【誤訳訂正書】
【提出日】平成29年2月9日(2017.2.9)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
【図１】本記載による例示的な共懸濁剤組成物（グリコピロレート、すなわち長時間作用性のムスカリン拮抗剤を活性剤として含ませた）が呈した粒子サイズ分布を示すグラフである。共懸濁剤ＭＤＩは、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）に１２週間さらした。
【図２】本記載による例示的な共懸濁剤組成物（グリコピロレート、すなわち長時間作用性のムスカリン拮抗剤を活性剤として含ませた）が呈した粒子サイズ分布を示すグラフである。共懸濁剤ＭＤＩは、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）に２４週間さらした。
【図３】実施例５に従って調製したさまざまな懸濁粒子の形態を例証する顕微鏡写真である。
【図４】グリコピロレートを使用して形成した活性剤粒子と糖を使用して形成した懸濁粒子とを使用して形成した共懸濁剤の可視化を可能にする２つのバイアルの写真である。
【図５】本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物から送達された４つの異なる用量のグリコピロレートの単回投与後２４時間の期間にわたり達成された血清中グリコピロレート濃度レベルを示すグラフである。
【図６】本明細書に記載のとおりの共懸濁剤の形態で製剤化された記載の用量のグリコピロレートの単回投与を受けた後２４時間の期間にわたり患者が経験したベースラインからのＦＥＶ1の平均変化（単位：リットル）を示すグラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれ、Ｓｐｉｒｉｖａの単回投与を受けていた患者が経験したベースラインからのＦＥＶ1の平均変化（単位：リットル）も示す。
【図７】本明細書に記載のとおりの共懸濁剤の形態で製剤化された記載の用量のグリコピロレートの単回投与を受けた後で患者が経験したベースラインからのＦＥＶ1のピーク変化の対プラセボ値（単位：リットル）と、投与後１２時間にわたるＦＥＶ1の曲線下面積および投与後２４時間にわたるＦＥＶ1の曲線下面積の対プラセボ値とを、評価した４つの用量全てについて示す棒グラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれており、前記パラメーターについてのＳｐｉｒｉｖａ単回投与後の結果も、この図に示す。
【図８】本明細書に記載のとおりのグリコピロレート共懸濁剤の記載の用量の単回投与を受けた後、ベースラインからのＦＥＶ1の１２％超の変化＋ベースラインから１５０ｍＬの変化という改善、または、ベースラインからのＦＥＶ1の変化率（％）に関わらずベースラインから２００ｍＬの絶対的な改善を達成した患者の比率を示すグラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれており、前記パラメーターについてのＳｐｉｒｉｖａ単回投与後の結果も、この図に示す。
【図９】本明細書に記載のとおりのグリコピロレート共懸濁剤の記載の用量の単回投与を受けた後、患者が経験した深吸気量のピーク変化を示す棒グラフである。この試験では、Ｓｐｉｒｉｖａ（１８μｇのチオトロピウム）が活性対照として含まれており、前記パラメーターについてのＳｐｉｒｉｖａ単回投与後の結果も、この図に示す。
【図１０】本明細書に記載のとおりのグリコピロレート共懸濁剤の記載の用量の単回投与を受けた後、患者において達成されたＦＥＶ1  ＡＵＣの変化を示す棒グラフである。本記載によるグリコピロレート共懸濁剤により達成された結果を、本明細書中で提供した教示に従って調製されていないグリコピロレートの粉末製剤の投与を受けた患者の公表試験において報告されているＦＥＶ1  ＡＵＣの変化との比較で示す。
【図１１】本記載に従って調製し（４．５μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図１２】本記載に従って調製し（３６μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図１３】本記載に従って調製した例示的なグリコピロレート共懸濁剤（４．５μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）の、缶の寿命を通した送達用量を示すグラフである。
【図１４】本記載に従って調製した例示的なグリコピロレート共懸濁剤（３６μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）の、缶の寿命を通した送達用量を示すグラフである。
【図１５】本記載に従って調製し（３６μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、２５℃／６０％ＲＨ、非保護での１２カ月の保管にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図１６】本記載に従って調製し（３２μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の、缶の寿命を通した平均送達用量を示すグラフである。
【図１７】本記載に従って調製し（３２μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、温度サイクリング条件（−５℃または４０℃での６時間の保持時間を交互）にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図１８】本記載に従って調製し（２４μｇ／作動の送達用量のグリコピロレートと６ｍｇ／ｍＬの懸濁粒子とを含有する）、５０℃／周囲相対湿度で６週間の保管および４０℃で１２週間にさらした例示的なグリコピロレート共懸濁剤の粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図１９】ホルモテロールフマレート活性剤粒子を含む本記載に従って調製した共懸濁剤組成物の可視化を可能にする写真である。
【図２０】本記載に従って調製した、ホルモテロールフマレート共懸濁製剤組成物により達成される送達用量均一性を示すグラフである。
【図２１】本記載に従って調製し、２５℃／７５％ＲＨで保護用のオーバーラップなしの条件、または、４０℃／７５％ＲＨで保護用のオーバーラップありの条件で３カ月間保管した例示的なホルモテロールフマレート共懸濁剤組成物の、カスケードインパクションにより定量した空気力学的粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図２２】ホルモテロールフマレートを活性剤として含む例示的な共懸濁剤組成物の化学的な安定性を示すグラフである。この図に示す結果により、結晶性のホルモテロールフマレートを使用して製剤化した共懸濁剤組成物において達成されたホルモテロールフマレートの化学的な安定性を、噴霧乾燥されたホルモテロールフマレートを使用して調製した懸濁製剤の化学的な安定性と比較することが可能である。
【図２３】トレハロース懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２４】ＨＰ−β−シクロデキストリン懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２５】Ｆｉｃｏｌｌ  ＭＰ７０懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２６】イヌリン懸濁粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２７】本記載に従って調製しグリコピロレート活性剤粒子を含む例示的な共懸濁剤組成物の、カスケードインパクションにより定量した空気力学的粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図２８】本記載に従って調製しホルモテロールフマレート活性剤粒子を含む例示的な共懸濁剤組成物の、カスケードインパクションにより定量した空気力学的粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図２９】本記載に従って調製した超低用量のホルモテロールフマレート共懸濁剤組成物により達成された送達用量均一性を示すグラフである。
【図３０】例示的な共懸濁剤により達成された、グリコピロレート（上）およびホルモテロール（下）の粒子サイズ分布を、グリコピロレートまたはホルモテロールフマレートいずれかを単独で含む製剤により達成された粒子サイズ分布との比較で例証するグラフである。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５９】
特定の実施形態では、ホルモテロール粒子を形成するために利用されるホルモテロール物質はホルモテロールフマレートであり、そのような一実施形態では、ホルモテロールフマレートは、二水和物形態で存在する。本明細書に記載の組成物がホルモテロールを含む場合、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールを、ＭＤＩの１作動当たり約１μｇ〜約３０μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約２μｇ〜５μｇ、約２μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、および３μｇ〜約３０μｇから選択される目標となる送達用量を達成する濃度で含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールを、１作動当たり最大約３０μｇ、最大約１０μｇ、最大約５μｇ、最大約２．５μｇ、最大約２μｇまたは最大約１．５μｇから選択される目標となる送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。本明細書に記載のとおりの目標となる送達用量を達成するために、本明細書に記載の組成物がホルモテロールを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、組成物中に含まれるホルモテロールの量は、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、および約０．０３ｍｇ／ｍｌ〜約０．４ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６２】
本明細書に記載のとおりのホルモテロールフマレートの医薬組成物を備える定量噴霧式吸入器を調製した。ホルモテロールフマレート、すなわち（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドフマレート、別名（±）−２’−ヒドロキシ−５’−［（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（ＲＳ）−ｐ−メトキシ−α−メチルフェネチル］−アミン］エチル］ホルムアニリドフマレート、二水和物を微粉化して、活性剤粒子を形成した。微粉化されたホルモテロールフマレート（ＦＦ）の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は１．６μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は３．９μｍ未満の光学直径を呈した。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１６９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１６９】
ホルモテロールフマレートＭＤＩ組成物を本発明に従って調製した。微粉化されたホルモテロールフマレートは市販のものを入手し、実施例１に記載のように測定したその粒子サイズ分布を、ｄ10、ｄ50、ｄ90がそれぞれ０．６μｍ、１．９μｍおよび４．４μｍ、スパンが２．０と特徴付けた。使用する懸濁粒子を、実施例１に記載のものと同様の様式で調製した。ＭＤＩの製造は、薬物添加容器（ＤＶＡ）を用いて、まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性のＦＦを充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加えることにより達成された。１０％ＲＨ未満の湿度制御環境下でＤＡＶに物質を加えた。次に、ＤＡＶを４Ｌの懸濁容器に接続した。次に、既知量のＨＦＡ−１３４ａ噴射剤（Ｉｎｅｏｓ  Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）をＤＡＶ中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のＨＦＡ−１３４ａで希釈して、目標濃度の最終懸濁剤を形成する。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を２１〜２３℃で維持した。３０分間のバッチ再循環後、懸濁剤混合物を、５０μＬのＥＰＤＭバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）経由で、１４ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）で被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）に充填した。次に、試料缶を、正確な製剤量を確実にするための缶の総合アッセイ用にランダムに選択した。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７２】
ホルモテロールフマレートＭＤＩ組成物を本発明に従って調製した。微粉化されたホルモテロールフマレートは、市販のものを入手し、実施例１に記載のように測定したその粒子サイズ分布を、ｄ10、ｄ50、ｄ90がそれぞれ０．６μｍ、１．９μｍおよび４．４μｍ、スパンが２．０と特徴付けた。使用する懸濁粒子を、実施例１に記載のものと同様の様式で調製した。ＭＤＩの製造は、実施例１２に記載のように達成された。エアロゾル性能は、ＵＳＰ＜６０１＞に従って調べた。流速３０Ｌ／分で運転するＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を粒子サイズ分布の定量に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、２回の空作動およびさらに２回の呼び水用空作動を行った。５回の作動分を、ＵＳＰスロートの付いたＮＧＩ中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、ＮＧＩカップ、ステージおよびフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。フィルターを通ったステージ３の合計分を用いて微細粒子分率を定義した。ＦＦ共懸濁製剤の空気力学的粒子サイズ分布を、製造後、ならびに、２５℃／７５％ＲＨ（保護されていない缶）および４０℃／７５％ＲＨ（アルミニウムフォイルの小袋中に包まれた保護されている缶）での保管の３カ月後に評価した。図２１に示す空気力学的粒子サイズ分布からは、本発明において記載する組成物は、加速条件であっても望ましい安定性特徴を示すことが実証される。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７３】
実施例１１に従って調製した共懸濁製剤中に含まれるホルモテロールフマレート（ＦＦ）の化学的な安定性を評価した。ＨＦＡ１３４ａを含有するＦＦ  ＭＤＩ缶は、アルミニウムフォイルの小袋でオーバーラップし、２５℃／６０％相対湿度、および４０℃／７５％相対湿度の条件で、それぞれ１３カ月間および６カ月間保管した。同様に、ＨＦＡ２２７ｅａを含有するＦＦ  ＭＤＩ缶は、アルミニウムフォイルの小袋でオーバーラップし、２５℃／６０％相対湿度、および４０℃／７５％相対湿度の条件で６カ月間保管した。不純物Ｆの量、ＦＦの特徴的な分解産物、および総不純物量を逆相ＨＰＬＣアッセイにより以下のように定量した。各缶を冷やし、切り開き、カンの内容物を遠心管に移動し、この内容物を有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液から水性溶媒を沈殿した添加剤（ＤＳＰＣ）に加え、この溶液を遠心分離して透明な上清溶液を得、各試料溶液を、Ｃ１８カラム、４．６×１５０ｍｍおよび３．０μｍ粒子サイズを用いて分析した。カラム温度は３０℃で維持した。注入体積は２０μｌであり、流速は１ｍＬ／分に設定し、２１４ｎｍでのＵＶ吸収を定量することにより検出した。勾配は、ｐＨ３．１の水性リン酸緩衝液とアセトニトリルとを混合して使用し、１７％アセトニトリルでまず２７分、次に５０％アセトニトリルで３０秒間、次いで７５％アセトニトリルで６．５分および１７％アセトニトリルで８分間とした。不純物は、ホルモテロールのピーク面積の面積率（％）として報告された（可能な場合、関連のある応答因子について補正した）。図２２（または表９および１０）に示すように、ＨＦＡ１３４ａ中で懸濁粒子と懸濁させた結晶性のＦＦ活性剤粒子を用いて調製した共懸濁剤は、温度２５℃／６０％相対湿度の条件では１８カ月間化学的に安定であったが、これに対し、噴霧乾燥させた非共懸濁ホルモテロール製剤は、同じ保管条件下で、より急速な分解速度を示した。同様に、結晶性のＦＦ活性剤粒子は、表１１に示すように、ＨＦＡ２２７ａ中で化学的に安定な共懸濁剤を形成した。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７７】
本実施例において使用した、微粉化されたホルモテロールフマレート二水和物（ＦＦ）（Ｉｎｋｅ，Ｓ．Ａ．、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、スペイン）は、微粉化された粒子の５０体積％が１．９μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％が４．１μｍ未満の光学直径を呈するという、レーザー回折による粒子サイズ分布を有した。４つのバッチの懸濁粒子を、実施例１に記載のように噴霧乾燥により製造した。全４つのバッチは水溶液から噴霧乾燥させたので、溶液濃度および噴霧乾燥パラメーターを表１２に示す。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１８４】
グリコピロレート（ＧＰ）活性剤粒子とホルモテロールフマレート（ＦＦ）活性剤粒子とを含む共懸濁剤組成物を作製し、この共懸濁剤組成物を組み込んでいるＭＤＩを調製した。作製した共懸濁剤組成物には、ＧＰ活性剤粒子、ＦＦ活性剤粒子、またはＧＰ活性剤粒子およびＦＦ活性剤粒子両方の組合せを含ませた。ＧＰおよびＦＦ物質は、表１４に示すとおりの粒子サイズ分布を有する微粉化された結晶性の物質として供給された。