(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３の阻害剤として有効であることが、今回見出された。本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３に関連する様々な疾患、障害または状態を治療するために有用である。
2020525454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３０７】
2020525454.tif 000334
または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、独立して、共有結合またはＣ１〜８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて、かつ独立して置き換えられており、
Ｒのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、独立して、０または１であり、
ｑおよびｒのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、
Ｒ１は、Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員二環式ヘテロ芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ４’およびＲ６’のそれぞれは、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは
Ｒ５基およびその隣接するＲ４基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成するか、あるいは
Ｒ７基およびその隣接するＲ６基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成し、
足場は、環状ペプチドと接続し、配向付ける、三価の基であり、
ループＡは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ１に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＡは、
【化３０８】
2020525454.tif 000335
を含み、
ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＢは、
【化３０９】
2020525454.tif 000336
を含み、
【化３１０】
2020525454.tif 000337
は、二環のＮ末端との結合部位を指し示し、
【化３１１】
2020525454.tif 000338
は、二環のＣ末端との結合部位を指し示し、
検出可能部分１は、検出されることができる任意の部分であり、
検出可能部分２は、検出されることができる任意の部分であり、
リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、
【化３１２】
2020525454.tif 000339
、または前記二環のＮ末端を検出可能部分１と接続する二価部分であり、ここで、ｎが０である場合、リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または
【化３１３】
2020525454.tif 000340
であり、
リンカー２は、−ＮＨ２、または前記二環のＣ末端を検出可能部分２と接続する二価部分であり、ここで、ｐが０である場合、リンカー２は、−ＮＨ２であり、
環Ａは、１８−クラウン−６、１，７，１３−トリアザ−１８−クラウン−６、および、０〜３個のオキソ、メチル、エチルまたはスピロエチレン基により必要に応じて置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、３〜１２員飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペランまたは芳香族環からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれが、Ｃ１〜８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１、２または３つのメチレン単位が、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて、かつ独立して置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
リンカー１が、共有結合、
【化３１４】
2020525454.tif 000341
【化３１５】
2020525454.tif 000342
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが、０であり、リンカー２が、−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
足場が、
【化３１６】
2020525454.tif 000343
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
検出可能部分１が、
【化３１７】
2020525454.tif 000344
【化３１８】
2020525454.tif 000345
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
検出可能部分１が、
【化３１９】
2020525454.tif 000346
【化３２０】
2020525454.tif 000347
であり、式中、Ｍは、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、８６Ｙ、９０Ｙ、８９Ｚｒおよび９５Ｚｒからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ループＡが、
【化３２１】
2020525454.tif 000348
【化３２２】
2020525454.tif 000349
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ループＢが、
【化３２３】
2020525454.tif 000350
【化３２４】
2020525454.tif 000351
【化３２５】
2020525454.tif 000352
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
検出可能部分１が、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６６０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ  ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ  ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ  ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ  ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ  ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ  ６５０／６６５、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｙｅｌｌｏｗ、Ｃｏｕｍａｒｉｎ  ３４３、Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ｃｙ７．５、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、Ｍａｒｉｎａ  Ｂｌｕｅ、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｒｅｄ、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン、カルボキシテトラメチルローダミン、Ｔｅｘａｓ  ＲｅｄおよびＴｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘからなる群から選択されるフルオロフォアである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
表１において示されるものから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
患者または生物学的試料においてＣＡＩＸを阻害する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与すること、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させることを含む、方法。
【請求項１５】
患者または生物学的試料においてＭＴ１−ＭＭＰを阻害する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与すること、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
患者または生物学的試料においてαｖβ３を阻害する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与すること、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させることを含む、方法。
【請求項１７】
患者または生物学的試料においてＰＳＭＡを阻害する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与すること、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させることを含む、方法。
【請求項１８】
患者または生物学的試料においてＣＤ３８を阻害する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与すること、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させることを含む、方法。
【請求項１９】
患者または生物学的試料においてＥｐｈＡ２を阻害する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与すること、あるいは前記化合物またはその医薬組成物と前記生物学的試料を接触させることを含む、方法。
【請求項２０】
患者において、ＣＡＩＸ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
患者において、ＭＴ１−ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
患者において、αｖβ３媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
患者において、ＰＳＭＡ媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
患者において、ＣＤ３８媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
患者において、ＥｐｈＡ２媒介性障害、疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記ＣＡＩＸ媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＭＴ１−ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記αｖβ３媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＰＳＭＡ媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＤ３８媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＥｐｈＡ２媒介性障害、疾患または状態が、がんまたは増殖性障害からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記がんまたは増殖性障害が、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌および他の癌腫を含む種々の種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路の癌腫、乳房の癌腫、消化管（食道、胃（stomach、gastric）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）の癌腫、肝臓の癌腫（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系の癌腫、膵臓外分泌腺の癌腫、腎臓の癌腫、肺の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞癌および中皮腫）、頭頸部の癌腫（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん）、卵巣の癌腫、卵管の癌腫、腹膜の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎の癌腫、頸部の癌腫、子宮筋層の癌腫、子宮内膜の癌腫、甲状腺の癌腫（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫および付属器の癌腫（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；リンパ球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］等のＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）ならびに骨髄球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫等の、軟組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞腫瘍および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児腫瘍および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；あるいは、患者を悪性腫瘍に対して感受性のままにしておく、先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）からなる群から選択される、請求項２６から３１に記載の方法。
【請求項３３】
患者において、ＣＡＩＸ媒介性障害、疾患または状態を診断またはイメージングする方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
患者において、ＭＴ１−ＭＭＰ媒介性障害、疾患または状態を診断またはイメージングする方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
患者において、αｖβ３媒介性障害、疾患または状態を診断またはイメージングする方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
患者において、ＰＳＭＡ媒介性障害、疾患または状態を診断またはイメージングする方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
患者において、ＣＤ３８媒介性障害、疾患または状態を診断またはイメージングする方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
患者において、ＥｐｈＡ２媒介性障害、疾患または状態を診断またはイメージングする方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子申請された、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。２０１８年６月２５日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、３９２６６４−００４ＷＯ（１６０７８１）＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、３，９９７バイトのサイズである。
発明の技術分野
本発明は、２つまたはそれよりも多いペプチドループが、足場との結合点間に挟まれ、検出可能部分にさらに連結しているような、分子足場と共有結合しているポリペプチドに関する。特に、本発明は、連結した検出可能部分をがん細胞へ選択的に送達するために有用な、二環式ペプチドリガンドについて記述する。本発明は、炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）、膜型メタロプロテアーゼ１（ＭＴ１−ＭＭＰ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、分化抗原群３８（ＣＤ３８）、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼＡ２（ＥｐｈＡ２）またはインテグリンαｖβ３（αｖβ３）の高親和性結合剤である、ペプチドについても記述する。本発明は、前記ペプチドリガンドを含む医薬組成物、および、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３によって媒介される障害または疾患を、診断する、イメージングする、予防する、抑制するまたは治療する際における、前記ペプチドリガンドの使用も含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
がん細胞において過剰発現される膜貫通タンパク質は、がん細胞を選択的に標的とするおよびイメージングするための潜在的な手段を提供する。がん細胞のイメージングは、がんの診断および治療において重要な役割を果たす。６つのそのような膜貫通タンパク質は、炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）、膜型マトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＴ１−ＭＭＰ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、分化抗原群３８（ＣＤ３８）、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼＡ２（ＥｐｈＡ２）およびインテグリンαｖβ３（αｖβ３）である。
【０００３】
ヒト炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ｈＣＡ  ＩＸ）は、外細胞膜（その触媒ドメインは細胞外空間に位置付けられている）に結合しているアイソフォームである。生理的条件では、ｈＣＡＩＸは、消化管の特異的な組織においてのみ発現される。その過剰発現は、がん細胞における低酸素中に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方で示された。ｈＣＡＩＸの発現は、頸部、卵巣、腎臓、食道、肺、乳房および脳の癌腫において検出された。腫瘍において、ｈＣＡＩＸは、細胞内ｐＨの正常レベルでの維持のために重大な分子であり、その発現は、酸性条件において低酸素腫瘍細胞を有利に増殖させる（Chiche  et  al.  (2009)  Cancer  Res  69,  358）。
【０００４】
ＭＴ１−ＭＭＰは、直接的にはその成分のいくつかを分解することによっておよび間接的にはｐｒｏ−ＭＭＰ２を活性化することによって、細胞外マトリックスリモデリングにおいて主要な役割を果たす膜貫通メタロプロテアーゼである。ＭＴ１−ＭＭＰは、腫瘍血管新生のために重大であり（Sounni  et  al  (2002)  FASEB  J.  16(6),  555-564）、様々な固形腫瘍において過剰発現される。
【０００５】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）（グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミン酸ペプチダーゼＩ（ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ）およびＮＡＡＧペプチダーゼとしても公知である）は、ヒトにおいて、ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ１）遺伝子によってコードされる酵素である。ヒトＧＣＰＩＩは、７５０アミノ酸を含有し、およそ８４ｋＤａの重量である。ヒトＰＳＭＡは、前立腺において高度に発現され、他のほとんどの組織よりもおよそ１００倍の多さである。一部の前立腺がんにおいて、ＰＳＭＡは、非がん性前立腺細胞におけるレベルの８から１２倍増大した、２番目に上方調節された遺伝子産物である。この高度発現により、ＰＳＭＡは、一部のがんの療法およびイメージングのための潜在的なバイオマーカーとして開発されている。ヒト前立腺がんにおいて、より高度に発現している腫瘍は、進行までのより短い時間および再発に苦しむ患者のより大きいパーセンテージに関連する。
【０００６】
ＣＤ３８は、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質ドメインを持つ、４５ｋＤ  ＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８は、多くの造血器（hematopoeitic）悪性腫瘍において、ならびに、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、ならびに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む種々の造血器悪性腫瘍に由来する細胞株において、上方調節される。
【０００７】
ＥｐｈＡ２は、成人上皮において発現される１３０ｋＤａ受容体チロシンキナーゼである。エフリンとして公知のチロシンキナーゼのＥｐｈファミリーのメンバー、ＥｐｈＡ２は、細胞結合リガンドを持つ膜貫通受容体チロシンキナーゼである。ＥｐｈＡ２発現は、肺、乳房、結腸および前立腺腫瘍を含む多くの転移細胞において改変されることが分かっている。加えて、ＥｐｈＡ２の分布および／またはリン酸化は、転移細胞において改変される。その上、ＥｐｈＡ２を過剰発現するように形質転換された細胞は悪性増殖を実証し、ＥｐｈＡ２の刺激は、悪性増殖および侵襲性を逆行させるために十分である。ＥｐｈＡ２は、強力な腫瘍性タンパク質である。
【０００８】
インテグリンαｖβ３は、腫瘍増殖、侵襲、転移および血管新生において主要な役割を果たす膜貫通糖タンパク質受容体である。これは、種々の種類の腫瘍細胞において過剰発現される（Jin  et  al  (2016)  Mol  Cancer  Ther;  15(9).  2076-2085）。
したがって、がんの診断、イメージングおよび治療のための、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３等の膜貫通タンパク質と選択的に結合する作用物質を開発する際における、満たされていない必要性は依然として高いままである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Chiche  et  al.  (2009)  Cancer  Res  69,  358
【非特許文献２】Sounni  et  al  (2002)  FASEB  J.  16(6),  555-564
【非特許文献３】Jin  et  al  (2016)  Mol  Cancer  Ther;  15(9).  2076-2085
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３の阻害剤として有効であることが、今回見出された。そのような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2020525454.tif 000003
または薬学的に許容され得るその塩［式中、各変数は、本明細書において定義され、記述される通りである］を有する。
【００１１】
本発明の化合物および薬学的に許容され得るその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３に関連する様々な疾患、障害または状態を治療するために有用である。そのような疾患、障害または状態は、本明細書において記述されるものを含む。
本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３酵素の研究；体組織において出現するこれらの酵素の研究；ならびに新たなＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの比較評価にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、異なる用量のＬｕ−１７７標識Ｉ−２５の臓器分布を示すグラフである。
【図２】図２は、異なる用量のＬｕ−１７７標識Ｉ−２３の臓器分布を示すグラフである。
【図３Ａ】図３は、異なる用量のＬｕ−１７７標識Ｉ−２３および１７−６９−０７−Ｎ１４４の間の比較を示すグラフである。
【図３Ｂ】図３は、異なる用量のＬｕ−１７７標識Ｉ−２３および１７−６９−０７−Ｎ１４４の間の比較を示すグラフである。
【図４】図４は、Ｌｕ−１７７標識１７−６９−０７−Ｎ１４４（５０および１５０ピコモル）の、１５０ピコモルの安定化されたバリアントＩ−２３およびＩ−２４との比較を示すグラフである。
【図５】図５は、異なる用量のＬｕ−１７７標識Ｉ−２４の臓器分布を示すグラフである。
【図６】図６は、異なる日に調査されたＬｕ−１７７標識Ｉ−２４の比較臓器分布を示すグラフである。結果は、高い再現性を指し示す。
【図７】図７は、１５０ピコモルの注射後１時間の不活性バリアントＩ−２７の臓器分布を示すグラフである。
【図８】図８は、腫瘍特異性の分析を示すグラフである。Ｉ−２３は活性スペーサーのないバリアントを、Ｉ−２６は不活性突然変異体を、および１７−６９−０７−Ｎ２４６はすべてのＤバリアントを表す。
【図９】図９は、注射後異なる時点のＩ−２３の臓器分布を示すグラフである。
【図１０】図１０は、Ｉ−２３の、注射後０〜２０分（左、Ａ）、注射後２０〜４０分（中央、Ｂ）および注射後４０〜６０分（右、Ｃ）のμＰＥＴイメージングからの全身冠状スライス（０．８ｍｍ）を示す画像である。
【図１１】図１１は、Ｉ−２４の注射後４０〜６０分のμＰＥＴイメージングからの全身冠状スライス（０．８ｍｍ）を示す画像である。
【図１２】図１２は、ＭＭＰ−１４選択的腫瘍取り込みが確認された不活性１７−６９−０７−Ｎ２４６と比較した、１７−６９−０７−Ｎ１４４の注射後４０〜６０分のμＰＥＴ画像を示す画像である。放射性キレート剤（radiochelator）ＤＯＴＡを配列とコンジュゲートさせて、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージングを実証した。化学修飾を含まない１７−６９−０７−Ｎ１４４は、１時間時点で、２．４６％ＩＤ／ｇの腫瘍特異的シグナルを示す。
【図１３】図１３は、異なる用量のＬｕ−１７７標識Ｉ−１７の臓器分布を示すグラフである。
【図１４】図１４は、異なる時点のＬｕ−１７７標識Ｉ−１７の臓器分布を示すグラフである。
【図１５】図１５は、１５０ｐｍｏｌの用量のＧａ−６８／Ｌｕ−１７７標識ペプチドＩ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−１８およびＩ−２８の、注射後１時間の臓器分布を示すグラフである。
【図１６】図１６は、１５０ｐｍｏｌの用量のＬｕ−１７７標識ペプチドの、注射後１時間の臓器分布を示すグラフである。Ｉ−１９は安定化されておらず、Ｉ−２０は部分的に安定化されており、Ｉ−１５は完全に安定化されている。
【図１７】図１７は、１５０ｐｍｏｌの用量のＧａ−６８／Ｌｕ−１７７標識Ｉ−１７の、注射後１時間の臓器分布を示すグラフである。
【図１８】図１８は、Ｉ−１３およびＩ−１５のμＰＥＴイメージングからの全身冠状スライス（０．８ｍｍ）および最大強度投影（ＭＩＰ）を示す画像である。
【図１９】図１９は、ＨＴ１０８０およびＨＥＫ２９３における３７℃および４℃での１７７Ｌｕ標識化合物Ｉ−１９の細胞表面結合および内在化を示すグラフである。
【図２０】図２０は、ＥＪＭおよびＨＴ１０８０における３７℃および４℃での１７７Ｌｕ標識化合物Ｉ−２１の細胞表面結合および内在化を示すグラフである。
【図２１】図２１は、ＥＪＭにおける３７℃および４℃での１７７Ｌｕ標識化合物Ｉ−２１の細胞表面結合および内在化を示すグラフである。
【図２２Ａ】図２２は、（Ａ）７５０ピコモル／マウスの投薬後における異なる時点のＬｕ−１７７標識Ｉ−２５の臓器分布；ならびに（Ｂ）７５０ピコモル／マウスのＬｕ−１７７標識Ｉ−２５（活性）およびＩ−２９（非活性）の臓器分布を示すグラフである。
【図２２Ｂ】図２２は、（Ａ）７５０ピコモル／マウスの投薬後における異なる時点のＬｕ−１７７標識Ｉ−２５の臓器分布；ならびに（Ｂ）７５０ピコモル／マウスのＬｕ−１７７標識Ｉ−２５（活性）およびＩ−２９（非活性）の臓器分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の概要：
専用のファージディスプレイおよび環状ペプチド技術（Ｂｉｃｙｃｌｅ（登録商標）技術）を利用して、膜型マトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＴ１−ＭＭＰ／ＭＭＰ１４）に対する高親和性結合ペプチドを同定した。ＭＴ１−ＭＭＰ（ＭＴ１）は、多くの固形腫瘍において過剰発現されることが見出されている、組織リモデリングに通常は関与する細胞表面膜プロテアーゼである。ＭＴ１の過剰発現は、がん侵襲性および予後不良に関係するとされてきた。がんにおけるＭＴ１および他のＭＭＰのタンパク質分解活性を標的とする試みは、不十分な選択性によって引き起こされる毒性により、治験において大部分が失敗であったが、ＭＴ１−ＭＭＰは、依然として標的細胞毒性送達アプローチのための魅力的ながん標的のままである。
【００１４】
チオール反応性足場で翻訳後環化されている１０１１から１０１３の独自のペプチド配列を含有する多様な選択ファージライブラリを使用して、ＭＴ１のヘモペキシンドメインとの小型（１．５〜２ｋＤａ）拘束二環式ペプチド結合剤（二環）を同定した。初期結合剤を、指令スクリーニングによる親和性成熟および化学的最適化による安定化に供した。
【００１５】
二環式拘束ペプチド結合剤（二環）は、およそ２ｎＭの見かけのＫｄでＭＴ１のヘモペキシンドメインと結合することが同定された。二環ペプチド（Ｎ２４１）は、プロテアーゼの外部ドメイン全体と同様の親和性で結合するが、触媒ドメインとの結合は示さない。Ｎ２４１は、試験された密接に関連するＭＭＰファミリーメンバー（ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ２４、ＭＭＰ１、Ｐｒｏ−ＭＭＰ１、ＭＭＰ２）のいずれに対する結合も示さない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＭＴ１に対するＮ２４１の薬理効果の特徴付けは、ペプチドが、プロテアーゼの触媒活性に対しても、関連ＭＭＰ触媒活性（ＭＭＰ１、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９）に対しても、細胞遊走または侵襲に対しても、直接的な影響を有さないことを示す。しかしながら、ＨＴ１０８０線維肉腫細胞における蛍光タグ付きＮ２４１のＭＴ１との結合は、化合物の迅速な内在化およびその後のリソソーム局在化をもたらす。加えて、１７７ＬｕロードＮ２４１は、ＭＴ１陽性腫瘍異種移植片を担持するマウスに静脈内注射された場合、６０分未満で腫瘍１グラム当たり１５〜２０％が注射される用量のような高いレベルで、迅速な腫瘍局在化を実証する。対照的に、非結合二環ペプチドは、腫瘍局在化を示さない。これらの特性は、Ｎ２４１が、ＭＴ１陽性腫瘍細胞を標的とする検出可能部分のための良好な送達ビヒクルとなり得ることを示唆している。ＭＴ１との結合を保持した、様々なリンカーおよび検出可能部分を持つ、二環検出可能部分コンジュゲート（ＢＤＭＣ）が調製された。選択ＢＤＭＣのイメージング活性は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／０６７０３５で記述されている通り、マウスのＭＴ１陽性ヒト腫瘍細胞異種移植片において実証された。
【００１６】
放射性核種と結合することができるキレートリガンドである１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）と、リンカーを介して共有結合により連結している膜型マトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ１４）に対して高い親和性および特異性で結合する拘束二環式ペプチドを含む、一連の二環検出可能部分コンジュゲート（ＢＤＭＣ）が調製された。ＭＴ１−ＭＭＰは、組織リモデリングに必然的に関与するが、細胞表面プロテアーゼの過剰発現は、腫瘍の攻撃性および侵襲性、ならびに多くのがんの兆候について患者の予後不良と結びついているとされてきた。ＭＴ１−ＭＭＰ（Ｎ２４１）のための二環結合剤は、中央化学的足場によって２つのループ内に拘束される線状アミノ酸配列の高度に多様なファージライブラリからなる専用のファージディスプレイペプチド技術を使用して同定された。モノクローナル抗体で観察されたものと同様の親和性および特異性で結合しながら、小型サイズの二環ペプチド（１．５〜２ｋＤａ）は、これを、がんをイメージングおよび治療するための検出可能部分の標的送達の理想的なフォーマットにするために、その迅速な血管外遊出および腫瘍浸透を支援する。
【００１７】
二環の提示を調整するために可変スペーサーフォーマットを持つ一連の二環−リンカー−検出可能部分ＢＤＭＣを調製し、ＭＴ１陽性腫瘍異種移植片モデルにおいて腫瘍を標的とするおよびイメージングするそれらの能力について評価した。
【００１８】
本発明の二環検出可能部分コンジュゲート（ＢＤＭＣ）は、線維肉腫のヒト腫瘍異種移植片モデルにおける腫瘍細胞の選択的標的化を示す。いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、小型サイズのＢＤＭＣは、迅速な血管外遊出および腫瘍浸透の改善により、抗体−検出可能部分コンジュゲート等の他の標的イメージングアプローチに有意な利点を供与し得ると考えられる。
【００１９】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんを治療する方法であって、対象に、ＭＴ１−ＭＭＰ、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんをイメージングする方法であって、対象に、ＭＴ１−ＭＭＰ、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２１】
同様の様式で、専用のファージディスプレイおよび環状ペプチド技術（Ｂｉｃｙｃｌｅ（登録商標）技術）を利用して、炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ＣＡＩＸ）、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２およびインテグリンαｖβ３に対する高親和性結合ペプチドを同定した。
【００２２】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんを治療する方法であって、対象に、ＣＡＩＸ、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２３】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんをイメージングする方法であって、対象に、ＣＡＩＸ、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２４】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんを治療する方法であって、対象に、ＰＳＭＡ、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２５】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんをイメージングする方法であって、対象に、ＰＳＭＡ、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２６】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんを治療する方法であって、対象に、ＣＤ３８、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんをイメージングする方法であって、対象に、ＣＤ３８、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんを治療する方法であって、対象に、ＥｐｈＡ２、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんをイメージングする方法であって、対象に、ＥｐｈＡ２、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００３０】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんを治療する方法であって、対象に、αｖβ３、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００３１】
ある特定の態様では、本発明は、対象においてある特定のがんをイメージングする方法であって、対象に、αｖβ３、または薬学的に許容され得るその塩もしくは組成物の高親和性結合剤を含む有効量の検出可能部分コンジュゲートを投与することを含む、方法を提供する。
【００３２】
一部の実施形態では、ペプチド配列を分子足場試薬で処理して、本発明の化合物を形成する。
【００３３】
本発明の化合物およびその組成物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３の阻害剤として有用である。一部の実施形態では、提供化合物は、ＣＡＩＸを阻害する。一部の実施形態では、提供化合物は、ＭＴ１−ＭＭＰを阻害する。一部の実施形態では、提供化合物は、ＰＳＭＡを阻害する。一部の実施形態では、提供化合物は、ＣＤ３８を阻害する。一部の実施形態では、提供化合物は、ＥｐｈＡ２を阻害する。一部の実施形態では、提供化合物は、αｖβ３を阻害する。
【００３４】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2020525454.tif 000004
または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、独立して、共有結合またはＣ１〜８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて、かつ独立して置き換えられており、
Ｒのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、独立して、０または１であり、
ｑおよびｒのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、
Ｒ１は、Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員二環式ヘテロ芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ４’およびＲ６’のそれぞれは、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは
Ｒ５基およびその隣接するＲ４基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成するか、あるいは
Ｒ７基およびその隣接するＲ６基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成し、
足場は、環状ペプチドと接続し、配向付ける、三価の基であり、
ループＡは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ１に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＡは、
【化３】
2020525454.tif 000005
を含み、
ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＢは、
【化４】
2020525454.tif 000006
を含み、
【化５】
2020525454.tif 000007
は、二環のＮ末端との結合部位を指し示し、
【化６】
2020525454.tif 000008
は、二環のＣ末端との結合部位を指し示し、
検出可能部分１は、検出されることができる任意の部分であり、
検出可能部分２は、検出されることができる任意の部分であり、
リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、
【化７】
2020525454.tif 000009
、または前記二環のＮ末端を検出可能部分１と接続する二価部分であり、ここで、ｎが０である場合、リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または
【化８】
2020525454.tif 000010
であり、
リンカー２は、−ＮＨ２、または前記二環のＣ末端を検出可能部分２と接続する二価部分であり、ここで、ｐが０である場合、リンカー２は、−ＮＨ２であり、
環Ａは、１８−クラウン−６、１，７，１３−トリアザ−１８−クラウン−６、および、０〜３個のオキソ、メチル、エチルまたはスピロエチレン基により必要に応じて置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、３〜１２員飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペランまたは芳香族環からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００３５】
２．化合物および定義：
ペプチドリガンド
本発明の化合物は、本明細書において概して記述されるものを含み、本明細書において開示されるクラス、サブクラスおよび種によってさらに例証される。本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、下記の定義が当てはまるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、the  Periodic  Table  of  the  Elements,  CAS  version,  Handbook  of  Chemistry  and  Physics,  75th  Edに従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、"Organic  Chemistry",  Thomas  Sorrell,  University  Science  Books,  Sausalito:  1999および"March's  Advanced  Organic  Chemistry",  5th  Ed.,  Ed.:  Smith,  M.B.  and  March,  J.,  John  Wiley  &  Sons,  New  York:  2001において記述されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
環状ペプチドは、タンパク質標的と高い親和性および標的特異性で結合することができ、それ故、治療薬の開発のための魅力的な分子クラスである。実際に、いくつかの環状ペプチドは、診療所において、例えば、抗細菌ペプチドバンコマイシン、免疫抑制薬シクロスポリンまたは抗がん薬オクトレオチドとして、既に成功裏に使用されている（Driggers  et  al.  (2008),  Nat  Rev  Drug  Discov  7  (7),  608-24）。良好な結合特性は、ペプチドと標的との間に形成される比較的大きい相互作用表面および環状構造の配座柔軟性の低減によって生じる。典型的には、大環状は、例えば、環状ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５（４００Å２；Wu  et  al.  (2007),  Science  330,  1066-71）、インテグリンαＶβ３に結合しているＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐモチーフを持つ環状ペプチド（３５５Å２）（Xiong  et  al.  (2002),  Science  296  (5565),  151-5）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子に結合している環状ペプチド阻害剤ウパイン−１（６０３Å２；Zhao  et  al.  (2007),  J  Struct  Biol  160  (1),  1-10）のように、数百平方オングストロームの表面に結合する。
【００３７】
それらの環状配置により、ペプチド大環状は、線状ペプチドよりも柔軟性が低く、標的との結合時におけるより小さいエントロピーの損失につながり、より高い結合親和性をもたらす。柔軟性の低減は、標的特異的配座をロックすることにもつながり、線状ペプチドと比べて結合特異性を増大させる。この効果は、その環が開かれた際に他のＭＭＰよりもその選択性を損失し、マトリックスメタロプロテイナーゼ８、ＭＭＰ−８）の強力かつ選択的な阻害剤によって例示されてきた（Cherney  et  al.  (1998),  J  Med  Chem  41  (11),  1749-51）。大環状化を介して達成された好都合な結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシンおよびアクチノマイシンにおいてのように、１つより多くのペプチド環を有する多環式ペプチドにおいて、より一層顕著である。
【００３８】
異なる研究チームが、以前に、システイン残基を持つポリペプチドを、合成分子構造とつないでいた（Kemp  and  McNamara  (1985),  J.  Org.  Chem;  Timmerman  et  al.  (2005),  ChemBioChem）。Ｍｅｌｏｅｎおよび同僚らは、タンパク質表面の構造擬態のために、合成足場への複数のペプチドループの迅速かつ定量的な環化にトリス（ブロモメチル）ベンゼンおよび関連分子を使用した（Timmerman  et  al.  (2005),  ChemBioChem）。候補薬化合物の生成のための方法であって、前記化合物が、システイン含有ポリペプチドを、例えばトリス（ブロモメチル）ベンゼンのような分子足場と連結させることによって生成される方法は、ＷＯ２００４／０７７０６２およびＷＯ２００６／０７８１６１において開示されている。
【００３９】
ファージディスプレイベースのコンビナトリアルアプローチは、目的の標的に対する二環式ペプチドの大型ライブラリを生成するおよびスクリーニングするために開発されてきた（Heinis  et  al.  (2009),  Nat  Chem  Biol  5  (7),  502-7およびＷＯ２００９／０９８４５０）。簡潔に述べると、３つのシステイン残基および６つのランダムアミノ酸（Ｃｙｓ−（Ｘａａ）６−Ｃｙｓ−（Ｘａａ）６−Ｃｙｓ）の２つの領域を含有する線状ペプチドのコンビナトリアルライブラリを、ファージ上に表示し、システイン側鎖を小分子（トリス−（ブロモメチル）ベンゼン）と共有結合により連結させることによって環化した。
【００４０】
ペプチドリガンドは、本明細書において言及される場合、分子足場と共有結合しているペプチドを指す。典型的には、そのようなペプチドは、足場と共有結合を形成することができる２つまたはそれよりも多い反応性基（例えば、システイン残基）、および、ペプチドが足場と結合している場合にループを形成することからループ配列と称される前記反応性基間に挟まれた配列を含む。本発明の事例では、ペプチドは、少なくとも３個のシステイン残基を含み、足場上で少なくとも２つのループを形成する。当業者ならば、足場と共有結合を形成することができる他のアミノ酸残基を使用して（例えば、リシン、Ｄａｐまたはセリン）、本発明の二環式ペプチドを形成できることを認識するであろう。
【００４１】
ペプチドリガンドの利点
本発明のある特定の二環式ペプチドは、それらを注射、吸入、経鼻、眼内、経口または局所投与のための好適な薬物様分子とみなすことができるいくつかの有利な特性を有する。いかなる特定の理論によっても拘束されないが、そのような有利な特性は、次のものを含み得る：
【００４２】
種の交差反応性。これは、前臨床薬力学および薬物動態評価のための典型的な要件である；
【００４３】
プロテアーゼ安定性。二環式ペプチドリガンドは、血漿プロテアーゼ、上皮（「膜アンカー」）プロテアーゼ、胃および腸のプロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、細胞内プロテアーゼ等に対する安定性を理想的には実証するべきである。二環リード候補が動物モデルにおいて開発され得、かつ自信を持ってヒトに投与され得るようなプロテアーゼ安定性が、異なる種間で維持されるべきである；
【００４４】
望ましい溶解度プロファイル。これは、製剤化および吸収目的に重要な、荷電および親水性対疎水性残基および分子内／分子間Ｈ結合の割合の関数である；
【００４５】
循環中における最適な血漿半減期。臨床的適応および治療レジメンに応じて、急性疾病管理設定における短期曝露のための二環式ペプチドを開発するまたは循環中における保持が強化された二環式ペプチドを開発することが要求され得、したがって、より慢性的な病状の管理のために最適である。望ましい血漿半減期を推進する他の要因は、最大治療効率のための持続曝露対作用物質の持続曝露により付随する毒物学の要件である；ならびに
【００４６】
選択性。本発明のある特定のペプチドリガンドは、他の炭酸アンヒドラーゼ、メタロプロテアーゼおよびインテグリンを上回る良好な選択性を実証する。
【００４７】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書において使用される場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状、置換または非置換炭化水素、あるいは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」、または「シクロアルキル」とも称される）、分子の残りとの単一の結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の定めがない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない、分子の残りとの単一の結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基は、線状または分枝状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル等のそれらのハイブリッドを含むがこれらに限定されない。
【００４８】
本明細書において使用される場合、用語「架橋二環式」は、任意の二環式環系、すなわち、少なくとも１つの架橋を有する、炭素環式またはヘテロ環式、飽和または部分不飽和を指す。ＩＵＰＡＣによって定義される通り、「架橋」は、２つの橋頭を接続している原子の非分岐状鎖または原子または原子価結合であり、ここで、「橋頭」は、３個またはそれよりも多い骨格原子（水素を除く）と結合している環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７〜１２環員および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。そのような架橋二環式基は、当該技術分野において周知であり、以下に明記されている基を含み、ここで、各基は、任意の置換可能な炭素または窒素原子において分子の残りと結合している。別段の定めがない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について明記されている通りの１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。付加的にまたは代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換されている。例示的な架橋二環式は、
【化９】
2020525454.tif 000011
【化１０】
2020525454.tif 000012
を含む。
【００４９】
用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜４直鎖状または分枝状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５０】
用語「低級ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子により置換されているＣ１〜４直鎖状または分枝状アルキル基を指す。
【００５１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、あるいは；ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルのような）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【００５２】
用語「不飽和」は、本明細書において使用される場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和の単位を有することを意味する。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「二価Ｃ１〜８（またはＣ１〜６）飽和または不飽和、直鎖状または分枝状、炭化水素鎖」は、本明細書において定義される通りの直鎖状または分枝状である、二価アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００５４】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、好ましくは、１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで、または２から３までの正の整数である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられている、ポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について以下に記述するものを含む。
【００５５】
用語「アルケニレン」は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている少なくとも１つの二重結合を含有する、ポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について以下に記述するものを含む。
【００５６】
本明細書において使用される場合、用語「シクロプロピレニル」は、下記の構造：
【化１１】
2020525454.tif 000013
の二価シクロプロピル基を指す。
【００５７】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５８】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５から１４環員を有する単環式または二環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は、３から７環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用されてよい。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、芳香族等を含むがこれらに限定されない、芳香族環系を指す。本明細書において使用される場合、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル等、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環と縮合している基も、用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５から１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有する；環状アレイで共有される６、１０または１４個のπ電子を有する；および、炭素原子に加えて、１から５個までのヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基は、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルを含む。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書において使用される場合、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環と縮合している基も含み、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル（benzthiazolyl）、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。ヘテロアリール基は、単または二環式であってよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用されてよく、これらの用語のいずれかは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００６０】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式ラジカル」および「ヘテロ環式環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１から４個の、上記で定義される通りのヘテロ原子を有する、安定な５から７員単環式または７〜１０員二環式ヘテロ環式部分を指す。ヘテロ環の環原子に言及して使用される場合、用語「窒素」は、置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような）、ＮＨ（ピロリジニルのような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルのような）であってよい。
【００６１】
ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基と結合することができ、これにより安定構造をもたらし、環原子のいずれかは必要に応じて置換されていてよい。そのような飽和または部分不飽和ヘテロ環式ラジカルの例は、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルを含む。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」および「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニル等の、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、単または二環式であってよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロシクリル部は、独立して、必要に応じて置換されている。
【００６２】
本明細書において使用される場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包括するように意図されているが、本明細書において定義される通りのアリールまたはヘテロアリール部分を含むようには意図されていない。
【００６３】
本明細書において記述される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。概して、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が前に付くか否かにかかわらず、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の指示がない限り、「必要に応じて置換されている」基は、基の各置換可能な位置に好適な置換基を有してよく、任意の所与の構造中における１つより多くの位置が、定められた基から選択される１つより多くの置換基により置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書において使用される場合、それらの産生、検出、ならびに、ある特定の実施形態では、本明細書において開示される目的の１つまたは複数のための、それらの回収、精製および使用を可能にするための条件に供された場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
【００６４】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ〇；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ〇；Ｒ〇により置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ〇により置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ〇により置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ〇により置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（ＮＲ〇）Ｎ（Ｒ〇）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ〇３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ〇２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇２；−Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ〇２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ〇；−Ｐ（Ｏ）Ｒ〇２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ〇２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；−ＳｉＲ〇３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ〇）２であり、ここで、各Ｒ〇は、以下で定義する通りに置換されていてよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にもかかわらず、Ｒ〇の２回の独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、以下で定義する通りに置換されていてよい、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単もしくは二環式環を形成する。
【００６５】
Ｒ〇（またはＲ〇の２回の独立した出現がそれらの介在原子と一緒になって形成された環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは、「ハロ」が前に付く場合、１個または複数のハロゲンによってのみ置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒ〇の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００６６】
「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−を含み、ここで、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下で定義する通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の近接の置換可能な炭素と結合している好適な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−を含み、ここで、Ｒ＊の各独立した出現は、水素、以下で定義する通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環から選択される。
【００６７】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２を含み、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは、「ハロ」が前に付く場合、１個または複数のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００６８】
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を含み、ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、以下で定義する通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記の定義にもかかわらず、Ｒ†の２回の独立した出現は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜１２員飽和、部分不飽和またはアリール単もしくは二環式環を形成する。
【００６９】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、あるいは、「ハロ」が前に付く場合、１個または複数のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環である。
【００７０】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、必要以上の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った、塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、J.  Pharmaceutical  Sciences,  1977,  66,  1-19において、薬学的に許容され得る塩について詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容され得る非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸と、あるいはイオン交換等の当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。
【００７１】
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成されたアミンカチオンを含む。
【００７２】
別段の記載がない限り、本明細書において示されている構造は、構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何学的（または配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むようにもなっている。したがって、本発明の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何学的（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、別段の記載がない限り、本明細書において示されている構造は、１個または複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むようにもなっている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換えまたは１３Ｃ−もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、本発明に従い、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。ある特定の実施形態では、提供化合物は、１個または複数の重水素原子を含む。
【００７３】
本明細書において使用される場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３と結合するおよび／またはそれらを阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭまたは約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００７４】
本発明の化合物は、検出可能部分とつながれてよい。そのような化合物は、イメージング剤として有用であることが分かるであろう。当業者ならば、検出可能部分が、好適な置換基を介して提供化合物と結合し得ることを認識するであろう。本明細書において使用される場合、用語「好適な置換基」は、検出可能部分と共有結合できる部分を指す。そのような部分は、当業者に周知であり、例えば、ほんの数例を挙げれば、カルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基を含む。そのような部分は、直接的に、または二価飽和もしくは不飽和炭化水素鎖等のテザリング基（tethering  group）を介して、提供化合物と結合し得ることが分かるであろう。一部の実施形態では、そのような部分は、クリックケミストリーを介して結合され得る。一部の実施形態では、そのような部分は、アジドの１，３−付加環化を介して、アルキンと、必要に応じて銅触媒の存在下で、結合され得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当該技術分野において公知であり、Rostovtsev  et  al.,  Angew.  Chem.  Int.  Ed.  2002,  41,  2596-99およびSun  et  al.,  Bioconjugate  Chem.,  2006,  17,  52-57によって記述されているものを含む。
【００７５】
本明細書において使用される場合、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と互換的に使用され、検出されることができる任意の部分、例えば、一次標識および二次標識を指す。放射性同位元素（例えば、三重水素、２２５Ａｃ、２２７Ａｃ、２４１Ａｍ、７２Ａｓ、７４Ａｓ、２１１Ａｔ、１９８Ａｕ、１１Ｂ、７Ｂｅ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１１Ｃ、１４Ｃ、４８Ｃａ、１０９Ｃｄ、１３９Ｃｅ、１４１Ｃｅ、２５２Ｃｆ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、６０Ｃｏ、５１Ｃｒ、１３０Ｃｓ、１３１Ｃｓ、１３７Ｃｓ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１６５Ｄｙ、１５２Ｅｕ、１５５Ｅｕ、１８Ｆ、５５Ｆｅ、５９Ｆｅ、６４Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１５３Ｇｄ、６８Ｇｅ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３２Ｉ、１１１Ｉｎ、１１５ｍＩｎ、１９１ｍＩｒ、１９２Ｉｒ、８１ｍＫｒ、１７７Ｌｕ、５１Ｍｎ、５２Ｍｎ、９９Ｍｏ、１３Ｎ、９５Ｎｂ、１５Ｏ、１９１Ｏｓ、１９４Ｏｓ、３２Ｐ、３３Ｐ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、２３８Ｐｕ、２２３Ｒａ、２２６Ｒａ、８２Ｒｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、３５Ｓ、４６Ｓｃ、４７Ｓｃ、７２Ｓｅ、７５Ｓｅ、２８Ｓｉ、１４５Ｓｍ、１５３Ｓｍ、１１７ｍＳｎ、８５Ｓｒ、８９Ｓｒ、９０Ｓｒ、１７８Ｔａ、１７９Ｔａ、１８２Ｔａ、１４９Ｔｂ、９６Ｔｃ、９９ｍＴｃ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２０１Ｔｌ、１７０Ｔｍ、１７１Ｔｍ、１８８Ｗ、１２７Ｘｅ、１３３Ｘｅ、８８Ｙ、９０Ｙ  ９１Ｙ、１６９Ｙｂ、６２Ｚｎ、６５Ｚｎ、８９Ｚｒまたは９５Ｚｒ、ここで、上付きのｍは、メタ状態を表示する）、質量タグおよび蛍光標識等の一次標識は、さらに修飾することなく検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分は、発光およびリン光基も含む。
【００７６】
用語「二次標識」は、本明細書において使用される場合、検出可能シグナルの産生のために第２の中間体の存在を要求する、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原等の部分を指す。ビオチンについて、二次中間体は、ストレプトアビジン−酵素コンジュゲートを含み得る。抗原標識について、二次中間体は、抗体−酵素コンジュゲートを含み得る。一部の蛍光基は、それらが非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいて別の基にエネルギーを移動させ、第２の基が検出シグナルを産生することから、二次標識として作用する。
【００７７】
用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「フルオロフォア」は、本明細書において使用される場合、定義された励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例は、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ  ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ  ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ  ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ  ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ  ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ  ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｙｅｌｌｏｗ、Ｃｏｕｍａｒｉｎ  ３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ｃｙ７．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲ色素（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、Ｍａｒｉｎａ  Ｂｌｕｅ、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ、Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｒｅｄ、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘを含むがこれらに限定されない。
【００７８】
用語「質量タグ」は、本明細書において使用される場合、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用し、その質量に基づいて独自に検出されることができる任意の部分を指す。質量タグの例は、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノン、およびそれらの誘導体等の電気泳動放出タグを含む。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号において記述されている。質量タグの他の例は、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、可変長および塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、ならびに可変長およびモノマー組成の他の合成ポリマーを含むがこれらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性および荷電（生体分子または合成化合物）両方の多種多様な有機分子を、質量タグとして使用してもよい。
【００７９】
用語「量子ドット」は、本明細書において使用される場合、高発光性半導体ナノクリスタル（例えば、硫化亜鉛でキャップされたセレン化カドミウム）である任意の部分を指す。これらの量子ドットの合成および有用性は、米国特許第６，３２６，１４４号、同第６，４６８，８０８号、同第７，１９２，７８５号、同第７，１５１，０４７号において、および科学文献（Chan  and  Nie  (1998)  Science  281(5385)  2016-2018を参照）において記述されている。
【００８０】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書において使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３を含む試料と、前記化合物もその組成物も非存在下、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３を含む同等の試料との間での、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３活性における測定可能な変化を意味する。
【００８１】
３．例示的な実施形態の記述：
上記のとおり、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１２】
2020525454.tif 000014
または薬学的に許容され得るその塩であって、式中、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、独立して、共有結合またはＣ１〜８二価炭化水素鎖であり、ここで、前記鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて、かつ独立して置き換えられており、
Ｒのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、独立して、０または１であり、
ｑおよびｒのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５であり、
Ｒ１は、Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員二環式ヘテロ芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ４’およびＲ６’のそれぞれは、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか、あるいは
Ｒ５基およびその隣接するＲ４基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成するか、あるいは
Ｒ７基およびその隣接するＲ６基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成し、
足場は、環状ペプチドと接続し、配向付ける、三価の基であり、
ループＡは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ１に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＡは、
【化１３】
2020525454.tif 000015
を含み、
ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基と結合している二価の天然もしくは非天然のアミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＢは、
【化１４】
2020525454.tif 000016
を含み、
【化１５】
2020525454.tif 000017
は、二環のＮ末端との結合部位を指し示し、
【化１６】
2020525454.tif 000018
は、二環のＣ末端との結合部位を指し示し、
検出可能部分１は、検出されることができる任意の部分であり、
検出可能部分２は、検出されることができる任意の部分であり、
リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、
【化１７】
2020525454.tif 000019
、または前記二環のＮ末端を検出可能部分１と接続する二価部分であり、ここで、ｎが０である場合、リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または
【化１８】
2020525454.tif 000020
であり、
リンカー２は、−ＮＨ２、または前記二環のＣ末端を検出可能部分２と接続する二価部分であり、ここで、ｐが０である場合、リンカー２は、−ＮＨ２であり、
環Ａは、１８−クラウン−６、１，７，１３−トリアザ−１８−クラウン−６、および、０〜３個のオキソ、メチル、エチルまたはスピロエチレン基により必要に応じて置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、３〜１２員飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペランまたは芳香族環からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００８２】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、共有結合またはＣ１〜８二価炭化水素鎖であり、ここで、鎖の１、２または３つのメチレン単位は、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、−ＣＨ２Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、−ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、−ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３のそれぞれは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＳＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表３において示されるものから選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＳＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ２は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｌ２は、以下の表３において示されるものから選択される。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｌ３は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＳＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の表３において示されるものから選択される。
【００８７】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、Ｒのそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒは、エチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒは、以下の表３において示されるものから選択される。
【００９１】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、独立して、０または１である。
【００９２】
一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ｍは、以下の表３において示されるものから選択される。
【００９３】
一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ｎは、以下の表３において示されるものから選択される。
【００９４】
一部の実施形態では、ｏは、０である。一部の実施形態では、ｏは、１である。一部の実施形態では、ｏは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ｏは、以下の表３において示されるものから選択される。
【００９５】
一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ｐは、以下の表３において示されるものから選択される。
【００９６】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、ｑおよびｒのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５である。
【００９７】
一部の実施形態では、ｑは、１である。一部の実施形態では、ｑは、２である。一部の実施形態では、ｑは、３である。一部の実施形態では、ｑは、４である。一部の実施形態では、ｑは、５である。一部の実施形態では、ｑは、６である。一部の実施形態では、ｑは、７である。一部の実施形態では、ｑは、８である。一部の実施形態では、ｑは、９である。一部の実施形態では、ｑは、１０である。一部の実施形態では、ｑは、１１である。一部の実施形態では、ｑは、１２である。一部の実施形態では、ｑは、１３である。一部の実施形態では、ｑは、１４である。一部の実施形態では、ｑは、１５である。一部の実施形態では、ｑは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ｑは、以下の表３において示されるものから選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、ｒは、１である。一部の実施形態では、ｒは、２である。一部の実施形態では、ｒは、３である。一部の実施形態では、ｒは、４である。一部の実施形態では、ｒは、５である。一部の実施形態では、ｒは、６である。一部の実施形態では、ｒは、７である。一部の実施形態では、ｒは、８である。一部の実施形態では、ｒは、９である。一部の実施形態では、ｒは、１０である。一部の実施形態では、ｒは、１１である。一部の実施形態では、ｒは、１２である。一部の実施形態では、ｒは、１３である。一部の実施形態では、ｒは、１４である。一部の実施形態では、ｒは、１５である。一部の実施形態では、ｒは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ｒは、以下の表３において示されるものから選択される。
【００９９】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、Ｒ１は、Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１０３】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、Ｒ４およびＲ６のそれぞれは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１〜６脂肪族、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員二環式ヘテロ芳香族環から選択される、必要に応じて置換されている基である。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている３〜８員飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式ヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式ヘテロ芳香族環である。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化１９】
2020525454.tif 000021
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２０】
2020525454.tif 000022
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２１】
2020525454.tif 000023
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２２】
2020525454.tif 000024
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２３】
2020525454.tif 000025
［式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２４】
2020525454.tif 000026
［式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２５】
2020525454.tif 000027
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２６】
2020525454.tif 000028
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２７】
2020525454.tif 000029
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２８】
2020525454.tif 000030
である。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化２９】
2020525454.tif 000031
［式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３０】
2020525454.tif 000032
［式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する］である。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３１】
2020525454.tif 000033
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３２】
2020525454.tif 000034
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３３】
2020525454.tif 000035
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３４】
2020525454.tif 000036
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３５】
2020525454.tif 000037
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３６】
2020525454.tif 000038
である。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３７】
2020525454.tif 000039
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３８】
2020525454.tif 000040
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化３９】
2020525454.tif 000041
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４０】
2020525454.tif 000042
である。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４１】
2020525454.tif 000043
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４２】
2020525454.tif 000044
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４３】
2020525454.tif 000045
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４４】
2020525454.tif 000046
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４５】
2020525454.tif 000047
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４６】
2020525454.tif 000048
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４７】
2020525454.tif 000049
である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
【化４８】
2020525454.tif 000050
である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ６は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されている３〜８員飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ６は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環である。一部の実施形態では、Ｒ６は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜６員単環式ヘテロ芳香族環である。一部の実施形態では、Ｒ６は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８〜１０員二環式ヘテロ芳香族環である。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化４９】
2020525454.tif 000051
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５０】
2020525454.tif 000052
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５１】
2020525454.tif 000053
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５２】
2020525454.tif 000054
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５３】
2020525454.tif 000055
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５４】
2020525454.tif 000056
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５５】
2020525454.tif 000057
［式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５６】
2020525454.tif 000058
［式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５７】
2020525454.tif 000059
［式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５８】
2020525454.tif 000060
［式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化５９】
2020525454.tif 000061
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６０】
2020525454.tif 000062
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６１】
2020525454.tif 000063
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６２】
2020525454.tif 000064
である。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６３】
2020525454.tif 000065
［式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する］である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６４】
2020525454.tif 000066
［式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する］である。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６５】
2020525454.tif 000067
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６６】
2020525454.tif 000068
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６７】
2020525454.tif 000069
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６８】
2020525454.tif 000070
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化６９】
2020525454.tif 000071
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７０】
2020525454.tif 000072
である。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７１】
2020525454.tif 000073
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７２】
2020525454.tif 000074
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７３】
2020525454.tif 000075
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７４】
2020525454.tif 000076
である。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７５】
2020525454.tif 000077
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７６】
2020525454.tif 000078
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７７】
2020525454.tif 000079
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７８】
2020525454.tif 000080
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化７９】
2020525454.tif 000081
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化８０】
2020525454.tif 000082
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化８１】
2020525454.tif 000083
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化８２】
2020525454.tif 000084
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化８３】
2020525454.tif 000085
である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
【化８４】
2020525454.tif 000086
である。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ６は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１１８】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、Ｒ４’およびＲ６’のそれぞれは、独立して、水素またはメチルである。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｒ４’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、メチルである。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｒ４’は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４’は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｒ６’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ６’は、メチルである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｒ６’は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ６’は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１２３】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜４脂肪族であるか；あるいは、Ｒ５基およびその隣接するＲ４基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成するか；あるいは、Ｒ７基およびその隣接するＲ６基は、それらの介在原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、４〜８員飽和または部分不飽和単環式ヘテロ環式環を形成する。
【０１２４】
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１２８】
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２９】
一部の実施形態では、Ｒ５基およびその隣接するＲ４基は、それらの介在原子と一緒になって、
【化８５】
2020525454.tif 000087
を形成する。一部の実施形態では、Ｒ５基およびその隣接するＲ４基は、それらの介在原子と一緒になって、
【化８６】
2020525454.tif 000088
を形成する。
【０１３０】
一部の実施形態では、Ｒ５は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｒ７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜４脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、ｎ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、イソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、ｎ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、イソブチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１３２】
一部の実施形態では、Ｒ７基およびその隣接するＲ６基は、それらの介在原子と一緒になって、
【化８７】
2020525454.tif 000089
を形成する。一部の実施形態では、Ｒ７基およびその隣接するＲ６基は、それらの介在原子と一緒になって、
【化８８】
2020525454.tif 000090
を形成する。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、Ｒ７は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１３４】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、足場は、環状ペプチドと接続し、配向付ける、三価の基である。
【０１３５】
一部の実施形態では、足場は、
【化８９】
2020525454.tif 000091
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９０】
2020525454.tif 000092
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９１】
2020525454.tif 000093
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９２】
2020525454.tif 000094
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９３】
2020525454.tif 000095
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９４】
2020525454.tif 000096
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９５】
2020525454.tif 000097
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９６】
2020525454.tif 000098
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９７】
2020525454.tif 000099
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９８】
2020525454.tif 000100
である。一部の実施形態では、足場は、
【化９９】
2020525454.tif 000101
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１００】
2020525454.tif 000102
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０１】
2020525454.tif 000103
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０２】
2020525454.tif 000104
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０３】
2020525454.tif 000105
である。
【０１３６】
一部の実施形態では、足場は、
【化１０４】
2020525454.tif 000106
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０５】
2020525454.tif 000107
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０６】
2020525454.tif 000108
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０７】
2020525454.tif 000109
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０８】
2020525454.tif 000110
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１０９】
2020525454.tif 000111
である。
【０１３７】
一部の実施形態では、足場は、
【化１１０】
2020525454.tif 000112
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１１】
2020525454.tif 000113
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１２】
2020525454.tif 000114
である。
【０１３８】
一部の実施形態では、足場は、
【化１１３】
2020525454.tif 000115
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１４】
2020525454.tif 000116
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１５】
2020525454.tif 000117
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１６】
2020525454.tif 000118
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１７】
2020525454.tif 000119
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１８】
2020525454.tif 000120
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１１９】
2020525454.tif 000121
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２０】
2020525454.tif 000122
である。
【０１３９】
一部の実施形態では、足場は、
【化１２１】
2020525454.tif 000123
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２２】
2020525454.tif 000124
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２３】
2020525454.tif 000125
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２４】
2020525454.tif 000126
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２５】
2020525454.tif 000127
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２６】
2020525454.tif 000128
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２７】
2020525454.tif 000129
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２８】
2020525454.tif 000130
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１２９】
2020525454.tif 000131
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３０】
2020525454.tif 000132
である。
【０１４０】
一部の実施形態では、足場は、
【化１３１】
2020525454.tif 000133
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３２】
2020525454.tif 000134
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３３】
2020525454.tif 000135
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３４】
2020525454.tif 000136
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３５】
2020525454.tif 000137
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３６】
2020525454.tif 000138
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３７】
2020525454.tif 000139
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３８】
2020525454.tif 000140
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１３９】
2020525454.tif 000141
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４０】
2020525454.tif 000142
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４１】
2020525454.tif 000143
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４２】
2020525454.tif 000144
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４３】
2020525454.tif 000145
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４４】
2020525454.tif 000146
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４５】
2020525454.tif 000147
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４６】
2020525454.tif 000148
である。
【０１４１】
一部の実施形態では、足場は、
【化１４７】
2020525454.tif 000149
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４８】
2020525454.tif 000150
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１４９】
2020525454.tif 000151
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５０】
2020525454.tif 000152
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５１】
2020525454.tif 000153
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５２】
2020525454.tif 000154
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５３】
2020525454.tif 000155
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５４】
2020525454.tif 000156
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５５】
2020525454.tif 000157
である。
【０１４２】
一部の実施形態では、足場は、
【化１５６】
2020525454.tif 000158
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５７】
2020525454.tif 000159
である。
【０１４３】
一部の実施形態では、足場は、
【化１５８】
2020525454.tif 000160
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１５９】
2020525454.tif 000161
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１６０】
2020525454.tif 000162
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１６１】
2020525454.tif 000163
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１６２】
2020525454.tif 000164
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１６３】
2020525454.tif 000165
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１６４】
2020525454.tif 000166
である。
【０１４４】
一部の実施形態では、足場は、
【化１６５】
2020525454.tif 000167
である。一部の実施形態では、足場は、
【化１６６】
2020525454.tif 000168
である。一部の実施形態では、足場は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、足場は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１４５】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、ループＡは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ１に連結したアミノ酸残基と結合している二価天然もしくは非天然アミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＡは、
【化１６７】
2020525454.tif 000169
を含む。一部の実施形態では、ループＡは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ１に連結したアミノ酸残基と結合している二価天然アミノ酸残基であり、ここで、ループＡは、
【化１６８】
2020525454.tif 000170
を含む。一部の実施形態では、ループＡは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ１に連結したアミノ酸残基と結合している二価非天然アミノ酸残基であり、ここで、ループＡは、
【化１６９】
2020525454.tif 000171
を含む。一部の実施形態では、ループＡは、Ｌ２に連結したアミノ酸残基およびＬ１に連結したアミノ酸残基と結合している二価ペプチドであり、ここで、ループＡは、
【化１７０】
2020525454.tif 000172
を含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７１】
2020525454.tif 000173
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７２】
2020525454.tif 000174
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７３】
2020525454.tif 000175
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７４】
2020525454.tif 000176
である。
【０１４７】
一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７５】
2020525454.tif 000177
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７６】
2020525454.tif 000178
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７７】
2020525454.tif 000179
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７８】
2020525454.tif 000180
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１７９】
2020525454.tif 000181
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１８０】
2020525454.tif 000182
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１８１】
2020525454.tif 000183
である。
【０１４８】
一部の実施形態では、ループＡは、
【化１８２】
2020525454.tif 000184
である。一部の実施形態では、ループＡは、
【化１８３】
2020525454.tif 000185
である。
【０１４９】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基と結合している二価天然もしくは非天然アミノ酸残基またはペプチドであり、ここで、ループＢは、
【化１８４】
2020525454.tif 000186
を含む。一部の実施形態では、ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基と結合している二価天然アミノ酸残基であり、ここで、ループＢは、
【化１８５】
2020525454.tif 000187
を含む。一部の実施形態では、ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基と結合している二価非天然アミノ酸残基であり、ここで、ループＢは、
【化１８６】
2020525454.tif 000188
を含む。一部の実施形態では、ループＢは、Ｌ１に連結したアミノ酸残基およびＬ３に連結したアミノ酸残基と結合している二価ペプチドであり、ここで、ループＢは、
【化１８７】
2020525454.tif 000189
を含む。
【０１５０】
一部の実施形態では、ループＢは、
【化１８８】
2020525454.tif 000190
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１８９】
2020525454.tif 000191
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９０】
2020525454.tif 000192
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９１】
2020525454.tif 000193
である。
【０１５１】
一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９２】
2020525454.tif 000194
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９３】
2020525454.tif 000195
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９４】
2020525454.tif 000196
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９５】
2020525454.tif 000197
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９６】
2020525454.tif 000198
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９７】
2020525454.tif 000199
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９８】
2020525454.tif 000200
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化１９９】
2020525454.tif 000201
である。
【０１５２】
一部の実施形態では、ループＢは、
【化２００】
2020525454.tif 000202
である。一部の実施形態では、ループＢは、
【化２０１】
2020525454.tif 000203
である。
【０１５３】
一部の実施形態では、ループＡは、１〜１５個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、１〜１５個のアミノ酸残基を含む。
【０１５４】
一部の実施形態では、ループＡは、５個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、５個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは、６個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、５個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは、２個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、７個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは、３個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、７個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは、３個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、９個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは、３個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、６個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは、２個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、６個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ループＡは、６個のアミノ酸残基を含み、ループＢは、５個のアミノ酸残基を含む。
【０１５５】
一部の実施形態では、ループＡは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ループＡは、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１５６】
一部の実施形態では、ループＢは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、ループＢは、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１５７】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、
【化２０２】
2020525454.tif 000204
は、二環のＮ末端との結合部位を指し示す。
【０１５８】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、
【化２０３】
2020525454.tif 000205
は、二環のＣ末端との結合部位を指し示す。
【０１５９】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、検出可能部分１は、検出されることができる任意の部分である。
【０１６０】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、検出されることができる任意の部分である。
【０１６１】
当業者ならば、様々な検出可能部分が、本発明のイメージング効果を達成するために適していることが分かるであろう。
【０１６２】
本明細書において使用される場合、「Ｍ」は、金属である。
【０１６３】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、任意の利用可能な位置で接続され得る。一部の実施形態では、検出可能部分１は、任意の利用可能な−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で接続され得る。
【０１６４】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ、ＤｏｔＡまたはテトラキセタンとしても公知である）：
【化２０４】
2020525454.tif 000206
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、Ｂｎ−ＤＯＴＡ：
【化２０５】
2020525454.tif 000207
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、Ｂｎ−オキソ−ＤＯＴＡ：
【化２０６】
2020525454.tif 000208
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、Ｂｎ−ＰＣＴＡ：
【化２０７】
2020525454.tif 000209
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、ＴＥＴＡ：
【化２０８】
2020525454.tif 000210
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、Ｂｎ−ＮＯＴＡ：
【化２０９】
2020525454.tif 000211
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、ＣＨＸ−Ａ”−ＤＴＰＡ：
【化２１０】
2020525454.tif 000212
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、Ｂｎ−ＤＴＰＡ：
【化２１１】
2020525454.tif 000213
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、２Ｂ３Ｍ−ＤＴＰＡ：
【化２１２】
2020525454.tif 000214
である。
【０１６５】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）：
【化２１３】
2020525454.tif 000215
である。
【０１６６】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、ヘプタメチン色素：
【化２１４】
2020525454.tif 000216
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、フルオレセイン：
【化２１５】
2020525454.tif 000217
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８：
【化２１６】
2020525454.tif 000218
である。
【０１６７】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＤＯＴＡ複合体：
【化２１７】
2020525454.tif 000219
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＢｎ−ＤＯＴＡ複合体：
【化２１８】
2020525454.tif 000220
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＢｎ−ｏｘｏ−ＤＯＴＡ複合体：
【化２１９】
2020525454.tif 000221
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＢｎ−ＰＣＴＡ複合体：
【化２２０】
2020525454.tif 000222
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＴＥＴＡ複合体：
【化２２１】
2020525454.tif 000223
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＢｎ−ＮＯＴＡ複合体：
【化２２２】
2020525454.tif 000224
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＣＨＸ−Ａ”−ＤＴＰＡ複合体：
【化２２３】
2020525454.tif 000225
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのＢｎ−ＤＴＰＡ複合体：
【化２２４】
2020525454.tif 000226
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属との２Ｂ３Ｍ−ＤＴＰＡ複合体：
【化２２５】
2020525454.tif 000227
である。
【０１６８】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属とのデスフェリオキサミン（ＤＦＯ）複合体：
【化２２６】
2020525454.tif 000228
である。
【０１６９】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、金属と複合体を形成する。
【０１７０】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、スコルピオネート（scorpionate）である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、
【化２２７】
2020525454.tif 000229
である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、ナノ材料である。一部の実施形態では、検出可能部分１は、量子ドットである。
【０１７１】
一部の実施形態では、検出可能部分１は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、検出可能部分１は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１７２】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、検出可能部分２は、検出されることができる任意の部分である。
【０１７３】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、検出されることができる任意の部分である。
【０１７４】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、任意の利用可能な位置で接続され得る。一部の実施形態では、検出可能部分２は、任意の利用可能な−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３で接続され得る。
【０１７５】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ、ＤｏｔＡまたはテトラキセタンとしても公知である）：
【化２２８】
2020525454.tif 000230
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、Ｂｎ−ＤＯＴＡ：
【化２２９】
2020525454.tif 000231
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、Ｂｎ−オキソ−ＤＯＴＡ：
【化２３０】
2020525454.tif 000232
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、Ｂｎ−ＰＣＴＡ：
【化２３１】
2020525454.tif 000233
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、ＴＥＴＡ：
【化２３２】
2020525454.tif 000234
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、Ｂｎ−ＮＯＴＡ：
【化２３３】
2020525454.tif 000235
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、ＣＨＸ−Ａ”−ＤＴＰＡ：
【化２３４】
2020525454.tif 000236
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、Ｂｎ−ＤＴＰＡ：
【化２３５】
2020525454.tif 000237
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、２Ｂ３Ｍ−ＤＴＰＡ：
【化２３６】
2020525454.tif 000238
である。
【０１７６】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）：
【化２３７】
2020525454.tif 000239
である。
【０１７７】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、ヘプタメチン色素：
【化２３８】
2020525454.tif 000240
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、フルオレセイン：
【化２３９】
2020525454.tif 000241
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８：
【化２４０】
2020525454.tif 000242
である。
【０１７８】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＤＯＴＡ複合体：
【化２４１】
2020525454.tif 000243
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＢｎ−ＤＯＴＡ複合体：
【化２４２】
2020525454.tif 000244
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＢｎ−オキソ−ＤＯＴＡ複合体：
【化２４３】
2020525454.tif 000245
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＢｎ−ＰＣＴＡ複合体：
【化２４４】
2020525454.tif 000246
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＴＥＴＡ複合体：
【化２４５】
2020525454.tif 000247
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＢｎ−ＮＯＴＡ複合体：
【化２４６】
2020525454.tif 000248
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＣＨＸ−Ａ”−ＤＴＰＡ複合体：
【化２４７】
2020525454.tif 000249
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのＢｎ−ＤＴＰＡ複合体：
【化２４８】
2020525454.tif 000250
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属との２Ｂ３Ｍ−ＤＴＰＡ複合体：
【化２４９】
2020525454.tif 000251
である。
【０１７９】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属とのデスフェリオキサミン（ＤＦＯ）複合体：
【化２５０】
2020525454.tif 000252
である。
【０１８０】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、金属と複合体を形成する。
【０１８１】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、スコルピオネートである。一部の実施形態では、検出可能部分２は、
【化２５１】
2020525454.tif 000253
である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、ナノ材料である。一部の実施形態では、検出可能部分２は、量子ドットである。
【０１８２】
一部の実施形態では、検出可能部分２は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、検出可能部分２は、以下の表１において示されるものから選択される。
【０１８３】
一部の実施形態では、金属は、放射性金属である。一部の実施形態では、金属は、１１１Ｉｎである。一部の実施形態では、金属は、６７Ｇａである。一部の実施形態では、金属は、６８Ｇａである。一部の実施形態では、金属は、８６Ｙである。一部の実施形態では、金属は、９０Ｙである。一部の実施形態では、金属は、１７７Ｌｕである。
【０１８４】
一部の実施形態では、金属は、８９Ｚｒである。一部の実施形態では、金属は、９５Ｚｒである。
【０１８５】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、
【化２５２】
2020525454.tif 000254
または二環のＮ末端を検出可能部分１と接続する二価部分であり、ここで、ｎが０である場合、リンカー１は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または
【化２５３】
2020525454.tif 000255
である。
【０１８６】
一部の実施形態では、リンカー１は、水素であり、ここで、ｎは、０である。一部の実施形態では、リンカー１は、水素であり、ここで、ｎは、０である。一部の実施形態では、リンカー１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、ｎは、０である。一部の実施形態では、リンカー１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ここで、ｎは、０である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２５４】
2020525454.tif 000256
であり、ここで、ｎは、０である。一部の実施形態では、リンカー１は、二環のＮ末端を検出可能部分１と接続する二価部分である。
【０１８７】
一部の実施形態では、リンカー１は、共有結合である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２５５】
2020525454.tif 000257
である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２５６】
2020525454.tif 000258
である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２５７】
2020525454.tif 000259
である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２５８】
2020525454.tif 000260
である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２５９】
2020525454.tif 000261
である。
【０１８８】
一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２６０】
2020525454.tif 000262
である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２６１】
2020525454.tif 000263
である。一部の実施形態では、リンカー１は、
【化２６２】
2020525454.tif 000264
である。
【０１８９】
一部の実施形態では、リンカー１は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、リンカー１は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１９０】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、リンカー２は、−ＮＨ２、または二環のＣ末端を検出可能部分２と接続する二価部分であり、ここで、ｐが０である場合、リンカー２は、−ＮＨ２である。
【０１９１】
一部の実施形態では、リンカー２は、−ＮＨ２であり、ここで、ｐは、０である。一部の実施形態では、リンカー２は、二環のＣ末端を検出可能部分２と接続する二価部分である。
【０１９２】
一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２６３】
2020525454.tif 000265
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２６４】
2020525454.tif 000266
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２６５】
2020525454.tif 000267
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２６６】
2020525454.tif 000268
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２６７】
2020525454.tif 000269
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２６８】
2020525454.tif 000270
である。
【０１９３】
一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２６９】
2020525454.tif 000271
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２７０】
2020525454.tif 000272
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２７１】
2020525454.tif 000273
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２７２】
2020525454.tif 000274
である。
【０１９４】
一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２７３】
2020525454.tif 000275
である。一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２７４】
2020525454.tif 000276
である。
【０１９５】
一部の実施形態では、リンカー２は、
【化２７５】
2020525454.tif 000277
である。
【０１９６】
一部の実施形態では、リンカー２は、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、リンカー２は、以下の表３において示されるものから選択される。
【０１９７】
上記で定義され、本明細書において記述される通り、環Ａは、１８−クラウン−６、１，７，１３−トリアザ−１８−クラウン−６、および、０〜３個のオキソ、メチル、エチルまたはスピロエチレン基により必要に応じて置換されており、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、３〜１２員飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペランまたは芳香族環からなる群から選択される。
【０１９８】
一部の実施形態では、環Ａは、１８−クラウン−６である。一部の実施形態では、環Ａは、１，７，１３−トリアザ−１８−クラウン−６である。一部の実施形態では、環Ａは、０〜３個のオキソ、メチル、エチルまたはスピロエチレン基により必要に応じて置換されており、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する、３〜１２員飽和、部分不飽和、架橋二環式、架橋三環式、プロペランまたは芳香族環である。
【０１９９】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２７６】
2020525454.tif 000278
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２７７】
2020525454.tif 000279
である。
【０２００】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２７８】
2020525454.tif 000280
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２７９】
2020525454.tif 000281
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８０】
2020525454.tif 000282
である。
【０２０１】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８１】
2020525454.tif 000283
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８２】
2020525454.tif 000284
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８３】
2020525454.tif 000285
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８４】
2020525454.tif 000286
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８５】
2020525454.tif 000287
である。
【０２０２】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８６】
2020525454.tif 000288
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８７】
2020525454.tif 000289
である。
【０２０３】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８８】
2020525454.tif 000290
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２８９】
2020525454.tif 000291
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２９０】
2020525454.tif 000292
である。
【０２０４】
一部の実施形態では、環Ａは、
【化２９１】
2020525454.tif 000293
である。一部の実施形態では、環Ａは、
【化２９２】
2020525454.tif 000294
である。一部の実施形態では、環Ａは、以下の表１において示されるものから選択される。一部の実施形態では、環Ａは、以下の表３において示されるものから選択される。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、本発明は、足場が、環Ａであり、それにより、式Ｉ−ａの化合物：
【化２９３】
2020525454.tif 000295
または薬学的に許容され得るその塩［式中、ループＡ、ループＢ、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、リンカー１、リンカー２、検出可能部分１、検出可能部分２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、単独でおよび組み合わせての両方で、上記で定義され、本明細書における実施形態で記述される通りである］を形成する、式Ｉの二環を提供する。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、本発明は、ループＡが、
【化２９４】
2020525454.tif 000296
であり、ループＢが、
【化２９５】
2020525454.tif 000297
であり、それにより、式ＩＩの二環：
【化２９６】
2020525454.tif 000298
または薬学的に許容され得るその塩［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、足場、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、リンカー１、リンカー２、検出可能部分１、検出可能部分２、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒのそれぞれは、単独でおよび組み合わせての両方で、上記で定義され、本明細書における実施形態で記述される通りである］を形成する、式Ｉの二環を提供する。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、本発明は、ｐが、０であり、それにより、式ＩＩ−ａの二環：
【化２９７】
2020525454.tif 000299
または薬学的に許容され得るその塩［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、足場、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、リンカー１、検出可能部分１、ｍ、ｎ、ｑおよびｒのそれぞれは、単独でおよび組み合わせての両方で、上記で定義され、本明細書における実施形態で記述される通りである］を形成する、式ＩＩの二環を提供する。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、本発明は、ｎが、０であり、それにより、式ＩＩ−ｂの二環：
【化２９８】
2020525454.tif 000300
または薬学的に許容され得るその塩［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、足場、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、リンカー２、検出可能部分２、ｏ、ｐ、ｑおよびｒのそれぞれは、単独でおよび組み合わせての両方で、上記で定義され、本明細書における実施形態で記述される通りである］を形成する、式ＩＩの二環を提供する。
【０２０９】
本発明の例示的な化合物を、以下の表１に明記する。
【表１−１】
2020525454.tif 000301
【表１−２】
2020525454.tif 000302
【表１−３】
2020525454.tif 000303
【表１−４】
2020525454.tif 000304
【表１−５】
2020525454.tif 000305
【表１−６】
2020525454.tif 000306
【表１−７】
2020525454.tif 000307
【表１−８】
2020525454.tif 000308
【表１−９】
2020525454.tif 000309
【表１−１０】
2020525454.tif 000310
【表１−１１】
2020525454.tif 000311
【表１−１２】
2020525454.tif 000312
【表１−１３】
2020525454.tif 000313
【表１−１４】
2020525454.tif 000314
【表１−１５】
2020525454.tif 000315
【表１−１６】
2020525454.tif 000316
【表１−１７】
2020525454.tif 000317
【表１−１８】
2020525454.tif 000318
【表１−１９】
2020525454.tif 000319
【表１−２０】
2020525454.tif 000320
【０２１０】
一部の実施形態では、本発明は、上記の表１に明記されている化合物、または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０２１１】
一部の実施形態では、本発明は、以下の表２に記述される化合物のいずれでもない、式Ｉの化合物を提供する。
【０２１２】
一部の実施形態では、本発明は、以下の表２に記述されるＷＯ２０１３／０５０６１７からの化合物のいずれでもない、式Ｉの化合物を提供する。
【０２１３】
一部の実施形態では、本発明は、以下の表２に記述されるＷＯ２０１６／０６７０３５からの化合物のいずれでもない、式Ｉの化合物を提供する。
【表２】
2020525454.tif 000321
【０２１４】
一部の実施形態では、本発明は、上記の表２に明記されている化合物ではない。
【０２１５】
本発明の例示的な化合物を、以下の表３に明記する。
【表３−１】
2020525454.tif 000322
【表３−２】
2020525454.tif 000323
【表３−３】
2020525454.tif 000324
【０２１６】
一部の実施形態では、本発明は、上記の表３に明記されている化合物、または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０２１７】
表３の化合物は、表１の化合物の陰性対照として有用である。例えば、Ｉ−２６（５，０００ｎＭを上回るＭＴ１−ＭＭＰに対するＫｄ）は、Ｉ−２６が、中央システイン残基の側面にあるアラニン残基を有するＩ−２３類似体であり、それにより、ＭＴ１−ＭＭＰにおいて非活性となるため、Ｉ−２３（０．５２±０．２４ｎＭのＭＴ１−ＭＭＰに対するＫｄ）の陰性対照として役立つ。Ｉ−２７（５，０００ｎＭを上回るＭＴ１−ＭＭＰに対するＫｄ）は、Ｉ−２７が、中央システイン残基の側面にあるアラニン残基を有するＩ−２４類似体であり、それにより、ＭＴ１−ＭＭＰにおいて非活性となるため、Ｉ−２４（１．３７±０．５３ｎＭのＭＴ１−ＭＭＰに対するＫｄ）の陰性対照として役立つ。そのような対照化合物は、例えば、活性ＭＴ１−ＭＭＰ結合剤の生体内分布研究において有用となり得る。
【０２１８】
４．本発明の化合物を提供する一般的方法
本発明の化合物は、概して、類似化合物のための当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書の実施例において詳細に記述される方法によって、調製または単離され得る。
【０２１９】
本発明の化合物は、ペプチドを分子足場試薬で処理することによって調製され得る。分子足場試薬は、足場、ならびに、脱離基の取り換えまたはマイケルアクセプター基への付加、続いて、付加複合体のその後のプロトン化を介して、ペプチドに分子足場との共有結合を形成させる、脱離基（「ＬＧ」）またはマイケルアクセプター（「ＭＡ」）等の反応性官能基を含む。
【０２２０】
本発明の化合物は、ペプチドを種々の分子足場試薬で処理して二環中間体を形成し、次いで、標準的なアミド形成方法論を使用して、これを検出可能部分とカップリングすることによって形成される。
【０２２１】
１つのそのようなペプチドは、下記のアミノ酸配列：
βＡｌａ−Ｓａｒ１０−Ａ−Ｃ（Ｄ−Ａｌａ）ＮＥ（１Ｎａｌ）（Ｄ−Ａｌａ）ＣＥＤＦＹＤ（ｔＢｕＧＬｙ）Ｃ（配列番号１）
を有する、ペプチド１（１７−６９−０７−Ｎ２４１）である。
【０２２２】
ＷＯ２０１６／０６７０３５において記述される通りの、１７−６９−０７−Ｎ２４１を分子足場試薬１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（「ＴＢＭＢ」）で処理することによって形成される二環式ペプチドは、１．２ｎＭのＫｄを持つＭＴ１−ＭＭＰ結合剤を生じさせる。
【０２２３】
別のそのようなペプチドは、ペプチド１の二環式部に対応するアミノ酸残基のみを含有し、下記のアミノ酸配列：
Ｃ（Ｄ−Ａｌａ）ＮＥ（１Ｎａｌ）（Ｄ−Ａｌａ）ＣＥＤＦＹＤ（ｔＢｕＧＬｙ）Ｃ（配列番号２）
を有する、ペプチド２である。
【０２２４】
別のそのようなペプチドは、下記のアミノ酸配列：
βＡｌａ−Ｓａｒ１０−Ａ−ＣＴＥＣＷＶＤＧＷＶＰＣ（配列番号３）
を有する、ペプチド３である。
【０２２５】
英国仮出願第Ｐ２１２０号において記述される通りの、３を分子足場試薬１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（「ＴＢＭＢ」）で処理することによって形成される二環式ペプチドは、１０ｎＭのＫｄを持つＣＡＩＸ結合剤を生じさせる。
【０２２６】
別のそのようなペプチドは、ペプチド３の二環式部に対応するアミノ酸残基のみを含有し、下記のアミノ酸配列：
ＣＴＥＣＷＶＤＧＷＶＰＣ（配列番号４）
を有する、ペプチド４である。
【０２２７】
別のそのようなペプチドは、下記のアミノ酸配列：
Ａｃ−ＣＩＬ（ＨＡｒｇ）ＰＮＣＤＬＤＧＲＣＡ−Ｓａｒ６−（Ｄ−Ｋ）（配列番号５）
を有する、ペプチド５である。
【０２２８】
英国仮出願第Ｐ２１２２号において記述される通りの、５を分子足場試薬１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（「ＴＢＭＢ」）で処理することによって形成される二環式ペプチドは、１５ｎＭのＫｉを持つαｖβ３結合剤を生じさせる。
【０２２９】
別のそのようなペプチドは、二環式部、Ｎ末端におけるアセチル残基およびアラニンＣ末端延長を含むペプチド５に対応するアミノ酸残基のサブセットを含有し、下記のアミノ酸配列：
Ａｃ−ＣＩＬ（ＨＡｒｇ）ＰＮＣＤＬＤＧＲＣＡ（配列番号６）
を有する、ペプチド６である。
【０２３０】
以下のスキームにおいて、特定のマイケルアクセプター（「ＭＡ」）、脱離基（「ＬＧ」）または転換条件が示される場合、当業者ならば、他のマイケルアクセプター、脱離基および転換条件も好適であり、企図されることを理解するであろう。そのようなアクセプター、基および転換は、March's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure,  M.  B.  Smith  and  J.  March,  5th  Edition,  John  Wiley  &  Sons,  2001,  Comprehensive  Organic  Transformations,  R.  C.  Larock,  2nd  Edition,  John  Wiley  &  Sons,  1999、およびProtecting  Groups  in  Organic  Synthesis,  T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  3rd  edition,  John  Wiley  &  Sons,  1999において詳細に記述されており、それらのそれぞれの全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３１】
本明細書において使用される場合、語句「脱離基」（ＬＧ）は、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウム等を含むがこれらに限定されない。
【０２３２】
本明細書において使用される場合、語句「活性化エステル」（ＡＥ）は、ハロゲン化アシル（例えば、フッ化アシル、塩化アシル、臭化アシル、ヨウ化アシル）、Ｎ−スクシンイミジルエステル、ウロニウムエステル（例えば、１−ヒドロキシ−７アザベンゾトリアゾール、−ＯＡｔ）等を含むがこれらに限定されない。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、式Ｉの本発明の化合物は、概して、以下に明記されているスキームＩに従って調製される：
【化２９９】
2020525454.tif 000325
【化３００】
2020525454.tif 000326
【化３０１】
2020525454.tif 000327
【０２３４】
上記のスキームＩにおいて、ＬＧ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、足場、リンカー１、リンカー２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ループＡ、ループＢ、検出可能部分１、検出可能部分２、ＡＥ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、上記および以下で定義される通りであり、本明細書において記述される通りのクラスおよびサブクラス内である。
【０２３５】
一態様では、本発明は、上記のスキームＩにおいて示されるステップに従って、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、ステップＳ−１は、足場試薬Ｒ−１をペプチドＰ−１と接触させて、脱離基ＬＧを取り換え、それにより、中間体を形成し、これを検出可能部分の活性化エステルでさらに処理して、式Ｉの化合物を生じさせることを含む。一部の実施形態では、ＬＧは、ハロゲンである。一部の実施形態では、ＬＧは、塩素である。一部の実施形態では、ＬＧは、スルホネートである。一部の実施形態では、ＡＥは、Ｎ−スクシンイミジルエステルである。一部の実施形態では、塩基を添加して、取り換えを促進する。一部の実施形態では、塩基は、炭酸アンモニウムである。一部の実施形態では、塩基は、アミンである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、ステップＳ−１は、式Ｐ−１の化合物を、式
【化３０２】
2020525454.tif 000328
［式中、
ＬＧおよび環Ａは、上記および以下で定義される通りであり、本明細書において記述される通りのクラスおよびサブクラス内である］
の化合物と接触させることを含む。
【０２３７】
一部の実施形態では、反応は、溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、反応は、溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯである。一部の実施形態では、溶媒は、水およびアセトニトリルの混合物である。
【０２３８】
一部の実施形態では、ＬＧは、ハロゲンである。一部の実施形態では、ＬＧは、塩素である。一部の実施形態では、ＬＧは、スルホネートである。一部の実施形態では、触媒を添加して、取り換えを促進する。一部の実施形態では、触媒は、第３世代ＸＰｈｏｓプレ触媒から生成される。一部の実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノールである。一部の実施形態では、溶媒は、水およびｔｅｒｔ−ブタノールの混合物である。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、式Ｉの本発明の化合物は、概して、以下に明記されているスキームＩＩに従って調製される：
【化３０３】
2020525454.tif 000329
【化３０４】
2020525454.tif 000330
【化３０５】
2020525454.tif 000331
【０２４０】
上記のスキームＩＩにおいて、ＭＡ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、足場、リンカー１、リンカー２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ループＡ、ループＢ、検出可能部分１、検出可能部分２、ＡＥ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐのそれぞれは、上記および以下で定義される通りであり、本明細書において記述される通りのクラスおよびサブクラス内である。
【０２４１】
一態様では、本発明は、上記のスキームＩＩにおいて示されるステップに従って、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、ステップＡ−１は、足場試薬Ｒ−２をペプチドＰ−１と接触させて、ＭＡへのマイケル付加に影響を及ぼし、それにより、中間体を形成し、これを検出可能部分の活性化エステルでさらに処理して、式Ｉの化合物を生じさせることを含む。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和アミドである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和ケトンである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和エステルである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和スルホンである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和ニトリルである。一部の実施形態では、塩基を添加して、マイケル付加を促進する。一部の実施形態では、ＡＥは、Ｎ−スクシンイミジルエステルである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸アンモニウムである。一部の実施形態では、塩基は、アミンである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０２４２】
ある特定の実施形態では、ステップＡ−１は、式Ｐ−１の化合物を、式
【化３０６】
2020525454.tif 000332
［式中、
ＭＡおよび環Ａは、上記および以下で定義される通りであり、本明細書において記述される通りのクラスおよびサブクラス内である］の化合物と接触させることを含む。
【０２４３】
一部の実施形態では、反応は、溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一部の実施形態では、反応は、溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯである。一部の実施形態では、溶媒は、水およびアセトニトリルの混合物である。
【０２４４】
一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和アミドである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和ケトンである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和エステルである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和スルホンである。一部の実施形態では、ＭＡは、α，β−不飽和ニトリルである。一部の実施形態では、塩基を添加して、マイケル付加を促進する。一部の実施形態では、塩基は、炭酸アンモニウムである。一部の実施形態では、塩基は、アミンである。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０２４５】
当業者ならば、式Ｉの化合物が、１つまたは複数の立体中心を含有し得、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在し得ることを理解するであろう。当業者ならば、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶、速度論的酵素分割（例えば、真菌、細菌または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼによる）、ならびに鏡像異性濃縮試薬を使用する共有結合性ジアステレオマー誘導体の形成を含むがこれらに限定されない、それらの化合物の立体濃縮（stereoenriched）または立体純粋（stereopure）異性体を取得するための異性体の分離のための、当該技術分野において公知である多くの方法があることも理解するであろう。
【０２４６】
当業者ならば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリル等の、本発明の化合物中に存在する種々の官能基が、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含むがこれらに限定されない当該技術分野において周知の技術によって、相互変換され得ることを理解するであろう。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、"March's  Advanced  Organic  Chemistry",  5th  Ed.,  Ed.:  Smith,  M.B.  and  March,  J.,  John  Wiley  &  Sons,  New  York:  2001。そのような相互変換は、前述の技術の１つまたは複数を要求し得、本発明の化合物を合成するためのある特定の方法を、例示において以下に記述する。
【０２４７】
５．使用、製剤化および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその誘導体と、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物中における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者において、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物中における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者において、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
【０２４８】
用語「患者」は、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２４９】
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクル」は、それを用いて製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含むがこれらに限定されない。
【０２５０】
「薬学的に許容され得る誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を直接的にまたは間接的にのいずれかで提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０２５１】
本明細書において使用される場合、用語「阻害的に活性なその代謝産物または残留物」は、その代謝産物または残留物が、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０２５２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、鼻腔内に、口腔内に、経膣的にまたは埋込みレザバーを介して投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油脂性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、当該技術分野において公知の技術に従い、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としてのものであってもよい。許容され得るビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられ得る。
【０２５３】
この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられてよい。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容され得る油と同様に、注射液の調製において、とりわけそれらのポリオキシエチル化バージョンで、有用である。これらの油溶液または懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤において一般的に使用される同様の分散化剤等の長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎ、スパン等の他の一般的に使用される界面活性剤、および、薬学的に許容され得る固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーを、製剤の目的のために使用してもよい。
【０２５４】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容され得る剤形で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の事例において、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤が経口使用のために要求される場合、活性原料を、乳化および懸濁化剤と組み合わせる。所望ならば、ある特定の甘味、香味または着色剤も添加してよい。
【０２５５】
代替的に、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、作用物質を、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料は、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールを含む。
【０２５６】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、とりわけ、治療の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易にアクセス可能なエリアまたは臓器を含む場合、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤は、これらのエリアまたは臓器のそれぞれのために容易に調製される。
【０２５７】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）においてまたは好適な浣腸製剤において実現され得る。局所経皮パッチを使用してもよい。
【０２５８】
局所適用では、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１つまたは複数の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスまたは水を含むがこれらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むがこれらに限定されない。
【０２５９】
眼への使用のために、提供される薬学的に許容され得る組成物は、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を加えてまたは加えずにのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液として、または、好ましくは、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として、製剤化され得る。代替的に、眼への使用のために、薬学的に許容され得る組成物は、ワセリン等の軟膏剤で製剤化され得る。
【０２６０】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中溶液として調製され得る。
【０２６１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与のために製剤化される。そのような製剤は、食物とともにまたはなしで投与されてよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、食物とともに投与される。
【０２６２】
単一剤形の組成物を産生するために担体材料と組み合わせられてよい本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方式に応じて変動することになる。好ましくは、提供組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受けている患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０２６３】
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与時間、排泄率、薬物組合せ、ならびに治療医師の判断および治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって決まることになることも理解すべきである。組成物中における本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物によっても決まることになる。
【０２６４】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
本発明のある特定の二環式ペプチドは、ＣＡＩＸ結合剤としての特異的な有用性を有する。
【０２６５】
種々の形態の酵素炭酸アンヒドラーゼ（ＣＡ）は、重炭酸アニオン（ＨＣＯ３−）およびプロトンを生成するための二酸化炭素の水和を触媒する。ＣＡによって触媒される反応の基質は、ＣＯ２、プロトンおよび重炭酸アニオンの形成および輸送を含むいくつかの生理的プロセス、例えば、呼吸、ｐＨレベルの維持、骨の発達および他のプロセスを調節する。人体では、細胞局在化および種々の組織における発現が異なる、１２の触媒活性ＣＡアイソザイムが同定された。
【０２６６】
小分子阻害剤によるヒト炭酸アンヒドラーゼ（ｈＣＡ）の活性の臨床規制は、いくつかのヒト疾患のための信頼できる治療方法であることが証明され、既に数十年間にわたって、依然として、高血圧、緑内障、甲状腺機能亢進症（hyperthyrosis）および低血糖症のための療法の主成分である（Supuran  (2008)  Nat.  Rev.  Drug  Discov.  7,  168）。ＣＡの活性部位内に結合する炭酸アンヒドラーゼの伝統的な阻害剤は、芳香族またはヘテロ芳香族スルホンアミドである。
【０２６７】
ヒト炭酸アンヒドラーゼＩＸ（ｈＣＡＩＸ）は、外細胞膜（その触媒ドメインは、細胞外空間に位置付けられている）に結合しているアイソフォームである。生理的条件では、ｈＣＡＩＸは、消化管の特異的な組織においてのみ発現される。その過剰発現は、がん細胞における低酸素中に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で示された。ｈＣＡＩＸの発現は、頸部、卵巣、腎臓、食道、肺、乳房および脳の癌腫において検出された。腫瘍において、ｈＣＡＩＸは、細胞内ｐＨの正常レベルでの維持のために重大な分子であり、その発現は、酸性条件において低酸素腫瘍細胞を有利に増殖させる（Chiche  et  al.  (2009)  Cancer  Res  69,  358）。故に、ｈＣＡＩＸ酵素は、新たな作用機序を持つ抗がん治療薬として使用される特異的阻害剤の開発のための好都合な標的である（Neri  and  Supuran  (2011)  Nature  Reviews  10,  767）。
【０２６８】
本発明のさらなる態様によれば、ＣＡＩＸによって媒介される疾患または障害を、予防する、抑制するまたは治療する際に使用するための、本明細書において定義される通りの化合物または組成物が提供される。
【０２６９】
本発明のさらなる態様によれば、ＣＡＩＸによって媒介される疾患または障害を、予防する、抑制するまたは治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書において定義される通りの化合物または組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【０２７０】
一実施形態では、ＣＡＩＸは、哺乳類のＣＡＩＸである。さらなる実施形態では、哺乳類のＣＡＩＸは、ヒトＣＡＩＸ（ｈＣＡＩＸ）である。
【０２７１】
一実施形態では、ＣＡＩＸによって媒介される疾患または障害は、がんから選択される。
【０２７２】
別の態様では、本発明のある特定の二環式ペプチドは、膜型メタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ１４としても公知であるＭＴ１−ＭＭＰ）の高親和性結合剤としての特異的な有用性を有する。ＭＴ１−ＭＭＰは、直接的にはその成分のいくつかを分解することによっておよび間接的にはｐｒｏ−ＭＭＰ２を活性化することによって、細胞外マトリックスリモデリングにおいて主要な役割を果たす膜貫通メタロプロテアーゼである。ＭＴ１−ＭＭＰは、腫瘍血管新生のために重大であり（Sounni  et  al  (2002)  FASEB  J.  16(6),  555-564）、様々な固形腫瘍において過剰発現され、したがって、ＭＴ１−ＭＭＰ−本発明の結合二環ペプチドは、がん、特に非小細胞肺癌等の固形腫瘍の標的治療において、特に有用性を有する。一実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、ヒトＭＴ１−ＭＭＰに特異的である。さらなる実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、マウスＭＴ１−ＭＭＰに特異的である。さらにさらなる実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、ヒトおよびマウスＭＴ１−ＭＭＰに特異的である。さらにさらなる実施形態では、本発明の二環式ペプチドは、ヒト、マウスおよびイヌＭＴ１−ＭＭＰに特異的である。
【０２７３】
別の態様では、本発明のある特定の二環式ペプチドは、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の高親和性結合剤としての特異的な有用性を有する。
【０２７４】
ＰＳＭＡは、特に、アンドロゲン非依存性、進行性および転移性疾患において、前立腺がんの表面上に豊富で制限された発現を有する、ＩＩ型内在性膜タンパク質である（Schulke,  N.;  et  al.  Proc  Natl  Acad  Sci  USA  2003,  100,  12590-12595）。後者は、ほぼすべてのＰＣａがアンドロゲン非依存性になることから、重要である。これは、前立腺以外のほとんどの固形腫瘍の内皮内でも発現される（Chang,  S.  S.;  et  al.  Cancer  Res  1999,  59,  3192-3198）。ＰＳＭＡは、療法のための有望な標的の基準、すなわち、疾患のすべての段階において（前立腺に）豊富で制限された発現、細胞表面における、しかし循環中に流されない提示、および酵素またはシグナリング活性との関連を保有する（Schulke,  N.;  et  al.  Proc  Natl  Acad  Sci  USA  2003,  100,  12590-12595）。ＰＳＭＡ遺伝子は、第１１染色体の短腕に位置し、葉酸ヒドロラーゼおよびニューロペプチダーゼの両方として機能する。これは、「脳ＰＳＭＡ」と称されるグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）と同等のニューロペプチダーゼ機能であり、Ｎ−アセチルアスパルチルグルタメート（ＮＡＡＧ）をＮ−アセチルアスパルテート（ＮＡＡ）およびグルタメートに開裂することによって、グルタミン酸作動性伝達をモジュレートし得る（Nan,  F.;  et  al.  J  Med  Chem  2000,  43,  772-774）。がん細胞１個当たり最大１０６個のＰＳＭＡ分子があり、それを放射性核種ベースの技術によるイメージングおよび療法のための理想的な標的としてさらに示唆している（Tasch,  J.;  et  al.  Crit  Rev  Immunol  2001,  21,  249-261）。
【０２７５】
別の態様では、本発明のある特定の二環式ペプチドは、ＣＤ３８結合剤としての特異的な有用性を有する。
【０２７６】
ＣＤ３８は、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質ドメインを持つ、４５ｋＤ  ＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８タンパク質は、ＮＡＤ＋の環状ＡＤＰ−リボース（ｃＡＤＰＲ）への変換を触媒し、ｃＡＤＰＲをＡＤＰ−リボースに加水分解することもできる、二機能性外酵素である。個体発生中に、ＣＤ３８は、リンパ、赤血球および骨髄性細胞のＣＤ３４＋単分化能幹細胞および分化系列決定前駆細胞上に現れる。ＣＤ３８発現は、ＴおよびＢ細胞の発達の異なる段階において可変発現レベルを持つリンパ球系中で主に持続する。
【０２７７】
ＣＤ３８は、多くの造血器悪性腫瘍において、ならびに、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、Ｂ慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、ＢおよびＴ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、ならびに慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む種々の造血器悪性腫瘍に由来する細胞株において、上方調節される。他方では、造血系の最も原始的な多能性幹細胞は、ＣＤ３８−である。造血器悪性腫瘍におけるＣＤ３８発現およびその疾患進行との相関は、ＣＤ３８を抗体療法のための魅力的な標的にする。
【０２７８】
ＣＤ３８は、Ｃａ２＋動員（Morra  et  al.  (1998)  FASEB  J.  12;  581-592；Zilber  et  al.  (2000)  Proc  Natl  Acad  Sci  USA  97,  2840-2845）、ならびに、リンパおよび骨髄性細胞または細胞株における、ホスホリパーゼＣ−γ、ＺＡＰ−７０、ｓｙｋおよびｃ−ｃｂｌを含む多数のシグナリング分子のチロシンリン酸化を介するシグナル伝達（Funaro  et  al.  (1993)  Eur  J  Immunol  23,  2407-2411；Morra  et  al.  (1998),  上記；Funaro  et  al.  (1990)  J  Immunol  145,  2390-2396；Zubiaur  et  al.  (1997)  J  Immunol  159,  193-205；Deaglio  et  al.  (2003)  Blood  102,  2146-2155；Todisco  et  al.    (2000)  Blood  95,  535-542；Konopleva  et  al.  (1998)  J  Immunol  161,  4702-4708；Zilber  et  al.  (2000)  Proc  Natl  Acad  Sci  USA  97,  2840-2845；Kitanaka  et  al.  (1997)  J  Immunol  159,  184-192；Kitanaka  et  al.  (1999)  J  Immunol  162,  1952-1958；Mallone  et  al.  (2001)  Int  Immunol  13,  397-409）に関与することが報告されている。これらの観察に基づいて、ＣＤ３８は、リンパおよび骨髄性細胞の成熟および活性化における、それらの正常な発達中の重要なシグナリング分子であることが提案された。
【０２７９】
シグナル伝達および造血におけるＣＤ３８の正確な役割は未だ明確ではなく、何故なら、とりわけ、これらのシグナル伝達研究のほとんどが、非生理的リガンドであるＣＤ３８を異所性に過剰発現している細胞株および抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を使用してきたからである。ＣＤ３８タンパク質は、Ｃａ２＋動員を誘発することができる分子であるｃＡＤＰＲを産生する酵素活性を有する（Lee  et  al.  (1989)  J  Biol  Chem  264,  1608-1615；Lee  and  Aarhus  (1991)  Cell  Regul  2,  203-209）ため、モノクローナル抗体によるＣＤ３８ライゲーションは、ｃＡＤＰＲの産生を増大させることにより、リンパ球におけるＣａ２＋動員およびシグナル伝達をトリガーすることが提案されている（Lee  et  al.  (1997)  Adv  Exp  Med  Biol  419,  411-419）。この仮説に反して、ＣＤ３８タンパク質の切断および点突然変異分析は、その細胞質尾部もその酵素活性も、抗ＣＤ３８抗体によって媒介されるシグナリングには必要ないことを示した（Kitanaka  et  al.  (1999)  J  Immunol  162,  1952-1958；Lund  et  al.  (1999)  J  Immunol  162,  2693-2702；Hoshino  et  al.  (1997)  J  Immunol  158,  741-747）。
【０２８０】
ＣＤ３８の機能の最も有力な証拠は、樹状細胞の遊走の欠損により、それらの先天性免疫の欠損およびＴ細胞依存性液性応答の低減を有する、ＣＤ３８−／−ノックアウトマウスによってもたらされる（Partida-Sanchez  et  al.  (2004)  Immunity  20,  279-291；Partida-Sanchez  et  al.  (2001)  Nat  Med  7,  1209-1216）。それにもかかわらず、造血中のＣＤ３８発現パターンはヒトとマウスとの間で大いに異なることから、マウスにおけるＣＤ３８機能がヒトにおけるものと同一であるか否かは明確ではない：ａ）ヒトにおける未熟な前駆幹細胞とは異なり、マウスにおける同様の前駆幹細胞は、高レベルのＣＤ３８を発現し（Randall  et  al.  (1996)  Blood  87,  4057-4067；Dagher  et  al.  (1998)  Biol  Blood  Marrow  Transplant  4,  69-74）、ｂ）ヒトＢ細胞の発達中に、高レベルのＣＤ３８発現が、胚中心Ｂ細胞および形質細胞において見られる（Uckun  (1990)  Blood  76,  1908-1923；Kumagai  et  al.  (1995)  J  Exp  Med  181,  1101-1110）が、マウスでは、対応する細胞におけるＣＤ３８発現レベルは低い（Oliver  et  al.  (1997)  J  Immunol  158,  1108-1115；Ridderstad  and  Tarlinton  (1998)  J  Immunol  160,  4688-4695）。
【０２８１】
種々の腫瘍細胞および細胞株における、異なる増殖特性を持ついくつかの抗ヒトＣＤ３８抗体について、文献において記述されてきた。例えば、マウスＦａｂおよびヒトＩｇＧ１  Ｆｃを持つキメラＯＫＴ１０抗体は、ＭＭ患者または正常な個体のいずれか由来の末梢血単核エフェクター細胞の存在下、リンパ腫細胞に対して、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を非常に効率的に媒介する（Stevenson  et  al.  (1991)  Blood  77,  1071-1079）。抗ＣＤ３８抗体ＡＴ１３／５のＣＤＲ移植ヒト化バージョンは、ＣＤ３８陽性細胞株に対する強力なＡＤＣＣ活性を有することが示されている（米国特許出願第０９／７９７，９４１号）。ヒトモノクローナル抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣおよび／または補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）によるＣＤ３８陽性細胞株のｉｎ  ｖｉｔｒｏ死滅を媒介すること、ならびに、ＭＭ細胞株ＲＰＭＩ−８２２６を担持するＳＣＩＤマウスにおける腫瘍増殖を遅延させることが示されている（ＷＯ２００５／１０３０８３）。他方では、ＩＢ６もＡＴ１もＡＴ２も除く、いくつかの抗ＣＤ３８抗体、ＩＢ４、ＳＵＮ−４Ｂ７およびＯＫＴ１０は、正常な個体由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖を誘発した（Ausiello  et  al.  (2000)  Tissue  Antigens  56,  539-547）。
【０２８２】
先行技術の抗体の一部は、ＣＤ３８＋Ｂ細胞においてアポトーシスをトリガーすることができると示されている。しかしながら、それらは間質細胞または間質由来サイトカインの存在下でのみ、そうすることができる。アゴニスト性抗ＣＤ３８抗体（ＩＢ４）は、ヒト胚中心（ＧＣ）Ｂ細胞のアポトーシスを予防すること（Zupo  et  al.  (1994)  Eur  J  Immunol  24,  1218-1222）ならびにＫＧ−１およびＨＬ−６０  ＡＭＬ細胞の増殖を誘発すること（Konopleva  et  al.  (1998)  J  Immunol  161,  4702-4708）が報告されているが、ジャーカットＴリンパ芽球細胞においてはアポトーシスを誘発する（Morra  et  al.  (1998)  FASEB  J  12,  581-592）。別の抗ＣＤ３８抗体Ｔ１６は、ＡＬＬ患者由来の未熟なリンパ細胞および白血病リンパ芽球細胞（Kumagai  et  al.  (1995)  J  Exp  Med  181,  1101-1110）ならびにＡＭＬ患者由来の白血病骨髄芽球細胞（Todisco  et  al.  (2000)  Blood  95,  535-542）のアポトーシスを誘発したが、Ｔ１６は、間質細胞または間質由来サイトカイン（ＩＬ−７、ＩＬ−３、幹細胞因子）の存在下でのみアポトーシスを誘発した。
【０２８３】
別の態様では、本発明のある特定の二環式ペプチドは、ＥｐｈＡ２結合剤としての特異的な有用性を有する。
【０２８４】
Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼ（Ｅｐｈ）は、チロシン残基上のタンパク質をリン酸化するキナーゼである、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の大きな群に属する。Ｅｐｈおよびそれらの膜は、エフリンリガンド（エフリン）対照細胞位置決めおよび組織機構と結合する（Poliakov  et  al.  (2004)  Dev  Cell  7,  465-80）。機能的および生化学的Ｅｐｈ応答は、より高いリガンドオリゴマー化状態において出現する（Stein  et  al.  (1998)  Genes  Dev  12,  667-678）。
【０２８５】
数あるパターン化機能の中でも、種々のＥｐｈおよびエフリンが、血管の発達において役割を果たすことが示されている。ＥｐｈＢ４およびエフリン−Ｂ２のノックアウトは、血管中に毛細血管床をリモデリングする能力（Poliakov  et  al.,  上記）および胎児致死の欠如をもたらす。一部のＥｐｈ受容体およびエフリンの持続的発現は、新たに形成された成人微小血管においても観察されている（Brantley-Sieders  et  al.  (2004)  Curr  Pharm  Des  10,  3431-42；Adams  (2003)  J  Anat  202,  105-12）。
【０２８６】
成人における一部のエフリンおよびそれらの受容体の調節解除された再発は、腫瘍侵襲、転移および新血管新生に寄与することも観察されている（Nakamoto  et  al.  (2002)  Microsc  Res  Tech  59,  58-67；Brantley-Sieders  et  al.,  上記）。さらに、一部のＥｐｈファミリーメンバーは、様々なヒト腫瘍由来の腫瘍細胞上で過剰発現されることが見出されている（Brantley-Sieders  et  al.,  上記）；Marme  (2002)  Ann  Hematol  81  Suppl  2,  S66；Booth  et  al.  (2002)  Nat  Med  8,  1360-1）。
【０２８７】
ＥＰＨ受容体Ａ２（エフリンＡ型受容体２）は、ヒトにおいて、ＥＰＨＡ２遺伝子によってコードされるタンパク質である。
【０２８８】
ＥｐｈＡ２は、多くの場合、疾患進行、転移および予後不良と相関している、人間における複数のがん、例えば、乳房（Zelinski  et  al  (2001)  Cancer  Res.  61,  2301-2306；Zhuang  et  al  (2010)  Cancer  Res.  70,  299-308；Brantley-Sieders  et  al  (2011)  PLoS  One  6,  e24426）、肺（Brannan  et  al  (2009)  Cancer  Prev  Res  (Phila)  2,  1039-1049；Kinch  et  al  (2003)  Clin  Cancer  Res.  9,  613-618；Guo  et  al  (2013)  J  Thorac  Oncol.  8,  301-308）、胃（Nakamura  et  al  (2005)  Cancer  Sci.  96,  42-47；Yuan  et  al  (2009)  Dig  Dis  Sci  54,  2410-2417）、膵臓（Mudali  et  al  (2006)  Clin  Exp  Metastasis  23,  357-365)、前立腺（Walker-Daniels  et  al  (1999)  Prostate  41,  275-280）、肝臓（Yang  et  al  (2009)  Hepatol  Res.  39,  1169-1177）および膠芽細胞腫（Wykosky  et  al  (2005)  Mol  Cancer  Res.  3,  541-551；Li  et  al  (2010)  Tumour  Biol.  31,  477-488）において、上方調節される。
【０２８９】
がん進行におけるＥｐｈＡ２の全面的な役割は未だ定義されていないが、腫瘍細胞増殖、生存、侵襲および血管新生を含むがん進行の多数の段階において相互作用の証拠がある。ＥｐｈＡ２発現の下方調節は、腫瘍がん細胞繁殖（Binda  et  al  (2012)  Cancer  Cell  22,  765-780）を抑制するのに対し、ＥｐｈＡ２遮断は、ＶＥＧＦ誘発性細胞遊走（Hess  et  al  (2001)  Cancer  Res.  61,  3250-3255）、発芽および血管新生（Cheng  et  al  (2002)  Mol  Cancer  Res.  1,  2-11；Lin  et  al  (2007)  Cancer  109,  332-40）ならびに転移の進行（Brantley-Sieders  et  al  (2005)  FASEB  J.  19,  1884-1886）を阻害する。
【０２９０】
ＥｐｈＡ２との抗体薬物コンジュゲートは、ラットおよびマウス異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を有意に減退させることが示されており（Jackson  et  al  (2008)  Cancer  Research  68,  9367-9374）、人間において同様のアプローチが試行されているが、治療に関連する有害事象のために治療を中断しなくてはならなかった（Annunziata  et  al  (2013)  Invest  New  drugs  31,  77-84）。
【０２９１】
別の態様では、本発明のある特定の二環式ペプチドは、インテグリンαｖβ３結合剤としての特異的な有用性を有する。
【０２９２】
インテグリンは、細胞を基質に固定し、外部で派生したシグナルを、原形質膜を越えて送信する、ヘテロ二量体マトリックス受容体である。インテグリンαｖβ３は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの両方で、破骨細胞によって媒介される骨再吸収に関与する。このヘテロ二量体分子は、オステオポンチンおよび骨シアロタンパク質等の骨マトリックスタンパク質に含有されるアミノ酸モチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）を認識する。インテグリンαｖβ３は、破骨細胞において発現され、その発現は、吸収性ステロイドおよびサイトカインによってモジュレートされる。ブロッキング実験に基づき、αｖβ３インテグリンは、破骨細胞における主要な機能接着受容体として同定されてきた。インテグリンαｖβ３の阻害剤は、破骨細胞の、骨と結合するおよびそれを再吸収する容量を低減させる。インテグリンαｖβ３は、破骨細胞の機能において主要な役割を果たし、このインテグリンの阻害剤は、骨粗鬆症、溶骨性転移および悪性腫瘍誘発性高カルシウム血症を治療するまたは予防するとみなされている。
【０２９３】
破骨細胞によって媒介される骨溶解に関連する多くの骨疾患がある。骨粗鬆症は、骨の再吸収および形成が協調せず、骨破壊が骨構築を無効にする場合に誘発される、最も一般的なものである。骨粗鬆症は、ホルモンの不均衡、疾患または薬剤（例えば、コルチコステロイドまたは抗てんかん剤）等の他の条件によっても引き起こされる。骨は、ヒト乳房、前立腺、肺および甲状腺がんならびに他のがんによる転移の最も一般的な部位の１つである。骨粗鬆症は、閉経後のエストロゲン欠乏症によって生じる場合もある。続発性骨粗鬆症は、関節リウマチに関連し得る。骨転移は、他の臓器の転移においては見られない、破骨細胞の骨再吸収の非常に独自のステップを示す。がんに関連する骨溶解は、破骨細胞によって本質的に媒介されることが広く受け入れられており、これは、活性化されていると思われ、骨芽細胞を介して間接的にまたは腫瘍生成物によって直接的に活性化され得る。加えて、高カルシウム血症（血中カルシウム濃度の増大）は、溶骨性骨疾患の重要な合併症である。これは、広範囲の骨破壊を持つ患者において比較的頻繁に出現し、乳房、肺、腎、卵巣および膵臓癌においてならびに骨髄腫において特に一般的である。
【０２９４】
ディスインテグリンは、血小板ならびに血管内皮細胞および一部の腫瘍細胞を含む他の細胞上で発現されるインテグリンαＩＩｂβ３、α５β１およびαｖβ３と特異的に結合する、低分子量ＲＧＤ含有ペプチドのファミリーである。それらの強力な抗血小板活性に加えて、ディスインテグリンの研究は、心血管疾患の診断、ならびに動脈血栓症、骨粗鬆症および血管新生関連腫瘍増殖および転移における治療剤の設計における新たな使用を明らかにした。Ｃｏｌｌｏｓｅｌａｓｍａ  ｒｈｏｄｏｓｔｏｍａの毒液に由来するディスインテグリンであるロドストミン（Ｒｈｏ）は、血小板糖タンパク質αＩＩｂβ３の遮断を介して、血小板凝集をｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害することが見出された。
【０２９５】
骨疾患におけるαｖβ３インテグリンの役割は、十分に文書化されてきた（Ross  et  al  (2006)  Journal  of  Clinical  Investigation  116(5)；Rodan  et  al  (1997)  Journal  of  Endocrinology  154,  S47-S56；Teitelbaum  (2005)  Journal  of  Clinical  Endocrinology  and  Metabolism  90(4),  2466-2468；Teitelbaum  (2000)  Journal  of  Bone  and  Mineral  Metabolism  18,  344-349；Nakamura  et  al  (2007)  Journal  of  Bone  and  Mineral  Metabolism  25,  337-344；Duong  et  al  (1999)  Journal  of  Bone  and  Mineral  Metabolism  17,  1-6；and  Teti  et  al  (2002)  Calcified  Tissue  International  71,  293-299）。骨疾患に加えて、αｖβ３インテグリンは、骨疾患に関連しない条件で、血管新生および腫瘍増殖において重要な役割を果たす。
【０２９６】
本発明のさらなる態様によれば、インテグリンαｖβ３によって媒介される疾患または障害を、予防する、抑制するまたは治療する際に使用するための、本明細書において定義される通りのペプチドリガンドが提供される。
【０２９７】
本発明のさらなる態様によれば、インテグリンαｖβ３によって媒介される疾患または障害を、予防する、抑制するまたは治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書において定義される通りのペプチドリガンドを投与することを含む、方法が提供される。
【０２９８】
一実施形態では、インテグリンαｖβ３は、哺乳類のインテグリンαｖβ３である。さらなる実施形態では、哺乳類のインテグリンαｖβ３は、ヒトインテグリンαｖβ３である。
【０２９９】
一実施形態では、インテグリンαｖβ３によって媒介される疾患または障害は、骨疾患（骨粗鬆症等）、がんおよび血管新生を伴う疾患から選択される。
【０３００】
さらなる実施形態では、インテグリンαｖβ３によって媒介される疾患または障害は、がんから選択される。
【０３０１】
本明細書において記述される化合物および組成物は、概して、１つまたは複数の酵素の、炭酸アンヒドラーゼ、メタロプロテアーゼ、カルボキシペプチダーゼ、ヒドロラーゼ、キナーゼまたはインテグリン活性の阻害に有用である。
【０３０２】
本発明の方法に従って選択されるポリペプチドリガンドは、ｉｎ  ｖｉｖｏ治療および予防的用途、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ診断用途、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび試薬用途等において用いられ得る。選択されたレベルの特異性を有するリガンドは、交差反応性が望ましい非ヒト動物における試験を伴う用途において、または、ホモログもしくはパラログとの交差反応性を慎重に制御する必要がある診断用途において、有用である。ワクチン用途等の一部の用途では、所定の範囲の抗原に対して免疫応答を導出する能力が、ワクチンを特異的な疾患および病原体に合わせるために活用され得る。
【０３０３】
少なくとも９０から９５％の均質性の実質的に純粋なペプチドリガンドは、哺乳動物への投与に好ましく、９８から９９％またはそれよりも大きい均質性は、とりわけ、哺乳動物がヒトである場合、薬学への使用に最も好ましい。部分的にまたは所望される均質性まで精製したら、選択されたポリペプチドを、診断的にもしくは治療的に（体外でを含む）、またはアッセイ手順、免疫蛍光染色等を開発するおよび実施する際に使用してよい（Lefkovite  and  Pernis,  (1979  and  1981)  Immunological  Methods,  Volumes  I  and  II,  Academic  Press,  NY）。
【０３０４】
ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株においてアッセイされ得る。代替的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３と結合する阻害剤の能力を定量化する。阻害剤結合は、結合の前に阻害剤を放射性標識すること、阻害剤／ＣＡＩＸ、阻害剤／ＭＴ１−ＭＭＰ、阻害剤／ＰＳＭＡ、阻害剤／ＣＤ３８、阻害剤／ＥｐｈＡ２、または阻害剤／αｖβ３複合体を単離すること、および結合した放射性標識の量を決定することによって測定され得る。代替的に、阻害剤結合は、新たな阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合しているＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３とともにインキュベートされる、競合実験を実行することによって決定され得る。ＭＴ１−ＭＭＰ阻害剤をアッセイする際に有用な、代表的なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、Pietraszek  et  al.,  (2014)  FEBS  Letters  588(23),  4319-4324；Cheltsov  et  al.,  (2012)  Cancer  Res.  72(9),  2339-49；およびＷＯ２００９／０９８４５０において記述および開示されているものを含み、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＣＡＩＸ阻害剤をアッセイする際に有用な、代表的なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、Wind  et  al.,  (2011)  Ann  Clin  Biochem.  48(2),  112-120；Gandhi  et  al.,  (2015)  J.  Urology  193(4),  e870-e871；およびＷＯ２００４／００５３４８において記述および開示されているものを含み、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。αｖβ３阻害剤をアッセイする際に有用な、代表的なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、Wang  et  al  (2005)  Bioconjug  Chem  16(3),  729-34において記述および開示されているものを含む。ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例において明記する。
【０３０５】
本明細書において使用される場合、用語「治療（treatment）」、「治療する（treat）」および「治療する（treating）」は、本明細書において記述される通りの疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を、回復させること、軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、治療は、１つまたは複数の症状が発生した後に施され得る。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で施され得る。例えば、治療は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状歴の観点からおよび／または遺伝的もしくは他の感受性因子の観点から）。治療は、例えば、それらの再発を予防するまたは遅延させるために、症状が解消された後に継続されてもよい。
【０３０６】
提供化合物は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３の阻害剤であり、したがって、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２またはαｖβ３の活性に関連する１つまたは複数の障害を治療するために有用である。故に、ある特定の実施形態では、本発明は、ＣＡＩＸ媒介性、ＭＴ１−ＭＭＰ媒介性、ＰＳＭＡ媒介性、ＣＤ３８媒介性、ＥｐｈＡ２媒介性またはαｖβ３媒介性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３０７】
本明細書において使用される場合、用語「ＣＡＩＸ媒介性」、「ＭＴ１−ＭＭＰ媒介性」、「ＰＳＭＡ媒介性」、「ＣＤ３８媒介性」、「ＥｐｈＡ２媒介性」または「αｖβ３媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書において使用される場合、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体が役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体が役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を治療することまたはその重症度を低下させることに関する。
【０３０８】
処置（または阻害）され得るがんの例としては、上皮起源の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌および他の癌腫を含む種々の種類の腺腫および癌腫）、例えば、膀胱および尿路の癌腫、乳房の癌腫、消化管（食道、胃（stomach、gastric）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）の癌腫、肝臓の癌腫（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系の癌腫、膵臓外分泌腺の癌腫、腎臓の癌腫、肺の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞癌および中皮腫）、頭頸部の癌腫（例えば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽頭、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔のがん）、卵巣の癌腫、卵管の癌腫、腹膜の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、陰茎の癌腫、頸部の癌腫、子宮筋層の癌腫、子宮内膜の癌腫、甲状腺の癌腫（例えば、甲状腺濾胞癌）、副腎の癌腫、前立腺の癌腫、皮膚の癌腫および付属器の癌腫（例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）；リンパ球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］等のＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）ならびに骨髄球系の血液悪性腫瘍および関連状態（例えば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増多症候群、骨髄増殖性障害、例えば真性多血症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）を含む、血液悪性腫瘍（すなわち、白血病、リンパ腫）ならびに前悪性血液障害および境界悪性腫瘍の障害；間葉起源の腫瘍、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫等の、軟組織、骨または軟骨の肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経膠腫および神経膠芽細胞腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍およびシュワン細胞腫）；内分泌腫瘍（例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；眼および付属器腫瘍（例えば、網膜芽細胞腫）；胚細胞腫瘍および絨毛性腫瘍（例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛癌）；ならびに小児腫瘍および胎児性腫瘍（例えば、髄芽腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；あるいは、患者を悪性腫瘍に対して感受性のままにしておく、先天性または別様の症候群（例えば、色素性乾皮症）
が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０９】
さらなる実施形態では、がんは、頸部、卵巣、腎臓、食道、肺、乳房および脳のがんから選択される。
【０３１０】
本明細書における用語「予防」への言及は、疾患の誘発前の保護組成物の投与を伴う。「抑制」は、誘発的事象後であるが疾患の臨床的所見前の、組成物の投与を指す。「治療」は、疾患の症状が明白になった後の、保護組成物の投与を伴う。
【０３１１】
疾患から保護するまたは疾患を治療する際にペプチドリガンドの有効性をスクリーニングするために使用され得る、動物モデルシステムが利用可能である。動物モデルシステムの使用は、ヒトおよび動物標的と交差反応して動物モデルの使用を可能にすることができる、ポリペプチドリガンドの開発を可能にする、本発明によって容易になる。
【０３１２】
さらに、本発明は、増殖性疾患の治療用医薬の調製のための、本明細書における定義に従う化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０３１３】
組合せ療法
治療される特定の状態または疾患に応じて、当該状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書において使用される場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患または状態に適切である」として公知である。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、提供される組合せまたはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０３１５】
ある特定の実施形態では、本発明の組合せ療法または薬学的に許容され得るその組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０３１６】
それらの追加の作用物質は、複数回投薬量レジメンの一部として、提供される組合せ療法とは別個に投与されてよい。代替的に、それらの作用物質は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってよい。複数回投薬量レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、順次に、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に、供されてよい。
【０３１７】
本明細書において使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせられた」および関連用語は、本発明に従う治療剤の同時または順次投与を指す。例えば、本発明の組合せは、別の治療剤と、別個の単位剤形で同時にもしくは順次にまたは単一の単位剤形で一緒に、投与されてよい。
【０３１８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として当該治療剤を含む組成物で通常投与されるであろう量を上回らないであろう。好ましくは、現在開示されている組成物中における追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として当該作用物質を含む組成物中に通常存在する量の、約５０％から１００％までの範囲となる。
【０３１９】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤とを含む、組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与されてもよく、または式Ｉの化合物の投与の前もしくは後に投与されてもよい。好適な治療剤については、以下でさらに詳細に記述する。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の、最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間前に投与されてよい。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の、最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間または１８時間後に投与されてよい。
【０３２０】
別の実施形態では、本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、ならびに、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナリング阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤およびそれらの組合せから選択される１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０３２１】
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、ならびに、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナリング阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤およびそれらの組合せから選択される１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０３２２】
別の実施形態では、本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナリング経路阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである（７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ramirez  et  al  "Defining  causative  factors  contributing  in  the  activation  of  hedgehog  signaling  in  diffuse  large  B-cell  lymphoma"  Leuk.  Res.  (2012)）。
【０３２３】
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、ならびに、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナリング阻害剤およびそれらの組合せから選択される１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０３２４】
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、ならびに、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナリング阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤をレナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０３２５】
別の実施形態では、本発明は、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、ならびに、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナリング阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０３２６】
別の実施形態では、本発明は、疾患を治療するまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与することを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ord's  thyroiditis）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン・バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経失調症、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋緊張病、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された臓器または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知である）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリの杯状器官に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、結腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、骨髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞性骨髄腫としても公知である）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター症候群を含む）を含む骨および関節の疾患、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗鬆症、骨がん、骨転移、血栓塞栓性障害、（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎（cholocystitus）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても公知である）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症応答（急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流傷害等）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
【０３２７】
別の実施形態では、本発明は、疾患を治療するまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫性疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊的骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、心血管障害およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
【０３２８】
別の実施形態では、本発明は、疾患を治療するまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含み、疾患が、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、頸部、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、とりわけ、結腸癌または結腸腺腫または頭頸部の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも称される）を含む）、乳癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫または白血病から選択され、疾患が、カウデン症候群、レルミット・ダクロス病およびバナヤン・ゾナナ症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化されている疾患、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息ならびに細菌感染症後に誘発される喘息を含むあらゆる種類または起源の喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難を含む気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、肺気腫、ならびに、他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏症の増悪、急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性または結核性気管支炎を含むがこれらに限定されないあらゆる種類または起源の気管支炎、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症を含む、あらゆる種類または起源の塵肺症（慢性または急性のいずれかにかかわらず、気道閉塞が高頻度で付随し、塵埃の繰り返し吸入によって引き起こされる、肺の炎症性、一般的には職業性の、疾患）、レフラー（Loffler's）症候群、好酸球性、肺炎、寄生虫の（特に後生動物の）侵入（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応によって引き起こされる気道に影響を及ぼす好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑（erythema  multiforma）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、および、自己免疫反応が関係する、または自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む自己免疫成分または病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（granulamatosis）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス（Steven）��ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌眼症（opthalmopathy）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小（minal）変化腎症を含む、ネフローゼ症候群有りおよびなし）、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに、外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素によって引き起こされる神経変性疾患を含む、方法を提供する。
【０３２９】
本発明の方法に従う化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を治療するまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与されてよい。要求される正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、特定の作用物質、その投与方式等に応じて、対象によって変動することになる。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬量単位形態で製剤化される。表現「投薬量単位形態」は、本明細書において使用される場合、治療される患者に適切な、作用物質の物理的に不連続な単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、担当医によって、妥当な医学的判断の範囲内で決められることが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食習慣；投与時間、投与経路、および用いられる具体的な化合物の排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物、ならびに医療技術分野において周知である類似要因を含む、様々な要因によって決まることになる。用語「患者」は、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０３３０】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療されている感染症の重症度に応じて、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴のように）、口腔内に、経口または鼻腔用スプレーとして等で投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を取得するために、１日当たり対象の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇまでの投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口的にまたは非経口的に投与されてよい。
【０３３１】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等のアジュバントを含むこともできる。
【０３３２】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液は、公知の技術に従い、好適な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液のような、非毒性の経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルションであってもよい。許容され得るビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において使用される。
【０３３３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または、使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０３３４】
本発明の化合物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性を持つ結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって遂行され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、これは、今度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代替的に、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって遂行される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤は、化合物を、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロ乳剤に封入することによっても調製される。
【０３３５】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る、坐剤である。
【０３３６】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、ならびに／あるいは、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。
【０３３７】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いられてもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティング等のコーティングおよび外殻を用いて調製することができる。これらは乳白剤を必要に応じて含有してよく、活性原料のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコール等の賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いられてもよい。
【０３３８】
活性化合物は、上記で注記した通りの１つまたは複数の賦形剤を加えた、マイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティング等のコーティングおよび外殻を用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和されてよい。そのような剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の他の錠剤化助剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。これらは乳白剤を必要に応じて含有してよく、活性原料のみを、または優先的に、腸管のある特定の部分において、必要に応じて、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。
【０３３９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝液と要求され得るように混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であるとして企図される。加えて、本発明は、体内への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を、適正な媒質中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収エンハンサーを使用して、皮膚の全体にわたる化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を設けること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０３４０】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料において炭酸アンヒドラーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０３４１】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料においてメタロプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０３４２】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料においてインテグリン活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０３４３】
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的試料において、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０３４４】
用語「生物学的試料」は、本明細書において使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０３４５】
生物学的試料における、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的に有用である。そのような目的の例は、生物学的アッセイを含むがこれに限定されない。
【０３４６】
本発明の別の実施形態は、患者において、炭酸アンヒドラーゼ、メタロプロテアーゼまたはインテグリン活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０３４７】
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、ＣＡＩＸ、ＭＴ１−ＭＭＰ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３８、ＥｐｈＡ２もしくはαｖβ３またはその突然変異体によって媒介される障害を治療するための方法であって、前記患者に、本発明に従う化合物または薬学的に許容され得るその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。そのような障害について、本明細書において詳細に記述する。
【０３４８】
治療される特定の状態または疾患に応じて、当該状態を治療するために通常投与される追加の治療剤が、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用される場合、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患または状態に適切である」として公知である。
【０３４９】
本発明の化合物を、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用してもよい。そのような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスフォスフォネート類；生物学的応答修飾子；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製の１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０等のＨｓｐ９０阻害剤；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン等のキネシン紡錘タンパク質阻害剤；Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１、およびロイコボリン等のＭＥＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、エストロゲン産生、例えば、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を指す。用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むがこれらに限定されない。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で市販されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で市販されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で市販されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で市販されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で市販されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍等のホルモン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
【０３５０】
用語「抗エストロゲン薬」は、本明細書において使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルでアンタゴナイズする化合物を指す。用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むがこれらに限定されない。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で市販されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与され得る。抗エストロゲン薬である化学療法剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍等のエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
【０３５１】
用語「抗アンドロゲン薬」は、本明細書において使用される場合、雄性ホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含むがこれに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」は、本明細書において使用される場合、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含むがこれらに限定されない。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与され得る。
【０３５２】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンならびに巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８を含むがこれらに限定されない。イリノテカンは、例えばそれが市販されているような形態で、例えば商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で投与され得る。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で市販されている。
【０３５３】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）等のリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン等のアントラサイクリン系、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むがこれらに限定されない。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で市販されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで市販されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で市販されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で市販されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で市販されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで市販されている。
【０３５４】
用語「微小管活性剤」は、パクリタキセルおよびドセタキセル等のタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン等のビンカアルカロイド；ジスコデルモリド；コルヒチンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体等を含むがこれらに限定されない、微小管安定化、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で市販されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で市販されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）で市販されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で市販されている。
【０３５５】
用語「アルキル化剤」は、本明細書において使用される場合、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはギリアデル）を含むがこれらに限定されない。シクロフォスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で市販されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で市販されている。
【０３５６】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を保有する、化合物に関する。これは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含むがこれに限定されない。
【０３５７】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビン等のＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセド等の葉酸アンタゴニストを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で市販されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で市販されている。
【０３５８】
用語「プラチン化合物」は、本明細書において使用される場合、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含むがこれらに限定されない。カルボプラチンは、例えばそれが市販されているような形態で、例えば商標Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で投与され得る。オキサリプラチンは、例えばそれが市販されているような形態で、例えば商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で投与され得る。
【０３５９】
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物；あるいはさらなる抗血管新生化合物」は、本明細書において使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけ、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１等、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体等のＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーまたはエフリンＢ４阻害剤の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ｇ）イマチニブ等、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部であるＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけ、イマチニブ等、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および突然変異体の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、ならびにイマチニブもしくはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）等、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体等のそれらの遺伝子融合産物の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリン等のスタウロスポリン誘導体を含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；さらなる化合物の例は、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；アイシス３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン（isochinoline）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）を含む；ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、またはチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７等のチロホスチン、およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体チロシンキナーゼの表皮増殖因子ファミリー（ホモ−またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの突然変異体の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、表皮増殖因子受容体ファミリーの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４等のＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体と結合する、化合物、タンパク質または抗体である；ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦと結合する抗体、ｎ）ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ｏ）ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含むがこれらに限���されない、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ならびに、ｑ）シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含むがこれらに限定されない、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナリング効果を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を含むがこれらに限定されない。
【０３６０】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含むがこれらに限定されないホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリー内の１つまたは複数の酵素に対して阻害活性を有する化合物を含むがこれらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例は、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５およびイデラリシブを含むがこれらに限定されない。
【０３６１】
用語「ＢＴＫ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含むがこれらに限定されないブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物を含むがこれらに限定されない。
【０３６２】
用語「ＳＹＫ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Excellair）、ＰＲＴ−０６２６０７およびフォスタマチニブを含むがこれらに限定されない脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物を含むがこれらに限定されない。
【０３６３】
ＢＴＫ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０において見ることができる。
【０３６４】
ＳＹＫ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６において見ることができる。
【０３６５】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９において見ることができる。
【０３６６】
ＪＡＫ阻害化合物および本発明の化合物と組み合わせたそのような化合物によって治療可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４において見ることができる。
【０３６７】
さらなる抗血管新生化合物は、それらの活性のための別の機序を有する、例えば、タンパク質阻害とも脂質キナーゼ阻害とも無関係な化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０３６８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例は、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０およびＭＬＮ９７０８を含むがこれらに限定されない。
【０３６９】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはオカダ酸もしくはその誘導体等のＣＤＣ２５の阻害剤である。
【０３７０】
細胞分化プロセスを誘発する化合物は、レチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールを含むがこれらに限定されない。
【０３７１】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用される場合、コックス−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むがこれらに限定されない。
【０３７２】
用語「ビスフォスフォネート類」は、本明細書において使用される場合、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むがこれらに限定されない。エチドロン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で市販されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で市販されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で市販されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で市販されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で市販されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で市販されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で市販されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で市販されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８等、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類の標的を阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。
【０３７３】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ヘパリン硫酸分解を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。用語は、ＰＩ−８８を含むがこれに限定されない。用語「生物学的応答修飾子」は、本明細書において使用される場合、リンフォカインまたはインターフェロンを指す。
【０３７４】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓ等の用語「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」は、本明細書において使用される場合、Ｒａｓの発癌活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））等の「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、テロメラーゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、テロメスタチン等のテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
【０３７５】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、本明細書において使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、ベンガミドまたはその誘導体を含むがこれらに限定されない。
【０３７６】
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書において使用される場合、プロテアソームの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１を含むがこれらに限定されない。
【０３７７】
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書において使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタットならびにその経口バイオアベイラブル類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むがこれらに限定されない。
【０３７８】
用語「血液悪性腫瘍の治療において使用される化合物」は、本明細書において使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（arabinofuransylcytosine）（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（bisulfan）；ならびに、未分化リンパ腫キナーゼを、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物である、ＡＬＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【０３７９】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８等のＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する、化合物、タンパク質または抗体である。
【０３８０】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書において使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する；ユビキチンプロテアソーム（proteosome）経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を、分解する、標的とする、減少させるまたは阻害する、化合物を含むがこれらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤等のＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する、化合物、タンパク質または抗体である。
【０３８１】
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書において使用される場合、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むがこれらに限定されない。抗体が意味するのは、それらが所望の生物活性を呈する限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体、および抗体断片である。
【０３８２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、とりわけ、ＡＭＬの治療に使用される療法と組み合わせて使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２等のＡＭＬの治療に有用な他の薬物と組み合わせて投与され得る。
【０３８３】
他の抗白血病化合物は、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体を含む。ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）等のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容され得るその塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容され得るその塩、とりわけ乳酸塩を含むがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５において開示されている化合物を含む。ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書において使用される場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０等のソマトスタチン受容体を、標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞損傷アプローチは、電離放射線等のアプローチを指す。上記および以後で言及される用語「電離放射線」は、電磁線（Ｘ線およびガンマ線等）または粒子（アルファおよびベータ粒子等）のいずれかとして出現する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法において提供されるがこれに限定されず、当該技術分野において公知である。Hellman,  Principles  of  Radiation  Therapy,  Cancer,  in  Principles  and  Practice  of  Oncology,  Devita  et  al.,  Eds.,  4th  Edition,  Vol.  1,  pp.  248-275  (1993)を参照されたい。
【０３８４】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」は、本明細書において使用される場合、ＦＴＹ７２０等のリンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制剤のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」は、フルダラビンおよび／もしくはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせたもの）ならびに／またはペントスタチンを含むがこれらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけ、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３８５】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくは薬学的に許容され得るその塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）コハク酸フタラジン；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ等の抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、マクジェン（Macugon）等のＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンギオザイム（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））等の、化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体も、含まれる。
【０３８６】
光線力学療法は、本明細書において使用される場合、光増感化合物として公知のある特定の化学物質を使用して、がんを治療するまたは予防する療法を指す。光線力学療法の例は、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウム等の化合物による治療を含む。
【０３８７】
血管新生抑制性ステロイドは、本明細書において使用される場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン等の血管新生をブロックするまたは阻害する化合物を指す。
【０３８８】
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾン等の化合物を指す。
【０３８９】
他の化学療法化合物は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾子、好ましくはリンフォカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは種々雑多な化合物または他のもしくは未知の作用機序を持つ化合物を含むがこれらに限定されない。
【０３９０】
コード番号、一般名または商標名によって同定される活性化合物の構造は、標準大要"The  Merck  Index"の現行版から、またはデータベース、例えば国際特許（例えばIMS  World  Publications）から取り出され得る。
【０３９１】
本発明の化合物は、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある特定の実施形態では、提供化合物は、放射線増感剤として、とりわけ、放射線療法に対して乏しい感度を呈する腫瘍の治療に使用され得る。
【０３９２】
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組合せ療法は、固定の組合せの形態をとるか、あるいは、本発明の化合物および１つもしくは複数の他の治療化合物の投与は、交互であるか、または互いに独立して与えられるか、または、固定の組合せおよび１つもしくは複数の他の治療化合物の組合せ投与である。本発明の化合物は、他にまたは加えて、とりわけ、腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらの組合せと組み合わせて投与され得る。長期療法は、上述した通り、他の治療戦略の文脈において、アジュバント療法と同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後の患者の状況を維持するための療法、またはさらには、例えばリスクのある患者における化学予防療法である。
【０３９３】
それらの追加の作用物質は、複数回投薬量レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別個に投与されてよい。代替的に、それらの作用物質は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってよい。複数回投薬量レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、順次に、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に、供されてよい。
【０３９４】
本明細書において使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わせられた」および関連用語は、本発明に従う治療剤の同時または順次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別個の単位剤形で同時にもしくは順次にまたは単一の単位剤形で一緒に、投与されてよい。したがって、本発明は、本発明の化合物と、追加の治療剤と、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む、単一の単位剤形を提供する。
【０３９５】
単一剤形を産生するために担体材料と組み合わせられ得る（上述した通りの追加の治療剤を含む組成物中の）本発明の化合物および追加の治療剤両方の量は、治療される宿主および特定の投与方式に応じて変動するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０３９６】
追加の治療剤を含む組成物において、当該追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物中における追加の治療剤の量は、当該治療剤のみを利用する単剤療法において要求される量未満となる。そのような組成物では、０．０１〜１，０００μｇ／体重ｋｇ／日の間の投薬量の追加の治療剤が投与され得る。
【０３９７】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として当該治療剤を含む組成物中において通常投与されるであろう量を上回らないであろう。好ましくは、現在開示されている組成物中における追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として当該作用物質を含む組成物中において通常存在する量の、約５０％から１００％までの範囲となる。
【実施例】
【０３９８】
例示
以下の実施例において示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、下記の一般的手順に従って調製される。一般的方法は本発明のある特定の化合物の合成を示すが、下記の一般的方法および当業者に公知である他の方法を、本明細書において記述される通り、すべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用することができることが分かるであろう。
【０３９９】
材料および方法
（実施例１）
ペプチド合成−脱離基を持つ分子足場試薬
ペプチド合成は、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造されたシンフォニーペプチド合成装置およびＭｕｌｔｉＳｙｎＴｅｃｈによるＳｙｒｏ  ＩＩ合成装置を使用する、Ｆｍｏｃ化学に基づくものであった。適切な側鎖保護基とともに標準的なＦｍｏｃアミノ酸を用い（Ｓｉｇｍａ、Ｍｅｒｃｋ）、ここで、各場合において適用可能な標準的なカップリング条件を使用し、続いて、標準的な方法論を使用する脱保護を行った。ＨＰＬＣを使用してペプチドを精製し、単離後、脱離基を持つ分子足場試薬でそれらを修飾した。このために、線状ペプチドを、Ｈ２Ｏで最大約３５ｍＬに希釈し、約５００μＬのアセトニトリル中１００ｍＭ分子足場試薬を添加し、５ｍＬのＨ２Ｏ中１Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３で反応を開始した。反応を室温で約３０〜６０分間にわたって進めさせ、反応が完了したら（ＭＡＬＤＩによって判断）凍結乾燥した。凍結乾燥後、反応混合物をＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）にロードした。溶媒（Ｈ２Ｏ、アセトニトリル）を０．１％トリフルオロ酢酸で酸性化した。勾配は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムを使用し、１５〜２０ｍＬ／分の流速で、１５分間で３０〜７０％までのアセトニトリルの範囲であった。所望生成物を含有する純粋な画分をプールし、凍結乾燥し、保管のために−２０℃に保った。
【０４００】
（実施例２）
ペプチド合成−マイケルアクセプターを含有する分子足場試薬
代替的に、ＨＰＬＣを使用してペプチドを精製し、単離後、マイケルアクセプターを含有する分子足場試薬でそれらを修飾した。このために、線状ペプチドを、５０：５０  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで最大約３５ｍＬに希釈し、約５００μＬのアセトニトリル中１００ｍＭのマイケルアクセプターを含有する分子足場試薬を添加し、５ｍＬのＨ２Ｏ中１Ｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３で反応を開始した。反応を室温で約３０〜６０分間にわたって進めさせ、反応が完了したら（ＭＡＬＤＩによって判断）凍結乾燥した。完了したら、１ｍＬのＨ２Ｏ中１Ｍ  Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（Ｓｉｇｍａ）を室温で約６０分間にわたって反応物に添加して、マイケルアクセプターを含有するあらゆる過剰な分子足場試薬をクエンチした。
【０４０１】
凍結乾燥後、修飾されたペプチドを上記の通りに精製しながら、ルナＣ８をＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で置き換え、酸を０．１％トリフルオロ酢酸に変更した。正しい所望生成物を含有する純粋な画分をプールし、凍結乾燥し、保管のために−２０℃に保った。
【０４０２】
すべてのアミノ酸は、別段の注記がない限り、Ｌ−配置で使用した。
【０４０３】
（実施例３）
二環ペプチドのＤＯＴＡ（１，４，７，１０テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）とのコンジュゲーション
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）は、錯化剤であり、これは、放射性同位体（すなわち、Ｌｕ３＋）またはＭＲＩコントラスト剤（すなわち、Ｇｄ３＋）で標識された後に動物モデルにおいて生体内分布研究に使用される構築物を取得するために、二環とコンジュゲートすることができる。ＤＯＴＡの市販のＮ−スクシンイミジルエステルを、二環ペプチドのアミノ基、概してＮ末端アミノ基とカップリングさせる。
【表４】
2020525454.tif 000333
【０４０４】
材料および方法
機器
ＬＣＭＳ
【０４０５】
ＭＡＬＤＩ質量分析計
溶媒および化合物および消耗品
【０４０６】
乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
【０４０７】
ＤＯＴＡ  Ｎ−スクシンイミジルエステル
【０４０８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
【０４０９】
１００ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）ｐＨ９
【０４１０】
完全な手順
乾燥ＤＭＳＯ中の二環ペプチドの２０ｍＭ溶液を調製する。
【０４１１】
乾燥ＤＭＳＯ中のＤＯＴＡ  Ｎ−スクシンイミジルエステルの１００ｍＭ溶液を調製する。Ｎ−スクシンイミジルエステルは、水分感受性であるため、−２０℃の冷凍庫内、デシケーター中、窒素下に保つ。
【０４１２】
ＤＯＴＡ  Ｎ−スクシンイミジルエステル溶液をペプチド溶液に、ペプチドよりも５倍過剰の前者を有するように添加する。得られた反応混合物をよく混合し、壁のいかなる水滴も沈降させる。
【０４１３】
未希釈のＤＩＰＥＡを混合物に、ペプチドよりも２０倍過剰のＤＩＰＥＡを有するように添加する。得られた溶液をよく混合し、壁のいかなる水滴も沈降させる。故に、反応物質のおよその初期濃度は、
二環ペプチド  １５ｍＭ
ＤＯＴＡ  Ｎ−スクシンイミジルエステル  １９ｍＭ
ＤＩＰＥＡ  ３００ｍＭ
である。
【０４１４】
反応混合物を室温で撹拌または振とうし、ＬＣ／ＭＳまたはＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを使用して反応の進行を追跡する。
【０４１５】
反応が完了したら、混合物を１００ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ９でクエンチし、６Ｍグアニジン塩酸塩で１０ｍＬに希釈し、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
【０４１６】
（実施例４）
二環ペプチドの５（６）−カルボキシフルオレセインとのコンジュゲーション
５（６）−カルボキシフルオレセインの市販のＮ−スクシンイミジルエステル（ＣＡＳ番号：９２５５７−８０−７）を、二環ペプチドのアミノ基、概してＮ末端アミノ基とカップリングさせる。
【０４１７】
材料および方法
【０４１８】
機器
ＭＡＬＤＩ質量分析計。
手順
エッペンドルフチューブ内、乾燥ＤＭＳＯ中の二環ペプチドの２０ｍＭ溶液を調製する。エッペンドルフチューブ内、乾燥ＤＭＳＯ中の５（６）−カルボキシフルオレセインＮ−スクシンイミジルエステルの１００ｍＭ溶液を調製する。Ｎ−スクシンイミジルエステルは、水分感受性であるため、−２０℃の冷凍庫内、デシケーター中、窒素下に保つ。５（６）−カルボキシフルオレセインは、光感受性であるため、それおよびそれで標識されたペプチドを琥珀色ガラス製品／プラスチック製品内で取り扱い、光照射を可能な限り低く保つ。蛍光色素溶液をペプチド溶液に、ペプチドよりも５倍過剰の色素を有するように添加する。得られた反応混合物をよく混合し、壁のいかなる水滴も沈降させる。未希釈のＤＩＰＥＡを混合物に、ペプチドよりも２０倍過剰のＤＩＰＥＡを有するように添加する。得られた溶液をよく混合し、壁のいかなる水滴も沈降させる。故に、反応物質のおよその初期濃度は、二環ペプチド（１０ｍＭ）、蛍光色素Ｎ−スクシンイミジルエステル（５０ｍＭ）およびＤＩＰＥＡ（２００ｍＭ）である。反応混合物を室温で撹拌または振とうし、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを使用して反応の進行を追跡する。反応が完了したら、混合物を１００ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ９でクエンチし、混合物を５０ｍＬファルコンチューブに移し、６Ｍグアニジン塩酸塩で１０ｍＬに希釈し、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
【０４１９】
（実施例５）
二環ペプチドのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）蛍光色素とのコンジュゲーション
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）色素は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．によって産生される蛍光色素のファミリーである。これらは、Ｎ−スクシンイミジルエステルとして市販されており、二環ペプチドのアミノ基、概してＮ末端アミノ基とカップリングさせることができる。
【０４２０】
使用したＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｎ−スクシンイミジルエステルは、次の通りである：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８Ｎ−スクシンイミジルエステルおよびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０Ｎ−スクシンイミジルエステル。
【０４２１】
材料および方法
機器
ＭＡＬＤＩ質量分析計。
手順
【０４２２】
エッペンドルフチューブ内、乾燥ＤＭＳＯ中の二環ペプチドの２０ｍＭ溶液を調製する。エッペンドルフチューブ内、乾燥ＤＭＳＯ中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｎ−スクシンイミジルエステルの１５ｍＭ溶液を調製する。Ｎ−スクシンイミジルエステルは、水分感受性であるため、−２０℃の冷凍庫内、デシケーター中、窒素下に保つ。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）色素は、光感受性であるため、それらおよびそれらで標識されたペプチドを琥珀色ガラス製品／プラスチック製品内で取り扱い、光照射を可能な限り低く保つ。蛍光色素溶液をペプチド溶液に、ペプチドよりも２．５倍過剰の色素を有するように添加する。得られた反応混合物をよく混合し、壁のいかなる水滴も沈降させる。未希釈のＤＩＰＥＡを混合物に、ペプチドよりも２０倍過剰のＤＩＰＥＡを有するように添加する。得られた溶液をよく混合し、壁のいかなる水滴も沈降させる。故に、反応物質のおよその初期濃度は、二環ペプチド（５ｍＭ）、蛍光色素Ｎ−スクシンイミジルエステル（１２．５ｍＭ）およびＤＩＰＥＡ（１００ｍＭ）である。反応混合物を室温で撹拌または振とうし、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを使用して反応の進行を追跡する。反応が完了したら、混合物を１００ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ９でクエンチし、混合物を５０ｍＬファルコンチューブに移し、６Ｍグアニジン塩酸塩で１０ｍＬに希釈し、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
【０４２３】
（実施例６）
ＣＡＩＸアッセイ
ヒトＣＡＩＸに対する本発明のペプチドのＣＡＩＸ競合結合アッセイ親和性（Ｋｉ）を、Dubois  et  al.  (2011)  Radiotherapy  and  Oncology  99(3),  424-43において記述されているものに類似する競合蛍光偏光アッセイを使用し、Ａ−（ＣＡＥＣＷＩＤＧＷＶＰＣ）−Ａ−Ｓａｒ６−Ｋ（Ｆｌ）（配列番号７）を蛍光リガンドとして使用して、決定した。
【０４２４】
（実施例７）
ＭＴ１−ＭＭＰとの二環式結合剤の解離速度定数の決定
直接結合蛍光偏光（異方性）アッセイ
直接結合蛍光偏光または異方性アッセイは、一定濃度の蛍光トレーサー（ここでは、研究される蛍光化した二環式ペプチド）を、その結合パートナー（ここでは、ＭＴ１−ＭＭＰヘモペキシンドメイン）で滴定することによって実施される。結合パートナーの濃度が滴定中に増大するにつれて、偏光シグナルは、結合および未結合の材料の比率に比例して変化する。これは、解離速度（Ｋｄ）の決定を定量的に可能にする。アッセイデータは、標準的なリガンド結合方程式を使用して当てはめることができる。
【０４２５】
典型的には、トレーサーの濃度は、理想としてはトレーサー：滴定液対のＫｄをはるかに下回り、選択される濃度は、通常、約１ｎＭまたはそれ未満である。滴定液（結合パートナー）濃度は、０．１ｎＭから最大典型的には５μΜまでで変動する。範囲は、蛍光偏光における最大の変化が観察され得るようなものが選択される。用いられる緩衝液は、０．０１％Ｔｗｅｅｎの存在下、リン酸緩衝生理食塩水である。実験は、黒色３８４ウェル低結合／低容量プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３８２０）中で実行し、蛍光偏光シグナルは、ＢＭＧフェラスターＦＳプレートリーダーを使用して測定した。テキストにおいて言及される蛍光トレーサーは、５，６−カルボキシフルオレセインを使用して蛍光化された二環式ペプチドである。蛍光化（Fluoresceination）は、ペプチドのＮ末端アミノ基上で実施されてよく、これは、サルコシンスペーサー（通常Ｓａｒ１０）によって二環コア配列から分離される。これは、Ｎ末端アミノ基がペプチドに特有のものであれば、Ｆｍｏｃ固相合成中または合成後に（分子足場試薬による環化および精製後に）為され得る。蛍光化は、Ｃ末端上で、通常、第１のＣ末端残基として導入されたリシン上で実施されてもよく、次いで、これは、サルコシンスペーサー（通常Ｓａｒ６）によって二環コア配列から分離される。故に、Ｎ末端トレーサーは、Ｃ末端が蛍光化された構築物のための、Ｆｌｕｏ−Ａｌａ−Ｓａｒ１０−Ａ（二環コア配列）および（二環コア配列）−Ａ−Ｓａｒ６−Ｋ（Ｆｌｕｏ）として記述される分子フォーマットを有することができる。
【０４２６】
実施例において使用した蛍光トレーサーは、Ａ−（１７−６９）−Ａ−Ｓａｒ６−Ｋ（Ｆｌｕｏ）、Ａ−（１７−６９−０７）−Ａ−Ｓａｒ６−Ｋ（Ｆｌｕｏ）およびＡ−（１７−６９−１２）−Ａ−Ｓａｒ６−Ｋ（Ｆｌｕｏ）である。１７−６９蛍光ペプチドの酸性の性質により、それらは、典型的には、濃縮ＤＭＳＯストックとして調製され、ここから、１００ｍＭトリスｐＨ８緩衝液中で希釈物を調製した。
【０４２７】
（実施例８）
蛍光偏光（異方性）を使用する競合アッセイ
ＭＴ１−ＭＭＰヘモペキシンドメイン（ＰＥＸ）に対するそれらの高親和性により、１７−６９−０７および１７−６９−１２の蛍光化した誘導体（それぞれ１７−６９−０７−Ｎ０４０および１７−６９−１２−Ｎ００５として表示される）は、競合実験に使用され得る（検出にＦＰを使用して）。ここでは、ＰＥＸの蛍光ＰＥＸ結合トレーサーとの事前に形成された複合体を、遊離した非蛍光化二環式ペプチドで滴定する。すべての１７−６９ベースのペプチドは、同じ部位で結合することが期待されるため、滴定液は、ＰＥＸから蛍光トレーサーを外すであろう。複合体の解離は、定量的に測定することができ、競合相手（滴定液）の標的タンパク質に対するＫｄを決定することができる。競合方法の利点は、非蛍光化二環式ペプチドの親和性が正確にかつ迅速に決定され得ることである。
【０４２８】
トレーサーの濃度は、通常、Ｋｄまたはそれ未満（ここでは、１ｎＭ）であり、結合タンパク質（ここでは、ＭＴ１−ＭＭＰのヘモペキシン）は、トレーサーの９０％より多くが結合するような１５倍過剰である。その後、非蛍光の競合相手二環式ペプチド（通常、単なる二環コア配列）は、標的タンパク質から蛍光トレーサーを外すように、滴定される。トレーサーの取り換えが測定され、蛍光偏光の低下と関連付けられる。蛍光偏光の低下は、非蛍光の滴定液と結合している標的タンパク質の比率に比例し、故に、滴定液の標的タンパク質に対する親和性の尺度である。
【０４２９】
蛍光トレーサー、滴定液および結合タンパク質の間の均衡を記述する三次方程式の分析的解法に、生データを当てはめる。当てはめは、蛍光トレーサーの標的タンパク質に対する親和性の値を必要とし、これは、直接結合ＦＰ実験（前項を参照）によって別個に決定され得る。曲線当てはめは、シグマプロット１２．０を使用して実施し、Zhi-Xin  Wang  (FEBS  Letters  360  (1995)  1  11-1  14)によって記述されている方程式の適応バージョンを使用した。
【０４３０】
（実施例９）
インテグリンαｖβ３競合結合アッセイ
インテグリンαｖβ３に対する本発明のペプチドの親和性（Ｋｉ）は、Wang  et  al  (2005)  Bioconjug  Chem  16(3),  729-34において記述されているものに類似する競合蛍光偏光アッセイを使用し、配列：ＦＩＴＣ−ＬＣ−ＧＲＧＤＳＰ（配列番号８）を持つ５ｎＭペプチドをリガンドとして使用して、決定した。
【０４３１】
（実施例１０）
Ｉ−２５（パルミトイル化ＭＴ１−ＭＭＰ特異的二環式ペプチド）臓器分布および用量研究
Ｌｕ−１７７による放射性標識のための一般的手順
【０４３２】
標識反応反応物質：
【０４３３】
５０μＬの０．２５Ｍ酢酸Ｎａ緩衝液ｐＨ５．２＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０；
【０４３４】
１０μＬの０．０５Ｍ  ＨＣｌ中［Ｌｕ−１７７］ＬｕＣｌ３；および
【０４３５】
２μＬの希釈ペプチド（２ナノモル）。
【０４３６】
反応混合物を、９８℃で、２、１０、３０、４５分間および５時間にわたってインキュベートした。各時点で加熱を停止し、５μＬの標識反応物を１００μＬの注射緩衝液（０．２５Ｍ酢酸Ｎａ  ｐＨ７＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で希釈し、その後、放射性ＨＰＬＣにおいて分析した。ＴＬＣを並行して行い、放射性ＨＰＬＣの結果を確認した。
【０４３７】
臓器分布研究、一般的方法：臓器分布については、それぞれの用量を、標識反応混合物の注射緩衝液（０．２５Ｍ酢酸Ｎａ  ｐＨ７＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中における希釈によって調製する。１７７Ｌｕ放射性標識ペプチドを、それぞれの細胞株が移植されたｎｕ／ｎｕマウス（マウス１匹当たり５０ｋＢｑ）の尾静脈を介して注射した。注射後の指示された時点で、動物を屠殺した。血液、心臓、肺、脾臓、肝臓、腎臓、筋肉、脳、大腿骨および腫瘍を切除し、ボトル乾燥し、秤量した。放射能を、注射溶液の試料とともにγカウンター（コブラＩＩ；Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ）により測定して、組織１グラム当たりの注射用量パーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）を算出した。
Ｌｕ−１７７による放射性標識のための例示的な手順
【０４３８】
６．７日のｔ１／２を持つγ−およびβ−エミッター１７７ＬｕＣｌ３（ＮＥＺ３０７Ｄ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、０．０４Ｍ  ＨＣｌ中）を、ｉｎ  ｖｉｖｏ生体内分布および内在化研究の両方に使用した。標識反応は、１０μＬの５０ｍＭ  ＨＣｌ中１７７ＬｕＣｌ３（約１０ＭＢｑ）、２μＬの希釈ペプチド（１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから希釈された５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０中１ｍＭ溶液）を、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を補充した５０μＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７に添加することによって実施した。反応混合物を９８℃で１０分間にわたってインキュベートした。放射化学収率（ＲＣＹ）は、Ｌａｔｅｋ  Ｐ４０２（Ｌａｔｅｋ、Ｅｐｐｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＨＩＴＡＣＨＩ可変ＵＶ検出器（吸光度は、２１４および２５４ｎｍで測定した）およびガンマ検出器（Ｂｉｏｓｃａｎ、ＷＡ、ＵＳＡ）を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを使用し、クロモリスＲＰ−１８カラム（１００×４．６ｍｍ；Ｍｅｒｃｋ）を使用して決定した。分析的ＨＰＬＣ実行は、４ｍＬ／分で、線形Ａ（水中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））からＢ（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）勾配（６分間で０％Ｂから１００％Ｂ）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィーを並行して実施して、放射性ＨＰＬＣの結果を確認した。ＲＣＹは、概して９５％を上回っており、故に、標識反応の生産物を適切な緩衝液および要求される場合さらなる未標識ペプチドで直接的に希釈して、その後の実験において使用した。
【０４３９】
臓器分布研究のための例示的な手順
ＨＴ１０８０の５×１０６細胞を、雄６週齢ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の右胴体に皮下接種した。腫瘍を、約２００ｍｍ３の最大サイズまで、およそ１週間にわたって増殖させた。それぞれの用量は、固定分量の５ピコモル１７７Ｌｕ標識ペプチド（およそ５０ｋＢｑ）を、異なる分量の非標識ペプチド（０．２５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ７＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中１ｍＭストック溶液に由来するもの）と、１００μＬの注射緩衝液（０．２５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ７＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で混合することによって調製した。用量および時点当たり３匹の動物を使用した。放射性標識されたペプチド溶液を、尾静脈を介して注射し、続いて、種々の時点で屠殺した。目的の臓器（血液、心臓、肺、脾臓、肝臓、腎臓、筋肉、小腸、脳、ＨＴ１０８０腫瘍）を切除し、ボトル乾燥し、秤量した。放射能は、ガンマカウンターを使用して測定し、％ＩＤ／ｇとして算出した。
【０４４０】
結果：生体分子の脂質化は、循環中における血清アルブミン結合を介して血清半減期を増大させることが公知であり（Di,  L.  (2015)  Strategic  approaches  to  optimizing  peptide  ADME  properties.  AAPS  J  17,  134-43.）、ＭＴ１二環式ペプチドＩ−２３に潜在的な修飾を供与して、長時間曝露を通して腫瘍特異的シグナルをｉｎ  ｖｉｖｏでさらに増大させることができた。パルミトイル化二環式ペプチド誘導体Ｉ−２５を、安定化させたＩ−２３に基づいて生成し、ここで、そのＮ末端を、パルミチン（palmitoic）酸で終端した伸長したサルコシンオリゴマースペーサーで修飾し、ＤＯＴＡで修飾したリシンをサルコシンスペーサー内に置いた。オリゴサルコシンは、その伸長した非球状構造、高い水溶解度および合成の容易さにより、スペーサーとして選択された（Teufel,  D.  P.,  Johnson,  C.  M.,  Lum,  J.  K.,  and  Neuweiler,  H.  (2011)  Backbone-driven  collapse  in  unfolded  protein  chains.  J  Mol  Biol  409,  250-62）。二環式ペプチドおよびそのＭＴ１−ＭＭＰ結合活性が、アルブミン結合パルミチン酸から空間的に十分に分離されていることを確実にするために、スペーサー全長を１５サルコシンに設定した。分子設計は、原理上、アルブミン、脂肪酸修飾放射性標識二環式ペプチドおよびＭＴ１−ＭＭＰの間における三元複合体の形成を可能にするはずである。実際に、ペプチドのＮ末端上の伸長した修飾にかかわらず、Ｉ−２５は、ＭＴ１−ＭＭＰに対するその親和性を保持した（Ｋｄ＝２．２５±０．５ｎＭ）。
【０４４１】
ある範囲の用量レベル（１０、１００、７５０、１０００、５０００ピコモル／マウス；図１）を投与することにより、高い腫瘍対臓器のコントラストのための最適用量を評定するために、注射後４８時間時点を選択して、１７７Ｌｕ標識Ｉ−２５を使用する生体内分布研究を行った。約２６％ＩＤ／ｇの顕著な腫瘍シグナルが７５０〜１０００ピコモル／マウスにおいて観察される。４．５％未満のさらなるシグナルが、脾臓、肝臓および小腸において観察される。
【０４４２】
７５０ｐｍｏｌのＩ−２５の用量が最適であることが見出された。図１に示される通り、７５０ピコモルを注射用量として使用すると、腎臓を除きすべての臓器においてバックグラウンド活性は非常に低く、一方、ＨＴ１０８０異種移植片における腫瘍蓄積は、注射後４８時間であっても極めて高い（２４．１±２．５％ＩＤ／ｇ）。
【０４４３】
（実施例１１）
Ｉ−２３（ＭＴ１−ＭＭＰ特異的なタンパク質分解的に安定化させた二環式ペプチド）  臓器分布および用量研究
非ＰＡおよび安定化させた誘導体Ｉ−２３を産生して、タンパク質分解に対する抵抗性をｉｎ  ｖｉｖｏで増大させた。Ｉ−２３配列は、Ｉ−２３配列が４つの修飾：Ｄ−Ａｌａ１、１ＮＡｌ４、Ｄ−Ａｌａ５およびｔＢｕＧｌｙ１１を含むという点で、１７−６９−０７−Ｎ１４４配列とは異なる。可変分量のＩ−２３および一定分量の１７７Ｌｕ（およそ５０ｋＢｑ／マウス）を使用して、様々な用量を、ＨＴ１０８０異種移植片マウスを使用する生体内分布研究において評定した。生体内分布は、注射後１時間で実施した。
【０４４４】
図２に示される通り、５０から１５０ｐｍｏｌ／マウスの用量が最適であることが見出された。分子１７−６９−０７−Ｎ１４４と比較すると、安定化されたＩ−２３のすべての用量は、図３Ａおよび３Ｂに示される通り、有意に高い腫瘍取り込みを示した。腫瘍取り込みは、５００ピコモルの用量でわずかにブロックされ、５ナノモルのＩ−２３を使用してほぼ完全にブロックされた。
【０４４５】
結果は、分子のタンパク質安定化が、１７−６９−０７−Ｎ１４４と比較したＩ−２３についての腫瘍シグナルにおける改善につながり、分子を分子イメージングに好適なプローブにする（Ｉ−２３についての１時間時点における１２．４％ＩＤ／ｇ、図３）ことを実証するものである。
【０４４６】
（実施例１２）
Ｉ−２４臓器分布および用量研究
Ｉ−２４は、Ｉ−２３およびＳａｒ１０スペーサーを含む。可変分量のＩ−２４および一定分量の１７７Ｌｕ（およそ５０ｋＢｑ／マウス）を使用して、様々な用量を、ＨＴ１０８０異種移植片マウスを使用する生体内分布研究において評定した。生体内分布は、注射後１時間で実施した。
【０４４７】
１５０ｐｍｏｌの用量が最適であることが見出された。腫瘍におけるシグナルは、Ｉ−２３よりもわずかに低いが、非安定化１７−６９−０７−Ｎ１４４よりも有意に大きい（図４）。腫瘍取り込みは、５００ピコモルの用量でわずかにブロックされ、５ナノモルのＩ−２４を使用してほぼ完全にブロックされた。
【０４４８】
これらの研究の結果を、図５および６に示す。
【０４４９】
（実施例１３）
安定化された非ＰＡバリアントの腫瘍取り込みの特異性
Ｉ−２７は、Ｉ−２４のＭＴ１−ＭＭＰ不活性バリアントを表す。Ｉ−２７の臓器分布は、図７に示される通り、腫瘍取り込みが、７．０４±２．８３％ＩＤ／ｇ腫瘍から０．２８±０．０５％ＩＤ／ｇ腫瘍へ、２５分の１に明らかに低減されたことを示した。
【０４５０】
加えて、スペーサーのないＩ−２３、Ｉ−２６および１７−６９−０７−Ｎ２４６の２つの異なる不活性バリアントを、臓器分布において特徴付けた。ここでも、両方の場合において、腫瘍取り込みは、図８に示される通り、結合バリアントＩ−２３と比較して、本質的に存在しないことが示された。
【０４５１】
（実施例１４）
注射後異なる時点におけるＩ−２３の臓器分布
異なる時点におけるＩ−２３分子の分布を実施した。腫瘍局在化は、注射後１時間で有意に減少することが示された。図９に示される通り、注射後２４時間で、腫瘍取り込みは、１２．０２±２．３７％ＩＤ／ｇ（注射後１時間）から１．５４±０．０６％ＩＤ／ｇへ低減される。
【０４５２】
（実施例１５）
Ｉ−２３のＰＥＴイメージング研究
μＰＥＴイメージングのための一般的方法：マウスに麻酔をかけ（２％セボフルラン、Ａｂｂｏｔｔ）、小型動物ＰＥＴスキャナー（Ｉｎｖｅｏｎ  ＰＥＴ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）に入れ、６８Ｇａ標識二環ペプチドを注射した。２０分間の透過スキャン、５０分間の動的スキャンおよび注射後１００から１２０分間の静的スキャンを実施した。中央根の事前補正を適用する空間交互一般化（space  alternating  generalized）期待値最大化法（ＳＡＧＥ、１６サブセット、４反復）を使用して画像を反復して再構築し、標準化取り込み値（ＳＵＶ）画像に変換した。ＲＯＩ（関心領域）技術を使用して定量化を行い、ＳＵＶ平均として表現した。
【０４５３】
Ｇａ−６８による放射性標識のための一般的方法：６８Ｇａ（半減期６８分；β＋８９％；Ｅβ＋最大１．９ＭｅＶ）を、ピロガロール樹脂支持体に基づき、自社６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターから取得した。１ＧＢｑの６８Ｇａを、５．５Ｍ  ＨＣｌを使用して溶離した。活性を、小型アニオン交換体カートリッジ（ＡＧ１Ｘ８、Ｂｉｏｒａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）上で［６８Ｇａ］ＧａＣｌ４−として捕捉した。放射性ガリウムが、最終体積３００μＬの超純水（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中のカートリッジから［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３として溶離した。
【０４５４】
１μＬのＤＭＳＯ中１ｎｍｏｌ二環ペプチドを、５０μＬの０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０および８０μＬの［６８Ｇａ］Ｇａ３＋溶離液（約２００ＭＢｑ）の混合物に添加した。３０％ＮａＯＨを使用して、標識溶液のｐＨを４．２に調整した。反応混合物を９８℃で１０分間にわたってインキュベートした。放射化学収率（ＲＣＹ）は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ；クロモリスＲＰ−１８ｅ、１００×４．６ｍｍ；Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して決定した。分析的ＨＰＬＣ実行は、線形Ａ−Ｂ勾配（６分間で０％Ｂから１００％Ｂ）を使用して４ｍＬ／分の流速で実施した。溶媒Ａは、０．１％ＴＦＡ水溶液からなり、溶媒Ｂは、ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡであった。
【０４５５】
μＰＥＴイメージングのために、標識反応混合物を注射緩衝液（０．２５Ｍ酢酸Ｎａ  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０  ｐＨ７）中で６倍に希釈して、１００μＬの注射緩衝液中１５０ピコモルを取得した。麻酔をかけたマウス（２％セボフルラン、Ａｂｂｏｔｔ）に、１００μＬの６８Ｇａ標識Ｉ−２３（約２５ＭＢｑ）を注射し、小型動物ＰＥＴスキャナー（Ｉｎｖｅｏｎ  ＰＥＴ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）に入れた。イメージングは、注射後６０分で実施し、注射前に１５分間の透過スキャンおよび注射後に６０分間の放射スキャンを含んでいた。中央根の事前補正を適用する空間交互一般化期待値最大化法（ＳＡＧＥ、１６サブセット、４反復）を使用してμＰＥＴイメージングからのスキャンを反復して再構築し、標準化取り込み値（ＳＵＶ）画像に変換した。ＲＯＩ（関心領域）技術を使用して定量化を遂行し、ＳＵＶ平均として表現した。この研究からの結果を、図１０に示す。
【０４５６】
μＰＥＴ画像は、注射後２０分で早くも高いイメージングコントラストをもたらす、異種移植片モデルにおけるＭＭＰ−１４選択的腫瘍取り込みおよび非標的重大臓器からの急速クリアランスを明らかにした。化合物は、未来の臨床ＰＥＴイメージングのための高度に有望な放射性医薬品候補を代表する。
【０４５７】
（実施例１６）
Ｉ−２４のＰＥＴイメージング研究
Ｇａ−６８による放射性標識を、先に記述した通りに行った。標識反応混合物を注射緩衝液（０．２５Ｍ酢酸Ｎａ  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０  ｐＨ７）中で６倍に希釈して、１００μＬの注射緩衝液中１５０ピコモルを取得した。麻酔をかけたマウス（２％セボフルラン、Ａｂｂｏｔｔ）に、１００μＬの６８Ｇａ標識Ｉ−２４（約１９ＭＢｑ）を注射し、小型動物ＰＥＴスキャナー（Ｉｎｖｅｏｎ  ＰＥＴ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）に入れた。イメージングは、注射後６０分で実施し、注射前に１５分間の透過スキャンおよび注射後に６０分間の放射スキャンを含んでいた。中央根の事前補正を適用する空間交互一般化期待値最大化法（ＳＡＧＥ、１６サブセット、４反復）を使用してμＰＥＴイメージングからのスキャンを反復して再構築し、標準化取り込み値（ＳＵＶ）画像に変換した。ＲＯＩ（関心領域）技術を使用して定量化を遂行し、ＳＵＶ平均として表現した。この研究からの結果を、図１１に示す。
【０４５８】
（実施例１７）
不活性バリアント１７−６９−０７−Ｎ２４６と比較した１７−６９−０７−Ｎ１４４のＰＥＴイメージング
Ｇａ−６８による放射性標識を、先に記述した通りに行った。標識反応混合物を注射緩衝液（０．２５Ｍ酢酸Ｎａ  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０  ｐＨ７）中で６倍に希釈して、１００μＬの注射緩衝液中１５０ピコモルを取得した。麻酔をかけたマウス（２％セボフルラン、Ａｂｂｏｔｔ）に、１００μＬの６８Ｇａ標識１７−６９−０７−Ｎ１４４および１７−６９−０７−Ｎ２４６を注射し、小型動物ＰＥＴスキャナー（Ｉｎｖｅｏｎ  ＰＥＴ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）に入れた。イメージングは、注射後６０分で実施し、注射前に１５分間の透過スキャンおよび注射後に６０分間の放射スキャンを含んでいた。中央根の事前補正を適用する空間交互一般化期待値最大化法（ＳＡＧＥ、１６サブセット、４反復）を使用してμＰＥＴイメージングからのスキャンを反復して再構築し、標準化取り込み値（ＳＵＶ）画像に変換した。ＲＯＩ（関心領域）技術を使用して定量化を遂行し、ＳＵＶ平均として表現した。この研究からの結果を、図１２に示す。
【０４５９】
（実施例１８）
異種移植片モデルにおけるＥｐｈＡ２との結合および二環式ペプチド−ＤＯＴＡコンジュゲートの薬物動態を決定する：Ｉ−１７臓器分布および用量研究
可変分量のＩ−１７および一定分量の１７７Ｌｕ（およそ５０ｋＢｑ／マウス）を使用して、様々な用量を、ＨＴ１０８０異種移植片マウスを使用する生体内分布研究において評定した。生体内分布は、注射後１時間で実施した。この研究の結果を、図１３および１４に示す。
【０４６０】
５０から１５０ｐｍｏｌの用量が最適であることが見出された。腫瘍取り込みは、５００ピコモルの用量でわずかにブロックされ、５ナノモルのＩ−１７を使用してほぼ完全にブロックされた。
【０４６１】
（実施例１９）
異なるＥｐｈＡ２バリアント（安定化されたものおよびより高い親和性）の臓器分布
Ｉ−１３からＩ−１５は、ＥｐｈＡ２を標的とするより高い親和性およびより高い安定性のＤＯＴＡ標識二環を代表する。Ｉ−１７は、ＥｐｈＡ２のための安定化された候補様分子を代表する。Ｉ−１８は、ループ１において追加の安定化を、わずかに低い親和性に相当する代償を払って含有する。Ｉ−２８は、Ｉ−１７の不活性バリアントである。
【０４６２】
この研究の結果を、図１５〜１７に示す。
【０４６３】
（実施例２０）
Ｉ−１３およびＩ−１５のμＰＥＴイメージング
Ｇａ−６８による放射性標識を、先に記述した通りに行った。標識反応混合物を注射緩衝液（０．２５Ｍ酢酸Ｎａ  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０  ｐＨ７）中で６倍に希釈して、１００μＬの注射緩衝液中１５０ピコモルを取得した。麻酔をかけたマウス（２％セボフルラン、Ａｂｂｏｔｔ）に、１００μＬの６８Ｇａ標識Ｉ−１３およびＩ−１５を注射し、小型動物ＰＥＴスキャナー（Ｉｎｖｅｏｎ  ＰＥＴ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）に入れた。イメージングは、注射後６０分で実施し、注射前に１５分間の透過スキャンおよび注射後に６０分間の放射スキャンを含んでいた。中央根の事前補正を適用する空間交互一般化期待値最大化法（ＳＡＧＥ、１６サブセット、４反復）を使用してμＰＥＴイメージングからのスキャンを反復して再構築し、標準化取り込み値（ＳＵＶ）画像に変換した。ＲＯＩ（関心領域）技術を使用して定量化を遂行し、ＳＵＶ平均として表現した。
【０４６４】
この研究の結果を、図１８に示す。
【０４６５】
臓器分布（図１５）において既に示されたＩ−１３の高い肝臓取り込みは、ＰＥＴイメージングにおいても確認することができた。Ｉ−１５は、明らかに低減された肝臓取り込みを提示した。腫瘍シグナルは、両方の化合物について極めて高かった。
【０４６６】
（実施例２１）
Ｉ−１９の特異的な細胞取り込みおよび内在化
Ｉ−１９の特異的な細胞取り込みおよび内在化を決定するために、１０５細胞を、インキュベーションの２４時間前に、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングした２４ウェル細胞培養プレート中に播種した。洗浄した後、細胞を、３０ｎＭの放射性標識化合物とともに、３７℃および４℃でそれぞれ４５分間にわたってインキュベートした。特異的な細胞の取り込みは、１００μＭのそれぞれの冷化合物（非ＤＯＴＡ）による競合ブロッキングによって決定した。細胞の取り込みは、１ｍＬの氷冷ＰＢＳで４回洗浄することによって終了した。その後、細胞を、０．５ｍＬのＰＢＳ中グリシン−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ＝２．８）とともに５分間にわたって２回インキュベートして、表面結合画分を除去した。細胞を、１ｍＬの氷冷ＰＢＳで洗浄し、０．３Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を使用して溶解させた。表面結合および内在化した画分をガンマカウンターで測定した。細胞取り込みを、１０６細胞に結合している最初に添加された放射能のパーセント［％ＩＤ／１０６細胞］として算出した。特異的な細胞表面結合が観察され、内在化は観察されなかった。
【０４６７】
これらの結果を、図１９に示す。
【０４６８】
（実施例２２）
異種移植片モデルにおけるＣＤ３８との結合および二環式ペプチド−ＤＯＴＡコンジュゲートの薬物動態を決定する：単量体二環Ｉ−２１を用いる内在化実験
化合物Ｉ−２１をＧａ−６８で標識し、アッセイにおいて３０ｎＭの濃度で使用した。曝露時間は、３７℃で４５分間であった。ブロッキングは、同じ化合物であるが非標識のものを使用して行った（濃度は１１０μＭであった）。
【０４６９】
これらの結果を、図２０および２１に示す。
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態について記述してきたが、本発明者らの基本的な例を改変して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表してきた具体的な実施形態ではなく添付の請求項によって定義されることが分かるであろう。
【０４７０】
（実施例２３）
Ｉ−２５（パルミトイル化ＭＴ１−ＭＭＰ特異的二環式ペプチド）臓器分布および用量研究
実施例１０において記述した通りの例示的な手順を適用して、パルミトイル化二環式ペプチド誘導体Ｉ−２５を、安定化させたＩ−２３に基づいて生成し、ここで、そのＮ末端を、パルミチン酸で終端した伸長したサルコシンオリゴマースペーサーで修飾し、ＤＯＴＡで修飾したリシンをサルコシンスペーサー内に置いた。７５０ピコモル／マウスの最適用量で追加の時点（２、６および２４時間）を調査する臓器分布研究（図２２Ａ）は、注射後２時間で早くも２５．０３±１．６１％ＩＤ／ｇの高い腫瘍蓄積を示す。注射後６時間で、１７７Ｌｕ標識ＢＣＹ−Ｃ５の腫瘍取り込みは３５．８８±１．１１％ＩＤ／ｇの最大に到達したのに対し、バックグラウンド臓器における活性のほとんどは取り除かれた。後の時点で、１７７Ｌｕ標識ＢＣＹ−Ｃ５は、循環からさらに取り除かれ、したがって、極めて高い腫瘍対臓器比（腫瘍の血液に対するシグナル比は、６時間において１９であり、４８時間において９７である）を提示し、この分子を、分子診断イメージングのための魅力的な選択肢にする。
【０４７１】
Ｄ−Ａｌａ５がＬ−Ａｌａ５で置き換えられ、Ｇｌｕ６がＬ−Ａｌａ５で置き換えられている、Ｉ−２５の非ＭＴ１−ＭＭＰ結合「突然変異体」である１７７Ｌｕ標識Ｉ−２９を使用する、生体内分布研究を実施した。この突然変異体は、本質的に、ＭＴ１−ＭＭＰとの相互作用の鍵である側鎖を改変／除去し、不活性対照ペプチドとして役立つ。分子は、本質的に、本明細書において記述されるＩ−２７のパルミトイル化不活性バージョンである。この不活性なパルミトイル化対照ペプチドを、マウス異種移植片腫瘍モデルにおいて評定し、活性Ｉ−２５コンパレーターと、腫瘍取り込みが最大（マウス１匹当たり７５０ピコモル）である６時間時点において比較した。Ｉ−２９について測定された腫瘍取り込みは４．８％であり、これは、活性Ｉ−２５の約８分の１であり（図２２Ｂ）、有意な標的選択的取り込みはパルミトイル化Ｉ−２５において出現しており、Ｉ−２５をｉｎ  ｖｉｖｏでのＭＴ１−ＭＭＰ発現腫瘍のための強力なイメージング試薬にしていることを指し示している。
【図１】
2020525454.tif 000353
【図２】
2020525454.tif 000354
【図３Ａ】
2020525454.tif 000355
【図３Ｂ】
2020525454.tif 000356
【図４】
2020525454.tif 000357
【図５】
2020525454.tif 000358
【図６】
2020525454.tif 000359
【図７】
2020525454.tif 000360
【図８】
2020525454.tif 000361
【図９】
2020525454.tif 000362
【図１０Ａ】
2020525454.tif 000363
【図１０Ｂ】
2020525454.tif 000364
【図１０Ｃ】
2020525454.tif 000365
【図１１】
2020525454.tif 000366
【図１２】
2020525454.tif 000367
【図１３】
2020525454.tif 000368
【図１４】
2020525454.tif 000369
【図１５】
2020525454.tif 000370
【図１６】
2020525454.tif 000371
【図１７】
2020525454.tif 000372
【図１８】
2020525454.tif 000373
【図１９】
2020525454.tif 000374
【図２０】
2020525454.tif 000375
【図２１】
2020525454.tif 000376
【図２２Ａ】
2020525454.tif 000377
【図２２Ｂ】
2020525454.tif 000378
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月28日(2020.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2020525454000001.app
【国際調査報告】
2020525454.tif 000379
2020525454.tif 000380
2020525454.tif 000381