【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年1月5日(2017.1.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６６１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６６１】
相対成長（allometric scaling）モデル
実施例２０に記載される、マウス、ラットおよびサルにおける単回用量静脈内薬物動態研究は、主として血管系内に保持される巨大分子に適用できる相対成長モデルの基礎を築き、これを使用して、ヒトにおけるＰＥＧＰＨ２０の薬理学的に活性な用量（ＰＡＤ）および投薬頻度を推定した。ＰＥＧＰＨ２０の巨大分子の大きさのために（分子量は、１００から２７０ｋＤａの間であると推定される）、小分子に使用される従来の種間スケーリング係数技術は、血管内コンパートメントに限定される分子には適用できない。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６６２】
マウス、ラットおよびサルにおいて観察されたＰＫパラメータから、パラメータを動物の体表面積に対して、また動物の体重に対して相対成長的（allometrically）にスケーリングすることによって相対成長（allometric）モデリングを実施した。導かれた種間相対成長関係を使用して、ヒトの主要ＰＫパラメータを算出／予測した。算出されたパラメータは、全身クリアランス（ＣＬ）、末梢クリアランス（ＣＬ２）、中枢コンパートメントの容量（Ｖ１）、末梢コンパートメントの容量（Ｖ２）、中枢コンパートメントからの排出速度定数（ｋ１０）および中枢および末梢コンパートメント間の分布速度定数（ｋ１２およびｋ２１）であった。ＩＶ用量の増大に伴う全身曝露の比例的増大を仮定して、ヒトにおけるＰＥＧＰＨ２０の濃度−時間プロフィールを、１５００、３，０００、６，０００、１２，０００、２４，０００および４８，０００Ｕ／ｋｇのＩＶ用量レベルについて２コンパートメントモデルを用いてシミュレートした。月曜−木曜または月曜−金曜スケジュールの週に２回（ＢＩＷ）の用量投与を調べ、≧１，５００Ｕ／ｋｇ（５０μｇ／ｋｇ）の臨床用量および月曜−木曜ＢＩＷ用量スケジュールは、≧１０Ｕ／ｍＬの薬理学的に有効な濃度を上回る閾値血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を維持すると予測されるということを実証した。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０６６３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０６６３】
０．０５  ｍｇ／ｋｇのヒト用量は、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ用量レベルがＮＯＡＥＬとして定義された場合のげっ歯類の従来の１／１０安全係数と一致する。サル研究における最低用量は、０．２ｍｇ／ｋｇであり、最高用量は、１０．５ｍｇ／ｋｇであった。これら２種の用量レベルをそれぞれとり、有害事象と関連していなかったことに注目して、０．０５ｍｇ／ｋｇのヒト用量は、霊長類に投与される用量に対して４倍および２１０倍安全係数に相当する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーとのコンジュゲーションにより修飾された可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼでの治療に対して感受性と同定された対象における腫瘍の治療に使用するための該ヒアルロニダーゼを含む医薬組成物であって、ここに、ヒアルロナンが該腫瘍中の腫瘍領域の少なくとも３０％で発現している、医薬組成物。
【請求項２】
ヒアルロナンが腫瘍中の腫瘍領域の少なくとも３０％で発現している対象における腫瘍の治療のための医薬の製造における、ポリマーとのコンジュゲーションにより修飾された可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼ組成物の使用。
【請求項３】
腫瘍領域の測定が腫瘍サンプルにおける免疫組織化学または免疫蛍光によって行われる、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
サンプルが腫瘍生検である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがシアル化またはペグ化（ＰＥＧ）部分を含む、請求項１、３または４記載の医薬組成物。
【請求項６】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがペグ化（ＰＥＧ）部分を含む、請求項１および３〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍が、卵巣癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ癌腫（ＩＳＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、乳癌、脳癌および結腸癌のうちいずれか１以上の中から選択される癌に関連する、請求項１および３〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼが可溶性ヒトＰＨ２０である、請求項１および３〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＰＨ２０の可溶性形態が、Ｃ末端ＧＰＩアンカー付着配列を欠く末端切断されたＰＨ２０である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼが、配列番号１のアミノ酸３６〜４６７、３６〜４６８、３６〜４６９、３６〜４７０、３６〜４７１、３６〜４７２、３６〜４７３、３６〜４７４、３６〜４７５、３６〜４７６、３６〜４７７、３６〜４７８、３６〜４７９、３６〜４８０、３６〜４８１、３６〜４８２もしくは３６〜４８３として示されるアミノ酸の配列を有するか、または配列番号１のアミノ酸３６〜４６７、３６〜４６８、３６〜４６９、３６〜４７０、３６〜４７１、３６〜４７２、３６〜４７３、３６〜４７４、３６〜４７５、３６〜４７６、３６〜４７７、３６〜４７８、３６〜４７９、３６〜４８０、３６〜４８１、３６〜４８２もしくは３６〜４８３として示されるアミノ酸の配列と少なくとも約９１％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１および３〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼが、配列番号４〜９および４６〜４８のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含有するポリペプチドならびにその対立遺伝子変異体、種変異体およびその他の変異体の中から選択される、請求項１および３〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍領域の測定が免疫組織化学または免疫蛍光によって行われる、請求項２記載の使用。
【請求項１３】
サンプルが腫瘍生検である、請求項２または１２記載の使用。
【請求項１４】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがシアル化またはペグ化（ＰＥＧ）部分を含む、請求項２、１２または１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼにコンジュゲーションされたポリマーがペグ化（ＰＥＧ）部分を含む、請求項２および１２〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
腫瘍が、卵巣癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ癌腫（ＩＳＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、前立腺癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、乳癌、脳癌および結腸癌のうちいずれか１以上の中から選択される癌に関連する、請求項２および１２〜１５のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼが可溶性ヒトＰＨ２０である、請求項２および１２〜１６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
ＰＨ２０の可溶性形態が、Ｃ末端ＧＰＩアンカー付着配列を欠く末端切断されたＰＨ２０である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼが、配列番号１のアミノ酸３６〜４６７、３６〜４６８、３６〜４６９、３６〜４７０、３６〜４７１、３６〜４７２、３６〜４７３、３６〜４７４、３６〜４７５、３６〜４７６、３６〜４７７、３６〜４７８、３６〜４７９、３６〜４８０、３６〜４８１、３６〜４８２もしくは３６〜４８３として示されるアミノ酸の配列を有するか、または配列番号１のアミノ酸３６〜４６７、３６〜４６８、３６〜４６９、３６〜４７０、３６〜４７１、３６〜４７２、３６〜４７３、３６〜４７４、３６〜４７５、３６〜４７６、３６〜４７７、３６〜４７８、３６〜４７９、３６〜４８０、３６〜４８１、３６〜４８２もしくは３６〜４８３として示されるアミノ酸の配列と少なくとも約９１％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項２および１２〜１８のいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼが、配列番号４〜９および４６〜４８のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含有するポリペプチドならびにその対立遺伝子変異体、種変異体およびその他の変異体の中から選択される、請求項２および１２〜１９のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
修飾された可溶性ヒトPＨ２０ヒアルロニダーゼでの腫瘍の治療に応答するであろう対象を同定する方法であって、
（ａ）対象から事前に得られた腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現またはレベルを測定し、
（ｂ）腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現レベルを決定し、
（ｃ）ヒアルロナンが腫瘍サンプル中の腫瘍領域の少なくとも３０％で発現している対象を選択し、それにより、該サンプルが得られた対象を該修飾されたヒアルロニダーゼでの治療の対象として同定する、ここに、
該ヒアルロニダーゼの修飾は、ポリマーとのコンジュゲーションであり、
該腫瘍は、癌に関連している、
ことを含む方法。
【請求項２２】
対象が、
（ａ）対象から得られた腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現またはレベルを測定し、
（ｂ）腫瘍サンプル中のヒアルロナンの発現レベルを決定し、
（ｃ）ヒアルロナンが腫瘍サンプル中の腫瘍領域の少なくとも３０％で発現している対象を選択し、それにより、該サンプルが得られた対象を該修飾されたヒアルロニダーゼでの治療の対象として同定し、ここに、該腫瘍は癌に関連している、
ことを含む方法によって同定されている、請求項１および３〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ヒアルロニダーゼ基質の再合成を防ぎ、腫瘍を治療するために少なくとも１週間、少なくとも３Ｕ／ｍＬのレベルで、血漿中のヒアルロニダーゼ酵素の血漿レベルを維持するための静脈内投与用医薬として処方された可溶性ヒアルロニダーゼ組成物の使用であって、該組成物は、該レベルを維持するのに十分な量でポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼを含み、
該組成物は、単回投与形態において静脈内投与用に処方されており、
該組成物は、ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼを２．０ｍｇ〜６０ｍｇ含有し、
ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼは、２０，０００Ｕ／ｍｇ〜６０，０００Ｕ／ｍｇの比活性を有する、使用。
【請求項２４】
腫瘍の治療において使用するための医薬組成物であって、ヒアルロニダーゼ基質の再合成を防ぐために少なくとも１週間、少なくとも３Ｕ／ｍＬのレベルで、血漿中のヒアルロニダーゼ酵素の血漿レベルを維持するのに十分な量で処方された可溶性ヒアルロニダーゼを含み、ここに、該可溶性ヒアルロニダーゼはポリマーにコンジュゲーションされており、
該組成物は、単回投与形態において静脈内投与用に処方されており、
該組成物は、ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼを２．０ｍｇ〜６０ｍｇ含有し、
ポリマーにコンジュゲーションされた可溶性ヒアルロニダーゼは、２０，０００Ｕ／ｍｇ〜６０，０００Ｕ／ｍｇの比活性を有する、医薬組成物。
【請求項２５】
ポリマーがシアル化またはペグ化（ＰＥＧ）部分である、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
ポリマーがシアル化またはペグ化（ＰＥＧ）部分である、請求項２４記載の組成物。