【手続補正書】
【提出日】平成28年11月28日(2016.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｍ−［Ｌ−Ｄ］ｎ：
式中、Ｍは、前記抗ＤＬＬ３抗体を含み；
Ｌは、任意選択のリンカーを含み；
Ｄは、前記細胞傷害剤を含み；そして
ｎは、１〜２０の整数である、
の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、対象における癌治療用医薬組成物。
【請求項２】
式Ｍ−［Ｌ−Ｄ］ｎ：
式中、Ｍは、前記抗ＤＬＬ３抗体を含み；
Ｌは、任意選択のリンカーを含み；
Ｄは、前記細胞傷害剤を含み；そして
ｎは、１〜２０の整数である、
の抗体薬コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を含む、癌を有する腫瘍開始細胞頻度を低減するための医薬組成物。
【請求項３】
癌が神経内分泌特徴を含む腫瘍を含み、腫瘍がＡＳＣＬ１の発現上昇によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
腫瘍が、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達の抑制を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
腫瘍が、正常組織または非腫瘍原細胞に比べてＤＬＬ３及び／又はＨＥＳ６のレベルの上昇を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
腫瘍が、ＨＥＳ１、ＨＥＹ１、ＪＡＧ１及びＮｏｔｃｈレセプターからなる群より選択される一つ以上のマーカーのレベルの低減を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍が、ニューロン特異的エノラーゼ（ＥＮＯ２）、ＣＤ５６（ＮＣＡＭ１）、シナプトフィジン（ＳＹＰ）、クロモグラニンＡ（ＣＨＧＡ）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）、ＰＧＰ９．５（ＵＣＨＬ１）、カルシトニン（ＣＡＬＣＡ）、ソマトスタチン（ＳＳＴ）、およびＮＫ２ホメオボックス（ＮＫＸ２−１）からなる群より選択される一つ以上のマーカーのレベルの上昇を示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍が、低分化型神経内分泌表現型を特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
癌が大細胞神経内分泌癌である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
癌が、肺癌、小細胞肺癌、甲状腺癌、前立腺癌、甲状腺癌、尿生殖路癌、又は腎癌である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌が、不応性、再燃性または再発性腫瘍である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
再発性腫瘍が肺癌を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
再発性腫瘍が小細胞肺癌を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
再発性腫瘍が非小細胞肺癌を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
肺癌が、白金系薬剤及び／又はタキサンに対して不応性、再燃性又は抵抗性である、請求項１２〜１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象が化学療法を受け再燃した、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象が以前デバルキング手技を受けた、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
抗ＤＬＬ３抗体が、配列番号３または４に記載のＤＬＬ３タンパク質のＤＳＬドメイン内のエピトープに特異的に結合する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗ＤＬＬ３抗体が、アミノ酸Ｇ２０３、Ｒ２０５及びＰ２０６（配列番号１０）を含むエピトープに特異的に結合する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
抗ＤＬＬ３抗体がインターナライズ抗体である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗ＤＬＬ３抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、霊長類化抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、一価抗体、多価抗体、ダイアボディ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片及びＳｃＦｖ断片からなる群；又はその免疫学的に活性な断片より選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗ＤＬＬ３抗体が、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
抗ＤＬＬ３抗体が、配列番号８４に示す軽鎖可変領域及び配列番号８５に示す重鎖可変領域を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗ＤＬＬ３抗体が、配列番号８４に示す軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ及び配列番号８５に記載の重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
抗ＤＬＬ３抗体が、ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号８４の残基２４〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号８４の残基５０〜５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号８４の残基８９〜９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号８５の残基３１〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号８５の残基５０〜６５及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号８５の残基９５〜１０２を含み、ここで前記残基が、Ｋａｂａｔにしたがって付番される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
抗ＤＬＬ３抗体が、ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号８４の残基２３〜３４、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号８４の残基５０〜５６、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号８４の残
基８９〜９７、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号８５の残基２６〜３２、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号８５の残基５０〜５８及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号８５の残基９５〜１０２を含み、ここで前記残基が、Ｃｈｏｔｈｉａにしたがって付番される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
抗ＤＬＬ３抗体が、ＣＤＲ−Ｌ１について配列番号８４の残基３０〜３６、ＣＤＲ−Ｌ２について配列番号８４の残基４６〜５５、ＣＤＲ−Ｌ３について配列番号８４の残
基８９〜９６、ＣＤＲ−Ｈ１について配列番号８５の残基３０〜３５、ＣＤＲ−Ｈ２について配列番号８５の残基４７〜５８及びＣＤＲ−Ｈ３について配列番号８５の残基９３〜１０１を含み、ここで前記残基が、ＭａｃＣａｌｌｕｍにしたがって付番される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
抗ＤＬＬ３抗体が、配列番号２１２に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１３に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１〜２２に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｄが、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、アウリスタチン、メイタンシノイド、カリケアマイシン又は放射性同位元素である、請求項１〜２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｄが放射性同位元素である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｄがピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｄが、式ＡＣ：
【化１】
2016098233.tif 000001
式中、
点線は、二重結合の任意選択の存在を示し、提供された環において前記点線のうちの一方のみが二重結合であることができ；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒ、ＯＲ、＝ＣＨ−ＲＤ、＝Ｃ（ＲＤ）２、Ｏ−ＳＯ２−Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ及びハロから選択され、式中、ＲＤは、Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロから選択され；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから各々独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ１０は、前記抗ＤＬＬ３抗体と連結されたリンカーであり；
Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され；
Ｒ１１は、Ｈであるか、或いはＲであるか、或いはＱがＯである場合、ＳＯ３Ｍであるかのいずれかであり、式中、Ｍは金属カチオンであり；
Ｒ及びＲ’は、各々、場合により置換されているＣ１〜１２アルキル基、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル基及びＣ５〜２０アリール基から独立して選択され、場合により、基ＮＲＲ’に関して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換されている４員、５員、６員又は７員の複素環式環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｈ）から選択され；
Ｒ２”、Ｒ６”、Ｒ７”、Ｒ９”及びＸ”は、それぞれＲ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＸにより定義されるとおりであり、及び
Ｒ”はＣ３〜１２アルキレン基であり、前記基は、１つ以上のヘテロ原子、１つ以上の環、又は１つ以上のヘテロ原子と１つ以上の環との両方によって場合により遮断されている鎖を含み、ここで、場合による前記１つ以上の環が場合により置換されている、
のピロロベンゾジアゼピンである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ２がＲであり、ここでＲがＣ５−２０アリール基である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ７がＯＲである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＲがＣ１アルキルである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＱがＯである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ１１がＨである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＸがＯである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｘ”がＯである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
構造（ｉ）：
【化２】
2016098233.tif 000002
式中、ＣＢＡは抗ＤＬＬ３抗体である細胞結合剤であり、
ｎは０又は１であり、
Ｌ１はリンカーであり、及び
ＲＥ及びＲＥ”は、各々、Ｈ又はＲＤから独立して選択される、
又は構造（ｉｉ）：
【化３】
2016098233.tif 000003
式中、ＣＢＡは抗ＤＬＬ３抗体である細胞結合剤であり、
Ｌ１はリンカーであり、及び
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立して、場合により置換されているＣ５〜２０アリールであり、及び
ｎは０又は１である、
を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
リンカーが切断可能なリンカーである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
切断可能なリンカーがジペプチドである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ジペプチドが、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ又はＴｒｐ−Ｃｉｔである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
ジペプチドがＶａｌ−Ａｌａである、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
下記構造：
【化４】
2016098233.tif 000004
式中、ＣＢＡは、抗ＤＬＬ３抗体Ｍである細胞結合剤であり、
Ａ、Ｌ１及びＬ２は、リンカーＬの成分であり、
Ａは、Ｌ１を細胞結合剤（ＣＢＡ）と連結する連結基であり、
Ｌ１は場合により切断可能なリンカーであり、
Ｌ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と一緒になって自己犠牲リンカーを形成し、
ここで、リンカーＬは、アスタリスク（＊）の位置でピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）に結合し；
場合により、下記部分：
【化５】
2016098233.tif 000005
が、下記構造：
【化６】
2016098233.tif 000006
式中、波線は、Ａとの、又はＡに更に連結されるＬ１の残りの部分との直接の結合点を示す、
を含む、
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。