(57)【要約】ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な化合物およびその薬学的に受容可能な塩が提供される。上記化合物は、以下の式（Ｉ）：2020519661.tif 000039を有し、式中Ｒは、ＨまたはＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である。上記化合物または薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物、ならびに上記化合物、薬学的に受容可能な塩、および薬学的組成物を、疼痛を含む種々の障害の処置において使用するための方法がまた、提供される。別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および１もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。
2020519661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１９】
2020519661.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここでＲは、ＨまたはＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物は、
【化２０】
2020519661.tif 000035
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、
【化２１】
2020519661.tif 000036
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物は、
【化２２】
2020519661.tif 000037
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物は、
【化２３】
2020519661.tif 000038
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
治療上有効な量の、請求項１、２、もしくは４に記載の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、または請求項３もしくは５に記載の化合物、および１もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１、２、もしくは４に記載の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、または請求項３もしくは５に記載の化合物、および１もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項８】
被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、請求項１、２、もしくは４に記載の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、請求項３もしくは５に記載の化合物、または請求項６もしくは７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項９】
前記電位開口型ナトリウムチャネルはＮａｖ１．８である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、有効な量の、請求項１、２、もしくは４に記載の化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、請求項３もしくは５に記載の化合物、または請求項６もしくは７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記方法は、神経障害性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経障害性疼痛は、特発性小径線維ニューロパチーを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法は、筋骨格系疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法は、急性疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記急性疼痛は、急性術後疼痛を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法は、術後疼痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記術後疼痛は、バニオン切除疼痛を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記術後疼痛は、腹壁形成術疼痛を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法は、内臓痛の前記被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減する工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体は、前記化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物での処置と同時に、前記処置より前に、または前記処置の後に投与される１または複数のさらなる治療剤で処置される、請求項８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１７年５月１６日に出願された米国仮出願第６２／５０７，１７２号および２０１７年８月１８日に出願された米国仮出願第６２／５４７，７１８号（これらの両方は、それらの全体が参考として援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
（発明の背景）
疼痛は、健常な動物が組織の損傷を回避すること、および負傷組織へのさらなる損傷を防止することを可能にする、防御機構である。それにもかかわらず、疼痛がその有用期間を超えて持続する多くの状態、または患者が疼痛の阻害から利益を得る多くの状態が存在する。神経障害性疼痛は、感覚神経に対する傷害によって引き起こされる慢性疼痛の形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ，  Ｊ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｒａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．  Ｐａｉｎ，  ２００８．  １３７（３）：  ｐ．  ６８１−８）。神経障害性疼痛は、２つのカテゴリー、神経に対する全般的な代謝ダメージによって引き起こされる疼痛および孤立性の神経傷害によって引き起こされる疼痛に分けられ得る。その代謝性ニューロパチーとしては、帯状疱疹後ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、および薬物誘発性ニューロパチーが挙げられる。孤立性の神経傷害適応症は、切断術後疼痛、術後神経傷害疼痛、および神経絞扼傷害様神経障害性背部痛が挙げられる。
【０００３】
電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、疼痛シグナル伝達に関与する。ＮａＶは、電気的シグナル伝達の生物学的メディエーターである。なぜならそれらは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の迅速な上り行程を媒介するからである。正常の生理学におけるこれらのチャネルの役割に関する証拠、ナトリウムチャネル遺伝子の変異から生じる病理学的状態、動物モデルにおける前臨床研究、および既知のナトリウムチャネル調節因子の臨床薬理学は全て、痛覚におけるＮａＶの中心的役割を指摘する（Ｒｕｓｈ，  Ａ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｔ．Ｒ．  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈａｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＮａＶ１．８  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ，  ２００７．  ７（４）：  ｐ．  １９２−５）；  Ｅｎｇｌａｎｄ，  Ｓ．，  Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １７  （１２），  ｐ．  １８４９−６４  （２００８）；  Ｋｒａｆｔｅ，  Ｄ．  Ｓ．  ａｎｄ  Ｂａｎｎｏｎ，  Ａ．  Ｗ．，  Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：  ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８  （１），  ｐ．  ５０−５６  （２００８））。ＮａＶは、多くの興奮性細胞型（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の迅速な上り行程を媒介するので、それら細胞におけるシグナル伝達の開始に関与する（Ｈｉｌｌｅ，  Ｂｅｒｔｉｌ，  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄ．  （Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，  ＭＡ，  ２００１））。ＮａＶがニューロンシグナルの開始および伝播において果たす役割に起因して、ＮａＶ電流を減らすアンタゴニストは、ニューロンシグナル伝達を妨害または減少し得、ＮａＶチャネルは、興奮性亢進が観察される状態において疼痛を減らす標的とおそらく見做されている（Ｃｈａｈｉｎｅ，  Ｍ．，  Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，  Ａ．，  Ｂａｂｉｃｈ，  Ｏ．，  ａｎｄ  Ｋｒｕｐｐ，  Ｊ．  Ｊ．，  Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７  （２），  ｐ．  １４４−５８  （２００８））。いくつかの臨床上有用な鎮痛薬は、ＮａＶチャネルの阻害剤として同定されている。その局所麻酔薬（例えば、リドカイン）は、ＮａＶチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、他の化合物（例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、および疼痛を減らすことにおいて有効であると判明している三環系抗うつ薬）はまた、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されている（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，  Ｂ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  Ｓｕｐｐｌ  Ａ，  ｐ．  ３−９  （２００２）；  Ｗａｎｇ，  Ｇ．  Ｋ．，  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，  Ｓ．  Ｙ．，  Ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｌａｔｅ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｂｙ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．  Ｊ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ  ２２２  （２），  ｐ．  ７９−９０  （２００８））。
【０００４】
ＮａＶは、電位開口型イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、ＮａＶ  １．１〜ＮａＶ  １．９と呼ばれる９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は多様である。ＮａＶ  １．４は、骨格筋の主要ナトリウムチャネルであり、ＮａＶ  １．５は、心筋細胞の主要ナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．７、１．８および１．９が主に末梢神経系に局在する一方、ＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６は、中枢神経系および末梢神経系の両方で見られる神経細胞チャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、その電位依存的および動的な挙動の特質は異なる（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  Ｗ．Ａ．Ｇｏｌｄｉｎ  Ａ．Ｌ．およびＷａｘｍａｎ  Ｓ．Ｇ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ５７（４）３９７（２００５））。
【０００５】
それらの発見の際に、ＮａＶ１．８チャネルは、おそらく無痛覚の標的として同定された（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．Ｎ．，  Ｌ．  Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，  ａｎｄ  Ｊ．Ｎ．  Ｗｏｏｄ，  Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９６．  ３７９（６５６２）：  ｐ．  ２５７−６２）。それ以来、ＮａＶ１．８は、小型ＤＲＧニューロンにおいて活動電位発火を維持するナトリウム電流のキャリアであることが示された（Ｂｌａｉｒ，  Ｎ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｂ．Ｐ．  Ｂｅａｎ，  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  （ＴＴＸ）−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔ，  ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔ，  ａｎｄ  Ｃａ２＋  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  ２００２．  ２２（２３）：  ｐ．  １０２７７−９０）。ＮａＶ１．８は、神経障害性疼痛を駆動するもののように、損傷したニューロンにおける自然発火に関与する（Ｒｏｚａ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ＮａＶ１．８  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｄａｍａｇｅｄ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ａｘｏｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２００３．  ５５０（Ｐｔ  ３）：  ｐ．  ９２１−６；  Ｊａｒｖｉｓ，  Ｍ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ−８０３４６７，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＮａＶ１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  Ｕ  Ｓ  Ａ，  ２００７．  １０４（２０）：  ｐ．  ８５２０−５；  Ｊｏｓｈｉ，  Ｓ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａｖ１．８  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ，  ｐａｉｎ  ｓｔａｔｅｓ．  Ｐａｉｎ，  ２００６．  １２３（１−２）：  ｐｐ．  ７５−８２；  Ｌａｉ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ＮａＶ１．８．  Ｐａｉｎ，  ２００２．  ９５（１−２）：  ｐ．  １４３−５２；  Ｄｏｎｇ，  Ｘ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｏｆ  Ｎａ（Ｖ）１．８  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔ��ｉｃ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００７．  １４６（２）：  ｐ．  ８１２−２１；  Ｈｕａｎｇ，  Ｈ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｍａｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒ−ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｎｅｒｖｅｓ．  Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ，  ２００８．  ４：  ｐ．  ３３；  Ｂｌａｃｋ，  Ｊ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｒｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａｓ．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ，  ２００８．  ６４（６）：  ｐ．  ６４４−５３；  Ｃｏｗａｒｄ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＮＳ／ＰＮ３  ａｎｄ  ＮａＮ／ＳＮＳ２  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐａｉｎ  ｓｔａｔｅｓ．  Ｐａｉｎ，  ２０００．  ８５（１−２）：  ｐ．  ４１−５０；  Ｙｉａｎｇｏｕ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＳＮＳ／ＰＮ３  ａｎｄ  ＳＮＳ２／ＮａＮ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ−ｌｉｋｅ  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  ｎｅｏｎａｔｅ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｒｖｅｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，  ２０００．  ４６７（２−３）：  ｐ．  ２４９−５２；  Ｒｕａｎｇｓｒｉ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ａｘｏｎａｌ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  １．８  （ＮａＶ１．８）  ｍＲＮＡ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２８６（４６）：  ｐ．  ３９８３６−４７）。ＮａＶ１．８が発現されるその小型ＤＲＧニューロンは、疼痛シグナル伝達に関与する侵害受容器を含む。ＮａＶ１．８は、後根神経節の小型ニューロンにおいて大きい振幅の活動電位を媒介する（Ｂｌａｉｒ，  Ｎ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｂ．Ｐ．  Ｂｅａｎ，  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  （ＴＴＸ）−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔ，  ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔ，  ａｎｄ  Ｃａ２＋  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  ２００２．  ２２（２３）：  ｐ．  １０２７７−９０）。ＮａＶ１．８は、侵害受容器における迅速な反復活動電位のために、および損傷したニューロンの自発活動のために必要である（Ｃｈｏｉ，  Ｊ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．  Ｗａｘｍａｎ，  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＮａＶ１．７  ａｎｄ  ＮａＶ１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  １０６（６）：  ｐ．  ３１７３−８４；  Ｒｅｎ��ａｎａｔｈａｎ，  Ｍ．，  Ｔ．Ｒ．  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．  Ｗａｘｍａｎ，  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（Ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２００１．  ８６（２）：  ｐ．  ６２９−４０；  Ｒｏｚａ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ＮａＶ１．８  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｄａｍａｇｅｄ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ａｘｏｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２００３．  ５５０（Ｐｔ  ３）：  ｐ．  ９２１−６）。脱分極したかまたは損傷したＤＲＧニューロンでは、ＮａＶ１．８は、興奮性亢進の駆動因子であるようである（Ｒｕｓｈ，  Ａ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｅｒ−  ｏｒ  ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ２００６．  １０３（２１）：  ｐ．  ８２４５−５０）。いくつかの動物疼痛モデルでは、ＮａＶ１．８  ｍＲＮＡ発現レベルは、ＤＲＧにおいて増大することが示されている（Ｓｕｎ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｉｎ  ａｘｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｏｄａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  Ｃ−ｆｉｂｅｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｂｒａｉｎ．  １３５（Ｐｔ  ２）：  ｐ．  ３５９−７５；  Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ，  Ｉ．Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＮａＶ１．７，  ＮａＶ１．８  ａｎｄ  ＮａＶ１．９  ｉｎ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ  ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｋｎｅｅ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｊｏｉｎｔ  ｐａｉｎ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ，  ２００８．  １２（５）：  ｐ．  ５６４−７２；  Ｑｉｕ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ＮａＶ１．８  ａｎｄ  ＮａＶ１．９  ｗｉｔｈｉｎ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  ５１２（２）：  ｐ．  ６１−６）。
いくつかの既知のＮａＶ阻害剤の主要な欠点は、それらの不十分な治療ウインドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）であり、これはおそらく、それらのアイソフォーム選択性の欠如の結果である。ＮａＶ１．８は、疼痛を感じるニューロンに主に制限されることから、選択的ＮａＶ１．８遮断薬は、非選択的ＮａＶ遮断薬に共通する有害事象を誘発する可能性は低い。従って、さらなるＮａＶチャネル調節因子（好ましくは、より強力でありかつＮａｖ１．８に対して選択的であり、代謝安定性の増大、溶解度の増大、およびおよびより少ない副作用を有するもの）を開発する必要性が残っている。
Ｎａｖ１．８ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なピリドンアミド化合物のクラスは、国際公開番号ＷＯ  ２０１４／１２０８０８  Ａ９および米国公開番号２０１４／０２１３６１６  Ａ１に記載され、これらの化合物のプロドラッグは、国際公開番号ＷＯ  ２０１５／０８９３６１  Ａ１および米国公開番号２０１５／０１６６５８９  Ａ１（これらの全ては、それらの全体において本明細書に参考として援用される）に記載された。それらのピリドンアミド化合物は、以前のＮａｖ１．８阻害剤の欠点のうちのいくつかに対処するが、さらなる改善は、なお行われ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１２０８０８号
【特許文献２】国際公開第２０１５／０８９３６１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｉｅｌｅｍａｎ，  Ｊ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｒａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．  Ｐａｉｎ，  ２００８．  １３７（３）：  ｐ．  ６８１−８
【非特許文献２】Ｒｕｓｈ，  Ａ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｔ．Ｒ．  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈａｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＮａＶ１．８  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ，  ２００７．  ７（４）：  ｐ．  １９２−５）
【非特許文献３】Ｅｎｇｌａｎｄ，  Ｓ．，  Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １７  （１２），  ｐ．  １８４９−６４  （２００８）
【非特許文献４】Ｋｒａｆｔｅ，  Ｄ．  Ｓ．  ａｎｄ  Ｂａｎｎｏｎ，  Ａ．  Ｗ．，  Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ：  ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８  （１），  ｐ．  ５０−５６  （２００８）
【非特許文献５】Ｈｉｌｌｅ，  Ｂｅｒｔｉｌ，  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄ．  （Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，  ＭＡ，  ２００１
【非特許文献６】Ｃｈａｈｉｎｅ，  Ｍ．，  Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ，  Ａ．，  Ｂａｂｉｃｈ，  Ｏ．，  ａｎｄ  Ｋｒｕｐｐ，  Ｊ．  Ｊ．，  Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７  （２），  ｐ．  １４４−５８  （２００８）
【非特許文献７】Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，  Ｂ．，  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ：  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  Ｓｕｐｐｌ  Ａ，  ｐ．  ３−９  （２００２）
【非特許文献８】Ｗａｎｇ，  Ｇ．  Ｋ．，  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｊ．，  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，  Ｓ．  Ｙ．，  Ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｌａｔｅ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｂｙ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．  Ｊ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ  ２２２  （２），  ｐ．  ７９−９０  （２００８）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
要旨
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2020519661.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式ＩにおいてＲは、ＨまたはＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である。
【０００９】
別の局面において、本発明は、
【化２】
2020519661.tif 000004
である式Ｉの化合物；またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００１０】
別の局面において、本発明は、
【化３】
2020519661.tif 000005
である式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、
【化４】
2020519661.tif 000006
である式Ｉの化合物；またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、
【化５】
2020519661.tif 000007
である式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および１もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。
【００１４】
なお別の局面において、本発明は、上記式Ｉの化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を被験体に投与することによって、上記被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法に関する。
【００１５】
さらに別の局面において、本発明は、上記式Ｉの化合物、薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を被験体に投与することによって、種々の疾患、障害、または状態（慢性疼痛、腸痛（ｇｕｔ  ｐａｉｎ）、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、および心不整脈が挙げられるが、これらに限定されない）の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ラット肝臓ミクロソームの存在下でのインキュベーションの間の、経時的な残存している化合物７および化合物１０のパーセンテージのプロットである。
【００１７】
【図２】図２は、イヌ肝臓ミクロソームの存在下でのインキュベーションの間の、経時的な残存している化合物７および化合物１０のパーセンテージのプロットである。
【００１８】
【図３】図３は、サル肝臓ミクロソームの存在下でのインキュベーションの間の、経時的な残存している化合物７および化合物１０のパーセンテージのプロットである。
【００１９】
【図４】図４は、ヒト肝臓ミクロソームの存在下でのインキュベーションの間の、経時的な残存している化合物７および化合物１０のパーセンテージのプロットである。
【００２０】
【図５】図５は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットへの静脈内投与後の経時的な化合物７および化合物１０の血漿濃度のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化６】
2020519661.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式Ｉにおいて、Ｒは、ＨまたはＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である。
【００２２】
別の局面において、本発明は、
【化７】
2020519661.tif 000009
である式Ｉの化合物；またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、
【化８】
2020519661.tif 000010
である式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
別の局面において、本発明は、
【化９】
2020519661.tif 000011
である式Ｉの化合物；またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、
【化１０】
2020519661.tif 000012
である式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
ＲがＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２である式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、ＲがＨである親化合物のプロドラッグである。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、投与および吸収後に、いくつかの代謝プロセスを経てその薬物をインビボで放出する薬物前駆体である化合物および塩をいう。一般に、プロドラッグは、その親薬物より低い生物学的活性を有する。プロドラッグはまた、その親薬物の物理的特性を改善し得るおよび／または全体的な薬物有効性を、例えば、その吸収、血中レベル、代謝的分布、および細胞取り込みを制御することによって、薬物の毒性および不要な効果を減らすことを通じて改善し得る。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「親化合物」または「親薬物」とは、代謝プロセスもしくは異化プロセスの酵素作用を経て、またはそのプロドラッグの投与後の化学プロセスを経て放出される生物学的に活性な実体をいう。その親化合物はまた、その相当するプロドラッグの調製のための出発物質であり得る。
【００２９】
本発明の目的で、本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り適用されるものとする。本発明の目的に対して、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に援用される「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：編者Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「本発明の化合物」とは、本明細書で記載されるように、式Ｉの化合物、およびその実施形態の全てをいう。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「化合物」とは、本発明の化合物に言及する場合、分子の構成原子の中で同位体バリエーションが存在し得ることを除いて、同一の化学構造を有する分子の集まりをいう。用語「化合物」は、分子の集まりを含む所定のサンプルの純度に関わらず、このような分子の集まりを含む。従って、用語「化合物」は、純粋形態にあるかまたは１もしくは複数の他の物質を有する混合物（例えば、溶液、懸濁物、またはコロイド）中にあるこのような分子の集まりを含む。
【００３２】
本明細書および特許請求の範囲において、別段特定されなければ、本発明の任意の化合物における特定の同位体として具体的に指定されないいかなる原子も、その特定された元素の任意の安定な同位体を表すことが意味される。実施例では、原子が、本発明の任意の化合物において特定の同位体として具体的に指定されない場合、特定の同位体におけるその原子を富化する努力はなされず、従って、当業者は、このような原子がおそらく、およそその特定された元素の天然の存在量の同位体組成において存在したことを理解する。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「安定な」とは、同位体に言及する場合、その同位体が、自然発生的な放射性崩壊を受けることが公知でないことを意味する。安定な同位体としては、崩壊なしの様式がＶ．Ｓ．  Ｓｈｉｒｌｅｙ  ＆  Ｃ．Ｍ．  Ｌｅｄｅｒｅｒ，  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｐｒｏｊｅｃｔ，  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｉｄｅｓ  （Ｊａｎｕａｒｙ  １９８０）において同定される同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「Ｈ」とは、水素をいい、水素の任意の安定な同位体を含む。実施例では、原子が「Ｈ」と指定されている場合、水素の特定の同位体にあるその原子を富化する努力はなされず、従って、当業者は、このような水素原子がおそらく、およそ水素の天然の存在量の同位体組成において存在したことを理解する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「Ｄ」および「ｄ」はともに、重水素（２Ｈ）をいう。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、その特定された元素の最も豊富な同位体の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１または複数の原子を含む（「同位体標識された」化合物および塩）。市販されておりかつ本発明に適した安定な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、およびリンの同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、および３１Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
その同位体標識された化合物および塩は、多くの有益な方法において（医薬として、が挙げられる）使用され得る。いくつかの実施形態では、その同位体標識された化合物および塩は、重水素（２Ｈ）標識される。重水素（２Ｈ）標識された化合物および塩は、非２Ｈ標識された化合物を超える潜在的な治療上の利点に伴って治療上有用である。一般に、重水素（２Ｈ）標識された化合物および塩は、同位体標識されていないものと比較して、以下に記載される速度論的同位体効果のせいで、より高い代謝的安定性を有し得る。より高い代謝的安定性は、増大したインビボ半減期またはより低い投与量へと直接変換され、大部分の環境の下で、本発明の好ましい実施形態を表す。その同位体標識された化合物および塩は通常、その合成スキーム、実施例および関連の記載で開示される手順を、非同位体標識された反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物によって置き換えて、行うことによって調製され得る。
【００３８】
その重水素（２Ｈ）標識された化合物および塩は、一次速度論的同位体効果によってその化合物の酸化的代謝の速度を操作し得る。その一次速度論的同位体効果は、同位体の核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、次に、その反応に関与する共有結合の基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。重い方の同位体の交換は通常、化学結合に関するその基底状態エネルギーの低下を生じ、このようにして、律速している結合切断の減少を引き起こす。その結合切断が、多生成物反応の座標に沿って鞍点領域においてまたはその付近で起こる場合、その生成物分布比は、実質的に変化し得る。説明のために：重水素が、非交換可能な位置で炭素原子に結合される場合、ｋＨ／ｋＤ＝２−７の速度差（ｒａｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）が代表的である。さらなる考察に関しては、Ｓ．  Ｌ．  Ｈａｒｂｅｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．  Ｄ．  Ｔｕｎｇ，  Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ４６，  ４０３−４１７（その全体において本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【００３９】
本発明の同位体標識された化合物またはその薬学的に受容可能な塩の所定の位置に組み込まれた同位体（例えば、重水素）の濃度は、同位体濃縮係数によって規定され得る。用語「同位体濃縮係数」とは、本明細書で使用される場合、同位体標識された化合物（または塩）における所定の位置での同位体の存在量とその同位体の天然の存在量との間の比を意味する。
【００４０】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の中の原子が、重水素と指定される場合、このような化合物（または塩）は、このような原子に関して少なくとも３０００という同位体濃縮係数（４５％の重水素組み込み）を有する。いくつかの実施形態では、その同位体濃縮係数は、少なくとも３５００（５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００  （９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物において「Ｄ」、「ｄ」、または「重水素」として具体的に指定されていない位置は、その天然の存在量同位体組成において水素を有すると理解されるものとする。
【００４２】
塩、組成物、使用、製剤、投与およびさらなる薬剤
薬学的に受容可能な塩および組成物
本明細書で考察されるように、本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤である化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、従って、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈が挙げられるが、これらに限定されない疾患、障害、および状態の処置のために有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書で記載されるとおりの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含み、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある種の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのさらなる治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩をいう。本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩であって、レシピエントに投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を含む。本明細書中で使用される場合、用語「阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
【００４４】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１９７７年，６６，１−１９で、薬学的に許容される塩について詳細に述べている。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られたものが含まれる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、
【化１１】
2020519661.tif 000013
の薬学的に受容可能な塩は、式：
【化１２】
2020519661.tif 000014
を有し、式中、Ｘは、−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ−Ｍ＋、−ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、または−ＰＯ（Ｏ−）２・Ｄ２＋であり；Ｍ＋は、薬学的に受容可能な一価の陽イオンであり；そしてＤ２＋は、薬学的に受容可能な二価の陽イオンである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「一価の陽イオン」（Ｍ＋）とは、１つの正電荷単位を有する陽イオンをいう。一価の陽イオンとしては、アンモニウム（例えば、Ｎ（Ｒ９）４（式中Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、アルカリ金属イオン（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウムイオン）、ジシクロヘキシルアミンイオン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンイオンが挙げられる。その定義２Ｍ＋が存在する場合、Ｍ＋の各々は、同じであってもよいし異なっていてもよいことが認識される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「二価の陽イオン」（Ｄ２＋）とは、２つの正電荷単位を有する陽イオンをいう。二価の陽イオンとしては、アルカリ土類金属イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウムイオン）、および二価のアルミニウムイオンが挙げられる。
【００４８】
用語「一価の陽イオン」および「二価の陽イオン」は、アミノ酸陽イオン（例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどの一価または二価のイオン）を含む。塩基性窒素含有基は、プロトン化されていてもよいし、以下のような因子で四級化されていてもよい：低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリドブロミドおよびヨウ化物）；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキルスルフェート；ジアミルスルフェート；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨウ化物）；ベンジルブロミドのようなアラルキルハライドなど。
【００４９】
本明細書に記載されるように、本発明の、薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などであって、所望の特定の剤形に適するようなものを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々なキャリアとその公知の調製技法を開示する。任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の手法によって、薬学的に許容される組成物の任意のその他の（１種または複数の）成分に有害なやり方で相互に作用するなど、任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖；トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：滑石；ココアバターや坐剤蝋などの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；および大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤が含まれ、これらは、配合者の判断に応じて組成物中に存在し得る。
【００５０】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を特徴とする。
【００５１】
別の局面において、本発明は、治療上有効な量の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および１もしくは複数の薬学的に受容可能なキャリアもしくはビヒクルを含む薬学的組成物を特徴とする。
【００５２】
化合物および薬学的に受容可能な塩ならびに組成物の使用
別の局面において、本発明は、被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法を特徴とし、上記方法は、その被験体に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。別の局面において、その電位開口型ナトリウムチャネルはＮａｖ１．８である。
【００５３】
さらに別の局面において、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、上記方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５４】
さらに別の局面において、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、バニオン切除疼痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、上記方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５５】
さらに別の局面において、本発明は、腸痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、ここで腸痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含み、該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５６】
さらに別の局面において、本発明は、神経障害性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。いくつかの局面において、その神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛または特発性小径線維ニューロパチーを含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むことが理解されるものとする。
【００５７】
さらに別の局面において、本発明は、神経障害性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、ここで神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口内焼灼感症候群、切断術後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛（ｒａｄｉｃｕｌａｒ  ｐａｉｎ）、坐骨神経痛；神経裂離損傷、腕神経叢裂離損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後疼痛、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチーまたは三叉神経・自律神経性頭痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）を含み、該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００５８】
さらに別の局面において、本発明は、筋骨格系疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。いくつかの局面において、その筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む。
【００５９】
さらに別の局面において、本発明は、筋骨格系疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、ここで筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷覚痛（ｃｏｌｄ  ｐａｉｎ）、灼熱痛（ｂｕｒｎ  ｐａｉｎ）または歯痛を含み、該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００６０】
さらに別の局面において、本発明は、炎症性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、ここで炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）を含み、該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００６１】
さらに別の局面において、本発明は、炎症性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、ここで炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含み、該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００６２】
さらに別の局面において、本発明は、特発性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、ここで特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含み、該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００６３】
さらに別の局面において、本発明は、病的咳嗽の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を特徴とし、該方法は、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００６４】
さらに別の局面において、本発明は、急性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。いくつかの局面において、その急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
【００６５】
さらに別の局面において、本発明は、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。
【００６６】
さらに別の局面において、本発明は、バニオン切除疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。
【００６７】
さらに別の局面において、本発明は、腹壁形成術疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。
【００６８】
さらに別の局面において、本発明は、内臓痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。いくつかの局面において、その内臓痛は、腹壁形成術に由来する内臓痛を含む。
【００６９】
さらに別の局面において、本発明は、上記被験体が、有効量の化合物、薬学的に受容可能な塩または薬学的組成物での処置と同時、その処置の前、またはその処置の後に投与される１または複数のさらなる治療剤で処置される方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記さらなる治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００７０】
別の局面において、本発明は、生物学的サンプルにおいて電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法を特徴とし、上記方法は、その生物学的サンプルと、有効量の、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩またはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。別の局面において、その電位開口型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖ１．８である。
【００７１】
別の局面において、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身性神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、病的咳嗽、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭痛、頚部痛、激痛（ｓｅｖｅｒｅ  ｐａｉｎ）、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、がん性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動性の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。
【００７２】
別の局面において、本発明は、以下の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的組成物を投与する工程を包含する方法を特徴とする：大腿骨のがん性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発性頭痛；慢性および急性の神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性の近位および遠位放電；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症性疼痛、灼熱痛、外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的咳嗽；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ）、掻痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛。
【００７３】
使用のための化合物、薬学的に受容可能な塩、および組成物
別の局面において、本発明は、医薬としての使用のための、本発明の化合物または薬学的に受容可能な塩またはその薬学的組成物を特徴とする。
【００７４】
別の局面において、本発明は、被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。別の局面において、その電位開口型ナトリウムチャネルはＮａｖ１．８である。
【００７５】
別の局面において、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。
【００７６】
別の局面において、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、バニオン切除疼痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。
【００７７】
別の局面において、本発明は、腸痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とし、ここで腸痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む。
【００７８】
別の局面において、本発明は、神経障害性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。いくつかの局面において、その神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛または特発性小径線維ニューロパチーを含む。本明細書で使用される場合、「特発性小径線維ニューロパチー」という語句は、任意の小径線維ニューロパチーを含むことが理解されるものとする。
【００７９】
別の局面において、本発明は、神経障害性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とし、ここで神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口内焼灼感症候群、切断術後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛（ｒａｄｉｃｕｌａｒ  ｐａｉｎ）、坐骨神経痛；神経裂離損傷、腕神経叢裂離損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後疼痛、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチーまたは三叉神経・自律神経性頭痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）を含む。
【００８０】
別の局面において、本発明は、筋骨格系疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物に関する。いくつかの局面において、その筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む。
【００８１】
別の局面において、本発明は、筋骨格系疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とし、ここで筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷覚痛（ｃｏｌｄ  ｐａｉｎ）、灼熱痛（ｂｕｒｎ  ｐａｉｎ）または歯痛を含む。
【００８２】
別の局面において、本発明は、炎症性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とし、ここで炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）を含む。
【００８３】
別の局面において、本発明は、炎症性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とし、ここで炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
【００８４】
別の局面において、本発明は、特発性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とし、ここで特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
【００８５】
別の局面において、本発明は、病的咳嗽の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。
【００８６】
別の局面において、本発明は、急性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。いくつかの局面において、その急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
【００８７】
別の局面において、本発明は、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。
【００８８】
別の局面において、本発明は、バニオン切除疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。
【００８９】
別の局面において、本発明は、腹壁形成術疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。
【００９０】
別の局面において、本発明は、内臓痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。いくつかの局面において、その内臓痛は、腹壁形成術に由来する内臓痛を含む。
【００９１】
別の局面において、本発明は、上記被験体が、有効量の化合物、薬学的に受容可能な塩または薬学的組成物での処置と同時、その処置の前、またはその処置の後に投与される１または複数のさらなる治療剤で処置される方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記さらなる治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００９２】
別の局面において、本発明は、生物学的サンプルにおいて電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とし、上記方法は、その生物学的サンプルと、有効量の、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩またはその薬学的組成物とを接触させる工程を包含する。別の局面において、その電位開口型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖ１．８である。
【００９３】
別の局面において、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身性神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、病的咳嗽、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭痛、頚部痛、激痛（ｓｅｖｅｒｅ  ｐａｉｎ）、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、がん性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動性の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする。
【００９４】
別の局面において、本発明は、以下の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物を特徴とする：大腿骨のがん性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発性頭痛；慢性および急性の神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性の近位および遠位放電；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症性疼痛、灼熱痛、外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的咳嗽；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ）、掻痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛。
【００９５】
医薬の製造
別の局面において、本発明は、医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に受容可能な塩またはその薬学的組成物の使用を提供する。
【００９６】
別の局面において、本発明は、被験体において電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。別の局面において、その電位開口型ナトリウムチャネルはＮａｖ１．８である。
【００９７】
さらに別の局面において、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、内臓痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、病的咳嗽、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。
【００９８】
さらに別の局面において、本発明は、慢性疼痛、腸痛、神経障害性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん性疼痛、特発性疼痛、術後疼痛、バニオン切除疼痛、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース症候群、失禁、または心不整脈の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。
【００９９】
さらに別の局面において、本発明は、腸痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供し、ここで腸痛は、炎症性腸疾患の疼痛、クローン病の疼痛または間質性膀胱炎の疼痛を含む。
【０１００】
さらに別の局面において、本発明は、神経障害性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの局面において、その神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛または特発性小径線維ニューロパチーを含む。
【０１０１】
さらに別の局面において、本発明は、神経障害性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供し、ここで神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚ニューロパチー、三叉神経痛、口内焼灼感症候群、切断術後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モートン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛（ｒａｄｉｃｕｌａｒ  ｐａｉｎ）、坐骨神経痛；神経裂離損傷、腕神経叢裂離損傷；複合性局所疼痛症候群、薬物治療誘発性神経痛、がん化学療法誘発性神経痛、抗レトロウイルス療法誘発性神経痛；脊髄損傷後疼痛、特発性小径線維ニューロパチー、特発性感覚ニューロパチーまたは三叉神経・自律神経性ニューロパチーを含む。
【０１０２】
さらに別の局面において、本発明は、筋骨格系疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの局面において、その筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛を含む。
【０１０３】
さらに別の局面において、本発明は、筋骨格系疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供し、ここで筋骨格系疼痛は、変形性関節症疼痛、背部痛、冷覚痛（ｃｏｌｄ  ｐａｉｎ）、灼熱痛（ｂｕｒｎ  ｐａｉｎ）または歯痛を含む。
【０１０４】
さらに別の局面において、本発明は、炎症性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供し、ここで炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛または外陰痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）を含む。
【０１０５】
さらに別の局面において、本発明は、炎症性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供し、ここで炎症性疼痛は、関節リウマチの疼痛を含む。
【０１０６】
さらに別の局面において、本発明は、特発性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供し、ここで特発性疼痛は、線維筋痛症の疼痛を含む。
【０１０７】
さらに別の局面において、本発明は、病的咳嗽の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。
【０１０８】
さらに別の局面において、本発明は、急性疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの局面において、その急性疼痛は、急性術後疼痛を含む。
【０１０９】
さらに別の局面において、本発明は、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。
【０１１０】
さらに別の局面において、本発明は、バニオン切除疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。
【０１１１】
さらに別の局面において、本発明は、腹壁形成術疼痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。
【０１１２】
さらに別の局面において、本発明は、内臓痛の被験体を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの局面において、その内臓痛は、腹壁形成術に由来する内臓痛を含む。
【０１１３】
さらに別の局面において、本発明は、化合物または薬学的組成物での処置と同時、その処置の前、またはその処置の後に投与される１または複数のさらなる治療剤との組み合わせにおける使用のための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、上記さらなる治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
【０１１４】
別の局面において、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、帯状疱疹神経痛、全身性神経痛、癲癇、癲癇状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ病、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、病的咳嗽、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭痛、頚部痛、激痛（ｓｅｖｅｒｅ  ｐａｉｎ）、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛（例えば、バニオン切除疼痛または腹壁形成術疼痛）、がん性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、運動誘発性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動性を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する。
【０１１５】
別の局面において、本発明は、以下を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに使用するための医薬の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的組成物の使用を提供する：大腿骨のがん性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；変形性関節症；脊柱管狭窄症；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；緊張性頭痛；群発性頭痛；慢性および急性の神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー・マリー・トゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所性の近位および遠位放電；神経根症；化学療法誘発性神経障害性疼痛；放射線療法誘発性神経障害性疼痛；乳房切除術後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害の疼痛；運動の疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎疝痛、急性の産科的疼痛、陣痛；帝王切開疼痛；急性炎症性、灼熱痛、外傷疼痛；急性間欠的疼痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌ  ｐａｉｎ）；副鼻腔炎の疼痛；歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；ハンセン病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン・バレー疼痛；痛む脚と動く足趾（ｐａｉｎｆｕｌ  ｌｅｇｓ  ａｎｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｔｏｅｓ）；ハグルンド症候群；肢端紅痛症の疼痛；ファブリー病疼痛；膀胱および泌尿生殖器疾患；尿失禁、病的咳嗽；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）ＩＩ型；広範痛症、発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ）、掻痒、耳鳴、または狭心症誘発性疼痛。
【０１１６】
薬学的に受容可能な塩および組成物の投与
本発明のある種の実施形態では、本発明の化合物、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的組成物の「有効量」は、上記で記載される状態の１または複数を処置するかまたはその重篤度を軽減するために有効な量である。
【０１１７】
その化合物、塩、および組成物は、本発明の方法に従って、本明細書で記載される疼痛または非疼痛疾患の１または複数を処置するかまたはその重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、状態の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物、塩および組成物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物、塩および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物または塩の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物または塩の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物または塩と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「被験体」または「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１８】
単一剤形に組成物を生成するのにキャリア材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に応じて変わる。本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる状態の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物、塩および組成物は、所望の治療効果を得るために有効な、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０１１９】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物または塩に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０１２０】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０１２１】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１２２】
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１２３】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物または塩と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０１２４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物または塩を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１２５】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０１２６】
活性化合物または塩は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物または塩を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物または塩の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０１２８】
上に一般的に記載されたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。１つの実施形態において、化合物は、ＮａＶ１．８の阻害剤であり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物、塩および組成物は、ＮａＶ１．８の活性化または過剰活性が疾患、状態、または障害に関与する、疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のために、特に有用である。ＮａＶ１．８の活性化または過剰活性が特定の疾患、状態、または障害に関与する場合、その疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．８により媒介される疾患、状態または障害」ともまた称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．８の活性化または過剰活性が疾患状態に関与する疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の軽減のための方法を提供する。
【０１２９】
ＮａＶ１．８の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、国際公開番号ＷＯ  ２０１４／１２０８０８  Ａ９および米国公開番号２０１４／０２１３６１６  Ａ１（これらはともにそれらの全体において本明細書に参考として援用される）に一般に記載される方法、本明細書で記載される方法、および当業者に公知かつ利用可能な他の方法に従ってアッセイされ得る。
【０１３０】
さらなる治療剤
本発明の化合物、塩および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、化合物、塩および薬学的に許容される組成物は、１種または複数のその他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与できることも理解される。組合せレジメンで用いられる療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と、達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できること（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を発揮できること（例えば、任意の有害な作用の制御）も理解される。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。例えば、例示的なさらなる治療薬には、限定するものではないが：非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）作動薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛薬によるアプローチは、本発明の１種または複数の化合物の投与と併せて利用してもよい。例えば、麻酔学的（髄腔内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。さらなる適切な治療薬またはアプローチは、参照によりその内容全体が本明細書に援用されるＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１９版、編者Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓ．  Ｐｏｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｊｕｓｔｉｎ  Ｌ．  Ｋａｐｌａｎ，  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．，  ａ  ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  ２０１１、およびｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されている。
【０１３１】
別の実施形態において、さらなる適切な治療剤は、以下のものから選択される：
【０１３２】
（１）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
【０１３３】
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
【０１３４】
（３）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタール；
【０１３５】
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
【０１３６】
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルサイクリジン；
【０１３７】
（６）鎮静薬、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラールフェナゾン；
【０１３８】
（７）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン；
【０１３９】
（８）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンとの併用処方物）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）（ＮＲ２Ｂアンタゴニストが挙げられる）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ｌ−ピペリジニル］−ｌ−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（ｌＨ）−キノリノン；
【０１４０】
（９）α−アドレナリン作用性物質、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
【０１４１】
（１０）三環系抗鬱薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
【０１４２】
（１１）鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリジン、トピラマート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））またはバルプロアート；
【０１４３】
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（ｌＲ）−ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；  
【０１４４】
（１３）ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
【０１４５】
（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
【０１４６】
（１５）コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
【０１４７】
（１６）精神遮断薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、パリペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
【０１４８】
（１７）バニロイドレセプターアゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはシバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ−１５３００））；
【０１４９】
（１８）β−アドレナリン作用性、例えば、プロプラノロール；
【０１５０】
（１９）局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
【０１５１】
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
【０１５２】
（２１）５−ＨＴレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
【０１５３】
（２２）５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ｌ−［２−（４−フルオロ−フェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
【０１５４】
（２３）コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−ｌ−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
【０１５５】
（２４）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｍａｄｏｌ  ＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ  ＥＲ（登録商標））、Ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ  ＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
【０１５６】
（２５）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−ｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，ｌ’：６，ｌ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−Ｌ、４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル−ｌ−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−ｌ−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−ｌ−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（ｌ−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−ｌＨ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ｌ−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【０１５７】
（２６）α−２−δリガンド、例えば、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチン  ＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリンＬｙｒｉｃａ（登録商標））、３−メチルガバペンチン、（ｌ［α］，３［α］，５［α］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（ｌＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（ｌ−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（ｌ−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
【０１５８】
（２７）カンナビノイド（ＫＨＫ−６１８８など）；
【０１５９】
（２８）代謝生成物産生グルタメートサブタイプ１レセプター（ｍＧｌｕＲｌ）アンタゴニスト；
【０１６０】
（２９）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセティン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
【０１６１】
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオンの代謝産物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
【０１６２】
（３１）二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝産物であるＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプランおよびイミプラミン；
【０１６３】
（３２）誘導一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル；２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ｌ−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（ｌＲ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、ＮＸＮ−４６２またはグアニジノエチルジスルフィド；
【０１６４】
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
【０１６５】
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−ｌ−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１５）−ｌ−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
【０１６６】
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、ｌ−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
【０１６７】
（３６）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−ｌ−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），Ｌ、４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
【０１６８】
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム剤（ＺＲＳ−２０１）またはエスリカルバゼピンアセテート；
【０１６９】
（３８）ＮａＶ１．７遮断薬（例えば、ＸＥＮ−４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ−４５０７０、ＰＦ−０５０８９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ−０２７６、ＲＧ７８９３および例えばＷＯ２０１１／１４０４２５（ＵＳ２０１１／３０６６０７）；ＷＯ２０１２／１０６４９９（ＵＳ２０１２１９６８６９）；ＷＯ２０１２／１１２７４３（ＵＳ２０１２２４５１３６）；ＷＯ２０１２／１２５６１３（ＵＳ２０１２２６４７４９）、ＷＯ２０１２／１１６４４０（ＵＳ２０１４１８７５３３）、ＷＯ２０１１０２６２４０（ＵＳ２０１２２２０６０５）、ＵＳ８８８３８４０、ＵＳ８４６６１８８、またはＷＯ２０１３／１０９５２１（ＵＳ２０１５００５３０４）（各々の出願の内容全体は、参考として援用される）に開示されるもの）。
【０１７０】
（３８ａ）ＮａＶ１．７遮断薬（例えば、（２−ベンジルスピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］−２，４−ジメチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、［８−フルオロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン、１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−［２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン−２−オール、（４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、［８−フルオロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−イソプロポキシ−６−メチル−２−ピリジル）メタノン、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［２−メチル−６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、５−［２−メチル−４−［２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］−２−メチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−スピロ［２，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソペンチルオキシピリジン−２−カルボニル）−２−メチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソペンチルオキシピリジン−２−カルボニル）−２，４−ジメチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、１−［（３Ｓ）−２，３−ジメチル−１’−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、［８−フルオロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［３−メトキシ−４−［（１Ｒ）−１−メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−２，４−ジメチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、１−［１’−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、［２−メチル−６−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン、４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミドまたは（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［２−メチル−６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン。
【０１７１】
（３９）ＮａＶ１．８遮断薬（例えば、ＰＦ−０４５３１０８３、ＰＦ−０６３７２８６５および例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６（ＵＳ２００９０４８３０６）、ＷＯ２００６／０１１０５０（ＵＳ２００８３１２２３５）、ＷＯ２０１３／０６１２０５（ＵＳ２０１４２９６３１３）、ＵＳ２０１３０３０３５３５、ＷＯ２０１３１３１０１８、ＵＳ８４６６１８８、ＷＯ２０１３１１４２５０（ＵＳ２０１３２７４２４３）、ＷＯ２０１４／１２０８０８（ＵＳ２０１４２１３６１６）、ＷＯ２０１４／１２０８１５（ＵＳ２０１４２２８３７１）、ＷＯ２０１４／１２０８２０（ＵＳ２０１４２２１４３５）、ＷＯ２０１５／０１００６５（ＵＳ２０１６０１５２５６１）、およびＷＯ２０１５／０８９３６１（ＵＳ２０１５０１６６５８９）（各出願の内容全体は、参考として援用される）で開示されるもの）。
【０１７２】
（３９ａ）ＮａＶ１．８遮断薬（例えば、４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド、４，５−ジクロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド、Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド、４−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド、２−（（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（ｏ−トリルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、１つの実施形態では、その化合物は、以下である：３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド、３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド、３−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド、３−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド、４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノリン−３−カルボキサミド、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノリン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド、３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド、５−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）ピコリン酸、３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド、３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）キノキサリン−２−カルボキサミド、３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）キノキサリン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド、４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド）安息香酸、Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）キノキサリン−２−カルボキサミド、５−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５−（２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、５−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）ピコリン酸、４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）安息香酸、５−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）ベンズアミド）安息香酸、４−（４，５−ジクロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、４−（４，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５−（４，５−ジクロロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５−（４，５−ジクロロ−２−（２，４−ジメトキシフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５−（４，５−ジクロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、５−（４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、４−（４，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）安息香酸、５−（４，５−ジクロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）ピコリン酸、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、５−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−シアノ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたはＮ−（３−スルファモイルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）。
【０１７３】
（４０）組み合わせたＮａＶ１．７およびＮａＶ１．８遮断薬（例えば、ＤＳＰ−２２３０またはＢＬ−１０２１）；
【０１７４】
（４１）５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；
【０１７５】
（４２）ＴＰＲＶ  １レセプターアゴニスト（例えば、カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））；およびこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物；
【０１７６】
（４３）ニコチンレセプターアンタゴニスト（例えば、バレニクリン）；
【０１７７】
（４４）Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト（例えば、Ｚ−１６０）；
【０１７８】
（４５）神経成長因子アンタゴニスト（例えば、タネズマブ）；
【０１７９】
（４６）エンドペプチダーゼ刺激薬（例えば、センレボターゼ（ｓｅｎｒｅｂｏｔａｓｅ））；
【０１８０】
（４７）アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ＥＭＡ−４０１）；
【０１８１】
１つの実施形態では、そのさらなる適切な治療剤は、以下から選択される：Ｖ−１１６５１７、プレガバリン、放出制御されたプレガバリン、エゾガビン（Ｐｏｔｉｇａ（登録商標））。ケタミン／アミトリプチリン局所クリーム剤（Ａｍｉｋｅｔ（登録商標））、ＡＶＰ−９２３、ペランパネル（Ｅ−２００７）、ラルフィナミド、経皮用ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））、ＣＮＶ１０１４８０２、ＪＮＪ−１０２３４０９４（Ｃａｒｉｓｂａｍａｔｅ）、ＢＭＳ−９５４５６１またはＡＲＣ−４５５８。
【０１８２】
別の実施形態では、さらなる適切な治療剤は、以下から選択される：Ｎ−（６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；または３−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）オキセタン−３−アミン。
【０１８３】
別の実施形態では、そのさらなる治療剤は、ナトリウムチャネル阻害剤（ナトリウムチャネル遮断薬としても公知）（例えば、上記で同定されるＮａＶ１．７およびＮａＶ１．８遮断薬）である。
【０１８４】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下であり得る。本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約１０％から１００％に及び得る。
【０１８５】
本発明の化合物および塩または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの埋め込み可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の局面において、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物または塩と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアと含む、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物または塩と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた、埋め込み可能なデバイスを含む。適切なコーティングと、コーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的作製方法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるため、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、必要に応じてさらに覆ってもよい。
【０１８６】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは被験体におけるＮａＶ１．８の活性の阻害に関し、この方法は、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を患者に投与するステップ、またはそれらを前記生物学的サンプルに接触させるステップを含む。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
【０１８７】
生物学的サンプル中のＮａＶ１．８の活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが、生物学的および病理学的現象でのナトリウムチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。
【実施例】
【０１８８】
一般的方法．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）のような適切な重水素化溶媒中の溶液として得た。
【０１８９】
化合物純度、保持時間、およびエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）データを、２つの方法：方法Ａおよび方法Ｂのうちの一方を使用して、ＬＣ／ＭＳ分析によって決定した。
【０１９０】
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ．    ＬＣ／ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓによって作製されたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：  １８６００２３４９）および１．２分間かけて１〜９９％  移動相Ｂのデュアル勾配実行を使用する逆相ＵＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣシステムを使用して行った。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流量＝１．５ｍＬ／分、注入容積＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。
【０１９１】
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ．    ＬＣ／ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓによって作製されたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）（ｐｎ：  １８６００２３５０）および３．０分間かけて１〜９９％  移動相Ｂのデュアル勾配実行を使用する逆相ＵＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣシステムを使用して行った。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）．  移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流量＝１．２ｍＬ／分、注入容積＝１．５μＬ、およびカラム温度＝６０℃。
【０１９２】
略語
別段注記されなければ、または状況が別段規定する場合、以下の略語が、以下の意味を有すると理解されるものとする：
【表Ａ−１】
2020519661.tif 000015
【表Ａ−２】
2020519661.tif 000016
実施例１
２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０）
【化１３】
2020519661.tif 000017
【０１９３】
２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０）の合成は、国際公開番号ＷＯ  ２０１４／１２０８０８  Ａ９および米国公開番号２０１４／０２１３６１６  Ａ１（これらはともに、それらの全体において参考として援用される）に記載される。
実施例２
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル（２０）
【化１４】
2020519661.tif 000018
【０１９４】
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル（２０）の合成は、国際公開番号ＷＯ  ２０１５／０８９３６１  Ａ１および米国公開番号２０１５／０１６６５８９  Ａ１（これらはともに、それらの全体において参考として援用される）に記載される。
実施例３
２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）
【化１５】
2020519661.tif 000019
【０１９５】
２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）を、スキーム１に示されるように合成した。１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１）のトリジュウテリオメチル化（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｉｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）から、４−フルオロ−１−メトキシ−２−（メチル−ｄ３）ベンゼン（２）を得、これを脱メチル化に供して、４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノール（３）を得た。別個に、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４）と２−メトキシピリジン−４−アミンとのカップリングから、２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピリジル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５）を得、これを脱メチル化に供して、２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６）を得た。２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６）を、４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノール（３）で塩基の存在下で処理して、２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）を得た。詳細な実験手順および分析データを、以下に提供する。
【化１６】
2020519661.tif 000020
【０１９６】
４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノール（３）の調製．    −１０℃においてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１）（１．０２ｇ，  ８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を−５℃未満に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍを２．３８ｇ，  ８．７５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。その溶液を室温へと加温させ、次いで、１時間撹拌した。その混合物を０℃へと冷却し、内部温度を５℃未満で維持しながらヨードメタン−ｄ３（１．３０ｇ，  ８．９７ｍｍｏｌ、９９．５％のＤ組み込み）を滴下して処理した。その反応物を室温へと戻し、４５分間撹拌した。その反応混合物を、ジエチルエーテルおよび冷水で希釈し、層を分離した。その水性層をさらなるエーテルで抽出し、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって、４−フルオロ−１−メトキシ−２−（メチル−ｄ３）ベンゼン（２）（１６０ｍｇ，  １４％）を得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０３  −  ６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．    ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：０．６０分（１分実行）。
【０１９７】
０℃においてジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−フルオロ−１−メトキシ−２−（メチル−ｄ３）ベンゼン（２）（１６０ｍｇ，  １．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍを２．３ｍＬ，  ２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。その反応物を氷浴から除去し、室温へと戻し、１時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノール（３）（１２５ｍｇ，  ８７％）を得た。これを次の反応において直接使用した。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ）：  ０．４３分（１分実行）。
【０１９８】
２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６）の調製．    ４０℃において２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４）（５．０ｇ，  ２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔ３Ｐ溶液（酢酸エチル中５０％  ｗ／ｖを２３ｍＬ，  ３６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ピリジン（５．７ｇ，  ５．８ｍＬ，  ７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３ｇ，  １０ｍＬ，  ７２ｍｍｏｌ）および２−メトキシピリジン−４−アミン（３．３ｇ，  ２６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、４０℃において１６時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を撹拌した。その得られた層を分離し、その有機層を、５０ｍＬ  ０．１Ｎ  ＨＣｌ、５０ｍＬ  １０％  ＫＯＨおよび５０ｍＬ  ブラインで洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピリジル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５）（７．１ｇ，  ９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３１４．０７、実測値３１５．２  （Ｍ＋１）＋。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：  １．２１分（３分実行）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０１９９】
酢酸（３９ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピリジル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５）（６．４４ｇ，  ２０．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、酢酸中のＨＢｒ（３３％  ｗ／ｖを２５ｍＬ，  １０３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１００℃において１６時間撹拌した。その反応混合物を２８℃へと冷却し、トルエン（１５ｍＬ）で処理した。その混合物を１０分間撹拌し、濾過し、その得られた固体をトルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃において乾燥させて、３．４２ｇの生成物を得た。生成物の第２（０．３５ｇ）および第３（０．４０ｇ）の収穫物を、母液を逐次濾過し、その得られた固体をトルエン（１５ｍＬ）ですすぐことによって得た。その固体を合わせて、２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６）（４．１７ｇ，  ７０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値３００．０５，  実測値３０１．１  （Ｍ＋１）＋。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：  １．０５分（３分実行）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２００】
２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）の調製。    ２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６）（２６５ｍｇ，  ０．８８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６６ｍｇ，  ２．６４５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノール（３）（１２５ｍｇ，  ０．９６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中で合わせ、７５℃において１６時間加熱した。その反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、その得られた固体を、水（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。その固体を酢酸イソブチル中でスラリー化し、濾過して、灰白色固体（２００ｍｇ）として所望の性生物を得た。その母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１５％  メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、さらに６０ｍｇの生成物を得た。その２つの収穫物をジクロロメタン中に溶解し、溶媒濃縮し、その得られた固体を風乾して、２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）（２６０ｍｇ，  ７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４０９．１１，  実測値４１０．２  （Ｍ＋１）＋。ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：  １．５９分（３分実行）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．
実施例４
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル（１３）
【化１７】
2020519661.tif 000021
【０２０１】
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル（１３）をスキーム２に示されるように合成した。２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）の、クロロギ酸クロロメチルでのクロロメチル化から、Ｎ−［１−（クロロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−［４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１）を得、次いで、これをジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシカリウムで処理して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート（１２）を得た。化合物１２の加水分解から、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル（１３）を得た。詳細な実験手順および分析データを、以下に提供する。
【化１８】
2020519661.tif 000022
【０２０２】
Ｎ−［１−（クロロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−［４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１）の調製．    ＤＣＥ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）（１．９ｇ，  ４．６４２ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＡＢＣＯ（２６５ｍｇ，  ２．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。そのスラリーに、クロロギ酸クロロメチル（６２０μＬ，  ６．９７２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。その混合物を６０℃において１時間撹拌した。その淡黄色のスラリーを周囲温度へと冷却し、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、その水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機相をブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、Ｎ−［１−（クロロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−［４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１）（２．１ｇ，  ９９％）を得た。その生成物を、次の工程においてさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値４５７．０８９５７，  実測値４５８．１  （Ｍ＋１）＋；  ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：  ２．０６分（３分実行）。
【０２０３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）  ホスフェート（１２）の調製．  ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のＮ−［１−（クロロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−［４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１）（２．１ｇ，  ４．５８７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ，  ０．０８１２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシカリウム（１．３ｇ，  ５．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を７０℃へと３時間加熱した。その反応物を、氷水（５０ｍＬ）の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈することによってクエンチした。その有機相を分離し、ブラインで洗浄した。その水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を、逆相クロマトグラフィー（５０〜１００％  水／ＡＣＮ）を使用して精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート（１２）（１．７５ｇ，  ６０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値６３１．２１４９７，  実測値６３２．２  （Ｍ＋１）＋；  ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：  ２．２５分（３分実行）。
【０２０４】
リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル（１３）の調製．    イソプロパノール（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート（１２）（１．５ｇ，  ２．３７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＡｃ（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を、７０℃において４．５時間加熱した。その混合物を、およそ２ｍＬの油状物へ濃縮し、１０ｍＬ  ＡＣＮで希釈して、濁った溶液を得、これを、１０ｍＬのイソプロパノールでさらに希釈した。その溶媒をおよそ２ｍＬへと濃縮して、粒状の固体を得た。その固体を、中程度のフリットの漏斗（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）を使用して集め、５ｍＬのアセトンで３回洗浄した。その固体を１５分間風乾し、次いで、真空オーブン中で４０℃において１６時間風乾したところ、リン酸二水素（４−（２−（４−フルオロ−２−（メチル−ｄ３）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル（１３）（１５０ｍｇ，  １２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値５１９．０８９８，  実測値５２０．０  （Ｍ＋１）＋；  ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：  １．９９分（３分実行）。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２０５】
実施例５
親化合物へのプロドラッグ変換の評価：  インビトロ肝細胞アッセイ
材料．    低温保存したヒト肝細胞および低温保存した肝細胞回復培地（ＣＨＲＭＴＭ）を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）から購入した。ＧｉｂｃｏＴＭ  Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５  Ｍｅｄｉｕｍを、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）から購入した。
【０２０６】
方法．    化合物２０および化合物１３を含む１０ｍＭ  ストック溶液を、ＤＭＳＯ中で調製した。その２つの１０ｍＭ  ストック溶液の等容積を混合して、各５ｍＭの濃度において化合物２０および化合物１３を含む組み合わせストック溶液を形成した。その５ｍＭ  組み合わせストック溶液を、ＤＭＳＯ中で各化合物の５０μΜの濃度へと希釈した（「５０μＭ  組み合わせストック」）。その低温保存したヒト肝細胞をＣＨＲＭＴＭ  培地中で解凍し、インキュベーション培地（グルコース、ＨＥＰＥＳ緩衝液およびＮａＨＣＯ３を含む補充物を有するＬ−１５培地）中に、最終細胞濃度６２．５万個の細胞／ｍＬを有する懸濁物として調製した。４８ウェルプレートにおいて、その５０μＭ  組み合わせストックのうちの１μＬ、次いで、肝細胞懸濁物（６２．５万個の細胞／ｍＬ）のうちの１９９μＬを、各ウェルに添加した。そのプレートを覆い、インキュベーター中で３７℃において穏やかに振盪（５０ｒｐｍ）しながらインキュベートした。その反応を、内部標準を含む２００μＬの氷冷クエンチ溶液（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ：０．１％  水性ギ酸、２：２：１）を添加することによって、０時間、０．２５時間、０．５時間、１時間および２時間でクエンチした（ｎ＝３／時点）。そのクエンチしたサンプルを遠心分離し、その上清を、残存する化合物２０および化合物１３の量、ならびに形成した化合物１０および化合物７の量に関して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を、全流量０．６ｍＬ／分および全実行時間４．５分間において水中の０．１％  ギ酸およびアセトニトリル中の０．１％  ギ酸の移動相からなる勾配で溶離されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８カラム（３ミクロン、２ｍｍ直径×３０ｍｍ長、室温）を使用して行った。その分析物を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）のモードにおいてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えるＭＳ／ＭＳによって検出した。注入容積は１０μＬであった。
【０２０７】
結果．    ヒト肝細胞とともにインキュベートした化合物２０および化合物１３のサンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって分析した場合、化合物２０および化合物１３に相当するピークは、迅速に低下すると同時に、化合物１０および化合物７に相当するピークが増大した。これは、化合物２０および化合物１３が、それぞれ化合物１０および化合物７へと急速に変換されたことを示す。ヒト肝細胞における化合物２０および化合物１３のｔ１／２は、＜０．５時間であった。ヒト肝細胞とのインキュベーションの間の各時点で残存している化合物２０および化合物１３のパーセンテージを、表１に報告する。
【表１】
2020519661.tif 000023
【０２０８】
実施例６
ＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのＥ−ＶＩＰＲアッセイ
ナトリウムイオンチャネルは、電場を印加することによって膜電位変化を誘発することによって活性化され得る電位依存性タンパク質である。有用な電気刺激機器および方法は、Ｅ−ＶＩＰＲといわれ、国際公開番号ＷＯ  ２００２／００８７４８  Ａ３およびＣ．−Ｊ．  Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｂｙ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，  ２４  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ４３９−４６（２００６）（これらはともに、それらの全体において参考として援用される）に記載される。その機器は、マイクロタイタープレート取り扱い器、クマリン色素を励起しながらクマリンおよびオキソノール発光を同時に記録するための光学システム、波形発生器、電流制御または電圧制御増幅器、およびアッセイプレートウェルへと挿入される平行電極対を含む。統合コンピューターコントロール下では、この機器は、そのマイクロタイタープレートのウェル内の細胞へとユーザーがプログラムした電気刺激プロトコルを伝える。
【０２０９】
Ｅ−ＶＩＰＲでアッセイを実行する１６〜２０時間前に、ヒトＮａＶ  １．８を発現するＨＥＫ細胞を、マトリゲルで予めコーティングした３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０９１−１Ｂ）へと、密度２５，０００個の細胞／ウェルにおいて播種した。５％  ＫＩＲ２．１  Ｂａｃｍａｍウイルスを、細胞プレートへと播種する前に、最終細胞懸濁物に添加した。ＨＥＫ細胞を、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｆ４１３５）、１％  ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸，  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ  ＃１１１４０）、１％  ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ  ＃１５６３０）、１％  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ  ＃１５６４０）および５μｇ／ｍｌ  ブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ  ＃Ｒ２１０−０１）を補充したＤＭＥＭ培地（正確な組成は、各細胞タイプおよびＮａＶサブタイプに特異的である）中で増殖させた。細胞を、９５％  湿度および５％  ＣＯ２で、通気キャップフラスコ中で拡大した。
【０２１０】
試薬およびストック溶液：
【０２１１】
乾燥ＤＭＳＯ中１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）
【０２１２】
化合物プレート：    Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３８４ウェルポリプロピレン丸底＃３６５６
【０２１３】
細胞プレート：    ３８４ウェル組織培養処理済みプレート。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０９１−１Ｂ
【０２１４】
５％  ＫＩＲ  ２．１  Ｂａｃｍａｍウイルス（所内生産）、Ｊ．  Ａ．  Ｆｏｒｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  Ｕｓｉｎｇ  ＢａｃＭａｍ，  ａ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，  １３５０  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９５−１１６  （２０１６）（その内容全体は、参考として援用される）の第３．３節に記載されるとおりに調製。
【０２１５】
乾燥ＤＭＳＯ中の５ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）（電位感受性オキソノールアクセプター）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）
【０２１６】
乾燥ＤＭＳＯ中の５ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（膜結合クマリンリン脂質ＦＲＥＴドナー）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）
【０２１７】
Ｈ２Ｏ中の８９ｍＭ  ＶＡＢＳＣ−１
【０２１８】
ヒト血清（ＨＳ，  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃Ｓ１Ｐ１−０１ＫＬ，  ロット＃２７０６６７１Ａ）
【０２１９】
Ｂａｔｈ  １緩衝液：
水中に、塩化ナトリウム  １６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）、塩化カリウム  ４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、グルコース  １０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）  １ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム  ２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
【０２２０】
Ｎａ／ＴＭＡ  Ｃｌ  Ｂａｔｈ１緩衝液：
水中に、塩化ナトリウム  ９６ｍＭ（５．６１ｇ／Ｌ）、塩化カリウム  ４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡ）−Ｃｌ  ６４ｍＭ（７．０１ｇ／Ｌ）、グルコース  １０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）  １ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム  ２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）。
【０２２１】
ヘキシル色素溶液（２×）：
０．５％  β−シクロデキストリン（各使用前に新たに作製，  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ４７６７）、８μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥおよび２μＭ  ＤｉＳＢＡＣ６（３）を含むＢａｔｈ１緩衝液。その溶液を、ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ６（３）の合わせた容積に等しい１０％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７ストックを添加することによって作製した。調製の順序は、第１にＰｌｕｒｏｎｉｃおよびＣＣ２−ＤＭＰＥを混合、次いで、ＤｉＳＢＡＣ６（３）を添加、次いで、撹拌しながらＢａｔｈ１／β−シクロデキストリンを添加であった。
【０２２２】
化合物ローディング緩衝液（２×）：  ＨＳ  ５０％（ＨＳの非存在下で実行した実験においては省略）、ＶＡＢＳＣ−１  １ｍＭ、ＢＳＡ  ０．２％（Ｂａｔｈ−１中）、ＫＣｌ  ９ｍＭ、ＤＭＳＯ  ０．７５％を含むＮａ／ＴＭＡ  Ｃｌ  Ｂａｔｈ１緩衝液。
【０２２３】
アッセイプロトコル：
【０２２４】
１）  試験化合物（化合物７または化合物１３）の４００ｎＬを、１１点の用量応答、３倍希釈において所望の最終濃度の４００×でポリプロピレン化合物プレートへと予めスポットした（ニートのＤＭＳＯ中で）ところ、細胞プレートにおいて３μＭ  最終濃度の一番上の用量を生じた。ビヒクルコントロール（ニートのＤＭＳＯ）、および陽性コントロール（化合物１０（化合物７でのアッセイに関して）または化合物２０（化合物１３でのアッセイに関して）（アッセイにおいてＤＭＳＯ中、２５μＭ  最終）を、それぞれ、各プレートの最も外側の列に手動で添加した。その化合物プレートを、８０μｌ／ウェルの化合物ローディング緩衝液で充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）したところ、細胞プレートへの化合物の１：１移動の後に化合物の４００倍希釈を生じた（工程６）。そのアッセイにおいて全てのウェルの最終のＤＭＳＯ濃度は、０．６２５％であった（０．７５％  ＤＭＳＯを、最終ＤＭＳＯ濃度  ０．６２５％のために、化合物ローディング緩衝液に補充した）。
【０２２５】
２）    ヘキシル色素溶液を調製した。
【０２２６】
３）    細胞プレートを調製した。アッセイの当日に、その培地を吸引し、その細胞を、各ウェル中２５μＬの残存容積を維持しながら、８０μＬのＢａｔｈ−１緩衝液で３回洗浄した。
【０２２７】
４）    ２５μＬ／ウェルのヘキシル色素溶液を、その細胞プレートへと分与した。その細胞を２０分間、暗所で室温または周囲条件においてインキュベートした。
【０２２８】
５）    ８０μＬ／ウェルの化合物ローディング緩衝液を、化合物プレートに分与した。
【０２２９】
６）    その細胞プレートを、２５μＬの残存容積を残して、８０μＬ／ウェルのＢａｔｈ−１緩衝液で３回洗浄した。化合物プレートからの２５μＬ／ウェルを、各細胞プレートに移した。その混合物を、３０分間、室温／周囲条件においてインキュベートした。
【０２３０】
７）    そのプレートを、電流制御増幅器を使用してＥ−ＶＩＰＲで読み取って、刺激波パルスを以下のプロトコルを使用して送達した：  １．２５アンペア、２．５ｍｓ  パルス幅二相波形、スキャン速度２００Ｈｚにおいて１０秒間１０Ｈｚ。刺激前の記録を０．５秒間行って、非刺激強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて、０．５秒の刺激後記録を行い、静止状態への緩和を試験した。
【０２３１】
データ分析：
【０２３２】
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定した発光強度の正規化比として報告した。時間の関数としての応答を、以下の式を使用して得た比として報告した：
【数１】
2020519661.tif 000024
【０２３３】
データを、最初の（Ｒｉ）比および最後の（Ｒｆ）比を計算することによってさらに減らした。これらは、刺激前期間のうちの一部または全ての間の平均比の値、ならびに刺激期間の間のサンプル点の間の平均比の値であった。次いで、蛍光比（Ｒｆ／Ｒｉ）を計算し、時間の関数として報告した。
【０２３４】
コントロール応答を、陽性コントロール（化合物１０または化合物２０）の存在下で、および薬理学的因子の非存在下で（ＤＭＳＯビヒクル陰性コントロール）、アッセイを行うことによって得た。その陰性コントロール（Ｎ）および陽性コントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のとおりに計算した。次いで、その化合物アンタゴニスト％活性Ａを、以下のとおりに定義した：
【数２】
2020519661.tif 000025
式中、Ｘは、試験化合物の応答の比である。この分析法を使用して、用量応答曲線をプロットし、ＩＣ５０および最大％活性値を生成した。
【０２３５】
結果：
【０２３６】
化合物７および化合物１３に関して決定したＩＣ５０および最大％活性値を、それぞれ、表２および表３に報告する。
【表２】
2020519661.tif 000026
【表３】
2020519661.tif 000027
【０２３７】
実施例７
代謝安定性の評価：インビトロミクロソームアッセイ
材料．    ラット、イヌ、サル、およびヒトの肝臓ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）を、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，  ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）から得た。Ｐ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０２３８】
方法．    試験化合物（化合物１０または化合物７）を含む１０ｍＭ  ストック溶液を、ＤＭＳＯ中で調製した。その１０ｍＭ  ストック溶液を、ＤＭＳＯ中で１００μＭへと希釈した。各クラスターポリプロピレンチューブ中に、１９０．７μＬの１００ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を添加し、次いで、２．５μＬの肝臓ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ、ラット、イヌ、サルまたはヒト）を添加し、次いで、１００μＭ  試験化合物の２μＬ  アリコートを添加し、その混合物を１０分間予め加温した。反応を、４．８μＬの予め加温したＮＡＤＰＨ溶液（１００ｍＭ  リン酸緩衝液中１００ｍＭ）の添加によって開始した。その最終反応容積は２００μＬであり、０．１Ｍ  リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、０．２５ｍｇ／ｍＬのラット、イヌ、サルまたはヒトの肝臓ミクロソーム、１．０μＭ  試験化合物、および２．４ｍＭ  ＮＡＤＰＨを含んだ。その反応混合物を３７℃においてインキュベートし、その反応を、内部標準を含む２００μＬの氷冷クエンチ溶液（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ：水中０．１％  ギ酸  ２：２：１）を添加することによって、０分、１５分、３０分および６０分でクエンチした（ｎ＝３／時点）。そのチューブを遠心分離し、上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、残存している試験化合物の量に関して分析した。そのＨＰＬＣシステムは、水中のまたはアセトニトリル中の０．１％  ギ酸からなる勾配移動相で溶離されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８カラム、３ミクロン、２ｍｍ直径×３０ｍｍ長を含んでいた。その分析物を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）のモードにおいて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えるＭＳ／ＭＳによって検出した。注入容積は１０μＬであった。
【０２３９】
結果．    ラット、イヌ、サル、およびヒトの肝臓ミクロソームとのインキュベーションの間の各時点で残存している化合物７および化合物１０のパーセンテージを、図１（ラット）、図２（イヌ）、図３（サル）、および図４（ヒト）において報告する。そのデータはまた、以下の表４ａ（ラット）、表４ｂ（イヌ）、表４ｃ（サル）および表４ｄ（ヒト）において報告される。
【表４Ａ】
2020519661.tif 000028
【表４Ｂ】
2020519661.tif 000029
【表４Ｃ】
2020519661.tif 000030
【表４Ｄ】
2020519661.tif 000031
【０２４０】
実施例８
インビボでの薬物動態研究
一般的手順．    血漿中の試験化合物の濃度を、高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用して決定した。その試験化合物とともに内部標準（ＩＳ）を、アセトニトリル（１：２５比の血漿／アセトニトリル）での直接タンパク質沈殿によって血漿（２０μＬ）から抽出した。遠心分離後に、その上清抽出物（１０μＬ）を、そのＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。そのＨＰＬＣシステムは、水中のまたはアセトニトリル中の０．１％  ギ酸からなる勾配移動相で溶離されるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８カラム、３ミクロン、２ｍｍ直径×３０ｍｍ長を含んでいた。その分析物を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）のモードにおいて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えるＭＳ／ＭＳによって検出した。定量下限（ＬＬＯＱ）は１．００ｎｇ／ｍＬであった。そのアッセイの線形範囲は、１〜３０００ｎｇ／ｍＬであった。そのアッセイの精度は、名目値の２０％以内であった。
【０２４１】
その試験化合物のカセット用量製剤（ｃａｓｓｅｔｔｅ  ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）のサンプルを、ＤＭＳＯで先ず希釈し、次いで、ブランク血漿で希釈し、最後に１０００倍の希釈率で希釈した後に、類似のＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法でアッセイした。
【０２４２】
その試験化合物の血漿濃度−時間プロファイルを、Ｗａｔｓｏｎ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．４．２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の中のＰＫモジュールを使用するノンコンパートメント薬物動態法によって分析した。薬物動態パラメーター（ＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣ０−∞、Ｃ０、Ｃｌ、Ｖｓｓおよびｔ１／２を含む）を決定した。
【０２４３】
血漿濃度および薬物動態パラメーター推定値の記述統計データを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）２０１０を使用して計算した（平均、標準偏差（ＳＤ）、および変動係数（％ＣＶ）を含む）。
【０２４４】
ラットＩＶ研究．    化合物７および化合物１０を、頚静脈カニューレを介して、単一の静脈内ボーラスにおいて雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）に同時に投与した。各化合物の名目用量は、０．５ｍｇ／ｋｇであった。そのカセット投与溶液を、Ｄ５Ｗ中で添加剤とともに製剤化した。動物は、投与の前後に、飼料および水に自由にアクセスさせた。血液サンプル（各およそ０．２５ｍＬ）を、投与前、および０分（投与前）、投与後５分、１０分、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間において、頸動脈カテーテルを介して集めた。各血液サンプルを、溶けかけの氷上に維持し、ＥＤＴＡカリウムを抗凝固剤として含めたチューブの中に集めた。血漿を分離し、およそ−７０℃において分析するまで貯蔵した。
【０２４５】
血漿サンプルおよび投与溶液を、液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析して、定量下限（ＬＬＯＱ）１．００ｎｇ／ｍＬで化合物７および化合物１０の濃度を決定した。化合物７および化合物１０の平均血漿濃度を、図５にプロットし、表５にも表形式で表す。
【表５】
2020519661.tif 000032
【０２４６】
血漿濃度  対  時間データを、ノンコンパートメント薬物動態（ＰＫ）分析に供した。この分析の結果を表６に提供する。化合物７および化合物１０の測定した用量はまた、表６に報告される。各化合物の測定した用量を決定するために、その用量製剤（５０μＬ）を、投与時にクラスターチューブへとアリコートに分けた。次いで、４５０μＬのＤＭＳＯをそのチューブに添加して、それを１０×希釈した。次いで、その希釈した投与溶液を、ラットのブランク血漿に１００×希釈で添加した。その得られた血漿サンプルを、その化合物を投与したラットから集めた血漿サンプルとともに、その同じＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。
【表６】
2020519661.tif 000033
【０２４７】
表６に示されるように、化合物７は、ラットにおいて化合物１０より低いクリアランスおよびより長いｔ１／２を有する。
【０２４８】
本明細書中に記載される実施形態の多くの改変およびバリエーションが、当業者に明らかであるように、その範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される具体的な実施形態は、例のみとして与えられる。
【図１】
2020519661.tif 000040
【図２】
2020519661.tif 000041
【図３】
2020519661.tif 000042
【図４】
2020519661.tif 000043
【図５】
2020519661.tif 000044
【国際調査報告】
2020519661.tif 000045
2020519661.tif 000046