(57)【要約】  本発明はＳＨＰ２の活性の阻害能を有する化合物に関する。本発明はさらには、本発明の化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＨＰ２の異常活性に付随する疾患または障害の管理におけるかかる化合物および組成物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ１：
【化１】
2020535218.tif 000060
［式中：
ＬはＯ、Ｓ、または不在であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲＸ１であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲＸ２であり；
Ｙ１はＮまたはＣＲＹ１であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲＹ２であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、多くて３個が同時にＮであり；
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル、５−１４員のヘテロアリール、または４−１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されてもよく、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−４アルキルアミノより選択され；
Ｒ３およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２より選択され、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよく；
ここでＲ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、およびＲＹ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく；
各Ｃｙ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、および４−１０員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されてもよく；
各Ｃｙ２は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、および４−１０員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、およびＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され、ここで該Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、およびＲｄ３の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ３Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよく；
あるいはＲｃ１およびＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ３Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよい４−７員のヘテロシクロアルキル基を形成するか；
あるいはＲｃ３およびＲｄ３は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ３Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよい４−７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、およびＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよく；ならびに
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、およびＲｅ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
ここで上記したいずれのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基もＯ、Ｎ、およびＳより独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み；ならびに
ここで上記したいずれかのヘテロシクロアルキル基の１または複数の環形成ＣまたはＮ原子はオキソ（＝Ｏ）基と置き換えられてもよい］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌが不在である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＬがＯである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＬがＳである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１がＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１がＣＲＸ１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ２がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ２がＣＲＸ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１がＣＲＸ１であり、Ｘ２がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙ１がＮである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙ１がＣＲＹ１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙ２がＮである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙ２がＣＲＹ２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ１がＣＲＸ１であり、Ｘ２がＮであって、Ｙ２がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ１がＣＲＸ１であり、Ｘ２がＮであって、Ｙ１がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘ１がＣＲＸ１であり、Ｘ２がＮであり、Ｙ１がＮであって、Ｙ２がＮである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールまたは５−１４員のヘテロアリールであり、各々が、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１がフェニルまたは６−員のヘテロアリールであり、各々が、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１がフェニルまたは６−員のヘテロアリールであり、各々が、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１がフェニルまたは６−員のヘテロアリールであり、各々が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよい、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよいフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよいピリジルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ６の両方がＨである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂのすべてがＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２より各々独立して選択され、ここで該アルキルがハロ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよい、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、およびＮＨ２より各々独立して選択され、ここで該アルキルがＮＨ２で置換されてもよい、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ８およびＲ９が、メチルおよびＮＨ２より各々独立して選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、およびＲＹ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＮＲｃ３Ｒｄ３より各々独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルが、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよい、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
ＲＸ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＮＲｃ３Ｒｄ３より選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルが、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されてもよい、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
ＲＸ１がメチルおよびＮＨ２より選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
ＲＸ２がＨである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
ＲＹ１がＨである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
ＲＹ２がＨである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
式Ａ２：
【化２】
2020535218.tif 000061
で示される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
式Ａ２ａまたはＡ２ｂ：
【化３】
2020535218.tif 000062
で示される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
式Ａ３ａ、Ａ３ｂ、またはＡ３ｃ：
【化４】
2020535218.tif 000063
で示される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
６−（（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン；
６−（（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；および
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
患者における疾患を治療または予防する方法であって、治療的に効果的な量の請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、かかる治療または予防を必要とする該患者に投与することを含む方法であって、該疾患がＳＨＰ２の活性により媒介される、方法。
【請求項４０】
疾患が、ヌーナン症候群、レパード症候群、クルゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ビーア−スティーブンソン・カーティス・ギラタ、アペール症候群、パイフェル症候群、ムエンク症候群、ゼーツレ−コッツェン様症候群、軟骨形成不全、ＳＡＤＤＡＮ（発育遅延および黒色表皮症を伴う重度軟骨形成不全）、Ｉ型致死性形成異常、ＩＩ型致死性形成異常、軟骨低形成症、カルマン症候群、骨髄増殖性症候群、若年性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、８Ｐ１１骨髄増殖性症候群（ＥＭＳ）、膵臓腺がん、前立腺がん、星状細胞腫、膀胱移行上皮がん、甲状腺がん、子宮頸がん、大腸がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、頭頚部扁平上皮がん、胃がん、未分化大細胞リンパ腫およびグリア芽腫より選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式Ｉ：
【化５】
2020535218.tif 000064
［式中：
Ｙ１はＣＨおよびＮより選択され；
Ｙ２はＣＲ１２およびＮより選択され；
Ｙ３はＮＨおよびＣＲ８Ｒ９より選択され；
Ｒ１は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、およびＮ、ＯおよびＳより選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５−９員のヘテロアリール基より選択され；ここで該アリールまたはヘテロアリールは１〜５個のＲ１０基で置換されてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより各々独立して選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロ、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより各々独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロ、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより独立して選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより各々独立して選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、およびＮ、ＯおよびＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−９員のヘテロアリール基より選択され；
Ｒ９は、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ＮＨ２−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ２）−、およびジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］Ｎ−（ＣＨ２）−より選択され；
各Ｒ１０は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１より独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素、フェニルおよびナフチルより独立して選択され；ここで該フェニルはメトキシで置換されてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂおよび−ＮＲ１２ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１２ｂより選択され；ここで各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｙ１がＮであり；Ｙ２がＣＲ１２であって、Ｒ１２が水素であり；Ｙ３がＣＲ８Ｒ９であり；Ｒ１が１または２個のＲ１０基で置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１０基が、各々、独立してハロである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｒ１０基が、独立して、クロロまたはフルオロである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｙ３がＣＲ８Ｒ９であり；Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙ３がＣＲ８Ｒ９であり；Ｒ９がＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙ３がＣＲ８Ｒ９であり；Ｒ９がＮＨ２−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ２）−、およびジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］Ｎ−（ＣＨ２）−より選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項４１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患または障害の処置方法であって、かかる処置を必要とするヒトに、請求項４１の化合物またはその医薬的に許容される塩を予防的または治療的に効果的な量にて投与することを含む、方法。
【請求項５０】
ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患または障害が、ヌーナン症候群、レパード症候群、クルゾン症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭頚部扁平上皮がん、胃がん、未分化大細胞リンパ腫およびグリア芽腫より選択される、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＳＨＰ２の活性を阻害する能力を有する化合物に関する。本発明はさらには、本発明の化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬製剤、およびＳＨＰ２の異常活性に付随する疾患または障害の管理におけるかかる化合物および組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および移動を含む多数の細胞機能に関与する、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２はＲａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達と関連付けられる。
【０００３】
ＳＨＰ２は、２つのＮ−末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−−ＳＨ２およびＣ−−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ−末端鎖を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能調節を制御する。該分子は、Ｎ−−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を含む結合ネットワークにより安定化される、不活性な、自己阻害の形態にて存在する。例えば、サイトカインまたは成長因子を用いた刺激は触媒部位を露出するに至り、ＳＨＰ２の酵素活性化がもたらされる。
【０００４】
ＰＴＰＮ１１遺伝子における、そしてその後のＳＨＰ２における突然変異が、ヌーナン症候群、レパード症候群、クルゾン症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病および心臓、肺および結腸のがんなどの、数種のヒト疾患において同定されている。従って、ＳＨＰ２は、種々の疾患を治療するための新規な治療法を開発するのに、極めて魅力的な標的となる。本発明の化合物は、小分子がＳＨＰ２の活性を阻害するとの要求を満足させる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、とりわけ、式Ａ１：
【化１】
2020535218.tif 000002
［式中、構成可変基は本明細書中にて定義されるとおりである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本開示は、さらには、本開示の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
本開示は、さらには、ＳＨＰ２活性を調節する（例えば、阻害する）方法であって、該開示の化合物またはその医薬的に許容される塩を個体に投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
本開示は、さらには、治療的に効果的な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、該患者における疾患の治療または予防方法であって、該疾患がＳＨＰ２の活性により媒介されるところの、方法を提供する。
本開示はまた、治療において用いるための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本開示はまた、治療において用いるための本明細書に記載の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、新規なオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールであって、その医薬的に許容される塩を含む、化合物に関する。本発明はまた、医薬組成物を製造するための方法、その製造において用いられる中間体、およびがんなどのＳＨＰ２介在性障害の治療におけるかかる化合物の使用に関する。
【０００９】
化合物
本開示は、式Ａ１：
【化２】
2020535218.tif 000003
［式中：
ＬはＯ、Ｓ、または不在であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲＸ１であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲＸ２であり；
Ｙ１はＮまたはＣＲＹ１であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲＹ２であり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、多くて３個が同時にＮであり；
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル、５−１４員のヘテロアリール、または４−１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−４アルキルアミノより各々独立して選択され；
Ｒ３およびＲ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−４アルキルより各々独立して選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２より各々独立して選択され、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよく；
ここでＲ８およびＲ９のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、およびＲＹ２は、Ｈ、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より各々独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されてもよく；
各Ｃｙ１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、および４−１０員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されてもよく；
各Ｃｙ２は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、および４−１０員のヘテロシクロアルキルより独立して選択され、各々、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で所望により置換されてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、およびＲｄ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され、ここで該Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、およびＲｄ３の該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ３Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよく；
あるいはＲｃ１およびＲｄ２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ３Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよい４−７員のヘテロシクロアルキル基を形成するか；
あるいはＲｃ３およびＲｄ３は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ３Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよい４−７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、およびＲｄ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルより独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５−１０員のヘテロアリール、４−１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員のヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、および４−１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルは、各々、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６ハロアルコキシより独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよく；ならびに
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、およびＲｅ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
ここで上記したいずれのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基もＯ、Ｎ、およびＳより独立して選択される１、２、３、または４個の環形成ヘテロ原子を含み；ならびに
ここで上記したいずれかのヘテロシクロアルキル基の１または複数の環形成ＣまたはＮ原子はオキソ（＝Ｏ）基と所望により置き換えられてもよい］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である、ＳＨＰ２の阻害剤を提供する。
【００１０】
いくつかの実施態様において、Ｌは不在である。
いくつかの実施態様において、ＬはＯである。
いくつかの実施態様において、ＬはＳである。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＣＲＸ１である。
【００１１】
いくつかの実施態様において、Ｘ２はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｘ２はＣＲＸ２である。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＣＲＸ１であり、Ｘ２はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｙ１はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｙ１はＣＲＹ１である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、Ｙ２はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｙ２はＣＲＹ２である。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＣＲＸ１であり、Ｘ２はＮであって、Ｙ２はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＣＲＸ１であり、Ｘ２はＮであって、Ｙ１はＮである。
いくつかの実施態様において、Ｘ１はＣＲＸ１であり、Ｘ２はＮであり、Ｙ１はＮであって、Ｙ２はＮである。
【００１３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣ６−１０アリールまたは５−１４員のヘテロアリールであり、各々、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００１４】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はフェニルまたは６−員のヘテロアリールであって、各々、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００１５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はフェニルまたは６−員のヘテロアリールであって、各々、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００１６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１はフェニルまたは６−員のヘテロアリールであって、各々、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で所望により置換されてもよく、ここで該アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００１７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよいフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、およびＣＦ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよいピリジルである。
【００１８】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は、２−クロロ−３−メチルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロピリジン−３−イル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、または２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ６は共にＨである。
【００１９】
いくつかの実施態様において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂはすべてＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２より各々独立して選択され、ここで該アルキルは、ハロ、ＯＲａ２、およびＮＲｃ２Ｒｄ２より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００２０】
いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、およびＮＨ２より各々独立して選択され、ここで該アルキルはＮＨ２で所望により置換されてもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、メチルおよびＮＨ２より各々独立して選択される。
【００２１】
いくつかの実施態様において、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＹ１、およびＲＹ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＮＲｃ３Ｒｄ３より各々独立して選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００２２】
いくつかの実施態様において、ＲＸ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＮＲｃ３Ｒｄ３より選択され、ここで該Ｃ１−６アルキルは、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３より独立して選択される１、２、または３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００２３】
いくつかの実施態様において、ＲＸ１はメチルおよびＮＨ２より選択される。
いくつかの実施態様において、ＲＸ１はＮＨ２である。
いくつかの実施態様において、ＲＸ２はＨである。
いくつかの実施態様において、ＲＹ１はＨである。
いくつかの実施態様において、ＲＹ２はＨである。
【００２４】
いくつかの実施態様において、式Ａ１の化合物は、式Ａ２：
【化３】
2020535218.tif 000004
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、式Ａ１の化合物は、式Ａ２ａまたはＡ２ｂ：
【化４】
2020535218.tif 000005
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２５】
いくつかの実施態様において、式Ａ１の化合物は、式Ａ３ａ、Ａ３ｂまたはＡ３ｃ：
【化５】
2020535218.tif 000006
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
いくつかの実施態様において、式Ａ１の化合物は：
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
６−（（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン；
６−（（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；および
（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン；
またはその医薬的に許容される塩
より選択される。
【００２７】
式Ｂ１：
【化６】
2020535218.tif 000007
［式中：Ｒ１、Ｌ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ８、およびＲ９は、本明細書にて記載されるいずれかの実施態様に従って定義されるとおりである］
で示される化合物も提供される。いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９の一方はメチルであり、他方はアミノである。式Ｂ１の化合物は、本明細書に記載のスキームにて示される合成経路と同様の方法にて、製造され得る。
【００２８】
式Ｃ１：
【化７】
2020535218.tif 000008
［式中：Ｒ１、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ８、およびＲ９は、本明細書にて記載されるいずれかの実施態様に従って定義されるとおりである］
で示される化合物も提供される。いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９の一方はメチルであり、他方はアミノである。式Ｃ１の化合物は、本明細書に記載のスキームにて示される合成経路と同様の方法にて、製造され得る。
【００２９】
式Ｄ１：
【化８】
2020535218.tif 000009
［式中：Ｒ１、Ｌ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ８、およびＲ９は、本明細書にて記載されるいずれかの実施態様に従って定義されるとおりである］
で示される化合物も提供される。いくつかの実施態様において、Ｒ８およびＲ９の一方はメチルであり、他方はアミノである。式Ｄ１の化合物は、本明細書に記載のスキームにて示される合成経路と同様の方法にて、製造され得る。
【００３０】
１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化９】
2020535218.tif 000010
［式中：
Ｙ１はＣＨおよびＮより選択され；
Ｙ２はＣＲ１２およびＮより選択され；
Ｙ３はＮＨおよびＣＲ８Ｒ９より選択され；
Ｒ１は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、およびＮ、ＯおよびＳより選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５−９員のヘテロアリール基より選択され；ここで該アリールまたはヘテロアリールは１〜５個のＲ１０基で所望により置換されてもよく；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノより各々独立して選択され；
Ｒ３は、水素、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロ、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより各々独立して選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、ハロ、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより各々独立して選択され；
Ｒ６は、水素、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、水素、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより各々独立して選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、およびＮ、ＯおよびＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−９員のヘテロアリール基より選択され；
Ｒ９は、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ＮＨ２−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ２）−、およびジ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］Ｎ−（ＣＨ２）−より選択され；
各Ｒ１０は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 アミノ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１より独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素、フェニルおよびナフチルより独立して選択され；ここで該フェニルはメトキシで所望により置換されてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２ａ、−ＳＯ２Ｒ１２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂおよび−ＮＲ１２ａＣ（＝Ｏ）Ｒ１２ｂより選択され；ここで各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が本明細書にて提供される。
【００３１】
本発明の１の態様は、Ｙ１がＮであり；Ｙ２がＣＲ１２であって、Ｒ１２が水素であり；Ｙ３がＣＲ８Ｒ９であり；Ｒ１が１または２個のＲ１０基で所望により置換されてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
本発明のもう一つ別の態様は、各Ｒ１０基が独立してハロである、式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
本発明のもう一つ別の態様は、各Ｒ１０基が、独立して、クロロまたはフルオロである、式Ｉの化合物に関する。
本発明のもう一つ別の態様は、Ｙ３がＣＲ８Ｒ９であって；Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
本発明のもう一つ別の態様は、Ｙ３がＣＲ８Ｒ９であって；Ｒ９がアミノ、アミノ−メチルおよびメチル−アミノより選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
本発明の１の態様は、
【化１０】
2020535218.tif 000011
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、
【化１１】
2020535218.tif 000012
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、
【化１２】
2020535218.tif 000013
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００３４】
本発明のもう一つ別の実施態様は、
【化１３】
2020535218.tif 000014
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、
【化１４】
2020535218.tif 000015
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明のもう一つ別の実施態様は、
【化１５】
2020535218.tif 000016
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００３５】
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の化合物、そのプロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびそれらの医薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００３６】
さらには、明確にするには、別個の実施態様という形式で記載される、本発明のある特徴も、単一の実施態様にて組み合わせて提供され得ることがよく分かる（それらの実施態様は組み合わされるものとするが、あたかも複合的に依存する形態であるかのように記載される）。対照的に、簡潔にするために、単一の実施態様という形式で記載される、本発明の種々の特徴は、別々に、または適切ないずれかのサブコンビネーションにて提供され得る。このように、本発明の化合物の実施態様として記載される特徴はいずれか適切なコンビネーションにて組み合わせることができると思量される。
【００３７】
本明細書の様々な箇所で、化合物のある特徴が群または範囲の形で開示される。具体的には、かかる開示は、そのような群または範囲にあるメンバーのありとあらゆる個々のサブコンビネーションを包含するものとする。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、具体的に、（限定することなく）メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示するものとする。
【００３８】
上記および下記にて使用される一般的用語は、当該分野における当業者によって十分に理解され、好ましくはこの開示の文脈の範囲内で特記されない限り次の意義を有するものとする。どこでも使用されるより一般的な用語は、相互に独立して、より明確な定義と置き換えられても、そのまま使用されてもよく、本発明をより詳細な実施態様にて規定してもよい：
【００３９】
「ｎ員（ｎは整数）」なる語は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分での環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の一例であり、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員のシクロアルキル基の一例である。
【００４０】
本明細書の様々な箇所で、二価の連結基を定義する可変基が記載されてもよい。各連結置換基は連結置換基の前方形態と後方形態の両方を包含することを具体的には意図とする。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を包含し、各形態を個々に開示するものとする。構造が連結基を必要とする場合、その基について列挙されるマーカッシュ可変基は連結基であると解される。例えば、仮に構造が連結基を必要とし、その可変基についてのマーカッシュ基の定義が「アルキル」または「アリール」を含むならば、その場合、その「アルキル」または「アリール」は、各々、連結するアルキレン基またはアリーレン基を示すと解される。
【００４１】
「置換される」なる語は、原子または一群の原子が、形式的に、別の基に結合した「置換基」として水素と置き換わることを意味する。「置換される」なる語は、特記されない限り、かかる置換が容認されるところの、どのレベルの置換、例えば、モノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタ置換をもいう。置換基は独立して選択され、置換は化学的に利用可能ないずれの位置であってもよい。所定の原子での置換は原子価で制限されることを認識すべきである。所定の原子での置換は化学的に安定した分子をもたらすことを認識すべきである。「所望に置換されてもよい」なる語は、置換されていないか、置換されていることを意味する。「置換される」なる語は水素原子が取り外され、置換基と置き換えられていることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは２個の水素原子と置き換わることができる。
【００４２】
「Ｃｎ−ｍ」なる語は、ｎおよびｍが整数であり、終点を含む、炭素の数を示す範囲を示唆する。例として、Ｃ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
【００４３】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖であってもよい、飽和炭化水素基をいう。「Ｃｎ−ｍアルキル」なる語は、ｎないしｍ個の炭素原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、形式的には、１個のＣ−Ｈ結合が、アルキル基の化合物の残部との付着点と置き換えられる、アルカンに相当する。アルキル基は、形式的には、アルキル基の化合物の残基との結合点で１個のＣ−Ｈ結合で置換されているアルカンに相当する。いくつかの実施態様において、アルキル基は１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１,２,２−トリメチルプロピル等などの高級ホモログなどの化学基が挙げられる。
【００４４】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「アルケニル」なる語は、１または複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。アルケニル基は、形式的には、１個のＣ−Ｈ結合が、アルケニル基の化合物の残部との付着点と置き換えられる、アルケンに相当する。「Ｃｎ−ｍアルケニル」なる語はｎ〜ｍ個の炭素を有するアルケニル基をいう。いくつかの実施態様において、アルケニル部分は２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例として、以下に限定されないが、エテニル、ｎ−プロぺニル、イソプロぺニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられる。
【００４５】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「アルキニル」なる語は、１または複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。アルキニル基は、形式的には、１個のＣ−Ｈ結合が、アルキニル基の化合物の残部との付着点と置き換えられる、アルキンに相当する。「Ｃｎ−ｍアルキニル」なる語はｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキニル基をいう。アルキニル基の例として、以下に限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられる。いくつかの実施態様において、アルキニル部分は２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含有する。
【００４６】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「アルキレン」なる語は、二価のアルキル連結基をいう。アルキレン基は、形式的には、２個のＣ−Ｈ結合が、アルキレン基の化合物の残部との結合点と置き換えられる、アルカンに相当する。「Ｃｎ−ｍアルキレン」なる語はｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。アルキレン基の例として、以下に限定されないが、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−１,１−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−１,２−ジイル、２−メチル−プロパン−１,３−ジイル等が挙げられる。
【００４７】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「アルコキシ」なる語は、式：−Ｏ−アルキルで示される基をいい、ここで該アルキル基は上記にて定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍアルコキシ」なる語は、アルコキシ基であって、そのアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有する基をいう。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、t−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施態様において、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。「Ｃｎ−ｍジアルコキシ」なる語は、式：−Ｏ−（Ｃｎ−ｍアルキル）−Ｏ−で示される連結基であって、そのアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する、基をいう。ジアルコキシ基の例として、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。いくつかの実施態様において、Ｃｎ−ｍジアルコキシ基の２個のＯ原子は、同じＣ原子と結合し、５または６員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
【００４８】
「アミノ」なる語は、式：−ＮＨ２で示される基をいう。
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「カルボニル」なる語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基をいい、それはまたＣ（Ｏ）と書くこともできる。
「シアノ」または「ニトリル」なる語は、式：−Ｃ≡Ｎで示される基をいい、それはまた−ＣＮと書くこともできる。
【００４９】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。いくつかの実施態様において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒより選択されるハロゲン原子をいう。いくつかの実施態様において、ハロ原子はＦである。
【００５０】
本明細書にて使用される「ハロアルキル」なる語は、アルキル基であって、そのうちの１または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている、アルキル基をいう。「Ｃｎ−ｍハロアルキル」なる語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、少なくとも１個から｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個までのハロゲン原子（同じであっても、異なってもいずれであってもよい）を有する、Ｃｎ−ｍアルキル基をいう。いくつかの実施態様において、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基は１〜６個の、または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が挙げられる。いくつかの実施態様において、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
【００５１】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「ハロアルコキシ」なる語は、式：−Ｏ−ハロアルキルで示される基をいい、ここで該ハロアルキル基は上記にて定義されるとおりである。「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」なる語はハロアルコキシ基であって、そのうちのハロアルキル基がｎ〜ｍ個の炭素を有する基をいう。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。いくつかの実施態様において、ハロアルコキシ基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【００５２】
「オキソ」なる語は、炭素と結合した場合にカルボニル基を形成し、ヘテロ原子に結合した場合にスルホキシドまたはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成する、二価の置換基としての酸素原子をいう。いくつかの実施態様において、ヘテロ環基は、１または２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で所望により置換されてもよい。
【００５３】
「スルフィド」なる語は、炭素と結合した場合に、チオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成する、二価の置換基としての硫黄原子をいう。
環を形成するＮ原子に関連して「酸化される」なる語は、環を形成するＮ−オキシドをいう。
環を形成するＳ原子に関連して「酸化される」なる語は、環を形成するスルホニルまたは環を形成するスルフィニルをいう。
【００５４】
「芳香族」なる語は、芳香族特性を有する１または複数の多価不飽和環を有する（すなわち、（４ｎ＋２）個（ｎは整数である）の脱局在化π（パイ）電子を有する）炭素環またはヘテロ環をいう。
【００５５】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「アリール」なる語は、単環または多環（例えば、２個の縮合環を有する環）であってもよい、芳香族炭化水素基をいう。「Ｃｎ−ｍアリール」なる語は、ｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基をいう。アリール基は、例えば、フェニル、ナフチル等を包含する。いくつかの実施態様において、アリール基は６〜約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、アリール基は１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、アリール基はフェニルである。
【００５６】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」なる語は、窒素、硫黄、および酸素より選択される少なくとも１つのヘテロ原子の環構成員を有する単環または多環式芳香族ヘテロ環をいう。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子の環構成員を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール部分にあるいずれかの環形成のＮはＮ−オキシドであり得る。いくつかの実施態様において、該ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子の環構成員とを含む、５−１４個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、該ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子の環構成員とを含む、５−１０個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、該ヘテロアリールは、５−６個の環原子と、窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１または２個のヘテロ原子とを有する。いくつかの実施態様において、該ヘテロアリールは６員または５員のヘテロアリール環である。他の実施態様において、該ヘテロアリールは８員、９員または１０員の縮合した二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例として、以下に限定されないが、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１,２−、１,３−、１,４−、１,５−、１,６−、１,７−、１,８−、２,３−および２,６−ナフチリジンを含む）、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１,２−ｂ］チアゾリル、プリニル等が挙げられる。
【００５７】
５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有するヘテロアリール基であり、ここで１または複数の（例えば、１、２または３個の）環原子は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される。５員環のヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルを包含する。
【００５８】
６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、ここで１または複数の（例えば、１、２または３個の）環原子は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される。６員環のヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソインドリル、およびピリダジニルを包含する。
【００５９】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「シクロアルキル」なる語は、環状アルキルおよびアルケニル基を含む、非芳香族炭化水素環系（単環、二環または多環式環系）をいう。「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」なる語は、ｎ〜ｍ個の環構成員の炭素原子を有するシクロアルキルをいう。シクロアルキル基は単または多環（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）基およびスピロ環を包含し得る。シクロアルキル基は３、４、５、６または７個の環形成炭素（Ｃ３−７）を有し得る。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環構成員、３〜５個の環構成員、または３〜４個の環構成員を有する。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は単環基である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は単環または二環基である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基はＣ３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成の炭素原子は所望により酸化されてオキソまたはスルフィド基を形成してもよい。シクロアルキル基はまたシクロアルキリデンを包含する。いくつかの実施態様において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロアルキル環と縮合した（すなわち、結合を共通して有する）１または複数の芳香族環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体を有する部分もシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族環を含有するシクロアルキル基は、縮合した芳香族環の環形成の原子を含むいずれかの環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１.１.１］ペンタニル、ビシクロ［２.１.１］ヘキサニル等が挙げられる。いくつかの実施態様において、該シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００６０】
単独で、または他の用語と組み合わせて利用される「ヘテロシクロアルキル」なる語は、環構造の一部として１または複数のアルケニレン基を所望により含有してもよく、窒素、硫黄、酸素およびリンより独立して選択される、少なくとも１つのヘテロ原子の環構成員を有し、そして４−１０個の環構成員、４−７個の環構成員、または４−６個の環構成員を有する、非芳香族環または環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は単環または二環式環系（例えば、２個の縮合または架橋環を有する）またはスピロ環式環系を包含し得る。いくつかの実施態様において、該ヘテロシクロアルキル基は窒素、硫黄および酸素より独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成の炭素原子およびヘテロ原子は所望により酸化されてもよく、オキソまたはスルフィド基または他の酸化連結（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２、Ｎ−オキシド等）を形成することができ、あるいは窒素原子は四級化され得る。ヘテロシクロアルキル基は環形成の炭素原子または環形成のヘテロ原子を介して結合し得る。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の二重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル環と縮合した（すなわち、結合を共通して有する）１または複数の芳香族環、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体を有する部分もヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合した芳香族環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合した芳香族環の環形成原子を含むいずれの環形成原子を介しても結合し得る。
【００６１】
ある場合には、定義または実施態様は特定の環（例えば、アゼチジン、ピリジン環等）をいう。特記されない限り、これらの環は、原子の原子価が超過されない限り、いずれの環構成員とも結合し得る。例えば、アゼチジン環はその環のいずれの位置で結合してもよく、一方でアゼチジン−３−イル環は３−位で結合する。
【００６２】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、「アルキル」は、２０個までの炭素原子を有する完全に飽和した分岐または直鎖の炭化水素部分をいう。特記されない限り、アルキルは１〜７個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する炭化水素部分をいう。アルキルの代表例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｙ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。置換アルキルは、１、２または３個などの１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基より選択される置換基を含有するアルキル基である。
【００６３】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、本明細書にて使用される「カルボニル」は、官能基のＣ＝Ｏをいい、アルデヒド（Ｈ−Ｃ＝Ｏ）−を包含する。
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００６４】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、ハロ置換のアルキルおよびハロ置換のアルコキシは、直鎖または分岐鎖のいずれかとすることができ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等を包含する。
【００６５】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、「アリール」は６〜１０個の環炭素原子を含有する、単環式または縮合した二環式芳香族環アセンブリーを意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであってもよく、好ましくはフェニルである。
【００６６】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、「アリーレン」は、アリール基より誘導される二価の基を意味する。アリール基はアルキルまたはハロなどの１〜５個の適切な置換基で所望により置換されてもよい。
【００６７】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、「ヘテロアリール」は、１または複数の環構成員がヘテロ原子である、上記したアリールについて定義されるとおりである。例えば、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールは、最低５個の炭素原子で示される構成員からなるが、これらの炭素原子はヘテロ原子と置き換えられ得る。結果として、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等を包含する。ヘテロアリール基は、アルキルまたはハロなどの１〜５個の適切な置換基で所望により置換されてもよい。
【００６８】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、表示される数の環原子を含有する、単環、縮合環、二環または架橋した多環アセンブリーを意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等を包含する。シクロアルキル基は、アルキルまたはハロなどの１〜５個の適切な置換基で所望により置換されてもよい。
【００６９】
いくつかの式Ｉの化合物と関連付けられる実施態様において、「ヘテロシクロアルキル」は、本願において定義されるシクロアルキルであるが、その表示される１または複数の環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−（ここでＲは水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは窒素保護基である）から選択される部分によって置き換えられる、シクロアルキルを意味する。例えば、本願にて使用される（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ等を記載する。ヘテロシクロアルキル基は、アルキルまたはハロなどの１〜５個の適切な置換基で所望により置換されてもよい。
【００７０】
本明細書に記載の化合物は非対称（例えば、１または複数の立体中心を有する）であり得る。特記されない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態にて単離され得る。光学的に不活性な出発材料から光学活性な形態をどのようにして製造するかの方法は、ラセミ混合物を分割するか、立体選択的に合成するなどで当該分野にて既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎの二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物にて存在することができ、そのような安定した異性体はすべて本発明の意図するところである。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離した異性体の形態として単離されてもよい。
【００７１】
化合物のラセミ混合物の分割は当該分野にて既知の多数のいずれかの方法により実施され得る。一の方法は、光学的に活性で、塩形成の有機酸である、キラル分割酸を用いる、分別晶析法を包含する。分別晶析法に使用する適切な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの種々の光学的に活性なカンファースルホン酸のＤおよびＬ形態などの光学的に活性な酸である。分別晶析法に適する他の分割剤は、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリセノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１,２−ジアミノシクロヘキサン等を包含する。
【００７２】
ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によってもなされ得る。適切な溶出溶媒の組成は当業者にて決定され得る。
【００７３】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は（Ｒ）−配置を有する。他の実施態様にて、該化合物は（Ｓ）−配置を有する。二つ以上のキラル中心を有する化合物において、該化合物におけるキラル中心は、各々、特記されない限り、独立して（Ｒ）または（Ｓ）であってもよい。
【００７４】
本発明の化合物は不斉炭素原子を有してもよく、２種またはそれ以上の立体異性体として存在してもよい。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書にて、実線
【化１６】
2020535218.tif 000017
くさび形の実線
【化１７】
2020535218.tif 000018
またはくさび形の点線
【化１８】
2020535218.tif 000019
を用いて記載される。実線を用いて不斉炭素原子との結合を記載するのは、その炭素原子で可能な全ての立体異性体（例えば、特異的エナンチオマー、ラセミ混合物等）が包含されることを意図するものとする。くさび形の実線または点線のいずれかを用いて不斉炭素原子との結合を記載するのは、示される立体異性体だけが包含されることを示すものとする。本発明の化合物は２以上の不斉炭素原子を含有することが可能である。それらの化合物において、実線を用いて不斉炭素原子との結合を記載することは可能な全ての立体異性体が包含されることを示すものとする。例えば、特記されない限り、本発明の化合物はエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびその混合物として存在し得る。実線を用いて本発明の化合物中の１または複数の不斉炭素原子との結合を記載すること、およびくさび形の実線または点線を用いてその同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を記載することは、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すものとする。
【００７５】
本発明の化合物は、示される特定のエナンチオマーに限定されないだけでなく、あらゆる立体異性体およびそれらの混合物を含むことが理解されよう。
【００７６】
式Ｉの化合物の一つの態様は、式：
【化１９】
2020535218.tif 000020
で示される。
【００７７】
立体異性体は、本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、光学異性体、例えばＲおよびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体（２種以上の異性を示す化合物；およびそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）を含む）を包含する。対イオンが光学的に活性である、酸付加塩または塩基付加塩、例えば、ｄ−ラクテートまたはｌ−リジン、あるいはラセミ体、例えばｄｌ−タートレートまたはｄｌ−アルギニンも包含される。
【００７８】
いずれかのラセミ体が結晶化する場合、結晶において異なる２つの型が可能である。第１の型は、両方のエナンチオマーを等モル量で含有する１の均質な形態の結晶を生成する、上記されるラセミ化合物（真ラセミ体）である。第２の型は、２つの形態の結晶を等モル量で生成し、各々が単一のエナンチオマーを含む、ラセミ混合物または集合体である。
【００７９】
本発明の化合物は互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、本発明の化合物は、数種の互変異性体の形態、例えば、エノールおよびイミン形、およびケトおよびエナミン形、ならびに幾何異性体およびその混合物の形態にて存在してもよい。そのような互変異性体の形態は本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は溶液中にて互変異性の対の混合物として存在する。固体形では、通常、１の互変異性体が優勢である。仮に１の互変異性体が記載されるとしても、本発明は本発明の化合物の全ての互変異性体を包含する。互変異性形態は単結合をプロトンの同時移動と一緒に隣接する二重結合と交換することで得られる。互変異性形態は、同じ実験式および全電荷を有する異性プロトン化状態である、プロトトロピック互変異性体を包含する。プロトトロピック互変異性体の例として、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、エナミン−イミンの対、およびプロトンがヘテロ環系の２またはそれ以上の位置を占有し得る、環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１,２,４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドールおよび１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡状態であっても、あるいは適切な置換により１の形態に立体的に固定することもできる。
【００８０】
本発明は、１または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子質量および質量数が自然界で優位を占める原子質量および質量数と異なる、原子と置き換えられている医薬的に許容される同位体で標識された本発明のすべての化合物を包含する。
【００８１】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例として、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物の特定の同位体で標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち、３Ｈ、およびカーボン−１４、すなわち１４Ｃが、その取り込みの容易性および迅速な検出手段であるとの観点からこの目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の減少をもたらす、特定の治療上の利点を付与するかもしれず、かくしてある環境下では好ましいかもしれない。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体の占有性を試験するための研究であるポジトロン断層法（ＰＥＴ）において有用である。
【００８３】
同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技法によって、またはこれまでに利用された標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適切な試薬を用いて後記の実施例および調製例において記載の方法と同様の方法によって製造され得る。同位体を有機化合物に組み込む合成方法は当該分野にて公知である（Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas（New York, N.Y.、Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten FeyおよびJochen Zimmermann、Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011）。同位体で標識された化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝作用実験、および／またはアッセイなどの種々の研究において使用され得る。
【００８４】
ジュウテリウムなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加または必要用量の減少をもたらす特定の治療上の利点を付与するかもしれず、かくしてある環境下では好ましいかもしれない（A. Kerekesら、J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xuら、J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312）。
【００８５】
本明細書において使用される「化合物」なる語は、記載される構造のあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を包含するものとする。該用語はまた、それらがどのようにして製造されるか、例えば、合成により生物学的工程（例えば、代謝作用または酵素変換）、またはその組み合わせを介して製造されるかに拘わらず、本発明の化合物をいうものとする。
【００８６】
全ての化合物およびその医薬的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に（例えば、水和物および溶媒和物として）存在することができ、あるいは単離され得る。固体の状態である場合、本明細書に記載の化合物およびその塩は種々の形態にて生じてもよく、例えば、水和物を含む、溶媒和物の形態を取ることができる。該化合物は、特に明確に示されない限り、多形体または溶媒和物などのいずれの固体の状態であってもよく、本明細書において化合物およびその塩への言及はその化合物のいずれの固体の状態をも包含するものとして理解されるべきである。
【００８７】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成された、または検出されたその環境から、少なくとも部分的に、または実質的に分離されることを意味する。部分分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を包含し得る。実質的分離は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を包含し得る。
【００８８】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または複雑化させる要因もなく、利益／危険の割合が合理的で整合して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【００８９】
本明細書中で使用される「外界温度」および「室温」なる語は、当該分野において理解されており、一般的には、反応を行う部屋のおよその温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度で表される温度、例えば、反応温度をいう。
【００９０】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩を包含する。「医薬的に許容される塩」なる語は、存在する酸または塩基部分をその塩の形態に変換することにより親化合物が修飾されるところの、開示される化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例は、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸との塩；カルボン酸などの酸性残基とのアルカリまたは有機塩等を包含する。本発明の医薬的に許容される塩は、例えば非毒性の無機または有機酸より形成される親化合物の非毒性の塩を包含する。本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中で、あるいはその両方の混合液中で反応させることで製造され得る；
一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., （Mack Publishing Company, Easton, 1985）、p.1418、Bergeら、J. Pharm. Sci., 1977, 66（1）, 1-19およびStahlら、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use（Wiley, 2002）にて見られる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物はＮ−オキシド形態を包含する。
【００９１】
本発明の化合物は、例えば、本発明の化合物の酸付加塩および塩基付加塩などの医薬的に許容される塩の形態にて存在してもよい。本明細書にて使用される「医薬的に許容される塩」なる語は、本発明の化合物において存在してもよい酸性または塩基性基の塩を包含する。
本発明の化合物はまた、かかる化合物のＮ−オキシドおよび／またはその互変異性体を含むものとする。
【００９２】
適切な酸付加塩は非毒性の塩を形成する酸より形成される。例として、アセテート、アジペート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、ビカルボネート／カルボネート、ビサルフェート／サルフェート、ボレート、カンシレート、シトレート、シクラメート、エジシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンゼート、ヒドロクロリド／クロリド、ヒドロブロミド／ブロミド、ヒドロヨーダイド／ヨーダイド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、メシレート、メチルサルフェート、ナフチレート（naphthylate）、２−ナプシレート、ニコチネート、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート／水素ホスフェート／ジ水素ホスフェート、ピログルタメート、サッカレート、ステアレート、スクシネート、タンネート、タートレート、トシレート、トリフルオロアセテートおよびキシナホエートの塩が挙げられる。
【００９３】
適切な塩基付加塩は非毒性の塩を形成する塩基より形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が挙げられる。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
【００９４】
適切な塩を検討するには、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use, StahlおよびWermuth（Wiley-VCH, 2002）を参照のこと。
本明細書にて使用される「式Ｉ」および「式Ｉまたはその医薬的に許容される塩」なる語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、代謝産物、およびプロドラッグを含め、式Ｉの化合物のあらゆる形態を包含するように定義される。
【００９５】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。体内に投与または体外に適用された場合に、それ自体が薬理活性をほとんどまたは全く有しない、このような本発明の化合物の特定の誘導体は、例えば、加水分解による切断によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。かかる誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T. HiguchiおよびW. Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association）において見ることができる。
【００９６】
本発明に係るプロドラッグは、例えば、本発明の化合物にて存在する適切な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard（Elsevier, 1985）にて記載されるように当業者に「プロ部分」として知られる特定の部分と置き換えることにより生成され得る。
【００９７】
本発明に係るいくつかのプロドラッグの例は、限定されないが：
（ｉ）本発明の化合物が、適切には代謝的に不安定な基（エステル、カルバメート等）に官能基付与される、カルボン酸官能基を含有する場合；
（ｉｉ）本発明の化合物が、適切には代謝的に不安定な基（エーテル、エステル、カルバメート、アセタール、ケタール等）に官能基付与される、アルコール官能基を含有する場合；および
（ｉｉｉ）本発明の化合物が、適切には代謝的に不安定な基、例えば、加水分解可能な基（アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネート等）に官能基付与される、第１または第２アミノ官能基、またはアミドを含有する場合
を包含する。
【００９８】
上記した例に従った置換基のさらなる例および他のプロドラッグの型の例が、上記した参考文献にて見ることができる。
その上、本発明の特定の化合物は、それ自体が本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与してからインビボにて形成される化合物も発明の範囲内に含まれる。
【００９９】
以下、本発明の化合物に対する言及はすべて、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液体結晶に対する言及、ならびにその溶媒和物、多成分複合体および液体結晶の塩に対する言及を包含する。
【０１００】
本発明の化合物は、上記されるような、そのすべての多形体および晶相を含む、発明の化合物、下記されるような、そのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）、ならびに同位体で標識された本発明の化合物を包含する。
【０１０１】
合成
本発明の化合物は、その塩を含め、既知の有機合成技法を用いて製造することができ、下記のスキームにある合成経路などの多数のいずれか可能な合成経路に従って合成され得る。
【０１０２】
本発明の化合物を製造するための反応は、有機合成の分野における当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で実施され得る。適切な溶媒は、反応を実施する温度で、例えば溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲にある温度で、出発材料（反応体）、中間体または生成物と、実質的に反応しないものとすることができる。所定の反応は１の溶媒中または１種よりも多くの溶媒の混合液中で実施され得る。個々の反応工程に応じて、当業者であれば個々の反応工程についての適切な溶媒を選択することができる。
【０１０３】
本発明の化合物の製造は種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は当業者であれば容易に決定しうる。保護基の化学的特性は、例えば、Kocienski、Protecting Groups（Thieme, 2007）；Robertson、Protecting Group Chemistry（Oxford University Press, 2000）；Smithら、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed.（Wiley, 2007）；Peturssionら、「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」 J. Chem. Educ., 1997, 74（11）, 1297；およびWutsら、Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.（Wiley, 2006）において記載される。
【０１０４】
反応は当該分野において既知のいずれか適切な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視分光法）、質量分光法などの分光学的手段により、あるいは高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー方法によりモニターされ得る。
【０１０５】
以下のスキームは、本発明の化合物の製造と関連付けられる一般的ガイダンスを提供する。当業者はスキームに示される製造が、本発明の種々の化合物を製造するために有機化学の一般的知識を用いて修飾または最適化され得ることを理解するであろう。
【０１０６】
式Ａ１の化合物は、例えば、スキーム１に示される方法に従って、製造され得る。
スキーム１
【化２０】
2020535218.tif 000021
【０１０７】
クロリドＳ−３は、スズキ（Suzuki）（例えば、Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２などのパラダサイクル触媒前駆体の存在下）またはスティル（Stille）（例えば、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２などのパラジウム触媒およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下）などのクロスカップリングを用いて式Ｓ−１およびＳ−２の化合物より製造され得る。次に化合物Ｓ−３を塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下でアミン  Ｓ−４とカップリングさせ、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール  Ｓ−５を得ることができる。
【０１０８】
加えて、本明細書に記載の化合物は、以下の反応スキームと、それに続く解説に従って製造され得る。特記されない限り、上記した式の可変基は、反応スキームと、それに続く解説にて上記されるとおりである。一般に、本発明の化合物は、化学の分野において既知の方法と同様の方法を含む方法によって、特に本明細書に含まれる記載を考慮して、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するための特定の方法は本発明のさらなる特徴として提供され、次の反応スキームで説明される。他の方法が実験セクションにて記載される。
【０１０９】
最初に注意すべきこととして、本発明の化合物を製造するにおいて、本明細書に記載の化合物を製造するのに有用な製造方法のいくつかは、リモート官能基（例えば、先駆体にある第１アミン、第２アミン、カルボキシル）の保護を必要とする可能性のあることに留意する。かかる保護の必要性は、リモート官能基の特性および製造方法の条件に応じて変化するであろう。かかる製造のための要件は当業者により容易に決定され得る。かかる保護／脱保護の使用もまた、当該技術の範囲内にある。保護基の一般的記載およびその使用については、T.W. Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, New York,. 1991を参照のこと。
【０１１０】
例えば、特定の化合物は、保護されないままであったならば分子の別の部位で反応に干渉を及ぼすかもしれない第１アミンまたはカルボン酸を含有する。従って、かかる官能基は、その後の工程で除去され得る適切な保護基で保護されてもよい。アミンおよびカルボン酸を保護するのに適切な保護基は、記載の反応条件下で、一般に、化学的に反応性でなく、化合物にある他の官能基を化学的に改変することなく、典型的には取り除くことのできる、ペプチド合成にて一般的に使用されるそれらの保護基（アミンでは、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、およびカルボン酸では、低級アルキルまたはベンジルエステルなど）を包含する。
【０１１１】
スキーム２
【化２１】
2020535218.tif 000022
【０１１２】
スキーム３
【化２２】
2020535218.tif 000023
【０１１３】
スキーム４
【化２３】
2020535218.tif 000024
【０１１４】
スキーム２に関して、ボレートとハロ−ピラジンとの間のカップリングは、Ｒ１とＹ１およびＹ２の範囲を網羅する、包括的なものであると解される。同様に、ＸおよびＺは、Ｒ８およびＲ９の範囲に及ぶものとする。
スキーム３および４は、一般的に、当業者に周知の方法により、最終の生成物に変換され得るＡ−Ｆ中間体の製造を記載する。
【０１１５】
キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。個々のエナンチオマーを製造／単離するための慣用的技法として、適切な光学的に純粋な先駆体からキラル合成する方法、あるいは、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてラセミ体を分割する方法が挙げられる。あるいはまた、ラセミ体（またはラセミ先駆体）を、適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または該化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物が、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離されてもよく、該ジアステレオマーの一方または両方が当業者に周知な手段により対応する純粋なエナンチオマーに変換されてもよい。キラル化合物（およびそのキラル先駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用い、非対称樹脂上で、炭化水素（典型的には、０〜５０％（典型的には２％〜２０％）のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン（典型的には０.１％ジエチルアミン）を含有する、ヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いてエナンチオマーに富む形態にて得ることができる。溶出液を濃縮して濃縮混合物を得る。立体異性体のコングロマリットは当業者に公知の慣用的技法により分離されてもよい。例えば、E.L. Eliel、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」（Wiley, New York, 1994）（その開示を出典明示により本明細書の一部とする）を参照のこと。
【０１１６】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）の幾何異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当該分野における当業者に周知の慣用的技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離され得る。本発明の塩は当該分野における当業者に公知の方法に従って製造され得る。
【０１１７】
本来は塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と、多種多様な塩を形成する能力を有する。かかる塩は動物に投与するのに医薬的に許容されなければならないが、実際には、本発明の化合物を反応混合物より医薬的に許容されない塩としてまず単離し、次にアルカリ性試薬で処理することにより後者を単に変換して遊離塩基の化合物に戻し、その後で後者の遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩に変換することが望ましいことも多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶剤、あるいはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中にて実質的に当量の選択された無機または有機酸で処理することにより製造され得る。溶媒を蒸発させると、所望の固体の塩が得られる。所望の酸塩は、適切な無機または有機酸を遊離塩基の有機溶媒中溶液に添加することにより該溶液より沈殿させることができる。
【０１１８】
本来は酸性である化合物は、種々の医薬的に許容されるカチオンとの塩基塩の形成能を有する。かかる塩基の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて慣用的技法により製造される。本発明の医薬的に許容される塩基塩を製造するのに試薬として使用される化学的塩基は、本発明の酸性化合物との非毒性の塩基塩を形成する塩基である。これらの塩は、いずれか適切な方法、例えば、遊離酸を、アミン（第１、第２または第３アミン）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物等などの無機または有機塩基で処理することにより製造され得る。これらの塩はまた、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、ついで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることにより製造することができる。別法として、それらはまた、酸性化合物の低級アルカノール性溶液を所望のアルカリ金属アルカノイドと一緒に混合し、ついでその得られた溶液を上記と同様の方法にて蒸発乾固させることにより製造されてもよい。いずれにしても、反応の完全性、および所望する最終生成物の最大収率を確保するために、化学量論的な量の試薬が利用されるのが好ましい。
【０１１９】
本発明の化合物が塩基であるならば、所望の医薬的に許容される塩は当該分野において利用可能ないずれか適切な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸で、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、クエン酸または酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸等などの有機酸で処理することにより製造されてもよい。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、医薬的に許容される塩は、例えば、ヘミ塩酸塩、モノ塩酸塩、ジ塩酸塩を含む、塩酸塩である。
【０１２１】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、３種の方法のうち１または複数の方法：
（ｉ）本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させる工程を含む、方法；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を用いて、酸または塩基に不安定な保護基を本発明の化合物の適切な先駆体から取り外すか、または適切な環状先駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する工程を含む、方法；あるいは
（ｉｉｉ）本発明の化合物のある塩を、適切な酸または塩基と反応させる工程、または適切なイオン交換カラムでもう一つ別の塩に変換する工程を含む、方法；
を利用して製造されてもよい。
【０１２２】
３種の方法はすべて典型的には溶液中で実施される。得られた塩を沈殿させ、濾過により集めてもよく、または溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。得られた塩のイオン化度は、完全にイオン化した状態からほとんどイオン化していない状態に変化してもよい。
多形体は当該分野における当業者に周知の技法に従って製造され得る。
【０１２３】
シス／トランス異性体は当該分野における当業者に周知の慣用的技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離されてもよい。
個々のエナンチオマーを製造／単離するための慣用的技法として、適切な光学的に純粋な先駆体からのキラル合成、あるいは例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１２４】
あるいはまた、ラセミ体（またはラセミ先駆体）を、適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または該化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離されてもよく、該ジアステレオマーの一方または両方が当業者に周知な手段により対応する純粋なエナンチオマーに変換されてもよい。
【０１２５】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル先駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用い、非対称樹脂上で、炭化水素（典型的には、０〜５０容量％（典型的には２％〜２０容量％）のイソプロパノール、および０〜５容量％のアルキルアミン（典型的には０.１％ジエチルアミン）を含有する、ヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相を用いてエナンチオマーに富む形態にて得られてもよい。溶出液を濃縮して、濃縮混合物を得る。
【０１２６】
いずれかのラセミ体が結晶化する場合、結晶において異なる２つの型が可能である。第１の型は、両方のエナンチオマーを等モル量で含有する１の均質な形態の結晶を生成する、上記されるラセミ化合物（真ラセミ体）である。第２の型は、２つの形態の結晶を等モル量で生成し、各々が単一のエナンチオマーを含む、ラセミ混合物または集合体である。
【０１２７】
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形態は同一の物理特性を有するが、それらは真ラセミ体と比べて異なる物理特性を有してもよい。ラセミ混合物は当該分野における当業者に公知の慣用的技法により分けることができる−例えば、Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. ElielおよびS. H. Wilen（Wiley, 1994）を参照のこと。
【０１２８】
本発明はまた、１または複数の原子が、原子番号は同じであるが、自然界で一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的技法により、あるいは本明細書に記載の方法と同様の方法により、そうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて製造され得る。
【０１２９】
本発明に係るプロドラッグは、例えば、本発明の化合物にて存在する適切な官能基を、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard（Elsevier、1985）において記載されるように「プロ部分」として当業者に公知の特定の部分と置き換えることにより生成され得る。
【０１３０】
ＳＨＰ２
本開示は、ＳＨＰ２を本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることにより、ＳＨＰ２活性を調節（例えば、阻害）する方法を提供する。いくつかの実施態様において、接触させることは、患者に本明細書にて提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することであり得る。
【０１３１】
もう一つ別の態様において、本発明は、動物にて、好ましくはヒトにて、ＳＨＰ２活性の調節が、疾患の病状および／または症候を防止、阻害または改善することができる、その疾患の治療方法であって、該動物、好ましくはヒトに、治療的に効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。本開示の化合物は、単独で、他の薬剤または治療薬と組み合わせて、あるいは疾患を治療するためのアジュバントまたはネオアジュバントとして使用され得る。本明細書において記載される使用のために、本開示のいずれかの実施態様を含め、そのいずれの化合物が使用されてもよい。
【０１３２】
もう一つ別の態様において、本発明は、ＳＨＰ２活性が疾患の病状および／または症候に関与するところの、動物での疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書にて使用される「ＳＨＰ２」は、「Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ」を意味し、ＳＨ−ＰＴＰ２、ＳＨ−ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ−２またはＰＴＰＮ１１としても知られる。
【０１３３】
がんを誘発する「ＰＴＰＮ１１変異」として、以下に限定されないが、Ｎ５８Ｙ；Ｄ６１Ｙ、Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｖ、Ｔ、Ｄ；Ｅ７６Ｇ、Ｑ、Ｋ（ＡＬＬ）；Ｇ６０Ａ；Ｄ６１Ｙ；Ｅ６９Ｖ；Ｆ７１Ｋ；Ａ７２Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｇ、Ｋ；Ｒ２８９Ｇ；Ｇ５０３Ｖ（ＡＭＬ）；Ｇ６０Ｒ、Ｄ６１Ｙ、Ｖ、Ｎ；Ｙ６２Ｄ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｔ、Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｋ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｑ；Ｅ１３９Ｄ；Ｇ５０３Ａ、Ｒ；Ｑ５０６Ｐ（ＪＭＭＬ）；Ｇ６０Ｖ；Ｄ６１Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ｆ７１Ｌ；Ａ７２Ｖ；Ｅ７６Ａ（ＭＤＳ）；Ｙ６３Ｃ（ＣＭＭＬ）；Ｙ６２Ｃ；Ｅ６９Ｋ；Ｔ５０７Ｋ（神経芽細胞腫）；Ｖ４６Ｌ；Ｎ５８Ｓ；Ｅ７６Ｖ（肺がん）；Ｒ１３８Ｑ（黒色腫）；Ｅ７６Ｇ（結腸がん）が挙げられる。
【０１３４】
もう一つ別の態様において、本発明は、疾患の治療方法であり、動物、好ましくはヒトにて、ＳＨＰ２活性の調節が、その疾患の病状および／または症候を防止、阻害または改善することができる方法であって、動物、好ましくはヒトに、治療的に効果的な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗がん治療薬と同時にまたは連続して組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１３５】
Ｓｒｃホモロジー−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および移動を含む多数の細胞機能に寄与する、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされるタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２はＲａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達と関連付けられる。ＳＨＰ２は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびｃ−Ｍｅｔなどの受容体チロシンキナーゼによる、Ｅｒｋ１およびＥｒｋ２（Ｅｒｋ１／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
【０１３６】
ＳＨＰ２は２つのＮ−末端Ｓｒｃホモロジー２ドメイン（Ｎ−−ＳＨ２およびＣ−−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ−末端テイルを有する。２つのＳＨ２ドメインはＳＨＰ２の細胞内局在性および機能的調節を制御する。該分子は、それ自体の活性をＮ−−ＳＨ２およびＰＴＰの両方のドメインからの残りが関与する結合ネットワークを介して阻害する、不活性な構造にて存在する。成長因子の刺激に応じて、ＳＨＰ２は、そのＳＨ２ドメインを介して、Ｇａｂ１およびＧａｂ２などのドッキングタンパク質上にあるチロシン−リン酸化された特異的部位に結合する。この結合はＳＨＰ２の活性化をもたらす構造的変化を誘発する。
【０１３７】
ＰＴＰＮ１１の変異は、ヌーナン症候群、レパード症候群、クルゾン症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんなどの数種のヒト疾患にて同定されている。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ-Ｒ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦ−Ｒ）および上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）を含む、種々の受容体チロシンキナーゼのための重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２は、がんを発症するための必須条件である細胞形質転換に至り得る、マイトジョン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路を活性化するための重要な下流シグナル伝達分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転座のある肺がん細胞系の細胞増殖を、ならびにＥＧＦＲ増幅の肺がんおよび食道がんの細胞増殖を有意に阻害した。ＳＨＰ２は、胃がん、未分化大細胞リンパ腫およびグリア芽腫でのがん遺伝子の下流でも活性化される。
【０１３８】
本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することによって治療または予防が可能な疾患および障害として、例えば、ヌーナン症候群、レパード症候群、クルゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、ビーア−スティーブンソン・カーティス・ギラタ（Beare-Stevenson cutis gyrate）、アペール症候群、パイフェル症候群、ムエンク症候群（Muenke syndrome）、ゼーツレ−コッツェン様症候群、軟骨形成不全、ＳＡＤＤＡＮ（発育遅延および黒色表皮症を伴う重度軟骨形成不全）、Ｉ型致死性形成異常、ＩＩ型致死性形成異常、軟骨低形成症、カルマン症候群、骨髄増殖性症候群、若年性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、８Ｐ１１骨髄増殖性症候群（ＥＭＳ）、膵臓腺がん、前立腺がん、星状細胞腫、膀胱移行上皮がん、甲状腺がん、子宮頸がん、大腸がん、末梢Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、頭頚部扁平上皮がん、胃がん、未分化大細胞リンパ腫およびグリア芽腫が挙げられる。
【０１３９】
ヌーナン症候群（ＮＳ）およびレパード症候群（ＬＳ）−−ＰＴＰＮ１１変異は、ＬＳ（多発性黒子（multiple lentigenes）、心電図伝導異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄、性器異常、発育遅延、感音難聴）およびＮＳ（心臓欠陥、頭蓋顔面異常および小人症を含む先天性異常）を惹起する。該障害は、共に、正常な細胞増殖および分化に必要とされる、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路のコンポーネントでの生殖細胞変異により惹起される一連の常染色体優性遺伝子症候群の一部である。この経路の調節の異常は、弁中隔欠損（valvuloseptal defect）および／または肥大性心筋症（ＨＣＭ）を含め、種々の異常をもたらす、特に心臓の発達に対して大きな作用がある。ＭＡＰＫシグナル伝達経路をかく乱することが、これらの疾患の中枢をなすものとして確立されており、この経路に沿った数種の候補遺伝子が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＳＨＯＣ２、およびＣＢＬにおける変異を含め、ヒトで同定された。ＮＳおよびＬＳにおいて最も一般的に変異した遺伝子がＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）にて生殖細胞系列変異が、ＮＳの場合で約５０％、そしてＮＳと特定の特徴を共有するＬＳのほとんど全ての患者で認められる。ＮＳでは、タンパク質のＹ６２ＤおよびＹ６３Ｃ置換はほとんど変わらず、最も多く見られる変異の一つである。これらの変異は共に、ホスファターゼのそのリン酸化シグナル伝達パートナーへの結合をかく乱することなく、ＳＨＰ２の触媒能のない構造に影響を及ぼす。
【０１４０】
クルゾン症候群は鰓弓症候群として知られる常染色体優性遺伝子障害である。この症候群は、上顎および下顎の前身である、第一鰓（または咽頭）弓に影響を及ぼす。鰓弓は胎児が成長する際の重要な発育的特徴であるため、その発育における混乱は持続的かつ広範囲な影響をもたらす。
【０１４１】
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）−−ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）における体細胞変異が、ＪＭＭＬ、小児骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）の患者の約３５％で生じる。これらの機能獲得型変異は、典型的には、Ｎ−−ＳＨ２ドメインにおける、またはホスファターゼドメインにおける、触媒ドメインとＮ−−ＳＨ２ドメインとの間の自己阻害を防止し、ＳＨＰ２活性をもたらす、点変異である。
【０１４２】
急性骨髄性白血病−−ＰＴＰＮ１１変異が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの小児急性白血病の約１０％；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血球（Ｂ−ＡＬＬ）の約７％；および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％で同定された。
【０１４３】
ＮＳおよび白血病の変異は、自己阻害のＳＨＰ２構造におけるＮ−−ＳＨ２とＰＴＰドメインにより形成される境界に位置するアミノ酸にて変化を生じさせ、阻害性分子内相互作用を破壊し、触媒ドメインの超活性をもたらす。
【０１４４】
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達における正の調節因子として作用する。ＲＴＫの変更（ＥＧＦＲａｍｐ、Ｈｅｒ２ａｍｐ、ＦＧＦＲａｍｐ、Ｍｅｔａｍｐ、転座／活性化ＲＴＫ、すなわち、ＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を含有するがんとして、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、神経膠腫、頭頚部がんが挙げられる。
【０１４５】
食道がんは、食道の悪性腫瘍である。種々の亜型、主に扁平上皮細胞がん（＜５０％）および腺がんがある。食道がん、腺がんおよび扁平上皮細胞がんでは高速でのＲＴＫ発現がある。従って、本発明のＳＨＰ２阻害剤は革新的な治療戦略に利用され得る。
【０１４６】
乳がんは、女性における主たる型のがんで、死亡原因の最たるものであり、患者は現在利用の薬物に対して耐性を発展させている。乳がんには、ルミナル（luminal）Ａ、ルミナルＢ、Ｈｅｒ２様、およびトリプルネガティブ／基底細胞様を含む、主に４種の亜型がある。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、特異的標的療法を欠く、侵襲性の強い乳がんである。上皮細胞成長因子受容体Ｉ（ＥＧＦＲ）はＴＮＢＣの有望な標的として出現した。Ｈｅｒ２ならびにＥＧＦＲのＳＨＰ２を介しての阻害は乳がんにおける有望な治療法である可能性がある。
【０１４７】
肺がん−−ＮＳＣＬＣは、現在、肺がん（主に腺がんおよび扁平上皮細胞がん）の約８５％の割合を占めており、がん関連の死亡率の主たる原因である。細胞毒性化学療法は依然として治療の重要な役割を担っているが、ＥＧＦＲおよびＡＬＫなどの、腫瘍での遺伝子変化に基づく標的療法は、標的療法の利益を受けやすいようである。
【０１４８】
結腸がん−−大腸腫瘍の約３０％〜５０％が変異した（異常な）ＫＲＡＳを有することが分かっており、ＢＲＡＦ変異が大腸がんの１０〜１５％にて生じている。大腸腫瘍がＥＧＦＲを過剰発現すると実証されている患者の小集団では、これらの患者は抗ＥＧＦＲ療法に対して好ましい臨床応答を示す。
【０１４９】
胃がんは最も一般的な型のがんの一つである。胃がん細胞での異常なチロシンリン酸化によって反映されるような、チロシンキナーゼの異常発現が、当該分野において知られている。胃がんにおいては、３種の受容体−チロシンキナーゼ、すなわち、ｃ−ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、およびｅｒｂＢ２／ｎｅｕが頻繁に増幅される。このように、異なるシグナル伝達経路の破壊が異なる型の胃がんの進行に寄与しているかもしれない。
【０１５０】
神経芽細胞腫は、小児がんの約８％を占める、進行性交感神経系の小児腫瘍である。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム改変が、神経芽細胞腫の発症に寄与すると仮定されている。
【０１５１】
頭頚部扁平上皮細胞がん（ＳＣＣＨＮ）−−高レベルのＥＧＦＲ発現が、種々のがん、主に頭頚部扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）において、予後不良および放射線療法に対する抵抗性と関連付けられる。ＥＧＦＲシグナル伝達経路の遮断は、受容体の刺激、細胞増殖の阻害、ならびに侵襲性および転移の減少をもたらす。従って、ＥＧＦＲは、ＳＣＣＨＮにおける新規な抗がん療法のための最も重要な標的である。
【０１５２】
もう一つ別の態様において、本発明はＳＨＰ２の活性の阻害能を有する化合物に関する。
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１５３】
本発明のもう一つ別の態様は、ＳＨＰ２介在性障害を治療する方法であって、その必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物を投与する工程を含む、方法に関する。
ある実施態様において、本発明は、上記した方法であって、ここでそのＳＨＰ２−介在性障害が、限定されないが、ＪＭＭＬ；ＡＭＬ；ＭＤＳ；Ｂ−ＡＬＬ；神経芽細胞腫；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん、頭頚部がんより選択される、がんである、方法に関する。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、ＳＨＰ２の異常活性と関連付けられる他の疾患または症状の治療においても有用であり得る。このように、さらなる態様として、本発明は、ＮＳ；ＬＳ；ＪＭＭＬ；ＡＭＬ；ＭＤＳ；Ｂ−ＡＬＬ；神経芽細胞腫；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん；頭頚部がんより選択される、障害の治療方法に関する。
【０１５５】
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の化合物（または本発明の化合物を含む医薬組成物）の、本明細書に記載の１または複数の疾患の治療における使用に関するものであり；ここで治療に対する応答は、例えば、疾患の１または複数の徴候を完全に治癒するかまたは緩和するに至るまで部分的にまたは完全に取り除くことによって説明されるように有益である。
【０１５６】
本明細書にて使用される「接触する」なる語は、インビトロ系またはインビボ系において、示唆される部分が物理的に十分に近く、相互に作用するように、それらの部分を一つにすることをいう。
互換的に使用される「個体」または「患者」なる語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最もこのましくはヒトを含む、いずれの動物をもいう。
【０１５７】
本明細書にて使用される「治療的に効果的な量」なる語は、治療すべき障害の１または複数の徴候をある程度まで緩和するであろう、投与される化合物の量をいう。がんなどのＳＨＰ２介在性疾患（SHP2 Mediated Disease）の治療に関して、治療的に効果的な量は、ホスファターゼを阻害するのに効果のある、量をいう。
【０１５８】
本明細書にて使用される「治療する」なる語は、特記されない限り、かかる用語が適用される障害または症状、あるいはかかる障害または症状の１または複数の徴候を退行させるか、緩和するか、その進行を阻害するか、または防止することを意味する。本明細書にて使用される「治療」なる語は、特記されない限り、直前にて定義される「治療する」のような治療行為をいう。「治療する」なる語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。「治療する」または「治療」なる語はまた、１または複数の（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病変または症候を経験しているまたは示している個体において、該疾患、症状または障害を阻害すること（すなわち、病変および／または症候のさらなる進行を阻むこと）；および（２）疾患を改善すること；例えば、疾患、症状または障害の病変または症候を経験しているまたは示している個体において、疾患の重篤度を軽減するなどの、該疾患、症状または障害を改善すること（すなわち、病変および／または症候を退行させること）をいうことができる。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、本明細書にて言及されるいずれの疾患も防止、またはその進行の危険性を軽減させるのに、例えば、疾患の病変または症候を未だに経験または表示していないが、疾患、症状または障害に罹りやすい可能性のある、個体において疾患、症状または障害を防止するか、またはその進行の危険性を軽減させるのに有用である。
【０１６０】
併用療法
もう一つ別の態様において、本発明は、もう一つ別の薬理学的に活性な化合物と、あるいは２またはそれ以上の薬理学的に活性な化合物と、特にがんの治療において有用なように併用される、本発明のＳＨＰ２阻害剤に関する。例えば、上記されるような本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、化学療法剤、例えば、タキサン、ビンカ・アルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニンなどの有糸分裂阻害剤、および他の抗がん剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンより選択される１または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与され得る。
【０１６１】
かかる組み合わせは、療法において、相乗活性を含め、有意な利点を提供しうる。
もう一つ別の態様において、本発明は、ＳＨＰ２介在性障害の治療方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の化学療法剤を、治療的に効果的な量の本発明の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、方法に関する。
【０１６２】
もう一つ別の態様において、本発明は、以下の化合物：
ＣＲ−ＡＢＬ阻害剤：イマチニブ（Gleevec（登録商標））；塩酸イニロチニブ；ニロチニブ（Tasigna（登録商標））；ダサチニブ（BMS-345825）；ボスチニブ（SKI-606）；ポナチニブ（AP24534）；バフェチニブ（INNO406）；ダヌセルチブ（PHA-739358）、ＡＴ９２８３（CAS 1133385-83-7）；
サラカチニブ（AZD0530）；およびＮ−［２−［（１Ｓ,４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１,４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（PF-03814735、CAS 942487-16-3）；およびＬＧＸ８１８
【０１６３】
ＡＬＫ阻害剤：ＰＦ−２３４１０６６（XALKORI（登録商標）；クリゾチニブ）；５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２,４−ジアミン；ＧＳＫ１８３８７０５Ａ；およびＣＨ５４２４８０２
ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラファニブ（PLX4032）；およびダブラフェニブ
ＦＬＴ３阻害剤：リンゴ酸スニチニブ（PfizerからSutent（登録商標）の商品名で販売されている）；およびＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）
ＭＥＫ阻害剤：トラメチニブ
【０１６４】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Genentech／RocheからAvastin（登録商標）の商標名で販売されている）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０１／００２３６９において記載されている）、ブリバニブ・アラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られている）、モテサニブ（Ｎ−（２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシアミド、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０２／０６６４７０に記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０２／０１０１９２において記載されている）、ソラフェニブ（Nexavar（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１６５】
ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Genentech／RocheからHerceptin（登録商標）の商標名で販売されている）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２としても知られており、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０５／０２８４４３に記載されている）、ラパチニブまたはラパチニブ・ジトシレート（GlaxoSmithKlineからTykerb（登録商標）の商標名で販売されている）；
Ｄ２０抗体：リツキシマブ（Genentech／RocheからRiuxan（登録商標）およびMabThera（登録商標）の商標名で販売されている）、トシツモマブ（GlaxoSmithKlineからBexxar（登録商標）の商標名で販売されている）、オファツムマブ（GlaxoSmithKlineからArzerra（登録商標）の商標名で販売されている）；
【０１６６】
チロシンキナーゼ阻害剤：エルロチニブ塩酸塩（Genentech／RocheからTarceva（登録商標）商標名で販売されている）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても知られており、Genentechより入手可能である）、スニチニブ・マレート（PfizerからSutent（登録商標）の商品名で販売されている）、ボスチニブ（４−［（２,４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても知られており、米国特許第６,７８０,９９６号に記載されている）、ダサチニブ（Bristol−Myers SquibbからSprycel（登録商標）の商品名で販売されている）、アルマラ（パゾラニブとしても知られており、GlaxoSmithKlineからVotrient（登録商標）の商品名で販売されている）、イマチニブおよびイマチニブ・メシレート（Ｎovartis よりGilvec（登録商標）およびGleevec（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１６７】
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（RocheからXeloda（登録商標）の商標名で販売されている）、ゲムシタビン・塩酸塩（Eli Lilly and CompanyよりGemzar（登録商標）の商標名で販売されている）、ネララビン（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３,４−ジオール、GlaxoSmithKlineから Arranon（登録商標）およびAtriance（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１６８】
抗腫瘍剤：オキサリプラチン（Sanofi-AventisよりEloxatin（登録商標）の商品名で販売され、米国特許第４,１６９,８４６号に記載されている）；
【０１６９】
上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィトニブ（Iressa（登録商標）の商品名で販売されている）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド、Boehringer IngelheimからTovok（登録商標）の商品名で販売されている）、セツキシマブ（Bristol-Myers SquibbからErbitux（登録商標）の商品名で販売されている）、パニツムマブ（AmgenからVectibix（登録商標）の商品名で販売されている）；
ＨＥＲ二量化阻害剤：ペルツズマブ（GenentechからOmnitarg（登録商標）の商標名で販売されている）；
【０１７０】
ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）調整剤：フィルグラスチム（AmgenからNeupogen（登録商標）の商品名で販売されている）；
免疫調節剤：アフツズマブ（Rocheより入手可能）、ペグフィルグラスチム（AmgenからNeulasta（登録商標）の商品名で販売されている）、レナリドミド（ＣＣ−５０１３としても知られており、Revlimid（登録商標）の商品名で販売されている）、タリドミド（Thalomid（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１７１】
ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても知られており、Seattle Genetics, Incより入手可能である）；
プロアポトーシス受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：ヅラネルミン（Amgen／Genentechから入手可能なＡＭＧ−９５１としても知られている）；
ヘッジホッグアンタゴニスト：２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０６／０２８９５８に記載されている）；
【０１７２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ−［３,２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０９／０３６０８２およびＷＯ  ０９／０５５７３０に記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２,３−ジヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］−キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０６／１２２８０６に記載されている）；
【０１７３】
ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（Agrylin（登録商標）の商品名で販売されている）；
ＢＣＬ−２阻害剤：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５,５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０９／１５５３８６に記載されている）；
【０１７４】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ACC Corp.より入手可能である）；
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（PfizerからAromasin（登録商標）の商標名で販売されている）、レトロゾール（NovartisからFemara（登録商標）の商品名で販売されている）、アナストロゾール（Arimidex（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１７５】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（PfizerからCamptosar（登録商標）の商標名で販売されている）、トポテカン・塩酸塩（GlaxoSmithKlineからＨycamtin（登録商標）の商品名で販売されている）；
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６およびエトポシド・リン酸塩としても知られており、Toposar（登録商標）、VePesid（登録商標）およびEtopophos（登録商標）の商品名で販売されている）、テニポシド（ＶＭ−２６としても知られており、Vumon（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１７６】
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（PfizerからTorisel（登録商標）の商品名で販売されている）、リダフォロリムス（以前はデフェロリムスとして知られていた、（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６E,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ,２３Ｓ,２４E,２６E,２８Z,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ）−１,１８−ジヒドロキシ−１９,３０−ジメトキシ−１５,１７,２１,２３,２９,３５−ヘキサメチル−２,３,１０,１４,２０−ペンタオキソ−１１,３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０.３.１.０４,９］ヘキサトリアコンタ−１６,２４,２６,２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシル・ジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られており、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０３／０６４３８３に記載されている）、エベロリムス（NovartisからAfinitor（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１７７】
破骨細胞骨吸収阻害剤：１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−ホスホノエチル）・ホスホン酸・一水和物（NovartisからZometa（登録商標）の商品名で販売されている）；
ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブ・オゾガミシン（Pfizer／WyethからMylotarg（登録商標）の商品名で販売されている）；
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブ・オゾガミシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４としても知られており、Hangzhou Sage Chemical Co.,Ltd.から入手可能である）；
【０１７８】
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブ・チウキセタン（Zevalin（登録商標）の商品名で販売されている）；
ソマトスタチンアナログ：オクトレオチド（酢酸オクトレオチドとしても知られており、Sandostatin（登録商標）およびSandostatinLAR（登録商標）の商品名で販売されている）；
合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Pfizer／WyethからNeumega（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１７９】
合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（AmgenからAranesp（登録商標）の商品名で販売されている）；
核因子カッパＢ用受容体活性化剤（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（AmgenからProlia（登録商標）の商品名で販売されている）；
トロンボポエチン模倣物ぺプチボディ：ロミプロスチム（AmgenからNplate（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１８０】
細胞増殖刺激剤：パリフェルミン（AmgenからKepivance（登録商標）の商品名で販売されている）；
抗−インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ−７５１,８７１としても知られており、ACC Corpから入手可能である）、ロバツムマブ（ＣＡＳ番号９３４２３５−４４−６）；
抗−ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣAＳ番号９１５２９６−００−３）；
【０１８１】
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（Campath（登録商標）の商品名で販売されている）；
ＣＴＬＡ−４阻害剤：トレメリムマブ（以前はチシリムマブとしても知られているPfizer から入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、ＣＰ−６７５,２０６）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られており、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）；
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（MerckからZolinza（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１８２】
アルキル化剤：テモゾロミド（Schering-Plough/MerckからTemodar（登録商標）およびTemodal（登録商標）の商品名で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られており、Cosmegen（登録商標）の商品名で販売されている）、メルファラン（ａｓＬ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリジン、およびフェニルアラニンマスタードとしても知られており、Alkeran（登録商標）の商品名で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラアミン（ＨＭＭ）としても知られており、Hexalen（登録商標）の商品名で販売されている）、カルムスチン（BiCNU（登録商標）の商品名で販売されている）、ベンダムスチン（Treanda（登録商標）の商品名で販売されている）、ブスルファン（Busulfex（登録商標）およびMyleran（登録商標）の商品名で販売されている）、カルボプラチン（Paraplatin（登録商標）の商品名で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られており、CeeNU（登録商標）の商品名で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られており、Platinol（登録商標）およびPlatinol（登録商標）−AQの商品名で販売されている）、クロラムブシル（Leukeran（登録商標）の商品名で販売されている）、シクロホスファミド（Cytoxan（登録商標）およびNeosar（登録商標）の商品名で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキシアミドとしても知られており、DTIC-Dome（登録商標）の商品名で販売されている）、アルトレタミン（Hexalen（登録商標）の商品名で販売される、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている）、イフォスファミド（Ifex（登録商標）の商品名で販売されている）、プロカルバジン（Matulane（登録商標）の商品名で販売されている）、メクロレタミン（窒素マスタード、ムスチン、およびメクロロエタミン・塩酸塩としても知られており、Mustargen（登録商標）の商品名で販売されている）、ストレプトゾシン（Zanosar（登録商標）の商品名で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られており、Thioplex（登録商標）の商品名で販売されている；
【０１８３】
生物学的応答修飾剤：バシラスカルメット−グエリン（theraCys（登録商標）およびTICE（登録商標）BCGの商品名で販売されている）、デニロイキン・ジフチロックス（Ontak（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１８４】
抗ガン抗生物質：ドキソルビシン（Adriamycin（登録商標）およびRubex（登録商標）の商品名で販売されている）、ブレオマイシン（Lenoxane（登録商標）の商品名で販売されている）、ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン、およびルビドマイシン塩酸塩としても知られており、Cerubidine（登録商標）の商品名で販売されている）、ダウノルビシン・リポソーマル（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、DaunoXome（登録商標）の商品名で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られており、Novantrone（登録商標）の商品名で販売されている）、エピルビシン（Ellence（登録商標）の商品名で販売されている）、イダルビシン（Idamycin（登録商標）、Idamycin PFS（登録商標）の商品名で販売されている）、ミトマイシンＣ（Mutamycin（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１８５】
微小管阻害剤：エストラムスチン（Emcyl（登録商標）の商品名で販売されている）；
カテプシンＫ阻害剤：オダノカチブ（ＭＫ−０８２２としても知られており、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−{（１Ｓ）−２,２,２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル}−Ｌ−ロイシンアミド、Lanzhou Chon Chemicals、ACC Corp.およびChemieTekより入手可能であり、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ０３／０７５８３６に記載されている）；
【０１８６】
エポチロンＢアナログ：イキサベピロン（Bristol-Myers SquibbからLxempra（登録商標）の商品名で販売されている）；
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られており、SIGMAから入手可能であり、米国特許第４,２６１,９８９号に記載されている）；
ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（GlaxoSmithKlineからPromacta（登録商標）およびRevolade（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１８７】
抗有糸分裂剤：ドセタキセル（Sanofi-AventisからTaxotere（登録商標）の商品名で販売されている）；
副腎皮質ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（Cytadren（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１８８】
抗アンドロゲン剤：ニルタミド（Nilandron（登録商標）およびAnandron（登録商標）の商品名で販売されている）、ビカルタミド（Casodex（登録商標）の商品名で販売されている）、フルタミド（Fulexin（登録商標））の商品名で販売されている）；
アンドロゲン類：フルオキシメステロン（Halotestin（登録商標）の商品名で販売されている）；
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（Velcade（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１８９】
ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（フロボピルドールまたはＨＭＲ−１２７５としても知られており、２−（２−クロロフェニル）−５,７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ,４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノン、および米国特許第５,６２１,００２号に記載されている）；
【０１９０】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：リュープロリドまたはリュープロリド酢酸塩（Bayer AGから入手可能なViadure（登録商標）、Sanofi-AventisからEligard（登録商標）およびAbbott LabからLupron（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９１】
タキサン抗腫瘍剤：カバジタキセル（１−ヒドロキシ−７β,１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β,２０−エポキシタック−１１−エン−２−α,４,１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ,３Ｓ）−３−{［（tert−ブトキシ−）カルボニル］アミノ}−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α,３Ｘｉ,４α,５β,７α,１０β,１３α）−４,１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（{（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル}オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５,２０−エポキシ−７,１９−シクロタック−１１−エン−２−イルベンゾエート）；
【０１９２】
５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンとしても知られており、米国特許第５,２６６,５７３号に記載されている）；
ＨＰＣワクチン：GlaxoSmithKlineから販売されているCervarix（登録商標）、Merckより販売されているGardasil（登録商標）；
鉄キレート剤：Novartisよりデフェラシノックス（Exjade（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９３】
抗代謝産物：クラリビン（Ｌeustatin（登録商標）の商品名で販売されている２−クロロデオキシアデノシン）、５−フルオロウラシル（Adrucil（登録商標）の商品名で販売されている）、６−チオグアニン（Purinethol（登録商標）の商品名で販売されている）、ペメトレックスド（Alimta（登録商標）の商品名で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られており、Cytosar-U（登録商標）の商品名で販売されている）、サイタラビン・リポソーマル（リポソーマルＡｒａ−Ｃとしても知られており、DepoCyt（登録商標））の商品名で販売されている）、デシタビン（Dacogen（登録商標）の商品名で販売されている）、ヒドロキシウレア（Hydrea（登録商標）、Droxia（登録商標）およびMylocel（登録商標）の商品名で販売されている）、フルダラビン（Fludara（登録商標）の商品名で販売されている）、フロクスウリジン（FUDR（登録商標）の商品名で販売されている）、クラドリビン（Leustatin（登録商標）の商品名で販売されている２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られている）、メトトレキサート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られており、Rheumatrex（登録商標）およびTrexall（登録商標）の商品名で販売されている）、ペントスタチン（Nipent（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９４】
ビスホスホネート：パミドロナート（Aredia（登録商標）の商品名で販売されている）、ゾレドロン酸（Zometa（登録商標）の商品名で販売されている）；
脱メチル化剤：５−アザシチジン（Vidaza（登録商標）の商品名で販売されている）、デシタビン（Dacogen（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９５】
植物アルカロイド：プロテイン結合型パクリタキセル（Abraxane（登録商標）の商品名で販売されている）、ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても知られており、Alkaban-AQ（登録商標）およびVelban（登録商標）の商品名で販売されている）、ビンクリスチン（ビンクリスチン硫酸塩、ＬＣＲ、およびＶＣＲとしても知られており、Oncovin（登録商標）およびVincasarPfs（登録商標）の商品名で販売されている）、ビノレルビン（Navelbine（登録商標）の商品名で販売されている）、パクリタキセル（TaxolおよびOnxal（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９６】
レチノイド：アリトレチノイン（Panretin（登録商標）の商品名で販売されている）、トレチノイン（すべてのレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られており、Vesanoid（登録商標）の商品名で販売されている）、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸、Accutane（登録商標）、Amnesteem（登録商標）、Claravis（登録商標）、Clarus（登録商標）、Decutan（登録商標）、Isotane（登録商標）、Izotech（登録商標）、Oratane（登録商標）、Isotret（登録商標）、およびSotret（登録商標）の商品名で販売されている）、ベキサロテン（Targretin（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９７】
グルココルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンナトリウムホスフェート、ヒドロコルチゾンホスフェートとしても知られており、Ala-Cort（登録商標）、Solu-Cortef（登録商標）、Hydrocort Acetate（登録商標）およびLanacort（登録商標）の商品名で販売されている）、デキサメタゾン（（８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ）−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０,１３,１６−トリメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）、プレドニゾロン（Delta-Cortel（登録商標）、Orapred（登録商標）、Pediapred（登録商標）およびPrelone（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾン（Deltasone（登録商標）、Liquid Red（登録商標）、Meticorten（登録商標）およびOrasone（登録商標）の商品名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、Duralone（登録商標）、Medralone（登録商標）、Medrol（登録商標）、M-Prednisol（登録商標）およびSolu-Medrol（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９８】
サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキンおよびＩＬ−２としても知られており、Proleukin（登録商標）の商品名で販売されている）、インターロイキン−１１（オプレベルキンとしても知られており、Neumega（登録商標）の商品名で販売されている）、アルファインターフェロンアルハ（ＩＦＮ−アルファとしても知られており、Intron（登録商標）A、およびRoferon-A（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０１９９】
エストロゲン受容体ダウンレギュレーター：フルベストラント（Faslodex（登録商標）の商品名で販売されている）；
抗エストロゲン：タモキシフェン（Novaldex（登録商標）の商品名で販売されている）；トレミフェン（商品名（Fareston）（登録商標）の下で販売されている）；
選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（Evista（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０２００】
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（Zoladex（登録商標）の商品名で販売されている）；
プロゲステロン：メゲストロール（メガストロールアセテートとしても知られており、Megace（登録商標）の商品名で販売されている）；
【０２０１】
種々雑多な細胞毒性剤：アロセニックトリオキシド（Trisenox（登録商標）の商品名で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルビニアＬ−アスパラギナーゼとしても知られており、Elspar（登録商標）およびKidrolase（登録商標）の商品名で販売されている）
と組み合わせた、本発明の化合物に関する。
【０２０２】
もう一つ別の態様において、本発明は、以下の補助療法：
制吐薬：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：カソピタント（GlaxoSmithKlineよりRezonic（登録商標）およびZunrisa（登録商標）の商品名で市販）；および
細胞保護剤：アミフォスチン（Ethyol（登録商標）の商品名で市販）、ロイコボリン（カルシウム・ロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知）
と組み合わせた、本発明の化合物に関する。
【０２０３】
複数の医薬品が患者に投与される場合、それらは、同時に、別々に、連続して、または組み合わせて（例えば、２つよりも多くの薬剤の場合に）投与され得る。
【０２０４】
処方、剤形および投与
本開示の化合物は、医薬品として利用される場合、医薬組成物の形態にて投与され得る。このように、本開示は、式I、式Ａ１、または本明細書に記載されるいずれかの式で示される化合物、特許請求の範囲のいずれかの請求項にて列挙され、本明細書に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、あるいはそれらのいずれかの実施態様と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を提供する。これらの組成物は、製薬の分野にて周知の方法にて製造することができ、局所または全身的治療が示唆されているかどうかに、治療されるべき領域に応じて種々の経路で投与され得る。
【０２０５】
本発明の化合物をデリバリーするのに適する医薬組成物およびそれらの製造方法は当該分野の当業者にとって自明であろう。かかる組成物およびその製造方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、19th Edition（Mack Publishing Company, 1995）において見ることができる。
【０２０６】
本発明の化合物の投与は、該化合物の作用部位へのデリバリーを可能とするいずれの方法でなされてもよい。これらの方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、または血管内注射あるいは点滴を含む）、局所、および経直腸投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態とすることもできるし、例えば、持続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液剤および散剤を包含しうる。慣用的な医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等は、必須であっても、任意であってもよい。
【０２０７】
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該化合物が非経口的に投与される、方法に関する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該化合物が筋肉内に、静脈内に、皮下的に、経口的に、経肺的に、硬膜下に、局所的に、または鼻腔内に投与される、方法に関する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該化合物が全身的に投与される、方法に関する。
【０２０８】
もう一つ別の態様において、初回投与は、子宮内で（直接か、または母体に投与するかのいずれかで）なされる。特定の態様において、初回投与は、血液−脳−関門が完全に形成される前になされる。他の態様において、初回投与は対象の誕生から１週間以内に投与される。他の態様において、初回投与は対象の誕生から１か月以内に投与される。他の態様において、初回投与は対象の誕生から３か月以内に投与される。他の態様において、初回投与は対象の誕生から６か月以内に投与される。
【０２０９】
特定の実施態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該患者が哺乳動物である、方法に関する。
特定の実施態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該患者が霊長類である、方法に関する。
特定の実施態様において、本発明は、上記した方法であって、ここで該患者がヒトである、方法に関する。
【０２１０】
本発明の化合物は、提案される指示の治療のために最も適する剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶液安定性（各ｐＨにおける特性）、浸透性等などのその生物薬剤学的特性について評価されなければならない。
【０２１１】
医薬としての使用を意図とする本発明の化合物は、結晶または非晶質の生成物として投与されてもよい。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、散剤またはフィルムとして得ることができる。この目的のためにマイクロ波または無線周波数を用いて乾燥させてもよい。
【０２１２】
それらは、単独で、または１もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１もしくは複数の他の薬剤と組み合わせて（あるいはそれらのいずれかの組み合わせとして）投与されてもよい。一般に、それらは１または複数の医薬的に許容される賦形剤と連携して製剤として投与されるであろう。「賦形剤」なる語は、本明細書において、本発明の化合物以外のいずれかの成分を記載するのに使用される。賦形剤の選択は、個々の投与方法、賦形剤の溶解性および安定性に対する効果、および剤形の特質などの因子に大きく依存するであろう。
【０２１３】
本発明の組成物の製造において、典型的には活性成分を賦形剤と混合し、賦形剤で希釈するか、またはそのような担体の中に、例えば、カプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態にて包み込む。賦形剤を希釈剤として供する場合、それは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料とすることができる。かくして、組成物は、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェー、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、液剤、シロップ、エアロゾル（固体または液体の媒体中のエアロゾルとして）、活性化合物を、例えば１０重量％まで含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、および滅菌パッケージ化粉末の形態とすることができる。
【０２１４】
製剤を製造するにおいて、活性化合物を粉砕し、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒度を供給することができる。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、粉砕して粒度を２００メッシュよりも小さくすることができる。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粉砕して粒度を調整し、製剤中に実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを供給することができる。
【０２１５】
本発明の化合物は、湿式粉砕などの既知の粉砕操作を用いて粉砕され、錠剤形態に、および他の製剤形態に適する粒度を得てもよい。本発明の細分割された（ナノ粒子の）調製物は、当該分野にて既知の方法により製造され得る；例えば、ＷＯ  ２００２／０００１９６を参照のこと。
【０２１６】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、シュークロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、付加的に、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；および矯味矯臭剤を包含し得る。本発明の組成物は、患者に投与された後に、当該分野にて既知の操作を利用することにより活性成分の迅速な、持続された、または遅延した放出を提供するように処方され得る。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）と、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、ケイ化微結晶セルロースは、約９８ｗ/ｗ％の微結晶セルロースおよび約２ｗ/ｗ％の二酸化ケイ素を含む。
【０２１８】
本発明の化合物はまた、LiangおよびChen（2001）により、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11（6）, 981-986において記載される剤形のように、速溶性、速崩壊性剤形にて使用されてもよい。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、該組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、徐放性組成物である。いくつかの実施態様において、該組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース・一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドより選択される少なくとも１つの成分とを含む。いくつかの実施態様において、該組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース・一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。いくつかの実施態様において、該組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその医薬的に許容される塩と、微結晶セルロース、ラクトース・一水和物、およびポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施態様において、該組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施態様において、微結晶セルロースはアビセル（Avicel）ＰＨ１０２（登録商標）である。いくつかの実施態様において、ラクトース・一水和物はＦａｓｔ−ｆｌｏ３１６（登録商標）である。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、メトセルＫ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（登録商標））および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、メトセルＫ００ＬＶ（登録商標））である。いくつかの実施態様において、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（登録商標））である。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、湿式顆粒方法を用いて該組成物を生成する。いくつかの実施態様において、乾式顆粒方法を用いて該組成物を生成する。
【０２２１】
投薬計画を調整して望ましい最適な応答を得ることができる。例えば、ボーラスを単回投与してもよく、数回に分けた用量で経時的に投与してもよく、あるいは治療状況の要求により示されるように用量を比例して減少させても、増加させてもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために、非経口用組成物を単位剤形にて処方することが特に利点がある。本明細書において使用される単位剤形は、哺乳動物の対象を治療するための単位用量として用いるのに適する、物理的に別々の単位をいい；各単位は必要とされる医薬担体と合わさって所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含有する。
【０２２２】
このように、本明細書において提供される開示に基づき、用量および用法が、治療学の分野にて周知の方法に従って、調整されることを当業者であれば理解するであろう。すなわち、許容できる最大用量は直ちに確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供する効果的な量は、各薬剤を投与して検出可能な治療的利益を患者に提供するための時間的要件であるため、それもまた決定され得る。従って、特定の用量および投与計画が本明細書にて典型例として示されるが、これらの実施例は、本発明を実施するにおいて患者に提供することのできる用量および投与計画を、何ら限定するものではない。
【０２２３】
投与量は、緩和すべき症状の型および重篤度で変化してもよく、単回または複数回の投与を含んでもよいことに留意すべきである。さらには、個々の対象について、特定の投与計画は、個々の要求に、および該組成物を投与するか、その投与を管理する人々の専門的判断に従って経時的に調整されるべきこと、および本明細書にて示される投与量の範囲は、例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲および実施を制限することを意図としないことを理解すべきである。例えば、用量は、毒性作用および／または実験室での値などの臨床的効果を含んでもよい、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整され得る。かくして、本発明は、当業者によって決定される、患者内用量増加を包含する。
【０２２４】
活性剤の適切な投与量および投与計画の決定は、関連する分野において周知であり、一旦本明細書に開示の技法を習得した当業者であれば自分のものとしていると理解されるであろう。
【０２２５】
本発明の化合物の投与量は、治療される対象、障害または症状の重篤度、投与率、化合物の体内動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。
【０２２６】
しかしながら、効果的な投与量は、単回または分割した用量において、体重１ｋｇに付き一日当たり約０.００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。体重が７０ｋｇのヒトでは、これは約０.０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０.１〜約２.５ｇ／日の量となろう。ある場合には、上記した範囲の下限よりも低い投与量レベルで十二分であるかもしれず、その一方で他の場合には、有害な副作用を何ら引き起こすことなく、さらに多くの用量を利用することもできる：ただし、そのような多くの用量はまず、一日を通して投与するための数回の少ない用量に分割される。
【０２２７】
本発明の化合物は経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように、および／またはバッカル、舌または舌下投与により、化合物が口腔から直接的に血流に入るように嚥下することを含んでもよい。
【０２２８】
経口投与に適する処方として、錠剤；マルチまたはナノ粒子、液体または粉末を含有するソフトまたはハードカプセル；ロゼンジ（液体充填を含む）；チューズ（chews）；ゲル；速分散性剤形；フィルム；アーヴュール（ovule）；スプレー；およびバッカル／粘膜付着性パッチなどの固体、半固体および液体系が挙げられる。
【０２２９】
錠剤などの固形組成物を製造する場合、主活性成分を医薬用賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一混合物を含有する固形の予備処方の組成物を形成する。これらの均一である予備処方の組成物に言及する場合、活性成分は、組成物が錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく効果的な単位剤形に容易に細分轄され得るように、典型的には組成物全体に均等に分散させる。
【０２３０】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を所望により含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０.２重量％〜５重量％を含んでもよく、流動促進剤は錠剤の０.２重量％〜１重量％を含んでもよい。
【０２３１】
用量に依存する錠剤の剤形では、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％を、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成してもよい。薬物に加えて、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例として、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換のヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ澱粉およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％からなるであろう。
【０２３２】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０.２５重量％〜１０重量％、好ましくは０.５重量％〜３重量％を構成する。
【０２３３】
他の可能性のある成分として、酸化防止剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤、および味マスキング剤を包含する。
【０２３４】
結合剤は、一般に、錠剤に粘着性を付与するのに使用される。適切な結合剤として、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、シュークロース、ソルビトール、微結晶セルロース、澱粉および二塩基性リン酸カルシウム・二水和物を含有してもよい。
【０２３５】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０.２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０２３６】
錠剤用ブレンドは、直接的に、またはローラーにより圧縮され、錠剤を形成してもよい。錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部は、別法として、打錠する前に、湿式、乾式または溶融造粒に、溶融ゼリー状に、または押し出しに付されてもよい。最終製剤は１または複数の層を含んでもよく、被覆されても、されなくてもよい；それはさらにカプセル化されてもよい。
【０２３７】
錠剤の製剤は、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets, Vol. 1, H.LiebermanおよびL.Lachman（Marcel Dekker, New York, 1980）にて説明されている。
【０２３８】
ヒトまたは動物用の消耗経口フィルムは、典型的には、迅速に溶解するか、または粘膜に付着し得る柔軟な水溶性または水膨潤性の薄フィルム剤形であり、典型的には、本発明の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度修飾剤、溶剤を含んでもよい。該製剤の成分のうちいくつかは２種以上の機能を発揮しうる。
【０２３９】
本発明の化合物は水溶性であっても、非水溶性であってもよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。貧溶解性の化合物は、より高い割合の組成物、典型的には８８重量％までの溶質を含んでもよい。あるいはまた、本発明の化合物はマルチパーティクルビーズの形態であってもよい。
【０２４０】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドより選択されてもよく、典型的には０.０１〜９９重量％の範囲で、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で配合される。
【０２４１】
他の可能性のある成分として、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤およびフレーバー強化剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が挙げられる。
【０２４２】
本発明に係るフィルムは、典型的には、ピーラブルな裏当て支持体または裏紙に水性薄フィルムを被覆し、蒸発により乾燥させることにより製造される。この操作は、乾燥オーブンまたはトンネルにて、典型的には、複合式被覆乾燥機において、あるいは凍結乾燥または真空乾燥によりなされてもよい。
【０２４３】
経口投与用固形製剤は、即時放出および／または修飾放出であるように、処方されてもよい。修飾放出製剤として、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、およびプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０２４４】
発明の目的としての適切な修飾放出製剤が米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子などの他の適切な放出技法がPharmaceutical Technology On-line, 25（2）, 1-14、Vermaら（2001）にて詳細に記載されている。チューイングガムを用いて制御放出を達成することがＷＯ  ００／３５２９８に記載されている。
【０２４５】
本発明の化合物はまた、血流中に、筋肉中に、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与用の適切な手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨下、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮内投与が挙げられる。非経口投与用の適切な装置として、ニードル（マイクロニードルを含む）注射器、ニードル−フリー注射器および注入技法が挙げられる。
【０２４６】
非経口用製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨを３から９とする）を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用では、滅菌非水溶液として、または滅菌した発熱性物質不含水などの適切なベヒクルと併せて使用することのできる乾燥形態として処方されるのがより適している。
【０２４７】
滅菌条件下で、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な調剤技法を用いて容易に達成され得る。
【０２４８】
非経口用溶液の製造にて使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解促進剤を加えるなどの適切な製剤技法を用いることで増大させることができる。
【０２４９】
非経口投与用の製剤は即時および修飾放出であるように処方されてもよい。修飾放出製剤として、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、およびプログラム化放出製剤が挙げられる。このような本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の修飾放出を提供する埋込型デポーとして投与するための、固体、半固体、チキソトロピック液体として処方されてもよい。かかる製剤の例として、薬物被覆のステントならびに薬物負荷のｄｌ−乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを含む、半固体および懸濁液が挙げられる。
【０２５０】
本発明の化合物はまた、局所的に、（皮内）皮膚に、または経皮的に皮膚または粘膜に投与されてもよい。この目的の局所製剤として、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散粉、ガーゼ、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。また、リポソームを用いてもよい。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を配合してもよい−例えば、J Pharm Sci, 88（10）, 955-958、FinninおよびMorgan（1999年, 12月）を参照のこと。
【０２５１】
局所投与する他の手段として、電気穿孔法、電気泳動法、音波泳動法、超音波電気泳動法およびマイクロニードルまたはニードルフリー（例えば、Powderject（登録商標）、Bioject（登録商標）等）注射が挙げられる。
【０２５２】
局所投与用製剤は即時および／または修飾放出であるように処方されてもよい。修飾放出製剤として、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、鼻腔内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（例えば、ラクトースとの乾燥ブレンド中の混合物として、単独でか、あるいは、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子としてのいずれか）で、１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いて、または用いることなく、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて細かなミストを生成するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、あるいは点鼻液として投与され得る。鼻腔内で使用する場合、散剤は、生体付着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０２５４】
圧力容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、あるいは活性剤を分散させるか、可溶化させるか、またはその放出を拡張する適切な別の物質、溶媒としての噴射剤、および三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２５５】
乾燥粉末または懸濁液の製剤にて使用する前に、薬物の生成物を吸入によるデリバリーに適する大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化する。この操作は、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工処理、高圧均質操作または噴霧乾燥などの適切ないずれかの粉砕方法により達成され得る。
【０２５６】
吸入器または注入器において用いるための、カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースより製造されるカプセル）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースまたは澱粉などの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能修飾剤を含有するように処方されてもよい。ラクトースは無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤として、デキストリン、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、シュークロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０２５７】
電気流体力学を用いて細かなミストを生成するアトマイザーにおいて使用するための適切な液剤の製剤は、一操作に付き本発明の化合物を１μｇ〜２０ｍｇ含有してもよく、その操作容量は１μｌ〜１００μｌで変化してもよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる代替溶媒として、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２５８】
メントールおよびレボメントールなどの適切な矯味矯臭剤、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤が、吸入／鼻腔内投与を意図とする本発明のこれらの製剤に添加されてもよい。
【０２５９】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いる即時および／または修飾放出であるように処方されてもよい。修飾放出製剤として、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０２６０】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、その単位投与量は、計量された量をデリバリーするバルブ手段により決定される。発明に係る単位は、典型的には、０.０５ｇ〜１ｇの本発明の化合物を含有する計量された用量または「パフ（puff）」を投与するようにアレンジされる。
【０２６１】
本発明の化合物は、経直腸または経腟的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態にて投与されてもよい。カカオバターが伝統的坐剤基剤であるが、適宜、種々の代替品を使用してもよい。
【０２６２】
経直腸または経腟投与用製剤は、即時および／または修飾放出であるように処方されてもよい。修飾放出製剤として、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、典型的には、ｐＨ調節した等張滅菌セイライン中のマイクロ化懸濁液または溶液の点滴の形態にて眼または耳に直接投与されてもよい。経眼または経耳投与に適する他の製剤として、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハー、レンズ、およびニオソーム（niosomes）またはリポソームなどの粒子または小胞システムが挙げられる。連結したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖類ポリマー、例えばジェランガム（gelan gum）などのポリマーを、塩化ベンズアルコニウムなどの保存剤と一緒に配合してもよい。かかる製剤も電気泳動法のよってデリバリーされてもよい。
【０２６４】
経眼または経耳投与用の製剤は、即時および／または修飾放出であるように処方されてもよい。修飾放出製剤として、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化、またはプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０２６５】
本発明の化合物は、上記したいずれかの投与方法において使用するのに、その溶解性、溶解速度、味マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性巨大分子、またはポリエチレングリコール含有のポリマーと組み合わされてもよい。
【０２６６】
例えば、薬物−シクロデキストリンの複合体は、大抵の剤形および投与経路で略有用であることが分かる。包接および非包接の両方の複合体が使用されてもよい。薬物との直接の複合体化に代わる手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も一般的に使用されるのが、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例が国際特許出願番号ＷＯ  ９１／１１１７２、ＷＯ  ９４／０２５１８およびＷＯ  ９８／５５１４８に記載される。
【０２６７】
本発明は、別々に投与されてもよい活性成分の組み合わせを用いる、本明細書に記載の疾患／症状の治療に関する態様を有するため、本発明はまた、別個の医薬組成物を組み合わせてキット形態とすることに関する。該キットは、２種類の別個の医薬組成物：本発明の化合物、そのプロドラッグ、あるいはかかる化合物またはプロドラッグの塩、および上記した第２の化合物を含む。該キットは、容器、分離型ボトル、または分離型ホイルパケットなどの別個の組成物を含有するための手段を含む。典型的には、該キットは別個の成分を投与するための指示書を含む。別個の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）にて投与され、異なる投与間隔で投与されるのが好ましい場合、あるいは処方医師が本発明の個々の成分の滴定を望む場合、このキットの形態が特に利点がある。
【０２６８】
かかるキットの例が、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界では周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装のために広く使用される。ブリスターパックは、一般に、相対的に硬い材料のシートを好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆して構成される。包装プロセスの間に、凹部をプラスチックホイールに形成する。その凹部は包装される錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルをその凹部に入れ、相対的に硬い材料のシートで、凹部が形成される方向とは反対の方向にあるホイールの面でそのプラスチックホイールを密封する。結果として、錠剤またはカプセルはプラスチックホイールとシートの間で凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、手で該凹部に圧を加えることで、それにより凹部の場所で該シートに開口部が形成され、錠剤またはカプセルが該ブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次に該開口部を通して錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０２６９】
キットには、例えば、記憶補助を錠剤またはカプセルの隣に番号の形態にて提供することが望ましく、その番号は投与計画の日数と一致し、そうして特定される錠剤またはカプセルが摂取されるはずである。かかる記憶補助のもう一つ別の例が、カードに、例えば、次のように「第１週目、月曜、火曜、等・・・、第２週目、月曜、火曜、・・・」等のように、印刷されたカレンダーである。記憶補助の別の変形は容易に明らかとなろう。「日用量」は、所定の日に服用される、単一の錠剤またはカプセル、あるいは複数のピルまたはカプセルとすることができる。また、本発明の化合物の日用量は１個の錠剤またはカプセルで構成することができ、一方で第２の化合物の日用量は数個の錠剤またはカプセルで構成することができる。逆の場合も同様である。記憶補助はこのことを反映しなければならない。
【０２７０】
本発明のもう一つ別の具体的な実施態様において、日用量をその意図する順序で一度に分配するように設計されたディスペンサーが提供される。該ディスペンサーは、該治療計画の順守をさらに容易にするために、記憶補助を備えていることが好ましい。そのような記憶補助の一例が、分配された日用量の数を示す、機械カウンターである。かかる記憶補助のもう一つ別の例が、液晶読取装置、またはオーディブルリマインダーシグナルと合わせた、電池式マイクロチップメモリーであり、そのメモリーで、例えば、最後の日用量が服用されたデータを読み取るか、および／または次の用量を服用する場合のデータを思い出させる。
【０２７１】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルを包含する。かかる製剤は、ソフトまたはハードカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースより製造される）にて充填剤として利用されてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、１または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体を復元することにより、例えばサッシェより製造されてもよい。加えて、本発明の化合物および組成物が、経口による、または注射による投与用に配合され得る液体形態として、綿実油、ゴマ油、カカオ脂、または落花生油などの食用油を含む、水溶液、適切にフレーバーを付したシロップ、水性または油性懸濁液、およびフレーバーを付したエマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似する医薬ベヒクルが挙げられる。
【０２７２】
本発明の化合物はまた、患者に投与した場合に、デリバリー、安定性および／または効能を改善するように適切な担体と合わせることができる。
本願において引用される、発行特許、特許出願および学術論文を含め、限定されないが、すべての刊行物は、各々、出典明示によりその内容はすべて本明細書の一部とされる。
【０２７３】
本発明は実施態様の開示を参照して上記されるが、当業者であれば、下記に詳説される実施態様が本発明の例示に過ぎないことを容易に理解するであろう。発明の精神を逸脱することなく種々の修飾がなされ得ることを理解すべきである。従って、本発明は特許請求の範囲によって限定されるにすぎない。
【０２７４】
以下の実施例および調製例において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味する。「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＰＯＣｌ３」はオキシ塩化リンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「℃」は摂氏度を意味し、「Ｐａ」はパスカルを意味する。
【実施例】
【０２７５】
本明細書にて報告される収率は（特記されない限り）純粋な生成物をいう。分析性ＴＬＣはメルク（Merck）シリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウムで裏打ちしたプレートで行われた。化合物をＵＶ光で可視化させ、および／またはヨウ素、ニンヒドリンまたは過マンガン酸カリウム溶液で染色させ、つづいて乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行われた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）４００ＭＨｚ、アバンス（Avance）ＩＩスペクトロメーターを５ｍｍ  ＤＵＬ（Dual）１３Ｃプローブで、およびブルカー４００ＭＨｚ、アバンスＩＩＩ  ＨＤスペクトロメーターをＢＢＦＯ（Broad Band Fluorine Observe）プローブで記録された。化学シフト（Λ）は、サンプルが製造される、重溶媒のピークに関連して百万分率（ｐｐｍ）で表される。分裂パターンはｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｓ（ブロードな一重項）で指定される。
【０２７６】
以下の溶媒、試薬、または科学用語はその略語で言及されてもよい：
【表１】
2020535218.tif 000025
【０２７７】
中間体ＡおよびＢ：
tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（中間体Ａ）およびtert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（中間体Ｂ）の合成
【化２４】
2020535218.tif 000026
【０２７８】
工程１：２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化２５】
2020535218.tif 000027
水素化アルミニウムリチウム（４４ｇ、１.１５モル）のＴＨＦ（２.２Ｌ）中の撹拌した０℃での溶液に、３ａ,４,７,７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（７０ｇ、０.４６モル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌させた。出発材料の消費をＴＬＣで観察した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ：水（７０ｍＬ、９：１）で、つづいて１５％ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）で２時間にわたってクエンチさせた。内部温度が２５℃よりも低く維持されるようにクエンチ速度を注意して行った。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、セライト床を通して濾過し、つづいてＤＣＭ（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮し、２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール（５０ｇ、収率８７％）を褐色の半固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：１２４.０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ５.２９（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｂｓ，１Ｈ）、３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.４１−２.１９（ｍ，４Ｈ）、１.９６（ｍ，２Ｈ）
【０２７９】
工程２：ベンジル  １,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートの合成
【化２６】
2020535218.tif 000028
２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール（９０ｇ、０.７３モル）のＤＣＭ（２Ｌ）中の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３１６ｍＬ、２.１９モル）およびＣｂｚ−Ｃｌ（１３５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の過程をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル（１００−２００メッシュ）、勾配（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、ベンジル  １,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１４０ｇ、７４％）を褐色の半固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２５８.０８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３１−７.４２（ｍ，５Ｈ）、５.６２（ｓ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.３８−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.０２−３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.１８−２.２２（ｍ，４Ｈ）、１.７９−１.８２（ｍ，２Ｈ）
【０２８０】
工程３：２,２’−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３,４−ジイル）二酢酸の合成
【化２７】
2020535218.tif 000029
ベンジル  １,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート（１３０ｇ、０.５０モル）のペンタン（２Ｌ）中の撹拌した溶液に、過マンガン酸カリウム（２３９ｇ、１.５１モル）および臭化テトラブチルアンモニウム（２４.４ｇ、０.０７７モル）の水（６００ｍＬ）中の０℃での溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌させた。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物をセライト床を通して濾過し、該床を水（２Ｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、有機層を分離した。水層を集め、１Ｎ塩酸溶液で酸性にし、ｐＨを約１に調整し、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２,２’−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３,４−ジイル）二酢酸（１３２ｇ、粗製物）を褐色の半固体として得、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３２２.１５
【０２８１】
工程４：ベンジル  ５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２８】
2020535218.tif 000030
２,２’−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３,４−ジイル）二酢酸（１３２ｇ、０.４１１モル）の無水酢酸（１.３Ｌ）中の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（４０.４ｇ、０.４９３モル）を不活性な雰囲気下で添加し、得られた懸濁液を１２０℃で５時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を室温にまで冷却させ、固形材料を濾過により分離し、つづいて酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して粗材料を得、それをカラムクロマトグラフィーに付し、１００−２００メッシュシリカゲルおよび溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、ベンジル  ５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５７ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２６０.２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３０−７.３６（ｍ，５Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.５９−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、２.３７−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.０７−２.１２（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
工程５：ベンジル  ５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２９】
2020535218.tif 000031
ベンジル  ５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３９.６ｇ、０.１５モル）のＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９.８ｇ、０.２６モル）をアルゴン雰囲気下の０℃で滴下して加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、氷冷水（５５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させてベンジル  ５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４４.１ｇ、粗製物）を褐色の半固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２６２.１９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３１−７.３６（ｍ，５Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.６０−４.６３（ｍ，１Ｈ）、３.４２−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.３０−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.５４−２.５９（ｍ，２Ｈ）、１.９７−２.０８（ｍ，２Ｈ）、１.２９−１.３５（ｍ，２Ｈ）
【０２８３】
工程６：ベンジル  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３０】
2020535218.tif 000032
ベンジル  ５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４４ｇ、０.１６モル）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍＬ、０.５０モル）およびＭｓＣｌ（２６ｍＬ、０.３３モル）をアルゴン雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌させた。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。該反応混合物を氷冷水（５５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させてベンジル  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５５.６ｇ、粗製物）を褐色の半固体として得た。この材料をさらに精製することなく、次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３４０.２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３１−７.３６（ｍ，５Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.４８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.２９−３.３３（ｍ，３Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６５−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.２６−２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７４（ｍ，２Ｈ）
【０２８４】
工程７：ベンジル  ５−シアノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３１】
2020535218.tif 000033
ベンジル  ５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５５ｇ、０.１６モル）のＤＭＳＯ（８５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＣＮ（２３.８ｇ、０.４８モル）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。得られた混合物を氷冷水（８５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮乾固させた。該粗残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、ベンジル  ５−シアノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２７１.１５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３１−７.３５（ｍ，５Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、３.４８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.０８−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.８３（ｍ，２Ｈ）、１.９７−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９２（ｍ，２Ｈ）
【０２８５】
工程８：ベンジル  ５−シアノ−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３２】
2020535218.tif 000034
ベンジル  ５−シアノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７ｇ、０.１０モル）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１２０ｍＬ、０.１２モル、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で１５分間にわたって滴下して加えた。反応物を３０分間撹拌し、次にＭｅＩ（１８.４ｇ、０.１３モル）を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。該反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮乾固させ、ベンジル  ５−シアノ−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７.５ｇ、粗製物）を（ＬＣＭＳを介して約３：１の割合の）ジアステレオマーの混合物である褐色の半固体として得、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２８５.１２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３１−７.３５（ｍ，５Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.４８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.８３（ｍ，２Ｈ）、１.９８−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）
【０２８６】
工程９＆１０：２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸の合成
【化３３】
2020535218.tif 000035
ベンジル  ５−シアノ−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７ｇ、０.０９モル）の濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）中溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を濃縮乾固させて残渣を得、それをアセトン／水（３０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｎａ２ＣＯ３（４９.９ｇ、０.４７モル）を、つづいてＣｂｚ−Ｃｌ（１７.５ｍＬ、０.１２モル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。ＴＬＣにより出発材料の消費が観察された後、該反応混合物を真空下で濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で洗浄して非極性の不純物を取り除いた。水層をクエン酸で酸性（ｐＨ約３）にし、ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させて２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸（１４ｇ、粗製物）をジアステレオマーの混合物（ＬＣＭＳで約３：１の割合）であるオフホワイトの固体として得、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：３０２.０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２.１９（ｓ，１Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，５Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.３９−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.８３−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，１Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）
【０２８７】
工程１１：ベンジル  ５−（アジドカルボニル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３４】
2020535218.tif 000036
２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸（１４.１ｇ、０.０４モル）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６.２ｍＬ、０.１１モル）およびクロロギ酸エチル（６.６４ｍＬ、０.０６モル）を−２０℃で滴下して加えた。該反応物を−２０℃で１０分間撹拌し、ついでＮａＮ３（７.５６ｇ、０.１１モル）の水（３０ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させてベンジル  ５−（アジドカルボニル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３.３ｇ、粗製物）をジアステレオマーの混合物（約３：１の割合）である半固体として得、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３２９.１
【０２８８】
工程１２＆１３：ベンジル  （３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート、およびベンジル  （３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化３５】
2020535218.tif 000037
ベンジル  ５−（アジドカルボニル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３.２ｇ、０.０４モル）のトルエン（１３２ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間加熱した。次にｔ−ＢｕＯＨ（６６ｍＬ）およびＰＴＳＡ（０.６９ｇ、０.００４モル）を該反応混合物に加え、その同じ温度で３時間撹拌させた。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（表３にて示される条件に従う）に付して精製し、ベンジル  （３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２.５ｇ）を白色固体として、ベンジル  （３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９.５ｇ）を白色固体として得た。両方の立体化学は２Ｄ−ＮＯＥＳＹを用いて決定された。
【０２８９】
ベンジル  （３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチルヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの分析データ
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３７５.１６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３１−７.３５（ｍ，５Ｈ）、６.５７（ｂｓ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.３５−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.１８−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.３６（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.１４−１.１８（ｍ，２Ｈ）
【０２９０】
ベンジル  （３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの分析データ
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３７５.１９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.３１−７.３５（ｍ，５Ｈ）、６.７８（ｂｓ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.３９−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.８４−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）
【０２９１】
工程１４：tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（中間体Ａ）の合成
【化３６】
2020535218.tif 000038
ベンジル  （３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２.５ｇ、０.００６モル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０.７３ｇ、３０％ｗ／ｗ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（中間体Ａ、１.３６ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２４１.０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２.６９−２.７４（ｍ，６Ｈ）、２.３１−２.３６（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.１０−１.１５（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５４.４、７６.９、６２.５、５３.５、４５.０、４２.７、２８.３、２３.８
【０２９２】
工程１５：tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（化合物−Ａ）の合成
【化３７】
2020535218.tif 000039
ベンジル  （３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８.２ｇ、０.０２モル）のＭｅＯＨ（８２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２.４ｇ、３０％ｗ／ｗ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルおよびペンタンでトリチュレートし、tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（中間体Ｂ、５.０６ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２４１.０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２.７９−２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.６９−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.０２−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.２７（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５４.４、７６.９、５９.９、５３.３、４４.８、４１.６、２８.３、２４.５
【０２９３】
実施例１：（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン・塩酸塩の合成
【化３８】
2020535218.tif 000040
【０２９４】
工程１：２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランおよび（２−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸の合成
【化３９】
2020535218.tif 000041
１−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンゼン（２ｇ、９.７３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（３.７ｇ、１４.６ミリモル）および酢酸カリウム（２.８６ｇ、２９.１ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気処理に付した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１.０２ｇ、１.４５ミリモル）を加え、撹拌しながら８５℃で１２時間加熱した。反応混合物の色彩が黄色から赤色に、最終的に黒色に変化した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、つづいて酢酸エチル（１００ｍＬ）での洗浄に付した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、生成物の混合物（１.５ｇ、ＬＣＭＳにて６０％純度）を赤色の油として得、それを次の工程に直接使用した。
【０２９５】
工程２：６−クロロ−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−アミンの合成
【化４０】
2020535218.tif 000042
３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（０.３ｇ、１.４３ミリモル）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ、９：１）中の撹拌した溶液に、ボロン酸およびエステルの混合物（０.３ｇ、粗製物）および炭酸ナトリウム（０.４６ｇ、４.３１ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気処理に付し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.１６ｇ、０.１４ミリモル）を添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱気処理に付し、８０℃で撹拌しながら１２時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が完全に消費されたことが観察された。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中４％〜６％酢酸エチルの勾配］に付して精製し、６−クロロ−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−アミン（０.２８ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２５３.９２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４６（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.３６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｂｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）
【０２９６】
工程３：tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメートの合成
【化４１】
2020535218.tif 000043
６−クロロ−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−アミン（０.２２ｇ、０.９２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（中間体Ｂ、０.２４ｇ、０.９６ミリモル）および炭酸セシウム（０.８９ｇ、２.７４ミリモル）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された（注記：Ｂｏｃ保護基が部分的に除去された）。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸塩で乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物のtert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（４２％）を（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン・塩酸塩（実施例１の化合物；１６％）と一緒に得た。混合物の収量は３８０ｍｇであり、それをさらに精製することなく、次に持ち越した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：４５８.１２
【０２９７】
工程４：（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン・塩酸塩の合成
【化４２】
2020535218.tif 000044
ＨＣｌ（ｇ）を工程３から由来の粗生成物の混合物（０.３７ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液上に２０分間にわたってパージした。反応物をＬＣＭＳでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。揮発物を減圧下で除去し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、得られた残渣を分取性ＨＰＬＣで精製し、表記化合物（５７ｍｇ）を得た（表３に示される分取性ＨＰＬＣ方法）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３５８.２７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７.４３−７.４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.３７（ｔ，Ｊ＝７.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、３.５５−３.５９（ｍ，４Ｈ）、３.０３−３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.２４（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）
【０２９８】
実施例２−６の化合物は、実施例１と同様の方法にて中間体Ｂより製造された。実施例７および８の化合物は、実施例１と同様の方法にて、出発アミンとして中間体Ａだけを用いて製造された。実施例２−８についてのスペクトルデータを表１に示す。
【０２９９】
表１
【表２】
2020535218.tif 000045
【表３】
2020535218.tif 000046
【０３００】
＊：この化合物は、実施例１にて提供される操作に従って、実施例１、工程３にて６−クロロ−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピラジン−２−アミンの代わりに、６−クロロ−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（実施例９、工程１より）を用いて製造された。
【０３０１】
実施例９：６−（（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンおよび６−（（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン
【化４３】
2020535218.tif 000047
【０３０２】
工程１：６−クロロ−３−（２、３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンの合成
【化４４】
2020535218.tif 000048
３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（２ｇ、９.６１ミリモル）のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ、９：１）中の撹拌した溶液に、（２、３−ジクロロフェニル）ボロン酸（２、２.７ｇ、１４.２ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（６.１０ｇ、２８.８ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気処理に付し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０.７８ｇ、０.９６ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴンで再び脱気処理に付し、撹拌しながら１３０℃で１８時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が完全に消費されたことが観察された。該反応混合物を室温まで冷却させて濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。該残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中１０−１２％酢酸エチルの勾配］に付して精製し、６−クロロ−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（１.０ｇ、３８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２７４.１２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.６０（ｄ，Ｊ＝８.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.３６（ｍ，２Ｈ）、４.６３（ｂｓ，２Ｈ）
【０３０３】
工程２：（３ａＲ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニトリルの合成
【化４５】
2020535218.tif 000049
ベンジル  （３ａＲ,６ａＳ）−５−シアノ−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３.５１モル；中間体ＡおよびＢ、工程８の合成から由来）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０.３ｇ、３０％ｗ／ｗ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が完全に消費されたことが観察された。反応混合物をセライト床を通して濾過し、つづいてＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の洗浄に付した。濾液を真空下で蒸発乾固させた。該残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、（３ａＲ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニトリル（０.５ｇ、粗製物）をジアステレオマー混合物（ＬＣＭＳによれば約３：１の割合）である粘着性の褐色の固体として得、それをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：１５１.１
【０３０４】
工程３：（３ａＲ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニトリル
【化４６】
2020535218.tif 000050
（３ａＲ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニトリル（０.３２ｇ、２.１６ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、６−クロロ−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（０.６５ｇ、２.３８ミリモル）および炭酸セシウム（２.１１ｇ、６.４９ミリモル）を添加した。反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣで、およびＬＣＭＳで大雑把にモニター観察し、それらにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。得られた材料を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸塩で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、１００−２００メッシュのシリカゲル、および溶出液として１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、（３ａＲ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニトリルを黄色の固体のジアステレオマー混合物（０.２６ｇ、収率：３１％；１Ｈ  ＮＭＲによれば約３：１の割合）として得、それをさらにジアステレオマー分離を行うことなく、次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３８８.１０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７.５８−７.５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、３.５８−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.１０−３.１３（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.３２（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）
【０３０５】
工程４：６−（（３ａＲ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンの合成
【化４７】
2020535218.tif 000051
ＬＡＨ（４８ｍｇ、１.２３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃での撹拌した溶液に、（３ａＲ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニトリル（５、０.２４ｇ、０.６１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。ＴＬＣにより観察されるように、ＳＭが消費された後に、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ：水（９ｍＬ、９：１）で、つづいて１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で３０分間にわたってクエンチさせた。クエンチは、内部温度が２０℃より下を維持するように、その速度を注意してなされた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、セライト床を通して濾過し、つづいてＤＣＭ：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ、１：１）の洗浄に付した。濾液を集め、減圧下で濃縮して（３ａＲ,６ａＳ）−２−（６−アミノ−５−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボニトリル（６、粗製物２２０ｍｇ）を約２：１のジアステレオマー割合で得、それをＳＦＣ（ラックス・アミロース（Lux Amylose）カラム、移動相  ＣＯ２／０.２％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ（６０：４０）および逆相を用いる）を通して精製し、化合物９ａをＴＦＡ塩として（主生成物、２０ｍｇ、ＬＣＭＳによれば９８％）および化合物９ｂをＴＦＡ塩として（副生成物、１２ｍｇ、ＬＣＭＳによれば９１％）得た。逆相精製についての詳細なデータを表３にて記載する。
【０３０６】
６−（（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（９a）：
【化４８】
2020535218.tif 000052
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３９２.２６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.６２−７.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.２４Ｈｚ，７.９２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０−７.４３（ｔ，Ｊ＝７.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，７.７２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、３.５８−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.０４−３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｓ，２Ｈ）,１.９０−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）
【０３０７】
６−（（３ａＲ,５ｓ,６ａＳ）−５−（アミノメチル）−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−（２,３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（９b）：
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３９２.１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７.６３−７.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，６.４２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、３.５６−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.４９−３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.９４−２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，２Ｈ）、２.０２−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，３Ｈ）
【０３０８】
実施例１０：（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン・塩酸塩の合成
【化４９】
2020535218.tif 000053
【０３０９】
工程１：２−クロロ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−アミンの合成
【化５０】
2020535218.tif 000054
５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（０.５ｇ、２.３９ミリモル）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ、９：１）中の撹拌した溶液に、２−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（２、０.６１ｇ、３.５８モル）、炭酸ナトリウム（０.７１ｇ、７.１７ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気処理に付し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.２７ｇ、０.２４ミリモル）を加えた。該反応混合物を再びアルゴンで脱気処理に付し、撹拌しながら８５℃で１６時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された。反応混合物を室温まで冷却させて濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１００−２００メッシュ）、ヘキサン中６−８％酢酸エチルの勾配］に付して精製し、２−クロロ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−アミン（０.４ｇ、６７％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：２５４.１４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４６（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.３６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.２０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）
【０３１０】
工程２：tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメートの合成
【化５１】
2020535218.tif 000055
２−クロロ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−アミン（０.２２ｇ、０.９１ミリモル）のＤＭＦ（５mＬ）中の撹拌した溶液に、tert−ブチル  （（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルバメート（中間体Ｂ、０.２４ｇ、０.９６ミリモル）および炭酸セシウム（０.８９ｇ、２.７４ミリモル）を添加した。該反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。反応の進捗をＴＬＣでモニター観察し、それにより出発材料が消費されたことが観察された（注記：Ｂｏｃ保護基が部分的に除去された）。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸塩で乾燥させ、真空下で濃縮して１３％の（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミンを、２３％の（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン（実施例の化合物、３４８ｍｇ、ＬＣＭＳのよる粗製物）と一緒に得、それをさらに精製することなく、次の工程に持ち越した。
【０３１１】
工程３：（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン・塩酸塩の合成
【化５２】
2020535218.tif 000056
工程２から由来の粗生成物（０.３４ｇ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の０℃での撹拌した溶液に、ＨＣｌガスを２０分間にわたってパージした。得られた混合物を室温にまで加温させ、揮発物を減圧下で除去し、つづいてＭＴＢＥ（２０ｍＬ）でトリチュレートした。そうして得られた残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、（３ａＲ,５ｒ,６ａＳ）−２−（４−アミノ−５−（２−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−５−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−アミン・ＨＣｌ塩を黄色の固体（１５ｍｇ）として得た。分取性ＨＰＬＣ方法は表３において記載される。
ＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：３５８.２１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.３２−７.３４（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５−７.２８（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.１４（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５−３.６４（ｍ，４Ｈ）、２.９３−２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.１４−２.１９（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）
【０３１２】
実施例１１、１２および１３の化合物は、実施例１０と同様の方法にて製造され、分析データを表２に示す。
表２：
【表４】
2020535218.tif 000057
【０３１３】
分取ＨＰＬＣ精製条件が表３にて提供される。
表３：分取ＨＰＬＣ精製条件
【表５】
2020535218.tif 000058
【表６】
2020535218.tif 000059
【０３１４】
本発明の化合物を、ＳＨＰ２活性を選択的に阻害する、その能力について評価した。本明細書に記載される本発明の化合物の阻害特性は、次のいずれか１つのアッセイにて試験することによって明らかにされ得る。
【０３１５】
実施例Ａ：ＳＨＰ２阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、ビス−チロシル−リン酸化ペプチド（phorphorylated peptide）のそのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインとの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化工程はＳＨＰ２の自己阻害インターフェイスのリリースをもたらし、それにより、順次、ＳＨＰ２  ＰＴＰが活性化し、基質認識および反応性触媒作用が利用可能となる。ＳＨＰ２の触媒活性は、プロンプト蛍光アッセイフォーマットにおいて代理基質のＤｉＦＭＵＰを用いて、モニター観察される。より具体的には、ホスファターゼ反応は、３８４ウェルのローフランジ黒平底ポリスチレン製ノンバインディングサーフェースプレート（Corning、カタログ番号３５７５）において、２５μＬの最終反応容量および次のアッセイ緩衝条件：６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.２、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、７５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.０５％Ｐ−２０、５ｍＭ  ＤＴＴを用いて室温にて実施される。ＳＨＰ２の試験化合物（濃度が０.００３〜１００μＭで変化する）からの阻害は、アッセイ（０.５ｎＭのＳＨＰ２を０.５μＭのペプチド  ＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列  Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ−（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）（配列番号１）と一緒にインキュベートする）にてモニター観察される。２５℃で３０−６０分間インキュベートした後、代理基質ＤｉＦＭＵＰ（Invitrogen、カタログ番号Ｄ６５６７、２００μＭ）を反応物に加え、２５℃で３０分間インキュベートする（残基２−５９３構築物については２００μＭ、残基１−５２５については１００μＭ）。
【０３１６】
次に、５μＬの１６０μＭのｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）溶液（Enzo Life Sciences、カタログ番号ＡＬＸ−２７０−２０４）を添加することで反応をクエンチさせる。マイクロプレートリーダー２１０１マルチラベルリーダー（PerkinElmer Envision）を用いて蛍光シグナルをモニター観察する。全ＥＲＫシグナルによって阻害パーセントを正規化し、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較する。
【０３１７】
実施例Ｂ：ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、ビス−チロシル−リン酸化ペプチド（phorphorylated peptide）のそのＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメインとの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化工程はＳＨＰ２の自己阻害インターフェイスのリリースをもたらし、それにより、順次、ＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）が活性化し、基質認識および反応性触媒作用が利用可能となる。ＳＨＰ２の触媒活性は、プロンプト蛍光アッセイフォーマットにおいて代理基質のＤｉＦＭＵＰを用いて、モニター観察される。
【０３１８】
より具体的には、ホスファターゼ反応は、３８４ウェルのローフランジ黒平底ポリスチレン製ノンバインディングサーフェースプレート（Corning、カタログ番号３５７５）において、２５μＬの最終反応容量および次のアッセイ緩衝条件：６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.２、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、７５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.０５％Ｐ−２０、５ｍＭ  ＤＴＴを用いて室温にて実施される。
【０３１９】
ＳＨＰ２の本発明の化合物（濃度が０.００３〜１００μＭで変化する）による阻害は、アッセイ（０.５ｎＭのＳＨＰ２を０.５μＭのペプチド  ＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）（配列番号１）と一緒にインキュベートする）にてモニター観察される。例えば、米国特許公報２０１７／２０４０８０  配列番号：１を参照のこと。２５℃で３０−６０分間インキュベートした後、代理基質ＤｉＦＭＵＰ（Invitrogen、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に加え、２５℃で３０分間インキュベートする。次に、５μｌの１６０μＭのｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）溶液（Enzo Life Sciences、カタログ番号ＡＬＸ−２７０−２０４）を添加することで反応をクエンチさせる。マイクロプレートリーダー（Envision, Perki-Elmer）を用い、各々、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起および発光波長を利用して蛍光シグナルをモニター観察する。阻害剤用量応答曲線は、対照ベースの正規化と適合する、正規化ＩＣ５０回帰曲線を用いて解析されてもよい。
【０３２０】
実施例Ｃ：ｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ
Alpha Screen（登録商標）Sure Fire.TM. Phospho-ERK 1/2 Kit（PerkinElmer）を用いるｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ：
ＫＹＳＥ−５２０細胞（３０,０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートカルチャーにて一夜増殖させ、２０、６.６、２.２、０.７４、０.２４、０.０８、０.０２７μＭの濃度のＳｈｐ２阻害剤で３７℃にて２時間処理する。SureFireホスホ−細胞外シグナル制御キナーゼ（ｐＥＲＫ）アッセイキット（PerkinElmer）で供給される、３０μＬの溶菌緩衝液（PerkinElmer）を添加することでインキュベーションを終える。製造業者の指示に従ってサンプルを処理する。ｐＥＲＫからの蛍光シグナルを２１０１マルチラベルリーダー（Perkin Elmer Envision）を用いて二回重複にて測定する。阻害パーセントを全ＥＲＫシグナルによって正規化し、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較する。
【０３２１】
実施例Ｄ：コロニー形成アッセイおよび細胞増殖アッセイ
ＫＹＳＥ−５２０細胞（１５００細胞／ウェル）を２４−ウェルプレート上の３００μＬの培地（１０％ＦＢＳ含有のＲＰＭＩ−１６４０、Lonza）にプレートする。薬物処理のために、細胞をプレートした２４時間および５日後に、本発明の化合物を種々の濃度（２０、１０、５、２.５、１.２５μＭ）で添加する。１１日目に、コロニーを０.２％クリスタル・バイオレット（MP Biomedicals）で染色し、その後でスペクトラマックス（Spectramax）リーダー（Thermo Scientific）を用いて定量するために２０％酢酸に溶かす。細胞増殖アッセイにおいては、細胞（１５００細胞／ウェル）を９６−ウェルプレート上の１００μＬの培地（１０％ＦＢＳ含有のＲＰＭＩ−１６４０、Lonza）にプレートする。６日目に、５０μＬのセルタイター・グロ（Celltiter-Glo）試薬（Promega）を添加し、供給業者（Promega）の指示に従って、発光シグナルを測定した。
【０３２２】
実施例Ｅ：タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）アッセイおよび阻害剤のＩＣ５０測定
ＳＨＰ２のホスファターゼ活性は、蛍光アッセイフォーマットにおいて代理基質のＤｉＦＭＵＰを用いて、モニター観察された。ホスファターゼ反応は、９６−ウェルの黒平底プレートのポリスチレン製プレートにおいて、１００μＬの最終反応容量を次のアッセイ緩衝条件：６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.２、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、７５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.０５％ツィーン−２０（Tween-20）、５ｍＭ  ＤＴＴを用いて室温にて実施された。
【０３２３】
化合物のＩＣ５０を決定するために、８点の用量応答曲線を二回重複して作成した。化合物を０μＭ〜１０μＭの範囲にある濃度で１００ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＳＨＰ２および０.５μＭの活性化ペプチド  ＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列  Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）（配列番号１）と一緒にインキュベートした。室温（２３−２７℃）で３０分間インキュベートした後、代理基質のＤｉＦＭＵＰ（２００μＭ）を該反応物に加え、室温で３０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Spectramax M5e、Molecular Dynamics）を用い、各々、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起および発光波長を利用して蛍光シグナルをモニター観察した。阻害剤用量応答曲線は、SoftmaxPro v5.2ソフトウェアを用いて解析された。
【０３２４】
実施例１、２、４、５、７、８、１１、および１２の化合物は、上記したアッセイに従って、ＩＣ５０が９μＭ未満のＳＨＰ２阻害剤であることが判明した。実施例１３の化合物は、上記したアッセイに従って、ＩＣ５０が１０μＭより大きいことが判明した。
【０３２５】
本明細書に記載の修飾に加えて、本発明の種々の修飾は、上述した記載から当業者に明らかであろう。かかる修飾も添付した特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。本願にて引用される参考文献は、各々、限定されることなく、あらゆる特許、特許出願、および刊行物を含め、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
【国際調査報告】
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