(57)【要約】  本発明は、対象における細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物。
【請求項２】
対象における細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発を処置するか又は防止する方法における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物であって、前記方法が、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、前記免疫原性組成物。
【請求項３】
対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止のための医薬の製造における、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物の使用。
【請求項４】
対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発を処置するか又は防止する方法における使用のための医薬の製造における、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物の使用であって、前記方法が、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
【請求項５】
慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の発症のリスクを有する対象における、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止の方法であって、治療有効量の、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の発症のリスクを有する対象における、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止の方法であって、治療有効量の、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を、前記対象に投与することを含み、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、
a)対象から得られた誘導若しくは自然喀痰サンプルの培養における陽性細菌病原体、及び/又は
b)細胞107個より多いか若しくはそれに等しい総好気性CFU数、及び/又は
c)喀痰膿性度の増加の存在
によって定義される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項８】
細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、対象から得られた誘導又は自然喀痰サンプルの培養における陽性細菌病原体によって定義される、請求項7に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項９】
細菌感染と関連する慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、細胞107個より多いか又はそれに等しい総好気性CFU数によって定義される、請求項7に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１０】
細菌感染が、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))及び/又はカタル球菌の存在下で生じた、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１１】
細菌感染が、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))の存在下で生じた、請求項10に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１２】
対象が、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を発症するリスクを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１３】
対象が、GOLD  2(中程度)、GOLD  3(重度)又はGOLD  4(非常に重度)のCOPD状態を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１４】
対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)について少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１５】
対象が、12カ月の期間内に、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１６】
対象が、先行する12カ月において、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)について少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、請求項15に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１７】
対象が、気管支拡張を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１８】
対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を経験したことがあり、抗生物質療法後に症状の解消を達成することができなかった、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項１９】
対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤を摂取している、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２０】
対象が、COPDに対して、抗コリン薬を摂取している、請求項19に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２１】
対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニストと抗コリン薬との組合せを摂取している、請求項19に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２２】
対象が、ベータ2アゴニストと、抗コリン薬と、吸入ステロイド薬との組合せを摂取している、請求項19に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２３】
対象が、ベータ2アゴニストと、吸入ステロイド薬との組合せを摂取している、請求項19に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２４】
抗コリン薬が、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)である、請求項20から22のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２５】
対象が、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)を、1日に1回、62.5mcgの用量で摂取している、請求項24に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２６】
ベータ2アゴニストが、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)である、請求項21から24のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２７】
対象が、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)を、1日に1回、25mcgの用量で摂取している、請求項26に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２８】
吸入ステロイド薬が、フルチカゾンフロエートである、請求項22又は請求項23に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項２９】
対象が、フルチカゾンフロエートを、1日に1回、100mcgの用量で摂取している、請求項28に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３０】
免疫原性組成物が、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３１】
免疫原性組成物が、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号2と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項30に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３２】
免疫原性組成物が、プロテインE又はその免疫原性断片、適切には、配列番号5と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項1から31のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３３】
免疫原性組成物が、PilA又はその免疫原性断片、適切には、配列番号7と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３４】
免疫原性組成物が、プロテインE及びPilAを含み、プロテインE及びPilAが、融合タンパク質、適切には、配列番号9と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する、請求項1から33のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３５】
免疫原性組成物が、カタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３６】
免疫原性組成物が、UspA2又はその免疫原性断片を含む、請求項35に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３７】
組成物が、UspA2の免疫原性断片、適切には、MC-001(配列番号11)、MC-002(配列番号12)、MC-003(配列番号13)、MC-004(配列番号14)、MC-005(配列番号15)、MC-006(配列番号16)、MC-007(配列番号17)、MC-008(配列番号18)、MC-009(配列番号19)、MC-010(配列番号20)又はMC-011(配列番号21)からなる群から選択されるポリペプチド、例えば、MC009  配列番号19と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項36に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３８】
免疫原性組成物が、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項３９】
免疫原性組成物が、アジュバント、例えば、ASO1Eを含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項４０】
対象がヒトである、請求項1から39のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
【請求項４１】
(i)ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬からなる群から選択される1つ以上の治療剤、並びに
(ii)インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物
を含む併用療法。
【請求項４２】
COPD(例えば、中程度、重度又は非常に重度のCOPD)の処置又は防止における使用のための、請求項41に記載の併用療法。
【請求項４３】
治療剤として抗コリン薬を含む、請求項41及び42に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項４４】
2つの治療剤:ベータ2アゴニスト及び抗コリン薬を含む、請求項41及び42に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項４５】
3つの治療剤:ベータ2アゴニスト、抗コリン薬及び吸入ステロイド薬を含む、請求項41及び42に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項４６】
2つの治療剤:ベータ2アゴニスト及び吸入ステロイド薬を含む、請求項41及び42に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項４７】
抗コリン薬として、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)を、必要に応じて1日に1回、62.5mcgの用量で含む、請求項41から45のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項４８】
ベータ2アゴニストとして、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)を、必要に応じて1日に1回、25mcgの用量で含む、請求項44から47のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項４９】
吸入ステロイド薬として、フルチカゾンフロエートを、必要に応じて1日に1回、100mcgの用量で含む、請求項45から48のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５０】
1つ以上の治療剤が、乾燥粉末吸入デバイスを介した吸入のための乾燥粉末組成物として製剤化される、請求項41から49のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５１】
無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む、請求項41から50のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５２】
免疫原性組成物プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号2と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項41から51のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５３】
免疫原性組成物プロテインE又はその免疫原性断片、適切には、配列番号5と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項41から52のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５４】
免疫原性組成物PilA又はその免疫原性断片、適切には、配列番号7と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項41から53のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５５】
プロテインE及びPilAを含む免疫原性組成物を含み、プロテインE及びPilAが、融合タンパク質、適切には、配列番号9と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する、請求項41から54のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５６】
カタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む、請求項41から55のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５７】
UspA2又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む、請求項41から56のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５８】
UspA2の免疫原性断片、適切には、MC-001(配列番号11)、MC-002(配列番号12)、MC-003(配列番号13)、MC-004(配列番号14)、MC-005(配列番号15)、MC-006(配列番号16)、MC-007(配列番号17)、MC-008(配列番号18)、MC-009(配列番号19)、MC-010(配列番号20)又はMC-011(配列番号21)からなる群から選択されるポリペプチド、例えば、MC009  配列番号19と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む、請求項41から57のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項５９】
薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む免疫原性組成物を含む、請求項41から58のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項６０】
アジュバント、例えば、ASO1Eを含む免疫原性組成物を含む、請求項41から59のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【請求項６１】
免疫原性組成物が、逐次的又は同時投与のために、1つ以上の治療剤とは別々に製剤化及びパッケージングされる、請求項41から60のいずれか一項に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫原性組成物及び医療におけるこのような組成物の使用の分野に関する。より詳細には、本発明は、対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止における使用のための、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌(Moraxella catarrhalis)由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、たばこ煙又は他の刺激物を吸入した結果として、肺機能の回復不能な減退を生じる慢性炎症障害である。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、共存することの多いいくつかの状態(気流閉塞、慢性気管支炎、細気管支炎又は小気道疾患及び肺気腫)を包含するものとして認識される(Wilsonら、Eur. Respir. J.  2001年;17:995〜1007頁)。患者は、通常、息切れの増加を伴い、鼻水又は膿性喀痰の原因となることがある咳の増加を有することの多い、これらの状態の憎悪を受ける(Wilson、Eur Respir J  2001年  17:995〜1007頁)。COPDは、慢性気管支炎及び/又は肺気腫を有する患者の回復不能であるか又は部分的に回復可能な気道閉塞の存在によって生理学的に定義される(Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med.  1995年11月;152(5 Pt 2):S77〜121頁)。
【０００３】
COPDは、世界中で、罹患率及び死亡率の主要な原因である。米国では、2005年の20件の死亡例のうちのおよそ1つが、その根底にある原因としてCOPDを有した。(Drugs and Aging  26:985〜999頁(2009年))。2020年には、COPDが、慢性無効化疾患(chronic invalidating disease)による障害調整生存年数の主因の第5位に上昇し、また、死亡率の最重要原因の第3位に上昇することが予測される(Lancet  349:1498〜1504頁(1997年))。COPDの経過は、気流制限の進行的悪化及び肺機能の減退によって特徴付けられる。COPDは、頻繁で再発する急性増悪(AE)によって悪化し、これは莫大な医療費及び高い罹患率と関連する。(Proceedings of the American Thoracic Society  4:554〜564頁(2007年))。ある研究は、COPDの症状の急性増悪のおよそ50%が無莢膜型インフルエンザ菌、カタル球菌、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)によって引き起こされることを示唆する。(Drugs and Aging  26:985〜999頁(2009年))。インフルエンザ菌(H. influenzae)は、COPDの増悪の20〜30%に見られ、肺炎連鎖球菌は、COPDの増悪の10〜15%に見られ、及びカタル球菌は、COPDの増悪の10〜15%に見られる。(New England Journal of Medicine  359:2355〜2365頁(2008年))。インフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌、及びカタル球菌は、香港、韓国、及びフィリピンにおける気管支炎の急性増悪における主要な病原体であることが示されているが、インドネシア、タイ、マレーシア及び台湾を含む他のアジア各国/地域においては、クレブシエラ種(Klebsiella)、緑膿菌及びアシネトバクター種(Acinetobacter)が、病原体の高い割合を占める(Respirology、(2011年)  16、532〜539頁;doi:10.1111/j.1440.1843.2011.01943.x)。バングラデシュでは、COPDを有する患者の20%が、シュードモナス属(Pseudomonas)、クレブシエラ属、肺炎連鎖球菌及びインフルエンザ菌の喀痰培養で陽性を示したが、AECOPD(COPDの急性憎悪)を有する患者の65%が、シュードモナス属、クレブシエラ属、アシネトバクター属、エンテロバクター属(Enterobacter)、カタル球菌及びその組合せの培養で陽性を示した。(Mymensingh Medical Journal  19:576〜585頁(2010年))。しかしながら、COPDの増悪を防止するための2つの最も重要な手段は、能動免疫化及び薬物療法の慢性的維持であることが示唆されている。(Proceedings of the American Thoracic Society  4:554〜564頁(2007年))。
【０００４】
COPDを処置及び管理する際の困難さのうちの1つは、重度、進行性、運動耐容能、及び症状の性質に関する、この複合疾患の不均一性である。この複雑さは、追加の医学的処置及び多くの場合には入院を必要とするCOPD症状の増加が、一過的であり、見かけの確率期間であるCOPDの急性憎悪(AECOPD)においても明らかである(Sethiら、N Eng J Med  2008年;359:2355〜65頁)。公知の憎悪のサブタイプは、細菌若しくはウイルス感染を含む重要なトリガーの性質、及び/又は高い好酸球レベルによって定義され、これらの事象は、典型的には、非特異的手法で、抗生物質とステロイドの組合せにより処置される(Bafadhelら、Am J Respir Crit Care Med  2011年;184:662頁)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
AECOPDの防止及び/又は処置のための免疫原性組成物の使用並びに方法の改善に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、驚くべきことに、細菌性憎悪は、対象の体内における次の憎悪において繰り返される可能性がより高いことが見出され、この知見は、所与の対象(例えば、COPD患者)に対する適切な処置を決定するために使用され得る。
【０００７】
したがって、本発明の一態様では、対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物が提供される。
【０００８】
本発明の別の態様では、対象における細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発を処置するか又は防止する方法における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物であって、方法が、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、免疫原性組成物が提供される。
【０００９】
本発明の別の態様では、対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止のための医薬の製造における、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物の使用が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様では、対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発を処置するか又は防止する方法における使用のための医薬の製造における、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物の使用であって、方法が、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、使用が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様では、慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の発症のリスクを有する対象における、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止の方法であって、治療有効量の、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を、前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１２】
本発明の別の態様では、慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の発症のリスクを有する対象における、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止の方法であって、治療有効量の、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を、前記対象に投与することを含み、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【００１３】
詳細な説明
用語
「対象」は、本明細書で使用する場合、ヒト、非ヒト霊長類、並びにげっ歯動物属のメンバー(これらに限定されないが、マウス及びラットを含む)及びウサギ目のメンバー(これらに限定されないが、ウサギを含む)などの非霊長類哺乳動物を含む哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「アジュバント」は、ワクチン、免疫治療薬、又は他の抗原若しくは免疫原を含有する組成物と併せて対象に投与された場合に、投与された抗原又は免疫原に対する対象の免疫応答を増加させるか又は増強する(アジュバントの非存在下で得られる免疫応答と比較して)化合物又は物質を意味する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「免疫原性断片」という用語は、宿主動物、例えば、ヒトにおいて、その断片に特異的な体液性及び/又は細胞性免疫応答を誘発することができる、全体よりも小さい抗原の一部である。タンパク質の断片は、当技術分野で公知の技法を使用して、例えば、組換えによって、タンパク質消化によって、又は化学合成によって生成することができる。ポリペプチドの内部又は末端断片は、ポリペプチドをコードする核酸の一端から(末端断片の場合)又は両端から(内部断片の場合)、1つ以上のヌクレオチドを除去することによって生成することができる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「保存的アミノ酸置換」という用語は、ネイティブアミノ酸残基を、免疫原性の低下をもたらすことなく、その位置のアミノ酸残基のサイズ、極性、電荷、疎水性、又は親水性に影響をほとんど及ぼさないか又は全く及ぼさないように、非ネイティブ残基で置換することに関与する。例えば、これらは、以下のグループ内での置換であり得る:バリン、グリシン;グリシン、アラニン;バリン、イソロイシン、ロイシン;アスパラギン酸、グルタミン酸;アスパラギン、グルタミン;セリン、トレオニン;リシン、アルギニン;及びフェニルアラニン、チロシン。ポリペプチドの配列への保存的アミノ酸改変(及びコード化ヌクレオチドへの対応する改変)は、基準ポリペプチドと同様の機能的及び化学的特性を有するポリペプチドを生じ得る。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「シグナルペプチド」は、前駆体タンパク質上に(典型的には、N末端に)存在し、典型的には、成熟タンパク質には存在しない、短い(60アミノ酸未満、例えば、3から60アミノ酸)ポリペプチドを指す。シグナルペプチド(sp)は、典型的には、疎水性アミノ酸に富む。シグナルペプチドは、膜を介する翻訳されたタンパク質の輸送及び/又は分泌を指令する。シグナルペプチドは、標的化シグナル、移行ペプチド、局在化シグナル、又はシグナル配列とも呼ばれる場合がある。例えば、シグナル配列は、同時翻訳又は翻訳後シグナルペプチドであってよい。
【００１８】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、正常な呼吸を妨げ、完全には回復することができない肺気流の慢性的閉塞によって特徴付けられる肺疾患である。
【００１９】
COPDの診断は、ヒトがどの程度深く呼吸することができるか、及びどの程度早く、空気を肺に取り込み肺から排出することができるかを測定する、スパイロメトリーと呼ばれる簡単な試験によって確定される。このような診断は、咳、喀痰生成、若しくは呼吸困難(呼吸が困難であるか又は労力を要する)の症状、及び/又は疾患のリスク因子への曝露歴を有する任意の患者において検討されるべきである。スパイロメトリーが利用できない場合、COPDの診断は、すべての利用可能なツールを使用してなされるべきである。異常な息切れ、強制呼気時間の増加などの臨床症状及び徴候が、診断に関する助けとして使用され得る。低いピークフローは、COPDと一致するが、これは、他の肺疾患によって及び試験中のパフォーマンスが悪いことによっても引き起こされる場合があるため、COPDに特異的でない場合もある。何年も続く慢性咳嗽及び喀痰生成が、気流制限の発症前に起こることが多いが、咳及び喀痰生成を有するすべての個体がCOPDを発症へと進む訳ではない。
【００２０】
COPDの急性憎悪(AECOPD)は、正常な日々の変化を超える患者の呼吸症状の悪化によって特徴付けられる急性事象である。典型的には、AECOPDによって、薬物療法の変化がもたらされる。
【００２１】
この発明の目的として、「COPDの急性憎悪の再発の処置」は、同じ表現型(例えば、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))及び/又はカタル球菌による細菌感染に伴う細菌表現型)の憎悪を過去に1回以上経験したことのある対象における急性憎悪の特色である症状の増加を軽快するか、安定化するか、低減するか又は排除することを意味する。本明細書で使用する場合、「COPDの急性憎悪の再発を防止する」というフレーズは、同じ表現型の憎悪を過去に1回以上経験したことのある対象における特定の表現型(例えば、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))及び/又はカタル球菌による細菌感染に伴う細菌表現型)の将来の急性憎悪を防止すること、発生率若しくは頻度を低減すること、又はその重度を低減することを意味する。一実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、対象における慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の頻度の低減のためのものである。別の実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、対象における細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の頻度の低減のためのものである。
【００２２】
一実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、対象における細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の防止のためのものである。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、対象における細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置のためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】AERISのマイクロバイオーム分析のための対象の参加、喀痰のサンプリング、及び選択サンプルについてフローチャートである。
【図２−１】疾患の重度及び安定な又は憎悪による来院におけるマイクロバイオームの差異であり、(A)COPD疾患の重度によってグループ分けしたサンプルの門及び属レベルで標識した細菌のシャノンの多様性指数及び相対存在量を示すグラフである。グループ間の相対存在量の有意差は、存在量の相対変化を示す矢線で標識する、*P<0.05。(B)安定又は憎悪状態でグループ分けした同一のアルファ多様性及び相対存在量を示すグラフである。(C)適合した安定事象及び次に憎悪事象の間の重要な属の相対存在量における変化のペア分析を示すグラフである、*P<0.05。
【図２−２】図２−１の続きである。
【図２−３】図２−２の続きである。
【図２−４】図２−３の続きである。
【図３−１】肺マイクロバイオーム安定性であり、(A)対象内及び対象間で測定し、安定事象と憎悪事象とを比較する加重UniFrac距離を示すグラフである、***P<0.001、 ****P<0.0001。(B)対象内及び対象間で測定し、安定事象と憎悪事象とを比較する無加重UniFrac距離を示すグラフである、****P<0.0001。(C)憎悪事象の数と憎悪中に得た個体内のサンプルの割合によって定義される憎悪頻度の関数としての対象サンプル内のすべてに関する無加重UniFrac距離を示すグラフである。(D)憎悪サンプルとその対象由来の以前の安定サンプルの間の対応のある加重UniFrac距離を示すグラフである。憎悪のサブタイプをB-細菌、V-ウイルス、E-好酸球、その他、又は混合と標識した、*P<0.05。
【図３−２】図３−１の続きである。
【図３−３】図３−２の続きである。
【図３−４】図３−３の続きである。
【図４】憎悪状態間の遷移のマルコフ連鎖分析であり、(A)個体内での縦断的憎悪サンプリングからのマルコフ連鎖分析により、細菌及び好酸球による憎悪に対する非ランダム遷移確率が特定されるが、ウイルスでは特定されない。各ノードのサイズは、その憎悪タイプの存在量に比例し、エッジの幅は、遷移確率に比例することを示す図である。(B)細菌による憎悪のマルコフ連鎖分析により、インフルエンザ菌の存在に対して陽性及び陰性である細菌による憎悪に対する遷移確率の有意差が特定されることを示す図である。
【図５】COPDに対するABCD評価ツールを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
COPDは、気流制限の進行性の悪化及び肺機能の低下によって特徴付けられる。この疾患は、追加の医学的処置及び多くの場合には入院を必要とするCOPD症状の増加が、一過的であり、見かけの確率期間である急性憎悪(AECOPD)によって複雑化される。本発明者らは、ここで、驚くべきことに、対象の憎悪の経緯(すなわち、以前の憎悪表現型)の理解を使用して、将来の治療ストラテジーを導くことができることを見出した。以前の憎悪からの臨床データを使用して、次の急性憎悪の予想される表現型を知らせることができ、急性憎悪の提示に関する防止的/予防的処置の投与及び/又は適切な治療のより急速な投与が可能となる。
【００２６】
本発明者らは、特に、細菌による憎悪が、対象(例えば、COPD患者)内の次の憎悪においてより繰り返されやすいことを見出した。よって、1回以上の細菌による憎悪の経緯が文書化されたCOPD患者は、免疫原性組成物による防止的治療から利益を受けるCOPD患者の高リスク亜集団を表す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「細菌による憎悪」という用語は、通常の培養における陽性細菌病原体(インフルエンザ菌、カタル球菌、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)又は緑膿菌)又は細胞107個より多いか又はそれに等しい(以上の)総好気性CFU数に関連する憎悪を指す。一実施形態では、細菌による憎悪は、
a)インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))、
b)カタル球菌、又は
c)インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))及びカタル球菌
に関する陽性細菌の培養に関連する。
【００２８】
一態様では、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、
a)対象から得られた誘導若しくは自然喀痰サンプルの培養における陽性細菌病原体、及び/又は
b)細胞107個より多いか若しくはそれに等しい(以上の)総好気性CFU数、及び/又は
c)喀痰膿性度の増加の存在
によって定義される、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００２９】
さらなる態様では、細菌感染と関連する慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、対象から得られた誘導又は自然喀痰サンプルの培養における陽性細菌病原体によって定義される、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００３０】
さらなる態様では、細菌感染と関連する慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、細胞107個より多いか又はそれに等しい総好気性CFU数によって定義される、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００３１】
さらなる態様では、細菌感染は、対象の肺(複数可)に存在する。
【００３２】
さらなる態様では、細菌感染は、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))及び/又はカタル球菌の存在下で生じた、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。一態様では、細菌感染は、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))の存在下で生じた。別の態様では、細菌感染は、カタル球菌の存在下で生じた。
【００３３】
一態様では、対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を発症するリスクを有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００３４】
特に、本発明者らは、マイクロバイオームのエントロピーの有意な低下(シャノンの多様性指数;Padj<0.05)及びプロテオバクテリア門(Proteobacteria)、例えば、ヘモフィルス属(Haemophilus)の相対存在量の増加が、疾患重度の増加と関連することを見出した。さらに、モラクセラ属(Moraxella)は、憎悪の有意な増加を示した(P=0.0153)。よって、一態様では、対象が、同一の対象における以前のCOPDの急性憎悪(AECOPD)の間に得られた測定値と比較して、シャノンの多様性指数(Padj<0.05)に従って測定した肺マイクロバイオームのエントロピーの低下を有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。別の態様では、対象が、3.0未満のシャノンの多様性指数を有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００３５】
別の態様では、対象が、プロテオバクテリア門、例えば、ヘモフィルス属及び/又はモラクセラ属の存在量の増加を有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００３６】
本発明者らは、慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD))の分類に従って、中程度、重度、又は非常に重度と分類されたCOPDの確定診断を有する40〜85歳の患者におけるAECOPDの発生率に対する、COPD気道マイクロバイオームの変化の寄与率を評価した。
【００３７】
GOLDによって作成されたCOPDの診断、管理及び予防のための世界的戦略(Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD)には、COPDが、呼吸困難、慢性咳嗽若しくは喀痰生成、及び/又は喫煙、職業、若しくは汚染物質などの疾患のリスク因子への曝露歴を有するいずれの患者においても検討されるべきであると記載されている。気流制限を測定するスパイロメトリー評価は、診断を確立するのに必要とされる。GOLD戦略で概説されるCOPDの気流制限の重度の分類が表1に示される。
【００３８】
表1.FEV1/FVC<0.70を有する患者におけるCOPDの気流制限の重度(気管支拡張後のFEV1に基づく)の分類
【００３９】
2020515587.tif 000002
【００４０】
COPDの評価は患者の症状の分析も含み、これは、慢性呼吸器質問票(Chronic Respiratory Questionnaire(CRQ))及びセントジョージ呼吸器質問票(St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ))などの包括的疾患特異的健康状態質問票を使用して実施することができる。日常的な実践のために、COPD評価試験(COPD Assessment Test(CAT(商標)))及びCOPD対照質問票(COPD Control Questionnaire(CCQ(著作権)))が開発された。CAT(商標)及びCCQ(著作権)試験では、処置のために患者は分類されないが、SRGQ評価のために、25以上の症状スコアを検討された息切れのための正常な処置に対する閾値として使用してもよい。CAT(商標)に対する同等の閾値は、10である。息切れの簡単な評価は、修正英国医学研究協議会(Modified British Medical Research Council(mMRC))質問票である。
【００４１】
GOLDの戦略によれば、GOLD  2(中程度)段階に分類された患者について、およそ20%が、通常の維持療法に加えて、抗生物質及び/又は全身コルチコステロイド療法を必要とする頻繁な憎悪を経験し得る。憎悪のリスクは、GOLD  3(重度)及びGOLD  4(非常に重度)と分類された患者に対して有意に高い。
【００４２】
「ABCD」評価ツールをさらに使用して、COPD患者の疾患の重度を理解する。この評価によって、患者のスパイロメトリー分析が患者の憎悪歴及び症状の評価と組み合わされて、「ABCD」グループと組み合わせたスパイロメトリーのグレードが与えられる。ABCD評価ツールを図5に示す。
【００４３】
別の態様では、対象が、GOLD  2(中程度)、GOLD  3(重度)又はGOLD  4(非常に重度)のCOPD状態を有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００４４】
一態様では、対象が、40〜85歳の年齢の成人である、本発明による免疫原性組成物、使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００４５】
別の態様では、対象が、喫煙者である、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００４６】
一態様では、本発明は、対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)について少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。別の態様では、本発明は、対象が、12カ月の期間内に、細菌感染と関連する慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００４７】
さらなる態様では、対象が、先行する12カ月において、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)について少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００４８】
本発明者らは、気管支拡張を有する患者において、ヘモフィルス属の実質的増加が観察され、これは、安定事象と憎悪事象の両方において明らかであることも見出した。気管支拡張は、気管支チューブの領域が、持続的且つ異常に広がり(拡張し)、感染を伴う状態である。タイプとして、拡張の性質によって命名された、円柱状、嚢胞状、紡錘状、嚢状、及び静脈瘤状が挙げられる。気管支チューブの壁の検査によって、瘢痕組織によって置き換えられた正常な構造エレメントの破壊が明らかとなる。膿は、気管支内に集まり、酸素の肺への、及び二酸化炭素の肺からの正常な流れ(空気交換)が損なわれる。気管支は、様々な免疫細胞による膨張及び侵襲を伴う、炎症の徴候を示す。炎症領域は、血管成長の増加の徴候を示す。罹患した気管支チューブが役目を果たす肺の領域は、炎症及び感染も生じやすい。最も即時的な症状は、喀痰生成を伴う持続性の咳である。
【００４９】
よって、別の態様では、対象が、気管支拡張を有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法が提供される。
【００５０】
本発明は、対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を経験したことがあり、抗生物質療法後に症状の解消を達成することができなかった、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法も提供する。
【００５１】
追加の薬理学的療法
本発明は、対象が、COPDに対する1つ以上の他の治療剤を摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法をさらに提供する。さらなる実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対する1つ以上の他の治療剤を処方されている、本発明による免疫原性組成物、使用又は処置若しくは防止の方法も提供する。
【００５２】
COPDに対する薬理学的療法を利用して、症状を制御及び低減し、憎悪の頻度及び重度を低減し、且つ運動負荷を改善する。COPDを処置するために使用することができる治療剤の分類として、これらに限定されないが、ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン及びホスホジエステラーゼ4(PDE-4)阻害因子が挙げられる。抗炎症性薬剤、例えば、吸入ステロイド薬も、典型的には、ベータ2アゴニスト及び/又は抗コリン薬と組み合わせて使用される。
【００５３】
ベータ2アゴニストとして、これらに限定されないが、短時間作用型ベータ2アゴニスト、例えば、フェノテロール、レブアルブテロール、サルブタモール、テルブタリン、及び長時間作用型ベータ2アゴニスト、例えば、アルホルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、ビランテロール(例えば、アセテート、1-ナフトエート、(R)-マンデレート、α-フェニルシンナメート又はトリフェニルアセテート(トリフェナテート)塩などのビランテロール)、オロダテロール及びサルメテロール(例えば、サルメテロールキシナホエート)が挙げられる。
【００５４】
抗コリン薬として、これらに限定されないが、短時間作用型抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム(例えば、イプラトロピウムブロミド)、オキシトロピウム(例えば、オキシトロピウムブロミド)、及び長時間作用型抗コリン薬、例えば、アクリジニウム(例えば、アクリジニウムブロミド、グリコピロニウム(例えば、グリコピロニウムブロミド)、チオトロピウム(例えば、チオトロピウムブロミド)及びウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)が挙げられる。
【００５５】
メチルキサンチンとして、これらに限定されないが、アミノフィリン及びテオフィリン(SR)が挙げられる。
【００５６】
適宜、他の治療剤を、塩、プロドラッグ、エステル、又は溶媒和物(例えば、水和物)の形態で使用して、治療剤の活性及び/又は安定性及び/又は物理的特性(例えば、溶解度)を最適化し得ることは、当業者にとって明らかであろう。追加の治療剤を、光学的に純粋な形態及び非晶質若しくは結晶形態のいずれかで使用してもよい。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、抗コリン薬療法、例えば、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)を摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００５８】
薬理学的療法の組合せを、COPDの処置に対して使用してもよい。一実施形態では、療法は、ベータ2アゴニストと抗コリン薬との2つの成分からなる組合せ、例えば、ビランテロール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ウメクリジニウム、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物との組合せである。一実施形態では、療法は、ビランテロールトリフェナテートとウメクリジニウムブロミドとの組合せである。
【００５９】
さらなる実施形態では、療法は、ベータ2アゴニストと吸入ステロイド薬との2つの成分からなる組合せ、例えば、ビランテロール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、フルチカゾンフロエートとの組合せである。一実施形態では、療法は、ビランテロールトリフェナテートとフルチカゾンフロエートとの組合せである。
【００６０】
薬理学的療法として、3つのクラスの治療剤、例えば、ベータ2アゴニストと、抗コリン薬と、吸入ステロイド薬との組合せも挙げられる。一実施形態では、療法は、ビランテロール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ウメクリジニウム、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、フルチカゾンフロエートとの組合せである。さらなる実施形態では、療法は、ビランテロールトリフェナテートと、ウメクリジニウムブロミドと、フルチカゾンフロエートとの組合せである。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤を摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、例えば、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)と、抗コリン薬、例えば、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)との組合せを摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、例えば、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)と、吸入ステロイド薬、例えば、フルチカゾンフロエートとの組合せを摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、例えば、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)と、抗コリン薬、例えば、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)と、吸入ステロイド薬、例えば、フルチカゾンフロエートとの組合せを摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００６５】
薬理学的療法は、溶液、懸濁液として又は典型的には、リザーバ乾燥粉末吸入器、単位用量乾燥粉末吸入器、前計量多用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器、加圧式定量噴霧吸入器、又はネブライザーを介して吸入するための乾燥粉末組成物として、製剤化され得る。代表的な乾燥粉末吸入器は、GlaxoSmithKlineによって販売されるDISKHALER(商標)吸入器デバイス、DISKUS(商標)吸入デバイス、及びELLIPTA(商標)吸入デバイスである。DISKUS(商標)吸入デバイスは、例えば、GB2242134Aに記載されており、ELLIPTA(商標)吸入デバイスは、例えば、WO2003/061743A1、WO2007/012871A1及び/又はWO2007/068896A1に記載されている。
【００６６】
乾燥粉末組成物は、カプセル剤、カートリッジ又は一般的なブリスターとして、単位投与形態で調製されてもよい。ウメクリジニウム、例えば、ウメクリジニウムブロミドは、乾燥粉末組成物として製剤化されてもよく、ここで、1日に1回、62.5mcg又は125mcgの用量のウメクリジニウムが投与されるべきであり、用量は、遊離カチオン(すなわち、ウメクリジニウム)の量である。
【００６７】
ビランテロール、例えば、ビランテロールトリフェナテートは、乾燥粉末組成物として製剤化されてもよく、ここで、1日に1回、25mcgの用量のビランテロールが投与されるべきであり、用量は、遊離塩基(すなわち、ビランテロール)の量である。
【００６８】
フルチカゾンフロエートは、乾燥粉末組成物として製剤化されてもよく、ここで、1日に1回、50mcg、100mcg、又は200mcgの用量のフルチカゾンフロエートが投与されるべきである。一実施形態では、用量は、100mcgを1日に1回である。
【００６９】
個々の治療剤は、別々又は組み合わせた医薬製剤/組成物中で、逐次的に又は同時に投与されてもよい。適宜、個々の治療剤を、同一の製剤内で混合してもよく、固定された医薬組合せとして提供されてもよい。一般的に、このような製剤/組成物は、薬学的担体又は賦形剤を含む。
【００７０】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、抗コリン薬療法、例えば、1日に1回、62.5mcgの用量のウメクリジニウムブロミドを摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。さらなる実施形態では、対象は、製品Incruse(商標)を摂取している。
【００７１】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、例えば、1日に1回、25mcgの用量のビランテロールトリフェナテートと、抗コリン薬、例えば、1日に1回、62.5mcgの用量のウメクリジニウムブロミドとの組合せで摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。さらなる実施形態では、対象は、製品Anoro(商標)を摂取している。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ビランテロールトリフェナテートとウメクリジニウムブロミドとの組合せを摂取しており、ウメクリジニウムブロミド及びビランテロールトリフェナテートが、同一の乾燥粉末吸入デバイス(例えば、Ellipta(商標)吸入器)内に含有されており、乾燥粉末吸入デバイスが、2つのブリスターストリップを含有し、1つのストリップが、微粉化ウメクリジニウムブロミド(ブリスター当たりおよそ125又は62.5mcgのウメクリジニウム)と、ラクトース一水和物と、ステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量の約0.6%w/wで)とのブレンドを含有し、第2のストリップが、ビランテロールトリフェナテート(ブリスター当たりおよそ25mcgのビランテロール)、ラクトース一水和物及びステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量に対して約1.0%w/wで)を含有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、例えば、1日に1回、25mcgの用量のビランテロールトリフェナテートと、吸入ステロイド薬、例えば、1日に1回、100mcgの用量のフルチカゾンフロエートとの組合せを摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。さらなる実施形態では、対象は、製品Breo(商標)を摂取している。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ビランテロールトリフェナテートとフルチカゾンフロエートとの組合せを摂取しており、ビランテロールトリフェナテート及びフルチカゾンフロエートが、同一の乾燥粉末吸入デバイス(例えば、Ellipta(商標)吸入器)内に含有されており、乾燥粉末吸入デバイスが、2つのブリスターストリップを含有し、1つのストリップが、微粉化フルチカゾンフロエート(ブリスター当たりおよそ100mcg)と、ラクトース一水和物とのブレンドを含有し、第2のストリップが、ビランテロールトリフェナテート(ブリスター当たりおよそ25mcgのビランテロール)、ラクトース一水和物及びステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量に対して約1.0%w/wで)を含有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、例えば、1日に1回、25mcgの用量のビランテロールトリフェナテートと、抗コリン薬、例えば、1日に1回、62.5mcgの用量のウメクリジニウムブロミドと、吸入ステロイド薬、例えば、1日に1回、100mcgの用量のフルチカゾンフロエートとの組合せを摂取している、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、対象が、COPDに対して、ビランテロールトリフェナテートと、ウメクリジニウムブロミドと、フルチカゾンフロエートとの組合せを摂取しており、ウメクリジニウムブロミド、ビランテロールトリフェナテート及びフルチカゾンフロエートが、同一の乾燥粉末吸入デバイス(例えば、Ellipta(商標)吸入器)内に含有されており、乾燥粉末吸入デバイスが、2つのブリスターストリップを含有し、1つのストリップが、微粉化ウメクリジニウムブロミド(ブリスター当たりおよそ125又は62.5mcgのウメクリジニウム)と、ビランテロールトリフェナテート(ブリスター当たりおよそ25mcgのビランテロール)と、ステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量に対して約1.0%w/wで)と、ラクトース一水和物とのブレンドを含有し、第2のストリップが、微粉化フルチカゾンフロエート(ブリスター当たりおよそ100mcg)及びラクトース一水和物とのブレンドを含有する、本発明による使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法を提供する。
【００７７】
吸入デバイスは、作動させた場合、2つのブリスターストリップのそれぞれから、単一のブリスターの内容物を同時に送達し得る。各ブリスターストリップは、ストリップ当たり7、14又は30個の充填したブリスターを含有する二重ホイルラミネートであり得る。
【００７８】
すべてのCOPD患者、特に、GOLD  2、GOLD  3又はGOLD  4のいずれかに分類した中程度から重度の持続性気流閉塞を有する患者は、細菌による憎悪を生じやすく、よって、COPDに対する既存の維持療法に加えた場合、本発明の免疫原性組成物による処置又は防止から利益を受けることができる。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物を、以前の急性憎悪(AECOPD)歴、例えば、最近の12カ月以内に、中程度から重度のAECOPDの少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを有する、中程度から重度のCOPDを有するヒト対象(例えば、患者)の処置において使用することができる。別の実施形態では、本発明の免疫原性組成物の既存の維持療法との組合せを、以前の急性憎悪(AECOPD)歴、例えば、最近の12カ月以内に、中程度から重度のAECOPDの少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを有する、中程度から重度のCOPDを有するヒト対象(例えば、患者)の処置において使用することができる。憎悪は、主として、ウイルス感染によって誘発されるが、インフルエンザ菌及び/又はカタル球菌の存在下で生じたものなどの細菌感染も、憎悪を開始及び/又は増幅し得る。
【００７９】
本発明による免疫原性組成物の、患者の既存の維持療法への追加は、補足的であってもよく、例えば、AECOPDの頻度及び/又は重度(すなわち、軽度、中程度又は重度)を低減し得る。
【００８０】
よって、本発明のさらなる態様では、
(i)ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬からなる群から選択される1つ以上の治療剤、並びに
(ii)インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物
を含む併用療法が提供される。
【００８１】
さらなる態様では、
(i)ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬からなる群から選択される1つ以上の治療剤、並びに
(ii)インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物
を含む、COPD(例えば、中程度、重度又は非常に重度のCOPD)の処置又は防止における使用のための併用療法が提供される。
【００８２】
一実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、治療剤として抗コリン薬を含む。
【００８３】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、2つの治療剤ベータ2アゴニスト及び抗コリン薬を含む。
【００８４】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、3つの治療剤:ベータ2アゴニスト、抗コリン薬及び吸入ステロイド薬を含む。
【００８５】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、2つの治療剤:ベータ2アゴニスト及び吸入ステロイド薬を含む。
【００８６】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、抗コリン薬として、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)を、必要に応じて1日に1回、62.5mcgの用量で含む。
【００８７】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、ベータ2アゴニストとして、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)を、必要に応じて1日に1回、25mcgの用量で含む。
【００８８】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、吸入ステロイド薬として、フルチカゾンフロエートを、必要に応じて1日に1回、100mcgの用量で含む。
【００８９】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、ビランテロールトリフェナテートを、1日に1回、25mcgの用量で、ウメクリジニウムブロミドを、1日に1回、62.5mcgの用量で含む。
【００９０】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、ビランテロールトリフェナテートを、1日に1回、25mcgの用量で、フルチカゾンフロエートを、1日に1回、100mcgの用量で含む。
【００９１】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、ビランテロールトリフェナテートを、1日に1回、25mcgの用量で、ウメクリジニウムブロミドを、1日に1回、62.5mcgの用量で、フルチカゾンフロエートを、1日に1回、100mcgの用量で含む。
【００９２】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法では、ウメクリジニウムブロミド、ビランテロールトリフェナテート及び/又はフルチカゾンフロエートは、ラクトース一水和物及び必要に応じてステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末の組成で製剤化され、同一の乾燥粉末吸入デバイス内に含有される(例えば、Ellipta(商標)吸入器)。
【００９３】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法では、ウメクリジニウムブロミド、ビランテロールトリフェナテート及びフルチカゾンフロエートは、同一の乾燥粉末吸入デバイス(例えば、Ellipta(商標)吸入器)内に含有され、乾燥粉末吸入デバイスは、2つのブリスターストリップを含有し、1つのストリップは、微粉化ウメクリジニウムブロミド(ブリスター当たりおよそ125又は62.5mcgのウメクリジニウム)と、ビランテロールトリフェナテート(ブリスター当たりおよそ25mcgのビランテロール)と、ステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量に対して約1.0%w/wで)と、ラクトース一水和物とのブレンドを含有し、第2のストリップは、微粉化フルチカゾンフロエート(ブリスター当たりおよそ100mcg)と、ラクトース一水和物とのブレンドを含有する。
【００９４】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法では、ウメクリジニウムブロミド及びビランテロールトリフェナテートは、同一の乾燥粉末吸入デバイス(例えば、Ellipta(商標)吸入器)内に含有され、乾燥粉末吸入デバイスは、2つのブリスターストリップを含有し、1つのストリップは、微粉化ウメクリジニウムブロミド(ブリスター当たりおよそ125又は62.5mcgのウメクリジニウム)と、ラクトース一水和物と、ステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量の約0.6%w/wで)とのブレンドを含有し、第2のストリップは、ビランテロールトリフェナテート(ブリスター当たりおよそ25mcgのビランテロール)と、ラクトース一水和物と、ステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量の約1.0%w/wで)とを含有する。
【００９５】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法では、ビランテロールトリフェナテート及びフルチカゾンフロエートは、同一の乾燥粉末吸入デバイス(例えば、Ellipta(商標)吸入器)内に含有され、乾燥粉末吸入デバイスは、2つのブリスターストリップを含有し、1つのストリップは、微粉化フルチカゾンフロエート(ブリスター当たりおよそ100mcg)と、ラクトース一水和物とのブレンドを含有し、第2のストリップは、ビランテロールトリフェナテート(ブリスター当たりおよそ25mcgのビランテロール)と、ラクトース一水和物と、ステアリン酸マグネシウム(例えば、乾燥粉末組成物の総重量の約1.0%w/wで)とを含有する。
【００９６】
吸入デバイスは、作動させた場合、2つのブリスターストリップのそれぞれから、単一のブリスターの内容物を同時に送達し得る。各ブリスターストリップは、ストリップ当たり7、14又は30個の充填したブリスターを含有する二重ホイルラミネートであり得る。
【００９７】
典型的には、1つ以上の治療剤と一緒に併用療法の一部を形成する免疫原性組成物は、本明細書において以下に記載されるように製剤化され、逐次的又は同時投与のために、1つ以上の治療剤とは別々にパッケージングされる。
【００９８】
一実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む。
【００９９】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、プロテインD配列(配列番号1)と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む。さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号2と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む。
【０１００】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、プロテインE又はその免疫原性断片、適切には、配列番号4と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む。さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、プロテインEの免疫原性断片、適切には、配列番号5と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む。
【０１０１】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、PilA又はその免疫原性断片、適切には、配列番号6と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む。さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、PilAの免疫原性断片、適切には、配列番号7と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む。
【０１０２】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、プロテインE及びPilAを含む免疫原性組成物を含み、プロテインE及びPilAは、融合タンパク質、適切には、配列番号8と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する。さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、プロテインE及びPilAを含む免疫原性組成物を含み、プロテインE及びPilAは、融合タンパク質、適切には、配列番号9と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する。
【０１０３】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、カタル球菌(M. catarrhalis)由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む。
【０１０４】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、UspA2又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む。
【０１０５】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、UspA2の免疫原性断片、適切には、MC-001(配列番号11)、MC-002(配列番号12)、MC-003(配列番号13)、MC-004(配列番号14)、MC-005(配列番号15)、MC-006(配列番号16)、MC-007(配列番号17)、MC-008(配列番号18)、MC-009(配列番号19)、MC-010(配列番号20)又はMC-011(配列番号21)からなる群から選択されるポリペプチド、例えば、MC009  配列番号19と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む。
【０１０６】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む免疫原性組成物を含む。
【０１０７】
さらなる実施形態では、併用療法又は使用のための併用療法は、アジュバント、例えば、ASO1Eを含む免疫原性組成物を含む。
【０１０８】
免疫原性タンパク質及び免疫原性断片
ポリペプチド間の同一性は、種々のアルゴリズムによって計算され得る。例えば、EMBOSSパッケージからのNeedleプログラム(フリーソフトウェア;EMBOSS:The European Molecular Biology Open Software Suite(2000年).  Trends in Genetics  16(6):276〜277頁)及びGCG(登録商標)パッケージからのGapプログラム(Accelrys Inc.)を使用することができる。このGapプログラムは、Needleman, S. B.及びWunsch, C. D.(1970年)  J. Mol. Biol.  48、443〜453頁に記載されているNeedleman-Wunschアルゴリズムの実施である。BLOSUM62スコアリングマトリックスが使用され、ギャップオープン及び伸長ペナルティはそれぞれ8及び2であった。
【０１０９】
コンピュータ計算されたアラインメントを見ると、2つの比較される配列間の同一の残基を観察することができる。同一性の百分率を、(1)同一性の数をアラインメントの長さで割り、100を掛けて計算すること(例えば、Needleプログラム分析のため)、(2)同一性の数を最長の配列の長さで割り、100を掛けて計算すること、(3)同一性の数を最短の配列の長さで割り、100を掛けて計算すること、又は(4)同一性の数を整列された残基の数で割り、100を掛けて計算すること(残基が別の残基の前にある場合、残基を整列させる)(例えば、Gapプログラム分析のため)によって計算することができる。
【０１１０】
一実施形態では、配列同一性は、基準配列(例えば、本発明の配列番号1から21)の全長に対して計算される。本発明の免疫原性ポリペプチド及び免疫原性断片は、1つ以上のアミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個のアミノ酸)の欠失及び/又は付加及び/又は置換によって改変された、基準配列(例えば、本発明の配列番号1から20)と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%同一であるアミノ酸配列から導出され得る。アミノ酸置換は、保存的であっても非保存的であってもよい。一態様では、アミノ酸置換は、保存的である。置換、欠失、付加又はその任意の組合せは、バリアントが免疫原性ポリペプチドである限り、単一のバリアントにおいて組み合わせることができる。
【０１１１】
無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来の免疫原性ポリペプチド及び免疫原性断片
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む。本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来のポリペプチドの免疫原性断片を含む。
【０１１２】
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、プロテインD配列と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。
【０１１３】
プロテインDは、WO91/18926に記載されている通りであってもよい。実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、インフルエンザ菌由来のプロテインD(PD)、例えば、EP 0594610(配列番号1)の図9(図9a及び9d共に、364個のアミノ酸)からのプロテインD配列を含む。免疫原性組成物にこのタンパク質が含まれることによって、インフルエンザ菌関連中耳炎に対する保護レベルをもたらすことができる(Pyrmulaら  Lancet  367;740〜748頁(2006年))。プロテインDは、全長タンパク質として又は断片として使用されてもよい(例えば、プロテインDは、WO0056360に記載されている通りであってもよい。)。例えば、プロテインD配列は、配列SSHSSNMANT(SerSerHisSerSerAsnMetAlaAsnThr)(配列番号3)から始まり、EP0594610の図9からの19個のN末端アミノ酸を欠き、必要に応じて前記プロテインDの断片(348個のアミノ酸)(配列番号2)のN末端に融合したNS1からのトリペプチドMDPを有する、EP0594610に記載されているプロテインD断片の配列を含んでもよい(又はそれからなってもよい)。一態様では、プロテインD又はプロテインDの断片は、脂質化されていない。
【０１１４】
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号1と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。プロテインDの免疫原性断片は、配列番号1の少なくとも7、10、15、20、25、30又は50個の連続アミノ酸の免疫原性断片を含む。免疫原性断片は、配列番号1に結合することができる抗体を誘発し得る。本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号2と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。
【０１１５】
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、プロテインE又はその免疫原性断片、適切には、プロテインEの配列と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、プロテインEの免疫原性断片、適切には、プロテインEの配列と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。
【０１１６】
プロテインE(PE)は、接着特性を有する外膜リポタンパク質である。プロテインEは、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)の上皮細胞への接着/浸潤において役割を果たす(J. Immunology  183:2593〜2601頁(2009年);The Journal of Infectious Diseases  199:522〜531頁(2009年)、Microbes and Infection  10:87〜96頁(2008年))。プロテインEは、被包性インフルエンザ菌と無莢膜型インフルエンザ菌の両方において高度に保存され、保存された上皮結合ドメインを有する。(The Journal of Infectious Diseases  201:414〜419頁(2010年))。基準株としてのインフルエンザ菌Rdと比較した場合に、13個の異なる点突然変異が、異なるヘモフィルス属の種において記載されてきた。その発現は、対数増殖期と静止期の細菌の両方で観察される。(WO2007/084053)。
【０１１７】
プロテインEは、ビトロネクチンへの結合を介してヒト補体耐性にも関与する(Immunology  183:2593〜2601頁(2009年))。PEは、結合ドメインPKRYARSVRQ YKILNCANYH LTQVR(配列番号4のアミノ酸84〜108に対応する、配列番号1)により、終末補体経路の重要な阻害因子であるビトロネクチンに結合する。(J. Immunology  183:2593〜2601頁(2009年))。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、「プロテインE(Protein E)」、「プロテインE(protein E)」、「Prot E」、及び「PE」は、インフルエンザ菌に由来するプロテインEを意味する。プロテインEは、配列番号4のアミノ酸配列(WO2012/139225A1の配列番号4に対応する):(MKKIILTLSL GLLTACSAQI QKAEQNDVKL APPTDVRSGY IRLVKNVNYY IDSESIWVDN QEPQIVHFDA VVNLDKGLYV YPEPKRYARS VRQYKILNCA NYHLTQVRTD FYDEFWGQGL RAAPKKQKKH TLSLTPDTTL YNAAQIICAN YGEAFSVDKK)並びに配列番号4の全長にわたって、少なくとも又は正確に75%、77%、80%、85%、90%、95%、97%、99%又は100%の同一性を有する配列からなるか又はそれを含んでもよい。本発明の態様では、免疫原性組成物は、プロテインE又はその免疫原性断片、適切には、配列番号4と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。プロテインEの免疫原性断片は、配列番号4の少なくとも7、10、15、20、25、30又は50個の連続アミノ酸の免疫原性断片を含む。免疫原性断片は、配列番号4に結合することができる抗体を誘発し得る。
【０１１９】
本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、プロテインEの免疫原性断片、適切には、配列番号5(WO2012/139225A1の配列番号125に対応する)と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む:
配列番号5: プロテインEのアミノ酸20〜160
2020515587.tif 000003
【０１２０】
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、PilA又はその免疫原性断片、適切には、PilA配列と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、PilAの免疫原性断片、適切には、PilA配列と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。
【０１２１】
ピリンA(PilA)は、同様に、単収縮運動(twitching motility)に関与するインフルエンザ菌IV型線毛(Tfp)の主要なピリンサブユニットである(Infection and Immunity、73:1635〜1643頁(2005年))。NTHi PilAは、in vivoで発現される保存された付着因子である。これは、NTHi接着、定着及びバイオフィルム形成に関与することが示されている。(Molecular Microbiology  65:1288〜1299頁(2007年))。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「PilA」は、インフルエンザ菌由来のピリンAを意味する。PilAは、配列番号6(WO2012/139225A1の配列番号58に対応する)のタンパク質配列
2020515587.tif 000004
及び配列番号6と80%から100%の同一性を有する配列からなるか又はそれを含んでもよい。例えば、PilAは、配列番号6と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%又は100%同一であってもよい。本発明の態様では、免疫原性組成物は、PilA又はその免疫原性断片、適切には、配列番号6と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。
【０１２３】
例えば、PilAの免疫原性断片は、配列番号6の少なくとも7、10、15、20、25、30又は50個の連続アミノ酸の免疫原性断片を含む。免疫原性断片は、配列番号6と結合することができる抗体を誘発し得る。
【０１２４】
本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、PilAの免疫原性断片、適切には、配列番号7(WO2012/139225A1の配列番号127に対応する)と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む:
配列番号7  インフルエンザ菌株86-028NP由来のPilAのアミノ酸40〜149
2020515587.tif 000005
【０１２５】
プロテインE及びピリンAは、融合タンパク質(PE-PilA)として表され得る。本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、プロテインE及びPilAを含み、プロテインE及びPilAは、融合タンパク質、適切には、配列番号8(WO2012/139225A1の配列番号194に対応する)のLVL-735と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する。
配列番号8:LVL735(タンパク質):(pelB sp)(ProtE aa 20〜160)(GG)(PilA aa40〜149):
2020515587.tif 000006
【０１２６】
本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、プロテインE及びPilAを含み、プロテインE及びPilAは、融合タンパク質、適切には、配列番号9(WO2012/139225A1の配列番号219に対応する)の、シグナルペプチドが除去されたLVL-735と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する。
配列番号9:シグナルペプチドを含まないPE-PilA融合タンパク質
2020515587.tif 000007
【０１２７】
プロテインE(PE)及びピリンA(PilA)ポリペプチドの免疫原性は、WO2012/139225A1に記載されているように測定することができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
カタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド及び免疫原性断片
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、カタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む。
【０１２９】
本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、UspA2又はその免疫原性断片を含む。
【０１３０】
本発明の一態様では、免疫原性組成物は、UspA2又はその免疫原性断片、適切には、UspA2配列と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、UspA2の免疫原性断片、適切には、UspA2配列と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。
【０１３１】
ユビキタス表面タンパク質A2(UspA2)は、電子顕微鏡写真においてロリポップ共有構造として現れる三量体型オートトランスポーターである(Hoiczykら  EMBO J. 19: 5989〜5999頁(2000年))。これは、N末端ヘッドと、その後に続く、両親媒性ヘリックスとC末端膜ドメインで終わるストークから構成される。(Hoiczykら  EMBO J.  19:5989〜5999頁(2000年))。UspA2は、マウスのカタル球菌負荷モデル(Helminnenら  J Infect Dis.  170(4):867〜72頁(1994年))において、受動伝達に保護性を示したモノクローナル抗体によって認識される、非常に良好に保存されたドメイン(Aebiら、Infection & Immunity  65(11)  4367〜4377頁(1997年))を含有する。
【０１３２】
UspA2は、宿主構造及びフィブロネクチン(Tanら、J Infect Dis.  192(6):1029〜38頁(2005年))及びラミニン(Tanら、J Infect Dis.  194(4):493〜7頁(2006年))のような細胞外マトリックスタンパク質と相互作用することが示され、UspA2が、カタル球菌感染の初期段階で役割を果たすことができることを示唆する。
【０１３３】
UspA2は、正常なヒトの血清の殺菌力に抵抗するカタル球菌の能力に関与するようである。(Attia ASら  Infect Immun  73(4):2400〜2410頁(2005年))。UspA2は、(i)カタル球菌が古典的補体系を阻害することを可能にする補体阻害因子C4bpに結合し、(ii)血清由来のC3を吸収することによって代替の補体経路の活性化を妨げ、(iii)補体調節タンパク質であるビトロネクチンに結合することによって、補体系の終末段階である膜侵襲複合体(MAC)を妨害する。(de Vriesら、Microbiol Mol Biol Rev.  73(3):389〜406頁(2009年))。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「UspA2」は、カタル球菌由来のユビキタス表面タンパク質A2を意味する。UspA2は、ATCC 25238:
2020515587.tif 000008
(配列番号1)
由来の配列番号10のアミノ酸配列
及び配列番号10の全長にわたって、少なくとも又は正確に63%、66%、70%、72%、74%、75%、77%、80%、84%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%の同一性を有する配列からなるか又はそれを含んでもよい。
【０１３５】
配列番号10に記載されているUspA2は、シグナルペプチド(例えば、配列番号10のアミノ酸1から29)、ラミニン結合ドメイン(例えば、配列番号10のアミノ酸30から177)、フィブロネクチン結合ドメイン(例えば、配列番号10のアミノ酸165から318)(Tanら  JID  192:1029〜38頁(2005年))、C3結合ドメイン(例えば、配列番号10のアミノ酸30から539(WO2007/018463)、又は配列番号10のアミノ酸30から539の断片、例えば、配列番号1のアミノ酸165から318(Hallstrom Tら  J. Immunol.  186:3120〜3129頁(2011年))、両親媒性ヘリックス(例えば、異なる予測方法を使用して特定された、配列番号10のアミノ酸519から564又は配列番号10のアミノ酸520〜559)及びC末端アンカードメイン(例えば、配列番号10のアミノ酸576から630のアミノ酸(Brooksら、Infection & Immunity、76(11)、5330〜5340頁(2008年))を含有する。
【０１３６】
実施形態では、UspA2の免疫原性断片は、ラミニン結合ドメイン及びフィブロネクチン結合ドメインを含有する。追加の実施形態では、UspA2の免疫原性断片は、ラミニン結合ドメイン、フィブロネクチン結合ドメイン及びC3結合ドメインを含有する。さらなる実施形態では、UspA2の免疫原性断片は、ラミニン結合ドメイン、フィブロネクチン結合ドメイン、C3結合ドメイン及び両親媒性ヘリックスを含有する。
【０１３７】
UspA2アミノ酸の差異は、種々のカタル球菌種について記載されている。例えば、J Bacteriology  181(13):4026〜34頁(1999年)、Infection and Immunity  76(ll):5330〜40頁(2008年)及びPLoS One  7(9):e45452頁(2012年)を参照のこと。
【０１３８】
UspA2は:AA(アミノ酸)30から298、AA299から302、AA303から333、AA334から339、AA349、AA352から354、AA368から403、AA441、AA451から471、AA472、AA474から483、AA487、AA490、AA493、AA529、AA532又はAA543からなる群から選択されるいずれか1つ以上のアミノ酸において配列番号10と異なるアミノ酸配列からなるか又はそれを含んでもよい。UspA2は、配列番号10と比較して、アミノ酸の挿入を含有するという点で配列番号10と異なるアミノ酸配列からなるか又はそれを含んでもよい。UspA2は、配列番号22から配列番号58におけるアミノ酸差異のいずれか1つにおいて配列番号10と異なるアミノ酸配列からなるか又はそれを含んでもよい。例えば、配列番号10は、アミノ酸70のQの代わりにK、アミノ酸135のGの代わりにQ及び/又はアミノ酸216のNの代わりにDを含有してもよい。
【０１３９】
【表１】
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【０１４０】
UspA2は、カタル球菌の菌株ATCC(米国登録商標)25238(商標)、American 2933、American 2912、American 2908、Finnish 307、Finnish 353、Finnish 358、Finnish 216、Dutch H2、Dutch F10、Norwegian 1、Norwegian 13、Norwegian 20、Norwegian 25、Norwegian 27、Norwegian 36、BC5SV、Norwegian 14、Norwegian 3、Finish 414、Japanese Z7476、Belgium Z7530、German Z8063、American O12E、Greek MC317、American V1122、American P44、American V1171、American TTA24、American O35E、American SP12-6、American SP12-5、Swedish BC5、American 7169、Finnish FIN2344、American V1118、American V1145又はAmerican V1156由来のUspA2であってもよい。UspA2は、配列番号10又は配列番号22〜配列番号38のいずれかに示されるUspA2であってもよい。UspA2は、配列番号10又は配列番号22〜配列番号58のいずれか1つにおいて、UspA2の配列に対応する別の供給源に由来するUspA2であってもよい。対応するUspA2配列は、種々のアルゴリズムを使用して、当業者によって決定されてもよい。例えば、Gapプログラム又はNeedleプログラムを使用して、配列番号10又は配列番号22〜配列番号58のいずれか1つに対応するUspA2配列を決定してもよい。
【０１４１】
UspA2は、配列番号10又は配列番号22〜配列番号58のいずれかと、全長にわたって、少なくとも95%の同一性を有する配列であってもよい。一実施形態では、UspA2は、配列番号10、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57及び配列番号58又は配列番号1又は配列番号22から配列番号58のいずれかのサブセットからなる群から選択されるアミノ酸配列に示されるような配列であってもよい。
【０１４２】
UspA2の免疫原性断片は、配列番号1の少なくとも450個の連続アミノ酸、配列番号10の490個の連続アミノ酸(例えば、MC-004又はMC-005のUspA2断片)、配列番号10の511個の連続アミノ酸(例えば、構築物MC-001、MC-002、MC-003又はMC-004のUspA2断片)、配列番号10の534個の連続アミノ酸(例えば、MC-009又はMC-011のUspA2断片)又は配列番号10の535個の連続アミノ酸(例えば、MC-007、MC-008又はMC-010のUspA2断片)の免疫原性断片を含む。免疫原性断片は、配列番号10に結合することができる抗体を誘発し得る。
【０１４３】
UspA2の免疫原性断片は、配列番号10の少なくとも450、490、511、534又は535個の連続アミノ酸の免疫原性断片を含んでもよい。UspA2の免疫原性断片は、UspA2の免疫原性断片、例えば、UspA2構築物MC-001(配列番号11)、MC-002(配列番号12)、MC-003(配列番号13)、MC-004(配列番号14)、MC-005(配列番号15)、MC-006(配列番号16)、MC-007(配列番号17)、MC-008(配列番号18)、MC-009(配列番号19)、MC-010(配列番号20)又はMC-011(配列番号21)のいずれかを含んでもよい。免疫原性断片は、断片が由来する全長配列に結合することができる抗体を誘発し得る。
【０１４４】
本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、UspA2の免疫原性断片、適切には、MC-001(配列番号11)、MC-002(配列番号12)、MC-003(配列番号13)、MC-004(配列番号14)、MC-005(配列番号15)、MC-006(配列番号16)、MC-007(配列番号17)、MC-008(配列番号18)、MC-009(配列番号19)、MC-010(配列番号20)又はMC-011(配列番号21)からなる群から選択されるポリペプチド、例えば、MC009  配列番号19(WO2015/125118A1の配列番号69に対応する)と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む。
【０１４５】
UspA2ポリペプチドの免疫原性は、WO2015/125118A1に記載されている通りに測定されてもよく、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
本発明の免疫原性組成物は、プロテインD、PE-PilA及びUspA2、例えば、
-  PD  10μg/PE-PilA(WO2012/139225に記載されているLVL735構築物)  10μg/UspA2(WO2015125118に記載されているMC009構築物)  10μg/AS01E
-  PD  10μg/PE-PilA(WO2012/139225に記載されているLVL735構築物)  10μg/UspA2(WO2015125118に記載されているMC009構築物)  3.3μg/AS01E
を含んでもよい。
上記2つの具体的な免疫原性組成物は、WO2015125118(Example 14)における、マウスのカタル球菌による肺炎症モデルにおいて評価された。
【０１４７】
投薬量
所望の治療又は生物学的効果を達成するために必要とされる免疫原性組成物の量は、投与の手段、レシピエント及び治療される状態の種類及び重度などのいくつかの因子に依存し、究極的には、担当医師又は獣医師の裁量で決まる。本発明は、対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を提供する。一実施形態では、同一の対象における1回以上の以前の憎悪は、カタル球菌によって、全体的又は部分的に引き起こされたものである。さらなる実施形態では、同一の対象における1回以上の以前の憎悪は、インフルエンザ菌によって、全体的又は部分的に引き起こされたものである。一般的に、カタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片の典型的な用量は、約0.001mg〜0.120mgの範囲にあると予想することができる。より具体的には、ヒトにおける典型的な用量は、約0.003mgから約0.03mgの範囲のタンパク質であってよい。一般的に、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片の典型的な用量は、約0.005mgから0.05mgの範囲にあると予想することができる。この用量は、単回単位用量として投与されてもよい。いくつかの別々の単位用量が投与されてもよい。例えば、別々の単位用量を、人生の最初の年内に別々の初回用量として又は規則的な間隔(例えば、1、5又は10年毎)で与えられる別々の追加用量として投与されてもよい。
【０１４８】
さらなる実施形態では、本発明による免疫原性組成物の2回の用量が、必要に応じて、0、2カ月のワクチン接種スケジュールに従って投与され、2回目の用量は、1回目の用量の約2か月後に投与される(例えば、2カ月目の終わり又は3カ月目の始まりに、例えば、1日目の1回目の用量と61日目の2回目の用量)。
【０１４９】
製剤及びアジュバント
本発明の免疫原性組成物を含む製剤を、適切な経路、例えば、筋肉内、舌下、経皮、皮内又は鼻内経路による投与のために適合させることができる。一実施形態では、本発明による免疫原性組成物は、筋肉内に投与される。このような製剤は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。
【０１５０】
本発明の免疫原性組成物は、アジュバントをさらに含んでもよい。「アジュバント」という用語がこの明細書において使用される場合、それは、免疫原性組成物の免疫原性成分に対する患者の免疫応答を追加させるために免疫原性組成物と併せて投与される物質を指す。
【０１５１】
好適なアジュバントとして、水酸化アルミニウムゲル若しくはリン酸アルミニウム若しくはミョウバンなどのアルミニウム塩が挙げられるが、カルシウム、マグネシウム、鉄若しくは亜鉛の塩であってもよく、又はアシル化チロシン、若しくはアシル化糖、陽イオン若しくは陰イオンで誘導体化された糖、若しくはポリホスファゼンの不溶性懸濁液であってもよい。一実施形態では、タンパク質をリン酸アルミニウム上に吸着させることができる。別の実施形態では、タンパク質を水酸化アルミニウム上に吸着させることができる。第三の実施形態では、ミョウバンをアジュバントとして使用することができる。
【０１５２】
主に、Th1応答を促進する好適なアジュバント系として、リピドAの非毒性誘導体、モノホスホリルリピドA(MPL)又はその誘導体、特に、3-デ-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)(その調製については、GB 2220211 Aを参照のこと)、及びモノホスホリルリピドA、好ましくは、3-デ-O-アシル化モノホスホリルリピドAと、アルミニウム塩(例えば、リン酸アルミニウム又は水酸化アルミニウム)又は水中油型乳濁液との組合せが挙げられる。このような組合せでは、抗原と3D-MPLは、同じ粒子状構造中に含有され、抗原シグナル及び免疫刺激シグナルのより効率的な送達を可能にする。研究により、3D-MPLは、ミョウバン吸着抗原の免疫原性をさらに増強することができることが示された(Thoelenら、Vaccine  (1998年)  16:708〜14頁;EP 689454-B1)。
【０１５３】
AS01は、MPL(3-O-デスアシル-4'-モノホスホリルリピドA)、QS21((Quillaja saponaria Molina、画分21)Antigenics、New York、NY、USA)及びリポソームを含有するアジュバント系である。AS01Bは、MPL、QS21及びリポソーム(50μgのMPL及び50μgのQS21)を含有するアジュバント系である。AS01Eは、MPL、QS21及びリポソーム(25μgのMPL及び25μgのQS21)を含有するアジュバント系である。一実施形態では、免疫原性組成物又はワクチンは、AS01を含む。別の実施形態では、免疫原性組成物又はワクチンは、AS01B又はAS01Eを含む。特定の実施形態では、免疫原性組成物又はワクチンは、AS01Eを含む。
【０１５４】
AS02は、油/水型乳濁液中にMPL及びQS21を含有するアジュバント系である。AS02Vは、油/水型乳濁液中にMPL及びQS21を含有するアジュバント系である(50μgのMPL及び50μgのQS21)。
【０１５５】
AS03は、油/水(o/w)型乳濁液中にα-トコフェロール及びスクアレンを含有するアジュバント系である。AS03Aは、o/w乳濁液中にα-トコフェロール及びスクアレン(11.86mgのトコフェロール)を含有するアジュバント系である。AS03Bは、o/w乳濁液中にα-トコフェロール及びスクアレン(5.93mgのトコフェロール)を含有するアジュバント系である。AS03Cは、o/w乳濁液中にα-トコフェロール及びスクアレン(2.97mgのトコフェロール)を含有するアジュバント系である。一実施形態では、免疫原性組成物又はワクチンは、AS03を含む。
【０１５６】
AS04は、アルミニウム塩(500μgのAl3+)上に吸着させたMPL(50μgのMPL)を含有するアジュバント系である。一実施形態では、免疫原性組成物又はワクチンは、AS04を含む。
【０１５７】
QS21及び3D-MPLの使用に関与する系は、WO94/00153に開示されている。QS21がコレステロールでクエンチされた組成物は、WO96/33739に開示されている。水中油型乳濁液中にQS21、3D-MPL及びトコフェロールを含む追加のアジュバント製剤は、WO95/17210に記載されている。一実施形態では、免疫原性組成物は、QS21であってよいサポニンを追加で含む。この製剤はまた、水中油型乳濁液及びトコフェロールを含んでもよい(WO95/17210)。非メチル化CpG含有オリゴヌクレオチド(WO96/02555)及び他の免疫調節オリゴヌクレオチド(WO0226757及びWO03507822)もまた、TH1応答の優先的な誘導因子であり、本発明における使用にとって好適である。
【０１５８】
追加のアジュバントは、金属塩、水中油型乳濁液、Toll様受容体アゴニスト、(特に、Toll様受容体2アゴニスト、Toll様受容体3アゴニスト、Toll様受容体4アゴニスト、Toll様受容体7アゴニスト、Toll様受容体8アゴニスト及びToll様受容体9アゴニスト)、サポニン又はその組合せからなる群から選択されるものである。
【０１５９】
可能な賦形剤として、アルギニン、プルロニック酸及び/又はポリソルベートが挙げられる。好ましい実施形態では、ポリソルベート80(例えば、TWEEN(米国登録商標)80)が使用される。さらなる実施形態では、約0.03%から約0.06%の最終濃度が使用される。具体的には、約0.03%、0.04%、0.05%又は0.06%の最終濃度のポリソルベート80(w/v)を使用することができる。
【０１６０】
よって、本発明の一態様では、免疫原性組成物は、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。
【０１６１】
本発明の別の態様では、免疫原性組成物は、アジュバント、例えば、ASO1Eを含む。
【０１６２】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患の増悪の処置又は防止のための方法を提供する。COPDの憎悪は、急性憎悪であってもよい。方法は、治療有効量の、本発明の免疫原性組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１６３】
追加の態様では、本発明は、カタル球菌及び/又はインフルエンザ菌によって全体的又は部分的に引き起こされる状態又は疾患の処置又は防止のための方法を提供する。
【０１６４】
[実施例]
[実施例1]
AERIS研究におけるCOPD憎悪の肺マイクロバイオーム分析及び確率モデル
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、たばこ煙又は他の刺激物を吸入した結果として、肺機能の回復不能な減退を生じる慢性炎症障害である(1)。COPDを処置及び管理する際の困難のうちの1つは、重度、進行性、運動耐容能、及び症状の性質に関する、この複合疾患の不均一性である(2、3)。この複雑さは、追加の医学的処置及び多くの場合には入院を必要とするCOPD症状の増加が、一過的であり、見かけの確率期間であるCOPDの急性憎悪(AECOPD)においても明らかである(4)。公知の憎悪のサブタイプは、細菌若しくはウイルス感染を含む重要なトリガーの性質、及び/又は高い好酸球レベルによって定義され、これらの事象は、典型的には、非特異的手法で、抗生物質とステロイドの組合せにより処置される(5)。
【０１６５】
肺マイクロバイオームは、COPDの不均一性及び憎悪を理解するための出現可能性を表す。健康なヒトの肺は、呼吸器全体にわたって、様々な共生細菌叢を含有し、これらの細菌は、個体間で、肺内の領域にわたって、及び個体内で経時的に、実質的な不均一性を示す可能性がある(6〜8)。肺マイクロバイオームの分類学上の組成における変更は、ディスバイオシスとして公知であり、複数の肺疾患と関連しており、特に、COPDの疾患の重度及び憎悪において機能的役割を果たす場合がある(6、9)。
【０１６６】
複数の研究によって、健康な状態と疾患状態の間のマイクロバイオームの差異、個体内のCOPD重度と相関し、憎悪状態と関連する差異、及びマイクロバイオームと宿主免疫応答の間の相互作用について報告されてきた(7、9〜12)。しかしながら、とりわけ、多くの肺マイクロバイオームについての研究は、分類群の安定性及び長期間にわたって、複数の憎悪を網羅してモニタリングされた臨床特性との相関を評価するために、マイクロバイオームの縦断的検討を妨げる横断的設計を採用してきた。
【０１６７】
COPD(AERIS)観察コホート研究における急性憎悪及び呼吸器感染によって、COPDを有する104名の患者(127名の患者の完全コホートのサブセット)において、安定な時点と憎悪事象において縦断的に観察された微生物学及び臨床測定値の豊富なセットに関する肺マイクロバイオームについての特有の検査が可能となる(13)。
【０１６８】
AERIS患者コホートの16S rRNAシークエンシング分析からのデータも本明細書において開示されている。全AERISデータセットを使用する総合解析によって、本発明者らは、複数の臨床通院を通してCOPDの肺マイクロバイオームの動態を探索することができ、強く表現型が決定されたコホートにおけるこれらの変化の臨床関連を決定することができる。
【０１６９】
方法
研究設計
AERIS研究(ClinicalTrials.gov: NCT01360398)は、サウサンプトン大学大学病院(University Hospital Southampton)(UHS)における前向きな、観察コホート研究であった。研究プロトコールは、詳細に記載されている(13)。
【０１７０】
喀痰サンプルの処理
喀痰のサンプリングについてのすべての研究手順、憎悪の検出、及び病原体の検出は、以前に記載されている(13)。簡潔には、患者は、安定状態で毎月追跡され、AECOPD症状の発症の72時間以内に再調査した。喀痰サンプルは、自発的に痰を吐くこと又は誘導されることによって得て、標準的方法に従って処理した。COPDの憎悪のサブタイプを、以前に定義された基準(5)を使用して決定した。
【０１７１】
16S rRNA増幅及びシークエンシング
16S rRNA遺伝子のV4超可変領域を、Illuminaシークエンシングアダプターと試料特異的バーコードを含む特異的プライマー(515F/806R)を用いて増幅し、Illumina MiSeq デスクトップシークエンサーでシークエンシングした。シークエンスデータは、NCBI's Sequence Read Archive(PRJNA377739)に寄託する。
【０１７２】
16S rRNA配列分析
ペアエンド配列リードを、品質についてフィルタリングし、PEAR(14)を使用してアセンブルし、次いで、QIIMEピペリン(15)を使用して処理した。
【０１７３】
統計分析
細菌分類学による相対存在量とアルファ多様性の比較を、性別、年齢、及び1群内の同一対象に関する反復測定値を制御する線形混合モデルで実施した。安定な時点と憎悪の時点の間の相対存在量の縦断的比較を、対応のあるt検定により実施した。マルコフ連鎖分析を、各状態を分類する憎悪のサブタイプに関して隣接する憎悪間の遷移を計数することによって実施した。統計分析は、「R」言語及び環境(バージョン3.3.2)を使用して実施した。
【０１７４】
結果
集団及びサンプリング
16S rRNAシークエンシングについてのサンプルを、研究の最初の年に利用可能な喀痰サンプルを有する104名の対象から分析した(図1)。マイクロバイオーム分析に使用したコホートの特徴は、完全コホートのものに類似していた(公開されていない観察)。
【０１７５】
【表２】
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【０１７６】
安定状態における肺マイクロバイオームの組成
品質管理を通過した584個のマイクロバイオームサンプルのセットにおいて特定した細菌分類群の相対存在量の分析によって、3つの最も存在量の多い門を表すファーミキューテス門、プロテオバクテリア門、及びバクテロイデス門並びに5つの最も存在量の多い属を表すベイロネラ属(Veillonella)、ヘモフィルス属、連鎖球菌属(Streptococcus)、プレボテラ属(Prevotella)、及びモラクセラ属に関して、肺マイクロバイオームで通常観察される細菌が明らかとなった。シークエンシングに成功したマイクロバイオームの喀痰サンプルの数は、対象当たり平均して5.7である、憎悪中に回収したものは2.1であった。ファーミキューテス門及びバクテロイデス門の相対存在量は、高いアルファ多様性と相関し、一方、プロテオバクテリア門の存在量は、他の分類群及びアルファ多様性と負に相関した。
【０１７７】
本発明者らは、まず、以前の研究で観察された傾向に対する、肺マイクロバイオームの組成及び多様性を比較した。COPDの肺マイクロバイオームについて記載する他の研究において記載されているように、本発明者らは、疾患の重度の増加に伴ってプロテオバクテリア門が増加する方向にシフトすることを観察した(16、17)。より具体的に、このシフトは、ヘモフィルス属(プロテオバクテリア門)における有意な増加並びにプレボテラ属(バクテロイデス門)及びベイロネラ属(ファーミキューテス門)における有意な低下、並びに疾患の重度が増加するに従ってシャノンエントロピー(それぞれに対してPadj<0.05)が減少することを含んだ(図2A)。
【０１７８】
憎悪状態の肺マイクロバイオームにおける変化
全個体を通じて安定サンプルと憎悪サンプルを比較した場合、差は、疾患の重度間の差異ほど明白ではなく、憎悪において相対存在量の有意な増加を示したモラクセラ属(プロテオバクテリア門)を除いて(P=0.0134)、アルファ多様性測定値又は主な分類群の相対存在量には有意な変化はなかった(図2B)。縦断的にサンプリングした個体内のこれらの結果を確認するために、本発明者らはまた、対応のあるt検定を使用して、個体内で適合した安定事象と憎悪事象を比較した。再度、モラクセラ属は憎悪において有意な増加を示した(P=0.0153)(図2C)。
【０１７９】
COPD及びAECOPDのサブタイプを階層化するバイオマーカーとして、臨床データ及び微生物学データを使用し(5)、これらのうちの一部によって、異なる肺マイクロバイオームのプロファイルが明らかにされた(9)。本発明者らは、喀痰の潜在的に病原性の細菌培養、ウイルスPCR、又は好酸球の百分率によって特徴付けられた、以前に定義された憎悪サブタイプの組成を比較した。2つの最も似ていない憎悪の痕跡は、細菌と好酸球であった。特有のマイクロバイオームプロファイルに関するCOPDの別の分類は、気管支拡張の分類であり、本発明者らは、安定事象と憎悪事象の両方で明らかなヘモフィルス属(P=1.2E-5)における実質的な増加を観察した。
【０１８０】
肺マイクロバイオームの縦断的安定性
AERIS研究内での徹底的な縦断的サンプリングによって、本発明者らは、個体内の肺マイクロバイオームの相対的安定性を評価することが可能となった。時間的なマイクロバイオームの安定性を分析するために、本発明者らは、対象内のマイクロバイオームプロファイルのすべてのペアの間のUniFrac距離(加重及び無加重)を計算し、安定-安定、安定-憎悪、及び憎悪-憎悪の比較に基づいて結果を階層化した。すべての群で、本発明者らは、UniFrac距離が、個体間の距離と比較して、個体内で有意に低いことを見出した(図3A〜B)。この結果は、個体が、互いに幾分か異なる肺マイクロバイオームを有することを示唆する。さらに、加重UniFrac距離は、安定-安定の比較に対して、安定-憎悪及び憎悪-憎悪の比較について有意に高かった(P<1.0E-3)(無加重UniFrac距離を使用する比較は有意ではなかった)(図3B)。この測定特異的結果は、肺におけるディスバイオシス事象が、典型的には、新規の種(無加重UniFracによって検出される)の完全な除去又は出現よりも、既存の細菌(加重UniFracによって検出される)の相対存在量の変化をもたらす場合があることを示唆する。
【０１８１】
さらに、憎悪(安定-憎悪及び憎悪-憎悪)に関与する加重UniFrac距離が安定-安定よりも高いならば、憎悪事象は、個体内のディスバイオシスと最も関連する傾向にあることが明らかである。肺マイクロバイオームが、ある程度の対象内安定性を有し得る一方、縦断的サンプル間に、特に、個体の憎悪事象を比較する場合、程度の大きい変動が依然として存在する。1つの可能な説明は、個体によって経験される憎悪事象の頻度は、肺マイクロバイオームの不安定化の原因となり、その結果、頻度の高い憎悪が、頻度の低い憎悪よりも、よりディスバイオシスと関連し得るということである。この仮定を評価するために、本発明者らは、憎悪頻度の関数として、個体のUniFrac距離を分析した。すべての憎悪事象についてのサンプリングが不完全であるため、本発明者らは、2つの方法、すなわち、報告された全憎悪事象を計数することによって、及びこの個体に対して得たマイクロバイオームサンプルの総数に対する憎悪事象から得たマイクロバイオームサンプルの比率によって、憎悪頻度を保存的に評価した。本発明者らは、安定状態と憎悪状態の両方において細菌存在量に影響を及ぼすいずれかの定義を使用して、より高い憎悪頻度を有する肺マイクロバイオームが、より明確となった(P<1.0E-5、ANOVA)(図3C)。憎悪頻度に関連する特定の分類群を特定するために、本発明者らは、対象を通した憎悪頻度に関して、各分類群の平均存在量間の相関を計算した。最も高い正の相関を有する属は、モラクセラ属であり(R=0.23、P=0.016、ピアソン)、安定状態に対して憎悪状態での存在量の増加についての本発明者らの観察と一致した。対照的に、ラクトバチルス属(Lactobacillus)は、憎悪頻度と最も強い負の相関を示した(R=-0.37、P=0.02、ピアソン)。
【０１８２】
いずれのAECOPD表現型が、ディスバイオシスをより経験する可能性があるかを試験するために、本発明者らは、各憎悪タイプとその以前の安定事象の間の加重UniFrac距離を比較するペア分析を実施した。細菌成分に関する憎悪は、ウイルス、好酸球、又は他の憎悪と比較して有意に高い距離を有した(それぞれに対してP<0.05)(図3D)。これらの結果は、ディスバイオシスは、安定なCOPDと比較して、細菌による憎悪においてより起こりやすいことを示唆するが、しかし、多くの憎悪はディスバイオシスの検出可能なエビデンスを示さないため、これは必要な特徴ではない。
【０１８３】
COPD憎悪表現型の確率モデル
一部のCOPD憎悪表現型が、異なる肺マイクロバイオームプロファイルを有したことを観察したため、本発明者らは、確率プロセスとして、経時的に、個体によって経験される憎悪をモデリングするために、AERIS研究の縦断的寄与を利用した。本発明者らは、マルコフ連鎖分析を用い、各タイプ(混合タイプの憎悪を含む)に対して独立して、細菌、ウイルス、又は好酸球の状態に正又は負である別個の状態として、各憎悪事象を定義した。各マルコフモデルに対して状態遷移確率を推定するために、本発明者らは、その後に、同一の表現型に関する別の憎悪が時間的に続く、所与の表現型の憎悪の数を計数した(図4A)。本発明者らは、それぞれ、9.25E-11及び1.42E-3のp値(カイ二乗検定、df=3)を有する細菌及び好酸球のマルコフモデルに対して、有意な非無作為遷移確率を見出した。対照的に、ウイルスのマルコフモデルは、有意ではなかった(P=0.141)。これらの結果は、細菌及び好酸球の憎悪に対して、個体によって経験された次の憎悪の表現型は、偶然経験したものよりも、より前の憎悪表現型を繰り返す傾向にある可能性があることを示す。興味深いことに、本発明者らは、マルコフ遷移のいずれについても、憎悪間の時間に有意な差を検出しなかった。
【０１８４】
次に、細菌による憎悪表現型のマルコフモデルを、インフルエンザ菌(Hi)の潜在的役割を調査するために構築した。喀痰から観察したヘモフィルス属のほとんどは、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)のような、通常気道に感染し、その輸送が、通常、COPD及び炎症に関連する、被包性細菌のようである(12)。異なるCOPD表現型におけるマイクロバイオームプロファイルについての本発明者らの分析では、ヘモフィルス属は、安定事象と憎悪事象の両方で、気管支拡張を有する患者で観察される優勢な属であった。本発明者らは、陽性細菌による憎悪における陽性Hiの培養に関する患者は、その次の憎悪においてHi陽性培養をさらにより繰り返す傾向にあり得ると仮定した。細菌による憎悪についてのマルコフ連鎖を、細菌陽性憎悪状態を陽性Hiと陰性Hiの2つの別々の状態に分割することによって改変した。新たな遷移確率を計算した後、このマルコフ連鎖は非無作為であり(P=1.42E-12、カイ二乗検定、df=5)、Hi陽性細菌による憎悪は、次のHi陽性憎悪を最も繰り返す傾向にあり、Hi陰性細菌による憎悪と比較して、ほとんど、細菌によらない憎悪に遷移する傾向にない(P=2.62E-4、フィッシャー直接検定)(図4B)。Hi陽性憎悪の反復は、COPDのある特定のサブタイプにおけるヘモフィルス属の経時的に且つ複数の憎悪にわたって観察された持続性を示唆する。本発明者らはまた、好酸球陽性状態を、高好酸球(喀痰において6%より高い)と中程度の好酸球(3%より高く6%より低い)陽性憎悪へと分割することによって、好酸球による憎悪のマルコフ連鎖分析を拡大した(18)。修正モデルにより、憎悪における好酸球レベルが高くなるほど、同一の高い好酸球表現型を繰り返す可能性も高くなることが示された(P=0.02、フィッシャー直接検定)。
【０１８５】
考察
この研究は、COPDのサブタイプにおいて、別個のパターンの細菌存在量を有する肺マイクロバイオームの不均一性(9、16〜17)、及び最初に記載されたCOPDにおける肺マイクロバイオームの安定性及び個体によって経時的に経験された憎悪の非無作為な性質についての以前の知見を確認した。本発明者らの分析は、特定の表現型によってサンプルを群分けすることにより、別個のマイクロバイオーム集団又はその憎悪のタイプを繰り返す確率を得ることができることを示した。これらのサブタイプによって、異質な疾患のマイクロバイオームを研究する際に再生可能な結果を生じるサンプルのサイズ及び階層化の重要性が強調される。
【０１８６】
AERIS研究設計について、特有の、繰り返される縦断的サンプリングを利用して、本発明者らは、肺マイクロバイオームが、個体間よりも個体内で有意な変動をほとんど示さないことを見出し、これは、個体の肺マイクロバイオームのある程度の時間的安定性を示した。それにもかかわらず、本発明者らはまた、個体内で大きなディスバイオシス事象を観察した。これらのディスバイオシス事象を特徴付けるために、本発明者らは、細菌による憎悪及び肺マイクロバイオームのパターンにおいて有意な変化をより経験する傾向にある頻度の憎悪を有する個体を特定した。これらの知見は、肺のディスバイオシスの原因及び結果を決定するためのさらなる調査を必要とするであろう。1つの魅力的なモデルは、肺マイクロバイオームの組成が、細菌のタンパク質又は代謝産物を介して宿主の炎症シグナルを機能的に駆動することができるものであり、具体例は、既に特定されており、これらの機序に対するモデルが作成され、試験されている(9、11、19〜20)。
【０１８７】
個体の肺マイクロバイオームを認識することにより、特に、通常、抗生物質で処置される憎悪に対して、適切な療法についての将来的な医師の選択に影響が及ぼされ得る。抗生物質の使用後に再発するクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染の蔓延の増加によって、一次感染を処置する際に、健康なマイクロバイオームを破壊するリスクが強調されている(21)。したがって、共生種を破壊する可能性が低く、よって、将来的な感染又は憎悪の処置関連リスクを最小限にする選択的スペクトラム抗生物質に向かう動きが探索される必要がある。NTHiの気管支拡張との関係及び細菌による憎悪を繰り返すその関連性は、特有の処置の課題を表し得る。ヘモフィルス属は、免疫系及び抗生物質から保護するバイオフィルム(22)を生成することが知られており、このことにより、これらのCOPDサブタイプにおけるその持続性について説明することができ、治療標的に対する別の手段をもたらすことができる。バイオフィルムの形成は、カタル球菌と緑膿菌において同様に、抗生物質耐性の構成成分であり(23)、このことは、肺の病原性細菌を排除することにおける潜在的に共通する困難性を示す。この及び他のCOPD肺マイクロバイオーム研究において特定されたモラクセラ属及びNTHiなどの重要な病原性細菌の再発モチーフは、肺マイクロバイオームの広範な破壊を最小限にするために、これらの病原体に対するワクチン又は標的抗細菌薬の潜在性を支持する。
【０１８８】
確率プロセスとしてのモデル憎悪表現型に対する能力は、将来の臨床事象の表現型を正確に予測することができる場合、AECOPDの診断及び処置に対する重要な意味を有する。憎悪事象は、典型的には、それらが、COPDを有する患者によって経験される限り、独立した現象として、診断及び処置される(24)。以前の憎悪からの臨床データが、次の事象の可能性のある表現型を知らせることができる場合、適切な療法のより迅速な投与を可能とすることができる(25)。本発明者らのマルコフ連鎖モデルでは、細菌及び好酸球による憎悪が同一の表現型を最も繰り返す傾向にあるが、ウイルス感染によって、呼吸器が次の二次的な細菌感染に罹りやすくなる可能性があることは他の研究からも明らかであり(26)、このことは、ウイルス及び細菌の感染と定着の間の追加の縦断的関係を示す。
【０１８９】
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【０１９０】
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【図１】
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【図２−１】
2020515587.tif 000042
【図２−２】
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【図２−３】
2020515587.tif 000044
【図２−４】
2020515587.tif 000045
【図３−１】
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【図３−２】
2020515587.tif 000047
【図３−３】
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【図３−４】
2020515587.tif 000049
【図４】
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【図５】
2020515587.tif 000051
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年11月28日(2019.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物。
【請求項２】
細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、
a)対象から得られた誘導若しくは自然喀痰サンプルの培養における陽性細菌病原体、及び/又は
b)細胞107個以上の総好気性CFU数、及び/又は
c)喀痰膿性度の増加の存在
によって定義される、請求項１記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項３】
細菌感染が、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))の存在下で生じた、請求項１又は２記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項４】
対象が、12カ月の期間内に、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項５】
対象が、先行する12カ月において、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)について少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、請求項４記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項６】
対象が気管支拡張を有する、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項７】
対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を経験したことがあり、且つ抗生物質療法後に症状の解消を達成することができなかった、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項８】
対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬から成る群より選択される1つ以上の他の治療剤を摂取している、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項９】
免疫原性組成物が、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号２と少なくとも70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、又は100％を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項１０】
免疫原性組成物が、プロテインE及びPilAを含み、プロテインE及びPilAが、融合タンパク質、適切には、配列番号９と少なくとも70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、又は100％を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する、請求項１〜９のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項１１】
免疫原性組成物が、UspA2又はその免疫原性断片を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項１２】
組成物が、UspA2の免疫原性断片、適切には、MC-001(配列番号１１)、MC-002(配列番号１２)、MC-003(配列番号１３)、MC-004(配列番号１４)、MC-005(配列番号１５)、MC-006(配列番号１６)、MC-007(配列番号１７)、MC-008(配列番号１８)、MC-009(配列番号１９)、MC-010(配列番号２０)又はMC-011(配列番号２１)から成る群より選択されるポリペプチド、例えば、MC009  配列番号１９と少なくとも70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、又は100％を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項１３】
免疫原性組成物が薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、請求項１〜１２のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項１４】
免疫原性組成物がアジュバント、例えばASO1Eを含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【請求項１５】
対象がヒトである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の使用のための免疫原性組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
追加の態様では、本発明は、カタル球菌及び/又はインフルエンザ菌によって全体的又は部分的に引き起こされる状態又は疾患の処置又は防止のための方法を提供する。
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物。
（２）対象における細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発を処置するか又は防止する方法における使用のための、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物であって、前記方法が、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、前記免疫原性組成物。
（３）対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止のための医薬の製造における、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物の使用。
（４）対象における細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発を処置するか又は防止する方法における使用のための医薬の製造における、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物の使用であって、前記方法が、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、前記使用。
（５）慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の発症のリスクを有する対象における、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止の方法であって、治療有効量の、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
（６）慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の発症のリスクを有する対象における、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の再発の処置又は防止の方法であって、治療有効量の、インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を、前記対象に投与することを含み、対象が細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を以前に有していたことを特定すること、及び次いで免疫原性組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
（７）細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、
a)対象から得られた誘導若しくは自然喀痰サンプルの培養における陽性細菌病原体、及び/又は
b)細胞107個より多いか若しくはそれに等しい総好気性CFU数、及び/又は
c)喀痰膿性度の増加の存在
によって定義される、（1）から（6）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（８）細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、対象から得られた誘導又は自然喀痰サンプルの培養における陽性細菌病原体によって定義される、（7）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（９）細菌感染と関連する慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)が、細胞107個より多いか又はそれに等しい総好気性CFU数によって定義される、（7）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１０）細菌感染が、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))及び/又はカタル球菌の存在下で生じた、（1）から（9）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１１）細菌感染が、インフルエンザ菌(例えば、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi))の存在下で生じた、（10）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１２）対象が、細菌感染に伴う慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を発症するリスクを有する、（1）から（11）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１３）対象が、GOLD  2(中程度)、GOLD  3(重度)又はGOLD  4(非常に重度)のCOPD状態を有する、（1）から（12）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１４）対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)について少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、（1）から（13）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１５）対象が、12カ月の期間内に、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)の少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、（1）から（14）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１６）対象が、先行する12カ月において、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)について少なくとも1回(例えば、2回以上、3回以上)のエピソードを経験したことがある、（15）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１７）対象が、気管支拡張を有する、（1）から（16）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１８）対象が、細菌感染から生じる慢性閉塞性肺疾患の急性憎悪(AECOPD)を経験したことがあり、抗生物質療法後に症状の解消を達成することができなかった、（1）から（17）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（１９）対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬からなる群から選択される1つ以上の他の治療剤を摂取している、（1）から（18）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２０）対象が、COPDに対して、抗コリン薬を摂取している、（19）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２１）対象が、COPDに対して、ベータ2アゴニストと抗コリン薬との組合せを摂取している、（19）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２２）対象が、ベータ2アゴニストと、抗コリン薬と、吸入ステロイド薬との組合せを摂取している、（19）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２３）対象が、ベータ2アゴニストと、吸入ステロイド薬との組合せを摂取している、（19）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２４）抗コリン薬が、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)である、（20）から（22）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２５）対象が、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)を、1日に1回、62.5mcgの用量で摂取している、（24）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２６）ベータ2アゴニストが、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)である、（21）から（24）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２７）対象が、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)を、1日に1回、25mcgの用量で摂取している、（26）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２８）吸入ステロイド薬が、フルチカゾンフロエートである、（22）又は（23）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（２９）対象が、フルチカゾンフロエートを、1日に1回、100mcgの用量で摂取している、（28）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３０）免疫原性組成物が、無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む、（1）から（29）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３１）免疫原性組成物が、プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号2と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、（30）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３２）免疫原性組成物が、プロテインE又はその免疫原性断片、適切には、配列番号5と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、（1）から（31）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３３）免疫原性組成物が、PilA又はその免疫原性断片、適切には、配列番号7と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、（1）から（32）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３４）免疫原性組成物が、プロテインE及びPilAを含み、プロテインE及びPilAが、融合タンパク質、適切には、配列番号9と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する、（1）から（33）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３５）免疫原性組成物が、カタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む、（1）から（34）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３６）免疫原性組成物が、UspA2又はその免疫原性断片を含む、（35）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３７）組成物が、UspA2の免疫原性断片、適切には、MC-001(配列番号11)、MC-002(配列番号12)、MC-003(配列番号13)、MC-004(配列番号14)、MC-005(配列番号15)、MC-006(配列番号16)、MC-007(配列番号17)、MC-008(配列番号18)、MC-009(配列番号19)、MC-010(配列番号20)又はMC-011(配列番号21)からなる群から選択されるポリペプチド、例えば、MC009  配列番号19と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、（36）に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３８）免疫原性組成物が、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、（1）から（37）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（３９）免疫原性組成物が、アジュバント、例えば、ASO1Eを含む、（1）から（38）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（４０）対象がヒトである、（1）から（39）のいずれか一に記載の使用のための免疫原性組成物、免疫原性組成物の使用又は処置若しくは防止の方法。
（４１）(i)ベータ2アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害因子及び吸入ステロイド薬からなる群から選択される1つ以上の治療剤、並びに
(ii)インフルエンザ菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片及び/又はカタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド若しくはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物
を含む併用療法。
（４２）COPD(例えば、中程度、重度又は非常に重度のCOPD)の処置又は防止における使用のための、（41）に記載の併用療法。
（４３）治療剤として抗コリン薬を含む、（41）及び（42）に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（４４）2つの治療剤:ベータ2アゴニスト及び抗コリン薬を含む、（41）及び（42）に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（４５）3つの治療剤:ベータ2アゴニスト、抗コリン薬及び吸入ステロイド薬を含む、（41）及び（42）に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（４６）2つの治療剤:ベータ2アゴニスト及び吸入ステロイド薬を含む、（41）及び（42）に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（４７）抗コリン薬として、ウメクリジニウム(例えば、ウメクリジニウムブロミド)を、必要に応じて1日に1回、62.5mcgの用量で含む、（41）から（45）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（４８）ベータ2アゴニストとして、ビランテロール(例えば、ビランテロールトリフェナテート)を、必要に応じて1日に1回、25mcgの用量で含む、（44）から（47）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（４９）吸入ステロイド薬として、フルチカゾンフロエートを、必要に応じて1日に1回、100mcgの用量で含む、（45）から（48）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５０）1つ以上の治療剤が、乾燥粉末吸入デバイスを介した吸入のための乾燥粉末組成物として製剤化される、（41）から（49）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５１）無莢膜型インフルエンザ菌(NTHi)由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む、（41）から（50）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５２）免疫原性組成物プロテインD又はその免疫原性断片、適切には、配列番号2と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、（41）から（51）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５３）免疫原性組成物プロテインE又はその免疫原性断片、適切には、配列番号5と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、（41）から（52）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５４）免疫原性組成物PilA又はその免疫原性断片、適切には、配列番号7と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む、（41）から（53）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５５）プロテインE及びPilAを含む免疫原性組成物を含み、プロテインE及びPilAが、融合タンパク質、適切には、配列番号9と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドとして存在する、（41）から（54）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５６）カタル球菌由来の免疫原性ポリペプチド又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む、（41）から（55）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５７）UspA2又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物を含む、（41）から（56）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５８）UspA2の免疫原性断片、適切には、MC-001(配列番号11)、MC-002(配列番号12)、MC-003(配列番号13)、MC-004(配列番号14)、MC-005(配列番号15)、MC-006(配列番号16)、MC-007(配列番号17)、MC-008(配列番号18)、MC-009(配列番号19)、MC-010(配列番号20)又はMC-011(配列番号21)からなる群から選択されるポリペプチド、例えば、MC009  配列番号19と少なくとも70%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%を有する単離された免疫原性ポリペプチドを含む免疫原性組成物を含む、（41）から（57）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（５９）薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む免疫原性組成物を含む、（41）から（58）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（６０）アジュバント、例えば、ASO1Eを含む免疫原性組成物を含む、（41）から（59）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
（６１）免疫原性組成物が、逐次的又は同時投与のために、1つ以上の治療剤とは別々に製剤化及びパッケージングされる、（41）から（60）のいずれか一に記載の併用療法又は使用のための併用療法。
【国際調査報告】
2020515587.tif 000052
2020515587.tif 000053
2020515587.tif 000054