(57)【要約】  本発明は、モキシフロキサシンを含有し、プランジャー、バレル、ゲージ付きニードルを備えるプレフィルドシリンジ、このシリンジを含むキット、並びに、白内障手術後の術後細菌性眼内炎のためのモキシフロキサシン投与用シリンジの使用に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
モキシフロキサシンの液体製剤を含有し、シリンジバレルを備えるプレフィルドシリンジであって、シリンジバレルが、プラスチック又はガラスでできており、シリコーンフリーである、プレフィルドシリンジ。
【請求項２】
モキシフロキサシンが、フルオロキノロン系抗生物質剤である、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項３】
モキシフロキサシン濃度が、0.1から500mg/mlである、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項４】
液体製剤1ml当たり50個未満の直径10μm以上の粒子を含有する、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項５】
液体製剤1ml当たり5個未満の直径25μm以上の粒子を含有する、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項６】
約10N以下の滑り力(gliding force)を有する、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項７】
ストッパー、好ましくはシリコーンフリーストッパーをさらに備える、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項８】
シリンジバレルが、例えばシクロオレフィンのようなポリマー、又はガラスでできている、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項９】
シリンジバレルが、シリコーンコーティング以外の内部コーティングを含む、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１０】
好ましくはステーキドニードル（staked needle）を備える、請求項1に記載のプレフィルドシリンジ。
【請求項１１】
請求項1に記載のプレフィルドシリンジを含む、キット。
【請求項１２】
術後眼内炎予防又は他の関連眼疾患及び状態のために、モキシフロキサシンの液体製剤を患者に投与するための、請求項1に記載のプレフィルドシリンジの使用。
【請求項１３】
眼内炎が、眼内腔の炎症状態である、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
1から500μlの体積の液体製剤が、前房への前房内注射によって患者に投与される、請求項12に記載の使用。
【請求項１５】
請求項1に記載のプレフィルドシリンジを調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年4月14日に出願された米国仮特許出願第62/485,519号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、モキシフロキサシンを含有し、プランジャー、バレル、ゲージ付きニードルを備えるプレフィルドシリンジ、このシリンジを含むキット、並びに、白内障手術後の術後細菌性眼内炎を予防するためのモキシフロキサシンの前房内投与用シリンジの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼内炎は、目の内膜の炎症であり、白内障手術の潜在的に壊滅的な合併症であり、症例の0.04%から0.2%において出現する。眼内炎の発生を最小化するために対策を講じることは、白内障手術の一部となっている。歴史的に、細菌性眼内炎に対する化学的予防のためのほとんどの選択肢は、外科手術前の眼表面への、局所及び結膜下抗生物質並びにポビドンヨード製剤及び点滴とされてきた。アメリカ合衆国において、化学的予防の最も一般的な形態は、局所フルオロキノロンであり、術後1から3日処方され、術後直ちに再開され１週間処方される。現在、ほとんどの欧州の外科医は、局所抗生物質又は結膜下抗生物質単独よりも前房内抗生物質注射を推奨している。細菌性眼内炎を予防するための前房内注射の使用が局所投与よりも高い効能を有することを裏付ける証拠が増大しつつある。しかしながら、米国において、抗生物質を前房内に注射することは適応外とみなされている。
【０００４】
Vigamox(登録商標)の名称で市販されているモキシフロキサシンは、目の細菌感染症を治療するために使用されるフルオロキノロン系抗生物質剤点眼剤である。Vigamox(登録商標)は、5mg/mlのモキシフロキサシン濃度を持つボトル内の溶液形態で提供される。米国においては、ほとんどの外科医が、自身の患者に、術後眼内炎予防のために、白内障手術の前後にVigamox(登録商標)を局所的に投与させた。眼内炎予防を目的としたVigamox(登録商標)の適応外使用は、米国においても実施されている。Vigamox(登録商標)は、白内障手術後の前房内注射のために、シリンジを用いてボトルから抽出される。
【０００５】
本発明のプレフィルドシリンジは、ボトル及び別個に準備されたシリンジと比較して、多くの利点、例えば、安全性、値ごろ感、利便性、正確さ及び無菌性の増大をもたらす。プレフィルドシリンジの使用により、用量精度が向上し、ボトルから薬剤を取り出す間に起こり得る針刺しによるけがの可能性が低減され、薬剤をシリンジ中で再構成する及び/又は取り出す必要性による投薬過誤及び汚染のリスクを低減させる事前測定投薬量が可能となり、並びにシリンジの過剰充填が減り、薬物廃棄物を最小化することによってコストを低減するのに役立つ。モキシフロキサシンは、他のフルオロキノロン系抗生物質剤よりも第一選択薬としての利点を有し得、なぜなら、モキシフロキサシンは、より広いスペクトル範囲を提供し、希釈なしに注射に利用可能だからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それ故、薬物を目へ安全に送達することができ、上記の利点を有するが、薬物は保存期間にわたって安定である、モキシフロキサシンプレフィルドシリンジに対する満たされていない医療上の要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
モキシフロキサシン溶液は、プレフィルドポリプロピレンシリンジに充填された場合、保存中、効力、無菌性及び安定性を保持することが実証されている(Armstrongら、2010)。本発明のプレフィルドシリンジは、有意な量の粒子を含有しない。本発明は、モキシフロキサシンの液体製剤を含有し、シリンジバレルを備えるプレフィルドシリンジであって、シリンジバレルが、好ましくはプラスチック/ガラスでできており、シリコーンフリーである、プレフィルドシリンジを提供する。
【０００８】
モキシフロキサシンは、フルオロキノロン系抗生物質剤であり、モキシフロキサシンの化学的分類は、キノロンである。モキシフロキサシンは、細菌酵素DNAジャイレース及びトポイソメラーゼIVと結合してそれを阻害し、DNA複製及び修復の阻害、並びに感受性細菌種における細胞死をもたらす。
【０００９】
本発明のある特定の実施形態において、モキシフロキサシン濃度は、0.15から500mg/mlである。本発明の一態様において、プレフィルドシリンジは、液体製剤1ml当たり50個未満の直径10μm以上の粒子を含有する。
【００１０】
本発明の別の態様において、プレフィルドシリンジは、液体製剤1ml当たり5個未満の25μm以上の直径の粒子を含有する。本発明のまた別の態様において、プレフィルドシリンジは、約10N以下の滑り力(gliding force)を有する。
【００１１】
好ましい実施形態において、プレフィルドシリンジは、シリコーンフリーストッパーをさらに備える。
【００１２】
好ましくは、シリンジバレルは、シクロオレフィンポリマー又はシクロオレフィンコポリマーでできている。好ましい実施形態において、シリンジバレルは、シリコーンコーティング以外の内部コーティングを含む。また好ましくは、プレフィルドシリンジは、ステーキドニードル(staked needle)を備える。
【００１３】
本発明は、本発明に係る1つ以上のプレフィルドシリンジを含むキットも提供する。好ましくは、キットは、ブリスターパックである。
【００１４】
プレフィルドシリンジは、術後眼内炎予防のために、白内障手術後の患者の前房内にモキシフロキサシンを投与する際に使用され得る。
【００１５】
好ましくは、1から500μLの体積の液体製剤が、患者に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】モキシフロキサシンの前房内注射用の本発明のプレフィルドシリンジの例を示す図である。プレフィルドシリンジは、プランジャーヘッド、プランジャー、ニードル、ニードルキャップ、ニードルガード作動クリップ、ニードルガードウィング、ラベル、シリンジバレル、表示ウィンドウ、用量マーキングから構成される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な記述は、本質的に単なる例示であり、用途及び使用を限定することを意図していない。下記の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲をそれらに限定するものではない。本発明の記述に基づいて種々の変更や修正を当業者によって行うことができ、そのような変化や修正も本発明に含まれる。別段の指示がない限り、すべての成分濃度は、重量/体積%(%w/v)の単位で提供される。
【００１８】
モキシフロキサシンは、好ましくは、本発明の組成物中に、薬学的に許容される塩の形態で存在する。最も好ましくは、モキシフロキサシンは、モキシフロキサシン塩酸塩の形態で存在する。組成物は、遊離塩基として約0.5%に相当する量のモキシフロキサシンを含有する。本発明の組成物中におけるモキシフロキサシン塩酸塩の量は、0.5〜0.6%であり、最も好ましくは0.545%であり、これは、塩基としての0.5%のモキシフロキサシンに相当する。
【００１９】
本発明の組成物は、0.2〜0.4%、好ましくは0.3%の量のホウ酸を含有し得る。
【００２０】
本発明のある特定の実施形態において、エデト酸二ナトリウムは、本発明の組成物中に、0.005〜0.02%の量で存在する。最も好ましくは、エデト酸二ナトリウムは、0.01%の量で存在する。
【００２１】
イオン性等張化剤は、本発明の組成物に、最終組成物が270〜330mOsm/ｋgの浸透圧を有するのに十分な量で添加される。好ましくは、イオン性等張化剤は、塩化ナトリウムであり、0.5〜0.8%の量で存在する。最も好ましくは、本発明の組成物は、0.65%のNaClを含有する。
【００２２】
本発明の組成物は、耳科的に(otically)及び眼科的に許容される非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤(例えば、プルロニック又はテトロニック界面活性剤)、又はチロキサポールをさらに含有する。好ましくは、組成物は、0.04〜0.06%の量の非イオン界面活性剤を含有する。最も好ましくは、非イオン界面活性剤は、チロキサポールであり、本発明の組成物中におけるチロキサポールの量は、0.05%である。
【００２３】
組成物は、塩化ベンザルコニウム及びソルビトールからなる群から選択される保存料成分又は保存強化成分を含有することができる。好ましくは、本発明の組成物は、それらが局所耳投与を意図されている場合は塩化ベンザルコニウムを含有し、それらが局所眼投与を意図されている場合はソルビトールを含有する。存在する場合、組成物中における塩化ベンザルコニウムの量は、0.005〜0.015%、好ましくは0.01%である。存在する場合、本発明の組成物中におけるソルビトールの量は、0.1〜0.3%、好ましくは0.2%である。加えて、組成物は、保存料フリーの無菌製剤であることができる。
【００２４】
本発明の水溶液のpHは、眼科的に許容されるpH調整剤を用いて調整される。眼科的に許容されるpH調整剤は公知であり、塩酸(HCl)及び水酸化ナトリウム(NaOH)を含むがこれらに限定されない。本発明の組成物は、好ましくは、所望のpHを得るために、NaOH又はHClを含有する。本発明の組成物は、組成物を、商業的に許容される貯蔵寿命期間にわたって安定に保つために、狭いpH範囲内で製剤化及び維持される。本発明の組成物は、5.0〜9.0、及び最も好ましくは7.8〜8.0のpHを有する。
【００２５】
本発明の組成物は、好ましくは、目に液滴を送達するように設計されたプレフィルドシリンジ又はマルチドーズプラスチック容器内にパッケージされる。好ましくは、モキシフロキサシンの液体製剤を含有し、シリンジバレルを備えるプレフィルドシリンジであって、シリンジバレルが、プラスチック/ガラスでできており、シリコーンフリーである、プレフィルドシリンジ。
【００２６】
好ましくは、プレフィルドシリンジは、汚染を回避するために、使い捨てであり、ワンドーズ用である。
【実施例】
【００２７】
下記の実施例は、本発明を限定するのではなく例証することを意図されている。具体的な実施形態に関して本発明を記述してきたが、記載されている請求項において定義される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正が為され得ることが、当業者には明らかであろう。
【００２８】
[実施例1]
プレフィルドシリンジ内のモキシフロキサシン(0.3%w/v溶解)に相当するモキシフロキサシン塩酸塩を含有する眼科用液剤
【００２９】
【表１】
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【００３０】
表1に示される製剤は、次のように調製する:
(a)正確に計量した分量のモキシフロキサシン塩酸塩及び必要な分量のエデト酸二ナトリウム(EDTA)を好適な容器に導入し、それを十分な注射用水に溶解し、無色透明溶液が得られるまで撹拌する。
【００３１】
(b)必要な分量のホウ酸及びマンニトールを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加する。
【００３２】
(c)必要な分量の塩化ベンザルコニウムを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加して、最終溶液を得る。
【００３３】
(d)ステップ(c)のようにして得た最終溶液のpHを、必要な分量の1N NaOH又は0.1N HCLストック溶液を用いて5.5に調整し、十分な分量の注射用水で所望のバッチサイズの最終体積にする。
【００３４】
(e)次いで、ステップ(d)の溶液を、0.22μmの滅菌フィルターに通して濾過する。
【００３５】
(f)ステップ(e)の濾過滅菌したモキシフロキサシン溶液を使用して、プレフィルドシリンジを充填する。
【００３６】
[実施例2]
プレフィルドシリンジ内のモキシフロキサシン(0.5%w/v溶解)に相当するモキシフロキサシン塩酸塩を含有する眼科用液剤
【００３７】
【表２】
2020525054.tif 000004
【００３８】
表2に示される製剤は、次のように調製する:
(a)正確に計量した分量のモキシフロキサシン塩酸塩及び必要な分量のエデト酸二ナトリウム(EDTA)を好適な容器に導入し、それを十分な注射用水に溶解し、無色透明溶液が得られるまで撹拌する。
【００３９】
(b)必要な分量のホウ酸及び塩化ナトリウムを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加する。
【００４０】
(c)必要な分量の塩化ベンザルコニウムを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加して、最終溶液を得る。
【００４１】
(d)ステップ(c)のようにして得た最終溶液のpHを、必要な分量の1N NaOH又は0.1N HCLストック溶液を用いて6.5に調整し、十分な分量の注射用水で所望のバッチサイズの最終体積にする。
【００４２】
(e)次いで、ステップ(d)の溶液を、0.22μmの滅菌フィルターに通して濾過する。
【００４３】
(f)ステップ(e)の濾過滅菌したモキシフロキサシン溶液を使用して、プレフィルドシリンジを充填する。
【００４４】
[実施例3]
プレフィルドシリンジ内のモキシフロキサシン(0.6%w/v溶解)に相当するモキシフロキサシン塩酸塩を含有する眼科用液剤
【００４５】
【表３】
2020525054.tif 000005
【００４６】
表3に示される製剤は、次のように調製する:
(a)正確に計量した分量のモキシフロキサシン塩酸塩及び必要な分量のエデト酸二ナトリウム(EDTA)を好適な容器に導入し、それを十分な注射用水に溶解し、無色透明溶液が得られるまで撹拌する。
【００４７】
(b)必要な分量のホウ酸、塩化ナトリウム、及びソルビトールを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加する。
【００４８】
(c)必要な分量の塩化ベンザルコニウムを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加して、最終溶液を得る。
【００４９】
(d)ステップ(c)のようにして得た最終溶液のpHを、必要な分量の1N NaOH又は0.1N HCLストック溶液を用いて7.5に調整し、十分な分量の注射用水で所望のバッチサイズの最終体積にする。
【００５０】
(e)次いで、ステップ(d)の溶液を、0.22μmの滅菌フィルターに通して濾過する。
【００５１】
(f)ステップ(e)の濾過滅菌したモキシフロキサシン溶液を使用して、プレフィルドシリンジを充填する。
【００５２】
[実施例4]
プレフィルドシリンジ内のモキシフロキサシン(0.5%w/v溶解)に相当するモキシフロキサシン塩酸塩を含有する保存料フリー眼科用液剤
【００５３】
【表４】
2020525054.tif 000006
【００５４】
表4に示される製剤は、次のように調製する:
(a)正確に計量した分量のモキシフロキサシン塩酸塩を好適な容器に導入し、それを十分な注射用水に溶解し、無色透明溶液が得られるまで撹拌する。
【００５５】
(b)必要な分量のホウ酸及び塩化ナトリウムを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加する。
【００５６】
(c)ステップ(b)のようにして得た最終溶液のpHを、必要な分量の1N NaOH又は0.1N HCLストック溶液を用いて7.5に調整し、十分な分量の注射用水で所望のバッチサイズの最終体積にする。
【００５７】
(d)次いで、ステップ(c)の溶液を、0.22μmの滅菌フィルターに通して濾過する。
【００５８】
(e)ステップ(d)の濾過滅菌したモキシフロキサシン溶液を使用して、プレフィルドシリンジを充填する。
【００５９】
[実施例5]
プレフィルドシリンジ内のモキシフロキサシン(0.6%w/v溶解)に相当するモキシフロキサシン塩酸塩を含有する保存料フリー眼科用液剤
【００６０】
【表５】
2020525054.tif 000007
【００６１】
表5に示される製剤は、次のように調製する:
(a)正確に計量した分量のモキシフロキサシン塩酸塩を好適な容器に導入し、それを十分な注射用水に溶解し、無色透明溶液が得られるまで撹拌する。
【００６２】
(b)必要な分量のホウ酸及び塩化ナトリウムを、別個の容器内の十分な分量の注射用水に溶解し、透明溶液が得られるまで撹拌し、この溶液を、ステップ(a)の溶液に撹拌しながら添加する。
【００６３】
(c)ステップ(b)のようにして得た最終溶液のpHを、必要な分量の1N NaOH又は0.1N HCLストック溶液を用いて7.5に調整し、十分な分量の注射用水で所望のバッチサイズの最終体積にする。
【００６４】
(d)次いで、ステップ(c)の溶液を、0.22μmの滅菌フィルターに通して濾過する。
【００６５】
(e)ステップ(d)の濾過滅菌したモキシフロキサシン溶液を使用して、プレフィルドシリンジを充填する。
【００６６】
[実施例6]
異なるサイズの粒子の決定
モキシフロキサシン溶液を含有し、異なる条件に供した異なるプラスチック及びガラスシリンジ内の粒子の粒径を、株式会社堀場製作所レーザー光散乱粒径分析計によって決定する。適切な量のモキシフロキサシン溶液を、プレフィルドシリンジから液体試料採取セルに移し、粒径及び分布を粒径分析計によって決定する。
【００６７】
[実施例7]
モキシフロキサシン安定性の決定
異なるプラスチック及びガラスプレフィルドシリンジ内の試料をストレス条件に供して、モキシフロキサシン製剤の安定性を研究する。下記の保存条件を使用する:4℃/35%RH、25℃/40%RH、25℃/40%RH水平、30℃/65%RH、40℃/25%未満RH、凍結融解サイクル。各サイクルは、-20℃で24時間、続いて、室温で24時間からなっていた。
【００６８】
[実施例8]
モキシフロキサシン溶液を含有する異なるプラスチック及びガラスシリンジにおける滑り力の決定。
滑り力(F)は、下記の方程式:
F=[φ8ηl/πr4]×A
[式中、Aは、バレル内腔の面積であり;rは、チューブの半径であり;ηは、粘度であり;φは、チューブを通る層流である(ポアズイユの法則):
φ=[πr4/8η]×[(ΔP)/l]
であり、ここで、ΔPは、差圧であり;lは、チューブの長さである]
によって決定することができる。
【００６９】
滑り力及び解放力(break loose force)は、引張圧縮試験機によって決定することができる。圧縮荷重(N)及び圧縮伸長(mm)の間の関係は、測定後にプロットすることができる。したがって、解放力及び滑り力は、プロットから決定することができる。注射針通過性(syringeability)は、解放力及び滑り力に基づいて最適化することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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