と２００ｍｇのペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））の組み合わせが卵巣癌、卵管癌及び腹膜癌の治療に有効であるという発見に関する。したがって、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせが本明細書で提供される。現在までに、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートとチェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片との組み合わせを使用する治療に関して利用可能な臨床データはない。
【０００９】
卵巣癌、腹膜癌、子宮内膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって、ここで、イムノコンジュゲートは、マイタンシノイド、ならびに配列番号９の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、配列番号１０のＶＨ  ＣＤＲ２配列及び配列番号１２のＶＨ  ＣＤＲ３配列ならびに配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬ  ＣＤＲ２配列及び配列番号８のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含むイムノコンジュゲート、ならびに、配列番号２０のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号２１のＶＨ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２２のＶＨ  ＣＤＲ３配列ならびに配列番号２３のＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号２４のＶＬ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片、を投与することを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３の配列を含むＶＨ及び配列番号５の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗原結合断片は、配列番号１３の配列を含む重鎖及び配列番号１５を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、マイタンシノイドはＤＭ４である。いくつかの実施形態では、マイタンシノイドは、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによって、抗体またはその抗原結合断片に連結している。
【００１１】
いくつかの実施形態では、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者を治療するための方法は、それを必要とする患者に、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートであって、ここで、イムノコンジュゲートは、マイタンシノイド、ならびに（ｉ）ＰＴＡ−１０７７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ−１０７７４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を含むイムノコンジュゲート、ならびに、配列番号２０のＶＨ  ＣＤＲ１配列、配列番号２１のＶＨ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２２のＶＨ  ＣＤＲ３配列、ならびに配列番号２３のＶＬ  ＣＤＲ１配列、配列番号２４のＶＬ  ＣＤＲ２配列及び配列番号２５のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片、を投与することを含む。いくつかの実施形態では、マイタンシノイドはＤＭ４であり、ＤＭ４はスルホ−ＳＰＤＢによって抗体に連結している。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、１〜１０個のマイタンシノイド分子、２〜５個のマイタンシノイド分子または３〜４個のマイタンシノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、マイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に連結している。いくつかの実施形態では、１〜１０個、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイド分子（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に結合している。
【００１２】
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは以下の化学構造を有する：
2020519675.tif 000002
（式中、「Ａｂ」は抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
【００１３】
いくつかの実施形態では、２〜８個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に連結している。
【００１４】
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイド分子を含む。いくつかの実施形態では、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイド分子（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に結合している。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２６の配列を含むＶＨ及び配列番号２７の配列を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は約２００ｍｇの用量で投与される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は上皮性卵巣癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は白金抵抗性、再発性または難治性である。いくつかの実施形態では、投与はＣＡ１２５を低下させる。
【００１６】
いくつかの実施形態では、がんは腹膜癌である。いくつかの実施形態では、腹膜癌は原発性腹膜癌である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、がんは子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、子宮内膜癌は漿液性子宮内膜癌である。いくつかの実施形態では、子宮内膜癌は類内膜性子宮内膜癌である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＦＲαの発現は低い、中度である、または高い。低い発現は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料の少なくとも２５％の細胞から４９％の細胞の範囲を指す。中度の発現は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料の少なくとも５０％の細胞から７４％の細胞の範囲を指す。高い発現は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料の７５％以上の細胞の範囲を指す。本明細書に記載の治療方法は、患者試料が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合、及び患者試料の少なくとも２５％〜４９％以下の細胞が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合でもよい。治療方法は、患者試料が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合、及び患者試料の少なくとも５０％〜７４％以下の細胞が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合でもよい。治療方法は、患者試料が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合、及び患者試料の少なくとも７５％〜１００％の細胞が少なくとも２のＩＨＣスコアを有する場合でもよい。
【００１９】
免疫組織化学視覚スコアリングシステムによれば、患者はＦＲα陽性であると判定され得る。ＦＲα陽性は、５０％以上の、１０×顕微鏡対物レンズ以下で可視化されるＦＯＬＲ１膜染色を有する腫瘍細胞を指し得る。本明細書に記載の治療方法は、中度のまたは高いＦＲα発現を有するとして説明される患者に対するものでもよい。
【００２０】
患者は、ＦＯＬＲ１陽性であると判定され得、ＦＯＬＲ１陽性状態を有すると称され得る。
【００２１】
いくつかの実施形態では、がんはＰＤ−Ｌ１を発現する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの病変を有する。
【００２３】
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は別々の医薬組成物中で順次投与される。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の前に投与される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、静脈内または腹腔内に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、投与は第１選択療法である。いくつかの実施形態では、投与は第２選択療法である。いくつかの実施形態では、投与は第３選択療法または第３選択療法より後のものである。いくつかの実施形態では、患者は、白金化合物、タキサン、ベバシズマブ、ＰＡＲＰ阻害剤またはこれらの組み合わせで以前に治療されている。いくつかの実施形態では、がんは原発性で白金難治性である。いくつかの実施形態では、がんは白金抵抗性である。いくつかの実施形態では、がんは白金感受性である。いくつかの実施形態では、がんは転移性または進行性である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片をともなうイムノコンジュゲートの投与は、イムノコンジュゲート単独、または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片単独の投与よりも大きな治療的利益をもたらす。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の投与は、イムノコンジュゲート単独、または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片単独の投与よりも毒性をもたらさない。
【００２６】
いくつかの実施形態では、方法は、ステロイドを患者に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与より前に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与の約３０分前に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドはコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、ステロイドはデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、ステロイドは経口的に、静脈内に、またはこれらの組み合わせで投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは点眼剤として投与される。いくつかの実施形態では、点眼剤は潤滑点眼剤である。いくつかの実施形態では、方法は、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミンまたはこれらの組み合わせを患者に投与することをさらに含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療であって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ  ｋｇの、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）配列番号１３の配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号１５の配列を含む軽鎖を含む、治療を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療であって、５ｍｇ／ＡＩＢＷ  ｋｇの、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）配列番号１３の配列を含む重鎖及び（ｉｉ）配列番号１５の配列を含む軽鎖を含む、治療を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療であって、６ｍｇ／ＡＩＢＷ  ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）ＰＴＡ−１０７７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ−１０７７４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、治療を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態では、方法は、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を有する患者の治療であって、５ｍｇ／ＡＩＢＷ  ｋｇのＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート及び２００ｍｇのペンブロリズマブを、それを必要とする患者に投与することを含み、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲートが、スルホ−ＳＰＤＢリンカーによってマイタンシノイドＤＭ４に連結した抗体を含み、抗体が、（ｉ）ＰＴＡ−１０７７２としてアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託されたプラスミドにコードされる重鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む重鎖及び（ｉｉ）ＰＴＡ−１０７７４としてＡＴＣＣに寄託されたプラスミドにコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、治療を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、１〜１０個、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイドを含む。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは以下の化学構造を有する：
2020519675.tif 000003
（式中、「Ａｂ」は抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片を表す）。
【００３２】
いくつかの実施形態では、２〜８個のマイタンシノイド分子（例えば、ＤＭ４）は、抗体のリジン残基を介して抗体に結合している。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、２〜５個または３〜４個のマイタンシノイドを含む。いくつかの実施形態では、患者から得た腫瘍試料の少なくとも２５％の細胞は、少なくとも２のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲート及びペンブロリズマブは静脈内に投与され、イムノコンジュゲートはペンブロリズマブの前に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与より前に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】ＦＲα発現レベルによる、患者の標的病変における腫瘍変化パーセントを示す図である。Ａは低いＦＲαを示す。Ｂは中度のＦＲαを示す。Ｃは高いＦＲαを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートと抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせ及びがん治療におけるその組み合わせの使用を提供する。
【００３５】
Ｉ．定義
本発明を理解しやすくするために、いくつかの用語及びフレーズを以下に定義する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「ＦＯＬＲ１」は、別段指示がない限り、任意のネイティブなヒトＦＯＬＲ１ポリペプチドを指す。ＦＯＬＲ１は、「ヒト葉酸受容体１」、「葉酸受容体アルファ（ＦＲ−α）」及び「ＦＲα」とも称される。用語「ＦＯＬＲ１」は、「完全長」のプロセッシングを受けていないＦＯＬＲ１ポリペプチド及び細胞内のプロセシングから生じるＦＯＬＲ１ポリペプチドの任意の形態を包含する。この用語は、ＦＯＬＲ１の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型及びアレル変異型にコードされるものも包含する。本明細書に記載のＦＯＬＲ１ポリペプチドは、様々な供給源から、例えば、ヒト組織型から、もしくは別の供給源から単離することができ、または組換え方法もしくは合成方法によって調製することができる。特に示される場合、「ＦＯＬＲ１」は、ＦＯＬＲ１ポリペプチドをコードする核酸を指すのに使用され得る。ヒトＦＯＬＲ１配列は既知であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ１５３２８で公的に入手可能な配列（アイソフォームを含める）を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヒトＦＯＬＲ１」は、配列番号１の配列を含むＦＯＬＲ１を指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「ＰＤ−１」は、別段指示がない限り、任意のネイティブなヒトＰＤ−１ポリペプチドを指す。ＰＤ−１は、プログラム死タンパク質１またはプログラム細胞死タンパク質１とも称される。用語「ＰＤ−１」は、「完全長」のプロセッシングを受けていないＰＤ−１ポリペプチド及び細胞内のプロセシングから生じるＰＤ−１ポリペプチドの任意の形態を包含する。この用語は、ＰＤ−１の天然に存在する変異型、例えば、スプライス変異型及びアレル変異型にコードされるものも包含する。ＰＤ−１ポリペプチドは、本明細書に記載の様々な供給源から、例えば、ヒト組織型から、もしくは別の供給源から単離することができ、または組換え方法もしくは合成方法によって調製することができる。特に示される場合、「ＰＤ−１」は、ＰＤ−１ポリペプチドをコードする核酸を指すのに使用され得る。ヒトＰＤ−１配列は既知であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｐ１５６９２で公的に入手可能な配列を含む。本明細書で使用する場合、用語「ヒトＰＤ−１」は、配列番号１７の配列を含むＰＤ−１またはその変異型を指す。
【００３８】
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質または前述の組み合わせを認識し、これらに特異的に結合する、免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、抗体が所望の生物活性を示す限り、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体含有融合タンパク質及び任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと称されるそれらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、免疫グロブリンの任意の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、またはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のものでもよい。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なり且つ周知のサブユニット構造及び３次元配置を有する。抗体は、ネイキッドでもよく、または他の分子、例えば、毒素、放射性同位体などにコンジュゲートしていてもよい。
【００３９】
用語「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部を指す。「抗原結合断片」は、抗原に結合する、インタクトな抗体の一部分を指す。抗原結合断片は、インタクトな抗体の抗原決定可変領域を含むことができる。抗体断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、直鎖抗体、ならびに単鎖抗体が挙げられる。
【００４０】
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原、例えば、ＦＯＬＲ１またはＰＤ−１の生物活性を阻害するか低減させるものである。いくつかの実施形態では、遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は抗原の生物活性を実質的にまたは完全に阻害する。生物活性は、１０％、２０％、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％さえも低減され得る。
【００４１】
用語「抗ＦＯＬＲ１抗体」または「ＦＯＬＲ１に結合する抗体」は、抗体がＦＯＬＲ１の標的化において診断剤及び／または治療剤として有用であるように十分な親和性でＦＯＬＲ１に結合することができる抗体（例えば、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体）を指す。無関係の非ＦＯＬＲ１タンパク質への抗ＦＯＬＲ１抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＦＯＬＲ１への抗体の結合の約１０％未満であり得る。
【００４２】
用語「抗ＰＤ−１抗体」または「ＰＤ−１に結合する抗体」は、抗体がＰＤ−１の標的化において治療剤として有用であるように十分な親和性でＰＤ−１に特異的に結合することができる抗体（例えば、ペンブロリズマブ）を指す。無関係の非ＰＤ−１タンパク質への抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＰＤ−１への抗ＰＤ−１抗体の結合の約１０％未満であり得る。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭまたは≦０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブと非常に類似しており、ペンブロリズマブと比べて、安全性及び有効性に関して臨床的に意味のある違いはない。
【００４３】
用語「ペンブロリズマブ」は特異的抗ＰＤ−１抗体を指す。ペンブロリズマブは、ＰＤ−１とそのリガンドのＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を遮断する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ４−κアイソタイプ抗体である（Ｓｕｌ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２１：１−８（２０１６）、米国特許第８，３５４，５０９号及び米国特許第８，９００，５８７号を参照されたい）。ペンブロリズマブはＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）の活性成分である。ペンブロリズマブは、それぞれ、配列番号２３、配列番号２４及び配列番号２５の３つの軽鎖、ＣＤＲ−１配列、ＣＤＲ−２配列及びＣＤＲ−３配列、ならびにそれぞれ、配列番号２０、配列番号２１及び配列番号２２の３つの重鎖、ＣＤＲ−１配列、ＣＤＲ−配列２及びＣＤＲ−３配列を含む、抗ＰＤ１抗体である。ペンブロリズマブは、配列番号２７の可変軽鎖配列及び配列番号２６の可変重鎖配列も含む。
【００４４】
用語「選択治療」または「選択療法」は、限定はされないが、手術、放射線療法、化学療法、分化療法、生物療法、免疫療法または１種もしくは複数の抗がん剤（例えば、細胞毒性剤、抗増殖性化合物、及び／または血管新生阻害剤）の投与を含むことができる、治療レジメンを指す。
【００４５】
用語「第１選択治療」、「第１選択療法」及び「フロントライン療法」は、特定の状態、例えば、所与のタイプ及びステージのがんに対する、好ましい、標準的な初期治療を指す。これらの治療は、第１選択療法が十分に効かない場合に試される「第２選択」療法とは異なる。「第３選択」療法は、第１選択療法及び第２選択療法が十分に効かない場合に試される。
【００４６】
例えば、本明細書で提供される、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせを、第１選択療法、第２選択療法（例えば、白金感受性もしくは白金抵抗性の上皮性卵巣癌、卵管癌もしくは腹膜癌の患者）または第３選択療法（例えば、白金感受性もしくは白金抵抗性の上皮性卵巣癌、卵管癌もしくは腹膜癌の患者）として与えることができる。本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせによる治療より前に、０、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の選択療法を受けたことがある患者における療法の選択として与えることができる。本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせによる治療より前に、少なくとも１、少なくとも２または少なくとも３の選択療法を受けたことがある患者における選択として与えることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、１以下、２以下、３以下、４以下、５以下または６以下の選択療法を受けたことがある患者における選択療法として与えることができる。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として与えることができる。
【００４７】
用語「補助療法」は、手術後に与えられる全身療法を指す。補助療法は、広い意味において、たとえ拡散が放射線学的検査または臨床検査によって検出され得なくても、拡散した可能性がある任意のがん細胞を死滅させるために、一次療法に加えて与えられる治療である。
【００４８】
用語「術前補助療法」は、手術より前に与えられる全身療法を指す。
【００４９】
「維持療法」は、初期療法後にがんが消失した後にがんが再び現れないようにするのを支援するために与えられる療法を指す。
【００５０】
用語「ＩＭＧＮ８５３」（ミルベツキシマブ・ソラブタンシンとしても知られる）は、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体、スルホＳＰＤＢリンカー及びＤＭ４マイタンシノイドを含む、本明細書に記載のイムノコンジュゲートを指す。ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体は、可変重鎖配列（配列番号３）及び可変軽鎖配列（配列番号５）を含む抗ＦＯＬＲ１抗体である。ＤＭ４は、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）マイタンシンを指す。「スルホＳＰＤＢ」は、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタン酸）リンカーを指す。
【００５１】
「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、単一の抗原決定基またはエピトープの非常に特異的な認識及び結合に関与する、均一な抗体または抗原結合断片集団を指す。これは、異なる抗原決定基に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体と対照的である。用語「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、インタクトと完全長の両方のモノクローナル抗体、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質及び抗原認識部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、限定されないが、ハイブリドーマ、ファージ選抜、組換発現及びトランスジェニック動物によるものを含めたいくつもの方法で作製された、そのような抗体及びその抗原結合断片を指す。
【００５２】
用語「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片は、最小限の非ヒトの（例えば、ネズミ科の動物の）配列を含む、特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリンまたはそれらの断片である、非ヒトの（例えば、ネズミ科の動物の）抗体または抗原結合断片の形態を指す。典型的には、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性及び性能を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲ由来の残基に置き換えられている（「ＣＤＲグラフト化」）、ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８））。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）の残基は、所望の特異性、親和性及び性能を有する非ヒト種由来の抗体または断片中の対応する残基と置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性及び／または性能を改良及び最適化するために、Ｆｖフレームワーク領域中及び／または置き換えられた非ヒト残基内のいずれかのさらなる残基の置換によってさらに改変され得る。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてを含む、少なくとも１つの、典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的にすべてを含むが、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含むこともできる。ヒト化抗体を生成するのに使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号、Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９−９７３（１９９４）及びＲｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．９（１０）：８９５−９０４（１９９６）に記載されている。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は表面再構成抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。
【００５３】
抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせいずれかの、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ、超可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続した、４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖のＣＤＲはＦＲによって近接して結び付けられており、もう一方の鎖由来のＣＤＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技法がある：（１）異種間の配列多様性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，（５ｔｈ  ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  Ｍｄ．）、「Ｋａｂａｔ」）、及び（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８（１９９７））。さらに、ＣＤＲを決定するために、これら２つのアプローチの組み合わせが当技術分野で使用されることもある。
【００５４】
可変ドメインの残基（およそ軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）に言及する場合、Ｋａｂａｔの番号付けシステムが一般に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）。
【００５５】
Ｋａｂａｔのようなアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．），「Ｋａｂａｔ」）の抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用すると、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮、または可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲ中への挿入に対応する、より少ないまたは付加的なアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一アミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従って、残基５２ａ）を、及び重鎖ＦＲの残基８２の後に挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔに従って、残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔの番号付けは、「標準的な」Ｋａｂａｔにより番号付けされた配列と抗体の配列との相同領域におけるアライメントによって、所与の抗体について決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔの番号付け規則を使用して番号付けした場合のＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４の間で異なる（これは、Ｋａｂａｔの番号付け方式はＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するからであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合は、ループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合は、ループは３３で終わり、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合は、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造ループの間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。
【００５６】
2020519675.tif 000004
【００５７】
用語「ヒト」抗体またはその抗原結合断片は、ヒトによって生成される抗体もしくはその抗原結合断片、または当技術分野で既知の任意の技法を使用して作製される、ヒトによって生成される抗体もしくはその抗原結合断片に対応するアミノ酸配列を有する抗体もしくはその抗原結合断片を意味する。ヒト抗体またはその抗原結合断片の本定義は、インタクトなまたは完全長の抗体及びそれらの断片を含む。
【００５８】
用語「キメラ」抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体またはその抗原結合断片を指す。典型的には、軽鎖と重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性及び性能を有する、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）の１種に由来する抗体またはその抗原結合断片の可変領域に対応するが、定常領域は、その種において免疫応答の誘発を回避するために、別の種（通常ヒト）に由来する抗体またはその抗原結合断片中の配列と相同である。
【００５９】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は本明細書で互換的に使用され、特定の抗体が認識し、その抗体が特異的に結合することができる抗原部分を指す。抗原がポリペプチドである場合は、エピトープは、連続的なアミノ酸とタンパク質の三次折りたたみによって並置される非連続的なアミノ酸の両方から形成され得る。連続的なアミノ酸から形成されるエピトープは、タンパク質変性の際に典型的には保持されるが、三次折りたたみによって形成されるエピトープは、タンパク質変性の際に典型的には失われる。エピトープは、独特な空間的コンフォメーションで、少なくとも３個、より一般的には、少なくとも５個または８〜１０個のアミノ酸を典型的には含む。
【００６０】
「結合親和性」は、一般には、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）の間の非共有相互作用の総計の強度を指す。別段指示がない限り、本明細書で使用する場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）の間の１：１相互作用を反映する、内因性の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含めた当技術分野で既知の慣用法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に、ゆっくりと抗原に結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般に、より速く抗原に結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で既知であり、本発明の目的のために、それらのうちのいずれかを使用することができる。特定の例示的実施形態を以下に記載する。
【００６１】
結合親和性を指すために本明細書で使用する場合、「またはそれより良好」は、分子とその結合パートナーの間のより強い結合を指す。本明細書で使用する場合、「またはそれより良好」は、より小さい数値のＫｄ値によって表される、より強い結合を指す。例えば、抗原に対して「０．６ｎＭまたはそれより良好」という親和性を有する抗体では、抗原に対する抗体の親和性は＜０．６ｎＭ、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、または０．６ｎＭ未満の任意の値である。
【００６２】
「特異的に結合する」は、一般に、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及び結合が抗原結合ドメインとエピトープの間にいくらかの相補性を必要とすることを意味する。この定義によれば、抗体が、その抗原結合ドメインを介して、ランダムな無関係のエピトープに結合するであろうよりも容易にそのエピトープに結合する場合に、抗体は、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。用語「特異性」は、ある特定の抗体がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を認定するために本明細書で使用される。例えば、抗体「Ａ」は、所与のエピトープに対して抗体「Ｂ」よりも高い特異性を有するとみなされ得、または抗体「Ａ」は、関連したエピトープ「Ｄ」に対して有するよりも高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言われ得る。
【００６３】
「優先的に結合する」は、抗体が、関連した、同様の、相同な、または類似のエピトープに結合するであろうよりも容易にあるエピトープに特異的に結合することを意味する。したがって、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、関連したエピトープと交差反応する可能性があるが、関連したエピトープよりもそのエピトープに結合する可能性が高いであろう。
【００６４】
抗体は、それが、エピトープへの参照抗体の結合をある程度まで遮断するという程度まで、そのエピトープまたは重複エピトープに優先的に結合する場合、所与のエピトープへの参照抗体の結合を「競合的に阻害する」と言われる。競合的阻害は、当技術分野で既知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイによって、決定することができる。抗体は、所与のエピトープへの参照抗体の結合を少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％競合的に阻害すると言われ得る。
【００６５】
本明細書で使用する場合、フレーズ「実質的に同様」または「実質的に同じ」は、当業者が、２つの値の間の差を、前記値（例えば、Ｋｄ値）で測定された生物学的特性の状況内で生物学的及び／または統計的有意性がほとんどまたはまったくないと考えると思われるような、２つの数値（一般に、１つは本発明の抗体と関連し、もう１つは参照／比較抗体と関連する）の間の十分に高い類似性を示す。前記２つの値の差は、参照／比較抗体に対する値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満または約１０％未満であり得る。
【００６６】
「単離された」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、天然に見られない形態の、ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチ、ベクター、細胞または組成物は、それらがもはや天然に見られる形態でない程度まで精製されたものを含む。いくつかの実施形態では、単離された、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、実質的に純粋である。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（すなわち、混入物が存在しない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋または少なくとも９９％純粋である物質を指す。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「イムノコンジュゲート」または「コンジュゲート」は、細胞結合剤（すなわち、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に連結している化合物またはその誘導体を指し、一般式：Ｃ−Ｌ−Ａで定義され、式中、Ｃ＝細胞毒、Ｌ＝リンカー、及びＡ＝抗体またはその抗原結合断片、例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体または抗体断片である。イムノコンジュゲートは、逆順の一般式：Ａ−Ｌ−Ｃによっても定義することができる。
【００６９】
「リンカー」は、通常は薬物（例えば、マイタンシノイド）である化合物を細胞結合剤（例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に安定な共有結合性様式で連結することができる、任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が活性なままである条件で、例えば、ジスルフィド結合切断に対して感受性であり得るか、実質的に抵抗性であり得る。適切なリンカーは当技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基及びチオエーテル基を含む。
【００７０】
用語「がん」及び「がん性」は、細胞の集団が無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物の生理状態を指すか、または説明する。がんの例としては、卵巣癌、卵管癌及び腹膜癌が挙げあれる。がんの別の例は子宮内膜癌である。がんは、ＦＯＬＲ１を発現するがん（「ＦＯＬＲ１発現がん」または「ＦＲα陽性」がん）でもよい。
【００７１】
用語「がん細胞」、「腫瘍細胞」及び文法的均等物は、腫瘍細胞集団の大部分を構成する非腫瘍形成性細胞と腫瘍形成性幹細胞（がん幹細胞）の両方を含む、腫瘍または前がん性の病変に由来する細胞の全集団を指す。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍細胞」は、再生及び分化する能力を欠く腫瘍細胞に単に言及する場合、そうした腫瘍細胞とがん幹細胞を区別するために、用語「非腫瘍形成性」によって修飾されるであろう。
【００７２】
「進行」がんは、局所浸潤または転移のいずれかによって、原発の部位または器官の外部に拡散したものである。用語「進行」がんは、局所進行性と転移性の両方の疾患を含む。
【００７３】
「転移性」がんは、体のある部分から体の別の部分へ拡散したがんを指す。
【００７４】
「難治性」がんは、たとえ抗腫瘍治療、例えば化学療法ががん患者に施されているとしても、進行するがんである。難治性がんの例は、白金難治性のがんである。
【００７５】
患者が白金ベースの療法に応答せず、療法の過程において、または最終投与から４週以内に、進行を示す場合、患者は「白金難治性」である。「白金抵抗性」患者は、白金ベースの療法の６か月以内に進行する。「部分的に白金感受性の」患者は、白金ベースの療法の６から１２か月の間に進行する。「白金感受性の」患者は、１２か月以上の間隔内で進行する。
【００７６】
「再発性」がんは、初期療法に応答した後に、初期部位か遠位部位かのいずれかで再増殖したがんである。
【００７７】
用語「対象」は、特定の治療の受容者となる、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含めた任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象に関して本明細書で互換的に使用される。
【００７８】
「再発」患者は、寛解後にがんの徴候または症状を有する患者である。場合により、患者は補助療法または術前補助療法の後に再発している。
【００７９】
１種または複数のさらなる治療剤「と組み合わせた」投与は、同時の（併発の）または任意の順番の連続した投与を含む。
【００８０】
併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、「相乗的」、すなわち、一緒に使用される活性成分が、別々に化合物を使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果を証明することができる。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化され、組み合わされた単位投薬製剤中で同時に投与または送達される、（２）別々の製剤として、交互にもしくは並行して連続的に送達される、または（３）ある種の他のレジメンによる場合に、達成され得る。交互療法で送達される場合は、例えば、別々の注射器における異なる注射によって、化合物が順次投与または送達される場合に、相乗効果が達成され得る。相乗的な組み合わせは、組み合わせの個々の成分の相加効果を越える効果をもたらす。
【００８１】
用語「医薬製剤」は、活性成分の生物活性が有効であることを可能するような形態であり、製剤が投与されるであろう対象に対して許容されない毒性を持つさらなる成分を含まない、調製物を指す。製剤は無菌でもよい。
【００８２】
本明細書で開示される抗体、イムノコンジュゲートまたは他の薬物の「有効量」は、特に記載された目的を行うのに十分な量である。「有効量」は、記載された目的に関して、経験的に及び慣例的な様式で決定することができる。
【００８３】
用語「治療有効量」は、対象または哺乳動物の疾患または障害を「治療する」のに有効な、抗体、イムノコンジュゲートまたは他の薬物の量を指す。がんの場合には、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を減らすことができ、腫瘍サイズもしくは腫瘍量を減らすことができ、末梢器官中へのがん細胞の浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、ある特定の実施形態では、停止させる）ことができ、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くし、ある特定の実施形態では停止させる）ことができ、腫瘍増殖をある程度阻害することができ、がんに付随する症状の１つもしくは複数をある程度軽減することができ、及び／または好ましい応答、例えば、無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）もしくは全生存（ＯＳ）の増大、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）もしくはある場合には、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の低減、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の低下もしくはこれらの任意の組み合わせをもたらすことができる。「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」に関する本明細書定義を参照されたい。薬物が既存のがん細胞の増殖を防止する及び／または既存のがん細胞を死滅させることができる範囲において、これは、細胞増殖抑制性及び／または細胞毒性であり得る。「予防有効量」は、必要な投薬量及び期間での、所望の予防的結果を達成するのに有効な量を指す。必ずではないが典型的には、予防的用量は、疾患の初期段階より前に、または初期段階時に、対象で使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも低いであろう。
【００８４】
用語「好ましく応答する」は、一般には、対象において有利な状態を引き起こすことを指す。がん治療に関して、この用語は、対象に対して治療効果をもたらすことを指す。がんにおける陽性の治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖の阻害、分子マーカーの発現、血清マーカーの発現及び分子イメージング技法はすべて、抗がん治療法の治療効率を評価するために使用することができる。Ｌｏｇ１０細胞死滅（Ｃｅｌｌ  Ｋｉｌｌ）（ＬＣＫ）は、腫瘍細胞死滅を定量化するのに使用することができる。Ｌｏｇ１０細胞死滅（ＬＣＫ）は、式ＬＣＫ＝（Ｔ−Ｃ）／Ｔｄ×３．３２で計算され、式中、（Ｔ−Ｃ）（または腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ））は、治療群及び対照群の腫瘍が所定のサイズに達する中央時間（日単位）である（腫瘍がない生存者は排除する）。Ｔｄは腫瘍倍加時間（対照腫瘍増殖の毎日の中央値の非線形指数曲線適合から推定される）であり、３．３２は、細胞増殖のｌｏｇあたりの細胞倍加の数である。腫瘍体積を低減させる能力は、例えば、％Ｔ／Ｃ値を測定することによって評価することができ、これは、対照用の対象の中央腫瘍体積で割った、治療を受けた対象の中央腫瘍体積である。腫瘍増殖の阻害に関しては、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高抗腫瘍活性レベルと見なされ、Ｔ／Ｃ（％）＝治療を受けたものの中央腫瘍体積／対照の中央腫瘍体積×１００である。好ましい応答は、例えば、無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）もしくは全生存（ＯＳ）の増大、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、またはある場合には、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の低減、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の低下、あるいはこれらの任意の組み合わせによって、評価することができる。
【００８５】
ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳは、新薬の承認に関する、国立がん研究所及び米国食品医薬品局による標準セットによって、測定することができる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（７）：１４０４−１４１１（２００３）を参照されたい。
【００８６】
「無増悪生存」（ＰＦＳ）は、登録から疾患の進行または死亡までの時間を指す。ＰＦＳは、一般に、カプラン・マイヤー方法及び固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１の基準を使用して測定される。一般に、無増悪生存は、がんが悪化することなく患者が生存したままである状況を指す。
【００８７】
「腫瘍進行までの時間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患の進行までの時間と定義される。ＴＴＰは、一般に、ＲＥＣＩＳＴ１．１判定基準を使用して測定される。
【００８８】
「完全奏効」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、治療に応答した、腫瘍またはがんのすべての徴候の消失を示す。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味するとは限らない。
【００８９】
「部分奏効」または「ＰＲ」は、治療に応答した、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズもしくは体積の、または体内のがんの範囲の減少を指す。
【００９０】
「安定疾患」は、進行または再発がない疾患を指す。安定疾患では、部分奏効に適するための十分な腫瘍縮化も、進行性疾患として適するための十分な腫瘍増大もない。
【００９１】
「進行性疾患」は、もう１つの新しい病変もしくは腫瘍の出現及び／または既存の非標的病変の疑いのない進行を指す。進行性疾患は、腫瘍の質量の増加または拡散の増加のいずれかが理由の、治療開始以来２０％を超える腫瘍増殖も指すことができる。
【００９２】
「無病生存」（ＤＦＳ）は、患者が、疾患がないままである、治療中と治療後の時間の長さを指す。
【００９３】
「全生存」（ＯＳ）は、患者の登録から死亡までの時間または最後に生存が分かっている日付での打ち切りまでの時間を指す。ＯＳは、ナイーブまたは未治療の個体または患者と比べた、寿命の延長を含む。全生存は、例えば、診断または治療時から一定期間、例えば、１年、５年などにわたって、患者が生存したままである状況を指す。患者集団では、全生存は平均全生存（ｍＯＳ）として測定される。
【００９４】
「生存の延び」または「生存の可能性の増大」は、未治療の対象と比べた、または対照治療プロトコール、例えば、あるタイプのがんに対する標準的なケアで使用されているものと比べた、治療を受けた対象のＰＦＳ及び／またはＯＳの増加を意味する。
【００９５】
「ＣＡ１２５レベルの低下」は、婦人科がんグループ（ＧＣＩＧ）のガイドラインに従って評価することができる。例えば、ＣＡ１２５レベルは、ＣＡ１２５のベースラインレベルを確立するために、治療より前に測定することができる。ＣＡ１２５レベルは、治療中または治療後に１回または複数回測定することができ、ベースラインレベルと比べた経時的なＣＡ１２５レベルの低減は、ＣＡ１２５レベルの低下とみ見なされる。
【００９６】
特定の腫瘍、組織または細胞試料におけるＦＯＬＲ１の「発現の増大」または「過剰発現」という用語は、同じタイプまたは起源の健常または非病的（ネイティブ、野生型）組織または細胞中に存在するものよりも高いレベルで存在する、ＦＯＬＲ１（ＦＯＬＲ１ポリペプチドまたはそのようなポリペプチドをコードする核酸）を指す。そのような発現の増大または過剰発現は、例えば、変異、遺伝子増幅、転写の増大、翻訳の増大、またはタンパク質安定性の増大によって、引き起こされ得る。
【００９７】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」もしくは「治療」もしくは「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」または「緩和すること（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」もしくは「緩和すること（ｔｏ  ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」などの用語は、診断された病的状態もしくは障害を治癒させる、診断された病的状態もしくは障害を鈍化させる、診断された病的状態もしくは障害の症状を小さくする、及び／または診断された病的状態もしくは障害の進行を停止する治療的処置を指す。したがって、治療を必要としているものには、障害を有すると既に診断されている、または障害を有する疑いがあるものが含まれる。ある特定の実施形態では、以下の１つまたは複数を患者が示す場合、対象は、本発明の方法に従って、がんについて首尾よく「治療される」：がん細胞の数の減少もしくはがん細胞の完全な非存在；腫瘍量の減少；例えば、軟組織及び骨へのがんの拡散を含めた、末梢器官へのがん細胞浸潤の阻害もしくは非存在；腫瘍転移の阻害もしくは非存在；腫瘍増殖の阻害または非存在；特定のがんに付随する１つもしくは複数の症状の軽減；罹患率及び死亡率の低減；生活の質の向上；腫瘍の腫瘍原性、腫瘍形成頻度もしくは腫瘍形成性能力の低減；腫瘍中のがん幹細胞の数もしくは頻度の低減；非腫瘍形成状態への腫瘍形成性細胞の分化；無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）もしくは全生存（ＯＳ）の増大、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の低減、卵巣癌の場合にはＣＡ１２５の低下、またはこれらの任意の組み合わせ。
【００９８】
予防的または防止的処置は、標的とする病的状態または障害の発生を防止する及び／または遅くする処置を指す。したがって、予防的または防止的処置を必要としているものには、障害を有しやすいもの及び障害が防止されるべきものが含まれる。
【００９９】
用語「指示する」は、任意の手段によって、例えば、添付文書または他の書面の宣伝材料の形態などの文書で、適用可能な療法、医薬、治療、治療レジメンなどに対して指示を与えることを意味する。
【０１００】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は本明細書で互換的に使用されて、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖状でも分枝状ででもよく、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断され得る。この用語は、天然に、または介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作または修飾、例えば、標識成分とのコンジュゲーションによって修飾されている、アミノ酸ポリマーも包含する。例えば、アミノ酸の１つまたは複数の類似体（例えば、非天然アミノ酸などを含める）及び当技術分野で既知の他の修飾を含むポリペプチドも本定義内に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づいているので、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは単鎖または結合した鎖として存在し得ることが理解されよう。
【０１０１】
「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸残基が同様の側鎖を有する別のアミノ酸残基と置き換えられているものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが当技術分野で定義されており、これは、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷の極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は保存的置換である。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチド及び抗体の配列中の保存的置換は、そのアミノ酸配列を含むポリペプチドまたは抗体の、抗原（複数可）、すなわち、ポリペプチドまたは抗体が結合するＦＯＬＲ１またはＶＥＧＦへの結合を妨げない。抗原結合を排除しない、ヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を特定する方法は当技術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０−１  １８７（１９９３）、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９−８８４（１９９９）、及びＢｕｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：．４１２−４１７（１９９７）を参照されたい）。
【０１０２】
本開示及び特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈において別段明記しない限り、複数形を含む。
【０１０３】
実施形態が言語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて本明細書に記載されるどのような場合も、「からなる」及び／または「から本質的になる」の点から記載される別の類似実施形態も提供されることが理解されよう。
【０１０４】
本明細書において「Ａ及び／またはＢ」などのフレーズで使用される用語「及び／または」は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」、ならびに「Ｂ」の両方を含むこが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ及び／またはＣ」などのフレーズで使用される用語「及び／または」は、以下の実施形態のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
【０１０５】
ＩＩ．抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート
ＦＯＬＲ１に特異的に結合するイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与する方法を本明細書に記載する。こうした薬剤は「ＦＯＬＲ１−イムノコンジュゲートまたは抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート」と本明細書で称される。ヒトＦＯＬＲ１のアミノ酸配列及びヌクレオチド配列は当技術分野で既知であり、本明細書では、それぞれ配列番号１及び配列番号２としても提供される。
【０１０６】
配列番号１−ヒト葉酸受容体１
2020519675.tif 000005
【０１０７】
配列番号２−ヒト葉酸受容体１の核酸配列
2020519675.tif 000006
【０１０８】
抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、細胞毒に連結した細胞結合剤を含む。細胞結合剤は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片でもよい。治療的に有効な抗ＦＯＬＲ１抗体の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国出願公開第ＵＳ２０１２／０００９１８１号に見出すことができる。治療的に有効な抗ＦＯＬＲ１抗体の例はｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）（配列番号３及び配列番号５の配列を含む）である。配列番号３〜５のポリペプチドは、それぞれ、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）の重鎖の可変ドメイン、ｈｕＭｏｖ１９の可変ドメイン軽鎖バージョン１．００及び可変ドメイン軽鎖バージョン１．６０を含む。ある特定の実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９抗ＦＯＬＲ１抗体は、配列番号３によって代表される可変ドメイン重鎖及び配列番号５（ｈｕＭｏｖ１９のバージョン１．６０）によって代表される可変ドメイン軽鎖からなる。ある特定の実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９（Ｍ９３４６Ａ）抗体は、１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０にあるアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）にブダペスト条約の下に２０１０年４月７日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−１０７７２及びＰＴＡ−１０７７３またはＰＴＡ−１０７７２及びＰＴＡ−１０７７４を有するプラスミドにコードされる。
【０１０９】
ｈｕＭｏｖ１９のアミノ酸配列を以下の表１〜４に示す：
表１：可変重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
2020519675.tif 000007
表２：可変軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
2020519675.tif 000008
表３：抗ＦＯＬＲ１可変鎖のアミノ酸配列
2020519675.tif 000009
2020519675.tif 000010
表４：完全長重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列
2020519675.tif 000011
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ｈｕＭｏｖ１９の重鎖配列は、上記の配列番号１３の最後のグリシン（Ｇ）の後に、Ｃ末端の末端リジン（Ｋ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、ヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体または断片は表面再構成抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片を含む。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、以下の効果の１つまたは複数を有する：腫瘍細胞の増殖を阻害すること、腫瘍中のがん幹細胞の頻度を低減させることによって腫瘍の腫瘍原性を低減させること、腫瘍増殖を阻害すること、患者の生存を高めること、腫瘍細胞の細胞死を誘発すること、腫瘍形成性細胞を非腫瘍形成状態に分化させること、または腫瘍細胞の転移を防止するもしくは低減させること。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートは、抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性を有する抗体を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６〜１０の配列及び配列番号１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６〜９の配列、ならびに配列番号１１及び１２の配列を含む抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１結合分子は、配列番号６〜８、１９、１１及び１２の配列を含む抗体またはその抗原結合断片である。
【０１１４】
配列番号３、配列番号４または配列番号５に対して少なくとも約９０％の配列同一性を有するポリペプチドを含むポリペプチドも提供される。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号３、配列番号４または配列番号５に対して少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するポリペプチドを含む。したがって、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号３に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するポリペプチド、及び／または（ｂ）配列番号４もしくは配列番号５に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、及び／または（ｂ）配列番号４もしくは配列番号５のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体及び／またはポリペプチドである。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、ＦＯＬＲ１に特異的に結合する、ネズミ科の動物の抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体である。ある特定の実施形態では、配列番号３、配列番号４または配列番号５に対してある特定のパーセンテージの配列同一性を有するポリペプチドは、保存的アミノ酸置換のみが配列番号３、配列番号４または配列番号５と異なる。
【０１１５】
ポリペプチドは、本明細書に記載の個々の軽鎖または重鎖のうちの１つを含むことができる。抗体及びポリペプチドは、軽鎖と重鎖の両方を含むこともできる。
【０１１６】
本発明のポリペプチドは、ヒトＦＯＬＲ１またはＰＤ−１に対する抗体またはその断片を含む、組換えポリペプチド、天然ポリペプチドまたは合成ポリペプチドでもよい。
【０１１７】
ポリペプチド及び類似体は、通常はタンパク質の一部ではないさらなる化学部分を含むように修飾することができる。そうした誘導体化部分は、タンパク質の溶解度、生物学的半減期または吸収を向上させることができる。該部分は、タンパク質の任意の望ましい副作用などを低減させること、または排除することもできる。そうした部分の概説は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２０００）に見出すことができる。
【０１１８】
抗体及び他のタンパク質を精製するための当技術分野で既知の方法は、例えば、米国特許公開第２００８／０３１２４２５号、第２００８／０１７７０４８号及び第２００９／０１８７００５号に記載されているものも含み、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
適切な薬物またはプロドラッグは当技術分野で既知である。薬物またはプロドラッグは細胞毒性剤でもよい。本発明の細胞毒性コンジュゲートで使用される細胞毒性剤は、細胞の死をもたらす、もしくは細胞死を誘導する、または何らかの方法で、細胞生存率を低下させる任意の化合物でもよく、例えば、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体が挙げられる。
【０１２０】
そのようなコンジュゲートは、薬物またはプロドラッグを抗体または機能的均等物に連結するために、連結基を使用して調製することができる。適切な連結基は当技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、感光性基、ペプチダーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基が挙げられる。
【０１２１】
薬物またはプロドラッグは、例えば、ジスルフィド結合を介して抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片に連結することができる。リンカー分子または架橋剤は、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片と反応することができる反応性化学基を含む。細胞結合剤との反応のための反応性化学基は、Ｎ−スクシンイミジルエステル及びＮ−スルホスクシンイミジルエステルであり得る。さらに、リンカー分子は、ジスルフィド結合を形成するように薬物と反応することができるジチオピリジルであり得る反応性化学基を含む。リンカー分子は、例えば、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタン酸（スルホ−ＳＰＤＢ）（米国公開第２００９０２７４７１３号を参照されたい）を含む。例えば、抗体または細胞結合剤は、架橋試薬で修飾することができ、次いで、このようにして得られた、遊離のまたは保護されたチオール基を含む抗体または細胞結合剤をジスルフィド含有またはチオール含有マイタンシノイドと反応させて、コンジュゲートを生成する。コンジュゲートは、限定されないが、ＨＰＬＣ、サイズ排除、吸着、イオン交換及びアフィニティーキャプチャー、透析または接線流濾過を含めたクロマトグラフィーによって、精製することができる。
【０１２２】
本発明の別の態様では、抗ＦＯＬＲ１抗体は、イムノコンジュゲートの効力、溶解度または有効性を増強する際に、ジスルフィド結合及びポリエチレングリコールスペーサーを介して細胞毒性薬物に連結している。そのような切断可能な親水性リンカーはＷＯ２００９／０１３４９７６に記載されている。このリンカー設計のさらなる利益は、抗体−薬物コンジュゲートの所望される高モノマー比及び最小限の凝集である。本態様で特に企図されることは、２〜８個という狭い範囲の薬物装填量を有するポリエチレングリコールスペーサー（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ＝１−１４）を有するジスルフィド基（−Ｓ−Ｓ−）を介して連結している細胞結合剤と薬物のコンジュゲートであって、がん細胞に対して比較的高い強力な生物活性を示し、高コンジュゲーション及びタンパク質凝集が最小限の高モノマー比という所望の生化学的特性を有することが記載されているコンジュゲートである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、リンカーは、その内容が参照により全体的に本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１２／０２８２２８２号に記載されているような少なくとも１つの荷電基を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、荷電したまたは荷電促進性（ｐｒｏ−ｃｈａｒｇｅｄ）クロスリンカーは、修飾された細胞結合剤及び細胞結合剤−薬物コンジュゲートの、特に２〜２０個の薬物／抗体が連結したモノクローナル抗体−薬物コンジュゲートに対する溶解度を有意に高める、スルホネート、ホスフェート、カルボキシルまたは第４級アミン置換基を含むものである。荷電促進性部分を含むリンカーから調製されるコンジュゲートは、コンジュゲートが細胞で代謝された後、１つまたは複数の荷電した部分を生成すると思われる。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホペンタノエート（スルホ−ＳＰＰ）及びＮ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタン酸（スルホ−ＳＰＤＢ）からなる群から選択される。
【０１２４】
本明細書に開示されるリンカーの多くは、米国特許公開第２００５／０１６９９３３号、第２００９／０２７４７１３号及び第２０１２／０２８２２８２号、ならびにＷＯ２００９／０１３４９７６及びＷＯ２０１２／１３５６７５に詳細に記載されており、それらの内容は参照により全体的に本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
本発明は、約２〜約８個の薬物分子（「薬物装填量」）、例えばマイタンシノイドが、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片に連結している態様を含む。本明細書で使用する場合、「薬物装填量」は、細胞結合剤（例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片）に結合することができる薬物分子（例えば、マイタンシノイド）の数を指す。一態様では、細胞結合剤に結合することができる薬物分子の数は、平均約２〜約８個（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１個）であり得る。Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）及びＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）マイタンシン（ＤＭ４）を使用することができる。
【０１２６】
さらに、いくつかの実施形態では、マイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結している。いくつかの実施形態では、１〜１０個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片の１〜１０個のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結している。いくつかの実施形態では、２〜８個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片の２〜８個のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結している。いくつかの実施形態では、２〜５個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片の２〜５個のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結している。いくつかの実施形態では、３〜４個のマイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）が、抗体またはその抗原結合断片の３〜４個のリジン残基を介して、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結している。
【０１２７】
さらに、一態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり１個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり２個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり３個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり４個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり７個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲートは、抗体あたり８個のマイタンシノイドを含む。
【０１２８】
一態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ−ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約１〜約８個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ−ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約２〜約７個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ−ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約２〜約６個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ−ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約２〜約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ−ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約３〜約５個のマイタンシノイドを含む。別の態様では、イムノコンジュゲート（例えば、スルホ−ＳＰＤＢリンカー及びマイタンシノイドＤＭ４を含むイムノコンジュゲート）は、抗体あたり約３〜約４個のマイタンシノイドを含む。
【０１２９】
一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２〜約８（例えば、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１）個の結合した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約１〜約８個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２〜約７個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２〜約６個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２〜約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約３〜約５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約３〜約４個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。
【０１３０】
一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約２±０．５個、約３±０．５個、約４±０．５個、約５±０．５個、約６±０．５個、約７±０．５個または約８±０．５個の結合した薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。一態様では、イムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体あたり平均約３．５±０．５個の薬物分子（例えば、マイタンシノイド）を有する。
【０１３１】
抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片を、二官能性架橋試薬を抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片と反応させることによって修飾し、それによって、抗ＦＯＬＲ１抗体またはその断片へのリンカー分子の共有結合をもたらすことができる。本明細書で使用する場合、「二官能性架橋試薬」は、細胞結合剤を薬物、例えば本明細書に記載の薬物に共有結合的に連結する任意の化学部分である。別の方法では、連結部分の一部は、薬物によって提供される。この点で、薬物は、細胞結合剤を薬物に結合させるのに使用されるより大きなリンカー分子の一部である連結部分を含む。例えば、マイタンシノイドＤＭ１またはＤＭ４を形成するために、マイタンシンのＣ−３ヒドロキシル基の側鎖は、遊離スルフヒドリル基（ＳＨ）を有するように修飾される。マイタンシンのこのチオール化形態は、修飾された細胞結合剤と反応してコンジュゲートを形成することができる。したがって、最終的なリンカーは、２つの成分から構築され、そのうちの１つは架橋試薬によって提供され、一方で、もう１つはＤＭ１またはＤＭ４の側鎖によって提供される。
【０１３２】
薬物分子はまた、血清アルブミンなどの媒介担体分子を介して抗体分子に連結していてもよい。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、表現「細胞結合剤に連結している」または「抗ＦＯＬＲ１抗体または断片に連結している」は、適切な連結基またはその前駆体を介して、細胞結合剤、抗ＦＯＬＲ１抗体または断片に結合している少なくとも１つの薬物誘導体を含むコンジュゲート分子を指す。例示的連結基はＳＰＤＢまたはスルホ−ＳＰＤＢである。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、本発明で有用な細胞毒性剤はマイタンシノイド及びマイタンシノイド類似体である。適切なマイタンシノイドの例としては、マイタンシノール及びマイタンシノール類似体のエステルが挙げられる。マイタンシノール及びマイタンシノール類似体のように、微小管形成を阻害する、及び哺乳動物細胞に対して非常に毒性を持つ、任意の薬物が含まれる。
【０１３５】
適切なマイタンシノールエステルの例としては、修飾された芳香環を有するもの及び他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのような適切なマイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号、第４，２５６，７４６号、第４，２９４，７５７号、第４，３０７，０１６号、第４，３１３，９４６号、第４，３１５，９２９号、第４，３３１，５９８号、第４，３６１，６５０号、第４，３６２，６６３号、第４，３６４，８６６号、第４，４５０，２５４号、第４，３２２，３４８号、第４，３７１，５３３号、第５，２０８，０２０号、第５，４１６，０６４号、第５，４７５，０９２号、第５，５８５，４９９号、第５，８４６，５４５号、第６，３３３，４１０号、第７，２７６，４９７及び第７，４７３，７９６号に開示されている。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、本発明のイムノコンジュゲートは、細胞毒性剤として、公式にはＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシンと呼ばれるチオール含有マイタンシノイド（ＤＭ１）を利用する。ＤＭ１は、以下の構造式（Ｉ）によって表される：
2020519675.tif 000012
【０１３７】
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、細胞毒性剤として、チオール含有マイタンシノイドのＮ２’−デアセチル−Ｎ２’（４−メチル−４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（例えば、ＤＭ４）を利用する。ＤＭ４は、以下の構造式（ＩＩ）によって表される：
2020519675.tif 000013
【０１３８】
立体障害型チオール結合を含む側鎖を含む別のマイタンシノイドは、以下の構造式（ＩＩＩ）によって表される、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３と呼ばれる）である：
2020519675.tif 000014
【０１３９】
米国特許第５，２０８，０２０号及び第７，２７６，４９７号で教示されるマイタンシノイドのそれぞれも本発明のコンジュゲートで使用することができる。この関連で、第５，２０８，０２０号及び第７，２７６，６９７号の全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
マイタンシノイド上の多くの位置が、連結部分を化学的に連結する位置として働くことができる。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ−１５位、ヒドロキシ基を有するＣ−２０位はすべて、有用であることが期待される。いくつかの実施形態では、Ｃ−３位は、連結部分を化学的に連結する位置として働き、いくつかの特定の実施形態では、マイタンシノールのＣ−３位は、連結部分を化学的に連結する位置として働く。
【０１４１】
いくつかのコンジュゲートの構造図を以下に示す：
2020519675.tif 000015
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）において、Ｍ＋はＨである。
【０１４３】
上記の任意の構造によって示される任意の化合物またはコンジュゲートに対する任意の立体異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
【０１４４】
そのような抗体−マイタンシノイドコンジュゲートを生成するためのいくつかの説明が、米国特許第６，３３３，４１０号、第６，４４１，１６３号、第６，７１６，８２１号及び第７，３６８，５６５に提供され、これらのそれぞれはその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
一般に、抗体の水性緩衝液溶液を、反応基を有するジスルフィド部分を有するモル過剰のマイタンシノイドとインキュベートすることができる。反応混合物を、過剰なアミン（例えば、エタノールアミン、タウリンなど）の添加によってクエンチさせることができる。次いで、マイタンシノイド−抗体複合体をゲル濾過によって精製することができる。
【０１４６】
抗体分子あたりの結合しているマイタンシノイド分子の数は、２５２ｎｍ及び２８０ｎｍの吸光度の比を分光光度的に測定することによって決定することができる。マイタンシノイド分子／抗体の平均数は、例えば、１〜１０個または２〜５個であり得る。マイタンシノイド分子／抗体の平均数は、例えば、約３〜約４個であり得る。マイタンシノイド分子／抗体の平均数は、約３．５個または３．５＋／−０．５個であり得る。
【０１４７】
マイタンシノイドまたは他の薬物との抗体のコンジュゲートを、それらが様々な望まれない細胞株の増殖を抑制する能力についてインビトロで評価することができる。例えば、ヒトリンパ腫細胞株Ｄａｕｄｉ及びヒトリンパ腫細胞株Ｒａｍｏｓなどの細胞株を、これらの化合物の細胞毒性の評価に容易に使用することができる。評価される細胞を化合物に４〜５日間曝露することができ、細胞の生存割合を既知の方法によって直接アッセイで測定することができる。次いで、アッセイの結果からＩＣ５０値を計算することができる。
【０１４８】
本明細書に記載のいくつかの実施形態によれば、イムノコンジュゲートは、細胞中に内部移行され得る。したがって、イムノコンジュゲートは、ＦＯＬＲ１発現細胞によって取り込まれるまたは内部移行される場合、治療効果を発揮することができる。いくつかの特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは切断可能なリンカーによって細胞毒性剤に連結した抗体、抗体断片またはポリペプチドを含み、細胞毒性剤は、抗体、抗体断片またはポリペプチドから切断され、これは、ＦＯＬＲ１発現細胞によって内部移行される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは、腫瘍体積を低減させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートによる治療は、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満または約５％未満の％Ｔ／Ｃ値をもたらす。いくつかの特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは、ＯＶＣＡＲ−３、ＩＧＲＯＶ−１及び／またはＯＶ−９０異種移植モデルにおいて腫瘍サイズを低減させることができる。いくつかの実施形態では、イムノコンジュゲートは転移を阻害することができる。
【０１５０】
ＩＩＩ．抗ＰＤ−１抗体
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）と組み合わせたＩＭＧＮ８５３などの抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートを投与する方法を本明細書に記載する。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、腫瘍増殖を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、インビボで（例えば、異種移植マウスモデルで及び／またはがんを有するヒトで）腫瘍増殖を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は血管新生を阻害することができる。
【０１５２】
ＰＤ−１の完全長アミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号Ｑ１５１１６で、及び本明細書で配列番号１７として提供される：
2020519675.tif 000016
（配列番号１７）。そのシグナル配列は
2020519675.tif 000017
（配列番号１８）である。
【０１５３】
したがって、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７中のエピトープに、または配列番号１７の成熟バージョン（すなわち、シグナル配列を欠く配列番号１７）中のエピトープに結合する。
【０１５４】
抗ＰＤ−１抗体及びその抗原結合断片は、本明細書に記載の可変軽鎖または可変重鎖を含むポリペプチドを含むことができる。抗ＰＤ−１抗体及びポリペプチドは、可変軽鎖と可変重鎖の両方を含むこともできる。抗ＰＤ−１抗体、ならびにその可変軽鎖及び可変重鎖は、少なくとも米国特許第８，３５４，５０９号及び米国特許第８，９００，５８７号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含む。ペンブロリズマブのアミノ酸配列を以下の表５〜８に示す：
表５：ペンブロリズマブ可変重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
2020519675.tif 000018
表６：ペンブロリズマブ可変軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列
2020519675.tif 000019
表７ペンブロリズマブ可変鎖のアミノ酸配列
2020519675.tif 000020
表８：ペンブロリズマブ完全長重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列
2020519675.tif 000021
【０１５６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列（すなわち配列番号２０、２１、２２、２３、２４及び２５）を含み、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を遮断する。さらなる実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列を含み、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の間の相互作用を遮断する。さらなる実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を遮断し、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の間の相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ、ＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、Ｔ細胞増殖及び／またはサイトカイン産生の阻害を低減または低下させる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列またはＶＨ、ＶＬまたはＶＨ及びＶＬ配列を含み、免疫応答、例えば、抗腫瘍免疫応答のＰＤ−１経路媒介性阻害を解除する。
【０１５７】
ＩＶ．医薬組成物及びキット
本明細書で提供されるように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、がんを治療するために、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）と組み合わせて使用することができる。がんは、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌であり得る。ある場合には、がんは子宮内膜癌であり得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、同じ医薬組成物内に含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、単一キット中の２つの別々の医薬組成物内に含まれる。他の実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）、ならびに抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を投与するための指示を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）、ならびに抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）及び抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）を投与するための指示を含む。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び／または抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）、ならびに医薬的に許容可能なビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は防腐剤をさらに含む。これらの医薬組成物は、ヒト患者において腫瘍増殖を阻害すること及びがんを治療することに用途を見出す。
【０１６０】
本明細書で提供されるように使用するための医薬組成物は、いくつもの方法で、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または注入を含めた非経口投与によって、投与することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内（ｉ．ｖ．）投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は静脈内に投与される。
【０１６１】
Ｖ．使用方法
本明細書で提供されるように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、がんを治療するために、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）と組み合わせて使用することができる。
【０１６２】
Ｖ．Ａ．がんの選択
本明細書に提供される方法によって治療することができるがんとしては、卵巣癌、腹膜癌及び卵管癌が挙げられる。本明細書に提供される方法によって、子宮内膜癌も治療することができる。がんは、原発性がんでもよく、または転移性がんでもよい。
【０１６３】
そのようながんのより特定の例としては、卵巣上皮性卵巣癌、卵巣原発性腹膜癌または卵巣卵管癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、以前に治療されていない卵巣癌を有する。他の実施形態では、対象は、以前に治療された（例えば、白金化合物、タキサン、ベバシズマブ、ＰＡＲＰ阻害剤またはこれらの組み合わせで、以前に治療された）卵巣癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、白金感受性再発性の上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌または卵管癌を有する。他の実施形態では、対象は、白金抵抗性再発性の上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌または卵管癌を有する。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、がんは卵巣癌、腹膜癌または卵管癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法として、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を治療するために投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ１薬剤（例えば、ペンブロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、卵巣癌、腹膜癌または卵管癌を治療するために投与することができる。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、がんは子宮内膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法として、子宮内膜癌を治療するために投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ１薬剤（例えば、ペンブロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、子宮内膜癌を治療するために投与することができる。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、がんは漿液性子宮内膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法として、漿液性子宮内膜癌を治療するために投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ１薬剤（例えば、ペンブロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、漿液性子宮内膜癌を治療するために投与することができる。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、がんは類内膜性子宮内膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法として類内膜性子宮内膜癌を治療するために、投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ１薬剤（例えば、ペンブロリズマブ）の組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として類内膜性子宮内膜癌を治療するために、投与することができる。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、がんは卵巣癌である。ある特定の実施形態では、卵巣癌は上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）である。ある特定の実施形態では、卵巣癌（例えば、ＥＯＣ）は、白金抵抗性、再発性もしくは難治性、または白金感受性である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法としてＥＯＣに、例えば白金抵抗性、再発性または難治性であるＥＯＣに投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、ＥＯＣに、例えば白金抵抗性、再発性または難治性であるＥＯＣに投与することができる。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、がんは腹膜癌である。ある特定の実施形態では、腹膜癌は原発性腹膜癌である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法として、原発性腹膜癌に投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、原発性腹膜癌に投与することができる。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、がんは白金難治性である。ある特定の実施形態では、がんは原発性で白金難治性である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以上の療法として、白金難治性がんまたは原発性白金難治性がんに投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、白金難治性がんまたは原発性白金難治性がんに投与することができる。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、がんは白金感受性である。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以降の療法として、白金感受性がんに投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、白金感受性がんに投与することができる。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、がんは転移性または進行性がんである。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、第１選択療法、第２選択療法、第３選択療法または第４選択以上の療法として、転移性または進行性がんに投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、補助療法、術前補助療法または維持療法として、転移性または進行性がんに投与することができる。
【０１７３】
「第２選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、第１選択療法が、例えば、単一薬剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、手術、放射線照射またはこれらの組み合わせであった投与を含む。「第３選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、第１選択療法が、例えば、単一薬剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、手術、放射線照射またはこれらの組み合わせであり、第２選択療法が、例えば、単一薬剤の投与、薬剤の組み合わせの投与、手術、放射線照射またはこれらの組み合わせであった投与を含む。したがって、「第３選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、例えば、単一薬剤の投与であった第１選択療法及び薬剤の組み合わせの投与であった第２選択療法に続く投与を含む。「第３選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、例えば、薬剤の組み合わせの投与であった第１選択療法及び単一薬剤の投与であった第２選択療法に続く投与も含む。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、例えば、薬剤の組み合わせの投与であった第１選択療法及び薬剤の組み合わせの投与であった第２選択療法に続く投与も含む。「第３選択」療法としての、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、例えば、薬剤組み合わせの投与及び手術であった第１選択療法及び薬剤の組み合わせの投与であった第２選択療法に続く投与も含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与を受ける患者は、１、２、３、４またはそれ以上の選択療法を有していた。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与を受ける患者は、１、２、３または４以下の選択療法を有していた。
【０１７４】
Ｖ．Ｂ．スコアリングシステム
限定されないが、３つの異なるスコアリングシステムを本明細書に記載する。本明細書で提供される例に加えて、開示される実施に従って、他のスコアリングシステムを利用することができる。本明細書で適用する場合、「中程度」または「中度」としてのスコアの説明は、例えば、利用されるスコアリングシステムにおいて適用されるだけである。例えば、不均質／均質スコアリングシステムによってスコア化される試料は、「中程度」として記載され得るが、Ｈスコアシステムによる「中度ＦＲα」ではない。用語「中程度」は、Ｈスコアリングシステムにおいては適用されない。複数のスコアリングシステムによって試料を評価することができ、その試料のラベル付けにおいて重複部分が存在し得る。例えば、不均質／均質スコアリングシステムによって「中程度」と記載される試料はまた、Ｈスコアシステムによって「中度」として別にスコア化され得る。
【０１７５】
Ｈスコアリングシステム。  湿性組織、腫瘍ブロック及び染色されていないスライドを得ることができる。ある場合には、染色されていない、連続的に切断された、４〜５ミクロン厚の切片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ（登録商標）ＰＬＵＳスライドに設置することができ、これは、研究部位から得ることができる。パラフィンブロックが得られる場合、６つ（６）のスライドを調製することができる。パラフィンブロックまたは湿性組織（これは、次いで、遡及研究のためにパラフィンブロックに処理される）のいずれかが得られる場合、３つ（３）のスライドを調製することができる。検体は、すべての登録及び品質チェックが一旦完了すれば、染色のために自動的に処理することができる。スライドは、ＦＯＬＲ１陰性マーカー及びＦＯＬＲ１陽性マーカーで染色することができる。ＦＯＬＲ１マーカーのうちの１つが失敗する場合には、反復試験を行うことができる。反復試験は、陽性マーカー及び陰性マーカーに対する試験でもよく、様々な利用可能な陽性及び陰性のＦＯＬＲ１マーカーを使用することができる。各検体に対する陰性マーカー対照は、許容されるシグナル／ノイズ比及びバックグラウンド染色について評価することができる。陰性対照をスコア化することができ、受容または却下の評価を行ことができる。組織及び細胞の生存率、形態、ならびに識別可能なバックグラウンド染色の存在に基づいて、陽性バイオマーカーを評価可能性について評価することができる。
【０１７６】
ＦＯＬＲ１の（免疫組織化学による）免疫学的検出は、Ｈ−スコアを使用してスコア化することができる。すべての関連する細胞内コンパートメント（例えば、膜及び細胞質）において各強度で染色される細胞のパーセンテージを得ることができる。Ｈ−スコアは、染色強度スコア（例えば、０〜３のスコア。０は染色なしを表し、３は強い染色を表す）と膜染色に対して陽性（すなわち、均一性）である細胞のパーセンテージとを組み合わせる。Ｈ−スコアは以下のように計算することができる：
Ｈスコア＝［０＊（強度０で染色される細胞のパーセンテージ）］＋［１＊（強度１で染色される細胞のパーセンテージ）］＋［２＊（強度２で染色される細胞のパーセンテージ）］＋［３＊（強度３で染色される細胞のパーセンテージ）］。
したがって、Ｈ−スコアは、０（細胞膜の染色なし）から３００（強度３の全細胞膜の染色）に及び得る。
【０１７７】
ＦＲαの発現は、ビン化スコアリングアルゴリズムに基づいて、「低い」、「中度」または「高い」と定義される。「低い発現」は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料における少なくとも２５％の細胞から４９％の細胞の範囲を指す。「中度の発現」は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料における少なくとも５０％の細胞から７４％の細胞の範囲を指す。「高い発現」は、２または３のＩＨＣスコアを有する患者から得た試料における７５％以上の細胞の範囲を指す。
【０１７８】
ＩＨＣ視覚スコアリングシステム。  湿性組織、腫瘍ブロック及び染色されていないスライドを得ることができる。ある場合には、染色されていない、連続的に切断された、４〜５ミクロン厚の切片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ（登録商標）ＰＬＵＳスライドに設置することができ、これは、研究部位から得ることができる。パラフィンブロックが得られる場合、６つのスライドを調製することができる。パラフィンブロックまたは湿性組織（これは、次いで、遡及研究のためにパラフィンブロックに処理される）のいずれかが得られる場合、３つ（３）のスライドを調製することができる。検体は、すべての登録及び品質チェックが一旦完了すれば、染色のために自動的に処理することができる。スライドは、ＦＯＬＲ１陰性マーカー及びＦＯＬＲ１陽性マーカーで染色することができる。ＦＯＬＲ１マーカーのうちの１つが失敗する場合には、反復試験を行うことができる。反復試験は、陽性マーカー及び陰性マーカーに対する試験でもよい。各検体に対する陰性マーカー対照は、許容されるシグナル／ノイズ比及びバックグラウンド染色に対して評価することができる。陰性対照をスコア化することができ、受容または却下の評価を行ことができる。組織及び細胞の生存率、形態、ならびに識別可能なバックグラウンド染色の存在に基づいて、陽性バイオマーカーを評価可能性について評価することができる。
【０１７９】
ＦＯＬＲ１タンパク質の発現はまた、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定することができる。すべての関連する細胞内コンパートメント（例えば、膜及び細胞質）において染色される細胞のパーセンテージを得ることができる。以下の表９に示されるスコアリングアルゴリズムによって、ＦＯＬＲ１バイオマーカーのスライドを腫瘍細胞膜の染色について評価することができる：
【０１８０】
表９：スコアリングアルゴリズム
2020519675.tif 000022
【０１８１】
表９によって記載されているように、陽性と示される患者は、本明細書に記載の併用療法が与えられるであろう。
【０１８２】
不均質／均質スコアリングシステム。  がんスコアリングの第３の方法は、不均質／均一スコアリングシステムである。この場合、がんはＦＯＬＲ１（ポリペプチドまたは核酸）を発現するがんである。いくつかの実施形態では、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国公開出願第２０１２／０２８２１７５号または国際公開出願第ＷＯ２０１２／１３５６７５号に記載されているように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせが、ＦＯＬＲ１発現レベルが増大している患者に投与される。ＦＯＬＲ１の検出のための例示的な抗体、アッセイ及びキットは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１４／０３６４９５及びＷＯ２０１５／０３１８１５に提供される。ＦＯＬＲ１タンパク質の発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定され、定義されたスコアを示す対照（例えば、較正された対照）と比較することによって、染色強度スコア及び／または染色均一性スコアが与えられる（例えば、レベル３に較正された対照に強度が匹敵する場合、３の強度スコアが試験試料に与えられ、またはレベル２に較正された対照に強度が匹敵する場合、２（中程度）の強度が試験試料に与えられる）。「不均質」または「ヘテロ」（すなわち、少なくとも２５％〜７５％未満の細胞が染色される）染色均一性。「限局的」（すなわち、０％超から２５％未満の細胞が染色される）の代わりに「均一」または「ホモ」（すなわち、少なくとも７５％の細胞が染色される）である染色均一性もＦＯＬＲ１発現の増大を示す。染色強度及び染色均一性スコアは、単独でまたは組み合わせて（例えば、２ホモ、２ヘテロ、３ホモ、３ヘテロなど）使用することができる。別の例では、ＦＯＬＲ１発現の増大は、対照値（例えば、がんを有さないか、ＦＯＬＲ１の値が上昇していないがんを有する対象からの組織または細胞中の発現レベル）と比べて少なくとも２倍、少なくとも３倍または少なくとも５倍の増大の検出によって、決定することができる。染色均一性スコアは、染色された細胞のパーセントに基づく。
【０１８３】
がんは、ＩＨＣによる１ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現するがんであり得る。がんは、ＩＨＣによる２ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現するがんであり得る。がんは、ＩＨＣによる３ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現するがんであり得る。がんは、ＩＨＣによる２ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌であり得る。がんは、ＩＨＣによる３ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する卵巣癌であり得る。がんはまた、ＩＨＣによる２ヘテロ以上のレベルでＦＯＬＲ１を発現する子宮内膜癌であり得る。
【０１８４】
少なくとも１つの細胞が患者から得た試料中に存在し、少なくとも１のＦＯＬＲ１スコアを有する。患者から得た試料中の少なくとも１つの細胞は、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１スコアを有し得る。患者から得た試料中の少なくとも１つの細胞は、少なくとも３のＦＯＬＲ１スコアを有し得る。
【０１８５】
ヘテロ／ホモスコアリングシステムでは、患者から得た試料中の少なくとも２５％の細胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも３３％の細胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも５０％の細胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも６６％の細胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも７５％の細胞が、少なくとも１のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。
【０１８６】
ヘテロ／ホモスコアリングシステムを使用する場合、患者から得た試料中の少なくとも２５％の細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも３３％の細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の２５〜７５％の細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも５０％の細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも６６％の細胞が、少なくとも２（「中程度」）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも７５％の細胞が、少なくとも２（中程度）のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。
【０１８７】
ヘテロ／ホモスコアリングシステムを使用する場合、患者から得た試料中の少なくとも２５％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも３３％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも５０％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも６６％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者から得た試料中の少なくとも７５％の細胞が、少なくとも３のＦＯＬＲ１  ＩＨＣスコアを有する。
【０１８８】
Ｖ．Ｃ．投薬
本明細書で提供されるように、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、特定の用量で及び／または特定のタイミング間隔で投与することができる。抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与は、例えば、静脈内または腹腔内でもよい。抗ＦＯＲＬ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）に対する投薬レジメントは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１４／１８６４０３、ＷＯ２０１５／０５４４００及びＷＯ２０１５／１４９０１８に提供される。
【０１８９】
例えば、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができ、ここで、体重のキログラムは、調整理想体重（ＡＩＢＷ）に基づく。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、３週毎に投与される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週毎に投与される。
【０１９２】
抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週毎に投与される。
【０１９３】
本明細書で提供されるように、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、特定の用量で及び／または特定のタイミング間隔で投与することができる。抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）の投与は、例えば静脈内でもよい。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、約２００ｍｇの用量で３週毎に投与される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、約２００ｍｇの用量で３週毎に投与され、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週毎に投与される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、約２００ｍｇの用量で３週毎に投与され、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）は、約５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量で３週毎に投与される。
【０１９７】
一例では、ＦＯＬＲ１に結合するイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、同時に投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、別々の医薬組成物中で投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、同じ医薬組成物中で投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、順次投与される。一例では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）は、順次投与され、イムノコンジュゲートは、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の前に投与される。
【０１９８】
Ｖ．Ｄ．評価及びモニタリング
ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、腫瘍増殖を阻害するのに有用である。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、転移を低減させるまたは防止するのに有用である。ある特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、腫瘍体積を低減させるのに有用である。
【０１９９】
例えば、いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせによる治療は、腫瘍のサイズ、質量または体積の低減をもたらす。
【０２００】
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、転移を阻害することができる。ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは、腫瘍の腫瘍原性を低減させることができる。使用方法はインビボ方法でもよい。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせは相乗効果をもたらす。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片の投与よりも多くの毒性をもたらさない。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートの投与よりも多くの毒性をもたらさない。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせの投与は、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲートまたは抗ＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）のいずれかの投与よりも多くの毒性をもたらさない。
【０２０３】
上記の態様のそれぞれは、がんの再発について対象をモニタリングすることをさらに含むことができる。モニタリングは、例えば、無増悪生存（ＰＦＳ）、全生存（ＯＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）を評価することによって、達成することができる。
【０２０４】
一実施形態では、ＰＦＳは治療開始後に評価される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して約３〜６か月延びる。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を組み合わせた治療レジメンを用いて約３か月延びる。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を組み合わせた治療レジメンを用いて少なくとも約４か月延びる。別の実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を組み合わせた治療レジメンを用いて約５か月延びる。一実施形態では、ＰＦＳは、対照と比較して、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）を組み合わせた治療レジメンを用いて約６か月延びる。
【０２０５】
一実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせによる治療後の総ＰＦＳ時間は、約３か月〜１年である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約３か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約４か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約５か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約６か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約７か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約８か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約９か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約１０か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約１１か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約１年である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約６〜９か月である。一実施形態では、総ＰＦＳ時間は約６〜８か月である。
【０２０６】
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、完全奏効、部分奏効または安定疾患（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ）を達成する患者の割合である。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、少なくとも約２５％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約３０％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約３５％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約４０％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約４５％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、約５０％のＯＲＲを達成する。一実施形態では、本明細書で提供される治療は、２５〜５０％のＯＲＲを達成する。
【０２０７】
一実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）及び抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）による治療は、ＰＦＳ及びＯＲＲを増やす。総ＰＦＳは約３か月〜約１年であり得、ＯＲＲは少なくとも２５％であり得る。総ＰＦＳは約３か月〜約１年であり得、ＯＲＲは約２５〜５０％であり得る。総ＰＦＳは約９か月であり得、ＯＲＲは少なくとも２５％であり得る。総ＰＦＳは約９か月であり得、ＯＲＲは約２５〜５０％であり得る。
【０２０８】
Ｖ．Ｅ．追加療法
ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせに加えて、ステロイドを投与することができる。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片との組み合わせに加えたステロイドの投与は、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせのみの投与と比べて、頭痛を低減させる。
【０２０９】
ステロイドは、イムノコンジュゲートと同時に、イムノコンジュゲートの投与より前に、及び／またはイムノコンジュゲートの投与後に投与することができる。いくつかの実施形態では、ステロイドは、イムノコンジュゲートの投与より前の約１週、約５日、約３日、約２日または約１日もしくは２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、イムノコンジュゲートの投与の１日以内に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドはイムノコンジュゲートの投与の約３０分前に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは複数回投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、イムノコンジュゲートの投与の約１日前及びイムノコンジュゲートの投与と同じ日に投与される。ステロイドは、例えば、局所投与、経肺投与、経口投与、非経口投与または頭蓋内投与を含めたいくつもの方法によって、投与することができる。いくつかの実施形態では、投与は経口である。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は経口と静脈内の両方である。
【０２１０】
例として、アセトアミノフェン／パラセタモール、デキサメタゾン、及び／またはジフェンヒドラミンをイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与より前に（例えば、３０分前に）投与することができる。例えば、３２５〜６５０ｍｇのアセトアミノフェン／パラセタモール（経口的もしくは静脈内）、１０ｍｇのデキサメタゾン（静脈内）及び／または２５〜５０ｍｇのジフェンヒドラミン（経口的もしくは静脈内）を、イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与より前に（例えば、３０分前に）投与することができる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、点眼剤（例えば、限定されないが、以下を含めたコルチコステロイド点眼剤：コルチゾール、グルココルチコイド、デキサメタゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオシノロン、ジフルプレドナート、ロテプレドノール、フルオロメトロン、トリアムシノロン、リメキソロン）中でステロイドは投与される。いくつかの実施形態では、点眼剤は防腐剤を含まない潤滑点眼剤である。いくつかの実施形態では、点眼剤中のステロイドはデキサメタゾンである。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、眼用ステロイドに加えて潤滑点眼剤を投与することができ、これは、抗ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）の投与と関連する眼毒性を低減させるために投与される。潤滑点眼剤は、ドライアイを低減させるために投与することができる。いくつかの実施形態では、潤滑点眼剤は防腐剤を含まない潤滑点眼剤である。いくつかの実施形態では、潤滑点眼剤は、眼用ステロイドと同じ日に投与されない（例えば、眼用ステロイドの後に投与される）。他の実施形態では、潤滑点眼剤は眼用ステロイドと同じ日に投与される。
【０２１３】
ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせに加えて、頭痛を防止または治療するための別の鎮痛剤または他の医薬も、投与することができる。例えば、ＦＯＬＲ１イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ８５３）と抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片（例えば、ペンブロリズマブ）との組み合わせに加えて、アセトアミノフェン及び／またはジフェンヒドラミンを投与することができる。鎮痛剤は、イムノコンジュゲートの投与より前に、イムノコンジュゲートの投与と同時に、またはイムノコンジュゲートの投与の後に投与することができ、任意の適切な投与経路を介し得る。いくつかの実施形態では、鎮痛剤は経口的に投与される。
【０２１４】
本開示の実施形態は、本開示のある特定の抗体の調製及び本開示の抗体を使用するための方法を詳細に記載する以下の非限定例を参照することにより、さらに規定され得る。本開示の範囲を逸脱することなく、材料と方法の両方に対して多くの修正を実施できることは、当業者には明白であろう。
【実施例】
【０２１５】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のためのみであること、及びそれらに照らして、様々な修正または変更が当業者に示唆され、それらが本出願の趣旨及び範囲内に含まれることが理解されよう。
【０２１６】
実施例１
投与されるＩＭＧＮ８５３（ミルベツキシマブ・ソラブタンシン）とペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））の組み合わせの安全性及び忍容性を、（ｉ）白金抵抗性上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、（ｉｉ）原発性腹膜癌または（ｉｉｉ）卵管癌である、ＦＯＬＲ１陽性がんの患者において、第１ｂ相試験で評価した。免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定した際に少なくとも２５％の腫瘍細胞が２以上の染色強度を有していた場合、がんはＦＯＬＲ１陽性であると見なされた。すべての患者は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの病変を有していた。
【０２１７】
治療患者の人口統計及びベースライン特性を以下の表１０及び１１に示す。
表１０：患者の人口統計及びベースライン特性
2020519675.tif 000023
2020519675.tif 000024
表１１：患者の人口統計＆ベースライン特性
2020519675.tif 000025
【０２１８】
６．０ｍｇ／ｋｇ調整理想体重（ＡＩＢＷ）のＩＭＧＮ８５３、続いて、２００ｍｇのペンブロリズマブで、疾患の進行、有害事象、または患者もしくは治験責任医師によって治療を終了すると判断されるまで、３週毎（ＱＷ３）に患者を治療した。
【０２１９】
ＩＭＧＮ８５３の開始用量レベルは５ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷであった。ＩＭＧＮ８５３を最初に投与し、続いてペンブロリズマブを投与した。これが忍容性に優れていた場合、６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量のＩＭＧＮ８５３を投与した。
【０２２０】
ＩＭＧＮ８５３は静脈内（ＩＶ）注入として投与した。ＩＭＧＮ８５３で以前に治療を受けたことがない患者は、１ｍｇ／分の速度として３０分間ＩＭＧＮ８５３が与えられる前がん療法であった。これが忍容性に優れていた場合、３ｍｇ／分に速度を高めた。これが忍容性に優れていた場合、５ｍｇ／分に速度を高め、その後の注入は忍容された速度で施した。
【０２２１】
ペンブロリズマブは、３０分間のＩＶ注入を使用して２００ｍｇの用量で投与した。
【０２２２】
すべての患者は、３２５〜６５０ｍｇの経口（ＰＯ）またはＩＶのアセトアミノフェン／パラセタモール、１０ｍｇのＩＶのデキサメタゾン及びＰＯまたはＩＶの２５〜５０ｍｇのジフェンヒドラミン（または、同様の薬物クラスの同等の薬物）が、ＩＭＧＮ８５３の各注入よりおよそ３０分前に与えられた。
【０２２３】
少なくとも２０％の頻度で生じた、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）には下痢、悪心、霧視、疲労及びタンパク尿が含まれていた。有害事象の結果を表１２及び１３に列挙する。
【０２２４】
表１２：治療下で発現した有害事象：＞２０％（全グレード）
2020519675.tif 000026
＊末梢性ニューロパシー、末梢性感覚ニューロパシー、末梢性運動ニューロパシー、知覚異常及び感覚鈍麻を含む。
表１３：治療下で発現した有害事象：グレード３＋
2020519675.tif 000027
【０２２５】
ＯＲＲ及びＰＦＳを観察する。高ＯＲＲ及び高ＰＦＳの組み合わせは、３週間に１回与えられた６ｍｇ／ｋｇ  ＡＩＢＷの用量のＩＭＧＮ８５３及び３週間に１回与えられた２００ｍｇの用量のペンブロリズマブが治療的に有効な治療であることを示す。
【０２２６】
例えば、ステージＩＩＩＣ卵管癌を有する４９歳のものは、ＩＭＧＮ８５３とペンブロリズマブの組み合わせによる治療を受けた。がんを先に減量させ、補助剤のシスプラチン及びパクリタキセルで患者を治療した。その後に、６サイクルにわたってドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））／カルボプラチンで、続いてルカパリブ／プラセボによって、患者を治療した。これらの治療に続いて、すべてのこれらの治療の後で患者を進行性疾患と診断し、次いで、ＩＭＧＮ８５３及びペンブロリズマブで治療した。治療の２サイクル後に部分奏効が観察され、部分奏効は１０サイクル後も続いた。患者のＣＡ１２５応答（婦人科がんグループ（ＧＣＩＧ判定基準）によって決定した）を以下の表１４に示す。
【０２２７】
表１４：ＣＡ１２５応答
2020519675.tif 000028
さらに、この治療期間の間に、患者の腫瘍サイズが低減した。したがって、ＩＭＧＮ８５３とペンブロリズマブの組み合わせは治療的に有効であった。
【０２２８】
実施例２
ＰＤ−１単独療法及びＰＤ−Ｌ１単独療法で治療した患者の結果を以下の表１５に示す。
2020519675.tif 000029
表１５：卵巣癌に対するＰＤ−（Ｌ）１阻害剤の活性
１Ｈａｍａｎｉｓｈｉ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３３：４０１５−４０２２（２０１５）．
２Ｖａｒｇａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３５：５５１３（２０１７）．
３Ｄｉｓｉｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３４：５５３３（２０１６）。
【０２２９】
本データは、ＩＭＧＮ８５３とペンブロリズマブの組み合わせがＰＤ−（Ｌ）−１阻害剤の単独療法よりも有効であり得ることを示す。
【０２３０】
実施例３
本実施例では、白金抵抗性上皮性卵巣癌患者における、ペンブロリズマブと組み合わせたミルベツキシマブ・ソラブタンシン、すなわち、葉酸受容体アルファ（ＦＲα）標的化抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の第１ｂ相漸増試験からの初期の安全性及び活性の知見を提供する。白金ベースのレジメンとの組み合わせ化学療法は、依然として、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）に対する現在の第１選択治療の基礎である。残念ながら、これらの患者の大多数は再発し、最終的に白金抵抗性疾患を発生する。ミルベツキシマブ・ソラブタンシンは、激しく前治療したＦＲα陽性ＥＯＣ患者においてもたらされた有望な単剤臨床活性及び好ましい安全性を示した（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １２３：３０８０−３０８７，２０１７、Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５：１１１２−１１１８，２０１７）。組み合わせレジメントの一部としての標的薬剤の使用は、いくつかのヒト悪性腫瘍からの転帰が向上することが示されたこともある。前臨床試験において、ミルベツキシマブ・ソラブタンシンは、単球を活性化し、卵巣腫瘍細胞において免疫原性細胞死マーカーをアップレギュレートすることが示され、免疫チェックポイント遮断剤の様式と一緒に薬剤を組み合わせることに対する潜在的な機構的理論的根拠を提供している（Ｓｋａｌｅｔｓｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ．Ｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ４（ｓｕｐｐｌ．１）：７３，２０１６）。ＰＤ−Ｌ１陽性卵巣癌の患者においてペンブロリズマブを単独療法として評価するＫＥＹＮＯＴＥ−０２８第１ｂ相試験は、１１．５％という全体的な奏効率及び１．９か月という中央無増悪生存を報告する（Ｖａｒｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３５（Ｓｕｐｐｌ．１５）：Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５５１３，２０１７）。本実施例は、進行中の第Ｉ相試験（ＮＣＴ０１６０９５５６）の一部としての、白金抵抗性ＥＯＣの患者における第１ｂ相ＦＯＲＷＡＲＤ  ＩＩ試験（ＮＣＴ０２６０６３０５）の一部として、ペンブロリズマブと組み合わせたミルベツキシマブ・ソラブタンシンのデータを提供する。
【０２３１】
目的は、ＥＯＣ、原発性腹膜癌または卵管癌の患者においてペンブロリズマブと組み合わせて投与される場合のミルベツキシマブ・ソラブタンシンの安全性及び忍容性を評価することである。利用する治療スケジュールは以下の通りである：３週サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に投与されるペンブロリズマブ＋ミルベツキシマブ・ソラブタンシン。（２）最初の４人の患者に５ｍｇ／ｋｇ（調整理想体重）のミルベツキシマブ・ソラブタンシを投与し、次いで、残りの１０人の患者を６ｍｇ／ｋｇの第３相単独療法の用量で治療した。ペンブロリズマブ投薬は、すべての患者に対して２００ｍｇで一定のままであった。
【０２３２】
患者適格性を以下のように決定した：白金抵抗性ＥＯＣ、原発性腹膜癌または卵管癌。ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの病変。ＩＨＣによるＦＲα陽性（≧２５％の２＋染色強度を有する腫瘍細胞）。患者の人口統計は以下の通りである。
【０２３３】
2020519675.tif 000030
2020519675.tif 000031
【０２３４】
本試験の１人の患者において、白金抵抗性卵管癌の４９歳の患者が、ＣＴスキャンによって示されるように、併用療法の２サイクル後に部分奏効（ＰＲ）を示した。ＣＡ−１２５レベルは、スクリーニング時の１２８からサイクル２の６５、及びサイクル６の最下点の５に低下した。４９歳の患者に対する併用療法は、進行性疾患（新病変）が理由で、サイクル１４で中止した。同じ患者由来のバイオマーカー染色は、リンパ球及びマクロファージの両方の腫瘍内及び腫瘍関連間質浸潤を示した。
【０２３５】
以下は、治療下で発現した有害事象（ＡＥ）のリストである：
2020519675.tif 000032
2020519675.tif 000033
【０２３６】
「＊」＝末梢性ニューロパシー及び末梢性感覚ニューロパシーを含む。「＊＊」＝角膜上皮小嚢胞、角膜炎角膜症及び点状角膜炎を含む。報告されたＡＥの大多数はグレード１または２であり、管理可能である。２人の患者より多くで、たった１つのグレード３ＡＥ（小腸閉塞）が観察された、グレード４事象は見られなかった。１人の患者は、関連したＡＥ（おそらく進行性の、グレード１の間質性肺炎）のために中止した。１つの薬物関連死（結腸穿孔）が本試験で生じた。
【０２３７】
確認された客観的奏効率（ＯＲＲ）及び事象のエンドポイントまでの時間は以下の通りである：
2020519675.tif 000034
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【０２３８】
確認された部分奏効（ＰＲ）は、用量漸増の一部としてミルベツキシマブ・ソラブタンシン−ペンブロリズマブの組み合わせで治療した１４人の患者のうちの６人で観察された。これらのＰＲの５つが、Ｈスコアリングシステムに従って中度のまたは高いＦＲα発現レベル（すなわち、≧５０％の、２＋染色強度を有する腫瘍細胞）を有する個体で生じ、２人の患者は療法を継続した。これらの結果を考慮して、拡大コホートが、低発現患者に対する応答性を考えて、ＦＲαの中度及び高発現患者を強化して現在登録されている。これは、図１Ａ〜Ｃにも示す。
【０２３９】
試験のこの時点での結論は、ミルベツキシマブ・ソラブタンシンの第３相単独療法の用量が全容量のペンブロリズマブと容易に組み合わされ、白金抵抗性卵巣癌の患者において、該薬物の組み合わせが好ましい忍容性を示し、有効性のシグナルを助長したことである。有害事象プロファイルは管理可能であり、各薬剤の既知の事象プロファイルに基づいて、予想通りであった。データは、この激しく治療されたがん集団における応答の有望な初期エビデンスも示した（中央値４．５の全身療法の前選択）。中度のまたは高いＦＲα発現を有する患者のサブセットでは、確認されたＯＲＲは６３％であり、中央ＰＦＳ（無増悪生存）は８．６か月であった。これらのデータは、白金抵抗性疾患の設定においてこの組み合わせをさらに評価するために、中度／高腫瘍ＦＲα発現レベルを有する、拡大コホートにおける合計で３５人の患者の進行中の登録を支持する。
【０２４０】
発明の概要及び要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションが、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されることを認識されたい。発明の概要及び要約のセクションは、本発明者（複数可）が企図する本発明の例示的実施形態の、すべてではないが１つまたは複数を記載し、したがって、本発明及び添付の特許請求の範囲を限定することを決して意図するものではない。
【０２４１】
本発明を、特定の機能の実施及びそれらの関連性を例示する機能的構成要素を用いて上で説明してきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書で任意に定義されている。特定の機能及びそれらの関連性が適切に実施される限り、代替の境界が定義され得る。
【０２４２】
特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするので、本発明の一般的概念から逸脱することなく、過度の実験をすることなしに、当技術分野の範囲内の知識を適用することによって、他のものが、そのような特定の実施形態の様々な適用について容易に修正する及び／または適合させることができる。したがって、そのような適合及び修正は、本明細書に提示される教示及び指導に基づいて、開示される実施形態の均等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書の語句または術語は、説明を目的とし、制限を目的とせず、したがって、本明細書の術語または語句は、教示及び指導に照らして当業者に解釈されるべきであることを理解されたい。
【０２４３】
本発明の幅及び範囲は、上記の例示的実施形態のいずれによっても制限されるべきでないが、以下の特許請求の範囲及びその均等物に従って規定されるべきである。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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