(57)【要約】  本発明の態様はガレクチンタンパク質との結合アフィニティを有する新規な合成化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2020519625.tif 000050
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、およびアミノ酸からなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキル基は１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｏ２、ＣＯ、ＮＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ３、鎖状炭化水素、および環状炭化水素からなる群より独立して選択され、および
該炭化水素は、ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、デオキシガラクトース、置換Ｄ−ガルクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａ−Ｍが、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、アミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ−Ｍが、芳香族炭素に連結したスペーサーであり、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）のスペーサーからなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ−Ｍが、単結合または二重結合：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、またはその組み合わせによって連結される、２個以上の原子のスペーサーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ−Ｍスペーサーが、アノマー炭素と、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの１または複数の原子と連結したＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２結合を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＣまたはＮがアノマー炭素と連結しており、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２がＣまたはＮと連結している、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２と連結しているＡ−ＭがＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンであり、Ｙ−Ｒ１がトリアゾール−３−フルオロベンゼンである：
【化２】
2020519625.tif 000051
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ−Ｍスペーサーが、ガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル基、アリール基、アミン基、またはアミド基と連結している、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ−Ｍスペーサーが、対称的に、２つのガラクトシドまたはその置換誘導体を連結する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ−Ｍスペーサーが、非対称的に、２つのガラクトシドまたはその置換誘導体を連結する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式２：
【化３】
2020519625.tif 000052
［式中：
Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）またはその組み合わせを表しており、
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、およびアミノ酸からなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキルは１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、 Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＳｅからなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＰＯ２からなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体およびその組み合わせからなる群より独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、疎水性鎖状炭化水素、および疎水性環状炭化水素からなる群より独立して選択され、ここで該炭化水素は：
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；および
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、
の１つである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーが、ガレクチンＣＲＤエピトープに対して約１ｎＭ〜約５０μＭの相互関係があるように構成される回転自由度および長さを有する、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロ環置換基を含む疎水性鎖状および環状炭化水素の分子量が約５０〜２００Ｄである、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
表１の式で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１５】
結晶形態である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
遊離形態である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
遊離形態が無水物である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
遊離形態が水和物である、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ガレクチン−３、ガレクチン−１、ガレクチン−８、ガレクチン−９またはその組み合わせと結合する、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ガレクチン３に対して約１ｎＭ〜約５０μＭのアフィニティを有する、請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
治療的に効果的な量の請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形用担体またはその組み合わせを含む、組成物。
【請求項２２】
治療的に効果的な量の請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の化合物、および治療的に効果的な量の抗炎症薬、ビタミン、調合薬、栄養価のある薬、サプリメント、またはその組み合わせを含む、組成物。
【請求項２３】
疾患の治療を必要とする対象における該疾患の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項１−１１または１４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
疾患が、高ガレクチン３に起因する病理学的疾患と関連付けられる障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、肝硬変、炎症性障害、自己免疫障害、腫瘍性症状、代謝性障害またはがんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
炎症性障害が、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、関節炎、関節リウマチ、乾癬または潰瘍性結腸炎である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
線維症が、肝線維症、腎線維症、肺線維症または心臓線維症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
自己免疫障害が関節リウマチまたは多発性硬化症である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
疾患が心不全、不整脈または尿毒性心筋症である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
疾患が慢性腎疾患および慢性肺疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
疾患が皮膚自己免疫性、増殖性および線維性障害であり、所望により乾癬またはアトピー性皮膚炎であってもよい、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
腫瘍性症状が良性または悪性腫瘍性疾患である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明者）
Eliezer Zomer、Peter G. Traber、Raphael Nir、Sharon Shechter、Joseph M. Johnson、Ryan George
（関連出願）
本願は、２０１７年５月１２日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５０５,５４４の利益、およびそれについて優先権を主張するものであり、そのすべての開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の態様は、１または複数のガラクトース結合タンパク質（ガレクチン（Galectin）とも称される）が、少なくともある程度にて介在する種々の障害を治療するための化合物、医薬組成物、該化合物の製造方法および該障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ガレクチンは、ベータ−ガラクトース含有の複合糖質と結合する、一連のＳ型レクチンである。現在、１５種の哺乳動物ガレクチンが単離されている。ガレクチンは、細胞接着、細胞増殖の制御、アポトーシス、炎症、線維成長、腫瘍成長および進行などの異なる生物学的プロセスを制御する。ガレクチンは、炎症、線維形成、細胞接着、細胞増殖、転移形成、血管形成、がんおよび免疫抑制に関与することが明らかにされた。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の態様は、治療製剤にて用いるための、化合物、あるいは一の化合物を非経口投与用または腸内投与用に許容される医薬担体中に含む、組成物に関する。ある実施態様において、組成物は、静脈内、皮下、経皮を介して非経口的に、または経口経路で投与され得る。
【０００５】
本発明の態様は、レクチンタンパク質が、発症機序において一の役割を果たす、種々の障害（慢性炎症性疾患、線維症およびがんを含むが、これらに限定されない）を治療するための化合物または組成物に関する。ある実施態様において、該化合物は、炎症、線維形成、血管形成、がんの進行および転移に至る病態生理学的経路を制御することが知られている、糖タンパク質の、レクチンまたはガレクチンタンパク質との相互作用を模倣する能力を有する。
【０００６】
本発明のある実施態様によれば、該化合物は、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−および／またはアミノ酸を含む、少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーを介してコンジュゲートしたピラノシルおよび／またはフラノシル構造を含む。
【０００７】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、またはホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサーあるいは上記した基のいずれかの組み合わせからなる。
【０００８】
ある実施態様において、該スペーサーはピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアノマー炭素と連結する。
【０００９】
ある実施態様において、該化合物は有機置換基を含む。ある実施態様において、特定の芳香族置換基が、ガラクトースの核に、あるいはピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアノマー炭素の「ＡＭ」リンカーと連結し得る。かかる芳香族置換は、該化合物の、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）との、または隣接するＣＲＤ中にあるアミノ酸残基との相互作用を強化し、かくして会合および結合特異性を強固にし得る。
【００１０】
ある実施態様において、有機置換基は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、あるいはイミノ糖またはチオ糖の糖質などのヘテロ配糖体を含む。
【００１１】
ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドがＡ−Ｍスペーサーで結ばれている、対称ジガラクトシドである。さらには、別の実施態様において、該化合物は非対称糖質からなり得る。例えば、ガラクトシドは、各々、異なる芳香族または脂肪族置換基、あるいはＣ５酸素がＳと置換されている（５−チオ−Ｄ−ガラクトース）またはＮと置換されている（５−イミノ−Ｄ−ガラクトース）、ガラクトースのヘテロ原子誘導体を有し得る。
【００１２】
理論に束縛されるものではないが、Ａ−Ｍスペーサーは、糖質を認識ことが知られているレクチンまたはガレクチンとの特異的相互作用についてその化学的、物理的およびアロステリックな特性を維持しながら、化合物を代謝的に安定的にすると思量される。ある実施態様において、本発明のガラクトアミド（GalactoAmide）およびガラクトスルホンアミド（GalactoSulfonamide）は、Ｏ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的である。
【００１３】
本発明の態様は、式１：
【化１】
2020519625.tif 000002
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、およびアミノ酸からなる群より選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環置換基を含む疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、ＨおよびＣＨ３、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキルは１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｏ２、ＣＯ、ＮＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ３、鎖状炭化水素、および環状炭化水素からなる群より独立して選択され、および
該炭化水素は、ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、デオキシガラクトース、置換Ｄ−ガルクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つである］
で示される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１４】
ある実施態様において、Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、およびアミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを表している。
【００１５】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、またはホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサー、あるいは上記したスペーサーのいずれの組み合わせからも構成される。
【００１６】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、Ｓ−Ｃ、Ｓ−Ｎ、Ｓ−Ｓまたはその組み合わせ、を含む。
【００１７】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アノマー炭素と連結し、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳなどの１または複数の原子と連結した、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２結合を含む。ある実施態様において、ＣまたはＮがアノマー炭素と連結し、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２がＣまたはＮと連結する。
【００１８】
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２と連結するメチルアミドであるＡ−ＭはＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンであり、Ｙ−Ｒ１はトリアゾール−３−フルオロベンゼンである。
【化２】
2020519625.tif 000003
【００１９】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、ガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル基、アリール基、アミン基、またはアミド基と連結する。
【００２０】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、２個のガラクトシドまたはその置換誘導体を対称的に連結する。
【００２１】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、２個のガラクトシドまたはその置換誘導体を非対称的に連結する。
【００２２】
ある実施態様において、ガラクトシドのアノマー炭素は、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子のスペーサー：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、またはその組み合わせを有する。
【００２３】
本発明の態様は、式２：
【化３】
2020519625.tif 000004
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、またはアミノ酸からなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、または３個以上の原子のヘテロ環状置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキルは１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＰＯ２からなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、疎水性鎖状炭化水素、および疎水性環状炭化水素からなる群より独立して選択され、ここで該炭化水素は：
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
の１つである］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００２４】
ある実施態様において、Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−メチルエステル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。
【００２５】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、Ｓ−Ｃ、Ｓ−Ｎ、Ｓ−Ｓまたはその組み合わせ、を含む。
【００２６】
ある実施態様において、少なくとも２個の原子のＡ−Ｍスペーサーは、ガレクチンＣＲＤエピトープに対して約１ｎＭ〜約５０μＭの相互関係があるように構成される回転自由度および長さを有する。
【００２７】
ある実施態様において、ヘテロ環状置換基を含む、疎水性鎖状および環状炭化水素は、分子量が約５０〜２００Ｄである。
【００２８】
本発明の態様は、表１の式で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２９】
ある実施態様において、該化合物は遊離形態である。ある実施態様において、遊離形態は無水物である。ある実施態様において、遊離形態は、水和物などの溶媒和物である。
【００３０】
ある実施態様において、式（１）または式（２）の化合物は結晶形態である。
【００３１】
本発明の態様のうちいくつかは、ヒトなどの哺乳動物において治療剤として用いるための、式（１）の化合物に関する。
【００３２】
本発明の態様のうちいくつかは、式（１）または式（２）の化合物を含み、所望により担体または賦形剤などの医薬的に許容される添加剤を含んでもよい、医薬組成物に関する。
【００３３】
ある実施態様において、本発明の化合物は１または複数のガレクチンと結合する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−３、ガレクチン−１、ガレクチン−８、および／またはガレクチン−９と結合する。
【００３４】
ある実施態様において、本発明の化合物は、ガレクチン−３に対して高選択性および高アフィニティを有する。ある実施態様において、本発明の化合物はガレクチン−３に対して約１ｎＭ〜約５０μＭのアフィニティを有する。
【００３５】
本発明の態様は、本発明の化合物を含む組成物に関する。ある実施態様において、該組成物は治療的に効果的な量の化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、賦形剤、剤形用担体またはその組み合わせを含む。ある実施態様において、該組成物は、治療的に効果的な量の化合物、および治療的に効果的な量の抗炎症薬、ビタミン、調合薬、栄養価のある薬、サプリメント、またはその組み合わせを含む。
【００３６】
本発明の態様は、疾患の治療を必要とする対象において、該疾患を治療するのに使用され得る化合物、組成物および方法に関する。本発明の態様は、ガレクチンが発症にて少なくともいくらか関与する疾患の治療にて使用され得る化合物、組成物および方法に関する。
【００３７】
本発明の態様は、疾患の治療を必要とする対象における該疾患の治療方法に関する。ある実施態様において、対象は哺乳動物である。ある実施態様において、対象はヒトである。
【００３８】
ある実施態様において、該化合物、組成物および方法は、肝線維症、炎症性および自己免疫性障害、腫瘍性症状またはがんと共にまたは無しで、非アルコール性脂肪性肝炎を治療するのに使用され得る。
【００３９】
ある実施態様において、該化合物、組成物および方法は、肝線維症、腎線維症、肺線維症、または心臓線維症を治療するのに使用され得る。
【００４０】
ある実施態様において、該組成物または化合物は、肝臓、腎臓、肺および心臓を含むが、これらに限定されない、臓器での抗線維性活性の強化能を有する。
【００４１】
ある実施態様において、該化合物、組成物および方法は、アテローム性動脈硬化症および肺高血圧を含む、血管系の炎症性障害の治療にて使用され得る。
【００４２】
ある実施態様において、該化合物、組成物および方法は、心不全、不整脈および尿毒性心筋症を含む、心臓障害の治療にて使用され得る。
【００４３】
ある実施態様において、該化合物、組成物および方法は、糸球体腎症および間質性腎炎を含む、腎疾患の治療にて使用され得る。
【００４４】
ある実施態様において、該化合物、組成物および方法は、乾癬および強皮症を含むが、これらに限定されない、炎症性、増殖性および線維性皮膚障害の治療にて使用され得る。
【００４５】
ある実施態様において、本発明は、肝臓、腎臓、肺および心臓を含むが、これらに限定されない、臓器にて抗線維性活性を強化することにより、ガレクチンが発症にて少なくともある程度関与する炎症性および線維性障害を治療する方法に関する。
【００４６】
ある実施態様において、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための治療活性を有する、組成物または化合物に関する。別の態様において、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に付随する病理および疾患の活動性を減少させるための方法に関する。
【００４７】
ある実施態様において、本発明は、関節炎、関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を含むが、これらの限定されない、ガレクチンがその発症機序に少なくともある程度関与している炎症性および自己免疫性障害を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
【００４８】
ある実施態様において、本発明は、ガレクチンの増大によって促進される工程を阻害することにより、ガレクチンがその発症機序に少なくともある程度関与している腫瘍性症状（例、良性または悪性腫瘍性疾患）を治療するための組成物または化合物に関する。ある実施態様において、本発明は、ガレクチンの増大によって促進される工程を阻害することにより、ガレクチンがその発症機序に少なくともある程度関与している腫瘍性症状（例、良性または悪性腫瘍性疾患）を治療する方法に関する。ある実施態様において、該組成物または化合物は、腫瘍細胞浸潤、転移および心血管形成を治療または予防するのに使用され得る。ある実施態様において、該組成物または化合物は原発性および続発性がんの治療にて使用され得る。
【００４９】
ある実施態様において、治療的に効果的な量の該化合物または該組成物は、治療的に効果的な量の抗炎症薬、ビタミン、他の調合薬および栄養価のある薬またはサプリメント、あるいは限定しないその組み合わせと、合わせるのが相性がよく、効果的であり得る。
【００５０】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチンの結合に関与する障害を治療するための方法にて使用するための式（１）または式（２）の化合物に関する。本発明のいくつかの態様は、ガレクチン−３のリガンドとの結合に関連する障害を治療する方法にて用いるための式（１）または式（２）の化合物に関する。
【００５１】
本発明のいくつかの態様は、ヒトでのガレクチン−３などのガレクチンのインスリン−受容体またはＴＧＦｂ１−受容体との結合に関する障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の式（１）または式（２）の少なくとも１つの化合物をその必要とするヒトに投与することを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
この特許または出願ファイルはカラー作成された少なくとも１枚の図面を含む。本特許または特許出願の刊行物のカラー図面のコピーは、要求、および必要な料金の支払いに応じて、特許庁によって提供されるであろう。
【００５３】
添付した図面を参照して、本発明をさらに詳しく説明する。ここで、類似する構造は数枚の図面にわたって同様の番号で言及される。図面は、一般に、発明の本質を説明することに重点を置く代わりに、必ずしも縮尺比に従って図示されるものではない。
【００５４】
【図１Ａ】ガレクチン−３糖鎖認識部位（ＣＲＤ）結合ポケットと、可能性のある３つの相互作用の部位との、高解像度３Ｄ構造を示す。
【００５５】
【図１Ｂ】ガレクチン−３のＣ−末端にあり、ラクトース単位と結合する、ＣＲＤポケットを示す。
【００５６】
【図２】ガレクチン−３ＣＲＤの部位付近にある、結合を強化するために共同して作用する可能性のあるアミノ酸のマップを示す。
【００５７】
【図３Ａ】いくつかの実施態様に係るガラクトスクシンイミド連結した化合物の、イン・シリコにおける３Ｄモデルで予測されるドッキングポーズを示す。
【００５８】
【図３Ｂ】いくつかの実施態様に係るガラクトアミド連結した化合物の、イン・シリコにおける３Ｄモデルで予測されるドッキングポーズを示す。
【００５９】
【図４】図４Ａ−４Ｋは、いくつかの実施態様に係る、典型的なガラクトアミド化合物の合成を記載する。
【００６０】
【図５Ａ】いくつかの実施態様に係る、特異的抗−ガレクチン−３モノクローナル抗体結合アッセイ（ＥＬＩＳＡフォーマット）を用いるガレクチン結合部分の阻害を示す。
【００６１】
【図５Ｂ】いくつかの実施態様に係る、インテグリン−ガレクチン−３機能的アッセイ（ＣＲＤ  ＥＬＩＳＡフォーマット）を用いるガレクチンの阻害を示す。
【００６２】
【図６Ａ】いくつかの実施態様に係る、抗−ガレクチン活性な化合物をスクリーニングするための蛍光共鳴エネルギー移動分析アッセイ（ＦＲＥＴフォーマット）を示す。
【００６３】
【図６Ｂ】いくつかの実施態様に係る、ＣＲＤと特異的に結合する化合物を検出する蛍光偏光アッセイフォーマットを示す。
【００６４】
【図７Ａ】複数のガラクトアミド誘導体についてエライザＭＡｂとエライザインテグリンアッセイとの間の修正を示す。
【００６５】
【図７Ｂ】いくつかの実施態様に係る、エライザインテグリン−Ｇａｌ−３およびエライザＭＡｂ−Ｇａｌ−３アッセイによる、化合物ＩＣ５０（５０％スコアの阻害濃度）の例を提供する。
【００６６】
【図８Ａ】いくつかの実施態様に係る化合物（６００シリーズ）による蛍光リガンドのＣＲＤ特異的結合の蛍光偏光の減少を示す。
【００６７】
【図８Ｂ】本発明のいくつかの実施態様に係る化合物（６００シリーズ）によるガレクチン−３のインテグリン−ａＭＢ２との相互作用の標的とする阻害の例を示す。
【００６８】
【図９】ガレクチン−３のインテグリン−ａＶＢ６との相互作用の本発明の化合物（６００シリーズ）による、いくつかの実施態様に係る、標的とする阻害の例を示す。
【００６９】
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、いくつかの実施態様に係る化合物および化合物ＩＣ５０（６００シリーズ）による、炎症性マクロファージ（ＬＰＳストレス付与のＴＨＰ−１細胞培養物）によるサイトカインＭＣＰ−１分泌の阻害の例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
本発明の詳細な実施態様を本明細書にて開示するが、その開示の実施態様は、種々の形態にて具現化され得る、本発明の単なる例示であると理解されるべきである。加えて、本発明の種々の実施態様との関連で付与される実施例は、各々、例示であって、限定を意図とするものではない。さらには、図面はスケールに合わせる必要はなく、ある特徴を誇張して特定の構成要素の細部を示すこともできる。加えて、図面に示されるいずれの寸法、仕様等も、例示であって、限定を意図とするものではない。従って、本明細書に開示の個々の構造および機能についての詳細は、限定的に解釈されるべきではなく、単に本発明を様々に利用するために当業者に教示するための代表的な基準であると解釈されるべきである。
【００７１】
刊行物の本明細書での引用は、本明細書にて引用されるいずれの刊行物も関連ある先行文献であると認識されないものと、あるいは引用される刊行物が本願のクレームの特許性に対して考えられる情報であると認識されないものとする。
【００７２】
明細書および特許請求の範囲を通して、以下の用語は、文脈でそうでないと明記されない限り、本明細書において明確に関連した意味を持つ。本明細書にて使用される「１の実施態様にて」および「ある実施態様において」なる語は、同じ実施態様に言及するものであってもよいが、必ずしもそうである必要はない。さらには、本明細書にて使用される「もう一つ別の実施態様」および「ある別の実施態様」なる語は、異なる実施態様を言うかもしれないが、必ずしもそうである必要はない。かくして、以下に記載されるように、本発明の種々の実施態様は、本発明の範囲または精神を逸脱することなく、容易に組み合わせることができる。
【００７３】
加えて、本明細書にて使用される「または」なる語は包括的「ＯＲ」演算子であり、文脈でそうでないと明記されない限り、「および／または」なる語と同意義である。「に基づく」なる語は、排他的ではなく、文脈でそうでないと明記されない限り、記載されない付加的な要素についても可能となる。さらには、明細書を通して、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の意味は複数形を包含する。
【００７４】
特記されない限り、本明細書中に表されるすべてのパーセントは重量／重量である。
【００７５】
本発明の態様は、ガラクトース（またはヘテログリコシド）のアノマー炭素にて、「アミド」または「スルホンアミド」連結で結合したガラクトース（またはヘテログリコシド）コアの単糖類、二糖類およびオリゴ糖類の組成物に関する。ある実施態様において、「ＡＭ」含有の分子は、糖質を認識することが知られているレクチンとの特異的相互作用について化学的、物理的およびアロステリック特性を維持しながら、該化合物を代謝的に活性にする。ある実施態様において、ガラクトースコアに付加された特異的芳香族置換は、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）とのそれらの相互作用を強化し、かくして会合および結合特異性を強固にすることによって、「アミド」結合したピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアフィニティをさらに強化する。
【００７６】
ガレクチン
ガレクチン（ガラプチンまたはＳ−レクチンとしても公知）は、ベータ−ガラクトシドと結合する、レクチンのファミリーである。一般名としてのガレクチンは、１９９４年に、動物レクチンのファミリーについて提案された（Barondes, S. H.ら、Galectins：a family of animal beta-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994）。該ファミリーは、ベータ−ガラクトシドに対してアフィニティのある、少なくとも１つの特徴的な糖鎖認識部位（ＣＲＤ）を有すること、特定の配列因子を共有することで定義される。さらなる構造的特徴付けにより、ガレクチンは、（１）単一ＣＲＤを有するガレクチン、（２）２個のＣＲＤがリンカーペプチドによって接合したガレクチン、および（３）１個のＣＲＤが異なる型のＮ−末端ドメインに接合した、１つの構成員（ガレクチン−３）の群、を含む３つの下位群に分割される。ガレクチンの糖鎖認識部位は約１３５個のアミノ酸のベータ−サンドイッチである。２枚のシートは、凹面（Ｓ−面とも称される）を形成する６本のストランド、および凸面、Ｆ−面を形成する５本のストランドでわずかに湾曲している。凹面は、その中で糖質が結合する、溝を形成する（Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F（2004）、「Introduction to galectins」, Glycoconj. J. 19（7-9）：433-40）。
【００７７】
成長、分化、形態形成、腫瘍転移、アポトーシス、ＲＮＡスプライシング等を含む、多種多様な生物学的現象がガレクチンと関連付けられることが明らかにされた。
【００７８】
一般に、糖鎖部位（carbohydrate domain）は糖タンパク質と結合したガラクトース残基と結合する。ガレクチンは、ラクトース［（β−Ｄ−ガラクトシド）−Ｄ−グルコース］、Ｎ−アセチル−ラクトサミン、ポリ−Ｎ−アセチルタクトサミン、ガラクトマンナン、またはペクチンのフラグメントにあるような他の有機化合物と結合したガラクトース残基に対してアフィニティを示す。しかしながら、ガラクトースそれ自体はガレクチンと結合しないことに留意すべきである。
【００７９】
植物ポリサッカリド様ペクチンおよび修飾ペクチンは、恐らく、巨大分子との関連で、動物細胞の場合の糖タンパク質よりもむしろこの場合は複合タンパク質との関連で提供されるガラクトース残基を含有することに基づいて、ガレクチンタンパク質に結合することが明らかにされた。
【００８０】
１または２個の糖鎖部位をタンデムに有する、少なくとも１５種の哺乳動物ガレクチンタンパク質が同定された。
【００８１】
ガレクチンタンパク質は細胞内空間にて見つかっており、そこで該タンパク質は多数の機能を付与され、またそこから異なる機能を有する細胞外空間に分泌される。細胞外空間では、ガレクチンタンパク質は、機能を制御し得る糖タンパク質の間の相互作用を促進すること、あるいは内在性膜糖タンパク質受容体の場合には、細胞内シグナル伝達を調整することを含め、ガラクトース含有の糖タンパク質との相互作用によって媒介される複数の機能を有し得る（Satoら、「Galectins as danger signals in host-pathogen and host-tumor interactions：new members of the growing group of Alarmins」 In 「Galectins」（Klyosovら編）、John Wiley and Sons, 115-145, 2008、Liuら、「Galectins in acute and chronic inflammation」 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1253：80-91, 2012）。細胞外空間にあるガレクチンタンパク質は、さらには、細胞−細胞と、細胞マトリックスの相互作用を促進し得る（Wangら、「Nuclear and cytoplasmic localization of galectin-1 and galectin-3 and their roles in pre-mRNA splicing」 In 「Galectins」（Klyosovら編）、John Wiley and Sons, 87-95, 2008）。細胞内空間に関して、細胞内ベヒクルのトラフィッキングは糖タンパク質との相互作用と関連付けられるようであるが、ガレクチンの機能はタンパク質−タンパク質の相互作用とさらに関連付けられるようである。
【００８２】
ガレクチンはホモ二量体化を促進する部位を有することが明らかにされた。かくして、ガレクチンは糖タンパク質の間の「分子接着剤」としての作用能を有する。ガレクチンは、核および細胞質を含む、複数の細胞コンパートメントにて確認されており、細胞外空間に分泌され、そこでそれらは細胞表面および細胞外マトリックス糖タンパク質と相互に作用する。分子相互作用の作用機序はローカリゼーションに依存し得る。ガレクチンは細胞外空間にて糖タンパク質と相互作用し得るが、ガレクチンの細胞内空間での他のタンパク質との相互作用は、一般に、タンパク質部位を介して起こる。細胞外空間における細胞表面受容体の会合は、受容体のシグナル化またはリガンドとの相互作用能を増大または減少させ得る。
【００８３】
ガレクチンタンパク質は、炎症、線維症、自己免疫症および腫瘍形成に付随する疾患を含むが、これらに限定されない、動物およびヒトの多数の病態にて著しく増大する。ガレクチンは、下記のように、疾患病因と直接関与する。例えば、ガレクチンに依存するかもしれない病態として、急性および慢性炎症、アレルギー性障害、喘息、皮膚炎、自己免疫疾患、炎症性および変性性関節炎、免疫介在性神経疾患、複数の器官（肝臓、肺、腎臓、膵臓および心臓を含むが、これらに限定されない）の線維症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、心不全、眼炎症性疾患、多種多様ながんが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
病態との関与に加えて、ガレクチンは、免疫細胞の、ワクチン接種、外因性病原体およびがん細胞の応答を調節する際の重要な調節分子である。
【００８５】
当業者にとって、ガレクチンと結合し、および／またはガレクチンの糖タンパク質に対するアフィニティを改変させ、ガレクチンの間のヘテロ−またはホモ−型の相互作用を減少させるか、あるいは別の方法でガレクチンタンパク質の機能、合成または代謝性を改変させる化合物が、ガレクチン依存性疾患において重要な治療効果を有する可能性のあることは、明らかであろう。
【００８６】
ガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンタンパク質が、炎症、線維症、および腫瘍形成にて著しく増大していることが分かった（Itoら、「Galectin-1 as a potent target for cancer therapy：role in the tumor microenvironment」、Cancer Metastasis Rev. PMID：22706847（2012）、Nangia-Makkerら、「Galectin-3 binding and metastasis」 Methods Mol. Biol. 878：251-266, 2012、Canesinら、「Galectin-3 expression is associated with bladder cancer progression and clinical outcome」 Tumour Biol. 31：277-285, 2010、Wanningerら、「Systemic and hepatic vein galectin-3 are increased in patients with alcoholic liver cirrhosis and negatively correlate with liver function」 Cytokine. 55：435-40, 2011）。その上、実験によって、ガレクチン、特にガレクチン−１（ｇａｌ−１）およびガレクチン−３（ｇａｌ−３）が、これらの種の疾患の病因に直接関与していることが分かった（Toussaintら、「Galectin-1、a gene preferentially expressed at the tumor margin, promotes glioblastoma cell invasion」、Mol. Cancer. 11：32, 2012、Liuら 2012、Newlaczylら、「Galectin-3-a jack-of-all-trades in cancer」 Cancer Lett. 313：123-128, 2011、Banhら、「Tumor galectin-1 mediates tumor growth and metastasis through regulation of T-cell apoptosis」 Cancer Res. 71：4423-31, 2011、Lefrancら、「Galectin-1 mediated biochemical controls of melanoma and glioma aggressive behavior」 World J. Biol. Chem. 2：193-201, 2011、Forsmanら、「Galection-3 aggravates joint inflammation and destruction in antigen-induced arthritis」 Arthritis Reum. 63：445-454, 2011、de Boerら、「Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure」 Curr. Heart Fail. Rep. 7, 1-8, 2010、Uelandら、「Galectin-3 in heart failure：high levels are associated with all-cause mortality」 Int J. Cardiol. 150：361-364, 2011、Ohshimaら、「Galectin-3 and its binding protein in rheumatoid arthritis」 Arthritis Rheum. 48：2788-2795, 2003）。
【００８７】
血清中にて高レベルのガレクチン−３がより攻撃的な形態の心不全などのいくつかのヒト疾患と関連していることが明らかにされ、このことによって、ガレクチン−３試験を用いてリスクの高い患者を識別することが患者を治癒する際の重要な部分となる。ガレクチン−３試験はどの患者が入院または死亡のリスクがより高いかを専門医が決定するのに有用であり得る。例えば、BGM Galectin-3（登録商標）Testは、血清または血漿中のガレクチン−３を定量的に測定するインビトロ診断装置であり、慢性心不全と診断される患者の予後を評価する際の補助器具として臨床評価と合わせて使用され得る。内因性タンパク質のガレクチン−３の濃度を測定することを用いて、心臓再同期療法を受けている患者における疾患の進行または治療効果を予測またはモニター観察することができる（米国特許第８,６７２,８５７号（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）を参照のこと）。
【００８８】
ガレクチン−８（ｇａｌ−８）は、肺がんにて過剰発現され、異種移植グリア芽腫の浸潤領域にあることが分かった。
【００８９】
ガレクチン−９（ｇａｌ−９）は、免疫炎症疾患より生じる病変の制御に関与しており、一般に炎症に関係していると思慮される。Ｇａｌ−９は特定の活性化細胞のアポトーシスを媒介しているようである。
【００９０】
本発明の態様は、炎症疾患、線維症、腫瘍疾患またはそれらの組み合わせなどのヒト障害に関与するガレクチンと結合する化合物に関する。ある実施態様において、該化合物は、ガレクチン−１（ｇａｌ−１）、ガレクチン−３（ｇａｌ−３）、ガレクチン−８（ｇａｌ−８）および／またはガレクチン−９（ｇａｌ−９）などのガレクチンと結合する。
【００９１】
ガレクチン阻害剤
ガレクチン−１および／またはガレクチン−３との結合能を有する天然オリゴ糖リガンド、例えば、グアガムより由来のペクチンおよびガラクトマンナンの修飾形態が、記載されている（ＷＯ  ２０１３０４０３１６、ＵＳ  ２０１１０２９４７５５、ＷＯ  ２０１５１３８４３８を参照のこと）。合成ジガラクトシド様ラクトース、Ｎ−アセチルラクトサミン（ＬａｃＮＡｃ）およびチオラクトースは肺線維症および他の線維性疾患に対して効果的である（ＷＯ  ２０１４０６７９８６Ａ１）。
【００９２】
タンパク質結晶学の進歩および多数のガレクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）の高解像度３Ｄ構造の利用可能性により、ＣＲＤに対するアフィニティが強化され、ガラクトースまたはラクトースよりも大きなアフィニティを有する多くの誘導体が生成された（ＷＯ  ２０１４０６７９８６Ａ）。これらの化合物は、ヒト突発性肺線維症（ＩＰＦ）を模倣すると考えられる、肺線維症の動物実験の治療にて効果的であることが分かった。例えば、３−フルオロフェニル−２,３−トリアゾール基で置換したチオ−ジガラクトピラノシル（ＴＤ−１３９）はガレクチン−３と結合し、肺線維症のマウス実験にて効果的であると報告されている。該化合物は、気管内注入装置または噴霧器を用いる肺投与を必要とした（米国特許第８７０３７２０号、米国特許第７７００７６３号、米国特許第７６３８６２３号、米国特許第７２３００９６号を参照のこと）。
【００９３】
本発明の態様は、ガレクチンタンパク質の天然のリガンドを模倣する新規な化合物に関する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−３の天然リガンドを模倣する。ある実施態様において、該化合物はガレクチン−１の天然リガンドを模倣する。
【００９４】
ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースのアノマー炭素に結合したガラクトース−ＡＭコアからなるモノマ−、ダイマ−またはオリゴマー構造を有しており、それは該分子の残部とのリンカーとして供する。ある実施態様において、ガラクトース−ＡＭコアは（ガレクチン−３の高解像度３Ｄ構造において図１Ａ、１Ｂにて図示されるように）ガレクチンＣＲＤと結合し、一緒になって該化合物のＣＲＤに対するアフィニティを強化し得る、他の糖類／アミノ酸／酸／基と結合してもよい。ある実施態様において、ガラクトース−ＡＭコアは（ガレクチン−３の高解像度３Ｄ構造において図１Ａ、１Ｂ＆図２にて図示されるように）ガレクチンＣＲＤの「部位Ｂ」にて結合し、一緒になって該化合物のＣＲＤに対するアフィニティを強化し得る、他の糖類／アミノ酸／酸／基と結合してもよい。
【００９５】
ある態様によれば、該化合物は部位Ａおよび／または部位Ｃと相互作用する置換基を有し、ＣＲＤとの会合をさらに改良し、そのガレクチン依存性病状を標的とする治療薬としての可能性を拡大することができる。ある実施態様において、本明細書にて記載されるように置換基はイン・シリコ分析（コンピューター支援分子モデリング）を通して選択され得る。ある実施態様において、置換基は目的とするガレクチンタンパク質との結合アッセイを用いてさらにスクリーニングされ得る。例えば、該化合物は、ガレクチン−３結合アッセイおよび／または培養された活性化マクロファージのインビトロ炎症および線維性モデルを用いてスクリーニングされ得る（Macrophage polarization minireview、AbD Serotecを参照のこと）。
【００９６】
いくつかの態様によれば、該化合物は、コアとなるガラクトース−ＡＭの１または複数の特異的置換基を含む。例えば、コアのガラクトース−ＡＭは、ＣＲＤの範囲内に位置付けられる残基と相互に作用する特定の置換基で置換され得る。かかる置換基は、化合物の会合および潜在的効能を、ならびに薬物能特性を劇的に増大させ得る（図３Ａ、３Ｂ）。
【００９７】
ガラクトシド化合物
有機および無機の、大抵の「アミド」および「スルホン」化合物は、食事から容易に吸収され、肝臓−代謝作用のための主たる器官に移される。「アミド」化合物の一般的代謝作用は、化学特性に応じて、３つの主たる経路、すなわちレドックス活性な「アミド」化合物、メチルアミドの前駆体、およびアミノ酸とのコンジュゲーション、の経路を進む。
【００９８】
ＡＭスペーサー
本発明の態様は、ピラノシルおよび／またはフラノシルのアノマー炭素にて「Ａ−Ｍ」スペーサーと結合するピラノシルおよび／またはフラノシルガラクトース構造を含む化合物に関する。
【００９９】
ある実施態様において、Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、およびアミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。
【０１００】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、またはホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）スペーサーまたはそれらのいずれかの組み合わせを含む。
【０１０１】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、単結合または二重結合によって連結した２個以上の原子：Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｐ、Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｏ、Ｎ−Ｃ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｐ、Ｓ−Ｎ、Ｐ−Ｏ、Ｏ−Ｐ、Ｓ−Ｃ、Ｓ−Ｎ、Ｓ−Ｓまたはその組み合わせを含む。
【０１０２】
ある実施態様において、Ａ−Ｍスペーサーは、アノマー炭素と連結し、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳなどの１または複数の原子と連結した、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２結合を含む。ある実施態様において、ＣまたはＮがアノマー炭素と連結し、ＰＯ２またはＰＯ２−ＰＯ２がＣまたはＮと連結する。
【０１０３】
理論に束縛されるものではないが、Ａ−Ｍは、より大きな回転自由度および長さを有し、かくしてガレクチンＣＲＤエピトープおよび周辺のアミノ酸部位に対してより近く、密接な相互作用を付与する、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、およびホスホン酸ジ  ヒドラジド−Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）のようなスペーサーはガレクチンとの相互作用を増大させる。
【０１０４】
本発明の態様は、ピラノシルおよび／またはフラノシルのアノマー炭素にて「アミド」または「スルホン」型構造物に結合したピラノシルおよび／またはフラノシルガラクトース構造物を含む化合物に関する。本明細書にて使用されるような、アミド結合はＣ−Ｎ結合（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ）をいう。ある実施態様において、アミド結合はスルホンアミド結合であり得る。ある実施態様において、スルホン結合は、一般式：Ｒ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’を有し得る。本明細書にて使用されるような、アミド結合はＣ−Ｎ結合（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ）をいう。ある実施態様において、アミド結合はＮ−ＳＯ２（スルホンアミド結合）または一般式：Ｒ−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’であり得る。ある実施態様において、Ｃ−ＳＯ２（スルホン結合）は一般式：Ｒ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’を有し得る。
【０１０５】
ある実施態様において、特定の芳香族置換基がガラクトースコアまたはヘテログリコシドコアに付加され、「アミド」結合したピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアフィニティをさらに増大させることができる。かかる芳香族置換基は、該化合物の、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）との相互作用を増大させ、かくしてその会合および結合特性を強化し得る。
【０１０６】
ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースの、またはヘテログリコシドのアノマー炭素にて「アミド」または「スルホン」原子と結合したガラクトースまたはヘテログリコシドコアの単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む。
【０１０７】
ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」および／または「スルホン」結合で結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「スルホンアミド」結合で結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」結合で結ばれており、「アミド」がガラクトースのアノマー炭素と結ばれている、対称ジガラクトシドである。ある実施態様において、該化合物は、２個のガラクトシドが１または複数の「アミド」結合および１または複数のスルホン結合で結ばれており、「アミド」がガラクトースのアノマー炭素と結ばれている、対称ジガラクトシドである。さらに別の実施態様において、該化合物は非対称ジガラクトシドであり得る。例えば、該化合物はガラクトースコアに異なる芳香族または脂肪族置換基を有し得る。
【０１０８】
ある実施態様において、該化合物は、単一ガラクトシドがガラクトースのアノマー炭素にて１または複数の「アミド」または「スルホン」を有する、非対称ガラクトシドである。ある実施態様において、ガラクトシドは、ガラクトースのアノマー炭素に結合した１または複数の「アミド」を、および該「アミド」に結合した１または複数の硫黄を有する。ある実施態様において、該化合物は、ガラクトースコア上に異なる芳香族または脂肪族置換基を有し得る。
【０１０９】
理論に束縛されるものではないが、ＡＭ連結を含有する化合物は、糖質を認識することが知られているレクチンまたはガレクチンとの特異的相互作用についてその化学的、物理的およびアロステリックな特性を維持しながら、該化合物を代謝的に安定的にすると思量される。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＯ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的である。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＯ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的であり、ガラコシダーゼ消化に対して大きく耐性がある。ある実施態様において、本発明のジガラクトシドまたはガラクトースのオリゴ糖類はＳ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定的である。
【０１１０】
本発明の態様は、ガラクトシド構造をベースとした、［ＡＭ］を別のガラクトース、ヒドロキシルシクロヘキサン、芳香族部分、アルキル、アリール、アミン、またはアミド基に「アミド」型架橋した、化合物に関する。
【０１１１】
本明細書にて使用されるような、「アルキル基」なる語は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜７個または１〜４個の炭素原子を含むことを意味する。ある実施態様において、アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。ある実施態様において、アルキル基はまた、３〜７個の炭素原子、好ましくは３、４、５、６、または７個の炭素原子を含むサイクルを形成してもよい。かくして、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルのいずれも包含する。
【０１１２】
本明細書にて使用されるような、「アルケニル基」なる語は、２〜１２個の、例えば２〜７個の炭素原子を含むことを意味する。アルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む。ある実施態様において、アルケニル基は、ビニル、アリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、２,２−ジメチルエテニル、２,２−ジメチルプロパ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、２,３−ジメチルブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、プロパ−１,２−ジエニル、４−メチルヘキサ−１−エニル、シクロプロパ−１−エニル基等のいずれも包含する。
【０１１３】
本明細書にて使用されるような、「アルコキシ基」なる語は、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい、１−１２個の炭素原子を含有するアルコキシ基に関する。ある実施態様において、アルコキシ基は、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい、１〜７個、または１〜４個の炭素原子を含有する。かくして、「アルコキシ基」なる語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２,２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−メチルペントキシ基、２,２−ジメチルブトキシ基、２,３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、２−メチルヘキソキシ基、２,２−ジメチルペントキシ基、２,３−ジメチルペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、および１−メチルシクロプロピルオキシ基を包含する。
【０１１４】
本明細書にて使用されるような、「アリール基」なる語は、４〜１２個の炭素原子を含むことを意味する。該アリール基はフェニル基またはナフチル基であってもよい。上記の基は、有機化学の分野の範囲内で他のいずれか既知の置換基で自然に置換されてもよい。該基はまた、２以上の該置換基で置換されてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシおよびカルボニル基である。ハロゲン置換基はブロモ、フルオロ、ヨードおよびクロロであり得る。アルキル基は、上記されるように、１〜７個の炭素原子を含有する。アルケニルは、上記されるように、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシは、下記されるように、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、それは不飽和炭素原子を含有してもよい。トリフルオロメチルなどの置換基の組み合わせも存在し得る。
【０１１５】
本明細書にて使用されるような、「ヘテロアリール基」なる語は、４〜１８個の炭素原子を含むいずれのアリール基も含み、ここで環の少なくとも１個の原子はヘテロ原子であり、すなわち炭素ではないものとする。ある実施態様において、ヘテロアリール基はピリジンまたはインドール基であってもよい。
【０１１６】
上記した基は、有機化学の分野の範囲内で他のいずれか既知の置換基で置換されてもよい。該基はまた、２以上の該置換基で置換されてもよい。置換基の例は、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、スルホ、アミノ、ヒドロキシおよびカルボニル基である。ハロゲン置換基はブロモ、フルオロ、ヨードおよびクロロであり得る。アルキル基は、上記されるように、１〜７個の炭素原子を含有する。アルケニルは、上記されるように、２〜７個、例えば２〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシは、下記されるように、１〜７個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を含有し、それは不飽和炭素原子を含有してもよい。ある実施態様において、置換基は、
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基（ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基であり得る）；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基 および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；および
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基または置換イミノ基
を含み得る。
ここで、ＮＲｘは、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルからなる群より選択される。
【０１１７】
本明細書にて使用されるような、「アルコキシ基」なる語は、１−７個の炭素原子を含むアルコキシ基に関し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。ある実施態様において、アルコキシ基は、１−４個の炭素原子を含み、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。かくして、「アルコキシ基」なる語は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２,２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、２−メチルペントキシ基、２,２−ジメチルブトキシ基、２,３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、２−メチルヘキソキシ基、２,２−ジメチルペントキシ基、２,３−ジメチルペントキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、および１−メチルシクロプロピルオキシ基を包含する。
【０１１８】
モノマー化合物
ある実施態様において、該化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、式１：
【化４】
2020519625.tif 000005
［式中：
Ａは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、およびアミノ酸からなる群より独立して選択され、
Ｍは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅアミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環状置換基を含む、疎水性炭化水素誘導体からなる群より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３、その組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−アルキルであり、ここで該アルキル基は１〜１８個の炭素を含み、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、Ｏ２、ＣＯ、ＮＨ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ３、鎖状炭化水素、および環状炭化水素からなる群より独立して選択され、および
ここで、炭化水素は、ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基 および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基 および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、デオキシガラクトース、置換Ｄ−ガルクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つである］
で示される。
【０１１９】
ある実施態様において、Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、アミノ酸、またはその組み合わせを含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示す。
【０１２０】
ある実施態様において、該化合物は、ＡＭ−−Ｒ１が、例えばＮ’−メチルアミド−３,４−ジフルオロベンゼンであり、Ｙ−Ｒ１がトリアゾール−３−フルオロベンゼンである、一般式（１）：
【化５】
2020519625.tif 000006
で示される。
【０１２１】
ダイマー化合物
ある実施態様において、該化合物はダイマーのポリヒドロキシル化シクロアルカン化合物である。
【０１２２】
ある実施態様において、該化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、式２：
【化６】
2020519625.tif 000007
［式中：
Ａ−Ｍは、アミド  −Ｎ（−Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−、スルホンアミド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ２）−、メチルエーテル  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｏ−、メチルエステル  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、カルボスルホン  −Ｃ（−Ｈ２）−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）−、ホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）−、ジホスフェート  −Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（−Ｏ）−、カルボヒドラジド  −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−、スルホノヒドラジド  −Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＮＨ−、ヒドラジド  −Ｎ（−Ｈ）−Ｎ（−Ｈ）−、ホスホン酸ジヒドラジド  −Ｐ（＝Ｏ）（−ＮＨ−ＮＨ２）（ＮＨ−ＮＨ−）またはその組み合わせ、を含む、少なくとも２個の原子のスペーサーを示し、
ここでＡは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、およびアミノ酸より独立して選択され、
ここでＭは、ＮＲａ、ＣＲｂ、ＰＲｃ、ＯＲｄ、ＳＲｅ、アミノ酸、および３個以上の原子のヘテロ環状置換基を含む疎水性炭化水素誘導体より独立して選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｈ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｈ２、Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＭｅ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｃは、Ｏ２、ＰＯ２、ＯＨ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＨ３およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒｅは、ＯＨ、Ｏ２、Ｓ、ハロゲンおよびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨ−１〜１８個の炭素のアルキルであり、
Ｗは、Ｏ、 Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、またはＳｅからなる群より選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＰＯ２からなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、Ｓ、Ｐ、アミノ酸、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素誘導体、およびその組み合わせからなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＣＯ、Ｏ２、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、疎水性鎖状炭化水素、および疎水性環状炭化水素からなる群より独立して選択され、ここで該炭化水素は：
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基；
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基；
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基；
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基；ならびに
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、 水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
の１つである］
で示される。
【０１２３】
ある実施態様において、該化合物は、下記の一般式：
【表１】
2020519625.tif 000008
［式中：
Ａ−Ｍは、アミド、サルフェート、スルホンアミド、炭素エステルであり、および／またはＡＭ−ベンゼン−ＡＭ構造物などのアリール誘導体（実施例１４、スキーム６）を包含し、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され、
ＹおよびＺは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、ＮＲ、Ｓｅ、またはアミノ酸からなる群より選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４（Ｒｘ）は、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、水素、分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、
ａ）少なくとも３個の炭素のアルキル基、少なくとも３個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも３個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、
ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、
ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、
ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および
ｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基
を含むが、これらに限定されない、疎水性鎖状および疎水性環状基、
からなる群より独立して選択され、
Ｒｘは、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロサイクルからなる群より選択される］
で示される。
【０１２４】
本明細書にて使用されるような、「アルキル基」なる語は、１−７個の炭素原子を含有し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい、アルキル基に関する。ある実施態様において、アルキル基は、１−４個の炭素原子を含有し、１または複数の不飽和炭素原子を含んでもよい。アルキル基にある炭素原子は直鎖または分岐鎖を形成してもよい。該アルキル基にある炭素原子はまた、３、４、５、６または７個の炭素原子を含有するサイクルを形成してもよい。かくして、本明細書にて使用される「アルキル基」なる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルを包含する。
【０１２５】
理論に束縛されるものではないが、ガラクトース−アミドまたはスルホンをベースとする本明細書に記載のリンカー化合物は、例えば、置換されていない芳香族環、炭素−酸素系、炭素−窒素系等、その構造が加水分解（代謝作用）および酸化されにくいため、安定性が向上する。
【０１２６】
合成経路
本発明の化合物は次の一般的方法および操作により製造され得る。典型的または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、ｐＨ等）が付与されている場合、特記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることを認識すべきである。最適反応条件は、個々の反応物、使用の溶媒、およびｐＨ等で変化するかもしれないが、そのような条件は慣用的な最適化操作によって当業者が決定し得る。
【０１２７】
ある実施態様において、該化合物は、実施例１４にて付与され、図４に示される合成経路を用いて合成された。
【０１２８】
例えば、化合物Ｇ６３１（ガラクトスルホンアミド、ＧＴＪＣ−０２６）は、実施例１４のスキーム１１にて示されるように（図４にて図示されるように）製造された。
【化７】
2020519625.tif 000009
【０１２９】
ある実施態様において、ジ−ガラクトアミド化合物は、実施例１４のスキーム６にて付与され、図４にて図示される合成経路を用いて製造された。
【０１３０】
例えば、化合物Ｇ６３７（アリールアミド連結したジ−ガラクトアミド、ＧＴＪＣ−０１３−１２）は、実施例１４のスキーム６にて示され、図４にて図示されるように製造された。
【化８】
2020519625.tif 000010
【０１３１】
医薬組成物
本発明の態様は医薬を製造するための本明細書に記載の化合物の使用に関する。
【０１３２】
本発明の態様は本明細書に記載の１または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。ある実施態様において、該医薬組成物は１または複数の次の医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤、および担体を含む。
【０１３３】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、バッカル、舌下、または皮下投与用に、あるいは例えば、エアロゾル、空中浮遊微細粉末の形態にて気道を介して投与するための、または眼を通して眼内に、硝子体内に、または角膜に投与するために適応させてもよい。
【０１３４】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射用液、噴霧用液、軟膏、経皮用パッチまたは坐剤の形態であってもよい。
【０１３５】
治療方法
本発明のいくつかの態様は、本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物の、ガレクチンのリガンドとの結合に関連する障害の治療における使用に関する。ある実施態様において、ガレクチンはガレクチン−３である。
【０１３６】
本発明のいくつかの態様は、ガレクチンのリガンドとの結合に関連する種々の障害を治療する方法に関する。ある実施態様において、該方法はその必要とする対象にて治療的に効果的な量の本明細書に記載の少なくとも１の化合物を投与することを含む。ある実施態様において、その必要とする対象は、ガレクチン−３のレベルが高いヒトである。ガレクチン、例えばガレクチン−３のレベルは当該分野にて既知のいずれかの方法を用いて定量され得る。
【０１３７】
ある実施態様において、障害は炎症性障害、例えば炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性結腸炎である。
【０１３８】
ある実施態様において、障害は、線維症、例えば肝線維症、肺線維症、腎線維症、心線維症または器官の正常な機能を損なうその器官の線維症である。
【０１３９】
ある実施態様において、障害はがんである。
【０１４０】
ある実施態様において、障害は関節リウマチおよび多発性硬化症などの自己免疫疾患である。
【０１４１】
ある実施態様において、障害は心臓病または心不全である。
【０１４２】
ある実施態様において、障害は代謝性障害、例えば糖尿病である。
【０１４３】
ある実施態様において、関連する障害は、眼の血管形成などの病的血管形成、眼の血管形成に付随する疾患または症状、およびがんである。
【０１４４】
ある実施態様において、本発明の化合物は、アミドまたはスルホンアミド型連結を介して有機置換基に接合した、「ガラクトアミド（GalactoAmide）」および／または「ガラクトスルホンアミド（GalactoSulfonamide）」と称される、一般構造式：Ｒ’−Ｇａｌ−ＡＭ−Ｒ’’（ここで、「ＡＭ」は「アミド」または「スクホンアミド」型連結で、Ｒ’およびＲ’’は有機置換基である）で示される、ピラノシルおよび／またはフラノシル構造を含む。
【０１４５】
ある実施態様において、該化合物は、「ＡＭ」型連結によりピラノシルおよび／またはフラノシルのアノマー炭素を介して有機置換基と連結した、機能的ガラクトース様ピラノシルおよび／またはフラノシル構造からなる。本明細書にて使用されるような、「ＡＭ」連結は、単純なアミド連結に限定されるものではなく、次のいずれかの連結：Ｎ’−メチルアミド、スルホンアミド、Ｃ−アミド、Ｏ−スクシンイミド、アセトヒドラジド、ベメチルアミド、Ｎ−エチルベンゼン−アミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−メトキシプロパン−アミド、Ｎ−メトキシプロパノール−アミド、メチル−硫黄またはスルホンリンカーあるいは上記したリンカーのいずれかの組み合わせ、とすることができる
【０１４６】
ある実施態様において、有機置換基は、ガラクトースコアに、あるいはピラノシルおよび／またはフラノシル構造のアノマー炭素の「ＡＭ」リンカーに連結した特定の芳香族置換基である。かかる芳香族置換基は、該化合物の、レクチンの糖鎖認識部位（ＣＲＤ）からなるアミノ酸残基（例、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、グルタミン酸等）との、あるいは隣接するＣＲＤにあるアミノ酸残基との相互作用を強化し、そうして会合および結合特異性を強くすることができる。
【０１４７】
ある実施態様において、該有機置換基は、ガラクトースコアのアノマー炭素にある「アミド」リンカーと結合した、単糖類、二糖類、オリゴ糖類あるいは酸素を窒素または硫黄原子と置き換えたイミノ糖またはチオ糖の糖質などのヘテロ配糖体を含む。
【０１４８】
ある実施態様において、該化合物は対称的ジガラクトシドであり、ここで２つのガラクトシドは「アミド」リンカーにより結合する。さらに別の実施態様において、該化合物は、非対称の糖質からなり得る。例えば、ガラクトシドは、各々、異なる芳香族または脂肪族置換基を有することができ、あるいはＣ５の酸素がＳと置き換えられている（５−チオ−Ｄ−ガラクトース）またはＮと置き換えられている（５−イミノ−Ｄ−ガラクトース）とすることができる。
【０１４９】
理論に束縛されるものではないが、「アミド」ベースのリンカーを含有する分子を含む化合物は、糖質を認識することが知られているレクチンまたはガレクチンとの特異的相互作用についてその化学的、物理的およびアロステリックな特性を維持しながら、該化合物を代謝的に安定的にすると思量される。ある実施態様において、本発明のガラクトアミドおよびガラクトスルホンアミドは、Ｏ−グリコシド結合を有する化合物よりも代謝的により安定している。
【０１５０】
本発明の態様は、式：
【化９】
2020519625.tif 000011
［式中：
ＸはＮＨ、ＮＣＨ２、ＳＮＨ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＯＨ、Ｓｅ、またはアミノ酸であり、
Ｚは、Ｃ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯＨ、Ｓｅからなる連結より、置換基Ｒ２およびＲ３との「ＡＭ」アミド型連結、例えばアミド、Ｎ’−メチルアミド、スルホンアミド、カルボスルホン、スルホネート、アセトヒドラジド連結を形成するように独立して選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳｅからなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｓｅ、およびアミノ酸からなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＰＯ２、ＰＯ、ＣＨ、ならびに分子量が約５０−２００Ｄのヘテロ環置換基を含む、疎水性鎖状および疎水性環状炭化水素からなる群より選択される］
で示される化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和に関する。
【０１５１】
ある実施態様において、ＡＭ連結は、ＳｅまたはＳｅ−Ｓｅ結合およびＣまたはＮなどの１または複数の原子を含む。ある実施態様において、Ｓｅはアノマー炭素と直接に連結し、Ｃ、ＮまたはＯと連結することができる。ある実施態様において、Ｓｅは第２の位置にあり、ＣまたはＮがアノマー炭素と連結することもできる。
【０１５２】
ある実施態様において、疎水性鎖状および環状炭化水素は：ａ）少なくとも４個の炭素のアルキル基、少なくとも４個の炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルキル基、アミノおよびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも４個の炭素のアルケニル基、および１または複数のハロゲンで置換されたアルキル基、ｂ）少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたフェニル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、ｃ）ナフチル基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたナフチル基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基、ｄ）ヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも１個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基、および少なくとも１個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、およびｅ）サッカリド、置換サッカリド、Ｄ−ガラクトース、置換Ｄ−ガラクトース、Ｃ３−［１,２,３］−トリアゾール−１−イル−置換Ｄ−ガラクトース、水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロサイクルおよび誘導体、アミノ基、置換アミノ基、イミノ基、または置換イミノ基、の１つを含み得る。
【実施例】
【０１５３】
実施例１：ガレクチンの生理的リガンドとの結合での化合物の阻害
ガレクチンタンパク質（ガレクチン−３およびガレクチン−１を含むが、限定されない）は、哺乳動物種（齧歯動物、霊長類およびヒトを含むが、限定されない）において生物学的に関連する複数の結合リガンドを有する。ガレクチンは、β−ガラクトシド含有糖類を含む糖タンパク質と結合する、糖結合タンパク質である。ガレクチンタンパク質がこれらのリガンドと結合した結果として、細胞中および細胞上にて、そして組織および全生物にて過多の生物学的作用（細胞の生存およびシグナル伝達を制御する作用、細胞増殖および走化性に影響を与える作用、サイトカイン分泌に干渉する作用、細胞−細胞および細胞−マトリックスの相互作用を媒介する作用、または腫瘍の進行および転移に影響を及ぼす作用）がもたらされる。加えて、ガレクチンタンパク質の正常な発現の変化は複数の疾患（炎症、線維症、および腫瘍性疾患を含むが、限定されない）での病理学的作用に関与する（図８Ｂ、９を参照のこと）。
【０１５４】
ガレクチン−３機能活性および本発明の化合物の中和作用をスクリーニングするために、特異的モノクローナル抗体を選択し、、図５Ａにて説明されるように、エライザ（ELISA）フォーマットを用いる分析アッセイを開発した。エライザをベースとするこの抗体の阻害を、インテグリンａｍＢ２のガレクチン−３に対する阻害と比較し、図７Ａおよび図７Ｂで表されるように、０.９５より優れた良好な回帰因子を有した。
【０１５５】
本明細書にて記載される化合物は、ガレクチンタンパク質（ガレクチン−３を含むが、限定されない）の糖鎖認識部位と結合し、生物学的に関連するリガンドとの相互作用を破壊するように設計される。それらは、正常な発現レベルにある病理プロセスにおいて、あるいはそれらが生理学的レベルを超えて増加する状況において関与する可能性のあるガレクチンタンパク質の機能を阻害するものとする。
【０１５６】
細胞の正常な機能、および疾患の病変において重要である、ガレクチンタンパク質に対するいくつかのリガンドとして、限定されないが、ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンムチン−３）、ＣＤ８、Ｔ細胞受容体、インテグリン、ガレクチン−３結合タンパク質、ＴＧＦ−β受容体、ラミニン、フィブロネクチン、ＢＣＲ（Ｂ細胞受容体）、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔ−リンパ球−結合タンパク質−４）、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）、ＧＬＵＴ−２（グルコース輸送体−２）、ＩＧＦＲ（インスリン様成長因子受容体）、種々のインターロイキン、ＬＰＧ（リポホスホグリカン）、ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）、ＴＧＦ−β（形質転換成長因子−β）、ＴＧＦβＲ（形質転換成長因子−β受容体、ＣＤ９８、Ｍａｃ３抗原（ＣＤ１０７ｂ（表面抗原分類１０７ｂ）としても知られるリソソーム膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２））が挙げられる。
【０１５７】
実験を行い、ガレクチンタンパク質とこれらの種々な生物学的リガンドとの細胞機能を媒介する物理的相互作用を評価した。これらの実験は種々のガレクチン−３リガンドの間の相互作用を評価するように設計され、本明細書にて記載の化合物が図５Ｂにて示される分析アッセイフォーマットのようにこれらの相互作用を阻害し得るかどうかを測定した。
【０１５８】
これらのアッセイフォーマットを用いた場合、本明細書にて記載の化合物は、ガレクチンタンパク質のそのリガンド（種々のインテグリン分子（αＶβ３、αＶβ６、αＭβ２、α２β３等）を含むが、これらに限定されない）との相互作用を約５ｎＭ〜約４０μＭの範囲にあるＩＣ５０で阻害する。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約２０ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５０ｎＭ〜約５μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約０.５μＭ〜約１０μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５μＭ〜約４０μＭである（図７Ａおよび図７Ｂにて列挙されるとおりである）。本発明の代表的な化合物のガレクチン−３のインテグリンａｍＢ２との相互作用の阻害効果のさらなる例を図８Ｂに、ガレクチン−３のインテグリンａＶＭ６との阻害を図９に示す。
【０１５９】
実施例２：ガレクチンの標識プローブとの結合での化合物の阻害
ガレクチン−３および他のガレクチンタンパク質に結合するフルオレセイン標識のプローブが開発され、これらのプローブを用い、蛍光偏光法を利用してリガンドのガレクチンタンパク質に対する結合アフィニティを測定する、アッセイを確立した（Sorme P.ら、Anal Biochem. 2004 Nov 1；334（1）：36-47）。
【０１６０】
本明細書にて記載される化合物は、このアッセイフォーマット（図６Ｂ）を用いた場合、ガレクチン−３、ならびに他のガレクチンタンパク質に対してアビッドに（avidly）結合し、高アフィニティのプローブと、約５ｎＭ〜約４０μＭのＩＣ５０（５０％阻害の濃度）で置き換わった。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約２０ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５０ｎＭ〜約５μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約０.５μＭ〜約１０μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５μＭ〜約４０μＭである。
【０１６１】
本発明の代表的な化合物を合成し（図４）、蛍光偏光アッセイでの阻害活性を示す（図８Ａ）。
【０１６２】
実施例３：ＦＲＥＴアッセイを用いるガレクチンの結合での化合物の阻害
ガレクチンタンパク質（ガレクチン−３を含むが、限定されない）のモデルとしての蛍光標識したプローブとの相互作用を評価するために、ＦＲＥＴアッセイ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイを開発した（図６Ａを参照のこと）。このアッセイを用いた場合、本明細書にて記載の化合物は、ガレクチン−３、ならびに他のガレクチンタンパク質とアビッドに結合し、このアッセイを用いると、高アフィニティのプローブと、約５ｎＭ〜約４０μＭのＩＣ５０（５０％阻害の濃度）で置き換わった。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約２０ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５０ｎＭ〜約５μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約０.５μＭ〜約１０μＭである。ある実施態様において、ＩＣ５０は約５μＭ〜約４０μＭである。
【０１６３】
実施例４：ガレクチンタンパク質のアミノ酸残基と結合する化合物
異核ＮＭＲ分光法を用い、本明細書に記載の化合物と、ガレクチン分子（ガレクチン−３を含むが、限定されない）との相互作用を評価し、ガレクチン−３分子上の残基との相互作用を査定した。
【０１６４】
均一に１５Ｎ−標識したＧａｌ−３を、以前にＧａｌ−１の生成について記載されるように、ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテント細胞（Novagen）にて発現させ、最小培地にて増殖させ、ラクトースアフィニティカラムで精製し、ゲル濾過カラムで分画させた（Nesmelova IV、Pang M、Baum LG、Mayo KH、２９ｋＤａのヒトガレクチン−１タンパク質ダイマーについての１Ｈ、１３Ｃ、および１５Ｎバックボーンおよび側鎖化学シフトアサイメント（1H, 13C, and 15N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 29 kDa human galectin-1 protein dimer.） Biomol NMR Assign 2008 Dec；2（2）：203-205）。
【０１６５】
均一に１５Ｎ−標識したガレクチン−３を、９５％Ｈ２Ｏ／５％Ｄ２Ｏの混合液を用いて調製した、２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.０）に２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かす。１Ｈ−１５Ｎ−ＨＳＱＣ  ＮＭＲ実験を用いて本明細書に記載の一連の化合物の結合を検討した。組換えヒトＧａｌ−３についての１Ｈおよび１５Ｎ共鳴帰属がこれまでに報告されていた（Ippel Hら、３６プロリン含有の全長２９ｋＤａヒトキメラ型ガレクチン−３についての（１）Ｈ、（１３）Ｃ、および（１５）Ｎ主鎖および側鎖の化学シフト帰属（(1)H, (13)C, and (15)N backbone and side-chain chemical shift assignments for the 36 proline-containing, full length 29 kDa human chimera-type Galectin-3）, Biomol NMR Assign 2015 Apr；9（1）：59-63）。
【０１６６】
ＮＭＲ実験を、Ｈ／Ｃ／Ｎのトリプル共鳴プローブおよびｘ／ｙ／ｚのトリプル軸パルス磁場勾配ユニットを装着した、ブルカー（Bruker）製６００ＭＨｚ、７００ＭＨｚまたは８５０ＭＨｚ分光器にて３０℃で行う。勾配の感度を強化した二次元１Ｈ−１５Ｎ  ＨＳＱＣのバージョンを、各々、窒素およびプロトンの次元にて、２５６（ｔ１）ｘ２０４８（ｔ２）のコンプレックスデータポイントで適用する。ＮＭＲＰｉｐｅを用いることで生データを変換して処理し、ＮＭＲｖｉｅｗを用いることで解析した。
【０１６７】
これらの実験は、本明細書にて記載される化合物とガラクトースとの間で、ガレクチン−３の糖鎖結合領域にある結合残基での違いを示す。
【０１６８】
実施例５：ガレクチン結合阻害と関連付けられるサイトカイン発現の細胞活性
実施例１は、本願の化合物の、生理的リガンドのガレクチン分子との結合を阻害する能力を記載する。この実施例の実験では、それらの結合相互作用の機能的関連性を評価する。
【０１６９】
ガレクチン−３と相互に作用し、本明細書にて記載の化合物によって阻害されるものの１つがＴＧＦ−β受容体である。従って、化合物の細胞系におけるＴＧＲ−β受容体の活性に対する効果を評価するための実験を行う。種々のＴＧＦ−β応答細胞系（ＬＸ−２およびＴＨＰ−１細胞を含むが、限定されない）を、ＴＧＦ−βで処理し、該細胞の応答をセカンドメッセンジャーシステムの活性化（種々の細胞内ＳＭＡＤタンパク質のリン酸化を含むが、限定されない）を観察することで測定する。ＴＧＦ−βが種々の細胞系にてセカンドメッセンジャーシステムを活性化することが確立された後、細胞を本明細書にて記載の化合物で処理する。この実験はこれらの化合物がＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害することを示し、実施例１に記載の結合の相互作用の阻害が細胞モデルにて生理学的役割を有することが確認される。
【０１７０】
また、細胞アッセイを行い、ガレクチン−３の種々のインテグリン分子との相互作用を阻害する生理学的有意性を評価する。細胞−細胞の相互作用の研究を血管内皮細胞ならびに他の細胞系に結合する単球を用いて行う。細胞の本明細書にて記載の化合物での処理がインテグリン依存性相互作用を阻害することが判明し、実施例１に記載の結合相互作用の阻害が細胞モデルにて生理学的役割を有することを確認する。
【０１７１】
ガレクチン−３の種々のインテグリンおよび実施例１にて定義される他の細胞表面分子との相互作用を阻害することの生理学的有意性を評価するために細胞運動性アッセイを行う。細胞研究は半透過性膜分離ウェル装置にて複数の細胞系を用いて行われる。細胞を本明細書に記載の化合物で処理することで細胞運動性が阻害されることが判明し、実施例１に記載の結合相互作用の阻害が細胞モデルにて生理学的役割を有することを確認する。
【０１７２】
実施例６：インビトロ炎症性モデル（単球ベースのアッセイ）
マクロファージ偏光のモデルをセットアップし、ＴＨＰ−１単球の培養物より出発して、ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）を２−４日間用いてそれを炎症性マクロファージに分化させる。マクロファージの分化（Ｍ０）した時点で、マクロファージの活性化（Ｍ１）のためにＬＰＳまたはＬＰＳとＩＦＮ−ガンマを用いてそのマクロファージを１−３日間炎症段階へと誘発する。サイトカインおよびケモカインのアレイを分析し、ＴＨＰ−１誘導のマクロファージの炎症段階への偏光を確認する。抗ガレクチン−３化合物のマクロファージ偏光に対する影響は、第１に、比色法（テトラゾリウム試薬の使用）を用いて細胞の生存をモニター観察し、増殖性または細胞傷害性アッセイ（Promega, The CellTiter 96（登録商標）AQueous One Solution Cell Proliferation Assay）であって、新規なテトラゾリウム化合物  ［３−（４,５−ジメチル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩；ＭＴＳ］、および電子結合試薬（フェナジンエトスルフェート；ＰＥＳ）を含有するアッセイ）において生存細胞の数を測定し、炎症段階をケモカイン単球化学誘因物質のタンパク質−１（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２）、すなわち細胞の炎症過程にある単球／マクロファージの移動および浸潤を制御する重要なタンパク質を定量的に測定することにより査定される。他のサイトカインおよびケモカインの発現および分泌についての追跡試験をリード活性化合物に対して行う。結果をいくつかの実施態様に係る化合物について図１０Ａに示されるようにＭＣＰ−１の減少割合で表す。
【０１７３】
方法における工程例：
１）ＴＨＰ−１細胞をゲンタマイシン含有の培地にて培養する
２）ＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートのウェルに２,０００個細胞／ウェルで移し、５−５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡを含有するアッセイ培地にて２日間インキュベートする
３）試験化合物の連続希釈をＬＰＳ（１−１０ｎｇ／ｍｌ）含有の培地にて行う
４）各ウェルに、化合物／ＬＰＳ溶液（１００ｍｌ）を、ゲンタマイシンおよび５−２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡも含有する、最終アッセイ容量が２００ｍｌの各ウェルに添加する
５）細胞を最大で８日間までインキュベートする
６）バイオマーカーアッセイを行うのに、隔日で、２０−６０μｌのサンプルを取り出す
７）最後に、１５ｍｌのPromega Substrate CellTiter 96 Aqueous One Solutionを製造し、各ウェルに加え、細胞傷害性を（４９０ｎｍで）モニター観察する
８）細胞バイオマーカーを評価する場合、細胞を１ｘＰＢＳで洗浄し、２００μｌのライシス緩衝液で１時間抽出する。抽出物を１０分間遠沈させ、１２０μｌのサンプルを上部より取り出す。試験するまで、サンプルはすべて−７０℃で貯蔵する（図１０を参照のこと）。
【０１７４】
実施例７：細胞培養線維形成モデル
線維形成星細胞培養物（ＬＸ−２細胞を含むが、限定されない）を用いて実験を行い、本明細書に記載の化合物の細胞作用を評価する。ＬＸ−２細胞は無血清培地および異なる割合のＴＨＰ−１細胞調整培地でスパイクされた培地を用いる培養液において活性化される。ＬＸ−２細胞の活性化は種々のウェル規定マーカー（ＴＩＭＰ−１を含むが、限定されない）によってモニター観察される。実証可能なＬＸ−２細胞の活性化が処理した後で２４時間までにはっきりと分かる。細胞を本明細書にて記載の化合物で処理することで活性化の阻害が見いだされ、細胞モデルにて生理学的役割が確認される。
【０１７５】
実施例８：肝線維症のインビボ動物モデル
ＮＡＳＨマウス線維症モデル
ＮＡＳＨモデルは新生児マウス［Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス］を使用する。誕生してから２日後に糖尿病を誘発するストレプトゾトシン（Sigma, St. Louis, MO）溶液を皮下に単回注射することで疾患を誘発した。４週間経過後、高脂肪食（ＨＦＤ、脂肪より由来のｋｃａｌの５７％）を、添付したグラフのタイムラインで説明されるように、１２週間、多くても１６週間導入する。体重１ｋｇ当たりのｍｇの単位として算定される、ビヒクルおよび試験物質を様々な用量で、経口的に、またはＳＱで、あるいは静脈内に毎週投与する。動物のケアは動物使用のための許容される指針に準じたプロトコルに従う。動物を３時間絶食させ、ついでエーテル麻酔下での直接の心穿刺を通して放血させることで死亡させる。
【０１７６】
処理に入る前に、血漿中ＡＬＴレベルおよび体重に基づいて、マウスの処理群への無作為化を行う。最低でも３つの処理群が研究対象である。
【０１７７】
群１：１２匹の正常なマウスに、いずれの処理も行うことなく、自由裁量で通常の食餌を供給する。
【０１７８】
群２：１２匹のＮＡＳＨマウスに６〜１２週にわたって週に１回ビヒクル（０.９％塩化ナトリウム）を静脈内投与する。
【０１７９】
群３：１２匹のＮＡＳＨマウスに６〜１２週にわたって週に１回ビヒクル（０.９％塩化ナトリウム）中の試験物質を静脈内投与する。
【０１８０】
処理した４週間後にマウスを殺す。
【０１８１】
本明細書に記載のセレノ−ガラクトシド化合物は、コラーゲンで測定した場合にビヒクル対照と比べて１０％ないし８０％、あるいは群１にて確立されるほぼ正常なコラーゲンレベルまで、肝線維症を軽減させる。
【０１８２】
一般的生化学試験
例えば、簡単測糖Ｇチェッカー（G Checker）（Sanko Junyaku Co. Ltd.、日本）を用いて全血サンプル中の糖尿病性空腹時血糖を測定する。
【０１８３】
血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、クレアチニン、およびＴＧのレベルを、例えば、FUJI DRY CHEM 7000（Fuji Film、日本）で測定して肝機能を評価する。
【０１８４】
肝臓生化学：肝臓でのヒドロキシプロリン含量を定量し、コラーゲン含量を定量的評価に付すために、凍結した肝臓サンプル（４０−７０ｍｇ）を標準的アルカリ−酸加水分解方法に付して処理し、ヒドロキシプロリン含量を全肝臓タンパク質に対して正規化する。
【０１８５】
全肝臓脂質−抽出物をFolch法により尾状葉より得、トリグリセリドＥ−テスト（Wako、日本）を用いて肝ＴＧレベルを測定する。
【０１８６】
組織病理学的および免疫組織化学的分析肝臓切片をBouin溶液中に予め固定した肝組織のパラフィンブロックより切り取り、Lillie-Mayerのヘマトキシリン（Muto Pure Chemicals、日本）およびエオシン溶液（Wako、日本）を用いて染色する。
【０１８７】
コラーゲン沈着を可視化するのに、Bouin固定肝切片をピクロ−シリウスレッド溶液（Waldeck GmbH & Co. KG、ドイツ）を用いて染色する。ＮＡＦＬＤ活性評点（ＮＡＳ）も確立された基準に従って判断される。
【０１８８】
ＳＭＡ、Ｆ４／８０、ガレクチン−３、ＣＤ３６  およびｉＮＯＳに関する免疫組織化学は、炎症および線維症の程度で示されるように、各陽性領域より推定され得る。
【０１８９】
ラット繊維症／肝硬変モデル（ＴＡＡモデル）：
これらの実験は、動物研究施設（Jackson Laboratory）より入手した雄のSprague-Dawleyラット（体重１６０〜２８０ｇ）を用い、それらをthe Guide for the Care and Use of Laboratory Animals（Institute of Laboratory Animal Resources, 1996, Nat. Acad. Press）およびInstitutional Animal Care and Use committee（IACUC）に従って維持する。実験の最後に、フェノバルビタール麻酔下にて動物を殺す。
【０１９０】
２週間の順化期間の後、８週間の誘導期間を開始する。その間には、すべてのラットは０.９％セイラインに溶かしたチオアセトアミド（TAA、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA）の滅菌溶液にて腹腔内（ＩＰ）注射に供され、最初の週に４５０ｍｇ／ｋｇ／ｗｋの投与量で週に２回または３回のＩＰ注射で、つづいて４００ｍｇ／体重ｋｇ／ｗｋの投与計画で７週間投与される。線維化の進行を評価するために、２匹のラットを４週および８週で殺し、肝臓を組織学的に試験した。肝硬変を発症させるのに、ＴＡＡを腹腔内（ＩＰ）に最大で１１−１２週間まで投与する。線維症では８週間で十分である。処理は８週目に開始して４週間であり、ビヒクル対照群には０.９％ＮａＣｌを腹腔内に週に２回で４週間投与する。実験用の試験物質は、線維症または肝硬変で、各々、８週目または１１週目に開始して腹腔内に週に２回または１回投与される。処理期間の最後に、ラットを１−５％のイソフルオランを用いて吸入を介して麻酔下に置き、開腹術を行う。殺す際に、門静脈に導入した１６Ｇ血管カテーテルを用いて門脈圧を測定し、ウォーターカラムの高さを測定する。肝臓を摘出し、秤量し、最大葉からのピースをさらなる分析に用いる。脾臓も摘出し、捨てる前に秤量する。
【０１９１】
実験から由来のシリウスレッド染色した肝断片の代表的な組織構造は、抗線維化効果について統計上許容し得る、コラーゲンの平均にて２０％の減少を示す。線維化を架橋するストランドは線維化の前段階を示す（これらはコラーゲン線維のストランドである）。
【０１９２】
生化学試験：
【０１９３】
ＮＡＳＨモデルなどで、種々の診断試験を行い、繊維症に起因する肝臓の損傷の程度を評価する。
【０１９４】
血漿中のＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、クレアチニン、およびＴＧのレベルを、例えば、FUJI DRY CHEM 7000（Fuji Film、日本）で測定して肝機能を評価する。
【０１９５】
肝臓生化学：肝臓でのヒドロキシプロリン含量を定量し、コラーゲン含量を定量的評価に付すために、凍結した肝臓サンプル（４０−７０ｍｇ）を標準的アルカリ−酸加水分解方法に付して処理し、ヒドロキシプロリン含量を全肝臓タンパク質に対して正規化する。
【０１９６】
全肝臓脂質−抽出物をFolch法により尾状葉より得、トリグリセリドＥ−テスト（Wako、日本）を用いて肝ＴＧレベルを測定する。
【０１９７】
組織病理学的および免疫組織化学的分析肝臓切片をBouin溶液中に予め固定した肝組織のパラフィンブロックより切り取り、Lillie-Mayerのヘマトキシリン（Muto Pure Chemicals、日本）およびエオシン溶液（Wako、日本）を用いて染色する。
【０１９８】
コラーゲン沈着を可視化するのに、Bouin固定肝切片をピクロ−シリウスレッド溶液（Waldeck GmbH & Co. KG、ドイツ）を用いて染色する。ＮＡＦＬＤ活性評点（ＮＡＳ）も確立された基準に従って判断される。
【０１９９】
ＳＭＡ、Ｆ４／８０、ガレクチン−３、ＣＤ３６  およびｉＮＯＳに関する免疫組織化学は、炎症および線維症の程度で示されるように、各陽性領域より推定され得る。
【０２００】
肝線維症の胆管モデル
これらの実験は、本明細書に記載の化合物の、胆管の結紮に続く、または胆管線維症を引き起こす薬物での治療の後の肝臓の線維症に対する効能を評価するために行われる。本明細書に記載の化合物で処理した動物は、ビヒクル対照と比べて肝線維症が軽減することを示す。
【０２０１】
実施例９：肺線維症のインビボ動物モデル
これらの実験は、本明細書に記載の化合物の、ブレオマイシン誘発の肺線維症の防止に対する効能を評価するために行われる。気管内セイライン注入による未処理の対照群は１０匹のマウスからなる。ゆっくりした気管内注入によって、０日目にブレオマイシンを他の群の肺に投与する。１、２、６、９、１３、１６および２０日目に、マウスにビヒクルまたは本明細書に記載の化合物を種々の用量で１日に１回（静脈内、腹腔内、皮下または経口的に）投与する。動物の体重を測定し、呼吸窮迫について毎日評価する。２１日目に、すべての動物を殺し、湿った肺の重量を測定する。殺した後、血清を調製するために後眼窩の出血を介して採血した。右肺葉をその後のヒドロキシプロリン分析のために瞬間凍結に付し、一方で左肺葉は通気して、組織学分析のために１０％ホルマリンに固定される。ホルマリン固定の肺は、慣用的な組織学的評価のために処理される。
【０２０２】
実施例１０：腎線維症のインビボ動物モデル
これらの実験は、片側尿管結紮のモデルを用いて本明細書に記載の化合物の腎線維症に対する、および糖尿病性腎症に対する効能を評価するために行われる。本明細書に記載の種々の化合物で処理した動物は、ビヒクル対照と比べて腎線維症が軽減することを示す。
【０２０３】
実施例１１：心血管線維症のインビボ動物モデル
これらの実験は、心不全、心室細動、肺高血圧、およびアテローム性動脈硬化症のモデルを用いて本明細書に記載の化合物の、心臓および血管の線維症に対する効能を評価するために行われる。本明細書に記載の種々の化合物で処理した動物は、ビヒクル対照と比べて心血管線維症が軽減することを示す。
【０２０４】
実施例１２：ＶＥＧＦ−Ａ−誘発の血管形成
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のＶＥＧＦ受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）を介するシグナル伝達が血管形成の主たる経路である。ガレクチンタンパク質はシグナル伝達経路にとって重要である。本明細書に記載の化合物は、損傷に応答したマウス角膜の新血管形成を阻害し得る。 
【０２０５】
実施例１３：化合物の吸収、分配、代謝および排せつの評価
本明細書に記載の化合物を物理化学的特性（溶解性（熱力学および動力学的方法）、種々のｐＨ変化、生物関連媒体（ＦａＳＳＩＦ、ＦａＳＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦ）中の溶解性、ＬｏｇＤ（オクタノール／水およびシクロヘキサン／水）、血漿中化学安定性、および血液分配を含むが、限定されない）について評価する。
【０２０６】
本明細書に記載の化合物をインビトロにおける浸透性（ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）、Ｃａｃｏ−２、およびＭＤＣＫ（野生型）を含むが、限定されない）について評価する。
【０２０７】
本明細書に記載の化合物を、動物薬物動態特性（マウス（Swiss Albino、C57、Balb/C）、ラット（Wistar、Sprague Dawley）、ウサギ（New Zealand white）、イヌ（Beagle）、カニクイザル等における種々の経路、すなわち、経口、静脈内、腹腔内、皮下投与による薬物動態、組織分布、脳／血漿の割合、胆汁排泄、および質量平衡を含むが、限定されない）について評価する。
【０２０８】
本明細書に記載の化合物を、タンパク質結合（血漿タンパク質結合（限外濾過および平衡透析）およびミクロソームタンパク質結合を含むが、限定されない）について評価する。
【０２０９】
本明細書に記載の化合物を、インビトロでの代謝作用（シトクロムＰ４５０阻害、シトクロムＰ４５０時間依存性阻害、代謝安定性、肝ミクロソーム代謝作用、Ｓ−９断片代謝作用、冷凍保存肝細胞での効果、血漿安定性およびＧＳＨトラッピングを含むが、限定されない）について評価する。
【０２１０】
本明細書に記載の化合物を、代謝物の同定（インビトロでの同定（ミクロソーム、Ｓ−９および肝細胞）およびインビボサンプルを含むが、限定されない）について評価する。
【０２１１】
実施例１４：ガラクトアミドおよびガラクトスルホンアミド化合物の合成
ある実施態様に係る化合物の非限定的な例が表１および図４に表示される。
スキーム１：Ｃ３−Ｎ３−ガラクトシド中間体（図４Ａ）の合成
【化１０】
2020519625.tif 000012
【０２１２】
工程１：
（３ａＲ,５Ｒ,６ａＳ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６（５Ｈ）−オン：
【０２１３】
（３ａＲ,５Ｓ,６Ｓ,６ａＲ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−オール（１０００ｇ、３８４６ミリモル）のＤＣＭ（８０００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ａｃ２Ｏ（３.９当量）を、つづいてＰＤＣ（１.５当量）を室温で２時間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を３時間還流させた。終了した後、粗生成物をＳｉＯ２カラム（６０−１２０メッシュ、１５ｋｇ）を通し、酢酸エチル（４０Ｌ）で溶出した。溶媒を蒸発させて表記化合物（５８０ｇ、５８％）を粘着性のある黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ６.１３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.４２（ｍ，３Ｈ）、４.０１−４.０７（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）
【０２１４】
工程２：
（３ａＲ,６ａＲ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチル−３ａ,６ａ−ジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート：
（３ａＲ,５Ｒ,６ａＳ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６（５Ｈ）−オン（５８０ｇ）のＡＣＮおよびピリジン中の撹拌した溶液に、Ａｃ２Ｏを加え、該反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。出発材料が消費された後（ＴＬＣでモニター観察）、該反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（３ｘ２５０ｍＬ）と一緒に蒸留し、表記化合物（５９５ｇ、粗製、８８％）を暗褐色の粘着性のある液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ６.０３−６.０２（ｄ，１Ｈ）、５.３９−５.３８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７（ｔ，１Ｈ）、４.０−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）
【０２１５】
工程３：
（３ａＲ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート：
（３ａＲ,６ａＲ）−５−（（Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチル−３ａ,６ａ−ジヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート（５９５ｇ）のＥｔＯＡｃ（８倍容量）中の撹拌した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｇ、５０％含水）を加え、該反応混合物をＨ２雰囲気下（８０ｐｓｉ）で４０℃で１２時間にわたって撹拌した。終了した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して表記化合物（５４４ｇ、９１％）を粘着性のある黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.８０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８−４.８１（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.０１−４.１３（ｍ，２Ｈ）、３.５（ｔ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）
【０２１６】
工程４：
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−オール：
（３ａＲ,５Ｓ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−イルアセテート（５４４.０ｇ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１９００ｍＬ：１９００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３.０当量）を加え、該反応混合物を室温で３.５時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（３ｘ５００ｍＬ）と一緒に蒸留させ、表記化合物（５１０ｇ、粗製物）を黒色の固体として得た。該粗製物を精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.７８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.５０（ｍ，１Ｈ）、４.２（ｍ，１Ｈ）、３.９（ｍ，１Ｈ）、３.０３−３.０９（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）
【０２１７】
工程５および６
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−アジド−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール：
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｒ,６ａＲ）−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール−６−オール（５１０ｇ）のＤＣＭ：ピリジン（３.０当量）中の撹拌した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／ＤＣＭを−２０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。終了した後、該反応混合物を氷冷１Ｎ  ＨＣｌでクエンチさせ（ｐＨ約６）、水層をＤＣＭ（２ｘ１０００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。この粗残渣をＤＭＦに溶かし、ＮａＮ３（５.０当量）を０℃で少しずつ添加し、その同じ温度で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、氷冷水（３ｘ５００ｍＬ）で再び洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃの勾配］に付して精製し、表記化合物（１５０ｇ、２７％）を淡黄色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.８０（ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０−４.６３（ｍ，１Ｈ）４.３５−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.９３（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）
【０２１８】
工程７：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−アジド−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオールの合成：
（３ａＲ,５Ｒ,６Ｓ,６ａＲ）−６−アジド−５−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル）−２,２−ジメチルテトラヒドロフロ［２,３−ｄ］［１,３］ジオキソール（１５０ｇ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、水中９０％ＴＦＡを−２０℃でゆっくりと添加し、同じ温度で１５分間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、トルエン（３ｘ５００ｍＬ）と一緒に蒸留させ、（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−アジド−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（１００ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：ｄ  ５.２３（ｄ，Ｊ＝３.４４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｔ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.５８（ｔ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８−３.５６（ｍ，１Ｈ）
【０２１９】
スキーム２：「ガラクトアミド」中間体の合成（図４Ａ）
【化１１】
2020519625.tif 000013
【０２２０】
工程１：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（３）：
ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６３８ｍｇ、１.６４ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（８７０ｍｇ、４.３９ミリモル）を、（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−アジド−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（２.０ｇ、９.７５ミリモル）および１−エチニル−３−フルオロベンゼン（２.４６ｇ、１９.５１ミリモル）のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中溶液に、室温にて加え、該反応混合物を７０℃で５時間加熱した。終了した後、該反応混合物を室温に冷却した。揮発物を蒸発させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（２.８ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：１）：ｄ  ３.３７−３.４６（ｍ，３Ｈ）、３.４９−３.５７（ｍ，３Ｈ）、３.６６（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.９６（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０＆３.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−４.８９（ｍ，２Ｈ）、５.１１−５.１７（ｍ，３Ｈ）、５.２３（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，１Ｈ）
【０２２１】
工程２：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（４）：
メチルアミン（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１０.０ｍＬ）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（９５０ｍｇ、２.９１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、表記化合物（９００ｍｇ、粗製物）を緑色がかった固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２.０４（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０３−４.１７（ｍ，３Ｈ）、５.４４−５.５３（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２２】
スキーム３：Ｇ６２３の合成（図４Ｂ）
【化１２】
2020519625.tif 000014
【０２２３】
工程１：
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド（ＧＴＪＣ−０１３−０３）：
Ｎａ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、２.２１２ミリモル）およびシクロプロパンカルボニルクロリド  ２（９４ｍｇ、０.８８５ミリモル）を、（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール  １（１５０ｍｇ、０.４４２ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下にて４５℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中４％メタノールで溶出して精製し、表記化合物（３５ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５として、計算値：４０６.１７、測定値：４０７.３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）：８９.７３％（３.９２分）および７.０８％（４.１４分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：９）：ｄ  ８.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５４−５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，０.９Ｈ，Ｊ１−２＝６.４Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３３（ｄ，０.１Ｈ，Ｊ１−２＝２.７Ｈｚ，β−Ｈ−１）、４.９６−５.００（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.８２（ｍ，２Ｈ）、３.７４−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.０８（ｍ，１Ｈ）、０.７５−０.８５（ｍ，４Ｈ）
【０２２４】
スキーム４：Ｇ６２０の合成（図４Ｂ）
【化１３】
2020519625.tif 000015
【０２２５】
工程１：
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキシアミド（ＧＴＪＣ−０１３−０４）：
Ｎａ２ＣＯ３（４７.０４ｍｇ、０.４４３７ミリモル）およびチオフェン−２−カルボニルクロリド  ２（４３.１９ｍｇ、０.２９５８ミリモル）を、（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール  １（５０ｍｇ、０.１４７９ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下にて４５℃で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中２％メタノールを用いて精製し、表記化合物（１５ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓとして、計算値：４４８.１２、測定値：４４９.３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.６６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.７５−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，２Ｈ）、５.６０（ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，Ｊ１−２＝６.５Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.１９（ｓ，１Ｈ）、４.９１−４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.５４（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.５２−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｓ，３Ｈ）
【０２２６】
Ｇ６１７の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−０８）
【化１４】
2020519625.tif 000016
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：８５ｍｇ；収率：２３％
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.１３（ｓ，３Ｈ）、３.５２−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.６６−３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.８３（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.５６（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.７７（ｍ，１Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.０１（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）
【０２２７】
Ｇ６２７の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−０９）
【化１５】
2020519625.tif 000017
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：４０ｍｇ；収率：１３％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ５として、計算値：５１０.１５、測定値：５１１.３７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（アノマー混合物  α：β＝１：８）：ｄ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.９３（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ１−２＝６.６８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４（ｄ，１Ｈ）、５.０１（ｄ，Ｊ１−２＝４.７Ｈｚ，β−Ｈ−１）、４.４３−４.８３（ｍ，４Ｈ）、３.５３−３.５８（ｍ，４Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）
【０２２８】
Ｇ６２８の合成（図４Ｂ）
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−１０）
【化１６】
2020519625.tif 000018
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：２５ｍｇ；収率：９％
α、β異性体は分取性ＨＰＬＣに付して分離される。
ＬＣＭＳ（β異性体）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４.６５分（９８.４４％）
ＬＣＭＳ（α異性体）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、４.７９分（９７.９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）ｄ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５８−５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６８Ｈｚ）、４.８２−４.９９（ｍ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝１１.９Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.４５−４.５２（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.６０（ｍ，３Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一α異性体）ｄ  ９.００（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.１６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.２１（ｂｓ，１Ｈ）、５.１７−５.２９（ｍ，３Ｈ）、４.７８−４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.６２−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝８.１２Ｈｚ，β−Ｈ−１）、３.３８−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.３３（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，３Ｈ）
【０２２９】
Ｇ６２２の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（ＧＴＪＣ−０１３−１１）
【化１７】
2020519625.tif 000019
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：１２ｍｇ；収率：８％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５として、計算値：４８１.１８、測定値：４８２.３８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）  ４.７８分で９３.６４％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  １１.５８（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、５.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.５２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.９４（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｍ，１Ｈ）、３.８４−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，３Ｈ）
【０２３０】
Ｇ６４１の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（ＧＴＪＣ−０１３−２７）：
【化１８】
2020519625.tif 000020
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：３０ｍｇ；収率：２３％
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０２３１】
Ｇ６４９の合成（図４Ｂ）
２−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＧＴＪＣ−０１３−３７）
【化１９】
2020519625.tif 000021
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：２５ｍｇ；収率：１７％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５として、計算値：４９２.１６、測定値：４９３.５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）８８.４０％（４.７５分）および９.８１％（４.８８分）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：９）：ｄ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.２９（ｍ，２Ｈ）、５.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝９.４８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.７０−５.３６（ｍ，５Ｈ）、３.７６−３.９４（ｍ，４Ｈ）、３.４５−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）
【０２３２】
Ｇ６５１の合成（図４Ｂ）
２−（３,４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＧＴＪＣ−０１３−３８）
【化２０】
2020519625.tif 000022
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：１５ｍｇ；収率：１１％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ６として、計算値：５０８.１６、測定値：５０９.５２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９１.９５％（４.８６分）＆６.９８％（４.９６分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物  α：β＝１：１３）：ｄ  ８.７７（ｓ，２Ｈ）、７.７４−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.７６−６.８０（ｍ，２Ｈ）、５.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３７−５.４１（ｍ，２Ｈ）、５.２９−５.３１（ｍ，１Ｈ）、５.０２−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.９１−４.９８（ｍ，５Ｈ）、４.７６−４.７９（ｍ，２Ｈ）、４.７０−４.７２（ｍ，１Ｈ）、４.３７−４.４４（ｍ，２Ｈ）、３.９１−３.９６（ｍ，３Ｈ）、３.７９−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）
【０２３３】
Ｇ６５２の合成（図４Ｂ）
３−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４１）：
【化２１】
2020519625.tif 000023
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：１１ｍｇ；収率：９％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５として、計算値：５０６.１８、測定値：５０７.５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）７５.３８％（５.０４分）、７.０７％（５.１５分）、１５.９３％（５.２８分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、３異性体の混合物）：ｄ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２６（ｍ，２Ｈ）、５.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.９２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.６８−５.３２（ｍ，４Ｈ）、４.４０−４.５０（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.９９（ｍ，４Ｈ）、２.５４−２.８９（ｍ，７Ｈ）
【０２３４】
Ｇ６５８の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３,４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４６−１）：
【化２２】
2020519625.tif 000024
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：１１０ｍｇ；収率：３７％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ７として、計算値：５０２.１９、測定値：５０３.５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３.５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）４.２５分で９５.２１％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１８（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.２８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.３６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３２（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−４.９２（ｍ，１Ｈ）、４.８３（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.５２（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.８５（ｍ，７Ｈ）、３.６１−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）
【０２３５】
Ｇ６５５の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３,４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４６）：
【化２３】
2020519625.tif 000025
ＧＴＪＣ−０１３−２３について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：１８ｍｇ；収率：２４％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７として、  計算値：４７４.１６、測定値：４７５.５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９８.９３％（３.８６分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ９.１１（ｂｓ，２Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７.６８Ｈｚ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝１０.３２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，２Ｈ）、６.７３−６.７５（ｍ，１Ｈ）、５.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.０１Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２９（ｂｓ，１Ｈ）、４.４５−４.８５（ｍ，４Ｈ）、３.８６（ｂｓ，１Ｈ）、３.５７（ｍ，３Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）
【０２３６】
Ｇ６４２の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４５）
【化２４】
2020519625.tif 000026
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：５０ｍｇ；収率：３３％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ６として  計算値：５２６.１５、測定値：５２７.４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物）：ｄ  ８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９３（ｍ，３Ｈ）、７.６９−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.４９−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.６８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝４.０Ｈｚ，β−Ｈ−１）、４.４７−４.６１（ｍ，４Ｈ）、３.３９−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）
【０２３７】
Ｇ６５０の合成（図４Ｂ）
２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４７）の合成
【化２５】
2020519625.tif 000027
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：３０ｍｇ；収率：１９％
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ５として、計算値：５３２.１２、測定値：５３３.４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）８２.０８％（５.０４分）＆１４.９８％（５.１５分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：６）：ｄ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.３７−５.６２（ｍ，５Ｈ）、３.３２−３.６９（ｍ，４Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）
【０２３８】
Ｇ６２９の合成（図４Ｂ）
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−２２）
【化２６】
2020519625.tif 000028
ＧＴＪＣ−０１３−０３またはＧＴＪＣ−０１３−０４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：１１０ｍｇ；収率：３５％
ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５、２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０２３９】
スキーム５（図４Ｃ）
Ｇ６３５の合成
【化２７】
2020519625.tif 000029
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−２３）：
【０２４０】
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（８０ｍｇ、０.１５３２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１１５.４ｍｇ、０.４５９７ミリモル）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（６ｍＬ）でクエンチさせてｐＨを約８に調整し、その水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出して精製し、表記化合物（１３ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７.１２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６、２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０２４１】
スキーム６（図４Ｄ）
Ｇ６３７の合成
【化２８】
2020519625.tif 000030
Ｎ１,Ｎ４−ビス（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ１,Ｎ４−ジメチルテレフタルアミド（ＧＴＪＣ−０１３−１２）：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１４０ｍｇ、０.４１４２ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、２.０７１０ミリモル）およびテレフタロイルジクロリド（１７２ｍｇ、０.８２８４ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下の４５℃で濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ３８Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ１０として、計算値：８０６.２８、測定値：８０７.７１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ８０７.７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）  ９８.１０％（４.４９分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、β異性体）：ｄ  ８.７３（ｓ，２Ｈ）、７.６５−７.７４（ｍ，８Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，２Ｈ）、５.６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ１−２＝６.４８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４−５.３６（ｍ，２Ｈ）、４.７６−４.８１（ｍ，４Ｈ）、４.４９−４.５３（ｍ，２Ｈ）、３.６１−３.７３（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.５８（ｍ，６Ｈ）、３.０８（ｓ，６Ｈ）
【０２４２】
スキーム７（図４Ｅ）
Ｇ６３８の合成
【化２９】
2020519625.tif 000031
【０２４３】
工程−１：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモ−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１.９２ｇ、３.７４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１.２１ｇ、１８.７ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。終了した後、該反応混合物を室温に冷却し、冷水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。その粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配］に付して精製し、表記化合物（６７０ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ   ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  １.９５（ｓ，３Ｈ）、２.０７（ｓ，６Ｈ）、４.１７−４.２４（ｍ，３Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｄｄ，Ｊ＝１１.３＆３.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５９（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２−５.７０（ｍ，１Ｈ）、７.０２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）
【０２４４】
工程−２：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（２−ナフタミド）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１００ｍｇ、０.２１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、１０％、乾燥）を添加し、該反応混合物をＨ２（１気圧）下の室温で２時間撹拌した。終了した後、ピリジン（０.０５ｍＬ、０.６３ミリモル）を該反応混合物に加え、０℃に冷却し、２−ナフトイルクロリド（８０ｍｇ、０.４２ミリモル）をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して表記化合物（１５８ｍｇ、粗製物）を白色の粘着性のある固体として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
工程−３：
Ｎ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ナフタミド（ＧＴＪＣ−０１３−１５）：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（２−ナフタミド）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（４、１５８ｍｇ、０.２６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（０.２６ｍＬ、１Ｍ、０.２６ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をアンバーライト１５で酸性にし（ｐＨ約６）、濾過した。ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ勾配］に付して精製し、表記化合物（６０ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ＋）  ７０.９６％（４.８０分）および２３.５７％（４.８７分）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.５３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−４.０２（ｍ，２Ｈ）、４.３９−４.４４（ｍ，１Ｈ）、４.７０−４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、 ２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｔｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.９６−８.０７（ｍ，４Ｈ）、８.５０、８.６０（各一重項、１Ｈ）、９.２７（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４６】
スキーム８（図４Ｆ）
Ｇ６３３の合成
【化３０】
2020519625.tif 000032
【０２４７】
工程−１：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール：
ベンジルアミン（８７.１ｍｇ、０.８１３６ミリモル）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（２５０ｍｇ、０.７３９６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１５０ｍｇ）を明黄色の固体として得た。その粗材料を次の工程に用いた。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
工程２：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ナフタミド：
Ｎａ２ＣＯ３（１１５.０４ｍｇ、１.０８６９ミリモル）および２−ナフトイルクロリド（１９０.９９ｍｇ、０.７２４６ミリモル）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１５０ｍｇ、０.３６２３ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下にて４５℃で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物のアノマー混合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ３２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５として、計算値：５６８.２１、測定値：５６９.５３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６９.５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）  ９６.８３％（５.５９分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.９８−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.７１（ｍ，７Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｂｓ，１Ｈ）、５.３２（ｂｓ，１Ｈ）、５.０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.７２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.８６−４.８９（ｍ，１Ｈ）、４.７７−４.７９（ｍ，１Ｈ）、４.６５−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.５９（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，１Ｈ）、３.６２−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.５６−３.５８（ｍ，１Ｈ）
【０２４９】
Ｇ６３９の合成
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−２０）
【化３１】
2020519625.tif 000033
ＧＴＪＣ−０１３−２４について用いられる標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体；合成：１ｍｇ
ＥＳＩＭＳ：９４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）９６.３７％（４.５１分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０２５０】
スキーム９（図４Ｇ）
Ｇ６４３の合成
【化３２】
2020519625.tif 000034
工程１：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（エチルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（２）：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（３、１５０ｍｇ、１.５３ミリモル）のエチルアミン（ＴＨＦ中１.０Ｍ、２ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１００ｍｇ、粗製物）を明黄色の固体として得た。該材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４として、計算値：３５２.１５、測定値：３５３.３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
工程−２：
Ｎ−エチル−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４２）：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（エチルアミノ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１００ｍｇ、０.２８４０ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９０.０４ｍｇ、０.８５２２ミリモル）および３,４−ジフルオロベンゾイルクロリド（９９.９９ｍｇ、０.５６８１ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下の４５℃で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中４.５％メタノールを用いて精製し、表記化合物（１５ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５として、計算値：４９２.１６、測定値：４９３.４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、５.２８分（９３.４５％）＆５.３９分（６.２６％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物  α：β＝１：１５）：ｄ  ８.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.４１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.９２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３４（ｄ，Ｊ＝６.４８Ｈｚ ,１Ｈ）、４.６２−４.７９（ｍ，３Ｈ）、４.４２−４.４９（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｂｓ，１Ｈ）、３.６６−３.６９（ｍ，１Ｈ）,３.３２−３.５４（ｍ，４Ｈ）、１.２５（ｍ，３Ｈ）
【０２５２】
スキーム１０（図４Ｈ）
Ｇ６５４の合成
【化３３】
2020519625.tif 000035
【０２５３】
工程１：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（３）：
２−メトキシエタン−１−アミン ２（９３.２５ｍｇ、１.２２６ミリモル）を（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリオール（１、２００ｍｇ、０.６１３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１７０ｍｇ、粗製物）を明黄色の固体として得た。該材料を次の工程に適用した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５として、計算値：３８２.１７、測定値：３８３.１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
工程２：
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４３−１）：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（１５０ｍｇ、０.３９２６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１２４.８ｍｇ、１.１７８０ミリモル）および３,４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１３８.０２ｍｇ、０.７８５３ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、該反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下の４５℃で除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中２％メタノールを用いて精製し、表記化合物（１１０ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ６として、計算値：５２２.１７、測定値：５２３.５８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｄ２Ｏ、β異性体）：ｄ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.４４Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３６（ｄ，Ｊ＝６.５６Ｈｚ，１Ｈ）、４.８３−４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.７６−４.７８（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.５０（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.４８−３.５６（ｍ，６Ｈ）、３.２９（ｓ，３Ｈ）
【０２５５】
工程３：
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（ＧＴＪＣ−０１３−４３）：
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０.１５３２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１１５.４ｍｇ、０.４５９７ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（６ｍＬ）でクエンチさせてｐＨ約８に調整し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、減圧下の４５℃で濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣを用いて精製し、表記化合物（６ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ６として、計算値：５０８.１６、測定値：５０９.５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９.５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）  ５９.８９％（４.５７分）、２９.８６％（４.６６分）、９.６６％（４.７６分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、３種の異性体の混合物）：ｄ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.７７（ｍ，６Ｈ）、７.１３−７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.１６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１−５.０４（ｍ，５Ｈ）、３.４８−４.２８（ｍ，８Ｈ）
【０２５６】
スキーム１１（図４Ｉ）
Ｇ６３１の合成
【化３４】
2020519625.tif 000036
【０２５７】
工程１：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アミノ−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート・塩酸塩（３）：
１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（２滴）を（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アジド−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１１５ｍｇ、０.２４１５モル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）の室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、真空下で濃縮し、表記化合物（９３ｍｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。該残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２.０４（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０３−４.１７（ｍ，３Ｈ）、５.４４−５.５３（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）
【０２５８】
工程２：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（４）：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−アミノ−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート・塩酸塩（３、９３ｍｇ ０.１９１３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４６ｍｇ、０.５７４０ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニルクロリド（５０.６９ｍｇ、０.２８７０ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表記化合物（１３０ｍｇ、粗製物）をオフホワイトの半固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ９Ｓとして、計算値：５９０.１５、測定値：５９１.３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ３.４９−３.６１（ｍ，４Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，６.６＆２.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６−４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１０.５＆２.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.１９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１０.２＆２.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、８.６７（ｓ，２Ｈ）
【０２５９】
工程３：
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＧＴＪＣ−０２６）：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−６−（フェニルスルホンアミド）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１２０ｍｇ、 ０.２０３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（０.４６ｍＬ、１Ｍ、０.４６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をアンバーライト１５樹脂で酸性にし（ｐＨ約５）、濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物のアノマー混合物（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ１、３ｍｇ、４種の異性体の混合物、ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ２、１ｍｇ、アノマー混合物、α：β＝１：１２）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６Ｓとして、計算値：４６４.１２、測定値：４６５.４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＬＣＭＳ：（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ１）ｍ／ｚ  ４６５.４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）  ５８.９７％（４.３３分）、２７.９７％（４.３８分）、６.５７％（４.５５分）＆２.６１％（４.７４分）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ１）（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、４種の異性体の混合物）：ｄ  ８.６０（ｓ，０.５Ｈ）、８.５８（ｓ，０.５Ｈ）、７.８７−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.１２−７.１６（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、３.６３−５.３９（ｍ，７Ｈ）、３.１０−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.４９−２.５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ２）ｍ／ｚ  ４６５.３８［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＥＳ＋）  ８９.０％（４.３３分）および７.３４％（４.３８分）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０２６−Ｐ２）（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、アノマー混合物、α：β＝１：１２）：ｄ  ８.７６（ｂｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.３２、２Ｈ）、７.６８−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２６（ｄ，Ｊ＝５.７、１Ｈ）、４.８３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，Ｊ＝８.５６、１Ｈ）、４.４０−４.５２（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.０９−３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.５０（ｓ，１Ｈ）
【０２６０】
Ｇ６３０の合成
Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＧＴＪＣ−０５５）：
【化３５】
2020519625.tif 000037
ＧＴＪＣ−０２６について使用される標準的操作に従って合成した。
外観：白色の固体
合成：（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ１、３種の異性体、１５ｍｇ）および（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ２、４種の異性体、８ｍｇ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓとして、計算値：５００.１０、測定値：５０１.２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ１）：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、７８.３２％（４.６６分）、７.４１％（４.７２分）＆１２.４４％（４.８３分）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ１）（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７４（ｍ，４Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.８８Ｈｚ）、４.８３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６７−４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.５７（ｍ，１Ｈ）、４.０１−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｂｓ，１Ｈ）、３.６６−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.１９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ２）：ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、６２.４３％（４.６６分）、２４.５１％（４.７２分）、５.６３％（４.８５分）＆３.８１％（５.０４分）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＧＴＪＣ−０５５−Ｐ２）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.８３−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.１７−７.２７（ｍ，１Ｈ）、５.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.２４−５.２７（ｍ，１Ｈ）、４.８３−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ，１Ｈ）、４.０２−４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.１９（ｍ，１Ｈ）
【０２６１】
スキーム１２（図４Ｊ）
Ｇ６３２の合成
【化３６】
2020519625.tif 000038
【０２６２】
工程１：
Ｎ−（３−メルカプトフェニル）アセトアミド（２）：
３−アミノベンゼンチオール（２ｇ、１６.０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、Ａｃ２Ｏ（１.６６ｍＬ、１７.６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して表記化合物（２.２３ｇ、８３％）を明褐色の粘着性のある固体として得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  １６６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ２.０２（ｓ，３Ｈ）、５.３９（ｂｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）
【０２６３】
工程２：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（４）：
Ｎ−（３−メルカプトフェニル）アセトアミド（２、１６１ｍｇ、０.９６ミリモル）および（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２,３,５−トリイル  トリアセテート（１８０ｍｇ、０.４８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３０４ｍｇ、０.９６ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。終了した後、該反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配］に付して精製し、表記化合物（１７７ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。該粗残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
工程３：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（６）：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（２３０ｍｇ ０.４８ミリモル）および１−エチニル−３−フルオロベンゼン（１２１ｍｇ、０.９６ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（４３ｍｇ、０.２１ミリモル）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０.０７ミリモル）を室温にて添加した。該反応混合物を７０℃で２時間加熱した。終了した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して表記化合物（２４３ｍｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。該粗残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
工程４：
Ｎ−（３−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チオ）フェニル）アセトアミド（ＧＴＪＣ−０２３）の合成：
（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−２−（（３−アセトアミドフェニル）チオ）−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジイル  ジアセテート（１８０ｍｇ、０.３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（０.３ｍＬ、１Ｍ、０.３ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、室温で３時間撹拌した。終了した後、該反応混合物をアンバーライト１５樹脂で酸性にし（ｐＨ約５）、濾過し、ＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。該粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配］に付して精製した。得られた白色の固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（６８ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、７５.８８％（４.４０分）および２２.７６％（４.６３分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ２.０４（Ｓ、３Ｈ）、３.３５−４.０５（シグナルの重複，ｍ，４Ｈ）、４.１２−５.６７（シグナルの重複，ｍ，６Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.３６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、８.６９、８.８８（各一重項、１Ｈ）、９.９６、１０.０１（各一重項、１Ｈ）
【０２６６】
工程５：
Ｎ−（３−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミド（ＧＴＪＣ−０２９）：
Ｎ−（３−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チオ）フェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１５ｍｇ、０.０６３ミリモル）を０℃で添加し、同じ温度で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチさせ、該水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、表記化合物（１６ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、２２.８４％（４.１８分）、６４.７９％（４.２９分）、８.３３％（４.４１分）、２.４０％（４.９１分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ２.０７、２.０８（各一重項、３Ｈ）、３.２６−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.４０−４.７４（シグナルの重複、ｍ，６Ｈ）、４.９６（ｄｄ，Ｊ＝１０.６＆２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２−５.９８（シグナルの重複、ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.８３−７.８８（ｍ，１Ｈ）、８.２０、８.２１、８.２７（各一重項、１Ｈ）、８.６７、８.６８、８.７７（各一重項、１Ｈ）、１０.２９、１０.３０、１０.３４（各一重項、１Ｈ）
【０２６７】
スキーム１３（図４Ｋ）
Ｇ６７０の合成
【化３７】
2020519625.tif 000039
【０２６８】
工程１および２：
Ｎ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロピオールアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６２）：
（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール（３００ｍｇ、０.８８７５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、８.８７５７ミリモル）を加え、該反応混合物を０℃に冷却した。プロピオロイルクロリド（１５６ｍｇ、１.７７５１ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了した後、該反応混合物を真空下で濃縮した。該粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［順相、シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配］に付して精製し、白色の固体としてのＮ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロピオールアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６２、単一β異性体、２ｍｇ）、白色の固体としての（Ｚ）−３−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ１、単一β異性体、２ｍｇ）および白色の固体としての（Ｅ）−３−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ２、単一β異性体、１ｍｇ）の混合物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５として、計算値：３９０.１３、測定値：３９１.１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０１３−６２）：ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９５.１１％（３.８８分）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＧＴＪＣ−０１３−６２、単一β異性体））：ｄ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝６.１２Ｈｚ，α−Ｈ−１）、３.８０−５.５１（ｍ，７Ｈ）、３.５１−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.１５−３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ５として、４２６.１１、測定値：４２７.１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ１）：ｍ／ｚ  ４２７.１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）９３.５２％（３.９６分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ１、単一β異性体）：ｄ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.７ ５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.７４−６.７６（ｍ，１Ｈ）、６.６５−６.６７（ｍ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝８.６Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.３０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.９１−４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.７４（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｔ，Ｊ＝５.９６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ５として、計算値：４２６.１１、測定値：４２７.１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ２）：ｍ／ｚ  ４２７.１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳ＋）、９０.７４％（４.２２分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）（ＧＴＪＣ−０１３−６３−Ｐ２、単一β異性体）：ｄ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.１３−７.１７（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｍ，１Ｈ）、５.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝８.８４Ｈｚ，α−Ｈ−１）、４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）
（Ｓ）−６−アミノ−２−（４−（（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ヘキサン酸（ＧＴＪＣ−０５７）：
Ｎ−（（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３,５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−Ｎ−メチルプロピオールアミド（１００ｍｇ ０.２５６４ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６.１５ｍｇ、０.５１２８ミリモル）、ＣｕＩ（４８.５０ｍｇ、０.２５６４ミリモル）および（Ｓ）−３−アジド−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソヘプタン酸（９２.７ｍｇ、０.３０７６ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後、該反応混合物をＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチさせ、次に３０分間撹拌した。水層を分離し、有機化合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下の４５℃の温度で除去し、表記化合物（ＧＴＪＣ−０５７、単一β異性体、１５ｍｇ、５.２％）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ８Ｏ７として、計算値：５６２.２３、測定値：５６３.３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５６３.３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）９８.４１％（３.１３分）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６、単一β異性体）：ｄ  ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.１６（ｔ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１−２＝７.８Ｈｚ，α−Ｈ−１）、５.６４（ｍ，１Ｈ）、５.２５−５.３５（ｍ，１Ｈ）、４.６１−４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｂｓ，１Ｈ）、３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.３１（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｓ，２Ｈ）、２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.４９−２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，１Ｈ）、２.１３−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｍ，１Ｈ）
表１：ガレクチン−３を阻害するいくつかの実施態様に係る代表的化合物
【表２】
2020519625.tif 000040
【表３】
2020519625.tif 000041
【表４】
2020519625.tif 000042
【表５】
2020519625.tif 000043
【表６】
2020519625.tif 000044
【表７】
2020519625.tif 000045
【表８】
2020519625.tif 000046
【表９】
2020519625.tif 000047
【表１０】
2020519625.tif 000048
【表１１】
2020519625.tif 000049
【図１Ａ】
2020519625.tif 000053
【図１Ｂ】
2020519625.tif 000054
【図２】
2020519625.tif 000055
【図３Ａ】
2020519625.tif 000056
【図３Ｂ】
2020519625.tif 000057
【図４】
2020519625.tif 000058
【図５】
2020519625.tif 000059
【図６】
2020519625.tif 000060
【図７】
2020519625.tif 000061
【図８】
2020519625.tif 000062
【図９】
2020519625.tif 000063
【図１０】
2020519625.tif 000064
【図１１】
2020519625.tif 000065
【図１２】
2020519625.tif 000066
【図１３Ａ】
2020519625.tif 000067
【図１３Ｂ】
2020519625.tif 000068
【図１３Ｃ】
2020519625.tif 000069
【図１３Ｄ】
2020519625.tif 000070
【図１３Ｅ】
2020519625.tif 000071
【図１３Ｆ】
2020519625.tif 000072
【図１３Ｇ】
2020519625.tif 000073
【図１３Ｈ】
2020519625.tif 000074
【図１４】
2020519625.tif 000075
【図１５Ａ】
2020519625.tif 000076
【図１５Ｂ】
2020519625.tif 000077
【図１６Ａ】
2020519625.tif 000078
【図１６Ｂ】
2020519625.tif 000079
【図１７Ａ】
2020519625.tif 000080
【図１７Ｂ】
2020519625.tif 000081
【図１８】
2020519625.tif 000082
【図１９】
2020519625.tif 000083
【図２０】
2020519625.tif 000084
【図２１】
2020519625.tif 000085
【図２２】
2020519625.tif 000086
【図２３】
2020519625.tif 000087
【図２４Ａ】
2020519625.tif 000088
【図２４Ｂ】
2020519625.tif 000089
【国際調査報告】
2020519625.tif 000090
2020519625.tif 000091
2020519625.tif 000092