(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供し、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ２、ｍおよびｎは、本明細書に記載のように定義されている通りである。本開示は、メニン阻害に応答する状態または障害、例えばがんを処置するために使用する、式（Ｉ）の化合物も提供する。上記疾患または状態としては、がんの他、例えば、白血病、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症が挙げられる。2020515571.tif 000086
2020515571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３８】
2020515571.tif 000070
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ａは、
【化３９】
2020515571.tif 000071
からなる群より選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよび−ＣＨ２Ｒ４からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＺ１からなる群より選択され、
Ｒ４は、アミノ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ５は、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、
Ｘは、
【化４０】
2020515571.tif 000072
からなる群より選択され、
Ｙは、Ｚ２に結合しており、または、
Ｘは存在せず、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択され、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され、
Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択され、
但し、Ｒ３が水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である場合、Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒまたは−ＣＨ２Ｉであり、
Ｒ７は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ９ａは、水素、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシからなる群より選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロを形成し、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロを形成し、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび（アミノ）アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１４は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、それぞれ、＝ＣＲ９ａ−および＝Ｎ−からなる群より独立して選択され、
但し、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３のうちの少なくとも１つは、＝ＣＲ９ａ−である、
化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４、Ｘ−５およびＸ−６からなる群より選択され、
Ｚ２が、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、
Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが存在せず、
Ｚ２が、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３が−ＮＨＺ１である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが存在せず、
Ｚ２が、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３および−Ｃ≡ＣＲ１３からなる群より選択され、
Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式Ｉ−Ａ−Ｉ：
【化４１】
2020515571.tif 000073
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式Ｉ−Ａ−ＩＩ：
【化４２】
2020515571.tif 000074
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｉ−Ａ−ＩＩＩ：
【化４３】
2020515571.tif 000075
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
以下：
【化４４】
2020515571.tif 000076
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ｍおよびｎが０である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ｍおよびｎが１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式Ｘ：
【化４５】
2020515571.tif 000077
を有し、式中、
Ｘは、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４、Ｘ−５およびＸ−６からなる群より選択され、または、
Ｘは存在せず、
Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３および−Ｃ≡ＣＲ１３からなる群より選択され、
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式ＸＩ：
【化４６】
2020515571.tif 000078
を有する、請求項１、２もしくは１２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
ＸがＸ−１である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
ｏおよびｐが、０である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
ｏおよびｐが、１である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
ＸがＸ−２である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
ｑおよびｒが、０である、請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ｑおよびｒが、１である、請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
ＸがＸ−３である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
ＸがＸ−４である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
ＸがＸ−５である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、請求項２４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
ＸがＸ−６である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、請求項２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ９ａが水素である、請求項２１、２３、２５もしくは２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ３が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂである、請求項１、２もしくは４から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ１１ａが−ＣＨ３であり、Ｒ１１ｂが水素である、請求項２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、請求項１、２もしくは４から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ５が、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｚ２が、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡ＣＨからなる群より選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＸＩＩ：
【化４７】
2020515571.tif 000079
を有し、式中、Ｚ２が、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択される、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
式ＸＩＩＩ：
【化４８】
2020515571.tif 000080
を有する、請求項３４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ２−である、請求項３４もしくは３５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
式ＸＩＶ：
【化４９】
2020515571.tif 000081
を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ５が−ＯＭｅである、請求項３７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
式ＸＶ：
【化５０】
2020515571.tif 000082
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよび−ＣＨ２Ｒ４からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＺ１からなる群より選択され、
Ｒ４は、アミノ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ５は、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され、
Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択され、
但し、Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である場合、Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒまたは−ＣＨ２Ｉであり、
Ｒ７は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロを形成し、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロを形成し、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび（アミノ）アルキルからなる群より選択され、
ｓは、２、３、４または５である、
化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
式ＸＶＩ：
【化５１】
2020515571.tif 000083
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよび−ＣＨ２Ｒ４からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＺ１からなる群より選択され、
Ｒ４は、アミノ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ５は、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され、
Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択され、
但し、Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である場合、Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒまたは−ＣＨ２Ｉであり、
Ｒ７は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロを形成し、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロを形成し、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび（アミノ）アルキルからなる群より選択され、
ｔは、２、３、４または５である、
化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
式ＸＶＩＩ：
【化５２】
2020515571.tif 000084
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよび−ＣＨ２Ｒ４からなる群より選択され、
Ｒ４は、アミノ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され、
Ｒ７は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシからなる群より選択され、
Ｒ８ｃは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より選択される、
化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ２がシアノである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ４が、
【化５３】
2020515571.tif 000085
である、請求項４３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ１０が水素である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ１０がフルオロである、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｚ２が−ＣＨ＝ＣＨＲ１３であり、Ｒ１３が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される、請求項１から３３、３７から４０、もしくは４２から４７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｚ２が−ＣＨ＝ＣＨＲ１３であり、
Ｒ１３が−ＣＨ２−ＮＲ２２ｃＲ２２ｄであり、
Ｒ２２ｃおよびＲ２２ｄが、それぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
Ｒ２２ｃおよびＲ２２ｄが、一緒になって、４−から８−員環の必要に応じて置換されているヘテロシクロを形成する、請求項１から３３、３７から４０、もしくは４２から４７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
表１の化合物のいずれか１つまたは複数である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（３−（４−（（１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメートである、請求項３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−（２−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェノキシ）エトキシ）フェニル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメートおよびメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（４−（２−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェノキシ）エトキシ）フェニル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメートからなる群より選択される、請求項４０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）エテンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）アクリルアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）アセトアミド；および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）プロピオルアミド
からなる群より選択される、請求項４０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５５】
患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含み、前記患者が、がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症を有する、方法。
【請求項５６】
前記患者ががんを有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんが、表２のがんのいずれか１つまたは複数である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、混合系統白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または前記状態の処置に有用な、治療有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症の処置に使用するための、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
がんの処置に使用するための、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記がんが、表２のがんのいずれか１つまたは複数である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、混合系統白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症の処置に使用するための、請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
がんの処置に使用するための、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記がんが、表２のがんのいずれか１つまたは複数である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、混合系統白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６９】
がんを処置するための、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記がんが、表２のがんのいずれか１つまたは複数である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、混合系統白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および前記化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、がん、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症を有する患者に投与するための指示を含むキット。
【請求項７３】
前記患者が、がんを有する、請求項７２に記載のキット。
【請求項７４】
前記がんが、表２のがんのいずれか１つまたは複数である、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、混合系統白血病、ＮＵＴ−正中線癌、多発性骨髄腫、小細胞肺がん、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がんおよび乳がんからなる群より選択される、請求項７３に記載のキット。
【請求項７６】
１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む、請求項７２から７５のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、メニン（menin）阻害剤としての化合物、ならびに、メニンの阻害が利益をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
混合系統白血病（ｍｉｘｅｄ−ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＭＬＬ）は、元来、ヒト白血病における染色体転座部位で発見された癌原遺伝子である。染色体転座のため、ＭＬＬは、４０種を超える様々なパートナータンパク質と融合して、キメラ融合タンパク質の多様なコレクションを生じる。ＭＬＬタンパク質は、共有結合でクロマチンを修飾し、急性白血病のある特定のサブセットにおいて変異するヒストンメチルトランスフェラーゼである。融合パートナーの多くは、急性白血病の動物モデルにおけるその発癌可能性としばしば相関する、ＭＬＬの新規な転写エフェクターの性質を構成的に活性化する。ＭＬＬは、通常、高度に保存された補因子の一群と会合して、ＭＥＮ１腫瘍抑制遺伝子の生成物であるメニンを含む高分子複合体を形成する。ＭＥＮ１遺伝子は、遺伝性および散発性の内分泌腫瘍において変異する。
【０００３】
メニンは、タンパク質間相互作用の多様なネットワークに関与する。CierpickiおよびGrembecka、Future Med. Chem.６巻：４４７〜４６２頁（２０１４年）。メニンが過剰発現すると、Ｒａｓ−形質転換細胞が阻害される。メニンは、転写因子ＪｕｎＤおよびＮＦ−κＢと相互作用し、遺伝子転写のそれらの活性化を抑制する。これらの相互作用するタンパク質に対する研究から、メニンは、主に転写に対する阻害効果によりその効果を発揮すると示唆されている。しかし、別の可能性は、メニンが、標的遺伝子の転写活性化によりその効果を媒介することである。さらに、メニンは、ＤＮＡ修復および複製に関与する一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質の成分であるＲＰＡ２と相互作用する。メニンは、乳がん１遺伝子（Ｂｒｅａ１）産物とのゲノム安定性の維持において重大な役割を果たす核タンパク質であるＦＡＮＣＤ２とも相互作用する。
【０００４】
他のタンパク質との有意な相同性を有さないメニンが、腫瘍抑制因子として作用する機構は、完全には分かっていない。Ｍｅｎ１ノックアウトマウスが、神経内分泌組織における増殖の亢進を示し、上皮細胞におけるメニンの下方調節が、増殖を亢進させ、Ｍｅｎ１ノックアウト線維芽細胞が、トリチウム化チミジンの組み込みによりアッセイされるように野生型細胞より急速に増殖するため、メニンは、細胞増殖の調節において役割を果たす。ＭＥＮ１細胞は、ＤＮＡ損傷剤に対して増大した感受性も有する。メニンは、ＨＯＸ遺伝子のプロモーターと相互作用する。
【０００５】
ある特定の発癌性ＭＬＬ融合タンパク質は、ＭＬＬにより媒介される白血病誘発の開始に必要とされる高親和性相互作用によりメニンと安定的に会合する。メニンは、ＭＬＬが会合した癌遺伝子により誘導される骨髄の形質転換の維持には不可欠であるが、他の癌遺伝子により誘導される骨髄の形質転換の維持には不可欠でなかった。メニンの急性の遺伝子破壊は、ＭＬＬ−メニンプロモーター会合複合体により媒介されるＨｏｘ遺伝子発現を逆転し、ＭＬＬ−形質転換白血病芽細胞の分化停止および発癌性が特異的に排除される。
【０００６】
後天的な遺伝的異常の結果であるＭＬＬ融合タンパク質は、構成的転写エフェクター活性、または、強制ＭＬＬ二量体化およびオリゴマー化の誘導により、２つの代替機構を介して造血細胞を形質転換する。いずれの機構も、ＨＯＸ遺伝子のサブセット、特に、一貫した発現がヒトＭＬＬ白血病の特長であるＨＯＸＡ９の不適切な発現を引き起こす。
【０００７】
メニンは、遺伝子転写および細胞シグナリングの調節に関与する転写活性化因子、例えばｓｃ−Ｍｙｂ、ＭＬＬ１、ＳＭＡＤ１、３、５、Ｐｅｍ、Ｒｕｎｘ２、Ｈｌｂｘ９、ＥＲ、ＰＰＡＲγ、ビタミンＤ受容体、転写リプレッサー、例えば、ＪｕｎＤ、Ｓｉｎ３Ａ、ＨＤＡＣ、ＥＺＨ２、ＰＲＭＴ５、ＮＦκＢ、Ｓｉｒｔ１、ＣＨＥＳ１、細胞シグナリングタンパク質、例えば、ＡＫＴ、ＳＯＳ１／ＧＥＦ、β−カテニン、ＳＭＡＤ１、３、５、ＮＦκＢおよび他のタンパク質、例えば、細胞周期：ＲＰＡ２、ＡＳＫ、ＤＮＡ修復：ＦＡＮＣＤ２、細胞構造：ＧＦＡＰ、ビメンチン（vimenten）、ＮＭＭＨＣＩＩＡ、ＩＱＧＡＰ１、その他：ＨＳＰ７０、ＣＨＩＰ（「メニン相互作用タンパク質」）と相互作用する。Matkar、Trends in Biochemical Sciences、３８巻：３９４〜４０２頁（２０１３年）。メニン相互作用、例えば、メニン−ＭＬＬ相互作用の、小分子を用いた標的化は、新たな抗がん剤を開発する魅力的な方略を表す。例えば、CierpickiおよびGrembecka、Future Med. Chem. ６巻：４４７〜４６２頁（２０１４年）、Heら、J. Med. Chem. ５７巻：１５４３〜１５５６頁（２０１４年）、ならびにBorkinら、Cancer Cell、２７巻：５８９〜６０２頁（２０１５年）を参照されたい。
ＭＬＬおよびメニンの相互作用を妨害する小分子は、米国特許第９，２１２，１８０号および第９，２１６，９９３号、ならびに米国特許出願公開第２０１１／００６５６９０号、第２０１４／０２７５０７０号、第２０１６／００４５５０４号および第２０１６／００４６６４７号で開示されている。ＭＬＬおよびメニンの相互作用を妨害するペプチドは、米国特許出願公開第２００９／０２９８７７２号で開示されている。
新たな薬剤、例えば、メニン阻害に応答するがんおよび他の疾患を処置するための小分子の必要性が継続的に存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第９，２１２，１８０号明細書
【特許文献２】米国特許第９，２１６，９９３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１／００６５６９０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１４／０２７５０７０号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１６／００４５５０４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１６／００４６６４７号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９／０２９８７７２号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】CierpickiおよびGrembecka、Future Med. Chem.６巻：４４７〜４６２頁（２０１４年）
【非特許文献２】Matkar、Trendsin Biochemical Sciences、３８巻：３９４〜４０２頁（２０１３年）
【非特許文献３】Borkinら、CancerCell、２７巻：５８９〜６０２頁（２０１５年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本開示は、本明細書で「本開示の化合物」と総称されるピペリジン、および以下の式Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される関連類似体、ならびに、薬学的に許容されるその塩および溶媒和物、例えば、水和物を提供する。本開示の化合物は、メニンの阻害剤であり、したがって、メニンの阻害が、患者に治療利益をもたらす疾患または状態の処置に有用である。
【００１１】
別の態様では、本開示は、患者においてメニンを不可逆的に阻害する方法であって、患者に有効量の本開示の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする患者、例えばヒトに投与することにより、状態または疾患を処置する方法を提供する。疾患または状態、例えばがん、例えば、白血病、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症またはウイルス感染症は、メニンの阻害により処置できる。被験体において望ましくない増殖細胞の増殖、例えばがんを防止する方法であって、治療有効量の本開示の化合物を、望ましくない増殖細胞により特徴付けられる状態を発症する危険性がある被験体に投与するステップを含む方法も提供される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、それらの細胞においてアポトーシスおよび／または分化を誘導することによって望ましくない細胞の増殖を低下させる。
【００１３】
別の態様では、本開示は、個体においてメニンを阻害する方法であって、個体に有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物、ならびに賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本開示は、メニンの阻害が利益をもたらす疾患または状態、例えばがんの処置に使用するための本開示の化合物、ならびに賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、（ａ）本開示の化合物、（ｂ）第２の治療活性剤、ならびに（ｃ）必要に応じて賦形剤および／または薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本開示は、目的の疾患または状態、例えばがんの処置に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、目的の疾患または状態、例えばがんを処置するための医薬を製造するための本開示の化合物の使用を提供する。
【００１９】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物、および必要に応じて、目的の疾患または状態の処置に有用な第２の治療剤を含む包装された組成物、および疾患または状態、例えばがんの処置に使用するための指示を含有する添付文書を含むキットを提供する。
【００２０】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００２１】
先述の概要および以下の詳細な説明のいずれも、例示であり、説明にすぎず、請求されている本発明の制約ではないことは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、メニンアポタンパク質の質量スペクトログラフである。
【００２３】
【図２】図２は、メニンタンパク質＋化合物番号１の質量スペクトログラフである。
【００２４】
【図３】図３は、メニンタンパク質＋化合物番号３の質量スペクトログラフである。
【００２５】
【図４】図４は、化合物番号５７が、ＭＶ４；１１細胞株におけるＭＥＩＳ１およびＨＯＸＡ遺伝子発現を抑制することを示す棒グラフである。細胞を、異なる濃度の化合物番号５７で２４時間処理した。ＭＥＩＳ１、ＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１１のｍＲＮＡレベルは、ＲＴ−ＰＣＲにより決定した。＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）。
【００２６】
【図５】図５は、化合物番号５７が、ＭＶ４；１１細胞株におけるＭＥＩＳ１およびＨＯＸＡ遺伝子発現を抑制することを示す棒グラフである。細胞を、異なる濃度の化合物番号５７で６時間処理した。ＭＥＩＳ１、ＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１１のｍＲＮＡレベルは、ＲＴ−ＰＣＲにより決定した。＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）。
【００２７】
【図６】図６は、化合物番号５７が、ＭＯＬＭ１３細胞株におけるＭＥＩＳ１およびＨＯＸＡ遺伝子発現を抑制することを示す棒グラフである。細胞を、異なる濃度の化合物番号５７で２４時間処理した。ＭＥＩＳ１、ＨＯＸＡ９およびＨＯＸＡ１１のｍＲＮＡレベルは、ＲＴ−ＰＣＲにより決定した。＊（ｐ＜０．０５）、＊＊（ｐ＜０．０１）。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本開示の化合物は、メニン阻害剤である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、メニンに共有結合し、メニンの機能を阻害する。
【００２９】
一実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2020515571.tif 000003
（式中、
【００３０】
Ａは、
【化２】
2020515571.tif 000004
からなる群より選択され、
【００３１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より独立して選択され、
【００３２】
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、
【００３３】
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよび−ＣＨ２Ｒ４からなる群より選択され、
【００３４】
Ｒ３は、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５および−ＮＨＺ１からなる群より選択され、
【００３５】
Ｒ４は、アミノ、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択され、
【００３６】
Ｒ５は、−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、
【００３７】
Ｘは、
【化３】
2020515571.tif 000005
からなる群より選択され、
【００３８】
Ｙは、Ｚ２に結合しており、または、
【００３９】
Ｘは存在せず、
【００４０】
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択され、
【００４１】
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、
【００４２】
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
【００４３】
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７からなる群より選択され、
【００４４】
Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉ、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択され、
【００４５】
但し、Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である場合、Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒまたは−ＣＨ２Ｉであり、
【００４６】
Ｒ７は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、
【００４７】
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より独立して選択され、
【００４８】
Ｒ９ａは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より選択され、
【００４９】
Ｒ１０は、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシからなる群より選択され、
【００５０】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
【００５１】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロ（heterocyclo）を形成し、
【００５２】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、
【００５３】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−から７−員環ヘテロシクロを形成し、
【００５４】
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび（アミノ）アルキルからなる群より選択され、
【００５５】
Ｒ１４は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、
【００５６】
Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、それぞれ、＝ＣＲ９ａ−および＝Ｎ−からなる群より独立して選択され、
【００５７】
但し、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３のうちの少なくとも１つは、＝ＣＲ９ａ−である）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素であり、Ｚ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７である、式Ｉを有する化合物により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、但し、
【００６０】
（１）Ｘが、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４、Ｘ−５およびＸ−６からなる群より選択される場合、Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、Ｒ３は、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、
【００６１】
（２）Ｘが存在せず、Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択される場合、Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３および−Ｃ≡ＣＲ１３からなる群より選択され、
【００６２】
（３）Ｘが存在せず、Ｒ３が−ＮＨＺ１である場合、Ｚ２は、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択される。
【００６３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、
【００６４】
Ｘが、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４、Ｘ−５およびＸ−６からなる群より選択され、
【００６５】
Ｚ２が、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３、−Ｃ≡ＣＲ１３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｉからなる群より選択され、
【００６６】
Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択される、式Ｉを有する化合物により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、
【００６８】
Ｘが存在せず、
【００６９】
Ｚ２が、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択され、
【００７０】
Ｒ３が−ＮＨＺ１である、式Ｉにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、
【００７２】
Ｘが存在せず、
【００７３】
Ｚ２が、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３および−Ｃ≡ＣＲ１３からなる群より選択され、
【００７４】
Ｒ３が、水素、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択される、式Ｉにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＡがＡ−１である、式Ｉにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、例えば、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ−Ｉ：
【化４】
2020515571.tif 000006
により表される化合物である。
【００７６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＡがＡ−２である、式Ｉにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、例えば、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ−ＩＩ：
【化５】
2020515571.tif 000007
により表される化合物である。
【００７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＡがＡ−３である、式Ｉにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、例えば、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ−ＩＩＩ：
【化６】
2020515571.tif 000008
により表される化合物である。
【００７８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＩ〜ＩＸ：
【化７】
2020515571.tif 000009
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ１０、Ｘ、Ｚ２、ｍおよびｎは、式Ｉに関連して定義されている通りである）のいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ｍおよびｎが０である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、例えば、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ−Ｉａ：
【化８】
2020515571.tif 000010
を有する化合物により表される化合物である。
【００８０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ｍおよびｎが１である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、例えば、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ−Ｉｂ：
【化９】
2020515571.tif 000011
を有する化合物により表される化合物である。
【００８１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ｍが１であり、ｎが０である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、例えば、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ−Ｉｃ：
【化１０】
2020515571.tif 000012
を有する化合物により表される化合物である。
【００８２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが、水素である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１ｃが水素である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂが＝Ｎ−であり、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ１が＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ２およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ２が＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１およびＢ３が、＝ＣＲ９ａ−である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ３が＝Ｎ−であり、Ｂ、Ｂ１およびＢ２が、＝ＣＲ９ａ−である、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｘ：
【化１１】
2020515571.tif 000013
（式中、
【００９０】
Ｘは、Ｘ−１、Ｘ−２、Ｘ−３、Ｘ−４、Ｘ−５およびＸ−６からなる群より選択され、または、
【００９１】
Ｘは存在せず、
【００９２】
Ｚ２は、−ＣＨ＝ＣＨＲ１３および−Ｃ≡ＣＲ１３からなる群より選択され、
【００９３】
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、
【００９４】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２およびＲ１０は、式Ｉに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＩ：
【化１２】
2020515571.tif 000014
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、ＸおよびＺ２は、式Ｘに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｘが存在しない、式Ｘまたは式ＸＩにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＸがＸ−１である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、ｏおよびｐは、０である。別の実施形態では、ｏおよびｐは、１である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００９８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＸがＸ−２である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、ｑおよびｒは、０である。別の実施形態では、ｑおよびｒは、１である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００９９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＸがＸ−３である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１００】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＸがＸ−４である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＸがＸ−５である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、ＸがＸ−６である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｂ、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、＝ＣＲ９ａ−である。別の実施形態では、Ｒ９ａは水素である。別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ３が水素である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物であり、Ｒ３は水素である。
【０１０４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ３が、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂである、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ１１ａは−ＣＨ３であり、Ｒ１１ｂは水素である。
【０１０５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５である、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｚ２が、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡ＣＨからなる群より選択される、式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＩＩ：
【化１３】
2020515571.tif 000015
（式中、
【０１０８】
Ｚ２は、アルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、および必要に応じて置換されているシクロアルキルからなる群より選択され、
【０１０９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１０は、式Ｉに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＩＩＩ：
【化１４】
2020515571.tif 000016
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１０は、式ＸＩＩに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ２である、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩにより表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＩＶ：
【化１５】
2020515571.tif 000017
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０およびＺ２は、式Ｉに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＶ：
【化１６】
2020515571.tif 000018
（式中、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＺ２は、式Ｉに関連して定義されている通りであり、ｓは、２、３、４または５である）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＶＩ：
【化１７】
2020515571.tif 000019
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ２およびｓは、式ＸＶに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＶＩＩ：
【化１８】
2020515571.tif 000020
（式中、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ５からなる群より選択され、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＺ２は、式Ｉに関連して定義されている通りであり、ｔは、２、３、４または５である）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【化１９】
2020515571.tif 000021
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ２およびｔは、式ＸＶＩＩに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＩＸ：
【化２０】
2020515571.tif 000022
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、およびＺ２、ならびにｔは、式ＸＶＩＩに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸ：
【化２１】
2020515571.tif 000023
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ１０およびＺ１は、式Ｉに関連して定義されている通りであり、Ｒ８ｃは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４アルコキシからなる群より選択される）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、式ＸＸＩ
【化２２】
2020515571.tif 000024
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ８ｃ、Ｒ１０およびＺ１は、式ＸＸに関連して定義されている通りである）により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ２がシアノである、式Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４が、必要に応じて置換されているヘテロアリールである、式Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ４は、
【化２３】
2020515571.tif 000025
からなる群より選択される。
【０１２２】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１０が水素である、式Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２３】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１０がフルオロである、式Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２４】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、水素およびハロゲンからなる群より独立して選択される、式Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２５】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｚ２が−ＣＨ＝ＣＨＲ１３であり、Ｒ１３が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択される、式Ｉ〜ＸＩまたはＸＩＶ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ１３は、水素およびメチルからなる群より選択される。
【０１２６】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｚ２が−ＣＨ＝ＣＨＲ１３であり、Ｒ１３が−ＣＨ２−ＮＲ２２ｃＲ２２ｄであり、Ｒ２２ｃおよびＲ２２ｄが、それぞれ、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より独立して選択され、または、Ｒ２２ｃおよびＲ２２ｄが、一緒になって、４−から８−員環の必要に応じて置換されているヘテロシクロを形成する、式Ｉ〜ＸＩまたはＸＩＶ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２７】
別の実施形態では、本開示の化合物は、Ｚ２が−ＣＨ＝ＣＨＲ１３であり、Ｒ１３が、水素、メチル、
【化２４】
2020515571.tif 000026
からなる群より選択される、式Ｉ〜ＸＩまたはＸＩＶ〜ＸＸＩのいずれか１つまたは複数により表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２８】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表１の化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、式Ｉにより表される化合物である。
【０１２９】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表１Ａの化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、式ＸＶにより表される化合物である。
【０１３０】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表１Ｂの化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、式ＸＶＩＩにより表される化合物である。
【０１３１】
別の実施形態では、本開示の化合物は、表１Ｃの化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、式ＸＸにより表される化合物である。
【表１−１】
2020515571.tif 000027
【表１−２】
2020515571.tif 000028
【表１−３】
2020515571.tif 000029
【表１−４】
2020515571.tif 000030
【表１−５】
2020515571.tif 000031
【表１−６】
2020515571.tif 000032
【表１−７】
2020515571.tif 000033
【表１−８】
2020515571.tif 000034
【表１−９】
2020515571.tif 000035
【表１−１０】
2020515571.tif 000036
【表１−１１】
2020515571.tif 000037
【表１−１２】
2020515571.tif 000038
【表１−１３】
2020515571.tif 000039
【表１−１４】
2020515571.tif 000040
【表１−１５】
2020515571.tif 000041
【表１−１６】
2020515571.tif 000042
【表１−１７】
2020515571.tif 000043
【表１−１８】
2020515571.tif 000044
【表１Ａ】
2020515571.tif 000045
【表１Ｂ】
2020515571.tif 000046
【表１Ｃ】
2020515571.tif 000047
【０１３２】
本開示の化合物は、メニンを阻害し、多様な疾患および状態の処置に有用である。詳細には、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益をもたらす疾患または状態、例えば、がんおよび増殖性疾患を処置する方法に有用である。本開示の方法は、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む。本方法は、本開示の化合物に加えて、第２の治療剤を個体に投与するステップも包含する。第２の治療剤は、それを必要とする個体に罹患する疾患または状態の処置に有用と公知の薬物、例えば、特定のがんの処置に有用と公知の化学療法剤および／または放射線から選択される。
【０１３３】
本開示の化合物の塩、水和物および溶媒和物も、本明細書で開示されている方法に使用できる。本開示は、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含むように、本開示の化合物の考えられる立体異性体および幾何異性体すべてをさらに含む。本開示の化合物が単一の鏡像異性体として望ましい場合、これは、最終生成物の分割により、または、異性体的に純粋な出発材料、もしくはキラル助剤試薬の使用からの立体特異的合成により得られ、例えば、Z. Maら、Tetrahedron : Asymmetry、８巻（６号）、８８３〜８８８頁（１９９７年）を参照されたい。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法により達成され得る。さらに、本開示の化合物の互変異性体が考えられる状況では、本開示は、化合物の互変異性型すべてを含むように意図される。
【０１３４】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。本明細書で使用される場合、医薬品「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の塩または両性イオン形態を指す。本開示の化合物の塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、または別途化合物と適切なカチオンを有する酸を反応させることにより調製できる。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために用いられ得る酸の例は、無機酸、例えば、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸を含む。本開示の化合物の塩の非限定的な例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（2-hydroxyethansulfonate）、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩（glycerolphsphate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（3-phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含むが、それらに限定されない。さらに、本開示の化合物に存在する利用できるアミノ基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル（steryl）、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化され得る。以上を踏まえると、本明細書で登場する本開示の参照化合物はいずれも、本開示の化合物の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物を含むように意図されている。
【０１３５】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的活性も毒性も著しく変えず、それ自体が薬理学的等価物として作用し得る。本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子の組合せ、物理的会合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物であり、溶媒分子と本開示の化合物の比は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離できる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離できる溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在し得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１種は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、典型的には、薬理学的等価物として作用できる。溶媒和物の調製は、当技術分野で公知である。例えば、M. Cairaら、J. Pharmaceut. Sci.、９３巻（３号）：６０１〜６１１頁（２００４年）を参照されたく、これは、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水の溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似した調製は、E. C. van Tonderら、AAPS Pharm. Sci. Tech.、５巻（１号）：１２項（２００４年）およびA. L. Binghamら、Chem. Commun. ６０３〜６０４頁（２００１年）により記載されている。溶媒和物を調製する典型的な、非限定的プロセスは、２０℃超から約２５℃の温度にて、本開示の化合物を、望ましい溶媒（有機、水またはそれらの混合物）に溶解すること、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを伴う。分析技術、例えば赤外分光法を使用して、溶媒和物の結晶における溶媒の存在を確認できる。
【０１３６】
本開示は、メニンの阻害が有益な効果を示す疾患および状態を処置するためのメニン阻害剤としての本開示の化合物を提供する。本開示の化合物は、典型的には、１００μＭ未満、例えば、５０μＭ未満、２５μＭ未満、および５μＭ未満、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．１μＭ未満、約０．０５μＭ未満、または約０．０１μＭ未満のメニンに対する結合親和性（ＩＣ５０）を有する。一実施形態では、本開示は、メニンの阻害が利益をもたらす疾患または状態に罹患した個体を処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む方法に関する。
【０１３７】
メニンにより媒介される疾患および状態は、これらの化合物が、メニンの阻害剤であるため、本開示の化合物を投与することにより処置できる。したがって本開示は、全般的に、メニンの阻害に応答する状態または障害に罹患した、またはそれに罹患する危険性がある動物、例えばヒトにおいて、その状態または障害を処置する方法であって、動物に有効量の１つまたは複数の本開示の化合物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【０１３８】
本開示は、それを必要とする動物においてメニンを阻害する方法であって、動物に有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を投与するステップを含む方法をさらに対象とする。
【０１３９】
本開示の方法は、本開示の化合物を、ニート化合物または医薬組成物として投与することにより達成できる。本開示の化合物の医薬組成物、またはニート化合物の投与は、目的の疾患または状態の発症中または発症後に行われ得る。典型的には、医薬組成物は無菌であり、投与された場合に有害反応を引き起こす毒性、発癌性または変異誘発性化合物を含有しない。さらに、本開示の化合物、および必要に応じて、別々にまたは一緒に包装される第２の治療剤、およびこれらの活性剤を使用するための指示を有する添付文書を含むキットが提供される。
【０１４０】
一実施形態では、本開示の化合物は、メニンの阻害が利益をもたらす疾患または状態の処置に有用な第２の治療剤と共に投与される。第２の治療剤は、本開示の化合物と異なる。本開示の化合物および第２の治療剤は、同時的に、または逐次的に投与して、望ましい効果を達成できる。さらに、本開示の化合物および第２の治療剤は、単一の組成物または２つの別々の組成物から投与できる。
【０１４１】
第２の治療剤は、その望ましい治療効果をもたらす量で投与される。各第２の治療剤に対する有効な投与量の範囲は、当技術分野で公知であり、第２の治療剤は、それを必要とする個体に、そのような確立された範囲内で投与される。
【０１４２】
本開示の化合物および第２の治療剤は、単一単位用量として一緒に、または複数回単位用量として別々に投与され得、第２の治療剤の前に本開示の化合物が投与されるか、もしくはその逆も同様である。本開示の化合物の１回もしくは複数回用量、および／または、第２の治療剤の１回もしくは複数回用量が投与され得る。したがって本開示の化合物は、１つまたは複数の第２の治療剤、例えば、これに限定されないが、抗がん剤と共に使用できる。
【０１４３】
本開示の方法により処置できる疾患および状態は、がんおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫性疾患およびウイルス感染症を含むが、それらに限定されない。一実施形態では、ヒト患者は、本開示の化合物、または本開示の化合物を含む医薬組成物で処置され、化合物は、患者においてメニン活性を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１４４】
一実施形態では、本開示の化合物により処置される疾患は、がんである。処置できるがんの例は、表２のがんのいずれか１つまたは複数を含むが、それらに限定されない。
【表２−１】
2020515571.tif 000048
【表２−２】
2020515571.tif 000049
【表２−３】
2020515571.tif 000050
【０１４５】
別の実施形態では、がんは、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および混合系統白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態では、がんは、ＮＵＴ−正中線癌である。別の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。別の実施形態では、がんは、肺がん、例えば小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。別の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫である。別の実施形態では、がんは、バーキットリンパ腫である。別の実施形態では、がんは、子宮頸がんである。別の実施形態では、がんは、食道がんである。別の実施形態では、がんは、卵巣がんである。別の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。別の実施形態では、がんは、前立腺がんである。別の実施形態では、がんは、乳がんである。
【０１４６】
別の実施形態では、本開示は、良性増殖性障害、例えば、これらに限定されないが、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性新生物、血管腫、声帯結節、ポリープおよび嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽腫および若年性ポリポーシス症候群を処置する方法を提供する。
【０１４７】
本開示の化合物は、感染性および非感染性炎症性事象、ならびに自己免疫性および他の炎症性疾患も、有効量の本化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物、詳細にはヒトに投与することにより処置できる。本明細書に記載されている化合物および方法を使用して処置される自己免疫性および炎症性疾患、障害および症候群の例は、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎（appendictitis）、膵炎、胆嚢炎（cholocystitus）、無ガンマグロブリン血、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植拒絶、移植された器官の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても公知）、自己免疫性脱毛、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症（hypopituatarism）、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、スクレラシエルマ（scleracierma）、菌状息肉腫、急性炎症応答（例えば急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流傷害）およびグレーヴス病を含む。
【０１４８】
別の実施形態では、本開示は、有効量の本開示の化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物、詳細にはヒトに投与することにより、全身性炎症応答症候群、例えばＬＰＳ誘導性内毒素ショックおよび／または細菌誘導性敗血症を処置する方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本開示は、ウイルス感染症および疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に記載されている化合物および方法を使用して処置されるウイルス感染症および疾患の例は、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎（hepatis B）ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスを含むが、それらに限定されないエピソーム系ＤＮＡウイルスを含む。
【０１５０】
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を、そのような治療を必要とする被験体に投与することにより、上で言及されている疾患、詳細にはがん、炎症性疾患、および／またはウイルス性疾患において、ｉｎ  ｖｉｖｏでタンパク質のメチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調節する治療方法を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、本開示は、細胞を本開示の化合物を接触させることにより、内因性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
【０１５２】
本開示の方法では、治療有効量の本開示の化合物は、典型的には、薬学上の実施に従って製剤化され、それを必要とするヒトに投与される。そのような処置が指示されるか否かは、個別のケースによって決まり、存在する徴候、症状、および／または機能不全、具体的な徴候、症状および／または機能不全を発症する危険性、ならびに他の要因を考慮に入れた医学的評価（診断）が行われる。
【０１５３】
本開示の化合物は、任意の適切なルート、例えば経口、頬側、吸入、舌下、直腸、膣、槽内もしくは腰椎穿刺による髄腔内、経尿道、鼻、経皮（percutaneous）、すなわち経皮（transdermal）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、眼球後、肺内注射および／または特定の部位における外科的移植を含む）投与により投与され得る。非経口投与は、針および注射器を使用して、または、高圧技術を使用して達成され得る。
【０１５４】
医薬組成物は、本開示の化合物が、その意図した目的を達成するために有効量で投与されるものを含む。正確な製剤、投与ルートおよび投与量は、診断された状態または疾患を考慮して、個々の医師により決定される。投与量および間隔は、個別に調整して、治療効果を維持するのに十分なレベルの本開示の化合物を得ることができる。
【０１５５】
本開示の化合物の毒性および治療有効性は、例えば、動物において毒性を引き起こさない最高用量と定義される、化合物の最大耐量（ＭＴＤ）を決定するための細胞培養物または実験動物において、標準的な医薬手順により決定できる。最大耐量と治療効果（例えば腫瘍増殖の阻害）の用量比は、治療指数である。投与量は、用いられる剤形、および利用される投与ルートに応じて、この範囲内で変動し得る。治療有効量の決定は、とりわけ、本明細書で示される詳細な開示を踏まえると、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１５６】
治療での使用に必要とされる本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および状態に応じて変動し、最終的に、担当医師により決定される。投与量および間隔は、個別に調整して、望ましい治療効果を維持するのに十分な血漿レベルのメニン阻害剤を得ることができる。望ましい用量は、単回用量で、または、適切な間隔、例えば１日につき１回、２回、３回、４回またはそれを超える分割用量で投与される複数回用量として、都合よく投与できる。複数回用量が望ましいこと、または必要とされることが多い。例えば、本開示の化合物は、４日間隔で１日につき１回用量として送達される４回用量（ｑ４ｄ×４）、３日間隔で１日につき１回用量として送達される４回用量（ｑ３ｄ×４）、５日間隔で１日につき送達される１回用量（ｑｄ×５）、３週間で１週間につき１回用量（ｑｗｋ３）、５日間毎日用量、２日間休止、さらに５日間毎日用量（５／２／５）、または、状況に適すると決定された任意の用量レジメンの頻度で投与され得る。
【０１５７】
本開示の方法に使用される本開示の化合物は、１回の用量当たり約０．００５から約５００ミリグラム、１回の用量当たり約０．０５から約２５０ミリグラム、または１回の用量当たり約０．５から約１００ミリグラムの量で投与され得る。例えば、本開示の化合物は、１回の用量当たり、約０．００５、約０．０５、約０．５、約５、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、または約５００ミリグラムの量で、０．００５から５００ミリグラムの間の用量すべてを含めて、投与され得る。
【０１５８】
本開示の化合物を含有する組成物の投与量、または、同化合物を含有する組成物は、約１ｎｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇを含むが、それに限定されない、いずれかの投与量であり得る。組成物の投与量は、約１μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１２５μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約１７５μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２２５μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約２７５μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３２５μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４２５μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約４７５μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約５２５μｇ／ｋｇ、約５５０μｇ／ｋｇ、約５７５μｇ／ｋｇ、約６００μｇ／ｋｇ、約６２５μｇ／ｋｇ、約６５０μｇ／ｋｇ、約６７５μｇ／ｋｇ、約７００μｇ／ｋｇ、約７２５μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約７７５μｇ／ｋｇ、約８００μｇ／ｋｇ、約８２５μｇ／ｋｇ、約８５０μｇ／ｋｇ、約８７５μｇ／ｋｇ、約９００μｇ／ｋｇ、約９２５μｇ／ｋｇ、約９５０μｇ／ｋｇ、約９７５μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、またはそれを超える投与量を含むが、それらに限定されないいずれかの投与量であり得る。上の投与量は、平均的なケースの例示であるが、より高い、またはより低い投与量がふさわしい個別の例が存在し得、そのような投与量は、本開示の範囲内である。実際に、医師は、特定の患者の年齢、体重および応答によって変動させることができ、個々の患者に最も適している実際の投与レジメンを決定する。
【０１５９】
上述のように、本開示の化合物は、第２の治療活性剤と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、第２の治療剤は、エピジェネティック薬である。本明細書で使用される場合、「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティック調節因子の例は、ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼを含む。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ボリノスタットを含むが、それに限定されない。
【０１６０】
別の実施形態では、化学療法剤または他の抗増殖剤は、本開示の化合物と組み合わせて、増殖性疾患およびがんを処置できる。本開示の化合物と組み合わせて使用できる治療法および抗がん剤の例は、手術、放射線療法（例えば、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、近接照射療法および全身性放射性同位体）、内分泌治療、生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法および凍結療法、任意の有害作用を弱める薬剤（例えば制吐剤）、ならびに任意の他の承認された化学療法薬を含む。
【０１６１】
抗増殖性化合物の例は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、レチノイド、カロテノイド（carontenoid）もしくはトコフェロール、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、代謝拮抗薬、白金化合物、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、ビスホスホネート、抗増殖性抗体、ヘパラナーゼ阻害剤、Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、血液悪性疾患の処置に使用される化合物、Ｆｌｔ−３阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、ニトロソウレア、タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、または任意のさらなる抗血管新生化合物を含むが、それらに限定されない。
【０１６２】
非限定的、例示的なアロマターゼ阻害剤は、ステロイド、例えば、アタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、ならびに非ステロイド、例えばアミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、それらに限定されない。
【０１６３】
非限定的な抗エストロゲンは、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、それらに限定されない。抗アンドロゲンは、ビカルタミドを含むが、それに限定されない。ゴナドレリンアゴニストは、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、それらに限定されない。
【０１６４】
例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８を含むが、それらに限定されない。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン、例えば、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxines）、例えば、エトポシドおよびテニポシドを含むが、それらに限定されない。
【０１６５】
微小管活性剤は、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンおよび硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン、ディスコデルモリド、コルヒチン（cochicine）およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体を含むが、それらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化化合物、および微小管重合阻害剤を含む。
【０１６６】
例示的、非限定的なアルキル化剤は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチンを含む。
【０１６７】
例示的、非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブを含む。
【０１６８】
例示的、非限定的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）は、コラーゲンペプチド模倣薬および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢおよびＡＡＪ９９６を含む。
【０１６９】
例示的、非限定的なｍＴＯＲ阻害剤は、哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、シロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８を含む。
【０１７０】
例示的、非限定的な代謝拮抗薬は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。
【０１７１】
例示的、非限定的な白金化合物は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。
【０１７２】
例示的、非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、ベンガミドまたはその誘導体、およびＰＰＩ−２４５８を含む。
【０１７３】
例示的、非限定的なビスホスホネートは、エチドロン酸（etridonic acid）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。
【０１７４】
例示的、非限定的な抗増殖性抗体は、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭ１、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲ０６４５５３および２Ｃ４を含む。「抗体」という用語は、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体、および、望ましい生物学的活性を呈する限り、抗体断片を含むことを意図している。
【０１７５】
例示的、非限定的なヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパリン硫酸の分解を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＩ−８８およびＯＧＴ２１１５を含む。
【０１７６】
本明細書で使用されている「Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤」という用語、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓは、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブおよびロナファルニブを指す。
【０１７７】
例示的、非限定的なテロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンを含む。
【０１７８】
例示的、非限定的なプロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を含み、ボルテゾミブ（bortezomid）を含むが、それに限定されない。
【０１７９】
本明細書で使用されている「血液悪性疾患の処置に使用される化合物」という語句は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン、Ｉ−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（I-β-D-arabinofuransylcytosine）（ａｒａ−ｃ）、およびブスルファン（bisulfan）、ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
【０１８０】
例示的、非限定的なＦｌｔ−３阻害剤は、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８を含む。
【０１８１】
例示的、非限定的なＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させ、もしくは阻害する、または、ユビキチンプロテオソーム（proteosome）経路を介して、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、低下させ、もしくは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１８２】
本明細書で使用されている「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性、またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、あるいは任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵｌＯｌ、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１、ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合生成物（例えばＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰＤ１７３９５５またはダサチニブ、ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、米国特許第５，０９３，３３０号で開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン、さらなる化合物の例は、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン、イルモフォシン、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン（isochinoline）化合物、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７、またはＡＴ７５１９を含む、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブまたはチルホスチン、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）、ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）、およびそれらの変異体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３、ならびに７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を含む。
【０１８３】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する例示的な化合物は、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体を含む。
【０１８４】
さらなる抗血管新生化合物は、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない活性に対して、別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイドおよびＴＮＰ−４７０を含む。
【０１８５】
追加の、非限定的、例示的な化学療法化合物は、その１つまたは複数が、本開示の化合物と組み合わせて使用され得、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート、アンギオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクジェン（macugon）、ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−ａ−エピヒドロコチゾール（epihydrocotisol）、コルテキソロン（cortex olone）、１７ａ−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および／またはアンタゴニスト、生物学的応答修飾剤、例えば、リンフォカインまたはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡおよびｓｉＲＮＡを含む。
【０１８６】
第２の治療剤の他の例は、その１つまたは複数も、本開示の化合物と組み合わせることができ、アルツハイマー病に対する処置、例えば、ドネペジルおよびリバスチグミン、パーキンソン病に対する処置、例えば、Ｌ−ドーパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ropinrole）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（trihexephendyl）およびアマンタジン、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）およびＲＥＢＩＦ（登録商標））、酢酸グラチラマーおよびミトキサントロン、喘息に対する処置、例えば、アルブテロールおよびモンテルカスト、統合失調症を処置するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール、抗炎症剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン、免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン、神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾールもしくは抗パーキンソン病剤、心血管疾患を処置するための薬剤、例えばベータ−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬もしくはスタチン、肝疾患を処置するための薬剤、例えば、副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、例えば、副腎皮質ステロイド、抗白血病剤もしくは増殖因子、または、免疫不全障害を処置するための薬剤、例えばガンマグロブリンを含むが、それらに限定されない。
【０１８７】
上述の第２の治療活性剤は、その１つまたは複数が、本開示の化合物と組み合わせて使用でき、当技術分野に記載されているように調製され、投与される。
【０１８８】
本開示の化合物は、典型的には、意図されている投与ルートおよび標準的な薬学上の実施に関して、選択された薬学的担体と混和して投与される。本開示に従って使用するための医薬組成物は、本開示の化合物の加工を促進する賦形剤および／または助剤を含む、１つまたは複数の生理学的に許容できる担体を使用して、従来の方式で製剤化される。
【０１８９】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣丸作製、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスにより製造できる。適正な製剤は、選択された投与ルートに依存する。治療有効量の本開示の化合物が経口的に投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、固体担体、例えば、ゼラチンまたはアジュバントをさらに含有し得る。錠剤、カプセル剤および散剤は、本開示の化合物を約０．０１％から約９５％、好ましくは約１％から約５０％含有する。液体形態で投与される場合、液体担体、例えば、水、石油または動物もしくは植物起源油が添加され得る。液体形態の組成物は、生理食塩水溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含有し得る。液体形態で投与される場合、組成物は、本開示の化合物を、約０．１重量％から約９０重量％、好ましくは約１重量％から約５０重量％含有する。
【０１９０】
治療有効量の本開示の化合物が、静脈内、皮膚または皮下注射により投与される場合、組成物は、非経口的に許容できるパイロジェンフリー水溶液の形態である。そのような非経口的に許容できる溶液の調製は、ｐＨ、等張性、安定性などに十分に配慮すると、当技術分野の技術範囲内である。静脈内、皮膚または皮下注射に好ましい組成物は、典型的には、等張ビヒクルを含有する。
【０１９１】
本開示の化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences、MackPublishing Co.、Easton、PA、第１９版、１９９５年に記載されている。そのような担体は、活性剤を、処置される患者による経口摂取のための、錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化できる。経口使用のための医薬調製物は、本開示の化合物を固体賦形剤に添加すること、必要に応じて、生じた混合物をすり潰すこと、および、望ましければ、適切な助剤を添加した後で、粒剤の混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、充填剤およびセルロース調製物を含む。望ましければ、崩壊剤は、添加できる。
【０１９２】
本開示の化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または連続注入により、非経口投与のために製剤化できる。注射のための製剤は、添加される防腐剤と、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルション剤として、そのような形態をとり得、配合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有し得る。
【０１９３】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。さらに、本開示の化合物の懸濁物は、適切な油性注射懸濁物として調製できる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油または合成脂肪酸エステルを含む。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を上昇させる物質を含有し得る。必要に応じて、懸濁物は、適切な安定化剤、または、化合物の溶解度を上昇させ、高度に濃縮した溶液の調製を可能にする作用物質も含有し得る。あるいは、本組成物は、使用する前に適切なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であり得る。
【０１９４】
本開示の化合物は、例えば、従来の坐剤ベースを含有する直腸組成物、例えば、坐剤または停留浣腸としても製剤化され得る。以前に記載されている製剤に加えて、本開示の化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用する製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。したがって、例えば、本開示の化合物は、適切なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容できる油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、製剤化され得る。
【０１９５】
詳細には、本開示の化合物は、賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトースを含有する錠剤の形態で、または、単独で、もしくは賦形剤と混和したカプセル剤もしくは小卵剤（ovule）として、または、矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で、経口、頬側または舌下で投与され得る。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤と調製できる。本開示の化合物は、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または冠動脈内（intracoronarily）でも注射できる。非経口投与に関しては、本開示の化合物は、典型的には、他の物質、例えば、塩または単糖、例えば、マンニトールまたはグルコースを含有できる無菌水溶液の形態で使用して、溶液を血液と等張性にする。
【０１９６】
別の実施形態では、本開示は、本開示の方法を実施するための使用を促進するように包装された、本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、例えば、シールしたボトルまたは器に包装され、容器に貼り付けられた、または、キットに含まれた、本開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用について記載した標識を伴う、本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態では、化合物または組成物は、単位剤形として包装される。キットは、意図した投与ルートに従って、組成物を投与するのに適しているデバイスをさらに含み得る。
【０１９７】
本開示の理解を促進するために、いくつかの用語および語句が以下で定義される。
【０１９８】
本開示では、「ハロ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【０１９９】
本開示では、「ニトロ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、−ＮＯ２を指す。
【０２００】
本開示では、「シアノ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、−ＣＮを指す。
【０２０１】
本開示では、「ヒドロキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、−ＯＨを指す。
【０２０２】
本開示では、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、１から１２個の炭素原子を含有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちＣ１〜１２アルキル、または指定された炭素原子の数のもの、例えばＣ１アルキル、例えばメチル、Ｃ２アルキル、例えばエチル、Ｃ３アルキル、例えばプロピルもしくはイソプロピル、Ｃ１〜３アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルなどを指す。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖Ｃ１〜１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜６アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、分岐鎖Ｃ３〜４アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、直鎖または分岐鎖Ｃ３〜４アルキルである。非限定的、例示的なＣ１〜１０アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを含む。非限定的、例示的なＣ１〜４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルを含む。
【０２０３】
本開示では、「必要に応じて置換されているアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、非置換である、または、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアルキルカルボニルオキシからなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、必要に応じて置換されているアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の実施形態では、必要に応じて置換されているアルキルは、１個の置換基で置換されている。別の実施形態では、必要に応じて置換されているアルキルは、非置換である。非限定的、例示的な置換アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈおよび−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３を含む。
【０２０４】
本開示では、「シクロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、例えば、１もしくは２つの二重結合を含有する、非置換飽和または部分的不飽和の、３から１２個の炭素原子を有する１から３個の環を含有する環状脂肪族炭化水素、すなわちＣ３〜１２シクロアルキル、または、指定された炭素の数のものを指す。一実施形態では、シクロアルキルは、２個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは、１個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは飽和している。別の実施形態では、シクロアルキルは不飽和である。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルである。「シクロアルキル」という用語は、環−ＣＨ２−が、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられている基を含むことを意図している。非限定的、例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロペンタノンを含む。
【０２０５】
本開示では、「必要に応じて置換されているシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、非置換である、または、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｎ（Ｒ１９ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９ｂおよび−Ｎ（Ｒ２０ａ）ＳＯ２−Ｒ２０ｂ（式中、Ｒ１９ａは、水素およびアルキルからなる群より選択され、Ｒ１９ｂは、アミノ、アルコキシ、アルキルおよび必要に応じて置換されているアリールからなる群より選択され、Ｒ２０ａは、水素およびアルキルからなる群より選択され、Ｒ２０ｂは、アミノ、アルキルおよび必要に応じて置換されているアリールからなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているシクロアルキルを指す。必要に応じて置換されているシクロアルキルという用語は、必要に応じて置換されている縮合アリール、例えばフェニル、または必要に応じて置換されている縮合ヘテロアリール、例えばピリジルを有するシクロアルキル基を含む。必要に応じて置換されている縮合アリールまたは必要に応じて置換されている縮合ヘテロアリール基を有する、必要に応じて置換されているシクロアルキルは、シクロアルキル環上の任意の利用できる炭素原子において、分子の残りに結合し得る。一実施形態では、必要に応じて置換されているシクロアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の実施形態では、必要に応じて置換されているシクロアルキルは、１個の置換基で置換されている。別の実施形態では、必要に応じて置換されているシクロアルキルは、非置換である。
【０２０６】
本開示では、「アリール」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、６から１４個の炭素原子を有する非置換単環式または二環式芳香族環系、すなわちＣ６〜１４アリールを指す。非限定的、例示的なアリール基は、フェニル（「Ｐｈ」と省略される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基を含む。一実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。
【０２０７】
本開示では、「必要に応じて置換されているアリール」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として本明細書で使用されている場合、非置換である、または、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキルおよび（ヘテロシクロ）アルキルからなる群より独立して選択される１から５個の置換基で置換されているアリールを指す。
【０２０８】
一実施形態では、必要に応じて置換されているアリールは、必要に応じて置換されているフェニルである。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、４個の置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、３個の置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、２個の置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、１個の置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているフェニルは、非置換である。非限定的、例示的な置換されているアリール基は、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルスルホニル）フェニルを含む。必要に応じて置換されているアリールという用語は、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、または必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロ基を有するフェニル基を含む。必要に応じて置換されている縮合シクロアルキルまたは必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロ基を有する必要に応じて置換されているフェニルは、フェニル環上の任意の利用できる炭素原子において、分子の残りに結合し得る。非限定的な例は、
【化２５】
2020515571.tif 000051
を含む。
【０２０９】
本開示では、「アルケニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含有するアルキルを指す。一実施形態では、アルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。別の実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜６アルケニルである。別の実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜４アルケニルである。非限定的、例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。
【０２１０】
本開示では、「必要に応じて置換されているアルケニル」という用語はそれ自体で、または別の基の一部として本明細書で使用されている場合、非置換である、または、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されているアリール、ヘテロアリール、および必要に応じて置換されているヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているアルケニルを指す。
【０２１１】
本開示では、「アルキニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、１から３つの炭素−炭素三重結合を含有するアルキルを指す。一実施形態では、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。別の実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜６アルキニルである。別の実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜４アルキニルである。非限定的、例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基を含む。
【０２１２】
本開示では、「必要に応じて置換されているアルキニル」という用語は、それ自体で、または一部として本明細書で使用されている場合、非置換である、または、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているアルキニルを指す。
【０２１３】
本開示では、「ハロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子により置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキル基は、１、２または３個のフッ素および／または塩素原子により置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基である。非限定的、例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよびトリクロロメチル基を含む。
【０２１４】
本開示では、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキル、すなわち１個のヒドロキシ基で置換されているヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ジヒドロキシアルキル、すなわち２個のヒドロキシ基で置換されているヒドロキシアルキルである。非限定的、例示的なヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルおよび１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルを含む。
【０２１５】
本開示では、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているシクロアルキルで置換されているアルキルを指す。一実施形態では、（シクロアルキル）アルキルは、「（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル」、すなわち必要に応じて置換されているＣ３〜６シクロアルキルで置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的、例示的な（シクロアルキル）アルキル基は、
【化２６】
2020515571.tif 000052
を含む。
【０２１６】
本開示では、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているアルキルで置換されているスルホニル、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的、例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０２１７】
本開示では、「ハロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、ハロアルキルで置換されているスルホニル、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的、例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２ＣＦ３である。
【０２１８】
本開示では、「シクロアルキルスルホニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているシクロアルキルで置換されているスルホニル、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的、例示的なアルキルスルホニル基は、−ＳＯ２−シクロプロピルおよび−ＳＯ２−シクロペニルを含む。
【０２１９】
本開示では、「（シクロアルキル）アルキルスルホニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、（シクロアルキル）アルキルで置換されているスルホニル、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的、例示的な（シクロアルキル）アルキルスルホニル基は
【化２７】
2020515571.tif 000053
を含む。
【０２２０】
本開示では、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているアリールで置換されているスルホニル、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的、例示的なアリールスルホニル基は、−ＳＯ２Ｐｈである。
【０２２１】
本開示では、「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているヘテロアリール基で置換されている、スルホニル、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的、例示的なヘテロアリールスルホニル基は、
【化２８】
2020515571.tif 000054
を含む。
【０２２２】
本開示では、「ヘテロシクロスルホニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているヘテロシクロ基で置換されているスルホニル、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的、例示的なヘテロシクロスルホニル基は、
【化２９】
2020515571.tif 000055
である。
【０２２３】
本開示では、「スルホンアミド」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、式−ＳＯ２ＮＲ２１ａＲ２１ｂ（式中、Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、それぞれ、水素、必要に応じて置換されているアルキル、および必要に応じて置換されているアリールからなる群より独立して選択され、またはＲ２１ａおよびＲ２１ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、３−から８−員環のヘテロシクロ基を形成する）のラジカルを指す。非限定的、例示的なスルホンアミド基は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈを含む。
【０２２４】
本開示では、「アルコキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、末端酸素原子に結合している、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、または必要に応じて置換されているアルキニルを指す。一実施形態では、アルコキシは、末端酸素原子に結合している、必要に応じて置換されているアルキルである。一実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合しているＣ１〜６アルキルである。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合しているＣ１〜４アルキルである。非限定的、例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよび−ＯＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３を含む。
【０２２５】
本開示では、「アルキルチオ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、末端硫黄原子に結合している、必要に応じて置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基である。非限定的、例示的なアルキルチオ基は、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３を含む。
【０２２６】
本開示では、「アルコキシアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じてアルコキシ基で置換されているアルキルを指す。非限定的、例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルを含む。
【０２２７】
本開示では、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、末端酸素原子に結合しているハロアルキルを指す。非限定的、例示的なハロアルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。
【０２２８】
本開示では、「アリールオキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、末端酸素原子に結合している必要に応じて置換されているアリールを指す。非限定的、例示的なアリールオキシ基は、ＰｈＯ−である。
【０２２９】
本開示では、「アラルキルオキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、末端酸素原子に結合しているアラルキルを指す。非限定的、例示的なアラルキルオキシ基は、ＰｈＣＨ２Ｏ−およびＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含む。
【０２３０】
本開示では、「ヘテロアリール」という用語は、環の１個の少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている５から１４個の環原子を有する非置換単環式および二環式芳香族環系、すなわち５−から１４−員環ヘテロアリールを指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄からなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５−から１０−員環のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５−または６−員環のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、例えばチエニルである５−員環のヘテロアリールは、４個の炭素原子および１個の硫黄原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、例えばピリジルである６−員環のヘテロアリールは、５個の炭素原子および１個の窒素原子を有する。非限定的、例示的なヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルを含む。一実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イル）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−���−イルおよびイソオキサゾール−５−イル）およびインダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル）からなる群より選択される。「ヘテロアリール」という用語は、考えられるＮ−オキシドを含むことも意図している。非限定的、例示的なＮ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシドである。
【０２３１】
一実施形態では、ヘテロアリールは、５−または６−員環のヘテロアリールである。一実施形態では、ヘテロアリールは、５−員環のヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、５個の環原子を有する単環式芳香族環系であり、環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。非限定的、例示的な５−員環のヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルを含む。別の実施形態では、ヘテロアリールは、６−員環のヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、環の少なくとも１個の炭素原子が窒素原子で置き換えられている、６個の環原子を有する単環式芳香族環系である。非限定的、例示的な６−員環のヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルを含む。
【０２３２】
本開示では、「必要に応じて置換されているヘテロアリール」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、非置換である、または、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキルおよび（ヘテロシクロ）アルキルからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されているヘテロアリールを指す。一実施形態では、必要に応じて置換されているヘテロアリールは、１個の置換基を有する。別の実施形態では、必要に応じて置換されているヘテロアリールは、非置換である。任意の利用できる炭素または窒素原子は、置換されていてよい。必要に応じて置換されているヘテロアリールという用語は、必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、または必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロ基を有するヘテロアリール基を含む。必要に応じて置換されている縮合シクロアルキル、または必要に応じて置換されている縮合ヘテロシクロ基を有する必要に応じて置換されているヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の任意の利用できる炭素原子において、分子の残りに結合し得る。
【０２３３】
本開示では、「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、非置換であり、飽和および部分的に不飽和の、例えば、１または２つの二重結合を含有し、３から１４環員を有する１、２または３個の環を含有する環状基、すなわち、環の１つの少なくとも１個の炭素原子が、ヘテロ原子で置き換えられている３−から１４−員環のヘテロシクロを指す。各ヘテロ原子は、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、ならびに／または窒素原子からなる群より独立して選択され、これは、酸化または四級化され得る。「ヘテロシクロ」という用語は、環−ＣＨ２−が、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられている基、例えば、環状ウレイド基、例えば２−イミダゾリジノン、ならびに環状アミド基、例えば、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、ε−ラクタムおよびピペラジン−２−オンを含む。「ヘテロシクロ」という用語は、必要に応じて置換されている縮合アリール基を有する基、例えば、インドリニルまたはクロマン−４−イルも含む。一実施形態では、ヘテロシクロ基は、Ｃ４〜６ヘテロシクロ、すなわち、１個の環、ならびに１または２個の酸素および／または窒素原子を含有する４−、５−または６−員環の環状基である。一実施形態では、ヘテロシクロ基は、１個の環および１個の窒素原子を含有するＣ４〜６ヘテロシクロである。ヘテロシクロは、任意の利用できる炭素または窒素原子を介して、分子の残部に必要に応じて連結し得る。非限定的、例示的なヘテロシクロ基は、アゼチジニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジン−３−イル、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびインドリニルを含む。
【０２３４】
本開示では、「必要に応じて置換されているヘテロシクロ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として本明細書で使用されている場合、非置換である、または、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシアミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキルもしくは（ヘテロシクロ）アルキルからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されているヘテロシクロを指す。置換は、任意の利用できる炭素もしくは窒素原子、またはその両方で発生し得る。非限定的、例示的な置換ヘテロシクロ基は、
【化３０】
2020515571.tif 000056
を含む。
【０２３５】
本開示では、「アミノ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、式−ＮＲ２２ａＲ２２ｂ（式中、Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂは、それぞれ、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクロおよび必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され、または、Ｒ２２ａおよびＲ２２ｂは、一緒になって、３−から８−員環の必要に応じて置換されているヘテロシクロを形成する）のラジカルを指す。非限定的、例示的なアミノ基は、−ＮＨ２および−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）を含む。
【０２３６】
本開示では、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、アミノで置換されているアルキルを指す。非限定的、例示的な（アミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルを含む。
【０２３７】
本開示では、「カルボキシアミド」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂ（式中、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それぞれ、水素、必要に応じて置換されているアルキル、ヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているアリール、必要に応じて置換されているヘテロシクロ、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され、または、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、３−から８−員環の必要に応じて置換されているヘテロシクロ基を形成する）のラジカルを指す。一実施形態では、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それぞれ独立して、水素または必要に応じて置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、３−から８−員環の必要に応じて置換されているヘテロシクロ基を形成する。非限定的、例示的なカルボキシアミド基は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ、
【化３１】
2020515571.tif 000057
を含む。
【０２３８】
本開示では、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、アルキルで置換されているカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的、例示的なアルキルカルボニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含む。
【０２３９】
本開示では、「シクロアルキルカルボニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、シクロアルキルで置換されているカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的、例示的なシクロアルキルカルボニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピルである。
【０２４０】
本開示では、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているアリールで置換されているカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的、例示的なアリールカルボニル基は、−ＣＯＰｈである。
【０２４１】
本開示では、「アルコキシカルボニル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、アルコキシで置換されているカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。一実施形態では、アルコキシは、Ｃ１〜４アルコキシである。非限定的、例示的なアルコキシカルボニル基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕを含む。
【０２４２】
本開示では、「（アルコキシカルボニル）アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、アルコキシカルボニル基により置換されているアルキルを指す。非限定的、例示的な（アルコキシカルボニル）アルキル基は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔおよび−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕを含む。
【０２４３】
本開示では、「カルボキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、式−ＣＯ２Ｈのラジカルを指す。
【０２４４】
本開示では、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、−ＣＯ２Ｈで置換されているアルキルを指す。非限定的、例示的なカルボキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０２４５】
本開示では、「アラルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、１、２または３個の必要に応じて置換されているアリール基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、アラルキルは、１個の必要に応じて置換されているＣ５またはＣ６アリール基で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、１個の必要に応じて置換されているアリール基で置換されているＣ１アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、１個の必要に応じて置換されているアリール基で置換されているＣ２アルキルである。別の実施形態では、アラルキルは、１個の必要に応じて置換されているアリール基で置換されているＣ３アルキルである。一実施形態では、アラルキルは、１個の必要に応じて置換されているフェニル基で置換されているＣ１またはＣ２アルキルである。非限定的、例示的なアラルキル基は、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ、−ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＨ−２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２を含む。
【０２４６】
本開示では、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているヘテロシクロ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、（ヘテロシクロ）アルキルは、１個の必要に応じて置換されているヘテロシクロ基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的、例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基は
【化３２】
2020515571.tif 000058
を含む。
【０２４７】
本開示では、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、必要に応じて置換されているヘテロアリール基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、（ヘテロアリール）アルキルは、１個の必要に応じて置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、（ヘテロアリール）アルキルは、１個の必要に応じて置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ１アルキルである。非限定的、例示的な（ヘテロアリール）アルキル基は、
【化３３】
2020515571.tif 000059
を含む。
【０２４８】
本開示では、「（カルボキシアミド）アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、１または２個のカルボキシアミド基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、（カルボキシアミド）アルキルは、１個のカルボキシアミド基で置換されているＣ１〜４アルキル、すなわち、（カルボキシアミド）Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、（カルボキシアミド）アルキルは、２個のカルボキシアミド基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的、例示的な（カルボキシアミド）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３を含む。
【０２４９】
本開示では、「（アリールオキシ）アルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、アリールオキシ基で置換されているアルキルを指す。一実施形態では、「（アリールオキシ）アルキル」は、アリールオキシで置換されているＣ１〜４アルキルである。一実施形態では、「（アリールオキシ）アルキル」は、アリールオキシで置換されているＣ２〜４アルキルである。非限定的、例示的な（アリールオキシ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈを含む。
【０２５０】
本開示では、「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、アルキルカルボニル基で置換されているオキシ、例えば−Ｏ−を指す。非限定的、例示的な「アルキルカルボニルオキシ」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、すなわち、アセトキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２を含む。
【０２５１】
本開示では、「シクロアルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用されている場合、シクロアルキルカルボニル基で置換されているオキシ、例えば−Ｏ−を指す。非限定的、例示的な「シクロアルキルカルボニルオキシ」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）−シクロプロピルおよび−ＯＣ（＝Ｏ）−シクロペニルを含む。
【０２５２】
本明細書で使用されている「メニン阻害剤」または「メニンの阻害剤」という用語は、メニン−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用を妨害する、例えば、阻害する化合物を指す。
【０２５３】
「メニンの阻害が利益をもたらす疾患または状態」という用語は、メニン、および／または、メニンと、メニン相互作用タンパク質の相互作用が、例えば、その疾患または状態の発症、進展もしくは発現に重要もしくは必須である疾患もしくは状態、または、メニン阻害剤により処置されることが公知の疾患もしくは状態に関連する。そのような状態の例は、がん、慢性自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症およびウイルス感染症を含むが、それらに限定されない。当業者は、化合物が、任意の特定の細胞型に対する、メニンにより媒介される疾患または状態を処置するか否かを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために都合よく使用できるアッセイにより、容易に決定できる。
【０２５４】
「第２の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なり、かつ目的の疾患または状態を処置することが公知の治療剤を指す。例えば、がんが目的の疾患または状態である場合、第２の治療剤は、例えばタキソールのような公知の化学療法薬、または放射線であり得る。
【０２５５】
「疾患」または「状態」という用語は、通例、病態または病理学的機能とみなされており、それ自体、特定の徴候、症状および／または機能不全の形態で現れ得る変調および／または異常を表す。以下で実証されているように、本開示の化合物は、メニン阻害剤であり、メニン阻害が利益をもたらす疾患および状態の処置に使用できる。
【０２５６】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などという用語は、疾患もしくは状態、および／またはそれに関連した症状を排除すること、低下させること、または改善することを指す。疾患または状態を処置することは、疾患、状態またはそれに関連した症状が完全に排除されることを必要としないが、それを除外しない。本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などという用語は、疾患もしくは状態を有さないが、疾患もしくは状態を再度発症させる、または、疾患もしくは状態を再発する危険性がある、またはそれに感受性がある被験体において、疾患もしくは状態が再度発症する、または、以前にコントロールされた疾患もしくは状態が再発する確率を低下させることを指す「予防的処置」を含み得る。「処置する」という用語および類義語は、治療有効量の本開示の化合物を、そのような処置を必要とする個体に投与することを想定する。
【０２５７】
「処置」は、本開示の意味のうちには、再燃の予防または段階的予防、ならびに急性または慢性徴候、症状および／または機能不全の処置も含む。処置は、症候的に、例えば、症状を抑制するように方向付けることができる。それは短期で達成することもでき、中期で方向付けることもでき、または例えば維持療法の状況内の長期処置であることもできる。
【０２５８】
本明細書で使用されている「治療有効量」または「有効用量」という用語は、本開示の方法により投与された場合に、目的の状態もしくは疾患を処置するための活性成分（複数可）を、それを必要とする個体に効果的に送達するのに十分な活性成分（複数可）の量を指す。がんまたは他の増殖性障害のケースでは、治療有効量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を低下させる（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）ことができ、がん細胞の数を減少させることができ、腫瘍のサイズを低下させることができ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）ことができ、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは止める）ことができ、腫瘍増殖をある程度阻害することができ、標的細胞におけるメニンの相互作用を低下させることができ、かつ／または、がんに関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる。投与される化合物または組成物は、増殖を防止し、かつ／または存在するがん細胞を殺滅する程度まで、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。
【０２５９】
「容器」という用語は、任意のレセプタクルおよびクロージャーを意味し、したがって、医薬生成物の保存、出荷、分注および／または取扱いに適している。
【０２６０】
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師および患者が、生成物の使用に関して情報に基づいて意思決定できるようにするのに必要とされる安全性および有効性のデータと共に、生成物の投与の仕方を説明する、医薬生成物に付随する情報を意味する。添付文書は、一般的に、医薬生成物についての「標識」とみなされている。
【０２６１】
「同時投与」「組み合わせて投与される」「同時的投与」および類似した語句は、２つまたはそれより多くの薬剤が、処置される被験体に同時に投与されることを意味する。「同時に」は、各薬剤が、同時的に、または逐次的に、任意の順番で、異なる時点で投与されることを意味する。しかし、同時的に投与されない場合、これらは、望ましい治療効果をもたらし、協力して作用できるように逐次的に、十分に近い時間で個体に投与されることを意味する。例えば、本開示の化合物は、第２の治療剤と、同じ時間に、または逐次的に、任意の順番で、異なる時点で投与され得る。本開示の化合物および第２の治療剤は、任意の適切な形態で、任意の適切なルートにより別々に投与され得る。本開示の化合物および第２の治療剤が同時に投与されない場合、これらは、それを必要とする被験体に、任意の順番で投与され得ることが理解される。例えば、本開示の化合物は、第２の治療剤による処置様式（例えば放射線療法）を実施する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、それに随伴して、またはそれに後続して（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）、それを必要とする個体に投与され得る。様々な実施形態では、本開示の化合物および第２の治療剤は、１分の間隔、１０分の間隔、３０分の間隔、１時間未満の間隔、１時間の間隔、１時間から２時間の間隔、２時間から３時間の間隔、３時間から４時間の間隔、４時間から５時間の間隔、５時間から６時間の間隔、６時間から７時間の間隔、７時間から８時間の間隔、８時間から９時間の間隔、９時間から１０時間の間隔、１０時間から１１時間の間隔、１１時間から１２時間の間隔、２４時間以下の間隔または４８時間以下の間隔で投与される。一実施形態では、組合せ治療法の成分が、約１分から約２４時間間隔で投与される。
【０２６２】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および類似した指示物の使用は、本開示の文脈において（とりわけ特許請求の範囲の文脈において）、別段指示がない限り、単数形および複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段指示がない限り、範囲内の独立した値それぞれを個別に指す簡略的な方法としての役割を果たすことを意図されており、独立した値それぞれは、本明細書で個別に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書で示されるありとあらゆる例、または例示的な言葉（例えば「例えば（such as）」）の使用は、本開示をより適切に例証することが意図されており、別段請求されない限り、本開示の範囲に対する限定にはならない。本明細書における言葉は、請求されていない任意の要素が本開示の実施に不可欠であることを指し示すと解釈されるべきではない。
本明細書で使用されている「約」という用語は、列挙されている数±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９から１１を意味する。
【実施例】
【０２６３】
（実施例１）
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（３−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）（化合物番号７）の合成
【化３４】
2020515571.tif 000060
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（Ｓ１）の合成
トリエチルアミン（４．４６ｍＬ、３１．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノールヒドロクロリド（２．２ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、次いでＢｏｃ２Ｏ（３．８４ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温に温めた。終夜経過後、Ｈ２ＯおよびＤＣＭを添加し、固体が消失するまで撹拌し、次いで水性層をＤＣＭで３回抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、３．２ｇのＳ１を生成した。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−３（３ａＨ）−カルボキシレート２−オキシド（Ｓ２）の合成
１５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＳ１（３．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、−３５℃にて、乾燥ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の塩化チオニル（１．４５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、ピリジン（３．８６ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応をゆっくり室温に温めた。終夜経過後、溶媒を除去し、水およびＥｔＯＡｃを添加し、２０分撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２．７４ｇ（７０％）のＳ２を生成した。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，６ａＲ）−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−３（３ａＨ）−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｓ３）の合成
Ｓ２（２．７４ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＲｕＣｌ３．３Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ）を添加し、続いて、ＮａＩＯ４（４．７４ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した（Ｓ２が消費されたことを確かめるためにＴＬＣを確認）。反応が完了した後で、水性層を、ジエチルエーテルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、２．７６ｇ（９５％）のＳ３を白色固体として生成した。
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ５）の合成
化合物Ｓ１３（２．１８ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１当量）、１８−クラウン−６（５．６１ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、３当量）およびＳ３（５．５８ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、３当量）を、乾燥ＲＢ−フラスコに添加し、次いで、キムワイプで覆い、デシケーターに入れ、これを真空下に１〜２日間置いた。真空化ステップの後で、フラスコをデシケーターから除去し、セプタムで迅速に蓋をし、系をさらに１時間真空にし、次いでＮ２雰囲気下に置いた。フラスコにおける内容物を、次いで、６０ｍＬの、蒸留したばかりのＴＨＦで溶解した（すべての内容物が完全に溶解するまで撹拌する）。溶液を、次いで、一時的に真空にし、次いで、窒素雰囲気下に置き、このパージをさらに２回繰り返した。反応を０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、４２．４ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）を、滴下添加し、次いで反応を室温に温め、終夜進行させたままにした。室温にて終夜経過後、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（２１ｍＬ、３当量）を添加し、溶液を５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加し、溶液をＮａＨＣＯ３でゆっくりクエンチし、３回抽出し、濃縮して、粗混合物Ｓ４：Ｓ５を得た。粗製物を、ＤＣＭからＥｔＯＡｃの勾配を使用して、カラムクロマトグラフにより精製して、２．５ｇ（７３％）のＳ４：Ｓ５を１：１の混合物として生成した。
【０２６８】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）−２−メチルシクロペンチル）カルバメート（Ｓ６）の合成
５ｍＬのトリフルオロ酢酸を、１２ｍＬのＤＣＭ中のＳ４およびＳ５（２．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。室温にて２時間撹拌した後で、混合物を真空中で濃縮し、５０ｍＬのＤＣＭで再度希釈し、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２ｇの粗中間体２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリルを得、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、次いで、二炭酸ジメチル（０．６６ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温に温めた。２時間後、Ｈ２ＯおよびＤＣＭを添加し、次いで、水性層をＤＣＭで３回抽出し、濃縮して、粗混合物生成物を得た。混合物を分取ＨＰＬＣにより分離して、０．９ｇ（３９％）のエナンチオピュアな生成物Ｓ６を得た。
【０２６９】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ７）の合成
トルエン（３ｍＬ）中の中間体Ｓ６（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、アルゴン下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２５％、２．２４ｍＬ）を添加した。混合物を、次いで、室温に温め、２０分撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を慎重に添加することでクエンチした。懸濁物をさらに１０分撹拌し、濾過した。濾液を、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を真空中で乾燥させ、次いで、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を混合物中に添加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、さらなる精製なしで表題化合物（２５０ｍｇ、８２％）を得た。
【０２７０】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ８）の合成
ＮＨ４Ａｃ（１１６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製物Ｓ７（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド（０．５７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、オキサルアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃にて終夜撹拌した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋生成物を凍結乾燥して、Ｓ８−ＴＦＡ（３００ｍｇ、７３％）塩を白色固体として得た。
【０２７１】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ９）の合成
化合物Ｓ８（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を一時的に真空にし、次いでＮ２雰囲気下に置き、これを３回繰り返した。Ｐｄ／Ｃ（１０％  ｗｔ／ｗｔ、６０ｍｇ）を溶液に迅速に添加し、これを真空にし、Ｎ２雰囲気下に置いた。溶液を一時的に真空にして、Ｎ２雰囲気を除去し、次いでＨ２雰囲気下に置き、これを３回繰り返した。２時間後、反応をセライトで濾過し、濃縮して、２３７ｍｇの粗製物Ｓ９（９５％収率）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２７２】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−１−（１−（（１−（４−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ１０）の合成
アセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体Ｓ９（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓ１４（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて終夜撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｓ１０−ＴＦＡ（３０ｍｇ、７１％収率）塩を白色固体として得た。
【０２７３】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（３−アミノフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ１１）の合成
化合物Ｓ１０（３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を一時的に真空にし、次いでＮ２雰囲気下に置き、これを３回繰り返した。Ｐｄ／Ｃ（１０％  ｗｔ／ｗｔ、１０ｍｇ）を溶液に迅速に添加し、これを真空にし、Ｎ２雰囲気下に置いた。溶液を一時的に真空にして、Ｎ２雰囲気を除去し、次いでＨ２雰囲気下に置き、これを３回繰り返した。１時間後、反応をセライトで濾過し、濃縮して、２６ｍｇ粗製物Ｓ１１（９０％収率）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２７４】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（３−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（化合物番号７）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００８ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体Ｓ１１（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を０℃に冷却し、次いで塩化アクリロイル（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温に温めた。１時間後、Ｈ２ＯおよびＤＣＭを添加し、次いで水性層をＤＣＭで３回抽出し、濃縮して、粗混合物生成物を得た。混合物を分取ＨＰＬＣにより分離して、２０ｍｇ（７２％）の表題生成物を得た。
（実施例２）
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−（（１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（化合物番号５７）の合成
【化３５】
2020515571.tif 000061
【０２７５】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（３−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ１５）の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の中間体Ｓ６（６５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３０３ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（標準圧力）で、室温にて３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾別した後で、溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物（５００ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41-3.37(m, 2H), 3.00 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.46 (t, J= 12.1 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.90 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.73-1.44 (m, 5H), 1.39-1.29 (m, 1H);ＥＳＩ−ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値＝３６０．２０、実測値：３６０．２５。
【０２７６】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−（（１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（化合物番号５７）の合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体Ｓ１５（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｓ１８（１５４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて終夜撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｓ１７の塩を得た。化合物Ｓ１７をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃にて添加した。室温にて１５分撹拌した後で、反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生じた残渣を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に再度溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１４５ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイルクロリドヒドロクロリド（６２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。室温にて２時間撹拌した後で、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号５７をトリフルオロ酢酸の塩（９５ｍｇ、４６％）として得た。ESI-MS m/z 735.40 (M+H)+;  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.77-6.70(m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.3 Hz, 1H),4.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.29-4.16 (m, 5H), 3.95-3.93 (m, 2H),3.90-3.85 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.57 (t, J = 13.0 Hz, 2H),3.45-3.35 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.90 (s,6H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.46 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.30 (d, J =14.5 Hz, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.97 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.85-1.78(m, 1H), 1.74-1.53 (m, 5H), 1.48-1.38 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, MeOD) δ 165.8,165.2, 162.7, 158.0, 137.1, 133.0, 131.6, 131.5, 131.4, 131.3, 128.4, 125.6,124.1, 121.6, 116.5, 116.2, 111.6, 60.9, 58.7, 56.8, 56.1, 55.8, 53.6, 52.3,52.2, 51.8, 50.2, 43.3, 41.0, 35.0, 30.0, 27.6, 26.7, 25.8, 23.8.
（実施例３）
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（化合物番号７２）の合成
【化３６】
2020515571.tif 000062
【０２７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ１９）の合成
トルエン（４０ｍＬ）中の中間体Ｓ４（４ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アルゴン下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２５％、２１．９ｍＬ）を添加した。混合物を、次いで、室温に温め、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を慎重に添加することによりクエンチした。懸濁物をさらに１０分撹拌し、濾過した。濾液を、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を真空中で乾燥させ、次いでメタノール（４０ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（６１６ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を混合物中に添加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、さらなる精製なしで表題化合物（３．５ｇ、８７％）を得た。
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ２０）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製物Ｓ１９（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、オキサルアルデヒド（０．２９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて終夜撹拌した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋生成物を凍結乾燥させて、Ｓ２０−ＴＦＡ（２６０ｍｇ、４７％）塩を白色固体として得た。
【０２７９】
メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（化合物番号７２）の合成
化合物番号７について記載されている方法を使用して、中間体Ｓ２０から化合物番号７２を合成した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９１．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４）
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物番号８０）の合成
【化３７】
2020515571.tif 000063
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（３−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ２４）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体Ｓ４（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（標準圧力）で、室温にて３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾別した後で、溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物（２３０ｍｇ、９４％）を得た。
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（Ｓ２６）の合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体Ｓ２４（２４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（Ｓ２５）（１９５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて終夜撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムにより精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７２％）を得た。
【０２８２】
４−（３−（（４−（（Ｓ）−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（Ｓ２７）の合成
化合物Ｓ２６（２５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃にて添加した。室温にて１５分撹拌した後で、反応混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、さらなる精製なしで次のステップのために真空下で濃縮した。
【０２８３】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−シアノフェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）アクリルアミド（化合物番号８０）の合成
中間体Ｓ２７（２９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏＬ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に再度溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。室温にて０．５時間撹拌した後で、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物番号８０をトリフルオロ酢酸の塩（２０ｍｇ、６２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５）
【０２８４】
以下の化合物は、実施例１〜４に記載され、かつ当技術分野で公知の方法を使用して調製した。
【０２８５】
化合物番号１：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチルメチルカルバメート；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
化合物番号２：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１−（（１−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチルメチルカルバメート；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
化合物番号３：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（３−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチルメチルカルバメート；ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１４．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
化合物番号４：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１−（（１−（４−（（３−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチルメチルカルバメート；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１４．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
化合物番号５：メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（３−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１４．４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
化合物番号６：メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
化合物番号８：メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６１．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
化合物番号９：メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（３−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
化合物番号１０：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（４−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチルメチルカルバメート；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１４．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
化合物番号１１：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−（１−（（１−（４−（（４−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチルメチルカルバメート；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
化合物番号１２：メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（３−アクリルアミドフェニル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
化合物番号１３：エチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９６．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
化合物番号１４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）シクロペンチル）アクリルアミド（ラセミ体）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
化合物番号１５：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−シアノ（１−（（１−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メチル）シクロペンチル）アクリルアミド（ラセミ体）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
化合物番号１６：メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（１−（（１−（４−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）スルホニル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロペンチル）カルバメート（鏡像異性体）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７９．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
化合物番号１７：メチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−（１−（（１−（４−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）スルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（シアノ）（３−フルオロフェニル）メチル）シクロペンチル）カルバメート（鏡像異性体）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０６．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
化合物番号２０：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９８．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
化合物番号２１：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１２．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
化合物番号５３：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−シアノ（３−フルオロフェニル）（１−（（１−（４−（ビニルスルホニル）フェニル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）シクロペンチルメチルカルバメート（ラセミ体）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９５．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
化合物番号５４：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
化合物番号５５：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７６．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
化合物番号５６：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９２．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
化合物番号５８：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１３．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
化合物番号５９：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７．５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
化合物番号６０：ESI-MSm/z 735.45 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.52-7.47 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H),6.77-6.70 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 15.3Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.29-4.14 (m, 5H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.95-3.93 (m,2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.45(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.90 (s, 6H),2.88-2.84 (m, 2H), 2.63 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.1Hz, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.51-1.42(m, 2H), 1.32-1.23 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 165.8, 165.4, 162.9, 158.7, 156.0, 137.9, 137.8, 133.0, 131.7,131.6, 131.3, 128.4, 125.4, 124.0, 121.9, 116.6, 116.4, 111.6, 61.0, 58.7,56.7, 56.1, 56.0, 55.8, 53.7, 52.7, 52.2, 51.9, 50.2, 50.0, 43.3, 40.4, 35.6,30.6, 27.6, 26.7, 26.0, 24.3.
【０３１０】
化合物番号６１：ESI-MSm/z 714.36 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 4H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.41-6.36 (m, 2H), 5.82-5.79 (m,1H), 4.13 (t, = 7.9 Hz, 3.90-3.87 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.58-3.51 (m,2H), 3.43 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H),2.86-2.80 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15-2.13 (m,1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.62-1.52 (m,3H), 1.47-1.37 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 166.3, 165.2, 163.1, 162.8,158.1, 155.4, 144.1, 139.0, 137.1, 132.1, 131.5, 131.4, 130.2, 129.8, 129.1,128.9, 125.6, 121.6, 121.0, 116.5, 116.3, 111.7, 61.0, 56.8, 56.2, 55.7, 53.6,52.3, 49.9, 49.7, 40.9, 35.0, 30.0, 27.6, 26.7, 25.8, 23.8
【０３１１】
化合物番号６２：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２４．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
化合物番号６３：ESI-MSm/z 771.37 (M+H)+;1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H),7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.4Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.53 (d, J = 15.2 Hz,1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H),3.89-3.84 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.55 (t, J = 12.4 Hz, 2H),3.42-3.40 (m, 5H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.93 (s, 6H),2.86-2.81 (m, 1H), 2.45 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H),2.15-2.13 (m,1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.73-1.52 (m, 5H),1.45-1.33 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 164.38, 162.73, 158.03, 155.50, 145.18, 140.63,137.13, 133.79, 132.80, 131.47, 131.39, 131.03, 128.93, 125.59, 124.81, 123.62,121.59, 119.20, 116.45, 116.24, 111.66, 60.92, 58.75, 56.81, 56.18, 55.77,53.54, 52.29, 49.49, 49.28, 43.26, 40.97, 35.03, 30.01, 27.59, 26.71, 25.76,23.82.
【０３１３】
化合物番号６４：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
化合物番号６５：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６２．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
化合物番号６６：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３６．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
化合物番号６７：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１８．６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
化合物番号６８：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
化合物番号６９：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５３．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
化合物番号７０：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１４．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
化合物番号７１：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７５．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
化合物番号７３：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５８．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
化合物番号７４：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６１．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
化合物番号７５：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６３．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
化合物番号７６：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２７．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
化合物番号７７：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９２．５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
化合物番号７８：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０６．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
化合物番号７９：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
メニン結合親和性
【０３２８】
蛍光偏光（ＦＰ）競合結合アッセイを使用して、代表的なメニン阻害剤の結合親和性を決定した。ＦＡＭ標識蛍光プローブを設計し、ＭＬＬ１ペプチド（ＦＡＭ−ＭＭ２）に基づいて合成した。ＦＡＭ−ＭＭ２のメニンタンパク質に対する平衡解離定数（Ｋｄ）値は、固定濃度の蛍光プローブ、および、完全な飽和まで濃度を上昇させたタンパク質で構成される混合物の全蛍光偏光をモニタリングすることにより、タンパク質飽和実験から決定した。タンパク質の段階希釈物を、ＦＡＭ−ＭＭ２と、アッセイ緩衝液（ＰＢＳと０．０２％ウシγ−グロブリンおよび４％ＤＭＳＯ。０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００をアッセイ直前に添加した）中で、２００μｌの最終体積まで混合した。ＦＡＭ−ＭＭ２最終濃度は２ｎＭであった。プレートを、穏やかに振とうしながら、室温にて３０分インキュベーションして、平衡を確保した。ＦＰ値は、ミリ偏光単位（ｍＰ）で、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ−１０００プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｕ．Ｓ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ、Ｐａｒｋ、ＮＣ）を使用して、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ  １  ９６ウェル、黒色、ｖ底プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で、４８５ｎｍの励起波長および５３０ｎｍの発光波長にて測定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０  ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、シグモイド用量依存ＦＰの増加をタンパク質濃度の関数としてフィットさせることにより計算したＦＡＭ−ＭＭ２のＫｄ値は、１．４ｎＭと決定した。
【０３２９】
代表的な本開示の化合物のＩＣ５０は、表３を参照されたいが、競合結合実験で決定した。ＤＭＳＯ中の５μｌのテスト化合物の混合物、およびアッセイ緩衝液中の１９５μｌの予めインキュベーションしたタンパク質／プローブ複合体溶液を、穏やかに振とうしながら、室温にて３０分インキュベーションしたアッセイプレートに添加した。メニンタンパク質の最終濃度は４ｎＭであり、最終プローブ濃度は２ｎＭである。タンパク質／プローブ複合体のみを含有する陰性対照（０％阻害に等しい）、および遊離プローブのみを含有する陽性対照（１００％阻害に等しい）を各アッセイプレートに含ませた。ＦＰ値を、上に記載されているように測定した。ＩＣ５０値は、競合曲線の非線形回帰フィッティングにより決定した。
【表３−１】
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【表３−２】
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（実施例６）
細胞増殖阻害
【０３３０】
代表的な本開示の化合物の細胞生存度に対する効果を、７日間増殖アッセイで決定した。表４、５および６を参照されたい。細胞は、３７℃および５％ＣＯ２の雰囲気にて、１０％  ＦＢＳを有する適切な培養培地中で維持した。
【０３３１】
細胞は、９６ウェル平底（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＣＯＳＴＡＲ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ、ｃａｔ＃３５９５）に、１００μｌの培養培地中に２，０００〜３，０００細胞／ウェルの密度で播種した。化合物は、適切な培地中で段階希釈し、１００μｌの希釈化合物を、細胞プレートの適切なウェルに添加した。化合物を添加した後で、細胞を、５％ＣＯ２の雰囲気中で、３７℃にて７日間インキュベートした。細胞生存度は、ＷＳＴ（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、一ナトリウム塩）Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ−８  Ｋｉｔ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用して、製造者の指示に従って決定した。
【０３３２】
ＷＳＴ−８試薬を、１０％（ｖ／ｖ）の最終濃度で各ウェルに添加し、次いで、発色させるために、プレートを３７℃にて１〜２時間インキュベートした。吸光度は、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  ＰＬＵＳプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、４５０ｎｍで測定した。読み取りをＤＭＳＯ処理した細胞に対して正規化し、最大半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して、非線形回帰（４種のパラメーターを可変傾斜にシグモイドフィットさせた、最小二乗適合、制約なし）分析により計算した。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表５】
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【表６】
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（実施例７）
メニンタンパク質への共有結合
【０３３３】
質量スペクトロスコピーデータは、化合物番号１および化合物番号３が、メニンタンパク質と共有結合することを指し示す。組換えヒトメニンタンパク質を、化合物番号１または化合物番号３とインキュベートし、メニンタンパク質単独（メニンアポ）と比較した。図１〜３を参照されたい。
【０３３４】
（実施例８）
図４、図５および図６で示されているように、化合物番号５７は、ＭＶ４；１１およびＭＯＬＭ１３細胞株で、ＭＥＩＳ１およびＨＯＸＡ遺伝子発現を抑制する。
【０３３５】
ここまで、本明細書で提供される方法、化合物および組成物について詳しく説明したが、広く等価な範囲の条件、製剤および他のパラメーターの内で、本明細書で提供される方法、化合物および組成物、またはそれらのいずれかの実施形態の範囲に影響を与えることなく行われ得ることは、当業者により理解される。
【０３３６】
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願および公報は、その全体が参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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