【手続補正書】
【提出日】平成28年12月16日(2016.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
結晶化によって粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製する工程、
精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸から結晶オベチコール酸を調製する工程、および
結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸へ変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記変換する工程が、結晶オベチコール酸をＮａＯＨ水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸から結晶オベチコール酸を調製する工程が、酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶オベチコール酸を形成することを含む、請求項１〜２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４】
前記精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸から結晶オベチコール酸を調製する工程が、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させてオベチコール酸を形成することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
エタノールを用いる結晶化によって、粗製Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製する工程およびＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を単離する工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて、オベチコール酸を形成することが、８５℃〜１１０℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、請求項４〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、９０℃〜１１０℃の温度で行われる、請求項６〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、粗製３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、２０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項７〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−５０℃〜−７０℃の温度で三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で行われる、請求項８〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−１０℃〜−３０℃の温度で行われる、請求項９〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、３時間加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、工程；
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で行われる、工程；
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で行われる、工程；
３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程；
結晶化によって、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製する工程；
塩基性溶液の存在下で、精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程；
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させてオベチコール酸を形成する工程であって、該反応が塩基性水溶液中で行われる、工程；
オベチコール酸を含む残渣を酢酸ｎ−ブチルと共に使用して、結晶オベチコール酸を得る工程；ならびに
結晶オベチコール酸をＮａＯＨ水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチによって、結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸に変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項１８】
非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が３時間加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、工程；
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−１０℃〜−３０℃の温度で行われる、工程；
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−５０℃〜−７０℃の温度で三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で行われる、工程；
３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程であって、該反応が２０℃〜６０℃の温度で行われる、工程；
結晶化によって、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製する工程；
塩基性溶液の存在下で、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程であって、該反応が９０℃〜１１０℃の温度で行われる、工程；
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程であって、該反応が８５℃〜１１０℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、工程；ならびに
結晶オベチコール酸をＮａＯＨ水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチによって、結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸に変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項１９】
非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が３時間加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、工程；
該３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを活性炭で処理する工程；
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−１０℃〜−３０℃の温度で行われ、該極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、工程；
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−５０℃〜−７０℃の温度で三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で行われ、該三フッ化ホウ素溶媒和錯体が三フッ化ホウ素アセトニトリル錯体である、工程；
３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程であって、該反応が２０℃〜６０℃の温度で行われる、工程；
結晶化によって、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製する工程；
塩基性溶液の存在下で、精製された３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程であって、該反応が９０℃〜１１０℃の温度で行われる、工程；
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させてオベチコール酸を形成する工程であって、該反応が８５℃〜１１０℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、工程；
オベチコール酸を含む残渣を酢酸ｎ−ブチルと共に使用して、結晶オベチコール酸を得る工程；ならびに
結晶オベチコール酸をＮａＯＨ水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチによって、結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸に変換する工程
を含む、プロセス。
【請求項２０】
前記非結晶性オベチコール酸が１％未満のケノデオキシコール酸を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記非結晶性オベチコール酸が、８９〜９４℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記非結晶性オベチコール酸が、以下の図１０または図１１に記載のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【化１】
2016074724.tif 000001
【化２】
2016074724.tif 000002
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される非結晶性オベチコール酸。
【請求項２４】
結晶オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
結晶オベチコール酸を結晶化によって生成されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸から調製する工程；および
酢酸ｎ−ブチルを用いて結晶オベチコール酸を形成する工程
を含む、プロセス。
【請求項２５】
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させて、オベチコール酸を形成する工程をさらに含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
エタノールを用いる結晶化によって、粗製Ｅ−またはＥ／Ｚ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を精製する工程およびＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を単離する工程を含む、請求項２４〜２５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２７】
精製されたＥ−３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程をさらに含む、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２８】
３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程をさらに含む、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２９】
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３０】
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３１】
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３２】
３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＮａＢＨ４と反応させてオベチコール酸を形成する工程が、８５℃〜１１０℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を塩基性溶液の存在下でＰｄ／Ｃおよび水素ガスと反応させて、３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、９０℃〜１１０℃の温度で行われる、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＮａＯＨと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸を形成する工程が、２０℃〜６０℃の温度で行われる、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルをＣＨ３ＣＨＯと反応させて、３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−５０℃〜−７０℃の温度で三フッ化ホウ素（ＢＦ３）溶媒和錯体の存在下で行われる、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３６】
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルをＬｉ［Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２］およびＳｉ（ＣＨ３）３Ｃｌと反応させて、３α，７−ジトリメチルシリルオキシ−５β−コラ−６−エン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−１０℃〜−３０℃の温度で行われる、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸をＣＨ３ＯＨおよびＨ２ＳＯ４と反応させて、３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン−２４−酸メチルエステルを形成する工程が、３時間加熱され、そして該反応混合物のｐＨが水性塩基性溶液で調整される、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のプロセス。