【手続補正書】
【提出日】平成29年8月14日(2017.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物：
【化１】
2017121233.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、ヒト患者におけるＨＳＰ９０依存的腫瘍の処置に使用されるためのものであり、
前記化合物は、前記患者に、週１回、週２回、および週２回に次いで１週間休み、から選択される投与スケジュールに従って、約５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で静脈内投与されるか、または、
前記化合物は、約０．３μＭ〜約７．５μＭの範囲での投与後約２４時間での腫瘍内濃度、約０．０５μＭ〜約３．５μＭの範囲での投与後約４８時間での腫瘍内濃度、約１５０〜約４，０００μＭ−ｈの新規処置サイクルの開始後のＡＵＣ0〜336h、約７５〜約２，０００μＭ−ｈの新規処置サイクルの開始後のＡＵＣ0〜168h、または、約０．５μＭ〜約７．５μＭの０〜３３６時間の間の腫瘍内濃度［ＰＵ−Ｈ７１］avgを提供するために十分な量で患者に投与される、
化合物。
【請求項２】
前記患者に投与される前記化合物の量が、前記化合物の投与後約１６〜約２４時間の間の少なくとも１つの時点で、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％の発癌性ＨＳＰ９０の占拠率を提供する、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項３】
投与後約２４時間後の前記化合物の腫瘍内濃度が、約１μＭ〜約３μＭ、約１μＭ〜約５μＭ、約３μＭ〜約５μＭ、または約５μＭ〜約７μＭの範囲である、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項４】
投与後約４８時間後の前記化合物の腫瘍内濃度が、約０．５μＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約２μＭ、約０．５μＭ〜約２μＭ、または約０．２５μＭ〜約２μＭの範囲である、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項５】
新規処置サイクルの開始後の腫瘍ＡＵＣ0〜336hが、約３０００〜約４０００μＭ−ｈ、２０００〜約３０００μＭ−ｈ、１０００μＭ−ｈ〜約２０００μＭ−ｈ、１０００〜約１５００μＭ−ｈ、５００〜約１０００μＭ−ｈ、または３００〜約８００μＭ−ｈである、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項６】
新規処置サイクルの開始後の腫瘍ＡＵＣ0〜168hが、約１５０〜約４００μＭ−ｈ、２００〜約５００μＭ−ｈ、５００〜約１０００μＭ−ｈ、または１００〜約２０００μＭ−ｈである、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項７】
０〜３３６時間の間の腫瘍内濃度［ＰＵ−Ｈ７１］avgが、約１μＭ〜約５μＭ、３μＭ〜約５μＭ、または３μＭ〜約７μＭである、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項８】
前記用量が、約２０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、または７５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲である、請求項１に記載の前記使用のための化合物。
【請求項９】
腫瘍がＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）前記腫瘍または前記腫瘍に由来する細胞を含有する試料を、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する検出可能に標識されたＨＳＰ９０阻害剤と接触させる；
（ｂ）前記腫瘍または前記試料中の前記腫瘍細胞に結合した標識されたＨＳＰ９０阻害剤の量を測定する；および
（ｃ）ステップ（ｂ）で測定された前記腫瘍または前記試料中の前記腫瘍細胞に結合した標識されたＨＳＰ９０阻害剤の量を、正常細胞に結合した標識されたＨＳＰ９０阻害剤の参照量と比較する；
ステップを含み、
ステップ（ｂ）で測定された前記腫瘍または前記腫瘍細胞に結合した標識されたＨＳＰ９０阻害剤の量が前記参照量と比較してより多い場合、前記腫瘍が前記ＨＳＰ９０阻害剤に応答する可能性があることを示す方法；または、
（ａ）腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する放射標識された形態の前記ＨＳＰ９０阻害剤を、患者が療法としてＨＳＰ９０の阻害剤を受けている期間内の複数の時点で前記患者に投与する；
（ｂ）ステップ（ａ）における前記投与後の前記複数の時点で、前記患者の腫瘍中の前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の濃度を測定する；および
（ｃ）ステップ（ｂ）で測定された前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の前記濃度を、前記腫瘍を有効に処置するのに必要とされる前記ＨＳＰ９０阻害剤の最小濃度と比較する；
ステップを含み、
前記腫瘍を処置するのに必要とされる前記最小濃度よりも測定された濃度が高い場合、前記患者が前記ＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法。
【請求項１０】
画像化できる腫瘍を有するがん患者がＨＳＰ９０の阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤を投与する；
（ｂ）ステップ（ａ）における前記投与後の複数の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の取込みを測定する；
（ｃ）ステップ（ａ）における前記投与後の前記複数の時点で同時に前記患者の所定の健康な組織による前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の取込みを測定する；
（ｄ）ステップ（ｂ）において複数の時点で測定された前記取込みと、ステップ（ｃ）において同じ時点で測定された前記取込みとの比を算出する；および
（ｅ）前記患者がＨＳＰ９０の前記阻害剤を用いる療法に応答する可能性を決定する；
ステップを含み、
ステップ（ｄ）で算出された複数の時点での比が２より大きい場合、前記患者が応答する可能性があることを示す方法；
または、
ＨＳＰ９０の前記阻害剤が、所定用量として投与され、
（ａ）患者に、前記腫瘍中または前記腫瘍の腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する放射標識された形態の前記ＨＳＰ９０阻害剤を投与する；
（ｂ）ステップ（ａ）における前記投与後の複数の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記ＨＳＰ９０阻害剤の取込みを測定する；
（ｃ）前記所定用量の前記ＨＳＰ９０阻害剤について、ステップ（ｂ）における前記複数の時点で測定された前記取込みに基づいて、前記複数の時点のそれぞれにおいて前記患者の腫瘍中に存在する前記ＨＳＰ９０阻害剤の濃度を算出する；および
（ｄ）ステップ（ｃ）で算出された前記ＨＳＰ９０阻害剤の濃度を、前記ＨＳＰ９０阻害剤が前記腫瘍を処置するのに有効であるために、前記複数の時点で腫瘍中に存在する必要がある前記ＨＳＰ９０阻害剤の参照濃度と比較する；
ステップを含み、
ステップ（ｃ）で算出された前記ＨＳＰ９０阻害剤の前記濃度が、前記腫瘍を有効に処置するのに必要とされ、患前記者に対して毒性的でない前記参照濃度と等しいか、またはそれを超える場合、前記患者が前記所定用量の前記ＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答する可能性がある方法。
【請求項１１】
画像化できる腫瘍を有する特定のがん患者について、ＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法のための有効用量および投与頻度を決定するための方法であって、
（ａ）患者に、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する放射標識された形態の前記ＨＳＰ９０阻害剤を投与する；
（ｂ）ステップ（ａ）における前記投与後の複数の時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識された形態の前記ＨＳＰ９０阻害剤の取込みを測定する；および
（ｃ）ステップ（ｂ）における前記複数の時点で測定された前記取込みに基づいて、前記複数の時点のそれぞれにおいて、前記腫瘍を処置するのに有効である前記ＨＳＰ９０がん阻害剤の濃度を前記腫瘍中で維持するのに必要とされる用量および投与頻度を算出し、それによって、前記がん患者について、前記ＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に関する前記有効用量および前記投与頻度を決定する；
ステップを含む方法。
【請求項１２】
がん患者における画像化できる腫瘍中に存在するＨＳＰ９０阻害剤の濃度を決定するための方法であって、
（ａ）患者に、所定量のＨＳＰ９０阻害剤と、腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する、所定量の放射標識された形態の前記ＨＳＰ９０阻害剤とを同時投与する；
（ｂ）ステップ（ａ）における前記同時投与後の１つ以上の予め規定された時点で前記患者の腫瘍による前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の取込みを定期的に測定する；および
（ｃ）ステップ（ｂ）における前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の前記取込みの測定値に基づいて、任意の時点で前記腫瘍中に存在する前記ＨＳＰ９０阻害剤の前記濃度を決定する；
ステップを含む方法。
【請求項１３】
がん患者における画像化できる腫瘍のＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に対する応答性を決定するための方法であって、
（ａ）腫瘍または腫瘍細胞中に存在する腫瘍特異的形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する放射標識された形態の前記ＨＳＰ９０阻害剤を、前記患者が療法としてＨＳＰ９０の阻害剤を受けている期間内の複数の時点で前記患者に投与する；
（ｂ）ステップ（ａ）における前記投与後の前記複数の時点で、前記患者の腫瘍中の前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の濃度を測定する；および
（ｃ）ステップ（ｂ）で測定された前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤の前記濃度を、前記腫瘍を有効に処置するのに必要とされる前記ＨＳＰ９０阻害剤の最小濃度と比較する；
ステップを含み、
前記腫瘍を処置するのに必要とされる前記最小濃度よりも測定された濃度が高い場合、前記患者が前記ＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答する可能性があることを示す方法。
【請求項１４】
患者中に存在するヒトがんがＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）患者のがんに由来する細胞を含む試料中に存在し、ＨＳＰ９０タンパク質を単独で、またはそれに加えてＨＳＰ７０タンパク質を発現する細胞について、以下のパラメータ：活性化されたＡＫＴ経路、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の機能もしくは発現における欠陥、活性化されたＳＴＡＴ５経路、またはＢｃｌ−ｘＬタンパク質発現、のうちの少なくとも１つの存在を評価する；および
（ｂ）前記ＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答した１人以上のがん患者に由来するヒトがん細胞について、ステップ（ａ）で得られた前記評価を、ステップ（ａ）で評価されたと同じパラメータまたは複数のパラメータの所定の参照評価と比較して、それにより前記患者のがんが前記ＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定する；
ステップを含む方法。
【請求項１５】
前記検出可能に標識されたＨＳＰ９０阻害剤または放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が、療法として投与される標識された形態のＨＳＰ９０阻害剤である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
療法として投与される前記ＨＳＰ９０阻害剤がＰＵ−Ｈ７１またはＰＵ−Ｈ７１の類似体、相同体もしくは誘導体である、請求項９〜１３または１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記検出可能に標識されたＨＳＰ９０阻害剤または放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が、標識された形態のＰＵ−Ｈ７１である、請求項９〜１３または１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記検出可能に標識されたＨＳＰ９０阻害剤または放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が、標識された形態のＰＵ−ＨＺ１５１である、請求項９〜１３または１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記検出可能に標識された、または放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が、［124Ｉ］−ＰＵ−Ｈ７１である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記検出可能に標識された、または放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が、［124Ｉ］−ＰＵ−ＨＺ１５１である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記腫瘍または前記患者由来の細胞が、結腸直腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、基底細胞がん、メラノーマ、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん、乳がん、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆嚢がん、肛門がんを含む消化管がん、グリオーマを含む脳腫瘍、慢性骨髄性白血病および急性骨髄性白血病を含む白血病、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、ならびに卵巣がん、子宮頸がん、および子宮内膜がんを含む婦人科がんからなる群から選択されるがんと関連する、請求項９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記試料は、生検、微細針吸引または外科的手順の間に得られる、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記試料は、生細胞、凍結された細胞、固定および透過処理した細胞、またはホルマリン固定パラフィン包埋細胞を含む、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
以下の群から選択される化学式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
2017121233.tif 000002
【化３】
2017121233.tif 000003
【化４】
2017121233.tif 000004
【化５】
2017121233.tif 000005
【化６】
2017121233.tif 000006
【請求項２５】
化学式：
【化７】
2017121233.tif 000007
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ＸＩが１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される放射性アイソトープである化合物。
【請求項２６】
請求項２４または２５に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
神経変性疾患に罹患する患者がＨＳＰ９０阻害剤を用いる療法に応答する可能性があるかどうかを決定するための方法であって、
（ａ）脳細胞を含有する試料を、前記患者の細胞中に存在する病原性形態のＨＳＰ９０に優先的に結合する放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤と接触させる；
（ｂ）前記試料中の前記脳細胞に結合した標識されたＨＳＰ９０阻害剤の量を測定する；および
（ｃ）ステップ（ｂ）で測定された前記試料中の前記脳細胞に結合した標識されたＨＳＰ９０阻害剤の量を、参照量と比較する；
ステップを含み、
ステップ（ｂ）で測定された前記脳細胞に結合した標識されたＨＳＰ９０阻害剤の量が前記参照量と比較してより多い場合、前記患者が前記ＨＳＰ９０阻害剤に応答する可能性があることを示し、前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が請求項２５に記載の化合物である方法。
【請求項２８】
前記患者に、ＨＳＰ９０阻害剤を療法として投与する工程をさらに含み、前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が、療法として投与されるＨＳＰ９０阻害剤の標識された形態である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者に、ＨＳＰ９０阻害剤を療法として投与する工程をさらに含み、前記放射標識されたＨＳＰ９０阻害剤が、療法として投与されるＨＳＰ９０阻害剤とは異なる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、球脊髄性筋萎縮症から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記試料は、生検、微細針吸引または外科的手順の間に得られる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記試料は、生細胞、凍結された細胞、固定および透過処理した細胞、またはホルマリン固定パラフィン包埋細胞を含む、請求項２７に記載の方法。