(57)【要約】心臓の状態を処置する方法は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入によって投与することを含む。噴霧薬物製品およびキットも、意図されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
心房性不整脈を処置する方法であって、有効量のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩおよびクラスＩＶ抗不整脈薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗不整脈医薬を、それを必要とする対象に、吸入によって肺気道を通じて肺静脈に投与することを含み、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、総量０．１ｍｇ〜２００ｍｇであり、以下：
ｉ）約０．１〜約３０分のＴｍａｘ；
ｉｉ）約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ；
ｉｉｉ）約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔ；
ｉｖ）約０．１〜約１５分の分布ｔ１／２；
ｖ）約１時間〜約２５時間の消失ｔ１／２；
ｖｉ）約０．０１ミリ秒〜約１００ミリ秒の最大ΔＱＲＳ；
またはそれらの組み合わせを有する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬が、複数回の吸入にわたって投与される方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬が、６回までの吸入で投与される方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、該対象の洞調律が、該投与の３０分以内に正常まで回復される方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬のレベルが、該投与から３０秒〜２０分の間の時点において心臓の冠状静脈洞内でピークに達する方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、心臓の冠状静脈洞内の該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度が、投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜６０ｍｇ／Ｌの範囲である方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、心臓の冠状静脈洞内の該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度が、投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満である方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、投与された該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の５％〜６０％が、冠状静脈洞に到達する方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約０．１〜約３０分のＴｍａｘを有する方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約０．１〜約３分のＴｍａｘを有する方法。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約０．２〜約５分のＴｍａｘを有する方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約５０〜約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約１００〜約２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約２００〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔを有する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約５００〜約８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔを有する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約４００〜約６００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔを有する方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約３〜約５分の分布ｔ１／２を有する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約８．５〜約１０．５時間の排出ｔ１／２を有する方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約１〜約１０ミリ秒の最大ΔＱＲＳを有する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、約５〜約２０ミリ秒の最大ΔＱＲＳを有する方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法であって、吸入によって肺気道を通じて送達される該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量が、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量の静脈内送達によって提供される最大ΔＱＲＳ対Ｃｍａｘの比率と比較してより高い最大ΔＱＲＳ対Ｃｍａｘの比率を有する方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、吸入によって肺気道を通じて送達される該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量によって提供される最大ΔＱＲＳ対Ｃｍａｘの比率が、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量の静脈内送達によって提供される最大ΔＱＲＳ対Ｃｍａｘの比率よりも少なくとも２倍大きい方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法であって、該心房性不整脈が頻脈を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、該頻脈が、上室性頻脈、発作性上室性頻脈、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動を含む方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む液体、乾燥粉末、押し出された液滴または噴霧された液滴を投与することを含み、該粉末または噴霧された液滴が、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法であって、抗不整脈医薬が、クラスＩ抗不整脈薬である方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、該クラスＩ抗不整脈医薬が、クラスＩａ、ＩｂまたはＩｃ抗不整脈薬である方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、該クラスＩｃ抗不整脈薬が、フレカイニドである方法。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法であって、抗不整脈医薬が、クラスＩＩ抗不整脈薬である方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、該クラスＩＩ抗不整脈薬が、エスモロールＨＣｌである方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、該エスモロールＨＣｌの投与量が、０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ体重である方法。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法であって、抗不整脈医薬が、クラスＩＶ抗不整脈薬である方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、該クラスＩＶ抗不整脈医薬が、ジルチアゼムである方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、該ジルチアゼムの投与量が、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重である方法。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬が、噴霧器中でエアロゾル化される方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、該噴霧器が、吸気作動式または吸気感応式噴霧器である方法。
【請求項３７】
請求項３５または３６に記載の方法であって、該噴霧器が、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の液体医薬配合物を投与するように設計されている方法。
【請求項３８】
請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法であって、該エアロゾル化が室温で起こる方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬が、該対象によって自己投与される方法。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法であって、該少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣＬａｓｔ、分布ｔ１／２、消失ｔ１／２または最大ΔＱＲＳが、ヒトＰＫ／ＰＤ試験において測定される方法。
【請求項４１】
心臓の状態を処置する方法であって、医薬的有効量の抗不整脈医薬を吸入を介してそれを必要とする患者に投与することを含み、吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＴｍａｘが、約０．１分〜約３０分であり；吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘが、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；または吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔが、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、または該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項４５】
請求項４２に記載の方法であって、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項４６】
請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む方法。
【請求項４９】
請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法であって、該方法が、２０ｍｇ〜１００ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に吸入によって投与することを含む方法。
【請求項５０】
請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法であって、該方法が、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重のフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に吸入によって投与することを含む方法。
【請求項５１】
請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、２回以上の吸入にわたって送達される方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、該２回以上の吸入の間の時間が約０．１〜１０分である方法。
【請求項５３】
医薬的有効量の抗不整脈医薬を含む噴霧薬物製品であって、吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＴｍａｘが約０．１分〜約３０分であり；吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘが約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；または吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔが約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項５４】
請求項５３に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、または該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項５５】
請求項５４に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項５６】
請求項５４に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項５７】
請求項５４に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項５８】
請求項５３〜５７のいずれか１項に記載の噴霧薬物製品であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である噴霧薬物製品。
【請求項５９】
請求項５８に記載の噴霧薬物製品であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む噴霧薬物製品。
【請求項６０】
請求項５９に記載の噴霧薬物製品であって、該抗不整脈医薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む噴霧薬物製品。
【請求項６１】
請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の噴霧薬物製品であって、２０ｍｇ〜１００ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む噴霧薬物製品。
【請求項６２】
医薬的有効量の抗不整脈医薬を含む心臓の状態の処置のための配合物を製造する方法であって、それを必要とする患者による該配合物の噴霧及び吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＴｍａｘが、約０．１分〜約３０分であり；それを必要とする患者による該配合物の噴霧及び吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘが、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；またはそれを必要とする患者による該配合物の噴霧及び吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔが、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、または該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項６５】
請求項６３に記載の方法であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項６６】
請求項６３に記載の方法であって、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである方法。
【請求項６７】
請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である方法。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む方法。
【請求項７０】
請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の方法であって、該抗不整脈医薬が、２回以上の吸入にわたって送達される方法。
【請求項７１】
請求項７０に記載の方法であって、該２回以上の吸入の間の時間が、約０．１〜１０分である方法。
【請求項７２】
心臓の状態の処置における使用のための医薬的有効量の抗不整脈医薬を含む噴霧薬物製品であって、吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＴｍａｘが、約０．１分〜約３０分であり；吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘが、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；または吸入後の該抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔが、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項７３】
請求項７２に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、または該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項７４】
請求項７３に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項７５】
請求項７３に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｔｍａｘが、約０．１分〜約５分であり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項７６】
請求項７３に記載の噴霧薬物製品であって、該Ｃｍａｘが、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、該ＡＵＣＬａｓｔが、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである噴霧薬物製品。
【請求項７７】
請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の噴霧薬物製品であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である噴霧薬物製品。
【請求項７８】
請求項７７に記載の噴霧薬物製品であって、該抗不整脈医薬が、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む噴霧薬物製品。
【請求項７９】
請求項７８に記載の噴霧薬物製品であって、該抗不整脈医薬が、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む噴霧薬物製品。
【請求項８０】
請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の噴霧薬物製品であって、２０ｍｇ〜１００ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む噴霧薬物製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
[0001]  本出願は、２０１７年５月１０日に出願された米国仮出願第６２／５０４，２９２号の利益を主張し、その出願は、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０００２】
[0002]  １．発明の分野
[0003]  本発明は、肺投与によって特定の心臓の状態を処置するための組成物、単位用量、エアロゾルおよびキットならびにその方法に関する。
【０００３】
[0004]  
【背景技術】
【０００４】
[0005]  心不整脈（律動異常とも呼ばれる）は、心臓において異常な電気的活動が存在する状態の、大きく、多様な集合のいずれにも関わる用語である。心拍は、速すぎたり遅すぎたりする可能性があり、規則的であったり不規則であったりする可能性がある。
【０００５】
[0006]  心房性不整脈療法は、高程度の満たされていない臨床的必要性を有する分野である。今日使用されている多くの薬物は、１９８０年代初期および１９９０年代から市販されており、有効性の欠如またはしばしば心臓に関連する副作用プロフィールのいずれかのため、そのほとんどが不適切であり、それゆえ、患者の広範なモニタリングが必要とされる。
【０００６】
[0007]  迅速かつ安全な心臓除細動（不整脈の消散）のために必要とされるのは、以下の療法である:
[0008]  （ａ）心臓除細動前の心拍数の加速のリスクをほとんど〜全く有さず；
[0009]  （ｂ）心房−心室（ＡＶ）伝導を、心拍数制御および心臓除細動が同時に存在するように遅らせ；
[0010]  （ｃ）ＱＲＳ間隔を正常値の上限範囲（約１２０ミリ秒）を超えて延長する作用を最小限しか有さず〜全く有さず、そのトルサード・ド・ポワントのリスクは低いべきであり；かつ
[0011]  （ｄ）陰性変力作用を最小限しか有さず〜全く有さず；患者が洞調律に戻った際に重度の徐脈のリスクがなく軽度の陰性変時作用しか有しないべきである。
【０００７】
[0012]  現在承認されている薬物製品は、いずれもこれらの特徴を示さない。吸収、代謝および希釈を埋め合わせるために必要とされる高い経口および静脈内注射（ＩＶ）用量は、結果として長期間にわたる高い血中濃度をもたらし、それは、不整脈誘発、ＱＴ延長およびトルサード・デ・ポワントのような危険な有害な心臓事象を引き起こし得る。（非特許文献１;および非特許文献２）。併存する病気も、一部の患者における理想的な薬物の使用を制限する（例えば静脈内アデノシンを用いる症例）。（非特許文献３）。ベラパミルおよびジルチアゼム注射剤のような薬物は、患者の綿密なモニタリングを必要とする第２の療法ラインである。（非特許文献４;および非特許文献５）。
【０００８】
[0013]  発作性心房細動（ＰＡＦ）は、心房細動（ＡＦ）集団全体の亜集団であり、ＡＦ集団全体の２５〜３０％であると推定されている。米国では、約２５０万人の患者が、ＡＦに罹患している。ＰＡＦ患者の集団は、世界中で９００，０００〜１５０万人と推定されている。
【０００９】
[0014]  発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ）は、米国において約５００，０００〜６００，０００人の患者を冒している不整脈の一種である。
[0015]  アブレーション技術、例えばＲＦアブレーションは、しばしば不整脈を処置するために使用される。しかし、アブレーションは費用がかかり、典型的には手順あたり約２５，０００〜３６，０００ドルの範囲のコストがかかる。高価であるにもかかわらず、アブレーションは、不整脈を完全に矯正することはできない。しばしば、満足のいく療法的結果を達成するために複数回のアブレーション手順が必要とされる。
【００１０】
[0016]  経口医薬品、例えば丸剤は、作用の開始のために高い用量および長時間を必要とする傾向がある。心臓用医薬品に関する経口用量は、一般に１ｍｇを優に超える傾向がある。高い用量は、これらの患者が典型的には複数の医薬品を服用するため、副作用および薬物−薬物相互作用の可能性を増大させる。経口心血管用医薬品に関する開始時間は、約６０分である傾向がある。経口抗不整脈薬物療法は、主に予防のために開発されており、一方で処置は、静脈注射によって与えられている。
【００１１】
[0017]  静脈内注射は、通常は医薬品を投与するための病院環境を必要とし、典型的には救急処置室（ＥＲ）への訪問を伴う。これらの間接費は、患者が彼らの医薬を自己投与することができる療法と比較して、この療法が高価になる結果をもたらす。静脈内注射は、希釈および代謝を埋め合わせるために心臓において実際に必要とされる用量よりも高い用量を必要とする。ＩＶにより注入された薬物は、心臓の右側を通過し、次いで肺を通過した後、心臓の左側に到達する。図１を参照。薬物は、薬物が腎臓を通って、または他の代謝経路（例えば肝臓）を通って排泄されるまで、高濃度で血流中に留まり、全ての器官および組織をこの薬物により高濃度で浸す。結果として、ＩＶ薬物は、望ましくない副作用を引き起こし得る。ＩＶ経路を介して投与された薬物は、心臓循環に到達する前に、静脈血液量および肺において著しく希釈される。
【００１２】
[0018]  薬物を心臓に直接注射することは、通常は緊急時の救命手段として心臓病専門医によって選ばれる最後の手段である。このようにして心臓中に直接注射される薬物の用量は、通常はそれらのＩＶおよび／または経口用量未満である。
【００１３】
[0019]  ある場合には、患者の命を救うために計画外の手術が必要である。当然、計画外の手術は費用がかかり、患者にとって危険である。
[0020]  心不整脈は、胸部周囲の緊張、動悸、疲労感、息切れおよび時には胸痛のような、身体障害性症状と関係している。
【００１４】
[0021]  上記の観点から、不整脈は、頻繁に結果として救急処置室（ＥＲ）訪問をもたらし、ここで、静脈注射薬物が投与され、時には病院における長期滞在を必要とし、ある場合には計画外の観血的処置にもつながる。（非特許文献６;および非特許文献７）。
【００１５】
[0022]  しかし、心臓の状態を処置するための改善された組成物および方法に関する必要性が、依然として存在する。従って、これらの組成物を作製する方法に関する必要性も、依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】FELDMAN et al., “Analysis of Coronary Response to Various Doses of Intracoronary Nitroglycerin,” Circulation, 66:321-327 (1982)
【非特許文献２】BARBATO et al., “Adrenergic Receptors in Human Atherosclerotic Coronary Arteries,” Circulation, 111:288-294 (2005)
【非特許文献３】GAGLIONE et al., “Is There Coronary Vasoconstriction after Intracoronary Beta-adrenergic Blockade in Patients with Coronary Artery Disease,” J Am Coll Cardiol, 10:299-310 (1987)
【非特許文献４】NOGUCHI et al., “Effects of Intracoronary Propranolol on Coronary Blood Flow and Regional Myocardial Function in Dogs,” Eur J Pharmacol., 144(2):201-10 (1987)
【非特許文献５】ZALEWSKI et al., “Myocardial Protection during Transient Coronary Artery Occlusion in Man: Beneficial Effects of Regional Beta-adrenergic Blockade,” Circulation, 73:734-73 (1986)
【非特許文献６】Pipeline Insights: Antiarrhythmics, Datamonitor (06/2006)
【非特許文献７】TWISS et al., “Efficacy of Calcium Channel Blockers as Maintenance Therapy for Asthma,” British J of Clinical Pharmacology (November 2001)
【発明の概要】
【００１７】
[0023]  従って、本発明は、特定の心臓の状態を処置するための組成物、単位用量、エアロゾル、キットおよび方法を提供する。本発明の他の特徴および利点は、以下の本発明の記載において述べられ、一部は、本記載から明らかであると考えられ、または本発明の実施により学習され得る。本発明は、明記されたその記載および特許請求の範囲において特に指摘されている組成物および方法によって実現され、達成されるであろう。
【００１８】
[0024]  本発明の第１態様は、心房性不整脈を処置する方法に向けられている。その方法は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に、少なくとも１種類の抗不整脈医薬が最初に肺静脈を通って左心房に入るように投与することを含む。
【００１９】
[0025]  別の側面において、本発明は、心房性不整脈、例えば頻脈を処置する方法に向けられている。その方法は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）により投与することを含み、ここで、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、心臓の冠循環において、投与（例えば投与の開始または投与の終了）から１０秒〜３０分の範囲の時点でピークに達する。ある場合には、冠循環は、冠動脈または冠静脈洞を含む冠静脈であり得る。
【００２０】
[0026]  さらに別の側面において、本発明は、心房性不整脈を自己診断および処置する方法に向けられている。その方法は、息切れ、心臓の動悸および正常な心拍数を超えることの少なくとも１つを検出することによって心房性不整脈を自己診断することを含む。その方法は、自己診断の２時間、１時間、３０分または１５分以内に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を吸入（例えば経口吸入）によって自己投与することも含む。
【００２１】
[0027]  別の側面において、本発明は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む心房性不整脈を処置する方法に向けられており、ここで、電気生理学的作用が、心電図検査を介して、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点において観察される。
【００２２】
[0028]  さらに別の側面において、本発明は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む心房性不整脈を処置する方法に向けられており、ここで、不整脈検出アルゴリズムを実施するモニターからの心臓スコアは、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点において、患者における不整脈状態から正常洞調律への移行を示す。
【００２３】
[0029]  さらに別の側面において、本発明は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む心房性不整脈を処置する方法に向けられており、ここで、患者のｓｈｏｒｔ  ｆｏｒｍ−３６生活の質スコアは、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点において向上する。
【００２４】
[0030]  別の側面において、本発明は、単位用量容器および単位用量容器内の組成物を含む単位用量に向けられている。組成物は、冠循環中での最小有効量を達成するための腕において静脈内投与される同じ少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量以下の量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００２５】
[0031]  さらに別の側面において、本発明は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する粒子を含むエアロゾルに向けられている。粒子は、冠循環中での最小有効量を達成するための腕において静脈内投与される同じ少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量以下の量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００２６】
[0032]  本発明のさらに別の側面は、キットに向けられている。キットは、少なくとも１種類の抗不整脈医薬およびエアロゾル化デバイスを収容している容器を含む。
[0033]  別の側面において、本発明は、心房性不整脈を処置する方法であって、少なくとも１種類の抗不整脈医薬が最初に肺静脈を通って心臓に入って左心房に至るように有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に向けられている。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点において心臓の冠循環においてピークに達する。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与から２分〜８分の範囲の時点においてピークに達する。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜６０ｍｇ／Ｌの範囲である。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満である。ある場合には、有効量は、心臓を１回だけ通過するための有効量である。ある場合には、投与された少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の１０％〜６０％が、冠循環に到達する。ある場合には、患者に入る投与される抗不整脈医薬の量は、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である。ある場合には、吸入（例えば経口吸入）を介して投与される少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称量は、冠循環中での同じ量を達成するための腕において静脈内投与される同じ抗不整脈医薬の量以下である。ある場合には、投与は、１〜６回の吸入を含む。
【００２７】
[0034]  ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、クラスＩａ、クラスＩｂ、クラスＩｃ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、クラスＩＶおよびクラスＶの抗不整脈薬から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、キニジン、プロカインアミドおよびジソピラミドから選択される少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈医薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈医薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジンおよびメキシレチンから選択される少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、フレカイニド、プロパフェノンおよびモリシジンから選択される少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、プロプラノロール、アセブトロール、ゾルタロール（ｓｏｌｔａｌｏｌ）、エスモロール、チモロール、メトプロロールおよびアテノロールから選択される少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈医薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、イブチリド、メタンスルホンアミド、ベルナカラントおよびドフェチリドから選択される少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ベプリジル、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミルおよびジルチアゼムから選択される少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ジゴキシンおよびアデノシンから選択される少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。
【００２８】
[0035]  ある場合には、心房性不整脈は、頻脈を含む。ある場合には、心房性不整脈は、上室性頻脈を含む。ある場合には、心房性不整脈は、発作性上室性頻脈を含む。ある場合には、心房性不整脈は、心房細動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、発作性心房細動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、持続的かつ永続的な心房細動における急性エピソードを含む。ある場合には、心房性不整脈は、心房粗動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、発作性心房粗動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、孤立性心房細動を含む。ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む液体を投与することを含む。ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む粉末を投与することを含む。ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む凝縮エアロゾルを投与することを含む。ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む組成物を投与することを含み、ここで、組成物は、凝縮エアロゾルではない。
【００２９】
[0036]  ある場合には、肺投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む溶液を噴霧することを含む。ある場合には、噴霧は、振動型メッシュ式噴霧器で噴霧することを含む。ある場合には、噴霧は、ジェット噴霧器で噴霧することを含む。ある場合には、噴霧は、吸気活性化（ｂｒｅａｃｈ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）噴霧器を用いて噴霧することを含む。ある場合には、噴霧は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する液滴を形成することを含む。ある場合には、肺投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む乾燥粉末を投与することを含む。ある場合には、乾燥粉末は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する粒子を含む。ある場合には、乾燥粉末は、能動的乾燥粉末吸入器を介して投与される。ある場合には、乾燥粉末は、受動的乾燥粉末吸入器を介して投与される。ある場合には、肺投与は、定量吸入器を介して少なくとも１種類の抗不整脈医薬を投与することを含む。ある場合には、定量吸入器は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する粒子を形成する。ある場合には、定量吸入器は、ヒドロフルオロアルカンおよびクロロフルオロカーボンから選択されるキャリヤー中に配合された少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含有する。ある場合には、処置は、心房性不整脈の検出後の急性処置を含む。ある場合には、患者は、投与を開始してから１０分以内に正常な洞調律を有する。
【００３０】
[0037]  別の側面において、本発明は、心房性不整脈を処置する方法であって、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈性医薬品をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む方法に向けられており、ここで、少なくとも１種類の抗不整脈性医薬の量は、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点で心臓の冠循環においてピークに達する。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与から２分〜８分の範囲の時点でピークに達する。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜６０ｍｇ／Ｌの範囲である。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満である。ある場合には、有効量は、心臓を１回だけ通過するための有効量である。ある場合には、投与された少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の１０％〜６０％が、冠循環に到達する。ある場合には、患者に入る投与される抗不整脈医薬の量は、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である。ある場合には、吸入（例えば経口吸入）を介して投与される少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称量は、冠循環中での同じ量を達成するための腕において静脈内投与される同じ抗不整脈医薬の量以下である。ある場合には、投与は、１〜６回の吸入を含む。
【００３１】
[0038]  ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、クラスＩａ、クラスＩｂ、クラスＩｃ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、クラスＩＶおよびクラスＶの抗不整脈薬から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、キニジン、プロカインアミドおよびジソピラミドから選択される少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジンおよびメキシレチンから選択される少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、フレカイニド、プロパフェノンおよびモリシジンから選択される少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、プロプラノロール、アセブトロール、ゾルタロール（ｓｏｌｔａｌｏｌ）、エスモロール、チモロール、メトプロロールおよびアテノロールから選択される少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、イブチリド、メタンスルホンアミド、ベルナカラントおよびドフェチリドから選択される少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ベプリジル、ニトレンジピン、アムロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミルおよびジルチアゼムから選択される少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ジゴキシンおよびアデノシンから選択される少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。 
【００３２】
[0039]  ある場合には、心房性不整脈は、頻脈を含む。ある場合には、心房性不整脈は、上室性頻脈を含む。ある場合には、心房性不整脈は、発作性上室性頻脈を含む。ある場合には、心房性不整脈は、心房細動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、発作性心房細動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、持続的かつ永続的な心房細動における急性エピソードを含む。ある場合には、心房性不整脈は、心房粗動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、発作性心房粗動を含む。ある場合には、心房性不整脈は、孤立性心房細動を含む。
【００３３】
[0040]  ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む液体を投与することを含む。ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む粉末を投与することを含む。ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む凝縮エアロゾルを投与することを含む。ある場合には、投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む組成物を投与することを含み、ここで、組成物は、凝縮エアロゾルではない。ある場合には、肺投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む溶液を噴霧することを含む。ある場合には、噴霧は、振動メッシュ式噴霧器で噴霧することを含む。ある場合には、噴霧は、ジェット噴霧器で噴霧することを含む。ある場合には、噴霧は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する液滴を形成することを含む。ある場合には、肺投与は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む乾燥粉末を投与することを含む。ある場合には、乾燥粉末は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する粒子を含む。ある場合には、乾燥粉末は、能動的燥粉末吸入器を介して投与される。ある場合には、乾燥粉末は、受動的乾燥粉末吸入器を介して投与される。ある場合には、肺投与は、定量吸入器を介して少なくとも１種類の抗不整脈医薬を投与することを含む。ある場合には、定量吸入器は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する粒子を形成する。ある場合には、定量吸入器は、ヒドロフルオロアルカンおよびクロロフルオロカーボンから選択されるキャリヤー中に配合された少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含有する。
【００３４】
[0041]  ある場合には、処置は、心房性不整脈の検出後の急性処置を含む。ある場合には、患者は、投与を開始してから３０分以内に正常な洞調律を有する。ある場合には、患者は、投与を開始してから１０分以内に正常な洞調律を有する。
【００３５】
[0042]  別の側面において、本発明は、心房性不整脈を自己診断および処置する方法であって、息切れ、心臓の動悸および正常な心拍数を超えることの少なくとも１つを検出することによって心房性不整脈を自己診断し；自己診断の２時間以内に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を吸入（例えば経口吸入）によって自己投与することを含む方法に向けられている。ある場合には、自己投与は、自己診断の１時間以内に行われる。ある場合には、自己投与は、自己診断の３０分以内に行われる。ある場合には、自己投与は、自己診断の１５分以内に行われる。ある場合には、自己投与は、患者がもはや息切れ、心臓の動悸および正常な心拍数を超えることの少なくとも１つを検出しなくなるまで継続する。
【００３６】
[0043]  別の側面において、本発明は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む心房性不整脈を処置する方法に向けられており、ここで、電気生理学的作用が、心電図検査を介して、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点で観察される。ある場合には、電気生理学的作用は、不整脈から正常洞調律への移行を含む。ある場合には、電気生理学的作用は、Ｐ波の不在からＰ波の存在への移行を含む。
【００３７】
[0044]  別の側面において、本発明は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む心房性不整脈を処置する方法に向けられており、ここで、不整脈検出アルゴリズムを実施するモニターからの心臓スコアは、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点で患者における不整脈状態から正常洞調律への移行を示す。ある場合には、モニターは、ホルターモニター、遠隔測定およびモバイルＥＣＧを含む。
【００３８】
[0045]  別の側面において、本発明は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む心房性不整脈を処置する方法に向けられており、ここで、患者のｓｈｏｒｔ  ｆｏｒｍ−３６生活の質スコアは、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点において向上する。
【００３９】
[0046]  別の側面において、本発明は、単位用量容器；単位用量容器内の組成物を含む単位用量に向けられており、その組成物は、冠循環中での最小有効量を達成するための腕において静脈内投与される同じ少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量以下の量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬；および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。ある場合には、組成物は、溶液を含む。ある場合には、組成物は、等張性から生理学的等張性までの範囲の張性を有する溶液を含む。ある場合には、組成物は、水溶液を含む。ある場合には、組成物は、非水性溶液を含む。ある場合には、組成物は、さらにｐＨ緩衝剤を含む。ある場合には、組成物は、さらにシトレート、ホスフェート、フタレートおよびラクテートから選択されるｐＨ緩衝剤を含む。ある場合には、組成物は、本質的に少なくとも１種類の抗不整脈医薬および水からなる。ある場合には、組成物は、本質的に少なくとも１種類の抗不整脈医薬、水およびｐＨ緩衝剤からなる。ある場合には、組成物は、３．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。
【００４０】
[0047]  ある場合には、薬学的に許容可能な賦形剤は、ヒドロフルオロアルカンを含む。ある場合には、薬学的に許容可能な賦形剤は、クロロフルオロアルカンを含む。ある場合には、組成物は、実質的に保存剤を含まない。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、クラスＩａ、クラスＩｂ、クラスＩｃ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、クラスＩＶおよびクラスＶの抗不整脈薬から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、キニジン、プロカインアミドおよびジソピラミドならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジンおよびメキシレチンならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、フレカイニド、プロパフェノンおよびモリシジンならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、プロプラノロール、アセブトロール、ゾルタロール（ｓｏｌｔａｌｏｌ）、エスモロール、チモロール、メトプロロールおよびアテノロールならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、イブチリド、メタンスルホンアミド、ベルナカラントおよびドフェチリドならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ベプリジル、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イサジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミルおよびジルチアゼムならびにそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ジゴキシンおよびアデノシンならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、容器は、０．１ｍｇ〜２００ｍｇの少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む。ある場合には、単位用量は、実質的に無味である。
【００４１】
[0048]  別の側面において、本発明は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する粒子を含むエアロゾルに向けられており、ここで、粒子は、冠循環中での最小有効量を達成するための腕において静脈内投与される同じ少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量以下の量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬；および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００４２】
[0049]  ある場合には、粒子は、噴霧溶液を含む。ある場合には、粒子は、噴霧水溶液を含む。ある場合には、粒子は、さらにｐＨ緩衝剤を含む。ある場合には、粒子は、さらにシトレート、ホスフェート、フタレートおよびラクテートから選択されるｐＨ緩衝剤を含む。ある場合には、粒子は、本質的に少なくとも１種類の抗不整脈医薬および水からなる。ある場合には、粒子は、本質的に少なくとも１種類の抗不整脈医薬、水およびｐＨ緩衝液からなる。ある場合には、粒子は、３．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。ある場合には、粒子は、実質的に保存剤を含まない。
【００４３】
[0050]  ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、クラスＩａ、クラスＩｂ、クラスＩｃ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、クラスＩＶおよびクラスＶの抗不整脈薬から選択される少なくとも１つのメンバーを含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、キニジン、プロカインアミドおよびジソピラミドから選択される少なくとも１種類のクラスＩａ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジンおよびメキシレチンから選択される少なくとも１種類のクラスＩｂ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、フレカイニド、プロパフェノンおよびモリシジンから選択される少なくとも１種類のクラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、プロプラノロール、アセブトロール、ゾルタロール（ｓｏｌｔａｌｏｌ）、エスモロール、チモロール、メトプロロールおよびアテノロールから選択される少なくとも１種類のクラスＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、イブチリド、メタンスルホンアミド、ベルナカラントおよびドフェチリドから選択される少なくとも１種類のクラスＩＩＩ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ベプリジル、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イサジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミルおよびジルチアゼムから選択される少なくとも１種類のクラスＩＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、ジゴキシンおよびアデノシンから選択される少なくとも１種類のクラスＶ抗不整脈薬を含む。ある場合には、エアロゾルは、実質的に無味である。
【００４４】
[0051]  別の側面において、本発明は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を収容する容器；およびエアロゾル化デバイスを含むキットに向けられている。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、噴霧器を含む。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、振動メッシュ噴霧器を含む。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、ジェット噴霧器を含む。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、乾燥粉末吸入器を含む。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、能動的乾燥粉末吸入器を含む。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、受動的乾燥粉末吸入器を含む。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、定量吸入器を含む。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、最低１回心臓を通過して電気生理学的作用を生じるのに十分である。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、全血液量によって希釈された際に治療量以下である。
【００４５】
[0052]  別の側面において、本発明は、心房性不整脈を処置する方法であって、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩおよびクラスＩＶ抗不整脈薬からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を、それを必要とする患者に、１以上の肺静脈に、肺気道を通じて、エアロゾル化デバイスの使用により投与することを含む方法に向けられており、ここで、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、複数回の吸入にわたって投与される０．１ｍｇ〜２００ｍｇの総量であり、ここで、少なくとも１種類の抗不整脈医薬のレベルは、肺投与から３０秒〜２０分の間の時点で心臓の冠循環においてピークに達し、かつここで、患者の洞調律は、投与を開始してから３０分以内に正常まで回復する。
【００４６】
[0053]  ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜６０ｍｇ／Ｌの範囲であり、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満であり、またはここで、投与された少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の１０％〜６０％が、冠循環に到達する。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜２０ｍｇ／Ｌであり、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満であり、またはここで、投与された少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の５％〜６０％が、冠循環に到達する。ある場合には、その方法は、６回までの吸入における少なくとも１種類の抗不整脈医薬の肺投与を含む。ある場合には、心房性不整脈は、頻脈を含む。ある場合には、頻脈は、上室性頻脈、発作性上室性頻脈、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動を含む。ある場合には、その方法は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む液体、乾燥粉末、または噴霧液滴を投与することを含み、ここで、粉末または噴霧される液滴は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する。
【００４７】
[0054]  ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩ抗不整脈は、クラスＩａ、ＩｂまたはＩｃ抗不整脈薬である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩＩ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩＩ抗不整脈薬は、エスモロールＨＣｌである。ある場合には、エスモロールＨＣｌの投与量は、０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ体重である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩＶ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩＶ抗不整脈薬は、ジルチアゼムである。ある場合には、ジルチアゼムの投与量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重である。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬のレベルは、１分〜１０分の時点で心臓の冠循環においてピークに達する。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、液体医薬配合物中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を投与するように設計された噴霧器であり、エアロゾル化は、室温で起こる。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、患者によって自己投与される。
【００４８】
[0055]  別の側面において、本発明は、心房性不整脈を処置する方法であって、有効量のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩおよびクラスＩＶ抗不整脈医薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗不整脈医薬を、それを必要とする患者に、１以上の肺静脈に、肺気道を通じて、エアロゾル化デバイスの使用により投与することを含む方法に向けられており、ここで、患者は、心房性不整脈の正常洞調律への変換のために、有効吸入用量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を自己投与および自己用量設定し、ここで、少なくとも１種類の抗不整脈医薬のレベルは、肺投与から３０秒〜２０分の時点で心臓の冠循環においてピークに達し、かつここで、患者の洞調律は、投与を開始してから３０分以内に正常まで回復する。
【００４９】
[0056]  ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜６０ｍｇ／Ｌの範囲であり、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満であり、またはここで、投与された少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の１０％〜６０％が、冠循環に到達する。
【００５０】
[0057]  ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜２０ｍｇ／Ｌであり、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、肺投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満であり、またはここで、投与された少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の５％〜６０％が、冠循環に到達する。ある場合には、その方法は、６回までの吸入による少なくとも１種類の抗不整脈医薬の肺投与を含む。
【００５１】
[0058]  ある場合には、心房性不整脈は、頻脈を含む。ある場合には、頻脈は、上室性頻脈、発作性上室性頻脈、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動または孤立性心房細動を含む。ある場合には、その方法は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む液体、乾燥粉末または噴霧液滴を投与することを含み、ここで、乾燥粉末または噴霧液滴は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する。
【００５２】
[0059]  ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩ抗不整脈薬は、クラスＩａ、Ｉｂ、またはＩｃ抗不整脈薬である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩＩ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩＩ抗不整脈薬は、エスモロールＨＣｌである。ある場合には、エスモロールＨＣｌの有効吸入用量は、０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ体重である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩＶ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩＶ抗不整脈薬は、ジルチアゼムである。ある場合には、ジルチアゼムの有効吸入用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重である。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬のレベルは、１分〜１０分の時点で心臓の冠循環においてピークに達する。ある場合には、エアロゾル化デバイスは、液体医薬配合物中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を投与するように構成された噴霧器であり、ここで、エアロゾル化は、室温で起こる。
【００５３】
[0060]  別の側面において、本発明は、心房性不整脈を処置する方法であって、有効量のクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩおよびクラスＩＶ抗不整脈薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗不整脈医薬を、それを必要とする対象に、１以上の肺静脈に、肺気道を通じて、吸入（例えば経口吸入）によって投与することを含む方法に向けられており、ここで、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、総量０．１ｍｇ〜２００ｍｇであり、以下を有する：ｉ）約０．１分〜約３０分のＴｍａｘ；ｉｉ）約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ；ｉｉｉ）約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔ；ｉｖ）約０．１分〜約１５分の分布ｔ１／２；ｖ）約１時間〜約２５時間の消失ｔ１／２；ｖｉ）約０．０１ミリ秒〜約１００ミリ秒のΔＱＲＳ；またはそれらのあらゆる組み合わせ。
【００５４】
[0061]  ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、複数回の吸入にわたって投与される。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、６回までの吸入で投与される。ある場合には、対象の洞調律は、投与を開始してから３０分以内に正常まで回復する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬のレベルは、投与から３０秒〜２０分の時点で心臓の冠循環においてピークに達する。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、投与後２．５分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ〜６０ｍｇ／Ｌの範囲である。ある場合には、心臓の冠循環中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の濃度は、投与後３０分の時点で０．１ｍｇ／Ｌ未満である。ある場合には、投与された少なくとも１種類の抗不整脈医薬の公称用量の５％〜６０％が、冠循環に到達する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約０．１分〜約３０分のＴｍａｘを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約１分〜約５分のＴｍａｘを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約０．１分〜約３分のＴｍａｘを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約０．２分〜約５分のＴｍａｘを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬのＡＵＣＬａｓｔを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約０．１分〜約１５分の分布ｔ１／２を有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約３分〜約４分の分布ｔ１／２を有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約３分〜約５分の分布ｔ１／２を有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約１時間〜約２５時間の消失ｔ１／２を有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約８．５時間〜約１０．５時間の消失ｔ１／２を有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約０．０１ミリ秒〜約１００ミリ秒のΔＱＲＳを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約１ミリ秒〜約１０ミリ秒のΔＱＲＳを有する。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、約５ミリ秒〜約２０ミリ秒のΔＱＲＳを有する。ある場合には、吸入によって肺気道を通じて送達される少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量は、少なく���も１種類の抗不整脈医薬の有効量の静脈内送達によって提供される比率と比較して、Ｃｍａｘに対する最大ΔＱＲＳのより高い比率を有する。ある場合には、吸入によって肺気道を通じて送達される少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量によって提供されるＣｍａｘに対する最大ΔＱＲＳの比率は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量の静脈内送達によって提供される比率よりも少なくとも２倍大きい。ある場合には、心房性不整脈は、頻脈を含む。ある場合には、頻脈は、上室性頻脈、発作性上室性頻脈、心房細動、発作性心房細動、持続性および永続性心房細動における急性エピソード、心房粗動、発作性心房粗動、または孤立性心房細動を含む。ある場合には、その方法は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬を含む液体、乾燥粉末、押出液滴、または噴霧液滴を投与することを含み、ここで、その粉末または噴霧液滴は、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩ抗不整脈薬は、クラスＩａ、Ｉｂ、またはＩｃ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩｃ抗不整脈薬は、フレカイニドである。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩＩ抗不整脈医薬である。ある場合には、クラスＩＩ抗不整脈薬は、エスモロールＨＣｌである。ある場合には、エスモロールＨＣｌの投与量は、０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ体重である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩＶ抗不整脈薬である。ある場合には、クラスＩＶ抗不整脈薬は、ジルチアゼムである。ある場合には、ジルチアゼムの投与量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重である。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、噴霧器内でエアロゾル化される。ある場合には、噴霧器は、吸気作動式（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）噴霧器である。ある場合には、噴霧器は、吸気感応式（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｕａｔｅｄ）噴霧器である。ある場合には、噴霧器は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の液体医薬配合物を投与するように設計されている。ある場合には、エアロゾル化は、室温で起こる。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬は、対象によって自己投与される。ある場合には、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の有効量のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣＬａｓｔ、分布ｔ１／２、消失ｔ１／２または最大ΔＱＲＳは、ヒトＰＫ／ＰＤ試験において測定される。ある場合には、ヒトＰＫ／ＰＤ試験は、単回用量ＰＫ／ＰＤ試験である。ある場合には、ヒトＰＫ／ＰＤ試験は、複数回用量（例えば漸増用量）のＰＫ／ＰＤ試験である。
【００５５】
[0062]  別の側面において、医薬的有効量の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入により投与することを含む心臓の状態を処置する方法が、本明細書において開示され、ここで、吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＴｍａｘは、約０．１分〜約３０分であり；吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘは、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；または吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔは、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、またはＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。ある場合には、その方法は、２０ｍｇ〜１００ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者への吸入を介して投与することを含む。ある場合には、その方法は、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重のフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に吸入を介して投与することを含む。ある場合には、抗不整脈医薬は、２回以上の吸入にわたって送達される。ある場合には、２回以上の吸入の間の時間は、約０．１〜１０分である。
【００５６】
[0063]  別の側面において、医薬的有効量の抗不整脈医薬を含む噴霧用薬物製品が、本明細書において開示され、ここで、吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＴｍａｘは、約０．１分〜約３０分であり；吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘは、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；または吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔは、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、またはＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、またはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。ある場合には、噴霧用薬物製品は、２０ｍｇ〜１００ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５７】
[0064]  別の側面において、医薬的有効量の抗不整脈医薬品を含む心臓の状態の処置のための配合物を製造する方法が、本明細書において開示され、ここで、それを必要とする患者による配合物の噴霧および吸入後の抗不整脈医薬品の医薬的有効量のＴｍａｘは、約０．１分〜約３０分であり；それを必要とする患者による配合物の噴霧および吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘは、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；またはそれを必要とする患者による配合物の噴霧および吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔは、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、またはＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。ある場合には、抗不整脈医薬は、２回以上の吸入にわたって送達される。ある場合には、２回以上の吸入の間の時間は、約０．１〜１０分間である。
【００５８】
[0065]  別の側面において、心臓の状態の処置における使用のための医薬的有効量の抗不整脈医薬を含む噴霧用薬物製品が、本明細書において開示され、ここで、吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＴｍａｘは、約０．１分〜約３０分であり；吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＣｍａｘは、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬであり；または吸入後の抗不整脈医薬の医薬的有効量のＡＵＣＬａｓｔは、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、またはＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｔｍａｘは、約０．１分〜約５分であり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、Ｃｍａｘは、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣＬａｓｔは、約２００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬである。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある場合には、抗不整脈医薬は、クラスＩｃ抗不整脈薬を含む。ある場合には、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。ある場合には、噴霧用薬物製品は、２０ｍｇ〜１００ｍｇのフレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５９】
参照による援用
[0066]  本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許または特許出願が参照により援用されると具体的かつ個々に示されたかのように、参照により本明細書に援用される。
【００６０】
[0067]  本発明は、以下の本発明の記載において、特筆された複数の非限定的な図面を参照してさらに記載され、ここで：
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】[0068]図１は、どのように先行技術の静脈注射薬物が冠動脈、従って冠循環に到達する前に心臓および肺を通過するかを示す。
【図２Ａ】[0069]図２Ａは、吸入された本発明の薬物がどのように肺から左心房、左心室へと直接通過し、次いで冠動脈中に入るかを示す。
【図２Ｂ】[0070]図２Ｂは、吸入された本発明の薬物がどのように肺静脈を通過して左心房に至るかを示す。
【図３】[0071]図３は、高いＬｏｇ−Ｐ値を有する分子および高い脂溶性を有する分子が肺を通る際により速い吸収を示す可能性が高いことを示す。
【図４】[0072]図４は、静脈内送達および肺送達を比較するための６区画ＰＫ−ＰＤモデルを示す。
【図５】[0073]図５は、ベラパミルの静脈内送達および肺送達を比較するシミュレーションの結果を示す。
【図６】[0074]図６は、リドカインの静脈内送達および肺送達を比較するシミュレーションの結果を示す。
【図７】[0075]図７は、代表的な試験概要を示す：フレカイニド（ＦＬＥ、ｎ＝２）、ジルチアゼム（ＤＩＬ、ｎ＝２）およびドフェチリド（ＤＯＦ、ｎ＝２）の誘発された心房細動に対する作用。ＮＳＲ：正常洞調律。
【図８】[0076]図８は、代表的な試験概要を示す：気管内（ＩＴ）エスモロールＨＣＬ(ＥＳＭ、ｎ＜＝２）またはアデノシン（ＡＤＮ、ｎ＜＝２）の誘発された上室性頻脈（ＳＶＴ）に対する用量応答。ＮＳＲ：正常洞調律。ＩＶ:静脈内。
【図９】[0077]図９は、ビヒクルまたは試験物品のいずれかの投与前のＡｆｉｂ中のイヌを示すＥＣＧトレースを示す。
【図１０】[0078]図１０は、ビヒクル（水、３ｍｌ）の肺投与後にイヌがＡｆｉｂ中であり続けることを示すＥＣＧトレースを示す。
【図１１】[0079]図１１は、イヌが４ｍｇ／ｋｇ体重の酢酸フレカイニドを気管内点滴注入によって投与された場合のＡｆｉｂの正常洞調律への転換を示すＥＣＧトレースを示す。
【図１２】[0080]図１２は、投与が２ｍｇ／ｋｇ体重の酢酸フレカイニドで行われてすぐのＡｆｉｂ転換を示すＥＣＧトレースを示す。
【図１３】[0081]図１３は、０．２５ｍｇ／ｋｇ体重でのジルチアゼムＨＣｌの投与後のＡｆｉｂ転換を示すＥＣＧトレースを示す。
【図１４】[0082]図１４は、上室性頻脈モデルからの結果を示しており、ここで、肺ジルチアゼム０．２５ｍｇ／ｋｇの肺投与後の時間においてＰＲ間隔および平均動脈血圧（ＭＡＰ）が変化している。
【図１５】[0083]図１５は、上室性頻脈モデルからの結果を示しており、ここで、肺ジルチアゼム０．２５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後の時間においてＰＲ間隔および平均動脈血圧（ＭＡＰ）が変化している。
【図１６】[0084]図１６は、肺を介して（ＩＴ）投与された０．５ｍｇ／ｋｇ体重のエスモロールＨＣｌの時間経過にわたるＰＲ間隔への作用を示す上室性頻脈モデルからの結果を示す。
【図１７】[0085]図１７は、肺を介して投与されたエスモロール０．５ｍｇ／ｋｇによって誘発されたＡＶブロックの期間を示す上室性頻脈モデルからの結果を示す。
【図１８】[0086]図１８は、肺を介して投与されたエスモロール０．５ｍｇ／ｋｇによって誘発されたＡＶブロックの期間を示す上室性頻脈モデルからの結果を示す。
【図１９】[0087]図１９は、肺を介して（ＩＴ）投与された０．５ｍｇ／ｋｇ体重のエスモロールＨＣｌの時間経過にわたるＰＲ間隔への作用を示す上室性頻脈モデルからの結果を示す。
【図２０】[0088]図２０は、肺を介して投与されたエスモロール０．７５ｍｇ／ｋｇによって誘発されたＡＶブロックの期間を示す上室性頻脈モデルからの結果を示す。
【図２１】[0089]図２１は、第１相臨床試験に関する設計を示す。
【図２２】[0090]図２２は、コホート１の対象における２０ｍｇ  ｅＴＬＤ(推定総肺用量）の酢酸フレカイニド溶液およびプラセボの経口吸入後のベースライン（投与前）と比較した心拍数における変化（ΔＨＲ）の時間経過を示す。値は、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）である。
【図２３】[0091]図２３は、コホート２の対象における４０ｍｇのｅＴＬＤの酢酸フレカイニドおよびプラセボ溶液の吸入後の、投与前の値と比較した心拍数における変化（ΔＨＲ）を示す。
【図２４】[0092]図２４は、酢酸フレカイニド溶液の経口吸入（ＩＨ）（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）および酢酸フレカイニド溶液のＩＶによる投与（２ｍｇ／ｋｇ）後のコホート５における対象の心拍数（ｂｐｍ）を示す。値は、平均±標準偏差（ＳＤ）である。
【図２５Ａ】[0093]図２５Ａは、２０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニドおよびプラセボ溶液の吸入後において、コホート１の対象から得た収縮期血圧（ＢＰ）における変化を示す。
【図２５Ｂ】[0094]図２５Ｂは、２０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニドおよびプラセボ溶液の吸入後において、コホート１の対象から得た拡張期ＢＰにおける変化を示す。
【図２６Ａ】[0095]図２６Ａは、４０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニドおよびプラセボ溶液の吸入後において、コホート２の対象から得た収縮期ＢＰにおける変化を示す。
【図２６Ｂ】[0096]図２６Ｂは、４０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニドおよびプラセボ溶液の吸入後において、コホート２の対象から得た拡張期ＢＰにおける変化を示す。
【図２７Ａ】[0097]図２７Ａは、吸入（ＩＨ）フレカイニド（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）およびＩＶフレカイニド（２ｍｇ／ｋｇ）の単回用量投与後において、コホート５の対象から得た収縮期ＢＰにおける変化を示す。値は、平均±ＳＤである。
【図２７Ｂ】[0098]図２７Ｂは、吸入（ＩＨ）フレカイニド（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）およびＩＶフレカイニド（２ｍｇ／ｋｇ）の単回用量投与後において、コホート５の対象から得た拡張期ＢＰにおける変化を示す。値は、平均±ＳＤである。
【図２８】[0099]図２８は、２０ｍｇ  ｅＴＬＤ、３０ｍｇ  ｅＴＬＤおよび４０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液の吸入後の平均静脈血漿中濃度−時間曲線を示す。
【図２９Ａ】[0100]図２９Ａは、ＩＶ(２ｍｇ／ｋｇ）による酢酸フレカイニド溶液の投与後の平均静脈血漿中濃度−時間曲線を示す。データの点は、平均±ＳＤを表す。
【図２９Ｂ】[0101]図２９Ｂは、吸入（ＩＨ；３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）またはＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）による酢酸フレカイニド溶液の投与後の平均静脈血漿中濃度−時間曲線を示す。データの点は、平均±ＳＤを表す。
【図３０】[0102]図３０は、２０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液および酢酸緩衝液（プラセボ）の経口吸入後においてベースライン（投与前）と比較したＰＲ間隔持続時間における変化（ΔＰＲ）の時間経過を示す。値は、平均±ＳＥＭ；ｎ＝６（フレカイニド）、ｎ＝２（プラセボ）である。
【図３１】[0103]図３１は、２０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液およびプラセボの経口吸入後においてベースライン（投与前）と比較したＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）の時間経過を示す。値は、平均±ＳＥＭ；ｎ＝６（フレカイニド）、ｎ＝２（プラセボ）である。
【図３２】[0104]図３２は、４０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液およびプラセボの経口吸入後においてベースライン（投与前）と比較したＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）の時間経過を示す。値は、平均±ＳＥＭ；ｎ＝１０（フレカイニド）、ｎ＝４（プラセボ）である。
【図３３Ａ】[0105]図３３Ａは、４０ｍｇ  ｅＴＬＤのフレカイニドの吸入の完了前（投与前）および後（投与後）の様々な時点で記録されたＰ−、ＱＲＳ−およびＴ−波複合体を描写する、リードＶ５からの選択されたデジタル化心電図（ＥＣＧ）トレーシングを示す。各パネルには、ミリ秒でのＱＲＳ間隔持続時間（ＱＲＳｄ、ｍｓ）およびマイクロボルトでのＲ波振幅（ＱＲＳａ、μＶ）の値が示されている。
【図３３Ｂ】[0106]図３３Ｂは、それぞれの時点においてＥＣＧから測定され、図１３Ａ中の同じ対象から得られたＱＲＳ間隔持続時間における変化の時間経過を要約した棒グラフを示す。＊ｐ＜０．０５。
【図３３Ｃ】[0107]図３３Ｃは、それぞれの時点においてＥＣＧから測定され、図１３Ａ中の同じ対象から得られたＲ波振幅における変化の時間経過を要約した棒グラフを示す。＊ｐ＜０．０５。
【図３４】[0108]図３４は、Ａ）ＩＶによる酢酸フレカイニド溶液の投与（２ｍｇ／ｋｇ；＊１０分間の注入、脳室内伝導遅延は５〜１０分間持続した）およびＢ）３０ｍｇのｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液の経口吸入（＊＊４分の吸入）後において、コホート５（ＩＶ吸入クロスオーバー）の対象について、ベースライン（投与前）と比較したＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）を示す。
【図３５】[0109]図３５は、２０ｍｇのｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液およびプラセボの経口吸入後においてベースライン（投与前）と比較したＱＴｃＦ間隔持続時間における変化（ΔＱＴｃＦ）の時間経過を示す。値は、平均±ＳＥＭ；ｎ＝６（フレカイニド）、ｎ＝２（プラセボ）である。
【図３６】[0110]図３６は、ＩＶによりフレカイニド（２ｍｇ／ｋｇ）を投与された対象から記録されたＥＣＧトレーシングを示す。電位図上の小さな矢印は、Ｔ波を示す。
【図３７】[0111]図３７は、最近発症したＡＦを有する患者における心房細動（ＡＦ）の心臓除細動の時点でＩＶまたは経口投与されたフレカイニドの静脈血漿中濃度(左パネル）、健康なボランティアによる４０ｍｇのｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液の経口吸入後のフレカイニドの静脈血漿中濃度（中央パネル）および０．７５ｍｇ／ｋｇのフレカイニドの気管内（ＩＴ）点滴注入後のイヌにおけるＡＦのＮＳＲへの転換の時点におけるフレカイニドの静脈血漿中濃度（右パネル）を示す。ＬＶ＝左心室；＊心臓除細動の時点におけるイヌにおける動物試験から外挿された血漿中濃度の平均±ＳＤ（×１．９６倍）。
【図３８】[0112]図３８は、最近発症したＡＦを有する患者におけるＡＦの心臓除細動の時点におけるフレカイニドまたはベルナカラントの投与と関係する、および健康なボランティアによる３０ｍｇのｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液の経口吸入後における、比較ΔＱＲＳ間隔延長（ミリ秒）を示す。
【図３９】[0113]図３９〜６７は、ブタにおいて得られたデータに関する。図３９は、２分間にわたる２．０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後の異なる時点におけるフレカイニド静脈および左室腔（ＬＶ）血漿中レベルを示す。
【図４０】[0114]図４０は、０．７５ｍｇ／ｋｇの気管内点滴注入後の異なる時点におけるフレカイニド静脈およびＬＶ血漿中レベルを示す。
【図４１】[0115]図４１は、１．５ｍｇ／ｋｇの気管内点滴注入後の異なる時点におけるフレカイニド静脈およびＬＶ血漿中レベルを示す。
【図４２】[0116]図４２は、異なる時点における心拍数（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するフレカイニド（２．０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与の作用を示す。
【図４３】[0117]図４３は、異なる時点における平均動脈血圧（ＭＡＰ；一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するフレカイニド（２．０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与の作用を示す。
【図４４】[0118]図４４は、異なる時点におけるＰＲ間隔持続時間（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するフレカイニド（２．０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与の作用を示す。
【図４５】[0119]図４５は、異なる時点におけるＱＲＳ間隔持続時間（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するフレカイニド（２．０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与の作用を示す。
【図４６】[0120]図４６は、異なる時点におけるＱＴｃ間隔持続時間（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するフレカイニド（２．０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与の作用を示す。
【図４７】[0121]図４７は、異なる時点におけるＪＴｃ間隔持続時間（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するフレカイニド（２．０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与の作用を示す。
【図４８】[0122]図４８は、異なる時点における心拍数（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより低い用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図４９】[0123]図４９は、異なる時点におけるＭＡＰ(一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより低い用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５０】[0124]図５０は、異なる時点におけるＰＲ間隔（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより低い用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５１】[0125]図５１は、異なる時点におけるＱＲＳ間隔持続時間（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより低い用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５２】[0126]図５２は、異なる時点におけるＱＴｃ間隔（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより低い用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５３】[0127]図５３は、異なる時点におけるＪＴｃ間隔（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより低い用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５４】[0128]図５４は、異なる時点における心拍数（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５５】[0129]図５５は、異なる時点におけるＭＡＰ(一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５６】[0130]図５６は、異なる時点におけるＰＲ間隔（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５７】[0131]図５７は、異なる時点におけるＱＲＳ間隔持続時間（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５８】[0132]図５８は、異なる時点におけるＱＴｃ間隔（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図５９】[0133]図５９は、異なる時点におけるＪＴｃ間隔（一次縦軸）およびＬＶ血漿中レベル（二次縦軸）に対するより高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を示す。
【図６０】[0134]図６０は、ＩＴフレカイニドによる試験転換に対する心房細動（ＡＦ）の導入のプロトコルおよび代表的な例を示す。
【図６１】[0135]図６１は、ＡＦ持続時間（ｎ＝３）に対するフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入の作用を評価する実験からのデータの要約を示す。
【図６２Ａ】[0136]図６２Ａは、フレカイニドの静脈血漿中レベルに対する、ＩＶ投与されたフレカイニドのゆっくりした注入対急速な注入の作用を示す。
【図６２Ｂ】[0137]図６２Ｂは、ＱＲＳ間隔持続時間に対する、ＩＶ投与されたフレカイニドのゆっくりした注入対急速な注入の作用を示す。
【図６２Ｃ】[0138]図６２Ｃは、ゆっくりと注入されたＩＶ投与されたフレカイニド対急速に注入されたＩＶ投与されたフレカイニドの静脈血漿中レベルおよびＱＲＳ拡大の間の相関を示す。
【図６３】[0139]図６３は、麻酔したヨークシャーブタにおけるカテーテル留置を示す。
【図６４】[0140]図６４は、ＡＦ持続時間がＩＴフレカイニド用量と相関していたことを示す。
【図６５】[0141]図６５は、ＩＴフレカイニド（１．５ｍｇ/ｋｇ）後５分の時点におけるＡＦ転換（下のパネル）を薬物なし後１０分までの無転換（上のパネル）と比較して示す代表的な電位図を示す。
【図６６Ａ】[0142]図６６Ａは、フレカイニドの血漿中濃度がＩＴフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇ）後１０分以内にＡＦのＮＳＲへの転換に必要とされるレベルに達したことを示す。
【図６６Ｂ】[0143]図６６Ｂは、フレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入後のＡＦのＮＳＲへの転換の時点におけるフレカイニドの血漿中濃度を示す。
【図６７】[0144]図６７は、ＩＴフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇ）によるＡＦの優位周波数における低減を示す。
【図６８Ａ】[0145]図６８Ａ〜７１は、イヌで得られたデータに関する。図６８Ａは、投薬前のＡＦを示す代表的なＥＣＧを示す。
【図６８Ｂ】[0146]図６８Ｂは、ビヒクルのＩＴ点滴注入後のＡＦの持続性を示す代表的なＥＣＧを示す。
【図６８Ｃ】[0147]図６８Ｃは、投与前のＡＦを示す代表的なＥＣＧを示す。
【図６８Ｄ】[0148]図６８Ｄは、ＩＴフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）後のＡＦのＮＳＲへの転換を示す代表的なＥＣＧを示す。
【図６９】[0149]図６９は、フレカイニドのＩＶまたはＩＴによる投与後のＡＦからＮＳＲへの転換の際の血圧、心拍数およびＬＶ  ｄＰ／ｄＴｍａｘ（ＬＶ圧の最大上昇率）における変化の概要を示す。
【図７０】[0150]図７０は、フレカイニドの送達経路（ＩＴおよびＩＶ）に基づく、左室腔（ＬＶ）、肺動脈（ＰＡ）および大腿静脈（ＶＥＮ）におけるフレカイニドの血漿中濃度の変動を示す。ＩＶ注入後、ＰＡ中のフレカイニドの濃度は、ＬＶ中の濃度よりも一時的に高かった（２．１〜３．５倍）＊ことを特筆する。フレカイニドのＩＴ点滴注入後、その濃度は、ＰＡ中よりもＬＶ腔中で一時的に高かった（１．４〜３．２倍）＊（＊フレカイニドの投与後１〜３分）。
【図７１】[0151]図７１は、ＩＶまたはＩＴ投与後の肺動脈（ＰＡ）および左室腔（ＬＶ）におけるフレカイニドの血漿中濃度の比の時間経過を示す。
【図７２】[0152]図７２〜８７Ｂは、ヒト対象において得られたデータに関する。図７２は、異なる時点における心拍数（ＨＲ）に対する姿勢変更およびフレカイニドまたはプラセボ（ｎ＝３）の吸入の作用を示す。
【図７３】[0153]図７３は、異なる時点における６人の対象における収縮期血圧および心拍数に対する静脈内送達された（ＩＶ）フレカイニドの作用を示す。
【図７４】[0154]図７４は、異なる時点における６人の対象における収縮期血圧および心拍数に対する吸入されたフレカイニドの作用を示す。
【図７５Ａ】[0155]図７５Ａは、６人の対象におけるフレカイニド静脈内送達後の収縮期および拡張期血圧を示す。
【図７５Ｂ】[0156]図７５Ｂは、６人の対象におけるフレカイニド吸入（ＩＨ）投与後の収縮期および拡張期血圧を示す。
【図７６】[0157]図７６Ａおよび７６Ｂは、それぞれ２０、４０および６０ｍｇ  ｅＴＬＤフレカイニドの経口吸入後のプロトコル適合集団および事後集団の静脈血漿中濃度−時間曲線を示す。
【図７７】[0158]  図７７Ａおよび７７Ｂは、それぞれ、フレカイニドの静脈内注入および吸入後の静脈血漿中濃度−時間曲線を示す。
【図７８】[0159]図７８は、フレカイニドＩＶ注入（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ用量に標準化）および経口吸入後の静脈血漿中濃度−時間曲線を示す。
【図７９】[0160]図７９は、フレカイニドまたはプラセボによるＱＲＳ間隔持続時間における変化の時間経過を示す。
【図８０Ａ】[0161]図８０Ａおよび８０Ｂは、それぞれＩＶ注入および経口吸入によるフレカイニド後のＱＲＳ間隔持続時間における変化の時間経過を示す。
【図８０Ｂ】図８０Ａおよび８０Ｂは、それぞれＩＶ注入および経口吸入によるフレカイニド後のＱＲＳ間隔持続時間における変化の時間経過を示す。
【図８１】[0162]図８１は、フレカイニドまたはプラセボによるＰＲ間隔持続時間における変化の時間経過を示す。
【図８２】[0163]図８２Ａおよび８２Ｂは、それぞれフレカイニドＩＶ注入および経口吸入後のＰＲ間隔における変化の時間経過を示す。
【図８３】[0164]図８３は、フレカイニド（Ｃｍａｘ）のピーク静脈血漿中濃度および最大ＱＲＳ延長の大きさの間の関連を示す。
【図８４】[0165]図８４Ａおよび８４Ｂは、それぞれ、フレカイニドＩＶ注入および経口吸入によるフレカイニドの血漿中濃度およびＱＲＳ持続時間における変化の時間経過を示す。
【図８５】[0166]図８５は、それぞれ、フレカイニドＩＶ注入および経口吸入後のフレカイニドの血漿中濃度およびＱＲＳ持続時間の間の非定常状態関係を示す。
【図８６】[0167]図８６は、ほぼ等しいΔＱＲＳ値を有する対象におけるフレカイニドＩＶ注入および経口吸入後のフレカイニドの血漿中濃度およびＱＲＳ持続時間の間の非定常状態関係を示す。
【図８７Ａ】[0168]図８７Ａは、パートＢ試験における６人の対象の期間１および２における心拍数、収縮期血圧（ＢＰ）および拡張期ＢＰのベースライン（投与前）値を示す。
【図８７Ｂ】[0169]図８７Ｂは、パートＢ試験における６人の対象の期間１および２におけるＱＲＳ複合体およびＰＲ間隔のベースライン（投与前）値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
[0170]  別途示されない限り、本発明は、特定の配合構成要素、薬物送達システム、製造技術、投与工程等に限定されず、従って変動し得ることは、理解されるべきである。この点において、別途記載されない限り、化合物または構成要素への言及は、化合物または構成要素自体ならびに他の化合物または構成要素との組み合わせでの化合物または構成要素、例えば化合物の混合物を含む。
【００６３】
[0171]  さらなる論考の前に、以下の用語の定義が、本発明の理解を助けるであろう。
[0172]  本明細書で用いられる際、単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば“抗不整脈医薬”への言及は、単独の有効薬剤だけでなく、２種類以上の異なった有効薬剤の組合せまたは混合物も含む。
【００６４】
[0173]  本明細書における“一態様”、“１つのバージョン”、または“一側面”への言及は、そうではないことが文脈から明確でない限り、１以上のそのような態様、バージョンまたは側面を含むものとする。
【００６５】
[0174]  本明細書で用いられる際、用語“溶媒和物”は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含むことが意図されているが、それに限定されない。
[0175]  本明細書で用いられる際、用語“薬学的に許容可能な溶媒和物”は、抗不整脈医薬の生物学的活性および／または特性の１以上を保持し、生物学的にも他の点でも望ましくない点がない溶媒和物を意味することが意図されている。薬学的に許容可能な溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはそれらの組み合わせとの組み合わせでの抗不整脈医薬を含むが、それらに限定されない。
【００６６】
[0176]  本明細で用いられる際、用語“塩”は、薬学的に許容可能な塩類を含むことが意図されているが、それに限定されない。
[0177]  本明細で用いられる際、用語“薬学的に許容可能な塩”は、遊離の酸および塩基の生物学的活性および特性の１以上を保持し、生物学的にも他の点でも望ましくない点がない塩類を意味することが意図されている。薬学的に許容可能な塩類の説明的な例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩（ｐｈｅｎｙｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｓ）、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含むが、それらに限定されない。
【００６７】
[0178]  抗不整脈医薬が塩基である場合、所望の塩は、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等による、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸およびガラクツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸および酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸およびケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸およびエタンスルホン酸等による処理を含む当該技術で既知のあらゆる適切な方法によって調製されることができる。
【００６８】
[0179]  抗不整脈医薬が酸である場合、所望の塩は、遊離酸の無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等による処理を含む当該技術で既知のあらゆる適切な方法によって調製されることができる。適切な塩類の説明的な例は、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミンならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジン由来の有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機塩類を含む。
【００６９】
[0180]  参照数値に関する用語“約”は、その値からプラスまたはマイナス１０％の範囲の値を含むことができる。例えば、量“約１０”は、９〜１１の量を含み、９、１０および１１の参照数を含む。参照数値に関する用語“約”は、その値からプラスまたはマイナス１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％の範囲の値も含み得る。
【００７０】
[0181]  本明細書で用いられる際、“心房性不整脈”は、少なくとも１つの心房を冒し、徐脈を含まない不整脈を意味することができる。例えば、心房性不整脈は少なくとも１つの心房において発生し、それを冒し得る。
【００７１】
[0182]  本明細書で用いられる際、“頻脈”は、心拍が速すぎる、例えば正常より速い不整脈を意味することができる。例えば、頻脈は、毎分１００拍を超える、例えば毎分１１０拍を超える、１２０拍を超える、または１３０拍を超える安静時心拍数を伴い得る。
【００７２】
[0183]  本明細書で用いられる際、“心臓リズム不整脈”という語句は、心拍が不規則である不整脈を意味することができる。
[0184]  本明細で用いられる際、“心臓の冠循環中の血液中の少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量”は、カニューレを使用することにより心臓の冠循環のあらゆる血管領域（例えば動脈、冠静脈洞を含む静脈）から試料を取り出すことによって測定され得る。次いで、試料中の抗不整脈医薬の量は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのような分析装置を利用する生物分析技法のような既知の手段によって決定され得る。従って、心臓中の血液中の抗不整脈医薬の量は、あらゆる特定の時間に関して測定され得る。
【００７３】
[0185]  本明細書で用いられる際、用語“処置すること”および“処置”は、症状の重症度および／もしくは頻度における低減、症状および／もしくは基礎となる原因の排除、症状および／もしくは基礎となる原因の発生の可能性における低減、ならびに／または損傷の治療を指すことができる。従って、本明細書で提供される有効薬剤で患者を“処置すること”は、感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ）個体における特定の病気、疾患または障害の予防ならびに臨床的に症候性の個体の処置を含む。
【００７４】
[0186]  本明細書で用いられる際、“公称量”は、投与される単位用量容器（単数または複数）内に収容される量を指すことができる。
[0187]  本明細で用いられる際、“有効量”は、療法上有効量および予防的有効量の両方をカバーする量を指すことができる。
【００７５】
[0188]  本明細で用いられる際、有効物質の“療法上有効量”は、所望の療法的結果を達成するために有効である量を指す。所与の有効薬剤の療法上有効量は、典型的には処置される障害または疾患のタイプおよび重症度ならびに患者の年齢、性別および体重のような要因に関して変動するであろう。ある場合には、“吸入”（例えば“経口吸入”）は、１つの単位用量容器中に収容される療法上有効量の医薬の吸入送達を指すことができ、それは、ある場合には、１回以上の呼吸、例えば１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、またはより多くの呼吸を必要とすることができる。例えば、有効量が９０ｍｇであり、それぞれの単位用量容器が３０ｍｇを収容する場合、有効量の送達は、３回の吸入を必要とし得る。
【００７６】
[0189]  別途明記されない限り、用語“療法上有効量”は、“予防的有効量”、例えば感受性個体における特定の病気、疾患または障害の発症または再発を予防するのに有効である有効薬剤の量を含み得る。
【００７７】
[0190]  本明細で用いられる際、語句“最小有効量”は、有効量を達成するのに必要な医薬の最小限の量を意味することができる。
[0191]  本明細で用いられる際、“質量中央径”または“ＭＭＤ”は、典型的には例えばある範囲の粒径からなる多分散粒子集団における複数の粒子の直径の中央値を指すことができる。本明細書で報告されるＭＭＤ値は、文脈が別途示さない限り、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ、クラウスタール−ツェラーフェルト、ドイツ）によって決定される。例えば、粉末に関して、試料は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散ユニットのフィーダー漏斗に直接添加される。これは、手作業で、またはＶＩＢＲＩ振動フィーダー要素の末端から機械的に撹拌することによって達成されることができる。試料は、加圧空気（２〜３バール）の適用により一次粒子へと分散させられ、真空下降（ｖａｃｕｕｍ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（吸引）は、所与の分散圧力に関して最大化される。分散した粒子は、分散した粒子の軌道と直角に交差する６３２．８ｎｍのレーザービームで調べられる。粒子の集団から散乱されたレーザ光は、逆フーリエレンズアセンブリを用いて光電子増倍管検出器素子の同心アレイ上に画像化される。散乱光は、５ｍｓのタイムスライスで取得される。粒径分布は、専売のアルゴリズムを使用して散乱光の空間／強度分布から逆算される。
【００７８】
[0192]  本明細書で用いられる際、“幾何学的直径”は、文脈が別途示さない限り、顕微鏡法によって決定される単独粒子の直径を指すことができる。
[0193]  本明細で用いられる際、“空気動力学的質量中央径”または“ＭＭＡＤ”は、典型的には多分散集団における複数の粒子（単数または複数）の空気力学的な大きさの中央値を指すことができる。“空気力学的直径”は、一般に空気中で粉末として同じ沈降速度を有する単位密度球体の直径であることができ、従ってエアロゾル化粉末または他の分散粒子もしくは粒子配合物をその沈降挙動の点で特徴付けるための有用な方法である。空気力学的直径は、粒子または粒子の形状、密度および粒子または粒子の物理的な大きさを包含する。本明細書で用いられる際、ＭＭＡＤは、文脈が別途示さない限り、カスケード衝突によって決定されるエアロゾル化粒子の空気力学的粒子または粒径分布の中央値を指す。
【００７９】
[0194]  本明細書で用いられる際、用語“放出用量”または“ＥＤ”は、単位用量容器またはリザーバーからの作動または分散事象後のエアロゾル化デバイスからの粒子の送達の指標を指すことができる。ＥＤは、公称用量（例えば発射前に適切な吸入器デバイス中に入れられる単位用量当たりの粉末または液体の質量）に対する吸入器デバイスによって送達される用量の比として定義される。ＥＤは、実験的に決定された量であり、患者の投薬を模倣するインビトロシステムを使用して決定され得る。例えば、乾燥粉末に関するＥＤ値を決定するために、乾燥粉末の公称用量が米国特許第４，０６９，８１９号および第４，９９５，３８５号（それは、参照により本明細書にそのまま援用される）において記載されているＴｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）ＤＰＩデバイス（ＰＨ＆Ｔ、イタリア）中に入れられる。Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）ＤＰＩが起動し、粉末を分散させる。次いで、結果として生じたエアロゾル雲状物が、作動後２．５秒間真空（３０Ｌ／分）によってデバイスから引き出され、その時点で、それはデバイスのマウスピースに取り付けられたタールを塗られた（ｔａｒｅｄ）ガラス繊維フィルター（Ｇｅｌｍａｎ、直径４７ｍｍ）上に捕捉される。フィルターに到達する粉末の量は、送達される用量を構成する。例えば、５ｍｇの乾燥粉末を収容するカプセルに関して、タールを塗られたフィルター上での４ｍｇの粉末の捕捉は、８０％（＝４ｍｇ（送達用量）／５ｍｇ（公称用量））のＥＤを示すであろう。
【００８０】
[0195]  本明細書で用いられる際、“受動的乾燥粉末吸入器”は、リザーバー中または単位用量形態でデバイス内に収容される医薬組成物を分散およびエアロゾル化するために患者の吸気努力に頼る吸入デバイスを指すことができ、薬物組成物を分散およびエアロゾル化するために加圧ガスおよび振動または回転要素のようなエネルギーを提供するための手段を含む吸入器デバイスを含まない。
【００８１】
[0196]  本明細で用いられる際、“能動的乾燥粉末吸入器”は、リザーバー中または単位用量形態でデバイス内に収容される医薬組成物を分散およびエアロゾル化することを患者の吸気努力のみに頼らない吸入デバイスを指すことができ、薬物組成物を分散およびエアロゾル化するためのエネルギーを提供するための手段、例えば加圧ガスおよび振動または回転要素を含む吸入器デバイスを含む。
【００８２】
[0197]  “薬学的に許容可能な”構成要素により、生物学的にも他の点でも望ましくない点がない構成要素が意味され、例えば、その構成要素は、重大な望ましくない生物学的作用を一切引き起こすことなく、それが含有される配合物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することも一切なく、本明細書で記載されるように、本発明の医薬配合物中に組み込まれて患者に投与されることができる。“薬学的に許容可能な”という用語が賦形剤を指すために使用される場合、一般に、その構成要素が毒物学的試験および製造試験の必要な基準を満たしていること、または米国食品医薬品局によって用意された不活性成分ガイドに含まれていることが、暗に意味されている。
【００８３】
[0198]  本明細書で用いられる際、“Ｐ波”は、心房（右および左）の電気的脱分極によって生成される波を表すことができ、通常、持続時間が０．０８〜０．１秒（８０〜１００ｍｓ）である。
【００８４】
[0199]  本明細で用いられる際、“ｓｈｏｒｔ  ｆｏｒｍ−３６生活の質”は、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６（ＳＦ−３６）患者の健康調査（２００５年８月更新）を意味し得る。ＳＦ−３６は、それらのセクションにおける質問の合計である８つの換算点（ｓｃａｌｅｄ  ｓｃｏｒｅｓ）からなる。各尺度は、各質問が等しい重みを有するという仮定に基づいて、０〜１００の尺度に直接変換される。８つのセクションは、（１）活力；（２）身体機能；（３）身体痛；（４）一般的健康状態の認識；（５）身体的役割機能；（６）感情的役割機能；（７）社会的役割機能；および（８）精神的健康である。また、それは、ＡＦ症状（ｓｙｍｐｏｔｏｍｓ）に関するいずれかの生活の質質問表を参照することもできる。
【００８５】
[0200]  本明細で用いられる際、“保存剤”は、クレゾール類およびベンゾエート類を意味し得る。従って、“実質的に保存剤を含まない”は、組成物が実質的な量のクレゾール類および／またはベンゾエート類を一切含まないことを意味し得る。例えば“実質的に保存剤を含まない”組成物は、１重量％未満、例えば０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満または０．１重量％未満の保存剤を含むことができる。当然、“保存剤を含まない”は、保存剤が存在しないことを意味し得る。
【００８６】
[0201]  本明細で用いられる際、“実質的に無味”は、最初の摂取の際に実質的にほとんど〜全く味を有しない組成物を意味し得る。
[0202]  概要として、本発明は、心房性不整脈を処置する方法に関する。本方法は、少なくとも１種類の抗不整脈医薬が最初に肺静脈を通って心臓に入り左心房に至るように、それを必要とする患者に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を投与することを含むことができる。
【００８７】
[0203]  一側面において、心房性不整脈を処置する方法は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入によって投与することを含み、ここで、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点で心臓の冠循環においてピークに達する。
【００８８】
[0204]  さらに別の側面において、本発明は、心房性不整脈を自己診断および処置する方法に向けられている。その方法は、息切れ、心臓の動悸および正常な心拍数を超えることの少なくとも１つを検出することにより心房性不整脈を自己診断することを含む。その方法は、自己診断の２時間、１時間、３０分または１５分以内に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を吸入によって自己投与することも含む。ある場合には、その方法は、自己診断の１５分以内に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を吸入によって自己投与することを含む。
【００８９】
[0205]  別の側面において、心房性不整脈を処置する方法は、それを必要とする患者に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を吸入によって投与することを含み、ここで、電気生理学的作用が、心電図検査により投与から１０秒〜３０分の範囲の時点で観察される。
【００９０】
[0206]  さらに別の側面において、心房性不整脈を処置する方法は、有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬をそれを必要とする患者に吸入によって投与することを含み、ここで、不整脈検出アルゴリズムを実施するモニターからの心臓スコアは、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点において患者における不整脈状態から正常洞調律への移行を示す。
【００９１】
[0207]  さらに別の側面において、心房性不整脈を処置する方法は、それを必要とする患者に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を吸入によって投与することを含み、ここで、患者のｓｈｏｒｔ  ｆｏｒｍ−３６生活の質スコアは、投与から１０秒〜３０分の範囲の時点で向上する。
【００９２】
[0208]  別の側面において、単位用量は、単位用量容器および単位用量容器内の組成物を含む。組成物は、冠循環中での最小有効量を達成するための腕において静脈内投与される同じ少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量以下の量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００９３】
[0209]  さらに別の側面において、エアロゾルは、１０μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する粒子を含む。粒子は、冠循環中での最小有効量を達成するための腕において静脈内投与される同じ少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量以下の量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００９４】
[0210]  さらに別の側面において、キットは、少なくとも１種類の抗不整脈医薬およびエアロゾル化デバイスを収容している容器を含む。
[0211]  特定の態様において、本発明は、発作性心室性頻脈（ＰＳＶＴ）および発作性心房細動（ＰＡＦ）のような心房性不整脈を有する患者において迅速な心臓除細動を提供するための“薬理救済療法”を含む。薬理救済療法は、通常は吸入による医薬品の自己投与に関して意図されている。
【００９５】
[0212]  吸入は、図２Ａおよび２Ｂにおいて示されているように、心臓内注射に次いで２番目に短い、薬物が心臓に到達するための経路である。吸入によって送達される薬物は、一般に一過性の高薬物濃度の“拍動性薬物動態”を示し、続いて療法的レベル未満に希釈される。
【００９６】
[0213]  従って、ある態様において、本発明は、経口医薬品と比較して迅速な作用開始を有する迅速作用性吸入製品を含む。その製品は、少なくとも静脈内医薬品と同程度の速さであることが予想される。ある態様において、少なくとも１種類の抗不整脈医薬の量は、投与から１０秒〜３０分、例えば３０秒〜２０分、１分〜１０分、２分〜８分、または２．５分〜５分の範囲の時点で心臓の冠循環においてピークに達する。特定の態様において、電気生理学的作用が、心電図検査によって、投与から１０秒〜３０分、例えば３０秒〜２０分、１分〜１０分、２分〜８分、または２．５分〜５分の範囲の時点で観察される。ある態様において、不整脈検出アルゴリズムを有するデバイスからの心臓スコアは、投与から１０秒〜３０分、例えば３０秒〜２０分、１分〜１０分、２分〜８分、または２．５分〜５分の範囲の時点で患者における不整脈状態から正常洞調律への移行を示す。ある態様において、患者のｓｈｏｒｔ  ｆｏｒｍ−３６生活の質スコアは、投与から１０秒〜３０分、例えば３０秒〜２０分、１分〜１０分、２分〜８分、または２．５分〜５分の範囲の時点で向上する。特定の態様において、患者は、投与を開始して３０分以内、例えば１０分以内に正常な洞調律を有する。
【００９７】
[0214]  ある側面において、本発明は、安全かつ有効である低い用量を含む。他の側面は、典型的には低い成熟前（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ）代謝および低い薬物−薬物相互作用を含む。
【００９８】
[0215]  本発明は、心臓への非観血的薬物送達を含む。肺は、薬物に関する最小限の希釈を伴なう心臓内注射の次に短い心臓への経路である。肺を介して送達される薬物は、経口経路を介して送達される薬物と比較して速い作用の開始（ｏｎｓｅｔ  ａｃｔｉｏｎ）を有する。Pipeline Insights: Antiarrhythmics, Datamonitor (06/2006)。心臓への肺薬物送達は、少なくとも携帯型静脈内注射と均等である。吸入された薬物（例えばベラパミル、ジルチアゼム、リドカイン、イブチリド、プロカインアミドおよびプロパフェノン）は、一過性の高薬物濃度の“拍動性薬物動態”を示し、続いて処置レベル未満に希釈されることが予想される。
【００９９】
[0216]  既存の心血管系薬物は、高い脂質溶解度を有する小分子である傾向がある。これらの脂溶性分子（例えばジルチアゼム、ベラパミル、イブチリド、プロパフェノン）は、高い肺生物学的利用能および速い肺吸収速度を有することが予想される。これは、それらが肺静脈を通って心臓に到達することを確実にする。
【０１００】
[0217]  薬物の拍動性の薬物動態学的挙動は、薬物が心臓において有効濃度に達して数秒以内に希釈され、血液の体積中で処置レベル未満まで希釈されることを示す。この特徴は、定常状態で通常見られる有意な毒物学的応答を生じる薬物−薬物相互作用を最小限にするであろう。
【０１０１】
[0218]  従って、特定の態様において、本発明は、発作性心房性不整脈のようなエピソード性不整脈の処置を可能にする、短期間内に心臓における拍数およびリズムの変化に影響を及ぼす、心臓における一過性の高薬物濃度を達成することに関する。
【０１０２】
[0219]  本発明の結果は、驚くべきことであり、予想外である。この点に関して、抗不整脈医薬は、肺を迅速に通過する。例えば、ベラパミルおよびジルチアゼムは、塩の形態である場合、イオン化し、その結果、塩基は、肺を迅速に通過するであろう。ある側面において、本発明の方法は、作用の迅速な開始、高い薬物生物学的利用能および肺を通る迅速な吸収を利用する。ほとんどの心血管系薬物は、高い脂溶性を有する小分子であり、従って高い肺生物学的利用能および速い吸収速度を有することが予想される。図３は、予想される高い肺生物学的利用能と共に、典型的な心血管分子のｌｏｇ−ｐ値および脂質溶解度を示す。
【０１０３】
[0220]  本発明の結果が驚くべき予期せぬものである別の理由は、抗不整脈医薬が心臓を通過する速度を含む。当業者は速度が速すぎると予想するかもしれないが、モデリングは、薬物の心臓の通過が速すぎることはないであろうことを示している。従って、療法的作用は、迅速な通過にもかかわらず、そして療法的レベルでの１回のみの通過にもかかわらず、達成される。
【０１０４】
[0221]  上記を考慮して、本発明の１以上の態様において、組成物は、抗不整脈医薬を含む。抗不整脈医薬の例は、クラスＩａ(ナトリウムチャネル遮断薬、中程度の会合／解離）、クラスＩｂ(ナトリウムチャネル遮断薬、速い会合／解離）、クラスＩｃ(ナトリウムチャネル遮断薬、遅い会合／解離）、クラスＩＩ（β遮断薬）、クラスＩＩＩ(カリウムチャネル遮断薬）、クラスＩＶ(カルシウムチャネル遮断薬）およびクラスＶ（未知の機序）抗不整脈薬を含むが、それらに限定されない。
【０１０５】
[0222]  クラスＩａ抗不整脈薬は、キニジン、プロカインアミドおよびジソピラミド、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩類を含むが、それらに限定されない。クラスＩｂ抗不整脈薬は、リドカイン、トカイニド、フェニトイン、モリシジンおよびメキシレチンならびにそれらの薬学的に許容可能な塩類を含むが、それらに限定されない。クラスＩｃ抗不整脈薬は、フレカイニド、プロパフェノンおよびモリシジンならびにそれらの薬学的に許容可能な塩類を含むが、それらに限定されない。クラスＩＩ抗不整脈薬は、プロプラノロール、アセブトロール、ゾルタロール（ｓｏｌｔａｌｏｌ）、エスモロール、チモロール、メトプロロールおよびアテノロールならびにそれらの薬学的に許容可能な塩類を含むが、それらに限定されない。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、アミオダロン、ソタロール、ブレチリウム、イブチリド、Ｅ−４０３１（メタンスルホンアミド）、ベルナカラントおよびドフェチリドならびにそれらの薬学的に許容可能な塩類を含むが、それらに限定されない。クラスＩＶ抗不整脈薬は、ベプリジル、ニトレンジピン、アムロジピン、イサジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミルおよびジルチアゼムならびにそれらの薬学的に許容可能な塩類を含むが、それらに限定されない。クラスＶ抗不整脈薬は、ジゴキシンおよびアデノシンならびにそれらの薬学的に許容可能な塩類を含むが、それらに限定されない。
【０１０６】
[0223]  本発明は、溶媒和物、塩類、溶媒和塩類、エステル類、アミド類、ヒドラジド類、Ｎ−アルキル類および／またはＮ−アミノアシル類のような上記抗不整脈医薬の誘導体を含む。抗不整脈医薬の誘導体は、薬学的に許容可能な誘導体であり得る。エステル誘導体の例は、メチルエステル類、コリンエステル類およびジメチルアミノプロピルエステル類を含むが、それらに限定されない。アミド誘導体の例は、第一級、第二級および第三級アミド類を含むが、それらに限定されない。ヒドラジド誘導体の例は、Ｎ−メチルピペラジンヒドラジド類を含むが、それに限定されない。Ｎ−アルキル誘導体の例は、抗不整脈医薬メチルエステル類のＮ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルおよびＮ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルスクシンイミジル誘導体を含むが、それらに限定されない。Ｎ−アミノアシル誘導体の例は、Ｎ−オルニチル−、Ｎ−ジアミノプロピオニル−、Ｎ−リジル−、Ｎ−ヘキサメチルリジル−およびＮ−ピペリジン−プロピオニル−（Ｎ−ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ−ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ−）またはＮ’，Ｎ’−メチル−１−ピペラジン−プロピオニル−抗不整脈医薬メチルエステル類を含むが、それらに限定されない。
【０１０７】
[0224]  抗不整脈医薬は、単一の立体異性体、ラセミ体および／またはエナンチオマーの混合物および／またはジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内であることが意図されている。化合物のこれらの様々な形態は、当該技術で既知の方法によって単離／調製され得る。
【０１０８】
[0225]  本発明の抗不整脈医薬は、５０％を超える、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９０％の所望の異性体（例えば８０％のエナンチオマーまたはジアステレオマー過剰率）を含有するラセミ混合物（例えば異性体の混合物）中で調製され得る。特に好ましい態様によれば、本発明の化合物は、少なくとも９５％（９０％鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率）、さらにもっと好ましくは少なくとも９７．５％（９５％鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率）の所望の異性体を含有する形態で調製される。本明細書において単一の立体異性体として同定されている化合物は、５０％を超える単一の異性体を含有する形態で使用される化合物を記載することが意味されている。既知の技法を使用することにより、これらの化合物は、そのような化合物の合成調製において使用される溶媒からの精製および／または単離の方法をわずかに変化させることによって、そのような形態のいずれかで単離され得る。
【０１０９】
[0226]  本発明の１以上の態様に従う医薬組成物は、１種類以上の抗不整脈医薬および場合により１種類以上の他の有効成分および場合により１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。例えば、医薬組成物は、抗不整脈医薬のニート（ｎｅａｔ）粒子（例えば抗不整脈医薬品のみを含有する粒子）を含むことができ、抗不整脈医薬のニート粒子を他の粒子と一緒に含むことができ、かつ／または抗不整脈医薬ならびに１種類以上の有効成分および／もしくは１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む粒子を含むことができる。
【０１１０】
[0227]  従って、本発明の１以上の態様に従う医薬組成物は、所望であれば、抗不整脈医薬および１種類以上の追加の有効薬剤の組合せを含有することができる。追加の有効薬剤の例は、肺を通じて送達され得る薬剤を含むが、それに限定されない。
【０１１１】
[0228]  追加の有効薬剤は、例えば睡眠薬および鎮静薬、精神賦活薬、精神安定薬、呼吸器用薬物（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ）、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン病薬（ドーパミンアンタゴニスト）、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不安薬（不安緩解薬）、食欲抑制薬、抗片頭痛薬、筋収縮薬（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔｓ）、追加の抗感染症薬（抗ウイルス薬、抗真菌薬、ワクチン）、抗関節炎薬、抗マラリア薬、制吐薬、抗てんかん薬（ａｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ）、サイトカイン類、成長因子、抗癌剤、抗血栓剤、血圧降下薬、心臓血管薬、抗不整脈薬、抗酸化薬、抗喘息剤、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経刺激薬、利尿薬、脂質調整剤、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、抗凝固薬、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）、抗新生物薬、血糖降下薬、栄養剤および栄養補助剤、増殖抑制剤、抗腸炎薬、ワクチン、抗体、診断剤ならびに造影剤を含むことができる。追加の有効薬剤は、吸入によって投与された場合、局所的または全身的に作用し得る。
【０１１２】
[0229]  追加の有効薬剤は、小分子、ペプチド類、ポリペプチド類、タンパク質、多糖類、ステロイド類、生理学的作用を引き出すことができるタンパク質、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類、ポリヌクレオチド類、脂肪類、電解質等を含むがそれらに限定されないいくつかの構造クラスの１つに入ることができる。
【０１１３】
[0230]  本発明における使用に適した追加の有効薬剤の例は、カルシトニン、アンホテリシンＢ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレダーゼ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、セレザイム、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、アルファ−１プロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−１受容体、インターロイキン−２、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、第ＩＸ因子、インスリン、プロインスリン、インスリン類似体（例えば米国特許第５，９２２，６７５号において記載されているようなモノアシル化インスリン、それは、本明細書に参照によりそのまま援用される）、アミリン、Ｃ−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチン類似体、バソプレシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリントロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン様ペプチドチモシンアルファ１、ＩＩｂ／ＩＩａ阻害剤、アルファ−１アンチトリプシン、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、ＶＬＡ−４阻害剤、ビスホスホネート類、呼吸器合胞体ウイルス抗体、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＦＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）、殺細菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、１３−シスレチノイン酸、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシンおよびスウィンホリドＡ（ｓｗｉｎｏｌｉｄｅ  Ａ）；フルオロキノロン類、例えばシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン（ｉｒｌｏｘａｃｉｎ）、パズフロキサシン、クリナフロキサシンおよびシタフロキサシン、テイコプラニン、ラモプラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスティメタート、ポリミキシン類、例えばポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム類；ペニシリナーゼ感受性薬剤、例えばペニシリン��、ペニシリンＶ、ペニシリナーゼ耐性薬剤、例えばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンを含むペニシリン類；グラム陰性微生物有効薬剤、例えばアンピシリン、アモキシシリンおよびヘタシリン、シリンならびにガランピシリン（ｇａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）；抗緑膿菌性ペニシリン類、例えばカルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリンおよびピペラシリン；セファロスポリン類、例えばセフポドキシム、セフプロジル、セフチブテン（ｃｅｆｔｂｕｔｅｎ）、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セフラジン（ｃｅｐｈｒａｄｒｉｎｅ）、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフィンタゾール、セフタジジム、ロラカルベフおよびモキサラクタム、モノバクタム類、例えばアズトレオナム；ならびにカルバペネム類、例えばイミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオン酸塩（ｉｓｅｔｈｉｏｕａｔｅ）、リドカイン、メタプロテレノール硫酸塩、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム、エルゴタミン酒石酸塩ならびに適用可能な場合には上記の類似体、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤および薬学的に許容可能な塩形態の１以上を含むが、それらに限定されない。ペプチドおよびタンパク質に関して、本発明は、合成、天然、グリコシル化、非グリコシル化、ペグ化形態ならびにそれらの生物学的に活性なフラグメント、誘導体および類似体を包含することが意図されている。
【０１１４】
[0231]  本発明における使用のための追加の有効薬剤は、さらに裸の（ｂａｒｅ）核酸分子、ベクター、関連するウイルス粒子、プラスミドＤＮＡもしくはＲＮＡ、または細胞のトランスフェクションもしくは形質転換に適したタイプの他の核酸構築物（例えばアンチセンスを含む遺伝子療法に適したもの）としての核酸を含み得る。さらに、有効薬剤は、ワクチンとしての使用に適した弱毒化生ウイルスまたは死菌ウイルスを含むことができる。他の有用な薬物は、Physician's Desk Reference(最新版）内に列挙されている薬物を含み、それは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１１５】
[0232]  有効薬剤の組み合わせが使用される場合、薬剤は、単一種の医薬組成物中に組み合わせとして提供されるか、または異なる種類の複数の医薬組成物中に個別に提供され得る。
【０１１６】
[0233]  医薬組成物中の抗不整脈医薬の量は、変動することができる。抗不整脈医薬（単数または複数）の量は、典型的には医薬組成物の総量の少なくとも約５重量％、例えば少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％または少なくとも約８０重量％である。抗不整脈医薬（単数または複数）の量は、一般に約０．１重量％〜１００重量％、例えば約５重量％〜約９５重量％、約１０重量％〜約９０重量％、約３０重量％〜約８０重量％、約４０重量％〜約７０重量％または約５０重量％〜約６０重量％で変動する。
【０１１７】
[0234]  上記で特筆されたように、医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。薬学的に許容可能な賦形剤の例は、脂質、金属イオン、界面活性剤、アミノ酸、炭水化物、緩衝剤、塩類、ポリマー等およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０１１８】
[0235]  脂質の例は、リン脂質、糖脂質、ガングリオシドＧＭ１、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、カルジオリピン；脂質を有するポリマー鎖、例えばポリエチレングリコール、キチン、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドン；脂質を有するスルホン化単糖類、二糖類および多糖類；脂肪酸、例えばパルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸；コレステロール、コレステロールエステル類およびコレステロールヘミコハク酸塩を含むが、それらに限定されない。
【０１１９】
[0236]  １以上の態様において、リン脂質は、飽和リン脂質、例えば１種類以上のホスファチジルコリン類を含む。典型的なアシル鎖長は、１６：０および１８：０（例えばパルミトイルおよびステアロイル）である。リン脂質含有量は、有効薬剤活性、送達様式および他の要因によって決定され得る。
【０１２０】
[0237]  天然源および合成源両方からのリン脂質は、様々な量で使用され得る。リン脂質が存在する場合、その量は、典型的には有効薬剤（単数または複数）をリン脂質の少なくとも単一の分子層で被覆するために十分である。一般に、リン脂質含有量は、約５重量％〜約９９．９重量％、例えば約２０重量％〜約８０重量％の範囲である。
【０１２１】
[0238]  一般に、適合性リン脂質は、約４０℃を超える、例えば約６０℃を超える、または約８０℃を超えるゲルから液晶への相転移を有するリン脂質を含むことができる。組み込まれたリン脂質は、比較的長鎖（例えばＣ１６〜Ｃ２２）の飽和脂質であることができる。本発明において有用な典型的なリン脂質は、以下のものを含むが、それらに限定されない：ホスホグリセリド類、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール類、短鎖ホスファチジルコリン類、水素化ホスファチジルコリン、Ｅ−１００−３（Ｌｉｐｏｉｄ  ＫＧ、ドイツルートウィヒスハーフェンから入手可能）、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン類、長鎖飽和ホスファチジルセリン類、長鎖飽和ホスファチジルグリセロール類、長鎖飽和ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびスフィンゴミエリン。
【０１２２】
[0239]  金属イオンの例は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄等を含む二価陽イオンを含むが、それらに限定されない。例えば、リン脂質が使用される場合、医薬組成物は、国際公開第０１／８５１３６号および国際公開第０１／８５１３７号において開示されているように、多価陽イオンを含むこともでき、それらは、参照により本明細書にそのまま援用される。多価陽イオンは、医薬組成物がその貯蔵温度（Ｔｍ）よりも少なくとも約２０℃、例えば少なくとも約４０℃高いＴｍを示すように、リン脂質の融解温度（Ｔｍ）を上昇させるのに有効な量で存在することができる。多価陽イオン対リン脂質のモル比は、少なくとも約０．０５：１、例えば約０．０５：１〜約２．０：１または約０．２５：１〜約１．０：１であることができる。多価陽イオン：リン脂質のモル比率の例は、約０．５０：１である。多価陽イオンがカルシウムである場合、それは、塩化カルシウムの形態であることができる。カルシウムのような金属イオンは、しばしばリン脂質と共に含まれるが、必須ではない。
【０１２３】
[0240]  上記で特筆されたように、医薬組成物は、１種類以上の界面活性剤を含み得る。例えば、１種類以上の界面活性剤は、液相中にあり１以上が組成物の固体粒子または粒子と会合していることができる。“と会合している”により、医薬組成物が界面活性剤を組み込み、吸着し、吸収し、それでコーティングされ、またはそれにより形成され得ることが意味されている。界面活性剤は、フッ素化および非フッ素化化合物、例えば飽和および不飽和脂質、非イオン性界面活性剤（ｎｏｎｉｏｎｉｃ  ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ）、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。前述の界面活性剤に加えて、適切なフッ素化界面活性剤は本明細書における教示と適合性であり、所望の製剤を提供するために使用され得ることは、強調されるべきである。
【０１２４】
[0241]  非イオン性界面活性剤の例は、ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートおよびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを含むソルビタンエステル類、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、グリセロールエステル類およびスクロースエステル類を含むが、それらに限定されない。他の適切な非イオン性界面活性剤は、McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents（ＭｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ニュージャージー州グレンロック）を用いて容易に同定されることができ、それは、参照により本明細書にそのま援用される。
【０１２５】
[0242]  ブロックコポリマーの例は、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのジブロックコポリマーおよびトリブロックコポリマー（ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−１２７）およびポロキサマー３３８を含む）を含むが、それらに限定されない。
【０１２６】
[0243]  イオン性界面活性剤の例は、スルホコハク酸ナトリウムおよび脂肪酸石鹸を含むが、それらに限定されない。
[0244]  アミノ酸の例は、疎水性アミノ酸を含むが、それに限定されない。薬学的に許容可能な賦形剤としてのアミノ酸の使用は、国際公開第９５／３１４７９号、国際公開第９６／３２０９６号および国際公開第９６／３２１４９号において開示されているように、当該技術で既知であり、それらは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１２７】
[0245]  炭水化物の例は、単糖類、二糖類および多糖類を含むが、それらに限定されない。例えば、単糖類、例えばデキストロース（無水および一水和物）、ガラクトース、マンニトール、Ｄ−マンノース、ソルビトール、ソルボース等；二糖類、例えばラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース等；三糖類、例えばラフィノース等；および他の炭水化物、例えばデンプン等（ヒドロキシエチルデンプン）、シクロデキストリン類およびマルトデキストリン類。
【０１２８】
[0246]  緩衝剤の例は、トリスまたはクエン酸塩を含むが、それらに限定されない。
[0247]  酸の例は、カルボン酸を含むが、それに限定されない。
[0248]  塩類の例は、塩化ナトリウム、カルボン酸の塩類（例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン等）、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等を含むが、それらに限定されない。
【０１２９】
[0249]  有機固体の例は、カンファー等を含むが、それに限定されない。
[0250]  本発明の１以上の態様の医薬組成物は、生体適合性物質、例えば生分解性ポリマー、コポリマー、またはそれらのブレンドもしくは他の組み合わせも含むことができる。この点において、有用なポリマーは、ポリラクチド類、ポリラクチド−グリコリド類、シクロデキストリン類、ポリアクリレート類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール類、ポリ無水物、ポリラクタム類、ポリビニルピロリドン類、多糖類（デキストラン類、デンプン類、キチン、キトサン等）、ヒアルロン酸、タンパク質（アルブミン、コラーゲン、ゼラチン等）を含む。当業者は、適切なポリマーを選択することにより組成物の送達効率および／または分散物の安定性が抗不整脈医薬（単数または複数）の有効性を最適化するように調整され得ることを理解しているであろう。
【０１３０】
[0251]  溶液に関して、組成物は、１種類以上の浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウムを含むことができる。例えば、塩化ナトリウムが、溶液の重量オスモル濃度を調整するために溶液に添加されることができる。１以上の態様において、水性組成物は、本質的に抗不整脈医薬、浸透圧調整剤および水からなる。
【０１３１】
[0252]  溶液は、緩衝剤またはｐＨ調整剤、典型的には有機酸または塩基から調製される塩も含み得る。代表的な緩衝剤は、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸もしくはフタル酸の有機酸塩類、トリス、トロメタミン塩酸塩またはリン酸緩衝剤を含む。従って、緩衝剤は、クエン酸塩類、リン酸塩類、フタル酸塩類および乳酸塩類を含む。
【０１３２】
[0253]  上記の薬学的に許容可能な賦形剤に加えて、粒子の剛性、生産収率、放出される用量および沈着、貯蔵寿命ならびに患者の受容性を向上させるために、他の薬学的に許容可能な賦形剤を医薬組成物に添加することが望ましい可能性がある。そのような任意の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、矯味剤、緩衝剤、吸湿剤、抗酸化剤および化学的安定剤を含むが、それらに限定されない。さらに、様々な薬学的に許容可能な賦形剤が、粒子組成物（例えばラテックス粒子）に構造および形態を提供するために用いられることができる。この点に関して、硬化構成要素は選択的溶媒抽出のような製造後の技法を用いて除去されることができることは、理解されるであろう。
【０１３３】
[0254]  本発明の１以上の態様の医薬組成物は、味を欠いていることができる。この点に関して、矯味剤が、場合により組成物内に含まれるが、組成物は、しばしば矯味剤を含まず、矯味剤を用いない場合でさえも味を欠いている。
【０１３４】
[0255]  医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤の混合物も含み得る。例えば、炭水化物およびアミノ酸の混合物は、本発明の範囲内である。
[0256]  本発明の１以上の態様の組成物は、溶液、乾燥粉末、再構成された粉末、懸濁液または非水性の相、例えば噴射剤（例えばクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロアルカン）を含む分散物のような様々な形態をとることができる。
【０１３５】
[0257]  本発明の溶液は、典型的には透明である。この点に関して、本発明の抗不整脈医薬の多くは、水溶性である。
[0258]  ある態様において、溶液の等張性は、等張性から生理学的等張性の範囲である。生理学的等張性は、生理学的流体の等張性である。
【０１３６】
[0259]  組成物は、典型的には３．５〜８．０、例えば４．０〜７．５、または４．５〜７．０、または５．０〜６．５の範囲のｐＨを有する。
[0260]  乾燥粉末に関して、含水量は、典型的には約１５重量％未満、例えば約１０重量％未満、約５重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満または約０．５重量％未満である。そのような粉末は、国際公開第９５／２４１８３号、国際公開第９６／３２１４９号、国際公開第９９／１６４１９号、国際公開第９９／１６４２０号および国際公開第９９／１６４２２号において記載されており、それらは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１３７】
[0261]  あるバージョンにおいて、医薬組成物は、リン脂質マトリックス中に組み込まれた抗不整脈医薬を含む。医薬組成物は、参照により本明細書にそのまま援用される前述の国際公開第９９／１６４１９号、国際公開第９９／１６４２０号、国際公開第９９／１６４２２号、国際公開第０１／８５１３６号および国際公開第０１／８５１３７号において記載されているように、有効薬剤を組み込み中空および／または多孔質微細構造である粒子の形態であるリン脂質マトリックスを含むことができる。中空および／または多孔質微細構造は、中空および／または多孔質微細構造の密度、大きさおよび空気力学的な質が使用者の吸入の間に肺深部中への輸送を促進するため、抗不整脈医薬の肺への送達において有用である。さらに、リン脂質ベースの中空および／または多孔質微細構造は、粒子間の引力を低減させ、エアロゾル化の間に医薬組成物が脱凝集するのをより容易にして、医薬組成物の流動特性を向上させ、処理をより容易にする。
【０１３８】
[0262]  あるバージョンにおいて、医薬組成物は、約１．０ｇ／ｃｍ３未満、約０．５ｇ／ｃｍ３未満、約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満または約０．１ｇ／ｃｍ３未満の嵩密度を有する空洞および／または多孔質微細構造で構成される。低嵩密度粒子（単数または複数）を提供することによって、単位用量容器中に充填されることができる最小粉末質量が低減され、それは、キャリヤー粒子の必要性を排除する。すなわち、本発明の１以上の態様の粉末の比較的低い密度は、比較的低い用量の医薬化合物の再現可能な投与を提供する。さらに、キャリヤー粒子の排除は、大きなキャリヤー粒子、例えばラクトース粒子はそれらの大きさのために咽喉および上気道に衝突すると考えられるため、咽喉沈着およびあらゆる“のどに詰まらせる（ｇａｇ）”作用または咳を潜在的に低減するであろう。
【０１３９】
[0263]  ある側面において、本発明は、高凹凸度（ｒｕｇｏｓｉｔｙ）粒子を含む。例えば、粒子は、２より大きい、例えば３より大きい、または４より大きい凹凸度を有することができ、凹凸度は、２〜１５、例えば３〜１０の範囲であることができる。
【０１４０】
[0264]  あるバージョンにおいて、医薬組成物は、乾燥粉末形態であり、医薬組成物の単位用量をエアロゾル化するためにエアロゾル化装置中またはその近くに挿入されることができる単位用量容器内に収容される。このバージョンは、乾燥粉末形態がその単位用量容器中に長期間安定して保管され得るという点で有用である。一部の例において、本発明の１以上の態様の医薬組成物は、少なくとも２年間安定であり得る。一部のバージョンにおいて、冷凍は、安定性を得るために必要とされない。他のバージョンにおいて、例えば２〜８℃の低温が、安定な貯蔵を延長するために用いられることができる。多くのバージョンにおいて、貯蔵安定性は、外部電源によるエアロゾル化を可能にする。
【０１４１】
[0265]  本明細書で開示される医薬組成物は、空隙、細孔、欠損、へこみ、空間、間隙空間（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｓｐａｃｅｓ）、開口部、穿孔または穴を示し、定め、または含む構造マトリックスを含むことができることは、理解されるであろう。穿孔された微細構造の絶対的な形状（形態とは対照的に）は、一般には重要ではなく、所望の特徴を提供するあらゆる全体的な構成が本発明の範囲内であることが、意図されている。従って、ある態様は、おおよそ球形の形状を含む。しかし、潰れた、変形した、または破砕した粒子も、適合性である。
【０１４２】
[0266]  あるバージョンにおいて、抗不整脈医薬は、別々の粒子を形成するマトリックス中に組み込まれ、医薬組成物は、複数の別々の粒子を含む。別々の粒子は、それらが有効に投与されるように、かつ／またはそれらが必要な場合に利用可能であるように、大きさを決められることができる。例えば、エアロゾル化可能な医薬組成物に関して、粒子は、粒子がエアロゾル化され、使用者の吸入の間に使用者の気道に送達されることを可能にする大きさである。
【０１４３】
[0267]  マトリックス材料は、疎水性または部分的に疎水性の材料を含むことができる。例えば、マトリックス材料は、脂質、例えばリン脂質および／または疎水性アミノ酸、例えばロイシンもしくはトリロイシンを含み得る。リン脂質マトリックスの例は、国際公開第９９／１６４１９号、国際公開第９９／１６４２０号、国際公開第９９／１６４２２号、国際公開第０１／８５１３６号および国際公開第０１／８５１３７号において、ならびに米国特許第５，８７４，０６４号；第５，８５５，９１３号；第５，９８５，３０９号；第６，５０３，４８０号；および第７，４７３，４３３号において、ならびに米国特許出願公開第２００４０１５６７９２号において記載されており、その全てが、参照により本明細書にそのまま援用される。疎水性アミノ酸マトリックスの例は、米国特許第６，３７２，２５８号；第６，３５８，５３０号；および第７，４７３，４３３号において記載されており、それは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１４４】
[0268]  リン脂質がマトリックス材料として利用される場合、医薬組成物は、国際公開第０１／８５１３６号および国際公開第０１／８５１３７号において開示されているように多価陽イオンを含むこともでき、それは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１４５】
[0269]  別の態様によれば、抗不整脈医薬（単数または複数）を含有する組成物の放出速度論が、制御される。１以上の態様によれば、本発明の組成物は、抗不整脈医薬（単数または複数）の即時放出を提供する。あるいは、本発明の他の態様の組成物は、抗不整脈医薬の望ましい放出速度を提供するために、マトリックス材料中に組み込まれた有効薬剤および組み込まれていない有効薬剤の不均質な混合物として提供されることができる。この態様によれば、本発明の１以上の態様のエマルジョンベースの製造プロセスを使用して配合された抗不整脈医薬は、気道に投与された際の即時放出適用における有用性を有する。迅速な放出は、（ａ）低密度多孔質粉末の高い比表面積；（ｂ）その中に組み込まれた薬物結晶の小さい大きさ、および；（ｃ）粒子の低い表面エネルギーによって促進される。
【０１４６】
[0270]  あるいは、有効薬剤（単数または複数）の延長放出が達成されるように粒子マトリックスを設計することが、望ましい可能性がある。これは、有効薬剤（単数または複数）が肺から急速に除去される場合、または持続放出が所望される場合に特に望ましい可能性がある。例えば、リン脂質分子の相挙動の性質は、それらの化学構造の性質および／または噴霧乾燥供給原料の調製法ならびに利用される乾燥条件および他の組成物構成要素によって影響される。小型単層小胞（ＳＵＶ）または多層小胞（ＭＬＶ）内で可溶化された有効薬剤（単数または複数）の噴霧乾燥の場合、有効薬剤（単数または複数）は、複数の二重層内に封入され、延長された時間にわたって放出される。
【０１４７】
[0271]  対照的に、本明細書における教示に従うエマルジョン液滴および分散または溶解された有効薬剤（単数または複数）で構成される供給原料の噴霧乾燥は、より少ない長期秩序を有するリン脂質マトリックスをもたらし、それによって迅速な放出を促進する。いかなる特定の理論にも束縛されないが、それは、部分的には、有効薬剤（単数または複数）がリン脂質中に決して正式に封入されないという事実およびリン脂質が最初に（リポソームの場合のように二重層ではなく）単層としてエマルジョン液滴の表面上に存在するという事実によるものであると信じられている。本発明の１以上の態様のエマルジョンベースの製造プロセスによって調製される噴霧乾燥粒子は、しばしば高度な不規則性を有する。また、噴霧乾燥された粒子は、典型的には低い表面エネルギーを有し、ここで、噴霧乾燥されたＤＳＰＣ粒子に関して、２０ｍＮ／ｍもの低い値が観察されている（インバースガスクロマトグラフィーによって決定された）。噴霧乾燥されたリン脂質粒子を用いて行われた小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）研究は、脂質に関する高度な無秩序性も示しており、散乱ピークは不鮮明であり（ｓｍｅａｒｅｄ  ｏｕｔ）、長さスケールは、一部の例において、少数の最近傍の粒子（ｎｅａｒｅｓｔ  ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ）を超えるのみである。
【０１４８】
[0272]  高いゲル−液晶相転移温度を有するマトリックスはそれ自体では有効薬剤（単数または複数）の持続放出を達成するのに十分ではないことは、特筆されるべきである。二重層構造に関する十分な秩序を有することも、持続放出を達成するために重要である。迅速な放出を促進するために、高多孔性（高表面積）であり薬物物質およびリン脂質の間の相互作用が最小限であるエマルジョン系が、用いられることができる。医薬組成物形成プロセスは、二重層構造を壊すための他の組成物構成要素（例えば小さいポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８；炭水化物、塩類、ヒドロトロープ）の添加を含むことができることも、意図されている。
【０１４９】
[0273]  持続放出を達成するために、二重層形態でのリン脂質の組み込みが、特に有効薬剤がその中に封入される場合に用いられることができる。この場合、リン脂質のＴｍを増加させることは、二価対イオンまたはコレステロールの組み込みを介して利益を提供し得る。同様に、イオン対（負に荷電した有効物質＋ステアリルアミン、正に荷電した有効物質＋ホスファチジルグリセロール）の形成によりリン脂質および薬物物質の間の相互作用を増大させることは、溶解速度を低下させる傾向があるであろう。有効物質が両親媒性である場合、界面活性剤／界面活性剤相互作用も、活発な溶解を遅らせ得る。
【０１５０】
[0274]  長鎖飽和ホスファチジルコリン類への二価対イオン（例えばカルシウムまたはマグネシウムイオン）の添加は、結果として双性イオン性頭部基の負に荷電したホスフェート部分および正に荷電した金属イオンの間の相互作用を生じさせる。これは、結果として水和水の置換ならびにリン脂質の脂質頭部基およびアシル鎖の充填の凝縮をもたらす。さらに、これは、結果としてリン脂質のＴｍにおける増加をもたらす。頭部基の水和における減少は、水と接触した際の噴霧乾燥されたリン脂質粒子の拡展特性への重大な作用を有し得る。完全に水和したホスファチジルコリン分子は、水相を通る分子拡散により、分散した結晶に非常にゆっくりと拡散するであろう。そのプロセスは、水中でのリン脂質の溶解度が非常に低い（ＤＰＰＣに関して約１０−１０ｍｏｌ／Ｌ）ため、極めて遅い。この現象を克服するための先行技術の試みは、リン脂質の存在下での結晶のホモジナイズを含む。この場合、ホモジナイズされた結晶の高度な剪断および曲率半径は、結晶上のリン脂質のコーティングを促進する。対照的に、本発明の１以上の態様による“乾燥”リン脂質粉末は、水性相と接触した際に急速に広がり、それによって高エネルギーを適用する必要なく分散した結晶をコーティングすることができる。
【０１５１】
[0275]  例えば、再構成すると、空気／水界面における噴霧乾燥されたＤＳＰＣ／Ｃａ混合物の表面張力は、測定がなされ得る限り速く平衡値（約２０ｍＮ／ｍ）まで低下する。対照的に、ＤＳＰＣのリポソームは、数時間の期間にわたって表面張力（約５０ｍＮ／ｍ）を非常にわずかしか低下させず、この低減は、リン脂質中の遊離脂肪酸のような加水分解産物の存在によるものであるようである。単一尾部の脂肪酸は、疎水性親化合物が拡散し得るよりもはるかに迅速に空気／水界面に拡散することができる。従って、ホスファチジルコリン類へのカルシウムイオンの添加は、結晶性薬物の迅速な封入を、より迅速に、かつより低い適用エネルギーで促進することができる。
【０１５２】
[0276]  別のバージョンにおいて、医薬組成物は、ナノ結晶を水中ペルフルオロカーボンエマルジョンと共噴霧乾燥させることによって達成される低密度粒子を含む。ナノ結晶は、沈殿によって形成されることができ、例えば約４５μｍ〜約８０μｍの大きさの範囲であることができる。ペルフルオロカーボン類の例は、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロオクチルエタン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロブチルエタンを含むが、それらに限定されない。
【０１５３】
[0277]  本明細書における教示によれば、粒子は、“乾燥”状態で提供されることができる。すなわち、１以上の態様において、粒子は、粉末が周囲温度または低温での貯蔵の間に化学的および物理的に安定なままであり、分散性のままであることを可能にする含水量を有するであろう。この点に関して、一次粒径、含有量、純度および空気力学的粒径分布にはほとんどまたは全く変化がない。
【０１５４】
[0278]  従って、粒子の含水量は、典型的には約１０重量％未満、例えば約６重量％未満、約３重量％未満または約１重量％未満である。含水量は、少なくとも部分的に、組成によって規定され、用いられるプロセス条件、例えば入口温度、供給濃度、ポンプ速度および発泡剤のタイプ、濃度および後乾燥によって制御される。結合した水の減少は、リン脂質ベースの粉末の分散性および流動性における有意な向上をもたらし、リン脂質中に分散された有効薬剤を含む粉末状肺界面活性剤（ｌｕｎｇ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）または粒子組成物の非常に効率的な送達の可能性をもたらす。向上した分散性は、これらの粉末を有効に送達するために単純な受動的ＤＰＩデバイスが使用されることを可能にする。
【０１５５】
[0279]  医薬組成物のさらに別のバージョンは、接触点での滞留時間を延長するか、または粘膜を通る浸透を増強する荷電種を含み得るか、または部分的もしくは完全にそれでコートされることができる粒子組成物を含む。例えば、陰イオン性電荷は、粘膜付着に有利であることが知られており、一方で陽イオン性電荷は、形成された粒子を遺伝物質のような負に荷電した生物活性剤と会合させるために使用され得る。電荷は、ポリアクリル酸、ポリリジン、ポリ乳酸およびキトサンのようなポリ陰イオン性またはポリ陽イオン性物質の会合または組み込みによって付与されることができる。
【０１５６】
[0280]  あるバージョンにおいて、医薬組成物は、約２０μｍ未満、例えば約１０μｍ未満、約７μｍ未満または約５μｍ未満の質量中央径を有する粒子を含む。粒子は、約１μｍ〜約６μｍ、例えば約１．５μｍ〜約５μｍまたは約２μｍ〜約４μｍの範囲の空気動力学的質量中央径を有することができる。粒子が大きすぎると、粒子のより大きな割合が肺に到達しない可能性がある。粒子が小さすぎると、粒子のより大きな割合が吐き出される（ｅｘｈａｌｅｄ）可能性がある。
【０１５７】
[0281]  医薬組成物の単位用量は、容器に入れられることができる。容器の例は、シリンジ、カプセル、ブローフィルシール、ブリスター、バイアル、アンプルまたは金属、ポリマー（例えばプラスチック、エラストマー）、ガラス等で作られた容器閉鎖システムを含むが、それらに限定されない。例えば、バイアルは、クロロブチルゴムシリコン化ストッパーおよび着色されたプラスチックカバーを有する剥ぎ取り型アルミニウムキャップを有する無色のＩ型ホウケイ酸ガラスＩＳＯ  ６Ｒ  １０ｍＬバイアルであることができる。
【０１５８】
[0282]  容器は、エアロゾル化デバイス中に挿入されることができる。容器は、医薬組成物を含有し、使用可能な状態で医薬組成物を提供するのに適した形状、サイズおよび材料のものであることができる。例えば、カプセルまたはブリスターは、医薬組成物と有害に反応しない材料を含む壁を含むことができる。さらに、壁は、カプセルが開かれて医薬組成物がエアロゾル化されることができることを可能にする材料を含むことができる。あるバージョンにおいて、壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール配合ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、アルミニウム箔等の１以上を含む。あるバージョンにおいて、カプセルは、例えば参照により本明細書にそのまま援用される米国特許第４，２４７，０６６号において記載されているように、望遠鏡のように（ｔｅｌｅｓｃｏｐｉｃａｌｌｙ）隣接する区画を含むことができる。カプセルのサイズは、医薬組成物の用量を十分に収容するように選択されることができる。サイズは、一般に、サイズ５〜サイズ０００の範囲であり、外径は、約４．９１ｍｍ〜９．９７ｍｍの範囲であり、高さは、約１１．１０ｍｍ〜約２６．１４ｍｍの範囲であり、容積は、それぞれ約０．１３ｍＬ〜約１．３７ｍＬの範囲である。適切なカプセルは、例えばＳｈｉｏｎｏｇｉ  Ｑｕａｌｉｃａｐｓ  Ｃｏ．（日本、奈良）およびＣａｐｓｕｇｅｌ（サウスカロライナ州グリーンウッド）から商業的に入手可能である。充填後、参照により本明細書にそのまま援用される米国特許第４，８４６，８７６号および第６，３５７，４９０号において、ならびに国際公開第００／０７５７２号において記載されているように、上部が底部の上に置かれてカプセルの形状を形成し、カプセル内に粉末を収容することができる。上部が底部の上に置かれた後、カプセルは、場合によりバンドを付けられる（ｂａｎｄｅｄ）ことができる。
【０１５９】
[0283]  溶液に関して、単位用量中の組成物の量は、典型的には約０．５ｍｌ〜約１５ｍｌ、例えば約２ｍｌ〜約１５ｍｌ、約３ｍｌ〜約１０ｍｌ、約４ｍｌ〜約８ｍｌまたは約５ｍｌ〜約６ｍｌの範囲である。
【０１６０】
[0284]  本発明の組成物は、当業者に既知であり利用可能である様々な方法および技法のいずれかによって作製されることができる。
[0285]  例えば、抗不整脈医薬の溶液は、以下の手順を使用して作製され得る。典型的には、製造装置は、使用前に滅菌される。最終体積の一部（例えば７０％）の溶媒、例えば注射用水が、適切な容器中に入れられることができる。次いで、抗不整脈医薬が、添加されることができる。抗不整脈医薬は、溶解されるまで混合されることができる。追加の溶媒が添加されて、最終バッチ体積を構成することができる。バッチは、例えば０．２μｍフィルターを通じて濾過されて滅菌された受容容器中に入れられることができる。充填構成要素は、バッチをバイアル、例えば１０ｍｌバイアル中に充填する際に使用する前に滅菌されることができる。
【０１６１】
[0286]  一例として、上記の滅菌は、以下を含むことができる。５リットルの１型ガラス瓶および蓋が、オートクレーブバッグに入れられ、オートクレーブを用いて高温、例えば１２１℃で１５分間滅菌されることができる。同様に、バイアルは、適切なラック中に置かれ、オートクレーブバッグ中に挿入され、高温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを用いて滅菌されることができる。同様に、ストッパーも、オートクレーブバッグ中に入れられ、オートクレーブを用いて高温、例えば１２１℃で１５分間滅菌されることができる。滅菌前に、滅菌フィルターは、管類、例えば２ｍｍの長さの７ｍｍ×１３ｍｍシリコン管類に取り付けられることができる。充填ラインは、オートクレーブバッグ中に入れられ、高温、例えば１２１℃で１５分間、オートクレーブを用いて滅菌されることによって準備されることができる。
【０１６２】
[0287]  上記の濾過は、層流作業領域中への濾過を含み得る。受容ボトルおよびフィルターは、層流作業領域に設置されることができる。
[0288]  上記の充填も、層流保護下で実施されることができる。充填ラインは、包装を解かれ、受容ボトル内に配置されることができる。滅菌されたバイアルおよびストッパーは、層流保護下で包装を解かれることができる。各バイアルは、例えば５ｇの目標充填量まで充填されて栓をされることができる。フリップオフカラーが、各バイアルに適用されることができる。密封されたバイアルは、バイアル漏れ、適正なオーバーシール（ｏｖｅｒｓｅａｌｓ）および亀裂に関して点検されることができる。
【０１６３】
[0289]  ある場合には、抗不整脈医薬は、溶液中にあることができる。特定の例において、溶液は、水溶液である。他の例において、抗不整脈医薬は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、例えば１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ；１０ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬまたは５５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在することができる。さらに他の態様において、抗不整脈医薬は、約３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、���４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬまたは５５ｍｇ／ｍＬで存在することができる。
【０１６４】
[0290]  別の例として、抗不整脈薬は、抗不整脈医薬を凍結乾燥して貯蔵用の粉末を形成することによって調製されることができる。次いで、粉末は、使用前に再構成される。この技法は、抗不整脈医薬が溶液中で不安定である場合に使用されることができる。
【０１６５】
[0291]  ある場合には、凍結乾燥粉末は、抗不整脈医薬が約１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬ、例えば１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ；１０ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜３５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜４５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ〜５５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬまたは５５ｍｇ／ｍＬ〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するように、適切な溶媒中で再構成されることができる。さらに他の態様において、凍結乾燥粉末の再構成後、抗不整脈医薬は、約３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／���Ｌ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬまたは５５ｍｇ／ｍＬで存在する。
【０１６６】
[0292]  凍結乾燥されるべき溶液のための溶媒は、水を含むことができる。溶液は、賦形剤を含まないことができる。例えば、溶液は、凍結保護剤を含まないことができる。
[0293]  １以上の態様において、薬物物質の適切な量（例えば最終溶液１リットルあたり１２０ｇ）は、例えば窒素発泡下で注射用水の理論上の総量の約７５％中で溶解されることができる。溶解時間が、記録されることができ、外観が、評価されることができる。
【０１６７】
[0294]  次いで、ＷＦＩでの最終体積への希釈が、実施されることができる。最終体積が、チェックされることができる。密度、ｐＨ、内毒素、生物汚染度および紫外線による含有量が、滅菌濾過の前および後の両方で測定されることができる。
【０１６８】
[0295]  溶液は、凍結乾燥の前に濾過されることができる。例えば、充填前に二重の０．２２μｍ濾過が、実施されることができる。フィルターは、濾過の前および後に、完全性および泡立ち点に関して試験されることができる。
【０１６９】
[0296]  予め洗浄し、オートクレーブされたバイアルは、自動充填ラインを使用して、バイアル当たり５ｍｌの目標まで無菌的に充填され、次いで部分的に栓をされることができる。プロセスにおいて、充填体積に関するチェックは、１５分毎に充填重量をチェックすることによって行われることができる。
【０１７０】
[0297]  凍結乾燥は、一般に溶解の約７２時間以内、例えば約８時間以内、または約４時間以内に実施される。
[0298]  １以上の態様において、凍結乾燥は、溶液を凍結させて凍結溶液を形成することを含む。凍結溶液は、典型的には約−４０℃〜約−５０℃の範囲の初期温度、例えば約−４５℃で保持される。初期温度期間の間、凍結溶液の周囲の圧力は、典型的には大気圧である。初期温度期間は、典型的には約１時間〜約４時間、例えば約１．５時間〜約３時間の範囲、または約２時間である。
【０１７１】
[0299]  凍結乾燥は、さらに凍結溶液の温度を第１の予め決定された温度まで上昇させることを含むことができ、それは、約１０℃〜約２０℃の範囲、例えば約１５℃であることができる。初期温度から第１の予め決定された温度までの加熱勾配（ｒａｍｐ）に関する時間は、一般に約６時間〜約１０時間、例えば約７時間〜約９時間の範囲である。
【０１７２】
[0300]  第１の予め決定された温度の期間の間、溶液の周囲の圧力は、典型的には約１００μｂａｒ〜約２５０μｂａｒ、例えば約１５０μｂａｒ〜約２２５μｂａｒの範囲である。溶液は、約２０時間〜約３０時間の範囲の期間、例えば約２４時間、第１の予め決定された温度で保持されることができる。
【０１７３】
[0301]  凍結乾燥は、さらに溶液の温度を第２の予め決定された温度まで上昇させることを含むことができ、それは、約２５℃〜約３５℃の範囲、例えば約３０℃であることができる。第２の予め決定された温度の期間の間、凍結溶液の周囲の圧力は、典型的には約１００μｂａｒ〜約２５０μｂａｒ、例えば約１５０μｂａｒ〜約２２５μｂａｒの範囲である。溶液は、約１０時間〜約２０時間の範囲の期間、第２の予め決定された温度で保持されることができる。
【０１７４】
[0302]  上記を考慮して、凍結乾燥サイクルは、例えば６５分間で２０℃から−４５℃への凍結勾配、続いて例えば−４５℃で２時間の凍結浸漬を含むことができる。一次乾燥は、加熱勾配（例えば８時間で−４５℃から１５℃へ）、続いて温度保持（例えば２００μｂａｒの圧力で１５℃において２４時間）を用いて成し遂げられることができる。二次乾燥は、加熱勾配（例えば１５分間で１５℃から３０℃へ）、続いて２００μｂａｒの圧力で３０℃において１５時間の温度保持を用いて成し遂げられることができる。凍結乾燥サイクルの終了時に、真空は、無菌窒素で破られることができ、バイアルは、自動的に栓をされることができる。
【０１７５】
[0303]  凍結乾燥粉末の含水量は、典型的には約７重量％未満、例えば約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満または約１重量％未満である。
[0304]  粉末は、２５℃および１．０気圧において水で、手作業の撹拌により、約６０秒未満、例えば約３０秒未満、約１５秒未満、または約１０秒未満で再構成されることができる。
【０１７６】
[0305]  粉末は、典型的には再構成を促進する大きな比表面積を有する。比表面積は、典型的には約５ｍ２／ｇ〜約２０ｍ２／ｇ、例えば約８ｍ２／ｇ〜１５ｍ２／ｇ、または約１０ｍ２／ｇ〜１２ｍ２／ｇの範囲である。
【０１７７】
[0306]  水で再構成すると、抗不整脈医薬溶液は、典型的には約２．５〜約７、例えば約３〜約６の範囲のｐＨを有する。
[0307]  乾燥粉末に関して、組成物は、噴霧乾燥、凍結乾燥、粉砕（例えば湿式粉砕、乾式粉砕）等によって形成されることができる。
【０１７８】
[0308]  噴霧乾燥において、噴霧乾燥されるべき調製物または供給原料は、選択された噴霧乾燥装置を使用して霧化されることができるあらゆる溶液、粗い懸濁液、スラリー、コロイド分散物、またはペーストであることができる。不溶性薬剤の場合、供給原料は、上記のような懸濁液を含むことができる。あるいは、希釈溶液および／または１種類以上の溶媒が、供給原料中で利用されることができる。１以上の態様において、供給原料は、コロイド系、例えばエマルジョン、逆エマルジョン、マイクロエマルジョン、多重エマルジョン、粒子分散物またはスラリーを含むであろう。
【０１７９】
[0309]  あるバージョンにおいて、抗不整脈性医薬品およびマトリックス材料は、水性供給原料に添加されて、供給原料溶液、懸濁液またはエマルジョンを形成する。次いで、供給原料は、噴霧乾燥されてマトリックス材料および抗不整脈医薬を含む乾燥粒子を生成する。適切な噴霧乾燥プロセスは、例えば国際公開第９９／１６４１９号および米国特許第６，０７７，５４３号；第６，０５１，２５６号；第６，００１，３３６号；第５，９８５，２４８号；および第５，９７６，５７４号において開示されているように、当該技術で既知であり、それらは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１８０】
[0310]  どのような構成要素が選択されても、粒子製造における第１工程は、典型的には供給原料調製を含む。リン脂質ベースの粒子が抗不整脈医薬のためのキャリヤーとして作用することが意図されている場合、選択された有効薬剤（単数または複数）は、液体、例えば水中に導入されて濃縮懸濁液を生成することができる。抗不整脈医薬および任意の有効薬剤の濃度は、典型的には最終粉末に必要とされる薬剤の量および使用される送達デバイスの性能（例えば定量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に関する微粒子用量）に依存する。
【０１８１】
[0311]  あらゆる追加の有効薬剤（単数または複数）が、単一の供給原料調製物中に組み込まれて噴霧乾燥され、複数の有効薬剤を含む単一の医薬組成物種を提供することができる。逆に、個々の有効薬剤は、別々のストックに添加されて別々に噴霧乾燥され、異なる組成物を有する複数の医薬組成物種を提供することができるであろう。これらの個々の種は、あらゆる所望の割合で懸濁媒体または乾燥粉末分布区画に添加され、下記のようなエアロゾル送達システム中に配置されることができるであろう。
【０１８２】
[0312]  多価陽イオンは、抗不整脈医薬懸濁液と組み合わせられる、リン脂質エマルジョンと組み合わせられる、または別々の容器中で形成された水中油型エマルジョンと組み合わせられることができる。抗不整脈医薬は、エマルジョン中に直接分散させられることもできる。
【０１８３】
[0313]  例えば、多価陽イオンおよびリン脂質は、適切な高せん断機械式ミキサー（例えばＵｌｔｒａ−ＴｕｒｒａｘモデルＴ−２５ミキサー）を用いて熱い蒸留水（例えば７０℃）中で８０００ｒｐｍで２〜５分間ホモジナイズされることができる。典型的には、５〜２５ｇのフルオロカーボンが、分散した界面活性剤溶液に混合しながら滴加される。結果として得られた水中多価陽イオン含有ペルフルオロカーボンエマルジョンは、次いで粒径を低減するために高圧ホモジナイザーを用いて処理される。典型的には、エマルジョンは、１２，０００〜１８，０００ＰＳＩで５回の別々のパス（ｐａｓｓｅｓ）に関して処理され、約５０℃〜約８０℃で保たれる。
【０１８４】
[0314]  多価陽イオンが水中油型エマルジョンと組み合わせられる場合、噴霧乾燥医薬組成物の分散安定性および分散性は、参照により本明細書にそのまま援用される国際公開第９９／１６４１９号において記載されているように、発泡剤を使用することによって改善されることができる。このプロセスは、場合により組み込まれた界面活性剤によって安定化されたエマルジョンを形成し、それは、典型的には水性連続相中に分散された水不混和性発泡剤のサブミクロン液滴を含む。発泡剤は、フッ素化化合物（例えばペルフルオロヘキサン、ペルフルオロオクチルブロミド、ペルフルオロオクチルエタン、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロブチルエタン）であることができ、それは、噴霧乾燥プロセスの間に気化し、一般に中空の多孔質の空気力学的に軽い粒子を後に残す。他の適切な液体発泡剤は、非フッ素化油、クロロホルム、Ｆｒｅｏｎ（登録商標）フルオロカーボン、酢酸エチル、アルコール類、炭化水素、窒素および二酸化炭素ガスを含む。発泡剤は、リン脂質により乳化されることができる。
【０１８５】
[0315]  医薬組成物は、上記のように発泡剤を使用して形成され得るが、一部の例において、追加の発泡剤は必要とされず、抗不整脈医薬および／または薬学的に許容可能な賦形剤および界面活性剤（単数または複数）の水性分散液は直接噴霧乾燥されることは、理解されるであろう。そのような場合、医薬組成物は、それをそのような技法における使用に特に適したものにする特定の物理化学的特性（例えば高い結晶化度、高い融解温度、表面活性等）を有することができる。
【０１８６】
[0316]  必要に応じて、ポロキサマー１８８またはスパン８０のような共界面活性剤が、この付属溶液中に分散させられることができる。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤、例えば糖類およびデンプン類も、添加されることができる。
【０１８７】
[0317]  次いで、供給原料（単数または複数）が、噴霧乾燥機に供給されることができる。典型的には、供給原料は、溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物をコレクターに運ぶ、暖かい濾過された空気の流れの中に噴霧される。次いで、使用済みの空気は、溶媒と共に排気される。Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．またはＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．によって製造される商業的な噴霧乾燥機は、医薬組成物を製造するための使用のために改変され得る。本発明の１以上の態様の乾燥粉末を作製するのに適した噴霧乾燥法およびシステムの例が、米国特許第６，０７７，５４３号；第６，０５１，２５６号；第６，００１，３３６号；第５，９８５，２４８号；および第５，９７６，５７４号において開示されており、それらは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１８８】
[0318]  入口および出口温度、供給速度、霧化圧力、乾燥空気の流速およびノズル形状のような噴霧乾燥機の操作条件は、必要とされる粒径および結果として得られる乾燥粒子の生産収率をもたらすために調節されることができる。適切な装置および処理条件の選択は、本明細書における教示を考慮した当業者の範囲内であり、過度の実験操作なしで達成され得る。典型的な設定は、以下の通りである：約６０℃〜約１７０℃の空気入口温度；約４０℃〜約１２０℃の空気出口温度；約３ｍＬ／分〜約１５ｍＬ／分の供給速度；約３００Ｌ／分の吸引空気流速；および約２５／分〜約５０Ｌ／分の霧化空気流速。当然、設定は、使用される装置のタイプに応じて変動するであろう。いずれにしても、これらおよび類似の方法の使用は、肺中へのエアロゾル沈着に適した直径を有する空気力学的に軽い粒子の形成を可能にする。
【０１８９】
[0319]  中空および／または多孔質微細構造は、参照により本明細書に援用される国際公開第９９／１６４１９号において開示されているように、噴霧乾燥によって形成されることができる。噴霧乾燥プロセスは、大きな内部空隙を定める比較的薄い多孔質壁を有する粒子を含む医薬組成物の形成をもたらすことができる。噴霧乾燥プロセスはまた、形成された粒子が処理の間または脱凝集の間に破裂する可能性がより低いという点で、しばしば他のプロセスよりも有利である。
【０１９０】
[0320]  本発明の１以上の態様において有用な医薬組成物は、あるいは凍結乾燥によって形成されることができる。凍結乾燥は、組成物から水を、それが凍結された後に昇華させる凍結−乾燥プロセスである。凍結乾燥プロセスは、水溶液中で比較的不安定である生物製剤および医薬が高温に曝されることなく乾燥させられ、次いで安定性の問題がより少ない乾燥状態で保管されることができるため、頻繁に用いられる。本発明の１以上の態様に関して、そのような技法は、生理学的活性を損なうことなく、医薬組成物中のペプチド、タンパク質、遺伝物質ならびに他の天然および合成高分子の組み込みと特に適合性である。微細な泡様構造を含有する凍結乾燥されたケーキは、所望の大きさの粒子を提供するために、当該技術で既知の技法を使用して微粒子化されることができる。
【０１９１】
[0321]  本発明の１以上の態様の組成物は、吸入によって投与され得る。
[0322]  さらに、吸入される組成物の用量は、吸入される組成物の心臓への効率的な標的化のため、典型的には他の経路によって投与される類似の作用を得るために必要とされる用量よりもはるかに少ない。
【０１９２】
[0323]  本発明の１以上の態様において、抗不整脈医薬を含む医薬組成物は、それを必要とする患者の肺に投与される。例えば、患者は、不整脈を有すると診断されている可能性がある。不整脈の例は、頻脈、上室性頻脈（ＳＶＴ）、発作性上室性頻脈（ＰＳＶＴ）、心房細動（ＡＦ）、発作性心房細動（ＰＡＦ）、持続性心房細動、永続性心房細動、心房粗動、発作性心房粗動および孤立性心房細動を含むが、それらに限定されない。
【０１９３】
[0324]  従って、本発明の１以上の態様の医薬組成物は、広範囲の患者を処置する、および／または広範囲の患者に予防を提供するために用いられることができる。本明細書で記載されている処置および／または予防を受けるための適切な患者は、それを必要とするあらゆる哺乳類患者であり、好ましくはそのような哺乳類は、ヒトである。患者の例は、小児患者、成人患者および老人患者を含むが、それらに限定されない。ある態様において、組成物は、症状の迅速な消散および正常な洞調律の回復のための処置としてのみ意図され、予防としては受け取られず、例えば、患者が良好である場合、薬物の必要性はなく、これは、散発的または間欠的な投薬ならびに必要とされる場合のみの症状の無効化および洞調律の回復への集中のため、療法の利益−リスク比および全体的な安全性を増大させることができる。
【０１９４】
[0325]  抗不整脈医薬の必要な投薬量および投薬頻度は、組成物および組成物内の抗不整脈医薬の濃度に依存する。ある場合には、用量は、その通常の静脈内用量の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％未満である。ある場合には、用量は、静脈内用量の約５％〜約１０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、約７０％〜約８０％、約８０％〜約９０％または約９０％〜約９５％である。肺用量は、心臓内用量と同様である。吸入は、静脈内または経口投与と比較して体内での薬物の希釈を回避する。
【０１９５】
[0326]  ある場合には、静脈内投与される有効用量は、対象の体重に基づいて計算されることができる。例えば、ある場合には、体重７０ｋｇの対象に静脈内投与される有効用量は、２ｍｇ／ｋｇ（すなわち１４０ｍｇ）である。
【０１９６】
[0327]  吸入は、代謝、例えば肝臓代謝も回避する。例えば、カルシウムチャネル遮断薬、例えばジルチアゼムは、経口的に摂取された際、著しい肝代謝を受ける。吸入は、親ジルチアゼム化合物のボーラスとしての心臓への迅速な送達を可能にする。驚くべきことに、本発明に従う吸入経路を介したジルチアゼムの吸入による投与は、心房細動を正常洞調律に転換させ、心拍数を低減した。従って、ジルチアゼムの吸入による投与は、心房細動および上室性頻脈（ＳＶＴ）の両方を処置するために有用であり得る。対照的に、ジルチアゼムのＩＶによる投与は、典型的にはＳＶＴを正常洞調律に転換させるためおよび心房細動において（正常洞調律に転換させるためではなく）心拍数を低減するためにのみ使用される。
【０１９７】
[0328]  吸入は、赤血球代謝も回避する。例えば、低減した希釈および吸入に関係する短い経路は、エスモロールの赤血球代謝を低減する。
[0329]  吸入は、血圧の低下および失神も回避することができる。例えば、エスモロールのようなベータ遮断薬のＩＶ投与は、平均動脈血圧（ＭＡＰ）を低下させ得る。吸入は、ＭＡＰを低下させることなくエスモロールの迅速な送達を可能にする。結果として、ベータ遮断薬の吸入は、同じベータ遮断薬のＩＶ投与からもたらされるＭＡＰよりも１０ｍｍＨｇ〜２０ｍｍＨｇ大きいＭＡＰをもたらし得る。
【０１９８】
[0330]  吸入心臓療法では、薬物は、ボーラスとして肺から心臓に向けられる。従って、心臓は高い濃度を示す（ｓｅｅｓ）。薬物は、それが心臓を通過するにつれて急速に希釈されるが、曝露時間は、所望の薬理学的作用に十分である。一度薬物が心臓を通過すると、全身循環（例えば末梢静脈血）中の薬物の濃度は、療法的濃度未満であり、効果がないと考えられる。療法的ウィンドウは、安全な有効な療法を提供する身体的システムにおける薬物の投与量またはその濃度の範囲である。最小限の量を下回る量は、いずれも治療量未満であり、従ってその濃度では効果がない。希釈を考慮すると、望ましくない副作用は、最小限になる。
【０１９９】
[0331]  あるバージョンにおいて、抗不整脈薬は、毎日投与され得る。このバージョンでは、抗不整脈医薬の一日の投与量は、約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２ｍｇ〜約３００ｍｇおよび約３ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。不整脈の処置のための抗不整脈医薬の量は、少なくとも約０．１ｍｇ、例えば少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇであることができる。不整脈の処置のための抗不整脈医薬の量は、約０．０１〜５００ｍｇ、例えば０．１〜５００、０．１〜４５０、０．１〜４００、０．１〜３５０、０．１〜３００、０．１〜２５０、０．１〜２００、０．１〜１５０、０．１〜１３０、０．１〜１１０、０．１〜９０、０．１〜７０、０．１〜５０、０．１〜３０、０．１〜１０、０．１〜５、０．１〜１．０、０．１〜０．５、１〜５００、１〜４５０、１〜４００、１〜３５０、１〜３００、１〜２５０、１〜２００、１〜１５０、１〜１３０、１〜１１０、１〜９０、１〜７０、１〜５０、１〜３０、１〜１０、１〜５、５〜５００、５〜４５０、５〜４００、５〜３５０、５〜３００、５〜２５０、５〜２００、５〜１５０、５〜１３０、５〜１１０、５〜９０、５〜７０、５〜５０、５〜３０、５〜１０、１０〜５００、１０〜４５０、１０〜４００、１０〜３５０、１０〜３００、１０〜２５０、１０〜２００、１０〜１５０、１０〜１３０、１０〜１１０、１０〜９０、１０〜７０、１０〜５０、１０〜３０、３０〜５００、３０〜４５０、３０〜４００、３０〜３５０、３０〜３００、３０〜２５０、３０〜２００、３０〜１５０、３０〜１３０、３０〜１１０、３０〜９０、３０〜７０、３０〜５０、５０〜５００、５０〜４５０、５０〜４００、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、５０〜１５０、５０〜１３０、５０〜１１０、５０〜９０、５０〜７０、７０〜５００、７０〜４５０、７０〜４００、７０〜３５０、７０〜３００、７０〜２５０、７０〜２００、７０〜１５０、７０〜１３０、７０〜１１０、７０〜９０、９０〜５００、９０〜４５０、９０〜４００、９０〜３５０、９０〜３００、９０〜２５０、９０〜２００、９０〜１５０、９０〜１３０、９０〜１１０、１１０〜５００、１１０〜４５０、１１０〜４００、１１０〜３５０、１１０〜３００、１１０〜２５０、１１０〜２００、１１０〜１５０、１１０〜１３０、１３０〜５００、１３０〜４５０、１３０〜４００、１３０〜３５０、１３０〜３００、１３０〜２５０、１３０〜２００、１３０〜１５０、１５０〜５００、１５０〜４５０、１５０〜４００、１５０〜３５０、１５０〜３００、１５０〜２５０、１５０〜２００、２００〜５００、２００〜４５０���２００〜４００、２００〜３５０、２００〜３００、２００〜２５０、２５０〜５００、２５０〜４５０、２５０〜４００、２５０〜３５０、２５０〜３００、３００〜５００、３００〜４５０、３００〜４００、３００〜３５０、３５０〜５００、３５０〜４５０、３５０〜４００、４００〜５００、４００〜４５０または４５０〜５００ｍｇの範囲であることができる。例えば、不整脈の処置のための抗不整脈医薬の量は、約０．１〜約５ｍｇの範囲であることができる。
【０２００】
[0332]  用量は、１回の吸入の間に投与されることができ、または数回の吸入の間に投与されることができる。抗不整脈医薬濃度の変動は、医薬組成物をより頻繁に投与することによって低減することができ、または医薬組成物をより低頻度で投与することによって増加させることができる。従って、本発明の１以上の態様の医薬組成物は、毎日約４回〜１ヶ月に約１回、例えば毎日約１回〜２週ごとに約１回、２日ごとに約１回〜週に約１回、および毎週約１回投与されることができる。医薬組成物は、必要に応じて患者に投与されることもできる。
【０２０１】
[0333]  不整脈を患う患者を処置するために、投与される抗不整脈医薬の用量当たりの量は、不整脈を処置するのに有効な量であることができる。不整脈の処置のための抗不整脈医薬の量は、一般に予防のために使用される量よりも多いと考えられ、典型的には約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。ある典型的な処置計画において、本発明の１以上の態様に従う配合物は、毎日約１〜約４回、例えば毎日約２〜約３回投与されることができる。一般に、患者に送達される抗不整脈医薬の用量は、処置されている病気、患者の年齢および体重等に応じて、毎日約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約０．２ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であろう。
【０２０２】
[0334]  ある場合には、不整脈の処置のための抗不整脈医薬の量は、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、例えば少なくとも約０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇであることができる。不整脈の処置のための抗不整脈医薬の量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇま���は約１５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。
【０２０３】
[0335]  例えば、本発明は、最初の吸入の後に心臓除細動が起こらない場合、フォローアップ吸入を含み得る。典型的には、最初の吸入から３０分以内に心臓除細動が起こらない場合、フォローアップ投与量は、最初の投与量より高いかまたは同じである。
【０２０４】
[0336]  投与は、患者がどのように感じるかによってガイドされることができる。さらに、または代わりに、投与は、携帯型／移動型ＥＣＧデバイスを使用することによってガイドされることができる。例えば、投薬は、ホルターモニターを使用することによってガイドされることができる。
【０２０５】
[0337]  別のバージョンにおいて、医薬組成物は、不整脈を発現しそうな患者に予防的に投与される。例えば、不整脈の病歴を有する患者は、不整脈を発現する可能性を低減するために、抗不整脈医薬を含む医薬組成物で予防的に処置されることができる。
【０２０６】
[0338]  医薬組成物は、不整脈を予防するのに有効なあらゆる計画で患者に投与されることができる。実例として挙げられる予防計画は、本明細書に記載される抗不整脈医薬を１週間あたり１〜２１回投与することを含む。
【０２０７】
[0339]  理論に束縛されることを望むわけではないが、本発明の１以上の態様に従う抗不整脈医薬を提供することによって、抗不整脈医薬の全身曝露が、初期希釈を回避することにより低減されることができる。上記で特筆されたように、抗不整脈医薬は、それが心臓を通過する際および通過後に希釈を経る。従って、抗不整脈医薬の吸入による投与は、静脈内送達よりも安全であると信じられる。
【０２０８】
[0340]  別の側面において、投与の方法は、エアロゾル化された医薬品の投与のためのエアロゾル発生器デバイスおよび／またはシステム、例えば米国特許出願公開第２００５０２３５９８７号、第２００５０２１１２５３号、第２００５０２１１２４５号、第２００４００３５４１３号および第２００４００１１３５８号において開示されているデバイスおよび／またはシステムにより自由呼吸患者に投与することを含み、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０２０９】
[0341]  あるバージョンにおいて、医薬組成物は、乾燥粉末の形成で患者の肺に送達され得る。従って、医薬組成物は、深部肺に、または別の標的部位に有効に送達され得る乾燥粉末を含む。この医薬組成物は、肺の肺胞中への浸透を可能にするように選択された大きさを有する粒子を含む乾燥粉末の形態である。あるバージョンにおいて、医薬組成物は、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴を通じて液体を押し出し、その後レイリー崩壊（Ｒａｙｌｅｉｇｈ  ｂｒｅａｋ−ｕｐ）で微細な液滴になることにより、送達されることができる。
【０２１０】
[0342]  ある例において、単位用量、例えば０．１ｍｇまたは１００ｍｇまたはより多くの用量の抗不整脈性医薬を１回の吸入で肺に送達することが望ましい。上記のリン脂質中空および／または多孔質乾燥粉末粒子は、約５ｍｇ以上の用量、しばしば約１０ｍｇより大きい用量、時には約１５ｍｇより大きい用量、時には約２０ｍｇより大きい用量、時には約２５ｍｇより大きい用量、時には約３０ｍｇより大きい用量が１回の吸入で、そして好都合な様式で送達されることを可能にする。あるいは、投与量は、２回以上の吸入、例えば１〜６回、１〜５回または１〜４回の吸入にわたって送達されることができる。例えば、１０ｍｇの投与量は、それぞれ５ｍｇの２つの単位用量を提供することによって送達されることができ、その２つの単位用量は、別々に吸入されることができる。特定の態様において、抗不整脈医薬の全用量は、０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば０．５ｍｇ〜１５０ｍｇまたは１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲である。
【０２１１】
[0343]  ある場合には、投与量は、２回以上の吸入、例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００回の吸入にわたって送達されることができる。投与量は、１〜１００回の吸入、例えば１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜１０、１〜２０、１〜５０、１〜８０、１〜１００、２〜５、２〜６、２〜１０、２〜２０、２〜５０、２〜１００、５〜１０、５〜２０、５〜５０、５〜１００、１０〜２０、１０〜５０、１０〜１００、２０〜５０、２０〜１００または５０〜１００回の吸入にわたって送達されることもできる。例えば、１０ｍｇの投与量は、それぞれ５ｍｇの２回の単位用量を提供することにより送達されることができ、その２回の単位用量は、別々に吸入されることができる。特定の態様において、抗不整脈医薬の全用量は、約０．０１〜５００ｍｇ、例えば約０．１〜５００、０．１〜４５０、０．１〜４００、０．１〜３５０、０．１〜３００、０．１〜２５０、０．１〜２００、０．１〜１５０、０．１〜１３０、０．１〜１１０、０．１〜９０、０．１〜７０、０．１〜５０、０．１〜３０、０．１〜１０、０．１〜５、０．１〜１．０、０．１〜０．５、１〜５００、１〜４５０、１〜４００、１〜３５０、１〜３００、１〜２５０、１〜２００、１〜１５０、１〜１３０、１〜１１０、１〜９０、１〜７０、１〜５０、１〜３０、１〜１０、１〜５、５〜５００、５〜４５０、５〜４００、５〜３５０、５〜３００、５〜２５０、５〜２００、５〜１５０、５〜１３０、５〜１１０、５〜９０、５〜７０、５〜５０、５〜３０、５〜１０、１０〜５００、１０〜４５０、１０〜４００、１０〜３５０、１０〜３００、１０〜２５０、１０〜２００、１０〜１５０、１０〜１３０、１０〜１１０、１０〜９０、１０〜７０、１０〜５０、１０〜３０、３０〜５００、３０〜４５０、３０〜４００、３０〜３５０、３０〜３００、３０〜２５０、３０〜２００、３０〜１５０、３０〜１３０、３０〜１１０、３０〜９０、３０〜７０、３０〜５０、５０〜５００、５０〜４５０、５０〜４００、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、５０〜１５０、５０〜１３０、５０〜１１０、５０〜９０、５０〜７０、７０〜５００、７０〜４５０、７０〜４００、７０〜３５０、７０〜３００、７０〜２５０、７０〜２００、７０〜１５０、７０〜１３０、７０〜１１０、７０〜９０、９０〜５００、９０〜４５０、９０〜４００、９０〜３５０、９０〜３００、９０〜２５０、９０〜２００、９０〜１５０、９０〜１３０、９０〜１１０、１１０〜５００、１１０〜４５０、１１０〜４００、１１０〜３５０、１１０〜３００、１１０〜２５０、１１０〜２００、１１０〜１５０、１１０〜１３０、１３０〜５００、１３０〜４５０、１３０〜４００、１３０〜３５０、１３０〜３００、１３０〜２５０、１３０〜２００、１３０〜１５０、１５０〜５００、１５０〜４５０、１５０〜４００、１５０〜３５０、１５０〜３００、１５０〜２５０、１５０〜２００、２００〜５００、２００〜４５０、���００〜４００、２００〜３５０、２００〜３００、２００〜２５０、２５０〜５００、２５０〜４５０、２５０〜４００、２５０〜３５０、２５０〜３００、３００〜５００、３００〜４５０、３００〜４００、３００〜３５０、３５０〜５００、３５０〜４５０、３５０〜４００、４００〜５００、４００〜４５０または４５０〜５００ｍｇの範囲である。例えば、不整脈の処置のための抗不整脈医薬の量は、約０．１〜約５ｍｇの範囲であることができる。一部の例において、抗不整脈剤は、作用をもたらすために必要に応じて投与量を用量設定して投与されることができる。
【０２１２】
[0344]  投与のための時間は、典型的には短い。噴霧器に関して、投与時間は、通常は１分間〜２０分間、例えば２分間〜１５分間または３分間〜１０分間の範囲である。単一のカプセルのための乾燥粉末に関して、総投与時間は、通常は約１分間未満である。従って、投与のための時間は、約５分間未満、例えば約４分間未満、約３分間未満、約２分間未満または約１分間未満であることができる。
【０２１３】
[0345]  特定の態様において、本発明は、後で心房性不整脈の処置が行われる、医療提供者による診断の方法に向けられている。特定の態様において、本発明は、心房性不整脈を自己診断および処置する方法に向けられている。その方法は、息切れ、心臓の動悸および正常な心拍数を超えることの少なくとも１つを検出することによって心房性不整脈を診断または自己診断することを含む。その方法は、自己診断の２時間以内、例えば１時間、３０分以内、または１５分以内に有効量の少なくとも１種類の抗不整脈医薬を吸入によって自己投与することも含む。
【０２１４】
[0346]  特定の態様において、患者は、自分で用量設定することができる。例えば、患者は、例えば噴霧器を使用することによって、身体障害性症状が消失するまで自己投与することができる。ある場合には、自己投与は、患者がもはや心臓の動悸を感じなくなるまで、または患者が携帯型／移動型ＥＣＧデバイス（時計のように患者により着用されることができるもの；または他の方法で患者に身につけられて運ばれることができるもの、例えばスマートフォンもしくは時計に接続された皮膚上パッチもしくは埋め込み式デバイス）を使用して正常洞調律の回復を検出するまで継続する。
【０２１５】
[0347]  作用の開始のための時間も、典型的には短い。例えば、患者は、投与を開始して２０分以内、例えば投与を開始して１５分以内、１０分以内または５分以内に、正常な洞調律を有し得る。作用の迅速な開始は、患者がより長く不整脈を有しているほど典型的には患者を正常な洞調律に転換するのにかかる時間がより長くなるため、有利である。
【０２１６】
[0348]  ある態様において、本発明の方法は、患者が他の療法、例えばアブレーションおよび／または電気的心臓除細動を回避することを可能にする。他の態様において、本発明の方法は、他の療法と組み合わせて、例えば電気的心臓除細動および／またはアブレーション療法の前または後で使用される。
【０２１７】
[0349]  分散物または粉末医薬組成物は、エアロゾル化デバイスを用いて投与されることができる。エアロゾル化デバイスは、噴霧器、定量吸入器、液体用量点滴注入デバイスまたは乾燥粉末吸入器であることができる。エアロゾル化デバイスは、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴を通した医薬製剤の押し出しとその後の微細な液滴へのレイリー崩壊を含むことができる。医薬組成物は、国際公開第９９／１６４２０号に記載されている噴霧器により、国際公開第９９／１６４２２号に記載されている定量吸入器により、国際公開第９９／１６４２１号に記載されている液体用量点滴注入装置により、ならびに米国特許出願公開第２００２００１７２９５号および第２００４０１０５８２０号、国際公開第９９／１６４１９号、国際公開第０２／８３２２０号ならびに米国特許第６，５４６，９２９号において記載されている乾燥粉末吸入器により送達されることができ、それは、参照により本明細書にそのまま援用される。従って、吸入器は、粒子または粒子および噴射剤を収容するキャニスタを含むことができ、ここで、吸入器は、キャニスタの内部と連通する計量弁を含む。噴射剤は、ヒドロフルオロアルカンであることができる。
【０２１８】
[0350]  本発明の配合物は、それを必要とする患者の肺気道に投与されることができるエアロゾル化薬剤を提供するために、ＰＣＴ国際公開第９９／１６４２０号（その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される）において開示されているような噴霧器を用いて投与されることができる。噴霧器は、当該技術で既知であり、過度の実験操作を用いずに、特許請求される配合物の投与のために容易に利用されることができるであろう。吸気作動式または吸気感応式噴霧器、ならびに開発された、または開発されるであろう他のタイプの向上を含む噴霧器も、本発明の配合物と適合性であり、その範囲内であることが意図されている。
【０２１９】
[0351]  ある場合には、噴霧器は、吸気作動式または吸気感応式噴霧器である。ある場合には、噴霧器は、手持ち式吸入器デバイス（例えばＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標)ＩＩ吸気感応式噴霧器（ＢＡＮ））である。ある場合には、噴霧器は、圧縮空気源を有する。ある場合には、噴霧器は、液体医薬品をエアロゾルに変換する。ある場合には、噴霧器は、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴を通じて医薬製剤を押し出すことによって液体医薬品をエアロゾルに変換する。ある場合には、噴霧器は、液体医薬品をエアロゾルに、それが肺中へと吸入され得るように変換する。ある場合には、噴霧器は、小容量噴霧器である。ある場合には、噴霧器は、小容量ジェット噴霧器である。ある場合には、エアロゾル化された医薬品は、デバイスを通じて吸入された場合にのみ生成される。ある場合には、医薬品は、呼吸の間、または処置における休止（ｂｒｅａｋｓ）の間にカップに収容される。ある場合には、医薬品は、吸入される準備ができるまでカップに収容される。
【０２２０】
[0352]  噴霧器は、液体をエアロゾル化し、そして患者の肺系、例えば肺への送達を可能にするために、液体医薬配合物にエネルギーを付与する。噴霧器は、液体送達システム、例えば液体医薬配合物を収容するリザーバーを有する容器を含む。液体医薬配合物は、一般に溶液状態であるかまたは液体媒体内に懸濁されているかのどちらかである有効薬剤を含む。
【０２２１】
[0353]  一般にジェット噴霧器と呼ばれる１つのタイプの噴霧器では、圧縮ガスが、開口部を通って容器内に送入される。圧縮ガスは、ノズルを通じて液体を強制的に送り出し、送り出された液体は、流れているガスと混ざってエアロゾル液滴を形成する。次いで、液滴の雲状物が、患者の気道に投与される。
【０２２２】
[0354]  一般に振動メッシュ噴霧器と呼ばれる別のタイプの噴霧器では、機械的エネルギーのようなエネルギーがメッシュを振動させる。メッシュのこの振動は、液体医薬配合物をエアロゾル化して、患者の肺に投与されるエアロゾル雲状物を作り出す。別のタイプの噴霧器では、噴霧は、ミクロンまたはサブミクロンサイズの穴を通した押し出しとそれに続く微細な液滴へのレイリー崩壊を含む。
【０２２３】
[0355]  あるいは、またはさらに、医薬配合物は、液体形態であることができ、参照により本明細書にそのまま援用される国際公開第２００４／０７１３６８号ならびに両方とも参照により本明細書にそのまま援用される米国特許出願公開第２００４／００１１３５８号および第２００４／００３５４１３号において記載されている噴霧器を用いてエアロゾル化されることができる。噴霧器の他の例は、アイルランドゴールウェイのＡｅｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．から入手可能なＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）ＧｏまたはＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ噴霧器；バージニア州ミッドロージアンのＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗおよび他のＰＡＲＩ噴霧器；ニュージャージー州イーストブランズウィックのＬｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能なＬｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ６６００または６６１０；ならびに日本、京都のＯｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手可能なＯｍｒｏｎ  ＮＥ−Ｕ２２を含むが、それらに限定されない。他の噴霧器の例は、Ｍｅｄｓｐｒａｙ（オランダ、エンスヘデー）によって製造されたデバイスを含む。
【０２２４】
[0356]  振動メッシュタイプの噴霧器、例えば圧縮ガスを使用せずに液滴を形成する振動メッシュタイプの噴霧器、例えばＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏは、投薬効率および一貫性において予想外の向上を提供することが、見出されている。圧縮空気を導入するのではなく、振動する穿孔されたかまたは穿孔されていない膜を使用することにより微細な液滴を生成することによって、エアロゾル化された医薬配合物は、流動特性に実質的に影響を及ぼすことなく導入されることができる。加えて、このタイプの噴霧器を使用する場合、生成された液滴は、低速度で導入され、それにより液滴が望ましくない領域に運ばれる（ｄｒｉｖｅｎ）可能性を減少させる。押出／レイリージェット崩壊型の噴霧器を使用する場合、生成された液滴は、やはり低速度で導入され、それにより液滴が望ましくない領域に運ばれる可能性を減少させることが、見出されている。
【０２２５】
[0357]  ある場合には、噴霧器は、振動メッシュ型であることができる。ある場合には、噴霧器は、加圧ジェット型であることができる。ある場合には、噴霧器は、押出／レイリー崩壊型であることができる。ある場合には、噴霧器は、軽量（最大６０ｇ、最大１００ｇ、最大２００ｇ、最大２５０ｇ）であり、ほとんど無音である。ある場合には、噴霧器は、１メートルで３５Ａ加重デシベル（ｄＢＡ）未満の音響レベルを有する。ある場合には、噴霧器は、６ｍＬの医薬品カップ容量を有する。ある場合には、噴霧器は、０．３ｍＬ未満の残留体積を有する。ある場合には、噴霧器は、０．４ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、０．５ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、０．６ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、０．７ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、０．８ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、０．９ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、１．０ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、１．１ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、１．２ｍＬ／分の平均流速を生成する。ある場合には、噴霧器は、３．０μｍ  ＭＭＡＤの平均粒径を生成する。ある場合には、噴霧器は、３．０μｍ  ＭＭＡＤ〜４．０μｍ  ＭＭＡＤの平均粒径を生成する。ある場合には、噴霧器は、３．０μｍ  ＭＭＡＤの平均粒径を生成する。ある場合には、噴霧器は、３．０μｍ  ＭＭＡＤ〜５．０μｍ  ＭＭＡＤの平均粒径を生成する。ある場合には、噴霧器は、３．０μｍ  ＭＭＡＤの平均粒径を生成する。ある場合には、噴霧器は、３．０μｍ  ＭＭＡＤ〜６．０μｍ  ＭＭＡＤの平均粒径を生成する。
【０２２６】
[0358]  さらに別のタイプの噴霧器では、超音波が生成され、医薬配合物を直接振動させ、エアロゾル化する。
[0359]  上記で特筆されたように、本発明は、乾燥粉末吸入器を含むこともできる。乾燥粉末エアロゾル化装置の特定のバージョンが、米国特許第４，０６９，８１９号および第４，９９５，３８５号において記載されており、それらは、参照により本明細書にそのまま援用される。カプセルが吸入方向に直交するようにカプセルを受け入れるような大きさおよび形状であるチャンバーを有する別の有用なデバイスが、米国特許第３，９９１，７６１号において記載されており、それは、参照により本明細書にそのまま援用される。やはり米国特許第３，９９１，７６１号において記載されているように、穿刺機構がカプセルの両端を穿刺することができる。別のバージョンにおいて、例えば米国特許第４，３３８，９３１号および第５，６１９，９８５号において記載されているように、チャンバーは、カプセル中を空気が通過するような形でカプセルを受け入れることができ、それらは、参照により本明細書にそのまま援用される。別のバージョンにおいて、医薬組成物のエアロゾル化は、例えば米国特許第５，４５８，１３５号；第５，７８５，０４９号；および第６，２５７，２３３号において記載されているように、入口を通る加圧ガスの流れによって成し遂げられることができ、または国際公開第００／７２９０４号および米国特許第４，１１４，６１５号において記載されているように、噴射剤によって成し遂げられることができ、それらは、参照により本明細書に援用される。これらのタイプの乾燥粉末吸入器は、一般に能動的乾燥粉末吸入器と呼ばれる。
【０２２７】
[0360]  他の乾燥粉末吸入器は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（例えばＲｅｓｐｉｍａｔ吸入器）、Ｈｏｖｉｏｎｅ（例えばＦｌｏｗＣａｐｓ吸入器）、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（例えばＯｓｍｏｈａｌｅｒ吸入器）およびＭｉｃｒｏＤｏｓｅから入手可能な吸入器を含む。本発明は、Ａｌｅｘｚａ（カリフォルニア州マウンテンビュー）から入手可能な凝縮エアロゾルデバイスを利用することもできる。さらに別の有用な吸入器が、国際公開第２００８／０５１６２１号において開示されており、それは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０２２８】
[0361]  本明細書で開示される医薬配合物は、エアロゾル化、例えば定量吸入器を用いたエアロゾル化によって患者の肺に投与されることもできる。そのような配合物の使用は、参照により本明細書にそのまま援用される国際公開第９９／１６４２２号において開示されているように、優れた用量再現性および向上した肺沈着を提供する。ＭＤＩは、当該技術で既知であり、過度の実験操作なしで特許請求される分散物の投与に容易に利用されることができるであろう。吸気作動式または吸気感応式ＭＤＩおよび加圧ＭＤＩ（ｐＭＤＩ）ならびに開発された、または開発されるであろう他のタイプの向上を含むＭＤＩも、本発明の配合物と適合性であり、従って本発明の範囲内であることが意図されている。
【０２２９】
[0362]  ＤＰＩ、ＭＤＩおよび噴霧器と共に、本発明の１以上の態様の配合物は、例えば参照により本明細書にそのまま援用される国際公開第９９／１６４２１号において開示されているような液体用量点滴注入またはＬＤＩ技法と合わせて用いられることができることは、理解されるであろう。液体用量点滴注入は、肺への配合物の直接投与を含む。ＬＤＩに関して、配合物は、好ましくは部分的液体換気または完全液体換気と合わせて使用される。さらに、本発明の１以上の態様は、投与前、投与の間または投与後に療法上有益な量の生理学的に許容可能なガス（例えば一酸化窒素または酸素）を医薬マイクロ分散液中に導入することをさらに含むことができる。
【０２３０】
[0363]  本発明の１以上の態様の医薬組成物は、典型的には向上した放出用量効率を有する。従って、高用量の医薬組成物が、様々なエアロゾル化デバイスおよび技法を使用して送達され得る。
【０２３１】
[0364]  本発明の粒子の放出用量（ＥＤ）は、約３０％より大きい、例えば約４０％より大きい、約５０％より大きい、約６０％より大きい、または約７０％より大きいことができる。
【０２３２】
[0365]  １以上の態様が、キットに向けられている。例えば、キットは、エアロゾル化デバイスおよびエアロゾル化可能な抗不整脈医薬、例えば液体または乾燥粉末を収容している容器、例えば単位用量容器を含むことができる。
【０２３３】
[0366]  キットは、さらにエアロゾル化デバイスおよび容器を収容する包装、例えばバッグを含むことができる。
[0367]  上記を考慮して、本発明は、急性不整脈および／または慢性不整脈の急性エピソードを処置する方法を含む。特定の態様において、処置は、心房性不整脈の検出後の急性処置を含む。
【０２３４】
[0368]  この処置の方法は、結果としてＩＶの作用を模倣する拍動性の薬物動態プロフィールおよび一過性の薬力学的作用をもたらす。この方法は、安全かつ有効である高い薬物濃度を心臓に送達し、一方で身体の残りの部分への分配は、結果として薬物が療法レベル未満まで希釈されることをもたらす。この方法は、心臓内注射の次に最短の心臓への送達経路である。これは、“ポケット内丸薬”アプローチのような自己投与の便利さを提供するが、ＩＶの有効性および迅速な作用の開始を提供する。全身作用のための肺を通した医薬品の送達は、新しくはないが、薬剤が心臓を速く通過するため、心臓には有効ではないであろうと考えられていた。この研究における動物およびヒトのＰＫ／ＰＤデータは、薬物暴露が他の投与経路と比較してはるかに低い用量で療法的作用に十分であることを示している。この方法は、血漿全体における薬物（ｄｕｇ）濃度が経口／ＩＶによって達成されるものよりもはるかに低いことを確実にし、従って薬物−薬物相互作用および副作用を最小限にする。
【０２３５】
[0369]  ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＴｍａｘは、約０．１分〜約３０分、例えば０．１〜０．５、０．１〜１、０．１〜１．５、０．１〜２、０．１〜２．５、０．１〜３、０．１〜３．５、０．１〜４、０．１〜４．５、０．１〜５、０．１〜６、０．１〜８、０．１〜１０、０．１〜１５、０．１〜２０、０．１〜２５、０．１〜３０、０．２〜０．５、０．２〜１、０．２〜１．５、０．２〜２、０．２〜２．５、０．２〜３、０．２〜３．５、０．２〜４、０．２〜４．５、０．２〜５、０．２〜６、０．２〜８、０．２〜１０、０．２〜１５、０．２〜２０、０．２〜２５、０．２〜３０、０．３〜０．５、０．３〜１、０．３〜１．５、０．３〜２、０．３〜２．５、０．３〜３、０．３〜３．５、０．３〜４、０．３〜４．５、０．３〜５、０．３〜６、０．３〜８、０．３〜１０、０．３〜１５、０．３〜２０、０．３〜２５、０．３〜３０、０．５〜１、０．５〜１．５、０．５〜２、０．５〜２．５、０．５〜３、０．５〜３．５、０．５〜４、０．５〜４．５、０．５〜５、０．５〜６、０．５〜８、０．５〜１０、０．５〜１５、０．５〜２０、０．５〜２５、０．５〜３０、１〜１．５、１〜２、１〜２．５、１〜３、１〜３．５、１〜４、１〜４．５、１〜５、１〜６、１〜８、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５、１〜３０、１．５〜２、１．５〜２．５、１．５〜３、１．５〜３．５、１．５〜４、１．５〜４．５、１．５〜５、１．５〜６、１．５〜８、１．５〜１０、１．５〜１５、１．５〜２０、１．５〜２５、１．５〜３０、２〜２．５、２〜３、２〜３．５、２〜４、２〜４．５、２〜５、２〜６、２〜８、２〜１０、２〜１５、２〜２０、２〜２５、２〜３０、２．５〜３、２．５〜３．５、２．５〜４、２．５〜４．５、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜８、２．５〜１０、２．５〜１５、２．５〜２０、２．５〜２５、２．５〜３０、３〜３．５、３〜４、３〜４．５、３〜５、３〜６、３〜８、３〜１０、３〜１５、３〜２０、３〜２５、３〜３０、３．５〜４、３．５〜４．５、３．５〜５、３．５〜６、３．５〜８、３．５〜１０、３．５〜１５、３．５〜２０、３．５〜２５、３．５〜３０、４〜４．５、４〜５、４〜６、４〜８、４〜１０、４〜１５、４〜２０、４〜２５、４〜３０、４．５〜５、４．５〜６、４．５〜８、４．５〜１０、４．５〜１５、４．５〜２０、４．５〜２５、４．５〜３０、５〜６、５〜８、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、５〜３０、５．５〜６、５．５〜８、５．５〜１０、５．５〜１５、５．５〜２０、５．５〜２５、５．５〜３０、６〜８、６〜１０、６〜１５、６〜２０、６〜２５、６〜３０、８〜１０、８〜１５、８〜２０、８〜２５、８〜３０、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１５〜２０、１５〜２５、１５〜３０、２０〜２５、２０〜３０または２５〜３０分であることができる。本開示において与えられている範囲は、２つの正確な数値の間の範囲であることができ、ある場合には、本開示における範囲は、２つのおおよその数値の間の範囲を指すこともできる。例えば、“１〜１０”は、ある場合には“１から１０まで”を指すことができ、一方で他���場合には、“１〜１０”は、“約１から約１０まで”を指すことができる。ある場合には、吸入により投与される抗不整脈医薬のＴｍａｘは、０．０１〜５、０．０２〜５、０．０３〜５、０．０４〜５、０．０５〜５、０．０６〜５、０．０７〜５、０．０８〜５、０．０９〜５、０．１２〜５、０．１４〜５、０．１５〜５、０．１６〜５、０．１８〜５、０．２〜５、０．２４〜５、０．２６〜５、０．２８〜５、０．３〜５、０．３５〜５、０．４〜５、０．５〜５、０．６〜５、０．７〜５、０．８〜５、０．９〜５または１〜５分であることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＴｍａｘは、約０．１〜約３分であることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＴｍａｘは、約０．１〜約５分であることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬（例えばフレカイニド）のＴｍａｘは、約０．２〜約５分であることができる。１以上の態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩｃの抗不整脈薬である。他の態様において、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２３６】
[0370]  ある場合には、Ｔｍａｘは、抗不整脈医薬の最高血漿中濃度が観察される時間の長さとして計算されることができる。ある場合には、Ｔｍａｘは、最高血漿中濃度に達した際の抗不整脈医薬の投与後の時間の長さとして計算されることができる。ある場合には、Ｔｍａｘは、最高血漿中濃度に達した際の抗不整脈医薬の投与の開始後の時間の長さとして計算されることができる。ある場合には、Ｔｍａｘは、最高血漿中濃度に達した際の抗不整脈医薬の投与の完了後の時間の長さとして計算されることができる。ある場合には、Ｔｍａｘは、左室腔で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、Ｔｍａｘは、肺動脈中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、Ｔｍａｘは、静脈（例えば大腿静脈）中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、Ｔｍａｘは、ヒトＰＫ／ＰＤ試験において測定されることができる。本明細書で用いられる“ヒトＰＫ／ＰＤ試験”という用語は、ヒト対象が本明細書で提供される抗不整脈剤の一回量の投与を受け、薬物動態（ＰＫ）または薬力学（ＰＤ）パラメーターが抗不整脈剤の投与後にヒト対象から測定されるあらゆる設定を指すことができる。ある場合には、本明細書で提供されるヒトＰＫ／ＰＤ試験は、診療所または病院設定で実施される臨床試験を指すことができる。ある場合には、ヒトＰＫ／ＰＤ試験は、単一施設または多施設試験であることができる。ヒトＰＫ／ＰＤ試験は、健康なヒト対象またはヒト心血管患者に対して実施されることができる。ある場合には、心血管疾患を有する患者は、本明細書において記載されたような不整脈を経験する。ある場合には、ヒトＰＫ／ＰＤ試験は、単回投与試験であることができ、他の場合には、ヒトＰＫ／ＰＤ試験は、複数回投与（例えば漸増用量）試験であることができる。
【０２３７】
[0371]  ある場合には、吸入によって投与される抗不整脈医薬のＣｍａｘは、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１０〜３０、１０〜５０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１０〜１１０、１０〜１２０、１０〜１３０、１０〜１４０、１０〜１５０、１０〜１６０、１０〜１７０、１０〜１８０、１０〜１９０、１０〜２００、１０〜２５０、１０〜３００、１０〜３５０、１０〜４００、１０〜４５０、１０〜５００、１０〜５５０、１０〜６００、１０〜６５０、１０〜７００、１０〜８００、１０〜９００、１０〜１０００、１０〜１５００、１０〜２０００、１０〜３０００、１０〜４０００、１０〜５０００、２０〜３０、２０〜５０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２０〜１１０、２０〜１２０、２０〜１３０、２０〜１４０、２０〜１５０、２０〜１６０、２０〜１７０、２０〜１８０、２０〜１９０、２０〜２００、２０〜２５０、２０〜３００、２０〜３５０、２０〜４００、２０〜４５０、２０〜５００、２０〜５５０、２０〜６００、２０〜６５０、２０〜７００、２０〜８００、２０〜９００、２０〜１０００、２０〜１５００、２０〜２０００、２０〜３０００、２０〜４０００、２０〜５０００、３０〜５０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、３０〜１１０、３０〜１２０、３０〜１３０、３０〜１４０、３０〜１５０、３０〜１６０、３０〜１７０、３０〜１８０、３０〜１９０、３０〜２００、３０〜２５０、３０〜３００、３０〜３５０、３０〜４００、３０〜４５０、３０〜５００、３０〜５５０、３０〜６００、３０〜６５０、３０〜７００、３０〜８００、３０〜９００、３０〜１０００、３０〜１５００、３０〜２０００、３０〜３０００、３０〜４０００、３０〜５０００、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、５０〜１１０、５０〜１２０、５０〜１３０、５０〜１４０、５０〜１５０、５０〜１６０、５０〜１７０、５０〜１８０、５０〜１９０、５０〜２００、５０〜２５０、５０〜３００、５０〜３５０、５０〜４００、５０〜４５０、５０〜５００、５０〜５５０、５０〜６００、５０〜６５０、５０〜７００、５０〜８００、５０〜９００、５０〜１０００、５０〜１５００、５０〜２０００、５０〜３０００、５０〜４０００、５０〜５０００、７０〜８０、７０〜９０、７０〜１００、７０〜１１０、７０〜１２０、７０〜１３０、７０〜１４０、７０〜１５０、７０〜１６０、７０〜１７０、７０〜１８０、７０〜１９０、７０〜２００、７０〜２５０、７０〜３００、７０〜３５０、７０〜４００、７０〜４５０、７０〜５００、７０〜５５０、７０〜６００、７０〜６５０、７０〜７００、７０〜８００、７０〜９００、７０〜１０００、７０〜１５００、７０〜２０００、７０〜３０００、７０〜４０００、７０〜５０００、８０〜９０、８０〜１００、８０〜１１０、８０〜１２０、８０〜１３０、８０〜１４０、８０〜１５０、８０〜１６０、８０〜１７０、８０〜１８０、８０〜１９０、８０〜２００、８０〜２５０、８０〜３００、８０〜３５０、８０〜４００、８０〜４５０、８０〜５００、８０〜５５０、８０〜６００、８０〜６５０、８０���７００、８０〜８００、８０〜９００、８０〜１０００、８０〜１５００、８０〜２０００、８０〜３０００、８０〜４０００、８０〜５０００、９０〜１００、９０〜１１０、９０〜１２０、９０〜１３０、９０〜１４０、９０〜１５０、９０〜１６０、９０〜１７０、９０〜１８０、９０〜１９０、９０〜２００、９０〜２５０、９０〜３００、９０〜３５０、９０〜４００、９０〜４５０、９０〜５００、９０〜５５０、９０〜６００、９０〜６５０、９０〜７００、９０〜８００、９０〜９００、９０〜１０００、９０〜１５００、９０〜２０００、９０〜３０００、９０〜４０００、９０〜５０００、１００〜１１０、１００〜１２０、１００〜１３０、１００〜１４０、１００〜１５０、１００〜１６０、１００〜１７０、１００〜１８０、１００〜１９０、１００〜２００、１００〜２５０、１００〜３００、１００〜３５０、１００〜４００、１００〜４５０、１００〜５００、１００〜５５０、１００〜６００、１００〜６５０、１００〜７００、１００〜８００、１００〜９００、１００〜１０００、１００〜１５００、１００〜２０００、１００〜３０００、１００〜４０００、１００〜５０００、１１０〜１２０、１１０〜１３０、１１０〜１４０、１１０〜１５０、１１０〜１６０、１１０〜１７０、１１０〜１８０、１１０〜１９０、１１０〜２００、１１０〜２５０、１１０〜３００、１１０〜３５０、１１０〜４００、１１０〜４５０、１１０〜５００、１１０〜５５０、１１０〜６００、１１０〜６５０、１１０〜７００、１１０〜８００、１１０〜９００、１１０〜１０００、１１０〜１５００、１１０〜２０００、１１０〜３０００、１１０〜４０００、１１０〜５０００、１２０〜１３０、１２０〜１４０、１２０〜１５０、１２０〜１６０、１２０〜１７０、１２０〜１８０、１２０〜１９０、１２０〜２００、１２０〜２５０、１２０〜３００、１２０〜３５０、１２０〜４００、１２０〜４５０、１２０〜５００、１２０〜５５０、１２０〜６００、１２０〜６５０、１２０〜７００、１２０〜８００、１２０〜９００、１２０〜１０００、１２０〜１５００、１２０〜２０００、１２０〜３０００、１２０〜４０００、１２０〜５０００、１３０〜１４０、１３０〜１５０、１３０〜１６０、１３０〜１７０、１３０〜１８０、１３０〜１９０、１３０〜２００、１３０〜２５０、１３０〜３００、１３０〜３５０、１３０〜４００、１３０〜４５０、１３０〜５００、１３０〜５５０、１３０〜６００、１３０〜６５０、１３０〜７００、１３０〜８００、１３０〜９００、１３０〜１０００、１３０〜１５００、１３０〜２０００、１３０〜３０００、１３０〜４０００、１３０〜５０００、１４０〜１５０、１４０〜１６０、１４０〜１７０、１４０〜１８０、１４０〜１９０、１４０〜２００、１４０〜２５０、１４０〜３００、１４０〜３５０、１４０〜４００、１４０〜４５０、１４０〜５００、１４０〜５５０、１４０〜６００、１４０〜６５０、１４０〜７００、１４０〜８００、１４０〜９００、１４０〜１０００、１４０〜１５００、１４０〜２０００、１４０〜３０００、１４０〜４０００、１４０〜５０００、１５０〜１６０、１５０〜１７０、１５０���１８０、１５０〜１９０、１５０〜２００、１５０〜２５０、１５０〜３００、１５０〜３５０、１５０〜４００、１５０〜４５０、１５０〜５００、１５０〜５５０、１５０〜６００、１５０〜６５０、１５０〜７００、１５０〜８００、１５０〜９００、１５０〜１０００、１５０〜１５００、１５０〜２０００、１５０〜３０００、１５０〜４０００、１５０〜５０００、１６０〜１７０、１６０〜１８０、１６０〜１９０、１６０〜２００、１６０〜２５０、１６０〜３００、１６０〜３５０、１６０〜４００、１６０〜４５０、１６０〜５００、１６０〜５５０、１６０〜６００、１６０〜６５０、１６０〜７００、１６０〜８００、１６０〜９００、１６０〜１０００、１６０〜１５００、１６０〜２０００、１６０〜３０００、１６０〜４０００、１６０〜５０００、１７０〜１８０、１７０〜１９０、１７０〜２００、１７０〜２５０、１７０〜３００、１７０〜３５０、１７０〜４００、１７０〜４５０、１７０〜５００、１７０〜５５０、１７０〜６００、１７０〜６５０、１７０〜７００、１７０〜８００、１７０〜９００、１７０〜１０００、１７０〜１５００、１７０〜２０００、１７０〜３０００、１７０〜４０００、１７０〜５０００、１８０〜１９０、１８０〜２００、１８０〜２５０、１８０〜３００、１８０〜３５０、１８０〜４００、１８０〜４５０、１８０〜５００、１８０〜５５０、１８０〜６００、１８０〜６５０、１８０〜７００、１８０〜８００、１８０〜９００、１８０〜１０００、１８０〜１５００、１８０〜２０００、１８０〜３０００、１８０〜４０００、１８０〜５０００、１９０〜２００、１９０〜２５０、１９０〜３００、１９０〜３５０、１９０〜４００、１９０〜４５０、１９０〜５００、１９０〜５５０、１９０〜６００、１９０〜６５０、１９０〜７００、１９０〜８００、１９０〜９００、１９０〜１０００、１９０〜１５００、１９０〜２０００、１９０〜３０００、１９０〜４０００、１９０〜５０００、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２００〜４００、２００〜４５０、２００〜５００、２００〜５５０、２００〜６００、２００〜６５０、２００〜７００、２００〜８００、２００〜９００、２００〜１０００、２００〜１５００、２００〜２０００、２００〜３０００、２００〜４０００、２００〜５０００、２５０〜３００、２５０〜３５０、２５０〜４００、２５０〜４５０、２５０〜５００、２５０〜５５０、２５０〜６００、２５０〜６５０、２５０〜７００、２５０〜８００、２５０〜９００、２５０〜１０００、２５０〜１５００、２５０〜２０００、２５０〜３０００、２５０〜４０００、２５０〜５０００、３００〜３５０、３００〜４００、３００〜４５０、３００〜５００、３００〜５５０、３００〜６００、３００〜６５０、３００〜７００、３００〜８００、３００〜９００、３００〜１０００、３００〜１５００、３００〜２０００、３００〜３０００、３００〜４０００、３００〜５０００、３５０〜４００、３５０〜４５０、３５０〜５００、３５０〜５５０、３５０〜６００、３５０〜６５０、３５０〜７００、３５０〜８００、３５０〜９００、３５０〜１０００、３５０〜１５０���、３５０〜２０００、３５０〜３０００、３５０〜４０００、３５０〜５０００、４００〜４５０、４００〜５００、４００〜５５０、４００〜６００、４００〜６５０、４００〜７００、４００〜８００、４００〜９００、４００〜１０００、４００〜１５００、４００〜２０００、４００〜３０００、４００〜４０００、４００〜５０００、４５０〜５００、４５０〜５５０、４５０〜６００、４５０〜６５０、４５０〜７００、４５０〜８００、４５０〜９００、４５０〜１０００、４５０〜１５００、４５０〜２０００、４５０〜３０００、４５０〜４０００、４５０〜５０００、５００〜５５０、５００〜６００、５００〜６５０、５００〜７００、５００〜８００、５００〜９００、５００〜１０００、５００〜１５００、５００〜２０００、５００〜３０００、５００〜４０００、５００〜５０００、５５０〜６００、５５０〜６５０、５５０〜７００、５５０〜８００、５５０〜９００、５５０〜１０００、５５０〜１５００、５５０〜２０００、５５０〜３０００、５５０〜４０００、５５０〜５０００、６００〜６５０、６００〜７００、６００〜８００、６００〜９００、６００〜１０００、６００〜１５００、６００〜２０００、６００〜３０００、６００〜４０００、６００〜５０００、６５０〜７００、６５０〜８００、６５０〜９００、６５０〜１０００、６５０〜１５００、６５０〜２０００、６５０〜３０００、６５０〜４０００、６５０〜５０００、７００〜８００、７００〜９００、７００〜１０００、７００〜１５００、７００〜２０００、７００〜３０００、７００〜４０００、７００〜５０００、８００〜９００、８００〜１０００、８００〜１５００、８００〜２０００、８００〜３０００、８００〜４０００、８００〜５０００、９００〜１０００、９００〜１５００、９００〜２０００、９００〜３０００、９００〜４０００、９００〜５０００、１０００〜１５００、１０００〜２０００、１０００〜３０００、１０００〜４０００、１０００〜５０００、１５００〜２０００、１５００〜３０００、１５００〜４０００、１５００〜５０００、２０００〜３０００、２０００〜４０００、２０００〜５０００、３０００〜４０００、３０００〜５０００または４０００〜５０００ｎｇ／ｍＬであることができる。ある場合に
は、吸入により投与される抗不整脈医薬のＣｍａｘは、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、例えば２０〜５００、３０〜５００、４０〜５００、５０〜５００、６０〜５００、７０〜５００、８０〜５００、９０〜５００、１００〜５００、１５０〜５００、２００〜５００または２５０〜５００ｎｇ／ｍＬであることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＣｍａｘは、約５０〜約５００ｎｇ／ｍＬであることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＣｍａｘは、約１００〜約２５０ｎｇ／ｍＬであることができる。１以上の態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩｃの抗不整脈薬である。他の態様において、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２３８】
[0372]  ある場合には、Ｃｍａｘは、観察された抗不整脈医薬の最高血漿中濃度として計算されることができる。ある場合には、Ｃｍａｘは、薬物が投与された後に抗不整脈医薬が達成するピーク血漿中濃度として計算されることができる。ある場合には、Ｃｍａｘは、左室腔で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、Ｃｍａｘは、肺動脈中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、Ｃｍａｘは、静脈（例えば大腿静脈）中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、Ｃｍａｘは、ヒトＰＫ／ＰＤ試験において測定されることができる。
【０２３９】
[0373]  ある場合には、吸入によって投与される抗不整脈医薬のＡＵＣＬａｓｔは、約１００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ〜約１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば１００〜２００、１００〜３００、１００〜４００、１００〜４２０、１００〜４４０、１００〜４６０、１００〜４８０、１００〜５００、１００〜５２０、１００〜５４０、１００〜５６０、１００〜５８０、１００〜６００、１００〜６２０、１００〜６４０、１００〜６６０、１００〜６８０、１００〜７００、１００〜８００、１００〜９００、１００〜１０００、１００〜１５００、１００〜２０００、１００〜３０００、１００〜３５００、１００〜４０００、１００〜４５００、１００〜５０００、１００〜５５００、１００〜６０００、１００〜６５００、１００〜７０００、１００〜８０００、１００〜９０００、１００〜１００００、２００〜３００、２００〜４００、２００〜４２０、２００〜４４０、２００〜４６０、２００〜４８０、２００〜５００、２００〜５２０、２００〜５４０、２００〜５６０、２００〜５８０、２００〜６００、２００〜６２０、２００〜６４０、２００〜６６０、２００〜６８０、２００〜７００、２００〜８００、２００〜９００、２００〜１０００、２００〜１５００、２００〜２０００、２００〜３０００、２００〜３５００、２００〜４０００、２００〜４５００、２００〜５０００、２００〜５５００、２００〜６０００、２００〜６５００、２００〜７０００、２００〜８０００、２００〜９０００、２００〜１００００、３００〜４００、３００〜４２０、３００〜４４０、３００〜４６０、３００〜４８０、３００〜５００、３００〜５２０、３００〜５４０、３００〜５６０、３００〜５８０、３００〜６００、３００〜６２０、３００〜６４０、３００〜６６０、３００〜６８０、３００〜７００、３００〜８００、３００〜９００、３００〜１０００、３００〜１５００、３００〜２０００、３００〜３０００、３００〜３５００、３００〜４０００、３００〜４５００、３００〜５０００、３００〜５５００、３００〜６０００、３００〜６５００、３００〜７０００、３００〜８０００、３００〜９０００、３００〜１００００、４００〜４２０、４００〜４４０、４００〜４６０、４００〜４８０、４００〜５００、４００〜５２０、４００〜５４０、４００〜５６０、４００〜５８０、４００〜６００、４００〜６２０、４００〜６４０、４００〜６６０、４００〜６８０、４００〜７００、４００〜８００、４００〜９００、４００〜１０００、４００〜１５００、４００〜２０００、４００〜３０００、４００〜３５００、４００〜４０００、４００〜４５００、４００〜５０００、４００〜５５００、４００〜６０００、４００〜６５００、４００〜７０００、４００〜８０００、４００〜９０００、４００〜１００００、４２０〜４４０、４２０〜４６０、４２０〜４８０、４２０〜５００、４２０〜５２０、４２０〜５４０、４２０〜５６０、４２０〜５８０、４２０〜６００、４２０〜６２０、４２０〜６４０、４２０〜６６０、４２０〜６８０、４２０〜７００、４２０〜８００、４２０〜９００、４２０〜１０００、４２０〜１５００、４２０〜２０００、４２０〜３０���０、４２０〜３５００、４２０〜４０００、４２０〜４５００、４２０〜５０００、４２０〜５５００、４２０〜６０００、４２０〜６５００、４２０〜７０００、４２０〜８０００、４２０〜９０００、４２０〜１００００、４４０〜４６０、４４０〜４８０、４４０〜５００、４４０〜５２０、４４０〜５４０、４４０〜５６０、４４０〜５８０、４４０〜６００、４４０〜６２０、４４０〜６４０、４４０〜６６０、４４０〜６８０、４４０〜７００、４４０〜８００、４４０〜９００、４４０〜１０００、４４０〜１５００、４４０〜２０００、４４０〜３０００、４４０〜３５００、４４０〜４０００、４４０〜４５００、４４０〜５０００、４４０〜５５００、４４０〜６０００、４４０〜６５００、４４０〜７０００、４４０〜８０００、４４０〜９０００、４４０〜１００００、４６０〜４８０、４６０〜５００、４６０〜５２０、４６０〜５４０、４６０〜５６０、４６０〜５８０、４６０〜６００、４６０〜６２０、４６０〜６４０、４６０〜６６０、４６０〜６８０、４６０〜７００、４６０〜８００、４６０〜９００、４６０〜１０００、４６０〜１５００、４６０〜２０００、４６０〜３０００、４６０〜３５００、４６０〜４０００、４６０〜４５００、４６０〜５０００、４６０〜５５００、４６０〜６０００、４６０〜６５００、４６０〜７０００、４６０〜８０００、４６０〜９０００、４６０〜１００００、４８０〜５００、４８０〜５２０、４８０〜５４０、４８０〜５６０、４８０〜５８０、４８０〜６００、４８０〜６２０、４８０〜６４０、４８０〜６６０、４８０〜６８０、４８０〜７００、４８０〜８００、４８０〜９００、４８０〜１０００、４８０〜１５００、４８０〜２０００、４８０〜３０００、４８０〜３５００、４８０〜４０００、４８０〜４５００、４８０〜５０００、４８０〜５５００、４８０〜６０００、４８０〜６５００、４８０〜７０００、４８０〜８０００、４８０〜９０００、４８０〜１００００、５００〜５２０、５００〜５４０、５００〜５６０、５００〜５８０、５００〜６００、５００〜６２０、５００〜６４０、５００〜６６０、５００〜６８０、５００〜７００、５００〜８００、５００〜９００、５００〜１０００、５００〜１５００、５００〜２０００、５００〜３０００、５００〜３５００、５００〜４０００、５００〜４５００、５００〜５０００、５００〜５５００、５００〜６０００、５００〜６５００、５００〜７０００、５００〜８０００、５００〜９０００、５００〜１００００、５２０〜５４０、５２０〜５６０、５２０〜５８０、５２０〜６００、５２０〜６２０、５２０〜６４０、５２０〜６６０、５２０〜６８０、５２０〜７００、５２０〜８００、５２０〜９００、５２０〜１０００、５２０〜１５００、５２０〜２０００、５２０〜３０００、５２０〜３５００、５２０〜４０００、５２０〜４５００、５２０〜５０００、５２０〜５５００、５２０〜６０００、５２０〜６５００、５２０〜７０００、５２０〜８０００、５２０〜９０００、５２０〜１００００、５４０〜５６０、５４０〜５８０、５４０〜６００、５４０〜６２０、５４０〜６４０、５４０〜６６０、５４０〜６８０、５４０〜７０���、５４０〜８００、５４０〜９００、５４０〜１０００、５４０〜１５００、５４０〜２０００、５４０〜３０００、５４０〜３５００、５４０〜４０００、５４０〜４５００、５４０〜５０００、５４０〜５５００、５４０〜６０００、５４０〜６５００、５４０〜７０００、５４０〜８０００、５４０〜９０００、５４０〜１００００、５６０〜５８０、５６０〜６００、５６０〜６２０、５６０〜６４０、５６０〜６６０、５６０〜６８０、５６０〜７００、５６０〜８００、５６０〜９００、５６０〜１０００、５６０〜１５００、５６０〜２０００、５６０〜３０００、５６０〜３５００、５６０〜４０００、５６０〜４５００、５６０〜５０００、５６０〜５５００、５６０〜６０００、５６０〜６５００、５６０〜７０００、５６０〜８０００、５６０〜９０００、５６０〜１００００、５８０〜６００、５８０〜６２０、５８０〜６４０、５８０〜６６０、５８０〜６８０、５８０〜７００、５８０〜８００、５８０〜９００、５８０〜１０００、５８０〜１５００、５８０〜２０００、５８０〜３０００、５８０〜３５００、５８０〜４０００、５８０〜４５００、５８０〜５０００、５８０〜５５００、５８０〜６０００、５８０〜６５００、５８０〜７０００、５８０〜８０００、５８０〜９０００、５８０〜１００００、６００〜６２０、６００〜６４０、６００〜６６０、６００〜６８０、６００〜７００、６００〜８００、６００〜９００、６００〜１０００、６００〜１５００、６００〜２０００、６００〜３０００、６００〜３５００、６００〜４０００、６００〜４５００、６００〜５０００、６００〜５５００、６００〜６０００、６００〜６５００、６００〜７０００、６００〜８０００、６００〜９０００、６００〜１００００、６２０〜６４０、６２０〜６６０、６２０〜６８０、６２０〜７００、６２０〜８００、６２０〜９００、６２０〜１０００、６２０〜１５００、６２０〜２０００、６２０〜３０００、６２０〜３５００、６２０〜４０００、６２０〜４５００、６２０〜５０００、６２０〜５５００、６２０〜６０００、６２０〜６５００、６２０〜７０００、６２０〜８０００、６２０〜９０００、６２０〜１００００、６４０〜６６０、６４０〜６８０、６４０〜７００、６４０〜８００、６４０〜９００、６４０〜１０００、６４０〜１５００、６４０〜２０００、６４０〜３０００、６４０〜３５００、６４０〜４０００、６４０〜４５００、６４０〜５０００、６４０〜５５００、６４０〜６０００、６４０〜６５００、６４０〜７０００、６４０〜８０００、６４０〜９０００、６４０〜１００００、６６０〜６８０、６６０〜７００、６６０〜８００、６６０〜９００、６６０〜１０００、６６０〜１５００、６６０〜２０００、６６０〜３０００、６６０〜３５００、６６０〜４０００、６６０〜４５００、６６０〜５０００、６６０〜５５００、６６０〜６０００、６６０〜６５００、６６０〜７０００、６６０〜８０００、６６０〜９０００、６６０〜１００００、６８０〜７００、６８０〜８００、６８０〜９００、６８０〜１０００、６８０〜１５００、６８０〜２０００、６８０〜３０００、６８０〜３５００、６８０〜４０００、６８０〜４���００、６８０〜５０００、６８０〜５５００、６８０〜６０００、６８０〜６５００、６８０〜７０００、６８０〜８０００、６８０〜９０００、６８０〜１００００、７００〜８００、７００〜９００、７００〜１０００、７００〜１５００、７００〜２０００、７００〜３０００、７００〜３５００、７００〜４０００、７００〜４５００、７００〜５０００、７００〜５５００、７００〜６０００、７００〜６５００、７００〜７０００、７００〜８０００、７００〜９０００、７００〜１００００、８００〜９００、８００〜１０００、８００〜１５００、８００〜２０００、８００〜３０００、８００〜３５００、８００〜４０００、８００〜４５００、８００〜５０００、８００〜５５００、８００〜６０００、８００〜６５００、８００〜７０００、８００〜８０００、８００〜９０００、８００〜１００００、９００〜１０００、９００〜１５００、９００〜２０００、９００〜３０００、９００〜３５００、９００〜４０００、９００〜４５００、９００〜５０００、９００〜５５００、９００〜６０００、９００〜６５００、９００〜７０００、９００〜８０００、９００〜９０００、９００〜１００００、１０００〜１５００、１０００〜２０００、１０００〜３０００、１０００〜３５００、１０００〜４０００、１０００〜４５００、１０００〜５０００、１０００〜５５００、１０００〜６０００、１０００〜６５００、１０００〜７０００、１０００〜８０００、１０００〜９０００、１０００〜１００００、１５００〜２０００、１５００〜３０００、１５００〜３５００、１５００〜４０００、１５００〜４５００、１５００〜５０００、１５００〜５５００、１５００〜６０００、１５００〜６５００、１５００〜７０００、１５００〜８０００、１５００〜９０００、１５００〜１００００、２０００〜３０００、２０００〜３５００、２０００〜４０００、２０００〜４５００、２０００〜５０００、２０００〜５５００、２０００〜６０００、２０００〜６５００、２０００〜７０００、２０００〜８０００、２０００〜９０００、２０００〜１００００、２５００〜３０００、２５００〜３５００、２５００〜４０００、２５００〜４５００、２５００〜５０００、２５００〜５５００、２５００〜６０００、２５００〜６５００、２
５００〜７０００、２５００〜８０００、２５００〜９０００、２５００〜１００００、３０００〜３５００、３０００〜４０００、３０００〜４５００、３０００〜５０００、３０００〜５５００、３０００〜６０００、３０００〜６５００、３０００〜７０００、３０００〜８０００、３０００〜９０００、３０００〜１００００、３５００〜４０００、３５００〜４５００、３５００〜５０００、３５００〜５５００、３５００〜６０００、３５００〜６５００、３５００〜７０００、３５００〜８０００、３５００〜９０００、３５００〜１００００、４０００〜４５００、４０００〜５０００、４０００〜５５００、４０００〜６０００、４０００〜６５００、４０００〜７０００、４０００〜８０００、４０００〜９０００、４０００〜１００００、４５００〜５０００、４５００〜５５００、４５００〜６０００、４５００〜６５００、４５００〜７０００、４５００〜８０００、４５００〜９０００、４５００〜１００００、５０００〜５５００、５０００〜６０００、５０００〜６５００、５０００〜７０００、５０００〜８０００、５０００〜９０００、５０００〜１００００、５５００〜６０００、５５００〜６５００、５５００〜７０００、５５００〜８０００、５５００〜９０００、５５００〜１００００、６０００〜６５００、６０００〜７０００、６０００〜８０００、６０００〜９０００、６０００〜１００００、６５００〜７０００、６５００〜８０００、６５００〜９０００、６５００〜１００００、７０００〜８０００、７０００〜９０００、７０００〜１００００、８０００〜９０００、８０００〜１００００または９０００〜１００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＡＵＣＬａｓｔは、約２００〜約２０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＡＵＣＬａｓｔは、約５００〜約８００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬のＡＵＣＬａｓｔは、約４００〜約６００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであることができる。１以上の態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩｃの抗不整脈薬である。他の態様において、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２４０】
[0374]  ある場合には、ＡＵＣＬａｓｔは、最後の測定可能な濃度に至るまでの濃度−時間曲線の下の面積として計算されることができる。ある場合には、ＡＵＣＬａｓｔは、時間経過にわたる総薬物曝露として計算されることができる。ある場合には、ＡＵＣＬａｓｔは、左室腔で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、ＡＵＣＬａｓｔは、肺動脈中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、ＡＵＣＬａｓｔは、静脈（例えば大腿静脈）中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、ＡＵＣＬａｓｔは、ヒトＰＫ／ＰＤ試験において測定されることができる。
【０２４１】
[0375]  ある場合には、吸入によって投与される抗不整脈医薬の分布ｔ１／２は、約０．１分〜約１５分、例えば約０．１〜０．５、０．１〜１、０．１〜１．５、０．１〜２、０．１〜２．５、０．１〜２．６、０．１〜２．７、０．１〜２．８、０．１〜２．９、０．１〜３、０．１〜３．１、０．１〜３．２、０．１〜３．３、０．１〜３．４、０．１〜３．５、０．１〜３．６、０．１〜３．７、０．１〜３．８、０．１〜３．９、０．１〜４、０．１〜４．１、０．１〜４．２、０．１〜４．３、０．１〜４．４、０．１〜４．５、０．１〜５、０．１〜５．５、０．１〜６、０．１〜７、０．１〜８、０．１〜９、０．１〜１０、０．１〜１１、０．１〜１２、０．１〜１３、０．１〜１４、０．１〜１５、０．５〜１、０．５〜１．５、０．５〜２、０．５〜２．５、０．５〜２．６、０．５〜２．７、０．５〜２．８、０．５〜２．９、０．５〜３、０．５〜３．１、０．５〜３．２、０．５〜３．３、０．５〜３．４、０．５〜３．５、０．５〜３．６、０．５〜３．７、０．５〜３．８、０．５〜３．９、０．５〜４、０．５〜４．１、０．５〜４．２、０．５〜４．３、０．５〜４．４、０．５〜４．５、０．５〜５、０．５〜５．５、０．５〜６、０．５〜７、０．５〜８、０．５〜９、０．５〜１０、０．５〜１１、０．５〜１２、０．５〜１３、０．５〜１４、０．５〜１５、１〜１．５、１〜２、１〜２．５、１〜２．６、１〜２．７、１〜２．８、１〜２．９、１〜３、１〜３．１、１〜３．２、１〜３．３、１〜３．４、１〜３．５、１〜３．６、１〜３．７、１〜３．８、１〜３．９、１〜４、１〜４．１、１〜４．２、１〜４．３、１〜４．４、１〜４．５、１〜５、１〜５．５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１４、１〜１５、１．５〜２、１．５〜２．５、１．５〜２．６、１．５〜２．７、１．５〜２．８、１．５〜２．９、１．５〜３、１．５〜３．１、１．５〜３．２、１．５〜３．３、１．５〜３．４、１．５〜３．５、１．５〜３．６、１．５〜３．７、１．５〜３．８、１．５〜３．９、１．５〜４、１．５〜４．１、１．５〜４．２、１．５〜４．３、１．５〜４．４、１．５〜４．５、１．５〜５、１．５〜５．５、１．５〜６、１．５〜７、１．５〜８、１．５〜９、１．５〜１０、１．５〜１１、１．５〜１２、１．５〜１３、１．５〜１４、１．５〜１５、２〜２．５、２〜２．６、２〜２．７、２〜２．８、２〜２．９、２〜３、２〜３．１、２〜３．２、２〜３．３、２〜３．４、２〜３．５、２〜３．６、２〜３．７、２〜３．８、２〜３．９、２〜４、２〜４．１、２〜４．２、２〜４．３、２〜４．４、２〜４．５、２〜５、２〜５．５、２〜６、２〜７、２〜８、２〜９、２〜１０、２〜１１、２〜１２、２〜１３、２〜１４、２〜１５、２．５〜２．６、２．５〜２．７、２．５〜２．８、２．５〜２．９、２．５〜３、２．５〜３．１、２．５〜３．２、２．５〜３．３、２．５〜３．４、２．５〜３．５、２．５〜３．６、２．５〜３．７、２．５〜３．８、２．５〜３．９、２．５〜４、２．５〜４．１、２．５〜４．２、２．５〜４．３、２．５〜４．４、２．５〜４．５、２．５〜５、���．５〜５．５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜１１、２．５〜１２、２．５〜１３、２．５〜１４、２．５〜１５、２．６〜２．７、２．６〜２．８、２．６〜２．９、２．６〜３、２．６〜３．１、２．６〜３．２、２．６〜３．３、２．６〜３．４、２．６〜３．５、２．６〜３．６、２．６〜３．７、２．６〜３．８、２．６〜３．９、２．６〜４、２．６〜４．１、２．６〜４．２、２．６〜４．３、２．６〜４．４、２．６〜４．５、２．６〜５、２．６〜５．５、２．６〜６、２．６〜７、２．６〜８、２．６〜９、２．６〜１０、２．６〜１１、２．６〜１２、２．６〜１３、２．６〜１４、２．６〜１５、２．７〜２．８、２．７〜２．９、２．７〜３、２．７〜３．１、２．７〜３．２、２．７〜３．３、２．７〜３．４、２．７〜３．５、２．７〜３．６、２．７〜３．７、２．７〜３．８、２．７〜３．９、２．７〜４、２．７〜４．１、２．７〜４．２、２．７〜４．３、２．７〜４．４、２．７〜４．５、２．７〜５、２．７〜５．５、２．７〜６、２．７〜７、２．７〜８、２．７〜９、２．７〜１０、２．７〜１１、２．７〜１２、２．７〜１３、２．７〜１４、２．７〜１５、２．８〜２．９、２．８〜３、２．８〜３．１、２．８〜３．２、２．８〜３．３、２．８〜３．４、２．８〜３．５、２．８〜３．６、２．８〜３．７、２．８〜３．８、２．８〜３．９、２．８〜４、２．８〜４．１、２．８〜４．２、２．８〜４．３、２．８〜４．４、２．８〜４．５、２．８〜５、２．８〜５．５、２．８〜６、２．８〜７、２．８〜８、２．８〜９、２．８〜１０、２．８〜１１、２．８〜１２、２．８〜１３、２．８〜１４、２．８〜１５、２．９〜３、２．９〜３．１、２．９〜３．２、２．９〜３．３、２．９〜３．４、２．９〜３．５、２．９〜３．６、２．９〜３．７、２．９〜３．８、２．９〜３．９、２．９〜４、２．９〜４．１、２．９〜４．２、２．９〜４．３、２．９〜４．４、２．９〜４．５、２．９〜５、２．９〜５．５、２．９〜６、２．９〜７、２．９〜８、２．９〜９、２．９〜１０、２．９〜１１、２．９〜１２、２．９〜１３、２．９〜１４、２．９〜１５、３〜３．１、３〜３．２、３〜３．３、３〜３．４、３〜３．５、３〜３．６、３〜３．７、３〜３．８、３〜３．９、３〜４、３〜４．１、３〜４．２、３〜４．３、３〜４．４、３〜４．５、３〜５、３〜５．５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、３〜１２、３〜１３、３〜１４、３〜１５、３．１〜３．２、３．１〜３．３、３．１〜３．４、３．１〜３．５、３．１〜３．６、３．１〜３．７、３．１〜３．８、３．１〜３．９、３．１〜４、３．１〜４．１、３．１〜４．２、３．１〜４．３、３．１〜４．４、３．１〜４．５、３．１〜５、３．１〜５．５、３．１〜６、３．１〜７、３．１〜８、３．１〜９、３．１〜１０、３．１〜１１、３．１〜１２、３．１〜１３、３．１〜１４、３．１〜１５、３．２〜３．３、３．２〜３．４、３．２〜３．５、３．２〜３．６、３．２〜３．７、３．２〜３．８、３．２〜３．９、３．２〜４、３．２〜４．１、３．２〜４．２、３．２〜４．３、３．２〜４．４���３．２〜４．５、３．２〜５、３．２〜５．５、３．２〜６、３．２〜７、３．２〜８、３．２〜９、３．２〜１０、３．２〜１１、３．２〜１２、３．２〜１３、３．２〜１４、３．２〜１５、３．３〜３．４、３．３〜３．５、３．３〜３．６、３．３〜３．７、３．３〜３．８、３．３〜３．９、３．３〜４、３．３〜４．１、３．３〜４．２、３．３〜４．３、３．３〜４．４、３．３〜４．５、３．３〜５、３．３〜５．５、３．３〜６、３．３〜７、３．３〜８、３．３〜９、３．３〜１０、３．３〜１１、３．３〜１２、３．３〜１３、３．３〜１４、３．３〜１５、３．４〜３．５、３．４〜３．６、３．４〜３．７、３．４〜３．８、３．４〜３．９、３．４〜４、３．４〜４．１、３．４〜４．２、３．４〜４．３、３．４〜４．４、３．４〜４．５、３．４〜５、３．４〜５．５、３．４〜６、３．４〜７、３．４〜８、３．４〜９、３．４〜１０、３．４〜１１、３．４〜１２、３．４〜１３、３．４〜１４、３．４〜１５、３．５〜３．６、３．５〜３．７、３．５〜３．８、３．５〜３．９、３．５〜４、３．５〜４．１、３．５〜４．２、３．５〜４．３、３．５〜４．４、３．５〜４．５、３．５〜５、３．５〜５．５、３．５〜６、３．５〜７、３．５〜８、３．５〜９、３．５〜１０、３．５〜１１、３．５〜１２、３．５〜１３、３．５〜１４、３．５〜１５、３．６〜３．７、３．６〜３．８、３．６〜３．９、３．６〜４、３．６〜４．１、３．６〜４．２、３．６〜４．３、３．６〜４．４、３．６〜４．５、３．６〜５、３．６〜５．５、３．６〜６、３．６〜７、３．６〜８、３．６〜９、３．６〜１０、３．６〜１１、３．６〜１２、３．６〜１３、３．６〜１４、３．６〜１５、３．７〜３．８、３．８〜３．９、３．８〜４、３．８〜４．１、３．８〜４．２、３．８〜４．３、３．８〜４．４、３．８〜４．５、３．８〜５、３．８〜５．５、３．８〜６、３．８〜７、３．８〜８、３．８〜９、３．８〜１０、３．８〜１１、３．８〜１２、３．８〜１３、３．８〜１４、３．８〜１５、３．９〜４、３．９〜４．１、３．９〜４．２、３．９〜４．３、３．９〜４．４、３．９〜４．５、３．９〜５、３．９〜５．５、３．９〜６、３．９〜７、３．９〜８、３．９〜９、３．９〜１０、３．９〜１１、３．９〜１２、３．９〜１３、３．９〜１４、３．９〜１５、４〜４．１、４〜４．２、４〜４．３、４〜４．４、４〜４．５、４〜５、４〜５．５、４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、４〜１１、４〜１２、４〜１３、４〜１４、４〜１５、４．１〜４．２、４．１〜４．３、４．１〜４．４、４．１〜４．５、４．１〜５、４．１〜５．５、４．１〜６、４．１〜７、４．１〜８、４．１〜９、４．１〜１０、４．１〜１１、４．１〜１２、４．１〜１３、４．１〜１４、４．１〜１５、４．２〜４．３、４．２〜４．４、４．２〜４．５、４．２〜５、４．２〜５．５、４．２〜６、４．２〜７、４．２〜８、４．２〜９、４．２〜１０、４．２〜１１、４．２〜１２、４．２〜１３、４．２〜１４、４．２〜１５、４．３〜４．４、４．３〜４．５、４．３〜５、４．３〜５．５、４．３〜６、４．３〜７、４．３〜８、４．３〜９、４．３〜���０、４．３〜１１、４．３〜１２、４．３〜１３、４．３〜１４、４．３〜１５、４．４〜４．５、４．４〜５、４．４〜５．５、４．４〜６、４．４〜７、４．４〜８、４．４〜９、４．４〜１０、４．４〜１１、４．４〜１２、４．４〜１３、４．４〜１４、４．４〜１５、４．５〜５、４．５〜５．５、４．５〜６、４．５〜７、４．５〜８、４．５〜９、４．５〜１０、４．５〜１１、４．５〜１２、４．５〜１３、４．５〜１４、４．５〜１５、５〜５．５、５〜６、５〜７、５〜８、５〜９、５〜１０、５〜１１、５〜１２、５〜１３、５〜１４、５〜１５、５．５〜６、５．５〜７、５．５〜８、５．５〜９、５．５〜１０、５．５〜１１、５．５〜１２、５．５〜１３、５．５〜１４、５．５〜１５、６〜７、６〜８、６〜９、６〜１０、６〜１１、６〜１２、６〜１３、６〜１４、６〜１５、７〜８、７〜９、７〜１０、７〜１１、７〜１２、７〜１３、７〜１４、７〜１５、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１４、８〜１５、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１４、９〜１５、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１４、１０〜１５、１１〜１２、１１〜１３、１１〜１４、１１〜１５、１２〜１３、１２〜１４、１２〜１５、１３〜１４、１３〜１５または１４〜１５であることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬の分布ｔ１／２は、約３〜約５分であることができる。１以上の態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩｃの抗不整脈薬である。他の態様において、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２４２】
[0376]  ある場合には、分布ｔ１／２は、体全体にわたる組織への分布によって、抗不整脈医薬の血漿中レベルが平衡状態にあったときのレベルの半分まで低下した時点として計算されることができる。ある場合には、分布ｔ１／２は、抗不整脈医薬がその薬理学的活性の半分を失うのにかかる時間として計算されることができる。ある場合には、分布ｔ１／２は、左室腔で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、分布ｔ１／２は、肺動脈において測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、分布ｔ１／２は、静脈（例えば大腿静脈）中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、分布ｔ１／２は、ヒトＰＫ／ＰＤ研究において測定されることができる。
【０２４３】
[0377]  ある場合には、吸入によって投与される抗不整脈医薬の消失ｔ１／２は、約１時間〜約２５時間、例えば約１〜３、１〜５、１〜７、１〜７．５、１〜８、１〜８．５、１〜８．７、１〜８．９、１〜９．１、１〜９．３、１〜９．５、１〜９．７、１〜９．９、１〜１０．１、１〜１０．３、１〜１０．５、１〜１０．７、１〜１０．９、１〜１１．１、１〜１１．３、１〜１１．５、１〜１１．７、１〜１１．９、１〜１２．１、１〜１２．５、１〜１３、１〜１３．５、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２５、３〜５、３〜７、３〜７．５、３〜８、３〜８．５、３〜８．７、３〜８．９、３〜９．１、３〜９．３、３〜９．５、３〜９．７、３〜９．９、３〜１０．１、３〜１０．３、３〜１０．５、３〜１０．７、３〜１０．９、３〜１１．１、３〜１１．３、３〜１１．５、３〜１１．７、３〜１１．９、３〜１２．１、３〜１２．５、３〜１３、３〜１３．５、３〜１４、３〜１５、３〜１６、３〜１７、３〜１８、３〜１９、３〜２０、３〜２５、５〜７、５〜７．５、５〜８、５〜８．５、５〜８．７、５〜８．９、５〜９．１、５〜９．３、５〜９．５、５〜９．７、５〜９．９、５〜１０．１、５〜１０．３、５〜１０．５、５〜１０．７、５〜１０．９、５〜１１．１、５〜１１．３、５〜１１．５、５〜１１．７、５〜１１．９、５〜１２．１、５〜１２．５、５〜１３、５〜１３．５、５〜１４、５〜１５、５〜１６、５〜１７、５〜１８、５〜１９、５〜２０、５〜２５、７〜７．５、７〜８、７〜８．５、７〜８．７、７〜８．９、７〜９．１、７〜９．３、７〜９．５、７〜９．７、７〜９．９、７〜１０．１、７〜１０．３、７〜１０．５、７〜１０．７、７〜１０．９、７〜１１．１、７〜１１．３、７〜１１．５、７〜１１．７、７〜１１．９、７〜１２．１、７〜１２．５、７〜１３、７〜１３．５、７〜１４、７〜１５、７〜１６、７〜１７、７〜１８、７〜１９、７〜２０、７〜２５、７．５〜８、７．５〜８．５、７．５〜８．７、７．５〜８．９、７．５〜９．１、７．５〜９．３、７．５〜９．５、７．５〜９．７、７．５〜９．９、７．５〜１０．１、７．５〜１０．３、７．５〜１０．５、７．５〜１０．７、７．５〜１０．９、７．５〜１１．１、７．５〜１１．３、７．５〜１１．５、７．５〜１１．７、７．５〜１１．９、７．５〜１２．１、７．５〜１２．５、７．５〜１３、７．５〜１３．５、７．５〜１４、７．５〜１５、７．５〜１６、７．５〜１７、７．５〜１８、７．５〜１９、７．５〜２０、７．５〜２５、８〜８．５、８〜８．７、８〜８．９、８〜９．１、８〜９．３、８〜９．５、８〜９．７、８〜９．９、８〜１０．１、８〜１０．３、８〜１０．５、８〜１０．７、８〜１０．９、８〜１１．１、８〜１１．３、８〜１１．５、８〜１１．７、８〜１１．９、８〜１２．１、８〜１２．５、８〜１３、８〜１３．５、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２５、８．５〜８．７、８．５〜８．９、８．５〜９．１、８．５〜９．３、８．５〜９．５、８．５〜９．７、８．５〜９．９、８．５〜１０．１、８．５〜１０．３、８．５〜１０���５、８．５〜１０．７、８．５〜１０．９、８．５〜１１．１、８．５〜１１．３、８．５〜１１．５、８．５〜１１．７、８．５〜１１．９、８．５〜１２．１、８．５〜１２．５、８．５〜１３、８．５〜１３．５、８．５〜１４、８．５〜１５、８．５〜１６、８．５〜１７、８．５〜１８、８．５〜１９、８．５〜２０、８．５〜２５、８．７〜８．９、８．７〜９．１、８．７〜９．３、８．７〜９．５、８．７〜９．７、８．７〜９．９、８．７〜１０．１、８．７〜１０．３、８．７〜１０．５、８．７〜１０．７、８．７〜１０．９、８．７〜１１．１、８．７〜１１．３、８．７〜１１．５、８．７〜１１．７、８．７〜１１．９、８．７〜１２．１、８．７〜１２．５、８．７〜１３、８．７〜１３．５、８．７〜１４、８．７〜１５、８．７〜１６、８．７〜１７、８．７〜１８、８．７〜１９、８．７〜２０、８．７〜２５、８．９〜９．１、８．９〜９．３、８．９〜９．５、８．９〜９．７、８．９〜９．９、８．９〜１０．１、８．９〜１０．３、８．９〜１０．５、８．９〜１０．７、８．９〜１０．９、８．９〜１１．１、８．９〜１１．３、８．９〜１１．５、８．９〜１１．７、８．９〜１１．９、８．９〜１２．１、８．９〜１２．５、８．９〜１３、８．９〜１３．５、８．９〜１４、８．９〜１５、８．９〜１６、８．９〜１７、８．９〜１８、８．９〜１９、８．９〜２０、８．９〜２５、９．１〜９．３、９．１〜９．５、９．１〜９．７、９．１〜９．９、９．１〜１０．１、９．１〜１０．３、９．１〜１０．５、９．１〜１０．７、９．１〜１０．９、９．１〜１１．１、９．１〜１１．３、９．１〜１１．５、９．１〜１１．７、９．１〜１１．９、９．１〜１２．１、９．１〜１２．５、９．１〜１３、９．１〜１３．５、９．１〜１４、９．１〜１５、９．１〜１６、９．１〜１７、９．１〜１８、９．１〜１９、９．１〜２０、９．１〜２５、９．３〜９．５、９．３〜９．７、９．３〜９．９、９．３〜１０．１、９．３〜１０．３、９．３〜１０．５、９．３〜１０．７、９．３〜１０．９、９．３〜１１．１、９．３〜１１．３、９．３〜１１．５、９．３〜１１．７、９．３〜１１．９、９．３〜１２．１、９．３〜１２．５、９．３〜１３、９．３〜１３．５、９．３〜１４、９．３〜１５、９．３〜１６、９．３〜１７、９．３〜１８、９．３〜１９、９．３〜２０、９．３〜２５、９．５〜９．７、９．５〜９．９、９．５〜１０．１、９．５〜１０．３、９．５〜１０．５、９．５〜１０．７、９．５〜１０．９、９．５〜１１．１、９．５〜１１．３、９．５〜１１．５、９．５〜１１．７、９．５〜１１．９、９．５〜１２．１、９．５〜１２．５、９．５〜１３、９．５〜１３．５、９．５〜１４、９．５〜１５、９．５〜１６、９．５〜１７、９．５〜１８、９．５〜１９、９．５〜２０、９．５〜２５、９．７〜９．９、９．７〜１０．１、９．７〜１０．３、９．７〜１０．５、９．７〜１０．７、９．７〜１０．９、９．７〜１１．１、９．７〜１１．３、９．７〜１１．５、９．７〜１１．７、９．７〜１１．９、９．７〜１２．１、９．７〜１２．５、９．７〜１３、９．７〜１３．５、９．７〜１４、９．７〜１５、９．７���１６、９．７〜１７、９．７〜１８、９．７〜１９、９．７〜２０、９．７〜２５、９．９〜１０．１、９．９〜１０．３、９．９〜１０．５、９．９〜１０．７、９．９〜１０．９、９．９〜１１．１、９．９〜１１．３、９．９〜１１．５、９．９〜１１．７、９．９〜１１．９、９．９〜１２．１、９．９〜１２．５、９．９〜１３、９．９〜１３．５、９．９〜１４、９．９〜１５、９．９〜１６、９．９〜１７、９．９〜１８、９．９〜１９、９．９〜２０、９．９〜２５、１０．１〜１０．３、１０．１〜１０．５、１０．１〜１０．７、１０．１〜１０．９、１０．１〜１１．１、１０．１〜１１．３、１０．１〜１１．５、１０．１〜１１．７、１０．１〜１１．９、１０．１〜１２．１、１０．１〜１２．５、１０．１〜１３、１０．１〜１３．５、１０．１〜１４、１０．１〜１５、１０．１〜１６、１０．１〜１７、１０．１〜１８、１０．１〜１９、１０．１〜２０、１０．１〜２５、１０．３〜１０．５、１０．３〜１０．７、１０．３〜１０．９、１０．３〜１１．１、１０．３〜１１．３、１０．３〜１１．５、１０．３〜１１．７、１０．３〜１１．９、１０．３〜１２．１、１０．３〜１２．５、１０．３〜１３、１０．３〜１３．５、１０．３〜１４、１０．３〜１５、１０．３〜１６、１０．３〜１７、１０．３〜１８、１０．３〜１９、１０．３〜２０、１０．３〜２５、１０．５〜１０．７、１０．５〜１０．９、１０．５〜１１．１、１０．５〜１１．３、１０．５〜１１．５、１０．５〜１１．７、１０．５〜１１．９、１０．５〜１２．１、１０．５〜１２．５、１０．５〜１３、１０．５〜１３．５、１０．５〜１４、１０．５〜１５、１０．５〜１６、１０．５〜１７、１０．５〜１８、１０．５〜１９、１０．５〜２０、１０．５〜２５、１０．７〜１０．９、１０．７〜１１．１、１０．７〜１１．３、１０．７〜１１．５、１０．７〜１１．７、１０．７〜１１．９、１０．７〜１２．１、１０．７〜１２．５、１０．７〜１３、１０．７〜１３．５、１０．７〜１４、１０．７〜１５、１０．７〜１６、１０．７〜１７、１０．７〜１８、１０．７〜１９、１０．７〜２０、１０．７〜２５、１０．９〜１１．１、１０．９〜１１．３、１０．９〜１１．５、１０．９〜１１．７、１０．９〜１１．９、１０．９〜１２．１、１０．９〜１２．５、１０．９〜１３、１０．９〜１３．５、１０．９〜１４、１０．９〜１５、１０．９〜１６、１０．９〜１７、１０．９〜１８、１０．９〜１９、１０．９〜２０、１０．９〜２５、１１．１〜１１．３、１１．１〜１１．５、１１．１〜１１．７、１１．１〜１１．９、１１．１〜１２．１、１１．１〜１２．５、１１．１〜１３、１１．１〜１３．５、１１．１〜１４、１１．１〜１５、１１．１〜１６、１１．１〜１７、１１．１〜１８、１１．１〜１９、１１．１〜２０、１１．１〜２５、１１．３〜１１．５、１１．３〜１１．７、１１．３〜１１．９、１１．３〜１２．１、１１．３〜１２．５、１１．３〜１３、１１．３〜１３．５、１１．３〜１４、１１．３〜１５、１１．３〜１６、１１．３〜１７、１１．３〜１８、１１．３〜１９、１１．３〜２０、１１．３〜２５、１１．５〜１１．７、１１���５〜１１．９、１１．５〜１２．１、１１．５〜１２．５、１１．５〜１３、１１．５〜１３．５、１１．５〜１４、１１．５〜１５、１１．５〜１６、１１．５〜１７、１１．５〜１８、１１．５〜１９、１１．５〜２０、１１．５〜２５、１１．７〜１１．９、１１．７〜１２．１、１１．７〜１２．５、１１．７〜１３、１１．７〜１３．５、１１．７〜１４、１１．７〜１５、１１．７〜１６、１１．７〜１７、１１．７〜１８、１１．７〜１９、１１．７〜２０、１１．７〜２５、１１．９〜１２．１、１１．９〜１２．５、１１．９〜１３、１１．９〜１３．５、１１．９〜１４、１１．９〜１５、１１．９〜１６、１１．９〜１７、１１．９〜１８、１１．９〜１９、１１．９〜２０、１１．９〜２５、１２．１〜１２．５、１２．１〜１３、１２．１〜１３．５、１２．１〜１４、１２．１〜１５、１２．１〜１６、１２．１〜１７、１２．１〜１８、１２．１〜１９、１２．１〜２０、１２．１〜２５、１２．５〜１３、１２．５〜１３．５、１２．５〜１４、１２．５〜１５、１２．５〜１６、１２．５〜１７、１２．５〜１８、１２．５〜１９、１２．５〜２０、１２．５〜２５、１３〜１３．５、１３〜１４、１３〜１５、１３〜１６、１３〜１７、１３〜１８、１３〜１９、１３〜２０、１３〜２５、１３．５〜１４、１３．５〜１５、１３．５〜１６、１３．５〜１７、１３．５〜１８、１３．５〜１９、１３．５〜２０、１３．５〜２５、１４〜１５、１４〜１６、１４〜１７、１４〜１８、１４〜１９、１４〜２０、１４〜２５、１５〜１６、１５〜１７、１５〜１８、１５〜１９、１５〜２０、１５〜２５、１６〜１７、１６〜１８、１６〜１９、１６〜２０、１６〜２５、１７〜１８、１７〜１９、１７〜２０、１７〜２５、１８〜１９、１８〜２０、１８〜２５、１９〜２０、１９〜２５または２０〜２５時間であることができる。ある場合には、吸入を介して投与される抗不整脈医薬の消失ｔ１／２は、約８．５〜約１０．５時間であることができる。１以上の態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、またはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩｃの抗不整脈薬である。他の態様において、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２４４】
[0378]  ある場合には、消失ｔ１／２は、代謝および消失によって、抗不整脈医薬の血漿中レベルが平衡状態にあったときのレベルの半分まで低下した時点として計算されることができる。ある場合には、消失ｔ１／２は、左室腔で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、消失ｔ１／２は、肺動脈中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、消失ｔ１／２は、静脈（例えば大腿静脈）中で測定された抗不整脈医薬の血漿中濃度から計算されることができる。ある場合には、消失ｔ１／２は、ヒトＰＫ／ＰＤ試験において測定されることができる。
【０２４５】
[0379]  ある場合には、抗不整脈医薬が吸入によって投与された後のＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）の最大値は、約０．０１ミリ秒〜約１００ミリ秒、例えば約０．０１〜０．１、０．０１〜０．５、０．０１〜１、０．０１〜１．５、０．０１〜２、０．０１〜２．５、０．０１〜３、０．０１〜３．５、０．０１〜４、０．０１〜４．５、０．０１〜５、０．０１〜５．５、０．０１〜６、０．０１〜８、０．０１〜１０、０．０１〜１５、０．０１〜２０、０．０１〜２５、０．０１〜３０、０．０１〜４０、０．０１〜５０、０．０１〜６０、０．０１〜７０、０．０１〜８０、０．０１〜９０、０．０１〜１００、０．１〜０．５、０．１〜１、０．１〜１．５、０．１〜２、０．１〜２．５、０．１〜３、０．１〜３．５、０．１〜４、０．１〜４．５、０．１〜５、０．１〜５．５、０．１〜６、０．１〜８、０．１〜１０、０．１〜１５、０．１〜２０、０．１〜２５、０．１〜３０、０．１〜４０、０．１〜５０、０．１〜６０、０．１〜７０、０．１〜８０、０．１〜９０、０．１〜１００、０．５〜１、０．５〜１．５、０．５〜２、０．５〜２．５、０．５〜３、０．５〜３．５、０．５〜４、０．５〜４．５、０．５〜５、０．５〜５．５、０．５〜６、０．５〜８、０．５〜１０、０．５〜１５、０．５〜２０、０．５〜２５、０．５〜３０、０．５〜４０、０．５〜５０、０．５〜６０、０．５〜７０、０．５〜８０、０．５〜９０、０．５〜１００、１〜１．５、１〜２、１〜２．５、１〜３、１〜３．５、１〜４、１〜４．５、１〜５、１〜５．５、１〜６、１〜８、１〜１０、１〜１５、１〜２０、１〜２５、１〜３０、１〜４０、１〜５０、１〜６０、１〜７０、１〜８０、１〜９０、１〜１００、１．５〜２、１．５〜２．５、１．５〜３、１．５〜３．５、１．５〜４、１．５〜４．５、１．５〜５、１．５〜５．５、１．５〜６、１．５〜８、１．５〜１０、１．５〜１５、１．５〜２０、１．５〜２５、１．５〜３０、１．５〜４０、１．５〜５０、１．５〜６０、１．５〜７０、１．５〜８０、１．５〜９０、１．５〜１００、２〜２．５、２〜３、２〜３．５、２〜４、２〜４．５、２〜５、２〜５．５、２〜６、２〜８、２〜１０、２〜１５、２〜２０、２〜２５、２〜３０、２〜４０、２〜５０、２〜６０、２〜７０、２〜８０、２〜９０、２〜１００、２．５〜３、２．５〜３．５、２．５〜４、２．５〜４．５、２．５〜５、２．５〜５．５、２．５〜６、２．５〜８、２．５〜１０、２．５〜１５、２．５〜２０、２．５〜２５、２．５〜３０、２．５〜４０、２．５〜５０、２．５〜６０、２．５〜７０、２．５〜８０、２．５〜９０、２．５〜１００、３〜３．５、３〜４、３〜４．５、３〜５、３〜５．５、３〜６、３〜８、３〜１０、３〜１５、３〜２０、３〜２５、３〜３０、３〜４０、３〜５０、３〜６０、３〜７０、３〜８０、３〜９０、３〜１００、３．５〜４、３．５〜４．５、３．５〜５、３．５〜５．５、３．５〜６、３．５〜８、３．５〜１０、３．５〜１５、３．５〜３．２０、３．５〜３．２５、３．５〜３．３０、３．５〜４０、３．５〜５０、３．５〜６０、３．５〜７０、３．５〜８０、３．５〜９０、３．５〜１０��、４〜４．５、４〜５、４〜５．５、４〜６、４〜８、４〜１０、４〜１５、４〜２０、４〜２５、４〜３０、４〜４０、４〜５０、４〜６０、４〜７０、４〜８０、４〜９０、４〜１００、４．５〜５、４．５〜５．５、４．５〜６、４．５〜８、４．５〜１０、４．５〜１５、４．５〜２０、４．５〜２５、４．５〜３０、４．５〜４．５０、４．５〜５０、４．５〜６０、４．５〜７０、４．５〜８０、４．５〜９０、４．５〜１００、５〜５．５、５〜６、５〜８、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、５〜３０、５〜４０、５〜５０、５〜６０、５〜７０、５〜８０、５〜９０、５〜１００、５．５〜６、５．５〜８、５．５〜１０、５．５〜１５、５．５〜２０、５．５〜２５、５．５〜３０、５．５〜４０、５．５〜５０、５．５〜６０、５．５〜７０、５．５〜８０、５．５〜９０、５．５〜１００、６〜８、６〜１０、６〜１５、６〜２０、６〜２５、６〜３０、６〜４０、６〜５０、６〜６０、６〜７０、６〜８０、６〜９０、６〜１００、８〜１０、８〜１５、８〜２０、８〜２５、８〜３０、８〜４０、８〜５０、８〜６０、８〜７０、８〜８０、８〜９０、８〜１００、１０〜１５、１０〜２０、１０〜２５、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１０〜６０、１０〜７０、１０〜８０、１０〜９０、１０〜１００、１５〜２０、１５〜２５、１５〜３０、１５〜４０、１５〜５０、１５〜６０、１５〜７０、１５〜８０、１５〜９０、１５〜１００、２０〜２５、２０〜３０、２０〜４０、２０〜５０、２０〜６０、２０〜７０、２０〜８０、２０〜９０、２０〜１００、２５〜３０、２５〜４０、２５〜５０、２５〜６０、２５〜７０、２５〜８０、２５〜９０、２５〜１００、３０〜４０、３０〜５０、３０〜６０、３０〜７０、３０〜８０、３０〜９０、３０〜１００、４０〜５０、４０〜６０、４０〜７０、４０〜８０、４０〜９０、４０〜１００、５０〜６０、５０〜７０、５０〜８０、５０〜９０、５０〜１００、６０〜７０、６０〜８０、６０〜９０、６０〜１００、７０〜８０、７０〜９０、７０〜１００、８０〜９０、８０〜１００または９０〜１００ミリ秒であることができる。ある場合には、抗不整脈医薬が吸入を介して投与された後のＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）の最大値は、約１〜約１０ミリ秒であることができる。ある場合には、抗不整脈医薬が吸入を介して投与された後のＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）の最大値は、約５〜約２０ミリ秒であることができる。ある場合には、ΔＱＲＳは、ヒトＰＫ／ＰＤ試験において測定されることができる。本開示では、用語“ΔＱＲＳ”は、抗不整脈剤の投与後の時間に関して言及されない場合、例えば本明細書で提供されるような抗不整脈剤の投与後のＱＲＳにおける最大変化を意味する用語“最大ΔＱＲＳ”と互換的に使用されることができる。１以上の態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬である。ある態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩｃの抗不整脈薬である。他の態様において、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２４６】
[0380]  ある場合には、投与前と比較したΔＱＲＳを決定するために、吸入による抗不整脈医薬投与後にＱＲＳ間隔が測定される時点は、約０．１分〜約４５０分、例えば約０．１〜１、０．１〜３、０．１〜５、０．１〜１０、０．１〜１５、０．１〜３０、０．１〜４５、０．１〜６０、０．１〜９０、０．１〜１２０、０．１〜１５０、０．１〜１８０、０．１〜２１０、０．１〜２４０、０．１〜２７０、０．１〜３００、０．１〜３３０、０．１〜３６０、０．１〜３９０、０．１〜４１０、０．１〜４５０、１〜３、１〜５、１〜１０、１〜１５、１〜３０、１〜４５、１〜６０、１〜９０、１〜１２０、１〜１５０、１〜１８０、１〜２１０、１〜２４０、１〜２７０、１〜３００、１〜３３０、１〜３６０、１〜３９０、１〜４１０、１〜４５０、３〜５、３〜１０、３〜１５、３〜３０、３〜４５、３〜６０、３〜９０、３〜１２０、３〜１５０、３〜１８０、３〜２１０、３〜２４０、３〜２７０、３〜３００、３〜３３０、３〜３６０、３〜３９０、３〜４１０、３〜４５０、５〜１０、５〜１５、５〜３０、５〜４５、５〜６０、５〜９０、５〜１２０、５〜１５０、５〜１８０、５〜２１０、５〜２４０、５〜２７０、５〜３００、５〜３３０、５〜３６０、５〜３９０、５〜４１０、５〜４５０、１０〜１５、１０〜３０、１０〜４５、１０〜６０、１０〜９０、１０〜１２０、１０〜１５０、１０〜１８０、１０〜２１０、１０〜２４０、１０〜２７０、１０〜３００、１０〜３３０、１０〜３６０、１０〜３９０、１０〜４１０、１０〜４５０、１５〜３０、１５〜４５、１５〜６０、１５〜９０、１５〜１２０、１５〜１５０、１５〜１８０、１５〜２１０、１５〜２４０、１５〜２７０、１５〜３００、１５〜３３０、１５〜３６０、１５〜３９０、１５〜４１０、１５〜４５０、３０〜４５、３０〜６０、３０〜９０、３０〜１２０、３０〜１５０、３０〜１８０、３０〜２１０、３０〜２４０、３０〜２７０、３０〜３００、３０〜３３０、３０〜３６０、３０〜３９０、３０〜４１０、３０〜４５０、４５〜６０、４５〜９０、４５〜１２０、４５〜１５０、４５〜１８０、４５〜２１０、４５〜２４０、４５〜２７０、４５〜３００、４５〜３３０、４５〜３６０、４５〜３９０、４５〜４１０、４５〜４５０、６０〜９０、６０〜１２０、６０〜１５０、６０〜１８０、６０〜２１０、６０〜２４０、６０〜２７０、６０〜３００、６０〜３３０、６０〜３６０、６０〜３９０、６０〜４１０、６０〜４５０、９０〜１２０、９０〜１５０、９０〜１８０、９０〜２１０、９０〜２４０、９０〜２７０、９０〜３００、９０〜３３０、９０〜３６０、９０〜３９０、９０〜４１０、９０〜４５０、１２０〜１５０、１２０〜１８０、１２０〜２１０、１２０〜２４０、１２０〜２７０、１２０〜３００、１２０〜３３０、１２０〜３６０、１２０〜３９０、１２０〜４１０、１２０〜４５０、１５０〜１８０、１５０〜２１０、１５０〜２４０、１５０〜２７０、１５０〜３００、１５０〜３３０、１５０〜３６０、１５０〜３９０、１５０〜４１０、１５０〜４５０、１８０〜２１０、１８０〜２４０、１８０〜２７０、１８０〜３００、１８０〜３３０、１８０〜３６０、１８０〜��９０、１８０〜４１０、１８０〜４５０、２１０〜２４０、２１０〜２７０、２１０〜３００、２１０〜３３０、２１０〜３６０、２１０〜３９０、２１０〜４１０、２１０〜４５０、２４０〜２７０、２４０〜３００、２４０〜３３０、２４０〜３６０、２４０〜３９０、２４０〜４１０、２４０〜４５０、２７０〜３００、２７０〜３３０、２７０〜３６０、２７０〜３９０、２７０〜４１０、２７０〜４５０、３００〜３３０、３００〜３６０、３００〜３９０、３００〜４１０、３００〜４５０、３３０〜３６０、３３０〜３９０、３３０〜４１０、３３０〜４５０、３６０〜３９０、３６０〜４１０、３６０〜４５０、３９０〜４１０、３９０〜４５０または４１０〜４５０分であることができる。
【０２４７】
[0381]  医薬品の抗不整脈活性は、ＱＲＳ間隔持続時間と相関している可能性がある。ある例において、吸入を介して投与される抗不整脈医薬は、静脈内送達（例えば静脈内注入）によって投与される抗不整脈医薬と比較してより高い抗不整脈活性を有し得る。ある場合には、そのようなより高い抗不整脈活性は、Ｃｍａｘに対する最大ΔＱＲＳのより高い比率に反映される。例えば、Ｃｍａｘ（例えば抗不整脈医薬のピーク血漿中濃度）が同じ場合、本明細書において提供される抗不整脈剤の吸入送達は、同じ薬剤の静脈内送達と比較して、より高い最大ΔＱＲＳを有し得る。ある場合には、比較は、２つの異なる投与経路による対応する用量の間では行われることができず、例えば、薬剤の第１用量の吸入は、第１Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ１）および第１最大ΔＱＲＳ(ΔＱＲＳｍａｘ１）を有することができ、薬剤の第２用量の静脈内投与は、第２Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ２）および第２最大ΔＱＲＳ(ΔＱＲＳｍａｘ２）を有することができる。ある場合には、Ｃｍａｘ１およびＣｍａｘ２は、類似している可能性がある。他の場合には、Ｃｍａｘ１とＣｍａｘ２は、類似していない可能性がある。本開示のある例において、ΔＱＲＳｍａｘ１対Ｃｍａｘ１の比率は、ΔＱＲＳｍａｘ２対Ｃｍａｘ２よりも高い、すなわち、ΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１＞ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２である可能性がある。ある場合には、ΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１は、ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２よりも少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．６倍、少なくとも２．７倍、少なくとも２．８倍、少なくとも２．９倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．１倍、少なくとも３．２倍、少なくとも３．３倍、少なくとも３．４倍、少なくとも３．５倍、少なくとも３．６倍、少なくとも３．７倍、少なくとも３．８倍、少なくとも３．９倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．２倍、少なくとも４．４倍、少なくとも４．６倍、少なくとも４．８倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１２倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍または少なくとも５０倍大きい。ある場合には、ΔＱＲＳｍａｘ１／Ｃｍａｘ１は、ΔＱＲＳｍａｘ２／Ｃｍａｘ２よりも少なくとも２倍大きい。１以上の態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩまたはクラスＩＶ抗不整脈薬である。ある態様において、抗不整脈医薬は、クラスＩｃの抗不整脈薬である。他の態様において、抗不整脈医薬は、フレカイニドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０２４８】
[0382]  本発明は、以下の実施例によりさらに説明されるであろう。これらの実施例は、限定的ではなく、本発明の範囲を限定しない。別途記載されない限り、実施例中で示される全ての百分率、部等は、重量による。
【実施例】
【０２４９】
実施例１
ベラパミルおよびリドカインを含む予言的（Ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ）分析モデル
[0383]  公開された薬物動態モデルおよび薬力学モデル（図４）は、冠動脈血中の薬物濃度および所望の冠動脈作用の間の関係を示す。ＩＶ薬物情報は、公開された文献から使用された。HARRISON et al., “Effect of Single Doses of Inhaled Lignocaine on FEV1 and Bronchial Reactivity in Asthma,” Respir Med., 12:1359-635 (December 1992)。吸入薬物情報は、肺小分子吸収の既知の特性に基づいてシミュレートされた。
【０２５０】
[0384]  図５は、ＩＶ経路および吸入経路を介して投与された薬物の異なる時間濃度プロフィールを示す。ベラパミルは、それが心拍数制御特性および律動制御特性の両方を有し、しばしば急性不整脈エピソード（例えばＰＳＶＴ、発作性上室性頻脈）を救うために使用されるので、一例の心臓薬物として選択された。
【０２５１】
[0385]  図６は、ＩＶ経路および吸入経路を介して投与された薬物の異なる時間濃度プロフィールも示す。リドカインが、心臓薬物の一例として選択された。リドカインを用いたこのＰＫ／ＰＤモデリングは、同じ高い実行可能性を示す。
【０２５２】
実施例２
誘発された心房細動および上室性頻脈（ＳＶＴ）を伴うイヌの心室反応に対する抗不整脈化合物の気管内（ＩＴ）投与の作用
[0386]  目的：
[0387]  心房細動および上室性頻脈を誘発された麻酔されたイヌの電気生理学的応答に対する、肺経路を介して与えられた場合の一般的な抗不整脈薬物の作用／有効性を評価すること。
【０２５３】
[0388]  使用された動物モデル
[0389]  心房細動モデル：
[0390]  麻酔／手術準備：
[0391]  静脈カテーテルが、麻酔薬の投与のために末梢血管（すなわち頭部）に配置された。麻酔導入のために、すべての動物は、硫酸モルヒネ（約２ｍｇ／ｋｇ）およびアルファクロラロースのボーラス（約１００ｍｇ／ｋｇ）を、静脈カテーテルを通じて静脈内に与えられた。麻酔は、試験の完了まで、アルファクロラロース（３５〜７５ｍｇ／ｋｇ／時間ＩＶ）で維持された（２時間未満）。誘導後、動物は、気管内挿管され、機械的に人工呼吸を施された（１回呼吸量２００〜３００ｍＬで約１２呼吸／分）。その後、頸静脈における切開が、ペーシングリードの右心房中への導入を可能にした。ＥＣＧリードＩＩを形成する経胸郭電極が、配置された。試験／ビヒクル物品送達のために、４Ｆカテーテルが、気管を通じて導入され、小気道中に押し込まれ、そして静脈カテーテルが、末梢血管（すなわち頭部）中に配置された。
【０２５４】
[0392]  実験：
[0393]  器械装着および血行力学的安定化（少なくとも１５分間）後、研究期間の間全身動脈圧を上昇させ、かつ迷走神経（副交感神経）遠心性活動を増大させるために、フェニレフリンが、連続的に注入された（２ｕｇ／ｋｇ／分ＩＶ）。この副交感神経作用薬の投与が開始されたおおよそ５分後、以下の実験が、実施された：
[0394]  最初に、右心房が、１５分間ペーシングされ（２０Ｖ、４０Ｈｚ、４ｍｓパルス）、ペーシング中止後、心房細動が、結果として起こった。ペーシングが停止され、心房細動が観察されたおおよそ３分後に、動物は、ビヒクル（約３ｍＬ）を気管内（ＩＴ）に与えられ；投与および（観察された場合には）洞調律への復帰の間の期間ならびに／または心拍数が、記録された。観察は、１０分間に至るまで行われた。
【０２５５】
[0395]  続いて、心房細動が、上記のように、１５分間のペーシングサイクル（単数または複数）を介して再確立された。一度ペーシングが中止され、心房細動が３分間観察され／安定であったら、動物は、ビヒクルまたは試験物品の１つを投与され、それはボーラス（約３ｍＬ）として気管内カテーテルを通じて小気道中に直接送達された。ビヒクルは、水のみであった。試験物質としてのフレカイニドの場合、濃度は、１５ｍｇのフレカイニド／３ｍｌの水であった。投与後、投与の停止および観察された場合は洞調律への復帰の間の期間ならびに／または心拍数が、記録され；観察は、１０分間に至るまで行われた。全体として、３つの群／試験物品が、試験され、２匹までの動物が、各群に割りあてられた（ｎ＝２／群）：１つの群は、酢酸フレカイニド（２〜４ｍｇ／ｋｇ、ＦＬＥ）を与えられ、一方でその他の群は、ジルチアゼム（０．２５〜０．５０ｍｇ／ｋｇ、ＤＩＬ）またはドフェチリド（２０〜６０ｕｇ／ｋｇ、ＤＯＦ）を与えられ；動物１匹につき１つの試験物品のみが投与された。実験プロトコル（単数または複数）が、図７において要約されている。
【０２５６】
[0396]  上室性頻脈モデル：
[0397]  麻酔／手術準備：
[0398]  静脈カテーテルが、麻酔薬（単数または複数）の投与のために末梢血管（すなわち頭部）内に配置された。麻酔導入のために、全ての動物は、ジアゼパム（約０．５ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（約１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせを、この静脈カテーテルを通じて静脈内に与えられた。麻酔は試験が完了するまで、ペントバルビタール（５〜１５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）の静脈内注入によって維持された。導入後、動物は、気管内挿管され、機械的に人工呼吸を施された（１回呼吸量２００〜３００ｍＬで約１２呼吸／分）。
【０２５７】
[0399]  その後、頸静脈の切開が、ペーシングリードの右心房中への導入を可能にした。同様に、動脈圧モニタリングのために、ソリッドステート微圧計カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）が、動脈（例えば大腿動脈、頸動脈）上の切開部を介して大動脈根中に挿入された。ＥＣＧリードＩＩを形成する経胸郭電極が、配置された。ビヒクル／試験物品送達のために、４Ｆカテーテルが、気管を通じて導入され、小気道中に押し込まれ、そして静脈カテーテルが、末梢血管（すなわち頭部）内に配置された。
【０２５８】
[0400]  実験：
[0401]  器械装着／血行力学的安定化（少なくとも１５分間）後、右心房ペーシング（５〜１０Ｖ、４０Ｈｚ、２ｍｓパルス）が、上室性頻脈（ＳＶＴ）を誘発するために確立され；ペーシングおよびＳＶＴは、実験の期間全体を通じて維持された。ＳＶＴの開始のおおよそ５分後、かつＥＣＧ／動脈圧を連続的にモニターしている間に、動物は、試験物品の３つの漸増用量（一度に１つ）を投与され；それぞれの用量は、ボーラス（約３ｍＬ）として、気管内カテーテル（ＩＴ）を通じて小気道中に直接送達された。投与後、心拍数（ＨＲ）および動脈圧応答が、１５分間モニターされた。
【０２５９】
[0402]  その後（ひとたび３通りのＩＴ用量に対する反応が記録されたら）、血行力学的回復が、おおよそ３０分間可能にされ、最高試験物品用量に対する心電図／血行力学的反応が、再評価されたが；比較の目的で、この用量は、静脈内（ＩＶ）送達された。
【０２６０】
[0403]  全体として、２つの群／試験物質が、試験され、２匹までの動物が、それぞれの群（ｎ＝２／群）に割りあてられ：一方の群は、エスモロールＨＣＬ(０．５〜１．０ｍｇ／ｋｇ、ＥＳＭ）が与えられる一方で、他方の群は、アデノシン（０．２５〜１．０ｍｇ／ｋｇ、ＡＤＮ）を与えられ；動物１匹当たり１つの試験物質のみが、投与された。実験プロトコル（単数または複数）が、図８において要約されている。
【０２６１】
[0404]  観察：
[0405]  心房細動：
[0406]  試験された３つの試験物品（フレカイニド、ジルチアゼムおよびドフェチリド）の中で、フレカイニドおよびジルチアゼムの両方は、心房細動を正常洞調律に急速に転換したが、ドフェチリドは、心拍数をごくわずかに遅くした。
【０２６２】
[0407]  ビヒクル：
[0408]  図９は、ビヒクルまたは試験物品のどちらかの投与前の心房細動中のイヌの代表的な例を示す。図１０は、不整脈への影響を有しないビヒクルの例を示す。試験物質と同じ体積で投与されたビヒクルは、不整脈への作用を有しなかった。
【０２６３】
[0409]  フレカイニド：
[0410]  ２〜４ｍｇ／ｋｇ体重の肺用量において、フレカイニドは、誘発された心房細動を正常洞調律に転換した。薬物の大用量は、結果としてより遅い心拍数ももたらした。平均動脈圧における低下は、認められなかった〜最小限であった。いずれのイヌも、不整脈誘発のような既知の有害事象を一切示さなかった。図１１および１２参照。
【０２６４】
[0411]  ジルチアゼム：
[0412]  ０．２５ｍｇ／ｋｇ体重の肺用量で、ジルチアゼムは、誘発された心房細動を正常洞調律に転換し、ＰＱ間隔も延長した。心拍数も低下したが、ごくわずかであった。しかし、平均動脈血圧（ＭＡＰ）における顕著な低下が、存在した。図１３参照。
【０２６５】
[0413]  ドフェチリド：
[0414]  １０〜４０ｍｃｇ／ｋｇ体重の漸増する肺用量において、ドフェチリドは、心拍数におけるわずかな低減を引き起こした。
【０２６６】
[0415]  上室性頻脈（ＳＶＴ）：
[0416]  ジルチアゼム：
[0417]  肺経路およびＩＶ経路を介して送達されたジルチアゼムは、すべての側面において比較可能であった。平均動脈圧（ＭＡＰ）は、両方の場合において有意に低下し、これは、薬物の用量に直接帰せられた。ジルチアゼムは、ＰＲ間隔も延長し、これは、ＩＶ経路または肺経路のどちらかによって送達される薬物がＳＶＴを正常洞調律に転換する可能性を有することを示す。電気生理学的変化のタイミングは、ＩＶおよび肺の間で比較可能であった。図１４および図１５参照。
【０２６７】
[0418]  エスモロール：
[0419]  エスモロールの用量の上昇は、より低い用量において第２度のＡＶ遮断をもたらし、ＥＣＧトレースにおけるＰＲ間隔も延長することが、示された。図１６〜２０参照。
【０２６８】
[0420]  しかし、１．０ｍｇ／ｋｇでのより高い用量のエスモロールは、同じ電気生理学的作用をもたらさなかった。肺を介して送達されたエスモロールがその用量のいずれにおいてもＭＡＰの低下を引き起こさなかったことは、注目に値する。
【０２６９】
[0421]  アデノシン：
[0422]  肺を介して投与されたアデノシンは、心臓へのいかなる作用も有しなかった。アデノシンは、異なる種において異なるように代謝されることが知られており、その作用がアデノシンの超急速な代謝によるものであるか、またはそのモデルが十分に感受性ではないのかは、明らかではない。
【０２７０】
[0423]  要約
[0424]  気管内点滴注入により与えられた場合のジルチアゼム、フレカイニドは、明らかな心血管作用を示し、エスモロールおよびドフェチリドも認めてよさそうな作用を示した。これらの薬物は、化学的および薬理学的薬剤の４つの異なるクラスを構成する。アデノシンでは明確な反応は観察されなかったが、それでも他の動物モデルでの評価には価値があると考えられている。反応は、ＩＶ経路の反応ならびにジルチアゼム、フレカイニドおよびエスモロールに対する全ての試験物品の既知の生理学的作用を定性的に（ｑｕａｌｔｉｔａｔｉｖｅｌｙ）模倣した。この動物モデルでは、気管経路からの吸収を妨げるアデノシンの何らかの物理的または物理化学的特性が、存在し得る。さらに、ただ一つの小気道内への投与は、拡散のための表面が何オーダーも大きいであろう吸入による投与と同じ曝露をもたらすとは予想されないであろう。
【０２７１】
[0425]  これらの試験は、心血管機能に対する多様な化学物質の生理学的作用を確認する。気管内投与経路は、３つの可能性のある利点を有する。（１）それは、投与の点から標的器官（心臓）への最短経路である。（２）希釈がより少なく、従って標的器官へのより高い濃度が予想されるであろう。（３）投与部位および標的器官の間に代謝のための器官（例えば肝臓）が存在しないため、代謝における低減（すなわち初回通過作用）が、存在するであろう。
【０２７２】
実施例３
エアロゾルとして投与された場合の抗不整脈医薬の溶解度および味の予備的評価
[0426]  目的：
[0427]  酢酸フレカイニドおよび塩酸ジルチアゼムの水中での溶解度を評価することならびに液体エアロゾルとしての投与に関するこれらの２つの薬物の味および後味の許容性を評価すること。
【０２７３】
実験および観察
配合前研究
[0428]  ジルチアゼムの溶解度は、室温で＞９０ｍｇ／ｍＬであった。ジルチアゼムの水中における３．５ｍｇ／ｍＬ溶液のｐＨは、６．７であった。５０ｍｇ／ｍＬでは、水溶液中のジルチアゼムは、等張に対して約８０％であった。
【０２７４】
[0429]  フレカイニドの溶解度は、室温で約３０ｍｇ／ｍＬであった。フレカイニドの水中における２．６ｍｇ／ｍＬ溶液のｐＨは、５．０であった。３０ｍｇ／ｍＬでは、水溶液中のフレカイニドは、等張に対して約５０％であった。
【０２７５】
[0430]  味の評価のために、以下の溶液強度が、調製された：（１）ジルチアゼム塩酸塩−−蒸留水中の５０ｍｇ／ｍｌ溶液；および（２）酢酸フレカイニド−−蒸留水中の３０ｍｇ／ｍｌ溶液。溶液は、透明であり、目に見える粒子状物質を有しなかった。
【０２７６】
[0431]  吸入デバイス：
[0432]  Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）ＧＯデバイスは、それが家庭内および家庭外で呼吸療法を必要とする患者向けに特別に開発された使いやすいデバイスであるため、使用された。そのデバイスは、全ての年齢の患者（幼児から成人まで）によって使用されることができ、吸入を意図した溶液をエアロゾル化する。Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏは、ＡＣ壁コントローラー（ＡＣ  ｗａｌｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）またはバッテリーパックのどちらかで動作し、石鹸および水で洗浄されることができる。
【０２７７】
[0433]  吸入手順：
[0434]  志願者：
[0435]  対象の数：２人の健康な男性志願者
[0436]  志願者−１：年齢−−４８
[0437]  志願者−２：年齢−−６３
[0438]  噴霧器試験：
[0439]  水が、噴霧器のカップ中に注がれ、噴霧器がオンにされた。噴霧器がオンにされた際に発生したエアロゾルの目に見える雲状物が、定性的エアロゾル標準として処理された。
【０２７８】
[0440]  酢酸フレカイニド：
[0441]  約１ｍｌの３０ｍｇ／ｍｌ溶液が、噴霧器のカップ中に注がれた。噴霧器が、オンにされ、結果として生じたエアロゾルは、水単独で形成されたエアロゾルと類似していたが、それほど濃くはなかった。
【０２７９】
[0442]  次いで、噴霧器が、口の中に配置され、スイッチが入れられた。深い肺吸入が、噴霧器を通して実施された。約４０μｌ（約１．２ｍｇの酢酸フレカイニド）の試験溶液が、吸入された。吸入された用量は、錠剤として投与される通常の１００ｍｇよりもはるかに少なかったため、本質的に治療量未満であった。酢酸フレカイニドは、欧州において１５ｍｌアンプル中の１０ｍｇ／ｍｌの強度としてＩＶ注射剤としても入手可能である。
【０２８０】
[0443]  ジルチアゼム塩酸塩：
[0444]  約１ｍｌの５０ｍｇ／ｍｌ溶液が、噴霧器のカップ中に注がれた。噴霧器が、オンにされ、結果として生じたエアロゾルは、水単独で形成されたエアロゾルと類似していたが、それほど濃くはなかった。
【０２８１】
[0445]  次いで、噴霧器が、口の中に配置され、スイッチが入れられた。深い肺吸入が、噴霧器を通して実施された。約４０μｌ（約２ｍｇのジルチアゼム塩酸塩）の試験溶液が、吸入された。吸入された用量は、それが米国で５ｍｌバイアル中の５ｍｇ／ｍｌとして市販されているＩＶ注射剤よりもはるかに少なかったため、本質的に治療量未満であった。
【０２８２】
結論および観察結果
[0446]  １．試験溶液の目に見えるエアロゾルの特徴は、互いに類似していたが、水ほど濃くはなかった。
【０２８３】
[0447]  ２．酢酸フレカイニド：両方の志願者からの味のフィードバックは、非常に類似していた。
[0448]  ａ．味：舌の裏で軽度の苦味が感じられた。
【０２８４】
[0449]  ｂ．後味：吸入操作の５分後に、後味は全くなかった〜ほとんどなかった。
[0450]  ３．ジルチアゼム塩酸塩：フレカイニド残留物を全て洗い流すために、水が吸入された。両方の志願者からの味のフィードバックは、非常に類似していた。
【０２８５】
[0451]  ａ．味覚：舌の裏で軽度の苦味が感じられた。
[0452]  ｂ．後味：吸入操作の５分後に、後味は全くなかった〜ほとんどなかった。
[0453]  ４．他の観察結果：
[0454]  ａ．口、咽喉または肺において、灼熱感は感じられなかった。
[0455]  ｂ．目に見える有害事象は、観察されなかった。両方の志願者は、投薬後６０分間休息した。
【０２８６】
実施例４
薬物の安全性、耐容性、薬物動態及び薬力学を評価するための酢酸フレカイニド吸入溶液の単回漸増用量試験
[0456]  第１相試験が、正常な健康な志願者において、経口吸入フレカイニドの安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価するためならびに吸入酢酸フレカイニド溶液のＰＫ／ＰＤ関係を静脈内（ＩＶ）酢酸フレカイニドと比較するために実施された。第１相臨床試験（ＦＬＥ−００１）は、オーストラリア、アデレイドのＣＭＡＸで実施された単一施設試験であり、パートＡおよびパートＢの２つのパート（副試験）で構成されていた。健康な志願者におけるプラセボと比較した吸入酢酸フレカイニドの単回漸増用量（ＳＡＤ）の１）薬物動態（ＰＫ）、２）薬力学（ＰＤ）ならびに３）安全性および耐容性が、評価された。
【０２８７】
[0457]  試験設計：
[0458]  これは、２つのパートであるＡおよびＢを含む単一施設試験であった。試験設計の概略図が、図２１において示されている。
【０２８８】
[0459]  パートＡは、手持ち式吸入器デバイス（ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）ＩＩ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（ＢＡＮ））を用いて健康な成人男女に投与される酢酸フレカイニド吸入溶液のＳＡＤ（２０ｍｇ、４０ｍｇまたは６０ｍｇの推定総肺用量［ｅＴＬＤ］）または一致するプラセボ吸入溶液からなる二重盲検、ランダム化、プラセボ対照設計であった。対象は、酢酸フレカイニド吸入溶液またはプラセボ吸入溶液のどちらかの単回吸入を与えられるように二重盲検様式でランダム化された。対象である合計３４人の健康な成人志願者の３つのコホートが、パートＡ試験のために集められた。
【０２８９】
[0460]  パートＢは、６人の評価可能な健康な成人志願者のコホートにおける非盲検非ランダム化クロスオーバーであった。試験のこのパートは、各対象が合計２用量のフレカイニドを与えられる２つの期間（それぞれの期間において１用量）で構成されていた。期間１において、３人の対象が、酢酸フレカイニド溶液を３０ｍｇ  ｅＴＬＤの用量レベルにおいて吸入により与えられ、３人の対象が、２ｍｇ／ｋｇ（または１５０ｍｇ、いずれか少ない方）の単回用量を１０分間のフレカイニドの静脈内（ＩＶ）注入（Ｔａｍｂｏｃｏｒ（商標）注射剤；オーストラリアで認可され、臨床診療で使用されている）により与えられた。期間２において、期間１にフレカイニド吸入溶液を与えられた対象は、今度はＩＶフレカイニドの単回用量（２ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇのいずれか少ない方、１０分間の注入による）を与えられ、一方で期間１にＩＶフレカイニドを与えられた対象は、今度はフレカイニド吸入溶液（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）を与えられた。図８７Ａおよび８７Ｂにおいて、試験された６人の対象における期間１および期間２に関するＨＲ、収縮期ＢＰおよび拡張期ＢＰのベースライン（投与前）値（図８７Ａ）ならびにＰＲおよびＱＲＳ間隔持続時間（図８７Ｂ）が、示されている（ＩＶ注入または経口吸入のどちらかによるフレカイニドの投与前）。投与前の期間１および期間２に関するベースライン値がほぼ同一であるという発見は、クロスオーバー設計試験からの予想と一致している。２つの期間の間に、対象のバイタルサインおよびＥＣＧ間隔における処置のキャリーオーバー作用または他の変化は存在しなかったという解釈。
【０２９０】
[0461]  時系列的には、コホート１、２および５を含む実験は、この臨床試験の初期段階で開始し、一方でコホート３中の対象を含む実験は、後で開始した。結果として、下記で示されるデータ分析の一部は、コホート１、２および／または５からのデータに基づいており、コホート３からのデータは含まれない。
【０２９１】
[0462]  試験集団：
[0463]  コホート１および２では、２２人の志願者対象全員が、１人のアジア人を除いて、健康な白人男性であった。
【０２９２】
[0464]  コホート３では、１２人の志願者対象全員が、白人男性であった。
[0465]  コホート５では、７人の志願者対象が、登録され、そのうち６人が、試験を完了した。全ての対象は、男性であった。研究を完了した６人の志願者対象のうち、５人が、白人であり、１人は、アジア人であった。
【０２９３】
[0466]  用量：
[0467]  コホート１の対象（ｎ＝８）は、プラセボ（ｎ＝２）または２０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液（ｎ＝６）を吸入した。コホート２の対象（ｎ＝１４）は、プラセボ（ｎ＝４）または４０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液（ｎ＝１０）を吸入した。コホート３の対象（ｎ＝１２）は、プラセボ（ｎ＝３）または６０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液（ｎ＝９）を吸入した。コホート５の対象は、最初に３０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液を吸入し、その後、ＩＶ注入により２ｍｇ／ｋｇのフレカイニドを与えられた（ｎ＝３）か、またはコホート５の対象は、最初に２ｍｇ／ｋｇのフレカイニドをＩＶ注入により与えられ、続いて３０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液を吸入した（ｎ＝３）。
【０２９４】
[0468]  この試験では、フレカイニドの吸入送達に関して、推定総肺用量（ｅＴＬＤ）が、吸入デバイスにおけるフレカイニドの喪失および対象の口および咽喉におけるフレカイニドの喪失を説明するために計算された。ｅＴＬＤは、それにより、対象の肺に実際に到達した用量を示すために用いられた。設計により、全ての噴霧器において、噴霧器中に留まる薬物溶液の残留体積または質量が存在する可能性があり、対象の咽喉および口によって捕捉されるある割合のエアロゾルが存在する可能性もある。例えば、この研究では、エアロゾルの３０％が対象の咽喉および口において失われると推定された。従って、ｅＴＬＤは、以下の通りであろう：
ｅＴＬＤ＝（１００−３０）％＊噴霧器を出たエアロゾル化された薬物の量＝７０％＊（噴霧器に入れられた薬物の量−噴霧器中に留まっている薬物の量）
[0469]  対象の咽喉および口によって捕捉されるエアロゾルの百分率は、エアロゾル粒径、例えばおおよそ５ミクロンを超えるエアロゾルの割合に依存し得る。咽喉を通過して肺に到達する量は、“微粒子画分（Ｆｉｎｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＦＰＦ）”と呼ばれ得る。
【０２９５】
噴霧器中に留まる薬物の量は、噴霧器の設計およびそれがどのように操作されるかに依存し得る。例えば、一部のジェット噴霧器に関して、これは、約０．５〜２ｍｌの溶液であり得る。一部の振動メッシュ噴霧器に関して、それは、０．０５〜０．３ｍＬであり得る。乾燥粉末吸入器に関して、それは、用量の１０％〜５０％等であり得る。
【０２９６】
[0470]  安全性：
[0471]  心血管系の安全性を評価するため、心拍数ならびに収縮期血圧および拡張期血圧が、投与前、プラセボまたはフレカイニドの経口吸入またはＩＶ注入直後、およびプラセボまたはフレカイニドの経口吸入またはＩＶ注入後３６０分に至るまで測定された。
【０２９７】
[0472]  肺の安全性が、肺活量測定試験を実施し、投与前および吸入完了後の様々な時点で末梢酸素飽和度（ＳｐＯ２％）を測定することによって評価された。肺活量測定試験は、努力肺活量（ＦＶＣ）、１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）、ピーク呼気流量（ＰＥＦ）ならびに２５％および７５％区間における努力呼気流量（ＦＥＦ２５−７５）を含むすべての肺機能パラメータを評価した。聴診および呼吸速度も、投与前および吸入後の様々な時点で測定された。胸部ｘ線検査が、フレカイニド吸入前後の対象に対して実施された。
【０２９８】
[0473]  有害事象がモニターされ、記録された。
[0474]  ＰＫ：
[0475]  フレカイニドの静脈血漿中濃度が、フレカイニドの経口吸入またはＩＶ注入（１０分）後に測定された。
【０２９９】
[0476]  以下のＰＫパラメーターが、計算された：観察されたフレカイニドの最高静脈血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘが観察された時点（Ｔｍａｘ）、最後の測定可能な濃度までの濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣＬａｓｔ）、体全体にわたる組織への分布によって、フレカイニド血漿中レベルが平衡状態にあったときのレベルの半分まで低下した時点（分布ｔ１／２）、ならびに代謝および消失によって、フレカイニド血漿中レベルが平衡状態にあったときのレベルの半分まで低下した時点（消失ｔ１／２）。
【０３００】
[0477]  ＰＤ：
[0478]  集中的（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ）心電図（ＥＣＧ）モニタリングが、吸入またはＩＶ投与されたフレカイニドの薬力学的活性（例えばＱＲＳ間隔）を評価するために、試験の間全ての対象において実施された。ＥＣＧ記録は、以下のものを含んでいた：１）患者の安全性の観察のための連続的リアルタイムＥＣＧ遠隔測定（投与の１２時間前に開始し、投与後１２時間継続）、２）手順および薬物投与の安全性を確かめるための医療スタッフによる即時のレビューのための１２リードＥＣＧが、投与する前（投与前）および投与した後（投与後）の、事前に指定された時点（または必要に応じてあらゆる時点）において記録され、そして３）連続的１２リードＥＣＧ（ｃＥＣＧ、ｉＣａｒｄｉａｃ  Ｈｏｌｔｅｒモニタリング）が、２４時間（投与の１時間前に開始し、投与の２４時間後まで）記録された。
【０３０１】
[0479]  結果：
[0480]  安全性評価：
[0481]  フレカイニドまたはプラセボの投与と関係する心拍数（ＨＲ）、動脈全身血圧（ＢＰ）および肺機能検査パラメータにおける変化が、評価された。加えて、半横臥から座位（体を起こして座った状態；ｓｅａｔｅｄ  ｕｐｒｉｇｈｔ）への、その逆への、および吸入の間の姿勢変化のＨＲおよびＢＰへの作用が、評価された（コホート５）。
【０３０２】
[0482]  吸入フレカイニドおよびプラセボを投与された対象において、ＨＲならびに収縮期および拡張期血圧の両方における一過性の増加／上昇（１〜３分）が、観察された。これらの変化は、（半横臥から着座への）姿勢変化に対する交感神経反射（圧受容器の負荷解除）応答に起因する可能性があり、経口吸入手順、例えば吸入の吸気相の終了時における約２秒間の息止めに類似した比較的長く深い呼吸に起因するようである。
【０３０３】
[0483]  心拍数測定：
[0484]ＨＲにおける増加の大きさは、変動性であり、用量依存的ではなかった（例えば、３０、４０および６０ｍｇ  ｅＴＬＤ群におけるよりも２０ｍｇ  ｅＴＬＤ群においてより大きな増加）。拍動／分（ｂｐｍ）でのベースラインＨＲは、コホート１の健康な対象の集団に関する予想された範囲内であった。即座に、２０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニドの吸入の終了時に、ＨＲにおけるベースラインからの最初の増加があり、ベースライン心拍数からの平均変化（ΔＨＲ）は、１分および３分の時点で約１２ｂｐｍであり、続いてその後の時点でより小さな増加があった。吸入の終了の１５分および３０分後、平均ΔＨＲは、約４ｂｐｍであった（図２２）。
【０３０４】
[0485]  コホート２の対象において、４０ｍｇ  ｅＴＬＤのフレカイニドの吸入の完了後、１〜３分の時点でそれぞれ１２〜８ｂｐｍのＨＲにおける初期の一過性の増加があった。その後、ＨＲは、投与前に向かって急速に低下し；１０分の時点で、投与後ΔＨＲは、＋５ｂｐｍであった（図２３）。
【０３０５】
[0486]  フレカイニド（６０ｍｇのｅＴＬＤ）またはプラセボ吸入溶液のどちらかを与えられたコホート３の対象におけるＨＲの変化の時間経過が、図７２において示されている。６０ｍｇ  ｅＴＬＤ(図７２）に関して、心拍数（ＨＲ）における変化は、プラセボ群において観察された変化と比較可能であった。
【０３０６】
[0487]ＨＲにおける増加が、吸入フレカイニド（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）およびＩＶフレカイニド（２ｍｇ／ｋｇ）の単回用量投与後のコホート５の対象において観察された（図２４）。
【０３０７】
[0488]  プラセボ溶液の吸入後、ＨＲにおける変化はなかった。
[0489]  収縮期および拡張期血圧測定：
[0490]  酢酸フレカイニドまたはプラセボ溶液のどちらかの吸入の間に、コホート１の対象の収縮期および拡張期血圧（ＢＰ）の両方が、吸入の完了後の最初の１５分間（プラセボ）〜３０分間（フレカイニド）の間に上昇した。その後、それらは、投与前圧力に向かって低下した（図２５ＡおよびＢ）。
【０３０８】
[0491]  フレカイニド（４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）またはプラセボのどちらかの吸入の間、コホート２の対象における収縮期圧および拡張期圧の両方が、最初の１〜３分の間に一時的に上昇し、吸入の完了後１０〜１５分以内に投与前の値に向かって低下した（図２６ＡおよびＢ）。
【０３０９】
[0492]  コホート３の対象（６０ｍｇの最高ｅＴＬＤを吸入した対象）において、フレカイニドの最大（ピーク）濃度（Ｃｍａｘ）が達成された時点またはその付近（Ｔｍａｘ）における収縮期ＢＰおよび拡張期ＢＰにおける上昇は、それぞれ５および４ｍｍＨｇであり；一方でプラセボ溶液を吸入した対象に関して、上昇は、それぞれ３ｍｍＨｇおよび２ｍｍＨｇであった。
【０３１０】
[0493]  平均値の重複する標準偏差を考慮して、吸入フレカイニドまたはプラセボのどちらかを与えられた対象に関する血圧（収縮期および拡張期）における変化の大きさは、試験されたすべての用量に関して類似していた。
【０３１１】
[0494]  収縮期および拡張期ＢＰにおける上昇が、吸入フレカイニドの単回用量投与後のコホート５の対象において観察された（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ；図２７ＡおよびＢ）。収縮期および拡張期ＢＰにおける低下が、ＩＶフレカイニド投与後に観察された（２ｍｇ／ｋｇ；図２７ＡおよびＢ）。
【０３１２】
[0495]  ＩＶフレカイニドまたは吸入フレカイニド後のＨＲおよび血圧における変化に関するさらなる分析が、図７３において示されている。フレカイニドのＩＶ注入の投与によるＨＲの最大増加は、注入の終了時に７ｂｐｍであった（図７３）。フレカイニドのＩＶ注入の間および後のＨＲにおける増加は、注入の終了時に９ｍｍＨｇの収縮期圧における一過性の低下を伴い（図７３）、そして投与の３分後に１８ｍｍＨｇもの収縮期圧における一過性の低下を伴った（図７５Ａ）。拡張期圧は、注入の終了時に約２ｍｍＨｇ低下し（示されていない）、投与後３分の時点で７ｍｍＨｇも低下した（図７５Ｂ）。吸入フレカイニドの投与によるＨＲにおける最大増加は、吸入の終了時に５ｂｐｍであった（図７４）。フレカイニドの経口吸入の間、吸入の完了後１分の時点でのＨＲ（吸入の期間は約４．５分）は、２ｂｐｍ増加した（図７４）。示されていないが、吸入中への中間点（１．５分）において、対象間で非常に変動していたＨＲは、６８±１２ｂｐｍから７７±１７ｂｐｍに増加した（６人の対象のうち中４人に関して、データは入手できなかった）。収縮期圧（図７４および７５Ａ）および拡張期圧（図７５Ｂ）における変化は、−３〜＋１ｍｍＨｇの範囲で、比較的小さかった。吸入による投与に関して、ＨＲおよびＢＰにおける変化（増加／上昇または低下）は、部分的に、姿勢および／または吸入手順における変化に起因し得る（図７２、７５Ａおよび７５Ｂ）。ＩＶ注入に関して、ＢＰにおける一過性の低下は、フレカイニドの負の向イオン性作用に起因する可能性があり、一方でＨＲにおける増加は、ＢＰにおける低下により誘発される圧受容器反射によるものである。図７５Ａおよび７５Ｂは、フレカイニドのＩＶ注入または経口吸入の投与後の収縮期血圧（図７５Ａ）および拡張期血圧（図７５Ｂ）における変化を要約しており、それは、ＩＶ注入を介して与えられたフレカイニドの約５倍高い用量（〜１５０ｍｇ）と比較して、３０ｍｇのｅＴＬＤで吸入されたフレカイニドの負の血行力学的作用の欠如を示す。
【０３１３】
[0496]  肺活量測定：
[0497]  コホート１、２、３および５中の全ての対象に関して、全ての標準的な肺活量測定値（例えばＦＥＶ１、ＰＥＦ、ＦＶＣおよびＦＥＦ２５−７５）および末梢Ｏ２飽和値は、フレカイニドまたはプラセボの前後で正常であった。同様に、呼吸速度における変化は、最小であったか、または全くなかった。コホート間またはランダム化処置割り当て間で差はなかった。
【０３１４】
[0498]  コホート１の対象において実施された肺活量測定試験の結果が、下の表１において要約されている。
【０３１５】
【表１】
2020519628.tif 000002
【０３１６】
[0499]  コホート２の対象において実施された肺活量測定試験の結果が、下の表２において要約されている。
【０３１７】
【表２】
2020519628.tif 000003
【０３１８】
[0500]  すべての肺機能パラメーター（例えばＦＶＣ、ＦＥＶ１、ＰＥＦおよびＦＥＦ２５−７５）に関する投与前および投与後は、試験された集団に関する正常な範囲内であり、互いに異なっていなかった。それぞれのコホート内のコホート（１対２）または群（プラセボ対フレカイニド）のどちらの間にも差はなかった（表１および表２）。
【０３１９】
[0501]  末梢酸素飽和度測定：コホート１の対象において測定された末梢酸素飽和レベルが、表３において要約されている。
[0502]  コホート２の対象において測定された末梢酸素飽和レベルが、表４において要約されている。
【０３２０】
[0503]  ＳｐＯ２に関する投与前および投与後の値は、正常範囲（９７〜９８％）内であり、互いに異なっていなかった。群（プラセボ対フレカイニド）およびコホート（１対２）の間で、ＳｐＯ２％における差は、最小限であったか、または全くなかった。
【０３２１】
[0504]  聴診は、フレカイニド（２０ｍｇ  ｅＴＬＤ、３０ｍｇ  ｅＴＬＤ、４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）およびプラセボ溶液の吸入前後の全対象において正常であった。
[0505]  フレカイニド（２０ｍｇ  ｅＴＬＤ、３０ｍｇ  ｅＴＬＤ、４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）およびプラセボ溶液の吸入前後で呼吸速度における変化は測定されなかった。
【０３２２】
[0506]  胸部ｘ線は、正常であり、フレカイニド（２０ｍｇ  ｅＴＬＤ、３０ｍｇ  ｅＴＬＤ、４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）およびプラセボ溶液の吸入前後の対象において変化を示さなかった。
【０３２３】
【表３】
2020519628.tif 000004
【０３２４】
【表４】
2020519628.tif 000005
【０３２５】
[0507]  有害事象：
[0508]  試験のパートＡでは、試験される３４人の対象のうちで２５人が、フレカイニド溶液を経口吸入により与えられ、９人の対象が、プラセボ溶液を与えられた。３４人の対象のうちの２８人（８２％）において、合計６６件の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が存在した。全ての有害事象は、軽度であり、処置を必要としなかった。
【０３２６】
[0509]  コホート１および２に関する研究では、有害事象の大部分は、１５〜９０分間持続した。フレカイニドは、十分に耐容され、吸入を中断した対象はいなかった。以下の表５は、コホート１および２の対象により報告された最も一般的な有害事象を要約している。
【０３２７】
【表５】
2020519628.tif 000006
【０３２８】
[0510]  試験薬に関連するＡＥの要約およびそれらの強度の評価が、表６において要約されている。試験された全３４人の対象から、２４人（７１％）が、合計４７件の試験薬に関連すると考えられるＴＥＡＥを有していた。２人（６％）の対象のみが、合計３件の中等度または重度のＴＥＡＥを有しており；１人の対象（３％）は、試験薬に関連すると考えられる２件のＴＥＡＥを有していた。重篤な有害事象は報告されず、酢酸フレカイニドまたはプラセボ溶液の吸入を中断しなければならない対象はいなかった。
【０３２９】
【表６】
2020519628.tif 000007
【０３３０】
[0511]  ＴＥＡＥの大部分は、それぞれ１または２人の対象において発生しており；全コホートにわたるフレカイニドまたはプラセボ吸入溶液のどちらかを与えられている２人以上の対象で発生しているＴＥＡＥが、表７において要約されている。
【０３３１】
[0512]  フレカイニドを与えられている対象においてより高い頻度で発生したＡＥは、口咽頭不快感、息切れ（呼吸困難）、咳および口渇であった。しかし、フレカイニドを与えられた対象により報告されたＡＥの発生率は、用量依存的ではないようであった。これらのＡＥは、軽度と考えられ、処置を必要としなかった。２件の中等度の有害事象（ＡＥ）が、コホート＃２（４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）からの１人の対象により報告された；フラフラした感覚および口咽頭不快感。
【０３３２】
[0513]  フレカイニド投与群を合わせた中の合計４３件のＴＥＡＥのうちで、３８件（１９／２５人の対象における、７６％）および１人の対象における５件の事象（４％）は、それぞれおそらく試験薬関連である、および試験薬関連である可能性があると考えられた。総フレカイニド群で最も高頻度の事象は、以下の通りであった（事象、対象および百分率）：口咽頭不快感：１０／２５人の対象（４０％）において１０件の事象；呼吸困難（息切れ）：４／２５人の対象（１６％）において４件の事象；眩暈：３／２５人の対象（１２％）において３件の事象；咳：３／２５人の対象（１２％）において３件の事象；口渇：３／２５人の対象（１２％）において３件の事象；頭痛：２／２５人の対象（８％）において３件の事象；味覚異常：２／２５人の対象（８％）において２件の事象。
【０３３３】
【表７】
2020519628.tif 000008
【０３３４】
[0514]  プールされたプラセボ群では、試験薬に関連する可能性がある、またはおそらく試験薬に関連すると思われる４／９人の対象（４４％）における４事象が存在し；それらは、以下の通りであった：口咽頭不快感、気道刺激、腹部不快感および口渇。試験デバイスに関連するＴＥＡＥは、報告されなかった。
【０３３５】
[0515]  研究のパートＢでは、６人の対象全員がフレカイニドの吸入（ＩＨ）および１０分間のＩＶ注入の間にそれぞれ合計１２および４９件のＴＥＡＥを有し、すなわち、ＩＨによるＴＥＡＥがＩＶによるＴＥＡＥよりも４倍少なかった（表８）。全対象が、少なくとも１件の試験薬に関連するＴＥＡＥを有していた。吸入後に対象により報告された全てのＴＥＡＥは強度が軽度であったが、ＩＶ注入後、２人の対象におけるこれらのうちの４件（２９％）は、中等度または重度と考えられた（表８）。おそらく試験薬に関連する１件の重度の強度のＡＥおよび２件の中等度の強度のＡＥが、同じ６人の対象により、彼らがフレカイニドのＩＶ注入を受けた際に報告された。重篤なＡＥが、１人の対象において発生し、ここで、ＩＶ注入は、低血圧（収縮期ＢＰ＜６５ｍｍＨｇ）のために中断されなければならず、重度の意識朦朧（眩暈）が、報告された。ＩＨまたはＩＶフレカイニド投与のいずれかに関してのＳＡＥの報告はなかった（表８）。
【０３３６】
【表８】
2020519628.tif 000009
【０３３７】
[0516]  ＴＥＡＥの大部分は、それぞれ１人または２人の対象において発生し；経口吸入（ＩＨ）またはＩＶ注入によるフレカイニドのどちらかを与えられた２人以上の対象において発生したＴＥＡＥが、表９において要約されている。全ての対象は、各投与条件（ＩＨおよびＩＶ）において少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した；しかし、既に指摘されたように、ＩＨ投与に関係するＴＥＡＥは、ＩＶと比較して４倍少なかった：それぞれ６人の対象において１２件の事象（対象あたり平均２件の事象）対７人の対象において４９件の事象（対象あたり平均７件の事象）。
【０３３８】
[0517]  フレカイニドのＩＶ注入と関係する最も高頻度なＴＥＡＥは、以下のものであった：眩暈（６／７人の対象（８６％）において６件の事象）および頭痛（５／７人の対象（７１％）において６件の事象）。また、口の感覚異常が、ＩＶ注入と合わせた場合にのみ３人の対象（４３％）において起こった。それぞれ２人および１人の対象における末梢冷感および胸部不快感、ならびにそれぞれ２人の対象において２件の事象（投与部位冷感、カテーテル部位痛、胸部不快感および疲労）も、ＩＶ注入と関係していた。
【０３３９】
【表９】
2020519628.tif 000010
【０３４０】
[0518]  フレカイニドのＩＨ投与では、咽頭不快感が最も高頻度なＴＥＡＥであり、４／６人の対象（６７％）の４件において発生した。１人より多くの対象において発生したＩＨ投与と関係する唯一の他のＴＥＡＥは、２／６人の対象（３３％）の２件における胸部不快感であった。しかし、３件のそのような事象が、フレカイニドのＩＶ注入と合わせた場合の１人の対象においても発生した。
【０３４１】
[0519]  ＩＨおよびＩＶ注入両方と関係したＴＥＡＥのうちで、それぞれ合計１２人からの９件のそのような事象および合計４９人からの３５件のそのような事象が、試験薬に関連すると考えられた。フレカイニドのＩＶ注入と関係する試験薬関連事象のタイプは、以下の通りであった：眩暈（６人の対象において６件の事象）および頭痛（５人の対象において５件の事象）および口の知覚異常（３人の対象において３件の事象）。ＩＶフレカイニド投与と関係する他の試験薬関連事象は、以下のものであった：それぞれ１人の対象において２回発生した末梢冷感、動悸および胸部不快感ならびに２人の対象において２回発生した適用部位冷感。
【０３４２】
[0520]  フレカイニドのＩＨ投与と関係する４件のおそらく試験薬と関連する事象があり；４人の対象における口咽頭部不快感、ＩＨ投与経路に関する残りの５件の試験薬関連事象は、全てそれぞれ１人の対象において１回発生した。それらは、咳、発音障害、呼吸困難、口の感覚低下および胸部不快感であった。試験デバイスに関連すると考えられたＴＥＡＥはなかった。
【０３４３】
[0521]  ＰＫの結果：
[0522]  最初の分析は、酢酸フレカイニド溶液（２０ｍｇ  ｅＴＬＤ、３０ｍｇ  ｅＴＬＤまたは４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）の経口吸入が結果としてほぼ用量比例性を示す薬物の静脈血漿中濃度をもたらすことを実証した（図２８）。
【０３４４】
[0523]  図７６Ａおよび７６Ｂは、プロトコル適合（図７６Ａ）および事後（図７６Ｂ）データセットから生成された２０、４０および６０ｍｇ  ｅＴＬＤの経口吸入用量のｅＴＬＤに関する平均血漿中フレカイニド濃度対時間のプロットを示す。対象の大部分（２５人の対象のうちの２１人、８４％）において、酢酸フレカイニド溶液の経口吸入（ＩＨ）の完了後、薬物の静脈血漿中濃度が吸入の完了後１〜３分以内に急速に上昇し、すぐに低下した。それぞれ４０および６０ｍｇ  ｅＴＬＤコホート中の２人の対象において、Ｔｍａｘ値（例えば最大血漿中濃度の発現までの時間）は、吸入の終了後１５分より大きく（例えば２０分〜４時間の範囲）、さらに、Ｃｍａｘ（例えば最大血漿中濃度）値は、他の２１人の対象よりも３倍低かった（下記参照）。主な分析（例えばプロトコル適合）からのこれらの４人の対象からの全てのデータの除外は、全ての薬物動態パラメーター値の範囲および分布への最小限の作用を有していた。しかし、それぞれのコホートの残りの対象の平均Ｃｍａｘ値よりも、４０ｍｇ  ｅＴＬＤコホートからの２人の対象のＣｍａｘ（７０．９および４３．５ｎｇ／ｍＬ）は、３．０倍低く、６０ｍｇ  ｅＴＬＤコホート由来の２人の対象に関するＣｍａｘ（８２．３および５１．３ｎｇ／ｍＬ）は、３．４倍低かった。これらの対象からのＣｍａｘデータを含めることは、Ｃｍａｘ値の範囲を著しく増大させ、従って、これらの対象からのＰＤデータも、その後の分析から除外された。これらの４人の対象を除外するデータセットは、事後データセット（図７６Ｂ）と呼ばれる。以後の本文において記載されるデータ、表および図に示されるデータは、事後集団からのものであり、それは、上記で言及された４人の対象からのデータを含まない。
【０３４５】
[0524]  表１０は、約１０〜１５分間持続する速い分布相（３．５〜４．２分の推定ｔ１／２α）および９〜１２時間の消失ｔ１／２βで経口吸入により投与されたフレカイニドの薬物動態（ＰＫ）パラメーターの推定値を要約している。分布相および消失半減期は、フレカイニドの用量とは無関係であった。ＣｍａｘおよびＡＵＣＬａｓｔは、用量依存的であった。経口吸入によってまたはＩＶ注入によって投与されたフレカイニド（ｅＴＬＤ２０、４０または６０ｍｇ  ｅＴＬＤ）の静脈血漿中濃度−時間曲線が類似していることは、注目に値する（図８４Ａおよび８４Ｂ参照）。経口吸入およびＩＶ注入（図８４Ａおよび８４Ｂに示されている）を介して送達されたフレカイニド間の濃度−時間プロフィール曲線における大きな類似性は、これらの２つの投与経路による比較可能な薬物動態を示す。この発見は、２ｍｇ／ｋｇ（または最大１５０ｍｇ）のフレカイニドのＩＶ投与経路が最近発症した症候性ＡＦのＮＳＲへの転換において安全かつ高度に有効であることが確立されているため、妥当である。
【０３４６】
[0525]  パートＢの試験は、ＩＶフレカイニドおよび吸入フレカイニドの間のＰＫプロフィールの比較を提供した。コホート５の対象において、吸入されたフレカイニド（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ）の静脈血漿中濃度−時間曲線は、ＩＶ注入によって投与されたフレカイニドに関する曲線と類似していた（２ｍｇ／ｋｇ；図２９ＡおよびＢ）。ＩＶ注入（１０分間かけて２ｍｇ／ｋｇ；１４９±１７ｍｇの総用量）または吸入（３０ｍｇのｅＴＬＤ）によって送達されたフレカイニドに関する末梢静脈血漿中濃度−時間曲線も、図７７Ａおよび７７Ｂにおいて異なる時間スケールで再プロットされている。静脈内投与および吸入後のフレカイニドのピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、それぞれ７４９±３０８および１２０±７０ｎｇ／ｍＬであった。静脈内注入に関するＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）は、１０分間の注入の終了後１〜６０分であり、吸入後１分以下であった（表１１）。６人の対象における３０ｍｇ  ｅＴＬＤのフレカイニドの吸入を完了するまでの平均時間は、４．５分であった。薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ、分布（ｔ１／２α）および消失（ｔ１／２β）半減期）の要約が、表１１において示されている。分布相および消失半減期は、静脈内注入および吸入に関してほぼ同一であった：静脈内に関してそれぞれ４．７±０１．４分および１０．０±１．８時間、吸入に関してそれぞれ４．３±１．５分および１０．１±２．０時間。さらに、この第１相試験における静脈内投与後の分布半減期および消失半減期は、静脈内フレカイニドに関する文献において公開された分布半減期および消失半減期に類似していた。
【０３４７】
【表１０】
2020519628.tif 000011
【０３４８】
[0526]  ＩＶ注入および経口吸入を介して与えられたフレカイニドのＰＫプロフィールを直接比較するために、ＩＶ用量に関する平均＋／−ＳＤ血漿中フレカイニド濃度対時間を、３０ｍｇ  ｅＴＬＤ経口吸入用量と一致させるために３０ｍｇに標準化した。図２９Ｂおよび図７８は、それぞれＩＶ注入の標準化血漿フレカイニド濃度および吸入の血漿中フレカイニド濃度の間の異なる時間スケールでの比較を示している。結果として得られた濃度−時間プロフィール曲線は、ほぼ同一であり、これらの２つの投与経路による比較可能な薬物動態を示している。
【０３４９】
【表１１】
2020519628.tif 000012
【０３５０】
[0527]  ＰＤの結果：
[0528]  ＱＲＳ間隔持続時間
[0529]  コホート１の対象において、フレカイニド吸入の終了後１〜３分の間に、平均ΔＱＲＳ(ベースラインからの平均変化、投与前ＱＲＳ間隔持続時間）の小さい増加があった。図３１は、２０ｍｇ  ｅＴＬＤのフレカイニドの吸入後の６人の対象およびプラセボの吸入後の２人の対象におけるＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）の時間経過を示す。
【０３５１】
[0530]  コホート２（４０ｍｇ  ｅＴＬＤフレカイニド）の対象において、投与後１〜３分の間にＱＲＳ持続時間における一過性の増加があり；対象の大部分において、ＱＲＳ間隔持続時間における増加（ΔＱＲＳ）の最大値は、投与１分後の時点で観察された。吸入フレカイニドに曝露されたコホート２の１０人の対象に関するＱＲＳ間隔持続時間における変化が、図３２において示されている。
【０３５２】
[0531]  吸入フレカイニド（４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）酢酸塩溶液に曝露されたコホート２中の個々の対象（Ｒ２２２）からの代表的なＥＣＧトレーシングが、図３３Ａにおいて示されている。ＥＣＧトレーシングは、ＱＲＳ持続時間（ＱＲＳｄ）が投与後１分の時点で１０ミリ秒増加したが、Ｒ波の振幅（ＱＲＳａ）は投与後３分の時点で４００μＶ減少したことを示している。棒グラフは、各時点に関するＥＣＧのいくつかのトレーシングから記録された対象Ｒ２２２のＱＲＳ間隔持続時間（図３３Ｂ）およびＲ波振幅（図３３Ｃ）における平均変化を要約している。ＱＲＳ間隔の複合（ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）の持続時間における最大増加（約９ミリ秒）および振幅における減少（約４８０μＶ）は、一過性であり、統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。
【０３５３】
[0532]  コホート１、２および３におけるＱＲＳ間隔持続時間の変化の時間経過が、全て吸入（酢酸フレカイニドまたはプラセボ溶液のどちらかの吸入）の完了後にプロットされた（図７９；事後集団に関するデータのみ）。吸入投与後１分の時点におけるＱＲＳ延長の大きさは、２０ｍｇ  ｅＴＬＤのｅＴＬＤに関して最小（３．０ミリ秒）であり、４０ｍｇ用量に関して中間的（８．２ミリ秒）であり、６０ｍｇ  ｅＴＬＤに関して１６ミリ秒の最大値に達した。３通りの用量の投与後に達成された最大ＱＲＳ拡大の大きさは、２０ｍｇ  ｅＴＬＤおよび４０ｍｇ  ｅＴＬＤの間で２．９倍、２０ｍｇ  ｅＴＬＤおよび６０ｍｇ  ｅＴＬＤとの間で４．５倍であった。一度最大ＱＲＳ間隔延長が達成されると（一般に１〜３分）、ＱＲＳ間隔持続時間は、時間の関数として減少し；吸入の完了後３０分の時点で、ＱＲＳ間隔持続時間は、投与前レベル付近に戻った。吸入投与後２、４、６、８および２４時間の時点で、ＱＲＳ間隔持続時間は、３つのコホートの全対象に関して、投与前（ベースライン）値（８０〜９０ミリ秒の範囲）付近で未変化のままであった。プラセボを与えられた対象は、いずれの時点においてもＱＲＳ間隔における最小限の変化を有していた。
【０３５４】
[0533]  パートＢ試験において、１２リードＥＣＧから測定されたＱＲＳ間隔持続時間における変化の時間経過が、６人の対象において、フレカイニドＩＶ注入（２ｍｇ／ｋｇ、１０分間にわたる投与）および吸入（３０ｍｇ  ｅＴＬＤ、平均時間４分間）の前、間および後に得られた。コホート５中の対象は、フレカイニド（２ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ注入後のＱＲＳ間隔の顕著な延長を示し、３０ｍｇ  ｅＴＬＤの酢酸フレカイニド溶液の吸入後１〜３分の間にＱＲＳ間隔持続時間における一過性の増加を示した（図３４）。コホート５からのＱＲＳ間隔持続時間データも、図８０Ａおよび８０Ｂにおいて示されている。ＩＶ注入後のＱＲＳ間隔持続時間における最大増加の平均（±ＳＥＭ）は、３４．２±２．４ミリ秒であり、吸入後のＱＲＳ間隔持続時間における最大増加の平均（±ＳＥＭ）は、１２．４±２．６ミリ秒であった。ＱＲＳ間隔持続時間の広がりは、両方の場合に一過性であったが、静脈内後（＞６０分）は吸入後（１５〜３０分）に比べてはるかに長く持続した。ＩＶ注入後２時間の時点で、ＱＲＳ間隔持続時間は、なおベースライン（７８±２ミリ秒の投与前値）より１２．５ミリ秒長く、次いで投与後４、６および８時間の時点で着実に短くなった。退院前の２４時間において、ＱＲＳ間隔持続時間は、なお薬物前のベースライン値より約７ミリ秒長かった。６人の対象中３人において、フレカイニドのＩＶ注入は、非特異的な心室内伝導遅延を引き起こし、これは、ＱＲＳ間隔持続時間の過度の延長を示している。対照的に、フレカイニド（３０ｍｇのｅＴＬＤ）を経口吸入により与えられた場合、いずれの同一の対象においてもこれらの変化は観察されなかった。３０ｍｇのｅＴＬＤの吸入後２〜２４時間で、ＱＲＳ間隔持続時間は、７８±２ミリ秒の投与前ベースライン値から＜２ミリ秒異なっていた。
【０３５５】
[0534]  ＰＲ間隔：
[0535]  フレカイニドは用量依存的様式でＰＲ間隔を延長することが知られているため、ＰＲ間隔測定値も、得られた。
【０３５６】
[0536]  コホート１の対象において、ＰＲ間隔（心房脱分極の開始および心室脱分極の開始から経過した時間）は、早い時点で短縮され、平均ΔＰＲは、投与後１分および３分の時点で−６ミリ秒および−４．５ミリ秒であり、値は、投与後１０分から４時間まで−３．０ミリ秒より小さかった（図３０）。
【０３５７】
[0537]  ６０ｍｇ  ｅＴＬＤのフレカイニドまたはプラセボ溶液を吸入しているコホート３の対象に関するデータが、図８１において示されている。フレカイニドの投与後早い時点（１〜５分）でＰＲ間隔持続時間における約５ミリ秒の延長があり、１０分および１５分の時点で１２ミリ秒に至るまでの延長があった。対照的に、プラセボ溶液の吸入後、最初の５分間の間にＰＲ間隔持続時間における約５ミリ秒の短縮があり、その後、それは、投与前値に向かって戻った。２０ｍｇまたは４０ｍｇ  ｅＴＬＤのフレカイニドを吸入した対象において、ＰＲ間隔持続時間の最小限の変化が見られたか、または変化は見られなかった。３つのコホート全ての対象からの吸入投与後２、４、６、８および２４時間の時点でのＰＲ間隔持続時間は、ベースライン（投与前）値とほぼ同じであり、すなわち１４０〜１５０ミリ秒の範囲であった。プラセボ溶液を吸入した全ての対象（コホートの組み合わせ）において、ＰＲ間隔は、短縮した。前、間および後（投与後５〜１０分まで）に観察されたＰＲ間隔における比較的小さい変化または無変化は、姿勢変化の交絡作用および吸入手順自体に起因し得る。プロトコルは、フレカイニドまたはプラセボ溶液の吸入の間、着座姿勢を要求した。半横臥位（吸入前）から着座位（吸入の間）への姿勢変化は、ＰＲ間隔の短縮につながる交感神経反射を誘発する。着座姿勢による交感神経反射に駆動されるＰＲ間隔短縮は、図８１のプラセボ曲線において明らかである。従って、直立姿勢と関係するＰＲ間隔短縮は、フレカイニドを与えられている対象におけるＰＲ間隔の予想される延長のほとんどをおそらく否定した。
【０３５８】
[0538]  着座位前、着座位間および着座位後に間隔測定結果が得られた第１相試験のパートＢの結果は、対象の半横臥姿勢から座位姿勢への対象の姿勢における変化の間にフレカイニドの吸入後のＰＲ間隔が短縮された後に再び長くなることを明確に示している。図８２Ａおよび８２Ｂは、ＩＶ注入の前、間および後の６人の対象における１２リードＥＣＧから測定されたＰＲ間隔持続時間における変化を示す。フレカイニドの投与の４５分前、ＰＲ間隔持続時間は、類似しており、ＩＶ注入により１６４±１ミリ秒および吸入により１６５±２．０ミリ秒であった。フレカイニドのＩＶ注入の終了時に（図８２Ａ）、ＰＲ間隔は、１８７±６まで延長し、ＩＶ注入後６０分の時点で延長したままであった。ＩＶ注入後２時間の時点で、ＰＲ間隔は、なお薬物前のベースライン値である１６１±３ミリ秒よりも約１２ミリ秒長く、その後ベースラインに向かって戻り；８時間および２４時間の時点で、ＰＲ間隔は、薬物前のベースラインに完全に戻った。吸入によるＰＲ間隔持続時間におけるＥＣＧ変化は、姿勢変化の作用のため、より複雑であった。図８２Ｂにおいて示されているように、対象が半横臥位から座位に姿勢を変えた際、ＰＲ間隔持続時間は、−４５分の時点で測定された投与前値から１３ミリ秒短縮された。その後、吸入の開始から終了まで、ＰＲ間隔持続時間は、吸入完了後５分の時点で１２ミリ秒延長され、次いで投与前値に向かって減少した。姿勢変化（半横臥から着座へ）後のＰＲ間隔持続時間の短縮は、交感神経緊張における増大に起因すると言え、観察された心拍数（図７２）および収縮期血圧における増加／上昇と一致した。経口ＩＨフレカイニド後２時間およびさらに後（４、６、８および２４時間）の時点でのＰＲ間隔は、（１６０ミリ秒）であり、薬物前ベースライン値の１５８．５ミリ秒よりもおおよそ２ミリ秒長かった。要約すると、フレカイニドのＩＶ注入および経口吸入は、それぞれ２５ミリ秒および１２ミリ秒の最大ＰＲ間隔延長と関係していた。
【０３５９】
[0539]  Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ  ＨＲ補正ＱＴ（ＱＴｃＦ）間隔：
[0540]  ＱＴｃＦ間隔は、２０ｍｇ  ｅＴＬＤのフレカイニドの吸入後、コホート１の対象においてほとんど変化せず、吸入後の時点にわたる小さい平均変化があり、それは、最初の６時間の間に＋４．０ミリ秒〜−２．７ミリ秒で変化した（図３５）。
【０３６０】
[0541]  コホート２および５の対象において、吸入後のΔＱＴｃＦの時点は、４０ｍｇ  ｅＴＬＤおよび３０ｍｇ  ｅＴＬＤ吸入フレカイニドに関してそれぞれ±４ミリ秒変動した。
【０３６１】
[0542]  Ｔ波形態：
[0543]  酢酸フレカイニド溶液（２０ｍｇ  ｅＴＬＤ、３０ｍｇ  ｅＴＬＤおよび４０ｍｇ  ｅＴＬＤ）の吸入後、Ｔ波形態における変化は、観察されなかった。
【０３６２】
[0544]  フレカイニドのＩＶ注入後、Ｔ波形態の異常であるＴ波ノッチングが、観察されている（２ｍｇ／ｋｇ；図３６）。
[0545]  ＰＫ−ＰＤ関係：
[0546]  フレカイニドの抗不整脈有効性は、ＱＲＳ間隔の拡大と強く相関し得る。図８３は、コホート１、２および３における事後集団に関するＱＲＳ間隔持続時間の延長へのフレカイニドの吸入の作用の用量−濃度応答関係を示す。以下に示されるＰＫ−ＰＤ関係は、非定常状態、フレカイニドのピーク血漿中レベルおよび吸入後のＱＲＳ間隔持続時間における最大変化に基づいている。最大ＱＲＳ間隔延長は、２０、４０および６０ｍｇ  ｅＴＬＤのｅＴＬＤでそれぞれ３．５±１．０、１０±１．５、１６±１．４であった。
【０３６３】
[0547]  本試験のパートＢ（ＦＬＥ−００１）では、フレカイニドが、同じ対象においてＩＶ注入によるか（１０分間かけて）または経口吸入によるか（約４．５分間）のどちらかで単回用量で投与された。従って、ＩＶまたは経口吸入のどちらかによって与えられたフレカイニドの定常状態血漿中レベルは、達成されなかった。従って、下記のＰＫ−ＰＤ関係は、特定の時点で測定された非定常状態の急速に変化するフレカイニドの血漿中レベル（［Ｆｌｅｃ］血漿）およびＱＲＳ間隔持続時間における変化（ΔＱＲＳ）に基づいている。非定常状態条件から予想され、図８４Ａおよび８４Ｂにおいて示されているように、（[Ｆｌｅｃ］血漿）およびΔＱＲＳの間に時間的解離が観察される。フレカイニドの血漿中濃度の急激な上昇および低下（分布相）の両方の間、ＱＲＳ間隔持続時間における変化は、フレカイニドの末梢静脈濃度の変化より遅れる。濃度および応答（ＱＲＳ）の間のヒステリシスは、ＩＶおよび吸入の両方の投与の経路に適用される。
【０３６４】
[0548]  Ｃｏｎａｒｄら（１９８４）によるフレカイニドの初期のＰＫ研究の結果によれば、フレカイニドの末梢静脈血漿中レベルは、“変化していないフレカイニドの心臓組織濃度を反映する”。従って、結果として、フレカイニドにより引き起こされるＱＲＳ間隔持続時間の延長は、フレカイニドの心室心筋（主に左）濃度を反映する可能性がある。
【０３６５】
[0549]  図８４Ａおよび８４Ｂにおいて示されている発見に基づいて、両方の変数の時間が一致する値を使用する代わりに、フレカイニドのピーク血漿中レベル（Ｃｍａｘ）および最大ΔＱＲＳの間の関連性を決定することが求められた。この分析の結果が、図８５において示されている。
【０３６６】
[0550]  経口吸入を介して送達されたフレカイニドのより低い用量（３０ｍｇのｅＴＬＤ）は、ＩＶ注入を介して送達されたより高い用量（〜１５０ｍｇ）と比較した場合に、フレカイニドのより低い（６．２倍）最大血漿中レベルをもたらした。同様に、ＱＲＳ間隔持続時間における変化に反映されるフレカイニドの薬力学的活性は、それ故にＩＶ注入よりも吸入後により小さかった（２．７倍）。従って、吸入によって与えられたフレカイニドの２．３倍（６．２／２．７）低い血漿中濃度は、１０分間のＩＶ注入後に達成される大きさのＱＲＳ間隔持続時間の長期化を引き起こし得るようである。この解釈に従えば、図８６において示されているように、ＩＶ注入または経口吸入のどちらかの後のほぼ等しいΔＱＲＳ(１２．０〜１６ミリ秒）を有する対象からのデータの直接比較は、それぞれ２２２±２３および８５±４０．３ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度をもたらした。従って、吸入後に達成されたフレカイニドの２．６倍低い血漿中レベルは、結果として１４ミリ秒のΔＱＲＳをもたらし、これは、フレカイニドのＩＶ注入への５分の時点で達成されたものと類似したＱＲＳ間隔の広がりであり；これは、１ｍｇ／ｋｇ、すなわち投与された用量の半分と同等である（図８４Ａおよび８４Ｂ）。
【０３６７】
[0551]  要約：
[0552]  この第１相試験の結果は、３０〜６０ｍｇ  ｅＴＬＤの範囲のフレカイニドの吸入用量が安全であり、十分に耐容性があり、吸入完了後１〜３分以内にフレカイニドの予想される電気生理学的作用、例えばＱＲＳ間隔の延長を引き出すのに十分な量で全身循環中にフレカイニドを送達することを示した。試験のパートＢでは、経口吸入により与えられた３０ｍｇのｅＴＬＤのフレカイニドのＰＫ、ＰＤ、安全性および耐容性ならびに２ｍｇ／ｋｇのフレカイニド（約１５０ｍｇ）の１０分間のＩＶ注入用量のＰＫ、ＰＤ、安全性および耐容性の間で、直接比較がなされた。２ｍｇ／ｋｇの承認された用量でＩＶにより与えられたフレカイニドは最近発症した心房細動の急性薬理学的心臓除細動に関する確立された薬剤であるため、吸入フレカイニドは、ＩＶフレカイニドと比較された。吸入フレカイニドのＡＦを心臓除細動する潜在的有効性に関連するのは、ＩＶフレカイニドによる心房細動から洞調律への転換の時点で静脈血漿中フレカイニド濃度は１１４〜７４２ｎｇ／ｍＬの範囲であり、ＱＲＳ間隔持続時間における増加は１２〜３０ミリ秒の範囲であるという観察結果である(Crijns H et al, 1988; Suttorp MJ et al, 1990; Donovan KD et al, 1995)。３０ｍｇ以上のｅＴＬＤでの吸入フレカイニドは、静脈血漿中フレカイニド濃度をもたらし、心房細動をＩＶフレカイニドによって洞調律に転換することが報告された範囲の下限においてではあるが、上記でＩＶに関して報告された範囲と同じ範囲内のＱＲＳ間隔延長を引き起こすことが見出された。従って、文献で報告されたフレカイニドの薬物動態および薬力学に基づけば、３０ｍｇ以上のｅＴＬＤでの吸入フレカイニドは、最近発症した心房細動を投与の数分以内に洞調律に転換するのに有効である可能性がある。承認されたＩＶフレカイニド用量と比較して、吸入フレカイニドのより低い用量は、より良好に耐容され、かつより安全である可能性が高い。
【０３６８】
実施例５
麻酔されたブタにおける静脈内投与と比較した酢酸フレカイニドの気管内点滴注入の薬物動態および薬力学的作用
[0553]  気管内（ＩＴ）点滴注入に対するＰＫおよびＰＤ応答が、以前に臨床的に関連することが示されている完全なブタモデル(Kumar et al 2009)においてフレカイニドのＩＶ送達と比較された。
【０３６９】
[0554]  実験設計：
[0555]  研究は、体重３６±１．０ｋｇ(平均±ＳＥＭ）のオスのヨークシャーブタ（ｎ＝９）で実施された。ブタは、テラゾール（４．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で予備麻酔され、続いてアルファ−クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶボーラス、続いて２４ｍｇ／ｋｇ／時間の連続ＩＶ注入）を用いてさらに麻酔された。動物は、挿管され、１２呼吸／分の一定速度および４００ｍｌ／ストロークの一回呼吸量で人工呼吸を施された。
【０３７０】
[0556]  全てのカテーテルは、蛍光透視のガイドの下で配置された。Ｏｒｂｉｔｅｒ電極カテーテルが、局所心房電位図を記録するために右心房に配置された。心室電位図は、左心室（ＬＶ）に配置された十極電極カテーテルを用いて得られた。動脈血圧が、大腿動脈シースから連続的にモニターされた。同時採血による血液試料が、ＬＶ中に配置されたピッグテールカテーテルからおよび頸静脈中のカテーテルから引き出された。電位図が、心房および心室部位からＰｒｕｃｋａ  ＣａｒｄｉｏＬａｂワークステーション（ＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミルウォーキー、ウィスコンシン州）を用いてモニターされた。酢酸フレカイニド溶液のＩＴ点滴注入のために、気管内チューブより１ｃｍ長い５Ｆｒ血管形成用カテーテルが、気管内チューブを介して気管中に導入され、その先端は、蛍光透視下で気管竜骨レベルで配置された。
【０３７１】
[0557]  ＩＶ注入実験では、フレカイニド（２ｍｇ／ｋｇ、２分間にわたるＩＶボーラス）が、右大腿静脈中に挿入された７Ｆｒシースを介して注入された。ＲＲ、ＰＲ、ＱＴｃおよびＪＴｃ間隔ならびにＱＲＳ持続時間が、６つの連続拍動で測定され、各時点の数秒前に記録された。
【０３７２】
[0558]  ＩＴ点滴注入実験では、フレカイニド（２ｍＬの０．７５ｍｇ／ｋｇまたは１．５ｍｇ／ｋｇ濃度、ＩＴ）は、気管内チューブ中に配置された血管形成カテーテルを介して２〜３秒間の単回の“プッシュ”で投与された。例えば、３６ｋｇの豚に関して、２７ｍｇ／２ｍＬ(０．７５ｍｇ／ｋｇ）または５４ｍｇ／２ｍＬ(１．５ｍｇ／ｋｇ）の用量のフレカイニド溶液が、使用されることができる。ＱＴ間隔は、バゼットの公式（ＱＴｃ＝ＱＴ／√ＲＲ）を用いて補正され、この報告においてＱＴｃ間隔として示される。
【０３７３】
[0559]  １回の実験で１より多くの用量が試験された場合、３０〜６０分のウォッシュアウト期間が、新しい用量を試験する前にフレカイニドの残留レベルを最小限に保つために許容された。
【０３７４】
[0560]  フレカイニドのＩＴ点滴注入のＡＦの持続時間に対する作用に関する実験のために、アセチルコリン（ＡＣｈ）（１５ｍｇ／ｍｌの濃度で１ｍＬ）の心膜内投与、続いて１分間のバーストペーシングを使用して、不整脈が誘発された。フレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ、ＩＴ）が、ＡＦ誘発が成功した２分後に与えられた。
【０３７５】
[0561]  血液試料が、ＩＶまたはＩＴフレカイニドの開始後０、２、５、１０、１５および３０分の時点で、静脈循環からＬＶピッグテールカテーテルを通じてナトリウムヘパリンチューブ中に収集された。試料は、遠心分離され、Ｃｌｉｍａｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．により開発された生物分析アッセイ法を用いる薬物レベル決定が実施されるまで−８０oＣで凍結された。
【０３７６】
[0562]  データは、平均±ＳＥＭとして報告されている。統計分析が、ＳＡＳシステム（９．４）を用いて実施され、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を用いてＡＮＯＶＡを適用した。統計的有意性は、ｐ＜０．０５と仮定された。
【０３７７】
[0563]  結果：
[0564]  ＰＫ応答：
[0565]  ＩＶ注入：
[0566]  フレカイニドのＩＶ注入（２分間にわたって２ｍｇ／ｋｇ）後、ＬＶおよび静脈血漿中レベルの両方が、２分の時点でピークに達し（ＬＶ：５１２７±８４９．４ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５；静脈：４１５１±１０３０．０ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）、実験全体を通して次第に低下し、３０分の時点でより低いレベルに達した（ＬＶ：４９７±１８９．５ｎｇ／ｍＬ；静脈：５１９±１９５．６ｎｇ／ｍＬ）（図３９）。
【０３７８】
[0567]  ０．７５ｍｇ／ｋｇのＩＴ点滴注入：
[0568]  低用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入後、ＬＶおよび静脈血漿中レベルの両方が、２分でピークに達し（ＬＶ：１９１６±１２２．２ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５；静脈：１６８８±１７６．７ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）、５、１０および１５分の時点でベースラインと比較して有意に上昇したままであった後、実験全体を通して次第に低下し、３０分の時点でより低いレベルに達した（ＬＶ：２９９±２８．６ｎｇ／ｍＬ；静脈：３４１±５４．６ｎｇ／ｍＬ）（図４０）。
【０３７９】
[0569]  １．５ｍｇ／ｋｇのＩＴ点滴注入：
[0570]  高用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入後、ＬＶおよび静脈血漿中レベルの両方が、２分でピークに達し（ＬＶ：３３０８±２４７．５ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５；静脈：２８０８±２１６．５ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）、５、１０および１５分の時点でベースラインと比較して有意に上昇したままであった。静脈血漿は、３０分の時点でベースラインと比較して有意に上昇したままであったが（静脈：６７６±７９．７ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）、左室腔血漿は、そうではなかった（ＬＶ：６３７±６９．５ｎｇ／ｍＬ）（図４１）。
【０３８０】
[0571]  ＰＤ応答：
[0572]  ＩＶ注入：
[0573]  心拍数：
[0574]  フレカイニドのＩＶ注入（２ｍｇ／ｋｇ、２分間かけてのＩＶボーラス）前、心拍数は、１０３±１．９ｂｐｍであった。ＩＶフレカイニド注入後、ＡＮＯＶＡは、心拍数が３０分間にわたって有意に変化していないことを明らかにした（ｐ＝０．９９３６）（図４２）。
【０３８１】
[0575]  動脈血圧：
[0576]  フレカイニドのＩＶ注入（２ｍｇ／ｋｇ、２分間かけてのＩＶボーラス）前、平均動脈血圧は、１０５±６．７ｍｍＨｇであった。ＩＶフレカイニド注入後、ＡＮＯＶＡ分析は、平均動脈圧が３０分間にわたって有意に変化していないことを明らかにした（ｐ＝０．８８５２）（図４３）。
【０３８２】
[0577]  ＰＲ間隔：
[0578]  フレカイニドのＩＶ注入（２ｍｇ／ｋｇ、２分間かけてのＩＶボーラス）前、ＰＲ間隔は、１２７±７．８ｍｓであった。ＩＶフレカイニド投与後、ＡＮＯＶＡは、ＰＲ間隔が３０分間にわたって有意に変化していないことを明らかにした（ｐ＝０．５１６１；図４４）。
【０３８３】
[0579]  ＱＲＳ持続時間：
[0580]  フレカイニドのＩＶ注入（２分間かけての２ｍｇ／ｋｇボーラス）前、ＱＲＳ持続時間は、５８±１．９ｍｓであった。ＩＶフレカイニド投与後、ＱＲＳ持続時間は、２分および５分の時点でそれぞれ７７±６．２ｍｓおよび７６±４．８ｍｓまで有意に増加し（ｐ＜０．０５）、それは薬物のピーク血漿中レベルと同時発生した。その後、ＱＲＳ持続時間は、３０分の時点でベースラインレベル（５９±３．０ｍｓ）に向かって次第に低下した（図４５）。
【０３８４】
[0581]  ＱＴｃ間隔：
[0582]  フレカイニドのＩＶ注入（２分間かけての２ｍｇ／ｋｇボーラス）前、ＱＴｃ間隔は、４４２±７．９ｍｓであった。ＩＶフレカイニド投与後、ＡＮＯＶＡは、ＱＴｃ間隔が３０分間にわたって有意に変化していないことを明らかにした（ｐ＝０．３５；図４６）。
【０３８５】
[0583]  ＪＴｃ間隔：
[0584]  フレカイニドのＩＶ注入（２分間かけての２ｍｇ／ｋｇボーラス）前、ＪＴｃ間隔の持続時間は、３６７±７．４ｍｓであった。ＩＶフレカイニド投与後、ＡＮＯＶＡは、ＪＴｃ間隔が３０分間にわたって有意に変化していないことを明らかにした（ｐ＝０．９６８６；図４７）。
【０３８６】
[0585]  ０．７５ｍｇ／ｋｇのＩＴ点滴注入：
[0586]  心拍数：
[0587]  より低い用量のフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、心拍数は、１１１±６．４ｂｐｍであった。ＩＴ注入後、ＡＮＯＶＡは、心拍数が３０分にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．９９７０；図４８）。
【０３８７】
[0588]  動脈血圧：
[0589]  低用量のフレカイニド（２ｍＬの０．７５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、平均動脈血圧は、１１１±３．６ｍｍＨｇであった。ＩＶフレカイニド注入後、ＡＮＯＶＡ分析は、平均動脈圧が３０分にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．９１１２；図４９）。
【０３８８】
[0590]  ＰＲ間隔：
[0591]  より低い用量のフレカイニド（２ｍＬの０．７５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、ＰＲ間隔は、１３０±５．３ｍｓであった。ＩＴフレカイニド点滴注入後、ＡＮＯＶＡは、ＰＲ間隔が３０分にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．９３５１；図５０）。
【０３８９】
[0592]  ＱＲＳ持続時間：
[0593]  より低い用量のフレカイニド（２ｍＬの０．７５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、ＱＲＳ持続時間は、５８±１．８ｍｓであった。点滴注入後、ＱＲＳ持続時間は、２分および５分の時点でそれぞれ６４±１．６ｍｓおよび６５±１．７ｍｓまで有意に増加し（ｐ＜０．０５）、それは薬物のピーク血漿中レベルと同時発生した。その後、ＱＲＳ持続時間は、３０分の時点でベースラインレベル（５８±０．９ｍｓ）に向かって次第に減少した（図５１）。
【０３９０】
[0594]  ＱＴｃ間隔：
[0595]  より低い用量のフレカイニド（２ｍＬの０．７５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、ＱＴｃ間隔は、４３５±１２．９ｍｓであった。点滴注入後、ＡＮＯＶＡは、ＱＴｃが３０分間にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．５５０５；図５２）。
【０３９１】
[0596]  ＪＴｃ間隔：
[0597]  より低い用量のフレカイニド（２ｍＬの０．７５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、ＪＴｃ間隔は、３５４±１２．０ｍｓであった。ＩＴフレカイニド投与後、ＡＮＯＶＡは、ＪＴｃ間隔が３０分間にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．７６０５；図５３）。
【０３９２】
[0598]  １．５ｍｇ／ｋｇのＩＴ点滴注入：
[0599]  心拍数：
[0600]  より高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入前、心拍数は、１１８±１３．２ｂｐｍであった。ＩＴ注入後、ＡＮＯＶＡは、心拍数が３０分間にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．９９９９；図５４）。
【０３９３】
[0601]  動脈血圧：
[0602]  より高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入前、平均動脈血圧は、１０８±９．４ｍｍＨｇであった。ＩＴ注入後、ＡＮＯＶＡ分析は、平均動脈圧が３０分間にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．９８９４；図５５）。
【０３９４】
[0603]  ＰＲ間隔：
[0604]  より高い用量のフレカイニド（２ｍＬの１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入前、ＰＲ間隔は、１２７±２．３ｍｓであった。点滴注入後、ＡＮＯＶＡは、ＰＲ間隔が３０分間にわたって有意に変化しないことを明らかにした（ｐ＝０．０８１９；図５６）。
【０３９５】
[0605]  ＱＲＳ持続時間：
[0606]  より高い用量のフレカイニド（２ｍＬの１．５ｍｇ／ｋｇ）の気管内点滴注入前、ＱＲＳ持続時間は、５７±０．４ｍｓであった。より高い用量のフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入後、ＱＲＳ持続時間は、２分（ピーク血漿中レベル）、５分、１０分および１５分の時点でそれぞれ６８±１．９ｍｓ、６９±２．２ｍｓ、６７±１．７ｍｓおよび６４±１．３ｍｓに有意に増加し（ｐ＜０．０５）、それは薬物のピーク血漿中レベルにおける増加と同時発生した。その後、ＱＲＳ持続時間は、３０分の時点でのベースラインレベル（６０±０．９ｍｓ）に向かって次第に減少した（図５７）。
【０３９６】
[0607]  ＱＴｃ間隔：
[0608]  より高い用量のフレカイニド（２ｍＬの１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、ＱＴｃ間隔は、４３６±７．１ｍｓであった。点滴注入後、ＡＮＯＶＡは、ＱＴｃ間隔が３０分間にわたって有意に変化していないことを明らかにした（ｐ＝０．１５１０；図５８）。
【０３９７】
[0609]  ＪＴｃ間隔：
[0610]  より高い用量のフレカイニド（２ｍＬの１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入の前、ＪＴｃ間隔は、３６４±１１．５ｍｓであった。点滴注入後、ＡＮＯＶＡは、ＪＴｃ間隔が３０分間にわたって有意に変化していないことを明らかにした（ｐ＝０．９９６８；図５９）。
【０３９８】
[0611]  心房細動の持続時間：
[0612]  ＡＣｈ(１ｍｌの１００ｍＭ）の心膜内投与後１分の時点で、対照コホートにおいてＡＦを開始するためにバーストペーシングが実施された（図６０）。
【０３９９】
[0613]  フレカイニドの非存在下では、ＡＦは、１１±０．６分間持続した後、洞調律へと自然に転換した。データが、以下の表１２において示されている。
[0614]  
【０４００】
【表１２】
2020519628.tif 000013
【０４０１】
[0615]  実験コホートでは、ＡＣｈおよびバーストペーシングに誘発されたＡＦの後、２分間のＡＦの安定した期間が可能にされた（図６０）。次いで、より高い用量のフレカイニド（２ｍＬの１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入が、実施された。ＡＦは、３±０．２分の時点で洞調律に転換された（ＡＦ持続時間における未処置状態から７３％の低減）（ｐ＜０．００９；表１２；図６１）。重要なことに、一度洞調律がフレカイニドによって回復させられたら、３０分間の観察ウインドウ内でＡＦの再発は起こらなかった。
【０４０２】
[0616]  ブタモデルを用いた別の試験では、ＩＶ投与されたフレカイニドの送達速度（すなわち、ゆっくりした注入対急速注入）のＰＫおよびＰＤへの作用が、評価された。静脈血漿中濃度（図６２Ａ）およびＱＲＳ間隔持続時間（図６２Ｂ）は、ＩＶフレカイニドの急速注入（２分）と比較して、ゆっくりした注入（１０分）に反応して変動した。
【０４０３】
[0617]  図６２Ｃにおいて示されているように、フレカイニドの静脈血漿中レベルは、ＱＲＳ持続時間と正に相関していた。
[0618]  概要：
[0619]  抗不整脈剤フレカイニドのＩＴ点滴注入は、フレカイニドのＩＶ注入に類似した薬物動態プロフィールを生成した。
【０４０４】
[0620]  加えて、フレカイニドのＩＴ点滴点滴注入は、その薬理学的活性と一致する様式で心電図パラメータを変化させ、最近発症したＡＦの洞調律への転換の助けになった。
実施例６
完全ブタモデルにおける酢酸フレカイニドの気管内送達による心房細動の正常洞調律への加速された心臓除細動
[0621]  本試験は、ＡＦを再現性よく誘発する大型動物モデルにおいて心房細動（ＡＦ）を正常洞調律に転換する気管内（ＩＴ）フレカイニドの有効性を試験した。
【０４０５】
[0622]  実験設計：
[0623]  閉胸麻酔されたヨークシャーブタにおいて、心膜内（ＩＰＣ）アセチルコリン(ＡＣｈ）（１ｍＬの１０２．５ｍＭ溶液）、続いてバーストペーシングが、ＡＦを再現性よく誘発した（ｎ＝６）。カテーテルの配置が、図６３において示されている。
【０４０６】
[0624]  全６匹の動物において、ＡＦ誘発後２分の時点で、ＩＴフレカイニド（１．５または０．７５ｍｇ／ｋｇ）または薬物なしが、ランダムに投与された。３０分の回復後、代替的介入が、試験された。正常洞調律への転換に関する時間が、比較された。
【０４０７】
[0625]  結果：
[0626]  用いられた両方のＩＴフレカイニド用量は、ＡＦの正常洞調律への転換を加速した。図６４において示されているように、ＡＦ持続時間は、フレカイニド用量と相関していた。フレカイニドのＩＴ点滴注入（１．５ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝５）は、薬物なしの後の１２．３±１．９分と比較して３．４±０．３分（平均±ＳＥＭ）でＡＦの正常洞調律への転換を加速し（ｐ＝０．００８）、ＡＦ持続時間を７２％短縮した。フレカイニドのより低いＩＴ用量（０．７５ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝３）は、ＡＦを８．１±１．０分で正常洞調律に転換し、薬物なし（１６．２±０．９；ｐ=０．００３）に対してＡＦ持続時間を５０％低減した。
【０４０８】
[0627]  図６５は、ＩＴフレカイニド（１．５ｍｇ／ｋｇ）後５分の時点でのＡＦ転換を薬物なしの１０分後までの無転換と比較して示す代表的な電位図を示す。
[0628]  図６６Ａは、フレカイニドの血漿中濃度がＩＴフレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇ）後１０分以内に転換に必要とされるレベルに達したことを図説している。
【０４０９】
[0629]  図６６Ｂは、フレカイニド（０．７５ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇ）のＩＴ点滴注入後のＡＦのＮＳＲへの転換の時点におけるフレカイニドの血漿中濃度を示す。
【０４１０】
[0630]  図６７は、ＩＴフレカイニドがＡＦの優位周波数を低減したことを示す。
[0631]  概要：
[0632]  ＩＴフレカイニド点滴注入（１．５ｍｇ／ｋｇまたは０．７５ｍｇ／ｋｇ）は、ＡＦを正常洞調律に迅速に転換するのに１００％有効であり、ＭＡＰおよび心拍数をベースライン値に回復させた。
【０４１１】
[0633]  この有効性に関する基礎は、おそらく肺を通る薬物の迅速な吸収および肺静脈を介する左心房への初回通過ボーラスとしての送達である。
[0634]  本発見がヒト対象において確証されることができれば、吸入を介して送達されるフレカイニドは、新規発症発作性ＡＦの療法のための可能性のある選択肢を提供し得る。
【０４１２】
実施例７
麻酔されたイヌにおけるフレカイニドの肺送達による最近発症した心房細動の迅速な心臓除細動
[0635]  この研究は、ＩＴ点滴注入によるフレカイニドの肺送達が安定なＡＦのイヌモデルにおいて投与の数秒／数分以内にＡＦを正常な洞調律に転換し得るという仮説を試験した。
【０４１３】
[0636]  実験設計：
[0637]  この研究は、誘発されたＡＦを有する麻酔された健康なビーグル犬の成犬において実施された。増大した負荷を介して、そして副交感神経遠心性活動における圧受容体を介した増大を通して心房不応期の不均一性を増大させるためのフェニレフリン（２〜１０ｍｇ／ｋｇ）および右心房バーストペーシング（４０〜５０Ｈｚを約１５分間）の組み合わせを用いて、急性ＡＦが誘発された。この方法を用いて誘発されたＡＦは、一般に３０分より長い時間の間安定であった。
【０４１４】
[0638]  ＡＦの誘発後、動物は、まずＩＴ点滴注入を介してビヒクル（０．９％  ＮａＣｌ、体積を合わせた）を与えられた。その後、２ｍｇ／ｍｌのボーラスでのフレカイニドが、０．２５〜０．７５ｍｇ／ｋｇの単回または累積用量でＩＴを介して与えられた（２０秒未満）。比較のため、２匹のイヌが、０．２５〜０．７５ｍｇ／ｋｇの単回または累積用量で静脈内ボーラス注射（２０秒未満）によりフレカイニドを与えられた。
【０４１５】
[0639]  心律動が、ＡＦの前、ＡＦの間ならびに投薬後１０分までおよび／またはＮＳＲへの転換までモニターされた。
[0640]  フレカイニドの血漿中濃度は、転換の時点でＬＶおよび大腿静脈において測定された。一部のイヌでは、フレカイニドの血漿中レベルは、肺動脈（ＰＡ）においても測定された。
【０４１６】
[0641]  結果：
[0642]  ビヒクルで処置されたイヌでは、ＡＦのＮＳＲへの転換は観察されなかった（０／６）。
【０４１７】
[0643]  以下の表１３において示されているように、ＩＴ送達フレカイニドは、６／６匹のイヌにおいて、０．７９±０．０４ｍｇ／ｋｇの平均用量において６３±１８秒でＡＦをＮＳＲに転換した。ＡＦのＮＳＲへの転換の時点で、フレカイニドの血漿中レベルは、全身静脈循環中よりもＬＶ中で約２倍高かった。２／２匹のイヌにおいて、フレカイニドのＩＶボーラスは、２９秒でＡＦをＮＳＲに転換した。
【０４１８】
[0644]  
【０４１９】
【表１３】
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【０４２０】
[0645]  図６８Ａ〜Ｄは、ＩＴフレカイニドによるＡＦのＮＳＲへの転換を示すがビヒクルによる転換を示さない代表的なＥＣＧを示す。
[0646]  図６９は、ＩＶまたはＩＴによるフレカイニドの投与後のＡＦのＮＳＲへの転換時の血圧（ＢＰ）、心拍数（ＶＲ）およびＬＶ  ｄＰ／ｄｔｍａｘ（ＬＶ圧の最大上昇率）における変化を要約している。ＩＶで与えられたフレカイニドは、ＩＴ投与によるものと比較して、ＡＦのＮＳＲへの転換時に、ＢＰ、ＶＲおよびＬＶ  ｄＰ／ｄｔｍａｘにおいてより大きな作用を引き起こした。
【０４２１】
[0647]  肺動脈（ＰＡ）および左室腔（ＬＶ）におけるフレカイニドの血漿中濃度は、フレカイニドの送達経路（ＩＴおよびＩＶ）に依存した（図７０）。ＩＶ注入後、ＰＡ中のフレカイニド濃度は、ＬＶ腔中の濃度よりも一時的に高かった（２．１〜３．５倍）。逆に、フレカイニドのＩＴ点滴注入後、その濃度は、ＰＡ中よりもＬＶ腔中で一時的に高かった（１．４〜３．２倍）。
【０４２２】
[0648]  ＩＴに関するＬＶおよびＰＡの間（およびその逆のＰＡおよびＬＶの間）のフレカイニドの血漿中濃度の比率は、ＩＶ送達に関する比率とは逆であった（図７１）。
[0649]  要約：
[0650]  フレカイニドの肺送達後に達成されたフレカイニドのＬＶ(左心房）レベルは、ＡＦを迅速に停止させるのに十分であった。
【０４２３】
[0651]  ＩＴを介して送達された場合のフレカイニドの血漿中濃度は、ＰＡ中よりもＬＶ中で一時的により高かった（〜２．５倍）。逆に、ＩＶ注入後、フレカイニド血漿中濃度は、ＬＶ中よりＰＡ中で一時的により高かった（〜３．５倍）。フレカイニドの（ＩＶまたはＩＴ）投与後約４〜１０分の時点で、ＬＶおよびＰＡ濃度はほぼ等しかった。
【０４２４】
[0652]  経口吸入を用いた左心房へのフレカイニドの直接送達は、ＩＶまたは経口送達の代替案のいずれよりも有効であり、より速く、かつより安全であることが証明され得る。
【０４２５】
[0653]  前述の態様および利点は、単に典型的なものであり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の記載は、説明的であることが意図されており、特許請求の範囲を限定することは意図されていない。多くの代替案、改変およびバリエーションが、当業者には明らかであろう。
【０４２６】
[0654]  ここで、本発明を完全に記載してきたが、本発明の方法は、本発明またはそのあらゆる態様の範囲から逸脱することなく、広範かつ同等の範囲の条件、配合物および他のパラメーターで実施されることができることは、当業者には理解されるであろう。
【０４２７】
[0655]  本明細書で引用された全ての特許および刊行物は、参照により本明細書にそのまま完全に援用される。あらゆる刊行物の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、そのような出版物が先行技法であることまたは本発明が先行発明によってそのような刊行物に先行する権利を有しないことの自認として解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２Ａ】
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【図６２Ｂ】
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【図６２Ｃ】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６Ａ】
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【図６６Ｂ】
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【図６７】
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【図６８Ａ】
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【図６８Ｂ】
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【図６８Ｃ】
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【図６８Ｄ】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５Ａ】
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【図７５Ｂ】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０Ａ】
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【図８０Ｂ】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７Ａ】
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【図８７Ｂ】
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【国際調査報告】
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