(57)【要約】本発明は、とりわけ、異型ＢＲＡＦ変異（すなわち非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異）を保有する被験体においてがんの影響を処置または改善するための方法、医薬組成物、およびキットであって、ＥＲＫ阻害剤を含む方法、医薬組成物、およびキットを提供する。ＥＲＫ阻害剤を含む治療から利益を得ると予想される異型ＢＲＡＦ変異体がんを有する被験体を同定するための方法も提供される。一局面において、上記ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ−５２３である。
2020519660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するための方法であって、有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＥＲＫ阻害剤が、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＥＲＫ阻害剤がＢＶＤ−５２３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異が、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、またはキナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記キナーゼ活性化変異が、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記キナーゼ不全変異が、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記キナーゼ不明変異が、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異が、Ｄ５９４、Ｇ４６９、Ｋ６０１Ｅ、Ｌ５９７、Ｔ５９９重複、Ｌ４８５Ｗ、Ｆ２４７Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ融合、ＢＲＡＦ−ＡＧＡＰ３再配列、ＢＲＡＦエクソン１５スプライスバリアント、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記被験体が哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが、固形腫瘍がんまたは血液がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんが、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＲＡＦ阻害剤が、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
抗体、抗体断片、抗体コンジュゲート、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体、その断片、またはそのコンジュゲートが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記細胞毒性剤が、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記毒素が、ジフテリア毒素またはその一部である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記放射性核種が、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫調節物質が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記放射線増感剤が、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記ホルモンが、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗血管新生剤が、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記追加の治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏ���ｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
被験体において、がんの影響を処置または改善するための方法であって、
（ａ）非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する被験体を同定するステップと；
（ｂ）有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を前記被験体に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項３１】
前記ＥＲＫ阻害剤が、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＥＲＫ阻害剤がＢＶＤ−５２３である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異が、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、またはキナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記キナーゼ活性化変異が、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記キナーゼ不全変異が、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記キナーゼ不明変異が、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記被験体が哺乳動物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記がんが、固形腫瘍がんまたは血液がんである、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記がんが、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記がんが、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ステップ（ａ）が、
（ｉ）前記被験体から生体試料を得るステップと；
（ｉｉ）前記試料をスクリーニングし、前記被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップと
を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＡＦ阻害剤が、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
抗体またはその断片、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗体、その断片、またはそのコンジュゲートが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記細胞毒性剤が、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記毒素が、ジフテリア毒素またはその一部である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記放射性核種が、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記免疫調節物質が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記放射線増感剤が、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記ホルモンが、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗血管新生剤が、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記追加の治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されるがんを有する被験体を同定するための方法であって、
（ａ）前記被験体から生体試料を得るステップと；
（ｂ）前記試料をスクリーニングし、前記被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップと
を含み、
前記非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異の存在が、前記被験体がＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されることの確認となる、方法。
【請求項６０】
前記ＥＲＫ阻害剤が、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＥＲＫ阻害剤がＢＶＤ−５２３である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異が、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、またはキナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記キナーゼ活性化変異が、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記キナーゼ不全変異が、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記キナーゼ不明変異が、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記被験体が哺乳動物である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記がんが、固形腫瘍がんまたは血液がんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
前記がんが、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項７１】
前記がんが、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有する被験体に投与することをさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７３】
ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を、前記被験体に投与することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＲＡＦ阻害剤が、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
抗体、抗体断片、抗体コンジュゲート、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有する前記被験体に投与することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７８】
前記抗体またはその断片が、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記細胞毒性剤が、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記毒素が、ジフテリア毒素またはその一部である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記放射性核種が、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記免疫調節物質が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記放射線増感剤が、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８４】
前記ホルモンが、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
前記抗血管新生剤が、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８６】
前記追加の治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項８９】
前記ＥＲＫ阻害剤が、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記ＥＲＫ阻害剤がＢＶＤ−５２３である、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異が、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、またはキナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記キナーゼ活性化変異が、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記キナーゼ不全変異が、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記キナーゼ不明変異が、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
前記被験体が哺乳動物である、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記がんが、固形腫瘍がんまたは血液がんである、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記がんが、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記がんが、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
経口でまたは注射によって前記被験体に投与される、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
錠剤として前記被験体に投与される、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記ＲＡＦ阻害剤が、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
抗体またはその断片、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記抗体、その断片、またはそのコンジュゲートが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記細胞毒性剤が、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記毒素が、ジフテリア毒素またはその一部である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記放射性核種が、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記免疫調節物質が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記放射線増感剤が、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記ホルモンが、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記抗血管新生剤が、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記追加の治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記ＥＲＫ阻害剤と前記追加の治療剤の両方を含む単位投薬形態である、請求項１０３または１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記ＥＲＫ阻害剤が、第１の単位投薬形態にあり、前記追加の治療剤が、前記第１の単位投薬形態とは別個の第２の単位投薬形態にある、請求項１０３または１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記ＥＲＫ阻害剤および前記追加の治療剤が、前記被験体に同時投与される、請求項１０３または１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記ＥＲＫ阻害剤および前記追加の治療剤が、前記被験体に逐次的に投与される、請求項１０３または１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記ＥＲＫ阻害剤が、前記追加の治療剤の投与の前または後に前記被験体に投与される、請求項１２１に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するための方法であって、有効量のＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１２４】
被験体において、がんの影響を処置または改善するための方法であって、
（ａ）非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する被験体を同定するステップと；
（ｂ）有効量のＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を前記被験体に投与するステップと
を含む、方法。
【請求項１２５】
ＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されるがんを有する被験体を同定するための方法であって、
（ａ）前記被験体から生体試料を得るステップと；
（ｂ）前記試料をスクリーニングし、前記被験体が、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップと
を含み、
前記非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異の存在が、前記被験体がＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されることの確認となる、方法。
【請求項１２６】
非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量のＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２７】
非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するためのキットであって、その使用のための指示と共にパッケージ化された請求項８８、１０３および１０７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、キット。
【請求項１２８】
前記ＲＡＦ阻害剤が、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ラパチニブ（Ｔｙｖｅｒｂ）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５、４４、７３、または１０３に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ＲＡＦ阻害剤が、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５、４４、７３、または１０３に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５、４４、７３、または１０３に記載の方法。
【請求項１３１】
前記抗体、その断片、またはそのコンジュゲートが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９、４８、または１０７に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤がＢＶＤ−７２３である、請求項２８、５７、８７、または１１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５０６，９９５号の利益を主張し、この出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本開示は、１つまたは複数の抗がん剤を使用して、異型遺伝子変異を有するがんの影響を処置するまたは改善するための方法、キット、および医薬組成物に関する。
【０００３】
参照による配列表の組込み
本出願は、２０１８年５月１５日に作製された、ファイルサイズ２４６ＫＢの配列リストのテキストファイル「２３９１２１１．ｔｘｔ」として同封して出願されているアミノ酸および／または核酸配列への言及を含有する。前述の配列リストは、米国特許法施行規則第１．５２条（ｅ）（５）に従い、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００４】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）またはＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達は、増殖、分化、およびアポトーシスの制御に関与するいくつかの細胞シグナル伝達経路を担っている。ＭＡＰＫ細胞シグナル伝達経路は、ヒトのがんにおいて破壊されていることが認められており、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＢＲＡＦ遺伝子の活性化変異に起因することが多い。ベムラフェニブおよびダブラフェニブなどの選択的ＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ変異体腫瘍を標的化するために開発されている。例えば、ベムラフェニブは、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を有する切除不能または転移性の黒色腫に対して承認されており、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異の検出は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブ処置に対する応答を予測するための標準治療になったばかりである。
【０００５】
Ｖ６００Ｅ変異は、多くの腫瘍タイプにおいて観察される最も一般的なＢＲＡＦ変異であると同時に、がんにおける体細胞変異カタログ（Ｃａｔｏｌｏｇ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＣＯＳＭＩＣ）データベースによって、ＢＲＡＦ遺伝子のエクソン１１および１５内にある１００種類を超える他の変異が報告されている。Ｖ６００コドン以外のＢＲＡＦ変異の臨床上の重要性はほぼ知られていない。
【０００６】
前述の内容を考慮すると、Ｖ６００Ｅ以外のＢＲＡＦ変異を保有する細胞タイプにおけるＭＡＰＫ経路を標的化することになる新規な治療剤が必要とされる。本出願は、これらのおよび他の要求を満たすことを目的とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置するまたは改善するための方法であって、有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０００９】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤はＢＶＤ−５２３である。
【００１０】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異は、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異（ｋｉｎａｓｅ−ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、またはキナーゼ不明変異（ｋｉｎａｓｅ−ｕｎｋｎｏｗｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、およびこれらの組み合わせである。
【００１１】
一部の実施形態によれば、キナーゼ活性化変異は、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１２】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不全変異は、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１３】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不明変異は、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１４】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異は、Ｄ５９４、Ｇ４６９、Ｋ６０１Ｅ、Ｌ５９７、Ｔ５９９重複、Ｌ４８５Ｗ、Ｆ２４７Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ融合、ＢＲＡＦ−ＡＧＡＰ３再配列、ＢＲＡＦエクソン１５スプライスバリアント、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１５】
一部の実施形態によれば、被験体は哺乳動物である。
【００１６】
一部の実施形態によれば、哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される。
【００１７】
一部の実施形態によれば、哺乳動物はヒトである。
【００１８】
一部の実施形態によれば、がんは、固形腫瘍がんまたは血液がんである。
【００１９】
一部の実施形態によれば、がんは、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される。
【００２０】
一部の実施形態によれば、がんは、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される。
【００２１】
一部の実施形態によれば、方法は、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を、被験体に投与することをさらに含む。
【００２２】
一部の実施形態によれば、ＭＥＫ阻害剤は、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２３】
一部の実施形態によれば、ＲＡＦ阻害剤は、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２４】
一部の実施形態によれば、ＨＤＡＣ阻害剤は、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（Ｐｒａｃｉｎｏｓａｔ）（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２５】
一部の実施形態によれば、方法は、抗体、抗体断片、抗体コンジュゲート、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。
【００２６】
一部の実施形態によれば、抗体、その断片、またはそのコンジュゲートは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚａｍａｂ）  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２７】
一部の実施形態によれば、細胞毒性剤は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２８】
一部の実施形態によれば、毒素は、ジフテリア毒素またはその一部である。
【００２９】
一部の実施形態によれば、放射性核種は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３０】
一部の実施形態によれば、免疫調節物質は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３１】
一部の実施形態によれば、放射線増感剤は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム（ｔｒａｎｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｃｅｔｉｎａｔｅ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３２】
一部の実施形態によれば、ホルモンは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン（ｅｎｃｅｐｈａｌｉｎ）、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン（ｌｉｐｔｒｏｐｉｎ）、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３３】
一部の実施形態によれば、抗血管新生剤は、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３４】
一部の実施形態によれば、追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である。
【００３５】
一部の実施形態によれば、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤は、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン（ｑｕｉｎｏｘｉｌｉｎ）−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３６】
一態様によれば、本開示は、被験体において、がんの影響を処置または改善するための方法であって、（ａ）非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する被験体を同定するステップと；（ｂ）有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与するステップとを含む方法を提供する。
【００３７】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３８】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤はＢＶＤ−５２３である。
【００３９】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異は、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、またはキナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである。
【００４０】
一部の実施形態によれば、キナーゼ活性化変異は、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００４１】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不全変異は、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００４２】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不明変異は、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００４３】
一部の実施形態によれば、被験体は哺乳動物である。
【００４４】
一部の実施形態によれば、哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される。
【００４５】
一部の実施形態によれば、哺乳動物はヒトである。
【００４６】
一部の実施形態によれば、がんは、固形腫瘍がんまたは血液がんである。
【００４７】
一部の実施形態によれば、がんは、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される。
【００４８】
一部の実施形態によれば、がんは、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される。
【００４９】
一部の実施形態によれば、方法は、（ｉ）被験体から生体試料を得るステップと；（ｉｉ）試料をスクリーニングし、被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップとをさらに含む。
【００５０】
一部の実施形態によれば、方法は、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。
【００５１】
一部の実施形態によれば、ＭＥＫ阻害剤は、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５２】
一部の実施形態によれば、ＲＡＦ阻害剤は、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５３】
一部の実施形態によれば、ＨＤＡＣ阻害剤は、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５４】
一部の実施形態によれば、方法は、抗体またはその断片、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。
【００５５】
一部の実施形態によれば、抗体、その断片、またはそのコンジュゲートは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５６】
一部の実施形態によれば、細胞毒性剤は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５７】
一部の実施形態によれば、毒素は、ジフテリア毒素またはその一部である。
【００５８】
一部の実施形態によれば、放射性核種は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５９】
一部の実施形態によれば、免疫調節物質は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６０】
一部の実施形態によれば、放射線増感剤は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６１】
一部の実施形態によれば、ホルモンは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６２】
一部の実施形態によれば、抗血管新生剤は、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６３】
一部の実施形態によれば、追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である。
【００６４】
一部の実施形態によれば、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤は、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈ��−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６５】
一態様によれば、本開示は、ＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されるがんを有する被験体を同定するための方法であって、（ａ）被験体から生体試料を得るステップと；（ｂ）試料をスクリーニングし、被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップとを含み、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異の存在が、被験体がＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されることの確認となる、方法を提供する。
【００６６】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６７】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤はＢＶＤ−５２３である。
【００６８】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異は、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、またはキナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである。
【００６９】
一部の実施形態によれば、キナーゼ活性化変異は、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００７０】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不全変異は、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００７１】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不明変異は、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００７２】
一部の実施形態によれば、被験体は哺乳動物である。
【００７３】
一部の実施形態によれば、哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される。
【００７４】
一部の実施形態によれば、哺乳動物はヒトである。
【００７５】
一部の実施形態によれば、がんは、固形腫瘍がんまたは血液がんである。
【００７６】
一部の実施形態によれば、がんは、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される。
【００７７】
一部の実施形態によれば、がんは、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される。
【００７８】
一部の実施形態によれば、方法は、ＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有する被験体に投与することをさらに含む。
【００７９】
一部の実施形態によれば、方法は、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。
【００８０】
一部の実施形態によれば、ＭＥＫ阻害剤は、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８１】
一部の実施形態によれば、ＲＡＦ阻害剤は、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８２】
一部の実施形態によれば、ＨＤＡＣ阻害剤は、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８３】
一部の実施形態によれば、方法は、抗体、抗体断片、抗体コンジュゲート、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有する被験体に投与することをさらに含む。
【００８４】
一部の実施形態によれば、抗体またはその断片は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８５】
一部の実施形態によれば、細胞毒性剤は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８６】
一部の実施形態によれば、毒素は、ジフテリア毒素またはその一部である。
【００８７】
一部の実施形態によれば、放射性核種は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８８】
一部の実施形態によれば、免疫調節物質は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８９】
一部の実施形態によれば、放射線増感剤は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９０】
一部の実施形態によれば、ホルモンは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９１】
一部の実施形態によれば、抗血管新生剤は、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９２】
一部の実施形態によれば、追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である。
【００９３】
一部の実施形態によれば、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤は、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈ��−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９４】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【００９５】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９６】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤はＢＶＤ−５２３である。
【００９７】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異は、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、またはキナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである。
【００９８】
一部の実施形態によれば、キナーゼ活性化変異は、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００９９】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不全変異は、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１００】
一部の実施形態によれば、キナーゼ不明変異は、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１０１】
一部の実施形態によれば、被験体は哺乳動物である。
【０１０２】
一部の実施形態によれば、哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される。
【０１０３】
一部の実施形態によれば、哺乳動物はヒトである。
【０１０４】
一部の実施形態によれば、がんは、固形腫瘍がんまたは血液がんである。
【０１０５】
一部の実施形態によれば、がんは、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される。
【０１０６】
一部の実施形態によれば、がんは、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される。
【０１０７】
一部の実施形態によれば、組成物は、経口でまたは注射によって被験体に投与される。
【０１０８】
一部の実施形態によれば、組成物は、錠剤として被験体に投与される。
【０１０９】
一部の実施形態によれば、医薬組成物は、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む。
【０１１０】
一部の実施形態によれば、ＭＥＫ阻害剤は、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３１８０８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ３３４５８１（Ｐｆｉｚｅｒ）、６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル、４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−３−カルボニトリル、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１１】
一部の実施形態によれば、ＲＡＦ阻害剤は、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１２】
一部の実施形態によれば、ＨＤＡＣ阻害剤は、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１、エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１３】
一部の実施形態によれば、医薬組成物は、抗体またはその断片、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む。
【０１１４】
一部の実施形態によれば、抗体、その断片、またはそのコンジュゲートは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１５】
一部の実施形態によれば、細胞毒性剤は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１６】
一部の実施形態によれば、毒素は、ジフテリア毒素またはその一部である。
【０１１７】
一部の実施形態によれば、放射性核種は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、Ｙ−９０、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１８】
一部の実施形態によれば、免疫調節物質は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１１９】
一部の実施形態によれば、放射線増感剤は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、トランスクロセチン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１２０】
一部の実施形態によれば、ホルモンは、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１２１】
一部の実施形態によれば、抗血管新生剤は、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−アルファ、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１２２】
一部の実施形態によれば、追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤である。
【０１２３】
一部の実施形態によれば、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤は、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］  ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−２、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈ��−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１２４】
一部の実施形態によれば、医薬組成物は、ＥＲＫ阻害剤と追加の治療剤の両方を含む単位投薬形態である。
【０１２５】
一部の実施形態によれば、医薬組成物であるＥＲＫ阻害剤は、第１の単位投薬形態にあり、追加の治療剤は、第１の単位投薬形態とは別個の第２の単位投薬形態にある。
【０１２６】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤および追加の治療剤は、被験体に同時投与される。
【０１２７】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤および追加の治療剤は、被験体に逐次的に投与される。
【０１２８】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、追加の治療剤の投与の前または後に被験体に投与される。
【０１２９】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体においてがんの影響を処置または改善するための方法であって、有効量のＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１３０】
一態様によれば、本開示は、被験体においてがんの影響を処置または改善するための方法であって、（ａ）非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する被験体を同定するステップと；（ｂ）有効量のＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与するステップとを含む方法を提供する。
【０１３１】
一態様によれば、本開示は、ＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されるがんを有する被験体を同定するための方法であって、（ａ）被験体から生体試料を得るステップと；（ｂ）試料をスクリーニングし、被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップとを含み、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異の存在が、被験体が、ＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されることの確認となる、方法を提供する。
【０１３２】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量のＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
【０１３３】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するためのキットであって、その使用のための指示と共にパッケージ化された請求項８８、１０３および１０７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。
【０１３４】
一部の実施形態によれば、ＲＡＦ阻害剤は、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ラパチニブ（Ｔｙｖｅｒｂ）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１３５】
一部の実施形態によれば、ＲＡＦ阻害剤は、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１３６】
一部の実施形態によれば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１３７】
一部の実施形態によれば、抗体、その断片、またはそのコンジュゲートは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１３８】
一部の実施形態によれば、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤はＢＶＤ−７２３である。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の概略図である。
【０１４０】
【図２】図２は、ＢＶＤ−５２３で処置された患者における応答を示す図である。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって測定される疾患を有する全ての患者が含まれる。患者には、研究処置のうちの１回またはそれを超える用量が与えられ、１回を超えるオントリートメント腫瘍評価を受けた。応答を、各標的病変の最長直径の和におけるベースラインからの変化として測定した。実線は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による部分奏効に関する閾値を示す。略語：ＧＢＭ、膠芽腫；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺がん；ＣＲＣ、直腸結腸がん。各患者のがんと関連する異型ＢＲＡＦ変異が示される。
【０１４１】
【図３】図３は、群によって分類されるスイマープロットでの処置期間を示す図である。群１のメンバーは、ＭＡＰＫ経路阻害剤で以前に処置されたことがない、直腸結腸がん（ＣＲＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外の任意の腫瘍タイプにおいて任意のＢＲＡＦ変異を有する任意の患者である。群２のメンバーは、ＭＡＰＫ経路阻害剤で以前に処置されたことがない、ＣＲＣにおいて任意のＢＲＡＦ変異を有する患者である。群３のメンバーは、ＭＡＰＫ阻害剤に対して不応性である、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異を有する腫瘍を有する患者である。群６のメンバーは、ＮＳＣＬＣに存在する任意のＢＲＡＦ変異を有する患者である。図３で示されるように、被験体ごとに１つの水平の棒によって表されるとおり２８名全ての患者が含まれる。各群における被験体ごとの処置期間は、群の上端（最も長い処置期間）から下端（最も短い処置期間）まで示される。横軸は、患者に行われた研究期間を日数で表す。図３は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って、患者ごとに達成された応答のタイプも示す（ひし形＝部分奏効；円形＝安定病態；垂直の棒＝進行性疾患；三角形＝評価されなかった）。
【０１４２】
【図４】図４は、ＢＲＡＦ変異によって分類されたスイマープロットでの処置期間を示す。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１応答基準に関して測定された２８名全ての患者、さらにＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって評価されなかった追加の患者が含まれる（ひし形＝部分奏効；円形＝安定病態；垂直の棒＝進行性疾患；三角形＝評価されなかった）。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体において、がんの影響を処置または改善するための方法であって、有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
本明細書において使用する場合、被験体におけるがんと関連する「Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異」という用語、およびこれらの文法上の変形形態は、ヒトＢＲＡＦ（配列番号２）をコードする遺伝子において非同義置換変異を含み、ＢＲＡＦのアミノ酸６００位においてアミノ酸バリン（Ｖ）のグルタミン酸（Ｅ）またはリシン（Ｋ）による置換が生じたがん細胞を意味する。本明細書において使用する場合、被験体におけるがんと関連する「非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する」という用語、およびこれらの文法上の変形形態は、がん細胞が、Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異ではない体細胞変異を含むことを意味する。本明細書において使用する場合、全てのＢＲＡＦ変異は、ヒト野生型配列（配列番号２）を基準とする。他の種由来のこれらのオルソログも本明細書において検討する。
【０１４５】
本明細書において使用する場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」という用語およびこれらの文法上の変形形態は、個々の被験体をプロトコール、レジメン、方法または治療法に供することを意味し、被験体、例えば患者において生理学的応答または転帰を得ることが望ましい。特に、本発明の方法および組成物を使用し、疾患症状の発症を遅らせることも、疾患または状態の発病を遅延させることも、疾患発症の進行を止めることもあり得る。しかし、全ての処置された被験体が特定の処置プロトコール、レジメン、方法または治療法に応答するわけではない場合があるため、処置は、所望の生理学的応答または転帰が、それぞれ全ての被験体または被験体集団、例えば患者集団で達成されることを必要としない。したがって、所与の被験体または被験体集団、例えば患者集団が処置に対して応答できないことも、十分に応答できないこともあり得る。
【０１４６】
本明細書において使用する場合、「改善する」、「改善すること」という用語およびこれらの文法上の変形形態は、被験体における疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。
【０１４７】
本明細書において使用する場合、「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内の哺乳動物の分類としては、例えば、家畜、飼育動物、実験動物などがある。家畜の一部の例としては、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどがある。飼育動物の一部の例としては、イヌ、ネコなどがある。実験動物の一部の例としては、霊長類、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどがある。
【０１４８】
本明細書において使用する場合、本明細書において開示する化合物または組成物の「有効量」または「治療有効量」という用語は、被験体に投与したときに、本明細書において述べるような有益もしくは所望の結果をもたらすために十分な化合物または組成物の量である。有効な投薬形態、投与様式、および投薬量は、経験的に決定されてもよく、そのような決定を行うことは当技術分野の範囲内である。投薬量は、投与経路、排泄速度、処置期間、投与される任意の他の薬物の正体、哺乳動物、例えばヒト患者の年齢、サイズ、および種、ならびに医学および獣医学の技術分野において周知の因子などに伴って変化すると予想されることは当業者によって理解される。全般的に、本発明による化合物または組成物の好適な用量は、所望の効果をもたらすために有効な最も低い用量の組成物の量と予想される。本発明の化合物または組成物の有効用量を、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多い分割用量として投与し、１日を通して適切な間隔で個別に投与してもよい。
【０１４９】
一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤はＢＶＤ−５２３である。
【０１５０】
本発明において、ＢＶＤ−５２３は、式（Ｉ）による化合物：
【化１】
2020519660.tif 000003
【０１５１】
およびこれらの薬学的に許容される塩である。ＢＶＤ−５２３は、極めて強力な、選択的、可逆的、ＡＴＰ競合ＥＲＫ１／２阻害剤である。ＢＶＤ−５２３は、例えば、米国特許第７，３５４，９３９号で開示される方法に従って合成してもよく、その特許は参照により組み込まれるものとする。ＢＶＤ−５２３の鏡像異性体および両鏡像異性体のラセミ混合物も、本発明の範囲内で検討される。ＢＶＤ−５２３は、例えば、特有の、ＳＣＨ７７２９８４などのある特定の他のＥＲＫ１／２阻害剤とは異なると考えられる作用機序を有するＥＲＫ１／２阻害剤である。例えば、ＳＣＨ７７２９８４などの他のＥＲＫ１／２阻害剤は、ＥＲＫの自己リン酸化を阻害するが（Ｍｏｒｒｉｓら、２０１３年）、ＢＶＤ−５２３は、ＥＲＫを自己リン酸化させ、同時にＥＲＫを依然として阻害する。
【０１５２】
一部の実施形態によれば、被験体のがんは、ＢＲＡＦ遺伝子において体細胞変異を有する。本明細書において使用する場合、「体細胞変異」は、胚細胞になる運命にない任意の細胞において発生する変化を意味する。変異は、例えば、置換、欠失、挿入、または融合であってもよい。以下の表１は、サンガーデータベースで示されるようなＢＲＡＦ変異の分布概要を示す。
【表１】
2020519660.tif 000004
【０１５３】
ＢＲＡＦ変異は、およそ６６％の黒色腫において認められ（Ｄａｖｉｅｓら、２００２年；Ｂｒｏｓｅら、２００２年；Ｈｏｃｋｅｔら、２００７年）、他のがんでは百分率は比較的低く、甲状腺腫瘍は３６％であり、結腸がんは１０％である（Ｘｕら、２００３年；Ｆｒａｎｓｅｎら、２００４年）。最も一般的なＢＲＡＦ変異は、バリンがグルタミン酸で置換されることによってヒト野生型タンパク質キナーゼ（配列番号２）のアミノ酸６００で生じ、変異体Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅとなり、これがＢＲＡＦ変異の約８０％を占める（Ｄａｖｉｅｓら、２００２年；Ｈｏｃｋｅｒら、２００７年）。Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅキナーゼドメインは、野生型Ｂ−Ｒａｆの基礎活性と比較してキナーゼ活性が５００倍高い（Ｗａｎら、２００４年）。黒色腫において同定される他のＢＲＡＦ変異の中で、Ｖ６００ＫおよびＶ６００Ｄ／Ｒも一般的であり、全てのＢＲＡＦ変異の１６％および３％にそれぞれ相当する（Ｌｏｎｇら、２０１１年）。黒色腫に加えて、ＢＲＡＦ変異は、甲状腺乳頭状癌、卵巣癌、および直腸結腸癌を含む多くの他のがんにおいても一般的である（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、２００４年）。一研究において、ＢＲＡＦスプライスバリアント（エクソン１４および１５がスプライシングされている）は、５／２４（２１％）の直腸結腸がん細胞株において認められる（Ｓｅｔｈら、２００９年）。
【０１５４】
サンガーデータベースから得た以下の表２は、ヒト腫瘍におけるＢＲＡＦ変異の分布および頻度を示す。
【表２−１】
2020519660.tif 000005
【表２−２】
2020519660.tif 000006
【０１５５】
以下の表３は、選択されたＢＲＡＦの核酸およびアミノ酸配列を示す。これらの配列は、変異体ＢＲＡＦ遺伝子型を有する被験体を同定するための方法において（以下に示す方法などにおいて）使用してもよい。
【表３−１】
2020519660.tif 000007
【表３−２】
2020519660.tif 000008
【０１５６】
上記の同定されたＢＲＡＦ遺伝子などの核酸における変異を同定するための方法は、当技術分野において公知である。核酸は、生体試料から得てもよい。本発明において、生体試料としては、これらに限定されるものではないが、血液、血漿、尿、皮膚、唾液、および生検材料がある。生体試料は、慣用的な手順および当技術分野において公知の方法によって被験体から得られる。
【０１５７】
変異を同定するための方法の非限定的な例としては、ＰＣＲ、シークエンシング、ハイブリッド捕捉、溶液内捕捉、分子反転プローブ、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、およびこれらの組み合わせがある。
【０１５８】
さまざまなシークエンシング法が当技術分野において公知である。これらとしては、これらに限定されないが、サンガーシークエンシング（ジデオキシシークエンシングとも称される）、および例えばＭｅｔｚｋｅｒ  ２００５年で開示されるようなさまざまな合成によるシークエンシング（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ−ｂｙ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＳＢＳ）法、ハイブリダイゼーションによるシークエンシング、ライゲーションによるシークエンシング（例えば国際公開第２００５０２１７８６号）、分解によるシークエンシング（例えば米国特許第５，６２２，８２４号および同第６，１４０，０５３号）、ならびにナノポアシークエンシング（これはＯｘｆｏｒｄ  Ｎａｎｏｐｏｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫから市販されている）がある。ディープシークエンシング技術では、配列における所与のヌクレオチドが、シークエンシングプロセス中に１回を超えて読み取られる。ディープシークエンシング技術は、例えば、米国特許出願公開第２０１２０２６４６３２号および国際公開第２０１２１２５８４８号で開示される。
【０１５９】
変異を検出するためのＰＣＲに基づく方法は、当技術分野において公知であり、ＰＣＲ増幅を用いる。ここでは、試料における各標的配列は、特有の配列特異的プライマーの対応する対を有する。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応−制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）法は、ゲノム配列がＰＣＲによって増幅された後に変異を迅速に検出することを可能にする。変異は、特定の制限エンドヌクレアーゼを用いて消化することによって判別され、電気泳動によって同定される。例えば、Ｏｔａら、２００７年を参照されたい。変異はまた、リアルタイムＰＣＲを使用して検出してもよい。例えば、国際出願公開第２０１２０４６９８１号を参照されたい。
【０１６０】
ハイブリッド捕捉法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許出願公開第２０１３０２０３６３２号ならびに米国特許第８，３８９，２１９号および同第８，２８８，５２０号で開示される。これらの方法は、ユーザ設計のオリゴヌクレオチドに対する標的ゲノム領域の選択的ハイブリダイゼーションに基づく。ハイブリダイゼーションは、高密度または低密度マイクロアレイ上に固定されたオリゴヌクレオチド（アレイ上捕捉）に対するもので有り得、または溶液相ハイブリダイゼーションは、リガンド（例えばビオチン）で改変されたオリゴヌクレオチドに対するもので有り得、その後、それをビーズなどの固体表面へ固定化することができる（溶液内捕捉）。
【０１６１】
分子反転プローブ（ＭＩＰ）法は、当技術分野において公知であり、例えば、Ａｂｓａｌａｎら、２００８年で開示されている。このような方法は、遺伝子型判定のための特別な「パドロック（ｐａｄｌｏｃｋ）」プローブであるＭＩＰ分子を使用する（Ｎｉｌｓｓｏｎら、１９９４年）。ＭＩＰ分子は、特定領域、ユニバーサル配列、制限部位およびＴａｇ（インデックス）配列（１６〜２２ｂｐ）を含有する直鎖状オリゴヌクレオチドである。そのような方法では、ＭＩＰは、目的の遺伝子マーカー／ＳＮＰの付近で直接ハイブリダイズする。ＭＩＰ法はまた、ゲノムＤＮＡへ並行してハイブリダイズする多数の「パドロック」プローブセットを使用してもよい（Ｈａｒｄｅｎｂｏｌら、２００３年）。完全に一致する場合、ゲノム相同領域は、立体配置で反転が行われることによってライゲーションされ（技術の名称が示唆するように）、環状分子が作製される。最初の制限後、全ての分子は、ユニバーサルプライマーを用いて増幅される。アンプリコンは再び制限され、マイクロアレイ上でハイブリダイゼーションするための短い断片が確保される。生成された短い断片は標識され、Ｔａｇ配列を介してアレイ上のｃＴａｇ（インデックスのための相補的ストランド）へハイブリダイズされる。Ｔａｇ−ｃＴａｇ二本鎖が形成された後、シグナルが検出される。
【０１６２】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異は、キナーゼ活性化変異、キナーゼ不全変異、キナーゼ不明変異、およびこれらの組み合わせである。本明細書において使用する場合、「キナーゼ活性化変異」という用語、およびこれらの文法上の変形形態は、変異が、野生型キナーゼと比較して高いキナーゼ活性を変異したキナーゼにもたらすことを意味する。本明細書において使用する場合、「キナーゼ不全変異」という用語、およびこれらの文法上の変形形態は、変異が、野生型キナーゼと比較して低いキナーゼ活性を変異したキナーゼにもたらすことを意味する。本明細書において使用する場合、「キナーゼ不明変異」という用語、およびこれらの文法上の変形形態は、変異体キナーゼの活性が不明であること、または変異したキナーゼの活性が、野生型キナーゼのキナーゼ活性とほぼ同等であることを意味する（Ｚｈｅｎｇ，  Ｇ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｔｅｇｏｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｃｏｍｍｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＢＲＡＦ、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ、（２０１５年）１５巻：７７９頁を参照されたく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。
【０１６３】
一部の実施形態によれば、ＢＲＡＦキナーゼ活性化変異は、Ｒ４６２Ｉ、Ｉ４６３Ｓ、Ｇ４６４Ｅ、Ｇ４６４Ｒ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６９Ａ、Ｎ５８１Ｓ、Ｅ５８６Ｋ、Ｆ５９５Ｌ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｌ５９７Ｖ、Ａ５９８Ｖ、Ｔ５９９Ｅ、Ｖ６００Ｒ、Ｋ６０１Ｅ、Ｓ６０２Ｄ、Ａ７２８Ｖ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の実施形態によれば、ＢＲＡＦキナーゼ不全変異は、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｙ４７２Ｃ、Ｋ４８３Ｍ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ｈ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｖ、Ｇ５９６Ｒ、Ｔ５９９Ａ、Ｓ６０２Ａ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。一部の実施形態によれば、ＢＲＡＦキナーゼ不明変異は、Ｔ４４０Ｉ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、Ｇ４６９Ｓ、Ｇ４６９Ｖ、Ｌ５８４Ｆ、Ｌ５８８Ｆ、Ｖ６００＿Ｋ６０１ｄｅｌｉｎｓＥ、Ｓ６０５Ｉ、Ｑ６０９Ｌ、Ｅ６１１Ｑ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。本明細書において使用する場合、全てのＢＲＡＦ変異は、ヒト野生型配列（配列番号２）に基づく。他の種由来のこれらのオルソログも、本明細書において検討される。
【０１６４】
本発明において、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を処置するための方法および組成物は、単一の変異および１つまたは複数の変異を保有する疾患状態に対して有効である。実際に、本明細書において開示される（または以下で同定された）任意の単一の変異または変異の任意の組み合わせ（例えば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異の任意の組み合わせまたは非Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異とＶ６００Ｅ／Ｋ変異との任意の組み合わせ）は、組成物を用いてまたは本発明の方法に従って処置されてもよい。
【０１６５】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異は、Ｄ５９４、Ｇ４６９、Ｋ６０１Ｅ、Ｌ５９７、Ｔ５９９重複、Ｌ４８５Ｗ、Ｆ２４７Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ融合、ＢＲＡＦ−ＡＧＡＰ３再配列、ＢＲＡＦエクソン１５スプライスバリアント、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１６６】
本明細書において使用する場合、アミノ酸置換変異に関する表記は、野生型アミノ酸；位置；置換されたアミノ酸（例えば、Ｋ６０１Ｅ）のクローズド形式を含む。本明細書において使用する場合、アミノ酸置換に関する表記も、野生型アミノ酸；位置（例えばＧ４６９）のオープンエンド形式を含む。本明細書において使用する場合、オープンエンドの表記は、任意のアミノ酸の置換を含む。例えば、Ｇ４６９変異は、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖのいずれかによる４６９位でのグリシンの置換を開示する。また、本明細書において使用する場合、クローズド表記は、任意のアミノ酸、好ましくは記載の置換されたアミノ酸による置換を含む。例えば、Ｋ６０１Ｅ変異は、アミノ酸Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖのいずれかによる、より好ましくはアミノ酸Ｅによる６０１位でのリシンの置換を開示する。本明細書において使用する場合、クローズド表示の使用は、具体的に述べられるアミノ酸置換に対して開示内容を限定すると理解するべきではない。
【０１６７】
一部の実施形態によれば、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを含む被験体は、哺乳動物である。一部の実施形態によれば、哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜、および飼育動物からなる群より選択される。一部の実施形態によれば、哺乳動物はヒトである。
【０１６８】
一部の態様によれば、本開示は、固形がんと血液がんの両方を提供する。固形がんの非限定的な例としては、副腎皮質癌、肛門がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫など）、脳がん、乳がん、カルチノイドがん、癌腫、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝外胆管がん、ユーイングファミリーがん、頭蓋外胚細胞がん、眼のがん、胆嚢がん、胃がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、島細胞癌、腎臓がん、大腸がん、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、肝臓腫瘍／がん、肺腫瘍／がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞がん、膵臓がん、副鼻腔および鼻腔がん、上皮小体がん、陰茎がん、下垂体がん、形質細胞新生物、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（皮膚ｔ−細胞リンパ腫、カポジ肉腫、肥満細胞腫瘍、および黒色腫など）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、およびウィルムス腫瘍がある。
【０１６９】
血液がんの例としては、これらに限定されるものではないが、白血病、例えば、成人／小児急性リンパ芽球性白血病、成人／小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリーセル白血病、リンパ腫、例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人／小児ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人／小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびに他の増殖性障害、例えば、慢性骨髄増殖性障害、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、および骨髄異形成／骨髄増殖性新生物がある。
【０１７０】
一部の実施形態によれば、被験体のがんは、膠芽腫、黒色腫、胆管癌、小細胞肺がん、直腸結腸がん、前立腺がん、膣がん、血管肉腫、非小細胞肺がん、虫垂がん、扁平上皮がん、唾液腺管癌、腺様嚢胞癌、小腸がん、および胆嚢がんからなる群より選択される。好ましくは、がんは、小腸がん、非小細胞肺がん、胆嚢がん、および扁平上皮がんからなる群より選択される。
【０１７１】
一部の態様によれば、本開示は、少なくとも１つの追加のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路阻害剤を被験体に投与することを提供する。一部の実施形態によれば、少なくとも１つの追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１７２】
本明細書において使用する場合、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路阻害剤」は、ＭＡＰＫ経路においてタンパク質の活性、発現またはリン酸化を調節し、例えば減少させ、細胞成長を減少させるまたは細胞死を増加させる任意の物質である。
【０１７３】
哺乳動物のＭＡＰＫカスケードの概要を図１に示す。ＭＡＰＫ経路の詳細は、例えば、Ａｋｉｎｌｅｙｅら、２０１３年で概説される。簡潔には、図１におけるＥＲＫ１／２モジュール（薄紫色の囲み）に関しては、ＭＡＰＫ１／２シグナル伝達カスケードは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）へのリガンド結合によって活性化される。活性化された受容体は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２およびＳＯＳをリクルートし、リン酸化し、次いで膜結合ＧＴＰａｓｅ  Ｒａｓと相互作用し、その活性化をもたらす。その活性化ＧＴＰ結合形態では、Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼ（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ／ＲａＦ−１）をリクルートし、活性化する。活性化されたＲａｆキナーゼは、ＭＡＰＫ１／２（ＭＫＫ１／２）を活性化し、これは次いでＥＲＫ１／２の活性化配列Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒにおけるトレオニンおよびチロシン残基のリン酸化を触媒する。ＪＮＫ／ｐ３８モジュール（図１の黄色の囲み）に関しては、ＭＥＫＫ１／４、ＡＳＫ１／２、およびＭＬＫ１／２／３などの上流キナーゼであるＭＡＰ３Ｋが、ＭＡＰ２Ｋ３／６（ＭＫＫ３／６）、ＭＡＰ２Ｋ４（ＭＫＫ４）、およびＭＡＰ２Ｋ７（ＭＫＫ７）を活性化する。次いでこれらのＭＡＰ２Ｋは、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、およびＪＮＫ３を含むＪＮＫタンパク質キナーゼ、ならびにｐ３８  α／β／γ／Δを活性化する。これらの機能を実行するために、ＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、ＮＦ−ＡＴｃ１、ＨＳＦ−１およびＳＴＡＴ３を含むいくつかの転写因子を活性化する。ＥＲＫ５モジュール（図１の青色の囲み）に関しては、ＭＡＰ２Ｋ５（ＭＫＫ５）の上流キナーゼは、ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ３である。ＭＥＫ５を最も特徴付ける下流標的はＥＲＫ５であり、サイズが他のＭＡＰＫの２倍であるために、ビッグＭＡＰキナーゼ１（ＢＭＫ１）としても公知である。
【０１７４】
ＭＡＰＫ経路阻害剤の非限定的な例としては、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ１／２阻害剤、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせがある。
【０１７５】
本明細書において使用する場合、「ＲＡＳ阻害剤」は、（ｉ）例えばＲＡＳへ結合することによってＲＡＳと直接相互作用し、（ｉｉ）ＲＡＳの発現または活性を低下させる物質を意味する。非限定的な例示的ＲＡＳ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、ファルネシル転移酵素阻害剤（例えば、ティピファルニブおよびロナファルニブなど）、ファルネシル基含有小分子（例えば、サリラシブおよびＴＬＮ−４６０１など）、Ｍａｕｒｅｒ（Ｍａｕｒｅｒら、２０１２年）が開示するようなＤＣＡＩ、Ｓｈｉｍａ（Ｓｈｉｍａら、２０１３年）が開示するようなＫｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２、ＨＢＳ３（Ｐａｔｇｉｒｉら、２０１１年）、ならびにＡＩＫ−４（Ａｌｌｉｎｋｙ）がある。
【０１７６】
本明細書において使用する場合、「ＲＡＦ阻害剤」は、（ｉ）例えばＲＡＦへ結合することによってＲＡＦと直接相互作用し、（ｉｉ）例えばＡ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ、およびＣ−ＲＡＦ（Ｒａｆ−１）などのＲＡＦの発現または活性を低下させる物質を意味する。非限定的な例示的ＲＡＦ阻害剤としては
【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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がある。
【０１７７】
ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢＡＹ４３−９００６ソラフェニブ、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＵＢ−０２４（ＭＬＮ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、２００７年）、ＣＨＩＲ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＸＨ２５４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ３６０３（第一三共株式会社）、ＰＬＸ８３９４（第一三共株式会社）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＥＤＸ０５３５（ＲｅｄＸ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｌｃ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせがある。
【０１７８】
一部の実施形態によれば、ＲＡＦ阻害剤としては、汎阻害剤があり；その非限定的な例としては、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ラパチニブ（Ｔｙｖｅｒｂ）、リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせがある。
【０１７９】
本明細書において使用する場合、「ＭＥＫ阻害剤」は、（ｉ）例えばＭＥＫへ結合することによってＭＥＫと直接相互作用し、（ｉｉ）ＭＥＫの発現または活性を低下させる物質を意味する。したがって、ＲＡＳ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤などのＭＥＫの上流に作用する阻害剤は、本発明によるＭＥＦ阻害剤ではない。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６６２）、ＡＳ−１９４０４７７（アステラス製薬株式会社）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、Ｒ００９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ０５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌら、２０１０年）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせがある。
【０１８０】
本明細書において使用する場合、「ＥＲＫ１／２阻害剤」は、（ｉ）例えばＥＲＫ１／２へ結合することによってＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２と直接相互作用し、（ｉｉ）ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２タンパク質キナーゼの発現または活性を低下させる物質を意味する。その結果、ＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤などのＥＲＫ１／２の上流に作用する阻害剤は、本発明によるＥＲＫ１／２阻害剤ではない。ＥＲＫ１／２阻害剤の非限定的な例としては、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせがある。
【０１８１】
本明細書において使用する場合、「ＨＤＡＣ阻害剤」は、（ｉ）例えばＨＤＡＣへ結合することによってヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）と直接相互作用し、（ｉｉ）ＨＤＡＣの発現または活性を低下させる物質を意味する。ＨＤＡＣ阻害剤の非限定的な例としては、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ギビノスタット、エンチノスタット、ボリノスタット、ＣＩ−９９４、ＣＵＤＣ−１０１エンチノスタット、ＢＭＬ−２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、パノビノスタット、プラシノスタット（ＳＢ９３９）、モセチノスタット、レスミノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせがある。
【０１８２】
一部の実施形態によれば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１８３】
別の態様では、方法は、がんの影響を処置または改善するために有効な少なくとも１つの追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。追加の治療剤は、抗体、抗体断片、抗体コンジュゲート、細胞毒性剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、光反応性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択してもよい。
【０１８４】
本明細書において使用する場合、「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリン、ならびに例えば、一本鎖抗体、キメラ抗体（例えばヒト化ネズミ抗体）、およびヘテロコンジュゲート抗体（例えば二重特異性抗体）を含む天然に存在しない免疫グロブリンを包含する。抗体断片としては、抗原に結合するもの（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびｒＩｇＧ）がある。例えば、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔａｌｏｇ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、１９９４〜１９９５年（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．）；Ｋｕｂｙ，  Ｊ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第３版、Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９８年）も参照されたい。抗体という用語は、二価または二重特異性分子、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、およびテトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）も含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方をさらに含む。
【０１８５】
本発明において使用してもよい治療的抗体の例としては、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、Ｂ−７０１、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、プロザリズマブ、ＢＩ−７５４０９１、ＯＲＥＧ−１０３、ＣＯＭ−７０１、ＢＩ−７５４１１１、およびこれらの組み合わせがある。
【０１８６】
一部の実施形態によれば、抗体、その断片、またはそのコンジュゲートは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｚ）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アレムツズマブ  アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、オファツムマブ、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、パニツムマブ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１８７】
本発明による細胞毒性剤としては、ＤＮＡ傷害剤、代謝拮抗物質、微小管阻害剤、抗生剤などがある。ＤＮＡ傷害剤としては、アルキル化剤、白金系薬剤、インターカレート剤、およびＤＮＡ複製阻害剤がある。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例としては、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせがある。白金系薬剤の非限定的な例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせがある。インターカレート剤の非限定的な例としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせがある。ＤＮＡ複製阻害剤の非限定的な例としては、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせがある。代謝拮抗物質としては、葉酸拮抗薬、例えばメトトレキサートおよびペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、プリン拮抗薬、例えば６−メルカプトプリン、ダカルバジン、およびフルダラビン、ならびにピリミジン拮抗薬、例えば５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、ならびにこれらの組み合わせがある。微小管阻害剤としては、限定するものではないが、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびイキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））がある。抗生剤としては、限定するものではないが、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせがある。
【０１８８】
一部の実施形態によれば、細胞毒性剤は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、メトトレキサート、ペメトレキセド、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ）、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０１８９】
本発明による細胞毒性剤としては、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤もある。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の非限定的な例としては、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆ．）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキサリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号８５７５３１−００−１）、ベンズイミダゾール系、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．）、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号３２３８７−９６−５）、ＢＶＤ−７２３、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ１２４（ＣＡＳ番号９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ６９０６９３（ＣＡＳ番号９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ５７２０（ＣＡＳ番号１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）、ペリフォシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号１１９１９５１−５７−１）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）、ＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤−��、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）、ＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、Ｆｌａ．）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせがある。
【０１９０】
本発明において、ＢＶＤ−７２３は、式（ＩＩ）による化合物
【化１０】
2020519660.tif 000017
【０１９１】
およびこれらの薬学的に許容される塩である。ＢＶＤ−７２３は、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。ＢＶＤ−７２３は、例えば米国特許出願公開第２０１６／０２１４９８０号で開示される方法に従って合成してもよく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。ＢＶＤ−７２３の鏡像異性体および両鏡像異性体のラセミ混合物も、本発明の範囲内で検討される。
【０１９２】
本発明において「毒素」という用語は、植物または動物起源の抗原性毒物もしくは毒液を意味する。例は、ジフテリア毒素またはその一部である。
【０１９３】
本発明において「放射性核種」という用語は、例えば、静脈内でまたは経口で患者へ投与され、その後、患者の通常の代謝を介して標的器官または組織へ浸透し、そこで短時間にわたり局部的に放射線を送達する放射性物質を意味する。放射性核種の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、およびＹ−９０がある。
【０１９４】
本発明において「免疫調節物質」という用語は、その産生を開始した抗原を認識し、それと反応する抗体または感作細胞を産生するための免疫系の能力を増強または減少させることによって免疫応答を変化させる物質を意味する。免疫調節物質は、組換え、合成、または天然調製物であってもよく、これらとしては、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞毒性剤、サイモシン、および免疫グロブリンがある。一部の免疫調節物質は、体内において天然に存在し、これらのうちのいくつかは、薬理学的調製物として利用可能である。免疫調節物質の例としては、これらに限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ＬＡＧ−３、ＩＭＰ−３２１、ＪＣＡＲ−０１４、ＡＳＬＡＮ−００２（ＢＭＳ−７７７６０７）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌由来の細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、合成シトシンリン酸−グアノシン（ＣｐＧ）、免疫チェックポイント阻害剤、およびこれらの組み合わせがある。
【０１９５】
本発明において「光反応性治療剤」という用語は、光に曝露されたときに活性となる化合物および組成物を意味する。光反応性治療剤のある特定の例は、例えば、米国特許出願公開第２０１１／０１５２２３０Ａ１号、「Ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖｅ  Ｍｅｔａｌ  Ｎｉｔｒｏｓｙｌｓ  Ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」で開示される。
【０１９６】
本発明において「放射線増感剤」という用語は、腫瘍細胞を放射線治療に対してより感受性にする化合物を意味する。放射線増感剤の例としては、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびトランスクロセチン酸ナトリウム、ならびにこれらの組み合わせがある。
【０１９７】
本発明において「ホルモン」という用語は、身体の一部における細胞によって放出される物質であって、身体の別の一部における細胞に影響を与える物質を意味する。ホルモンの例としては、これらに限定されるものではないが、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシン、バソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンケファリン、エンドリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールがある。
【０１９８】
一部の化合物は、ある特定のホルモンの活性に干渉する、またはある特定のホルモンの産生を停止させる。これらのホルモン干渉化合物としては、これらに限定されるものではないが、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））がある。このような化合物も、本発明におけるホルモンの意味の範囲内である。
【０１９９】
本明細書において使用する場合、「抗血管新生」剤は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤および内皮細胞遊走阻害剤などの、新生血管の成長を減少させるまたは阻害する物質を意味する。抗血管新生剤としては、限定するものではないが、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害性因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子−４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、これらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、およびこれらの組み合わせがある。
【０２００】
一態様によれば、本開示は、被験体においてがんの影響を処置または改善するための方法であって、（ａ）非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する被験体を同定するステップと；（ｂ）有効量のＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与するステップとを含む方法を提供する。
【０２０１】
一実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤は、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＬＹ３２１４９９６（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＥＺＳ−１４０（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＬＴＴ−４６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＧ−７８４２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＣ−９０００３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＩＮ−４０５０（Ｋｉｎｅｎｔｉａ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。一実施形態によれば、ＥＲＫ阻害剤はＢＶＤ−５２３である。この実施形態の一態様において、ＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される。
【０２０２】
一態様によれば、本開示は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する被験体を同定することを提供し、これは、（ｉ）被験体から生体試料を得るステップと；（ｉｉ）試料をスクリーニングし、被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップとを含む。
【０２０３】
好適な好ましい被験体は、本明細書において開示されるとおりである。この実施形態では、方法は、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含む上記で開示されるがんを処置するために使用してもよい。そのような変異を同定する方法も上記で示すとおりである。
【０２０４】
本発明において、生体試料としては、これらに限定されるものではないが、血液、血漿、尿、皮膚、唾液、および生検材料がある。生体試料は、慣用的な手順および当技術分野において公知の方法によって被験体から得られる。変異を同定するための方法の非限定的な例としては、ＰＣＲ、シークエンシング、ハイブリッド捕捉、溶液内捕捉、分子反転プローブ、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、およびこれらの組み合わせがある。
【０２０５】
一実施形態によれば、方法は、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。好適な好ましい被験体は、本明細書において開示されるとおりである。この実施形態では、方法は、上記で開示される追加の治療剤のうちの１つまたは複数を使用して、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含む上記で開示されるがんを処置するために使用してもよい。そのような変異を同定する方法も上記で示される。
【０２０６】
一態様によれば、本開示は、ＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されるがんを有する被験体を同定するための方法であって、（ａ）被験体から生体試料を得るステップと；（ｂ）試料をスクリーニングし、被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップとを含み、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異の存在が、被験体がＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されることの確認となる、方法を提供する。一部の実施形態によれば、方法は、被験体にＥＲＫ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。一部の実施形態によれば、方法は、少なくとも１つの追加の治療剤を被験体に投与することをさらに含む。この実施形態では、方法を使用し、上述のがんにおける上記で同定された変異バックグラウンドを同定してもよい。そのような変異を同定する方法も上記で示される。この実施形態では、同定された患者がそれから利益を得ると予想されるＥＲＫ阻害剤は、上述のとおりである。追加の治療剤は、上記で開示されるとおりである。好適な好ましい被験体は上記で開示されるとおりである。
【０２０７】
一態様によれば、本開示は、被験体においてがんの影響を処置または改善するための方法であって、（ａ）非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する被験体を同定するステップと；（ｂ）有効量のＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を被験体に投与するステップとを含む方法を提供する。一態様によれば、本開示は、ＢＶＤ−５２３またはこれらの薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されるがんを有する被験体を同定するための方法であって、（ａ）被験体から生体試料を得るステップと；（ｂ）試料をスクリーニングし、被験体が非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を有するかどうかを決定するステップとを含み、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異の存在が、被験体がＢＶＤ−５２３またはその薬学的に許容される塩を用いた治療から利益を得ると予想されることの確認となる、方法を提供する。これらの実施形態において、方法を使用し、上述のがんにおける上記で同定された変異バックグラウンドを同定してもよい。そのような変異を同定する方法も上記で示される。好適な好ましい被験体は上記で開示されるとおりである。
【０２０８】
本開示のさらなる態様は、非Ｖ６００Ｅ／Ｋ  ＢＲＡＦ変異を保有する被験体においてがんの影響を処置または改善するためのキットを提供する。一部の実施形態によれば、キットは、上述のような有効量のＥＲＫ阻害剤、および必要に応じて上述のような追加の治療剤を含む。
【０２０９】
キットは、本発明の各抗がん剤（例えば、医薬組成物の形態であってもよい）および抗がん剤の被験体への投与に使用するための他の試薬、例えば、緩衝液、平衡塩類溶液などに好適な保存容器、例えば、アンプル、バイアル、チューブなども含んでいてもよい。本発明の抗がん剤および他の試薬は、例えば、溶液または粉末形態などの任意の好都合な形態でキットに存在していてもよい。キットは、医薬組成物および必要に応じた他の試薬を収容するための１つまたは複数のパーテイションを必要に応じて有する包装容器をさらに含んでいてもよい。
【０２１０】
本発明では、本発明の抗がん剤を含有する本明細書において開示される医薬組成物を含む抗がん剤の「有効量」または「治療有効量」は、被験体に投与したときに本明細書において述べるような有益もしくは所望の結果をもたらすために十分な薬剤または組成物の量である。有効な投薬形態、投与様式、および投薬量は、経験的に決定されてもよく、そのような決定を行うことは当技術分野の範囲内である。投薬量は、投与経路、排泄速度、処置期間、投与される任意の他の薬物の正体、哺乳動物、例えばヒト患者の年齢、サイズ、および種、ならびに医学および獣医学の技術分野において周知の因子などに伴って変化すると予想されることは当業者によって理解される。全般的に、本発明による薬剤または組成物の好適な用量は、所望の効果をもたらすために有効な最も低い用量である薬剤または組成物の量と予想される。本発明の薬剤または組成物の有効用量を、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多い分割用量として投与し、１日を通して適切な間隔で個別に投与してもよい。
【０２１１】
本明細書において開示されるＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、または別の抗がん剤の投薬量の好適で非限定的な例は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから約２４００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから約１２００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり７５ｍｇ／ｋｇから１日あたり約３００ｍｇ／ｋｇであり、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを含む。そのような薬剤の他の代表的な投薬量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書において開示されるＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、または他の抗がん剤の有効用量を、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多い分割用量として投与し、１日を通して適切な間隔で個別に投与してもよい。
【０２１２】
ＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、もしくは他の治療剤または本発明のこれらを含有する医薬組成物は、経口摂取のための任意の所望で有効な様式で、または眼への局部投与のための軟膏剤または滴剤（ｄｒｏｐ）として、あるいは腹腔内、腫瘍内、皮下、局所、皮内、吸入、肺内、直腸、膣、舌下、筋肉内、静脈内、動脈内、髄腔内、もしくはリンパ内などの非経口または他の投与のための任意の適切な様式で投与してもよい。さらに、ＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤もしくは他の治療剤または本発明のこれらを含有する医薬組成物を、他の処置と組み合わせて投与してもよい。ＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤もしくは他の治療剤、またはこれらを含有する医薬組成物は、カプセル化されていても、そうでなければ所望であれば胃または他の分泌物に対して保護されていてもよい。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに必要に応じて、１つまたは複数の他の化合物、薬物、成分および／または材料と混合された、１つまたは複数の活性成分、例えば治療剤を含む。選択された投与経路にかかわらず、本発明の薬剤／化合物は、当業者には公知の従来の方法によって、薬学的に許容される投薬形態へ製剤化される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）を参照されたい。
【０２１４】
薬学的に許容される希釈剤または担体は、当技術分野において周知であり（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）および国民医薬品集（アメリカ薬剤師会、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）を参照のこと）、これらとしては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウムおよびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、食塩水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物））、エラストマーマトリクス、リポソーム、マイクロスフェア、油（例えば、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ、ゴマ、綿実、および落花生）、ココアバター、ワックス（例えば、坐剤用ワックス）、パラフィン、シリコーン、タルク、サリチレート（ｓｉｌｉｃｙｌａｔｅ）などがある。本発明の医薬組成物において使用される各薬学的に許容される希釈剤または担体は、製剤の他の成分に適合し、被験体にとって無害であるという意味で「許容される」べきである。選択された投薬形態および意図する投与経路に好適な希釈剤または担体は、当技術分野において周知であり、選択される投薬形態および投与方法のための許容される希釈剤または担体は、当技術分野において一般的な技術を使用して決定することができる。
【０２１５】
本発明の医薬組成物は、医薬組成物において通常使用される追加の成分および／または材料を必要に応じて含有していてもよい。これらの成分および材料は、当技術分野において周知であり、これらとしては、（１）充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）または増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウム；（１０）懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント；（１１）緩衝剤；（１２）賦形剤、例えば、ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、サリチレート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ならびにポリアミド粉末；（１３）不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒；（１４）防腐剤；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）制御放出または吸収遅延剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、生分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、およびワックス；（１８）乳白剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化および懸濁化剤；（２２）可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル；（２３）噴霧体、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパン；（２４）抗酸化剤；（２５）製剤を、意図される受容者の血液と等張にする薬剤、例えば、糖および塩化ナトリウム；（２６）増粘剤；（２７）コーティング材料、例えば、レシチン；ならびに（２８）甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料および防腐剤がある。そのような各成分または材料は、製剤の他の成分に適合し、被験体にとって無害であるという意味で「許容される」べきである。選択された投薬形態および意図する投与経路に好適な成分ならびに材料は、当技術分野において周知であり、選択される投薬形態および投与方法のための許容される成分ならびに材料は、当技術分野において一般的な技術を使用して決定してもよい。
【０２１６】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、液剤または水性液体もしくは非水性液体中の懸濁剤、水中油または油中水液体エマルション剤、エリキシル剤またはシロップ剤、トローチ剤、ボーラス剤、舐剤あるいはペースト剤の形態であってもよい。これらの製剤は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、従来のパンコーティング（ｐａｎ−ｃｏａｔｉｎｇ）、混合、造粒または凍結乾燥プロセスを用いて調製してもよい。
【０２１７】
経口投与のための固形投薬形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）は、例えば、活性成分と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに必要に応じて、１つまたは複数の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤とを混合することによって調製してもよい。類似のタイプの固体組成物を、好適な賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いてもよい。錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって作製してもよい。圧縮錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤または分散剤を使用して調製してもよい。成形錠剤は、好適な機械で成形することによって作製してもよい。錠剤、ならびに糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固形投薬形態は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェル、ならびに医薬製剤の技術分野で周知の他のコーティングを用いて、必要に応じて刻み目を入れて（ｓｃｏｒｅ）も、調製してもよい。これらはまた、本明細書における活性成分の遅延または制御放出が得られるように製剤化してもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、乳白剤を必要に応じて含有していてもよく、組成物は、胃腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延性の様式で、活性成分のみを放出するようなまたは活性成分を優先的に放出するようなものであってもよい。活性成分はまた、マイクロカプセル化形態とすることもできる。
【０２１８】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。液体投薬形態は、当技術分野において通常使用される好適な不活性希釈剤を含有する場合がある。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料および防腐剤などのアジュバントも含んでいてもよい。懸濁剤は、懸濁化剤を含んでいてもよい。
【０２１９】
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物は、坐剤として提示されてもよく、その坐剤は、１つまたは複数の活性成分と、室温で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出すると予想される１つまたは複数の好適な非刺激性希釈剤または担体とを混合することによって調製してもよい。膣投与に好適な本発明の医薬組成物としては、適切なことが当技術分野において公知であり薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫または噴霧製剤もある。
【０２２０】
局所または経皮投与のための投薬形態としては、散剤、噴霧剤（ｓｐｒａｙ）、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、滴剤および吸入剤がある。活性薬剤／化合物は、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体と滅菌状態下で混合してもよい。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、賦形剤を含有していてもよい。散剤および噴霧剤は、賦形剤および噴霧体を含有していてもよい。
【０２２１】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬剤／化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性液剤、分散物、懸濁剤またはエマルション剤、あるいは使用直前に滅菌注射用溶液もしくは分散物へ再構成することができ、好適な抗酸化剤、緩衝液、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有していてもよい滅菌散剤と組み合わせて含んでいてもよい。例えば、コーティング材料を使用することによって、分散物の場合は必要とされる粒子サイズを維持することによって、さらに界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。これらの医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの好適なアジュバントも含有していてもよい。等張化剤を含むことが望ましい場合もある。さらに、注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる薬剤を含むことによって得られる場合がある。
【０２２２】
一部の場合では、薬物（例えば医薬製剤）の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からのその吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成される場合がある。
【０２２３】
そのため、活性薬剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存するため、結晶サイズおよび結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬剤／薬物の遅延性の吸収は、活性薬剤／薬物を、油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される場合がある。注射可能なデポー形態を、生分解性ポリマー中に活性成分のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製してもよい。活性成分のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの特質に応じて、活性成分の放出速度を制御することができる。注射可能なデポー製剤も、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することによって調製される。注射可能な材料は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって滅菌することができる。
【０２２４】
製剤は、単位用量または多回用量の密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルで提示されてもよく、滅菌液体希釈剤または担体、例えば注射用水を、使用直前に添加することのみを必要とする凍結乾燥された状態で貯蔵されていてもよい。即席の注射液剤および懸濁剤を、上述のタイプの滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
【０２２５】
本発明の方法をさらに例示するために、以下の実施例が提供される。これらの実施例は、例示にすぎず、決して発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２２６】
（実施例１）
以下の実施例は、ＢＶＤ−５２３の固形腫瘍第１ｂ相治験の結果を示す。図２で図示されるウォーターフォールプロットは、全身腫瘍組織量の変化％によって測定されるような、ＢＶＤ−５２３を用いた処置に対する各個別の患者の応答を示すヒト臨床試験患者情報を説明する。患者は１日２回（ＢＩＤ）６００ｍｇが概して与えられ、副作用が他の対症薬物適用で管理できなかった場合、一部の患者は３００ｍｇ〜４００ｍｇＢＩＤの漸減用量が与えられた。
【０２２７】
図２で示すように、ＢＶＤ−５２３に対する腫瘍応答を、固形がんの治療効果決定のためのガイドライン（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１）を使用して、２８名の評価可能な患者において評価した。１名の患者が、標的病変の両スキャンを行うことができず、したがって評価されなかった。プロットにわたる横軸は、患者ごとのベースライン測定値としての機能を果たす。縦軸は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１による放射線測定でのベースラインからの最大百分率変化、すなわち、全身腫瘍組織量の成長または減少百分率の大きさである。放射線測定は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、および、まれに磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を含んでいた。
【０２２８】
図２によって表される全身腫瘍組織量データは、プロットの左側の最悪の値（すなわち、全身腫瘍組織量の最大の進行）からプロットの右側の最良の値（すなわち、全身腫瘍組織量の最大の減少）へ並べられている。測定された標的病変に関するＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１応答基準は、以前に記載されている（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，  Ｅ．Ａ．ら、Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  （ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５巻、２２８〜２４７頁（２００９年）を参照されたく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。応答基準は以下のとおりである：
【０２２９】
完全奏効（ＣＲ）  −  全ての標的病変の消失；
【０２３０】
部分奏効（ＰＲ）  −  基準としてベースラインの直径の和をとると、標的病変の直径の和において少なくとも３０％の減少；図２に示すように、部分奏効に関して３０％減少した閾値が水平ラインによって示される；
【０２３１】
進行性疾患（ＰＤ）  −  基準として研究中の最小和（それが研究中最小である場合、ベースライン和を含む）をとると、標的病変の直径の和において少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加えて、和の少なくとも５ｍｍの絶対的増加も実証されなくてはならない（注記：１つまたは複数の新規の病変の出現も進行と考える）；
【０２３２】
安定病態（ＳＤ）  −  研究中の最小の直径の和を基準としてとると、ＰＲに関する条件を満たす十分な縮小も、ＰＤに関する条件を満たす十分な増加も認められない。
【０２３３】
図２は、がんまたは器官のタイプも示し、ここでは全身腫瘍組織量が患者ごとに測定され、その患者の腫瘍試料における異型ＢＲＡＦ変異のタイプを同定した。示される患者２８名のうち、患者１３名の腫瘍がＢＲＡＦ  Ｄ５９４変異を含み（７名はＤ５９４Ｇであり、６名はＤ５９４Ｎであった）；患者１名の腫瘍が、ＢＲＡＦ  Ｆ２４７Ｌ変異を含み；患者１名の腫瘍が、核因子ＩＣ（ＮＦＩＣ）遺伝子と融合したＢＲＡＦ遺伝子（すなわちＢＲＡＦ−ＮＦＩＣ融合変異）を含み；患者１名の腫瘍がＢＲＡＦ  Ｇ４６６Ｖ変異を含み；患者５名の腫瘍が、ＢＲＡＦ  Ｇ４６９変異を含み（１名はＧ４６９Ｖであり、４名はＧ４６９Ａであった）；患者３名の腫瘍が、ＢＲＡＦ  Ｋ６０１Ｅ変異を含み；患者１名の腫瘍が、ＢＲＡＦ  Ｌ４８５Ｗ変異を含み；患者３名の腫瘍が、ＢＲＡＦ  Ｌ５９７変異を含み（１名は未定義であり、２名はＬ５９７Ｑであった）、患者２名の腫瘍は、Ｔ５９９重複を含んでいた。ＢＲＡＦ変異のタイプを、色コードによって、患者ごとのがんのタイプによって示す（図２を参照のこと）。
【０２３４】
５名のＰＲ患者が、標的病変の和においてベースラインから３５％から１００％の間で減少した。これらの患者は、Ｌ４８５Ｗ変異を含む胆嚢腫瘍；Ｇ４６９Ａ変異を含む頭部／頸部の扁平上皮細胞腫瘍；ＢＲＡＦ  Ｌ５９７Ｑ変異またはＢＲＡＦ  Ｔ５９９重複を含む非小細胞肺癌；およびＢＲＡＦ  Ｇ４６９Ａ変異を含む小腸腫瘍を示した。安定病態を患者１９名において実証した。３名の患者は、第１の評価で進行性疾患を示した（図２を参照のこと）。したがって、ＢＶＤ−５２３で処置すると、驚くことに、異型（すなわち非Ｖ６００Ｅ／Ｋ）ＢＲＡＦ変異を有する患者２８名のうち２４名に部分奏効または安定病態が得られた。
【０２３５】
図３は、群によって分類されるスイマープロットでの処置期間を示す。群１のメンバーは、ＭＡＰＫ経路阻害剤で以前に処置されたことがない、直腸結腸がん（ＣＲＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）以外の任意の腫瘍タイプにおいて任意のＢＲＡＦ変異を有する任意の患者である。群２のメンバーは、ＭＡＰＫ経路阻害剤で以前に処置されたことがない、ＣＲＣにおいて任意のＢＲＡＦ変異を有する患者である。群３のメンバーは、ＭＡＰＫ阻害剤処置に対して不応性である、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ／Ｋ変異を有する腫瘍を有する患者である。群６のメンバーは、ＮＳＣＬＣに存在する任意のＢＲＡＦ変異を有する患者である。図３で示されるように、被験体ごとに１つの水平の棒によって表されるとおり２８名全ての患者が含まれる。各群における被験体ごとの処置期間は、群の上端（最も長い処置期間）から下端（最も短い処置期間）まで示される。横軸は、患者に行われた研究期間を日数で表す。図３は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１に従って、患者ごとに達成された応答のタイプも示す（ひし形＝部分奏効；円形＝安定病態；垂直の棒＝進行性疾患；三角形＝評価されなかった）。
【０２３６】
図４は、ＢＲＡＦ変異によって分類されたウォーターフォールプロットでの処置期間を示す。ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１応答基準に関して測定された２８名全ての患者、さらにＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって評価されなかった追加の患者が含まれる（ひし形＝部分奏効；円形＝安定病態；垂直の棒＝進行性疾患；三角形＝評価されなかった）。同じＢＲＡＦ変異を保有する腫瘍に関して、中断する前のＢＶＤ−５２３処置の平均期間は、Ｄ５９４、７３．６日；Ｇ４６９、２０８．１４日；Ｋ６０１Ｅ、５０．２５日；Ｌ５９７、７３．３日；Ｔ５９９Ｄｕｐ、６３．５日であった。特定のＢＲＡＦ変異の代表的な１名の患者に関して、処置期間は、Ｌ４８５Ｗ、３０４日；Ｆ２４７Ｌ、８４日；Ｇ４６６Ｖ、７７日；ＢＲＡＦ融合、６５日；ＢＲＡＦ−ＡＧＡＰ３再配列、４３日；ＢＲＡＦエクソン１５スプライスバリアント、１５日であった。ＢＲＡＦ変異に関するがん患者のゲノムスクリーニング、および患者を処置した後のこれらの変異の（駆動させる変異としての）十分なｉｎ  ｖｉｔｒｏ特徴付けによって、ＢＶＤ−５２３が、ＢＲＡＦにおいて変異を担持する患者に関する有効な処置の選択肢を問い合わせて発見するのに有用であることが示される。患者の臨床集団および有効性は腫瘍のタイプではなく、むしろＥＲＫ１／２キナーゼ活性化の上流のＢＲＡＦなどの酵素の変異状態によって主に定義される。
【０２３７】
要約すると、提供される実施例は、異型ＢＲＡＦ変異を保有するがんを有する患者のための処置としての新規なＥＲＫ阻害剤であるＢＶＤ−５２３の固形腫瘍第１ｂ相治験からのデータを示す。ＢＶＤ−５２３を用いて１日２回連続的に処置すると、数名の患者において抗腫瘍効果が得られ、任意の１つの特定のがんのタイプにも異型ＢＲＡＦ変異にも限定されなかった。
文献
【化１１】
2020519660.tif 000018
【化１２】
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【化１３】
2020519660.tif 000020
【化１４】
2020519660.tif 000021
【化１５】
2020519660.tif 000022
【化１６】
2020519660.tif 000023
【化１７】
2020519660.tif 000024
【化１８】
2020519660.tif 000025
【化１９】
2020519660.tif 000026
本出願で引用される全ての文献は、本明細書において全体が挙げられるように、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の例示的な実施形態を本明細書において述べてきたが、本発明は、記載のものに限定されず、さまざまな他の変更または改良が、発明の範囲または趣旨から逸脱することなく当業者によって行われてもよいことを理解されたい。
【図１】
2020519660.tif 000027
【図２】
2020519660.tif 000028
【図３】
2020519660.tif 000029
【図４】
2020519660.tif 000030
【配列表】
2020519660000001.app
【国際調査報告】
2020519660.tif 000031
2020519660.tif 000032