(57)【要約】  本発明は、遷移金属、特に、有機ニトリル化合物を使用するアリール／ビニルハライドのニッケル触媒シアノ化反応のための方法に関する。この新しい反応は、農化学および医薬化学において必須化合物であるアリール／ビニルシアン化物の安全な製造に対する戦略的に異なるアプローチを提供する。
2020536102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リガンドに配位した遷移金属およびルイス酸共触媒および塩基の存在下、好ましくは溶媒中で、アルキルニトリル（ＩＩ）を試薬として使用して、アリール／ビニルハライド／トリフラート（Ｉ）をアリール／ビニルニトリル（ＩＩＩ）に変換するための、以下の式で表される方法であって、
【化１】
2020536102.tif 000010
ここで、
−  Ｒｃは、ビニル部分と共に５〜８員の任意に置換された炭化水素環系を形成するＣ３〜Ｃ６炭化水素鎖を表し；
−  Ｘはハロゲンまたはトリフラートを表し；
−  Ｒｎは直鎖Ｃ３〜Ｃ１２アルキル基を表し；
−  配位遷移金属触媒の金属は、鉄族、コバルト族、ニッケル族または銅族の金属から選択され；
−  配位遷移金属触媒のリガンドは、リン−、窒素−、Ａｓ−、Ｓｂ−またはＮ−複素環ベースのリガンドを含む、前記遷移金属に配位する能力を有する化合物から選択され；
−  前記ルイス酸共触媒は、アルミニウム、ホウ素、亜鉛、チタン、スカンジウムの化合物から選択され；かつ
−  前記塩基は、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔｉＰｒ２Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの中程度の塩基性度（５＜ｐＫａ共役酸＜３５）を有する一般的な無機塩基または有機塩基から選択される、前記方法。
【請求項２】
Ｒｃが、ビニル部分と共に５〜８員の任意に置換された炭化水素環系を形成するＣ３〜Ｃ６炭化水素鎖を表し、この環系は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル炭化水素であってよく、最大３０個、好ましくは最大２０個の炭素原子を有する炭化水素環系の一部であってよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロ置換基から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒｃが、ビニル部分と共に５〜６員の任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素環系を形成するＣ３〜Ｃ４炭化水素鎖を表し、この環系は、最大３０個、好ましくは最大２０個の炭素原子を有する炭化水素環系の一部であってもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロ置換基から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒｎが直鎖Ｃ６〜Ｃ９アルキル基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記配位遷移金属触媒が、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯ）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｏ２（ＣＯ）８、特に、Ｎｉ（ＣＯＤ）２およびＮｉ（ａｃａｃ）２から選択される遷移金属触媒前駆体から得られる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記配位遷移金属触媒の前記リガンドが、前記遷移金属に配位する能力を有する化合物から選択され、フォスフィンリガンド、特にＰＰｈ３、ＰＣｙ３、Ｐ（ＯＰｈ）３、ＰＥｔ３、ＢＩＮＡＰ、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）、ＤｕＰｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、さらに好ましくはキサントホス、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記リガンドが、フォスフィンリガンド、特にＰＰｈ３、ＰＣｙ３、Ｐ（ＯＰｈ）３、ＰＥｔ３、ＢＩＮＡＰ、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）、ＤｕＰｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、さらに好ましくはキサントホス、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ルイス酸共触媒が、ＡｌＭｅ３、Ａｌ（イソブチル）３、ＡｌＭｅ２Ｃｌ、ＡｌＭｅＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＢＰｈ３、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）３、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ＺｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）３から、好ましくは、ＡｌＭｅ３、Ａｌ（イソブチル）３、ＡｌＭｅ２Ｃｌ、ＡｌＣｌ３、Ｂ（Ｐｈ）３から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遷移金属、特にニッケル触媒によるアリール／ビニルハライドのシアノ化反応のための方法に関する。この新しい反応は、農化学および医薬化学において必須化合物であるアリール／シアン化ビニルの安全な製造に対する戦略的に異なるアプローチを提供する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族ニトリルは、医薬品、農薬、天然物、有機材料などに幅広く含まれている。また、アリールニトリルは、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、アミド、アミン、複素環に容易に変換できるため、最も汎用性の高い合成中間体の一つである。したがって、アリールニトリルの効率的かつ実用的な合成ルートの開発は、有機合成の長年のターゲットであった。
【０００３】
遷移金属触媒を用いたハロゲン化アリールのシアノ化反応は、化学量論的な量のＣｕＣＮを使用している従来からのＳａｎｄｍｅｙｅｒとＲｏｓｅｎｍｕｎｄ−ｖｏｎ  Ｂｒａｕｎ反応の限界を回避するために導入されている。触媒として地球に豊富な金属を使用し、基質として反応性の低いハロゲン化アリールを使用することは依然として挑戦的であるが、現在のプロトコールの大部分の最も深刻な欠点は、試薬として非常に毒性の高いシアン化塩に依存し続けていることである。
【０００４】
従来、金属シアン化塩（ＫＣＮ、ＮａＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＴＭＳＣＮまたはアセトンシアノヒドリン）は、ハロゲン化アリールの遷移金属触媒シアノ化（スキーム１）において使用されている。これらの試薬に共通する特徴は、シアノ基が金属触媒に移行しやすく、シアノ化反応が容易であることである。しかし、この特徴はまた、複数のシアン化物リガンドを有する不活性な触媒種の形成によって触媒を不活性化させる原因となることが多い。さらに重要なことは、シアン化アニオンの容易な放出が、これらの試薬の高い毒性の原因となっており、学術的にも工業的にも安全性に大きな懸念が生じることになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらの安全性の問題を解決するために、非毒性の食品添加物であるＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］が、ＢｅｌｌｅｒとＷｅｉｓｓｍａｎグループによってハロゲン化アリールのシアノ化のための試薬として導入されてきた。しかし、この試薬は有機溶媒への溶解度が低く、トランスメタル化の率が低いため、反応混合物の不均一な性質によるスケーラビリティーの問題もあり、より広い用途への応用が制限されている。また、この試薬を使用すると金属廃棄物が発生する。したがって、これらの課題を解決するために、新規で毒性のない試薬の開発が依然として必要である
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明者らは、良性シアン化試薬として簡便で非加水分解性のアルキルニトリルを使用する方法を設計し、従って、アリールおよびビニルシアン化物の安全な製造のための相補的な方法を提供した。
【０００７】
【化１】
2020536102.tif 000003
【０００８】
本発明者らは、Ｃ−ＣＮ結合の遷移金属触媒活性化によるシアノ基の設置することにより、安価で毒性の低いアルキルニトリルを試薬として使用することができると考察した。この戦略は、金属シアニド源を使用せずに金属シアニド中間体を生成する制御された方法を提供し、触媒の不活性化と有毒な試薬への暴露の両方を回避する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明者らは、アリール（擬似）ハライドの遷移金属触媒によるシアノ化において、β−水素を有する単純なアルキルニトリルをシアノ化試薬として用いることができると考察した（スキーム２）。
【００１０】
【化２】
2020536102.tif 000004
【００１１】
メカニズムに関して、本発明者らは、独立して生成する２つの触媒中間体、Ｈ−Ｎｉ−ＣＮ（Ｃ−ＣＮ結合の酸化的付加と、それに続くβ−ヒドリド脱離により生成）とＡｒ−Ｎｉ−Ｘ（Ａｒ−Ｘの酸化的付加により生成）の間のトランスメタル化が、還元的脱離後に所望のアリールシアニドの生成を導くことを想定していた。Ｈ−Ｎｉ−Ｘと塩基との反応は、その後、触媒的に活性なＮｉ（０）種を再生することができる（スキーム２）。
【００１２】
したがって、本発明は、リガンドに配位した遷移金属およびルイス酸共触媒および塩基の存在下、好ましくは溶媒中で、アルキルニトリル（ＩＩ）を試薬として使用して、アリール／ビニルハライド／トリフラート（Ｉ）をアリール／ビニルニトリル（ＩＩＩ）に変換するための方法を対象とする：
【００１３】
【化３】
2020536102.tif 000005
【００１４】
ここで、
−  Ｒｃは、ビニル部分と共に５〜８員の任意に置換された炭化水素環系を形成するＣ３〜Ｃ６炭化水素鎖を表し；
−  Ｘはハロゲンまたはトリフラートを表し；
−  Ｒｎは直鎖Ｃ３〜Ｃ１２アルキル基を表し；
−  配位遷移金属触媒の金属は、鉄族、コバルト族、ニッケル族または銅族の金属から選択され；
−  配位遷移金属触媒のリガンドは、リン−、窒素−、Ａｓ−、Ｓｂ−またはＮ−複素環ベースのリガンドを含む、遷移金属に配位する能力を有する化合物から選択され；
−  前記ルイス酸共触媒は、アルミニウム、ホウ素、亜鉛、チタン、スカンジウムの化合物から選択され；」
−  塩基は、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔｉＰｒ２Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの中程度の塩基性度（５＜ｐＫａ共役酸＜３５）を有する一般的な無機塩基または有機塩基から選択される。
【００１５】
一実施形態において、Ｒｃは、ビニル部分と共に５〜８員の任意に置換された炭化水素環系を形成するＣ３〜Ｃ６炭化水素鎖を表し、この環系は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル炭化水素であってもよく、最大３０個、好ましくは最大２０個の炭素原子を有する炭化水素環系の一部であってもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロ置換基からなる群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００１６】
一実施形態において、Ｒｃは、ビニル部分と共に５〜６員の任意に置換された芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素環系を形成するＣ３〜Ｃ４炭化水素鎖を表し、最大３０個、好ましくは最大２０個の炭素原子を有する炭化水素環系の一部であってもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロ置換基からなる群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００１７】
本発明者らは、転移シアン化反応を開発するための配位金属触媒として使用するための一連の金属を評価した。遷移金属触媒のうち、鉄族、コバルト族、ニッケル族または銅族から選択される遷移金属及びその化合物、周期表の第８〜１１族、特にニッケル、コバルト及びパラジウム、特にニッケルが好ましい。例えば、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯ）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｏ２（ＣＯ）８であり、好ましい例はＮｉ（ａｃ）２またはＮｉ（ＣＯＤ）２である。
【００１８】
ニッケル（０）錯体が脂肪族Ｃ‐ＣＮ結合を含む不活性結合の酸化的付加において活性種であることが示されているので、ニッケルを金属として選択した。しかしながら、単純なニッケル触媒のみを用いた初期実験では、生成物の生成は得られなかった。ルイス酸は両方ともいくつかのニッケル媒介反応を促進することができるので、本発明者らは、所望の移動シアノ化メカニズムを促進するためのルイス酸共触媒の添加を使用した。
【００１９】
本発明者らはまた、移動シアノ化反応における配位金属触媒の活性を増加させるための一連のリガンドを評価した。リガンドは、リン−、窒素−、Ａｓ−、Ｓｂ−またはＮ−複素環ベースのリガンドを含む、遷移金属に配位する能力を有する化合物から選択することができる。例えば、フォスフィンリガンド、特にＰＰｈ３、ＰＣｙ３、Ｐ（ＯＰｈ）３、ＰＥｔ３、ＢＩＮＡＰ、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）、ＤｕＰｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅ、さらに好ましいＸａｎｔｈｐｈｏｓ、およびそれらの混合からなる群からのものである。好ましい例は、フォスフィンリガンドであり、それらの例は、以下の意味を有するキサントホス、またはその混合物である：
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＤｕＰｈｏｓ：（−）−１，２−Ｂｉｓ−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン
ＤＰＥＰｈｏｓ：（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）
ｄｐｐｆ：１，１′−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）
ｄｐｐｅ：１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
【００２０】
配位遷移金属触媒は、遷移金属化合物の溶液に前記リガンドを添加することにより、その場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で調製することができ、前記金属は、周期表の第８〜１１族である鉄族、コバルト族、ニッケル族または銅族から選択され、それによって、金属ニッケル、コバルトまたはパラジウムとの配位遷移金属触媒が好ましい。付加されるそのような化合物の例は、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ａｃ）２、Ｎｉ（ＣＯ）４、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｏ２（ＣＯ）８であり、好ましい例は、Ｎｉ（ＣＯＤ）２およびＮｉ（ａｃ）２である。
【００２１】
ルイス酸共触媒は、十分なルイス酸強度を有する任意の公知のルイス酸触媒であり得、アルミニウム、ホウ素、亜鉛、チタン、スカンジウムの化合物から選択され得る。例としては、Ａｌ（アルキル）３−ＺＸＺであり、ここで、ＡｌはＣ１〜Ｃ６であり、Ｚは、０〜３であり、Ｘは、ハロゲンであり、好ましくは、塩素であり、例えば、ＡｌＭｅ３、ＡｌＭｅＣｌ、ＡｌＭｅＣｌ２、ＡｌＣｌ３、ＢＰｈ３、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）３、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ＺｎＣｌ２、ＴｉＣｌ４、Ｓｃ（ＯＴｆ）２であり、好ましい例は、ＡｌＭｅ３、Ａｌ（イソブチル）３、ＡｌＭｅ２Ｃｌ、ＡｌＣｌ３、ＢＰｈ３である。
【００２２】
溶媒は重要ではなく、特定の反応系に応じて、例えば、芳香族溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、シメン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、または脂肪族炭化水素溶媒などのような触媒反応に一般的に使用されるものの中から選択することができる。
【００２３】
反応温度は、通常、２５〜１５０℃、好ましくは２５〜１２５℃の範囲である。
【００２４】
本式で用いた置換基の定義を以下に示す。
【００２５】
本発明に係るヘテロ置換基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ及びハロゲンから優先的に選択されたヘテロ原子を含む置換基として理解されるものである。それは、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、ＮＣＯ、ＮＣＳ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＳ１）（ＯＲＳ２）、ＯＰ（ＯＲＳ１）（ＯＲＳ２）、モノハロゲンメチル基、ジハロゲンメチル基、トリハロゲンメチル基、−ＣＦ（ＣＦ３）２、−ＳＦ５、−ＮＲＳ１２、−ＯＲＳ１，−ＯＯＲＳ１、−ＯＳｉＲＳ１ＲＳ２ＲＳ３、−ＯＳｉ（ＯＲＳ１）ＲＳ２ＲＳ３、−ＯＳｉ（ＯＲＳ１）（ＯＲＳ２）ＲＳ３，−ＯＳｉ（ＯＲＳ１）（ＯＲＳ２）（ＯＲＳ３）、−ＯＳＯ２ＲＳ１、−ＳＲＳ１、−ＳＳＲＳ１、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ１、−Ｓ（Ｏ）２ＲＳ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ１ＲＳ２、−ＮＲＳ１Ｃ（Ｏ）ＲＳ２、−Ｃ（Ｏ）−ＲＳ１、−ＣＯＯＭから優先的に選択することができ、ここでＭはＮａ、ＫまたはＣｓのような金属であり得る。
【００２６】
ＲＳ１ＲＳ２およびＲＳ３は、それぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、スルホニル、シリルを表し、各々は、１以上のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、スルホニルまたはヘテロ置換基によって任意に置換される。
【００２７】
反応系については、より詳細には、アルキルは、直鎖または分枝または環状であってよく、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ２０−アルキルであってもよい。アルキルは、特にメチル、エチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルと同様に、ペンチル、１−、２−または３−メチルプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルであるとよい。
【００２８】
シクロアルキルは、３〜２０員環を形成する環状アルキル基であり得、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。
【００２９】
ヘテロシクロアルキルは、３〜１０員環を形成し、環内にＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を取り込むシクロアルキルであってもよい。特に、ヘテロシクロアルキルは、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、５−または６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または５−ピリミジニル、１、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルから優先的に選択されることができる。
【００３０】
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００３１】
アリ−ルは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルおよびそれらの置換誘導体であってもよい。
【００３２】
アルキルは、ベンジル、ナフチルメチルおよびそれらの置換誘導体であってもよい。
【００３３】
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｉから選択される１以上のヘテロ原子を有していてもよく、好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、また、好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンズピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シナノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサアリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、また好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００３４】
ヘテロアルキルは、ピリジニルメチルのようなアルキル基に結合した前述のヘテロアリールのいずれであってもよい。
【００３５】
任意に置換されたものは、それぞれの基上で非置換または一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、またはさらに置換されたものを意味する。
【００３６】
このように、本発明者らは、配位遷移金属触媒とルイス酸共触媒と塩基との反応対を用いて、炭化水素ニトリルからニトリル転移させ、不飽和ハロゲン化物／トリフラート炭化水素のハロゲン／トリフラートに置換することができることを示し、ここで、
−配位遷移金属触媒の金属が鉄族、コバルト族、ニッケル族または銅族の金属から選択され；
−配位遷移金属触媒のリガンドは、リン−、窒素−、Ａｓ−、Ｓｂ−またはＮ−複素環系リガンドを含む転移金属と配位する能力を有する化合物から選択され；
−ルイス酸共触媒は、アルミニウム、ホウ素、亜鉛、チタン、スカンジウムの化合物から選択され、
−塩基は、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＥｔｉＰｒ２Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの中程度の塩基性度（５＜ｐＫａ共役酸＜３５）を有する一般的な無機塩基または有機塩基から選択され、
その結果、芳香族／ビニルニトリル化合物は、有毒な無機シアン化物塩を使用する必要がなくアクセス可能となることが示された。
【００３７】
本発明は、添付の図および以下の実験セクションにおいてさらに示される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】添付図面において、図１は、反応条件の最適化のための選択肢を示している；
【図２】図２は、塩化アリールのニッケル触媒による転移シアン化の範囲を示している；
【図３】図３はアリールとトリフラートビニルのニッケル触媒による転移シアン化を示している。
【実施例】
【００３９】
実験部分
それらの仮説を検証するために、発明者らは、塩化アリール１ａをシアン化するための安価な試薬（〜８０ユーロ／Ｌ）としてブチロニトリル２ａを選択した（表１）。シアン化試薬として２ａを選択した理由は、低価格、低分子量、および対応するアルケン副生成物の揮発性が高いためである。反応パラメータを慎重に評価した結果、本発明者らは、安価でベンチ安定なＮｉ（ａｃａｃ）２、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、共触媒としてのＡｌ（イソブチル）３、Ｎｉ（０）を生成するための還元剤としてのＺｎ、および塩基としてのＫ３ＰＯ４の組み合わせにより、１２０℃でトルエン中１２時間以内に最良の結果が得られ、８８％のＧＣ収率で３ａａが得られることを見出した（エントリー１）。この反応条件では、望ましくないホモ二量化反応やＨｅｃｋ型反応が観察されなかったことは注目に値する。配位子の最適化の結果は、より小さいバイト角（ｂｉｔｅ  ａｎｇｌｅ）を有する二座配位子の使用がこのシアノ化反応の反応性を妨げ、一座配位子ホスフィン配位子で処理した場合には生成物は検出されなかったことを示した（エントリー２および３）。エントリー４〜８に示すように、他の前触媒または共触媒の使用は、３ａａの収率を低下させるか、または生成物を形成しない結果となり、ルイス酸アルミニウムがＣ−ＣＮ結合の活性化に重要な役割を果たしていることを示している。同様に、他の塩基や還元剤は反応の結果に悪影響を及ぼしました（エントリー９−１１）。反応をより少ない当量の２ａで処理したときに、より低い収率の３ａａが得られました（エントリー１２）。これはおそらく、塩化アリールの酸化的付加に比べてレトロヒドロシアノ化の速度が遅いことを反映している。
【００４０】
本発明者らは、最適化された条件に基づき、このニッケル触媒による塩化アリールの転移シアン化の基質の範囲を検討した。塩化アリールのニッケル触媒による転移シアン化の範囲を示す表２に示すように、パラ位、メタ位、あるいはオルト位であっても、電子供与性または引抜き性置換基を有する基質は、著者らの最適化した反応条件（３ｂａ‐３ｊａ）下でよく反応し、立体および電子効果に対する良好な耐性を明らかにした。ナフチルおよび９−フェナントリルクロリドは、対応するアリールニトリルにも良好な収率で変換できる（３ｌａ、３ｍａ）。ピロール、モルホリン、ジオキソールおよびインドールのような創薬プロセスに関連するいくつかの窒素及び酸素複素環は、触媒系（３ｏａ‐３ｓａ）により効率的に耐性を得ることができた。
【００４１】
本発明の方法の堅牢性および一般性を実証するために、本発明者らは、もう一つの重要なクラスの求電子剤として、アリールおよびビニルトリフラートの範囲に拡大した。フェノールまたは脂肪族ケトンから容易にアクセスできるトリフラート求電子剤はハロゲン化物と逆合成的に相補的であるにもかかわらず、遷移金属触媒シアン化反応にはあまり使用されていない。特に、アリールトリフラートのニッケル触媒シアン化の例はほとんど報告されておらず、これらのプロトコールの全てはシアン化試薬として高毒性ＫＣＮに依存している。
【００４２】
反応条件を少し変更した後、本発明者らは、いくつかのアリールおよびビニルトリフラートが、温和な反応条件（トルエン中のＮｉ（ｃｏｄ）２、キサントホス、ＡｌＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ、５０〜１１０℃で３〜１２時間）で、良好でさらには優れた収率（６２〜９７％）で、対応するシアノ生成物に変換することに成功し得ることを見出した。
【００４３】
表３に示すように、電子欠損基（３ｔａ、３ｕａ）または電子供与性基（３ｆａ、３ｃａ、３ｅａ、３ｖａ）を有する基質は、効率的かつ優れた収率でアリールニトリルに変換することができる。オルト置換された基質は、わずかに収率が低下したものの、我々の反応条件では良好に反応した（３ｅａ、３ｘａ）。
【００４４】
塩化物の存在下でトリフラート求電子剤の化学選択的反応を実現し、目的の生成物を良好な収率で得ることができた（３ｙａ、３ｚａ）。ピロリジン、ジオキソール、カルバゾール、ピラゾールおよびキノリンのような複素環は、我々の条件下で良好に許容された（３ａｂ、３ｑａ、３ｂｂ、３ｃｂ、３ｄｂ）。保護されていないインドールおよびカルバゾール基質であっても、良好な忍容性を示した（３ｅｂ、３ｆｂ）。興味深いことに、ビニルトリフラートは、優れた収率（３ｇｂ）で合成的に汎用性のあるビニルニトリルを効率的に与えた。この開発した方法の多様性と実用性をさらに実証するために、δ‐トコフェロール、コレステロールおよびエストロンのような少数の天然物を、転移シアン化条件に供する前に対応するトリフラートに転換し、所望の生成物（３ｈｂ‐３ｊｂ）の優れた収率を得た。
【００４５】
特筆すべきは、反応混合物に求電子剤をゆっくりと添加した場合、試薬の量を１０当量から２当量に減少させることができる（３ａａ）。
【００４６】
この方法は、プロペン側生成物の迅速な放出を促進するために、反応をオープン系で実施した場合に、分取スケールで採用することもできた（スキーム２）。
【００４７】
【化４】
2020536102.tif 000006
【００４８】
その後、いくつかの対照反応を行い、メカニズムに関する予備的な情報を集めた。本発明者らは、ドデカニトリルのレトロ−ヒドロシアン化から生じるウンデセン異性体の検出による、提案されたレトロ−ヒドロシアン化工程の発生を実証した（スキーム３、反応式１）。
【００４９】
また、本発明者らは、求電子剤の非存在下でレトロヒドロシアン化が進行するかどうかを探索した。この実験では、少量のアルケン異性体しか観察されず、求電子剤の非存在下では効率的にレトロヒドロシアン化を行うことができないことが示された。求電子剤の添加後に正常な反応経過が再開し、さらに２つのニッケル（ＩＩ）種間のシアン化物アニオンの直接移動が反応の主な経路であることが示唆された（スキーム３、反応式２）。単純なシアン化アンモニウム塩またはアセトンシアノヒドリンを試薬として用いた追加の対照実験ではいかなる変換も生じなかったことから、著者らの反応はシアン化アンモニウム試薬のｉｎ  ｓｉｔｕ生成を通して進行していないことがさらに示唆された（スキーム３、反応式３および４）。まとめると、これらの実験はスキーム２に示したような二重触媒サイクルによって最もよく説明できる。この機構をもとにして、求電子剤を反応混合物にゆっくりと加えるとブチロニトリル試薬の量を激減させる能力（前述）は、レトロヒドロシアン化の速度とアリール（擬似）ハロゲン化物酸化付加の速度を一致させることの決定的な重要性を強調している。
【００５０】
【化５】
2020536102.tif 000007
【００５１】
【化６】
2020536102.tif 000008
【００５２】
Ｎｉ（ａｃ）２（２．６ｍｇ，５ｍｏｌ％）、キサントホス（５．８ｍｇ，５ｍｏｌ％）、Ｚｎ（２．０ｍｇ，１５ｍｏｌ％）およびトルエン（０．５ｍＬ）を磁性攪拌棒付きスクリューキャップバイアル８．０ｍＬにアルゴン下で添加した。混合物を５分間攪拌した。次に、得られた溶液にブチロニトリル（１３８．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、塩化アリール（０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＡｌ（イソブチル）３（トルエン中２５％、３１．７ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を順次加え、バイアルを密封して加熱板（１２０℃）上に置いた。１２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、２滴の水を添加することによってクエンチした。反応混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に得た。入手可能な製品の範囲を図２に示す。
【００５３】
【化７】
2020536102.tif 000009
【００５４】
Ｎｉ（ＣＯＤ）２（１３．８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、キサントホス（２９．２ｍｇ，１０ｍｏｌ％）及びトルエン（０．５ｍＬ）を磁性攪拌棒付きスクリューキャップバイアル１６．０ｍＬにアルゴン下に加えた。混合物を５分間攪拌した。次に、得られた溶液にブチロニトリル（１０３．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９．０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４０．０ｍｇ、６０ｍｏｌ％）を順次加え、バイアルを密封して加熱板（７０℃）に入れた。次に、アリールトリフラート（０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍＬ）を、２〜４時間の間、シリンジポンプを介して撹拌反応混合物にゆっくりと投与した。あるいは、アリールトリフラートを反応混合物に一度に直接添加することもできる場合もある。５０〜７０ｏＣで更に１時間攪拌した後、室温まで冷却し、水滴を数滴加えて急冷した。反応液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に得た。入手可能な製品の範囲を図３に示す。
【００５５】
結論として、新しい遷移金属、特にニッケル触媒シアノ化反応が開発され、良性ブチロニトリルを試薬として用いて広範囲のアリールクロリドおよびアリール／ビニルトリフラートのアリール／ビニルニトリルへの変換を可能にした。シアン化試薬としての非毒性で安価なブチロニトリルの使用は、現在のシアン化反応の大部分で問題となる安全性の問題に取り組むだけでなく、触媒の失活を防止し、反応混合物の均一性を確保することによって他の欠点を克服する。より広い文脈で、本発明者らは、本研究で描写された新しい概念、すなわち転移官能化とクロスカップリングの合併が、合成有機化学における新たな道を開くであろうと確信している。
【図１】
2020536102.tif 000011
【図２】
2020536102.tif 000012
【図３】
2020536102.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月4日(2020.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
前記配位遷移金属触媒の前記リガンドが、前記遷移金属に配位する能力を有する化合物から選択され、リン−、窒素−、Ａｓ−、Ｓｂ−またはＮ−複素環ベースのリガンドから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2020536102.tif 000014
2020536102.tif 000015
2020536102.tif 000016