(57)【要約】  がんの治療ための式Ｉの化合物2020519652.tif 000024または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供し、ここで、（ｉ）がんは、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり、（ｉｉ）治療は投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量によるものである。治療方法及び新規剤形も提供する。特に、上皮性卵巣、ファロピウス管または腹膜のがんを含めた卵巣癌、特に、α−葉酸受容体が過剰発現しているものが治療される。【選択図】図４
2020519652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療のための式Ｉの化合物
【化１】
2020519652.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、
ここで、
（ｉ）前記がんは、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり、さらに
（ｉｉ）前記治療は投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量によるものである。
【請求項２】
前記がんが白金不応性または耐性であることを特徴とする、請求項１に記載の治療のための化合物。
【請求項３】
前記がんが、卵巣、子宮内膜、中皮、非小細胞肺のがん、及びこれらのうちの１つから派生するがんから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の治療のための化合物。
【請求項４】
α−葉酸受容体（ＦＲ−α）が発現しているものから選択されることを特徴とする、請求項１、請求項２または請求項３に記載の治療のための化合物。
【請求項５】
前記がんがα−葉酸受容体をバックグラウンドの非がん性組織レベルよりも高く発現することを特徴とする、請求項４に記載の治療のための化合物。
【請求項６】
前記がんが卵巣癌であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項７】
前記がんが上皮性卵巣、ファロピウス管または腹膜のがんであることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項８】
前記がんが漿液性卵巣癌であることを特徴とする、請求項６または請求項７に記載の治療のための化合物。
【請求項９】
前記がんが高異型度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）であることを特徴とする、請求項８に記載の治療のための化合物。
【請求項１０】
前記用量が腹腔内（ＩＰ）または静脈内（ＩＶ）に投与されることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項１１】
前記用量が投与１回あたり、患者の体表面積あたり３〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記治療が、１０〜２８日間隔の個々の輸注として各用量を投与するものであることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記輸注が１０〜２１日間隔であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記輸注が約１４日の投薬間隔で施されることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記治療が、全ての前記輸注を通じて患者の体表面積あたり１５０ｍｇ／ｍ２の累積最大量の化合物によるものであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記最大累積用量が１４４ｍｇ／ｍ２であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記治療が投与１回あたり１〜２０ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記治療が投与１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記治療が投与１回あたり約１２ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
前記用量が生理食塩水の点滴に添加されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩの三ナトリウム塩
【化２】
2020519652.tif 000010
であることを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するがんを患っている患者を治療する方法であって、前記治療が投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量の、がんの前記治療のための式Ｉの化合物
【化３】
2020519652.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルによるものである、前記方法。
【請求項２３】
前記治療が請求項１〜２１のいずれか１項に記載のものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式Ｉの前記化合物による前記治療が、治療的有効量の１つ以上のさらなる抗がん剤を投与する投薬計画と組み合わせて与えられる、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療が、前記式Ｉの前記化合物と前記１つ以上のさらなる抗がん剤とを含む組成物を投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式Ｉの前記化合物と前記１つ以上のさらなる抗がん剤とが別々に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記式Ｉの前記化合物の前記投与と、前記１つ以上のさらなる抗がん剤の前記投与とが１２時間隔てられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの前記化合物の前記投与と、前記１つ以上のさらなる抗がん剤の前記投与とが２４時間隔てられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記式Ｉの前記化合物の前記投与と、前記１つ以上のさらなる抗がん剤の前記投与とが３６時間隔てられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記式Ｉの前記化合物の前記投与と、前記１つ以上のさらなる抗がん剤の前記投与とが３８時間隔てられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記式Ｉの前記化合物の前記投与、及び前記１つ以上のさらなる抗がん剤の前記投与が、７日投薬スケジュールの交互の週に実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記式Ｉの前記化合物の前記投与、及び前記１つ以上のさらなる抗がん剤の前記投与が、１４日投薬スケジュールの交互の週に実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
この併用療法に使用される前記１つ以上のさらなる抗がん剤が、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ベバシズマブ  ゲムシタビン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、Ｒｕｂｒａｃａ（ルカパリブ）、Ｚｅｊｕｌａ（ニラパリブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、Ｂａｖｅｒｃｉｏ（アベルマブ）から選択される、請求項２４〜３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療が、ベバシズマブと、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカンとを併用して投与する投薬計画と一緒に式Ｉの前記化合物を投与する組み合わせを含む、請求項２４〜３２に記載の方法。
【請求項３５】
式Ｉの化合物
【化４】
2020519652.tif 000012
の剤形であって、
前記化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含有する単回投薬単位
を含み、前記投薬単位中の前記化合物の量が０．５〜４０ｍｇであることを特徴とする、前記剤形。
【請求項３６】
０．５〜４０ｍｇの式Ｉの前記化合物またはその塩もしくはエステルを含有する、請求項３５に記載の剤形。
【請求項３７】
１〜３０ｍｇの式Ｉの前記化合物またはその塩もしくはエステルを含有する、請求項３５または請求項３６に記載の剤形。
【請求項３８】
５〜２６ｍｇの式Ｉの前記化合物またはその塩もしくはエステルを含有する、請求項３５、請求項３６、請求項３７に記載の剤形。
【請求項３９】
１０〜２４ｍｇの式Ｉの前記化合物または塩もしくはエステルを含有する、請求項３５、請求項３６、請求項３７または請求項３８に記載の剤形。
【請求項４０】
式Ｉの前記化合物またはその塩もしくはエステルの容器を含むことを特徴とする、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４１】
無菌固体または水溶液としてナトリウム塩を含むことを特徴とする、請求項４０に記載の剤形。
【請求項４２】
前記水溶液が、注射用水中または生理食塩水中の化合物の水溶液であることを特徴とする、請求項４１に記載の剤形。
【請求項４３】
前記化合物、塩またはエステルの水溶液が入ったバイアルであることを特徴とする、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４４】
１〜４０ｍｇの式Ｉの前記化合物またはその塩もしくはエステルを含有する、請求項４３に記載の剤形。
【請求項４５】
１〜４０ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルが乾燥固体または水溶液の形態で入っているバイアルを含むことを特徴とする、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４６】
５〜３０ｍｇの式Ｉの前記化合物またはその塩もしくはエステルを含有する、請求項４５に記載の剤形。
【請求項４７】
５〜３０ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルが乾燥固体または水溶液の形態で入っているバイアルを含むことを特徴とする、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４８】
１０〜２４ｍｇの式Ｉの前記化合物またはその塩もしくはエステルを含有する、請求項４７に記載の剤形。
【請求項４９】
１０〜２４ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルが乾燥固体または水溶液の形態で入っているバイアルを含むことを特徴とする、請求項３５〜４８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５０】
がんの前記治療のための
式Ｉ
【化５】
2020519652.tif 000013
、式ＩＩ
【化６】
2020519652.tif 000014
、及び
薬学的に許容されるその塩またはエステル
から選択される化合物であって、
（ｉ）前記がんが、白金薬系療法に対して不応性または耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり；
（ｉｉ）前記治療が投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量によるものであり；
（ｉｉｉ）前記用量が腹腔内（ＩＰ）に投与される、
前記化合物。
【請求項５１】
白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するがんを患っている患者を治療する方法であって、前記治療が投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量の、がんの前記治療のための式Ｉの化合物
【化７】
2020519652.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルによるものであり、前記用量が腹腔内（ＩＰ）に投与される、前記方法。
【請求項５２】
前記式Ｉの前記化合物による前記治療が、治療的有効量の１つ以上のさらなる抗がん剤を投与する投薬計画と組み合わせて与えられる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
がんの前記治療のための
式Ｉ
【化８】
2020519652.tif 000016
、
式ＩＩ
【化９】
2020519652.tif 000017
、及び
薬学的に許容されるその塩またはエステル
から選択される化合物であって、
（ｉ）前記がんが、白金薬系療法に対して不応性または耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり；
（ｉｉ）前記治療が投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量によるものであり；
（ｉｉｉ）古典的チミジル酸合成酵素阻害薬またはアルファ葉酸受容体抗体薬複合体に関連する少なくとも１つの副作用が認められない、
前記化合物。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの副作用が好中球減少症、下痢、脱毛、霧視または吐き気から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記がんが卵巣、子宮内膜、中皮、非小細胞肺のがん、及びこれらのうちの１つから派生するがんから選択されることを特徴とする、請求項５３または請求項５４に記載の治療のための化合物。
【請求項５６】
それが、α−葉酸受容体（ＦＲ−α）が発現しているものから選択されること
を特徴とする、請求項５３、請求項５４または請求項５５に記載の治療のための化合物。
【請求項５７】
前記がんがα−葉酸受容体をバックグラウンドの非がん性組織レベルよりも高く発現することを特徴とする、請求項５６に記載の治療のための化合物。
【請求項５８】
前記がんが卵巣癌であることを特徴とする、請求項５３〜５７のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項５９】
前記がんが上皮性卵巣、ファロピウス管または腹膜のがんであることを特徴とする、請求項５３〜５８のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項６０】
前記がんが漿液性卵巣癌であることを特徴とする、請求項５８または請求項５９に記載の治療のための化合物。
【請求項６１】
前記がんが高異型度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）であることを特徴とする、請求項６０に記載の治療のための化合物。
【請求項６２】
前記用量が腹腔内（ＩＰ）または静脈内（ＩＶ）に投与されることを特徴とする、請求項５３〜６１のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項６３】
前記用量が投与１回あたり、患者の体表面積あたり３〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物であることを特徴とする、請求項５３〜６２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６４】
前記治療が各用量を１０〜２８日間隔の個々の輸注として投与することを特徴とする、請求項５３〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
前記輸注が１０〜２１日間隔であることを特徴とする、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記輸注が約１４日の投薬間隔で施されることを特徴とする、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
前記治療が、全ての前記輸注を通じて患者の体表面積あたり１５０ｍｇ／ｍ２の累積最大量の化合物によるものであることを特徴とする、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
前記最大累積用量が１４４ｍｇ／ｍ２であることを特徴とする、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
前記治療が投与１回あたり１〜２０ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項５３〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
前記治療が投与１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
前記治療が投与１回あたり約１２ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
前記用量が生理食塩水の点滴に添加されることを特徴とする、請求項５３〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
式ＩＩの三ナトリウム塩
【化１０】
2020519652.tif 000018
であることを特徴とする、請求項５３〜７２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７４】
がんの前記治療のための
式Ｉ
【化１１】
2020519652.tif 000019
、
式ＩＩ
【化１２】
2020519652.tif 000020
、及び
薬学的に許容されるその塩またはエステル
から選択される化合物であって、
（ｉ）前記がんが、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり、
（ｉｉ）前記治療が、少なくとも７２時間にわたって前記化合物の約０．５μＭ以上の濃度を達成する用量によるものである、
前記化合物。
【請求項７５】
前記治療が、少なくとも３６時間にわたって前記化合物の約０．７μＭ以上の濃度を達成する用量によるものである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記治療が、少なくとも２４時間にわたって前記化合物の約０．９μＭ以上の濃度を達成する用量によるものである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
前記がんが卵巣、子宮内膜、中皮、非小細胞肺のがん、及びこれらのうちの１つから派生するがんから選択されることを特徴とする、請求項７４、請求項７５または請求項７６に記載の治療のための化合物。
【請求項７８】
それが、α−葉酸受容体（ＦＲ−α）が発現しているものから選択されることを特徴とする、請求項７４、請求項７５、請求項７６または請求項７７に記載の治療のための化合物。
【請求項７９】
前記がんがα−葉酸受容体をバックグラウンドの非がん性組織レベルよりも高く発現することを特徴とする、請求項７８に記載の治療のための化合物。
【請求項８０】
前記がんが卵巣癌であることを特徴とする、請求項７４〜７９のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項８１】
前記がんが上皮性卵巣、ファロピウス管または腹膜のがんであることを特徴とする、請求項７４〜８０のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項８２】
前記がんが漿液性卵巣癌であることを特徴とする、請求項８０または請求項８１に記載の治療のための化合物。
【請求項８３】
前記がんが高異型度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）であることを特徴とする、請求項８２に記載の治療のための化合物。
【請求項８４】
前記用量が腹腔内（ＩＰ）または静脈内（ＩＶ）に投与されることを特徴とする、請求項７４〜８３のいずれか１項に記載の治療のための化合物。
【請求項８５】
前記用量が投与１回あたり、患者の体表面積あたり３〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物であることを特徴とする、請求項７４〜８４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８６】
前記治療が各用量を１０〜２８日間隔の個々の輸注として投与することを特徴とする、請求項７４〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
前記輸注が１０〜２１日間隔であることを特徴とする、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
前記輸注が約１４日の投薬間隔で施されることを特徴とする、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
前記治療が、全ての前記輸注を通じて患者の体表面積あたり１５０ｍｇ／ｍ２の累積最大量の化合物によるものであることを特徴とする、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
前記最大累積用量が１４４ｍｇ／ｍ２であることを特徴とする、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
前記治療が投与１回あたり１〜２０ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項７４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
前記治療が投与１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
前記治療が投与１回あたり約１２ｍｇ／ｍ２の輸注によるものであることを特徴とする、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９４】
前記用量が生理食塩水の点滴に添加されることを特徴とする、請求項７４〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
式ＩＩの三ナトリウム塩
【化１３】
2020519652.tif 000021
であることを特徴とする、請求項７４〜９４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９６】
がんの前記治療のための医薬を製造するための式Ｉの化合物
【化１４】
2020519652.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの使用であって、
（ｉ）前記がんが、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり、
（ｉｉ）前記治療が投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量によるものである、
前記使用。
【請求項９７】
前記治療が、
●  ２８日サイクルにおいて７日間隔で１、８、１５及び２２日目に投与される１〜１０ｍｇ／ｍ２の用量、
●  ２８日サイクルにおいて１４日間隔で１日目及び１５日目に投与される６〜１４ｍｇ／ｍ２の用量、
●  ２１日サイクルにおいて１日目に投与される１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量
の群から選択される投薬計画によるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９８】
前記投薬計画が、２８日サイクルにおいて１４日間隔で１日目及び１５日目に投与される１０〜１４ｍｇ／ｍ２の用量である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
前記投薬計画が、２１日サイクルにおいて１日目に投与される１０〜１４ｍｇ／ｍ２の用量である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１００】
がんの前記治療のための式Ｉの化合物
【化１５】
2020519652.tif 000023
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル
を含む、がんの前記治療のための医薬組成物であって、
（ｉ）前記がんが、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり、
（ｉｉ）前記治療が投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量によるものである、
前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん、より詳しくは白金系療法に対して耐性を示すかあるいは不応性であることが多いがんの、新規な治療に関する。治療されるがんとしては特に、卵巣、子宮内膜、中皮及び非小細胞肺（ＮＳＣＬ）のがん、ならびにこれらから派生するがんが挙げられる。より特段に好ましい治療は、卵巣から派生するがん、例えば、上皮性卵巣、ファロピウス管及び腹膜などのがんに対して提供される。
【背景技術】
【０００２】
最も特段には、本発明は、α−葉酸受容体（ＦＲ−α）を保有するようながん、とりわけα−葉酸受容体をバックグラウンドの非がん性組織レベルよりも高く示しているもの、詳しくはその細胞膜表面にそういったＦＲ−αを有しているものに対して、新規な治療を提供する。本発明の治療に適するがんにはまた、ＦＲ−αが発現している乳癌及び肺癌、特に三重陰性乳癌も含まれる。
【０００３】
α−葉酸受容体は、多くの癌腫に過剰発現し、特に卵巣起源のものでは症例の９０％において高度かつ一様に過剰発現する（非特許文献１）。さらに、高度のα−ＦＲ発現は進行性の白金耐性疾患及び不良な予後に関連している（非特許文献２，３）。β−アイソフォームは上皮及び非上皮起源の腫瘍に広く発現し、発現レベルが大抵それぞれ低度／中程度、及び高度であることが、非特許文献４に総説されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１，５３２９−５３３８，１９９１（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１）
【非特許文献２】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７４，１９３−１９８，１９９７（Ｔｏｆｆｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）
【非特許文献３】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７９，１２１−１２６，１９９８（Ｔｏｆｆｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）
【非特許文献４】Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐ．ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １５，５８７−６２７，１９９８（Ｒｅｄｄｙ  ａｎｄ  Ｌｏｗ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、大変有益なことに、例えば寿命を延ばすことができる製品の未だ満たされていない大きな医学的必要性が存在している人命救助の場面において、高異型度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）の患者のための治療を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
卵巣癌は、卵巣内に含有される様々なタイプの組織に起因する腫瘍の群に対する用語である。卵巣癌の最も一般的なタイプは卵巣表面の上皮細胞に起因し、多くの場合、ファロピウス管及び腹膜腔を含めた腹腔内のいかなる表面にも広がる可能性がある。ファロピウス管癌及び原発性腹膜癌は組織学的に上皮性卵巣癌と等価な疾患である。卵巣癌は、ステージＩからステージＩＶまでに分類される。進行した卵巣癌はステージＩＩＩ及びＩＶに該当し、ステージＩＩＩは、局所的に進行しかつ骨盤外の腹腔に広がった疾患を表し、ステージＩＶは、他の肝臓及び肺などの身体臓器への遠隔転移が起こったことを表す。
【０００７】
上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）は先進国において婦人科医学的悪性腫瘍による死亡の最も一般的な原因である。ＥＯＣは、漿液性（６８％）、明細胞（１３％）、類内膜（９％）及び粘液性（３％）の病理学的亜型を含めた新生物の異種混合群を含む。漿液性卵巣癌はさらに、低異型度（Ｉ型）及び高異型度（ＩＩ型）漿液性卵巣癌（それぞれＬＧＳＯＣ及びＨＧＳＯＣ）に分かれる。ほとんどの死亡はＨＧＳＯＣを原因としており、これはＬＧＳＯＣに比べておよそ２０倍、より一般的である。
【０００８】
卵巣癌は初回白金化学療法に対する応答によって以下のとおりに分類される：
●  白金感受性−疾患は白金系療法に対して応答するが６ヶ月以上後に再発することがあり、これは、
○  完全白金感受性−疾患は白金系療法に対して応答するが１２ヶ月以上後に再発する、及び
○  部分白金感受性−疾患は白金系療法に対して応答するが６〜１２ヶ月の間に再発する
に細分することができる；ならびに
●  白金耐性−白金系化学療法の終了から６ヶ月以内に再発する疾患、ならびに
●  白金不応性−疾患は初回白金系化学療法に対して応答しない。
【０００９】
かなりの割合の人々が、初回化学療法に応答する疾患を有しているが、これらのうちの５５〜７５％は治療完了から２年以内に再発する。こういった状況に加えて、何名かの患者は白金系薬に耐えられず、このため、本発明の療法計画がこれから提供する白金に対する代替選択肢も必要となろう。
【００１０】
ＨＧＳＯＣに対する最初の治療手法は通常、外科的腫瘍減量及びそれに続く化学療法である。巨視的残留疾患を伴わない最適な腫瘍減量は最も重要な予後指標である。しかしながら、ＨＧＳＯＣは初期において無症候であるためほとんどの患者は進行したステージの疾患を呈する。
【００１１】
ほとんどのＨＧＳＯＣ（８０％）は、最初は白金／タキサン療法に対して良好に応答し、その次の処置サイクルの間に薬物耐性が現れる。他方、ＨＧＳＯＣの少数の症例（２０％）は白金系化学療法に対して提供時から不応性であるが、この薬物耐性の原理は分かっていない。本発明の治療にとって好ましい標的集団である疾患ステージＩＩＩ及びＩＶは再発率が高い。
【００１２】
ステージＩＩＩの卵巣癌が最適に腫瘍減量（１ｃｍ以下）された患者は、最前線の外科手術の後に腹腔内（ＩＰ）化学療法を勧められるのが典型的である。現時点ではＩＰ療法のための標準的な療法計画は存在していないが、パクリタキセル及びシスプラチンなどの薬物による投薬計画またはカルボプラチン投薬計画が用いられることがある。患者がＩＰ送達に耐えることができない場合には、パクリタキセル及びカルボプラチン、またはドセタキセルとカルボプラチンなどの静注薬物が与えられることがある。
【００１３】
通常、ステージＩＩＩ及びＩＶの疾患の治療は化学療法によって行われ、治療選択は、前の白金含有化学療法が完全に奏効してから経過した時間によって左右される。リポソームドキソルビシンは良好な第１選択肢であるが、類似する有効性を有する薬剤は多く存在し、最終的な選択は個々の状況ならびに患者及び医師の好みによって左右される。使用可能な薬物のいくつかとしては、ゲムシタビン、トポテカン（Ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド及びナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルが挙げられる。ベバシズマブを単独薬剤として、またはパクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンもしくはトポテカンと組み合わせて検討する場合もある。
【００１４】
製薬会社のパイプラインにある他の可能な療法としては、ＰＡＲＰ阻害薬、例えばＬｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）及びＲｕｂｒａｃａ（ルカパリブ）（どちらの商標もＢＲＣＡ突然変異型に限定される）ならびにＺｅｊｕｌａ（ニラパリブ）；及びチェックポイント阻害薬、例えば、非ＢＲＣＡ突然変異型のためのＴｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｉｚｕｍａｂ））及びＢａｖｅｒｃｉｏ（アベルマブ）が挙げられる。しかしながら、多くの重要なオピニオンリーダー達は、全奏効率を向上させることができるためにはより明確に特定された集団を用いてそのような薬物を使用する必要があるという考えを表明した。Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）も、Ｔリンパ球上及び腫瘍上に高レベルのＰＤ−１がみられる場合にいくらかの有効性を有することが発見された。
【００１５】
いくつかのＦＲ−α指向薬が治験に出されている。ＦＲ−α指向性モノクローナル抗体ファルレツズマブは、１，１００名の患者の第ＩＩＩ相治験においてパクリタキセル及びカルボプラチンと併用されて白金感受性上皮性卵巣癌の患者の無増悪生存率（ＰＦＳ）を改善することができなかった。α−葉酸受容体指向性部分とビンブラスチンとの複合体であるビンタフォリドは、葉酸受容体陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）においてドセタキセルと併用されてＰＦＳを改善するのにいくらかの成功を示し、卵巣癌ではペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）と一緒に試用されたことがあるが、第ＩＩＩ相治験は、試験の継続を可能にする予め規定されたＰＦＳの基準を満たすことができなかった。抗体薬複合体ＩＭＧＮ８５３（ミルベツキシマブ・ソラブタンシン）も白金耐性上皮性卵巣癌での第Ｉ相治験を受け、３週間ごとの６ｍｇ／ｋｇの用量でＰＦＳを増加させる可能性がいくらか示され、３回以下の療法を先に受けた患者の３９％においてＰＦＳが６．７ヶ月であった。
【００１６】
白金耐性の状況においてこれらの薬剤の併用が有用であると証明され得る可能性があるとはいえ、白金耐性癌、特にＨＧＳＯＣなどの卵巣癌を治療することは必要とされ続けている、というのも、それは大抵の卵巣による死亡の原因となっており、何十年にもわたって全生存率に改善がほとんど示されてこなかったからである。免疫チェックポイント阻害薬などの潜在的大型薬は、メラノーマ及び非小細胞肺癌においてはおそらく例外的に高い突然変異負荷ゆえに目覚ましい臨床的奏効をもたらしたが、対照的に、ＨＧＳＯＣは突然変異負荷が中程度であり、新生抗原の数がより少ないことが推測される。（Ｂｏｗｔｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１６  Ｊｕｎｅ）。現在の単剤ＨＧＳＯＣ療法は全奏効率（ＯＲＲ）が１５〜２０％であり、無増悪生存率（ＰＦＳ）がたったの３〜４ヶ月である。
【００１７】
さらなる薬物部類としては、チミジル酸合成酵素（ＴＳ）阻害薬ＣＢ３７１７、ＺＤ１６９４（ラルチトレキセド）、ＬＹ２３１５１４  Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド）及びＺＤ９３３１（プレビトレキセド）が挙げられる。これらのＴＳ阻害薬は全て、様々な固形腫瘍において極めて明らかな臨床活性を有する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１９８６，７０，１３３５  ａｎｄ  Ｂｅａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｏｍｕｄｅｘ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”ｉｎ  Ａｎｔｉｆｏｌａｔｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（ｅｄ．Ｊａｃｋｍａｎ），Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ，ｐｐ．１７７−１８１，１９９９を参照されたい）。ラルチトレキセド及びＺＤ９３３１の副作用は主に消化管及び骨髄におけるＴＳの阻害に関係している。
【００１８】
ラルチトレキセド及びペメトレキセドは、以下の特性によって定義される「古典的」ＴＳ阻害薬の例である：還元葉酸輸送体（ＲＦＣ）が細胞内への主な輸送体である；ホリルポリグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ）の優れた基質であり、それゆえ組織／腫瘍において広範囲にわたってポリグルタミン酸化されて、効果的な細胞毒性薬種であるポリグルタミン酸になる；及び、血漿における半減期がかなり短い。これらの古典的阻害薬はポリグルタミン酸化のために組織から徐々に除去されるので、それらは細胞傷害性であることが多く、低頻度で短時間の例えば約１５分の輸注による高投薬量の投薬計画で使用される。
【００１９】
プレビトレキセドは、ポリグルタミン酸化がされず以下の特性を有するという点において「非古典的」ＴＳ阻害薬である：ＲＦＣが細胞内への主な輸送体である；ＦＰＧＳの基質ではない；ＴＳ  Ｋｉが約０．４ｎＭである、つまりラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｅｘｅｄ）及びペメトレキセドのポリグルタメートに類似している；細胞から速やかに排出され、それゆえ組織／腫瘍にはあまり保持されない；ならびに、血漿中半減期が長い。
【００２０】
ペメトレキセドは非小細胞肺癌及び胸膜中皮腫における使用が承認されているが、白金耐性卵巣癌の治療剤としても提案されている。例えば、この症状では２１日サイクルにおいて５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセドが１日目に、そしてゲムシタビンが８日目に与えられ（Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ（２００９）１１：３５−４０）、また、９００ｍｇ／ｍ２が２１日ごとに１回与えられた（Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：２６８６−２６９１）。これら及びその他の治験についてのさらなる議論は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１２）２１（４）、及びＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０１３）２２（９）に提供されており、後者は、６００ｍｇ／ｍ２の単剤ペメトレキセド用量が推奨されることを記している。この論文には、その当時、抗葉酸薬（ＴＳ阻害薬がそうである）が卵巣癌の治療のために承認されていなかったことも記されている。
【００２１】
このＴＳ阻害薬化合物群のさらなるサブセットは、特許出願ＷＯ−Ａ−９４／１１３５４、ＷＯ−Ａ−９５／３０６７３及びＷＯ−Ａ−０３／０２０７４８に記載されているＦＲ−α指向性シクロペンタ［ｇ］キナゾリンである。ＵＳ５７８９４１７、ＵＳ５７４７４９９、ＵＳ７２５０５１１、ＵＳ７２９７７０１、ＵＳ７５２８１４１、ＵＳ７７０５００６、ＵＳ７８６３２８４、ＵＳ８０６３０５６、ＵＳ８４８６９５５及びＵＳ８５５２０１６を米国特許権の目的のために参照により本明細書に援用する。これらの文献は、これらの化合物を患者の体面積１平方メートルあたり５０〜２５０００、特に５０〜５０００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の範囲、すなわち、およそ１５００ｍｇ／ｍ２、特に１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを教示している。より高い投薬量を採用することができるであろうこと、及び皮下輸注を用いる場合に用量範囲を１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇ／ｋｇ、特に３０〜１５０ｍｇ／ｋｇに増やしてもよいことが教示されている。
【００２２】
これらの阻害薬は、ＦＲ−αとは対照的にＦＲ−βが発現している他の細胞、特に関節リウマチ及び急性骨髄性白血病に関係しているものに対しても使用され得る。この目的のためにＵＳ８４６６１１１は５０〜２５０００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量を教示しているが、５〜２５０００ｍｇ／ｍ２も挙げており、しかし皮下投与のためには用量を１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇに増やすことを明記している。０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの局所投与についての記述があり、１、１０、５０及び１００ｍｇの化合物を含有する口内錠が１、１０及び５０ｍｇ／ｍｌの注射溶液と同様に開示されている。
【００２３】
より高い投薬量の使用はラルチトレキセド及びペメトレキセドと一貫しており、ＴＳ阻害薬化合物のこのサブセットは、類似した特性、例えば、ＦＲが主な輸送体である；ＦＲを介した取込みがＲＦＣ介在による他の抗葉酸薬の取込みに比べてより遅く、より簡単に飽和に達することができる；ＦＰＧＳの基質ではない；ならびに、ＴＳ  Ｋｉが約１．４ｎＭでありこれがラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｅｘｅｄ）及びペメトレキセドのポリグルタメートに類似している、という特性を共有している。しかしながら、化合物は組織／腫瘍に保持されず細胞から速やかに排出されるため、高投薬量は忍容されるはずであると教示された。
【００２４】
典型的には、抗増殖作用を誘導するためにはＴＳは少なくとも２４時間の阻害を要し、ＴＳ阻害薬が有効となるためには薬物への少なくとも２〜３日の十分な細胞内曝露を頻繁に例えば毎週繰り返すことを要する。これは、短い血漿中半減期及び短い細胞外曝露を克服するラルチトレキセド及びペメトレキセドのポリグルタミン酸化によって成し遂げられる。例えば、プレビトレキセドによる長い細胞内曝露は、細胞外曝露の延長をもたらす並外れて長い血漿中最終半減期によって成し遂げられる。
【００２５】
驚くべきことに、このより新しい部類のＦＲ−α指向性ＴＳ阻害薬の先導化合物をヒトに投与すると半減期レベルが並外れて長くなることが判明した。この化合物ＯＮＸ−０８０１（これ以降、ＢＴＧ９４５）は、アルファ−葉酸受容体（ＦＲ−α）に対して高い親和性を有し、ＦＲ−α介在による輸送によって細胞に進入する。それは、改変されたグルタメートリガンドであるＬ−ｇｌｕ−ｙ−Ｄ−ｇｌｕジペプチドを有し、それゆえＦＰＧＳの基質ではない。それは、葉酸（ＦＡ）の７０％の親和性でα−ＦＲに結合し（Ｔｈｅｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）、それは、類似した親和性でＦＲ−βに結合し（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、さらにそれは、高濃度の場合を除けば遍在する還元葉酸輸送体（ＲＦＣ）に対する親和性が無視できるほど小さいようである（Ｇｉｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。これは目的の濃度、及び試験管内での腫瘍細胞増殖の時間依存的な阻害につながることが見出された。
【００２６】
細胞内に入った時点でＢＴＧ９４５は不可逆的にチミジル酸合成酵素の活性部位に結合し、次いでこれは、承認済みのＴＳ阻害薬が同様に利用するＤＮＡ合成及び修復の肝要なステップであるチミジン一リン酸（ｄＴＭＰ）の生成において、その正常な役割の実施が妨害される。
【００２７】
ＯＮＸ８０１として識別されるＢＴＧ９４５の最初のヒト第Ｉ相治験は、２１日サイクルでの１、８及び１５日目の３時間輸注において腫瘍細胞成長を阻害するであろう忍容される用量を見出すことを目的として治験登録番号ＩＳＲＣＣＴＮ７９３０２３３２で２００９年９月３０日に開始された。しかしながら、２０１１年３月３０日にこの治験は、可逆的でありなおかつ累積用量による増悪が考えられる器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（ＢＯＯＰ）の発生による、４５ｍｇ／ｍ２の予測治療的有効用量での毒性のために中止された。このことから、処置に好ましい最低用量として示されるよりもこの毒性用量が低かったため、前もって考えられた用量及び投薬計画で薬物を使用することはできないであろうという結論に至った。
【００２８】
対象となる処置コホートの未だ満たされていない大きな必要性を考慮し、本発明者は、薬物ＢＴＧ９４５を臨床上有用なものにすべくそれに適用され得る投薬計画を再評価した。未発表のヒト血漿中薬物レベルの分析から、毒性を回避するためにははるかに低い用量の薬物が必要であろうということが示唆された。本発明者及び出願人は、こういった安全と推定されるが非治療的用量であると予測される用量で新たな第Ｉ相治験ＥｕｄｒａＣＴ３９４１を開始し、目下、ヒト患者における白金耐性腫瘍、特にＦＲ−α発現腫瘍に対する予期せぬ有効性が、以前に必要と考えられていたよりもはるかに低いレベルの薬物で、処置を制限するＢＯＯＰの発生を伴わずにもたらされることを発見した。この有効性は、α−葉酸受容体発現を示している卵巣癌患者のかなりの割合において特にそのような発現が腫瘍膜上の受容体を呈する場合にＲＥＣＩＳＴ基準による部分奏効及び安定な疾患として発揮され、無増悪生存率の期間をもたらし、特に部分奏効及び／または客観的奏効率（ＯＲＲ）をもたらした。
【００２９】
それゆえ、ＢＴＧ９４５は、単離された標的チミジン合成酵素に対してラルチトレキセド及びペメトレキセドに匹敵するＫｉ（１．４ｎＭに対して１．２ｎＭ）を有しながら、ヒトに有効性を有するために必要とされる用量が以前に予想されたよりもかなり低く、それにもかかわらず、ＦＲ−αが発現している好ましい対照群では化合物の有効性がＴＳ阻害薬の部類の他のメンバーにみられるよりもはるかに優れているようである。
【００３０】
特に驚くべき有益なことは、ＢＴＧ９４５の副作用プロファイルが並外れて好ましいという発見である。ＢＯＯＰ以外の用量制限影響はみられなかったし、ＢＯＯＰ自体は、管理可能であると証明されたことがある、及び／または最適化された投薬計画によって例えば週に２回もしくは３回の投薬を用いて排除される可能性がある。チミジン合成酵素阻害薬に通常関連する副作用、例えば、好中球減少症、下痢及び脱毛は認められなかったし、α−葉酸受容体抗体複合体に関連する副作用、例えば、下痢、視朦及び吐き気も認められなかった。しかも、細胞毒性化学療法に関連する一般的毒性、例えば、骨髄毒性、腎毒性及び神経毒性は認められなかった。
【００３１】
数名の治験患者のがんには、以下に概説する処置計画で１ｍｇ／ｍ２という低さで奏効することが示された。この投薬計画を単独療法として、または本明細書中で毒性に重複がないことが教示される現在採用されている療法のいずれかと組み合わせて採用してもよいことが、今日までに判定された副作用から示唆される。臨床現場でのそのような知見はここに、未だ満たされていない必要性が残る患者群のＰＦＳを延ばすことを約束しつつ単剤療法としてまたは他の利用可能な処置と組み合わせて用いることができる白金耐性癌の治療法を提供する。本発明の治療法と、第一選択治療剤、特に例えばパクリタキセルまたはカルボプラチンとの併用が利用可能となる。
【００３２】
第１の態様では、本発明は、がんの治療のための式Ｉの化合物
【００３３】
【化１】
2020519652.tif 000003
【００３４】
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供し、
ここで、
（ｉ）当該がんは、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するものであり、さらに
（ｉｉ）当該治療は投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量によるものである。
【００３５】
治療は好ましくは、少なくとも７２時間にわたって薬物の血漿中濃度を０．５μＭ以上にする投薬計画によるものである。より好ましくは、投薬計画の結果として、薬物の投薬直後の血漿中濃度が７２時間以下にわたって、好ましくは６０時間以下にわたって１〜５μＭになる。最も好ましくは、投薬計画は処置サイクル期間の少なくとも５０％にわたって薬物の０．１〜２μＭの血漿中濃度を維持する。
【００３６】
治療は、好ましくは、
●  ２８日サイクルにおいて７日間隔で１、８、１５及び２２日目に投与される１〜１０ｍｇ／ｍ２の用量、
●  ２８日サイクルにおいて１４日間隔で１日目及び１５日目に投与される６〜１４ｍｇ／ｍ２の用量、
●  ２１日サイクルにおいて１日目に投与される１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量
から選択される投薬計画によるものである。
【００３７】
がんは好ましくは、白金に対して不応性または耐性のものである。好ましくは、がんは、卵巣、子宮内膜、中皮、非小細胞肺のがん、またはこれらのうちの１つから派生するがんから選択される。
【００３８】
より好ましくは、がんは、α−葉酸受容体（ＦＲ−α）が発現しているもの、特に、α−葉酸受容体をバックグラウンドの非がん性組織レベルよりも高く示しているものから選択される。最も好ましくは、ＦＲ−αはがん細胞の表面膜上に発現している。最も好ましくは、がんは卵巣癌、例えば、上皮性卵巣、ファロピウス管または腹膜のがんであるが、乳癌または肺癌、例えば三重陰性乳癌または非小細胞肺癌であってもよい。治療される具体的に好ましいがんは、漿液性卵巣癌、例えばサルベージの状況で見つかる高異型度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）である。
【００３９】
誤解を避けるために記すと、白金薬系療法は、限定されないが薬物シスプラチンまたはカルボプラチンによるものを含む。
本発明の範囲には１〜３０ｍｇ／ｍ２の用量による治療が含まれるが、好ましい用量は投与１回あたり、患者の体表面積あたり３〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物、より好ましくは投与１回あたり、患者の体表面積あたり５〜２０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量、よりいっそう好ましくは投与１回あたり、患者の体表面積あたり８〜１５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは１０〜１５ｍｇ／ｍ２、特に約１２ｍｇ／ｍ２、例えば１１．５〜１２．５ｍｇ／ｍ２の化合物の用量である。
【００４０】
用量は、腹腔内（ＩＰ）または静脈内（ＩＶ）に投与されることが好ましい。ＩＰ投与は、全身性の副作用、特にＢＯＯＰなどの肺に影響を与えるであろうもののリスクがより小さい投薬を可能にするであろう。典型的には静脈内に用量を投与する。
【００４１】
本発明の１つの好ましい実施形態では、化合物を注射、特に単回注射として腹腔内（ＩＰ）に、ｍｇ／ｍ２投薬要件を満たす適切な量の化合物を含有する適切な大きさ、例えば１〜１０ｍｌ、より好ましくは２〜６ｍｌの体積で投与する。典型的なそのような用量は、２、３、４または５ｍｌの溶液であろう。典型的には、生理食塩水中または注射用水中のものであり得る水溶液である。ここでの化合物は「原薬」であり、「薬物製品」は、単回ＩＰ投与のための適切な容積を有するバイアルである。さらなる好ましい実施形態では多回ＩＰ注射を、適切なｍｇの原薬を含有する各々１〜１０ｍｌ、より好ましくは２〜６ｍｌの溶液として与える。典型的なそのような用量は、２、３、４または５ｍｌの溶液であろう。各「薬物製品」は単回または多回ＩＰ注射を提供し、薬物製品は、栓及び栓を定位置に維持するための適切な器具、例えばアルミニウム製かしめ封止具を備えて原薬が入っているバイアル、例えばガラス製バイアル、例えば、透明ガラス製バイアルである。
【００４２】
さらなる好ましい実施形態では、化合物は、供給元の製薬会社によって提供されたバイアルの内容物を生理食塩水の点滴の一部として無菌生理食塩水バッグ内に注射することによって簡便に投与される。典型的には、「薬物製品」は、固体形態の二水和物であることが好ましい三ナトリウム塩としての原薬ＢＴＧ９４５の無菌水溶液である。薬物製品は、例えば栓及びアルミニウム製かしめ封止具を備えた１型透明ガラス製バイアルに収容される。ラベルに記された各バイアルの強度には、例えば、適切なｍｇの原薬を含有する２ｍＬ溶液が含まれる。便宜上、ＢＴＧ９４５三ナトリウム塩薬物製品中の唯一の賦形剤を注射用無菌水とすることができる。医薬組成物では一般的であるその他の成分を提供しても勿論よい。
【００４３】
典型的には薬物製品バイアルを低温で保存し、それらを使用前に解凍し、その後、無菌シリンジを使用して１本または複数本の栓付きバイアルから所望のアリコートを取り出す。その後、ＩＰまたはＩＶの注射のための２５０ｍＬの０．９％無菌生理食塩水（ＵＳＰ）でさらに希釈するためにこのアリコートを輸注バッグに直接加える。輸注バッグ内で希釈してすぐに、調製された溶液を好ましくは常温で２４時間以内に患者に投与すべきである。投与前はバイアル及びバッグを光から守らねばならない。
【００４４】
ＩＰ輸注のための１つの好ましい実施形態では、ＩＰ注射または輸注のための１０ｍｌ、１５ｍｌ、２５ｍｌまたは５０ｍｌの０．９％無菌生理食塩水（ＵＳＰ）でさらに希釈するためにアリコートを輸注バッグに直接加える。希釈してすぐにこれらのバッグを上記のとおりに取り扱う。
【００４５】
より詳しくは、本発明は、輸注、特に静脈内輸注（ＩＶ）で、または単回もしくは多回注射として、上に提示したように１０〜２８日間隔、より好ましくは１０〜２１日間隔、最も好ましくは約１４日または２１日の投薬間隔で、上記算出用量によって治療する。よりいっそう好ましくは、ＩＶに投与する場合に本発明は、全ての輸注を通じて患者の体表面積あたり１５０ｍｇ／ｍ２の累積最大量の化合物によって治療する。より好ましくは、この限界はＩＰ投薬にも当てはまる。より好ましくは、最大累積用量は１４４ｍｇ／ｍ２である。
【００４６】
本発明による治療は、好ましくは２１日サイクルまたは２８日サイクルにおける１４日または２１日間隔の輸注、最も好ましくは２８日サイクルにおける１サイクルあたり１日目の１回と１５日目の１回との２回の輸注において、化合物を提供する。これらのサイクルは、最大累積用量に到達するまで繰り返すことが好ましい。輸注は０．５〜３時間にわたって行うことが好ましい。治療は１ｍｇ／ｍ２という少なさで有効であり得るため、１時間の輸注速度で十分であろうことは理解されよう。したがって、０．５〜１時間にわたって、１時間にわたって、但し３時間未満で、輸注が行われ得る。
【００４７】
各投与、例えば輸注のためのより好ましい投薬量は、１〜２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは３〜２０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは６〜１８ｍｇ／ｍ２、よりいっそう好ましくは８〜１６ｍｇ／ｍ２、例えば、１０〜１５ｍｇ／ｍ２、及び１０〜１２ｍｇ／ｍ２である。最も好ましい用量は約１２ｍｇ／ｍ２である。２８日サイクルにおいて１４日に１回与える１２ｍｇ／ｍ２の用量では、６ヶ月のちょうど手前で最大累積推奨用量に到達するであろうことが分かる。さらに好ましい用量は、２１日サイクルにおいて２１日に１回与える１２ｍｇ／ｍ２の用量である。担当の臨床医が不可逆的ＢＯＯＰまたは類似する副作用を監視しているならば、さらなる投薬が考えられ得る。患者がＢＯＯＰの兆候を示すとき、例えばＣＴスキャンで炎症性細胞滲出物（ＡＩＣＥ）の蓄積の証拠がある場合、薬物化合物の用量を減らさねばならない。薬物投与を短期間、例えば２週間または４週間中断し、その後、より低い好ましい用量で再開することが賢明である場合もある。ＡＣＩＥは放射線学的スキャンで観察されたことがあり、１２ｍｇ／ｍ２での投薬を２週間休止してその後、１４４ｍｇ／ｍ２の最大累積用量が達成されるまで６ｍｇ／ｍ２で再開することによって、症状の進行が止まった、及び軽減されたことが分かっている。
【００４８】
特に好ましい実施形態では、好ましい投薬量を投与することで、少なくとも７２時間にわたって約０．５μＭ以上の化合物の血中濃度が達成され、好ましくは２．０μＭ未満、より好ましくは約０．７μＭ以上が少なくとも３６時間にわたって達成され、またはよりいっそう好ましくは約０．９μＭ以上、より好ましくは約１．５μＭ未満が少なくとも２４時間にわたって達成される。このレベルはＩＶ投与の場合に特に好ましい。薬物の血漿中レベルは１μＭを超えて７２時間より長く残らないことが好ましい。最も好ましくは、投薬計画は処置サイクル期間の少なくとも５０％にわたって薬物の０．１〜２μＭの血漿中濃度を維持する。より好ましくは、前記期間の５０％にわたって０．１〜１μＭ。
【００４９】
本発明の治療に適するがんの、１つの特に好ましいコホートは、進行した高リスク（ＦＩＧＯステージＩＩＩ〜ＩＶ）のＢＲＣＡ突然変異型の高異型度漿液性及び高異型度類内膜卵巣癌、原発性腹膜癌、及び／またはファロピウス管癌が新しく診断され組織学的に裏付けられた女性患者のコホートである。
【００５０】
ステージＩＩＩ患者は、最適な腫瘍減量手術（事前及び中途の腫瘍減量）の試みを１回受けたことがあることが好ましい。ステージＩＶ患者は生検及び／または事前もしくは中途の腫瘍減量手術のいずれかを受けたことがあることが好ましい。
【００５１】
特に好ましいのは、（静脈内または腹腔内への）第一選択の白金（例えばカルボプラチンまたはシスプラチン）療法を完了した患者のがんである。
本発明の治療によって最も効果的に治療されるのは、α−葉酸受容体が発現しているがん、特に、がんの細胞の少なくとも２５％の膜及び／または細胞質にα−葉酸受容体が発現しているがんである。より効果的に治療されるのは、がんの細胞上または細胞内の少なくとも５０％にα−葉酸受容体が発現しているがんであり、最も効果的には、がんの細胞上または細胞内の少なくとも７５％にα−葉酸受容体が発現しているがんである。そのようなレベルは、当技術分野で知られているような可視化剤と結合したα−葉酸特異的抗体を使用して生検組織の組織学的研究によって決定され得る。有効性が最大限になるがんは、ＦＲ−αが細胞膜上に発現しているがんである。
【００５２】
細胞膜上及び細胞質中におけるα−葉酸受容体発現を評価する方法の一例は、境界悪性腫瘍を含めた合計１６４例のＥＯＣについて特異的抗体ＮＣＬ−Ｌ−ＦＲアルファ（クローンＢＮ３．２、Ｌｅｉｃａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＫ）を使用してＦＦＰＥ（ホルマリン固定パラフィン包埋された）検体における腫瘍ＦＲ−α発現を研究したＫｕｒｏｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１３８，１９９４−２００２  ＶＣ  ２０１５  ＵＩＣＣに記載されている。ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＸＴ自動スライド染色機及びｉＶｉｅｗ  ＤＡＢ検出キットを製造者の説明書に従って使用して（Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）、全切片スライドに対して免疫組織化学染色が実施された。切片を脱パラフィンし、水和させ、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ１（Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して抗原を回復させ、その後、マウスモノクローナル抗ＦＲＡ抗体（１：４０希釈）と共に３０分間インキュベートした。陽性染色は腫瘍細胞における膜染色または膜及び細胞質の染色の存在として定義した。陽性腫瘍細胞染色＜１％を陰性、１〜２５％の陽性腫瘍細胞染色を弱（１１）、２５〜７５％の染色を中（２１）、そして７５％超の染色を強（３１）としてスライドを採点した。ＦＲ−α染色の採点は、２名の独立した観察者によって盲検様式で評価された。不一致があれば双頭型顕微鏡による共同での再検討によって決定された。
【００５３】
本発明を用いる治療に対する患者の適合性を非侵襲的に確認する代替方法は、血中のα−葉酸受容体を検査する。そのようなアッセイは例えば、少なくとも卵巣癌に関してＢａｓａｌ  ｅｔ  ａｌ（２００９）ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ４（７）：ｅ６２９２．Ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００６２９２に記載されている。α−葉酸受容体が膜上にみられる場合、それは血清などの循環生理流体中に排出され得る。当チームは、卵巣癌の症例において、卵巣癌を有する患者の循環α−葉酸受容体（ＦＲα）のレベルが上昇していることを発見した。このことは、がんがその初期段階にある場合にさえ当てはまることが判明した。
【００５４】
Ｋｕｒｏｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１３８，１９９４−２００２はさらに、血清α−葉酸受容体レベルを上皮起源の卵巣癌の診断に適用することができることを裏付けており、高い血清中ＦＲ−αとより短いＰＦＳとを相関させた。
【００５５】
上に明記する卵巣組織から派生するがんの他にも、本発明の方法及び投薬計画による治療に適するＦＲ−α過剰発現癌には、子宮、中皮、腎臓、胃、肺、結腸、脈絡叢及び脳のがんも含まれる。最も高いレベルの過剰発現は、９０％超の患者の腫瘍がＦＲ−αの過剰発現を呈する非粘液性卵巣癌において検出されたが（Ｔｏｆｆｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）、高いレベルは乳頭状漿液性子宮内膜癌（Ａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、腎細胞癌及びＮＳＣＬＣ（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）においても示された。加えて、乳癌、原発性ＣＮＳ、結腸癌及び胃癌は様々な度合いの発現を示す（Ｌｏｗ  ａｎｄ  Ｋｕｌａｒａｔｎｅ，２００９）。
【００５６】
表１：選択された腫瘍におけるアルファ−葉酸受容体発現（Ｗｅｉｔｍａｎ  １９９４、Ｇａｒｉｎ−Ｃｈｅｓａ  １９９３、Ｂｕｅｎｏ  ２００１）
【００５７】
【表１】
2020519652.tif 000004
【００５８】
本発明に使用する化合物は、Ｎ−｛Ｎ−｛４−［Ｎ−（（６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロピ−２−ニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミル｝−Ｄ−グルタミン酸のＩＵＰＡＣ名を有するかまたはその塩であり、本明細書中ではＢＴＧ９４５と呼び、その三ナトリウム塩は一般式ＩＩ
【００５９】
【化２】
2020519652.tif 000005
【００６０】
を有する。
別名は、Ｄ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−プロピン−１−イル−［（６Ｓ）−４，６，７，８−テトラヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−ガンマ−グルタミル−，ナトリウム塩である。
【００６１】
（６ＲＳ）ラセミ体も、描かれているように活性（６Ｓ）を含有する活性型であることが知られている。ラセミ体を使用する場合、それは（６Ｓ）型を５０％しか含有しないので、用量を記載されている範囲の高い方の端点とする必要があり得ることは理解されよう。
【００６２】
化合物がエステルとして提供される場合、これは、エステルでなければ上記式中のナトリウム結合部位となっているあろうカルボキシレート部分のうちの１つ以上と結合している単純なアルコールのエステルであり得る。結果として得られるアルキルエステルは、調節目的において親化合物と等価である任意のものであってよい。本発明の治療に適するシクロペンタ［ｇ］キナゾリンの薬学的に許容されるエステル形態は、例えば、炭素原子６つ以下の脂肪族アルコールとのエステル、例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。３つのカルボキシル基が存在するため、塩またはエステルは、一酸二塩またはエステルであってもよいし、二酸一塩またはエステルであってもよいし、もっと言えば三塩またはエステルを使用してもよい。
【００６３】
本発明の治療に適する、化合物の薬学的に許容される塩形態は例えば、無機もしくは有機酸、例えば、塩酸、臭化水素、トリフルオロ酢酸もしくはマレイン酸との酸付加塩；またはアルカリ金属、例えば、ナトリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムもしくはアンモニウム、例えばテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムの塩である。最も好ましいのは三ナトリウム塩である。
【００６４】
本発明の治療において教示されるシクロペンタ［ｇ］キナゾリンまたは塩は、酵素チミジル酸合成酵素を阻害するその能力ゆえに、部分的に少なくとも抗がん剤として機能すると考えられる。
【００６５】
シクロペンタ［ｇ］キナゾリンまたは塩の組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液、懸濁液もしくはエマルジョン；局所使用に適する形態、例えば、クリーム剤、軟膏、ゲル剤もしくは、水性もしくは油性溶液、もしくは懸濁液；鼻腔内使用に適する形態、例えば、嗅ぎ薬、鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬；膣内もしくは直腸内使用に適する形態、例えば坐剤；吸入による投与に適する形態、例えば、微粉、例えば、乾燥粉末、微結晶形態もしくは液体エアゾール；舌下もしくは頬側使用に適する形態、例えば錠剤もしくはカプセル；または非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または輸注使用を含む）に適する形態、例えば、無菌水性もしくは油性溶液、エマルジョンもしくは懸濁液であり得る。総じて上記組成物は、従来の賦形剤を使用して従来の方法で調製され得る。
【００６６】
化合物の好ましい形態は、非経口投与のための形態である。特に好ましいのは、輸注用の化合物であり、この場合、化合物は好ましくは生理食塩水または注射用水を使用して製剤化される。あるいはそれは、上記水または生理食塩水とすぐに混合することができる固体状態で提供される。例えば三ナトリウム塩の二水和物である。
【００６７】
組成物は、本発明に使用されるシクロペンタ［ｇ］キナゾリンに加えて、例えば他の代謝拮抗薬、ＤＮＡ相互作用剤、免疫腫瘍学的薬剤、腫瘍血管阻害剤またはシグナル伝達阻害剤、または腫瘍の調節解除された経路のその他の阻害剤から選択される１つ以上の他の抗がん物質または苦痛緩和物質を含有してもよい。
【００６８】
しかしながら、当業者であれば、そのような組み合わせを投与の場への治療訪問時に合わせつつも別個に投与することがより簡便であることを理解するであろう。
本発明の一態様のがんの治療のための化合物と共に採用することが好ましい特定の投薬計画は、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ベバシズマブ、ゲムシタビン、トポテカン（Ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、Ｒｕｂｒａｃａ（ルカパリブ）、Ｚｅｊｕｌａ（ニラパリブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｉｚｕｍａｂ））、Ｂａｖｅｒｃｉｏ（アベルマブ）から選択される１つ以上のさらなる抗がん剤によるものである。
【００６９】
多剤併用は、ベバシズマブと、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカンとの併用を含んでもよい。さらなるそのような併用例は以下の実施例で例示されている。
【００７０】
特に好都合なことに、本発明の第１の態様は、これらの併用薬に採用する用量が、現在処方されているものよりも低い。これは特に、ＢＴＧ９４５に対する耐性が他のこれらの薬物に対する耐性に関して交叉耐性でないことが見出されたこと、及び標的がん細胞に対する所望の毒性作用が多くの場合において累積的となるであろうことによる。かくして、本明細書において実施例の中で提供される例示的な投薬計画に加えて、追加薬物のより低い用量またはより頻度の低い用量が採用され得る。
【００７１】
本発明の第２の態様では、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するがんを患っている患者を治療する方法が提供され、ここで、当該治療は投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量の、がんの治療のための式Ｉの化合物
【００７２】
【化３】
2020519652.tif 000006
【００７３】
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルによるものである。
治療されるがんは、本発明の第１の態様について上述したとおりである。方法は好ましくは、化合物、塩またはエステルを腹腔内（ＩＰ）または静脈内（ＩＶ）に投与することによって治療する。
【００７４】
治療は好ましくは、少なくとも７２時間にわたって薬物の血漿中濃度を０．５μＭ以上にする投薬計画によるものである。より好ましくは、投薬計画の結果として、薬物の投薬直後の血漿中濃度が７２時間以下にわたって、好ましくは６０時間以下にわたって１〜５μＭになる。最も好ましくは、投薬計画は処置サイクル期間の少なくとも５０％にわたって薬物の０．１〜２μＭの血漿中濃度を維持する。
【００７５】
治療は、好ましくは、
●  ２８日サイクルにおいて７日間隔で１、８、１５及び２２日目に投与される１〜１０ｍｇ／ｍ２の用量、
●  ２８日サイクルにおいて１４日間隔で１日目及び１５日目に投与される６〜１４ｍｇ／ｍ２の用量、
●  ２１日サイクルにおいて１日目に投与される１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量
から選択される投薬計画によるものである。
【００７６】
１〜３０ｍｇ／ｍ２の用量による治療は本発明の範囲に含まれるが、好ましい用量は投与１回あたり、患者の体表面積あたり３〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物、より好ましくは投与１回あたり、患者の体表面積あたり５〜２０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量、よりいっそう好ましくは投与１回あたり、患者の体表面積あたり６〜１８ｍｇ／ｍ２の化合物、さらにもっと好ましくは投与１回あたり、患者の体表面積あたり８〜１５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは１０〜１５ｍｇ／ｍ２、特に約１２ｍｇ／ｍ２、例えば１１．５〜１２．５ｍｇ／ｍ２の化合物の用量である。
【００７７】
より好ましく、詳しくは、方法は１０〜２８日間隔、より好ましくは１０〜２１日間隔、最も好ましくは約１４または２１日の投薬間隔での用量の輸注によって治療する。よりいっそう好ましくは、ＩＶに投与する場合に本発明は、全ての輸注を計算に入れて患者の体表面積あたり１５０ｍｇ／ｍ２の累積最大量の化合物によって治療する。より好ましくは、この限界はＩＰ投薬にも当てはまる。より好ましくは、最大累積用量は１４４ｍｇ／ｍ２である。
【００７８】
本発明に係る方法は、好ましくは２１日サイクルまたは２８日サイクルにおける１４日または２１日間隔の輸注、最も好ましくは２８日サイクルの輸注として、化合物を提供する。これらのサイクルは、最大累積用量に到達するまで繰り返すことが好ましい。輸注は０．５〜３時間にわたって行うことが好ましい。輸注は０．５〜１時間、１時間、または１〜３時間未満にわたって行われ得る。治療は１ｍｇ／ｍ２または３ｍｇ／ｍ２という少なさで有効であり得るため、１時間の輸注速度で十分であろうことは理解されよう。
【００７９】
各輸注のためのより好ましい投薬量は、１〜２０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは１０〜１５ｍｇ／ｍ２である。最も好ましい用量は約１２ｍｇ／ｍ２である。２８日サイクルにおいて１４日に１回与える１２ｍｇ／ｍ２用量では、６ヶ月のちょうど手前で最大累積推奨用量に到達するであろうことが分かる。これは、１４４ｍｇ／ｍ２の累積総量を提供する１２回の１２ｍｇ／ｍ２の化合物の輸注からなる。さらに好ましい投薬スケジュールは、２１日サイクルにおいて２１日に１回与える１２ｍｇ／ｍ２用量である。好ましくは担当の臨床医が不可逆的ＢＯＯＰまたは類似する副作用を監視してさえいるならば、さらなる投薬が考えられ得る。
【００８０】
本発明の第２の態様の方法はさらに、治療有効量の１つ以上のさらなる抗がん剤を併用した式Ｉの化合物による治療を提供する。
この併用療法において使用される１つ以上のさらなる抗がん剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ベバシズマブ、ゲムシタビン、トポテカン（Ｔｏｐｅｔｅｃａｎ）、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、Ｒｕｂｒａｃａ（ルカパリブ）、Ｚｅｊｕｌａ（ニラパリブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｉｚｕｍａｂ））、Ｂａｖｅｒｃｉｏ（アベルマブ）及びＫｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）から選択されることが好ましい。
【００８１】
多剤併用は、ベバシズマブと、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカンとの併用を含んでもよい。さらなるそのような併用例は以下の実施例で例示されている。
【００８２】
パクリタキセルもしくはカルボプラチンまたはその両方との併用が好ましい。
失敗した治験で肺にみられた副作用の性質を考慮して、本発明者はさらに、本発明の投薬計画に肺の炎症を緩和するステロイドの投与を組み込んでもよいことを企図する。
【００８３】
本発明の第３の態様は、白金薬系療法に対して不応性もしくは耐性であるかまたはそうなる傾向にあるタイプであるという特徴を有するがんを患っている患者を治療する方法を提供し、ここで、当該治療は、抗炎症コルチコステロイドと併用して投与１回あたり、患者の体表面積あたり１〜３０ｍｇ／ｍ２の化合物の用量の式Ｉの化合物
【００８４】
【化４】
2020519652.tif 000007
【００８５】
または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルによるものである。好ましいコルチコステロイドは、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン及びプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される。
【００８６】
本発明の第４の態様では、式Ｉの化合物
【００８７】
【化５】
2020519652.tif 000008
【００８８】
の新規な剤形であって、
上記化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含有する単回投薬単位を含み、投薬単位中の上記化合物の量が０．５〜４０ｍｇであることを特徴とする、当該剤形が提供される。
【００８９】
より好ましくは、本発明の投薬単位は１〜３０ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルを含有する。よりいっそう好ましくは、投薬単位は５〜２６ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。最も好ましくは、投薬単位は１０〜２４ｍｇの式Ｉの化合物または塩またはエステルを含有する。
【００９０】
好ましい剤形は、無菌固体または、注射用水もしくは生理食塩水などの媒体中の水溶液としての、式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステル、より好ましくはナトリウム塩の容器であろう。無菌固体は好ましくは、他の材料を含まないＢＴＧ９４５またはその塩もしくはエステルである。そのような容器は、中に入っている液体、または固体状態が提供される場合にそれに添加される液体を、１〜３０ｍｇ／ｍ２の所要用量を移入させるように患者の体表面積に適した量でシリンジ内に採取することができるようになっているであろう。
【００９１】
好ましくは、バイアル内の水溶液として用量を提供する。そのような剤形または製剤は好ましくは、治療のための化合物の水溶液が１〜３０ｍｌ、より好ましくは１〜２０ｍｌ、よりいっそう好ましくは１〜１０ｍｌ、最も好ましくは２〜６ｍｌ入っているバイアルであろう。あるいは、液体なしで、治療のための化合物の固体形態として用量を提供する。このように、本発明の好ましいバイアルは、１〜３０ｍｌの水溶液中に０．５〜４０ｍｇの化合物、よりいっそう好ましくは１〜２０ｍｌの水溶液中に５〜２６ｍｇ、最も好ましくは１〜１０ｍｌの水溶液中に１０〜２４ｍｇ、例えば２〜６ｍｌの水溶液中に約６ｍｇまたは１２ｍｇを含有するであろう。
【００９２】
当業者であれば、医薬品が高価な商品であり、所与の治療に必要でない化合物を無駄遣いしないことが望ましいことを理解するであろう。ＢＴＧ９４５は、いま教示した用量を超えると潜在的に毒性であるため、臨床現場で必要以上に提供されることは不適切であろう。したがって、患者の単位表面積あたりの好ましい用量が６ｍｇ／ｍ２または１２ｍｇ／ｍ２であり、先進国において患者は典型的には１〜２．５ｍ２の表面積を有し、並外れて高いＢＭＩを有する患者は２ｍ２を上限に定められることが多いことから、新規な好ましい使用可能なバイアル含有量は、乾燥固体であろうと溶液形態であろうと、６〜２４ｍｇの薬物化合物、より好ましくは１０〜２４ｍｇの薬物化合物であろう。したがって、薬物含有量６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ及び２４ｍｇのバイアルが本発明の新規実施形態として開示される。特に、薬物が乾燥ＢＴＧ９４５塩及び／またはその脱水和物、または注射用の水中もしくは生理食塩水中のその単純な溶液の形態であるものが開示される。
【００９３】
本発明の治療のための化合物は、前述の特許出願の中に記載されているとおりに、またはより最近の特許ＵＳ８８０９５２６（Ｏｎｙｘ）及び特許出願ＵＳ２０１３／０３４５４２３（Ｏｎｙｘ）に示されているとおりに合成され得る。
【００９４】
図１〜５は、ヒトにおける本発明の治療による治験の臨床結果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】実施例１の治験の用量漸増段階での患者のＲＥＣＩＳＴ基準による腫瘍の変化％を示す。毎週のスケジュールを星印で表し、α−葉酸発現腫瘍を十字記号で表す。
【図２】実施例１の治験の漸増段階においてＣＡ１２５レベルによって測定した腫瘍の変化％を示す。数字は用量ｍｇ／ｍ２を表し、文字は毎週（ｗ）であるか２週間ごと（ｆ）であるかを表し、α−葉酸発現腫瘍は十字記号で表される。
【図３】２８日サイクルにおいて１２ｍｇ／ｍ２用量を１４日に１回使用する実施例１の治験の拡張段階での患者のＲＥＣＩＳＴ基準による腫瘍の変化％を示す。α−葉酸発現腫瘍を十字記号で表す。
【図４】２８日サイクルにおいて１２ｍｇ／ｍ２用量を１４日に１回使用する実施例１の治験の拡張段階において患者のＣＡ１２５レベルを用いて測定した腫瘍の変化％を示す。α−葉酸発現腫瘍を十字記号で表す。
【図５】拡張用量を選択する前の治験の漸増段階で、異なる用量の投薬計画の下での患者の時間（時数）に対する化合物ＯＮＸ−０８０１／ＢＴＧ９４５の平均血中濃度（μＭ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
（実施例）
以下の非限定的な実施例によって本発明をここに例説することにする。当業者であればこれらに鑑みてさらなる実施形態を考え付くであろう。
【００９７】
以下の実施例の投薬計画によって治療するのに好ましい標的がんは、以下を有する患者のものであろう：
●  組織学的に裏付けられた上皮性卵巣、ファロピウス管または腹膜のがん。
【００９８】
●  白金療法の用量を最後に投与した後１８０日以内の疾患進行（耐性）、または白金系療法をつい最近受けている間の応答の欠如もしくは疾患進行（不応性）としてそれぞれ定義される、白金耐性／不応性疾患。
【００９９】
●  白金感受性疾患のための３回以下の化学療法を受け、つい最近のものが白金を含有していたこと、及び白金耐性疾患のための療法を以前に受けていないこと。
実施例１：単剤療法としての１〜１２ｍｇ／ｍ２のＢＴＧ９４５（三ナトリウム塩形態の式ＩＩの化合物）による患者の処置。
【０１００】
方法：３＋３用量漸増デザインを用い、２つのＩＶスケジュールを調査した。スケジュールＡは毎週の投薬（ＱＷ）であり、スケジュールＢは２週間に１回の投薬（Ｑ２Ｗ）であった。サイクルは４週間からなり、どちらのスケジュールにおいても６サイクル後に処置を終わりにした。ＦＲ−αを過剰発現している高異型度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を有する患者の臨床活性を評価するための拡張コホートを開始した。
【０１０１】
結果：それぞれ１〜６ｍｇ／ｍ２及び２〜１２ｍｇ／ｍ２の範囲の用量を調査するスケジュールＡ及びＢにおいて各々２１名の患者を処置した。スケジュールＡでの用量制限毒性はＧ３の蜂窩織炎であり、スケジュールＢでは用量制限毒性はみられなかった。最も一般的な毒性は倦怠感１５／４２（３６％）、吐き気９／４２（２１％）、及び味覚障害５／４２（１２％）であった。４ｍｇ／ｍ２でのスケジュールＡの中で２名の患者はそれぞれサイクル５及びサイクル６において肺機能試験で疑いのある薬物関連変化を発症した（Ｄｌｃｏの低下＞１５％）。スケジュールＢにおいて処置された患者では疑いのある薬物関連のＤｌｃｏの低下の症例は認められなかった。グレード３〜４の下痢、粘膜炎または好中球減少症はどちらのコホートにおいてもみられなかった。１２ｍｇ／ｍ２でのＣｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期はそれぞれ４９５２ｎｇ／ｍＬ、８５１７０時・ｎｇ／ｍＬ、及び２６時間であった。前臨床ＰＫ−ＰＤモデリングは０．０５〜１μＭの濃度を達成することを目的としていたが、これは、４ｍｇ／ｍ２以上の用量で４８時間の期間にわたって達成された。
【０１０２】
０．５μＭより高い濃度は、６ｍｇ／ｍ２より高い用量で７２時間にわたって達成された。チミジル酸合成酵素阻害の証拠はＦＬＴ  ＰＥＴ撮像法を用いて観察された。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６８．３８２７−３８３４．２００８（Ｐｉｌｌａｉ  ｅｔ  ａｌ）を参照されたい。
【０１０３】
安全性及びＰＫに基づけばＢＴＧ９４５（ＯＮＸ８０１であった）の推奨第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）は１２ｍｇ／ｍ２Ｑ２Ｗであり、ＨＧＳＯＣを有する患者の拡張を開始した。ＨＧＳＯＣを有する５名の患者は用量漸増コホートにおいて部分奏効（ＰＲ）があった。ＨＧＳＯＣを有する患者の拡張コホートでは、この出願の日までに５／１１名の患者にＰＲがあった。拡張コホート内の８／１１名の患者からの保管試料を分析した。それぞれＢＴＧ９４５による処置の後に４／４名のＡＦＲ＋ｖｅにはＰＲがあったが４／４のＡＦＲ−ｖｅ患者にはＰＲがなかった。ＲＥＣＩＳＴ及びＣＡ１２５応答を図１〜４に示す。
【０１０４】
結論：ＢＴＧ９４５のＲＰ２Ｄは１２ｍｇ／ｍ２  Ｑ２Ｗである。ＲＰ２ＤではＡＦＲ過剰発現ＨＧＳＯＣを有する複数の患者にＰＲがあり、バイオマーカーで予め規定されるさらなる無作為化第ＩＩ相治験が保証される。
実施例２：ＢＴＧ９４５と他の抗がん療法とによる併用療法。
【０１０５】
２８日サイクルの１日目及び１５日目に１２ｍｇ／ｍ２のＢＴＧ９４５を注射用生理食塩水中に入った状態でＩＶに１時間掛けて最長６サイクル目まで投与する。この処置と一緒に以下の例示的な投薬計画のうちの１つ以上を以下のとおりに施す：
実施例２．１  ３０分掛けてＩＶにリポソームドキソルビシンを４０〜５０ｍｇ／ｍ２；２１日ごと
実施例２．２  １日目及び８日目に３０分掛けてＩＶにゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２；２１日ごと
実施例２．３  １〜５日目に３０分掛けてＩＶにトポテカンを１．２５〜１．５ｍｇ／ｍ２；２１日ごと
実施例２．４  毎週１時間掛けてＩＶにパクリタキセルを８０ｍｇ／ｍ２
実施例２．５  ２１日ごとに１時間掛けてＩＶにドセタキセルを７５〜１００ｍｇ／ｍ２
実施例２．６  ２８日ごとに２１日間にわたってＰＯでエトポシドを５０ｍｇ／ｍ２／日
実施例２．７  ２８日ごとに毎週（１、８及び１５日目）３０分掛けてＩＶにナノ粒子アルブミン結合パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍ２を与える
実施例２．８  任意の回の化学療法において３週間ごとにＩＶに９４５と共にＫｅｙｔｒｕｄａを２００ｍｇ。
【０１０６】
実施例３：白金感受性がんのためのＢＴＧ９４５と他の抗がん療法とによる併用療法。
２８日サイクルの１日目及び１５日目に１２ｍｇ／ｍ２のＢＴＧ９４５を注射用生理食塩水中に入った状態でＩＶに１時間掛けて最長６サイクル目まで投与する。この処置と一緒に以下の例示的な投薬計画のうちの１つ以上を以下のとおりに施す：
実施例３．１  疾患が応答性であることを条件として６サイクル以上にわたって、１日目に２４時間掛けてＩＶにパクリタキセルを１３５ｍｇ／ｍ２と、２日目にシスプラチンをＩＰに１００ｍｇ／ｍ２（用量を７５ｍｇ／ｍ２に減らしてもよい）と、８日目にパクリタキセルをＩＰに６０ｍｇ／ｍ２。２日目のシスプラチン用量は７５ｍｇ／ｍ２  ＩＰに減らしてもよい。臨床医によっては、３時間掛けてＩＶに１３５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを与え、続いてＩＰに７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンを与えることを両方とも１日目に外来患者基準で行う
実施例３．２  カルボプラチン処置。卵巣癌の処置のためのカルボプラチンＡＵＣの正常範囲は５〜７．５である。大がかりな化学療法または放射線を先に受けたことがある患者はＡＵＣ＜５から始めなければならない。
【０１０７】
実施例４：患者がＩＰ投与に耐えることができない白金感受性がんのためのＢＴＧ９４５と他の抗がん療法とによる併用療法。
２８日サイクルの１日目及び１５日目に１２ｍｇ／ｍ２のＢＴＧ９４５を注射用生理食塩水中に入った状態でＩＶに１時間掛けて最長６サイクル目まで投与する。この処置と一緒に以下の例示的な投薬計画のうちの１つ以上を以下のとおりに施す：
実施例４．１  ＩＶに３時間掛けてパクリタキセルを１７５ｍｇ／ｍ２と、１日目にＩＶに１時間掛けてカルボプラチンをＡＵＣ７．５；６サイクルにわたって２１日ごと、または
実施例４．２  １日目に、ＩＶに１時間掛けてドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２と、ＩＶに１時間掛けてカルボプラチンをＡＵＣ５；６サイクルにわたって２１日ごと。
【０１０８】
実施例５：白金感受性ステージＩＩＩ及びＩＶ白金感受性再発がんのためのＢＴＧ９４５と他の抗がん療法とによる併用療法。
白金感受性再発：白金含有化学療法に対する最初またはその次の完全臨床奏効から６ヶ月超経って再発が起こる場合、２８日サイクルの１日目及び１５日目にＩＶに１時間掛けて最長６サイクル目まで投与される注射用生理食塩水中の１２ｍｇ／ｍ２のＢＴＧ９４５と併せて、以下のＩＶ白金含有併用療法計画のうちの１つによって患者を処置せねばならない。選択は既存の併存症、以前の毒性ならびに医師及び患者の好みなどの因子によって左右される。投薬計画を以下のとおりである：
実施例５．１  ＡＵＣ５のカルボプラチンのＩＶと、ＩＶに３０分掛けてリポソームドキソルビシンを３０ｍｇ／ｍ２；６サイクルにわたって２８日ごと
実施例５．２  ＩＶに３時間掛けてパクリタキセルを１７５ｍｇ／ｍ２と、ＩＶに１時間掛けてＡＵＣ５のカルボプラチン（Ｃａｌｖｅｒｔ）；６サイクルにわたって２１日ごと
実施例５．３  毎週１、８及び１５日目に１時間掛けてＩＶにパクリタキセルを８０ｍｇ／ｍ２と、１日目に１時間掛けてＩＶにカルボプラチンをＡＵＣ６；６サイクルにわたって２１日ごと
実施例５．４  １時間掛けてＩＶにドセタキセルを７５ｍｇ／ｍ２と、１時間掛けてＩＶにカルボプラチンをＡＵＣ５；６サイクルにわたって２１日ごと
実施例５．５  １日目及び８日目に３０分掛けてＩＶにゲムシタビンを１０００ｍｇ／ｍ２と、１日目に１時間掛けてＩＶにカルボプラチンをＡＵＣ４；６サイクルにわたって２１日ごと。
【０１０９】
実施例６：白金感受性ステージＩＩＩ及びＩＶ白金感受性再発がんのためのＢＴＧ９４５と他の抗がん療法とによる併用療法
ベバシズマブが単独で、またはカルボプラチン／ゲムシタビンと共に考慮され得るが、この薬剤の使用は未だ議論の的になっている。白金感受性再発：白金含有化学療法に対する最初またはその次の完全臨床奏効から６ヶ月超経って再発が起こる場合、２８日サイクルの１日目及び１５日目にＩＶに１時間掛けて最長６サイクル目まで投与される注射用生理食塩水中の１２ｍｇ／ｍ２のＢＴＧ９４５と併せて、以下のＩＶ白金含有併用療法計画のうちの１つで患者を処置せねばならない。
【０１１０】
実施例６．１  ベバシズマブをＩＶに１５ｍｇ／ｋｇ（最初は９０分掛けて、その後６０分掛けて、そして最後に次の輸注のために３０分掛けて）；先の白金奏効にかかわらず疾患進行まで２１日ごと
実施例６．２  疾患進行または許容されない毒性があるまで、１日目及び８日目にゲムシタビンをＩＶに３０分掛けて１０００ｍｇ／ｍ２と、１日目にＡＵＣ４のカルボプラチンを静注；６〜１０サイクルにわたって２１日ごと、さらに、ゲムシタビン及びカルボプラチンに先立って１日目にＩＶに１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ
実施例６．３  １４日ごとのＩＶへの１０ｍｇ／ｋｇのベバシズマブと併用して以下のＩＶ化学療法計画のうちの１つ：パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカン（トポテカンは週に１回与える）
実施例６．４  ２１日ごとのＩＶへの１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブと併用してトポテカン（２１日ごと）
実施例６．５  ＩＶに１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ（最初は９０分掛けて、その後６０分掛けて、そして最後に次の輸注のために３０分掛けて）；疾患進行まで２１日ごと
実施例６．６  ２８日ごとに、１日目及び１５日目にＩＶに１０ｍｇ／ｋｇのベバシズマブと、１、８及び１５日目にＩＶに４ｍｇ／ｍ２のトポテカン。
【０１１１】
実施例７：ＢＴＧ９４５による併用療法、及び白金感受性または耐性または不応性ＢＲＣＡ突然変異型ステージＩＩＩ及びＩＶ白金感受性再発がん
先に３回以上の化学療法で処置された患者の中で、ＢＲＣＡ突然変異型（ＦＤＡ承認済みの試験、ＢＲＡＣＡｎａｌｙｓｉｓ  ＣＤｘＴＭによって検出される）と診断された患者に対して：２８日周期の１日目及び１５日目に注射用生理食塩水中に入った状態で１時間掛けてＩＶに１２ｍｇ／ｍ２のＢＴＧ９４５を最長６サイクルまで投与すると同時に、４００ｍｇのオラパリブをＰＯで１日２回連続的に投与する。
【０１１２】
欧州連合ではＰＯでの１日２回の４００ｍｇのオラパリブは、白金感受性再発ＢＲＣＡ突然変異型（生殖細胞系及び／または体性）高異型度漿液性上皮性、ファロピウス管または原発性腹膜癌を有し白金系化学療法に対して（完全及び部分）奏効を示している成人患者の維持療法のための単剤療法として承認されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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