(57)【要約】  本開示の実施形態は、銀塩を全く使用せず、安息香酸塩などのＬ−オルニチン中間体塩も全く形成せずに、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する改良された方法に関する。本方法は、高い収率および低い不純物でのＬ−オルニチンフェニルアセテートの商業規模製造に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法であって、
Ｌ−オルニチン塩酸塩と水酸化カリウムを第１の溶媒中で混合して、第１の反応混合物を形成すること；
第２の溶媒を前記第１の反応混合物に加えること；
前記第１の反応混合物から塩化カリウムを分離すること；
フェニル酢酸を前記第１の反応混合物と混合して、第２の反応混合物を形成すること；および
前記第２の反応混合物からＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を分離すること
を含む方法。
【請求項２】
前記第１の反応混合物を撹拌することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩化カリウムを分離する前に前記第１の反応混合物を冷却することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の反応混合物が約０〜５℃に冷却される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の溶媒が水である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の溶媒がアルコールを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の溶媒がエタノールを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の溶媒の添加後の前記第１の反応混合物が、約１：１（ｖ／ｖ）から１：８（ｖ／ｖ）のＨ２Ｏとエタノールを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
フェニル酢酸が、前記第１の反応混合物と混合される前に、第３の溶媒に溶解される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第３の溶媒がエタノールを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
水酸化カリウムとＬ−オルニチン塩酸塩のモル比が少なくとも約１．１：１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
フェニル酢酸とＬ−オルニチン塩酸塩のモル比が少なくとも約１．２：１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む前記組成物の塩化物含量が約２．５重量％未満である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む前記組成物の塩化物含量が約１．５重量％未満である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む前記組成物を再結晶化することをさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が水とメタノールの溶媒混合物から再結晶化される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記再結晶化に使用される水とメタノールの体積比が約１：１から約１：１０である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記再結晶化された組成物の塩化物含量が約０．１重量％未満である、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が約５．０％未満のＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が約１．０％未満のＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物がＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含まない、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法により調製された組成物。
【請求項２３】
約１．５重量％未満の塩化物含量を有する、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物であって、銀イオン、安息香酸、またはその塩を含まない、組成物。
【請求項２４】
前記塩化物含量が約０．１重量％未満である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
約１．０％未満のＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含む、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｌ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含まない、請求項２５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、製薬化学、生化学、および医薬の分野に関する。特に、本開示は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法、組成物、およびそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高アンモニア血症は肝疾患の特徴であり、血流中の過剰なアンモニアを特徴とする。肝性脳症は、進行性の高アンモニア血症の主たる臨床的帰結であり、複雑な神経精神症候群であり、急性または慢性の肝不全を悪化させ得る。それは、脳機能の変化の軽微な徴候から明白な精神および／もしくは神経の症状にわたる広範囲の神経精神症状、または深昏睡すら含む精神状態の変化を特徴とする。未代謝のアンモニアの蓄積が、肝性脳症の病因に関与する主な因子であると考えられてきたが、追加の機構が関連している可能性がある。
【０００３】
Ｌ−オルニチン塩酸塩および他のＬ−オルニチン塩は、高アンモニア血症および肝性脳症の治療における使用に利用可能である。例えば、参照により本明細書に全体として組み込まれる米国特許公開第２００８／０１１９５５４号明細書は、肝性脳症の治療のためのＬ−オルニチンおよびフェニルアセテートの組成物を記載している。Ｌ−オルニチンは酵素変換法により調製されてきた。例えば、どちらも参照により本明細書に全体として組み込まれる米国特許第５，４０５，７６１号明細書および同第５，５９１，６１３号明細書は、アルギニンの酵素変換によるＬ−オルニチン塩の形成を記載している。フェニル酢酸ナトリウムは市販されており、やはり急性高アンモニア血症の治療のための注射用液剤として利用可能である。注射用液剤はＡＭＭＯＮＵＬとして市販されている。
【０００４】
塩形態は改善された分解性を示し得るが、特定の塩、特にナトリウム塩または塩化物塩は、肝性脳症など、肝疾患と関連する疾患を有する患者を治療する場合、望ましくないことがある。例えば、多量のナトリウム摂取は、腹水、体液過剰、および電解質平衡異常を起こしやすい硬変患者にとって危険になり得る。同様に、特定の塩は、高い浸透圧のため、静脈内投与することが困難であり、すなわちその溶液は高張性である。高濃度の過剰な塩は、静脈内投与のために大量の溶液の希釈を必要とし、それは過度の体液過剰につながる。したがって、肝性脳症または体液過剰および電解質平衡異常がよく起こる他の病態の治療に好都合であるＬ−オルニチンおよびフェニルアセテートの調合物が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示のいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法であって、Ｌ−オルニチン塩酸塩と水酸化カリウムを第１の溶媒中で混合して、第１の反応混合物を形成すること；第２の溶媒を前記第１の反応混合物に加えること、前記第１の反応混合物から塩化カリウムを分離すること；フェニル酢酸を前記第１の反応混合物と混合して、第２の反応混合物を形成すること；および前記第２の反応混合物からＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を分離することを含む方法を含む。いくつかの実施形態において、方法は、第１の反応混合物を撹拌することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、塩化カリウムを分離する前に前記第１の反応混合物を冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を再結晶化することをさらに含む。
【０００６】
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される方法により調製されるＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を含む。
【０００７】
本開示のいくつかの実施形態は、約１．５重量％未満の塩化物含量を有するＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物であって、銀イオン、安息香酸、またはその塩を含まない組成物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含まない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法、および特に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する大規模で高効率の方法が本明細書に開示される。これらの方法により、経済的なプロセスを利用して、薬学的に許容できる形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートの大規模な製造が可能となる。さらに、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法は、不純物の量が少ないという追加の利点を有する。
【０００９】
定義
本明細書で使用される項の見出しは、系統化のためだけのものであり、記載される主題を限定すると解釈されないものとする。
【００１０】
他に定義されない限り、本明細書で使用される科学技術用語は全て、当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。用語「含む（including）」ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」および「含んでいた（included）」などの他の形態の使用は限定的でない。用語「有する（having）」ならびに「有する（have）」、「有する（has）」および「有した（had）」などの他の形態の使用は限定的でない。本明細書で使用される通り、移行句中か請求項の本文中かを問わず、用語「含む（comprise(s)）」および「含む（comprising）」は、非限定的な意味を有すると解釈されるものとする。すなわち、上記用語は、句「少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含む（including at least）」と同義であると解釈されるものとする。例えば、方法の文脈で使用される場合、用語「含む（comprising）」は、その方法が少なくとも列挙されるステップを含むが、追加ステップを含み得ることを意味する。化合物、組成物、製剤、または装置の文脈で使用される場合、用語「含む（comprising）」は、その化合物、組成物、製剤、または装置が少なくとも列挙された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分も含み得ることを意味する。
【００１１】
本明細書では、通常の有機の略語が下記の通り定義される：
ｈｒ  時間
ＩＰＣ  工程内管理
ＩＲ  即時放出
ＫＣｌ  塩化カリウム
ＫＯＨ  水酸化カリウム
ＯＲＮ  オルニチン
ＰＡＡ  フェニル酢酸
ＰＡＧＮ  フェニルアセチルグルタミン
【００１２】
本明細書での用語「即時放出」は、当業者により理解されるその通常の意味を有し、そのため、非限定的な例として、投与後の比較的短い期間での剤形からの薬物の放出を含む。
【００１３】
本明細書での用語「制御放出」および用語「徐放」は、それぞれ当業者により理解されるその通常の意味を有し、そのため、非限定的な例として、長期間にわたる剤形からの薬物の制御放出を含む。例えば、いくつかの実施形態において、制御放出または徐放製剤は、同等な即時放出形態よりも大幅に長い放出速度を有するものである。２つの用語は互換的に使用できる。
【００１４】
本明細書での用語「約」は、基準の量（quantity）、値、数、パーセンテージ、量（amount）、または重量から、その種類の量、値、数、パーセンテージ、量、または重量に関して許容できると当業者により考えられる変位量だけ変化している量、値、数、パーセンテージ、量、または重量を指す。種々の実施形態において、用語「約」は、基準の量、値、数、パーセンテージ、量、または重量に対して、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％の変位量を指す。
【００１５】
本明細書での用語「経口剤形」は、当業者により理解されるその通常の意味を有し、そのため、非限定的な例として、丸剤、錠剤、コア（core）、カプセル剤、カプレット剤、圧縮されていない粉末（loose powder）、液剤、または懸濁剤を含む、ヒトに経口投与可能な形態の１種または複数の薬物の製剤を含む。
【００１６】
本明細書での用語「フェニル酢酸」は、ベンゼン酢酸または２−フェニル酢酸）として知られている。それは以下の化学構造を有する：
【００１７】
【化１】
2020519624.tif 000002
【００１８】
本明細書での用語「フェニルアセテート」は、以下の化学構造を有するアニオン形態のフェニル酢酸を指す：
【００１９】
【化２】
2020519624.tif 000003
【００２０】
本明細書での用語「Ｌ−オルニチンフェニルアセテート」は、Ｌ−オルニチンカチオンとフェニルアセテートアニオンからなる化合物を指す。それは以下の化学構造を有する：
【００２１】
【化３】
2020519624.tif 000004
【００２２】
用語「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる添加剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および作用物質の使用は当技術分野において周知である。従来の媒体または作用物質が有効成分と不適合性でない限り、治療用組成物または製剤中のその使用が企図される。補充的な有効成分も組成物または製剤に組み込んでよい。さらに、当技術分野において通常使用されるものなどの種々の補助剤も含んでよい。これらの化合物および他のそのような化合物は、文献、例えば、the Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJに記載されている。医薬組成物に種々の成分を含有させることの検討は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに記載されている。
【００２３】
用語「薬学的に許容できる塩」は、好ましい実施形態の化合物の生物学的な有効性および性質を保持し、生物学的にもその他の点でも望ましくないわけではない塩を指す。多くの場合、好ましい実施形態の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することが可能である。薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成できる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成できる。塩を誘導することができる無機カチオンには、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどがある。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が特に好ましい。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどがある。そのような多くの塩は、１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際公開第８７／０５２９７号パンフレット（参照により全体として本明細書に組み込まれる）に記載の通り当技術分野において公知である。
【００２４】
本明細書での「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、もしくは鳥、例えばニワトリ、ならびにあらゆる他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００２５】
本明細書での「治療する」、「治療」、または「治療すること」は、予防的および／または治療的な目的で医薬組成物／製剤を投与することを指す。用語「予防的治療」は、まだ疾患に罹患していないが、特定の疾患にかかりやすいか、または他の点でその危険性を有する患者を治療することを指し、それにより治療は、患者が疾患にかかる可能性を減少させる。用語「治療的治療」は、既に疾患に罹患している患者に治療を施すことを指す。
【００２６】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法
本開示のいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法に関する。方法は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの大規模な製造に利用でき、塩化物イオンなどの大量の不純物も、Ｌ−オルニチン環化もしくは二量体化副生成物などの副生成物もなしに容易に拡大可能である。さらに、方法は、好都合には、共沸蒸留またはクロマトグラフィーなど、費用のかかる精製技法の利用をなくす。したがって、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する本方法は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの大規模製造において、より高い経済性および純度を可能にする。
【００２７】
本開示のいくつかの実施形態は、低濃度の不純物および副生成物を有するＬ−オルニチンフェニルアセテートの組成物に関する。Ｌ−オルニチンフェニルアセテート組成物中に不純物および副生成物があると、一部の患者におけるその有害または危険な作用により、組成物の商業的入手性が限定され得る。不純物は、塩化物イオン、安息香酸塩、銀イオンなど、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法で利用される塩に由来し得る。副生成物は、Ｌ−オルニチンの環化または二量体化など、環化または二量体化反応によるものであり得る。したがって、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの本組成物は著しい改善を与え、より広い患者集団でのその医学的使用を可能にする。
【００２８】
本開示のいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する方法であって、Ｌ−オルニチン塩酸塩と水酸化カリウムを第１の溶媒中で混合して、第１の反応混合物を形成すること；第２の溶媒を前記第１の反応混合物に加えること、前記第１の反応混合物から塩化カリウムを分離すること；フェニル酢酸を前記第１の反応混合物と混合して、第２の反応混合物を形成すること；および前記第２の反応混合物からＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を分離することを含む方法を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、方法は、第１の反応混合物を撹拌することをさらに含む。そのようないくつかの実施形態において、撹拌ステップは、約９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、もしくは１０分未満、または任意の前述の２つの値により定義される範囲（例えば、約１０から約９０分、約２０から約８０分、約３０から約７０分、または約４０から約６０分の間）の間実施される。一実施形態において、撹拌ステップは、約６０から９０分間実施される。別の非限定的な例として、撹拌は、第１の反応混合物を冷却する前および／または後に、ならびに第２の溶媒を第１の反応混合物に加える前および／または後に実施できる。いくつかの実施形態において、撹拌時間は、沈殿したＫＣｌの再溶解を避けるように選択される（例えば、充分に短い継続期間の撹拌時間が選択される）。
【００３０】
いくつかの実施形態において、方法は、塩化カリウムを分離する前に第１の反応混合物を冷却することをさらに含む。そのようないくつかの実施形態において、第１の反応混合物は約１０℃未満に冷却される。一実施形態において、第１の反応混合物は約０から５℃に冷却される。
【００３１】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、第１の溶媒は、水を含むか、または水である。一実施形態において、Ｌ−オルニチン塩酸塩は水酸化カリウムの水溶液に加えられる。第１の溶媒の他の非限定的な例には、水と１種または複数の極性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロールなどのアルコールまたはポリオールとの混合物がある。
【００３２】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、第２の溶媒はアルコールを含むか、またはアルコールである。そのようないくつかの実施形態において、第２の溶媒はエタノールを含むか、またはエタノールである。第２の溶媒の他の非限定的な例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはグリセロールなどのアルコールもしくはポリオール、またはこれらの組み合わせがある。さらに、第２の溶媒は水を含んでもよい。
【００３３】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、第２の溶媒の添加の後の第１の反応混合物は、約１：１（ｖ／ｖ）から約１：８（ｖ／ｖ）の第１の溶媒と第２の溶媒を含む。そのようないくつかの実施形態において、第１の反応混合物は、約１：１（ｖ／ｖ）から約１：８（ｖ／ｖ）のＨ２Ｏとエタノールを含む。特に、Ｈ２Ｏとエタノールの比は、約１：１（ｖ／ｖ）、約１：２（ｖ／ｖ）、約１：３（ｖ／ｖ）、約１：４（ｖ／ｖ）、約１：５（ｖ／ｖ）、約１：６（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）、もしくは約１：８（ｖ／ｖ）、または前述の２つの値のいずれかにより定義される範囲で（例えば、約１：１（ｖ／ｖ）から約１：８（ｖ／ｖ）、約１：２（ｖ／ｖ）から約１：７（ｖ／ｖ）、約１：３（ｖ／ｖ）から約１：６（ｖ／ｖ）、または約１：４（ｖ／ｖ）から約１：５（ｖ／ｖ））から選択され得る。いくつかの実施形態において、水とエタノールの比は、ＫＣｌの溶解を最小限にしながらＬ−オルニチンを溶解状態に保つように選択される。一実施形態において、水とエタノールの比は約１：４．３（ｖ／ｖ）である。
【００３４】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、フェニル酢酸は、第１の反応混合物との混合の前に、第３の溶媒に溶解される。そのようないくつかの実施形態において、第３の溶媒はエタノールを含むか、またはエタノールである。第３の溶媒の他の非限定的な例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはグリセロールなどのアルコールもしくはポリオール、またはこれらの組み合わせがある。さらに、第３の溶媒は水を含んでもよい。
【００３５】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、水酸化カリウムとＬ−オルニチン塩酸塩のモル比は、少なくとも約１．１：１、少なくとも約１．１５：１、少なくとも約１．２：１、少なくとも約１．３：１、少なくとも約１．４：１、もしくは少なくとも約１．５：１、または前述の２つの値のいずれかにより定義される範囲である。一実施形態において、水酸化カリウムとＬ−オルニチン塩酸塩のモル比は約１．１：１である。別の実施形態において、水酸化カリウムとＬ−オルニチン塩酸塩のモル比は約１．１５：１である。さらに別の実施形態において、水酸化カリウムとＬ−オルニチン塩酸塩のモル比は約１．２：１である。
【００３６】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む分離された組成物の塩化物含量は、重量で、約２．５％、２．４％、２．３％、２．２％、２．１％、２．０％、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、もしくは０．１％未満、または前述の２つの値のいずれかにより定義される範囲（例えば、約２．５％から約０．１％、約２．０％から約０．５％、または約１．５％から約１．０％の間）である。特定の理論には拘束されないが、驚くべきことに、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む分離された組成物の塩化物含量が、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの精製（例えば、再結晶化）に影響を与え得ることが発見された。具体的には、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート組成物が、初期の分離の後に、約２．５重量％から２．８重量％を超える塩化物含量を含む場合、再結晶化の効率は低くなった。さらに、有機塩の不均化および塩化物含量（すなわちＣｌ−）の増加が起こり得る。一実施形態において、本明細書に記載される方法により調製される組成物の塩化物含量は約２．５重量％未満である。別の実施形態において、組成物の塩化物含量は約１．５重量％未満である。さらに別の実施形態において、組成物の塩化物含量は約１．０重量％未満である。
【００３７】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、方法は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物を再結晶化することをさらに含む。再結晶化は、単一の溶媒、または溶媒混合物、例えば、水とアルコールおよび／もしくはポリオールなど１種もしくは複数の極性溶媒との混合物を使用して達成できる。非限定的な例として、組成物は水とメタノールの溶媒混合物から再結晶化される。いくつかのさらなる実施形態において、再結晶化に使用される水とメタノールの体積比は、約１：１から約１：１０、例えば、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、もしくは１：１０、または前述の値のいずれか２つにより定義される範囲である。一実施形態において、水とメタノールの体積比は約１：８である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、再結晶化された組成物の塩化物含量は、約０．１重量％未満、重量で、約０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、もしくは０．０１％未満、または任意の２つの前述の値により定義される範囲（例えば、約０．０１％から約０．１％、約０．０２％から約０．０９％、約０．０３％から約０．０８％、または約０．０４％から約０．０７％の間）である。
【００３８】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの分離された組成物は、約５．０％、４．０％、３．０％、２．０％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、もしくは０．１％未満、または前述の値のいずれか２つにより定義される範囲のＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含む。特定の副生成物がＬ−オルニチンフェニルアセテートの製造の間に形成され得る。例えば、Ｌ−オルニチンの環化は、ラクタム（すなわち（Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オン）の形成につながり、それは、高温を含む調製プロトコルにおいて重大な副生成物であることが知られている。さらに、Ｌ−オルニチンのようなアミノ酸が、２分子のＬ−オルニチンが分子間縮合を起こし得る高温での塩基性条件などの特定の条件下で二量体化し得ることが知られている。本明細書に記載される方法は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを分離するための高温での蒸留を利用する必要性をなくし、それにより、Ｌ−オルニチン環化または二量体化副生成物の形成を減少または防ぐ。いくつかの実施形態において、分離された組成物は、約１．０％未満のＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含む。いくつかのさらなる実施形態において、分離された組成物は、Ｌ−オルニチン環化または二量体化副生成物を実質的に含まないか、または含まない。
【００３９】
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの医薬組成物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物、特に本明細書に記載される方法により調製される組成物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．５重量％未満の塩化物含量を有し、いくつかの実施形態において、組成物は、銀イオン、安息香酸、またはその塩を含まない。いくつかのさらなる実施形態において、組成物は、重量で、約１．４％、１．３％、１．２％、１．１％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、もしくは０．０１％未満、または前述の値のいずれか２つにより定義される範囲（例えば、約１．５％から約０．０１％、約１．２％から約０．０５％、または約１．０％から約０．１％の間）の塩化物含量を有する。一実施形態において、組成物は、約０．１重量％未満の塩化物含量を有する。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．０％未満のＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含む。いくつかのさらなる実施形態において、組成物は、約１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％未満のＬ−オルニチン環化または二量体化副生成物を含む。いくつかのさらなる実施形態において、組成物は、Ｌ−オルニチン環化または二量体化副生成物を実質的に含まないか、または含まない。
【００４０】
いくつかの実施形態において、組成物は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの１つもしくは複数の結晶形、またはこれらの組み合わせを含む。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの種々の結晶形は、参照により組み込まれている米国特許公開第２０１０／０２８０１１９号明細書に開示されている。詳細には、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの結晶形は、形態Ｉ（およそ４．９°、１３．２°、１７．４°、２０．８°、および２４．４°２θのＸＲＰＤ特性ピークを示す）、形態ＩＩ（およそ６．０°、１３．９°、１４．８°、１７．１°、１７．８°および２４．１°２θのＸＲＰＤ特性ピークを示す）、または形態ＩＩＩ（およそ５．８°、１４．１°、１８．６°、１９．４°、２２．３°、および２４．８°２θのＸＲＰＤ特性ピークを示す）を含む。当技術分野において周知である通り、Ｘ線回折パターンが異なる装置で測定される場合の実験的な変動性のため、ピーク位置は、２シータ（２θ）値が０．２°以内（すなわち±０．２°）で一致する場合等しいとみなされる。
【００４１】
本開示のＬ−オルニチンフェニルアセテートの組成物は、対象（例えばヒト）への投与用に製剤され得る。Ｌ−オルニチンフェニルアセテート、したがって本明細書に開示される組成物は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と一緒の投与のために製剤され得る。そのため、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、製薬分野において定型的である通り、標準的な薬学的に許容できる担体および／または添加剤と共に医薬品として製剤され得る。製剤の正確な性質は、所望の投与経路を含むいくつかの因子によるだろう。典型的には、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、経口、静脈内、胃内、皮下、血管内、または腹腔内の投与用に製剤される。
【００４２】
医薬担体または希釈剤は、例えば、水または水中５％デキストロースもしくは生理食塩水などの等張性溶液でよい。固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン、またはバレイショデンプン；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；脱凝集剤（disaggregating agent）、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギナート、またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルファートなどの湿潤剤；および、一般に、医薬組成物に使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含み得る。そのような医薬調合物は、公知の方法、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣、またはフィルムコーティングプロセスにより製造できる。固体経口形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出または制御放出を与え得る。
【００４３】
経口投与用の液体分散剤は、シロップ剤でも、乳剤でも、懸濁剤でもよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースを、グリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールと共に含み得る。懸濁剤および乳剤は、担体、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。
【００４４】
医薬組成物は、基本的に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよび薬学的に許容できる担体からなり得る。したがって、そのような医薬組成物は、Ｌ−オルニチンおよびフェニルアセテートの他に他のアミノ酸を実質的に全く含まない。さらに、そのような医薬組成物は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの他に、わずかな量の他の塩を含む。
【００４５】
経口製剤は、一般的に、約５００ｍｇから約５０ｇの範囲の用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含み得る。いくつかの実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約０．１ｇから約１０ｇの低い用量である。いくつかの実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約２．０ｇ、約２．５ｇ、約３．０ｇ、約３．５ｇ、約４．０ｇ、約４．５ｇ、約５．０ｇ、約５．５ｇ、約６．０ｇ、約６．５ｇ、約７．０ｇ、約７．５ｇ、約８．０ｇ、約８．５ｇ、約９．０ｇ、約９．５ｇ、もしくは約１０．０ｇの用量、または前述の２つの値のいずれかにより定義される用量範囲（例えば、５．０ｇから８．０ｇ）である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、単一の単位剤形である。いくつかの他の実施形態において、医薬製剤は、２つ以上の単位剤形（すなわち分割された投与量）である。一実施形態において、経口用量は約２．５ｇである。別の実施形態において、経口用量は約５ｇである。
【００４６】
静脈内製剤も、一般的に、約５００ｍｇから約５０ｇの範囲（好ましくは約１ｇから約２５ｇ、約２．０ｇから約２０ｇ、または約２．５ｇから約１０ｇ）の用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含み得る。いくつかの実施形態において、静脈内製剤は、約５から約３００ｍｇ／ｍＬのＬ−オルニチンフェニルアセテート（好ましくは約２５から約２００ｍｇ／ｍＬ、およびより好ましくは約４０から約６０ｍｇ／ｍＬ）の濃度を有する。
【００４７】
医薬組成物は、任意選択で、密封された包装中に配置され得る。密封された包装は、水分および／または周囲空気が組成物または医薬品と接触することを減少させるか、または防ぎ得る。いくつかの実施形態において、包装は気密シールを含む。いくつかの実施形態において、包装は、密封された包装内で、真空下でまたは不活性ガス（例えば、アルゴン）により密封されている。したがって、包装は、包装内に保存されている組成物または医薬品の劣化を妨げ、またはその速度を減少させることができる。様々な種類の密封された包装が当技術分野において公知である。例えば、参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第５，５６０，４９０号明細書は、医薬品用の例示的な密封された包装を開示している。
【００４８】
いくつかの実施形態において、組成物はさらに、充分に低い塩化物含量を有し得る。非限定的な例として、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む組成物の塩化物含量は、重量で、約１．０％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％未満であり得る。さらに、医薬組成物は、銀イオン、安息香酸もしくはその塩、またはＬ−オルニチン環化もしくは二量体化副生成物を含まないことがある。
【００４９】
治療の方法
本開示のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症を治療または改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される有効量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む医薬組成物を経口投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、急性肝不全または慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態において、対象は、肝硬変または肝代償不全を有する。そのようないくつかの実施形態において、慢性肝疾患または肝硬変は、チャイルド・ピュークラスＡ、Ｂ、またはＣの分類を有する。いくつかの実施形態において、対象は肝性脳症を有する。さらにいくつかの実施形態において、対象は門脈圧亢進症を有する。いくつかの実施形態において、対象は尿素サイクル異常症を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、１日あたり約０．１ｇから約５０ｇ、１日あたり約０．５ｇから約４５ｇ、１日あたり約１ｇから約４０ｇ、１日あたり約１．５ｇから約３５ｇ、１日あたり約２ｇから約３０ｇ、１日あたり約２．５ｇから約２５ｇ、１日あたり約３ｇから約２０ｇ、または１日あたり約５ｇから約１５ｇの量で投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１日１回の投与用である。いくつかのさらなる実施形態において、医薬組成物は、１日あたり２回以上の投与用である。
【実施例】
【００５１】
実験および得られた結果を含む以下の実施例は、説明のためにのみ与えられ、本願を限定すると解釈されないものとする。
【００５２】
[実施例１]：粗製Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する大規模バッチ方法
第１の反応器に、４．０５ｋｇ（６１．３８モル）のＫＯＨを入れ、それを１０．４Ｌ（１０．４ｋｇ）のＨ２Ｏに溶解させ、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。その後に、９．００ｋｇ（５３．３７モル）のＬ−オルニチンＨＣｌをＫＯＨ溶液に２回に分けて約１５〜２５℃で加えて、懸濁液を作製した。その後に、４５．０Ｌ（３５．５ｋｇ）のエタノールを１５〜２５℃の懸濁液に加え、およそ１５〜２０分間撹拌した。次いで、懸濁液を約０〜５℃に冷却し、その温度で、少なくとも６０分間、長くても９０分間撹拌した。別に、８．７２ｋｇ（６４．０５モル）のフェニル酢酸（ＰＡＡ）を３６．０Ｌ（２８．４ｋｇ）のエタノールに溶解させ、第２の反応器中で完全な溶解が起こるまで１５〜２５℃で撹拌した。第１の反応器の冷懸濁液を、沈殿したＫＣｌを除く深層ろ過によりろ過して、ＰＡＡの溶液に入れ、フィルターケーキを０〜５℃の約１８．０Ｌ（１４．２ｋｇ）のエタノールで洗浄した。反応混合物を１５〜２５℃で約１５〜３０分間撹拌すると、濃い白色懸濁液が形成した。反応混合物を、４５〜５５℃で、真空中で濃縮すると（共沸蒸留）、約９０Ｌの最終体積に達し、それを少なくとも２時間１５〜２５℃で撹拌した。懸濁液をろ過すると、粗製Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが得られ、次いでそれを３６．０Ｌ（２８．４ｋｇ）のエタノールで洗浄し、およそ５０℃で少なくとも１２時間、真空中で乾燥させた。収率：塩化物滴定から得られたアッセイデータに基づき計算して８８．４％（１４．００ｋｇ）。
【００５３】
このプロセスにおいて、規模に合わせた（on scale）共沸蒸留はあまりうまくいかず、第１のサイクル後に懸濁液の母液中におよそ１０％Ｈ２Ｏを与えた。第２の蒸留の後、混合物を一晩撹拌した。水のレベルが比較的低く、塩の多量の沈殿（ろ過され乾燥された生成物中の高いＣｌ−レベルにより示される）がその時間の間に起こったことが観察された。追加の水の添加によるスラリー中の水レベルの調整は、系中の所望の塩化物分布を回復させず、粗生成物をその後分離した。低い水レベル（３％対８％）とより長い撹拌時間（１６時間対２時間）の組み合わせがＫＣｌの沈殿の原因であったと推定する。驚くべきことに、粗生成物中の高い塩含量はその化学量論に影響しなかった（Ｄ２Ｏ中で１Ｈ−ＮＭＲにより測定−１．０００：１．００２（ＰＡＡ／Ｌ−ＯＲＮ））。ＩＰＣ試料から誘導された材料による実験室の実験は、従来の再結晶化による粗生成物の塩化物含量が４．５７重量％であるので、粗生成物中の塩化物レベルの低下がうまくいかなかったことを明らかにした。そのため、このバッチはその規模に合わせて再結晶化されなかった。
【００５４】
[実施例２]：粗製Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを製造する改善された大規模バッチ方法
第１の反応器（１００Ｌ）に、４．０５ｋｇ（６１．３８モル）のＫＯＨを入れ、それを１０．４Ｌ（１０．４ｋｇ）のＨ２Ｏに溶解させ、透明な溶液が形成されるまで撹拌した。その後に、９．００ｋｇ（５３．３７モル）のＬ−オルニチンＨＣｌをＫＯＨ溶液に２回に分けて約１５〜２５℃で加えて、懸濁液を作製した。その後に、４５．０Ｌ（３５．５ｋｇ）のエタノールを１５〜２５℃の懸濁液に加えて、およそ１５〜２０分間撹拌した。次いで、懸濁液を約０〜５℃に冷却し、その温度で、少なくとも６０分間、長くとも９０分間撹拌した。別に、８．７２ｋｇ（６４．０５モル）のフェニル酢酸（ＰＡＡ）を３６．０Ｌ（２８．４ｋｇ）のエタノールに溶解させ、第２の反応器（４５０Ｌ）中で完全な溶解が起こるまで１５〜２５℃で撹拌した。第１の反応器の冷懸濁液を、沈殿したＫＣｌを除く深層ろ過によりろ過して、ＰＡＡの溶液に入れ、フィルターケーキを約３６．０Ｌ（２８．４ｋｇ）の０〜５℃のエタノールで洗浄した。反応混合物をおよそ２時間１５〜２５℃で撹拌すると、濃い白色懸濁液が形成した。懸濁液を遠心分離機により分離すると、粗製Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが得られ、次いでそれを３６．０Ｌ（２８．４ｋｇ）のエタノールで洗浄し、およそ５０℃で少なくとも１０時間、真空中で乾燥させた。収率：９５．１％（１３．６２ｋｇ）；アッセイに関して補正せず。粗製Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは約１．２８重量％の塩化物（Ｃｌ−）を含んでいた。
実施例２の方法を以下のスキームに表す：
【００５５】
【化４】
2020519624.tif 000005
【００５６】
[実施例３]：Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの再結晶化
実施例２の１３．１２ｋｇ（４８．８９モル）の粗製Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを、第１の容器に加え、それに続いて３２．８Ｌ（３２．８ｋｇ）のＨ２Ｏを加え、完全な溶解までおよそ１５〜３０分間１５〜２５℃で撹拌した。次いで、生じた溶液を、パーティクルフィルター（０．２μｍ）によりろ過して第２の容器に入れた。パーティクルフィルターを２６２．４Ｌ（２０７．８ｋｇ）のメタノールで洗浄して第２の容器に入れると、懸濁液が形成する。懸濁液を０〜５℃に冷却し、およそ６０分間、長くとも９０分間０〜５℃で撹拌した。結晶性の固体（Ｌ−オルニチンフェニルアセテート）が冷却後に沈殿した。沈殿物を遠心分離機により分離し、５２．５Ｌ（４２．６ｋｇ）のメタノールで洗浄した。最終生成物を、およそ５０℃で少なくとも１０時間、真空中で乾燥させた。乾燥した生成物を粉砕により砕いた（１．０ｍｍのふるい）。収率：全体で７０．５％（９．７２ｋｇ）（再結晶化のみでは収率７４．１％）。再結晶化したＬ−オルニチンフェニルアセテートは約０．０８重量％の塩化物（Ｃｌ−）を含んでいた。
【国際調査報告】
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