(57)【要約】  コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及び抗生物質のうちの少なくとも２つを含む組成物は、それを必要とする対象における眼病態の治療又は予防に使用される。眼病態の治療又は予防の方法は、罹患した眼（複数可）に開示される有効量の組成物を投与することを含む。ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、及び抗生物質を含む組成物を調製する方法は、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質とシクロデキストリンを別々に錯化することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びコルチコステロイドを含む組成物。
【請求項２】
前記ＮＳＡＩＤの濃度が、前記組成物の全体積の０.０５％〜０.５％（重量／体積）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナク、ネパフェナク、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、その塩、及び／又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ジクロフェナクの濃度が、前記組成物の全体積の０.０５％〜０.２％（重量／体積）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ジクロフェナクの濃度が、前記組成物の全体積の約０.１％（重量／体積）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＮＳＡＩＤが、ブロムフェナク、その塩、及び／又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ブロムフェナクの濃度が、前記組成物の全体積の０.０５％〜０.２％（重量／体積）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ブロムフェナクの濃度が、前記組成物の全体積の約０.０９％（重量／体積）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記コルチコステロイドの濃度が、前記組成物の総量の０.０５％〜２％（重量／体積）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、エタボン酸ロテプレドノール、フルオロメトロン、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾロン又はその塩若しくは誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記プレドニゾロン塩が酢酸プレドニゾロンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記プレドニゾロン又は酢酸プレドニゾロンの濃度が、前記組成物の総量の０.２５％〜１％（重量／体積）である、請求項１２又は１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記プレドニゾロン又は酢酸プレドニゾロンの濃度が、前記組成物の総量の約０.５％（重量／体積）である、請求項１２又は１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン又はその塩若しくは誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
デキサメタゾンの濃度又はその塩若しくは誘導体が、前記組成物の総量の０.０５％〜０.５％（重量／体積）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
デキサメタゾン又はその塩若しくは誘導体の濃度が、前記組成物の全体積の約０.１％（重量／体積）である、請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、さらに抗生物質を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記抗生物質の濃度が、前記組成物の全体積の０.１％〜１％（重量／体積）である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗生物質が広域抗生物質である、請求項１９又は２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗生物質がフルオロキノロンである、請求項１９又は２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗生物質が、オフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ベシフロキサシン、フルオロキノロン、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項１９又は２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記抗生物質がオフロキサシンである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記オフロキサシンの濃度が、前記組成物の全体積の０.２％〜０.５％（重量／体積）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記オフロキサシンの濃度が、前記組成物の全体積の約０.３％（重量／体積）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物がさらに錯化剤を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記錯化剤が、シクロデキストリン又はその誘導体である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記錯化剤が、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、さらに増粘剤を含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、粘性の点眼薬、アイゲル、アイクリーム、又は眼軟膏として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物がアイゲルとして製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記増粘剤が、粘弾性ポリマーである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記粘弾性ポリマーが、高分子セルロース、多糖類、ポリアクリル酸、高分子アルコール、ヒアルロン酸、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記高分子アルコールがポリビニルアルコールである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記増粘剤がメチルセルロースである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３７】
前記メチルセルロースの濃度が、前記組成物の全体積の１％〜５％（重量／体積）である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記メチルセルロースの濃度が、前記組成物の全体積の２％〜４％（重量／体積）である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗生物質、及び必要に応じて増粘剤を含み、アイゲルとして製剤化される組成物。
【請求項４０】
コルチコステロイドの濃度が、前記組成物の全量の０.０５％〜２％（重量／体積）である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、エタボン酸ロテプレドノール、フルオロメトロン、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項３９又は４０の組成物。
【請求項４２】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾロン、その誘導体、及び／又はその塩である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記プレドニゾロン塩が酢酸プレドニゾロンである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記プレドニゾロン、その誘導体、及びその塩の濃度が、前記組成物の全体積の０.２５％〜１％（重量／体積）である、請求項４２又は４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記プレドニゾロン、その誘導体、及びその塩の濃度が、前記組成物の全体積の約０.５％（重量／体積）である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＮＳＡＩＤの濃度が、前記組成物の全体積の０.０５％〜０.５％（重量／体積）である、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナク、ネパフェナク、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、その誘導体、又はその塩である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記ジクロフェナク、その誘導体、及びその塩の濃度が、前記組成物の全体積の０.０５％〜０.２％（重量／体積）である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ジクロフェナク、その誘導体、及びその塩の濃度が、前記組成物の全体積の約０.１％（重量／体積）である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記抗生物質の濃度が、前記組成物の全体積の０.１％〜１％（重量／体積）である、請求項３９〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記抗生物質が、広域抗生物質である、請求項３９〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記抗生物質が、フルオロキノロンである、請求項３９〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記抗生物質が、オフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ベシフロキサシン、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項３９〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記抗生物質が、オフロキサシン、その誘導体、及び／又はその塩である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記オフロキサシン、その誘導体、及びその塩の濃度が、前記組成物の全体積の０.２％〜０.５％（重量／体積）である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記オフロキサシン、その誘導体、及びその塩の濃度が、前記組成物の全体積の約０.３％（重量／体積）である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５８】
前記増粘剤が、粘弾性ポリマーである、請求項３９〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記粘弾性ポリマーが、高分子セルロース、多糖類、ポリアクリル酸、高分子アルコール、ヒアルロン酸、その誘導体、及びその塩のうちの１以上である、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
前記高分子アルコールがポリビニルアルコールである、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記増粘剤がメチルセルロースである、請求項３９〜５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記メチルセルロースの濃度が、前記組成物の全体積の１％〜５％（重量／体積）である、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記メチルセルロースの濃度が、前記組成物の全体積の２％〜４％（重量／体積）である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記組成物はさらに、医薬として許容される担体を含む、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
前記組成物が実質的に保存剤を含まない、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
前記組成物が単回用量単位として提供される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記組成物が複数用量容器中に提供される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
対象における眼病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象の目に、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の有効量の組成物を局所投与することを含む方法。
【請求項６９】
前記眼病態が、眼の炎症及び眼感染症のうちの少なくとも１つである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物が、眼手術の間及び術後のうちの少なくとも１つに投与される、請求項６８又は６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記眼手術が白内障手術である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記眼病態が、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、術後の眼の痛み、術後の眼の不快感、及び術後の眼の痛みと眼の不快感の両方のうちの１以上を含む、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記対象が、ＣＭＥ及び眼の炎症のうちの少なくとも１つのリスクがある、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が：
ａ）長時間の手術を受けたことがある；
ｂ）以前に手術を受けたことがある；
ｃ）５０歳未満である；
ｄ）以前にＣＭＥと診断されたか、又はＣＭＥの症状を有していた；
ｅ）以前に糖尿病と診断されたか、又は糖尿病の症状を有していた；
ｆ）以前にブドウ膜炎と診断されたか、又はブドウ膜炎の症状を有していた；
ｇ）以前に眼内炎症と診断されたか、又は眼内炎症の症状を有していた；
ｈ）以前に追加の眼疾患と診断されたか、又は追加の眼疾患の症状を有していた；
ｉ）以前に糖尿病性網膜症と診断されたか、又は糖尿病性網膜症の症状を有していた；
ｊ）以前に網膜静脈閉塞と診断されたか、又は網膜静脈閉塞の症状を有していた；
請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記組成物が、１日あたり１滴を１〜６回の用量で投与される、請求項６９〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記用量が、術前に１滴を１〜３回である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記用量が、術後に１日あたり１滴を１〜６回である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記用量が、術後に１日あたり１滴を１〜３回である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記組成物が、少なくとも１種類の他の薬と同時に投与される、請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記組成物が、トリアムシノロンアセトニドの結膜下注射と同時に投与される、請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記トリアムシノロンアセトニドが、４０ｍｇの用量で投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記組成物が、ベバシズマブの硝子体内注射と同時に投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記ベバシズマブが、１.２５ｍｇの用量で投与される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記組成物が、トリアムシノロンアセトニドの結膜下注射及びベバシズマブの硝子体内注射と同時に投与される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記トリアムシノロンアセトニドが、４０ｍｇの用量で投与され、前記ベバシツマブが１.２５ｍｇの用量で投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
プレドニゾロン、ジクロフェナク、及びオフロキサシンを含む組成物をゲル製剤で調製する方法であって、
メチルセルロースゲルを生成し、溶液１を形成すること；
ガンマシクロデキストリンとオフロキサシンを錯化し、溶液２を形成すること；
ガンマシクロデキストリンとジクロフェナクを錯化し、溶液３を形成すること；
溶液２と３を組み合わせ、溶液４を形成すること；
溶液４にマンニトールを添加し、溶液５を形成すること；
溶液１及び５で、溶液６を形成すること；及び
酢酸プレドニゾロンを溶液６に添加すること、
それによって前記組成物を形成することを含み、その際、工程ａ）〜ｃ）は任意の順序で行うことができ、工程ａ）は、工程ｂ）〜ｆ）のいずれか１つの前、同時、又は後に行うことができる方法。
【請求項８７】
前記方法がさらに、容器に前記組成物を分配し、酸素を排除するために不活性ガスで前記組成物を覆うことを含む、請求項８６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１７年９月１日出願で、同時係属中の米国仮特許出願第６２／５５３，５８４号の優先権及びその利益を主張するものである
【背景技術】
【０００２】
炎症反応は、組織損傷を引き起こし、瘢痕形成を促進し得る。眼及びその付属器官において、この病態は望ましくない機能的障害につながり得る。このため、白内障及び他の眼の手術の後に、多くの場合、抗炎症薬などの薬を、治癒プロセスを支援するために投与する。抗炎症薬は、典型的には、点眼薬の形態で、眼表面及び眼前部に送達される。
【０００３】
２種類以上の異なる活性成分の別々の塗布は、コンプライアンスと薬物動態学的な理由の両方にとって理想的ではない。眼手術、特に白内障手術を受ける患者の多くは、視覚障害を有する高齢の患者であり、複数の製剤の投与を扱うことが困難である。さらに、塗布される活性成分の接触時間及び吸収は、涙液膜からのそれらの相互変位に起因して、計算するのが困難である。複数の製剤を投与する場合のミスを避けるために、患者は、塗布間隔を厳守しなければならない。対照的に、組み合わせ製品、すなわち、少なくとも２種類の活性剤を含む製品が使用される場合は、活性成分の各々は、相互変位を除外することができるように、定義された割合で結膜嚢に塗布される。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、眼病態を治療又は予防するのに有用な少なくとも２種類の治療活性剤を含み、改善されたコンプライアンス、改善された効力、及び薬の局所投与に関連付けられる副作用の減少によって特徴付けられる組み合わせ製品が当技術分野で必要とされている。
【０００５】
本明細書に開示されるのは、以下の治療活性剤：コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及び抗生物質のうちの少なくとも２つを含む眼科用組成物である。このような組成物は、眼の手術後に起こり得る眼の炎症若しくは眼の感染症などの眼病態の治療又は予防に使用される。一実施形態において、該眼科用組成物は、液滴、ゲル、又は軟膏の形態であり、治療有効量の眼科用組成物は、病態を治療又は予防するために、眼病態を有するか、又は眼病態を発症するリスクのある対象の少なくとも一方の罹患眼に局所的に塗布される。
【０００６】
本明細書に示される本発明の態様によれば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びコルチコステロイドを含む組成物が提供される。本発明の態様によれば、該組成物はさらに抗生物質を含んでいてよい。本発明のさらに別の態様によれば、該組成物はさらに錯化剤を含んでいてよい。本発明のさらに別の態様によれば、該組成物はさらに増粘剤を含んでいてよい。
【０００７】
本明細書に示される本発明の態様によれば、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗生物質、及び必要に応じて増粘剤を含む組成物が提供され、該組成物はアイゲルとして製剤化される。
【０００８】
本明細書に示される本発明の態様によれば、対象における眼病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象の眼に、有効量の該組成物を局所投与することを含む方法が提供される。
【０００９】
本明細書に示される本発明の態様によれば、プレドニゾロン、ジクロフェナク、及びオフロキサシンを含む組成物をゲル製剤で調製する方法であって、メチルセルロースゲルを生成し、溶液１を形成すること；ガンマシクロデキストリンとオフロキサシンを錯化し、溶液２を形成すること；ガンマシクロデキストリンとジクロフェナクを錯化し、溶液３を形成すること；溶液２と３を組み合わせ、溶液４を形成すること；溶液４にマンニトールを添加し、溶液５を形成すること；溶液１及び５で、溶液６を形成すること；及び酢酸プレドニゾロンを溶液６に添加することによって組成物を形成することを含み得る方法が提供され、その際、工程ａ）〜ｃ）は任意の順序で行うことができ、工程ａ）は、工程ｂ）〜ｆ）のいずれか１つの前、同時、又は後に行うことができる。
【００１０】
眼科用組成物を調製するための方法も、本明細書に提供され、シクロデキストリンとＮＳＡＩＤ及び抗生物質を別々に錯化することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明を、今から、添付の実験及び／又は図面を参照して以下により十分に説明するが、本発明の全ての実施形態ではなく、その中のいくつかを示す。以下の詳細な説明は、本発明の特定の実施形態、特徴、及び態様の詳細のより完全な理解を読者に与えるために設けられており、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解すべきである。実際、多くの異なる実施形態が以下に記載されており、以下に提供される説明は、これらの実施形態のみに限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が適用可能な法的要件を満たすように提供されている。同様の数字は、全体を通して、同様の要素を指す。
【００１２】
Ｉ．定義
本開示がより容易に理解されるために、いくつかの用語を最初に以下で定義する。以下の用語及び他の用語に関する追加の定義は、本明細書全体に記載され得る。下記の用語の定義が参照により組み込まれる出願又は特許における定義と矛盾する場合には、本出願に記載の定義が、該用語の意味を理解するために使用されるべきである。
【００１３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、及び「その」は、特に文脈が明らかに指示しない限り、複数の言及を含む。そのため、例えば、「方法」への言及は、本明細書に記載の１以上の方法、及び／若しくは種類の工程を含み、かつ／又は本開示などを読む際に当業者に明らかになるであろう。
【００１４】
全体を通して使用される範囲は、範囲内にあるそれぞれ及び全ての値を記述するための略記として用いられる。範囲内の任意の値は、範囲の末端として選択され得る。加えて、本明細書で引用される全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示中の定義及び引用文献の定義に矛盾がある場合には、本開示が優先する。
【００１５】
特に断りのない限り、本明細書及び明細書の他の場所で表される全てのパーセント並びに量は、重量パーセントを指すと理解されるべきである。与えられた量は、材料の活性重量に基づいている。
【００１６】
本明細書で使用する用語「約」又は「およそ」は、示される値（例えば、１.０％、１.５％、２.０％など）から１０％の変動を指すか、又は値の範囲の場合には、特に記述されないか、又は特に文脈から明らかでない限り、そのような範囲の下限と上限の両方から１０％の変動を意味する（そのような数が可能な値を超える場合を除く）。
【００１７】
用語「目の病態」又は「眼病態」は、緑内障、角膜炎、ブドウ膜炎、アレルギーなどの眼の炎症病態、及びドライアイ症候群、眼感染症、眼アレルギー、癌性増殖、角膜から生じる新生血管成長、網膜浮腫、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜の変性疾患（黄斑変性、網膜ジストロフィー）、並びにグリア細胞増殖に関連付けられる網膜疾患などの多種多様の病理学的な眼の病態又は目の生理学的異常のいずれかを指す。本開示の組成物及び方法で治療される非限定的な眼科病態には、加齢性黄斑変性症、アルカリ糜爛性角結膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性角膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、眼瞼炎、血液房水関門破壊、脈絡膜炎、慢性ブドウ膜炎、結膜炎、コンタクトレンズによる角結膜炎、角膜擦過傷、角膜外傷、角膜潰瘍、クリスタリン網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、涙嚢炎、糖尿病性角膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、ドライアイ症、乾性加齢黄斑変性症、好酸球性肉芽腫、上強膜炎、滲出性黄斑浮腫、巨細胞性動脈炎、巨大乳頭結膜炎、緑内障、緑内障手術の失敗、移植片拒絶、帯状疱疹、白内障手術後の炎症、虹彩角膜内皮症候群、虹彩炎、乾性角結膜炎、角結膜炎症性疾患、円錐角膜、壊死性角膜炎、血管新生緑内障などの網膜、ブドウ膜又は角膜を含む血管新生疾患、角膜血管新生、硝子体切除と水晶体切除術の組み合わせ後の血管新生、視神経の血管新生、及び目の穿通若しくは打撲性眼傷害による血管新生、神経麻痺性角膜炎、非感染性ブドウ膜炎眼部ヘルペス、眼リンパ腫、眼性酒さ、眼感染症、眼類天疱瘡、視神経炎、汎ブドウ膜炎、乳頭炎、扁平部炎、持続性黄斑浮腫、水晶体アナフィラキシー、後部ブドウ膜炎、術後炎症、増殖性糖尿病性網膜症、増殖性鎌状赤血球網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、網膜静脈閉塞症、網膜色素変性症、未熟児網膜症、虹彩ルベオーシス、強膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、交感性眼炎、側頭動脈炎、甲状腺眼症、ブドウ膜炎、春季カタル、ビタミンＡ不足による角膜軟化症、硝子体炎、及び滲出型加齢性黄斑変性症が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
「有効性」は、患者に治療効果をもたらすために、患者又は対象に投与される活性剤の能力を意味する。
【００１９】
「副作用」は、薬物の二次作用及び通常は有害作用として本明細書で定義される。
【００２０】
「治療すること」又は「治療」又は「治療するため」又は「軽減すること」又は「軽減するため」などの用語は、診断される病理学的病態又は障害を治癒し、遅らせ、その症状を和らげ、進行を逆にし、かつ／又は停止する治療手段を指す。そのため、治療を必要とするものには、障害をすでに有するものが含まれる。有益な又は所望の臨床結果には、症状の軽減、疾患の程度の減少、安定化した（すなわち、悪化しない）疾患の状態、疾患進行の遅延又は減速、疾患の状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的にかかわらず）、検出可能か又は検出不可能かどうか、が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に、予想される生存と比較して延長した生存を意味し得る。
【００２１】
本明細書で使用する「予防すること」は、眼の炎症及び／又は病理学的病態若しくは障害の発症から対象を保護するために、本明細書に記載の治療有効量の組成物を対象に投与することを指す。そのため、疾患又は疾患状態の文脈で使用する場合には、用語「予防すること」は、眼疾患若しくは障害の病理学的特徴又は症状の発症を停止又はそうでなければ遅らせるための、記載の組成物の予防的投与を意味する。
【００２２】
「医薬組成物」は、特に、活性薬剤（ＡＰＩ）として知られている少なくとも１つの治療薬、例えば、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、及び少なくとも１つの医薬として許容される担体を含むものとして本明細書で定義される。
【００２３】
「眼科用組成物」又は「眼科用調製物」又は「眼科用製剤」などは、目の投与用に製剤された医薬組成物として本明細書で定義される。
【００２４】
「医薬として許容される」は、一般的に、安全で、非毒性であり、生物学的に望ましいか又は他の場合にも望ましく、獣医学的用途並びにヒトの医薬用途に許容されるものを含むことを意味する。
【００２５】
用語「医薬として許容される担体」は、活性成分（複数可）の生物学的活性の有効性に干渉せず、投与される濃度で宿主に対して過度に毒性でない担体媒体を指す。この用語には、溶媒、分散媒体、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、及び吸着遅延剤などが含まれる。薬学的に活性のある物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「レミントンの製薬科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，第１８版、１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ.：Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａを参照されたい）。
【００２６】
用語「治療薬」、「薬物」、「医薬活性物質」、「活性医薬成分」は、本明細書で互換的に使用される。それらは、疾患若しくは病態の治療又は予防に有効な物質、分子、化合物、薬剤、因子又は組成物を指す。
【００２７】
本明細書で使用する用語「有効量」は、その意図する目的（複数可）、例えば、組織、系若しくは対象において所望の生物学的応答又は医学的応答を満たすのに十分である化合物、薬剤又は組成物の任意の量を指す。例えば、本発明の特定の実施形態において、目的（複数可）は、目の病態の症状の進行、激化、若しくは悪化を遅らせるか、又は停止すること、病態の症状の改善をもたらすこと、及び／又は病態を治すことであり得る。有効な量の決定は、それが様々な生物学的要因又は個人差及び治療への応答に依存し得るという点で、製薬科学及び医学の当業者の範囲内である。
【００２８】
「治療有効用量又は治療有効量」とは、投与された場合に、眼病態を有する患者の治療に関して正の治療応答をもたらす眼科用組成物の量を意図し、例えば、病態の改善は、例えば、病態の臨床症状の発症遅延、病態の一部若しくは全ての臨床症状の重症度の減少、病態のより遅い進行、対象の全体的な健康若しくは幸福の改善によって、又は特定の病態に特異的である当技術分野で周知の他のパラメータによって証明することができる。
【００２９】
「予防的に有効な用量又は量」とは、眼病態を発症するリスクのある患者に投与される場合には、病態の発症を予防又は遅らせることができる眼科用組成物の量を意図する。
【００３０】
本明細書で使用する用語「コルチコステロイド」は、コルチゾールの類似体である様々な薬物、副腎皮質で天然に生成され、かつ抗炎症として機能するホルモンのいずれかを指す。コルチコステロイドの例には、ベタメタゾン、ブデノシド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾリン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びトリアムシノロンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の特定の好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、局所投与を介して、目の疾患若しくは病態の治療又は予防に有効である。
【００３１】
本明細書で使用する用語「非ステロイド性抗炎症薬」又は「ＮＳＡＩＤ」は、四環ステロイド構造によって特徴付けられる環状有機ステロイド化合物と区別される抗炎症作用を有する治療剤のクラスを指す。ＮＳＡＩＤの例には、ジクロフェナク、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナク、ネパフェナク、それらの誘導体、及びそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で互換的に使用される用語「抗生物質」及び「抗菌」は、少なくとも一種の細菌を死滅させる（殺菌）か、又はその成長を阻害する（静菌）かのいずれかの化合物を指す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「粘性剤」又は「増粘剤」は、添加した場合に、液体の粘度を増加させる化合物を指す。
【００３４】
本明細書で使用する用語「生理学的に許容される塩」は、それぞれ、対応する遊離塩基又は遊離酸の生物学的活性及び特性を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましい任意の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸など）；並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸など）で形成されている。塩基付加塩は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びアルミニウム塩など）、並びに有機塩基（例えば、１級アミン、２級アミン及び３級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバニン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グリコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂など）で形成することができる。
【００３５】
化合物の文脈において、本明細書で使用する用語「誘導体」は、構造が化合物に似ており、実質的に化合物の活性を保持している化学的類似体を指す。
【００３６】
用語「局所製剤」及び「局所組成物」は、本明細書で互換的に使用される。それらは、組成物の活性成分（複数可）が、目の表面への直接投与のために塗布することができ、そこから有効量の活性成分（複数可）が放出されるように製剤化された組成物を指す。局所製剤の例には、ローション、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、及びペーストなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の組成物の送達、投与又は塗布を特徴付けるために本明細書で使用される用語「局所」は、組成物が、局在化効果のために所望の部位（すなわち、目）に直接送達、投与又は塗布されることを指定することを意味する。好ましくは、局所投与は、対象の血流に組成物の成分が著しく吸収されることなく達成される（全身性効果を避けるため）。本発明の特定の好ましい実施形態において、組成物の局所投与は、房水、角膜及び結膜組織などの対象の目の組織内に組成物の成分が著しく吸収されることなく達成される。
【００３８】
本明細書で使用する用語「非侵襲的」は、治療剤が送達される生体膜を（例えば、機械的手段によって）破裂又は穿刺しない投与の方法又は様式を指す。
【００３９】
組成物に関連して本明細書で使用する用語「眼科用」は、目に投与することが意図され、その医薬効果を提示する組成物を指す。
【００４０】
「対象」又は「個体」又は「動物」又は「患者」又は「哺乳動物」とは、診断、予後診断、又は治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物対象を意味する。哺乳動物対象には、ヒト、家畜、農場動物、又はイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、馬、畜牛、牛、及びクマなどの動物園の動物、競技用動物、ペット動物が含まれる。用語「真核生物」、「動物」、「哺乳動物」などの意味は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｗｅｈｎｅｒ ｕｎｄ Ｇｅｈｒｉｎｇ（１９９５；Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）から推定することができる。本発明の文脈で、経済的、農学的又は科学的に重要である動物が処置されることも想定される。科学的に重要な生物には、マウス、ラット、及びウサギが含まれるが、これらに限定されない。農学的に重要な動物の非限定的な例は、ヒツジ、畜牛及び豚である一方で、例えば、ネコおよびイヌは、経済的に重要な動物として考慮され得る。一実施形態において、対象／患者は哺乳動物である。別の実施形態において、対象／患者は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、畜牛、又はブタなど）である。さらなる実施形態において、対象／患者はヒトである。多くの実施形態において、対象はヒトである。用語「個体」及び「対象」は、特定の年齢を示さず、そのため、成人、子供、及び新生児を包含する。
【００４１】
ＩＩ．眼科用組成物
本明細書で開示されるのは、目の病態の治療又は予防のために目に投与するための眼科用組成物である。本明細書に開示される眼科用組成物は、一般に、眼の治療用組成物と関連付けられている望ましくない副作用を排除する。
【００４２】
本開示の組成物は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及び抗生物質のうちの少なくとも２つを含む。
【００４３】
一実施形態において、該組成物は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及び抗生物質を含む。
【００４４】
他の実施形態において、該組成物は、コルチコステロイド及び抗生物質を含む。
【００４５】
さらに他の実施形態において、該組成物は、コルチコステロイド及びＮＳＡＩＤを含む。
【００４６】
さらに他の実施形態において、該組成物は、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質を含む。
【００４７】
コルチコステロイドは、眼科の中で最も頻繁に処方されるクラスの治療薬である。特に、局所用コルチコステロイドは、外傷、化学物質、感染症、アレルギー若しくは他の原因による眼の炎症の予防又は治療の点で、眼科及び眼科医療の実務に革命をもたらしてきた。コルチコステロイドは、身体によって自然に生成されるステロイドホルモンを模倣する合成薬である。これらのステロイドホルモンは、多種多様な作用を有し、ストレス応答、免疫応答、炎症反応、炭水化物代謝、タンパク質異化及び血液電解質レベルを含むいくつかの重要な生理的システムに関与する機能を制御している。炎症の調節に加えて、コルチコステロイドはまた、これらの他の生理学的システムに影響を与える能力を有し、多くの潜在的なリスク及び副作用をもたしてしまう。本開示の組成物及び方法において有用なコルチコステロイドには、プレドニゾロン、ジフルプレドナート、エタボン酸ロテプレドノール、フルオロメトロン、デキサメタゾン、リメキソロン、メドリゾン、トリアムシノロンアセトニド、並びにその医薬として許容される等価物及び誘導体含むが、これらに限定されない。
【００４８】
局所治療のために、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドは、それらの顕著な消炎特性及び抗増殖特性に特に有用であることが証明されている。プレドニゾロンは、具体的には、特に強力な抗炎症効果及び良好な安全性プロファイルを有する。そのため、特定の実施形態において、本開示の組成物及び方法は、プレドニゾロン及び／又はその塩若しくは誘導体、例えば、酢酸プレドニゾロン、ピバル酸プレドニゾロン、又はリン酸プレドニゾロンを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、プレドニゾロン塩は、酢酸プレドニゾロンである。
【００４９】
特定の実施形態において、本開示の組成物中のコルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン）の濃度（重量／体積）は、０.０５％（ｗ／ｖ）、０.０６％（ｗ／ｖ）、０.０７％（ｗ／ｖ）、０.０８％（ｗ／ｖ）、０.０９％（ｗ／ｖ）、０.１％（ｗ／ｖ）、０.２％（ｗ／ｖ）、０.３％（ｗ／ｖ）、０.４％（ｗ／ｖ）、０.５％（ｗ／ｖ）、０.６％（ｗ／ｖ）、０.７％（ｗ／ｖ）、０.８％（ｗ／ｖ）、０.９％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１.１％（ｗ／ｖ）、１.２％（ｗ／ｖ）、１.３％（ｗ／ｖ）、１.４％（ｗ／ｖ）、１.５％（ｗ／ｖ）、１.６％（ｗ／ｖ）、１.７％（ｗ／ｖ）、１.８％（ｗ／ｖ）、１.９％（ｗ／ｖ）、及び２％（ｗ／ｖ）を含むが、これらに限定されない０.０５〜２％である。これらの実施形態のいくつかにおいて、本開示の組成物は、０.２５％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）の濃度でコルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）を含む。特定の実施形態において、本開示の組成物中のコルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）の濃度は、約０.５％（ｗ／ｖ）である。
【００５０】
別の実施形態において、コルチコステロイドは、約０.０５％（ｗ／ｖ）〜約１.７５％（ｗ／ｖ）、又は０.１０％（ｗ／ｖ）〜１.５０％（ｗ／ｖ）、又は０.１５％（ｗ／ｖ）〜１.２５％（ｗ／ｖ）、又は０.２０％（ｗ／ｖ）〜０.１００％（ｗ／ｖ）、又は０.２５％（ｗ／ｖ）〜０.７５％（ｗ／ｖ）、又は０.３０％（ｗ／ｖ）〜０.５０％（ｗ／ｖ）、又は０.３５％（ｗ／ｖ）〜０.４５％（ｗ／ｖ）、又は０.４０％（ｗ／ｖ）〜０.４５％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００５１】
さらなる実施形態において、コルチコステロイドは、約０.０５％（ｗ／ｖ）±０.０５（ｗ／ｖ）、０.１０％（ｗ／ｖ）±０.０５（ｗ／ｖ）、０.２０％（ｗ／ｖ）±０.１０（ｗ／ｖ）、０.３０％（ｗ／ｖ）±０.２５（ｗ／ｖ）、０.４０％（ｗ／ｖ）±０.２５（ｗ／ｖ）、又は約０.５０％（ｗ／ｖ）±０.２５（ｗ／ｖ）、又は約０.６０％（ｗ／ｖ）±０.５０（ｗ／ｖ）、又は約０.７０％（ｗ／ｖ）±０.５０（ｗ／ｖ）、又は約０.８０％（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）、又は約０.９０％（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）、又は約１.０％（ｗ／ｖ）±１.０（ｗ／ｖ）、又は約１.１％（ｗ／ｖ）±１.０（ｗ／ｖ）、又は約１.２％（ｗ／ｖ）±１.０（ｗ／ｖ）、又は約１.３％（ｗ／ｖ）±１.２５（ｗ／ｖ）、又は約１.４％（ｗ／ｖ）±１.２５（ｗ／ｖ）、又は約１.５０％（ｗ／ｖ）±１.５０（ｗ／ｖ）、又は約１.６％（ｗ／ｖ）±１.５（ｗ／ｖ）、又は約１.７％（ｗ／ｖ）±１.５（ｗ／ｖ）、又は約１.８％（ｗ／ｖ）±１.７５（ｗ／ｖ）、又は約１.９％（ｗ／ｖ）±１.７５（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００５２】
代替実施形態において、コルチコステロイドは、約０.０５％（ｗ／ｖ）〜約０.１０％（ｗ／ｖ）、又は０.１０％（ｗ／ｖ）〜０.２０％（ｗ／ｖ）、又は０.２０％（ｗ／ｖ）〜０.３０％（ｗ／ｖ）、又は０.３０％（ｗ／ｖ）〜０.４０％（ｗ／ｖ）、又は０.４０％（ｗ／ｖ）〜０.５０％（ｗ／ｖ）、又は０.５０％（ｗ／ｖ）〜０.６０％（ｗ／ｖ）、又は０.６０％（ｗ／ｖ）〜０.７０％（ｗ／ｖ）、又は０.７０％（ｗ／ｖ）〜０.８０％（ｗ／ｖ）、又は０.８０％（ｗ／ｖ）〜０.９０％（ｗ／ｖ）、又は０.９０％（ｗ／ｖ）〜１.０％（ｗ／ｖ）、又は１.１％（ｗ／ｖ）〜１.２％（ｗ／ｖ）、又は１.２％（ｗ／ｖ）〜１.３％（ｗ／ｖ）、又は１.３％（ｗ／ｖ）〜１.４％（ｗ／ｖ）、又は１.４％（ｗ／ｖ）〜１.５％（ｗ／ｖ）、又は１.５％（ｗ／ｖ）〜１.６％（ｗ／ｖ）、又は１.６％（ｗ／ｖ）〜１.７％（ｗ／ｖ）、又は１.７％（ｗ／ｖ）〜１.８％（ｗ／ｖ）、又は１.８％（ｗ／ｖ）〜１.９％（ｗ／ｖ）、又は１.９％（ｗ／ｖ）〜２.０％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。別の実施形態において、コルチコステロイドは、約０.０５％（ｗ／ｖ）〜約０.１５％（ｗ／ｖ）、又は０.１５％（ｗ／ｖ）〜０.２５％（ｗ／ｖ）％、又は０.２５％（ｗ／ｖ）〜０.３５％（ｗ／ｖ）、又は０.３５％（ｗ／ｖ）〜０.４５％（ｗ／ｖ）、０.４５％（ｗ／ｖ）〜０.５５％（ｗ／ｖ）、又は０.５５％（ｗ／ｖ）〜０.６５％（ｗ／ｖ）、又は０.６５％（ｗ／ｖ）〜０.７５％（ｗ／ｖ）、又は０.７５％（ｗ／ｖ）〜０.８５％（ｗ／ｖ）、又は０.８５％（ｗ／ｖ）〜０.９５％（ｗ／ｖ）、又は０.９５％（ｗ／ｖ）〜１．０５％（ｗ／ｖ）、又は１．０５％（ｗ／ｖ）〜１．１５％（ｗ／ｖ）、又は１．１５％（ｗ／ｖ）〜１．２５％（ｗ／ｖ）、又は１．２５％（ｗ／ｖ）〜１．３５％（ｗ／ｖ）、又は１．３５％（ｗ／ｖ）〜１．４５％（ｗ／ｖ）、又は１．４５％（ｗ／ｖ）〜１．５５％（ｗ／ｖ）、又は１．５５％（ｗ／ｖ）〜１．６５％（ｗ／ｖ）、又は１．６５％（ｗ／ｖ）〜１．７５％（ｗ／ｖ）、又は１．７５％（ｗ／ｖ）〜１．８５％（ｗ／ｖ）、又は１．８５％（ｗ／ｖ）〜１．９５％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００５３】
第二のクラスの抗炎症薬、すなわち、ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はまた、本開示の組成物及び方法で見出され得る。ＮＳＡＩＤのさらなる利点は、その抗炎症作用のほかに、その鎮痛特性である。さらに、ＮＳＡＩＤは、眼科手術の設定において有用である縮瞳（瞳孔収縮）を阻害する。第三に、ＮＳＡＩＤは、患者の４〜２１％に影響を及ぼす白内障手術後の一般的な既知の副作用である嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ、網膜の腫れ）の予防及び治療のための眼手術後に使用される。本開示の組成物及び方法において有用なＮＳＡＩＤの非限定的な例には、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ネパフェナク、それらの医薬として許容される等価物及び誘導体が含まれる。特定の態様において、本開示の組成物及び方法は、ジクロフェナクを含む。
【００５４】
特定の実施形態において、本開示の組成物中のＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ブロムフェナク）の濃度（重量／体積）は、０.０５％（ｗ／ｖ）、０.０６％（ｗ／ｖ）、０.０７％（ｗ／ｖ）、０.０８％（ｗ／ｖ）、０.０９％（ｗ／ｖ）、０.１％（ｗ／ｖ）、０.１１％（ｗ／ｖ）、０.１２％（ｗ／ｖ）、０.１３％（ｗ／ｖ）、０.１４％（ｗ／ｖ）、０.１５％（ｗ／ｖ）、０.１６％（ｗ／ｖ）、０.１７％（ｗ／ｖ）、０.１８％（ｗ／ｖ）０.１９％（ｗ／ｖ）、０.２％（ｗ／ｖ）、０.２１％（ｗ／ｖ）、０.２２％（ｗ／ｖ）、０.２３％（ｗ／ｖ）、０.２４％（ｗ／ｖ）、０.２５％（ｗ／ｖ）、０.２６％（ｗ／ｖ）、０.２７％（ｗ／ｖ）、０.２８％（ｗ／ｖ）、０.２９％（ｗ／ｖ）、０.３％（ｗ／ｖ）、０.３１％（ｗ／ｖ）、０.３２％（ｗ／ｖ）、０.３３％（ｗ／ｖ）、０.３４％（ｗ／ｖ）、０.３５％（ｗ／ｖ）、０.３６％（ｗ／ｖ）０.３７％（ｗ／ｖ）、０.３８％（ｗ／ｖ）０.３９％（ｗ／ｖ）、０.４％（ｗ／ｖ）、０.４１％（ｗ／ｖ）、０.４２％（ｗ／ｖ）、０.４３％（ｗ／ｖ）０.４４％（ｗ／ｖ）、０.４５％（ｗ／ｖ）、０.４６％（ｗ／ｖ）、０.４７％（ｗ／ｖ）、０.４８％（ｗ／ｖ）０.４９％（ｗ／ｖ）、及び０.５％（ｗ／ｖ）を含むが、これらに限定されない０.０５％〜０.５％（ｗ／ｖ）（重量／体積）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、本開示の組成物は、０.０５％〜０.２％（ｗ／ｖ）の濃度でＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク）を含む。特定の実施形態において、本開示の組成物内のＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク）の濃度は、約０.１％（ｗ／ｖ）である。
【００５５】
別の実施形態において、ＮＳＡＩＤは、約０.０５％（ｗ／ｖ）〜約０.５０％（ｗ／ｖ）、又は０.１０％（ｗ／ｖ）〜０.４５％（ｗ／ｖ）、又は０.１５％（ｗ／ｖ）〜０.４０％（ｗ／ｖ）、又は０.２０％（ｗ／ｖ）〜０.３５％（ｗ／ｖ）、又は０.２５％（ｗ／ｖ）〜０.３０％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００５６】
さらなる実施形態において、ＮＳＡＩＤは、約０.０５％（ｗ／ｖ）±０.０５（ｗ／ｖ）、０.１０％（ｗ／ｖ）±０.５（ｗ／ｖ）、０.２０％（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）、０.３０％（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）、０.４０％（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）、又は約０.５０（ｗ／ｖ）±０.２５（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００５７】
代替実施形態において、ＮＳＡＩＤは、約０.０５％（ｗ／ｖ）〜約０.１０％（ｗ／ｖ）、又は０.１０％（ｗ／ｖ）〜０.１５％（ｗ／ｖ）、又は０.１５％（ｗ／ｖ）〜０.２０％（ｗ／ｖ）、又は０.２５％（ｗ／ｖ）〜０.３０％（ｗ／ｖ）、又は０.３０％（ｗ／ｖ）〜０.３５％（ｗ／ｖ）、又は０.３５％（ｗ／ｖ）〜０.４０％（ｗ／ｖ）、又は０.４０％（ｗ／ｖ）〜０.４５％（ｗ／ｖ）、又は０.４５％（ｗ／ｖ）〜０.５０％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。別の実施形態において、ＮＳＡＩＤは、約０.０５％（ｗ／ｖ）〜約０.１５（ｗ／ｖ）、又は０.１５％（ｗ／ｖ）〜０.２５％（ｗ／ｖ）、又は０.２５％（ｗ／ｖ）〜０.３５％（ｗ／ｖ）、又は０.３５％（ｗ／ｖ）〜０.４５％の量で含まれる。
【００５８】
これまで、コルチコステロイドとＮＳＡＩＤの両方を含む併用薬は市場に存在していない。さらに、術後炎症などの目の病態の治療のためのジクロフェナク及びプレドニゾロンなどの抗炎症薬の２つの異なるクラスを組み合わせると、いくつかの利点が提供される。まず、そのような組成物は、コルチコステロイドの強力な抗炎症作用とＮＳＡＩＤの強力な抗炎症作用を兼ね備え、追加の相乗的な抗炎症性、及び／又は本明細書で論じる目の病態及び疾患の予防並びに／又は治療の点で予想外に有益な医療効果をもたらす。さらに、ＮＳＡＩＤは、白内障手術の術後疼痛管理、手術中の散瞳の維持、並びにＣＭＥの予防及び治療について承認されている。また、術後管理について承認されているジクロフェナクとは異なり、プレドニゾロンは、結膜炎、角膜炎、及びブドウ膜炎などの多くの種類の眼の炎症の治療に適応される。臨床データは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドとケトロラクなどのＮＳＡＩＤの組み合わせを使用する治療は、プレドニゾロン又はＮＳＡＩＤ単独の単独療法よりもＣＭＥの治療及び／又は予防に優れた臨床効果を示す（Ｈｅｉｅｒら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１０７巻，Ｎｏ．１１，２０００）。
【００５９】
細菌感染又は細菌感染のリスクと同時に起こる炎症の場合には、本開示の組成物及び方法は、適切な抗生物質と抗炎症薬の組み合わせを含む。
【００６０】
抗炎症薬と抗生物質の併用治療が示される典型的なシナリオは、眼手術である。外科的介入は、典型的には、炎症性応答を誘導し、切開により、感染の危険性が高い。
【００６１】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、広域抗生物質を含む。本明細書で使用する用語「広域抗生物質」は、異なる細菌ファミリーにまたがる広範囲の細菌種に対して有効である抗生物質を指す。いくつかの実施形態において、広域抗生物質は、グラム陰性又はグラム陽性細菌のいずれかである種に対して有効である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、抗生物質は、オフロキサシンなどのジャイレース阻害剤である。本開示の組成物及び方法は、フルオロキノロンなどのキノロンのクラス内の抗生物質を含むことができる。キノロンは、細菌ＤＮＡの巻き戻し及び複製を防止し、以下のコア構造を有する広域抗生物質であり、フッ素（Ｆ）置換基は、存在してもしなくてもよい（式Ｉ）：
【化１】
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【００６３】
いくつかの実施形態において、抗生物質は、中央環系に結合したフッ素原子を有するキノロン系抗生物質であるフルオロキノロンである。そのような抗生物質は、グラム陰性菌とグラム陽性菌の両方に対して有効である。１つの例は、シプロフロキサシンであり、世界中で最も広く使用されている抗生物質の１つである。
【００６４】
本開示の組成物及び方法において有用な抗生物質の非限定的な例には、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ベシフロキサシン、フルオロキノロン、それらの医薬として許容される等価物及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。他の抗生物質は、ペニシリン、アミノグリコシド、マクロライド、モノバクタム、リファマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、イミペネム、フシジン酸、ノボビオシン、ホスホマイシン、フシジン酸ナトリウム、ネオマイシン、ポリミキシン、カプレオマイシン、コリスチメテート、コリスチン、グラミシジン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バノマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、及びセファロスポリンを含むが、これに限定されない。特定の実施形態において、該組成物及び方法は、その広域の作用及び組織を効率的に貫通するその能力により、オフロキサシンを含む。
【００６５】
特定の実施形態において、本開示の組成物中の抗生物質（例えば、オフロキサシン）の濃度（重量／体積）は、０.１％（ｗ／ｖ）、０.２％（ｗ／ｖ）、０.３％（ｗ／ｖ）、０.４％（ｗ／ｖ）、０.５％（ｗ／ｖ）、０.６％（ｗ／ｖ）、０.７％（ｗ／ｖ）、０.８％（ｗ／ｖ）、０.９％（ｗ／ｖ）、及び１％（ｗ／ｖ）を含むが、これらに限定されない０.１％（ｗ／ｖ）〜１％（ｗ／ｖ）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、本開示の組成物は、０.２％（ｗ／ｖ）〜０.５％（ｗ／ｖ）の濃度で抗生物質（例えば、オフロキサシン）を含む。特定の実施形態において、本開示の組成物中の抗生物質（例えば、オフロキサシン）の濃度は、約０.３％（ｗ／ｖ）である。
【００６６】
別の実施形態において、該抗生物質は、約０.１０％（ｗ／ｖ）〜約０.９０％（ｗ／ｖ）、又は０.２０％（ｗ／ｖ）〜０.８０％（ｗ／ｖ）、又は０.３０％（ｗ／ｖ）〜０.７０％（ｗ／ｖ）、又は０.４０％（ｗ／ｖ）〜０.６０％（ｗ／ｖ）、又は０.４５％（ｗ／ｖ）〜０.５５％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００６７】
さらなる実施形態において、該抗生物質は、約０.１０％（ｗ／ｖ）±０.０５（ｗ／ｖ）、０.２０％（ｗ／ｖ）±０.１０（ｗ／ｖ）、０.３０％（ｗ／ｖ）±０.２５（ｗ／ｖ）、０.４０％（ｗ／ｖ）±０.２５（ｗ／ｖ）、０.５０％（ｗ／ｖ）±０.４５（ｗ／ｖ）、又は約０.６０（ｗ／ｖ）±０.５０（ｗ／ｖ）、又は約０.７０（ｗ／ｖ）±０.５０（ｗ／ｖ）、又は約０.８０（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）、又は約０.９０（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）、又は約０.９０（ｗ／ｖ）±０.７５（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００６８】
代替実施形態において、該抗生物質は、約０.１０％（ｗ／ｖ）〜約０.１５％（ｗ／ｖ）、又は０.１５％（ｗ／ｖ）〜０.２０％（ｗ／ｖ）、又は０.２０％（ｗ／ｖ）〜０.２５％（ｗ／ｖ）、又は０.２５％（ｗ／ｖ）〜０.３０％（ｗ／ｖ）、又は０.３０％（ｗ／ｖ）〜０.３５％（ｗ／ｖ）、又は０.３５％（ｗ／ｖ）〜０.４０％（ｗ／ｖ）、又は０.４０％（ｗ／ｖ）〜０.４５％（ｗ／ｖ）、又は０.４５％（ｗ／ｖ）〜０.５０％（ｗ／ｖ）、又は０.５０％（ｗ／ｖ）〜０.５５％（ｗ／ｖ）、又は０.５５％（ｗ／ｖ）〜０.６０％（ｗ／ｖ）、又は０.６０％（ｗ／ｖ）〜０.６５％（ｗ／ｖ）、又は０.６５％（ｗ／ｖ）〜０.７０％（ｗ／ｖ）、０.７０％（ｗ／ｖ）〜０.７５％（ｗ／ｖ）、又は０.７５％（ｗ／ｖ）〜０.８０％（ｗ／ｖ）、又は０.８０％（ｗ／ｖ）〜０.８５％（ｗ／ｖ）、又は０.８５％（ｗ／ｖ）〜０.９０％（ｗ／ｖ）、０.９０％（ｗ／ｖ）〜０.９５％（ｗ／ｖ）、又は０.９５％（ｗ／ｖ）〜１.０％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。別の実施形態において、該抗生物質は、約０.１０％（ｗ／ｖ）〜約０.２０％（ｗ／ｖ）、又は０.２０％（ｗ／ｖ）〜０.３０％（ｗ／ｖ）、又は０.３０％（ｗ／ｖ）〜０.４０％（ｗ／ｖ）、又は０.４０％（ｗ／ｖ）〜０.５０％（ｗ／ｖ）、又は０.５０％（ｗ／ｖ）〜０.６０％（ｗ／ｖ）、又は０.６０％（ｗ／ｖ）〜０.７０％（ｗ／ｖ）、又は０.７０％（ｗ／ｖ）〜０.８０％（ｗ／ｖ）、又は０.８０％（ｗ／ｖ）〜０.９０％（ｗ／ｖ）、又は０.９０％（ｗ／ｖ）〜１．００％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００６９】
同様に、これまで、抗生物質とＮＳＡＩＤの両方を含む併用薬、又は全３種類の薬剤（例えば、抗生物質、ＮＳＡＩＤ、及びコルチコステロイド）を含む薬物は、市場に存在していない。そのような組み合わせ組成物は、ＮＳＡＩＤの助けを借りて、広域抗生物質の強力な抗菌作用を提供し、追加の相乗的な抗生物質、及び／又は本明細書で論じる目の病態及び疾患を予防並びに／又は治療する点で、予想外の有益な医療効果をもたらす。例えば、ある報告された研究において、ＣＭＥ患者を、抗生物質とＮＳＡＩＤの毎日の眼滴加の利点を検討する研究に登録した。本研究において、ＣＭＥ患者の術後レジメンには、それぞれ、各目に、合計５ｃｃ及び１０ｃｃまで、１日４回滴下するＴｏｂｒａＤｅｘ（登録商標）（トブラマイシン−デキサメタゾン、抗生物質）とＡｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン、ＮＳＡＩＤ）の両方の投与が含まれた。驚くべきことに、本研究は、この治療レジメン後の５４０個の一貫した目において術後のＣＭＥ又は虹彩炎の症例は見られなかった（Ａｒｓｈｉｎｏｆｆら，Ｊ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｒｅｆｒａｃｔ Ｓｕｒｇ，Ｖｏｌ．２９，Ｊｕｌｙ ２００３）。これらの点眼薬は、１種類の製剤としてではなく、別々に投与した。この薬は、一回の塗布でＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、及び抗生物質を含む単純で、使いやすく、効率的で相乗的な製剤として送達されるので、さらにより難解な結果が観測される可能性があった。そのため、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物には、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク）及び抗生物質（例えば、オフロキサシン）が含まれる。さらに別の実施形態において、該組成物には、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）及び抗生物質（例えば、オフロキサシン）が含まれる。特定の実施形態において、該組成物には、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）及びＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク）が含まれる。特定の実施形態において、該組成物には、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク）、及び抗生物質（例えば、オフロキサシン）が含まれる。
【００７０】
本明細書に開示される眼科用組成物は、一実施形態において、目の病態の予防及び／又は治療のために使用される。そのため、対象における目の疾患若しくは病態の治療又は予防のための、本開示の組成物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物も、本明細書に提供される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は錯化剤を含む。一実施形態において、錯化剤は、疎水性コア及び親水性の外面を有する。錯化剤の例は、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又はそれらの任意の誘導体であり得るβ−シクロデキストリンである。シクロデキストリンは、形状が円錐形である、比較的大きい環状炭水化物である。この構造は超分子封入ホスト−ゲスト粒子を形成することができ、シクロデキストリンがホスト分子であり、活性成分がシクロデキストリンの疎水性コア内に存在するゲスト分子である。ホスト−ゲスト錯体は、活性成分と錯化剤（例えば、シクロデキストリン分子）を物理的に混合することによって作製される。
【００７２】
当業者なら、天然のシクロデキストリンと化学修飾シクロデキストリンの両方が、当技術分野で容易に入手可能であり、活性成分の生物学的活性を増大させるために、本発明において使用され得ることを理解するであろう（Ｊｏｚｓｅｆ Ｓｚｅｊｔｉｌｉ及びＴｅｔｓｕｏ Ｏｓａによって編集され、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．によって出版された「包括的な超分子化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第３巻を参照されたい）。天然に存在するシクロデキストリンには、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンが含まれる（Ｐａｇｉｎｇｔｏｎ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ，２３：４５５（１９８７）；Ｐａｒｒｉｓｈ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｉｎｓ−Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，Ｓｔｅｒｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．Ｎｅｗｃａｓｔｅｌ−Ｕｐｏｎ−Ｔｙｎｅ．Ｅｎｇｌａｎｄ；Ｓｚｅｊｔｌｉ，シクロデキストリンテクノロジー：封入科学のトピックス（Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ），Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８８））。天然のシクロデキストリンの修飾も容易に行うことができ、例えば、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、及びマルトシル−β−シクロデキストリンを含む。
【００７３】
当業者なら、多くの異なる化学部分がシクロデキストリン分子中に導入されてもよく、そのような化学的に修飾されたシクロデキストリンが容易に利用可能であることをさらに理解するであろう（例えば、Ｙｏａｈｉｄａら,Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍ．，  ４６：２１７（１９８８）；Ｍｕｌｌｅｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７５（６）：Ｊｕｎｅ １９８６；Ｉｒｉｅら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，Ｎｏ.１１，ｐ.７１３（１９８８）を参照されたい）。一例において、化学的に修飾されたシクロデキストリンは、例えば、メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、又はアセチルでシクロデキストリンのトロイドの上部及び下部の隆起部を裏打ちするヒドロキシル基の反応によって作製される。各シクロデキストリンのヒドロキシル基は、反応過程が数千の位置異性体と光学異性体の非結晶質混合物を生成するように、その化学反応性が異なる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンシステムは、様々に置換されたβ−シクロデキストリン誘導体の様々な等角形態の非常に複雑な混合物である。この非結晶質の特性は、化学的に修飾されたシクロデキストリンのいくつかの生理化学的性質に重要で、結晶性親分子の水溶性及び毒性に有益な効果をもたらす（Ｙｏｓｈｉｄａら，上記；Ｍｕｌｌｅｒら，上記；Ｉｒｉｅら，上記；Ｍｕｌｌｅｒら，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．，１０：３０９（１９８５））。
【００７４】
当業者なら、シクロデキストリンなどの錯化剤が活性成分の生物活性又は効力を最適化するために使用され得ることを理解するであろう。また、錯化剤は、複合体を構築することにより、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質を安定化するために使用することができる。シクロデキストリンなどの錯化剤でなければ、ＮＳＡＩＤ又は抗生物質を酸化する。製剤は、活性成分の濃度、貯蔵、製造要件、又は投与経路を最適化するために、シクロデキストリン分子の誘導体化によってさらに最適化され得る。
【００７５】
本明細書に開示される組成物用の典型的な眼科的に許容される担体には、例えば、水、低級アルカノール又はアラルカノールなどの水混和性溶媒と水の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、及び通常使用される他の許容される担体が含まれる。いくつかの実施形態において、該医薬組成物はまた、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、及び増粘剤など非毒性補助物質、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００、及び６００、カーボワックス１,０００、１,５００、４,０００、６,０００、及び１０,０００、第四級アンモニウム化合物などの抗菌成分、冷殺菌特性を有することが知られ、使用時に非有害であるフェニル水銀塩、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチル及びプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、又はグルコン酸緩衝液などの緩衝成分、並びにデキストロース、マルトデキストリン、グリセロール、エタノール、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、及びエチレンジアミン四酢酸などの他の従来の成分を含有する。さらに、適切な眼科用ビヒクルは、従来のリン酸緩衝ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、及び等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含む本発明の目的のために、いくつかの実施形態において、担体媒体として使用される。必要に応じて、いくつかの実施形態において、該組成物はさらに、例えば、不活性ガス（例えば、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノン）などの他の添加剤を含む。
【００７６】
該医薬組成物は、本開示によれば、いくつかの異なる方法で製剤化される。眼科用製剤には、硝子体内、眼球鞘下、結膜下、眼周囲、球後注射などの眼内注射；懸濁剤、軟膏、及びゲルなどの局所眼科用水溶液；眼内生分解性及び非生分解性インプラント；眼の壁に作られた切開部を通して挿入されるか、又は眼球の周りに縫合されるインプラント；眼内薬物送達のためのタック；及び生体接着性の眼科用挿入物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
眼投与を含むいくつかの局所的な実施形態において、本開示の組成物は、単位剤形が有効量の各活性成分（すなわち、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、及び抗生物質のうちの少なくとも２種類）又はそれらのいくつかの約数を含むように製剤された溶液、ゲル、軟膏、懸濁液又は固体挿入物の形態をとる。
【００７８】
白内障手術において、最もよく見られる副作用（患者の８０％超）は、ドライアイによる眼の不快感である。そのため、人工涙製品は、多くの場合、眼の不快感を軽減するために患者に与えられる。商用人工涙の大部分は、増粘剤としてのヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボマー、又はヒアルロン酸などの粘弾性ポリマーを含有する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物には、術後の眼の不快感を低減するための１以上の増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、増粘剤は、粘弾性ポリマーである。本開示の組成物及び方法に有用な粘弾性ポリマーの非限定的な例には、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、それらの誘導体、及び塩などの高分子セルロース、多糖類、ポリアクリル酸、高分子アルコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
いくつかの実施形態において、該組成物は、局所眼用ゲルである。増粘剤は、ゲル製剤を作製するために必要とされる。しかしながら、多くの増粘剤は、イオノゲン（例えば、カルボマーであるポリアクリル酸）であり、そのため、ジクロフェナクなどの特定のＮＳＡＩＤと不適合である。また、いくつかの増粘剤（例えば、コリドン）は、この目的のために安定な懸濁液を作るのに必要な粘度に達するためには不適当である。その結果、ゲル製剤としてのジクロフェナクを含有する眼科用製剤は、市場に存在しない。本明細書に開示されるように、メチルセルロースは、ジクロフェナクを含む組成物に効果的な増粘剤である。そのため、いくつかの実施形態において、本開示の組成物内の増粘剤は、メチルセルロース（ＭＣ）である。
【００８０】
増粘剤の濃度は重要である。酢酸プレドニゾロンは、微粉化され、非常に低い水溶性であり、したがって、微粒子形態で存在し、１分以内に液体溶液中で堆積する。そのため、該組成物の粘度は、酢酸プレドニゾロンの堆積を許容しない安定なゲルを形成するのに十分に高くなければならない。さらに、粘度は、顕著な臨床効果を引き起こすのに十分に高くなければならず、眼の上でのアイゲルの保持は、有効であるため、及び活性成分の少なくとも１つの投与量を減少させるのに十分に良好であるべきである。他方では、粘度は、ドロップ可能状態にするために高すぎてはならない。さらに、高すぎる粘度は、一般的に、眼の不快感（粘着性、眼の軟膏に似た視力障害）につながり得、これらは避けなければならない。
【００８１】
いくつかの実施形態において、増粘剤（例えば、メチルセルロース）の濃度は、１％（ｗ／ｖ）、１.５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２.５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３.５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４.５％（ｗ／ｖ）、及び５％（ｗ／ｖ）を含むが、これらに限定されない、本開示の組成物の全体積の約１％〜約５％（重量／体積）である。特定の実施形態において、本開示の組成物は、増粘剤（例えば、メチルセルロース）を約２％〜約４％含む。
【００８２】
別の実施形態において、増粘剤は、約１.０％（ｗ／ｖ）〜約４.５０％（ｗ／ｖ）、又は１.５０％（ｗ／ｖ）〜４.０％（ｗ／ｖ）、又は２.０％（ｗ／ｖ）〜３.５０％（ｗ／ｖ）、又は２.５％（ｗ／ｖ）〜３.０％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００８３】
さらなる実施形態において、増粘剤は、約１.０％（ｗ／ｖ）±０.５０（ｗ／ｖ）、１.５％（ｗ／ｖ）±１.０（ｗ／ｖ）、２.０％（ｗ／ｖ）±１.５（ｗ／ｖ）、２.５％（ｗ／ｖ）±２.０（ｗ／ｖ）、３.０％（ｗ／ｖ）±２.５（ｗ／ｖ）、又は約３.５％（ｗ／ｖ）±３.０（ｗ／ｖ）、又は約４.０％（ｗ／ｖ）±３.５０（ｗ／ｖ）、又は約４.５％（ｗ／ｖ）±４.０（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００８４】
代替実施形態において、増粘剤は、約１.０％（ｗ／ｖ）〜約１.５０％（ｗ／ｖ）、又は１.５％（ｗ／ｖ）〜２.０％（ｗ／ｖ）、又は２.０％（ｗ／ｖ）〜２.５％（ｗ／ｖ）、又は２.５％（ｗ／ｖ）〜３.０％（ｗ／ｖ）、又は３.０％（ｗ／ｖ）〜３.５０％（ｗ／ｖ）、又は３.５０％（ｗ／ｖ）〜４.０％（ｗ／ｖ）、又は４.０％（ｗ／ｖ）〜４.５％（ｗ／ｖ）、又は４.５％（ｗ／ｖ）〜５.０％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。別の実施形態において、増粘剤は、約０.７５％（ｗ／ｖ）〜約１.２５％（ｗ／ｖ）、又は１.２５％（ｗ／ｖ）〜１.７５％（ｗ／ｖ）、又は１.７５％（ｗ／ｖ）〜２.２５％（ｗ／ｖ）、又は２.２５％（ｗ／ｖ）〜２.７５％、２.７５％（ｗ／ｖ）〜３.２５％（ｗ／ｖ）、又は３.２５％（ｗ／ｖ）〜３.７５％（ｗ／ｖ）、又は３.７５％（ｗ／ｖ）〜４.２５％（ｗ／ｖ）、又は４.２５％（ｗ／ｖ）〜４.７５％（ｗ／ｖ）、又は４.７５％（ｗ／ｖ）〜５.２５％（ｗ／ｖ）の量で含まれる。
【００８５】
本開示の医薬組成物はまた、いくつかの実施形態において、例えば、約０.１〜約２重量％の濃度で、ジェランガムなどのガムを含む。
【００８６】
手術後、目は合成化学物質に敏感であり、したがって、いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、実質的に保存剤を含まない。本明細書で使用する用語「保存剤」は、組成物に添加されると、微生物の増殖又は作用又は望ましくない化学変化を経た組成物の成分の劣化を防止する化合物を指す。該組成物が実質的に保存剤を含まないそれらの実施形態のいくつかにおいて、不活性ガスが依然として存在してもよい。
【００８７】
本開示の組成物は、目の病態を有する多くの患者が高齢であることを考慮して、複数の用量（すなわち、複数用量容器）を含むことができるが、小さな単回用量単位は取り扱いが難しい。
【００８８】
ＩＩＩ．眼科用組成物を使用する方法
対象における眼病態を治療又は予防する方法は、有効量の本開示の眼科用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００８９】
上記の本開示の組成物は、眼への直接的又は間接的な塗布によって局所的に投与されることが意図される。様々な実施形態において、上記のように、該組成物は、ゲル、液体、懸濁液、溶液、軟膏、ミスト、又はエアロゾルの形態である。
【００９０】
一実施形態において、治療は、眼病態を有するか、眼病態を発症するリスクがある対象への、本明細書に記載の眼科用組成物の塗布又は投与を含む。別の実施形態において、治療は、ＣＭＥを発症するリスクがある対象への、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドを含む眼科用組成物の塗布又は投与を含む。別の実施形態において、該治療は、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質を含む眼科用組成物の塗布又は投与を含む。別の実施形態において、該治療は、コルチコステロイド及び抗生物質を含む眼科用組成物の塗布又は投与を含む。さらなる実施形態において、該組成物は、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、及び抗生物質を含む、全３つのＡＰＩを含む。患者に対する治療プロトコルを順守強化させることにより、点眼薬の投与を必要とする期間を減少させ得、付随して医療費が低下するので、ＮＳＡＩＤとコルチコステロイドの組み合わせ、又はＮＳＡＩＤと抗生物質の組み合わせ、又はコルチコステロイドと抗生物質の組み合わせ、又は全３つの活性剤（例えば、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、及び抗生物質）の組み合わせを含む単一組成物での患者の治療は、別々の各療法での患者の治療を上回る利点を有することを当業者なら理解すべきである。
【００９１】
本発明によれば、本明細書に記載の眼科用組成物は、眼病態に対する正の治療応答を促進するために使用することができる。眼病態に対する「正の治療応答」は、例えば、病態の臨床症状の発症遅延、病態の一部又は全ての臨床症状の重症度の減少、病態のより遅い進行、対象の全体的な健康又は幸福の改善によって、又は特定の病態に特異的で、当技術分野で周知の他のパラメータによって証明することができる疾患の改善を含むことが意図される。
【００９２】
本開示の範囲に合わせて、本明細書に記載の眼科用組成物は、治療効果をもたらすのに十分な量で前述の治療方法に従ってヒト又は他の動物に投与される。一実施形態において、該眼科用組成物は、公知の技術に従って、本明細書に記載の眼科用組成物と従来の医薬として許容される担体を組み合わせることによって調製される従来の剤形でそのようなヒト又は他の動物に投与される。一実施形態によれば、該眼科用組成物は、限定されないが、トリアムシノロンアセトニドの結膜下注射及び／又はベバシズマブの硝子体内注射などの別の薬剤と同時に、そのようなヒト又は動物に投与される。医薬として許容される担体の形態及び特徴は、組み合わされる活性成分の量、投与経路及び他の周知の変化によって決定されることは、当業者なら認識するであろう。
【００９３】
別の実施形態において、本明細書に記載の眼科用組成物は、様々な眼病態の予防に有用である。用語「予防」は、当技術分野で周知であり、上記で定義されている。例えば、対象は、本明細書で定義される病態を患う傾向を疑われる対象は、特に、病態の予防から恩恵を受けることができる。該対象は、病態に対する感受性又は遺伝的素因を含むが、これに限定されない病態の素因を有し得る。そのような素因は、例えば、遺伝子マーカー又は表現型の指標を用いて、標準的なアッセイによって決定することができる。一実施形態において、予防すべき病態はまだ診断されていないか、又は対象において診断することができない（例えば、対象は、いかなる臨床的又は病理学的症状を示さない）。そのため、用語「予防」は、したがって、任意の臨床的及び／若しくは病理学的症状が診断若しくは決定される前か、又は主治医が診断若しくは決定することができる前の、本開示の組成物の使用を含む。予防には、限定されないが、疾患にかかりやすい傾向があるが、まだ疾患の症状を経験していないか、又は示していない患者において病態が生じるのを避けることを含む（予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置）。
【００９４】
ＣＭＥ及び／又は眼の炎症を発症するリスクが増加した患者には、以下の特徴：
長時間の手術；
以前に手術したことがある；
若い患者（５０歳未満）；
ＣＭＥの病歴；
糖尿病の病歴；
ブドウ膜炎の病歴；
眼内炎の病歴；
既存の追加の眼疾患；
糖尿病性網膜症；及び
網膜静脈閉塞、
のうちの少なくとも１つによって特徴付けられるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる眼科用調製物の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。該組成物は、一実施形態において、単回用量として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、複数回用量として投与される。投与量レジメンはまた、最適な所望の応答（例えば、治療的又は予防的応答）を提供するように調整することができる。一実施形態において、本明細書に記載の組成物は、特定の固定間隔で又は変動間隔で、例えば、１日一回、又は「必要に応じて」投与される。
【００９６】
投与レジメンは、主治医及び臨床要因によって決定される。医学分野で周知のとおり、任意の一人の患者のための投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、性別、投与の時間及び経路、一般的健康病態、並びに同時に投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。一般的に、本明細書で定義されるものを含む医薬組成物の定期的な投与としてのレジメンは、例えば、以下に説明する範囲内であるべきである。進行は、定期的な評価により監視することができる。
【００９７】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、液体形態であり、単回用量として眼へ１滴投与される。他の実施形態において、本開示の組成物は、単回用量として眼に２滴、３滴、４滴、５滴、６滴、７滴、８滴、９滴、１０滴、又はそれ以上投与される。約２０滴は、流体１ｍＬに等しい。
【００９８】
いくつかの実施形態において、該医薬組成物の各用量は、１日あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０回投与される。いくつかの実施形態において、該医薬組成物は、１日あたり２０回超投与される。他の実施形態において、本開示の組成物は、１日あたり１〜６回、一滴の用量で投与される。いくつかの実施形態において、該組成物は、１日当たり１〜３回、一滴の用量で投与される。
【００９９】
本開示の組成物は、いくつかの実施形態において、白内障手術などの眼科手術から生じる眼病態を予防又は治療するために使用される。これらの実施形態において、該組成物は、手術前、手術中及び／又は手術後に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、該眼科用組成物は、手術前に１〜３回、１滴の用量で投与される。該組成物が手術後に投与されるそれらの実施形態のいくつかにおいて、該用量は、１日当たり１〜６回、一滴である。特定の実施形態において、該用量は、術後に投与される１日当たり１〜３回、一滴である。特定の実施形態において、本開示の組成物は、手術後の外科的処置と同じ日に投与され、これらの実施形態のいくつかにおいて、手術後４〜６週間、毎日投与される。
【０１００】
該組成物は、いくつかの実施形態において、短い期間又は長期間定期的に投与される。一実施形態において、該組成物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日間、又はそれ以上の間、定期的に投与される。他の実施形態において、該組成物は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、又はそれ以上の間、定期的に投与される。別の実施形態において、該組成物は、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、又はそれ以上の間、定期的に投与される。一実施形態において、該組成物は、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、又はそれ以上の間、定期的に投与される。本明細書で使用する用語「定期的に」は、長期間にわたって定期的又は等間隔での該組成物の投与を指す。例えば、該組成物は、一実施形態において、３年間、毎日１回、患者に投与される。他の実施形態において、該組成物は、５年間、１日おきに１回、患者に投与される。投与の頻度は、疾患の重症度、患者の全体的な健康、患者が服用する任意の追加の薬剤、及び治療が予防的であるか否かを含むが、これらに限定されないいくつかの要因に基づいて変化することを理解すべきである。投与頻度が、治療レジメンの任意の点で調整可能であることも理解すべきである。
【０１０１】
一実施形態において、本明細書に記載の眼科用調製物を含む組成物は、本開示の眼病態のいずれかのための任意の公知の従来の治療法又は予防的治療法と組み合わせて使用される。そのような従来の治療法及び予防薬は、当技術分野で周知であり、当業者は全てのそのような治療法を知っている。
【０１０２】
提供されるのは、また、眼科用組成物が、それを必要とする対象における眼病態を治療又は予防するための薬の製造に使用される実施形態であり、該薬は、事前治療されたか、又は少なくとも１つの他の治療法で同時治療される対象において使用される。「事前治療された」又は「事前治療」とは、対象が眼科用組成物を含む薬を投与される前に、１つ以上、他の治療法を受けていることを意図する。「事前治療された」又は「事前治療」には、眼科用組成物を含む薬を用いた治療の開始前の２年以内、１８ヶ月以内、１年以内、６ヶ月以内、２ヶ月以内、６週間以内、１ヶ月以内、４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、又はさらに１日以内に、少なくとも１つの他の治療法で治療されている対象を含む。「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）」又は「同時（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」とは、同じ時に、眼科用組成物を含む薬を対象に投与する一方で、１つ以上の他の治療法を施すことを意図する。対象が、前の治療法又は複数の治療法での事前治療に対する応答者であったか、又は同時の治療法又は複数の治療法に対する応答者である必要はない。そのため、眼科用組成物を含む薬を投与される対象は、事前治療が複数の治療法を含む以前の治療法での事前治療に対して、又は以前の治療法のうちの１つ以上に対して応答したか、又は応答に失敗した可能性がある。
【０１０３】
ＩＶ．眼科用組成物を調製する方法
また本明細書に開示されるのは、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、及び抗生物質のうちの少なくとも２つを含む本開示の組成物を調製するための方法である。該組成物がＮＳＡＩＤ及び抗生物質を含むそれらの実施形態において、調製方法は、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質をシクロデキストリンと別々に錯化することを含む。シクロデキストリン及び／又は他の錯化剤は、複合体を構築することにより、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質を安定化するために使用することができる。シクロデキストリンなどの錯化剤がなければ、ＮＳＡＩＤ又は抗生物質は酸化する。一実施形態において、本方法は、ゲルの形態の組成物を調製することを含む。
【０１０４】
一実施形態において、該組成物は、下の表１に示す以下の成分を含有する：
【表１】
2020535217.tif 000003
＊ジクロフェナクは点眼製剤に対してゲル製剤ではより長い期間、角膜上に存在するため、ジクロフェナクのより低い局所許容値により、ジクロフェナクの濃度は、一般的に使用される０.１％から減少させる必要があり得る。正確な濃度は、非臨床用量発見実験で決定される。酢酸プレドニゾロン及びオフロキサシンは、それらの一般的に使用される濃度と承認される濃度の両方である。
＊＊正確な濃度が決定されるが、おそらく２％〜４％の範囲内のメチルセルロースであろう。粘度は比較的高くなければならず、そうでなければ（酢酸プレドニゾロンが粒子形態で存在する）懸濁液は安定ではない。これは、生成物が単回用量単位又はチューブで販売されている場合に必要である。
＊＊＊２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリンは、ジクロフェナク及びオフロキサシンと錯化される（２つの別々の工程）。ＡＰＩに対するシクロデキストリンのモル比は、１：１〜１：２である（２×シクロデキストリン）。
【０１０５】
酸素に曝露すると、ジクロフェナクの酸化が起き、それによりオフロキサシン−Ｎ−オキシドへのオフロキサシンの分解が生じるので、ジクロフェナクとオフロキサシンは、一般的に互換性がない（その全体が本明細書に組み込まれる欧州特許ＥＰ０９９４６９３Ｂ１参照）。この問題を解決するために、オフロキサシン及びジクロフェナクは、記載の実施形態において、シクロデキストリンと別々に錯化され、酸素を排除し、代わりに、例えば、窒素及び／又はアルゴンなどの不活性ガスを含む条件下で保存される。
【０１０６】
一実施形態において、ゲル製剤中に、プレドニゾロン、ジクロフェナク、及びオフロキサシンを含む組成物を調製する方法は、以下の工程：
ａ）メチルセルロースゲルを生成し、溶液１を形成する工程；
ｂ）２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリンとオフロキサシン錯化し、溶液２を形成する工程；
ｃ）２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリンとジクロフェナクを錯化し、溶液３を形成する工程；
ｄ）溶液２及び３を組み合わせ、溶液４を形成する工程；
ｅ）溶液４のｐＨを調整し、５.５〜８.５の範囲にする工程；
ｆ）溶液４にマンニトールを添加し、溶液５を形成する工程；
ｇ）溶液１と５を組み合わせ、溶液６を形成する工程；及び
ｈ）溶液６に酢酸プレドニゾロンを添加する工程、
を含む。
【０１０７】
工程ａ）〜ｃ）は、任意で順序で行うことが可能であり、工程ａ）は、工程ｂ）〜工程ｆ）のうちのいずれか１つの前、同時に、又は後で行われる。
【０１０８】
一実施形態において、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質のそれぞれに対するシクロデキストリンのモル比は、１：１〜１：２である。特定の実施形態において、ジクロフェナク又はオフロキサシンに対する２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリンのモル比は、１：１〜１：２である（２×シクロデキストリン）。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本方法はさらに、容器（複数可）に調製した組成物を分散させ、酸素を排除するために不活性ガスで組成物を覆い、その後、その中に不活性ガスを捕捉するために、容器を密封することを含む。本明細書で使用する「不活性ガス」は、通常の貯蔵条件下で本開示の組成物の任意の成分と化学的反応しないものである。本開示の方法及び組成物における使用に適する不活性ガスの非限定的な例は、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、及びキセノンである。
【０１１０】
上記で引用した参考文献の全て、並びに本明細書で引用した全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
記載の方法及び組成物は、上記で詳細に説明及び記載されているが、そのような説明及び記載は、実例又は例示であり、限定的ではないと考えられるべきである。変更及び修正が、以下の特許請求の範囲の範囲及び趣旨内で当業者によってなされ得ることが理解されるであろう。特に、本開示は、上記及び下記の異なる個々の実施形態からの特徴の任意の組み合わせを含む任意のさらなる実施形態を包含することが意図される。例えば、本開示に含まれるのは、本明細書に記載されていないが、そうでなければ、当技術分野で知られている他のコルチコステロイド、及び／又は他のＮＳＡＩＤを用いて、眼科用組成物に抗生物質を添加すること、並びに治療有効性を最適化するために少なくとも１つの他の薬と共にこれらのＡＰＩを投与すること（例えば、４０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドの結膜下注射と同時に投与すること）などの実施形態である。
【０１１２】
以下の例示的な非限定例は、開示される組成物及び方法並びにその多くの利点のより良い理解を提供する。以下の実施例は、好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例に開示されている技術は、それらの意図する目的のために十分に機能する技術を表し、そのため、その実施のための好ましい様式を構成すると考えられるが、それ以外は限定されず、同じ成果を達成するための他の既知の手段と置き換えることが可能であることは、当業者なら理解すべきである。しかしながら、当業者なら、本開示を考慮すると、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更が、開示される特定の実施形態においてなされ得ること、かつ似た結果又は類似の結果を取得できることを理解すべきである。
【０１１３】
実施例
実施例１：眼科用調製物
この実施例は、本開示の眼科用調製物の実施形態を説明する。この特定の調製物には、下の表２に示すようなそれらの成分及び濃度が組み込まれている。
表２
【表２】
2020535217.tif 000004
＊ジクロフェナクは点眼製剤に対してゲル製剤では、より長い期間、角膜上に存在するため、ジクロフェナクのより低い局所忍容性により、ジクロフェナクの濃度は、一般的に使用される０.１％から減少させる必要があり得る。正確な濃度は、非臨床用量発見実験で決定される。酢酸プレドニゾロン及びオフロキサシンは、それらの一般的に使用される濃度と承認される濃度の両方である
＊＊正確な濃度が決定されるが、おそらく２％〜４％の範囲内のメチルセルロースであろう。粘度は比較的高くなければならず、そうでなければ（酢酸プレドニゾロンが粒子形態で存在する）懸濁液は安定ではない。これは、生成物が単回用量単位又はチューブで販売されている場合に必要である。
＊＊＊２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリンは、ジクロフェナク及びオフロキサシンと錯化される（２つの別々の工程）。ＡＰＩに対するシクロデキストリンのモル比は、１：１〜１：２である（２×シクロデキストリン）。
【０１１４】
代表的な５００ｇのバッチについては、開示される組成物の例示的な実施形態の様々な成分の濃度を下の表３に示す。
表３
【表３】
2020535217.tif 000005
＊ジクロフェナク−Ｎａ錯体形成について。
＊＊オフロキサシン錯体形成について。
【０１１５】
実施例２：酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナクのアイゲル対単一調製物としての酢酸プレドニゾロン点眼薬及びジクロフェナク点眼薬の抗炎症効果並びに眼内濃度
いかなる収集データにおいても統計的有意性が達成されるように、十分に多くの数の適切な実験動物（例えば、ウサギ又はブタ、グループあたり少なくとも５匹の動物）をこの実験で用いている。既知の方法によって、全ての動物に眼の炎症を実験的に誘導する。次いで、動物を４つの処置群に分ける。グループ１は、眼科用プレドニゾロン−ジクロフェナクのアイゲルで処置する。グループ２は、グループ１で使用したのと同じ濃度の眼科用プレドニゾロン点眼薬で処置する。グループ３は、グループ１で使用したのと同じ濃度の眼科用ジクロフェナク点眼薬で処置する。グループ４は、グループ１で使用したのと同じ濃度で、２つの別々の製剤として投与される眼科用ジクロフェナク点眼薬及びプレドニゾロン点眼薬で処置する。グループ５は、モック処置する（マトリックスのみ）。実験を、アイゲル製剤中で異なる濃度の酢酸プレドニゾロン及びジクロフェナクを用いて繰り返す。異なる時点の後、全ての処置動物における眼の炎症を、炎症細胞の眼への移動、炎症性メディエーターの存在などの標準的なパラメータを用いて評価する。二次読み出しとして、眼内の流体を異なる時点で実験動物から取り出し、眼内ＡＰＩの濃度を分析する。
【０１１６】
結果：実験は、プレドニゾロン、酢酸塩、又はジクロフェナク単独の単一調製物と比較して、プレドニゾロン、酢酸塩、とジクロフェナクの組み合わせの単一調製物は、その抗炎症効果に優れていることを示すように設計される。この実験はまた、予想外にも、プレドニゾロン、酢酸塩、とジクロフェナクの組み合わせの単一調製物が、追加の効果ではなく、相乗効果を示すこと、すなわち、炎症の阻害レベルが、別々の製剤として連続的に投与されるこれらのＡＰＩと比較して、プレドニゾロン、酢酸塩、及びジクロフェナクについての阻害効果の追加は当業者が予測するものよりも高いことを示し得る。また、この実験は、ＡＰＩの眼内濃度が、点眼製剤と比較してアイゲル調製物の投与後により高く、そのため、点眼薬と同等の臨床効果に達するためにアイゲルとして製剤化される場合に、ＡＰＩの濃度は低下し得ることを示すように設計される。
【０１１７】
実施例３：ヒトの角膜における酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナク−オフロキサシンのアイゲル対単一調製物としての酢酸プレドニゾロン、ジクロフェナク、オフロキサシンの点眼薬の局所忍容性
眼の角膜毒性を確認するために、ヒト角膜における異なる調製物の効果を試験する。
【０１１８】
試験薬物１：眼科用酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナク−オフロキサシンアイゲル
【０１１９】
試験薬物２：眼科用酢酸プレドニゾロン点眼薬
【０１２０】
試験薬物３：眼科用ジクロフェナク点眼薬
【０１２１】
試験薬物４：眼科用オフロキサシン点眼薬
【０１２２】
治療グループ５：３つの別々の調製物として投与される眼科用酢酸プレドニゾロン点眼薬、眼科用ジクロフェナク点眼薬、及び眼科用オフロキサシン点眼薬
【０１２３】
試験薬物５−ｘ：異なる濃度のＡＰＩを有する眼科用酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナク−オフロキサシンのアイゲル
【０１２４】
角膜毒性は、眼の刺激の評価のための推定標的細胞と非標的細胞の両方の細胞培養物などの、当技術分野で公知の標準的な技術を用いて、様々な製剤の投与時に評価されるべきである。実験は、アイゲル製剤が点眼製剤よりも良好な忍容性があり、局所的副作用をあまり引き起こさないことを示すように設計される。
【０１２５】
実施例４：健康なボランティアにおける酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナク−オフロキサシンアイゲル対単一調製物としての酢酸プレドニゾロン、ジクロフェナク、オフロキサシン点眼薬の局所忍容性
十分に多くの数のヒトの健康な成人ボランティアはこの研究に含めるべきである。グループ１は、眼科用プレドニゾロン−ジクロフェナク−オフロキサシンアイゲルで処置する。グループ２は、グループ１で使用したのと同じ濃度の眼科用プレドニゾロン点眼薬で処置する。グループ３は、グループ１で使用したのと同じ濃度の眼科用ジクロフェナク点眼薬で処置する。グループ４は、グループ１で使用したのと同じ濃度の眼科用オフロキサシン点眼薬で処置する。グループ５は、３つの別々の調製物中の、グループ１で使用したのと同じ濃度の眼科用プレドニゾロン点眼薬、眼科用ジクロフェナク点眼薬、及び眼科用オフロキサシン点眼薬で処置する。グループ６は、モック処置する（マトリックスのみ）。投与時の眼の不快感が決定される。複数回投与（２週間の毎日の処置）後の眼の副作用及び全身性の有害事象（血糖値）を、グループ間で比較する。
【０１２６】
実験は、アイゲル製剤が、点眼製剤よりも良好な忍容性があり、全身副作用をあまり引き起こさないことを示すように設計される。
【０１２７】
実施例５：術中の酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナク−オフロキサシンの３つ組み合わせ対標準治療を用いた白内障手術後の効果、眼の耐性、患者のコンプライアンス及びＣＭＥの発生
ＣＭＥを発症するリスクがあるとみなされる白内障手術を受けた十分に多くの数のヒト患者を、この研究に含める。これらには、以下のもの：長時間の手術、以前に手術したことがある、若い患者（５０歳未満）、ＣＭＥの病歴、ブドウ膜炎の病歴、眼内炎の病歴、既存の追加の眼疾患、糖尿病性網膜症、及び網膜静脈閉塞が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
治療薬物１：酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナク−オフロキサシンアイゲルの３つの組み合わせ
【０１２９】
治療薬物２：酢酸プレドニゾロン点眼薬＋オフロキサシン点眼薬＋オフロキサシン点眼薬＋人口涙
【０１３０】
患者を、いずれかの治療グループに無作為化する。治療を、白内障手術後に、標準的な術前ケア及び術後ケア中の患者に施す。手術後、治療は、外科的処置と同じ日に、毎日、４〜６週間行う。患者を、およそ４〜６週間、毎日、経過観察する。定義した時点で、視力、黄斑の厚さ、内皮細胞密度、中央角膜厚、確立されたＣＭＥなどの特定のパラメータ、並びに眼の不快感、眼の痛み及び患者のコンプライアンスなどの主観的パラメータについて患者を検査する。
【０１３１】
この研究から期待される一次読み出しには、ＣＭＥの発生、眼の忍容性、患者のコンプライアンス、直接及び間接的な炎症の兆候が含まれる。この研究から期待される二次読み出しには、試験薬に対する患者のコンプライアンスが含まれる。
【０１３２】
この実験は、治療薬１で治療された患者が、個々の薬物で治療されたそれらの患者と比較して、ＣＭＥ及び網膜腫脹の等しい又はより低い発生率、同等以上の炎症抑制、良好な患者のコンプライアンス並びに眼の不快感及び痛みを含む同等以上の眼の忍容性を呈することを示すように設計される。
【０１３３】
実施例６：術中の酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナクの組み合わせ対ジクロフェナク点眼薬を用いた、白内障手術後のＣＭＥの予防における有効性
ＣＭＥを発症するリスクがあるとみなされる白内障手術を受けた十分な数のヒト患者を、この研究に含めるべきである。これらには、以下のもの：長時間の手術、以前に手術したことがある、若い患者（５０歳未満）、ＣＭＥの病歴、ブドウ膜炎の病歴、眼内炎の病歴、糖尿病の病歴、既存の追加の眼疾患、糖尿病性網膜症、及び網膜静脈閉塞が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
治療薬物１：酢酸プレドニゾロン−ジクロフェナク点眼薬の２種の組み合わせ
【０１３５】
治療薬物２：ジクロフェナク点眼薬
【０１３６】
患者を、いずれかの治療グループに無作為化する。治療を、白内障手術後に、標準的な術前ケア及び術後ケア中の患者に施す。術後のそれらの患者について、治療は、外科的処置と同じ日に、毎日、４〜６週間行われるべきである。患者を、およそ４〜６週間、毎日、経過観察する。定義した時点で、視力、黄斑の厚さ、内皮細胞密度、中央角膜厚、確立されたＣＭＥなどの特定のパラメータ、並びに眼の不快感、眼の痛み及び患者のコンプライアンスなどの主観的パラメータについて患者を検査する。
【０１３７】
一次読み出しは、ＣＭＥの発生率の推定および、炎症の直接的及び間接的な兆候に関する所見を含んでいる。
【０１３８】
この実験は、治療薬２で治療した患者と比較して、治療薬１で治療された患者が、ＣＭＥ及び網膜腫脹のより低い発生率、及び同等以上の炎症抑制を呈することが期待されることを示すように設計される。
【０１３９】
実施例７：術中のデキサメタゾンブロムフェナクの組み合わせ対ブロムフェナク点眼薬を用いた白内障手術後のＣＭＥの予防における有効性
ＣＭＥを発症するリスクがあるとみなされる白内障手術を受けた十分に多くの数のヒト患者を、この研究に含めるべきである。これらの患者は、以下の患者の病歴及びプロファイル：長時間の手術、以前に手術したことがある、若い患者（５０歳未満）、ＣＭＥの病歴、ブドウ膜炎の病歴、眼内炎の病歴、糖尿病の病歴、既存の追加の眼疾患、糖尿病性網膜症、及び網膜静脈閉塞を含み得るが、これらに限定されない。
【０１４０】
治療薬物１：ブロムフェナク−点眼薬
【０１４１】
治療薬物２：デキサメタゾン−ブロムフェナク−点眼薬の２種の組み合わせ
【０１４２】
治療薬物３：デキサメタゾン−ブロムフェナク−点眼薬の２種の組み合わせ及び４０ｍｇトリアムシノロンアセトニドの結膜下注射
【０１４３】
治療薬物４：デキサメタゾン−ブロムフェナク−点眼薬の２種の組み合わせ及び１.２５ｍｇのベバシズマブの硝子体内注射
【０１４４】
治療薬物５：デキサメタゾン−ブロムフェナク−点眼薬の２種の組み合わせ及び４０ｍｇトリアムシノロンアセトニドの結膜下注射及び１.２５ｍｇのベバシズマブの硝子体内注射
【０１４５】
患者を、治療グループの全てに無作為化する。治療を、白内障手術後に、標準的な術前ケア及び術後ケア中の患者に施す。術後グループのそれらの患者については、治療を、外科的処置と同じ日に、毎日、数週間行う。患者は、およそ６〜１２週間の毎日の病態の直接観察を含む経過観察訪問のために医師のところに戻る予定である。
【０１４６】
この研究から期待される一次指標は、ＣＭＥの発生率および炎症の直接的及び間接的な兆候の観察を含む。
【０１４７】
実験は、治療薬物１で治療された患者が、治療薬物２、３、４、及び５で治療された患者と比較して、ＣＭＥ並びに炎症及び眼病態の他の徴候のより高い発生率を呈することを示すように設計される。
【０１４８】
本明細書に記載の本発明の多くの変更及び他の実施形態は、前述の説明及び関連する図面に提示された教示の利益を有する、これらの発明が属する技術分野の当業者なら思い浮かぶであろう。したがって、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるものではなく、修正及び他の実施形態は、本明細書に開示される添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解すべきである。特定の用語が本明細書中で使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用され、限定の目的のためではない。
【国際調査報告】
2020535217.tif 000006
2020535217.tif 000007
2020535217.tif 000008