(57)【要約】  ＴＩＭ−３に特異的に結合する抗体分子が開示される。本抗体分子は、癌または感染性条件および障害の処置または予防に使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における癌の処置において、約１０mg〜約３０mg、約５０mg〜約１００mg、約２００mg〜約２５０mg、約５００mg〜約１０００mgまたは約１０００mg〜約１５００mgの用量で各２週に１回または各４週に１回使用するための抗ＴＩＭ−３抗体分子であって、
ここで、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列または８２０および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含むものである、抗ＴＩＭ−３抗体分子。
【請求項２】
対象における癌を処置する方法であって、対象に、約１０mg〜約３０mg、約５０mg〜約１００mg、約２００mg〜約２５０mg、約５００mg〜約１０００mgまたは約１０００mg〜約１５００mgの用量で抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回または各４週に１回投与することを含み、
ここで、抗ＴＩＭ−３抗体分子が配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列または８２０および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含むものである、方法。
【請求項３】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が、約１０mg〜約３０mgを各２週〜４週に１回の用量で使用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が、約５０mg〜約１００mgを各２週〜４週に１回の用量で使用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が、約２００mg〜約２５０mgを各２週〜４週に１回の用量で使用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子または請求項２に記載の方法。
【請求項６】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が、約５００mg〜約１０００mgを各２週〜４週に１回の用量で使用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子または請求項２に記載の方法。
【請求項７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が、約１０００mg〜約１５００mgを各２週〜４週に１回の用量で使用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子または請求項２に記載の方法。
【請求項８】
抗体分子が、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１または３〜７の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１または３〜８の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１または３〜９の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
抗体分子が配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１または３〜７の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜７の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
抗体分子が配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１、３〜７または１１の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜７または１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
抗体分子が配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１、３〜７、１１または１２の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜７、１１または１２の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
癌が固形腫瘍または血液癌である、請求項１または３〜１３の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜１２の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
癌が卵巣癌、肺癌、中皮腫、皮膚癌、腎臓癌、膀胱癌、軟組織肉腫、骨癌、結腸直腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、乳癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、腺癌、肝臓癌、胆管細胞癌、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、肉腫、白血病または癌の転移病変から選択される、請求項１または３〜１４の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜１４の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
肺癌が小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である、請求項１５に記載の使用のための抗体分子または請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
皮膚癌がメルケル細胞癌(ＭＣＣ)または黒色腫である、請求項１５に記載の使用のための抗体分子または請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
腎臓癌が腎細胞癌である、請求項１５に記載の使用のための抗体分子または請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
軟組織肉腫が血管外皮腫(ＨＰＣ)である、請求項１５に記載の使用のための抗体分子または請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
骨癌が骨癌腫である、請求項１５に記載の使用のための抗体分子または請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
肝臓癌が肝細胞癌である、請求項１５に記載の使用のための抗体分子または請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
白血病が急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)である、請求項１５に記載の使用のための抗体分子または請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
癌がＭＳＩ高癌である、請求項１または３〜２２の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜２２の何れかに記載の方法。
【請求項２４】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が第二治療剤またはモダリティと組み合わせて使用される、請求項１または３〜２３の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜２３の何れかに記載の方法。
【請求項２５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子がＰＤ−１阻害剤と組み合わせて使用される、請求項１または３〜２４の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜２４の何れかに記載の方法。
【請求項２６】
ＰＤ−１阻害剤がＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＮＣＨＲ１２１０、ＴＳＲ−０４２またはＡＭＰ−２２４から選択される、請求項２５に記載の使用のための抗体分子または請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＰＤ−１阻害剤が、各３週に１回約３００mg、各４週に１回約４００mgまたは各８週に１回約４００mgの用量で使用される、請求項２５または２６に記載の使用のための抗体分子または請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＴＩＭ−３抗体分子がメチル化阻害剤と組み合わせて使用される、請求項１または３〜２７の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜２７の何れかに記載の方法。
【請求項２９】
メチル化阻害剤がデシタビンである、請求項２８に記載の使用のための抗体分子または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
メチル化阻害剤が４週毎約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２の用量で使用される、請求項２８または２９に記載の使用のための抗体分子または請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)または骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)の処置に使用される、請求項１または３〜３０の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜３０の何れかに記載の方法。
【請求項３２】
抗ＴＩＭ−３抗体分子がＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて使用される、請求項１または３〜３１の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜３１の何れかに記載の方法。
【請求項３３】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤がＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはＢＭＳ−９３６５５９から選択される、請求項３２に記載の使用のための抗体分子または請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が卵巣癌の処置に使用される、請求項１または３〜３３の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜３３の何れかに記載の方法。
【請求項３５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせておよび所望によりＶＥＧＦ阻害剤、インターフェロンガンマ、ＣＤ２７アゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＯＸ４０アゴニストまたはＫＩＲ阻害剤、化学療法、ＤＮＭＴ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＦＯＬＲ１を標的とする免疫複合体またはＢ７−Ｈ３阻害剤の１以上とさらに組み合わせて使用される、請求項３４に記載の使用のための抗体分子または請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせておよび所望によりＡＮＧ２／ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、化学療法、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、癌ワクチン、ＴＬＲ８アゴニスト、ＨＤＡＣ阻害剤またはＦＡＫ阻害剤の１以上とさらに組み合わせて使用される、請求項３４または３５に記載の使用のための抗体分子または請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子がＴＬＲ８アゴニスト、化学療法剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＮＫＧ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、組み換えインターロイキン−１０、ＣＤ４０アゴニスト、ＡＮＧ２／ＶＥＧＦ阻害剤、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ３両者を標的とする分子、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ワクチン、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ホルモンまたはＭＩＦ阻害剤の１以上と組み合わせて使用される、請求項３４〜３６の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項３４〜３６の何れかに記載の方法。
【請求項３８】
抗ＴＩＭ−３抗体分子がメルケル細胞癌の処置に使用される、請求項１または３〜３３の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜３３の何れかに記載の方法。
【請求項３９】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて使用される、請求項３８に記載の使用のための抗体分子または請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が抗ＣＴＬＡ−４抗体分子と組み合わせて使用される、請求項３８または３９に記載の使用のための抗体分子または請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて所望により局在性放射線療法、組み換えインターフェロンベータ、ＭＣＰｙＶ  ＴＡｇ特異的ポリクローナル自己ＣＤ８陽性Ｔ細胞ワクチン、ＶＥＧＦ阻害剤または免疫賦活剤の１以上とさらに組み合わせて使用される、請求項３８〜４０の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項３８〜４０の何れかに記載の方法。
【請求項４２】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が遺伝子改変した腫瘍融解ウイルスまたは放射線療法と組み合わせて使用される、請求項３８〜４１の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項３８〜４１の何れかに記載の方法。
【請求項４３】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)の処置に使用される、請求項１または３〜３３の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜３３の何れかに記載の方法。
【請求項４４】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が、所望により、化学療法剤、インターフェロンガンマ、ＣＴＬＡ−４阻害剤、抗体−薬物コンジュゲート、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、融合タンパク質または放射線療法の１以上と組み合わせて、抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて使用される、請求項４３に記載の使用のための抗体分子または請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が、所望により、化学療法剤、インターフェロンガンマ、ＣＴＬＡ−４阻害剤、抗体−薬物コンジュゲート、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤または放射線療法の１以上と組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて使用される、請求項４３または４４に記載の使用のための抗体分子または請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗ＴＩＭ−３抗体分子がＯＸ４０アゴニスト、ＣＴＬＡ−４阻害剤または両者と組み合わせて使用される、請求項４３〜４５の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項４３〜４５の何れかに記載の方法。
【請求項４７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が中皮腫の処置に使用される、請求項１または３〜３３の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜３３の何れかに記載の方法。
【請求項４８】
抗ＴＩＭ−３抗体分子が抗ＰＤ−１抗体分子、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子または両者と組み合わせて使用される、請求項４７に記載の使用のための抗体分子または請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
対象が腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)にＴＩＭ−３発現を有するかまたは有するとして同定されている、請求項１または３〜４８の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜４８の何れかに記載の方法。
【請求項５０】
対象がＰＤ−Ｌ１を発現する癌を有するかまたは有するとして同定されている、請求項１または３〜４９の何れかに記載の使用のための抗体分子または請求項２〜４９の何れかに記載の方法。
【請求項５１】
約１０mg〜約３０mg、５０mg〜約１００mg、約２００mg〜約２５０mg、約５００mg〜約１０００mgまたは約１０００mg〜約１５００mgの用量を２週に１回または４週に１回使用するための抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む医薬組成物または剤形であって、
ここで、抗ＴＩＭ−３抗体分子が配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列または８２０および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含むものである、医薬組成物または剤形。
【請求項５２】
用量が、約５０mg〜約１００mg、各２週に１回または各４週に１回である、請求項５１に記載の医薬組成物または剤形。
【請求項５３】
用量が、約２００mg〜約２５０mg、各２週に１回または各４週に１回である、請求項５１に記載の医薬組成物または剤形。
【請求項５４】
用量が、約５００mg〜約１０００mg、各２週に１回または各４週に１回である、請求項５１に記載の医薬組成物または剤形。
【請求項５５】
用量が、約１０００mg〜約１５００mg、各２週に１回または各４週に１回である、請求項５１に記載の医薬組成物または剤形。
【請求項５６】
抗体分子が配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項５１〜５５の何れかに記載の医薬組成物または剤形。
【請求項５７】
抗体分子が配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項５１〜５６の何れかに記載の医薬組成物または剤形。
【請求項５８】
抗体分子が配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項５１〜５７の何れかに記載の医薬組成物または剤形。
【請求項５９】
抗体分子が配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項５１〜５５の何れかに記載の医薬組成物または剤形。
【請求項６０】
抗体分子が配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項５１〜５５または５９の何れかに記載の医薬組成物または剤形。
【請求項６１】
抗体分子が配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項５１〜５５、５９または６０の何れかに記載の医薬組成物または剤形。
【請求項６２】
癌の処置に使用するための、請求項５１〜６１の何れかに記載の。
【請求項６３】
癌が固形腫瘍または血液癌である、請求項６２に記載の医薬組成物または剤形。
【請求項６４】
癌が卵巣癌、肺癌、中皮腫、皮膚癌、腎臓癌、膀胱癌、軟組織肉腫、骨癌、結腸直腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、乳癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、腺癌、肝臓癌、胆管細胞癌、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、肉腫、白血病または癌の転移病変から選択される、請求項６２または６３に記載の医薬組成物または剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月２７日出願の米国仮出願６２／５２５,４６５および２０１８年２月２２日出願の米国仮出願６２／６３３,８９９の利益を主張する。前記出願の内容を、引用により全体として本明細書に包含させる。
【０００２】
配列表
本出願は配列表を含み、これはASCII形式で電子的に提出しており、その全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは２０１８年６月２７日に作成し、C2160-7018WO_SL.txtの名称であり、２３３,９３３バイトサイズである。
【背景技術】
【０００３】
背景
ナイーブＣＤ４＋  Ｔヘルパー細胞の活性化は、少なくとも２つの異なるエフェクター集団、Ｔｈ１細胞およびＴｈ２細胞の発展に至る。米国７,４７０,４２８、Mosmann T R et al. (1986) J Immunol 136:2348-57; Mosmann T R et al. (1996) Immunol Today 17:138-46; Abbas A K et al. (1996) Nature 383:787-793参照。Ｔｈ１細胞は、サイトカイン(例えば、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、腫瘍壊死因子アルファおよびリンホトキシン)を産生し、これらは、一般に細胞内病原体に対する細胞介在免疫応答、遅延型過敏症反応(Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409)および臓器特異的自己免疫性疾患の誘発(Liblau R S et al. (1995) Immunol Today 16:34-38)に関連する。Ｔｈ２細胞は、細胞外寄生虫感染の制御に重要であり、アトピー性およびアレルギー性疾患を促進するサイトカイン(例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３)を産生する(Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409)。疾患に対するそれらの異なる役割に加えて、Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞は、互いに増殖および機能を相互に制御する。それ故に、Ｔｈ２細胞の優先的誘発は自己免疫性疾患を阻止し(Kuchroo V K et al. (1995) Cell 80:707-18; Nicholson L B et al. (1995) Immunity 3:397-405)、Ｔｈ１細胞の優勢な誘発は、喘息、アトピーおよびアレルギーの発症を制御し得る(Lack G et al. (1994) J Immunol 152:2546-54; Hofstra C L et al. (1998) J Immunol 161:5054-60)。
【０００４】
ＴＩＭ−３は、例えば、ＩＦＮ−γを分泌するＴｈ１(Ｔヘルパー１)ＣＤ４＋細胞および細胞毒性ＣＤ８＋  Ｔ細胞で発現される、膜貫通型受容体タンパク質である。ＴＩＭ−３は、一般にナイーブＴ細胞では発現されず、むしろ活性化、エフェクターＴ細胞で上方制御される。ＴＩＭ−３は、インビボで免疫および耐容性の制御に役割を有する(Hastings et al., Eur J Immunol. 2009; 39(9):2492-501参照)。それ故に、癌などの疾患の処置のための、抗ＴＩＭ−３抗体分子の投与レジメンおよび製剤を含む、ＴＩＭ−３機能およびＴＩＭ−３発現細胞の機能を制御する新規治療手段に対する要望がある。
【発明の概要】
【０００５】
要約
ここに開示するのは、少なくとも一部、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３(ＴＩＭ−３)に高い親和性および特異性で結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む医薬組成物および剤形も提供される。ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、癌性障害(例えば、固形腫瘍および血液癌)および感染症(例えば、慢性感染性障害または敗血症)などの障害の処置または予防に(単独でまたは他の治療剤、操作(procedure)もしくはモダリティと組み合わせて)使用され得る。それ故に、抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用して種々の障害を処置するための投与レジメンを含む方法が、ここに開示される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は均一または固定用量で投与または使用される。
【０００６】
従って、ある態様において、本発明は、対象における障害、例えば、過増殖性状態または障害(例えば、癌)を処置(例えば、阻止、低減、改善または予防)する方法に関する。方法は、対象に抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、約１０mg〜約５０mg、約５０mg〜約１００mg、約２００mg〜約３００mg、約５００mg〜約１０００mgまたは約１０００mg〜約１５００mgの用量で、各２週または４週に１回投与することを含む。
【０００７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mgの用量で２週に１回または４週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜約１００mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１５００mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。
【０００８】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５mg〜約５０mg、例えば、約８mg〜約４０mg、約１０mg〜約３０mg、約１５mg〜約３５mg、約１５mg〜約２５mg、約５mg〜約２５mg、約２５mg〜約５０mg、例えば、約５mg、約１０mg、約１５mg、約２０mg、約２５mg、約３０mg、約３５mgまたは約４０mgの用量で２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約３０mgの用量で２週に１回投与される。
【０００９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜約１００mg、例えば、約６０mg〜約１００mg、約７０mg〜約９０mg、約７５mg〜約８５mg、約５０mg〜約６０mg、約５０mg〜約８０mg、約８０mg〜約１００mg、約６０mg〜約１００mg、例えば、約５０mg、約６０mg、約７０mg、約８０mg、約９０mgまたは約１００mgの用量で２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg、例えば、約８０mgの用量で２週に１回投与される。
【００１０】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜約１００mg、例えば、約６０mg〜約１００mg、約７０mg〜約９０mg、約７５mg〜約８５mg、約５０mg〜約６０mg、約５０mg〜約８０mg、約８０mg〜約１００mg、約６０mg〜約１００mg、例えば、約５０mg、約６０mg、約７０mg、約８０mg、約９０mgまたは約１００mgの用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg、例えば、約８０mgの用量で、各４週に１回投与される。
【００１１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg、例えば、約２００mg〜約２８０mg、約２００mg〜約２５０mg、約２１０mg〜約２７０mg、約２２０mg〜約２６０mg、約２３０mg〜約２５０mg、約２００mg〜約２２０mg、約２００mg〜約２４０mg、約２００mg〜約２６０mg、約２００mg〜約２８０mg、約２８０〜約３００mg、約２６０〜約３００mg、約２４０〜約３００mg、約２２０〜約３００mg、例えば、約２００mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgの用量で、各２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２２０mg〜約２６０mg、例えば、約２４０mgの用量で、各２週に１回投与される。
【００１２】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg、例えば、約２００mg〜約２８０mg、約２００mg〜約２５０mg、約２１０mg〜約２７０mg、約２２０mg〜約２６０mg、約２３０mg〜約２５０mg、約２００mg〜約２２０mg、約２００mg〜約２４０mg、約２００mg〜約２６０mg、約２００mg〜約２８０mg、約２８０〜約３００mg、約２６０〜約３００mg、約２４０〜約３００mg、約２２０〜約３００mg、例えば、約２００mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgの用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２２０mg〜約２６０mg、例えば、約２４０mgの用量で、各４週に１回投与される。
【００１３】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg、例えば、約６００mg〜約１０００mg、約７００mg〜約９００mg、約７５０mg〜約８５０mg、約５００mg〜約６００mg、約５００mg〜約８００mg、約８００mg〜約１０００mg、約６００mg〜約１０００mg、例えば、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mgまたは約１０００mgの用量で、各２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６００mg〜約１０００mg、例えば、約８００mgの用量で、各２週に１回投与される。
【００１４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg、例えば、約６００mg〜約１０００mg、約７００mg〜約９００mg、約７５０mg〜約８５０mg、約５００mg〜約６００mg、約５００mg〜約８００mg、約８００mg〜約１０００mg、約６００mg〜約１０００mg、例えば、約５００mg、約６００mg、約７００mg、約８００mg、約９００mgまたは約１０００mgの用量で４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６００mg〜約１０００mg、例えば、約８００mgの用量で４週に１回投与される。
【００１５】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１５００mg、例えば、約１０００mg〜約１４００mg、約１１００mg〜約１３００mg、約１０００mg〜約１２００mg、約１０００mg〜約１４００mg、約１３００mg〜約１５００mg、約１１００mg〜約１５００mg、約１２００mg〜約１４００mg、約１０００mg〜約１３００mg、約１１００mg〜約１４００mg、約１２００mg〜約１５００mg、例えば、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mgまたは約１５００mgの用量で、各２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１１００mg〜約１３００mg、例えば、約１２００mgの用量で、各２週に１回投与される。
【００１６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１５００mg、例えば、約１０００mg〜約１４００mg、約１１００mg〜約１３００mg、約１０００mg〜約１２００mg、約１０００mg〜約１４００mg、約１３００mg〜約１５００mg、約１１００mg〜約１５００mg、約１２００mg〜約１４００mg、約１０００mg〜約１３００mg、約１１００mg〜約１４００mg、約１２００mg〜約１５００mg、例えば、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mgまたは約１５００mgの用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１１００mg〜約１３００mg、例えば、約１２００mgの用量で、各４週に１回投与される。
【００１７】
ある実施態様において、障害は癌、例えば、ここに記載する癌である。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。他の実施態様において、癌は肺癌、例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。他の実施態様において、癌は中皮腫である。他の実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)である。他の実施態様において、癌は膀胱癌である。他の実施態様において、癌は軟組織肉腫、例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ)である。他の実施態様において、癌は骨癌、例えば、骨肉腫である。他の実施態様において、癌は結腸直腸癌である。他の実施態様において、癌は膵臓癌である。他の実施態様において、癌は鼻咽頭癌である。他の実施態様において、癌は乳癌である。他の実施態様において、癌は十二指腸癌である。他の実施態様において、癌は子宮内膜癌である。他の実施態様において、癌は腺癌、例えば、原発不明腺癌である。他の実施態様において、癌は肝臓癌、例えば、肝細胞癌である。他の実施態様において、癌は胆管細胞癌である。他の実施態様において、癌は肉腫である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)(例えば、高リスクＭＤＳ)である。
【００１８】
ある実施態様において、癌は血液癌である。ある実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、例えば、再発性または難治性ＡＭＬまたは初発ＡＭＬ)である。ある実施態様において、癌はリンパ腫である。ある実施態様において、癌は骨髄腫である。
【００１９】
他の実施態様において、癌はＭＳＩ高癌である。ある実施態様において、癌は転移癌である。他の実施態様において、癌は進行型癌である。他の実施態様において、癌は再発性または難治性癌である。
【００２０】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約３０mg(例えば、約２０mg)、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)または約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量(例えば、均一用量)で、注射(例えば、静脈内または皮下)により投与される。投与スケジュール(例えば、均一投与スケジュール)は、例えば、各２週に１回から各４週に１回で変わり得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約３０mg(例えば、約２０mg)の用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。
【００２１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに開示する癌の処置のために、約２０mgの用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに開示する癌の処置のために、約８０mgの用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに開示する癌の処置のために、約２４０mgの用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに開示する癌の処置のために、約８００mgの用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに開示する癌の処置のために、約１２００mgの用量で、各２週に１回または各４週に１回静脈内投与される。
【００２２】
ある実施態様において、方法は、さらに、対象にＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体分子)またはＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、ここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)を投与することを含む。ある実施態様において、対象は、約２００mg〜約５００mg、例えば、約２００mg〜約３００mgまたは約３００mg〜約５００mgの用量で、各４週に１回または各８週に１回の抗ＰＤ−１抗体分子を投与される。ある実施態様において、対象は、約２４０mgの用量で、各４週に１回の抗ＰＤ−１抗体分子を投与される。他の実施態様において、対象は、約４００mgの用量で、各４週に１回の抗ＰＤ−１抗体分子を投与される。ある実施態様において、対象は、約４００mgの用量で、各８週に１回の抗ＰＤ−１抗体分子を投与される。
【００２３】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg(例えば、２０mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【００２４】
ある実施態様において、方法は、さらに、対象にメチル化阻害剤(例えば、デシタビン)を投与することを含む。ある実施態様において、対象は、４週毎にメチル化阻害剤またはデシタビンを約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２、例えば、約１０mg／ｍ２〜約５０mg／ｍ２または約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、対象は、メチル化阻害剤またはデシタビンを、４週毎に約２０mg／ｍ２の用量で、例えば、１〜５日目に投与される。
【００２５】
ある実施態様において、方法は、対象に抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)およびメチル化阻害剤(例えば、デシタビン)を投与することを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量で、各２週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【００２６】
ある実施態様において、方法は、対象に抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)、ＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体分子)およびメチル化阻害剤(例えば、デシタビン)を投与することを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)の用量で２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で４週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で４週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、ＰＤ−１阻害剤は約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)は４週毎に約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２(例えば、約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【００２７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組み合わせを、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)または骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)の処置に、例えば、ここに記載する投与スケジュールに従って投与する。
【００２８】
ある実施態様において、対象は、抗ＴＩＭ−３抗体分子を受ける前に、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１治療で処置されていない。他の実施態様において、対象は、抗ＴＩＭ−３抗体分子を受ける前に、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１治療で処置されている。
【００２９】
他の実施態様において、対象は、腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)にＴＩＭ−３発現を有するかまたは有するとして同定されている。
【００３０】
他の態様において、本発明は、過増殖性(例えば、癌)細胞の活性(例えば、増殖、生存または生存能または全て)を低減する方法に関する。方法は、細胞と抗ＴＩＭ−３抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を接触させることを含む。方法は、対象で、例えば、治療プロトコールの一部として、例えば、各２週に１回または各４週に１回の、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)または約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量の抗ＴＩＭ−３抗体分子で実施し得る。
【００３１】
ある実施態様において、用量は、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)の抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回または各４週に１回である。ある実施態様において、用量は、約５０mg〜１００mg(例えば、約８０mg)の抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回または各４週に１回である。他の実施態様において、用量は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の抗ＴＩＭ−３抗体分子で、各２週に１回または各４週に１回である。他の実施態様において、用量は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回または各４週に１回である。他の実施態様において、用量は、約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回または各４週に１回である。ある実施態様において、用量は、約２０mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回である。ある実施態様において、用量は、約８０mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回である。他の実施態様において、用量は、約２４０mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回である。他の実施態様において、用量は、約８００mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回である。他の実施態様において、用量は、約１２００mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各２週に１回である。ある実施態様において、用量は、約８０mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各４週に１回である。他の実施態様において、用量は、約２４０mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各４週に１回である。他の実施態様において、用量は、約８００mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各４週に１回である。他の実施態様において、用量は、約１２００mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子を各４週に１回である。
【００３２】
癌細胞は、例えば、固形腫瘍または血液癌、例えば、卵巣癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))、中皮腫、皮膚癌(例えば、メルケル細胞癌(ＭＣＣ)または黒色腫)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、膀胱癌、軟組織肉腫(例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ))、骨癌(例えば、骨肉腫)、結腸直腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、乳癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、腺癌(原発不明腺癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、胆管細胞癌、肉腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)(例えば、高リスクＭＤＳ)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、例えば、再発性または難治性ＡＭＬまたは初発ＡＭＬ)、リンパ腫または骨髄腫などのここに記載する癌からの細胞であり得る。
【００３３】
ある実施態様において、癌は卵巣癌である。他の実施態様において、癌は肺癌、例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。他の実施態様において、癌は中皮腫である。他の実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌である。他の実施態様において、癌は膀胱癌である。他の実施態様において、癌は軟組織肉腫、例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ)である。他の実施態様において、癌は骨癌、例えば、骨肉腫である。他の実施態様において、癌は結腸直腸癌である。他の実施態様において、癌は膵臓癌である。他の実施態様において、癌は鼻咽頭癌である。他の実施態様において、癌は乳癌である。他の実施態様において、癌は十二指腸癌である。他の実施態様において、癌は子宮内膜癌である。他の実施態様において、癌は腺癌、例えば、原発不明腺癌である。他の実施態様において、癌は肝臓癌、例えば、肝細胞癌である。他の実施態様において、癌は胆管細胞癌である。他の実施態様において、癌は肉腫である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)(例えば、高リスクＭＤＳ)である。他の実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、例えば、再発性または難治性ＡＭＬまたは初発ＡＭＬ)である。他の実施態様において、癌はリンパ腫である。他の実施態様において、癌は骨髄腫である。他の実施態様において、癌はＭＳＩ高癌である。ある実施態様において、癌は転移癌である。他の実施態様において、癌は進行型癌である。他の実施態様において、癌は再発癌または難治性癌である。
【００３４】
ここに開示する方法のある実施態様において、方法は、対象における腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)のＴＩＭ−３発現レベルの決定を含む。他の実施態様において、ＴＩＭ−３発現レベルは、対象から獲得したサンプル(例えば、腫瘍生検)で決定する(例えば、免疫組織化学を使用)。ある実施態様において、対象におけるＴＩＭ−３の検出可能レベルまたはレベル増加に応答して、抗ＴＩＭ−３抗体分子は投与される。検出段階は、例えば、ここに記載する治療剤の有効性をモニターするためにも使用し得る。例えば、検出段階を使用して、抗ＴＩＭ−３抗体分子の有効性をモニターし得る。
【００３５】
他の態様において、本発明は、抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)を含む組成物(例えば、１以上の組成物または投与形態)に関する。抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)を含む製剤、例えば、投与製剤およびキット、例えば、治療キットもここに記載される。ある実施態様において、組成物または製剤は、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)、約６０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)または約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)を含む。ある実施態様において、組成物または製剤は各２週に１回または各４週に１回投与されるまたは使用される。ある実施態様において、組成物または製剤は約２０mg、約８０mg、約２４０mgまたは約１２００mgの抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)を含み、各２週に１回または各４週に１回投与されるまたは使用される。ある実施態様において、組成物または製剤は、癌、例えば、ここに開示する癌の処置に使用される。
【００３６】
ここに記載する方法、組成物、投与製剤およびキットのさらなる特徴または実施態様は、次の１以上を含む。
【００３７】
ＴＩＭ−３に対する抗体分子
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表７に示すアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの(例えば、表７に開示するＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３の重鎖および軽鎖可変領域配列からの)または表７に示すヌクレオチド配列によりコードされる、少なくとも１、２、３、４、５または６相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔ定義に従う(例えば、表７に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ定義に従う(例えば、表７に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表７に示すまたは表７に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して、１、２、３、４、５、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【００３８】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々、表７に開示される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々、表７に開示される。
【００３９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列または配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列または配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【００４０】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列または配列番号８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列または配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列または配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列または配列番号８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８２７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【００４１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列または配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列または配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列または配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列または配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００４２】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列または配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列または配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列または配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列または配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８２９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【００４３】
他の例示的ＴＩＭ−３阻害剤
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＳＲ−０２２(AnaptysBio/Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＳＲ−０２２のＣＤＲの１以上配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表８に開示のとおり、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１のＣＤＲの１以上配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１および他の抗ＴＩＭ−３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１６１２７０に開示される
【００４４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は抗体クローンＦ３８−２Ｅ２である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２のＣＤＲの１以上配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【００４５】
さらなる既知抗ＴＩＭ−３抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１１１９４７、ＷＯ２０１６／０７１４４８、ＷＯ２０１６／１４４８０３に記載されるものを含む。
【００４６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体の１つとＴＩＭ−３への結合を競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【００４７】
製剤
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する対象への投与(例えば、静脈内投与)に適する製剤(例えば、剤形または投薬形態)に製剤され得る。ここに記載する製剤は、液体製剤、凍結乾燥製剤または再構成製剤であり得る。
【００４８】
ある実施態様において、製剤は液体製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)および緩衝剤を含む。
【００４９】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２５mg／mL〜２５０mg／mL、例えば、５０mg／mL〜２００mg／mL、６０mg／mL〜１８０mg／mL、７０mg／mL〜１５０mg／mL、８０mg／mL〜１２０mg／mL、９０mg／mL〜１１０mg／mL、５０mg／mL〜１５０mg／mL、５０mg／mL〜１００mg／mL、１５０mg／mL〜２００mg／mLまたは１００mg／mL〜２００mg／mL、例えば、５０mg／mL、６０mg／mL、７０mg／mL、８０mg／mL、９０mg／mL、１００mg／mL、１１０mg／mL、１２０mg／mL、１３０mg／mL、１４０mg／mLまたは１５０mg／mL濃度で存在する、抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は８０mg／mL〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する。
【００５０】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)はヒスチジンを含む緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、１mM〜１００mM、例えば、２mM〜５０mM、５mM〜４０mM、１０mM〜３０mM、１５〜２５mM、５mM〜４０mM、５mM〜３０mM、５mM〜２０mM、５mM〜１０mM、４０mM〜５０mM、３０mM〜５０mM、２０mM〜５０mM、１０mM〜５０mMまたは５mM〜５０mM、例えば、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、３０mM、３５mM、４０mM、４５mMまたは５０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、１５mM〜２５mM、例えば、２０mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)または製剤は、４〜７、例えば、５〜６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)または製剤は、５〜６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤は１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤はヒスチジンおよびヒスチジン−ＨＣｌを含む。
【００５１】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、５〜６(例えば、５.５)のｐＨで、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子および１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)の濃度でヒスチジン緩衝剤を含む緩衝剤を含む。
【００５２】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)はさらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、５０mM〜５００mM、例えば、１００mM〜４００mM、１５０mM〜３００mM、１８０mM〜２５０mM、２００mM〜２４０mM、２１０mM〜２３０mM、１００mM〜３００mM、１００mM〜２５０mM、１００mM〜２００mM、１００mM〜１５０mM、３００mM〜４００mM、２００mM〜４００mMまたは１００mM〜４００mM、例えば、１００mM、１５０mM、１８０mM、２００mM、２２０mM、２５０mM、３００mM、３５０mMまたは４００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【００５３】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、５〜６(例えば、５.５)のｐＨで、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)の濃度でヒスチジン緩衝剤を含む緩衝剤および２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【００５４】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)はさらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０)は、０.００５％〜０.１％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％〜０.０８％、０.０２％〜０.０６％、０.０３％〜０.０５％、０.０１％〜０.０６％、０.０１％〜０.０５％、０.０１％〜０.０３％、０.０６％〜０.０８％、０.０４％〜０.０８％または０.０２％〜０.０８％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％、０.０２％、０.０３％、０.０４％、０.０５％、０.０６％、０.０７％、０.０８％、０.０９％または０.１％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【００５５】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、５〜６(例えば、５.５)のｐＨで、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)の濃度でヒスチジン緩衝剤を含む緩衝剤、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースおよび０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【００５６】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、５〜６(例えば、５.５)のｐＨで、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、２０mMの濃度でヒスチジン緩衝剤(例えば、ヒスチジン／ヒスチジン−ＨＣＬ)を含む緩衝剤)、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースおよび０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【００５７】
ここに記載する製剤は、容器に貯蔵され得る。ここに記載する製剤の何れかに使用される容器は、例えば、バイアルおよび所望により、ストッパー、キャップまたは両者を含み得る。ある実施態様において、バイアルはガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の実施態様において、ストッパーはゴム栓、例えば、灰色ゴム栓である。他の実施態様において、キャップはフリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。ある実施態様において、容器は６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴム栓およびアルミニウムフリップオフキャップを含む。ある実施態様において、容器(例えば、バイアル)は単回使用容器である。ある実施態様において、２５mg／mL〜２５０mg／mL、例えば、５０mg／mL〜２００mg／mL、６０mg／mL〜１８０mg／mL、７０mg／mL〜１５０mg／mL、８０mg／mL〜１２０mg／mL、９０mg／mL〜１１０mg／mL、５０mg／mL〜１５０mg／mL、５０mg／mL〜１００mg／mL、１５０mg／mL〜２００mg／mLまたは１００mg／mL〜２００mg／mL、例えば、５０mg／mL、６０mg／mL、７０mg／mL、８０mg／mL、９０mg／mL、１００mg／mL、１１０mg／mL、１２０mg／mL、１３０mg／mL、１４０mg／mLまたは１５０mg／mLの抗ＴＩＭ−３抗体分子が容器(例えば、バイアル)に存在する。
【００５８】
他の態様において、本発明は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物または製剤および例えば、ここに記載する投与レジメンに従い使用するための指示を含む、治療キットに関する。
【００５９】
治療用途
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＩＭ−３の活性の１以上を阻害、低減または中和し、免疫チェックポイントの遮断または減少をもたらし得る。それ故に、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、対象における免疫応答の増強が望まれる障害(例えば、癌)の処置または予防に使用し得る。
【００６０】
従って、他の態様において、対象における免疫応答を調節する方法が提供される。方法は、対象における免疫応答が調節されるように、ここに記載する投与レジメンに従い、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは１以上の治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて、対象に投与することを含む。ある実施態様において、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激または増加する。対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト(例えば、ここに記載する障害を有するまたは有するリスクのある患者)であり得る。ある実施態様において、対象は、免疫応答を増強する必要がある。ある実施態様において、対象は、ここに記載する障害、例えば、ここに記載する癌または感染性障害を有するまたは有するリスクがある。ある実施態様において、対象は免疫無防備状態であるかまたはそうなるリスクがある。例えば、対象は化学療法処置および／または放射線療法を受けているかまたは受けた。これとは別にまたはこれと組み合わせて、対象は感染の結果として、免疫無防備状態であるかまたはそうなるリスクがある。
【００６１】
ある態様において、対象における癌または腫瘍を処置する(例えば、低減、阻止または進行遅延の１以上)方法が提供される。方法は、ここに記載する投与レジメンに従い、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは１以上の治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて、対象に投与することを含む。
【００６２】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子で処置される癌は、固形腫瘍、血液癌(例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫)および転移病変を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍の例は、悪性腫瘍、例えば、肉腫および癌腫、例えば、種々の臓器系の腺癌、例えば、肺、乳、卵巣、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、肛門、生殖器および泌尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺)、咽頭、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、頭頸部、皮膚(例えば、黒色腫)および膵臓に影響するものならびに結腸癌、直腸癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌(明細胞または非明細胞腎細胞癌)、肝臓癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(扁平上皮または非扁平上皮非小細胞肺癌))、小腸癌および食道癌などの悪性腫瘍を含む腺癌を含む。癌は、早期、中期、後期または転移癌であり得る。
【００６３】
ある実施態様において、癌は、肺癌(例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織所見を有するＮＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣ腺癌)または小細胞肺癌(ＳＣＬＣ))、皮膚癌(例えば、メルケル細胞癌または黒色腫(例えば、進行型黒色腫))、卵巣癌、中皮腫、膀胱癌、軟組織肉腫(例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ))、骨癌(骨肉腫)、腎臓癌(例えば、腎臓癌(例えば、腎細胞癌))、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、胆管細胞癌、肉腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、前立腺癌、乳癌(例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つまたは全てを発現しない乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌)、結腸直腸癌、鼻咽頭癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、頭頸部癌(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌(ＨＮＳＣＣ)、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)、子宮頸癌、神経内分泌腫瘍(ＮＥＴ)(例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍)、リンパ増殖性疾患(例えば、移植後リンパ増殖性疾患)、リンパ腫(例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫)、骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)または白血病(例えば、骨髄白血病またはリンパ系白血病)から選択される。
【００６４】
ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。他の実施態様において、癌は肺癌、例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。他の実施態様において、癌は中皮腫である。他の実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)である。他の実施態様において、癌は膀胱癌である。他の実施態様において、癌は軟組織肉腫、例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ)である。他の実施態様において、癌は骨癌、例えば、骨肉腫である。他の実施態様において、癌は結腸直腸癌である。他の実施態様において、癌は膵臓癌である。他の実施態様において、癌は鼻咽頭癌である。他の実施態様において、癌は乳癌である。他の実施態様において、癌は十二指腸癌である。他の実施態様において、癌は子宮内膜癌である。他の実施態様において、癌は腺癌、例えば、原発不明腺癌である。他の実施態様において、癌は肝臓癌、例えば、肝細胞癌である。他の実施態様において、癌は胆管細胞癌である。他の実施態様において、癌は肉腫である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)(例えば、高リスクＭＤＳ)である。
【００６５】
ある実施態様において、癌は血液癌である。ある実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、例えば、再発性または難治性ＡＭＬまたは初発ＡＭＬ)である。ある実施態様において、癌はリンパ腫である。ある実施態様において、癌は骨髄腫である。
【００６６】
他の実施態様において、癌は癌(例えば、進行型または転移癌)、黒色腫または肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。ある実施態様において、癌は肺癌、例えば、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である。ある実施態様において、非小細胞肺癌はステージＩ(例えば、ステージＩａまたはＩｂ)、ステージII(例えば、ステージIIａまたはIIｂ)、ステージIII(例えば、ステージIIIａまたはIIIｂ)またはステージIV非小細胞肺癌である。ある実施態様において、癌は黒色腫、例えば、進行型黒色腫である。ある実施態様において、癌は、他の治療に応答しない進行型または切除不能黒色腫である。他の実施態様において、癌は、ＢＲＡＦ変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異)を伴う黒色腫である。他の実施態様において、癌は、ウイルス感染、例えば、慢性ウイルス性肝炎を伴うまたは伴わない肝細胞癌、例えば、進行型肝細胞癌である。他の実施態様において、癌は前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌である。さらに他の実施態様において、癌は骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。さらに他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、転移ＲＣＣ、非明細胞腎細胞癌(ｎｃｃＲＣＣ)または明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ))である。
【００６７】
ある実施態様において、癌微小環境はＴＩＭ−３発現レベル上昇を有する。ある実施態様において、癌微小環境はＰＤ−Ｌ１発現レベル上昇を有する。これとは別にまたはこれと組み合わせて、癌微小環境はＩＦＮγおよび／またはＣＤ８発現増加を有し得る。
【００６８】
ある実施態様において、対象は、高ＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現の１以上を有するまたは腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)＋として(例えば、ＴＩＬ数が増加しているとして)または両者を有するかまたは有するとして同定されている。ある実施態様において、対象は、高ＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有しかつＴＩＬ＋である腫瘍を有するかまたは有するとして同定されている。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、高いＰＤ−Ｌ１レベルもしくは発現の１以上を有するまたはＴＩＬ＋であるまたは両者である腫瘍を有することに基づき、対象を同定することを含む。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、高いＰＤ−Ｌ１レベルまたは発現を有するおよびＴＩＬ＋である腫瘍を有することに基づき、対象を同定することを含む。ある実施態様において、ＴＩＬ＋である腫瘍はＣＤ８およびＩＦＮγについて陽性である。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγの１、２またはそれ以上について陽性である細胞のパーセンテージが高いまたは高いとして同定される。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てについて陽性である細胞のパーセンテージが高いまたは高いとして同定される。
【００６９】
ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγの１、２またはそれ以上について陽性である細胞のパーセンテージが高いことに基づき、対象を同定することを含む。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てについて陽性である細胞のパーセンテージが高いことに基づき、対象を同定することを含む。ある実施態様において、対象は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγの１、２またはそれ以上を有し、肺癌、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌(例えば、ＮＳＣＬＣ)；頭頸部癌；扁平上皮細胞子宮頸癌；胃癌；食道癌；甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)；皮膚癌(例えば、メルケル細胞癌または黒色腫)、乳癌(例えば、ＮＴＢＣ)および／または鼻咽頭癌(ＮＰＣ)の１以上を有するまたは有するとして同定される。ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγの１、２またはそれ以上を有し、肺癌、例えば、扁平上皮細胞肺癌または肺腺癌(例えば、ＮＳＣＬＣ)；頭頸部癌；扁平上皮細胞子宮頸癌；胃癌；甲状腺癌(例えば、未分化甲状腺癌)；皮膚癌(例えば、メルケル細胞癌または黒色腫)、神経内分泌腫瘍、乳癌(例えば、ＮＴＢＣ)および／または鼻咽頭癌の１以上を有することに基づき、対象を同定することを説明する。
【００７０】
ここに開示する方法、組成物および製剤は、前記癌に関連する転移病変の処置に有用である。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、ここに記載する投与レジメンに従い、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を対象に投与することを含む、対象における感染性疾患(例えば、ここに記載する感染性疾患)を処置する方法を提供する。
【００７２】
なおさらに、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、(ｉ)抗原；および(ii)ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子をここに記載する投与レジメンに従い対象に投与することを含む、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体からの抗原であり得る。
【００７３】
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、対象に全身性に(例えば、経口、非経腸、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮または吸入もしくは腔内設置により)、局所的にまたは鼻、喉および気管支などの粘膜に提供することにより投与され得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する均一用量で静脈内投与される。
【００７４】
組み合わせ治療
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、他の治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて使用し得る。
【００７５】
ある実施態様において、ここに記載する方法は、障害の処置または予防に有効な量で、ある治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組み合わせを、対象に投与することを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する投与レジメンに従い投与または使用される。他の実施態様において、抗体分子は、ここに記載する組成物または製剤として投与または使用される。
【００７６】
抗ＴＩＭ−３抗体分子および治療剤、操作もしくはモダリティは、同時にまたは任意の順番で逐次的に投与または使用され得る。抗ＴＩＭ−３抗体分子および治療剤、操作もしくはモダリティの任意の組み合わせおよび順序(例えば、ここに記載されるとおり)が使用され得る。抗体分子および／または治療剤、操作もしくはモダリティは、障害が活動性の期間の間または疾患が寛解しているか低活動性である期間の間投与または使用され得る。抗体分子を、該治療剤、操作もしくはモダリティでの処置の前に、同時にまたは後に投与し得る。
【００７７】
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、他の抗体分子、化学療法、他の抗癌療法(例えば、標的化抗癌療法、遺伝子療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、骨髄移植、ナノ医療または腫瘍溶解性薬物)、細胞毒、免疫ベースの療法(例えば、サイトカインまたは細胞ベースの免疫療法)、外科手技(例えば、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術)または放射線治療または前記の何れかの組み合わせの１以上と組み合わせて投与する。さらなる治療は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であり得る。ある実施態様において、さらなる治療は、酵素阻害剤(例えば、小分子酵素阻害剤)または転移阻害剤である。組み合わせて投与され得る細胞毒性剤の例は、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害できる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテアソーム阻害剤および放射線(例えば、局所また全身照射(例えば、ガンマ照射)を含む。他の実施態様において、さらなる治療は、手術または放射線またはそれらの組み合わせである。他の実施態様において、さらなる治療は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤またはチューブリン阻害剤の１以上を標的とする治療である。
【００７８】
前記組み合わせとは別にまたは前記組み合わせと組み合わせて、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体は、免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターまたは阻害分子の阻害剤、例えば、免疫チェックポイント分子)；ワクチン、例えば、治療癌ワクチン；または他の形態の細胞免疫療法の１以上と組み合わせて投与または使用され得る。
【００７９】
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３分子は、共刺激分子または阻害分子、例えば、共阻害リガンドまたは受容体のモジュレーターと組み合わせて投与または使用される。
【００８０】
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、共刺激分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与または使用される。ある実施態様において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合体)から選択される。
【００８１】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体分子と組み合わせて投与または使用される。
【００８２】
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータから選択される阻害(または免疫チェックポイント)分子の阻害剤と組み合わせて投与または使用される。ある実施態様において、阻害剤は、可溶性リガンド(例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ)またはＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはＣＴＬＡ−４に結合する抗体もしくは抗体フラグメントである。
【００８３】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子と組み合わせて投与または使用される。
【００８４】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)およびＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)およびＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)と組み合わせて投与または使用される。
【００８５】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤)、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−３阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−３抗体分子と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与または使用される。
【００８６】
ここに開示する抗体分子の組み合わせは、別々に、例えば、別の抗体分子としてまたは、例えば、二特異性または三特異性抗体分子として連結されて、投与され得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子および抗ＰＤ−１、抗ＣＥＡＣＡＭ(例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／または抗ＣＥＡＣＡＭ−５)、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＬＡＧ−３抗体分子を含む二特異性抗体が投与される。ある実施態様において、ここに開示する抗体分子の組み合わせは、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍または血液系腫瘍)の処置に使用される。
【００８７】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブと組み合わせて、所望により、さらに組み合わせＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、インターフェロンガンマ、ＣＤ２７アゴニスト(例えば、バルリルマブ)、ＩＤＯ阻害剤(例えば、エパカドスタット)、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、カビラリズマブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)またはＫＩＲ阻害剤(例えば、リリルマブ)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【００８８】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ペムブロリズマブと組み合わせて、所望により、さらに化学療法剤(例えば、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチンまたはアザシチジン)、ＤＮＭＴ阻害剤(例えば、グアデシタビン)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ニンテダニブ)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、ペキシダルチニブまたはＡＲＲＹ−３８２)、ＢＴＫ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ニラパリブ)、ＩＤＯ阻害剤(例えば、エパカドスタット)、ＦＯＬＲ１を標的とする免疫複合体(例えば、ミルベツキシマブ・ソラブタンシン)、Ｂ７−Ｈ３阻害剤(例えば、エノビリツズマブ)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【００８９】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アテゾリズマブと組み合わせて、所望により、さらにＡＮＧ２／ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、バヌシズマブ)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、エマクツズマブ)、化学療法剤(例えば、ドキソルビシンまたは白金ベースの化学療法剤と組み合わせて、所望により、さらにＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ))または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【００９０】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、デュルバルマブと組み合わせて、所望により、さらにＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、トレメリムマブ)、化学療法剤(例えば、カルボプラチン、パクリタキセルまたはアザシチジン)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ)、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、セジラニブ)、癌ワクチン(例えば、多エピトープ抗葉酸受容体ペプチドワクチンＴＰＩＶ  ２００)、ＴＬＲ８アゴニスト(例えば、モトリモド)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【００９１】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アベルマブと組み合わせて、所望により、さらに化学療法剤(例えば、カルボプラチン、パクリタキセルまたはドキソルビシン)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、エンチノスタット)、ＦＡＫ阻害剤(例えば、デファクチニブ)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【００９２】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＬＲ８アゴニスト(例えば、モトリモド)、化学療法剤(例えば、ドキソルビシン、パクリタキセル、カルボプラチン、ブレオマイシン、エトポシド、ドセタキセルまたはダサチニブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８またはＩＮＣＡＧＮ−１９４９)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、エマクツズマブまたはペキシダルチニブ)、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、ＮＫＧ２阻害剤(例えば、モナリズマブ)、Ｂ７−Ｈ３阻害剤(例えば、エノビリツズマブ)、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、組み換えインターロイキン−１０(例えば、ペグ化組み換えヒトインターロイキン−１０  ＡＭ００１０)、ＣＤ４０アゴニスト(例えば、ＲＧ−７８７６)、ＡＮＧ２／ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、バヌシズマブ)、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ３両者を標的とする分子(例えば、ＭＧＤ−００９)、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤(例えば、ＣＡ−１７０)、ＩＤＯ阻害剤(例えば、エパカドスタット)、ワクチン(例えば、ＡＮＺ−２０７、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、ＣＤＸ１４０１またはビ−ｓｈＲＮＡ−フューリン／ＧＭＣＳＦ発現自己腫瘍細胞ワクチン(ＶＩＧＩＬ(登録商標)))、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＭＫ−６０１８)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブまたはＢＧＢ−２９０)、ホルモン(例えば、ロイプロレリン)、ＭＩＦ阻害剤(例えば、イマルマブ)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【００９３】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体分子(例えば、イピリムマブ)と組み合わせて投与または使用される。
【００９４】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、アベルマブ)と組み合わせて投与または使用される。
【００９５】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アベルマブと組み合わせて、所望により、さらに局在性放射線療法、組み換えインターフェロンベータ、ＭＣＰｙＶ  ＴＡｇ特異的ポリクローナル自己ＣＤ８陽性Ｔ細胞ワクチンまたはそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【００９６】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、遺伝子改変した腫瘍融解ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)と組み合わせて、所望により、さらに放射線療法と組み合わせて投与または使用される。
【００９７】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、ニボルマブ)および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体分子(例えば、イピリムマブ)と組み合わせて、所望により、さらに放射線療法(例えば、体幹部定位放射線療法(ＳＢＲＴ))と組み合わせて投与または使用される。
【００９８】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、遺伝子改変した腫瘍融解ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、ニボルマブ)と組み合わせて投与または使用される。
【００９９】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、アテゾリズマブ)およびＶＥＧＦ阻害剤(例えば、抗ＶＥＧＦ抗体分子、例えば、ベバシズマブ)と組み合わせて投与または使用される。
【０１００】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、免疫賦活剤(例えば、ポリＩＣＬＣ)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、デュルバルマブ)と組み合わせて、所望により、さらにＣＴＬＡ−４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体分子(例えば、トレメリムマブ)と組み合わせて投与または使用される。
【０１０１】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブと組み合わせて、所望により、さらに化学療法剤、インターフェロンガンマ、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、抗体−薬物コンジュゲート(例えば、ロバルピツズマブ・テシリン)、ＣＸＣＲ４阻害剤(例えば、ウロクプルマブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【０１０２】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ペムブロリズマブと組み合わせて、所望により、さらに化学療法剤(例えば、白金ベースの化学療法剤、パクリタキセル、エトポシドまたはイリノテカン)、融合タンパク質(例えば、ＤＥＣ−２０５／ＮＹ−ＥＳＯ−１融合タンパク質ＣＤＸ−１４０１)、放射線療法または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【０１０３】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)と組み合わせて、所望により、さらにＰＤ−１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ−１阻害剤)、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)、例えば、ＰＤＲ００１と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アテゾリズマブと組み合わせて、所望により、さらに化学療法剤(例えば、カルボプラチンまたはエトポシド)、インターフェロンガンマ、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、抗体−薬物コンジュゲート(例えば、ロバルピツズマブ・テシリン)、ＣＸＣＲ４阻害剤(例えば、ウロクプルマブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。
【０１０４】
他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、デュルバルマブと組み合わせて、所望により、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、トレメリムマブ)、化学療法剤(例えば、カルボプラチンまたはエトポシド)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ)、放射線療法または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)または両者と組み合わせて投与または使用される。
【０１０５】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、サイトカインと組み合わせて投与または使用される。サイトカインは、抗ＴＩＭ−３抗体分子への融合分子としてまたは別々の組成物として投与され得る。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、１、２、３またはそれ以上のサイトカインと組み合わせて、例えば、融合分子としてまたは別々の組成物として投与または使用される。ある実施態様において、サイトカインは、インターロイキン(ＩＬ)−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１の１、２、３またはそれ以上から選択されるＩＬである。ある実施態様において、二特異性抗体分子は第一標的に対する(例えば、ＴＩＭ−３に対する)第一結合特異性、第二標的に対する(例えば、ＰＤ−１、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ１)第二結合特異性を有し、所望によりインターロイキン(例えば、ＩＬ−１２)ドメイン、例えば、完全長ＩＬ−１２またはその一部に連結している。ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子とサイトカインの組み合わせは、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍)の処置に使用される。
【０１０６】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＨＬＡ  Ｃに特異的な抗体、例えば、キラー胞免疫グロブリン様受容体に特異的な抗体(ここでは「抗ＫＩＲ抗体」とも称する)と組み合わせて投与または使用される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子と抗ＫＩＲ抗体の組み合わせは、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍)の処置に使用される。
【０１０７】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、細胞免疫療法(例えば、プロベンジ(登録商標)(例えば、シプロイセルＴ))と組み合わせておよび所望によりシクロホスファミドと組み合わせて投与または使用される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、プロベンジ(登録商標)および／またはシクロホスファミドの組み合わせは、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、前立腺癌、例えば、進行型前立腺癌)の処置に使用される。
【０１０８】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ワクチン、例えば、癌ワクチン、(例えば、樹状細胞腎臓癌(ＤＣ−ＲＣＣ)ワクチン)と組み合わせて投与または使用される。ある実施態様において、ワクチンはペプチドベース、ＤＮＡベース、ＲＮＡベースまたは抗原ベースまたはそれらの組み合わせである。ある実施態様において、ワクチンは、１以上のペプチド、核酸(例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ)、抗原またはそれらの組み合わせを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子とＤＣ−ＲＣＣワクチンの組み合わせは、癌、例えば、ここに記載する癌(例えば、腎臓癌、例えば、転移腎細胞癌(ＲＣＣ)または明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ))の処置に使用される。
【０１０９】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、アジュバントと組み合わせて投与または使用される。
【０１１０】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、化学療法剤および／または免疫療法剤と組み合わせて投与または使用される。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、単独でまたは化学療法剤または他の抗癌剤(例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド)、抗ＰＤ−１抗体分子、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞の融合(例えば、電気融合)または悪性形質細胞により産生される免疫グロブリンイディオタイプでのワクチン接種の１以上と組み合わせて、骨髄腫の処置に使用し得る。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫の処置のために、抗ＰＤ−１抗体分子と組み合わせて投与または使用される。
【０１１１】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌の処置のために、化学療法剤と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、肺癌の処置のために、標準肺癌療法、例えば、ＮＳＣＬＣ療法、化学療法、例えば、白金ダブレット療法と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、進行型または転移癌(例えば、転移性および再発性ＮＳＣＬ癌を有する患者)を有する対象において、インドールアミン−ピロール２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤(例えば、(４Ｅ)−４−[(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−ニトロソメチリデン]−１,２,５−オキサジアゾール−３−アミン(ＩＮＣＢ２４３６０としても知られる)、インドキシモド(１−メチル−Ｄ−トリプトファン)、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ[５,１−ａ]イソインドール−５−エタノール(ＮＬＧ９１９としても知られる)など)と組み合わせて投与または使用される。
【０１１２】
さらに他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、免疫ベースの戦略(例えば、インターロイキン−２またはインターフェロン−α)、標的剤(例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤)；スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブおよびパゾパニブなどのＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；ＲＮＡｉ阻害剤；またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーター阻害剤、例えば、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムスの１以上と組み合わせて投与または使用される。このような組み合わせの何れも腎臓癌、例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)(例えば、明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ)または非明細胞腎細胞癌(ｎｃｃＲＣＣ)または転移ＲＣＣまたは肝臓癌(例えば、肝細胞癌)の処置に使用され得る。
【０１１３】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)と組み合わせて投与または使用される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子とＭＥＫ阻害剤の組み合わせは、癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用される。ある実施態様において、組み合わせで処置される癌は、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。ある実施態様において、癌は、ＢＲＡＦ変異(例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異)、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ変異を含む。癌は、初期、中期または後期であり得る。
【０１１４】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは５−ＦＵの１、２または全て(例えば、フォルフォックス共処置)と組み合わせて投与または使用される。これとは別にまたはこれと組み合わせて、組み合わせは、さらにＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ここに記載するＶＥＧＦ阻害剤)を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子、フォルフォックス共処置およびＶＥＧＦ阻害剤の組み合わせは、癌(例えば、ここに記載する癌)の処置に使用される。ある実施態様において、組み合わせで処置される癌は、黒色腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、造血器腫瘍または腎細胞癌から選択される。癌は、初期、中期または後期であり得る。
【０１１５】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、腎細胞癌および他の固形腫瘍の処置のために、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ)と組み合わせて投与または使用される。
【０１１６】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、４−１ＢＢ受容体標的剤(例えば、４−１ＢＢ(ＣＤ−１３７)を経るシグナル伝達を刺激する抗体、例えば、ＰＦ−２５６６)と組み合わせて投与または使用される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ)および４−１ＢＢ受容体標的剤と組み合わせて投与または使用される。
【０１１７】
抗ＴＩＭ−３抗体分子は、物質、例えば、細胞毒性剤またはその部分(例えば、治療薬物；放射線放出化合物；植物、真菌または細菌起源の分子；または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)または粒子(例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、例えば、組み換えウイルス粒子)に結合され得る。例えば、抗体は、α−、β−またはγ−放射体またはβ−およびγ−放射体などの放射性同位体に結合され得る。
【０１１８】
免疫調節剤
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、１以上の免疫調節剤と組み合わせて使用し得る。
【０１１９】
ある実施態様において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。ある実施態様において、免疫調節剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータの阻害剤である。ある実施態様において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＣＴＬＡ−４または任意のそれらの組み合わせを阻害する。
【０１２０】
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで実施され得る。ある実施態様において、阻害性核酸(例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ)を、阻害分子発現阻害に使用できる。他の実施態様において、阻害性シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド(例えば、ＰＤ−１−ＩｇまたはＣＴＬＡ−４  Ｉｇ)または阻害分子に結合する抗体分子、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータまたはそれらの組み合わせに結合する抗体分子である。
【０１２１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は二特異性または多特異性抗体分子の形である。ある実施態様において、二特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性および第二結合特異性、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２に対する第二結合特異性を有する。ある実施態様において、二特異性抗体分子は、(ｉ)ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１および(ii)ＴＩＭ−３に結合する。他の実施態様において、二特異性抗体分子はＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３に結合する。他の実施態様において、二特異性抗体分子はＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)に結合する。他の実施態様において、二特異性抗体分子はＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ−１に結合する。さらに他の実施態様において、二特異性抗体分子はＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ−３に結合する。さらに他の実施態様において、二特異性抗体分子はＴＩＭ−３およびＣＥＡＣＡＭ−５に結合する。
【０１２２】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を二特異性または多特異性抗体分子と組み合わせて使用する。他の実施態様において、二特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に結合する。さらに他の実施態様において、二特異性抗体分子はＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。他の実施態様において、二特異性抗体分子はＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)およびＬＡＧ−３に結合する。
【０１２３】
前記分子のあらゆる組み合わせを多特異性抗体分子、例えば、ＴＩＭ−３に対する第一結合特異性およびＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２の２以上に対する第二および第三の結合特異性を含む三特異性抗体で製造できる。
【０１２４】
ある実施態様において、免疫調節剤は、ＰＤ−１、例えば、ヒトＰＤ−１の阻害剤である。他の実施態様において、免疫調節剤は、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。ある実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)である。
【０１２５】
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と抗ＴＩＭ−３抗体分子の組み合わせは、さらに、１以上の付加的免疫調節剤を含んで、例えば、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)またはＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせてよい。ある実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子)は抗ＴＩＭ−３抗体分子およびＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)と組み合わせて投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子)は抗ＴＩＭ−３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５阻害剤)、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子)は抗ＴＩＭ−３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤(例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子)と組み合わせて投与される。他の実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子)は抗ＴＩＭ−３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤(例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子)と組み合わせて投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子)は抗ＴＩＭ−３抗体分子、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子)およびＴＩＭ−３阻害剤(例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子)と組み合わせて投与される。免疫調節剤と抗ＴＩＭ−３抗体分子およびＰＤ−１阻害剤(例えば、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータの１以上)の他の組み合わせも本発明の範囲内である。当分野で知られるまたはここに開示される抗体分子の何れもチェックポイント分子の阻害剤の前記組み合わせで使用され得る。
【０１２６】
他の実施態様において、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)の阻害剤である。ある実施態様において、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ−１、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ−１の阻害剤である。他の実施態様において、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ−３、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ−３の阻害剤である。他の実施態様において、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ−５、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ−５の阻害剤である。ある実施態様において、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)の阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)に対する抗体分子である。ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)阻害剤と抗ＴＩＭ−３抗体分子の組み合わせは、さらに、１以上の付加的免疫調節剤を含んで、例えば、ＬＡＧ−３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせてよい。
【０１２７】
他の実施態様において、免疫調節剤は、ＬＡＧ−３、例えば、ヒトＬＡＧ−３の阻害剤である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３の阻害剤は、ＬＡＧ−３に対する抗体分子である。ＬＡＧ−３阻害剤と抗ＴＩＭ−３抗体分子の組み合わせは、さらに、１以上の付加的免疫調節剤を含んで、例えば、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４の阻害剤と組み合わせてよい。
【０１２８】
ある実施態様において、ここに開示する組み合わせで使用される免疫調節剤(例えば、抗原提示組み合わせから選択される治療剤と組み合わせ)は、共刺激分子のアクティベーターまたはアゴニストである。ある実施態様において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合体)から選択される。
【０１２９】
他の実施態様において、免疫調節剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲに対する抗体分子である。抗ＧＩＴＲ抗体分子および抗ＴＩＭ−３抗体分子は、別々の抗体組成物の形態でも、二特異性抗体分子としてでもよい。ＧＩＴＲアゴニストと抗ＴＩＭ−３抗体分子の組み合わせは、さらに、１以上の付加的免疫調節剤を含んで、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)またはＬＡＧ−３の阻害剤と組み合わせてよい。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＧＩＴＲおよびＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)またはＬＡＧ−３に結合する二特異性抗体である。他の実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストを、１以上の付加的共刺激分子のアクティベーター、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与し得る。
【０１３０】
他の実施態様において、免疫調節剤は、ＯＸ４０アゴニストである。ある実施態様において、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に対する抗体分子である。ＯＸ４０抗体分子および抗ＴＩＭ−３抗体分子は、別々の抗体組成物の形態でも、二特異性抗体分子としてでもよい。ＯＸ４０アゴニストと抗ＴＩＭ−３抗体分子の組み合わせは、さらに、１以上の付加的免疫調節剤を含んで、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)またはＬＡＧ−３の阻害剤と組み合わせてよい。ある実施態様において、抗ＯＸ４０抗体分子は、ＯＸ４０およびＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５)またはＬＡＧ−３に結合する二特異性抗体である。他の実施態様において、ＯＸ４０アゴニストを、他の共刺激分子、例えば、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与し得る。
【０１３１】
チェックポイント阻害因子の阻害剤または共刺激分子のアゴニストの組み合わせの単なる例であることは注意すべきである。これらの薬剤のさらなる組み合わせは本発明の範囲内である。
【０１３２】
バイオマーカー
ある実施態様において、ここに開示する方法の何れも対象(例えば、癌、例えば、ここに記載する癌を有する対象)における、ここに記載する治療(例えば、単剤療法または組み合わせ治療)の有効性の評価またはモニタリングをさらに含む。方法は、治療に対する有効性の評価値を獲得することを含み、ここで、該評価値は治療有効性の指標である。
【０１３３】
ある実施態様において、治療に対する有効性の評価値は、次の１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上(例えば、全て)の測定を含む：
(ｉ)腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)表現型のパラメータ；
(ii)骨髄細胞集団のパラメータ；
(iii)表面発現マーカーのパラメータ；
(iv)免疫応答のバイオマーカーのパラメータ；
(ｖ)全身性サイトカイン調節のパラメータ；
(vi)循環遊離ＤＮＡ(ｃｆＤＮＡ)のパラメータ；
(vii)全身性免疫調節のパラメータ；
(viii)マイクロバイオームのパラメータ；
(ix)循環免疫細胞活性化のマーカーのパラメータ；または
(ｘ)循環サイトカインのパラメータ。
【０１３４】
ある実施態様において、ＴＩＬ表現型のパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、ＴＩＬ計数のためのヘマトキシリンおよびエオシン(Ｈ＆Ｅ)染色、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ４またはＣＤ３の１、２、３、４またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
【０１３５】
ある実施態様において、骨髄細胞集団のパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、ＣＤ６８またはＣＤ１６３の一方または両方のレベルまたは活性を含む。
【０１３６】
ある実施態様において、表面発現マーカーのパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、ＴＩＭ−３、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＬＡＧ−３の１、２、３またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。ある実施態様において、ＴＩＭ−３レベル、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＬＡＧ−３は、免疫組織化学(ＩＨＣ)により決定される。ある実施態様において、ＴＩＭ−３レベルが決定される。
【０１３７】
ある実施態様において、免疫応答のバイオマーカーのパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、腫瘍サンプル)における、１以上の核酸ベースのマーカーのレベルまたは配列を含む。
【０１３８】
ある実施態様において、全身性サイトカイン調節のパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−γ、ＩＴＡＣ(ＣＸＣＬ１１)、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１７、ＩＬ−１５またはＴＧＦ−ベータの１、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
【０１３９】
ある実施態様において、ｃｆＤＮＡのパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、１以上の循環腫瘍ＤＮＡ(ｃｆＤＮＡ)分子の配列またはレベルを含む。
【０１４０】
ある実施態様において、全身性免疫調節のパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、ＰＢＭＣサンプル)における、活性化免疫細胞、例えば、ＣＤ３発現細胞、ＣＤ８発現細胞または両者の表現型特徴づけを含む。
【０１４１】
ある実施態様において、マイクロバイオームのパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、糞便サンプル)における、マイクロバイオームの１以上の遺伝子の配列または発現レベルを含む。
【０１４２】
ある実施態様において、循環免疫細胞活性化のマーカーのパラメータは、サンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１８またはＣＸＣＬ１１(ＩＦＮ−γ誘発ＣＣＫ)発現細胞の１、２、３、４、５またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性を含む。
【０１４３】
ある実施態様において、循環サイトカインのパラメータは、対象、例えば、対象からのサンプル(例えば、血液サンプル、例えば、血漿サンプル)における、ＩＬ−６のレベルまたは活性を含む。
【０１４４】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、治療は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子および第二免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えば、ＰＤ−１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体分子)またはＰＤ−Ｌ１阻害剤(例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子)の組み合わせを含む。
【０１４５】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、(ｉ)〜(ｘ)の１以上の測定値を対象から得たサンプルから得る。ある実施態様において、サンプルは、腫瘍サンプル、血液サンプル(例えば、血漿サンプルまたはＰＢＭＣサンプル)または糞便サンプルから選択される。
【０１４６】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、対象は、治療を受ける前、途中または後に評価される。
【０１４７】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、(ｉ)〜(ｘ)の１以上の測定値は、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現の１以上のプロファイルを評価する。
【０１４８】
ここに開示する方法の何れかのある実施態様において、対象またはサンプルにおける循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１８またはＣＸＣＬ１１(ＩＦＮ−γ誘発ＣＣＫ)発現細胞の１、２、３、４、５またはそれ以上(例えば、全て)のレベルまたは活性の増加の存在および／またはＩＬ−６のレベルまたは活性の減少の存在は、治療有効性の正の予測因子である。
【０１４９】
ここに開示する方法とは別にまたはこれと組み合わせて、該評価値に応答して：
(ｉ)対象への本治療の投与；
(ii)本治療の別の用量の投与；
(iii)本治療のスケジュールまたはタイムコースの改変；
(iv)本治療と組み合わせて追加薬剤(例えば、ここに記載する治療剤)の対象への投与；または
(ｖ)対象への代替治療の投与
の１、２、３、４またはそれ以上(例えば、全て)を実施する。
【０１５０】
さらなる実施態様
ある実施態様において、ここに開示する方法の何れも、さらに、対象またはサンプル(例えば、癌細胞および／またはＴＩＬなどの免疫細胞を含む対象のサンプル)において、ＴＩＭ−３の存在を同定し、それによりＴＩＭ−３に対する評価値を提供することを含む。方法は、ＴＩＭ−３値と参照値、例えば、対照値の比較をさらに含み得る。ＴＩＭ−３値が参照値、例えば、対照値より大きいならば、治療有効量のここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、所望により、ここに記載する第二治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて対象に投与し、それにより癌を処置する。
【０１５１】
他の実施態様において、ここに開示する方法の何れも、さらに、対象またはサンプル(例えば、癌細胞および／またはＴＩＬなどの免疫細胞を含む対象のサンプル)において、ＰＤ−Ｌ１の存在を同定し、それによりＰＤ−Ｌ１の評価値を提供することを含む。方法は、ＰＤ−Ｌ１値と参照値、例えば、対照値の比較をさらに含み得る。ＰＤ−Ｌ１値が参照値、例えば、対照値より大きいならば、治療有効量のここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、所望により、ここに記載する第二治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて対象に投与し、それにより癌を処置する。
【０１５２】
他の実施態様において、ここに開示する方法の何れも、さらに、対象またはサンプル(例えば、癌細胞および所望によりＴＩＬなどの免疫細胞を含む対象のサンプル)において、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８またはＩＦＮ−γの１、２または全ての存在を同定し、それによりＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８またはＩＦＮ−γの１、２または全ての評価値を提供することを含む。方法は、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γ値と参照値、例えば、対照値の比較をさらに含み得る。ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ−γ値が参照値、例えば、対照値より大きいならば、治療有効量のここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、所望により、ここに記載する第二治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて対象に投与し、それにより癌を処置する。
【０１５３】
対象は、固形腫瘍または血液癌、例えば、卵巣癌、肺癌(例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ))、中皮腫、皮膚癌(例えば、メルケル細胞癌(ＭＣＣ)または黒色腫)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌)、膀胱癌、軟組織肉腫(例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ))、骨癌(例えば、骨肉腫)、結腸直腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、乳癌、十二指腸癌、子宮内膜癌、腺癌(原発不明腺癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、胆管細胞癌、肉腫、骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)(例えば、高リスクＭＤＳ)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、例えば、再発性または難治性ＡＭＬまたは初発ＡＭＬ)、リンパ腫または骨髄腫などの、ここに記載する癌を有し得る。
【０１５４】
ここに記載する全ての刊行物、特許および他の参照は、引用により全体として本明細書に包含させる。
【０１５５】
本発明の他の特性、目的および利点は、本明細書および図面および特許請求の範囲から明らかである。
【０１５６】
詳細な記載
ＴＩＭ−３は、複数の自然免疫細胞、例えば、骨髄細胞で構成的に発現される。発現は、活性化および制御性Ｔ細胞で誘発される。ＴＩＭ−３に対するリガンドは、例えば、ＰｔｄＳｅｒ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＨＭＧＢ１およびガレクチン−９を含む。抗ＴＩＭ−３遮断は、エフェクター細胞活性回復、Ｔｒｅｇサプレッサー活性低減および抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗腫瘍および抗ウイルス活性増強ができる。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−１遮断と組み合わせて、ＴＩＭ−３／ＰｔｄＳｅｒ相互作用遮断、骨髄細胞からの炎症性サイトカイン分泌増加、インビトロＭＬＲ応答増強、機能不全ＣＤ８＋  Ｔ細胞の機能回復ならびに強力な腫瘍内Ｔｒｅｇ、腫瘍関連樹状細胞および骨髄由来サプレッサー細胞脱プログラムができると考えられる。
【０１５７】
従って、ここに開示されるのは、少なくとも一部、高い親和性および特異性でＴＩＭ−３に結合する抗体分子(例えば、ヒト化抗体分子)である。抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む医薬組成物および剤形も提供される。ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、癌性障害(例えば、固形腫瘍および血液癌)および感染症(例えば、慢性感染性障害または敗血症)などの障害の処置または予防に(単独でまたは他の治療剤、操作もしくはモダリティと組み合わせて)使用され得る。それ故に、抗ＴＩＭ−３抗体分子を使用して種々の障害を処置するための、投与レジメンを含む、方法がここに開示される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は均一または固定用量で投与または使用される。
【０１５８】
定義
さらなる用語を、下におよび本明細書をとおして定義する。
【０１５９】
ここで使用する単数表現は、１または１を超える(例えば、少なくとも１つ)文法的対象物をいう。
【０１６０】
用語「または」は、文脈から明らかに他のことが示されない限り、用語「および／または」を意味し、相互交換可能に使用される。
【０１６１】
「約」および「およそ」は、一般に測定の性質または精度を考慮して、測定された量の許容される誤差の程度を意味する。誤差の程度の例は、ある値または値の範囲の２０パーセント(％)以内、一般に、１０％以内、より一般に、５％以内である。
【０１６２】
「組み合わせ」または「組み合わせて」により、該治療または治療剤が同時に投与されるおよび／または一緒に送達されるために製剤される非地用があることを含意することを意図しないが、これらの送達方法は、ここに記載する範囲の範囲内である。組み合わせた治療剤を、１以上の他のさらなる治療または治療剤と同時に、前にまたは後に投与し得る。治療剤または治療プロトコールは任意の順番で投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定した用量および／またはタイム・スケジュールで投与される。この組み合わせで利用されるさらなる治療剤を、単一組成物として投与してよくまたは別の組成物で別々に投与してよいことはさらに理解される。一般に、組み合わせで利用されるさらなる治療剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予測される。ある実施態様において、組み合わせで利用されるレベルは個々で使用されるレベルより低い。
【０１６３】
ある実施態様において、さらなる治療剤は、治療用量または治療用量未満で投与される。ある実施態様において、阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な第二治療剤の濃度は、第二治療剤を第一治療剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与するとき、第二治療剤を個々に投与するときより低い。ある実施態様において、阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な第一治療剤の濃度は、第一治療剤を第二治療剤と組み合わせて投与するとき、第一治療剤を個々に投与するときより低い。ある実施態様において、組み合わせ治療において、阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な第二治療剤の濃度は、単剤療法としての第二治療剤の治療用量より低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。ある実施態様において、組み合わせ治療において、阻害、例えば、増殖阻害の達成に必要な第一治療剤の濃度は、単剤療法としての第一治療剤の治療用量より低い、例えば、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％または８０〜９０％低い。
【０１６４】
用語「阻害」、「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、ある分子、例えば、免疫チェックポイント阻害因子の、あるパラメータ、例えば、活性の減少を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはそれ以上の、活性、例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１活性の阻害は本用語に包含される。それ故に、阻害は１００％である必要はない。
【０１６５】
用語「活性化」、「アクティベーター」または「アゴニスト」は、ある分子、例えば、共刺激分子のあるパラメータ、例えば、活性の増加を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％またはそれ以上の活性、例えば、共刺激活性の増加は本用語に包含される。
【０１６６】
用語「抗癌効果」は、例えば、腫瘍体積減少、癌細胞数減少、転移数減少、余命延長、癌細胞増殖減少、癌細胞生存減少または癌性状態に関連する種々の生理学的症状の改善を含むが、これらに限定されない種々の手段により顕在化され得る生物学的効果をいう。「抗癌効果」はまたペプチド、ポリヌクレオチド、細胞および抗体がそもそも癌の発生を予防する能力によっても顕在化され得る。
【０１６７】
用語「抗腫瘍効果」は、例えば、腫瘍体積減少、腫瘍細胞数減少、腫瘍細胞増殖減少または腫瘍細胞生存減少を含むが、これらに限定されない種々の手段により顕在化され得る生物学的効果をいう。
【０１６８】
用語「癌」は、異常細胞の急速かつ非制御の増殖により特徴付けられる疾患をいう。癌細胞は局所性にまたは血流およびリンパ系を介して体の他の部分に拡散し得る。種々の癌の例はここに記載され、固形腫瘍、例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、皮膚癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、肝臓癌および脳癌および血液系腫瘍、例えば、リンパ腫および白血病などを含むが、これらに限定されない。用語「腫瘍」および「癌」はここでは相互交換可能に使用され、例えば、両用語とも固形および液性、例えば、汎発性または循環、腫瘍を包含する。ここで使用する、用語「癌」または「腫瘍」は、前悪性ならびに悪性癌および腫瘍を含む。
【０１６９】
用語「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」は、表面に主要組織適合遺伝子複合体(ＭＨＣ)と複合体化した外来抗原を示す、アクセサリー細胞(例えば、Ｂ細胞、樹状細胞など)の免疫系細胞をいう。Ｔ細胞は、Ｔ細胞受容体(ＴＣＲ)を使用して、これらの複合体を認識し得る。ＡＰＣは抗原を処理し、それをＴ細胞のために提示する。
【０１７０】
用語「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それにより、増殖を含むが、これに限定されないＴ細胞による共刺激応答に介在する、Ｔ細胞の同族結合パートナーをいう。共刺激分子は、効率的免疫応答に必要な、抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激分子は、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球性活性化分子(ＳＬＡＭタンパク質)、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１(ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８)、４−１ＢＢ(ＣＤ１３７)、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＯＳ(ＣＤ２７８)、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ(ＬＩＧＨＴＲ)、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０(ＫＬＲＦ１)、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１(ＣＤ２２６)、ＳＬＡＭＦ４(ＣＤ２４４、２Ｂ４)、ＣＤ８４、ＣＤ９６(Ｔａｃｔｉｌｅ)、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９(ＣＤ２２９)、ＣＤ１６０(ＢＹ５５)、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００(ＳＥＭＡ４Ｄ)、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６(ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８)、ＳＬＡＭ(ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３)、ＢＬＡＭＥ(ＳＬＡＭＦ８)、ＳＥＬＰＬＧ(ＣＤ１６２)、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａおよびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドを含むがｍこれらに限定されない。
【０１７１】
「免疫エフェクター細胞」または「エフェクター細胞」は、その用語がここで使用される限り、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する、細胞をいう。免疫エフェクター細胞の例は、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、ナチュラルキラーＴ(ＮＫＴ)細胞、肥満細胞および骨髄由来貪食細胞を含む。
【０１７２】
「免疫エフェクター」または「エフェクター」「機能」または「応答」は、その用語がここで使用される限り、標的細胞の免疫攻撃を増強または促進する、例えば、免疫エフェクター細胞の機能または応答をいう。例えば、免疫エフェクター機能または応答は、標的細胞の死滅を促進するまたは成長もしくは増殖を阻止する、ＴまたはＮＫ細胞の性質をいう。Ｔ細胞の場合、一次刺激および共刺激が免疫エフェクター機能または応答の例である。
【０１７３】
用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊化機能をいう。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカイン分泌を含む、細胞溶解性活性またはヘルパー活性であり得る。
【０１７４】
ここで使用する、用語「処置」および「処置する」は、１以上の治療の投与に起因する、障害、例えば、増殖性障害の進行、重症度および／または期間の低減または改善または障害の１以上の症状(好ましくは、１以上の認識できる症状)の改善をいう。特定の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、必ずしも患者により認識され得ない、腫瘍増殖などの増殖性障害の、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善をいう。他の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、身体的に、例えば、認識できる症状の安定化による、生理学的に、例えば、身体的パラメータの安定化によるまたは両者による、増殖性障害の進行阻止をいう。他の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、腫瘍サイズまたは癌細胞数の減少または安定化をいう。
【０１７５】
本発明の組成物、製剤および方法は、特定した配列または特定した配列と実質的に同一または類似する、例えば、少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を含む。アミノ酸配列の場合、用語「実質的に同一」は、第一および第二アミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能的活性を有し得るように、第二アミノ酸配列における整列アミノ酸残基とｉ)同一であるまたはii)保存的置換である、十分なまたは最小数のアミノ酸残基を含む第一アミノ酸をいう。例えば、対照配列、例えば、ここに提供される配列と少なくとも約８５％、９０％。９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する、共通の構造ドメインを含むアミノ酸配列。
【０１７６】
ヌクレオチド配列の場合、用語「実質的に同一」は、ここで、第一および第二ヌクレオチド配列が、共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするまたは共通の構造ポリペプチドドメインまたは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第二核酸配列の整列ヌクレオチドと同一である十分なまたは最小数のヌクレオチドを含む、第一核酸配列をいうために使用される。例えば、対照配列、例えば、ここに提供される配列に少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するヌクレオチド配列。
【０１７７】
用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列と実質的に同一アミノ酸配列を有するかまたは実質的に同一ヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の活性の１以上を有することができる、ポリペプチドをいう。
【０１７８】
配列間の相同性または配列同一性(これら用語はここでは相互交換可能に使用される)の計算は次のとおり実施される。
【０１７９】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列は、最適比較目的で整列される(例えば、最適アラインメントのためにギャップが第一および第二アミノ酸または核酸配列の一方または両方に導入でき、非相同配列を比較目的で無視し得る)。好ましい実施態様において、比較目的での対照配列整列の長さは、対照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％およびさらに好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％ｏである。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でのアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第一配列のある位置が、第二配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで選挙されるならば、これら分子はその位置で同一である(ここで使用するアミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい)。
【０１８０】
２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列の最適アラインメントのために導入が必要であったギャップ数および各ギャップの長さを考慮して、これら配列により共有される同一位置の数の関数である。
【０１８１】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。好ましい実施態様において、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで利用可能)のＧＡＰプログラムに組み込まれているNeedlemanおよびWunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスおよびギャップ荷重１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して決定する。さらに他の好ましい実施態様において、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性を、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで利用可能)のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ.ＣＭＰマトリクスおよびギャップ荷重４０、５０、６０、７０または８０および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して達成する。特に好ましいパラメータセット(および特に断らない限り使用すべきもの)は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５を用いるＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリクスである。
【０１８２】
２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム(version 2.0)も組み込まれているE. MeyersおよびW. Miller((1989) CABIOS, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して、決定できる。
【０１８３】
ここに記載する核酸およびタンパク質配列を「クエリー配列」として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列の同定のための、公開データベースに対するサーチを実施し得る。このようなサーチは、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム(version 2.0)を使用して実施され得る。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、ＮＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝１００、単語長＝１２で実施して、本発明の核酸(配列番号１)分子と相同であるヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチを、ＸＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝５０、単語長＝３で実施して、本発明のタンパク質分子と相同であるアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載のとおり利用できる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、各プログラム(例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ)のデフォルトパラメータが使用され得る。www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
【０１８４】
ここで使用する、用語「低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは極めて高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ」は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件をいう。ハイブリダイゼーション反応を実施するためのガイダンスは、引用により本明細書に包含させるCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見ることができる。水性および非水性方法がその参考書に記載され、何れもが使用され得る。ここでいう特定のハイブリダイゼーション条件は次のとおりである：１)６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム(ＳＳＣ)で約４５℃の低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて少なくとも５０℃で０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで２回洗浄(洗浄温度は、低ストリンジェンシー条件について５５℃まで上げてよい)；２)６×ＳＳＣで約４５℃の中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて６０℃で０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで１回以上の洗浄；３)６×ＳＳＣで約４５℃の高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて６５℃で０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで１回以上の洗浄；および好ましくは４)極めて高いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６５℃で０.５Ｍ  リン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、続いて６５℃で０.２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳで１回以上の洗浄である。極めて高いストリンジェンシー条件(４)は好ましい条件であり、特に断らない限り使用すべきものである。
【０１８５】
本発明の分子は、さらに機能に実質的影響を有しない、保存的または非必須アミノ酸置換を有し得ることは理解される。
【０１８６】
用語「アミノ酸」は、天然であれ、合成であれ、アミノ官能性および酸官能性両者を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれ得る、全ての分子を包含することを意図する。アミノ酸の例は、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体およびコンジナー；バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ；および前記の何れかの全立体異性体を含む。ここで使用する用語「アミノ酸」は、ＤまたはＬ光学異性体両者およびペプチド模倣体を含む。
【０１８７】
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、同分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、無電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。
【０１８８】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」(一本鎖ならば)はここでは相互交換可能に使用され、あらゆる長さのアミノ酸のポリマーをいう。ポリマーは直鎖でも分岐鎖でもよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸で中断されていてよい。本用語はまた、修飾されているアミノ酸ポリマーも包含する；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化または標識成分のコンジュゲーションのような任意の他の操作。ポリペプチドは天然源から単離でき、真核生物または原核生物宿主から組み換え技法により製造できまたは合成手順の生成物であり得る。
【０１８９】
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は、相互交換可能に使用される。これらは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログの、あらゆる長さのヌクレオチドのポリマー形態をいう。ポリヌクレオチドは一本鎖でも二本鎖でもよく、一本鎖ならば、コード鎖でも非コード(アンチセンス)鎖でもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチド配列は、非ヌクレオチドで中断されていてよい。ポリヌクレオチドは、さらに、標識要素のコンジュゲーションなどによるように、重合後にさらに修飾され得る。核酸は、組み換えポリヌクレオチドまたは天然に存在しないまたは非天然配置(arrangement)で他のポリヌクレオチドと連結した、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
【０１９０】
ここで使用する、用語「単離」は、その元のまたは天然環境(例えば、それが天然に存在するならば、自然界の環境)から除かれている物質をいう。例えば、生存動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、天然のシステムにおける共存物質の一部または全てから人工的に分離されている同ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部および／またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり、なお、このようなベクターまたは組成物は、それが天然で見られる環境の一部ではない点で、単離されている。
【０１９１】
本発明の種々の態様を以下にさらに詳述する。さらなる定義を、明細書全体をとおして示す。
【０１９２】
投与レジメン
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、対象における障害、例えば、過増殖性状態または障害(例えば、癌)の処置(例えば、阻止、軽減、寛解または予防)のために、ここに記載する投与レジメンに従い投与し得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、対象に、約１０mg〜約２０００mgまたは約２０mg〜約２０００mgを、例えば、２週、３週、４週、６週または８週に１回の用量で投与し得る。
【０１９３】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、対象における可溶性ＴＩＭ−３と結合する、例えば、飽和する用量で投与する。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、例えば、投与１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間以内に、対象における可溶性ＴＩＭ−３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９８％結合、例えば、飽和をもたらす用量で投与する。
【０１９４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、例えば、投与１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間以内に、対象における腫瘍のＴＩＭ−３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９８％結合、例えば、占有をもたらす用量で投与する。
【０１９５】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、対象における可溶性ＴＩＭ−３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９８％結合、例えば、飽和をもたらすかつ対象における腫瘍のＴＩＭ−３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９８％結合、例えば、占有(occupancy)をもたらす用量で投与する。ある実施態様において、飽和および／または占有は、例えば、投与１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間または１２週間以内に生じる。
【０１９６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約１８００mg、約１５mg〜約１６００mg、約２０mg〜約１４００mg、約２５mg〜約１２００mg、約４０mg〜約１８００mg、約６０mg〜約１６００mg、約８０mg〜約１４００mg、約１００mg〜約１２００mg、約１２０mg〜約１０００mg、約１４０mg〜約８００mg、約１６０mg〜約６００mg、約１８０mg〜約４００mg、約２００mg〜約３００mg、約２２０mg〜約２６０mg、約４０mg〜約１６００mg、約４０mg〜約１２００mg、４０mg〜約１０００mg、４０mg〜約８００mg、約４０mg〜約６００mg、約４０mg〜約４００mg、約４０mg〜約２００mg、約４０mg〜約１００mg、約４０mg〜約８０mg、約１６００mg〜約１８００mg、約１２００mg〜約１８００mg、約１０００mg〜約１８００mg、約８００mg〜約１８００mg、約６００mg〜約１８００mg、約４００mg〜約１８００mg、約２００mg〜約１８００mg、約１００mg〜約１８００mgまたは約８０〜約１８００mgの用量で、例えば、各２週、３週または４週に１回投与される。
【０１９７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分は、例えば、約１０mg〜約１８００mg、約１５mg〜約１６００mg、約２０mg〜約１４００mg、約２５mg〜約１２００mg、約４０mg〜約１８００mg、約６０mg〜約１６００mg、約８０mg〜約１４００mg、約１００mg〜約１２００mg、約１２０mg〜約１０００mg、約１４０mg〜約８００mg、約１６０mg〜約６００mg、約１８０mg〜約４００mg、約２００mg〜約３００mg、約２２０mg〜約２６０mg、約４０mg〜約１６００mg、約４０mg〜約１２００mg、４０mg〜約１０００mg、４０mg〜約８００mg、約４０mg〜約６００mg、約４０mg〜約４００mg、約４０mg〜約２００mg、約４０mg〜約１００mg、約４０mg〜約８０mg、約１６００mg〜約１８００mg、約１２００mg〜約１８００mg、約１０００mg〜約１８００mg、約８００mg〜約１８００mg、約６００mg〜約１８００mg、約４００mg〜約１８００mg、約２００mg〜約１８００mg、約１００mg〜約１８００mgまたは約８０〜約１８００mgの用量で、各２週に１回投与される。
【０１９８】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、約１０mg〜約１００mg、１５mg〜約９５mg、約２０mg〜約９０mg、約１０mg〜約８０mg、約１５mg〜約７５mgまたは約１０mg〜約５０mg、例えば、約２０mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg、例えば、約２０mgの用量で、各２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg、例えば、約２０mgの用量で、各４週に１回投与される。
【０１９９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、約４０mg〜約１２０mg、６０mg〜約１００mg、約７０mg〜約９０mg、約６０mg〜約８０mg、約８０mg〜約１００ｍｇ、例えば、約６０mg、約７０mg、約８０mg、約９０mgまたは約１００mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg、例えば、約８０mgの用量で、各２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg、例えば、約８０mgの用量で、各４週に１回投与される。
【０２００】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、約２００mg〜約３００mg、約２２０mg〜約２８０mg、約２３０mgおよび２５０mg、約２００mg〜約２４０mg、約２４０mg〜約２６０mg、例えば、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２２０mg〜約２６０mg、例えば、約２４０mgの用量で、各２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２２０mg〜約２６０mg、例えば、約２４０mgの用量で、各４週に１回投与される。
【０２０１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、約５００mg〜約１０００mg、約５５０mg〜約９５０mg、約６００mg〜約９００mg、約６５０mg〜約９２５、約７００mg〜約９００mg、例えば、約７００mg、約７２５mg、約７５０mg、約８００mg、約８２５mg、約８５０mgまたは約９００mgの用量で、各２週または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約７００mg〜約９００mg、例えば、約８００mgの用量で、２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約７００mg〜約９００mg、例えば、約８００mgの用量で、各４週に１回投与される。
【０２０２】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約９００mg〜約１５００mg、約１０００mg〜約１４００mg、約１１００mgおよび１３００mg、約１０００mg〜約１２００、約１２００mg〜約１４００mg、例えば、約１０００mg、約１１００mg、約１２００mg、約１３００mg、約１４００mgまたは約１５００mgの用量で、例えば、各２週、３週または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１４００mg、例えば、約１２００mgの用量で、各２週に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１４００mg、例えば、約１２００mgの用量で、各４週に１回投与される。
【０２０３】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２０mg〜約１２００mg、約８０mg〜約８００mg、約２０mg〜約８００mg、約２０mg〜約２４０mg、約２０mg〜約８０mg、約８００mg〜約１２００mg、約２４０mg〜約１２００mg、約８０mg〜約１２００mg、約８０〜約２４０mg、約２４０mg〜約８００mの用量で、各２週または４週に１回投与される。
【０２０４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２０００mg以下、約１９００mg以下、約１８００mg以下、約１７００mg以下、約１６００mg以下、約１５００mg以下、約１４００mg以下、約１３００mg以下、約１２００mg以下、約１１００mg以下、約１０００mg以下、約９００mg以下、約８００mg以下、約７００mg以下、約６００mg以下、約５００mg以下、約４００mg以下、約３００mg以下、約２５０mg以下、約２００mg以下、約１５０mg以下、約１００mg以下、約５０mg以下または約２５mg以下の用量で、各２週または４週に１回投与される。
【０２０５】
ある実施態様において、障害は癌、例えば、ここに記載する癌である。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。他の実施態様において、癌は肺癌、例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。他の実施態様において、癌は中皮腫である。他の実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌である。他の実施態様において、癌は膀胱癌である。他の実施態様において、癌は軟組織肉腫、例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ)である。他の実施態様において、癌は骨癌、例えば、骨肉腫である。他の実施態様において、癌は結腸直腸癌である。他の実施態様において、癌は膵臓癌である。他の実施態様において、癌は鼻咽頭癌である。他の実施態様において、癌は乳癌である。他の実施態様において、癌は十二指腸癌である。他の実施態様において、癌は子宮内膜癌である。他の実施態様において、癌は腺癌、例えば、原発不明腺癌である。他の実施態様において、癌は肝臓癌、例えば、肝細胞癌である。他の実施態様において、癌は胆管細胞癌である。他の実施態様において、癌は肉腫である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)(例えば、高リスクＭＤＳ)である。他の実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、例えば、再発性または難治性ＡＭＬまたは初発ＡＭＬ)である。他の実施態様において、癌はリンパ腫である。他の実施態様において、癌は骨髄腫である。他の実施態様において、癌はＭＳＩ高癌である。ある実施態様において、癌は転移癌である。他の実施態様において、癌は進行型癌である。他の実施態様において、癌は再発性または難治性癌である。
【０２０６】
ある実施態様において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は黒色腫である。他の実施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)またはＨＥＲ２陰性乳癌である。他の実施態様において、癌は腎細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ)または非明細胞腎細胞癌(ｎｃｃＲＣＣ))である。他の実施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ＡＴＣ)である。他の実施態様において、癌は神経内分泌腫瘍(ＮＥＴ)、例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(ＧＩ)または肺におけるＮＥＴである。ある実施態様において、癌は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、癌は卵管癌である。ある実施態様において、癌はマイクロサテライト高不安定性結腸直腸癌(ＭＳＩ−高ＣＲＣ)またはマイクロサテライト安定な結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０２０７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体分子)と組み合わせて投与される。抗ＰＤ−１抗体分子メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)を併用してまたは併用せずに投与され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回、または約２００mg〜約４００mg(例えば、約３００mg)の用量で、各３週に１回で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００mg〜約４００mg(例えば、約３００mg)の用量を３週に１回で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与される。
【０２０８】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各４週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各４週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各４週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量で、各４週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２０９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)の用量で、２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、８週に１回で投与される。
【０２１０】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg(例えば、約２０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２１１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２１２】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２１３】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２１４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜３０mg(例えば、約２０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与される。
【０２１５】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各４週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２１６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各４週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２１７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与される。
【０２１８】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与される。
【０２１９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与される。
【０２２０】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各４週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各４週に１回投与される。
【０２２１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はメチル化阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、メチル化阻害剤はデシタビンである。他の実施態様において、メチル化阻害剤はアザシチジンである。
【０２２２】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はデシタビン(５−アザ−２’−デオキシシチジン)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、デシタビンは、例えば、２週毎、４週毎、６週毎または８週毎に、約５mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２、例えば、１０mg／ｍ２〜約５０mg／ｍ２、１５mg／ｍ２〜約４０mg／ｍ２、約２０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２、約１５mg／ｍ２〜約２５mg／ｍ２、約１０mg／ｍ２〜約２０mg／ｍ２、約２０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２、約３０mg／ｍ２〜約４０mg／ｍ２、約４０mg／ｍ２〜約５０mg／ｍ２または約５０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２の用量で投与される。例えば、デシタビンは２８日サイクルで１日以上投与され得る。
【０２２３】
ある実施態様において、デシタビンは、４週毎に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、デシタビンは、４週毎に、例えば、１日目および２日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜３日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜４日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜６日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜７日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２２４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で、各投与される。
【０２２５】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で、各投与される。
【０２２６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２２７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量で、各２週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２２８】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体分子)およびデシタビン(５−アザ−２’−デオキシシチジン)と組み合わせて投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１日目および２日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜３日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜４日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜６日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜７日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２２９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、デシタビンは、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で、各４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１日目および２日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜３日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜４日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜６日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各８週に１回で投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜７日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２３０】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約３０mg(例えば、約２０mg)の用量を各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量を各８週に１回で投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２３１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約３０mg(例えば、約２０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量を各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２３２】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２３３】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量を４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２３４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で、各２週に１回投与され、抗ＰＤ−１抗体分子は、約３００mg〜約５００mg(例えば、約４００mg)の用量で、各４週に１回投与され、デシタビンは、４週毎に、例えば、１〜５日目に、約１０mg／ｍ２〜約６０mg／ｍ２(例えば、約１０mg／ｍ２〜約３０mg／ｍ２または約２０mg／ｍ２)の用量で投与される。
【０２３５】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１であり、抗ＰＤ−１抗体分子はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３であり、抗ＰＤ−１抗体分子はＰＤＲ００１である。
【０２３６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１であり、メチル化阻害剤はデシタビンである。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３であり、メチル化阻害剤はデシタビンである。
【０２３７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１であり、抗ＰＤ−１抗体分子はＰＤＲ００１であり、メチル化阻害剤はデシタビンである。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３であり、抗ＰＤ−１抗体分子はＰＤＲ００１であり、メチル化阻害剤はデシタビンである。
【０２３８】
抗体分子
ここに開示するのは、哺乳動物、例えば、ヒト、ＴＩＭ−３に結合する抗体分子を含む、方法、組成物および製剤である。例えば、抗体分子は、ＴＩＭ−３のエピトープ、例えば、線形または立体構造エピトープ(例えば、ここに記載するエピトープ)に特異的に結合する。
【０２３９】
ここで使用する、用語「抗体分子」は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメントをいう。用語「抗体分子」は、例えば、モノクローナル抗体(免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む)を含む。ある実施態様において、抗体分子は完全長抗体または完全長免疫グロブリン鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、完全長抗体または完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合または機能的フラグメントを含む。ある実施態様において、抗体分子は多特異性抗体分子であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、該複数のうちの第一免疫グロブリン可変ドメイン配列は第一エピトープに対する結合特異性を有し、該複数のうちの第二免疫グロブリン可変ドメイン配列は第二エピトープに対する結合特異性を有する。ある実施態様において、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子である。
【０２４０】
ある実施態様において、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一エピトープに結合する。例えば、単一特異性抗体分子は、各々が同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有し得る。
【０２４１】
ある実施態様において、抗体分子は多特異性抗体分子であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、該複数のうちの第一免疫グロブリン可変ドメイン配列は第一エピトープに対する結合特異性を有し、該複数のうちの第二免疫グロブリン可変ドメイン配列は第二エピトープに対する結合特異性を有する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、多特異性抗体分子は第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施態様において、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子、三特異性抗体分子または四特異性抗体分子である。
【０２４２】
ある実施態様において、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子である。二特異性抗体は、２を超えない抗原に対する特異性を有する。二特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに対する結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴づけられる。ある実施態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列および第二エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、第一エピトープはＴＩＭ−３に位置し、第二エピトープはＰＤ−１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に位置する。
【０２４３】
多特異性(例えば、二特異性または三特異性)またはヘテロ二量体抗体分子を製造するためのプロトコールは当分野で知られ、例えば、米国５,７３１,１６８に記載される、例えば、「ノブ・イン・ホール」アプローチ；例えば、ＷＯ０９／０８９００４、ＷＯ０６／１０６９０５およびＷＯ２０１０／１２９３０４に記載の静電的ステアリングＦｃ対形成；例えば、ＷＯ０７／１１０２０５に記載する鎖交換操作ドメイン(ＳＥＥＤ)ヘテロ二量体形成；例えば、ＷＯ０８／１１９３５３、ＷＯ２０１１／１３１７４６およびＷＯ２０１３／０６０８６７に記載するＦａｂアーム交換；例えば、米国４,４３３,０５９に記載の、例えば、アミン反応性基およびスルフヒドリル反応性基を有するヘテロ二官能性試薬を使用する二特異的構造を産生するための、抗体架橋による二重抗体コンジュゲート；例えば、米国４,４４４,８７８に記載の、２つの重鎖間のジスルフィド結合の還元および酸化のサイクルを経る異なる抗体からの半抗体(重−軽鎖対またはＦａｂ)組み換えにより産生した二特異性抗体決定基；例えば、米国５,２７３,７４３に記載の、三機能的抗体、例えば、スルフヒドリル反応性基を経て架橋された３つのＦａｂ’フラグメント；例えば、米国５,５３４,２５４に記載の、生合成結合タンパク質、例えば、好ましくはジスルフィドまたはアミン反応性化学架橋を得る、Ｃ末端テイルを経て架橋したｓｃＦｖ対；例えば、米国５,５８２,９９６に記載の、二機能性抗体、例えば、定常ドメインが置き換えられた、ロイシンジッパー(例えば、ｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ)を介して二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂフラグメント；例えば、米国５,５９１,８２８に記載の、二特異性およびオリゴ特異的単およびオリゴ価受容体、例えば、ある抗体のＣＨ１領域と、一般に軽鎖を伴う他の抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーを経て結合された２つの抗体(２つのＦａｂフラグメント)のＶＨ−ＣＨ１領域；例えば、米国５,６３５,６０２に記載の、二特異性ＤＮＡ−抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片を介する抗体またはＦａｂフラグメントの架橋；例えば、米国５,６３７,４８１に記載の、二特異性融合タンパク質、例えば、２つのｓｃＦｖとその間の親水性らせん状ペプチドリンカー完全定常領域を含む発現構築物；例えば、米国５,８３７,２４２に記載される、多価および多特異性結合タンパク質、例えば、一般に二重特異性抗体と称される(高次構造も開示される)二特異性、三特異性または四特異性分子を作る、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を伴う第一ドメインおよびＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を伴う第二ドメインを有するポリペプチド二量体；例えば、米国５,８３７,８２１に記載の、二量体化して二特異性／多価分子を形成できる、さらにペプチドスペーサーで抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域に結合した、連結ＶＬおよびＶＨ鎖を有するミニボディ構築物；二量体化して二特異性二重特異性抗体を形成できる、全て何れの配向でもよい短ペプチドリンカー(例えば、５または１０アミノ酸)または無リンカーで連結したＶＨおよびＶＬドメイン；例えば、米国５,８４４,０９４に記載の三量体および四量体；例えば、米国５,８６４,０１９に記載の、一連のＦＶ(またはｓｃＦｖ)を形成するためにさらにＶＬドメインと結合している、Ｃ末端でペプチド結合により架橋性基に結合した一本のＶＨドメイン(またはファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン)；および例えば、米国５,８６９,６２０に記載の、ペプチドリンカーを経て連結したＶＨおよびＶＬドメインがｓｃＦＶまたは二重特異性抗体タイプ形式療法を使用する、例えば、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造形成のための、非共有結合または化学架橋を経て組み合わされている、一本鎖結合ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。多特異性および二特異性分子のさらなる例およびその方法は、例えば、米国５,９１０,５７３、米国５,９３２,４４８、米国５,９５９,０８３、米国５,９８９,８３０、米国６,００５,０７９、米国６,２３９,２５９、米国６,２９４,３５３、米国６,３３３,３９６、米国６,４７６,１９８、米国６,５１１,６６３、米国６,６７０,４５３、米国６,７４３,８９６、米国６,８０９,１８５、米国６,８３３,４４１、米国７,１２９,３３０、ＵＳ７,１８３,０７６、ＵＳ７,５２１,０５６、ＵＳ７,５２７,７８７、ＵＳ７,５３４,８６６、ＵＳ７,６１２,１８１、米国２００２／００４５８７Ａ１、米国２００２／０７６４０６Ａ１、米国２００２／１０３３４５Ａ１、米国２００３／２０７３４６Ａ１、米国２００３／２１１０７８Ａ１、米国２００４／２１９６４３Ａ１、米国２００４／２２０３８８Ａ１、米国２００４／２４２８４７Ａ１、米国２００５／００３４０３Ａ１、米国２００５／００４３５２Ａ１、米国２００５／０６９５５２Ａ１、米国２００５／０７９１７０Ａ１、米国２００５／１００５４３Ａ１、米国２００５／１３６０４９Ａ１、米国２００５／１３６０５１Ａ１、米国２００５／１６３７８２Ａ１、米国２００５／２６６４２５Ａ１、米国２００６／０８３７４７Ａ１、米国２００６／１２０９６０Ａ１、米国２００６／２０４４９３Ａ１、米国２００６／２６３３６７Ａ１、米国２００７／００４９０９Ａ１、米国２００７／０８７３８１Ａ１、米国２００７／１２８１５０Ａ１、米国２００７／１４１０４９Ａ１、米国２００７／１５４９０１Ａ１、米国２００７／２７４９８５Ａ１、米国２００８／０５０３７０Ａ１、米国２００８／０６９８２０Ａ１、米国２００８／１５２６４５Ａ１、米国２００８／１７１８５５Ａ１、米国２００８／２４１８８４Ａ１、米国２００８／２５４５１２Ａ１、米国２００８／２６０７３８Ａ１、米国２００９／１３０１０６Ａ１、米国２００９／１４８９０５Ａ１、米国２００９／１５５２７５Ａ１、米国２００９／１６２３５９Ａ１、米国２００９／１６２３６０Ａ１、米国２００９／１７５８５１Ａ１、米国２００９／１７５８６７Ａ１、米国２００９／２３２８１１Ａ１、米国２００９／２３４１０５Ａ１、米国２００９／２６３３９２Ａ１、米国２００９／２７４６４９Ａ１、ＥＰ３４６０８７Ａ２、ＷＯ００／０６６０５Ａ２、ＷＯ０２／０７２６３５Ａ２、ＷＯ０４／０８１０５１Ａ１、ＷＯ０６／０２０２５８Ａ２、ＷＯ２００７／０４４８８７Ａ２、ＷＯ２００７／０９５３３８Ａ２、ＷＯ２００７／１３７７６０Ａ２、ＷＯ２００８／１１９３５３Ａ１、ＷＯ２００９／０２１７５４Ａ２、ＷＯ２００９／０６８６３０Ａ１、ＷＯ９���／０３４９３Ａ１、ＷＯ９３／２３５３７Ａ１、ＷＯ９４／０９１３１Ａ１、ＷＯ９４／１２６２５Ａ２、ＷＯ９５／０９９１７Ａ１、ＷＯ９６／３７６２１Ａ２、ＷＯ９９／６４４６０Ａ１に見ることができる。上で引用した出願の内容は、引用により全体として本明細書に包含させる
【０２４４】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、単一特異性、二特異性または多特異性抗体分子)は、他のパートナー、例えば、タンパク質、例えば、１、２またはそれ以上のサイトカインと、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として、共有結合により結合、例えば、融合している。他の実施態様において、融合分子は、１以上のタンパク質、例えば、１、２またはそれ以上のサイトカインを含む。ある実施態様において、サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５またはＩＬ−２１の１、２、３またはそれ以上から選択されるインターロイキン(ＩＬ)である。ある実施態様において、二特異性抗体分子は、第一標的に(例えば、ＰＤ−１に)対する第一結合特異性、第二標的(例えば、ＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３)に対する第二結合特異性を有し、所望によりインターロイキン(例えば、ＩＬ−１２)ドメイン、例えば、完全長ＩＬ−１２またはその一部に結合している。
【０２４５】
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」は、互いに共有結合した少なくとも２つの部分を有するポリペプチドをいい、ここで、これら部分の各々は、異なる性質を有するポリペプチドである。性質は、インビトロまたはインビボ活性などの生物学的性質であり得る。性質はまた、標的分子への結合、反応の触媒などの単純な化学的または物理的性質でもあり得る。２つの部分は、単一ペプチド結合によりまたはペプチドリンカーを介して直接連結され得るが、互いにリーディング・フレーム内である。
【０２４６】
ある実施態様において、抗体分子は、二重特異性抗体および一本鎖分子ならびに抗体の抗原結合フラグメント(例えば、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)２およびＦｖ)を含む。例えば、抗体分子は、重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＨと略す)および軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＬと略す)を含み得る。ある実施態様において、抗体分子は、１つの重鎖および１つの軽鎖を含むまたはそれからなる(ここでは半抗体と称する)。他の例において、抗体分子は、２つの重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列および２つの軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列を含み、それにより２つの抗原結合部位、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体(例えばｓｃＦｖ)、単一可変ドメイン抗体、二重特異性抗体(Ｄａｂ)(二価および二特異性)およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体を形成し、これは、抗体全体の修飾により産生され得るかまたは組み換えＤＮＡテクノロジーを使用してデノボ合成される。これらの機能的抗体フラグメントは、それらの各抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥを含むが、これらに限定されない抗体の任意のクラスおよび抗体の任意のサブクラス(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４)からであり得る。抗体分子の調製物は、モノクローナルでも、ポリクローナルでもよい。抗体分子はまたヒト、ヒト化、ＣＤＲ移植またはインビトロで産生された抗体でもよい。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される、重鎖定常領域を有し得る。抗体はまた、例えば、カッパまたはラムダから選択される、軽鎖も含み得る。用語「免疫グロブリン」(Ｉｇ)は、ここでは、用語「抗体」と相互交換可能に使用する。
【０２４７】
抗体分子の抗原結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；(ｖ)ＶＨドメインからなる二重特異性抗体(ｄＡｂ)フラグメント；(vi)ラクダ類またはラクダ化可変ドメイン；(vii)一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)(例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)；(viii)単一ドメイン抗体を含む。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用技法により得ることができ、フラグメントは、インタクト抗体と同様に有用性についてスクリーニングされる。
【０２４８】
用語「抗体」は、インタクト分子およびその機能的フラグメントを含む。抗体の定常領域は、抗体の性質を修飾するために、改変、例えば、変異され得る(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の１以上の増加または低減のため)。
【０２４９】
抗体分子は単一ドメイン抗体でもあり得る。単一ドメイン抗体は、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例は、重鎖抗体、天然に軽鎖を欠く抗体、慣用の４鎖抗体由来の単一ドメイン抗体、操作抗体および抗体由来のもの以外の単一ドメインスキャフォールドを含む。単一ドメイン抗体は、当分野のあらゆるまたは将来的なあらゆる単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含むが、これらに限定されない任意の種由来であり得る。本発明の他の態様によって、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる、天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４／０４６７８に開示される。明確化のために、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体由来のこの可変ドメインは、４鎖免疫グロブリンの慣用のＶＨと区別するために、ＶＨＨまたはナノボディとしてここでは知られる。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコで生じた抗体由来であり得る。ラクダ科以外の他の種は、軽鎖を天然で欠く重鎖抗体を産生でき、このようなＶＨＨは本発明の範囲内である。
【０２５０】
ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存された、「フレームワーク領域」(ＦＲまたはＦＷ)と称される領域が散在する、相補性決定領域」(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域に細分され得る。
【０２５１】
フレームワーク領域およびＣＤＲの程度は、多数の方法により厳密に定義されている(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびOxford Molecular’s AbM抗体モデリングソフトウエアで使用されているＡｂＭ定義参照)。一般に、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)参照。
【０２５２】
ここで使用する用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、抗原特異性および結合親和性に寄与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列をいう。一般に、各重鎖可変領域に３つのＣＤＲ(ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３)があり、各軽鎖可変領域に３つのＣＤＲ(ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３)がある。
【０２５３】
あるＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム)、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948(「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム)に記載のものを含む、多数の周知スキームの何れかを使用して決定できる。ここで使用する、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバースキームにより定義されたＣＤＲは、「超可変ループ」と称することもある。
【０２５４】
例えば、Ｋａｂａｔでは、重鎖可変ドメイン(ＶＨ)におけるＣＤＲアミノ酸残基は３１〜３５(ＨＣＤＲ１)、５０〜６５(ＨＣＤＲ２)および９５〜１０２(ＨＣＤＲ３)と番号付けられ；そして軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)におけるＣＤＲアミノ酸残基は２４〜３４(ＬＣＤＲ１)、５０〜５６(ＬＣＤＲ２)および８９〜９７(ＬＣＤＲ３)と番号付けられる。Ｃｈｏｔｈｉａでは、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は２６〜３２(ＨＣＤＲ１)、５２〜５６(ＨＣＤＲ２)および９５〜１０２(ＨＣＤＲ３)と番号付けられ；そしてＶＬにおけるアミノ酸残基は２６〜３２(ＬＣＤＲ１)、５０〜５２(ＬＣＤＲ２)および９１〜９６(ＬＣＤＲ３)と番号付けられる。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両者のＣＤＲ付番を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおいてアミノ酸残基２６〜３５(ＨＣＤＲ１)、５０〜６５(ＨＣＤＲ２)および９５〜１０２(ＨＣＤＲ３)およびヒトＶＬにおいてアミノ酸残基２４〜３４(ＬＣＤＲ１)、５０〜５６(ＬＣＤＲ２)および８９〜９７(ＬＣＤＲ３)からなる。
【０２５５】
一般に、特に断らない限り、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表１に記載する、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲおよび／またはＣｈｏｔｈｉａ超可変ループの１以上のあらゆる組み合わせを含み得る。ある実施態様において、次の定義が、表１に記載する抗ＰＤ−１抗体分子について使用される：ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両者の組み合わせＣＤＲ付番によるＨＣＤＲ１およびＫａｂａｔのＣＤＲ定義によるＨＣＣＤＲ  ２〜３およびＬＣＣＤＲ  １〜３。すべての定義において、各ＶＨおよびＶＬは、一般に、アミノ末端からカルボキシ末端で次の順番に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【０２５６】
ここで使用する、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成できるアミノ酸配列をいう。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは一部を含み得る。例えば、配列は、１、２またはそれ以上のＮまたはＣ末端アミノ酸を含んでも、含まなくてもよく、またはタンパク質構造の形成と適合性である他の改変を含み得る。
【０２５７】
用語「抗原結合部位」は、ＰＤ−１ポリペプチドまたはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む、抗体分子の部分をいう。タンパク質(またはタンパク質模倣体)に関して、抗原結合部位は、一般に、ＰＤ−１ポリペプチドに結合する界面を形成する、１以上の(少なくとも４つのアミノ酸またはアミノ酸模倣体の)ループを含む。一般に、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１つまたは２つのＣＤＲおよび／または超可変ループまたはより一般に少なくとも３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。
【０２５８】
用語「競合」または「交差競合」は、ここでは相互交換可能に使用され、抗体分子が抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ここに提供する抗ＰＤ−１抗体分子の、標的、例えば、ヒトＰＤ−１への結合を妨害する能力をいう。結合の妨害は直接的または間接的(例えば、抗体分子または標的のアロステリック調節を介する)であり得る。抗体分子が他の抗体分子の標的への結合を妨害する程度、それ故に競合と言えるか否かは、競合結合アッセイ、例えば、ＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡコアアッセイを使用して、決定できる。ある実施態様において、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。ある実施態様において、第一抗ＴＩＭ−３抗体分子は、競合結合アッセイ(例えば、ここに記載する競合アッセイ)において、第一抗体分子の標的への結合が１０％またはそれ以上、例えば、２０％またはそれ以上、３０％またはそれ以上、４０％またはそれ以上、５０％またはそれ以上、５５％またはそれ以上、６０％またはそれ以上、６５％またはそれ以上、７０％またはそれ以上、７５％またはそれ以上、８０％またはそれ以上、８５％またはそれ以上、９０％またはそれ以上、９５％またはそれ以上、９８％またはそれ以上、９９％またはそれ以上減少するとき、第二抗ＴＩＭ−３抗体分子と標的への結合について競合するという。
【０２５９】
ここで使用する用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体はハイブリドーマテクノロジーによりまたはハイブリドーマテクノロジーを使用しない方法(例えば、組み換え方法)により製造できる。
【０２６０】
「効果的にヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)応答を誘発しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば、慢性または再発性疾患状態において、例えば、抗体分子が繰り返し投与されるならば、多くの状況で問題である。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランス増加(例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990)参照)およびまた潜在的アレルギー反応(例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照)により、反復抗体投与を無効とする可能性がある。
【０２６１】
抗体分子は、ポリクローナル抗体でも、モノクローナル抗体でもよい。他の実施態様において、抗体は、組み換えにより産生され得る、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル方法により産生される。
【０２６２】
抗体産生のためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル方法は、当分野で知られる(例えば、全て引用により内容を本明細書に包含する、Ladner et al. 米国特許５,２２３,４０９; Kang et al. 国際公開ＷＯ９２／１８６１９; Dower et al. 国際公開ＷＯ９１／１７２７１; Winter et al. 国際公開ＷＯ９２／２０７９１; Markland et al. 国際公開ＷＯ９２／１５６７９; Breitling et al. 国際公開ＷＯ９３／０１２８８; McCafferty et al. 国際公開ＷＯ９２／０１０４７; Garrard et al. 国際公開ＷＯ９２／０９６９０; Ladner et al. 国際公開ＷＯ９０／０２８０９; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antiobody Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137;およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に記載のとおり)。
【０２６３】
ある実施態様において、抗体は、完全ヒト抗体(例えば、ヒト免疫グロブリン配列からの抗体を産生するように遺伝子操作されているマウスで産生された抗体)または非ヒト抗体、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)、ヤギ、霊長類(例えば、サル)、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯類(マウスまたはラット抗体)である。齧歯類抗体を産生する方法は、当分野で知られる。
【０２６４】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスを使用して、産生され得る。目的の抗原で免疫化されたこれらトランスジェニックマウスからの脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生する(例えば、Wood et al. 国際出願ＷＯ９１／００９０６、Kucherlapati et al. ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１; Lonberg et al. 国際出願ＷＯ９２／０３９１８; Kay et al. 国際出願９２／０３９１７; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照)。
【０２６５】
抗体は、可変領域またはその一部、例えば、ＣＤＲが非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生されているものであり得る。キメラ、ＣＤＲ移植およびヒト化抗体は、本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生され、次いで、ヒトに対する抗原性を低減するために、例えば、可変フレームワークまたは定常領域が修飾された抗体は、本発明の範囲内である。
【０２６６】
キメラ抗体は、当分野で知られる組み換えＤＮＡ技法により産生され得る(Robinson et al., 国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９; Akira, et al., 欧州特許出願１８４,１８７; Taniguchi, M., 欧州特許出願１７１,４９６; Morrison et al., 欧州特許出願１７３,４９４; Neuberger et al., 国際出願ＷＯ８６／０１５３３; Cabilly et al. 米国特許４,８１６,５６７; Cabilly et al., 欧州特許出願１２５,０２３; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449;およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照)。
【０２６７】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲで置換された、少なくとも１つまたは２つの、しかし、一般に全３つのレシピエントＣＤＲ(重および／または軽免疫グロブリン鎖の)を有する。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部で置き換えられてよくまたはＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置き換えられてよい。ヒト化抗体のＰＤ−１への結合に必要な数のＣＤＲを置き換えることのみ必要とする。好ましくは、ドナーは齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体であり、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークである。一般に、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と称される。ある実施態様において、ドナー免疫グロブリンは非ヒト(例えば、齧歯類)である。アクセプターフレームワークは、天然に存在する(例えば、ヒト)フレームワークまたはコンセンサスフレームワークまたはそれと約８５％以上、好ましくは９０％、９５％、９９％以上同一である配列である。
【０２６８】
ここで使用する、用語「コンセンサス配列」は、関連配列のファミリーで最もしばしば生じるアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成される配列をいう(例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)参照)。タンパク質ファミリーにおいて、コンセンサス配列の各位置は、該ファミリーのその位置で最もしばしば生じるアミノ酸により選挙される。２つのアミノ酸が等頻度で生じるならば、何れもコンセンサス配列に含み得る。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域をいう。
【０２６９】
抗体は、当分野で知られる方法によりヒト化され得る(例えば、全ての内容を引用により本明細書に包含させる、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214およびQueen et al. 米国５,５８５,０８９、米国５,６９３,７６１および米国５,６９３,７６２参照)。
【０２７０】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、ＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換により産生でき、ここで、免疫グロブリン鎖のＣＤＲの１つ、２つまたは全てが置換され得る。例えば、内容全てを引用により明示的に本明細書に包含させる、米国特許５,２２５,５３９; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter 米国５,２２５,５３９参照。Winterは、本発明のヒト化抗体の製造に使用し得る、ＣＤＲ移植方法を記載し、その内容を引用により明示的に本明細書に包含させる(１９８７年３月２６日出願英国特許出願ＧＢ２１８８６３８Ａ; Winter 米国５,２２５,５３９)。
【０２７１】
また本発明の範囲内であるのは、特定のアミノ酸が置換、欠失または付加されている、ヒト化抗体である。ドナーからのアミノ酸を選択する基準は、内容を引用により本明細書に包含させる、米国５,５８５,０８９、例えば、米国５,５８５,０８９のカラム１２〜１６に記載される。抗体をヒト化する他の技法は、１９９２年１２月２３日公開の、Padlan et al. ＥＰ５１９５９６Ａ１に記載される。
【０２７２】
抗体分子は、一本鎖抗体であり得る。一本鎖抗体(ｓｃＦＶ)は、操作されていてよい(例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80;およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52参照)。一本鎖抗体を二量体化または多量体化して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに特異性を有する多価抗体を産生し得る。
【０２７３】
さらに他の実施態様において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の(例えば、ヒト)重鎖定常領域から選択される、重鎖定常領域を有する。他の実施態様において、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される、軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の性質を修飾するために、改変、例えば、変異され得る(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能および／または補体機能の１以上の増大または低減のため)。ある実施態様において、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定できる。他の実施態様において、抗体はエフェクター細胞を動員せずまたは補体を固定しない。他の実施態様において、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低減しているかまたはない。例えば、それは、Ｆｃ受容体への結合を支持しない、アイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントまたは他の変異体であり、例えば、変異または欠失Ｆｃ受容体結合領域を有する。
【０２７４】
抗体定常領域を改変する方法は、当分野で知られる。改変された機能、例えば、細胞のＦｃＲまなどのエフェクターリガンドたは補体のＣ１成分に対する改変された親和性を有する抗体は、抗体の定常部分の少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基に置き換えることにより、産生され得る(例えば、全ての内容を引用により本明細書に包含させる、ＥＰ３８８,１５１Ａ１、米国特許５,６２４,８２１および米国特許５,６４８,２６０参照)。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用したとき、これらの機能を低減または排除する類似タイプの改変も記載される。
【０２７５】
抗体分子は、他の機能的分子(例えば、他のペプチドまたはタンパク質)に誘導体化または連結され得る。ここで使用する、「誘導体化」抗体分子は、修飾されているものである。誘導体化の方法は、蛍光部分、放射性レオチド、毒素、酵素またはビオチンなどの親和性リガンドの付加を含むが、これらに限定されない。従って、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む、ここに記載する抗体の誘導体化および他に修飾された形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、他の抗体(例えば、二特異性抗体または二重特異性抗体)、検出可能な薬剤、細胞毒性剤、薬剤および／または抗体または抗体部分と他の分子(例えばストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ)に介在できるタンパク質またはペプチドなどの、１以上の他の分子に機能的に結合し得る(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合またはその他により)。
【０２７６】
一つのタイプの誘導体化抗体分子は、(同じタイプまたは、例えば、二特異性抗体を作るための異なるタイプの)２以上の抗体の架橋により産生される。適当なクロスリンカーは、適切なスペーサー(例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)により離された２つの異なった反応性の基を有するヘテロ二官能性またはホモ二官能性(例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル)のものを含む。このようなリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手可能である。
【０２７７】
本発明の抗体分子が誘導体化(または標識)され得る有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物、種々の酵素、接合団、発光物質、生物発光物質、蛍光放出金属原子、例えば、ユウロピウム(Ｅｕ)および他のランタノイドおよび放射性物質(下記)を含む。蛍光検出可能な薬剤の例は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリンなどを含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能酵素でも誘導体化され得る。抗体が検出可能酵素で誘導体化されるとき、酵素が検出可能反応産物を産生するのに使用するさらなる試薬の添加により検出される。例えば、検出可能な薬剤ホースラディッシュペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加により、検出可能である着色反応産物がもたらされる。抗体分子を、接合団(例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン)でも誘導体化し得る。例えば、抗体をビオチンで誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的測定により検出し得る。適当な蛍光物質の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含む；発光物質の例はルミノールを含む；そして生物発光物質の例はルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびイクオリンを含む。
【０２７８】
標識抗体分子は、(ｉ)既定の抗原を親和性クロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準技法で単離する；(ii)タンパク質の発現の存在量およびパターンを評価するために、既定の抗原(例えば、細胞ライセートまたは細胞上清で)を検出する；(iii)例えば、ある処置レジメンの効果を決定するために、臨床試験法の一部として組織中のタンパク質レベルをモニターすることを含む、多くの状況で、例えば、診断的におよび／または実験的に使用され得る。
【０２７９】
抗体分子は、他の分子、一般に標識または治療(例えば、細胞毒性または細胞増殖抑制)剤または部分にコンジュゲートされ得る。放射性同位体は、診断または治療適用において使用され得る。
【０２８０】
本発明は、放射標識抗体分子およびその標識方法を提供する。ある実施態様において、抗体分子を標識する方法が開示される。方法は、抗体分子とキレート剤を接触させ、それによりコンジュゲート抗体を産生することを含む。
【０２８１】
上記のとおり、抗体分子を治療剤にコンジュゲートし得る。治療活性放射性同位体は既に記載されている。他の治療剤の例は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−ｄｅヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、例えば、マイタンシノール(ｓ例えば、米国特許５,２０８,０２０参照)、ＣＣ−１０６５(例えば、米国特許５,４７５,０９２、５,５８５,４９９、５,８４６、５４５参照)およびそのアナログまたはホモログを含む。治療剤は、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン(ＢＳＮＵ)およびロムスチン(ＣＣＮＵ)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ−ジクロロジアミン白金(II)(ＤＤＰ)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(ＡＭＣ))および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびメイタンシノイド)を含むが、これらに限定されない。
【０２８２】
ある態様において、本発明は、ここに開示する標的、例えば、ＴＩＭ−３に特異的に結合する、標的結合分子を提供する方法を提供する。例えば、標的結合分子は抗体分子である。方法は、非ヒトタンパク質の少なくとも一部(該一部は、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同(少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一)であるが、少なくとも１つのアミノ酸(例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８または９アミノ酸)により異なる)を含む標的タンパク質を提供し；抗原に特異的に結合する抗体分子を得て；そして結合剤が標的タンパク質の活性を調節する有効性を評価することを含む。方法は、さらに、結合剤(例えば、抗体分子)または誘導体(例えば、ヒト化抗体分子)をヒト対象に投与することを含み得る。
【０２８３】
本発明は、上記抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡを含むが、これらに限定されない。
【０２８４】
抗ＴＩＭ−３抗体分子の例
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、２０１５年８月６日に公開された、「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」と題する米国２０１５／０２１８２７４に開示されており、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０２８５】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表７に示すアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの(例えば、表７に開示するＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３の重鎖および軽鎖可変領域配列からの)または表７に示すヌクレオチド配列によりコードされる、少なくとも１、２、３、４、５または６相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔ定義に従う(例えば、表７に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ定義に従う(例えば、表７に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表７に示すまたは表７に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０２８６】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々、表７に開示される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々、表７に開示される。
【０２８７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列または配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列または配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０２８８】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列または配列番号８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列または配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列または配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列または配列番号８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８２７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０２８９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列または配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列または配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列または配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列または配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０２９０】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列または配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列または配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列または配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列または配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８２９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０２９１】
ここに記載する抗体分子は、全体を引用により本明細書に包含させる、米国２０１５／０２１８２７４に記載のベクター、宿主細胞および方法により産生される。
【０２９２】
【表１】
2020525483.tif 000002
【表２】
2020525483.tif 000003
【０２９３】
【表３】
2020525483.tif 000004
【表４】
2020525483.tif 000005
【０２９４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のアミノ酸配列；または米国２０１５／０２１８２７４の表１〜４に記載のとおり；または表１〜４のヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列を含む、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変ドメイン(所望により定常領域を含む)、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変ドメイン(所望により定常領域を含む)または両者を含む。抗ＴＩＭ−３抗体分子は、所望により、米国２０１５／０２１８２７４に示す重鎖、軽鎖または両者からのリーダー配列；またはそれと実質的に同一である配列を含む。
【０２９５】
さらに他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３の何れかから選択される抗体の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つの相補性決定領域(ＣＤＲ)；または米国２０１５／０２１８２７４の表１〜４に記載のとおり；または表１〜４のヌクレオチド配列によりコードされる；または前記配列の何れかと実質的に同一(例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一)である配列を含む。
【０２９６】
さらに他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国２０１５／０２１８２７４の表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲ(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０２９７】
さらに他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国２０１５／０２１８２７４の表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲ(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１以上の置換を含む。
【０２９８】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、米国２０１５／０２１８２７４の表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域からの、少なくとも１、２、３、４、５または６ＣＤＲ(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表１〜４に示すまたは表１〜４に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
【０２９９】
他の抗ＴＩＭ−３抗体分子の例
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＳＲ−０２２(AnaptysBio/Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子はＴＳＲ−０２２のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表８に開示のとおり、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１および他の抗ＴＩＭ−３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１６１２７０に開示される
【０３００】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は抗体クローンＦ３８−２Ｅ２である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３０１】
さらなる既知抗ＴＩＭ−３抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１１１９４７、ＷＯ２０１６／０７１４４８、ＷＯ２０１６／１４４８０３に記載されるものを含む。
【０３０２】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体の１つとＴＩＭ−３への結合を競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０３０３】
【表５】
2020525483.tif 000006
【０３０４】
ＰＤ−１阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子はＰＤ−１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１(Novartis)、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)、ペムブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene)、ＢＧＢ−１０８(Beigene)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)またはＡＭＰ−２２４(Amplimmune)から選択される。
【０３０５】
ＰＤ−１阻害剤の例
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１５年７月３０日公開の「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」と題する米国２０１５／０２１０７６９に記載の抗ＰＤ−１抗体分子である。
【０３０６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、表１に示す(例えば、表１に開示するＢＡＰ０４９−Ｃｌｏｎｅ−ＥまたはＢＡＰ０４９−Ｃｌｏｎｅ−Ｂの重鎖および軽鎖可変領域配列からの)または表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５または６相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔ定義に従う(例えば、表１に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ定義に従う(例えば、表１に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両者の組み合わせＣＤＲ定義に従う(例えば、表１に示すとおり)。ある実施態様において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ(配列番号５４１)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表１に示すまたは表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０３０７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表１に開示される。
【０３０８】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５２４のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号５２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号５２９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号５３１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、各々表１に開示される。
【０３０９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列または配列番号５０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列または配列番号５２０と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列または配列番号５１６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３１０】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列または配列番号５０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５２１もしくは５１７のヌクレオチド配列または配列番号５２１もしくは５１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号５２１もしくは５１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０３１１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列または配列番号５０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列または配列番号５２２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列または配列番号５１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３１２】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列または配列番号５０９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５２３もしくは５１９のヌクレオチド配列または配列番号５２３もしくは５１９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号５２３もしくは５１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０３１３】
ここに記載する抗体分子は、全体を引用により本明細書に包含させる、米国２０１５／０２１０７６９に記載のベクター、宿主細胞および方法により産生される。
【０３１４】
【表６】
2020525483.tif 000007
【表７】
2020525483.tif 000008
【表８】
2020525483.tif 000009
【０３１５】
【表９】
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【表１０】
2020525483.tif 000011
【０３１６】
他の例示的ＰＤ−１阻害剤
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８またはオプジーボ(登録商標)としても知られるニボルマブ(Bristol-Myers Squibb)である。ニボルマブ(クローン５Ｃ４)および他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、米国８,００８,４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表２に開示するとおり、ニボルマブのＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３１７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはキイトルーダ(登録商標)としても知られる、ペムブロリズマブ(Merck & Co)である。ペムブロリズマブおよび他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、米国８,３５４,５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表２に開示するとおり、ペムブロリズマブのＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３１８】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＴ−０１１としても知られるピディリズマブ(CureTech)である。ピディリズマブおよび他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18、米国７,６９５,７１５、米国７,３３２,５８２および米国８,６８６,１１９に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表２に開示するとおり、ピディリズマブのＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３１９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られる、ＭＥＤＩ０６８０(Medimmune)である。ＭＥＤＩ０６８０および他の抗ＰＤ−１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、米国９,２０５,１４８およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３２０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０(Regeneron)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３２１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１(Pfizer)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３２２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７またはＢＧＢ−１０８(Beigene)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７またはＢＧＢ−１０８のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３２３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０またはＳＨＲ−１２１０としても知られる、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Incyte)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３２４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られる、ＴＳＲ−０４２(Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＴＳＲ−０４２のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３２５】
さらなる既知抗ＰＤ−１抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１６／０９２４１９、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１４／２０９８０４、ＷＯ２０１５／２００１１９、米国８,７３５,５５３、米国７,４８８,８０２、米国８,９２７,６９７、米国８,９９３,７３１および米国９,１０２,７２７に開示のものを含む。
【０３２６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体とＰＤ−１の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０３２７】
ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、例えば引用により全体として本明細書に包含させる米国８,９０７,０５３に記載の、ＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン)である。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４(Ｂ７−ＤＣＩｇ(Amplimmune)、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示)である。
【０３２８】
【表１１】
2020525483.tif 000012
【０３２９】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３(Novartis)、アテゾリズマブ(Genentech/Roche)、アベルマブ(Merck SeronoおよびPfizer)、デュルバルマブ(Medimmune/AstraZeneca)またはＢＭＳ−９３６５５９(Bristol-Myers Squibb)から選択される。
【０３３０】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１６年４月２１日公開の「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」と題する米国２０１６／０１０８１２３に開示の抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０３３１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表３に示す(例えば、表３に開示のＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ  ＯまたはＢＡＰ０５８−Ｃｌｏｎｅ  Ｎの重鎖および軽鎖可変領域配列)または表３に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５または６相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔ定義に従う(例えば、表３に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ定義に従う(例えば、表３に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両者の組み合わせＣＤＲ定義に従う(例えば、表３に示すとおり)。ある実施態様において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ(配列番号６４７)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表３に示すまたは表３に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を含む。
【０３３２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表３に開示される。
【０３３３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２８のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号６２９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号６３０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号６３３のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号６３４のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号６３５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、各々表３に開示される。
【０３３４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列または配列番号６０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６１６のアミノ酸配列または配列番号６１６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列または配列番号６２０と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２４のアミノ酸配列または配列番号６２４と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３３５】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列または配列番号６０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６１７のヌクレオチド配列または配列番号６１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列または配列番号６２１と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６２５のヌクレオチド配列または配列番号６２５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号６１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号６２５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０３３６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列または配列番号６０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６１８のアミノ酸配列または配列番号６１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列または配列番号６２２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２６のアミノ酸配列または配列番号６２６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３３７】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列または配列番号６１５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６１９のヌクレオチド配列または配列番号６１９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列または配列番号６２３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６２７のヌクレオチド配列または配列番号６２７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号６１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号６２７のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０３３８】
ここに記載する抗体分子は、全体を引用により本明細書に包含させる、米国２０１６／０１０８１２３に記載のベクター、宿主細胞および方法により産生される。
【０３３９】
【表１２】
2020525483.tif 000013
【表１３】
2020525483.tif 000014
【０３４０】
【表１４】
2020525483.tif 000015
【表１５】
2020525483.tif 000016
【表１６】
2020525483.tif 000017
【０３４１】
他の例示的ＰＤ−Ｌ１阻害剤
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３.５５.Ｓ７０またはテセントリクTMとしても知られるアテゾリズマブ(Genentech/Roche)である。アテゾリズマブおよび他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、米国８,２１７,１４９に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示の、アテゾリズマブのＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３４２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ(Merck SeronoおよびPfizer)である。アベルマブおよび他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１３／０７９１７４に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示の、アベルマブのＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３４３】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ(Medimmune/AstraZeneca)である。デュルバルマブおよび他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる米国８,７７９,１０８に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示の、デュルバルマブのＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３４４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０５または１２Ａ４としても知られる、ＢＭＳ−９３６５５９(Bristol-Myers Squibb)である。ＢＭＳ−９３６５５９および他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、米国７,９４３,７４３およびＷＯ２０１５／０８１１５８に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示の、ＢＭＳ−９３６５５９のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３４５】
さらなる既知抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１４／１０００７９、ＷＯ２０１６／０００６１９、ＷＯ２０１４／０２２７５８、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１５／１９５１６３、米国８,１６８,１７９、米国８,５５２,１５４、米国８,４６０,９２７および米国９,１７５,０８２に記載のものを含む。
【０３４６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＰＤ−Ｌ１の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０３４７】
【表１７】
2020525483.tif 000018
【０３４８】
ＬＡＧ−３阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５(Novartis)、ＢＭＳ−９８６０１６(Bristol-Myers Squibb)またはＴＳＲ−０３３(Tesaro)から選択される。
【０３４９】
ＬＡＧ−３阻害剤の例
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１５年９月１７日公開の「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」と題する米国２０１５／０２５９４２０に開示の抗ＬＡＧ−３抗体分子を含む。
【０３５０】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、表５に示す(例えば、表５に開示のＢＡＰ０５０−Ｃｌｏｎｅ  ＩまたはＢＡＰ０５０−Ｃｌｏｎｅ  Ｊの重鎖および軽鎖可変領域配列からの)または表５に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む、重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５または６相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔ定義に従う(例えば、表５に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ定義に従う(例えば、表５に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両者の組み合わせＣＤＲ定義に従う(例えば、表５に示すとおり)。ある実施態様において、ＶＨ  ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ(配列番号７６６)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表５に示すまたは表５に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０３５１】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表５に開示される。
【０３５２】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３６または７３７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８または７３９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号７４０または７４１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、各々表５に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７５８または７３７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９または７３９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号７６０または７４１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含み、各々表５に開示される。
【０３５３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列または配列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列または配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列または配列番号７２４と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列または配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３５４】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７０７もしくは７０８のヌクレオチド配列または配列番号７０７もしくは７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１９もしくは７２０のヌクレオチド配列または配列番号７１９もしくは７２０と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２５もしくは７２６のヌクレオチド配列または配列番号７２５もしくは７２６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７３１もしくは７３２のヌクレオチド配列または配列番号７３１もしくは７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７０７または７０８のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号７１９または７２０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２５または７２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号７３１または７３２のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０３５５】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列または配列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列または配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列または配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列または配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３５６】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１６もしくは７１７のヌクレオチド配列または配列番号７１６もしくは７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２２もしくは７２３のヌクレオチド配列または配列番号７２２もしくは７２３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２８もしくは７２９のヌクレオチド配列または配列番号７２８もしくは７２９と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７３４もしくは７３５のヌクレオチド配列または配列番号７３４もしくは７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１６または７１７のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号７２２または７２３のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２８または７２９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号７３４または７３５のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０３５７】
ここに記載する抗体分子は、全体を引用により本明細書に包含させる、米国２０１５／０２５９４２０に記載のベクター、宿主細胞および方法により産生される。
【０３５８】
【表１８】
2020525483.tif 000019
【表１９】
2020525483.tif 000020
【０３５９】
【表２０】
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【表２１】
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【０３６０】
【表２２】
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【表２３】
2020525483.tif 000024
【０３６１】
【表２４】
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【表２５】
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【０３６２】
他の例示的ＬＡＧ−３阻害剤
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ−９８６０１６(Bristol-Myers Squibb)である。ＢＭＳ−９８６０１６および他の抗ＬＡＧ−３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１５／１１６５３９および米国９,５０５,８３９に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表６に開示の、ＢＭＳ−９８６０１６のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３６３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３(Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３６４】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１(ＧＳＫおよびPrima BioMed)である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ−３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２００８／１３２６０１および米国９,２４４,０５９に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表６に開示の、ＩＭＰ７３１のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３６５】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１(Prima BioMed)である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３６６】
さらなる既知抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００８／１３２６０１、ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１５／１１６５３９、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１６／０２８６７２、米国９,２４４,０５９、米国９,５０５,８３９に開示のものを含む。
【０３６７】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ここに記載する抗ＬＡＧ−３抗体とＬＡＧ−３の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０３６８】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ−３タンパク質、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００９／０４４２７３に開示の、例えば、ＩＭＰ３２１(Prima BioMed)である。
【０３６９】
【表２６】
2020525483.tif 000027
【０３７０】
ＧＩＴＲアゴニスト
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３(ＮＶＳ)、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６またはＭＫ−１２４８(Merck)、ＴＲＸ５１８(Leap Therapeutics)、ＩＮＣＡＧＮ１８７６(Incyte/Agenus)、ＡＭＧ  ２２８(Amgen)またはＩＮＢＲＸ−１１０(Inhibrx)である。
【０３７１】
ＧＩＴＲアゴニストの例
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる、２０１６年４月１４日公開の「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」と題するＷＯ２０１６／０５７８４６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体を含む。
【０３７２】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表９に示す(例えば、表９に開示のＭＡＢ７の重鎖および軽鎖可変領域配列からの)または表９に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５または６相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全部)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはＫａｂａｔ定義に従う(例えば、表９に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ定義に従う(例えば、表９に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全部)は、表９に示すまたは表９に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
【０３７３】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含み、各々表９に開示される。
【０３７４】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列または配列番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列または配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
【０３７５】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列または配列番号９０５と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配列または配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号９０６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
【０３７６】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列または配列番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列または配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【０３７７】
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列または配列番号９０７と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配列または配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％または９９％またはそれ以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号９０８のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
【０３７８】
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／０５７８４６に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
【０３７９】
【表２７】
2020525483.tif 000028
【表２８】
2020525483.tif 000029
【表２９】
2020525483.tif 000030
【０３８０】
他の例示的ＧＩＴＲアゴニスト
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ  ９８６１５６またはＢＭＳ９８６１５６である。ＢＭＳ−９８６１５６としても知られるＢＭＳ−９８６１５６(Bristol-Myers Squibb)および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる米国９,２２８,０１６およびＷＯ２０１６／１９６７９２に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表１０に開示の、ＢＭＳ−９８６１５６のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３８１】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６またはＭＫ−１２４８(Merck)である。ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる米国８,７０９,４２４、ＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１５／０２６６８４およびMahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６またはＭＫ−１２４８のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３８２】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８(Leap Therapeutics)である。ＴＲＸ５１８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる米国７,８１２,１３５、米国８,３８８,９６７、米国９,０２８,８２３、ＷＯ２００６／１０５０２１およびPonte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３８３】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６(Incyte/Agenus)である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、米国２０１５／０３６８３４９およびＷＯ２０１５／１８４０９９に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３８４】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８(Amgen)である。ＡＭＧ  ２２８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含される、米国９,４６４,１３９およびＷＯ２０１５／０３１６６７に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ  ２２８のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３８５】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ−１１０(Inhibrx)である。ＩＮＢＲＸ−１１０および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、米国２０１７／００２２２８４およびＷＯ２０１７／０１５６２３に開示される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ−１１０のＣＤＲの１以上の配列(または集合的にＣＤＲ配列全部)、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
【０３８６】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、融合タンパク質)は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ  １８７３(Medimmune)である。ＭＥＤＩ  １８７３および他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、米国２０１７／００７３３８６、ＷＯ２０１７／０２５６１０およびRoss et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561に開示される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ  １８７３のＩｇＧ  Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメインおよびグルココルチコイド誘発ＴＮＦ受容体リガンド(ＧＩＴＲＬ)の受容体結合ドメインの１以上を含む。
【０３８７】
さらなる既知ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、抗ＧＩＴＲ抗体)は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／０５４６３８に記載のものを含む。
【０３８８】
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体とＧＩＴＲの結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗体である。
【０３８９】
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント(例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外またはＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント)である。
【０３９０】
【表３０】
2020525483.tif 000031
【０３９１】
ＩＬ１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５(Novartis)、ＡＴＬ−８０３(Altor)またはＣＹＰ０１５０(Cytune)から選択される。
【０３９２】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体の例
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ−１５Ｒａと複合体化したヒトＩＬ−１５を含む。複合体は、可溶性形態のＩＬ−１５Ｒａに共有結合または非共有結合により結合したＩＬ−１５を含み得る。特定の実施態様において、ヒトＩＬ−１５は、可溶性形態のＩＬ−１５Ｒａに非共有結合により結合する。特定の実施態様において、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１４／０６６５２７に記載のとおり、組成物中のヒトＩＬ−１５は、表１１の配列番号１００１のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ−１５Ｒａは、表１１の配列番号１００２のアミノ酸配列を含む。ここに記載する分子は、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２００７／０８４３４２に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
【０３９３】
【表３１】
2020525483.tif 000032
【０３９４】
他の例示的ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ−８０３、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質(ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体)である。ＡＬＴ−８０３は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００８／１４３７９４に開示される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  Ｆｃ融合タンパク質は、表１２に開示する配列を含む。
【０３９５】
ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合したＩＬ−１５を含む(ＣＹＰ０１５０、Cytune)。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５Ｒａのシグナルペプチド後最初のシステイン残基から始まり、該シグナルペプチド後４個目のシステイン残基で終わるドメインをいう。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合したＩＬ−１５の複合体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００７／０４６０６およびＷＯ２０１２／１７５２２２に開示される。ある実施態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ  ｓｕｓｈｉドメイン融合体は、表１２に開示の配列を含む。
【０３９６】
【表３２】
2020525483.tif 000033
【０３９７】
医薬組成物、製剤およびキット
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と共に製剤される、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。ここで使用する、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合可能な任意かつ全ての溶媒、分散媒体、等張および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与に適する(例えば注射または点滴による)。
【０３９８】
ここに記載する組成物は、多様な形態が可能である。これらは、例えば、液体、半固体および固体投与形態、例えば、液体溶液(例えば、注射用および点滴用溶液)、分散剤または懸濁液、リポソームおよび坐薬を含む。好ましい形態は、意図する投与方式および治療適用による。典型的な好ましい組成物は、注射用または点滴用溶液である。好ましい投与方式は、非経腸(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内)である。好ましい実施態様において、抗体は静脈内点滴または注射により投与される。他の好ましい実施態様において、抗体は筋肉内または皮下注射により投与される。
【０３９９】
ここで使用する用語「非経腸投与」および「非経腸的に投与する」は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０４００】
治療組成物は、一般に製造および保存条件下、無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散体、リポソームまたは高抗体濃度に適する他の規則構造として製剤され得る。無菌注射用溶液は、必要量の活性化合物(例えば、抗体または抗体部分)を、必要に応じて、上に挙げた成分の一つまたは組み合わせと共に適切な溶媒に取り込み、続いて滅菌濾過することにより製造され得る。一般に、分散剤は、活性化合物を、基本的分散媒体および上に挙げた必要な他の成分を含む無菌媒体に取り込むことにより製造される。無菌注射用溶液製造用の無菌粉末の場合、好ましい製造方法は、際に無菌濾過した溶液からの活性成分と任意の付加的な所望の成分を含む粉末を生じる、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持される。注射用組成物の延長された吸収は、組成物に吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含ませることにより、達成され得る。
【０４０１】
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子または組成物は、ここに記載する対象への投与(例えば、静脈内投与)に適する製剤(例えば、剤形または投薬形態)に製剤され得る。ここに記載する製剤は、液体製剤、凍結乾燥製剤または再構成製剤であり得る。
【０４０２】
ある実施態様において、製剤は液体製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)および緩衝剤を含む。
【０４０３】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２５mg／mL〜２５０mg／mL、例えば、５０mg／mL〜２００mg／mL、６０mg／mL〜１８０mg／mL、７０mg／mL〜１５０mg／mL、８０mg／mL〜１２０mg／mL、９０mg／mL〜１１０mg／mL、５０mg／mL〜１５０mg／mL、５０mg／mL〜１００mg／mL、１５０mg／mL〜２００mg／mLまたは１００mg／mL〜２００mg／mL、例えば、５０mg／mL、６０mg／mL、７０mg／mL、８０mg／mL、９０mg／mL、１００mg／mL、１１０mg／mL、１２０mg／mL、１３０mg／mL、１４０mg／mLまたは１５０mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は８０mg／mL〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する。
【０４０４】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)はヒスチジンを含む緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、１mM〜１００mM、例えば、２mM〜５０mM、５mM〜４０mM、１０mM〜３０mM、１５〜２５mM、５mM〜４０mM、５mM〜３０mM、５mM〜２０mM、５mM〜１０mM、４０mM〜５０mM、３０mM〜５０mM、２０mM〜５０mM、１０mM〜５０mMまたは５mM〜５０mM、例えば、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、３０mM、３５mM、４０mM、４５mMまたは５０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、１５mM〜２５mM、例えば、２０mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、４〜７、例えば、５〜６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、５〜６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤は１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤はヒスチジンおよびヒスチジン−ＨＣｌを含む。
【０４０５】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、および１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤を含む。
【０４０６】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)はさらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、５０mM〜５００mM、例えば、１００mM〜４００mM、１５０mM〜３００mM、１８０mM〜２５０mM、２００mM〜２４０mM、２１０mM〜２３０mM、１００mM〜３００mM、１００mM〜２５０mM、１００mM〜２００mM、１００mM〜１５０mM、３００mM〜４００mM、２００mM〜４００mMまたは１００mM〜４００mM、例えば、１００mM、１５０mM、１８０mM、２００mM、２２０mM、２５０mM、３００mM、３５０mMまたは４００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０４０７】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤および２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０４０８】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)はさらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０)は、０.００５％〜０.１％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％〜０.０８％、０.０２％〜０.０６％、０.０３％〜０.０５％、０.０１％〜０.０６％、０.０１％〜０.０５％、０.０１％〜０.０３％、０.０６％〜０.０８％、０.０４％〜０.０８％または０.０２％〜０.０８％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％、０.０２％、０.０３％、０.０４％、０.０５％、０.０６％、０.０７％、０.０８％、０.０９％または０.１％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０４０９】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースおよび０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０４１０】
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、２０mMの濃度でヒスチジン(例えば、ヒスチジン／ヒスチジン−ＨＣＬ)を含み、５.５のｐＨを有する緩衝剤、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースおよび０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０４１１】
ある実施態様において、液体製剤は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む製剤の希釈により調製する。例えば、原体製剤を、１以上の添加物(例えば、濃縮添加物)を含む溶液で希釈し得る。ある実施態様において、溶液は、ヒスチジン、スクロースまたはポリソルベート２０の１つ、２つまたは全てを含む。ある実施態様において、溶液は、原体製剤と同じ添加物を含む。添加物の例は、アミノ酸(例えば、ヒスチジン)、炭水化物(例えば、スクロース)または界面活性剤(例えば、ポリソルベート２０)を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、液体製剤は、再構成凍結乾燥製剤ではない。他の実施態様において、液体製剤は、再構成凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、製剤は、液体として保存される。他の実施態様において、製剤は液体として調製され、次いで、保存前に、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により乾燥される。
【０４１２】
ある実施態様において、容器(例えば、バイアル)あたり、０.５mL〜１０mL(例えば、０.５mL〜８mL、１mL〜６mLまたは２mL〜５mL、例えば、１mL、１.２mL、１.５mL、２mL、３mL、４mL、４.５mLまたは５mL)の液体製剤が充填される。他の実施態様において、液体製剤は、容器(例えば、バイアル)あたり、少なくとも１mL(例えば、少なくとも１.２mL、少なくとも１.５mL、少なくとも２mL、少なくとも３mL、少なくとも４mLまたは少なくとも５mL)の液体製剤の抽出可能な体積が抽出されるように、容器(例えば、バイアル)に充填される。ある実施態様において、液体製剤は、臨床現場で希釈されることなく、容器(例えば、バイアル)から抽出される。ある実施態様において、液体製剤は、臨床現場で原体製剤から希釈され、容器(例えば、バイアル)から抽出される。ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、患者への点滴開始前、例えば、１時間以内(例えば、４５分、３０分または１５分以内)に、点滴バッグに注入される。
【０４１３】
ここに記載する製剤は、容器に保存され得る。ここに記載する製剤の何れかに使用される容器は、例えば、バイアルおよび所望により、ストッパー、キャップまたは両者を含み得る。ある実施態様において、バイアルはガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の実施態様において、ストッパーはゴム栓、例えば、灰色ゴム栓である。他の実施態様において、キャップはフリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。ある実施態様において、容器は６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴム栓およびアルミニウムフリップオフキャップを含む。ある実施態様において、容器(例えば、バイアル)は単回使用容器である。ある実施態様において、２５mg／mL〜２５０mg／mL、例えば、５０mg／mL〜２００mg／mL、６０mg／mL〜１８０mg／mL、７０mg／mL〜１５０mg／mL、８０mg／mL〜１２０mg／mL、９０mg／mL〜１１０mg／mL、５０mg／mL〜１５０mg／mL、５０mg／mL〜１００mg／mL、１５０mg／mL〜２００mg／mLまたは１００mg／mL〜２００mg／mL、例えば、５０mg／mL、６０mg／mL、７０mg／mL、８０mg／mL、９０mg／mL、１００mg／mL、１１０mg／mL、１２０mg／mL、１３０mg／mL、１４０mg／mLまたは１５０mg／mLの抗ＴＩＭ−３抗体分子が容器(例えば、バイアル)に存在する。
【０４１４】
ある実施態様において、製剤は凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、凍結乾燥製剤は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む液体製剤から凍結乾燥または乾燥される。容器(例えば、バイアル)あたり、例えば、１〜５mL、例えば、１〜２mLの液体製剤が充填され、凍結乾燥され得る。
【０４１５】
ある実施態様において、製剤は再構成製剤である。ある実施態様において、再構成製剤は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む凍結乾燥製剤から再構成される。例えば、再構成製剤は、タンパク質が再構成製剤に分散されるように、凍結乾燥製剤を希釈剤に溶解することにより、調製され得る。ある実施態様において、凍結乾燥製剤は、１mL〜５mL、例えば、１mL〜２mL、例えば、１.２mLの注射用の水または緩衝液で再構成される。ある実施態様において、凍結乾燥製剤は、例えば、臨床現場で、１mL〜２mLの注射用水で再構成される。
【０４１６】
ある実施態様において、再構成製剤は抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)および緩衝剤を含む。
【０４１７】
ある実施態様において、再構成製剤は、２５mg／mL〜２５０mg／mL、例えば、５０mg／mL〜２００mg／mL、６０mg／mL〜１８０mg／mL、７０mg／mL〜１５０mg／mL、８０mg／mL〜１２０mg／mL、９０mg／mL〜１１０mg／mL、５０mg／mL〜１５０mg／mL、５０mg／mL〜１００mg／mL、１５０mg／mL〜２００mg／mLまたは１００mg／mL〜２００mg／mL、例えば、５０mg／mL、６０mg／mL、７０mg／mL、８０mg／mL、９０mg／mL、１００mg／mL、１１０mg／mL、１２０mg／mL、１３０mg／mL、１４０mg／mLまたは１５０mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は８０mg／mL〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する。
【０４１８】
ある実施態様において、再構成製剤はヒスチジンを含む緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、１mM〜１００mM、例えば、２mM〜５０mM、５mM〜４０mM、１０mM〜３０mM、１５〜２５mM、５mM〜４０mM、５mM〜３０mM、５mM〜２０mM、５mM〜１０mM、４０mM〜５０mM、３０mM〜５０mM、２０mM〜５０mM、１０mM〜５０mMまたは５mM〜５０mM、例えば、２mM、５mM、１０mM、１５mM、２０mM、２５mM、３０mM、３５mM、４０mM、４５mMまたは５０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、１５mM〜２５mM、例えば、２０mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、４〜７、例えば、５〜６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝剤)は、５〜６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤は１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤はヒスチジンおよびヒスチジン−ＨＣｌを含む。
【０４１９】
ある実施態様において、再構成製剤は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子および１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤を含む。
【０４２０】
ある実施態様において、再構成製剤はさらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、５０mM〜５００mM、例えば、１００mM〜４００mM、１５０mM〜３００mM、１８０mM〜２５０mM、２００mM〜２４０mM、２１０mM〜２３０mM、１００mM〜３００mM、１００mM〜２５０mM、１００mM〜２００mM、１００mM〜１５０mM、３００mM〜４００mM、２００mM〜４００mMまたは１００mM〜４００mM、例えば、１００mM、１５０mM、１８０mM、２００mM、２２０mM、２５０mM、３００mM、３５０mMまたは４００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０４２１】
ある実施態様において、再構成製剤は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤および２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
【０４２２】
ある実施態様において、再構成製剤はさらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０)は、０.００５％〜０.１％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％〜０.０８％、０.０２％〜０.０６％、０.０３％〜０.０５％、０.０１％〜０.０６％、０.０１％〜０.０５％、０.０１％〜０.０３％、０.０６％〜０.０８％、０.０４％〜０.０８％または０.０２％〜０.０８％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％、０.０２％、０.０３％、０.０４％、０.０５％、０.０６％、０.０７％、０.０８％、０.０９％または０.１％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は、０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０４２３】
ある実施態様において、再構成製剤は、８０〜１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、１５mM〜２５mM(例えば、２０mM)濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５〜６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤、２００mM〜２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースおよび０.０３％〜０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０４２４】
ある実施態様において、再構成製剤は、１００mg／mLの濃度で存在する抗ＴＩＭ−３抗体分子、２０mMの濃度でヒスチジン(例えば、ヒスチジン／ヒスチジン−ＨＣＬ)を含み、５.５のｐＨを有する緩衝剤、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースおよび０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
【０４２５】
ある実施態様において、製剤は、再構成製剤を含む容器(例えば、バイアル)から、少なくとも１mL(例えば、少なくとも１.２mL、１.５mL、２mL、２.５mLまたは３mL)の再構成製剤の抽出可能な体積が引き出されるように、再構成される。ある実施態様において、製剤は、臨床現場で再構成されるおよび／または容器(例えば、バイアル)から抽出される。ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、患者への点滴開始前、例えば、１時間以内(例えば、４５分、３０分または１５分以内)に、点滴バッグに注入される。
【０４２６】
ここに記載する製剤において使用され得る他の例示的緩衝剤は、アルギニン緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤を含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤において使用され得る他の例示的炭水化物は、トレハロース、マンニトール、ソルビトールまたはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤はまた等張化剤、例えば、塩化ナトリウムおよび／または安定化剤、例えば、アミノ酸(例えば、グリシン、アルギニン、メチオニンまたはそれらの組み合わせ)を含み得る。
【０４２７】
抗体分子は、当分野で知られる態様な方法により投与できるが、多くの治療適用について、好ましい投与経路／方式は静脈内注射または点滴である。例えば、抗体分子は、約３５〜４４０mg／ｍ２、一般に約７０〜３１０mg／ｍ２、より一般に、約１１０〜１３０mg／ｍ２の用量に到達するように、２０mg／分より速い速度で、例えば、２０〜４０mg／分で、一般に４０mg／分以上で静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様において、抗体分子は、約１〜１００mg／ｍ２、好ましくは約５〜５０mg／ｍ２、約７〜２５mg／ｍ２、より好ましくは、約１０mg／ｍ２の用量に到達するように、１０mg／分より遅い速度で、好ましくは５mg／分以下で、静脈内点滴により投与され得る。当業者には認識されるとおり、経路および／または投与方式は、所望の結果により変わる。ある実施態様において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、化合物を迅速な放出から保護する担体と共に調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤の多くの製造方法が特許され、または一般に当業者に知られる。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
【０４２８】
ある実施態様において、抗体分子は、例えば、不活性希釈剤または同化性可食担体と経口投与される。化合物(および、所望により他の成分)を、硬または軟殻ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮してもまたは対象の食餌に直接取り込んでもよい。経口治療投与のために、化合物を添加物と共に組み込み、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの形で使用し得る。本発明の化合物を非経腸投与以外により投与するために、化合物を、その不活性化から保護する物質でコートするかまたはそれと共投与する必要があるかもしれない。治療組成物はまた当分野で知られる医療デバイスで投与もし得る。
【０４２９】
投与レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療応答)を提供するように調製され得る。例えば、単一ボーラスで投与してよく、数分割投与量を経時的に投与してよくまたは用量を治療状況の緊急性により示されるとおり、比例的に減少または増加してもよい。投与の容易さおよび投与量均一性のために、非経腸組成物を投与量単位形態に製剤するのが特に有利である。ここで使用する投与量単位形態は、処置対象のための単位投与量として適する物理的に分離した単位であり、各単位は、必要な医薬担体と共に、所望の治療効果を生じるよう計算された既定の量の活性化合物を含む。本発明の投与量単位形態の明細は、(ａ)活性化合物の特有の特徴および達成すべき特定の治療効果および(ｂ)個体の感受性の処置のためのこのような活性化合物の調合の分野に固有の制限により規定され、直接依存する。
【０４３０】
治療または予防有効量の抗体分子の例示的、非限定的範囲は、５０mg〜１５００mg、一般に８０mg〜１２００mgである。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜約１００mg(例えば、約８０mg)、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)または約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量(例えば、均一用量)で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投与スケジュール(例えば、均一投与スケジュール)は、例えば、週１回から２週、３週、４週、５週または６週に１回まで変わり得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜１００mg(例えば、約８０mg)の用量を２週に１回または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量を２週に１回または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量を２週に１回または４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約８０mgの用量を４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２４０mgの用量を４週に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１２００mgの用量を４週に１回投与される。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、例えば、薬物供給を減じ、薬局での間違いを減らすために、均一または固定投薬が、患者に有益であり得る。
【０４３１】
抗体分子は、約３５〜４４０mg／ｍ２、一般に約７０〜３１０mg／ｍ２およびより一般に、約１１０〜１３０mg／ｍ２の用量に到達するように、２０mg／分より速い速度で、例えば、２０〜４０mg／分で、一般に４０mg／分以上で静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様において、約１１０〜１３０mg／ｍ２の点滴速度は、約３mg／kgのレベルを達成する。他の実施態様において、抗体分子は、約１〜１００mg／ｍ２、例えば、約５〜５０mg／ｍ２、約７〜２５mg／ｍ２または約１０mg／ｍ２の用量に到達するように、１０mg／分より遅い速度で、好ましくは５mg／分以下で、静脈内点滴により投与され得る。ある実施態様において、抗体は、３０分間の期間点滴される。投与量値は、軽減すべき状態のタイプおよび重症度により変わり得ることは注意すべきである。ある特定の対象に対して、特定の投与レジメンを、該個体の必要性および組成物を投与するまたは投与を監督する者の専門的判断により経時的に調節すべきであり、ここに示す投与量範囲は単なる例であり、請求する組成物の範囲または実行を制限する意図はないことも理解されるべきである。
【０４３２】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の本発明の抗体または抗体部分を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに、その投与量でおよび必要な期間、有効である量をいう。修飾抗体または抗体フラグメントの治療有効量は、疾患状態、個体の年齢、性別および体重および抗体または抗体部分が個体で所望の応答を誘発する能力などの因子により変わり得る。治療有効量は、修飾抗体または抗体フラグメントの何らかの毒性または有害効果が治療上有益な効果を上回らないものでもある。「治療有効投与量」は、好ましくは測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍増殖率を、未処置対象に比して少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらに好ましくは少なくとも約６０％およびなお好ましくは少なくとも約８０％阻害する。化合物が、測定可能なパラメータ、例えば、癌を阻害する能力は、ヒト腫瘍における効果の予測である動物モデル系で評価できる。あるいは、組成物のこの性質は、化合物が阻害する能力の試験により評価でき、インビトロでのこのような阻害を、当業者に知られるようにアッセイする。
【０４３３】
「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するのに、その投与量でおよび必要な期間、有効である量をいう。一般に、予防用量は疾患前または初期段階の対象に使用されるため、予防有効量は治療有効量より少ない。
【０４３４】
また本発明の範囲内であるのは、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物または製剤を含むキットである。キットは、使用指示(例えば、ここに記載する投与レジメンに従う)；他の薬剤、例えば、標識、治療剤または抗体を標識または治療剤にキレートかまたは他の方法でカップリングさせるのに有用な薬剤または放射線防護組成物；投与用に抗体を調製するためのデバイスまたは他の物質；薬学的に許容される担体；および対象に投与するためのデバイスまたは他の材料を含む、１以上の他の要素を含み得る。
【０４３５】
抗ＴＩＭ−３抗体分子の使用
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、対象における免疫応答の修飾のために使用され得る。ある実施態様において、免疫応答は、増強、刺激または上方制御される。ある実施態様において、免疫応答は、阻害、低減または下方制御される。例えば、これらの抗体分子を、培養細胞に、例えば、インビトロまたはエクスビボでまたは対象に、例えば、インビボで投与して、癌、免疫障害および感染症などの多様な障害を処置、予防および／または診断し得る。
【０４３６】
ここで使用する、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。ある実施態様において、対象は、ヒト対象、例えば、異常ＴＩＭ−３機能により特徴づけられる障害または状態を有するヒト患者である。一般に、対象は、抗体分子により結合されるＴＩＭ−３エピトープを含む少なくとも一部ＴＩＭ−３タンパク質、例えば、ＴＩＭ−３の抗体結合を支持するのに十分に高いレベルのタンパク質およびエピトープを有する。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様において、対象は、免疫応答の増強の必要があるヒト患者である。方法およびここに記載する組成物は、免疫応答の調節(例えば、増強または阻害)により処置され得る障害を有するヒト患者の処置に適する。ある実施態様において、患者は、ここに記載する障害、例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)または骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)を有するまたは有するリスクがある。ある実施態様において、ＡＭＬまたはＭＤＳの患者は、ＡＭＬまたはＭＤＳについて利益が確立された標準治療レジメンには適しない。
【０４３７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて使用される。ＡＭＬ／ＭＤＳは、一般にＰＤ−１およびＴＩＭ−３を共発現し、これらは、細胞毒性Ｔ細胞による免疫認識の阻止に協調する(引用により本明細書に全体として包含させるKikushige et al. (2010) Cell Stem Cell; 7(6): 708-717)。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、ＴＩＭ−３およびＰＤ−１の同時遮断が、実験的癌モデルにおいて何れかの治療単独より大きなＴ細胞活性化を促進し、腫瘍増殖を相乗的に阻害すると考えられる(各々引用により本明細書に全体として包含させるSakuishi et al. (2010) J Exp Med; 207(10): 2187-94; Ngiow et al. (2011) Cancer Res; 71(10): 3540-51; Anderson (2014) Cancer Immunol Res.; 2(5):393-8)。
【０４３８】
これとは別にまたはこれと組み合わせて、他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、メチル化阻害剤(例えば、デシタビン)と組み合わせて使用される。メチル化阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２および／またはＣＴＬＡ−４の発現増加を誘発し、免疫抑制性腫瘍微小環境を低減するためのチェックポイント阻害因子の使用を支持し得る(各々引用により本明細書に全体として包含させるYang et al. (2014) Leukemia; 28(6):1280-8; Orskov et al. (2015) Oncotarger: 6(11):9612-26)。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、デシタビンは、ＮＫ細胞の活性増加による抗腫瘍免疫に役割を有すると考えられる(引用により本明細書に全体として包含させるSohlberg et al. (2015) Oncotarget; 6(33):34178-90)。
【０４３９】
ある実施態様において、対象は、抗ＴＩＭ−３抗体分子を受ける前にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で処置されていない。他の実施態様において、対象は、抗ＴＩＭ−３抗体分子を受ける前にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で処置されている。ある実施態様において、対象は、腫瘍浸潤リンパ球におけるＴＩＭ−３発現を有するとして同定されている。他の実施態様において、対象は腫瘍浸潤リンパ球における検出可能なＴＩＭ−３発現レベルを有しない。
【０４４０】
癌を処置する方法
ある態様において、本発明は、癌性腫瘍の増殖が阻止または低減されるように抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)または抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組成物または製剤(例えば、組成物またはここに記載する製剤)を使用する、インビボでの対象の処置に関する。
【０４４１】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、癌またはその転移病変の処置に有効な量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、２週毎、３週毎または約１０mg〜約２０００mgまたは約２０mg〜約２０００mgの用量で４週毎に１回投与される。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg、約５０mg〜約２００mg、約２００mg〜約５００mg、約５００mg〜約１０００mgまたは約５００mg〜約１５００mgの用量で２週毎に１回または４週毎に１回投与され得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜３０mg(例えば、約２０mg)の用量で２週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜１００mg(例えば、約８０mg)の用量で２週毎または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量を２週毎または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約５００mg〜約１０００mg(例えば、約８００mg)の用量で２週毎または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量で２週毎または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は２週毎に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は４週毎に１回投与される。
【０４４２】
抗ＴＩＭ−３抗体または抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組成物または製剤を、癌性腫瘍増殖の阻止に単独で使用し得る。あるいは、抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組成物または製剤を、ここに記載するとおり、標準治療処置(例えば、癌または感染性障害について)、他の抗体またはその抗原結合フラグメント、免疫調節剤(例えば、共刺激分子のアクティベーターまたは阻害分子の阻害剤)；ワクチン、例えば、治療癌ワクチン；または他の形態の細胞免疫療法の１以上と組み合わせて使用し得る。
【０４４３】
従って、ある実施態様において、本発明は、例えば、ここに記載する投与レジメンに従い、対象に治療有効量のここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を投与することを含む、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する組成物または製剤の形態で投与される。
【０４４４】
ある実施態様において、方法は、インビボでの癌処置に適する。免疫の抗原特異的増強を達成するために、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、目的の抗原と共に投与され得る。抗ＴＩＭ−３抗体が１以上の薬剤と組み合わせて投与されるとき、組み合わせは、何れの順番で投与しても、同時に投与してもよい。
【０４４５】
他の態様において、対処を処置する、例えば、対象における、過増殖性状態または障害(例えば、癌)、例えば、固形腫瘍、血液癌、軟組織腫瘍または転移病変を低減または軽減する方法が提供される。方法は、ここに開示する投与レジメンに従い、対象に、ここに開示する抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組成物もしくは製剤を投与することを含む。
【０４４６】
ここで使用する、用語「癌」は、組織病理学的タイプまたは侵襲性のステージとは無関係に、全タイプの癌性増殖または発癌性過程、転移組織または悪性に形質転換された細胞、組織または臓器を含むことを意図する。癌性障害の例は、固形腫瘍、血液癌、軟組織腫瘍および転移病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、肝臓、肺、乳、リンパ系、消化器(例えば、結腸)、泌尿生殖器管(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞)、前立腺、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、皮膚、膵臓および咽頭に影響するもののような、種々の臓器系の悪性腫瘍、例えば、肉腫および癌腫(腺癌および扁平上皮細胞癌を含む)を含む。腺癌は、大部分の結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺非小細胞癌、小腸癌および食道癌などの悪性腫瘍を含む。扁平上皮細胞は、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門および子宮頸における、悪性腫瘍を含む。ある実施態様において、癌は、黒色腫、例えば、末期黒色腫である。前記癌の転移病変も、本発明の方法および組成物を使用して処置または予防できる。
【０４４７】
ここに開示する抗体分子、組成物または製剤により増殖が阻害され得る癌の例は、一般に免疫療法に応答性の癌を含む。処置のための典型的癌の非限定的例は、黒色腫(例えば、転移悪性黒色腫)、腎臓癌(例えば、明細胞癌)、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺腺癌)、乳癌、結腸癌および肺癌(例えば、非小細胞肺癌)を含む。さらに、難治性または再発性悪性腫瘍は、ここに記載する抗体分子を使用して処置され得る。
【０４４８】
処置され得る他の癌は、基底細胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨癌；脳およびＣＮＳ癌；原発ＣＮＳリンパ腫；中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸および直腸癌；結合組織癌；消化器癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌；上皮内新生物；腎臓癌；喉頭癌；白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性または急性白血病を含む)；肝臓癌；肺癌(例えば、小細胞および非小細胞)；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；リンパ球性リンパ腫；黒色腫、例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫；骨髄腫；神経芽腫；口腔癌(例えば、口唇、舌、口腔および咽頭)；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、肝細胞癌、肛門領域癌、卵管癌、膣癌、外陰癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌ならびに他の癌腫および肉腫および該癌の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０４４９】
ある実施態様において、障害は癌、例えば、ここに記載する癌である。ある実施態様において、癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、癌は卵巣癌である。他の実施態様において、癌は肺癌、例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)または非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)である。他の実施態様において、癌は中皮腫である。他の実施態様において、癌は皮膚癌、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。他の実施態様において、癌は腎臓癌、例えば、腎細胞癌である。他の実施態様において、癌は膀胱癌である。他の実施態様において、癌は軟組織肉腫、例えば、血管外皮腫(ＨＰＣ)である。他の実施態様において、癌は骨癌、例えば、骨肉腫である。他の実施態様において、癌は結腸直腸癌である。他の実施態様において、癌は膵臓癌である。他の実施態様において、癌は鼻咽頭癌である。他の実施態様において、癌は乳癌である。他の実施態様において、癌は十二指腸癌である。他の実施態様において、癌は子宮内膜癌である。他の実施態様において、癌は腺癌、例えば、原発不明腺癌である。他の実施態様において、癌は肝臓癌、例えば、肝細胞癌である。他の実施態様において、癌は胆管細胞癌である。他の実施態様において、癌は肉腫である。ある実施態様において、癌は骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)(例えば、高リスクＭＤＳ)である。他の実施態様において、癌は白血病(例えば、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、例えば、再発性または難治性ＡＭＬまたは初発ＡＭＬ)である。他の実施態様において、癌はリンパ腫である。他の実施態様において、癌は骨髄腫である。他の実施態様において、癌はＭＳＩ高癌である。ある実施態様において、癌は転移癌である。他の実施態様において、癌は進行型癌である。他の実施態様において、癌は再発性または難治性癌である。
【０４５０】
ある実施態様において、癌はメルケル細胞癌である。他の実施態様において、癌は黒色腫である。他の実施態様において、癌は乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌(ＴＮＢＣ)またはＨＥＲ２陰性乳癌である。他の実施態様において、癌は腎細胞癌(例えば、明細胞腎細胞癌(ＣＣＲＣＣ)または非明細胞腎細胞癌(ｎｃｃＲＣＣ))である。他の実施態様において、癌は甲状腺癌、例えば、未分化甲状腺癌(ＡＴＣ)である。他の実施態様において、癌は神経内分泌腫瘍(ＮＥＴ)、例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍または膵臓、消化器(ＧＩ)管または肺におけるＮＥＴである。ある実施態様において、癌は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)(例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、癌は卵管癌である。ある実施態様において、癌はマイクロサテライト高不安定性結腸直腸癌(ＭＳＩ−高ＣＲＣ)またはマイクロサテライト安定な結腸直腸癌(ＭＳＳ  ＣＲＣ)である。
【０４５１】
他の実施態様において、癌は、造血器腫瘍または白血病またはリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌である。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、急性白血病、例えば、Ｂ細胞急性リンパ系白血病(「ＢＡＬＬ」)、Ｔ細胞急性リンパ系白血病(「ＴＡＬＬ」)、急性リンパ系白血病(ＡＬＬ)；慢性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)；さらなる血液癌または血液状態、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、汎発大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性条件、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および骨髄血液細胞の産生無効(または異形成)により纏められる血液状態の多様な疾患群である「前白血病」などを含むが、これらに限定されない癌および悪性腫瘍の処置に使用され得る。
【０４５２】
ここで使用する、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。ある実施態様において、対象はヒト対象、例えば、異常ＴＩＭ−３機能により特徴づけられる障害または状態を有するヒト患者である。一般に、対象は、抗体分子により結合されるＴＩＭ−３エピトープを含む少なくとも一部ＴＩＭ−３タンパク質、例えば、ＴＩＭ−３の抗体結合を支持するのに十分に高いレベルのタンパク質およびエピトープを有する。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。ある実施態様において、対象はヒトである。ある実施態様において、対象は、免疫応答の増強の必要があるヒト患者である。方法およびここに記載する組成物は、免疫応答の調節(例えば、増強または阻害)により処置され得る障害を有するヒト患者の処置に適する。
【０４５３】
ある実施態様において、癌は卵巣癌である。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、卵巣腫瘍浸潤制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇｓ)が、ＴＩＭ−３依存的態様で末梢血から単離されたものより免疫抑制的であると考えられる(Bu et al. Tumour Biol. 2016; 37(3):3949-56)。ＴＩＭ−３は、卵巣癌を有する患者からの腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)においてＦｏｘＰ３＋  Ｔｒｅｇで上方制御されている(Yan et al. PLoS One. 2013;8(3):e58006)。
【０４５４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、卵巣癌の処置に単剤として投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、卵巣癌の処置に、第二治療剤またはモダリティと組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０４５５】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは。所望により、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、インターフェロンガンマ、ＣＤ２７アゴニスト(例えば、バルリルマブ)、ＩＤＯ阻害剤(例えば、エパカドスタット)、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、カビラリズマブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)またはＫＩＲ阻害剤(例えば、リリルマブ)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブを含む。
【０４５６】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、化学療法(例えば、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチンまたはアザシチジン)、ＤＮＭＴ阻害剤(例えば、グアデシタビン)、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ニンテダニブ)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、ペキシダルチニブまたはＡＲＲＹ−３８２)、ＢＴＫ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、ニラパリブ)、ＩＤＯ阻害剤(例えば、エパカドスタット)、ＦＯＬＲ１を標的とする免疫複合体(例えば、ミルベツキシマブ・ソラブタンシン)、Ｂ７−Ｈ３阻害剤(例えば、エノビリツズマブ)、メチル化阻害剤(例えば、デシタビンまたはアザシチジン)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ペムブロリズマブを含む。
【０４５７】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティはメチル化阻害剤を含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティはデシタビンを含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティはアザシチジンを含む。
【０４５８】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、ＡＮＧ２／ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、バヌシズマブ)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、エマクツズマブ)、化学療法(例えば、ドキソルビシンまたは白金ベースの化学療法と組み合わせて、所望により、さらにＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ))または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アテゾリズマブを含む。
【０４５９】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、トレメリムマブ)、化学療法(例えば、カルボプラチン、パクリタキセルまたはアザシチジン)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ)、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、セジラニブ)、癌ワクチン(例えば、多エピトープ抗葉酸受容体ペプチドワクチンＴＰＩＶ  ２００)、ＴＬＲ８アゴニスト(例えば、モトリモド)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、デュルバルマブを含む。
【０４６０】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、化学療法(例えば、カルボプラチン、パクリタキセルまたはドキソルビシン)、ＨＤＡＣ阻害剤(例えば、エンチノスタット)、ＦＡＫ阻害剤(例えば、デファクチニブ)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アベルマブを含む。
【０４６１】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、ＴＬＲ８アゴニスト(例えば、モトリモド)、化学療法剤(例えば、ドキソルビシン、パクリタキセル、カルボプラチン、ブレオマイシン、エトポシド、ドセタキセルまたはダサチニブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８またはＩＮＣＡＧＮ−１９４９)、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤(例えば、エマクツズマブまたはペキシダルチニブ)、ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、ベバシズマブ)、ＮＫＧ２阻害剤(例えば、モナリズマブ)、Ｂ７−Ｈ３阻害剤(例えば、エノビリツズマブ)、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、組み換えインターロイキン−１０(例えば、ペグ化組み換えヒトインターロイキン−１０  ＡＭ００１０)、ＣＤ４０アゴニスト(例えば、ＲＧ−７８７６)、ＡＮＧ２／ＶＥＧＦ阻害剤(例えば、バヌシズマブ)、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ３両者を標的とする分子(例えば、ＭＧＤ−００９)、ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤(例えば、ＣＡ−１７０)、ＩＤＯ阻害剤(例えば、エパカドスタット)、ワクチン(例えば、ＡＮＺ−２０７、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、ＣＤＸ１４０１またはビ−ｓｈＲＮＡ−フューリン／ＧＭＣＳＦ発現自己腫瘍細胞ワクチン(ＶＩＧＩＬ(登録商標)))、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤(例えば、ＭＫ−６０１８)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブまたはＢＧＢ−２９０)、ホルモン(例えば、ロイプロレリン)、ＭＩＦ阻害剤(例えば、イマルマブ)または任意のそれらの組み合わせを含む。
【０４６２】
ある実施態様において、癌はメルケル細胞癌(ＭＣＣ)である。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、メルケルポリオーマウイルス特異的Ｔ細胞はメルケル細胞癌負荷により上下し、治療的標的化可能ＰＤ−１およびＴＩＭ−３疲弊マーカーを発現すると考えられる(Afanasiev et al, ClinCancer Res. 2013;19(19):5351-60)。ＴＩＭ−３は、メルケル細胞癌腫瘍浸潤リンパ球においてＰＤ−１と共発現する(Paul Nghiem, Clin Can Res. 2017)。一メルケル細胞癌患者からの末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)の前臨床データは、エクスビボ抗原特異的刺激アッセイにおけるＴＩＭ−３遮断は、ＰＤ−１遮断またはＰＤ−１／ＴＩＭ−３共遮断より顕著にＩＦＮ−γ分泌を増強することを示した(Afanasiev et al, ClinCancer Res. 2013;19(19):5351-60)。
【０４６３】
ある実施態様において、メルケル細胞癌は転移メルケル細胞癌(ｍＭＣＣ)である。他の実施態様において、ｍＭＣＣは、ＭＨＣクラス１が上方制御されたｍＭＣＣである。他の実施態様において、メルケル細胞癌は、局所進行性メルケル細胞癌である。
【０４６４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、メルケル細胞癌の処置に単剤として投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、メルケル細胞癌の処置に第二治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０４６５】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、切除後のメルケル細胞癌処置のために、ＣＴＬＡ−４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体分子(例えば、イピリムマブ)を含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、転移メルケル細胞癌(ｍＭＣＣ)処置のために、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、アベルマブ)を含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、ＭＨＣクラス１上方制御ｍＭＣＣ処置のために、所望により、局在性放射線療法、組み換えインターフェロンベータ、ＭＣＰｙＶ  ＴＡｇ特異的ポリクローナル自己ＣＤ８陽性Ｔ細胞ワクチンまたはそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アベルマブを含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、ｍＭＣＣ処置のために、所望により、放射線療法と組み合わせて、遺伝子改変した腫瘍融解ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)を含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、ｍＭＣＣ処置のために、所望により、放射線療法(例えば、体幹部定位放射線療法(ＳＢＲＴ))と組み合わせて、抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、ニボルマブ)および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体分子(例えば、イピリムマブ)を含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、ｍＭＣＣ処置のために、遺伝子改変した腫瘍融解ウイルス(例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック)と組み合わせた抗ＰＤ−１抗体分子(例えば、ニボルマブ)を含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、局所進行性ＭＣＣまたはｍＭＣＣ処置のために、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、アテゾリズマブ)およびＶＥＧＦ阻害剤(例えば、抗ＶＥＧＦ抗体分子、例えば、ベバシズマブ)を含む。ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、例えば、ｍＭＣＣ処置のために、所望により、さらにＣＴＬＡ−４阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体分子(例えば、トレメリムマブ)と組み合わせて、免疫賦活剤(例えば、ポリＩＣＬＣ)と組み合わせた抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子(例えば、デュルバルマブ)を含む。
【０４６６】
ある実施態様において、癌は小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)である。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、ＴＩＭ−３は小細胞肺癌で発現されると考えられる。１０５  ＳＣＬＣ  ＦＦＰＥ生検での免疫組織化学(ＩＨＣ)は、５７／９６(５９％)サンプルでのＴＩＭ−３発現を示す(Rivalland et al, Small cell lung cancer: the immune microenvironment and prognostic impact of checkpoint expression, ASCO 2017)。
【０４６７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、小細胞肺癌の処置に単剤として投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、小細胞肺癌の処置に、第二治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０４６８】
ある実施態様において、小細胞肺癌は進行型小細胞肺癌(ＥＳ−ＳＣＬＣ)である。ある実施態様において、小細胞肺癌は、限局型小細胞肺癌(ＬＳ−ＳＣＬＣ)である。
【０４６９】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、化学療法剤、インターフェロンガンマ、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、抗体−薬物コンジュゲート(例えば、ロバルピツズマブ・テシリン)、ＣＸＣＲ４阻害剤(例えば、ウロクプルマブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブを含む。
【０４７０】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、化学療法剤(例えば、白金ベースの化学療法剤、パクリタキセル、エトポシドまたはイリノテカン)、融合タンパク質(例えば、ＤＥＣ−２０５／ＮＹ−ＥＳＯ−１融合タンパク質ＣＤＸ−１４０１)、放射線療法または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ペムブロリズマブを含む。
【０４７１】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、化学療法剤(例えば、カルボプラチンまたはエトポシド)、インターフェロンガンマ、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)、抗体−薬物コンジュゲート(例えば、ロバルピツズマブ・テシリン)、ＣＸＣＲ４阻害剤(例えば、ウロクプルマブ)、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、アテゾリズマブを含む。
【０４７２】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、所望により、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、トレメリムマブ)、化学療法剤(例えば、カルボプラチンまたはエトポシド)、ＰＡＲＰ阻害剤(例えば、オラパリブ)、放射線療法または任意のそれらの組み合わせと組み合わせて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、デュルバルマブを含む。
【０４７３】
ある実施態様において、第二治療剤またはモダリティは、ＯＸ４０アゴニスト(例えば、ＢＭＳ  ９８６１７８)、ＣＴＬＡ−４阻害剤(例えば、イピリムマブ)または両者を含む。
【０４７４】
ある実施態様において、癌は中皮腫である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、中皮腫の処置に単剤として投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体を含む組成物もしくは製剤は、中皮腫の処置に、第二治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＤ−１阻害剤は抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子、例えば、ここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
【０４７５】
ここに開示する方法および組成物は、前記癌に関連する転移病変の処置に有用である。
【０４７６】
ある実施態様において、方法は、腫瘍サンプルがＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ−γの１以上について陽性であるかを決定し、腫瘍サンプルがマーカーの１以上、例えば、２つまたは全３つに要請であるならば、患者にここに記載するとおり、所望により１以上の他の免疫調節剤または抗癌剤と組み合わせて、治療有効量の抗ＴＩＭ−３抗体分子を投与することをさらに含む。
【０４７７】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ＴＩＭ−３を発現する癌の処置に使用する。ＴＩＭ−３発現癌は、例えば、子宮頸癌(Cao et al., PLoS One. 2013;8(1):e53834)、肺癌(Zhuang et al., Am J Clin Pathol. 2012;137(6):978-985)(例えば、非小細胞肺癌)、急性骨髄性白血病(Kikushige et al., Cell Stem Cell. 2010 Dec 3;7(6):708-17)、汎発大Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫(Fourcade et al., JEM, 2010;207 (10): 2175)、腎臓癌(例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ)、例えば、腎明細胞癌、腎乳頭細胞癌または転移腎細胞癌)、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、鼻咽頭癌、結腸直腸癌、乳癌(例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つまたは全てを発現しない乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌)、中皮腫、肝細胞癌および卵巣癌を含む。ＴＩＭ−３発現癌は転移癌であり得る。
【０４７８】
他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、マクロファージ活性またはマクロファージ細胞マーカー高発現により特徴づけられる癌の処置に使用される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、次のマクロファージ細胞マーカー：ＬＩＬＲＢ４(マクロファージ阻害性受容体)、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ６８、ＭＳＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂまたはＣＤ１１ｃの１以上の高発現により特徴付けられる癌の処置に使用される。このような癌の例は、汎発大Ｂ細胞リンパ腫、多形神経膠芽腫、腎臓明細胞癌、膵臓腺癌、肉腫、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、腎臓乳頭細胞癌、皮膚黒色腫、脳低悪性度神経膠腫、肺扁平上皮細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、乳浸潤性癌、急性骨髄性白血病、子宮頸扁平上皮細胞癌、子宮頸管内腺癌、子宮癌、結腸直腸癌、子宮体子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱尿路上皮癌、副腎皮質癌、腎臓嫌色素および前立腺腺癌を含むが、これらに限定されない。
【０４７９】
ここに記載する組み合わせ治療は、１以上のさらなる治療剤、例えば、１以上の抗癌剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび／または他の免疫療法と共製剤および／または共投与される、本発明の組成物を含む。他の実施態様において、抗体分子は、手術、放射線、凍結手術および／または温熱療法を含む他の治療処置モダリティと組み合わせて投与される。このような組み合わせ治療は、投与される治療剤の投与量を低減するために、故に種々の単剤療法に付随する、可能性のある毒性または合併症を避けるために有利に使用され得る。
【０４８０】
ここに記載する方法、組成物および組み合わせ(例えば、抗ＴＩＭ−３抗体およびその使用方法)を、他の薬剤または治療モダリティ、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１７／０１９８９７の表６に挙げた薬剤の１以上から選択される、第二治療剤と組み合わせて使用できる。ある実施態様において、ここに記載する方法は、対象に、障害、例えば、ここに記載する障害、例えば、癌の処置または予防に有効な量で、ＷＯ２０１７／０１９８９７に記載の抗ＴＩＭ−３抗体分子(所望によりＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ(例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１および／またはＣＥＡＣＡＭ−５)またはＣＴＬＡ−４)の１以上組み合わせて)を投与することを含み、さらに、ＷＯ２０１７／０１９８９７の表６に挙げた薬剤の１以上から選択される第二治療剤を投与することを含む。組み合わせで投与するとき、抗ＴＩＭ−３抗体分子、さらなる薬剤(例えば、第二または第三の薬剤)または全て、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与量より高い、低いまたは同じである量または用量で投与され得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三の薬剤)または全ての投与される量または投与量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与量より低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％)。他の実施態様において、所望の効果(例えば、癌の処置)をもたらす抗ＴＩＭ−３抗体、さらなる薬剤(例えば、第二または第三の薬剤)または全ての量または投与量は、低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低い)。
【０４８１】
他の実施態様において、さらなる治療剤は、ＷＯ２０１７／０１９８９７の表６に挙げられる薬剤の１以上から選択される。ある実施態様において、さらなる治療剤は、例えば、ＷＯ２０１７／０１９８９７の表６に記載の、１)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤；２)ヒートショックタンパク質９０(ＨＳＰ９０)阻害剤；３)ホスホイノシチド３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)および／またはラパマイシンの標的(ｍＴＯＲ)の阻害剤；４)チトクロムＰ４５０阻害剤(例えば、ＣＹＰ１７阻害剤または１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤)；５)鉄キレート剤；６)アロマターゼ阻害剤；７)ｐ５３阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用阻害剤；８)アポトーシス誘発剤；９)血管形成阻害剤；１０)アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１)スムーズンド(ＳＭＯ)受容体阻害剤；１２)プロラクチン受容体(ＰＲＬＲ)阻害剤；１３)Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４)ＣＤＫ４／６阻害剤；１５)線維芽細胞増殖因子受容体２(ＦＧＦＲ２)／線維芽細胞増殖因子受容体４(ＦＧＦＲ４)阻害剤；１６)マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)阻害剤；１７)ｃ−キット、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３(例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１)またはＰＫＣの１以上の阻害剤；１８)ＶＥＧＦＲ−２(例えば、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ)、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ−キットまたはＲａｆキナーゼＣの１以上の阻害剤；１９)ソマトスタチンアゴニストおよび／または増殖ホルモン放出阻害剤；２０)未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)阻害剤；２１)インシュリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)阻害剤；２２)Ｐ−糖タンパク質１阻害剤；２３)血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)阻害剤；２４)ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５)ＦＧＦＲ阻害剤；２６)ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤；２７)ＨＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害剤；２８)チロシンキナーゼ阻害剤；２９)ｃ−ＭＥＴ阻害剤；３０)ＪＡＫ阻害剤；３１)ＤＡＣ阻害剤；３２)１１β−ヒドロキシラーゼ阻害剤；３３)ＩＡＰ阻害剤；３４)ＰＩＭキナーゼ阻害剤；３５)Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害剤；３６)ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅまたは野生型ＢＲＡＦ阻害剤；３７)ＨＥＲ３阻害剤；３８)ＭＥＫ阻害剤；または３９)脂質キナーゼ阻害剤の１以上から選択される。
【０４８２】
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組み合わせ治療のさらなる実施態様は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１７／０１９８９７に記載される。
【０４８３】
感染症を処置する方法
ここに開示するのは、抗ＴＩＭ−３抗体分子(例えば、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子)または抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組成物または製剤(例えば、組成物またはここに記載する製剤)を使用する、感染症を処置する方法である。ある実施態様において、抗体分子、組成物または製剤は、ここに記載する投与レジメンに従い対象に投与される。
【０４８４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、感染性疾患またはその症状の処置に有効な量で投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、２週毎、３週毎または約１０mg〜約２０００mgまたは約２０mg〜約２０００mgの用量で４週毎に１回投与される。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜約５０mg、約５０mg〜約２００mg、約２００mg〜約５００mgまたは約５００mg〜約１５００mgの用量で２週毎に１回または４週毎に１回投与され得る。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０mg〜３０mg(例えば、約２０mg)の用量で２週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約６０mg〜１００mg(例えば、約８０mg)の用量で２週毎または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約２００mg〜約３００mg(例えば、約２４０mg)の用量で２週毎または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、約１０００mg〜約１５００mg(例えば、約１２００mg)の用量で２週毎または４週毎に１回投与される。ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は２週毎に１回投与される。他の実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は４週毎に１回投与される。
【０４８５】
あるここに記載する方法は、特定の毒素または病原体に曝されている対象の処置に使用される。理論に拘束されることを望まないが、ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体は、ＮＫ細胞介在標的細胞死を刺激でき、ＣＤ４＋  Ｔ細胞のＩＦＮ−ガンマ分泌および増殖を増強できると考えられる。従って、ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物および製剤は、感染因子に対する免疫応答の刺激における使用に適する。従って、本発明の他の態様は、対象が感染性疾患について処置されるように、例えば、ここに記載する投与レジメンに従い、対象に抗ＴＩＭ−３抗体分子または抗ＴＩＭ−３抗体分子を含む組成物もしくは製剤を投与することを含む、対象における感染性疾患を処置する方法を提供する。感染(例えば、急性および／または慢性)の処置において、抗ＴＩＭ−３抗体分子の投与を、感染に対する天然宿主免疫防御刺激に加えてまたはその代わりに、慣用の処置と組み合わせ得る。感染に対する天然宿主免疫防御は、炎症、発熱、抗体介在宿主防御、リンホカイン分泌および細胞毒性Ｔ細胞(特にウイルス感染中)を含むＴリンパ球介在宿主防御、補体介在溶解およびオプソニン化(食作用促進)および食作用を含むが、これらに限定されない。抗ＴＩＭ−３抗体分子が、機能不全Ｔ細胞を再活性化する能力は、特に、細胞介在免疫が完全回復に重要である、慢性感染の処置に有用である。
【０４８６】
上に記載した腫瘍への適用に類似して、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物および製剤は、単独でまたは第二治療剤もしくはモダリティと組み合わせてまたはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体または毒素に対する免疫応答を刺激し得る。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例は、現在有効なワクチンがない病原体または慣用のワクチンの効力が完全に満たない病原体である。これらは、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、ＢおよびＣ)、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、黄色ブドウ球菌、緑膿菌を含むが、これらに限定されない。抗ＴＩＭ−３抗体分子治療は、感染の時間と共に改変抗原を提示するＨＩＶなどの因子による確立された感染に対しても有用である。
【０４８７】
従って、ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物または製剤を使用して、感染を有するまたは感染を有するリスクにある対象を処置する。感染は、例えば、宿主内で繁殖する外来生物または因子の宿主における存在に起因する疾患または状態をいう。感染は、一般に感染性生物または因子による正常な粘膜または他の組織バリアの突破を含む。感染を有する対象は、対象の体内に存在する、客観的に測定可能な感染性生物または因子を有する対象である。感染を有するリスクにある対象は、感染症を発症する素因がある対象をいう。このような対象は、例えば、感染性生物または因子への暴露が知られるまたは疑われる対象を含み得る。感染を有するリスクにある対象はまた、感染性生物または因子に対する免疫応答を開始する能力の障害と関連する状態を有する対象、例えば、先天性または後天性免疫不全を有する対象、放射線療法または化学療法を受けている対象、熱傷を有する対象、外傷を有する対象、手術または他の侵襲性の医学処置または歯科処置を受けている対象も含み得る。
【０４８８】
感染は、関与する感染性生物または因子の分類に基づき、細菌、ウイルス、真菌または寄生虫と大まかに分類される。他のあまり一般的ではないタイプの感染は、例えば、リケッチア、マイコプラズマならびにスクレイピー、ウシ海綿状脳症(ＢＳＥ)およびプリオン病(例えば、クールーおよびクロイツフェルト・ヤコブ病)の原因因子を含む感染を含む。感染の原因である細菌、ウイルス、真菌および寄生虫の例は、当分野で周知である。感染は急性、亜急性、慢性または不顕性であり得て、局所的または全身性であり得る。さらに、感染は、宿主における感染性生物または因子の生活環の少なくとも１つの期の間、主に細胞内または細胞外であり得る。
【０４８９】
ウイルス
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物または製剤は、ウイルス感染またはウイルスが関連する疾患の処置に使用され得る。
【０４９０】
ヒトにおける感染を引き起こすことが判明しているウイルスの例は、レトロウイルス科(Retroviridae)(例えば、ヒト免疫不全ウイルス、例えば、ＨＩＶ−１(ＨＴＬＶ−IIIとも称する)、ＨＩＶ−２、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−III／ＬＡＶまたはＨＩＶ−IIIおよび他の単離株、例えばＨＩＶ−ＬＰ)；ピコルナウイルス科(Picornaviridae)(例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス)；カリシウイルス科(Calciviridae)(例えば、胃腸炎を引き起こす株)；トガウイルス科(Togaviridae)(例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス)；フラビウイルス科(Flaviviridae)(例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄色熱ウイルス)；コロナウイルス科(Coronaviridae)(例えば、コロナウイルス)；ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)(例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス)；フィロウイルス科(Filoviridae)(例えば、エボラウイルス)；パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス)；オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)(例えば、インフルエンザウイルス)；ブニヤウイルス科(Bungaviridae)(例えば、ハンタウイルス、ブニアウイルスウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス)；アレナウイルス科(Arena viridae)(出血性発熱ウイルス)；レオウイルス科(Reoviridae)(例えば、レオウイルス、オルビウイルスおよびロタウイルス)；ビルナウイルス科(Birnaviridae)；ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)(Ｂ型肝炎ウイルス)；パルボウイルス科(Parvoviridae)(パルボウイルス)；パポバウイルス科(Papovaviridae)(パピローマウイルス、ポリオーマウイルス)；アデノウイルス科(Adenoviridae)(大部分のアデノウイルス)；ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)(単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、ヘルペスウイルス)；ポックスウイルス科(Poxyiridae)(痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス)；およびイリドウイルス科(Iridoviridae)(例えば、アフリカ豚コレラウイルス)；および未分類ウイルス(例えば、海綿状脳症の病原学的因子、デルタ肝炎の因子(Ｂ型肝炎ウイルスの欠損型サテライトと考えられる)、非Ａ、非Ｂ型肝炎の因子(クラス１＝経腸的伝染；クラス２＝非経腸的伝染(すなわち、Ｃ型肝炎)；ノーウォークおよび関連ウイルスおよびアストロウイルス)を含むが、これらに限定されない。ここでの方法により処置可能な感染を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例は、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、ＢまたはＣ)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−IIおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
【０４９１】
ウイルス原因に起因する感染について、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ウイルス感染の標準治療適用と同時に、前にまたは後に適用することにより、組み合わせ得る。このような標準治療はウイルスのタイプにより変わるが、ほとんどすべての原因について、ウイルスに特異的な抗体(例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ)を含むヒト血清の投与が有効であり得る。
【０４９２】
本方法により処置可能な感染の原因である病原性ウイルスは、ＨＩＶ、肝炎(Ａ、ＢまたはＣ)、ヘルペスウイルス(例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−IIおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス脳炎ウイルスおよびエボラウイルス(例えば、ＢＤＢＶ、ＥＢＯＶ、ＲＥＳＴＶ、ＳＵＤＶおよびＴＡＦＶ)を含む。
【０４９３】
ある実施態様において、感染はインフルエンザ感染である。インフルエンザ感染は、しばしば季節性伝染で発生し、発熱、咳嗽、筋肉痛、頭痛および倦怠感をもたらし得る。インフルエンザは、脳炎、心筋心膜炎、グッドパスチャー症候群およびライ症候群などの多数の感染後障害とも関連する。インフルエンザ感染はまた、インフルエンザから回復した患者の細菌性肺炎発症リスクが高まるように、正常な肺抗細菌防御の抑制を起す。インフルエンザウイルス表面タンパク質は、変異および組み換えに起因する顕著な抗原多様性を示す。それ故に、細胞溶解性Ｔリンパ球は、感染後のウイルス排除のための宿主の一次媒体である。インフルエンザは、Ａ、ＢおよびＣの３原発タイプに分類される。インフルエンザＡ型は、ヒトおよび多くの他の動物(例えば、ブタ、ウマ、トリおよび海獣(seals))の両者に感染し、パンデミックインフルエンザの主因である点で特有である。また、細胞が２つの異なるインフルエンザＡ型株に感染したとき、２つの親ウイルスタイプのセグメント化ＲＮＡゲノムが複製中に混ざり、ハイブリッドレプリカントを生じ、新規伝染性株をもたらす。インフルエンザＢ型は動物で複製せず、それゆえに、遺伝的変異多様性が小さく、インフルエンザＣ型は一つの血清型しかもたない。
【０４９４】
大部分の慣用の治療は、感染からの症状の対症であるが、宿主の免疫応答は実際に疾患を排除する。しかしながら、ある株(例えば、インフルエンザＡ型)はより重篤な病気および死を引き起こし得る。インフルエンザＡ型は、ウイルス複製を阻害する環状アミン阻害剤アマンタジンおよびリマンタジン投与により、臨床的におよび予防的に方法で処置され得る。しかしながら、比較的高頻度の有害反応、狭い抗ウイルススペクトル(インフルエンザＡ型のみ)およびウイルスが耐性となる傾向により、これらの薬物の臨床的有用性は限定されている。主要インフルエンザ表面タンパク質、ヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼに対する血清ＩｇＧ抗体の投与は肺感染を予防でき、一方、粘膜ＩｇＡは、上部呼吸器管および気管感染の予防に必要である。インフルエンザに対する大部分の有効な現行処置は、ホルマリンまたはβ−プロピオラクトンで不活性化したウイルスを投与するワクチン接種である。
【０４９５】
他の実施態様において、感染は、肝炎感染、例えば、Ｂ型またはＣ型肝炎感染である。
Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢ−Ｖ)は、最も感染性の既知血液由来病原体である。急性および慢性肝炎および肝臓癌ならびに生涯にわたる慢性感染の主原因である。感染後、ウイルスは肝細胞で複製し、次いで、表面抗原ＨＢｓＡｇもまた排出する。血清におけるＨＢｓＡｇの過剰レベルは、Ｂ型肝炎感染診断の標準方法として使用される。急性感染は回復し得るかまたは慢性永続性感染に発展し得る。慢性ＨＢＶのための現行処置は、肝細胞表面のクラスＩヒト白血球抗原(ＨＬＡ)発現を増加させ、それにより細胞毒性Ｔリンパ球による認識を促進させる、α−インターフェロンを含む。さらに、ヌクレオシドアナログガンシクロビル、ファムシクロビルおよびラミブジンも臨床治験でＨＢＶ感染の処置に幾分有効性を示している。ＨＢＶに対するさらなる処置は、ペグ化ａ−インターフェロン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンを含む。受動免疫が、抗ＨＢｓＡｇ血清抗体の非経腸投与により付与され得るが、不活性化または組み換えＨＢｓＡｇでのワクチン接種も感染に対する抵抗性を付与する。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療上の利点のために、Ｂ型肝炎感染に対する慣用の処置と組み合わせ得る。
【０４９６】
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣ−Ｖ)感染は、慢性形態の肝炎に移行し、肝硬変に至り得る。症状はＢ型肝炎に起因する感染と類似するが、ＨＢ−Ｖと特に対照的に、感染宿主は、１０〜２０年無症候であり得る。抗ＴＩＭ−３抗体分子を単剤療法としてまたはＣ型肝炎感染の標準治療と組み合わせて、投与し得る。例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子を、ソバルディ(登録商標)(ソホスブビル)、ＯＬＹＳＩＯTM(シメプレビル)に加えてリバビリンまたはペグ化インターフェロンの１以上と共に投与し得る。インシベックTM(テラプレビル)またはビクトレリスTM(ボセプレビル)に加えてリバビリンおよびペグ化インターフェロンを含むレジメンも承認されているが、副作用増加および処置期間長期化を伴い、それ故に好ましいレジメンとは考えられていない。
【０４９７】
ＨＣ−Ｖ感染の慣用の処置は、α−インターフェロンとリバビリンの組み合わせの投与を含む。ＨＣ−Ｖ感染に対する有望な可能性のある治療はプロテアーゼ阻害剤テラプレビル(ＶＸ−９６０)である。さらなる処置は、抗ＰＤ−１抗体(ＭＤＸ−１１０６、Medarex)、バビツキシマブ(Ｂ２−糖タンパク質Ｉ依存的方法でアニオン性リン脂質ホスファチジルセリンに結合する抗体、Peregrine Pharmaceuticals)、抗ＨＰＶウイルスコートタンパク質Ｅ２抗体(例えば、ＡＴＬ  ６８６５−Ａｂ６８＋Ａｂ６５、XTL Pharmaceuticals)およびＣＩＶＡＣＩＲ(登録商標)(ポリクローナル抗ＨＣＶヒト免疫グロブリン)を含む。本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、治療上の利点のためにＣ型肝炎感染に対するこれら処置の１以上と組み合わせ得る。Ｃ型肝炎感染を特異的に処置するために抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて使用し得るプロテアーゼ、ポリメラーゼおよびＮＳ５Ａ阻害剤は、引用により本明細書に包含させる米国２０１３／００４５２０２に記載のものを含む。
【０４９８】
他の実施態様において、感染は麻疹ウイルスである。９〜１１日インキュベーション後、麻疹ウイルスで感染させた宿主は発熱、咳嗽、鼻感冒および結膜炎を発症する。１〜２日以内に、紅斑性、斑状丘疹状皮疹が発症し、これは、急速に体中に広がる。感染が細胞免疫も抑制するため、宿主は中耳炎、肺炎および感染後脳脊髄炎を含む細菌重感染を発症する高いリスクにある。急性感染は、特に低栄養の青年期層で、相当な罹病率および死亡率と関連する。
【０４９９】
麻疹の処置は、貯留ヒトＩｇＧの受動投与であり、これは、暴露最大１週間後に与えても、非免疫対象における感染を予防し得る。しかしながら、生存、弱毒化ウイルスでの先の免疫化が最も有効な処置であり、免疫化した者の９５％を超えて該疾患を予防する。このウイルスに一つの血清型が存在するため、単一免疫化または感染が、一般にその後の感染からの一生の保護をもたらす。
【０５００】
感染宿主の少ない割合で、麻疹は、中枢神経系の永続性感染に起因する慢性進行性神経障害であるＳＳＰＥに進行し得る。ＳＳＰＥは、ビリオン集合および出芽を妨害する欠損を有する麻疹ウイルスのクローンバリアントである。これらの患者に対して、ウイルスクリアランスを促進するための、抗ＴＩＭ−３抗体分子でのＴ細胞再活性化は、望ましい。
【０５０１】
他の実施態様において、感染はＨＩＶである。ＨＩＶは、Ｔリンパ球、単球−マクロファージ、濾胞性樹状細胞およびランゲルハンス細胞を含むＣＤ４＋細胞を攻撃し、ＣＤ４＋ヘルパー／インデューサー細胞が枯渇される。その結果、宿主は細胞介在免疫の重篤な欠損を獲得する。ＨＩＶ感染は、個体の少なくとも５０％でＡＩＤＳをもたらし、性交、感染血液または血液製剤投与、感染精液での人工授精、血液含有針またはシリンジへの暴露および出生中の感染母体から乳児への感染により伝染する。
【０５０２】
ＨＩＶに感染した宿主は無症候であり得るか、または単核球症に似た急性疾病を発症し得る  −  発熱、頭痛、咽頭炎、倦怠感および発疹。症状は、永続性発熱、寝汗、体重減少、未解明の下痢、湿疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、口腔カンジダ症および口腔毛状白板症を含む、進行性免疫機能不全に進行し得る。寄生虫の宿主による日和見性感染は、感染がＡＩＤＳに進行する患者で共通する。
【０５０３】
ＨＩＶの処置は、単独またはジダノシンもしくはザルシタビンと組み合わせたヌクレオシドアナログ、ジドブジン(ＡＳＴ)、ジデオキシイノシン、ジデオキシシチジン、ラミブジン、スタブジン；逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン、ネビラピン、ロビリドおよびプロテイナーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビルおよびネルフィナビルを含む、抗ウイルス療法を含む。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療上の利点のために、ＨＩＶ感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
【０５０４】
他の実施態様において、感染は、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)である。ＣＭＶ感染は、しばしば、永続性、不顕性および再発性感染を伴う。ＣＭＶは、単球および顆粒球−単球前駆細胞に感染し、不顕性のままである。ＣＭＶの臨床症状は、単核球症様症状(すなわち、発熱、腺肥大、倦怠感)および抗生物質に対するアレルギー性皮膚発疹を発症する傾向を含む。ウイルスは直接接触により広がる。ウイルスは、尿、唾液、精液および程度は低いが他の体液に流される。感染はまた、感染母体から胎児または新生児におよび輸血および臓器移植によっても生じ得る。ＣＭＶ感染は、一般に非特異的マイトジェンおよび特異的ＣＭＶ抗原に対する胚発生応答障害、細胞毒性能低減およびＣＤ４＋リンパ球のＣＤ８リンパ球数増加により特徴づけられる、細胞免疫の機能障害をもたらす。
【０５０５】
ＣＭＶ感染の処置は、抗ウイルス剤ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを含むが、これらの薬物は、一般に免疫無防備状態患者にのみ処方される。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療上の利点のために、サイトメガロウイルス感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
【０５０６】
他の実施態様において、感染は、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)である。ＥＢＶは永続性および不顕性感染を確立でき、主にＢ細胞を攻撃する。ＥＢＶでの感染は、浸出液、全身性リンパ節腫脹および脾腫をしばしば伴う発熱、咽頭炎を含む、感染性単核球症の臨床的状態をもたらす。肝炎も存在し、これは、黄疸に進展し得る。
【０５０７】
ＥＢＶ感染の典型的処置は、症状対症的であるが、ＥＢＶは、バーキットリンパ腫および鼻咽頭癌などのある癌の発症と関連する。それ故に、これらの合併症帰着前のウイルス感染の排除は、大いに有益である。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療上の利点のために、エプスタイン・バーウイルス感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
【０５０８】
他の実施態様において、感染は単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)である。ＨＳＶは、感染宿主との直接接触により伝染する。直接感染は無症候であり得るが、一般に感染性粒子を含む疱疹をもたらす。疾患は、ウイルスが潜在的に神経ガングリオンに感染し、その後激増するような、病変が出現および消失する、疾患の活動期のサイクルとして顕在化する。病変は顔面、生殖器、眼および／または手に存在し得る。ある場合、感染は脳炎も引き起こし得る。
【０５０９】
ヘルペス感染の処置は、主に症候性激増の解消に対し、アシクロビル(例えば、ゾビラックス(登録商標))、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビルなどの全身性抗ウイルス薬およびドコサノール(ABREVA(登録商標))、トロマンタジンおよびzilactinなどの局所薬を含む。ヘルペスの不顕性感染の排除は、大きな臨床的有用性がある。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療上の利点のために、ヘルペスウイルス感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
【０５１０】
他の実施態様において、感染は、ヒトＴリンパ増殖性ウイルス(ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２)である。ＨＴＬＶは、性交、授乳または汚染血液への暴露により伝染する。ウイルスは、Ｔｈ１細胞と呼ばれるＴＨ細胞のサブセットを活性化し、その過増殖およびＴｈ１関連サイトカイン(例えば、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−α)の産生過剰をもたらす。これは、続いて、Ｔｈ２リンパ球抑制およびＴｈ２サイトカイン産生(例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３)減少をもたらし、感染宿主が排除のためにＴｈ２依存性応答を必要とする侵入生物に対する適切な免疫応答を開始する能力を減少させる(例えば、寄生虫感染、粘膜および液性抗体の産生)。
【０５１１】
ＨＴＬＶ感染は、気管支拡張症、皮膚炎および、多微生物性敗血症により死亡させるスタフィロコッカス種(Staphylococcus spp)とストロンギロイデス種(Strongyloides spp.)の重感染をもたらす日和見性感染を引き起こす。ＨＴＬＶ感染はまた成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫およびＨＡＭ／ＴＳＰとして知られる進行性脱髄性上部運動神経疾患も直接もたらし得る。ＨＴＬＶ不顕性感染の排除は、大きな臨床的有用性がある。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、治療上の利点のためにＨＴＬＶ感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
【０５１２】
他の実施態様において、感染はヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)である。ＨＰＶは、主にケラチン生成細胞に作用し、皮膚および生殖器の２つの形態で起こる。感染は、直接接触および／または性行為を介して起こると考えられている。皮膚および生殖器両者のＨＰＶ感染は疣贅ならびに、症状を制御し、疣贅の出現を遮断するが、宿主が他者へ感染を伝染させる能力があるままである、宿主免疫により制御される不顕性感染および時々再発感染を起こし得る。
【０５１３】
ＨＰＶでの感染はまた子宮頸、肛門、外陰、陰茎および中咽頭癌などのある種の癌ももたらし得る。ＨＰＶ感染の治癒は現在知られていないが、現行処置は感染領域への免疫系の攻撃を刺激する、イミキモドの局所適用である。ＨＰＶ不顕性感染の排除は、大きな臨床的有用性がある。本発明の抗ＴＩＭ−３抗体は、治療上の利点のためにＨＰＶ感染の慣用の処置と組み合わせ得る。
【０５１４】
他の実施態様において、感染はエボラウイルス(ＥＢＯＶ)である。ＥＢＯＶは、エボラウイルス属内の５つの既知ウイルスの一つである。ＥＢＯＶは、エボラウイルス疾患(ＥＶＤ)として知られる、重篤なかつしばしば致死性の出血性発熱をヒトおよび哺乳動物で引き起こす。感染は感染患者の血液、分泌物、臓器または他の体液との接触により起こる。現在、証明された処置またはワクチンはない。
【０５１５】
細菌
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物または製剤を使用して、細菌感染または細菌と関連する疾患を処置する。
【０５１６】
細菌は、グラム陰性およびグラム陽性両者の細菌を含む。グラム陽性細菌の例は、パスツレラ種(Pasteurella species)、ブドウ球菌種(Staphylococci species)およびレンサ球菌種(Streptococcus species)を含むが、これらに限定されない。グラム陰性細菌の例は、大腸菌(Escherichia coli)、シュードモナス種(Pseudomonas species)およびサルモネラ種(Salmonella species)を含むが、これらに限定されない。感染性細菌の例は、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pyloris)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、マイコバクテリア種(Mycobacteria spp.)(例えば、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(M. tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(M. avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellulare)、マイコバクテリウム・カンサシ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ゴルドナエ(M. gordonae))、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ナイセリア・ゴノレー(Neisseria gonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseria meningitidis)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)(Ａ群レンサ球菌)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(Ｂ群レンサ球菌)、レンサ球菌(緑色連鎖球菌(viridans group))、ストレプトコッカス・フェカリス(Streptococcus faecalis)、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)、レンサ球菌(嫌気性種(anaerobic spp.))、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、病原性カンピロバクター種(Campylobacter spp.)、エンテロコッカス種(Enterococcus spp.)、ヘモフィルス・インフルエンザエ(Haemophilus influenzae)、バチルス・アントラシス(Bacillus anthracis)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム種(Corynebacterium spp.)、エリジペロスリックス・ルジオパシエ(Erysipelothrix rhusiopathiae)、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、パスツレラ・マルトシダ(Pasturella multocida)、バクテロイデス種(Bacteroides spp.)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、ストレプトバチルス・モニリホルム(Streptobacillus moniliformis)、トレポネーマ・パリーダム(Treponema pallidum)、トレポネーマ・ペルテニュ(Treponema pertenue)、レプトスピラ属(Leptospira)、マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae)、リケッチア属(Rickettsia)およびアクチノマイセス・イスラエリ(Actinomyces israelii)を含むが、これらに限定されない。ここでの方法により処置可能な感染の原因である病原性細菌の一部例は、クラミジア属、リケッチア属細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ属、プロテウス属、セラチア属、シュードモナス属、レジオネラ属、ジフテリア、サルモネラ属、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽病、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含むが、これらに限定されない。
【０５１７】
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性細菌の一部例は、梅毒、クラミジア属、リケッチア属細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌、クレブシエラ属、プロテウス属、セラチア属、シュードモナス属、レジオネラ属、ジフテリア、サルモネラ属、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽病、ペスト、レプトスピラ症およびライム病細菌を含むが、これらに限定されない。抗ＴＩＭ−３抗体分子を、前記感染のための既存の処置モダリティと組み合わせて使用し得る。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン(例えば、ペニシリンＧ.)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
【０５１８】
ボレリア・ブルグドルフェリが原因のライム病は、ダニ咬傷によりヒトに伝染する。本疾患は、最初は局在性発疹、続いて倦怠感、発熱、頭痛、肩こりおよび関節痛を含むインフルエンザ様症状として顕在化する。その後の所見は、遊走性および多関節型関節炎、脳神経麻痺および神経根症を伴う神経性および心臓合併症、心筋炎および不整脈を含み得る。ライム病の一部症例は、第三期梅毒に類似する不可逆性損傷をもたらす永続性となる。ライム病の現在の治療は、主に抗生物質投与を含む。抗生物質耐性株は、ヒドロキシクロロキンまたはメトトレキサートで処置され得る。神経障害性疼痛を伴う抗生物質難治性患者は、ギャバペンチンで処置し得る。ミノサイクリンは、神経学または他の炎症性所見を有する後期／慢性ライム病で役立ち得る。
【０５１９】
ボレリア・レカレンチス(B. recurentis)、ボレリア・ヘルムシー(B. hermsii)、ボレリア・トゥリカテ(B. turicata)、ボレリア・パルケリ(B. parikeri.)、ボレリア・ヒスパニカ(B. hispanica)、ボレリア・ダットニイ(B. duttonii)およびボレリア・ペルシカ(B. persica)が原因のもののような他の形態のボレリア症ならびにレプトスピラ症(例えば、レプトスピラ・インターロガンス(L. interrogans))は、一般に血液力価が肝内閉塞を引き起こす濃度に達しない限り、自然に消滅する。
【０５２０】
真菌および寄生虫
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子、組成物または製剤を使用して、真菌もしくは寄生虫感染または真菌もしくは寄生虫が関与する疾患を処置する。
【０５２１】
真菌の例は、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、他のカンジダ種(Candida spp.)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ノカルジア種(Nocardia spp.)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)を含む。ここでの方法により処置可能な感染を引き起こす病原性真菌の一部例は、カンジダ(アルビカンス(albicans)、クルーセイ(krusei)、グラブラータ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(フミガーツス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ目(ムコール(mucor)、アブシジア(absidia)、リゾプス(rhizophus))、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenkii)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、クシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)を含む。
【０５２２】
寄生虫は、血液媒介および／または組織寄生虫、例えばバベシア・ミクロチ(Babesia microti)、バベシア・ディバージエンス(Babesia divergens)、エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)、ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia)、リーシュマニア・トロピカ(Leishmania tropica)、リーシュマニア種(Leishmania spp.)、リーシュマニア・ブラジリエンシス(Leishmania braziliensis)、リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)、プラスモジウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)、プラスモジウム・マラリアエ(Plasmodium malariae)、プラスモジウム・オバレ(Plasmodium ovale)、プラスモディウム・ビバックス(Plasmodium vivax)、トリパノソーマ・ガンビエンス(Trypanosoma gambiense)およびトリパノソーマ・ローデシエンス(Trypanosoma rhodesiense)(アフリカ睡眠病)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)(シャーガス病)およびトキソプラズマ・ゴンヂ(Toxoplasma gondii)、扁形動物、回虫を含むが、これらに限定されない。ここでの方法により処置可能な感染を引き起こす病原性寄生虫の一部例は、エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)、バランチジウム・コリ(Balantidium coli)、ネグレリア・フォーレリ(Naegleria fowleri)、アカントアメーバ種(Acanthamoeba sp.)、ジアルジア・ランブリア(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム種(Cryptosporidium sp.)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)、プラスモディウム・ビバックス(Plasmodium vivax)、バベシア・ミクロチ(Babesia microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)、リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)、トキソプラズマ・ゴンヂ(Toxoplasma gondi)およびニッポストロンジラス・ブラジリエンシス(Nippostrongylus brasiliensis)を含む。
【０５２３】
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性真菌の一部例は、カンジダ(アルビカンス(albicans)、クルーセイ(krusei)、グラブラータ(glabrata)、トロピカリス(tropicalis)など)、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、アスペルギルス(フミガーツス(fumigatus)、ニガー(niger)など)、ケカビ目(ムコール(mucor)、アブシジア(absidia)、リゾプス(rhizophus))、スポロトリックス・シェンキイ(Sporothrix schenkii)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、クシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)およびヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)を含む。
【０５２４】
ここに記載する方法により処置可能な感染を引き起こす病原性寄生虫の一部例は、エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica)、バランチジウム・コリ(Balantidium coli)、ネグレリア・フォーレリ(Naegleria fowleri)、アカントアメーバ種(Acanthamoeba sp.)、ジアルジア・ランブリア(Giardia lambia)、クリプトスポリジウム種(Cryptosporidium sp.)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)、プラスモディウム・ビバックス(Plasmodium vivax)、バベシア・ミクロチ(Babesia microti)、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)、トリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma cruzi)、リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)、トキソプラズマ・ゴンヂ(Toxoplasma gondi)およびニッポストロンジラス・ブラジリエンシス(Nippostrongylus brasiliensis)を含む。
【０５２５】
核酸
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ここに記載する核酸によりコードされ得る。核酸は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子の製造に使用され得る。
【０５２６】
ある実施態様において、核酸は、ここに記載の抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む。例えば本発明は、ここに開示の抗体分子、例えば、米国２０１５／０２１８２７４の表１〜４の抗体の１以上から選択される抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域を各々コードする第一および第二核酸に関する。核酸は、本明細書の表におけるアミノ酸配列の何れかをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるまたは表１〜４に提供される配列と３、６、１５、３０または４５ヌクレオチドを超えて異ならない配列)を含み得る。例えば、ここに開示するのは、表１〜４に要約する、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３の何れか１以上から選択される抗ＴＩＭ−３抗体分子の各々重鎖および軽鎖可変領域またはそれと実質的に同一である配列をコードする第一および第二核酸である。
【０５２７】
ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／または１以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／または１以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５または６ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／または１以上の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。
【０５２８】
ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、それと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る。ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る。ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すヌクレオチド配列を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５または６ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／またはここに記載するストリンジェンシー条件下でハイブリダイズできる配列)を含み得る。ここに開示する核酸は、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログを含む。ポリヌクレオチドは一本鎖でも二本鎖でもよく、一本鎖であるならば、コード鎖または非コード(アンチセンス)鎖でよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含み得る。ヌクレオチド配列は、非ヌクレオチドで中断されていてよい。ポリヌクレオチドは、さらに、標識要素のコンジュゲーションなどによるように、重合後にさらに修飾され得る。核酸は、組み換えポリヌクレオチドまたは天然に存在しないまたは非天然配置で他のポリヌクレオチドと連結した、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
【０５２９】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子をコードするヌクレオチド配列は、コドン最適化されている。
【０５３０】
ある実施態様において、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸が開示される。例えば、本発明は、表１〜４による抗ＴＩＭ−３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域の各々をコードする第一および第二核酸またはそれと実質的に同一である配列を提供する。例えば、核酸は、表１〜４による抗ＴＩＭ−３抗体分子をコードするヌクレオチド配列またはそのヌクレオチド配列と実質的に同一である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるまたは前記ヌクレオチド配列と３、６、１５、３０または４５ヌクレオチドを超えて異ならない配列)を含み得る。
【０５３１】
ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／または１、２、３またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。
【０５３２】
ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／または１、２、３またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。
【０５３３】
ある実施態様において、核酸は、表１〜４に示すアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５または６ＣＤＲまたは超可変ループをコードするヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である配列(例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれ以上同一であるおよび／または１、２、３またはそれ以上の置換、挿入または欠失、例えば、保存的置換を有する配列)を含み得る。
【０５３４】
ある実施態様において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、単離または組み換えである。
ある態様において、本発明は、ここに記載する核酸を含む宿主細胞およびベクターに関する。核酸は、ここにさらに詳述するとおり、単一ベクターにまたは同じ宿主細胞または別々の宿主細胞に存在する別々のベクターに存在してもよい。
【０５３５】
ベクターおよび宿主細胞
ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子を、宿主細胞およびここに記載する核酸を含むベクターを使用して、産生し得る。核酸は、単一ベクターにまたは同じ宿主細胞または別々の宿主細胞に存在する別々のベクターに存在してもよい。
【０５３６】
ある実施態様において、ベクターは、ここに記載する抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。ある実施態様において、ベクターは、ここに記載するヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体(ＹＡＣ)を含むが、これらに限定されない。
【０５３７】
多数のベクター系が用いられ得る。例えば、ベクターの１クラスは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス(ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ)またはＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルス由来のＤＮＡ要素を利用する。ベクターの他のクラスは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルスなどのＲＮＡウイルス由来のＲＮＡ要素を利用する。
【０５３８】
さらに、染色体に安定に統合されたＤＮＡを有する細胞を、トランスフェクト宿主細胞の選択を可能にする１以上のマーカーの導入により選択し得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主への原栄養性(prototropy)、殺生物剤耐性(例えば、抗生物質)または銅などの重金属に対する耐性などを提供し得る。選択可能マーカー遺伝子は、発現させるＤＮＡ配列に直接結合しているかまたは共形質転換により同じ細胞に導入されることができる。さらなる要素も、ｍＲＮＡの指定合成に必要であり得る。これらの要素は、スプライスシグナルならびに転写プロモーター、エンハンサーおよび停止シグナルを含み得る。
【０５３９】
構築物を含む発現ベクターまたはＤＮＡ配列が発現用に調製されたら、発現ベクターを適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入させ得る。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の慣用の技法などの種々の技法が、これを達成するために用いられ得る。プロトプラスト融合の場合、細胞を培地で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。得られたトランスフェクト細胞の培養および産生された抗体分子回収のための方法および条件は当業者に知られ、本記載に基づき、用いる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞により変わるかまたは最適化され得る。
【０５４０】
ある実施態様において、宿主細胞は、ここに記載する抗ＴＩＭ−３抗体分子をコードする核酸を含む。他の実施態様において、宿主細胞は、抗ＴＩＭ−３抗体分子をコードする核酸を含むように、遺伝子操作される。
【０５４１】
ある実施態様において、宿主細胞は、発現カセットを使用して、遺伝子操作される。用語「発現カセット」は、そのような配列に適合性の宿主における遺伝子発現に影響することができる、ヌクレオチド配列をいう。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを含むまたは含まないオープン・リーディング・フレームおよび停止シグナルを含み得る。例えば、誘導性プロモーターなどの、発現を行うのに必要なまたは役立つさらなる因子も使用し得る。ある実施態様において、宿主細胞は、ここに記載するベクターを含む。
【０５４２】
細胞は、真核生物細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞であり得るが、これらに限定されない。適当な真核生物細胞は、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫII細胞を含むが、これらに限定されない。適当な昆虫細胞は、Ｓｆ９細胞を含むが、これに限定されない。
【０５４３】
ある実施態様において、宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞または原核生物細胞、例えば、大腸菌である。例えば、哺乳動物細胞は培養細胞または細胞株であり得る。哺乳動物細胞の例は、リンパ球性細胞株(例えば、ＮＳＯ)、チャイニーズハムスター卵巣細胞(ＣＨＯ)、ＣＯＳ細胞、卵母細胞およびトランスジェニック動物からの細胞、例えば、乳腺上皮細胞を含む。
【０５４４】
引用による取り込み
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、個々に刊行物または特許が、具体的にかつ個々に引用により包含させると示されているように、全体として引用により本明細書に包含させる。
【０５４５】
等価物
対象発明の特定の実施態様が記載されているが、上記明細書は説明的であり、限定的ではない。本発明の多くのバリエーションが本明細書および添付する特許請求の範囲のレビューにより、当業者に明らかとなる。本発明の完全な範囲は、等価物の全範囲と共に特許請求の範囲をおよびこのようなバリエーションと共に明細書を参照して決定されるべきものである。
【配列表】
2020525483000001.app
【国際調査報告】
2020525483.tif 000034
2020525483.tif 000035