(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、説明おいて提供された意味を有する。2020534266.tif 000039
2020534266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化２７】
2020534266.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ３−１１アルキルを表し、
Ｒ２が、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキルを表し、
あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ、および１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｘが、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
Ｒａが、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇが、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、−ＯＲｃ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１が、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環が、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎが、０〜５を表し、
各ｐが、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑが、独立して、１または２を表す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ３−６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ｎ−プロピルを表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、メチルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ｎ−プロピルを表し、Ｒ２が、メチルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれＨを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｘが、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、またはＯＲｄを表し、Ｒａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｘが、独立して、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｘが、独立して、Ｆまたは−ＯＨを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、０、１、２、または３を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、１〜３を表し、各Ｘが、独立して、Ｆまたは−ＯＨを表し、かつ３位、４位、および５位に位置する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、１〜２を表し、各Ｘが、独立して、Ｆまたは−ＯＨを表し、かつ３位および４位、または３位および５位に位置する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、１を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、Ｆまたは−ＯＨを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、３位または４位に位置する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１を表す場合、Ｘが４位に位置し、かつＦまたは−ＯＨを表す、請求項１〜１１および１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが、１を表す場合、Ｘが３位に位置し、かつＦまたは−ＯＨを表す、請求項１〜１１および１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、式ＩＡの化合物であり、
【化２８】
2020534266.tif 000031
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、請求項１〜１８のいずれか一項で定義されたとおりであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が、それぞれ独立して、ＨまたはＸを表し、Ｘが、請求項１〜１８のいずれか一項で定義されたとおりである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１およびＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、ここでＲａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５が、それぞれＨを表し、かつ
Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、Ｒａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す、請求項１９または請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５が、それぞれＨを表し、かつ
Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＯＨを表す、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５が、それぞれＨを表し、かつ
Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＨを表す、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記式Ｉまたは式ＩＡの化合物が、式ＩＣの化合物であり、
【化２９】
2020534266.tif 000032
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１〜２３のいずれか一項で定義されたとおりである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＨを表し、
Ｒ１が、Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ２が、Ｃ１アルキルを表し、かつ
Ｒ３およびＲ４は、両方ともＨを表す、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、
４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノール
３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノール
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
医薬品で使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物の使用。
【請求項３１】
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、薬学的組成物。
【請求項３３】
前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
【請求項３４】
前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の、使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
【請求項３５】
前記高血糖を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項２７〜３２または３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
【請求項３６】
組み合わせ製品であって、
（ａ）請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物と、
（ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
成分（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項３７】
パーツキットであって、
（ａ）請求項１〜２６のいずれか一項で定義された化合物、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む薬学的組成物と、
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
前記成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
【請求項３８】
請求項１〜２６のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式ＩＩの化合物
【化３０】
2020534266.tif 000033
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびｎが、請求項１〜２６のいずれか一項で定義されたとおりである）と、式ＩＩＩの化合物
【化３１】
2020534266.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＲ２が、請求項１〜２６のいずれか一項で定義されたとおりである）とを、任意に当業者に既知の好適な溶媒の存在下で反応させる工程、
（ｉｉａ）式ＩＶの化合物
【化３２】
2020534266.tif 000035
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、請求項１〜２６のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ１が、ＨまたはＰＧ１を表し、ＰＧ１が、当業者に既知であるような好適な保護基である）と、当業者に既知であるような好適な還元剤とを反応させる工程、
（ｉｉｂ）式ＩＣの化合物について、工程（ｉｉａ）で定義された式ＩＶの化合物（ただし、式中、Ｙ１が、ＰＧ１を表し、ＰＧ１が、当業者に既知であるような好適な保護基である）を、水素または好適な水素供与体の存在下で、および任意に、塩基の存在下および好適な溶媒の存在下で反応させる工程、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、−ＯＨを表す化合物について、式Ｖの化合物
【化３３】
2020534266.tif 000036
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、請求項１〜２６のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ２が、ＨまたはＰＧ２を表し、ＰＧ２が、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、ＰＧ３が、当業者に既知であるような好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩの化合物
【化３４】
2020534266.tif 000037
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、請求項１〜２６のいずれか一項で定義されたとおりであり、Ｙ３が、ＨまたはＰＧ５を表し、ＰＧ５が、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、Ｙ４が、ＨまたはＰＧ６をあらわし、ＰＧ６が、当業者に既知であるような好適な保護基を表し、ＰＧ４が、当業者に既知であるような好適な保護基を表す）を、当業者に既知の条件下で脱保護する工程、
（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物
【化３５】
2020534266.tif 000038
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、請求項１〜２６のいずれか一項で定義されたとおりである）を、当業者に既知の条件下で還元する工程を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物および組成物、ならびに高血糖症および２型糖尿病などの高血糖症を特徴とする障害の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、β２アドレナリン作動性受容体の活性化を介する、２型糖尿病などの状態の治療のための、新規な化合物、組成物および方法に関する。重要なことに、このような化合物は、有意なｃＡＭＰ放出を介するそれらの効果を発揮しないので、有益な副作用プロファイルを有すると考えられる。
【背景技術】
【０００２】
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは議論は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
高血糖症または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中を循環する状態である。治療されない場合、高血糖症は重大な問題となり得、潜在的にケトアシドーシスなどの生命を脅かす状態に発展する可能性がある。例えば、慢性的な高血糖症は、心臓への損傷を引き起こすこともあり、冠動脈性心疾患または心不全の病歴のない対象における心臓発作と死亡とに強く関連する。糖尿病および重度のインスリン抵抗性を含む高血糖症の原因は多岐にわたる。
【０００４】
重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）は、患者が、非常に低いレベルの（または極端な場合には、有意でない）インスリンに対する応答を患っている状態である。ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症および脂肪異栄養症を含む、ＳＩＲを特徴とするいくつかの症候群がある。これらの状態の大部分は、インスリン受容体遺伝子の突然変異のような遺伝的原因を有する。ドナヒュー症候群、ラブソン・メンデンホール症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群の有病率は、１００，０００例中、約５０例の報告事例から１例まで変動することが報告されている。しかしながら、いくつかの疾患は重度で非常にまれであるため、特に世界の途上地域では、多くの患者が死亡する前に診断されない可能性が高い。したがって、これらの症候群を有する患者の正確な数を評価することは困難である。
【０００５】
ＳＩＲを有する患者における高血糖症治療のための現在の標準は、メトホルミンのようなインスリン受容体感受性に影響する薬物を補充した制御食またはインスリン補充である。しかしながら、特にインスリン受容体遺伝子の変異によって引き起こされる障害については、この治療は十分に効果的ではなく、最終的には不成功であることが判明する。
【０００６】
糖尿病は、グルコース恒常性の機能不全を伴う２つの異なる疾患、すなわち１型（またはインスリン依存性糖尿病）および２型（インスリン非依存性糖尿病）を含む。２型糖尿病は世界の４億人以上の人々に影響を及ぼし、その数は急速に増加している。２型糖尿病の合併症には、重度の心血管障害、腎不全、末梢神経障害、失明が含まれ、かつ該疾患の後期には、さらには手足の喪失、最終的には死亡が含まれる。２型糖尿病は、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を特徴とし、現在のところ決定的な治療法はない。今日使用されるほとんどの治療法は、機能不全のインスリンシグナル伝達を改善することか、または肝臓からのグルコース産出を阻害することに焦点を当てているが、それらの治療の多くはいくつかの欠点および副作用を有する。したがって、２型糖尿病を治療するためのインスリン非依存性の新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
【０００７】
２型糖尿病では、インスリンシグナル伝達経路は、脂肪組織および骨格筋などの末梢組織で鈍くなる。２型糖尿病を治療するための方法には、典型的には、生活習慣の変更、ならびにグルコース恒常性を調節するためのインスリン注射または経口薬が含まれる。この疾患の後期段階の２型糖尿病を有する人々は、「ベータ細胞障害」、すなわち、高血糖値に応答して膵臓がインスリンを放出できないという障害を発症する。この疾患の後期段階では、患者はしばしば、糖尿病を管理するために経口薬と組み合わせてインスリン注射を必要とする。さらに、最も一般的な薬物は、インスリン経路のダウンレギュレーションまたは脱感作および／または脂肪組織、肝臓および骨格筋における脂質取り込みの促進を含む副作用を有する。したがって、これらの副作用を含まない２型糖尿病を含む代謝性疾患を治療するための新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
【０００８】
食事後、血糖値の上昇は膵臓からのインスリン放出を刺激する。インスリンは、血糖値の正常化を媒介する。グルコース代謝に対するインスリンの重要な効果は、骨格筋および脂肪細胞へのグルコースの取り込みの促進、および肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加を含む。骨格筋および脂肪細胞は、摂食状態でのインスリン媒介性のグルコース取り込みおよび利用に関与し、グルコース代謝にとって非常に重要な部位となる。
【０００９】
インスリン受容体の下流のシグナル伝達経路は、詳細に理解することが困難であった。要約すると、インスリンによるグルコースの取り込みの制御は、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化を含み、したがってホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰＩＰ３）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ラパマイシンの機序標的、ｍＴＯＲとも呼ばれる）、Ａｋｔ／ＰＫＢ（Ａｋｔ）およびＴＢＣ１Ｄ４（ＡＳ１６０）の刺激を含み、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の細胞膜への転位をもたらす。Ａｋｔ活性化はＧＬＵＴ４転位に必要と考えられる。
【００１０】
骨格筋は哺乳動物の体重の大部分を構成し、全身グルコース処理の最大８５％までを担う全身グルコース代謝の調節に重要な役割を果たすことに留意すべきである。骨格筋におけるグルコース取り込みは、いくつかの細胞内および細胞外シグナルによって調節される。インスリンは最もよく研究された介在物質であるが、他にも存在する。例えば、ＡＭＰ活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は細胞内のエネルギーセンサーとして機能し、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化を増加させることができる。骨格筋がグルコース恒常性に及ぼす大きな影響のために、さらなる機序が存在すると考えられる。２型糖尿病の罹患率の増加に照らして、筋肉細胞におけるグルコース取り込みを増加させる新規なインスリン非依存性機序を見出し、特徴づけることは非常に興味深い。
【００１１】
血糖値はインスリンとカテコールアミンの両方によって調節され得るが、それらは異なる刺激に応答して体内で放出される。インスリンは、血糖値の上昇（例えば、食事後）に応答して放出されるが、エピネフリンおよびノルエピネフリンは、運動、感情およびストレスなどの様々な内的および外的刺激に応答して、ならびに組織恒常性の維持のために、放出される。インスリンは、グルコース取り込み、グリコーゲンおよびトリグリセリド形成を含む成長に関与する多くのプロセスを刺激する同化ホルモンであり、一方、カテコールアミンは主に異化作用を有する。
【００１２】
インスリンおよびカテコールアミンは、通常反対の効果を有するが、これらは骨格筋におけるグルコースの取り込みに関して同様の作用を有することが示されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３７，９，（２００２））。具体的には、カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介してグルコースの取り込みを刺激して、筋肉細胞にエネルギーが豊富な基質を供給することが報告されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４７，４４６，（２００６）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，  Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４６，９０１，（２００５））。したがって、ヒトを含む哺乳動物では、アドレナリン系およびインスリン系は、異なる状況において骨格筋のエネルギー需要を調節するために独立して働き得る可能性がある。インスリンはまた、組織への脂質取り込みの刺激などの望ましくない効果を促進し、例えば肥満につながるいくつかのものを含む多くの同化プロセスを刺激するので、他の手段により、例えば、アドレナリン作動性受容体（ＡＲ）の刺激により、グルコース取り込みを刺激することが可能であれば有益であろう。
【００１３】
全てのＡＲは、細胞膜に位置するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、細胞外Ｎ末端、それに続く７回膜貫通αヘリックス（ＴＭ−１〜ＴＭ−７）、それに連結する３つの細胞内（ＩＬ−１〜ＩＬ−３）および３つの細胞外ループ（ＥＬ−１〜ＥＬ−３）、ならびに最終的な細胞内Ｃ末端を特徴とする。ＡＲには、異なる発現パターンおよび薬理学的プロファイルを有する３つの異なるクラス、α１−、α２−およびβ−ＡＲがある。α１−ＡＲは、α１Ａ、α１Ｂ、およびα１Ｄサブタイプを含むが、α２−ＡＲは、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃに分類される。β−ＡＲもまたサブタイプβ１、β２、およびβ３に分類されるが、そのうちのβ２−ＡＲは、骨格筋細胞における主要なアイソフォームである。ＡＲは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）などの古典的な二次メッセンジャーを介してシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
【００１４】
骨格筋におけるＡＲの下流に生じる多くの影響は、ｃＡＭＰレベル、ＰＬＣ活性およびカルシウムレベルの上昇などの古典的な二次メッセンジャーシグナル伝達に起因すると考えられる。古典的な二次メッセンジャーに関与する刺激は、異なる組織において多くの効果を有する。例えば、上記刺激は、心拍数、血流、肺における気流および肝臓からのグルコースの放出を増大させ、ＡＲの刺激が２型糖尿病治療とみなされるべきである場合、それらは全てが有害であるか、または望ましくない副作用とみなされ得る。古典的なＡＲ作動薬の有害作用は、例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越および血液中のグルコースレベル（肝臓からのグルコース産出）の増加である。したがって、ｃＡＭＰなどのこれらの古典的な二次メッセンジャーを活性化せずにＡＲを活性化して、望ましくない副作用を刺激することなく末梢組織におけるグルコース取り込みを増加することができれば、有益となるだろう。
【００１５】
グルコース取り込みは、ほとんどの細胞へのグルコース取り込みを媒介する促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）を介して主に刺激される。ＧＬＵＴは、濃度勾配下で細胞膜にわたってグルコースおよび／またはフルクトースの輸送を媒介する輸送体タンパク質である。ＧＬＵＴファミリーには、それらの基質特異性および組織発現に依存して、３つのクラス（クラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩ）に分類される、ＧＬＵＴ１〜１４と命名された１４の既知のメンバーがある。ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４は、最も集中的に研究されたアイソフォームであり、ＧＬＵＴ２およびＧＬＵＴ３とともに、（フルクトースも輸送するクラスＩＩとは対照的に）主にグルコースを輸送するクラスＩに属する。ＧＬＵＴ１は、遍在的に発現し、基礎的なグルコース輸送に関与する。ＧＬＵＴ４は、骨格筋、心筋および脂肪組織のような末梢組織においてのみ発現する。ＧＬＵＴ４はまた、例えば、脳、腎臓および肝臓において発現することが報告されている。ＧＬＵＴ４は、インスリン刺激グルコースの取り込みに関与する主要なアイソフォームである。インスリンシグナル伝達がグルコースの取り込みを増加させる機序は、主に細胞内貯蔵から細胞膜へのＧＬＵＴ４転位を介して行われる。ＧＬＵＴ４転位はβ２アドレナリン作動性受容体の刺激によって誘導されることが知られている。
【００１６】
したがって、２型糖尿病のような、哺乳動物におけるグルコース恒常性またはグルコース取り込みの調節不全を伴う状態の治療候補には、細胞膜へのＧＬＵＴ４転位をもたらすβ２アドレナリン作動性受容体の活性化、ならびに全身のグルコース恒常性の正常化につながる骨格筋へのグルコース取り込みの促進が含まれ得る。さらに、治療がｃＡＭＰによるシグナル伝達を伴わない場合、好都合な副作用プロファイルにつながるので有利であろう。
【００１７】
末梢血管障害の治療に使用されている血管拡張薬、４−（２−（ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）フェノールは、はじめ、血糖を上昇させることが判明し、糖尿病および前糖尿病において禁忌であった（Ｕｎｇｅｒ，Ｈ．，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｇｅｓａｍｔｅ  Ｉｎｎｅｒｅ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  ｕｎｄ  Ｉｈｒｅ  Ｇｒｅｎｚｇｅｂｉｅｔｅ，１６，７４２（１９６１）参照）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ここで、本発明者らは、驚くべきことに、β２−アドレナリン作動性受容体にて作動薬として作用する特定のキラルβ−ヒドロキシエチルアミンが、骨格筋におけるグルコース取り込みを増大させることを見出した。
【００１９】
また、本発明者らは、この効果が有意なｃＡＭＰ放出を介して媒介されず、伝統的なβ２アドレナリン作動薬で見られる一般的に記載されている副作用の多く（例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越など）が軽減され得ることを見出した。
【００２０】
医薬におけるそのような化合物の使用は、２型糖尿病などの高血糖値を特徴とする状態（すなわち、高血糖症）の治療のための有望な戦略となる。
【００２１】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物
【化１】
2020534266.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ３−１１アルキルを表し、
Ｒ２は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキルを表し、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ、および１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
Ｒａは、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、−ＯＲｃ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１は、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４〜６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１−３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは０〜５を表し、
各ｐは、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは、独立して、１または２を表し、
かかる化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
【００２２】
疑義を避けるために、当業者は、明細書中での本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、例えば式Ｉの化合物）への言及は、その全ての実施形態および特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴を組み合わせて、さらなる実施形態が形成されてもよいことを理解するだろう。
【００２３】
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２４】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、前記溶媒または前記媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００２５】
言及され得る特定の酸付加塩としては、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート塩、メチル−、ブロモ−、またはクロロ−ベンゼンスルホネート塩、キシレンスルホネート塩、メタンスルホネート塩、エタンスルホネート塩、プロパンスルホネート塩、ヒドロキシエタンスルホネート塩、１−または２−ナフタレンスルホネート塩、または１、５−ナフタレンジスルホネート塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などが含まれる。
【００２６】
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）および無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
【００２７】
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶および部分結晶形を含み、油として存在してもよい。本発明の第１の態様の化合物が結晶および部分結晶形で存在する場合、このような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。本発明の第１の態様の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
【００２８】
本発明の第１の態様の化合物は、二重結合を含んでいてもよく、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明の第１の態様の化合物は、互変異性を示してもよい。全ての互変異性形およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本発明の第１の態様の化合物はまた、２つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望の光学異性体は、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」とを反応させることにより得られてもよく、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）により得られてもよく、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離することにより得られてもよく、あるいは適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより得られてもよく、これらの全ては当業者に知られた全ての条件下で行われる。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される場合、ハロおよび／またはハロゲン基への言及は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（例えば、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ））を意味するであろう。
【００３２】
別記されない限り、本明細書で定義されるＣ１−ｚアルキル基（ｚは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であってもよい（したがって、Ｃ３−ｚ−シクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基は部分的に環状であってもよい。言及され得る部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。そのようなアルキル基は、飽和されていてもよく、または十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２−ＺアルケニルまたはＣ２−Ｚアルキニル基を形成する）。言及され得る特定のアルキル基には、飽和アルキル基が含まれる。
【００３３】
疑義を回避するために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるようにそれらの通常の意味をとるであろう。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素、および硫黄（例えば、酸素、窒素、および硫黄）が含まれる。
【００３４】
疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）基（例えば、シクロアルキル基の文脈で使用する場合）への言及は、そのような環を直鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を意味し、そのような切断の最小数は定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示してもよい）。疑義を避けるために、二環式（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）という用語は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接する原子の間に形成される基を意味してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン基によって連結されている基を意味してもよく、後者の基は架橋されているものを意味してもよい。
【００３５】
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１個以上の水素原子が、水素同位体重水素で置き換えられている化合物も含む。
【００３６】
疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２個以上のＸ基が存在する状況では、それらのＸ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２個以上のＸ基が存在し、それぞれがハロを表す場合、問題となるハロ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、複数のＲａが存在し、それぞれが独立して１個以上のＧ基で置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、各Ｇの同一性は決して相互依存性ではない。
【００３７】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、安定であるものを含むことを認識するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの、有用な純度までの単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
【００３８】
本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態および特定の特徴を単独で、または本明細書で言及される他のいずれかの実施形態および／または特定の特徴と組み合わせて採用することができる（したがって、本明細書に開示されるように、より具体的な実施形態および具体的な特徴を記載する）。
【００３９】
疑義を避けるために、Ｒ１が、Ｒ２よりも多くの炭素原子を含むことを条件とする。したがって、Ｒ２が、Ｃ１−２アルキルを表す場合、Ｒ１は、Ｃ３−１１アルキルを表すであろう。
【００４０】
本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ３−９アルキルを表す。
【００４１】
本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ３−６アルキルを表す。
【００４２】
言及され得る特定のＲ１基には、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、２−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピルを表す。
【００４３】
本発明の第１の態様の他の実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルを表す。
【００４４】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、Ｒ１が、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを表し、かつＲ２が、メチルを表す、本発明の化合物が提供される。なおより特定の実施形態では、Ｒ１が、ｎ−プロピルを表し、かつＲ２が、メチルを表す、本発明の化合物が提供される。
【００４５】
当業者であれば、アルキル基に適用される場合、接頭辞「ｎ−」、「ｓｅｃ−」、および「ｔｅｒｔ−」は、用語「ノルマル」、「二級」、および「三級」を示すことを理解するであろう。「ノルマル」という用語は、分子の残りへの基の結合点が、炭素鎖の末端の炭素原子を介しており、したがって、その炭素原子が他の１つの炭素原子に結合している、直鎖アルキル基を示す。「二級」という用語は、分子の残りのアルキル基への結合点が、炭素鎖の末端に隣接する炭素原子を介しており、したがって、その炭素自体が２つの他の炭素原子に結合していることを示す。「三級」という用語は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合点が、３つの他の炭素原子に結合している炭素原子を介していることを示す。
【００４６】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨまたはＣ１−２アルキル（例えば、メチル）を表す。より特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨを表す。
【００４７】
本発明の化合物のある特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、Ｒａは、１つ以上のＦまたは＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す。
【００４８】
さらなる実施形態では、各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または−ＯＲｄを表してもよく、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、ここでＲｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す。
【００４９】
言及され得る特定の実施形態では、Ｒｄは、Ｈを表す。
【００５０】
より特定の実施形態では、各Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、ここでＲａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキル（例えば、Ｃ１−２アルキル）を表す（例えば、Ｒａは、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３（例えば、−ＣＦ３）を表す）。
【００５１】
さらにより特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す。なおさらなる実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｆまたは−ＯＨ（例えば、Ｆ）を表す。
【００５２】
ある特定の実施形態では、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す。さらなる実施形態において、特に、ｎが０〜２（例えば、１または２、１など）を表す場合、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、または−ＯＨ（例えば、ＣｌまたはＦ）を表す。
【００５３】
本発明の化合物の特定の実施形態では、ｎは、０、１、２、または３（例えば、１または２、例えば、１）を表す。
【００５４】
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、０、１、または２（例えば、０または１）を表す。
【００５５】
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１、２、または３（例えば、１または２）を表す。
【００５６】
本発明の化合物のある特定の実施形態では、ｎは１を表す。
【００５７】
ある特定の実施形態では、ｎが、１〜３を表す場合、各Ｘは、独立して、Ｆまたは−ＯＨを表し、３位、４位、および５位に位置する。
【００５８】
ある特定の実施形態では、ｎが、１〜２を表す場合、各Ｘは、独立して、Ｆまたは−ＯＨ（例えば、Ｆ）を表し、３位および４位に位置するか、または３位および５位に位置する。
【００５９】
さらなる実施形態では、必須ベンゼン環が２位、５位、および６位で置換されていない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６０】
言及され得る、ある特定の実施形態では、ｎが、２以上を表す場合（すなわち、２つ以上のＸ置換基が存在する場合）、１つ以下のＸが、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃおよび−ＯＲｄから選択される基を表してもよい（特に、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈを表す場合）。
【００６１】
特定の実施形態では、
各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＨを表し、
ｎは、１または２（例えば、１）を表し、かつ／あるいは（例えば、かつ）
少なくとも１つの（例えば、１つの）Ｘは、それが結合しているフェニル基の３位にあるか、または４位にある。
【００６２】
本発明の化合物の特定の実施形態には、ｎが、１を表し、かつＸが、Ｆまたは−ＯＨを表すものが含まれる。
【００６３】
本発明の化合物の他の特定の実施形態には、ｎが、１を表し、かつＸが、３位または４位に位置するもの含まれる。
【００６４】
特定の実施形態の例には、
Ｘが、それが結合しているフェニル基上の４位にあるＦまたは−ＯＨ（例えば、−ＯＨ）を表し、かつ
ｎが、１を表すものが含まれる。
【００６５】
特定の実施形態のさらなる例には、
Ｘが、それが結合しているフェニル基上の３位にあるＦまたは−ＯＨ（例えば、−ＯＨ）を表し、かつ
ｎが、１を表すものが含まれる。
【００６６】
例えば、本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、
Ｒ１は、ｎ−プロピルを表し、
Ｒ２は、メチルを表し、
Ｒ３およびＲ３は、Ｈを表し、
ｎは、１を表し、
Ｘは、Ｆまたは−ＯＨを表し、かつ、それが結合しているフェニル基上の４位にある。
【００６７】
本発明の第１の態様の特定の実施形態における代替例では、
Ｒ１は、ｎ−プロピルを表し、
Ｒ２は、メチルを表し、
Ｒ３およびＲ３は、Ｈを表し、
ｎは、１を表し、
Ｘは、Ｆまたは−ＯＨを表し、かつ、それが結合しているフェニル基上の３位にある。
【００６８】
疑義を避けるために、Ｒ１が、ｎ−プロピルを表し、Ｒ２がメチルを表し、Ｒ３およびＲ４がＨを表し、ｎが１を表し、Ｘが−ＯＨであり、かつそれが結合するフェニル基の４位置にある場合、式Ｉの化合物は、下記のように表示され得る。
【化２】
2020534266.tif 000004
【００６９】
本発明の化合物のさらなる特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物であり、
【化３】
2020534266.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりであり（疑義を避けるために、その全ての実施形態を含む）、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＸを表し、Ｘは、本明細書で定義されるとおりである（疑義を避けるために、その全ての実施形態を含む）。
【００７０】
ある特定の実施形態では、
Ｘ１およびＸ５が、それぞれ独立して、Ｈを表し、かつ
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＮＯ２、または−ＯＲｄを表し、ここでＲａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１−４アルキルを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｘ２が、Ｈを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【００７２】
さらなる実施形態では、Ｘ３がまたはＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｘ３がまたはＸ４が、それぞれ独立して、Ｆまたは−ＯＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【００７４】
より特定の実施形態では、Ｘ３が、Ｆまたは−ＯＨを表す、式ＩＡの化合物が提供される。
【００７５】
したがって、さらなる実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５が、それぞれ、Ｈを表し、かつ
Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、−ＣＮ、−ＮＨ２、または−ＯＨを表し、ここでＲａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１−２アルキルを表す（例えば、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２を表してもよい）、式ＩＡの化合物が提供される。
【００７６】
より特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、かつ
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−ＯＨを表す。
【００７７】
より特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、かつ
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨ２、または−ＯＨを表す。
【００７８】
さらにより特定の実施形態では、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５は、それぞれ、Ｈを表し、かつ
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＨを表す。
【００７９】
言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、言及され得る式Ｉの化合物には、
４−（１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノール
３−（１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノール
１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
１−（３−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８０】
本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、１つ以上の追加の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学的および／またはジアステレオ異性を示してもよい。さらに、ある種のこのような光学異性体および／またはジアステレオ異性体は、本明細書に記載のような高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療において有用性の増大を示し得ることが見出された。
【００８１】
本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、当業者に理解されるように、必須−ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ立体）配置であるようなものである。
【００８２】
したがって、特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物であり、
【化４】
2020534266.tif 000006
式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
【００８３】
特定の実施形態では、
ｎが、１を表し、
Ｘが、Ｆまたは−ＯＨを表し、
Ｒ１が、Ｃ３−６アルキル（例えば、ｎ−プロピルなどのＣ３アルキル）を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルなどのＣ１アルキル）を表し、かつ／あるいは（例えば、かつ）
Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨを表す、式ＩＢの化合物が提供される。
【００８４】
より特定の実施形態では、
ｎが、１を表し、
Ｘが、Ｆまたは−ＯＨを表し、フェニル基の３位または４位にあり、
Ｒ１が、Ｃ３−６アルキル（例えば、ｎ−プロピルなどのＣ３アルキル）を表し、
Ｒ２が、Ｃ１−２アルキル（例えば、メチルなどのＣ１アルキル）を表し、かつ／あるいは（例えば、かつ）
Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨを表す、式ＩＢの化合物が提供される。
【００８５】
さらにより特定の一実施形態では、式Ｉの化合物（あるいは式ＩＡまたはＩＢの化合物）は、式ＩＣの化合物であり、
【化５】
2020534266.tif 000007
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載のとおりである（すなわち、本発明の第１の態様に記載されているように、全ての実施形態および特定の特徴、ならびにそれらの組み合わせを含む）。
【００８６】
例えば、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ５が、それぞれＨを表し、
Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、または−ＯＨを表し、
Ｒ１が、Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ２が、Ｃ１アルキルを表し、かつ
Ｒ３およびＲ４が、両方ともＨを表す、式ＩＣの化合物が提供される。
【００８７】
本明細書に記載されているように、言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、言及され得る式ＩＢまたはＩＣの化合物には、
４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノール
３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノール
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００８８】
当業者は、式Ｉの化合物の特定の立体異性体（複数可）への言及が、他の対応する立体異性体（複数可）の実質的な不在下に存在する特定の立体異性体を指すことを理解するであろう。
【００８９】
当業者はまた、式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物として（例えば、必須の−ＯＨ基により置換された炭素の立体化学が未定義の立体配置である場合）、または特定のジアステレオマーとして（例えば、必須の−ＯＨ基により置換された炭素の立体化学が定義された立体配置である場合）存在し得ることも認識するであろう。例えば、言及され得る式Ｉの化合物の特定のジアステレオマー（必須の−ＯＨ基により置換された炭素が（Ｒ）立体配置にある場合）には、（Ｒ、Ｒ）ジアステレオマーおよび（Ｒ、Ｓ）ジアステレオマーが含まれる。これらのジアステレオマーは、互いのエピマーと称されてもよい。
【００９０】
当業者であれば、式Ｉの化合物の特定のジアステレオマーへの言及（例えば、式Ｉの化合物の場合、式ＩＢおよび式ＩＣの化合物により表されるように、必須−ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置である場合）は、他の可能なジアステレオマーの実質的に不在下で存在する特定の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須−ＯＨ基で置換された炭素が（Ｓ）立体配置である場合）を意味し得ることを理解するだろう。
【００９１】
例えば、他のジアステレオマーの実質的に不在下で存在する式ＩＣの化合物への言及は、以下に示すような、対応する化合物の実質的な不在を意味するであろう。
【化６】
2020534266.tif 000008
【００９２】
本明細書で使用される場合、対応する反対のジアステレオマーの実質的な不在への言及は、所望の立体異性体または立体異性体の混合物（例えば、所望のジアステレオマー；必須の−ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置にある、式Ｉの化合物の場合など）が、他の可能なジアステレオマー（例えば、必須の−ＯＨ基で置換された炭素が、（Ｓ）立体配置にあり、かつＲ１およびＲ２基を保有する炭素がいずれかの立体配置にあるか、あるいは必須の−ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置にあり、かつＲ１およびＲ２基を保有する炭素が、（Ｓ）立体配置にある、式Ｉの化合物の場合）に対して、少なくとも８０％（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％など）の純度で存在することを指すであろう。あるいは、このような例において、化合物は、他の立体配置での化合物の実質的な不在下で存在することが示されてもよく、これは、関連する立体配置の化合物が、少なくとも９０％（少なくとも９５％、少なくとも９８％、または特に少なくとも９９％、例えば、少なくとも９９．９％）のジアステレオマー過剰で存在する（すなわち、ジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物の過剰として表される）ことを示し得る。
【００９３】
疑義を避けるために、定義された位置に特定の立体化学を有するものとして言及された化合物（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須−ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置にある場合）は、１つ以上の他の位置に立体化学を有してもよく、したがって、それらの位置での立体化学に関連するエナンチオマーまたはジアステレオマーのさらなる混合物として存在してもよい。
【００９４】
医薬用途
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
【００９５】
したがって、本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための、上に定義された本発明の第１の態様の化合物（すなわち、全ての実施形態およびそれらの特定の特徴を含むが、本発明の第１の態様で定義された化合物）が提供される。
【００９６】
疑義を避けるために、本発明の第１の態様で定義された化合物への言及には、式Ｉの化合物（そのすべての実施形態を含む）およびその薬学的に許容される塩への言及が含まれる。
【００９７】
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に特に有用であり得る。
【００９８】
したがって、本発明の第３の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、上記で定義した本発明の第１の態様の化合物が提供される。
【００９９】
本発明の代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１０１】
疑義を避けるために、本明細書で使用する「高血糖症」という用語は、過剰量のグルコースがその症状を患っている対象の血漿中を循環している状態を意味することが、当業者に理解されよう。特に、前記用語は、約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い（例えば、約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い、例えば、約１５ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い）血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）を意味してもよいが、前記用語は、また、長期間（例えば、２４時間超、例えば、４８時間超など）、約７ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）も意味してもよい。
【０１０２】
当業者は、特定の状態の「治療」（または同様に、その状態を治療すること）についての言及は、医学分野におけるそれらの通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、２型糖尿病の場合、この用語は、血糖値の低下を達成することを意味してもよい。特定の実施形態では、高血糖症または高血糖症を特徴とする症状を治療する場合、この用語は、血糖値の低下を達成すること（例えば、約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／ｍＬ〜約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬの範囲のレベルに）、例えば、約７．５ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約７．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに）、または約６ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約６．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに））を意味してもよい。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体を指す。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療は哺乳動物（例えば、ヒト）において行われる。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を意味し得る。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）であってもよい。
【０１０５】
本発明の第１の態様の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有してもよいが、かかる活性を有しないこともある、本発明の化合物のある種の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が、存在または調製されてもよく、それらは、非経口的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成してもよい。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、プロドラッグについての言及は、経腸または非経口投与（例えば経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の第１の態様の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０７】
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。特に、本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療に有用であり、この用語は、（本明細書に記載されているように）当業者によって容易に理解されよう。
【０１０８】
特定の一実施形態では、治療は、高血糖症を特徴とする障害（状態または疾患として言及されてもよい）の治療である。
【０１０９】
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、２型糖尿病の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
【０１１０】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、障害は、２型糖尿病であり、例えば、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人型ケトーシス性（ｋｅｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｎｅ）糖尿病、成人型潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、および妊娠糖尿病からなる群より選択されるサブタイプの２型糖尿病である。
【０１１１】
さらなる特定の実施形態では、２型糖尿病の治療は、非肥満患者で行われる。
【０１１２】
疑義を避けるために、当業者は、３０を超える体格指数（ＢＭＩ）を有する患者が肥満であると考えられることを理解するであろう。
【０１１３】
特定の実施形態では、治療は、２型糖尿病を発症する危険性のある患者における高血糖症の治療であってもよく、この状態は前糖尿病と定義され得る。したがって、本発明の化合物は、２型糖尿病の予防に（例えば、前糖尿病を患っている患者において）有用であり得る。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、予防（および同様に、予防すること）という用語は、疾患または障害の予防への言及を含む（逆もまた同様である）。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、防止（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または健康な対象）が状態を発症する可能性の低下（例えば、少なくとも１０％の減少、少なくとも２０％、３０％、または４０％の減少、例えば、少なくとも５０％の減少）を達成することを意味してもよい。
【０１１５】
より特定の実施形態では、２型糖尿病は、重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）を示す患者を特徴とする。
【０１１６】
さらなる実施形態では、治療は、１型糖尿病を有する患者の高血糖症の治療であってもよい。したがって、本発明の化合物は、１型糖尿病の高血糖症の治療に有用であってもよい。
【０１１７】
当業者は、本発明の化合物が、嚢胞性線維症を有する患者のような、インスリン産生の障害を有する患者における高血糖症を治療するのに有用であってもよいことを理解するであろう。したがって、さらなる実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、嚢胞性線維症関連糖尿病である。
【０１１８】
言及され得る特定の実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、重篤なインスリン抵抗性（ＳＩＲ）である（またはそれを特徴とする）が、典型的に対象が正常なインスリン産生を有するか、またはいくつかの場合には、増大したインスリン産生を有するが、インスリン感受性が有意に低下している障害を意味することが、当業者に理解され得る。特定の場合では、このような患者は、非肥満（例えば、健康的な体重であるもの）であってもよい。したがって、特定の実施形態では、このような治療は、肥満であると定義されていない患者（例えば、健康的な体重であると定義されている患者）において行われる。
【０１１９】
例えば、ＳＩＲは、患者において、該患者の絶食時インスリンが＞１５０ｐｍｏｌ／Ｌ、および／またはグルコース耐性試験におけるピークインスリンが＞１，５００ｐｍｏｌ／Ｌであることに基づいて、特に、ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２を有する個人において（この患者はあるいは正常な耐糖能を有してもよい）、同定されてもよい。
【０１２０】
より具体的には、ＳＩＲは、インスリン受容体の機能における欠陥（例えば、遺伝子欠損）に起因してもよい、インスリンの存在に対して有意な応答を有しない患者を特徴とし得る。
【０１２１】
ＳＩＲを特徴とし得る特定の障害は、ラブソン・メンデンホール症群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ−ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、ならびに脂肪異栄養症を含む。
【０１２２】
ＳＩＲを特徴とし得るより具体的な障害には、ドナヒュー症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群が含まれ、さらにより具体的には、ラブソン・メンデンホール症候群が含まれる。
【０１２３】
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、２型糖尿病の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている２型糖尿病の治療に有用な１個以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
【０１２４】
特に、本発明の化合物を用いた治療は、（例えば、治療されている患者において）、１つ以上の（例えば、１つの）さらなる化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて、実施されてもよく、この組み合わされる化合物は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強するものであり、
これらの全ては本明細書中、以下に記載されている。
【０１２５】
代替的な実施形態では、本発明の第１の態様の化合物（すなわち、本発明の化合物）は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用であり得る。
【０１２６】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓におけるトリグリセリドの形での過度の脂肪蓄積（脂肪症）として定義される（組織学的に肝細胞の５％超の蓄積として指定される）状態である。これは、先進国において、最も一般的な肝障害であり（例えば、米国の成人の約３０％が罹患している）、ほとんどの患者は、無症候性である。未治療のまま放置すると、状態が次第に悪化し、最終的に肝硬変に至ることがある。ＮＡＦＬＤは、肥満患者において特に一般的であり、約８０％がこの疾患を有すると考えられる。
【０１２７】
ＮＡＦＬＤ患者のサブグループ（例えば、米国の成人の２〜５％）は、過剰な脂肪の蓄積に加えて、肝細胞の損傷および炎症を示す。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として示されるこの状態は、実質的にアルコール性脂肪性肝炎と組織学的に区別できない。ＮＡＦＬＤで見られる単純な脂肪症は、短期の罹患率または死亡率の増加と直接相関していないが、この状態からＮＡＳＨへの進行は、肝硬変、肝不全、および肝細胞癌のリスクを劇的に増加させる。実際、ＮＡＳＨは現在、先進国の肝硬変（原因不明の肝硬変を含む）の主な原因の１つであると考えられている。
【０１２８】
ＮＡＳＨの正確な原因はまだ解明されておらず、全ての患者で同じとは限らない。インスリン抵抗性、肥満、およびメタボリックシンドローム（２型糖尿病、インスリン抵抗性、中枢性（トルン）肥満、高脂血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、高トリグリセリド血症、および高血圧に関連する疾患が含まれる）と最も密接に関連している。しかしながら、これらの状態の全ての患者がＮＡＳＨを有しているわけではなく、ＮＡＳＨの全ての患者がこれらの状態の１つに罹患しているわけでもない。それにもかかわらず、ＮＡＳＨは肝硬変、肝不全、および肝細胞癌に繋がる潜在的に致命的な状態であることを考えると、効果的な治療が明らかに必要である。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
【０１３０】
トリグリセリド脂肪が肝細胞に蓄積するプロセスは、脂肪症（すなわち、肝臓脂肪症）と呼ばれる。当業者は、「脂肪変性」という用語が、細胞内の脂肪（すなわち脂質）の異常な保持を包含することを理解するであろう。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、脂肪変性を特徴とする脂肪性肝疾患の治療または予防である。
【０１３１】
脂肪変性の間、過剰な脂質が小胞に蓄積し、これが細胞の細胞質に置き換わる。時間が経つにつれて、小胞は核を歪めるほど大きく成長する可能性があり、その状態は大胞性脂肪変性として知られている。それ以外の場合には、状態は微小胞性脂肪症と呼ばれる場合がある。脂肪変性は、軽度の場合にはほとんど無害であるが、肝臓に脂肪が大量に蓄積すると、重大な健康上の問題を引き起こす可能性がある。脂肪変性に関連する危険因子には、真性糖尿病、タンパク質栄養不良、高血圧、肥満、無酸素症、睡眠時無呼吸症、および細胞内の毒素の存在が挙げられる。
【０１３２】
本明細書に記載されるように、脂肪性肝疾患は、アルコールまたはメタボリックシンドローム（例えば、糖尿病、高血圧、肥満、または脂質異常症）と最も一般的に関連している。したがって、根本的な原因に応じて、脂肪性肝疾患はアルコール関連脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と診断される場合がある。
【０１３３】
アルコールに関連しない脂肪性肝疾患に関連する特定の疾患または状態には、糖尿病、高血圧、肥満、脂質異常症、無ベータリポタンパク血症、グリコーゲン蓄積症、ウェーバークリスチャン病、妊娠の急性脂肪肝、および脂肪異栄養症などの代謝状態が挙げられる。脂肪性肝疾患に関連するその他の非アルコール関連因子には、栄養失調、完全非経口栄養、重度の体重減少、再摂食症候群、空腸バイパス、胃バイパス、多嚢胞性卵巣症候群、および憩室症が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物は、アルコール関連ではない脂肪性肝疾患と呼ばれることがあるＮＡＦＬＤの治療または予防に特に有用であることが判明した。「アルコール関連ではない」脂肪性肝疾患は、患者のアルコール消費が主要な原因因子とみなされない場合に診断され得る。脂肪性肝疾患を「アルコール関連ではない」と診断するための典型的な閾値は、女性被験者では２０ｇ未満、男性被験者では３０ｇ未満である。
【０１３５】
治療せずに放置した場合、脂肪肝疾患に罹患している対象は、肝臓の炎症（肝炎）を経験し始める可能性がある。この炎症の考えられる原因の１つは、肝臓細胞の膜への脂質過酸化損傷であり得ると仮定されている。脂肪肝の炎症は多くの重篤な状態を引き起こす可能性があるため、炎症が起こる前に脂肪性肝疾患を治療または予防することが望ましい。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、炎症に関連するＮＡＦＬＤのものである。
【０１３６】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）はＮＡＦＬＤの最も攻撃的な形態であり、過剰な脂肪蓄積（脂肪変性）が肝臓の炎症を伴う状態である。進行すると、ＮＡＳＨは肝臓の瘢痕組織の発達（線維症）を引き起こし、最終的に肝硬変を引き起こす。上記のように、本発明の化合物は、特に肝臓の炎症を伴う場合、ＮＡＦＬＤの治療または予防に有用であることが判明した。本発明の化合物は、当然、ＮＡＳＨの治療または予防にも有用であるということになる。したがって、本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、治療または予防は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のためのものである。
【０１３７】
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、本明細書に記載される脂肪性肝疾患の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている脂肪性肝疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
【０１３８】
特に、本発明の化合物を用いた治療は、（例えば、治療されている患者において）、肝臓の脂肪（例えば、トリグリセリド）のレベルを減少させることができる１つ以上の（例えば、１つの）さらなる化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて、実施されてもよい。
【０１３９】
脂肪性肝疾患の治療への言及は、肝細胞の治療上有意な脂肪（例えば、トリグリセリドレベル）の減少の達成（例えば、少なくとも５重量％の減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、またはさらには２５％の減少）。
【０１４０】
薬学的組成物
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物は、医薬品として有用である。このような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
【０１４１】
本発明の第４の態様では、本発明の第１の態様で定義された化合物（すなわち、本発明の化合物）と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体とを含む、薬学的組成物が提供される。
【０１４２】
当業者であれば、特定の用途のためである本発明の第１の態様の化合物（ならびに同様に、本発明の化合物に関する使用および使用方法）への本明細書における言及は、本明細書に記載される本発明の化合物を含む薬学的組成物に適用されてもよいことを理解するであろう。
【０１４３】
本発明の第５の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療に用いるための、本発明の第１の態様で定義した化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１４４】
本発明の代替の第５の態様では、本明細書で定義される非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防で使用するための薬学的組成物が提供される。
【０１４５】
当業者は、本発明の第１の態様の化合物が、全身および／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用してもよいことを理解するであろう。
【０１４６】
当業者は、本発明の第１〜第５の態様に記載された化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与され得ることを理解するであろう。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物を含み得る。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物は局所投与用に製剤化され得る。
【０１４７】
したがって、本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
【０１４８】
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の好適な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と、混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
【０１４９】
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の好適なビヒクルと一緒に、１つ以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物、したがって、本発明の第２および第３の態様の化合物、ならびに任意に追加の治療剤）を収容するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を含有してもよい。
【０１５０】
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の好適なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
【０１５１】
経口投与のための液体製剤は、化合物（複数可）、ならびに砂糖または糖アルコールからなる製剤の残り、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物を収容する、シロップまたは懸濁液、例えば、溶液または懸濁液の形態で、調製されてもよい。所望であれば、そのような液体調製物は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤は、使用前に好適な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
【０１５２】
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に好適な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
【０１５３】
当業者は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を、様々な用量で（例えば、上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は、当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的および局所的投薬量（ならびに皮下投薬量、但し、これらの投薬量は相対的により低くてもよい）は、約０．０１μｇ／ｋｇ体重／日（μｇ／ｋｇ／日）〜約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよく、好ましくは、約０．０１〜約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１〜約５．０μｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物での治療は、約０．０１μｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ〜約５００ｍｇ、または１μｇ〜約１００ｍｇ（例えば約２０μｇ〜約８０ｍｇ）の有効成分（複数可）を典型的に収容する製剤の投与を含んでいてもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１〜約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、このような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含んでいてもよく、または１日総投薬量を、１日２回、３回または４回の分割用量で（例えば、本明細書で記載の用量に関連して、１日２回、例えば、１日２回、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇの用量で、または、１日２回、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇまたは４０μｇの用量で）投与してもよい。
【０１５４】
いずれの場合でも、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も好適な実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されるべき症状の種類および重篤度、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答によって様々である可能性が高い。上述の投与量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【０１５５】
上記のように、当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加／他の）治療をさらに（すなわち、組み合わせて）含んでもよいことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるように、２型糖尿病など）の治療のための他の手段と、例えば、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるような、２型糖尿病など）の治療に有用な１種以上の他の治療薬での治療と、組み合わされてもよい。
【０１５６】
本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的組成物は、１種以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含んでもよい。
【０１５７】
より具体的な実施形態では、１種以上のさらなる治療剤は、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルバタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド．グリピジド（グルコトール）、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリコピラミド、グリメプリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリミプリム、ＪＢ２５３またはＪＢ５５８）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ）およびトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ））、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、ドゥトグリプチンおよびオマリグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、およびエルツグリフロジン）、ならびにグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体などの、当業者に既知の２型糖尿病の治療のための薬剤である。
【０１５８】
当業者であれば、治療剤の組み合わせは、組み合わせ製品として記載されてもよく、および／またはパーツキットとして提供されてもよいことを理解するであろう。
【０１５９】
本発明の第６の一態様では、
（Ａ）本発明の第１の態様で定義した化合物と、
（Ｂ）１種以上の追加の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
【０１６０】
本発明の第７の一態様では、
（ａ）本発明の第１の（または第２および／もしくは第３の）態様で定義される化合物（またはそれを含む薬学的組成物）あるいは本発明の第４または第５の態様で定義される薬学的組成物と、
（ｂ）１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合された１種以上の他の治療剤と、を含むパーツキットが提供され、
成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される。
【０１６１】
特定の実施形態（例えば、本発明の第６および第７の態様の）において、さらなる治療剤は、当業者に知られているように（例えば、本明細書に記載されているもの）、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用な治療剤である。
【０１６２】
例えば、本発明の第４〜第７の態様の特定の実施形態では、追加の治療剤は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強することができる、薬剤であり、
上記の薬剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販されているそのような治療剤（例えば、欧州または米国での販売許可のような１地域以上における販売許可の対象である薬剤）を含む。
【０１６３】
当業者であれば、血糖値を低下させることができる治療剤への言及は、関連する化合物での治療前の血糖値と比較して、その血液レベルを少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％）低下させることができる化合物を意味してもよいことを理解するであろう。
【０１６４】
本発明の第６および第７の態様の代替的な実施形態では、追加の治療剤は、当業者によって容易に特定され、特に、市販のそのような治療薬が含まれる、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨなど）の治療または予防のための薬剤（例えば、欧州または米国の販売承認などの、１つ以上の地域での販売承認の対象となる薬剤）である。
【０１６５】
化合物／組成物の調製
本明細書で定義される薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製することができる。
【０１６６】
したがって、本発明のさらなる態様では、上に定義された薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、上に定義された本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。
【０１６７】
本発明のさらなる態様では、本明細書にて上記で定義した組み合わせ製品またはパーツキットの調製方法であって、本明細書中にて上記で定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、血糖症または血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用である他の治療剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを関連付けることを含む方法が、提供される。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
【０１６９】
したがって、２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、上に定義されたパーツキットを調製するためのプロセスに関して、該パーツキットの２つの成分が、
（ｉ）別々の製剤（すなわち、互いに独立して）として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい、ということを含める。
【０１７０】
本発明の第１の態様で定義される化合物（すなわち、本発明の化合物）は、以下に提供される実施例に記載されるような、当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。
【０１７１】
例えば、本発明の第１の態様において定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法が提供され（これは、例えば、本発明の第２の態様において定義される化合物の調製に利用されてもよい）、この方法は、以下を含む。
（ｉ）式ＩＩの化合物
【化７】
2020534266.tif 000009
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、本明細書の上記で定義したとおりである）と、式ＩＩＩの化合物
【化８】
2020534266.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の上記で定義したとおりである）との、任意に当業者に既知の好適な溶媒の存在下での反応、
（ｉｉａ）式ＩＶの化合物
【化９】
2020534266.tif 000011
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書の上記で定義のとおりであり、Ｙ１は、ＨまたはＰＧ１を表し、ここでＰＧ１は、当業者に既知である適切な保護基である（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたは−ＳＯ２ＣＨ３）と、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４などの当業者に既知である適切な還元剤との、または好適な触媒の存在下での水素化による反応、
（ｉｉｂ）式ＩＢの化合物（および同様に、式ＩＣの化合物）のための、好適な触媒（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンと［ＲＵ（シメン）Ｃｌ２］２）との錯体）の存在下、水素または好適な水素供与体（ギ酸など）の存在下、および任意に塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、および好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下での、本明細書に上記で定義したものであるが、式中、Ｙ１が、ＰＧ１を表し、ＰＧ１が、当業者に知られている好適な保護基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ）である、式ＩＶの化合物の反応、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、−ＯＨを表す化合物について、式Ｖの化合物
【化１０】
2020534266.tif 000012
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４ならびに＊は、本明細書に上記で定義されるとおりであり、Ｙ２は、ＨまたはＰＧ２を表し、ここでＰＧ２は、当業者に既知の好適な保護基を表し、ＰＧ３は、当業者に既知の好適な保護基（例えば、ベンジルまたはアルキル、例えば、メチル）を表す）の、当業者に周知の条件下（例えば、ベンジルの場合、水素および好適な触媒または好適な酸の存在下、メチルのようなアルキルの場合、ＢＢｒ３、ＨＢｒ、またはアルキルスルフィドの存在下）での脱保護、
（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩの化合物
【化１１】
2020534266.tif 000013
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書に上記で定義されるとおりであり、Ｙ３は、ＨまたはＰＧ５を表し、ここでＰＧ５は、当業者に既知の好適な保護基を表し、Ｙ４は、ＨまたはＰＧ６を表し、ここでＰＧ６は、当業者に既知の好適な保護基を表し、ＰＧ４は、当業者に既知の好適な保護基を表す（例えば、カルバメート保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）およびアミド保護基（例えば、アセチルおよびベンゾイル））の、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、好適な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）での脱保護、（ＰＧ４、ＰＧ５（存在する場合）およびＰＧ６（存在する場合）は、それぞれ同じ保護基を表してもよく、したがって、単一セットの条件下で脱保護されてもよい）、
（ｖ）少なくとも１つのＸが存在し、かつ、ＮＨ２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物
【化１２】
2020534266.tif 000014
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および＊は、本明細書に上記で定義したとおりである）の、当業者に既知の条件下（例えば、水素ガスおよび当業者に既知であるような好適な触媒（例えば、Ｐｄ−Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル）、酸性媒体（例えば、ＡｃＯＨ）中のＦｅまたはＺｎ、ホウ化水素と共に好適な触媒（例えば、ＮａＢＨ４およびラネーニッケル）、または例えば、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ３、ＳｍＩ２などの薬剤を使用する水素化などの水素化による）還元。
【０１７２】
当業者であれば、必須−ＯＨおよび／または−ＮＨＲ１基などの特定の官能基は、反応中に１回以上保護（および脱保護）する必要があってもよく、このような保護（および脱保護）は、当業者に既知の技法を用いて実施されてもよいことを理解するだろう。
【０１７３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、市販されているか、文献中にて知られているか、または本明細書に記載の方法と同様にしてか、または慣用的な合成法により、適切な試薬および反応条件を使用して、利用可能な出発材料（例えば、適切に置換されたベンズアルデヒド、スチレンまたは臭化フェナシル（または塩化フェナシルなど））から、標準的な技法に従って、得られてもよい。これに関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。使用されてもよいさらなる参考文献には、”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
【０１７４】
本明細書に上記で定義された置換基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、当業者に周知の方法により、式Ｉの化合物の調製のための上記方法の間または後に、１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
【０１７５】
そのような化合物は、それらの反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、当業者に周知の慣用的技法を用いて精製されてもよい。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意の精製（例えば、式ＩまたはＩＡの化合物の単離および任意の精製）を含んでもよい。
【０１７６】
当業者であれば、本明細書に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する好適な出発物質を反応させることによって、追加の特定の立体化学を有する式Ｉの化合物（例えば、式ＩＢおよびＩＣの化合物）が提供されてもよいことを理解するであろう。
【０１７７】
例えば、式ＩＢおよびＩＣの化合物は、本明細書に記載の上記の工程において、工程（ｉ）または工程（ｉｉｉ）に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する化合物を反応させることによって、提供されてもよい。
【０１７８】
さらに、当業者であれば、必要な立体化学を有する好適な出発物質（例えば、式ＩＩおよびＶの好適な化合物、ここで、必須酸素で置換された炭素は、式ＩＢの化合物およびＩＣの調製に必要とされるように、（Ｒ）立体配置である）が、本明細書に記載の上記の工程（ｉｉｂ）に記載の方法と同様にして調製されてもよいことを理解するであろう。
【０１７９】
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
【０１８０】
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技法に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類および合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。
【０１８１】
本明細書に記載の化合物（特に、本発明の第１の、ならびにしたがって、第２および第３の態様で定義された化合物）は、前述した症状において使用するためであるかに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、および／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、および／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有する、という利点を有してもよい。特に、このような化合物は、それらがより有効であり、および／またはインビボで有利な特性を示すという利点を有してもよい。
【０１８２】
理論に束縛される意図はないが、本明細書に記載の化合物は、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増大を可能にする、β２−アドレナリン作動性受容体の強力な作動薬であると考えられる。
【０１８３】
加えて、本明細書に記載の化合物は、ｃＡＭＰ産生を誘導しない（または最小の効果だけを有する）、β２−アドレナリン作動性受容体の作動薬であると考えられている。このことは、他の治療により生じ得るものより低いレベルの副作用を伴って、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増加を可能にする、と考えられている。さらに、本明細書に記載の化合物を、血糖値を低下させることができる治療剤（複数可）と組み合わせることは、有効な併用療法を提供すると考えられる。
【実施例】
【０１８４】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１８５】
別記しない限り、化学製品および試薬は、商業的供給元から入手し、受け取った状態で使用した。水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、窒素またはアルゴンの正圧下で、オーブンまたはフレーム乾燥ガラス器具内で行った。
【０１８６】
略語
本明細書で使用される省略形は、当業者に知られているだろう。特に、以下の省略形が本明細書で使用されてもよい。
ＡｃＯＨ    酢酸
ａｑ        水性
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ｄｅ        ジアステレオマー過剰
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
ｈ          時間
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ    メタノール
Ｐｄ−Ｃ    パラジウム炭素
ｒｔ        室温
【０１８７】
実施例化合物
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である（与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび／または文脈から明らかでない限り）。
【０１８８】
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である（与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび／または文脈から明らかでない限り）。
【０１８９】
実施例１：４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノールアセテート
【化１３】
2020534266.tif 000015
（ａ）４−ベンジルオキシアセトフェノン
【化１４】
2020534266.tif 000016
Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（１８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（３．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、臭化ベンジル（３．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間加熱還流し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、副題化合物（６．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、約１００％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１９０】
（ｂ）４−ベンジルオキシフェナシルブロミド
【化１５】
2020534266.tif 000017
三臭化ピリジニウム（９．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−アセトフェノン（６．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。室温で３時間後、混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液の濃縮およびヘキサン／ＥｔＯＡｃからの残渣の結晶化により、副題化合物を得た（６．４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、７８％）。
【０１９１】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）カルバメート
【化１６】
2020534266.tif 000018
ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−ペンチル−２−アミン臭化水素酸塩（１．２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で滴加した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェナシルブロミド（１．１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、−２０℃で１５分かけて添加した。混合物を、−２０℃で２時間攪拌し、この温度で６０時間保持した。Ｂｏｃ２Ｏ（４．１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．６０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０１９２】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）カルバメート
【化１７】
2020534266.tif 000019
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）−（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、２ｍＬ）を室温で２４時間攪拌し、追加の部分の触媒（２０ｍｇ）とギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、０．２５ｍＬ）とを添加した。この手順を２４時間間隔でさらに５回繰り返した（触媒の総量１２０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、総反応時間７日）。水（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣにより精製して、副題化合物（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、ｄｅ＞９９％、８３％）を得た。
【０１９３】
（ｅ）（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
【化１８】
2020534266.tif 000020
水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．４３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）カルバメート（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を密封チューブ内で１００℃で４０時間加熱し、冷却させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（０．１３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９４】
（ｆ）４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノールアセテート
【化１９】
2020534266.tif 000021
（Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン２−イル）アミノ）エタン−１−オール（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ−Ｃ（８５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、室温で１．５時間９気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を少量の水に取り、セライトで濾過し、濾液を約１ｍＬに濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ｄｅ＞９９％、５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９５】
実施例２：４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノールヘミスルフェート
【化２０】
2020534266.tif 000022
硫酸（水溶液、０．１Ｍ、０．８５ｍＬ）を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の実施例１の酢酸塩の溶液（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を濃縮し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させた。残渣をトルエン（２ｍＬ）で処理し、濃縮した。手順を繰り返し、残渣をＥｔ２Ｏで処理し、濃縮し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、表題化合物（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９６】
実施例３：３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノールアセテート
【化２１】
2020534266.tif 000023
表題化合物を、実施例１の手順に従って、工程（ｂ）で３−ベンジルオキシ−アセトフェノンを使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９７】
実施例４：３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エチル）フェノールヘミスルフェート
【化２２】
2020534266.tif 000024
表題化合物を、実施例３に従って、実施例２からのアセテートを使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．２２（ｍ、３Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９８】
実施例５：（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
【化２３】
2020534266.tif 000025
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）カルバメート
【化２４】
2020534266.tif 000026
ＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍＬ）中の４−フルオロフェナシルブロミド（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて２−アミノペンタン（３０１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＢｏｃ２（１．２６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。クロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（５２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０１９９】
（ｂ）（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
【化２５】
2020534266.tif 000027
実施例１の工程（ｄ）の手順を使用し、続いて実施例１の工程（ｅ）の手順に従ってクロマトグラフィー分離および加水分解を行うことにより、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．２８（ｍ、４Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２００】
実施例６：（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（（（Ｒ）−ペンタン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール
【化２６】
2020534266.tif 000028
表題化合物を、実施例５に従って、３−フルオロフェナシルブロミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３−０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【０２０１】
生物学的実施例
Ｌ６−筋芽細胞を、１０％  ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５０Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充した、４．５ｇ／ｌ  グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて、増殖させた。細胞を、２４ウェルプレートに、１×１０５細胞／ｍｌで播種した。９０％コンフルエンスに達した後、細胞を２％ＦＢＳを含む培地中で７日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。
【０２０２】
生物学的実施例１：グルコース取り込み
分化したＬ６−筋管を、０，５％の脂肪酸不含ＢＳＡを含む培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を１×１０−５にした。１時間４０分後、細胞を、温かいグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、追加部分の作動薬をグルコース不含培地に加えた。２０分後、細胞を、５０ｎＭの３Ｈ−２−デオキシ−グルコースにさらに１０分間暴露した後、氷冷のグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、次いで、６０℃で１時間、０．２ＭのＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物をシンチレーション緩衝液（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ  Ｓａｆｅ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と混合し、放射能をβ−カウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２８００ＴＲ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプレナリンの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５〜５０％の場合、＋＋で示され、５０〜２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、−で示される。
【０２０３】
生物学的実施例２：細胞内ｃＡＭＰレベルの測定
分化した細胞を、一晩血清飢餓状態にし、刺激緩衝液（１％のＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｍＭのＩＢＭＸで補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中で１５分間、最終濃度１ｘ１０−５の作動薬で刺激した。次いで、培地を吸引し、反応を終了させるために、１００μＬの９５％ＥｔＯＨを２４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一晩−２０℃に維持した。ＥｔＯＨを蒸発させておき、５００μＬの溶解バッファ（１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０，３％  Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．４）を各ウェルに加え、その後、８０℃で３０分間放置し、次いで−２０℃で保持した。アルファスクリーンｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６７６０６３５Ｄ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルを検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプレナリンの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５〜５０％の場合、＋＋で示され、５０〜２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、−で示される。
【０２０４】
生物学的実施例１および２に記載のアッセイを用いて、以下の結果を得た。
【表１】
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【国際調査報告】
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