(57)【要約】  本明細書には、式Ｉ2020519687.tif 000118によって表される抗菌化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が本明細書に明記される通りのものである、抗菌化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物も提供される。【選択図】なし
2020519687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2020519687.tif 000104
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２または任意選択でＮＨＣ（Ｏ）ＲｇもしくはＳ（Ｏ）ＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＹがＮＯＲ３であるか；結合している原子と一緒になったＲ３およびＸが、それぞれが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された４〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが任意選択で、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されており、前記５〜６員ヘテロアリールが任意選択で、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２で置換されており；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＯＨまたは任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に関する前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが任意選択で、１つまたは複数のＲ７で置換されており、ただし、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が水素ではなく、Ｒ４およびＲ５が結合している対応する窒素が、隣接する環原子と二重結合を介して結合している場合、Ｒ４およびＲ５は存在せず；
Ｒ７がそれぞれ独立に、ハロ、ＯＨ、ＯＲｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳ（Ｏ）Ｒｆから選択され、前記５〜６員ヘテロアリールが任意選択で、ＮＨ２で置換されており、前記フェニルが任意選択で、ＮＨ２で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立に、水素、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ＯＳＯ２ＯＨ、４〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、または５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが任意選択でかつ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する前記フェニル、４〜６員ヘテロシクリル、４〜６員シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリール、ならびにＲａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシに関する前記５〜６員の任意選択のヘテロアリール基が任意選択でかつ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｃが、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（５〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳＯＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり、前記基Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが任意選択で、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｆが水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｇが、Ｃ＝Ｏおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された４〜６員ヘテロシクリルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が式：
【化２】
2020519687.tif 000105
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘが、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、シアノまたは任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３が、水素または任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に関する前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが任意選択で、１つまたは複数のＲ７で置換されており、ただし、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方が水素ではなく、Ｒ４およびＲ５が結合している対応する窒素原子が、隣接する環原子と二重結合を介して結合している場合、Ｒ４およびＲ５は存在せず；
Ｒ７がそれぞれ独立に、ハロ、ＯＨ、ＯＲｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、４〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシが任意選択でかつ独立に、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する前記フェニル、４〜６員ヘテロシクリルおよび５〜６員ヘテロアリールが任意選択でかつ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｃが、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳＯＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり、前記基Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが任意選択で、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｆが水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が式：
【化３】
2020519687.tif 000106
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式：
【化４】
2020519687.tif 000107
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素または任意選択でアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が式：
【化５】
2020519687.tif 000108
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは任意選択でＯＲｃで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが水素であり；Ｒｂが、１つもしくは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは任意選択でＯＲｃで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールであり；Ｒｃが、任意選択でＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＨ２で置換されたフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが水素であり、Ｒｂが、任意選択で１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたピラゾリルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が式：
【化６】
2020519687.tif 000109
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒａが水素であり；Ｒｂが、任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜９および１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜９、１３および１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルである、請求項１〜９および１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が式：
【化７】
2020519687.tif 000110
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒａが水素であり；Ｒｂが、任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜９および１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜９、１７および１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜９および１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式：
【化８−１】
2020519687.tif 000111
【化８−２】
2020519687.tif 000112
【化８−３】
2020519687.tif 000113
【化８−４】
2020519687.tif 000114
【化８−５】
2020519687.tif 000115
【化８−６】
2020519687.tif 000116
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が式：
【化９】
2020519687.tif 000117
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
必要とする対象の細菌感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２３に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記細菌感染症がグラム陰性菌を原因とするものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記細菌感染症が緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を原因とするものである、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記細菌感染症が腸内細菌科を原因とするものである、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記細菌感染症が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）菌種を原因とするものである、請求項２４または２５のいずれか１項に記載の方法
【請求項２９】
前記細菌感染症が、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）菌種、炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）および野兎病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）から選択される病原菌を原因とするものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
必要とする対象の細菌ペニシリン結合タンパク質３（ＰＢＰ３）を阻害し、任意選択で細菌ＰＢＰ１ａ／ｂを阻害する方法であって、前記対象に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２３に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１７年５月８日に出願された米国仮特許出願第６２／５０２，８６７号の優先権を主張するものであり、上記出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（連邦支援による研究開発に関する記載）
本発明は米国保健福祉省の事前準備対応次官補局により授与された助成金番号ＩＤＳＥＰ１６００３０の下、政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、毎年米国だけで医療関連の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症が推定５１，０００例認められ、そのうち６，０００例（１３％）超が多剤耐性菌株によるものであるとされている。これが原因となり、１年間で平均約４００人が死亡している。欧州疾病管理予防センターの値はこれよりさらに高く、２００９年の推定で、耐性緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株を原因とする在院日数が約８００，０００日追加され、死亡例が１０，０００例追加される。現在、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の多剤耐性率は約２０％であり、２０４０年までには約３０％にのぼると予想されている。
【０００４】
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して現在用いられている治療としてβラクタム系抗生物質が挙げられる。βラクタム系抗生物質のなかにはｉｎ  ｖｉｔｒｏで有望なものもあるが、臨床現場では、全部とは言わないが大部分が高い耐性に悩まされている。耐性が継続し、感染症の推定値が増大しているため、新たな抗菌剤、特に、現在臨床で観察される耐性機序による影響がない、または影響が弱い、抗菌剤の開発が重要な医療ニーズとなっている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書には、用途のなかでも特に細菌感染症の治療に有用な抗菌化合物が提供される。このような化合物は式Ｉ
【０００６】
【化１】
2020519687.tif 000003
【０００７】
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義される通りのものである。式Ｉの化合物を含む医薬組成物も提供される。
【０００８】
本開示の化合物は、ペニシリン結合タンパク質３（ＰＢＰ３）阻害剤として、また、いくつかの場合にはＰＢＰ１阻害剤として作用し、抗菌活性を示す。例えば、表６および７を参照されたい。
【０００９】
本開示のＰＢＰ３阻害剤は、既知のＰＢＰ２阻害剤より優れたｉｎ  ｖｉｖｏでの実質的な改善も示す。例えば、例示の節の「緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＢＰ阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏプロファイリング」ならびに本願の実施例４０とＰＢＰ２阻害剤（対照薬１）とを比較した図１および２を参照されたい。実施例４０と対照薬１との間の唯一の構造上の差は、Ｎ−メチル−アミドキシム基がアミノメチルに置き換わっていることである。それにもかかわらず、対照薬１が好中球減少マウス大腿モデルで緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）臨床分離株に対して活性を示さなかった（この試験では１００％のＭＩＣ超過時間の曝露でも静止が得られなかった）のに対し、本願の実施例４０は強力な効果（５７％のＭＩＣ超過時間の曝露で２Ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｇ）を上回る低下）を示した。
【００１０】
また、オキシムをカルボニルに置き換えることにより、ＰＢＰ３の生化学的活性が改善し、グラム陰性病原菌の種を超えてＭＩＣが低下することもわかった。例えば、本開示のオキシムを有する対照薬２の結果を比較した表５〜７のデータを参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】好中球減少マウス大腿モデルでの緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）臨床分離株（ＡＲＣ６３４７、ＡｍｐＣ＋、ＰｏｘＢ＋）に対するＰＢＰ２化合物（対照薬１）のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を示す図である。
【図２】好中球減少マウス大腿モデルでの緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）臨床分離株（ＡＲＣ６３４７、ＡｍｐＣ＋、ＰｏｘＢ＋）に対する本願のＰＢＰ３化合物（実施例４０）のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（詳細な説明）
１．化合物の全般的説明
ある特定の実施形態では、本開示は式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2020519687.tif 000004
【００１４】
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２または任意選択でＮＨＣ（Ｏ）ＲｇもしくはＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ＹはＮＯＲ３であるか；結合している原子と一緒になったＲ３およびＸは、それぞれが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された４〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成し、上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたは複数の基で置換されており、上記５〜６員ヘテロアリールは任意選択で、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２で置換されており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＯＨまたは任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に関する上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で、１つまたは複数のＲ７で置換されており、ただし、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方は水素ではなく、Ｒ４およびＲ５が結合している対応する窒素原子が、隣接する環原子と二重結合を介して結合している場合、Ｒ４およびＲ５は存在せず；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ハロ、ＯＨ、ＯＲｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ＝ＮＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳ（Ｏ）Ｒｆから選択され、上記５〜６員ヘテロアリールは任意選択で、ＮＨ２で置換されており、上記フェニルは任意選択で、ＮＨ２で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、水素、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ＯＳＯ２ＯＨ、４〜６員シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは任意選択でかつ独立に、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する上記フェニル、４〜６員ヘテロシクリル、４〜６員シクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールならびにＲａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシに関する上記５〜６員の任意選択のヘテロアリール基は任意選択でかつ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｃは、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（５〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳＯＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり、基Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｆは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒｇは、Ｃ＝Ｏおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された４〜６員ヘテロシクリルである。
【００１５】
２．定義
ハイフン（−）は、複数の結合点を有し得る化学基を記載するのに使用される場合、その基を定める変数の結合点を示す。例えば、−ＮＲｄＲｅは、この基の結合点が窒素原子にあることを意味する。
【００１６】
本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、Ｆ）、塩素（クロロ、Ｃｌ）、臭素（ブロモ、Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、Ｉ）から選択される原子を指す。
【００１７】
単独で、または「アルコキシ」、「ハロアルキル」などのさらに大きい部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。特に明記されない限り、アルキル基は通常、１〜６個の炭素原子を有するもの、すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。本明細書で使用される「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を直鎖状または分岐鎖状の配置で有するラジカルを意味する。
【００１８】
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンが独立にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるモノハロアルキル基、ポリハロアルキル基およびペルハロアルキルアルキル基を包含する。
【００１９】
「アルコキシ」は、酸素結合原子を介して結合し、−Ｏ−アルキルによって表されるアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを包含する。
【００２０】
特に明記されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１２員芳香族ラジカルを指す。いくつかの場合には、ヘテロアリール中の窒素原子は四級化されたものであり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得る。ヘテロアリール基は単環式または二環式であり得る。単環式ヘテロアリールとしては、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、単環式ヘテロアリール環が１つまたは複数のアリール環またはヘテロアリール環と融合した基が挙げられる。非限定的な例としては、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。明記される場合、ヘテロアリール基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在してよく、例えば、ヘテロアリールの結合する位置がこれに含まれることが理解されよう。
【００２１】
特に明記されない限り、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４〜１２員の飽和または部分不飽和複素環を意味する。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書で互換的に使用される。ヘテロシクリル環は、そのペンダント基の任意のヘテロ原子または炭素原子と結合して安定な構造をとることができる。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であり得る。単環式の飽和または部分不飽和複素環ラジカルの例としては、特に限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロオキサジゾリルおよびジヒドロイソオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロシクリル基としては、例えば、別の不飽和複素環ラジカル、シクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環と融合した不飽和複素環ラジカル、例えば、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾフラニルなどが挙げられる。明記される場合、ヘテロシクリル基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在してよく、例えば、ヘテロシクリルが結合する位置がこれに含まれることが理解されよう。
【００２２】
ある特定の本開示の化合物は様々な立体異性体で存在し得る。立体異性体とは、空間的配置のみが異なる化合物のことである。鏡像異性体とは、キラル中心としての役割を果たす非対称に置換された炭素原子が含まれることを最も一般的な理由に鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対のことである。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない１対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーとは、非対称に置換された炭素原子を２つ以上含む立体異性体のことである。構造式中の「＊」という記号はキラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つまたは複数のキラル炭素原子の周囲にある置換基の立体配置を表す。したがって、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、１つまたは複数のキラル炭素原子の周囲にある置換基の相対立体配置を表す。
【００２３】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物であって、このような混合物が光学活性を一切示さない、すなわち、偏光面を回転させない化合物を意味する。
【００２４】
「幾何異性体」は、例えば炭素間二重結合、オキシム、オキシムエーテル、シクロアルキル環または架橋二環系との関係において置換基原子の方向が異なる異性体を意味する。炭素間二重結合の両側にある原子（Ｈ以外）は、Ｅ立体配置（置換基が炭素間二重結合の反対側にある）またはＺ立体配置（置換基が同じ側にある）であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｓｙｎ」、「ａｎｔｉ」、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する立体配置を示す。開示される化合物が、特定の幾何異性体型を示さずに命名されるか、構造によって図示される場合、その名称または構造には、他の幾何異性体も幾何異性体の混合物も全幾何異性体の混合物も含まない１つの幾何異性体が包含されることを理解するべきである。オキシムおよびオキシムエーテルについては、「Ｚ」または「Ｅ」と「ｓｙｎ」または「ａｎｔｉ」による命名が用いられ得る。
【００２５】
構造のみによって図示されるとき、オキシムのＮ−Ｏ結合が実線の結合によって図示される場合、それは、図示される幾何異性体が他のすべての異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度であることを意味する。他のすべての異性体に対する純度の重量パーセントとは、ある異性体の他の異性体の重量に対する重量比のことである。同様に、オキシムのＮ−Ｏ結合の幾何異性体が命名（すなわち、ＥまたはＺによって命名）される場合、それは、命名される幾何異性体が他のすべての異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度であることを意味する。本開示のオキシムの場合、波線の結合
【００２６】
【化３】
2020519687.tif 000005
【００２７】
は、その構造が他の幾何異性体も幾何異性体の混合物も全幾何異性体の混合物も含まない１つの幾何異性体を包含することを表す。同様に、オキシムのＮ−Ｏ結合の幾何異性体が命名されない場合、その化合物には、他の幾何異性体も幾何異性体の混合物も全幾何異性体の混合物も含まない１つの幾何異性体が包含される。
【００２８】
本明細書の化合物は、エナンチオ特異的合成または鏡像異性的に濃縮した混合物からの分割によって個々の鏡像異性体として調製し得る。従来の分割技術としては、光学活性酸を用いて鏡像異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成する（次いで、分別晶析および遊離塩基の再生を実施する）こと、光学活性アミンを用いて鏡像異性体対の酸形態の各鏡像異性体の塩を形成する（次いで、分別晶析および遊離酸の再生を実施する）こと、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを用いて鏡像異性体対の各鏡像異性体のエステルもしくはアミドを形成する（次いで、クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去を実施する）こと、または様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて出発物質または最終生成物の鏡像異性体混合物を分割することが挙げられる。さらに、従来のキラルクロマトグラフィー技術を用いてラセミ混合物を分離することにより、化合物を個々の鏡像異性体として調製することができる。
【００２９】
開示される化合物の立体化学が命名されるか、構造によって図示される場合、命名または図示される立体異性体は、他のすべての立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度である。他のすべての立体異性体に対する純度の重量パーセントとは、ある立体異性体の他の立体異性体の重量に対する重量比のことである。単一の鏡像異性体が命名されるか、構造によって図示される場合、図示または命名される鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の光学的純度である。光学純度の重量パーセントとは、鏡像異性体の重量にその光学異性体の重量を加えたものに対する鏡像異性体の重量比のことである。
【００３０】
開示される化合物の立体化学が命名されるか、構造によって図示され、命名または図示される構造が２つ以上の立体異性体を（例えば、ジアステレオマー対として）包含する場合、包含される立体異性体のうちの１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解するべきである。さらに、命名または図示される立体異性純度は、他のすべての立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％であることを理解するべきである。この場合の立体異性純度は、名称または構造に包含される立体異性体の混合物中の総重量を全立体異性体の混合物の総重量で除することによって求められる。
【００３１】
開示される化合物が立体化学を示さずに命名されるか、構造によって図示され、その化合物がキラル中心を１つ有する場合、その名称または構造には、対応する光学異性体も、その化合物のラセミ混合物も、１つの鏡像異性体がその対応する光学異性体に比して濃縮された混合物も含まない１つの化合物の鏡像異性体が包含されることを理解するべきである。
【００３２】
開示される化合物が立体化学を示さずに命名されるか、構造によって図示され、例えば、その化合物がキラル中心を２つ以上（例えば、キラル中心を少なくとも２つ）有する場合、その名称または構造には、他の立体異性体も、立体異性体の混合物も、１つまたは複数の立体異性体が他の立体異性体（複数可）に比して濃縮された立体異性体の混合物も含まない１つの立体異性体が包含されることを理解するべきである。例えば、名称または構造には、他のジアステレオマーも、立体異性体の混合物も、１つまたは複数のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に比して濃縮された立体異性体の混合物も含まない１つの立体異性体が包含され得る。
【００３３】
Ｉｎｔ−２９、Ｉｎｔ−３０、実施例４０および実施例４１のように、ＲおよびＳによる命名の後にアスタリスク（＊）が続く場合を除いて、本開示の立体異性体はいずれも相対的なもの（すなわち、ｔｒａｎｓラセミ）である。例えば、実施例１の「（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素」という名称は、この化合物がｔｒａｎｓラセミであることを意味する。これとは対照的に、実施例４０の「（４Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ナトリウム」という名称は、キラル中心での立体化学が絶対的なものであることを意味する。
【００３４】
Ｉｎｔ−２９、Ｉｎｔ−３０、実施例４０および実施例４１などのように、化合物の立体中心が図示され、ＲおよびＳと表示される場合を除いて、本開示の立体異性体はいずれも相対的なもの（すなわち、ｔｒａｎｓラセミである）。例えば、
【００３５】
【化４】
2020519687.tif 000006
【００３６】
は、立体化学が相対的なものであり、化合物がｔｒａｎｓラセミであることを意味するのに対し、
【００３７】
【化５】
2020519687.tif 000007
【００３８】
は、立体化学が４Ｒ＊，８Ｓ＊の絶対的なものであることを意味する。
特に明記されない限り、本明細書に記載される化合物の互変異性型はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本明細書の化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬への使用に関しては、本発明の化合物の塩は無毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／陰イオン性の塩または塩基性／陽イオン性の塩を包含する。
【００４０】
「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され得るものであり、治療が必要な哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。対象は通常、治療が必要なヒトである。
【００４１】
「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、生物活性または生物学的過程のベースライン活性の低下を包含する。
本明細書で使用される「治療」、「治療する」および「治療すること」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状を正常な状態に戻すこと、軽減すること、その発現を遅らせること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の症状が発現した後に治療を実施し得る（すなわち、治療的治療）。他の実施形態では、症状がみられなくても治療を実施し得る。例えば、易感染性の個体には、（例えば、症状の既往を考慮し、かつ／または特定の生物体への曝露もしくはその他の易感染性因子を考慮して）症状が発現する前に治療を実施し得る（すなわち、予防的治療）。また、例えば症状の再発を予防する、または遅らせるため、症状が解消した後も治療を継続し得る。
【００４２】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象の生物学的応答または医学的応答、例えば、細菌感染症に関連する酵素もしくはタンパク質の活性の低下もしくは阻害、細菌感染症の症状の軽減、または細菌感染症の進行速度の低下もしくは進行の遅延を誘発する、本明細書に記載される化合物の量を包含する。いくつかの実施形態では、「有効量」という語句は、対象に投与したとき、対象の細菌感染症を少なくとも部分的に軽減、阻害および／または改善する、あるいはＰＢＰ３を阻害する、ならびに／あるいは細菌の細菌増殖、複製または細菌負荷を低下する、または阻害する効果を示す、本明細書に記載される化合物の量を包含する。
【００４３】
「薬学的に許容される担体」という用語は、一緒に製剤化する化合物の薬理活性を損なうことのない無毒性の担体、補助剤またはビヒクルを指す。本開示の組成物に使用し得る薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルとしては、特に限定されないが、製薬用途に適した有機または無機の担体、添加剤または希釈剤が挙げられる。
【００４４】
３．例示的化合物の説明
第１の実施形態では、本開示は、式Ｉ：
【００４５】
【化６】
2020519687.tif 000008
【００４６】
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は上に記載した通りのものである。
第２の実施形態では、Ｙは式Ｉの化合物のＮＯＲ３であり、Ｒ３およびＸは、それが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｏ）ＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された４〜６員ヘテロシクリルを形成し、上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で、ＯＨ、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールで置換されており、上記５〜６員ヘテロアリールは任意選択で、ＮＨ２で置換されており、残りの変数は、式Ｉに関して上に記載した通りのものである。あるいは、Ｙは式Ｉの化合物のＮＯＲ３であり、Ｒ３およびＸは、それが結合している原子と一緒になって、それぞれが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｏ）ＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換された４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールまたは４，５−ジヒドロイソオキサゾールを形成し、上記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは任意選択で、ＯＨ、フェニルまたはチアゾリルで置換されており、上記チアゾリルは任意選択で、ＮＨ２で置換されており、残りの変数は、式Ｉに関して上に記載した通りのものである。
【００４７】
第３の実施形態では、式Ｉの化合物のＲａ，Ｒｂ，ＲｄおよびＲｅに関する上記４〜６員シクロアルキルはシクロヘキシルであり、Ｒｇに関する上記４〜６員ヘテロシクリルはピペラジニルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
【００４８】
第４の実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
【００４９】
【化７】
2020519687.tif 000009
【００５０】
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、シアノまたは任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は、水素または任意選択で１つもしくは複数のＲ７で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に関する上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で、１つまたは複数のＲ７で置換されており、ただし、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも一方は水素ではなく、Ｒ４およびＲ５が結合している対応する窒素原子が、隣接する環原子と二重結合を介して結合している場合、Ｒ４およびＲ５は存在せず；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ハロ、ＯＨ、ＯＲｃ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＮ、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、フェニル、４〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは任意選択でかつ独立に、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｅに関する上記フェニル、４〜６員ヘテロシクリルおよび５〜６員ヘテロアリールは任意選択でかつ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｃは、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｄＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＳＯ２ＲｆおよびＳＯＲｆから選択される１つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルであり、基Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは任意選択で、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択される１つまたは複数の基で置換されており；
Ｒｆは水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５１】
第５の実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＩ：
【００５２】
【化８】
2020519687.tif 000010
【００５３】
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式ＩまたはＩａに関して上に記載した通りのものである。
第６の実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＩＩ：
【００５４】
【化９】
2020519687.tif 000011
【００５５】
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式ＩまたはＩａに関して上に記載した通りのものである。
第７の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つのＲ３は、水素または任意選択でアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、式中、残りの変数は、式ＩまたはＩａに関して上に記載した通りのものである。代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つのＲ３は水素であり、残りの変数は、式ＩまたはＩａに関して上に記載した通りのものである。
【００５６】
第８の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つのＲ１は水素であり、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の実施形態に関して上に記載した通りのものである。代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つのＲ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
【００５７】
第９の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つのＲ１およびＲ２はそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の実施形態に関して上に記載した通りのものである。代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩまたはＩＩＩのいずれか１つのＲ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
【００５８】
第１０の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、式ＩＶまたはＶ：
【００５９】
【化１０】
2020519687.tif 000012
【００６０】
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の、第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
第１１の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか１つのＲ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは任意選択でＯＲｃで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の、第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
【００６１】
第１２の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか１つのＲａは水素であり；Ｒｂは、１つもしくは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは任意選択で−ＯＲｃで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換された５〜６員ヘテロアリールであり；Ｒｃは、任意選択で−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮＨ２で置換されたフェニルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の、第８の、第９のまたは第１１の実施形態に関して上に記載した通りのものである。代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれか１つのＲａは水素であり、Ｒｂは、任意選択で１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたピラゾリルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第７の、第８の、第９のまたは第１１の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
【００６２】
第１３の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、式ＶＩ：
【００６３】
【化１１】
2020519687.tif 000013
【００６４】
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
第１４の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つのＲ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒａは水素であり；Ｒｂは、任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つのＲ４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。別の代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩのいずれか１つのＲ４はメチルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
【００６５】
第１５の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物は、式ＶＩＩ：
【００６６】
【化１２】
2020519687.tif 000014
【００６７】
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
第１６の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩまたはＶＩＩのいずれか１つのＲ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒａは水素であり；Ｒｂは、任意選択でＮＨ２で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩまたはＶＩＩのいずれか１つのＲ５は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。別の代替的実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩまたはＶＩＩのいずれか１つのＲ５はメチルであり、残りの変数は、式ＩもしくはＩａまたは第８のもしくは第９の実施形態に関して上に記載した通りのものである。
【００６８】
化合物の具体例を「例示」に記載する。これらの化合物の薬学的に許容される塩および中性型が本明細書に含まれる。
４．使用、製剤化および投与
本明細書に記載される化合物を用いて、１種または複数種のグラム陰性または非定型細菌を原因とする細菌感染症を治療することができる。グラム陰性菌としては、特に限定されないが、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）菌種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）菌種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）菌種、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）菌種、ステノトロホモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）菌、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）菌種、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）菌種、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）菌種および淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）が挙げられる。非定型細菌としては、特に限定されないが、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）が挙げられる。
【００６９】
いくつかの態様では、細菌は、本明細書に記載される化合物以外の１つまたは複数の抗菌剤に耐性を示す。「耐性」および「抗菌剤耐性」という語句は、１つまたは複数の抗菌剤に曝露しても生き延びることができる細菌を指す。一態様では、本明細書に記載される化合物を用いて、グラム陰性菌または耐性グラム陰性菌を原因とする細菌感染症を治療することができる。別の態様では、本明細書に記載される化合物を用いて、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）菌種などの腸内細菌科を原因とする細菌感染症を治療することができる。さらなる態様では、本明細書に記載される化合物を用いて、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）または腸内細菌科および抗菌剤耐性型を原因とする細菌感染症を治療することができる。さらなる態様では、本明細書に記載される化合物を用いて、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および抗菌剤耐性型を原因とする細菌感染症を治療することができる。例えば、グラム陰性菌の耐性機序としては、特に限定されないが、基質拡張型βラクタマーゼ発現、メタロβラクタマーゼ発現、カルバペネマーゼ発現、ＤＮＡジャイレース変異、ポリン変異、排出系過剰発現、リポ多糖修飾および１６Ｓ  ｒＲＮＡメチラーゼ発現が挙げられる。
【００７０】
一態様では、本化合物によって治療する細菌感染症はグラム陰性菌を原因とするものである。別の態様では、本化合物によって治療する細菌感染症は、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびその他の腸内細菌科を原因とするものである。さらなる態様では、本化合物によって治療する細菌感染症は緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を原因とするものである。別の態様では、本化合物によって治療する細菌感染症は抗菌剤耐性グラム陰性菌を原因とするものである。さらに別の態様では、本化合物によって治療する細菌感染症は、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の抗菌剤耐性株を原因とするものである。さらに別の態様では、本化合物によって治療する細菌感染症は腸内細菌科を原因とするものである。さらに別の態様では、本化合物によって治療する細菌感染症は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）菌種を原因とするものである。さらに別の態様では、本化合物によって治療する細菌感染症は、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）菌種、炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）および野兎病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）から選択される病原菌を原因とするものである。
【００７１】
本化合物によって治療する細菌感染症としては、特に限定されないが、呼吸器感染症（例えば、肺炎）、血流感染症（例えば、菌血症）、心感染症（例えば、心内膜炎）、ＣＮＳ感染症（例えば、髄膜炎、脳膿瘍）、耳感染症（例えば、外耳炎）、眼感染症（例えば、細菌性角膜炎、眼内炎）、ＧＩ管感染症（下痢、腸炎、全腸炎）、尿路感染症、皮膚感染症、腹腔内感染症、院内感染症および創傷／熱傷感染症が挙げられる。
【００７２】
一態様では、本明細書に記載される化合物はペニシリン結合タンパク質３（ＰＢＰ３）を阻害する。したがって、一態様では、本開示は、細菌ＰＢＰ３を阻害する方法であって、必要とする対象に１つまたは複数の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７３】
別の態様では、本明細書に記載される化合物はペニシリン結合タンパク質１（例えば、ＰＢＰ１ａおよび／またはＰＢＰ１ｂ）を阻害する。したがって、一態様では、本開示は、細菌ＰＢＰ１を阻害する方法であって、必要とする対象に１つまたは複数の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。別の態様では、本開示は、細菌ＰＢＰ１（例えば、ＰＢＰ１ａおよび／またはＰＢＰ１ｂ）および細菌ＰＢＰ３を阻害する方法であって、必要とする対象に１つまたは複数の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７４】
さらに別の態様では、本明細書に記載される化合物は、ペニシリン結合タンパク質２（ＰＢＰ２）の特異的阻害剤ではない。
他の態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物を提供する。これらの組成物を用いて、１つまたは複数の上記の細菌感染症を治療するほかにも、ＰＢＰ３を阻害することができる。
【００７５】
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、経膣的に、または埋込みリザーバーを介して投与し得る。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を包含する。化合物の液体剤形、注射用製剤、固体分散形態および局所投与または経皮投与のための剤形が本明細書に含まれる。
【００７６】
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を作製し得る提供される化合物の量は、治療する患者および具体的な投与様式によって異なる。
また、任意の具体的患者に対する具体的な用量および治療計画は、年齢，体重，全般的健康状態，性別，食事，投与の時間，排泄速度，薬物の組合せ，治療にあたる医師の判断および治療する具体的疾患の重症度を含めた様々な因子によって決まることも理解されるべきである。組成物中の提供される化合物の量も組成物中の具体的化合物によって決まる。
【００７７】
例示
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、以下の一般的方法に従って化合物を調製する。一般的方法には本明細書の特定の化合物の合成が示されるが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を本明細書に記載される全化合物ならびにこれらの化合物それぞれのサブクラスおよび種に適用することが可能であることが理解されよう。
【００７８】
スキーム１
【００７９】
【化１３】
2020519687.tif 000015
【００８０】
Ｉｎｔ−１
以下の反応の同じスケールの２つのバッチを並行して実施した。ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジオキソピペリジン−１−カルボキシラート（２７５ｇ、１．２９ｍｏｌ）のトルエン（１．９５Ｌ）混合物に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（２４７．５９ｍＬ、１．８７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で０．５時間攪拌し、次いで５０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３，５−ジオキソピペリジン−１−カルボキシラート（６９２ｇ、９９％）黄色の油として得た。ＭＳ：２６９ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）。これを次の工程に直接使用した。
【００８１】
Ｉｎｔ−２
以下の反応の同じスケールの２つのバッチを並行して実施した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３，５−ジオキソピペリジン−１−カルボキシラート（３４６ｇ、１．２９ｍｏｌ）をエタノール（１．９０Ｌ）およびトルエン（１．９０Ｌ）に溶かした溶液にメチルヒドラジン（１６８．１ｍＬ、３．２１ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残基をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／酢酸エチル＝１：０〜１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５４０ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．４３（ｍ，９Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
Ｉｎｔ−３
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、Ｎ２雰囲気下に置いた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（２Ｍ、３９７．９６ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間攪拌した。過剰の二酸化炭素を１時間にわたって導入し、次いで、混合物を放置して周囲温度まで戻し、１２時間攪拌した。１０％Ｈ２ＳＯ４をｐＨ＝２．５まで添加することにより反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ＞７になるまで加えた。水相を分離し、クエン酸溶液（１０％）の添加により酸性化した。次いで、これを酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（５８ｇ、９５％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．１６（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
Ｉｎｔ−４
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（５８ｇ、１９６．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に硫酸ジメチル（１９６．４２ｍＬ、２４５．５２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間攪拌した。炭酸カリウム（１０．８６ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１９６．４２ｍＬ、３９．２８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間攪拌した。炭酸カリウム（５．４３ｇ、３９．２８ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物に水（５００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル１−メチル−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（５０ｇ、８２％）を黄色の油として得た。これを次の工程に直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ）；３．０３−２．８２（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．１６（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
Ｉｎｔ−５
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル１−メチル−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（５０ｇ、１６１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液にピリジン（２５．５７ｇ、３２３．２８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．８０ｇ、１６１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間攪拌した。１０％酒石酸（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、２％酒石酸（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル（Ｚ）−４−（（ベンジルオキシ）イミノ）−１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（７０ｇ、１０４％）を黄色の油として得た。これをそれ以上精製せずに次の工程に直接使用した。
【００８５】
Ｉｎｔ−６
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル（Ｚ）−４−（（ベンジルオキシ）イミノ）−１−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（６０ｇ、１４４．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３６．１６ｍＬ、１４４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。ボランピリジン複合体（１３．４５ｇ、１４４．７７ｍｍｏｌ）を０〜２℃で加え、１．５時間攪拌した後、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１８０．９６ｍＬ、７２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物にＨＣｌ（３１．６７ｇ、８６８．６２ｍｍｏｌ）ガスを吹き込んだ。アセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、４０分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ塊をアセトニトリル（３００ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（３００ｍｌ）で洗浄した。ろ塊を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ＞７に調整した。水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してメチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（３７ｇ、８１％）を褐色の油として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−１．７０（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８２−３．７８（ｍ，３Ｈ）；３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
Ｉｎｔ−７
以下の反応の同じスケールの２つのバッチを並行して実施した。０℃のメチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（１８．５ｇ、５８．４８ｍｍｏｌ）とトリメチルアミン（１３０．４ｍＬ、９３５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（６．９４ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で攪拌し、２５℃に温まるまで１２時間放置した。反応混合物をろ過し、ろ塊をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＜７に調整した後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（１２．００ｇ）を白色の固体として得た。反応混合物ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル／ＤＣＭ＝５／１／０〜１／１／０．５）により精製して、さらなるメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（１３．００ｇ）を白色の固体として得た。２つのバッチ（２５．００ｇ、６２％）を合わせ、次の工程に直接使用した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４−４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；７．４８−７．３２（ｍ，６Ｈ）。
【００８７】
Ｉｎｔ−８
メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（２０ｇ、５８．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（９６０ｍＬ）およびＴＨＦ（４８０ｍＬ）に溶かした−１０℃の溶液に水素化ホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中２Ｎ、１４６．０４ｍＬ、２９２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−５℃で１．５時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。減圧下で溶媒の大部分を除去した。粗物質をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に再び溶かし、水（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで研和して、（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（１２．５ｇ、６８％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：３１５ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ４）。
【００８８】
Ｉｎｔ−９
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（１２．３６ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（２０．０６ｇ、４７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、３００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。二相性の混合物を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒド（９．７２ｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３１３ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３）。
【００８９】
Ｉｎｔ−１０
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒド（８．６２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２．１１ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（Ｅ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒドオキシム（９．０３ｇ、９９％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：３２８ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ３）。
【００９０】
Ｉｎｔ−１１
室温の（Ｅ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒドオキシム（９．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（４．０５ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した後、周囲温度で一晩放置した。氷水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（９．９８ｇ、９９％）を淡黄色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：３６２ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３）。
【００９１】
Ｉｎｔ−１２
室温の（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（９．９８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、２．０２ｍＬ、５６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭとアセトンの混合物で研和し、ろ過して（Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（７．２７ｇ、７４％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：３５７ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ３）。
【００９２】
Ｉｎｔ−１３
室温の（Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（６．８８ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（４．８８ｍＬ、２１．２４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．７ｍＬ、２３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンと酢酸エチルの混合物で研和し、ろ過して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（９．１７ｇ，９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４７１ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓｉ）。
【００９３】
Ｉｎｔ−１４
（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（１．３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで、水素雰囲気下、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（１．０２ｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８１ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓｉ）。
【００９４】
Ｉｎｔ−１５
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１３３８ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質を短いシリカパッドでヘキサン（１００ｍＬ）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）により溶離させて精製した。生成物を含む画分をプールし、濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（４００ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４６１ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２８Ｎ６Ｏ６ＳＳｉ）。
【００９５】
Ｉｎｔ−１６
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液にＨＦ．ピリジン（０．０１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、濃縮した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、水１００％）により精製して、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素のピリジウム塩（７１ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３４５ＥＳ−（Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６Ｏ６Ｓ）。
【００９６】
実施例１
【００９７】
【化１４】
2020519687.tif 000016
【００９８】
（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素のピリジウム塩（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶かし、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８Ｎａ＋型イオン交換樹脂カートリッジに溶離液の水を用いて溶離させた。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸ナトリウム（５５ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：３４５ＥＳ−（Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
実施例２
【０１００】
【化１５】
2020519687.tif 000017
【０１０１】
実施例１に示したものと同じ反応順序に従い、工程１２にジメチルアミンのＴＨＦ溶液を用いて、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素を合成した。実施例２を精製し、遊離硫酸塩として工程１６に供した。ＭＳ：３５９ＥＳ−（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ６Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．０１（ｓ，６Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０２】
実施例３
【０１０３】
【化１６】
2020519687.tif 000018
【０１０４】
実施例１に示したものと同じ反応順序に従い、工程１２にアンモニアのＴＨＦ溶液を用いて、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸ナトリウムを合成した。ＭＳ：３３１ＥＳ−（Ｃ９Ｈ１２Ｎ６Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，１Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；５．３８（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
スキーム２
【０１０６】
【化１７】
2020519687.tif 000019
【０１０７】
Ｉｎｔ−１７
０℃の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１２、１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（２．５３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（７．１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これを室温まで温め、室温で１０分間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のアセトン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（８ｍｇ、収率５１．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７１ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３）。
【０１０８】
Ｉｎｔ−１８
（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１７、８ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５８ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−ヒドロキシ−Ｎ’−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（４．５ｍｇ、７４．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２８１ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ６Ｏ３）。
【０１０９】
実施例４
【０１１０】
【化１８】
2020519687.tif 000020
【０１１１】
室温の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−ヒドロキシ−Ｎ’−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１８、４．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（２５．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをＤＣＭで研和し、ろ過して固体を除去した。ろ液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、１２ｇ、ＡＣＮ／水０〜５０％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−メトキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（２．２ｍｇ、３０．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３５９ＥＳ−（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ６Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ−ｄ２）δ：３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．５２−３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，６Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
追加の実施例の分析データ
実施例４に示したものと同じ合成順序に従い、実施例６および７を合成した。表１の他の実施例については、当業者に容易にわかる同様の反応を用い、スキーム１と同じ方法で合成した。いずれの化合物もｔｒａｎｓラセミとして単離した。
【０１１３】
【表１−１】
2020519687.tif 000021
【０１１４】
【表１−２】
2020519687.tif 000022
【０１１５】
スキーム３
【０１１６】
【化１９】
2020519687.tif 000023
【０１１７】
Ｉｎｔ−１９およびＩｎｔ２０
室温の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１２、２２９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）および（４−ニトロフェニル）カルボノクロリダート（１２９．５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ’−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ１９）の溶液を得た。
【０１１８】
室温の上記のＩｎｔ−１９の溶液にＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびアンモニアのＴＨＦ溶液（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（カルバモイルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（８７ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４００ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ４）。
【０１１９】
Ｉｎｔ−２１
（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（カルバモイルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−２０、８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで、水素雰囲気下周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−（カルバモイルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（６６ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３１０ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ７Ｏ４）。
【０１２０】
実施例１４
【０１２１】
【化２０】
2020519687.tif 000024
【０１２２】
周囲温度の（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−（カルバモイルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−２１、６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（２７１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを短いシリカパッドでヘキサン（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：１、５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）により溶離させて、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（カルバモイルオキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ピリジウム（１３ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８８ＥＳ−（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ７Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．５７−３．６３（ｍ，５Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，２Ｈ）；８．５８（ｍ，１Ｈ）；８．７４（ｍ，２Ｈ）化合物／ピリジン比（１：１）。
【０１２３】
追加の実施例の分析データ
スキーム３に従って、または当業者に容易にわかる同様の反応を用いて、表２の全化合物を合成した。いずれの化合物もｔｒａｎｓラセミとして単離した。
【０１２４】
【表２−１】
2020519687.tif 000025
【０１２５】
【表２−２】
2020519687.tif 000026
【０１２６】
【表２−３】
2020519687.tif 000027
【０１２７】
【表２−４】
2020519687.tif 000028
【０１２８】
【表２−５】
2020519687.tif 000029
【０１２９】
スキーム４
【０１３０】
【化２１】
2020519687.tif 000030
【０１３１】
Ｉｎｔ−２２
室温の（Ｅ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒドオキシム（Ｉｎｔ−１０、８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にＮＣＳ（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。これを４０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−エノアート（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（５１ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４５４ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ５）。
【０１３２】
Ｉｎｔ−２３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２２、４１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、水素雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（３２ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６４ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ５）。
【０１３３】
Ｉｎｔ−２４
周囲温度のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２３、３２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１１２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、２０ｇ、アセトニトリル／水＝０／１００〜１／５）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（１７ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４２ＥＳ−（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ８Ｓ）。
【０１３４】
実施例３５
【０１３５】
【化２２】
2020519687.tif 000031
【０１３６】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２４、１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。これを水に溶かし、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、１２ｇ、水１００％）により精製して３−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸（１２ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８６ＥＳ−（Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５Ｏ８Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ）；２．５２−３．６８（ｍ，５Ｈ）；４，７２（ｍ，１Ｈ）；４．８５−５．０２（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
追加の実施例の分析データ
スキーム４に従って、または当業者に容易にわかる同様の反応を用いて、表３の全化合物を合成した。いずれの化合物もｔｒａｎｓラセミとして単離した。
【０１３８】
【表３】
2020519687.tif 000032
【０１３９】
スキーム５
【０１４０】
【化２３】
2020519687.tif 000033
【０１４１】
Ｉｎｔ−２５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２２、９０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした−１０℃の溶液にＬｉＢＨ４（５．９４ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｎ）溶液を加えた。反応混合物を−１０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（４０ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８４ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ４）。
【０１４２】
Ｉｎｔ２６
室温の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−２５、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に２，６−ルチジン（０．０１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（５０ｍｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４９８ＥＳ＋（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓｉ）。
【０１４３】
Ｉｎｔ２７
（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−２６、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで、水素雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（４０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４０８ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓｉ）。
【０１４４】
Ｉｎｔ−２８
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−２７、４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１２５ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（５ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４８６ＥＳ−（Ｃ１８Ｈ２９Ｎ５Ｏ７ＳｉＳ）。
【０１４５】
実施例３８
【０１４６】
【化２４】
2020519687.tif 000034
【０１４７】
（４Ｒ，８Ｓ）−８−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−２８、５ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした周囲温度の溶液にＨＦ．ピリジン（０．００１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、濃縮した。得られた固体を水に溶かし、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、４ｇ、水１００％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（０．８ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７２ＥＳ−（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．２５−３．３０（ｍ，３Ｈ）；３．５９−３．６５（ｍ，５Ｈ）；３．６２−３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．９３（ｍ，２Ｈ）；５．６０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，０．５Ｈ）；８．７２（ｍ，１Ｈ）化合物／ピリジン比（２：１）。
【０１４８】
実施例３９
【０１４９】
【化２５】
2020519687.tif 000035
【０１５０】
実施例３８に示したものと同じ反応順序に従い、スキーム４の工程１にメチル（Ｅ）−ブト−２−エノアートおよびＫＦ．２Ｈ２Ｏを用いて、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ピリジウムを合成した。ＭＳ：３８６ＥＳ−（Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．４２（ｄ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．９３（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）；８．６１（ｍ，１Ｈ）；８．７７（ｍ，２Ｈ）化合物／ピリジン比（１：１）。
【０１５１】
スキーム６
【０１５２】
【化２６】
2020519687.tif 000036
【０１５３】
Ｉｎｔ−２９およびＩｎｔ−３０
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用い、ＣＯ２共溶媒の２５％イソプロパノールを７５ｇ／分、システム圧力を１２０ｂａｒ、カラム温度を２５℃としたＳＦＣによりｔｒａｎｓラセミ（Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１３、８ｇ）を分離して、以下のものを得た：
Ｉｎｔ−２９：（４Ｒ＊，８Ｓ＊，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（キラル、３．０６ｇ、３４％）。ＭＳ：４７１ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓｉ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：０．０１（ｓ，６Ｈ）；０．８１（ｓ，９Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，２Ｈ）；５．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４４（ｍ，６Ｈ）。ｅｅ＞９９％。
【０１５４】
Ｉｎｔ−３０：（４Ｓ＊，８Ｒ＊，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（キラル、２．３８ｇ、２６％）。ＭＳ：４７１ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓｉ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：０．０１（ｓ，６Ｈ）；０．８１（ｓ，９Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，２Ｈ）；５．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３５−７．４４（ｍ，６Ｈ）。ｅｅ＞９９％。
【０１５５】
実施例４０
【０１５６】
【化２７】
2020519687.tif 000037
【０１５７】
実施例１に示したものと同じ反応順序に従い、スキーム１の工程１４にＩｎｔ−２９を用いて、（４Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ナトリウム（キラル）を合成した。ＭＳ：３４５ＥＳ−（Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；４．９３（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。結晶構造解析により絶対立体化学を確認した。
【０１５８】
実施例４１
【０１５９】
【化２８】
2020519687.tif 000038
【０１６０】
実施例１に示したものと同じ反応順序に従い、スキーム１の工程１４にＩｎｔ−３０を用いて、（４Ｓ＊，８Ｒ＊）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ナトリウム（キラル）を合成した。ＭＳ：３４５ＥＳ−（Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例４２
【０１６２】
【化２９】
2020519687.tif 000039
【０１６３】
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（（２−アミノエチル）カルバモイル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（実施例１８、８．３ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液にイソシアン酸トリメチルシリル（２．３５ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。これを水に溶かし、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、４ｇ、水１００％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−８−（（Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（（２−ウレイドエチル）カルバモイル）オキシ）カルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（２ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４７４ＥＳ−（Ｃ１４Ｈ２１Ｎ９Ｏ８Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
実施例４３
【０１６５】
【化３０】
2020519687.tif 000040
【０１６６】
実施例４２と同じ反応条件に従って実施例４３を合成した。（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（（２−アミノエチル）カルバモイル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（実施例１８、８．３ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ）を基質として、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ−カルバモイル−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（（２−ウレイドエチル）カルバモイル）オキシ）カルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（０．７ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５１７ＥＳ−（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ１０Ｏ９Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
実施例４４
【０１６８】
【化３１】
2020519687.tif 000041
【０１６９】
実施例４２に関して示したものと同じ反応条件に従って実施例４４を合成した。（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（（２−アミノエチル）カルバモイル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（実施例１８、８ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を基質とし、塩化アセチル（０．００１ｍＬ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を試薬として（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（（２−アセトアミドエチル）カルバモイル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（４ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４７３ＥＳ−（Ｃ１５Ｈ２２Ｎ８Ｏ８Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．８８（ｓ，３Ｈ）；３．０５（２，３Ｈ）；３．１９（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，１Ｈ）；８．５５（ｍ，０．５Ｈ）；８．７２（ｍ，１Ｈ）化合物／ピリジン比（２：１）。
【０１７０】
実施例４５
【０１７１】
【化３２】
2020519687.tif 000042
【０１７２】
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（（４−アミノブチル）カルバモイル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１９、７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．９５６ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣を水に溶かし、逆相クロマトグラフィー（４０ｇ  Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、水１００％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−８−（（Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（（４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブチル）カルバモイル）オキシ）カルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（４８ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５５５ＥＳ−（Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ８Ｏ８Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．４７（ｍ，４Ｈ）；３．０５−３．２５（ｍ，７Ｈ）；３．５７−３．６９（ｍ，５Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｍ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
スキーム７
【０１７４】
【化３３】
2020519687.tif 000043
【０１７５】
Ｉｎｔ−３１
攪拌している０℃のｔｅｒｔ−ブタノール（１．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液にイソシアン酸クロロスルホニル（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。０℃で５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、２０分間攪拌した。これを真空下で３分の１の体積になるまで濃縮した。フラスコを０℃の浴中に戻し、生成物が溶液から晶出した。５０分後、生成物をろ過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄してｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバマート（１．４１ｇ、４０％）を白色の固体として得た。これをそのまま次の工程に使用した。
【０１７６】
Ｉｎｔ−３２
攪拌している０℃の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１２、２４８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバマート（Ｉｎｔ−３１、２２５ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）スルホニル）カルバマート（８８ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５３６ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ７Ｓ）。
【０１７７】
Ｉｎｔ−３３
ｔｅｒｔ−ブチル（（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）スルホニル）カルバマート（Ｉｎｔ−３２、８８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで、水素雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）スルホニル）カルバマート（６０ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４６ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ７Ｏ７Ｓ）。
【０１７８】
Ｉｎｔ−３４
周囲温度のｔｅｒｔ−ブチル（（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）スルホニル）カルバマート（Ｉｎｔ−３３、６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１７２ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、次いでアセトン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（７０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５２４ＥＳ−（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ７Ｏ１０Ｓ２）。
【０１７９】
実施例４６
【０１８０】
【化３４】
2020519687.tif 000044
【０１８１】
攪拌している０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−３４、５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．７ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。これを水に溶かし、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、１２ｇ、水１００％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−８−（（Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（スルファモイルオキシ）カルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（８ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４２４ＥＳ−（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ７Ｏ８Ｓ２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．１４（ｓ，３Ｈ）；３．６５−３．７６（ｍ，５Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，４Ｈ）；８．６３（ｍ，２Ｈ）；８．８２（ｍ，４Ｈ）化合物／ピリジン／ＴＦＡ比（１：２：１）。
【０１８２】
スキーム８
【０１８３】
【化３５】
2020519687.tif 000045
【０１８４】
Ｉｎｔ−３５
２０００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル−４−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３，５−ジオキソピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１、１７０ｇ、６３３．６０ｍｍｏｌ）およびエタノール（６７５ｍＬ）を入れた。２−ヒドラジニルエタン−１−オール（４８ｇ、６３０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムで酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶離させて、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（９５ｇ、５３％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ：２８２ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４）。
【０１８５】
Ｉｎｔ−３６
２０００ｍＬの丸底フラスコに１−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３５、９５ｇ、３３７．７１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４６ｇ、６７６．４７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０００ｍＬ）を０℃で入れた。ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６６ｇ、４３７．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させてｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１３０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９６ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓｉ）。
【０１８６】
Ｉｎｔ−３７
２０００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３６、７３ｇ、１８４．５４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３６５ｍＬ）およびＴＨＦ（７３０ｍＬ）を０℃で入れた。ＮａＢＨ４（７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、これを水（１０００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（７７．５ｇ、定量的収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ：３９８ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓｉ）。
【０１８７】
Ｉｎｔ−３８
２０００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３７、５１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（５９ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６７ｇ、２５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０００ｍＬ）を０℃で入れた。ＤＩＡＤ（５２ｇ、２５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（６８ｇ、７７％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ：６８８ＥＳ＋（Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ）。
【０１８８】
Ｉｎｔ−３９
２０００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３８、６８ｇ、９８．８５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６８０ｍＬ）およびＺｎＢｒ２（６７ｇ、２９６．５５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。固体をろ過除去した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させてＮ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（５５ｇ、９４．７％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ：５８８ＥＳ＋（Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ６ＳＳｉ）。
【０１８９】
Ｉｎｔ−４０
２０００ｍＬの丸底フラスコにＮ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ−３９、５３ｇ、９０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５３０ｍＬ）を０℃で入れた。ＮＣＳ（１５．７ｇ、１１７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、０℃に冷却した。ＤＢＵ（２０．６ｇ、１３５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して室温まで温め、さらに３時間攪拌した。得られた溶液をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ：５８６ＥＳ＋（Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６ＳＳｉ）。
【０１９０】
Ｉｎｔ−４１
Ｎ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ−４０）の溶液にＴＭＳＣＮ（３５．７ｇ、３６０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させてＮ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（４６ｇ、８３％）を淡褐色の油として得た。ＭＳ：６１３ＥＳ＋（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ６ＳＳｉ）。
【０１９１】
Ｉｎｔ−４２
１０００ｍＬの丸底フラスコにＮ−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｉｎｔ−４１、４４．７ｇ、７２．９５ｍｍｏｌ）およびメタノール（４５０ｍＬ）を０℃で入れた。塩化アセチル（１４８ｇ、１８９６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で１時間、次いで５５℃で２時間攪拌した。これを室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応混合物のｐＨ値を９に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してメチル４−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（３８ｇ、９８％）を褐色の油として得た。ＭＳ：５３２ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ８Ｓ）。
【０１９２】
Ｉｎｔ−４３
１０００ｍＬの丸底フラスコにメチル４−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４２、３８ｇ、７１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３８０ｍＬ）およびイミダゾール（９．７ｇ、１４２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＴＢＳＣｌ（１４ｇ、９２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。これをブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させてメチル４−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（３９ｇ、８５％）を黄色の油として得た。ＭＳ：６４６ＥＳ＋（Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ８ＳＳｉ）。
【０１９３】
Ｉｎｔ−４４
２５０ｍＬの丸底フラスコに４−（（Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）スルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４３、１０ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、チオグリコール酸（３．５６ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．８６ｇ、７７．４０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。これをブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させてメチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（５．４ｇ、７６％）を黄色の油として得た。ＭＳ：４６１ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓｉ）。
【０１９４】
Ｉｎｔ−４５
２０００ｍＬの丸底フラスコにメチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４４、２７ｇ、５８．６１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５４０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３０ｇ、２３４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。反応混合物を攪拌しながらトリホスゲン（７ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を２時間で滴加し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチル／石油エーテルで溶離させてメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（１６ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：４８７ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓｉ）。
【０１９５】
スキーム９
【０１９６】
【化３６】
2020519687.tif 000046
【０１９７】
Ｉｎｔ４６
２５０ｍＬの丸底フラスコにメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４５、３８２０ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ＨＦ．ピリジン（０．３２ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で研和した。沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄してメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（２７２４ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ５）。
【０１９８】
Ｉｎｔ−４７
１００ｍＬの丸底フラスコにメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４６、１９１０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を０℃で入れた。メタンスルホニルクロリド（０．４８ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液、次いでＤＩＥＡ（１．３４ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えた。０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により混合物のｐＨを約３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（２０７０ｍｇ、８９％）を白色で粘着性の泡状物質として得た。ＭＳ：４５１ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ７Ｓ）。
【０１９９】
Ｉｎｔ−４８
１００ｍＬの丸底フラスコにメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４７、２０７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。アジ化ナトリウム（３５８４ｍｇ、５５．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で４時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製してメチル（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（１８１０ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３９８ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏ４）。
【０２００】
Ｉｎｔ−４９
メチル（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４８、３５４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした−１０℃の溶液にＬｉＢＨ４（４．４６ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を−１０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ、次いでアセトン１００％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−８−（ヒドロキシメチル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（３１０ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７０ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ７Ｏ３）。
【０２０１】
Ｉｎｔ−５０
室温の（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−８−（ヒドロキシメチル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−４９、３１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（４２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および２Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。二相性の混合物を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で水性抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、９７％）を無色の油として得た。ＭＳ：３６８ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ７Ｏ３）。
【０２０２】
Ｉｎｔ−５１
Ｉｎｔ−１０（スキーム１、工程１０）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒド（Ｉｎｔ−５０、３００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−５１を合成し、（Ｅ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒドオキシム（２８３ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８３ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ８Ｏ３）。
【０２０３】
Ｉｎｔ−５２
Ｉｎｔ−１１（スキーム１、工程１１）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（Ｅ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒドオキシム（Ｉｎｔ−５１、２８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−５２を合成し、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（３０８ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：４１７ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ８Ｏ３）。
【０２０４】
Ｉｎｔ−５３
Ｉｎｔ−１２（スキーム１、工程１２）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（Ｉｎｔ−５２、３０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−５３を合成し、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（２４７ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４１２ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ９Ｏ３）。
【０２０５】
Ｉｎｔ−５４
Ｉｎｔ−１３（スキーム１、工程１３）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−５３、２４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−５４を合成し、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（３０８ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５２６ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ９Ｏ３Ｓｉ）。
【０２０６】
Ｉｎｔ−５５
（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−５４、３０８ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした−１０℃の溶液にＬｉＢＨ４（１．４６ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液およびＣｕＳＯ４（９３．５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。これを−１０℃で１時間攪拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１２７．８７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。有機溶媒の大部分を除去した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）カルバマート（８６ｍｇ、２４％）を無色の油として得た。ＭＳ：６００ＥＳ＋（Ｃ２９Ｈ４５Ｎ７Ｏ５Ｓｉ）。
【０２０７】
Ｉｎｔ−５６
Ｉｎｔ−１４（スキーム１、工程１４）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）カルバマート（Ｉｎｔ−５５、８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−５６を合成し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）カルバマート（６８ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５１０ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ３９Ｎ７Ｏ５Ｓｉ）。
【０２０８】
Ｉｎｔ−５７
Ｉｎｔ−１５（スキーム１、工程１５）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）カルバマート（Ｉｎｔ−５６、６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−５７を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（７８ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５８８ＥＳ−（Ｃ２２Ｈ３９Ｎ７Ｏ８ＳＳｉ）。
【０２０９】
Ｉｎｔ−５８
Ｉｎｔ−１６（スキーム１、工程１６）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−５７、７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−５８を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（３１ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４７４ＥＳ−（Ｃ１６Ｈ２５Ｎ７Ｏ８Ｓ）。
【０２１０】
実施例４７
【０２１１】
【化３７】
2020519687.tif 000047
【０２１２】
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−５８、３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を水に溶かし、逆相クロマトグラフィー（ｓｅｐａｂｅａｄｓ  １２ｇ、水１００％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アミノエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（７ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７６ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ７Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．９１（ｍ，１Ｈ）；５．７１（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２１３】
スキーム１０
【０２１４】
【化３８】
2020519687.tif 000048
【０２１５】
Ｉｎｔ−５９
Ｉｎｔ−５５（スキーム９、工程１０）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アジドエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−５４、８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を基質に用い、Ｂｏｃ２Ｏを加えずにＩｎｔ−５９を合成し、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アミノエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（８４ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５００ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ３７Ｎ７Ｏ３Ｓｉ）。
【０２１６】
Ｉｎｔ−６０
−１０℃の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−１−（２−アミノエチル）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−５９、８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。これを−１０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製してＮ−（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）アセトアミド（７４ｍｇ、８１％）を無色で粘着性の油として得た。ＭＳ：５４２ＥＳ＋（Ｃ２６Ｈ３９Ｎ７Ｏ４Ｓｉ）。
【０２１７】
Ｉｎｔ−６１
Ｉｎｔ−５６（スキーム９、工程１１）に関して示したものと同じ反応条件に従い、Ｎ−（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）アセトアミド（Ｉｎｔ−６０、７４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−６１を合成し、Ｎ−（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）アセトアミド（５０ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４５２ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ３３Ｎ７Ｏ４Ｓｉ）。
【０２１８】
Ｉｎｔ−６２
Ｉｎｔ−５７（スキーム９、工程１２）に関して示したものと同じ反応条件に従い、Ｎ−（２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル）アセトアミド（Ｉｎｔ−６１、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−６２を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アセトアミドエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（５７ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５３０ＥＳ−（Ｃ１９Ｈ３３Ｎ７Ｏ７ＳｉＳ）。
【０２１９】
実施例４８
【０２２０】
【化３９】
2020519687.tif 000049
【０２２１】
Ｉｎｔ−１６（スキーム１、工程１６）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アセトアミドエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−６２、５７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を基質に用いて実施例４８を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アセトアミドエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１０ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４１６ＥＳ−（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ７Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．９３（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；４．０１（ｍ，２Ｈ）；４．９４（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｍ，０．５Ｈ）；８．６１（ｍ，０．２５Ｈ）；８．７９（０．５Ｈ）化合物／ピリジン比（１：０．２５）。
【０２２２】
スキーム１１
【０２２３】
【化４０】
2020519687.tif 000050
【０２２４】
Ｉｎｔ−６３
Ｉｎｔ−９（スキーム１、工程９）に関して示したものと同じ反応条件に従い、メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−４６、２３４．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−６３を合成し、メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（２４４．３ｍｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３８９ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ６）。
【０２２５】
Ｉｎｔ−６４
０℃のメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２，２−ジヒドロキシエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−６３、２４４．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（２−（アミノオキシ）エチル）カルバマート（１１０．８４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、１５分間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜８０％の酢酸エチル／ヘキサン）によりメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（２４１．１ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５２９ＥＳ＋（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ７）。
【０２２６】
Ｉｎｔ−６５
メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−６４、２４８．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に水酸化リチウム（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。ＴＨＦを除去し、水層を凍結させ、凍結乾燥させて白色の固体を得た。この固体を水に溶かして、濁った溶液を得た。ｐＨを約３〜４に調整し、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸（２３６．４ｍｇ、９８％）をオフホワイトの泡状物質として得た。ＭＳ：５１５ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ７）。
【０２２７】
Ｉｎｔ−６６
室温の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸（Ｉｎｔ−６５，２３６．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）懸濁液にＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（８７．９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０５．６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、１：１のブライン：水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。白色の泡状物質としてシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）カルバマート（１４８．２ｍｇ、５０％）。ＭＳ：６４４ＥＳ＋（Ｃ３０Ｈ４５Ｎ７Ｏ７Ｓｉ）。
【０２２８】
Ｉｎｔ−６７
−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）カルバマート（Ｉｎｔ−６６、１４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌した。この溶液にメチルアミン（０．０５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を放置して室温まで温め、１．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウムで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）カルバマートを白色の泡状物質として得た（６０．６ｍｇ、４２％）。ＭＳ：６５７ＥＳ＋（Ｃ３１Ｈ４８Ｎ８Ｏ６Ｓｉ）。
【０２２９】
Ｉｎｔ−６８
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）カルバマート（Ｉｎｔ−６７、６０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を窒素で脱気し、Ｐｄ／Ｃ（９．８２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び脱気し、水素バルーン下に置いた。反応混合物を２時間攪拌した。微量の生成物が観察された。反応混合物に窒素をフラッシュし、メタノールを加えた（１ｍＬ）。反応混合物を脱気した。Ｐｄ／Ｃ（９．８２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をさらに加え、再び反応混合物を脱気し、水素バルーン下に置いた。反応混合物を４０分間攪拌した後、窒素をフラッシュし、ろ過して触媒を除去した。ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）カルバマート（５２．２８ｍｇ、１００％）を無色の油として得た。ＭＳ：５６７ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ４２Ｎ８Ｏ６Ｓｉ）。
【０２３０】
Ｉｎｔ−６９
室温のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチリデン）アミノ）オキシ）エチル）カルバマート（Ｉｎｔ−６８、５２．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（８７．９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ろ過して固体を除去した。ろ液を濃縮し、真空下で乾燥させた。得られた油をＤＣＭおよびアセトンで研和し、ろ過して固体を除去した。ろ液を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（５９．５７ｍｇ、１００％）をオフホワイトの泡状物質として得た。ＭＳ：６４５ＥＳ−（Ｃ２４Ｈ４２Ｎ８Ｏ９ＳｉＳ）。
【０２３１】
Ｉｎｔ−７０
（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−６９、５９．５７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした室温の溶液にＨＦ．ピリジン（０．００２６ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。ＨＦ．ピリジン（０．００２６ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに３０分間攪拌した後、ＨＦピリジン（０．００２６ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。３０分後、反応混合物を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（４９ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５３３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ８Ｏ９Ｓ）。
【０２３２】
実施例４９
【０２３３】
【化４１】
2020519687.tif 000051
【０２３４】
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−１−（（Ｅ）−１０，１０−ジメチル−８−オキソ−４，９−ジオキサ−３，７−ジアザウンデカ−２−エン−１−イル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−７０、４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を１５分間室温まで温めた。反応混合物をＤＣＭで数回濃縮して過剰のＴＦＡを除去した。得られた油を真空下で乾燥させた。Ｃ１８  ＩＳＣＯ（水１００％、４分間、０％〜５０％のＡＣＮ／水、３分間）による精製によって１−（（Ｅ）−２−（（２−アミノエトキシ）イミノ）エチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１４．８ｍｇ、３７％）を白色の固体であるＥ／Ｚ異性体の約３：２の混合物として得た。ＭＳ：４３１ＥＳ−（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ８Ｏ７Ｓ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８９（ｍ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，３Ｈ）；５．４４（ｄ，１Ｈ）；５．７５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，０．４Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，０．６Ｈ）；７．７４（ｂｓ，３Ｈ）；９．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
スキーム１２
【０２３６】
【化４２】
2020519687.tif 000052
【０２３７】
Ｉｎｔ−７１
１０００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−３，５−ジオキソピペリジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１、６３ｇ、２３４．８０ｍｍｏｌ）、エタノール（６００ｍＬ）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（６２ｇ、９９２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油浴中、５３℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、形成された固体をろ過により収集した。固体を減圧下、オーブンで乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−ｈｙｄｒａｚｉｎｅｙｌｉｄｅｎｅ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（４０ｇ、６８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：２５２ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２）。
【０２３８】
Ｉｎｔ−７２
２０００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドラジニリデン−２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７１、８０ｇ、３１８．３６ｍｍｏｌ）、アセトン（８００ｍＬ）および塩化水素（１Ｍ）（８００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。水（７００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（７５ｇ、９９％）を黄色の油として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：１８２ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３）。
【０２３９】
Ｉｎｔ−７３
２０００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７２、７５ｇ、３１６．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７５０ｍＬ）、（クロロジフェニルメチル）ベンゼン（９７ｇ、３４７．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｇ、３７５．５３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、水（６０００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。反応混合物をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（５０ｇ、３３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．４１−７．３０（ｍ，９Ｈ）；７．２０−７．１２（ｍ，６Ｈ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｓ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２４０】
Ｉｎｔ−７４
１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素の不活性雰囲気をパージし維持した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７３、４６ｇ、９５．９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４６０ｍＬ）およびメタノール（２３０ｍＬ）を加え、次いで、ＮａＢＨ４（３．６５ｇ、９６．４８ｍｍｏｌ）を１０℃にて５分間で複数のバッチで加えた。得られた溶液を水／氷浴中、１０℃で１時間攪拌し、水（５００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブライン（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：０）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（３３ｇ、７１％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３７−７．２８（ｍ，９Ｈ）；７．２１−７．１１（ｍ，６Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４１】
Ｉｎｔ−７５
１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素の不活性雰囲気をパージし維持した。ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７４、１８ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）を加え、次いで、−３０℃で攪拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（２２．５ｍＬ、５６．１３ｍｍｏｌ）を５分間で滴加した。溶液を−２０℃で２０分間攪拌した。−３０℃で攪拌しながらクロロトリメチルシラン（４．５ｇ、４１．４２ｍｍｏｌ）を５分間で滴加した。溶液を−２０℃で３０分間攪拌した。−５０℃で攪拌しながら混合物にｎ−ＢｕＬｉ（４５ｍＬ、１１２．３ｍｍｏｌ）を１０分間で滴加した。溶液を−５０℃で２時間攪拌した。次いで、−５０℃でＣＯ２を反応中に２０分間パージした。得られた溶液を室温で２０分間攪拌した。次いで、水（１０００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）で研和した。固体をろ過除去し、乾燥させて６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（１９ｇ、９６．７％）を黄色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。
【０２４２】
Ｉｎｔ−７６
５００ｍＬの丸底フラスコに６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（Ｉｎｔ−７５、１９ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）、アセトン（１９０ｍＬ）、炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．２７ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（４．９ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。固体をろ過除去し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：３）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル４−ヒドロキシ−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（１３．２４ｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５６２ＥＳ＋１＋Ｎａ（Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ５）。
【０２４３】
Ｉｎｔ−７７
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素の不活性雰囲気をパージし維持した。６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル４−ヒドロキシ−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（Ｉｎｔ−７６、８ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１６０ｍＬ）を加え、次いで、−６０℃で攪拌しながらトリエチルアミン（３ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）を２分間で滴加した。−６０℃で攪拌しながら、これにメタンスルホン酸メタンスルホニル（５．２ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を３０分間で滴加した。溶液を−６０℃で２時間攪拌した。−６０℃で攪拌しながら混合物にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（５．５ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を３０分間で滴加した。得られた溶液を−６０℃で３０分間攪拌した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、水（５００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機抽出物をブライン（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１０）を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（５．６ｇ、５８．６％）を白色の固体として得るため。ＭＳ：６４５ＥＳ＋（Ｃ３９Ｈ４０Ｎ４Ｏ５）。
【０２４４】
Ｉｎｔ−７８
２５０ｍＬの丸底フラスコに窒素の不活性雰囲気をパージし維持した。６−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−メチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−２−トリチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボキシラート（Ｉｎｔ−７７、７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２８ｍＬ）を加え、次いで、０℃で攪拌しながら塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（１０５ｍＬ）を２０分間で滴加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。沈殿をろ過により収集した。固体を減圧下で濃縮してメチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（２．８１ｇ、８５．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３０３ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ３）。
【０２４５】
Ｉｎｔ−７９
３０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに窒素の不活性雰囲気をパージし維持した。メチル４−（（ベンジルオキシ）アミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７８、４．５ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１３５０ｍＬ）を加えた。次いで、０℃で攪拌しながらトリエチルアミン（７．３ｇ、７２．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６ｍＬ）溶液を５分間で滴加した。溶液を０℃で３０分間攪拌した。０℃で攪拌しながら、これに炭酸ジトリクロロメチル（１．２５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）溶液を５時間で滴加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。これをブライン（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これを１：１０の比のＥｔＯＡｃ：ＭＴＢＥから再晶出させて、メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（１．３ｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２９ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．４９−７．３４（ｍ，５Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；４．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４６】
スキーム１３
【０２４７】
【化４３】
2020519687.tif 000053
【０２４８】
Ｉｎｔ−８０およびＩｎｔ−８１
室温のメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７９，７５３０ｍｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．８９ｍＬ、２２９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で約３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％のアセトン／ＤＣＭ）により両方の位置異性体（Ｉｎｔ−８０およびＩｎｔ−８１）を同時に得た。再精製して分離した（０％〜５％のアセトン／ＤＣＭ）。最初の溶離：メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−８０、２．９２８ｇ、２９％）、ＭＳ：４４３ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６）。２番目の溶離：メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−８１、０．４７ｇ、５％）、ＭＳ：４４３ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６）。
【０２４９】
Ｉｎｔ−８２
メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−８０、２９２８ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に１Ｍ水酸化リチウム（６．６２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。さらに０．５ｅｑの水酸化リチウムを０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。未だ出発物質のみであった。０．２ｅｑの水酸化リチウムを１ｅｑがさらに添加されるまで１時間毎に添加した。反応混合物を冷凍庫で一晩保管した。朝、生成物は未だ５０％のみであった。さらに０．２ｅｑのＬｉＯＨを加え、３０分後、反応が約７０〜８０％完了していた。室温で１時間攪拌し続けた。反応混合物を０℃まで冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、酢酸エチルで４回抽出した。水層をさらにｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸（１．９５３ｇ、６９％）を淡黄色の泡状物質として得た。ＭＳ：４２９ＥＳ＋（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ６）。
【０２５０】
Ｉｎｔ−８３
室温の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸（Ｉｎｔ−８２、１４５３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）懸濁液にＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（５９９．４２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７８０．１５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。０．４ｅｑのＮＨ２ＯＴＢＳをさらに加え、３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより（０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）２回精製してｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセタート（３６９ｍｇ、２０％）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：５５８ＥＳ＋（Ｃ２７Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓｉ）。
【０２５１】
Ｉｎｔ−８４
−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセタート（Ｉｎｔ−８３、６１６．４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した。反応混合物にメチルアミン（６．６３ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、６時間攪拌した。これを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセタート（１３８．５ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ：５７１ＥＳ＋（Ｃ２８Ｈ４２Ｎ６Ｏ５Ｓｉ）。
【０２５２】
Ｉｎｔ−８５
０℃のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセタート（Ｉｎｔ−８４、１３８．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．０２ｍＬ、１３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで２回濃縮し、得られた黄色の油を真空下で２時間乾燥させて黄色の固体を得た。これを１：１のＡＣＮ／ｐＨ７リン酸緩衝液約２ｍＬに溶かし、Ｃ１８  ＩＳＣＯ（水１００％、３分間、次いで５０％ＡＣＮ、４分間）により精製して２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）酢酸（６７．９ｍｇ、７０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０１ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ５）。
【０２５３】
Ｉｎｔ−８６
室温の２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）酢酸（Ｉｎｔ−８５、６７．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（３６．２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８．９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン／水（１：１）で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をプールし、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜９０％のアセトン／ＤＣＭ）により２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセトアミド（４８．９ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ：４００ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７Ｏ４）。
【０２５４】
Ｉｎｔ−８７
０℃の２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセトアミド（Ｉｎｔ−８６、４８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（純度約５０〜６０％）のＤＣＭ溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。出発物質、モノＴＢＳ保護体およびビスＴＢＳ保護体の混合物がみられる。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。１時間後、主要生成物はビスＴＢＳ保護体である。再びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アセトアミド（２３．９ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ：６２８ＥＳ＋（Ｃ３０Ｈ４９Ｎ７Ｏ４Ｓｉ２）。
【０２５５】
Ｉｎｔ−８８
２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アセトアミド（Ｉｎｔ−８７、３１．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）に溶かした溶液に窒素をパージした。パラジウム炭素（５．２７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に再びパージを実施し、水素バルーン下に置き、１時間４５分攪拌した。反応混合物を０．４５μｍフィルターでろ過し、濃縮してＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセトアミド（２４．５ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ：５３８ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ４３Ｎ７Ｏ４Ｓｉ２）。
【０２５６】
Ｉｎｔ−８９およびＩｎｔ−９０
室温のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）アセトアミド（Ｉｎｔ−８８、２４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（４３．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮し、真空下で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％のアセトン／ジクロロメタン）により（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−８９）、ＭＳ：６１８ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ４３Ｎ７Ｏ７Ｓｉ２Ｓ）と、（４Ｒ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−９０）（１６．４ｍｇ、６４％）、ＭＳ：５０４ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２９Ｎ７Ｏ７ＳｉＳ）の１：１混合物を得た。
【０２５７】
実施例５０
【０２５８】
【化４４】
2020519687.tif 000054
【０２５９】
室温の（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）アミノ）−２−オキソエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−８９）と（４Ｒ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−９０）（１６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリカート（２１．４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３５分間攪拌し、次いで、４ｇシリカゲルカラムにかけ、精製した（０％〜１００％のアセトン／ＤＣＭ）。アセトン１００％で生成物が溶離した。画分を合わせ、濃縮して無色の薄膜を得た。得られた薄膜を水／アセトニトリル（１：１）に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させて（４Ｒ，８Ｓ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸のＴＢＡ塩を白色の固体（１１．９ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ：３９０ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ７Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｍ，９Ｈ）；１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，６Ｈ）；２．８２（ｍ，３Ｈ）；３．０９（ｍ，６Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｂｓ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｂｓ，１Ｈ）；９．５０（ｓ，１Ｈ）。化合物：ＴＢＡ＝１：０．７５。
【０２６０】
スキーム１４
【０２６１】
【化４５】
2020519687.tif 000055
【０２６２】
Ｉｎｔ−９１
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ホルミルチアゾール−４−イル）カルバマート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた−１６℃の懸濁液にＬｉＢＨ４（５．４８ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴加した。−１６℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させた。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで研和してｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（５０４ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２３１ＥＳ＋（Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ）。
【０２６３】
Ｉｎｔ−９２
０℃のｔｅｒｔ−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−９１、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホナート（６７３ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３０９ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２）。
【０２６４】
Ｉｎｔ−９３
０℃の（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチルメタンスルホナート（Ｉｎｔ−９２、６０６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（２５５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃで研和してｔｅｒｔ−ブチル（２−（アジドメチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（５０１ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２５５ＥＳ＋（Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ）。
【０２６５】
Ｉｎｔ−９４
Ｉｎｔ−１４（スキーム１、工程１４）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アジドメチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−９３、５０１ｍｇ、０１．９６ｍｍｏ）を基質に、ＥｔＯＨを溶媒に用いてＩｎｔ−９４を合成し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アミノメチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（３８０ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２３０ＥＳ＋（Ｃ９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ）。
【０２６６】
スキーム１５
【０２６７】
【化４６】
2020519687.tif 000056
【０２６８】
Ｉｎｔ−９５
Ｉｎｔ−１４（スキーム１、工程１４）に関して示したものと同じ反応条件に従い、メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７、２２９８ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−９５を合成し、メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（７２２ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ：２５３ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ４）。
【０２６９】
Ｉｎｔ−９６
メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−９５、４０６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（６２９．３４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．１４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製してメチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（３５０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２９３ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ４）。
【０２７０】
Ｉｎｔ−９７
Ｉｎｔ−８（スキーム１、工程８）に関して示したものと同じ反応条件に従い、メチル（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−９６、３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−９７を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−８−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（１０６ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２６５ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３）。
【０２７１】
Ｉｎｔ−９８
Ｉｎｔ−９（スキーム１、工程９）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−８−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−９７、１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−９８を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒド（１０５ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２６３ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ３）。
【０２７２】
Ｉｎｔ−９９
Ｉｎｔ−１０（スキーム１、工程１０）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒド（Ｉｎｔ−９８、６４７ｍｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−９９を合成し、（Ｅ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒドオキシム（６８４ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２７８ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ３）。
【０２７３】
Ｉｎｔ−１００
Ｉｎｔ−１１（スキーム１、工程１１）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（Ｅ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒドオキシム（Ｉｎｔ−９９、６１４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−１００を合成し、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（アリルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（６９０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３１２ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ３）。
【０２７４】
Ｉｎｔ−１０１
Ｉｎｔ−１２（スキーム１、工程１２）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（アリルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（Ｉｎｔ−１００、４７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（アミノメチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−９４、３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−１０１を合成し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（アリルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド）メチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（１１５ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５０５ＥＳ＋（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ８Ｏ５Ｓ）。
【０２７５】
Ｉｎｔ−１０２
Ｉｎｔ−１３（スキーム１、工程１３）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（アリルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド）メチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−１０１、５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−１０２を合成し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−６，６，７，７−テトラメチル−５−オキサ−２，４−ジアザ−６−シラオクト−３−エン−１−イル）チアゾール−４−イル）カルバマート（６５ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：６１９ＥＳ＋（Ｃ２７Ｈ４２Ｎ８Ｏ５ＳｉＳ）。
【０２７６】
Ｉｎｔ−１０３
室温のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−６，６，７，７−テトラメチル−５−オキサ−２，４−ジアザ−６−シラオクト−３−エン−１−イル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−１０２、６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（３２．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１．３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。
【０２７７】
周囲温度の上記の粗物質にピリジン（５ｍＬ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（１３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを短いシリカパッドでヘキサン（１００ｍＬ）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）により溶出させて、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（５４ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：６５９ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ３８Ｎ８Ｏ８ＳｉＳ２）。
【０２７８】
Ｉｎｔ−１０４
Ｉｎｔ−１６（スキーム１、工程１６）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１０３、５４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−１０４を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（３８ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５４５ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ８Ｏ８Ｓ２）。
【０２７９】
実施例５１
【０２８０】
【化４７】
2020519687.tif 000057
【０２８１】
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１０４、２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣を水に溶かし、逆相クロマトグラフィー（１２ｇ  ｓｅｐａｂｅａｄｓ、水１００％）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ−（（４−アミノチアゾール−２−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ＴＢＡ塩（４ｍｇ、１５．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４５ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ８Ｏ６Ｓ２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．３９−３．４９（ｍ，５Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；５．５１（ｍ，１Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）。化合物／ＴＢＡ＝１：１。
【０２８２】
スキーム１６
【０２８３】
【化４８】
2020519687.tif 000058
【０２８４】
Ｉｎｔ−１０５およびＩｎｔ−１０６
Ｉｎｔ−２０（スキーム３、工程１および２）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（アリルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド）メチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−１０１、５２．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−１０５およびＩｎｔ−１０６を合成し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）−８，８−ジメチル−６−オキソ−５−オキサ−２，４，７−トリアザノン−３−エン−９−オアート（Ｉｎｔ−１０５、１８ｍｇ、２５％）、ＭＳ：６９０ＥＳ＋（Ｃ３０Ｈ４３Ｎ９Ｏ８Ｓ）；およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−１０６、２７ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ：５３１ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ８Ｏ６Ｓ）。
【０２８５】
Ｉｎｔ−１０７
Ｉｎｔ−１０３（スキーム１５、工程７）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）−８，８−ジメチル−６−オキソ−５−オキサ−２，４，７−トリアザノン−３−エン−９−オアート（Ｉｎｔ−１０５、１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−１０７を合成し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）−８，８−ジメチル−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−６−オキソ−５−オキサ−２，４，７−トリアザノン−３−エン−９−オアート（１５ｍｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：７３０ＥＳ＋（Ｃ２７Ｈ３９Ｎ９Ｏ１１Ｓ２）。
【０２８６】
実施例５２
【０２８７】
【化４９】
2020519687.tif 000059
【０２８８】
実施例５１（スキーム１５、工程９）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）−８，８−ジメチル−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−６−オキソ−５−オキサ−２，４，７−トリアザノン−３−エン−９−オアート（Ｉｎｔ−１０７、１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を基質に用いて実施例５２を合成し、（Ｚ）−１−（４−アミノチアゾール−２−イル）−８，８−ジメチル−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−６−オキソ−５−オキサ−２，４，７−トリアザノン−３−エン−９−オイック酸（１．５ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５７４ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ９Ｏ９Ｓ２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．５４（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；４．６７（ｍ，２Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；５．６６（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０２８９】
スキーム１７
【０２９０】
【化５０】
2020519687.tif 000060
【０２９１】
Ｉｎｔ−１０８
Ｉｎｔ−１０７（スキーム１６、工程２）に関して示したものと同じ反応条件に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（アリルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）メチル）チアゾール−４−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−１０６、２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を基質に用いてＩｎｔ−１０８を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１３ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５７１ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｏ９Ｓ２）。
【０２９２】
実施例５３
【０２９３】
【化５１】
2020519687.tif 000061
【０２９４】
実施例５２（スキーム１６、工程３）に関して示したものと同じ反応条件に従い、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−２−イル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１０８、１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を基質に用いて実施例５３を合成し、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（４−（（４−アミノチアゾール−２−イル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１ｍｇ、８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４７１ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ８Ｏ７Ｓ２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；４．９５（ｍ，３Ｈ）；５．９２（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
実施例５４
【０２９６】
【化５２】
2020519687.tif 000062
【０２９７】
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−８−（（Ｚ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）カルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（実施例１５、１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、１５分間攪拌した。ＤＭＦの大部分を除去して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（１２ｇ  Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜１５％のアセトニトリル／水による溶離）により精製して１，２−ジメチル−４−（（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−６−オキソ−５−オキサ−２，４，７−トリアザオクト−３−エン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム（５ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４９８ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ９Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９９（ｄ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，６Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０２９８】
スキーム１８
【０２９９】
【化５３】
2020519687.tif 000063
【０３００】
Ｉｎｔ−１０９
室温の（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（Ｉｎｔ−１１、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にシアン化トリメチルシリル（０．２１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルシアニド（１５０ｍｇ、収率３０．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３５３ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ３）。
【０３０１】
Ｉｎｔ−１１０
室温の（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルシアニド（Ｉｎｔ−１０９、１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．２１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０７４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルシアニド（１２０ｍｇ、収率６０．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４６７ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓｉ）。
【０３０２】
Ｉｎｔ−１１１
０℃の（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルシアニド（Ｉｎｔ−１１０、１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にＮａＢＨ４（７７．８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−アミノ−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（８０ｍｇ、収率６６．１％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：４７１ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓｉ）。
【０３０３】
Ｉｎｔ−１１２
（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−アミノ−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−１１１、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（４１．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によりＮ−（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、収率１８．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：６３９ＥＳ＋（Ｃ３０Ｈ４２Ｎ８Ｏ６Ｓｉ）。
【０３０４】
Ｉｎｔ−１１３
Ｎ−（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉｎｔ−１１２、２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かした溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（９．０２ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してＮ−（（Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）エチル）−４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド（１５ｍｇ、収率８７．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５４９ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３６Ｎ８Ｏ６Ｓｉ）。
【０３０５】
Ｉｎｔ−１１４
周囲温度のＮ−（（Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）エチル）−４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド（Ｉｎｔ−１１３、１５ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１３．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この物質をＤＣＭで研和し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これをｐＨ約７の緩衝液に溶かし、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、１２ｇ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７，７，８，８−テトラメチル−１−オキソ−６−オキサ−２，５−ジアザ−７−シラノン−４−エン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１０ｍｇ、収率５８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：６２７ＥＳ−（Ｃ２３Ｈ３６Ｎ８Ｏ９ＳｉＳ）。
【０３０６】
実施例５５
【０３０７】
【化５４】
2020519687.tif 000064
【０３０８】
（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７，７，８，８−テトラメチル−１−オキソ−６−オキサ−２，５−ジアザ−７−シラノン−４−エン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１１４、８ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かした周囲温度の溶液にＨＦ．ピリジン（１．２７ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌した後、濃縮した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して、（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボキサミド）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素のピリジニウム塩（４．５ｍｇ、６１．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５１３ＥＳ−（Ｃ１７Ｈ２２Ｎ８Ｏ９Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．２０（ｍ，３Ｈ）；３．２６−３．８５（ｍ，９Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｍ，１Ｈ）；５．５１（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，０．８Ｈ）；０．４１（ｍ，０．４Ｈ）；８．７４（ｍ，０．８Ｈ）。化合物／ピリジン比（１：０．４）。
【０３０９】
スキーム１９
【０３１０】
【化５５】
2020519687.tif 000065
【０３１１】
Ｉｎｔ−１１５
攪拌している０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−アミノ−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−１１１、２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（８６．２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カルバマート（Ｉｎｔ−２９、１０９．９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）スルファモイル）カルバマート（５０ｍｇ、収率１８．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：６４８ＥＳ−（Ｃ２８Ｈ４３Ｎ７Ｏ７ＳｉＳ）。
【０３１２】
Ｉｎｔ−１１６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（（Ｅ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）スルファモイル）カルバマート（Ｉｎｔ−１１５、５０ｍｇ、０．０７６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（（Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ−２−（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−）エチル）スルファモイル）カルバマート（３８ｍｇ、８８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５６０ＥＳ＋（Ｃ２１Ｈ３７Ｎ７Ｏ７ＳｉＳ）。
【０３１３】
Ｉｎｔ−１１７
周囲温度のｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（（Ｅ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ−２−（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−）エチル）スルファモイル）カルバマート（Ｉｎｔ−１１６、３８ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（３２．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この物質をＤＣＭで研和し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（３０ｍｇ、６９．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：６３８ＥＳ−（Ｃ２１Ｈ３７Ｎ７Ｏ１０ＳｉＳ２）。
【０３１４】
Ｉｎｔ−１１８
攪拌している（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１１７、２０ｍｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＢＡＴ（２０．２ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去した。得られた固体を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素をテトラブチルアンモニウム塩（２０ｍｇ、８３．３％）として得た。ＭＳ：５２４ＥＳ−（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ７Ｏ１０Ｓ２）。
【０３１５】
実施例５６
【０３１６】
【化５６】
2020519687.tif 000066
【０３１７】
攪拌している（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素テトラブチルアンモニウム（Ｉｎｔ−１１８、２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２９７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。これをｐＨ約７の緩衝液に溶かし、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、１２ｇ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（スルファモイル）アミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（４．０ｍｇ、２８．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４２４ＥＳ−（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ７Ｏ８Ｓ２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５１−３．７２（ｍ，４Ｈ）；４．０３（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；５．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
スキーム２０
【０３１９】
【化５７】
2020519687.tif 000067
【０３２０】
Ｉｎｔ−１１９
０℃の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１２、７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮａＨ（１１．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、６０％）を加え、１０分間攪拌し、２−ブロモアセトアミド（３２．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これを室温まで温め、１０分間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のアセトン）により精製して２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセトアミド（５８ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４１４ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏ４）。
【０３２１】
Ｉｎｔ−１２０
２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセトアミド（Ｉｎｔ−１１９、５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセトアミド（４０ｍｇ、８８．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２４ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ７Ｏ４）。
【０３２２】
実施例５７
【０３２３】
【化５８】
2020519687.tif 000068
【０３２４】
室温の２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセトアミド（Ｉｎｔ−１２０、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（５９．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、１２ｇ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ピリジウム（１５ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４０２ＥＳ−（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ７Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．００（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｍ  ２Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，１Ｈ）；６．４８（ｂ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，１．４Ｈ）；８．３９（ｍ，０．７Ｈ）；８．８６（ｍ，１．４Ｈ）化合物／ピリジン比（１：０．７）。
【０３２５】
スキーム２１
【０３２６】
【化５９】
2020519687.tif 000069
【０３２７】
Ｉｎｔ−１２１およびＩｎｔ−１２２
０℃の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１２、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮａＨ（２５．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これを室温まで温め、１０分間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のアセトン）により精製して２種類の生成物を得た。
Ｉｎｔ−１２１：白色の固体のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセタート（１２０ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ：４７１ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ５）。
Ｉｎｔ−１２２：白色の固体の３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、収率１７．９％）。ＭＳ：３９７ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ４）。
【０３２８】
スキーム２２
【０３２９】
【化６０】
2020519687.tif 000070
【０３３０】
Ｉｎｔ−１２３およびＩｎｔ−１２４
スキーム２１の工程１のＩｎｔ−１２１およびＩｎｔ−１２２に関して示したものと同じ反応に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−メチル−プロパノアートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノアート（Ｉｎｔ−１２３）および３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，６，６−トリメチル−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ−１２４）を合成した。
【０３３１】
スキーム２３
【０３３２】
【化６１】
2020519687.tif 000071
【０３３３】
Ｉｎｔ−１２５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセタート（Ｉｎｔ−１２１、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．８１ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＦＡを除去して２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）酢酸（８８ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４１５ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ５）。
【０３３４】
Ｉｎｔ−１２６
２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）酢酸（Ｉｎｔ−１２５、３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５５．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバマート（１７．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−７−オキソ−５−オキサ−２，４，８−トリアザデカ−３−エン−１０−イル）カルバマート（３５ｍｇ、８６．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５５７ＥＳ＋（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ８Ｏ６）。
【０３３５】
Ｉｎｔ−１２７
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−７−オキソ−５−オキサ−２，４，８−トリアザデカ−３−エン−１０−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−１２６、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−７−オキソ−５−オキサ−２，４，８−トリアザデカ−３−エン−１０−イル）カルバマート（２５ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４６７ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ８Ｏ６）。
【０３３６】
Ｉｎｔ−１２８
室温のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−７−オキソ−５−オキサ−２，４，８−トリアザデカ−３−エン−１０−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−１２７、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（２５．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（２０ｍｇ、６８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５４５ＥＳ−（Ｃ１９Ｈ３０Ｎ８Ｏ９Ｓ）。
【０３３７】
実施例５８
【０３３８】
【化６２】
2020519687.tif 000072
【０３３９】
攪拌している室温の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１２８、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１０ｍｇ、５５．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４７ＥＳ＋（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ８Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｍ，３Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ  ２Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｓ，１Ｈ）；６．３７（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０３４０】
追加の実施例の分析データ
上記に従い、または当業者に容易にわかる同様の反応を用いて表４の全化合物を合成した。いずれの化合物もｔｒａｎｓラセミとして単離した。
【０３４１】
【表４】
2020519687.tif 000073
【０３４２】
スキーム２４
【０３４３】
【化６３】
2020519687.tif 000074
【０３４４】
Ｉｎｔ−１２９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセタート（Ｉｎｔ−１２１、３０ｍｇ、０．０６３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して溶液ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセタート（２３ｍｇ、９４．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８１ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ５）。
【０３４５】
Ｉｎｔ−１３０
室温のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセタート（Ｉｎｔ−１２９、２３ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（２８．８７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製してｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセタート（１８ｍｇ、５８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４５９ＥＳ−（Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ８Ｓ）。
【０３４６】
実施例６２
【０３４７】
【化６４】
2020519687.tif 000075
【０３４８】
攪拌している室温のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセタート（Ｉｎｔ−１３０、１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して粗生成物を得た。次いで、これを水（２ｍＬ）に溶かし、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８  Ｎａ＋型イオン交換樹脂カートリッジに通して溶離液の水で溶離させた。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させてオフホワイトの固体を得た。この固体を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）酢酸のナトリウム塩（２．０ｍｇ、１３．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４０５ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６Ｏ８Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．１３（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；４．２７（ｍ，２Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
実施例６３
【０３５０】
【化６５】
2020519687.tif 000076
【０３５１】
実施例６２に関して示したものと同じ反応条件に従って実施例６３を合成した。スキーム２４の工程１でｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノアート（Ｉｎｔ−１２３）を基質に用いた。ＭＳ４３３（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ６Ｏ８Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．３８（ｍ，６Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，５Ｈ）；４．９３（ｍ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，０．６Ｈ）；８．６１（ｍ，０．３Ｈ）；８．８０（ｍ，０．６Ｈ）化合物／ピリジン比（１：０．３）。
【０３５２】
スキーム２５
【０３５３】
【化６６】
2020519687.tif 000077
【０３５４】
Ｉｎｔ−１３１
３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ−１２２、３０ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．０５ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、８６．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３０７ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ６Ｏ４）。
【０３５５】
実施例６４
【０３５６】
【化６７】
2020519687.tif 000078
【０３５７】
室温の３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ−１３１、２０ｍｇ、０．０６５３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（３１．１８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を加えた。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−８−（４−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−３−イル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）硫酸水素（１５ｍｇ、５６．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８７ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１４Ｎ６Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．４５−３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．６１−３．７８（ｍ，４Ｈ）；４．４１−４．６９（ｍ，２Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；６．０２（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，１．４Ｈ）；８．６４（ｍ，０．７Ｈ）；８．７９（ｍ，１．４Ｈ）化合物／ピリジン比（１：０．７）。
【０３５８】
実施例６５
【０３５９】
【化６８】
2020519687.tif 000079
【０３６０】
実施例６４に関して示したものと同じ反応条件に従い、スキーム２５の工程１で３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４，６，６−トリメチル−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（Ｉｎｔ−１２４）を基質に用いて実施例６５を合成した。ＭＳ：４１５（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：δ：１．４１（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．７３（ｍ，４Ｈ）；５．０２（ｍ，１Ｈ）；６．０２（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．６７（ｍ，１Ｈ）；８．８０（ｍ，２Ｈ）化合物／ピリジン比（１：１）。
【０３６１】
スキーム２６
【０３６２】
【化６９】
2020519687.tif 000080
【０３６３】
Ｉｎｔ−１３２
攪拌している０℃の（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１２、５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にヒューニッヒ塩基（０．０２９ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。トリホスゲン（２０．８ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応物を室温まで温め、室温で３０分間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０ｍｇ、５５．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８３ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ４）。
【０３６４】
Ｉｎｔ−１３３
３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉｎｔ−１３２、１５ｍｇ、０．０３９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．１７ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８ｍｇ、６９．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２９３ＥＳ＋（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ６Ｏ４）。
【０３６５】
実施例６６
【０３６６】
【化７０】
2020519687.tif 000081
【０３６７】
３−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−４−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（４３．５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この物質をＤＣＭで研和し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−８−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（５ｍｇ、４１．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７１ＥＳ−（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ６Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，４Ｈ）；８．６６（ｍ，２Ｈ）；８．７９（ｍ，４Ｈ）化合物／ピリジン比（１：２）。
【０３６８】
スキーム２７
【０３６９】
【化７１】
2020519687.tif 000082
【０３７０】
Ｉｎｔ−１３４
攪拌している０℃のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）カルバマート（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．０４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．６９ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、室温で３時間攪拌した。ＤＣＭを加えた。有機層を希ＨＣｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＩｎｔ−１３４の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホナート（１．８ｇ、収率９１％）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（ｓ，９Ｈ）；１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３７１】
スキーム２８
【０３７２】
【化７２】
2020519687.tif 000083
【０３７３】
Ｉｎｔ−１３５
Ｉｎｔ−１３４に関して示したものと同じ反応に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを基質に用いて２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルメタンスルホナートを合成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０３７４】
スキーム２９
【０３７５】
【化７３】
2020519687.tif 000084
【０３７６】
Ｉｎｔ−１３６
攪拌している（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルシアニド（Ｉｎｔ−１１０、１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にアセトアルデヒドオキシム（１０１．３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＩｎＣｌ３（４７．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｚ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）アセトアミド（３２ｍｇ、収率３０．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４８５ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓｉ）。
【０３７７】
Ｉｎｔ−１３７
（Ｚ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）アセトアミド（Ｉｎｔ−１３６、３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１９．０２ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して（Ｚ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、９５．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９５ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓｉ）。
【０３７８】
Ｉｎｔ−１３８
（Ｚ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）−２−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）アセトアミド（Ｉｎｔ−１３７、２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（３０．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この物質をＤＣＭで研和し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のアセトン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−アミノ−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシイミノ）−２−オキソエチル−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（２０ｍｇ、６６．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４７３ＥＳ−（Ｃ１６Ｈ２６Ｎ６Ｏ７ＳｉＳ）。
【０３７９】
実施例６７
【０３８０】
【化７４】
2020519687.tif 000085
【０３８１】
攪拌している（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−アミノ−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシイミノ）−２−オキソエチル−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１３８、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＢＡＴ（２７．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のアセトン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−オキソエチル−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素をテトラブチルアンモニウム塩（１４ｍｇ、７１．１％）として得た。ＭＳ：３５９ＥＳ−（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４（ｍ，１０Ｈ）；１．３０（ｍ，７Ｈ）；１．５８（ｍ，７Ｈ）；３．０４−３．４０（ｍ，９Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｍ，２Ｈ）；１１．８６（ｓ，１Ｈ）化合物／テトラブチルアンモニウム比（１：０．９）。
【０３８２】
スキーム３０
【０３８３】
【化７５】
2020519687.tif 000086
【０３８４】
Ｉｎｔ−１３９
攪拌しているメチル（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−７９、７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホナート（Ｉｎｔ−１３４、１４２４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２０分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製してメチル（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（２３０ｍｇ、収率２１．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５００ＥＳ＋（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ６）。
【０３８５】
Ｉｎｔ−１４０
メチル（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１３９、２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に水酸化リチウム（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを除去した。水層に１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ約３〜４に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸（２００ｍｇ、８９．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４８６ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ６）。
【０３８６】
Ｉｎｔ−１４１
室温の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸（Ｉｎｔ−１４０、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（７８．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９４．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。反応混合物を直接シリカゲルにかけ、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）ブチル）カルバマート（１０３ｍｇ、４０．６％）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：６１５ＥＳ＋（Ｃ３０Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓｉ）。
【０３８７】
Ｉｎｔ−１４２
−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）カルバモイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）ブチル）カルバマート（Ｉｎｔ−１４１、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌した。この溶液にメチルアミン（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｎ）を滴加した。次いで、反応混合物を放置して室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）ブチル）カルバマートを白色の泡状物質（１８ｍｇ、１７．７％）として得た。ＭＳ：６２８ＥＳ＋（Ｃ３１Ｈ４９Ｎ７Ｏ５Ｓｉ）。
【０３８８】
Ｉｎｔ−１４３
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）ブチル）カルバマート（Ｉｎｔ−１４２、１８ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を窒素で脱気し、Ｐｄ／Ｃ（３．６ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び脱気し、水素バルーン下に置いた。反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）ブチル）カルバマート（１４ｍｇ、収率９０．８％）を無色の油として得た。ＭＳ：５３８ＥＳ＋（Ｃ２４Ｈ４３Ｎ７Ｏ５Ｓｉ）。
【０３８９】
Ｉｎｔ−１４４
室温のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）ブチル）カルバマート（Ｉｎｔ−１４３、１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（３３．１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ろ過して固体を除去した。ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のアセトン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１３ｍｇ、８０．８％）を無色の油として得た。ＭＳ：６１６ＥＳ−（Ｃ２４Ｈ４３Ｎ７Ｏ８ＳｉＳ）。
【０３９０】
Ｉｎｔ−１４５
（４Ｒ，８Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１４４、１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かした室温の溶液にＨＦ．ピリジン（０．０００６ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。３０分後、反応混合物を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１１ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５０４ＥＳ＋（Ｃ１８Ｈ２９Ｎ７Ｏ８Ｓ）。
【０３９１】
実施例６８
【０３９２】
【化７６】
2020519687.tif 000087
【０３９３】
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１４５、１０ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０７６ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ数回濃縮して過剰のＴＦＡを除去した。残渣をｐＨ約７の緩衝液に溶かし、逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−１−（４−アミノブチル）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（３．５ｍｇ、３７．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４０４ＥＳ＋（Ｃ１３Ｈ２１Ｎ７Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：１．４２−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７９−２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；３．５１−３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．８８−４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０３９４】
スキーム３１
【０３９５】
【化７７】
2020519687.tif 000088
【０３９６】
Ｉｎｔ−１４６
攪拌している（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１２、１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０２９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％のアセトン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−アセトキシ−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（７０ｍｇ、収率５６．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９９ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ４）。
【０３９７】
Ｉｎｔ−１４７
（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−アセトキシ−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１４６、７０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で３０分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−アセトキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（５０ｍｇ、９２．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３０９ＥＳ＋（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６Ｏ４）。
【０３９８】
実施例６９
【０３９９】
【化７８】
2020519687.tif 000089
【０４００】
（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−Ｎ’−アセトキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシイミドアミド（Ｉｎｔ−１４７、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（７７．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この物質をＤＣＭで研和し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−アセトキシ−Ｎ−メチルカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−硫酸水素ピリジウム（３５ｍｇ、５５．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８７ＥＳ−（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｂ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；８．３９（ｍ，１Ｈ）；８．８６（ｍ，２Ｈ）化合物／ピリジン比（１：１）。
【０４０１】
実施例７０
【０４０２】
【化７９】
2020519687.tif 000090
【０４０３】
実施例６９に関して示したものと同じ反応に従い、スキーム１の工程１２でアンモニアのＴＨＦ溶液を用いて（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｚ）−Ｎ’−アセトキシカルバムイミドイル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素ピリジウムを合成した。ＭＳ３７３ＥＳ−（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６Ｏ７Ｓ）１ＨＮＭＲ  ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０３（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；５．２２（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｂｓ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，３  Ｈ）；８．３９（ｍ，１．５Ｈ）；８．８６（ｍ，３Ｈ）化合物／ピリジン比（１：１．５）。
【０４０４】
スキーム３２
【０４０５】
【化８０】
2020519687.tif 000091
【０４０６】
Ｉｎｔ−１４８
攪拌している０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボアルデヒド（Ｉｎｔ−９、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＭｅＭｇＢｒ（０．３８ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｎ）を滴加した。反応物を０℃で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（１００ｍｇ、４７．６％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：３２９ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３）。
【０４０７】
Ｉｎｔ−１４９
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−１４８、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｎ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１５分間攪拌した。二相性の混合物を分離し、ジクロロメタンで水性抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により（４Ｒ，８Ｓ）−８−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（４０ｍｇ、４０．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２７ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ３）。
【０４０８】
Ｉｎｔ−１５０
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−８−アセチル−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−１４９、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（３０ｍｇ、７１．７％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：３４２ＥＳ＋（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３）。
【０４０９】
Ｉｎｔ−１５１
０℃の（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−１５０、３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０２２ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（Ｅ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（２５ｍｇ、６２．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４５６ＥＳ＋（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉ）。
【０４１０】
Ｉｎｔ−１５２
（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−８−（Ｅ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−１５１、２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．８４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（１７ｍｇ、８４．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６６ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓｉ）。
【０４１１】
Ｉｎｔ−１５３
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１，４，５，８−テトラヒドロ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン（Ｉｎｔ−１５２、１７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１３３８ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質をＤＣＭで研和し、固体をさらにろ過により除去した。ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％のアセトン／ＤＣＭ）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（１８ｍｇ、８６．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４６ＥＳ＋（Ｃ１６Ｈ２７Ｎ５Ｏ６ＳＳｉ）。
【０４１２】
Ｉｎｔ−１５４および実施例７１
【０４１３】
【化８１】
2020519687.tif 000092
【０４１４】
周囲温度の（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）イミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素（Ｉｎｔ−１５３、１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（０．０１４ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素のテトラブチルアンモニウム塩Ｉｎｔ−１５４を白色の固体として得た。次いで、これを水（２ｍＬ）に溶かし、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８  Ｎａ＋型イオン交換樹脂カートリッジで溶離液の水により溶離させた。生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて（４Ｒ，８Ｓ）−８−（（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１−メチル−６−オキソ−４，８−ジヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル硫酸水素のナトリウム塩（１０ｍｇ、６７．２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：３３２ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ６Ｓ）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；１１．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
スキーム３３
【０４１６】
【化８２】
2020519687.tif 000093
【０４１７】
Ｉｎｔ−１５５
室温の（（４Ｒ，８Ｓ，Ｚ）−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルビミドイルクロリド（Ｉｎｔ−１１、８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（メチルアミノ）カルバマート（４８．５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（８５．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルヒドラジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、５７．５％）を白色の固体として得た。これを次の工程に直接使用した。ＭＳ：３５７ＥＳ＋（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ７Ｏ５）。
【０４１８】
Ｉｎｔ−１５６
０℃のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルヒドラジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１５５、６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０６４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０３７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で１時間攪拌した。ＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によりｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−３，７，７，８，８−ペンタメチル−６−オキサ−２，３，５−トリアザ−７−シラノン−４−エノアート（３０ｍｇ、収率４０．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５８６ＥＳ＋（Ｃ２８Ｈ４３Ｎ７Ｏ５Ｓｉ）。
【０４１９】
Ｉｎｔ−１５７およびＩｎｔ−１５８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−３，７，７，８，８−ペンタメチル−６−オキサ−２，３，５−トリアザ−７−シラノン−４−エノアート（Ｉｎｔ−１５６、２８ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かした溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．１ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−３，７，７，８，８−ペンタメチル−６−オキサ−２，３，５−トリアザ−７−シラノン−４−エノアート（Ｉｎｔ−１５７）、ＭＳ：４９６ＥＳ＋（Ｃ２１Ｈ３７Ｎ７Ｏ５Ｓｉ）とｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルヒドラジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１５８）の混合物を白色の固体（１８ｍｇ）として得た。ＭＳ：３８２ＥＳ＋（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ７Ｏ５）。
【０４２０】
Ｉｎｔ−１５９
周囲温度のｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）−３，７，７，８，８−ペンタメチル−６−オキサ−２，３，５−トリアザ−７−シラノン−４−エノアート（Ｉｎｔ−１５７）とｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルヒドラジン−１−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１５８）の混合物（１８ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（１７．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをＤＣＭで研和し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により精製して（（（（Ｚ）−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルヒドラジンイル）（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）メチレン）アミノ）オキシ）スルホン酸（１８ｍｇ、８６．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：５３９ＥＳ−（Ｃ１５Ｈ２３Ｎ７Ｏ１１Ｓ２）。
【０４２１】
実施例７２
【０４２２】
【化８３】
2020519687.tif 000094
【０４２３】
室温の（（（（Ｚ）−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルヒドラジンイル）（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）メチレン）アミノ）オキシ）スルホン酸（Ｉｎｔ−１５９、２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０２８３ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで数回濃縮して過剰のＴＦＡを除去した。残渣をＡＣＮ／水に溶かし、凍結乾燥機で乾燥させて（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（１−メチルヒドラジンイル）メチレン）アミノ）オキシ）スルホン酸のＴＦＡ塩（２．２ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４２ＥＳ＋（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ７Ｏ９Ｓ２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．２３−４．９５（ｍ，８Ｈ）；５．０２（ｍ，１Ｈ）；５．９９（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，１．３６Ｈ）；８．６６（ｍ，０．６８Ｈ）；８．８０（ｍ，１．３６Ｈ）化合物／ピリジン比（１：０．６８）。
【０４２４】
スキーム３４
【０４２５】
【化８４】
2020519687.tif 000095
【０４２６】
Ｉｎｔ−１６０
０℃の２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）酢酸（Ｉｎｔ−１２５、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシアミン（３１．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０５０ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のアセトン／ＤＣＭ）により精製して２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（３０ｍｇ、収率４８．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４３０ＥＳ＋（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５）。
【０４２７】
Ｉｎｔ−１６１
２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（Ｉｎｔ−１６０、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に窒素を３回パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．１９ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を３回パージし、次いで水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮してＮ−ヒドロキシ−２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセトアミド（１６ｍｇ、８０．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３３８ＥＳ−（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ７Ｏ５）。
【０４２８】
実施例７３
【０４２９】
【化８５】
2020519687.tif 000096
【０４３０】
室温のＮ−ヒドロキシ−２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセトアミド（Ｉｎｔ−１６１、１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（２２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質をＤＣＭで研和し、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（Ｓｅｐａｂｅａｄｓ、０〜５０％のＡＣＮ／水）により２回精製して（（２−（（（（Ｚ）−（（４Ｒ，８Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５−（スルホオキシ）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−イル）（メチルアミノ）メチレン）アミノ）オキシ）アセトアミド）オキシ）スルホン酸ピリジウム（６ｍｇ、２１．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４９８ＥＳ−（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ７Ｏ１１Ｓ２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：３．１３（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）；８．６７（ｍ，１Ｈ）；８．８２（ｍ，２Ｈ）化合物／ピリジン比（１：１）。
【０４３１】
本明細書に記載される方法と同じ方法または文献にみられる方法に従って、以下の追加的化合物を作製することができる：
【０４３２】
【化８６】
2020519687.tif 000097
【０４３３】
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＢＰ１ａ、ＰＢＰ２およびＰＢＰ３に関するアシル化速度定数の測定
ＢＯＣＩＬＬＩＮ  ＦＬペニシリン蛍光異方性アッセイ法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６３，１５−２２（２０１４））を用いて、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のＰＢＰ１ａ、ＰＢＰ２およびＰＢＰ３のアシル化二次速度定数を測定した。いずれの場合もＢＯＣＩＬＬＩＮ  ＦＬ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ウォルサム、マサチューセッツ州）の濃度を３０ｎＭとした。ＰＢＰ濃度については、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＢＰ１ａおよびＰＢＰ３を６０ｎＭ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＢＰ２を３００ｎＭとした。アッセイ緩衝液は０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む０．１Ｍリン酸ナトリウムとした。ｐＨについては、ｐＨを６．２とした緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＢＰ２を除いて、いずれのＰＢＰも７．０とした。化合物の連続２倍希釈を用い、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＢＰの濃度を３２８〜０．０２μＭの範囲とした。下の表５に結果を示す。
【０４３４】
【表５−１】
2020519687.tif 000098
【０４３５】
【表５−２】
2020519687.tif 000099
【０４３６】
グラム陰性臨床分離株に対するＭＩＣ
臨床・検査標準協会ガイドライン（ＣＬＳＩ）のブロス微量希釈法（ＣＬＳＩ  Ｍ０７−Ａ１０）を用いて、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および化合物に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）値を求めた。結果を下の表６に示す。
【０４３７】
【表６−１】
2020519687.tif 000100
【０４３８】
【表６−２】
2020519687.tif 000101
【０４３９】
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）値を下の表７に示す。
【０４４０】
【表７−１】
2020519687.tif 000102
【０４４１】
【表７−２】
2020519687.tif 000103
【０４４２】
類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌（Ｂ．ｍａｌｌｅｉ）、野兎病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）および炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）に対するＭＩＣ
実施例４０は、類鼻疽菌（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、鼻疽菌（Ｂ．ｍａｌｌｅｉ）、野兎病菌（Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）および炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）に対して阻害活性（ＭＩＣ＜４ｍｇ／Ｌ）を示すことがわかった。
【０４４３】
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＢＰ阻害剤のｉｎ  ｖｉｖｏプロファイリング
対照薬１（ＰＢＰ２標的化合物）および本開示の実施例４０の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）臨床分離株（ＡＲＣ６３４７、ＡｍｐＣ＋、ＰｏｘＢ＋）に対するｉｎ  ｖｉｖｏ効果を好中球減少マウス大腿モデルで評価した。図１および２を参照されたい。実施例４０と対照薬１との間の唯一の構造上の差は、アミノメチル基がＮ−メチル−アミドキシム基に置き換わっていることである。しかし、ＰＢＰ２標的化合物（対照薬１）は活性を示さなかった（１００％のＭＩＣ超過時間の曝露でも静止が得られなかった）が、ＰＢＰ３阻害化合物（実施例４０）は強力な効果（５７％のＭＩＣ超過時間の曝露で２Ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｇ）を上回る低下）を示した。
【０４４４】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの雌ＣＤ−１マウスを試験前５日間にわたって馴化させた。１ケージあたり５匹を餌料と水を自由摂取させて飼育した。一過性の好中球減少症の状態を誘導するため、４日目および１日目に、マウスにシクロホスファミドをそれぞれ１５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に２回投与した。いずれの処置も、ＩＡＣＵＣの方法およびガイドラインならびにＯＬＡＷの基準を用いて企業の動物福祉ポリシーに沿うよう実施した。感染させる緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株ＡＲＣ６３４７（ＡｍｐＣ＋、ＰｏｘＢ＋）を一晩の平板培養により調製した。平板培養物の一部を無菌生理食塩水に再懸濁させ、６２５ｎｍのＯＤが０．１になるよう調整した。調整した細菌懸濁液を感染接種材料約５．０×１０５ＣＦＵ／マウスを目標にさらに希釈した。接種材料のプレートカウントを実施して接種材料濃度を確認した。調製した細菌接種材料１００ｕＬをマウスの左右両方の大腿筋肉内に感染させた。被験物質、陽性対照の抗生物質（レボフロキサシン）またはビヒクルを感染の２時間後から開始してマウスに投与した。実施例４０、対照薬１またはビヒクルを投与するマウスには、３時間の間隔を空けて１０ｍＬ／ｋｇを皮下に８回投与した。レボフロキサシンを投与する動物には、感染の２時間後に１６０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した。
【０４４５】
グループ／濃度ごとに３匹の動物に投与した。マウス３匹からなる１グループを治療開始時（Ｔ−Ｒｘ）に安楽死させ、ＣＦＵを求めた。感染の２６時間後に残りのすべてのマウスを安楽死させた。両大腿を無菌的に取り出し、重量を計測し、均一の粘度にホモジナイズし、連続希釈し、細菌増殖培地上に置いた。一晩インキュベートした後、ＣＦＵを数えた。
【０４４６】
本願全体を通じて引用される全参考文献（参考文献、発行済み特許、公開特許出願および同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。特に明記されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、当業者に一般的に知られている意味を有するものとする。
【図１】
2020519687.tif 000119
【図２】
2020519687.tif 000120
【国際調査報告】
2020519687.tif 000121
2020519687.tif 000122
2020519687.tif 000123