【手続補正書】
【提出日】平成29年10月23日(2017.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Ａ−（Ｌ−Ｄ）ｐ            （Ｉ）
式中、
ｐは１から２６までの範囲の整数であり、
Ａは抗体であり、かつ
−（Ｌ−Ｄ）はリンカー−薬物ユニットであり、
Ｌはグリコペプチドを有するリンカーユニットであり、Ｄは薬物ユニットであり、
前記抗体は、前記抗体のシステイン残基を介して前記リンカーユニットにコンジュゲートする。
【請求項２】
前記抗体が全長抗体または抗体フラグメントである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項３】
前記抗体が、キメラ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト化抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、マウス抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ラット抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヤギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、またはウサギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメントである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項４】
前記抗体が、腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に用いられる治療用抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項５】
前記抗体が、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＨＬＸ−０７、ＥＧ１２０１４、抗−ＥｐＣＡＭ  ＡｂおよびＩｇＧ１、リツキシマブ（Rituximab）、イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab tiuxetan）、トシツモマブ（Tositumomab）、ブレンツキシマブベドチン（Brentuximab vedotin）、アレムツズマブ（Alemtuzumab）、ＩＧＮ１０１、アデカツムマブ（Adecatumumab）、ラベツズマブ（Labetuzumab）、ｈｕＡ３３、ペムツモマブ（Pemtumomab）、オレゴボマブ（Oregovomab）、ＣＣ４９（ミンレツモマブ（minretumomab））、ｃＧ２５０、Ｊ５９１、ＭＯｖ１８、ＭＯＲＡｂ−００３（ファーレツズマブ（farletuzumab））、３Ｆ８、ｃｈ１４．１８、ＫＷ−２８７１、ｈｕ３Ｓ１９３、ＩｇＮ３１１、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ＩＭ−２Ｃ６、ＣＤＰ７９１、エタラシズマブ（Etaracizumab）、ボロシキシマブ（Volociximab）、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）、８０６、トラスツズマブ（Trastuzumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ１０２、ＭＥＴＭＡＢ、ＳＣＨ９００１０５、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＭＫ−０６４６、Ｒ１５０７、ＣＰ７５１８７１、ＫＢ００４、ＩＩＩＡ４、マパツムマブ（Mapatumumab）（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＳ−１００８、デノスマブ（Denosumab）、シブロツヅマブ（Sｉbrotuzumab）、Ｆ１９、８１Ｃ６、ヒト化抗ＨＥＲ２  ｍＡｂ、ＯｖａＲｅｘ、Ｐａｎｏｒｅｘ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ  Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ｃａｍｐａｔｈ  Ｉ／Ｈ、Ｓｍａｒｔ  ＭＩ９５、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、Ｓｍａｒｔ  ＩＤ１０、Ｏｎｃｏｌｙｍ、Ａｌｌｏｍｕｎｅ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、またはＣＥＡｃｉｄｅを含む、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項６】
前記リンカーユニットが
−Ｃ−ＳＡＡｓ−ＡＡｓ−
であり、式中、
Ｃ−が、
【化１】
2017114848.tif 000001
からなる群より選ばれたコンジュゲートユニット（conjugating unit）であり、
式中、Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−からなる群より選ばれたものであり、かつｒは１から１０までの範囲の整数であり；
−ＳＡＡｓ−が、式（ＩＩ）：
【化２】
2017114848.tif 000002
の糖アミノ酸ユニットであり、
式中、ｘは１から８までの範囲の整数であり、ｙは１から４までの範囲の整数であり、
【化３】
2017114848.tif 000003
はテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、またはジヒドロピラン環であり、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、単結合、メチレン、ヒドロキシメチレン、エチレン、エチリデン、ヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチリデン、ジヒドロキシエチレン、ジヒドロキシエチリデン、ビニレン、ビニリデン、プロピレン、プロピリデン、トリメチレン、ヒドロキシプロピレン、ヒドロキシプロピリデン、ヒドロキシトリメチレン、ジヒドロキシプロピレン、ジヒドロキシプロピリデン、ジヒドロキシトリメチレン、トリヒドロキシプロピレン、トリヒドロキシプロピリデンまたはトリヒドロキシトリメチレンであり、各Ｒ９はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピルもしくはトリヒドロキシプロピルであるか、または同じ環炭素中の任意の２つのＲ９が、それらが結合する炭素と共にカルボニル基を形成するか、または任意の２つのＲ９、Ｒ８および任意の１つのＲ９、もしくはＲ１０および任意の１つのＲ９が、元のテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピランもしくはジヒドロピラン環と縮合する第２のテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピランもしくはジヒドロピラン環を形成するか、または任意の２つのＲ９、Ｒ８および任意の１つのＲ９、もしくはＲ１０および任意の１つのＲ９がメチレン、エチリデン、１−プロピリデン、２−プロピリデンもしくはベンジリデン基と共に、元のテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピランもしくはジヒドロピラン環と縮合する環状アセタールもしくはケタール環（ｋｅｔａｌ  ｒｉｎｇ）を形成し；
−ＡＡｓ−が、式（ＩＩＩ）のペプチドユニットであり：
【化４】
2017114848.tif 000004
式中、ｚは０から１０までの範囲の整数であり、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２または−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２であり、Ｒ１２はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１３は水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、または４−ピリジルメチルである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項７】
Ｃ−が、
【化５】
2017114848.tif 000005
からなる群より選ばれたコンジュゲートユニット（conjugating unit）であり、
式中、Ｒ７が、−１，５−ペンチレン−、−１，６−ヘキシレン−、−１，４−シクロヘキシレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、かつｒが２〜５までの範囲の整数である、請求項６に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項８】
−ＳＡＡｓ−が、
【化６】
2017114848.tif 000006
からなる群より選ばれた糖アミノ酸ユニットである、請求項６に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項９】
−ＡＡｓ−が、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−および−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−からなる群より選ばれたペプチドユニットである、請求項６に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項１０】
前記薬物ユニットが、
【化７】
2017114848.tif 000007
からなる群より選ばれた細胞毒性薬であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボン酸、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはフェニルである、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項１１】
前記薬物ユニットが標的細胞に対して細胞増殖抑制または細胞毒性活性を有する、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項１２】
前記薬物ユニットが、アマニチン（amanitin）、アントラサイクリン（anthracycline）、アウリスタチン（auristatin）、バッカチン（baccatin）、カリケアマイシン（calicheamicin）、カンプトテシン（camptothecin）、セマドチン（cemadotin）、コルヒチン（colchicin）、コルセミド（colcemid）、コンブレタスタチン（combretastatin）、クリプトフィシン（cryptophysin）、ディスコデルモリド（discodermolide）、デュオカルマイシン（duocarmycin）、エキノマイシン（echinomycin）、エリュテロビン（eleutherobin）、エポチロン（epothilone）、エストラムスチン（estramustine）、レキシトロプシン（lexitropsin）、メイタンシノイド（maytansinoid）、ネトロプシン（netropsin）、ピューロマイシン（puromycin）、ピロロベンゾジアゼピン（pyrrolobenzodiazepine）、リゾキシン（rhizoxin）、タキサン（taxane）、チューブリシン（tubulysin）、およびビンカアルカロイド（vinca alkaloid）からなる群より選ばれた細胞毒性薬である、請求項１に記載の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）。
【請求項１３】
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法であって、以下のステップを含む、方法：
抗体と還元剤とを緩衝液中で反応させて第１の溶液を作るステップ；
有機相または水相中でリンカー−薬物ユニットを調製して第２の溶液を作るステップであって、前記リンカーはグリコペプチドを有する、ステップ；
前記第１の溶液と前記第２の溶液を混合して混合溶液を作ることによりコンジュゲーションを行うステップであって、前記混合溶液中の有機溶媒の濃度が約０％（ｖ／ｖ）から約２０％（ｖ／ｖ）の範囲である、ステップ；および
前記混合溶液を精製するステップ。
【請求項１４】
前記抗体が、前記抗体のシステイン残基を介して前記リンカーユニットにコンジュゲートする、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【請求項１５】
前記抗体が全長抗体または抗体フラグメントである、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【請求項１６】
前記抗体が、キメラ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト化抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、マウス抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ラット抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヤギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、またはウサギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメントである、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【請求項１７】
前記抗体が、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＨＬＸ−０７、ＥＧ１２０１４、抗−ＥｐＣＡＭ  ＡｂおよびＩｇＧ１、リツキシマブ（Rituximab）、イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab tiuxetan）、トシツモマブ（Tositumomab）、ブレンツキシマブベドチン（Brentuximab vedotin）、アレムツズマブ（Alemtuzumab）、ＩＧＮ１０１、アデカツムマブ（Adecatumumab）、ラベツズマブ（Labetuzumab）、ｈｕＡ３３、ペムツモマブ（Pemtumomab）、オレゴボマブ（Oregovomab）、ＣＣ４９（ミンレツモマブ（minretumomab））、ｃＧ２５０、Ｊ５９１、ＭＯｖ１８、ＭＯＲＡｂ−００３（ファーレツズマブ（farletuzumab））、３Ｆ８、ｃｈ１４．１８、ＫＷ−２８７１、ｈｕ３Ｓ１９３、ＩｇＮ３１１、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ＩＭ−２Ｃ６、ＣＤＰ７９１、エタラシズマブ（Etaracizumab）、ボロシキシマブ（Volociximab）、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）、８０６、トラスツズマブ（Trastuzumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ１０２、ＭＥＴＭＡＢ、ＳＣＨ９００１０５、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＭＫ−０６４６、Ｒ１５０７、ＣＰ７５１８７１、ＫＢ００４、ＩＩＩＡ４、マパツムマブ（Mapatumumab）（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＳ−１００８、デノスマブ（Denosumab）、シブロツヅマブ（Sibrotuzumab）、Ｆ１９、８１Ｃ６、ヒト化抗ＨＥＲ２  ｍＡｂ、ＯｖａＲｅｘ、Ｐａｎｏｒｅｘ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ  Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ｃａｍｐａｔｈ  Ｉ／Ｈ、Ｓｍａｒｔ  ＭＩ９５、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、Ｓｍａｒｔ  ＩＤ１０、Ｏｎｃｏｌｙｍ、Ａｌｌｏｍｕｎｅ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、またはＣＥＡｃｉｄｅを含む、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【請求項１８】
前記還元剤および還元条件を、前記抗体中に存在する鎖間ジスルフィド結合のうち少なくとも１つが一対の遊離チオールに変わるように選択する、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２−アミノエタンチオール、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、および２−メルカプトエチルアミン塩酸塩（２−ＭＥＡ）からなる群より選ばれる、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【請求項２０】
前記抗体と前記リンカー−薬物ユニットのモル当量比を、前記抗体-薬物複合体が約３．５〜約５．５の範囲の平均ＤＡＲを有するように選択する、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【請求項２１】
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
添付の図面を参照にしながら、下記の実施形態において詳細な説明を行う。
より具体的には、本発明は以下を提供する：
[１]
式（Ｉ）の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Ａ−（Ｌ−Ｄ）ｐ            （Ｉ）
式中、
ｐは１から２６までの範囲の整数であり、
Ａは抗体であり、かつ
−（Ｌ−Ｄ）はリンカー−薬物ユニットであり、
Ｌはグリコペプチドを有するリンカーユニットであり、Ｄは薬物ユニットであり、
前記抗体は、前記抗体のシステイン残基を介して前記リンカーユニットにコンジュゲートする；
[２]
前記抗体が全長抗体または抗体フラグメントである、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[３]
前記抗体が、キメラ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト化抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、マウス抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ラット抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヤギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、またはウサギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメントである、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[４]
前記抗体が、腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に用いられる治療用抗体である、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[５]
前記抗体が、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＨＬＸ−０７、ＥＧ１２０１４、抗−ＥｐＣＡＭ  ＡｂおよびＩｇＧ１、リツキシマブ（Rituximab）、イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab tiuxetan）、トシツモマブ（Tositumomab）、ブレンツキシマブベドチン（Brentuximab vedotin）、アレムツズマブ（Alemtuzumab）、ＩＧＮ１０１、アデカツムマブ（Adecatumumab）、ラベツズマブ（Labetuzumab）、ｈｕＡ３３、ペムツモマブ（Pemtumomab）、オレゴボマブ（Oregovomab）、ＣＣ４９（ミンレツモマブ（minretumomab））、ｃＧ２５０、Ｊ５９１、ＭＯｖ１８、ＭＯＲＡｂ−００３（ファーレツズマブ（farletuzumab））、３Ｆ８、ｃｈ１４．１８、ＫＷ−２８７１、ｈｕ３Ｓ１９３、ＩｇＮ３１１、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ＩＭ−２Ｃ６、ＣＤＰ７９１、エタラシズマブ（Etaracizumab）、ボロシキシマブ（Volociximab）、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）、８０６、トラスツズマブ（Trastuzumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ１０２、ＭＥＴＭＡＢ、ＳＣＨ９００１０５、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＭＫ−０６４６、Ｒ１５０７、ＣＰ７５１８７１、ＫＢ００４、ＩＩＩＡ４、マパツムマブ（Mapatumumab）（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＳ−１００８、デノスマブ（Denosumab）、シブロツヅマブ（Sｉbrotuzumab）、Ｆ１９、８１Ｃ６、ヒト化抗ＨＥＲ２  ｍＡｂ、ＯｖａＲｅｘ、Ｐａｎｏｒｅｘ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ  Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ｃａｍｐａｔｈ  Ｉ／Ｈ、Ｓｍａｒｔ  ＭＩ９５、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、Ｓｍａｒｔ  ＩＤ１０、Ｏｎｃｏｌｙｍ、Ａｌｌｏｍｕｎｅ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、またはＣＥＡｃｉｄｅを含む、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[６]
前記リンカーユニットが
−Ｃ−ＳＡＡｓ−ＡＡｓ−
であり、式中、
Ｃ−が、
【化１】
2017114848.tif 000008
からなる群より選ばれたコンジュゲートユニット（conjugating unit）であり、
式中、Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−からなる群より選ばれたものであり、かつｒは１から１０までの範囲の整数であり；
−ＳＡＡｓ−が、式（ＩＩ）：
【化２】
2017114848.tif 000009
の糖アミノ酸ユニットであり、
式中、ｘは１から８までの範囲の整数であり、ｙは１から４までの範囲の整数であり、
【化３】
2017114848.tif 000010
はテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、またはジヒドロピラン環であり、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立に、単結合、メチレン、ヒドロキシメチレン、エチレン、エチリデン、ヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチリデン、ジヒドロキシエチレン、ジヒドロキシエチリデン、ビニレン、ビニリデン、プロピレン、プロピリデン、トリメチレン、ヒドロキシプロピレン、ヒドロキシプロピリデン、ヒドロキシトリメチレン、ジヒドロキシプロピレン、ジヒドロキシプロピリデン、ジヒドロキシトリメチレン、トリヒドロキシプロピレン、トリヒドロキシプロピリデンまたはトリヒドロキシトリメチレンであり、各Ｒ９はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、プロピル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピルもしくはトリヒドロキシプロピルであるか、または同じ環炭素中の任意の２つのＲ９が、それらが結合する炭素と共にカルボニル基を形成するか、または任意の２つのＲ９、Ｒ８および任意の１つのＲ９、もしくはＲ１０および任意の１つのＲ９が、元のテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピランもしくはジヒドロピラン環と縮合する第２のテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピランもしくはジヒドロピラン環を形成するか、または任意の２つのＲ９、Ｒ８および任意の１つのＲ９、もしくはＲ１０および任意の１つのＲ９がメチレン、エチリデン、１−プロピリデン、２−プロピリデンもしくはベンジリデン基と共に、元のテトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピランもしくはジヒドロピラン環と縮合する環状アセタールもしくはケタール環（ｋｅｔａｌ  ｒｉｎｇ）を形成し；
−ＡＡｓ−が、式（ＩＩＩ）のペプチドユニットであり：
【化４】
2017114848.tif 000011
式中、ｚは０から１０までの範囲の整数であり、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２または−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２であり、Ｒ１２はＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１３は水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、または４−ピリジルメチルである、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[７]
Ｃ−が、
【化５】
2017114848.tif 000012
からなる群より選ばれたコンジュゲートユニット（conjugating unit）であり、
式中、Ｒ７が、−１，５−ペンチレン−、−１，６−ヘキシレン−、−１，４−シクロヘキシレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選ばれ、かつｒが２〜５までの範囲の整数である、[６]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[８]
−ＳＡＡｓ−が、
【化６】
2017114848.tif 000013
からなる群より選ばれた糖アミノ酸ユニットである、[６]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[９]
−ＡＡｓ−が、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｒｇ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−および−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−からなる群より選ばれたペプチドユニットである、[６]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[１０]
前記薬物ユニットが、
【化７】
2017114848.tif 000014
からなる群より選ばれた細胞毒性薬であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボン酸、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはフェニルである、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[１１]
前記薬物ユニットが標的細胞に対して細胞増殖抑制または細胞毒性活性を有する、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[１２]
前記薬物ユニットが、アマニチン（amanitin）、アントラサイクリン（anthracycline）、アウリスタチン（auristatin）、バッカチン（baccatin）、カリケアマイシン（calicheamicin）、カンプトテシン（camptothecin）、セマドチン（cemadotin）、コルヒチン（colchicin）、コルセミド（colcemid）、コンブレタスタチン（combretastatin）、クリプトフィシン（cryptophysin）、ディスコデルモリド（discodermolide）、デュオカルマイシン（duocarmycin）、エキノマイシン（echinomycin）、エリュテロビン（eleutherobin）、エポチロン（epothilone）、エストラムスチン（estramustine）、レキシトロプシン（lexitropsin）、メイタンシノイド（maytansinoid）、ネトロプシン（netropsin）、ピューロマイシン（puromycin）、ピロロベンゾジアゼピン（pyrrolobenzodiazepine）、リゾキシン（rhizoxin）、タキサン（taxane）、チューブリシン（tubulysin）、およびビンカアルカロイド（vinca alkaloid）からなる群より選ばれた細胞毒性薬である、[１]の抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）；
[１３]
抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法であって、以下のステップを含む、方法：
抗体と還元剤とを緩衝液中で反応させて第１の溶液を作るステップ；
有機相または水相中でリンカー−薬物ユニットを調製して第２の溶液を作るステップであって、前記リンカーはグリコペプチドを有する、ステップ；
前記第１の溶液と前記第２の溶液を混合して混合溶液を作ることによりコンジュゲーションを行うステップであって、前記混合溶液中の有機溶媒の濃度が約０％（ｖ／ｖ）から約２０％（ｖ／ｖ）の範囲である、ステップ；および
前記混合溶液を精製するステップ；
[１４]
前記抗体が、前記抗体のシステイン残基を介して前記リンカーユニットにコンジュゲートする、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法；
[１５]
前記抗体が全長抗体または抗体フラグメントである、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法；
[１６]
前記抗体が、キメラ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト化抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヒト抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、マウス抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ラット抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、ヤギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメント、またはウサギ抗体もしくはその機能的に活性なフラグメントである、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法；
[１７]
前記抗体が、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＨＬＸ−０７、ＥＧ１２０１４、抗−ＥｐＣＡＭ  ＡｂおよびＩｇＧ１、リツキシマブ（Rituximab）、イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab tiuxetan）、トシツモマブ（Tositumomab）、ブレンツキシマブベドチン（Brentuximab vedotin）、アレムツズマブ（Alemtuzumab）、ＩＧＮ１０１、アデカツムマブ（Adecatumumab）、ラベツズマブ（Labetuzumab）、ｈｕＡ３３、ペムツモマブ（Pemtumomab）、オレゴボマブ（Oregovomab）、ＣＣ４９（ミンレツモマブ（minretumomab））、ｃＧ２５０、Ｊ５９１、ＭＯｖ１８、ＭＯＲＡｂ−００３（ファーレツズマブ（farletuzumab））、３Ｆ８、ｃｈ１４．１８、ＫＷ−２８７１、ｈｕ３Ｓ１９３、ＩｇＮ３１１、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ＩＭ−２Ｃ６、ＣＤＰ７９１、エタラシズマブ（Etaracizumab）、ボロシキシマブ（Volociximab）、セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）、８０６、トラスツズマブ（Trastuzumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ１０２、ＭＥＴＭＡＢ、ＳＣＨ９００１０５、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＭＫ−０６４６、Ｒ１５０７、ＣＰ７５１８７１、ＫＢ００４、ＩＩＩＡ４、マパツムマブ（Mapatumumab）（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＳ−１００８、デノスマブ（Denosumab）、シブロツヅマブ（Sibrotuzumab）、Ｆ１９、８１Ｃ６、ヒト化抗ＨＥＲ２  ｍＡｂ、ＯｖａＲｅｘ、Ｐａｎｏｒｅｘ、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ  Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ｃａｍｐａｔｈ  Ｉ／Ｈ、Ｓｍａｒｔ  ＭＩ９５、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、Ｓｍａｒｔ  ＩＤ１０、Ｏｎｃｏｌｙｍ、Ａｌｌｏｍｕｎｅ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ、またはＣＥＡｃｉｄｅを含む、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法；
[１８]
前記還元剤および還元条件を、前記抗体中に存在する鎖間ジスルフィド結合のうち少なくとも１つが一対の遊離チオールに変わるように選択する、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法；
[１９]
前記還元剤が、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２−アミノエタンチオール、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、および２−メルカプトエチルアミン塩酸塩（２−ＭＥＡ）からなる群より選ばれる、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法；
[２０]
前記抗体と前記リンカー−薬物ユニットのモル当量比を、前記抗体-薬物複合体が約３．５〜約５．５の範囲の平均ＤＡＲを有するように選択する、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法；
[２１]
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはこれらの組み合わせを含む、[１３]の、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）を形成するための方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
１実施形態では、ペプチドユニット（−ＡＡｓ−）は式（ＩＩＩ）により表される：
【化１２】
2017114848.tif 000015
式（ＩＩＩ）中、ｚは０から１０までの範囲の整数であり、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２または  −（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２であってよく、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルであってよく、Ｒ１３は、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨＯ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチルまたは４−ピリジルメチルであり得る。