【手続補正書】
【提出日】平成29年6月28日(2017.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【図１】エタノールを溶媒とし、オイドラギットL100にてフェニルアラニンを被覆した微粒子を示す図である。
【図２】2,2,3,3,4,4,5,5,-オクタフルオロ-1-ペンタノールを溶媒とし、オイドラギットＥ100にてフェニルアラニンを被覆した微粒子を示す図である。
【図３】超臨界二酸化炭素を用いて製造したフェニルアラニンを芯物質とするマイクロカプセルからのフェニルアラニンの徐放率のｐＨ依存性を示すグラフである。
【図４】二酸化炭素６０ｇに対して添加したフッ素系界面活性剤の量が粒子径に及ぼす影響を示すグラフである。
【図５】2,2,3,3,4,4,5,5,-オクタフルオロ-1-ペンタノール溶媒濃度が微粒子径に及ぼす影響を示すグラフである。
【図６】マイクロカプセル製造過程の温度が微粒子径に及ぼす影響を示すグラフである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
また有効成分含有材料を被覆するために用いられる高分子としては、特に限定されず、例えば、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアミド（ナイロン６、ナイロン６−６など）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、アクリル樹脂（ポリアクリル酸；ポリメチルメタクリレートなどのポリアクリル酸エステル）、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、シリコン樹脂、ポリウレタン、ポリエステル、ポリブタジエン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリシロキサン、デキストラン、ゼラチン、でん粉、セルロース類（酪酸セルロース、ニトロセルロースなど）、糖類、キチン類、ポリペプチド、およびそれらを構成成分とする高分子共重合体、ならびにそれらを含む混合物等が挙げられる。さらに、例えば、薬剤コーティング用に厚生労働省から認可されているRohm GmbH ＆ Co. KG. Darmstadt社製のオイドラギットL100やE100などが挙げられる。これらの高分子には、ｐＨ応答性を示す高分子も含まれる。高分子の分子量は、１０００〜８０００００、より好ましくは１００００〜５０００００、さらに好ましくは、２００００〜２０００００、特に好ましくは、１０００００〜１８００００である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
（実施例１）
被覆材としてオイドラギットL100（pH６以上で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤としてエタノール400mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化実験を行った。また、温度・圧力操作条件として、308Kで約８０kg/cm2付近まで昇圧し、500rpmで攪拌しながら、徐々に温度を上げていき、最終的に313K、１００kg/cm2付近で安定させた後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギットL100にて被覆した微粒子を得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
上記で調製したオイドラギットL100にて被覆した微粒子の走査型電子顕微鏡（SEM）写真を図１に示す。これらの写真より、各々の微粒子は平均して数十μｍの粒子であった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
（実施例２）
被覆材としてオイドラギットＥ100（pH５以下で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5,-オクタフルオロ-1-ペンタノール400mgおよび薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化実験を行った。また、温度・圧力は、313K, １００kg/cm2付近で安定させた。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギットＥ100にて被覆した微粒子を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
上記で調製したオイドラギットＥ100にて被覆した微粒子の走査型電子顕微鏡（SEM）写真を図２に示す。このとき、各々の微粒子は癒着が少なく、細かな粒子径のものが観察された。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
（実施例３）
被覆材としてオイドラギットＥ100（pH５以下で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5,-オクタフルオロ-1-ペンタノール400mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化を行った。また、温度・圧力は、313K、１００kg/cm2付近で安定させた。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギットＥ100にて被覆した微粒子を得た。作製したオイドラギットＥ100にて被覆した微粒子をpH4〜10の緩衝液中に浸漬した。その後、紫外可視分光光度計(V-550, 日本分光)を用いて、緩衝液中のフェニルアラニンを測定した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
（実施例４）
粒径制御の観点から、溶媒として2.2.3.3.4.4.5.5-オクタフルオロ-1-ペンタノールの仕込み量を200〜800mgに変化させた時の粒径に及ぼす影響を検討した。被覆材としてオイドラギットL100（pH６以上で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5,-オクタフルオロ-1-ペンタノール200〜800mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせによる粒子複合化実験を行った。また、温度・圧力は313K, １００kg/cm2付近で安定させた。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギットL100にて被覆した微粒子を得た。製造したマイクロカプセルの平均粒径および標準偏差を、島津レーザー回析式粒度分布測定装置(SALD-2000)を用いて測定した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
上記で調製したオイドラギットL100にて被覆した微粒子の粒子径分布を図４に示す。また、添加界面活性剤量と平均粒径の関係を図５に示す。測定結果より、200〜800mgの2,2,3,3,4,4,5,5,-オクタフルオロ-1-ペンタノールの溶媒量では、製造した微粒子の粒径は溶媒の量に依存して、小さくなることが実証された。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
（実施例５）
粒径制御の観点から、系内温度依存性について検討した。被覆材としてオイドラギットL100（pH６以上で溶解）100mg、親二酸化炭素性界面活性剤として2,2,3,3,4,4,5,5,-オクタフルオロ-1-ペンタノール400mgならびに薬剤（カプセルの芯物質）としてフェニルアラニン300mgの組み合わせで、異なる温度にて粒子複合化実験を行った。また、圧力は、１００kg/cm2付近で安定させ、攪拌した。一時間後、大気圧下に徐々に減圧し、オイドラギットL100にて被覆した微粒子を得た。製造したマイクロカプセルの平均粒径および標準偏差を、島津レーザー回析式粒度分布測定装置(SALD-2000)を用いて測定した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
上記で調製したオイドラギットL100にて被覆した微粒子の平均粒径と生成温度の関係を図６に示す。測定結果より、313〜333Kの温度条件下では、製造した微粒子の粒径は温度に依存して、小さくなることが実証された。