(57)【要約】本発明の一つの形態において、変形性関節症の治療法を提供し、該方法は広域抗菌薬製剤を哺乳動物の軟骨下骨に適用することを含む。本発明の別の形態において、関節炎につながる感染を含む感染を治療するための医薬組成物を提供する。【選択図】図８
2020515548.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変形性関節症の治療法であって、該方法は、広域抗菌薬製剤を哺乳動物の軟骨下骨に適用することを含む方法。
【請求項２】
広域抗菌薬製剤が、骨外傷が変形性関節症に進行するのを防止するために哺乳動物の軟骨下骨に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
広域抗菌薬製剤が、確立された変形性関節症を治療するために哺乳動物の軟骨下骨に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
広域抗菌薬製剤が、軟骨下骨又は軟骨下骨に隣接して局所適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
広域抗菌薬製剤が、嫌気性微生物の増殖を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
広域抗菌薬製剤がタウロリジンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
感染を治療するための医薬組成物であって、ヒドロゲル、液体、チキソトロピックゲル、コロイド状混合物、分散懸濁液、及び注射用ポリマーからなる群からの一つによって担持されているタウロリジンを含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
感染を治療するのに十分高い濃度でタウロリジンの持続放出を提供するように、そして感染を治療するのに十分な期間にわたって領域に適用可能なタウロリジンの持続放出を提供するように構成されている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
軟骨下骨で、タウロリジンのその活性メチロール部分への加水分解を提供するように構成されている、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
タウロリジンが担体中に分散されたナノ粒子で送達される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ナノ粒子が、被包材に包囲されたタウロリジンコアを含み、前記被包材は体液に暴露されると分解する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ナノ粒子がグリセリドに被包されたタウロリジンコアを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
グリセリドが、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ナノ粒子が、親油性ペプチドに被包されたタウロリジンコアを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
親油性ペプチドが、バリン、ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、及び前記のものの組合せからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
被包材もタウロリジンを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ナノ粒子が、本体と本体内に分散されたタウロリジンとを含み、さらに本体は体液に暴露されると分解する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
担体が、ヒドロゲル、液体、チキソトロピックゲル、コロイド状混合物、分散懸濁液及び注射用ポリマーからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
タウロリジンと、プルロニック製剤；ヒアルロン酸（ＨＡ）と水；キチンと水；キトサン（又はアルギネート）と水；及びシクロデキストリンと水からなる群から選ばれる少なくとも一つとを含む医薬組成物。
【請求項２１】
タウロリジンと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ベースのヒドロゲル系とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
タウロリジンと、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ベースのヒドロゲル系とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
軟骨下骨への投与のために担体中に懸濁された結晶塩形のタウロリジンを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
係属中の先行特許出願への参照
本特許出願は：
（ｉ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏらにより、２０１６年８月３１日に出願された係属中の先行米国特許出願第１５／２５２，９９０号「関節の治療のための組成物(COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF JOINTS)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−０８１２）の一部継続出願であり、前記特許出願は：
（ａ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏらにより、２０１５年８月３１日に出願された先行米国仮特許出願第６２／２１１，９２２号「関節の治療のための抗菌組成物(ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF JOINTS)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−８  ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し；そして
（ｂ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏらにより、２０１５年８月３１日に出願された先行米国仮特許出願第６２／２１１，９０４号「タウロリジンの関節内製剤(INTRA-ARTICULAR FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１２  ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し； 
（ii）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらにより、２０１６年１０月７日に出願された係属中の先行米国特許出願第１５／２８７，８２２号「タウロリジンの皮膚浸透製剤(SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１３）の一部継続出願であり、前記特許出願は：
（ａ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらにより、２０１５年１０月７日に出願された先行米国仮特許出願第６２／２３８，１６７号「タウロリジンの皮膚浸透製剤(SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１３  ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し； 
（iii）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏにより、２０１８年１月３日に出願された係属中の先行米国特許出願第１５／８６１，２４８号「結腸内感染の予防及び治療のための抗菌送達システム(ANTIMICROBIAL DELIVERY SYSTEM FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF INFECTIONS IN THE COLON)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１９）の一部継続出願であり、前記特許出願は：
（ａ）Ｃｏｒｍｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ  ＤｉＬｕｃｃｉｏにより、２０１７年１月５日に出願された先行米国仮特許出願第６２／４４２，７７８号「結腸内感染の予防及び治療のための抗菌送達システム(ANTIMICROBIAL DELIVERY SYSTEM FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF INFECTIONS IN THE COLON)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１９  ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し； 
（iv）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらにより、２０１７年１２月２９日に出願された係属中の先行米国特許出願第１５／８５８，２２８号「タウロリジンの皮膚浸透製剤(SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−２０）の一部継続出願であり、前記特許出願は：
（ａ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらにより、２０１６年１０月７日に出願された係属中の先行米国特許出願第１５／２８７，８２２号「タウロリジンの皮膚浸透製剤(SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１３）の一部継続出願であり、前記特許出願は、同様に：
（ｉ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらにより、２０１５年１０月７日に出願された先行米国仮特許出願第６２／２３８，１６７号「タウロリジンの皮膚浸透製剤(SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１３  ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し； そして
（ｂ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらにより、２０１６年１２月２９日に出願された先行米国仮特許出願第６２／４４０，０５４号「タウロリジンの皮膚浸透製剤(SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−２０  ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し； そして
（ｖ）ＣｏｒＭｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ  Ｅ．Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらにより、２０１７年３月２２日に出願された係属中の先行米国仮特許出願第６２／４７４，６９５号「変形性関節症の予防及び／又は治療のための注入用抗菌剤の使用(USE OF INJECTABLE ANTIMICROBIAL FOR THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１７  ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張する。
【０００２】
上記１０件の特許出願は引用によって本明細書に援用する。
技術分野
本発明は、一般に治療用組成物に関し、さらに詳しくは変形性関節症の予防及び／又は治療のための治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
変形性関節症（骨関節炎）
変形性関節症（ＯＡ）は米国における身体障害の最も一般的な原因で、２７００万人を超える人々が罹患している（米国整形外科学会、米国における筋骨格疾患の負担：罹患率、社会的及び経済的コスト、米国整形外科学会、イリノイ州ローズモント、２００８；Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ＲＣ、Ｆｅｌｓｏｎ  ＤＴ、Ｈｅｌｍｉｃｋ  ＣＧ、ら、２００８、全米関節炎データ作業部会：米国における関節炎及びその他のリウマチ性疾患の罹患率の推定：パートＩＩ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ：５８（１），２６−３５；疾病対策予防センター（ＣＤＣ）、２００７−２００９、医師が診断した関節炎の罹患率及び関節炎に起因する活動制限−米国、Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔａｌ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ  ２０１０：５９（３９），１２６１−１２６５；及びＣａｍｅｒｏｎ  ＫＬ、Ｈｓｉａｏ  ＭＳ、Ｏｗｅｎｓ  ＢＤ、ら、２０１１、医師が診断した現役米軍兵士間の変形性関節症の発生率、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ：６３（１０），２９７４−２９８２）。この疾患は、相当な経済的負担を課しており、推定年間コストは６００億ドルを超え（Ｅｌｄｅｒｓ  ＭＪ、２０００、関節炎が公衆衛生に及ぼす影響の増大、ＪＲｈｅｕｍａｔｏｌ：２７，６−８；及びＬａｗｒｅｎｃｅ  ＲＣ、Ｆｅｌｓｏｎ  ＤＴ、Ｈｅｌｍｉｃｋ  ＣＧ、ら、２００８、全米関節炎データ作業部会：米国における関節炎及びその他のリウマチ性疾患の罹患率の推定：パートＩＩ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ：５８（１），２６−３５）、そのコストは２０２０年までにほぼ１０００億ドルに達すると予想されている（Ｏｌｉｖｉｅｒｏ  Ｆ、Ｒａｍｏｎｄａ  Ｒ、Ｐｕｎｚｉ  Ｌ、２０１０、変形性関節症の新たな展望、ＳｗｉｓｓＭｅｄＷｋｌｙ：１４０，ｗｌ３０９８）。
【０００４】
外傷後の（外傷性）変形性関節症（ＰＴＯＡ）は全ＯＡ例の１２％を占める（整形外科学会議、米国における筋骨格疾患の負担：罹患率、社会的及び経済的コスト、米国整形外科学会議、イリノイ州ローズモント、２００８）。ＰＴＯＡは外傷後の関節内の軟骨の喪失である。これは、外傷そのものによる骨及び／又は関節への細菌播種に起因するものであるので、骨及び／又は関節の感染とは別の状態である。ＰＴＯＡは主に若年者が罹患するので（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ＲＣ、Ｆｅｌｓｏｎ  ＤＴ、Ｈｅｌｍｉｃｋ  ＣＧ、ら、２００８、全米関節炎データ作業部会：米国における関節炎及びその他のリウマチ性疾患の罹患率の推定：パートＩＩ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ：５８（１），２６−３５；及び疾病対策予防センター（ＣＤＣ）、２００７−２００９、医師が診断した関節炎の罹患率及び関節炎に起因する活動制限−米国、Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔａｌ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ  ２０１０：５９（３９），１２６１−１２６５）、身体活動の低下及び筋骨格系の失調につながる。この若年患者群における関節置換術は、関節インプラントの寿命が限られているため、簡単ではない。
【０００５】
ＰＴＯＡは多くの関節で報告されているが、軍のデータによればＰＴＯＡの発生率は膝で最も高いことを示している（Ｃａｍｅｒｏｎ  ＫＬ、Ｈｓｉａｏ  ＭＳ、Ｏｗｅｎｓ  ＢＤ、ら、２０１１、医師が診断した現役米軍兵士間の変形性関節症の発生率、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ：６３（１０），２９７４−２９８２）。
【０００６】
ＰＴＯＡの動物モデルは、一次病巣が軟骨下骨にあることを示しているようである（Ｅｌｄｅｒｓ  ＭＪ、２０００、関節炎が公衆衛生に及ぼす影響の増大、ＪＲｈｅｕｍａｔｏｌ：２７；６−８）。膝関節における軟骨下骨の位置を示す図１を参照。外傷に対する応答は、様々な成長因子及びサイトカインの放出及び／又は阻害を含むとみられる（Ｏｌｉｖｉｅｒｏ  Ｆ、Ｒａｍｏｎｄａ  Ｒ、Ｐｕｎｚｉ  Ｌ、２０１０、変形性関節症の新たな展望、Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ：１４０，ｗｌ３０９８；及びＢｒｏｗｎ  ＴＤ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＲＣ、Ｓａｌｔｚｍａｎ  ＣＬ、Ｍａｒｓｈ  ＪＬ、Ｂｕｃｋｗａｌｔｅｒ  ＪＡ、外傷後の変形性関節症：発生率、罹患率、及び疾病の負担の速報値、Ｊ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｔｒａｕｍａ，２００６，２０：７３９−７４４）。化学的シグナル伝達の不均衡、及び／又はシグナル伝達の遺伝的欠陥、及び／又は完全治癒を阻害する反復外傷による治癒過程の崩壊が、ＯＡ及び関節機能の喪失をもたらすようである。
【０００７】
これまで、椎間板に見出されるプロピオニバクテリウム・アクネ(Proprionibacterium acne)（Ｒｏｌｌａｓｏｎ  Ｊ、ＭｃＤｏｗｅｌｌ  Ａ、Ａｌｂｅｒｔ  ＨＢ、Ｂａｒｎａｒｄ  Ｅ、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｔ、Ｈｉｌｔｏｎ  ＡＣ、Ｖｅｒｎａｌｌｉｓ  Ａ、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｓ、Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｔ、Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐ、外科的に切除された腰椎椎間板ヘルニアから採取されたプロピオニバクテリウム・アクネ分離株の遺伝子型解析及び抗菌特性解析、Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｉｎｔ．２０１３  Ａｕｇ  ２８）などの軟骨下骨の慢性感染の評価は発表されていない。
【０００８】
現行のＯＡ治療法
ＯＡの治療は、一般的に、運動又は理学療法、生活様式の改善、及び鎮痛薬の組合せを含む。
【０００９】
変形性膝関節症の治療に関し、二つの主なガイドラインが発表されている。世界関節症学会（ＯＡＲＳＩ）（２０１４）と米国整形外科学会（ＡＡＯＳ）（２０１３）は、理学療法と肥満の減量は有益であるということで一致している（Ｔ．Ｅ．ＭｃＡｌｉｎｄｏｎ、Ｒ．Ｒ．Ｂａｎｎｕｒｕ、Ｍ．Ｃ．Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｎ．Ｋ．Ａｒｄｅｎ、Ｆ．Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｅｒｍａ−Ｚｅｉｎｓｔｒａ、Ｇ．Ａ．Ｈａｗｋｅｒ、Ｙ．Ｈｅｎｒｏｔｉｎ、Ｄ．Ｊ．Ｈｕｎｔｅｒ、Ｈ．Ｋａｗａｇｕｃｈｉ、Ｋ．Ｋｗｏｈ、Ｓ．Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ、Ｆ．Ｒａｎｎｏｕ、Ｅ．Ｍ．Ｒｏｏｓ、Ｍ．Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ、変形性膝関節症の非手術的管理のためのＯＡＲＳＩガイドライン、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２２，２０１４，３６３−３８８；及び変形性膝関節症治療のための根拠に基づくガイドライン、第２版、米国整形外科学会理事会採択、２０１３年５月１８日、
http://www.aaos.org/research/guidelines/TreatmentofOsteoarthritisoftheKneeGuideline.pdf、２０１６年７月３１日ダウンロード）。
【００１０】
ＯＡＲＳＩとＡＡＯＳは、いくつかの治療、すなわち、鍼、膝の温泉療法、コンドロイチン、グルコサミン、超音波及び電気療法は、根拠の欠如のために推奨できないことでも一致している。
【００１１】
薬理学的には、ＯＡＲＳＩは、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に加えて、アセトアミノフェンと局所カプサイシンも“適切である”と見なしている。しかしながら、ＡＡＯＳが推奨しているのはＮＳＡＩＤだけで、アセトアミノフェン、アヘン剤又はペインパッチを推奨するにはデータが不十分であるとしている。興味深いことに、ＡＡＯＳは、関節内ステロイドに関するデータも結論に至っていないとしたが、ＯＡＲＳＩは関節内ステロイドは“適切である”とした。ＡＡＯＳは、変形性関節症の膝へのヒアルロン酸注射は“推奨できない”とし、ＯＡＲＳＩは、データが“不確か”であるとしている。
【００１２】
これまでのところ、ＯＡを緩徐化又は逆転するための立証済みの治療はない。医療制度に対する高まり続ける財政難及び増え続ける患者数のために、ＯＡを治療及び／又は予防するための新規アプローチを求める差し迫ったニーズがある。
【００１３】
ＰＴＯＡの動物モデルは、一次病巣が軟骨下骨にあることを示しているようである（Ｅｌｓａｉｄ  Ａ、Ｚｈａｎｇ  Ｌ、Ｓｈａｍａｎ  Ｚ、Ｐａｔｅｌ  Ｃ、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＴＡ、Ｊａｙ  ＧＤ、インターロイキン１受容体アンタゴニストの早期関節内投与が前十字靱帯切断モデルのルブリシン(lubricin)代謝及び軟骨変性に及ぼす影響、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２０１５  Ｊａｎ，２３（１）：１１４−２１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｏｃａ．２０１４．０９．００６，Ｅｐｕｂ  ２０１４  Ｓｅｐ  １６）。外傷に対する応答は、様々な成長因子及びサイトカインの放出及び／又は阻害を含むとみられる（Ｚｌｏｔｎｉｃｋｉ  ＪＰ、Ｇｅｅｓｌｉｎ  ＡＧ、Ｍｕｒｒａｙ  ＩＲ、Ｐｅｔｒｉｇｌｉａｎｏ  ＦＡ、ＬａＰｒａｄｅ  ＲＦ、Ｍａｎｎ  ＢＪ、Ｍｕｓａｈｌ  Ｖ、スポーツ傷害の生物学的治療  II  シンクタンク−現在の概念、将来の研究、及び進歩に対する障壁、パート３：関節軟骨(Biologic Treatments for Sports Injuries II Think Tank-Current Concepts, Future Research, and Barriers to Advancement, Part 3: Articular Cartilage)、Ｏｒｔｈｏｐ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ，２０１６  Ａｐｒ  １５，４（４）２３２５９６７１１６６４２４３３；及びＬｏｔｚ  ＭＫ１、Ｋｒａｕｓ  ＶＢ、変形性関節症における新たな進展、外傷後の変形性関節症：病因及び薬物治療の選択肢、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．２０１０，１２（３）：２１１，ｄｏｉ：１０．１１８６／ａｒ３０４６，Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｊｕｎ  ２８）。化学的シグナル伝達の不均衡、及び／又はシグナル伝達の遺伝的欠陥、及び／又は完全治癒を阻害する反復外傷による治癒過程の崩壊が、変形性関節症及び関節機能の喪失をもたらすようである。これまで、椎間板に見出されるプロピオニバクテリウム・アクネ（Ｒｏｌｌａｓｏｎ  Ｊ、ＭｃＤｏｗｅｌｌ  Ａ、Ａｌｂｅｒｔ  ＨＢ、Ｂａｒｎａｒｄ  Ｅ、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｔ、Ｈｉｌｔｏｎ  ＡＣ、Ｖｅｒｎａｌｌｉｓ  Ａ、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｓ、Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｔ、Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐ、外科的に切除された腰椎椎間板ヘルニアから採取されたプロピオニバクテリウム・アクネ分離株の遺伝子型解析及び抗菌特性解析、Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｉｎｔ．２０１３  Ａｕｇ  ２８）などの軟骨下骨の慢性感染の評価は発表されていない。
【００１４】
椎間板ヘルニアの病因としての不顕性感染の証拠
Ｒｏｌｌａｓｏｎら（Ｒｏｌｌａｓｏｎ  Ｊ、ＭｃＤｏｗｅｌｌ  Ａ、Ａｌｂｅｒｔ  ＨＢ、Ｂａｒｎａｒｄ  Ｅ、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｔ、Ｈｉｌｔｏｎ  ＡＣ、Ｖｅｒｎａｌｌｉｓ  Ａ、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｓ、Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｔ、Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐ、外科的に切除された腰椎椎間板ヘルニアから採取されたプロピオニバクテリウム・アクネ分離株の遺伝子型解析及び抗菌特性解析、Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｉｎｔ．２０１３、２０１３：５３０３８２，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１３／５３０３８２，Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ａｕｇ  ２８）は、それぞれ椎間板ヘルニア患者６４人から採取した５つの生検材料を検査し、プロピオニバクテリウム・アクネ(P.acnes)及びその他の細菌を嫌気的培養によって検出し、次いで生化学的同定及びポリメラーゼ連鎖反応ベース（ＰＣＲベース）の同定を行った。同定された微生物の多くは皮膚にあまり見出されるものではなく、二重生検で同定されたので、術中汚染又は実験室汚染はありそうになかった。
【００１５】
軟骨下骨のマイクロフラクチャーが変形性関節症に寄与しているかもしれないという臨床データ
軟骨下骨は一次病巣部位としてＰＴＯＡの重要な原因であるという動物モデルの予測を裏付ける新しい臨床証拠がある。中でも、軟骨下骨の外科的マイクロフラクチャー（骨穿孔術）は、全層軟骨損傷を伴う前十字靱帯（ＡＣＬ）修復を行った患者に有害であることが見出されている（Ｒｏｔｔｅｒｕｄ  ＪＨ、Ｓｉｖｅｒｔｓｅｎ  ＥＡ、Ｆｏｒｓｓｂｌａｄ  Ｍ、Ｅｎｇｅｂｒｅｔｓｅｎ  Ｌ、Ａｒｏｅｎ  Ａ、前十字靱帯再建膝における同時全層軟骨損傷の創面切除(debridement)又はマイクロフラクチャーの患者報告アウトカムに及ぼす効果：ノルウェー及びスウェーデンの３５７人の患者の全国コホート研究と２年間の追跡、Ａｍ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ，２０１６  Ｆｅｂ，４４（２）：３３７−４４）。
【００１６】
軟骨下骨への抗生物質の送達
抗生物質を軟骨下骨に送達するためにデポーを使用することは様々な薬物で試みられている。抗生物質デポーの使用は、ほとんど全身吸収されることなく抗生物質の高い局所濃度を可能にする。
【００１７】
制限ではないが、例を挙げると、抗生物質は、一般的な骨セメントであるポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）と共に送達されてきた。ＰＭＭＡは硬化するときに発熱するので、活性薬（すなわち抗生物質）は一般的に熱安定性で粉末形でなければならない。トブラマイシン及びバンコマイシンがＰＭＭＡを用いたデポー送達に最もよく使用されている抗生物質である。抗生物質の放出は二相性で、大部分の放出は移植後最初の数時間から数日間の間に起こり、残りの溶出は数週間から時には数年間持続する。
【００１８】
ＰＭＭＡと試されたことがあるその他の抗生物質のいくつかは、クリンダマイシン（良く溶出するが医薬グレードの粉末として入手できない）、フルオロキノロン（結果がまだ報告されていない）、エリスロマイシン（熱安定性であるが、ＰＭＭＡからの不適切な溶出を示す）、ならびにテトラサイクリン、コリスチン及びゲンタマイシン（臨床的に意味のある量でセメントから溶出できない）などである。
【００１９】
米国における“抗生物質セメント”の使用の大部分は、個別の外科医による“適応外”使用であり、いくつかの研究の極めて有望な結果にも拘わらず、抗生物質セメント認可は遅れている。
【００２０】
抗生物質の局所送達に利用できる再吸収性で除去の必要がない、より新しいタイプの材料もある（Ｎ．Ｖ．Ｋａｌｏｒｅ、Ｔ．Ｊ．Ｇｉｏｅ、及びＪ．Ａ．Ｓｉｎｇｈ、人工膝関節全置換術の（術後）感染の診断及び管理、Ｏｐｅｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｊ  ５，２０１１，８６−９１）。
【００２１】
しかしながら、多くの抗生物質は、微生物が所与の抗生物質に対して抵抗性の新規形に自然に変異するために起こる抗生物質耐性に悩まされ始めている。
タウロリジン
タウロリジンは、非毒性の広域抗菌及び抗真菌化合物である。
【００２２】
タウロリジンは、バイオフィルムの形成を防止することも示されている（Ｓｏｄｅｍａｎｎ，Ｋ．、Ｐｏｌａｓｃｈｅｇｇ，Ｈ．Ｄ．、及びＦｅｌｄｍｅｒ，Ｂ．、２００１、Ｄｉａｌｏｃｋ及びＣＬＳ（新規抗菌ロック溶液）を用いた２年間の経験、Ｂｌｏｏｄ  Ｐｕｒｉｆ．１９（２）：２５１−４；及びＳｈａｈ，Ｃ．Ｂ．ら、２００２、新規カテーテルロック溶液の抗菌活性、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４６（６）：１６７４−９）。
【００２３】
タウロリジンは１９７０年代に抗菌薬として開発された合成分子である（Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  Ｐ、Ｇｏｕｌｅｔｔｅ  ＦＡ、及びＤａｒｎｏｗｓｋｉ  ＪＷ、タウロリジン：新規抗新生物薬の細胞毒性評価及び機序評価、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１  Ｓｅｐ  １５，６１（１８）：６８１６−２１）。タウロリジンは生体液中で不安定であり（水中で加水分解する）、ホルムアルデヒド、メチレングリコール及びＧｏｎｇらに記載されているその他の化合物と平衡状態にある（Ｇｏｎｇ  Ｌ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＨＥ、Ｐｅｒｈａｃｈ  ＪＬ、Ｗａｌｄｍａｎ  ＳＡ、Ｋｒａｆｔ  ＷＫ、健常ボランティアにおけるタウロリジン代謝産物の薬物動態、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７  Ｊｕｎ，４７（６）：６９７−７０３，Ｅｐｕｂ  ２００７  Ｍａｒ  ２９）。
【００２４】
タウロリジンは、ヨーロッパでは中心静脈カテーテルのバイオフィルム形成防止のために１．３５％溶液として市販されており（Ｎｅｕｔｒｏｌｉｎ（登録商標）、Ｃｏｒｍｅｄｉｘ  Ｉｎｃ．社）、ドイツ、オーストリア、スイス、ポーランド、及びオランダでは主に腹腔内及び膀胱内使用のために２％溶液として市販されている（Ｔａｕｒｏｌｉｎ（登録商標）、Ｇｅｉｓｔｌｉｃｈ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ社）。タウロリジンの腹腔内投与は、腹膜炎関連の罹患率を著しく削減することが示されている（Ｓｏｄｅｍａｎｎ，Ｋら、抗菌薬ロックを用いる、ＨＤカテーテルにおける敗血症の予防、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２００１）。
【００２５】
タウロリジンは、１日３０グラムまでの用量でヒトに全身投与されているが、顕著な有害転帰はない（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃら、新血液透析カテーテルロック剤による血液透析患者の感染の削減、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｎａｌ  Ｃａｒｅ  ２００８，３４（３）：ｐ．１１６−１２０）。
【００２６】
重要なことに、抗生物質とは異なり、微生物がタウロリジンに対して耐性を発現するという証拠はこれまでのところない。
【発明の概要】
【００２７】
変形性関節症（ＯＡ）は米国における障害の最も一般的な原因である。
外傷後の変形性関節症（ＰＴＯＡ）は米国の変形性関節症例の１２％を占め、その原因は軟骨下骨の不顕性感染とみられる。
【００２８】
本発明は、感染のために軟骨下骨が変化することによる軟骨喪失を制限することによって変形性関節症を予防又は治療するために軟骨下骨に局所適用される広域抗菌薬治療を提供する。抗菌薬は、好ましくは軟骨下骨の領域にデポーとして送達され、抗菌薬は好ましくは長期間にわたって放出される。
【００２９】
好適な広域抗菌薬はタウロリジンである。
軟骨下骨注射のための好適な製剤は、抗菌薬（例えばタウロリジン）の持続放出を提供する注射用ゲル製剤、ナノ粒子製剤又は結晶懸濁液（塩）製剤である。
【００３０】
言い換えれば、本発明は、軟骨下骨の不顕性感染を治療して隣接する関節の軟骨を保存するために局所適用される広域（多くの異なる微生物に対して活性な）抗菌薬の提供及び使用を含む。抗菌薬は、活性部分（タウロリジンの場合メチロール基）を軟骨下骨に徐々に放出するゲル製剤、ナノ粒子製剤又は結晶懸濁液（塩）製剤の形態で、局所注射によって適用される。抗菌薬の遅延放出と組み合わせた抗菌薬のそのような局所送達は、感染の効果的な治療を提供するので、軟骨及び関節機能が保存される。
【００３１】
本発明の一つの好適な形態において、変形性関節症の治療法を提供し、該方法は、広域抗菌薬製剤を哺乳動物の軟骨下骨に適用することを含む。
本発明の別の好適な形態において、感染を治療するための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、ヒドロゲル、液体、チキソトロピックゲル、コロイド状混合物、分散懸濁液、及び注射用ポリマーからなる群からの一つによって担持されるタウロリジンを含む。
【００３２】
本発明の別の好適な形態において、タウロリジンと、プルロニック製剤；ヒアルロン酸（ＨＡ）と水；キチンと水；キトサン（又はアルギネート）と水；及びシクロデキストリンと水からなる群から選ばれる少なくとも一つとを含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明の別の好適な形態において、タウロリジンと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ベースのヒドロゲル系とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の好適な形態において、タウロリジンと、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ベースのヒドロゲル系とを含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明の別の好適な形態において、軟骨下骨への投与のために、担体中に懸濁された結晶塩形のタウロリジンを含む医薬組成物を提供する。
本発明のこれら及びその他の目的及び特徴は、以下の本発明の好適な態様の詳細な説明によってより十分に開示され又は明らかとなるであろう。その詳細な説明は添付の図面と合わせて考慮されるものとし、図面中の同様の数字は同様の部品を指す。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、膝関節の軟骨下骨の位置を示す概略図である。
【図２】図２は、被包材に包囲されたタウロリジンコアを含むナノ粒子を示す。被包材は、体液に暴露されると、時間をかけて分解し、タウロリジンコアを加水分解のために放出する。
【図３】図３は、図２に示されたナノ粒子中のタウロリジンの例示的な時間放出プロフィールを示す概略図である。
【図４】図４は、被包材に包囲されたタウロリジンコアを含むナノ粒子を示す。ここでは被包材もタウロリジンを含み、そしてさらに、被包材は体液に暴露されると時間をかけて分解し、（ｉ）被包材が分解するにつれて被包材内に含有されているタウロリジンを加水分解のために放出し、（ii）被包材が分解した後はタウロリジンコアを加水分解のために放出する。
【図５】図５は、図４に示されたナノ粒子中のタウロリジンの例示的な時間放出プロフィールを示す概略図である。
【図６】図６は、タウロリジンコアが省略され、すべて“被包材”材料から形成されたナノ粒子を示す。この場合、被包材材料は、被包材材料内に分散されたタウロリジンを含み、そしてさらに被包材材料は体液に暴露されると時間をかけて分解し、被包材材料が分解するにつれて被包材材料内に含有されているタウロリジンを加水分解のために放出する。
【図７】図７は、図６に示されたナノ粒子中のタウロリジンの例示的な時間放出プロフィールを示す概略図である。
【図８】図８は、本発明の抗菌組成物が軟骨下骨に注射されているところを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の一つの好適な形態において、本発明は、抗菌薬を軟骨下骨に送達するように設計された新規抗菌薬製剤の提供及び使用を含み、それによって、例えば外傷後の変形性関節症（ＰＴＯＡ）を含む変形性関節症（ＯＡ）による軟骨下骨の慢性感染を患う患者などの軟骨下骨の不顕性感染を治療し、従って隣接する関節の軟骨を保存する。
【００３７】
さらに詳しくは、最近の臨床研究によって骨の不顕性感染と関節炎との間の関係が示されている。そこで、ここでは変形性関節症を予防及び／又は治療するための新規方法を提供し、該方法は抗菌組成物を軟骨下骨に送達することを含み、該抗菌組成物は、適用される局所すなわち軟骨下骨内の感染部位に、予測可能で治療上意味のある放出速度の抗菌薬を提供するように特に設計されている。抗菌薬は、好ましくは、例えば注射器を用いて軟骨下骨に直接注射される。あるいは、抗菌薬は、抗菌薬が軟骨下骨に移動するように、骨の髄内管(intramedullary canal)、又は骨の別の部分に注射されてもよい。
【００３８】
本発明は、好ましくは、感染に対して非常に有効な抗菌薬タウロリジンを使用する。しかしながら、タウロリジンは水中で加水分解するので生体液中で不安定である。そこで、タウロリジンを早期加水分解から保護するため、そしてまたタウロリジンの長期間の遅延放出を提供するために、タウロリジンを被包化し（例えばナノ粒子内に含有される）、それを適切なビヒクル（例えば、ヒドロゲル、液体、コロイド状混合物など）によって感染部位に運べばよい。以下でさらに詳細に議論する通り、ナノ粒子へのタウロリジンの被包化は、タウロリジンを早期加水分解から保護し、タウロリジンの長期間の遅延放出を提供する。また、以下でさらに詳細に議論する通り、ナノ粒子を担持する送達ビヒクルも、タウロリジンを早期加水分解から保護し、タウロリジンの長期間の遅延放出を提供する。あるいは、タウロリジンは、別の適切な形態（例えば、ゲル中に懸濁された塩、又は溶液中の塩として）で感染部位に送達することもできる。そのような代替の送達スキームにおいて、タウロリジンを担持する成分（例えばゲル又は溶液）は、タウロリジンを早期加水分解から保護し、タウロリジンの長期間の遅延放出を提供するように構成できる。
【００３９】
適切な担体中にタウロリジンナノ粒子を含む新規医薬組成物
本発明の一つの好適な形態において、（ｉ）被包材(encapsulant)に包囲された治療上有効量のタウロリジン（例えば、タウロリジンの飽和溶液の形態、結晶形のタウロリジン、別の物質と組み合わされたタウロリジンなど）を含有するナノ粒子と、（ii）ナノ粒子を担持するための適切な担体（例えばヒドロゲル）とを含む新規医薬組成物を提供する。ナノ粒子の被包材は、ナノ粒子のタウロリジンコアを、タウロリジンが軟骨下骨に配置されるまで加水分解されないように保護し、配置されると、被包材は分解してタウロリジンコアを感染の部位に放出し、タウロリジンコアはその後その活性部分（すなわちメチロール基）に加水分解し、それによって感染を治療する（又は感染を予防する）。このように、ナノ粒子は、被包材に包囲されたタウロリジンコアを含み、被包材はタウロリジンコアを感染部位への送達中の早期加水分解から保護し、ナノ粒子が感染部位に到達した後は被包材は体内で自然に分解し、感染部位での加水分解のためにタウロリジンコアを放出する。
【００４０】
図２を参照すると、被包材に包囲されたタウロリジンコアを含むナノ粒子が示されている。被包材は、体液に暴露されると時間をかけて分解し、タウロリジンコアを加水分解のために放出する。また、図３を参照すると、図２に示されたナノ粒子中に含有されているタウロリジンの例示的な時間放出プロフィールが示されている。図２に示されているナノ粒子構造の場合、ナノ粒子はタウロリジンの遅延放出を提供することは分かるであろう。また、被包材はタウロリジンコアの所望の時間放出プロフィールを提供するように特に設計できることも分かるであろう。
【００４１】
本発明の一形態において、ナノ粒子は、タウロリジン中心又はコア（例えば、タウロリジンの飽和溶液の形態、結晶形のタウロリジン、別の物質と組み合わされたタウロリジンなど）と、グリセリドの外被(exterior)（例えば、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリド、又はそれらの組合せ）とを含み、グリセリドの外被はタウロリジン中心を早期加水分解から保護している。グリセリド被包材はタウロリジンコアの所望の時間放出プロフィールを提供するように特に設計できることも分かるであろう。
【００４２】
本発明の別の形態において、ナノ粒子は、タウロリジン中心又はコア（例えば、タウロリジンの飽和溶液の形態、結晶形のタウロリジン、別の物質と組み合わされたタウロリジンなど）と、親油性ペプチドの外被（例えば、バリン、ロイシン、プロリン、フェニルアラニン及び／又はトリプトファン）とを含み、親油性ペプチドの外被はタウロリジン中心を早期加水分解から保護している。ここでも親油性ペプチド被包材はタウロリジンコアの所望の時間放出プロフィールを提供するように特に設計できることも分かるであろう。
【００４３】
適切な担体は、適切なヒドロゲル、液体、チキソトロピックゲル、コロイド状混合物、分散懸濁液、及び／又は注射用ポリマーを含みうる。適切な担体は、タウロリジン、そしてその後にナノ粒子が軟骨下骨の層に拡散している間、タウロリジンを早期加水分解から保護することもできることに注意する。
【００４４】
所望であれば、タウロリジンコアを包囲している被包材もタウロリジンを含むことができ、その場合、タウロリジンは被包材内に分散されている。タウロリジンは被包材の本体内に均一に分散されていても、又はタウロリジンは被包材の本体内で濃度勾配を有していてもよいことに注意する。本発明の好適な形態において、タウロリジンは被包材の本体内に均一に分散されている。図４を参照すると、被包材に包囲されたタウロリジンコアを含むナノ粒子が示されている。ここでは被包材もタウロリジンを含み、そしてさらに、被包材は体液に暴露されると時間をかけて分解し、（ｉ）被包材が分解するにつれて被包材内に含有されているタウロリジンを加水分解のために放出し、（ii）被包材が完全に分解した後はタウロリジンコアを加水分解のために放出する。また、図５を参照すると、図４に示されたナノ粒子中に含有されているタウロリジンの例示的な時間放出プロフィールが示されている。図４に示されているナノ粒子構造の場合、ナノ粒子はタウロリジンの緩徐放出の後、増大した放出を提供することは分かるであろう。また、被包材はタウロリジン（被包材に含有されているタウロリジンとコアに含有されているタウロリジンの両方）の所望の時間放出プロフィールを提供するように特に設計できることも分かるであろう。
【００４５】
所望であれば、ナノ粒子は、タウロリジンコアを省略し、すべて“被包材”材料から形成されてもよい。この場合、被包材材料は、被包材材料内に分散されたタウロリジンを含み、そしてさらに、被包材材料は体液に暴露されると時間をかけて分解し、被包材材料内に含有されているタウロリジンを放出する。本発明のこの形態においては、タウロリジンは“被包材”材料内に分散されているので、被包材材料は、上記のように被包材材料がタウロリジンのコアを被包している場合と同じようにはタウロリジンを被包しているわけではないが、被包材材料はナノ粒子内でタウロリジンを効果的に覆っているので、用語“被包材”材料は本発明のこの形態でもなお使用できることに注意する。本発明の一つの好適な形態において、被包材材料はグリセリド（例えば、モノ−、ジ−、又はトリ−グリセリド、又はそれらの組合せ）を含む。本発明の別の好適な形態において、被包材材料は親油性ペプチド（例えば、バリン、ロイシン、プロリン、フェニルアラニン及び／又はトリプトファン）を含む。本発明のさらに別の形態において、被包材材料は、本発明と一致する別の材料を含むこともできる。タウロリジンは被包材材料の本体内に均一に分散されていても、又はタウロリジンは被包材材料の本体内で濃度勾配を有していてもよいことに注意する。本発明の好適な形態において、タウロリジンは被包材材料の本体内に均一に分散されている。図６を参照すると、タウロリジンコアが省略され、すべて被包材材料から形成されたナノ粒子が示されている。ここでは被包材材料は、被包材材料内に分散されたタウロリジンを含み、そしてさらに、被包材材料は体液に暴露されると時間をかけて分解し、被包材材料が分解するにつれて被包材材料内に含有されているタウロリジンを加水分解のために放出する。また、図７を参照すると、図６に示されたナノ粒子中に含有されているタウロリジンの例示的な時間放出プロフィールが示されている。図６に示されているナノ粒子構造の場合、ナノ粒子はタウロリジンの緩徐放出を提供することは分かるであろう。また、被包材材料は被包材材料に含有されているタウロリジンの所望の時間放出プロフィールを提供するように特に設計できることも分かるであろう。
【００４６】
ゲル又は溶液中に含有されたタウロリジン
本発明の別の形態において、新規医薬組成物は、治療上有効量のタウロリジンと、タウロリジンを軟骨下骨に運ぶための適切な担体とを含む。本発明のこの形態において、適切な担体は、タウロリジンを含有するゲル又は溶液を含みうる。制限ではないが、例を挙げると、適切な担体は、プルロニック製剤、ヒアルロン酸、キチンと水、キトサン（又はアルギネート）と水、シクロデキストリンと水、又はそれらの組合せでありうる。
【００４７】
ＰＥＧ又はＰＶＰヒドロゲル中に含有されたタウロリジン
本発明の別の形態において、新規医薬組成物は、治療上有効量のタウロリジンと、タウロリジンを運ぶためのヒドロゲルとを含む。本発明の好適な形態において、ヒドロゲルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含み、タウロリジンはＰＥＧ又はＰＶＰによって運ばれる。ＰＥＧ又はＰＶＰヒドロゲルは、医薬組成物が体液に暴露された場合、タウロリジンの遅延及び持続放出を提供する。
【００４８】
適切な担体中に懸濁されたタウロリジン塩
本発明のさらに別の形態において、新規医薬組成物は、治療上有効量の結晶化塩形のタウロリジンと、適切な担体（例えば、塩がゲル中に懸濁されている場合ヒドロゲル、又は塩が溶液中に分散されている場合溶液）とを含む。
【００４９】
使用法
新規医薬組成物は、変形性関節症につながりかねない軟骨下骨の感染を治療又は予防するために軟骨下骨に送達される。本発明の一つの好適な形態において、新規医薬組成物は注射器を用いて軟骨下骨に直接注射される。図８参照。あるいは、医薬組成物は、抗菌薬が軟骨下骨に移動するように、骨の髄内管、又は骨の別の部分に注射されてもよい。
【００５０】
本発明の好適な形態において、加水分解性タウロリジンは、タウロリジンを“犠牲”物質で包囲することによって、例えば加水分解性タウロリジンを加水分解性外被コーティングを有するナノ粒子内に被包することによって、又は加水分解性タウロリジンを体液への早期暴露から遮蔽する賦形剤の集団(mass)（例えばゲル又は溶液）に混合することによって、早期加水分解から保護されることは理解されるはずである。医薬組成物が感染部位に適用されると、“遮蔽された”タウロリジンは、タウロリジンが実質的加水分解を経験することなく軟骨下骨に移行する。タウロリジンが軟骨下骨に配置されると、犠牲物質（例えば、ナノ粒子の被包材又は賦形剤のゲルもしくは溶液集団）は分解し（又はさもなければ消散し）、タウロリジンは放出及び加水分解されて、感染を治療する（又は感染を予防する）タウロリジンの活性部分（すなわちメチロール基）を露出する。
【００５１】
このように、本発明は、不顕性感染を治療するために、骨の所望部位に治療上有効量のタウロリジンを軟骨下送達することを可能にする新規組成物の提供及び使用を含む。さらに、本発明は、感染部位への加水分解性タウロリジンの遮蔽送達を提供し、送達されると遮蔽物質（例えばナノ粒子の遮蔽被包材、ゲル又は溶液の遮蔽集団）は分解して（又はさもなければ消散して）、感染の部位でタウロリジンを加水分解のために露出する。
【００５２】
好適な態様の変更
本発明の性質を説明するために本明細書中に記載及び例示されている詳細、材料、工程及び部品の配置には多数の追加の変更が当業者によって可能であるが、それらも依然として本発明の原理及び範囲内にとどまることは理解されるはずである。
【図１】
2020515548.tif 000003
【図２】
2020515548.tif 000004
【図３】
2020515548.tif 000005
【図４】
2020515548.tif 000006
【図５】
2020515548.tif 000007
【図６】
2020515548.tif 000008
【図７】
2020515548.tif 000009
【図８】
2020515548.tif 000010
【国際調査報告】
2020515548.tif 000011