(57)【要約】  ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤を開示する。HDAC阻害剤は、様々ながん細胞株に対する細胞毒性を有している。HDAC阻害剤は、それを必要とする対象におけるヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連する腫瘍の治療に有用である。一実施形態では、本発明のHDAC阻害剤は、それを必要とする対象における、神経膠腫、乳がん、結腸がん、大細胞肺がん、肺の腺癌、小細胞肺がん、胃がん、肝臓がん、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は急性リンパ性白血病の治療に有用である。【選択図】  図5
2020519567.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの組成物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2020519567.tif 000058
ここで、式中、Rは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、フェニル(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C5)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、シクロプロピル-C6H5、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C3-C6)シクロアルキル、(C6-C18)アリール、ハロフェニル、ハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルキルフェノキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキルハロフェニル、(C1-C6)アルキルハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ニトロフェニル、ニトロフェニル(C1-C6)アルキル、アミノフェニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキル安息香酸、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルピペリジニル、N,N-ジ(C1-C6)アルキルピペリジニル、ピペリジニル-N-(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピリジン、(C1-C6)アルキルピリジン、(C1-C6)アルキルイミダゾール、ヒドロキシル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、N,N-ジメチル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、メチレンジオキシフェニル(C1-C6)アルキル、又は(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシであり、
【化２】
2020519567.tif 000059
の複素環部分は、1つ以上のRaもしくはRb、又はRa及びRbで任意に置換され、且つ
【化３】
2020519567.tif 000060
からなる群から選択され、
式中、Ra及びRbは、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、(C3-C18)ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、-NO2、-CN、-CF3、及び-CH2CF3からなる群から独立して選択され、
【化４】
2020519567.tif 000061
の部分は、
【化５】
2020519567.tif 000062
からなる群から選択され、
式中、Rcは任意に存在し、水素、ハロゲン、（C1-C6）アルキル、又は（C1-C6）アルコキシルであり、
Yは、存在しないか、-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH=CH-、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、且つ
Zは、-OH、-O-C(=O)-CH3、-O-バリン、-O-バリン塩酸塩、-O-バリントリフルオロ酢酸塩、又は-O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2塩酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩である。
【請求項２】
前記Rは、メチル、2-Me-C6H4、-CH2Ph、-C6H5、-CH2CH2C6H5、(CH2)4C6H5、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(2-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(2-OH-C6H4)、-CH2CH2-(2-チオフェン)、2-F-C6H4、3-F-C6H4、4-F-C6H4、2-Cl-C6H4、4-Cl-C6H4、-CH2CH2-(2-F-C6H4)、-CH2CH2-(3-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-Cl-C6H4)、-CH2CH2OH、-CH2CH2OH-C6H5、-CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6H3)、-CH2CH2-(4-NHMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-モルホリン-C6H4)、-OCH2C6H5、4-OH-C6H4、-CH2CH2-(4-OH-C6H4)、4-OMe-C6H4、2-OMe-C6H4、CH2CH2-(3-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-OMe-C6H4)、2-NO2-C6H4、シクロプロピル-C6H5、-CH2-(4-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(4-CF3-C6H4)、2-F-3-CF3-C6H3、2-F-5-CF3-C6H3、2,4,5-トリ-F-C6H2、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2OMe、2-CF3-C6H4、-CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2-(3-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(3-CF3-C6H4)、2,4-ジ-F-C6H3、-CH2CH2-(2-Br-C6H4)、CH2CH2-(4-Br-C6H4)、2-t-Bu-C6H4、2,6-ジ−イソ−プロピル-C6H3、2-エチル-C6H4、2-Me-CF3-CF3-C6H3、-CH2CH2-(6-(1,3-ベンゾジオキソール))、-CH2CH2-(3,4-ジOMe-C6H3)、2,6-ジ-Me-C6H3、2-メチル-C6H4、シクロプロピル、シクロヘキシル、3-CF3-C6H4、3,3-ジ-F-シクロブタイル、2-OCF3-C6H4、2-ピリジン、3-ピリジン、4-ピリジン、-CH2CH2-(2-ピリジン)、-CH2CH2-(3-ピリジン)、-CH2CH2-(4-ピリジン)、CH2-(2-OCF3-C6H4)、3-ピペリジン、3-(N,N-ジ-Me-ピペリジニウム)、3-(N-Et-ピペリジン)、-CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4)、-CH2CH2-(3,4-ジ-OH-C6H3)、-CH2-シクロプロピル、2-F-シクロペンチル、-CH2CH2-(N-モルホリン)、4-CH2-(N-モルホリン)-C6H4、CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4)、プロピル-2-C6H5、CH2CH2-(4-CH2-(N-モルホリン)-C6H4)、4-(N-メチル-ピペリジン)、-CH2CH2-(4-CH2-(N-ピペリジン)-C6H4)、-CH2CH2-(4-OCH2CH2-N-ピペリジン-C6H4)、CH2CH2-(4-NO2-C6H4)、-CH2CH2-(4-NH2-C6H4)、-CH2CH2-(4-COOH-C6H4)、(4-Cl-2,6-ジ-Me-C6H2)、(4-Br-2,6-ジ-Me-C6H2)、-CH2CH2-(N-イミダゾール)、-CH2CHCH2、-CH2CH2-(シクロヘキセン)、CH2CHCHC6H5、CH2CH2-(1,2-OH-シクロヘキサン)、又はCH2CHFC6H5である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
【化６】
2020519567.tif 000063
の部分は、C6H4、3-F-C6H3、2-F-C6H3、C6H8、又はCH2CH2-(3-CF3-C6H4)である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記Ra及びRbは、H、-OH、-F、Cl、-CF3、-CN、Me、-OMe、-OCH2CH2OMe、又はシクロプロピルからなる群から独立して選択される、請求項1、2又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記Rは、メチル、フェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル、2-チオフェニルエチル、3-フェニルプロピル、又は2-(4-メトキシフェニル)エチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記Rは、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、3-フェニルプロピル、又は2-(4-メトキシフェニル)エチルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物は、
4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2,2-ジフルオロ-N-ヒドロキシアセトアミド、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-メトキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
3-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
3-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((6-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-ベンジル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-((6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-メチル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
2-(4-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド、
4-((3-(3-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(メチルアミノ)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-モルホリノフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(ベンジルオキシ)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
5-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((3-(4-クロロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
(E)-3-(4-((3-(4-クロロフェネチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、又はその塩、
(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((7-クロロ-3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルシクロプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((7-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((8-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-ブロモフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
4-((3-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
(E)-3-(4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(3-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(2-(ベンゾ[d] [1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)- N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3,4-ジメトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((6-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-ブロモフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-アセトキシ-4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-アセトキシ-4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
3-(1-(4-(ヒドロキシカルバモイル)ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム、
4-((3-(1-エチルピペリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
1-((4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド)オキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムクロリド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3,4-ジヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
4-((3-(2-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-アセトキシ-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
1-((4-((2,4 -ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド)オキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムトリフルオロアセテート、
4-((3-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((6-(2-メトキシエトキシ)-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
6-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシニコチンアミド、
4-((3-(2-フルオロシクロペンチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(2-モルホリノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(tert-ブチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(モルホリノメチル)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((3-(4-ニトロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
4-((3-(4-アミノフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-(2-(1-(4-(ヒドロキシカルバモイル)ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)安息香酸、
4-((3-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-((7-メトキシ-2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-メチルベンズアミド、
4-((2,4-ジオキソ-3-(4-フェニルブチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、4-((3-アリル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
(E)-4-((3-シンナミル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((3-(2-(1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
4-((8-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、及び
4-((3-(2-フルオロ-2-フェニルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項1、2及び5〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む組成物。
【請求項９】
それを必要とする対象におけるヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連する腫瘍の治療のための医薬品の製造における、請求項1、2及び5〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
前記腫瘍は、神経膠腫、膵臓癌、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫及び皮膚腫瘍からなる群から選択される、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
前記皮膚腫瘍は、メラノーマ又は基底癌である、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
それを必要とする対象における神経膠腫、乳がん、結腸がん、大細胞肺がん、肺の腺癌、小細胞肺がん、胃がん、肝臓がん、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は急性リンパ性白血病の治療のための医薬品の製造における、請求項1、2及び5〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
HDACの阻害が利益をもたらす疾患又は状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1、2及び5〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、典型的には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO2008040934、WO2008068170、WO/2008/087514、WO/2009/026446、WO/2009/045440、WO/2011/011186、WO/2012/117421、WO/2012/106343、WO/2013/078544、米国特許8,431,538、8,188,138、8,058,273、及び7,803,800は、抗腫瘍活性及び抗神経変性活性を有するヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤を開示する。
【発明の概要】
【０００３】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【化１】
2020519567.tif 000003
ここで、式中、Rは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、フェニル(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)シクロアルケニル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C6)シクロアルキル、(C5)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、シクロプロピル-C6H5、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C3-C6)シクロアルキル、(C6-C18)アリール、ハロフェニル、ハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシ、ハロ(C1-C6)アルキルフェノキシ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキルハロフェニル、(C1-C6)アルキルハロ(C1-C6)アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ニトロフェニル、ニトロフェニル(C1-C6)アルキル、アミノフェニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル；(C1-C6)アルキル安息香酸、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C3-C18)ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール、ハロ(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール、モルホリニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、モルホリニル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル、N-(C1-C6)アルキルピペリジニル、N,N-ジ(C1-C6)アルキルピペリジニル、ピペリジニル-N-(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピペリジニル(C1-C6)アルキル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ピリジン、(C1-C6)アルキルピリジン、(C1-C6)アルキルイミダゾール、ヒドロキシル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、N,N-ジメチル(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル(C1-C6)アルコキシ(C6-C18)アリール(C1-C6)アルキル、メチレンジオキシフェニル(C1-C6)アルキル、又は(C6-C18)アリール(C1-C6)アルコキシであり、
【化２】
2020519567.tif 000004
の複素環部分は、1つ以上のRaもしくはRb、又はRa及びRbで任意に置換され、且つ
【化３】
2020519567.tif 000005
からなる群から選択され、
式中、Ra及びRbは、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C6-C18)アリール、(C3-C18)ヘテロアリール、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、-NO2、-CN、-CF3、及び-CH2CF3からなる群から独立して選択され、
【化４】
2020519567.tif 000006
の部分は、
【化５】
2020519567.tif 000007
からなる群から選択され、
式中、Rcは任意に存在し、水素、ハロゲン、（C1-C6）アルキル、又は（C1-C6）アルコキシルであり、
Yは、存在しないか、-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH=CH-、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、且つ
Zは、-OH、-O-C(=O)-CH3、-O-バリン、-O-バリン塩酸塩、-O-バリントリフルオロ酢酸塩、又は-O-C(=O)-CH(NH2)-CH(CH3)2塩酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩である。
【０００４】
一実施形態では、Rは、メチル、2-Me-C6H4、-CH2Ph、-C6H5、-CH2CH2C6H5、(CH2)4C6H5、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(2-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(2-OH-C6H4)、-CH2CH2-(2-チオフェン)、2-F-C6H4、3-F-C6H4、4-F-C6H4、2-Cl-C6H4、4-Cl-C6H4、-CH2CH2-(2-F-C6H4)、-CH2CH2-(3-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-F-C6H4)、-CH2CH2-(4-Cl-C6H4)、-CH2CH2OH、-CH2CH2OH-C6H5、-CH2CH2-(3-Cl-4-OMe-C6H3)、-CH2CH2-(4-NHMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-モルホリン-C6H4)、-OCH2C6H5、4-OH-C6H4、-CH2CH2-(4-OH-C6H4)、4-OMe-C6H4、2-OMe-C6H4、CH2CH2-(3-OMe-C6H4)、-CH2CH2-(4-OMe-C6H4)、2-NO2-C6H4、シクロプロピル-C6H5、-CH2-(4-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(4-CF3-C6H4)、2-F-3-CF3-C6H3、2-F-5-CF3-C6H3、2,4,5-トリ-F-C6H2、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2OMe、2-CF3-C6H4、-CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(2-CF3-C6H4)、-CH2-(3-CF3-C6H4)、-CH2CH2-(3-CF3-C6H4)、2,4-ジ-F-C6H3、-CH2CH2-(2-Br-C6H4)、CH2CH2-(4-Br-C6H4)、2-t-Bu-C6H4、2,6-ジ−イソ−プロピル-C6H3、2-エチル-C6H4、2-Me-CF3-CF3-C6H3、-CH2CH2-(6-(1,3-ベンゾジオキソール))、-CH2CH2-(3,4-ジOMe-C6H3)、2,6-ジ-Me-C6H3、2-メチル-C6H4、シクロプロピル、シクロヘキシル、3-CF3-C6H4、3,3-ジ-F-シクロブタイル、2-OCF3-C6H4、2-ピリジン、3-ピリジン、4-ピリジン、-CH2CH2-(2-ピリジン)、-CH2CH2-(3-ピリジン)、-CH2CH2-(4-ピリジン)、CH2-(2-OCF3-C6H4)、3-ピペリジン、3-(N,N-ジ-Me-ピペリジニウム)、3-(N-Et-ピペリジン)、-CH2CH2-(4-(OCH2CH2OH)-C6H4)、-CH2CH2-(3,4-ジ-OH-C6H3)、-CH2-シクロプロピル、2-F-シクロペンチル、-CH2CH2-(N-モルホリン)、4-CH2-(N-モルホリン)-C6H4、CH2CH2-(O-3-CF3-C6H4)、プロピル-2-C6H5、CH2CH2-(4-CH2-(N-モルホリン)-C6H4)、4-(N-メチル-ピペリジン)、-CH2CH2-(4-CH2-(N-ピペリジン)-C6H4)、-CH2CH2-(4-OCH2CH2-N-ピペリジン-C6H4)、CH2CH2-(4-NO2-C6H4)、-CH2CH2-(4-NH2-C6H4)、-CH2CH2-(4-COOH-C6H4)、(4-Cl-2,6-ジ-Me-C6H2)、(4-Br-2,6-ジ-Me-C6H2)、-CH2CH2-(N-イミダゾール)、-CH2CHCH2、-CH2CH2-(シクロヘキセン)、CH2CHCHC6H5、CH2CH2-(1,2-OH-シクロヘキサン)、又はCH2CHFC6H5である。
【０００５】
別の実施形態では、
【化６】
2020519567.tif 000008
の部分は、C6H4、3-F-C6H3、2-F-C6H3、C6H8、又はCH2CH2-(3-CF3-C6H4)である。
【０００６】
別の実施形態では、Ra及びRbは、H、-OH、-F、Cl、-CF3、-CN、Me、-OMe、-OCH2CH2OMe、又はシクロプロピルからなる群から独立して選択される。
【０００７】
別の実施形態では、Rは、メチル、フェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチル、2-チオフェニルエチル、3-フェニルプロピル、又は2-(4-メトキシフェニル)エチルである。
【０００８】
別の実施形態では、Rは、フェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、3-フェニルプロピル、又は2-(4-メトキシフェニル)エチルである。
【０００９】
別の実施形態では、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩は、表5に列挙される通りである。
【００１０】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連する腫瘍の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１１】
別の実施形態では、腫瘍は、神経膠腫、膵臓癌、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳房腫瘍、前立腺腫瘍、リンパ腫及び皮膚腫瘍からなる群から選択される。皮膚腫瘍は、メラノーマ又は基底癌であってもよい。
【００１２】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における神経膠腫、乳がん、結腸がん、大細胞肺がん、肺の腺癌、小細胞肺がん、胃がん、肝臓がん、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、又は急性リンパ性白血病の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、HDACの阻害が利益をもたらす疾患又は状態の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１４】
これら及び他の態様は、以下の図面と併せて以下の好ましい実施形態の説明から理解できるが、本願の新規概念の精神及び範囲から逸脱しない範囲で、その変形及び改変が可能である。
【００１５】
添付の図面は、本発明の1つ以上の実施形態を示しており、説明と併せて、本発明の原理を説明するのに役立つ。可能な限り、図面全体を通して同じ参照番号が使用され、実施形態の同じ又は同様のエレメントを指す。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図1は、ビヒクル、化合物2（30日、10mg/kg）、ツバスタチンA（14日、10mg/kg）、ツバスタチンA（30日、10mg/kg）、SAHA（14日、10mg/kg）、SAHA（30日、10mg/kg）、化合物35（14日、10mg/kg）、化合物35（30日、10mg/kg）、化合物34（14日、10mg/kg）、化合物34（30日、10mg/kg）、化合物5（14日、10mg/kg）、化合物5（30日間、10mg/kg）で治療した前立腺癌細胞株の異種移植ヌードマウスモデルの平均腫瘍体積対治療日数のプロットを示す。
【００１７】
【図２】図2は、ビヒクル、SAHA（30日、10mg/kg）、ツバスタチンA（30日、10mg/kg）、化合物5（30日、10mg/kg）、化合物34（30日、10mg/kg）、化合物2（30日、10mg/kg）、化合物35（30日、10mg/kg）で処理した前立腺癌細胞株の異種移植ヌードマウスモデルの平均体重対治療日数のプロットを示す。
【００１８】
【図３】図3は、ビヒクル、化合物5で21日間経口投与した肺癌細胞株の同系異種移植マウスモデルの平均腫瘍体積対治療日数のプロットを示す。
【００１９】
【図４】図4は、ビヒクル、パクリタキセル（5日、10mg/kg）、化合物5（21日、20mg/kg）、パクリタキセル（5日、10mg/kg）と化合物5（21日、20mg/kg）の併用で治療した肺癌細胞株の同系異種移植マウスモデルの平均腫瘍体積対治療日数のプロットを示す。
【００２０】
【図５】図5は、ビヒクル、テモゾロミド（5日、10mg/kg）、化合物35（14日、10mg/kg）、化合物5（14日、10mg/kg）で処理した膠芽腫癌細胞株の異種移植ヌードマウスモデルの平均腫瘍体積対治療日数のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含む本書がコントロールする。
【００２２】
本明細書で使用される単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈がそうでないことを明示しない限り、複数参照を含む。
【００２３】
2つの文字又は記号の間にないダッシュ（「-」）は、部分又は置換基の結合点を示すために使用される。例えば、部分-CONH2は炭素原子を介して結合する。
【００２４】
「アミノ」という用語は、-NH2を指す。アミノ基は、「置換され」という用語で本明細書で定義されるように、任意に置換され得る。
【００２５】
「アルキル」という用語は、通常、二級、三級、又は環状の炭素原子を含むC1〜C18炭化水素を指す。例えば、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル(イソ-ブチル, -CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル, -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル, -C(CH3)3)、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチルである。
【００２６】
アルキルは、上記で説明及び例示したように、一価の炭化水素ラジカルであり得るか、又は二価の炭化水素ラジカル（即ち、アルキレン）であり得る。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和部位（即ち炭素-炭素、sp2二重結合）を持つ通常、二級、三級、又は環状の炭素原子を含むC2-C18炭化水素を指す。限定されないが、例えば、エチレン又はビニル（-CH=CH2）、アリル（-CH2CH=CH2）、シクロペンテニル（-C5H7）、及び5-ヘキセニル（-CH2CH2CH2CH2CH=CH2）を含む。アルケニルは、上記で説明及び例示したように、一価の炭化水素ラジカルであり得るか、又は二価の炭化水素ラジカル（即ち、アルケニレン）であり得る。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、1〜18炭素原子の飽和、分岐又は直鎖又は環状炭化水素ラジカルを指し、親アルカンの同じ又は異なる炭素原子から2つの水素原子を除去することにより誘導される2つの一価ラジカル中心を有する。限定されないが、典型的なアルキレンラジカルは、メチレン（-CH2-）1,2-エチレン（-CH2CH2-）、1,3-プロピレン（-CH2CH2CH2-）、1,4-ブチレン（-CH2CH2CH2CH2-）などを含む。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、アルキル-O-の基を指す（ここで、アルキルは本明細書で定義される）。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどを含む。
【００３０】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合（condensed）（融合（fused））環を有する6〜20個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指し、ここで、少なくとも1つの環は芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、又はアントリル）である。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。アリールは、任意に二価ラジカルであり得、従ってアリレンを提供する。
【００３１】
アリールは、1つ以上のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（ここで、Rx及びRyはそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシ）で任意に置換され得る。
【００３２】
「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基及びアルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を指す。限定されないが、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシを含む。
【００３３】
「カルボキシル」という用語は、-COOHを指す。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環又は複数の縮合環を有する3〜20個の炭素原子の環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、又はアダマンタニルなどの多環構造を含む。
【００３５】
シクロアルキルは、1つ以上のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（ここで、Rx及びRyはそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシ）で任意に置換され得る。
【００３６】
本明細書で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。同様に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、1、2、又は3個の芳香環を含み、芳香環は少なくとも1つの窒素、酸素、又は硫黄原子を含み、非置換又は置換されていてもよい、単環式、二環式、又は三環式環系として定義される。ヘテロアリールは、任意に二価ラジカルであり得、従ってヘテロアリレンを提供する。
【００３８】
ヘテロアリール基は、限定されないが、2H-ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、4H-カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾチアゾリル、β-カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナプト[2,3-b]、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びキサンテニルを含む。一実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、炭素、及び非過酸化酸素、硫黄、及びN(Z)の群から独立して選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5又は6個の環原子を含む単環式芳香環を示す。ここで、上記Zは、存在しないか、H、O、アルキル、フェニル、又はベンジルである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、誘導される物であって、約8〜10個の環原子のオルト融合二環式複素環、特にベンズ誘導体又はプロピレン又はテトラメチレンジラジカルの融合により誘導されるものを示す。
【００３９】
ヘテロアリールは、1つ以上のアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（ここで、Rx及びRyはそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシ）で任意に置換され得る。
【００４０】
用語「オキソ」は=Oを指す。
【００４１】
「置換」という用語は、「置換」を使用する表現で示された原子上の1つ以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられていることを示すことを意図している。但し、示された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定した化合物が得られることを条件とする。適切な示された基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキリデニル、アルケニリデニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アシロキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、NRxRy及び/又はCOORx（ここで、Rx及びRyはそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はヒドロキシ）を含む。置換基がオキソ（即ち=O）又はチオキソ（即ち=S）基である場合、原子上の2つの水素が置き換えられる。
【００４２】
用語「(Cm-Cn)」（ここで、m、nは整数であり、n＞mである）は、mからnの範囲内の全ての整数単位量が本発明の一部として具体的に開示されていることを意味している。従って、「(Cm-Cn)」に関して、Cm、Cm+1、Cm+2、...、Cn-2、Cn-1、Cn、(Cm-Cm+1)、(Cm-Cm+2)、(Cm-Cm+3)、...、(Cm-Cn-2)、(Cm-Cn-1)、(Cm-Cn)、(Cm+1-Cm+2)、(Cm+1-Cm+3)、(Cm+1-Cm+4)、...、(Cm+1-Cn-2)、(Cm+1-Cn-1)、(Cm+1-Cn)、...、(Cn-2-Cn-1)、(Cn-2-Cn)、及び(Cn-1-Cn)は、本発明の実施形態に含まれる。
【００４３】
「(C1-C6)」において、1〜6の範囲内の全ての整数単位量は、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味している。従って、C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C1-C6)、(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)、及び(C5-C6)の単位量は、本発明の実施形態に含まれる。
【００４４】
「(C3-C6)」において、3〜6の範囲内の全ての整数単位量は、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味している。従って、C3、C4、C5、C6、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C4-C5)、(C4-C6)、及び(C5-C6)の単位量は、本発明の実施形態に含まれる。
【００４５】
「(C3-C18)」において、3〜18の範囲内の全ての整数単位量は、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味している。従って、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12...C16、C17、C18、(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)、(C3-C7)、(C3-C8)、(C3-C9)...(C3-C18)、(C4-C5)、(C4-C6)、(C4-C7)、(C4-C8)、(C4-C9)...(C4-C18)、(C5-C6)、(C5-C7)、(C5-C8)、(C5-C9)、(C5-C10)、(C5-C11)、(C5-C12)...(C5-C18)、(C6-C7)、(C6-C8)、(C6-C9)...(C6-C18)、(C7-C8)、(C6-C9)、(C6-C10)...(C6-C18)、...(C16-C17)、(C16-C18)、及び(C17-C18)の単位量は、本発明の実施形態に含まれる。
【００４６】
「(C6-C18)」において、6〜18の範囲内の全ての整数単位量は、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味している。従って、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12...C16、C17、C18、(C6-C7)、(C6-C8)、(C6-C9)、(C6-C10)、(C6-C11)、(C6-C12)...(C6-C18)、(C7-C8)、(C7-C9)、(C7-C10)、(C7-C11)、(C7-C12)...(C7-C18)、(C8-C9)、(C8-C10)、(C8-C11)、(C8-C12)、(C9-C10)、(C9-C11)、(C9-C12)...(C9-C18)、(C10-C11)、(C10-C12)、(C10-C13)...(C10-C18)、(C11-C12)、(C11-C13)、(C11-C14)...(C11-C18)、...(C16-C17)、(C16-C18)、及び(C17-C18)の単位量は、本発明の実施形態に含まれる。
【００４７】
式Iの化合物の製造方法
合成
式Iの化合物は、以下のスキームを使用して調製した。
【００４８】
2020519567.tif 000009
【００４９】
2020519567.tif 000010
【００５０】
2020519567.tif 000011
【００５１】
2020519567.tif 000012
【実施例】
【００５２】
＜実施例1＞4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物1）の調製
工程1〜3：7-フルオロ-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化７】
2020519567.tif 000013
【００５３】
ジオキサン（120mL）中のフェニルクロロフォーメート（9.6mL、75.51mmol）と混合した4-フルオロアントラニル酸（10.00g、63.17mmol）に、氷浴下で1N NaOH（126mL）を1時間滴下した。得られた溶液を氷水（200mL）に注ぎ、ろ過して粗固体を得た。次に、ジクロロメタン（150mL）中のEDCI（13.30g, 69.45mmol）及びHOBt（9.58g、69.48mmol）と混合した固体を室温で0.5時間撹拌した。
【００５４】
次に、フェネチルアミン（8.44 mL、66.33 mmol）を反応混合物に加え、4時間撹拌し続けた。混合物を蒸発乾燥させ、トリエチルアミン（8.67mL、62.55mmol）及びDMF（50mL）を加え、混合物にマイクロ波を照射して20分間還流させた。得られた溶液を氷水（250mL）に注ぎ、固体を形成させた。溶液を濾過し、過剰の水で洗浄して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（6.80g、3工程37.9％）。
【００５５】
工程4：エチル4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエートの調製
【化８】
2020519567.tif 000014
【００５６】
氷浴下でDMF（35mL）に懸濁した前の工程のベージュ色の固体（2.40g、8.44mmol）にNaH（0.46g、11.5mmol）を加え、1時間撹拌し続けた。1時間後、エチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート（4.45g、17.57mmol）を反応混合物に加え、氷浴で室温まで9時間撹拌し続けた。9時間後、得られた混合物を氷水（150mL）に注ぎ、ろ過してベージュ色の固体を得た。固体を、EtOAc/ヘキサン=1/4で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（2.35g、62.4％）。
【００５７】
工程5及び6：N-(ベンジルオキシ)-4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミドの調製
【化９】
2020519567.tif 000015
【００５８】
THF（20mL）及びMeOH（4mL）の混合物に溶解した工程4の白色固体（1.40g、3.14mmol）に水溶性2.5M LiOH（5mL）を加え、室温で17時間撹拌した。17時間後、溶液を1N HCl（10mL）で中和し、蒸発させてほとんどの有機溶媒を除去した。次に、残りの溶液をジクロロメタン（3x30mL）で抽出した。MgSO4で乾燥させたジクロロメタン溶液を蒸発させて、白色固体を得た。乾燥した固体を、ジクロロメタン（30mL）中のEDCI（0.66g、3.45mmol）及びHOBt（0.47g、3.41mmol）と混合し、室温で0.5時間撹拌した。0.5時間後、NH2Obn・HCl（0.50g、3.13mmol）及びトリエチルアミン（0.48mL、3.46ミリモル）を反応混合物に加え、12時間撹拌し続けた。12時間後、溶液を水（3x30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。次に、溶液を蒸発させ、EtOAc/ヘキサン＝2/3で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た（0.9g、2工程54.7％）。
【００５９】
工程7：4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物1）の調製
H2（1アトム）のバルーン下でMeOH（24 mL）とTHF（8 mL）の混合物中のチャコール上のパラジウム（10％（70mg））と混合した前の工程の固体（0.7g、1.34mmol）を室温で3時間撹拌した。3時間後、溶液をセライトで濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（g、％）。
Rf = 0.47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.2 Hz and 6.4 Hz, 1H), 7.68- 7.70 (m, 2H), 7.19- 7.30 (m, 7H), 7.09- 7.13 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.0 (d, J = 250.0 Hz), 163.9, 160.1, 150.6, 141.6 (d, J = 12.0 Hz), 139.0, 138.4, 131.8, 131.2 (d, J = 11.0 Hz), 128.7, 128.4, 127.2, 126.4, 126.3, 112.0 (br s), 110.8 (d, J = 23.0 Hz), 101.9 (d, J = 28.0 Hz), 46.2, 42.5, 33.0; ESIMS(-), m/z 431.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4．1/2 H2O): C, 65.15, H, 4.78, N, 9.50. Found: C, 65.24, H, 4.68, N, 9.53
【００６０】
＜実施例2＞4-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物3）の調製
工程1〜3：7-クロロ-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化１０】
2020519567.tif 000016
【００６１】
表題化合物を、上述の実施例1の工程1、工程2、及び工程3と同様の手順を使用することにより、4-クロロアントラニル酸（6.0g、20.57mmol）から調製し、白色固体を得た（5.2g、3工程79.6％）。
Rf  = 0.65 (EtOAc/Hexanes = 1:1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16- 7.30 (m, 7H), 4.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 161.0, 149.8, 140.4, 139.2, 138.5, 129.4, 128.5, 128.4, 126.3, 122.6, 114.4, 112.6, 41.3, 33.2.
【００６２】
工程4：エチル4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエートの調製
【化１１】
2020519567.tif 000017
【００６３】
表題化合物を、上述の実施例1の工程4と同様の手順を使用することにより、前の工程の固体（6.00g、19.95mmol）から調製し、白色固体を得た（6.87g、74.4％）。
【００６４】
工程5及び6：N-(ベンジルオキシ)-4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミドの調製
【化１２】
2020519567.tif 000018
【００６５】
表題化合物を、上述の実施例1の工程5及び工程6と同様の手順を使用することにより、前工程の固体（8.00g、17.28mmol）から調製し、白色固体を得た（9.01g、96.6％）。
【００６６】
工程7及び8：4-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物3）の調製
DMF（60mL）中のZn(CN)2（1.32g、11.02mmol）、Pd2(dba)3（0.26g、0.27mmol）、及びXPhos（0.16g、0.33mmol）と混合した工程6の固体（3.00g、5.55mmol）に、マイクロ波200Wを照射して20分間還流させた。得られた溶液を氷水（200mL）に注ぎ、ろ過して淡緑色の固体を得た。ジクロロメタン（50mL）に懸濁した固体を水（3x50mL）で洗浄し、有機層をろ過し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて淡灰色固体を得た。氷浴下、ジクロロメタン（50mL）中のペンタメチルベンゼン（5.00g、33.39mmol）と混合した固体に、BBr3（THF中1M）（28mL）を20分間滴下し、氷浴下で40分間撹拌し続けた。得られた溶液を、氷浴下で10mLのMeOH/DCM（3：7）で急冷し、室温まで温めた。溶液を蒸発乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（1.24g、50.7％）。
Rf = 0.31 (MeOH/CH2Cl2 = 2:98); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.65- 7.70 (m, 3H), 7.21- 7.30 (m, 7H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.1, 150.3, 139.8, 138.9, 138.3, 131.9, 129.2, 128.7, 128.4, 127.2, 126.48, 126.42, 125.8, 118.8, 118.5, 117.7, 116.9, 46.1, 42.8, 32.9; ESIMS(-), m/z 438.9 [M - 1]-.
【００６７】
＜実施例3＞2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2,2-ジフルオロ-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物20）の調製
工程1：1-(4-ヨードベンジル)-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化１３】
2020519567.tif 000019
【００６８】
NaH（0.63g、15.75mmol）をDMF（45mL）中の3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（3.5g、13.14mmol）に少しずつ加え、溶液を氷浴下で0.5時間撹拌した。次に、4-ヨードベンジルブロミド（4.22g、13.79mmol）を上記溶液に加え、氷浴で室温まで4時間撹拌した。得られた溶液を水に注ぎ、濾過して、表題化合物を白色固体として得た（5.40g、85％）。
【００６９】
工程2：エチル2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2,2-ジフルオロアセテートの調製
【化１４】
2020519567.tif 000020
【００７０】
Cu（0.1g、1.57mmol）をDMSO（3.00mL）中の1-(4-ヨードベンジル)-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（0.3g、0.62mmol）及びBrCF2CO2Et（0.08mL、0.61mmol）の溶液に添加し、60℃で15時間撹拌した。得られた溶液を氷水に注ぎ、ろ過して青色固体を得た。青色の固体を、EtOAc/ヘキサン（1：4）で溶出するカラムにより精製し、白色固体として表題化合物を得た（60mg、20％）。
【００７１】
工程3：2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-2,2-ジフルオロ-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物20）の調製
MeOH（14mL）に懸濁したNH2OH・HCl（3.0g、41.9mmol）に、MeOH（30mL）に溶解したKOH（2.3g、41.0mmol）の溶液を加え、混合溶液をろ過し、氷浴下でエチル2,2-ジフルオロ-2-(4-((3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アセテート（1.0g、2.1mmol）の溶液に20分間滴下した。反応混合物を氷浴から室温まで11時間撹拌した。得られた溶液を氷水（150 mL）に注ぎ、ろ過して白色固体を得た。固体を、MeOH/DCM=4/96で溶出するカラムで精製し、白色固体として表題化合物を得た（0.5g、51％）。
【００７２】
＜実施例4＞(E)-3-(4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物45）の調製
工程1：(E)-3-(4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリル酸の調製
【化１５】
2020519567.tif 000021
【００７３】
1-(4-ブロモベンジル)-7-フルオロ-3-フェネチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（3.00g、6.62mmol）を、アルゴン下、DMF（20mL）中でHerrmannのパラダサイクル（0.12g、0.02eq）、[(t-Bu)3PH]BF4（0.08g、0.04eq）、Cy2NMe 97％（1.61mL、1.1eq）、アクリル酸（0.45mL、1eq）と混合し、μW 100 Wを照射して10分間還流した。得られた溶液をセライトで濾過した後、過剰の水（100mL）に注いだ。混合溶液をNaHCO3(aq)でpH=3〜4に中和した。沈殿物を濾過して、カルボン酸固体を得た。粗固体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７４】
工程2：(E)-N-(ベンジルオキシ)-3-(4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミドの調製
【化１６】
2020519567.tif 000022
【００７５】
粗カルボン酸（2.00g、4.50mmol）を、DMF（15mL）中のEDCI（1.29g、1.5eq）及びHOBt（0.62g、1eq）と混合し、室温で30分間撹拌した。次に、NH2OTHP（1eq）を添加し、室温で5-8時間攪拌し続けた。得られた溶液を蒸発させ、DCM/H2Oで抽出した。DCM層の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：直径3.53.5x9.5cm、EtOAc/ヘキサン=1/1で溶出）により精製し、白色固体1.24gを得た。
【００７６】
工程3：(E)-3-(4-((7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物45）の調製
固体（工程2から）（0.50g、0.92mmol）及びTFA（4.23mL、60eq）をMeOH（25mL）に溶解し、50℃で5〜8時間撹拌した。反応後、沈殿物をNaHCO3(aq)でpH=5〜6に中和し、ろ過し、MeOHと水で洗浄して目的化合物を得た。固体をDCM及びMeOHから再結晶化して、化合物45をオレンジ色の固体0.36g、43％として得た（3工程）。
Rf = 0.18 (MeOH/DCM = 5/95); mp 179-182 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30-7.09 (m, 9H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 164.8, 162.7, 160.1, 150.7, 141.7, 141.6, 138.4, 137.8, 137.2, 134.0, 131.3, 131.2, 128.7, 128.4, 128.3, 127.8, 127.1, 126.4, 119.1, 112.0, 110.9, 110.7, 102.1, 101.9, 46.2, 42.5, 33.1.
【００７７】
＜実施例5＞4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物55）の調製
工程1：3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオンの調製
【化１７】
2020519567.tif 000023
【００７８】
0℃のニートメチル2-アミノベンゾエート（91.5mL、700mmol、1.0eq）に2-フルオロフェニルイソシアネート（88.2mL、1.1eq）を加え、0℃で5分間撹拌した。MeOH（280mL、2.5M）及びTEA（295.7mL、3.0eq）を加え、65℃で45分間撹拌した。スラリー粗製物を0℃に冷却し、濾過した。固体をEtOAc/ヘキサン=1/1（500mL）及びペンタン300mLで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色微細固体生成物161.2g、90％を得た。
【００７９】
工程2：エチル4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエートの調製
【化１８】
2020519567.tif 000024
【００８０】
アセトン（1240mL、0.5M）中のエチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート（165.1g、1.1eq）の溶液に、3-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（158.9g、620mmol、1.0eq）、及びK2CO3（258.4g、3.0eq）を加え、60℃で1.5時間撹拌した。粗混合物を真空濃縮し、DCM/H2O=1.5L/1.5Lで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、沈殿物がほとんど観察されなくなるまで真空下で蒸発させた。Et2O（500mL）及びペンタン（250mL）を加えてろ過した。固体をペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色微細固体生成物232.4g、93％を得た。
【００８１】
工程3：4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物55）の調製
NH2OH（MeOH中に2M）（750mL、10.0eq）中におよそ混合したKOH（19.8g、2.0eq）のスラリー溶液に、エチル4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート（60.7g、150mmol、1.0eq）を加え、30℃で2.5時間攪拌した。H2O（1.5L）を加え、EtOAc（1.5L*4）で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、EtOAc/ヘキサン=500mL/1000mLで再沈殿させた。スラリー溶液を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体生成物25.3g、42％を得た。
Rf = 0.39 (MeOH/DCM = 10/90). mp 188.1-189.0 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 25 oC) δ 11.20 (bs, 1 H), 9.06 (bs, 1 H), 8.11 (pseudo dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz), 7.69-7.78 (m, 3 H), 7.58-7.66 (m, 1 H), 7.50-7.58 (m, 1 H), 7.28-7.48 (m, 6 H), 5.45 (pseudo dd, 2H, J = 38.6 Hz, J = 17.1 Hz). ESIMS(+), m/z 406 [M + H]+. HPLC 98.3%.
【００８２】
以下の化合物を、上述の実施例に示された手順に従って調製した。
【００８３】
＜実施例6＞N-ヒドロキシ-4-((7-メトキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物2）の調製
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 198- 200 °C (dec); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26- 7.30 (m, 4H), 7.21- 7.23 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 163.9, 160.3, 150.9, 141.1, 139.5, 138.5, 131.8, 130.1, 128.7, 128.3, 127.2, 126.4, 126.2, 109.8, 108.4, 99.5, 55.7, 45.9, 42.2, 33.1; ESIMS(-), m/z 444.0 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C25H23N3O5): C, 67.41, H, 5.20, N, 9.43. Found: C, 67.17, H, 5.30, N, 9.24.
【００８４】
＜実施例7＞N-ヒドロキシ-4-((7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物4）の調製
工程1：エチル4-((3,4-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエートの調製
【化１９】
2020519567.tif 000025
【００８５】
Ar下でDMF（35mL）とH2O（3.5mL）の混合物中のパラダサイクル（0.142g、0.02eq）、XPhos（0.294g、0.08eq）、及びCs2CO3（7.39g、3eq）と混合した4-((7-クロロ-3,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート（3.5g、7.56mmol）にμW（200W）を照射し、2x30分間還流した。得られた混合物を蒸発乾燥し、EtOAc（50mL）に懸濁して、H2O（3x50mL）で洗浄した。MgSO4で乾燥したEtOAc溶液をろ過した。濾液を約15mLまで濃縮して、白色の固体を形成させた。懸濁液をろ過して、ベージュ色の固体を得た。沈殿及び濾過を3回繰り返して、10を白色固体として得た（3.04g、90.5％）。
Rf = 0.27 (EtOAc/Hexanes = 1/1); mp 203- 205 °C (dec); 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (br s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 3H), 7.27- 7.33(m, 4H), 7.19- 7.23 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 165.3, 163.5, 160.4, 150.9, 141.8, 141.3, 138.5, 130.2, 129.4, 128.8, 128.6, 128.3, 126.5, 126.2, 111.7, 107.0, 100.2, 60.6, 46.2, 42.1, 33.2, 14.1; ESIMS(-), m/z 443.1 [M - 1]-; Anal. Calcd for (C26H24N2O5．0.2 H2O): C, 69.69, H, 5.49, N, 6.25. Found: C, 69.60, H, 5.70, N, 6.27.
【００８６】
工程2〜4：4-((3,4-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物4）の調製
エチル4-((3,4-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-フェネチルキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエートから開始し、実施例1の工程5、6、及び7と同様の手順に従って、化合物4を白色固体として得た。
Yield 59.6%; Rf = 0.18 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 205- 207 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69- 7.71 (m, 2H), 7.21- 7.30 (m, 7H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 163.8, 160.5, 151.1, 141.5, 139.5, 138.7, 131.9, 130.0, 128.7, 128.4, 127.2, 126.36, 126.32, 112.6, 105.7, 100.5, 46.1, 42.1, 33.4; ESIMS(-), m/z 429.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H21N3O5．H2O): C, 64.13, H, 5.16, N, 9.35. Found: C, 64.24, H, 4.88, N, 9.11.
【００８７】
＜実施例8＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物5）の調製
実施例1の同様の手順に従って、化合物5を茶色の固体として得た。
Rf = 0.20 (MeOH/CH2Cl2 = 2/98); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68- 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.20- 7.30 (m, 9H), 5.37 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 150.6, 139.5, 139.4, 138.5, 135.2, 131.8, 128.7, 128.4, 128.0, 127.2, 126.4, 126.3, 122.9, 115.1, 114.8, 46.0, 42.4, 33.1; ESIMS(-), m/z 413.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H21N3O4): C, 69.39; H, 5.10; N, 10.11. Found: C, 69.31; H, 5.14; N, 10.11.
【００８８】
＜実施例9＞3-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物6）の調製
実施例1と同様の手順に従って、化合物6を得た。
Rf = 0.19 (MeOH/CH2Cl2 = 2/98); mp 188- 190 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64- 7.70 (m, 3H), 7.20- 7.42 (m, 9H), 5.39 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 150.6, 139.5, 138.5, 136.6, 135.2, 133.2, 129.1, 128.8, 128.6, 128.4, 128.0, 126.3, 125.8, 125.0, 122.9, 115.1, 114.8, 46.2, 42.5, 33.2; ESIMS(-), m/z 413.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H21N3O4．0.6 H2O): C, 67.63; H, 5.25; N, 9.86. Found: C, 67.56; H, 4.86; N, 9.61.
【００８９】
＜実施例10＞3-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物7）の調製
実施例2と同様の手順に従って、化合物7を得た。
Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 166- 168 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64- 7.68 (m, 3H), 7.35- 7.43 (m, 2H), 7.22- 7.30 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.1, 150.3, 139.9, 138.3, 136.0, 133.1, 129.1, 128.7, 128.6, 128.4, 126.3, 125.88, 125.85, 124.9, 118.8, 118.4, 117.7, 116.9, 114.5, 46.2, 42.8, 33.0; ESIMS(-), m/z 438.9 [M-1]-. Anal. Calcd for (C25H20N4O4．0.4 H2O): C, 67.08; H, 4.68; N, 12.52. Found: C, 67.13; H, 4.59; N, 12.19.
【００９０】
＜実施例11＞4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物8）の調製
【化２０】
2020519567.tif 000026
【００９１】
実施例2と同様の手順に従って。化合物8を得た。
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 185- 187 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69- 7.71 (m, 2H), 7.21- 7.31 (m, 9H), 5.39 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 160.2, 150.5, 140.5, 139.8, 138.9, 138.4, 132.0, 129.9, 128.7, 128.4, 127.2 ,126.35, 126.33, 123.1, 114.5, 114.0, 46.0, 42.5, 33.0; ESIMS(-), m/z 447.9 [M - 1]-. Anal. Calcd for (C24H20ClN3O4): C, 64.07; H, 4.48; N, 9.34. Found: C, 64.12; H, 4.52; N, 9.31.
【００９２】
＜実施例12＞4-((6-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物9）の調製
実施例2の同様の手順に従って、化合物9を白色固体として得た。
Rf = 0.27 (MeOH/CH2Cl2 = 1/19); mp 190- 192 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66- 7.70 (m, 3H), 7.21- 7.30 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 159.9, 150.3, 139.1, 138.39, 138.38, 134.8, 131.8, 128.7, 128.4, 127.23, 127.21, 126.8, 117.1, 116.6, 46.2, 42.6, 32.9, 126.3 (2C); ESIMS(-), m/z 447.9 [M - 1]-; Anal. Calcd for (C24H20ClN3O4): C, 64.07; H, 4.48; N, 9.34. Found: C, 63.75; H, 4.40; N, 9.18.
【００９３】
＜実施例13＞4-((7-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物10）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 160.6, 150.8, 140.5, 139.6, 139.0, 131.9, 129.8, 127.2, 126.3, 123.0, 114.4, 114.1, 46.1, 28.3; ESIMS(-), m/z = 358 [M - H]-. Anal. Calcd for (C17H14ClN3O4．0.2 H2O): C, 56.19; H, 3.99; N, 11.56. Found: C, 56.18; H, 3.87; N, 11.37.
【００９４】
＜実施例14＞4-((3-ベンジル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物11）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.22-7.37 (m, 9H), 5.42 (s, 2H), 5.20 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 161.1, 150.8, 139.5, 139.4, 137.1, 135.3, 131.8, 128.3, 128.1, 127.4, 127.2, 127.1, 126.3, 123.0, 115.0, 114.9, 46.2, 44.4; ESIMS(-), m/z = 400 [M - H]-. Anal. Calcd for (C23H19N3O4．0.8 H2O): C, 66.43; H, 4.99; N, 10.11. Found: C, 66.50; H, 4.66; N, 9.93.
【００９５】
＜実施例15＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物12）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.35 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 160.5, 154.2, 150.6, 150.2, 139.2, 138.4, 137.4, 133.0, 128.7, 128.4, 126.7, 126.6, 126.4, 119.4, 110.5, 48.6, 44.7, 42.5, 33.0; ESIMS(-), m/z = 415 [M - H]-. Anal. Calcd for (C23H20N4O4．1.2 H2O): C, 63.06; H, 5.15; N, 12.79. Found: C, 62.97; H, 4.90; N, 12.47.
【００９６】
＜実施例16＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物13）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 7H),  5.47 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.2, 150.5, 139.9, 139.1, 138.4, 134.5, 134.1, 131.8, 129.6, 128.7, 128.4, 127.2, 126.45, 126.40, 124.6, 121.9, 119.14, 119.10, 118.3, 111.9, 111.8, 46.1, 42.7, 32.9; ESIMS(-), m/z = 482 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H20F3N3O4): C, 62.11; H, 4.17; N, 8.69. Found: C, 62.13; H, 4.13; N, 8.64.
【００９７】
＜実施例17＞4-((3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物14）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 9.2, 8.4 Hz, 2H),  5.37 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 162.1, 160.9, 159.7, 150.6, 139.4, 135.2, 134.7, 134.6, 131.8, 130.6, 130.5, 128.0, 127.2, 126.4, 126.2, 122.9, 115.19, 115.10, 114.9, 114.8, 46.0, 42.4, 32.2; ESIMS(-), m/z = 432 [M - H]-. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4): C, 66.51; H, 4.65; N, 9.69. Found: C, 66.20; H, 4.46; N, 9.48.
【００９８】
＜実施例18＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物15）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (br s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 11.16 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 161.0, 157.5, 150.7, 139.6, 139.5, 135.2, 131.8, 130.3, 128.1, 127.9, 127.3, 126.6, 126.5, 123.0, 120.3, 115.2, 114.7, 110.7, 55.2, 46.1, 41.3, 27.9; ESIMS(-), m/z = 444 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H23N3O5．0.5 H2O): C, 66.07; H, 5.32; N, 9.25. Found: C, 66.12; H, 5.33; N, 9.17.
【００９９】
＜実施例19＞2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物16）の調製
実施例3と同様の手順に従って、化合物16を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.4, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.30 (m, 11H), 5.31 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 10.60 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.8, 160.9, 150.6, 139.5, 138.5, 135.2, 135.0, 134.3, 129.2, 128.7, 128.3, 127.9, 126.34, 126.32, 122.8, 115.0, 114.9, 45.9, 42.4, 38.9, 33.1; ESIMS(-), m/z = 428 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H23N3O4): C, 69.92; H, 5.40; N, 9.78. Found: C, 70.03; H, 5.52; N, 9.44.
【０１００】
＜実施例20＞4-((6-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物17）の調製
実施例1と同様の手順に従って、化合物17を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.68-7.77 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 8H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.19, 160.16, 158.7, 156.3, 150.3, 139.3, 138.4, 136.2, 131.8, 128.7, 128.4, 127.2, 126.4, 126.3, 122.9, 122.7, 117.4, 117.3, 116.5, 116.4, 113.2, 113.0, 46.3, 42.7, 33.0; ESIMS(-), m/z = 432 [M - H]-. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4．0.1 H2O): C, 66.23; H, 4.68; N, 9.65. Found: C, 66.07; H, 4.77; N, 9.32.
【０１０１】
＜実施例21＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物18）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 161.0, 155.6, 150.7, 139.6, 139.5, 135.2, 131.7, 130.3, 128.1, 127.4, 127.3, 126.5, 124.9, 122.9, 118.9, 115.2, 114.9, 114.8, 46.1, 41.3, 27.8; ESIMS(+), m/z = 454 [M + H]+.
【０１０２】
＜実施例22＞2-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-3-フルオロフェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物19）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 8H), 6.97 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.4, 160.8, 160.7, 158.2, 150.4, 139.4, 138.4, 137.78, 137.70, 135.3, 128.6, 128.4, 128.0, 127.58, 127.54, 126.3, 125.8, 125.3, 123.0, 121.0, 120.9, 115.9, 115.7, 115.0, 114.4, 42.4, 40.7, 40.6, 38.6, 33.1; ESIMS(-), m/z = 446 [M - H]-. Anal. Calcd for (C25H22FN3O4): C, 67.11; H, 4.96; N, 9.39. Found: C, 67.26; H, 4.99; N, 9.22.
【０１０３】
＜実施例23＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物21）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.31 (m, 9H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 157.5, 152.3, 150.5, 138.4, 137.9, 132.3, 128.7, 128.4, 127.2, 127.1, 126.3, 123.1, 118.2, 115.2, 50.5, 42.2, 33.1; ESIMS(-), m/z = 420 [M - H]-.Anal. Calcd for (C22H19N3O4S．0.5 H2O): C, 61.38; H, 4.68; N, 9.76. Found: C, 61.44; H, 4.60; N, 9.63.
【０１０４】
＜実施例24＞N-ヒドロキシ-4-((7-メチル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物22）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 7H), 7.07-7.09 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.7, 150.6, 146.0, 139.59, 139.55, 138.4, 131.7, 128.7, 128.3, 127.9, 127.2, 126.36, 126.30, 124.1, 114.6, 112.7, 45.9, 42.3, 33.1, 21.6; ESIMS(+), m/z = 430 [M + H]+.Anal. Calcd for (C25H23N3O4 ): C, 69.92; H, 5.40; N, 9.78. Found: C, 69.70; H, 5.23; N, 9.74.
【０１０５】
＜実施例25＞2-(4-((7-シアノ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド（化合物23）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.30 (m, 9H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 160.0, 150.2, 139.8, 138.3, 135.2, 133.7, 129.2, 129.1, 128.7, 128.4, 126.4, 126.3, 125.7, 118.9, 118.4, 117.7, 116.8, 46.0, 42.7, 38.9, 32.9; ESIMS(+), m/z = 477.1 [M + Na]+. Anal. Calcd for (C26H22N4O4 ): C, 68.71; H, 4.88; N, 12.33. Found: C, 68.55 ; H, 4.86; N, 12.14.
【０１０６】
＜実施例26＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物24）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 5H), 6.89-6.95 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 150.6, 140.3, 139.4, 135.2, 131.8, 128.0, 127.2, 127.2, 127.0, 126.4, 125.6, 124.4, 123.0, 115.1, 114.8, 46.0, 42.5, 27.1; ESIMS(+), m/z = 422 [M + H]+.
【０１０７】
＜実施例27＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド（化合物25）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.8, 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 5.30 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 159.2, 150.2, 139.3, 137.8, 137.5, 135.2, 128.6, 128.4, 128.0, 126.9, 126.8, 126.3, 122.9, 115.0, 114.7, 42.5, 42.3, 33.2; ESIMS(+), m/z = 444.1 [M + Na]+. Anal. Calcd for (C22H19N3O4S): C, 62.69; H, 4.54; N, 9.97. Found: C, 62.93; H, 4.60; N, 9.97.
【０１０８】
＜実施例28＞4-((3-(3-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物26）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.01-7.07 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.93, 163.39, 160.97, 160.94, 150.6, 141.5, 141.4, 139.49, 139.46, 135.2, 131.8, 130.28, 130.20, 128.0, 127.2, 126.4, 124.92, 124.90, 123.0, 115.5, 115.3, 115.1, 114.8, 113.2, 113.0, 46.0, 42.1, 32.7; ESIMS(+), m/z = 434.1 [M + H]+. Anal. Calcd for (C24H20FN3O4): C, 66.51; H, 4.65; N, 9.69. Found: C, 66.85; H, 4.69; N, 9.76.
【０１０９】
＜実施例29＞4-((7-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物27）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 7H), 6.86-6.91 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89-1.93 (m, 1H), 0.97-1.00 (m, 2H), 0.64-0.66 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 160.6, 152.6, 150.7, 139.7, 139.4, 138.5, 131.7, 128.7, 128.3, 128.0, 127.2, 126.4, 126.3, 119.8, 112.5, 111.2, 45.8, 42.3, 33.1, 15.7, 10.8; ESIMS(+), m/z = 456.1 [M + H]+. Anal. Calcd for (C27H25N3O4．0.5 H2O): C, 69.81; H, 5.64; N, 9.05. Found: C, 69.80; H, 5.71; N, 8.96.
【０１１０】
＜実施例30＞4-((3-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物28）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.02-7.35 (m, 7H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.9, 153.0, 150.6, 139.4, 135.2, 131.8, 131.7, 128.5, 128.0, 127.2, 126.6, 126.3, 123.0, 120.7, 115.1, 114.8, 112.7, 55.9, 46.0, 42.4, 31.9; ESIMS(+), m/z = 502.1 [M + Na]+.
【０１１１】
＜実施例31＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(メチルアミノ)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物29）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.46 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.4, 161.4, 151.1, 148.9, 140.04, 140.00, 135.7, 132.3, 129.6, 128.5, 127.7, 126.9, 125.5, 123.4, 115.7, 115.3, 112.2, 46.5, 43.4, 32.8, 30.3; ESIMS(-), m/z = 443.1 [M - H]-.
【０１１２】
＜実施例32＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-モルホリノフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物30）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (br s, 2H), 3.03 (br s, 4H), 3.71 (br s, 4H), 4.17 (br s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 3H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 32.2, 42.7, 46.0, 48.6, 66.0, 114.8, 115.1, 115.6, 122.9, 126.4, 127.3, 128.0, 128.4, 128.9, 129.2, 131.8, 135.2, 139.4, 149.6, 150.6, 160.9, 163.9; ESIMS(-), m/z = 499 [M - H]-.
【０１１３】
＜実施例33＞4-((3-(ベンジルオキシ)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物31）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 3H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 77.4, 115.1, 115.6, 123.2, 126.4, 127.2, 127.9, 128.3, 128.9, 129.6, 131.8, 134.3, 135.3, 138.9, 139.2, 149.1, 158.2, 163.9; ESIMS(+), m/z = 418 [M + H]+.
【０１１４】
＜実施例34＞5-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキサミド（化合物32）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.45 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.8, 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.19 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 77.4, 115.1, 115.6, 123.2, 126.4, 127.2, 127.9, 128.3, 128.9, 129.6, 131.8, 134.3, 135.3, 138.9, 139.2, 149.1, 158.2, 163.9; ESIMS(-), m/z = 420 [M - H]-.Anal. Calcd for (C22H19N3O4S): C, 62.69; H, 4.54; N, 9.97. Found: C, 62.86; H, 4.89; N, 9.61.
【０１１５】
＜実施例35＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物33）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 3H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.99 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 32.2, 40.1, 46.0, 54.9, 113.8, 114.8, 115.1, 122.9, 126.3, 127.2, 128.0, 129.6, 130.3, 131.8, 135.1, 139.4, 150.6, 157.8, 160.8;
【０１１６】
＜実施例36＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物34）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 32.3, 42.8, 46.0, 114.8, 115.1, 115.2, 123.0, 126.4, 127.2, 128.0, 128.5, 129.6, 131.8, 135.2, 139.4, 139.5, 150.6, 155.8, 160.9, 164.0; ESIMS(-), m/z = 430 [M - H]-
【０１１７】
＜実施例37＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物35）の調製
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.45 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.8, 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.19 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.7, 115.5, 116.4, 123.4, 127.0, 127.7, 128.7, 129.3, 129.4, 129.5, 132.3, 135.9, 136.8, 140.0, 140.4, 151.4, 161.9, 164.4; ESIMS(-), m/z = 386 [M - H]-.
【０１１８】
＜実施例38＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物36）の調製
白色固体; Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); mp 258-269 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 3H), 9.03 (s, 1H), 11.19 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 55.3, 114.0, 115.0, 115.9, 122.9, 126.6, 127.2, 128.2, 128.8, 130.0, 131.8, 135.3, 139.5, 139.9, 151.2, 158.9, 161.6, 164.0; ESIMS(+), m/z 418.1 [M + 1]+; Anal. Calcd for (C23H19N3O5): C, 66.18; H, 4.59; N, 10.07. Found: C, 66.03; H, 4.35; N, 9.75
【０１１９】
＜実施例39＞4-((3-(4-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物37）の調製
白色固体; Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2 = 1：9); mp 258-260 oC (dec); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.41 (s, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 3H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 115.0, 115.9, 123.0, 126.6, 127.2, 128.2, 128.9, 131.0, 131.8, 132.8, 135.2, 135.5, 139.4, 139.9, 150.8, 161.3, 163.9; ESIMS(-), m/z 419.9 [M-H]-; Anal. Calcd for (C22H16ClN3O4): C, 62.64; H, 3.82; N, 9.96. Found: C, 62.30; H, 3.63; N, 9.83.
【０１２０】
＜実施例40＞4-((3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物38）の調製
白色固体; Rf = 0.44 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); mp 257 oC (dec); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.42 (s, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.67-7.74 (m, 3H), 8.09 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 11.22 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.3, 115.0, 115.6, 115.8, 115.9, 123.0, 126.6, 127.2, 128.2, 131.1, 131.2, 131.8, 132.5 (2C), 135.4, 139.5, 139.9, 151.0, 160.4, 161.5, 162.9, 164.0; ESIMS(+), m/z 406.1 [M + 1]+; Anal. Calcd for (C22H16FN3O4): C, 65.18; H, 3.98; N, 10.37. Found: C, 65.19; H, 3.95; N, 10.21.
【０１２１】
＜実施例41＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物39）の調製
白色固体; Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); mp 238-239 oC (dec); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 160.9, 154.7, 150.5, 139.8, 139.5, 135.6, 131.9, 130.2, 130.0, 128.3, 127.4, 126.5, 124.6, 123.2, 120.5, 115.5, 115.1, 112.1, 55.8, 46.0; ESIMS(+), m/z 418.1 [M + 1]+; Anal. Calcd for (C22H16FN3O4) C, 66.18; H, 4.59; N, 10.07. Found: C, 66.55; H, 4.31; N, 10.35.
【０１２２】
＜実施例42＞(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物40）の調製
白色固体; Rf = 0.21 (EtOAc/Hexanes = 3/1); mp 203-206 oC; IR(ATR): 3347, 2950, 2838, 1640 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 10H), 6.42 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.9, 150.6, 139.5, 138.5, 137.9, 137.7, 135.2, 133.9, 128.7, 128.4, 128.0, 127.8, 127.0, 126.3, 123.0, 119.0, 115.1, 114.9, 46.1, 42.5, 33.1; ESIMS(-), m/z 440 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H23N3O4): C, 70.73; H, 5.25; N, 9.52. Found: C, 70.46; H, 5.41; N, 9.39.
【０１２３】
＜実施例43＞(E)-3-(4-((3-(4-クロロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物41）の調製
白色固体; Rf = 0.22 (MeOH/DCM = 5/95); mp 193-196 oC; IR(ATR): 3358, 3268, 2949, 2839, 1630 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.18 (m, 9H), 6.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.9, 150.7, 139.5, 137.9, 137.7, 137.6, 135.3, 133.9, 131.0, 130.7, 128.4, 128.0, 127.8, 127.0, 123.0, 119.0, 115.1, 114.9, 46.1, 42.3, 32.4; ESIMS(+), m/z 476 [M + H]+; Anal. Calcd for (C26H22ClN3O4): C, 65.62; H, 4.66; N, 8.83. Found: C, 65.11; H, 4.52; N, 8.70.
【０１２４】
＜実施例44＞(E)-3-(4-((3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物42）の調製
白色固体; Rf  = 0.24 (MeOH/DCM = 5/95); mp 198-200 oC; IR(ATR): 3358, 3278, 2945, 2836, 1643 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 6H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 162.2, 160.9, 159.8, 150.6, 139.5, 137.9, 137.7, 135.3, 134.7, 134.7, 133.9, 130.6, 130.6, 128.0, 127.8, 127.0, 123.0, 119.0, 115.2, 115.1, 115.0, 114.9, 46.1, 42.4, 32.3; ESIMS(-), m/z 458 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22FN3O4) C, 67.97; H, 4.83; N, 9.15. Found: C, 67.90; H, 4.80; N, 8.95.
【０１２５】
＜実施例45＞(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物43）の調製
白色固体; Rf = 0.28 (MeOH/DCM = 5/95); mp 164-167 oC; IR(ATR): 3250, 2919, 2849, 1698, 1649, 1608 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52-7.11 (m, 9H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.8, 161.0, 157.9, 150.7, 139.5, 138.0, 137.8, 135.3, 133.9, 130.4, 129.8, 128.1, 127.9, 127.1, 123.1, 119.0, 115.1, 114.9, 113.9, 55.0, 46.1, 42.7, 32.3; ESIMS(+), m/z 472 [M + H]+, 494 [M + Na]+; Anal. Calcd for (C27H25N3O5．0.5 H2O): C, 67.49; H, 5.45; N, 8.74. Found: C, 67.31; H, 5.31; N, 8.66.
【０１２６】
＜実施例46＞(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物44）の調製
白色固体; Rf = 0.22 (10% MeOH in DCM); mp 211-214 oC; IR(ATR): 3353, 3227, 2919, 2850, 1707, 1675, 1636, 1607 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (br s, 2H), 8.06 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.9, 155.9, 150.7, 139.5, 137.9, 137.7, 135.2, 133.9, 129.7, 128.5, 128.0, 127.9, 127.1, 123.0, 119.0, 115.2, 114.9, 46.1, 42.8, 32.3; ESIMS(-), m/z 456 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H23N3O5): C, 68.26; H, 5.07; N, 9.19. Found: C, 68.39; H, 5.27; N, 8.88.
【０１２７】
＜実施例47＞(E)-3-(4-((3-(4-クロロフェネチル)-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物46）の調製
Rf = 0.14 (MeOH/DCM = 5/95); mp 192-194 oC; IR(ATR): 3288, 2921, 2850, 1702, 1666, 1646, 1623 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.54-7.31 (m, 5H), 7.25-7.07 (m, 6H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 167.4, 164.9, 162.7, 160.2, 150.7, 141.7, 141.6, 137.9, 137.5, 137.3, 134.0, 131.3, 131.2, 131.1, 130.7, 128.4, 127.9, 127.1, 119.1, 112.0, 112.0, 111.0, 110.8, 102.2, 101.9, 46.2, 42.3, 32.4; ESIMS(-), m/z 492 [M - H]; Anal. Calcd for (C26H21ClFN3O4．0.2 H2O): C, 62.77; H, 4.34; N, 8.45. Found: C, 62.56; H, 4.48; N, 8.19.
【０１２８】
＜実施例48＞(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物47）の調製
Rf = 0.13 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 201-204 oC; IR(ATR): 3275, 2918, 2849, 1701, 1646, 1622, 1595 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s,1H), 9.04 (br s, 1H), 8.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 8H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 168.6, 163.6, 163.4, 162.3, 160.2, 158.6, 150.7, 141.8, 141.5, 137.9, 137.3, 134.6, 134.6, 134.0, 131.3, 131.1, 130.7, 130.5, 127.1, 127.0, 119.1, 115.3, 114.9, 112.0, 112.0, 111.1, 110.6, 102.3, 101.8, 82.0, 46.2, 42.5, 32.2; ESIMS(-), m/z 476 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H21F2N3O4): C, 65.40; H, 4.43; N, 8.80. Found: C, 65.47; H, 4.63; N, 8.76.
【０１２９】
＜実施例49＞(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物48）の調製
白色固体; Rf = 0.32 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 196-198 oC; IR(ATR): 3367, 2949, 2836, 1705, 1671, 1660, 1645, 1621 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.12 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.08 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 168.7, 163.7, 162.8, 160.3, 158.0, 150.8, 141.9, 141.6, 138.0, 137.4, 134.1, 131.5, 131.2, 130.4, 129.9, 128.0, 127.2, 119.1, 114.0, 112.2, 112.1, 111.2, 110.7, 102.4, 101.9, 55.1, 46.3, 42.8, 32.3; ESIMS(-), m/z 488 [M - H]-; Anal. Calcd for (C27H24FN3O5): C, 66.25; H, 4.94; N, 8.58. Found: C, 66.05; H, 5.03; N, 8.31.
【０１３０】
＜実施例50＞(E)-3-(4-((7-フルオロ-3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物50）の調製
Rf = 0.24 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 188-190 oC; IR(ATR): 3246, 2922, 2850, 1701, 1647, 1620, 1598 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 164.8, 162.7, 160.1, 155.8, 150.7, 141.7, 141.5, 137.9, 137.3, 134.0, 131.2, 131.1, 129.6, 128.4, 127.8, 127.1, 119.1, 115.2, 112.02, 112.01, 110.9, 110.6, 102.1, 101.8, 46.2, 42.8, 32.2; ESIMS(-), m/z 474 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22FN3O5.0.6 H2O): C, 64.22; H, 4.81; N, 8.64. Found: C, 64.00; H, 5.01; N, 8.27.
【０１３１】
＜実施例51＞(E)-3-(4-((7-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物50）の調製
Rf = 0.24 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 207-210 oC; IR(ATR): 3355, 3281, 2920, 2850, 1702, 1647, 1605 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.22 (m, 10H), 6.43 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.3, 150.6, 140.6, 139.9, 138.4, 137.9, 137.3, 134.0, 130.0, 128.8, 128.5, 127.9, 127.0, 126.4, 123.2, 119.1, 114.6, 114.1, 46.1, 42.6, 33.0; ESIMS(-), m/z 474 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22ClN3O4.0.1 H2O): C, 65.37; H, 4.68; N, 8.80. Found: C, 65.18; H, 4.91; N, 8.50.
【０１３２】
＜実施例52＞(E)-3-(4-((7-クロロ-3-(4-ヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物51）の調製
Rf = 0.15 (EtOAc/Hexanes = 2/1); mp 199-202 oC; IR(ATR): 3330, 3194, 3028, 2852, 1708, 1655, 1636, 1603 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (J = 16.0 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 160.3, 155.9, 150.6, 140.6, 139.9, 137.9, 137.3, 134.0, 130.0, 129.7, 128.4, 127.9, 127.0, 123.2, 119.1, 115.2, 114.6, 114.1, 46.1, 42.9, 32.2; ESIMS(-), m/z 490 [M - H]-; Anal. Calcd for (C26H22ClN3O5): C, 63.48; H, 4.51; N, 8.54. Found: C, 63.43; H, 4.58; N, 8.22.
【０１３３】
＜実施例53＞(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物52）の調製
Rf = 0.20 (MeOH/DCM = 3/97); mp 229-231 oC; IR(ATR): 3256, 1698, 1657, 1641, 1606 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 12H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.8, 161.5, 151.0, 140.0, 138.0, 137.8, 136.3, 135.5, 133.9, 129.1, 128.9, 128.3, 127.9, 127.3, 123.0, 119.0, 115.9, 115.1, 46.3; ESIMS(-), m/z 412 [M - H]; Anal. Calcd for (C24H19N3O4): C, 69.72; H, 4.63; N, 10.16. Found: C, 69.97; H, 4.64; N, 10.06.
【０１３４】
＜実施例54＞(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-メトキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物53）の調製
白色固体; Rf = 0.21 (MeOH/DCM = 5/95); mp 181-184 oC; IR(ATR): 3264, 2923, 2848, 2360, 1706, 1658, 1607 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.23 (m, 9H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 161.6, 158.9, 151.2, 139.9, 137.9, 137.8, 135.4, 133.9, 130.0, 128.8, 128.2, 127.8, 127.2, 122.9, 119.0, 115.9, 115.0, 114.1, 55.3, 46.3; ESIMS(-), m/z 442 [M - H]-; Anal. Calcd for (C25H21N3O5．0.1 H2O): C, 67.71; H, 4.77; N, 9.48. Found: C, 67.05; H, 4.77; N, 9.32.
【０１３５】
＜実施例55＞(E)-N-ヒドロキシ-3-(4-((3-(4-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド（化合物54）の調製
Rf = 0.13 (MeOH/DCM = 5/95); mp 244-247 oC; IR(ATR): 3287, 2950, 2838, 1702, 1654, 1605 cm-1; 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.14 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 161.6, 157.1, 151.2, 139.9, 137.9, 137.8, 135.3, 133.9, 129.8, 128.2, 127.8, 127.3, 127.2, 122.9, 119.0, 115.8, 115.3, 115.0, 46.3; ESIMS(-), m/z 428 [M - H]-; Anal. Calcd for (C24H19N3O5．0.1 H2O): C, 66.85; H, 4.49; N, 9.74. Found: C, 66.47; H, 4.68; N, 9.36.
【０１３６】
＜実施例56＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ニトロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物56）の調製
Rf = 0.19 (MeOH/DCM = 5%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (br s, 1H, NH), 9.06 (br s, 1H, OH), 8.38-8.21 (m, 1H, Ar-H), 8.17-8.05 (m, 1H, Ar-H), 8.04-7.92 (m, 1H, Ar-H), 7.92-7.65 (m, 5H, Ar-H), 7.49-7.26 (m, 4H, Ar-H), 5.53 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz), 5.42 (d, 1H, CH, J = 17.1 Hz). ESIMS(+), m/z 433 [M + H]+. HPLC 95.9%
【０１３７】
＜実施例57＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルシクロプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物57）の調製
Rf = 0.19 (MeOH/DCM = 5%); mp 122.0-124.5 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H, NH), 9.03 (s, 1H, OH), 8.07 (dd, 1H, Ar-H, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 7.74-7.67 (m, 2H, Ar-H), 7.67-7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.45-7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.35-7.15 (m, 7H, Ar-H), 5.49-5.31 (m, 2H, CH2), 2.92-2.80 (m, 1H, CH), 2.41-2.29 (m, 1H, CH), 1.69-1.57 (m, 1H, CH), 1.51-1.40 (m, 1H, CH). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164.0, 162.1, 151.5, 140.8, 139.74, 139.66, 135.0, 131.8, 128.1, 128.0, 127.2, 126.7, 126.5, 126.0, 122.7, 115.9, 114.8, 46.1, 34.4, 25.6, 17.1. HPLC >99.5%.
【０１３８】
＜実施例58＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物58）の調製
Rf = 0.24 (MeOH/DCM = 10%); mp 189.2-192.8 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14-7.95 (m, 1H, Ar-H), 7.83-7.52 (m, 3H, Ar-H), 7.40-6.98 (m, 4H, Ar-H), 5.37 (s, 2H, CH2), 4.84 (s, 1H, OH), 4.23-3.94 (m, 2H, CH2), 3.75-3.49 (m, 2H, CH2). ESIMS(+), m/z 356 [M + H]+. HPLC 97.5%.
【０１３９】
＜実施例59＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物59）の調製
Rf = 0.06 (MeOH/DCM = 5%); mp 205.6-206.8 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H, NH), 9.05 (s, 1H, OH), 8.08 (pseudo d, 1H, Ar-H, J = 7.8 Hz), 7.69 (pseudo d, 2H, Ar-H, J = 8.1 Hz), 7.67-7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.41-7.15 (m, 9H, Ar-H), 5.57 (d, 1H, OH, J = 4.6 Hz), 5.49-5.29 (m, 2H, CH2), 5.12-4.97 (m, 1H, CH), 4.34 (dd, 1H, CH, J = 12.8 Hz, 8.7 Hz), 4.04 (dd, 1H, CH, J = 12.8 Hz, 5.0 Hz). ESIMS(+), m/z 432 [M + H]+. HPLC >99%
【０１４０】
＜実施例60＞4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物60）の調製
Rf = 0.36 (MeOH/DCM = 10%); mp 129.5-134.0 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H, NH), 9.06 (s, 1H, OH), 8.17 (dd, 1H, Ar-H, J = 8.7 Hz, 6.4 Hz), 7.73 (d, 2H, Ar-H, J = 8.3 Hz), 7.61 (td, 1H, Ar-H, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz), 7.58-7.49 (m, 1H, Ar-H), 7.47-7.40 (m, 3H, Ar-H), 7.39-7.32 (m, 1H, Ar-H), 7.27 (dd, 1H, Ar-H, J = 11.1 Hz, 2.1 Hz), 7.20 (td, 1H, Ar-H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 5.49 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz), 5.39 (d, 1H, CH, J = 17.1 Hz). ESIMS(+), m/z 424 [M + H]+. HPLC 98%
【０１４１】
＜実施例61＞4-((7-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物61）の調製
Rf = 0.43 (MeOH/DCM = 1/9); mp 186.4-189.3 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H, NH), 9.06 (s, 1H, OH), 8.11 (d, 1H, Ar-H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, Ar-H, J = 8.3 Hz), 7.61 (td, 1H, Ar-H, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz), 7.58-7.49 (m, 1H, Ar-H), 7.49-7.30 (m, 6H, Ar-H), 5.51 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz), 5.42 (d, 1H, CH, J = 17.2 Hz). ESIMS(+), m/z 438 [M - H]-. HPLC 99%
【０１４２】
＜実施例62＞4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物62）の調製
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35-7.21 (m, 6H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 508. HPLC 97%
【０１４３】
＜実施例63＞4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物63）の調製
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76-7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 484. HPLC 94%
【０１４４】
＜実施例64＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェニル-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物64）の調製
Rf = 0.49 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 8H), 5.51 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+; HPLC 95%
【０１４５】
＜実施例65＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物65）の調製
Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2= 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.98-7.65 (m, 5H), 7.55-7.28 (m, 4H), 5.52 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 17.1 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 442. HPLC 93%
【０１４６】
＜実施例66＞4-((3-(2-フルオロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物66）の調製
Rf = 0.77 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s,1H), 9.01 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.29-7.05 (m, 8H), 5.32 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 454. HPLC 95%
【０１４７】
＜実施例67＞4-((2,4-ジオキソ-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物67）の調製
Rf = 0.60 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.19 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 408. HPLC 98%
【０１４８】
＜実施例68＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物68）の調製
Rf = 0.69 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s,1H), 9.02 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.42-7.25 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.83 (q, J = 9.1 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 416. HPLC 98%
【０１４９】
＜実施例69＞4-((8-フルオロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物69）の調製
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.31-7.15 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 4.19 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J =7.6 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 434. HPLC 97%
【０１５０】
＜実施例70＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物70）の調製
Rf = 0.57 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 14.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 8H), 5.39 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 417. HPLC 97%.
【０１５１】
＜実施例71＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物71）の調製
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.36-7.15 (m, 5H), 5.36 (s, 2H), 4.26 (t, J =7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 417. HPLC 98%
【０１５２】
＜実施例72＞4-((3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物72）の調製
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2= 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s,1H), 9.09 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.03-7.92 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 5.53 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 474. HPLC 95%.
【０１５３】
＜実施例73＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(ピリジン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物73）の調製
Rf = 0.83 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.73.4-7.59 (m, 3H), 7.29-7.18 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.28 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J =7.2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 417. HPLC 95%
【０１５４】
＜実施例74＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物74）の調製
Rf = 0.51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.40-7.20 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H); ESIMS (+) m/z [M + Na]+ 392. HPLC 96%
【０１５５】
＜実施例75＞4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物75）の調製
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.77-7.52 (m, 7H), 7.43-7.23 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.27 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 492. HPLC 99%
【０１５６】
＜実施例76＞4-((3-(2-ブロモフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物76）の調製
Rf = 0.51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.72-7.51 (m, 4H), 7.33-7.11 (m, 7H), 5.32 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 495. HPLC 98%
【０１５７】
＜実施例77＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物77）の調製
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s,1H), 9.05 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 4H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.43 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 470. HPLC 100%
【０１５８】
＜実施例78＞4-((3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物78）の調製
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.6 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 5.59-5.34 (m, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 474. HPLC 98%
【０１５９】
＜実施例79＞(E)-3-(4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物79）の調製
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.36 (m, 8H), 7.32-7.10 (m, 4H), 6.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z [M - H]- 508.
【０１６０】
＜実施例80＞4-((3-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物80）の調製
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.55-7.25 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.08 (s, 12H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 472. HPLC 95%
【０１６１】
＜実施例81＞4-((3-(2-エチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物81）の調製
Rf = 0.51 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.63-7.17 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 2.47-7.34 (m, 2H), 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 416. HPLC 97%
【０１６２】
＜実施例82＞(E)-3-(4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド（化合物82）の調製
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.48-7.28 (m, 7H), 6.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.1 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 432. HPLC 98%
【０１６３】
＜実施例83＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物83）の調製
Rf = 0.69 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.68 (m, 5H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 5.46 (q, J = 17.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 470. HPLC 98%
【０１６４】
＜実施例84＞N-ヒドロキシ-4-((3-(3-メトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物84）の調製
Rf = 0.57 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 3H), 7.36-7.12 (m, 5H), 6.85-6.70 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 468. HPLC 99%
【０１６５】
＜実施例85＞4-((3-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)- N-ヒドロキシベンズアミド（化合物85）の調製
Rf = 0.67 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 4H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 460. HPLC 95%
【０１６６】
＜実施例86＞4-((3-(3,4-ジメトキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物86）の調製
Rf = 0.77 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 3H), 7.35-7.18 (m, 4H), 6.92-6.69 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 476. HPLC 98%.
【０１６７】
＜実施例87＞4-((6-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物87）の調製
Rf = 0.75 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.64-7.46 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 518. HPLC 97%
【０１６８】
＜実施例88＞4-((3-(4-ブロモフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物88）の調製
Rf = 0.81 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 3H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.36-7.09 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z [M + Na]+ 516. HPLC 95%
【０１６９】
＜実施例89＞4-((3-(2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物89）の調製
Rf = 0.93 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.06 (s,1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.47-7.16 (m, 7H), 5.47 (s, 2H), 2.05 (s, 6H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 416. HPLC 99%
【０１７０】
＜実施例90＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物90）の調製
Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.07 (s,1H), 8.09 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.56 (m, 5H), 7.56-7.42 (m, 4H), 7.35-7.19 (m, 2H), 5.42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z [M + H]+ 472. HPLC 98%
【０１７１】
＜実施例91＞4-((2,4-ジオキソ-3-(o-トリル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物91）の調製
Rf = 0.59 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.48-7.28 (m, 8H), 5.43 (s, 2H), 2.09 (s, 3H); ESIMS(+), m/z 402.2 [M + H]+. HPLC 96%.
【０１７２】
＜実施例92＞4-((3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物92）の調製
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.56 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.92-4.75 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 1H); ESIMS(+), m/z 394.1 [M + H]+. HPLC 98%.
【０１７３】
＜実施例93＞N-ヒドロキシ-4-((3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物93）の調製
Rf = 0.58 (MeOH/CH2Cl2 = 3/7); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.87-4.73 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 409.1 [M + H]+. HPLC 98%.
【０１７４】
＜実施例94＞4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物94）の調製
Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 5.42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 389.1 [M + H]+; HPLC 94%.
【０１７５】
＜実施例95＞4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物95）の調製
Rf = 0.58 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 5.42 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 455.9 [M + H]+; HPLC 95%.
【０１７６】
＜実施例96＞4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物96）の調製
Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.44 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 388.9 [M + H]+; HPLC >99%.
【０１７７】
＜実施例97＞4-((3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物97）の調製
Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 424.1 [M + Na]+. HPLC 93%.
【０１７８】
＜実施例98＞4-((2,4-ジオキソ-3-(ピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物98）の調製
Rf = 0.17 (MeOH/CH2Cl2 = 3/7); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.93-4.80 (m, 1H), 3.43 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.36 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H); ESIMS(+), m/z 395.2 [M + H]+. HPLC 94%
【０１７９】
＜実施例99＞N-アセトキシ-4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物99）の調製
Rf = 0.52 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.36-7.17 (m, 9H), 5.41 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 456.2 [M - H]-. HPLC 96%.
【０１８０】
＜実施例100＞4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物100）の調製
Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z 506.2 [M + Na]+. HPLC 98%.
【０１８１】
＜実施例101＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物101）の調製
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 5.25 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 508.1 [M + Na]+. HPLC 99%
【０１８２】
＜実施例102＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物102）の調製
Rf = 0.41 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.71-7.59 (m, 5H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 482.2 [M - H]-; HPLC 95 %.
【０１８３】
＜実施例103＞N-アセトキシ-4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物103）の調製
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 524.2 [M - H]-. HPLC 97%.
【０１８４】
＜実施例104＞3-(1-(4-(ヒドロキシカルバモイル)ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-1,1-ジメチルピペリジン-1-イウム（化合物104）の調製
Rf = 0.11 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.44-5.33 (m, 3H), 4.08 (t, 12.1, 1H). 3.61-3.55 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 7H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 423.3 [M+H]+. HPLC 94.1%.
【０１８５】
＜実施例105＞4-((3-(1-エチルピペリジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物105）の調製
Rf = 0.14 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.04-4.94 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 3H), 2.45-2.29 (m ,3H), 1.85 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS(+), m/z 423.2 [M + H]+. HPLC 99%.
【０１８６】
＜実施例106＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物106）の調製
Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 474.3 [M - H]-. HPLC 100%.
【０１８７】
＜実施例107＞1-((4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド)オキシ)-3-メチル-1 -オキソブタン-2-アミニウムクロリド（化合物107）の調製
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.78 (s, 3H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 3H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H); HPLC 100%
【０１８８】
＜実施例108＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド（化合物108）の調製
Rf = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.19 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 444.3 [M - H]-. HPLC 100 %
【０１８９】
＜実施例109＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド（化合物109）の調製
Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.28-7.17 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 496.1 [M - H]-. HPLC 98%
【０１９０】
＜実施例110＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物110）の調製
Rf = 0.48 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 8H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 432.1 [M - H]-. HPLC 99%.
【０１９１】
＜実施例111＞4-((3-(3,4-ジヒドロキシフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物111）の調製
Rf = 0.12 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.45 (dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H); ESIMS(-), m/z 446.1 [M - H]-. HPLC 99%.
【０１９２】
＜実施例112＞4-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（化合物112）の調製
Rf = 0.31 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.71-1.55 (m, 5H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 490.3 [M + H]+. HPLC 96%
【０１９３】
＜実施例113＞4-((3-(2-クロロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物113）の調製
Rf = 0.38 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.43-7.29 (m, 4H), 5.52-5.37 (m, 2H); ESIMS(+), m/z 422.1 [M + H]+. HPLC 95%.
【０１９４】
＜実施例114＞4-((3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物114）の調製
Rf = 0.54 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76-7.63 (m, 3H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.34-7.25 (m, 4H), 5.40 (s, 2H); ESIMS(+), m/z 406.1 [M + H]+. HPLC 94%.
【０１９５】
＜実施例115＞N-アセトキシ-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物115）の調製
Rf = 0.47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 1H),  7.38-7.31 (m, 3H), 5.57-5.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); ESIMS(-), m/z 446.0 [M - H]-. HPLC 97%.
【０１９６】
＜実施例116＞1-((4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド)オキシ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-アミニウムトリフルオロアセテート（化合物116）の調製
Rf = 0.26 (MeOH/DCM = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 8.59 (br s, 3H), 8.07 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 9H), 5.42 (s, 2H), 4.30 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.25-2.30 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１９７】
＜実施例117＞4-((3-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物117）の調製
Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H); ESIMS(+), m/z = 352 [M + H]+; HPLC 98%.
【０１９８】
＜実施例118＞4-((3-(シクロプロピルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物118）の調製
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.04 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 4H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22-1.17 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 4H); ESIMS(+), m/z = 366 [M + H]+; HPLC 98%.
【０１９９】
＜実施例119＞4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物119）の調製
Rf = 0.20 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (br s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 6.0 Hz, 5.6 Hz, 2H), 2.40 (br s, 4H), 1.49-1.44 (m, 4H), 1.35 (br d, J = 5.2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z = 543 [M + H]+; HPLC 96%.
【０２００】
＜実施例120＞N-ヒドロキシ-4-((6-(2-メトキシエトキシ)-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物120）の調製
Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31-7.13 (m, 9H), 5.35 (br s, 2H), 4.22 (dd, J = 8.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 4.12 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.64 (br d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz, 2H).
【０２０１】
＜実施例121＞6-((2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシニコチンアミド（化合物121）の調製
Rf = 0.37 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.3 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.47 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 7.6 Hz, 6.8 Hz, 2H).
【０２０２】
＜実施例122＞4-((3-(2-フルオロシクロペンチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物122）の調製
Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.16 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 5.56-5.32 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 5H); ESIMS(-), m/z = 396 [M - H]-.
【０２０３】
＜実施例123＞N-ヒドロキシ-4-((3-(2-モルホリノエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物123）の調製
Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 6.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 2.43 (br s, 4H); ESIMS(+), m/z = 425 [M + H]+.
【０２０４】
＜実施例124＞4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物124）の調製
Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 4H), 7.49-7.21 (m, 6H), 5.46 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z = 446 [M + Na]+.
【０２０５】
＜実施例125＞4-((2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物125）の調製
Rf = 0.28 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.18 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.69-7.28 (m, 9H), 5.39 (br s, 2H).
【０２０６】
＜実施例126＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物126）の調製
Rf = 0.35 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 5H), 7.37-7.27 (m, 4H), 5.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z = 456 [M + H]+; HPLC 94%.
【０２０７】
＜実施例127＞4-((3-(2-(tert-ブチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物127）の調製
Rf = 0.37 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.17 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 7H), 5.46 (d, J =16.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J =17.2  Hz, 1H), 1.18 (s, 9H); ESIMS(+), m/z = 444 [M + H]+; HPLC 98%.
【０２０８】
＜実施例128＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物128）の調製
Rf = 0.28 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.19 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.79-7.61 (m, 3H), 7.43-7.27 (m, 8H), 5.40 (br s, 2H), 3.59 (br s, 8H), 2.42 (br s, 2H); ESIMS(+), m/z = 487 [M + H]+; HPLC 97%.
【０２０９】
＜実施例129＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物129）の調製
Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.15 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 5H), 5.38 (br s, 2H), 4.38-4.31 (m, 4H); ESIMS(+), m/z = 500 [M + H]+; HPLC 99%.
【０２１０】
＜実施例130＞4-((2,4-ジオキソ-3-(2-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物130）の調製
Rf = 0.22 (MeOH/CH2Cl2 = 5/95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.15 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 9H), 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ESIMS(+), m/z = 430 [M + H]+; HPLC 98%.
【０２１１】
＜実施例131＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-(モルホリノメチル)フェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物131）の調製
Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.17 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.19 (m, 6H), 5.37 (s, 2H), 4.25-4.17 (m, 4H), 3.86 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.94 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H); ESIMS(+), m/z = 515 [M + H]+; HPLC 96%.
【０２１２】
＜実施例132＞4-((2,4-ジオキソ-3-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物132）の調製
Rf = 0.14 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.14 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.11 (m, 6H), 5.35 (br s, 2H), 4.17 (dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.88 (dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.24 (br s, 4H), 1.42-1.40 (m, 4H), 1.32 (br s, 2H); ESIMS(+), m/z = 513 [M + H]+; HPLC 100%.
【０２１３】
＜実施例133＞N-ヒドロキシ-4-((3-(4-ニトロフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)ベンズアミド（化合物133）の調製
Rf = 0.38 (MeOH / CH2Cl2= 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.07 (dd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.36-7.69 (m, 3 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 5.38 (s, 2 H), 4.29 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2 H); ESIMS(+) m/z 483 [M + Na]+; HPLC 99%.
【０２１４】
＜実施例134＞4-((3-(4-アミノフェネチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物134）の調製
Rf = 0.2 (MeOH / CHCl3 = 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.08 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.62-7.71 (m, 3 H), 7.21-7.32 (m, 4 H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2 H),; ESIMS(+) m/z 431 [M + H]+; HPLC 94%.
【０２１５】
＜実施例135＞4-(2-(1-(4-(ヒドロキシカルバモイル)ベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)エチル)安息香酸（化合物135）の調製
Rf = 0.01 (MeOH / CH2Cl2= 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.70-7.65 (m, 3 H), 7.22-7.39 (m, 6 H), 5.40 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H),; ESIMS(+) m/z 460 [M + H]+; HPLC 95%.
【０２１６】
＜実施例136＞4-((3-(4-クロロ-2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物136）の調製
Rf = 0.5 (MeOH / CH2Cl2= 1:10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72-7.78 (m, 3 H), 7.34-7.43 (m, 6 H), 5.47 (s, 2 H), 2.06 (s, 6 H); ESIMS(+) m/z 450 [M + H]+; HPLC 97%.
【０２１７】
＜実施例137＞4-((3-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物137）の調製
Rf = 0.37 (MeOH/DCM = 1/10); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.13 (dd, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1 H), 7.72-7.78 (m, 3 H), 7.47 (s, 2 H), 7.33-7.43 (m, 4 H), 5.47 (s, 2 H), 2.06 (s, 6 H); ESIMS(+) m/z 494 [M + H]+; HPLC 100%.
【０２１８】
＜実施例138＞4-((3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物138）の調製
Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 4H); ESIMS(+) m/z 406 [M + H]+. HPLC 97%.
【０２１９】
＜実施例139＞4-((2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-3-フルオロ-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物139）の調製
Rf = 0.47 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H); ESIMS(+) m/z 456 [M + H]+. HPLC 99%.
【０２２０】
＜実施例140＞N-ヒドロキシ-4-((7-メトキシ-2,4-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-2-メチルベンズアミド（化合物140）の調製
Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2 = 1/9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H); ESIMS(+) m/z 528 [M + H]+; HPLC 100%.
【０２２１】
＜実施例141＞4-((2,4-ジオキソ-3-(4-フェニルブチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物141）の調製
Rf = 0.61 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.75 (m, 3H), 7.07-7.39 (m, 9H), 5.39 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49-1.72 (m, 4H); ESIMS (+) m/z 444 [M + H]+; HPLC 98.6%.
【０２２２】
＜実施例142＞4-((3-アリル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物142）の調製
Rf = 0.45 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.75 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 5.84-6.0 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 5.06-5.22 (m, 2H), 4.6 (d, J = 5.2 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 444 [M + H]+. HPLC 99%.
【０２２３】
＜実施例143＞4-((3-(2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物143）の調製
Rf = 0.49 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.55-7.73 (m, 3H), 7.14-7.38 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.33-1.56 (m, 4H); ESIMS (+) m/z 420 [M + H]+. HPLC 99%.
【０２２４】
＜実施例144＞(E)-4-((3-シンナミル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物144）の調製
Rf = 0.71 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 4H), 7.14-7.34 (m, 5H), 6.52-6.65 (m, 1H), 6.32-6.46 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 428 [M + H]+. HPLC 95%.
【０２２５】
＜実施例145＞4-((3-(2-(1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物145）の調製
Rf = 0.09 (MeOH/CH2Cl2 = 5:95); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.77 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17-7.31 (m, 2H), 5.4 (s, 2H), 4.0-4.24 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.23 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.88-2.0 (m, 1H), 1.6-1.84 (m, 2H), 1.38-1.6 (m, 4H), 1.08-71.38 (m, 3H); ESIMS (+) m/z 454 [M + H]+. HPLC 99%.
【０２２６】
＜実施例146＞4-((8-クロロ-2,4-ジオキソ-3-フェネチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物146）の調製
Rf = 0.44 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.1 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61-7.81 (m, 3H), 7.11-7.37 (m, 8H), 5.5 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESIMS (+) m/z 450 [M + H]+. HPLC 99%.
【０２２７】
＜実施例147＞4-((3-(2-フルオロ-2-フェニルエチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド（化合物147）の調製
Rf = 0.56 (MeOH/CH2Cl2 = 1:9); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57-7.79 (m, 3H), 7.20-7.55 (m, 9H), 5.87 (ddd, J = 54.5, 8.7, 3.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.71 (ddd, J = 17.1, 12.4, 8.9 Hz, 1H), 4.21 4.71 (ddd, J = 31.8, 13.9, 3.5 Hz, 1H); ESIMS (+) m/z [M + H]+ 434. HPLC 95%.
【０２２８】
＜実施例148＞酵素アッセイ
HDACに対する上述の化合物のIC50値を測定した。HDAC 1〜11は、アセチル化AMC標識ペプチド基質を使用してアッセイできる。基質1（p53残基379-382由来の蛍光ペプチド（RHKKAc））は、全てのHDAC 1〜11に使用される。但し、HDAC8を除き、これは基質II（RHKAcKAc）（p53残基379-382に基づく蛍光ジアシルペプチド）を含む。化合物は、10μMで開始する3倍連続希釈で、10用量IC50モードで二重にテストした。
【０２２９】
ヒトHDAC1（GenBank Accession No. NM_004964）：C末端GSTタグを有する全長、MW=79.9kDa。ヒトHDAC2（GenBank Accession No. Q92769）：C末端Hisタグを有する全長、MW=60kDa。ヒトHDAC3/NcoR2（HDAC3はGenBank Accession No. NM_003883、NcoR2はGenBank Accession No.NM_006312）：ヒトHDAC3、C末端Hisタグを有する全長、MW=49.7kDa、及びヒトNCOR2、N末端GSTタグ、MW=39kDaの複合体。ヒトHDAC6（GenBank Accession No. BC069243）：N末端GSTタグを有する全長、MW=159kDa。ヒトHDAC8（GenBank Accession No. NM018486）：全長、MW=42kDa、E. coli発現系で発現。ヒトHDAC10（GenBank Accession No. NM_032019）：N末端GSTタグを有するアミノ酸1-631、MW=96kDa。N末端GSTタグを有するヒトHDAC11（GenBank Accession No. NM_BC009676）、MW=66kDa、バキュロウィルス発現系で発現。HDACのコントロール阻害剤は、トリコスタチンA（TSA）：Biomol Cat# GR309である。
【０２３０】
ヒトHDAC1、ヒトHDAC2、ヒトHDAC3/NcoR2、ヒトHDAC6、ヒトHDAC10、及びヒトHDAC11は全て、Sf9細胞のバキュロウィルス発現系によって発現した。
【０２３１】
反応条件
アッセイバッファー：50mM Tris-HCl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2、使用前、添加1mg/mL BSA。HDAC1: 75 nM、HDAC2: 5 nM、HDAC3: 2.3 nM、HDAC6: 13 nM、HDAC8: 119 nM、HDAC10: 781 nM、HDAC11: 781 nM。50μM HDAC基質。1% DMSO(最終)。30℃で2時間インキュベーション。
【０２３２】
HDAC酵素アッセイ
これらの化合物は、ヒトヒストンデアセチラーゼ（HDAC）1、2、3、6、8、10、及び11に対して阻害効果を有していた。
【０２３３】
これらの化合物はHDAC6に対して選択的阻害を示したため、このHDAC6選択的阻害剤は自己免疫、がん、及び多くの神経変性疾患の治療に使用できる（S. Minucci et al., Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 38-51、L. Wang et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 969-81、J.P. Dompierre et al., J. Neurosci. 2007, 27, 3571-83、及びA.G. Kazantsev et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 854-68.）。
【０２３４】
材料
全ての細胞株はBCRC（Bioresource Collection and Research Center、台湾）から購入した。U87MG（BCRC 60360）、HepG2（BCRC 60025）、A549（BCRC 60074）、PANC1（BCRC 60284）、A375（BCRC 60039）、LNCaP（BCRC 60088）、22Rv1（BCRC 60545）、FHs173we（BCRC 60229)、及びVero（BCRC 60013)。
【０２３５】
表1及び2は、本発明による化合物のHDAC阻害活性を示している。
【表１】
2020519567.tif 000027
【０２３６】
【表２】
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【０２３７】
＜実施例149＞細胞増殖アッセイ-MTT
細胞を96ウェルプレートにウェルあたり5×103細胞の密度で播種し、化合物処理の24時間前に付着させた。試験化合物、SAHA、及びツバスタチンAの一連の希釈液を培地に添加して、DMSOの最終濃度が全ての反応で0.1％になるようにした。処理期間72時間の終わりに、20μl（5 mg/ml）の3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフィニル-テトラゾリウムブロミド（MTT）試薬を各ウェルに加えた。37℃で4時間インキュベーションした後、上清を吸引し、ホルマザン結晶を100μlのDMSOに37℃で10分間穏やかに攪拌しながら溶解した。モレキュラーデバイスマイクロプレートリーダーを使用して、570 nmで吸光度を測定した。結果は、少なくとも3回の独立した実験の平均プラスマイナス標準誤差平均（SEM）として示した。IC50値は、回帰分析により相対生存率の値と濃度から計算した。表3及び4は、がん細胞株及び正常なヒト細胞株に対するHDAC阻害剤の細胞毒性を示す。
【０２３８】
【表３】
2020519567.tif 000029
【０２３９】
【表４】
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【０２４０】
前立腺癌細胞株の異種移植ヌードマウスモデル
45匹のオスのヌードマウス（BALB/cAnN.Cg-Foxnlnu/CrlNarl、4〜6週齢）を使用した。マウスの左脇腹に、1cm長の25G針を通してPBS中の1x106 LNCaPヒト前立腺癌を皮下注射した。LNCaP異種移植片が150mm3の平均体積に達したとき、動物を5匹のマウスのグループに無作為に分けた。化合物は、毎日新鮮なPBSで調製し、腹腔内注射した（10 mL/kg体重）。腫瘍のサイズは2つの垂直な直径（長さと幅）によって測定し、腫瘍の体積（mm3）は式の長さ×幅2×1/2によって測定した。マウスの体重は、同じ日の忍容性の指標として測定した。TGIは、式[1-(T-T0)/(C-C0)]×100に従って計算した。ここで、T及びT0は実験群のそれぞれ30日目及び1日目の平均腫瘍体積であり、C及びC0はビヒクルコントロール群の腫瘍体積である。治療の14又は30日後、30日目に頸椎脱臼により動物を屠殺した。腫瘍サンプルを動物から採取し、4％パラホルムアルデヒドで固定し、重量を測定した。動物実験は、ガイドラインに従って実施した。
【０２４１】
LL/2同系異種移植モデル
7週齢のB6マウスに5×106個の細胞に相当する100 μLのLL/2細胞懸濁液を皮下注射した。パクリタキセルにより、1日1回5日間、10mg/kgの腹腔内注射で治療した。AJ20064は、20mg/kg、40mg/kg、及び80mg/kgで、21日間連続して1日1回経口投与した。腫瘍体積は実験期間中週に2回測定し、腫瘍成長阻害（TGI）は治療の3回目のサイクルの終わりに評価した。
【化２１】
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*：Hは置換可能。
**：明示しない限りB基は1,4であった。
【０２４２】
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
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【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表５−１８】
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【表５−１９】
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【表５−２０】
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【表５−２１】
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【表５−２２】
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【表５−２３】
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【表５−２４】
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【表５−２５】
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【表５−２６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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