【手続補正書】
【提出日】平成28年11月25日(2016.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式（１）：
【化１】
2015107948.tif 000001
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させて、
式（２）：
【化２】
2015107948.tif 000002
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合する工程、
を含む式（３）：
【化３】
2015107948.tif 000003
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
工程（Ｂ）において用いられる工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物は、工程（Ａ）で用いた極性溶媒を除去したものである、請求項１に記載の芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
（Ｄ）式（２）：
【化４】
2015107948.tif 000004
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｅ）前記工程（Ｄ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合する工程、
を含む式（３）：
【化５】
2015107948.tif 000005
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（２）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の目的は、煩雑な工程を実施することなく、工業的に有利な方法で医薬品等の合成用中間体として有用である芳香族チアゾール化合物を、高純度、高収率で製造することができる方法を提供することにある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【化２】
2015107948.tif 000006
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合する工程、
を含む式（３）：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
項２．工程（Ｂ）において用いられる工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物は、工程（Ａ）で用いた極性溶媒を除去したものである、項１に記載の芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【化４】
2015107948.tif 000007
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｅ）前記工程（Ｄ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合する工程、
を含む式（３）：
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
１．芳香族チアゾール化合物の製造方法Ｉ
本発明の芳香族チアゾール化合物の製造方法は、
（Ａ）式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させて、式（２）で表される芳香族チオアミド化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合する工程を含む。
以下、各工程を詳述する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
前記Ｒで示される炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基を挙げることができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
前記式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と、硫化水素との反応において、必要に応じて触媒を使用することができる。前記触媒としては、特に限定されるものではないが、公知の塩基触媒を用いることができ、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が好適に用いられる。
反応温度は、５〜１５０℃であることが好ましく、１０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が５℃未満の場合、反応が著しく遅く途中で停止してしまうおそれがあり、１５０℃を超える場合、生成物が分解するおそれがある。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
前記１，３−ジクロロアセトンの使用割合は、特に限定されないが、反応効率の観点等から芳香族チオアミド化合物１モルに対して０．５〜２．０モルあることが好ましく、０．８〜１．２モルであることがより好ましい。芳香族チオアミド化合物１モルに対する１，３−ジクロロアセトンの使用割合が２．０モルを超える場合は、不純物が生成するおそれがある。芳香族チオアミド化合物１モルに対する１，３−ジクロロアセトンの使用割合が０．５モル未満である場合は、効率的に反応が進行しないおそれがある。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
工程（Ｃ）
本発明の工程（Ｃ）では、工程（Ｂ）で得られた、式（４）で表される芳香族イミン化合物を含む反応液と、極性溶媒とを混合する。 
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合することによって、式（４）で表される芳香族イミン化合物の環化反応が進行し、芳香族チアゾール化合物が生成する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
前記式（３）で表される芳香族チアゾール化合物の具体例としては、例えば、４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−ヨード−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−メチル−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−プロピル−フェニル）−チアゾール、２−（４−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−エトキシ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−プロポキシ−フェニル）−チアゾール、２−（４−ブトキシ−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール等が挙げられる。これらの中でも、原料の入手性、反応性の観点等から、４−クロロメチル−２−（４−メチル−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾールが好ましい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
２．芳香族チアゾール化合物の製造方法ＩＩ
さらに、本発明は、式（３）で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法を提供する。具体的には、本発明の芳香族チアゾール化合物の製造方法は、
（Ｄ）式（２）で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｅ）前記工程（Ｄ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合する工程を含む。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
当該製造方法に使用される式（２）で表される芳香族チオアミド化合物については、上記「１．芳香族チアゾール化合物の製造方法Ｉ」の工程（Ａ）の記載と同様である。また、当該製造方法において、式（２）で表される芳香族チオアミド化合物は、上記工程（Ａ）により得られたものを使用してもよいが、商業的に入手したものを使用することもできる。また、当該製造方法における１，３−ジクロロアセトンの使用量、極性溶媒の使用量、反応条件等については、上記「１．芳香族チアゾール化合物の製造方法Ｉ」の工程（Ｂ）及び、工程（Ｃ）の欄に記載と同様である。当該製造方法でも、式（３）で表される芳香族チアゾール化合物を工業的に有利な方法で、高純度、高収率で製造することができる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
実施例５
１Ｌ容のオートクレーブに４−クロロベンゾニトリル８５.０ｇ（０．６２モル）、メタノール１８５ｇ、トリエチルアミン１８．８ｇ（０．１９モル）を仕込み、実施例１と同様の方法で４−クロロフェニルチオアミドの湿ケーキ１４８．２ｇを得た。撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコに、この湿ケーキを乾燥させること無く、モノクロロベンゼン４７０．７ｇと共に仕込んだ。ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）を用いて反応液中の４−クロロフェニルチオアミド、及びメタノール含量を測定し、カールフィッシャーを用いて反応液の水分量を測定した。結果、４−クロロフェニルチオアミド９５．８ｇ（０．５６モル）であり、メタノール含量は４−クロロフェニルチオアミドに対して２．６質量％、水含量は４−クロロフェニルチオアミドに対して２．１質量％であった。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
比較例１
特許文献２の記載に従って、撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコにベンゾチオアミド８０．０g（０．５８モル）をエタノール２０６９．６ｇ、およびテトラヒドロフラン９２３．５ｇと共に仕込み６５℃まで昇温した。