【手続補正書】
【提出日】平成29年7月21日(2017.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノメチルアウリスタチンE（MMAE）に結合された抗191P4D12抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体薬物結合体であって、該抗体または該抗原結合フラグメントが、Kabatのナンバリングに従ったSEQ ID NO:7に示された重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域と、Kabatのナンバリングに従ったSEQ ID NO:8に示された軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体薬物結合体。
【請求項２】
抗原結合フラグメントが、Fab、F(ab')2、Fv、またはscFvフラグメントである、請求項1記載の抗体薬物結合体。
【請求項３】
抗体が完全ヒト抗体である、請求項1記載の抗体薬物結合体。
【請求項４】
抗体または抗原結合フラグメントが、組換えにより産生された、請求項1記載の抗体薬物結合体。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合フラグメントが、リンカーを介してMMAEに結合された、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。
【請求項６】
リンカーがバリン-シトルリンを含む、請求項5記載の抗体薬物結合体。
【請求項７】
リンカーが、酵素切断可能リンカーであり、該リンカーが、抗体またはその抗原結合フラグメントの硫黄原子との結合を形成する、請求項5記載の抗体薬物結合体。
【請求項８】
リンカーが、式-Aa-Ww-Yy-を有し；
-A-がストレッチャーユニットであり、aが0または1であり；-W-がアミノ酸ユニットであり、wが0〜12の範囲の整数であり；且つ-Y-がスペーサーユニットであり、yが0、1、または2であり；
該ストレッチャーユニットが、以下の式（1）の構造：
2017110002.tif 000001
を有し；該アミノ酸ユニットが、バリン シトルリンであり；且つ該スペーサーユニットが、以下の式（2）の構造：
2017110002.tif 000002
を有するPAB基であり；
該ストレッチャーユニットが、抗体またはその抗原結合フラグメントの硫黄原子との結合を形成し；且つ
該スペーサーユニットが、カルバメート基を介してMMAEに結合された、
請求項5記載の抗体薬物結合体。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合フラグメント当たり約1ユニット〜約10ユニットのMMAEを含む、請求項1記載の抗体薬物結合体。
【請求項１０】
抗体またはその抗原結合フラグメント当たり約2ユニット〜約5ユニットのMMAEを含む、請求項1記載の抗体薬物結合体。
【請求項１１】
以下の構造：
2017110002.tif 000003
を有し、
式中、L-が抗191P4D12抗体またはその抗原結合フラグメントを示し、pが1〜10の範囲である、請求項1記載の抗体薬物結合体。
【請求項１２】
pが2〜5の範囲である、請求項11記載の抗体薬物結合体。
【請求項１３】
抗体または抗原結合フラグメントが、SEQ ID NO:7の20位〜136位の範囲のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域と、SEQ ID NO:8の23位〜130位の範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域とを含む、請求項11記載の抗体薬物結合体。
【請求項１４】
抗体が、SEQ ID NO:7の20位〜466位の範囲のアミノ酸配列からなる重鎖と、SEQ ID NO:8の23位〜236位の範囲のアミノ酸配列からなる軽鎖とを含む、請求項11記載の抗体薬物結合体。
【請求項１５】
モノメチルアウリスタチンEに結合された抗191P4D12抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、抗体薬物結合体であって、該抗体または該抗原結合フラグメントが、American Type Culture Collection(ATCC)アクセッション番号PTA-11267で寄託されたハイブリドーマによって産生された抗体の、Kabatのナンバリングに従った重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域と、ATCCアクセッション番号PTA-11267で寄託されたハイブリドーマによって産生された抗体の、Kabatのナンバリングに従った軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域とを含む、抗体薬物結合体。
【請求項１６】
抗原結合フラグメントが、Fab、F(ab')2、Fv、またはscFvフラグメントである、請求項15記載の抗体薬物結合体。
【請求項１７】
抗体が完全ヒト抗体である、請求項15記載の抗体薬物結合体。
【請求項１８】
抗体または抗原結合フラグメントが、組換えにより産生された、請求項15記載の抗体薬物結合体。
【請求項１９】
抗体またはその抗原結合フラグメントが、リンカーを介してMMAEに結合された、請求項15〜18のいずれか一項記載の抗体薬物結合体。
【請求項２０】
リンカーがバリン-シトルリンを含む、請求項19記載の抗体薬物結合体。
【請求項２１】
リンカーが、酵素切断可能リンカーであり、該リンカーが、抗体またはその抗原結合フラグメントの硫黄原子との結合を形成する、請求項19記載の抗体薬物結合体。
【請求項２２】
リンカーが、式-Aa-Ww-Yy-を有し；
-A-がストレッチャーユニットであり、aが0または1であり；-W-がアミノ酸ユニットであり、wが0〜12の範囲の整数であり；且つ-Y-がスペーサーユニットであり、yが0、1、または2であり；
該ストレッチャーユニットが、以下の式（1）の構造：
2017110002.tif 000004
を有し；該アミノ酸ユニットが、バリン シトルリンであり；且つ該スペーサーユニットが、以下の式（2）の構造：
2017110002.tif 000005
を有するPAB基であり；
該ストレッチャーユニットが、抗体またはその抗原結合フラグメントの硫黄原子との結合を形成し；且つ
該スペーサーユニットが、カルバメート基を介してMMAEに結合された、
請求項19記載の抗体薬物結合体。
【請求項２３】
抗体またはその抗原結合フラグメント当たり約1ユニット〜約10ユニットのMMAEを含む、請求項15記載の抗体薬物結合体。
【請求項２４】
抗体またはその抗原結合フラグメント当たり約2ユニット〜約5ユニットのMMAEを含む、請求項15記載の抗体薬物結合体。
【請求項２５】
以下の構造：
2017110002.tif 000006
を有し、
式中、L-が抗191P4D12抗体またはその抗原結合フラグメントを示し、pが1〜10の範囲である、請求項15記載の抗体薬物結合体。
【請求項２６】
pが2〜5の範囲である、請求項25記載の抗体薬物結合体。
【請求項２７】
ヒト用単位剤形で、治療的有効量の請求項1〜26のいずれか一項記載の抗体薬物結合体および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
対象の癌を予防または治療するための、請求項27記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
対象がヒト対象である、請求項28記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
癌が、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、または乳癌である、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
癌が膵臓癌である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
癌が肺癌である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
癌が膀胱癌である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
癌が乳癌である、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
放射線または化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
宿主細胞を培養して、抗191P4D12抗体またはその抗原結合フラグメントを発現させる段階および該抗体またはその抗原結合フラグメントをモノメチルアウリスタチンEに結合する段階を含む、抗体薬物結合体を生成する方法であって、該宿主細胞が以下の(a)および(b)からなる群より選択される、方法：
(a) Kabatのナンバリングに従ったSEQ ID NO:7に示された重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域をコードする配列を含むポリヌクレオチドと、Kabatのナンバリングに従ったSEQ ID NO:8に示された軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域をコードする配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターで、形質転換された細胞；および
(b) Kabatのナンバリングに従ったSEQ ID NO:7に示された重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖可変領域をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターと、Kabatのナンバリングに従ったSEQ ID NO:8に示された軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖可変領域をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで、形質転換された細胞。
【請求項３７】
請求項36記載の方法により生成された抗体薬物結合体。
【請求項３８】
抗体またはその抗原結合フラグメントが、リンカーを介してMMAEに結合された、請求項37記載の抗体薬物結合体。
【請求項３９】
リンカーがバリン-シトルリンを含む、請求項38記載の抗体薬物結合体。
【請求項４０】
リンカーが、酵素切断可能リンカーであり、該リンカーが、抗体またはその抗原結合フラグメントの硫黄原子との結合を形成する、請求項38記載の抗体薬物結合体。
【請求項４１】
リンカーが、式-Aa-Ww-Yy-を有し；
-A-がストレッチャーユニットであり、aが0または1であり；-W-がアミノ酸ユニットであり、wが0〜12の範囲の整数であり；且つ-Y-がスペーサーユニットであり、yが0、1、または2であり；
該ストレッチャーユニットが、以下の式（1）の構造：
2017110002.tif 000007
を有し；該アミノ酸ユニットが、バリン シトルリンであり；且つ該スペーサーユニットが、以下の式（2）の構造：
2017110002.tif 000008
を有するPAB基であり；
該ストレッチャーユニットが、抗体またはその抗原結合フラグメントの硫黄原子との結合を形成し；且つ
該スペーサーユニットが、カルバメート基を介してMMAEに結合された、
請求項38記載の抗体薬物結合体。
【請求項４２】
抗体またはその抗原結合フラグメント当たり約1ユニット〜約10ユニットのMMAEを含む、請求項37記載の抗体薬物結合体。
【請求項４３】
抗体またはその抗原結合フラグメント当たり約2ユニット〜約5ユニットのMMAEを含む、請求項37記載の抗体薬物結合体。
【請求項４４】
以下の構造：
2017110002.tif 000009
を有し、
式中、L-が抗191P4D12抗体またはその抗原結合フラグメントを示し、pが1〜10の範囲である、請求項37記載の抗体薬物結合体。
【請求項４５】
pが2〜5の範囲である、請求項44記載の抗体薬物結合体。
【請求項４６】
ヒト用単位剤形で、治療的有効量の請求項37〜45のいずれか一項記載の抗体薬物結合体および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。