(57)【要約】本開示は、ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ、及び異常なＲＥＴ活性によって媒介される様々ながんの処置におけるその使用に関する。好ましくは、がんは甲状腺癌、非小細胞肺癌、傍神経節腫または肝内胆管癌から選択される。ＲＥＴ阻害剤は好ましくはＢＬＵ−６６７であり、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は好ましくはエベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記異常なＲＥＴ活性が、ＲＥＴの発がん性変異体または発がん性ＲＥＴ融合に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｓ８９１Ａ、及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ及びＣＣＤＣ６−ＲＥＴから選択されるＲＥＴ融合
に起因する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合
に起因する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記がんが、甲状腺癌、非小細胞肺癌、及びその他の固形腫瘍がんから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記がんが、髄様甲状腺癌及び肺腺癌から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記がんが、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、膵管腺癌、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、ならびに唾液腺癌から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記がんが、食道癌、皮膚癌（非黒色腫）、子宮内膜癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、白血病、軟部組織肉腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、子宮肉腫、生殖細胞腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫、及び肝内胆管癌から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記がんが、腺癌、スピッツ様新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌、結腸癌、転移性結腸癌、転移性甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌のびまん性硬化性バリアント、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、びまん性胃癌、甲状腺癌、及び細気管支肺細胞癌から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記がんが、肝胆道癌、膨大部癌、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に関連する脳癌、肺癌に関連する脳転移、及び後腹膜傍神経節腫から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんが、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが、散発性ＭＴＣ、転移性ＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣ、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）不応性ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣ、及びＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが、肺癌に関連する脳癌から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記脳癌が脳転移である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんがＲＥＴ改変髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが家族性ＭＴＣである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが散発性ＭＴＣである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、Ｍ９１８Ｔ変異を有するＭＴＣである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記がんが、Ｃ６３４Ｒ変異を有するＭＴＣである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが、Ｖ８０４Ｍ変異を有するＭＴＣである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが傍神経節腫である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、後腹膜傍神経節腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記傍神経節腫がＲ７７Ｈ変異を有する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんがＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記がんが、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんが、ＦＩＳＨ陽性として同定されるＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんがＲＥＴ改変ＰＴＣである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記がんが、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記がんが、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんが、ＲＥＴ改変肝内胆管癌である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３３】
前記がんが、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有する肝内胆管癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、以前にマルチキナーゼＲＥＴ阻害剤を用いた処置を受けたことがない、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、以前にマルチキナーゼＲＥＴ阻害剤を用いた１つ以上の処置を受けたことがある、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤が、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、及びＲＸＤＸ−１０５から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、以前に化学療法を受けたことがない、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、以前に化学療法を受けたことがある、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記以前に受けた化学療法が、カルボプラチン、ペメトレキセド、アブラキサン、シスプラチン、ベバシズマブ、及びこれらの組合せから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがない、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがある、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記以前に受けた免疫療法が、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びこれらの組合せから選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＥＴ阻害剤が下記の構造を有する、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
2020519672.tif 000014
【請求項４７】
前記対象がヒトであり、
前記ＲＥＴ阻害剤が化合物Ａであり、投与される量が約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間であり、
投与されるｍＴＯＲＣ１阻害剤の量が、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間である、
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
投与される化合物Ａの量が、１日１回６０ｍｇ〜４００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
投与される化合物Ａの量が、１日１回１００ｍｇ〜４００ｍｇである、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇ〜４００ｍｇである、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇである、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
投与される化合物Ａの量が、１日１回４００ｍｇである、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
ＲＥＴ阻害剤、及び
ｍＴＯＲＣ１阻害剤を含む組合せであって、
前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、
単一剤形に、または
キット内で組み合わされる別々の剤形に
製剤化される、前記組合せ。
【請求項５７】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項５６に記載の組合せ。
【請求項５８】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項５６または５７に記載の組合せ。
【請求項５９】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項５６または５７に記載の組合せ。
【請求項６０】
前記ＲＥＴ阻害剤が下記の構造を有する、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の組合せ。
【化７】
2020519672.tif 000015
【請求項６１】
前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、キット内で組み合わされる別々の剤形に製剤化され、
前記キットが、異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置のために前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与するための説明書をさらに含む、
請求項５６〜６０のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項６２】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与することを含み、前記ＲＥＴ阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも１つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連する、前記方法。
【請求項６３】
前記ＲＥＴ阻害剤が化合物Ａである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記効果マーカーが、ＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現、ＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現、がん胎児性抗原レベル、及びカルシトニンレベルから選択される、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記効果マーカーが、ＫＩＦ５Ｂ  ｃｔＤＮＡレベルまたはＴＰ５３  ｃｔＤＮＡレベルである、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９５％超の下方制御をもたらす、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９４％超、９３％超、９２％超、９１％超、９０％超、８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、７０％超、６５％超、６０％超、５５％超、または５０％超の下方制御をもたらす、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、または７０％超の下方制御をもたらす、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
少なくとも２つの効果マーカーが下方制御される、請求項６２〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年５月１５日に出願された米国仮出願第６２／５０６，３３４号、２０１８年４月３日に出願された米国仮出願第６２／６５２，２８４号、２０１８年４月１１日に出願された米国仮出願第６２／６５６，２９７号、及び２０１８年４月１３日に出願された米国仮出願第６２／６５７，６０５号の優先権を主張し、これらの内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、当該配列表の全体が参照により本明細書に援用される。当該ＡＳＣＩＩコピーは２０１８年５月１１日に作成され、名称は１４３２０−００３３−００３０４＿ＳＬ．ｔｘｔ、サイズは３２，１４４バイトである。
【０００３】
本開示は、ＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せ、及び様々ながんの処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＲＥＴは、細胞増殖及び生存に関与する複数の下流経路を活性化する受容体チロシンキナーゼである。ますます多くのエビデンスにより、ＲＥＴの異常な活性化が、多数の固形腫瘍にわたる腫瘍成長及び増殖の決定的な駆動因子として関係づけられている（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．１４：１７３−１８６（２０１４））。発がん性ＲＥＴ活性化は、機能変異またはＲＥＴ遺伝子再構成の獲得を介して発生し、これにより、リガンド非依存性の腫瘍成長を促進する恒常的活性のＲＥＴシグナリングを有するＲＥＴ融合タンパク質の産生がもたらされる。発がん性ＲＥＴ活性化は、最初に遺伝性及び散発性甲状腺癌で説明され、続いて非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）で説明された。これまでに、ＲＥＴ融合は、甲状腺乳頭癌及び非小細胞肺癌を含めたいくつかのがんと関係づけられている。例えば、キナーゼ融合のランドスケープにおけるゲノミクス解析によって乳癌及び結腸癌の患者試料中のＲＥＴ融合が同定され、これにより、複数の患者分集団においてＲＥＴ阻害剤を使用するための治療的論拠がもたらされた。
【０００５】
加えて、発がん性のＲＥＴ再構成はＮＳＣＬＣの１〜２％で同定されている（Ｌｉｐｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３８２−３８４（２０１２）；Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３７８−３８１（２０１２）；Ｓｔｒａｎｓｋｙ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：４８４６（２０１４））。このＲＥＴ再構成は、腫瘍形成を促進する恒常的活性キナーゼを生成する。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−ｒｏｓがん遺伝子（ＲＯＳ）１再構成ＮＳＣＬＣと同様に、ＲＥＴ再構成ＮＳＣＬＣは、典型的には腺癌組織像（ただし、扁平上皮の場合もある）を有し、若年の非喫煙患者に発生する。ＲＥＴの診断検査は標準治療ではないため、ＮＳＣＬＣが進行したＲＥＴ再構成患者は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ−）及びＡＬＫ−陰性腺癌向けのＮＣＣＮガイドラインに従って処置される。このガイドラインは、通常、白金ダブレットを用いた化学療法、またはより最近ではチェックポイント阻害剤を用いた化学療法を含むが、特にＲＥＴ再構成ＮＳＣＬＣにおいては、これらの薬剤を用いた臨床応答及び全生存期間は十分に理解されていない。ＮＣＣＮガイドラインに従った不応性患者向けの化学療法及びチェックポイント阻害剤以外の後続的療法は、せいぜいのところ支持ケアまたは臨床試験である。
【０００６】
発がん性ＲＥＴ活性化は、甲状腺癌にも関連する。甲状腺癌は、主として分化甲状腺癌（ＤＴＣ；症例の約９０％）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ；症例の約５％）、及び組織非形成性甲状腺癌（症例の５％未満）からなる。ＤＴＣは、甲状腺濾胞細胞から散発的に生じ、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）（全甲状腺癌症例の約８０％）及び濾胞性甲状腺癌からなる。これに対し、ＭＴＣは傍濾胞Ｃ細胞から生じ、遺伝性及び散発性の両方の形態で発生する。発がん性ＲＥＴ活性化は、ＭＴＣ及びＰＴＣの両方における駆動因子として関係づけられている。
【０００７】
いくつかのがんにおける駆動因子としてのＲＥＴ融合が同定されたことにより、腫瘍がＲＥＴ融合タンパク質を発現する患者を処置するための、承認済みのＲＥＴ阻害活性を伴うマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の使用が促された。初期のこのような研究では有望な奏効率（約１２％〜６０％）が観察されているものの（Ｈｏｒｉｉｋｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ９３：４３−６（Ｍａｒ．２０１６）；Ｌｉｎ  ＪＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．１１（１１）：２０２７−３２（Ｎｏｖ．２０１６）；Ｇａｕｔｓｈｉ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３４（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ９０１４）（２０１６））、奏功の持続期間は典型的に１年に満たない。ＭＫＩ薬物は、ＲＥＴ以外の標的の阻害から生じる毒性ゆえに、常に十分なＲＥＴ阻害に必要なレベルで投薬できるわけではない。さらに、がんを処置する上での最も大きな課題の１つは、腫瘍細胞が療法に対する抵抗性を得る能力である。変異を介したキナーゼ再活性化は、一般的な抵抗性の機序である。抵抗性が発生すると、患者の処置選択はしばしば非常に限定され、ほとんどの場合、がんは抑制されずに進行する。
【０００８】
ＲＥＴ及び二量体化ドメインコード遺伝子を伴う反復的遺伝子再構成は、成人における散発性乳頭腫瘍のおよそ５％〜２０％で同定されている。キナーゼ活性化ＲＥＴ変異は、遺伝性ＭＴＣのほぼ全ての症例（８７％〜９７％）で発生し（Ｍａｃｈｅｎｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４９：１５１７−２５（２００３）；Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３（６４２８）：４５８−６０（１９９３  Ｊｕｎ  ３）；Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ．２３８（４）：３４３−３４６（１９９５））、散発性ＭＴＣのおよそ４３％〜６５％で発生している（Ｅｌｉｓｅｉ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．９３：６８２−６８７（２００８）；Ｍｏｕｒａ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １００：１７７７−１７８３（２００９））。このようなＲＥＴ変異は、リガンド非依存性の二量体化及びＲＥＴ活性化を促進する細胞外ドメイン（主にＣ６３４位）において発生し、ＲＥＴ自己活性化及び結果的な発がん性シグナリングを促進するキナーゼドメイン変異（主にＭ９１８Ｔ、Ａ８８３Ｆ、またはＶ８０４Ｌ／Ｍ）において発生する（Ｒｏｍｅｉ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１２（４）：１９２−２０２（２０１６  Ａｐｒ．））。
【０００９】
本明細書に記載の（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物Ａ）は、トランスフェクション中再構成（ＲＥＴ）キナーゼ及び発がん性ＲＥＴ変異体の強力な選択的阻害剤である。細胞系において、化合物Ａは、ＲＥＴ発がん性変異体のキナーゼ活性を低いナノモル効力で阻害する。いくつかのＲＥＴ駆動モデルにおいて、化合物Ａによるｉｎ  ｖｉｖｏの用量依存的な抗腫瘍効果が示された。現在、化合物Ａは、甲状腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及びその他の進行した固形腫瘍のようなＲＥＴ駆動悪性腫瘍を有する患者の処置での使用が検討されている。
ある特定のｍＴＯＲＣ１阻害剤は、がんの処置（例えば、腎細胞癌（エベロリムス）及びマントル細胞リンパ腫（テムシロリムス））において承認済みである。これらの阻害剤は、タンパク質合成に関与するｍＴＯＲの下流エフェクターであるＳ６リボソームタンパク質キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）及び真核細胞翻訳開始因子４Ｅ−結合タンパク質（４Ｅ−ＢＰ１）の活性低減を引き起こす。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、エストロゲン依存性乳癌及びＨＥＲ２＋乳癌に適用されている。ｍＴＯＲＣ１阻害剤がある特定のがんにおいて単剤療法としての効果を有し、ＲＥＴ阻害剤がある特定のがんにおいて潜在可能性を有するにもかかわらず、がんにおけるよりいっそう有効な処置プロトコルが依然として必要とされている。ＲＥＴ及びｍＴＯＲはいずれも、様々ながん関連プロセス（細胞成長、増殖、代謝、及び血管新生を含む）を制御することが知られている同じシグナリング経路内の構成要素である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．１４：１７３−１８６（２０１４）
【非特許文献２】Ｌｉｐｓｏｎ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３８２−３８４（２０１２）
【非特許文献３】Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１８：３７８−３８１（２０１２）
【非特許文献４】Ｓｔｒａｎｓｋｙ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．５：４８４６（２０１４）
【非特許文献５】Ｈｏｒｉｉｋｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ９３：４３−６（Ｍａｒ．２０１６）
【非特許文献６】Ｌｉｎ  ＪＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．１１（１１）：２０２７−３２（Ｎｏｖ．２０１６）
【非特許文献７】Ｇａｕｔｓｈｉ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３４（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ９０１４）（２０１６）
【非特許文献８】Ｍａｃｈｅｎｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４９：１５１７−２５（２００３）
【非特許文献９】Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３（６４２８）：４５８−６０（１９９３  Ｊｕｎ  ３）
【非特許文献１０】Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ＬＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ．２３８（４）：３４３−３４６（１９９５）
【非特許文献１１】Ｅｌｉｓｅｉ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．９３：６８２−６８７（２００８）
【非特許文献１２】Ｍｏｕｒａ  ＭＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １００：１７７７−１７８３（２００９）
【非特許文献１３】Ｒｏｍｅｉ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１２（４）：１９２−２０２（２０１６  Ａｐｒ．）
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】パネルＡ〜Ｃは、ＦＴＣ−１３３細胞株における化合物ＡとｍＴＯＲＣ１阻害剤ＡＺＤ８０５５との組合せの効果を示している。パネルＡは、ＣＴＧアッセイによる測定における、組み合わせた様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する細胞増殖の阻害パーセントを示している。パネルＢは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する相乗作用スコアを示している。パネルＣは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せの効果（●線）を加算的な結果（直線）と比べて示すアイソボログラムである。
【図２】パネルＡ〜Ｃは、ＬＣ２／ａｄ（ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ）細胞株における化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せの効果を示している。パネルＡは、ＣＴＧアッセイによる測定における、組み合わせた様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する細胞増殖の阻害パーセントを示している。パネルＢは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する相乗作用スコアを示している。パネルＣは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せの効果（●線）を加算的な結果（直線）と比べて示すアイソボログラムである。
【図３】パネルＡ〜Ｃは、ＲＥＴ（Ｃ６３４Ｗ）細胞株における化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せの効果を示している。パネルＡは、ＣＴＧアッセイによる測定における、組み合わせた様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する細胞増殖の阻害パーセントを示している。パネルＢは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する相乗作用スコアを示している。パネルＣは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せの効果（●線）を加算的な結果（直線）と比べて示すアイソボログラムである。
【図４】パネルＡ〜Ｃは、ＭＺ−ＣＲＣ−１（ＲＥＴ  Ｍ９１８Ｔ）細胞株における化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せの効果を示している。パネルＡは、ＣＴＧアッセイによる測定における、組み合わせた様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する細胞増殖の阻害パーセントを示している。パネルＢは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せに対する相乗作用スコアを示している。パネルＣは、様々な量の化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せの効果（●線）を加算的な結果（直線）と比べて示すアイソボログラムである。
【図５】Ａ、Ｂ、Ｃは、化合物Ａが、ＬＣ２／ａｄ細胞（Ａ）、ＭＺ−ＣＲＣ−１細胞（Ｂ）、及びＴＴ（Ｃ）細胞におけるＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４の発現に及ぼす影響を示す一連の棒グラフである。
【図６】ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣ  ＰＤＸモデルにおけるＭＡＰＫ標的遺伝子ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４の発現の持続的減少を示す棒グラフである。
【図７】遺伝子操作したＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｖ８０４Ｌ細胞株から生成したカボザンチニブ抵抗性腫瘍モデルにおける化合物Ａのｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を示すグラフである。
【図８Ａ−Ｂ】図８Ａは、腫瘍サイズならびにカルシトニン及びＣＥＡ（がん胎児性抗原）のレベルが化合物Ａを用いた処置過程にわたって減少することを示すグラフである。患者は、１日１回６０ｍｇの処置を受け、次に１日１回、最大３００ｍｇの連続的な用量漸増を受けた。図８Ｂは、ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から８週間後（下）におけるＣＴスキャンであり、腫瘍成長の迅速な低減を示している。図８Ｃは、腫瘍サイズならびにカルシトニン及びＣＥＡのレベルが、１日１回３００ｍｇの化合物Ａを用いた処置過程にわたって減少することを示すグラフである。図８Ｄは、ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から２４時間後（下）における患者の腫瘍のＣＴスキャンである。図８Ｅは、処置中のＭＴＣ患者からの血漿におけるＲＥＴ  Ｍ９１８ＴのｃｔＤＮＡ解析を示すグラフである。処置前後の腫瘍生検からは、化合物Ａを用いた処置から２８日後におけるＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現の９３％の減少及びＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現の８６％の減少が明らかになった。
【図８Ｃ−Ｄ】図８Ａは、腫瘍サイズならびにカルシトニン及びＣＥＡ（がん胎児性抗原）のレベルが化合物Ａを用いた処置過程にわたって減少することを示すグラフである。患者は、１日１回６０ｍｇの処置を受け、次に１日１回、最大３００ｍｇの連続的な用量漸増を受けた。図８Ｂは、ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から８週間後（下）におけるＣＴスキャンであり、腫瘍成長の迅速な低減を示している。図８Ｃは、腫瘍サイズならびにカルシトニン及びＣＥＡのレベルが、１日１回３００ｍｇの化合物Ａを用いた処置過程にわたって減少することを示すグラフである。図８Ｄは、ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から２４時間後（下）における患者の腫瘍のＣＴスキャンである。図８Ｅは、処置中のＭＴＣ患者からの血漿におけるＲＥＴ  Ｍ９１８ＴのｃｔＤＮＡ解析を示すグラフである。処置前後の腫瘍生検からは、化合物Ａを用いた処置から２８日後におけるＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現の９３％の減少及びＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現の８６％の減少が明らかになった。
【図８Ｅ】図８Ａは、腫瘍サイズならびにカルシトニン及びＣＥＡ（がん胎児性抗原）のレベルが化合物Ａを用いた処置過程にわたって減少することを示すグラフである。患者は、１日１回６０ｍｇの処置を受け、次に１日１回、最大３００ｍｇの連続的な用量漸増を受けた。図８Ｂは、ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から８週間後（下）におけるＣＴスキャンであり、腫瘍成長の迅速な低減を示している。図８Ｃは、腫瘍サイズならびにカルシトニン及びＣＥＡのレベルが、１日１回３００ｍｇの化合物Ａを用いた処置過程にわたって減少することを示すグラフである。図８Ｄは、ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から２４時間後（下）における患者の腫瘍のＣＴスキャンである。図８Ｅは、処置中のＭＴＣ患者からの血漿におけるＲＥＴ  Ｍ９１８ＴのｃｔＤＮＡ解析を示すグラフである。処置前後の腫瘍生検からは、化合物Ａを用いた処置から２８日後におけるＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現の９３％の減少及びＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現の８６％の減少が明らかになった。
【図９Ａ】１日１回２００ｍｇの化合物Ａを用いた処置過程にわたって腫瘍ならびにＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ及びＴＰ５３のｃｔＤＮＡが低減することを示すグラフである。
【図９Ｂ】ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から３２週間後（下）における腫瘍を示すＣＴスキャンである。
【図１０】Ａは、平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）対時間（ｈ）を示すグラフであり、Ｂは、ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４の平均遺伝子発現レベルにおけるベースラインからのパーセント変化を示す棒グラフである。
【図１１】Ａは、２サイクル目の１日目に測定した患者におけるＣＥＡの用量依存的低減を示す棒グラフである。Ｂは、２サイクル目の１日目に測定した患者におけるカルシトニンの用量依存的低減を示す棒グラフである。
【図１２】化合物Ａにおける第Ｉ相臨床試験における患者からの最大腫瘍低減（ベースラインパーセントからの直径変化の和）を示すウォーターフォールプロットである。
【図１３】ベースライン（上）及び化合物Ａの処置から８時間後（下）におけるＣＴスキャンである。
【図１４】ＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣにおける患者奏効率を示す図表である。
【図１５Ａ−Ｂ】ベースライン（Ａ〜Ｂ）及び化合物Ａの処置から８時間後（下）におけるＣＴスキャンである。
【図１５Ｃ−Ｄ】ベースライン（Ａ〜Ｂ）及び化合物Ａの処置から８時間後（下）におけるＣＴスキャンである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、「個体」、及び「宿主」という用語は、疾患または障害、例えば、異常なＲＥＴ活性（すなわち、健康な患者に比べて増加もしくは制御解除されたＲＥＴ活性、野生型ＲＥＴに比べて改変されたもしくは追加的な基質特異性、または野生型ＲＥＴの発現に比べて増加したＲＥＴの発現）に関連するがんを患っている、または患っている疑いのあるヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。
【００１３】
本明細書で使用する場合、このような疾患または障害を「処置する」及び「処置すること」とは、疾患または障害の少なくとも１つの症状を緩和することを指す。これらの用語は、がんのような疾患に関して使用される場合、以下のうちの１つ以上を指す：がんの成長の妨害；がんの重量もしくは体積の縮小；患者の予測生存時間の拡張；腫瘍成長の阻害；腫瘍質量の低減；転移病変のサイズもしくは数の低減；新たな転移病変の発生の阻害；生存期間の延長；無憎悪生存期間の延長；無進行期間の延長；及び／またはクオリティーオブライフの増強。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「防止する」という用語は、がんのような疾患または障害に関して使用される場合、疾患または障害の症状における出現頻度の低減または発症の遅延を指す。例えば、がんの防止としては、例えば、予防的処置を受けている患者集団における検出可能ながん性成長の数を、未処置の対照集団との対比で低減すること、及び／または処置された集団における検出可能ながん性成長の出現を、未処置の対象集団との対比で、例えば、統計的及び／または臨床的に有意な量で遅延させることが挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「治療効果」という用語は、本開示の化合物または組合せの投与によって引き起こされる、動物、詳細には哺乳類、より詳細にはヒトにおける有益な局所的または全身的な効果を指す。「治療有効量」という表現は、ＲＥＴの過剰発現または異常なＲＥＴ生物学的活性によって引き起こされる疾患または障害を合理的な利益／リスク比で処置するのに有効な、本開示の化合物または組合せの量を意味する。このような化合物または組合せの治療有効量は、処置される対象及び疾患または障害、対象の体重及び年齢、疾患または障害の重症度、投与様式などに応じて変動するが、当業者はこれを容易に決定することができる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「効果マーカー」とは、ＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現、ＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現、ＣＥＡ、カルシトニン、ＫＩＦ５Ｂ  ｃｔＤＮＡ、またはＴＰ５３  ｃｔＤＮＡを意味する。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「抵抗性の発生」とは、薬物が最初に患者に投与されたときに、腫瘍体積の減少、新たな病変の数の減少、または医師が疾患進行を判断するのに使用する他の何らかの手段による測定で患者の症状が改善するものの、この症状がある時点で改善を停止または悪化することを意味する。その時に、その患者が薬物に対する抵抗性を発生したと言う。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「同時投与する」という用語は、対象を２つ以上の治療レジメン（例えば、２つ以上の化合物）に曝露することを意味する。いくつかの実施形態において、２つ以上の化合物は同時に投与され得、いくつかの実施形態において、このような化合物は順次投与され得、いくつかの実施形態において、このような化合物は重複する投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態において、組合せ療法の「投与」は、既に他の化合物（複数可）を受けている対象への１つ以上の化合物の投与を伴い得る。明快さのため、組合せ療法は、個々の化合物が単一の組成物で一緒に投与されることを（または必ずしも同時に投与されることさえも）要求しないが、いくつかの実施形態において、２つ以上の化合物は、単一の組合せで一緒に投与され得る。いくつかの実施形態において、同時投与される化合物は別々の剤形をとるが、これらの同時投与を容易にするために一緒に（例えば、ブリスターパックまたはその他の医薬キットに）パッケージングされる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「化合物Ａ」という用語は、（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド、すなわち、以下の化学構造を有する化合物を意味する。
【化１】
2020519672.tif 000002
【００２０】
化合物Ａ（別名ＢＬＵ−６６７）は、２０１７年３月に甲状腺癌、非小細胞肺癌、及びその他の進行した固形腫瘍の患者の処置に関する米国内での第Ｉ相臨床試験に入った（ＮＣＴ０３０３７３８５）。ＷＯ２０１７／０７９１４０（参照により本明細書に援用される）は、化合物Ａ（実施例化合物１３０）の合成について記載し、またこの分子におけるＲＥＴキナーゼを阻害、制御、及び／または修飾する治療活性も開示している（７２〜７４頁にある実施例１０のアッセイ）。
【００２１】
生化学アッセイにおいて、化合物Ａは、野生型（ＷＴ）ＲＥＴのキナーゼ活性をナノモル以下の効力（ＩＣ５０  ０．４ｎＭ（表１））で阻害した。化合物Ａは、ＷＴ  ＲＥＴに対し、マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）カボザンチニブ、バンデタニブ、及びＲＸＤＸ−１０５（それぞれＩＣ５０  １１、４、３ｎＭ）に比べて８〜２８倍強力であった（表１）。さらに、化合物Ａは、髄様甲状腺癌で見られる活性化変異ＲＥＴ  Ｍ９１８Ｔ、ならびに甲状腺乳頭癌及び非小細胞肺癌で観察されるＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を含めた一般的な発がん性ＲＥＴ改変に対し、強力な活性（ＩＣ５０  ０．４ｎＭ）を示した（Ｒｏｍｅｉ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２０１６；１２（４）：１９２−２０２．，Ｗａｎｇ  Ｒ，Ｈｕ  Ｈ，Ｐａｎ  Ｙ，Ｌｉ  Ｙ，Ｙｅ  Ｔ，Ｌｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．ＲＥＴ  ｆｕｓｉｏｎｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ａ  ｕｎｉｑｕｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１２；３０（３５）：４３５２−９）。
【００２２】
【表１】
2020519672.tif 000003
【００２３】
本明細書で使用する場合、「ＡＺＤ８０５５」という用語は、下記の化学構造を有する化合物を意味する。
【化２】
2020519672.tif 000004
ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲ阻害剤である。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「エベロリムス」という用語は、下記の化学構造を有する化合物を意味する。
【化３】
2020519672.tif 000005
エベロリムスは、ｍＴＯＲ阻害剤である。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「ＤＯＲ」とは、奏効期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「ＰＤ」とは、進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「ＳＤ」とは、安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「ＣＲ」とは、完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ＯＲＲ」とは、全奏効率（ｏｖｅｒａｌｌ  ａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒａｔｅ）を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ＣＢＲ」とは、臨床的有用率（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｒａｔｅ）を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「ＰＦＳ」とは、無憎悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「融合」は、２つの遺伝子がインフレームのコード配列で連結される染色体転座から生じ、キメラタンパク質をもたらすタンパク質である。いくつかの実施形態において、融合は、あるタンパク質のキナーゼドメインがもう一方の遺伝子の二量体化ドメインに融合する染色体転座である。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ改変がん」は、腫瘍形成を駆動する、活性化トランスフェクション中再構成（ＲＥＴ）改変を有するがんである。活性化ＲＥＴ改変の非限定的な例としては、変異、融合、及びコピー数多型が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ融合」は、遺伝子の再構成である。ＲＥＴ再構成により、ＲＥＴキナーゼドメイン及びもう一方のタンパク質の二量体化ドメインを並置する融合タンパク質が創出され、これにより腫瘍形成を駆動する恒常的活性化二量体が創出される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ融合タンパク質」は、遺伝子の再構成の結果である。ＲＥＴ再構成により、ＲＥＴキナーゼドメイン及びもう一方のタンパク質の二量体化ドメインを並置する融合タンパク質が創出され、これにより腫瘍形成を駆動する恒常的活性化二量体が創出される。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ活性化変異」とは、腫瘍形成を駆動する、リガンド非依存性の恒常的ＲＥＴキナーゼ活性化を促進するＲＥＴキナーゼの変異を意味する。例えば、ＲＥＴ変異は、細胞外システイン残基（例えば、Ｃ６２０ＲまたはＣ６３４Ｒ／Ｗ）内で生じる（これにより異常な受容体二量体化が誘発される）こともあれば、ＲＥＴ変異は、細胞内キナーゼドメイン内で発生することもある。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ＲＥＴ阻害剤」は、ＲＥＴキナーゼの活性を阻害する化合物である。ＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼ及び／または１つ以上のＲＥＴ改変キナーゼ（例えば、ＲＥＴ融合、ＲＥＴ変異、もしくはＲＥＴコピー数多型）である。
【００３８】
ＲＥＴ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、化合物Ａ、ＬＯＸＯ−２９２、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、シトラバチニブ、ＤＳ−５０１０、ＴＡＳ０２８６、及びＲＸＤＸ−１０５が挙げられる。さらなるＲＥＴ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アパチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、バタラニブ、ＡＵＹ−９２２、ＤＣＣ−２１５７、ＮＶＰ−ＡＳＴ４８７、ＰＺ−１、ＲＰＩ−１、ＴＧ１０１２０９、及びＳＰＰ８６が挙げられる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本開示は、異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんを処置する方法であって、当該処置を必要とする対象に、当該がんを処置するために、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与することを含む、方法を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、異常なＲＥＴ活性は、がんを引き起こすＲＥＴ遺伝子の変異によって引き起こされる。このような変異のいくつかは、発現ＲＥＴタンパク質に対し、野生型ＲＥＴのみを阻害し得る化合物を用いた処置への抵抗性を持たせる可能性がある。いくつかの実施形態において、対象は、表２に記載されているＲＥＴ内の位置に変異を有する。
【００４１】
【表２−１】
2020519672.tif 000006
【表２−２】
2020519672.tif 000007
【表２−３】
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【表２−４】
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【００４２】
表２内のＲＥＴ変異のいくつかは、米国特許出願公開第２０１４／０２７２９５１号；Ｋｒａｍｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １２０：１９２０−３１（２０１４）；Ｌａｔｔｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１０１（３）：１０１６−２２（２０１６）；Ｓｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ４９．２：３６６−７２（２０１５）；Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｉｌｏｚｉ  ３６（１）：９３−１０７（２０１５）；Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（３２）：３３９９３−４００３（２０１５）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．ＡＣＴＡ  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＩＣＡ−ＢＵＣＨＡＲＥＳＴ  １１．２，１８９−１９４，（２０１５）；Ｃｅｃｃｈｉｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１４：２６０９−１２（１９９７）；Ｋａｒｒａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｊ  ５（１）：７３−７７（２０１６）；Ｓｃｏｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｊ  ６３：８７−９１（２０１６）；及びＷｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｙｒｏｉｄ  ２５：５６７−６１０（２０１５）で論じられている。
【００４３】
Ｒ５２５Ｗ及びＡ５１３Ｄは、Ｓ８９１Ａとの組合せで発がん性活性を増強するように作用し得る。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ変異は、ＲＥＴタンパク質内の８０４ゲートキーパー残基に、及び／またはゲートキーパー残基における残基もしくはその付近の残基に、点変異を有する。例えば、いくつかの実施形態において、このような異常なＲＥＴをコードする抵抗性変異は、８０４、８０６、８１０、８６５、８７０、８９１、及び９１８アミノ酸残基のうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態において、このような抵抗性変異は、以下のアミノ酸変異のうちの１つ以上を含み得る：Ｖ８０４Ｌ；Ｖ８０４Ｍ；Ｖ８０４Ｅ；Ｙ８０６Ｃ；Ｙ８０６Ｓ；Ｙ８０６Ｈ；Ｙ８０６Ｎ；Ｇ８１０Ｒ；Ｇ８１０Ｓ；Ｌ８６５Ｖ；Ｌ８７０Ｆ；Ｓ８９１Ａ；及びＭ９１８Ｔ。例えば、いくつかの実施形態において、異常なＲＥＴ活性は、Ｍ９１８Ｔ変異によって引き起こされる。
【００４５】
加えて、ＲＥＴのシステインアミノ酸６０９、６１１、６１８、６２０、６３０、及び／または６３４における変異が髄様甲状腺癌を患う患者で同定されており、これらの変異は発がん性と考えられている。いくつかの実施形態において、ＲＥＴシステインバリアント（Ｃ６０９、Ｃ６１１、Ｃ６１８、及びＣ６２０に影響を及ぼす）は「ヤヌス変異」として知られている。例えば、いくつかの実施形態において、以下の追加的な変異：Ｃ６１８Ｒ；Ｃ６１８Ｓ；Ｃ６３４Ｙ；Ｃ６３４Ｗ；及びＣ６３４Ｒのうちの１つ以上を有するＲＥＴは、異常なＲＥＴ活性に関連する。いくつかの実施形態において、異常なＲＥＴ活性は、Ｃ６３４Ｗ変異によって引き起こされる。
【００４６】
いくつかの実施形態において、異常なＲＥＴ活性は、野生型ＲＥＴタンパク質の過剰発現によって引き起こされる。これは、ＲＥＴ遺伝子コピー数の増加、ＲＥＴ  ｍＲＮＡもしくはＲＥＴタンパク質レベルを調節する制御細胞機構の欠陥、またはＲＥＴ発現の増加を引き起こすＲＥＴ遺伝子のプロモーター領域における変異によるものであり得る。
【００４７】
いくつかの実施形態において、異常なＲＥＴ活性は、発がん性ＲＥＴ融合によって引き起こされる。このような融合は、野生型ＲＥＴまたは上記に開示されているＲＥＴの任意の変異体形態のいずれかを伴い得る。いくつかの実施形態において、対象は、表３に列挙されるＲＥＴとＲＥＴ融合パートナーとの間の融合を有し、例えば、ＲＥＴまたはその断片と表３のタンパク質またはその断片とを含む融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態において、融合パートナーは、ＲＥＴのＮ末端またはＣ末端である。いくつかの実施形態において、対象の細胞のサブセット、例えば、対象の腫瘍細胞のサブセットは、ＲＥＴ改変を含む。いくつかの実施形態において、対象の細胞のサブセット、例えば、対象の腫瘍細胞のサブセットは、ＲＥＴ改変されている。いくつかの実施形態において、対象は、表３に列挙されるがんを有し、例えば、対象は、ＲＥＴ変異及び表３に列挙されるがんの両方を有する。
【００４８】
【表３】
2020519672.tif 000010
【００４９】
表３内のＲＥＴ融合のいくつかについては、Ｇｒｕｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．，１００：７８８−９３（２０１５）；Ｈａｌｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ４６：１９６２−６９（２０１５）；米国特許第９，２９７，０１１号；米国特許第９，２１６，１７２号；Ｌｅ  Ｒｏｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ６（３０）：２８９２９−３７（２０１５）；Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｐａｔｈｏｌ  ３９（７）：９５７−６７（２０１５）；米国特許出願公開第２０１５／０１７７２４６号；米国特許出願公開第２０１５／００５７３３５号；日本特許出願公開第２０１５／１０９８０６Ａ号；中国特許出願公開第１０５２５５９２７Ａ号；Ｆａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １１．２（２０１６）：Ｓ２１−Ｓ２２；欧州特許出願公開第ＥＰ３０３７５４７Ａ１号；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ＤＯＩ：１０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．９１３７，ｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ，  ２０１６；Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０７：７１３−２０（２０１６）；Ｐｉｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，４（６）：７９７−８００（２０１５）；及びＪｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ６９（１）：４５−５３（２０１６）で論じられている。
【００５０】
当業者は、対象が、例えば、変異（例えば、融合、欠失、挿入、転座、フレームシフト、重複、点変異、及び／または再構成）を有するＲＥＴ改変された細胞、がん、遺伝子、または遺伝子産物を所持するかを、例えば、ハイブリダイゼーションベースの方法、増幅ベースの方法、マイクロアレイ解析、フローサイトメトリー解析、ＤＮＡシークエンシング、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）、プライマー伸長、ＰＣＲ、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ドットブロット、及びサザンブロットから選択される方法を用いて決定することができる。
【００５１】
融合を検出するために、初代の腫瘍試料は対象から収集され得る。試料を処理し、当技術分野で公知の技法を用いて核酸を単離し、次に当技術分野で公知の方法を用いて核酸をシークエンシングする。次に配列を個々のエクソンにマッピングし、転写発現の尺度（例えば、ＲＰＫＭ、すなわちマッピングされた１００万リード当たりの１キロベース当たりのリード数）を定量化する。未加工の配列及びエクソンアレイデータは、ＴＣＧＡ、ＩＣＧＣ、及びＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）などのソースから入手可能である。所与の試料について、個々のエクソン座標に遺伝子識別子情報をアノテーションし、キナーゼドメインに属するエクソンにフラグを付ける。次に、全ての腫瘍試料にわたり、エクソンレベルをｚスコア正規化する。
【００５２】
次に、５’エクソンが３’エクソンと顕著に異なるレベルで発現している遺伝子を同定する。個々の試料内のブレイクポイントを同定するためにスライディングフレームが使用される。具体的には、各反復において、増加的ブレイクポイントは遺伝子を５’領域及び３’領域に分割し、２つの領域間の発現の差（ある場合）を測定するためにｔ統計値が使用される。最大のｔ統計値を有するブレイクポイントが、見込みのある融合ブレイクポイントとして選択される。本明細書で使用する場合、「ブレイクポイント」とは、２つの異なる遺伝子が融合する境界である。ブレイクポイントは、「融合ポイント」と呼ばれる場合もある。５’と３’との間におけるエクソン発現の差が最大である位置は、融合の推定ブレイクポイントである。このようにして、何千もの腫瘍試料を迅速にプロファイリングし、（ｔ統計値でランク付けた）融合候補のリストを生成することができる。次に、高ランキングの候補が検証され得、未加工のＲＮＡ配列データセットを調べることにより融合パートナーが同定され、キメラペア及び／または融合を支持する別々のリード（ｓｐｌｉｔ  ｒｅａｄｓ）を同定する。次に、候補融合を後述のようにして実験的に確認することができる。
【００５３】
代替的に、Ｗａｎｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５１（２）：１２７−３９（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１００２／ｇｃｃ．２０９３７，Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｏｃｔ  ２７；及びＳｕｅｈａｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８（２４）：６５９９−６０８（２０１２）．ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１２−０８３８，Ｅｐｕｂ  ２０１２  Ｏｃｔ  １０に記載の方法を使用してもよい。
【００５４】
分子標的療法の薬物力学評価を臨床試験に含めることで薬物開発プロセスが合理化され得ることが提唱されている（Ｔａｎ  ＤＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  １５（５）：４０６−２０（２００９）；Ｓａｒｋｅｒ  Ｄ  ＆  Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ．Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ９６：２１３−６８（２００７））。薬物力学バイオマーカーは、イマチニブ及びゲフィチニブを含めたキナーゼ阻害剤の臨床開発に首尾よく利用されている（Ｓａｒｋｅｒ  Ｄ  ＆  Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ．Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ９６：２１３−６８（２００７）；Ｂａｓｅｌｇａ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２３（２３）：５３２３−３３（２００５）；Ｄｒｕｋｅｒ  ＢＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４（１４）：１０３１−７（２００１））。本明細書に記載のように、化合物Ａは、ＲＥＴ及びＳＨＣの活性化を用量依存的に阻害した。これは、ＲＥＴ駆動前臨床モデル全体におけるＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４の転写の阻害を反映しており、これらの転写物がＲＥＴ阻害活性に対するバイオマーカーとして働き得ることを示すものである。化合物Ａの処置で誘導されたＭＴＣ腫瘍の縮小が、腫瘍組織内のＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４の発現の効率的な阻害に関連しているというこの試験において、これらのマーカーの翻訳能力が確立された。
【００５５】
ＲＥＴは、２つの主なタンパク質及びｍＲＮＡのアイソフォームを有し、これらはＲＥＴ５１及びＲＥＴ９と呼ばれる。いくつかの実施形態において、ＲＥＴは、アイソフォームＲＥＴ５１（配列番号１）の配列を有する。キナーゼドメインは、配列番号１のアミノ酸７２４〜１０１６に対応する。別段の指示がない限り、本明細書に記載のアミノ酸位置は、配列番号１におけるＲＥＴ５１のナンバリングを指す。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴは、キナーゼドメインが７２４〜１０１６であるアイソフォームＲＥＴ９（配列番号２）の配列を有する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ５１は、配列番号３の配列を有する核酸によってコードされる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ９は、配列番号４の配列を有する核酸によってコードされる。
【００５９】
いくつかの実施形態で利用されるＲＥＴ阻害剤は、野生型ＲＥＴのみを阻害するＲＥＴ選択的阻害剤、１つ以上の変異形態のＲＥＴのみを阻害する阻害剤、または野生型ＲＥＴ及び１つ以上の変異形態のＲＥＴのみを阻害する阻害剤であり得、他のキナーゼに対するわずかな阻害活性を有する。また、いくつかの実施形態で利用されるＲＥＴ阻害剤は、野生型ＲＥＴ及び他のキナーゼを阻害する阻害剤、または野生型及び１つ以上の変異形態のＲＥＴの両方を阻害する阻害剤でもあり得、他のキナーゼに対する阻害活性を有する。
【００６０】
いくつかの実施形態で利用され得るＲＥＴ阻害剤としては、当技術分野で周知されているもの、例えば、バンデタニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ポナチニブ、ＲＸＤＸ−１０５、アパチニブ、レンバチニブ、化合物Ａ及びＵＳ２０１７／０１２１３１２またはＵＳ２０１３／００９６１３６で開示されている化合物、アレクチニブ、ドビチニブ、レゴラフェニブ、及びニンテダニブ、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／０７９１４０号、第ＷＯ２０１７／０１１７７６号、第ＷＯ２０１６／１２７０７４号、第ＷＯ２０１６／０７５２２４号、第ＷＯ２０１６／０３８５５２号、ＷＯ２０１６／０３７５７８号、第ＷＯ２０１５／０７９２５１号、第ＷＯ２０１５／００６８７５、第２０１５／００６８７５号、第ＷＯ２０１４／１４１１８７号、第ＷＯ２０１４／０５０７８１号、第ＷＯ２００９／１００５３６で開示されている化合物、ならびにＷＯ２０１７６／１６１２６９、ＷＯ２０１８／０１７９８３、及びＷＯ２０１８／０２２７６１のいずれかで開示されている化合物が挙げられる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ選択的阻害剤は、化合物Ａである。化合物Ａは、野生型ＲＥＴ及び１つ以上の変異形態のＲＥＴのみを阻害するＲＥＴ選択的阻害剤であり、他のキナーゼに対するわずかな阻害活性を有する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「ｍＴＯＲＣ１阻害剤」とは、哺乳類ラパマイシン標的複合体１（ｍＴＯＲＣ１）の活性を阻害する化合物である。
【００６３】
いくつかの実施形態で利用されるｍＴＯＲＣ１阻害剤は、任意の公知のｍＴＯＲＣ１阻害剤から選択され得る。このような阻害剤は、ｍＴＯＲＣ２に対する活性を有することもあれば有しないこともある。本開示のいくつかの実施形態で利用され得る承認済みのｍＴＯＲＣ１阻害剤としては、シロリムス（固形腫瘍）、テムシロリムス／ＣＣ１−７７９（進行した腎細胞癌）、及びエベロリムス（進行した腎細胞癌）が挙げられる。いくつかの実施形態で利用され得るその他の阻害剤としては、ダクトリシブ／ＢＥＺ２３５（乳癌、固形腫瘍）、オミパリシブ／ＧＳＫ２１２６４５８（固形腫瘍）、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９（神経膠腫）、ＡＺＤ８０５５（グリオーマ）、ＩＮＫ１２８／ＭＬＮ０１２８（子宮内膜新生物）、ＯＳＩ０２７（固形腫瘍またはリンパ腫）、及び様々なＲａｐａＬｉｎｋ（Ｒｏｄｒｉｋ−Ｏｕｔｍｅｚｇｕｉｎｅ  ＶＳ，Ｏｋａｎｉｗａ  Ｍ，Ｙａｏ  Ｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１６；５３４（７６０６）：２７２−６）（神経膠芽細胞腫）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、ラバマイシン（ｒａｂａｍｙｃｉｎ）またはラパマイシンの製剤、例えば、ｎａｂ（商標）−ラパマイシンまたはアナログ、例えば、リダフォロリムスである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、アロステリックな阻害剤である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、エベロリムスである。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、ＡＺＤ８０５５である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤は化合物Ａであり、ｍＴＯＲＣ１阻害剤はエベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤は化合物Ａであり、ｍＴＯＲＣ１阻害剤はエベロリムスである。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤は化合物Ａであり、ｍＴＯＲＣ１阻害剤はＡＺＤ８０５５である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤及びＲＥＴ阻害剤の各々は、１日１回投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は１日２回投与され、ＲＥＴ阻害剤は１日１回投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は１日１回投与され、ＲＥＴ阻害剤は１日２回投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤及びＲＥＴ阻害剤の各々は、１日２回投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、処置対象のがんは、異常なＲＥＴ活性によって特徴づけられる任意のがんである。多くのがんが、異常なＲＥＴ発現に結びつけられている（Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２３（８）：１９８８−９７（２０１７））。本明細書で使用する場合の「がん」の非限定的な例としては、肺癌、頭頸部癌、消化管癌、乳癌、皮膚癌、尿生殖路癌、婦人科癌、血液癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、末梢神経系癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、骨癌、肉腫、スピッツ様新生物、腺扁平上皮癌、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、肝細胞癌、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、ならびに炎症性筋線維芽細胞性腫瘍が挙げられる。異常なＲＥＴ発現に結びつけられている他のがんの例については、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  １４：１７３−８６（２０１４）を参照。
【００７２】
さらなるがんの非限定的な例としては、血管周皮腫、分化甲状腺癌、組織非形成性甲状腺癌、肺癌肉腫、尿管尿路上皮癌、子宮癌肉腫、基底細胞癌、メルケル細胞癌、非定型肺癌、卵管腺癌、卵巣上皮癌、唾液腺腺癌、髄膜腫、十二指腸腺癌、子宮頸部腺癌、副腎癌、胃食道接合部癌、皮膚扁平上皮癌、膵管腺癌、前立腺腺癌、食道腺癌、子宮内膜腺癌、卵巣漿液性癌、原発不明癌、膀胱尿路（移行細胞）癌、肺扁平細胞癌、結腸直腸腺癌、頭頸部扁平細胞癌、及び胃腺癌が挙げられる。
【００７３】
いくつかの実施形態において、治療対象のがんは、表３に記載のがんである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、異常なＲＥＴ活性に関連する状態は、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺腺癌、またはＭＴＣ（例えば、家族性ＭＴＣ））、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌、または非小細胞肺癌）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性腫瘍及び内分泌抵抗性腫瘍（例えば、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤などのエストロゲン生合成ブロック剤、及びフルベストラントのようなエストロゲン受容体拮抗剤に対し抵抗性の腫瘍）、膵臓癌（例えば、膵臓癌または膵管腺癌）、造血器系癌、例えば、白血病（例えば、慢性骨髄単球性白血病または急性骨髄性白血病）、結腸癌（例えば、結腸癌）、黒色腫（例えば、皮膚性または線維形成性の悪性黒色腫）、前立腺癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、ならびに頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、神経節細胞腫（例えば、口または消化管の神経節細胞腫）、結腸癌（例えば、散発性結腸癌）、ＭＥＮ２Ａ（多発性内分泌腺腫症２Ａ型）またはＭＥＮ２Ｂ（多発性内分泌腺腫症２Ｂ型）である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、処置対象のがんは、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、及び非小細胞肺癌から選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、ＭＥＮ２Ａは、褐色細胞腫及び副甲状腺過形成に関連する。ＲＥＴにおけるシステインの置換は、ＭＥＮ２Ａを有する対象に見られ、またＦＭＴＣを有する対象にもしばしば見られる。ＲＥＴ細胞外ドメインエクソン８変異（例えば、Ｇ５３３Ｃ）またはＲＥＴ細胞内ドメイン（残基Ｅ７６８、Ｌ７９０、Ｙ７９１、Ｖ８０４、及びＳ８９１）は、ＦＭＴＣまたはＭＥＮ２Ａに関連する。ＲＥＴキナーゼドメインにおける置換、Ｍｅｔ９１８からＴｈｒ（Ｍ９１８Ｔ）へ、またはＡ８８３Ｆは、ＭＥＮ２Ｂの対象に見られる。ＲＥＴ  Ｍ９１８Ｔ及びＲＥＴ  Ａ８８３Ｆは、散発性ＭＴＣにも見られる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ＭＥＮ２Ａは、ＭＴＣによって特徴づけられ、副腎腫瘍褐色細胞腫を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＭＥＮ２Ｂは、粘膜神経腫、褐色細胞腫、腸管神経節細胞腫、及びマルファン症候群様体型に関連する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、肺癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、肺腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺細胞癌、及び中皮腫から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、頭頸部癌は、甲状腺癌及び唾液腺癌から選択される。いくつかの実施形態において、甲状腺癌は、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、転移性甲状腺乳頭癌、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、甲状腺乳頭癌のびまん性硬化性バリアント、及び甲状腺癌から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、家族性髄様甲状腺癌である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、消化管癌は、食道癌、食道胃癌、消化管間質腫瘍（例えば、イマチニブ抵抗性消化管間質腫瘍）、小腸癌、びまん性胃癌、及び膨大部癌から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態において、皮膚癌は、黒色腫または非黒色腫である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、尿生殖路癌は、結腸癌、転移性結腸癌、膀胱癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺癌、肝胆道癌、肝内胆管癌、副腎皮質癌、膵臓癌、及び膵管腺癌から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、婦人科癌は、子宮肉腫、生殖細胞腫瘍、子宮頸癌、直腸癌、精巣癌、及び卵巣癌から選択される。
いくつかの実施形態において、血液癌は、白血病、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、末梢神経系癌は、傍神経節腫である。いくつかの実施形態において、子宮内膜癌は、子宮内膜腺癌である。いくつかの実施形態において、肉腫は、軟部組織肉腫である。いくつかの実施形態において、中枢神経系（ＣＮＳ）癌は、肺癌及び神経膠腫に関連する脳癌から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態において、がんは、多形性神経膠芽細胞腫、退形成性星状細胞腫、退形成性乏突起神経膠腫、悪性神経膠腫、及び脳幹神経膠腫から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、混合性神経膠腫、悪性神経膠腫、及び多形性神経膠芽細胞腫から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、がんは、乳癌、進行した固形腫瘍、及びカウデン症候群から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、がんは、子宮内膜新生物である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍またはまたはリンパ腫である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、肉腫、膵臓（腺癌）、結腸直腸癌、肝細胞癌、神経内分泌癌、及び非小細胞肺癌から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌、胃癌、非小細胞肺癌、及び肝細胞癌から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、がんは、マントル細胞リンパ腫である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、がんは、軟部組織肉腫または骨肉腫である。
【００９３】
肺癌は、転移が発生した症例の約４０パーセントで脳に広がることが知られている。肺癌については、これはステージ４の疾患とみなされ、脳転移を伴った平均生存時間は、通常は１年未満である。脳への転移を伴う肺癌は、比較的予後が不良である（例えば、化学療法薬物）。脳転移は、多くの理由により処置が困難である。多くの場合、脳転移は、患者が初めて症状を示す頃には既に複数の病変を有する。脳転移は、非常に攻撃的な傾向がある。脳は、外部物質の浸透を低減するための多くの防御を有する。具体的には、血液脳関門は、多くの薬剤が脳に進入するのを防止する。脳転移に対する処置選択肢は、周囲の正常組織を損傷しクオリティーオブライフに顕著な影響を及ぼす恐れがある。
【００９４】
いくつかの実施形態において、がんは、肺癌に関連する脳転移である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、がんは、「ＲＥＴ改変がん」であり、本明細書で使用する場合、これは、そのがんが活性化ＲＥＴ改変を有することを意味する。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ改変がんは、ＲＥＴ変異またはＲＥＴ遺伝子再構成を有する。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ改変がんは、ＲＥＴ改変固形腫瘍である。
【００９６】
患者における異常なＲＥＴ活性を決定するための方法は、当技術分野において公知であり、任意のこのような方法は、ＲＥＴ遺伝子融合、このような遺伝子融合から転写されるｍＲＮＡ、またはこのようなｍＲＮＡによってコードされる融合タンパク質の検出；変異ＲＥＴ遺伝子、このような遺伝子から転写されるｍＲＮＡ、またはこのようなｍＲＮＡによってコードされるタンパク質の検出；正常対照と比べてのがんに関連するＲＥＴキナーゼ活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定；野生型ＲＥＴ  ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルの検出等を含めて、このような決定をするために利用され得る。
【００９７】
本開示におけるいくつかの例示的実施形態としては、以下のものが挙げられる。
１．異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与することを含む、前記方法。
【００９８】
２．前記異常なＲＥＴ活性が、ＲＥＴの発がん性変異体または発がん性ＲＥＴ融合に起因する、実施形態１に記載の方法。
【００９９】
３．前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｓ８９１Ａ、及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ及びＣＣＤＣ６−ＲＥＴから選択されるＲＥＴ融合
に起因する、実施形態１または２に記載の方法。
【０１００】
４．前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合
に起因する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１０１】
５．前記がんが、甲状腺癌、非小細胞肺癌、及びその他の固形腫瘍癌から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０２】
６．前記がんが、髄様甲状腺癌及び肺腺癌から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０３】
７．前記がんが、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、膵管腺癌、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、ならびに唾液腺癌から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０４】
８．前記がんが、食道癌、皮膚癌（非黒色腫）、子宮内膜癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、白血病、軟部組織肉腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、子宮肉腫、生殖細胞腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫、及び肝内胆管癌から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０５】
９．前記がんが、腺癌、スピッツ様新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌、結腸癌、転移性結腸癌、転移性甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌のびまん性硬化性バリアント、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、びまん性胃癌、甲状腺癌、及び細気管支肺細胞癌から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
１０．前記がんが、肝胆道癌、膨大部癌、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に関連する脳癌、肺癌に関連する脳転移、及び後腹膜傍神経節腫から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０７】
１１．前記がんが、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１０８】
１２．前記がんが、散発性ＭＴＣ、転移性ＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣ、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）不応性ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣ、及びＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣから選択される、実施形態１１に記載の方法。
【０１０９】
１３．前記がんが、肺癌に関連する脳癌から選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１１０】
１４．前記脳癌が脳転移である、実施形態１３に記載の方法。
【０１１１】
１５．前記がんがＲＥＴ改変髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１１２】
１６．前記がんが家族性ＭＴＣである、実施形態１５に記載の方法。
【０１１３】
１７．前記がんが散発性ＭＴＣである、実施形態１５に記載の方法。
【０１１４】
１８．前記がんが、Ｍ９１８Ｔ変異を有するＭＴＣである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１１５】
１９．前記がんが、Ｃ６３４Ｒ変異を有するＭＴＣである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１１６】
２０．前記がんが、Ｖ８０４Ｍ変異を有するＭＴＣである、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１１７】
２１．前記がんが傍神経節腫である、実施形態１または２に記載の方法。
【０１１８】
２２．前記がんが、後腹膜傍神経節腫である、実施形態２１に記載の方法。
【０１１９】
２３．前記傍神経節腫がＲ７７Ｈ変異を有する、実施形態２１または２２に記載の方法。
【０１２０】
２４．前記がんがＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１２１】
２５．前記がんが、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、実施形態２４に記載の方法。
【０１２２】
２６．前記がんが、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、実施形態２４に記載の方法。
【０１２３】
２７．前記がんが、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、実施形態２４に記載の方法。
【０１２４】
２８．前記がんが、ＦＩＳＨ陽性として同定されるＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、実施形態２４に記載の方法。
【０１２５】
２９．前記がんがＲＥＴ改変ＰＴＣである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０１２６】
３０．前記がんが、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、実施形態２９に記載の方法。
【０１２７】
３１．前記がんが、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、実施形態２９に記載の方法。
【０１２８】
３２．前記がんが、ＲＥＴ改変肝内胆管癌である、実施形態１または２に記載の方法。
【０１２９】
３３．前記がんが、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有する肝内胆管癌である、実施形態３２に記載の方法。
【０１３０】
３４．前記対象が、以前にマルチキナーゼＲＥＴ阻害剤を用いた処置を受けたことがない、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１３１】
３５．前記対象が、以前にマルチキナーゼＲＥＴ阻害剤を用いた１つ以上の処置を受けたことがある、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１３２】
３６．前記マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤が、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、及びＲＸＤＸ−１０５から選択される、実施形態３５に記載の方法。
【０１３３】
３７．前記対象が、以前に化学療法を受けたことがない、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３４】
３８．前記対象が、以前に化学療法を受けたことがある、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
３９．前記以前に受けた化学療法が、カルボプラチン、ペメトレキセド、アブラキサン、シスプラチン、ベバシズマブ、及びこれらの組合せから選択される、実施形態３８に記載の方法。
【０１３６】
４０．前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがない、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０１３７】
４１．前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがある、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
【０１３８】
４２．前記以前に受けた免疫療法が、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びこれらの組合せから選択される、実施形態４１に記載の方法。
【０１３９】
４３．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
４４．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【０１４１】
４５．ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【０１４２】
４６．前記ＲＥＴ阻害剤が下記の構造を有する、実施形態１〜４５のいずれか１つに記載の方法。
【化４】
2020519672.tif 000011
【０１４３】
４７．前記対象がヒトであり、
前記ＲＥＴ阻害剤が化合物Ａであり、投与される量が約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間であり、
投与されるｍＴＯＲＣ１阻害剤の量が、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間である、
実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０１４４】
４８．投与される化合物Ａの量が、１日１回６０ｍｇ〜４００ｍｇである、実施形態４７に記載の方法。
【０１４５】
４９．投与される化合物Ａの量が、１日１回１００ｍｇ〜４００ｍｇである、実施形態４７または４８に記載の方法。
【０１４６】
５０．投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇ〜４００ｍｇである、実施形態４７〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０１４７】
５１．投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇである、実施形態４７〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０１４８】
５２．投与される化合物Ａの量が、１日１回４００ｍｇである、実施形態４７〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０１４９】
５３．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０１５０】
５４．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、実施形態４７〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０１５１】
５５．ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、実施形態４７〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０１５２】
５６．ＲＥＴ阻害剤、及び
ｍＴＯＲＣ１阻害剤を含む組合せであって、
前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、
単一剤形に、または
キット内で組み合わされる別々の剤形に
製剤化される、前記組合せ。
【０１５３】
５７．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、実施形態５６に記載の組合せ。
【０１５４】
５８．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、実施形態５６または５７に記載の組合せ。
【０１５５】
５９．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、実施形態５６または５７に記載の組合せ。
【０１５６】
６０．前記ＲＥＴ阻害剤が下記の構造を有する、実施形態５６〜５９のいずれか１つに記載の組合せ。
【化５】
2020519672.tif 000012
【０１５７】
６１．前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、キット内で組み合わされる別々の剤形に製剤化され、
前記キットが、異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置のために前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与するための説明書をさらに含む、
実施形態５６〜６０のいずれか１つに記載の組合せ。
【０１５８】
６２．異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与することを含み、前記ＲＥＴ阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも１つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連する、前記方法。
【０１５９】
６３．前記ＲＥＴ阻害剤が化合物Ａである、実施形態６２に記載の方法。
【０１６０】
６４．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、実施形態６２または６３に記載の方法。
【０１６１】
６５．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、実施形態６２〜６４のいずれか１つに記載の方法。
【０１６２】
６６．前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、実施形態６２〜６４のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
６７．前記効果マーカーが、ＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現、ＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現、がん胎児性抗原レベル、及びカルシトニンレベルから選択される、実施形態６２〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
６８．前記効果マーカーが、ＫＩＦ５Ｂ  ｃｔＤＮＡレベルまたはＴＰ５３  ｃｔＤＮＡレベルである、実施形態６２〜６６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６５】
６９．前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９５％超の下方制御をもたらす、実施形態６２〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【０１６６】
７０．前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９４％超、９３％超、９２％超、９１％超、９０％超、８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、７０％超、６５％超、６０％超、５５％超、または５０％超の下方制御をもたらす、実施形態６２〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【０１６７】
７１．前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、または７０％超の下方制御をもたらす、実施形態６２〜６８のいずれか１つに記載の方法。
【０１６８】
７２．少なくとも２つの効果マーカーが下方制御される、実施形態６２〜７１のいずれか１つに記載の方法。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤の各々は、医薬組成物に製剤化される。２つの阻害剤は、別々の組成物に製剤化されても、単一の組成物に製剤化されてもよい。別々の組成物に製剤化される場合、これらの組成物は、同じ送達経路に製剤化されても、異なる送達経路に製剤化されてもよい。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤の各々は、その阻害剤が単剤療法で使用される場合と同じ送達経路で製剤化される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤は、経口的送達向けに製剤化される。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、経口的送達向けに製剤化される。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤はいずれも、経口的送達向けに製剤化される。
【０１７０】
本開示の医薬組成物は、１つ以上の本開示の化合物と、１つ以上の生理的または医薬的に許容される担体とを含む。「医薬的に許容される」という表現は、妥当な医学的評価の範囲内で、合理的な利益／リスク比に応じて、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で用いられる。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、任意の主題組成物またはその構成成分の運搬または輸送に関与する医薬的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料を指す。各担体は、主題組成物及びその構成成分に適合性であり、かつ患者に有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。医薬的に許容される担体として働き得る材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び座薬ワックス；（９）油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤で用いられる他の無毒の適合性物質が挙げられる。
【０１７１】
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側的に、経膣的に、または植込み型リザーバー経由で投与することができる。本明細書で使用する場合、「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射、または点滴技法を含む。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口的、腹腔内、または静脈内に投与される。本開示の組成物の無菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。このような懸濁液は、当技術分野において公知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としての）無菌注射用の溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【０１７２】
この目的において、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、特にそのポリオキシエチレン化バージョンにおいて、天然の医薬的に許容される油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）のように、注射液の調製に有用である。また、これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または乳剤及び懸濁液を含めた医薬的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されている同様の分散剤）を含有してもよい。その他の一般的に使用されている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び医薬的に許容される固体、液体、またはその他の剤形の製造で一般的に使用されているその他の乳化剤または生体利用能増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１７３】
本開示の医薬的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液を含めた任意の経口的に許容される剤形で、経口的に投与することができる。経口的使用向けの錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口的投与については、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に求められる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加されてもよい。
【０１７４】
代替的に、本開示の医薬的に許容される組成物は、直腸投与向けの座薬の形態で投与することができる。このような座薬は、室温では固体だが直腸温で液体となるため直腸内で融解して薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料としては、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７５】
本開示の医薬的に許容される組成物は、特に処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な部位または臓器（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合は、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、このような部位または臓器の各々向けに容易に調製される。下部腸管向けの局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤において作用され得る。局所的な経皮パッチも使用され得る。
【０１７６】
局所適用のために、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する好適な軟膏に製剤化することができる。本開示の化合物の局所投与向けの担体としては、以下に限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、及び水が挙げられる。代替的に、医薬的に許容される組成物は、１つ以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体としては、以下に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。
【０１７７】
本開示の医薬的に許容される組成物は、経鼻的なエアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知されている技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくはその他の好適な防腐剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／またはその他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水溶液として調製され得る。
【０１７８】
単一の剤形で組成物を産生するために担体材料と組み合わせられ得る本開示の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変動する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤の各々の薬用量は、単剤療法で使用される場合の各々の用量に等しい。
【０１８０】
本明細書で示されるように、異常なＲＥＴ活性を特徴とするがんの処置におけるＲＥＴ阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組合せは、予想外の相乗作用を示す。この相乗作用のため、単剤療法で使用される薬用量よりも少ないＲＥＴ阻害剤及び／またはｍＴＯＲＣ１阻害剤の薬用量を使用することが可能である。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の方法で使用されるＲＥＴ阻害剤の薬用量は、このようなＲＥＴ阻害剤が単剤療法で使用される場合に使用される用量の９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、または７０％未満である。加えて、いくつかの実施形態において、本開示の方法で使用されるｍＴＯＲＣ１阻害剤の薬用量は、このようなｍＴＯＲＣ１阻害剤が単剤療法で使用される場合に使用される用量の９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、または７０％未満である。いくつかの実施形態において、本開示の方法で使用されるＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤両方の薬用量は、このような阻害剤の各々が単剤療法で使用される場合に使用される用量の９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、または７０％未満である。
【０１８１】
また、任意の特定の患者向けの特定の薬用量及び処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組合せ、ならびに処置を行う医師の判断及び処置が行われている特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に依存することも理解されるべきである。組成物中の本開示の化合物の量も、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法で使用する組合せにおける各化合物の薬用量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である。いくつかの実施形態において、ＲＥＴ阻害剤が化合物Ａである場合、本開示の方法で使用する薬用量は、約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は６０ｍｇ〜４００ｍｇである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は１００ｍｇ〜４００ｍｇである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は３００ｍｇ〜４００ｍｇである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は３００ｍｇである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は４００ｍｇである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、化合物Ａは、１日１回投与される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は、１日１回６０ｍｇ〜４００ｍｇである。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は、１日１回１００ｍｇ〜４００ｍｇである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は、１日１回３００ｍｇ〜４００ｍｇである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は、１日１回３００ｍｇである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、投与される化合物Ａの量は、１日１回４００ｍｇである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を含むキット（例えば、医薬パック）であって、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤が、それぞれ別々の剤形に製剤化される、キットを特色とする。このキットは、異常なＲＥＴ活性を特徴とするがん（例えば、本明細書に記載のがん）の処置に有用である。提供されるキットは、ｍＴＯＲＣ１阻害剤及びＲＥＴ阻害剤の各々を別々の容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、あるいはその他の好適な容器）内に含み得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、任意選択で、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤の一方または両方を希釈または懸濁するための医薬的賦形剤を含む追加の容器を含み得る。いくつかの実施形態において、別々の容器内のｍＴＯＲＣ１阻害剤及びＲＥＴ阻害剤は、投与前に（任意選択で、希釈または懸濁のための医薬的賦形剤を含む第３の容器を用いて）合わせて、１つの単位剤形を形成する。
【０１９５】
キットはさらに、２つの阻害剤の投与についての書面での説明書（例えば、２つの阻害剤を合わせて単一の剤形にする方法、キットが有用となるがんのタイプ、別々の剤形としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤及びＲＥＴ阻害剤の各々を投与する頻度、及び２つの阻害剤の同時投与に関するその他の情報）を含み得る。
【実施例】
【０１９６】
以下の実施例は、例示的であるように意図されており、いかなる形でも限定的であるようには意図されていない。
【０１９７】
実施例１．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
後述の試験で使用した細胞株は、ＡＴＣＣ（ＴＴ細胞、ＲＥＴ  Ｃ６３４Ｗ髄様甲状腺癌細胞株）、Ｒｉｋｅｎ（ＬＣ２／ａｄ細胞、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ肺腺癌細胞株）、もしくはＳｉｇｍａ（ＦＴＣ−１３３、濾胞性甲状腺癌）から購入、またはＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｒａｄｏ（ＭＺ−ＣＲＣ−１、ＲＥＴ  Ｍ９１８Ｔ、髄様甲状腺癌細胞）から取得した。
【０１９８】
細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて９６ウェル不透明、透明底プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に２連でプレーティングし、翌日、後述のように化合物の組合せで処置した。ＤＭＳＯ及びキナーゼ阻害剤スタウロスポリンのための３連ウェルを各ウェルに含めて、細胞増殖の相対的阻害を決定した。細胞株を３日間（ＦＴＣ−１３３）または５日間（ＴＴ、ＭＺ−ＣＲＣ−１、ＬＣ２／ａｄ）インキュベートし、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて相対的増殖を測定した。細胞増殖の阻害パーセントを計算するため、以下の式を使用した。
１−（［（平均組合せウェルシグナル）−（平均スタウロスポリンシグナル）］／［（平均ＤＭＳＯシグナル）−（平均スタウロスポリンシグナル）］）
【０１９９】
実施例２．組合せ試験
ＣＨＡＬＩＣＥ（商標）ソフトウェア（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ  Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて、各化合物の濃度の範囲全体にわたる観察された値とＬｏｅｗｅ加算モデルから予測された値との間の差から計算された相乗作用スコアにより、Ｌｏｅｗｅ加算モデルに対する化合物間の潜在的な相乗的相互作用を評価した。この実験のために、最小５点の希釈系列の化合物Ａ（用量範囲１０００ｎＭ〜０．３９ｎＭ）を７点の希釈系列のＡＺＤ−８０５５（用量範囲１０００ｎＭ〜１．４ｎＭ）と合わせて、４８〜６４通りの異なる組合せにわたる薬物組合せマトリックスを作成した。上記のように細胞増殖の阻害パーセントの値を計算し、ＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアに入力して、相乗作用スコア及びアイソボログラムを生成し、組み合わせて試験した化合物について得られた任意の過剰な阻害または効力のシフトを視覚化した。相乗的成長阻害は、２つの化合物の組み合わされた効果が、この化合物組合せにおけるＬｏｅｗｅ加算モデルに基づいて予測された効果よりも大きいときに発生した。この相乗的成長阻害の評価方法は、Ｌｅｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９）及びＣＨＡＬＩＣＥソフトウェアテクニカルガイドで詳細に説明されている。
【０２００】
図１〜４のパネルＡでは、ＣＴＧアッセイで測定した阻害値のマトリックスが、単一の化合物の存在下の一連の組合せ濃度にわたる各細胞株に対し示されている。図１〜４のパネルＢは、Ｌｏｅｗｅ過剰阻害マトリックスであり、図１〜４のパネルＣでは、アイソボログラムが、Ｌｏｅｗｅ加算モデルで予測される阻害を上回って観察された過剰な阻害を示している。アイソボログラムにおいて、横軸の値と縦軸の値とをつなぐ直線は、２つの化合物の組合せに対し厳密に加算的であった成長阻害を表す。直線を下回るプロットは、相乗的成長阻害を表したものである。
【０２０１】
図２〜４で観察され得るように、髄様甲状腺癌細胞株ＴＴ（図３）及びＭＺ−ＣＲＣ−１（図４）、ならびに肺腺癌細胞株ＬＣ２／ａｄ（図２）を含めたＲＥＴ駆動細胞株では、化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せにおける相乗的相互作用が観察される。発がん性ＲＥＴ変異を有さず、ＲＥＴ阻害に対し感受性ではない細胞株であるＦＴＣ−１３３細胞株（図１）では、相乗的相互作用が観察されなかった。
【０２０２】
化合物ＡとＡＺＤ８０５５との組合せにおける全体的な相乗作用スコアの概要を、下記の表４に示す。相乗的相互作用は、相乗作用スコアが１より大きい場合に発生する。
【表４】
2020519672.tif 000013
【０２０３】
加えて、以下の実施例は、ＲＥＴ改変がんの処置における化合物Ａの使用をさらに支持するものである。
【０２０４】
実施例３．ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４の発現の解析
【０２０５】
細胞を指示化合物で７時間処置してから、１％のβ−メルカプトエタノールを含有するＲＬＴバッファー（ＱＩＡＧＥＮ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で溶解した。製造業者の指示に従ってＲｎｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｎｉキット（ＱＩＡＧＥＮ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、全ＲＮＡを単離した。製造業者の指示に従ってＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＶＩＬＯ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて、第１ストランドｃＤＮＡを合成した。ＶｉｉＡ  ７リアルタイムＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上でリアルタイムｑＰＣＲを実行した。ｑＲＴ−ＰＣＲのために、参照遺伝子グルクロニダーゼベータ（ＧＵＳＢ）の発現量を使用して、標的遺伝子ＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ４、及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３Ｂ）の発現量を正規化した。各試料について反復ｑＲＴ−ＰＣＲ反応を解析し、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏリアルタムＰＣＲソフトウェア（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）により、各試料における参照遺伝子ＧＵＳＢの平均発現量を基準にＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ４、またはＧＳＫ３Ｂの平均発現量を正規化した。図５Ａ〜５Ｃは、（図５Ａ）ＬＣ２／ａｄ、（図５Ｂ）ＭＺ−ＣＲＣ−１細胞、または（図５Ｃ）ＴＴ  ＭＴＣ細胞及び化合物Ａまたはカボザンチニブの処置から７時間後における、ＲＥＴ経路標的ＤＵＳＰ６及びＳＰＲＹ４ならびにＡＫＴ経路標的ＧＳＫ３Ｂの相対転写物発現量を示している。図６は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣ  ＰＤＸからのＤＵＳＰ６、ＳＰＲＹ４、及びＧＳＫ３Ｂの相対転写物発現量を示している。最終用量の投与後の指示時間（時間）に腫瘍を収集した。データは平均＋ＳＤである。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、両側スチューデントｔ検定。ＳＤ、標準偏差。
【０２０６】
実施例４．ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｂａ／Ｆ３細胞の生成及びＥＮＵ変異誘発アッセイ
ヒトＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴバリアント１のアミノ酸配列をコードするＤＮＡをドキシサイクリン誘導性プロモーター下でレンチウイルスベクターに入れて、抗ＦＬＡＧ抗体による融合の免疫検出を容易にするためにカルボキシ末端側のＦＬＡＧエピトープによる発現を最大化した。レンチウイルス媒介遺伝子形質導入を使用して、Ｂａ／Ｆ３細胞内にＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを発現させ、ＩＬ−３中止によってＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ依存性細胞を選択し、この細胞がＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現することを免疫ブロット解析により確認した。Ｖ８０４置換を保有するＢａ／Ｆ３細胞を生成するため、ＷＴ  ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｂａ／Ｆ３細胞をＥＮＵで一晩変異誘発し、２週間の期間、６つの濃度のＭＫＩ（ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、またはバンデタニブ）の存在下で９６ウェルプレートにプレーティングした。選択した濃度は、各化合物について２×〜６４×増殖ＩＣ５０の範囲であり、１２５ｎＭ〜４μｍｏｌ／Ｌのカボザンチニブ、２０〜６４０ｎＭのポナチニブ、及び２５０ｎＭ〜８μｍｏｌ／Ｌのバンデタニブとした。抵抗性のクローンからゲノムＤＮＡを単離し、Ｓａｎｇｅｒシークエンシングを使用して、置換を有するものを同定した。図７は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｖ８０４Ｌ  Ｂａ／Ｆ３同種移植片における化合物Ａの抗腫瘍活性をカボザンチニブと比べて示している。
【０２０７】
実施例５．第Ｉ相試験
進行したＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣ、ＭＴＣ、及びその他の固形腫瘍における最大耐量、安全性プロファイル、薬物動態、及び予備的な化合物Ａの抗腫瘍活性を定義するための第１相ファースト・イン・ヒューマン試験（ＮＣＴ０３０３７３８５）が開始された。試験組入れ前に、全ての患者から、化合物Ａを用いた処置と、安全性及び効果における潜在的な予測バイオマーカーを特徴づけるための探索的バイオマーカー解析に用いる血液及び腫瘍試料の採取とに関する書面による同意を取得した。成人患者（１８歳以上）は、進行した切除不能な固形腫瘍を有し、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐのパフォーマンスステータスが０〜２であり、十分な骨髄、肝臓、腎臓、及び心臓の機能を伴うこととした。Ｂａｙｅｓｉａｎ  Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｄｅｓｉｇｎを使用して、化合物Ａを１日１回、４週間サイクルで経口的に投与した。１２０ｍｇ以上の用量レベルでは、試験組入れのためには文書化されたＲＥＴ改変が追加的に求められた。有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従って有害事象をグレード付けした。コンピューター断層撮影によるＸ線応答をＲＥＣＩＳＴバージョン１．１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７（２００９））で評価した。ＰｌａｓｍａＳＥＬＥＣＴ（商標）−Ｒ６４  ＮＧＳパネル（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）を用いて血漿中ｃｔＤＮＡレベルを評価した。ＭＴＣ患者における血清カルシトニンレベルをＥＬＩＳＡ（Ｍｅｄｐａｃｅ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）により測定した。腫瘍ＤＵＳＰ６／ＳＰＲＹ４レベルをｑＲＴ−ＰＣＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＭＤ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）により解析した。
【０２０８】
ケーススタディ
患者１は、２７歳の散発性ＭＴＣ患者であり、複数のＲＥＴ変異（Ｌ６２９Ｐ、Ｄ６３１＿Ｒ６３５ＤＥＬＩＮＳＧ及びＶ６３７Ｒ）を有する。この患者は、化合物Ａの処置開始前にチロシンキナーゼ阻害剤の処置を受けたことがなく、緊急の気管切開と、広範囲な手術（完全な甲状腺摘除術、中央の頸部郭清術、両側のレベル１〜４の頸部郭清術、完全な胸腺摘除術、及び胸骨正中切開を含む）とを要する、高度に浸潤性の疾患を有した。術後の経過は、乳び胸症を合併した。集学的な医学的コンセンサスは頸部への放射線療法に反対の立場であり、また再ステージ分類スキャンからは、気管及び食道の浸潤ならびに肺及び肝臓への転移性疾患を伴う左傍気管疾患が示された。ＦＤＡ承認済みの２つのＭＴＣ向けマルチキナーゼ薬物（バンデタニブ及びカボザンチニブ）は、創傷治癒障害を含み得、瘻孔形成及び出血のリスクを増大するＶＥＧＦＲ関連毒性の関連リスク（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（バンデタニブ）［添付文書］、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ：Ｓａｎｏｆｉ  Ｇｅｎｚｙｍｅ；２０１６；ＣＯＭＥＴＲＩＱ（カボザンチニブ）［添付文書］．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ：Ｅｘｅｌｉｘｉｘ，Ｉｎｃ．；２０１８）を考慮すると、この患者に適切とはみなされなかった。そのため、この患者を化合物Ａの臨床試験に登録し、第２の用量レベル（６０ｍｇ、１日１回）における処置を開始した。注目すべきことに、化合物Ａの療法から２８日後に、９０％を超える血清腫瘍マーカーカルシトニンの低減が見られた（図８Ａ）。８週間後には、標的病変が１９％低減した。１日１回２００ｍｇまでの化合物Ａの連続的な用量漸増後、患者は、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１により３０％を超える腫瘍低減を伴う部分奏効を達成した（図８Ｂ）。その後、この患者に対し化合物Ａを１日１回３００ｍｇに漸増し、１０ヵ月時に部分奏効（４７％の最大低減）の確認を達成した。全体的に見ると、この期間にわたり、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）レベルが５７％減少した。化合物Ａの処置により健康状態が改善したことで、患者の気管切開チューブが除去され、体重は処置前に数キログラム損失した後、ベースライン体重に復帰した。化合物Ａは、１１ヵ月の継続的処置を通じて忍容性が良好であった。唯一の薬物関連の有害事象は、白血球の一過的なグレード１の減少であったが、これは薬物中断も用量変更も伴わずに解決した。２０１８年４月１３日時点では、この患者は療法を継続している。
【０２０９】
患者Ａは、５６歳の散発性ＲＥＴ  Ｍ９１８Ｔ変異ＭＴＣ患者であり、バンデタニブに応答したがその後バンデタニブに対し進行しており、１日１回３００ｍｇの化合物Ａを用いた療法を開始した。化合物Ａの処置の最初の数週間以内に臨床活動性の早期シグナルが出現し、２８日後に血清カルシトニンは９０％超減少し、ＣＥＡは７５％減少した（図８Ｃ）。ＲＥＴ  Ｍ９１８Ｔ循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）は２８日後に４７％減少し、５６日後には検出不可能となった。対の腫瘍生検で処置前及び処置後２８日のものを収集し、ＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現の９３％の低減及びＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現の８６％の低減が示され、腫瘍内のＲＥＴ経路阻害が確認された（図８Ｅ）。重要なことには、これらの活動性徴候は、８週間後におけるＲＥＣＩＳＴ  １．１に従ったＸ線応答（−３５％）により確認された（図８Ｄ）。患者は、用量中断を伴うことなく化合物Ａの処置の忍容性が良好であり、薬物関連の有害事象は、グレード１の悪心及び高リン酸血症であった。２０１８年４月１３日時点では、患者は、部分奏効の確認（最大４７％の低減）を伴って療法を８ヵ月継続している。
【０２１０】
患者３は、３７歳の転移性ＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣ患者であり、シスプラチン、ペメトレキセド、及びベバシズマブに対し進行しており、腫瘍組織検査を受け、ＦＩＳＨ解析によりＲＥＴ融合が陽性であった。この患者は、１日１回２００ｍｇの化合物Ａを用いた処置を開始し、また、ベースラインにおけるｃｔＤＮＡ解析からは、カノニカルなＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合及び同時発生的なＴＰ５３変異が明らかになった。処置から８週間後の１回目のＸ線評価において腫瘍低減（−２５％）が認められ、これはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ及びＴＰ５３のｃｔＤＮＡレベルの同時低下と相関した（図９Ａ）。患者は、１６週間後の２回目のＸ線評価において部分奏効を達成し（図９Ｂ）、２０１８年４月１３日時点では、部分奏効の確認を伴って１０ヵ月にわたり処置を継続している。上記のＭＴＣ患者に関して観察されたように、化合物Ａは忍容性が良好であり、全ての薬物関連の有害事象はグレード１であり、これには便秘（解決済み）、ドライスキン、発疹、及び白血球減少が含まれた。
【０２１１】
患者４は、６９歳のＮＳＣＬＣ患者であり、以前に肺切除、腎摘除術、及び胸膜ドレナージを受けている。この患者は、１日１回４００ｍｇの化合物Ａを用いた処置を開始した。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣ脳転移に対する腫瘍低減が認められた（図１３）。具体的には、患者における頭蓋内抗腫瘍活性のエビデンスが観察された。ベースラインにおいて、患者は脳内におよそ６ｍｍの転移病変を有したが、この病変は処置から８週間後に消散したように思われる。８週間の評価時に、患者が安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を示すものと決定された。
【０２１２】
患者５は、７４歳の局所的に進行したＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣを有する元喫煙者であった。この患者のＣＴスキャンを図１５Ａ〜Ｄに示す。患者は、シスプラチン及びペメトレキセドを用いた同時化学放射線治療を受けており、その後カルボプラチン及びｎａｂ−パクリタキセルを用いた処置を受け、最終的に進行した。腫瘍組織の次世代シークエンシングをＦＩＳＨと連動して行ったところ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が明らかになり、患者をバンデタニブとエベロリムスとの組合せレジメンを試験する臨床試験（ＮＣＴ０１５８２１９１）に登録した。患者は部分奏効を達成したが、１１サイクル後に実施した再ステージ分類スキャンからは進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）が示され、これは、呼吸困難の増加及びパフォーマンスステータスの悪化という臨床的症状と関連した。その後、患者を化合物Ａの第１相試験に登録した。化合物Ａ（１日１回３００ｍｇ）を用いた処置から１６週間後、患者は部分奏効を示し、腫瘍体積が３４％低減し（図１５Ｃ及び１５Ｄ）、呼吸困難及びパフォーマンスステータスが改善した。化合物Ａは、処置全体にわたり忍容性が良好であり、２０１８年４月１３日時点では、患者は薬物関連の有害事象を経験していない。
【０２１３】
ｃｔＤＮＡレベルの測定
効果マーカーの一例である血漿中ｃｔＤＮＡ（例えば、ＫＩＦ５ＢまたはＴＰ５３  ｃｔＤＮＡ）のレベルは、ＰｌａｓｍａＳＥＬＥＣＴ（商標）−Ｒ６４  ＮＧＳパネル（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）を用いて評価することができる。ＰｌａｓｍａＳＥＬＥＣＴ（商標）６４は、循環腫瘍ＤＮＡのがんにおける遺伝子改変を解析する。具体的には、ＰｌａｓｍａＳＥＬＥＣＴ（商標）６４は、６４種の十分に特徴づけられたがん遺伝子の標的パネルを評価する。血漿からセルフリーＤＮＡを抽出し、低存在量の試料ＤＮＡに適応する独自の方法を用いて調製する。次に、独自のキャプチャープロセス及び高カバレッジ次世代シークエンシングを用いて試料を処理する。
【０２１４】
定常状態の血漿濃度、ＲＥＴ  ＩＣ９０、及び脳ＩＣ９０（予測値）
１日１回３０〜６００ｍｇの化合物Ａを経口的に投薬した患者から、所定の時点で血液試料を収集した。検証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて、化合物Ａに関して血漿試料を解析した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（著作権）（バージョン６．４、Ｃｅｒｔａｒａ  Ｌ．Ｐ．）またはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン７．０２）を用いて、化合物Ａの血漿濃度−時間のデータをグラフ化した。図１０Ａは、定常状態における化合物Ａの血漿濃度−時間プロファイルを示している。ＲＥＴ  ＩＣ９０、及び脳ＩＣ９０（予測値）は、動物におけるＰＫ及びＰＤのデータに基づく投影及び外挿に基づいている。
【０２１５】
本明細書で言及された全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物または特許が具体的かつ個々に参照により援用されていると示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０２１６】
当業者は、本明細書に記載されている本開示の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し、または単なる通例的実験を用いて多くの等価物を確認することができるであろう。このような等価物は、以下の請求項に包含されるように意図されている。
【図１】
2020519672.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ−Ｂ】
2020519672.tif 000023
【図８Ｃ−Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
2020519672.tif 000027
【図１０】
2020519672.tif 000028
【図１１】
2020519672.tif 000029
【図１２】
2020519672.tif 000030
【図１３】
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【図１４】
2020519672.tif 000032
【図１５Ａ−Ｂ】
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【図１５Ｃ−Ｄ】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年1月16日(2020.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置するための組合せ物であって、前記組合せ物は、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を含み、前記ＲＥＴ阻害剤は、構造：
【化７】
2020519672.tif 000035
を有し、前記ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤は、前記対象に同時投与されることを特徴とする、前記組合せ物。
【請求項２】
前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｓ８９１Ａ、及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ及びＣＣＤＣ６−ＲＥＴから選択されるＲＥＴ融合
に起因する、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合
に起因する、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記がんが、甲状腺癌、非小細胞肺癌、及びその他の固形腫瘍がんから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記がんが、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、膵管腺癌、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、ならびに唾液腺癌から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記がんが、食道癌、皮膚癌（非黒色腫）、子宮内膜癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、白血病、軟部組織肉腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、子宮肉腫、生殖細胞腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫、及び肝内胆管癌から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記がんが、腺癌、スピッツ様新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌、結腸癌、転移性結腸癌、転移性甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌のびまん性硬化性バリアント、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、びまん性胃癌、甲状腺癌、及び細気管支肺細胞癌から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記がんが、肝胆道癌、膨大部癌、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に関連する脳癌、肺癌に関連する脳転移、及び後腹膜傍神経節腫から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１１】
ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記対象がヒトであり、
投与される化合物Ａの量が約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間であり、
投与されるｍＴＯＲＣ１阻害剤の量が、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間である、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１３】
投与される化合物Ａの量が、１日１回６０ｍｇ〜４００ｍｇである、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１４】
投与される化合物Ａの量が、１日１回１００ｍｇ〜４００ｍｇである、請求項１２または１３に記載の組合せ物。
【請求項１５】
投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇ〜４００ｍｇである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１６】
投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１７】
投与される化合物Ａの量が、１日１回４００ｍｇである、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項１９】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項２０】
ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項２１】
ＲＥＴ阻害剤、及び
ｍＴＯＲＣ１阻害剤を含む組合せ物であって、
前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、
単一剤形に、または
キット内で組み合わされる別々の剤形に
製剤化され、
前記ＲＥＴ阻害剤が、化合物Ａである、前記組合せ物。
【請求項２２】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項２１に記載の組合せ物。
【請求項２３】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項２１または２２に記載の組合せ物。
【請求項２４】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項２１または２２に記載の組合せ物。
【請求項２５】
前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、キット内で組み合わされる別々の剤形に製剤化され、
前記キットが、異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置のために前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与するための説明書をさらに含む、
請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項２６】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置するための組合せ物であって、前記組合せ物は、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を含み、前記ＲＥＴ阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも１つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連し、前記ＲＥＴ阻害剤は、化合物Ａであり、前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤は、前記対象に同時投与されることを特徴とする、前記組合せ物。
【請求項２７】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項２８】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、請求項２６または２７に記載の組合せ物。
【請求項２９】
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、請求項２６または２７に記載の組合せ物。
【請求項３０】
前記効果マーカーが、ＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現、ＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現、がん胎児性抗原レベル、及びカルシトニンレベルから選択される、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項３１】
前記効果マーカーが、ＫＩＦ５Ｂ  ｃｔＤＮＡレベルまたはＴＰ５３  ｃｔＤＮＡレベルである、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項３２】
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９５％超の下方制御をもたらす、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項３３】
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９４％超、９３％超、９２％超、９１％超、９０％超、８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、７０％超、６５％超、６０％超、５５％超、または５０％超の下方制御をもたらす、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項３４】
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、または７０％超の下方制御をもたらす、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項３５】
少なくとも２つの効果マーカーが下方制御される、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の組合せ物。
【請求項３６】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、ＲＥＴ阻害剤を含み、前記組成物は、ｍＴＯＲＣ１阻害剤と同時投与されることを特徴とし、前記ＲＥＴ阻害剤は、構造：
【化７】
2020519672.tif 000036
を有する、前記組成物。
【請求項３７】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、ｍＴＯＲＣ１阻害剤を含み、前記組成物は、ＲＥＴ阻害剤と同時投与されることを特徴とし、前記ＲＥＴ阻害剤は、構造：
【化７】
2020519672.tif 000037
を有する、前記組成物。
【請求項３８】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、ＲＥＴ阻害剤を含み、前記組成物は、ｍＴＯＲＣ１阻害剤と同時投与されることを特徴とし、前記ＲＥＴ阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも１つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連し、前記ＲＥＴ阻害剤は、化合物Ａである、前記組成物。
【請求項３９】
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置するための組成物であって、前記組成物は、ｍＴＯＲＣ１阻害剤を含み、前記組成物は、ＲＥＴ阻害剤と同時投与されることを特徴とし、前記ＲＥＴ阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも１つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連し、前記ＲＥＴ阻害剤は、化合物Ａである、前記組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
キットはさらに、２つの阻害剤の投与についての書面での説明書（例えば、２つの阻害剤を合わせて単一の剤形にする方法、キットが有用となるがんのタイプ、別々の剤形としてのｍＴＯＲＣ１阻害剤及びＲＥＴ阻害剤の各々を投与する頻度、及び２つの阻害剤の同時投与に関するその他の情報）を含み得る。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与することを含む、前記方法。
（項目２）
前記異常なＲＥＴ活性が、ＲＥＴの発がん性変異体または発がん性ＲＥＴ融合に起因する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｓ８９１Ａ、及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ及びＣＣＤＣ６−ＲＥＴから選択されるＲＥＴ融合
に起因する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記異常なＲＥＴ活性が、
Ｃ６３４Ｗ及びＭ９１８Ｔから選択されるＲＥＴ変異；または
ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合
に起因する、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記がんが、甲状腺癌、非小細胞肺癌、及びその他の固形腫瘍がんから選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記がんが、髄様甲状腺癌及び肺腺癌から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記がんが、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）、褐色細胞腫（ＰＣＣ）、膵管腺癌、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、転移性乳癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、卵巣癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、ならびに唾液腺癌から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記がんが、食道癌、皮膚癌（非黒色腫）、子宮内膜癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、血液癌、白血病、軟部組織肉腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非ホジキンリンパ腫、肝胆道癌、副腎皮質癌、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、子宮肉腫、生殖細胞腫瘍、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨癌、膨大部癌、消化管間質腫瘍、小腸癌、中皮腫、直腸癌、傍神経節腫、及び肝内胆管癌から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記がんが、腺癌、スピッツ様新生物、肺腺癌、腺扁平上皮癌、結腸癌、転移性結腸癌、転移性甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌のびまん性硬化性バリアント、続発性急性骨髄性白血病を伴う原発性骨髄線維症、びまん性胃癌、甲状腺癌、及び細気管支肺細胞癌から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記がんが、肝胆道癌、膨大部癌、小腸癌、肝内胆管癌、転移性結腸癌、肺癌に関連する脳癌、肺癌に関連する脳転移、及び後腹膜傍神経節腫から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記がんが、髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記がんが、散発性ＭＴＣ、転移性ＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣ、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）不応性ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣ、及びＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  ＮＳＣＬＣから選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記がんが、肺癌に関連する脳癌から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記脳癌が脳転移である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記がんがＲＥＴ改変髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）である、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記がんが家族性ＭＴＣである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記がんが散発性ＭＴＣである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記がんが、Ｍ９１８Ｔ変異を有するＭＴＣである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記がんが、Ｃ６３４Ｒ変異を有するＭＴＣである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記がんが、Ｖ８０４Ｍ変異を有するＭＴＣである、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記がんが傍神経節腫である、項目１または２に記載の方法。
（項目２２）
前記がんが、後腹膜傍神経節腫である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記傍神経節腫がＲ７７Ｈ変異を有する、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記がんがＲＥＴ改変ＮＳＣＬＣである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記がんが、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記がんが、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記がんが、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記がんが、ＦＩＳＨ陽性として同定されるＲＥＴ融合を有するＮＳＣＬＣである、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記がんがＲＥＴ改変ＰＴＣである、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記がんが、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記がんが、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有するＰＴＣである、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
前記がんが、ＲＥＴ改変肝内胆管癌である、項目１または２に記載の方法。
（項目３３）
前記がんが、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ融合を有する肝内胆管癌である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記対象が、以前にマルチキナーゼＲＥＴ阻害剤を用いた処置を受けたことがない、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記対象が、以前にマルチキナーゼＲＥＴ阻害剤を用いた１つ以上の処置を受けたことがある、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記マルチキナーゼＲＥＴ阻害剤が、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、及びＲＸＤＸ−１０５から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記対象が、以前に化学療法を受けたことがない、項目１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記対象が、以前に化学療法を受けたことがある、項目１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記以前に受けた化学療法が、カルボプラチン、ペメトレキセド、アブラキサン、シスプラチン、ベバシズマブ、及びこれらの組合せから選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがない、項目１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記対象が、以前に免疫療法を受けたことがある、項目１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記以前に受けた免疫療法が、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びこれらの組合せから選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、項目１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、項目１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、項目１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＲＥＴ阻害剤が下記の構造を有する、項目１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【化６】
2020519672.tif 000038
（項目４７）
前記対象がヒトであり、
前記ＲＥＴ阻害剤が化合物Ａであり、投与される量が約５ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間であり、
投与されるｍＴＯＲＣ１阻害剤の量が、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の間である、
項目１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
投与される化合物Ａの量が、１日１回６０ｍｇ〜４００ｍｇである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
投与される化合物Ａの量が、１日１回１００ｍｇ〜４００ｍｇである、項目４７または４８に記載の方法。
（項目５０）
投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇ〜４００ｍｇである、項目４７〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
投与される化合物Ａの量が、１日１回３００ｍｇである、項目４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
投与される化合物Ａの量が、１日１回４００ｍｇである、項目４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、項目４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、項目４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、項目４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
ＲＥＴ阻害剤、及び
ｍＴＯＲＣ１阻害剤を含む組合せであって、
前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、
単一剤形に、または
キット内で組み合わされる別々の剤形に
製剤化される、前記組合せ。
（項目５７）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、項目５６に記載の組合せ。
（項目５８）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、項目５６または５７に記載の組合せ。
（項目５９）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、項目５６または５７に記載の組合せ。
（項目６０）
前記ＲＥＴ阻害剤が下記の構造を有する、項目５６〜５９のいずれか１項に記載の組合せ。
【化７】
2020519672.tif 000039
（項目６１）
前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、キット内で組み合わされる別々の剤形に製剤化され、
前記キットが、異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置のために前記ＲＥＴ阻害剤及び前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与するための説明書をさらに含む、
項目５６〜６０のいずれか１項に記載の組合せ。
（項目６２）
異常なＲＥＴ活性によって媒介されるがんの処置を必要とする対象における前記がんを処置する方法であって、前記対象に、ＲＥＴ阻害剤及びｍＴＯＲＣ１阻害剤を同時投与することを含み、前記ＲＥＴ阻害剤の投与が、前記対象における少なくとも１つの効果マーカーの持続的な下方制御に関連する、前記方法。
（項目６３）
前記ＲＥＴ阻害剤が化合物Ａである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤が、エベロリムスまたはＡＺＤ８０５５である、項目６２または６３に記載の方法。
（項目６５）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がエベロリムスである、項目６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記ｍＴＯＲＣ１阻害剤がＡＺＤ８０５５である、項目６２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記効果マーカーが、ＤＵＳＰ６  ｍＲＮＡ発現、ＳＰＲＹ４  ｍＲＮＡ発現、がん胎児性抗原レベル、及びカルシトニンレベルから選択される、項目６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記効果マーカーが、ＫＩＦ５Ｂ  ｃｔＤＮＡレベルまたはＴＰ５３  ｃｔＤＮＡレベルである、項目６２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９５％超の下方制御をもたらす、項目６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける９４％超、９３％超、９２％超、９１％超、９０％超、８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、７０％超、６５％超、６０％超、５５％超、または５０％超の下方制御をもたらす、項目６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７１）
前記対象に投与される量が、少なくとも１つの効果マーカーにおける８９％超、８８％超、８７％超、８６％超、８５％超、８０％超、７５％超、または７０％超の下方制御をもたらす、項目６２〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
少なくとも２つの効果マーカーが下方制御される、項目６２〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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