(57)【要約】本開示は、ペプチド模倣大環状分子の合成、および状態を処置するためにペプチド模倣大環状分子を使用する方法を記載する。本開示はまた、ペプチド模倣大環状分子を、ある状態、例えばがんを処置するために少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用する方法を記載する。状態の処置を必要とする被験体における状態を処置する方法であって、前記被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、前記ペプチド模倣大環状分子および前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、６１分を超える時間を隔てて投与される、方法。
2020519595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
状態の処置を必要とする被験体における状態を処置する方法であって、前記被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、前記ペプチド模倣大環状分子および前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、６１分を超える時間を隔てて投与される、方法。
【請求項２】
前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８８】
2020519595.tif 000179
のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法［式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化８９】
2020519595.tif 000180
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の一方のアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれ、Ｒ５で必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、水素、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、水素、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−各ｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｎは、独立に、１、２、３、４、または５である］。
【請求項３】
ｖが、３〜１０である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ｖが、３である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ｗが、３〜１０である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ｗが、６である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
各Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
各Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
各Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
各Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
各Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
各Ｒ１およびＲ２が、独立に、メチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ｕが、１である、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
各Ｅが、ＳｅｒもしくはＡｌａまたはそれらの類似体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ペプチド模倣大環状分子が、ＳＰ−１５３、ＳＰ−３０３、ＳＰ−３３１、またはＳＰ−６７１と、少なくとも６０％同一である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態が、がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが、リンパ腫である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、乳がんである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、皮膚がんである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記がんが、白血病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記がんが、メラノーマである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんが、骨がんである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、その薬学的に許容される塩またはコンジュゲートが、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＤＫ阻害剤が、パルボシクリブである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＤＫ阻害剤が、アベマシクリブである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＤＫ阻害剤が、リボシクリブである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、微小管阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記微小管阻害剤が、エリブリンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記微小管阻害剤が、パクリタキセルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記微小管阻害剤が、ナノ粒子のアルブミン結合パクリタキセルである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年５月１１日に出願された米国仮出願番号第６２／５０４，９２２号；２０１７年１０月１３日に出願された米国仮出願番号第６２／５７１，８８１号；および２０１８年３月３０日に出願された米国仮出願番号第６２／６５０，５２７号に基づく優先権の利益を主張しており、これらの仮出願は、それらの全体が参考として本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒト転写因子タンパク質ｐ５３は、ＤＮＡ損傷および細胞ストレスに応答して、細胞周期停止およびアポトーシスを誘導し、それによって、悪性形質転換から細胞を保護するのに非常に重要な役割を果たしている。Ｅ３ユビキチンリガーゼＭＤＭ２は、ＨＤＭ２としても公知であり、直接結合相互作用を介してｐ５３機能を負に制御し、それによってｐ５３トランス活性化活性を中和する。ｐ５３活性の喪失は、欠失、変異、またはＭＤＭ２過剰発現のいずれによるものであろうと、ヒトのがんにおける最も一般的な欠陥である。
【０００３】
参照による援用
本明細書で言及されているあらゆる刊行物、特許文書、および特許出願文書は、各個々の刊行物、特許文書、または特許出願文書が、あたかも具体的に個々に参照によって組み込まれることが示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一部の実施形態では、本開示は、状態の処置を必要とする被験体における状態を処置する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、６１分を超える時間を隔てて投与される、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、ＳＰ２６２およびＳＰ１５４を用いる処置によって、ＨＣＴ−１１６  ｐ５３＋／＋細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現が減少したが、ＨＣＴ−１１６  ｐ５３−／−細胞では減少しなかったことを示す。
【０００６】
【図２】図２は、「３＋３」用量漸増治験において使用される投与レジメン（regiment）（ＤＲ）を示す。
【０００７】
【図３】図３は、アームＡ（左パネル）およびアームＢ（右パネル）において試験したすべての用量レベルの患者血漿中薬物濃度レベルを示す。
【０００８】
【図４】図４は、０．８３ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える用量レベルにおける、サイクル１の１日目、２日目、または３日目（Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３）の血漿ＭＩＣ−１のベースラインレベルからの倍増レベルを示す。
【０００９】
【図５】図５は、第１相用量漸増治験の患者におけるＡＰ１の抗腫瘍活性を示すウォーターフォールプロットを示す。
【００１０】
【図６】図６は、３３人の患者の抗腫瘍活性研究の結果を示す。
【００１１】
【図７】図７は、≧３．２ｍｇ／ｋｇ／サイクルでＡＰ１を投与した場合の、ＣＲ、ＰＲ、およびＳＤを有していた評価可能なｐ５３−ＷＴ患者についての薬物作用時間（time-on-drug）を示す。
【００１２】
【図８】図８のパネルＡは、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を有する５０歳の患者を示す。図８のパネルＢは、ＡＰ１処置の６サイクル後に、リンパ節がその通常サイズに戻り、がん性であることがＰＥＴトレーサーによってもはや検出されなかったことを示す。図８のパネルＣは、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）を有する７３歳の患者の画像を示す。図８のパネルＤは、ＡＰ１処置の１サイクル後に、皮膚病変のサイズが減少し、軽度の瘢痕組織だけが残ったことを示す。
【００１３】
【図９】図９の左パネルは、第２相研究に登録した第１の患者の、ＡＰ１を用いる処置前のＰＥＴスキャンを示す。図９の右パネルは、第２相研究に登録した第１の患者の、ＡＰ１を用いる処置の２サイクル後のＰＥＴスキャンを示す。
【００１４】
【図１０】図１０の上パネルは、ビヒクル、および２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１を用いる処置について、骨髄におけるヒトＣＤ４５生着のパーセンテージを示す。図１０の下のパネルは、ビヒクルまたはＡＰ１の投与を用いる処置時のマウスの生存パーセンテージを示す。
【００１５】
【図１１】図１１は、異なる数のＭＣＦ−７細胞を３７℃で２４時間の成長期間の間成長させた後、示されている時点で測定されたＷＳＴ−１アッセイを使用して決定されたＭＣＦ−７細胞増殖のグラフを示す。
【００１６】
【図１２】図１２は、細胞を様々な濃度のリボシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００１７】
【図１３】図１３は、細胞をＡＰ１またはＡＰ１と様々な濃度のリボシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００１８】
【図１４】図１４は、細胞を様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。ＭＣＦ−７細胞を、リボシクリブまたはリボシクリブおよび０．１μＭ、０．３μＭ、および１μＭの濃度のＡＰ１の組合せを用いて処置した。
【００１９】
【図１５】図１５は、細胞をリボシクリブまたはリボシクリブと様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００２０】
【図１６】図１６は、ＭＣＦ−７細胞におけるリボシクリブの組合せ指数プロットを示す。
【００２１】
【図１７】図１７は、細胞を様々な濃度のアベマシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００２２】
【図１８】図１８は、細胞をＡＰ１またはＡＰ１と様々な濃度のアベマシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００２３】
【図１９】図１９は、細胞を様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００２４】
【図２０】図２０は、細胞をアベマシクリブまたはアベマシクリブと様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００２５】
【図２１】図２１は、細胞をパルボシクリブ単独で処置した場合のＭＣＦ−７細胞の細胞増殖を示す。
【００２６】
【図２２】図２２は、細胞をＡＰ１単独で処置した場合のＭＣＦ−７細胞の細胞増殖を示す。
【００２７】
【図２３】図２３は、細胞を固定量のＡＰ１および様々な量のパルボシクリブで同時に処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００２８】
【図２４】図２４は、細胞を固定量のパルボシクリブおよび様々な量のＡＰ１で同時に処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００２９】
【図２５】図２５は、細胞を、様々な濃度のＡＰ１およびパルボシクリブで７２時間の期間にわたって異なる順序で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００３０】
【図２６】図２６は、細胞をＡＰ１で２４時間、事前処置し、その後、様々な濃度のパルボシクリブで処置した場合、および細胞を様々な濃度のパルボシクリブで２４時間、事前処置し、その後、固定量のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００３１】
【図２７】図２７は、細胞を様々な濃度のＡＰ１で２４時間、事前処置し、その後、固定量のパルボシクリブで処置した場合、および細胞を固定量のパルボシクリブで事前処置し、その後、様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【００３２】
【図２８】図２８は、細胞をパルボシクリブ単独で処置した場合のＭＯＬＴ−３細胞増殖を示す。
【００３３】
【図２９】図２９は、細胞をＡＰ１単独で処置した場合のＭＯＬＴ−３細胞増殖を示す。
【００３４】
【図３０】図３０は、ＷＳＴ−１アッセイを使用する、ＡＰ１およびパルボシクリブを用いるＭＣＦ−７細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００３５】
【図３１】図３１は、ＣｙＱＵＡＮＴを使用する、ＡＰ１およびパルボシクリブを用いるＭＣＦ−７細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００３６】
【図３２】図３２は、ＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対する、ＡＰ１、パルボシクリブ、またはＡＰ１＋パルボシクリブを用いる組合せ処置の効果を示す。
【００３７】
【図３３】図３３は、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対する、ＡＰ１、パルボシクリブ、またはＡＰ１＋パルボシクリブを用いる組合せ処置の効果を示す。
【００３８】
【図３４】図３４は、ビヒクルで処置したＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植で処理したマウスの個々の腫瘍体積を示す。
【００３９】
【図３５】図３５のパネルＡは、ＡＰ１  ２０ｍｇ／ｋｇ  ｑｗｋ×４で処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。図３５のパネルＢは、パルボシクリブ７５ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ×２２で処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。図３５のパネルＣは、ＡＰ１で処置し、ＡＰ１の投与の６時間後にパルボシクリブで処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。図３５のパネルＤは、パルボシクリブで処置し、ＡＰ１の投与の６時間後にＡＰ１で処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。
【００４０】
【図３６】図３６は、Ａ５４９異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対する、ＡＰ１、パルボシクリブ、またはＡＰ１＋パルボシクリブを用いる組合せ処置の効果を示す。
【００４１】
【図３７】図３７のパネルＡは、Ａ５４９異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対するビヒクル処置の効果を示す。図３７のパネルＢは、Ａ５４９異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対するビヒクル処置の効果を示す。
【００４２】
【図３８】図３８は、細胞をトラメチニブ単独またはトラメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００４３】
【図３９】図３９は、ＡＰ１およびトラメチニブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００４４】
【図４０】図４０は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のトラメチニブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００４５】
【図４１】図４１は、細胞を様々な濃度のＡＰ１および様々な濃度のトラメチニブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００４６】
【図４２】図４２は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１および様々な濃度のトラメチニブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００４７】
【図４３】図４３は、細胞を薬剤なし、ＡＰ１単独、トラメチニブ単独、または０．０３μＭのＡＰ１および１．０ｎＭトラメチニブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００４８】
【図４４】図４４は、細胞をトラメチニブ単独またはトラメチニブと様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００４９】
【図４５】図４５は、ＡＰ１およびトラメチニブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００５０】
【図４６】図４６は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のトラメチニブの組合せで処置した場合のＡ３７５細胞増殖を示す。
【００５１】
【図４７】図４７は、細胞をトラメチニブ単独またはトラメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＡ３７５細胞増殖を示す。
【００５２】
【図４８】図４８は、ＡＰ１およびトラメチニブを用いるＡ３７５メラノーマ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００５３】
【図４９】図４９は、細胞を様々な濃度のビニメチニブおよびＡＰ１で処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００５４】
【図５０】図５０は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のビニメチニブの組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００５５】
【図５１】図５１は、細胞をビニメチニブ単独またはビニメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００５６】
【図５２】図５２は、ＡＰ１およびビニメチニブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００５７】
【図５３】図５３は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のビニメチニブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００５８】
【図５４】図５４は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のビニメチニブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００５９】
【図５５】図５５は、細胞をビニメチニブ単独またはビニメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００６０】
【図５６】図５６は、ＡＰ１およびビニメチニブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００６１】
【図５７】図５７は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な組合せのピマセルチブの組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００６２】
【図５８】図５８は、細胞を様々な濃度のＡＰ１およびピマセルチブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００６３】
【図５９】図５９は、細胞をピマセルチブ単独またはピマセルチブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００６４】
【図６０】図６０は、ＡＰ１およびピマセルチブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００６５】
【図６１】図６１は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のピマセルチブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００６６】
【図６２】図６２は、細胞をＡＰ１およびピマセルチブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００６７】
【図６３】図６３は、細胞をピマセルチブ単独またはピマセルチブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００６８】
【図６４】図６４は、ＡＰ１およびピマセルチブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００６９】
【図６５】図６５は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な組合せのセルメチニブの組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００７０】
【図６６】図６６は、細胞を様々な濃度のＡＰ１およびセルメチニブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００７１】
【図６７】図６７は、細胞をセルメチニブ単独またはセルメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【００７２】
【図６８】図６８は、ＡＰ１およびセルメチニブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００７３】
【図６９】図６９は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のピマセルチブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００７４】
【図７０】図７０は、細胞をＡＰ１およびピマセルチブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００７５】
【図７１】図７１は、細胞をピマセルチブ単独またはピマセルチブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。
【００７６】
【図７２】図７２は、ＡＰ１およびピマセルチブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【００７７】
【図７３】図７３は、ＡＭＬを処置するＡＰ１の効果を研究するために使用した組合せ処置および投与レジメンを示す。
【００７８】
【図７４】図７４は、日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。
【００７９】
【図７５】図７５は、日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。
【００８０】
【図７６】図７６は、成長を示すＬｏｇ１０軸での日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。
【００８１】
【図７７】図７７は、成長を示すＬｏｇ１０軸での日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。
【００８２】
【図７８】図７８は、日数によるベースラインからの個々のマウスの腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。
【００８３】
【図７９】図７９は、日数によるベースラインからの個々のマウスの腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。
【００８４】
【図８０】図８０は、日数によるベースラインからの腫瘍体積中央値変化％に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。
【００８５】
【図８１】図８１は、日数によるベースラインからの腫瘍体積中央値変化％に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。
【００８６】
【図８２】図８２は、日数によるベースラインからの平均（±１  ＳｔＤｅｖ）腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。
【００８７】
【図８３】図８３は、日数によるベースラインからの平均（±１  ＳｔＤｅｖ）腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。
【００８８】
【図８４】図８４は、日数によるベースラインからの腫瘍体積の平均変化％に対する、ＡＰ１、パクリタキセル、またはＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置を用いる処置の結果を比較する。
【００８９】
【図８５】図８５は、日数によるベースラインからの腫瘍体積の平均変化％に対する、ＡＰ１、パクリタキセル、またはＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置を用いる処置の結果を比較する。
【００９０】
【図８６】図８６は、研究群当たりのベースラインからの個々の腫瘍体積変化％に対する、２８日目のＡＰ１、パクリタキセル、またはＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置を用いる処置の効果を示す。
【００９１】
【図８７】図８７は、腫瘍体積の平均変化％に対する、ＡＰ１、エリブリン、またはＡＰ１＋エリブリンを用いる組合せ処置を用いる処置の効果を示す。
【００９２】
【図８８】図８８は、ベースラインからの個々の腫瘍体積変化％に対する、２８日目のＡＰ１、エリブリン、またはＡＰ１＋エリブリンを用いる組合せ処置を用いる処置の効果を示す。
【００９３】
【図８９】図８９は、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルにおいて、ＡＰ１、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、またはＡＰ１＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を用いる組合せ処置の様々な投与レジメンで１２日間の期間にわたって処置したマウスの正規化体重の変化を示す。
【００９４】
【図９０】図９０は、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルにおいて、様々な投与レジメンで１２日間の期間にわたって処置したマウスの腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
【００９５】
【図９１】図９１のパネルＡは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９１のパネルＢは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−１を用いる処置の結果を示す。図９１のパネルＣは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９１のパネルＤは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。
【００９６】
【図９２】図９２のパネルＡは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９２のパネルＢは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９２のパネルＣは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９２のパネルＤは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。
【００９７】
【図９３】図９３のパネルＡは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９３のパネルＢは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−１を用いる処置の結果を示す。図９３のパネルＣは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９３のパネルＤは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。
【００９８】
【図９４】図９４のパネルＡは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９４のパネルＢは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９４のパネルＣは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９４のパネルＤは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。
【００９９】
【図９５】図９５のパネルＡは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９５のパネルＢは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９５のパネルＣは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９５のパネルＤは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。
【０１００】
【図９６】図９６のパネルＡは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９６のパネルＢは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９６のパネルＣは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９６のパネルＤは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。
【０１０１】
【図９７】図９７のパネルＡは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９７のパネルＢは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＣＴＬＡ−４  ９Ｈ１０を用いる処置の結果を示す。図９７のパネルＣは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９７のパネルＤは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＣＴＬＡ−４の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
詳細な説明
ヒト転写因子タンパク質ｐ５３は、ＤＮＡ損傷および細胞ストレスに応答して、細胞周期停止およびアポトーシスを誘導し、それによって、悪性形質転換から細胞を保護するのに非常に重要な役割を果たしている。Ｅ３ユビキチンリガーゼＭＤＭ２は、ＨＤＭ２としても公知であり、直接結合相互作用を介してｐ５３機能を負に制御し、それによってｐ５３トランス活性化活性を中和する。ｐ５３トランス活性化活性が中和されると、核からｐ５３タンパク質が排出され、それによって、ｐ５３がユビキチン化−プロテアソーム経路を介する分解の標的になる。ｐ５３活性の喪失は、欠失、変異、またはＭＤＭ２過剰発現のいずれによるものであろうと、ヒトのがんにおける最も一般的な欠陥である。野生型ｐ５３を発現する腫瘍は、活性ｐ５３の濃度を安定化または増大する薬理学的薬剤に対して脆弱である。
【０１０３】
ＭＤＭＸ（ＭＤＭ４）は、ｐ５３の負の制御因子であり、ＭＤＭ２およびＭＤＭＸのｐ５３結合インターフェースの間に、著しい構造的相同性が存在する。ｐ５３−ＭＤＭ２およびｐ５３−ＭＤＭＸのタンパク質−タンパク質相互作用は、ｐ５３の同じ１５残基のアルファヘリカルトランス活性化ドメインによって媒介され、そのドメインは、ＭＤＭ２およびＭＤＭＸの表面上の疎水性間隙に挿入される。ｐ５３のこのドメインにおける３つの残基（Ｆ１９、Ｗ２３、およびＬ２６）は、ＭＤＭ２およびＭＤＭＸとの結合に必須である。
【０１０４】
本明細書では、ｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質、および／またはｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の間の相互反応を阻害するｐ５３およびｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子の活性をモジュレートする、ｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子が提供される。また本明細書では、状態を処置するためのｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子および追加の治療剤の使用が提供される。さらに本明細書では、ｐ５３ベースのペプチド模倣大環状分子、ならびに疾患、例えば、がんおよび他の過剰増殖性疾患を処置するために使用され得る追加の治療剤が提供される。
【０１０５】
定義
本明細書で使用される用語「大環状分子」は、共有結合により結合している少なくとも９個の原子によって形成された環（ｒｉｎｇ）または環式（ｃｙｃｌｅ）を含む化学的構造を有する分子を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「ペプチド模倣大環状分子」または「架橋ポリペプチド」は、複数のペプチド結合、および第１の天然に存在するかまたは天然に存在しないアミノ酸残基（または類似体）と、同じ分子内の第２の天然に存在するかまたは天然に存在しないアミノ酸残基（または類似体）の間に大環状分子を形成する少なくとも１つの大環状分子を形成するリンカーによって連結された複数のアミノ酸残基を含む化合物を指す。ペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成するリンカーが、第１のアミノ酸残基（または類似体）のα炭素を、第２のアミノ酸残基（または類似体）のα炭素に結合している実施形態を含む。ペプチド模倣大環状分子は、必要に応じて、１つまたは複数のアミノ酸残基および／またはアミノ酸類似体残基の間に１つまたは複数の非ペプチド結合を含み、任意選択で、大環状分子を形成する任意の残基に加えて、１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸残基またはアミノ酸類似体残基を含む。「対応する未架橋ポリペプチド」は、ペプチド模倣大環状分子の文脈で言及される場合、大環状分子と同じ長さであり、大環状分子に対応する野生型配列の等価な天然アミノ酸を含むポリペプチドに関すると理解される。
【０１０７】
ＡＰ１は、２０アミノ酸長未満のアミノ酸配列を有する、アルファヘリカル炭化水素によって架橋されたポリペプチド大環状分子であり、これは、野生型ヒトｐ５３タンパク質のトランス活性化ドメインから導出される。ＡＰ１は、野生型ヒトｐ５３タンパク質のトランス活性化ドメインにおける位置と互いに同じ位置に、フェニルアラニン、トリプトファンおよびロイシンアミノ酸を含有する。ＡＰ１は、アミノ酸配列のｉ位からｉ＋７位においてアミノ酸にまたがる単一の架橋を有し、ｉ＋７位とカルボキシル末端の間に３つを超えるアミノ酸を有する。ＡＰ１は、ヒトＭＤＭ２およびＭＤＭ４に結合し、エレクトロスプレーイオン化−質量分析によって測定される通り、９５０〜９７５ｍ／ｅの実測質量を有する。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「安定性」は、円偏光二色性、ＮＭＲもしくは別の生物物理学的尺度、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏにおけるタンパク分解性の分解に対する抵抗性によって測定して、画定された二次構造が、溶液中でペプチド模倣大環状分子により維持されることを指す。本明細書で企図される二次構造の非限定的な例は、α−ヘリックス、３１０ヘリックス、β−ターン、およびβ−プリーツシートである。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「ヘリックスの安定性」は、円二色性またはＮＭＲによって測定して、ペプチド模倣大環状分子によりαヘリックス構造が維持されることを指す。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、円二色性によって決定して、対応する未架橋大環状分子と比較して、αらせん度の少なくとも１．２５倍、１．５倍、１．７５倍または２倍の増大を呈することができる。
【０１１０】
用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。適切なアミノ酸には、それらに限定されるものではないが、天然に存在するアミノ酸、および有機合成または他の代謝経路によって調製された天然に存在しないアミノ酸のＤ−異性体とＬ−異性体の両方が含まれる。本明細書で使用されるアミノ酸という用語には、α−アミノ酸、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸類似体が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１１】
用語「α−アミノ酸」は、α−炭素と指定される炭素に結合したアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。
【０１１２】
用語「β−アミノ酸」は、β立体配置にアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。
【０１１３】
用語「天然に存在するアミノ酸」は、天然に合成されたペプチドに一般に見出され、一文字略語Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶによって公知の２０種のアミノ酸のいずれか１つを指す。
【０１１４】
以下の表によって、天然アミノ酸の特性の概要を示す。
【表２２】
2020519595.tif 000003
【０１１５】
「疎水性アミノ酸」には、小さい疎水性アミノ酸および大きい疎水性アミノ酸が含まれる。「小さい疎水性アミノ酸」は、グリシン、アラニン、プロリン、およびそれらの類似体である。「大きい疎水性アミノ酸」は、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、およびそれらの類似体である。「極性アミノ酸」は、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、チロシン、およびそれらの類似体である。「荷電アミノ酸」は、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそれらの類似体である。
【０１１６】
用語「アミノ酸類似体」は、構造的にアミノ酸に類似しており、ペプチド模倣大環状分子の形成においてアミノ酸を置換することができる分子を指す。アミノ酸類似体には、β−アミノ酸、およびアミノ基またはカルボキシ基が同様に反応基によって置換されている（例えば第一級アミンが第二級もしくは第三級アミンで置換されている、またはカルボキシ基がエステルで置換されている）アミノ酸が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１７】
用語「非天然アミノ酸」は、天然に合成されたペプチドに一般に見出され、一文字略語Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶによって公知の２０種のアミノ酸の１つではないアミノ酸を指す。非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体には、以下による構造が含まれるが、それらに限定されない。
【化１】
2020519595.tif 000004
【化２】
2020519595.tif 000005
【化３】
2020519595.tif 000006
【０１１８】
アミノ酸類似体には、β−アミノ酸類似体が含まれる。β−アミノ酸類似体の例として、環式β−アミノ酸類似体；β−アラニン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｒ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｒ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−酢酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（１−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−フリル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ナフチル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）酪酸；（Ｓ）−３−��ミノ−４−（３−ベンゾチエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−チエニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ヨードフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ニトロフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ピリジル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−４−ペンタフルオロ−フェニル酪酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキセン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−ヘキシン酸；（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニルペンタン酸；（Ｓ）−３−アミノ−６−フェニル−５−ヘキセン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸；１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸；３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（２−チエニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−アミノアジピン酸；Ｄ−β−フェニルアラニン；β−ロイシン；Ｌ−β−ホモアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸γ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸δ−ベンジルエステル；Ｌ−β−ホモイソロイシン；Ｌ−β−ホモロイシン；Ｌ−β−ホモメチオニン；Ｌ−β−ホモフェニルアラニン；Ｌ−β−ホモプロリン；Ｌ−β−ホモトリプトファン；Ｌ−β−ホモバリン；Ｌ−Ｎω−ベンジルオキシカルボニル−β−ホモリシン；Ｎω−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモヒドロキシプロリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ベンジル−Ｌ−β−ホモチロシン；γ−トリチル−Ｌ−β−ホモアスパラギン；（Ｒ）−β−フェニルアラニン；Ｌ−β−ホモアスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−β−ホモグルタミン酸δ−ｔ−ブチルエステル；Ｌ−Ｎω−β−ホモリシン；Ｎδ−トリチル−Ｌ−β−ホモグルタミン；Ｎω−２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−Ｌ−β−ホモアルギニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモヒドロキシ−プロリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモセリン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモトレオニン；Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−β−ホモチロシン；２−アミノシクロペンタンカルボン酸；および２−アミノシクロヘキサンカルボン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１９】
アミノ酸類似体には、アラニン、バリン、グリシンまたはロイシンの類似体が含まれる。アラニン、バリン、グリシン、およびロイシンのアミノ酸類似体の例として、α−メトキシグリシン；α−アリル−Ｌ−アラニン；α−アミノイソ酪酸；α−メチル−ロイシン；β−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（２−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｄ−アラニン；β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｄ−アラニン；β−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン；β−クロロ−Ｌ−アラニン；β−シアノ−Ｌ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｄ−アラニン；β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン；β−シクロペンテン−１−イル−アラニン；β−シクロペンチル−アラニン；β−シクロプロピル−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；β−ｔ−ブチル−Ｄ−アラニン；β−ｔ−ブチル−Ｌ−アラニン；γ−アミノ酪酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；２，４−ジニトロ−フェニルグリシン；２，５−ジヒドロ−Ｄ−フェニルグリシン；２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸；２−フルオロ−フェニルグリシン；３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸；３−フルオロ−バリン；４，４，４−トリフルオロ−バリン；４，５−デヒドロ−Ｌ−ｌｅｕ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；４−フルオロ−Ｄ−フェニルグリシン；４−フルオロ−Ｌ−フェニルグリシン；４−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルグリシン；５，５，５−トリフルオロ−ロイシン；６−アミノヘキサン酸；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｄ−α−アミノ酪酸；Ｄ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｄ−（２−チエニル）グリシン；Ｄ−（３−チエニル）グリシン；Ｄ−２−アミノカプロン酸；Ｄ−２−インダニルグリシン；Ｄ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｄ−シクロヘキシルグリシン；Ｄ−ノルバリン；Ｄ−フェニルグリシン；β−アミノ酪酸；β−アミノイソ酪酸；（２−ブロモフェニル）グリシン；（２−メトキシフェニル）グリシン；（２−メチルフェニル）グリシン；（２−チアゾイル）グリシン；（２−チエニル）グリシン；２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；Ｌ−α−アミノ酪酸；Ｌ−α−ｔ−ブチルグリシン；Ｌ−（３−チエニル）グリシン；Ｌ−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）−プロピオン酸；Ｌ−２−アミノカプロン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｌ−２−インダニルグリシン；Ｌ−アリルグリシン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩；Ｌ−シクロヘキシルグリシン；Ｌ−フェニルグリシン；Ｌ−プロパルギルグリシン；Ｌ−ノルバリン；Ｎ−α−アミノメチル−Ｌ−アラニン；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；β−シクロプロピル−Ｌ−アラニン；（Ｎ−β−（２，４−ジニトロフェニル））−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−β−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，β−ジアミノプロピオン酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−４−メチルトリチル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；（Ｎ−γ−アリルオキシカルボニル）−Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸；Ｄ−α，γ−ジアミノ酪酸；４，５−デヒドロ−Ｌ−ロイシン；シクロペンチル−Ｄ−Ｇｌｙ−ＯＨ；シクロペンチル−Ｇｌｙ−ＯＨ；Ｄ−アリルグリシン；Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン；Ｌ−１−ピレニルアラニン；Ｌ−２−アミノカプロン酸；Ｌ−アリルグリシン；Ｌ−ホモシクロヘキシルアラニン；およびＮ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｂｚｌ）−Ｇｌｙ−ＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２０】
アミノ酸類似体には、アルギニンまたはリシンの類似体が含まれる。アルギニンおよびリシンのアミノ酸類似体の例として、シトルリン；Ｌ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸；Ｌ−２−アミノ−３−ウレイドプロピオン酸；Ｌ−シトルリン；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｎ３）−ＯＨ；Ｎδ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン；α−メチル−オルニチン；２，６−ジアミノヘプタン二酸；Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１−イリデン）エチル）−Ｌ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｄ−オルニチン；（Ｎδ−４−メチルトリチル）−Ｌ−オルニチン；Ｄ−オルニチン；Ｌ−オルニチン；Ａｒｇ（Ｍｅ）（Ｐｂｆ）−ＯＨ；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（非対称）；Ａｒｇ（Ｍｅ）２−ＯＨ（対称）；Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ；Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ＯＨ・ＨＣｌ；Ｌｙｓ（Ｍｅ３）−ＯＨクロリド；Ｎω−ニトロ−Ｄ−アルギニン；およびＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２１】
アミノ酸類似体には、アスパラギン酸またはグルタミン酸の類似体が含まれる。アスパラギン酸およびグルタミン酸のアミノ酸類似体の例として、α−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；α−メチル−グルタミン酸；α−メチル−Ｌ−アスパラギン酸；γ−メチレン−グルタミン酸；（Ｎ−γ−エチル）−Ｌ−グルタミン；［Ｎ−α−（４−アミノベンゾイル）］−Ｌ−グルタミン酸；２，６−ジアミノピメリン酸；Ｌ−α−アミノスベリン酸；Ｄ−２−アミノアジピン酸；Ｄ−α−アミノスベリン酸；α−アミノピメリン酸；イミノ二酢酸；Ｌ−２−アミノアジピン酸；トレオ−β−メチル−アスパラギン酸；γ−カルボキシ−Ｄ−グルタミン酸γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；γ−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸γ，γ−ジ−ｔ−ブチルエステル；Ｇｌｕ（ＯＡｌｌ）−ＯＨ；Ｌ−Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ；およびピログルタミン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２２】
アミノ酸類似体には、システインおよびメチオニンの類似体が含まれる。システインおよびメチオニンのアミノ酸類似体の例として、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（ファルネシル）−ＯＭｅ、α−メチル−メチオニン、Ｃｙｓ（２−ヒドロキシエチル）−ＯＨ、Ｃｙｓ（３−アミノプロピル）−ＯＨ、２−アミノ−４−（エチルチオ）酪酸、ブチオニン、ブチオニンスルホキシミン、エチオニン、メチオニン  メチルスルホニウムクロリド、セレノメチオニン、システイン酸、［２−（４−ピリジル）エチル］−ＤＬ−ペニシラミン、［２−（４−ピリジル）エチル］−Ｌ−システイン、４−メトキシベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メトキシベンジル−Ｌ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｄ−ペニシラミン、４−メチルベンジル−Ｌ−ペニシラミン、ベンジル−Ｄ−システイン、ベンジル−Ｌ−システイン、ベンジル−ＤＬ−ホモシステイン、カルバモイル−Ｌ−システイン、カルボキシエチル−Ｌ−システイン、カルボキシメチル−Ｌ−システイン、ジフェニルメチル−Ｌ−システイン、エチル−Ｌ−システイン、メチル−Ｌ−システイン、ｔ−ブチル−Ｄ−システイン、トリチル−Ｌ−ホモシステイン、トリチル−Ｄ−ペニシラミン、シスタチオニン、ホモシスチン、Ｌ−ホモシスチン、（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、セレノ−Ｌ−シスチン、シスタチオニン、Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）−ＯＨ、およびアセトアミドメチル−Ｄ−ペニシラミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２３】
アミノ酸類似体には、フェニルアラニンおよびチロシンの類似体が含まれる。フェニルアラニンおよびチロシンのアミノ酸類似体の例として、β−メチル−フェニルアラニン、β−ヒドロキシフェニルアラニン、α−メチル−３−メトキシ−ＤＬ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、α−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２，４−ジクロロ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、２−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、２−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、２；４；５−トリヒドロキシ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４，５−トリフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジクロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３，４−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，４−ジメトキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン、３，５−ジヨード−Ｄ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、３−アミノ−Ｌ−チロシン、３−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−フルオロ−チロシン、３−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、３−メトキシ−Ｌ−チロシン、３−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニン、４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、４−ビス（２−クロロエチル）アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｄ−フェニルアラニン、４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、４−フルオロ��Ｌ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、チロキシン、３，３−ジフェニルアラニン、チロニン、エチル−チロシン、およびメチル−チロシンが挙げられる。
【０１２４】
アミノ酸類似体には、プロリンの類似体が含まれる。プロリンのアミノ酸類似体の例として、３，４−デヒドロ−プロリン、４−フルオロ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−プロリン、チアゾリジン−２−カルボン酸、およびｔｒａｎｓ−４−フルオロ−プロリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２５】
アミノ酸類似体には、セリンおよびトレオニンの類似体が含まれる。セリンおよびトレオニンのアミノ酸類似体の例として、３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−エトキシブタン酸、２−アミノ−３−メトキシブタン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピオン酸、２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸、およびα−メチルセリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２６】
アミノ酸類似体には、トリプトファンの類似体が含まれる。トリプトファンのアミノ酸類似体の例として、α−メチル−トリプトファン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｄ−アラニン；β−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン；１−メチル−トリプトファン；４−メチル−トリプトファン；５−ベンジルオキシ−トリプトファン；５−ブロモ−トリプトファン；５−クロロ−トリプトファン；５−フルオロ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−トリプトファン；５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メトキシ−トリプトファン；５−メトキシ−Ｌ−トリプトファン；５−メチル−トリプトファン；６−ブロモ−トリプトファン；６−クロロ−Ｄ−トリプトファン；６−クロロ−トリプトファン；６−フルオロ−トリプトファン；６−メチル−トリプトファン；７−ベンジルオキシ−トリプトファン；７−ブロモ−トリプトファン；７−メチル−−トリプトファン；Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−１−カルボン酸；７−アザトリプトファン；Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン−３−カルボン酸；５−メトキシ−２−メチル−トリプトファン；および６−クロロ−Ｌ−トリプトファンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２７】
一部の実施形態では、アミノ酸類似体は、ラセミである。一部の実施形態では、アミノ酸類似体のＤ異性体が使用される。一部の実施形態では、アミノ酸類似体のＬ異性体が使用される。他の実施形態では、アミノ酸類似体は、ＲまたはＳ立体配置中にあるキラル中心を含む。さらに他の実施形態では、β−アミノ酸類似体のアミノ基（複数可）は、保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トシル等で置換されている。さらなる他の実施形態では、β−アミノ酸類似体のカルボン酸官能基は、例えばそのエステル誘導体として保護される。一部の実施形態では、アミノ酸類似体の塩が使用される。
【０１２８】
「非必須」アミノ酸残基は、その必須の生物学的または生化学的な活性（例えば、受容体結合または活性化）を消失することなく、または実質的に消失させることなく、ポリペプチドの野生型配列から変わり得る残基である。「必須」アミノ酸残基は、ポリペプチドの野生型配列から変わると、ポリペプチドの必須の生物学的または生化学的な活性を消失するか、または実質的に消失する残基である。
【０１２９】
「保存アミノ酸の置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｋ、Ｒ、Ｈ）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｄ、Ｅ）、無電荷極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ、Ｆ、Ｍ、Ｗ）、ベータ−分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｔ、Ｖ、Ｉ）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、Ｙ、Ｆ、Ｗ、Ｈ）が含まれる。したがって、例えばポリペプチドにおいて予測される非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸残基で置き換えられる。許容される置換の他の例は、等比体積的考察に基づく置換であるか（例えばメチオニンについてはノルロイシン）、または他の特性に基づく置換である（例えばフェニルアラニンについては２−チエニルアラニン、またはトリプトファンについては６−Ｃｌ−トリプトファン）。
【０１３０】
用語「キャッピング基」は、主題であるペプチド模倣大環状分子のポリペプチド鎖のカルボキシ末端またはアミノ末端のいずれかに存在する化学的部分を指す。カルボキシ末端のキャッピング基には、非修飾カルボン酸（すなわち−ＣＯＯＨ）または置換基を有するカルボン酸が含まれる。例えば、カルボキシ末端は、アミノ基で置換されると、Ｃ末端にカルボキサミドをもたらすことができる。様々な置換基には、ペグ化第二級アミンを含め、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンが含まれるが、それらに限定されない。Ｃ末端の代表的な第二級アミンキャッピング基には、
【化４】
2020519595.tif 000007
【化５】
2020519595.tif 000008
が含まれる。
【０１３１】
アミノ末端のキャッピング基には、非修飾アミン（すなわち−ＮＨ２）または置換基を有するアミンが含まれる。例えば、アミノ末端は、アシル基で置換されると、Ｎ末端にカルボキサミドをもたらすことができる。様々な置換基には、Ｃ１〜Ｃ６カルボニル、Ｃ７〜Ｃ３０カルボニル、およびペグ化カルバメートを含めた置換アシル基が含まれるが、それらに限定されない。Ｎ末端の代表的なキャッピング基には、４−ＦＢｚｌ（４−フルオロ−ベンジル）および以下：
【化６】
2020519595.tif 000009
が含まれるが、それらに限定されない。
【０１３２】
大環状分子または大環状分子を形成するリンカーと共に本明細書で使用される用語「員」は、大環状分子を形成するか、または形成することができる原子を指し、置換基または側鎖原子を除外する。水素またはフルオロ置換基またはメチル側鎖は、大環状分子の形成には関与しないので、シクロデカン、１，２−ジフルオロ−デカンおよび１，３−ジメチルシクロデカンは、すべて類似性によって１０員の大環状分子とみなされる。
【０１３３】
記号
【化７】
2020519595.tif 000010
は、分子構造の一部として使用される場合、単結合、またはトランスもしくはシス二重結合を指す。
【０１３４】
用語「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸のα−炭素（または別の骨格原子）に結合している部分を指す。例えば、アラニンのアミノ酸側鎖は、メチルであり、フェニルアラニンのアミノ酸側鎖は、フェニルメチルであり、システインのアミノ酸側鎖は、チオメチルであり、アスパラギン酸のアミノ酸側鎖は、カルボキシメチルであり、チロシンのアミノ酸側鎖は、４−ヒドロキシフェニルメチルである等である。また、他の天然に存在しないアミノ酸の側鎖、例えば天然に存在するもの（例えばアミノ酸代謝産物）または合成により作製されたもの（例えばα，α二置換アミノ酸）が含まれる。
【０１３５】
用語「α，α二置換アミノ」酸は、２つの天然または非天然アミノ酸側鎖に結合している炭素（α−炭素）に結合したアミノ基とカルボキシル基の両方を含有する分子または部分を指す。
【０１３６】
用語「ポリペプチド」は、共有結合（例えば、アミド結合）によって連結した２つまたはそれを超える数の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸を包含する。本明細書に記載のポリペプチドには、全長タンパク質（例えば完全にプロセシングされたタンパク質）ならびにより短いアミノ酸配列（例えば、天然に存在するタンパク質の断片または合成ポリペプチドの断片）が含まれる。
【０１３７】
用語「第１のＣ末端アミノ酸」は、Ｃ末端に最も近接しているアミノ酸を指す。用語「第２のＣ末端アミノ酸」は、第１のＣ末端アミノ酸のＮ末端に結合しているアミノ酸を指す。
【０１３８】
本明細書で使用される用語「大環状化試薬」または「大環状分子形成試薬」は、２つの反応基間の反応を媒介することによってペプチド模倣大環状分子を調製するために使用され得る任意の試薬を指す。反応基は、例えばアジドおよびアルキンであってよく、その場合、大環状化試薬には、それらに限定されるものではないが、Ｃｕ試薬、例えば反応性Ｃｕ（Ｉ）種をもたらす試薬、例えばＣｕＢｒ、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆ、ならびに還元剤、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムを添加することによって活性なＣｕ（Ｉ）試薬にｉｎ  ｓｉｔｕで変換することができるＣｕ（ＩＩ）塩、例えばＣｕ（ＣＯ２ＣＨ３）２、ＣｕＳＯ４、およびＣｕＣｌ２が含まれる。大環状化試薬には、さらに、例えば当技術分野で公知のＲｕ試薬、例えばＣｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４または反応性Ｒｕ（ＩＩ）種をもたらすことができる他のＲｕ試薬が含まれ得る。他の場合には、反応基は、末端オレフィンである。このような実施形態では、大環状化試薬または大環状分子形成試薬は、それらに限定されるものではないが、安定化された後期遷移金属カルベン錯体触媒、例えばＶＩＩＩ群の遷移金属カルベン触媒を含めたメタセシス触媒である。例えば、このような触媒は、＋２酸化状態、電子計数１６を有し、五配位されているＲｕおよびＯｓ金属中心である。他の例では、触媒は、ＷまたはＭｏ中心を有する。一部の実施形態では、反応基は、チオール基である。一部の実施形態では、大環状化試薬は、例えば２つのチオール反応基、例えばハロゲン基で官能化されているリンカーである。
【０１３９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはそれらのラジカルを指す。
【０１４０】
用語「アルキル」は、指示数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、その基が１〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。「アルキル」は、任意の数が指定されない場合、１〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【０１４１】
用語「アルキレン」は、二価のアルキル（すなわち−Ｒ−）を指す。
【０１４２】
用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、指示数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、その基が２〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。用語「低級アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル鎖を指す。「アルケニル」は、任意の数が指定されない場合、２〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【０１４３】
用語「アルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、指示数の炭素原子を含有する。例えば、Ｃ２〜Ｃ１０は、その基が２〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有することを示す。用語「低級アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル鎖を指す。「アルキニル」は、任意の数が指定されない場合、２〜２０個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分岐鎖）である。
【０１４４】
用語「アリール」は、６個の炭素の単環式または１０個の炭素の二環式芳香族環系を指し、ここで各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されている。アリール基の例として、フェニル、ナフチル等が挙げられる。用語「アリールアルコキシ」は、アリールで置換されているアルコキシを指す。
【０１４５】
「アリールアルキル」は、アリール基の水素原子の１つが、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基で置き換えられている、上で定義のアリール基を指す。アリールアルキル基の代表例として、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ブチルフェニル、４−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−ｔ−ブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニルおよび４−ｔ−ブチルフェニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４６】
「アリールアミド」は、アリール基の水素原子の１つが、１つまたは複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられている、上で定義のアリール基を指す。アリールアミド基の代表例として、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−フェニル、２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジル、および４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−ピリジルが挙げられる。
【０１４７】
「アルキル複素環」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、複素環で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキル複素環基の代表例として、−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリン、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４８】
「アルキルアミド」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルアミド基の代表例として、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４９】
「アルカノール」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、ヒドロキシル基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルカノール基の代表例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５０】
「アルキルカルボキシ」は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基の水素原子の１つが、−−ＣＯＯＨ基で置き換えられている、上で定義のＣ１〜Ｃ５アルキル基を指す。アルキルカルボキシ基の代表例として、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５１】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環式炭化水素基を含み、ここでシクロアルキル基は、必要に応じてさらに置換されている。いくつかのシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１５２】
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式の場合には、Ｏ、ＮまたはＳの１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子）、各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されている。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル等が挙げられる。
【０１５３】
用語「ヘテロアリールアルキル」または用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを指す。用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを指す。
【０１５４】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、非芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式の場合には、Ｏ、ＮまたはＳの１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子）、各環の０、１、２または３個の原子は、置換基によって置換されている。ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
【０１５５】
用語「置換基」は、任意の分子、化合物または部分上の第２の原子または基、例えば水素原子を置き換える基を指す。適切な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、およびシアノ基が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じる。別段明確に提示されない限り、これらの化合物のこのようなすべての異性体形態が含まれる。また一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、複数の互変異性体の形態で表され、このような場合、化合物には、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態が含まれる（例えば、環系のアルキル化が、複数部位においてアルキル化をもたらす場合、本発明は、このようなすべての反応生成物を含む）。別段明確に提示されない限り、このような化合物のこのようなすべての異性体形態が含まれる。別段明確に提示されない限り、本明細書に記載の化合物のすべての結晶形が含まれる。
【０１５７】
本明細書で使用される用語「増加」および「低減」は、それぞれ、少なくとも５％の統計的に有意な（すなわちｐ＜０．１）増加または低減を引き起こすことを意味する。
【０１５８】
本明細書で使用される、変数に関する数値範囲の記載は、その変数が、その範囲内の値のいずれかと等しいことを伝えるものである。したがって、本質的に別々の変数に関して、その変数は、範囲の終点を含めた数値範囲内の任意の整数値に等しい。同様に、本質的に連続している変数に関して、その変数は、範囲の終点を含めた数値範囲内の任意の真の値に等しい。一例として、限定されるものではないが、０と２の間の値を有すると記載される変数は、その変数が本質的に別々である場合には、０、１または２の値をとり、変数が本質的に連続している場合には、０．０、０．１、０．０１、０．００１の値もしくは≧０および≦２の任意の他の真の値をとる。
【０１５９】
別段具体的に示されない限り、本明細書で使用される「または」という用語は、「および／または」の包括的な意味で使用され、「いずれか／または」の排他的意味では使用されない。
【０１６０】
用語「平均で」は、データ点ごとに少なくとも３つの独立な反復を実施することから得られた平均値を表す。
【０１６１】
用語「生物活性」は、大環状分子の構造的および機能的特性を包含する。生物活性は、例えば構造的安定性、アルファ−ヘリシティ、標的に対する親和性、タンパク分解による分解に対する抵抗性、細胞透過性、細胞内安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性、またはそれらの任意の組合せである。
【０１６２】
用語「結合親和性」は、例えばペプチド模倣大環状分子と標的の間の結合相互作用の強度を指す。結合親和性は、例えば平衡解離定数（「ＫＤ」）として表すことができ、この定数は、濃度の尺度である単位（例えばＭ、ｍＭ、μＭ、ｎＭ等）で表される。数的には、結合親和性およびＫＤ値は反比例し、したがって、より低い結合親和性は、より高いＫＤ値に相当し、より高い結合親和性は、より低いＫＤ値に相当する。高い結合親和性が望ましい場合、「改善された」結合親和性は、より高い結合親和性を指し、したがってより低いＫＤ値を指す。
【０１６３】
本明細書で使用される用語「処置」は、疾患、疾患の症候または疾患への素因を治癒させ、治し、軽減し、緩和し、変え、修復し、寛解させ、改善し、または影響を及ぼす目的で、疾患、疾患の症候または疾患への素因を有する患者に、治療剤を適用もしくは投与すること、またはその患者から単離された組織もしくは細胞株に、治療剤を適用もしくは投与することと定義される。
【０１６４】
本明細書で使用される用語「併用治療」または「組合せ処置」または「組合せ」は、少なくとも２つの別個の治療剤を用いる、同時または並行処置の任意の形態を示す。
【０１６５】
用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性」は、ペプチド模倣大環状分子などの試験化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験系またはアッセイにおいて有益な結果をもたらす程度を指す。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性は、例えば、試験系において最大効果の５０％をもたらす試験化合物の濃度を表す「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」値として測定され得る。
【０１６６】
用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性の比」または「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効率」は、第１のアッセイ（分子）対第２のアッセイ（分母）から得られたＩＣ５０またはＥＣ５０値の比を指す。結果的に、アッセイ１対アッセイ２の改善されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効率は、ＩＣ５０（アッセイ１）／ＩＣ５０（アッセイ２）または、あるいはＥＣ５０（アッセイ１）／ＥＣ５０（アッセイ２）として表される比に関するより低い値を指す。またこの概念は、アッセイ１対アッセイ２において「改善された選択性」と特徴付けることができ、標的１に関するＩＣ５０もしくはＥＣ５０値の低下、または標的２に関するＩＣ５０もしくはＥＣ５０値の増大のいずれかに起因し得る。
【０１６７】
本願で使用される場合、「生体試料」は、正常なまたは疾患状態にある被験体の身体由来の任意の体液または他の材料、例えば血液、血清、血漿、リンパ、尿、唾液、涙、脳脊髄液、乳、羊水、胆汁、腹水、膿等を意味する。また、用語「生体試料」の意味には、器官または組織抽出物、ならびに被験体由来の任意の細胞または組織調製物をインキュベートした培養液（ｃｕｌｔｕｒｅ  ｆｌｕｉｄ）が含まれる。生体試料は、遺伝材料が入手され得る任意の試料であり得る。また、生体試料には、固体または液体のがん細胞試料または被検物が含まれ得る。がん細胞試料は、がん細胞組織試料であり得る。一部の実施形態では、がん細胞組織試料は、外科的に切除された組織から得ることができる。生物学的試料の例示的な供給源としては、細針吸引、コア針生検、真空補助下生検、切開生検（incisional  biopsy）、摘出生検（excisional  biopsy）、パンチ生検（punch  biopsy）、薄片生検（shave  biopsy）または皮膚生検が挙げられる。一部の場合には、生体試料は、細針吸引試料を含む。一部の実施形態では、生体試料は、例えば、摘出生検、切開生検または他の生検を含めた組織試料を含む。生体試料は、２つまたはそれより多くの供給源（例えば、細針吸引物および組織試料）の混合物を含み得る。また、組織試料および細胞試料は、侵襲的な外科手術を用いずに、例えば細針を用いて胸壁もしくは腹壁を穿刺し、または乳房、甲状腺もしくは他の部位の塊から穿刺し、細胞材料を取り出すことによって（細針吸引生検）得ることができる。一部の実施形態では、生体試料は、骨髄吸引試料である。生体試料は、本明細書で提供される生検方法、スワブ、擦過、静脈切開術、または任意の他の適切な方法などの当該技術分野で公知の方法によって得ることができる。
【０１６８】
本明細書で使用される用語「固形腫瘍」または「固形がん」は、通常、嚢胞または液体領域を含有しない腫瘍を指す。本明細書で使用される固形腫瘍には、肉腫、癌腫およびリンパ腫が含まれる。様々な実施形態では、白血病（血液のがん）は、固形腫瘍ではない。
【０１６９】
本明細書で提供される方法によって処置され得る固形腫瘍がんには、肉腫、癌腫、およびリンパ腫が含まれるが、それらに限定されない。特定の実施形態では、記載の方法に従って処置され得る固形腫瘍には、乳房、肝臓、神経芽細胞腫、頭部、頸部、目、口、喉、食道、食道、胸部、骨、肺、腎臓、結腸、直腸または他の胃腸管器官、胃、脾臓、骨格筋、皮下組織、前立腺、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、および脳または中枢神経系のがんが含まれるが、それらに限定されない。本発明の方法によって処置され得る固形腫瘍には、リンパがん以外の腫瘍および／または転移（どこに位置しようとも）、例えば脳および他の中枢神経系の腫瘍（髄膜、脳、脊髄、脳神経および中枢神経系の他の部分の腫瘍、例えば神経膠芽腫または髄質芽腫（ｂｌａｓｔｅｍａｓ）が含まれるが、それらに限定されない）；頭部および／または頸部がん；乳腺腫瘍；循環系腫瘍（心臓、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織が含まれるが、それらに限定されない）；排泄系腫瘍（腎臓、腎盂、尿管、膀胱、他のおよび不特定の泌尿器の腫瘍が含まれるが、それらに限定されない）；胃腸管腫瘍（食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門および肛門管の腫瘍、肝臓および肝内胆管、胆嚢、胆道の他の部分および不特定部分、膵臓、他の器官および消化器が関与する腫瘍が含まれるが、それらに限定されない）；口腔腫瘍（唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに唇、口腔および咽頭の他の部位の腫瘍が含まれるが、それらに限定されない）；生殖系腫瘍（外陰部、膣、子宮頸、子宮体、子宮、卵巣、および女性生殖器と関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器と関連する他の部位の腫瘍が含まれるが、それらに限定されない）；呼吸器腫瘍（鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺の腫瘍、例えば小細胞肺がんまたは非小細胞肺がんが含まれるが、それらに限定されない）；骨格系腫瘍（四肢の骨および関節軟骨、骨関節軟骨、ならびに他の部位の腫瘍が含まれるが、それらに限定されない）；皮膚腫瘍（皮膚の悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚がん、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫が含まれるが、それらに限定されない）；ならびに末梢神経および自律神経系、結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜、目および付属器、甲状腺、副腎および他の内分泌腺および関係する構造を含めた他の組織が関与する腫瘍、リンパ節の続発性および不特定の悪性新生物、呼吸器および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物が含まれる。
【０１７０】
いくつかの例では、本開示の方法によって処置される固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸がん、肝臓がん、結腸直腸がん（結腸がんまたは直腸がん）、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍、骨がん、皮膚がん、眼腫瘍、絨毛癌（胎盤腫瘍）、肉腫または軟組織がんである。
【０１７１】
いくつかの例では、本開示の方法によって処置される固形腫瘍は、膀胱がん、骨がん、乳がん、子宮頸がん、ＣＮＳがん、結腸がん、眼腫瘍、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、膵臓がん、絨毛癌（胎盤腫瘍）、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、軟組織がんまたは胃がんから選択される。
【０１７２】
いくつかの例では、本開示の方法によって処置される固形腫瘍は、乳がんである。本発明の方法によって処置され得る乳がんの非限定的な例として、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳまたは乳管内癌）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、侵襲性（または浸潤性）腺管癌、侵襲性（または浸潤性）小葉癌、炎症性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳頭のパジェット病、葉状腫瘍（葉状（ｐｈｙｌｌｏｉｄｅｓ）腫瘍または葉状嚢肉腫）、血管肉腫、腺様嚢胞（または腺様嚢胞）癌、低悪性度の腺扁平上皮癌、髄質癌、乳頭状癌、管状癌、化生性癌、微小毛細血管（ｍｉｃｒｏｐａｐｉｌｌａｒｙ）癌、および混合癌が挙げられる。
【０１７３】
いくつかの例では、本開示の方法によって処置される固形腫瘍は、骨がんである。本発明の方法によって処置され得る骨がんの非限定的な例として、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ＥＳＦＴ）が挙げられる。
【０１７４】
いくつかの例では、本開示の方法によって処置される固形腫瘍は、皮膚がんである。本発明の方法によって処置され得る皮膚がんの非限定的な例として、メラノーマ、基底細胞皮膚がん、および扁平細胞皮膚がんが挙げられる。
【０１７５】
いくつかの例では、本開示の方法によって処置される固形腫瘍は、眼腫瘍である。本開示の方法によって処置され得る眼腫瘍の非限定的な例として、脈絡膜母斑、脈絡膜メラノーマ、脈絡膜転移、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、虹彩メラノーマ、ブドウ膜メラノーマ、眼内リンパ腫、メラノサイトーマ、転移性網膜毛細血管腫、ＲＰＥの先天性肥大、ＲＰＥ腺腫または網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０１７６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法によって処置される固形腫瘍は、ＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）と関連することが公知であるがんを除外する。除外される群には、ＨＰＶ陽性子宮頸がん、ＨＰＶ陽性肛門がん、およびＨＰＶ頭頸部がん、例えば口腔咽頭がんが含まれる。
【０１７７】
用語「液性がん」は、本明細書で使用される場合、体液、例えば血液、リンパおよび骨髄中に存在するがん細胞を指す。液性がんには、白血病、骨髄腫、および液性リンパ腫が含まれる。液性リンパ腫には、嚢胞または液体領域を含有するリンパ腫が含まれる。本明細書で使用される場合、液性がんには、固形腫瘍、例えば肉腫および癌が含まれず、または嚢胞もしくは液体領域を含有しない固形リンパ腫が含まれない。
【０１７８】
本明細書で提供される方法によって処置され得る液性がん（ｌｉｑｕｉｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃａｎｃｅｒｓ）には、白血病、骨髄腫、および液性リンパ腫が含まれるが、それらに限定されない。特定の実施形態では、記載の方法に従って処置され得る液性がんには、液性リンパ腫、白血病（ｌｅｋｅｍｉａｓ）、および骨髄腫が含まれるが、それらに限定されない。記載の方法に従って処置され得る例示的な液性リンパ腫および白血病として、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えば、ワルデンストレームマクログロブリン血症）、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着症、重鎖病、ｍａｌｔリンパ腫とも呼ばれる節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ｎｍｚｌ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉症／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性障害、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、分類不能未分化大細胞型リンパ腫（ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ，  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌａｒｇｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、古典的ホジキンリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型または非減少型）、および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７９】
液性がんの例として、例えば骨髄性、リンパ性もしくは赤血球性系統、またはそれらの前駆体細胞から生じた、造血性起源の過形成／新生物細胞を伴うがんが挙げられる。例示的な障害として、急性白血病、例えば赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病が挙げられる。追加の例示的な骨髄性障害として、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられるが、それらに限定されない。リンパ性悪性腫瘍には、Ｂ−系統ＡＬＬおよびＴ−系統ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、多発性骨髄腫（ｍｙｌｅｎｏｍａ）、有毛細胞白血病（ＨＬＬ）およびワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）が含まれるが、それらに限定されない。悪性液性リンパ腫の追加の形態には、非ホジキンリンパ腫およびそのバリアント、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、大顆粒性リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病およびリード−シュテルンベルク病が含まれるが、それらに限定されない。例えば、液性がんには、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、過好酸球増加症／慢性好酸球増加症、およびバーキットリンパ腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０１８０】
一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；ＡＩＤＳ関連がん；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）；ホジキンリンパ腫；多発性骨髄腫；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；非ホジキンリンパ腫；または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫を含む。様々な実施形態では、液性がんは、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫−ＤＬＢＣＬ、Ｂ細胞リンパ腫−ＤＬＢＣＬ−胚中心様、Ｂ細胞リンパ腫−ＤＬＢＣＬ−活性化Ｂ細胞様、またはバーキットリンパ腫であり得る。
【０１８１】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って処置される被験体は、ｐ５３非活性化変異が欠如している、かつ／または野生型ｐ５３を発現するがんを有しているか、または有していると診断されたヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従ってがんを処置される被験体は、ｐ５３非活性化変異が欠如している、かつ／または野生型ｐ５３を発現するがんの素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従ってがんを処置される被験体は、ｐ５３非活性化変異が欠如している、かつ／または野生型ｐ５３を発現するがんを発症する危険性があるヒトである。いくつかの例において、ｐ５３非活性化変異は、ｐ５３タンパク質のＤＮＡ結合ドメインの変異であり得る。いくつかの例では、ｐ５３非活性化変異は、ミスセンス変異であり得る。様々な例において、がんは、残基Ｒ１７５、Ｇ２４５、Ｒ２４８、Ｒ２４９、Ｒ２７３、およびＲ２８２の１つまたは複数における変異から選択される１つまたは複数のｐ５３非活性化変異が欠如していると決定され得る。がんにおけるｐ５３非活性化変異の欠如および／または野生型ｐ５３の存在は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって、例えば配列決定、アレイベースの試験、ＲＮＡ分析およびＰＣＲのような増幅方法によって決定され得る。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、ヒト被験体は、当技術分野で公知のがんの１つまたは複数の他の標準処置に対して難治性および／または不耐性である。一部の実施形態では、ヒト被験体は、がんの少なくとも１つの過去の処置および／または治療が不成功に終わっている。
【０１８３】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、腫瘍を発症する危険性があるヒトである。
【０１８４】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３非活性化変異が欠如している、かつ／または野生型ｐ５３を発現すると決定された腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３非活性化変異が欠如している、かつ／または野生型ｐ５３を発現すると決定された腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３非活性化変異が欠如している、かつ／または野生型ｐ５３を発現すると決定された腫瘍を発症する危険性があるヒトである。本明細書で使用されるｐ５３非活性化変異は、ｐ５３のｉｎ  ｖｉｔｒｏアポトーシス活性の喪失（または低減）をもたらす任意の変異である。
【０１８５】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３機能獲得型変異を有すると決定された腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３機能獲得型変異を有すると決定された腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３機能獲得型変異を有すると決定された腫瘍を発症する危険性があるヒトである。本明細書で使用されるｐ５３機能獲得型変異は、変異体ｐ５３が、野生型ｐ５３腫瘍抑制因子機能に対するそれらのネガティブドミナントを上回る発癌機能を発揮するような、任意の変異である。機能変異体タンパク質のｐ５３獲得は、様々な腫瘍進行段階および抗がん処置に対する耐性増大に活性に寄与し得る、新しい活性を示し得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物に合致する腫瘍を有する被験体は、ｐ５３機能獲得型変異を有すると決定された腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。
【０１８６】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３陰性ではない腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３陰性ではない腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ｐ５３陰性ではない腫瘍を発症する危険性があるヒトである。
【０１８７】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、部分的な機能喪失変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、部分的な機能喪失変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、部分的な機能喪失変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を発症する危険性があるヒトである。本明細書で使用される「ｐ５３の部分的な機能喪失」変異は、変異体ｐ５３が、あるレベルの正常なｐ５３機能を示すが、その程度がより低いか、またはより緩慢であることを意味する。例えば、ｐ５３の部分的な機能喪失は、細胞が、より低いか、またはより緩慢な程度まで細胞分裂が抑制されることを意味することができる。
【０１８８】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、コピー喪失変異および非活性化変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、コピー喪失変異および非活性化変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、コピー喪失変異および非活性化変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を発症する危険性があるヒトである。
【０１８９】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、コピー喪失変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、コピー喪失変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、コピー喪失変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を発症する危険性があるヒトである。
【０１９０】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、１つまたは複数のサイレント変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。他の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、１つまたは複数のサイレント変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍の素因があるか、または罹患しやすいヒトである。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、１つまたは複数のサイレント変異を伴うｐ５３を発現する腫瘍を発症する危険性があるヒトである。本明細書で使用されるサイレント変異は、コードされたｐ５３アミノ酸配列の変化を引き起こさない変異である。
【０１９１】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法に従って腫瘍を処置される被験体は、ドミナントｐ５３非活性化変異が欠如していると決定された腫瘍を有しているか、または有していると診断されたヒトである。本明細書で使用されるドミナントｐ５３非活性化変異またはドミナントネガティブ変異は、変異型ｐ５３が、野生型ｐ５３遺伝子の活性を阻害または妨害する変異である。
【０１９２】
ペプチド模倣大環状分子
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉ）
【化８】
2020519595.tif 000011
（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、各末端ＤおよびＥは、必要に応じて独立に、キャッピング基を含み、
−各Ｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化９】
2020519595.tif 000012
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり、
−ｕは、１〜１０、例えば１〜５、１〜３または１〜２の整数であり、
−各ｘ、ｙ、およびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚの合計は、２、３、または６であり、
−ｎは、１〜５の整数である）
を有する。
【０１９３】
一部の実施形態では、ｖおよびｗは、１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、６である。
【０１９４】
一部の実施形態では、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３である。他の実施形態では、ｗは、６である。一部の実施形態では、ｖは、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは、２である。
【０１９５】
本明細書に記載の式のいずれかの一実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、単独でも組合せでも、トリアゾールまたはチオエーテルを形成しない。
【０１９６】
一例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、Ｒ１およびＲ２は共に、独立に、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【０１９７】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、６である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、出現するごとに独立に選択される。例えば、式［Ａ］ｘ（ｘが３である場合）によって表される配列は、アミノ酸が同一でない、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａである実施形態、ならびにアミノ酸が同一である、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎである実施形態を包含する。このことは、示されている範囲内のｘ、ｙ、またはｚのいずれの値にも適用される。同様に、ｕが１を超える場合、各化合物は、同じかまたは異なっているペプチド模倣大環状分子を包含し得る。例えば、化合物は、異なるリンカーの長さまたは化学的組成を含むペプチド模倣大環状分子を含むことができる。
【０１９８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内に水素結合を生じる。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α，α−二置換アミノ酸である。一例では、Ｂは、α，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化１０】
2020519595.tif 000013
である。
【０１９９】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが第１のＣαと第２のＣαの間のものを含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されたα−ヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０２００】
また、一部の実施形態では、式
【化１１】
2020519595.tif 000014
（式中、
−Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
−各ＤおよびＥは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、−Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−Ｒ７は、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−Ｒ８は、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−ｖは、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０または１〜１０の整数であり、
−ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数である）
のペプチド模倣大環状分子が提供される。
【０２０１】
一部の実施形態では、ｖおよびｗは、１〜３０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、６である。
【０２０２】
本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも４つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも５つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも６つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも７つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。
【０２０３】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式
【化１２】
2020519595.tif 000015
（式中、
−Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
−各Ｄは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、
−各Ｅは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体、例えばＡｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸であり、
−Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−Ｒ７は、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−Ｒ８は、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−ｖは、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数であり、
−ｗは、３〜１０００、例えば３〜５００、３〜２００、３〜１００、３〜５０、３〜３０、３〜２０、または３〜１０の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数である）
を有する。
【０２０４】
上の式の一部の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも４つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも５つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも６つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。上の式の他の実施形態では、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも７つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置のアミノ酸と同じアミノ酸である。
【０２０５】
一部の実施形態では、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｗは、３である。他の実施形態では、ｗは、６である。一部の実施形態では、ｖは、１〜１０の整数である。一部の実施形態では、ｖは、２である。
【０２０６】
本明細書に記載の式のいずれかの一実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、単独でもまたは組合せでも、トリアゾールまたはチオエーテルを形成しない。
【０２０７】
一例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、Ｒ１およびＲ２の両方は、独立に、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【０２０８】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３または６である。一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、３である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚの合計は、６である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、出現するごとに独立に選択される。例えば、式［Ａ］ｘ（ｘが３である場合）によって表される配列は、アミノ酸が同一でない、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａである実施形態、ならびにアミノ酸が同一である、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎである実施形態を包含する。このことは、示されている範囲内のｘ、ｙ、またはｚのいずれの値にも適用される。同様に、ｕが１を超える場合、各化合物は、同じかまたは異なっているペプチド模倣大環状分子を包含することができる。例えば、化合物は、異なるリンカー長さまたは化学的組成を含むペプチド模倣大環状分子を含むことができる。
【０２０９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内に水素結合を生じる。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α，α−二置換アミノ酸である。一例では、Ｂは、α，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化１３】
2020519595.tif 000016
である。
【０２１０】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが第１のＣαと第２のＣαの間のものを含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されたα−ヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０２１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉａ）
【化１４】
2020519595.tif 000017
（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、
−各Ｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化１５】
2020519595.tif 000018
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｌは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ’は、独立に、それぞれＲ５により必要に応じて置換されている、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、または結合であるか、またはＲ１およびＲ１とＬ’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
−各Ｌ’’は、独立に、それぞれＲ５により必要に応じて置換されている、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、または結合であるか、またはＲ２およびＲ２とＬ’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
−各Ｒ１は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＬ’およびＲ１とＬ’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
−各Ｒ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＬ’’およびＲ２とＬ’’の両方が結合する原子と一緒になって、環を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各Ｌ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−ｎは、１〜５の整数であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００、例えば１〜５００、１〜２００、１〜１００、１〜５０、１〜４０、１〜２５、１〜２０、１〜１５、または１〜１０の整数であり、−各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、例えばｘ＋ｙ＋ｚは、２、３、または６であり、
−ｕは、１〜１０、例えば１〜５、１〜３、または１〜２の整数である）
を有する。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｌは、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、各Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、ｎは、１〜５の整数である。
【０２１３】
一例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、Ｒ１およびＲ２は共に、独立に、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【０２１４】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも２である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、出現するごとに独立に選択される。例えば、式［Ａ］ｘ（ｘが３である場合）によって表される配列は、アミノ酸が同一でない、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａである実施形態、ならびにアミノ酸が同一である、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎである実施形態を包含する。このことは、示されている範囲内のｘ、ｙ、またはｚのいずれの値にも適用される。同様に、ｕが１を超える場合、各化合物は、同じかまたは異なっているペプチド模倣大環状分子を包含し得る。例えば、化合物は、異なるリンカーの長さまたは化学的組成を含むペプチド模倣大環状分子を含むことができる。
【０２１５】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内に水素結合を生じる。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α，α−二置換アミノ酸である。一例では、Ｂは、α，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化１６】
2020519595.tif 000019
である。
【０２１６】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが第１のＣαと第２のＣαの間にあるものを含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されたヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０２１７】
一実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、
【化１７】
2020519595.tif 000020
であり、式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【０２１８】
関係する実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、
【化１８】
2020519595.tif 000021
であり、式中、各Ｒ１’およびＲ２’は、独立に、アミノ酸である。
【０２１９】
他の実施形態では、式（Ｉ）のペプチド模倣大環状分子は、以下に示す式
【化１９】
2020519595.tif 000022
【化２０】
2020519595.tif 000023
（式中、「ＡＡ」は、任意の天然または非天然アミノ酸側鎖を表し、
【化２１】
2020519595.tif 000024
は、上で定義の［Ｄ］ｖ、［Ｅ］ｗであり、ｎは、０〜２０、５０、１００、２００、３００、４００または５００の整数である）
のいずれかの化合物である。一部の実施形態では、ｎは、０である。他の実施形態では、ｎは、５０未満である。
【０２２０】
大環状分子を形成するリンカーＬの例示的な実施形態は、以下に示される。
【化２２】
2020519595.tif 000025
【０２２１】
他の実施形態では、式Ｉの化合物のＤおよび／またはＥは、細胞の取込みを容易にするためにさらに修飾される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子を脂質化またはＰＥＧ化すると、細胞の取込みが容易になり、バイオアベイラビリティが増大し、血液循環が増大し、薬物動態が変わり、免疫原性が低下し、かつ／または必要な投与頻度が低下する。
【０２２２】
他の実施形態では、式Ｉの化合物の［Ｄ］および［Ｅ］の少なくとも１つは、追加の大環状分子を形成するリンカーを含む部分を表し、したがってペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成する少なくとも２つのリンカーを含む。特定の一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、大環状分子を形成する２つのリンカーを含む。一実施形態では、ｕは、２である。
【０２２３】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（Ｉ）
【化２３】
2020519595.tif 000026
（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、
−各Ｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化２４】
2020519595.tif 000027
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式
【化２５】
2020519595.tif 000028
の大環状分子を形成するリンカーであり、
各Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
−ｕは、１〜１０の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数である）
を有する。
【０２２４】
一例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、Ｒ１およびＲ２は共に、独立に、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【０２２５】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも２である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、出現するごとに独立に選択される。例えば、式［Ａ］ｘ（ｘが３である場合）によって表される配列は、アミノ酸が同一でない、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａである実施形態、ならびにアミノ酸が同一である、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎである実施形態を包含する。このことは、示されている範囲内のｘ、ｙ、またはｚのいずれの値にも適用される。
【０２２６】
一部の実施形態では、Ｅによって表される最初の２つのアミノ酸のそれぞれは、無電荷側鎖または負電荷側鎖を含む。一部の実施形態では、Ｅによって表される最初の３つのアミノ酸のそれぞれは、無電荷側鎖または負電荷側鎖を含む。一部の実施形態では、Ｅによって表される最初の４つのアミノ酸のそれぞれは、無電荷側鎖または負電荷側鎖を含む。一部の実施形態では、Ｅによって表されるＸａａ１３に関してｉ＋１、ｉ＋２、ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、および／またはｉ＋６であるアミノ酸の１つまたは複数またはそれぞれは、無電荷側鎖または負電荷側鎖を含む。
【０２２７】
一部の実施形態では、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。一部の実施形態では、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸、および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸、および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。一部の実施形態では、Ｅによって表されるＸａａ１３に関してｉ＋１、ｉ＋２、ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、および／またはｉ＋６であるアミノ酸の１つまたは複数またはそれぞれは、無電荷側鎖または負電荷側鎖を含む。
【０２２８】
一部の実施形態では、ｗは、１〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第１のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。一部の実施形態では、ｗは、２〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第２のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。一部の実施形態では、ｗは、３〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。一部の実施形態では、ｗは、４〜１０００である。一部の実施形態では、ｗは、５〜１０００である。一部の実施形態では、ｗは、６〜１０００である。一部の実施形態では、ｗは、７〜１０００である。一部の実施形態では、ｗは、８〜１０００である。
【０２２９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内に水素結合を生じる。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α，α−二置換アミノ酸である。一例では、Ｂは、α，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化２６】
2020519595.tif 000029
である。
【０２３０】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが第１のＣαと第２のＣαの間のものを含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されたヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０２３１】
一部の実施形態では、Ｌは、式
【化２７】
2020519595.tif 000030
の大環状分子を形成するリンカーである。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｌは、式
【化２８】
2020519595.tif 000031
の大環状分子を形成するリンカーまたはその互変異性体である。
【０２３３】
大環状分子を形成するリンカーＬの例示的な実施形態を、以下に示す。
【化２９】
2020519595.tif 000032
【化３０】
2020519595.tif 000033
【化３１】
2020519595.tif 000034
【０２３４】
トリアゾールクロスリンカーの形成に使用されるアミノ酸は、以下に示される凡例に従って表される。各アミノ酸のアルファ位における立体化学は、別段指定されない限りＳである。アジドアミノ酸では、示されている炭素原子の数は、アルファ炭素と末端アジドの間のメチレン単位の数を指す。アルキンアミノ酸では、示されている炭素原子の数は、アルファ位とトリアゾール部分の間のメチレン単位の数に、アルキンから導出されたトリアゾール基内の２つの炭素原子を加算したものである。
＄５ａ５  アルファ−Ｍｅ  アルキン１，５トリアゾール（５個の炭素）
＄５ｎ３  アルファ−Ｍｅ  アジド１，５トリアゾール（３個の炭素）
＄４ｒｎ６  アルファ−Ｍｅ  Ｒ−アジド１，４トリアゾール（６個の炭素）
＄４ａ５  アルファ−Ｍｅ  アルキン１，４トリアゾール（５個の炭素）
【０２３５】
一部の実施形態では、本明細書に記載の大環状分子を形成するリンカーのいずれかは、表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃに示されている配列のいずれか、および本明細書に示されているＲ−置換基のいずれかとの任意の組合せで使用することができる。
【０２３６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、少なくとも１つのα−ヘリックスモチーフを含む。例えば、式Ｉの化合物のＡ、Ｂおよび／またはＣは、１つまたは複数のα−ヘリックスを含む。一般的に、α−ヘリックスは、１ターン当たり３〜４個のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のα−ヘリックスは、１〜５ターンを含み、したがって３〜２０個のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、α−ヘリックスは、１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンを含む。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、ペプチド模倣大環状分子内に含まれるα−ヘリックスモチーフを安定化する。したがって、一部の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでの大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、α−ヘリックスの安定性を増大するように選択される。
【０２３７】
一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、１ターン〜５ターンのα−ヘリックスをスパンする。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーは、およそ１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンのα−ヘリックスをスパンする。一部の実施形態では、大環状分子を形成するリンカーの長さは、α−ヘリックス１ターン当たりおよそ５Å〜９Åであり、またはα−ヘリックス１ターン当たりおよそ６Å〜８Åである。
【０２３８】
大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、長さは、およそ５個の炭素−炭素結合〜１３個の炭素−炭素結合、およそ７個の炭素−炭素結合〜１１個の炭素−炭素結合、またはおよそ９個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、長さは、およそ８個の炭素−炭素結合〜１６個の炭素−炭素結合、およそ１０個の炭素−炭素結合〜１４個の炭素−炭素結合、またはおよそ１２個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、長さは、およそ１４個の炭素−炭素結合〜２２個の炭素−炭素結合、およそ１６個の炭素−炭素結合〜２０個の炭素−炭素結合、またはおよそ１８個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、長さは、およそ２０個の炭素−炭素結合〜２８個の炭素−炭素結合、およそ２２個の炭素−炭素結合〜２６個の炭素−炭素結合、またはおよそ２４個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、長さは、およそ２６個の炭素−炭素結合〜３４個の炭素−炭素結合、およそ２８個の炭素−炭素結合〜３２個の炭素−炭素結合、またはおよそ３０個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、連結は、およそ４個の原子〜１２個の原子、およそ６個の原子〜１０個の原子、またはおよそ８個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、連結は、およそ７個の原子〜１５個の原子、およそ９個の原子〜１３個の原子、またはおよそ１１個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、連結は、およそ１３個の原子〜２１個の原子、およそ１５個の原子〜１９個の原子、またはおよそ１７個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、連結は、およそ１９個の原子〜２７個の原子、およそ２１個の原子〜２５個の原子、またはおよそ２３個の原子を含有する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、連結は、およそ２５個の原子〜３３個の原子、およそ２７個の原子〜３１個の原子、またはおよそ２９個の原子を含有する。
【０２３９】
大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ１ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ１７員〜２５員、およそ１９員〜２３員、またはおよそ２１員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ２ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ２９員〜３７員、およそ３１員〜３５員、またはおよそ３３員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ３ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ４４員〜５２員、およそ４６員〜５０員、またはおよそ４８員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ４ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ５９員〜６７員、およそ６１員〜６５員、またはおよそ６３員を含有する環を形成する。大環状分子を形成するリンカーが、α−ヘリックスのおよそ５ターンをスパンする場合、得られる大環状分子は、およそ７４員〜８２員、およそ７６員〜８０員、またはおよそ７８員を含有する環を形成する。
【０２４０】
他の実施形態では、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）のペプチド模倣大環状分子
【化３２】
2020519595.tif 000035
（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、末端ＤおよびＥは、必要に応じて独立に、キャッピング基を含み、
−各Ｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化３３】
2020519595.tif 000036
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１〜１０の整数であり、
−各ｘ、ｙ、およびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
ｎは、１〜５の整数である）
が提供される。
【０２４１】
一例では、Ｌ１およびＬ２は、単独でもまたは組合せでも、トリアゾールまたはチオエーテルを形成しない。
【０２４２】
一例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。別の例では、Ｒ１およびＲ２の両方は、独立に、非置換であるかまたはハロ−で置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、メチルである。
【０２４３】
一部の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも１である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、少なくとも２である。他の実施形態では、ｘ＋ｙ＋ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。大環状分子または大環状分子前駆体におけるＡ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥは、出現するごとに独立に選択される。例えば、式［Ａ］ｘ（ｘが３である場合）によって表される配列は、アミノ酸が同一でない、例えばＧｌｎ−Ａｓｐ−Ａｌａである実施形態、ならびにアミノ酸が同一である、例えばＧｌｎ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎである実施形態を包含する。このことは、示されている範囲内のｘ、ｙ、またはｚのいずれの値にも適用される。
【０２４４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリックスである二次構造を含み、Ｒ８は−Ｈであり、ヘリックス内に水素結合を生じる。一部の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、α，α−二置換アミノ酸である。一例では、Ｂは、α，α−二置換アミノ酸である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、２−アミノイソ酪酸である。他の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの少なくとも１つは、
【化３４】
2020519595.tif 000037
である。
【０２４５】
他の実施形態では、第１のＣαから第２のＣαまでを測定した、大環状分子を形成するリンカーＬの長さは、必ずしも限定されないが第１のＣαと第２のＣαの間のものを含むペプチド模倣大環状分子の残基によって形成されたα−ヘリックスなどの、所望の二次ペプチド構造を安定化するように選択される。
【０２４６】
大環状分子を形成するリンカー−Ｌ１−Ｌ２−の例示的な実施形態を、以下に示す。
【化３５】
2020519595.tif 000038
【０２４７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）
【化３６】
2020519595.tif 000039
（式中、
−各Ａａ、Ｃａ、Ｄａ、Ｅａ、Ａｂ、Ｃｂ、およびＤｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、
−各ＢａおよびＢｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化３７】
2020519595.tif 000040
、［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ４−］であり、
−各Ｒａ１は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（それらのいずれかは非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＲａ１は、ＤａもしくはＥａアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成するか、またはＬａと一緒になって、非置換であるかもしくは置換されている環を形成し、
−各Ｒａ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（それらのいずれかは非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＲａ２は、ＤａもしくはＥａアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成するか、またはＬａと一緒になって、非置換であるかもしくは置換されている環を形成し、
−各Ｒｂ１は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（それらのいずれかは非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＲｂ１は、Ｄｂアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成するか、またはＬｂと一緒になって、非置換であるかもしくは置換されている環を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであり、
−各Ｌａは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、必要に応じて、非置換であるかまたは置換されているＲａ１またはＲａ２と環を形成し、
−各Ｌｂは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、必要に応じて、非置換であるかまたは置換されているＲｂ１と環を形成し、
−各Ｌ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それらのいずれかは、非置換であるかまたは置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それらのいずれかは、非置換であるかまたは置換されており、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＯＣＯ２、ＮＲ３、ＣＯＮＲ３、ＯＣＯＮＲ３、ＯＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３ｑ、ＣＯＮＲ３ｑ、ＯＣＯＮＲ３ｑ、またはＯＳＯ２ＮＲ３ｑであり、各Ｒ３ｑは、独立に、Ｒａ１、Ｒａ２、またはＲｂ１との結合点であり、
−Ｒａ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＤａアミノ酸を含む環式構造の一部であり、
−Ｒｂ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＤｂアミノ酸を含む環式構造の一部であり、
−Ｒａ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＥａアミノ酸を含む環式構造の一部であり、
−Ｒｂ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、または１〜１０００アミノ酸残基のアミノ酸配列であり、
−各ｖａおよびｖｂは、独立に、０〜１０００の整数であり、
−各ｗａおよびｗｂは、独立に、０〜１０００の整数であり、
−各ｕａおよびｕｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｕａ＋ｕｂは、少なくとも１であり、
−各ｘａおよびｘｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｙａおよびｙｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｚａおよびｚｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｎは、独立に、１、２、３、４、または５である）
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２４８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩａ）
【化３８】
2020519595.tif 000041
（式中、
−各Ａａ、Ｃａ、Ｄａ、Ｅａ、Ａｂ、Ｃｂ、およびＤｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸類似体であり、
−各ＢａおよびＢｂは、独立に、天然もしくは非天然アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化３９】
2020519595.tif 000042
、［−ＮＨ−Ｌ４−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ４−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ４−］であり、
−各Ｒａ１は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（それらのいずれかは非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＲａ１は、ＤａもしくはＥａアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成するか、またはＬａと一緒になって、非置換であるかもしくは置換されている環を形成し、
−各Ｒａ２は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（それらのいずれかは非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＲａ２は、ＤａもしくはＥａアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成するか、またはＬａと一緒になって、非置換であるかもしくは置換されている環を形成し、
−各Ｒｂ１は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか（それらのいずれかは非置換であるかまたは置換されている）、またはＨであるか、またはＲｂ１は、Ｄｂアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成するか、Ｌｂと一緒になって、非置換であるかもしくは置換されている環を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されている）、またはＨであり、
−各Ｌａは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、必要に応じて、非置換であるかまたは置換されているＲａ１またはＲａ２と環を形成し、
−各Ｌｂは、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、必要に応じて、非置換であるかまたは置換されているＲｂ１と環を形成し、
−各Ｌ’は、独立に、大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されており、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＯＣＯ２、ＮＲ３、ＣＯＮＲ３、ＯＣＯＮＲ３、ＯＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３ｑ、ＣＯＮＲ３ｑ、ＯＣＯＮＲ３ｑ、またはＯＳＯ２ＮＲ３ｑであり、各Ｒ３ｑは、独立に、Ｒａ１、Ｒａ２、またはＲｂ１との結合点であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、−各Ｒ６は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒａ７は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されている）、またはＨであるか、またはＤａアミノ酸を含む環式構造の一部であり、
−Ｒｂ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されている）、またはＨであるか、またはＤｂアミノ酸を含む環式構造の一部であり、
−各Ｒａ８は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されている）、またはＨであるか、またはＥａアミノ酸を含む環式構造の一部であり、
−Ｒｂ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアリールもしくはヘテロシクロアリールであるか（それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されている）、またはＨであるか、または１〜１０００アミノ酸残基のアミノ酸配
列であり、
−各ｖａおよびｖｂは、独立に、０〜１０００の整数であり、
−各ｗａおよびｗｂは、独立に、０〜１０００の整数であり、
−各ｕａおよびｕｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｕａ＋ｕｂは、少なくとも１であり、
−各ｘａおよびｘｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｙａおよびｙｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｚａおよびｚｂは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｎは、独立に、１、２、３、４、または５である）
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２４９】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、先に定義の式（式中、
−各Ｌａは、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、必要に応じて、非置換であるかまたは置換されているＲａ１またはＲａ２と環を形成し、
−各Ｌｂは、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、必要に応じて、非置換であるかまたは置換されているＲｂ１と環を形成し、
−各Ｌ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアリーレン、ヘテロシクロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、それらのいずれかは、非置換であるかまたはＲ５で置換されており、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＯＣＯ２、ＮＲ３、ＣＯＮＲ３、ＯＣＯＮＲ３、ＯＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３ｑ、ＣＯＮＲ３ｑ、ＯＣＯＮＲ３ｑ、またはＯＳＯ２ＮＲ３ｑであり、各Ｒ３ｑは、独立に、Ｒａ１、Ｒａ２、またはＲｂ１との結合点であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体、または治療剤であり、−各Ｒ６は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤である）
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０２５０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＬａおよびＬｂの１つが、ビス−チオエーテルを含有する大環状分子を形成するリンカーである、先に定義の式を有する。一部の実施形態では、ＬａおよびＬｂの１つは、式−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｓ−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーである。
【０２５１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＬａおよびＬｂの１つが、ビス−スルホンを含有する大環状分子を形成するリンカーである、先に定義の式を有する。一部の実施形態では、ＬａおよびＬｂの１つは、式−Ｌ１−ＳＯ２−Ｌ２−ＳＯ２−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーである。
【０２５２】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＬａおよびＬｂの１つが、ビス−スルホキシドを含有する大環状分子を形成するリンカーである、先に定義の式を有する。一部の実施形態では、ＬａおよびＬｂの１つは、式−Ｌ１−Ｓ（Ｏ）−Ｌ２−Ｓ（Ｏ）−Ｌ３−の大環状分子を形成するリンカーである。
【０２５３】
一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子は、１つまたは複数の二次構造を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリックスである二次構造を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、β−ヘアピンターンである二次構造を含む。
【０２５４】
一部の実施形態では、ｕａは、０である。一部の実施形態では、ｕａは、０であり、Ｌｂは、α−ヘリカル二次構造を架橋する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、０であり、Ｌｂは、β−ヘアピン二次構造を架橋する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、０であり、Ｌｂは、α−ヘリカル二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、０であり、Ｌｂは、β−ヘアピン二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２５５】
一部の実施形態では、ｕｂは、０である。一部の実施形態では、ｕｂは、０であり、Ｌａは、α−ヘリカル二次構造を架橋する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕｂは、０であり、Ｌａは、β−ヘアピン二次構造を架橋する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕｂは、０であり、Ｌａは、α−ヘリカル二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕｂは、０であり、Ｌａは、β−ヘアピン二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２５６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、α−ヘリカル二次構造だけを含む。他の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、β−ヘアピン二次構造だけを含む。
【０２５７】
他の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、二次構造の組合せを含み、その二次構造は、α−ヘリカル構造およびβ−ヘアピン構造である。一部の実施形態では、ＬａおよびＬｂは、炭化水素、トリアゾール、または硫黄を含有する大環状分子を形成するリンカーの組合せである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＬａおよびＬｂを含み、Ｌａは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＬａおよびＬｂを含み、Ｌａは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＬａおよびＬｂを含み、Ｌａは、α−ヘリカル構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、ＬａおよびＬｂを含み、Ｌａは、β−ヘアピン構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２５８】
一部の実施形態では、ｕａ＋ｕｂは、少なくとも１である。一部の実施形態では、ｕａ＋ｕｂ＝２である。
【０２５９】
一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、α−ヘリカル二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、α−ヘリカル二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、β−ヘアピン二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、β−ヘアピン二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２６０】
一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、α−ヘリカル二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、α−ヘリカル二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、β−ヘアピン二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、β−ヘアピン二次構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン二次構造を架橋するトリアゾールを含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２６１】
一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、α−ヘリカル二次構造を伴う炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、硫黄を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、β−ヘアピン二次構造を伴う炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、硫黄を含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２６２】
一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、硫黄を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル二次構造を伴う炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、硫黄を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン二次構造を伴う炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２６３】
一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、α−ヘリカル構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。一部の実施形態では、ｕａは、１であり、ｕｂは、１であり、Ｌａは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化水素を含有する大環状分子を形成するリンカーであり、Ｌｂは、β−ヘアピン構造を架橋する炭化
水素を含有する大環状分子を形成するリンカーである。
【０２６４】
一部の実施形態では、Ｒｂ１は、Ｈである。
【０２６５】
別段指定されない限り、任意の化合物（ペプチド模倣大環状分子、大環状分子前駆体、および他の組成物を含む）はまた、１つまたは複数の同位体的に富化された原子の存在だけが異なっている化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素原子が置き換えられているか、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−によって炭素原子が置き換えられていることを除いて、記載の構造を有する化合物が企図される。
【０２６６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つまたは複数において、非天然の割合の原子の同位体を含有することができる。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。他の実施形態では、１つまたは複数の炭素原子は、ケイ素原子で置き換えられる。放射性であろうと放射性でなかろうと、本明細書に開示の化合物のあらゆる同位体変形形態が、本明細書において企図される。
【０２６７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む。
【０２６８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６０％同一である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６５％同一である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも７０％同一である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも７５％同一である。
【０２６９】
ペプチド模倣大環状分子の調製
ペプチド模倣大環状分子は、当技術分野で公知の様々な方法のいずれかによって調製することができる。例えば、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａまたは表２ｂの「＄」または「＄ｒ８」によって示される残基のいずれかは、同じ分子の第２の残基と共にクロスリンカーを形成することができる残基またはこのような残基の前駆体で置換され得る。
【０２７０】
α，α−二置換アミノ酸およびアミノ酸前駆体は、ペプチド模倣大環状分子の前駆体ポリペプチドの合成に用いることができる。例えば、「Ｓ５−オレフィンアミノ酸」は、（Ｓ）−α−（２’−ペンテニル）アラニンであり、「Ｒ８オレフィンアミノ酸」は、（Ｒ）−α−（２’−オクテニル）アラニンである。このようなアミノ酸を前駆体ポリペプチドに組み込んだ後、末端オレフィンをメタセシス触媒と反応させて、ペプチド模倣大環状分子を形成させる。様々な実施形態では、以下のアミノ酸をペプチド模倣大環状分子の合成に用いることができる：
【化４０】
2020519595.tif 000043
【０２７１】
他の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、式ＩＶまたはＩＶａのものである。このような実施形態では、アルファ位に追加の置換基Ｒ−を含有するアミノ酸前駆体が使用される。このようなアミノ酸は、大環状分子前駆体の所望の位置に組み込まれ、それによって、該アミノ酸は、クロスリンカーが置換される位置、または、あるいは大環状分子前駆体の配列の他所に存在し得る。次に、示されている方法に従って、前駆体を環化する。
【０２７２】
薬学的に許容される塩
本発明は、本明細書に記載の任意の治療化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するために化合物に付加される酸は、有機酸または無機酸であり得る。塩基付加塩を形成するために化合物に付加される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
【０２７３】
金属塩は、無機塩基を本発明の化合物に付加することによって得ることができる。無機塩基は、例えば水酸化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、またはリン酸イオンなどの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
【０２７４】
一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。
【０２７５】
アンモニウム塩は、アンモニアまたは有機アミンを、本発明の化合物に付加することによって得ることができる。一部の実施形態では、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール（ｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）である。
【０２７６】
一部の実施形態では、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール（pyrrazole）塩、ピピラゾール（pipyrrazole）塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジン（pipyrazine）塩である。
【０２７７】
酸付加塩は、酸を本発明の化合物に付加することによって得ることができる。一部の実施形態では、酸は、有機である。一部の実施形態では、酸は、無機である。一部の実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸塩、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ）酸、サッカリン（ｓａｃｃａｒｉｃ）酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。適切な酸塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基から導出された塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。
【０２７８】
一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸（glucaronate）塩、サッカリン酸（saccarate）塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
【０２７９】
本発明の化合物の純度
本明細書のいずれの化合物も精製することができる。本発明の化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。
【０２８０】
製剤および投与
医薬組成物
本明細書に開示される医薬組成物は、ペプチド模倣大環状分子およびその薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを含む。「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、本明細書に開示される化合物を提供することができる（直接的にまたは間接的に）、本明細書に開示される化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、プロドラッグまたは他の誘導体を意味する。特に好ましい薬学的に許容される誘導体は、哺乳動物に投与されると化合物のバイオアベイラビリティを増大し（例えば、経口投与された化合物の血中での吸収を増大することによって）、または親種と比較して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への活性化合物の送達を増大するものである。いくつかの薬学的に許容される誘導体は、水溶解性または胃腸管粘膜横断能動輸送を増大する化学基を含む。
【０２８１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、選択的な生物学的特性を増強するのに適した官能基と、共有結合または非共有結合により結合することによって修飾される。このような修飾には、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増大し、経口利用性を増大し、注射による投与を可能にするために溶解度を増大し、代謝を変え、排泄速度を変えるものが含まれる。
【０２８２】
本明細書に開示の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容されるキャリアには、固体または液体キャリアのいずれかが含まれる。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリアは、賦形剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセルに包む材料としても作用する１種または複数種の物質であり得る。
【０２８３】
散剤では、キャリアは、微粉砕された固体であり、これは、微粉砕された活性な構成成分と混合される。錠剤では、活性な構成成分は、適切な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０２８４】
適切な固体添加剤は、炭水化物またはタンパク質充填剤であり、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、バレイショ、または他の植物由来のデンプン；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム；ならびにアラビアガムおよびトラガントガムを含めたガム；ならびにタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲンが含まれるが、それらに限定されない。所望に応じて、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加される。
【０２８５】
液体形態の調製物には、溶液剤、懸濁液剤、および乳濁液剤、例えば水または水／プロピレングリコール溶液剤が含まれる。非経口注射では、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液剤に製剤化され得る。
【０２８６】
医薬調製物は、単位剤形であってよい。このような形態では、調製物は、適切な量の活性な構成成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージされた調製物であってよく、そのパッケージは、バイアルまたはアンプルにパッケージされた錠剤、カプセル剤、および散剤などの別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってよく、または適切な数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であってよい。
【０２８７】
本明細書に開示の１つまたは複数の組成物が、ペプチド模倣大環状分子および１種または複数種の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、普通は単剤治療レジメンで投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在すべきである。一部の実施形態では、追加の薬剤は、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物とは別個に、複数回用量のレジメンの一部として投与される。あるいは、追加の薬剤は、本明細書に開示の化合物と一緒に単一組成物に混合された、単一剤形の一部である。
【０２８８】
投与方法
本開示の有効量のペプチド模倣大環状分子は、許容される投与方法のいずれかによって、単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、例えば皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内または硬膜外注射によって非経口投与される。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、静脈内、動脈内、皮下または注入によって投与される。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、静脈内投与される。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、動脈内投与される。
【０２８９】
選択された投与経路に関わらず、本開示のペプチド模倣大環状分子、および／または本開示の医薬組成物は、薬学的に許容される剤形に製剤化される。本開示によるペプチド模倣大環状分子は、他の医薬品と類似して、ヒトまたは動物の医療において使用するのに好都合な任意の方式で投与するために製剤化され得る。
【０２９０】
一態様では、本開示は、１種または複数種の薬学的に許容されるキャリア（添加物）および／または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の上記のペプチド模倣大環状分子の１つまたは複数を含む医薬製剤を提供する。一実施形態では、本明細書に記載されるペプチド模倣大環状分子の１つまたは複数は、非経口投与のために非経口投与のために製剤化され（formulated  for  parenteral  administration  for  parenteral  administration）、本明細書に開示される１つまたは複数のペプチド模倣大環状分子は、水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液として、または使用直前に注入可能な滅菌溶液もしくは分散液に再構成することができる滅菌粉末として製剤化され得る。このような製剤は、糖、アルコール、抗酸化剤、バッファ、静菌剤、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含むことができる。また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントを含有することができる。対象化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸等を含むことによって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤等を組成物に含むことが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらすことができる。所望に応じて、製剤は、例えば等張食塩水またはブドウ糖溶液を用いて、使用前に希釈することができる。いくつかの例では、ペプチド模倣大環状分子は、水溶液として製剤化され、静脈内投与される。
【０２９１】
投与量および投与頻度
投与量は、様々な技術を使用して決定され得る。選択される投与量レベルは、用いられる特定のペプチド模倣大環状分子の活性、投与経路、投与時間、用いられる特定のペプチド模倣大環状分子の排泄または代謝速度、処置期間、用いられる特定のペプチド模倣大環状分子と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態および過去の既往歴、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含めた様々な因子に応じて決まり得る。また投与量の値は、軽減される予定の状態の重症度と共に変わり得る。任意の特定の被験体のために、個々の必要性、および組成物を投与するかまたは投与を監督するヒトの専門的判断に従って、具体的な投与レジメンを経時的に調整することができる。
【０２９２】
医師または獣医師は、有効量の必要な医薬組成物を処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物を用いて、本開示の化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大することができる。
【０２９３】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子の適切な日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最少用量であるペプチド模倣大環状分子の量であり得る。このような有効用量は、一般に、上記の因子に応じて決まる。所与の患者において最も有効な処置をもたらす任意の特定のペプチド模倣大環状分子の正確な投与時間および量は、特定のペプチド模倣大環状分子の活性、薬物動態およびバイオアベイラビリティ、患者の身体状態（年齢、性別、疾患のタイプおよびステージ、全体的な身体状態、所与の投与量に対する応答性、ならびに薬物療法のタイプを含む）、投与経路等に応じて決まる。
【０２９４】
投与量は、患者の体重１ｋｇ当たりのペプチド模倣大環状分子の量に基づくことができる。あるいは、本開示の投与量は、ペプチド模倣大環状分子の血漿濃度を参照することによって決定され得る。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を使用することができる。
【０２９５】
被験体に投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約１μｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μμｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０２９６】
被験体に投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１ｋｇ当たり、約０．０１〜１０ｍｇ、約０．０１〜２０ｍｇ、約０．０１〜５０ｍｇ、約０．１〜１０ｍｇ、約０．１〜２０ｍｇ、約０．１〜５０ｍｇ、約０．１〜１００ｍｇ、約０．５〜１０ｍｇ、約０．５〜２０ｍｇ、約０．５〜５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、約１〜１０ｍｇ、約１〜２０ｍｇ、約１〜５０ｍｇ、または約１〜１００ｍｇである。一部の実施形態では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１ｋｇ当たり、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇである。一部の実施形態では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、約５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。
【０２９７】
一部の実施形態では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり、約０．１６ｍｇ、約０．３２ｍｇ、約０．６４ｍｇ、約１．２８ｍｇ、約３．５６ｍｇ、約７．１２ｍｇ、約１４．２４ｍｇ、または約２０ｍｇである。一部の例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり約０．１６ｍｇである。一部の例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり約０．３２ｍｇである。一部の例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり約０．６４ｍｇである。一部の例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり約１．２８ｍｇである。一部の例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり約３．５６ｍｇである。一部の例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり約７．１２ｍｇである。一部の例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、被験体の体重１キログラム当たり約１４．２４ｍｇである。
【０２９８】
一部の実施形態では、薬学的に許容される量のペプチド模倣大環状分子は、被験体に、週１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、または１４回投与される。一部の実施形態では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約２０ｍｇまたは約０．５〜約１０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週１回投与される。例えばヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約１ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、約０．５〜約１５ｍｇ、約１〜約５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇ、または約１５〜約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週１回投与される。いくつかの例では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．２５ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１０．７５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．２５ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１１．７５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１２．７５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．２５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１３．７５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．２５ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１４．７５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．２５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１５．７５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、または約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週１回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、週１回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇまたは約１０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、週１回投与される。
【０２９９】
一部の実施形態では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約２０ｍｇまたは約０．５〜約１０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週２回投与される。例えば、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約１ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、約０．５〜約１５ｍｇ、約１〜約５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇ、または約１５〜約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週約２回投与される。いくつかの例では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．２５ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１０．７５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．２５ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１１．７５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１２．７５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．２５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１３．７５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．２５ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１４．７５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．２５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１５．７５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、または約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週２回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、週２回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、または約１０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、週２回投与される。
【０３００】
一部の実施形態では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約２０ｍｇまたは約０．５〜約１０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週３回、４回、５回、６回または７回投与される。例えば、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約１ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、約０．５〜約１５ｍｇ、約１〜約５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇ、または約１５〜約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週３回、４回、５回、６回または７回投与される。いくつかの例では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．２５ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１０．７５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．２５ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１１．７５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１２．７５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．２５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１３．７５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．２５ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１４．７５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．２５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１５．７５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、または約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、週３回、４回、５回、６回または７回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、週３回、４回、５回、
６回または７回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、または約１０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、週３回、４回、５回、６回または７回投与される。
【０３０１】
一部の実施形態では、薬学的に許容される量のペプチド模倣大環状分子は、被験体に、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、または８週ごとに１回投与される。一部の実施形態では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約２０ｍｇまたは約０．５〜約１０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、２週、３週、または４週ごとに１回投与される。例えば、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約０．５〜約１ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、約０．５〜約１５ｍｇ、約１〜約５ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１〜約１５ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１０〜約２０ｍｇ、または約１５〜約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、２週または３週ごとに３回、４回、５回、６回または７回投与される。いくつかの例では、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．２５ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１０．７５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．２５ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１１．７５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１２．７５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．２５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１３．７５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．２５ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１４．７５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．２５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１５．７５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇ、または約２０ｍｇのペプチド模倣大環状分子が、２週または３週ごとに１回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、２週ごとに１回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇまたは約１０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、２週ごとに１回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、３週ごとに１回投与される。いくつかの例では、投与されるペプチド模倣大環状分子の量は、ヒト被験体の体重１キログラム当たり約１．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、または約１０ｍｇであり、ペプチド模倣大環状分子は、３週ごとに１回投与される。
【０３０２】
一部の実施形態では、薬学的に許容される量のペプチド模倣大環状分子は、被験体に、一定期間にわたって徐々に投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の量は、被験体に、約０．１時間〜約２４時間の期間にわたって徐々に投与され得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の量は、被験体に、約０．１時間、約０．２時間、約０．３時間、約０．４時間、約０．５時間、約０．６時間、約０．７時間、約０．８時間、約０．９時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、または約２４時間の期間にわたって投与され得る。一部の実施形態では、薬学的に許容される量のペプチド模倣大環状分子は、約０．５時間の期間にわたって徐々に投与される。一部の実施形態では、薬学的に許容される量のペプチド模倣大環状分子は、約１時間の期間にわたって徐々に投与される。一部の実施形態では、薬学的に許容される量のペプチド模倣大環状分子は、約１．５時間の期間にわたって徐々に投与される。
【０３０３】
ペプチド模倣大環状分子の投与は、臨床的に必要な限り長期間継続することができる。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、１日を超えて、１週を超えて、１カ月を超えて、２カ月を超えて、３カ月を超えて、４カ月を超えて、５カ月を超えて、６カ月を超えて、７カ月を超えて、８カ月を超えて、９カ月を超えて、１０カ月を超えて、１１カ月を超えて、１２カ月を超えて、１３カ月を超えて、１４カ月を超えて、１５カ月を超えて、１６カ月を超えて、１７カ月を超えて、１８カ月を超えて、１９カ月を超えて、２０カ月を超えて、２１カ月を超えて、２２カ月を超えて、２３カ月を超えて、または２４カ月を超えて投与され得る。一部の実施形態では、本開示の１つまたは複数のペプチド模倣大環状分子は、１週未満、１カ月未満、２カ月未満、３カ月未満、４カ月未満、５カ月未満、６カ月未満、７カ月未満、８カ月未満、９カ月未満、１０カ月未満、１１カ月未満、１２カ月未満、１３カ月未満、１４カ月未満、１５カ月未満、１６カ月未満、１７カ月未満、１８カ月未満、１９カ月未満、２０カ月未満、２１カ月未満、２２カ月未満、２３カ月未満、または２４カ月未満にわたって投与される。
【０３０４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、被験体に、処置サイクルにわたって１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、または２０回投与され得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、被験体に、処置サイクルにわたって２回、４回、６回、または８回投与され得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、被験体に、処置サイクルにわたって４回投与され得る。一部の実施形態では、処置サイクルは、７日、１４日、２１日、または２８日の長さである。一部の実施形態では、処置サイクルは、２１日の長さである。一部の実施形態では、処置サイクルは、２８日の長さである。
【０３０５】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目および２８日目に投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目および２８日目に投与され、投与は、２つのサイクルの間継続される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目および２８日目に投与され、投与は、３つのサイクルの間継続される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目および２８日目に投与され、投与は、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、または１０サイクルを超えるサイクルの間継続される。
【０３０６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２１日サイクルの１日目、８日目、１１日目および２１日目に投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２１日サイクルの１日目、８日目、１１日目および２１日目に投与され、投与は、２つのサイクルの間継続される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２１日サイクルの１日目、８日目、１１日目および２１日目に投与され、投与は、３つのサイクルの間継続される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２１日サイクルの１日目、８日目、１１日目および２１日目に投与され、投与は、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、または１０サイクルを超えるサイクルの間継続される。
【０３０７】
一部の実施形態では、本開示の１つまたは複数のペプチド模倣大環状分子は、長期にわたって継続的に投与される。一部の実施形態では、本開示の１つまたは複数のペプチド模倣大環状分子の投与は、疾患の進行、許容されない毒性、または患者もしくは医師による投与中断の決定が記載されるまで継続される。
【０３０８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つの状態を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、２つの状態を処置するために使用することができる一部の実施形態では、本発明の化合物は、３つの状態を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、４つの状態を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、５つの状態を処置するために使用することができる。
【０３０９】
使用方法
本明細書の一態様では、ペプチド模倣大環状分子がモデル化されるタンパク質またはペプチドの天然リガンド（単数または複数）に結合する薬剤を同定するための競合結合アッセイにおいて有用な、新規なペプチド模倣大環状分子が提供される。例えば、ｐ５３／ＭＤＭＸ系では、ｐ５３に基づく標識されたペプチド模倣大環状分子は、ＭＤＭＸに競合的に結合する小分子と共に、ＭＤＭＸ結合アッセイで使用することができる。競合結合研究によって、ｐ５３／ＭＤＭＸ系に特異的な薬物候補の速やかなｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価および決定が可能となる。このような結合研究は、本明細書に開示のペプチド模倣大環状分子のいずれかおよびそれらの結合パートナーを用いて実施することができる。さらに、ペプチド模倣大環状分子に対する抗体を作製するための方法が提供される。一部の実施形態では、これらの抗体は、ペプチド模倣大環状分子と、ペプチド模倣大環状分子が関係するｐ５３などの前駆体ペプチドの両方に特異的に結合する。このような抗体は、例えば、天然タンパク質−タンパク質相互作用、例えばｐ５３とＭＤＭＸの結合を妨害する。
【０３１０】
本明細書の他の態様では、ｐ５３、ＭＤＭ２またはＭＤＭＸを含めた分子の異常な（例えば、不十分なまたは過度の）発現または活性と関連する障害の危険性がある（または罹患しやすい）、またはその障害を有する被験体を処置する予防方法および治療方法の両方が提供される。
【０３１１】
別の実施形態では、障害は、ｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの異常レベル（例えば、過剰発現または過小発現）によって、または異常活性を示すｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸの存在によって、少なくとも部分的に引き起こされる。したがって、例えばｐ５３から導出されたペプチド模倣大環状分子による、ｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸのレベルおよび／もしくは活性の低減、またはｐ５３もしくはＭＤＭ２もしくはＭＤＭＸのレベルおよび／もしくは活性の増強を使用すると、障害の有害な症状が寛解または低減される。
【０３１２】
本明細書の別の態様では、結合パートナー、例えばｐ５３とＭＤＭ２またはｐ５３とＭＤＭＸの間の相互作用または結合を妨害することによって、過剰増殖性疾患および炎症性障害を含めた疾患を処置または防止するための方法が提供される。これらの方法は、ヒトを含めた温血動物に、有効量の化合物を投与することを含む。一部の実施形態では、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の投与は、細胞成長停止またはアポトーシスを誘導する。
【０３１３】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、がんおよび新生物状態を処置し、防止し、かつ／または診断するために使用することができる。本明細書で使用される用語「がん」、「過剰増殖性」および「新生物」は、自律的成長能、すなわち急速に増殖する細胞成長によって特徴付けられる異常な状況または状態を有する細胞を指す。過剰増殖性および新生物性病状は、病理学的なもの、すなわち病状を特徴付けるもしくは構成するものとして分類することができ、または病理学的でないもの、すなわち正常から逸脱しているが、病状とは関連しないものとして分類することができる。これらの用語は、病理組織学的タイプまたは侵襲段階とは関係なく、あらゆるタイプのがん成長もしくは発癌過程、転移性組織、または悪性形質転換した細胞、組織もしくは器官を含むことを意味する。転移性腫瘍は、それらに限定されるものではないが、乳房、肺、肝臓、結腸および卵巣起源のものを含めた、多数の原発腫瘍型から生じ得る。「病理学的過剰増殖」細胞は、悪性腫瘍の成長によって特徴付けられる病状において生じる。非病理学的過剰増殖細胞の例として、創傷修復と関連する細胞増殖が挙げられる。細胞増殖性および／または分化性障害の例として、がん、例えば癌腫、肉腫、または転移性障害が挙げられる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、乳がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、このようながんの転移等を調節するための新規な治療剤である。
【０３１４】
がんまたは新生物状態の例として、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃がん、食道がん、直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、頭頸部がん、皮膚がん、脳がん、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３１５】
一部の実施形態では、がんは、頭頸部がん、メラノーマ、肺がん、乳がん、または神経膠腫である。
【０３１６】
増殖性障害の例として、造血性新生物障害が挙げられる。本明細書で使用される用語「造血性新生物障害」には、例えば骨髄性、リンパ性もしくは赤血球分化系統、またはそれらの前駆体細胞から生じた、造血性起源の過形成／新生物細胞を伴う疾患が含まれる。この疾患は、分化度が低い急性白血病、例えば赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病から生じ得る。追加の例示的な骨髄性障害として、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられるが、それらに限定されない。リンパ系悪性腫瘍には、Ｂ−系統ＡＬＬおよびＴ−系統ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＬＬ）およびワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）が含まれるが、それらに限定されない。悪性リンパ腫の追加の形態には、非ホジキンリンパ腫およびそのバリアント、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、大顆粒性リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病およびリード−シュテルンベルク病が含まれるが、それらに限定されない。
【０３１７】
乳房の細胞増殖性および／または分化性障害の例として、例えば上皮過形成、硬化性腺症および小管乳頭腫を含む増殖性乳房疾患；腫瘍、例えば間質性腫瘍、例えば線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫、ならびに上皮性腫瘍、例えば大管乳頭腫；乳管内上皮内癌（パジェット病を含む）および非浸潤性小葉癌を含む上皮内（非侵襲性）癌、ならびにそれらに限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄質癌、膠質（粘液性）癌、管状癌、および侵襲性乳頭状癌を含む侵襲性（浸潤性）癌を含めた乳房癌、ならびに種々の悪性新生物が挙げられるが、それらに限定されない。男性乳房の障害には、女性化乳房症および癌腫が含まれるが、それらに限定されない。
【０３１８】
皮膚の細胞増殖性および／または分化性障害の例として、増殖性皮膚疾患、例えば粘膜メラノーマ、表在拡大型メラノーマ、結節型メラノーマ、黒子（例えば悪性黒子、悪性黒子メラノーマ、または末端黒子型メラノーマ）、無色素性悪性メラノーマ、線維形成性メラノーマ、スピッツ母斑の特徴を有するメラノーマ斑、小母斑様細胞を伴うメラノーマ、ポリープ状メラノーマ、および軟部組織メラノーマを含むメラノーマ；小結節性基底細胞癌、表在型基底細胞癌、結節性基底細胞癌（蚕食性潰瘍）、嚢胞性基底細胞癌、瘢痕性基底細胞癌、色素性基底細胞癌、異常基底細胞癌、浸潤性基底細胞癌、母斑性基底細胞癌症候群、ポリープ状基底細胞癌、細孔様の基底細胞癌、およびピンカス線維上皮腫を含む基底細胞癌；棘細胞腫（大細胞棘細胞腫）、腺様扁平上皮癌、類基底扁平上皮癌、明細胞扁平上皮癌、印環細胞扁平上皮癌、紡錘細胞扁平上皮癌、マルジョラン潰瘍、ケイラー紅色肥厚症、およびボーエン病を含む扁平細胞癌；または他の皮膚もしくは皮下腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３１９】
肺の細胞増殖性および／または分化性障害の例として、腫瘍随伴症候群、細気管支肺胞性癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、種々の腫瘍、および転移性腫瘍を含む気管支癌；炎症性胸水貯留、非炎症性胸水貯留、気胸、および孤立性線維性腫瘍（胸膜線維腫）を含む胸膜腫瘍、ならびに悪性中皮腫を含む胸膜病理が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３２０】
結腸の細胞増殖性および／または分化性障害の例として、非新生物ポリープ、腺腫、家族性症候群、結腸直腸発癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３２１】
肝臓の細胞増殖性および／または分化性障害の例として、結節性過形成、腺腫、ならびに肝臓の原発性癌腫および転移性腫瘍を含む悪性腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３２２】
卵巣の細胞増殖性および／または分化性障害の例として、卵巣腫瘍、例えば体腔上皮腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表面上皮性腫瘍；胚細胞性腫瘍、例えば成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌；性索間質性（ｓｔｏｍａｌ）腫瘍、例えば顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、莢膜腫瘍−線維腫（ｔｈｅｃｏｍａｆｉｂｒｏｍａｓ）、アンドロブラストーマ（ａｎｄｒｏｂｌａｓｔｏｍａｓ）、ヒル細胞（ｈｉｌｌ  ｃｅｌｌ）腫瘍、および性腺芽腫；ならびに転移性腫瘍、例えばクルケンベルグ腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３２３】
組合せ処置
本開示のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の治療剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤を用いる併用治療は、状態を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、併用治療は、治療用量で単独で投与される場合の各個々の構成物によって達成される相加効果よりも著しく良好な治療結果をもたらすことができる。一部の実施形態では、併用治療における、ペプチド模倣大環状分子または追加の治療剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与量は、全体的な治療効果を達成しながら、各薬剤を用いる単剤治療と比較して低減することができる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の治療剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、相乗効果を示すことができる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の治療剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の相乗効果は、被験体に投与される薬物の総量を低減するために使用することができ、それによって、被験体が経験する副作用が低減される。
【０３２４】
本開示のペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載される少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、任意の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、本開示のペプチド模倣大環状分子と同じまたは異なる標的をモジュレートすることができる。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、本開示のペプチド模倣大環状分子と同じ標的、または同じ経路の他の構成成分、または標的酵素の重複する組をモジュレートすることができる。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、本開示のペプチド模倣大環状分子とは異なる標的をモジュレートすることができる。
【０３２５】
したがって、一態様では、本開示は、がんを処置するための方法であって、それを必要としている被験体に、（ａ）有効量の本開示のペプチド模倣大環状分子、および（ｂ）有効量の少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤（例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤）を投与して、併用治療を提供することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、併用治療では、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤をそれぞれ単独で投与した場合の効果と比較して、治療効果を増強することができる。ある特定の例示的な実施形態によれば、併用治療は、相乗的な治療効果を有する。この実施形態によれば、併用治療は、治療用量で単独で投与された場合に各個々の構成物によって達成される付加的効果よりも、著しく良好な治療結果（例えば、抗がん、細胞成長停止、アポトーシス、分化誘導、細胞死等）をもたらす。
【０３２６】
併用治療には、それに限定されるものではないが、相乗的治療効果をもたらすための、本開示のペプチド模倣大環状分子と、化学療法剤、治療抗体、および放射線処置の組合せが含まれる。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、１種または複数の抗がん（抗悪性腫瘍性または細胞傷害性）化学療法薬物と組み合わせて使用される。本開示の組合せにおいて使用するのに適した化学療法剤には、アルキル化剤、抗生物質薬剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来の薬剤、抗血管新生薬、分化誘導剤、細胞成長停止誘導剤、アポトーシス誘導剤、細胞傷害剤、細胞生体エネルギーに影響を及ぼす薬剤、生物学的薬剤、例えばモノクローナル抗体、キナーゼ阻害剤、ならびに成長因子およびそれらの受容体の阻害剤、遺伝子治療剤、細胞治療剤、またはそれらの任意の組合せが含まれるが、それらに限定されない。
【０３２７】
一部の実施形態では、がんの処置を必要としている被験体のがんを処置する方法は、被験体に、ｐ５３とＭＤＭ２の間の相互作用および／もしくはｐ５３とＭＤＭＸの間の相互作用を阻害し、かつ／またはｐ５３および／もしくはＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭＸの活性をモジュレートする、治療有効量のｐ５３薬剤、ならびに少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含むことができる。いくつかの例では、ｐ５３薬剤は、有機または無機小分子；サッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ）；オリゴ糖；多糖；ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体、ペプチド誘導体；抗体、抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；本開示のペプチド模倣大環状分子；核酸；核酸類似体、核酸誘導体；生物学的材料から作製されたエキス；天然に存在するまたは合成の組成物；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０３２８】
一部の実施形態では、ｐ５３薬剤は、ＲＧ７３８８（ＲＯ５５０３７８１、イダサヌトリン（ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ））、ＲＧ７１１２（ＲＯ５０４５３３７）、ヌトリン３ａ、ヌトリン３ｂ、ヌトリン３、ヌトリン２、スピロオキシインドール含有小分子、１，４−ジアゼピン、１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン化合物、ＷＫ２３、ＷＫ２９８、ＳＪ１７２５５０、ＲＯ２４４３、ＲＯ５９６３、ＲＯ５３５３、ＲＯ２４６８、ＭＫ８２４２（ＳＣＨ９００２４２）、ＭＩ８８８、ＭＩ７７３（ＳＡＲ４０５８３８）、ＮＶＰＣＧＭ０９７、ＤＳ３０３２ｂ、ＡＭ８５５３、ＡＭＧ２３２、ＮＳＣ２０７８９５（ＸＩ００６）、ＪＮＪ２６８５４１６５（セルデメタン（ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ））、ＲＩＴＡ（ＮＳＣ６５２２８７）、ＹＨ２３９ＥＥ、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの例では、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤は、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）；アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）；リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）；ボルシクリブ（ｖｏｒｕｃｉｃｌｉｂ）（Ｐ１４４６Ａ−０５）；ファスカプリシン；アルシリアフラビン；２−ブロモ−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン；３−アミノチオアクリドン（３−ＡＴＡ）、ｔｒａｎｓ−４−（（６−（エチルアミノ）−２−（（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−ピリミジニル）アミノ）−シクロヘキサノ（ＣＩＮＫ４）；１，４−ジメトキシアクリジン−９（１０Ｈ）−チオン（ＮＳＣ６２５９８７）；２−メチル−５−（ｐ−トリルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４，７−ジオン（リュビジン（ｒｙｕｖｉｄｉｎｅ））；およびフラボピリドール（アルボシジブ）；ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０３２９】
ａ．エストロゲン受容体アンタゴニストとの組合せ処置
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、またはクエン酸タモキシフェン（Ｓｏｌｔａｍｏｘ（登録商標））と組み合わせて使用される。
【０３３０】
フルベストラントは、選択的エストロゲン受容体分解物質（ＳＥＲＤ）であり、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後の女性の、ホルモン受容体陽性転移性乳がんの処置に適応される。フルベストラントは、アゴニスト効果がほとんどまたはまったくない、完全なエストロゲン受容体アンタゴニストであり、エストロゲン受容体のプロテアソーム分解を促進する。フルベストラントは、経口バイオアベイラビリティが低く、筋肉内注射を介して投与される。ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４受容体のフルベストラント誘導性発現は、エストロゲン受容体陽性乳がん細胞をヘレグリンベータ１に感作させる。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、フルベストラントと組み合わせて使用される。
【０３３１】
ｂ．アロマターゼ阻害剤との組合せ処置
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。アロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性の乳がんおよび男性の女性化乳房症の処置において使用される。アロマターゼ阻害剤は、外部テストステロンを使用する場合、エストロゲン変換を低減するために適応外で使用され得る。アロマターゼ阻害剤はまた、高リスク女性における化学防御のために使用され得る。
【０３３２】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、非選択的アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、非選択的アロマターゼ阻害剤、例えばアミノグルテチミドまたはテストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、選択的アロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、選択的アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、ボロゾール（Ｒｉｖｉｚｏｒ（登録商標））、フォルメスタン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ（登録商標））、またはファドロゾール（Ａｆｅｍａ（登録商標））と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、エキセメスタンと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、未知の作用機序を有するアロマターゼ阻害剤、例えば１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオン（ＡＴＤ）または４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンと組み合わせて使用される。
【０３３３】
ｃ．ｍＴＯＲ阻害剤との組合せ処置
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される。ｍＴＯＲ阻害剤は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関係するキナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属するセリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼである、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）を阻害する薬物である。ｍＴＯＲは、タンパク質複合体ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を形成し、それらを介してシグナル伝達することによって、細胞の代謝、成長、および増殖を制御する。
【０３３４】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））と組み合わせて使用される。エベロリムスは、ｍＴＯＲＣ１タンパク質複合体に影響を及ぼし、キナーゼＡＫＴを過剰活性化させることができ、それによって、いくつかの細胞型における生存期間をより長くすることができる。エベロリムスは、ｍＴＯＲＣ１と直接的に相互作用し、下流シグナル伝達を阻害するタンパク質受容体であるＦＫＢＰ１２に結合する。結果として、細胞周期および解糖プロセスに関与するタンパク質を体系化するｍＲＮＡが損なわれるか、または変わり、腫瘍成長および増殖が阻害される。
【０３３５】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ｍＴＯＲ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、エベロリムスおよびエキセメスタンと組み合わせて使用され得る。
【０３３６】
ｄ．代謝拮抗剤との組合せ処置
代謝拮抗剤は、細胞内の普通の物質に類似の化学療法処置である。細胞が、代謝拮抗剤を細胞代謝に組み込む場合、細胞は、分裂することができない。代謝拮抗剤は、細胞周期に特異的であり、細胞周期における特定の相において細胞を攻撃する。
【０３３７】
一部の例では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、１種または複数の代謝拮抗剤、例えば葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、またはアデノシン脱アミノ酵素阻害剤と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（foxuridine）、シタラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、またはペントスタチンと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、またはシタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））と組み合わせて使用される。
【０３３８】
ｅ．植物性アルカロイドとの組合せ処置
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、植物性アルカロイドと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、植物性アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、またはカンプトテシン（camptothecan）類似体と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、植物性アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニソピド（tenisopide）、イリノテカン、またはトポテカンと組み合わせて使用される。
【０３３９】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、タキサン、例えばパクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）またはＴａｘｏｌ（登録商標））およびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、パクリタキセルと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ドセタキセルと組み合わせて使用される。
【０３４０】
ｆ．治療抗体との組合せ処置
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、治療抗体と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ネイキッドモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））またはトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、コンジュゲートモノクローナル抗体、例えば放射標識抗体または化学標識（chemolabeled）抗体と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、コンジュゲートモノクローナル抗体、例えばイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、またはデニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、二重特異性モノクローナル抗体、例えばブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））と組み合わせて使用される。
【０３４１】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ（Ｍａｂｔｈｅｒａ（登録商標）／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、オファツムマブ（Ｇｅｎｍａｂ（登録商標））、オカラツズマブ、オクレリズマブ、ＴＲＵ−０１５、またはベルツズマブと組み合わせて使用される。本開示のペプチド模倣大環状分子と組み合わせて使用され得る他の抗体には、プログラム細胞死（ＰＤ−１）受容体に対する抗体、例えばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（nivolumba）（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））が含まれる。
【０３４２】
ｇ．ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１アンタゴニストとの組合せ処置
ＰＤ−１経路は、免疫細胞共受容体プログラム死−１（ＰＤ−１）、ならびにＰＤ−１リガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２を含む。ＰＤ−１経路は、腫瘍微小環境における局所的免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、免疫系を抑制する。一部の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、それぞれＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、それらをブロックし、または下方制御する、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである。一部の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、それぞれＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、それらをブロックし、または下方制御する、化合物または生体分子である。
【０３４３】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、ＭＫ−３４７５、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ヒト化抗体（すなわち、ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７）、ＡＭＰ−５１４、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６、またはピディリズマブ（pidilzumab）と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、イムノアドヘシン（immunoadhesion）分子であるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えばＡＭＰ−２２４と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１を過剰発現するがん細胞または腫瘍を処置するためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ｍｉＲ−３４を過剰発現するがん細胞または腫瘍を処置するためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストと組み合わせて使用される。
【０３４４】
ｈ．抗ホルモン治療との組合せ処置
抗ホルモン治療は、選択されたホルモンまたはその効果を抑制するための薬剤を使用する。抗ホルモン治療は、ホルモン機能をホルモンアンタゴニストで拮抗することによって、および／またはホルモン生成を防止することによって達成される。一部の実施形態では、ホルモン抑制は、特異的ホルモンの存在に応答して成長する、ある特定のがんを有する被験体にとって有益となり得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ホルモンアンタゴニストと組み合わせて使用される。
【０３４５】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、または黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、抗アンドロゲン剤、例えばビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、シプロテロン（Ａｎｄｒｏｃｕｒ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｆｌｅｘ（登録商標））、またはニルタミド（Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、抗エストロゲン剤、例えばフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））、またはタモキシフェン（Ｎｏｖａｌａｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｍｏｆｅｎ（登録商標））と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＬＨＲＨアゴニスト、例えばブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、またはロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））と組み合わせて使用される。
【０３４６】
ｉ．低メチル化（脱メチル化）剤との組合せ処置
低メチル化（脱メチル化）剤は、ＤＮＡメチル化を阻害し、それによって、根本的なＤＮＡ配列を変化させずに、細胞の連続的な産生を介して細胞機能に影響を及ぼす。低メチル化剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性をブロックすることができる。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、低メチル化剤、例えばアザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ａｚａｄｉｎｅ（登録商標））またはデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
【０３４７】
ｊ．抗炎症剤との組合せ処置
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、特異的ＣＯＸ−２阻害剤、またはコルチコステロイドと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ケトロラク、またはジクロフェナクと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、特異的ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはグルコステロイド（glucosteroid）（例えば、ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾン）と組み合わせて使用され得る。
【０３４８】
ｋ．ＨＤＡＣ阻害剤との組合せ処置
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する化合物である。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ５３活性の制御因子であるｐ２１の発現を誘導することができる。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばボリノスタット、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、チダミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））、ベリノスタット（ＰＤＸ１０１）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、アベキノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、ＳＢ９３９、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ギビノスタット（ＩＴＦ２３５７）、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＨＢＩ−８０００、ケベトリン（kevetrin）、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５、ＭＥ−３４４、スルホラファン、またはトリコスタチンＡと組み合わせて使用され得る。
【０３４９】
ｌ．白金ベースの抗悪性腫瘍薬との組合せ処置
白金ベースの抗悪性腫瘍薬は、白金の配位錯体である。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、白金ベースの抗悪性腫瘍薬、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、トリプラチンテトラニトレート、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、シスプラチンまたはカルボプラチンと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、シスプラチナム、プラタミン（platamin）、ネオプラチン（neoplatin）、シスマプラット（cismaplat）、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ）、またはＣＤＤＰ；Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））およびカルボプラチン（ｃｉｓ−ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）白金（ＩＩ）；商標Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）およびＰａｒａｐｌａｔｉｎ−ＡＱ（登録商標）としても公知）と組み合わせて使用され得る。
【０３５０】
ｍ．キナーゼ阻害剤との組合せ処置
タンパク質リン酸化の異常活性化は、しばしば、がんの直接的な結果をもたらす。キナーゼシグナル伝達経路は、増殖、生存、運動性、代謝、血管新生、および抗腫瘍性免疫応答の回避を含む腫瘍生態の表現型に関与している。
【０３５１】
ＭＥＫ阻害剤：ＭＥＫ阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２を阻害する薬物である。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＭＥＫ１阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＭＥＫ２阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を阻害することができる薬剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＭＥＫ１／ＭＥＫ２阻害剤、例えばトラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ピマセルチブ（pimasertibe）（ＡＳ−７０３０２６）、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、またはＴＡＫ−７３３と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、トラメチニブと組み合わせて使用される。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、コビメチニブと組み合わせて使用される。
【０３５２】
ＢＲＡＦ阻害剤：ＢＲＡＦ阻害剤は、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＢ−ｒａｆ（ＢＲＡＦ）タンパク質を阻害する薬物である。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、野生型ＢＲＡＦを阻害することができるＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、変異型ＢＲＡＦを阻害することができるＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、Ｖ６００Ｅ変異型ＢＲＡＦを阻害することができるＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＢＲＡＦ阻害剤、例えばベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、Ｃ−１、ＮＶＰ−ＬＧＸ８１８、またはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
【０３５３】
ＫＲＡＳ阻害剤：ＫＲＡＳは、細胞シグナル伝達のスイッチオン／オフとして作用する遺伝子である。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、野生型ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、変異型ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて使用され得る。
【０３５４】
ＢＴＫ阻害剤：ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に関与するＴｅｃキナーゼファミリーの非受容体チロシンキナーゼである。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブまたはアカラブルチニブと組み合わせて使用され得る。
【０３５５】
ＣＤＫ阻害剤：ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、細胞周期のＧ１相とＳ相の間の遷移を調節するサイクリン依存性キナーゼである。ＣＤＫ４／ＣＤＫ６活性は、がん細胞において制御解除され、過活動になる。選択的ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、細胞周期のＧ１中期において細胞周期の進行をブロックして、がん細胞の増殖の停止を引き起こし、防止することができる。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、例えばパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））、リボシクリブ、トリラシクリブ、セリシクリブ、ディナシクリブ、ミルシクリブ、ロニシクリブ、アツベシクリブ、ブリシクリブ、リビシクリブ、ボルシクリブ、またはアベマシクリブと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、パルボシクリブと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、リボシクリブと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、アベマシクリブと組み合わせて使用され得る。
【０３５６】
一部の例では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫ４および／もしくはＣＤＫ６の阻害剤、ならびにＣＤＫ４／６阻害剤の細胞増殖抑制活性を強化する薬剤、ならびに／または可逆的な細胞分裂停止を不可逆的な成長停止もしくは細胞死に変換する薬剤と組み合わせて使用され得る。例示的ながんサブタイプとして、ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、神経芽細胞腫、膠芽腫、脂肪肉腫、およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。いくつかの例では、本開示のペプチド模倣大環状分子はまた、ＣＤＫＮ２Ａ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ）欠失を軽減する少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの例では、本開示のペプチド模倣大環状分子はまた、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）異常を軽減する少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０３５７】
一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、および／またはＣＤＫ９阻害剤と組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、またはＣＤＫ９阻害剤、例えばセリシクリブ、ボルシクリブ、またはミルシクリブと組み合わせて使用され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫ阻害剤、例えばディナシクリブ、ロニシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標））、またはブリシクリブと組み合わせて使用され得る。一部の例では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫＮ２Ａ（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ）欠失を軽減する少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【０３５８】
一部の実施形態では、がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法は、被験体に、ｐ５３とＭＤＭ２、および／もしくはｐ５３とＭＤＭＸの間の相互作用を阻害し、かつ／またはｐ５３および／もしくはＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭＸの活性をモジュレートする、治療有効量のｐ５３薬剤、ならびに少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含むことができ、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤は、ＣＤＫ４および／もしくはＣＤＫ６の活性をモジュレートし、かつ／またはＣＤＫ４および／もしくはＣＤＫ６を阻害する。
【０３５９】
ＡＴＭ制御因子：本開示のペプチド模倣大環状分子はまた、ＡＴＭを制御する（上方制御または下方制御する）１種または複数種の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１種または複数種のＡＴＭ制御因子と共に相乗効果をもたらすことができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物の１つまたは複数は、すべてのＡＴＭ制御因子と共に相乗効果をもたらすことができる。
【０３６０】
ＡＫＴ阻害剤：一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ））を阻害する１種または複数種の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１種または複数種のＡＫＴ阻害剤と共に相乗効果をもたらすことができる。
【０３６１】
ｎ．他の薬学的に活性な薬剤との組合せ処置
一部の例では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）欠失を軽減する少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【０３６２】
いくつかの例では、本開示のペプチド模倣大環状分子はまた、Ｗｉｐ−１アルファ過剰発現を軽減する少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。
【０３６３】
いくつかの例では、本開示のペプチド模倣大環状分子は、ヌクレオシド代謝阻害剤である少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。使用することができる例示的なヌクレオシド代謝阻害剤として、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン（Ａｒａｃ）が挙げられる。
【０３６４】
以下の表は、本明細書に記載の方法と共に使用するのに適した追加の薬学的に活性な薬剤の一覧である。
【表２３−１】
2020519595.tif 000044
【表２３−２】
2020519595.tif 000045
【表２３−３】
2020519595.tif 000046
【０３６５】
組合せ処置の投与
ペプチド模倣大環状分子またはそれを含む組成物、および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤、またはそれを含む組成物は、同時に（すなわち、同時投与）および／または逐次的に（すなわち、逐次的投与）投与され得る。
【０３６６】
ある特定の実施形態によれば、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、同じ組成物または別個の組成物のいずれかで、同時に投与される。本明細書で使用される用語「同時投与」は、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が、数分以内、例えば、約１５分未満、約１０分未満、約５分未満、または約１分未満の時間を隔てて投与されることを意味する。薬物が同時投与される場合、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、同じ組成物に含有され得（例えば、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも追加の薬学的に活性な薬剤の両方を含む組成物）または別個の組成物に含有され得る（例えば、ペプチド模倣大環状分子は、１つの組成物に含有され、少なくとも追加の薬学的に活性な薬剤は、別の組成物に含有される）。
【０３６７】
他の実施形態によれば、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、逐次的に投与され、すなわち、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤の投与前または投与後のいずれかに投与される。本明細書で使用される用語「逐次的投与」は、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が、数分を超える、例えば、約１５分を超える、約２０分を超えるまたはそれを超える、約３０分を超えるまたはそれを超える、約４０分を超えるまたはそれを超える、約５０分を超えるまたはそれを超える、または約６０分を超えるまたはそれを超える時間を隔てて投与されることを意味する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の前に投与される。一部の実施形態では、薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、ペプチド模倣大環状分子の前に投与される。ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、別個の組成物に含有され、それらは、同じまたは異なるパッケージに含有され得る。
【０３６８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与は、同時投与され、すなわち、ペプチド模倣大環状分子の投与期間と薬剤の投与期間は、互いに重複する。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与は、同時に投与されない。例えば、一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の投与は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与される前に終了される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与は、ペプチド模倣大環状分子が投与される前に終了される。これらの２つの非同時投与の間の期間は、数日から数週の範囲であり得る。
【０３６９】
ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置過程にわたって調整され得る。別個に投与される場合、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、異なる投与頻度または間隔で投与され得る。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、週１回投与することができ、一方、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、それよりも多い頻度または少ない頻度で投与され得る。または、ペプチド模倣大環状分子は、週２回投与することができ、一方、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、それよりも多い頻度または少ない頻度で投与され得る。さらに、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、同じ投与経路を使用してまたは異なる投与経路を使用して投与され得る。
【０３７０】
治療に使用するためのペプチド模倣大環状分子および／または追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の治療有効量は、処置される状態の性質、望ましい処置時間の長さ、患者の年齢および状態と共に変わり得、担当医によって決定され得る。ヒトの処置のために用いられる用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲の本明細書に記載される組合せの１つまたはそれぞれの構成成分であり得る。一部の実施形態では、ヒトの処置のために用いられるペプチド模倣大環状分子の用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。一部の実施形態では、ヒトの処置のために用いられる追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約３０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される複数用量として、例えば１日当たり２つ、３つ、４つまたはそれを超える下位用量として投与され得る。
【０３７１】
一部の実施形態では、例えば少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤と組み合わせて与えられる場合、ペプチド模倣大環状分子の投与量は、相対的により低い投与量で与えられ得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。ペプチド模倣大環状分子の投与量は、それに限定されるものではないが、約１μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μμｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇを含む、任意の投与量であり得る。
【０３７２】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。追加の薬学的に活性な薬剤の投与量は、それに限定されるものではないが、約１μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μμｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇを含む、任意の投与量であり得る。
【０３７３】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤の投与量は、追加の薬学的に活性な薬剤のラベルの認可投与量である。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤の投与量は、６００ｍｇのリボシクリブ；１５０ｍｇもしくは２００ｍｇのアベマシクリブ；１２５ｍｇのパルボシクリブ；２ｍｇのトラメチニブ；１７５ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２もしくは１００ｍｇ／ｍ２のパクリタキセル；１．４ｍｇ／ｍ２のエリブリン；２５０ｍｇ／ｍ２（乳がん）、１００ｍｇ／ｍ２（非小細胞肺がん）もしくは１２５ｍｇ／ｍ２（膵臓がん）のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；２００ｍｇのＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、または２４０ｍｇもしくは４８０ｍｇのＯｐｄｉｖｏ（登録商標）、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤の認可投与量は、腎機能障害または肝機能障害などの有害な副作用に対処するために低減することができる。
【０３７４】
ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、一緒に単一単位剤形で、または同時にもしくはある特定の時間差で投与される別個の実体として（例えば、別個の容器に入れて）提供され得る。この時間差は、１時間〜１カ月の間、例えば１日〜１週の間、例えば４８時間〜３日の間であり得る。さらに、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤とは別の投与方法によって、ペプチド模倣大環状分子を投与することが可能である。例えば、ペプチド模倣大環状分子または追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤のいずれかを、静脈内投与し、その他を全身または経口投与することが有利となり得る。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、静脈内投与され、追加の薬学的に活性な薬剤は、経口投与される。
【０３７５】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与される約０．１時間、０．２時間、０．３時間、０．４時間、０．５時間、０．６時間、０．７時間、０．８時間、０．９時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、または１２カ月前に投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与される約６時間前に投与される。
【０３７６】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与されて約０．１時間、０．２時間、０．３時間、０．４時間、０．５時間、０．６時間、０．７時間、０．８時間、０．９時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、または１２カ月後に投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与されて約６時間後に投与される。
【０３７７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、経時的に、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の前に投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与される１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間、１２〜２４時間、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日、２９〜３０日、１〜４週、２〜４週、３〜４週、１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月、１１〜１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与される少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫＩ（例えば、セリシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブ）が投与される少なくとも６時間前に投与され得る。
【０３７８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤が投与される１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前までに投与される。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫＩ（例えば、セリシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブ）が投与される１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前までに投与され得る。
【０３７９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与される約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、ＣＤＫＩ（例えば、セリシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブ）が投与される約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与され得る。
【０３８０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、経時的に、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤と同時に投与される。
【０３８１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、経時的に、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の後に投与される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、ペプチド模倣大環状分子が投与される１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間、１２〜２４時間、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日、２９〜３０日、１〜４週、２〜４週、３〜４週、１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月、１１〜１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤は、ペプチド模倣大環状分子が投与される少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される。例えば、セリシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブは、ペプチド模倣大環状分子が投与される少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与され得る。
【０３８２】
一部の実施形態では、ＣＤＫＩは、ペプチド模倣大環状分子が投与される１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前までに投与される。例えば、セリシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブは、ペプチド模倣大環状分子が投与される１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前までに投与され得る。
【０３８３】
一部の実施形態では、ＣＤＫＩは、ペプチド模倣大環状分子が投与される約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される。例えば、セリシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブは、ペプチド模倣大環状分子が投与される約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与され得る。
【０３８４】
また本明細書において、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与の中で利用される休薬期間が企図される。休薬期間は、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与後、およびペプチド模倣大環状分子の投与前の数日の期間であり得る。休薬期間は、ペプチド模倣大環状分子の投与後、および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与前の数日の期間であり得る。休薬期間は、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の１種または複数種の逐次的投与後、およびペプチド模倣大環状分子、追加の薬学的に活性な薬剤または別の治療剤の投与前の数日の期間であり得る。例えば、休薬期間は、最初にペプチド模倣大環状分子を逐次的に投与し、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤を投与した後、およびペプチド模倣大環状分子を再び投与する前の数日の期間であり得る。例えば、休薬期間は、最初に追加の薬学的に活性な薬剤を逐次的に投与し、その後、ペプチド模倣大環状分子の投与を投与した後、および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与前の数日の期間であり得る。
【０３８５】
適切には、休薬期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日もしくは１４日、または１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間、または１２〜２４時間、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月の期間である。
【０３８６】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、順序の最初に投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、順序の最初に投与され、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤が投与される。
【０３８７】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与される。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され；その後、休薬期間が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間、または１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与される。
【０３８８】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、ペプチド模倣大環状分子が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤が投与される。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、ペプチド模倣大環状分子が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与される。
【０３８９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、順序の最初に投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、順序の最初に投与され、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与される。
【０３９０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与される。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され；その後、休薬期間が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間、または１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与される。
【０３９１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与される。例えば、ペプチド模倣大環状分子は、１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が１〜２４時間、２〜２４時間、３〜２４時間、４〜２４時間、５〜２４時間、６〜２４時間、７〜２４時間、８〜２４時間、９〜２４時間、１０〜２４時間、１１〜２４時間もしくは１２〜２４時間連続で、１〜３０日、２〜３０日、３〜３０日、４〜３０日、５〜３０日、６〜３０日、７〜３０日、８〜３０日、９〜３０日、１０〜３０日、１１〜３０日、１２〜３０日、１３〜３０日、１４〜３０日、１５〜３０日、１６〜３０日、１７〜３０日、１８〜３０日、１９〜３０日、２０〜３０日、２１〜３０日、２２〜３０日、２３〜３０日、２４〜３０日、２５〜３０日、２６〜３０日、２７〜３０日、２８〜３０日もしくは２９〜３０日間連続で、１〜４週、２〜４週もしくは３〜４週間連続で、または１〜１２カ月、２〜１２カ月、３〜１２カ月、４〜１２カ月、５〜１２カ月、６〜１２カ月、７〜１２カ月、８〜１２カ月、９〜１２カ月、１０〜１２カ月もしくは１１〜１２カ月間連続で設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与される。
【０３９２】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、順序の最初に投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、順序の最初に投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与される。
【０３９３】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１〜３０日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が１〜３０日間連続で投与される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１〜２１日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が１〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１〜１４日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が１〜１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１４日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が７日間連続で投与される。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、７日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が７日間連続で投与される。
【０３９４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１〜３０日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が１〜３０日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１〜２１日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が１〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１〜１４日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が１〜１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１４日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、７日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が７日間連続で投与される。
【０３９５】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の一方は、２〜３０日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤の他方が２〜３０日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の一方は、２〜２１日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤の他方が２〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の一方は、２〜１４日間連続で投与され、その後、１〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤の他方が２〜１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の一方は、３〜７日間連続で投与され、その後、３〜１０日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤の他方が３〜７日間連続で投与される。
【０３９６】
一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、順序の最初に投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、３〜２１日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が３〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、３〜２１日間連続で投与され、その後、１〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が３〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、３〜２１日間連続で投与され、その後、３〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が３〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、２１日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、１４日間連続で投与され、その後、１〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、７日間連続で投与され、その後、３〜１０日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が７日間連続で投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、３日間連続で投与され、その後、３〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が７日間連続で投与される。一部の実施形態では、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、３日間連続で投与され、その後、３〜１０日の休薬期間が設けられ、その後、ペプチド模倣大環状分子が３日間連続で投与される。
【０３９７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、順序の最初に投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、３〜２１日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が３〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、３〜２１日間連続で投与され、その後、１〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が３〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、３〜２１日間連続で投与され、その後、３〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が３〜２１日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、２１日間連続で投与され、その後、必要に応じた休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１４日間連続で投与され、その後、１〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が１４日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、７日間連続で投与され、その後、３〜１０日の休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が７日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、３日間連続で投与され、その後、３〜１４日の休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が７日間連続で投与される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、３日間連続で投与され、その後、３〜１０日の休薬期間が設けられ、その後、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が３日間連続で投与される。
【０３９８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１日１回、２回、または３回、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日間連日投与され、その後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日サイクルで、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日間休薬され（例えば、ペプチド模倣大環状分子の投与なし／処置の中断）、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が、ペプチド模倣大環状分子の投与の前、それと同時、または後に、１日または数日（例えば、サイクル１の１日目に）投与される。一部の実施形態では、併用治療は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日の１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１２サイクル、または１３サイクルの間投与される。一部の実施形態では、併用治療は、２８日の１〜１２または１３サイクルの間（例えば、約１２カ月）投与される。
【０３９９】
一部の実施形態では、本明細書では、状態または疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子を、治療有効量の追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤、および第２の活性剤、例えばチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、１日１回、２回、または３回、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日間連日投与され、その後、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日サイクルで、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日間休薬され（例えば、ペプチド模倣大環状分子の投与なし／処置の中断）、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤が、ペプチド模倣大環状分子の投与の前、それと同時、または後に、１日または数日（例えば、サイクル１の１日目に）投与され、第２の薬剤が、毎日、毎週または毎月投与される。一部の実施形態では、併用治療は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、または２８日の１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１２サイクル、または１３サイクルの間投与される。一部の実施形態では、併用治療は、２８日の１〜１２サイクルまたは１３サイクルの間（例えば、約１２カ月）投与される。
【０４００】
一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療の投与によって、少なくとも１つのチェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルがモジュレートされる。したがって、本明細書では、チェックポイントタンパク質の少なくとも１つ（at  least）の発現を決定する方法であって、発現レベルの決定が、本明細書に記載される併用治療の投与の前、最中、および／または後に実施される、方法が提供される。本明細書に記載される併用治療の投与の前、最中、および／または後に決定されたチェックポイントタンパク質の発現レベルは、互いにまたは標準対照と比較することができる。このような比較は、投与された処置の有効性の決定に翻訳することができ、ここで一実施形態では、所与のチェックポイントタンパク質の発現レベルが低いほど、併用治療の有効性が高いことを示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療を使用する処置は、チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ４０、Ｔｒｅｇ、ＣＤ２５、ＣＤ１２７、ＦｏｘＰ３）の発現レベルを決定するためのアッセイを使用してモニタリングし、または決定することができる。このようなチェックポイントタンパク質の発現の決定は、本明細書に記載される併用治療を用いる処置の完了の前、最中、または後に実施され得る。発現は、例えばフローサイトメトリーを含む、当技術分野で公知の技術を使用して決定され得る。
【０４０１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療の構成成分（例えば、ペプチド模倣大環状分子およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤）は、患者に循環投与される。一部の実施形態では、第２の活性剤は、本明細書で提供される併用治療と循環投与で併用投与される。循環治療は、ある期間にわたって活性剤を投与し、その後、ある期間にわたって休薬し、この逐次的投与を繰り返すことを含む。循環治療は、規定の期間にわたって、活性剤（例えば、ペプチド模倣大環状分子およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、および／または第２の薬剤）ごとに独立に実施され得る。一部の実施形態では、各活性剤の循環投与は、被験体に投与された活性剤の１種または複数種に応じて変わる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子またはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の投与によって、各薬剤の投与日数または投与期間が定まる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子またはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の投与によって、第２の活性剤の投与日数または投与期間が定まる。
【０４０２】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、および／または第２の活性剤は、休薬期間なしに継続的に（例えば、毎日、毎週、毎月）投与される。循環治療は、治療の１つもしくは複数に対する抵抗性の発生を低減し、治療の１つの副作用を回避もしくは低減し、かつ／または処置もしくは治療剤の有効性を改善することができる。
【０４０３】
一部の実施形態では、投与の頻度は、約１日用量〜約１カ月用量の範囲である。一部の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日ごとに１回、週２回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回である。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日２回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日３回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日４回投与される。
【０４０４】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の投与の頻度は、約１日用量〜約１カ月用量の範囲である。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日ごとに１回、週２回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回である。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するためのペプチド模倣大環状分子は、１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するためのペプチド模倣大環状分子は、１日２回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するためのペプチド模倣大環状分子は、１日３回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するためのペプチド模倣大環状分子は、１日４回投与される。
【０４０５】
一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与頻度は、約１日用量〜約１カ月用量の範囲である。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日ごとに１回、週２回、毎週１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回である。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１日２回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１日３回投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、１日４回投与される。
【０４０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日１回、１日〜６カ月、１週〜３カ月、１週〜４週、１週〜３週、または１週〜２週間投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日１回、１週、２週、３週、または４週間投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日１回、１週間投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日１回、２週間投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日１回、３週間投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される併用治療において使用するための化合物は、１日１回、４週間投与される。
【０４０７】
治療組成物は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回またはそれを超える回数で投与することができ、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、または１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または１週、２週、３週、４週、５週、または１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月ごとに投与され得る。
【０４０８】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および／または追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の周期的投与は、毎日行われる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および／または追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の周期的投与は、半量で１日２回行われる。
【０４０９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および／または追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の周期的投与は、３〜１１日ごとに１回、または５〜９日ごとに１回、または７日ごとに１回、または２４時間ごとに１回行われる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および／または追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の周期的投与は、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、６日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日ごとに１回行われる。
【０４１０】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および／または追加の薬学的に活性な薬剤の周期的投与は、１日１回、２回、または３回行われる。
【０４１１】
ペプチド模倣大環状分子の投与スケジュールごとに、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の周期的投与は、１６〜３２時間ごとに１回、または１８〜３０時間ごとに１回、または２０〜２８時間ごとに１回、または２２〜２６時間ごとに１回行われ得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子の投与は、実質的に、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の前に行われる。一部の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の投与は、実質的に、ペプチド模倣大環状分子の投与の前に行われる。
【０４１２】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、少なくとも４日間の期間にわたって投与され得る。一部の実施形態では、期間は、５日〜５年、または１０日〜３年、または２週〜１年、または１カ月〜６カ月、または３カ月〜４カ月であり得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、被験体の寿命にわたって投与され得る。
組合せ処置のための医薬組成物
【０４１３】
ある特定の実施形態によれば、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、単一医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、一緒に単一単位剤形で提供され得る。一部の実施形態によれば、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤またはキャリアをさらに含む。ある特定の実施形態によれば、ペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、異なる医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、本発明のペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、単一単位投与量で、同時に、またはある特定の時間差で投与される別個の実体として（例えば、別個の容器内に入れて）提供され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、同じ投与経路を介して投与され得る。一部の実施形態では、本開示のペプチド模倣大環状分子および追加の薬学的に活性な薬剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、異なる投与経路を介して投与され得る。
【０４１４】
一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の医薬品、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、特定のタイプのがんを処置するために使用されることが公知の治療量で投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の医薬品、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、疾患を処置するために使用されることが公知の治療量よりも少ない量で投与され、すなわち治療量以下の少なくとも１種の追加の医薬品が投与される。
【０４１５】
被験体に投与される本開示のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の医薬品、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、それぞれ、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、被験体に投与される本開示のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の医薬品、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤は、それぞれ、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子および追加の治療剤、例えば、本明細書に記載される任意の追加の治療剤の用量は、単回用量としてまたは複数用量として投与され得る。
【０４１６】
配列相同性
２つまたはそれを超えるペプチドは、ある度合いの相同性を共有することができる。一対のペプチドは、例えば、約２０％までの対合相同性、約２５％までの対合相同性、約３０％までの対合相同性、約３５％までの対合相同性、約４０％までの対合相同性、約４５％までの対合相同性、約５０％までの対合相同性、約５５％までの対合相同性、約６０％までの対合相同性、約６５％までの対合相同性、約７０％までの対合相同性、約７５％までの対合相同性、約８０％までの対合相同性、約８５％までの対合相同性、約９０％までの対合相同性、約９５％までの対合相同性、約９６％までの対合相同性、約９７％までの対合相同性、約９８％までの対合相同性、約９９％までの対合相同性、約９９．５％までの対合相同性、または約９９．９％までの対合相同性を有することができる。一対のペプチドは、例えば、少なくとも約２０％の対合相同性、少なくとも約２５％の対合相同性、少なくとも約３０％の対合相同性、少なくとも約３５％の対合相同性、少なくとも約４０％の対合相同性、少なくとも約４５％の対合相同性、少なくとも約５０％の対合相同性、少なくとも約５５％の対合相同性、少なくとも約６０％の対合相同性、少なくとも約６５％の対合相同性、少なくとも約７０％の対合相同性、少なくとも約７５％の対合相同性、少なくとも約８０％の対合相同性、少なくとも約８５％の対合相同性、少なくとも約９０％の対合相同性、少なくとも約９５％の対合相同性、少なくとも約９６％の対合相同性、少なくとも約９７％の対合相同性、少なくとも約９８％の対合相同性、少なくとも約９９％の対合相同性、少なくとも約９９．５％の対合相同性、少なくとも約９９．９％の対合相同性を有することができる。
【０４１７】
野生型ｐ５３および／またはｐ５３変異の検出方法
一部の実施形態では、ｐ５３−不活化変異が欠乏している被験体は、本発明の化合物を用いるがん処置の候補である。ｐ５３非活性化変異および／または野生型ｐ５３の発現を決定するために、患者群から得られたがん細胞は、本発明の化合物を用いる処置の前にアッセイされるべきである。
【０４１８】
ｐ５３経路の活性は、例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＢＲＡＦ、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２）、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＱ、ＧＮＡＳ、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＰ２Ｋ１（ＭＥＫ１）、ＭＥＴ、ＨＲＡＳ、ＮＯＴＣＨ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ２、ＰＩＫ３ＣＡ、ＮＦ１、ＰＴＥＮ、ＲＡＣ１、ＲＢ１、ＮＴＲＫ３、ＳＴＫ１１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＥＴ、ＴＰ５３、およびＶＨＬを含めた、ｐ５３経路に関与する遺伝子の変異状況によって決定され得る。例えば、キナーゼ：ＡＢＬ１、ＪＡＫ１、ＪＡＡＫ２、ＪＡＫ３；受容体チロシンキナーゼ：ＦＬＴ３およびＫＩＴ；受容体：ＣＳＦ３Ｒ、ＩＬ７Ｒ、ＭＰＬ、およびＮＯＴＣＨ１；転写因子：ＢＣＯＲ、ＣＥＢＰＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＴＶ６、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＭＬＬ、ＫＺＦ１、ＰＡＸ５、ＲＵＮＸ１、ＳＴＡＴ３、ＷＴ１、およびＴＰ５３；エピジェネティック因子：ＡＳＸＬ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＺＨ２、ＫＤＭ６Ａ（ＵＴＸ）、ＳＵＺ１２、ＴＥＴ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、Ｕ２ＡＦ３５、ＺＲＳＲ２；ＲＡＳタンパク質：ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳ；アダプターＣＢＬおよびＣＢＬ−Ｂ；ＦＢＸＷ７、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、およびＮＰＭ１を含めた、ｐ５３の活性をモジュレートする遺伝子を評価することもできる。
【０４１９】
がん細胞試料は、例えば固形腫瘍または液性腫瘍から、原発性もしくは転移性腫瘍切除（例えば、肺切除術、肺葉切除術（ｌｏｂｅｔｏｍｙ）、楔状切除術、および開頭術）  原発性もしくは転移性疾患の生検（例えば、経気管支または針コア）、胸水または腹水（例えば、ＦＦＰＥ細胞ペレット）、骨髄吸引物、骨髄クロット、および骨髄生検、または腫瘍が多量に存在する領域（固形腫瘍）のマクロ解剖（ｍａｃｒｏ−ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）により、得ることができる。
【０４２０】
組織におけるｐ５３野生型遺伝子および／またはｐ５３非活性化変異の欠如を検出するために、がん組織を、周囲の正常組織から単離することできる。例えば、組織は、パラフィン切片またはクリオスタット切片から単離することができる。がん細胞はまた、正常細胞からフローサイトメトリーによって分離することができる。がん細胞組織が、正常細胞によって高度に汚染されている場合、変異の検出はより困難となり得る。
【０４２１】
野生型ｐ５３および／またはｐ５３変異を分析するための様々な方法およびアッセイが、本発明において使用するのに適している。アッセイの非限定的な例として、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、マイクロアレイ、サザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、イースタンブロット、ＨＥ染色、腫瘍の顕微鏡的評価、次世代ＤＮＡ配列決定（ＮＧＳ）（例えば、ＤＮＡの抽出、精製、定量および増幅、ライブラリー調製）  免疫組織化学検査、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）が挙げられる。
【０４２２】
マイクロアレイによって、研究者は、表面、例えばガラスもしくはケイ素、またはポリマー性ビーズもしくは樹脂でできているＤＮＡチップに結合している複数のＤＮＡ配列を調査することができる。ＤＮＡ配列は、蛍光プローブまたは発光プローブとハイブリダイズされる。マイクロアレイは、試料配列をプローブとハイブリダイズした後、洗浄し、その後プローブを検出することに基づいて、試料中のオリゴヌクレオチド配列の存在を示すことができる。蛍光または発光シグナルの定量によって、試料中の公知のオリゴヌクレオチド配列の存在が示される。
【０４２３】
ＰＣＲは、ＤＮＡオリゴマーを急速に増幅させ、試料中のオリゴヌクレオチド配列を同定するために使用することができる。ＰＣＲ実験は、オリゴヌクレオチド試料を、標的配列に相補的なプライマー、１つまたは複数のＤＮＡポリメラーゼ酵素、ｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰおよびｄＣＴＰを含めたデオキシヌクレオチド（ｄｅｏｘｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）三リン酸（ｄＮＴＰ）構成要素、ならびに適切なバッファ、塩および添加物を含有するＰＣＲ混合物と接触させることを含む。試料が、一対のプライマーに相補的なオリゴヌクレオチド配列を含有する場合、実験によって試料配列を増幅し、それらを収集し、同定することができる。
【０４２４】
一部の実施形態では、アッセイは、がん試料から得られた生体分子を増幅させることを含む。生体分子は、ＤＮＡまたはＲＮＡなどの核酸分子であり得る。一部の実施形態では、アッセイは、核酸分子を環状化し、その後、環状化された核酸分子を消化することを含む。
【０４２５】
一部の実施形態では、アッセイは、生物、または生物から収集された生化学試料、例えば核酸試料を、オリゴヌクレオチドのライブラリー、例えばＰＣＲプライマーと接触させることを含む。ライブラリーは、任意の数のオリゴヌクレオチド分子を含有し得る。オリゴヌクレオチド分子は、個々のＤＮＡモチーフもしくはＲＮＡモチーフ、または本明細書に記載のモチーフの任意の組合せに結合し得る。モチーフは、任意の距離を隔てて存在することができ、その距離は、公知または未知であり得る。一部の実施形態では、同じライブラリーの２つまたはそれを超えるオリゴヌクレオチドが、親核酸配列において公知の距離を隔てて存在するモチーフに結合する。親配列とのプライマーの結合は、親配列に対するプライマーの相補性に基づいて起こり得る。結合は、例えばアニーリング下またはストリンジェントな条件下で起こり得る。
【０４２６】
一部の実施形態では、アッセイの結果を使用して、将来使用するための新しいオリゴヌクレオチド配列を設計する。一部の実施形態では、アッセイの結果を使用して、将来使用するための新しいオリゴヌクレオチドライブラリーを設計する。一部の実施形態では、アッセイの結果を使用して、既存のオリゴヌクレオチドライブラリーを将来使用するために改訂、改良または更新する。例えば、アッセイによって、以前に未記載の核酸配列が、標的材料の存在と関連することを明らかにすることができる。この情報を使用して、核酸分子およびライブラリーを設計または再設計することができる。
【０４２７】
一部の実施形態では、ライブラリーにおける１つまたは複数の核酸分子は、バーコードタグを含む。一部の実施形態では、ライブラリーにおける核酸分子の１つまたは複数は、増幅試料の核酸配列を環状化し、切断するのに適したＩ型またはＩＩ型制限部位を含む。このようなプライマーを使用して、ＰＣＲ産物を環状化し、そのＰＣＲ産物を切断して、試料生物に生来の核酸配列とは異なって組織化された配列を有する核酸配列産物をもたらすことができる。
【０４２８】
ＰＣＲ実験の後、増幅された配列の存在を検証することができる。増幅した配列を見出すための方法の非限定的な例として、ＤＮＡ配列決定、全トランスクリプトームショットガン配列決定（ＷＴＳＳまたはＲＮＡ−ｓｅｑ）、質量分析（ＭＳ）、マイクロアレイ、パイロシーケンシング、カラム精製分析、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、およびインデックスタグ付きプライマーから作成されたＰＣＲ産物のインデックスタグ配列決定が挙げられる。
【０４２９】
一部の実施形態では、試料生物における２つ以上の核酸配列は、増幅される。ＰＣＲ産物混合物中の異なる核酸配列を分離する方法の非限定的な例として、カラム精製、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ＨＰＬＣ／ＭＳ、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、サイズ排除クロマトグラフィーが挙げられる。
【０４３０】
増幅した核酸分子は、配列決定によって同定され得る。核酸配列決定は、自動計測手段で行うことができる。配列決定実験は、数十、数百、または数千の配列を、並行して同時に行うことができる。配列決定技術の非限定的な例を、以下に記載する。
【０４３１】
パイロシーケンシングでは、ＤＮＡは、油溶液中、プライマーでコーティングしたビーズに結合した単一ＤＮＡ鋳型を含有する水滴内で増幅される。ヌクレオチドを付加して、配列を成長させ、各塩基の付加は、可視光によって証明される。
【０４３２】
イオン半導体配列決定は、合成中に遊離した水素イオンと関連する電気シグナルとして、核酸残基の付加を検出する。鋳型を含有する反応ウェルを、４種類のヌクレオチド基本要素で一度に１つ満たす。電気シグナルのタイミングにより、どの基本要素が付加されたかを同定し、鋳型中の対応する残基を同定する。
【０４３３】
ＤＮＡナノボールは、ローリングサークル型複製を使用して、ＤＮＡをナノボールへと増幅させる。ナノボールのライゲーションによる非鎖状配列決定（ｕｎｃｈａｉｎｅｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）によって、ＤＮＡ配列が明らかになる。
【０４３４】
可逆的色素による手法では、核酸分子は、スライド上でプライマーにアニーリングされ、増幅される。天然核酸塩基にそれぞれ相補的な４種類の蛍光色素残基が付加され、核酸配列における次の塩基に相補的な残基が付加され、組み込まれなかった色素は、スライドからすすがれる。４種類の可逆的なターミネーター塩基（ＲＴ塩基）が付加され、組み込まれなかったヌクレオチドは洗い流される。蛍光は、色素残基の付加を示し、したがって鋳型配列における相補的塩基を同定する。色素残基は、化学的に除去され、このサイクルが反復される。
【０４３５】
点変異の検出は、がん細胞組織中に存在するｐ５３対立遺伝子（複数可）の分子クローニング、およびその対立遺伝子（複数可）の配列決定によって達成され得る。あるいは、ポリメラーゼ連鎖反応を使用して、がん細胞組織由来のゲノムＤＮＡ調製物からｐ５３遺伝子配列を直接的に増幅することができる。次に、増幅した配列のＤＮＡ配列を決定することができる。また、ｐ５３遺伝子の特異的欠失を検出することができる。例えば、ｐ５３遺伝子または周囲のマーカー遺伝子のための制限断片長多型（ＲＦＬＰ）プローブを使用して、ｐ５３対立遺伝子の喪失を記録することができる。
【０４３６】
また、野生型ｐ５３遺伝子の喪失は、該ｐ５３遺伝子の野生型発現産物の喪失に基づいて検出することができる。このような発現産物には、ｍＲＮＡならびにｐ５３タンパク質産物自体の両方が含まれる。点変異は、ｍＲＮＡを直接的に配列決定することによって、またはｍＲＮＡから作製されたｃＤＮＡの分子クローニングを介して検出することができる。クローン化ｃＤＮＡの配列は、ＤＮＡ配列決定技術を使用して決定され得る。また、ｃＤＮＡは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を介して配列決定され得る。
【０４３７】
あるいは、ミスマッチ検出を使用して、ｐ５３遺伝子またはｍＲＮＡ産物における点変異を検出することができる。該方法は、ヒト野生型ｐ５３遺伝子に相補的な標識リボプローブの使用を含み得る。リボプローブおよびがん細胞組織から単離されたｍＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかを、一緒にアニーリングし（ハイブリダイズし）、その後、二本鎖ＲＮＡ構造において一部のミスマッチを検出することができる酵素ＲＮａｓｅ  Ａを用いて消化する。ミスマッチがＲＮａｓｅ  Ａによって検出される場合、その酵素が、ミスマッチ部位で切断する。したがって、アニーリングされたＲＮＡ調製物が、電気泳動ゲルマトリックスで分離される場合、ミスマッチがＲＮａｓｅ  Ａによって検出され、切断されると、ＲＮＡ産物は、リボプローブについての全長二本鎖ＲＮＡおよびｐ５３のｍＲＮＡまたはＤＮＡよりも小さいことが分かる。リボプローブは、ｐ５３のｍＲＮＡまたは遺伝子の全長である必要はないが、いずれかのセグメントであり得る。リボプローブが、ｐ５３のｍＲＮＡまたは遺伝子のセグメントだけを含む場合、いくつかのこれらのプローブを使用して、全長ｍＲＮＡ配列をミスマッチについてスクリーニングすることが望ましい。
【０４３８】
同様に、ＤＮＡプローブを使用して、酵素的または化学的切断を介してミスマッチを検出することができる。あるいは、ミスマッチは、マッチ二本鎖と比較したミスマッチ二本鎖の電気泳動移動度のシフトによって検出することができる。リボプローブまたはＤＮＡプローブのいずれかを用いて、変異を含有する可能性がある細胞ｍＲＮＡまたはＤＮＡを、ハイブリダイゼーションの前にＰＣＲを使用して増幅することができる。
【０４３９】
また、ポリメラーゼ連鎖反応を使用することによって増幅されたがん細胞組織由来のｐ５３遺伝子のＤＮＡ配列は、対立遺伝子に特異的なプローブを使用してスクリーニングすることができる。これらのプローブは、そのそれぞれが、公知の変異を有するｐ５３遺伝子配列領域を含有する核酸オリゴマーである。例えば、あるオリゴマーは、ｐ５３遺伝子配列の一部分に対応する約３０ヌクレオチド長であり得る。ｐ５３遺伝子の１７５番目のコドンをコードする位置において、オリゴマーは、野生型コドンであるバリンではなく、アラニンをコードする。一連のこのような対立遺伝子に特異的なプローブを使用することによって、ＰＣＲ増幅産物をスクリーニングして、ｐ５３遺伝子において既に同定された変異の存在を同定することができる。対立遺伝子に特異的なプローブと増幅ｐ５３配列とのハイブリダイゼーションは、例えばナイロンフィルタ上で実施され得る。特定のプローブとのハイブリダイゼーションによって、がん細胞組織において、対立遺伝子に特異的なプローブの場合のように、同じ変異の存在が示される。
【０４４０】
がん細胞におけるｐ５３遺伝子の構造変化の同定は、多様な一連の高分解能ハイスループットマイクロアレイプラットフォームを適用することによって容易になり得る。本質的に、２つのタイプのアレイは、クローン化核酸（例えば、ｃＤＮＡ、ＢＡＣ、コスミド）由来のＰＣＲ産物を担持するもの、およびオリゴヌクレオチドを使用するものを含む。該方法は、ゲノムワイドのＤＮＡコピー数の異常および発現レベルを調査して、同じ試料中で過剰発現および過少発現する遺伝子を有するがん細胞における喪失、獲得および増幅の間の相関を得るための方法を提供することができる。がん細胞におけるｍＲＮＡレベルを推定する遺伝子発現アレイは、両方の遺伝子発現レベル、代替スプライシング事象およびｍＲＮＡプロセシング変化を同定し得る、エクソンに特異的なアレイを生じた。
【０４４１】
オリゴヌクレオチドアレイを使用して、連鎖および関連研究のためにゲノム全般にわたって一塩基多型（ＳＮＰ）を調べることができ、これらは、コピー数の異常およびヘテロ接合事象の喪失を定量するために適合されている。ＤＮＡシークエンシングアレイは、染色体領域、エクソーム、および全ゲノムを並べ直すことができる。
【０４４２】
ＳＮＰベースのアレイまたは他の遺伝子アレイまたはチップによって、野生型ｐ５３の対立遺伝子の存在および変異の構造を決定することができる。ＤＮＡにおける単一部位の変化である一塩基多型（ＳＮＰ）は、ゲノムにおいて最も頻繁に生じるタイプの変化である。例えば、ヒトゲノムでは推定５００万〜１０００万のＳＮＰが存在する。ＳＮＰは、同義または非同義置換であり得る。同義ＳＮＰ置換は、遺伝暗号の縮重に起因してタンパク質におけるアミノ酸の変化を生じさせないが、他の方式で機能に影響を及ぼし得る。例えば、膜輸送タンパク質をコードする遺伝子における外見的にサイレントな変異は、翻訳を緩徐し、ペプチド鎖をミスフォールドさせ、機能性が低い変異体膜輸送タンパク質を生成することができる。非同義ＳＮＰ置換は、ミスセンス置換またはナンセンス置換であり得る。ミスセンス置換は、単一塩基の変化がタンパク質のアミノ酸配列の変化をもたらす場合に生じ、その機能不全は、疾患を生じる。ナンセンス置換は、点変異が、早計の終止コドン、または転写ｍＲＮＡにおいてナンセンスコドンをもたらす場合に生じ、それによって切断型の、通常は非機能性タンパク質産物が生じる。ＳＮＰは、集団内で進化全体を通して高度に保存されているので、ＳＮＰのマップは、研究のための優れた遺伝子型マーカーとして働く。ＳＮＰアレイは、全ゲノムを研究するための有用な手段である。
【０４４３】
さらに、ＳＮＰアレイを使用して、ヘテロ接合性消失（ＬＯＨ）を研究することができる。ＬＯＨは、対立遺伝子の完全な喪失から、または一方の対立遺伝子の他方の対立遺伝子に対するコピー数の増大から生じ得る、対立遺伝子不均衡の形態である。他のチップベースの方法（例えば、比較ゲノムハイブリダイゼーションは、ゲノムの獲得または欠失だけを検出することができる）に対して、ＳＮＰアレイには、片親性ダイソミー（ＵＰＤ）に起因してコピー数中性ＬＯＨを検出できるというさらなる利点がある。ＵＰＤでは、一方の親からの１つの対立遺伝子または全染色体が欠損して、他方の親の対立遺伝子の繰り返しをもたらす（片親性＝一方の親由来、ダイソミー＝重複）。疾患の状況において、この発生は、野生型対立遺伝子（例えば、母親由来）が欠損し、その代わりにヘテロ接合性対立遺伝子（例えば、父親由来）の２つのコピーが存在する場合に、病的であり得る。ＬＯＨは、ほとんどのヒトのがんの顕著な特徴なので、このＳＮＰアレイの使用には、がん診断において大いなる潜在性がある。ＳＮＰアレイ技術は、がん（例えば、胃がん、肝臓がん等）および血液系悪性腫瘍（ＡＬＬ、ＭＤＳ、ＣＭＬ等）が、ゲノム欠失またはＵＰＤおよびゲノム獲得に起因して高い率のＬＯＨを有することを示した。本開示では、ＬＯＨを検出するために高密度ＳＮＰアレイを使用することにより、対立遺伝子不均衡のパターンを同定して、野生型ｐ５３対立遺伝子の存在を決定することができる。
【０４４４】
また、野生型ｐ５３遺伝子の変異は、該ｐ５３遺伝子の野生型発現産物の変異に基づいて検出することができる。このような発現産物には、ｍＲＮＡならびにｐ５３タンパク質産物自体の両方が含まれる。点変異は、ｍＲＮＡを直接的に配列決定することによって、またはｍＲＮＡから作製されたｃＤＮＡの分子クローニングを介して検出することができる。クローン化ｃＤＮＡの配列は、ＤＮＡ配列決定技術を使用して決定され得る。また、ｃＤＮＡは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を介して配列決定され得る。ｐ５３機能に関与するエピトープのそれぞれがモノクローナル抗体によって表されるモノクローナル抗体のパネルを使用することができる。そのパネルのモノクローナル抗体の結合の喪失または攪乱は、ｐ５３タンパク質の、したがってｐ５３遺伝子自体の変異による変化を示し得る。また、変異体ｐ５３遺伝子または遺伝子産物は、例えば、血清、糞便、尿および喀痰を含む身体試料において検出され得る。組織中の変異体ｐ５３遺伝子または遺伝子産物の検出について上記で論じたものと同じ技術を、他の身体試料に適用することができる。
【０４４５】
また、野生型ｐ５３遺伝子の喪失は、野生型ｐ５３タンパク質機能の喪失についてスクリーニングすることによって検出され得る。該ｐ５３タンパク質が疑いの余地なく有する機能のすべては、まだ解明されていないが、少なくとも２つの特異的な機能が公知である。タンパク質ｐ５３は、ＳＶ４０ラージＴ抗原ならびにアデノウイルスＥ１Ｂ抗原に結合する。該ｐ５３タンパク質がこれらの抗原のいずれかまたは両方に結合する能力の喪失は、該タンパク質の変異による変化を示すが、その変化は、その遺伝子自体の変異による変化を反映している。あるいは、ｐ５３機能に関与するエピトープのそれぞれがモノクローナル抗体によって表されるモノクローナル抗体のパネルを使用することができる。そのパネルのモノクローナル抗体の結合の喪失または攪乱は、該ｐ５３タンパク質の、したがってｐ５３遺伝子自体の変異による変化を示し得る。変化したｐ５３タンパク質を検出するための任意の方法を使用して、野生型ｐ５３遺伝子の喪失を検出することができる。
【０４４６】
アッセイ
ペプチド模倣大環状分子の特性は、例えば下記の方法を使用することによってアッセイされる。一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、本明細書に記載の置換基を有していない対応するポリペプチドと比較して、改善された生物学的特性を有する。
【０４４７】
ａ．α−ヘリシティを決定するためのアッセイ
溶液中、α−ヘリカルドメインを有するポリペプチドの二次構造は、ランダムコイル構造とα−ヘリカル構造の間の動的平衡に達し、これはしばしば「ヘリシティパーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｈｅｌｉｃｉｔｙ）」と表される。したがって、例えばアルファ−ヘリカルドメインは、溶液中、α−ヘリカル含量が通常２５％未満の、主にランダムコイルである。他方では、最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば対応する未架橋のポリペプチドのアルファ−ヘリシティの少なくとも２倍のアルファ−ヘリシティを有する。一部の実施形態では、大環状分子は、５０％超のアルファ−ヘリシティを有する。ペプチド模倣大環状分子のヘリシティをアッセイするために、化合物を、水溶液に溶解させる（例えばｐＨ７の５０ｍＭリン酸カリウム溶液、または蒸留水で、濃度２５〜５０μＭまで）。円二色性（ＣＤ）スペクトルを、分光偏光計で、標準測定パラメーター（例えば、温度、２０℃；波長、１９０〜２６０ｎｍ；ステップ分解能、０．５ｎｍ；速度、２０ｎｍ／秒；積算回数（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）、１０；レスポンス、１秒；バンド幅、１ｎｍ；路長、０．１ｃｍ）を使用して得る。各ペプチドのα−ヘリカル含量は、平均残基楕円率（例えば［Φ］２２２ｏｂｓ）を、モデルヘリカルデカペプチドについて記録された値で割ることによって算出される。
【０４４８】
ｂ．融解温度（Ｔｍ）を決定するためのアッセイ
α−ヘリックスなどの二次構造を含むペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドよりも高い融解温度を示す。ペプチド模倣大環状分子は、＞６０℃のＴｍを示し、水溶液中で非常に安定な構造を表す。融解温度に対する大環状分子形成の効果をアッセイするために、ペプチド模倣大環状分子または非修飾ペプチドを蒸留Ｈ２Ｏに溶解させ（例えば、最終濃度５０μＭで）、Ｔｍを、温度範囲（例えば、４〜９５℃）にわたって、分光偏光計で標準パラメータ（例えば、波長２２２ｎｍ；ステップ分解能、０．５ｎｍ；速度、２０ｎｍ／秒；蓄積、１０；応答、１秒；バンド幅、１ｎｍ；温度上昇速度：１℃／分；経路長、０．１ｃｍ）を使用して楕円率の変化を測定することによって決定する。
【０４４９】
ｃ．プロテアーゼ抵抗性アッセイ
ペプチド骨格のアミド結合は、プロテアーゼによる加水分解を受けやすく、それによってペプチド化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで急速に分解されやすくなる。しかし、ペプチドがヘリックスを形成すると、アミド骨格が隠され、したがってアミド骨格がタンパク分解的切断から保護され得る。ペプチド模倣大環状分子を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでトリプシンによるタンパク質分解に供して、対応する未架橋ポリペプチドと比較して分解速度の任意の変化について評価することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチドを、トリプシンアガロースと共にインキュベートし、遠心分離によって様々な時点で反応をクエンチし、その後ＨＰＬＣ注入処理して、２８０ｎｍの紫外吸収によって残留基質を定量する。簡潔には、ペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体（５ｍｃｇ）を、トリプシンアガロース（Ｓ／Ｅ約１２５）と共に０分間、１０分間、２０分間、９０分間、および１８０分間インキュベートする。反応を、高速の卓上遠心分離によってクエンチし、分離された上清中の残留した基質を、２８０ｎｍにおけるＨＰＬＣベースのピーク検出によって定量する。タンパク分解的反応は、一次反応速度を呈し、速度定数ｋは、ｌｎ［Ｓ］対時間のプロットから決定される（ｋ＝−１Ｘ勾配）。
【０４５０】
ｄ．ｅｘ  ｖｉｖｏ安定性アッセイ
最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋ポリペプチドのｅｘ  ｖｉｖｏ半減期の少なくとも２倍のｅｘ  ｖｉｖｏ半減期を有し、１２時間またはそれを超えるｅｘ  ｖｉｖｏ半減期を有する。ｅｘ  ｖｉｖｏ血清安定性研究のために、様々なアッセイを使用することができる。例えば、ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋ポリペプチド（２ｍｃｇ）を、新鮮なマウス、ラットおよび／またはヒトの血清（２ｍＬ）と共に３７℃で０時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間インキュベートする。無傷化合物のレベルを決定するために、以下の手順を使用することができる。試料を、血清１００μｌを２ｍｌ遠心管に移した後、５０％ギ酸１０μＬおよびアセトニトリル５００μＬを添加し、４±２℃において１４，０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって抽出する。次に、上清を新しい２ｍｌ管に移し、Ｔｕｒｂｏｖａｐで、Ｎ２＜１０ｐｓｉの下で３７℃において蒸発させる。試料を、５０：５０アセトニトリル：水１００μＬで再構成し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に付す。
【０４５１】
ｅ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
アクセプタータンパク質へのペプチド模倣大環状分子およびペプチド模倣前駆体の結合および親和性を評価するために、例えば蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が使用される。ＦＰＡ技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高い分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離状態であるＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。
【０４５２】
例えば、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子（２５ｎＭ）を、結合バッファー（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中、アクセプタータンパク質（２５〜１０００ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートする。結合活性を、例えば発光分光光度計で蛍光偏光によって測定する。Ｋｄ値は、非線形回帰分析によって、例えばＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して決定することができる。ペプチド模倣大環状分子は、一部の実施形態では、対応する未架橋ポリペプチドに類似の、またはそれよりも低いＫｄを示す。
【０４５３】
ｆ．ペプチド−タンパク質の相互作用のアンタゴニストを特徴付けるためのｉｎ  ｖｉｔｒｏディスプレイスメントアッセイ
ペプチドとアクセプタータンパク質の間の相互作用を拮抗する化合物の結合および親和性を評価するために、例えばペプチド模倣前駆体配列から得られた、フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子を利用する蛍光偏光アッセイ（ＦＰＡ）が使用される。ＦＰＡ技術により、偏光および蛍光トレーサーを使用して分子の配向および可動性を測定する。見かけの高い分子量を有する分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、ＦＩＴＣ）（例えば、大きいタンパク質に結合したＦＩＴＣ標識ペプチド）は、偏光で励起されると、より小さい分子に結合している蛍光トレーサー（例えば、溶液中で遊離状態であるＦＩＴＣ標識ペプチド）と比較して回転速度が低いことに起因して、より高レベルの偏光蛍光を放射する。フルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子とアクセプタータンパク質との間の相互作用を拮抗する化合物は、競合的結合ＦＰＡ実験で検出される。
【０４５４】
例えば、推定上のアンタゴニスト化合物（１ｎＭ〜１ｍＭ）およびフルオレセイン化ペプチド模倣大環状分子（２５ｎＭ）を、結合バッファー（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７．４）中、アクセプタータンパク質（５０ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートする。アンタゴニスト結合活性を、例えば発光分光光度計で蛍光偏光によって測定する。Ｋｄ値は、非線形回帰分析によって決定することができる。このアッセイでは、小さい有機分子、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質などの任意のクラスの分子を、推定上のアンタゴニストとして調査することができる。
【０４５５】
ｇ．親和性選択−質量分析によるタンパク質−リガンド結合のためのアッセイ
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを使用する。タンパク質−リガンド結合実験は、システム全体の対照実験について概説されている以下の代表的手順に従って、１μＭのペプチド模倣大環状分子と５μＭのｈＭＤＭ２を使用して実施する。ペプチド模倣大環状分子の４０μＭ原液のＤＭＳＯアリコート１μＬを、ＰＢＳ（１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液）１９μＬに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４μＬに、ＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２  ４μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）と、１μＭペプチド模倣大環状分子および２．５％ＤＭＳＯを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で６０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、５．０μＬ注入のサイズ排除クロマトグラフィー−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。標的タンパク質、タンパク質−リガンド複合体、および非結合化合物を含有する試料を、ＳＥＣカラム上に注入し、そこで迅速なＳＥＣステップによって複合体を非結合構成成分から分離する。ＳＥＣカラム溶離液を、ＵＶ検出器を使用してモニタして、ＳＥＣカラムのボイドボリュームに溶出する初期溶出タンパク質画分が、カラム上に保持されている非結合構成成分から十分に分離されることが確認される。タンパク質およびタンパク質−リガンド複合体を含有するピークは、一次ＵＶ検出器から溶出した後、試料ループに入り、そこでＳＥＣ段階のフローストリームから切り離され、弁機序を介してＬＣ−ＭＳに直接移される。ペプチド模倣大環状分子の（Ｍ＋３Ｈ）３＋イオンを、ＥＳＩ−ＭＳによって、予測されるｍ／ｚにおいて実測し、タンパク質−リガンド複合体の検出を確実にする。
【０４５６】
ｈ．タンパク質−リガンドＫｄ滴定実験のためのアッセイ
タンパク質に対する試験化合物の結合および親和性を評価するために、例えば、タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験を実施する。タンパク質−リガンドのＫｄ滴定実験を、以下の通り実施する。滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液（５、２．５、．．．、０．０９８ｍＭ）のＤＭＳＯアリコート２μＬを調製し、次にＰＢＳ３８μＬに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４．０μＬに、ＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２  ４．０μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）、様々な濃度（１２５、６２．５、．．．、０．２４μＭ）の滴定剤ペプチドおよび２．５％ＤＭＳＯを含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で３０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、２．０μＬ注入のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。
（Ｍ＋Ｈ）１＋、（Ｍ＋２Ｈ）２＋、（Ｍ＋３Ｈ）３＋、および／または（Ｍ＋Ｎａ）１＋イオンは、ＥＳＩ−ＭＳによって実測し、抽出されたイオンクロマトグラムを定量し、次に等式にフィットさせて結合親和性Ｋｄを導く。
【０４５７】
ｉ．親和性選択−質量分析による競合結合実験のためのアッセイ
タンパク質に競合的に結合する試験化合物の能力を決定するために、例えば親和性選択質量分析アッセイを実施する。構成成分１つ当たり４０μＭのリガンド混合物を、３種の化合物のそれぞれの４００μＭ原液のアリコート２μＬをＤＭＳＯ１４μＬと混ぜ合わせることによって調製する。次に、構成成分の混合物１つ当たりこの４０μＭのアリコート１μＬを、滴定剤ペプチド模倣大環状分子の連続希釈原液（１０、５、２．５、．．．、０．０７８ｍＭ）のＤＭＳＯアリコート１μＬと混ぜ合わせる。これらの試料２μＬを、ＰＢＳ３８μＬに溶解させる。得られた溶液を、反復ピペット操作によって混合し、１００００ｇで１０分間遠心分離することによって清澄化する。得られた上清のアリコート４．０μＬに、ＰＢＳ中１０μＭのｈＭＤＭ２タンパク質４．０μＬを添加する。したがって、実験試料各８．０μＬは、ＰＢＳ中５．０μＭ濃度のタンパク質４０ｐｍｏｌ（１．５μｇ）と、０．５μＭのリガンド、２．５％ＤＭＳＯ、および様々な濃度（１２５、６２．５、．．．、０．９８μＭ）の滴定剤ペプチド模倣大環状分子を含有している。こうして濃度点ごとに調製した二つ組の試料を、室温で６０分間インキュベートし、次に４℃に冷やした後、２．０μＬ注入のＳＥＣ−ＬＣ−ＭＳ分析を行う。
【０４５８】
ｊ．無傷細胞における結合アッセイ
無傷細胞における、ペプチドまたはペプチド模倣大環状分子とそれらの天然アクセプターの結合を、免疫沈降実験によって測定することが可能である。例えば、無傷細胞は、血清がない状態でフルオレセイン化（ＦＩＴＣ標識された）化合物と共に４時間インキュベートした後、血清代替物と共に、４〜１８時間、さらにインキュベートする。次に、細胞をペレット化し、溶解緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ［ｐＨ７．６］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＣＨＡＰＳおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル）中で４℃において１０分間インキュベートする。抽出物を、１４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を収集し、ヤギ抗−ＦＩＴＣ抗体１０μＬと共に２時間インキュベートし、４℃で回転させた後、タンパク質Ａ／Ｇセファロース（５０％ビーズスラリー５０μＬ）と共に４℃でさらに２時間インキュベートする。急速遠心分離した後、ペレットを、漸増塩濃度（例えば、１５０ｍＭ、３００ｍＭ、５００ｍＭ）を含有する溶解緩衝液で洗浄する。次に、ビーズを１５０ｍＭのＮａＣｌで再平衡化した後、ＳＤＳを含有する試料緩衝液を添加し、煮沸させる。遠心分離した後、上清を、必要に応じて４％〜１２％勾配のＢｉｓ−Ｔｒｉｓゲルを使用して電気泳動させた後、イモビロン−Ｐ膜に移す。ブロッキングした後、ブロットを、必要に応じてＦＩＴＣを検出する抗体と共にインキュベートし、また、ペプチド模倣大環状分子に結合するタンパク質を検出する１種または複数種の抗体と共にインキュベートする。
【０４５９】
ｋ．細胞透過性アッセイ
ペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋大環状分子と比較して、細胞透過性がより高い。最適化リンカーを有するペプチド模倣大環状分子は、例えば、対応する未架橋大環状分子の少なくとも２倍の細胞透過性を有し、適用したペプチド模倣大環状分子のしばしば２０％またはそれ超が、４時間後に細胞を透過したことが観察される。ペプチド模倣大環状分子および対応する未架橋大環状分子の細胞透過性を測定するために、無傷細胞を、蛍光標識された（例えばフルオレセイン化）ペプチド模倣大環状分子または対応する未架橋大環状分子（１０μＭ）と共に、無血清培地中で３７℃において４時間インキュベートし、培地で２回洗浄し、トリプシン（０．２５％）と共に３７℃で１０分間インキュベートする。細胞を再び洗浄し、ＰＢＳに再懸濁させる。細胞の蛍光を分析する。
【０４６０】
ｌ．細胞有効性アッセイ
ある特定のペプチド模倣大環状分子の有効性を、例えば細胞ベースの殺滅アッセイにおいて、様々な腫瘍形成細胞株および非腫瘍形成細胞株、ならびにヒトまたはマウス細胞集団から得られた初代細胞を使用して決定する。細胞生存率を、例えば、ペプチド模倣大環状分子（０．５〜５０μＭ）と共に２４〜９６時間かけてインキュベートしてモニタして、ＥＣ５０＜１０μＭで死滅させる細胞を同定する。細胞生存率を測定するいくつかの標準アッセイは、市販されており、必要に応じてペプチド模倣大環状分子の有効性を評価するために使用される。さらに、アネキシンＶおよびカスパーゼ活性化を測定するアッセイは、必要に応じてペプチド模倣大環状分子が、アポトーシス機構を活性化することによって細胞を死滅させるかどうかを評価するために使用される。例えば、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−ｇｌｏアッセイを使用し、それによって、細胞生存率を細胞内ＡＴＰ濃度の関数として決定する。
【０４６１】
ｍ．  ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性アッセイ
ペプチド模倣大環状分子のｉｎ  ｖｉｖｏ安定性を調査するために、化合物を、例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの濃度でＩＶ、ＩＰ、ＰＯまたは吸入経路によってマウスおよび／またはラットに投与し、注射の０分後、５分後、１５分後、３０分後、１時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に血液被検物を得る。次に、新鮮な血清２５μＬ中の無傷化合物のレベルを、上の通りＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定する。
【０４６２】
ｎ．動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
ペプチド模倣大環状分子のｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍形成活性を決定するために、化合物を、例えば単独で（ＩＰ、ＩＶ、ＰＯ、吸入、または経鼻経路によって）、または最適以下の用量の関連化学療法（例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド）と組み合わせて投与する。一例では、ルシフェラーゼを安定に発現する５×１０６個のＲＳ４；１１細胞（急性リンパ芽球性白血病の患者の骨髄から樹立された）を、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスを全身照射に付した３時間後に尾静脈注射する。この白血病の形態は、処置せずにおくと、このモデルでは３週間で致死的なものになる。該白血病は、例えばマウスにＤ−ルシフェリン（６０ｍｇ／ｋｇ）を注射し、麻酔下の動物を画像化することによって、容易にモニタされる。全身バイオルミネセンスは、Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅにより、光量子束（ｐｈｏｔｏｎｉｃ  ｆｌｕｘ）（光子／秒）の積分によって定量される。ペプチド模倣大環状分子は、単独で、または最適以下の用量の関連化学療法剤と組み合わせて、例えば白血病マウス（バイオルミネセンス範囲１４〜１６で、注射／実験１日目の１０日後）に、尾静脈またはＩＰ経路によって、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で７〜２１日間投与される。必要に応じて、マウスを、実験中２日ごとに画像化し、実験期間中、生存を毎日モニタする。死亡したマウスは、必要に応じて実験の終了時に剖検する。別の動物モデルは、安定にルシフェラーゼを発現する、ヒト濾胞性リンパ腫から得られた細胞株であるＤｏＨＨ２の、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウスへの移植である。これらのｉｎ  ｖｉｖｏ試験により、必要に応じて薬物動態学的、薬力学的および毒性学的な予備データを作成する。
【０４６３】
ｏ．臨床治験
ヒトを処置するためのペプチド模倣大環状分子の適合性を決定するために、臨床試験を実施する。例えば、がんを有すると診断され、処置が必要な患者を選択し、処置群と１つまたは複数の対照群に分離することができ、ここで処置群にはペプチド模倣大環状分子を投与し、対照群にはプラセボまたは公知の抗がん薬物を投与する。したがって、ペプチド模倣大環状分子の処置の安全性および有効性は、生存および生活の質などの因子に関して患者群を比較することによって評価することができる。この例では、ペプチド模倣大環状分子で処置した患者群は、プラセボで処置した患者対照群と比較して、改善された生存期間の延長を示し得る。
【実施例】
【０４６４】
（実施例１）
６−クロロトリプトファンＦｍｏｃアミノ酸の合成
【化４１】
2020519595.tif 000047
Ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、１。乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（３．９２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃でアルゴン下で滴下添加した。溶液を０℃で２０分間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロインドール（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに２．５時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、溶液を４ＭのＮａＯＨ水溶液（ｐＨ約８）で中和した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４６５】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗ホルミルインドール（３３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．９１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温でＮ２下で連続して添加した。得られた混合物を１．５時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ホルミルインドール１（９ｇ、２ステップかけて９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．７０  （ｓ，  Ｂｏｃ，  ９Ｈ）；  ７．３５  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ８．２１  （ｍ，  ３Ｈ）；  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ）．
【０４６６】
Ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、２。エタノール（１５０ｍＬ）中の化合物１（８．８６ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．４ｇ、６３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび水に注ぎ入れた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、白色の固体（８．７ｇ、９８％）を得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．６５  （ｓ，  Ｂｏｃ，  ９Ｈ）；  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ７．２１  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ８．１６  （ｂｓ，  １Ｈ）．
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エステル、３。化合物２（４．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、トリフェニルホスフィン（４．５９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−４０℃で添加した。反応物を、４０℃で３０分間撹拌した。次に、ＮＢＳ（３．３８ｇ、１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、四塩化炭素（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカプラグ上に載せ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで急速に溶出した。溶液を濃縮して、白色の泡状物質を得た（３．８４ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．６６  （ｓ，  Ｂｏｃ，  ９Ｈ）；  ４．６３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ７．２８  （ｄｄ，  １Ｈ）；  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．６４  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．１８  （ｂｓ，  １Ｈ）．
【０４６８】
αＭｅ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ、４。Ｓ−Ａｌａ−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ（２．６６ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＫＯ−ｔＢｕ（０．８７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ＤＭＦ５０ｍＬをアルゴン下で添加した。臭化物誘導体化合物３（２．６８ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させ、シリンジを使用して反応混合物に添加した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。次に、溶液を５％酢酸水溶液でクエンチし、水で希釈した。所望の生成物を、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性生成物４を、順相フラッシュクロマトグラフィー（固体投入）によって、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを溶出液として使用して精製して、赤色の固体を得た（１．７８ｇ、収率４５％）。Ｍ＋Ｈ計算値７７５．２１，  Ｍ＋Ｈ実測値７７５．２６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．２３  （ｓ，  ３Ｈ，  αＭｅ）；  １．５６  （ｍ，  １１Ｈ，  Ｂｏｃ  ＋  ＣＨ２）；  １．８２−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ，  ２ＣＨ２）；  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨα）；  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ３．５７および４．２９  （ＡＢ系，  ２Ｈ，  ＣＨ２  （ベンジル），  Ｊ＝  １２．８Ｈｚ）；  ６．６２  （ｄ，  ２Ｈ）；  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．６７  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  ２Ｈ）；  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４６９】
６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ、５。Ｇｌｙ−Ｎｉ−Ｓ−ＢＰＢ（４．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＫＯ−ｔＢｕ（１．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＤＭＦ９５ｍＬをアルゴン下で添加した。臭化物誘導体化合物３（３．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、シリンジを使用して反応混合物に添加した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。次に、溶液を５％酢酸水溶液でクエンチし、水で希釈した。所望の生成物を、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ、濃縮した。油性生成物５を、順相フラッシュクロマトグラフィー（固体投入）によって、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを溶出液として使用して精製して、赤色の固体を得た（５ｇ、収率７１％）。Ｍ＋Ｈ計算値７６１．２０，  Ｍ＋Ｈ実測値７６１．３４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：１．５８  （ｍ，  １１Ｈ，  Ｂｏｃ  ＋  ＣＨ２）；  １．８４  （ｍ，  １Ｈ）；  １．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ３．００  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨα）；  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ３．４５および４．２５  （ＡＢ系，  ２Ｈ，  ＣＨ２  （ベンジル），  Ｊ＝  １２．８Ｈｚ）；  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨα）；  ６．６５  （ｄ，  ２Ｈ）；  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ）；  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．９６  （ｄ，  ２Ｈ）；  ８．２８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４７０】
Ｆｍｏｃ−αＭｅ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、６。３ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１／３、１５ｍＬ）に、５０℃で、化合物４（１．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を滴下添加した。３〜４時間以内に、出発材料が消失した。次に、酸性溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．２１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５当量）でクエンチした。メタノールを除去し、８当量のＮａ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。次に、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（１．６８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた懸濁液を２時間撹拌した。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（０．８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を、ジエチルエーテルおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物６を、順相によりアセトンおよびジクロロメタンを溶出液として使用して精製して、白色の泡状物質（０．９ｇ、収率７０％）を得た。Ｍ＋Ｈ計算値５７５．１９，  Ｍ＋Ｈ実測値５７５．３７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  １．５９  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｂｏｃ）；  １．６８  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ）；  ３．４８  （ｂｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ）；  ４．３９  （ｂｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）；  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７５  （ｄ，  ２Ｈ）；  ８．１２  （ｂｓ，  １Ｈ）．
【０４７１】
Ｆｍｏｃ−６Ｃｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、７。３ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（１／３、４４ｍＬ）に、５０℃で、化合物５（５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を滴下添加した。３〜４時間以内に、出発材料が消失した。次に、酸性溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．４８ｇ、３３ｍｍｏｌ、５当量）でクエンチした。メタノールを除去し、８当量のＮａ２ＣＯ３（５．５７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。ＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（４．８９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２当量）を懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２時間撹拌した。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２．２１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を、ジエチルエーテルおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物７を、順相によりアセトンおよびジクロロメタンを溶出液として使用して精製して、白色の泡状物質（２．６ｇ、収率６９％）を得た。Ｍ＋Ｈ計算値５６１．１７，  Ｍ＋Ｈ実測値５６１．３７；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  １．６３  （ｓ，  ９Ｈ，  Ｂｏｃ）；  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ，  ＣＨ）；  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２）；  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．３５  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ）；  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７５  （ｄ，  ２Ｈ）；  ８．１４  （ｂｓ，  １Ｈ）．
【０４７２】
（実施例２）
ペプチド模倣大環状分子
ペプチド模倣大環状分子を、２つまたはそれよりも多い天然に生じるアミノ酸を対応する合成アミノ酸で置き換えることによって設計した。置換は、ｉおよびｉ＋４、ならびにｉおよびｉ＋７位置で行った。ペプチド合成は、手動で、または自動化ペプチド合成装置を使用して固相条件下で、リンクアミドＡＭ樹脂およびＦｍｏｃ主鎖保護基化学を使用して実施した。天然Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸のカップリングのために、１０当量のアミノ酸および１：１：２モル比のカップリング試薬ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いた。非天然アミノ酸（４当量）を、１：１：２モル比のＨＡＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いてカップリングさせた。合成ペプチドのＮ末端をアセチル化させ、Ｃ末端をアミド化した。
【０４７３】
架橋化合物の精製を、ＨＰＬＣによって逆相Ｃ１８カラムで達成して、純粋な化合物を得た。純粋な生成物の化学組成を、ＬＣ／ＭＳ質量分析およびアミノ酸分析によって確認した。
【０４７４】
ＳＰ６６２、ＳＰ６６３およびＳＰ６６４を含む、ジアルキンで架橋されたペプチド模倣大環状分子の合成。完全に保護された樹脂結合ペプチドを、ＰＥＧ−ＰＳ樹脂（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ投入）で、０．２ｍｍｏｌの尺度で合成した。一時的Ｆｍｏｃ基の脱保護を、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ中２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンで３×１０分処理することによって達成した。ＮＭＰ（３×）、ジクロロメタン（３×）およびＮＭＰ（３×）で洗浄した後、それぞれ連続的なアミノ酸のカップリングを、適切な事前活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体と共に１×６０分インキュベーションすることによって達成した。すべての保護アミノ酸（０．４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰに溶解させ、ＨＣＴＵ（０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）で活性化した後、カップリング溶液を、脱保護された樹脂結合ペプチドに移した。カップリングが完了した後、樹脂を、次の脱保護／カップリングサイクルのために調製において洗浄した。
【０４７５】
アミノ末端のアセチル化を、ＮＭＰ中無水酢酸／ＤＩＥＡの存在下で行った。完全に構築された樹脂結合ペプチドのアリコートから得られた、切断し脱保護された試料のＬＣ−ＭＳ分析を、各カップリングの完了を検証するために達成した。典型的な例では、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を、４０ｍｌのガラスバイアル中、ペプチド樹脂（０．２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間振とうした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、雰囲気に開放しながら１６時間機械的に振とうした。ジイン環化された樹脂結合ペプチドを、脱保護し、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ（９５／５／５ｖ／ｖ）を用いる処理によって、室温で２．５時間、固体支持体から切断した。樹脂を濾過した後、ＴＦＡ溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離して、所望の生成物を固体として得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４７６】
ＳＰ６６５を含む、単一のアルキンで架橋されたペプチド模倣大環状分子の合成。完全に保護された樹脂結合ペプチドを、リンクアミドＭＢＨＡ樹脂（０．６２ｍｍｏｌ／ｇ投入）で、０．１ｍｍｏｌの尺度で合成した。一時的Ｆｍｏｃ基の脱保護を、樹脂結合ペプチドをＮＭＰ中２５％（ｖ／ｖ）ピペリジンで２×２０分処理することによって達成した。ＮＭＰおよびジクロロメタンで十分に洗い流した後、それぞれ連続的なアミノ酸のカップリングを、適切な事前活性化Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体と共に１×６０分インキュベーションすることによって達成した。すべての保護アミノ酸（１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰに溶解させ、ＨＣＴＵ（１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１ｍｍｏｌ）で活性化した後、カップリング溶液を、脱保護された樹脂結合ペプチドに移した。カップリングが完了した後、樹脂を、次の脱保護／カップリングサイクルのために調製において十分に洗い流した。
【０４７７】
アミノ末端のアセチル化を、ＮＭＰ／ＮＭＭ中無水酢酸／ＤＩＥＡの存在下で行った。完全に構築された樹脂結合ペプチドのアリコートから得られた、切断し脱保護された試料のＬＣ−ＭＳ分析を、各カップリング反応の完了を検証するために達成した。典型的な例では、ペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭで洗浄した。樹脂を、マイクロ波バイアルに投入した。容器を脱気し、窒素でパージした。モリブデンヘキサカルボニル（０．０１当量）を添加した。無水クロロベンゼンを、反応容器に添加した。次に、２−フルオロフェノール（１当量）を添加した。次に、反応物をマイクロ波に投入し、１３０℃で１０分間保持した。反応を完了させるために、必要な場合には、反応をより長期間進めた。アルキンメタセシス化された（alkyne-metathesized）樹脂結合ペプチドを、脱保護し、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＳ（９４／３／３ｖ／ｖ）を用いて固体支持体を室温で３時間処理することによって、固体支持体から切断した。樹脂を濾過した後、ＴＦＡ溶液を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離して、所望の生成物を固体として得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０４７８】
表１は、調製したペプチド模倣大環状分子の一覧を示す。
【表１−１】
2020519595.tif 000048
【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
2020519595.tif 000062
【表１−１６】
2020519595.tif 000063
【表１−１７】
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【０４７９】
表１ａは、ペプチド模倣大環状分子の選択を示す。
【表１ａ】
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【０４８０】
表１ｂは、ペプチド模倣大環状分子のさらなる選択を示す。
【表１ｂ】
2020519595.tif 000066
【０４８１】
上および他所に示されている配列には、以下の略語が使用される。「Ｎｌｅ」はノルロイシンを表し、「Ａｉｂ」は２−アミノイソ酪酸を表し、「Ａｃ」はアセチルを表し、「Ｐｒ」はプロピオニルを表す。「＄」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｒ５」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素によって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｓ８」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｓ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄ｒ８」と表されるアミノ酸は、１つの二重結合を含む全炭素クロスリンカーによって結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「Ａｈｘ」は、アミノシクロヘキシルリンカーを表す。
【０４８２】
クロスリンカーは、各アミノ酸のアルファ炭素の間に８個または１１個の炭素原子を含む、直鎖全炭素クロスリンカーである。「＄／」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｒ５」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｓ８」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｓ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。「＄／ｒ８」と表されるアミノ酸は、いかなるクロスリンカーによっても結合していないアルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸である。
【０４８３】
「Ａｍｗ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅトリプトファンアミノ酸である。「Ａｍｌ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅロイシンアミノ酸である。「Ａｍｆ」と表されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅフェニルアラニンアミノ酸である。「２ｆｆ」と表されるアミノ酸は、２−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「３ｆｆ」と表されるアミノ酸は、３−フルオロ−フェニルアラニンアミノ酸である。「Ｓｔ」と表されるアミノ酸は、それぞれが示されている通り別のアミノ酸に架橋されている２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「Ｓｔ／／」と表されるアミノ酸は、架橋されていない２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「％Ｓｔ」と表されるアミノ酸は、それぞれが示されている通り完全に飽和した炭化水素架橋を介して別のアミノ酸に架橋されている２つのペンテニル−アラニンオレフィン側鎖を含むアミノ酸である。「Ｂａ」と表されるアミノ酸は、ベータ−アラニンである。架橋アミノ酸の命名（例えば「＄ｅｒ８」または「＄ｚｒ８」）における小文字「ｅ」または「ｚ」は、二重結合の立体配置を表す（それぞれＥまたはＺ）。他の文脈では、「ａ」または「ｆ」などの小文字は、Ｄアミノ酸（例えば、それぞれＤ−アラニンまたはＤ−フェニルアラニン）を表す。
【０４８４】
「ＮｍＷ」と指定されるアミノ酸は、Ｎ−メチルトリプトファンを表す。「ＮｍＹ」と指定されるアミノ酸は、Ｎ−メチルチロシンを表す。「ＮｍＡ」と指定されるアミノ酸は、Ｎ−メチルアラニンを表す。「Ｋｂｉｏ」は、リシン残基の側鎖アミノ基に結合しているビオチン基を表す。「Ｓａｒ」と指定されるアミノ酸は、サルコシンを表す。「Ｃｈａ」と指定されるアミノ酸は、シクロヘキシルアラニンを表す。「Ｃｐｇ」と指定されるアミノ酸は、シクロペンチルグリシンを表す。「Ｃｈｇ」と指定されるアミノ酸は、シクロヘキシルグリシンを表す。「Ｃｂａ」と指定されるアミノ酸は、シクロブチルアラニンを表す。「Ｆ４Ｉ」と指定されるアミノ酸は、４−ヨードフェニルアラニンを表す。「７Ｌ」は、Ｎ１５同位体ロイシンを表す。「Ｆ３Ｃｌ」と指定されるアミノ酸は、３−クロロフェニルアラニンを表す。「Ｆ４ｃｏｏｈ」と指定されるアミノ酸は、４−カルボキシフェニルアラニンを表す。「Ｆ３４Ｆ２」と指定されるアミノ酸は、３，４−ジフルオロフェニルアラニンを表す。「６ｃｌＷ」と指定されるアミノ酸は、６−クロロトリプトファンを表す。「＄ｒｄａ６」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのジアルキン結合を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ６−ヘキシニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。
【０４８５】
「＄ｄａ５」と指定されるアミノ酸は、アルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンチニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表し、ここでアルキンは、第２のアルキニルアミノ酸とのジアルキン結合の半分を形成する。「＄ｒａ９」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのアルキンメタセシス反応を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｒ９−ノニニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。「＄ａ６」と指定されるアミノ酸は、第２のアルキニルアミノ酸とのアルキンメタセシス反応を介して架橋されたアルファ−Ｍｅ  Ｓ６−ヘキシニル−アラニンアルキニルアミノ酸を表す。名称「ｉｓｏ１」または「ｉｓｏ２」は、ペプチド模倣大環状分子が、単一異性体であることを示す。
【０４８６】
「Ｃｉｔ」と指定されるアミノ酸は、シトルリンを表す。「Ｃｏｕ４」、「Ｃｏｕ６」、「Ｃｏｕ７」および「Ｃｏｕ８」と指定されるアミノ酸は、それぞれ以下の構造を表す：
【化４２】
2020519595.tif 000067
【０４８７】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、例えば、架橋の構造内の二重結合の立体配置（Ｅ対Ｚ）に起因して、２つ以上の異性体で得られる。このような異性体は、従来のクロマトグラフィーによる方法によって分離することができ、または分離できない場合がある。一部の実施形態では、一方の異性体は、他方の異性体と比較して改善された生物学的な特性を有する。一実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のＥの架橋オレフィン異性体は、そのＺの対応物と比較して、より良好な溶解度、より良好な標的親和性、より良好なｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性、より高いヘリシティ、または改善された細胞透過性を有する。別の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子のＺの架橋オレフィン異性体は、そのＥの対応物と比較して、より良好な溶解度、より良好な標的親和性、より良好なｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性、より高いヘリシティ、または改善された細胞透過性を有する。
【０４８８】
表１ｃは、例示的なペプチド模倣大環状分子を示す：
【表１ｃ−１】
2020519595.tif 000068
【表１ｃ−２】
2020519595.tif 000069
【表１ｃ−３】
2020519595.tif 000070
【表１ｃ−４】
2020519595.tif 000071
【表１ｃ−５】
2020519595.tif 000072
【表１ｃ−６】
2020519595.tif 000073
【表１ｃ−７】
2020519595.tif 000074
【０４８９】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ａに示されているペプチド模倣大環状分子を除外する：
【表２ａ−１】
2020519595.tif 000075
【表２ａ−２】
2020519595.tif 000076
【０４９０】
表２ａでは、ペプチドは、アセチルなどのＮ末端キャッピング基を含むことができ、またはそのキャッピング基とペプチド配列開始部との間に、ベータ−アラニンなどの追加のリンカーを含むことができる。
【０４９１】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ａに示されているペプチド模倣大環状分子構造を含まない。
【０４９２】
一部の実施形態では、ペプチド模倣大環状分子は、表２ｂに示されているものを除外する：
【表２ｂ−１】
2020519595.tif 000077
【表２ｂ−２】
2020519595.tif 000078
【表２ｂ−３】
2020519595.tif 000079
【表２ｂ−４】
2020519595.tif 000080
【表２ｂ−５】
2020519595.tif 000081
【表２ｂ−６】
2020519595.tif 000082
【表２ｂ−７】
2020519595.tif 000083
【表２ｂ−８】
2020519595.tif 000084
【表２ｂ−９】
2020519595.tif 000085
【表２ｂ−１０】
2020519595.tif 000086
【表２ｂ−１１】
2020519595.tif 000087
【表２ｂ−１２】
2020519595.tif 000088
【表２ｂ−１３】
2020519595.tif 000089
【表２ｂ−１４】
2020519595.tif 000090
【表２ｂ−１５】
2020519595.tif 000091
【表２ｂ−１６】
2020519595.tif 000092
【表２ｂ−１７】
2020519595.tif 000093
【０４９３】
一部の実施形態では、本明細書に開示されるペプチド模倣大環状分子は、表２ｂに示される通り、ペプチド模倣大環状分子構造を含まない。
【０４９４】
表２ｃは、Ｄ−アミノ酸を含む非架橋ポリペプチドの例を示す。
【表２ｃ】
2020519595.tif 000094
【０４９５】
（実施例３）
Ｂｏｃ−保護アミノ酸を使用するペプチド模倣大環状分子の調製
位置「ｉ」におけるＲ８アミノ酸および位置「ｉ＋７」におけるＳ５アミノ酸を含むペプチド模倣大環状分子の前駆体を調製した。位置「ｉ＋３」におけるアミノ酸は、固相合成中に組み込まれたＢｏｃ保護されたトリプトファンであった。具体的には、以下に示されるＢｏｃ保護されたトリプトファンアミノ酸を、固相合成中に使用した。
【化４３】
2020519595.tif 000095
【０４９６】
切断および脱保護ステップの前に、メタセシスを、ルテニウム触媒を使用して実施した。環化後に得られた組成物を、ＨＰＬＣ分析によって決定し、トランスオレフィン（Ｅ立体配置に二重結合を含む「ｉｓｏ２」）を含むクロスリンカーを有するペプチド模倣大環状分子を主に含有することが見出された。予想外に、ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ生成物について、それぞれ９０：１０の比が観察された。
【０４９７】
（実施例４）
Ｂｏｃ−保護アミノ酸を使用するペプチド模倣大環状分子の調製
ペプチド模倣大環状分子を、最初に無希釈Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させて、２０〜１４０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲にわたる２０Ｘ原液を作製した。ＤＭＡ原液を、２％Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、２５ｍＭヒスチジン、および４５ｍｇ／ｍＬマンニトールを含有する水性ビヒクルで２０倍希釈して、５％ＤＭＡ、２％Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ−１５、２５ｍＭヒスチジン、および４５ｍｇ／ｍＬマンニトール中、最終濃度１〜７ｍｇ／ｍｌのペプチド模倣大環状分子を得た。最終溶液を、ピペッティングまたは簡単なボルテックスを繰り返すことによって、穏やかに混合した。最終溶液を、超音波水浴中で室温において１０分間音波処理した。慎重な目視観察をフード光下で７×視覚増幅器を使用して行って、沈殿がフラスコの底にまたは懸濁液として存在するかを決定した。さらなる濃度範囲を、必要に応じて試験して、ペプチド模倣大環状分子ごとの最大溶解限度を決定した。
【０４９８】
（実施例５）
ＭＤＭＸとの複合体のペプチド模倣大環状分子のＸ線共結晶解析
ペプチド４６（表２ｂ）との共結晶化のために、ＤＭＳＯ中１００ｍＭ原液からの化学量論量の化合物を、ゼブラフィッシュＭＤＭＸタンパク質溶液に添加した。その溶液を、４℃で一晩静置した後、結晶化実験を準備した。タンパク質（残基１５〜１２９、Ｌ４６Ｖ／Ｖ９５Ｌ）を、ｐＥＴ１５ｂベクターを使用してＥ．Ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）発現系から得た。細胞を３７℃で成長させ、０．７のＯＤ６００において１ｍＭのＩＰＴＧで誘導した。細胞を、２３℃でさらに１８時間成長させた。タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴアガロースを使用し、その後、５０ｍＭのＮａＰＯ４、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および２ｍＭのＴＣＥＰで緩衝したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５を使用して精製し、２４ｍｇ／ｍｌに濃縮した。緩衝液を、結晶化実験のために、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ、および２ｍＭのＤＴＴに変換した。初期結晶を、Ｎｅｘｔａｌ  ＡＭＳスクリーン９４番を用いて得、最終的な最適化リザーバーは、２．６ＭのＡＭＳ、７５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５であった。結晶を、薄プレートとして４℃で常に成長させ、濃縮（３．４Ｍ）マロネートを含有する溶液から結晶を引き出し、その後、フラッシュ冷却し、保存し、液体窒素で輸送することによって、冷凍保護した。
【０４９９】
データ収集を、ＡＰＳにおいてビームライン３１−ＩＤ（ＳＧＸ−ＣＡＴ）で、１００°Ｋおよび波長０．９７９２９Åにおいて実施した。ビームラインは、Ｒａｙｏｎｉｘ  ２２５−ＨＥ検出器を備えていた。データ収集のために、結晶を０．８秒の曝露時間を使用して、１８０°まで１°の増分で回転させた。データを、Ｍｏｓｆｌｍ／ｓｃａｌａ（ＣＣＰ４）を使用して、空間群Ｃ２（単位格子：ａ＝１０９．２７８６、ｂ＝８１．０８３６、ｃ＝３０．９０５８Å、α＝９０、β＝８９．８５７７、γ＝９０°）で処理し、整理した。プログラムＭｏｌｒｅｐ（ＣＣＰ４）を用いた分子の置換えを、構造のＭＤＭＸ構成成分を用いて実施し、非対称単位で２つの分子を特定した。ゼブラフィッシュＭＤＭＸのわずか２個の分子を、プログラムＲｅｆｍａｃ（ＣＣＰ４）を用いて初期精密化することによって、０．３４２４のＲ因子（Ｒｆｒｅｅ＝０．３７１２）、ならびに結合（０．０１８Å）および角度（１．６９８°）のｒｍｓｄ値を得た。Ｇｌｎ１９で始まり、脂肪族ステープル全体を含むステープルペプチド構成成分の電子密度は、非常に明確であった。データを使用するＣＮＸを用いる２．３Å解像度へのさらなる精密化によって、十分に精密化された（Ｒｆ＝０．２６０１、Ｒｆｒｅｅ＝０．３１６２、ｒｍｓｄ結合＝０．００７Åおよびｒｍｓｄ角＝０．９１６°）モデル（ＭＤＭＸからの１４４８個の原子、ステープルペプチドからの２７２個の原子および４６個の水分子から構成された）が得られた。
【０５００】
（実施例６）
アルファ−ヘリシティの円二色性（ＣＤ）分析
ペプチド溶液を、ＣＤ分光法によって、分光偏光計を使用して分析した。温度制御装置を使用して、光学セルの温度制御を維持した。結果は、等式［θ］＝θｏｂｓ・ＭＲＷ／１０＊ｌ＊ｃ（式中、θｏｂｓは、実測された楕円率（ミリ度）であり、ＭＲＷは、ペプチドの平均残基重量（ペプチド分子量／残基数）であり、ｌは、セルの光路長（センチメートル）であり、ｃは、ペプチド濃度（ｍｇ／ｍｌ）である）から算出される通り、平均モル楕円率［θ］（ｄｅｇ  ｃｍ２  ｄｍｏｌ−１）として表される。ペプチド濃度は、アミノ酸分析によって決定した。ペプチド原液を、穏やかなＣＤ緩衝液（２０ｍＭリン酸、ｐＨ２）中で調製した。原液を使用して、１０ｍｍ経路長セルで分析するために、穏やかなＣＤ緩衝液または５０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）を含むＣＤ緩衝液のいずれかにおける０．０５ｍｇ／ｍｌのペプチド溶液を調製した。ペプチド溶液の可変波長測定を、４℃において１９５〜２５０ｎｍで０．２ｎｍの増分により、１分当たり５０ｎｍの走査速度で走査した。平均６回の走査が報告される。
【０５０１】
表３は、選択されたペプチド模倣大環状分子についてのＣＤデータを示す。
【表３】
2020519595.tif 000096
【０５０２】
（実施例７）
蛍光偏光（ＦＰ）を用いるＭＤＭ２の直接結合アッセイ
アッセイを、以下の一般的なプロトコールに従って実施した。
１．ＭＤＭ２（自社、４１ｋＤ）をＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．５）で希釈して、１０μＭ使用原液を作製する。
２．１０μＭのタンパク質原液３０μｌを、９６ウェル黒色ＨＥマイクロプレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＡ１およびＢ１ウェルに添加した。
３．ＦＰ緩衝液３０μｌを、縦列Ａ２〜Ａ１２、Ｂ２〜Ｂ１２、Ｃ１〜Ｃ１２、およびＤ１〜Ｄ１２に満たす。
４．Ａ１、Ｂ１からＡ２、Ｂ２に、Ａ２、Ｂ２からＡ３、Ｂ３になどのタンパク質ストックの２または３倍系列希釈を、最終希釈点において１桁のｎＭ濃度に達するように行う。
５．１ｍＭ（１００％ＤＭＳＯ中）のＦＡＭ標識直鎖ペプチドを、ＤＭＳＯで１００μＭに希釈する（１：１０希釈）。次に、水で１００μＭから１０μＭに希釈し（１：１０希釈）、次に、ＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに希釈する（１：２５０希釈）。これを使用溶液とし、ウェル中１０ｎＭの濃度にする（１：４希釈）。希釈したＦＡＭ標識ペプチドを、使用するまで暗所で保持する。
６．１０ｎＭのＦＡＭ標識ペプチド１０μｌを各ウェルに添加し、インキュベートし、異なる時点で読み取る。５−ＦＡＭ−ＢａＬＴＦＥＨＹＷＡＱＬＴＳ−ＮＨ２によるＫＤは、約１３．３８ｎＭである。
【０５０３】
（実施例８）
ＭＤＭ２についての競合的蛍光偏光アッセイ
ＭＤＭ２（４１ｋＤ）を、ＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．５）で希釈して、８４ｎＭ（２×）使用原液を作製した。８４ｎＭ（２×）タンパク質原液２０μｌを、９６ウェル黒色マイクロプレートの各ウェルに添加した。１ｍＭのＦＡＭ標識直鎖ペプチド（１００％ＤＭＳＯ中）を、ＤＭＳＯで１００μＭに希釈した（１：１０希釈）。次に、希釈溶液を、水で１００μＭから１０μＭにさらに希釈し（１：１０希釈）、ＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに再び希釈した（１：２５０希釈）。得られた使用溶液によって、各ウェル中１０ｎＭ濃度を得た（１：４希釈）。希釈したＦＡＭ標識ペプチドを、使用まで暗所で保持した。
【０５０４】
未標識ペプチド用量プレートを、ＦＰ緩衝液を用いて、１μＭ（最終）のペプチドを用いて出発して調製した。以下の希釈スキームを使用して、６点について５倍連続希釈を作製した。１０ｍＭの溶液（１００％ＤＭＳＯ中）をＤＭＳＯで５ｍＭに希釈し（１：２希釈）、Ｈ２Ｏで５ｍＭから５００μＭに希釈し（１：１０希釈）、ＦＰ緩衝液で５００μＭから２０μＭに希釈した（１：２５希釈）。４μＭからの５倍連続希釈（４×）を、６点について作製した。連続希釈した未標識ペプチド１０μｌを、各ウェルに移し、それに８４ｎＭタンパク質２０μｌを充填した。１０ｎＭ（４×）のＦＡＭ標識ペプチド１０μｌを、各ウェルに添加し、ウェルを３時間インキュベートした後、読み取った。
【０５０５】
（実施例９）
蛍光偏光（ＦＰ）を用いるＭＤＭＸの直接結合アッセイ
ＭＤＭＸ（４０ｋＤ）を、ＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．５）で希釈して、１０μＭ使用原液を作製した。１０μＭタンパク質原液３０μｌを、９６ウェル黒色マイクロプレートのＡ１およびＢ１ウェルに添加した。ＦＰ緩衝液３０μｌを、縦列Ａ２〜Ａ１２、Ｂ２〜Ｂ１２、Ｃ１〜Ｃ１２、およびＤ１〜Ｄ１２に添加した。Ａ１、Ｂ１からＡ２、Ｂ２に、Ａ２、Ｂ２からＡ３、Ｂ３になどのタンパク質ストックの２倍または３倍系列希釈物を、最終希釈点において１桁のｎＭ濃度に達するように作製した。１ｍＭ（１００％ＤＭＳＯ中）のＦＡＭ標識直鎖ペプチドを、ＤＭＳＯで１００μＭに希釈した（１：１０希釈）。得られた溶液を、水で１００μＭから１０μＭに希釈し（１：１０希釈）、ＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに再び希釈した（１：２５０希釈）。使用溶液によって、各ウェル中１０ｎＭ濃度を得た（１：４希釈）。ＦＡＭ標識ペプチドを、使用まで暗所で保持した。１０ｎＭのＦＡＭ標識ペプチド１０μｌを各ウェルに添加し、プレートをインキュベートし、異なる時点で読み取った。５−ＦＡＭ−ＢａＬＴＦＥＨＹＷＡＱＬＴＳ−ＮＨ２によるＫＤは、約５１ｎＭであった。
【０５０６】
（実施例１０）
ＭＤＭＸについての競合的蛍光偏光アッセイ
ＭＤＭＸ（４０ｋＤ）を、ＦＰ緩衝液（高塩濃度緩衝液−２００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．５）で希釈して、３００ｎＭ（２×）使用原液を作製した。３００ｎＭ（２×）のタンパク質原液２０μｌを、９６ウェル黒色マイクロプレートの各ウェルに添加した。１ｍＭ（１００％ＤＭＳＯ中）のＦＡＭ標識直鎖ペプチドを、ＤＭＳＯで１００μＭの濃度に希釈した（１：１０希釈）。溶液を、水で１００μＭから１０μＭに希釈し（１：１０希釈）、ＦＰ緩衝液で１０μＭから４０ｎＭに再び希釈した（１：２５０希釈）。最終的な使用溶液によって、１ウェル当たり１０ｎＭ濃度を得た（１：４希釈）。希釈したＦＡＭ標識ペプチドを、使用まで暗所で保持した。未標識ペプチド用量プレートを、ＦＰ緩衝液を用いて、濃度５μＭ（最終）のペプチドを用いて出発して調製した。以下の希釈スキームを使用して、６点について５倍連続希釈を調製した。１０ｍＭ（１００％ＤＭＳＯ中）の溶液をＤＭＳＯで希釈して、５ｍＭ（１：２希釈）溶液を調製した。溶液を、Ｈ２Ｏで５ｍＭから５００μＭに希釈し（１：１０希釈）、ＦＰ緩衝液で５００μＭから２０μＭに希釈した（１：２５希釈）。２０μＭからの５倍連続希釈（４×）を、６点について調製した。連続希釈した未標識ペプチド１０μｌを、各ウェルに添加し、それに３００ｎＭタンパク質溶液２０μｌを充填した。１０ｎＭ（４×）のＦＡＭ標識ペプチド１０μｌを、各ウェルに添加し、ウェルを３時間インキュベートした後、読み取った。
【０５０７】
実施例７〜実施例１０の結果を、表４に示す。以下の尺度を使用する。「＋」は、１０００ｎＭよりも大きい値を表し、「＋＋」は、１００ｎＭよりも大きく１０００ｎＭよりも小さいかまたはそれに等しい値を表し、「＋＋＋」は、１０ｎＭよりも大きく１００ｎＭよりも小さいかまたはそれに等しい値を表し、「＋＋＋＋」は、１０ｎＭよりも小さいかまたはそれに等しい値を表す。
【表４−１】
2020519595.tif 000097
【表４−２】
2020519595.tif 000098
【表４−３】
2020519595.tif 000099
【表４−４】
2020519595.tif 000100
【表４−５】
2020519595.tif 000101
【表４−６】
2020519595.tif 000102
【表４−７】
2020519595.tif 000103
【表４−８】
2020519595.tif 000104
【表４−９】
2020519595.tif 000105
【０５０８】
（実施例１１）
ＭＤＭ２およびＭＤＭＸについての競合結合ＥＬＩＳＡアッセイ
ｐ５３−Ｈｉｓ６タンパク質（３０ｎＭ／ウェル）を、９６ウェルプレートのウェル中、室温で一晩コーティングした。実験日に、プレートを、自動化ＥＬＩＳＡプレート洗浄機を使用して１×ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０（０．０５％）で洗浄し、ＥＬＩＳＡマイクロウェルブロッキングバッファーを用いて室温で３０分間ブロックした。過剰のブロック剤を、１×ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０（０．０５％）を用いてプレートを洗浄することによって洗い流した。ペプチドを、滅菌水を使用して、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から５００μＭ使用原液に希釈した。０．５％ＤＭＳＯでさらに希釈して、試料中一定のＤＭＳＯ濃度を保持した。ペプチド溶液を、５０μＬ体積中、２×所望の濃度でウェルに添加した後、希釈ＧＳＴ−ＭＤＭ２またはＧＳＴ−ＨＭＤＸタンパク質（最終濃度１０ｎＭ）を添加した。試料を、室温で２時間インキュベートし、プレートを、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０（０．０５％）で洗浄した後、ＨＲＰ−安定化緩衝液で０．５μｇ／ｍｌに希釈したＨＲＰ−コンジュゲート抗ＧＳＴ抗体１００μＬを添加した。プレートを、検出抗体と共に３０分間インキュベートし、プレートを洗浄し、１ウェル当たり１００μＬのＴＭＢ−Ｅ基質溶液と共に３０分間までインキュベートした。反応を、１ＭのＨＣＬを使用して停止させ、吸光度を、マイクロプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで測定した。データを、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して分析した。
【０５０９】
（実施例１２）
細胞生存度アッセイ
細胞をトリプシン処理し、カウントし、９６ウェルプレート中所定の密度で播種した翌日に、細胞生存度アッセイを実施した。以下の細胞密度を、細胞株ごとに使用した。ＳＪＳＡ−１：７５００個の細胞／ウェル；ＲＫＯ：５０００個の細胞／ウェル；ＲＫＯ−Ｅ６：５０００個の細胞／ウェル；ＨＣＴ−１１６：５０００個の細胞／ウェル；ＳＷ−４８０：２０００個の細胞／ウェル；およびＭＣＦ−７：５０００個の細胞／ウェル。細胞生存度アッセイ当日に、培地を、１１％ＦＢＳ（アッセイ培地）を含有する新しい培地で室温において置き換えた。アッセイ培地１８０μＬを、各ウェルに添加した。対照ウェルを、細胞なしに調製し、対照ウェルに培地２００μＬを入れた。
【０５１０】
ペプチドを室温で希釈し、希釈したペプチド溶液を、細胞に室温で添加した。ペプチドの１０ｍＭ原液を、ＤＭＳＯ中で調製した。原液を、１：３希釈スキームを使用して連続希釈して、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、３．３ｍＭ、１．１ｍＭ、０．３３ｍＭ、０．１１ｍＭ、０．０３ｍＭ、および０．０１ｍＭ溶液を得た。ＤＭＳＯで連続希釈したペプチドを、滅菌水を使用して３３．３倍希釈して、ある範囲の１０倍使用原液を得た。ＤＭＳＯ／滅菌水（３％ＤＭＳＯ）溶液を、対照ウェルにおいて使用するために調製した。使用原液の濃度範囲は、３００μＭ、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、および０μＭであった。溶液を、各希釈ステップにおいて多チャネルピペットを使用して十分に混合した。
【０５１１】
プレートのＨ列は、対照を含有していた。ウェルＨ１〜Ｈ３には、アッセイ培地２０μＬを入れた。Ｈ４〜Ｈ９列には、３％ＤＭＳＯ−水ビヒクル２０μＬを入れた。ウェルＨ１０〜Ｈ１２には、細胞なしの培地単独対照を入れた。ＭＤＭ２小分子阻害剤Ｎｕｔｌｉｎ−３ａ（１０ｍＭ）を、陽性対照として使用した。Ｎｕｔｌｉｎ−３ａを、ペプチドのために使用した同じ希釈スキームを使用して希釈した。
【０５１２】
１０Ｘ濃度のペプチド原液２０μＬを、適切なウェルに添加して、各ウェル中２００μＬにおいて最終濃度を達成した。例えば、３００μＭペプチド溶液２０μＬ＋培地中細胞１８０μＬ＝ウェル中体積２００μＬにおける最終濃度３０μＭ。溶液を、ピペットを使用して穏やかに数回混合した。最終濃度範囲は、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、および０μＭであった。強力なペプチドについては、さらなる希釈を使用した。対照には、ペプチドを入れていないが、ペプチドを含有するウェルと同じ濃度のＤＭＳＯを含有するウェル、および細胞を含有していないウェルが含まれていた。プレートを、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で７２時間インキュベートした。
【０５１３】
細胞の生存率を、ＭＴＴ試薬を使用して決定した。ＳＪＳＡ−１、ＲＫＯ、ＲＫＯ−Ｅ６、ＨＣＴ−１１６細胞の生存率を、３日目に決定した。ＭＣＦ−７細胞の生存率を、５日目に決定した。ＳＷ−４８０細胞の生存率を、６日目に決定した。指定のインキュベーション時間の終了時に、プレートを室温に冷却した。アッセイ培地８０μＬを、各ウェルから除去した。次に、解凍したＭＴＴ試薬１５μＬを、各ウェルに添加した。プレートを、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で２時間インキュベートした。可溶化試薬１００μＬを、各ウェルに添加した。プレートを、かき混ぜながら室温で１時間インキュベートし、マルチプレートリーダーを使用して、５７０ｎＭの吸光度について読み取った。細胞生存度を、ＤＭＳＯ対照に対して分析した。
【０５１４】
細胞生存度アッセイの結果は、表５および表６に示されている。「＋」は、３０μＭよりも大きい値を表し、「＋＋」は、１５μＭよりも大きく３０μＭよりも小さいかまたはそれに等しい値を表し、「＋＋＋」は、５μＭよりも大きく１５μＭよりも小さいかまたはそれに等しい値を表し、「＋＋＋＋」は、５μＭよりも小さいかまたはそれに等しい値を表す。「ＩＣ５０比」は、ｐ５３−／−細胞の平均ＩＣ５０に対するｐ５３＋／＋細胞の平均ＩＣ５０の比を表す。
【表５−１】
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【表５−２】
2020519595.tif 000107
【表５−３】
2020519595.tif 000108
【表５−４】
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【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【０５１５】
（実施例１３）
ｐ２１のＥＬＩＳＡアッセイ
ＳＪＳＡ−１細胞をトリプシン処理し、カウントし、９６ウェルプレート中７５００個の細胞／１００μＬ／ウェルの密度で播種した翌日に、アッセイを実施した。アッセイ当日に、培地を、新しいＲＰＭＩ−１１％ＦＢＳアッセイ培地で置き換えた。アッセイ培地９０μＬを、各ウェルに添加した。対照ウェルは、細胞を含有しておらず、アッセイ培地１００μＬを入れた。
【０５１６】
ペプチドの１０ｍＭ原液を、ＤＭＳＯ中で調製した。原液を、１：３希釈スキームを使用して連続希釈して、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、３．３ｍＭ、１．１ｍＭ、０．３３ｍＭ、０．１１ｍＭ、０．０３ｍＭ、および０．０１ｍＭ溶液を得た。溶液を、滅菌水を使用して３３．３倍連続希釈して、ある範囲の１０倍使用原液を提供した。ＤＭＳＯ／滅菌水（３％ＤＭＳＯ）溶液を、対照ウェルにおいて使用するために調製した。使用原液の濃度範囲は、３００μＭ、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、および０μＭであった。各溶液を、各希釈ステップにおいて多チャネルピペットを使用して十分に混合した。Ｈ列は、対照ウェルを含有していた。ウェルＨ１〜Ｈ３には、アッセイ培地１０μＬを入れた。ウェルＨ４〜Ｈ９には、３％ＤＭＳＯ−水溶液１０μＬを入れた。ウェルＨ１０〜Ｈ１２には、培地単独を入れ、細胞を含有しなかった。ＭＤＭ２小分子阻害剤Ｎｕｔｌｉｎ−３ａ（１０ｍＭ）を、陽性対照として使用した。Ｎｕｔｌｉｎ−３ａを、ペプチドのために使用した同じ希釈スキームを使用して希釈した。
【０５１７】
１０倍ペプチド溶液１０μＬを、適切なウェルに添加して、体積１００μＬにおいて最終濃度を達成した。例えば、３００μＭペプチド溶液１０μＬ＋培地中細胞９０μＬ＝ウェル中体積１００μＬにおける最終濃度３０μＭ。使用した最終濃度範囲は、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、および０μＭであった。対照ウェルは、ペプチドを入れていないが、ペプチドを含有するウェルと同じ濃度のＤＭＳＯを含有するウェル、および細胞を含有していないウェルを含んでいた。
【０５１８】
インキュベーションの２０時間後、培地を、ウェルから吸引した。細胞を、１×ＰＢＳ（Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含まない）で洗浄し、１×細胞溶解緩衝液（１０倍緩衝液を１倍に希釈し、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を補充した）６０μＬ中、氷上で３０分間、溶解させた。プレートを、５０００ｒｐｍで４℃において８分間、遠心分離した。透明な上清を収集し、さらに使用するまで−８０℃で凍結した。溶菌液のタンパク質内容物全体を、ＢＣＡタンパク質検出キットおよびＢＳＡ標準を使用して測定した。各ウェルによって、タンパク質約６〜７μｇを提供した。１ウェル当たり溶菌液５０μＬを使用して、ｐ２１のＥＬＩＳＡアッセイを準備した。ヒトのｐ２１のＥＬＩＳＡアッセイ全体について、溶菌液５０μＬをウェルごとに使用し、各ウェルを三通りに準備した。
【０５１９】
（実施例１４）
カスパーゼ３の検出アッセイ
ＳＪＳＡ−１細胞をトリプシン処理し、カウントし、９６ウェルプレート中７５００個の細胞／１００μＬ／ウェルの密度で播種した翌日に、アッセイを実施した。アッセイ当日に、培地を、新しいＲＰＭＩ−１１％ＦＢＳアッセイ培地で置き換えた。アッセイ培地１８０μＬを、各ウェルに添加した。対照ウェルは、細胞を含有しておらず、アッセイ培地２００μＬを入れた。
【０５２０】
ペプチドの１０ｍＭ原液を、ＤＭＳＯ中で調製した。原液を、１：３希釈スキームを使用して連続希釈して、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ、３．３ｍＭ、１．１ｍＭ、０．３３ｍＭ、０．１１ｍＭ、０．０３ｍＭ、および０．０１ｍＭ溶液を得た。溶液を、滅菌水を使用して３３．３倍連続希釈して、ある範囲の１０倍使用原液を提供した。ＤＭＳＯ／滅菌水（３％ＤＭＳＯ）溶液を、対照ウェルにおいて使用するために調製した。使用原液の濃度範囲は、３００μＭ、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、および０μＭであった。各ウェルを、各希釈ステップにおいて多チャネルピペットを使用して十分に混合した。１０倍使用原液２０μＬを、適切なウェルに添加した。プレートのＨ列は、対照ウェルを有していた。ウェルＨ１〜Ｈ３には、アッセイ培地２０μＬを入れた。ウェルＨ４〜Ｈ９には、３％ＤＭＳＯ−水溶液２０μＬを入れた。ウェルＨ１０〜Ｈ１２には、培地を入れ、細胞は入れなかった。ＭＤＭ２小分子阻害剤Ｎｕｔｌｉｎ−３ａ（１０ｍＭ）を、陽性対照として使用した。Ｎｕｔｌｉｎ−３ａを、ペプチドと同じ希釈スキームを使用して希釈した。
【０５２１】
１０Ｘ原液１０μＬを、適切なウェルに添加して、総体積１００μＬにおいて最終濃度を達成した。例えば、３００μＭペプチド１０μＬ＋培地中細胞９０μＬ＝ウェル中体積１００μＬにおける最終濃度３０μＭ。使用した最終濃度範囲は、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、および０μＭであった。対照ウェルは、ペプチドを含有していなかったが、ペプチドを含有するウェルと同じ濃度のＤＭＳＯと、細胞を含有していないウェルとを含んでいた。インキュベーションの４８時間後、培地８０μＬを、各ウェルから吸引した。カスパーゼ３／７Ｇｌｏアッセイ試薬１００μＬを、各ウェルに添加した。プレートを、室温で１時間、穏やかに振とうすることによってインキュベートし、マルチプレートリーダーを使用して発光について読み取った。データを、ＤＭＳＯで処置した細胞にわたって、カスパーゼ３活性化として分析した。実施例１３および実施例１４の結果は、表７に示されている。
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【０５２２】
（実施例１５）
ペプチド模倣大環状分子による細胞溶解
ＳＪＳＡ−１細胞を、７５００個の細胞／ウェルの密度において１００μＬ／ウェルの増殖培地を用いて、透明平底プレートに、前日に予め蒔いた。Ｈ列１０〜１２段を、培地単独で処理するために空のままにした。アッセイ当日に、培地をＲＰＭＩ１％ＦＢＳ培地で交換して、１ウェル当たり培地９０μＬを得た。ペプチド模倣大環状分子の１０ｍＭ原液を、１００％ＤＭＳＯ中で調製した。ペプチド模倣大環状分子を、１００％ＤＭＳＯで連続希釈し、滅菌水でさらに２０倍希釈して、５％ＤＭＳＯ／水中使用原液を調製した。ペプチド模倣大環状分子の濃度は、５００μＭ〜６２．５μＭの範囲であった。
【０５２３】
各化合物溶液１０μＬを、ＳＪＳＡ−１細胞９０μＬに添加して、０．５％ＤＭＳＯを含有する培地中５０μＭ〜６．２５μＭの最終濃度を得た。陰性対照（非溶解性試料）は、０．５％のＤＭＳＯ単独であった。陽性対照（溶解性）試料には、１０μＭのＭｅｌｉｔｔｉｎおよび１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００が含まれていた。細胞プレートを、３７℃で１時間インキュベートした。１時間インキュベーションした後、細胞の形態を、顕微鏡によって調査した。次に、プレートを、１２００ｒｐｍにおいて室温で５分間、遠心分離した。ペプチド模倣大環状分子および対照試料ごとの上清４０μＬを、透明アッセイプレートに移した。ＬＤＨの放出を、ＬＤＨ細胞傷害性アッセイキットを使用して測定した。細胞溶解アッセイの結果は、表８に示されている。
【表８−１】
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【表８−２】
2020519595.tif 000118
【表８−３】
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【０５２４】
（実施例１６）
ｐ５３のＧＲＩＰアッセイ
ｐ５３のＧＲＩＰアッセイにより、ｐ５３およびＭＤＭ２のタンパク質相互作用、ならびに薬物化合物または他の刺激に応答するＧＦＰタグ化ｐ５３の細胞転位をモニタリングする。組換えＣＨＯ−ｈＩＲ細胞は、増強された緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）のＣ末端に融合したヒトｐ５３（１〜３１２）、およびＰＤＥ４Ａ４とＭＤＭ２（１〜１２４）の間の融合タンパク質であるＰＤＥ４Ａ４−ＭＤＭ２（１〜１２４）を安定に発現する。ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用に対する実験条件の効果を測定することができる。
【０５２５】
ＣＨＯ−ｈＩＲ細胞を、ペニシリン−ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ、１ｍｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ、および１０％ＦＢＳを補充したハムＦ１２培地中で定期的に維持した。細胞を、培養培地を使用して７０００個の細胞／１００μＬ／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した１８〜２４時間後、アッセイを実施した。アッセイ当日に、培地を新しくし、ＰＤ−１７７を、３μＭの最終濃度に達するように細胞に添加して、病巣形成を活性化した。対照ウェルを、ＰＤ−１７７なしで保持した。ＰＤ−１７７で刺激した２４時間後、細胞を、低濃度血清培地で１回洗浄した。ＰＤ−１７７（６μＭ）を補充した低濃度血清培地５０μＬを、細胞に添加した。ペプチドを、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から滅菌水中５００μＭ使用原液に希釈した。試料にわたって一定のＤＭＳＯ濃度を保持するために、０．５％ＤＭＳＯでさらに希釈した。最高ＤＭＳＯ最終濃度は０．５％であり、０．５％ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。（−）−Ｎｕｔｌｉｎ−３（１０ｍＭ）を、陽性対照として使用した。Ｎｕｔｌｉｎを、ペプチドのために使用したものと同じ希釈スキームを使用して希釈した。
【０５２６】
２×望ましい濃度のペプチド溶液５０μＬを適切なウェルに添加して、望ましい最終濃度を達成した。次に、細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃において、ペプチドで６時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を、培地から穏やかに吸引し、１ウェル当たり固定液１５０μＬを室温で２０分間添加することによって固定した。固定した細胞を、毎回、１ウェル当たりＰＢＳ２００μＬで４回洗浄した。最終洗浄の終了時に、１μＭのＨｏｅｃｈｓｔ染色溶液１００μＬを添加した。封止したプレートを、暗所内で少なくとも３０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄して、過剰の染色溶液を除去した。ＰＢＳを各ウェルに添加した。プレートは、３日間まで、暗所内で４℃において保存することができた。ｐ５３／ＭＤＭ２の転位を、分子転位モジュールを使用し、１０倍対物レンズおよびＸＦ−１００フィルタセットを使用して、ＨｏｅｃｈｓｔおよびＧＦＰについて画像化した。画像分析のために使用した１ウェル当たりの許容最小細胞数は、細胞５００個に設定した。
【０５２７】
（実施例１７）
ＳＰ３１５、ＳＰ２４９およびＳＰ１５４を使用するＭＣＦ−７乳がん研究
異種移植研究を実施して、ＭＣＦ−７乳がん異種移植モデルにおける胸腺欠損マウスの腫瘍成長を阻害する、ＳＰ３１５、ＳＰ２４９およびＳＰ１５４の有効性を試験した。陰性対照であるステープルペプチド（ＳＰ２５２）およびＳＰ１５４の点変異（位置１９においてＦからＡ）を、１つの群において試験した。陰性対照であるステープルペプチドは、ＳＪＳＡ−１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生存率アッセイでは活性を示さなかった。９０日間の持続放出の１７β−エストラジオールペレット０．７２ｍｇを、腫瘍細胞移植の１日前（−１日目）に頸頂部に皮下（ｓｃ）移植した。０日目に、ＭＣＦ−７腫瘍細胞を、雌ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスの側腹部にｓｃ移植した。１８日目に、生じたｓｃ腫瘍を、ノギスを使用して測定して、それらの長さおよび幅を決定し、マウスを秤量した。腫瘍サイズを、式（長さ×幅２）／２を使用して算出し、立方ミリメートル（ｍｍ３）として表した。８５．３ｍｍ３より小さく、または４１７．４ｍｍ３より大きい腫瘍を有するマウスは、その後の群形成から除外した。１群当たりマウス１０匹の１３群を、群平均腫瘍サイズが本質的に等しくなるように（群の平均±群の標準偏差＝１８０．７±１７．５ｍｍ３）、無作為化によって形成した。
【０５２８】
ＳＰ３１５、ＳＰ２４９、ＳＰ１５４およびＳＰ２５２投与溶液を、１０ｍＭヒスチジン−緩衝食塩水溶液、ｐＨ７中、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でＭＰＥＧ（２Ｋ）−ＤＳＰＥを含有するビヒクル中で製剤化したペプチドから調製した。ペプチド製剤を、研究期間中、１回調製した。ビヒクルを、その後の研究におけるビヒクル対照として使用した。
【０５２９】
各群を、異なる処置レジメンに割り当てた。ビヒクル陰性対照群としての群１には、１８〜３９日目に、８ｍＬ／ｋｇ（体重）で静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与されるビヒクルを週３回与えた。群２には、ＳＰ１５４を３０ｍｇ／ｋｇでＩ．Ｖ．注射として週３回与えた。群３には、ＳＰ１５４を４０ｍｇ／ｋｇでＩ．Ｖ．注射として週２回与えた。群４には、６．７ｍｇ／ｋｇのＳＰ２４９をＩ．Ｖ．注射として週３回与えた。群５には、ＳＰ３１５を２６．７ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｖ．注射として週３回与えた。群６には、ＳＰ３１５を２０ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｖ．注射として週２回与えた。群７には、ＳＰ３１５を３０ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｖ．注射として週２回与えた。群８には、ＳＰ３１５を４０ｍｇ／ｋｇのＩ．Ｖ．注射として週２回与えた。群９には、３０ｍｇ／ｋｇのＳＰ２５２をＩ．Ｖ．注射として週３回与えた。投与期間中、マウスを週１〜２回秤量し、腫瘍を測定した。腫瘍成長阻害を、ビヒクル群と比較した。体重減少≧２０％または死亡したマウスの体重および数の変化は、表９に示されている。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、％ＴＧＩ＝１００−［（ＴｕＶｏｌ処置−ｘ日目−ＴｕＶｏｌ処置−１８日目）／（ＴｕＶｏｌビヒクル陰性対照−ｘ日目−ＴｕＶｏｌビヒクル陰性対照−１８日目）＊１００として算出したが、ここで、ｘ＝処置の効果が評価されている日である。ビヒクル陰性対照群である群１は、良好な腫瘍成長率を示した。
【０５３０】
ＳＰ１５４を処置中に、４０ｍｇ／ｋｇで週２回投与した場合、２匹のマウスが死亡した。３０ｍｇ／ｋｇのＳＰ１５４による週３回の投与レジメンによって、８４％のＴＧＩが得られた。６．７ｍｇ／ｋｇのＳＰ２４９を３回投与した群では、４匹のマウスが死亡した。ＳＰ３１５で処置したすべての群については、体重減少または死亡は見られなかった。４０ｍｇ／ｋｇのＳＰ３１５による週２回の投与では、最高ＴＧＩがもたらされた（９２％）。ＳＰ３１５の２６．７ｍｇ／ｋｇで週３回、２０ｍｇ／ｋｇで週２回、３０ｍｇ／ｋｇで週２回の投与レジメンでは、それぞれ８６、８２、および８５％のＴＧＩがもたらされた。３０ｍｇ／ｋｇのＳＰ２５２で週３回処置した群については、体重減少または死亡は見られなかった。ＴＧＩは、３２日目に８８％であり、３９日目までに４１％に低下した。
【表９】
2020519595.tif 000120
【０５３１】
（実施例１８）
免疫チェックポイントタンパク質発現を低減する、または免疫チェックポイントタンパク質活性を阻害する能力についてのペプチド模倣大環状分子の試験
ペプチド模倣大環状分子がＰＤ−Ｌ１活性または発現を低減し得るかどうかを決定するためのアッセイを実施した。ＨＣＴ−１１６  ｐ５３＋／＋細胞およびＨＣＴ−１１６  ｐ５３−／−細胞を、ＤＭＳＯまたは１０μＭのＳＰまたは２０μＭのＳＰで処置した。図１は、ＳＰ２６２およびＳＰ１５４を用いる処置によって、ＨＣＴ−１１６  ｐ５３＋／＋細胞におけるＰＤ−Ｌ１発現が減少したが、ＨＣＴ−１１６  ｐ５３−／−細胞では減少しなかったことを示す。より高レベルのＰＤ−Ｌ１を発現する細胞株、例えばＡ５４９細胞、Ｈ４６０細胞、および同系マウス細胞株において、類似のアッセイを実施する。
【０５３２】
ペプチド模倣大環状分子が、ｍｉＲ−３４ａを介してＰＤ−Ｌ１活性または発現を低減して、腫瘍に対する免疫応答を増強できるかどうかを決定するためのアッセイを実施する。本発明のペプチド模倣大環状分子が、抗ＰＤ−１および／または抗ＰＤ−Ｌ１薬剤の免疫増強効果を模倣し、細胞周期停止およびアポトーシスを誘導する追加の利益があるかどうかを決定するためのアッセイを実施する。
【０５３３】
異なる系列ＭＣＦ−７（乳房）、ＨＣＴ−１１６（大腸）、ＭＶ４−１１（白血病）、ＤＯＨＨ２、およびＡ３７５（メラノーマ）のがん細胞に、ペプチド模倣大環状分子を投与する。これらの細胞株等は、高レベルのＰＤ−Ｌ１発現を有する細胞株および低レベルのＰＤ−Ｌ１発現を有する他の細胞株を含むように選択される。ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびｍｉＲ−３４ａのタンパク質およびｍＲＮＡレベルの変化を、例えばフローサイトメトリーを使用して測定する。ｐ５３およびｐ２１を、対照として使用する。試料におけるｍｉＲ−３４ａ、ｍｉＲ−３４ｂ、および／またはｍｉＲ−３４ｃレベルを定量化するためのＲＴ−ＰＣＲアッセイを、フローサイトメトリー測定と並列して実施する。全用量反応曲線を、投与の２４、４８、および７２時間後に得る。さらに、アポトーシス測定も並列して行う。
【０５３４】
（実施例１９）
ＡＰ１についての第Ｉ相用量漸増臨床治験
用量漸増研究を、化合物のＡＰ１の第１相非盲検による多施設の２アーム治験で実施した。ＡＰ１を、標準治療に難治性もしくは不耐性であるか、または標準治療が存在しない、ＷＴｐ５３を発現する進行固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者に、Ｉ．Ｖ．注入によって投与した。治験により、Ｉ．Ｖ．投与によって週１回投与する場合、ＭＴＤ（すなわち、許容されない副作用を引き起こさない薬物の最高用量）として３．１ｍｇ／ｋｇ用量のＡＰ１を確立した。またこの治験により、ＡＰ１の安全性、耐用性、および薬物動態を評価し、薬力学的バイオマーカーおよび画像化評価を使用して、活性の予備評価を提供した。
【０５３５】
７１人の患者が用量漸増治験に登録された。治験では、「３＋３」用量漸増設計を使用した。第１の２つの用量レベルの患者には、２８日サイクルにわたって３週間連続で週１回ＡＰ１を与えるか、または２１日サイクルにわたって２週間連続で週２回、より低い用量レベルを与えた。用量漸増研究を使用して、様々な利益−危険性の比を評価し、ＡＰ１の臨床開発中に用量を選択するための補強証拠を提供する。
【０５３６】
用量レベル４で開始する場合、ＨＰＶはＷＴｐ５３を破壊することが公知なので、ＨＰＶと関連するがんを有している患者は登録から除外した。相対的に低用量レベルで投与を開始し、治験は、主にＡＰ１の安全性および耐用性に焦点を合わせるので、プロトコールには、第１の３つの用量レベルにおいて、ＷＴｐ５３またはＨＰＶと関連しないがんを有する患者は必要なかった。
【０５３７】
臨床治験のための特異的ＷＴｐ５３患者を特定するために、商業的に利用可能な第三者のアッセイおよび中央実験室を使用して、保管された腫瘍組織試料または登録前に得られた患者の新鮮な生検試料で次世代シークエンシングを実施した。
【０５３８】
ＷＴｐ５３ステータスは、登録前の初期の３つの用量レベルについて患者に要求されなかった。患者のＷＴｐ５３ステータスは、登録後の試験によって確立した。少なくとも１つのサイクルを完了した用量レベルに登録していた１３人の患者のうちの７人は、ＷＴｐ５３ステータスを有することが確認され、４人のステータスは未知であり、試験した２人の患者は、変異型ｐ５３について陽性であった。用量レベル４で開始する場合、ＷＴｐ５３ステータスは、必須の適格性基準であった。
【０５３９】
臨床活性またはＡＰ１に対する患者の応答を、薬力学（ＰＤ）バイオマーカーおよび画像化評価を使用して決定した。ＰＤバイオマーカーによって、適格な活性、特異的患者タイプの応答に関する情報を提供し、腫瘍に対するＡＰ１の効果に関する初期の見識を提供した。潜在的ＰＤバイオマーカーに対するＡＰ１の効果を、異なる供給源の生物学的試料、例えば腫瘍生検、循環性腫瘍細胞（検出可能な場合、単核血球、ならびに血液および骨髄試料）について決定した。試料タイプに応じて、ＰＤバイオマーカーには、ＭＤＭＸ、ＭＤＭ２、ｐ２１、ｐ５３、アポトーシス、マクロファージ阻害性サイトカイン１、またはＭＩＣ−１の尺度が含まれていた。標準画像化評価、例えばコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を使用して、患者から画像を得た。
【０５４０】
抗腫瘍活性を、固形腫瘍を有する患者については、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）の基準を使用し、リンパ腫を有する患者については、２０１５  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）の基準を使用して測定した。ＲＥＣＩＳＴおよびＩＷＧ基準によって、腫瘍が進行し、安定化し、またはサイズが減少したかどうかを客観的に評価することができた。抗腫瘍効果も、身体検査、または臨床的に妥当性を検証された血液もしくは血清腫瘍マーカーを介して決定した。
【０５４１】
図２は、「３＋３」用量漸増治験において使用した投与レジメン（ＤＲ）を示す。ＤＲ−Ａは、２８日サイクルにわたって３週間連続で週１回ＡＰ１を与えた患者を示す。ＤＲ−Ｂは、２１日サイクルにわたって２週連続で週２回低用量のＡＰ１を与えた患者を示す。ＡＰ１のＭＴＤは３．１ｍｇ／ｋｇであり、複数漸増用量（ＭＡＤ）は４．４ｍｇ／ｋｇで終了した。
【０５４２】
（実施例２０）
ＡＰ１の薬物動態プロファイル
肝臓および胃腸管酵素からの代謝的影響を回避する潜在的利点、ならびに再現可能な全身性バイオアベイラビリティがあるので、ＡＰ１を、Ｉ．Ｖ．投与を使用して体系的に送達した。
【０５４３】
図３は、アームＡ（左パネル）およびアームＢ（右パネル）において試験したすべての用量レベルの患者血漿中薬物濃度レベルを示す。ＡＰ１は、一貫して、患者において観察された最大薬物血清濃度（Ｃｍａｘ）の用量関連上昇をもたらし、より高用量レベルで５時間〜７時間の間のより長い対応する半減期をもたらした。注入開始（ＳＯＩ）および注入終了（ＥＯＩ）後の異なる時点で、データを収集した。
【０５４４】
（実施例２１）
ＡＰ１の安全性の結果
ＡＰ１は、用量漸増治験の研究者によって、一般に認容性が高いとみなされている。患者の≧１０％によって現在まで報告されている、最も頻繁に報告された薬物関連事象は、悪心、疲労、嘔吐、食欲低下、貧血、頭痛、および便秘である。投与後のリンパ球の一過性の減少、ならびに主にグレード１および２の異常が、完全に回復した患者のおよそ５０％において数日以内に観察された。
【０５４５】
７人の患者は、注入関連反応を経験し、ＡＰ１の投与は、３人の患者で継続した。１年間にわたって研究処置を受けた２人の患者、および１１カ月間、研究処置を受けた別の１人の患者を含む８人の患者が、用量減少を経験した。グレード３の疲労の１つの用量制限毒性（ＤＬＴ）が、３．１ｍｇ／ｋｇの週１回の投与で報告され、４つのＤＬＴ（グレード３のアルカリホスファターゼ上昇、グレード３の低血圧症、グレード３の貧血、グレード４の好中球減少症）が、４．４ｍｇ／ｋｇの週１回の投与で報告された。９つの重症の有害事象（ＳＡＥ）が報告され、そのうち２つはＡＰ１に関係していた。両方の事象は、グレード３の低血圧症であり、３．１ｍｇ／ｋｇおよび４．４ｍｇ／ｋｇの週１回の投与レベルで生じた。ＡＰ１に少なくとも関係する可能性があるグレード３／４の事象が、１５人の患者において生じ、それには、貧血（ｎ＝２）、血中アルカリホスファターゼレベル上昇、下痢、疲労（ｎ＝３）、低ナトリウム血症、低血圧症（ｎ＝２）、低酸素症、悪心、好中球減少症（ｎ＝３）、および嘔吐が含まれていた。５人の患者が、これらの事象に起因して、ＡＰ１を用いる処置を中断した。
【０５４６】
（実施例２２）
ＡＰ１の生物活性のためのバイオマーカー評価
いくつかの予備バイオマーカーを使用して、ＡＰ１の薬理学的活性または適格な生物活性を確認し、患者の募集の一助にし、用量選択情報を与える助けにした。第１相用量漸増研究において、血漿ＭＩＣ−１レベルを、初期注入後のいくつかの時点において測定した。
【０５４７】
図４は、０．８３ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える用量レベルにおける、サイクル１の１日目、２日目、または３日目（Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３）の血漿ＭＩＣ−１のベースラインレベルからの倍増レベルを示す。結果は、ＡＰ１注入終了（ＥＯＩ）後のＭＩＣ−１血中レベルの用量関連作用機序による上昇によって、用量≧２．１ｍｇ／ｋｇにおいてベースラインを上回る２４時間ＭＩＣ−１の最大上昇が達成されたことを実証した。ＭＩＣ−１のｐ５３活性化の延長が、注入開始（ＳＯＩ）の４８時間後に観察された。
【０５４８】
（実施例２３）
ＡＰ１の臨床活性
臨床活性またはＡＰ１に対する応答を、画像化法を使用して評価した。抗腫瘍活性を、固形腫瘍を有する患者については、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用し、リンパ腫を有する患者については、ＩＷＧ基準を使用して測定して、腫瘍が進行したか、安定化したか、または縮小したかどうかについて客観的に評価した。薬物動態研究（実施例２０）のアームＡ（２８日サイクル群）における用量漸増第１相治験の患者において、血漿ＡＰ１レベルを、ベースラインおよび２つのサイクルの被験薬後に再び測定するか、または初期投与後およそ５６日以内およびその後２サイクルごとに測定した。アームＢの患者（薬物動態研究の２１日サイクル群（実施例２０）の血漿ＡＰ１レベルを、ベースラインおよび３つのサイクルの被験薬後に再び測定するか、または初期投与後およそ６３日以内およびその後３サイクルごとに測定した。
【０５４９】
図５は、第１相用量漸増治験の患者におけるＡＰ１の抗腫瘍活性を示すウォーターフォールプロットを示す。評価可能な患者（すなわち、ＣＴまたはＰＥＴ−ＣＴスキャンによって測定可能な疾患を有する）ごとの腫瘍体積の変化パーセントを、最高値から最低値まで、または低応答から高応答までプロットし、ヒストグラムの各バーを、ＲＥＣＩＳＴまたはＩＷＧ基準に従って、その患者について測定された最良総合応答によって色分けする。
【０５５０】
図５に示されるＣＴ−またはＰＥＴ−ＣＴスキャンを用いた５２人、およびスキャンなしに疾患の進行の臨床的または客観的証拠がある５人を含む５７人の患者を、ＲＥＣＩＳＴまたはＩＷＧ指針を使用して評価した。評価可能な患者のうち、２５人（４４％）の患者により、ＡＰ１治療の開始後、少なくとも１回のスキャンで疾患の調節が実証された。２人には応答（ＣＲ）があり、２人には部分応答（ＰＲ）があり、２１人には腫瘍サイズの安定化を伴う応答（ＳＤ）があった。後者には、腫瘍縮小を示した安定な疾患状態の患者７人が含まれていた。
【０５５１】
第１相用量漸増治験の抗腫瘍活性を、有益な腫瘍学的薬剤、例えばニボルマブおよびペンブロリズマブを使用する第１相治験の結果と好都合に比較した。５７人の患者におけるＡＰ１の結果には、Ｒ２人、ＰＲ２人、および２１人（縮小７人）が含まれていた。ニボルマブで処置した３９人の患者では、結果は、Ｒ１人、ＰＲ２人、およびＳＤ１２人（縮小２人）であった。ペンブロリズマブで処置した３０人の患者では、結果は、Ｒ２人、ＰＲ３人、およびＳＤ１１人（縮小３人）であった。
【０５５２】
ＡＰ１は、臨床開発（≧３．２ｍｇ／ｋｇ／サイクル）の継続およびＷＴｐ５３を有する患者に限定的な分析と最も関連する用量における第１相用量漸増治験の抗腫瘍活性を考慮する場合、２０／３５（５６％）の疾患調節率をもたらした。図６は、３３人の患者の抗腫瘍活性研究の結果を示す。この研究には、画像化スキャンなしに疾患の進行の臨床的または客観的証拠がある３人のさらなる患者の結果も含まれていた。
【０５５３】
患者がＡＰ１を用いる処置を継続した期間は、抗腫瘍活性およびＡＰ１治療に対する継続的応答のさらなる尺度として働いた。図７は、≧３．２ｍｇ／ｋｇ／サイクルでＡＰ１を投与した場合の、ＣＲ、ＰＲ、およびＳＤを有していた評価可能なｐ５３−ＷＴ患者についての薬物作用時間を示す。患者がＡＰ１を受けた時間中央値は、１４７日であり、平均は１９２日であり、ある患者の最長は６１３日であった。３人の患者は、１年間にわたってＡＰ１を受け、治験開始以来ＲまたはＰＲを達成したすべての患者が、ＡＰ１治療を受け続けた。
【０５５４】
図８のパネルＡ〜図８のパネルＤは、用量漸増第１相治験において観察された２人のＣＲ患者の患者スキャンを示す。図８のパネルＡは、非ホジキンリンパ腫の高度侵襲性形態である末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を有する５０歳の患者を示す。画像は、患者の胸部リンパ節におけるがんを示す異常細胞代謝の強力な信号を示した。ＡＰ１処置の６サイクル後に、リンパ節はその通常サイズに戻り、もはやがん性であることがＰＥＴトレーサーによって検出されなかった（図８のパネルＢ）。
【０５５５】
図８のパネルＣは、高度侵襲性皮膚がんであるメルケル細胞癌（ＭＣＣ）を有する７３歳の患者の画像を示す。患者は、ＭＣＣと一致する皮膚病変を示した。ＡＰ１治療の１サイクル後に、皮膚病変のサイズが減少し、軽度の瘢痕組織だけが残った（図８のパネルＤ）。ＡＰ１を用いるさらなる処置後に、初期腫瘍皮膚領域からの生検試料およびＰＥＴ−ＣＴスキャンは、患者においてがんを全く示さなかった。
【０５５６】
（実施例２４）
末梢性Ｔ細胞リンパ腫を有する患者におけるＡＰ１を用いる第２ａ相臨床治験
ＰＴＣＬを有する患者における用量漸増研究の結果および観察された完全応答に基づいて、ＰＴＣＬを有する患者において、第２ａ相臨床治験を実施した。ＰＴＣＬの第２相研究に登録した第１の患者は、部分応答を達成した。図９の左パネルは、第２相研究に登録した第１の患者の、ＡＰ１を用いる処置前のＰＥＴスキャンを示す。図９の右パネルは、第２相研究に登録した第１の患者の、ＡＰ１を用いる処置の２サイクル後のＰＥＴスキャンを示す。ＡＰ１を用いる処置を始める前に、３９歳の男性患者は、頸部、脇下、胸部、および鼠径部のリンパ節におけるがんを示す異常細胞代謝の強力な信号を示していた（図９の左パネル）。ＡＰ１を用いる処置の２サイクル後に、リンパ節は、がん性であるリンパ節を示し得るＰＥＴトレーサーの量が実質的に減少した（図９の右パネル）。
【０５５７】
表１０は、ＡＰ１治療を受けた７人のＰＴＣＬ患者の第２ａ相研究結果を、各患者のステータスの詳細、ＡＰ１処置の日数、および最良総合応答と共に示す。
【表１０】
2020519595.tif 000121
【０５５８】
（実施例２５）
ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植モデルにおける生存
ＡＰ１を、ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植モデルにおける全生存について試験した。５週後のヒトＣＤ４５白血病細胞の生着は、ビヒクル中１％〜７３％の範囲であり、ＡＰ１で処置した動物では０％〜０．０５％の範囲であった。ＡＰ１で処置したマウスは、ビヒクルで処置した対応物よりも著しく長く生存した。群１および群２の生存日数中央値は、それぞれ３４日および８３日であった（ｐ＜０．０００１）。長期生存を、処置の開始後１３０日目に評価すると、群２のマウスの２２％、群３のマウスの６０％が、まだ生存していた。
【０５５９】
ＡＰ１を用いる処置では、ｉｎ  ｖｉｖｏ移植モデルの全生存が二倍になった。図１０の上パネルは、ビヒクル、および２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１を用いる処置について、骨髄におけるヒトＣＤ４５生着のパーセンテージを示す。図１０の下のパネルは、ビヒクルまたはＡＰ１の投与を用いる処置時のマウスの生存パーセンテージを示す。
【０５６０】
（実施例２６）
ＷＳＴ−１細胞増殖アッセイ
ＭＴＴアッセイのＷＳＴ−１変形を使用して、細胞生存度を測定した。ＷＳＴ−１は、細胞を死滅させることなく細胞生存度を調査するために使用することができる、細胞不透過性のスルホン化テトラゾリウム塩である。ヒトの腫瘍細胞株ＭＣＦ−７およびＭＯＬＴ−３を、それぞれＥＭＥＭおよびＲＰＭＩ１６４０中で成長させた。すべての培地に、３７℃および５％ＣＯ２において１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、１００単位のペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した。投与前に、ＭＣＦ−７細胞を無血清培地に切り替え、３７℃で一晩成長させた。アッセイ前日、細胞をトリプシン処理し、カウントし、９６ウェルプレート中、以下の通り所定の密度で播種した。ＭＣＦ−７、５０００個の細胞／ウェル／２００μＬ；ＭＯＬＴ−３、３０，０００個の細胞／ウェル／２００μＬ。
【０５６１】
図１１は、様々な数のＭＣＦ−７細胞を３７℃で２４時間の成長期間にわたって成長させた後、指定時点において測定するＷＳＴ−１アッセイを使用して決定したＭＣＦ−７細胞増殖のグラフを示す。ＭＣＦ−７細胞を、いかなるペプチドまたは化合物でも処置しなかった。
【０５６２】
（実施例２７）
ＡＰ１およびＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤との併用治療
ａ．ＡＰ１およびリボシクリブとの併用治療
ＭＣＦ−７細胞増殖を、実施例２６に記載されるＷＳＴ−１アッセイを使用して測定した。ＭＣＦ−７細胞を、０μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、および３０μＭの濃度のリボシクリブで処置した。図１２は、細胞を様々な濃度のリボシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。ＭＣＦ−７細胞を、ＡＰ１またはＡＰ１および０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、および３μＭの濃度のリボシクリブの組合せで処置した。ＡＰ１の濃度を、一定に保持した。図１３は、細胞をＡＰ１またはＡＰ１と様々な濃度のリボシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【０５６３】
ＭＣＦ−７細胞を、０μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、および３０μＭの濃度のＡＰ１で処置した。図１４は、細胞を様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。ＭＣＦ−７細胞を、リボシクリブまたはリボシクリブおよび０．１μＭ、０．３μＭ、および１μＭの濃度のＡＰ１の組合せで処置した。リボシクリブの濃度を、一定に保持した。図１５は、細胞をリボシクリブまたはリボシクリブと様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。図１６は、ＭＣＦ−７細胞におけるリボシクリブの組合せ指数プロットを示す。
【０５６４】
ｂ．ＡＰ１およびアベマシクリブとの併用治療
ＭＣＦ−７細胞増殖を、実施例２６に記載されるＷＳＴ−１アッセイを使用して測定した。ＭＣＦ−７細胞を、０μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、および３０μＭの濃度のアベマシクリブで処置した。図１７は、細胞を様々な濃度のアベマシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。ＭＣＦ−７細胞を、ＡＰ１またはＡＰ１および０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、および３μＭの濃度のアベマシクリブの組合せで処置した。ＡＰ１の濃度を、一定に保持した。図１８は、細胞をＡＰ１またはＡＰ１と様々な濃度のアベマシクリブで処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【０５６５】
ＭＣＦ−７細胞を、０μＭ、０．０００３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、および３０μＭの濃度のＡＰ１で処置した。図１９は、細胞を様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。ＭＣＦ−７細胞を、アベマシクリブまたはアベマシクリブおよび０．１μＭ、０．３μＭ、および１μＭの濃度のＡＰ１の組合せで処置した。アベマシクリブの濃度を、一定に保持した。図２０は、細胞をアベマシクリブまたはアベマシクリブと様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【０５６６】
ｃ．ＡＰ１およびパルボシクリブとの併用治療
ＡＰ１およびパルボシクリブの組合せを、様々な薬物用量においてＭＣＦ−７細胞で試験した。様々な数のＭＣＦ−７細胞を播種し、播種して３〜７日後に評価して、播種すべき細胞の最適数を決定し、処置期間を決定した。最適な数の細胞を播種し、様々な濃度のＡＰ１単独またはパルボシクリブ単独で処置した。ＭＣＦ−７細胞を、処置を初めて３〜７日後または１２０時間後に、ＷＳＴ−１アッセイまたはＣｙＱＵＡＮＴ法を使用して生存率について評価した。図２１は、細胞をパルボシクリブ単独で処置した場合のＭＣＦ−７細胞の細胞増殖を示す。図２２は、細胞をＡＰ１単独で処置した場合のＭＣＦ−７細胞の細胞増殖を示す。ＡＰ１のＩＣ５０の周りのいくつかの濃度およびパルボシクリブのＩＣ５０の周りのいくつかの濃度を決定した。ＭＣＦ−７細胞に対するＡＰ１のＥＣ５０は、４１０ｎＭであると決定された。ＥＣ５０値を得るために使用した濃度を、ＭＣＦ−７細胞で試験して、ＡＰ１およびパルボシクリブの組合せを用いる処置の効果を試験した。
【０５６７】
最適な数のＭＣＦ−７細胞を播種し、ＡＰ１およびパルボシクリブで処置した。ＭＣＦ−７細胞を、３〜５日または３〜７日間、インキュベートした。ＡＰ１を、パルボシクリブと同時、パルボシクリブを添加する前、またはパルボシクリブを添加した後に、細胞に添加した。細胞を、同時処置を始めた後、ＣｙＱＵＡＮＴ法を使用して生存率について評価した。図２３は、細胞を固定量のＡＰ１および様々な量のパルボシクリブで同時に処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。図２４は、細胞を固定量のパルボシクリブおよび様々な量のＡＰ１で同時に処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。
【０５６８】
細胞を、処置を始めて３〜７日後に、ＷＳＴ−１アッセイまたはＭＴＴアッセイを使用して生存率について評価した。ＡＰ１およびパルボシクリブを異なる順序で添加する効果を、様々な濃度のＡＰ１を使用し、ＣｙＱＵＡＮＴ法を使用して評価した。図２５は、細胞を、様々な濃度のＡＰ１およびパルボシクリブで７２時間の期間にわたって異なる順序で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。図２６は、細胞をＡＰ１で２４時間、事前処置し、その後、様々な濃度のパルボシクリブで処置した場合、および細胞を様々な濃度のパルボシクリブで２４時間、事前処置し、その後、固定量のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。ＡＰ１は、パルボシクリブを用いる処置があってもなくても、ＭＣＦ−７細胞成長を抑制した。図２７は、細胞を様々な濃度のＡＰ１で２４時間、事前処置し、その後、固定量のパルボシクリブで処置した場合、および細胞を固定量のパルボシクリブで事前処置し、その後、様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＣＦ−７細胞増殖を示す。パルボシクリブは、ＡＰ１を用いる処置があってもなくても、ＭＣＦ−７細胞成長を抑制した。
【０５６９】
ＡＰ１およびパルボシクリブの組合せを、様々な薬物用量においてＭＯＬＴ−３細胞で試験した。様々な数のＭＯＬＴ−３細胞を播種し、播種して３〜７日後に評価して、播種すべき細胞の最適数を決定し、処置期間を決定した。最適な数の細胞を播種し、様々な濃度のＡＰ１単独またはパルボシクリブ単独で処置した。ＭＯＬＴ−３細胞を、処置を初めて３〜７日後または１２０時間後に、ＷＳＴ−１アッセイまたはＣｙＱＵＡＮＴ法を使用して生存率について評価した。図２８は、細胞をパルボシクリブ単独で処置した場合のＭＯＬＴ−３細胞増殖を示す。図２９は、細胞をＡＰ１単独で処置した場合のＭＯＬＴ−３細胞増殖を示す。
【０５７０】
ＭＣＦ−７細胞におけるＷＳＴ−１およびＣｙＱＵＡＮＴアッセイを使用するＡＰ１およびパルボシクリブの組合せ指数プロット。組合せ指数プロットは、ＭＣＦ−７細胞におけるＡＰ１およびパルボシクリブを用いる処置について相加的相補性または相補性の増大を示した。図３０は、ＷＳＴ−１アッセイを使用する、ＡＰ１およびパルボシクリブを用いるＭＣＦ−７細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。図３１は、ＣｙＱＵＡＮＴを使用する、ＡＰ１およびパルボシクリブを用いるＭＣＦ−７細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。例示的な協同性指数の算出を、表１４に示す。データを、ｌｏｇ（ＣＩ）として表す。ＣＩ値：０〜０．１、非常に強力な相乗作用；０．１〜０．３、強力な相乗作用；０．３〜０．７、相乗作用；０．７〜０．８５、中程度の相乗作用；０．８５〜０．９０、わずかな相乗作用；０．９０〜１．１０、ほぼ相加的；１．１０〜１．２０、わずかな拮抗作用；１．２０〜１．４５、中程度の拮抗作用；１．４５〜３．３、拮抗作用；３．３〜１０、強力な拮抗作用；１０、非常に強力な拮抗作用。
【表１４−１】
2020519595.tif 000122
【表１４−２】
2020519595.tif 000123
【０５７１】
ＡＰ１単独およびパルボシクリブとの組合せの有効性を、ＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルで、胸腺欠損雌ヌードマウスを使用して試験した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスに、０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中５×１０６個のＳＪＳＡ−１腫瘍細胞を、マウスの側腹部に皮下注射した。細胞注射体積は、０．１ｍＬ／マウスであった。マウスは、研究の最初に８〜１２週齢であった。腫瘍が１００ｍｍ３〜１５０ｍｍ３の平均サイズに達したら、ペアマッチを実施し、処置レジメンを開始した。体重およびノギス測定を、研究の終了まで隔週で行った。
【０５７２】
＞３０％の体重減少が一度観察されたか、または＞２５％の体重減少が３回連続で測定された任意の個々の動物を、安楽死させた。＞２０％の平均体重減少または＞１０％の死亡率を有する任意の群を、研究から除去した。その群は安楽死させず、マウスを回復させた。＞２０％の体重減少を有する群内において、個々の体重減少エンドポイントに達した個体を安楽死させた。群処置に関係する体重減少が、本来の体重の１０％以内に回復した場合、投与を、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュールで再開した。動物を、個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、いずれが最初になろうと腫瘍体積２０００ｍｍ３または６０日とした。応答者を、より長期間追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。
【０５７３】
パルボシクリブを、乳酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ４．０）中溶液として調製した。リン酸緩衝食塩水溶液または乳酸ナトリウム（５０ｍＭ、ｐＨ４．０）溶液をビヒクルとして使用した。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇのマウス）とし、体積は、マウスの体重に従って調整した。
【０５７４】
図３２は、ＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対する、ＡＰ１、パルボシクリブ、またはＡＰ１＋パルボシクリブを用いる組合せ処置の効果を示す。データは、ＡＰ１およびパルボシクリブの組合せで処置したマウスが、ビヒクル単独、ＡＰ１単独、またはパルボシクリブ単独で処置したマウスと同じ腫瘍体積中央値に達するのに、より長期間かかったことを示している。最初にＡＰ１で処置し、ＡＰ１の投与の６時間後にパルボシクリブで処置したマウスは、最初にパルボシクリブで処置し、パルボシクリブの投与の６時間後にＡＰ１で処置したマウスと同じ腫瘍体積中央値に達するのに、より長期間かかった。
【０５７５】
表１１は、ＳＪＳＡ−１骨肉腫異種移植モデルにおいてＡＰ１およびパルボシクリブを用いる組合せ処置を使用するＣＤＫ阻害剤の有効性試験の結果を示す。
【表１１】
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【０５７６】
ＡＰ１単独およびパルボシクリブとの組合せの有効性を、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルで、胸腺欠損雌ヌードマウスを使用して試験した。胸腺欠損雌ヌードマウスに、細胞移植の３日前および研究期間中、１０μｇ／ｍＬの１７ベータエストラジオールを補給した飲料水を提供した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＮＣＩ胸腺欠損ヌードマウスを、０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中１×１０７個のＭＣＦ−７．１腫瘍細胞で側腹部に皮下処置した。細胞注射体積は、０．１ｍＬ／マウスであった。マウスは、研究の最初に８〜１２週齢の間であった。腫瘍が１００ｍｍ３〜１５０ｍｍ３の平均サイズに達したら、ペアマッチを実施し、処置レジメンを開始した。体重およびノギス測定を、研究の終了まで隔週で行った。
【０５７７】
＞３０％の体重減少が一度観察されたか、または＞２５％の体重減少が３回連続で測定された任意の個々の動物を、安楽死させた。＞２０％の平均体重減少または＞１０％の死亡率を有する任意の群を、研究から除去した。その群は安楽死させず、マウスを回復させた。＞２０％の体重減少を有する群内において、個々の体重減少エンドポイントに達した個体を安楽死させた。群処置に関係する体重減少が、本来の体重の１０％以内に回復した場合、投与を、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュールで再開した。動物を、個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、いずれが最初になろうと腫瘍体積１０００ｍｍ３または６０日とした。応答者を、より長期間追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。
【０５７８】
パルボシクリブを、乳酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ４．０）中溶液として調製した。リン酸緩衝食塩水溶液または乳酸ナトリウム（５０ｍＭ、ｐＨ４．０）溶液をビヒクルとして使用した。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇのマウス）とし、体積は、マウスの体重に従って調整した。
【０５７９】
図３３は、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対する、ＡＰ１、パルボシクリブ、またはＡＰ１＋パルボシクリブを用いる組合せ処置の効果を示す。データは、ＡＰ１およびパルボシクリブの組合せで処置したマウスが、ビヒクル単独、ＡＰ１単独、またはパルボシクリブ単独で処置したマウスと同じ腫瘍体積中央値に達するのに、より長期間かかったことを示している。図３４は、ビヒクルで処置したＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植で処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。図３５のパネルＡは、ＡＰ１  ２０ｍｇ／ｋｇ  ｑｗｋ×４で処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。図３５のパネルＢは、パルボシクリブ７５ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ×２２で処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。図３５のパネルＣは、ＡＰ１で処置し、ＡＰ１の投与の６時間後にパルボシクリブで処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。図３５のパネルＤは、パルボシクリブで処置し、ＡＰ１の投与の６時間後にＡＰ１で処置したマウスの個々の腫瘍体積を示す。データは、ＡＰ１およびパルボシクリブの組合せで処置したマウスが、ＡＰ１単独またはパルボシクリブ単独で処置したマウスと同じ腫瘍体積中央値に達するのに、より長期間かかったことを示している。
【０５８０】
表１２は、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルを使用するＣＤＫ阻害剤の有効性試験の結果を示す。
【表１２】
2020519595.tif 000125
【０５８１】
ＡＰ１単独およびパルボシクリブとの組合せの有効性を、Ａ５４９異種移植モデルで、胸腺欠損雌ヌードマウスを使用して、前述の方法を用いて試験した。図３６は、Ａ５４９異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対する、ＡＰ１、パルボシクリブ、またはＡＰ１＋パルボシクリブを用いる組合せ処置の効果を示す。図３７のパネルＡは、Ａ５４９異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対するビヒクル処置の効果を示す。図３７のパネルＢは、Ａ５４９異種移植モデルにおける腫瘍体積中央値に対するビヒクル処置の効果を示す。矢印は、ビヒクル対照における自発的腫瘍縮小を示す。＊を伴う矢印は、研究の終盤に腫瘍成長が低下したことを示す。
【０５８２】
表１３は、Ａ５４９異種移植モデルにおけるＣＤＫ阻害剤の有効性試験を示す。
【表１３】
2020519595.tif 000126
【０５８３】
（実施例２８）
ＡＰ１およびＭＥＫ阻害剤を用いる併用治療
ａ．ＡＰ１およびトラメチニブとの併用治療
ＡＰ１およびトラメチニブの組合せを、ヒトメラノーマ腫瘍Ｃ３２細胞で試験した。図３８は、細胞をトラメチニブ単独またはトラメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図３９は、ＡＰ１およびトラメチニブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。図４０は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のトラメチニブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図４１は、細胞を様々な濃度のＡＰ１および様々な濃度のトラメチニブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。
【０５８４】
ＡＰ１およびトラメチニブの組合せを、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞で試験した。図４２は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１および様々な濃度のトラメチニブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図４３は、細胞を薬剤なし、ＡＰ１単独、トラメチニブ単独、または０．０３μＭのＡＰ１および１．０ｎＭトラメチニブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図４４は、細胞をトラメチニブ単独またはトラメチニブと様々な濃度のＡＰ１で処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図４５は、ＡＰ１およびトラメチニブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【０５８５】
ＡＰ１およびトラメチニブの組合せを、Ａ３７５ヒトメラノーマ細胞で試験した。様々な数のＡ３７５細胞を播種し、３〜７日後に評価して、処置する細胞の最適数を決定し、最適な処置期間を決定した。最適な数の細胞を播種し、様々な濃度のＡＰ１単独またはトラメチニブ単独で処置した。細胞を、処置の３〜７日後に、ＷＳＴ−１アッセイまたはＭＴＴアッセイを使用して生存率について評価した。ＡＰ１のＩＣ５０の周りのいくつかの濃度およびトラメチニブのＩＣ５０の周りのいくつかの濃度を決定した。Ａ３７５細胞に対するＡＰ１のＥＣ５０は、７０ｎＭであった。
【０５８６】
Ａ３７５細胞の細胞生存度を、選択された濃度のＡＰ１をトラメチニブと組み合わせて用いる処置に対して試験した。最適な数のＡ３７５細胞を播種し、細胞を、ＡＰ１およびトラメチニブで処置した。細胞を、ＡＰ１およびトラメチニブを用いる同時または逐次処置を開始して３〜７日後に、ＷＳＴ−１アッセイまたはＭＴＴアッセイを使用して生存率について評価した。図４６は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のトラメチニブの組合せで処置した場合のＡ３７５細胞増殖を示す。図４７は、細胞をトラメチニブ単独またはトラメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＡ３７５細胞増殖を示す。図４８は、ＡＰ１およびトラメチニブを用いるＡ３７５メラノーマ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【０５８７】
ｂ．ＡＰ１およびビニメチニブを用いる併用治療
ＡＰ１およびビニメチニブの組合せを、ヒトメラノーマ腫瘍Ｃ３２細胞で試験した。Ｃ３２細胞を、３７℃および５％ＣＯ２において１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、１００単位のペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＥＭＥＭ培地中で成長させた。アッセイを実施する前日、Ｃ３２細胞をトリプシン処理し、カウントし、９６ウェルプレート中、３０００個の細胞／ウェル／２００μＬで播種した。細胞に、ＡＰ１単独、ビニメチニブ単独、またはＡＰ１およびビニメチニブを投与した。細胞を７２時間インキュベートし、細胞生存度を、ＭＴＴアッセイのＷＳＴ−１変形を使用して測定した。図４９は、細胞を様々な濃度のビニメチニブおよびＡＰ１で処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図５０は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のビニメチニブの組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図５１は、細胞をビニメチニブ単独またはビニメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図５２は、ＡＰ１およびビニメチニブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。組合せ指数プロットは、Ｃ３２細胞におけるＡＰ１およびビニメチニブを用いる処置について相加的相補性または相補性の増大を示した。
【０５８８】
ＡＰ１およびビニメチニブの組合せを、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞で試験した。ＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞を、３７℃および５％ＣＯ２において１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、１００単位のペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＥＭＥＭ培地中で成長させた。アッセイを実施する前日、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞をトリプシン処理し、カウントし、９６ウェルプレート中、３０００個の細胞／ウェル／２００μＬで播種した。細胞に、ＡＰ１単独、ビニメチニブ単独、またはＡＰ１およびビニメチニブを投与した。細胞を７２時間インキュベートし、細胞生存度を、ＭＴＴアッセイのＷＳＴ−１変形を使用して測定した。
【０５８９】
図５３は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のビニメチニブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図５４は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のビニメチニブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図５５は、細胞をビニメチニブ単独またはビニメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図５６は、ＡＰ１およびビニメチニブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。組合せ指数プロットは、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞におけるＡＰ１およびビニメチニブを用いる処置について相加的相補性または相補性の増大を示した。
【０５９０】
ｃ．ＡＰ１およびピマセルチブを用いる併用治療
ＡＰ１およびピマセルチブの組合せを、ヒトメラノーマ腫瘍Ｃ３２細胞で試験した。図５７は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な組合せのピマセルチブの組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図５８は、細胞を様々な濃度のＡＰ１およびピマセルチブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図５９は、細胞をピマセルチブ単独またはピマセルチブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図６０は、ＡＰ１およびピマセルチブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【０５９１】
ＡＰ１およびピマセルチブの組合せを、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞で試験した。図６１は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のピマセルチブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図６２は、細胞をＡＰ１およびピマセルチブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図６３は、細胞をピマセルチブ単独またはピマセルチブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図６４は、ＡＰ１およびピマセルチブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【０５９２】
ｄ．ＡＰ１およびセルメチニブを用いる併用治療
ＡＰ１およびセルメチニブの組合せを、ヒトメラノーマ腫瘍Ｃ３２細胞で試験した。図６５は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な組合せのセルメチニブの組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図６６は、細胞を様々な濃度のＡＰ１およびセルメチニブで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図６７は、細胞をセルメチニブ単独またはセルメチニブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＣ３２細胞増殖を示す。図６８は、ＡＰ１およびセルメチニブを用いるＣ３２細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【０５９３】
ＡＰ１およびピマセルチブの組合せを、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞で試験した。図６９は、細胞をＡＰ１単独またはＡＰ１と様々な濃度のピマセルチブの組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図７０は、細胞をＡＰ１およびピマセルチブで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図７１は、細胞をピマセルチブ単独またはピマセルチブと様々な濃度のＡＰ１の組合せで処置した場合のＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞増殖を示す。図７２は、ＡＰ１およびピマセルチブを用いるＭＥＬ−ＪＵＳＯ細胞の処置の組合せ指数プロットを示す。
【０５９４】
（実施例２９）
ＡＰ１およびがん薬剤を用いる併用治療
ａ．急性骨髄性白血病の処置のための臨床開発
ＡＰ１を、ＷＴｐ５３を発現する血液学的がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する患者の処置のために試験した。ＡＭＬおよびＭＤＳ患者に、ＡＰ１またはＡＰ１とシタラビンの組合せを与えた。シタラビンは、ＡＭＬまたはＭＤＳを有する患者の処置のための重要な薬剤である。組合せ処置は、患者の予後を改善するために使用される、腫瘍学における標準処置実務である。図７３は、ＡＭＬを処置するＡＰ１の効果を研究するために使用した組合せ処置および投与レジメンを示す。
【０５９５】
表１４は、ＡＭＬ研究の初期患者分析を示す。ＡＰ１を投与する前および後に骨髄生検が利用可能な、評価可能な患者のうち、３人の患者が、疾患の安定化を示した。
【表１４−３】
2020519595.tif 000127
【０５９６】
ｂ．ＡＰ１、パクリタキセル、およびエリブリンとの併用治療
ＡＰ１単独およびパクリタキセルまたはエリブリンとの組合せの有効性を、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルで、胸腺欠損雌ヌードマウスを使用して試験した。表１５は、組合せ処置のためのパクリタキセルおよびエリブリンの投与群番号および量を示している。
【表１５】
2020519595.tif 000128
【０５９７】
動物に、細胞移植（implementation）の３日前および研究期間中、１０μｇ／ｍＬの１７ベータエストラジオールを補給した飲料水を提供した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウスを、０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中１×１０７個のＭＣＦ−７．１腫瘍細胞で側腹部に皮下注射により処置した。細胞注射体積は、０．１ｍＬ／マウスであった。マウスは、研究の最初に８〜１２週齢であった。体重およびノギス測定を、研究の終了まで隔週で行った。＞３０％の体重減少が一度観察されたか、または＞２５％の体重減少が３回連続で測定された任意の個々の動物を、安楽死させた。＞２０％の平均体重減少または＞１０％の死亡率を有する任意の群には、さらなる投与量を与えなかった。その群は安楽死させず、マウスを回復させた。＞２０％の体重減少を有する群内において、個々の体重減少エンドポイントに達した個体を安楽死させた。群処置に関係する体重減少が、本来の体重の１０％以内に回復した場合、投与を、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュールで再開した。処置によらない体重回復％については、個々の場合に応じて例外を認めた。動物を、個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、いずれが最初になろうと腫瘍体積１０００ｍｍ３または６０日とした。応答者を、より長期間追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。
【０５９８】
ＡＰ１を、リン酸緩衝水溶液として調製した。パクリタキセルを、Ｄ５Ｗ中５％エタノールおよび５％ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）で調製した。ビヒクルは、リン酸緩衝水溶液であった。投与体積は、１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇのマウス）とした。したがって、各マウスの体重に合わせて体積を調整した。
【０５９９】
表１６は、ＭＣＦ−７被験体における、ＡＰ１、パクリタキセル、およびエリブリンを使用するパクリタキセル併用治療の有効性試験の結果を示す。２８日後、生存動物を、腫瘍サイズのエンドポイントまたは死亡まで追跡した。
【表１６】
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【０６００】
図７４は、日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。図７５は、日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。図７６は、成長を示すＬｏｇ１０軸での日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。図７７は、成長を示すＬｏｇ１０軸での日数による個々のマウスの腫瘍体積に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。図７８は、日数によるベースラインからの個々のマウスの腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。図７９は、日数によるベースラインからの個々のマウスの腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。
【０６０１】
図８０は、日数によるベースラインからの腫瘍体積中央値変化％に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。図８１は、日数によるベースラインからの腫瘍体積中央値変化％に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。図８２は、日数によるベースラインからの平均（±１  ＳｔＤｅｖ）腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１またはパクリタキセルを用いる処置の結果を示す。図８３は、日数によるベースラインからの平均（±１  ＳｔＤｅｖ）腫瘍体積変化％に対する、ＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置の結果を示す。
【０６０２】
図８４は、日数によるベースラインからの腫瘍体積の平均変化％に対する、ＡＰ１、パクリタキセル、またはＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置を用いる処置の結果を比較する。データは、５ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル、または５ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを用いる併用治療によって、研究期間中、ベースラインからの腫瘍体積の平均変化％が最小限になったことを示している。図８５は、日数によるベースラインからの腫瘍体積の平均変化％に対する、ＡＰ１、パクリタキセル、またはＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置を用いる処置の結果を比較する。データは、１０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル、または５ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および１５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを用いる併用治療によって、研究期間中、ベースラインからの腫瘍体積の平均変化％が最小限になったことを示している。
【０６０３】
図８６は、研究群当たりのベースラインからの個々の腫瘍体積変化％に対する、２８日目のＡＰ１、パクリタキセル、またはＡＰ１＋パクリタキセルを用いる組合せ処置を用いる処置の効果を示す。群１：対照、群２：ＡＰ１  １０ｍｇ／ｋｇ、群３：ＡＰ１  ５ｍｇ／ｋｇ、群４：パクリタキセル１５ｍｇ／ｋｇ、群５：パクリタキセル１０ｍｇ／ｋｇ、群７：ＡＰ１  １０ｍｇ／ｋｇ＋パクリタキセル１５ｍｇ／ｋｇの組合せ処置、群８：ＡＰ１  １５ｍｇ／ｋｇ＋パクリタキセル１５ｍｇ／ｋｇの組合せ処置、群９：ＡＰ１  １０ｍｇ／ｋｇ＋パクリタキセル１０ｍｇ／ｋｇの組合せ処置、群１０：ＡＰ１  ５ｍｇ／ｋｇ＋パクリタキセル１０ｍｇ／ｋｇ。図８７は、腫瘍体積の平均変化％に対する、ＡＰ１、エリブリン、またはＡＰ１＋エリブリンを用いる組合せ処置を用いる処置の効果を示す。ライン１：対照、ライン２：ＡＰ１  １０ｍｇ／ｋｇ＋エリブリン０．１ｍｇ／ｋｇを用いる組合せ処置、ライン３：ＡＰ１  ５ｍｇ／ｋｇ＋エリブリン０．１ｍｇ／ｋｇを用いる組合せ処置、ライン４：ＡＰ１  １０ｍｇ／ｋｇ、ライン５：ＡＰ１  ５ｍｇ／ｋｇ、ライン６：エリブリン０．１ｍｇ／ｋｇ。図８８は、ベースラインからの個々の腫瘍体積変化％に対する、２８日目のＡＰ１、エリブリン、またはＡＰ１＋エリブリンを用いる組合せ処置を用いる処置の効果を示す。群１：対照、群２：ＡＰ１  １０ｍｇ／ｋｇ、群３：ＡＰ１  ５ｍｇ／ｋｇ、群６：エリブリン０．１ｍｇ／ｋｇ、群１１：ＡＰ１  １０ｍｇ／ｋｇ＋エリブリン０．１ｍｇ／ｋｇを用いる組合せ処置、群１２：ＡＰ１  ５ｍｇ／ｋｇ＋エリブリン０．１ｍｇ／ｋｇを用いる組合せ処置。
【０６０４】
ｃ．ＡＰ１およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を用いる併用治療
タンパク質結合パクリタキセルまたはナノ粒子のアルブミン結合パクリタキセルとしても公知のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、乳がん、肺がん、および膵臓がんを処置するために使用されるパクリタキセルの注射可能な製剤である。ＡＰ１単独およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）との組合せの有効性を、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルで、胸腺欠損雌ヌードマウスを使用して、ＡＰ１とパクリタキセルの組合せの有効性を試験するために使用した方法に従って試験した。
【０６０５】
図８９は、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルにおいて、ＡＰ１、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、またはＡＰ１＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を用いる組合せ処置の様々な投与レジメンで１２日間の期間にわたって処置したマウスの正規化体重の変化を示す。図９０は、ＭＣＦ−７．１ヒト乳房癌異種移植モデルにおいて、ＡＰ１、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、またはＡＰ１＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を用いる組合せ処置の様々な投与レジメンで１２日間の期間にわたって処置したマウスの腫瘍体積（ｍｍ３）の変化を示す。
【０６０６】
表１７は、ＡＰ１およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を使用する組合せ処置の有効性に関するデータを得るために使用した投与レジメンを示す。
【表１７】
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【０６０７】
データは、群７、群６、群５、および群４が、処置時に腫瘍体積が全体的に低減したことを示している。群７は、処置の５日後に、腫瘍体積が最も低減した。
【０６０８】
（実施例３０）
ＡＰ１およびＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストを用いる併用治療
ａ．ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマ腫瘍で処理したマウス
ＡＰ１とマウス抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ−４の組合せの有効性を、同系マウスモデルで試験した。研究のために使用したマウス同系モデルは、ＣＴＬＡ−４についてはＣＴ−２６；ＰＤ−１についてはＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１、Ｃｏｌｏｎ２６、ＥＭＴ−６、Ａ２０、およびＭＣ−３８；ならびにＰＤ−Ｌ１についてはＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１、Ａ２０、ＭＣ−３８およびＢ１６Ｆ１０であった。
【０６０９】
ＡＰ１を、各マウスの体重当たり５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの投与量のＤ１で開始して静脈内投与した。ＡＰ１を、週２回で２週間投与した。抗ＰＤ−１を、週２回で２週間、用量５ｍｇ／ｋｇで３日目にＩ．Ｐ．投与した。抗ＰＤ−Ｌ１を、週２回で２週間、用量５ｍｇ／ｋｇで３日目にＩ．Ｐ．投与した。抗ＣＴＬＡ−４を、用量５ｍｇ／ｋｇで３日目に、次に用量２．５ｍｇ／ｋｇで６日目および１０日目にＩ．Ｐ．投与した。エンドポイントは、腫瘍体積、体重、および臨床的観察に基づいた。
【０６１０】
図９１のパネルＡは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９１のパネルＢは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−１を用いる処置の結果を示す。図９１のパネルＣは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９１のパネルＤは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。点線は、ビヒクル対照の腫瘍体積中央値を示す。
【０６１１】
図９２のパネルＡは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９２のパネルＢは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９２のパネルＣは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９２のパネルＤは、ＣｌｏｕｄｍａｎＳ９１悪性メラノーマモデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。点線は、ビヒクル対照の腫瘍体積中央値を示す。
【０６１２】
ｂ．Ａ２０リンパ腫で処理したマウス
ＡＰ１単独および抗ＰＤ−１との組合せを用いる処置の有効性を、Ａ２０マウスリンパ腫モデルで、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを使用して試験した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを、０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中１×１０６個のＡ２０細胞で側腹部に皮下処置した。細胞注射体積は、０．１ｍＬ／マウスであった。マウスは、実験の最初に８〜１２週齢であった。腫瘍が９０〜１２０ｍｍ３の平均サイズに達したら、ペアマッチを実施し、処置を開始した。体重およびノギス測定を、実験を通して隔週で行った。投与体積は１０ｍＬ／ｋｇとし、したがって、各マウスの体重に合わせて体積を調整した。
【０６１３】
＞３０％の体重減少が一度観察されたか、または＞２５％の体重減少が３回連続で測定された任意の個々の動物を、安楽死させた。＞２０％の平均体重減少または＞１０％の死亡率を有する任意の群には、さらなる投与量を与えなかった。その群は安楽死させず、回復させた。＞２０％の体重減少を有する群内において、個々の体重減少エンドポイントに達した個体を安楽死させた。群処置に関係する体重減少が、本来の体重の１０％以内に回復した場合、投与を、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュールで再開した。処置によらない体重回復％については、個々の場合に応じて例外を認めた。動物を、個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、いずれが最初になろうと腫瘍体積２０００ｍｍ３または４５日とした。応答者を、より長期間追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。
【０６１４】
抗ＰＤ−１のＲＭＰ１〜１４（ラットＩｇＧ）を使用して、ＡＰ１および抗ＰＤ−１を使用する組合せ処置の有効性を試験した。表１８は、ＡＰ１および抗ＰＤ−１を使用する組合せ処置の有効性を試験するために使用した処置レジメンを示す。
【表１８】
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【０６１５】
図９３のパネルＡは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９３のパネルＢは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−１を用いる処置の結果を示す。図９３のパネルＣは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９３のパネルＤは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。点線は、ビヒクル対照の腫瘍体積中央値を示す。
【０６１６】
ＰＢＳ中抗ＰＤ−Ｌ１  １０Ｆ．９Ｇ２を使用して、ＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１を使用する組合せ処置の有効性を試験した。ビヒクルおよびＡＰ１の投与体積は１０ｍＬ／ｋｇとし、したがって、各マウスの体重に合わせて調整した。ＰＢＳおよび抗ＰＤ−Ｌ１の投与体積は０．２ｍＬ／マウスとし、体重に合わせて調整しなかった。表１９は、ＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１を使用する組合せ処置の有効性を試験するために使用した処置レジメンを示す。
【表１９】
2020519595.tif 000132
【０６１７】
図９４のパネルＡは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９４のパネルＢは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９４のパネルＣは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９４のパネルＤは、Ａ２０マウスリンパ腫モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。点線は、ビヒクル対照の腫瘍体積中央値を示す。
【０６１８】
ｃ．Ｍ３８同系結腸癌で処理したマウス
ＡＰ１単独および抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１との組合せの有効性を、Ｍ３８同系結腸癌モデルで、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウスを使用して試験した。
【０６１９】
マウスを、細胞移植のためにイソフルランで麻酔して、潰瘍を低減した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞で側腹部に皮下処置した。細胞注射体積は０．１ｍＬ／マウスであった。マウスは、実験の最初に８〜１２週齢であった。腫瘍が８０〜１２０ｍｍ３の平均サイズに達したら、ペアマッチを実施した。体重およびノギス測定を、実験期間を通して隔週で行った。
【０６２０】
＞３０％の体重減少が一度観察されたか、または＞２５％の体重減少が３回連続で測定された任意の個々の動物を、安楽死させた。＞２０％の平均体重減少または＞１０％の死亡率を有する任意の群には、さらなる投与量を与えなかった。その群は安楽死させず、回復させた。＞２０％の体重減少を有する群内において、個々の体重減少エンドポイントに達した個体を安楽死させた。群処置に関係する体重減少が、本来の体重の１０％以内に回復した場合、投与を、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュールで再開した。処置によらない体重回復％については、個々の場合に応じて例外を認めた。動物を、個々にモニタリングした。実験のエンドポイントは、いずれが最初になろうと腫瘍体積１０００ｍｍ３または４５日とした。応答者を、より長期間追跡した。エンドポイントに達したら、動物を安楽死させた。
【０６２１】
抗ＰＤ−１のＲＭＰ１〜１４（ラットＩｇＧ）を使用して、ＡＰ１および抗ＰＤ−１を使用する組合せ処置の有効性を試験した。表２０は、ＡＰ１および抗ＰＤ−１を使用する組合せ処置の有効性を試験するために使用した処置レジメンを示す。
【表２０】
2020519595.tif 000133
【０６２２】
図９５のパネルＡは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９５のパネルＢは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９５のパネルＣは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９５のパネルＤは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。点線は、ビヒクル対照の腫瘍体積中央値を示す。
【０６２３】
ＰＢＳ中抗ＰＤ−Ｌ１  １０Ｆ．９Ｇ２を使用して、ＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１を使用する組合せ処置の有効性を試験した。ビヒクルおよびＡＰ１の投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであり、したがって、各マウスの体重に合わせて調整した。ＰＢＳおよび抗ＰＤ−Ｌ１の投与体積は０．２ｍＬ／マウスであり、体重に合わせて調整しなかった。表２１は、ＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１を使用する組合せ処置の有効性を試験するために使用した処置レジメンを示す。
【表２１】
2020519595.tif 000134
【０６２４】
図９６のパネルＡは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９６のパネルＢは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＰＤ−Ｌ１を用いる処置の結果を示す。図９６のパネルＣは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９６のパネルＤは、Ｍ３８同系結腸癌モデルを使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＰＤ−Ｌ１の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。点線は、ビヒクル対照の腫瘍体積中央値を示す。
【０６２５】
ｄ．ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株で処理したマウス
ＡＰ１単独および抗ＣＴＬＡ−４との組合せの有効性を、マウスのＣＴ２６未分化結腸癌細胞株で試験した。
【０６２６】
図９７のパネルＡは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対するビヒクル処置の結果を示す。図９７のパネルＢは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する抗ＣＴＬＡ−４  ９Ｈ１０を用いる処置の結果を示す。図９７のパネルＣは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１の週２回の処置を用いる処置の効果を示す。図９７のパネルＤは、ＣＴ２６未分化結腸癌細胞株を使用する、マウスの腫瘍体積（ｍｍ３）に対する２０ｍｇ／ｋｇのＡＰ１および抗ＣＴＬＡ−４の週２回の処置を用いる組合せ処置の効果を示す。点線は、ビヒクル対照の腫瘍体積中央値を示す。
【０６２７】
実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の例示的な例を提供するが、本発明の範囲を制限しない。
【０６２８】
実施形態１．がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、
（ａ）コビメチニブおよびビニメチニブからなる群から選択され、または
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）であり、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与され、
ペプチド模倣大環状分子が、式
【化４４】
2020519595.tif 000135
を有する、方法
［式中、
−Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｈｉｓ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０−Ｘ１１−Ｓｅｒ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
−各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の一方のアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれ、Ｒ５で必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−Ｒ７は、−Ｈ、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−Ｒ８は、−Ｈ、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−ｖは、１〜１０００の整数であり、
−ｗは、３〜１０００の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数である］。
【０６２９】
実施形態２．がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、
（ａ）コビメチニブおよびビニメチニブからなる群から選択され、または
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）であり、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与され、
ペプチド模倣大環状分子が、式
【化４５】
2020519595.tif 000136
を有する、方法
［式中、
−Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０のそれぞれは、個々にアミノ酸であり、Ｘａａ３、Ｘａａ５、Ｘａａ６、Ｘａａ７、Ｘａａ８、Ｘａａ９、およびＸａａ１０の少なくとも３つは、配列Ｐｈｅ３−Ｘ４−Ｇｌｕ５−Ｔｙｒ６−Ｔｒｐ７−Ａｌａ８−Ｇｌｎ９−Ｌｅｕ１０／Ｃｂａ１０−Ｘ１１−Ａｌａ１２の対応する位置におけるアミノ酸と同じアミノ酸であり、各Ｘは、アミノ酸であり、
−各ＤおよびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の一方のアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１およびＬ２は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれ、Ｒ５で必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−Ｒ７は、−Ｈ、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−Ｒ８は、−Ｈ、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−ｖは、１〜１０００の整数であり、
−ｗは、３〜１０００の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数である］。
【０６３０】
実施形態３．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、ＭＤＭ２またはＭＤＭＸとの結合親和性が改善されている、実施形態１または２に記載の方法。
【０６３１】
実施形態４．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、ＭＤＭＸ対ＭＤＭ２との結合親和性の比が低減されている、実施形態１または２に記載の方法。
【０６３２】
実施形態５．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、ｐ５３陽性腫瘍細胞株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍有効性が改善されている、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０６３３】
実施形態６．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、ｐ５３陽性腫瘍細胞株におけるアポトーシスのｉｎ  ｖｉｔｒｏ誘導が改善されている、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０６３４】
実施形態７．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、ｐ５３陽性対ｐ５３陰性または変異腫瘍細胞株に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍有効性の比が改善されている、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０６３５】
実施形態８．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、ｐ５３陽性腫瘍に対するｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性が改善されている、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０６３６】
実施形態９．ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１、または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、改善された細胞透過性を有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０６３７】
実施形態１０．ペプチド模倣大環状分子が、ｗが０、１、または２である対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、改善された溶解度を有する、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０６３８】
実施形態１１．Ｘａａ５が、Ｇｌｕまたはそのアミノ酸類似体である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０６３９】
実施形態１２．Ｘａａ５が、Ｇｌｕまたはそのアミノ酸類似体であり、ペプチド模倣大環状分子が、Ｘａａ５がＡｌａである対応するペプチド模倣大環状分子と比較して、改善された結合親和性、改善された溶解度、改善された細胞有効性、改善されたヘリシティ、改善された細胞透過性、改善されたｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍有効性、または改善されたアポトーシス誘導を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０６４０】
実施形態１３．各Ｅが、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０６４１】
実施形態１４．［Ｄ］ｖが、−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０６４２】
実施形態１５．ｗが、３〜１０である、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０６４３】
実施形態１６．ｗが、３〜６である、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０６４４】
実施形態１７．ｗが、６〜１０である、実施形態１〜１５のいずれか１つの方法。
【０６４５】
実施形態１８．ｗが、６である、実施形態１〜１７のいずれか１つの方法。
【０６４６】
実施形態１９．ｖが、１〜１０である、実施形態１〜１８のいずれか１つのいずれか１つの方法。
【０６４７】
実施形態２０．ｖが、２〜１０である、実施形態１〜１９のいずれか１つの方法。
【０６４８】
実施形態２１．ｖが、２〜５である、実施形態１〜２０のいずれか１つの方法。
【０６４９】
実施形態２２．ｖが、２である、実施形態１〜２１のいずれか１つの方法。
【０６５０】
実施形態２３．がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、
（ａ）コビメチニブおよびビニメチニブからなる群から選択され、または
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）であり、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与され、
ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、ペプチド模倣大環状分子が、式
【化４６】
2020519595.tif 000137
（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−各Ｂは、独立に、アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化４７】
2020519595.tif 000138
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１〜１０の整数であり、
−各ｘ、ｙ、およびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数である）
を有し、前記ペプチド模倣大環状分子が、表２ａまたは２ｂのいずれのペプチド模倣大環状分子でもない、方法。
【０６５１】
実施形態２４．がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、
（ａ）コビメチニブおよびビニメチニブからなる群から選択され、または
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）であり、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与され、
前記ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化４８】
2020519595.tif 000139
（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−各Ｂは、独立に、アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化４９】
2020519595.tif 000140
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１〜１０の整数であり、
−各ｘ、ｙ、およびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数であり、
ｗ＞２であり、
Ｅによって表される最初の２つのアミノ酸のそれぞれは、無電荷側鎖または負電荷側鎖を含む）
を有し、
ただし前記ペプチド模倣大環状分子が、表２ａのペプチド模倣大環状分子ではなく、配列：
Ａｃ−ＲＴＱＡＴＦ＄ｒ８ＮＱＷＡｉｂＡＮｌｅ＄ＴＮＡｉｂＴＲ−ＮＨ２、
Ａｃ−＄ｒ８ＳＱＱＴＦＳ＄ＬＷＲＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２、
Ａｃ−ＱＳＱ＄ｒ８ＴＦＳＮＬＷ＄ＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２、
Ａｃ−ＱＳ＄ｒ５ＱＴＦＳｔＮＬＷ＄ＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２、または
Ａｃ−ＱＳＱＱ＄ｒ８ＦＳＮＬＷＲ＄ＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２
（式中、Ａｉｂは、２−アミノイソ酪酸を表し、＄は、１つの二重結合を含むすべて炭素のクロスリンカーによって別のアミノ酸側鎖に結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｓ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸を表し、＄ｒ５は、１つの二重結合を含むすべて炭素のクロスリンカーによって別のアミノ酸側鎖に結合しているアルファ−Ｍｅ  Ｒ５−ペンテニル−アラニンオレフィンアミノ酸を表し、＄ｒ８は、１つの二重結合を含むすべて炭素のクロスリンカーによって別のアミノ酸側鎖に結合している、アルファ−Ｍｅ  Ｒ８−オクテニル−アラニンオレフィンアミノ酸を表す）
のいずれをも有していない、方法。
【０６５２】
実施形態２５．各Ｅが、独立に、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、実施形態２４または２５に記載の方法。
【０６５３】
実施形態２６．Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸が、疎水性側鎖を含む、実施形態２４から２５のいずれか１つに記載の方法。
【０６５４】
実施形態２７．前記疎水性鎖が、大きい疎水性側鎖である、実施形態２７に記載の方法。
【０６５５】
実施形態２８．がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、
（ａ）コビメチニブおよびビニメチニブからなる群から選択され、または
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）であり、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与され、
前記ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、または表１ｃのアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ペプチド模倣大環状分子が、式
【化５０】
2020519595.tif 000141
（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−各Ｂは、独立に、アミノ酸、アミノ酸類似体、
【化５１】
2020519595.tif 000142
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換さ
れており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、−Ｈ、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖおよびｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１〜１０の整数であり、
−各ｘ、ｙ、およびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
−ｎは、１〜５の整数であり、
−ｗ＞２である）
を有し、
Ｅによって表される第３のアミノ酸が、大きい疎水性側鎖を含み、
ただし前記ペプチド模倣大環状分子が、表２ａのペプチド模倣大環状分子ではなく、配列Ａｃ−Ｑ＄ｒ８ＱＱＴＦＳＮ＄ＷＲＬＬＡｉｂＱＮ−ＮＨ２を有していない、方法。
【０６５６】
実施形態２９．Ｅによって表される前記第３のアミノ酸以外の各Ｅが、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）、およびＳｅｒ（セリン）から選択されるアミノ酸である、実施形態２８に記載の方法。
【０６５７】
実施形態３０．ｗが、３〜１０である、実施形態２３〜２９のいずれか１つの方法。
【０６５８】
実施形態３１．ｗが、３〜６である、実施形態２３〜３０のいずれか１つの方法。
【０６５９】
実施形態３２．ｗが、６〜１０である、実施形態２３〜２９のいずれか１つの方法。
【０６６０】
実施形態３３．ｗが、６である、実施形態２３〜３２のいずれか１つの方法。
【０６６１】
実施形態３４．ｖが、１〜１０である、実施形態２４〜３３のいずれか１つの方法。
【０６６２】
実施形態３５．ｖが、３〜１０である、実施形態２３〜３４のいずれか１つの方法。
【０６６３】
実施形態３６．ｖが、３〜５である、実施形態２３〜３５のいずれか１つの方法。
【０６６４】
実施形態３７．ｖが、３である、実施形態２３〜３６のいずれか１つの方法。
【０６６５】
実施形態３８．［Ｄ］ｖが、−Ｌｅｕ１−Ｔｈｒ２−Ｐｈｅ３である、実施形態３４〜３７のいずれか１つの方法。
【０６６６】
実施形態３９．Ｅによって表される第１の２つのアミノ酸のそれぞれが、無電荷側鎖または負電荷側鎖を含む、実施形態２８〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０６６７】
実施形態４０．Ｅによって表される第３のアミノ酸が、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態２８〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０６６８】
実施形態４１．Ｌ１およびＬ２が、独立に、それぞれＲ５で必要に応じて置換されているアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
【０６６９】
実施形態４２．Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
【０６７０】
実施形態４３．Ｌが、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
【０６７１】
実施形態４４．Ｌが、アルキレンである、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
【０６７２】
実施形態４５．Ｌが、Ｃ３〜Ｃ１６アルキレンである、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
【０６７３】
実施形態４６．Ｌが、Ｃ１０〜Ｃ１４アルキレンである、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
【０６７４】
実施形態４７．Ｒ１およびＲ２が、独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくはハロで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の方法。
【０６７５】
実施形態４８．Ｒ１およびＲ２が、Ｈである、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の方法。
【０６７６】
実施形態４９．Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである、実施形態１〜４８のいずれか１つに記載の方法。
【０６７７】
実施形態５０．Ｒ１およびＲ２が、メチルである、実施形態１〜４９のいずれか１つに記載の方法。
【０６７８】
実施形態５１．ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、実施形態１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
【０６７９】
実施形態５２．ｕが、１である、実施形態１〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０６８０】
実施形態５３．ペプチド模倣大環状分子が、表２ａまたは表２ｂの大環状分子ではない、実施形態１〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【０６８１】
実施形態５４．各Ｅが、ＳｅｒもしくはＡｌａまたはそれらの類似体である、実施形態１〜５３のいずれか１つに記載の方法。
【０６８２】
実施形態５５．ペプチド模倣大環状分子が、アミノ酸類似体である少なくとも１つのアミノ酸を含む、実施形態１〜５４のいずれか１つに記載の方法。
【０６８３】
実施形態５６．がんの処置を必要とする被験体におけるがんを処置する方法であって、被験体に、
（ａ）（ｉ）ｐ５３とＭＤＭ２、および／もしくはｐ５３とＭＤＭＸの間の相互作用を阻害し、かつ／または
（ｉｉ）ｐ５３および／もしくはＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭＸの活性をモジュレートする、
治療有効量のｐ５３薬剤、ならびに
（ｂ）（ｉ）ＣＤＫ４および／もしくはＣＤＫ６の活性をモジュレートし、かつ／または
（ｉｉ）ＣＤＫ４および／もしくはＣＤＫ６を阻害する、
少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤
を投与することを含み、
少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤およびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与される、方法。
【０６８４】
実施形態５７．前記ｐ５３薬剤が、ｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質の間の相互作用および／またはｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を拮抗する、実施形態５６に記載の方法。
【０６８５】
実施形態５８．前記少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に結合する、実施形態５６または５７に記載の方法。
【０６８６】
実施形態５９．前記ｐ５３薬剤が、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体、ペプチド誘導体；抗体、抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；実施形態１から５５のいずれか１つに記載のペプチド模倣大環状分子；核酸；核酸類似体、核酸誘導体；生物学的材料から作成されたエキス；天然に存在するまたは合成の組成物；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態５６から５８のいずれか１つに記載の方法。
【０６８７】
実施形態６０．前記ｐ５３薬剤が、ＲＧ７３８８（ＲＯ５５０３７８１、イダサヌトリン）；ＲＧ７１１２（ＲＯ５０４５３３７）；ヌトリン３ａ；ヌトリン３ｂ；ヌトリン３；ヌトリン２；スピロオキシインドール含有小分子；１，４−ジアゼピン；１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン化合物；ＷＫ２３；ＷＫ２９８；ＳＪ１７２５５０；ＲＯ２４４３；ＲＯ５９６３；ＲＯ５３５３；ＲＯ２４６８；ＭＫ８２４２（ＳＣＨ９００２４２）；ＭＩ８８８；ＭＩ７７３（ＳＡＲ４０５８３８）；ＮＶＰＣＧＭ０９７；ＤＳ３０３２ｂ；ＡＭ８５５３；ＡＭＧ２３２；ＮＳＣ２０７８９５（ＸＩ００６）；ＪＮＪ２６８５４１６５（セルデメタン）；ＲＩＴＡ（ＮＳＣ６５２２８７）；ＹＨ２３９ＥＥ；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態５６から５９のいずれか１つに記載の方法。
【０６８８】
実施形態６１．前記少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、有機または無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体、ペプチド誘導体；抗体、抗体フラグメント、ペプチド模倣薬；実施形態１から５５のいずれか１つに記載のペプチド模倣大環状分子；核酸；核酸類似体、核酸誘導体；生物学的材料から作成されたエキス；天然に存在するまたは合成の組成物；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態５６から６０のいずれか１つに記載の方法。
【０６８９】
実施形態６２．前記少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）；アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）；リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）；ボルシクリブ（Ｐ１４４６Ａ−０５）；ファスカプリシン；アルシリアフラビン；２−ブロモ−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン；３−アミノチオアクリドン（３−ＡＴＡ）、ｔｒａｎｓ−４−（（６−（エチルアミノ）−２−（（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−ピリミジニル）アミノ）−シクロヘキサノ（ＣＩＮＫ４）；１，４−ジメトキシアクリジン−９（１０Ｈ）−チオン（ＮＳＣ６２５９８７）；２−メチル−５−（ｐ−トリルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４，７−ジオン（リュビジン）；およびフラボピリドール（アルボシジブ）；セリシクリブ；ディナシクリブ；ミルシクリブ；ロニシクリブ；アツベシクリブ；ブリシクリブ；リビシクリブ；トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）；ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態１から６１のいずれか１つに記載の方法。
【０６９０】
実施形態６３．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５２】
2020519595.tif 000143
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９１】
実施形態６４．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５３】
2020519595.tif 000144
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９２】
実施形態６５．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５４】
2020519595.tif 000145
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９３】
実施形態６６．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５５】
2020519595.tif 000146
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９４】
実施形態６７．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５６】
2020519595.tif 000147
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９５】
実施形態６８．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５７】
2020519595.tif 000148
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９６】
実施形態６９．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５８】
2020519595.tif 000149
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９７】
実施形態７０．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化５９】
2020519595.tif 000150
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９８】
実施形態７１．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６０】
2020519595.tif 000151
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０６９９】
実施形態７２．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６１】
2020519595.tif 000152
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７００】
実施形態７３．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６２】
2020519595.tif 000153
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０１】
実施形態７４．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６３】
2020519595.tif 000154
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０２】
実施形態７５．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６４】
2020519595.tif 000155
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０３】
実施形態７６．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６５】
2020519595.tif 000156
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０４】
実施形態７７．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６６】
2020519595.tif 000157
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０５】
実施形態７８．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６７】
2020519595.tif 000158
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０６】
実施形態７９．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６８】
2020519595.tif 000159
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０７】
実施形態８０．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化６９】
2020519595.tif 000160
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０８】
実施形態８１．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７０】
2020519595.tif 000161
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７０９】
実施形態８２．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７１】
2020519595.tif 000162
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１０】
実施形態８３．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７２】
2020519595.tif 000163
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１１】
実施形態８４．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７３】
2020519595.tif 000164
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１２】
実施形態８５．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７４】
2020519595.tif 000165
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１３】
実施形態８６．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７５】
2020519595.tif 000166
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１４】
実施形態８７．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７６】
2020519595.tif 000167
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１５】
実施形態８８．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７７】
2020519595.tif 000168
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１６】
実施形態８９．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７８】
2020519595.tif 000169
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１７】
実施形態９０．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化７９】
2020519595.tif 000170
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１８】
実施形態９１．前記ペプチド模倣大環状分子が、
【化８０】
2020519595.tif 000171
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７１９】
実施形態９２．ペプチド模倣大環状分子が、
【化８１】
2020519595.tif 000172
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の方法。
【０７２０】
実施形態９４．ｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性をモジュレートすることを必要とする被験体におけるｐ５３および／またはＭＤＭ２および／またはＭＤＭＸの活性をモジュレートする方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、
（ａ）コビメチニブおよびビニメチニブからなる群から選択され、または
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）であり、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与され、
ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかのアミノ酸配列と、少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８２】
2020519595.tif 000173
またはその薬学的に許容される塩（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化８３】
2020519595.tif 000174
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−各ｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１〜１０の整数であり、
−各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有する、方法。
【０７２１】
実施形態９５．ｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質、および／またはｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を拮抗することを必要とする被験体におけるｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質、および／またはｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を拮抗する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、
（ａ）コビメチニブおよびビニメチニブからなる群から選択され、または
（ｂ）サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）であり、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与され、
ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、および表１ｃのいずれかのアミノ酸配列と、少なくとも約６０％同一であるアミノ酸配列を含み、ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８４】
2020519595.tif 000175
またはその薬学的に許容される塩（式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化８５】
2020519595.tif 000176
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されている非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の１つのアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれＲ５により必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、水素、Ｒ５により必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−各ｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１〜１０の整数であり、
−各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、０〜１０の整数であり、
各ｎは、独立に、１〜５の整数である）
を有する、方法。
【０７２２】
実施形態９６．がんが、頭頸部がん、メラノーマ、肺がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、ＮＳＣＬＣ、胃がん、前立腺がん、白血病、リンパ腫、中皮腫、腎臓がん、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、および神経膠腫からなる群から選択される、実施形態１から９５のいずれか１つに記載の方法。
【０７２３】
実施形態９７．治療量以下の少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が投与される、実施形態１〜９６のいずれか１つに記載の方法。
【０７２４】
実施形態９８．治療量の少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が投与される、実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の方法。
【０７２５】
実施形態９９．少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、コビメチニブまたはビニメチニブを含む、実施形態１〜９８のいずれか１つに記載の方法。
【０７２６】
実施形態１００．少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫＩ）を含み、ＣＤＫＩおよびペプチド模倣大環状分子が、約６１分を超える時間を隔てて投与される、実施形態１〜９８のいずれか１つに記載の方法。
【０７２７】
実施形態１０１．少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤が、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）；アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）；リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）；ボルシクリブ（Ｐ１４４６Ａ−０５）；ファスカプリシン；アルシリアフラビン；２−ブロモ−１２，１３−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン；３−アミノチオアクリドン（３−ＡＴＡ）、ｔｒａｎｓ−４−（（６−（エチルアミノ）−２−（（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−ピリミジニル）アミノ）−シクロヘキサノ（ＣＩＮＫ４）；１，４−ジメトキシアクリジン−９（１０Ｈ）−チオン（ＮＳＣ６２５９８７）；２−メチル−５−（ｐ−トリルアミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４，７−ジオン（リュビジン）；およびフラボピリドール（アルボシジブ）；セリシクリブ；ディナシクリブ；ミルシクリブ；ロニシクリブ；アツベシクリブ；ブリシクリブ；リビシクリブ；トリラシクリブ；ならびにその任意の組合せを含む、実施形態１〜９８または１００のいずれか１つに記載の方法。
【０７２８】
実施形態１０２．ペプチド模倣大環状分子が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与される少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される、実施形態１００または１０１に記載の方法。
【０７２９】
実施形態１０３．ペプチド模倣大環状分子が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与される１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前までに投与される、実施形態１００または１０１の方法。
【０７３０】
実施形態１０４．ペプチド模倣大環状分子が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与される約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの前に投与される、実施形態１００または１０１の方法。
【０７３１】
実施形態１０５．ペプチド模倣大環状分子が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与されて少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの後に投与される、実施形態１００または１０１の方法。
【０７３２】
実施形態１０６．ペプチド模倣大環状分子が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与されて１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの後までに投与される、実施形態１００または１０１の方法。
【０７３３】
実施形態１０７．ペプチド模倣大環状分子が、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤が投与されて約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、またはその任意の組合せの後に投与される、実施形態１００または１０１の方法。
【０７３４】
実施形態１０８．治療有効量の追加の治療剤が投与される、実施形態１から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【０７３５】
実施形態１０９．前記被験体が、ＰＤ−Ｌ１を過剰発現するがん細胞を含む、実施形態１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【０７３６】
実施形態１１０．前記被験体が、ＰＤ−１を過剰発現するがん細胞を含む、実施形態１から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【０７３７】
実施形態１１１．前記被験体が、ｍｉＲ−３４を過剰発現するがん細胞を含む、実施形態１から１１０のいずれか一項に記載の方法。
【０７３８】
実施形態１１２．前記追加の治療剤が、ＰＤ−１アンタゴニストである、実施形態１０８から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【０７３９】
実施形態１１３．前記追加の治療剤が、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである、実施形態１０８から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【０７４０】
実施形態１１４．前記追加の治療剤が、ＰＤ−１とのＰＤ−Ｌ１の結合を妨害する薬剤である、実施形態１０８から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【０７４１】
実施形態１１５．前記追加の治療剤が、ＰＤ−１に特異的に結合する、実施形態１０８から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【０７４２】
実施形態１１６．前記追加の治療剤が、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、実施形態１０８から１１５のいずれか一項に記載の方法。
【０７４３】
実施形態１１７．ＰＤ−Ｌ１発現が、下方制御される、実施形態１から１１６のいずれか一項に記載の方法。
【０７４４】
実施形態１１８．ＰＤ−１発現が、下方制御される、実施形態１から１１７のいずれか一項に記載の方法。
【０７４５】
実施形態１１９．Ｓ相が阻害される、実施形態１〜１１８のいずれか１つに記載の方法。
【０７４６】
実施形態１２０．Ｍ相が阻害される、実施形態１〜１１９のいずれか１つに記載の方法。
【０７４７】
実施形態１２１．ペプチド模倣大環状分子が、ｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質の間の相互作用を拮抗する、実施形態１〜１２０のいずれか１つに記載の方法。
【０７４８】
実施形態１２２．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を拮抗する、実施形態１から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【０７４９】
実施形態１２３．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質の間の相互作用およびｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を拮抗する、実施形態１から１２２のいずれか一項に記載の方法。
【０７５０】
実施形態１２４．前記ペプチド模倣大環状分子が、ｐ５３タンパク質とＭＤＭ２タンパク質の間の相互作用およびｐ５３タンパク質とＭＤＭＸタンパク質の間の相互作用を拮抗する、実施形態１から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【０７５１】
実施形態２０１．状態の処置を必要とする被験体における状態を処置する方法であって、被験体に、治療有効量のペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を投与することを含み、ペプチド模倣大環状分子および少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、６１分を超える時間を隔てて投与される、方法。
【０７５２】
実施形態２０２．ペプチド模倣大環状分子が、式
【化８６】
2020519595.tif 000177
のものまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２０１の方法［式中、
−各Ａ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、独立に、アミノ酸であり、
−各Ｂは、独立に、アミノ酸、
【化８７】
2020519595.tif 000178
、［−ＮＨ−Ｌ３−ＣＯ−］、［−ＮＨ−Ｌ３−ＳＯ２−］、または［−ＮＨ−Ｌ３−］であり、
−各Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、または前記ＤもしくはＥアミノ酸の一方のアルファ位に結合している大環状分子を形成するリンカーＬ’を形成し、
−各Ｒ３は、独立に、水素、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
−各ＬおよびＬ’は、独立に、式−Ｌ１−Ｌ２−の大環状分子を形成するリンカーであり、
−各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または［−Ｒ４−Ｋ−Ｒ４−］ｎであり、それぞれ、Ｒ５で必要に応じて置換されており、
−各Ｒ４は、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、
−各Ｋは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、またはＣＯＮＲ３であり、
−各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ６は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、蛍光部分、放射性同位体または治療剤であり、
−各Ｒ７は、独立に、水素、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＤ残基を有する環式構造の一部であり、
−各Ｒ８は、独立に、水素、Ｒ５で必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはＥ残基を有する環式構造の一部であり、
−各ｖは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−各ｗは、独立に、１〜１０００の整数であり、
−ｕは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｘ、ｙおよびｚは、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
−各ｎは、独立に、１、２、３、４、または５である］。
【０７５３】
実施形態２０３．ｖが、３〜１０である、実施形態２０２の方法。
【０７５４】
実施形態２０４．ｖが、３である、実施形態２０２または２０３の方法。
【０７５５】
実施形態２０５．ｗが、３〜１０である、実施形態２０２〜２０４のいずれか１つの方法。
【０７５６】
実施形態２０６．ｗが、６である、実施形態２０２〜２０５のいずれか１つの方法。
【０７５７】
実施形態２０７．ｘ＋ｙ＋ｚ＝６である、実施形態２０２〜２０６のいずれか１つの方法。
【０７５８】
実施形態２０８．各Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンである、実施形態２０２〜２０７のいずれか１つの方法。
【０７５９】
実施形態２０９．各Ｌ１およびＬ２が、独立に、アルキレンまたはアルケニレンである、実施形態２０２〜２０８のいずれか１つの方法。
【０７６０】
実施形態２１０．各Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素、非置換であるかもしくはハロ−で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、実施形態２０２〜２０９のいずれか１つの方法。
【０７６１】
実施形態２１１．各Ｒ１およびＲ２が、独立に、水素である、実施形態２０２〜２１０のいずれか１つの方法。
【０７６２】
実施形態２１２．各Ｒ１およびＲ２が、独立に、アルキルである、実施形態２０２〜２１０のいずれか１つの方法。
【０７６３】
実施形態２１３．各Ｒ１およびＲ２が、独立に、メチルである、実施形態２０２〜２１０または２１２のいずれか１つの方法。
【０７６４】
実施形態２１４．ｕが、１である、実施形態２０２〜２１４のいずれか１つの方法。
【０７６５】
実施形態２１５．各Ｅが、ＳｅｒもしくはＡｌａまたはそれらの類似体である、実施形態２０２〜２１４のいずれか１つの方法。
【０７６６】
実施形態２１６．ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態２０１〜２１５のいずれか１つの方法。
【０７６７】
実施形態２１７．ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態２０１〜２１６のいずれか１つの方法。
【０７６８】
実施形態２１８．ペプチド模倣大環状分子が、表１、表１ａ、表１ｂ、表１ｃ、表２ａ、または表２ｂに列挙されているアミノ酸配列と、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態２０１〜２１７のいずれか１つの方法。
【０７６９】
実施形態２１９．ペプチド模倣大環状分子が、ＳＰ−１５３、ＳＰ−３０３、ＳＰ−３３１、またはＳＰ−６７１と、少なくとも６０％同一である、実施形態２０１〜２１８のいずれか１つの方法。
【０７７０】
実施形態２２０．状態が、がんである、実施形態２０１〜２１９のいずれか１つの方法。
【０７７１】
実施形態２２１．がんが、リンパ腫である、実施形態２０１〜２２０のいずれか１つの方法。
【０７７２】
実施形態２２２．がんが、乳がんである、実施形態２０１〜２２０のいずれか１つの方法。
【０７７３】
実施形態２２３．がんが、皮膚がんである、実施形態２０１〜２２０のいずれか１つの方法。
【０７７４】
実施形態２２４．がんが、白血病である、実施形態２０１〜２２０のいずれか１つの方法。
【０７７５】
実施形態２２５．がんが、メラノーマである、実施形態２０１〜２２０のいずれか１つの方法。
【０７７６】
実施形態２２６．がんが、骨がんである、実施形態２０１〜２２０のいずれか１つの方法。
【０７７７】
実施形態２２７．少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤、その薬学的に許容される塩、またはコンジュゲートが、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤である、実施形態２０１〜２２６のいずれか１つの方法。
【０７７８】
実施形態２２８．ＣＤＫ阻害剤が、パルボシクリブである、実施形態２０１〜２２７のいずれか１つの方法。
【０７７９】
実施形態２２９．ＣＤＫ阻害剤が、アベマシクリブである、実施形態２０１〜２２７のいずれか１つの方法。
【０７８０】
実施形態２３０．ＣＤＫ阻害剤が、リボシクリブである、実施形態２０１〜２２７のいずれか１つの方法。
【０７８１】
実施形態２３１．少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である、実施形態２０１〜２２６のいずれか１つの方法。
【０７８２】
実施形態２３２．少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、微小管阻害剤である、実施形態２０１〜２２６のいずれか１つの方法。
【０７８３】
実施形態２３３．微小管阻害剤が、エリブリンである、実施形態２０１〜２２６または２３２のいずれか１つの方法。
【０７８４】
実施形態２３４．微小管阻害剤が、パクリタキセルである、実施形態２０１〜２２６または２３２のいずれか１つの方法。
【０７８５】
実施形態２３５．微小管阻害剤が、ナノ粒子のアルブミン結合パクリタキセルである、実施形態２０１〜２２６、２３２または２３４のいずれか１つの方法。
【図１】
2020519595.tif 000181
【図２】
2020519595.tif 000182
【図３】
2020519595.tif 000183
【図４】
2020519595.tif 000184
【図５】
2020519595.tif 000185
【図６】
2020519595.tif 000186
【図７】
2020519595.tif 000187
【図８】
2020519595.tif 000188
【図９】
2020519595.tif 000189
【図１０】
2020519595.tif 000190
【図１１】
2020519595.tif 000191
【図１２】
2020519595.tif 000192
【図１３】
2020519595.tif 000193
【図１４】
2020519595.tif 000194
【図１５】
2020519595.tif 000195
【図１６】
2020519595.tif 000196
【図１７】
2020519595.tif 000197
【図１８】
2020519595.tif 000198
【図１９】
2020519595.tif 000199
【図２０】
2020519595.tif 000200
【図２１】
2020519595.tif 000201
【図２２】
2020519595.tif 000202
【図２３】
2020519595.tif 000203
【図２４】
2020519595.tif 000204
【図２５】
2020519595.tif 000205
【図２６】
2020519595.tif 000206
【図２７】
2020519595.tif 000207
【図２８】
2020519595.tif 000208
【図２９】
2020519595.tif 000209
【図３０】
2020519595.tif 000210
【図３１】
2020519595.tif 000211
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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