(57)【要約】  本開示は、下記式Ｉ及びII：2020519667.tif 000097〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｗ、Ｙ及び Ｚは、明細書に記載されている通りに定義される〕により表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及び溶媒和物を提供する。本開示はまた、ＬＳＤ１阻害に対して応答する状態又は障害、例えば癌の治療に使用するための式Ｉ及びIIの化合物も提供する。【選択図】なし
2020519667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ又はII：
【化１】
2020519667.tif 000077
〔式中、Ｒ１は、ハロ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、及び任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、及び任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換された４〜８員のヘテロシクロ、（アミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから成る群から選択され；
Ｘは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）− 及び ＝Ｎ−から成る群から選択され；
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）− 及び ＝Ｎ−から成る群から選択され；
2020519667.tif 000078
2020519667.tif 000079
2020519667.tif 000080
2020519667.tif 000081
2020519667.tif 000082
Ｒ４ａは、水素、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素、及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；そして
Ｒ６ｂは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択される〕を有する化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉを有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項３】
式IIを有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項４】
下記式III：
【化２】
2020519667.tif 000083
を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項５】
下記式ＩＶ：
【化３】
2020519667.tif 000084
を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項６】
下記式Ｖ：
【化４】
2020519667.tif 000085
を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項７】
下記式ＶＩ：
【化５】
2020519667.tif 000086
を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｘが＝Ｎ−であり、そしてＷが＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが＝Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＷが＝Ｎ−である、＃請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１がハロである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２がハロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１がハロであり、Ｒ２がハロであり、そしてＲ３が任意に置換されたＣ１−６がアルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換された４〜８員のヘテロシクロ、（アミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから成る群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換された９〜１４員のヘテロアリールから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１が、下記式VII：
【化６】
2020519667.tif 000087
〔式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、任意に置換されたフェニル、及びカルボキサミドから成る群から個々に独立して選択され、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一緒に取られる場合、５−、６−又は７−員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する〕を有する任意に置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ７ａがシアノである、請求項１４に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、又は下記式：
【化７】
2020519667.tif 000088
から成る群から選択された任意に置換された９〜１４員のヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１７】
下記式VIII：
【化８】
2020519667.tif 000089
〔式中、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから成る群から独立して選択される〕を有する、請求項１５に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ２が任意に置換されたフェニルである、請求項１〜９又は１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ２が、下記式ＩＸ：
【化９】
2020519667.tif 000090
〔式中、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｃ及びＲ７ｆが、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキサミド、アミド、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意の置換されたフェニル、及び任意に置換された５〜９員のヘテロアリールから成る群から個々に独立して選択され；又は
Ｒ７ｄ及びＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一緒に取られる場合、任意に置換された５−、６−又は７−員のヘテロシクロを形成する〕を有する任意に置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２が、下記：
【化１０】
2020519667.tif 000091
から成る群から選択された任意に置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２が、任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである、請求項１〜９又は１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ２が、下記式Ｘ、ＸＩ又はＸII：
【化１１】
2020519667.tif 000092
〔式中、Ｒ８ａは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ｂは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ８ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ９ａは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９ｂは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ１０ａは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０ｂは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ１０ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択さる〕を有する任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ２が、下記：
【化１２】
2020519667.tif 000093
から成る群から選択された任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ３が（アミノ）アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ３が、下記：
【化１３】
2020519667.tif 000094
から成る群から選択された（アミノ）アルキルである、請求項２４に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ３が、（ヘテロシクロ）アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ３が、下記：
【化１４−１】
2020519667.tif 000095
【化１４−２】
2020519667.tif 000096
から成る群から選択された（ヘテロシクロ）アルキルである、請求項２６に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２８】
表１の化合物中のいずれか１つ又は２つ以上の化合物である、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物、及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
患者の治療方法であって、治療的に有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物を、癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症又はウィルス感染症を有する患者に投与する方法。
【請求項３１】
前記患者が癌を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が表２の癌中のいずれか１つ又は２つ以上の癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合系統白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、神経膠腫、肉腫、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌から成る群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
治療的有効量の疾患又は状態の治療に有用な第２治療剤を投与することをさらに含む、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症又はウィルス感染症の治療への使用のための請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
癌の治療への使用のための請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記癌が表２中の癌のいずれか１つ又は２つ以上の癌である、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合系統白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、神経膠腫、肉腫、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌から成る群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症又はウィルス感染症の治療への使用のための、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
【請求項４０】
癌の治療への使用のための、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記癌が表２中の癌のいずれか１つ又は２つ以上の癌である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合系統白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、神経膠腫、肉腫、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌から成る群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症又はウィルス感染症の治療のための薬剤の製造への請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物の使用。
【請求項４４】
癌の治療のための請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記癌が表２中の癌のいずれか１つ又は２つ以上の癌である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合系統白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、神経膠腫、肉腫、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌から成る群から選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物、及び癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症又はウィルス感染症を有する患者に、前記化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物を投与するための説明書を含むキット。
【請求項４８】
前記患者が癌を有する、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記癌が表２の癌中のいずれか１つ又は２つ以上の癌である、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記癌が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合系統白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、神経膠腫、肉腫、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌から成る群から選択される、請求項４８に記載のキット。
【請求項５１】
１又は２以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、リジン特異的デメチラーゼ１インヒビター、及び状態及び疾患、例えば癌を治療する治療方法を提供し、ここでリジン特異的デメチラーゼ１の阻害が有益である。
【背景技術】
【０００２】
リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１又はＬＳＤ−１）の過剰発現が、膀胱癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、結腸直腸癌、肉腫、神経芽細胞腫、前立腺癌、食道扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、及びその他の癌で観察されている。ＬＳＤの過剰発現又は、再発前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、乳癌、結腸癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、神経芽細胞腫などの臨床的に侵攻性の癌とも関連している。ＬＳＤ１発現のノックダウン又は低分子ＬＳＤ１インヒビターによる治療は、低められた癌細胞増殖及び／又はアポトーシスの誘発をもたらす。例えば、以下を参照のこと：Hayami et al., Int J Cancer 128:574-86 (2011); Lv et al., PLoS One 7:e35065 (2012); Serce et al., BMC Clin Pathol 12:13 (2012); Lim et al., Carcinogenesis 31:512-20 (2010); Konovalov and Garcia-Bassets, J Ovarian Res 6:75 (2013); Sareddy et al., Oncotarget 4:18-28 (2013); Ding  et al., Br J Cancer 109:994-1003 (2013); Bennani-Baiti et al., Hum Pathol 43:1300-7 (2012); Schulte et al., Cancer Res 69:2065-71 (2009); Crea et al., Mol Cancer 11:52 (2012); Suikki et al., Prostate 70:889-98 (2010); Yu et al., Biochem Biophys Res Commun,. 437:192-8 (2013);及びKong et al., Rom J Morphol Embryol,. 54:499-503 (2013)。
【０００３】
ＬＳＤ１インヒビターは、癌及び他の疾患の治療のために開発されている。例えばＬＳＤ１の小分子インヒビターは、米国特許出願公開番号第２０１５/０２２５３９４号、第２０１５/０２２５３７５号、第２０１５/０２２５４０１号、第２０１５/０２２５３７９号、第２０１６/０００９７２０号、第２０１６/０００９７１１号、第２０１６/０００９７１２号、第及び２０１６/０００９７２１号に開示されている。新規ＬＳＤ１阻害分子についての必要性が当技術分野において存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
１つの側面によれば、本開示は、下記式Ｉ−VII又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及び溶媒和物を提供し、それらは集合的に「開示化合物」と呼ばれる。開示化合物は、ＬＳＤ１インヒビター、又はＬＳＤ１インヒビターの製造に使用される合成中間体である。ＬＳＤ１インヒビターは、ＬＳＤ１インヒビターが有益である癌などの疾患又は状態の治療又は予防に有用である。
【０００５】
別の側面によれば、本開示は、治療的有効量の開示化合物を、その必要な対象、例えばヒト患者に投与することにより、状態又は疾患を治療するか又は予防するための方法を提供する。ＬＳＤ１の阻害により治療できるか、又は予防できる目的の疾患又は状態は例えば、癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症、又はウイルス感染である。また、治療的有効量の開示化合物を、所望しない増殖細胞により特徴付けられる状態を発症するリスクのある対象に投与することを含む、対象における癌などの所望しない増殖細胞の増殖を防ぐ方法も提供される。いくつかの実施形態によれば、開示化合物は、それらの細胞においてアポトーシスを誘発することにより、所望しない細胞の増殖を低めることができる。
【０００６】
別の側面によれば、本開示は、治療的有効量の少なくとも１つの開示化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＬＳＤ１の阻害方法を提供する。
【０００７】
別の側面によれば、本開示は、開示化合物、及び賦形剤及び／又は医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の側面によれば、本開示は、ＬＳＤ１の阻害が有益である疾患又は状態、例えば癌の治療又は予防への使用のための、開示化合物、及び賦形剤及び／又は医学的に許容できる担体を含む組成物を提供する。
【０００９】
別の側面によれば、本開示は、（ａ）開示化合物；（ｂ）第２の治療的活性剤；及び（ｃ）任意には、賦形剤及び／又は医薬的に許容できる担体を含む組成物を提供する。
【００１０】
別の側面によれば、本開示は、目的の疾患又は状態、例えば癌の治療又は予防への使用のための開示化合物を提供する。
【００１１】
別の側面によれば、本開示は、目的の疾患又は状態、例えば癌の治療のための医薬の製造のための開示化合物の使用を提供する。
【００１２】
別の側面によれば、本開示は、開示化合物、及び任意には、目的の疾患又は状態の治療において有用な第２の治療剤を含む包装組成物、及び疾患又は状態、例えば癌の治療への使用のための指示を含む添付文書を含むキットを提供する。
【００１３】
別の側面によれば、本開示は、開示化合物の調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本開示の追加の実施形態及び利点は、以下の説明に一部記載され、そして説明から流れるか、又は本開示の実施により習得され得る。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素及び組合せにより実施され、そして達成されるであろう。
【００１５】
前述の概要及び以下の詳細な説明の両者は、単に例示的及び説明的であり、そして請求される本発明を限定するものではない。
発明の詳細な説明
【００１６】
開示化合物は、ＬＳＤ１のインヒビターである。
【００１７】
１つの実施形態によれば、本開示化合物は、以下の式Ｉ又II：
【化１】
2020519667.tif 000003
により表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物であり；ここで
【００１８】
Ｒ１は、ハロ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、及び任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールから成る群から選択され；
【００１９】
Ｒ２は、水素、ハロ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１４アリール、及び任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールから成る群から選択され；
【００２０】
Ｒ３は、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換された４〜８員のヘテロシクロ、（アミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから成る群から選択され；
【００２１】
Ｘは、＝Ｃ（Ｒ６ａ）− 及び ＝Ｎ−から成る群から選択され；
【００２２】
Ｗは、＝Ｃ（Ｒ６ｂ）− 及び ＝Ｎ−から成る群から選択され；
【００２３】
2020519667.tif 000004
【００２４】
2020519667.tif 000005
【００２５】
2020519667.tif 000006
【００２６】
2020519667.tif 000007
【００２７】
2020519667.tif 000008
【００２８】
Ｒ４ａは、水素、ハロ及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
【００２９】
Ｒ４ｂは、水素、及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
【００３０】
Ｒ５は、水素、及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；
【００３１】
Ｒ６ａは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；そして
【００３２】
Ｒ６ｂは、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択される。
【００３３】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉにより表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物である。
【００３４】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式IIにより表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物である。
【００３５】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、下記式III：
【化２】
2020519667.tif 000009
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、 Ｒ５、Ｘ及び Ｗは式Ｉ又はIIに関連して定義された通りである。
【００３６】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、下記式ＩＶ：
【化３】
2020519667.tif 000010
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｘ及び Ｗは式Ｉ又はIIに関連して定義された通りである。
【００３７】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、下記式Ｖ：
【化４】
2020519667.tif 000011
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ及び Ｗは式Ｉ又はIIに関連して定義された通りである。
【００３８】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、下記式ＶＩ：
【化５】
2020519667.tif 000012
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｘ及び Ｗは式Ｉ又はIIに関連して定義された通りである。
【００３９】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＸは＝Ｎ−であり、そしてＷは＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００４０】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＸは＝Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＷは＝Ｎ−である。
【００４１】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１はハロである。
【００４２】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２はハロである。
【００４３】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１がハロであり、Ｒ２がハロであり、そしてＲ３が任意に置換されたＣ１−６がアルキル、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換された４〜８員のヘテロシクロ、（アミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから成る群から選択される。別の実施形態によれば、Ｒ３は、（アミノ）アルキル及び（ヘテロシクロ）アルキルから成る群から選択される。
【００４４】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１が、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換された９〜１４員のヘテロアリールから成る群から選択される。別の実施形態によれば、Ｒ１が、下記式VII：
【化６】
2020519667.tif 000013
〔式中、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、任意に置換されたフェニル、及びカルボキサミドから成る群から個々に独立して選択され、又はＲ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一緒に取られる場合、５−、６−又は７−員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する〕を有する任意に置換されたフェニルである。別の実施形態によれば、Ｒ７ａはシアノである。
【００４５】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ１が、任意に置換されたフェニル、又は下記式：
【化７】
2020519667.tif 000014
から成る群から選択された任意に置換された９〜１４員のヘテロアリールである。
【００４６】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、下記式VIII：
【化８】
2020519667.tif 000015
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物であり；ここで
【００４７】
Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから成る群から独立して選択され；そして。
【００４８】
Ｒ２及びＲ３は、式Ｉ及びIIに関連して定義される通りである。
【００４９】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２は任意に置換されたフェニルである。別の実施形態によれば、Ｒ２は、下記式ＩＸ：
【化９】
2020519667.tif 000016
〔式中、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｃ及びＲ７ｆが、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキサミド、アミド、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意の置換されたフェニル、及び任意に置換された５〜９員のヘテロアリールから成る群から個々に独立して選択され；又はＲ７ｄ及びＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一緒に取られる場合、任意に置換された５−、６−又は７−員のヘテロシクロを形成する〕を有する任意に置換されたフェニルである。
【００５０】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２は、下記：
【化１０】
2020519667.tif 000017
から成る群から選択された任意に置換されたフェニルである。
【００５１】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２は任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。別の実施形態によれば、Ｒ２は、下記式Ｘ、ＸＩ又はＸII：
【化１１】
2020519667.tif 000018
〔式中、Ｒ８ａは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；Ｒ８ｂは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；Ｒ８ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；Ｒ９ａは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；Ｒ９ｂは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；Ｒ９ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択され；Ｒ１０ａは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；Ｒ１０ｂは、水素及びＣ１−６アルキルから成る群から選択され；Ｒ１０ｃは、水素、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシから成る群から選択さる〕を有する任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００５２】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２は、式Ｘを有する、任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００５３】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２は、式ＸＩを有する、任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００５４】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２は、式ＸＩＩを有する、任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００５５】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ２は、下記：
【化１２】
2020519667.tif 000019
から成る群から選択された任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。
【００５６】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ３は、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、（アミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル及び（ヘテロアリール）アルキルから成る群から選択される。別の実施形態によれば、Ｒ３は、（アミノ）アルキル及び（ヘテロシクロ）アルキルから成る群から選択される。
【００５７】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ３は、（アミノ）アルキルである。
【００５８】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ３は、下記：
【化１３】
2020519667.tif 000020
から成る群から選択された（アミノ）アルキルである。
【００５９】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ３は（ヘテロシクロ）アルキルである。
【００６０】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、式Ｉ−VI又はVIIIのいずれか１つにより表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物であり、ここでＲ３は、下記：
【化１４−１】
2020519667.tif 000021
【化１４−２】
2020519667.tif 000022
から成る群から選択された（ヘテロシクロ）アルキルである。
【００６１】
別の実施形態によれば、本開示化合物は、表１中の化合物のいずれか１つは又は２以上の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物である。別の実施形態によれば、本開示化合物は、２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩である。別の実施形態によれば、本開示化合物は、塩酸（ＨＣｌ）塩である。
【表１−１】
2020519667.tif 000023
【表１−２】
2020519667.tif 000024
【表１−３】
2020519667.tif 000025
【表１−４】
2020519667.tif 000026
【表１−５】
2020519667.tif 000027
【表１−６】
2020519667.tif 000028
【表１−７】
2020519667.tif 000029
【表１−８】
2020519667.tif 000030
【表１−９】
2020519667.tif 000031
【表１−１０】
2020519667.tif 000032
【表１−１１】
2020519667.tif 000033
【表１−１２】
2020519667.tif 000034
【表１−１３】
2020519667.tif 000035
【表１−１４】
2020519667.tif 000036
【表１−１５】
2020519667.tif 000037
【表１−１６】
2020519667.tif 000038
【表１−１７】
2020519667.tif 000039
【表１−１８】
2020519667.tif 000040
【表１−１９】
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【表１−２０】
2020519667.tif 000042
【表１−２１】
2020519667.tif 000043
【表１−２２】
2020519667.tif 000044
【００６２】
本開示化合物は、ＬＳＤ１を阻害し、そして種々の疾患及び状態の治療又は予防に有用である。特に、本開示化合物は、ＬＳＤ１の阻害が有益である疾患又は状態、例えば癌及び増殖性疾患の治療又は予防方法において有用である。本開示の治療方法は、治療的有効量の本開示化合物を、その必要な対象に投与することを含む。本発明の方法はまた、本開示の化合物の他に、第２の治療剤を対象に投与することも包含する。第２の治療剤は、それを必要とする対象を苦しめる疾患又は状態の治療において有用であることが知られている薬剤、例えば特定の癌の治療に有用であることが知られている化学療法薬及び／又は放射線から選択される。
【００６３】
特定の本開示化合物は、立体異性体、すなわち光学異性体及び立体配座異性体（又は配座異性体）及び互変異性体を含む、原子の空間的配置においてのみ異なる異性体として存在する。本開示は、純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物としての両者、並びにそのような立体異性体のラセミ混合物、及び当業者に周知の方法に従って調製され得る個々のジアステレオマー及び鏡像異性体の両者を含むすべての立体異性体を含む。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」とは、空間内の原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体についての一般的用語である。それは、互いに鏡像ではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）及び鏡像異性体を含む。
【００６５】
用語「キラル中心」又は「不斉炭素原子」とは、４つの異なる基が結合される炭素原子を示す。
【００６６】
用語「鏡像異性体（enantiomer）」及び「鏡像異性体の（enantiomeric）」とは、鏡像に重ね合わせることができず、そして従って、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そしてその鏡像化合物が偏光面を反対方向に回転させる、光学的活性である分子を言及する。
【００６７】
用語「ラセミ体の（racemic）」又は「ラセミ体（racemate）」とは、鏡像異性体の等部の混合物を言及し、そしてその混合物は光学的に不活性である。
【００６８】
用語「絶対配置」とは、キラル分子実体（又は基）の原子の空間的配置及びその立体化学的記載、例えばＲ又はＳを示す。
【００６９】
本明細書で使用される立体化学用語及び慣例は、特にことわらない限り、Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996)に記載されるそれらと一致することを意図している。
【００７０】
用語「鏡像異性体過剰」又は「ｅｅ」とは、１つの鏡像異性体が他方と比較してどれだけ存在するかの尺度を示す。Ｒ及びＳ鏡像異性体の混合物の場合、鏡像異性体過剰率は、|Ｒ−Ｓ|＊１００として定義され、ここでＲ及びＳは、Ｒ＋Ｓ＝１のような混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモル又は重量分率である。キラル物質の施光度の知識により、鏡像異性体過剰率は、([α]obs/[α]max)*１００として定義され、ここで〔α〕obsは、鏡像異性体の混合物の施光度であり、そして「α」maxは純粋な鏡像異性体の施光度である。鏡像異性体過剰の決定は、NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー又は偏光解析を含む種々の分析技法を用いて可能である。特定の本開示化合物は、約７０％又はそれ以上、例えば約８０％又はそれ以上、約９０％又はそれ以上、約９１％又はそれ以上、約９２％又はそれ以上、約９３％又はそれ以上、約９４％又はそれ以上、約９５％又はそれ以上、約９６％又はそれ以上、約９７％又はそれ以上、約９８％又はそれ以上、又は約９９％又はそれ以上のｅｅを有することができる。
【００７１】
用語「鏡像異性体的に純粋」又は「エナンチオピュア（enantiopure）」とは、それらの全ての分子（検出限界内）が同じキラリティーセンスを有するキラル物質のサンプルを示す。
【００７２】
用語「鏡像異性体的に濃縮された」又は「鏡像異性体濃縮された」とは、鏡像異性体比が５０：５０よりも大きいキラル物質のサンプルを示す。鏡像異性体的に濃縮された化合物は、鏡像異性体的に純粋であり得る。特定の本開示化合物は、鏡像異性体濃縮されている。
【００７３】
本開示化合物の塩及び溶媒和物、例えば水和物もまた、本明細書に開示される方法にも使用され得る。
【００７４】
本開示は、本開示化合物の塩の調製及び使用を包含する。本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される塩」とは、本開示化合物の塩又は双性イオン形を示す。本開示化合物の塩は、化合物の最終単離及び精製の間、又は化合物と、適切なカチオンを有する酸とを反応させることにより、別々に調製され得る。開示化合物の医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できる酸により形成される酸付加塩であり得る。医薬的に許容される塩を形成するために使用され得る酸の例は、無機イオン、例えば硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素、硫酸、及びリン酸、及び有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸を包含する。本開示化合物の塩の非制限的な例は、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコネート、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオネート、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩。さらに、本開示化合物に存在する利用可能なアミノ基は、以下により四級化され得る：メチル、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；及び臭化ベンジル及びフェネチル。前述に照らして、本明細書に現れる本開示の参照化合物は、開示化合物中の化合物、並びに医薬的に許容できるその塩、水和物又は溶媒和物を含むことを意図している。
【００７５】
本開示は、本開示化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は典型的には、化合物の生理学的活性又は毒性を有意に変更せず、そして薬理学的同等物として機能することができる。用語「溶媒和物」とは、本明細書において用いられる場合、本開示化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、短溶媒和物又は半溶媒和物と組合せ、物理的会合及び／又は溶媒和であり、ここで溶媒分子：本開示化合物の比は、それぞれ、約２：１、約１：１又は約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン及び共有結合を含む。特定の例によれば、１つ又は２以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組込まれる場合、溶媒が単離され得る。従って、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能溶媒和物の両方を含む。本開示化合物は、医薬的に許容される溶媒、例えば水、メタノール及びエタノールとの溶媒和形として存在することができ、そして本開示は、本開示化合物の溶媒和形及び非溶媒和形の両方を含む。
【００７６】
溶媒和物の１つのタイプは水和物である。「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループを言及する。溶媒和物は典型的には、薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当業界において知られている。例えば、酢酸エチル及び水によるフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照のこと。溶媒和物、半溶媒和物、水和物、等の類似する調製が、van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)、及びA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)により記載されている。溶媒和物を調製するための典型的な非制限方法は、２０℃〜約２５℃の温度で、所望する溶媒（有機物、水又はそれらの混合物）に本開示化合物を溶解し、次に、その溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、そして既知方法、例えば濾過により結晶を単離することを包含する。分析技法、例えば赤外線分光法が、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確かめるために使用され得る。
【００７７】
本開示は、種々の疾患及び状態の治療のためのＬＳＤ１のインヒビターとしての本開示化合物を提供し、ここでその阻害は、例えば癌に対して有益な効果を有する。本開示化合物は典型的には、１００μＭ以下、例えば約５０ μＭ以下約 ２５ μＭ以下、 約５ μＭ以下、約 １μＭ以下、約０．５ μＭ以下、約 ０．１ μＭ以下、約 ０．０５ μＭ以下、約 ０．０１ μＭ以下、約０．００５ μＭ以下又は約 ０．００１ μＭ以下のＬＳＤ１に対する結合親和性（ＩＣ５０）を有する。１つの実施形態によれば、本開示は、治療的有効量の本開示化合物を、その必要な対象に投与することを含む、ＬＳＤ１の阻害が有益性をもたらす疾患又は状態を有する対象の治療方法に関する。
【００７８】
本開示化合物はＬＳＤ１インヒビターであるので、ＬＳＤ１により介在される多数の疾患及び状態が、それらの化合物を用いることにより治療され得る。従って、本開示は、一般的に、ＬＳＤ１、又はそのイソフォーム又は変異体の阻害に応答性の状態又は障害を有するか、又は有するリスクのある対象、例えば動物、例えばヒト患者におけるそれらの状態又は障害を治療するための方法に向けられ、前記方法は、有効量の１又は２以上の本開示化合物を対象に投与することを含む。１つの実施形態によれば、本開示化合物により治療されるべき対象は、ヒト癌患者である。
【００７９】
本開示はまた、動物、例えばヒト患者におけるＬＳＤ１、又はそのイソフォーム又は変異体を阻害する方法にも向けられ、前記方法は、有効量の少なくとも１つの本開示化合物を動物に投与することを含む。
【００８０】
本開示の方法は、本開示化合物を、そのままの化合物として、又は医薬組成物として投与することにより達成され得る。本開示化合物の医薬組成物、又はそのままの化合物の投与は、目的の疾患又は状態に間、又はその開始の後、実施され得る。典型的には、医薬組成物は、無菌であり、そして投与される場合、悪い反応を引起す、毒性、癌誘発性又は変異原性化合物を含まない。
【００８１】
本開示化合物、及びＬＳＤ１又はそのイソフォーム又は変異体の阻害が有益である疾患又は状態の治療において有用な第２の治療を含むキットがさらに提供され、これは、それらの活性剤を使用するための指示を有する挿入物を、別々に又は一緒にパッケージされている。
【００８２】
１つの実施形態によれば、本開示化合物は、疾患又は状態、例えばＬＳＤ１又は他の治療標的の阻害が有益である疾患又は状態の治療において有用な第２の治療剤と共に投与される。第２治療剤は、本開示化合物とは異なる、本開示化合物及び第２の治療剤は、所望する効果を達成するために、同時に又は連続して投与され得る。さらに、本開示化合物及び第２の治療剤は、単一組成物又は２つの別々の組成物から投与され得る。
【００８３】
第２の治療剤は、その所望する治療効果を提供する量で投与される。各第２治療剤の有効投与量範囲は、当業界において知られており、そして第２治療剤は、そのような確立された範囲内でその必要な対象に投与される。
【００８４】
本開示化合物及び第２治療剤は、単一単位用量として一緒に、又は複数単位用量として別々に投与され得、ここで本開示化合物は、第２治療剤の前に投与され、又は逆もまた同様である。本開示化合物の１又は２以上の用量及び／又は第２治療剤の１又は２以上の用量が投与され得る。従って、本開示化合物は、１又は２以上の第２治療剤、例えばそれらだけには限定されないが、抗癌剤と共に使用され得る。
【００８５】
本開示の方法により治療可能な疾患及び状態は、癌及びその他の増殖性疾患、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、及びウイルス感染を含むが、但しそれらだけには限定されない。１つの実施形態によれば、本開示の方法により治療可能な疾患及び状態は、癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、又は増殖性障害である。１つの実施形態によれば、ヒト患者は、本開示化合物、又は本開示化合物を含む医薬組成物により治療され、ここで前記化合物は、患者におけるＬＳＤ１を阻害するのに十分な量で投与される。
【００８６】
１つの実施形態によれば、本開示化合物により治療されるか、又は予防される疾患は、癌である。別の実施形態によれば、本開示は、治療的有効量の本開示化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における癌を治療するか又は予防するための方法を提供する。特定のメカニズムに限定されないが、いくつかの実施形態によれば、本開示化合物は、ＬＳＤ１を阻害することにより癌を治療するか、又は予防することができる。治療可能な癌の例は、表２の癌のいずれか１つ又は２以上の癌を包含するが、但しそれらに限定されるものではない。
【表２−１】
2020519667.tif 000045
【表２−２】
2020519667.tif 000046
【表２−３】
2020519667.tif 000047
【００８７】
１つの実施形態によれば、癌は、白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病及び混合系統白血病（ＭＬＬ）から選択された白血病である。１つの実施形態によれば、癌は、ＮＵＴ−正中線癌である。１つの実施形態によれば、癌は、多発性骨髄腫である。１つの実施形態によれば、癌は、肺癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。１つの実施形態によれば、癌は、神経芽細胞腫である。１つの実施形態によれば、癌は、バーキットリンパ腫である。１つの実施形態によれば、癌は、子宮頸癌である。１つの実施形態によれば、癌は、食道癌である。１つの実施形態によれば、癌は、卵巣癌である。１つの実施形態によれば、癌は、大腸癌である。１つの実施形態によれば、癌は、前立腺癌である。１つの実施形態によれば、癌は、乳癌である。
【００８８】
１つの実施形態によれば、癌は以下である：急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病混合系統白血病、ＮＵＴ正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、神経膠腫、肉腫、食道扁平上皮癌、及び甲状腺乳頭癌。
【００８９】
１つの実施形態によれば、癌は、未分化大細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫、未分化甲状腺癌、及び横紋筋肉腫である。
【００９０】
１つの実施形態によれば、癌は、乳癌、大腸癌、食道扁平上皮癌、腎細胞癌である。
【００９１】
１つの実施形態によれば、本開示は、以下を治療する方法を提供する：良性増殖性阻害、例えば良性軟部腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、まぶた及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽腫瘍脳、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛様体疾患、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群（但し、それらだけには限定されない）。
【００９２】
本開示化合物はまた、有効量の本化合物を哺乳類、特に、感染性及び非感染性炎症事象、及び自己免疫及び炎症性疾患の治療の必要なヒトに投与することにより、そのような疾患も治療することができる。本明細書に記載される化合物及び方法を用いて治療される自己免疫及び炎症疾患、障害及び症候群の例は、以下を含む：炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発性腺疾患（自己免疫性多発性腺症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強膜、菌状息肉腫、急性炎症反応（例えば、急性呼吸促迫症候群、虚血/再灌流障害など）、及び、グレーブス病。
【００９３】
１つの実施形態によれば、本開示は、全身性炎症反応症候群、例えばＬＰＳ誘発性内毒素ショック及び/又は細菌誘発性敗血症を治療するために、有効量の本開示化合物を、哺乳類、特に、そのような治療の必要なヒトに投与することによる治療方法を提供する。
【００９４】
１つの実施形態によれば、本開示は、ウィルス感染及び疾患を治療するための方法を提供する。本明細書に記載される化合物及び方法を用いて治療されるウィルス感染及び疾患の例は、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスを含むエピソームベースのＤＮＡウイルスを含む。
【００９５】
１つの実施形態によれば、本開示は、上記疾患、特に癌、炎症性疾患及び／又はウィルス疾患においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／又はアポトーシスを調節する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の本開示化合物を、そのような治療の必要な対象に投与することにより提供される。
【００９６】
１つの実施形態によれば、本開示は、細胞と本開示化合物とを接触させることにより、内因性又は異種プロモーター活性を調製する方法を提供する。
【００９７】
本開示の方法において、典型的には薬務に従って処方された、治療的有効量の本開示化合物が、その必要なヒトに投与される。そのような治療が適応となるかどうかは、個々の症例に依存し、そして存在する徴候、症状及び／又は機能不全、特定の徴候、症状及び／又は機能不全を発症するリスク、及び他の要因を考慮する医学的評価（診断）の対象となる。
【００９８】
本開示化合物は、いずれか適切な経路、例えば経口、頬、吸入、舌下、直腸、膣、大槽内又は腰椎穿刺、経尿道、経鼻、経皮、すなわち経皮、又は非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、くも膜下、後眼球、肺内注射及び/又は特定の部位への外科的移植）投与により投与され得る。非経口投与は、針と注射器を用いて、又は高圧技術を用いて達成され得る。
【００９９】
医薬組成物は、本開示化合物がその意図される目的を達成するために有効量で投与されるそれらのものを含む。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、診断された状態又は疾患を考慮して、個々の医師により決定される。投与量及び間隔は、個別に調整され、治療効果を維持するのに十分である本開示化合物のレベルが提供される。
【０１００】
本開示化合物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物における標準的な製薬手順により、例えば動物において毒性を引起さない最大用量として定義される、化合物の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために、決定される。最大耐量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の阻害）との間の用量比が治療指数である。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。治療的有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力内である。
【０１０１】
治療への使用のために必要とされる治療的有効量の本開示化合物は、治療される状態の性質、活性が所望される時間の長さ、及び患者の年齢及び状態により変化し、そして究極には、担当医師により決定される。投与量及び間隔は、所望する治療効果を維持するのに十分であるＬＳＤ１インヒビターの血漿レベルを提供するために、個々に調整され得る。所望する用量は、便利には、単一用量で、又は適切な間隔で投与される複数回用量として、例えば１日当たり、１、２、３、４又はそれ以上のサブ用量として投与され得る。複数回用量がしばしば所望されるか、又は必要とされる。例えば、本開示化合物は、以下の頻度で投与され得る：４日間隔で４用量を１日当たり１回の投与（ｑ４ｄ×４）；３日間隔で１日当たり１回として４回の投与（ｑ３ｄ×４）；５日間隔で１日当たり１回の投与（ｑｄ×５）；３週間、１週あたり１回の投与（ｑｗｋ３）；２日間の休息を伴う１日５回の投与、および１日５回の別の投与（５/２/５）；又は状況に適していると判断された任意の投与計画。
【０１０２】
本開示の方法に使用される本開示化合物は、用量当たり約０．００５〜約５００ｍｇ、用量当たり約０．０５〜約２５０ｍｇ、又は用量当たり約０．５〜約１００ｍｇの量で投与され得る。例えば、本開示化合物は、用量当たり、０．００５〜５００ｍｇの間の全ての用量を含む、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００ｍｇの量で投与され得る。
【０１０３】
本開示化合物を含む組成物又はそれを含む組成物の投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇを含むいずれかの投与量でも良いが、但しそれらだけには限定されない。組成物の投与量は、以下を含むいずれの投与量でも良いが、但しそれらだけには限定されない：約１μｇ/ ｋｇ、約１０μｇ/ ｋｇ、約２５μｇ/ ｋｇ、約５０μｇ/ ｋｇ、約７５μｇ/ ｋｇ、約１００μｇ/ ｋｇ、約１２５μｇ/ ｋｇ、約１５０μｇ/ ｋｇ、約１７５μｇ/ ｋｇ、約２００μｇ/ ｋｇ、約２２５μｇ/ ｋｇ、約２５０μｇ/ ｋｇ、約２７５μｇ/ ｋｇ、約３００ μｇ/ ｋｇ、約３２５μｇ/ ｋｇ、約３５０μg/ ｋｇ、約３７５μｇ/ ｋｇ、約４００μｇ/ ｋｇ、約４２５μｇ/ ｋｇ、約４５０μｇ/ ｋｇ、約４７５μｇ/ ｋｇ、約５００μｇ/ ｋｇ、約５２５μｇ/ ｋｇ、約５５０ μｇ/ ｋｇ、約５７５μｇ/ ｋｇ、約６００μｇ/ ｋｇ、約６２５μｇ/ ｋｇ、約６５０μｇ/ ｋｇ、約６７５μｇ/ ｋｇ、約７００μｇ/ ｋｇ、約７２５μｇ/ ｋｇ、約７５０μｇ/ ｋｇ、約７７５μｇ/ ｋｇ、約８００μｇ/ ｋｇ、約８２５μｇ/ ｋｇ、約８５０μｇ/ ｋｇ、約８７５μｇ/ ｋｇ、約９００μｇ/ ｋｇ、約９２５μｇ/ ｋｇ、約９５０μｇ/ ｋｇ、約９７５μｇ/ ｋｇ、約１ ｍｇ / ｋｇ、約５ ｍｇ / ｋｇ、約１０ ｍｇ / ｋｇ、約１５ ｍｇ / ｋｇ、約２０ ｍｇ / ｋｇ、約２５ ｍｇ / ｋｇ、約３０ ｍｇ / ｋｇ、約３５ ｍｇ / ｋｇ、約４０ ｍｇ / ｋｇ、約４５ ｍｇ / ｋｇ、約５０ ｍｇ / ｋｇ、約６０ ｍｇ / ｋｇ、約７０ ｍｇ / ｋｇ、約８０ ｍｇ / ｋｇ、約９０ ｍｇ / ｋｇ、約１００ ｍｇ / ｋｇ、約１２５ ｍｇ / ｋｇ、約１５０ ｍｇ / ｋｇ、約１７５ ｍｇ / ｋｇ、約２００ ｍｇ / ｋg、又はそれ以上。上記の投与量は平均的な場合の例であるが、より高い又はより低い投与量に値する個々の場合があり、そのようなものは本開示の範囲内である。実際には、医師は個々の患者に最適な実際の投与計画を決定しますが、これは特定の患者の年齢、体重、反応によって異なる場合があります。
【０１０４】
上記で述べたように、本開示化合物は、第２の治療的活性剤と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態によれば、第２の治療剤はエピジェネティック薬物である。本明細書において使用される場合、用量「エピジェネティック薬物（epigenetic drug）」とは、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤を言及する。エピジェネティック調節因子の例は、以下を含む：ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ。ヒストンデアセチラーオゼは、ボリノスタットを含むが、但しそれだけには限定されない。
【０１０５】
別の実施形態によれば、化学療法剤又は他の抗増殖剤は、増殖性疾患及び癌を治療するために本開示化合物と組合わされ得る。本開示化合物と組合して使用され得る治療法及び抗癌剤の例は、以下を含む：手術、放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子線、電子線、陽子線治療、近接照射療法、全身放射性同位元素など）、内分泌療法、生物学的反応調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法、凍結療法）、副作用を抑える薬剤（例えば、制吐薬）、及びその他の承認された化学療法薬。
【０１０６】
抗増殖化合物の例は、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：アロマターゼインヒビター; 抗エストロゲン; 抗アンドロゲン; ゴナドレリンアゴニスト; トポイソメラーゼＩインヒビター; トポイソメラーゼIIインヒビター; 微小管活性剤; アルキル化剤; レチノイド、カロンテノイド、又はトコフェロール； シクロオキシゲナーゼインヒビター; ＭＰインヒビター; ｍＴＯＲインヒビター; 代謝拮抗剤; プラチン化合物; メチオニンアミノペプチダーゼインヒビター; ビスホスホネート; 抗増殖抗体; ヘパラナーゼインヒビター; Ｒａｓ発癌性アイソフォームのインヒビター; テロメラーゼインヒビター; プロテアソームインヒビター; 血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物; Ｆｌｔ−３インヒビター; Ｈｓｐ９０インヒビター; キネシンスピンドルタンパク質インヒビター; ＭＥＫインヒビター; 抗腫瘍抗生物質; ニトロソ尿素; タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化/減少させる化合物、タンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的化/減少させる化合物、又はその他の抗血管新生化合物。
【０１０７】
非制限的な例示的アロマターゼインヒビターは、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：ステロイド、例えばアタメスタン、エキセメスタン、及びホルメスタン、及び非ステロイド、例えばアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾール。
【０１０８】
非制限的な抗エストロゲンは、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及びラロキシフェン塩酸塩を含むが、但しそれらだけには限定されない。抗アンドロゲンは、ビカルタミドを含むが、但しそれらだけには限定されない。ゴナドレリンアゴニストは、アバレリスク、ゴセレリン及び酢酸ゴセレリンを含むが、但しそれらだけには限定されない。
【０１０９】
例示的トポイソメラーゼＩインヒビターは、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びその類似体、９−ニトロカンプトテシン、及び高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８。トポイソメラーゼIIインヒビターは、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン; アントラキノン、例えばミトキサントロンおよびロソキサントロン; ポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド。
【０１１０】
微小管活性剤は、微小管安定化、微小管不安定化化合物、及びタキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；ビンカアルカノイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン及びビノレルビン；ジスコデルモリド；コチシン及びエポチロン、及びそれらの誘導体を含む微小管重合インヒビターを含むが、但しそれらだけには限定されない。
【０１１１】
例示的な非制限的アルキル化剤は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、及びニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチンを含む。
【０１１２】
例示的な非制限的シクロオキシゲナーゼインヒビターは、ｏｘ−２阻害剤、５アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、又は５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブを含む。
【０１１３】
例示的な非制限的マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター（ＭＭＰインヒビター）は、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣インヒビター、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ及びＡＡＪ９９６を含む。
【０１１４】
例示的な非制限的ｍＴＯＲインヒビターは、ラパマシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そしてシロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９及びＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物を含む。
【０１１５】
例示的な非制限的代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジン及びデシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサート、及び葉酸拮抗薬、例えばペメトレキセドを含む。
【０１１６】
例示的な非制限的プラチン化合物は、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンを包含する。
【０１１７】
例示的な非制限的メチオニンアミノペプチダーゼインヒビターは、ベンガミド又はその誘導体、及びＰＰＩ−２４５８を含む。
【０１１８】
例示的な非制限的ビスホスホネーチは、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、及びゾレドロン酸を含む。
【０１１９】
例示的な非制限的抗増殖性抗体は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭ１、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３、及び２Ｃ４を含む。用語「抗体」とは、損なわれていないモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの損なわれていない抗体から形成された多重特異的抗体、及び所望する生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを言及する。
【０１２０】
例示的な非制限ヘパラナーゼインヒビターは、ヘパリン硫酸分解を標的とするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばＰＩ−８８及びＯＧＴ２１１５を含む。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ又はＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌性アイソフォームのインヒビター」という用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的とするか、減少させるか、又は阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、ティピファルニブ及びロナファルニブを言及する。
【０１２２】
例示的な非制限的テロメラーゼインヒビターは、テロメラーゼの活性を標的とするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンを含む。
【０１２３】
例示的な非制限的プロテアソームインヒビターは、それらだけには限定されないが、ボルテゾミドを含むプロテアソームの活性を標的とするか、低めるか、又は阻害する化合物を含む。
【０１２４】
本明細書において使用されるような語句「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」とは、ＦＭＳ−様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的にするか、低めるか又は阻害する化合物であるＦＭＳ−様チロシンキナーゼインヒビター；インターフェロン、Ｉ−β−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）及びビスルファン；及び未分化リンパ腫キナーゼを標的にするか、低めるか又は阻害する化合物であるＡＬＫインヒビターを含む。
【０１２５】
例示的な非制限的Ｆｌｔ−３インヒビターは、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８を含む。
【０１２６】
例示的な非制限的ＨＳＰ９０インヒビターは、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的にするか、低めるか、又は阻害するか；又はユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、低めるか又は阻害する化合物は特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質又は抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体; 他のゲルダナマイシン関連化合物; ラディシコールおよびＨＤＡＣインヒビターである。
【０１２７】
語句「タンパク質又は脂質キナーゼ活性；又はタンパク質又は脂質ホスファターゼ活性を標的する／低める化合物；又は任意のさらなる抗血管新生化合物」とは、本明細書において使用される場合、以下を含む：タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はスレオニンキナーゼインヒビター、又は脂質キナーゼインヒビター、例えばａ）血小板由来の成長因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１Ｏ１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１；ｂ）線維芽細胞成長因子−受容体（ＦＧＦＲ）を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物：ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばＧＦ−ＩＲの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、又はエフリンＢ４阻害剤；ｅ）Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ/ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼなど）及び変異体の活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン-アミン誘導体、例えばイマチニブ又はニロチニブ; ＰＤ１８０９７０; ＡＧ９５７; ＮＳＣ ６８０４１０; ＰＤ１７３９５５; 又はダサチニブ; ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びＲａｆファミリーのセリン/スレオニンキナーゼのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ / Ａｋｔ、およびＲａｓ / ＭＡＰＫファミリーのメンバー、及び/又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えば米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン; さらなる化合物の例は、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン； イルモフォシン; ＲＯ ３１８２２０及びＲＯ ３２０４３２; ＧＯ ６９７６; Ｉｓｉｓ３５２１; ＬＹ３３３５３１ / ＬＹ３７９１９６; イソキノリン化合物; ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤; ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７、又はＡＴ７５１９を含む；ｋ）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブ又はチルホスチン、例えばチルホスチンＡ２３ / ＲＧ−５０８１０; ＡＧ ９９; チルホスチンＡＧ ２１３; チルホスチンＡＧ １７４８; チルホスチンＡＧ ４９０; チルホスチンＢ４４; チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー; チルホスチンＡＧ ５５５; ＡＧ ４９４; チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７及びアダホスチン（４−{[（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル; ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）; １）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモ又はヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びそれらの突然変異体の活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物、例えばＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０; トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅｌ.１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６.３、及び７Ｈピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン誘導体、及びｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する化合物。
【０１２８】
タンパク質又は脂質ホスファターゼの活性を標的にするか、低めるか、又は阻害する例示的な化合物は、ホスファターゼ１、フォスファターゼ２Ａ又はＣＤＣ２５、例えばオカダ酸又はその誘導体のインヒビターを含む。
【０１２９】
さらなる抗血管新生化合物は、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害とは無関係のそれらの活性の別のメカニズムを有する化合物、例えばサリドマイド及びＴＮＰ−４７０を含む。
【０１３０】
その１つ又は２つ以上が本ＬＳＤ１インヒビターと組合して使用され得る、追加の非制限的な例示化学療法化合物は、以下を含む：ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン又はその医薬的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシナート、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクゴン; ＦＬＴ−４インヒビター、ＦＬＴ−３インヒビター、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−ａ−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７ａ−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び/又はアンタゴニスト、生物学的反応調節剤、例えば、リンフォカイン又はインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡ。
【０１３１】
その１つ又は２つ以上が本ＬＳＤ１インヒビターと組合して使用される第２の治療剤の他の例は、以下を含むが、但しそれらだけには限定されない：アルツハイマー病の治療のための剤、例えばドネペジル及びリバスチグミン; パーキンソン病の治療のための剤、例えばL-ドーパ/カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、及びアマンタジン; 多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための剤、例えばβインターフェロン（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）及びＲＥＢＩＦ（登録商標））、酢酸グラチラマー、及びミトキサントロン; 喘息の治療のための剤、例えばアルブテロール及びモンテルカスト; 統合失調症の治療のための剤、例えばザイプレキサ、リスペルダル、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン; 神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、又は抗パーキンソン病薬; 心血管疾患の治療のための剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、又はスタチン；肝疾患の治療のための剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤；血液障害の治療のための剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病薬、又は成長因子;又は免疫不全障害の治療のための剤、例えばガンマグロブリン。
【０１３２】
その１つ又は２つ以上が本開示化合物と組合して使用される上記の第２の治療的活性剤は、当技術分野で記載されているようにして調製され、そして投与される。
【０１３３】
本開示化合物は、典型的には、意図された投与経路及び標準的薬務に関して選択された医薬担体と混合して投与される。本開示に従っての使用のための医薬組成物は、本開示化合物の処理を促進する賦形剤及び／又は助剤を含む、１つ又は２以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化される。１つの実施形態によれば、本開示は、本開示化合物及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
それらの医薬組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥工程により製造され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療的有効量の本開示化合物が経口投与される場合、組成物は典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、溶剤又はエリキシル剤の形で存在する。錠剤形で投与される場合、組成物は、さらに、固体担体、例えばゼラチン又はアジュバントを含むことができる。錠剤、カプセル剤、及び散剤は、約０．０１％〜約９５％、例えば約１％〜約５０％の本開示化合物を含む。液体形で投与される場合、液体担体、例えば水、石油、又は動物又は植物起源の油が添加され得る。組成物の液体形はさらに、生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液、又はグリコールを含むことができる。液体形で投与される場合、組成物は、約０．１〜約９０重量％、例えば約１〜約５０重量％の本開示化合物を含む。
【０１３５】
治療的有効量の本開示化合物が、静脈内、皮膚又は皮下注射により投与される場合、組成物は、発熱物質を含まない、非経口的許容される水溶液の形で存在する。ｐＨ、等張性、安定性、等を十分に考慮したそのような非経口的に許容される液体の調製は、当核技術分野の範囲内である。静脈内、皮膚又は皮下注射のための組成物は典型的には、等張性ビークルを含む。
【０１３６】
本開示化合物は、当業界において良く知られている医薬的に許容できる担体と容易に組合わされ得る。１つの実施形態によれば、本開示化合物、医薬的に許容できるその塩又は水和物、及び医薬的に許容できる担体を含む組成物が提供される。標準の医薬担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、活性剤を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、等に製剤化することが可能である。経口使用のための医薬製剤は、開示化合物を固体賦形剤に添加し、任意には、得られる混合物を粉砕し、そして、必要に応じて適切な助剤を添加した後、錠剤又は糖衣錠のコアを得るために顆粒の混合物を処理することにより得られる。適切な賦形剤は、例えば充填剤及びセルロース製剤を含む。所望により、崩壊在が添加され得る。
【０１３７】
本開示化合物は、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、保存剤を加えたアンプル又は複数回投与容器などの単位剤形で提供され得る。組成物は、油性又は水性ビークル中、懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形を取ることができ、そして製剤化剤、例えば懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含むことができる。
【０１３８】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶形での活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒又はビークルは、脂肪油又は合成脂肪酸エステルを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。任意には、懸濁液はまた、化合物の溶解性を高め、そして高く濃縮された溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は剤を含むことができる。他方では、本組成物は、使用の前、適切なビークル、例えば発熱物質を含まない無菌水による構成のために粉末形で存在することができる。
【０１３９】
本開示化合物はまた、従来の座薬基材を含む座薬又は浣腸剤などの直腸組成物に製剤化され得る。前述の製剤に加えて、本開示化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用性の製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）、又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、本開示化合物は、適切なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容される油中、エマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂により製剤化され得る。
【０１４０】
特に、本開示化合物は、賦形剤、例えばデンプン又はラクトースを含む錠剤の形で、又は単独で又は賦形剤と混合して、カプセル又はオヴェストの形で、又は香料又は着色剤を含むエリキシル又は懸濁液の形で、経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体製剤は、医薬的に許容される添加物、例えば懸濁化剤を用いて調製され得る。本開示化合物はまた、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射され得る。非経口投与の場合、本開示化合物は典型的には、他の物質、例えば塩又は単糖類、例えばマンニトール又はグルコースを含むことができる無菌水溶液の形で使用され、溶液を血液と等張することができる。
【０１４１】
別の実施形態によれば、本開示は、本開示の方法を実施するために本開示化合物の使用を促進する態様でパッケージングされた開示化合物（又は本開示化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。別の実施形態によれば、キットは、本開示の方法を実施するために化合物又は組成物の使用を記載する容器に添付されるか又はキットに含まれるラベルと共に、容器、例えば密封されたボトル又は容器にパッケージングされた本開示化合物（又は本開示化合物を含む組成物）を含む。１つの実施形態によれば、化合物又は組成物は、単位剤形でパッケージングされる。キットはさらに、意図された投与経路に従って組成物を投与するのに適切な装置を含むことができる。
【０１４２】
用語「ＬＳＤ１の阻害が有益である疾患又は状態」とは、ＬＳＤ１が、例えばその疾患又は状態の発症、進行、表現のために重要であるか、又は必要である疾患又は状態、又はＬＳＤ１インヒビターにより治療されることが知られている疾患又は状態を言及する。そのような状態の例は、癌、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症及びウィルス感染を含むが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、化合物が、いずれか特定の細胞型についてＬＳＤ１インヒビターにより介在される疾患又は状態を治療するかどうかを、例えば特定の化合物の活性を評価するために便利に使用され得るアッセイにより容易に決定することができる。
【０１４３】
用語「ＬＳＤ１」、「リジン特異的デメチラーゼ−１」、「リジン特異的ヒストンデメチラーゼ１Ａ」「リジン（Ｋ）デメチラーゼ１Ａ」又は「ＬＳＤ−１」とは、ＫＤＭ１遺伝子によりコードされるヒトにおけるタンパク質を示す同義語である。用語ＬＳＤ１は、ＬＳＤ１のイソフォーム及び変異体を含む。ＬＳＤ１は、フラビン依存性モノアミンオキシダーゼであり、モノ及びジメチル化リジン、特にヒストン３、リジン４及び９（Ｈ３Ｋ４及びＨ３Ｋ９）を脱メチル化できる。
【０１４４】
用語「第２の治療剤」とは、目的の疾患又は状態を治療することが知られている、本開示化合物とは異なる治療剤を言及する。例えば、癌が目的の疾患又は状態である場合、第２の治療剤は、例えば、タキソールのような既知化学療法薬又は放射線であり得る。
【０１４５】
用語「疾患」又は「状態」とは、原則として、病理学的状態又は機能であると見なされ、そして特定の兆候、症状及び／又は機能不全の形で現れる障害及び／又は異常を示す。以下に示されるように、本開示化合物は、ＬＳＤ１のインヒビターであり、そしてＬＳＤ１の阻害が有益である疾患及び状態の治療又は予防に使用され得る。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」等は、疾患又は状態、及び／又はそれに関連する症状を除去し、軽減し、又は改善することを言及する。除外されるわけではないが、疾患又は状態の治療は、疾患、状態、又はそれに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。用語「治療する」及び同義語は、治療的有効量の本開示化合物を、そのような治療の必要な対象に投与することを意図している。治療は、例えば症状を抑制するために、症候的に方向付けることができる。それは、短期間でもたらされるか、中期にわたって向けられるか、又は例えば維持治療内に長期治療であり得る。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」とは、疾患又は状態、及び／又はその付随する症状の発症を予防し、そして疾患を獲得する対象のリスクを妨げる方法を言及する。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」はまた、疾患及び／又はその付随する症状の発症を遅延すること、及び疾患を獲得する対象のリスクを低減することを含む。用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」とは、「予防的治療」を含むことができ、これは、疾患又は状態の再発生又は疾患又は状態の再発を有さないが、しかしそのリスクがあるか、又はその影響を受けやすい対象において、疾患又は状態の再発生、又は以前に制御された疾患又は状態の再発の可能性を低めることを言及する。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」又は「有効用量」とは、本開示の方法により投与される場合、目的の状態又は疾患の治療のための活性成分を、その必要な対象に効果的に送達するために十分である活性成分の量を言及する。癌又は他の増殖性障害の場合、治療的有効量の薬剤は、所望しない細胞増殖を減少させる（すなわち、ある程度まで遅らせるか、又は停止する）ことができ；癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減じ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせるか、又は停止する）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせるか、又は停止する）；腫瘍の成長をある程度、阻害し；そして／又は癌に関連する１つ又は２つ以上の症状を、ある程度緩和することができる。投与された化合物又は組成物が存在する癌細胞の成長を防止及び／又は殺す範囲で、それは細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性であり得る。
【０１４９】
用語「容器」とは、医薬品の保管、輸送、分配及び／又は取扱いに適した任意のレセプタクル及びクロージャーを意味する。
【０１５０】
用語「挿入物」とは、医師、薬剤師及び患者が製品の使用に関する情報に基いた決定を下すのに必要な安全性及び有効性データと共に、製品をいかにして投与するかの説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。パッケージ挿入物は一般的に、医薬品についての「ラベル」として見なされる。
【０１５１】
「同時投与（concurrent administration）」、「組合して投与される（administered in combination）」、「同時投与（simultaneous administration）」及び同様の語句は、複数の剤が、治療される対象に同時に投与されることを意味する。「同時に」とは、各剤が同時に、又は異なる時点で任意の順序で連続して投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは順番に対象に投与され、所望の治療効果を提供するために十分に近くで投与され、そして協調して作用できることを意味する。例えば、本開示化合物は、第２の治療剤と同時に、又は異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得る。本開示化合物及び第２の治療剤は、適切な形で及び任意の適切な経路で、別々に投与され得る。本開示化合物及び第２の治療剤が同時に投与されない場合、それらは、それを必要とする対象に、任意の順序で投与され得ることが理解される。例えば、本開示化合物は、（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間 、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）前、第２の治療剤治療法（例えば、放射線療法）の施行と同時に、又は施行に続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間 、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）、その必要対象に投与され得る。種々の実施形態によれば、本開示化合物及び第２の治療剤は、１分間隔で、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満の間隔、１時間間隔、１時間〜２時間間隔、２時間〜３時間間隔、３時間〜４時間間隔、４時間〜５時間間隔、５時間〜６時間 時間間隔、６時間〜７時間間隔、７時間〜８時間間隔、８時間〜９時間間隔、９時間〜１０時間間隔、１０時間〜１１時間間隔、１１時間〜１２時間間隔、２４時間以内 の間隔、４８時間以内の間隔で投与される。１つの実施形態によれば、併用治療の成分は、約１分〜約２４時間で投与される。
【０１５２】
本開示を説明する文脈（特に、特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び類似する指示対象の使用は、特にことわらない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、特にことわらない限り、範囲内に入る各個々の値を個別に参照する略記法として機能することを単に意図しており、そして各個別の値は、本明細書において個別に列挙されているかのように明細書に組込まれている。本明細書に提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言葉（例えば「such as（例えば）」の使用は、本開示をよりよく説明することを意図しており、そして特に請求されていない限り、本開示の範囲を限定するものではない。明細書中の言葉は、任意の請求されていない要素が本開示の実施に不可欠であることを示すと解釈されるべきではない。
【０１５３】
本開示においては、用語「ハロ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ又は−Ｉを言及する。
【０１５４】
本開示においては、用語「ニトロ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＮＯ２を言及する。
【０１５５】
本開示においては、用語「シアノ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＣＮを言及する。
【０１５６】
本開示においては、用語「ヒドロキシ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＯＨを言及する。
【０１５７】
本開示においては、用語「アルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、１〜１２個の炭素原子を含む、置換されていない直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、すなわちＣ１−１２アルキル、又は指定された炭素原子の数、例えばＣ１アルキル、例えばメチル、Ｃ２アルキル、例えばエチル、Ｃ３アルキル、例えばプロピル又はイソプロピル、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル、等を示す。１つの実施形態によれば、アルキルはＣ１−１０アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルはＣ１−６アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルはＣ１−４アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルは直鎖Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルは枝分かれ鎖のＣ３−１０アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルは直鎖のＣ１−６アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルは枝分かれ鎖のＣ３−６アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルは直鎖のＣ１−４アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルは枝分かれ鎖のＣ３−４アルキルである。別の実施形態によれば、アルキルは直鎖又は枝分かれ鎖のＣ３−４アルキルである。非制限的な例示的Ｃ１−１０アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル含む。非制限的な例示的Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｉｓｏ−ブチルを含む。
【０１５８】
本開示において、用語「任意に置換されたアルキル」とは、単独で又は別の基として使用される場合、上記で定義されたようなアルキルは、置換されていないか、又はニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、及びシクロアルキルから独立して選択された、１、２又は３個の置換基により置換されることを意味する。別の実施形態によれば、任意に置換されたアルキルは、２個の置換基により置換される。別の実施形態によれば、任意に置換されたアルキルは、１つの置換基により置換される。非制限的な例示的な任意に置換されたアルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、 ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ及び −ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１を含む。
【０１５９】
本開示において、用語「シクロアルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、３〜１２個の炭素原子を有する１、２又は３環を含む、飽和及び部分的不飽和（１又は２個の二重結合を含む）を環状脂肪族炭素水素、すなわちＣ３−１２シクロアルキルを意味し、又は指定された炭素数を言及する。別の実施形態によれば、シクロアルキル基は、２つの環を有する。別の実施形態によれば、シクロアルキル基は１つの環を有する。別の実施形態によれば、シクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基である。別の実施形態によれば、シクロアルキル基はＣ３−６シクロアルキル基であるである。非制限的な例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含む。
【０１６０】
本開示において、用語「任意に置換されたシクロアルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたようなシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルから成る群から独立して、選択された１、２、又は３個の置換基により置換されることを意味する。別の実施形態によれば、任意に置換されたシクロアルキルは、２つの置換基により置換される。別の実施形態によれば、任意に置換されたシクロアルキルは、１つの置換基により置換される。
【０１６１】
本開示において、用語「アルケニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、１、２、又は３個の炭素間二重結合を含む、上記で定義されたようなアルキル基を言及する。別の実施形態によれば、アルケニル基は、Ｃ２−６アルケニル基である。別の実施形態によれば、アルケニル基はＣ２−４アルケニル基である。非制限的な例示的アルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルを含む。
【０１６２】
本開示において、用語「任意に置換されたアルケニル」とは、単独で又は別な基の一部として使用される場合、上記で定義されたようなアルケニルが、置換されていないか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、 アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクロから成る群から独立して選択された、１、２又は３個の置換基により置換されることを意味する。
【０１６３】
本開示において、用語「アルキニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、１、２又は３個の炭素間三重結合を有する。１つの実施形態によれば、アルキニル基は、Ｃ２−６アルキニル基である。別の実施形態によれば、アルキニル基は、Ｃ２−４アルキニル基である。非制限的な例示的アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基を含む。
【０１６４】
本開示において、用語「任意に置換されたアルキニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたようなアルキニルが、置換されていないか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、 アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクロから成る群から独立して選択された１、２又は３個の置換基に置換されることを意味する。
【０１６５】
本開示において、用語「ハロアルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、１又は２以上のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子により置換されるアルキル基を言及する。１つの実施形態によれば、アルキル基は、１、２又は３個の弗素及び／又は塩素原子により置換される。別の実施形態によれば、ハロアルキル基は、Ｃ１−４ハロアルキル基である。非制限的な例示的ハロアルキル基は、ルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基を含む。
【０１６６】
本開示において、用語「ヒドロキシアルキル」とは、単独で、又は別の基の一部として使用される場合、１、２又は３個のヒドロキシ基により置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態によれば、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基、すなわち１つのヒドロキシ基により置換されたアルキル基である。別の実施形態によれば、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基、すなわち２つのヒドロキシ基により置換されたアルキル基でアル。
【０１６７】
別の実施形態によれば、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基である。非制限的な例示的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチル基、例えば1ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルを含む。
【０１６８】
本開示において、用語「アルコキシ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子により結合された、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル又は任意には置換されたアルキニルを示す。１つの実施形態によれば、アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基である。別の実施形態によれば、アルコキシ基は、末端酸素原始に結合されたＣ１−４アルキル、例えばメトキシ、エトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１６９】
本開示において、用語「アルキルチオ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、任意に置換されたアルキル基により置換された硫黄原子を言及する。１つの実施形態によれば、アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ基である。非制限的な例示的アルキルチオ基は、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３を含む。
【０１７０】
本開示において、用語「アルコキシアルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基により置換されたアルキル基を言及する。非制限的な例示的アルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルを含む。
【０１７１】
本開示において、用語「ハロアルコキシ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合されるハロアルキルを言及する。非制限的な例示的ハロアルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。
【０１７２】
本開示において、用語「アリール」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、６〜１４個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香環系、すなわちＣ６−Ｃ１４アリール、又は指定される炭素原子の数を示す。非制限的な例示的アリール基は、フェニル（Ｐｈとして略される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基を含む。
【０１７３】
本開示において、用語「任意に置換されたアリール」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたようなアリールが、置換されていないか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルから成る群から独立して選択された１〜５個の置換基により置換されることを意味する。
【０１７４】
１つの実施形態によれば、任意に置換されたアリールは、任意に置換されたフェニルである。１つの実施形態によれば、任意に置換されたフェニルは、４個の置換基を有する。別の実施形態によれば、任意に置換されたフェニルは、３個の置換基を有する。別の実施形態によれば、任意に置換されたフェニルは、２個の置換基を有する。別の実施形態によれば、任意に置換されたフェニルは、１個の置換基を有する。非制限的な例示的な置換されたアリール基は、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル 、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５ −ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルを含む。任意に置換されたアリールという用語は、縮合された任意に置換されたシクロアルキル及び縮合された任意に置換されたヘテロシクロ環を有する基を含むことを意味する。非制限的な例は、以下を含む：
【化１５】
2020519667.tif 000048
【０１７５】
本開示において、用語「アリールオキシ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合された任意に置換されたアリールを言及する。非制限的な例示的アリールオキシ基は、ＰｈＯ−である。
【０１７６】
本開示において、用語「アラルキルオキシ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合されるアラルキル基を言及する。非制限摘な例示的アラルキルオキシ基は、ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０１７７】
本開示において、用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とは、４〜１４個の環原子を有する単環式及び二環式芳香環系、すなわち５−〜１４−員のヘテロアリールを言及し、ここで１つの環の少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素及び硫黄から成る群から独立して選択されたヘテロ原子により置換される。１つの実施形態によれば、ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から成る群から独立して選択された、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。１つの実施形態によれば、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態によれば、ヘテロアリールは２つのヘテロ原子を有する。別の実施形態によれば、ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する。非制限的な例示的へテロアリール基は、チエニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２，３−ｂ]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、 ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルを含む。用語「ヘテロアリール」とは、また、可能性あるＮ−酸化物を含むことを意味する。非制限的な例示的Ｎ−酸化物は、ピリジルＮ−オキシドである。ヘテロアリールは、任意の利用可能な炭素又は窒素原子を通して分子の残りに結合することができる。
【０１７８】
１つの実施形態によれば、ヘテロアリールは、５−又は６−員のヘテロアリールである。１つの実施形態によれば、ヘテロアリールは、５−員のヘテロアリールであり、すなわちヘテロアリールは、５個の環原子を有する単環式芳香環系であり、ここで環中の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されたヘテロ原子により置換される。非制限的な例示的５−員のヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソオキサゾリルを含む。
【０１７９】
別の実施形態によれば、ヘテロアリールは、６員へテロアリールであり、例えばヘテロアリールは、６個の環原子を有する単環式の芳香環系であり、ここで環中の少なくとも１つの炭素原子は窒素原子により置換される。非制限的な例示的６員のヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及びピリダジニルを含む。
【０１８０】
本開示において、用語「任意に置換されたヘテロアリール」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたようなヘテロアリールが、置換されていないか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルから成る群から選択した、１〜４個の置換基、例えば１又は２個の置換基により置換されることを意味する。１つの実施形態によれば、任意に置換されたヘテロアリールは１つの置換基を有する。任意の利用可能な炭素又は窒素原子が置換され得る。
【０１８１】
任意に置換されたヘテロアリールという用語は、縮合された任意に置換されたシクロアルキル及び縮合された任意に置換されたヘテロシクロ環を有する基を含むことを意味する。非制限的な例は、以下を含む：
【化１６】
2020519667.tif 000049
【０１８２】
別の実施形態によれば、ヘテロアリールは、任意に置換された、９−〜１４−員の二環式芳香環系であり、ここで１つの環中の少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素及び硫黄から成る群から選択されたヘテロ原子により置換される。非制限的な例示的９−〜１４−員の二環式芳香環系は、以下を含む：
【化１７】
2020519667.tif 000050
【０１８３】
本開示において、用語「複素環」又は「ヘテロシクロ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、３〜１４個の環員を有する１、２又は３個の環を含む、飽和及び部分的不飽和（例えば、１又は２つの二重結合を含む）環状基、すなわち３−〜１４−員のヘテロシクロを言及し、ここで１つの環中の少なくとも１つの炭素原子はヘテロ原子により置換される。１つの実施形態によれば、ヘテロシクロは、４−〜８−員のヘテロシクロである。各へテロ原子は、酸素、酸化又は四級化され得る、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄、及び／又は窒素原子から成る群から選択される。用語「ヘテロシクロ」とは、環−ＣＨ２−が−Ｃ（＝０）−、例えば環状ウレイド基、例えば２−イミダゾリジノン及び環状アミド基、例えばβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタム、及びピペラジン−２−オンにより置換されている基を含むことを意味する。用語「ヘテロシクロ」とはまた、縮合された任意に置換されたアリール基、例えばインドリニル、クロマン−４−イルを有する基を含むことを意味する。１つの実施形態によれば、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１又は２個の酸素及び／又は窒素原子を含む５−又は６−員の環状基である。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分に任意に結合され得る。非制限的な例示的へテロシクロ基は、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２、６−ジオン、2イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルを含む。
【０１８４】
本開示において、用語「任意に置換されたヘテロシクロ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、上記で定義されたようなヘテロシクロが、置換されていないか、又はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アミド、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ＣＦ３Ｃ（＝ Ｏ）−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル 、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、又は（ヘテロシクロ）アルキルから成る群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換されることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子、又は両方で発生することができる。非制限的な例示的な任意に置換されたヘテロシクロ基は、以下を含む：
【化１８】
2020519667.tif 000051
【０１８５】
・  本開示において、用語「アミノ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ３０ａＲ３０ｂの基を示し、ここでＲ３０ａ及びＲ３０ｂは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、又は任意に置換されたいヘテロアリールであり、又はＲ３０ａ及びＲ３０ｂは一緒に取られる場合、３−〜８−員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する。１つの実施形態によれば、Ｒ３０ａ及びＲ３０ｂは独立して、水素又はＣ１−４アルキルである。非制限的な例示的アミノ基は、−ＮＨ２及び−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）を含む。
【０１８６】
本開示において、用語「（アミノ）アルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、アミノ基により置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態によれば、（アミノ）アルキルは、アミノ基により置換されたＣ１−６アルキル、すなわち（アミノ）Ｃ１−６アルキルである。別の実施形態によれば、（アミノ）アルキルは、（アミノ）Ｃ１−４アルキルである。非制限的な例示的（アミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、 −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３−、 −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３−）２及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピルを含む。
【０１８７】
本開示において、用語「カルボキサミド」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１ａＲ３１ｂの基を示し、ここでＲ３１ａ及びＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、又はＲ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、３−〜８−員の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成する。１角実施形態によれば、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それぞれ独立して、水素又は任意に置換されたアルキルである。１つの実施形態によれば、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、それらが結合される窒素と一緒に成って、３−〜８−員の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成する。非制限的な例示的カルボキサミド基は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び −Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３を含む。
【０１８８】
本開示において、用語「アミド」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、式−Ｎ（Ｒ３２ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２ｂの基を示し、ここでＲ３２ａは水素又はＣ１−４アルキルであり；そしてＲ３２ｂは、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ１−４アルコキシ、又はアミノである。１つの実施形態によれば、Ｒ３２ａは水素である。別の実施形態によれば、Ｒ３２ｂは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はアミノである。非制限的な例示的アミド基は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び ―Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３を含む。
【０１８９】
本開示において、用語「スルホンアミド」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、式−ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂの基を示し、ここでＲ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアリールであり、又はＲ８ａ及びＲ８ｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、３−〜８−員のヘテロシクロ基形成する。非制限的な例示的スルホンアミド基は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈを含む。
【０１９０】
本開示において、用語「アルキルカルボニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、アルキル基により置換された、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝０）−を示す。非制限的な例示的アルキルカルボニル基は、−ＣＯＣＨ３である。
【０１９１】
本開示において、用語「アリールカルボニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、任意に置換されたアリール基により置換された、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。非制限的な例示的アリールカルボニル基は、−ＣＯＰｈである。
【０１９２】
本開示において、用語「アルコキシカルボニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基により置換された、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。非制限的な例示的アルコキシカルボニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕを含む。
【０１９３】
本開示において、用語「アルキルスルホニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、上記の任意に置換されたアルキル基のいずれかにより置換された、スルホニル基、すなわち−ＳＯ２−を示す。非制限的な例示的アルキルスルホニル基は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１９４】
本開示において、用語「アリールスルホニル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、上記の任意に置換されたアリール基のいずれかにより置換された、スルホニル基、すなわちｌ−ＳＯ２−を示す。非制限的な例示的アリールスルホニル基は、−ＳＯ２Ｐｈである。
【０１９５】
本開示において、用語「メルカプトアルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＳＨ基により置換された上記アルキル基のいずれかを示す。
【０１９６】
本開示において、用語「カルボキシ」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、式−ＣＯＯＨの基を示す。
【０１９７】
本開示において、用語「カルボキシアルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＣＯＯＨにより置換された上記アルキル基のいずれかを示す。非制限的な例示的カルボキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１９８】
本開示において、用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、１、２又は３個の任意に置換されたアリールにより置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態によれば、任意に置換されたアラルキル基は、１つの任意に置換されたアリール基により置換されたＣ１−４アルキルである。１つの実施形態によれば、任意に置換されたアラルキル基は、１つの任意に置換されたアリール基により置換されたＣ１又はＣ２アルキルである。１つの実施形態によれば、任意に置換されたアラルキル基は、１つの任意に置換されたフェニル基により置換されたＣ１又はＣ２アルキルである。非制限的な例示的な任意に置換されたアラルキル基は、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、 −ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、 −ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２を含む。
【０１９９】
本開示において、用語「（ヘテロシクロ）アルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、１又は２個の任意に置換されたヘテロシクロ基により置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態によれば、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意に置換されたヘテロシクロ基により置換されたＣ１−４アルキル、すなわち（ヘテロシクロ）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態によれば、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意に置換された４−〜８−員のヘテロシクロ基により置換されたＣ１−４アルキル、すなわち（４−〜８−員のヘテロシクロ）Ｃ１−４アルキルである。非制限的な例示的（ヘテロシクロ）アルキル基は、以下を含む：
【化１９】
2020519667.tif 000052
【０２００】
本開示において、用語「（ヘテロアリール）アルキル」とは、単独で又は別の基の一部として使用される場合、１又は２個の任意に置換されたヘテロアリール基により置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態によれば、（ヘテロアリール）アルキルは、１つの任意に置換されたヘテロアリール基により置換されたＣ１−４アルキル、すなわち（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態によれば、（ヘテロアリール）アルキルは、１つの任意に置換された５−又は６−員のヘテロアリール基により置換されたＣ１−４アルキル、すなわち（５−又は６−員のヘテロアリール）Ｃ１−４アルキルである。非制限的な例示的（ヘテロアリール））アルキル基は、以下を含む：
【化２０】
2020519667.tif 000053
【実施例】
【０２０１】
実施例１：（Ｒ）−４−（５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１）
スキーム１
【化２１】
2020519667.tif 000054
スキーム１についての試薬及び条件: (a) ｍＣＰＢＡ、ＥＡ、 ０℃−ｒｔ、３ ｈ; (b) ＰＯＣｌ３, ＮＭＰ、−２０℃ −ｒｔ; (c) ＮａＩ、ＡｃＣｌ、ＣＨ３ＣＮ、一晩; １ Ｎの ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ; (d) ＮａＨ, ＤＭＦ, ０ − ５０℃、一晩; (e) Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、アリールボロン酸、トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （２/１/１)、８０℃、 ８ ｈ、Ｎ２; (f) Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、アリールボロン酸、トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （２/１/１）、 １１０℃、 ５０ 分; (g)  ＤＣＭ/ＴＦＡ （４/１）、 ｒｔ。
【０２０２】
工程ａ：
【０２０３】
５０ｍｌの酢酸エチル中、１（２．５ｇ、０．６９ｍモル）の混合物に、０℃でｍＣＰＢＡをすこしずつ添加した。得られる混合物を、室温で３時間、攪拌した。その混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液により中和し、そしてＴＨＦにより抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を、酢酸エチルから再結晶化し、２．６ｇの２を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２１４．９６。
【０２０４】
工程ｂ：
【０２０５】
１０ｍｌのＮＭＰ中、２（２．６０ｇ、１２．２０ｍモル）の懸濁液を、−２０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（５．６９ｍｌ、６１．０２ｍモル）を滴下した。その混合物を徐々に室温に暖め、氷浴により冷却した。反応を、水により停止した。得られる混合物を、逆フラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製し、１．５ｇの３を得た。1Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３) δ ９．９３ （ｂｒ、１Ｈ）、 ８．４２ (ｓ、１Ｈ)、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．６５ （ｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
工程ｃ：
【０２０７】
２０ｍｌの無水アセトニトリル中、３（１．５ｇ、６．４８ｍモル）の混合物に、ヨウ化ナトリウム（４．８６ｇ、３２．４０ｍモル）を添加し、続いて塩化アセチルを添加した。得られる混合物を、還流下で一晩、攪拌した。室温に冷却した後、その混合物を濾過した。濾過されたケーキを、２０ｍｌのメタノールに懸濁した。２０ｍｌの１ＮのＮａＯＨを添加した。攪拌を１時間、続けた。その混合物を濾過した。固形物を集め、１．１０ｇの４を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ８．２８ （ｓ、１Ｈ）、７．６２ (ｄ、Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ、１Ｈ), ６．２８ （ｄ、Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ、１Ｈ)。
【０２０８】
工程ｄ：
【０２０９】
４ｍｌの無水ＤＭＦ中、４（２００ｍｇ、０．６２ｍモル）の氷冷却溶液に、水素化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９３ｍモル、鉱油中、６０％分散液）を添加した。得られる混合物を１５分間、攪拌し、続いて５（２０８ｍｇ、０．７４ｍモル）を添加した。次に、その混合物を５０℃で一晩、加熱した。反応を、０．４ｍｌの飽和水性ＮＨ４Ｃｌにより停止した。その混合物を、逆フラッシュカラムにより、直接的に精製し、２５８ｍｇの６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ５０７．０２; 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３) δ ８．２９ （ｓ、１Ｈ）、７．２２ (ｄ、Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ、１Ｈ)、６．３４ （ｄ、Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．１３ （ｍ、２Ｈ）、 ３．５４−３．３４ （ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．１９ （ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０２ （ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．６６ （ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８２ （ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５６ （ｍ、１Ｈ）、１．４３ （ｓ、９Ｈ）。
【０２１０】
工程ｅ：
【０２１１】
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（２／１／１）の混合溶媒４ｍｌ中、６（１２４ｍｇ、０．２４ｍモル）、４−シアノフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２４ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、１２．２５μモル）及びＮａ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．７３ｍモル）の混合物を、エバキュエートし、そして窒素を３度、再充填した。得られる混合物を、８０℃で８時間、攪拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン勾配中、０〜６０％のＥＡ）により精製し、５４ｍｇの７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ５０３．０１, ５０５．００; 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３) δ ８．４９ （ｓ、 １Ｈ）、７．８１ (ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ、２Ｈ)、７．６２ （ｄ、 Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．２１ （ｄ、Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、 ６．１８ （ｄ, Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、 ４．４２−４．２０ （ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４０ （ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２５ （ｍ、１Ｈ）、 ３．１５ （ｄｄ、Ｊ ＝ １０．８、 ７．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ２．８７−２．７４ （ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、 １．７４−１．６４ （ｍ、１Ｈ）、 １．４５ （ｓ、９Ｈ)。
【０２１２】
工程ｆ：
【０２１３】
２ｍｌのトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１／１）中、７（２７ｍｇ、５６μｍモル）、（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（１２ｍｇ、６７μｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．２ｍｇ、２．８μモル）及びＮａ２ＣＯ３（１７．８ｍｇ、０．１７ｍモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃で５０分間、加熱した。得られる混合物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン勾配中、０〜１００％のＥＡ）により精製し、２２ｍｇの８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ５３３．１４。
【０２１４】
工程ｇ：
【０２１５】
８（４０ｍｇ）の溶液を、２．５ｍｌのＤＣＭ／ＴＦＡに溶解した。得られる溶液を、室温で２時間、攪拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として化合物番号１を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ４３３．２５。
【０２１６】
実施例２：（Ｒ）−４−（５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｃ]ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル （化合物番号 ４）及び（Ｒ）−４−（５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ピロリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｃ]ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル （化合物番号５）の合成：
【化２２】
2020519667.tif 000055
スキーム２Ａ及び２Ｂについての試薬及び条件：（ａ） ＮＢＳ, ＡｃＯＨ、 ６０ ℃、 ４ ｈ; （ｂ） Ｚｎ、 ＮＨ４Ｃｌ、 ＴＨＦ/ＭｅＯＨ （１０/１）、 ０℃−ｒｔ、 ３ ｈ; (c)蟻酸、 還流、 １８ ｈ; (d) 実施例１のスキーム１における５、 ＮａＨ、 ＤＭＦ、 ０ −５０℃、 一晩; （ｅ） Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、 Ｎａ２ＣＯ３、 （４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸、 トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （２/１/１）、 ８０℃、 ８ ｈ、 Ｎ２; （ｆ） Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、 Ｎａ２ＣＯ３、 （１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸、トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （２/１/１）、 １１０℃、 ５０分; （ｇ）  ＤＣＭ/ＴＦＡ （４/１）、 ｒｔ。
【０２１７】
工程ａ：
【０２１８】
１１ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１）中、３（３００ｍｇ、１．１９ｍモル）の氷浴冷却溶液に、塩化アンモニウム（６３８ｍｇ、１１．９３ｍマル）を添加し、続いて亜鉛粉末（７８０ｍｇ、１１．９３ｍモル）を添加した。得られる混合物を、３時間、室温に徐々に暖めた。その混合物を濾過した。母液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、褐色の固形物として標記化合物を得、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２２０．８７、２２２．８４、２２４．８６。
【０２１９】
工程ｂ：
【０２２０】
１ｍｌの水中、亜硝酸ナトリウム（２８０ｍｇ、４．０６ｍモル）の溶液を、１０ｍｌのＡｃＯＨ中、４（９００ｍｇ、４．０６ｍモル）の溶液に滴下した。得られる溶液を、室温で２日間、攪拌した。次に、その混合物を、フラッシュ逆相カラム（水中、０〜１００％のアセトニトリル）により直接的に精製し、３５８ｍｇの標記化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２３１．９２, ２３３．９２。
【０２２１】
工程ｃ：一般的手順（スキーム２Ａにおける化合物番号４の調製についての例）：
【０２２２】
この手順は、実施例１のスキームにおける工程ｄに記載された手順に類似する。［Ｍ＋Ｈ］＋: ４１５．０７、 ４１７．０６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ ８．６３ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．００ （ｓ、 １Ｈ）、 ４．４１ （ｔ、 Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．６２−３．２２ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．１９− ３．０５ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．９３−２．７６ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．０３−１．８９ （ｍ、 １Ｈ）、 １．７４−１．５９ （ｍ、 １Ｈ）、 １．４２ （ｓ、 ９Ｈ）。
【０２２３】
工程ｄ：一般的手順（スキーム２Ａにおける化合物番号４の調製についての例）：
【０２２４】
この手順は、実施例１のスキームにおける工程eに記載された手順に類似する。［Ｍ＋Ｎａ］＋: ４６０．１１、４６１．９７。
【０２２５】
工程ｅ：一般的手順（スキーム２Ａにおける化合物番号４の調製についての例）：
【０２２６】
この手順は、実施例１のスキームにおける工程ｆに記載された手順に類似する。収率: ６０％; １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ ９．１６ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．９４ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８５ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．６５− ７．６０ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．５８ （ｄ、 Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ７．４５ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．２２ （ｄ、 Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ４．５８ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ、 ２Ｈ)、 ４．２１ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．５７−３．４７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．４１−３．３０ （ｍ、 １Ｈ）、 ３．２５−３．１９ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．９９−２．９０ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．０１−１．９５ （ｍ、 １Ｈ）、 １．７７ （ｓ、 ２Ｈ）、 １．４６ （ｄ、 Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ、 ９Ｈ）。
【０２２７】
工程ｆ：一般的手順（スキーム２Ａにおける化合物番号４の調製についての例）：
【０２２８】
この手順は、実施例１のスキームにおける工程ｇに記載された手順に類似する。
【０２２９】
実施例３：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピロリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−７ −イル）ベンゾニトリル（化合物番号６）の合成：
【化２３】
2020519667.tif 000056
スキーム３についての試薬及び条件：（ａ） ＮＢＳ、 ＡｃＯＨ、 ６０ ｏＣ、 ４ ｈ; （ｂ） Ｚｎ、 ＮＨ４Ｃｌ、 ＴＨＦ/ＭｅＯＨ （１０/１）、 ０ ℃−ｒｔ、 ３ ｈ; （ｃ）蟻酸、還流、 １８ ｈ; （ｄ）実施例１のスキーム１における５、 ＮａＨ、 ＤＭＦ、 ０−５０ ℃、 一晩; （ｅ） Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、 Ｎａ２ＣＯ３、 （４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸、トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （２/１/１）、 ８０ ℃、 ８ ｈ、 Ｎ２; （ｆ） Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、 Ｎａ２ＣＯ３、 （１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸、トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （２/１/１)、 １１０℃、 ５０ 分; （ｇ）  ＤＣＭ/ＴＦＡ （４/１）、 ｒｔ。
【０２３０】
工程ａ:
【０２３１】
ＮＢＳ（５６４ｍｇ、３．１８ｍモル）を、８ｍｌのＡｃＯＨ中、１（５００ｍｇ、２．８８ｍモル）の溶液に添加した。得られる混合物を、６０℃で４時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を水により希釈した。沈殿物を濾過により集め、５８０ｍｇの２を黄色の固形物として得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２５１．９１, ２５３．９６。
【０２３２】
工程ｂ：
【０２３３】
化合物２（４００ｍｇ、１．５８ｍモル）を、１５ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２／１）に溶解した。その溶液に、塩化アンモニウム（８４８ｍｇ、１５．８４ｍモル）を添加し、次に亜鉛粉末を０℃で添加した。得られる混合物を、室温に５時間、徐々に暖めた。ＴＬＣは、出発材料が完全に転換されたことを示した。混合物を、セライトの層を通して濾過した。母液を濃縮した。残渣を、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗ジアミン中間体を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０２３４】
工程ｃ：
【０２３５】
上記粗３を、１０ｍｌの蟻酸に溶解した。得られる溶液を、１８時間、還流し、そして次に、濃縮した。残渣を、水性炭酸ナトリウムにより希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２３１．９６, ２３３．９３。
【０２３６】
工程ｄ：
【０２３７】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｄに記載の手順に類似する。収率: ５％; １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０７ （ｓ、 １Ｈ）、 ４．３６−４．１５ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．６３−３．２７（ｍ、 ３Ｈ）、 ３．１９−３．０５ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．８３−２．７０ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．０８−１．９５ （ｍ、 １Ｈ）、 １．７９−１．６３ （ｍ、 １Ｈ）、 １．４４ （ｓ、 ９Ｈ）。
【０２３８】
工程ｅ：
【０２３９】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｅに記載の手順に類似する。［Ｍ＋Ｈ］＋: ４５６．１７、 ４５８．１０; １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｓ、 １Ｈ）、 ８．０２ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．８０−７．７５ （ｍ、 １Ｈ）、 ７．５７−７．５１ （ｍ、 ２Ｈ）、 ４．３９−４．２５ （ｍ、 ２Ｈ）、 ３．５９ −３．３４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ３．２２−３．１１ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．８８−２．７４ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．０９−１．９７ （ｍ、 １Ｈ）、 １．７５−１．６３ （ｍ、 ２Ｈ）、 １．４５ （ｓ、 ９Ｈ）。
【０２４０】
工程ｆ：
【０２４１】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｆに記載の手順に類似する。［Ｍ＋Ｈ］＋: ５５２．１９。
【０２４２】
工程ｇ：
【０２４３】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｇに記載の手順に類似する。
【０２４４】
実施例４：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−４ −イル）ベンゾニトリル（化合物番号２３）及び（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−  ｃ]ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（化合物番号５７）の合成：
【化２４】
2020519667.tif 000057
スキーム４についての試薬及び条件：（ａ） Ｂｒ２、 Ｈ２Ｏ、 ４０ ℃、 ５ ｈ; （ｂ） ＰＯＣｌ３、 １１０ ℃、 ５ ｈ; （ｃ） ＤＭＦ−ＤＭＡ、 トルエン、 ８０ ℃、 ５ ｈ; （ｄ） Ｆｅ、 ＡｃＯＨ、 ７０ ℃、 ３ ｈ; (e) 実施例１のスキーム１における５、 ＮａＨ、 ＤＭＦ、 ｐ−トルエンスルホン酸エステル、 ０−８０ ℃、一晩; (f) アリールボロン酸、 Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、 Ｎａ２ＣＯ３、トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （４/２/１）、 ９０ ℃、 １６ ｈ; （ｇ）アリールボロン酸又はエステル、 Ｐｄ（ＯＡｃ）２、 Ｘｐｈｏｓ、 Ｋ３ＰＯ４、 １１０ ℃ 、１６ ｈ; （ｈ）  ＤＣＭ/ＴＦＡ （４/１）、 ｒｔ; （ｉ） アルデヒド、 Ｅｔ３Ｎ、 ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、  ＤＣＭ, ｒｔ、 一晩。
【０２４５】
工程ａ：
【０２４６】
１（３．０ｇ、１９．４６ｍモル）の懸濁液を、４０℃に加熱した。臭素（１．１ｍｌ、２１．４１ｍモル）を滴下した。得られる混合物を４０℃で５時間、攪拌した。その混合物を濾過した。ケークを集め、３．４６ｇの標記化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２３２．９４、 ２３４．９６; １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ） δ １３．０３ （ｂｒ、 １Ｈ）、 ８．５７ （ｓ、 １Ｈ）、 ２．５８ （ｓ、 ３Ｈ）。
【０２４７】
工程ｂ：
【０２４８】
２０ｍｌのＰＯＣｌ３中、３．４５ｇの２の混合物を、１１０℃で５時間、加熱した。その溶液を真空下で濃縮した。残渣を氷浴により冷却した。冷水をその残渣に滴下した。沈殿物を濾過により集め、そして乾燥し、３．３ｇの標記化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２５０．９２、 ２５２．９２; １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ) δ ８．９６ （ｓ、 １Ｈ）, ２．６３ （ｓ、 ３Ｈ）。
【０２４９】
工程ｃ：
【０２５０】
２０ｍｌのトルエン中、３（１．８９ｇ、７．５２ｍモル）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．０２ｍｌ、２２．５５ｍモル）の溶液を、８０℃で５時間、加熱した。得られるワインレッド色の溶液を真空下で濃縮し、エナミン中間体４を得、これをさらに精製しないで、次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋: ３０５．９０、 ３０７．９０、３０９．９０。
【０２５１】
工程ｄ：
【０２５２】
最後の工程の粗中間体４を、３０ｍｌの酢酸に溶解した。鉄粉末（２．１０ｇ、３７．５８ｍモル）を、その溶液に添加した。得られる混合物を、７０℃で３時間、攪拌した。混合物を、セライト層を通して濾過した。母液を濃縮した。残渣を、水中、アセトニトリルの０〜１００％勾配を用いて、フラッシュ逆相カラムにより精製し、５５０ｍｇの標記化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ２３０．９６、 ２３２．９３; １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ ９．１５ （ｂｒ、 １Ｈ）、 ８．５９ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．５２ （ｔ、 Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．６５ （ｔ, Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５３】
工程ｅ：
【０２５４】
６ｍｌの無水ＤＭＦ中、５（３１０ｍｇ、１．３４ｍモル）の氷冷却溶液に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．０１ｍモル、鉱油中、６０％分散液）を添加した。得られる混合物を１５分間、攪拌し、続いて実施例１のスキーム１における５（３９３ｍｇ、１．４１ｍモル）を添加した。次に、その混合物を８０℃で一晩、加熱した。反応を、０．５ｍｌの飽和水性ＮＨ４Ｃｌにより停止した。その混合物を、逆フラッシュカラム（水中、０〜１００％のアセトニトリル）により精製し、３１１ｍｇの６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ４１４．１０、 ４１６．１３;１Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３) δ ８．４１ （ｓ、 １Ｈ）、 ７．２９ （ｄｄ、 Ｊ ＝ ３．１、 １．１ Ｈｚ、 １Ｈ）、 ６．５２ （ｓ、 １Ｈ）、 ４．１６ （ｄ、 Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．５４−３．２6 （ｍ、 ３Ｈ）、 ３．１６−３．０１ （ｍ、 １Ｈ）、 ２．７７−２．６３ （ｍ、 １Ｈ）、 １．９６−１．８６ （ｍ、 １Ｈ）、 １．６５−１．５６ （ｍ、 １Ｈ）, １．４３ （ｓ、９Ｈ）。
【０２５５】
工程ｆ：
【０２５６】
トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ（４／２／１）の溶媒混合液７ｍｌ中、６（１０５ｍｇ、０．２５ｍモル）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．２６ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、１２．６６μモル）及びＮａ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．７６ｍモル）の混合物を、エバキュエートし、そして窒素を３回、再充填した。得られる混合物を８０℃で一晩、攪拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン中、０〜１００％のＥＡの勾配）により精製し、１１２ｍｇの７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ４５５．１７。
【０２５７】
工程ｇ：
【０２５８】
５０ｍｌの丸ボトルに、７（１９ｍｇ、０．４２ｍモル）、Ｋ３ＰＯ４（１８ｍｇ、０．８４ｍモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４７ｍｇ、２．０９μモル）、Ｘｐｈｏｓ（１．９９ｍｇ、４．１８μモル）及び（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．６３ｍモル）を添加した。ボトルをエバキュエートしそして窒素を３回、再充填した。次に、ｎＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４／１）の溶媒混合物２ｍｌを、注射器を通して添加した。得られる混合物をエバキュエートし、そして窒素を３度、再充填した。次に、その混合物を１０５℃で１６時間、加熱したＬＣ−ＭＳは、出発材料が完全に転換されたことをモニターした。混合物を濃縮し、そしてフラッシュシリカゲルカラム（ＥＡ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し、８を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ５５０．６４; １Ｈ ＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８．８８ （ｓ, １Ｈ）, ７．８７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ （ｄ, Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ, １H), ７．４７ （ｔ, Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２８ （ｄ, Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ, １Ｈ), ７．２５−７．１８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１８−７．１３ （ｍ, １Ｈ）, ７．１２−７．０８ （ｍ, １Ｈ）, ６．３６ （ｓ, １Ｈ）, ４．３１−４．１８ （ｍ, ２Ｈ）, ４．０１ （ｓ, ３Ｈ）, ３．５４−３．３９ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３６−３．２５ （ｍ, １Ｈ）, ３．１７−３．０６ （ｍ, １Ｈ）, ２．８４−２．７０ （ｍ, １Ｈ）, １．９５− １．９１（ｍ, １Ｈ）, １．７１− １．６０（ｍ, １Ｈ）, １．４１ （ｓ, ９Ｈ）。
【０２５９】
工程ｈ；
【０２６０】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｇに記載される手順に類似し、化合物番号２３をＴＦＡ塩として得た。
【０２６１】
工程ｉ：
【０２６２】
化合物番号２３（８７ｍｇ、０．１３ｍモル）を、５ｍｌのＤＣＭに溶解した。その溶液に、Ｅt３Ｎ（０．３６ｍｌ、０．２６ｍモル）及び水性ホルムアルデヒド（０．２９ｍｌ、０．３８ｍモル、水中、３７％のＷｔ）、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８１ｍｇ、０．３８ｍモル）を添加した。得られる混合物を、室温で一晩、攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が完全に転換されたことを示した。追加の３当量のホルムアルデヒド及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。攪拌を８時間、続けた。次に、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、逆ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、水中、１５〜７５％のアセトニトリル）により精製し、８０ｍｇの化合物番号５７を得た。
【０２６３】
実施例５：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）メチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ [２，３−ｃ]ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（化合物番号５１）の合成：
【化２５】
2020519667.tif 000058
スキーム５についての試薬及び条件：２−ブロモメタン−１−オール、ＤＩＰＥＡ、ＫＩ、ＣＨ３ＣＮ、９０℃、２２ｈ。
２ｍｌのアセトニトリル中、化合物番号３７のＴＦＡ塩１０ｍｇの溶液に、２．８５ｍｇの２−ブロモエタン−１−オール、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）及び触媒量のヨウ化カリウムを添加した。得られる混合物を、８０℃で２２時間、攪拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を２ｍｌのメタノールに溶解した。残る出発材料を、Ｂｏｃ無水物の添加により消費した。残渣を、逆ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む、水中、１５〜７５％のアセトニトリル）により精製し、化合物番号５１を得た。
【０２６４】
実施例６：２−（４−（４−（４−シアノフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物番号８６）の合成：
【化２６】
2020519667.tif 000059
スキーム６についての試薬及び条件：（ａ） ＮａＨ、 ＤＭＦ、 p−トルエンスルホン酸エステル、 ０−８０ ℃、 一晩; （ｂ） アリールボロン酸、 Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、 Ｎａ２ＣＯ３、 トルエン/ＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ （４/２/１）、 ９０ ℃、 １６ ｈ; （ｃ） アリールボロン酸又はエステル、 Ｐｄ（ＯＡｃ）２、 Ｘｐｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４、 １１０ ℃、１６ ｈ; （ｄ） ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、 ＴＨＦ/Ｈ２Ｏ/ＭｅＯＨ （４．５/４．５/１）、 ｒｔ、 一晩; （ｅ）  ＤＣＭ/ＴＦＡ （４/１）、 ｒｔ。
【０２６５】
工程ａ：
【０２６６】
この手順は、実施例５のスキーム５における工程ｅに記載の手順に類似する。
【０２６７】
工程ｂ：
【０２６８】
この手順は、実施例５のスキーム５における工程ｆに記載の手順に類似する。
【０２６９】
工程ｃ：
【０２７０】
この手順は、実施例５のスキーム５における工程ｇに記載の手順に類似する。
【０２７１】
工程ｄ：
【０２７２】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（４．５／４．５／１）の溶媒混合物２ｍｌ中、３９ｍｇの５（０．０７ｍモル）の溶液に、８．３ｍｇの水素化リチウム一水和物（０．２１ｍモル）を添加した。得られる混合物を、室温で一晩、攪拌した。次に、得られる溶液を真空下で濃縮した。残渣を、逆ＨＰＬＣ（水中、２５〜７５％のアセトニトリル）により精製し、標記化合物を得た。
【０２７３】
工程ｅ:
【０２７４】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｇに記載の手順に類似し、化合物番号８６を、ＴＦＡ塩として得る。
【０２７５】
実施例７：メチル（４−（４−（４−シアノフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−５−イル）フェニル）カルバメート（化合物番号１１３）の合成。
【化２７】
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スキーム７についての試薬及び条件：（ａ） アリールボロン酸又はエステル, Ｐｄ（ＯＡｃ）２, Ｘｐｈｏｓ, Ｋ３ＰＯ４, １１０ ℃ 、１６ ｈ; （ｂ）クロロ蟻酸メチル, Ｅｔ３Ｎ,  ＤＣＭ, ｒｔ, 一晩; （ｃ）  ＤＣＭ/ＴＦＡ （４/１）, ｒｔ。
【０２７６】
工程ａ：
【０２７７】
この手順は、実施例５のスキーム５における工程ｇに記載される手順に類似する。
【０２７８】
工程ｂ：
【０２７９】
１ｍｌのＤＣＭ中、１５ｍｇの２（０．０３ｍモル）の溶液に、クロロ蟻酸メチル（８．３μｌ、０．０６ｍモル）及びＥｔ３Ｎ（１２．５μｌ、０．０９ｍモル）を添加した。得られる混合物を、室温で一晩、攪拌した。次に、得られる溶液を、真空下で濃縮し、残渣を、フラッシュシリカゲルカラム（ＤＣＭ中、０．１０％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を得る。
【０２８０】
工程ｅ：
【０２８１】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｇに記載の手順に類似し、化合物番号１１３を、ＴＦＡ塩として得る。
【０２８２】
実施例８：（Ｒ）−４−（３−クロロ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（化合物番号８ ）及び（Ｒ）−４−（２−オキソ−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−５−（ｐ−トリル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン−４−イル ）ベンゾニトリル（化合物番号７）の合成：
【化２８】
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スキーム８についての試薬及び条件：（ａ） ＮＣＳ、ＣＨ３ＣＮ、９０ ℃、一晩; （ｂ） Ｂｒ２、ｔＢｕＯＨ/Ｈ２Ｏ （１:１）、ｒｔ、４０ 分; 次に Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ｒｔ. （ｃ）  ＤＣＭ/ＴＦＡ（４/１）、ｒｔ、４ ｈ。
【０２８３】
工程ａ：
【０２８４】
ＮＣＳ（４．９ｍｇ、３６μモル）を、２ｍｌのアセトニトリル中、１（１８ｍｇ、３６μモル）の溶液に添加した。得られる混合物を８０℃で一晩、攪拌し、そして次に、真空下で濃縮した。得られる混合物を、溶出剤としてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中、７０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いて、フラッシュ逆カラムにより精製し、１７ｍｇの２を、ＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ５２７．２１; ５２９．２１。
【０２８５】
工程ｂ：
【０２８６】
２ｍｌのｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ中、１（２４ｍｇ、４９μモル）の溶液に、Ｂｒ２（１１μｌ、０．２２ｍモル）を添加した。得られる混合物を室温で４０分間、攪拌した。次に、その混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、２ｍｌの酢酸に溶解した。亜鉛粉末（３２ｍｇ、０．４９ｍモル）を添加した。得られる混合物を、室温で一晩、攪拌した。追加の１００ｍｇの亜鉛粉末を添加した。攪拌を室温で４時間、続けた。反応混合物を濾過し、そして母液を濃縮し、そして分散し、そして分取ＨＰＬＣにより精製し、中間体３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋: ５０９．２５。
【０２８７】
工程ｃ：
【０２８８】
この手順は、実施例１のスキーム１における工程ｇに記載の手順に類似し、化合物番号７及び８を得る。
【０２８９】
実施例９：
本開示化合物の分析特性
表３は、実施例１〜８に記載され、そして当業界において知られている方法を使用して調製された代表的本開示化合物についての１Ｈ  ＮＭＲ及び／又は質量分析データを提供する。表３におけるすべての化合物は、ＴＦＡ塩として特徴づけられた。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【０２９０】
実施例１０：
ＬＳＤ１活性
Ｅ．コリ細胞において発現されたヒト組換えＬＳＤ１タンパク質を、Active Motif (Carlsbad, CA)から購入した。ヒオチンにより標識されたＨｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３Ｋ４Ｍｅペプチド（Ｌｙｓ４モノメチル化された残基１−２１）基質を、Anaspec (Fremont, CA)から購入した。酵素活性を、Perkin Elmer Life Sciences (Waltham, MA)からのＡｌｐｈａＬ１ＳＡ技法を用いて評価した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ９．０、５０ｍＭのＮａＣｌ、及びアッセイの直前に添加される０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０及び１ｍＭのＤＴＴ）中、２．５μｌの化合物溶液及び５μｌのＬＳＤ１溶液を、白色の低用量３８４ウェルのマイクロタイタープレートに添加した。この混合物溶液を、室温で軽く振盪しながら、１５分間インキュベートした。脱メチル化反応を、アッセイ緩衝液中、２．５μｌのビオチン−Ｈ３Ｋ４Ｍｅペプチド基質溶液を添加することにより開始した。ＬＳＤ１、ビオチン−Ｈ３Ｋ４Ｍｅペプチド基質、及びＰＭＳＯの最終濃度は、それぞれ４ｎＭ、８０ｎＭ及び１％であった。反応を、室温でかるく振盪しながら、暗室で６０分間、進行させ、この後、製造業者からの検出緩衝液中、５μｌのＡｎｔｉ−Ｈ３Ｋ４  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ受容体ビーズを、反応混合物に添加し、続いて、６０分間インキュベートした。検出緩衝液中、１０μｌのストレプトアビジン標識されたＡｌｐｈａＬＩＳＡドナービーズを、混合物中に添加し、続いて３０分間インキュベートした。最終受容体及びドナービーズの濃度は、両方とも１０μｇ／ｍｌであった。プレートを、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ (Ortenberg, Germany)からのＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯＳｔａｒマルチモードプレートリーダー上で、６８０ｎｍの励起波長及び６１５ｎｍの発光波長で読み取った。インヒビターのＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ ７ (La Jolla, CA)を用いて、非線形回帰で、Ｓ字型用量反応曲線（可変勾配）での蛍光強度対インヒビター濃度をフィッティングすることにより得た。
【０２９１】
代表的な本開示化合物のＬＳＤ１阻害活性を、表４に提供する。すべての化合物は、ＴＦＡ塩そして試験された。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０２９２】
現在、本明細書において、方法、化合物及び組成物を十分に説明してきたが、当業者は、本明細書に提供される方法、化合物及び組成物の範囲又はそれらの任意の実施形態に影響を及ぼさないで、状態、製剤及び他のパラメーターの広く且つ同等の範囲内で実施できることを理解するであろう。
【０２９３】
本明細書に引用されるすべての特許、特許出願及び出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組込まれる。
【国際調査報告】
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