(57)【要約】癌患者の治療に使用するための（a）プログラム死1（Programmed Death-1；PD-1）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはプログラム死L1（PD-L1）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）インターロイキン-2（IL-2）が開示され、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間、維持される。
2020509090.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌患者の治療に使用するための（a）プログラム死1（Programmed Death-1；PD-1）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはプログラム死L1（PD-L1）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）インターロイキン-2（IL-2）であって、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間、維持される。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、好ましくは1日に少なくとも6時間、好ましくは1日に少なくとも7時間、特に1日に少なくとも8時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間、維持される。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、連続少なくとも6日間、好ましくは少なくとも7日間、特に少なくとも8日間、維持される。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、前記患者の体温はIL-2の投与によって制御される。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、治療は解熱剤、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の投与を含まない。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、IL-2は、100.000〜1.000.00単位/kg体重、好ましくは400.000〜720.000単位/kg体重の連続投与により投与される。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、各抗体は0.05〜1mg/kg体重、好ましくは0.1〜0.8mg/kg体重、特に0.3〜0.5mg/kg体重の範囲の用量で少なくとも週に1回、好ましくは少なくとも週に2回、少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間、特に少なくとも4週間投与される。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、シクロホスファミドが前記患者にさらに、好ましくは100〜500mg/m2の量、特に200〜400mg/m2の量で投与される。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、タウロリジンが前記患者にさらに投与される。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、投与されるIL-2の全量が4,000万〜7,000万単位IL-2/週の範囲である。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、投与されるIL-2の全量が2,000万〜2億5,000万単位IL-2/週、好ましくは4,000万〜2億単位IL-2/週、より好ましくは5,000万〜1億単位IL-2/週、特に6,000万〜8,000万単位IL-2/週である。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、IL-2は、患者の体温を39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に1日に少なくとも5時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間維持するのに十分な量で患者に投与される。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、IL-2は、患者の体温が39.5〜41.0℃の間の（最高）温度に少なくとも1日に1回到達し、好ましくは40℃を超える温度に少なくとも1日に1回達するのに十分な量で患者に投与される。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、IL-2は、この低用量のIL-2治療により、患者の体温を少なくとも5時間、好ましくは少なくとも6時間、より好ましくは少なくとも7時間、特に少なくとも8時間、各5日間、39.5℃を超える温度で維持するのに十分な量で患者に投与される。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、IL-2は、1、2、3または4週間、好ましくは1または2週間、特に1週間投与される。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、IL-2は、1日投与量が500万〜5,000万単位、好ましくは1,000万〜3,000万単位で投与される。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、最初の日に4,000万〜1億単位のIL-2が投与される。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）IL-2であって、ここで、1日目に4,000万〜1億単位のIL-2が投与され、2日目に2,000万〜5,000万単位のIL-2が投与され、3日目、4日目および5日目に1,000万〜3,000万単位のIL-2が投与される。
【請求項１９】
癌患者に使用するためのチェックポイント阻害剤であって、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間、維持される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫チェックポイント阻害剤での癌患者の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、宿主の全体的な免疫抑制に関連している。悪性腫瘍による免疫抑制効果は、さまざまな免疫チェックポイントを遮断することで回避でき、免疫刺激に有利なように免疫バランスを傾けさせ、癌細胞に対して細胞傷害効果を浴びせることができる。免疫チェックポイントタンパク質：細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）およびプログラム死1（PD-1）、プログラム死リガンド1（PD-L1）に対するヒト抗体は、進行性黒色腫および非小細胞肺癌およびその他の悪性腫瘍において治療効果を示している。免疫チェックポイント遮断抗体は、自己に対する耐性の低下と、癌細胞を認識して排除する免疫能力の強化に導く。クラスとして、これらの薬剤にはエフェクター免疫細胞の自己と非自己を区別する能力の低下による免疫関連の有害事象がある(Wolchokら、N. Eng. J. Med. 369 (2013), 122-133; Callahanら、Front. Oncol. 4 (2015), article 385; Dasら、J. Immunol. 194 (2015, 950-959; Khanら、J. Oncology (2015); article ID 847383; Naidooら、Ann. Oncol. 26 (2015), 2375-2391)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、このタイプの免疫療法の大幅な改善にもかかわらず、特にこのようなチェックポイント阻害剤（ＣＩ）療法に関連する有効性/安全性の問題および（自己）免疫関連の副作用に関して、この療法に関連する重大な問題が依然として存在する。
【０００４】
本発明の主な目的は、ＣＩに基づく癌患者のための新規で改善された療法、特により高い有効性および／またはより低い副作用を伴う療法を提供することである。本発明の第２の目的は、現在確立されている治療計画よりもはるかに安価で効果的な免疫療法を提供することである（チェックポイント阻害剤は2022年までに300億ドル以上の市場になると予想される）。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、癌患者の治療に使用するための（a）プログラム死1（Programmed Death-1；PD-1）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分および/またはプログラム死L1（PD-L1）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合タンパク質部分；（b）細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分；および（c）インターロイキン-2（IL-2）に関し、ここで、患者の体芯温度（body core temperature）は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間、維持される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１Ａは、症例1の癌患者の体芯温度を示す。図１Ｂおよび１Ｃは、免疫療法前（0ヶ月目）の内視鏡検査を示しており、前潰瘍性（exulcerated）進行T4食道癌を示す。図１Ｄおよび１Ｅは、完全な寛解を実証する本発明による免疫療法（2ヶ月目）後の内視鏡検査を示す。
【図２】図２は、症例2の癌患者の体芯温度を示す。
【図３】図３は、症例3の癌患者の体芯温度を示す。
【図４】図４Ａ〜図４Ｄは、例示的な連続した4日間の症例4の癌患者の体芯温度を示す。図４Ｅ〜Ｊは、完全な寛解を示す本発明による治療後の頭蓋骨（Ｅ、Ｆ）、腹部／骨盤（Ｇ、Ｈ）および胸部（Ｉ、Ｊ）の写真（治療前／後）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、PD-1/PD-L1阻害剤（好ましくはPD-1/PD-L1抗体またはそのPD-1/PD-L1結合部分）およびCTLA-4阻害剤（好ましくはCTLA-4抗体またはそのCTLA-4結合部分）をIL-2と一緒に、好ましくは現在適用されている用量（例えば、Wolchokら、2015を参照）よりも低い用量で患者に投与されるＣＩ療法を提供し、ここで、IL-2投与には解熱剤（投与リーフレットで必要とされる）は使用されず、患者は制御された有意な発熱を起こすことができる（すなわち、39.0℃以上、好ましくは39.5℃以上で少なくとも5時間、少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間連続で）。
【０００８】
癌患者の発熱の誘発をターゲットとする提示された概念と発明は、130年前にWilliam Coleyから始まった癌の免疫療法の概念を現代的に適応させたものであり（Kleefら、Neuroimmunomodulation. 2001; 9(2):55-64.総説）、それは本発明により現代の免疫療法に驚くべき効果で適応された。
【０００９】
ＣＩ療法は過去にIL-2を適用していたが(Kleefら、ASCO (2016), Abstract 166013 (Kleefら、J. Clin. Oncol. 34 (2016): e33111); Wolchokら、2015; Khanら、2015)、発熱は主に全身または13.56MHz変調高周波（例えば、Oncotherm、Synchrothermなど）の局所温熱装置によって誘発された。そのような方法は、癌患者の化学療法および放射線療法に関連して適用される。そのような高体温療法は首尾よく適用されたが（そして、本発明による基本的な発熱治療に加えて、本発明による方法でさらに好ましく適用される）、本発明による方法および治療は、より長い時間（1つだけの高周波治療の代わりに少なくとも4日、好ましくは少なくとも5日、または適時に分離された複数の高周波治療の連続）でより強い発熱誘導（少なくとも-5時間、好ましくは少なくとも1日に6時間、より好ましくは1日に少なくとも7時間、特に1日に少なくとも8時間）を少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間連続で患者に処することにより、有意に良好な成功を示した。また、患者の状態が許せば、1日により長い発熱持続時間（少なくとも10時間または少なくとも12時間）を維持することも可能であるが、患者は発熱周期(fever circles)から回復する必要があるため、そのようなより長い周期がさらなる利益を得るか未だ実証されておらず、実用的な欠点もある。したがって、発熱治療はまた、治療前および治療中の患者の個々の状態を考慮に入れ、本発明の境界線内で最適化されるべきである。
【００１０】
毎日の発熱誘発は、少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間連続して行う必要がある。また、少なくとも連続6日間、好ましくは少なくとも連続7日間、特に少なくとも連続8日間（たとえば、9、10、11、または12日間連続）、1日につき(per diem)少なくとも39.0℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の誘導を行うことも可能である。
【００１１】
本発明によれば、患者を少なくとも39.0℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度レベル、すなわち有効な時間範囲で少なくとも1日1回高熱に保つことが本発明による結果を達成するには重要である。より低い温度またはより短い持続時間（例えば、2または3日のみ）は、本発明の効力を達成しないであろう。高熱（41.0℃まで）は原則として排除されないが、患者が発熱によって生命を脅かすような状態に置かれないように注意する必要がある。これが、好ましくは39.0℃から40.5℃の所定範囲が本発明のリスク／有効性に関してバランスの取れた範囲であることを示した理由である。
【００１２】
本発明による発熱は、好ましくは、目標とする温度範囲を達成するような方法でIL-2を投与することにより患者に課される。したがって、患者は発熱に関して「IL-2滴定」（IL-2 titrated）される、すなわち、発熱は単にIL-2の投与量によって誘導および制御されるが、IL-2併用薬として通常必要とされる発熱抑制剤（解熱剤）（IL-2療法の直前の併用薬として標準の解熱療法（特にNSAID療法）を推奨する市販のIL-2製品PROLEUKINR（アルデスロイキン）の製品リーフレットを参照；また、Dutcherら、J. Immunother. Cancer 2 (2014), 26を参照）の同時投与は行われない。本発明の好ましい実施形態によれば、患者の体温は、IL-2の投与によって制御される（「IL-2発熱滴定」(IL-2 fever titration)；「IL-2誘発発熱」(IL-2 induced fever)）。
【００１３】
本発明は、特にＣＩ療法に関連して、通常推奨されるよりも少ない用量でIL-2治療を適用することが好ましい：通常のIL-2投与は、合計で5億単位を超えるIL-2/週を全体的に適用するのに対し、本発明で投与されるIL-2の全量は、好ましくは4,000万〜7,000万単位IL-2/週の範囲、特に4,500万〜6,000万単位IL-2の範囲である。そのような低用量IL-2治療の他の好ましい範囲は、2,000万〜2億5,000万単位IL-2/週、好ましくは4,000万〜2億単位IL-2/週、より好ましくは5,000万〜1億単位IL-2/週、特に6,000万〜8,000万単位IL-2/週（またはこれらの境界線で定義されたいずれの範囲にても）である。
【００１４】
適切なしかし生命を脅かすほどではない患者の発熱温度、すなわち39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度を維持するのに十分な量のIL-2を1日に少なくとも5時間、少なくとも4日、好ましくは少なくとも5日間連続で投与することが特に好ましい。図1A、2および3の発熱曲線に従った、またはそれに類似した発熱の展開を得るために、すなわち、39.5〜41.0℃の間の（最高）温度に少なくとも1日に1回到達し、好ましくは40℃を超える温度に少なくとも1日に1回達するように、IL-2を投与することが好ましい。この低用量のIL-2治療により、患者の発熱は少なくとも5時間、好ましくは少なくとも6時間、より好ましくは少なくとも7時間、特に少なくとも8時間、各4日間、好ましくは少なくとも5日間、39.5℃を超える温度で維持すべきである。「週」は通常、週の所定の日（例えば、月曜日）から翌週の同じ日までの治療期間である。通常、治療計画は月曜日に始まり、金曜日まで延長される（すなわち、4日間、好ましくは5日間の連続した就業日であるが、しばしば臨床状況に依存し、最終日は介入後のモニタリングに確保する）。しかしながら、別のやり方として（そして実際的な理由で）、「4日間、好ましくは少なくとも5日間の連続した日」における治療を「4日間、好ましくは少なくとも5日間の連続した就業日」に行うべく（すなわち、土曜日および日曜日の治療を除く）、週末を考慮して本発明を実施することもできる。これは、大抵の治療計画、特に腫瘍治療の実践で一般的である。したがって、「週」の期間は7日間であるが、治療は通常、週の就業日、すなわち、土曜日と日曜日を除くすべての日にのみ行われる。したがって、治療「週」は通常、薬剤（例えばIL-2）が投与される4日、好ましくは少なくとも5日を含む；しかしながら、「毎週」投与のために本明細書で開示されるIL-2の量は、この期間/投与に応じたものである（すなわち、7日間の時間範囲での4日間、好ましくは少なくとも5日間の投与）。本発明は、4日間、好ましくは少なくとも5日間に少なくとも1回適用することができる。しかし、必要に応じて治療週を繰り返すこともできる。これは、最初の治療週の後に、さらに4日、好ましくは5日の連続治療日が続いてもよいことを意味する。場合によっては、2つの治療週の間に間隔、例えば、特定の患者の腫瘍疾患の発症にもよるが、1、2、3または4週間、さらには1、2、3または4か月の間隔を見越してもよい。したがって、本発明のIL-2治療は、1、2、3または4週間、好ましくは1または2週間、特に1週間投与することができる。
【００１５】
通常、IL-2用量は、単位/m2スキームに従って、すなわち体表面積（BSA）に応じて投与される。したがって、各患者には特定の治療計画がある。BSAを計算または決定するには、主に体重と身長に応じていくつかの方法がある。疑わしい場合、本発明に適用される適切なBSA式はデュボア式である。平均して、男性患者のBSAは1.9m2、女性患者のBSAは1.6m2である。
【００１６】
したがって、特に1日投与量を一定に保つ必要がある場合、IL-2の１日投与量は500万〜5,000万単位、好ましくは1,000万〜3,000万単位であり得る。本発明による他の治療計画は、異なる治療計画、例えば、高投与量で開始して次回はより低い投与量とすることを適用する。例えば、最初の日に4,000万〜1億単位のIL-2を投与し、翌日にはそのような用量の半分または4分の1だけを投与することができる。別の例として、1日目に4,000万〜1億単位のIL-2を投与し、2日目に2,000万〜5,000万単位のIL-2を投与し、3日目、4日目および5日目に1,000万〜3,000万単位のIL-2を投与してよい。好ましい実施形態によれば、特に本発明による発熱の初期誘導として、IL-2は、100.000〜1.000.00単位/kg体重、好ましくは400.000〜720.000単位/kg体重の連続投与により投与される。次の繰り返される発熱サイクルは、患者の反応に応じて、より少ないIL-2用量で保護（「滴定」）することができる。
【００１７】
したがって、本発明によるIL-2投与の過程で解熱薬を省くか、少なくともそのような投薬を減らして、所望の温度範囲での発熱を妨げないことが好ましい。したがって、本発明の好ましい実施形態は、解熱剤、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の投与を含まない治療を含む。
【００１８】
本発明によるCI療法は、任意の適切なCTLA-4/（PD-1/PD-L1）阻害剤の組合せによって実施することができる。そのような阻害剤は、本分野で広く利用可能である。
【００１９】
例えば、WO2013/173223A1は、PD-1/PD-L1およびCTLA-4に特異的な（および阻害する）抗体(“Abs”)を開示している(例えば、US8,008,449B2およびUS7,943,743B2をも参照)。
【００２０】
好ましい抗PD-1/PD-L1 HuMAbは、以下の特徴の1つ以上を示す：（a）Biacoreバイオセンサーシステムを使用した表面プラズモン共鳴によって決定されるように、1×10-7M以下のKDでヒトPD-1に結合する；（b）ヒトCD28、CTLA-4またはICOSに実質的に結合しない；（c）混合リンパ球反応（Mixed Lymphocyte Reaction；MLR）アッセイでT細胞の増殖を増加させる；（d）MLRアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；（e）MLRアッセイでIL-2分泌を増加させる；（f）ヒトPD-1およびカニクイザルPD-1に結合する：（g）PD-L1および/またはPD-L2のPD-1への結合を阻害する；（h）抗原特異的記憶応答を刺激する；（i）Ab応答を刺激する；および（j）in vivoで腫瘍細胞の増殖を阻害する。本発明の抗PD-1 Abには、ヒトPD-1に特異的に結合し、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも5つの前述の特徴を示すmAbが含まれる。US8,008,449B2は、7つの抗PD-1 HuMAbs：17D8、2D3、4H1、5C4（本明細書ではニボルマブまたはBMS-936558とも呼ばれる）、4A1 1、7D3および5F4を例示している。これらのAbの重鎖および軽鎖可変領域をコードする単離されたDNA分子が配列決定されており、そこから可変領域のアミノ酸配列が推定され、例えば、WO2013/173223 A1に開示されている。本発明による好ましいPD-1阻害剤は、主にニボルマブ（nivolumab；オプジーボ）であり、ペンブロジルマブ（pembrozilumab；キートルーダ）、アベルマブ（avelumab）およびアテゾリズマブ（atezolizumab；テセントリック）でもある。
【００２１】
本発明の好ましい抗CTLA-4抗体は、CTLA-4がヒトB7カウンター受容体と相互作用するのを阻害するように、ヒトCTLA-4上のエピトープに結合することができる。ヒトCTLA-4とヒトB7の相互作用は、ヒトCTLA-4受容体を保持するT細胞の不活性化につながるシグナルを伝達するため、この相互作用の拮抗は、ヒトCTLA-4受容体を保持するT細胞の活性化を効果的に誘導、増強、または延長し、それにより免疫応答を延長または増強する。抗CTLA-4抗体は、例えば、WO01/14424AおよびWO00/37504Aに記載されている；例示的な臨床抗CTLA-4抗体は、ヒトモノクローナル抗体のイピリムマブ（ipilimumab）である(WO2013/173223A1；Hodiら、N. Eng. J. Med. 363 (2010), 711-723；Wolchokら、2015)。他の例は、トレメリムマブ（tremelimumab）である。本発明による治療で使用するためのさらなる適切な抗CTLA-4抗体の概要は、US8,008,449B2に開示されている。
【００２２】
好ましくは、抗CTLA-4抗体は、5×10-8M以下のKDでヒトCTLA-4に結合し、1×10-8M以下のKDでヒトCTLA-4に結合し、5×10-9M以下のKDでヒトCTLA-4に結合し、1×10-8Mから1×10-10M以下のKDでヒトCTLA-4に結合する。
【００２３】
抗PD-1および抗CTLA-4阻害剤または抗体を組み合わせたCIに通常適用される高用量の抗体（例えば、Wolchokら、2015を参照）とは対照的に、本発明によれば、そのような抗体の低用量を使用するのが好ましい。その理由は2つある：1）通常の用量のチェックポイント阻害剤によって誘導される免疫関連の副作用irAEによるよく知られているしばしば深刻な安全性の問題を回避する、および2)低用量のIL-2と低用量のチェックポイント阻害剤とのこれまでに記載されたことのない組合せは、これまでに記載されたことのない抗腫瘍免疫応答を効果的に媒介する相乗効果を可能にする。
【００２４】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、各抗体（PD-1、CTLA-4）を0.05〜1mg/kg体重、好ましくは0.1〜0.8mg/kg体重、特に0.3〜0.5mg/kg体重の範囲の用量で少なくとも週に1回、少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間、特に少なくとも4週間投与するCI療法を適用する。
【００２５】
好ましくは、PD-1抗体は、特にPD-1抗体としてのニボルマブおよびCTLA-4抗体としてのイピリムマブの場合、CTLA-4抗体よりもわずかに高い用量で投与される。したがって、以下の用量のPD-1抗体/CTLA-4抗体、特にニボルマブ/イピリムマブが特に好ましい：0.1〜1mg/kgのPD-1と0.05〜0.8mg/kgのCTLA-4、さらに好ましくは0.3〜0.7mg/kg PD-1と0.1〜0.5 mg/kgのCTLA-4、特に0.4〜0.6mg/kgのPD-1と0.2〜0.4mg/kgのCTLA-4。
【００２６】
別の好ましい実施形態によれば、シクロホスファミドは、本発明の過程で患者にさらに、好ましくは100〜500mg/m2の量、特に200〜400mg/m2の量で投与される。シクロホスファミドの適切な投与量と量は、個々の患者に基づいて個別に決定し、治療の関連段階でこの患者のTreg細胞を効果的に下方調節することができる。Tregの誘導は、IL-2療法に反応する身体のよく知られたメカニズムである。Tregの誘導が免疫抑制性の対抗調節機構を誘導することはよく知られている。
【００２７】
加えて、抗菌剤、特にタウロリジンも、好ましくは前記患者に追加的に投与され得る。
【００２８】
別の態様によれば、本発明は、腫瘍患者に使用するためのチェックポイント療法（CT; CI療法）に関し、前記患者の体芯温度は39.0℃から40.5℃の温度、好ましくは39.5℃から40.5℃で1日当たり少なくとも5時間、少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間連続して維持される。本発明による治療原理は、PD-1およびCTLA-4の組み合わせ阻害の治療に成功することが証明されているが（すなわち、PD-1およびCTLA-4阻害剤、特に抗体が組み合わせて投与される場合）、免疫チェックポイントに対処する（阻害する）すべての治療計画、すなわち抗腫瘍免疫応答を強化するためにT細胞の調節経路を標的とする治療計画にも適用できる。本発明の原理を適用することができるこのようなCI療法の実際的な例は、例えば、Topailanら、Cancer Cell 27（2015）、450-461に開示されている。そのようなCI療法の過程で使用され、本発明がそのような抗体または抗体の組み合わせを含む治療スキームに含まれ得る抗体は、上記のようにニボルマブ（オプジーボ、BMS）およびイピリムマブ（ヤーボイ、BMS）であるが、ペンブロリズマブ（pembrolizumab；Keytruda、MK-3475、Merck）、ピジリズマブ（pidilizumab；CT-011、Cure Tech）、BMS-936559（抗PD-1受容体）、アテゾリズマブ（atezolizumab；MPDL3280A、ロシュ）、アベルマブ（avelumab；Merck KGaA、ドイツ、ダルムシュタット、ファイザー）（抗PD-L1受容体）、および/またはトレメリムマブ（tremelimumab；抗CTLA-4）（Ottら、J. Immunother. Cancer 5 (2017), 16を参照）などの免疫チェックポイントタンパク質に特異的な（阻害する）他の抗体でもある。
【００２９】
本発明による発熱誘発はIL-2の投与に基づいているが、この投与は、癌患者のIL-2治療に通常適用されている用量よりもはるかに低い用量を使用して実施される。Kleefら(ASCO (2016), Abstract 166013)に教示されているように、癌患者は、「高用量IL-2治療」（「HD IL-2治療」）で治療されているが、IL-2治療によって引き起こされたより長く続く発熱は、発熱低減剤（解熱剤）の同時投与によって防がれた。これらの解熱剤は、ProleukinR（Aldesleukin）などの市販のIL-2製品の治療に強制的に適用された。これらの以前に適用されたHD IL-2用量とは対照的に、本発明による方法は、「低用量」IL-2治療を使用し、したがって解熱剤を添加することなくかつHD IL-2治療（解熱薬なしでは実施できない）による癌患者を危険にさらすことなく、発熱を制御可能かつ永続的にする。本発明の低用量IL-2治療は、（IL-2によって患者を重篤に危険にさらすことなく）解熱薬なしで投与できるように通常のIL-2治療よりも有意に少ない量のIL-2であるが、本発明に必要な適切な発熱温度を得るには十分高い量であることを特徴とする。例えば、最適なIL-2低用量治療は、4,000〜7,000万単位IL-2/週の範囲であり、市販のIL-2製品に処方されるIL-2治療よりも単位が約1桁低い。
【００３０】
先行技術において有意に高い用量のIL-2が適用された（これは解熱剤の共投与を必要とする）という事実は、Kleefら（ASCO（2016）、要約166013）においても明らかであり、「HD IL-2（デクレッシェンド療法（decrescendo regimen）として54Mio/m2）療法」が5日間行われた。これは、5日間にわたって8時間ごとに600,000単位/kgで定義されるIL-2の処方情報に応じたものである。これは、約50kgで体表面積約1.7m2の標準IL-2投与量の50歳女性患者が、1日に54Mio/m2の用量を受けることを意味する（5日間実施した場合、250MioIU IL-2/m2がこの患者に投与され、合計450Mio IU（IL-2）以上となった）（これは、市販されているIL-2製品の処方情報で規定されている「高用量」（「HD」）IL-2治療である。これはまた、解熱剤保護なしではHD IL-2治療が実施されず、それゆえ強制的に処方されたことも明らかにしている。
【００３１】
本発明の低用量IL-2投与は、患者の体芯温度を「発熱状態」、すなわち39.0℃〜40.5℃の温度に維持するために行われるが、一方、HD IL-2治療は解熱剤で保護しながら行われた（すなわち、長時間の発熱がないか、少なくとも39.0℃以上の体温ではなく；Dutcheretら、review（2014）を参照）。
【００３２】
また、本発明の低用量IL-2誘発発熱は「全身温熱療法」の技術とは著しく異なることを考慮することも重要である。実際、このような「全身温熱療法」は、通常、シクロホスファミドを用いた中程度の用量の化学療法と並行して実施される。そのような治療もまた、（低用量IL-2治療に加えて）本発明による治療計画内で実施することができるが、本発明による低用量IL-2治療の前に実施することが好ましい。本発明のIL-2治療に先行するそのような「全身温熱療法」治療の理論的根拠は、免疫抑制性Treg細胞の予防的下方調節である。この外部熱誘導は、本発明による内部熱誘導とは全く異なり、水濾過された赤外線A放射を備えた特別な医療機器を使用して実施される。この外部熱誘導は、本発明による熱誘導とは有意に異なる（Repaskyら、Cancer Immunol. Res. 1(2013), 210-216；WO00/28813A1）。したがって、そのような外部熱の相互作用は、手順の異なる段階で（化学療法を使用して）、異なる目的で（Treg細胞を下方調節するために）実施するのに適している。
【００３３】
また、以前に適用され、解熱剤保護の下で行われたHD IL-2治療に代えて、患者の体芯温度が39.℃から40.5℃の温度に維持されるという条件で、低用量IL-2治療を行うことを示すものは従来技術では何もないことに注目することも驚くべきことである。本発明が開発された仕方、腫瘍患者におけるIL-2治療は、これまでの腫瘍患者におけるIL-2のすべての治療計画に反するものであり、少量のIL-2が投与されたという事実だけでなく、これらの低用量IL-2投与が患者の制御された発熱を引き起こすために、すなわち「副反応」発熱を引き起こすがIL-2の処方情報で規定されている解熱剤による抑制された長続きする発熱でないものを可能にするために行われたことにおいて異なっている。
【００３４】
特に好ましい実施形態には以下の実施形態が含まれる。
1.癌患者の治療に使用するための（a）プログラム死1（Programmed Death-1；PD-1）に特異的に結合して阻害する抗体および/またはプログラム死L1（PD-L1）に特異的に結合して阻害する抗体；（b）細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）インターロイキン-2（IL-2）であって、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間、維持され、投与されるIL-2の総量は、好ましくは4,000〜7,000万単位IL-2/週の範囲である。
【００３５】
2.実施形態1による使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、好ましくは1日に少なくとも6時間、好ましくは1日に少なくとも7時間、特に1日に少なくとも8時間、連続少なくとも4日間、好ましくは少なくとも5日間、維持される。
【００３６】
3.実施形態1または2による使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、前記患者の体芯温度は、39.0℃〜40.5℃、好ましくは39.5℃〜40.5℃の温度に、1日に少なくとも5時間、連続少なくとも6日間、好ましくは少なくとも7日間、特に少なくとも8日間、維持される。
【００３７】
4.実施形態1から3のいずれかによる使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、前記患者の体温はIL-2の投与によって制御される。
【００３８】
5.実施形態1から4のいずれかによる使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、治療は解熱剤、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の投与を含まない。
【００３９】
6.実施形態1から5のいずれかによる使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、IL-2は、100.000〜1.000.00単位/kg体重、好ましくは400.000〜720.000単位/kg体重の連続投与により投与される。
【００４０】
7.実施形態1から6のいずれかによる使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、互いに独立に各抗体を0.05〜1mg/kg体重、好ましくは0.1〜0.8mg/kg体重、特に0.3〜0.5mg/kg体重の範囲の用量で少なくとも週に1回、好ましくは少なくとも週に2回、少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間、特に少なくとも4週間投与する。
【００４１】
8.実施形態1から7のいずれかによる使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、シクロホスファミドが前記患者にさらに、好ましくは100〜500mg/m2の量、特に200〜400mg/m2の量で投与される。
【００４２】
9.実施形態1から8のいずれかによる使用のための（a）PD-1に特異的に結合して阻害する抗体、および/またはPD-L1に特異的に結合して阻害する抗体；（b）CTLA-4に特異的に結合して阻害する抗体；および（c）IL-2であって、ここで、タウロリジンが前記患者にさらに投与される。
【実施例】
【００４３】
低用量チェックポイント阻害剤および高体温療法と組み合わせて発熱誘導のために中程度の用量のIL-2を使用するIV期癌患者の免疫療法に関するさらなる症例報告
症例1：
低用量チェックポイント阻害剤とインターロイキン-2（IL-2）および発熱範囲温熱療法を組み合わせたIIIB期食道癌の完全奏効
進行期の手術不能な食道癌の予後は不良であり、患者は治療に対して永続的な完全寛解を享受することはめったにない。無増悪生存期間は限られている。
【００４４】
材料および方法：
患者は、縦隔リンパ節腫脹を伴う食道腺癌と新たに診断された56歳の男性であった。組織学的検査では、腺癌のUICC IIIB T4 N2期で、最大2.2cmの播種性縦隔リンパ節転移、食道傍および頸部リンパ節転移が認められた。HER-2/newスコアは陽性であった。患者はFLOTによるネオアジュバントCHTの提案を拒否した。臨床的には、患者は90％のカルノフスキー指数を呈し、過去2か月で固形食品を飲み込むことが困難になり、6kgの急激な体重減少があった。
【００４５】
以下の併用プロトコルの投与からなる治療を開始した：低用量PD-1免疫チェックポイント（IC）阻害剤ニボルマブ（0.5mg/kg）とCTLA-4 IC阻害剤イピリムマブ（0.3mg/kg）を毎週、3週間投与。これには、高用量ビタミンC（0.5g/kg）およびアルファリポ酸(600mg)と組み合わせた腫瘍領域でシンクロサーム装置を週に3回（最大出力400w）使用して、高周波域（13.56MHz）の局所温熱療法（loco regional hyperthermia）が伴った。これに続いて、Treg細胞を下方調節するシクロホスファミド300mg/m2を使用する低用量化学療法と組み合わせた長時間の発熱範囲全身温熱療法（ヘッケル装置を使用）を行った。次に、タウロリジン保護下の中用量i.v.インターロイキン2（IL-2）を、最大39.5℃〜40.5℃の毎日の発熱高熱に対して慎重に滴定しながら連続5日間投与した。5日間のIL-2投与量は合計で1日5Mio/m2で、5日間で5,000万IL-2の合計投与量となった。わずか4mg/kgの用量のハーセプチン（患者はより高い用量を拒否）を1回投与した。本発明の治療中の癌患者の体芯温度を図１に示す。
【００４６】
結果：
予期せぬことに、胃食道鏡検査（上部消化管内視鏡検査）による治療開始から8週間後の再病期診断(restaging)により、完全な応答が明らかになった。これは、以前の腫瘍床での複数の生検の組織学的分析により確認され、完全な病理学的応答が確認された。その時点で、患者は再び体重が増え始めており、癌関連の症状はなかった。数ヶ月後、患者は6kgの体重を取り戻し、気分が良くなり、嚥下障害もなく、モニターされ続けている。図1Bおよび1Cは、免疫療法前（0か月目）の内視鏡検査を示しており、前潰瘍性（exulcerated）進行T4食道癌を示す。図1Dおよび1Eは、完全寛解を実証する本発明による免疫療法（2ヶ月目）後の内視鏡検査を示す。この論文の提出時点で持続する完全寛解を示す現在のフォローアップ時間は16か月である。
【００４７】
結論：
したがって、この進行期癌患者は、一次免疫療法治療に対して驚くべき完全に予想外の完全な応答を示した。
【００４８】
症例2：
低用量チェックポイント阻害剤とインターロイキン-2（IL-2）および発熱範囲温熱療法を組み合わせた、IV期の手術不能な前立腺癌の完全な臨床的寛解
R1切除後の手術不能のIV期進行前立腺癌は予後不良である。
患者は、括約筋pN1(3/13), G3, R1グリーソンスコア9、ISUPグレーディングWHO：5の浸潤を伴う(with infiltration of the sphincter muscle pN1 (3/13), G3, R1 Gleason score 9, ISUP Grading WHO: 5)局所進行性前立腺癌に対して、2016年7月に初めて診断され、2016年8月23日にドイツで根治的前立腺切除術およびリンパ節郭清術を受けた58歳の男性であった。最初は、患者は重度の閉塞性尿流を有し、緊急治療が必要であった。放射線療法および永久カテーテルは同意されなかった。
【００４９】
2016年9月20日からの腹部および小骨盤の術後1か月のMRI再病期診断により、左外側直腸壁および左肛門挙筋の恥骨尾骨部の隣接部分から分離不可能な1.3×1.2×2cmの膀胱頸部の左後の病変（a lesion left poste-rior of the bladder neck of 1.3×1.2×2 cm inseparable from the left lateral rectal wall and adjoining portion of pubococcegeus portion of the left levator ani）が示された。この軟部組織塊は、患者が患っていた重度の小骨盤痛をよく説明していた。
【００５０】
提案された緩和ホルモン療法と放射線療法はまだ開始されていなかった。永久人工肛門を伴う括約筋切除を含む根治的切除は拒否された。
【００５１】
ND:10年前、患者はC型肝炎と診断され、2013年にリブアラフィン、インターフェロンおよびソバルビルの3剤併用療法により治癒した。
【００５２】
患者は80％のカルノフスキー指数を呈し、NSARで治療された小骨盤の左側にVAS9(!)の深部痛、重度の失禁、術後の10kgの体重減少があった。
【００５３】
患者は、症例1で詳述したのと同じ治療概念を受けたが、トレナントン/カソデックスによるホルモン療法と規則正しい低用量化学療法も受けたが、ハーセプチンは使用しなかった。本発明の治療中の癌患者の体芯温度を図2に示す。
【００５４】
結果：
予期せぬことに、2017年2月末に腹部と小骨盤のMRIで再病期診断を行ったところ、完全な寛解が明らかになった。患者の健康状態は良好であり、腫瘍関連の症状や病気はない。
【００５５】
症例3：
低用量チェックポイント阻害剤とインターロイキン-2（IL-2）および発熱範囲温熱療法を組み合わせた、IV期結腸癌の完全な臨床的寛解
転移性IV期結腸癌は予後不良で、全生存率が非常に限られており、治療の選択肢が限られている。
【００５６】
患者は、2013年5月にcT3 cN2 cM1b（肝臓および肺）で転移性結腸癌と最初に診断された45歳の女性であった。組織学により、腸内型の潰瘍性低分化腺癌、K-RAS変異エクソン2：p.G12Vの置換が明らかになり、マイクロサテライト不安定性は認められなかった。さらに病期診断すると、3.5cmまでの複数の局所リンパ節転移、肝臓転移および播種性肺転移を伴う局所進行性亜全近位直腸癌が確認された。
【００５７】
患者は、FOLFOXとAvastinを用いた複数の一時緩和全身化学療法を受け、これにより部分的寛解が誘導され、その後Avastin維持療法を受けた。2015年5月のPET病期診断では、直腸領域のPDと肺PDが示されたが、肝転移は完全に寛解した。2015年6月〜7月、患者は、一過性の人工肛門形成術を伴う原発性結腸癌の外科的切除を受けた。2015年9月、肺転移の大規模な進行が診断された。
【００５８】
患者は90％のカルノフスキー指数、運動時の軽度の息切れを呈した。
【００５９】
患者は、症例1で詳述したのと同じ治療概念を受けた。本発明の治療中の癌患者の体芯温度を図3に示す。
【００６０】
興味深いことに、5か月後の最初の再病期診断では2つの肺転移の進行性疾患が示され、臨床的に咳の増加を示した。そのため、患者は肺縦隔領域への放射線療法を受けた。
【００６１】
結果：
予期せぬことに、2016年6月末に胸部および腹部のCTで再病期診断を行ったところ、前述の進行性（DD：擬似進行）肺転移の完全寛解が明らかになった。患者の健康状態は良好であり、腫瘍関連の症状や病気はない。
【００６２】
結論：
本発明の治療概念の5か月後の患者の肺転移の断続的なPDは、いわゆる擬似進行と解釈される。現在では、免疫療法は最初に免疫応答を構築することによって間接的に癌に作用し、次に腫瘍負荷または患者の生存率の変化が続くことが認識されている。完全な応答を達成するための時間の中央値は30か月であった。免疫療法は、抗腫瘍反応の異常な動態を誘発するが、これは固形癌の治療効果判定ガイドライン（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST）または世界保健機関の基準では捕捉されない(Postowら、J. Clin. Oncol. 33 (2015), 1974-1982)。
【００６３】
症例4：
肝臓、肺、骨およびリンパ節転移を伴うIV期乳癌の完全な臨床的寛解
患者（56歳、女性）は当初、以前の放射線照射にもかかわらず硬膜に拡張および浸潤を開始した大きな進行性頭蓋骨転移からの重度の神経学的欠損を伴うカルノフスキー指数50％のはるかに進行したIV期乳癌pT3 pN2 M1（骨、肝臓、肺）を呈した。
【００６４】
患者は、局所および全身温熱療法と並行して4日間連続して、本発明による低用量インターロイキン（IL-2）治療と低用量チェックポイント阻害剤イピリムマブ-ニボルマブを組み合わせた前記に記載の免疫療法を受けた。さらに、トポテカン（0.5〜1mg/m2）およびカペシタビン1000mgを用い、化学療法感受性試験後に低用量の規則正しい化学療法を、2週オン/1週オフで実施した（図4K）：
【００６５】
図4A〜図4Dは、症例4の癌患者の例示的な連続した4日間の体芯温度を示す；図4E〜Jは、完全な寛解を示す本発明による治療後の頭蓋骨（E、F）、腹部/骨盤（G、H）、および胸部（I、J）の写真（治療前/後）を示す；図4Kは、この患者の化学療法化合物の阻害を示す。
【図１−１】
2020509090.tif 000003
【図１−２】
2020509090.tif 000004
【図２】
2020509090.tif 000005
【図３】
2020509090.tif 000006
【図４−１】
2020509090.tif 000007
【図４−２】
2020509090.tif 000008
【図４−３】
2020509090.tif 000009
【国際調査報告】
2020509090.tif 000010
2020509090.tif 000011