(57)【要約】本発明は一般に、プロテアーゼであるアルギニンジンジパインＡ／Ｂ（Ｒｇｐ）を含めた、細菌Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓを標的とする治療剤、およびアルツハイマー病などの脳障害を含めたＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する障害の処置のためのそれらの使用に関する。特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式Ｉおよび式ＩＩＩによる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９１】
2020519606.tif 000093
による化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式Ｉにおいて、
Ｗは、結合、ＣＨ２、およびＯからなる群より選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
下付き添字ｎは、０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＲ３は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３ａは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ−（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ならびに必要に応じて置換されたトリアゾリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ジュウテロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒｃは独立して、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群より選択され；
各下付き添字ｋは独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
各下付き添字ｕは独立して、１、２、３、４、５、および６から選択され；
Ｒ４は、−ＣＨ２Ｒ４ａおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４ａは、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで置換されており、そしてＣ５〜１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてＣ５〜１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ７は、独立して選択されるＣ１〜６アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗが結合である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗが、ＣＨ２およびＯからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩａ：
【化９２】
2020519606.tif 000094
による構造を有する、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩｂ：
【化９３】
2020519606.tif 000095
による構造を有する、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８アルキルからなる群より選択され、これらの各々は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、シクロペンチルおよびイソプロピルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が非置換シクロペンチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が非置換シクロペンチルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ３ａがメトキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がイソプロピルであり、そしてＲ３ａがメトキシである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５であり、ここでＲ５は、１個〜５個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５の中の各ハロゲンがＦである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５であり、そしてＲ５は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ−２−イル、イソオキサゾリル、およびフェニルからなる群より選択され、ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が、１個〜５個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５の中の各ハロゲンが、ＦおよびＣｌからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５の中の各ハロゲンがＦである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５が、２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，３−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，６−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；および２，３，５，６−テトラフルオロフェニルからなる群より選択される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５が、２，６−ジフルオロフェニル；２，３，６−トリフルオロフェニル；および２，３，５，６−テトラフルオロフェニルからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
【化９４】
2020519606.tif 000096
【化９５】
2020519606.tif 000097
【化９６】
2020519606.tif 000098
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩＩ：
【化９７】
2020519606.tif 000099
による化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式ＩＩＩにおいて：
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１７で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３ａおよび各Ｒ１３ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるか、または
１個のＲ１３ａおよびＲ１１は一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリルを形成するか、または
１個のＲ１３ｂおよびＲ１２ｂは一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ１４は、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択されるか、または
Ｒ１４、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された６員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４および１個のＲ１３ａは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された５員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４は、同じ炭素原子上の１個のＲ１３ａおよび１個のＲ１３ｂと一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された５員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４、Ｒ１１、およびＲ１２ａは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された６員〜１０員の二環式環を形成し；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６は独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
各Ｒ１７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−Ｎ（Ｒ１７ａ）２からなる群より選択され、ここで各Ｒ１７ａは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ１８は独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１９ａ）２、およびＮＲ１９ｂからなる群より選択され；
各Ｒ１９ａは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるか、または
隣接原子上の１個のＲ１９ａおよび１個のＲ１３ｂは一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ１９ｂは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択されるか、または
Ｒ１９ｂおよびＲ１１は一緒になって、４員〜６員の環を形成し；
下付き添字ｍは、０、１、２、または３であり；そして
下付き添字ｑは、０または１である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式ＩＶａ：
【化９８】
2020519606.tif 000100
による構造を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式ＩＶｂ：
【化９９】
2020519606.tif 000101
による構造を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式ＩＶｃ：
【化１００】
2020519606.tif 000102
による構造を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式Ｖ：
【化１０１】
2020519606.tif 000103
による構造を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｙが、ＯまたはＳである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
ＹがＣＨ２である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
ＹがＣＨ（Ｒ１９ａ）であり、Ｒ１９ａおよびＲ１３ｂが一緒になって、二重結合を形成し、そして下付き添字ｍが１である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
ＹがＮＲ１９ｂであり、そしてＲ１９ｂおよびＲ１１が一緒になって、５員または６員の環を形成する、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１２ａおよびＲ１１が一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリルを形成する、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ１２ａおよびＲ１１が一緒になって、アゼチジン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、インドリン−１，２−ジイル、またはイソインドリン−１，２−ジイルを形成する、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ１２ａがＨであり、そしてＲ１２ｂが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択される、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂがＨである、請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
下付き添字ｑが０である、請求項２１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
【化１０２】
2020519606.tif 000104
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１０３】
2020519606.tif 000105
【化１０４】
2020519606.tif 000106
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３８】
【化１０５】
2020519606.tif 000107
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
ジンジパインを阻害する方法であって、該方法は、該ジンジパインを、有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項４１】
前記ジンジパインがアルギニンジンジパインである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする対象に、有効量の請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または有効量の請求項３９に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
前記疾患または状態が、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、早産のリスク上昇、肺炎、がん、腎臓疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患または状態が脳障害である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記脳障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記脳障害が、アルツハイマー病である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤からなる群より選択される１つまたはそれより多くの活性剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患または状態が歯周病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記疾患または状態が肝疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患または状態が網膜障害である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記網膜障害が加齢黄斑変性である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患または状態ががんである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんが、口腔がん、乳がん、膵臓がんおよび多型性神経膠芽腫からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患または状態が、早産のリスクの上昇である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患または状態が関節炎である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５７】
前記関節炎が関節リウマチまたは骨関節炎である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患または状態が心血管疾患である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または状態が糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、少なくとも１カ月間、前記対象に投与される、請求項４２〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、少なくとも１年間、前記対象に投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、少なくとも１０年間、前記対象に投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、少なくとも６０年間、前記対象に投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象が、ヒト、イヌまたはネコである、請求項４２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本出願は、２０１７年５月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／５０４，４４２号および２０１７年５月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／５０４，４８０号に対する優先権を主張し、これらの出願の全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
背景
細菌のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる感染は、歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎および他の障害の発症にリンクしている。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、口腔に感染し、冠状動脈、大動脈、胎盤組織、脳、腎臓および肝臓に全身的に移動することが知られている非糖分解性嫌気性グラム陰性桿菌である。この細菌はまた、がん組織でも特定されており、ジンジパインが不死化および転移を引き起こすことができる機構が提唱されている。Ｇａｎｄｈｉｍａｄｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．２０１０年、１４巻（２号）：１１４〜１２０頁；Ｌｉａｏら、Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２００９年、７２巻（６号）：７３２〜５頁；Ｂｙｒｎｅら、Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９年、２４巻（６号）：４６９〜７７頁；Ｍａｈｅｎｄｒａら、Ｊ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ，２００９年、８巻（２号）：１０８〜１３頁；Ｓｔｅｌｚｅｌら、Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２００２年、７３巻（８号）：８６８〜７０頁；Ｋａｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９年、８８巻（６号）：５７５〜５７８頁；Ｐｏｏｌｅら、Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ，２０１５年、４３巻（１号）：６７〜８０頁；Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２０１３年、１８３２巻（１２号）：２０３５〜２０４３頁；Ｉｎａｂａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１４年、１６巻（１号）：１３１〜１４５頁を参照されたい。
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、アルギニンジンジパインＡ（ＲｇｐＡ）、アルギニンジンジパインＢ（ＲｇｐＢ）およびリシンジンジパイン（Ｋｇｐ）を含めた、ジンジパインと呼ばれるプロテアーゼを産生する。ジンジパインは、その生存および毒性を含めた、生物の多くの機能に寄与している。ジンジパインは、分泌されて、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの外側膜表面に輸送され得るか、またはこの細菌により、外膜小胞中に放出され得る。ジンジパインは、幅広い範囲のタンパク質（例えば、免疫グロブリン、プロテイナーゼ阻害剤、アクチンおよびコラーゲン）を分解し、これは、多くのタイプの細胞中で細胞骨格の崩壊およびアポトーシスをもたらし得る。最近の研究は、ジンジパインの阻害が、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ誘導性細胞死を予防し得ることを示している。Ｔｒａｖｉｓら、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２０００年、４７７巻：４５５〜６５頁；Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、２００５年、７３巻（３号）：１５４３〜５２頁；Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、２００６年、７４巻（１０号）：５６６７〜７８頁；Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｕら、ＢＭＣ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、２００９年、９巻：１０７頁を参照されたい。ジンジパイン活性を阻害するため、ならびにジンジパイン活性およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患を処置するための新規化合物が必要とされている。本発明は、この必要性および他の必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｇａｎｄｈｉｍａｄｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．２０１０年、１４巻（２号）：１１４〜１２０頁
【非特許文献２】Ｌｉａｏら、Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２００９年、７２巻（６号）：７３２〜５頁
【非特許文献３】Ｂｙｒｎｅら、Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９年、２４巻（６号）：４６９〜７７頁
【非特許文献４】Ｍａｈｉｎｄｒａら、Ｊ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ，２００９年、８巻（２号）：１０８〜１３頁
【非特許文献５】Ｓｔｅｌｚｅｌら、Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２００２年、７３巻（８号）：８６８〜７０頁
【非特許文献６】Ｋａｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９年、８８巻（６号）：５７５〜５７８頁
【非特許文献７】Ｐｏｏｌｅら、Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ，２０１５年、４３巻（１号）：６７〜８０頁
【非特許文献８】Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，２０１３年、１８３２巻（１２号）：２０３５〜２０４３頁
【非特許文献９】Ｉｎａｂａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１４年、１６巻（１号）：１３１〜１４５頁
【非特許文献１０】Ｔｒａｖｉｓら、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２０００年、４７７巻：４５５〜６５頁
【非特許文献１１】Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、２００５年、７３巻（３号）：１５４３〜５２頁
【非特許文献１２】Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、２００６年、７４巻（１０号）：５６６７〜７８頁
【非特許文献１３】Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｕら、ＢＭＣ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、２００９年、９巻：１０７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の簡単な要旨
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2020519606.tif 000002
による化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｗは、結合、ＣＨ２、およびＯからなる群より選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
下付き添字ｎは、０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＲ３は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３ａは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ−（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ならびに必要に応じて置換されたトリアゾリルからなる群より選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ジュウテロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒｃは独立して、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群より選択され；
各下付き添字ｋは独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
各下付き添字ｕは独立して、１、２、３、４、５、および６から選択され；
Ｒ４は、−ＣＨ２Ｒ４ａおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ４ａは、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで置換されており、そしてＣ５〜１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ５〜１２ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されており、そしてＣ５〜１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ７は、独立して選択されるＣ１〜６アルキルである。
【０００５】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化２】
2020519606.tif 000003
による化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式ＩＩＩにおいて：
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１７で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３ａおよび各Ｒ１３ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、または
１個のＲ１３ａおよびＲ１１は一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリルを形成するか、または
１個のＲ１３ｂおよびＲ１２ｂは一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ１４は、Ｈおよびハロゲンから選択されるか、または
Ｒ１４、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された６員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４および１個のＲ１３ａは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された５員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４は、同じ炭素原子上の１個のＲ１３ａおよび１個のＲ１３ｂと一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された５員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４、Ｒ１１、およびＲ１２ａは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された６員〜１０員の二環式環を形成し；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１６は独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから選択され；
各Ｒ１７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−Ｎ（Ｒ１７ａ）２から選択され、ここで各Ｒ１７ａは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ１８は独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１９ａ）２、およびＮＲ１９ｂから選択され；
各Ｒ１９ａは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるか、または
隣接原子上の１個のＲ１９ａおよび１個のＲ１３ｂは一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ１９ｂは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１９ｂおよびＲ１１は一緒になって、４員〜６員の環を形成し；
下付き添字ｍは、０、１、２、または３であり；そして
下付き添字ｑは、０または１である。
【０００６】
関連する実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物、またはその薬学的に許容される塩、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０００７】
別の実施形態において、本発明は、ジンジパインを阻害する方法を提供する。この方法は、このジンジパインを、有効量の本明細書中に記載されるような化合物と接触させるステップを含む。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。この方法は、その必要がある対象に、本明細書中に記載されるような有効量の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
Ｉ．一般
ジンジパインの阻害は、細胞を保護し、細菌の増殖を予防し、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの免疫系の監視を増大させ、そして細菌による感染に対して保護することが示されている。本発明は、アルギニンジンジパインの阻害のための強力な非ペプチド化合物を提供する。これらの化合物は、細胞死、炎症、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する種々の疾患における他の病理（アルツハイマー病などの加齢関連状態が挙げられる）を予防するために使用され得る。
ＩＩ．定義
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する、直鎖または分枝状の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６およびＣ５〜６などの、任意の数の炭素を含み得る。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルはまた、これらに限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの、最大２０個の炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換され得る、または無置換であり得る。例えば、「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１個またはそれより多くの基により置換され得る。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−ＯＲを有する基を指し、Ｒはアルキルである。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、３〜１２個の環原子、または示されている原子数を含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環構成（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を指す。シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１およびＣ３〜１２などの、任意の数の炭素を含み得る。飽和の単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。飽和の二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基はまた、部分的に不飽和で、環中に１個またはそれより多くの二重または三重結合を有することもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが含まれる。シクロアルキルが飽和の単環式Ｃ３〜８シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルが飽和の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、置換され得る、または無置換であり得る。例えば、「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１個またはそれより多くの基により置換され得る。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されている、アルキル基（すなわち、二価のアルキルラジカル）を指す。アルキレン基に連結されている２つの部分は、アルキレン基の同一炭素原子または異なる炭素原子に連結され得る。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式−ＳＲを有する基を指し、Ｒはアルキルである。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、Ｎ、ＯおよびＳなどの、１〜３個のヘテロ原子を有する、任意の適切な長さのアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキルは、エーテル、チオエーテルおよびアルキル−アミンを含むことができる。これらに限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、追加のヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などの部分を形成することができる。ヘテロアルキルのヘテロ原子の部分はアルキル基の水素を置きかえて、ヒドロキシ、チオまたはアミノ基を形成することができる。あるいは、ヘテロ原子の部分は、結合する原子であり得るか、または２個の炭素原子間に挟まれ得る。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、アルキル基を指す。アルキル基についてと同様に、ハロアルキル基は、Ｃ１〜６などの任意の適切な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。一部の場合、用語「パーフルオロ」とは、すべての水素がフッ素により置きかえられている、化合物またはラジカルを定義するために使用することができる。例えば、パーフルオロメチルとは、１，１，１−トリフルオロメチルを指す。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、アルコキシ基を指す。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロシクロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、シクロアルキル基を指す。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「ジュウテロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがジュウテリウム原子で置き換えられている、アルキル基を指す。アルキル基についてと同様に、ジュウテロアルキル基は、Ｃ１〜６などの任意の適切な数の炭素原子を有し得る。一部の例では、用語「パージュウテロ」が、すべての水素がジュウテリウムで置き換えられている化合物またはラジカルを定義するために使用され得る。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、任意の適切な数の炭素の環原子および任意の適切な数の環を有する、芳香族環系を指す。アリール基は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５またはＣ１６、およびＣ６〜１０、Ｃ６〜１２、またはＣ６〜１４など、任意の適切な数の炭素の環原子を含み得る。アリール基は、単環式とすることができるか、縮合して二環式（例えば、ベンゾシクロヘキシル）もしくは三環式基を形成することができるか、または結合により連結されてビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルなど、６〜１２個の環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなど、６〜１０個の環員を有する。一部の他のアリール基は、フェニルなど、６個の環員を有する。アリール基は、置換され得るか、または無置換であり得る。例えば、「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１個またはそれより多くの基により置換され得る。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、５〜１６個の環原子を含有する、単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香族環構成であって、１〜５個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子であるものを指す。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、さらなるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などの部分を形成することができる。ヘテロアリール基は、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１、またはＣ３〜１２など任意の数の環原子を含み得、ここでこれらの炭素原子のうちの少なくとも１個は、ヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロアリール基中には、１、２、３、４もしくは５個または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５個などの、任意の適切な数のヘテロ原子が含まれ得る。例えば、ヘテロアリール基は、１〜４個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜８ヘテロアリール、または１〜３個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜８ヘテロアリール、または１〜４個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜６ヘテロアリール、または１〜３個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜６ヘテロアリールとすることができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基を含むことができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香族環系に縮合して、限定されないが、インドールおよびイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェンならびにベンゾフランを含めた、メンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基は、ビピリジンなどの、結合によって連結されているヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換され得るか、または無置換であり得る。例えば、「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１個またはそれより多くの基により置換され得る。
【００２３】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１−、２−および３−ピロールが含まれ、ピリジンには２−、３−および４−ピリジンが含まれ、イミダゾールには１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ、ピラゾールには１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには１−、４−および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには１−および５−テトラゾールが含まれ、ピリミジンには２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ、ピリダジンには３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには４−および５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには３−、５−および６−トリアジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには２−トリアジンが含まれ、チオフェンには２−および３−チオフェンが含まれ、フランには２−および３−フランが含まれ、チアゾールには２−、４−および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには３−、４−および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには２−、４−および５−オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには３−、４−および５−イソオキサゾールが含まれ、インドールには１−、２−および３−インドールが含まれ、イソインドールには１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには２−、３−および４−キノリンが含まれ、イソキノリンには１−、３−および４−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには２−および４−キナゾリンが含まれ、シンノリンには３−および４−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには２−および３−ベンゾフランが含まれる。
【００２４】
一部のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランなどの、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５〜１０個の環員および１〜３個の環原子を有するものが含まれる。他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの、５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。一部の他のヘテロアリール基には、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジンなどの、９〜１２個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。さらに他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５〜６個の環員および１〜２個の環原子を有するものが含まれる。
【００２５】
一部のヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンなど、５〜１０個の環員、および窒素ヘテロ原子のみを含む。他のヘテロアリール基は、フランおよびベンゾフランなど、５〜１０個の環員、および酸素ヘテロ原子のみを含む。一部の他のヘテロアリール基は、チオフェンおよびベンゾチオフェンなど、５〜１０個の環員、および硫黄ヘテロ原子のみを含む。さらに他のヘテロアリール基は、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンなど、５〜１０個の環員、および少なくとも２個のヘテロ原子を含む。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、３〜１２個の環員ならびにＮ、ＯおよびＳの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和の環系を指す。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、さらなるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などの部分を形成することができる。ヘテロシクリル基は、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１、またはＣ３〜１２など、任意の数の環原子を含み得、ここでこれらの炭素原子のうちの少なくとも１個は、ヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロシクリル基中で、１、２、３もしくは４個、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４個などの、任意の適切な数の炭素の環原子が、ヘテロ原子で置き換えられ得る。ヘテロシクリル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、クヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テオラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンなどの基を含むことができる。ヘテロシクリル基は、芳香族または非芳香族環系に縮合して、限定されないが、インドリンを含めたメンバーを形成することもできる。ヘテロシクリル基は、無置換であり得るか、または置換され得る。例えば、「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１個またはそれより多くの基により置換され得る。
【００２７】
ヘテロシクリル基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、アジリジンは１−または２−アジリジンとすることができ、アゼチジンは１−または２−アゼチジンとすることができ、ピロリジンは１−、２−または３−ピロリジンとすることができ、ピペリジンは１−、２−、３−または４−ピペリジンとすることができ、ピラゾリジンは１−、２−、３−または４−ピラゾリジンとすることができ、イミダゾリジンは１−、２−、３−または４−イミダゾリジンとすることができ、ピペラジンは１−、２−、３−または４−ピペラジンとすることができ、テトラヒドロフランは１−または２−テトラヒドロフランとすることができ、オキサゾリジンは２−、３−、４−または５−オキサゾリジンとすることができ、イソオキサゾリジンは２−、３−、４−または５−イソオキサゾリジンとすることができ、チアゾリジンは２−、３−、４−または５−チアゾリジンとすることができ、イソチアゾリジンは２−、３−、４−または５−イソチアゾリジンとすることができ、モルホリンは２−、３−または４−モルホリンとすることができる。
【００２８】
ヘテロシクリルが、３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーには、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが含まれる。ヘテロシクリルは、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することもでき、代表的なメンバーには、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「保護基」とは、官能基（例えば、アミノ基）を非反応性にするが、アミノ基を回復するよう除去可能でもある、化学部分を指す。保護基の例には、これらに限定されないが、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）、メシチル−２−スルホニル（Ｍｔｓ）、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）、アセトアミド、フタルイミドなどが含まれる。他の保護基は、例えば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００７年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって記載されているものを含め、当業者に公知である。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、−Ｃ（Ｏ）−、すなわち、酸素に二重結合しており、かつカルボニルを有する部分において２つの他の基に結合している炭素原子を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、−ＮＲ２部分を指し、Ｒ基はそれぞれ、Ｈまたはアルキルである。アミノ部分がイオン化されて、対応するアンモニウム陽イオンを形成することができる。「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ基がそれぞれアルキルである、アミノ部分を指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」とは、−ＳＯ２Ｒ部分を指し、Ｒ基は、アルキル、ハロアルキルまたはアリールである。アミノ部分がイオン化されて、対応するアンモニウム陽イオンを形成することができる。「アルキルスルホニル」とは、Ｒ基がそれぞれアルキルである、アミノ部分を指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ部分を指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、窒素原子に三重結合している炭素原子（すなわち、−Ｃ≡Ｎ部分）を指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分を指す。カルボキシ部分がイオン化されて、対応するカルボン酸陰イオンを形成することができる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「アミド」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部分を指し、Ｒ基はそれぞれ、Ｈまたはアルキルである。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２部分を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」とは、化合物に二重結合している酸素原子（すなわち、Ｏ＝）を指す。
【００３９】
一般に、用語「置換された」は、その前に用語「必要に応じて」があろうとなかろうと、指定される部分の１つまたはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基を、その基のそれぞれの置換可能な位置に有し得、そして任意の所与の構造中の１つより多い位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置で同じであっても、異なっていてもよい。置換基の組み合わせは一般に、安定な、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、化合物の生成、検出、ならびに特定の実施形態においては、回収、精製、および本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのための使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。一般に、「置換された」は、本明細書中で使用される場合、分子を同定するための主要な官能基の置き換えおよび／または変更を包含しない。例えば、その結果、「置換された」官能基は、置換によって、異なる官能基になる。例えば、例えば、「置換されたフェニル」基は、依然としてフェニル部分を含まなければならず、この定義においては例えば、シクロヘキシル基になるような置換によって、修飾できない。
【００４０】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基の例は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒα；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲα；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒα、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲα；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲα）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲα；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（ここでＰｈはＲαで置換され得るフェニルである）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１フェニル（このフェニルはＲαで置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（ここでＰｈはＲαで置換され得るフェニルである）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−Ｐｙ（ここでＰｙはＲαで置換され得るピリジルである）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒα）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｏ）Ｒα；−Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｓ）Ｒα；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｏ）ＮＲα２；−Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｓ）ＮＲα２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｏ）ＯＲα；−Ｎ（Ｒα）Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｏ）Ｒα；−Ｎ（Ｒα）Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｏ）ＮＲα２；−Ｎ（Ｒα）Ｎ（Ｒα）Ｃ（Ｏ）ＯＲα；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒα；−Ｃ（Ｓ）Ｒα；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲα；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲα；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲα３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒα；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−ＳＣ（Ｓ）ＳＲα；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒα；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲα２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲα２、−Ｃ（Ｓ）ＳＲα；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲα、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲα２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲα）Ｒα；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒα；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒα；−Ｃ（ＮＯＲα）Ｒα；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲα；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒα；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲα；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒα；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲα２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒα；−Ｎ（Ｒα）Ｓ（Ｏ）２ＮＲα２；−Ｎ（Ｒα）Ｓ（Ｏ）２Ｒα；−Ｎ（ＯＲα）Ｒα；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲα２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒα；−Ｐ（Ｏ）Ｒα２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒα２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲα）２；ＳｉＲα３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖）アルキレン）−Ｏ−Ｎ（Ｒα）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖）アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒα）２である。各Ｒαは独立して、水素；Ｃ１〜６アルキル；−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；−ＣＨ２−（５員〜６員ヘテロアリール）；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリール；４員〜１０員のヘテロシクリル；または６員〜１０員のヘテロアリールであり；そして各Ｒαは、下記のようにさらに置換され得る。
【００４１】
Ｒα上の適切な一価置換基の例は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒβ；−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ；−（ＣＨ２）０〜２ＯＲβ；−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲβ）２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒβ；−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲβ；−（ＣＨ２）０〜２ＳＲβ；−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２；、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲβ；−（ＣＨ２）０〜２ＮＲβ２；−ＮＯ２；ＳｉＲβ３；−ＯＳｉＲβ３；−Ｃ（Ｏ）ＳＲβ；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲβ；または−ＳＳＲβであり；ここで各Ｒβは独立して、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ２Ｐｈ；−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリール；４員〜１０員のヘテロシクリル；または６員〜１０員のヘテロアリールから選択される。Ｒαの飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４２】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基の例としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＮＲγ２；＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒγ；＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲγ；＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒγ；＝ＮＲγ；＝ＮＯＲγ；−Ｏ（Ｃ（Ｒγ２））２〜３Ｏ−；または−Ｓ（Ｃ（Ｒγ２））２〜３Ｓ−。ここでＲγの各独立した存在は、水素；下記で定義されるように置換され得るＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリール；４員〜１０員のヘテロシクリル；または６員〜１０員のヘテロアリールから選択される。「必要に応じて置換された」基の置換可能なビシナル炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲβ２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲβの各独立した存在は、水素；下記で定義されるように置換され得るＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリール；４員〜１０員のヘテロシクリル；または６員〜１０員のヘテロアリールから選択される。
【００４３】
Ｒγのアルキル基上の適切な置換基の例としては、ハロゲン；−Ｒδ；−ＯＨ；−ＯＲδ；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲδ；−ＮＨ２；−ＮＨＲδ；−ＮＲδ２；または−ＮＯ２が挙げられ；ここで各Ｒδは独立して、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ２Ｐｈ；−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；４員〜１０員のヘテロシクリル；または６員〜１０員のヘテロアリールである。
【００４４】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基の例としては、−Ｒε；−ＮＲε２；−Ｃ（Ｏ）Ｒε；−Ｃ（Ｏ）ＯＲε；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒε；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒε；−Ｓ（Ｏ）２Ｒε；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲε２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲε２；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲε２；または−Ｎ（Ｒε）Ｓ（Ｏ）２Ｒεが挙げられ；ここで各Ｒεは独立して、水素；下記で定義されるように置換され得るＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリール；４員〜１０員のヘテロシクリル；または６員〜１０員のヘテロアリールである。
【００４５】
Ｒεのアルキル基上の適切な置換基の例は独立して、ハロゲン；−Ｒδ；−ＯＨ；−ＯＲδ；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲδ；−ＮＨ２；−ＮＨＲδ；−ＮＲδ２；または−ＮＯ２であり；ここで各Ｒδは独立して、Ｃ１〜４アルキル；−ＣＨ２Ｐｈ；−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｃ６〜１０アリール；４員〜１０員のヘテロシクリル；または６員〜１０員のヘテロアリールである。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される添加剤」とは、対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される」とは、添加剤が製剤の他の成分と相溶性であること、およびそのレシピエントに有害ではないことを意味する。本発明において有用な医薬品用添加剤には、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバーおよび着色剤が含まれる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「塩」とは、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、および四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。
【００４８】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は塩基と形成される塩、すなわち、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩など）、ならびにアンモニウム塩（例えば、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩など）などの陽イオン性塩である。
【００４９】
同様に、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成するという条件で、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸などの酸付加塩も可能である。
【００５０】
本化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することによって再生成することができる。該化合物の親形態は、極性溶媒中への溶解度などのある種の物理特性において、様々な塩形態とは異なるが、他の面では、これらの塩は、本発明の目的では、該化合物の親形態と等価である。
【００５１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザーバー中に入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ」および「Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ」とは、歯周炎および関連状態の病因における、重要な原因微生物と認識される、非糖分解性グラム陰性菌を指す。「Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染」とは、歯肉または脳などの身体組織におけるＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの侵入および定着を指す。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染は、後の組織傷害および疾患を特徴とすることが多い。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「ジンジパイン」とは、トリプシン様特異性を有するＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって発現される、システインプロテアーゼ（すなわち、Ｌｙｓ−ＸａａおよびＡｒｇ−Ｘａａ）を指す。ジンジパインは、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの主要な毒性因子として認識されており、細菌の付着および定着、栄養の獲得、宿主防御回避および組織侵入の一因となる。用語「アルギニンジンジパイン」および「Ｒｇｐ」は、互換的に使用され、ＥＣ番号でＥＣ３．４．２２．３７に分類される、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓアルギニン特異的ジンジパインＲｇｐＡおよびＲｇｐＢを指す。ｒｇｐＡおよびｒｇｐＢ遺伝子翻訳産生物であるＲｇｐＡおよびＲｇｐＢは、カスパーゼ様プロテアーゼドメイン（Ａｒｇ−Ｘａａペプチド結合に特異的である）、および免疫グロブリン様ドメインを共有している。ＲｇｐＡでは、プロテアーゼおよび免疫グロブリン様ドメインの後に、ヘマグルチニン接着ドメインを含有する大型Ｃ末端伸長が続く。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「阻害する」とは、例えばインビトロアッセイまたは他の適切なアッセイを使用して評価され得る、ジンジパインなどの酵素の活性（例えば、タンパク質分解性活性）のレベルを低下させることをいう。特定の物質（例えば、本明細書中に記載されるようなジンジパイン阻害剤）によって引き起こされる酵素活性の阻害は、類似の条件下でこの物質の非存在下で測定された酵素活性の百分率として表され得る。特定の物質が酵素を阻害する能力は、ＩＣ５０値、すなわち、酵素の活性をその最大活性の５０％まで低下させるために必要とされる化合物の濃度として表され得る。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」とは、軽減；寛解；症状の減少、または症状、損傷、病理もしくは状態を患者に一層耐容可能にすること；症状の進行速度の低減；症状または状態の頻度または期間を減少させること；あるいは一部の状況では、症状の発症を予防することなどの任意の客観的または主観的パラメータを含めた、損傷、病理、状態または症状（例えば、認識機能障害）の処置または改善に成功した任意の徴候を指す。症状の処置または改善は、例えば、身体的診察の結果を含めた、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」および「治療有効量」とは、投与されるとジンジパインの活性粗阻害し、そして／または治療効果を生じる、Ｒｇｐ阻害剤などの化合物のある用量を指す。正確な用量は、処置目的に依存し、公知技法（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２年）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９年）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９年）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１版、２００６年、Ｂｒｕｎｔｏｎ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）を使用して当業者により確認可能であろう。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「アルツハイマー病」とは、ヒトおよび他の哺乳動物における中枢神経系の進行性疾患を指す。アルツハイマー病は、認知症（とりわけ、高齢者において）、見当識喪失、記憶喪失、言語、計算または視覚空間能力の困難さおよび精神医学的徴候によって現れる。アルツハイマー病は、進行性神経変性および特徴的な病理、すなわち、ベータアミロイドプラークおよびタウのもつれに関連している。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「骨関節炎」とは、関節軟骨、滑膜組織および下層骨の破壊に起因する慢性変性関節疾患を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、これらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた、哺乳動物などの動物を指す。
ＩＩＩ．ジンジパイン阻害剤
【００６０】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2020519606.tif 000004
による化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｗは、結合、ＣＨ２、およびＯから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから選択され；
下付き添字ｎは、０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ５〜１２ヘテロアリールから選択され、ここでＲ３は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ３ａは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｃＲｃ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ−（Ｏ）Ｒｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ならびに必要に応じて置換されたトリアゾリルから選択され；
各Ｒｂは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ジュウテロアルキルから選択され；
各Ｒｃは独立して、水素およびＣ１〜８アルキルから選択され；
各下付き添字ｋは独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
各下付き添字ｕは独立して、１、２、３、４、５、および６から選択され；
Ｒ４は、−ＣＨ２Ｒ４ａおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ４ａは、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）２、およびＣ５〜１２ヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ５〜１２ヘテロアリールから選択され、
ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで置換されており、そして
Ｃ５〜１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ５〜１２ヘテロアリールから選択され、
ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されており、そして
Ｃ５〜１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１〜３ハロアルキルで必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ７は、独立して選択されるＣ１〜６アルキルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａの各々はＨであり、そしてＲ１ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択され、そしてＲ１ａはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＨである。
【００６２】
本発明の化合物は、保護形態（例えば、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つが、アミン保護基である保護された化合物）で調製することができる。例えば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００７年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により記載されているようないくつかの好適な保護を使用することができる。一部の実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂは、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、ベンジルオキシカルボニル；９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；およびアリルオキシカルボニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。化合物はまた、アルキル化形態（すなわち、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つが、アルキル基である化合物）で調製することもできる。Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方または両方が、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルであることができる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、下付き添字ｎは０である。いくつかの実施形態において、下付き添字ｐは１である。いくつかの実施形態において、下付き添字ｎは１であり、そしてＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、下付き添字ｎは１であり、そしてＲ２は、フルオロ、クロロ、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、下付き添字ｎは、２または３である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｗは結合である。いくつかの実施形態において、Ｗは、ＣＨ２およびＯから選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、この化合物は、式ＩＩａ：
【化４】
2020519606.tif 000005
による構造を有する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、この化合物は、式ＩＩｂ：
【化５】
2020519606.tif 000006
による構造を有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、およびＣ３〜１２ヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されている、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。例えば、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フェニルおよびナフチルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、およびキノリニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルおよびフェニルから選択され、それらはそれぞれ、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ、ハロゲン、−Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよび−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、およびＣ３〜１２ヘテロシクリルから選択され、これらの各々は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されている、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、シクロペンチルおよびフェニルから選択され、これらの各々は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されている。いくつかのこのような実施形態において、各Ｒ３ａは独立して、ハロゲン、−Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
【００６９】
当業者は、アジド基を含有する化合物（例えば、Ｒ３ａが−Ｎ３である化合物）は、アルキンを有する化合物またはホスフィンを有する化合物などの相補性反応パートナーとの反応によって、さらなる官能基により修飾され得ることを理解する。一般に「クリック化学」と呼ばれる［３＋２］環化付加によるアジドとアルキンの反応を使用して、本発明の化合物中に様々な置換トリアゾール基を導入することができる。したがって、本発明の一部の実施形態は、連結部分Ｒ３ａが、式：
【化６】
2020519606.tif 000007
（式中、Ｒ３ｂは官能部分であり、そしてＬ３は連結部分である）による必要に応じて置換されているトリアゾリル部分である、化合物を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、連結部分Ｌ３は、構造−Ｌ３ａ−Ｌ３ｂ−を有し、ここでＬ３ａおよびＬ３ｂは独立して、結合、二価ポリマー部分、および直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のＣ１〜３０アルキルから選択され；ここで：
Ｃ１〜３０アルキルの中の１個またはそれより多くの炭素原子は、必要に応じて、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲａによって置き換えられており；
Ｃ１〜３０アルキル基の中の隣接炭素原子の２個またはそれより多くの団は、必要に応じて、独立して、−ＮＲａ（ＣＯ）−または−（ＣＯ）ＮＲａ−によって置き換えられており；そして
Ｃ１〜３０アルキル基の中の隣接炭素原子の２個またはそれより多くの団は、必要に応じて、独立して、４員〜８員の二価の炭素環、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の二価の複素環によって置き換えられており；そして
各Ｒａは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、官能基Ｒ３ｂは、発色団、発蛍光団、ならびに結合部分（例えば、ビオチン、およびグルタチオンなど）から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３〜８アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択され、これらの各々は、１個またはそれより多くのＲ３ａ置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロペンチルおよびイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換シクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はイソプロピルであり、そしてＲ３ａはメトキシである。
【００７３】
ある特定の実施形態では、Ｒ３、およびＲ３が結合しているカルボニルは、天然アミノ酸残基（Ｌアミノ酸残基）、または天然アミノ酸残基の異性体（Ｄアミノ酸残基）以外の部分を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３、およびＲ３が結合しているカルボニルは、アスパラギニル、置換アスパラギニル、グルタミニル（すなわち、グルタミン残基）、置換グルタミニル（すなわち、置換グルタミン残基）、グルタミル（すなわち、グルタミン酸残基）、置換グルタミル（すなわち、置換グルタミン酸残基）、イソロイシニル、置換イソロイシニル、ロイシニル、置換ロイシニル、リシニル、置換リシニル、メチオニニル、置換メチオニニル、プロリニル、置換プロリニル、トレオニニル、置換トレオニニル、バリニルまたは置換バリニル以外の部分を形成する。置換アミノ酸残基は、アミン結合により連結している２つまたはそれよりも多いアミノ酸残基を有する、より大きなペプチド基中に存在してもよい。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、および−Ｎ−Ｒ７から選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、−Ｏ−Ｒ５、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、および−Ｎ−（Ｒ７）２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、および−Ｎ−（Ｒ７）２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａは、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、およびＣ５〜１２ヘテロアリールから選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ（Ｃ１〜６  ｈａｌｏａｌｋｙｔｈｉｏ）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、フェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニル、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、フェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニル、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、フェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニル、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、フェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニル、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、フェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニル、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、フェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニル、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択され、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、フェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニル、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されている−Ｓ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６ジアルキル）アミノ、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、およびフェニルが１個〜５個のハロゲンで置換されている−Ｏ−フェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５であり、そしてＲ５は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ−２−イル、イソオキサゾリル、およびフェニルから選択され、ここでフェニルは、１個〜５個のハロゲンで置換されている、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、１個〜５個のハロゲンで置換されたフェニルである、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、Ｒ５の中の各ハロゲンは、ＦおよびＣｌから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５の中の各ハロゲンはＦである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが−ＯＲ５であり、その結果、Ｒ４は、構造：
【化７】
2020519606.tif 000008
を有する部分である、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供し、
ここでＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびＲ５ｅは独立して、水素およびハロゲンから選択され、そして波線は、化合物への結合点を表す。
【００８７】
いくつかの実施形態において：
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはハロゲンであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはハロゲンであり、Ｒ５ｂはハロゲンであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、かつＲ５ｅはハロゲンである。
【００８８】
いくつかの実施形態において：
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ａはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｂはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｅはＦもしくはＣｌである。
【００８９】
いくつかの実施形態において：
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＨであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、かつＲ５ｅはＦであるか；または
Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＦであり、Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、かつＲ５ｅはＦである。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシメチルではない。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；２，３−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２，６−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，６−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；および２，３，５，６−テトラフルオロフェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、２，６−ジフルオロフェニル；２，３，６−トリフルオロフェニル；および２，３，５，６−テトラフルオロフェニルから選択される、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａがＣ５〜１２ヘテロアリールである、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。Ｒ４ａは、例えば、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、またはキノリニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４ａはイソオキサゾリルである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが−Ｏ−Ｒ５であり、ここでＲ５はＣ１〜６ハロアルキルである、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。このような実施形態において、Ｒ５は、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロプロピル、または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルなどであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ−２−イルである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが−Ｓ−Ｒ６および−ＳＯ２−Ｒ６から選択され、ここでＲ６はＣ１〜６アルキルである、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。このような実施形態において、Ｒ６は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、イソペンチル、またはヘキシルであり得る。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４ａが−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで各Ｒ７は、独立して選択されるＣ１〜６アルキルである、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。このような実施形態において、各Ｒ７は独立して、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、イソペンチル、またはヘキシルであり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ４がハロアルキルである、式Ｉ、式ＩＩａ、および／または式ＩＩｂの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。例えば、Ｒ５は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり得る。
【００９８】
本発明の化合物は、さらに置換され得る。式Ｉによる化合物は、例えば、必要に応じて置換されたＲ１ａおよび／もしくはＲ１ｂ基、１個もしくはそれより多くの必要に応じて置換されたＲ２基、必要に応じて置換されたＲ３基、ならびに／または必要に応じて置換されたＲ４基（必要に応じて置換されたＲ５基、必要に応じて置換されたＲ６基、および／もしくは１個もしくはそれより多くの必要に応じて置換されたＲ７基が挙げられる）を含み得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、上記アミノピリジルケトン化合物は：
【化８】
2020519606.tif 000009
【化９】
2020519606.tif 000010
およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１００】
アミノピリジルケトンは、スキーム１に要約され、下に記載される、下記のアプローチによって調製され得る。スキーム１に示されるように、アミノピリジン（例えば、２−アミノ−４−ホルミルピリジンおよび２−アミノ−５−ホルミルピリジン（ｘｉ））を、適切な保護試薬（例えば、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）と反応させて、対応するモノおよび／またはジ保護ホルミルピリジン（ｘｉｉ）（ここでＰ１は、Ｈまたは保護基であり、そしてＰ２は保護基である）を調製し得る。これらのアルデヒド（ｘｉｉ）のいずれかを、保護されたホスホネート（ｘｉｉｉ）（ここでＱ１は、Ｈまたは保護基であり；Ｑ２は保護基であり；そして各Ｒは独立して、Ｃ１〜６アルキル；例えば、ＺＨＮＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）ＰＯ３Ｍｅ２である）および強塩基と反応させて、デヒドロ−アミノピリジルアラニンメチルエステル（ｘｉｖ）を調製し得る。
スキーム１
【化１０】
2020519606.tif 000011
【０１０１】
Ｑ１および／またはＱ２がＺ基（または水素化により除去され得る別の保護基）である場合、デヒドロ−アミノピリジルアラニン（ｘｉｖ）は、炭素担持パラジウムの存在下で水素化されて、オレフィンの飽和とα−アミノ基の脱保護とを同時に行うことにより、アミノエステル（ｘｖ）を提供し得る。この遊離アミノ基を、カルボン酸（Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ）および脱水剤と反応させて、アミドエステル（ｘｖｉ）を形成し得る。この脱水剤は、ＨＡＴＵ、またはカルボキサミド形成のために適切な他の任意の多くの試薬であり得る。このアミドエステルを、種々の経路によって、保護された生成物（ｘｖｉｉ）に変換し得る。１つの非限定的な例において、アミドエステルは、ＮａＯＨなどの強塩基を使用して加水分解される。次いで、得られたカルボン酸を、ＣｌＣＯ２Ｅｔ、第三級アミン、およびジアゾメタンと反応させて、ジアゾメチルケトンを形成し、次いでこれをＨＢｒで処理して、ブロモメチルケトンを与え得る。別の手順において、メチルエステルをＣｌＣＨ２ＩおよびＬｉＮ（ｉＰｒ）２で処理して、クロロメチルケトンを１工程で得ることができる。このブロモメチルケトンまたはクロロメチルケトンを、置換フェノールおよびＫＦと一緒にＤＭＦ中で加熱して、アリールオキシメチルケトンを得ることができる。別の非限定的な例において、このブロモメチルケトンまたはクロロメチルケトンを、イソオキサゾール−５−オンおよびＫＦで、ＤＭＦ中で処理して、イソオキサゾリルオキシメチルケトンを得る。最後に、保護基Ｐ１およびＰ２（例えば、Ｂｏｃ基）を、適切な条件下で（例えば、トリフルオロ酢酸での処理により）除去して、所望の最終生成物を得ることができる。
【０１０２】
本発明の化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、商業的供給者から入手可能であるか、または当業者に公知である方法によって、参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１−２８巻（Ｗｉｌｅｙ，２０１６）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第７版（Ｗｉｌｅｙ，２０１３）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版（Ｗｉｌｅｙ，１９９９））に記載される手順に従って調製されるかの、いずれかである。この反応の出発物質および中間体は、所望であれば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離および精製され得る。このような物質は、従来の手段（物理定数を測定すること、およびスペクトルデータを得ることが挙げられる）を使用して、特徴付けされ得る。
【０１０３】
そうではないことが特定されない限り、本明細書中に記載される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約２５０℃の温度範囲にわたって行われる。例えば、反応は、約０℃〜約１２５℃で、またはおよそ室温（すなわち周囲温度）、例えば約２０℃で、行われ得る。いくつかの実施形態において、反応は、約０℃、２０℃、２５℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２５℃、１５０℃、１７５℃、または２００℃で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、第一の温度（例えば、約−７８℃または約０℃）で開始し、そしてより高い第二の温度（例えば、約２０℃または約２５℃）まで温めて、行われる。当業者は、本明細書中に記載される手順に対して種々の改変が行われ得ることを理解する。
【０１０４】
本発明は、種々のアミノピリジン部分（例えば、アミノピリジン（例えば、２−アミノピリジン）、アミノイソキノリン（例えば、１−アミノイソキノリンおよび１−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾ［ｇ］イソ−キノリン）、アミノフロピリジン（例えば、７−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン）、ならびにアミノナフチリジン（例えば、３−アミノ−１，７−ナフチリジンおよび８−アミノ−２，７−ナフチリジン））を有する、多数の有用なアミノピリジンシアナミド化合物を提供する。
【０１０５】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化１１】
2020519606.tif 000012
による化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式ＩＩＩにおいて：
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択されるか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するか、または
Ｒ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１７で必要に応じて置換された４員〜１０員のヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１３ａおよび各Ｒ１３ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、およびＣ１〜６アルキルから選択されるか、または
１個のＲ１３ａおよびＲ１１は一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリルを形成するか、または１個のＲ１３ｂおよびＲ１２ｂは一緒になって、５員もしくは６員の環を形成し；
Ｒ１４は、Ｈおよびハロゲンから選択されるか、または
Ｒ１４、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された６員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４および１個のＲ１３ａは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された５員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４は、同じ炭素原子上の１個のＲ１３ａおよび１個のＲ１３ｂと一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された５員〜８員の環を形成するか、または
Ｒ１４、Ｒ１１、およびＲ１２ａは一緒になって、１個もしくはそれより多くのＲ１８で必要に応じて置換された６員〜１０員の二環式環を形成し；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１６は独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから選択され；
各Ｒ１７は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−Ｎ（Ｒ１７ａ）２から選択され、ここで各Ｒ１７ａは独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ１８は独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ１９ａ）２、およびＮＲ１９ｂから選択され；
各Ｒ１９ａは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるか、または
隣接原子上の１個のＲ１９ａおよび１個のＲ１３ｂは一緒になって、二重結合を形成し；
Ｒ１９ｂは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるか、または
Ｒ１９ｂおよびＲ１１は一緒になって、４員〜６員の環を形成し；
下付き添字ｍは、０、１、２、または３であり；そして
下付き添字ｑは、０または１である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶａ：
【化１２】
2020519606.tif 000013
による化合物を提供する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶｂ：
【化１３】
2020519606.tif 000014
による化合物を提供する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶｃ：
【化１４】
2020519606.tif 000015
による化合物を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ：
【化１５】
2020519606.tif 000016
による化合物を提供する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＹがＯまたはＳである、式ＩＩＩまたは式Ｖによる化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＹがＣＨ２である、式ＩＩＩまたは式Ｖによる化合物を提供する。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２から選択され、そして各Ｒ１３ａおよび各Ｒ１３ｂは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ＹはＯであり、そして各Ｒ１３ａおよび各Ｒ１３ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、ＹはＳであり、そして各Ｒ１３ａおよび各Ｒ１３ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、ＹはＣＨ２であり、そして各Ｒ１３ａおよび各Ｒ１３ｂは独立して、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２から選択され、そしてＲ１３ａおよびＲ１３ｂのうちの１つは、Ｈおよび−ＯＨから選択され、そして残りの１３３ａ基およびＲ１３ｂ基は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＹはＣＨ（Ｒ１９ａ）であり、そしてＲ１９ａおよび１個のＲ１３ｂは一緒になって、二重結合を形成する。いくつかの実施形態において、団−ＣＨ（Ｒ１９ａ）（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｍ−は、エタン−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、およびブタ−１−エン−１，４−ジイルから選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ＹはＣＨ（Ｒ１９ａ）であり、下付き添字ｍは１であり、そしてＲ１９ａおよびＲ１３ｂは一緒になって、二重結合を形成する。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１３ａは、Ｈ、−ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルＨから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１３はＨである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＹはＮＲ１９ｂであり、そしてＲ１９ｂおよびＲ１１は一緒になって、５員または６員の環を形成する。例えば、Ｒ１９ｂおよびＲ１１は、イミダゾリジン−ジイルまたはピペラジン−ジイルを形成し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１９ｂおよびＲ１１は一緒になって、１，４−ピペラジン−ジイルを形成する。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、または式Ｖによる化合物において、Ｒ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、４員〜１０員のヘテロシクリルを形成する。例えば、Ｒ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、アジリジン−ジイル、アゼチジン−ジイル、ジアゼチジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、イミダゾリジン−ジイル、ピラゾリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、ピペラジン−ジイル、モルホリン−ジイル、アゼパン−ジイル、ジアゼパン−ジイル、アゾカン−ジイル、またはインドリン−ジイルを形成し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、アゼチジン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、インドリン−１，２−ジイル、またはイソインドリン−１，２−ジイルを形成する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、この化合物は、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、または式Ｖによる構造を有し、そしてＲ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、ピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルを形成する。いくつかの実施形態において、このピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルは、１個または２個のＲ１７で置換されている。いくつかの実施形態において、このピロリジン−１，２−ジイルまたはピペリジン−１，２−ジイルは、１個のＲ１７で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−Ｎ（Ｒ１７ａ）２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、メトキシ、およびジメチルアミノから選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、この化合物は、式Ｖによる構造を有し、そしてＲ１２ａおよびＲ１１は一緒になって、アゼチジン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、インドリン−１，２−ジイル、またはイソインドリン−１，２−ジイルを形成する。いくつかの実施形態において、このアゼチジン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、インドリン−１，２−ジイル、またはイソインドリン−１，２−ジイルは、１個または２個のＲ７で置換されている。いくつかの実施形態において、このアゼチジン−１，２−ジイル、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、インドリン−１，２−ジイル、またはイソインドリン−１，２−ジイルは、１個のＲ１７で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＯＨ、または−Ｎ（Ｒ１７ａ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、メトキシ、およびジメチルアミノから選択される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１２ａがＨであり、そしてＲ１２ｂが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから選択される、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、および／または式Ｖによる化合物を提供する。例えば、Ｒ１２ｂは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフェニルであり得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１１がＣ１〜６アルキルである、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、および／または式Ｖによる化合物を提供する。例えば、Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、または分枝ヘキシルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１１はＣ３〜８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される、上記のような式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、または式Ｖの化合物を提供する。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１１は、メチル、イソプロピル、およびシクロヘキシルから選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの各々が独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、および／または式Ｖによる化合物を提供する。いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａはＨであり、そしてＲ１５ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１５ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択され、そしてＲ１５ａはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはＨである。
【０１２２】
本発明のアミノピリジンシアナミド化合物は、保護形態（例えば、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ａ、およびＲ１９ｂのうちの少なくとも１つがアミン保護基である、保護された化合物）で調製され得る。例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版．２００７，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって記載されるような多数の適切な保護基が使用され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａはＨであり、そしてＲ１５ｂは、ベンジルオキシカルボニル；９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；およびアリルオキシカルボニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、ベンジルオキシカルボニル；９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；およびアリルオキシカルボニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａはＨであり、そしてＲ１５ｂはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。化合物はまた、アルキル化形態（すなわち、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ａ、およびＲ１９ｂのうちの少なくとも１つがアルキル基である化合物）で調製され得る。Ｒ１７ａおよびＲ１９ｂのうちの一方または両方は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルであり得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、下付き添字ｑが０である、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、および／または式Ｖによる化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、下付き添字ｑが１である、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、および／または式Ｖによる化合物を提供する。いくつかのこのような実施形態において、下付き添字ｑは１であり、そしてＲ１６は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、および分枝ヘキシルから選択される。いくつかの実施形態において、下付き添字ｑは１であり、そしてＲ１６は、フルオロ、クロロ、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、下付き添字ｑは２である。
【０１２４】
本発明の化合物は、さらに置換され得る。式ＩＩＩによる化合物は、例えば、必要に応じて置換されたＲ１１基、必要に応じて置換されたＲ１２ａおよび／もしくはＲ１２ｂ基、１個もしくはそれより多くの必要に応じて置換されたＲ１３ａおよび／もしくはＲ１３ｂ基、必要に応じて置換されたＲ１４基、必要に応じて置換されたＲ１５ａおよび／もしくはＲ１５ｂ基、１個もしくはそれより多くの必要に応じて置換されたＲ１６基、１個もしくはそれより多くの必要に応じて置換されたＲ１７基、１個もしくはそれより多くの必要に応じて置換されたＲ１８基、１個もしくはそれより多くの必要に応じて置換されたＲ１９ａ基、ならびに／または必要に応じて置換されたＲ１９ｂ基を含み得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、アミノピリジンシアナミド化合物は：
【化１６】
2020519606.tif 000017
およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、アミノピリジンシアナミド化合物は：
【化１７】
2020519606.tif 000018
【化１８】
2020519606.tif 000019
およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、アミノピリジンシアナミド化合物は：
【化１９】
2020519606.tif 000020
【化２０】
2020519606.tif 000021
およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２８】
本発明のアミノピリジンシアナミド化合物は、スキーム２に要約され、下に記載されるアプローチによって、調製され得る。スキーム２に示されるように、反応性基Ｇ１を有するアミン（ｉ）は、反応性基Ｇ２を有するアミノ複素環（ｉｉ）と反応させられ得る。この反応は、反応性基Ｇ１およびＧ２を転換させて、連結Ｙをアミンとアミノ複素環構造との間に含む中間体（ｉｉｉ）を形成することを包含する。この反応の前に、このアミンは通常、保護され、そしてこのアミノ複素環は、時々保護される。一般に、Ｐ１１は、上記のようなＲ１１、水素、および保護基から選択され、Ｐ１２は、水素および保護基から選択され、そしてＱ１１およびＱ１２は独立して、水素、上記のようなＲ１５ａ、上記のようなＲ１５ｂ、および保護基から選択される。任意の適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、トリフルオロアセチル、または別の容易に除去される基）が、アミンおよびアミノ複素環を保護するために使用され得、そしてこれらの保護基は代表的に、いずれもが、他方を除去することなく除去され得るように、選択される。例えば、Ｂｏｃは、トリフルオロ酢酸での処理により除去され得、これは、Ｚを除去しない。一方で、Ｚは、炭素担持パラジウムの存在下で加水分解によって除去され得、これはＢｏｃを除去しない。
【０１２９】
広範な種々の反応性基Ｇ１およびＧ２が、連結Ｙをアミン構造とアミノ複素環構造との間に形成するために適切である。ハロゲン化物Ｇ１基またはスルホン酸エステルＧ１基は、アミノ複素環上のフェノールＧ２基またはチオフェノールＧ２基とのＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応を受けて、連結するエーテルまたはチオエーテルを形成し得る。ホスフィン（例えば、Ｐｈ３Ｐ）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ＤＥＡＤ）を共反応物質として使用すると、アルコールＧ１基は、フェノールＧ２基またはチオフェノールＧ２基とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を受けて、連結するエーテルまたはチオエーテルを形成し得る。
スキーム２
【化２１】
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保護されていない第一級アミンＧ１基または保護されていない第二級アミンＧ１基は、ハロゲン化物Ｇ２基とのＵｌｌｍａｎｎ反応を受けて、第二級または第三級の連結アミンを形成し得る。このＵｌｌｍａｎｎ反応は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｈａｒｔｗｉｇ、Ｆｕらにより記載されるように、均一な銅またはパラジウム触媒で触媒され得る。
【０１３０】
オレフィンＧ１基は、ハロゲン化物Ｇ２基とのＨｅｃｋ反応を受けて、連結するオレフィンを形成し得る。アルキンＧ１基は、ハロゲン化物Ｇ２基とのＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ反応を受けて、連結するアルキンを形成し得る。ボロン酸Ｇ１基は、ハロゲン化物Ｇ２基またはトリフレートＧ２基とのＳｕｚｕｋｉ反応を受けて、ビアリール連結を形成し得る。スタンナンＧ１基は、ハロゲン化物Ｇ２基またはトリフレートＧ２基とのＳｔｉｌｌｅ反応を受けて、ビアリール連結を形成し得る。Ｈｅｃｋ、Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａ、Ｓｕｚｕｋｉ、またはＳｔｉｌｌｅ反応の後に、特定の中間体（ｉｉｉ）（例えば、Ｐ１１およびＲ１２ａが一緒になって、不飽和ヘテロシクリルを形成する中間体）が水素化されて、部分的または完全な飽和を達成し得る。
【０１３１】
アミン上のアルデヒドＧ１基は、アミノ複素環上の有機マグネシウムまたは有機リチウムＧ２基とのＧｒｉｇｎａｒｄまたは「Ｇｒｉｇｎａｒｄ様」反応を受けて、第二級アルコールを有する連結を形成し得る。アミン上のカルボン酸Ｇ１基は、アミノ複素環上のハロゲン化物Ｇ２基との脱カルボン酸光反応を受けて、炭素−炭素結合を、脱カルボン酸アミンとアミノ複素環との間に形成し得る。
【０１３２】
反応性基Ｇ１およびＧ２が関与する反応、ならびにアミンとアミノ複素環との間での連結Ｙの形成の後に、アミン上の保護基が除去されて、アミン（ｉｖ）を与え得、そしてこのアミンが臭化シアンと反応させられてシアナミド（ｖ）を形成し得る。このシアナミドの形成後、アミノ複素環上の任意の保護基が除去されて、式ＩＩＩによる生成物を提供し得る。
【０１３３】
他の方法もまた、対応するシアナミド（ｖ）のためのアミン（ｉｖ）を調製するために使用され得る。いくつかの例において、アミン前駆体は、アミノ複素環上のケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化によって得られ得る。いくつかの例において、アミン前駆体は、アミノ複素環上のニトロ基の還元、およびその後の得られるアミノＧ２基のモノ−アルキル化によって得られ得る。いくつかの例において、アミン前駆体は、アミノ複素環上のシアノ基の還元、およびその後の得られるアミノＧ２基のモノアルキル化によって得られ得る。いくつかの例において、アミン前駆体は、アミノ複素環上のニトロ基とオレフィンとの同時の還元、およびその後の得られるアミノＧ２基のモノ−アルキル化によって得られ得る。いくつかの例において、アミン前駆体は、アミノ複素環上のシアノとオレフィンとの同時の還元、およびその後の得られるアミノＧ２基のモノ−アルキル化によって得られ得る。いくつかの例において、アミン前駆体は、アミノ複素環上のカルボン酸のＳｃｈｍｉｄｔ反応、およびその後の得られるアミノＧ２基のモノ−アルキル化によって得られ得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、非常に活性なＲｇｐ阻害剤であり、代表的に、ナノモル濃度およびマイクロモル濃度の範囲内のＲｇｐ  ＩＣ５０値を示す。
【０１３５】
用語「ＩＣ５０」とは、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、例えば、酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分（５０％）阻害するために、いかに多くの化合物が必要とされるかを示す。特定の試験化合物についてのＩＣ５０値は、下記のように測定され得る。５０マイクロリットル（μＬ）の酵素（例えば、ＲｇｐＡまたはＲｇｐＢ）（１％の［ｖｏｌ／ｖｏｌ］Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む５０ｍＭのビス−トリスプロパン［ｐＨ８．０］中１ｎＭ）を、９６ウェルプレートのカラム１〜１１に添加し、そして１００μＬをカラム１２に添加する。２μＬの試験化合物（１００％のＤＭＳＯ中１００μＬ）をカラム１２に添加し、そしてそのサンプルを、ピペッティングによって３回混合する。次いで、２倍希釈物を、隣のウェル内への連続的な移動によって、このプレートの横方向に調製する。５０μＬのＺ−Ａｒｇ−７−アミド−４−メチルクマリン（「Ｚ−Ａｒｇ−ＡＭＣ」；バッファ中４０μＭ）を全てのウェルに添加し、そしてその内容物を混合する。この反応を、ＡＭＣ蛍光について２５℃で１５分間監視し、そしてそのプログレス曲線を、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔソフトウェアによって、速度に自動的に変換する。次いで、化合物のＩＣ５０を、用量−応答曲線を構築し、そして酵素の活性を逆転させることに対する様々な濃度の化合物の影響を試験することによって決定し得る。この用量−応答曲線から、ＩＣ５０値が、所与の化合物について、酵素の最大生物学的応答の半分を阻害するために必要な濃度を決定することによって、計算され得る。
【０１３６】
この方法はまた、Ｋｇｐ、トリプシン、およびカテプシンＢを含めた酵素をアッセイするために使用され得る。Ｋｇｐについては、その基質はスクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣであり得る。トリプシンについては、そのバッファは１０ｍＭのＴｒｉｓおよび１０ｍＭのＣａＣｌ２（ｐＨ８．０）を含有し得、そしてその基質はＺ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣであり得る。カテプシンＢについては、そのバッファは５０ｍＭのリン酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、および１０ｍＭの２−メルカプトエタノール（ｐＨ６．２５）を含有し得、そしてその基質はＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣであり得る。
【０１３７】
一般に、本発明の化合物についてのＲｇｐ  ＩＣ５０値は、約０．０１ｎＭ〜約１００μＭの範囲である。本発明の化合物についてのＲｇｐ  ＩＣ５０値は、例えば、約０．０１ｎＭ〜約０．１ｎＭ、または約０．１ｎＭ〜約１ｎＭ、または約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、または約１００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、または約２５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、または約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、または約７５０ｎＭ〜約１μＭ、または約１μＭ〜約１０μＭ、または約１０μＭ〜約２５μＭ、または約２５μＭ〜約５０μＭ、または約５０μＭ〜約７５μＭ、または約７５μＭ〜約１００μＭの範囲であり得る。本発明の化合物についてのＲｇｐ  ＩＣ５０値は、約０．０１ｎＭ〜約１ｎＭ、または約０．０５ｎＭ〜約０．７５ｎＭ、または約０．１ｎＭ〜約０．５ｎＭ、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、または約２０ｎＭ〜約８０ｎＭ、または約４０ｎＭ〜約６０ｎＭ、または約１μＭ〜約１００μＭ、または約２０μＭ〜約８０μＭ、または約４０μＭ〜約６０μＭの範囲であり得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本発明によるＲｇｐ阻害剤は、７５ｎＭまたはそれ未満のＲｇｐＢ  ＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、Ｒｇｐ阻害剤は、５０ｎＭまたはそれ未満のＲｇｐＢ  ＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、Ｒｇｐ阻害剤は、２５ｎＭまたはそれ未満のＲｇｐＢ  ＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、Ｒｇｐ阻害剤は、１０ｎＭまたはそれ未満のＲｇｐＢ  ＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、Ｒｇｐ阻害剤は、１ｎＭまたはそれ未満のＲｇｐＢ  ＩＣ５０を有する。
【０１３９】
特定の実施形態において、本発明によるＲｇｐ阻害剤は、Ｒｇｐ選択的である。本明細書中で使用される場合、Ｒｇｐ「選択的」阻害剤とは、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置するための治療有効用量で投与される場合に、ＲｇｐＡおよびＲｇｐＢ以外のプロテアーゼの活性に実質的に影響を与えない化合物である。代表的に、特定の化合物によって実質的に影響を受けないプロテアーゼは、この化合物の存在下で、生理学的条件下で、その通常の酵素活性の少なくとも９０％を示す。選択的Ｒｇｐ阻害剤としては、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、早産のリスク上昇、肺炎、がん、腎臓疾患、肝疾患、網膜障害または緑内障を処置するための治療有効用量で投与される場合に、Ｒｇｐ以外のプロテアーゼの活性に影響を与えない化合物が挙げられる。好ましくは選択的Ｒｇｐ阻害剤は、治療有効レベルで投与される場合に、凝固カスケードに有害な影響を与えない。
ＩＶ．ジンジパイン阻害剤の医薬組成物および投与
【０１４０】
関連する態様では、本発明は、式Ｉ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、式ＩＶａ、式ＩＶｂ、式ＩＶｃ、または式Ｖの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、製剤学および薬物送達の分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、組成物を調製する方法は、活性成分を１個またはそれより多くの補助成分を含有する担体と一緒にするステップを含む。医薬組成物は、通常、活性成分と、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれらの両方とを均一かつ密に一緒にし、次に、必要な場合、この生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。本組成物は、単位剤形で都合よく調製および／または包装することができる。
【０１４１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用向けに製剤化することができる。経口投与に適した組成物には、これらに限定されないが、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液剤、口内パッチ剤、経口ゲル剤、咀嚼ガム剤、咀嚼錠剤、起泡性散剤および起泡性錠剤が含まれる。経口投与用組成物は、当業者に公知の任意の方法によって製剤化することができる。このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製剤をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤から選択される１種または複数種の作用剤を含有することができる。
【０１４２】
錠剤は、一般に、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デンプン、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を含めた、非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合された形で活性成分を含有する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または腸溶性の、もしくは他の、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるための公知技法によりコーティングされ、これにより、より長い期間にわたる持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。錠剤は、制御放出のための浸透ポンプ組成物を形成するために、公知の技法に従い、半透過膜および必要に応じてのポリマー状オスモジェント（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）によりコーティングすることもできる。
【０１４３】
経口投与用の組成物は、活性成分が不活発な固体賦形剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなど）と混合されている、硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体（ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など）と混合されている、軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化することができる。
【０１４４】
Ｒｇｐ阻害剤は、溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または懸濁液剤として、および口腔洗液剤、点眼剤などで局所的に投与することもできる。さらに、Ｒｇｐ阻害剤の経皮送達は、イオノフォレーシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）パッチ剤などにより実現することができる。
【０１４５】
Ｒｇｐ阻害剤を含有する医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性の溶液剤および懸濁液剤の形態とすることもできる。滅菌の注射可能な調製剤は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液、および１，３−ブタンジオールなどの許容可能な溶媒を含めた、非毒性の非経口的に許容可能なビヒクルを使用して製剤化することができる。さらに、滅菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的のため、合成モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒｇｐ阻害剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７などのポリマーと共に製剤化され得、皮下に送達され得る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃは、体温で固化するヒドロゲルであり、数日間から数週間続く期間にわたって、薬物送達の延長を実現することができる。
【０１４７】
水性懸濁液剤は、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、油性（ｏｌｅａｇｉｎｏ）−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびポリエチレンソルビタンモノオレートなどの分散剤または湿潤剤、ならびに安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピルおよび安息香酸ｐ−ヒドロキシなどの保存剤を含めた、添加剤と混合された形で、１つまたはそれより多くのＲｇｐ阻害剤を含有することができる。分散性の散剤および顆粒剤（水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適している）は、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤またはそれらの組み合わせと混合された形で、１つまたはそれより多くのＲｇｐ阻害剤を含有することができる。油性（ｏｉｌｙ）懸濁液剤は、植物性油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）中にＲｇｐ阻害剤を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は、１種または複数種の増粘剤、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態とすることもできる。油性相は、植物性油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、アカシアガムまたはトラガカントガムなどの天然由来のガム、ダイズレシチンなどの天然由来のリン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。
【０１４９】
能動的な輸送を促進するためのハイブリッド分子またはナノ粒子の使用は、ある特定の実施形態で、血液脳関門での輸送を高めるために使用することができる。脳への侵入を向上させるために、ＬＰＲ−１受容体、トランスフェリン受容体、ＥＧＦ様増殖因子またはグルタチオントランスポーターを含めた血液脳関門を越えてタンパク質を輸送する受容体に結合する、例えばリポソーム、タンパク質、工学操作されているペプチド化合物または抗体を使用することができる。浸透性開口部、超音波、レーザー、翼口蓋神経節の刺激、頭蓋内直接、くも膜下、またはポンプによる脳室内送達を含めた、物理的な技法を使用することができる。
【０１５０】
本発明による医薬組成物は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する状態の処置において有用な、１つまたはそれより多くの追加の活性剤も含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明は、１つまたはそれより多くの本明細書に記載されているＲｇｐ阻害剤を、アルツハイマー病の処置のための１つまたはそれより多くの追加の活性剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。アルツハイマー病の処置のためのいくつかの治療薬が開発中および臨床使用中である。治療戦略には、β−アミロイドおよびタウ（以下により詳細に記載されている）の循環レベルの低下、微小管の安定化、アテローム性プラークの除去、オートファジーのモジュレート、神経伝達物質レベルのモジュレートおよびＧＡＢＡ（Ａ）α５受容体の阻害が含まれる。このような治療薬は、アルツハイマー病を有する対象における認知機能を維持および／または回復することができ、認知機能の後退を遅延させることができ、脳の神経可塑性および回復を促進することができる。
【０１５１】
医薬組成物中のＲｇｐ阻害剤と一緒にすることができる活性剤には、これらに限定されないが、抗生物質（すなわち、殺菌性化合物および静菌性化合物）、コリンエステラーゼ阻害剤、アルファ−７ニコチン酸受容体モジュレーター、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤（ｔｈｅｒａｐｙ）、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液／脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）が含まれる。
【０１５２】
いかなる好適な抗生物質も、本発明の医薬組成物において１つまたはそれより多くのＲｇｐ阻害剤と一緒にすることができる。ある特定の実施形態では、本発明は、もう１つのＲｇｐ阻害剤、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに２５μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣ５０を有する抗生物質を含有する医薬組成物を提供する。例えば、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、２０μｇ／ｍｌ未満、１５μｇ／ｍｌ未満、１０μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満、６μｇ／ｍｌ未満または５μｇ／ｍｌ未満であり得る。一部の実施形態では、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、１μｇ／ｍｌ未満である。一部の実施形態では、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、０．２μｇ／ｍｌ未満である。
【０１５３】
殺菌性および静菌性化合物の例には、これらに限定されないが、キノロン系（例えば、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、オフラキサシン、トロバフロキサシン、シタフロキサシンなど）、β−ラクタム系（例えば、アモキシシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘａｃｉｌｉｎ）−クラブラン酸塩、ピペラシリン−タゾバクタム、ペニシリンＧなどのペニシリン、およびセフトリアキソンなどのセファロスポリン）、マクロライド系（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンなど）、カルバペネム系（例えば、ドリペネム、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｉｎｅｍ）、エルタペネムなど）、チアゾリド系（例えば、チゾキサニジン（ｔｉｚｏｘａｎｉｄｉｎｅ）、ニタゾキサニジン（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｉｎｅ）、ＲＭ４８０７、ＲＭ４８０９など）、テトラサイクリン系（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エラバサイクリンなど）、クリンダマイシン、メトロニダゾール、およびサトラニダゾールが含まれる。殺菌性および静菌性化合物には、嫌気性グラム陰性菌による生物膜の形成を阻害するか、または他の方法で、それを妨害する薬剤も含まれる。このような薬剤には、オキサンテル、モランテル、チアベンダゾールなどが含まれる。本発明の組成物は、１つまたはそれより多く（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多く）の殺菌性／静菌性化合物と一緒に、１つまたはそれより多くのＲｇｐ阻害剤を含有することができる。殺菌性／静菌性化合物を含有する組成物は、さらに、クロルヘキシジン（例えば、クロルヘキシジン二グルコン酸塩）を単独で、または亜鉛化合物（例えば、酢酸亜鉛）と組み合わせて含有することができ、投与される抗生物質と組み合わせて使用することもできる。
【０１５４】
一部の実施形態では、ペニシリン（例えば、アモキシシリン）とメトロニダゾールとの組み合わせ、またはペニシリン（例えば、アモキシシリン）、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンの組み合わせが使用される。一部の実施形態では、抗生物質は、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、アモキシシリン、クリンダマイシン、オーグメンチン、サトラニダゾールおよびそれらの組み合わせから選択される。
【０１５５】
適切なコリンエステラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ドネペジル、ドネペジル／メマンチン、ガランタミン、リバスチグミンおよびタクリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。適切なセロトニンモジュレーターの例には、これらに限定されないが、イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。適切なアルファ−７ニコチン酸受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、エンセニクリンおよびＡＰＮ１１２５などのアルファ−７アゴニストが含まれる。適切なＮＭＤＡモジュレーターには、これらに限定されないが、メマンチンおよびその誘導体などのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが含まれる。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、神経学的疾患に関連する生体分子標的を対象とする活性剤も含有することができる。このような標的には、ベータアミロイドペプチド（ベータアミロイド、ａｂｅｔａまたはＡβとも呼ばれる）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥとも呼ばれる）、および微小管結合タウ（タウタンパク質または単にタウとも呼ばれる）が含まれる。
【０１５７】
Ａβ標的治療剤には、とりわけ、Ａβ産生の阻害剤（ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、アルファ−セクレターゼアクチベーターなど）、Ａβ凝集阻害剤、Ａβオリゴマー化阻害剤、およびＡβクリアランスの上方調節剤が含まれる（例えば、Ｊｉａら、ＢｉｏＭｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２０１４年、論文ＩＤ８３７１５７、ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１４／８３７１５７を参照されたい）。Ａβ標的治療剤の例には、これらに限定されないが、抗体、ピオグリタゾン、ベガセスタット、アトルバスタチン、シンバスタチン、エタゾレートおよびトラミプロセート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５８】
ＡｐｏＥ標的治療剤の例には、これらに限定されないが、レチノイドＸ受容体アゴニスト（Ｃｒａｍｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２年、３３５巻（６０７５号）、１５０３〜１５０６頁を参照されたい）およびＬｉｕら（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１３年、９巻（２号）：１０６〜１１８頁）により記載されている他のものが含まれる。タウ標的治療剤には、これらに限定されないが、メチルチオニニウム、ロイコ−メチルチオニニウム、抗体、およびＬｅｅら（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ  ２０１１年；１巻：ａ００６４３７）により記載されたものが含まれる。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、補体標的治療剤を含有することもできる。このような治療剤は、自然免疫応答に関与する補体系の構成成分を標的とする。補体標的治療剤には、これらに限定されないが、ＲｉｃｋｌｉｎおよびＬａｍｂｒｉｓ（Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００７年、２５巻（１１号）：１２６５〜１２７５頁）により記載されたものが含まれる。
【０１６０】
適切な抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アパゾン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダク、ならびにそれらの薬学的に許容される塩などのＮＳＡＩＤが含まれる。
Ｖ．ジンジパインを阻害する、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する状態を処置する方法
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、ジンジパインを阻害する方法を提供する。本方法は、ジンジパインを有効量の本明細書に記載されている化合物と接触させるステップを含む。ある特定の実施形態では、ジンジパインは、アルギニンジンジパイン（例えば、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢ、または、１つもしくは複数のアミノ酸の置換、欠失および／もしくは他のペプチド配列の改変を含む変異体）である。ジンジパインの阻害は、ジンジパインを、本化合物の非存在下におけるジンジパイン活性と比べて、ジンジパインの活性を低減するのに十分な量の化合物と接触させることを一般に含む。例えば、ジンジパインをジンジパイン阻害剤と接触させると、約１％〜約９９％のジンジパイン阻害をもたらすことができる（すなわち、阻害されたジンジパインの活性は、本化合物の非存在下でのジンジパインの活性の９９％〜１％の範囲となる）。ジンジパイン阻害のレベルは、約１％〜約１０％、または約１０％〜約２０％、または約２０％〜約３０％、または約３０％〜約４０％、または約４０％〜約５０％、または約５０％〜約６０％、または約６０％〜約７０％、または約７０％〜約８０％、または約８０％〜約９０％、または約９０％〜約９９％の範囲とすることができる。ジンジパイン阻害のレベルは、約５％〜約９５％、または約１０％〜約９０％、または約２０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％の範囲とすることができる。一部の実施形態では、ジンジパインを本明細書に記載されている化合物と接触させると、完全な（すなわち、１００％）ジンジパイン阻害がもたらされる。
【０１６２】
上記の通り、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる感染およびジンジパイン活性は、歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎および他の障害の発症にリンクしている。Ｂｏｓｔａｎｃｉら  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ、２０１２年、３３３巻（１号）：１〜９頁；Ｇｈｉｚｏｎｉら  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ、２０１２年、２０巻（１号）：１０４〜１２頁；Ｇａｔｚら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ、２００６年、２巻（２号）：１１０〜７頁；Ｓｔｅｉｎら  Ｊ  Ａｍ  Ｄｅｎｔ  Ａｓｓｏｃ、２００７年、１３８巻（１０号）：１３１４〜２２頁；ｑｕｉｚ  １３８１〜２頁；Ｎｏｂｌｅら  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００９年、８０巻（１１号）：１２０６〜１１頁；Ｓｐａｒｋｓ  Ｓｔｅｉｎら  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ、２０１２年、８巻（３号）：１９６〜２０３頁；Ｖｅｌｓｋｏら  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ、２０１４年、９巻（５号）：ｅ９７８１１；Ｄｅｍｍｅｒら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２０１５年、９４巻（９Ｓ号）：２０１−Ｓ−１１Ｓ；ＡｔａｎａｓｏｖａおよびＹｉｌｍａｚ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１４年、２９巻（２号）：５５〜６６頁；Ｙｏｎｅｄａら  ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０１２年、１２巻：１６頁を参照されたい。
【０１６３】
アルギニンジンジパインＡ（ＲｇｐＡ）、アルギニンジンジパインＢ（ＲｇｐＢ）およびリシンジンジパイン（Ｋｇｐ）を含めた、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓにより産生される細胞外プロテアーゼは、結合組織および血漿中の幅広い範囲のタンパク質（例えば、コラーゲン、免疫グロブリンおよびプロテイナーゼ阻害剤など）も分解することができる。ジンジパインは、体循環ならびに／または滑膜細胞および軟骨細胞に進入することができ、それらはまた、カリクレイン−キニンカスケード、血液凝固および宿主防御システムへの破壊を引き起こすことができる。関節および循環系にジンジパインを有する患者は、骨関節炎の一因となる、滑膜細胞および／または軟骨細胞のジンジパイン誘導性死滅を受けることがある。
【０１６４】
ＲｇｐＢおよびＫｇｐは、ヒトおよびイヌの関節に浸潤することができ、骨関節炎の発症の一因となることが最近、発見された。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびジンジパインは、いくつかの経路により、関節組織に浸潤することができると考えられている。ジンジパインは、分泌されて、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの外側膜表面に輸送され得るか、またはこの細菌により、外膜小胞中に放出され得る。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、歯周組織、冠動脈、大動脈、および最近では肝臓において既に同定されている。これらのニッチ（ｎｉｃｈ）のいずれかから体循環中へのＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインの放出により、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインの関節への移行がもたらされ得る。Ｔｒａｖｉｓら、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２０００年、４７７巻：４５５〜６５頁；Ｂｙｒｎｅら、Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９年、２４巻（６号）：４６９〜７７頁；Ｍａｈｅｎｄｒａら、Ｊ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ、２００９年、８巻（２号）：１０８〜１３頁；Ｓｔｅｌｚｅｌ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、２００２年、７３巻（８号）：８６８〜７０頁；Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ、２０１３年、１８３２巻（１２号）：２０３５〜２０４３頁を参照されたい。
【０１６５】
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインは、血液／関節バリアを保護する内皮細胞を分解することにより、または半月板損傷などの関節への外傷事象によって関節に進入することもでき、これにより、関節組織の一体性が恒久的または一時的に低下する。外傷性関節損傷におけるこのような破壊は、例えば、感染している個体における、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインの浸潤、ならびにその後の慢性骨関節炎の発症の一因となる恐れがある。フットボールのような接触スポーツにおける運動選手を含めた、外傷性関節損傷の高いリスクにあるヒトを、ジンジパイン阻害剤により予防的に処置して、外傷関連骨関節炎のリスクを低減することができる。
【０１６６】
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびジンジパインはまた、能動輸送、受動輸送またはマクロファージ送達を含めた他の機構により、関節に到達することもできる。これらの機構のいずれかに起因する骨関節炎は、単一の関節に限定され得るか、または複数の関節に存在し得る。
【０１６７】
ヒトと同様に、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染および歯周病は、成体のイヌおよびネコに影響を及ぼす、最も一般的な感染症の１つである。関節および循環系にＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染およびジンジパインを有するイヌおよびネコは、ジンジパイン誘導性細胞死による、歯周病および骨関節炎を経験することがあり、これは、本発明の方法により処置または予防することができる。高齢のイヌは、前十字靱帯（ＡＣＬ）の変性に関連する一般的な炎症性膝関節炎を含めた骨関節炎の多くの特徴を自然に発症する。炎症性膝関節炎およびＡＣＬ変性を有するイヌのＭｕｉｒらによる研究により、罹患しているイヌに由来する膝関節の３７％において、幅広い範囲の細菌種に由来するＤＮＡが検出された。Ｍｕｉｒらは、細菌がイヌにおける炎症性関節炎の病因における重要な原因因子となり得ると仮説を立てた。Ｍｕｉｒらの研究では、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに由来するＤＮＡが、イヌの関節では検出されなかった。Ｍｕｉｒら、Ｍｉｃｒｏｂ  Ｐａｔｈｏｇ、２００７年、４２巻（２−３号）：４７〜５５頁を参照されたい。しかし、ヒトと同様に、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、成体のイヌに影響を及ぼす一般的な経口病原体であり、菌血症の結果として、口腔から関節組織に移行する可能性があり得る。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、インビトロで軟骨細胞に感染し、軟骨細胞のアポトーシスを引き起こすことが実証されており、イヌとヒトの両方の骨関節炎における軟骨損失の経路を示している。Ｒｏｈｎｅｒら、Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ、２０１０年、８７巻（４号）：３３３〜４０頁；Ｈｏｕｌｅら、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ、２００３年、２２１巻（２号）：１８１〜５頁；Ｋａｔａｏｋａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ、２０１４年、２８巻：３５６４〜３５７８頁；Ｐｉｓｃｈｏｎら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、２００９年、６８巻（１２号）：１９０２〜７頁を参照されたい。
【０１６８】
したがって、Ｒｇｐ阻害剤は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって引き起こされるか、または他の方法でＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって影響を受ける、脳障害などの疾患および状態を処置するために使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の上記の本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトまたは動物（例えば、イヌ）の脳における活性Ｒｇｐを阻害し、細胞保護性または神経保護性である。「神経保護性」とは、化合物が、ニューロンへの異常な変化またはニューロンの死を予防することを意味する。したがって、本発明の化合物は、例えば、脳障害（例えば、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病など）、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、網膜障害（例えば、加齢黄斑変性）および緑内障の処置に有用である。
【０１７０】
一部の実施形態では、疾患または状態は、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、早産、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障から選択される。
【０１７１】
一部の実施形態では、疾患または状態は、脳障害である。
【０１７２】
一部の実施形態では、脳障害は、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群より選択される。
【０１７３】
一部の実施形態では、脳障害はアルツハイマー病である。
【０１７４】
一部の実施形態では、本方法は、コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤から選択される１つまたはそれより多くの活性剤を対象に投与するステップをさらに含む。
【０１７５】
一部の実施形態では、疾患または状態は、歯周病である。一部の実施形態では、疾患または状態は、肝疾患である。一部の実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。一部の実施形態では、疾患または状態は、網膜障害である。一部の実施形態では、網膜障害は加齢黄斑変性である。
【０１７６】
一部の実施形態では、疾患または状態はがんである。一部の実施形態では、がんは、乳がん、口腔がん、膵臓がんまたは多型性神経膠芽腫である。
【０１７７】
本明細書に記載されているＲｇｐ阻害剤は、本発明の方法における任意の適切な用量で投与することができる。一般に、Ｒｇｐ阻害剤は、対象の体重１キログラムあたり、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの範囲の用量（すなわち、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ）で投与される。Ｒｇｐ阻害剤の用量は、例えば、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約２５〜２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５０〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。Ｒｇｐ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。投与量は、患者の必要性、処置される障害の重症度および投与される特定の製剤に応じて変えることができる。患者に投与される用量は、患者において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズは、特定の患者における薬物の投与に伴う、任意の有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定されるであろう。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、通常の医師の技量の範囲内にある。総投与量は分割して、疾患または状態を処置するのに適切な期間にわたり、小分けにして投与され得る。
【０１７８】
Ｒｇｐ阻害剤は、特定の障害の性質、その重症度、およびＲｇｐ阻害剤が投与される対象の総合的な状態に応じて変わることになる期間、投与することができる。投与は、例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎、または１２時間毎を含めた１日２回、またはそれらの間の任意の間の間隔で行うことができる。投与は、毎日１回、または３６時間もしくは４８時間に１回、または１か月もしくは数カ月に１回、行うことができる。処置後、対象は、対象の状態の変化、および障害の症状の緩和をモニタリングされ得る。Ｒｇｐ阻害剤の投与量は、対象が特定の投与量レベルに有意に応答しない状況では、増加させることができるか、または障害の症状の軽減が観察される場合、もしくは障害が改善された場合、もしくは許容できない副作用が特定の投与量で認められる場合、その用量は低下させることができる。
【０１７９】
治療有効量のＲｇｐ阻害剤は、投与の間に、少なくとも１時間、または６時間、または１２時間、または２４時間、または３６時間、または４８時間の間隔を含む処置レジメンで対象に投与することができる。投与は、少なくとも７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２１６または２４０時間（すなわち、３、４、５、６、７、８、９または１０日）の間隔で行うことができる。ある特定の実施形態では、１つまたはそれより多くのＲｇｐ阻害剤の投与は、数カ月から数年の範囲に及ぶ期間にわたり長期的に行われる。したがって、本発明の一部の実施形態は、上記のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、化合物が少なくとも１年間、対象に投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物は、少なくとも１０年間、対象に投与される。一部の実施形態では、本化合物は、少なくとも６０年間、対象に投与される。
【０１８０】
本発明の方法によるＲｇｐ阻害剤の投与により、通常、対象における活性Ｒｇｐの循環レベルの低下、および／または脳における活性Ｒｇｐの低下がもたらされる。ある特定の実施形態では、本発明の方法によるＲｇｐ阻害剤の投与により、活性Ｒｇｐの循環レベルが少なくとも２０％低下し、かつ／または脳における活性Ｒｇｐが少なくとも２０％低下する。例えば、Ｒｇｐの循環レベルおよび／または脳におけるＲｇｐのレベルは、Ｒｇｐ阻害剤の最初の投与の２４時間前の対応するＲｇｐレベルと比べて、好ましくは約２５％〜約９５％、または約３５％〜約９５％、または約４０％〜約８５％、または約４０％〜約８０％低下する。
【０１８１】
Ｒｇｐ阻害剤は、単独で、または上記の１つもしくは複数の追加の治療活性剤と組み合わせて投与することができる。１つまたはそれより多くの追加の治療上有効な薬剤には、例えば、（ｉ）哺乳動物における、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢ、および／もしくはＫｇｐの産生、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐの体循環もしくは脳への移動、ならびに／またはＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐの病理学的作用（例えば、神経毒性作用）を阻害する、薬学的に許容される薬剤、（ｉｉ）Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに関して、静菌性または殺菌性である抗菌剤、（ｉｉｉ）ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／またはＫｇｐに結合する１つまたはそれより多くの抗体（例えば、ＲｇｐＢの免疫グロブリンドメインの最初の半分に結合する１８Ｅ６、Ｋｇｐ触媒ドメイン内のエピトープを認識する、Ｋｇｐ特異的モノクローナル抗体７Ｂ９、上述のいずれかのヒト化変種である、ＲｇｐＡ抗体である６１Ｂｇ  １．３など）、（ｉｖ）ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐ、またはＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓにより発現される他のタンパク質に結合する抗体のエピトープ、ならびに（ｖ）上述のいずれかの組み合わせが含まれる。
【０１８２】
追加の治療活性剤には、Ａβペプチドレベル低下剤、病原性レベルタウ低下剤、微小管安定剤、アテローム性プラークを除去することが可能な薬剤、β−アミロイドおよびタウの循環レベルを低下させる薬剤、オートファジーのモジュレーター、神経伝達物質レベル調節剤、ＧＡＢＡ（Ａ）α５受容体阻害剤、ならびにアルツハイマー病の認知機能および機能欠損を維持および／もしくは回復する、ならびに／またはアルツハイマー病における認知機能の低下および機能欠損を遅延させる一助となる追加の薬剤も含まれる。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、生体利用率を向上し、血液脳関門の透過を増大させ得るリトナビル（ＲＴＶ）と組み合わせて、本明細書に記載されている１つまたはそれより多くのＲｇｐ阻害剤を含有することができる。例えば、リトナビルは、Ｐ４５０  ３Ａ４酵素を阻害し、こうして初回通過代謝を低下させることにより、血漿中レベルを増加させる経口のペプチドＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と一般に一緒にされる（Ｗａｌｍｓｌｅｙら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００２年、３４６巻（２６号）：２０３９〜４６頁を参照されたい）。さらに、ＲＴＶは、血液脳関門を含めた、多くの組織中で見いだされる、膜貫通流出ポンプであるＰ−グリコタンパク質に結合し、これにより、共投与される化合物のより良好な脳への接近が可能になる（Ｍａｒｚｏｌｉｎｉら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ、２０１３年、１０巻（６号）：２３４０〜９頁を参照されたい）。したがって、ジンジパイン阻害剤の血漿中濃度および脳レベルを増加させるために、ＲＴＶおよびＲｇｐ阻害剤の組み合わせが使用され得る。米国特許出願第１４／８７５，４１６号に記載されるように、Ｋｇｐ阻害剤であるＫｙｔ−３６の１５分前にＲＴＶを経口投与することにより、半減期が増加し、したがってＲＴＶが他のジンジパイン阻害剤の半減期も増加させることが予期される。
【０１８４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ナツメグから単離されるメラバリコン（ｍｅｌａｂａｒｉｃｏｎｅ）Ｃを含めた、天然ジンジパイン阻害剤と一緒に投与され得るか、またはクランベリー、緑茶、リンゴ、およびホップなどの植物に由来するポリフェノール化合物が、脳障害の処置または予防のために一緒に投与され得る。κ−カゼインペプチド（１０９−１３７）３４、ヒスタチン５およびＣＬ（１４−２５）、ＣＬ（Ｋ２５Ａ）およびＣＬ（Ｒ２４Ａ、Ｋ２５Ａ）を含めた、天然および非天然起源の抗微生物ペプチドも、本発明のＲｇｐ阻害剤と一緒に投与することができる（例えば、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、２０１４年、１０２巻（５号）：３７９〜８９頁を参照されたい）。
【０１８５】
本明細書に記載されているＲｇｐ阻害剤は、ジンジパインまたは他のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓタンパク質を標的とする抗体と共に投与することができる。抗体は、脳に接近するために血液脳関門の損傷に、またはジンジパインおよびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの伝播による末梢の妨害に依存し得る。抗体はまた、細菌を追い払う際の免疫系の効力を刺激する一助となり得る。１８Ｅ６および７Ｂ９を含む、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢまたはＫｇｐへの新規または既存の抗体を利用することができる。ＲｇｐＡ抗体である６１ＢＧ  １．３は、以前に、歯周処置後のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによるコロニーの再形成の予防において、局所的な有効性を実証している。Ｂｏｏｔｈら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、１９９６年、６４巻（２号）：４２２〜７頁を参照されたい。抗体は、ヒトにおいて使用するために、好ましくはヒト化される。これらに限定されないが、静脈内送達、皮下送達、鼻腔内送達、くも膜下送達、関節内送達、ベクター輸送および直接的な脳送達を含めた、半減期および脳への透過を改善するための生物製剤の送達のための当業者に公知の方法を使用することができる。
【０１８６】
本発明の方法は、本明細書に記載されているＲｇｐ阻害剤と、以下の追加の治療活性剤またはそれらの薬学的に許容される塩：アルギニン誘導体、ヒスタチン５、バキュロウイルスｐ３５、牛痘ウイルスサイトカイン応答修飾剤（ＣｒｍＡ（Ａｓｐ＞Ｌｙｓ））の単一点変異体、フェニルアラニル−ウレイド−シトルリニル−バリル−シクロアルギナル（ＦＡ−７０Ｃ１）、（アシクロキシ）メチルケトン（Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＨ２ＯＣＯ−２，４，６−Ｍｅ３Ｐｈ）、ペプチジルクロロ−メチルケトン（例えば、アルギニンのクロロメチルケトン誘導体、リシンのクロロメチルケトン誘導体など）、フルオロ−メチルケトン、ブロモ−メチルケトン、ケトペプチド、１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸［４−アミノ−１（Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ブチル］アミド（Ａ７１５６１）、アザペプチドフマルアミド、アザ−ペプチドマイケル受容体、ベンズアミジン化合物、アシクロメチルケトン、活性化因子Ｘ阻害剤（例えば、ＤＸ−９０６５ａ）、クランベリー非透析性画分、クランベリーポリフエノール画分、膵臓トリプシン阻害剤、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−２，４，６−Ｍｅ３−Ｐｈ、Ｅ−６４、クロルヘキシジン、亜鉛（例えば、酢酸亜鉛）のうちの１つもしくは複数、または上述のいずれかのうちの２つ、３つもしくはそれより多くとの組み合わせとの投与も包含する。これらの実施形態の一部では、Ｚｎは、本発明の方法において使用される化合物（例えば、クロルヘキシジン、ベンズアミジンなど）の効力および選択性を高めることができる。
【０１８７】
本発明のＲｇｐ阻害剤は、追加の治療活性剤と同じ組成物中で投与することができる。あるいは、追加の治療活性剤は、Ｒｇｐ阻害剤の投与前、それと同時に、またはその後に個別に投与することができる。
【実施例】
【０１８８】
ＶＩ．実施例
実施例１。Ｎ−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−メチルシアナミド（１）の調製
【化２２】
2020519606.tif 000023
化合物１．５（３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物１．４（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ、収率７２．４２％）を褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H7N2Br:223;  found  223;  RT=1.049  min。
【０１８９】
化合物１．４（１．９０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．４５ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（４．６５ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ、２．５０当量）およびＤＭＡＰ（３１２．１８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物１．３（２．５０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率６９．３２％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.16  -  1.49  (m,  21  H)  7.89  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)  7.92  -  8.03  (m,  2  H)  8.10  (s,  1  H)  8.42  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C19H23N2BrO4:423;  found  423;  RT=0.957  min。
【０１９０】
化合物１．３（１．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５７．２１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４６ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、３当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８１９．３３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．４０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９７２．４９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物１．２（１．２０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率７１．５８％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C25H35N3O6:474;  found  474;  RT=0.936  min。
【０１９１】
化合物１．２（１．２０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、化合物１．１（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率８３．９２％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  重水)  δ  ppm  7.08  (d,  J=7.06  Hz,  1  H)  7.38  (d,  J=6.84  Hz,  1  H)  7.59  -  7.69  (m,  2  H)  7.78  (d,  J=8.60  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H11N3O6:174;  found  174;  RT=0.236  min。
【０１９２】
化合物１．１（１００ｍｇ、４０６．２７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１７０．６５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、７９．０１μＬ、５当量）およびＢｒＣＮ（４３．０３ｍｇ、４０６．２７μｍｏｌ、２９．８８μＬ、１当量）を添加した。この混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物１（２ｍｇ、８．０７μｍｏｌ、収率１．９９％、純度８０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.43  -  3.48  (m,  3  H)  6.78  -  6.84  (m,  2  H)  6.88  -  6.96  (m,  1  H)  6.89  -  6.92  (m,  1  H)  7.51  -  7.55  (m,  1  H)  7.71  (d,  J=2.43  Hz,  1  H)  7.75  (d,  J=5.73  Hz,  1  H)  7.79  (d,  J=8.82  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H10N4:199;  found  199;  RT=2.246  min。
実施例２。３−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボニトリル（２）の調製
【化２３】
2020519606.tif 000024
【０１９３】
化合物２．３（８００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、化合物５０（１．６１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（２．８６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（２．２１ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水２０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物２．２（７５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率３２．９２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  2.09  -  2.20  (m,  2  H)  3.51  -  3.74  (m,  4  H)  4.45  (s,  2  H)  4.90  (s,  1  H)  5.93  (s,  1  H)  6.21  (d,  J=6.0  Hz,  1  H)  7.33  -  7.37  (m,  5  H)  7.91  (d,  J=6.4  Hz,  1  H)。
【０１９４】
Ｈ２を、化合物２．２（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、２５℃で５０ｐｓｉで１６時間吹き込んだ。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。化合物２．１（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率８７．１８％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.93  -  1.97  (m,  2  H)  2.09  -  2.12  (m,  2  H)  2.88  -  3.09  (m,  4  H)  4.90  -  4.93  (m,  1  H)  6.06  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.20  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.69  (d,  J=6.4  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C8H11N3O・2(C2HF3O2):166;  found  166;  RT=0.214  min。
【０１９５】
化合物２．１（１００ｍｇ、５５７．９７μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１４４．２２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１９４．８９μＬ、２当量）およびＢｒＣＮ（５９．１０ｍｇ、５５７．９７μｍｏｌ、４１．０４μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水１０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル＝０：１）により精製した。生成物２（９ｍｇ、４４．０７μｍｏｌ、収率７．９０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H12N4O:204;  found  205;  RT=1.672  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  2.12  -  2.26  (m,  2  H)  3.59  -  3.69  (m,  4  H)  4.44  (s,  2  H)  4.92  (s,  1  H)  5.92  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.20  (dd,  J=6.4  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.93  (d,  J=6.0  Hz,  1  H)。
実施例３。２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（３）の調製
【０１９６】
化合物３．５（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（７９６．１５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＡＰ（６８．０２ｍｇ、５５６．８０μｍｏｌ、０．１６当量）およびＴＥＡ（５２８．２１ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、７２３．５８μＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を２５℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物３．４（１．３０ｇ、粗製）を無色油状物として得た。
【化２４】
2020519606.tif 000025
LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H25NSO5:  355;  found  300;  RT=0.866  min。
【０１９７】
化合物３．３（４４３．３０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３１．７６ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで化合物３．４（１．３０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、そして９．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物３．２（２００ｍｇ、６８１．７６μｍｏｌ、収率１８．６３％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  293;  found  294;  RT=0.663  min。
【０１９８】
化合物３．２（２００ｍｇ、６８１．７６μｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの溶液（５ｍＬ）に添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物３．１（２２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H15N3O:  193;  found  194;  RT=0.161  min。
【０１９９】
化合物３．１（１００ｍｇ、５１７．４６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２６７．５１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３６１．５０μＬ、４当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（ｃａｒｂｏｎｏｎｉｔｒｉｄｉｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（５４．８１ｍｇ、５１７．４６μｍｏｌ、３８．０６μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ９ｍＬ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン４ｍＬ（４ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物３（４０ｍｇ、１８３．２８μｍｏｌ、収率３５．４２％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N4O:  218;  found  219;  RT=1.884  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.83  -  1.93  (m,  1  H)  1.93  -  2.05  (m,  2  H)  2.07  -  2.18  (m,  1  H)  3.38  -  3.58  (m,  2  H)  3.89  -  4.06  (m,  3  H)  4.46  (br  s,  2  H)  6  (d,  J=2.01  Hz,  1  H)  6.25  (dd,  J=6.02,  2.01  Hz,  1  H)  7.90  (d,  J=5.52  Hz,  1  H)。
実施例４。Ｎ−（（４−アミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシアナミド（４）の調製
【化２５】
2020519606.tif 000026
【０２００】
化合物４．７（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＰｈＯＨ（２．４５ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ、８当量）中の溶液に、ＫＯＨ（３６５．３７ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４９）は、この反応が成功したことを示した。この反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物４．６の残渣（０．５ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これを第二のバッチと合わせると、合計１．５ｇになった。
【０２０１】
化合物４．６（１．５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＮＨ４ＯＡｃ（１２．５０ｇ、１６２．２０ｍｍｏｌ、２２．８４当量）中の混合物に、一度でＮ２下で。この混合物を１４０℃で１２時間撹拌し、次いで１８０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで放冷し、その後、３Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。このように得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層を２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）で抽出した。その後、その水層のｐＨを、２Ｎの水酸化ナトリウムで１２に調整した。次いで、酢酸エチル（２０ｍｌ）での抽出により有機層を得、これをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物４．５（９００ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、収率９４．４８％）を明黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C7H6N2O:135;  found  135;  RT=0.199  min。
【０２０２】
化合物４．５（９００ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１当量）および安息香酸ベンゾイル（３．０４ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、２当量）のＰｙ（１０ｍＬ）中の混合物に、一度にＮ２下で。この混合物を１５０℃で８時間撹拌した。この混合物を５００ｍＬの水に注いだ。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、化合物４．４の粗生成物（１．５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、収率９３．８４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H10N2O2:239;  found  239;  RT=1.582  min。
【０２０３】
化合物４．４（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１０ｍＬ、２．５当量）を−７８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（６１３．５８ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、６４５．８７μＬ、４当量）を滴下により添加し、そして−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４）は、この反応が成功したことを示した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物４．３の粗生成物（０．２４ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０２０４】
２５℃で１時間撹拌している化合物４．３（２００ｍｇ、７５１．１７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＮＨ２（１１６．６５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、５当量）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８８．８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、次いでＡｃＯＨ（６７．６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６４．４４μＬ、１．５当量）を、ｐＨ＝０．３になるまで添加した。この混合物を２５℃で１１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）は、この反応が成功したことを示した。その反応残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その水層に５Ｎのａｑ．ＮａＯＨを、ＰＨ＝１１になるまで添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物４．２の残渣（１００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０２０５】
化合物４．２（１００ｍｇ、３５５．４８μｍｏｌ、１当量）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を８０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応溶液を減圧中で濃縮して、化合物４．１（１００ｍｇ、粗製）を黒褐色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H11N3O:178;  found:178;  RT=0.162  min。
【０２０６】
化合物４．１（１００ｍｇ、３９９．８０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２０６．６９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２７８．５５μＬ、４当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、ＢｒＣＮ（４６．５８ｍｇ、４３９．７８μｍｏｌ、３２．３５μＬ、１．１当量）を０℃で添加し、そして０℃で２０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物４（１．９５ｍｇ、９．６４μｍｏｌ、収率２．４１％）を明黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  7.76  (d,  J=6.11  Hz,  1  H)  6.97  (s,  1  H)  6.83  (dd,  J=6.11,  0.85  Hz,  1  H)  4.36  (s,  2  H)  2.92  (s,  3  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H10N4O:203;  found  203;  RT=1.683  min。
実施例５。Ｎ−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ−イソプロピルシアナミド（５）の調製
【化２６】
2020519606.tif 000027
【０２０７】
化合物５．９（２０ｇ、１１５．６０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６３．０７ｇ、２８９ｍｍｏｌ、６６．３９ｍＬ、２．５０当量）、ＤＭＡＰ（４．２４ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＴＥＡ（３５．０９ｇ、３４６．８０ｍｍｏｌ、４８．０７ｍＬ、３当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に水１００ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製した。化合物５．８（２７．７０ｇ、７４．２１ｍｍｏｌ、収率６４．２０％）を無色油状物として得た。
【０２０８】
化合物５．８（２７．７０ｇ、７４．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５．０２ｇ、１４８．４３ｍｍｏｌ、２０．５７ｍＬ、２当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（６．７８ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびプロパ−２−エン酸メチル５．７（２５．５６ｇ、２９６．８６ｍｍｏｌ、２６．６２ｍＬ、４当量）を２５℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を８０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物にＨ２Ｏ  ５００ｍＬを２５℃で添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン２００ｍＬ（２００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）により精製した。化合物５．６（２４ｇ、６３．４２ｍｍｏｌ、収率８５．４６％）を白色固体として得た。
【０２０９】
化合物５．６（２４ｇ、６３．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）中の溶液に、Ｐｄ−ＣをＡｒ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で２４時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により濾別した。その濾液を濃縮乾固させた。化合物５．５（２２ｇ、５７．８３ｍｍｏｌ、収率９１．１９％）を白色固体として得た。
【０２１０】
化合物５．５（６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（１．８９ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で１７時間撹拌した。そのｐＨを、クエン酸を次第に添加することにより、およそ４に調整した。すると、固体が析出し、濾過して、化合物５．４（４ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、収率６９．２２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  -  H]  calcd  for  C13H18N2O4:  266;  found  265;  RT=0.859  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.45  -  1.59  (m,  7  H)  2.56  -  2.70  (m,  2  H)  2.83  -  2.98  (m,  2  H)  6.91  (dd,  J=5.18,  1.43  Hz,  1  H)  7.71  (d,  J=0.66  Hz,  1  H)  8.06  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)。
【０２１１】
化合物５．４（２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＰＰＡ（２．４８ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、１．２０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、２当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで９０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を、ＮａＯＨ（１．２０ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に滴下により添加し、そして２５℃で１８時間撹拌した。そのｐＨを、１ＭのＨＣｌを次第に添加することによりおよそ６に調整し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０）と水（３０）との間で分配した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物５．３（８００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率４４．８９％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H19N3O2:  237;  found  294;  RT=1.547  min。
【０２１２】
化合物５．３（８００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、アセトン（１９５．８０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２４７．８５μＬ、１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、そのｐＨを、氷酢酸を次第に添加することによりおよそ５に調整した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、２．５４当量）を０℃でＮ２下で一度に添加し、次いで２５℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応を、１０ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチし、透明な黄褐色の溶液が得られ、これをＤＣＭ（３×１５ｍＬ）により抽出した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物５．２（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率４２．４３％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H25N3O2:  279;  found  280;  RT=1.473  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.33  (dd,  J=6.50,  1.21  Hz,  13  H)  1.55  (s,  9  H)  2.97  -  3.12  (m,  5  H)  3.35  -  3.45  (m,  3  H)  6.83  (dd,  J=6.73,  1.65  Hz,  1  H)  6.90  (dd,  J=1.54,  0.66  Hz,  1  H)  7.20  (dd,  J=5.73,  1.54  Hz,  1  H)  7.55  (d,  J=0.66  Hz,  1  H)  7.78  (d,  J=6.84  Hz,  1  H)  8.19  (d,  J=5.95  Hz,  1  H)。
【０２１３】
化合物５．２（２００ｍｇ、７１５．８７μｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの溶液（５ｍＬ）に添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５．１（１８０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H17N3:  179;  found  180;  RT=0.250  min。
【０２１４】
化合物５．１（１１０ｍｇ、６１３．６３μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３１７．２２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、４２８．６８μＬ、４当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＢｒＣＮ（６５ｍｇ、６１３．６３μｍｏｌ、４５．１４μＬ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そして０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２ｍＬと水２ｍＬとの間で分配した。その有機相を分離し、ブライン２ｍＬ（２ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、生成物５（１１ｍｇ、５３．８５μｍｏｌ、収率８．７８％）を明黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H16N4:  204;  found  205;  RT=1.164  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.22  (d,  J=6.62  Hz,  5  H)  2.80  -  2.89  (m,  1  H)  2.84  (t,  J=7.28  Hz,  1  H)  3.03  -  3.13  (m,  1  H)  3.20  (t,  J=7.28  Hz,  2  H)  6.44  (s,  1  H)  6.53  (dd,  J=5.51,  1.32  Hz,  1  H)  7.98  (d,  J=5.51  Hz,  1  H)。
実施例６。Ｎ−（３−（２−アミノピリジン−４−イル）プロピル）−Ｎ−イソプロピルシアナミド（６）の調製
【化２７】
2020519606.tif 000028
【０２１５】
化合物６．９（２０ｇ、１１５．６０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６３．０７ｇ、２８９ｍｍｏｌ、６６．３９ｍＬ、２．５０当量）、ＤＭＡＰ（４．２４ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＴＥＡ（３５．０９ｇ、３４６．８０ｍｍｏｌ、４８．０７ｍＬ、３当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物に水１００ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製した。化合物６．８（２７．７０ｇ、７４．２１ｍｍｏｌ、収率６４．２０％）を無色油状物として得た。
【０２１６】
化合物６．８（２７．７０ｇ、７４．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５．０２ｇ、１４８．４３ｍｍｏｌ、２０．５７ｍＬ、２当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（６．７８ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびプロパ−２−エン酸メチル（２５．５６ｇ、２９６．８６ｍｍｏｌ、２６．６２ｍＬ、４当量）を２５℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を８０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物にＨ２Ｏ  ５００ｍＬを２５℃で添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン２００ｍＬ（２００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）により精製した。化合物６．７（２４ｇ、６３．４２ｍｍｏｌ、収率８５．４６％）を白色固体として得た。
【０２１７】
化合物６．７（２４ｇ、６３．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）中の溶液に、Ｐｄ−ＣをＡｒ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で２４時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により濾別した。その濾液を濃縮乾固させた。化合物６．６（２２ｇ、５７．８３ｍｍｏｌ、収率９１．１９％）を白色固体として得た。
【０２１８】
化合物６．５（６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（１．８９ｇ、４７．３１ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で１７時間撹拌した。そのｐＨを、クエン酸を次第に添加することによりおよそ４に調整した。すると、固体が析出し、濾過して、化合物６．４（４ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、収率６９．２２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  -  H]  calcd  for  C13H18N2O4:  265;  found  265;  RT=0.859  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.45  -  1.59  (m,  7  H)  2.56  -  2.70  (m,  2  H)  2.83  -  2.98  (m,  2  H)  6.91  (dd,  J=5.18,  1.43  Hz,  1  H)  7.71  (d,  J=0.66  Hz,  1  H)  8.06  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)。
【０２１９】
化合物６．４（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ｉ−ＰｒＮＨ２（６．９０ｇ、１１６．７３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、４４．３８当量）に２５℃で添加した。この混合物に、ＡｌＭｅ３（５６８．７９ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３当量）を２５℃で滴下により添加した。得られた混合物を２５℃で２３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６．３（６７７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率６３．１７％）を得た。
【０２２０】
化合物６．３（６７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの溶液（１０Ｍ、８７２μＬ、４当量）を、０℃で１分間かけてＮ２下で滴下により添加した。次いで、２５℃で４時間撹拌した。この反応を、６ｍｌのメタノールの添加によりクエンチし、次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。この混合物を、ｐｒｅ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物６．２（７０ｍｇ、２３８．５８μｍｏｌ、収率１０．９４％）（７０ｍｇ、２３８．５８μｍｏｌ、収率１０．９４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M+H]  calcd  for  C16H27N3O2:  294;  found  294;  RT=0.735  min。
【０２２１】
化合物６．２（７０ｍｇ、１７７．８８μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の混合物に、２５℃で１３時間。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物６．１（６５ｍｇ、粗製）を明黄色油状物として得た。
【０２２２】
化合物６．１（６３ｍｇ、２３６．６６μｍｏｌ、１当量）およびＢｒＣＮ（２５．０７ｍｇ、２３６．６６μｍｏｌ、１７．４１μＬ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１２２．３４ｍｇ、９４６．６４μｍｏｌ、１６５．３２μＬ、４当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、６（１０ｍｇ、４５．８１μｍｏｌ、収率１９．３６％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H18N4:  219;  found  219;  RT=2.279  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.25  -  1.28  (d,  J=6.0  6  H)  1.90  -  2.10  (m,  2  H)  2.50  -  2.62  (m,  2  H)  2.96-2.99  (m,  2  H)  3.08-3.13  (m,  1  H)  4.37  (s,  2  H)  6.35(s,  1  H)  6.4  -  6.50(  d,  J=5.2  6  H)  7.98  -  7.99(  d,  J=5.2  1  H)。
実施例７。３−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボニトリル（７）の調製
【化２８】
2020519606.tif 000029
【０２２３】
化合物７．４（２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（５５４．２４ｍｇ、２３．０９ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで化合物７．５（２．９７ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ、２当量）をこの混合物に添加し、そして９０℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、そして氷水（５０ｍＬ）に注いだ。その水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。次いで、この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物７．２（２３０ｍｇ、９０％）を褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.46  (s,  9  H)  4  (dd,  J=9.79,  3.76  Hz,  2  H)  4.33  (dd,  J=9.54,  6.53  Hz,  2  H)  4.91  (t,  J=3.76  Hz,  1  H)  5.91  -  6.01  (m,  1  H)  6.18  (dd,  J=6.02,  1.51  Hz,  1  H)  7.84  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C13H19N3O3:  266;  found  266;  RT=1.547  min。
【０２２４】
化合物７．２（２３０ｍｇ、８６６．９１μｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に２５℃でＮ２下で溶解させた。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物に、少量の水およびアセトニトリルを添加し、次いでこれを凍結乾燥により後処理して、化合物７．１（３００ｍｇ、７２４．７５μｍｏｌ、収率８３．６０％、純度９５％、２ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、精製せずに次の工程に直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  4.27  (dd,  J=12.55,  4.52  Hz,  2  H)  4.63  (dd,  J=12.80,  6.78  Hz,  2  H)  5.25  -  5.42  (m,  1  H)  6.27  (d,  J=2.51  Hz,  1  H)  6.58  (dd,  J=7.28,  2.26  Hz,  1  H)  7.81  (d,  J=7.53  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C8H11N3O・2(C2HF3O2):166;  found  166;  RT=0.214  min。
【０２２５】
化合物７．１（５０ｍｇ、３０２．６８μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３０．６３ｍｇ、３０２．６８μｍｏｌ、４１．９６μＬ、１当量）およびＤＩＥＡ（１１７．３６ｍｇ、９０８．０４μｍｏｌ、１５８．５９μＬ、３当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＢｒＣＮの溶液（３２．０６ｍｇ、３０２．６８μｍｏｌ、２２．２６μＬ、１当量）を滴下により添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、生成物７（１３ｍｇ、６８．３５μｍｏｌ、収率２２．５８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  4.27  (dd,  J=8.82,  4.41  Hz,  2  H)  4.44  (br.  s.,  2  H)  4.48  -  4.59  (m,  2  H)  4.98  (br.  s.,  1  H)  5.77  (s,  1  H)  6.02  -  6.15  (m,  1  H)  7.94  (d,  J=5.73  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H10N4O:191;  found  191;  RT=1.014  min。
実施例８。４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル（８）の調製
【化２９】
2020519606.tif 000030
【０２２６】
化合物８．４（５００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、化合物８．３（９１３．９０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（１．７９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（１．３８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物に水２０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物８．２（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率２２．５２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.47  (s,  9  H)  1.72  -  1.77  (m,  2  H)  1.88  -  1.93  (m,  2  H)  3.33  -  3.37  (m,  2  H)  3.64  -  3.68  (m,  2  H)  4.37  (s,  2  H)  4.47  -  4.51  (m,  1  H)  5.98  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.25  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.90  (d,  J=  6.0  Hz,  1  H)。
【０２２７】
化合物８．２（２００ｍｇ、６８１．７６μｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そのケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。その固体から溶媒を減圧下で除去した。化合物８．１（１００ｍｇ、４３５．３３μｍｏｌ、収率６３．８５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  D2O-d4)  ppm  2.02  -  2.13  (m,  4  H)  3.18  -  3.36  (m,  4  H)  4.84  -  4.85  (m,  1  H)  6.33  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.49  (dd,  J=7.2  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.69  (m,  1  H)。
【０２２８】
化合物８．１（５０ｍｇ、２１７．６７μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２８．１３ｍｇ、２１７．６７μｍｏｌ、３８．０２μＬ、１当量）およびＢｒＣＮ（２３．０６ｍｇ、２１７．６７μｍｏｌ、１６．０１μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物に水５ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製した。生成物８（６．５０ｍｇ、２９．７８μｍｏｌ、収率１３．６８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N4O:218;  found  219;  RT=1.934  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.95  -  2.03  (m,  4  H)  3.23  -  3.48  (m,  4  H)  4.38  (s,  2  H)  4.56  (m,  1  H)  5.96  (s,  1  H)  6.24  (s,  1  H)  7.93  (d,  J=5.2  Hz,  1  H)。
実施例９。３−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル（９）の調製
【化３０】
2020519606.tif 000031
【０２２９】
化合物９．３（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（４７６．９９ｍｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。この混合物をＮ２下で２５℃で２時間撹拌し、次いで化合物９．４（２．５６ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、２当量）をこの混合物に添加し、そして９０℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、そして氷水（５０ｍＬ）に注いだ。その水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。次いで、この粗生成物を、（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物９．２（１３０ｍｇ、４２０．９８μｍｏｌ、収率４．２４％、純度９５％）を褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.17  -  1.49  (m,  9  H)  1.49  -  1.62  (m,  1  H)  1.74  -  2.06  (m,  3  H)  2.94  -  3.15  (m,  1  H)  3.32  -  4.14  (m,  3  H)  4.58  (br.  s.,  1  H)  6.32  (br.  s.,  1  H)  6.46  (d,  J=5.29  Hz,  1  H)  7.59  -  7.81  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  294;  found  294;  RT=1.046  min。
【０２３０】
化合物９．２（１３０ｍｇ、４４３．１４μｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に、２５℃でＮ２下で溶解させた。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、化合物９．１（８０ｍｇ、３９３．２７μｍｏｌ、収率８８．７５％、純度９５％）を黄色油状物として得た。この粗生成物を、精製せずに次の工程に直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  d  ppm  1.79  -  1.91  (m,  1  H)  1.94  -  2.15  (m,  3  H)  3.17  (br.  s.,  1  H)  3.33  (br.  s.,  1  H)  3.39  -  3.63  (m,  3  H)  5.03  (br.  s.,  1  H)  6.49  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  6.62  (dd,  J=7.28,  2.43  Hz,  1  H)  7.77  (d,  J=7.06  Hz,  1  H)。
【０２３１】
化合物９．１（８０ｍｇ、４１３．９７μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（１２５．６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１７２．１５μＬ、３当量）中の溶液に、ＢｒＣＮ（４３．８５ｍｇ、４１３．９７μｍｏｌ、３０．４５μＬ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を０℃でＮ２下で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この反応混合物に、４ｍＬの水を０℃で添加した。その水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（中性条件）により精製して、生成物９（１２ｍｇ、５０．５８μｍｏｌ、収率１２．２２％、純度９２％）を褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.59  -  1.72  (m,  1  H)  1.88  -  1.97  (m,  3  H)  3.34  -  3.41  (m,  1  H)  3.42  -  3.51  (m,  1  H)  4.62  -  4.72  (m,  1  H)  5.09  -  5.20  (m,  1  H)  6.22  -  6.32  (m,  1  H)  6.38  -  6.56  (m,  1  H)  7.65  -  7.80  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N4O:219;  found  219;  RT=1.148  min。
実施例１０。３−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボニトリル（１０）の調製
【化３１】
2020519606.tif 000032
【０２３２】
化合物１０．４（１．５０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、化合物１０．３（２．５５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（５．３６ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（４．１３ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、３．９７ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物に水５ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物１０．２（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率２１．０３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.46  (s,  9  H)  2.92  -  3  (m,  1  H)  3.75  -  3.79  (m,  2  H)  4.06  -  4.09  (m,  4  H)  4.39  (s,  2  H)  5.98  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.26  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.90  (d,  J=  5.6  Hz,  1  H)。
【０２３３】
化合物１０．２（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１２．６２当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、そして凍結乾燥させた。化合物１０．１（５００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  D2O-d4)  ppm  3.36  -  3.43  (m,  1  H)  4.40  -  4.12  (m,  2  H)  4.22  -  4.31  (m,  4  H)  6.42  (d,  J=2.8  Hz,  1  H)  6.62  (dd,  J=7.6  Hz,  2.4  Hz,  1  H)  7.69  (d,  J=6.8  Hz,  1  H)。
【０２３４】
化合物１０．１（３００ｍｇ、７３６．６１μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２８５．６０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３８５．９４μＬ、３当量）およびＢｒＣＮ（７８．０２ｍｇ、７３６．６１μｍｏｌ、５４．１８μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に水１０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル＝０：１）により精製した。生成物１０（１４ｍｇ、６８．５５μｍｏｌ、収率９．３１％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H12N4O:204;  found  205;  RT=1.750  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  3.13  -  3.19  (m,  1  H)  4.08  -  4.11  (m,  4  H)  4.31  -  4.35  (m,  2  H)  4.96  (s,  2  H)  6.05  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.30  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.88  (d,  J=6.0  Hz,  1  H)。
実施例１１。２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボニトリル（１１）の調製
【化３２】
2020519606.tif 000033
【０２３５】
化合物１１．４（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（５４０．３５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、７４０．２１μＬ、２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｓＣｌ（３６７．０２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２４７．９９μＬ、１．２０当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  １０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物１１．３（８５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。（第二のバッチと合わせて、合計１．３ｇを得た）。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H19NSO5:  265;  found  166,210;  RT=0.657,  0.693  min。
【０２３６】
化合物１１．３（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１１．５（４１４．９９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。次いで９０℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １５ｍＬで希釈し、そしてＥＡ  １０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をカラム（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物１１．２（２００ｍｇ、７１６μｍｏｌ、収率１８．９９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.42  (s,  9  H)  1.45  (s,  18  H)  1.78  (br.  s.,  3  H)  2.17  -  2.41  (m,  6  H)  2.98  -  3.12  (m,  6  H)  3.73  -  3.93  (m,  6  H)  4.21  -  4.33  (m,  3  H)  4.35  -  4.63  (m,  6  H)  6.03  (d,  J=1.51  Hz,  1  H)  6.30  (dd,  J=6.02,  2.01  Hz,  1  H)  7.89  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H21N3O3:  279;  found  187;  RT=0.576,  0.630  min。
【０２３７】
化合物１１．２（２００ｍｇ、７１６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１８．８６当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物１１．１（２４０ｍｇ、粗製）を明黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H13N3O:  179;  found  180;  RT=0.175,  0.240  min。
【０２３８】
化合物１１．１（５０ｍｇ、２７８．９９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１４４．２３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１９４．９１μＬ、４当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（２９．５５ｍｇ、２７８．９９μｍｏｌ、２０．５２μＬ、１当量）の、０．５ｍｌのＤＣＭ中の溶液を０℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ２ｍＬ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン３ｍＬ（３ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、生成物１１（１０ｍｇ、４８．９６μｍｏｌ、収率１７．５５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  2.32  -  2.43  (m,  1  H)  2.43  -  2.54  (m,  1  H)  4.06  -  4.25  (m,  3  H)  4.43  (br.  s.,  1  H)  4.64  -  4.77  (m,  1  H)  6.03  (d,  J=2.01  Hz,  1  H)  6.30  (dd,  J=5.52,  2.01  Hz,  1  H)  7.94  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H12N4O:  204;  found  205;  RT=1.754  min。
実施例１２。２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニトリル（１２）の調製
【化３３】
2020519606.tif 000034
【０２３９】
化合物１２．７（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に添加し、この反応物を１８℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物１２．６（２．１０ｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０２４０】
化合物１２．６（２．１０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）およびＴＥＡ（３．３９ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、３当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物に、化合物１２．５（５．１９ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、２．１０当量）を０℃で一度に添加した。次いで、この混合物を１８℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ  １０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ２０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン４０ｍＬ（４０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物１２．４（４．５０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  -  H]  calcd  for  C18H19N3O9S2:  485;  found  486;  RT=0.869  min。
【０２４１】
化合物１２．４（４．５０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１２．３（１．２２ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。次いで８０℃まで加熱し、そして１５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １２０ｍＬ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン８０ｍＬ（８０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物１２．２（２６０ｍｇ、６６２．５４μｍｏｌ、収率７．１５％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  -  H]  calcd  for  C17H20N4O5S:  392;  found  393;  RT=0.714  min。
【０２４２】
化合物１２．２（２６０ｍｇ、６６２．５４μｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３６６．２８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、チオフェノール（１４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１３５．１８μＬ、２当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で４時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物１２．１（８０ｍｇ、３８５．９７μｍｏｌ、収率５８．２６％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  -  H]  calcd  for  C11H17N3O:  207;  found  208;  RT=1.039  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.60  -  1.83  (m,  2  H)  1.91  -  2.10  (m,  2  H)  3.04  -  3.18  (m,  1  H)  3.49  (br  d,  J=12.80  Hz,  1  H)  3.65  (td,  J=7.37,  3.45  Hz,  1  H)  4.27  (dd,  J=10.79,  7.28  Hz,  1  H)  4.41  (dd,  J=10.79,  3.39  Hz,  1  H)  6.45  (d,  J=2.51  Hz,  1  H)  6.62  (dd,  J=7.28,  2.51  Hz,  1  H)  7.79  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)。
【０２４３】
化合物１２．１（７０ｍｇ、３３７．７２μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７４．５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５．９３μＬ、４当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（３５．７７ｍｇ、３３７．７２μｍｏｌ、２４．８４μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ９ｍＬ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン４ｍＬ（４ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物１２（１５ｍｇ、６４．５８μｍｏｌ、収率１９．１２％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  -  H]  calcd  for  C12H16N4O:  232;  found  233;  RT=  1.970  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.48  (br  d,  J=8.03  Hz,  2  H)  1.60  (br  s,  1  H)  1.74  (br  d,  J=6.65  Hz,  2  H)  3.10  -  3.19  (m,  1  H)  3.43  (br  s,  1  H)  3.54  (br  s,  1  H)  4.29  (d,  J=4.89  Hz,  2  H)  6.38  (d,  J=2.38  Hz,  1  H)  6.57  (dd,  J=7.28,  2.51  Hz,  1  H)  7.83  (br  s,  2  H)  7.87  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)。
実施例１３。Ｎ−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルシアナミド（１３）の調製
【化３４】
2020519606.tif 000035
【０２４４】
化合物１３．４（２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＢｒ４（５．６８ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＰＰｈ３（４．４９ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）により精製して、化合物１３．３（１．８０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率６６．２５％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.31  -  1.47  (m,  9  H)  2.80  -  2.91  (m,  3  H)  3.37  (br.  s.,  2  H)  3.46  -  3.59  (m,  2  H)。
【０２４５】
化合物１３．５（８３２．３５ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３６２．８４ｍｇ、１５．１２ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に化合物１３．３（１．８０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、そして９０℃まで加熱し、１４．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、そしてＥＡ  ２ｍＬ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物１３．２（１ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.37  -  1.56  (m,  9  H)  2.86  (s,  4  H)  2.94  (br.  s.,  2  H)  2.99  (s,  5  H)  3.54  -  3.68  (m,  1  H)  4.01  -  4.16  (m,  2  H)  6.10  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  6.18  -  6.32  (m,  1  H)  7.70  (d,  J=5.73  Hz,  1  H)  7.98  (s,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C13H21N3O3:  267;  found  268;  RT=0.631,  0.833  min。
【０２４６】
化合物１３．２（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨの溶液（８ｍＬ）に添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物１３．１（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９５．９４％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C8H13N3O:  167;  found  168;  RT=0.166,  0.258  min。
【０２４７】
化合物１３．１（１５０ｍｇ、８９７．０８μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４６３．７５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、６２６．６９μＬ、４当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（９５．０２ｍｇ、８９７．０８μｍｏｌ、６５．９８μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ３ｍＬ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン４ｍＬ（４ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物１３（１０ｍｇ、５２．０２μｍｏｌ、収率５．８０％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.83  -  2.93  (m,  3  H)  3.37  (t,  J=4.85  Hz,  2  H)  4.06  -  4.15  (m,  2  H)  5.90  (br.  s.,  2  H)  5.99  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  6.11  -  6.21  (m,  1  H)  7.74  (d,  J=6.17  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H14N4O:  192;  found  193;  RT=0.508  min。
実施例１４。Ｎ−（１−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）プロパン−２−イル）−Ｎ−メチルシアナミド（１４）の調製
【化３５】
2020519606.tif 000036
【０２４８】
化合物１４．７（１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．９５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、６．２６ｍＬ、３当量）、ＴＥＡ（３．６８ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ、４当量）およびＤＭＡＰ（３３２．７９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．３０当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜３：１）により精製した。化合物１４．６（１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率４０．２５％）を黄色固体として得た。
【０２４９】
化合物１４．６（１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４３８ｍｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜３：１）により精製した。化合物１４．５（５５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率７１．６８％）を白色固体として得た。
【０２５０】
化合物１４．５（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１４．４（３３０．３０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６５７．８８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２０℃で１５時間撹拌した。その水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。化合物１４．３（９００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.54  (s,  9  H),  2.29  (s,  3  H),  4.63  (s,  2  H),  6.52  (dd,  J=5.6  Hz,  2.0  Hz,  1  H),  7.58  (d,  J=2.0  Hz,  1  H),  8.13  (d,  J=  6.0  Hz,  1  H),  9.12  (s,  1  H)。
【０２５１】
化合物１４．３（３６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびメタンアミン（２Ｍ、１．３５ｍＬ、２当量）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（４０．５９ｍｇ、６７５．９５μｍｏｌ、３８．６６μＬ、０．５０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２１２．３８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＯ２が発生しなくなるまで固体のＮａＨＣＯ３で中和した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜０：１）により精製した。化合物１４．２（１１０ｍｇ、３９０．９７μｍｏｌ、収率２８．９６％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.18  (d,  J=  6.4  Hz,  3  H),  1.53  (s,  9  H),  2.49  (s,  3  H),  3.03  -  3.06  (m,  1  H),  3.89  -  4.02  (m,  2  H),  6.53  (dd,  J=5.6  Hz,  2.4  Hz,  1  H),  7.54  (d,  J=2.4  Hz,  1  H),  8.04  (d,  J=  6.0  Hz,  1  H)。
【０２５２】
化合物１４．２（１１０ｍｇ、３９０．９７μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、２０℃でＮ２下で。この混合物を２０℃で１５時間撹拌した。濾過し、そして減圧中で濃縮した。濾過し、そして減圧中で濃縮した。化合物１４．１（１１０ｍｇ、３７８．５０μｍｏｌ、収率９６．８１％、３ＨＣｌ）を黒褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.46  (d,  J=  6.8  Hz,  3  H),  2.78  (s,  3  H),  2.73  -  2.75  (m,  1  H),  2.49  (s,  3  H),  4.29  -  4.49  (m,  2  H),  6.46  (d,  J=2.4  Hz,  1  H),  6.63  (dd,  J=2.4  Hz,  J=7.2  Hz,  1  H),  7.78  (d,  J=  7.2  Hz,  1  H)。
【０２５３】
化合物１４．１（８０ｍｇ、４４１．４３μｍｏｌ、１当量）および臭化シアン（４６．７６ｍｇ、４４１．４３μｍｏｌ、３２．４７μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（２２８．２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０８．３８μＬ、４当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製した。生成物１４（１０ｍｇ、４８．４９μｍｏｌ、収率１０．９８％）を黒褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  ppm  1.22  (d,  J=  6.8  Hz,  3  H),  2.87  (s,  3  H),  3.43  -  3.45  (m,  1  H),  3.89  -  4.02  (m,  2  H),  5.83  (s,  2  H),  5.97  (d,  J=2.4  Hz,  1  H),  6.16  (dd,  J=2.0  Hz,  J=5.6  Hz,  1  H),  7.73  (d,  J=  6.0  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H14N4O:  207;  found  207;  RT=1.842  min。
実施例１５。Ｎ−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）プロピル）−Ｎ−メチルシアナミド（１５）の調製
【化３６】
2020519606.tif 000037
【０２５４】
化合物１５．６（１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１当量）のＭｅＮＨ２（エタノール溶液）（５３４．８０ｍｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、１当量）中の溶液を７０℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗生成物である化合物１５．５（１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、収率６５．１５％）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.05  -  1.16  (m,  3  H)  2.27  -  2.46  (m,  4  H)  2.57  (dd,  J=12.13,  2.87  Hz,  1  H)  3.79  (d,  J=6.17  Hz,  1  H)。
【０２５５】
化合物１５．５（１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．２７ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ、２当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３．６７ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、３．８７ｍＬ、１．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １５ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油：エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物１５．４（１．３０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、収率６１．２２％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.15  (d,  J=6.17  Hz,  3  H)  1.36  -  1.54  (m,  9  H)  2.91  (s,  3  H)  3.03  -  3.43  (m,  2  H)  3.88  -  4.13  (m,  1  H)。
【０２５６】
化合物１５．４（１．２０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１５．３（６９８．１９ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（２．４９ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（１．９２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ、１．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２５ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油：エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物１５．２（２００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.21  -  1.31  (m,  4  H)  1.34  (d,  J=6.02  Hz,  6  H)  1.46  (br.  s.,  10  H)  2.05  (s,  1  H)  2.75  -  3.05  (m,  3  H)  4.13  (d,  J=7.53  Hz,  1  H)  4.35  (br.  s.,  3  H)  4.50  -  4.77  (m,  2  H)  5.90  -  6.11  (m,  2  H)  6.24  (dd,  J=6.02,  2.01  Hz,  2  H)  7.89  (d,  J=6.02  Hz,  2  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H23N3O3:  282;  found  282;  RT=0.705  min。
【０２５７】
化合物１５．２（２００ｍｇ、７１０．８６μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である化合物１５．１（１２０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.24  (s,  2  H)  1.39  (d,  J=6.02  Hz,  4  H)  1.45  (d,  J=6.02  Hz,  3  H)  2.78  (s,  3  H)  3.35  -  3.45  (m,  2  H)  4.72  -  4.83  (m,  1  H)  4.99  -  5.11  (m,  1  H)  6.36  (s,  1  H)  6.49  (s,  1  H)  6.52  (d,  J=2.51  Hz,  1  H)  6.63  (s,  1  H)  7.65  -  7.73  (m,  1  H)  7.78  (d,  J=7.53  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H15N3O:  182;  found  182;  RT=0.092  min。
【０２５８】
化合物１５．１（１２０ｍｇ、４７２．１４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２４４．０８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３２９．８４μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（５０．０１ｍｇ、４７２．１４μｍｏｌ、３４．７３μＬ、１当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物１５（３ｍｇ、１４．５５μｍｏｌ、収率３．０８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.35  (d,  J=6.02  Hz,  3  H)  2.96  (s,  3  H)  3.23  -  3.32  (m,  2  H)  4.72  -  4.82  (m,  1  H)  6.16  (d,  J=2.01  Hz,  1  H)  6.30  (dd,  J=6.02,  2.51  Hz,  1  H)  7.69  -  7.81  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H23N3O3:  207;  found  207;  RT=1.083  min。
実施例１６。２−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（１６）の調製
【化３７】
2020519606.tif 000038
【０２５９】
化合物１６．６（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬＡＨ（６６１．８５ｍｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した後に、この反応混合物を、５ｍＬのＨ２Ｏ、続いて２ｍＬの１５％水性ＮａＯＨの添加によりクエンチした。室温で１０分間撹拌した後に、その固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮乾固させて、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜２：１）により精製した。化合物１６．５（１．３８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率７３．５１％）を無色油状物として得た。
【０２６０】
化合物１６．５（８００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１当量）および四臭化炭素（１．８５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＰＰｈ３（１．４６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。その水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５：１）により精製した。化合物１６．４（６４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率６１．８４％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H  -  56]  called  for  C12H20BrNO2:  222;  found  222;  RT=0.103  min。
【０２６１】
化合物１６．４（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１６．３（１１８．９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２９８．５３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２当量）を１５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。その水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。化合物１６．２（７０ｍｇ、粗製）を黒褐色油状物として得た。これを第二のバッチと合わせると、合計１４０ｍｇになった（粗製）。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C16H25N3O3:  308;  found  308;  RT=0.689  min。
【０２６２】
化合物１６．２（１４０ｍｇ、４５５．４５μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を１５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。化合物１６．１（７５ｍｇ、３６１．８５μｍｏｌ、収率７９．４５％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C11H17N3O:  208;  found  208;  RT=0.102  min。
【０２６３】
化合物１６．１（７５ｍｇ、３６１．８５μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（９３．５３ｍｇ、７２３．６９μｍｏｌ、１２６．３９μＬ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（３８．３３ｍｇ、３６１．８５μｍｏｌ、２６．６２μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１５℃で１５時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製した。生成物１６（２ｍｇ、８．６１μｍｏｌ、収率２．３８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.57  -  1.79  (m,  1  H)  1.84  -  2.29  (m,  5  H)  2.92  (br  d,  J=13.23  Hz,  1  H)  3.38  -  3.58  (m,  2  H)  3.83  (quin,  J=6.73  Hz,  1  H)  4.02  -  4.26  (m,  2  H)  6.10  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  6.25  (dd,  J=6.06,  2.32  Hz,  1  H)  7.70  (d,  J=6.17  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C12H16N4O:  233;  found  233;  RT=0.983  min。
実施例１７。３−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（１７）の調製
【化３８】
2020519606.tif 000039
【０２６４】
２−ジエトキシホスホリル酢酸エチル（２０ｇ、８９．２１ｍｍｏｌ、１７．７０ｍＬ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（３０．８２ｇ、２２３．０３ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、化合物１７．７（１９．８３ｇ、１０７．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。その水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製した。化合物１７．６（７ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ、収率３０．７３％）を無色油状物として得た。
【０２６５】
化合物１７．６（３ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＬＡＨ（２．２３ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した後に、この反応混合物を、５０ｍＬのＨ２Ｏの添加、その後、１０ｍＬの１５％水性ＮａＯＨの添加によりクエンチした。室温で１０分間撹拌した後に、その固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮乾固させて、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜４：１）により精製した。化合物１７．５（１．０７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率４２．７０％）を無色油状物として得た。
【０２６６】
化合物１７．５（６７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（１５ｐｓｉ）で１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮した。化合物１７．４（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率７３．９６％）を無色油状物として得た。
【０２６７】
化合物１７．４（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）およびメタンスルホニルクロリド（３１９．２４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２１５．７１μＬ、１．５０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３７６．０１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、５１５．０９μＬ、２当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。その水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。化合物１７．３（４００ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。
【０２６８】
化合物１７．３ａ（１４９．７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（７ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７５．９３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２当量）および化合物１７．３（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５：１）により精製した。化合物１７．２（２００ｍｇ、６５０．６４μｍｏｌ、収率４７．８４％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.47  -  1.58  (m,  11  H)  1.84  -  1.89  (m,  2  H)  2.04  -  2.06  (m,  1  H)  2.34  (m,  1  H)  2.93  -  2.98  (m,  1  H)  3.27  -  3.66  (m,  3  H)  3.97  -  4  (m,  2  H)  4.40  (s,  2  H)  5.97  (s,  1  H)  6.25  (d,  J=5.6  Hz,  1  H)  7.90  (d,  J=5.6  Hz,  1  H)。
【０２６９】
化合物１７．２（２００ｍｇ、６５０．６４μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物１７．１（９０ｍｇ、３２１．２１μｍｏｌ、収率４９．３７％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.73  -  1.77  (m,  1  H)  2.02  -  2.03  (m,  2  H)  2.26  -  2.65  (m,  1  H)  2.52  -  2.54  (m,  1  H)  2.94  -  2.97  (m,  1  H)  3.42  -  3.61  (m,  4  H)  4.22  -  4.26  (m,  2  H)  6.41  (d,  J=2.4  Hz,1  H)  6.54  (dd,  J=7.2  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.90  (d,  J=7.6  Hz,  1  H)。
【０２７０】
化合物１７．１（９０ｍｇ、３２１．２１μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１６６．０５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２２４．３９μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（３４．０２ｍｇ、３２１．２１μｍｏｌ、２３．６３μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に水１０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製した。生成物１７（１０ｍｇ、４３．０５μｍｏｌ、収率１３．４０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H16N4O:232;  found  233;  RT=1.506  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.47  -  1.67  (m,  1  H)  1.86  -  1.90  (m,  2  H)  2.11  -  2.13  (m,  1  H)  2.35  -  2.46  (m,  1  H)  3.10  -  3.12  (m,  1  H)  3.40  -  3.61  (m,  3  H)  3.97  -  4.01  (m,  2  H)  4.40  (s,  2  H)  5.95  (d,  J=2.0  Hz,1  H)  6.23  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.91  (d,  J=5.6  Hz,  1  H)。
実施例１８。２−（３−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−１−カルボニトリル（１８）の調製
【０２７１】
化合物１８．１２（２０ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣＩ（１７．８１ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＯＢｔ（１２．５５ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（４８ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１８．１１（９．０６ｇ、９２．９２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。その水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製した。化合物１８．１０（１９．６０ｇ、７５．８８ｍｍｏｌ、収率８１．６６％）を黒褐色油状物として得た。
【化３９】
2020519606.tif 000040
【０２７２】
化合物１８．１０（１０ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．０１ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−７８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した後に、この反応混合物を、１００ｍＬのＨ２Ｏの添加、続いて１５ｍＬの１５％水性ＮａＯＨの添加によりクエンチした。室温で１０分間撹拌した後に、その固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮乾固させて、粗生成物を得た。化合物１８．９（６．７０ｇ、粗製）を無色油状物として得た。
【０２７３】
化合物１８．８（４．６９ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ、４．１５ｍＬ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（７．２３ｇ、５２．２７ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、化合物１８．９（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。その水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製した。化合物１８．７（３．２０ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、収率５６．８２％）を無色油状物として得た。
【０２７４】
化合物１８．７（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（１．４１ｇ、３７．１５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した後に、この反応混合物を、５ｍＬのＨ２Ｏの添加、続いて２ｍＬの１５％水性ＮａＯＨの添加によりクエンチした。室温で１０分間撹拌した後に、その固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮乾固させて、粗生成物を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物１８．６（１．０８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率６３．３９％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C12H23NO3:  230;  found  230;  RT=0.741  min。
【０２７５】
化合物１８．６（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１９８．８４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、２７２．３８μＬ、１．５０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、化合物１８．５（１８０．０７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１２１．６７μＬ、１．２０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。その水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。化合物１８．４（６００ｍｇ、粗製）を明黄色油状物として得た。
【０２７６】
化合物１８．４（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）および化合物１８．３（２１４．９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３９．５１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２当量）を１５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を６５℃で１５時間撹拌した。その水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。化合物１８．２（５０ｍｇ、１５５．５６μｍｏｌ、収率７．９８％）を無色油状物として得た。
【０２７７】
化合物１８．２（５０ｍｇ、１５５．５６μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，、１０ｍＬ、２５７．１４当量）中の混合物、この混合物を１５℃で１５時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮した。化合物１８．１（５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C12H19N3O:  220;  found  220;  RT=0.114  min。
【０２７８】
化合物１８．１（５０ｍｇ、２２５．９４μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５８．４０ｍｇ、４５１．８８μｍｏｌ、７８．９２μＬ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（２３．９３ｍｇ、２２５．９４μｍｏｌ、１６．６２μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１５℃で１５時間撹拌した。その水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製した。生成物１８（１．２０ｍｇ、４．８７μｍｏｌ、収率２．１６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.35  -  1.75  (m,  5  H)  1.77  -  2.01  (m,  6  H)  2.02  -  2.21  (m,  2  H)  3.33  -  3.54  (m,  2  H)  3.62  (br  d,  J=6.15  Hz,  2  H)  3.88  -  4.10  (m,  2  H)  4.41  (br  s,  2  H)  5.98  (s,  1  H)  6.14  -  6.37  (m,  1  H)  7.76  -  8.02  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C13H18N4O:  247;  found  247;  RT=1.044  min。
実施例１９。（Ｓ）−２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（１９）の調製
【化４０】
2020519606.tif 000041
【０２７９】
化合物１９．４（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．１４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＡＰ（９７．１２ｍｇ、７９４．９９μｍｏｌ、０．１６当量）およびＴＥＡ（７５４．１７ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を１８℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物１９．３（１．７０ｇ、粗製）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H25NSO5:  355;  found  300;  RT=0.890  min。
【０２８０】
化合物１９．５（５７９．２８ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１７２．１８ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで化合物１９．３（１．７０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、そして９．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物１９．２（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率４９．９２％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  293;  found  294;  RT=0.667  min。
【０２８１】
化合物１９．２（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物１９．１（５５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.74  (dq,  J=12.66,  8.20  Hz,  1  H)  1.83  -  2.05  (m,  2  H)  2.06  -  2.18  (m,  1  H)  3.14  -  3.28  (m,  2  H)  3.67  (br  s,  1  H)  3.87  -  3.99  (m,  1  H)  4.40  (d,  J=5.90  Hz,  2  H)  6.43  (d,  J=2.51  Hz,  1  H)  6.54  (dd,  J=7.28,  2.51  Hz,  1  H)  7.92  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)  8.04  (br  s,  2  H)。
【０２８２】
化合物１９．１（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５３２．４７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、７１９．５５μＬ、４当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（１０９．１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７５．７６μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ９ｍＬ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン４ｍＬ（４ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物１９（３０ｍｇ、１３７．４６μｍｏｌ、収率１３．３５％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N4O:  218;  found  219;  RT=1.953  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.72  (dq,  J=12.27,  6.16  Hz,  1  H)  1.82  -  1.96  (m,  2  H)  1.99  -  2.09  (m,  1  H)  3.36  -  3.49  (m,  2  H)  3.89  -  4  (m,  2  H)  4  -  4.07  (m,  1  H)  5.81  (s,  2  H)  5.97  (d,  J=2.13  Hz,  1  H)  6.14  (dd,  J=5.77,  2.26  Hz,  1  H)  7.74  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)。
実施例２０。（Ｒ）−２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（２０）の調製
【化４１】
2020519606.tif 000042
【０２８３】
化合物２０．４（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．１４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＡＰ（９７．１２ｍｇ、７９４．９９μｍｏｌ、０．１６当量）およびＴＥＡ（７５４．１７ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を２５℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２０．３（１．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.30  -  1.48  (m,  9  H)  1.71  -  2.02  (m,  4  H)  2.39  -  2.51  (m,  3  H)  3.21  -  3.42  (m,  2  H)  3.80  -  4.03  (m,  1  H)  4.09  (d,  J=6.15  Hz,  1  H)  7.35  (d,  J=4.77  Hz,  2  H)  7.78  (d,  J=8.16  Hz,  2  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H25NSO5:  355;  found  256,300;  RT=1.119  min。
【０２８４】
化合物２０．５（６４７．４３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１９２．４３ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで化合物２０．３（１．９０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、そして９．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、この残渣をカラム（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物２０．２（９００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、収率５７．３４％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.82  -  1.93  (m,  1  H)  1.95  -  2.08  (m,  3  H)  3.36  -  3.41  (m,  2  H)  3.90  -  4.02  (m,  1  H)  4.04  -  4.20  (m,  2  H)  6.12  (d,  J=15.94  Hz,  1  H)  6.26  (dd,  J=6.09,  2.32  Hz,  1  H)  7.64  -  7.76  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  293;  found  294;  RT=0.671  min。
【０２８５】
化合物２０．２（９００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物２０．１（９００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.84  -  1.96  (m,  1  H)  1.98  -  2.20  (m,  2  H)  2.21  -  2.35  (m,  1  H)  3.27  (dt,  J=3.20,  1.71  Hz,  1  H)  3.33  -  3.41  (m,  2  H)  4.28  -  4.41  (m,  1  H)  4.49  (dd,  J=11.03,  3.53  Hz,  1  H)  6.46  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  6.58  (dd,  J=7.28,  2.43  Hz,  1  H)  7.70  -  7.82  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H15N3O:  193;  found  194;  RT=0.086  min。
【０２８６】
化合物２０．１（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５３２．４７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、７１９．５５μＬ、４当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（１０９．１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７５．７６μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ３ｍＬ（３ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層をブライン４ｍＬ（４ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物２０（１００ｍｇ、４５８．１９μｍｏｌ、収率４４．４８％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.71  (dq,  J=12.23,  6.17  Hz,  1  H)  1.79  -  1.96  (m,  2  H)  1.97  -  2.11  (m,  1  H)  3.35  -  3.49  (m,  2  H)  3.89  -  4  (m,  2  H)  4  -  4.08  (m,  1  H)  5.93  (s,  1  H)  5.99  (d,  J=2.26  Hz,  1  H)  6.11  -  6.20  (m,  1  H)  7.74  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N4O:  218;  found  219;  RT=1.981  min。
実施例２１。２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（２１）の調製
【０２８７】
化合物２１．１２（５８ｇ、４１９．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（９９．９２ｇ、８３９．８４ｍｍｏｌ、６０．９３ｍＬ、２当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物２１．１１（６５ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C1H8N2O2:  152;  found  153;  RT=0.100  min。
【化４２】
2020519606.tif 000043
【０２８８】
化合物２１．１１（６５ｇ、４２７．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．６１ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）のｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２７９．７２ｇ、１．２８ｍｏｌ、２９４．４４ｍＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍｌ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、そして濾過して、化合物２１．１０（１１０ｇ、３１２．１６ｍｍｏｌ、収率７３．０７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H24N2O6:  352;  found  353;  RT=0.877  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.39  -  1.50  (m,  19  H)  3.97  (s,  3  H)  7.77  (dd,  J=5.02,  1.38  Hz,  1  H)  7.82  (s,  1  H)  8.62  (d,  J=5.02  Hz,  1  H)。
【０２８９】
化合物２１．１０（６０ｇ、１７０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．９２ｇ、３４０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍｌ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ  １０００ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５００ｍＬ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０００ｍＬ（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物２１．９（１５ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ、収率３９．２８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H16N2O3:  293;  found  294;  RT=0.313  min。
【０２９０】
化合物２１．９（８ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．１６ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ、１３．２５ｍＬ、１．２０当量）を１８℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ６０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬ（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物２１．８（５．１０ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ、収率６４．３３％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N2O3:  222;  found  223;  RT=0.313  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.59  (s,  9  H)  7.41  (dd,  J=5.08,  1.32  Hz,  1  H)  8.48  (s,  1  H)  8.52  (d,  J=5.15  Hz,  1  H)  8.83  (br  s,  1  H)。
【０２９１】
化合物２１．８（２．５０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１当量）および２−ジメトキシホスホリル酢酸メチル２１．７（２．０５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．１１ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ、２当量）を５０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物２１．６（２．４０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率７６．６２％）を白色固体として得た。
【０２９２】
LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H18N2O4:  278;  found  279;  RT=0.739  min。
【０２９３】
化合物２１．６（１．４０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物２１．５（１．３０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率９２．２０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H20N2O4:  280;  found  281;  RT=0.617  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.47  (s,  9  H)  2.59  (t,  J=7.78  Hz,  2  H)  2.78  -  2.98  (m,  2  H)  3.50  -  3.71  (m,  3  H)  6.66  -  6.82  (m,  1  H)  7.79  (s,  1  H)  8.13  (d,  J=5.15  Hz,  1  H)  8.83  (s,  1  H)。
【０２９４】
ＤＩＰＡ（５０５．９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、７０２．７１μＬ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．５０ｍＬ、１．５０当量）を−７８℃でＮ２下で滴下により添加した。次いで、この混合物に化合物２１．４（５８９．８４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、６０１．８８μＬ、１．５０当量）を−７８℃で一度に添加し、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで化合物２１．５（７００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）を−７８℃で一度に添加し、この混合物を１８℃まで加熱し、そして１４．５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  ５ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、化合物２１．３（１８０ｍｇ、５３９．９２μｍｏｌ、収率２１．６０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H23N3O4:  333;  found  334;  RT=0.597  min。
【０２９５】
化合物２１．３（１８０ｍｇ、５３９．９２μｍｏｌ、１当量）を６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）と混合し、１００℃で１５時間加熱した。この混合物を減圧で濃縮してシロップにし、次いで１０％のＫＯＨ（１０ｍｌ）で塩基性にし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ  １５ｍｌ（５ｍｌ×３）で抽出し、そしてその抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、化合物２１．２（９０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C16H23N3O2:  189;  found  190;  RT=0.097  min。
【０２９６】
化合物２１．２（９０ｍｇ、４７５．５４μｍｏｌ、１当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４４．８２ｍｇ、７１３．３０μｍｏｌ、１．５０当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５００μＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、次いでこれをＨ２Ｏ  ２ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ６ｍＬ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２１．１（９０ｍｇ、４７０．５４  μｍｏｌ、収率９８．９５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H17N3:  191;  found  192;  RT=0.095  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.27  -  1.39  (m,  2  H)  1.64  -  1.85  (m,  4  H)  1.88  -  1.99  (m,  1  H)  2.43  -  2.59  (m,  2  H)  2.78  -  2.88  (m,  1  H)  2.93  -  3.04  (m,  2  H)  5.86  (s,  2  H)  6.38  (s,  1  H)  6.46  (dd,  J=5.29,  1.32  Hz,  1  H)  7.89  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)。
【０２９７】
化合物２１．１（４０ｍｇ、２０９．１３μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１０８．１１ｍｇ、８３６．５１μｍｏｌ、１４６．１０μＬ、４当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（２２．１５ｍｇ、２０９．１３μｍｏｌ、１５．３８μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物２１（５ｍｇ、２３．１２μｍｏｌ、収率１１．０５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H16N4:  216;  found  217;  RT=2.153  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.48  -  1.60  (m,  1  H)  1.60  -  1.70  (m,  1  H)  1.76  -  1.93  (m,  3  H)  1.94  -  2.04  (m,  1  H)  2.42  -  2.47  (m,  2  H)  3.35  -  3.44  (m,  2  H)  3.48  -  3.57  (m,  1  H)  5.77  (s,  2  H)  6.28  (s,  1  H)  6.33  -  6.40  (m,  1  H)  7.78  (d,  J=5.15  Hz,  1  H)。
実施例２２。２−（（（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（２２）の調製
【化４３】
2020519606.tif 000044
【０２９８】
化合物２２．６（４．５０ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．１２ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＡＰ（４３７．０６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、０．１６当量）およびＴＥＡ（３．３９ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を２５℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２２．５（８ｇ、粗製）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.20  -  1.52  (m,  9  H)  1.81  (br.  s.,  1  H)  1.93  (br.  s.,  2  H)  2.39  -  2.54  (m,  3  H)  3.17  -  3.44  (m,  2  H)  3.80  -  4.04  (m,  1  H)  4.10  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)  7.30  -  7.42  (m,  2  H)  7.67  -  7.86  (m,  2  H)。
【０２９９】
化合物２２．７（２．７３ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８１０．２４ｍｇ、３３．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで化合物２２．５（８ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、そして９．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥＡ  １５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物２２．４（４ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、収率６０．５７％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.40  -  1.57  (m,  9  H)  1.78  -  2.05  (m,  4  H)  3.37  (d,  J=19.07  Hz,  2  H)  3.66  -  4  (m,  1  H)  4.12  (dd,  J=14.05,  7.03  Hz,  2  H)  4.38  (br.  s.,  2  H)  5.89  -  6.15  (m,  1  H)  6.28  (d,  J=4.02  Hz,  1  H)  7.88  (br.  s.,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  293;  found  294;  RT=0.681  min。
【０３００】
化合物２２．４（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（８２８．７５ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（７１４．９９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、７５２．６２μＬ、１．２０当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物２２．３（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率３７．２４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.47  (s,  9  H)  1.53  (s,  9  H)  1.86  (br.  s.,  1  H)  2  (br.  s.,  3  H)  3.21  -  3.55  (m,  2  H)  3.83  -  4.05  (m,  1  H)  4.13  (q,  J=7.03  Hz,  4  H)  6.55  (br.  s.,  1  H)  7.52  (br.  s.,  1  H)  7.72  -  7.92  (m,  1  H)  8.05  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C20H31N3O5:  393;  found  394;  RT=0.764  min。
【０３０１】
化合物２２．３（２１０ｍｇ、５３３．７０μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２１．３５ｍｇ、５３３．７０μｍｏｌ、純度６０％、１当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでこの混合物に、ＣＨ３Ｉ（７５．７５ｍｇ、５３３．７０μｍｏｌ、３３．２２μＬ、１当量）を０℃で滴下により添加し、この混合物を１８℃まで加熱し、そして１．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ２ｍＬ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物２２．２（１６０ｍｇ、３９２．６４μｍｏｌ、収率７３．５７％）を無色油状物として得、ＥＴ６８８９−３２６とＥＴ６８８９−３２９とを合わせて、化合物１０（２１０ｍｇ）を得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C21H33N3O5:  407;  found  408;  RT=0.777,  0.813  min。
【０３０２】
化合物２２．２（２１０ｍｇ、５１５．３４μｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物２２．１（２００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H17N3O:  207;  found  208;  RT=0.093,  0.191  min。
【０３０３】
化合物２２．１（１００ｍｇ、３５６．９０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１８４．５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２４９．３２μＬ、４当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（３０．２４ｍｇ、２８５．５２μｍｏｌ、２１μＬ、０．８０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ３ｍＬ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン４ｍＬ（４ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物２２（５ｍｇ、２１．５３μｍｏｌ、収率６．０３％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.85  -  2.07  (m,  3  H)  2.08  -  2.20  (m,  1  H)  2.90  (d,  J=5.27  Hz,  3  H)  3.40  -  3.51  (m,  1  H)  3.51  -  3.60  (m,  1  H)  3.93  -  4.02  (m,  1  H)  4.02  -  4.09  (m,  2  H)  5.78  -  5.93  (m,  1  H)  6.20  (dd,  J=5.84,  2.07  Hz,  1  H)  7.87  -  8  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H16N4O:  232;  found  233;  RT=0.976  min。
実施例２３。２−（（（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（２３）の調製
【化４４】
2020519606.tif 000045
【０３０４】
化合物２３．５（４．５０ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．１２ｇ、２６．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＡＰ（４３７．０６ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、０．１６当量）およびＴＥＡ（３．３９ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を２５℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２３．４（８ｇ、粗製）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.20  -  1.52  (m,  9  H)  1.81  (br.  s.,  1  H)  1.93  (br.  s.,  2  H)  2.39  -  2.54  (m,  3  H)  3.17  -  3.44  (m,  2  H)  3.80  -  4.04  (m,  1  H)  4.10  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)  7.30  -  7.42  (m,  2  H)  7.67  -  7.86  (m,  2  H)。
【０３０５】
化合物２３．４（２．７３ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８１０．２４ｍｇ、３３．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで化合物２３．６（８ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、そして９．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物２３．３（４ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、収率６０．５７％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.40  -  1.57  (m,  9  H)  1.78  -  2.05  (m,  4  H)  3.37  (d,  J=19.07  Hz,  2  H)  3.66  -  4  (m,  1  H)  4.12  (dd,  J=14.05,  7.03  Hz,  2  H)  4.38  (br.  s.,  2  H)  5.89  -  6.15  (m,  1  H)  6.28  (d,  J=4.02  Hz,  1  H)  7.88  (br.  s.,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  293;  found  294;  RT=0.681  min。
【０３０６】
化合物２３．３（１００ｍｇ、３４０．８８μｍｏｌ、１当量）のＨ２Ｏ（２５０μＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣＨＯ（３２７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、３００μＬ、純度３７％、１１．８２当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６４．２６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３ＣＯＯＨ（２１ｍｇ、３４９．７１μｍｏｌ、２０μＬ、１．０３当量）を０℃で滴下により添加し、次いで１８℃まで加熱し、そして１．５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ  ３ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ３ｍＬ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン５ｍＬ（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物２３．２（６０ｍｇ、１８６．６８μｍｏｌ、収率５４．７６％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H27N3O3:  321;  found  322;  RT=0.712  min。
【０３０７】
化合物２３．２（６０ｍｇ、１８６．６７μｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を１８℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物２３．１（６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H19N3O:  221;  found  222;  RT=0.096  min。
【０３０８】
化合物２３．１（６０ｍｇ、２３２．７７μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１２０．３４ｍｇ、９３１．０８μｍｏｌ、１６２．６２μＬ、４当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、臭化シアン（２４．６５ｍｇ、２３２．７７μｍｏｌ、１７．１２μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物２３（１０ｍｇ、４０．６０μｍｏｌ、収率１７．４４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C13H18N4O:  246;  found  247;  RT=2.441  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.91  -  2.08  (m,  3  H)  2.10  -  2.21  (m,  1  H)  3.10  (s,  6  H)  3.45  -  3.52  (m,  1  H)  3.54  -  3.61  (m,  1  H)  3.97  -  4.04  (m,  1  H)  4.04  -  4.11  (m,  2  H)  5.99  (d,  J=2.01  Hz,  1  H)  6.19  (dd,  J=5.77,  2.01  Hz,  1  H)  8.04  (d,  J=5.90  Hz,  1  H)。
実施例２４。２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）インドリン−１−カルボニトリル（２４）の調製
【化４５】
2020519606.tif 000046
【０３０９】
化合物２４．６（９５０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、７２１．６４μＬ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ３０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２４．５（７５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率８３．３４％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C14H19NO3:  250;  found  250;  RT=0.800  min。
【０３１０】
化合物２４．５（７５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．５２ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、５当量）およびＴｏｓＣｌ（１．７２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡＰ（１８３．７７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２４．４（１．４０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C21H25NO5S:  404;  found  404;  RT=0.925  min。
【０３１１】
化合物２４．４（１．４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９５９．１０ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ、２当量）および化合物２４．３（４５８．４６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２４．２（２００ｍｇ、５８５．８２μｍｏｌ、収率１６．８８％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.59  (s,  9  H)  2.46  (s,  1  H)  3.01  -  3.13  (m,  1  H)  3.35  (dd,  J=16.25,  9.72  Hz,  1  H)  3.90  (br  s,  1  H)  4.22  (br  s,  1  H)  4.38  -  4.61  (m,  2  H)  4.79  (br  s,  1  H)  6  (br  s,  1  H)  6.22  -  6.31  (m,  1  H)  6.93  -  7.03  (m,  1  H)  7.14  -  7.23  (m,  2  H)  7.87  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C19H23N3O3:  342;  found  342;  RT=0.759  min。
【０３１２】
化合物２４．２（５０ｍｇ、１４６．４６μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２４．１（４５ｍｇ、１４３．２２μｍｏｌ、収率９７．７９％、２ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C14H15N3O:  242;  found  242;  RT=0.129  min。
【０３１３】
化合物２４．１（４０ｍｇ、１２７．３０μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５３．４７ｍｇ、６３６．５２μｍｏｌ、２４．７６μＬ、５当量）およびＢｒＣＮ（１３．４８ｍｇ、１２７．３０μｍｏｌ、９．３６μＬ、１当量）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。生成物２４（１ｍｇ、３．７６μｍｏｌ、収率２．９５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  3.10  (dd,  J=16.44,  5.90  Hz,  1  H)  3.51  (dd,  J=16.44,  10.04  Hz,  1  H)  4.32  -  4.43  (m,  1  H)  4.45  -  4.54  (m,  1  H)  4.78  -  4.84  (m,  1  H)  6.39  (d,  J=2.51  Hz,  1  H)  6.53  (dd,  J=7.28,  2.38  Hz,  1  H)  6.93  (d,  J=8.03  Hz,  1  H)  7.02  -  7.10  (m,  1  H)  7.26  (br  d,  J=7.15  Hz,  2  H)  7.73  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C15H14N4O:  267;  found  267;  RT=1.955  min。
実施例２５。１−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）イソインドリン−２−カルボニトリル（２５）の調製
【化４６】
2020519606.tif 000047
【０３１４】
化合物２５．６（８００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、６０８μＬ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２５．５（６００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率７９．１７％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C14H19NO3:  250;  found  250;  RT=0.752  min。
【０３１５】
化合物２５．５（１００ｍｇ、４０１．１１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｏｓＣｌ（２２９．４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）およびＴＥＡ（２０２．９４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２７８μＬ、５当量）およびＤＭＡＰ（１４．７０ｍｇ、１２０．３３μｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２５．４（２３０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.07  -  1.21  (m,  1  H)  1.32  -  1.42  (m,  2  H)  1.32  -  1.42  (m,  1  H)  1.44  -  1.55  (m,  8  H)  2.26  -  2.50  (m,  5  H)  3.02  -  3.36  (m,  1  H)  3.02  -  3.36  (m,  5  H)  4.15  -  4.81  (m,  4  H)  6.64  (d,  J=7.03  Hz,  1  H)  7.11  -  7.41  (m,  8  H)  7.56  -  7.72  (m,  2  H)  7.83  (d,  J=8.16  Hz,  1  H)  8.24  (d,  J=7.15  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C21H25NO5S:  404;  found  404;  RT=0.925  min。
【０３１６】
化合物２５．４（２３０ｍｇ、５７０．０３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５７．５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２当量）および化合物２５．３（７５．３２ｍｇ、６８４．０４μｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物２５．２（５０ｍｇ、１４６．４６μｍｏｌ、収率２５．６９％）を黒褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C19H23N3O3:  342;  found  342;  RT=0.742  min。
【０３１７】
化合物２５．２（５０ｍｇ、１４６．４６μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２５．１（３０ｍｇ、９５．４８μｍｏｌ、収率６５．１９％、２ＨＣｌ）を黒褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C14H15N3O:  242;  found  242;  RT=0.099  min。
【０３１８】
化合物２５．１（３０ｍｇ、９５．４８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４９．３６ｍｇ、３８１．９１μｍｏｌ、６６．７０μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（１０．１１ｍｇ、９５．４８μｍｏｌ、７．０２μＬ、１当量）を添加した。この混合物を０℃で５分間撹拌した。この残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製した。生成物２５（５ｍｇ、１８．７８μｍｏｌ、収率１９．６６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  4.25  (dd,  J=10.36,  5.95  Hz,  1  H)  4.47  (dd,  J=10.36,  3.53  Hz,  1  H)  4.79  -  4.88  (m,  2  H)  5.29  -  5.41  (m,  1  H)  6.12  (d,  J=2.20  Hz,  1  H)  6.25  (dd,  J=6.06,  2.32  Hz,  1  H)  7.30  -  7.49  (m,  4  H)  7.71  (d,  J=6.17  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C15H14N4O:  267;  found  267;  RT=2.440  min。
実施例２６。Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルシアナミド（２６）の調製
【０３１９】
化合物２６．７（２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１８．２０ｇ、５１９．２６ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、６２．９４当量）を添加した。この混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
【化４７】
2020519606.tif 000048
化合物２６．６（５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C9H7N2Br:  224;  found  224;  RT=0.589  min。
【０３２０】
化合物２６．６（２．５０ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．５４ｇ、４４．８３ｍｍｏｌ、６．２１ｍＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（６．１１ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ、６．４４ｍＬ、２．５０当量）およびＤＭＡＰ（４１０．７６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）からの再結晶により精製して、化合物２６．５（３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、収率６３．２２％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.19  -  1.45  (m,  19  H)  7.57  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)  7.71  (dd,  J=8.97,  1.82  Hz,  1  H)  7.84  (d,  J=8.91  Hz,  1  H)  8.06  (d,  J=1.76  Hz,  1  H)  8.46  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C19H23BrN2O4:  424;  found  424;  RT=0.896  min。
【０３２１】
化合物２６．５（１．６５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ、４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３１８．３２ｍｇ、３９０μｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＣＯでパージすることを数回行った。この混合物をＣＯ下（５０ｐｓｉ）で５０℃で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物２６．４（１．２０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率７６．４６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.07  -  1.58  (m,  20  H)  4.01  (s,  3  H)  7.99  -  8.04  (m,  1  H)  8.05  -  8.10  (m,  1  H)  8.29  (dd,  J=8.82,  1.54  Hz,  1  H)  8.47  (d,  J=5.73  Hz,  1  H)  8.74  (d,  J=1.32  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C21H26N2O6:  403;  found  403;  RT=1.360  min。
【０３２２】
化合物２６．４（１００ｍｇ、２４８．４８μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２６．３（５０ｍｇ、２０９．４９μｍｏｌ、収率８４．３１％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C11H10N2O2:  203;  found  203;  RT=0.119  min。化合物２６．３（５０ｍｇ、２４７．２７  μｍｏｌ、１当量）のＭｅＮＨ２（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２６．２（６５ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C11H11N3O:  202;  found  202;  RT=1.093  min。
【０３２３】
化合物２６．２（６５ｍｇ、３２３．０１μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３２３．０１μＬ、１０当量）を０℃で添加した。この混合物を７０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物にＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌し、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。化合物２６．１（４０ｍｇ、２１３．６３μｍｏｌ、収率６６．１４％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C11H13N3:  188;  found  188;  RT=0.506  min。
【０３２４】
化合物２６．１（１０ｍｇ、５３．４１μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２０．７１ｍｇ、１６０．２３μｍｏｌ、２７．９８μＬ、３当量）およびＢｒＣＮ（５．６６ｍｇ、５３．４１μｍｏｌ、３．９３μＬ、１当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物２６（１ｍｇ、４．７１μｍｏｌ、収率８．８２％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  2.85  (s,  3  H)  4.33  (s,  2  H)  7.06  (d,  J=5.90  Hz,  1  H)  7.52  (d,  J=8.41  Hz,  1  H)  7.65  (s,  1  H)  7.88  (d,  J=8.41  Hz,  1  H)  7.97  (d,  J=6.02  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C12H12N4:  213;  found  213;  RT=2.098  min。
実施例２７。Ｎ−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルシアナミド（２７）の調製
【化４８】
2020519606.tif 000049
【０３２５】
化合物２７．６（３ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．５３ｇ、５４．５０ｍｍｏｌ、２当量）および化合物２７．５（４．６１ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ、３．４４ｍＬ、１．２０当量）を添加した。この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物２７．４（３．３０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、収率５２．３８％）を褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  6.06  (d,  J=1.98  Hz,  1  H)  6.32  (dd,  J=5.84,  2.09  Hz,  1  H)  7.22  -  7.35  (m,  1  H)  7.42  (td,  J=7.83,  1.10  Hz,  1  H)  7.69  (ddd,  J=8.21,  7.44,  1.76  Hz,  1  H)  7.99  -  8.16  (m,  2  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C11H9N3O3:  232;  found  232;  RT=0.522  min。
【０３２６】
化合物２７．４（３．３０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５．７８ｇ、５７．０８ｍｍｏｌ、７．９２ｍＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（７．７９ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、８．２０ｍＬ、２．５０当量）およびＤＭＡＰ（５２３．１１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物２７．３（３．２０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、収率５１．９８％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C21H25N3O7:  432;  found  432;  RT=0.904  min。
【０３２７】
化合物２７．３（１．５０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）およびホルムアルデヒド（１２Ｍ、２６１μＬ、０．９０当量）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（４０ｐｓｉ）で４０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物２７．２（９００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率６２．２５％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C22H29N3O5:  416;  found  416;  RT=0.926  min。
【０３２８】
化合物２７．２（１００ｍｇ、２４０．６９μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＢｒＣＮ（４３．３４ｍｇ、４０９．１７μｍｏｌ、３０．１０μＬ、１．７０当量）およびＮａＨＣＯ３（６０．６６ｍｇ、７２２．０７μｍｏｌ、２８．０８μＬ、３当量）を添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物２７．１（３５ｍｇ、７９．４６μｍｏｌ、収率３３．０１％）を黄色油状物として得た。これを第二のバッチと合わせると、合計５５ｍｇになった。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.46  (s,  18  H)  3.29  (s,  3  H)  6.75  (dd,  J=5.71,  2.32  Hz,  1  H)  6.86  (d,  J=2.26  Hz,  1  H)  7.12  (dd,  J=7.59,  1.95  Hz,  1  H)  7.30  (td,  J=5.21,  2.51  Hz,  2  H)  7.37  -  7.41  (m,  1  H)  8.36  (d,  J=5.65  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C23H28N4O5:  441;  found  441;  RT=0.878  min。
【０３２９】
化合物２７．１（５５ｍｇ、１２４．８６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）中の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物２７（２ｍｇ、８．３２μｍｏｌ、収率６．６７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.23  -  3.25  (m,  3  H)  5.82  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  5.97  (s,  2  H)  6.10  (dd,  J=5.73,  2.43  Hz,  1  H)  7.17  -  7.23  (m,  1  H)  7.28  -  7.37  (m,  2  H)  7.41  -  7.46  (m,  1  H)  7.80  (d,  J=5.73  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C13H12N4O:  241;  found  241;  RT=2.348  min。
実施例２８。（Ｓ）−２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）チオ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（２８）の調製
【０３３０】
化合物２８．７（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１．５１ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ、３当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホニルクロリド（６８３．１８ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、４６１．６１μＬ、１．２０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により監視した。
【化４９】
2020519606.tif 000050
その水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物２８．６（１．８０ｇ、粗製）を黒褐色油状物として得た。この粗製物を次の工程に直接使用した。しかし、これはうまくいかなかった。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により精製して、純粋な化合物２８．６（１．６７ｇ、収率５９．８７％）を得た。
【０３３１】
化合物２８．６（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（２０ｍＬ）中の混合物に、アセチルスルファニルカリウム（３２７．０７ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃でＮ２下で添加した。この混合物を５０℃で１５時間撹拌した。濾過し、そして減圧中で濃縮した。その水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により精製して、化合物２８．５（４２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率５６．６２％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.49  (s,  9H),  1.76  -  2.23  (m,  4H),  2.34  (s,  3H),  2.96  -  3.42  (m,  4H),  3.88  -  3.94  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H  -  56]  calcd  for  C12H22NO3S:  204;  found  204;  RT=0.859  min。
【０３３２】
化合物２８．５（２００ｍｇ、７７１．１３μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、９２５．３６μＬ、１．２０当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。その水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物２８．４（１００ｍｇ、４６０．１３μｍｏｌ、収率５９．６７％）を黒褐色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  ppm  1.26  -  1.46  (m,  1H),  1.47  (s,  9H),  1.79  -  2  (m,  4H),  2.55  -  2.84  (m,  2H),  3.35  -  3.50  (m,  2  H)  3.82  -  3.88  (m,  1  H)。
【０３３３】
化合物２８．４（１００ｍｇ、４６０．１３μｍｏｌ、１当量）および化合物２８．３（２５７．６１ｍｇ、６９０．２０μｍｏｌ、１．５０当量）、Ｘａｎｐｈｏｓ（１０６．５０ｍｇ、１８４．０５μｍｏｌ、０．４０当量）、ＤＩＥＡ（２３７．８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３２１．４５μＬ、４当量）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２６．４１ｍｇ、１３８．０４μｍｏｌ、０．３０当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この反応をＬＣＭＳにより監視した。その水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物２８．２（１４０ｍｇ、粗製）を明黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  ppm  1.45  -  1.53  (m,  27H),  1.84  -  2.04  (m,  4H),  2.74  -  2.79  (m,  1H),  3.37  -  3.63  (m,  3H),  4.05  (m,  1  H),  7.15  (s,  1  H),  7.35  (m,  1  H),  8.30  (m,  1H)。
【０３３４】
化合物２８．２（１４０ｍｇ、粗製）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液をＮ２下で２０℃で１５時間撹拌した。この反応をＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により監視した。この反応が完了した後に、この溶液を減圧中で濃縮して、化合物２８．１（５０ｍｇ、１５６．８９μｍｏｌ、収率７９．９６％、３ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。
【０３３５】
化合物２８．１（５０ｍｇ、２３８．８８μｍｏｌ、１当量）およびＢｒＣＮ（２５．３０ｍｇ、２３８．８８μｍｏｌ、１７．５７μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１２３．４９ｍｇ、９５５．５２μｍｏｌ、１６６．８８μＬ、４当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応が完了するまで、この反応をＬＣ−ＭＳにより迅速に監視した。この粗製物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、生成物２８（１０ｍｇ、４２．６８μｍｏｌ、収率１７．８７％）を明黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  ppm  1.79  -  1.94  (m,  1  H),  1.94  -  1.98  (m,  2  H),  2.11  -  2.15  (m,  1  H),  2.88  -  2.94  (m,  1  H),  3.35  -  3.54  (m,  3  H),  3.84  -  3.85  (m,  1  H),  4.48  (s,  2  H),  6.40  (s,  1  H),  6.54  (dd,  J=1.6  Hz,  J=5.6  Hz,  1  H),  7.91  (d,  J=  5.6  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N4S:  235;  found  235;  RT=2.209  min。
実施例２９。（Ｓ）−２−（（（２−アミノ−５−メチルピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（２９）の調製
【０３３６】
化合物２９．８（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．６８ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３．７７ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ、５．１６ｍＬ、１．５０当量）およびＤＭＡＰ（４８５．６２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．１６当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を２５℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ３０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。
【化５０】
2020519606.tif 000051
合わせた有機層をブライン６０ｍＬ（６０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２９．７（８．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H25NO5S:  355;  found  300,256;  RT=0.890  min。
【０３３７】
化合物２９．７（８．８４ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２９．６（３．０１ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（８９５．４４ｍｇ、３７．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を８０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を８０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  ８０ｍＬ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５０ｍＬ（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２９．５（４．５０ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、収率６１．６８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.40  (s,  9  H)  1.71  -  1.95  (m,  4  H)  3.28  (br  s,  2  H)  3.63  -  3.91  (m,  1  H)  3.97  -  4.15  (m,  1  H)  4.05  (br  dd,  J=14.18,  7.03  Hz,  1  H)  5.85  -  6.05  (m,  1  H)  6.22  (br  d,  J=4.39  Hz,  1  H)  7.81  (br  d,  J=5.14  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O2:  293;  found  294;  RT=0.692  min。
【０３３８】
化合物２９．５（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（６０６．６９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １５ｍＬの添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ  １０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２９．４（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率７８．７８％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.38  (br  d,  J=4.19  Hz,  9  H)  1.72  -  1.83  (m,  1  H)  1.93  (br  s,  1  H)  1.98  -  2.17  (m,  2  H)  3.24  -  3.31  (m,  2  H)  3.94  -  4.10  (m,  4  H)  6.02  (s,  2  H)  6.10  (s,  1  H)  7.72  -  7.92  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H22N3BrO3:  372;  found  372,374;  RT=0.763  min。
【０３３９】
化合物２９．４（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（４２．０１ｍｇ、３４４μｍｏｌ、０．１６当量）、ＴＥＡ（８６９．８４ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、４当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、２．５０当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物２９．３（９００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率７３．０２％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.40  (s,  27  H)  1.81  (br  s,  1  H)  1.95  -  2.17  (m,  3  H)  3.28  -  3.48  (m,  2  H)  4.13  (br  s,  3  H)  6.70  -  6.95  (m,  1  H)  8.33  (br  s,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C25H38N3BrO7:  572;  found  574,572;  RT=18  min。
【０３４０】
化合物２９．３（７５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、４当量）およびメチルボロン酸（１４２．７７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４９．０３ｍｇ、４７７μｍｏｌ、０．３０当量）を８０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を８０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥＡ  ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬ（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物２９．２（８００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C21H33N3O5:  407;  found  208;  RT=0.150  min。
【０３４１】
化合物２９．２（８００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物２９．１（２００ｍｇ、９６４．９２μｍｏｌ、収率６１．０７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H17N3O:  207;  found  208;  RT=0.173  min。
【０３４２】
化合物２９．１（１００ｍｇ、４８２．４６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２４９．４１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３３７．０５μＬ、４当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＣＮＢｒ（５６．２１ｍｇ、５３０．７１μｍｏｌ、３９．０４μＬ、１．１０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物２９（１０ｍｇ、４３．０５μｍｏｌ、収率８．９２％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.87  -  2.04  (m,  4  H)  2.07  (s,  2  H)  2.10  -  2.21  (m,  1  H)  3.41  -  3.65  (m,  2  H)  3.91  -  4.12  (m,  2  H)  5.95  (s,  1  H)  7.72  (s,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H16N4O:  232;  found  233;  RT=2.181  min。
実施例３０。（Ｓ）−２−（（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（３０）の調製
【化５１】
2020519606.tif 000052
【０３４３】
化合物３０．６（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．６８ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３．７７ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ、５．１６ｍＬ、１．５０当量）およびＤＭＡＰ（４８５．６２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．１６当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を２５℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン６０ｍＬ（６０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物３０．５（８．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H25NO5S:  356;  found  300;  RT=0.890  min。
【０３４４】
化合物３０．５（８．８４ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物３０．４（３．０１ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（８９５．４４ｍｇ、３７．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を８０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を８０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １０００ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  ２４０ｍＬ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５０ｍＬ（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物３０．３（４．５０ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、収率６１．６８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  294;  found  294;  RT=0.692  min。
【０３４５】
化合物３０．３（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（６０６．６９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １５ｍＬの添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物３０．２（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率７８．７８％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H22BrN3O3:  372;  found  372,  374;  RT=0.763  min。
【０３４６】
化合物３０．２（１００ｍｇ、２６８．６３μｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物３０．１（１２０ｍｇ、４４０．９５μｍｏｌ、収率１６４．１５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H14N3OBr:  272;  found  272,274;  RT=0.096  min。
【０３４７】
化合物３０．１（１００ｍｇ、３６７．４６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１８９．９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２５６．７０μＬ、４当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＣＮＢｒ（４２．８１ｍｇ、４０４．２０μｍｏｌ、２９．７３μＬ、１．１０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、生成物３０（２０ｍｇ、６７．３１μｍｏｌ、収率１８．３２％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H13N4O:  297;  found  297,299;  RT=2.364  min。
実施例３１。（２Ｓ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（３１）の調製
【化５２】
2020519606.tif 000053
【０３４８】
化合物３１．５（１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．０６ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、６．３８ｍＬ、３当量）、ＴＥＡ（３．７４ｇ、３７ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ、４当量）およびＤＭＡＰ（３３９．０２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．３０当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。化合物３１．４（１．５０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率５２．５９％）を黄色固体として得た。
【０３４９】
化合物３１．４（１．５０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、７．４８ｍＬ、２当量）を−７８℃でＮ２下で滴下により添加した。この間、その温度を−７８℃未満に維持した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、化合物３１．３（９６９．２１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量）を上記混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。化合物３１．２（５００ｍｇ、９８４．９９μｍｏｌ、収率２０．２７％）を黄色油状物として得た。
【０３５０】
化合物３１．２（５００ｍｇ、９８４．９９μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物３１．１（４００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０３５１】
化合物３１．１（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５５３．５１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、７４７．９９μＬ、３当量）およびＢｒＣＮ（１５１．２１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１０５．０１μＬ、１当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物３０（１５ｍｇ、６４．５８μｍｏｌ、収率４．５２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H16N4O2:232;  found  233;  RT=2.141,  2.394  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.70  -  2.12  (m,  4  H)  2.58  -  2.60  (m,  1  H)  2.91  -  2.98  (m,  1  H)  3.46  -  3.99  (m,  2  H)  4.13  -  4.16  (m,  1  H)  5.12  -  5.14  (m,  1  H)  6.48  -  6.58  (m,  2  H)  7.78  -  7.82  (m,  1  H)。
実施例３２。（Ｓ，Ｅ）−２−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）ビニル）ピロリジン−１−カルボニトリル（３２）の調製
【化５３】
2020519606.tif 000054
【０３５２】
化合物３２．６（５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（１．３５ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で添加し、そして１時間撹拌した。この混合物を次第に２５℃まで温め、そして１１時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ溶液２ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物３２．５（１．５０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率４７．１４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H16N2O3:  224;  found  225;  RT=0.404  min。
【０３５３】
化合物３２．５（１．５０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ４（３．３３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＰＰｈ３（２．６３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ２０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物３２．４（１．１０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率５７．２６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.54  (s,  9  H)  4.36  (s,  2  H)  6.97  (dd,  J=5.29,  1.54  Hz,  1  H)  7.94  -  8.08  (m,  1  H)  8.29  (d,  J=5.29  Hz,  1  H)  9.23  (s,  1  H)。
【０３５４】
化合物３２．４（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（７ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（４０１．０４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素下で添加し、そして１２０℃で３時間還流させた。２５℃まで冷却した後に、白色固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）中で窒素下で撹拌し、そしてｔ−ＢｕＯＫ（１７１．５７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物３２．３（４１５．４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）をこの反応フラスコに添加し、そして３０分間還流させた。この反応混合物をＨ２Ｏ  １５ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬ（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物３２．２（２００ｍｇ、５１３．４９μｍｏｌ、収率３６．９４％）を褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C21H31N3O4:  389;  found  390;  RT=1.508  min。
【０３５５】
化合物３２．２（１８０ｍｇ、４６２．１４μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、化合物３２．１（１５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H15N3:189;  found  190;  RT=0.382  min。
【０３５６】
化合物３２．１（１５０ｍｇ、７９２．５６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４０９．７２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、５５３．６８μＬ、４当量）を０℃で添加した。そのｐＨが９より高い場合、この混合物にＢｒＣＮ（８３．９５ｍｇ、７９２．５６μｍｏｌ、５８．３０μＬ、１当量）を添加し、そして０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３０％、１２ｍｉｎ）により精製して、生成物３２（５ｍｇ、２３．３４μｍｏｌ、収率２．９４％）を褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H14N4:214;  found  215;  RT=2.160  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.63  -  1.74  (m,  1  H)  1.78  -  2  (m,  3  H)  2.03  -  2.15  (m,  1  H)  3.33  -  3.54  (m,  2  H)  4.16  (q,  J=7.01  Hz,  1  H)  6.22  -  6.30  (m,  1  H)  6.42  (s,  1  H)  6.45  -  6.49  (m,  1  H)  6.62  (d,  J=4.52  Hz,  1  H)  7.65  -  7.82  (m,  1  H)。
実施例３３。４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニトリル（３３）の調製
【化５４】
2020519606.tif 000055
【０３５７】
化合物３３．５（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．１５ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ、３．３２ｍＬ、２．５０当量）、ＴＥＡ（２．３４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、３．２１ｍＬ、４当量）およびＤＭＡＰ（２１１．８４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、０．３０当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。化合物３３．４（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率４６．３５％）を黄色固体として得た。
【０３５８】
化合物３３．４（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物３３．３（４９９．０１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４５．３４ｍｇ、２６７．９２μｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、３当量）を２５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物３３．２（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３８．９８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C24H38N4O6:  479;  found  479;  RT=0.771  min。
【０３５９】
化合物３３．２（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物３３．１（１００ｍｇ、５６１．０７μｍｏｌ、収率５３．９５％）を白色固体として得た。
【０３６０】
化合物３３．１（１００ｍｇ、３９８．１５μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２０５．８３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２７８．１５μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（４２．１７ｍｇ、３９８．１５μｍｏｌ、２９．２８μＬ、１当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物３３（２ｍｇ、９．８４μｍｏｌ、収率２．４７％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  3.33  -  3.38  (m,  4  H)  3.40  -  3.46  (m,  4  H)  6  (s,  1  H)  6.22  -  6.32  (m,  1  H)  7.62  (d,  J=6.39  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C10H13N5:  204;  found  204;  RT=1.133  min。
実施例３４。Ｎ−（１−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−Ｎ−メチルシアナミド（３４）の調製
【０３６１】
化合物３４．８（１ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（２．６４ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ、４当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（５．３３ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、４．９８ｍＬ、２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。
【化５５】
2020519606.tif 000056
合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物３４．７（４ｇ、粗製）を黄色油状物として得、そしてこの粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６２】
化合物３４．７（４ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．７４ｇ、４６．８４ｍｍｏｌ、６．４９ｍＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３．８３ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、４．０４ｍＬ、１．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。化合物３４．６（３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率９３．６９％）を無色油状物として得た。
【０３６３】
化合物３４．６（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１０８．４８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、ＭｅＩ（３８４．９４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１６８．８３μＬ、１．２０当量）を添加した。この混合物を０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物３４．５（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率５８．４１％）を黄色油状物として得た。
【０３６４】
化合物３４．５（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（３４５．１３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物３４．４（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率８７．１６％）を黄色油状物として得た。
【０３６５】
化合物３４．４（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３４９．１１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４７８．２３μＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（２８．１０ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．２０当量）およびＴｏｓＣｌ（２６３．１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物３４．３（５００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０３６６】
化合物３４．３（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）および化合物３４．３ａ（１１８．５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９５．２７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この混合物を８０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物３４．２（２００ｍｇ、６４６．４１μｍｏｌ、収率６０．０３％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C16H27N3O3:  310;  found  310;  RT=0.591  min。
【０３６７】
化合物３４．２（２００ｍｇ、６４６．４１μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物３４．１（１７０ｍｇ、６０２．３９μｍｏｌ、収率９３．１９％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C11H19N3O:  210;  found  210;  RT=0.098  min。
【０３６８】
化合物３４．１（１７０ｍｇ、６０２．３９μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３１１．４１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、４２０．８３μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（６３．８０ｍｇ、６０２．３９μｍｏｌ、４４．３１μＬ、１当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物３４（４０ｍｇ、１７０．７２μｍｏｌ、収率２８．３４％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  0.96  -  1.17  (m,  6  H)  1.87  -  2.19  (m,  1  H)  2.88  -  3.07  (m,  4  H)  4.02  -  4.35  (m,  2  H)  6.14  (d,  J=1.76  Hz,  1  H)  6.30  (dd,  J=6.06,  1.87  Hz,  1  H)  7.73  (d,  J=5.95  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C12H18N4O:  235;  found  235;  RT=2.295  min。
実施例３５。Ｎ−（１−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチルシアナミド（３５）の調製
【化５６】
2020519606.tif 000057
【０３６９】
化合物３５．７（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１当量）および化合物３５．６（３４２．９８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４１３．２３μＬ、１当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を８０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物３５．５（２．５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３７０】
化合物３５．５（２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．６７ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（１２０．６８ｍｇ、９８７．８２μｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物３５．４（２３０ｍｇ、８１４．６５μｍｏｌ、収率２４．７４％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C14H22N4O2:  283;  found  283;  RT=0.654  min。
【０３７１】
化合物３５．４（２３０ｍｇ、８１４．６５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６９１．０５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、５０４．４２μＬ、２当量）を添加し、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物３５．３（２２５ｍｇ、８０２．６５μｍｏｌ、収率９８．５３％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.13  (t,  J=7.28  Hz,  3  H)  1.48  -  1.59  (m,  1  H)  1.48  -  1.59  (m,  10  H)  2.63  (q,  J=7.28  Hz,  2  H)  4.65  (s,  2  H)  6.53  (dd,  J=5.73,  2.43  Hz,  1  H)  7.58  (d,  J=1.98  Hz,  1  H)  8.07  -  8.22  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C14H20N4O2:  281;  found  281;  RT=0.615  min。
【０３７２】
化合物３５．３（１００ｍｇ、３５６．７４μｍｏｌ、１当量）のＭｅＮＨ２（２ｍＬ）中の混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＨＯＡｃ（３２．１３ｍｇ、５３５．１０μｍｏｌ、３０．６０μＬ、１．５０当量）を添加して、この混合物をｐＨ＝４にし、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（８９．６７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、ｐＨ＞７にし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物３５．２（８０ｍｇ、２７０．８４μｍｏｌ、収率７５．９２％）を黄色油状物として得た。これを第二のバッチと合わせると、合計１６０ｍｇになった。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C15H25N3O3:  296;  found  296;  RT=0.520  min。
【０３７３】
化合物３５．２（１６０ｍｇ、５４１．６８μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物３５．１（１４０ｍｇ、５２２．０４μｍｏｌ、収率９６．３８％、２ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。
【０３７４】
化合物３５．１（１４０ｍｇ、５２２．０４μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６９．８７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３６４．６９μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（５５．２９ｍｇ、５２２．０４μｍｏｌ、３８．４０μＬ、１当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物３５（４０ｍｇ、１８１．６０μｍｏｌ、収率３４．７９％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.07  (t,  J=7.39  Hz,  3  H)  1.60  -  1.82  (m,  2  H)  2.98  (s,  3  H)  3.15  -  3.30  (m,  1  H)  3.97  -  4.19  (m,  2  H)  6.13  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  6.28  (dd,  J=6.17,  2.20  Hz,  1  H)  7.73  (d,  J=6.17  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C11H16N4O:  221;  found  221;  RT=2.115  min。
実施例３６。Ｎ−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルシアナミド（３６）の調製
【化５７】
2020519606.tif 000058
【０３７５】
３６．７（５ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１８．３８ｇ、１８１．６４ｍｍｏｌ、２５．１８ｍＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（２９．７３ｇ、１３６．２３ｍｍｏｌ、３１．２９ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（１．６６ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。このレチルアセテーテクション（ｒｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅｃｔｉｏｎ）混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この粗生成物である化合物３６．６（４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ，）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C20H30N2O7:  311;  found  411;  RT=  0.941  min。
【０３７６】
化合物３６．６（３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（９６６．６５ｍｇ、２４．１７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。このレチルアセテーテクション混合物をＨ２Ｏ  ２５ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、化合物３６．５（１．５０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、収率７３．７９％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H14O3N2:  211;  found  211;  RT=  0.352  min。
【０３７７】
化合物３６．５（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９８６．８２ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、３当量）および化合物３６．４（５７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物３６．３（２６０ｍｇ、７９１．８１μｍｏｌ、粗製）を白色固体として得、この粗生成物をさらに精製しなかった。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C18H20O4N2:  329;  found  329;  RT=  0.701  min。
【０３７８】
化合物３６．３（２００ｍｇ、６０９．０９μｍｏｌ、１当量）のＮＨ２ＣＨ３（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（５４．８６ｍｇ、９１３．６３μｍｏｌ、５２．２５μＬ、１．５０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５３．１０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。このレチルアセテーテクション混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、化合物３６．２（８０ｍｇ、２３２．９５μｍｏｌ、収率３８．２５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.50  (s,  9  H)  2.35  (s,  3  H)  3.95  -  4.06  (m,  2  H)  4.07  -  4.14  (m,  1  H)  6.49  (dd,  J=5.70,  2.19  Hz,  1  H)  7.28  -  7.33  (m,  1  H)  7.34  -  7.44  (m,  4  H)  7.50  (d,  J=1.75  Hz,  1  H)  8.03  (d,  J=5.70  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C19H25O3N3:  343;  found  343;  RT=  0.587  min。
【０３７９】
化合物３６．２（８０ｍｇ、２３２．９５μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の溶液に。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。このレチルアセテーテクション混合物を濾過し、そして濃縮して、化合物３６．１（５０ｍｇ、２０５．５１μｍｏｌ、収率８８．２２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H17N3O:  244;  found  244;  RT=  0.104  min。
【０３８０】
化合物３６．１（５０ｍｇ、３０８．２６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＢｒＣＮ（３２．６５ｍｇ、３０８．２６μｍｏｌ、２２．６７μＬ、１当量）および酢酸ジエチル（１５９．３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１５．３５μＬ、４当量）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物３６（２５ｍｇ、９３．１８μｍｏｌ、収率４５．３４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.57  (s,  9  H)  2.87  (s,  3  H)  4.14  -  4.33  (m,  2  H)  4.33  -  4.55  (m,  3  H)  5.99  (d,  J=1.98  Hz,  2  H)  6.27  (dd,  J=5.95,  2.20  Hz,  1  H)  7.36  -  7.53  (m,  5  H)  7.90  (d,  J=5.95  Hz,  2  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H16N4O:  269;  found  269;  RT=  2.835  min。
実施例３７。２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル（３７）の調製
【化５８】
2020519606.tif 000059
【０３８１】
化合物３７．４（２５０ｍｇ、５９０．６０μｍｏｌ、１当量）、トリブチル（２−ピリジル）スタンナン（４３４．８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４１．４５ｍｇ、５９．０６μｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１：１）により精製して、化合物３７．３（２００ｍｇ、４７４．５１μｍｏｌ、収率８０．３４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.28  -  1.40  (m,  19  H)  7.31  -  7.38  (m,  1  H)  7.70  -  7.98  (m,  3  H)  8.08  (d,  J=8.80  Hz,  1  H)  8.29  (dd,  J=8.86,  1.16  Hz,  1  H)  8.43  -  8.57  (m,  2  H)  8.79  (d,  J=4.77  Hz,  1  H)。
【０３８２】
化合物３７．３（２００ｍｇ、４７４．５１μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（２１．５５ｍｇ、９４．９０μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。この混合物をＨ２下（５０Ｐｓｉ）で５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１：１）により精製して、化合物３７．２（１５０ｍｇ、３５０．８４μｍｏｌ、収率７３．９４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.28  (s,  14  H)  1.61  -  1.78  (m,  4  H)  1.94  -  2.04  (m,  2  H)  2.87  (br  t,  J=12.13  Hz,  1  H)  3.23  (br  d,  J=12.79  Hz,  1  H)  3.91  (br  d,  J=10.14  Hz,  1  H)  7.79  (br  d,  J=8.60  Hz,  1  H)  7.87  (d,  J=5.73  Hz,  1  H)  7.94  (d,  J=8.60  Hz,  1  H)  8  (s,  1  H)  8.35  (d,  J=5.95  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C24H33N3O4:  428;  found  428;  RT=0.971  min。
【０３８３】
化合物３７．２（１５０ｍｇ、３５０．８４μｍｏｌ、１当量）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１２．８１ｍｇ、３５０．８４μｍｏｌ、２ｍＬ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物３７．１（３５ｍｇ、１５３．９８μｍｏｌ、収率４３．８９％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H17N3:  228;  found  228;  RT=0.131  min。
【０３８４】
化合物３７．１（３５ｍｇ、１５３．９８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣＮＢｒ（１６．３１ｍｇ、１５３．９８μｍｏｌ、１１．３３μＬ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（５９．７０ｍｇ、４６１．９４μｍｏｌ、８０．６８μＬ、３当量）を添加した。この混合物を２５℃で５分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、生成物３７（１０ｍｇ、３９．６３μｍｏｌ、収率２５．７４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.50  -  1.93  (m,  6  H)  3.28  (td,  J=11.84,  3.51  Hz,  1  H)  3.49  -  3.57  (m,  1  H)  4.27  (dd,  J=10.52,  3.07  Hz,  1  H)  6.50  (br  s,  2  H)  6.93  (d,  J=5.70  Hz,  1  H)  7.48  (dd,  J=8.55,  1.53  Hz,  1  H)  7.70  (s,  1  H)  7.82  (d,  J=5.70  Hz,  1  H)  8.19  (d,  J=8.77  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H16N4:  253;  found  253;  RT=2.505  min。
実施例３８。３−（（２−アミノピリジン−４−イル）チオ）ピロリジン−１−カルボニトリル（３８）の調製
【０３８５】
化合物３８．２（９０ｍｇ、１８１．５９μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、２０℃でＮ２下で。この混合物を２０℃で４時間撹拌した。濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物３８．１（５０ｍｇ、１６４．１１μｍｏｌ、収率９０．３７％、３ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。
【化５９】
2020519606.tif 000060
【０３８６】
化合物３８．１（５０ｍｇ、２５６．０４μｍｏｌ、１当量）および臭化シアン（２７．１２ｍｇ、２５６．０４μｍｏｌ、１８．８３μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１３２．３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１７８．８７μＬ、４当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、生成物３８（４．４０ｍｇ、１９．９７μｍｏｌ、収率７．８０％）を明黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H12N4S:  221;  found  221;  RT=0.943  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.46  (br  s,  5  H)  1.90  -  2  (m,  1  H)  2.24  -  2.36  (m,  1  H)  3.32  (dd,  J=10.23,  4.71  Hz,  1  H)  3.46  (td,  J=8.63,  5.33  Hz,  1  H)  3.53  -  3.62  (m,  1  H)  3.77  (dd,  J=10.29,  6.53  Hz,  1  H)  3.86  (quin,  J=5.62  Hz,  1  H)  4.38  (br  s,  2  H)  6.28  (d,  J=1.13  Hz,  1  H)  6.44  (dd,  J=5.52,  1.51  Hz,  1  H)  7.87  (d,  J=5.52  Hz,  1  H)。
実施例３９および４０。Ｎ−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−イソプロピルシアナミド（３９）およびＮ−（２−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−シクロヘキシルシアナミド（４０）の調製
【０３８７】
化合物３９．５（５ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、１当量）および化合物３９．４（１０．１８ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（２．１８ｇ、５４．４９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１５℃で１５時間撹拌した。この反応をＬＣＭＳにより監視した。この反応が完了した後に、水（１２０ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。その水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により精製して、化合物３９．３（２．８０ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、収率２４．３４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.45  (s,  9  H),  3.52  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  4  (t,  J=5.2  Hz,  2H),  4.43  (br,  2H),  5.05  (br,  1  H),  5.96  (d,  J=1.6,  1  H),  6.25  (dd,  J=1.6  Hz,  J=6.0  Hz,  1  H),  7.90  (d,  J=  6.0  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C12H20N3O3:  254;  found  254;  RT=0.585  min。
【化６０】
2020519606.tif 000061
【０３８８】
化合物３９．３（２．８０ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で１５℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、化合物３９．２（２．４０ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
【０３８９】
化合物３９．２（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトン（３７９．１６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、４７９．９５μＬ、２．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃でＮ２下で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３ＣＯＯＨ（３１．３６ｍｇ、５２２μｍｏｌ、２９．８７μＬ、０．２０当量）を０℃で添加し、そして１時間撹拌した。この反応をＬＣＭＳにより監視した。濾過し、そして減圧中で濃縮した。化合物３９．１（１．４０ｇ、粗製）を黒褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H19N3O:  196;  found  196;  RT=0.528  min。
【０３９０】
化合物３９．１（４００ｍｇ、粗製）およびＢｒＣＮ（２１６．９８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１５０．６８μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１．０６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、４当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で５分間撹拌した。この反応が完了するまで、この反応をＬＣＭＳにより迅速に監視した。水（５０ｍＬ）を添加した。その水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、生成物３９（２０ｍｇ、４５．４０μｍｏｌ、収率２．２１％、純度５０％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  ppm  1.30  (d,  J=6.4,  6  H),  3.28  (m,  1  H),  3.42  (t,  J=  5.2  Hz,  2H),  4.16  (t,  J=  5.2  Hz,  2H),  4.68  (br,  2  H)  6.01  (d,  J=2.4,  1  H),  6.27  (dd,  J=2.4  Hz,  J=6.0  Hz,  1  H),  7.89  (d,  J=  6.0  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H17N4O:  221;  found  221;  RT=2.091  min。
【０３９１】
化合物３９．２（１８８ｍｇ、８３１．４９μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）およびシクロヘキサノン４０．２（２４４．８１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２５７．６９μＬ、３当量）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２８．６８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（９．９９ｍｇ、１６６．３０μｍｏｌ、９．５１μＬ、０．２０当量）を０℃で添加し、そして１時間撹拌した。この反応をＬＣＭＳにより監視した。濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物４０．１（１．４０ｇ、粗製）を黒褐色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C13H22N3O:  236;  found  236;  RT=1.159  min。
【０３９２】
化合物４０．１（１８０ｍｇ、７６４．９２μｍｏｌ、１当量）およびＢｒＣＮ（８１．０２ｍｇ、７６４．９２μｍｏｌ、５６．２６μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（３９５．４３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３４．３７μＬ、４当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１２分間撹拌した。この反応が完了するまで、この反応をＬＣ−ＭＳにより迅速に監視した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、生成物４０（１０ｍｇ、３８．４１μｍｏｌ、収率５．０２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.18-1.30  (m,  3  H),  1.41-1.47  (m,  2  H),  1.64-1.67  (m,  1H),  1.84-1.87  (m,  2H),  1.99-2.02  (m,  2H),  2.82-2.88  (m,  1H),  3.44  (t,  J=4.8  Hz,  2H),  4.14  (t,  J=4.8  Hz,  2H),  4.42  (br.  s,  2  H),  5.99  (s,  1  H),  6.26  (d,  J=6.0  Hz,  1  H),  7.92  (d,  J=6.0  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H21N4O:  261;  found  261;  RT=2.546  min。
実施例４１および４２。（Ｓ）−２−（（（２−アミノ−５−クロロピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（４１）および（Ｓ）−２−（（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（４２）の調製
【０３９３】
化合物４１．６（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．６８ｇ、２９．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３．７７ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ、５．１６ｍＬ、１．５０当量）およびＤＭＡＰ（４８５．６２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．１６当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。次いで、この混合物を２５℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。
【化６１】
2020519606.tif 000062
合わせた有機層をブライン６０ｍＬ（６０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物４１．５（８．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H25NO5S:  356;  found  300;  RT=0.890  min。
【０３９４】
化合物４１．５（８．８４ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１当量）および化合物４１．４（３．０１ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（８９５．４４ｍｇ、３７．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を８０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を８０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １０００ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  ２４０ｍＬ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５０ｍＬ（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物４１．３（４．５０ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、収率６１．６８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H23N3O3:  294;  found  294;  RT=0.692  min。
【０３９５】
化合物４１．３（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮＣＳ（１３６．２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ５ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物４１．２（１００ｍｇ、３０５．０５μｍｏｌ、収率２９．９１％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H22ClN3O3:  327;  found  321  ;  RT=0.912  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.45  (s,  9  H)  1.81  -  1.93  (m,  1  H)  2.02  -  2.22  (m,  4  H)  3.34  -  3.47  (m,  2  H)  4.13  -  4.23  (m,  2  H)  6.22  (br  d,  J=17.42  Hz,  1  H)  6.49  (br  dd,  J=12.57,  5.51  Hz,  1  H)  7.67  -  7.79  (m,  1  H)。
【０３９６】
化合物４１．２（１００ｍｇ、３０５．０５μｍｏｌ、１当量）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物４１．１（１３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H14ClN3O:  227;  found  228;  RT=0.096  min。
【０３９７】
化合物４１．１（１２０ｍｇ、５２７．０３μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２７２．４５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３６８．１８μＬ、４当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＣＮＢｒ（６１．４１ｍｇ、５７９．７３μｍｏｌ、４２．６５μＬ、１．１０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物４１（１２ｍｇ、４７．４９μｍｏｌ、収率９．０１％）および生成物４２（１２ｍｇ、４７．４９μｍｏｌ、収率９．０１％）を黄色油状物として得た。
【０３９８】
LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H13N4OCl:  252;  found  253;  RT=2.314  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.90  -  2.09  (m,  2  H)  2.10  -  2.23  (m,  2  H)  3.43  -  3.52  (m,  1  H)  3.60  (dt,  J=8.75,  6.23  Hz,  1  H)  3.98  -  4.08  (m,  2  H)  4.09  -  4.16  (m,  1  H)  4.49  (br  s,  2  H)  6.02  (s,  1  H)  7.93  (s,  1  H)。
【０３９９】
LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H13N4OCl:  252;  found  253;  RT=2.226  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.90  -  2.09  (m,  2  H)  2.10  -  2.24  (m,  2  H)  3.42  -  3.54  (m,  1  H)  3.61  (dt,  J=9,  6.16  Hz,  1  H)  3.99  -  4.06  (m,  1  H)  4.07  -  4.12  (m,  1  H)  4.13  -  4.20  (m,  1  H)  4.86  (br  s,  2  H)  6.31  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)  7.90  (d,  J=5.77  Hz,  1  H)。
実施例４３および４４。（Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（４３）および（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（４４）の調製
【０４００】
化合物４３．７（２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４３．６（９９６．０１ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．９１ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、６当量）のジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．３０当量）を１５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を８０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、３／１）により精製して、化合物４３．４（６６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率２７．５４％）および化合物４３．５（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率６８．４８％）を褐色固体として得た。
【化６２】
2020519606.tif 000063
LCMS  (ESI):  m/z:  化合物43.5:  [M  +  H]  calcd  for  C18H19N3O2:310;  found  310;  RT=1.775  min;  化合物43.4:  [M  +  H]  calcd  for  C28H35N3O6:510;  found  510;  RT=3.724  min。
【０４０１】
化合物４３．５（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．５３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ、３．７１ｍＬ、５当量），ＴＥＡ（１．３１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ、４当量），ＤＭＡＰ（３９４．９１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）を１５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １２０ｍＬ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン２０ｍＬ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、３／１）により精製して、化合物４３．４（４４０ｍｇ、８６３．４４μｍｏｌ、収率２６．７１％）を褐色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C28H35N3O6:510;  found  510;  RT=1.616  min。
【０４０２】
化合物４３．４（１．１０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＰｔＯ２（４９０．１７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）を１５℃でＨ２下で一度に添加した。この混合物を１５℃で、５０Ｐｓｉで１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、３／１）により精製し、そしてＳＦＣによりさらに精製して、化合物４３．２（３００ｍｇ、５８４．０８μｍｏｌ、収率２７．０４％）および化合物４４．２（３００ｍｇ、５８４．０８μｍｏｌ、収率２７．０４％）を明黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C28H39N3O6:514;  found  514;  RT=1.494  min。
【０４０３】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ）の混合物に、化合物４３．２（３００ｍｇ、５８４．０８μｍｏｌ、１当量）を一度に１５℃で。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応溶液を減圧中で濃縮して、化合物４３．１（１８０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C13H15N3:214;  found  214;  RT=0.177  min。
【０４０４】
化合物４３．１（１４０ｍｇ、４８９．１７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５２．８８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３４１．７３μＬ、４当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＢｒＣＮ（５６．９９ｍｇ、５３８．０９μｍｏｌ、３９．５８μＬ、１．１０当量）を０℃でＮ２下で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物４．３（５０ｍｇ、２０９．８３μｍｏｌ、収率４２．９０％）を明黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  7.97  (d,  J=5.86  Hz,  1  H)  7.82  (d,  J=8.55  Hz,  1  H)  7.63  (s,  1  H)  7.41  (d,  J=8.68  Hz,  1  H)  7.05  (d,  J=5.86  Hz,  1  H)  5.11  (br  s,  2  H)  4.82  (t,  J=7.03  Hz,  1  H)  3.75  -  3.83  (m,  1  H)  3.62  -  3.69  (m,  1  H)  2.43  (dq,  J=12.65,  6.45  Hz,  1  H)  2.07  (dt,  J=14.27,  6.98  Hz,  2  H)  1.89  -  1.99  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H14N4:239;  found  239;  RT=2.035  min。
【０４０５】
化合物４４．２（３００ｍｇ、５８４．０８μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ）中の混合物に、一度に１５℃でＮ２下で。この混合物を１５℃で５時間撹拌した。この反応溶液を減圧中で濃縮して、化合物４４．１（１８０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を明黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C13H15N3:214;  found  214;  RT=10  min。
【０４０６】
化合物４４．１（１４０ｍｇ、４８９．１７μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５２．８８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３４１．７３μＬ、４当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、一度に０℃でＮ２下で。次いで、ＢｒＣＮ（５６．９９ｍｇ、５３８．０９μｍｏｌ、３９．５８μＬ、１．１０当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、生成物４４（４０ｍｇ、１６７．８６μｍｏｌ、収率３４．３２％）を明黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  7.98  (d,  J=5.86  Hz,  1  H)  7.82  (d,  J=8.55  Hz,  1  H)  7.63  (s,  1  H)  7.41  (d,  J=8.43  Hz,  1  H)  7.05  (d,  J=5.86  Hz,  1  H)  5.11  (br  s,  2  H)  4.82  (t,  J=7.03  Hz,  1  H)  3.75  -  3.84  (m,  1  H)  3.62  -  3.70  (m,  1  H)  2.43  (dq,  J=12.74,  6.42  Hz,  1  H)  2.03  -  2.13  (m,  2  H)  1.89  -  2  (m,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H14N4:239;  found  239;  RT=2.050  min。
実施例４５および４６。２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（４５）およびＮ−（１−（１−アミノイソキノリン−６−イル）エチル）−Ｎ−メチルシアナミド（４６）の調製
【０４０７】
化合物４５．７（２．５０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２２．７４ｇ、６４８．８７ｍｍｏｌ、２４．９９ｍＬ、６２．９４当量）を添加した。この混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物４５．６（４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。これを、得られた第二のバッチと合わせて、８ｇの粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製した。精製した化合物（２ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ、収率３５．７２％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  6.91  (d,  J=6.14  Hz,  1  H)  7.58  (dd,  J=8.77,  2.19  Hz,  1  H)  7.75  (d,  J=5.70  Hz,  1  H)  7.90  (d,  J=1.75  Hz,  1  H)  8.01  (d,  J=9.21  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C9H7N2Cl:  179;  found  179;  RT=0.557  min。
【０４０８】
化合物４５．６（２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．６３ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（４．８９ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ、５．１５ｍＬ、２．５０当量）およびＤＭＡＰ（３２８．６１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ５０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣を、酢酸エチル（１５ｍＬ）からの再結晶により精製して、粗生成物である化合物４５．５（２．９０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率７６．３８％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.30  -  1.34  (m,  1  H)  1.32  (s,  17  H)  7.57  (d,  J=5.70  Hz,  1  H)  7.71  (dd,  J=8.77,  1.75  Hz,  1  H)  7.83  (d,  J=8.77  Hz,  1  H)  8.05  (d,  J=1.75  Hz,  1  H)  8.45  (d,  J=5.70  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C19H23BrN2O4:  424;  found  424;  RT=0.962  min。
【０４０９】
化合物４５．５（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−イル）ボロン酸（２４９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５９．０３ｍｇ、３５４μｍｏｌ、０．３０当量）およびＫ２ＣＯ３（４８９．２６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物を８０℃で１４時間撹拌した。
【化６３】
2020519606.tif 000064
この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物４５．４（１００ｍｇ、１９６．２４μｍｏｌ、収率１６．６３％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C18H19N3O2:  310;  found  310;  RT=0.734  min。
【０４１０】
化合物４５．４（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５２２．１４ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、７１５．２６μＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（７０３．８６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、７４０．９０μＬ、２．５０当量）およびＤＭＡＰ（４７．２８ｍｇ、３８７μｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物４５．３（１６０ｍｇ、３１３．９８μｍｏｌ、収率２４．３４％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.34  (s,  19  H)  6.28  -  6.33  (m,  1  H)  6.37  (dd,  J=3.20,  1.65  Hz,  1  H)  7.45  (dd,  J=3.20,  1.65  Hz,  1  H)  7.58  -  7.68  (m,  2  H)  7.83  (s,  1  H)  7.92  (d,  J=8.82  Hz,  1  H)  8.43  (d,  J=5.73  Hz,  1  H)。
【０４１１】
化合物４５．３（１６０ｍｇ、３１３．９８μｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（１１ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物４５．２（１５０ｍｇ、２９２．０４μｍｏｌ、収率９３．０１％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C28H39N3O6:  514;  found  514;  RT=1.672  min。
【０４１２】
化合物４５．２（１５０ｍｇ、２９２．０４μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物４５．１（８０ｍｇ、２７９．５２μｍｏｌ、収率９５．７１％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C13H15N3:  214;  found  214;  RT=0.175  min。
【０４１３】
化合物４５．１（８０ｍｇ、２７９．５２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１４４．５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１９５．２７μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（３２．５７ｍｇ、３０７．４７μｍｏｌ、２２．６２μＬ、１．１０当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物４５（２０ｍｇ、８３．９３μｍｏｌ、収率３０．０３％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.84  -  2.02  (m,  1  H)  2.03  -  2.14  (m,  2  H)  2.44  (dq,  J=12.47,  6.24  Hz,  1  H)  3.57  -  3.70  (m,  1  H)  3.80  (q,  J=7.78  Hz,  1  H)  7  (d,  J=5.99  Hz,  1  H)  7.49  (d,  J=8.68  Hz,  1  H)  7.68  (s,  1  H)  7.75  (d,  J=5.99  Hz,  1  H)  8.14  (d,  J=8.68  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C14H14N4:  239;  found  239;  RT=2.277  min。
【０４１４】
化合物４５．５（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２．８２ｍｇ、１１８μｍｏｌ、０．１０当量）および化合物４６．６（８５２．３１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、７９６．５６μＬ、２当量）を添加した。この混合物を８０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物４６．５（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９２．０１％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.21  -  1.37  (m,  20  H)  1.50  (br  t,  J=7.02  Hz,  3  H)  3.93  -  4.09  (m,  2  H)  4.43  (br  s,  1  H)  4.89  (br  s,  1  H)  7.67  (br  d,  J=5.26  Hz,  1  H)  7.88  (q,  J=8.77  Hz,  2  H)  8.14  (s,  1  H)  8.41  (br  d,  J=5.70  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C23H30N2O:  415;  found  415;  RT=0.979  min。
【０４１５】
化合物４６．５（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物４６．４（２３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９４．７６％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  2.75  (s,  3  H)  7.37  (d,  J=7.06  Hz,  1  H)  7.65  (d,  J=7.06  Hz,  1  H)  8.25  (dd,  J=8.82,  1.32  Hz,  1  H)  8.53  (br  d,  J=6.17  Hz,  2  H)。
【０４１６】
化合物４６．４（２３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５０１．９０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、６８７．５４μＬ、４当量）およびＢｏｃ２Ｏ（６７６．５８ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、７１２．１８μＬ、２．５０当量）およびＤＭＡＰ（４５．４５ｍｇ、３７２μｍｏｌ、０．３０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製した。化合物４６．３（２００ｍｇ、５１７．５４μｍｏｌ、収率４１．７４％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C21H26N2O5:  387;  found  287;  RT=0.626  min。
【０４１７】
化合物４６．３（１００ｍｇ、２５８．７７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＮＨ２（２ｍＬ）中の混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６５．０４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、次いでＨＯＡｃ（２３．３１ｍｇ、３８８．１６μｍｏｌ、２２．２０μＬ、１．５０当量）を添加して、この混合物をｐＨ＝４にした。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、ｐＨ＞７にし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。化合物４６．２（５０ｍｇ、１２４．５３μｍｏｌ、収率４８．１２％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C22H31N3O4:  302;  found  302;  RT=0.565  min。
【０４１８】
化合物４６．２（５０ｍｇ、１６５．９０μｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物４６．１（４５ｍｇ、１６４．１２μｍｏｌ、収率９８．９３％、２ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C12H15N3:  202;  found  202;  RT=0.116  min。
【０４１９】
化合物４６．１（４５ｍｇ、１６４．１２μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（８４．８４ｍｇ、６５６．４８μｍｏｌ、１１４．６５μＬ、４当量）およびＢｒＣＮ（１７．３８ｍｇ、１６４．１２μｍｏｌ、１２．０７μＬ、１当量）を添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製した。生成物４６（５ｍｇ、２２．１０μｍｏｌ、収率１３．４６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.67  (d,  J=7.06  Hz,  3  H)  2.79  (s,  3  H)  4.33  (q,  J=6.98  Hz,  1  H)  7  (d,  J=5.95  Hz,  1  H)  7.53  (d,  J=8.60  Hz,  1  H)  7.68  (s,  1  H)  7.76  (d,  J=5.95  Hz,  1  H)  8.16  (d,  J=8.60  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C13H14N4:  227;  found  227;  RT=2.247  min。
実施例４７。３−（（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボニトリル（４７）の調製
【化６４】
2020519606.tif 000065
【０４２０】
化合物４７．４（８００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、化合物４７．３（１．７１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（２．８６ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（２．２０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、１．５０当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水２０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物４７．２（７００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率２９．４５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  2.06  -  2.10  (m,  1  H)  2.66  -  2.72  (m,  1  H)  3.27  -  3.29  (m,  1  H)  3.46  -  3.68  (m,  3  H)  3.87  -  3.94  (m,  5  H)  4.43  (s,  2  H)  5.15  (s,  2  H)  5.95  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.24  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.30  -  7.37  (m,  5  H)  7.89  (d,  J=6.0  Hz,  1  H)。
【０４２１】
Ｈ２を、化合物４７．２（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨ２のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、２５℃で、５０ｐｓｉで１０時間吹き込んだ。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。化合物４７．１（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率８４．８３％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  ppm  1.58  -  1.63  (m,  1  H)  2.02  -  2.04  (m,  1  H)  2.60  -  2.79  (m,  2  H)  2.94  -  3.14  (m,  3  H)  3.91  -  3.98  (m,  2  H)  6.09  (d,  J=2.0  Hz,  1  H)  6.23  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.69  (d,  J=6.4  Hz,  1  H)。
【０４２２】
化合物４７．１（１００ｍｇ、５１７．４６μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１３３．７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１８０．７５μＬ、２当量）およびＢｒＣＮ（５４．８１ｍｇ、５１７．４６μｍｏｌ、３８．０６μＬ、１当量）を０℃でＮ２下で順番に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に水１０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０Ｍｌ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐ−ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル＝０：１）により精製した。生成物４７（１４ｍｇ、６４．１５μｍｏｌ、収率１２．４０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H14N4O:218;  found  219;  RT=2.522  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  ppm  1.85  -  1.88  (m,  1  H)  2.12  -  2.17  (m,  1  H)  2.73  -  2.75  (m,  1  H)  3.32  -  3.35  (m,  1  H)  3.50  -  3.63  (m,  3  H)  3.92  -  3.98  (m,  2  H)  5  (s,  2  H)  6.04  (s,  1  H)  6.27  (dd,  J=6.0  Hz,  2.0  Hz,  1  H)  7.85  (d,  J=6.0  Hz,  1  H)。
実施例４８。Ｎ−（（７−アミノフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルシアナミド（４８）の調製
【化６５】
2020519606.tif 000066
【０４２３】
化合物４８．９（１０ｇ、７７．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（７．４６ｇ、９２．６４ｍｍｏｌ、７．０４ｍＬ、１．２０当量）およびＤＭＡＰ（１．５１ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、０．１６当量）およびＤＩＰＥＡ（１９．９５ｇ、１５４．４０ｍｍｏｌ、２６．９６ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を１０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ３０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ９０ｍＬ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン３０ｍＬ（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３：１）により精製して、化合物４８．８（１３．２０ｇ、７６．０４ｍｍｏｌ、収率９８．５０％）を無色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C7H8ClNO2:  173;  found  174;  RT=0.937  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  3.51  (s,  3  H)  5.23  -  5.30  (m,  2  H)  7.18  (dd,  J=8.11,  4.60  Hz,  1  H)  7.47  (dd,  J=8.11,  1.53  Hz,  1  H)  8.04  (dd,  J=4.82,  1.32  Hz,  1  H)。
【０４２４】
化合物４８．８（４．４０ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、４８．７４ｍＬ、２．５０当量）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、Ｉ２（１１．５８ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ、９．１９ｍＬ、１．８０当量）を上記混合物に−７８℃で添加した。この混合物を１０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １０ｍＬの添加により０℃でクエンチし、次いでＨ２Ｏ  ５０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン５０ｍＬ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３：１）により精製して、化合物４８．７（１２．８０ｇ、４２．７４ｍｍｏｌ、収率５６．２１％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  3.68  -  3.82  (m,  3  H)  5.18  -  5.27  (m,  2  H)  7.70  (d,  J=5.01  Hz,  1  H)  7.80  (d,  J=5.01  Hz,  1  H)。
【０４２５】
化合物４８．７（３．９０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、エチル化合物４８．６（１．５３ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、１．２０当量）およびＴＭＥＤＡ（１８．０１ｇ、１５４．９６ｍｍｏｌ、２３．３９ｍＬ、１１．９０当量）を添加した。この混合物をＮ２で１０分間脱気した。次いで、この混合物に、ＣｕＩ（４９６．０１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．０１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ４０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １８０ｍＬ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン６０ｍＬ（６０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５：１）により精製して、化合物４８．５（９４０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、収率１６．０１％）を白色固体として得た。
【０４２６】
化合物４８．５（７１０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（１０２．８０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、そして０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １５ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ４５ｍＬ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬ（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１：１）により精製して、化合物４８．４（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率５１．８８％）を無色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C8H6ClNO2:183;  found  184;  RT=0.593  min。
【０４２７】
化合物４８．４（１５０ｍｇ、８１７．０４μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１８６．９２ｍｇ、９８０．４５μｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＡＰ（１９．９６ｍｇ、１６３．４１μｍｏｌ、０．２０当量）およびＥｔ３Ｎ（２４８．０３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３３９．７６μＬ、３当量）を０℃で添加した。この混合物を１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物４８．３（１３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H12ClNO4S:337;  found  338;  RT=0.842  min。
【０４２８】
化合物４８．３（１３０ｍｇ、３８４．８７μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（１１．９５ｍｇ、３８４．８７μｍｏｌ、２ｍＬ、１当量）を添加した。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物４８．２（５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H9ClN2O:196;  found  197;  RT=0.152  min。
【０４２９】
化合物４８．２（５０ｍｇ、２５４．２８μｍｏｌ、１当量）のｉ−ＰｒＯＨ（７ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２．４０ｇ、４８．０１ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ、１８８．８０当量）を添加した。この混合物を９０℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、化合物４８．１（６０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０４３０】
化合物４８．１（６０ｍｇ、３３８．６０μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＢｒＣＮ（３５．８６ｍｇ、３３８．６０μｍｏｌ、２４．９１μＬ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１３１．２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１７６．９３μＬ、３当量）を添加した。この混合物を０℃で０．２時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物４８（２ｍｇ、９．８９μｍｏｌ、収率２．９２％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C10H10N4O:202;  found  203;  RT=2.484  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  2.95  (s,  3  H)  4.43  (s,  2  H)  6.75  -  6.98  (m,  2  H)  7.69  (d,  J=5.62  Hz,  1  H)。
実施例４９。（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニトリル（４９）の調製
【化６６】
2020519606.tif 000067
【０４３１】
化合物４９．７（１．５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５４．５８ｇ、３８９．３２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、純度２５％、６２．９４当量）を添加した。この混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン５０ｍＬ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物４９．６（１．６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、収率３８．６５％）を黄色油状物として得た。
【０４３２】
化合物４９．６（１．６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．２６ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ、６．５９ｍＬ、４当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。次いで、この混合物に、ＴＥＡ（３．６３ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ、５当量）およびＤＭＡＰ（１４０．２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１６当量）を添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物４９．５（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C7H8N2O2:  423;  found  424;  RT=1.501  min。
【０４３３】
化合物４９．５（１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４９．４（９０１．３８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（２．８１ｍｇ、２６μｍｏｌ、０．０１当量）、ＮｉＣｌ２．Ｐｇｌｙｍｅ（５６．３１ｍｇ、２５９．８６μｍｏｌ、０．１当量）、ｄｔｂｂｐｙ（１０４．０８ｍｇ、３８９．７９μｍｏｌ、０．１５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）をグローブボックス内で一度に添加した。次いで、この混合物を、２個の３４Ｗの蛍光灯で２５℃で７２時間照射した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物４９．２（６０ｍｇ、１１３．３μｍｏｌ、収率４．４％）および化合物４９．３（１００ｍｇ、１８８．８μｍｏｌ、収率７．３％）を黄色固体として得た。
【０４３４】
化合物４９．３（１００ｍｇ、１８８．８１μｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を１５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物４９．１（６０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０４３５】
化合物４９．１（６０ｍｇ、２６１．７μｍｏｌ、１当量）および臭化シアン（２７．７ｍｇ、２６１．７μｍｏｌ、１９．２５μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０１．５ｍｇ、７８５．５μｍｏｌ、１３６．７５μＬ、３当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、４９（４ｍｇ、１５．７μｍｏｌ、収率６％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd.  for  C14H14N4O:  254;  found  255;  RT=1.77  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.88  -  1.99  (m,  1  H),  2.47  -  2.58  (m,  1  H),  3.57  (d,  J=10.51  Hz,  1  H),  4  (dd,  J=10.51,  3.91  Hz,  1  H),  4.52  (br  s,  1  H),  5.59  (dd,  J=10.09,  6.42  Hz,  1  H),  7.13  (d,  J=6.24  Hz,  1  H),  7.55  -  7.61  (m,  1  H),  7.82  (d,  J=6.36  Hz,  2  H)  and  8.12  (d,  J=8.44  Hz,  1  H)  ppm。
実施例５０ａおよび５０ｂ。（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニトリル（５０ａ）および（２Ｒ，４Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニトリル（５０ｂ）の調製
【０４３６】
化合物５０．５（１．５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５４．５８ｇ、３８９．３２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、６３当量）を添加した。この混合物を１５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
【化６７】
2020519606.tif 000068
その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物５０．４（１．６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色油状物として得た。
【０４３７】
化合物５０．４（１．６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．２６ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ、６．５９ｍＬ、４当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。次いで、この混合物に、ＴＥＡ（３．６３ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ、５当量）およびＤＭＡＰ（１４０．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．１６当量）を添加し、そして１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物５０．３（１．５ｇ）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C7H8N2O2:  423;  found  424;  RT=1.501  min。
【０４３８】
化合物５０．３（１．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（１．２３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（３．８３ｍｇ、３５．４４μｍｏｌ、０．０１当量）、ＮｉＣｌ２．Ｐｇｌｙｍｅ（７６．７９ｍｇ、３５４．３６μｍｏｌ、０．１当量）、ｄｔｂｂｐｙ（１４１．９２ｍｇ、５３１．５４μｍｏｌ、０．１５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）をグローブボックス内で一度に添加した。次いで、この混合物を、２個の３４Ｗの蛍光灯で２５℃で７２時間照射した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物５０．２ａ（１００ｍｇ、１８８．８１μｍｏｌ、収率５％）および化合物５０．２ｂ（１００ｍｇ、１８８．８１μｍｏｌ、収率５％）を黄色固体として得た。
【０４３９】
化合物５０．２ａ（１００ｍｇ、１８８．８１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５０．１ａ（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  2.41  -  2.62  (m,  2  H),  3.38  -  3.46  (m,  1  H),  3.67  -  3.77  (m,  2  H),  4.76  (br  t,  J=3.75  Hz,  1  H),  5.19  (br  dd,  J=11.91,  6.39  Hz,  1  H),  7.25  (d,  J=7.06  Hz,  1  H),  7.63  (d,  J=7.06  Hz,  1  H),  7.88  (dd,  J=8.71,  1.65  Hz,  1  H)  ,8.02  -  8.10  (m,  1  H)  and  8.54  (d,  J=8.82  Hz,  1  H)  ppm。
【０４４０】
化合物５０．１ａ（１１０ｍｇ、１９２．５３μｍｏｌ、１当量）および臭化シアン（２０．３９ｍｇ、１９２．５３μｍｏｌ、１４．１６μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７４．６５ｍｇ、５７７．５８μｍｏｌ、１００．６μＬ、３当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５０ａ（５ｍｇ、１９．６６μｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H15N4O:  255;  found  255;  RT=1.787  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.98  -  2.09  (m,  1  H),  2.38  (dd,  J=13.59,  6.14  Hz,  1  H),  3.52  (d,  J=10.52  Hz,  1  H),  3.98  (dd,  J=10.52,  3.51  Hz,  1  H),  4.52  (br  s,  1  H),  5.06  (dd,  J=10.52,  6.14  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J=6.14  Hz,  1  H),  7.54  (dd,  J=8.77,  1.75  Hz,  1  H),  7.74  (dd,  J=3.73,  1.97  Hz,  2  H)  and  8.17  (d,  J=8.77  Hz,  1  H)  ppm。
【０４４１】
化合物５０．２ｂ（１００ｍｇ、１８８．８１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５０．１ｂ（１１０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  2.46  -  2.55  (m,  1  H),  2.58  -  2.68  (m,  1  H),  3.40  -  3.49  (m,  1  H),  3.68  (dd,  J=12.24,  3.86  Hz,  1  H),  4.79  (br  t,  J=3.64  Hz,  1  H),  5.66  (br  dd,  J=11.69,  6.39  Hz,  1  H),  7.46  -  7.54  (m,  1  H),  7.69  -  7.76  (m,  1  H),  7.84  -  7.93  (m,  1  H),  8.19  -  8.27  (m,  1  H)  and  8.52  -  8.60  (m,  1  H)  ppm。
【０４４２】
化合物５０．１ｂ（１１０ｍｇ、１９２．５３μｍｏｌ、１当量、３ＴＦＡ）および臭化シアン（２０．３９ｍｇ、１９２．５３μｍｏｌ、１４．１６μＬ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７４．６５ｍｇ、５７７．５８μｍｏｌ、１００．６μＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０分間撹拌した。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、５０ｂ（５ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H15N4O:  255;  found  255;  RT=1.779  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.94  (ddd,  J=13.48,  9.98,  4.17  Hz,  1  H),  2.53  (dd,  J=13.59,  6.58  Hz,  1  H),  3.53  -  3.60  (m,  1  H),  4  (dd,  J=10.74,  3.73  Hz,  1  H),  4.52  (br  s,  1  H),  5.60  (dd,  J=10.09,  6.58  Hz,  1  H),  7.14  (d,  J=6.58  Hz,  1  H),  7.58  (t,  J=7.89  Hz,  1  H),  7.80  -  7.87  (m,  2  H)  and  8.13  (d,  J=8.33  Hz,  1  H)  ppm。
実施例５１ａおよび５１ｂ。（Ｓ）−２−（１−（メチルアミノ）イソキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（５１ａ）および（Ｒ）−２−（１−（メチルアミノ）イソキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（５１ｂ）の調製
【０４４３】
化合物５１．８（２．５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、３３％水溶液）を１５０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１５０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物５１．７（３５ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C9H8BrN2:  223;  found  223;  RT=0.761  min。
【０４４４】
化合物５１．７（７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の懸濁物、１当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでこの混合物に、ＣＨ３Ｉ（６．６８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ、１．５当量）を一度に添加し、そして２５℃まで加熱し、そして１．５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（７０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この残渣を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０：１）により精製して、化合物５１．５（２．８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、収率３８％）を橙色固体として得、そして化合物５１．６（１．０９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  8.03  (d,  J=5.70  Hz,  1  H),  7.82  (d,  J=1.75  Hz,  1  H),  7.56  -  7.61  (m,  1  H),  7.47  -  7.53  (m,  1  H),  6.82  (d,  J=5.70  Hz,  1  H),  5.33  (br  s,  1  H),  3.58  (s,  1  H)  and  3.15  (d,  J=4.82  Hz,  3  H)  ppm。
【０４４５】
化合物５１．５（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール）−２−ボロン酸（２．６４ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．７９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（９．４４ｇ、６８．３３ｍｍｏｌ、６当量）の、ジオキサン（２８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。
【化６８】
2020519606.tif 000069
合わせた有機層を飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製して、化合物５１．４（３．６ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C19H22N3O2:  324;  found  324;  RT=0.974  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  8.03  (d,  J=5.95  Hz,  1  H),  7.62  -  7.72  (m,  2  H),  7.37  -  7.49  (m,  1  H),  7.37  -  7.49  (m,  1  H),  7.37  -  7.49  (m,  1  H),  7.26  (s,  2  H),  6.89  -  6.95  (m,  1  H),  6.92  (d,  J=5.95  Hz,  1  H),  6.23  -  6.34  (m,  2  H),  5.27  (br  s,  1  H),  3.18  (d,  J=4.85  Hz,  3  H)  and  1.34  (s,  9  H)  ppm。
【０４４６】
化合物５１．４（３．６０ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（２５２．７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気して水素ガスでパージすることを数回行い、次いでＨ２下（５０ｐｓｉ）で５０℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製して、化合物５１．３（１．８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収率３８％、純度８４．４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C19H26N3O2:  328;  found  328;  RT=0.899  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  8.02  (br  d,  J=5.38  Hz,  1  H),  7.69  (br  d,  J=8.56  Hz,  1  H),  7.43  (d,  J=1.34  Hz,  1  H),  7.29  (br  d,  J=1.22  Hz,  1  H),  6.88  (d,  J=5.87  Hz,  1  H),  5.31  (br  s,  1  H),  4.79  -  5.12  (m,  1  H),  3.69  (br  s,  2  H),  3.17  (br  d,  J=4.28  Hz,  3  H),  2.39  (br  s,  1  H),  1.80  -  2  (m,  4  H)  and  1.09  -  1.60  (m,  11  H)  ppm。
【０４４７】
５００ｍｇの化合物５１．３をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＩＣ−Ｈ  ２５０×３０  ５μ；移動相：［Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３／ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、８ｍｉｎ）により精製して、化合物５１．２ａ（１８８ｍｇ）および化合物５１．２ｂ（２２９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４４８】
化合物５１．２ａ（１８８ｍｇ、５７４．１８μｍｏｌ、１当量）にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１８．６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５１．１ａ（１８０ｍｇ）を塩酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.51  (d,  J=8.68  Hz,  1  H),  8.06  (s,  1  H),  7.89  (br  d,  J=8.44  Hz,  1  H),  7.63  (d,  J=6.85  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J=6.85  Hz,  1  H),  3.45  -  3.66  (m,  2  H),  3.24  (s,  3  H),  2.63  (br  d,  J=8.07  Hz,  1  H)  and  2.16  -  2.40  (m,  3  H)  ppm。
【０４４９】
５１．１ａ（３０ｍｇ、１１３．７４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、臭化シアン（１２．０５ｍｇ、１１３．７４μｍｏｌ、８．３７μＬ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２９．４ｍｇ、２２７．４８μｍｏｌ、３９．６２μＬ、２当量）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過すると、その有機層が所望の化合物を有した。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜６０％、１０ｍｉｎ）により精製して、５１ａ（５ｍｇ、１９．４μｍｏｌ、収率１７％、純度９７．９％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H17N4:253;  found  253;  RT=2.357  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.10  (d,  J=8.60  Hz,  1  H),  7.82  (d,  J=6.17  Hz,  1  H),  7.67  (d,  J=1.54  Hz,  1  H),  7.48  (dd,  J=8.60,  1.76  Hz,  1  H),  6.92  (d,  J=5.73  Hz,  1  H),  4.83  -  4.88  (m,  1  H),  3.81  (dt,  J=8.93,  7.22  Hz,  1  H),  3.65  (ddd,  J=8.93,  7.39,  5.73  Hz,  1  H),  3.06  (s,  2  H),  2.45  (dq,  J=12.43,  6.29  Hz,  1  H),  2.04  -  2.15  (m,  2  H)  and  1.89  -  1.99  (m,  1  H)  ppm。
【０４５０】
化合物５１．２ｂ（２２９ｍｇ、６９９．４１μｍｏｌ、１当量）に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２２．７ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５１．１ｂ（２８９ｍｇ）を塩酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.50  (d,  J=8.68  Hz,  1  H),  8.05  (d,  J=1.47  Hz,  1  H),  7.89  (dd,  J=8.68,  1.83  Hz,  1  H),  7.63  (d,  J=6.97  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J=6.97  Hz,  1  H)  ,3.44  -  3.62  (m,  2  H),  3.24  (s,  3  H),  2.58  -  2.67  (m,  1  H)  and  2.21  -  2.37  (m,  3  H)  ppm。
【０４５１】
化合物５１．１ｂ（３０ｍｇ、１１３．７４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、臭化シアン（１２．０５ｍｇ、１１３．７４μｍｏｌ、８．３７μＬ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２９．４０ｍｇ、２２７．４８μｍｏｌ、３９．６２μＬ、２当量）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその有機層を濃縮した。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜６０％、１０ｍｉｎ）により精製して、５１ｂ（５ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、収率１７％、純度９９．４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C15H17N4:  253;  found  253;  RT=2.357  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.10  (d,  J=8.77  Hz,  1  H),  7.82  (d,  J=6.14  Hz,  1  H),  7.66  (d,  J=1.75  Hz,  1  H),  7.48  (dd,  J=8.77,  1.75  Hz,  1  H),  6.92  (d,  J=6.14  Hz,  1  H),  4.82  -  4.87  (m,  1  H),  3.75  -  3.86  (m,  1  H),  3.60  -  3.71  (m,  1  H),  3.05  (s,  3  H),  2.38  -  2.50  (m,  1  H),  2.04  -  2.17  (m,  2  H)  and  1.89  -  1.99  (m,  1  H)  ppm。
実施例５２ａおよび５２ｂ。（Ｓ）−２−（１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（５２ａ）および（Ｒ）−２−（１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（５２ｂ）の調製
【化６９】
2020519606.tif 000070
【０４５２】
化合物５１．３（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３４．９７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３８当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでこの混合物に、ＣＨ３Ｉ（４７８．５９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、２０９．９１μＬ、１．３８当量）を一度に添加し、そしてこの混合物を２５℃まで加熱し、そして１５．５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、そして合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製して、化合物５２．３（４８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率５４％、純度９４．４％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C20H28N3O2:  342;  found  342;  RT=1.170  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  8.06  (br  d,  J=8.60  Hz,  3  H),  7.46  (s,  1  H),  7.30  (br  d,  J=8.82  Hz,  2  H),  7.10  (d,  J=5.73  Hz,  2  H),  4.91  (br  s,  1  H),  3.68  (br  s,  3  H),  3.09  (br  s,  9  H),  2.38  (br  s,  2  H),  1.91  (br  t,  J=6.06  Hz,  5  H),  1.46  (br  s,  5  H)  and  1.13  (br  s,  9  H)  ppm。
【０４５３】
化合物５２．３をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＹ−Ｈ  ２５０×３０  ５μ；移動相、Ａ：ＩＰＡ中０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ；Ｂ：３０％〜３０％、５ｍｉｎ）により精製して、化合物５２．２ａ（１８０ｍｇ）および化合物５２．２ｂ（２００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４５４】
化合物５２．２ａ（１８０ｍｇ、５２７．１７μｍｏｌ、１当量）にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５２．１ａ（１８９ｍｇ）を塩酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.62  (d,  J=8.80  Hz,  1  H),  8.14  (d,  J=1.59  Hz,  1  H),  7.91  (dd,  J=8.86,  1.77  Hz,  1  H),  7.71  (d,  J=6.85  Hz,  1  H),  7.43  (d,  J=6.85  Hz,  1  H),  3.60  (s,  6  H),  3.33  (dt,  J=3.24,  1.68  Hz,  2  H),  2.60  -  2.73  (m,  1  H),  2.24  -  2.45  (m,  3  H)  and  2.04  (s,  1  H)  ppm。
【０４５５】
化合物５２．１ａ（３０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、臭化シアン（１１．４４ｍｇ、１０８μｍｏｌ、７．９４μＬ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２７．９１ｍｇ、２１５．９９μｍｏｌ、３７．６２μＬ、２当量）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその有機層を濃縮した。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５μ；移動相Ａ：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ：２５％〜６５％、１０ｍｉｎ）により精製して、５２ａ（７ｍｇ、２５．４２μｍｏｌ、収率２４％、純度９６．７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C16H19N4:267;  found  267;  RT=2.628  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.21  (d,  J=8.82  Hz,  1  H),  7.97  (d,  J=5.95  Hz,  1  H),  7.76  (d,  J=1.54  Hz,  1  H),  7.53  (dd,  J=8.82,  1.76  Hz,  1  H),  7.25  (d,  J=5.73  Hz,  1  H),  4.87  -  4.90  (m,  1  H),  3.81  (dt,  J=8.82,  7.28  Hz,  1  H),  3.65  (ddd,  J=9.04,  7.28,  5.73  Hz,  1  H),  3.10  (s,  5  H),  3.04  -  3.14  (m,  1  H),  2.39  -  2.50  (m,  1  H),  2.03  -  2.14  (m,  2  H)  and  1.94  (dq,  J=12.49,  7.60  Hz,  1  H)  ppm。
【０４５６】
化合物５２．２ｂ（２００ｍｇ、５８５．７μｍｏｌ、１当量）にＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５２．１ｂ（２０３ｍｇ）を塩酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.57  -  8.62  (m,  1  H),  8.10  -  8.13  (m,  1  H),  7.85  -  7.91  (m,  1  H),  7.65  -  7.70  (m,  1  H),  7.37  -  7.43  (m,  1  H),  3.57  (s,  6  H),  3.34  (s,  1  H),  2.56  -  2.74  (m,  1  H)  and  2.18  -  2.42  (m,  3  H)  ppm。
【０４５７】
化合物５２．１ｂ（３０ｍｇ、１０８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、臭化シアン（１１．４４ｍｇ、１０８μｍｏｌ、７．９４μＬ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２７．９１ｍｇ、２１６μｍｏｌ、３７．６２μＬ、２当量）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその有機層を濃縮して、残渣を得た。この残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５、５μ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜６５％、１０ｍｉｎ）により精製して、５２ｂ（７ｍｇ、２６μｍｏｌ、収率２４％、純度９９．８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C16H19N4:  267;  found  267;  RT=2.621  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  8.22  (d,  J=8.77  Hz,  1  H),  7.98  (d,  J=5.70  Hz,  1  H),  7.76  (s,  1  H),  7.54  (dd,  J=8.55,  1.97  Hz,  1  H),  7.26  (d,  J=6.14  Hz,  1  H),  4.90  (br  s,  1  H),  3.78  -  3.86  (m,  1  H),  3.61  -  3.70  (m,  1  H),  3.10  (s,  6  H),  2.42  -  2.49  (m,  1  H),  2.05  -  2.15  (m,  1  H)  and  1.92  -  2  (m,  1  H)  ppm。
実施例５３。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（５３）の調製
【化７０】
2020519606.tif 000071
【０４５８】
化合物５３．９（１０ｇ、８３．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（６．３７ｇ、１６７．９０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和硫酸ナトリウムの添加により０℃でクエンチし、そして１００ｍｌ  Ｈ２Ｏを添加し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物である化合物５３．８（７．５０ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ、収率７３．１６％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C6H6N2O:  123;  found  123;  RT=0.099  min。
【０４５９】
化合物５３．８（７．５０ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２４．８６ｇ、２４５．６８ｍｍｏｌ、３４．０５ｍＬ、４当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（４０．２１ｇ、１８４．２６ｍｍｏｌ、４２．３３ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（１．５０ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製した。化合物５３．７（１．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率６．０６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.42  -  1.61  (m,  21  H)  7.66  (d,  J=8.38  Hz,  1  H)  8.19  (dd,  J=8.60,  2.21  Hz,  1  H)  8.87  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)  9.98  -  10.13  (m,  1  H)。
【０４６０】
化合物５３．７（１．０３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（７０８．４０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、７０１．３９μＬ、１．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に化合物５３．６（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物５３．５（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率６１．１５％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C27H33N3O8:  528;  found  528;  RT=0.917  min。
【０４６１】
化合物５３．５（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．３ｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮した。化合物５３．４（１ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.35  -  1.54  (m,  23  H)  2.83  -  3.13  (m,  2  H)  3.70  -  3.77  (m,  4  H)  7.19  (d,  J=8.16  Hz,  1  H)  7.61  (dd,  J=8.16,  2.43  Hz,  1  H)  8.33  (d,  J=2.21  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C19H29N3O6:  396;  found  396;  RT=0.701  min。
【０４６２】
化合物５３．４（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３０７．０６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、４２０．６３μＬ、２当量）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（２４１．４１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２２１．４８μＬ、１．２０当量）を添加した。この混合物を２５℃で５分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。化合物５３．３（６５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率８６．９９％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C25H37N3O7:  492;  found  492;  RT=0.866min。
【０４６３】
ＤＩＰＡ（３４９．９４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、４８６．０３μＬ、５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．３８ｍＬ、５当量）を添加した。この混合物をＮ２下で０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を、化合物５３．３（３４０ｍｇ、６９１．０μｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（６０９．９６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２５１．０１μＬ、５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加し、−７８℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。化合物５３．２（５００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C20H28N3O4Cl:  410;  found  410;  RT=0.805min。
【０４６４】
化合物５３．２（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４７２．９３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６３９．１０μＬ、３当量）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（３０３．８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。化合物５３．１（５０ｍｇ、７４．１４ｕｍｏｌ、収率６．０８％、純度８０％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C26H29N3O5F4:  540;  found  540;  RT=1.310min。
【０４６５】
化合物５３．１（５０ｍｇ、９２．６７ｕｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製した。生成物５３（５ｍｇ、１１．３８μｍｏｌ、収率１２．２８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.31  -  1.77  (m,  8  H)  2.34  (dt,  J=3.69,  1.79  Hz,  1  H)  2.67  -  2.71  (m,  1  H)  3.01  (dd,  J=14.11,  4.41  Hz,  1  H)  4.60  (ddd,  J=10.20,  8.10,  4.63  Hz,  1  H)  5.22  (d,  J=2.21  Hz,  2  H)  6.89  (d,  J=9.04  Hz,  1  H)  7.61  (tt,  J=10.91,  7.28  Hz,  1  H)  7.71  (d,  J=1.54  Hz,  1  H)  7.79  (br  d,  J=9.04  Hz,  2  H)  8.27  (d,  J=8.16  Hz,  1  H)。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  called  for  C21H21N3O3F4:  440;  found  440;  RT=2.662  min。
実施例５４。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−オキソ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（５４）の調製
【０４６６】
化合物５４．１２（５８ｇ、４１９．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（９９．９２ｇ、８３９．８４ｍｍｏｌ、６０．９３ｍＬ、２当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５４．１１（６５ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C1H8N2O2:  152;  found  153;  RT=0.100  min。
【０４６７】
メチル化合物５４．１１（６５ｇ、４２７．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．６１ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２７９．７２ｇ、１．２８ｍｏｌ、２９４．４４ｍＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍｌ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、そして濾過して、化合物５４．１０（１１０ｇ、３１２．１６ｍｍｏｌ、収率７３．０７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H24N2O6:  352;  found  353;  RT=0.877  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.39  -  1.50  (m,  19  H)  3.97  (s,  3  H)  7.77  (dd,  J=5.02,  1.38  Hz,  1  H)  7.82  (s,  1  H)  8.62  (d,  J=5.02  Hz,  1  H)。
【０４６８】
化合物５４．１０（６０ｇ、１７０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．９２ｇ、３４０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍｌ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ  １０００ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５００ｍＬ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０００ｍＬ（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物５４．９（１５ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ、収率３９．２８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H16N2O3:  293;  found  294;  RT=0.313  min。
【化７１】
2020519606.tif 000072
【０４６９】
化合物５４．９（８ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．１６ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ、１３．２５ｍＬ、１．２０当量）を１８℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ６０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬ（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物５４．８（５．１０ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ、収率６４．３３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.59  (s,  9  H)  7.41  (dd,  J=5.08,  1.32  Hz,  1  H)  8.48  (s,  1  H)  8.52  (d,  J=5.15  Hz,  1  H)  8.83  (br  s,  1  H)。
【０４７０】
化合物５４．７（１．４９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（１．０３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１．５０当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で０．５時間撹拌し、次いでこの混合物に、化合物５４．８（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）を１８℃で一度に添加し、次いで１８℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物５４．６（１．９０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率９８．７８％）を白色固体として得た。
【０４７１】
化合物５４．６（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物５４．５（７００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H19N3O4:  293;  found  294;  RT=0.638  min。
【０４７２】
化合物５４．５（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物５４．４（６００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H21N3O4:  295;  found  296;  RT=0.239  min。
【０４７３】
シクロペンタンカルボン酸（１９３．２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１８４．０４μＬ、１当量）およびＥＤＣＩ（３５７．０１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（２５１．６４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、この混合物に、化合物５４．４（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、次いで、この混合物に、ＤＩＰＥＡ（６５６．４２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、８８７．０５μＬ、３当量）を滴下により添加し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬ（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物５４．３（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率９０．６９％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C20H29N3O5:  391;  found  392;  RT=0.681  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.43  -  1.62  (m,  9  H)  1.66  -  1.93  (m,  5  H)  2.49  -  2.62  (m,  1  H)  3.02  -  3.12  (m,  1  H)  3.14  -  3.25  (m,  1  H)  3.71  -  3.87  (m,  2  H)  4.86  -  5  (m,  1  H)  5.96  (br  d,  J=7.53  Hz,  1  H)  6.72  (d,  J=5.02  Hz,  1  H)  7.77  (s,  1  H)  8  (s,  1  H)  8.16  (d,  J=5.02  Hz,  1  H)。
【０４７４】
ＤＩＰＡ（４２６．５１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、５９２．３８μＬ、５．５０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．６９ｍＬ、５．５０当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を、化合物５４．３（３００ｍｇ、７６６．３６μｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（６７５．８５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２７８．１３μＬ、５当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ  ５ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３  １０ｍＬ（１０ｍＬ×１）およびブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物５４．２（４００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０４７５】
化合物５４．２（４００ｍｇ、９７５．８２  μｍｏｌ、１当量）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（２４３．０８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（５０４．４６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、６８１．７０  μＬ、４当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２０℃で１０時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、化合物５４．１（６０ｍｇ、１１１．２１μｍｏｌ、収率１１．４０％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C26H29N3O5F4:  539;  found  540;  RT=1.306  min。
【０４７６】
化合物５４．１（６０ｍｇ、１１１．２１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２４２．９０当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、生成物５４（１０ｍｇ、２２．７６μｍｏｌ、収率２０．４６％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C21H21N3O3F4:  439;  found  440;  RT=2.383  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.40  -  1.52  (m,  3  H)  1.57  (br  d,  J=6.53  Hz,  3  H)  1.63  -  1.76  (m,  2  H)  2.78  (dd,  J=13.61,  10.60  Hz,  1  H)  3.13  (dd,  J=13.61,  4.33  Hz,  1  H)  4.65  -  4.74  (m,  1  H)  5.22  (s,  2  H)  6.71  (s,  1  H)  6.75  (d,  J=6.78  Hz,  1  H)  7.54  -  7.70  (m,  1  H)  7.88  (br  s,  3  H)  8.34  (d,  J=8.03  Hz,  1  H)。
実施例５５。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（５５）の調製
【０４７７】
化合物５５．１２（５８ｇ、４１９．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（９９．９２ｇ、８３９．８４ｍｍｏｌ、６０．９３ｍＬ、２当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物５５．１１（６５ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C1H8N2O2:  152;  found  153;  RT=0.100  min。
【０４７８】
化合物５５．１１（６５ｇ、４２７．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．６１ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（２７９．７２ｇ、１．２８ｍｏｌ、２９４．４４ｍＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍｌ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、そして濾過して、化合物５５．１０（１１０ｇ、３１２．１６ｍｍｏｌ、収率７３．０７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C17H24N2O6:  352;  found  353;  RT=0.877  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.39  -  1.50  (m,  19  H)  3.97  (s,  3  H)  7.77  (dd,  J=5.02,  1.38  Hz,  1  H)  7.82  (s,  1  H)  8.62  (d,  J=5.02  Hz,  1  H)。
【０４７９】
化合物５５．１０（６０ｇ、１７０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．９２ｇ、３４０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍｌ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ  １０００ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５００ｍＬ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０００ｍＬ（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物５５．９（１５ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ、収率３９．２８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C11H16N2O3:  293;  found  294;  RT=0.313  min。
【０４８０】
化合物５５．９（８ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．１６ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ、１３．２５ｍＬ、１．２０当量）を１８℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  ６０ｍＬで希釈し、そしてＤＣＭ  １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬ（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物５５．８（５．１０ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ、収率６４．３３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.59  (s,  9  H)  7.41  (dd,  J=5.08,  1.32  Hz,  1  H)  8.48  (s,  1  H)  8.52  (d,  J=5.15  Hz,  1  H)  8.83  (br  s,  1  H)。
【化７２】
2020519606.tif 000073
【０４８１】
化合物５５．７（１．４９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（１．０３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、１．５０当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で０．５時間撹拌し、次いでこの混合物に、化合物５５．８（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）を１８℃で一度に添加し、次いで１８℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物５５．６（１．９０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率９８．７８％）を白色固体として得た。
【０４８２】
化合物５５．６（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物５５．５（７００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H19N3O4:  293;  found  294;  RT=0.638  min。
【０４８３】
化合物５５．５（６００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物５５．４（６００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C14H21N3O4:  295;  found  296;  RT=0.239  min。
【０４８４】
シクロペンタンカルボン酸（１９３．２４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１８４．０４μＬ、１当量）およびＥＤＣＩ（３５７．０１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（２５１．６４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、この混合物を、化合物５５．４（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に滴下により添加し、次いで、この混合物を、ＤＩＰＥＡ（６５６．４２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、８８７．０５μＬ、３当量）に滴下により添加し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ  １０ｍＬで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン１５ｍＬ（１５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物５５．３（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率９０．６９％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C20H29N3O5:  391;  found  392;  RT=0.681  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.43  -  1.62  (m,  9  H)  1.66  -  1.93  (m,  5  H)  2.49  -  2.62  (m,  1  H)  3.02  -  3.12  (m,  1  H)  3.14  -  3.25  (m,  1  H)  3.71  -  3.87  (m,  2  H)  4.86  -  5  (m,  1  H)  5.96  (br  d,  J=7.53  Hz,  1  H)  6.72  (d,  J=5.02  Hz,  1  H)  7.77  (s,  1  H)  8  (s,  1  H)  8.16  (d,  J=5.02  Hz,  1  H)。
【０４８５】
ＤＩＰＡ（４２６．５１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、５９２．３８μＬ、５．５０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２７０．０１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、５．５０当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を、化合物５５．３（３００ｍｇ、７６６．３６μｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（６７５．８５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２７８．１３μＬ、５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ  ５ｍＬの添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  １５ｍＬ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３  １０ｍＬ（１０ｍＬ×１）およびブライン１０ｍＬ（１０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物５５．２（４００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
【０４８６】
化合物５５．２（４００ｍｇ、９７５．８２μｍｏｌ、１当量）および２，６−ジフルオロフェノール（１２６．９５ｍｇ、９７５．８２μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（５０４．４６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、６８１．７０μＬ、４当量）を２０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２０℃で１０時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、化合物５５．１（６０ｍｇ、１１９．１６μｍｏｌ、収率１２．２１％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C26H31N3O5F2:  503;  found  504;  RT=0.804  min。
【０４８７】
化合物５５．１（６０ｍｇ、１１９．１６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１１３．３５当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）およびＳＦＣ（条件：中性条件）により精製して、生成物５５（１０ｍｇ、２４．７９μｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]  calcd  for  C21H23N3O3F2:  403;  found  404;  RT=2.518  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  1.46  -  1.58  (m,  3  H)  1.58  -  1.71  (m,  3  H)  1.71  -  1.85  (m,  2  H)  2.56  -  2.65  (m,  1  H)  2.71  -  2.80  (m,  1  H)  3.14  (dd,  J=14,  5.40  Hz,  1  H)  4.85  -  5.02  (m,  2  H)  6.41  -  6.55  (m,  2  H)  6.93  -  7.03  (m,  2  H)  7.03  -  7.11  (m,  1  H)  7.69  -  7.79  (m,  1  H)。
実施例５６、５７、および５８。（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（５６）；（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（５７）；およびＮ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（５８）
【０４８８】
化合物５６、５７、および５８を、上に記載した方法に従って調製した。
【化７３】
2020519606.tif 000074
【化７４】
2020519606.tif 000075
実施例５９。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）−３−オキソブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（５９）の調製
【化７５】
2020519606.tif 000076
【０４８９】
化合物５９．９（２０ｇ、１６７．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．７４ｇ、３３５．７８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）の添加によりクエンチし、次いで濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物５９．８（１０ｇ、８１．８８ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色固体として得た。
【０４９０】
化合物５９．８（１０ｇ、８１．８８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（３３．１４ｇ、３２７．５３ｍｍｏｌ、４５．５９ｍＬ、４当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（５３．６１ｇ、２４５．６５ｍｍｏｌ、５６．４３ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（１．６０ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、０．１６当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）の添加によりクエンチし、次いで濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物５９．７（１１ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C16H23N2O5:  323;  found  323;  RT=1.537min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.50  (s,  18  H),  7.65  (d,  J=8.33  Hz,  1  H),  8.18(dd,  J=8.77,  2.19  Hz,  1  H),  8.86  (d,  J=2.19  Hz,  1  H),  10.02  -  10.10  (m,  1  H)  ppm。
【０４９１】
化合物５９．７（９．５ｇ、２９．４７ｍｍｏｌ、１当量）および５９．６（９．７６ｇ、２９．４７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（８．９７ｇ、５８．９４ｍｍｏｌ、８．８８ｍＬ、２当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）の添加によりクエンチし、次いで濾過し、次いでその濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物５９．５（７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C27H34N3O8:  528;  found  528;  RT=1.60  min。
【０４９２】
化合物５９．５（７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持Ｐｄ触媒（８００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物５９．４（２．８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H30N6O3:  396;  found  396;  RT=1.029  min。
【０４９３】
化合物５９．４（８３６．４３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣＩ（１．６３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（１．１５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で６０分間撹拌し、次いでこの混合物に、２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（２．８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（２．７５ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、３当量）を添加し、次いでこの混合物を０℃で６０分間撹拌した。その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物５９．３（３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H  -Boc]  calcd  for  C19H30N3O6:  496;  found396;  RT=1.516  min。
【０４９４】
ＤＩＰＡ（１．８０ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、２．５１ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．１０ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、化合物５９．３（１．６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（３．１３ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加し、次いでＤＩＰＡ（１．８０ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ、２．５１ｍＬ、５．５当量）を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物５９．２（１００ｍｇ、１９４．５５μｍｏｌ、収率６％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C24H37N3O7  Cl:  514;  found  514;  RT=1.414  min。
【０４９５】
化合物５９．２（１００ｍｇ、１９４．５５μｍｏｌ、１当量）およびイソオキサゾール−３−オール（１６．５５ｍｇ、１９４．５５μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７５．４３ｍｇ、５８３．６５μｍｏｌ、１０１．６６μＬ、３当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物５９．１（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H-Boc]  called  for  C22H31N4O7:  563;  found  463;  RT=  0.937min。
【０４９６】
化合物５９．１（３００ｍｇ、５３３．２３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５３３．２３μｍｏｌ、４０μＬ、１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、５９（２０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C17H23N4O5:  363;  found363;  RT=2.357  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.23  (s,  3  H),  1.33  (s,  3  H),  2.84  (dd,  J=14.55,  9.66  Hz,  1  H),  3.21  -  3.28  (m,  4  H),  4.83  -  4.83  (m,  1  H),  5.06  (d,  J=1.22  Hz,  2  H),  6.18  (d,  J=1.83  Hz,  1  H),  6.92  -  6.98  (m,  1  H),  7.67  (d,  J=1.47  Hz,  1  H),  7.88  (dd,  J=9.17,  2.08  Hz,  1  H)  and  8.39  (d,  J=1.83  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６０。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（６０）の調製
【化７６】
2020519606.tif 000077
【０４９７】
化合物６０．９（１０ｇ、８３．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（６．３７ｇ、１６７．９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和硫酸ナトリウムの添加により０℃でクエンチし、そして３００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６０．８（１０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
【０４９８】
化合物６０．８（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３３．１４ｇ、３２７．６ｍｍｏｌ、４５．４ｍＬ、４当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（５３．６２ｇ、２４５．６７ｍｍｏｌ、５６．４４ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（２ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６０．７（４ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C16H22N2O5:  323;  found  167;  RT=1.537  min。
【０４９９】
化合物６０．７（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（９４４．５３ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、９３５．１８μＬ、２当量）および化合物６０．６（１．０３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６０．５（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C27H33N3O8:  528;  found  528;  RT=1.612  min。
【０５００】
化合物６０．５（２．６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮して、化合物６０．４（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H29N3O6:  396;  found  396;  RT=1.161  min。
【０５０１】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（２６８．８５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（３３８．３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（４７９．９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に、化合物６０．４（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ、４当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６０．３（９６０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C24H37N3O8:  496;  found  496;  RT=1.487  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.35  (d,  J=8.38  Hz,  6  H),  1.43  (s,  19  H),  3.06  -  3.31  (m,  5  H),  3.74  (s,  3  H),  4.72  -  4.97  (m,  1  H),  7.09  -  7.21  (m,  2  H),  7.53  (dd,  J=8.16,  2.21  Hz,  1  H)  and  8.24  (d,  J=2.20  Hz,  1  H)  ppm。
【０５０２】
ＤＩＰＡ（８４２．３ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．３３ｍＬ、５．５当量）を添加し、次いでＮ２下で０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を、化合物６０．３（７５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（１．４７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、６０４．１９μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に添加し、−７８℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６０．２（５０ｍｇ、９７．３μｍｏｌ、収率６％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C24H36N3O7Cl:  514;  found  414;  RT=1.253  min。
【０５０３】
化合物６０．２（４０ｍｇ、７７．８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３０．１７ｍｇ、２３３．５μｍｏｌ、４０．７μＬ、３当量）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（１９．４ｍｇ、１１６．７３μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０）ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６０．１（２０ｍｇ、３１．０７μｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C30H37N3O8F4:  644;  found  544;  RT=1.402  min。
【０５０４】
化合物６０．１（２０ｍｇ、３１．０７μｍｏｌ、１当量）の、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、６０（１０ｍｇ、２２．５５μｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  +  calcd  for  C20H21N3O4F4:  444;  found  444;  RT=1.68  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.15  -  1.33  (m,  6  H),  2.72  -  2.90  (m,  1  H),  3.04  -  3.23  (m,  4  H),  4.94  -  5  (m,  1  H),  5.02  -  5.25  (m,  2  H),  6.53  (br  d,  J=8.16  Hz,  1  H),  7.12  (br  s,  1  H),  7.37  (br  d,  J=7.50  Hz,  1  H)  and  7.65  -  7.78  (m,  1  H)  ppm。
実施例６１。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（６１）の調製
【化７７】
2020519606.tif 000078
【０５０５】
化合物６０．２（５０ｍｇ、９７．３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３７．７２ｍｇ、２９１．８２μｍｏｌ、５０．８３μＬ、３当量）および２，３，６−トリフルオロフェノール（２８．８１ｍｇ、１９４．５５μｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６１．１（１５ｍｇ、２４μｍｏｌ、収率２５％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C30H38N3O8F8:  626;  found  526;  RT=1.389  min。
【０５０６】
化合物６１．１（４０ｍｇ、６３．９４μｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６１（３ｍｇ、７．１μｍｏｌ、収率１１％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C20H22N3O4F3:  426;  found  426;  RT=1.664  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.10  (s,  3  H),  1.21  (s,  3  H),  2.69  -  2.79  (m,  1  H),  2.94  (br  dd,  J=14.06,  4.16  Hz,  1  H),  3.01  (s,  3  H),  4.47  -  4.65  (m,  1  H),  4.98  -  5.30  (m,  2  H),  5.70  (s,  2  H),  6.32  (d,  J=8.31  Hz,  1  H),  7.19  (td,  J=9.35,  6.72  Hz,  3  H),  7.71  (s,  1  H)  and  8.07  (br  d,  J=8.31  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６２。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（６２）の調製
【化７８】
2020519606.tif 000079
【０５０７】
化合物６２．７（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）および化合物６２．６（２．０９ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（１．９２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６２．５（１．２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を白色固体として得た。
【０５０８】
化合物６２．５（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％の炭素担持パラジウム、１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物６２．４（２７０ｍｇ、９１４．２μｍｏｌ、収率３９．１％）を白色固体として得た。
【０５０９】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１２９．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥＤＣＩ（２１０．３１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（１４８．２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で３０分間撹拌し、次いで化合物６２．４（２７０ｍｇ、９１４．２２μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（３５４．４７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４７７．７μＬ、３当量）を一度に添加し、この混合物を１８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６２．３（２５０ｍｇ、６３２．２μｍｏｌ、収率６９．２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd.  for  C19H29N3O6:  395;  found  396;  RT=0.88  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.12  (s,  3  H),  1.20  (s,  3  H),  1.47  (s,  9  H),  3.05  (s,  3  H),  3.06  -  3.15  (m,  2  H),  3.66  (s,  3  H),  4.49  -  4.61  (m,  1  H),  6.90  (dd,  J=5.07,  1.28  Hz,  1  H),  7.71  (s,  1  H),  8.02  -  8.16  (m,  2  H)  and  9.68  (s,  1  H)  ppm。
【０５１０】
ＤＩＰＡ（３５１．８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、４９１．４μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．４ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、化合物６２．３（２５０ｍｇ、６３２．２μｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（６１３．３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２５２．４μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６２．２（４００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd.  for  C19H28N3O5Cl:  413;  found  414;  RT=1.2  min。
【０５１１】
化合物６２．２（４００ｍｇ、９６６．４μｍｏｌ、１当量）および２，６−ジフルオロフェノール（１２５．７ｍｇ、９６６．４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（３７４．７１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、５０５μＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、化合物６２．１（２０ｍｇ、３９．４μｍｏｌ、収率４．１％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C25H31N3O6F2:  507;  found  508;  RT=1.076  min。
【０５１２】
化合物６２．１（２０ｍｇ、３９．４１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、６２（８ｍｇ、１９．６μｍｏｌ、収率５０％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd.  for  C20H23N3O4F2:  407;  found  408;  RT=2.41  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.11  (s,  3  H),  1.21  (s,  3  H),  2.84  -  2.94  (m,  1  H),  3.04  (s,  3  H),  3.16  -  3.24  (m,  1  H),  4.75  -  4.85  (m,  1  H),  4.97  -  5.16  (m,  2  H),  6.74  (s,  1  H),  6.79  (d,  J=6.58  Hz,  1  H),  7.05  -  7.18  (m,  3  H),  7.85  (d,  J=6.58  Hz,  1  H),  8.04  (br  s,  2  H)  and  8.35  (d,  J=8.77  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６３。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）−３−オキソブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（６３）の調製
【化７９】
2020519606.tif 000080
【０５１３】
化合物６３．１１（３０ｇ、２１７．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０３．４ｇ、８６８．８ｍｍｏｌ、６３ｍＬ、４当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、次いでこれを１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物６３．１０（３３ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C7H9N2O2:  153;  found  153;  RT=0.3  min。
【０５１４】
化合物６３．１０（１０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（４０１．４８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４３ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ、４５．３０ｍＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、次いで濾過して、化合物６３．９（２５ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、収率５０．３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.48  (s,  9  H),  3.80  -  3.96  (m,  3  H),  7.44  (dd,  J=5.07,  1.41  Hz,  1  H),  8.33  (s,  1  H),  8.43  (d,  J=5.01  Hz,  1  H)  and  10.11  (s,  1  H)  ppm。
【０５１５】
化合物６３．９（２５ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．５２ｇ、１９８．２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでこれを１８℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６３．８（７ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.47  (s,  8  H),  4.50  (d,  J=5.73  Hz,  2  H),  5.40  (t,  J=5.73  Hz,  1  H),  6.94  (dd,  J=5.07,  0.66  Hz,  1  H),  7.81  (s,  1  H),  8.15  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)  and  9.70  (br  s,  1  H)  ppm。
【０５１６】
化合物６３．８（７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ、１．５当量）をＮ２下で１８℃で少しずつ添加し、次いでこの混合物を１８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物６３．７（５．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率８３．６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.49  (s,  9  H),  7.42  (dd,  J=4.96,  0.99  Hz,  1  H),  8.25  (s,  1  H),  8.50  (d,  J=4.85  Hz,  1  H),  10.04  (s,  1  H)  and  10.12  (s,  1  H)  ppm。
【０５１７】
化合物６３．７（５．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１当量）および化合物６３．６（８．６５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（７．９５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、７．８７ｍＬ、２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６３．５（３ｇ、７ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C22H26N3O6:  428;  found  428;  RT=1.34  min。
【０５１８】
化合物６３．５（３ｇ、７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％の炭素担持パラジウム、１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物６３．４（１．３２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C14H22N3O4:  296;  found  296;  RT=0.694  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.46  (s,  9  H),  2.69  -  2.79  (m,  1  H),  2.81  -  2.91  (m,  1  H),  3.54  -  3.62  (m,  4  H),  6.85  (d,  J=4.82  Hz,  1  H),  7.64  (s,  1  H),  8.10  (d,  J=4.82  Hz,  1  H)  and  9.71  (s,  1  H)  ppm。
【０５１９】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（６３３．６ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量およびＥＤＣＩ（１．０３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（７２４．７２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で３０分間撹拌し、次いで化合物６３．４（１．３２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、３当量）を一度に添加し、この混合物を１８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６３．３（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H30N3O6:  396;  found  396;  RT=0.892  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.31  (s,  3  H),  1.37  (s,  3  H),  1.56  -  1.64  (m,  9  H),  3.16  (dd,  J=13.89,  9.26  Hz,  1  H),  3.25  (s,  3  H),  3.34  (dd,  J=13.89,  4.85  Hz,  1  H),  3.84  (s,  3  H),  4.82  (dd,  J=9.15,  4.96  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J=5.07,  1.32  Hz,  1  H),  7.78  -  7.89  (m,  1  H)  and  8.18  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)  ppm。
【０５２０】
ＤＩＰＡ（２８１．４８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３９３．１２μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．１１ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、化合物６３．３（０．２ｇ、５０５．７５μｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（４９０．６４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２０１．９μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６３．２（２００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０５２１】
化合物６３．２（１００ｍｇ、２４１．６μｍｏｌ、１当量）およびイソオキサゾール−３−オール（２０．５５ｍｇ、２４１．６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（９３．７ｍｇ、７２４．８μｍｏｌ、１２６．２５μＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６３．１（２０ｍｇ、４３．２４μｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C22H31N4O7:  463;  found  463;  RT=1.203  min。
【０５２２】
化合物６３．１（２０ｍｇ、４３．２４μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６３（５ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、収率３２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C17H23N4O5:  363;  found  363;  RT=2.688  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.24  (s,  3  H),  1.33  (s,  3  H),  2.96  (dd,  J=14.11,  10.14  Hz,  1  H),  3.23  (s,  3  H),  3.37  (dd,  J=14.11,  4.63  Hz,  1  H),  4.95  (dd,  J=9.92,  4.63  Hz,  1  H),  5.06  (s,  2  H),  6.18  (d,  J=1.54  Hz,  1  H),  6.82  -  6.86  (m,  2  H),  7.74  (d,  J=7.06  Hz,  1  H)  and  8.39  (d,  J=1.76  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６４。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（６４）の調製
【化８０】
2020519606.tif 000081
【０５２３】
化合物６４．１１（３０ｇ、２１７．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０３．４ｇ、８６８．８ｍｍｏｌ、６３ｍＬ、４当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、次いで１８℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物６４．１０（３３ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C7H9N2O2:  153;  found  153;  RT=0.3  min。
【０５２４】
化合物６４．１０（１０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（４０１．４８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４３．０３ｇ、１９７．１７ｍｍｏｌ、４５．３ｍＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、そして濾過して、化合物６４．９（２５ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.48  (s,  9  H),  3.80  -  3.96  (m,  3  H),  7.44  (dd,  J=5.07,  1.41  Hz,  1  H),  8.33  (s,  1  H),  8.43  (d,  J=5.01  Hz,  1  H)  and  10.11  (s,  1  H)  ppm。
【０５２５】
化合物６４．９（２５ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．５２ｇ、１９８．２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６４．８（７ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.47  (s,  8  H),  4.50  (d,  J=5.73  Hz,  2  H),  5.40  (t,  J=5.73  Hz,  1  H),  6.94  (dd,  J=5.07,  0.66  Hz,  1  H),  7.81  (s,  1  H),  8.15  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)  and  9.70  (br  s,  1  H)  ppm。
【０５２６】
化合物６４．８（７ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ、１．５当量）を１８℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物６４．７（５．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.49  (s,  9  H),  7.42  (dd,  J=4.96,  0.99  Hz,  1  H),  8.25  (s,  1  H),  8.50  (d,  J=4.85  Hz,  1  H),  10.04  (s,  1  H)  and  10.12  (s,  1  H)  ppm。
【０５２７】
化合物６４．７（５．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１当量）および化合物６４．６（８．６５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（７．９５ｇ、５２．２０ｍｍｏｌ、７．８７ｍＬ、２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６４．５（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C22H26N3O6:  428;  found  428;  RT=1.343  min。
【０５２８】
化合物６４．５（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム触媒（１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物６４．４（１．３２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C14H22N3O4:  296;  found  296;  RT=0.694  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.46  (s,  9  H),  2.69  -  2.79  (m,  1  H),  2.81  -  2.91  (m,  1  H),  3.54  -  3.62  (m,  4  H),  6.85  (d,  J=4.82  Hz,  1  H),  7.64  (s,  1  H),  8.10  (d,  J=4.82  Hz,  1  H)  and  9.71  (s,  1  H)  ppm。
【０５２９】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（６３３．５９ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥＤＣＩ（１．０３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（７２４．７２ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で３０分間撹拌し、次いで化合物６４．４（１．３２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、３当量）を一度に添加し、この混合物を１８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６４．３（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H30N3O6:  396;  found  396;  RT=0.892  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.31  (s,  3  H),  1.37  (s,  3  H),  1.56  -  1.64  (m,  9  H),  3.16  (dd,  J=13.89,  9.26  Hz,  1  H),  3.25  (s,  3  H),  3.34  (dd,  J=13.89,  4.85  Hz,  1  H),  3.84  (s,  3  H),  4.82  (dd,  J=9.15,  4.96  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J=5.07,  1.32  Hz,  1  H),  7.78  -  7.89  (m,  1  H)  and  8.18  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)  ppm。
【０５３０】
ＤＩＰＡ（１．４１ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．５６ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、化合物６４．３（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（２．４５ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６４．２（２ｇ）を黄色油状物として得た。
【０５３１】
化合物６４．２（６５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）および２，３，６−トリフルオロフェノール（２３２．４９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（６０８．８９ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、８２０．６１μＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物６４．１（３０ｍｇ、５７．１μｍｏｌ、収率４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C25H31N3O6F3:  526;  found  526;  RT=1.353  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.22  (s,  3  H),  1.31  (s,  2  H),  1.56  -  1.61  (m,  9  H),  3.06  (dd,  J=14.11,  9.92  Hz,  1  H),  3.20  (s,  2  H),  3.43  -  3.53  (m,  1  H),  5  -  5.13  (m,  2  H),  6.94  -  7.07  (m,  3  H),  7.21  -  7.33  (m,  2  H)  and  8.11  -  8.20  (m,  1  H)  ppm。
【０５３２】
化合物６４．１（３０ｍｇ、５７．１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０分間撹拌した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６４（１０ｍｇ、２３．５１μｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C20H23N3O4F3:  426;  found  426;  RT=2.646  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.15  (s,  3  H),  1.22  (s,  3  H),  2.91  (dd,  J=14,  10.03  Hz,  1  H),  3.07  (s,  3  H),  3.19  (dd,  J=14,  4.30  Hz,  1  H),  4.77  (td,  J=9.32,  4.52  Hz,  1  H),  5.09  (q,  J=17.35  Hz,  2  H),  6.71  (br  d,  J=4.19  Hz,  2  H),  7.08  -  7.16  (m,  2  H),  7.78  -  7.82  (m,  1  H)  and  8.07  (br  d,  J=8.82  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６５。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−オキソ−４−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（６５）の調製
【０５３３】
化合物６５．１１（３０ｇ、２１７．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０３．３６ｇ、８６８．８ｍｍｏｌ、６３．０２ｍＬ、４当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、次いで１８℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物６５．１０（３３ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C7H9N2O2:  153;  found  153;  RT=0.298  min。
【化８１】
2020519606.tif 000082
【０５３４】
化合物６５．１０（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（４０１．５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびアセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４３．０３ｇ、１９７．１７ｍｍｏｌ、４５．３ｍＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、そして濾過して、化合物６５．９（２５ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.48  (s,  9  H),  3.80  -  3.96  (m,  3  H),  7.44  (dd,  J=5.07,  1.41  Hz,  1  H),  8.33  (s,  1  H),  8.43  (d,  J=5.01  Hz,  1  H)  and  10.11  (s,  1  H)  ppm。
【０５３５】
化合物６５．９（２５ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．５２ｇ、１９８．２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６５．８（７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.47  (s,  8  H),  4.50  (d,  J=5.73  Hz,  2  H),  5.40  (t,  J=5.73  Hz,  1  H),  6.94  (dd,  J=5.07,  0.66  Hz,  1  H),  7.81  (s,  1  H),  8.15  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)  and  9.70  (br  s,  1  H)  ppm。
【０５３６】
化合物６５．８（７ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９．８６ｇ、４６．８２ｍｍｏｌ、１４．５０ｍＬ、１．５当量）を１８℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物６５．７（５．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.49  (s,  9  H),  7.42  (dd,  J=4.96,  0.99  Hz,  1  H),  8.25  (s,  1  H),  8.50  (d,  J=4.85  Hz,  1  H),  10.04  (s,  1  H)  and  10.12  (s,  1  H)  ppm。
【０５３７】
化合物６５．７（５．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１当量）および化合物６５．６（８．６５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（７．９５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、７．８７ｍＬ、２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６５．５（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C22H26N3O6:  428;  found  428;  RT=1.343  min。
【０５３８】
化合物６５．５（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム触媒（１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物６５．４（１．３２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C14H22N3O4:  296;  found  296;  RT=0.694  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.46  (s,  9  H),  2.69  -  2.79  (m,  1  H),  2.81  -  2.91  (m,  1  H),  3.54  -  3.62  (m,  4  H),  6.85  (d,  J=4.82  Hz,  1  H),  7.64  (s,  1  H),  8.10  (d,  J=4.82  Hz,  1  H)  and  9.71  (s,  1  H)  ppm。
【０５３９】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（６３３．５９ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＥＤＣＩ（１．０３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（７２４．７ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で３０分間撹拌し、次いで化合物６５．４（１．３２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．７３ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、３当量）を一度に添加し、この混合物を１８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６５．３（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H30N3O6:  396;  found  396;  RT=0.892  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.31  (s,  3  H),  1.37  (s,  3  H),  1.56  -  1.64  (m,  9  H),  3.16  (dd,  J=13.89,  9.26  Hz,  1  H),  3.25  (s,  3  H),  3.34  (dd,  J=13.89,  4.85  Hz,  1  H),  3.84  (s,  3  H),  4.82  (dd,  J=9.15,  4.96  Hz,  1  H),  6.96  (dd,  J=5.07,  1.32  Hz,  1  H),  7.78  -  7.89  (m,  1  H)  and  8.18  (d,  J=5.07  Hz,  1  H)  ppm。
【０５４０】
ＤＩＰＡ（２８１．４８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３９３．１２μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．１１ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、化合物６５．３（２００ｍｇ、５０５．７５μｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（４９０．６４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２０１．９１μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６５．２（３００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
【０５４１】
化合物６５．２（３００ｍｇ、７２４．８μｍｏｌ、１当量）および２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（１２０．３７ｍｇ、７２４．８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（２８１．０３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３７８．７４μＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６５．１（２０ｍｇ、３６．８μｍｏｌ、収率５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C25H30N3O6F4:  544;  found  544;  RT=1.366  min。
【０５４２】
化合物６５．１（２０ｍｇ、３６．８０μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、６５（４ｍｇ、９μｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C20H22N3O4F4:  444;  found  444;  RT=2.460  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.02  -  1.35  (m,  6  H),  2.84  (br  dd,  J=13.89,  10.58  Hz,  1  H),  3.06  -  3.26  (m,  4  H),  4.61  (br  d,  J=9.04  Hz,  1  H),  5.04  -  5.23  (m,  2  H),  6.41  -  6.47  (m,  1  H),  6.48  -  6.55  (m,  1  H),  7.07  -  7.21  (m,  1  H)  and  7.70  -  7.80  (m,  1  H)  ppm。
実施例６６。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（６６）の調製
【化８２】
2020519606.tif 000083
【０５４３】
化合物６６．９（２０ｇ、１６７．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．７４ｇ、３３５．８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和硫酸ナトリウムの添加により０℃でクエンチし、そしてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６６．８（１５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C6H7N2O:  123;  found  123;  RT=0.21  min。
【０５４４】
化合物６６．８（１５ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５０ｇ、５９１ｍｍｏｌ、６８ｍＬ、４当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（８０．４ｇ、３６８ｍｍｏｌ、８５ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ  ２００ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物６６．７（８ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C16H23N2O5:  323;  found  323;  RT=1.572  min。
【０５４５】
化合物６６．７（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（３．８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ、２当量）および化合物６６．６（４．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６６．５（６ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C27H34N3O8:  528;  found  528;  RT=1.613  min。
【０５４６】
化合物６６．５（６ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮して、化合物６６．４（３．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H30N3O6:  396;  found  396;  RT=1.1445  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.44  (s,  25  H),  2.83  -  2.97  (m,  1  H),  3.07  (dd,  J=13.89,  5.51  Hz,  1  H),  3.68  -  3.78  (m,  4  H),  7.18  (d,  J=8.16  Hz,  1  H),  7.60  (dd,  J=8.16,  2.20  Hz,  1  H)  and  8.32  (d,  J=1.98  Hz,  1  H)  ppm。
【０５４７】
化合物６６．４（２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．０２ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、２当量）およびシクロペンタンカルボニルクロリド（８０４．６８ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、７３８．２４μＬ、１．２０当量）を添加した。この混合物を２５℃で５分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６６．３（１．８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C25H38N3O7:  492;  found  492;  RT=1.552  min。
【０５４８】
ＤＩＰＡ（１．０３ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．０７ｍＬ、５当量）を添加した。この混合物をＮ２下で０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を、化合物６６．３（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（１．７９ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、７３８．３μＬ、５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、−７８℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６６．２（１．６ｇ）を黄色油状物として得た。
【０５４９】
化合物６６．２（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４７２．９３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６３７．３７μＬ、３当量）および２，３，６−トリフルオロフェノール（２７１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６６．１（３０ｍｇ、５７．５２μｍｏｌ、収率５％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C26H31N3O5F3:  522;  found  522;  RT=1.175  min。
【０５５０】
化合物６６．１（３０ｍｇ、５７．５２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６６（４ｍｇ、９．５μｍｏｌ、収率１７％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C21H23N3O3F3:  422;  found  422;  RT=1.472  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.41  -  1.90  (m,  8  H),  2.63  (quin,  J=7.66  Hz,  1  H),  2.77  (dd,  J=14.33,  9.70  Hz,  1  H),  3.11  -  3.24  (m,  1  H),  4.86  (br  s,  1  H),  4.97  -  5.14  (m,  2  H),  6.87  -  7.06  (m,  3  H),  7.66  (s,  1  H)  and  7.85  (dd,  J=9.15,  1.87  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６７。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（６７）の調製
【化８３】
2020519606.tif 000084
【０５５１】
化合物６６．２（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４７２．９３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、６３７．３７μＬ、３当量）および２，６−ジフルオロフェノール（２３８．０７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６７．１（３０ｍｇ、５９．６μｍｏｌ、収率５％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C26H32N3O5F2:  504;  found  504;  RT=1.112  min。
【０５５２】
化合物６７．１（３０ｍｇ、５９．５８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６７（４ｍｇ、９．９２μｍｏｌ、収率１７％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C21H24N3O3F2:  404;  found  404;  RT=1.422  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.42  -  1.94  (m,  8  H),  2.52  -  2.69  (m,  1  H),  2.76  (dd,  J=14.44,  9.81  Hz,  1  H),  3.09  -  3.25  (m,  1  H),  4.90  -  5.04  (m,  3  H),  6.87  -  7.13  (m,  4  H),  7.65  (s,  1  H)  and  7.85  (dd,  J=9.26,  1.98  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６８。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）−３−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（６８）の調製
【化８４】
2020519606.tif 000085
【０５５３】
化合物６６．２（４００ｍｇ、９７５．８３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０４．６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、３当量）およびイソオキサゾール−３−オール（１２４．５１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬの添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物６８．１（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５５４】
化合物６８．１（１００ｍｇ、６５．４３μｍｏｌ、１当量）の、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６８（２ｍｇ、５．５８μｍｏｌ、収率９％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C18H23N4O4:  359;  found  359;  RT=1.169  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.43  -  1.91  (m,  10  H),  2.56  -  2.72  (m,  1  H),  2.79  (dd,  J=14.44,  9.37  Hz,  1  H),  3.09  -  3.23  (m,  1  H),  4.81  (dd,  J=9.37,  5.40  Hz,  1  H),  5.05  (d,  J=2.43  Hz,  2  H),  6.17  (d,  J=1.76  Hz,  1  H),  6.93  (d,  J=9.04  Hz,  1  H),  7.67  (s,  1  H),  7.84  (dd,  J=9.15,  1.87  Hz,  1  H)  and  8.39  (d,  J=1.76  Hz,  1  H)  ppm。
実施例６９。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−オキソ−４−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）ブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（６９）の調製
【０５５５】
化合物６９．１１（５０ｇ、３６２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１７２．２７ｇ、１．４５ｍｏｌ、１０５．０４ｍＬ、４当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、次いで１８℃まで加熱し、そして１０時間撹拌した。
【化８５】
2020519606.tif 000086
この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物６９．１０（６０ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C7H8N2O2:  152;  found  153;  RT=0.214  min。
【０５５６】
化合物６９．１０（６０ｇ、３９４．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．４１ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ｔ−ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３４４．２６ｇ、１．５８ｍｏｌ、３６２．３８ｍＬ、４当量）を１８℃でＮ２下で滴下により添加した。この混合物を１８℃で１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、そして濾過して、化合物６９．９（４２ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.38  -  1.54  (m,  9  H),  3.82  -  3.96  (m,  3  H),  7.44  (dd,  J=5.07,  1.41  Hz,  1  H),  8.32  (s,  1  H),  8.42  (d,  J=5.14  Hz,  1  H)  and  10.11  (s,  1  H)  ppm。
【０５５７】
化合物６９．９（４２ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．６４ｇ、３３３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１８℃まで加熱し、そして１８℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６９．８（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.47  (s,  9  H),  4.50  (d,  J=5.70  Hz,  2  H),  5.40  (t,  J=5.92  Hz,  1  H),  6.89  -  6.99  (m,  1  H),  7.81  (s,  1  H),  8.14  (d,  J=5.70  Hz,  1  H)  and  9.71  (s,  1  H)  ppm。
【０５５８】
化合物６９．８（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４２．５５ｇ、１００．３３ｍｍｏｌ、３１．０６ｍＬ、１．５当量）を１８℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を１８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物６９．７（９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.55  -  1.62  (m,  9  H),  7.40  (dd,  J=5.26,  1.32  Hz,  1  H),  8.44  -  8.57  (m,  2  H),  9.38  (s,  1  H)  and  10.01  -  10.11  (m,  1  H)  ppm。
【０５５９】
化合物６９．７（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１当量）および化合物６９．６（７．４５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）（６．８５ｇ、４５ｍｍｏｌ、６．７８ｍＬ、２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６９．５（５．７ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。
【０５６０】
化合物６９．５（５．７ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム触媒（１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物６９．４（２．８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
【０５６１】
シクロペンタンカルボン酸（６８０．２１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、６４７．８２μＬ、１当量）およびＥＤＣＩ（１．２６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（８８５．７５ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、この混合物を、化合物６９．４（１．７６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に滴下により添加し、次いで、この混合物を、ＤＩＰＥＡ（２．３１ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、３当量）に滴下により添加し、そして０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物６９．３（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
【０５６２】
ＤＩＰＡ（１．４２ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．６２ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、化合物６９．３（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（２．４８ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（８０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物６９．２（１．４ｇ）を黄色油状物として得た。
【０５６３】
化合物６９．２（３００ｍｇ、７３１．８７μｍｏｌ、１当量）および２，３，６−トリフルオロフェノール（１０８．３８ｍｇ、７３１．８７μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（２８３．７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３８２．４３μＬ、３当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この混合物を半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物６９．１（８０ｍｇ、１５３．４μｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C26H30N3O5F3:  522;  found  522;  RT=1.366  min。
【０５６４】
化合物６９．１（８０ｍｇ、１５３．４μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、６９（４０ｍｇ、９５μｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C21H23N3O3F3:  442;  found  442;  RT=1.581  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.34  -  1.49  (m,  3  H),  1.49  -  1.59  (m,  3  H),  1.60  -  1.73  (m,  2  H),  2.51  (br  s,  1  H),  2.75  (dd,  J=13.67,  10.58  Hz,  1  H),  3.10  (br  dd,  J=13.78,  4.08  Hz,  1  H),  4.61  -  4.74  (m,  1  H)，5.11  (d,  J=1.54  Hz,  2  H)，6.70  (s,  1  H)，  6.74  (d,  J=6.61  Hz,  1  H),  7.08  -  7.26  (m,  2  H)，7.84  (d,  J=6.62  Hz,  1  H)，7.96  (br  s,  2  H)  and  8.32  (d,  J=8.16  Hz,  1  H)  ppm。
実施例７０。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）−３−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（７０）の調製
【化８６】
2020519606.tif 000087
【０５６５】
化合物６９．２（３００ｍｇ、７３２μｍｏｌ、１当量）およびイソオキサゾール−３−オール（６２．２５ｍｇ、７３２μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（３７８．３５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、５１０μＬ、４当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この混合物を半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物７０．１（５０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C23H31N4O6:  459;  found  459;  RT=1.233  min。
【０５６６】
化合物７０．１（５０ｍｇ、１０９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を１８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、７０（１５ｍｇ、４１．８５μｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C18H23N4O4:  359;  found  359;  RT=1.765  min。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  1.39  -  1.51  (m,  2  H),  1.52  -  1.62  (m,  2  H),  1.63  -  1.77  (m,  2  H),  2.53  -  2.59  (m,  1  H),  2.78  (br  dd,  J=13.56,  10.47  Hz,  1  H),  3.15  (br  dd,  J=13.89,  3.97  Hz,  1  H),  4.66  -  4.76  (m,  1  H),  5.09  (s,  1  H),  6.38  (d,  J=1.76  Hz,  1  H),  6.73  (s,  1  H),  6.78  (d,  J=6.61  Hz,  1  H),  7.85  (d,  J=6.61  Hz,  1  H),  7.89  (br  s,  1  H),  8.36  (br  d,  J=8.38  Hz,  1  H)  and  8.68  (d,  J=1.76  Hz,  1  H)  ppm。
実施例７１。Ｎ−（５−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）−２−オキソペンタン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド（７１）の調製
【化８７】
2020519606.tif 000088
【０５６７】
化合物７１．８（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ２Ｏ（２５．２３ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ、２６．６ｍＬ、４当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１４．６２ｇ、１４４．５ｍｍｏｌ、２０．１ｍＬ、５当量）およびＤＭＡＰ（３５３．１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物７１．７（２．７ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  7.41  (d,  J=8.93  Hz,  1  H),  8.12  (dd,  J=8.56,  2.45  Hz,  1  H),  8.59  (d,  J=2.20  Hz,  1  H)  and  1.39  (s,  17  H)  ppm。
【０５６８】
化合物７１．６のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、１５．９ｍＬ、２．２当量）を８０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでこの混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６４．２０ｍｇ、３６１．０７μｍｏｌ、０．１当量）、ＣｓＦ（１．６５ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、３９９．３６μＬ、３当量）および化合物７１．７（１．６２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。これを８０℃で８時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物７１．５（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C28H38N3O8:  544;  found  544;  RT=1.615  min。
【０５６９】
化合物７１．５（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持Ｐｄ触媒（１００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、化合物７１．４（４００ｍｇ、９７７μｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  0.99  (s,  18  H),  1.44  -  1.56  (m,  1  H),  1.58  -  1.70  (m,  1  H),  2.38  (t,  J=7.95  Hz,  2  H),  2.87  -  2.94  (m,  2  H),  2.89  -  2.92  (m,  1  H),  3.03  (dd,  J=7.21,  5.75  Hz,  1  H),  6.86  (d,  J=8.19  Hz,  1  H),  7.40  (dd,  J=8.19,  2.45  Hz,  1  H)  and  7.92  (d,  J=2.08  Hz,  1  H)  ppm。
【０５７０】
シクロペンタンカルボン酸（１１１．５０ｍｇ、０．９７７μｍｏｌ、１０６．２μＬ、１当量）およびＥＤＣＩ（２２４．７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（１５８．３９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を１８℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで化合物７１．４（４００ｍｇ、９７６．８６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（３７８．７６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、５１０．４５μＬ、３当量）を一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物７１．３（６００ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C26H40O7N3:  506;  found  506;  RT=1.316  min。
【０５７１】
ＤＩＰＡ（６００．４１ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、８３８．６μＬ、５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．３７ｍＬ、５当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、クロロヨードメタン（１．０５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、４３０．６９μＬ、５当量）および化合物７１．３（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。これを−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物７１．２（１００ｍｇ、１９０．８μｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た。
【０５７２】
化合物７１．２（７０ｍｇ、１３３．６μｍｏｌ、１当量）およびイソオキサゾール−３−オール（１１．３６ｍｇ、１３３．６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１７．２６ｍｇ、１３３．６μｍｏｌ、２３．３μＬ、１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物７１．１（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０５７３】
化合物７１．１（７９．７３ｍｇ、１３９．２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１３９．２μｍｏｌ、１０．３１μＬ、１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、７１（２ｍｇ、５．１３μｍｏｌ、収率４％、純度９５．５％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H24N4O4:  373;  found  373;  RT=5.70  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.72  (m,  2  H),  1.74  (m,  4  H),  1.87  (m,  3  H),  2.10  (m,  1  H),  2.53  (m,  2H),  2.61  (m,  1H),  4.46  (dd,  J=9.60,  4.40  Hz,  1  H  ),  4.97-5.07(m,  1H),  6.13  (s,  1H),  6.57(d,  J=8.40  Hz,  1H),  7.40  (dd,  J=8.40,  2.45  Hz,  1H),  7.72(s,  1H)  and  8.36  (dd,  J=5.20,  1.60  Hz,  1  H)  ppm。
実施例７２。Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−３−オキソブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（７２）の調製
【０５７４】
化合物７２．９（１０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（６．３７ｇ、１６７．９ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和硫酸ナトリウムの添加により０℃でクエンチし、そしてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。次いで、これを酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物である化合物７２．８（６ｇ、粗製）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI):  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C6H7N2O:  123;  found  123;  RT=0.276  min。
【０５７５】
化合物７２．８（６ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１９．８９ｇ、１９６．５３ｍｍｏｌ、４当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（３２．１６ｇ、１４７．３９ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。
【化８８】
2020519606.tif 000089
この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物７２．７（５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C16H23N2O5:  323;  found  323;  RT=1.532  min。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.52  (br  d,  J=3.97  Hz,  28  H),  7.59  -  7.74  (m,  1  H),  8.10  -  8.28  (m,  1  H),  8.87  (br  s,  1  H),  10.07  (br  d,  J=3.97  Hz,  1  H)  ppm。
【０５７６】
化合物７２．７（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（４．７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、２当量）および化合物７２．６（５．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物７２．５（３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C27H34N3O8:  528;  found  528;  RT=1.604  min。
【０５７７】
化合物７２．５（３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持Ｐｄ触媒（１ｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。化合物７６．４（１．５ｇ）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H30N3O6:  396;  found  396;  RT=1.084  min。
【０５７８】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（４４８．０９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（５６３．７８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（７９９．８６ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に、化合物７２．４（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．９６ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、４当量）を添加した。この混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物７２．３（１．２５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C24H38N3O8:  496;  found  496;  RT=1.260  min。
【０５７９】
ＤＩＰＡ（１．４０ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．５５ｍＬ、５．５当量）を添加した。この混合物をＮ２下で０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物７２．３（１．２５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（２．４５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、５．５当量）に添加し、−７８℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）の添加により２５℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、化合物７２．２（１００ｍｇ、１９４．５５μｍｏｌ、収率８％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C24H37N3O7Cl:  514;  found  514;  RT=0.971  min。
【０５８０】
化合物７２．２（４０ｍｇ、７７．８２μｍｏｌ、１当量）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１００μＬ、６１．１８当量）中の溶液に、ＤＩＥＡ（６０．３５ｍｇ、４６６．９２μｍｏｌ、８１．３３μＬ、６当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物７２．１（２０ｍｇ、３１μｍｏｌ、収率４０％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C22H30N3O6F6:  646;  found  546;  RT=1.301  min。
【０５８１】
化合物７２．１をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、７２（２ｍｇ、３．５８μｍｏｌ、収率１２％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C17H22N3O7F6:  446;  found  446;  RT=0.925  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.34  (d,  J=9.54  Hz,  6  H),  2.23  (s,  3  H),  3.32  -  3.34  (m,  3  H),  4.91  -  4.95  (m,  3  H),  5.17  (dq,  J=11.95,  6.04  Hz,  1  H),  6.92  (d,  J=9.17  Hz,  1  H),  7.63  (s,  1  H)  and  7.69  (dd,  J=9.23,  2.02  Hz,  1  H)  ppm。
実施例７３。Ｎ−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）−３−オキソブタン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド（７３）の調製
【０５８２】
化合物７３．１１（５０ｇ、３６２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１７２．２７ｇ、１．４５ｍｏｌ、１０５．０４ｍＬ、４当量）を０℃でＮ２下で滴下により添加し、次いで１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物７３．１０（６０ｇ、粗製）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C7H9N2O2:  153;  found  153;  RT=0.214min。
【０５８３】
化合物７３．１０（６０ｇ、３９４．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．４１ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ｔ−ＢｕＯＨ（６００ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３４４．２６ｇ、１．５８ｍｏｌ、３６２．３８ｍＬ、４当量）を滴下により添加した。この混合物を１５時間撹拌した。この溶液をペンタン（２００ｍｌ）で希釈し、冷蔵庫内で３時間冷却し、次いで濾過して、化合物７３．９（４２ｇ、１６６．４９ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C12H17N2O4:  253;  found  253;  RT=1.562  min。
【０５８４】
化合物７３．９（４２ｇ、１６６．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．６４ｇ、３３２．９８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でＮ２下で少しずつ添加した。
【化８９】
2020519606.tif 000090
この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１４時間撹拌した。この反応混合物を、８％のＮａＯＨ（１５ｍｌ）の添加によりクエンチし、濾過し、次いでＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物７３．８（１５ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C11H17N2O3:  225;  found  225;  RT=0.833min。
【０５８５】
化合物７３．８（１５ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４２．５５ｇ、１００．３３ｍｍｏｌ、３１．０６ｍＬ、１．５当量）を１８℃でＮ２下で少しずつ添加した。この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ  １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物７３．７（９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。
【０５８６】
化合物５（２ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）および化合物７３．６（２．９８ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（２．７４ｇ、１８ｍｍｏｌ、２．７１ｍＬ、２当量）を一度に添加した。この混合物を１８℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０：１）により精製して、化合物７３．５（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  8.41  -  8.47  (m,  1  H),  8.39  -  8.49  (m,  1  H),  8.26  -  8.33  (m,  1  H),  8.25  -  8.33  (m,  1  H),  8.10  (br  d,  J=14.77  Hz,  1  H),  8.06  -  8.14  (m,  1  H),  7.32  -  7.50  (m,  5  H),  7.04  -  7.10  (m,  1  H),  7  (d,  J=5.29  Hz,  1  H),  6.97  -  7.10  (m,  1  H),  6.85  (br  d,  J=4.41  Hz,  1  H),  6.76  -  6.91  (m,  1  H),  6.38  (s,  1  H),  5.17  (s,  1  H),  3.91  (s,  2  H),  3.95  (s,  1  H),  1.59  (s,  5  H)  and  1.61  (s,  3  H)  ppm。
【０５８７】
化合物７３．５（３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム触媒Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で２５℃で２０時間振盪した。この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１：１）により精製して、化合物７３．４（１．４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C14H22N3O4:  296;  found  296;  RT=0.654  min。
【０５８８】
２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（５６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＯＢｔ（７０４．６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣＩ（９９９．６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでこの混合物に、化合物７３．４（１．４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．８４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ、３当量）を一度に添加し、そして２５℃で９時間撹拌した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜０：１）により精製して、化合物７３．３（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  8.57  (s,  1  H),  8.18  (d,  J=5.14  Hz,  1  H),  7.82  (s,  1  H),  7.09  (br  d,  J=8.19  Hz,  1  H),  6.74  (dd,  J=5.26,  1.47  Hz,  1  H),  4.83  -  4.90  (m,  1  H),  3.77  (s,  3  H),  3.20  (s,  3  H),  3.17  (d,  J=5.38  Hz,  1  H),  3.01  -  3.09  (m,  1  H),  1.52  (s,  9  H),  1.34  (s,  3  H)  and  1.31  (s,  3  H)  ppm。
【０５８９】
ＤＩＰＡ（６３３．３２ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ、８８４．５２μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．５ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、化合物７３．３（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（１．１０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、４５４．２９μＬ、５．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物７３．２（１００ｍｇ、２４１．６１μｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。
【０５９０】
化合物７３．２（４０ｍｇ、９６．６４μｍｏｌ、１当量）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６４．９６ｍｇ、３８６．５７μｍｏｌ、１００μＬ、４当量）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５Ｍ、１９３．２９μＬ、１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物７３．１（５ｍｇ、９．１７μｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。
【０５９１】
化合物７３．１（５ｍｇ、９．１７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１分間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して、７３（２ｍｇ、４．４９μｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C17H22F6N3O4:  446;  found  446;  RT=2.635min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.24  -  1.45  (m,  6  H),  2.29  (s,  2  H),  3.31  -  3.32  (m,  3  H),  3.39  -  3.53  (m,  2  H),  5.14  -  5.25  (m,  1  H),  6.71  (dd,  J=6.72,  1.71  Hz,  1  H),  6.81  (s,  1  H)  and  7.77  (d,  J=6.72  Hz,  1  H)  ppm。
実施例７４。Ｎ−（５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）−２−オキソペンタン−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド（７４）の調製
【０５９２】
化合物７４．８（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１１．７ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ、１６．０９ｍＬ、４当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８．９２ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、１９．９２ｍＬ、３当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残った残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物７４．７（２０ｇ、５３．５８ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た。
【化９０】
2020519606.tif 000091
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.45  (s,  20  H),  7.18  (d,  J=8.44  Hz,  1  H),  7.81  -  7.91  (m,  1  H),  7.81  -  7.91  (m,  1  H)  and  8.54  (d,  J=2.20  Hz,  1  H)  ppm。
【０５９３】
化合物７４．６（３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、５３ｍＬ、２．２当量）を８０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を８０℃で３０分間撹拌し、次いでこれに、ＣｓＦ（５．４８ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８０．６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１当量）および化合物７４．７（５．３９ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を８０℃で９．５時間撹拌した。次いで、この反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物７４．５（４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.44  (s,  18  H),  1.90  -  2.03  (m,  2  H),  2.11  -  2.26  (m,  1  H),  2.55  -  2.76  (m,  3  H),  3.66  -  3.80  (m,  4  H),  4.37  -  4.50  (m,  1  H),  5.08  -  5.18  (m,  2  H),  5.36  -  5.49  (m,  1  H),  7.14  (d,  J=7.89  Hz,  1  H),  7.31  -  7.42  (m,  6  H),  7.55  (br  d,  J=8.33  Hz,  1  H)  and  8.30  (s,  1  H)  ppm。
【０５９４】
化合物７４．５（３．８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％の炭素担持Ｐｄ触媒（４００ｍｇ）をＮ２下で添加した。この懸濁物を、減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２５℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物をＮ２ガスでパージし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製して、化合物７４．４（２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色固体として得た。
【０５９５】
シクロペンタンカルボン酸（１１１．５ｍｇ、９７６．８６μｍｏｌ、１０６．１９μＬ、１当量）およびＥＤＣＩ（２０６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（１４５．１９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この時間の後に、この混合物に、化合物７４．４（４００ｍｇ、９７６．８６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、次いでこれに、ＤＩＰＥＡ（３７８．７５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、５１０．４４μＬ、３当量）を滴下により添加した。これを０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物７４．３（２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.44  (s,  15  H),  1.59  (br  d,  J=6.11  Hz,  2  H),  1.67  -  2  (m,  8  H),  2.12  -  2.28  (m,  1  H),  2.50  -  2.77  (m,  3  H),  3.66  -  3.82  (m,  3  H),  4.63  -  4.75  (m,  1  H),  6  -  6.12  (m,  1  H),  7.15  (d,  J=8.07  Hz,  1  H),  7.51  -  7.61  (m,  1  H)  and  8.29  (s,  1  H)  ppm。
【０５９６】
ＤＩＰＡ（２．２０ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ、５．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８．７０ｍＬ、５．５当量）を０℃で添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、クロロヨードメタン（３．８４ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、５．５当量）および化合物７４．３（２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物７４．２（５００ｍｇ、９５４．１１μｍｏｌ、収率２４％）を黄色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C26H39N3O6Cl:  525;  found  525;  RT=1.33  min。
【０５９７】
化合物７４．２（５００ｍｇ、９５４．１１μｍｏｌ、１当量）およびイソオキサゾール−３−オール（８１．１６ｍｇ、９５４．１１μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（３６９．９３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、４９８．５６μＬ、３当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物７４．１（１００ｍｇ、２１１．６３μｍｏｌ、収率２２％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ:  1.56  (s,  10  H),  1.62  (br  s,  2  H),  1.70  -  1.83  (m,  4  H),  1.85  -  1.97  (m,  3  H),  2.24  -  2.36  (m,  1  H),  2.56  -  2.66  (m,  1  H),  2.70  (br  t,  J=7.95  Hz,  2  H),  4.82  -  4.89  (m,  1  H),  4.92  -  5.07  (m,  2  H),  6.08  (s,  1  H),  6.22  (br  d,  J=7.70  Hz,  1  H),  7.92  (br  d,  J=9.29  Hz,  1  H),  7.99  (s,  1  H),  8.17  (s,  1  H)  and  8.35  (d,  J=8.68  Hz,  1  H)  ppm。
【０５９８】
化合物７４．１（１００ｍｇ、２１１．６３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２１１．６３μｍｏｌ、１５．６７μＬ、１当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣を、半分取規模のＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、７４（４０ｍｇ、１０７．４１μｍｏｌ、収率５１％）を無色油状物として得た。LCMS  (ESI)  m/z:  [M  +  H]+  calcd  for  C19H25N4O4:  373;  found  373;  RT=2.046  min。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ:  1.56  -  1.67  (m,  2  H),  1.69  -  1.81  (m,  4  H),  1.84  -  1.97  (m,  3  H),  2.14  -  2.25  (m,  1  H),  2.53  -  2.81  (m,  3  H),  4.49  (dd,  J=9.17,  4.77  Hz,  1  H),  4.95  -  5.11  (m,  2  H),  6.15  (d,  J=1.83  Hz,  1  H),  6.99  (d,  J=9.17  Hz,  1  H),  7.65  (d,  J=1.34  Hz,  1  H),  7.88  (dd,  J=9.17,  2.20  Hz,  1  H)  and  8.37  (d,  J=1.83  Hz,  1  H)  ppm。
実施例７５。本発明のアミノピリジンシアナミド化合物によるアルギニンジンジパインの阻害。
【０５９９】
ＲｇｐＢの活性を阻害する本発明の化合物の能力を、Ｂａｒｒｅｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ．  １９８０年、１８７巻（３号）、９０９頁に記載されているものと類似のフルオロジェニックアッセイで測定した。具体的なアッセイ条件は、以下の通りであった。緩衝剤：ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭシステイン、すべてを添加した後に１％ＤＭＳＯ。タンパク質：Ｐｉｋｅら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４年、２６９巻（１号）、４０６頁ならびにＰｏｔｅｍｐａおよびＮｇｕｙｅｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃ．  ２００７年、２１．２０．１〜２１．２０．２７に記載されている通り、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの培養物から単離した０．０２ｎＭ  ＲｇｐＢ。フルオロジェニック基質：１０μＭのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＭＣＡ。時間＝９０分間。温度＝３７℃。各化合物：１００μＭまたは１００ｎＭのいずれかで開始し、それより低い濃度は段階的３倍希釈により生成された、１０通りの濃度。各化合物に関する濃度範囲を試験することにより、ＲｇｐＢの活性を５０％阻害するのに必要な濃度（「ＩＣ５０」）を決定した。ＲｇｐＢ阻害活性を、以下の表に要約する。
【表１】
2020519606.tif 000092
【０６００】
上述は、明確さおよび理解を目的として、例示および実施例によってある程度詳細に記載されたものであるが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、ある種の変更および修正を行うことができることを認識するであろう。さらに、本明細書において提示されているそれぞれの参考文献は、それぞれの参考文献が個々に参照により組み込まれているのと同じ程度に、その全体が参照により組み込まれている。
【国際調査報告】
2020519606.tif 000108
2020519606.tif 000109