(57)【要約】本発明は、治療上有効な用量で、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、対象に投与することを含む、対象における、がんの治療方法を提供する。本発明は、少なくとも一部は、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の特定の投与計画が、がん、特に、ＡＭＬなどの血液癌に罹患している患者の治療に有用であるという発見に関する。したがって、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を用いたがんの治療方法を本明細書で提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化３９−１】
2020519640.tif 000078
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の（ｉ）約０．５４〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、（ｉｉ）約０．３０〜約０．５４ｍｇ／ｋｇ、（ｉｉｉ）約０．７〜約１ｍｇ／ｋｇ、（ｉｖ）約０．３９〜約０．７ｍｇ／ｋｇ、（ｖ）約０．７〜約１．２５ｍｇ／ｋｇまたは（ｖｉ）約１〜約２ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含む、前記対象における、がんの治療方法であって、
式中：
ＮとＣの間の二重線
【化３９−２】
2020519640.tif 000079
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；
ｒは、１〜１０の整数であり；及び
Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である、前記方法。
【請求項２】
約０．５４〜約０．７０ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
約０．５４または約０．７０ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
約０．３９〜約０．５４ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約０．３９ｍｇ／ｋｇまたは約０．５４ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する、請求項１、５、及び６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
約０．７〜約０．９ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する、請求項１、８、及び９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
約０．３９ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５４ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ、または約０．７ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する、請求項１または１１に記載の方法。
【請求項１３】
約０．７〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．７〜約０．９ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する、請求項１、１３、または１４に記載の方法。
【請求項１６】
約１〜約１．２５ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、または約１．２５ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する、請求項１、１６、及び１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する、請求項１、１６、及び１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
約１．２〜約２ｍｇ／ｋｇまたは約１．５〜約１．６ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
約１．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．５６ｍｇ／ｋｇの前記イムノコンジュゲートを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する、請求項１、２０、及び２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する、請求項１、２０、及び２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記イムノコンジュゲートを２８日周期で投与する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記イムノコンジュゲートを静脈内注入によって投与する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記可変重鎖が、配列番号９に記載の配列を含み、及び前記可変軽鎖が、配列番号１０に記載の配列を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖、及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記イムノコンジュゲートが、
式（ＩＩ）：
【化４０】
2020519640.tif 000080
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａが、前記抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒが、１〜１０の整数である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記イムノコンジュゲートが、
式（ＩＩＩ）：
【化４１】
2020519640.tif 000081
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａが、前記抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒが、１〜１０の整数である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記医薬的に許容可能な塩が、ナトリウムまたはカリウム塩である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ｒが、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記イムノコンジュゲートが、前記イムノコンジュゲートのうちの少なくとも２つを含む組成物中に含まれ、抗体またはその抗原結合断片ごとの細胞毒素の平均数が、２〜８、３〜７、３〜５、または２．５〜３．５である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記イムノコンジュゲートが、ＩＭＧＮ７７９である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫からなる群から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ  ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＡＭＬが、難治性または再発急性骨髄性白血病である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＡＭＬが、新たに診断される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＡＭＬが、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現、ＥＶＩ１の過剰発現、ｐ５３変異、ＤＮＭＴ３Ａ突然変異、ＦＬＴ３内部縦列重複、複合核型、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現低下、またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の突然変異によって特徴付けられる、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＭＤＳが、高リスクＭＤＳである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型が、前記対象から得られた試料中で検出されている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象から得られた試料中で、前記ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型が、前記対象から得られた試料中で検出されている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記対象から得られた試料中で、前記ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型が、前記対象から得られた試料中で検出されている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象から得られた試料中で、前記ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型が、前記対象から得られた試料中で検出されている、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象から得られた試料中で、前記ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
患者から得られた前記試料が、血液試料または頬側スワブである、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記がんが、化学療法感受性である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記がんが、化学療法抵抗性である、請求項１〜４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記がん由来の芽球の少なくとも２０％が、フローサイトメトリーによって測定されるように、ＣＤ３３陽性である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記投与が、遊離ＣＤ３３の飽和をもたらす、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与が、末梢血芽球の減少をもたらす、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記投与が、骨髄芽球の減少をもたらす、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんが、ＲＡＳ突然変異によって特徴付けられる、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが、ＴＰ５３突然変異によって特徴付けられる、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんが、ＩＤＨ突然変異によって特徴付けられる、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記がんが、ＦＬＴ３突然変異によって特徴付けられる、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
従来の化学療法による血液悪性腫瘍の治療は、化学療法剤が癌性細胞に特異的ではないために、重篤な病的状態と関連することが多い。さらに、化学療法に対する高い初期応答率にもかかわらず、血液悪性腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病）を持つ多くの患者は、完全寛解を達成できず、診断後の比較的短い期間に再発する。
【０００２】
白血球の分化抗原ＣＤ３３は、ミエリンに関連する糖タンパク質及びＣＤ２２を含むシアロアドヘシンファミリーのメンバー、並びにシアロアドヘシン自体と配列相同性を有する、３６４アミノ酸の膜貫通型糖タンパク質である（Ｓ．Ｐｅｉｐｅｒ，２００２，Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  Ｔｙｐｉｎｇ  ＶＩＩ，Ｗｈｉｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ａｎｔｉｇｅｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ａｎｄ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ｐ．７７７）。
【０００３】
ＣＤ３３の発現は、造血区画に非常に特異的であるようにみえ、骨髄前駆細胞よる強い発現を伴う（Ｓ．Ｐｅｉｐｅｒ，２００２）。これは、成熟及び分化すると発現は低減するが、ＣＦＵ−ＧＥＭＭ、ＣＦＵ−ＧＭ、ＣＦＵ−Ｇ及びＢＦＵ−Ｅなどの骨髄前駆細胞、単球／マクロファージ、前骨髄球及び骨髄球などの顆粒球前駆体、並びに、発現レベルは低いが、成熟顆粒球によって、発現される（Ｓ．Ｐｅｉｐｅｒ，２００２）。抗ＣＤ３３モノクローナル抗体は、クローン原性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞が、ヒト症例の８０％超においてＣＤ３３を発現することを示した（ＬａＲｕｓｓａ，Ｖ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０：４４２−４４８）。対照的に、インビトロにて「芽球コロニー」を生じさせる多能性造血幹細胞（Ｌｅａｒｙ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｂｌｏｏｄ  ６９：９５３）及び造血性長期髄培養物を誘導する多能性造血幹細胞（Ａｎｄｒｅｗｓ  Ｒ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６９：１７２１；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｂｌｏｏｄ  ７４：１５６３）は、ＣＤ３３の発現を欠くようにみえる。
【０００４】
ＣＤ３３を選択的に発現することにより、細胞傷害性薬を、ＣＤ３３を特異的に認識してそれに結合するモノクローナル抗体と組み合わせるイムノコンジュゲート（抗体薬物コンジュゲートまたはＡＤＣとしても知られる）は、血液悪性腫瘍（例えば、ＡＭＬ細胞）の選択的標的化での使用が提案されている。しかしながら、市場で１０年後、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートであるＭｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）は、安全性及び有効性に関する懸念の結果として市場から自主的に収集された。そのため、がん、特に、血液癌、例えば、ＡＭＬに罹患している患者を治療するための特定の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートの特定の投与計画を同定する必要性がいまだに存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、少なくとも一部は、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の特定の投与計画が、がん、特に、ＡＭＬなどの血液癌に罹患している患者の治療に有用であるという発見に関する。したがって、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を用いたがんの治療方法を本明細書で提供する。
【０００６】
一実施形態では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化１−１】
2020519640.tif 000002
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約１〜約２ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１−２】
2020519640.tif 000003
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【０００７】
一実施形態では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化２−１】
2020519640.tif 000004
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．７０〜約１．２５ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化２−２】
2020519640.tif 000005
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【０００８】
一実施形態では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化３−１】
2020519640.tif 000006
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．５４〜約１．０ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化３−２】
2020519640.tif 000007
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【０００９】
一実施形態では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化４−１】
2020519640.tif 000008
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．５４〜約０．８ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化４−２】
2020519640.tif 000009
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００１０】
一実施形態では、約０．５４〜約０．７０ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．５４または約０．７０ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００１１】
一実施形態では、約０．５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．７５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．８ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．８５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９３ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９８ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．９９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００１２】
一実施形態では、約１．０１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０３ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０８ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．０９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００１３】
一実施形態では、約１．１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１３ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１８ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．１９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００１４】
一実施形態では、約１．２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．２１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．２２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．２３ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．２４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．２５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００１５】
一実施形態では、約１．５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５３ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５８ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．５９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約１．６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００１６】
一実施形態では、約２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００１７】
一実施形態では、イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する。
【００１８】
一実施形態では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化５−１】
2020519640.tif 000010
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．３０〜約０．５４ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化５−２】
2020519640.tif 000011
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００１９】
一実施形態では、約０．３９〜約０．５４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．３９ｍｇ／ｋｇまたは約０．５４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００２０】
一実施形態では、約０．４５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．５５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．６５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。一実施形態では、約０．７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００２１】
一実施形態では、イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する。
【００２２】
一実施形態では、イムノコンジュゲートを２８日周期で投与する。
【００２３】
一実施形態では、イムノコンジュゲートを静脈内注入で投与する。
【００２４】
一実施形態では、可変重鎖は、配列番号９に記載の配列を含み、可変軽鎖は、配列番号１０に記載の配列を含む。
【００２５】
一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖、及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む。
【００２６】
一実施形態では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩ）：
【化６】
2020519640.tif 000012
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒが、１〜１０の整数である。
【００２７】
一実施形態では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2020519640.tif 000013
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒが、１〜１０の整数である。
【００２８】
一実施形態では、医薬的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。
【００２９】
一実施形態では、ｒは、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である。
【００３０】
一実施形態では、イムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートのうちの少なくとも２つを含む組成物中に含まれ、抗体またはその抗原結合断片ごとの細胞毒素の平均数は、２〜８、３〜７、３〜５、または２．５〜３．５である。
【００３１】
一実施形態では、インドリノベンゾジアゼピン二量体（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に連結している。一実施形態では、１〜１０、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６のインドリノベンゾジアゼピン二量体分子（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に付着している。一実施形態では、２〜８、２〜７、３〜５、または２．５〜３．５のインドリノベンゾジアゼピン二量体分子（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に付着している。
【００３２】
一実施形態では、イムノコンジュゲートは、ＩＭＧＮ７７９である。
【００３３】
一実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫及び骨髄腫からなる群から選択される。一実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ  ＡＬＬ）慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）からなる群から選択される。一実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【００３４】
一実施形態では、ＡＭＬは、難治性または再発急性骨髄性白血病である。一実施形態では、ＡＭＬは、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現、ＥＶＩ１の過剰発現、ｐ５３変異、ＤＮＭＴ３Ａ突然変異、ＦＬＴ３内部縦列重複、複合核型、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現低下、またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の突然変異によって特徴付けられる。
【００３５】
一実施形態では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。一実施形態では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。
【００３６】
一実施形態では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。一実施形態では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。
【００３７】
一実施形態では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。一実施形態では、がんの治療方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することを含む。
【００３８】
一実施形態では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。一実施形態では、がんの治療方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することを含む。
【００３９】
一実施形態では、対象から得られた試料は、血液試料または頬側スワブである。
【００４０】
一実施形態では、がんは、ＲＡＳ突然変異によって特徴付けられる。一実施形態では、がんは、ＴＰ５３突然変異によって特徴付けられる。一実施形態では、がんは、ＩＤＨ突然変異によって特徴付けられる。一実施形態では、がんは、ＦＬＴ３突然変異によって特徴付けられる。
【００４１】
一実施形態では、がんは、化学療法感受性である。
【００４２】
一実施形態では、がんは、化学療法抵抗性である。
【００４３】
一実施形態では、がん由来の芽球の少なくとも２０％は、フローサイトメトリーによって測定されるように、ＣＤ３３陽性である。
【００４４】
一実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、例えば、注入から少なくとも７日間を通じて、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートへの暴露を維持する用量（例えば、０．３９ｍｇ／ｋｇまたは０．５４ｍｇ／ｋｇであり；例えば、週１回または２週間ごとに１回）で投与される。
【００４５】
一実施形態では、投与は、遊離ＣＤ３３の飽和をもたらす。
【００４６】
一実施形態では、投与は、例えば、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の初回投与の３〜８日以内または二回目投与後、末梢血芽球の減少をもたらす。
【００４７】
一実施形態では、投与は、骨髄芽球の減少（例えば、少なくとも４５％、少なくとも４８％、少なくとも５９％、または少なくとも９６％のベースラインからの減少）をもたらす。
【００４８】
一実施形態では、対象は、ヒトである。
【００４９】
一実施形態では、ヒトにおけるＡＭＬの治療方法は、
以下の式：
【化８−１】
2020519640.tif 000014
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．０ｍｇ／ｋｇを、対象に２週間に約１回投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化８−２】
2020519640.tif 000015
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００５０】
一実施形態では、ヒトにおけるＡＭＬの治療方法は、
以下の式：
【化９−１】
2020519640.tif 000016
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、または１．２５ｍｇ／ｋｇを、対象に２週間に約１回投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化９−２】
2020519640.tif 000017
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００５１】
一実施形態では、ヒトにおけるＡＭＬの治療方法は、
以下の式：
【化１０−１】
2020519640.tif 000018
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、または２．０ｍｇ／ｋｇを、対象に２週間に約１回投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１０−２】
2020519640.tif 000019
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００５２】
一実施形態では、ヒトにおけるＡＭＬの治療方法は、
以下の式：
【化１１】
2020519640.tif 000020
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、または０．７ｍｇ／ｋｇを、対象に週１回投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１２】
2020519640.tif 000021
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００５３】
一実施形態では、ｒは、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である。
【００５４】
一実施形態では、インドリノベンゾジアゼピン二量体（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に連結している。一実施形態では、１〜１０、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６のインドリノベンゾジアゼピン二量体分子（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に付着している。
【００５５】
一例（Ｉ１）では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化１３−１】
2020519640.tif 000022
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．５４〜約０．８ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１３−２】
2020519640.tif 000023
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００５６】
Ｉ１の一例（Ｉ２）では、約０．５４〜約０．７０ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ１の一例（Ｉ３）では、約０．５４または約０．７０ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００５７】
Ｉ１〜Ｉ３のいずれか１つの一例（Ｉ４）では、イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する。
【００５８】
一例では（Ｉ５）、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化１４−１】
2020519640.tif 000024
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．３０〜約０．５４ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１４−２】
2020519640.tif 000025
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００５９】
Ｉ５の一例（Ｉ６）では、約０．３９〜約０．５４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５の一例（Ｉ７）では、約０．３９または約０．５４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５〜Ｉ７のいずれか１つの一例（Ｉ８）では、イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する。
【００６０】
Ｉ１〜Ｉ８のいずれか１つの一例（Ｉ９）では、イムノコンジュゲートを２８日周期で投与する。Ｉ１〜Ｉ９のいずれか１つの一例（Ｉ１０）では、イムノコンジュゲートを静脈内注入によって投与する。Ｉ１〜Ｉ１０のいずれか１つの一例（Ｉ１１）では、可変重鎖は、配列番号９に記載の配列を含み、可変軽鎖は、配列番号１０に記載の配列を含む。Ｉ１１の一例（Ｉ１２）では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖、及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む。
【００６１】
Ｉ１〜Ｉ１２のいずれか１つの一例（Ｉ１３）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩ）：
【化１５】
2020519640.tif 000026
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００６２】
Ｉ１〜Ｉ１２のいずれか１つの一例（Ｉ１４）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2020519640.tif 000027
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００６３】
Ｉ１〜Ｉ１４のいずれか１つの一例（Ｉ１５）では、医薬的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。Ｉ１〜Ｉ１５のいずれか１つの一例（Ｉ１６）では、ｒは、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である。Ｉ１〜Ｉ１５のいずれか１つの一例（Ｉ１７）では、イムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートのうちの少なくとも２つを含む組成物中に含まれ、抗体またはその抗原結合断片ごとの細胞毒素の平均数は、２〜８、３〜７、３〜５、または２．５〜３．５である。Ｉ１〜Ｉ１７のいずれか１つの一例（Ｉ１８）では、イムノコンジュゲートは、ＩＭＧＮ７７９である。
【００６４】
Ｉ１〜Ｉ１８のいずれか１つの一例（Ｉ１９）では、がんは、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫からなる群から選択される。Ｉ１９の一例（Ｉ２０）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ  ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）からなる群から選択される。Ｉ２０の一例（Ｉ２１）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。Ｉ２１の一例（Ｉ２２）では、ＡＭＬは、難治性または再発急性骨髄性白血病である。Ｉ２１またはＩ２２の一例（Ｉ２３）では、ＡＭＬは、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現、ＥＶＩ１の過剰発現、ｐ５３変異、ＤＮＭＴ３Ａ突然変異、ＦＬＴ３内部縦列重複、複合核型、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現低下、またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の突然変異によって特徴付けられる。
【００６５】
Ｉ１〜Ｉ２３のいずれか１つの一例（Ｉ２４）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ２４の一例（Ｉ２５）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１〜Ｉ２３のいずれか１つの一例（Ｉ２６）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ２６の一例（Ｉ２７）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１〜Ｉ２３のいずれか１つの一例（Ｉ２８）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ２８の一例（Ｉ２９）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１〜Ｉ２３のいずれか１つの一例（Ｉ３０）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ３０の一例（Ｉ３１）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ２４〜Ｉ３１のいずれか１つの一例（Ｉ３２）では、患者から得られた試料は、血液試料または頬側スワブである。
【００６６】
Ｉ１〜Ｉ３２のいずれか１つの一例（Ｉ３３）では、がんは、化学療法感受性である。Ｉ１〜Ｉ３２のいずれか１つの一例（Ｉ３４）では、がんは、化学療法抵抗性である。Ｉ１〜Ｉ３４のいずれか１つの一例（Ｉ３５）では、がん由来の芽球の少なくとも２０％は、フローサイトメトリーによって測定されるように、ＣＤ３３陽性である。
【００６７】
Ｉ１〜Ｉ３５のいずれか１つの一例（Ｉ３６）では、投与が、遊離ＣＤ３３の飽和をもたらす。
【００６８】
Ｉ１〜Ｉ３６のいずれか１つの一例（Ｉ３７）では、対象は、ヒトである。
【００６９】
一例（Ｉ３８）では、ヒトにおけるＡＭＬの治療方法は、
以下の式：
【化１７−１】
2020519640.tif 000028
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．７ｍｇ／ｋｇを、対象に２週間に約１回投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１７−２】
2020519640.tif 000029
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００７０】
一例（Ｉ３９）では、ヒトにおけるＡＭＬの治療方法は、
以下の式：
【化１８−１】
2020519640.tif 000030
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．５４ｍｇ／ｋｇを、対象に１週間に１回投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１８−２】
2020519640.tif 000031
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００７１】
Ｉ３８またはＩ３９の一例（Ｉ４０）では、ｒは、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である。
【００７２】
一例（Ｉ４１）では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化１９−１】
2020519640.tif 000032
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．７〜約１ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化１９−２】
2020519640.tif 000033
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００７３】
Ｉ４１の一例（Ｉ４２）では、約０．７〜約０．９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１の一例（Ｉ４３）では、約０．７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１の一例（Ｉ４４）では、約０．７５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１の一例（Ｉ４５）では、約０．８ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１の一例（Ｉ４６）では、約０．８５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１の一例（Ｉ４７）では、約０．９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１の一例（Ｉ４８）では、約０．９５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１の一例（Ｉ４９）では、約１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ４１〜Ｉ４９のいずれか１つの一例（Ｉ５０）では、イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する。
【００７４】
一例（Ｉ５１）では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化２０−１】
2020519640.tif 000034
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．３９〜約０．７ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化２０−２】
2020519640.tif 000035
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００７５】
Ｉ５１の一例（Ｉ５２）では、約０．３９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１の一例（Ｉ５３）では、約０．４５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１の一例（Ｉ５４）では、約０．５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１の一例（Ｉ５５）では、約０．５４ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１の一例（Ｉ５６）では、約０．５５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１の一例（Ｉ５７）では、約０．６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１の一例（Ｉ５８）では、約０．６５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１の一例（Ｉ５９）では、約０．７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ５１〜Ｉ５９のいずれか１つの一例（Ｉ６０）では、イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する。
【００７６】
Ｉ４１〜Ｉ６０のいずれか１つの一例（Ｉ６１）では、イムノコンジュゲートを２８日周期で投与する。Ｉ４１〜Ｉ６１のいずれか１つの一例（Ｉ６２）では、イムノコンジュゲートを静脈内注入によって投与する。Ｉ４１〜Ｉ６２のいずれか１つの一例（Ｉ６３）では、可変重鎖は、配列番号９に記載の配列を含み、可変軽鎖は、配列番号１０に記載の配列を含む。Ｉ６３の一例（Ｉ６４）では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖、及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む。Ｉ４１〜Ｉ６４のいずれか１つの一例（Ｉ６５）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩ）：
【化２１】
2020519640.tif 000036
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００７７】
Ｉ４１〜Ｉ６４のいずれか１つの一例（Ｉ６６）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2020519640.tif 000037
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００７８】
Ｉ４１〜Ｉ６６のいずれか１つの一例（Ｉ６７）では、医薬的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。Ｉ４１〜Ｉ６７のいずれか１つの一例（Ｉ６８）では、ｒは、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である。Ｉ４１〜Ｉ６７のいずれか１つの一例（Ｉ６９）では、イムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートのうちの少なくとも２つを含む組成物中に含まれ、抗体またはその抗原結合断片ごとの細胞毒素の平均数は、２〜８、３〜７、３〜５、または２．５〜３．５である。Ｉ４１〜Ｉ６９のいずれか１つの一例（Ｉ７０）では、イムノコンジュゲートは、ＩＭＧＮ７７９である。Ｉ４１〜Ｉ７０のいずれか１つの一例（Ｉ７１）では、がんは、白血病、リンパ腫及び骨髄腫からなる群から選択される。Ｉ７１の一例（Ｉ７２）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ  ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）からなる群から選択される。Ｉ７２の一例（Ｉ７３）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。Ｉ７３の一例（Ｉ７４）では、ＡＭＬは、難治性または再発急性骨髄性白血病である。Ｉ７３の一例（Ｉ７５）では、ＡＭＬは、新たに診断されるＡＭＬである。Ｉ７１〜Ｉ７５のいずれか１つの一例（Ｉ７６）では、ＡＭＬは、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現、ＥＶＩ１の過剰発現、ｐ５３変異、ＤＮＭＴ３Ａ突然変異、ＦＬＴ３内部縦列重複、複合核型、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現低下、またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の突然変異によって特徴付けられる。Ｉ７２の一例（Ｉ７７）では、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳである。
【００７９】
Ｉ４１〜Ｉ７７のいずれか１つの一例（Ｉ７８）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ７８の一例（Ｉ７９）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ４１〜Ｉ７７のいずれか１つの一例（Ｉ８０）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ８０の一例（Ｉ８１）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ４１〜Ｉ７７のいずれか１つの一例（Ｉ８２）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ８２の一例（Ｉ８３）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ４１〜Ｉ７７のいずれか１つの一例（Ｉ８４）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ８４の一例（Ｉ８５）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ７８〜Ｉ８５のいずれか１つの一例（Ｉ８６）では、患者から得られた試料は、血液試料または頬側スワブである。
【００８０】
Ｉ４１〜Ｉ８６のいずれか１つの一例（Ｉ８７）では、がんは、化学療法感受性である。Ｉ４１〜Ｉ８６のいずれか１つの一例（Ｉ８８）では、がんは、化学療法抵抗性である。Ｉ４１〜Ｉ８８のいずれか１つの一例（Ｉ８９）では、がん由来の芽球の少なくとも２０％は、フローサイトメトリーによって測定されるように、ＣＤ３３陽性である。Ｉ４１〜Ｉ８９のいずれか１つの一例（Ｉ９０）では、投与は、遊離ＣＤ３３の飽和をもたらす。
【００８１】
Ｉ４１〜Ｉ９０のいずれか１つの一例（Ｉ９１）では、投与は、末梢血芽球の減少をもたらす。Ｉ４１〜Ｉ９１のいずれか１つの一例（Ｉ９２）では、投与は、骨髄芽球の減少をもたらす。Ｉ４１〜Ｉ９０のいずれか１つの一例（Ｉ９３）では、対象は、ヒトである。
【００８２】
一例（Ｉ９４）では、対象におけるがんの治療方法は、
以下の式：
【化２３−１】
2020519640.tif 000038
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約０．７〜約１．２５ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化２３−２】
2020519640.tif 000039
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００８３】
Ｉ９４の一例（Ｉ９５）では、約０．７〜約１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ９６）では、約０．７〜約０．９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ９７）では、約０．７ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ９８）では、約０．７５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ９９）では、約０．８ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１００）では、約０．８５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１０１）では、約０．９ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１０２）では、約０．９５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１０３）では、約１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。
【００８４】
Ｉ９４〜Ｉ１０３のいずれか１つ一例（Ｉ１０４）では、イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する。
【００８５】
Ｉ９４の一例（Ｉ１０５）では、約１〜約１．２５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１０６）では、約１．１ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１０７）では、約１．１５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１０８）では、約１．２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４の一例（Ｉ１０９）では、約１．２５ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ９４及びＩ１０５〜Ｉ１０９のいずれか１つの一例（Ｉ１１０）では、イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する。Ｉ９４及びＩ１０５〜Ｉ１０９のいずれか１つの一例（Ｉ１１１）では、イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する。
【００８６】
Ｉ９４〜Ｉ１１１のいずれか１つ一例（Ｉ１１２）では、イムノコンジュゲートを２８日周期で投与する。Ｉ９４〜Ｉ１１２のいずれか１つの一例（Ｉ１１３）では、イムノコンジュゲートを静脈内注入によって投与する。Ｉ９４〜Ｉ１１３のいずれか１つの一例（Ｉ１１４）では、可変重鎖は、配列番号９に記載の配列を含み、可変軽鎖は、配列番号１０に記載の配列を含む。Ｉ１１４の一例（Ｉ１１５）では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖、及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む。
【００８７】
Ｉ９４〜Ｉ１１５のいずれか１つの一例（Ｉ１１６）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩ）：
【化２４】
2020519640.tif 000040
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００８８】
Ｉ９４〜Ｉ１１５のいずれか１つの一例（Ｉ１１７）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2020519640.tif 000041
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００８９】
Ｉ９４〜Ｉ１７のいずれか１つの一例（Ｉ１１８）では、医薬的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。Ｉ９４〜Ｉ１１８のいずれか１つの一例（Ｉ１１９）では、ｒは、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である。Ｉ９４〜Ｉ１１８のいずれか１つの一例（Ｉ１２０）では、イムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートのうちの少なくとも２つを含む組成物中に含まれ、抗体またはその抗原結合断片ごとの細胞毒素の平均数は、２〜８、３〜７、３〜５、または２．５〜３．５である。Ｉ９４〜Ｉ１２０のいずれか１つの一例（Ｉ１２１）では、イムノコンジュゲートは、ＩＭＧＮ７７９である。
【００９０】
Ｉ９４〜Ｉ１２１のいずれか１つの一例（Ｉ１２２）では、がんは、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫からなる群から選択される。Ｉ１２２の一例（Ｉ１２３）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ  ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）からなる群から選択される。Ｉ１２３の一例（Ｉ１２４）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。Ｉ１２４の一例（Ｉ１２５）では、ＡＭＬは、難治性または再発急性骨髄性白血病である。Ｉ１２４の一例（Ｉ１２６）では、ＡＭＬは、新たに診断されるＡＭＬである。Ｉ１２４〜Ｉ１２６のいずれか１つの一例（Ｉ１２７）では、ＡＭＬは、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現、ＥＶＩ１の過剰発現、ｐ５３変異、ＤＮＭＴ３Ａ突然変異、ＦＬＴ３内部縦列重複、複合核型、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現低下、またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の突然変異によって特徴付けられる。Ｉ１２３の一例（Ｉ１２８）では、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳである。
【００９１】
Ｉ９４〜Ｉ１２８のいずれか１つの一例（Ｉ１２９）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１２９の一例（Ｉ１３０）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ９４〜Ｉ１２８のいずれか１つの一例（Ｉ１３１）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１３１の一例（Ｉ１３２）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ９４〜Ｉ１２８のいずれか１つの一例（Ｉ１３３）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１３３の一例（Ｉ１３４）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ９４〜Ｉ１２８のいずれか１つの一例（Ｉ１３５）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１３５の一例（Ｉ１３６）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１２９〜Ｉ１３６のいずれか１つの一例（Ｉ１３７）、請求項１２９〜１３６のいずれか１項に記載の方法では、患者から得られた試料は、血液試料または頬側スワブである。
【００９２】
Ｉ９４〜Ｉ１３７のいずれか１つの一例（Ｉ１３８）では、がんは、化学療法感受性である。Ｉ９４〜Ｉ１３７のいずれか１つの一例（Ｉ１３９）では、がんは、化学療法抵抗性である。Ｉ９４〜Ｉ１３９のいずれか１つの一例（Ｉ１４０）では、がん由来の芽球の少なくとも２０％は、フローサイトメトリーによって測定されるように、ＣＤ３３陽性である。
【００９３】
Ｉ９４〜Ｉ１４０のいずれか１つの一例（Ｉ１４１）では、投与は、遊離ＣＤ３３の飽和をもたらす。Ｉ９４〜Ｉ１４１のいずれか１つの一例（Ｉ１４２）では、投与は、末梢血芽球の減少をもたらす。Ｉ９４〜Ｉ１４２のいずれか１つの一例（Ｉ１４３）では、投与は、骨髄芽球の減少をもたらす。Ｉ９４〜Ｉ１４３のいずれか１つの一例（Ｉ１４４）では、対象は、ヒトである。
【００９４】
一例（Ｉ１４５）では、がんの治療方法は、
以下の式：
【化２６−１】
2020519640.tif 000042
の抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩の約１〜約２ｍｇ／ｋｇを、対象に投与することを含み、式中：ＮとＣの間の二重線
【化２６−２】
2020519640.tif 000043
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈであり；ｒは、１〜１０の整数であり；Ａは、配列番号１〜３にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載のＣＤＲｌ、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片である。
【００９５】
Ｉ１４５の一例（Ｉ１４６）では、約１．２〜約２ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ１４５の一例（Ｉ１４７）では、約１．５〜約１．６ｍｇ／ｋｇｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ１４５の一例（Ｉ１４８）では、約１．５ｍｇ／ｋｇまたは約１．５６ｍｇ／ｋｇのイムノコンジュゲートを投与する。Ｉ１４５〜Ｉ１４８のいずれか１つの一例（Ｉ１４９）では、イムノコンジュゲートを２週間に約１回投与する。Ｉ１４５〜Ｉ１４８のいずれか１つの一例（Ｉ１５０）では、イムノコンジュゲートを１週間に約１回投与する。
【００９６】
Ｉ１４５〜Ｉ１５０のいずれか１つの一例（Ｉ１５１）では、イムノコンジュゲートを２８日周期で投与する。Ｉ１４５〜Ｉ１５１のいずれか１つの一例では（Ｉ１５２）、前記イムノコンジュゲートを静脈内注入によって投与する。Ｉ１４５〜Ｉ１５２のいずれか１つの一例（Ｉ１５３）では、可変重鎖は、配列番号９に記載の配列を含み、可変軽鎖は、配列番号１０に記載の配列を含む。Ｉ１５３の一例（Ｉ１５４）では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１に記載の配列を含む重鎖、及び配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖を含む。
【００９７】
Ｉ１４５〜Ｉ１５４のいずれか１つの一例（Ｉ１５５）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩ）：
【化２７】
2020519640.tif 000044
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００９８】
Ｉ１４５〜Ｉ１５４のいずれか１つの一例（Ｉ１５６）では、イムノコンジュゲートは、
式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2020519640.tif 000045
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、Ａは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片であり、ｒは、１〜１０の整数である。
【００９９】
Ｉ１４５〜Ｉ１５６のいずれか１つの一例（Ｉ１５７）では、医薬的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。Ｉ１４５〜Ｉ１５７のいずれか１つの一例（Ｉ１５８）では、ｒは、２〜９、３〜８、４〜７、または５〜６の整数である。Ｉ１４５〜Ｉ１５７のいずれか１つの一例（Ｉ１５９）では、イムノコンジュゲートは、イムノコンジュゲートのうちの少なくとも２つを含む組成物中に含まれ、抗体またはその抗原結合断片ごとの細胞毒素の平均数は、２〜８、３〜７、３〜５、または２．５〜３．５である。Ｉ１４５〜Ｉ１５９のいずれか１つの一例（Ｉ１６０）では、イムノコンジュゲートは、ＩＭＧＮ７７９である。
【０１００】
Ｉ１４５〜Ｉ１６０のいずれか１つの一例（Ｉ１６１）では、がんは、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫からなる群から選択される。Ｉ１６１の一例（Ｉ１６２）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ  ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）からなる群から選択される。Ｉ１６２の一例（Ｉ１６３）では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。Ｉ１６３の一例（Ｉ１６４）では、ＡＭＬは、難治性または再発急性骨髄性白血病である。Ｉ１６３の一例（Ｉ１６５）では、ＡＭＬは、新たに診断されるＡＭＬである。Ｉ１６３〜Ｉ１６５のいずれか１つの一例（Ｉ１６６）では、ＡＭＬは、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現、ＥＶＩ１の過剰発現、ｐ５３変異、ＤＮＭＴ３Ａ突然変異、ＦＬＴ３内部縦列重複、複合核型、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現低下、またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の突然変異によって特徴付けられる。Ｉ１６２の一例（Ｉ１６７）では、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳである。
【０１０１】
Ｉ１４５〜Ｉ１６７のいずれか１つの一例（Ｉ１６８）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１６８の一例（Ｉ１６９）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１４５〜Ｉ１６７のいずれか１つの一例（Ｉ１７０）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１７０の一例（Ｉ１７１）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１４５〜Ｉ１６７のいずれか１つの一例（Ｉ１７２）では、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１７２の一例（Ｉ１７３）では、方法は、対象から得られた試料中で、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１４５〜Ｉ１６７のいずれか１つの一例（Ｉ１７４）では、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型は、対象から得られた試料中で検出されている。Ｉ１７４の一例（Ｉ１７５）では、方法は、対象から得られた試料中で、ヘテロ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｔ遺伝子型を検出することをさらに含む。Ｉ１６８〜Ｉ１７５のいずれか１つの一例（Ｉ１７６）では、患者から得られた試料は、血液試料または頬側スワブである。
【０１０２】
Ｉ１４５〜Ｉ１７６のいずれか１つの一例（Ｉ１７７）では、がんは、化学療法感受性である。Ｉ１４５〜Ｉ１７６のいずれか１つの一例（Ｉ１７８）では、がんは、化学療法抵抗性である。Ｉ１４５〜Ｉ１７８のいずれか１つの一例（Ｉ１７９）では、がん由来の芽球の少なくとも２０％は、フローサイトメトリーによって測定されるように、ＣＤ３３陽性である。
【０１０３】
Ｉ１４５〜Ｉ１７９のいずれか１つの一例（Ｉ１８０）では、投与は、遊離ＣＤ３３の飽和をもたらす。Ｉ１４５〜Ｉ１８０のいずれか１つの一例（Ｉ１８１）では、投与は、末梢血芽球の減少をもたらす。Ｉ１４５〜Ｉ１８１のいずれか１つの一例（Ｉ１８２）では、投与は、骨髄芽球の減少をもたらす。Ｉ１４５〜Ｉ１８２のいずれか１つの一例（Ｉ１８３）では、対象は、ヒトである。
【０１０４】
Ｉ１〜Ｉ１８３のいずれか１つの一例（Ｉ１８４）では、がんは、ＲＡＳ突然変異によって特徴付けられる。Ｉ１〜Ｉ１８４のいずれか１つの一例（Ｉ１８５）では、がんは、ＴＰ５３突然変異によって特徴付けられる。Ｉ１〜Ｉ１８５のいずれか１つの一例（Ｉ１８６）では、がんは、ＩＤＨ突然変異によって特徴付けられる。Ｉ１〜Ｉ１８６のいずれか１つの一例（Ｉ１８７）では、がんは、ＦＬＴ３突然変異によって特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１Ａは、ＥＯＬ−１細胞株中のＩＭＧＮ７７９のインビトロ効力を示す。図１Ｂは、ＭＶ４−１１細胞株中のＩＭＧＮ７７９のインビトロ効力を示す。
【図２Ａ】３つのＡＭＬ細胞株中のＤＧＮ４６２及びＤＧＮ４８４のインビトロ効力を示す。
【図２Ｂ】３つのＡＭＬ細胞株中のＤＧＮ４６２及びＤＧＮ４８４のアポトーシス活性を示す。
【図３】ＭＯＬＭ−１３細胞に対するＣＤ３３抗体薬物コンジュゲートの間接結合を示す。
【図４Ａ】ＭＯＬＭ−１３細胞株中のＩＭＧＮ７７９及びＺ４６８１Ａ−ｓＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４のインビトロ効力を示す。
【図４Ｂ】ＭＶ４−１１細胞株中のＩＭＧＮ７７９及びＺ４６８１Ａ−ｓＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４のインビトロ効力を示す。
【図４Ｃ】ＥＯＬ−１細胞株中のＩＭＧＮ７７９及びＺ４６８１Ａ−ｓＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４のインビトロ効力を示す。
【図４Ｄ】ＨＮＴ−３４中のＩＭＧＮ７７９及びＺ４６８１Ａ−ｓＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４のインビトロ効力を示す。
【図５】雌のＣＤ−１マウスにおけるＩＭＧＮ７７９の静脈内単回投与忍容性試験の結果を示す。
【図６】雌のＣＤ−１マウスにおけるＩＭＧＮ７７９及びＺ４６８１Ａ−ｓＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４コンジュゲートの静脈内単回投与忍容性試験の結果を示す。
【図７】ＥＯＬ−１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図８】ＨＬ６０／ＱＣ皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図９】ＨＬ６０／ＱＣ皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回及び複数回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図１０】ＨＬ６０／ＱＣ皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９及びＺ４６８１Ａ−ｓＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４の単回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図１１】ＭＶ４−１１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７９における単回投与対複数回の分割投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図１２】ＭＶ４−１１播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図１３】ＭＶ４−１１播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の複数回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図１４】ＭＶ４−１１播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９及びＺ６４８１Ａ−ｓＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４の単回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図１５】Ｍｏｌｍ−１３播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の複数回投与のインビボ有効性試験の結果を示す。
【図１６】ＩＭＧＮ７７９（０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５４ｍｇ／ｋｇ）で処置した２３人の患者の人口統計を示す。
【図１７】ＩＭＧＮ７７９（０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５４ｍｇ／ｋｇ）で処置した２３人の患者において少なくとも１０％の頻度で生じた、治療中に発生した有害事象を示す。
【図１８】グレード３以上であり、ＩＭＧＮ７７９（０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５４ｍｇ／ｋｇ）で処置した２３人の患者のうちで少なくとも２人の患者で発生した有害事象を示す。
【図１９】コホート６及び７中の患者における絶対末梢発芽数のベースラインからの変化（％）を示す。
【図２０】コホート６及び７中の患者における骨髄芽球のベースラインからの最大変化を示す。
【図２１−１】Ａは、ＩＭＧＮ７７９の種々の用量での経時的なＩＭＧＮ７７９濃度を示す。Ｂは、ＩＭＧＮ７７９の種々の用量での周期１（患者ごとの最初の投与周期）に対して算出されたＣｍａｘ値を示す。Ｃは、ＩＭＧＮ７７９の種々の用量での周期１（患者ごとの最初の投与周期）に対して算出されたＡＵＣを示す。
【図２１−２】Ａは、ＩＭＧＮ７７９の種々の用量での経時的なＩＭＧＮ７７９濃度を示す。Ｂは、ＩＭＧＮ７７９の種々の用量での周期１（患者ごとの最初の投与周期）に対して算出されたＣｍａｘ値を示す。Ｃは、ＩＭＧＮ７７９の種々の用量での周期１（患者ごとの最初の投与周期）に対して算出されたＡＵＣを示す。
【図２２】コホート４〜７中の患者におけるＩＭＧＮ７７９（左パネル）濃度及びＣＤ３３飽和（右パネル）を示す。
【図２３】０．０４〜０．９１ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９で処置した患者におけるＩＭＧＮ７７９暴露（左パネル）及びＣＤ３３飽和（右パネル）を示す。
【図２４】０．３９ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９で週１回（ＱＷ）または２週間に１回（Ｑ２Ｗ）処置した患者におけるＣＤ３３飽和（左）及び注入終了濃度（右）を示す。
【図２５】ＩＭＧＮ７７９で処置した患者における骨髄芽球の変化率を示す。
【図２６】ＩＭＧＮ７７９の投与後に２人以上の患者で生じた、グレード３＋治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を示す。
【図２７】図２７Ａ及び２７Ｂは、種々の用量を受けた後の患者の血液中のＩＭＧＮ７７９の濃度を示す。図２７Ａは、種々の用量における周期１（２週間）を通じたＡＤＣ（ＩＭＧＮ７７９）の濃度を示し、図２７Ｂは、０．３９ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ及び０．３９ｍｇ／ｋｇのＱＷでの投与に関連する種々の患者における注入終了のＩＭＧＮ７７９濃度を示す。
【図２８】図２８Ａ及び２８Ｂは、種々の用量でのＣＤ３３飽和に関連する薬力学を示す。図２８Ａは、Ｑ２Ｗスケジュールで種々の濃度のＩＭＧＮ７７９で処置した患者由来の芽球中のＣＤ３３受容体の可用性を示し、図２８Ｂは、ＱＷスケジュールで種々の濃度のＩＭＧＮ７７９で処置した患者由来の芽球中のＣＤ３３受容体の可用性を示す。
【図２９】図２９Ａ及び２９Ｂは、０．５４ｍｇ／ｋｇの用量でＱ２Ｗ及びＱＷ投与スケジュールの比較を示す。図２９Ａは、Ｑ２Ｗスケジュールで０．５４ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９で処置した患者由来の芽球中のＣＤ３３受容体の可用性を示し、図２９Ｂは、ＱＷスケジュールで０．５４ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９で処置した患者由来の芽球中のＣＤ３３受容体の可用性を示す。
【図３０】図３０Ａ及び３０Ｂは、ＩＭＧＮ７７９で処置した患者から得られた白血病細胞中のＣＤ３３発現を示す。図３０Ａは、コホート６＋からの患者における細胞当たりの結合部位に対してプロットしたＣＤ３３レベルを示し、図３０Ｂは、局所骨髄中のＣＤ３３＋白血病細胞パーセントを示す。アスタリスクは、公式または非公式の骨髄応答（骨髄芽球＋末梢血（ＰＢ）のクリアランスの２５％超の減少）を示す。
【図３１】３つの異なるＳＮＰ対立遺伝子組み合わせを有する患者の細胞当たりの平均のＣＤ３３抗原を示す。アスタリスクは、公式または非公式の骨髄応答（骨髄芽球＋ＰＢのクリアランスの２５％超の減少）を示す。
【図３２】ＩＭＧＮ７７９の種々の投与スケジュールで処置した患者で得られた最良応答を示す。
【図３３】種々の用量での血漿ＡＤＣ（ＩＭＧＮ７７９）の排出半減期データから得られた排出速度定数推定値を示す。
【図３４】線形薬物動態（ＰＫ）モデルがＩＭＧＮ７７９のＰＫデータに適合しないことを示す。
【図３５】図３５Ａ及び３５Ｂは、標的細胞上の結合部位の数（図３５Ａ）及び総標的濃度（図３５Ｂ）と関連するＩＭＧＮ７７９排出速度定数を示す。
【図３６】標的媒介性の薬物動態モデルがＩＭＧＮ７７９のＰＫデータに適合しないことを示す。
【図３７】図３７Ａ及び３７Ｂは、ＩＭＧＮ７７９で処置した患者における測定対象及び推定対象の散布図（図３７Ａ）及び箱ひげ図（図３７Ｂ）を示す。
【図３８】結合モデルがＩＭＧＮ７７９のＰＫデータにより適合することを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするため、多くの用語及び語句を以下に定義する。
【０１０７】
用語「ＣＤ３３」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、任意の天然のＣＤ３３ポリペプチドを指す。用語「ＣＤ３３」は、「完全長」の未処理ＣＤ３３ポリペプチド、並びに細胞内の処理（例えば、シグナルペプチドの除去）から得られる任意の形態のＣＤ３３を包含する。用語は、ＣＤ３３の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体及び対立遺伝子変異体によってコードされるものも包含する。本明細書で記載されるＣＤ３３ポリペプチドは、種々の供給源、例えば、ヒト組織型または別の供給源から単離することができ、または組み換えまたは合成方法によって調製することができる。特に明記されている場合、「ＣＤ３３」を使用して、ＣＤ３３ポリペプチドをコードする核酸を指すことができる。ヒトＣＤ３３配列は、公知であり、例えば、ＮＣＢＩ受託番号ＣＡＤ３６５０９で公的に利用可能な配列（アイソフォームを含む）が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「ヒトＣＤ３３」は、配列番号１４のアミノ酸１８〜３６４の配列を含むＣＤ３３を指す：
【化２９】
2020519640.tif 000046
【０１０８】
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質または前述の組み合わせのような標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、抗体が所望の生物活性を示す限り、任意の他の修飾された免疫グロブリン分子をも包含する。抗体は、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、またはそのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のいずれかであることができる。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元構造を有する。抗体は、裸であり得、または毒素、放射性同位元素などのような他の分子にコンジュゲートされ得る。
【０１０９】
用語「抗体断片」は、無傷抗体の一部を指す。「抗原結合断片」は、抗原に結合する無傷抗体の一部を指す。抗原結合断片は、無傷抗体の抗原決定可変領域を含み得る。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片、直線抗体、及び単鎖抗体が含まれるが、これに限定されない。抗体断片は、裸であり得、または毒素、放射性同位元素などのような他の分子にコンジュゲートされ得る。
【０１１０】
用語「抗ＣＤ３３抗体」または「ＣＤ３３に結合する抗体」は、十分な親和性を有するＣＤ３３に結合することができる抗体を指し、その結果、抗体は、ＣＤ３３を標的化する診断及び／または治療剤として有用である。抗ＣＤ３３抗体が非関連の非ＣＤ３３タンパク質に結合する程度は、例えば、放射免疫測定（ＲＩＡ）によって測定されるように、抗体のＣＤ３３への結合の約１０％未満であり得る。
【０１１１】
「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、高度特異的認識に関与する均質な抗体または抗原結合断片集団、及び単一の抗原決定基またはエピトープの結合を指す。これは、典型的には、異なる抗原決定基に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体と対照的である。用語「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、無傷及び全長モノクロナール抗体の両方、並びに、抗体断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、ハイブリドーマ生成、ファージ選択、組み換え発現、及び形質移入動物を含むがこれに限定されない、任意の数の技術により作製されるそのような抗体及びその抗原結合断片を指す。
【０１１２】
用語「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片は、最小限非ヒト（例えば、ネズミ）配列を含む特異的免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、またはその断片である、非ヒト（例えば、ネズミの）抗体または抗原結合断片の形態を指す。典型的には、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性及び能力（「ＣＤＲ移植片」）を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲに由来する残基で置き換えられるヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８））。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種に由来する抗体または断片の相当する残基によって置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、Ｆｖフレームワーク領域にて及び／または置き換えられた非ヒト残基の範囲内で追加の残基の置換を行うことによってさらに修飾されて、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性及び／または能力を改良し、最適化することができる。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに相当するＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てを含有する少なくとも１つ、及び典型的には、２または３の可変ドメインの実質的に全てを含むであろうのに対して、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンのコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片はまた、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものである免疫グロブリンの定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部を含むことができる。ヒト化抗体を生成するのに使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９−９７３（１９９４）、及びＲｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．９（１０）：８９５−９０４（１９９６）にて記載されている。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体である。
【０１１３】
抗体の「可変領域」は、単独でまたは組み合わせで、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域は、それぞれ、超可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続される４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲと非常に接近して一緒に保持され、他の鎖に由来するＣＤＲと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術：（１）異種間配列の多様性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，（第５版，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）；及び（２）抗原／抗体複合体の結晶学的な研究に基づくアプローチ（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８（１９９７））がある。加えて、当該技術分野ではこれら２つのアプローチの組み合わせを用いてＣＤＲを決定することもある。
【０１１４】
抗体の「定常」領域は、抗体の抗原への結合に直接は関与しないが、抗体依存性細胞傷害性への抗体の関与などの種々のエフェクター機能を示す。
【０１１５】
可変ドメインの残基（近似的には軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）を参照する場合、一般にＫａｂａｔの番号付け方式が使用される（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．第５版．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）。
【０１１６】
Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸の位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．第５版．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）における抗体を整理する際の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのために使用される番号付け方式を指す。この番号付け方式を用いて、実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲを縮めることまたはそれに挿入することに相当するより少ないまたは追加のアミノ酸を含有することができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔに従って残基５２ａ）を含むことができ、重鎖ＦＲの残基８２の後に残基を挿入することができる（Ｋａｂａｔに従って残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）。「標準の」Ｋａｂａｔ番号付け配列との抗体の配列の相同性の領域での配列比較によって、所与の抗体について残基のＫａｂａｔ番号付けを決定することができる。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに、構造上のループの位置を参照する（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループの末端は、Ｋａｂａｔの番号付け変換を用いて番号付けする場合、ループの長さに応じてＨ３２〜Ｈ３４の間で変化する（これは、Ｋａｂａｔの番号付けスキームがＨ３５ＡとＨ３５Ｂにて挿入を配置するためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しなければループは３２で終了し、３５Ａだけが存在するのであればループは３３で終了し、３５Ａと３５Ｂの両方が存在するのであればループは３４で終了する）。ＡｂＭの超可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造ループの間での妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデル化ソフトウェアによって使用される。
【表Ａ】
2020519640.tif 000047
【０１１７】
用語「ヒト」抗体またはその抗原結合断片は、ヒトによって産生される抗体またはその抗原結合断片、またはヒトによって産生される抗体またはその抗原結合断片に相当するアミノ酸配列を有し、当該技術分野で既知の任意の技術を用いて作製される抗体またはその抗原結合断片を意味する。ヒト抗体またはその抗原結合断片のこの定義には、無傷または完全長の抗体及びその断片が含まれる。
【０１１８】
用語「キメラ」抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列が２以上の種に由来する抗体またはその抗原結合断片を指す。典型的には、軽鎖及び重鎖両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、及び能力を持つ哺乳類の種の１つ（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体またはその抗原結合断片の可変領域に相当する一方で、定常領域は、別の種（普通、ヒト）に由来する抗体またはその抗原結合断片の配列に相同であって、その種において免疫応答を引き出すのを回避する。
【０１１９】
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、本明細書では相互交換可能に使用され、特定の抗体によって認識され、特異的に結合されることが可能である抗原の部分を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、タンパク質の三次折り畳みによって並置される隣接するアミノ酸及び隣接しないアミノ酸の両方から形成されることができる。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは、典型的には、タンパク質の変性の際に保持されるのに対して、三次折り畳みによって形成されるエピトープは、典型的には、タンパク質の変性の際に失われる。エピトープは、典型的には、独特の空間構成の中で少なくとも３、さらに普通では少なくとも５または８〜１０のアミノ酸を含む。
【０１２０】
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体）の単一結合部位とその結合相手（例えば、抗原）との間の非共有結合の相互作用の合計の強さを指す。特に指示されない限り、本明細書で使用する場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体と抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。その相手Ｙに対する分子Ｘの親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書で記載されるものを含めて当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。親和性の低い抗体は、一般にゆっくり抗原に結合し、迅速に解離する傾向があるのに対して、親和性が高い抗体は、一般に速く抗原に結合し、長く結合したままでいる傾向がある。結合親和性を測定する種々の方法が、当該技術分野で既知であり、そのいずれかを本発明の目的に使用することができる。
【０１２１】
結合親和性を指すのに本明細書で使用する場合の「それより良好な」は、分子とその結合相手との間のさらに強い結合を指す。本明細書で使用する場合の「それより良好な」は、さらに小さいＫｄ数値によって表されるさらに強い結合を指す。例えば、「０．６ｎＭより良好な」抗原に対する親和性を有する抗体では、抗原に対する抗体の親和性は、０．６ｎＭ未満、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭなど、または０．６ｎＭ未満の任意の値である。
【０１２２】
「特異的に結合する」とは、通常、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及びその結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間のある程度の相補性を伴うことを意味する。この定義によれば、抗体がランダムな無関係のエピトープに結合するよりも容易に、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合する場合、その抗体はそのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。用語「特異性」は、本明細書では、ある特定の抗体がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を特定するのに使用される。例えば、抗体「Ａ」が、抗体「Ｂ」よりも所定のエピトープに対して高い特異性を有するとみなしてもよいし、または抗体「Ａ」が、関連エピトープ「Ｄ」に対して有するよりも高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言うこともできる。
【０１２３】
「優先的に結合する」とは、抗体が、関係する、同様の、相同の、または類似のエピトープに結合するよりもより簡単にエピトープに特異的に結合することを意味する。従って、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体が関係するエピトープと交差反応することができるにもかかわらず、かかる抗体は、関係するエピトープよりもそのエピトープに結合する可能性が高い。
【０１２４】
抗体は、参照抗体のエピトープへの結合をある程度遮断する範囲でそのエピトープまたは重複するエピトープに優先的に結合する場合、参照抗体の所定のエピトープへの結合を「競合的に阻害する」と言われる。競合的阻害は、当該技術分野において公知である任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイにより測定されてもよい。抗体は、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、または少なくとも５０％、参照抗体の所定のエピトープへの結合を競合的に阻害すると言われてもよい。
【０１２５】
語句「実質的に類似する」または「実質的に同一である」は、本明細書で使用する場合、２つの数値（一般に、一方が本発明の抗体に関連し、他方が参照／比較抗体に関連する）によって測定される生物学的特徴の文脈の範囲内で当業者がこの２つの値の間の差異に生物学的な及び／または統計的な有意性がほとんどないまたはないと見なすことになるような前記の値（例えば、Ｋｄ値）の間での有意に高い程度の類似性を意味する。前記２つの値の間の差異は、参照／比較抗体の値の関数として約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満であり得る。
【０１２６】
「単離される」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、自然界では見いだされない形態であるポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物には、それらがもはや自然界で存在する形態ではない程度に精製されているものが挙げられる。いくつかの実施形態では、単離されている抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞または組成物は、実質的に純粋である。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（すなわち、混入物を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋または少なくとも９９％純粋である物質を指す。
【０１２８】
用語「イムノコンジュゲート」または「コンジュゲート」は、本明細書で使用する場合、細胞結合剤（すなわち、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片）に連結される化合物またはその誘導体を指し、一般式：Ｃ−Ｌ−Ａによって定義され、式中、Ｃ＝細胞毒素、Ｌ＝リンカー、及びＡ＝抗ＣＤ３３抗体または抗体断片である。イムノコンジュゲートは、逆順の一般式：Ａ−Ｌ−Ｃによっても定義することができる。
【０１２９】
「リンカー」は、安定した共有結合で化合物、通常、インドリノベンゾジアゼピン二量体のような薬物を抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片のような細胞結合剤に連結することが可能である任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体の活性があるままの条件下で酸が誘導する切断、光が誘導する切断、ペプチダーゼが誘導する切断、エステラーゼが誘導する切断、及びジスルフィド結合の切断に感受性であることができ、または実質的に耐性であることができる。好適なリンカーは当該技術分野で周知であり、それには、例えば、ジスルフィド基、及びチオエーテル基が挙げられる。
【０１３０】
用語「ＩＭＧＮ７７９」は、切断可能なジスルフィドリンカーであるＮ−スクシンイミジル  ４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタン酸（スルホ−ＳＰＤＢ）を介して、ＤＧＮ４６２にコンジュゲートしている、ｈｕＭｙ９−６抗体を含むＣＤ３３標的化ＡＤＣ（すなわち、配列番号１〜３の配列をそれぞれ有する重鎖ＣＤＲ１〜３、及び配列番号４〜６の配列を有する軽鎖ＣＤＲ１〜３を含む；配列番号９の配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号１０の配列を有する軽鎖可変領域を含む；配列番号１１の配列を有する重鎖配列、及び配列番号１２の配列を有する軽鎖配列を含む抗体）を指す。ｈｕＭｙ９−６抗体は、Ｚ４６８１Ａ抗体としても知られる。ＩＭＧＮ７７９は、以下に示す式ＩＶ及びＶ：
【化３０】
2020519640.tif 000048
またはその医薬的に許容可能な塩であり；及び
【化３１】
2020519640.tif 000049
またはその医薬的に許容可能な塩の組み合わせとして製剤化される。
【０１３１】
用語「がん」及び「がん性」は、細胞の集団が無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳類における生理的な状態を指すまたは説明する。がんの例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）が挙げられる。がんは、ＣＤ３３を発現するがんであり得る。
【０１３２】
用語「癌細胞」、「腫瘍細胞」及び文法的な同等物は、腫瘍細胞集団の大半を含む非腫瘍形成性細胞及び腫瘍形成性幹細胞（癌幹細胞）の両方を含む、腫瘍または前癌性病変に由来する細胞の全集団を指す。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍細胞」は、再生し、分化する能力を欠くそれら腫瘍細胞を単に指して癌幹細胞からそれら腫瘍細胞を区別する場合、用語「非腫瘍形成性」によって修飾されるであろう。
【０１３３】
「進行」癌は、局所浸潤または転移のいずれかによって元の部位または臓器の外側に拡散しているものである。用語「進行」がんは、局所進行及び転移性疾患の両方を含む。
【０１３４】
「転移」癌は、身体のある部分から身体の別の部分に拡散しているがんを指す。
【０１３５】
「難治性」癌は、化学療法剤などの抗腫瘍治療が癌患者に投与されているにもかかわらず、進行するものである。
【０１３６】
「再発」癌は、初期療法への応答後、初期部位または遠隔部位のいずれかにおいて再成長したものである。
【０１３７】
「再発した」患者は、再発後のがんの兆候または症状を有するものである。必要に応じて、患者は、アジュバントまたはネオアジュバント療法後に再発している。
【０１３８】
用語「治療の方針」または「療法の方針」」は、外科手術、放射線療法、化学療法、分化療法、バイオセラピー、免疫療法、または１以上の抗癌剤（例えば、細胞傷害剤、抗増殖化合物、及び／または血管新生阻害剤）の投与を含み得るが、これらに限定されない治療計画を指す。
【０１３９】
用語「一次治療」、「一次療法」、及び「前線療法」は、特定の状態、例えば、がんの所与の種類及びステージにおける、好ましくかつ標準的な初期治療を指す。これらの治療は、一次療法が十分に効かない場合に試される「二次」療法とは異なる。「三次」療法は、一次療法及び二次療法が十分に効かない場合に試される。
【０１４０】
用語「維持療法」は、初期療法後にがんが排出した後、がんが再発しないようにするために与えられる療法を指す。
【０１４１】
用語「不適当なＡＭＬ」は、本明細書で使用する場合、集中療法に不適格な、ＡＭＬを有する対象を指す。不適当なＡＭＬを持つ対象を決定するための測定には、例えば、身体能力（例えば、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ＰＳ）、カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、及び簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）によって決定されるように）、併存状態（チャールソン合併症指数スコア（ＣＣＩ）または造血細胞移植特異的併存疾患指標（ＨＣＴ−ＣＩ）によって決定されるように）、認知機能、及び予後モデル（細胞遺伝学グループ、年齢、白血球数、ＬＤＨ、ＡＭＬの型を含むが、これらに限定されない）が含まれる。場合によっては、不適当なＡＭＬ対象は、６０歳以上の対象である。
【０１４２】
用語「適当なＡＭＬ」は、本明細書で使用する場合、集中療法に適格な、ＡＭＬを有する対象を指す。適当なＡＭＬを持つ対象を決定するための測定には、例えば、身体能力（例えば、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ＰＳ）、カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、及び簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）によって決定されるように）、併存状態（チャールソン合併症指数スコア（ＣＣＩ）または造血細胞移植特異的併存疾患指標（ＨＣＴ−ＣＩ）によって決定されるように）、認知機能、及び予後モデル（細胞遺伝学グループ、年齢、白血球数、ＬＤＨ、ＡＭＬの型を含むが、これらに限定されない）が含まれる。場合によっては、適当なＡＭＬ対象は、６０歳以上または６０歳未満の対象である。
【０１４３】
用語「Ｐ−糖タンパク質」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、任意の天然のＰ−糖タンパク質を指す。用語「Ｐ−糖タンパク質」は、「完全長」の未処理Ｐ−糖タンパク質、並びに細胞内の処理から得られる任意の形態のＰ−糖タンパク質を包含する。用語は、Ｐ−糖タンパク質の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体及び対立遺伝子変異体によってコードされるものも包含する。本明細書で記載されるＰ−糖タンパク質は、種々の供給源、例えば、ヒト組織型または別の供給源から単離することができ、または組み換えまたは合成方法によって調製することができる。特に明記されている場合、「Ｐ−糖タンパク質」を使用して、Ｐ−糖タンパク質をコードする核酸を指すことができる。ヒトＰ−糖タンパク質配列は、公知であり、例えば、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００１０３５８３０で公的に利用可能な配列（アイソフォームを含む）が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「ヒトＰ−糖タンパク質」は、配列番号１５の配列を含むＰ−糖タンパク質を指す：
【化３２】
2020519640.tif 000050
【０１４４】
用語「ＦＬＴ３タンパク質」、「ＦＬＴ３ポリペプチド」、「ＦＬＴ３」、「ＦＬＴ−３受容体」、または「ＦＬＴ−３Ｒ」は、本明細書で使用する場合、特に断りのない限り、任意の天然のＦＬＴ３タンパク質を指す。用語「ＦＬＴ３」は、「完全長」の未処理ＦＬＴ３、並びに細胞内の処理から得られる任意の形態のＦＬＴ３を包含する。用語は、ＦＬＴ３の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体及び対立遺伝子変異体によってコードされるものも包含する。本明細書で記載されるＦＬＴ３ポリペプチドは、種々の供給源、例えば、ヒト組織型または別の供給源から単離することができ、または組み換えまたは合成方法によって調製することができる。特に明記されている場合、「ＦＬＴ３」を使用して、ＦＬＴ３ポリペプチドをコードする核酸を指すことができる。ヒトＦＬＴ３配列は、公知であり、例えば、ＮＣＢＩ受託番号ＮＰ＿００４１１０で公的に利用可能な配列（アイソフォームを含む）が含まれる。本明細書で使用する場合、用語「ヒトＦＬＴ３」は、配列番号１６の配列を含むＦＬＴ３を指す：
【化３３】
2020519640.tif 000051
【０１４５】
「ＦＬＴ３−ＩＴＤ」によって単純な縦列重複（複数可）及び／または挿入を伴った縦列重複（複数可）を含むが、これらに限定されない内部縦列重複（複数可）を有するＦＬＴ３ポリペプチドを意味する。種々の実施形態では、内部縦列重複を有するＦＬＴ３ポリペプチドは、活性化されたＦＬＴ３変異体（例えば、構成的に自己リン酸化された）である。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３−ＩＴＤには、例えば、エクソン１１、エクソン１１〜イントロン１１、及びエクソン１２、エクソン１４、エクソン１４〜イントロン１４、及びエクソン１５を含むエクソンまたはイントロンにて縦列重複（複数可）及び／または挿入を伴った縦列重複（複数可）が含まれる。内部縦列重複の突然変異（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）は、ＡＭＬ症例の約２０〜２５％に存在する最も一般的なＦＬＴ３突然変異である。ＦＬＴ３−ＩＴＤのＡＭＬ患者は、野生型（ＷＴ）ＦＬＴ３の患者よりも不良の予後を有し、高い再発率及び持続時間の短い化学療法への応答を伴う。
【０１４６】
「類似体」によって、同一ではないが、類似する機能的なまたは構造的な特徴を有する分子を意味する。例えば、ポリペプチド類似体は、対応する天然に存在するポリペプチドの生物活性を保持する一方で、天然に存在するポリペプチドに比べて類似体の機能を向上させる特定の生化学的な修飾を有する。そのような生化学的な修飾は、例えば、リガンドの結合を変化させることなく、類似体のプロテアーゼ耐性、膜透過性、または半減期を高め得る。類似体は、非天然のアミノ酸を含んでもよい。
【０１４７】
用語「対象」は、特定の治療のレシピエントとなるヒト、非ヒト霊長類、齧歯類などを含むが、これらに限定されない任意の動物（例えば、哺乳類）を指す。通常、用語「対象」及び「患者」は、ヒト対象を参照して本明細書では相互交換可能に使用される。
【０１４８】
用語「医薬製剤」は、有効成分の生物活性を有効にするような形態であり、製剤が投与される対象にとって許容できない毒性である追加成分を含有しない調製物を指す。製剤は、無菌であり得る。
【０１４９】
本明細書で開示されるような抗体、イムノコンジュゲート、または他の薬物の「有効量」は、具体的に言及される目的を実施するのに十分な量である。
【０１５０】
用語「治療上の有効な量」は、対象または哺乳類における疾患または障害を「治療する」のに有効な抗体、イムノコンジュゲート、または他の薬物の量を指す。がんの場合、治療上の有効な量の薬物は、癌細胞の数を減らすことができ；腫瘍のサイズまたは負荷を小さくすることができ；癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅らせ、ある特定の実施形態では、停止させる）ことができ；腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせ、ある特定の実施形態では、停止させる）ことができ；腫瘍の増殖をある程度阻害することができ；がんに関連する症状の１以上をある程度緩和することができ；及び／または上昇した無増悪生存率（ＰＦＳ）、無病生存率（ＤＦＳ）または全生存率（ＯＳ）、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）または場合によっては安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の低下、進行までの時間の短縮（ＴＴＰ）、またはそれらの任意の組み合わせなどの有利な応答をもたらすことができる。「治療すること」の本明細書での定義を参照されたい。薬物が増殖を妨げ及び／または存在する癌細胞を殺傷する程度まで、薬物は、細胞増殖阻害性であり、及び／または細胞毒性であり得る。
【０１５１】
用語「有利に応答する」は、一般に、対象にて有益な状態を生じることを指す。がんの治療に関して、その用語は、対象に対して治療効果を提供することを指す。がんにおける好ましい治療効果は、多数の方法によって測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖の阻害、分子マーカーの発現、血清マーカーの発現及び分子画像化法を全て用いて、抗癌療法の治療効果を評価することができる。腫瘍増殖の阻害に関して、ＮＣＩ基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％が、抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ１０％未満は、高い抗腫瘍活性レベルと見なされ、Ｔ／Ｃ（％）＝治療した場合の腫瘍体積中央値／対照の腫瘍体積中央値×１００である。有利な応答は、例えば、増加した無増悪生存率（ＰＦＳ）、無再発生存率（ＥＦＳ）、無病生存率（ＤＦＳ）、または全生存率（ＯＳ）、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、または場合によっては安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の低下、進行までの時間の短縮（ＴＴＰ）、またはそれらの任意の組み合わせによって評価することができる。
【０１５２】
ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳは、新薬の認可について国立癌研究所及び米国食品医薬品局によって設定された基準によって測定することができる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１（７）：１４０４−１４１１を参照されたい。
【０１５３】
無増悪生存率（ＰＦＳ）は、登録から疾患の進行または死亡までの時間を指す。ＰＦＳは、一般に、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法及び固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１標準を用いて測定される。一般に、無増悪生存率は、がんが悪化することなく患者が生き続ける状況を指す。
【０１５４】
「無再発生存率」（ＥＦＳ）は、一次治療が終了した後、患者に、治療が阻止または遅延するように意図された、合併症または事象がないままの時間の長さを指す。事象は、がんの再発、またはある特定の症状の発症を含んでもよい。
【０１５５】
「腫瘍進行までの期間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患の進行までの時間として定義される。ＴＴＰは、一般に、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を用いて測定される。
【０１５６】
「完全応答」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、治療に応答して腫瘍またはがんの兆候全てが排出することを示す。このことは、がんが治癒していることを必ずしも意味するものではない。
【０１５７】
「造血機能の回復が不十分な完全寛解」または「ＣＲｉ」は、骨髄中の芽球が５％未満であるが、血球数（例えば、好中球及び血小板）が正常の範囲内ではないことを特徴とする、患者応答を指す。
【０１５８】
「部分応答」または「ＰＲ」は、治療に応答して１以上の腫瘍もしくは病変のサイズもしくは容積が低下すること、または体内でのがんの程度が低下することを指す。
【０１５９】
「安定疾患」は、進行または再発のない疾患を指す。安定な疾患では、部分応答と見なすほど十分な腫瘍の委縮もなければ、進行性疾患とみなすほど十分な腫瘍の増大もない。
【０１６０】
「進行性疾患」は、もう１つの新しい病変もしくは腫瘍の出現及び／または既存の非標的病変の明確な進行を指す。進行性疾患は、塊の増大または腫瘍の広がりの増大のいずれかによる、治療が始まって以来２０％を超える腫瘍の増殖も指すことができる。
【０１６１】
「無病生存率（ＤＦＳ）」は、患者が無病のままでいる治療中及び治療後の時間の長さを指す。
【０１６２】
「全生存率（ＯＳ）」は、患者の登録から死亡または判明している最後の生存の日に打ち切られたときまでの時間を指す。ＯＳには、投薬を受けていないまたは未治療の個人または患者と比べた平均余命の延長が含まれる。全生存率は、患者が、例えば、診断または治療のときから、例えば、１年、５年などのような規定された時間、生き続ける状況を指す。患者の集団では、全生存率は、平均全生存率（ｍＯＳ）として測定される。
【０１６３】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療」または「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」または「緩和すること（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」または「緩和すること（ｔｏ  ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」のような用語は、診断された状態または障害の症状を治癒させる、減速する、減らす、及び／または進行を停止させる治療手段を指す。従って、治療を必要とする者には、すでに疾病があると診断されたものまたは障害を有すると疑われたものが含まれる。ある特定の実施形態では、患者が、以下：癌細胞の数の減少または癌細胞の完全な非存在；腫瘍サイズの低下；例えば、がんの軟組織及び骨への拡散を含む末梢臓器への癌細胞の浸潤の阻害または非存在；腫瘍転移の阻害または非存在；腫瘍増殖の阻害または非存在；特定のがんに関連する１以上の症状の緩和；有病率及び死亡率の低下；生活の質の改善；腫瘍の腫瘍形成性、腫瘍形成性頻度または腫瘍形成性能力の低下；腫瘍における癌幹細胞の数または頻度の低下；腫瘍形成性細胞の非腫瘍形成性状態への分化；増加した無増悪生存率（ＰＦＳ）、無病生存率（ＤＦＳ）または全生存率（ＯＳ）、完全応答（ＣＲ）、部分応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の低下、進行までの時間の短縮（ＴＴＰ）、またはそれらの組み合わせの１以上を示すのであれば、本発明の方法に従ってがんについて対象は上手く「治療されている」。
【０１６４】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用する場合、所望の生物学的作用部位へのイムノコンジュゲートの送達を可能にするために用いられる方法を指す。本明細書で記載される薬剤及び方法で用いることができる投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで見られる。一態様では、イムノコンジュゲートは、静脈内に投与される。
【０１６５】
用語「指示すること」は、任意の手段、例えば、書面にて、例えば、添付文書または他の書面による販促資料の形態で、適用可能な療法、投薬、治療、治療レジメンなどに対する指示を提供することを意味する。
【０１６６】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、本明細書では相互交換可能に使用されて任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖であることができ、または分岐することができ、それは、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断することができる。用語は、天然に修飾されている、または介入、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作または修飾、例えば、標識成分によるコンジュゲートによって修飾されているアミノ酸ポリマーも包含する。定義の中に含められるのはまた、例えば、アミノ酸の１以上の類似体（例えば、非天然のアミノ酸などを含む）並びに当該技術分野で既知の他の修飾を含有するポリペプチドである。本発明のポリペプチドは抗体に基づくので、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、単鎖または会合した鎖として存在し得ることが理解される。
【０１６７】
２以上の核酸またはポリペプチドの文脈での用語「同一の」またはパーセント「同一性」は、配列同一性の一部として保存的なアミノ酸置換を考慮せずに最大の一致について比較し、（必要に応じてギャップを導入して）並べた場合、同じである２以上の配列もしくは部分配列、または同じであるヌクレオチドもしくはアミノ酸残基の特定されたパーセンテージを有する２以上の配列もしくは部分配列を指す。パーセント同一性は、配列比較ソフトウェアまたはアルゴリズムを用いて、または目視検査によって測定することができる。アミノ酸またはヌクレオチドの配列の配列比較を得るのに使用することができる種々のアルゴリズム及びソフトウェアが、当該技術分野で既知である。配列比較アルゴリズムのそのような非限定例の１つは、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７：２２６４−２２６８（１９９０）にて記載されており、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：５８７３−５８７７（１９９３）にて修正され、ＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：３３８９−３４０２（１９９１））に組み入れられているアルゴリズムである。ある特定の実施形態では、ギャップのあるＢＬＡＳＴは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７）にて記載されたように使用することができる。ＢＬＡＳＴ−２、ＷＵ−ＢＬＡＳＴ−２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２６６：４６０−４８０（１９９６））、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）は、配列を並べるのに使用することができる追加の公的に利用可能なソフトウェアのプログラムである。ある特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェア（例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰ指標及び４０、５０、６０、７０、または９０のギャップ加重及び１、２、３、４、５、または６の長さ加重を用いた）におけるＧＡＰプログラムを用いて測定される。ある特定の代替実施形態では、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（４８）：４４４−４５３（１９７０））のアルゴリズムを組み入れるＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラムを用いて、（例えば、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２指標またはＰＡＭ２５０指標及び１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ加重及び１、２、３、４、５の長さ加重を用いて）２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を測定することができる。あるいは、ある特定の実施形態では、ヌクレオチドまたはアミノ酸の配列間でのパーセント同一性は、Ｍｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７（１９８９））のアルゴリズムを用いて決定される。例えば、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）を用いて、かつ、残基表、１２のギャップ長さペナルティ及び４のギャップペナルティと共にＰＡＭ１２０を用いて、パーセント同一性を決定することができる。特定の配列比較ソフトウェアによる最大配列比較のための適当なパラメーターは、当業者によって決定され得る。ある特定の実施形態では、配列比較ソフトウェアの初期設定パラメーターが使用される。ある特定の実施形態では、第１のアミノ酸配列の第２の配列アミノ酸に対するパーセント同一性「Ｘ」は、１００×（Ｙ／Ｚ）として算出され、その際、Ｙは、第１と第２の配列の配列比較（目視検査または特定の配列比較プログラムによって並べられた）において同一の一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｚは、第２の配列における残基の総数である。第１の配列の長さが第２の配列よりも長いのであれば、第１の配列の第２の配列に対するパーセント同一性は、第２の配列の第１の配列に対するパーセント同一性よりも長いであろう。
【０１６８】
非限定例として、任意の特定のポリヌクレオチドが参照配列に対してある特定の比率の配列同一性を有する（例えば、少なくとも８０％同一である、少なくとも８５％同一である、少なくとも９０％同一である、及びいくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である）かどうかは、ある実施形態において、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｕｎｉｘ（登録商標）用バージョン８，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｋ，５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ５３７１１）を用いて決定することができる。Ｂｅｓｔｆｉｔは、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ２：４８２，４８９（１９８１））のローカル相同性アルゴリズムを用いて、２つの配列間の相同性の最良なセグメントを見いだす。Ｂｅｓｔｆｉｔまたは任意の他の配列比較プログラムを用いて特定の配列が本発明に係る参照配列に対して、例えば、９５パーセント同一性であるかどうかを決定する場合、パラメーターは、同一性の比率が参照ヌクレオチド配列の完全長にわたって算出され、かつ参照配列におけるヌクレオチドの総数の５％までの相同性におけるギャップが許容されるように設定される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明の２つの核酸またはポリヌクレオチドが実質的に同一であり、これは、配列比較アルゴリズムを用いて、または目視検査によって測定するとき、最大の一致について比較し、並べた場合、それらが、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、及びいくつかの実施形態では、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の同一性を有することを意味する。同一性は、長さ少なくとも約１０、約２０、約４０〜６０の残基またはその間の整数値である配列の領域にわたって、または６０〜８０残基、例えば、少なくとも約９０〜１００残基より長い領域にわたって存在し、及びいくつかの実施形態では、配列は、例えば、ヌクレオチド配列のコーディング領域などの、比較される配列の完全長にわたって実質的に同一である。
【０１７０】
「保存的なアミノ酸置換」は、アミノ酸残基１つが類似する側鎖を有するもう１つのアミノ酸残基で置き換えられるものである。塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。例えば、フェニルアラニンのチロシンへの置換は、保存的置換である。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチド及び抗体の配列における保存的な置換は、アミノ酸配列を含有するポリペプチドまたは抗体の抗原（複数可）への、すなわち、ポリペプチドまたは抗体が結合するＣＤ３３への結合を無効にしない。抗原結合を排除しないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０−１  １８７（１９９３）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９−８８４（１９９９）；及びＢｕｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：．４１２−４１７（１９９７）を参照されたい）。
【０１７１】
具体的に述べられまたは記載内容から明確でない限り、本明細書で使用する場合、用語「約」は、当該技術分野における一般公差の範囲内、例えば、平均の２標準偏差以内に含まれると理解される。約は、標準値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％以内と理解され得る。記載内容から別段明らかでない限り、本明細書に提供される全ての数値は、約の用語により修飾される。
【０１７２】
本明細書中の可変部分の任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙されている基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分または態様に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分との組み合わせたその実施形態を含む。
【０１７３】
本開示及び特許請求の範囲で使用する場合、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明瞭に指示しない限り、複数形態を含む。
【０１７４】
実施形態が言語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」と共に本明細書にて記載される箇所はどこでも、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」及び／または「ｃｏｎｓｉｓｉｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（から本質的になる）」という点で記載された別の類似の実施形態も提供されることが理解される。本開示では、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有している）」、及び「ｈａｖｉｎｇ（有する）」などは、米国特許法においてそれらに与えられている意味を有することができ、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」などを意味することができ；「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（から本質的になる）」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ（から本質的になる）」などは、米国特許法において与えられている意味を有し、これらの用語は、オープンエンドであり、列挙されているものの基本的なまたは新規の特徴が、列挙されている以上のものの存在によって変更されない限り、列挙されている以上のものの存在を許可するが、先行技術の実施形態は除外する。
【０１７５】
具体的に述べられまたは記載内容から明確でない限り、本明細書で使用する場合、用語「または」は、包括的であると理解される。用語「及び／または」は、本明細書にて「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される場合、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」の両方を含むように意図される。同様に、用語「及び／または」は、「Ａ、Ｂ及び／またはＣ」などの語句で使用される場合、以下の実施形態：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）のそれぞれを包含するように意図される。
【０１７６】
本明細書に提供される任意の組成物または方法は、本明細書に提供される他の組成物及び方法のいずれかの１以上と組み合わせることができる。
【０１７７】
ＩＩ．抗ＣＤ３３抗体及びその抗原結合断片
本明細書に記載されるのは、ＣＤ３３（例えば、ＩＭＧＮ７７９）に特異的に結合するイムノコンジュゲートを投与する方法である。イムノコンジュゲートは、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片を含む。
【０１７８】
抗ＣＤ３３抗体は、ｈｕＭｙ９−６抗体であり得る。
【０１７９】
「Ｍｙ９−６」（「ネズミＭｙ９−６」及び「ｍｕＭｙ９−６」としても知られる）は、ｈｕＭｙ９−６から由来するネズミ抗ＣＤ３３抗体である。Ｍｙ９−６は、軽鎖及び重鎖可変領域の両方の生殖系列アミノ酸配列、軽鎖及び重鎖可変領域の両方のアミノ酸配列、ＣＤＲの同定、表面アミノ酸の同定に対して完全に特徴付けられており、組み換え形態におけるその発現を意味する。例えば、それらの各々の内容が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる米国特許第７，５５７，１８９号；同第７，３４２，１１０号；同第８，１１９，７８７号；同第８，３３７，８５５号及び米国特許公開第２０１２０２４４１７１号を参照されたい。ｍｕＭｙ９−６抗体を作製するハイブリドーマは、ブダペスト条約の条項の下で、２００２年１１月７日に、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＰＯ  Ｂｏｘ  １５４９，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１０８）に寄託され、受託番号ＰＴＡ−４７８６を与えられた。ｍｕＭｙ９−６のアミノ酸配列はまた、以下の表１に示される。Ｍｙ９−６抗体はまた、機能的に特徴付けられており、ＣＤ３３陽性細胞の表面上にＣＤ３３に高親和性で結合することを示した。
【表１】
2020519640.tif 000052
【０１８０】
Ｍｙ９−６のヒト化バージョンは、「ｈｕＭｙ９−６」または「ヒト化Ｍｙ９−６」と本明細書で称される。ｈｕＭｙ９−６のＣＤＲ配列は、表１でも提供される。ｈｙＭｙ９−６を生成するために、Ｍｙ９−６のＣＤＲは、モデリングによって同定され、それらの分子構造を予測した。その後、ヒト化抗体を調製し、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３４２，１１０号及び同第７，５５７，１８９号に記載されるように、完全に特徴付けた。多くのｈｕＭｙ９−６抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列は、例えば、各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，３３７，８５５号及び米国特許公開第８，７６５，７４０号に記載されている。ｈｕＭｙ９−６の可変重鎖及び軽鎖アミノ酸配列、並びに重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を表２に提供する。
【表２】
2020519640.tif 000053
【０１８１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、ヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体または断片は、再表面化抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体または抗原結合断片は、配列番号１〜３にそれぞれ記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体または抗原結合断片は、配列番号９の重鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体または抗原結合断片は、配列番号１０の軽鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体または抗原結合断片は、配列番号９の重鎖可変ドメイン配列、及び配列番号１０の軽鎖可変ドメインを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体または抗原結合断片は、配列番号１〜３にそれぞれ記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び配列番号９の重鎖可変ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体または抗原結合断片は、配列番号１〜３にそれぞれ記載の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び配列番号４〜６にそれぞれ記載の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び配列番号１０の軽鎖可変ドメイン配列を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１の重鎖配列、及び配列番号１２の軽鎖配列を含む。
【０１８６】
さらなる実施形態では、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも１つの重鎖可変領域、及び少なくとも１つの軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域は、配列番号１〜３によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含み、及び前記軽鎖可変領域は、配列番号４〜６によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む。
【０１８７】
さらなる実施形態では、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも１つの重鎖可変領域及び少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合断片であり、前記重鎖可変領域は、配列番号１〜３によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４〜６によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む。
【０１８８】
さらなる実施形態では、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも１つの重鎖可変領域及び少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む、ＣＤＲ移植または再表面化抗体であり、前記重鎖可変領域は、配列番号１〜３によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４〜６によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む。
【０１８９】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの重鎖可変領域及び少なくとも１つの軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片を提供し、前記重鎖可変領域は、配列番号１、１３、及び３によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含み、前記軽鎖可変領域は、配列番号４〜６によってそれぞれ表されるアミノ酸配列を有する３つの相補性決定領域を含む。
【０１９０】
さらなる実施形態では、配列番号９によって表されるアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性、より好ましくは、配列番号９と９５％の配列同一性、最も好ましくは、配列番号９と１００％の配列同一性を共有するヒト化（例えば、再表面化、ＣＤＲ移植）重鎖可変領域を有する、抗体または抗原結合断片を提供する。特定の実施形態では、抗体は、ＣＤＲの外側のフレームワーク領域において保存的突然変異を含む。
【０１９１】
同様に、配列番号１０に相当するアミノ酸配列と少なくとも９０％の配列同一性、より好ましくは、配列番号１０と９５％の配列同一性、最も好ましくは、配列番号１０と１００％の配列同一性を共有するヒト化（例えば、再表面化、ＣＤＲ移植）軽鎖可変領域を有する、抗体を提供する。特定の実施形態では、抗体は、ＣＤＲの外側のフレームワーク領域において保存的突然変異を含む。
【０１９２】
イムノコンジュゲートの抗体及び抗原結合断片は、組み換えポリペプチド、天然ポリペプチド、または合成ポリペプチドであるポリペプチドを含み得る。
【０１９３】
ポリペプチドは、通常はタンパク質の一部ではない追加的な化学部分を含むようにさらに改変され得る。それらの誘導体化部分は、タンパク質の溶解度、生物学的半減期、または吸収を改善し得る。部分はさらに、タンパク質などの任意の望ましい副作用を低減または排出させ得る。それらの部分の概要は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２０００）に見出すことができる。
【０１９４】
抗体及び他のタンパク質を精製する当該技術分野で公知の方法は、それらの各々の内容が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２００８／０３１２４２５号、同第２００８／０１７７０４８号、及び同第２００９／０１８７００５号に記載されるものも含まれる。
【０１９５】
ＩＩＩ．抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート
抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に加えて、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、リンカー（例えば、スルホ−ＳＰＤＢ）によって抗体またはその抗原結合に連結した少なくとも１つの細胞毒素（例えば、ＤＧＮ４６２）を含む。本明細書で使用する場合、「抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に連結した」発現は、適切な連結基またはその前駆体を介して抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に結合した少なくとも１つの細胞毒素誘導体を含むイムノコンジュゲートを指す。
【０１９６】
細胞毒素は、ベンゾジアゼピン二量体であり得る。細胞毒素は、インドリノベンゾジアゼピン二量体であり得る。細胞毒素は、ＤＮＡアルキル化剤であり得る。細胞毒素は、ＤＧＮ４６２であり得る。
【０１９７】
イムノコンジュゲートは、細胞毒素を抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に連結するために、連結基を用いることで調製することができる。適切な連結基は、当該技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基、及びエステラーゼ不安定基が含まれる。
【０１９８】
細胞毒素は、例えば、ジスルフィド結合を介して抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に連結し得る。リンカー分子または架橋剤は、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片と反応することができる反応化学基を含む。細胞結合剤と反応させるための反応化学基は、例えば、Ｎ−スクシンイミジルエステル及びＮ−スルホスクシンイミジルエステルであり得る。さらに、リンカー分子は、薬物と反応してジスルフィド結合を形成することができるジチオピリジル基などの反応化学基を含む。リンカー分子は、例えば、Ｎ−スクシンイミジル  ４−（２−ピリジルジチオ）２−スルホブタン酸（スルホ−ＳＰＤＢ）を含む（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２００９０２７４７１３号を参照されたい）。例えば、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片は、架橋試薬で修飾することができるため、遊離または保護チオール基を含有する、誘導された抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片は、次いで、ジスルフィド含有またはチオール含有インドリノベンゾジアゼピン二量体と反応させて、イムノコンジュゲートを生成する。イムノコンジュゲートは、ＨＰＬＣ、サイズ排除、吸着、イオン交換及び親和性捕捉を含むが、これらに限定されないクロマトグラフィー、透析または接線流濾過によって精製することができる。
【０１９９】
本発明の別の態様では、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片は、イムノコンジュゲートの効力、溶解度、または有効性を強化する上で、ジスルフィド結合及びポリエチレングリコールスペーサーを介して、細胞傷害性薬に連結されている。そのような開裂可能な親水性リンカーは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０１３４９７６に記載されている。このリンカー設計の付加的な利益は、抗体薬物コンジュゲートの、所望の高い単量体比率及び最小の凝集である。この態様において具体的に意図されるのは、ポリエチレングリコールスペーサー（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ＝１〜１４）を有し、薬物負荷が２〜８の狭い範囲である、ジスルフィド基（−Ｓ−Ｓ−）により連結された細胞結合剤及び薬物のコンジュゲートである。これらのコンジュゲートは、癌細胞に対する比較的高い強力な生物活性を示し、最小のタンパク質凝集で、高い結合収率及び高い単量体比率という、所望の生化学的性質を有する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、リンカーは、例えば、内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１２／０２８２２８２号に記載されるように、少なくとも１つの荷電基を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、荷電またはプロ荷電クロスリンカーは、スルホネート、ホスフェート、カルボキシルまたは第四級アミン置換基を含むクロスリンカーであり、それは、修飾された細胞結合剤及び細胞結合剤−薬物コンジュゲートの溶解性を、特に２〜２０薬物／抗体が連結されたモノクローナル抗体−薬物コンジュゲートに関して、著しく増大させる。プロ荷電部分を含むリンカーから調製したコンジュゲートは、そのコンジュゲートが細胞内で代謝された後に１個以上の荷電した部分を生成するであろう。いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｎ−スクシンイミジル  ４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタン酸（スルホ−ＳＰＤＢ）である。
【０２０１】
イムノコンジュゲートは、式（Ｉ）：
【化３４−１】
2020519640.tif 000054
のイムノコンジュゲートまたはその医薬的に許容可能な塩であり得る。ＮとＣの間の二重線
【化３４−２】
2020519640.tif 000055
は、単結合または二重結合を表し、但し、それが二重結合である場合、Ｘは不在でありかつＹは水素であり、それが単結合である場合、Ｘは水素でありかつＹは−ＳＯ３Ｈである。用語「Ａ」は、抗ＣＤ３３抗体、すなわち、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、配列番号２のＶＨ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号３のＶＨ  ＣＤＲ３配列、及び配列番号４の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号５のＶＬ  ＣＤＲ２配列、及び配列番号６のＶＬ  ＣＤＲ３配列を含むＣＤ３３に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合断片である。用語「ｒ」は、１〜１０の整数である。
【０２０２】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のイムノコンジュゲート及びそれらの医薬的に許容可能な塩は、本開示の治療方法で使用することができるイムノコンジュゲートの具体的な例である。
【化３５】
2020519640.tif 000056
【化３６】
2020519640.tif 000057
「Ａ」及び「ｒ」は、式（Ｉ）で定義した通りである。用語「ｒ」は、１〜１０の整数である。式ＩＩ及びＩＩＩのイムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の調製方法は、その教示全体が本明細書中において参考として援用される米国特許第８，７６５，７４０号及び同第９，３５３，１２７号で提供される。
【０２０３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のイムノコンジュゲートの抗体部分は、「Ｚ４６８１Ａ」とも呼ばれるｈｕＭｙ９−６抗体である。具体的な実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートは、ＩＭＧＮ７７９である。ＩＭＧＮ７７９は、切断可能なジスルフィドリンカーであるＮ−スクシンイミジル  ４−（２−ピリジルジチオ）−２−スルホブタン酸（スルホ−ＳＰＤＢ）を介してＤＧＮ４６２にコンジュゲートしている、ｈｕＭｙ９−６またはＺ４６８１Ａ抗体を含む。ＩＭＧＮ７７９は、以下に示す式ＩＶ及びＶ：
【化３７】
2020519640.tif 000058
またはその医薬的に許容可能な塩；及び
【化３８】
2020519640.tif 000059
またはその医薬的に許容可能な塩の組み合わせとして製剤化される。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは、１〜１０の細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物、２〜９の細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物、３〜８の細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物、４〜７の細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物、または５〜６の細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物を含む。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは、１〜１０のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、２〜９のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、３〜８のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、４〜７のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物、または５〜６のインドリノベンゾジアゼピン二量体化合物を含む。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは、１〜１０のＤＧＮ４６２、２〜９のＤＧＮ４６２、３〜８のＤＧＮ４６２、４〜７のＤＧＮ４６２、または５〜６のＤＧＮ４６２を含む。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、本明細書で記載されるイムノコンジュゲートを含む組成物は、抗体またはその抗原結合断片当たり平均１〜１０の細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体分子を有する少なくとも２つのイムノコンジュゲートを含んでもよい。抗体分子当たりの細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体分子の平均比は、本明細書では薬剤抗体比（ＤＡＲ）と呼ばれる。一実施形態では、ＤＡＲは、２〜８、３〜７、３〜５、または２．５〜３．５である。
【０２０８】
さらに、いくつかの実施形態では、インドリノベンゾジアゼピン二量体（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結される。いくつかの実施形態では、１〜１０のインドリノベンゾジアゼピン二量体（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片の１〜１０のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結される。いくつかの実施形態では、２〜８のインドリノベンゾジアゼピン二量体（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片の２〜８のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結される。いくつかの実施形態では、２〜５のインドリノベンゾジアゼピン二量体（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片の２〜５のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結される。いくつかの実施形態では、３〜４のインドリノベンゾジアゼピン二量体（例えば、ＤＧＮ４６２）は、抗体またはその抗原結合断片の３〜４のリジン残基を介して、抗ＣＤ３３抗体またはその抗原結合断片に（例えば、スルホ−ＳＰＤＢによって）連結される。
【０２０９】
本明細書で記載される細胞傷害性ベンゾジアゼピン二量体化合物及びコンジュゲートは、例えば、米国特許第８，７６５，７４０号の段落［０３９５］〜［０３９７］及び［０５９８］〜［０６０７］、図１、１５、２２、２３、３８〜４１、４３、４８、５５及び６０、及び実施例１、６、１２、１３、２０、２１、２２、２３、２６〜３０及び３２、並びに米国特許第９，３５３，１２７号の段落［０００７］〜［０１０５］、［０１９７］〜［０２９１］、図１〜１１、１６、２８及び実施例１〜７、９〜１３、１５及び１６を含むが、これらに限定されない米国特許第８，７６５，７４０号及び同第９，３５３，１２７号に記載された方法に従って調製することができる。
【０２１０】
用語「カチオン」は、正の電荷を持つイオンを指す。カチオンは、一価（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋など）、二価（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋など）または多価（例えば、Ａｌ３＋など）であることができる。好ましくは、カチオンは、一価である。
【０２１１】
語句「医薬的に許容可能な」は、物質または組成物が製剤を含む他の成分及び／またはそれで治療される哺乳類と化学的に及び／または毒性学的に適合性でなければならないことを示す。
【０２１２】
語句「医薬的に許容可能な塩」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の医薬的に許容可能な有機塩または無機塩を指す。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、蔗糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容可能な塩には、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンのような別の分子の包含が関与してもよい。対イオンは、親化合物にて電荷を安定化する有機または無機の部分であってもよい。さらに、医薬的に許容可能な塩は、その構造に１を超える荷電した原子を有してもよい。複数の荷電した原子が医薬的に許容可能な塩の一部である例は、複数の対イオンを有することができる。従って、医薬的に許容可能な塩は、１以上の荷電した原子及び／または１以上の対イオンを有することができる。特定の実施形態では、医薬的に許容可能な塩は、ナトリウムまたはカリウム塩である。
【０２１３】
本発明の化合物が塩基であるならば、所望の医薬的に許容可能な塩は、当該技術分野で利用可能な好適な任意の方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などのような無機酸による、または、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えば、クエン酸または酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸または桂皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのような有機酸による遊離の塩基の処理によって調製されてもよい。
【０２１４】
本発明の化合物が酸であるならば、所望の医薬的に許容可能な塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などのような無機または有機の塩基による遊離の酸の処理によって調製されてもよい。好適な塩の説明に役立つ例としては、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、１級、２級及び３級のアミン、及び、例えば、ピペリジン、モルフォリン及びピペラジンのような環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
ＩＶ．抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートを用いた、がんの治療
本発明は、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与することによって、がん、特に、血液癌、例えば、ＡＭＬを有する患者を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、不適当なＡＭＬ患者である。いくつかの実施形態では、患者は、適当なＡＭＬ患者である。本明細書で使用する場合、「血液癌」は、造血組織、例えば、骨髄中で、または免疫系の細胞中で始まるがんである。血液癌の例は、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫である。
【０２１６】
本開示の方法を用いて治療することができるがんには、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫が含まれる。がんは、化学療法感受性であり得；あるいは、がんは、化学療法抵抗性であり得る。より具体的には、本開示の方法を用いて治療することができるがんには、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ホジキンリンパ腫（結節性硬化症、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型または非減少型、及び結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（全てのサブタイプ）、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えば、ワルデンストロームマクログロブリン血症）、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞腫瘍（形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖症）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、侵襲性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫（鼻型）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球型ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症／Ｓｅｚａｒｙ症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（不特定）、未分化大細胞リンパ腫）、及び多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫ケーラー病）が含まれる。
【０２１７】
別の実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞系譜の急性リンパ芽球性白血病（Ｂ  ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形成症候群、基本的な形質細胞様ＤＣ腫瘍（ＢＰＤＣＮ）白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫、及びホジキン白血病（ＨＬ）から選択される。別の実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。さらに別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、難治性または再発急性骨髄性白血病である。他の実施形態では、本発明は、多剤耐性ＡＭＬを有する患者の治療を提供する。ＭＤＲ１としても知られるＰ−糖タンパク質（ＰＧＰ）は、１７０ｋＤのＡＴＰ依存性の薬剤排出ポンプである。それは、ＡＢＣスーパーファミリーのメンバーであり、多剤耐性（ＭＤＲ）細胞にて豊富に発現され、ＡＢＣＢ１遺伝子によって作られる。ＰＧＰを発現しているＡＭＬ細胞は、少なくともある程度、従来の化学療法による治療には耐性である。従って、本発明は、ＰＧＰを発現しているＡＭＬを治療する方法も提供する。
【０２１８】
本発明は、少なくとも１つの負の予後因子、例えば、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現、ＥＶＩ１の過剰発現、ｐ５３変異、ＤＮＭＴ３Ａ突然変異、ＦＬＴ３内部縦列重複、及び／または複合核型を有する血液癌を治療する方法も提供する。他の実施形態では、本発明は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現低下またはＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の突然変異を有する血液癌を治療する方法も提供する。また、本発明の範囲内は、少なくとも１つの負の予後因子（例えば、少なくとも１つの貧弱な細胞遺伝因子）、及び／または抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与前にＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２の発現または突然変異の低下を有する患者の選択である。
【０２１９】
本発明は、ＲＡＳ突然変異を有する血液癌を治療する方法も提供する。本発明は、ＴＰ５３突然変異を有する血液癌を治療する方法も提供する。本発明は、ＩＤＨ突然変異を有する血液癌を治療する方法も提供する。本発明は、ＦＬＴ３突然変異を有する血液癌を治療する方法も提供する。
【０２２０】
一塩基多型（ＳＮＰ）は、ＣＤ３３指向療法の有効性と関連している。例えば、ｒｓ１２４５９４１９Ｔ多型を有する患者（例えば、Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１５：３５５７−７０（２０１５）に記載される）は、ＣＤ３３指向療法にあまり反応しない。ＳＮＰ位置でチミン（Ｔ）の代わりにシトシン（Ｃ）を有する患者は、ＣＤ３３指向療法により好ましい反応をする。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ｒｓ１２４５９４１９Ｃ（ＣＣ）についてホモ接合性の患者におけるがんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ｒｓ１２４５９４１９Ｃ（例えば、ＣＴ）についてヘテロ接合型ｒｓ性の患者におけるがんの治療方法を提供する。ｒｓ３５１１２９４０Ａ多型を有する、ＣＤ３３指向療法を受けている患者（例えば、Ｍｏｒｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９：１６２０−２７（２０１３）に記載される）は、主な対立遺伝子であるｒｓ３５１１２９４０Ｇについてホモ接合性の患者と比較して、全生存の不良、及び高い再発リスクを示す。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ｒｓ３５１１２９４０Ｇ（ＧＧ）についてホモ接合性の患者におけるがんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ｒｓ３５１１２９４０Ｇ（例えば、ＧＡ）についてヘテロ接合型ｒｓ性の患者におけるがんの治療方法を提供する。ｒｓ１８０３２５４Ｃ多型を有するＣＤ３３指向療法を受けている患者（例えば、Ｍｏｒｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．に記載される）は、主な対立遺伝子ｒｓ１８０３２５４Ｇについてホモ接合性の患者と比較して、より高い３年間の治療関連死亡率を示す。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、ｒｓ１８０３２５４Ｇ（ＧＧ）についてホモ接合性の患者におけるがんの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ｒｓ１８０３２５４Ｇ（例えば、ＧＣ）についてヘテロ接合型ｒｓ性の患者におけるがんの治療方法を提供する。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、方法は、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を患者に投与することを含み、ホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型は、患者から得られた試料中で検出されている。いくつかの実施形態では、方法は、患者から得られた試料中でホモ接合型ｒｓ１２４５９４１９Ｃ遺伝子型を検出し、その後、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与することを含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３  ＳＮＰは、患者から得られた血液試料中で検出される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３  ＳＮＰは、患者から得られた頬側スワブ中で検出される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、がんは、ＣＤ３３陽性癌である。いくつかの実施形態では、がん由来の骨髄芽球（「芽球」）の少なくとも２０％は、例えば、フローサイトメトリーによって測定されるように、ＣＤ３３陽性である。いくつかの実施形態では、がん由来の芽球は、骨髄生検によって得られる。
【０２２４】
Ｖ．抗ＣＤ３３イムノコンジュゲートの投与方法
本明細書で提供する場合、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、特定の用量で投与することができる。特に明記しない限り（例えば、実施例では）、ｍｇ／ｋｇ用量は、抗体に基づくものである。例えば、いくつかの実施形態では、約０．０２〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．３〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．３〜約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．４〜約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５〜約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．３９〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．３９〜約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、約０．３〜約０．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．４〜約０．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５〜約０．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、約０．３〜約０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．４〜約０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５〜約０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、約０．３〜約１．０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．４〜約１．０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５〜約１．０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、約０．３〜約１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．４〜約１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５〜約１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、約０．３〜約１．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．４〜約１．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５〜約１．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、約０．５４〜約０．７５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．５４〜約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．５４〜約０．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．５４〜約０．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．５４〜約１．０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．７〜約１．１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．７〜約１．１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．７〜約１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約０．７〜約１．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、約１〜約１．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約１〜約２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、約１．２〜約１．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約１．２〜約２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、約１．５〜約１．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。いくつかの実施形態では、約１．５〜約２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、隔週で投与する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、約０．３〜約０．５４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、週１回で投与する。いくつかの実施形態では、約０．３９〜約０．５４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、週１回で投与する。いくつかの実施形態では、約０．５４〜約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、例えば、週１回で投与する。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、約０．３９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、または０．６９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．７０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。いくつかの実施形態では、約０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、または０．８０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を投与する。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、約０．５４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、約０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、または０．５９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、約０．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、約０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、または０．６９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、約０．７５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、約０．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、約０．８５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、約０．９０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、約０．９１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、約０．９２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、約０．９３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、約０．９４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、約０．９５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、約０．９６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、約０．９７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、約０．９８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、約０．９９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、約１．０１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、約１．１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、約１．１１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、約１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、約１．２１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、約１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、約１．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、約１．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、約１．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、約１．９５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、約２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、約０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、約０．３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、約０．３９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、約０．４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、約０．４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、約０．５０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、約０．５５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、約０．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、約０．６５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、約０．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、約０．７５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、約０．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、約０．８５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、約０．９０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、約０．９１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、約０．９２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、約０．９３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、約０．９４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、約０．９５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、約０．９６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、約０．９７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、約０．９８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、約０．９９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、約１．０１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、約１．１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、約１．１１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．１９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、約１．２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、約１．２１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、約１．５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５４ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．５９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。いくつかの実施形態では、約１．６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、約１．７ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、約１．８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、約１．９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、約１．９５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０３００】
いくつかの実施形態では、約２ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、週１回、例えば、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に投与する。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）を、約２週間ごとに、例えば、２８日周期の１及び１５日目に投与する。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、暴露レベルを維持するかまたは暴露の有意な減少を回避するために投与される。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、残留遊離ＣＤ３３の飽和をもたらす。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与の投与は、末梢血芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、初回投与の３〜８日以内に、末梢血芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、二回目投与後、末梢血芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、二回目投与後、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の末梢血芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、約５％、４％、３％、２％、１％、または１％未満の末梢血芽球パーセンテージを達成する。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、骨髄芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、少なくとも４０％の骨髄芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、少なくとも４５％の骨髄芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、少なくとも４８％の骨髄芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の骨髄芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、少なくとも５９％の骨髄芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、少なくとも９６％の骨髄芽球の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）の投与は、約５％、４％、３％、２％、１％、または１％未満の骨髄芽球パーセンテージを達成する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、医薬的に許容可能な剤形で、対象に投与される。抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、ボーラスとして静脈内投与するか、ある期間にわたって持続注入によって投与するか、筋肉内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所外用、または吸入経路によって投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）は、静脈内に投与される。
【０３０８】
本開示の方法で使用される抗ＣＤ３３イムノコンジュゲート（例えば、ＩＭＧＮ７７９）及び医薬組成物は、無菌性及びエンドドキシンレベルについて検査された溶液または凍結乾燥粉末として供給することができる。適当な医薬的に許容可能な担体、希釈剤、及び賦形剤は、周知であり、臨床状況を根拠として当業者によって決定することができる。
【０３０９】
以下の実施例は、本発明のアッセイ、スクリーニング、治療方法をどのように行い、使用するかの完全な開示及び説明を当業者に提供するように提示されるのであって、本発明者らが彼らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０３１０】
実施例１．ＡＭＬ細胞株中のＩＭＧＮ７７９のインビトロ効力
ＩＭＧＮ７７９は、ＣＤ３３に高い親和性で結合する、特異的な標的化抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であり、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞上で広範に発現されるが、非造血組織中では発現されない。ＩＭＧＮ７７９は、それらの各々が参照により本明細書中にその全体が組み込まれる国際公開出願第ＷＯ２０１５／１７９４００号及び同第ＷＯ２０１２／１２８８６８号、及び米国公開出願第ＵＳ２０１７／００８０１０２号及び同第ＵＳ２０１５／００９９８７号に既に記載されている。ＩＭＧＮ７７９は、ジスルフィド含有リンカーを介してＤＮＡアルキル化ペイロードＤＧＮ４６２（抗体当たりおおよそ３つのペイロード）に付着したヒト化抗ＣＤ３３抗体（Ｚ４６８１Ａ）を含む。Ｚ４６８１Ａ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有する可変重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を有する可変軽鎖を含む。Ｚ４６８１Ａ可変重鎖は、配列番号１〜３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、Ｚ４６８１Ａ可変軽鎖は、配列番号４〜６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む。標的細胞内で解放されると、ＤＧＮ４６２は、架橋せずに、アルキル化ＤＮＡによってその抗腫瘍効果を発揮し、細胞周期停止及びアポトーシスをもたらす。
【０３１１】
ＩＭＧＮ７７９の効力を、インビトロ細胞障害性アッセイにおいて、２つのＡＭＬ細胞株、ＥＯＬ−１及びＭＶ４−１１で試験した。
【０３１２】
細胞障害性アッセイは、データポイントごとに三重に実行した。ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断するため、培養培地に１００ｎＭのｈｕＫＴＩを補充した。ＡＭＬ細胞を平底９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。試験物を完全細胞培養培地中で希釈し、希釈液を、プレート細胞に添加した。細胞及び培地を含有するが、試験物を含んでいないウェル、並びに培地のみを含有するウェルを、各アッセイプレートに含ませた。プレートを、６％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で、４日間インキュベートした。その後、各ウェル中の生存細胞の相対数は、Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  Ｓａｌｔ−８（ＷＳＴ−８）ベースのセルカウンティングキットを用いて決定した。ＷＳＴ−８試薬を最終容積の１０％に加え、プレートを３７℃でさらに２〜８時間インキュベートした。各ウェルの吸光度は、プレートリーダー分光光度計で、二重波長モード４５０ｎｍ／６５０ｎｍにて測定し、６５０ｎｍでの吸光度（細胞による非特異的光散乱）は、４５０ｎｍでの吸光度から差し引いた。培地のみを含有するウェルの平均値を差し引き、細胞及び培地を含有するが、試験物を含んでいないウェルの平均値で除算することにより、各ウェル中の細胞の生存率を計算した。片対数プロットで、生存率を試験物濃度に対してプロットした。ＩＣ５０値は、プロットした生存率曲線から推定した。
【０３１３】
図１Ａ及び１Ｂに示すように、ＩＭＧＮ７７９は、試験した細胞株の両方に細胞障害性であり、１０ｎＭのＩＣ５０でＥＯＬ−１細胞を殺傷し、５ｎＭのＩＣ５０でＭＶ４−１１細胞を殺傷した（図１Ａ及び１Ｂの実線）。さらに、ＣＤ３３を非コンジュゲート抗体で遮断することで（図１Ａ及び１Ｂの点線）、ＩＭＧＮ７７９細胞障害性を少なくとも１０倍減少させたため、殺傷はＣＤ３３依存的であった。
【０３１４】
実施例２．ＡＭＬ細胞株中のＤＮＡ架橋対ＤＮＡアルキル化ペイロードのインビトロ細胞障害性及びアポトーシス活性
ＩＭＧＮ７７９中のＤＮＡ架橋ペイロード、ＤＧＮ４８４及びＤＮＡアルキル化ペイロード、ＤＧＮ４６２の効力は、インビトロ細胞障害性アッセイにおいて、３つのＡＭＬ細胞株、ＥＯＬ−１、ＨＬ−６０、及びＯＣＩ−Ｍ１で試験した。ＤＧＮ４８４は、米国公開第２０１６−０１０８１２９号で化合物１Ｈとして開示される。
【０３１５】
細胞障害性アッセイは、データポイントごとに三重に実行した。細胞株は、前述した通りに培養した。培養中の細胞を、５０，０００個の生細胞／ウェルで９６ウェルプレートに入れた。ＤＧＮ４６２またはＤＧＮ４８４のいずれかの連続希釈液を、２００μＬ／ウェルの総容積で、９６ウェルプレート中の細胞に添加した。培地のみを含有するウェルは、陰性対照として機能し、最も高い連続希釈モル濃度と一致した濃度で、ＤＧＮ４８４／ＤＧＮ４６２溶媒で処理した培地中の細胞は、陽性対照として機能した。培養の７２時間後、２０μＬのＷＳＴ−８を、各ウェル中に２００μＬごと添加した。プレートをインキュベーターに置き換えた。ＷＳＴ−８暴露の２〜８時間後、分光測光法を使用して、生細胞の相対量を（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２；４５０ｎｍで）評価した。
【０３１６】
図２Ａに示すように、ＥＯＬ−１細胞は、ＨＬ６０及びＯＣＩ−Ｍ１細胞よりもＤＧＮ４６２及びＤＧＮ４８４により感受性がある。さらに、架橋剤、ＤＧＮ４８４は、試験した全ての細胞株で、アルキル化剤、ＤＧＮ４６２よりもインビトロでより強力である。
【０３１７】
架橋剤及びアルキル化剤のアポトーシス活性についても、これらのＡＭＬ細胞株で試験した。これらの実験では、細胞株は、前述の通りに培養した。培養中の細胞を収穫し、細胞培養フラスコ中に５００，０００個の生細胞／ｍＬで播種した。ＤＧＮ４６２、ＤＧＮ４８４、またはＤＧＮ４６２／ＤＧＮ４８４ビヒクル（陰性対照）のいずれかをフラスコに添加した。培養増殖の２４時間及び４８時間後、培養当たり２ｍＬを収穫し、蛍光色素結合アネキシンＶ及びＴｏ−Ｐｒｏ（登録商標）−３ヨウ化物で染色した。次いで、細胞をＢＤ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩ上で実行し、結果をＦＡＣＳＤｉｖａ  １０で処理し、グラフ化した。
【０３１８】
図２Ｂに示すように、ＤＧＮ４８４によるインビトロ処理は、試験した細胞株中で、等用量のＤＧＮ４６２による処理よりも多くのアポトーシス細胞をもたらした。この差の大きさは、より大きなＤＧＮ感受性を持つ細胞株でより大きかった。
【０３１９】
実施例３．ＡＭＬ細胞株中のＤＮＡ架橋対ＤＮＡアルキル化コンジュゲートのインビトロ細胞障害性
ＩＭＧＮ７７９コンジュゲート及びＣＤ３３標的化クロスリンカーコンジュゲート（すなわち、ｓＳＰＤＢリンカーを介して、ＤＮＡ架橋ペイロード、ＤＧＮ４８４にコンジュゲートしているＺ４６８１Ａ抗体）の効力を、インビトロ細胞障害性アッセイにおいて、ＡＭＬ細胞株で試験した。
【０３２０】
アッセイは、データポイントごとに三重に実行した。ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断するため、培養培地に１００ｎＭのｈｕＫＴＩを補充した。ＡＭＬ細胞、１００μＬの完全培養培地中で１，５００〜１０，０００を平底９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。試験物を完全細胞培養培地中で希釈し、１００μＬの希釈液を、プレート細胞に添加した。細胞及び培地を含有するが、試験物を含んでいないウェル、並びに培地のみを含有するウェルを、各アッセイプレートに含ませた。プレートを、６％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で、４〜７日間インキュベートした。その後、各ウェル中の生存細胞の相対数は、Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  Ｓａｌｔ−８（ＷＳＴ−８）ベースのセルカウンティングキット（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて決定した。ＷＳＴ−８試薬を最終容積の１０％に加え、プレートを３７℃でさらに２〜６時間インキュベートした。各ウェルの吸光度は、プレートリーダー分光光度計で、二重波長モード４５０ｎｍ／６５０ｎｍにて測定し、次いで、６５０ｎｍでの吸光度（細胞による非特異的光散乱）は、４５０ｎｍでの吸光度から差し引いた。培地のみを含有するウェルの平均値を差し引き、細胞及び培地を含有するが、試験物を含んでいないウェルの平均値で除算することにより、各ウェル中の細胞の生存率を計算した。片対数プロットで、生存率を試験物濃度に対してプロットした。ＩＣ５０値は、プロットした生存率曲線から推定した。
【０３２１】
ＩＭＧＮ７７９及びＣＤ３３標的化クロスリンカーコンジュゲートのＭＯＬＭ−１３細胞への結合は、間接結合アッセイによって評価したものと同様である（図３を参照）。図４Ａ〜４Ｄに示すように、ＤＧＮ４８４のＣＤ３３標的化コンジュゲートは、ＡＭＬ細胞株に対して、ＩＭＧＮ７７９よりもインビトロで１．６〜５倍より活性である。
【０３２２】
実施例４．マウス、ラット、及びカニクイザルにおけるＩＭＧＮ７７９、Ｚ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、及び関連コンジュゲートの忍容性
Ａ．雌のＣＤ−１マウスにおけるＩＭＧＮ７７９の静脈内単回投与忍容性
ＩＭＧＮ７７９の忍容性をインビボで試験するため、マウスモデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３２３】
雌のＣＤ−１マウスは、ビヒクル、６５０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、３２．９ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、７２５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、３６．７ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、８００μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、４０．５ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、８７５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、４４．３ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、９５０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、４８．１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、または１０２５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、５１．９ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。抗体は、マウスＣＤ３３と交差反応せず、このインビボマウスモデルを標的外毒性のみの指標にさせる。マウスを１９日間毎日観察し、体重を決定した。動物が２０％超の体重減少を経験したがまたは瀕死になった場合、動物を安楽死させた。ＢＷ変化率は、以下の式：％ＢＷ変化＝［（ＢＷ後／ＢＷ前）−１］×１００から計算し；ＢＷ後は、治療後の重量であり、ＢＷ前は、治療前の出発重量である。正の％ＢＷ変化は、ＢＷ増加を示す一方、負の％ＢＷ変化は、ＢＷ損失を示す。
【０３２４】
結果を表３（以下）及び図５にまとめる。ＩＭＧＮ７７９は、６５０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、３２．９ｍｇ抗体／ｋｇ）で許容された。体重の平均変化の最下点は、４％減少で、３日目に発生した。この処置群の８匹のマウスの１匹も、体重減少により安楽死させなかった。ＩＭＧＮ７７９は、７２５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、３６．７ｍｇ抗体／ｋｇ）で許容された。体重の平均変化の最下点は、６％減少で、５日目に発生した。この処置群の８匹のマウスの１匹も、体重減少により安楽死させなかった。ＩＭＧＮ７７９は、８００μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、４０．５ｍｇ抗体／ｋｇ）で許容された。体重の平均変化の最下点は、８％減少で、４日目に発生した。この処置群の８匹のマウスの１匹も、体重減少により安楽死させなかった。ＩＭＧＮ７７９は、８７５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、４４．３ｍｇ抗体／ｋｇ）で許容された。体重の平均変化の最下点は、６％減少で、６日目に発生した。この処置群の８匹のマウスの１匹も、体重減少により安楽死させなかった。ＩＭＧＮ７７９は、９５０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、４８．１ｍｇ抗体／ｋｇ）で許容された。体重の平均変化の最下点は、９％減少で、５日目に発生した。この処置群の８匹のマウスの１匹も、体重減少により安楽死させなかった。この用量は、マウス中のＩＭＧＮ７７９の最大耐用量（ＭＴＤ）を定義する。ＩＭＧＮ７７９は、１０２５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、５１．９ｍｇ抗体／ｋｇ）で許容されなかった。体重の平均変化の最下点は、１１％減少で、６日目に発生した。この処置群の８匹のマウスのうちの２匹を、体重減少により安楽死させた。
【表３】
2020519640.tif 000060
【０３２５】
Ｂ．雌のＣＤ−１マウスにおけるＩＭＧＮ７７９またはＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４の静脈内単回投与の忍容性
ＩＭＧＮ７７９またはＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４のインビボ忍容性を試験するため、マウスモデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３２６】
雌のＣＤ−１マウスは、ビヒクル、４７５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、２４．７ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、４７５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、２５．７ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、３６０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、１９．４ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、２５０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、１３．５ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、または１９０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、１０．３ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。抗体は、マウスＣＤ３３と交差反応せず、このインビボマウスモデルを標的外毒性のみの指標にさせる。マウスを９０日間毎日観察し、体重を決定した。動物が２０％超の体重減少を経験したがまたは瀕死になった場合、動物を安楽死させた。ＢＷ変化率は、以下の式：％ＢＷ変化＝［（ＢＷ後／ＢＷ前）−１］×１００から計算し；ＢＷ後は、治療後の重量であり、ＢＷ前は、治療前の出発重量である。正の％ＢＷ変化は、ＢＷ増加を示す一方、負の％ＢＷ変化は、ＢＷ損失を示す。
【０３２７】
結果を表４（以下）及び図６にまとめる。ＩＭＧＮ７７９は、４７５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による、２４．７ｍｇ抗体／ｋｇ）の用量で容認され、動物は、試験の終わり（９０日目）前に１匹も安楽死させなかった。最小の個々の動物のＢＷ損失以外、他の臨床的観察は、試験の期間中になされなかった。群平均（Ｎ＝８）ＢＷ損失最下点は、４日目に発生した（−４．２％）。
【０３２８】
１９０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、１０．３ｍｇ抗体／ｋｇ）の用量でのＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４は容認されず、試験の終わり前に、８匹の動物のうちの４匹は、２０％超のＢＷ損失により安楽死させ（２４日目、３３日目、４７日目及び５７日目に１匹ずつ）、２匹の動物は、後肢まひを伴う２０％超のＢＷ損失により安楽死させた（２匹とも３３日目）。８匹のマウスのうちの２匹は、試験の終わり（９０日目）まで生存した。群平均（Ｎ＝８）ＢＷ損失最下点は、２４日目に発生した（−５．２％）。２５０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、１３．５ｍｇ抗体／ｋｇ）の用量でのＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４は容認されず、試験の終わり前に、８匹の動物のうちの２匹は、２０％超のＢＷ損失により（２０日目及び２３日目に１匹ずつ）安楽死させ、３匹の動物は、後肢まひにより安楽死させ（２８日目、２９日目及び３０日目に１匹ずつ）、２匹の動物は、後肢まひを伴う体重減少により安楽死させ（２６日目、２８日目に）、１匹の動物は、脊椎側彎症により安楽死させた（２０日目に）。群平均（Ｎ＝８）ＢＷ損失最下点は、２０日目に発生した（−１０．４％）。３６０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、１９．４ｍｇ抗体／ｋｇ）の用量でＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４は容認されず、試験の終わり前に、８匹のマウスのうちの５匹は、２０％超のＢＷ損失により安楽死させ（１７日目に２匹、並びに２３日目、２４日目及び２６日目に１匹ずつ）、３匹のマウスは、後肢まひを伴う２０％超のＢＷ損失により安楽死させた（１６日目、１９日目及び２８日目に１匹ずつ）。群平均（Ｎ＝８）ＢＷ損失最下点は、１６日目に発生した（−１３．５％）。４７５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、２５．７ｍｇ抗体／ｋｇ）の用量でのＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４は容認されず、試験の終わり前に、８匹の動物のうちの４匹は、２０％超のＢＷ損失により安楽死させ（１７日目、１８日目、２３日目及び２６日目に１匹ずつ）、３匹の動物は、病的状態により安楽死させ（１３日目、１９日目及び２０日目に１匹ずつ）、１匹の動物は、後肢まひを伴う病的状態により安楽死させた（１８日目）。群平均（Ｎ＝８）ＢＷ損失最下点は、４日目に発生した（−５．３）。
【０３２９】
Ｚ４７８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４（ＤＧＮ４８４濃度に基づいて、１９０、２５０、３６０または４７５μｇ／ｋｇ）の４つの異なる用量レベルの各々で処理したマウスで注目された深刻な臨床的観察は、後肢まひであり、このコンジュゲートによる処理が、これらの非担癌ＣＤ−１マウスにおいて、ある種の神経学的影響を最終的に有することを示唆している。後肢まひは、ＩＭＧＮ７７９の（ＤＧＮ４６２濃度に基づく）４７５μｇ／ｋｇで処理した８匹のマウスのいずれでも観察されなかった。
【表４】
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【０３３０】
Ｃ．マウス、ラット、及びカニクイザルにおけるＩＭＧＮ７７９の毒性
（受託研究機関にて）３つの異なる種で実施された３つの異なる毒物学試験では、ＩＭＧＮ７７９を、動物への単回静脈注射として、３６ｍｇ／ｋｇ（抗体による）で雌のＣＤ−１マウスに、５ｍｇ／ｋｇ（抗体による）で雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、及び２．４ｍｇ／ｋｇ（抗体による）で雌のカニクイザルに投与した。肝臓酵素及び血液細胞性は、標準方法によって測定した。各試験の期間にわたって体重を測定し、臨床的観察を記録した。各試験の終わりに、動物を安楽死させ、臓器及び組織を収集し、固定し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色スライドに処理し、獣医病理学者によって調べられ、彼らの所見を記録した。これらの３つの毒物学試験の結果を表５（以下）にまとめる。
【０３３１】
マウスでは、単回静脈注射として３６ｍｇ／ｋｇ（抗体による）で投与したＩＭＧＮ７７９は、肝臓酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＳＤＨ）の軽度の上昇を引き起こした。注目された主要な病理組織学的所見は、胃腸（ＧＩ）障害及び骨髄枯渇であった。主要な臨床的観察は、体重減少であった。末梢血細胞性を分析した場合、減少は、血小板（軽度から中程度）、網赤血球（重度）、好中球（中程度）、及びリンパ球（中程度）で見られた。
【０３３２】
ラットでは、単回静脈注射として５ｍｇ／ｋｇ（抗体による）で投与したＩＭＧＮ７７９は、ＳＤＨの僅かな上昇、及びＡＬＴ及びＡＬＰの僅かな減少を引き起こした。注目された主要な病理組織学的所見は、胃腸（ＧＩ）障害及び骨髄枯渇であった。主要な臨床的観察は、最大耐用量（ＭＴＤ）を超える用量で、体重減少及び下痢であった。末梢血細胞性を分析した場合、減少は、血小板（軽度から中程度）、網赤血球（重度）、好中球（中程度から重度）、及びリンパ球（中程度）で見られた。
【０３３３】
カニクイザルでは、単回静脈注射として２．４ｍｇ／ｋｇ（抗体による）で投与したＩＭＧＮ７７９は、肝臓酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＳＤＨ）のレベルで変化を引き起こさなかった。注目された主要な病理組織学的所見は、胃腸（ＧＩ）障害及び骨髄枯渇であった。主要な臨床的観察は、体重減少及び下痢であった。末梢血細胞性を分析した場合、減少は、血小板（軽度から中程度）、網赤血球（重度）、好中球（中程度から重度）、及びリンパ球（軽度）で見られた。
【表５】
2020519640.tif 000062
【０３３４】
Ｄ．雌のＣＤ−１マウスにおける、ＩＭＧＮ７７９（切断可能なリンカー）、及び切断可能なリンカー（Ｚ４６８１Ａ−ＩＧＮ２３）を有さないＣＤ３３標的化コンジュゲートの毒性
切断可能な−ｓ−ＳＰＤＢ−リンカーまたはＺ４６８１Ａ−ＩＧＮ２３を有するＩＭＧＮ７７９、切断不能なリンカーを有するモノイミンペイロード含有コンジュゲートを、単回静脈注射として雌のＣＤ−１マウスに投与した。ＩＧＮ２３は、化合物２５４Ｃとして、米国公開第２０１６−０２２２０１３号に開示される。ＩＭＧＮ７７９は、おおよそ１２．５ｍｇ／ｋｇ（抗体による）及びおおよそ３５ｍｇ／ｋｇ（抗体による）の用量で投与され、Ｚ４６８１Ａ−ＩＧＮ２３は、おおよそ１０ｍｇ／ｋｇ（抗体による）の用量で投与される。コンジュゲート投与の５日後に血液試料を採取し、標準方法を用いて、肝臓酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＳＤＨ）のレベル及び細胞性（白血球、血小板、網赤血球、好中球及びリンパ球）を分析した。パラメーターごとのパーセント変化（％変化）は、以下のように計算した：％変化＝（（値、コンジュゲート処置マウス−値、未処置マウス）／値、未処置マウス）×１００％、正常な未処置の雌のＣＤ−１マウスの履歴の値は、パラメーターごとの未処置ベースラインレベルとして使用した。正の％変化は、ベースラインレベルと比較した増加を表す一方、負の％変化は、ベースラインレベルと比較した減少を表し、１００％減少は、パラメーターの値がゼロに低下したことを示す。結果を表６（以下）にまとめる。
【０３３５】
コンジュゲート投与の５日後、低用量の１２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９による処理は、肝臓酵素の軽度の上昇をもたらし、ＡＬＴの４５％増加、ＡＳＴの３９％増加、及びＳＤＨの４６％増加である。同様に、３５ｍｇ／ｋｇ用量のＩＭＧＮ７７９による処理は、肝臓酵素を増加させたが、１２．５ｍｇ／ｋｇ用量よりも多くはなく、ＡＬＴの３９３％増加、ＡＳＴの１３５％増加、及びＳＤＨの２７５％増加である。これに対し、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＺ４６８１Ａ−ＩＧＮ２３による処理は、肝臓酵素の非常に大きな増加をもたらし、ベースラインレベルを上回って、ＡＬＴの１４，０００％増加、ＡＳＴの６，０００％増加、及びＳＤＨの７５０％増加である。
【０３３６】
コンジュゲート投与の５日後、低用量の１２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９による処理は、白血球（ＷＢＣ、６７％）、網赤血球（９８％）、好中球（８３％）及びリンパ球（６３％）の減少、及び血小板（９．４％）の非常に小さな増加をもたらす。これに対し、１０ｍｇ／ｋｇ（抗体による）の用量でＺ４６８１Ａ−ＩＧＮ２３による処理（低用量のＩＭＧＮ７７９の８０％と等しい）は、血小板の９１％減少をもたらした。加えて、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＺ４６８１Ａ−ＩＧＮ２３による処理は、ＷＢＣの１０％減少、網赤血球の７３％減少、好中球の２００％増加、及びリンパ球の４７％減少をもたらした。高用量のＩＭＧＮ７７９、３５ｍｇ抗体／ｋｇによる処理は、ＷＢＣの７９％減少、血小板の７７％減少、網赤血球の９９％減少、好中球の９２％減少、及びリンパ球の７６％減少をもたらす。
【表６】
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【０３３７】
実施例５．ＥＯＬ−１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回投与のインビボ有効性。全ての皮下異種移植モデルのデータ収集及び分析。
マウスを週２回計量し、試験期間中に臨床徴候をモニターした。後肢まひが現れた、体重が処置前の体重の２０％超減少した、腫瘍潰瘍形成が生じた場合、または苦痛の任意の兆候が見えた場合に、動物を安楽死させた。腫瘍体積は、キャリパーを用いて、三次元で週１〜２回測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を用いて、ｍｍ３で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ  ａｎｄ  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１４８−５４（１９８９））。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：４８４５−５２（１９９１）に記載されるように評価した。また、腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ値）は、以下の式：Ｔ／Ｃ（％）＝（処置の腫瘍体積中央値／対照の腫瘍体積中央値）×１００％を用いて評価した。腫瘍体積は、ビヒクル対照の腫瘍体積が所定のサイズに到達した場合に、処置群（Ｔ）及びビヒクル対照（Ｃ）群について同時に決定した（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：４８４５−５２（１９９１）。無腫瘍マウス（０ｍｍ３）を含む、各処置群の毎日の腫瘍体積中央値を決定した。ＮＣＩ標準によれば、Ｔ／Ｃ＜４２％は、抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと見なされる。
【０３３８】
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、皮下腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３３９】
雌の胸腺欠損ヌードマウスの各々は、１００μｌの無血清培地／マトリゲル中の１×１０７個のＥＯＬ−１細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、右脇腹に皮下で接種した。ＥＯＬ−１接種の６日後、マウスを、腫瘍体積に基づいて、試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のヒト化ＡＶＥ１６４２  ＩｇＧ抗体を腹腔内注入し、ＥＯＬ−１細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。同様に、コンジュゲート投与の５日及び１０日後（ＥＯＬ−１接種の１０日及び１５日後）、マウスに、１００ｍｇ／ｋｇのＡＶＥ１６４２抗体を腹腔内注入し、ＥＯＬ−１細胞上のＦｃ受容体の継続的な遮断を確実にした。ＥＯＬ−１接種の６日後、マウスは、ビヒクル、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．６０２ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、３０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；１．８０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、６０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；３．６１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．４２４ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ＤＧＮ４６２、３０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；１．２７ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ＤＧＮ４６２、または６０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；２．５４ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ＤＧＮ４６２の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３４０】
結果を表７（以下）及び図７に表す。ＩＭＧＮ７７９は、この試験で試した全ての用量レベルで非常に活性であった。ＩＭＧＮ７７９の６０μｇ／ｋｇ及び３０μｇ／ｋｇの両方で、Ｔ／Ｃ値が０％、６／６が完全退縮（ＣＲ）であり、全ての動物は、試験を９０日目に終了するまで、無腫瘍のままであったが、１匹の動物は、病的状態により６７日目で、最高用量群において犠牲にする必要があった。１０μｇ／ｋｇの最低用量で、ＩＭＧＮ７７９は、３％のＴ／Ｃ値を有し、６／６が部分退縮（ＰＲ）、６／６がＣＲであった。非標的化ｃｈＫＴＩ−ＤＧＮ４６２コンジュゲートは、１０μｇ／ｋｇ用量で不活性であり、Ｔ／Ｃは７８％、ＰＲまたはＣＲはなく、３０μｇ／ｋｇで活性であり、Ｔ／Ｃは２０％であるが、１／６のみがＰＲであり、１／６のみがＣＲであった。６０μｇ／ｋｇの最高用量で、ｃｈＫＴＩ−ＤＧＮ４６２非標的化コンジュゲートは、非常に活性であり、Ｔ／Ｃ値は３％、５／６がＰＲ、５／６がＣＲであった。
【表７】
2020519640.tif 000064
【０３４１】
実施例６．ＨＬ６０／ＱＣ皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回投与のインビボ有効性
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、皮下腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３４２】
雌のＣ．Ｂ１７  ＳＣＩＤマウスの各々は、１００μｌの無血清培地／マトリゲル中の５×１０６個のＨＬ６０／ＱＣ細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、右脇腹に皮下で接種した。ＨＬ６０／ＱＣ接種の９日後、マウスを、試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＨＬ６０／ＱＣ細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。同様に、コンジュゲート投与の４日及び９日後、マウスに、１００ｍｇ／ｋｇの非標的化ｃｈＫＴＩ  Ａｂを腹腔内注入し、ＨＬ６０／ＱＣ細胞上のＦｃ受容体の継続的な遮断を確実にした。ＨＬ６０／ＱＣ接種の１０日後、マウスは、ビヒクル、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５２０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．２６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９または２．５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．１３０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３４３】
結果を表８（以下）及び図８に表す。１０μｇ／ｋｇ用量（ＤＧＮ４６２による）のＩＭＧＮ７７９は、非常に活性であり、７％のＴ／Ｃ及び１／６の完全退縮（ＣＲ）をもたらした。５μｇ／ｋｇ及び２μｇ／ｋｇ用量（ＤＧＮ４６２による）のＩＭＧＮ７７９は、両方とも不活性であり、それぞれ４６％のＴ／Ｃ（０／６のＣＲ）及び７６％のＴ／Ｃ（０／６のＣＲ）をもたらした。これらの結果は、ＨＬ６０／ＱＣ皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回静脈内投与の最小有効用量を１０μｇ／ｋｇとして定義する。
【表８】
2020519640.tif 000065
【０３４４】
実施例７．ＨＬ６０／ＱＣ皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の複数回投与のインビボ有効性
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、皮下腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３４５】
雌のＣ．Ｂ１７  ＳＣＩＤマウスの各々は、１００μｌの無血清培地／マトリゲル中の５×１０６個のＨＬ６０／ＱＣ細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、右脇腹に皮下で接種した。前の試験とは異なり、ＦｃＲは、この試験で試した低用量で活性に寄与しないことを示したため、群は、非特異的活性を排除するために、ＦｃＲを遮断する過剰なヒトＩｇＧで処置しなかった。細胞接種の９日後、マウスを、腫瘍体積に基づいて、試験群に無作為化した。ＨＬ６０／ＱＣ接種の９日後（治療の１日目）、マウスは、ビヒクル、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５０６ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、３０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；１．５２ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、または０．６６ｍｇ／ｋｇの非コンジュゲートＺ４６８１Ａ抗体＋３０μｇ／ｋｇの遊離ＤＧＮ４６２ペイロードの単回静脈注射を側尾静脈に受けた。本試験におけるある特定の群は、最初のＩＭＧＮ７７９治療（１日目）後の４及び７日目（Ｑ３Ｄ×３投与計画の完了）または８及び１５日目（ＱＷ×３投与計画の完了）のいずれかに、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５０６ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９の追加の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。本試験におけるある特定の他の群は、最初のＩＭＧＮ７７９治療（１日目）後の４及び７日目（Ｑ３Ｄ×３投与計画の完了）または８及び１５日目（ＱＷ×３投与計画の完了）のいずれかに、３０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；１．５２ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９の追加の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３４６】
結果を表９（以下）及び図９に表す。ＩＭＧＮ７７９は、単回投与及びＱＷ×３投与（１、８及び１５日目）の両方で、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による）で活性であり、それぞれ、１２％及び１０％のＴ／Ｃ値であった。ＩＭＧＮ７７９は、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による）をＱ３Ｄ×３（１、４及び７日目）で投与した場合に非常に活性であり、７％のＴ／Ｃ値であった。単回投与群では、３／６が部分退縮（ＰＲ）、３／６が完全退縮（ＣＲ）であり、試験の終わり（９０日目）に腫瘍がないままの動物は１匹もいなかった。ＱＷ×３群及びＱ３Ｄ×３群の両方で、６／６がＰＲ、６／６がＣＲ、各群の動物の２／６が試験の終わり（９０日目）で無腫瘍であった。３０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による）の高用量で、ＩＭＧＮ７７９は、全ての投与スケジュールで非常に活性であり、単回投与で７％のＴ／Ｃ値、Ｑ３Ｄ×３群及びＱＷ×３群で６％のＴ／Ｃ値であった。３つ全ての群は、６／６がＰＲ、６／６がＣＲであった。試験の終わり（９０日目）で、単回投与群及びＱＷ×３群は、５／６が無腫瘍生存者であり、Ｑ３Ｄ×３群は、４／６が無腫瘍生存者であった。Ｚ４６８１Ａ抗体の０．６６ｍｇ／ｋｇの単回投与、及び遊離ＤＧＮ４６２ペイロードの３０μｇ／ｋｇの単回投与は、９２％のＴ／Ｃ及び０／６のＰＲ及びＣＲで不活性であった。
【表９】
2020519640.tif 000066
【０３４７】
実施例８．ＨＬ６０／ＱＣ皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９またはＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４の単回投与のインビボ有効性
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、皮下腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３４８】
雌のＣ．Ｂ１７  ＳＣＩＤマウスの各々は、１００μｌの無血清培地／マトリゲル中の５×１０６個のＨＬ６０／ＱＣ細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、右脇腹に皮下で接種した。ＨＬ６０／ＱＣ接種の９日後、マウスを、試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＨＬ６０／ＱＣ細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。同様に、コンジュゲート投与の４日及び９日後、マウスに、１００ｍｇ／ｋｇの非標的化ｃｈＫＴＩ  Ａｂを腹腔内注入し、ＨＬ６０／ＱＣ細胞上のＦｃ受容体の継続的な遮断を確実にした。ＨＬ６０／ＱＣ接種の１０日後、マウスは、ビヒクル、３０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；１．５６ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５２２ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による；０．４７３ｍｇ抗体／ｋｇ）ｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、０．５４１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、０．２７１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、２．５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、０．１３５ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、０．０５４１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４または０．５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による、０．０２７１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３４９】
結果を表１０（以下）及び図１０に表す。３０μｇ／ｋｇ用量（ＤＧＮ４６２による）のＩＭＧＮ７７９は、非常に活性であり、４％のＴ／Ｃ、６／６のＰＲ、及び６／６のＣＲをもたらした。１０μｇ／ｋｇ用量のＩＭＧＮ７７９は、活性であり、１５％のＴ／Ｃ、４／６のＰＲ、及び３／６のＣＲをもたらした。１０μｇ／ｋｇ用量（ＤＧＮ４８４による）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４は、非常に活性であり、５％のＴ／Ｃ、６／６のＰＲ、及び４／６のＣＲをもたらした。５、２．５、１、及び０．５μｇ／ｋｇ用量のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４は、全て不活性であり、それぞれ４３、８８、９７、及び９９の％Ｔ／Ｃ値をもたらし、これらの処置群のいずれでもＰＲまたはＣＲは達成されなかった。１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による）で投与した非標的化ｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４対照コンジュゲートは、不活性であり、１０４％のＴ／Ｃ値をもたらし、ＰＲまたはＣＲはなかった。
【表１０】
2020519640.tif 000067
【０３５０】
実施例９．ＭＶ４−１１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回投与対複数回分割投与のインビボ有効性
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、皮下腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３５１】
雌のＣ．Ｂ１７  ＳＣＩＤマウスの各々は、１００μｌの無血清培地／マトリゲル中の１０×１０６個のＭＶ４−１１細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、右脇腹に皮下で接種した。ＨＬ６０／ＱＣ接種の１３日後、マウスを、腫瘍体積に基づいて、試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＭＶ４−１１細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。同様に、ＭＶ４−１１接種の１８日及び２３日後、マウスに、１００ｍｇ／ｋｇの非標的化ｃｈＫＴＩ  Ａｂを腹腔内注入し、ＭＶ４−１１細胞上のＦｃ受容体の継続的な遮断を確実にした。ＭＶ４−１１接種の１４日後（治療の１日目）、マウスは、ビヒクル、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５０６ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９または５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．２５３ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。この初回投与後、５μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９投与群の１匹は、治療の４日目（Ｑ３Ｄ×２投与計画の完了）に、５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による）のＩＭＧＮ７７９で２回目の単回静脈注射を受け、５μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９投与群の他のものは、治療の８日目（ＱＷ×２投与計画の完了）に、５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による）のＩＭＧＮ７７９で２回目の単回静脈注射を受けた。
【０３５２】
結果を表１１（以下）及び図１１に表す。ＩＭＧＮ７７９は、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による）の単回投与、及び両方の分割投与スケジュール（５μｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ×２及びＱＷ×２）で非常に活性であり、全ての群において０％のＴ／Ｃ値であった。１０μｇ／ｋｇの単回投与群で６／６の動物、５μｇ／ｋｇのＱ３Ｄ×２群で５／６の動物、及び５μｇ／ｋｇのＱＷ×２分割投与群で６／６の動物において完全退縮（ＣＲ）であった。２つの分割投与群の各々は、３／６が無腫瘍生存者である単回投与群と比較して、試験の終わり（９０日目）で、より多くの無腫瘍生存者（両方の群で５／６）であった。
【表１１】
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【０３５３】
実施例１０．ＭＶ４−１１播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の単回投与のインビボ有効性。全ての播種性異種移植モデルのデータ収集及び分析。
マウスを週２回計量し、及び試験期間中に臨床徴候をモニターした。測定終点は、生存率であった。後肢まひが現れた、体重が処置前の体重の２０％超減少した、目に見える腫瘍が現れた場合、または苦痛の任意の兆候が見えた場合に、動物を安楽死させた。自然死は、発見した場合に記録した。
【０３５４】
播種性モデルの場合、腫瘍増殖遅延は、Ｔ−Ｃとして計算し、Ｔは、処置群の生存期間中央値（日数）であり、Ｃは、ビヒクル対照群の生存期間中央値（日数）である。播種性モデルの寿命の延長率（％ＩＬＳ）は、以下の式：％ＩＬＳ＝（Ｔ−Ｃ）／Ｃ×１００％を用いて計算した。抗腫瘍活性は、播種性モデルのＮＣＩ標準ごとに評価し：ＩＬＳ＞２５％は、最小活性、ＩＬＳ＞４０％は、活性、及びＩＬＳ＞５０％は、非常に活性である。
【０３５５】
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、播種性腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３５６】
雌のＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスは、ＭＶ４−１１細胞の生着を改善するために、１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前処置し、骨髄を部分的にアブレーションした。シクロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ、ロット番号４Ｅ０１１、期限０５／２０１７）は、０．９％のＮａＣｌで再構成され、０日目のＭＶ４−１１細胞接種の３日前及び２日前に、マウスに腹腔内投与した。上述のシクロホスファミド治療後、マウスの各々は、１００μｌの無血清培地中の３×１０６個のＭＶ４−１１細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、側尾静脈に静脈内注入した。ＭＶ４−１１接種の６日後、マウスを、体重に基づいて、試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。ＭＶ４−１１接種の７日後、マウスは、ビヒクル、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５２８ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、６０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；３．１７ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、または６０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；３．３６ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３５７】
結果を表１２（以下）及び図１２に表す。ＩＭＧＮ７７９は、６０μｇ／ｋｇで、このモデルで非常に活性であり、試験終了時に、寿命の延長（ＩＬＳ）は、１４５．３％、腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）は、７８．５日、３匹の動物が生存した。また、ＩＭＧＮ７７９は、１０μｇ／ｋｇで、非常に活性であり、試験終了時に、ＩＬＳは、９０．７％であり、腫瘍増殖遅延は、４９日、１匹の動物が生存した。非標的化コンジュゲート、ｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２は、６０μｇ／ｋｇで活性であり、試験終了時に、ＩＬＳは、４２．６％、腫瘍増殖遅延は、２３日、動物は１匹も生存しなかった。１０μｇ／ｋｇで、ｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２は、不活性であり、試験終了時に、ＩＬＳは、４．６％、腫瘍増殖遅延は、２．５日、動物は１匹も生存しなかった。
【表１２】
2020519640.tif 000069
【０３５８】
実施例１１．ＭＶ４−１１播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の複数回投与（ＱＷ×３）のインビボ有効性
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、播種性腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３５９】
雌のＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスは、ＭＶ４−１１細胞の生着を改善するために、１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前処置し、骨髄を部分的にアブレーションした。シクロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ、ロット番号４Ｅ０１１、期限０５／２０１７）は、０．９％のＮａＣｌで再構成され、０日目のＭＶ４−１１細胞接種の３日前及び２日前に、マウスに腹腔内投与した。上述のシクロホスファミド治療後、マウスの各々は、１００μｌの無血清培地中の３×１０６個のＭＶ４−１１細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、側尾静脈に静脈内注入した。ＭＶ４−１１接種の２０日後、マウスを、試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。同様に、ＭＶ４−１１接種の２７日及び３４日後、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断した。ＭＶ４−１１接種の２１、２８、及び３５日後、マウスは、ビヒクル、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５３４ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２で；０．１６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．０５３４ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、０．３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．０１６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、０．１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．００５３４ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、０．３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．００１６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、または１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５５６ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３６０】
結果を表１３（以下）及び図１３にまとめる。１０μｇ／ｋｇ及び３μｇ／ｋｇ用量のＩＭＧＮ７７９（各々をｑｗ×３で投与した）は、両方とも非常に活性であり、それぞれ１０８％及び７３％のＩＬＳ、並びにそれぞれ５２日及び３５日の対応する腫瘍増殖遅延をもたらした。１μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９、ｑｗ×３の計画は、この試験において信頼できる最小有効用量であり、３３％のＩＬＳ及び１６日の腫瘍増殖遅延をもたらした。低用量のＩＭＧＮ７７９：０．３、０．１及び０．０３μｇ／ｋｇ、ｑｗ×３は、それぞれ１５％、２９％、及び３３％のＩＬＳ、並びにそれぞれ１５日、２９日、及び３３日の腫瘍増殖遅延をもたらした。また、１０μｇ／ｋｇ用量の非標的化Ａｂ−ＤＧＮ４６２コンジュゲートは、非常に活性であったが、６１．５％のＩＬＳ及び２９．５日の腫瘍増殖遅延しかもたらさなかった。これは、１０８％のＩＬＳ及び５２日の腫瘍増殖遅延と比較した場合、ＩＭＧＮ７７９のＣＤ３３標的化の利点を実証した。
【表１３】
2020519640.tif 000070
【０３６１】
実施例１２．ＭＶ４−１１播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９またはＺ６４８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４の単回投与のインビボ有効性
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、播種性腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３６２】
雌のＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスは、ＭＶ４−１１細胞の生着を改善するために、１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前処置し、骨髄を部分的にアブレーションした。シクロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ、ロット番号４Ｅ０１１、期限０５／２０１７）は、０．９％のＮａＣｌで再構成され、０日目のＭＶ４−１１細胞接種の３日前及び２日前に、マウスに腹腔内投与した。上述のシクロホスファミド治療後、マウスの各々は、１００μｌの無血清培地中の３×１０６個のＭＶ４−１１細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、側尾静脈に静脈内注入した。ＭＶ４−１１接種の７日後、マウスを、試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。同様に、ＭＶ４−１１接種の１１日及び１６日後、マウスに、１００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、ＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断した。ＭＶ４−１１接種の７日後、マウスは、ビヒクル、２．５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．１３０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．０５２１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９または０．５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．０２６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、２．５μｇ／ｋｇのＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４（ＤＧＮ４８４による；０．１３５ｍｇ抗体／ｋｇ）、１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による；０．０５４１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、０．５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による；０．０２７１ｍｇ抗体／ｋｇ）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４、０．２５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による；０．０１３５ｍｇ抗体／ｋｇ）、または０．１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４８４による；０．００５４１ｍｇ抗体／ｋｇ）の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３６３】
結果を表１４（以下）及び図１４にまとめる。２．５μｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ、及び０．５μｇ／ｋｇ用量（ＤＧＮ４６２による）のＩＭＧＮ７７９は、全て非常に活性であり、それぞれ３２．５日、４４日、及び５６．５日の腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ）値、並びにそれぞれ６４％、８７％、及び１１２％の寿命の延長（ＩＬＳ）をもたらした。２．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．２５μｇ／ｋｇ、及び０．１μｇ／ｋｇ用量（ＤＧＮ４８４による）のＺ４６８１Ａ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４８４は、全て非常に活性であり、それぞれ３８．５日、４６．５日、２６．５日、４９日、及び３４．５日の腫瘍増殖遅延値、並びにそれぞれ７６％、９２％、５２％、９７％、及び６８％のＩＬＳをもたらした。
【表１４】
2020519640.tif 000071
【０３６４】
実施例１３．Ｍｏｌｍ−１３播種性モデルにおけるＩＭＧＮ７７９の複数回投与（ＱＷ×３）のインビボ有効性
腫瘍量をインビボで減少させる能力についてＩＭＧＮ７７９の有効性を試験するため、播種性腫瘍モデルは、以下のプロトコルに記載されるように使用した。
【０３６５】
雌のＮＯＤ  ＳＣＩＤマウスは、Ｍｏｌｍ−１３細胞の生着を改善するために、１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前処置し、骨髄を部分的にアブレーションした。シクロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ、ロット番号４Ｅ０１１、期限０５／２０１７）は、０．９％のＮａＣｌで再構成され、０日目のＭｏｌｍ−１３細胞接種の２日前に、マウスに腹腔内投与した。上述のシクロホスファミド治療後、マウスの各々は、１００μｌの無血清培地中の２×１０５個のＭｏｌｍ−１３細胞、ヒトＡＭＬ細胞株を、側尾静脈に静脈内注入した。Ｍｏｌｍ−１３接種の６日後、マウスを、体重によって試験群に無作為化した。コンジュゲート投与の２４時間前、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、Ｍｏｌｍ−１３  ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断し、コンジュゲートの非特異的な取り込みを防止した。同様に、Ｍｏｌｍ−１３接種の１３日及び２０日後、マウスに、４００ｍｇ／ｋｇの非標的化のｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注入し、Ｍｏｌｍ−１３  ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体を遮断した。Ｍｏｌｍ−１３接種の７、１４、及び２１日後、マウスは、ビヒクル、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５３４ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．１６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．０５３４ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、０．３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．０１６０ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、０．１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．００５３４ｍｇ抗体／ｋｇ）のＩＭＧＮ７７９、１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．５５６ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２、または３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ４６２による；０．１６７ｍｇ抗体／ｋｇ）のｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２の単回静脈注射を側尾静脈に受けた。
【０３６６】
結果を表１５（以下）及び図１５にまとめる。１０、３、１及び０．３μｇ／ｋｇ用量のＩＭＧＮ７７９（各々をｑｗ×３で投与した）は、すべて非常に活性であり、それぞれ＞１５８％、＞１５８％、１２６％、及び５８％のＩＬＳ、並びにそれぞれ＞３０日、＞３０日、２４日、及び１１日の腫瘍増殖遅延をもたらした。０．１μｇ／ｋｇ用量のＩＭＧＮ７７９（ｑｗ×３で投与した）は、最小有効用量かつ最小に活性であり、２６％のＩＬＳ及び５日の腫瘍増殖遅延をもたらした。これに対し、１０μｇ／ｋｇ及び３μｇ／ｋｇ用量の非標的化対照コンジュゲート、ｃｈＫＴＩ−ｓ−ＳＰＤＢ−ＤＧＮ４６２（各々をｑｗ×３で投与した）は、両方とも不活性であり、それぞれ１６％及び２４％のＩＬＳ、並びにそれぞれ３日及び４．５日の腫瘍増殖遅延をもたらし、ＩＭＧＮ７７９のＣＤ３３標的化特異性を実証した。
【表１５】
2020519640.tif 000072
【０３６７】
実施例１４．再発／難治性ＣＤ３３陽性急性骨髄性白血病を持つ成人患者中に静脈内投与したＩＭＧＮ７７９のフェーズ１試験
ＣＤ３３陽性疾患を持つ成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者に単剤療法として投与した場合の最大耐用量（ＭＴＤ）、投与スケジュール、及びＩＭＧＮ７７９の推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するためのオープンラベル多施設フェーズフェーズ１試験を開始した。試験は、２段階のファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）（ヒトに初めて投与する）試験は、１）ＭＴＤ及び投与スケジュールを同定するための用量漸増段階；及び２）用量拡大段階からなる。２つの投与スケジュール：Ｑ２Ｗ（スケジュールＡ：２８日周期の１及び１５日目にＩＶを投与したＩＭＧＮ７７９）及びＱＷ（スケジュールＢ：２８日周期の１、８、１５、及び２２日目にＩＶを投与したＩＭＧＮ７７９）を評価する。
【０３６８】
用量漸増段階に登録された患者集団は、ＣＤ３３陽性、再発または難治性ＡＭＬ（ローカルＣＬＩＡ認定研究所で行われたフローサイトメトリーによって決定したように、芽球の少なくとも２０％がＣＤ３３陽性である）を持つ成人（少なくとも１８歳の年齢）患者を含むであろう。再発／難治性ＡＭＬは、１）化学療法の２つ以上の周期後の一次誘導失敗；２）６ヵ月未満の寛解期間後の最初の早期再発；及び３）２回目以降の再発として定義される。用量漸増段階の主要な目的は、ＩＭＧＮ７７９のＭＴＤ及び推奨スケジュールを同定することである。
【０３６９】
いくつかの例では、患者の血液試料または頬細胞スワブを収集し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、サンガーシーケンシング；次世代シーケンシング（ＮＧＳ）；転写酵素定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲ）を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で公知の技術、またはＤＮＡ配列を同定するための当該技術分野で公知の同様の技術を用いて、ＣＤ３３遺伝子（表１６）中の一塩基多型（ＳＮＰ）について評価した。また、患者は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲまたはｑＰＣＲ）または次世代シーケンシング（ＮＧＳ）によるＲＮＡシーケンシングを含むが、これらに限定されない、当該技術分野で公知の技術を用いて、ＣＤ３３ｍＲＮＡ（完全長（ＦＬ）、デルタ−エクソン２（ΔＥ２）デルタ−エクソン７ａ（Ｅ７ａ）及びデルタ−エクソン２及びデルタ−エクソン７ａ（ΔＥ２−Ｅ７ａ）の種々のスプライス変異体（Ｌａｚｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２８を参照されたい）のレベル及び／または比の決定を通じて選択され得る。
【０３７０】
用量漸増段階は、各コホートに３〜６人の患者を登録する３＋３コホート設計に従う。試験登録は、カニクイザルにおける反復投与ＧＬＰ毒性試験によって決定されたＨＮＳＴＤの１／６である０．０２ｍｇ／ｋｇ（ｈｕＭｙ９−６によって）の開始用量で、スケジュールＡ（Ｑ２Ｗ）でＩＭＧＮ７７９を投与するように開始する。このスケジュールの用量漸増は、修正されたフィボナッチ投与スキームに従う。
【０３７１】
コホートレビュー委員会（ＣＲＣ）は、収集された安全性、ＰＫ／Ｐｄ、及び抗腫瘍活性データを再検討するために各コホート後に召集され、これらのデータに基づいて、ＣＲＣは、スケジュールＡにおける用量漸増の持続、同じ用量レベルでさらなる患者の追加、またはその用量レベルまたはスケジュールにおける登録の停止を決定し得る。また、ＣＲＣは、週１回の投与スケジュールＢの開始を推奨し得る。スケジュールＢの開始用量は、１回の用量レベルの最大値は、スケジュールＡからＣＲＣによってクリアされた最終用量レベルを下回るように、安全性、Ｐｄ、及びＰＫデータに基づいて、ＣＲＣによって決定される。用量漸増は、ＭＴＤが定義されるまで、表１７に示すように、スケジュールＡで進行する。
【０３７２】
所与のスケジュールのＭＴＤは、最初の投与周期中の用量制限毒性（ＤＬＴ）の評価から決定される。用量制限の定義に見合うが、周期１の後に発生する、臨床的に有意な毒性もしくは治療中に発生した有害反応（ＴＥＡＥ）は、スケジュールごとのＭＴＤを決定する場合に考慮され得る。試験中のヒドロキシウレアまたは白血球除去の使用は、交絡因子であり得るため考慮に入れられる。
【０３７３】
安全性をより良く特徴付けるため、最大で１２人の患者は、ＣＲＣ及び薬物スポンサーの推奨に基づいて、各投与スケジュールにおいて、推定ＲＰ２ＤでＩＭＧＮ７７９を受け得る。ＣＲＣは、利用可能な安全性、ＰＫ／Ｐｄ、及び抗腫瘍活性データを再検討し、試験の用量拡大部中に使用される用量及び投与スケジュールを選択するために召集される。ＩＭＧＮ７７９が標的療法とすれば、安全性、ＰＫ、及びＰｄデータに沿った標的についての入手可能な情報は、拡大フェーズの推奨用量を選択する場合に考慮される。
【０３７４】
用量拡大段階で登録された患者は、以下：初回再発（初期寛解の６ヵ月以上後に再発した疾患）でＣＤ３３陽性ＡＭＬを有する患者のようにコホートに割り当てられる。初回再発のＡＭＬは、初期寛解の６ヵ月以上後に再発した疾患として定義される。試験の用量拡大段階中、ベイズ連続再評価法（ＣＲＭ）アプローチを使用して、ＤＬＴのモニタリングをガイドする。推定ＲＰ２Ｄ及びスケジュールを一旦選択すると、試験の用量拡大段階を開始する。試験の用量拡大部は、さらに、安全性及び忍容性の評価、推定ＲＰ２Ｄでの抗腫瘍活性の評価、及びＩＭＧＮ７７９  ＰＫの特徴付けをするために設計される。用量拡大フェーズで得られたデータは、ＲＰ２Ｄの洗練に役立つ。
【表１６】
2020519640.tif 000073
【表１７】
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【０３７５】
副次的目標には、ＩＭＧＮ７７９安全性及び忍容性の評価、ＩＭＧＮ７７９のＰＫプロファイルの特徴付け、潜在的な免疫原性の評価、及び抗腫瘍活性の評価が含まれる。副次評価項目には、治療中に発生した有害反応、ＰＫパラメーター、例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＧ、及び終末相半減期（ｔ１／２）、ヒト抗薬物抗体レベル、客観的奏効率（ＯＲＲ）、全生存率、無再発生存率（ＲＦＳ）、無事象生存率（ＥＦＳ）、並びに６及び１２ヵ月での累積再発率（寛解期間）の同定が含まれる。
【０３７６】
観察期間は、患者がＩＭＧＮ７７９の初回投与を受けた時から、最終的な追跡試験に来院するまで延びる。患者は、許容できない毒性または同意の撤回のいずれかが最初に来るまで、または薬物スポンサーが試験を終了するまで、ＩＭＧＮ７７９を受け続ける。進行性疾患以外の理由で治験薬を中断する患者は、進行性疾患、新たな抗癌療法の開始、または死亡のいずれかが最初に発生するまで追跡される。
【０３７７】
ＰＫパラメーター、例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ１／２（β）、定常状態における分布容積（Ｖｓｓ）、クリアランス（ＣＬ）は、可能な場合には実際のサンプリング時間を用いて、ＩＭＧＮ７７９、総Ｚ４６８１Ａ抗体及びＤＧＮ４６２、及び潜在的な代謝物質の血漿濃度から実現可能なものとして導出される。実際のサンプリング時間がない場合には、名目時間を使用する。濃度データ及びＰＫパラメーターは、用量によって記述的に要約される。非区画法を使用して、ＳＡＳ及び／またはＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いてＰＫパラメーターを計算する。血漿濃度時間プロファイルは、用量レベルによって図形で表される。
【０３７８】
血液試料を採取して、ＩＶを２週に１回（スケジュールＡ）または週１回（スケジュールＢ）投与した場合のＩＭＧＮ７７９のＰＫ特性を評価する。ＰＫ測定のための血液試料は、以下の時点及び予定外の来院、治験来院終了、及び３０日目の追跡来院で、全ての患者について採取する：
スケジュールＡ（Ｑ２Ｗ）
●周期１及び３
○１日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）；及びＩＭＧＮ７７９注入完了の２時間（±１０分）、４時間（±１５分）、及び６時間（±１時間）後
○２日目−ＩＭＧＮ７７９注入完了の２４時間後（±２時間）
○３日目−ＩＭＧＮ７７９注入完了の４８時間後（±４時間）
○８日目−単一の血液試料
○１５日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
●周期２及び周期４〜６
○１日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
○１５日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
スケジュールＢ（ＱＷ）
●周期１
○１日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）；及びＩＭＧＮ７７９注入完了の２時間（±１０分）、４時間（±１５分）、及び６時間（±１時間）後
○２日目−ＩＭＧＮ７７９注入完了の２４時間後（±２時間）
○３日目−ＩＭＧＮ７７９注入完了の４８時間後（±４時間）
○８日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
○１５日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
○２２日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
●周期２〜６
○１日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
○８日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
○１５日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
○２２日目−ＩＭＧＮ７７９の投与前及び注入の完了直後（＋５分）
【０３７９】
実施例１５．ＩＭＧＮ７７９  ＰＫ暴露メトリクス
６２歳が中央値の１９人の患者は、０．０２〜０．３９ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９の範囲の６つの用量レベルを受けた。薬物動態（ＰＫ）パラメーターは、実施例１４において上記で概説された時点で採取した血漿試料の非区画分析（ＮＣＡ）によって決定した。
【０３８０】
有害事象（ＡＥ）は、血球減少症及び体質症状を含む、この難治性ＡＭＬ集団において予想した通りであった。頻度または重症度とＩＭＧＮ７７９用量レベルの間の関係は、観察されなかった。最も一般的なＡＥは、吐き気（４１％）、発熱性好中球減少症（２９％）、及び発疹（２９％）であった。肺炎、呼吸不全、及び便秘は、４人以上の患者（＞２４％）で報告された追加のＡＥであった。最も一般的な重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、グレード３の発熱性好中球減少症（２９％）及び肺炎（２４％）であった。用量制限毒性は、報告されなかった。重要なことは、肝臓または造血毒性に関する安全シグナルは、臨床検査評価で観察されなかった。
【０３８１】
持続した臨床試験として、６８歳が中央値の合計２３人の患者（上述の１９人の患者を含む）は、０．０２〜０．５４ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９の範囲の７つの用量レベルを受けた。
【表１８】
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【０３８２】
これらの２３人の患者の人口統計を図１６に示す。治療中に発生した有害反応を図１７及び１８に示す。最も頻繁な有害事象は：
●血球減少：発熱性好中球減少症（３９％）、貧血（１７％）、及び血小板減少症（１３％）；
●胃腸：便秘（２２％）、下痢（２２％）、及び腹痛（１７％）；及び
●呼吸器：呼吸困難（２２％）、肺炎（２２％）、及び呼吸不全（１７％）。
【０３８３】
最も頻繁なグレード３以上の有害事象は：
●血球減少：発熱性好中球減少症（３９％）、貧血（１７％）、及び血小板減少症（９％）；及び
●呼吸器：肺炎（２２％）及び呼吸不全（１７％）。
【０３８４】
関心のある他の有害事象には、輸液反応（４％）、ビリルビン（ＴＢｉｌｉ）上昇（８％）、及びアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）上昇（４％）を含んだ。最も頻繁な重篤な有害事象（ＳＡＥ）には、発熱性好中球減少症（３９％）、肺炎（１７％）、及び呼吸不全（１７％）を含んだ。グレード３の輸液反応は、関連する重篤な有害事象であった。
【０３８５】
用量制限毒性は、０．５４ｍｇ／ｋｇの用量まで観察されなかった（コホート７）。加えて、累積毒性のエビデンスは、患者ごとに与えた最大１７投与まで観察されなかった。
【０３８６】
０．５４ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９で処置した３人の患者（コホート７）のうちの２人は、末梢血芽球をクリアし、３人目は、末梢血芽球の６６％低下を示した。０．３９ｍｇ／ｋｇで処置した１人の患者（コホート６）は、１周期後に骨髄芽球の低下が５４％から２５％に５０％未満であった。
【０３８７】
コホート６及び７で観察されたさらなる抗白血病活性を図１９及び２０に示す。図１９は、末梢血芽球に対するＩＭＧＮ７７９の効果を示す。コホート６及び７の全ての患者は、初回投与の最初の３〜８日以内に、末梢血芽球中でベースラインからの減少を示した。ベースラインは、患者ごとの０日目（すなわち、投与前）の末梢血芽球数である。３〜８日後に末梢血芽球が進行した３人の患者について、全員が、二回目の投与後（１５日目）に芽球の減少を示した。
【０３８８】
図２０は、骨髄芽球に対するＩＭＧＮ７７９の効果を示す。コホート５及び６からの３人の患者は、骨髄芽球中でベースラインから少なくとも４５％の減少を示した（ヒドロキシウレア無し）。１人の患者は、９０％から４％に低下した（ベースラインから９６％低下）。別の患者は、５４％から２２％に低下し（ベースラインから５９％低下）、３人目は、２３％から１２％に低下した（ベースラインから４８％低下）。ベースラインは、患者ごとの０日目（すなわち、投与前）の骨髄芽球数である。
【０３８９】
薬物動態（ＰＫ）パラメーターは、ＩＭＧＮ７７９フェーズ１治験の周期１（患者ごとの最初の投与周期のみ）について報告される（図２１Ａ〜２１Ｃ及び表１９を参照されたい）。ＩＭＧＮ７７９の暴露は、終末相の排出半減期を計算するためのデータが不十分な低用量で最小限であることを示す。ＩＭＧＮ７７９暴露は、高用量で増加する傾向があり、平均（±ＳＤ）の半減期は、０．２６ｍｇ／ｋｇ用量レベルで１８．３±１０．２時間である。全体として、暴露（ＡＵＣ）及びＣｍａｘは、高用量で一般的に増加することを示し、Ｃｍａｘ及び用量は、０．１６ｍｇ／ｋｇを超える用量で線形関係であり、暴露及び用量は、非線形関係である（図２１Ｂ及び２１Ｃを参照）。ＩＭＧＮ７７９は、コホート５及び６で、（それぞれ、０．２６ｍｇ／ｋｇ及び０．３９ｍｇ／ｋｇの用量で）忍容性は良好である。コホート６の３人全ての患者は、注入後に１６８時間を通して観察された暴露を持続し、８日間を通じてＣＤ３３レベルの減少を持続した。
【０３９０】
コホート４〜７の患者の薬物動態及び薬力学パラメーターを図２２に示す。これらの結果は、Ｃｍａｘ及びＡＵＧが、用量と共に増加したことを示し、コホート６及び７は、注入から７日間を通じて、長期暴露を示す。ＣＤ３３飽和の期間は、用量と共に増加し、コホート６及び７は、注入から７日間を通じて、長期のＣＤ３３飽和を示した。
【０３９１】
ＩＭＧＮ７７９薬物動態を評価し続け、臨床活性及びＩＭＧＮ７７９薬物動態の間の任意の関連を特徴付けるであろう。
【０３９２】
残留遊離ＣＤ３３の飽和を測定するための薬力学（ＰＤ）アッセイを使用して、コホート５では、４８時間後の全ての患者における遊離ＣＤ３３の飽和と一致し、ＰＫ結果と一致することが示された。
【０３９３】
理論に束縛されることを望むものではないが、０．２６ｍｇ／ｋｇ未満の同様の用量で、算出されたＣｍａｘで示されるように、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））暴露は、ＩＭＧＮ７７９よりも高く、その差は、抗体のＫｄであり得ることが示唆される（すなわち、ＩＭＧＮ７７９に含まれるＺ４６８１Ａ抗体は、ゲムツズマブオゾガマイシンに含まれるｈＰ６７．６抗体よりもＣＤ３３に対する親和性が高かった）。
【表１９】
2020519640.tif 000076
【０３９４】
実施例１６．ＩＭＧＮ７７９暴露及び有効性
持続した臨床試験として、６７歳が中央値の合計３６人の患者（上述の２３人の患者を含む）は、０．０２〜０．９１ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９の範囲の用量レベルを受けた。
【表２０】
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【０３９５】
最大濃度及び暴露（ＡＵＣｌａｓｔ）の継続的な増加は、最大で０．９１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗの用量まで観察され、ＣＤ３３飽和の増加期間はまた、投与が増加するにつれて観察され続けた（図２３）。
【０３９６】
隔週（Ｑ２Ｗ）での投与に加えて、ＩＭＧＮ７７９は、０．３９ｍｇ／ｋｇの用量で週１回（ＱＷ）でも投与した。週１回投与は、Ｑ２Ｗ投与と比較して、ＣＤ３３飽和の期間を増加させたが、ＩＭＧＮ７７９の蓄積における実質的な差は、Ｑ２Ｗ投与と比較して、週１回投与において観察されなかった（図２４）。
【０３９７】
さらに、１７人の評価可能患者のうちの１６人は、初回投与の１０日以内に末梢血芽球の減少を示した。最大減少の中央値は、７１％であり、１６％〜１００％の範囲であった。加えて、１７人の評価可能患者のうちの７人は、骨髄芽球の４８％〜９６％の低下を示した（図２５）。これらの７人の患者のうち、６人は、事前の集中治療を受け、３人は、原発性難治性疾患を有し、３人は、ＲＡＳに突然変異を有し、２人は、ＴＰ５３に突然変異を有し、２人は、ＩＤＨに突然変異を有し、２人は、ＦＬＴ３に突然変異を有した。加えて、低用量（０．１６ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ）で処置した１人の患者は、骨髄芽球の９３％の低下（４８％から３％）を示し、治療（周期５）を延長して、周期１４を通じて継続した。従って、ＩＭＧＮ７７９は、ＡＭＬ患者における末梢血芽球を減少させる。
【０３９８】
実施例１７．ＩＭＧＮ７７９の安全性、暴露指標、及び有効性の継続的な評価
臨床試験がさらに進行するにつれて、３人の患者に、１．２ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９を隔週（Ｑ２Ｗ）で投与し、３人の他の患者に、１．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９を同じＱ２Ｗスケジュールで投与した。また、６人の患者に、０．５４ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９を毎週（ＱＷ）投与した。
【０３９９】
この試験に登録された患者（実施例１５及び１６に記載の患者を含む）のいずれにおいてもＤＬＴは観察されず、ＩＭＧＮ７７９毒性のパターンは現れなかった。図２６に示すように、４０％未満の患者が、発熱性好中球減少症を示した。さらに、１人の患者のみが、グレード３＋ＴＥＡＥ（高ビリルビン血症）を経験し、２人の患者のみが、疑わしい予期せぬ重篤な有害事象（ＳＵＳＡＲ）（１人は、グレード３輸液反応による、１人は、結腸穿孔による）を経験した。肝毒性に関するデータは、裏付けが乏しく、２人の患者は、グレード３の総ビリルビン（ＴＢｉｌｉ）の増加を示し、１人の患者は、グレード３のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）上昇を示し、１人の患者は、グレード３のアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）を示した。これらのグレード３事象の各々は、異なる患者で観察され、ハイの法則症例は、薬物性肝傷害評価に基づいて観察されなかった。
【０４００】
好中球減少症または血小板減少症のパターンは、種々の患者コホートにわたって観察されなかったが、ＱＷスケジュールで０．５４ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９を投与した数人の患者は、血球減少症を示した。特に、１人の患者は、大腸憩室症のＳＡＥの設定における周期１中に、好中球、ヘモグロビン、及び血小板の有意な減少を示した。ＳＡＥは解決し、患者は骨髄（ＢＭ）芽球の減少（−７８％、２７％から６％）を示したが、患者の数は、４週間の観察中に回復しなかった。この患者で観察された血球減少症がＩＭＧＮ７７９による処置の効果であったかどうかは不明であった。さらに、３人の他の患者は、好中球数及び／または血小板数の中程度から重度の減少を示したが、これらの患者全員は、一般的な交絡因子として進行性ＡＭＬを有した。また、１人の患者は、ＢＭ芽球のわずかな減少（−３０％、２６％から１８％）の設定において、血小板の中程度の増加、及び安定した好中球数を有した。まとめると、これらの観察のどれも、ＤＬＴの定義を満たさなかった。
【０４０１】
ＩＭＧＮ７７９濃度及びＣＤ３３飽和に関する薬物動態及び薬力学データを、試験を通じて収集した。図２７Ａに示すように、ＩＭＧＮ７７９の最大濃度及び暴露は、治療の周期１における投与量と共に増加し続けた。図２７Ｂに示すように、反復投与の際、ＱＷ投与スケジュールは、Ｑ２Ｗ投与スケジュールと比較して、僅かに高い注入終了濃度と関連していたが、ＩＭＧＮ７７９の実質的な蓄積はなかった。図２８Ａ及び２８Ｂに示すように、ＣＤ３３飽和（すなわち、芽球上の低ＣＤ３３受容体の可用性）の増加は、投与が増加するにつれて観察された。飽和は、Ｑ２Ｗスケジュールの投与間で維持されなかった（図２８Ａ）が、飽和は、ＱＷスケジュールの投与間で維持された（図２８Ｂ）。図２９Ａ及び２９Ｂに示すように、完全飽和は、０．５４ｍｇ／ｋｇのＱＷ投与で発生した（図２９Ｂ）が、不完全飽和は、同じ投与量のＱ２Ｗ投与で観察された（図２９Ａ）。まとめると、これらのデータは、暴露指標（例えば、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が投与量と共に増加し、ＣＤ３３飽和がＱＷ投与スケジュールで持続することを示す。
【０４０２】
ＣＤ３３  ＳＮＰがＩＭＧＮ７７９処置への応答に関連付けられているかどうか評価するため、患者細胞上のＣＤ３３発現のレベルを決定し、ＳＮＰ対立遺伝子の組み合わせによってさらに特徴付ける。図３０Ａ及び３０Ｂに示すように、芽球にわたって均一なＣＤ３３発現は、各芽球上のＣＤ３３の量よりも良い応答指標であるように見えた。さらに、非公式のレスポンダーの大部分は、高いＣＤ３３％陽性を有した。ゲムツズマブオゾガマイシンによる従来研究は、ｒｓ１２４５９４１９  ＳＮＰ（ＣＣ対立遺伝子と関連する）を有する小児科ＡＭＬ患者における特定の治療的有用性を示唆した；しかしながら、同じ傾向は、従来のＭＲＣ成人ＡＭＬ臨床試験では観察されなかった。成人ＡＭＬ患者による本試験では、ＩＭＧＮ７７９の臨床的利益は、図３１に示すように、３つ全ての可能なＳＮＰ対立遺伝子の組み合わせ（ＣＣ、ＣＴ、及びＴＴ）で観察された。したがって、これらのデータは、ＣＤ３３  Ｔ対立遺伝子がＩＭＧＮ７７９に対する応答を妨げず、特定のＣＤ３３  ＳＮＰが応答の決定的な予測を提供しないことを示唆している。
【０４０３】
最終的に、最良応答（骨髄芽球の減少％として測定）は、試験における全ての患者コホートにわたって観察された。１人の患者のみが、造血機能の回復が不十分な完全寛解（ＣＲｉ）を有したが、かなりの割合の患者（４４％未満、２５人のうちの１１人）が、有効性の兆候を示した。図３２に示すように、有効性シグナルは、Ｑ２Ｗ及びＱＷ投与スケジュールの両方で見られた。まとめると、これらのデータは、再発／難治性ＡＭＬ集団におけるＩＭＧＮ７７９の広範な活性を示唆している。
【０４０４】
実施例１８．ＩＭＧＮ７７９の薬物動態モデリング
薬物動態（ＰＫ）モデリングを使用して、排出半減期に対するＩＭＧＮ７７９用量の効果を評価した。排出半減期に対する明確な用量効果は、ＩＭＧＮ７７９を受けた患者で観察され、排出半減期が高用量で遅いことが見られた。特に、ＩＭＧＮ７７９血中濃度は、低用量の全ての対象において、１０〜２０ｎＭに急速に低下した。同じ急速な低下は、高用量を受けた数人の個人でも観察された後、遅い排出相が続いた。低用量の対象（すなわち、１０ｎＭ未満の最終ＩＭＧＮ７７９血中濃度をもたらす）で観察されたが、最高用量の対象で観察されなかったＩＭＧＮ７７９の急速な排出は、一貫性のない非線形の濃度範囲を示唆した。その後、単純な１区画ＰＫモデルをプローブデータに適用し、個々の濃度−時間の傾きを推定した。図３３に示すように、用量依存性が、傾き推定値で確認された。しかしながら、図３４に示すように、標的または用量の変化を考慮しない従来の線形ＰＫモデルは、データとうまく適合しなかった。
【０４０５】
その後、０．５４ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ７７９を受けた患者からのデータを使用して、排出速度定数と、細胞当たりの結合部位の数及び総標的濃度との相関を評価した。図３５Ａ及び３５Ｂに示すように、排出速度定数は、結合部位の数（図３５Ａ）または総標的濃度（図３５Ｂ）と相関しなかった。その後、標的介在性薬物動態（ＴＭＤＤ）モデルを使用して、線形＋標的介在性排出を評価した。総標的（Ｒ＋ＲＬ）のみを測定したため、瞬時の結合を想定した。測定対象を計算するため、細胞当たりの結合部位の数（ＡＢＣ）を、単球、リンパ球、芽球、及び顆粒球に対して決定した。測定対象（すなわち、ＡＢＣ×細胞計数（ｎ／Ｌ））を、細胞型ごとの循環細胞中で計算し、合計した。図３６に示すように、測定対象レベルに基づくＴＭＤＤは、線形ＰＫモデルよりも良く適合しなかった。したがって、線形モデルと同様に、測定対象を用いて標的介在性排出モデルを追加することで、観察されたＰＫプロファイルを説明することはできなかった。
【０４０６】
次いで、単純な結合モデルをデータに適用した。その中で、推定した標的レベルは、測定対象レベルには依存せず、標的介在性排出はなかった（飽和結合のみ）。標的濃度プールは、１６．４ｎＭで推定し、０．０２ｎＭの測定対象の濃度値と比較した。図３７Ａ及び３７Ｂに示すように、推定対象濃度と個々に測定した循環標的濃度との間に明らかな傾向は観察されず、ＰＫを説明するのに必要な標的／非特異的結合のプールは、血液の外にあることが示唆された。完全な適合ではないが、この結合モデルは、測定対象を用いた線形ＰＫモデルまたはＴＭＤＤモデルと比較して、データへの適合の向上と関連していた（図３８）。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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