(57)【要約】  皮膚への適用に適したマイクロニードル装置および該装置の使用方法。マイクロニードルは、任意選択で皮膚に溶解時に美容上の利点をもたらす１以上の生体適合性ポリマー製である。マイクロニードルは、他の活性成分を皮膚に伝達するために使用することもできる。装置は、マイクロニードル層、液体可溶性ポリマーの中間層、および中間層と流体連通する液体透過性の外側層によって特徴付けられる。使用時、装置はマイクロニードルが皮膚表面を貫通するように皮膚に適用される。液体（たとえば、水）が外側層に適用され、中間層の溶解を生じ、それにより皮膚内のマイクロニードルを装置本体から分離する。その後、装置の残部は取り除かれ廃棄される。
2020500173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれが先端部および基部を有する複数の生体適合性マイクロニードルを含む第一層、
前記第一層の基部に固定された水溶性ポリマーを含む第二層、および
前記第二層と流体連通する透水部を含む第三層、
を含む装置。
【請求項２】
前記第一層が、前記マイクロニードルに隣接しかつ前記基部に結合した基材層をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第一層が基材層を有さず、前記マイクロニードルがそれぞれの基部を介して前記第二層に結合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記マイクロニードルが、等間隔の行および／または列の配列で配置されている、請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
前記マイクロニードルが、隣接する列が同位相のマイクロニードルを有する並列アレイで配置されているか、または前記マイクロニードルが、隣接する列が異位相のマイクロニードルを有するオフセット配列で配置されている、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記マイクロニードルが、プルラン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミルペクチン（ＡＭＰ）、ヒアルロン酸、シリコーン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン−コ−メタクリル酸）（ＰＶＡ−ＭＡＡ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ｐＨＭＥＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアクリル酸、硫酸コンドロイチン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単糖類、多糖類、ガラクトースおよびマルトースからなる群より選ばれる少なくとも１つのポリマーを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の装置。
【請求項７】
前記マイクロニードルがヒアルロン酸を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の装置。
【請求項８】
前記マイクロニードルがヒアルロン酸およびプルランを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の装置。
【請求項９】
前記マイクロニードルが、少なくとも１つの糖アルコールをさらに含む、請求項１〜８のいずれかに記載の装置。
【請求項１０】
前記糖アルコールがマンニトール、ソルビトール、またはキシリトールである、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記マイクロニードルが、活性成分をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の装置。
【請求項１２】
前記第二層が、プルラン、ＰＶＰ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるポリマーを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の装置。
【請求項１３】
前記第二層がプルランを含む、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記第三層が、前記第一層および前記第二層の外形寸法を超えるオーバーハング領域をさらに有し、該オーバーハング領域が皮膚対向面上に接着剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の装置。
【請求項１５】
複数の生体適合性マイクロニードルを含有する第一層であって、該マイクロニードルは先端部および基部を有し、該マイクロニードルは１．０％−７．５％のヒアルロン酸（ＨＡ）、２．５％−１５％のプルラン、および０．５％−５．０％のマンニトールを含む、第一層、
前記第一層の基部に固定された水溶性ポリマーを含む第二層、および
前記第二層と流体連通する透水部を含む第三層
を含む装置。
【請求項１６】
前記ＨＡが架橋されていない、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記ＨＡが、３％−６％の濃度で存在する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記プルランが、３％−６％の濃度で存在する、請求項１５〜１７のいずれかに記載の装置。
【請求項１９】
前記マイクロニードルが架橋ＨＡを含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項２０】
前記架橋ＨＡが、１％−４％の濃度で存在する、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記プルランが、４％−１２％の濃度で存在する、請求項１９または２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記第一層が、前記マイクロニードルに隣接しかつその基部に結合した基材層をさらに含む、請求項１５〜２１のいずれかに記載の装置。
【請求項２３】
前記第一層が基材層を有さず、前記マイクロニードルがその基部において第二層に結合されている、請求項１５〜２１のいずれかに記載の装置。
【請求項２４】
前記マイクロニードルが、活性成分をさらに含む、請求項１５〜２３のいずれかに記載の装置。
【請求項２５】
前記第二層が、プルラン、ＰＶＰ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるポリマーを含む、請求項１５〜２４のいずれかに記載の装置。
【請求項２６】
前記第二層がプルランを含む、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記第三層が、第一層および第二層の外形寸法を超えるオーバーハング領域をさらに有し、該オーバーハング領域が皮膚対向面上に接着剤をさらに含む、請求項１５〜２６のいずれかに記載の装置。
【請求項２８】
複数の生体適合性マイクロニードルを有し、該マイクロニードルが、１．０％−７．５％のヒアルロン酸（ＨＡ）および２．５％−１５％のプルランを含む、装置。
【請求項２９】
前記マイクロニードルが、糖アルコールをさらに含む、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記糖アルコールがマンニトールである、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記糖アルコールが０．５％−５．０％の濃度で存在する、請求項２９または３０に記載の装置。
【請求項３２】
前記ＨＡが架橋されていない、請求項２８〜３１のいずれかに記載の装置。
【請求項３３】
前記ＨＡが、３％−６％の濃度で存在する、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記プルランが、３％−６％の濃度で存在する、請求項２８〜３３のいずれかに記載の装置。
【請求項３５】
前記マイクロニードルが架橋ＨＡを含む、請求項２８〜３１のいずれかに記載の装置。
【請求項３６】
前記架橋ＨＡが、１％−４％の濃度で存在する、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
前記プルランが、４％−１２％の濃度である、請求項３５または３６に記載の装置。
【請求項３８】
複数の生体適合性マイクロニードルを有し、該マイクロニードルが、１．０％−７．５％のヒアルロン酸（ＨＡ）および０．５％−５．０％のマンニトールを含む、装置。
【請求項３９】
前記ＨＡが架橋されていない、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
前記ＨＡが、３％−６％の濃度で存在する、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記マイクロニードルが架橋ＨＡを含む、請求項３８に記載の装置。
【請求項４２】
前記架橋ＨＡが、１％−４％の濃度で存在する、請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれかに記載の装置を準備し、
前記装置を対象の皮膚領域に適用し、
前記複数のマイクロニードルが皮膚領域の角質層を充分に穿刺し得る皮膚方向への圧を第三層にかけ、
第三層に液体を適用して第二層を溶解させ、
第二層が実質的に完全に溶解するまでの時間待ち、そして
前記装置を皮膚領域から取り除く、
ことを含む、化粧用ポリマーを皮膚に送達する方法。
【請求項４４】
前記時間が、３０分以内である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記時間が、１０分以内である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記液体が水を含む請求項４３〜４５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１６年１１月２３日に出願された米国特許仮出願第６２／４２５，９８７号の優先権を主張する。該仮特許出願の優先権は、明示的に主張され、該仮出願の開示は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に記載されているものとする。
【技術分野】
【０００２】
本明細書に開示される実施形態は、広く、皮膚に適用するための、任意選択で治療薬を包含する、改善されたマイクロニードル装置、およびその製造方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
マイクロニードルアレイは、経皮薬物送達システムとして使用され、化粧品送達のためにポリマーを直接皮膚に送達する。生分解性マイクロニードルが一般的に使用される。既存の装置は、皮膚に接触する基材層を有するパッチに取り付けられた生分解性マイクロニードルを提供する。使用時、基材層またはパッチを皮膚に適用し、圧をかけてマイクロニードルを角質層貫通させる。このような装置の１つの欠点は、マイクロニードルが深部皮膚層で溶解する間パッチを皮膚に固定したままにしておく必要があることである。マイクロニードル溶解には、個々のマイクロニードル組成物によって、数時間から１日以上かかることがある。該装置を長時間装着することは、ユーザーにとって不便で、体裁が悪く、および／または不快であることが多い。したがって、該装置／マイクロニードルの性能に影響を及ぼすことなく、マイクロニードルを角質層通過させて効果的に送達し、かつ短時間で除去することができる生体適合性／生分解性マイクロニードル装置を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書の開示は、皮膚への適用に好適なマイクロニードル装置を提供する。該マイクロニードル装置のさまざまな実施形態および特徴を以下に説明する。
【０００５】
一態様において、本明細書の開示は、（ａ）複数の生体適合性マイクロニードルを含み、それらマイクロニードルが先端部および基部を有する、第一層、（ｂ）第一層の基部に固定された水溶性ポリマーを含む第二層、および（ｃ）第二層と流体連通する透水部を有する第三層を含む装置を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、第一層は、マイクロニードルに隣接し、かつその基部に結合された基材層をさらに含む。他の実施形態では、前記第一層は基材層を有さず、前記マイクロニードルはその基部において前記第二層に結合される。
【０００７】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、プルラン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミルペクチン（ＡＭＰ）、シリコーン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン−コ−メタクリル酸）（ＰＶＡ−ＭＡＡ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ｐＨＭＥＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアクリル酸、硫酸コンドロイチン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単糖類、多糖類、ガラクトースおよびマルトースからなる群より選ばれる少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、マイクロニードルは、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸とプルランとの混合物を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルはまた、少なくとも１つの糖アルコール（たとえばマンニトール、ソルビトール、およびキシリトール）も含む。
【０００９】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルはまた、活性成分も含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、第二層は、プルラン、ＰＶＰ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡおよびこれらの混合物からなる群より選ばれるポリマーを含む。
【００１１】
任意選択で、第三層は、第一層および第二層の外形寸法を超えるオーバーハング領域を有し、さらに該オーバーハング領域は皮膚対向面上に接着剤を含有する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、１．０％−７．５％ヒアルロン酸（ＨＡ）、２．５％−１５％プルラン、および０．５％−５．０％マンニトールを包含する。ＨＡは架橋されていてもいなくてもよい。任意選択で、未架橋ＨＡは約３％−６％で存在することができる。任意選択で、架橋ＨＡは、約１％−４％で存在することができる。任意選択で、プルランは、約３％−１２％の濃度、たとえば３％−６％、５％−１０％、および４％−１２％などの濃度で存在することができる。
【００１３】
他の実施形態において、マイクロニードルは、低分子量ＨＡ（「低ＭＷＨＡ」）および高分子量ＨＡ（「高ＭＷＨＡ」）の混合物を包含する。いくつかの実施形態において、低ＭＷＨＡは、例として１．０−３．０％を含む約０．２５−５％（たとえば、約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２．０％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３．０％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４．０％、４．２５％、４．５％、４．７５％および５％）の濃度で存在し、高ＭＷＨＡは、約０．２５％−３．０％、たとえば約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２．０％、２．２５％、２．５％、２．７５％および３．０％などの濃度で存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、ダイアモンド形状を有する。
【００１５】
他の態様において、本明細書の開示は、本明細書に記載される目的を含む任意の適切な目的のための、下記工程による化粧用ポリマーを皮膚に送達する方法を提供する：
（ａ）本明細書に記載される３層マイクロニードル含有装置を準備し、
（ｂ）該装置を対象の皮膚領域に適用し、
（ｃ）複数のマイクロニードルが皮膚領域の角質層を充分に穿刺し得る皮膚方向への圧を第三層にかけ、
（ｄ）第三層に液体（たとえば、水、水溶液または有機溶媒含有溶液）を適用して第二層を溶解させ、
（ｅ）第二層が実質的に完全に溶解するまでの時間（たとえば、５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、６０または１２０分未満）待ち、そして
（f）マイクロニードルを皮膚領域内に埋め込んだまま装置を皮膚領域から取り除く。
【００１６】
他の態様において、本明細書の開示は、１．０％−７．５％ヒアルロン酸（ＨＡ）および２．５％−１５％プルランを含む複数の生体適合性マイクロニードルを有する装置を提供する。任意選択で、該マイクロニードルはまた、たとえば、約０．５％−５．０％などの任意の適切な濃度で存在し得る糖アルコール（たとえば、マンニトール）を含有する。本明細書に記載のとおり、ＨＡは、架橋されていても未架橋でもよく、低ＭＷＨＡのみ、高ＭＷＨＡのみ、またはこれらの混合物を含み得る。
【００１７】
他の態様において、本明細書の開示は、１．０％−７．５％ヒアルロン酸（ＨＡ）および０．５％−５．０％糖アルコール（たとえば、マンニトール）を含む複数の生体適合性マイクロニードルを有する装置を提供する。本明細書に記載のとおり、ＨＡは、架橋されていても未架橋でもよく、低ＭＷＨＡのみ、高ＭＷＨＡのみ、またはこれらの混合物を含み得る。
【００１８】
「マイクロニードル」は、本明細書に記載のとおり、複数の突起を意味し、中間層の内側表面または基材層の内側表面から、存在する場合のマイクロニードルのチップまでとして測定される高さ（ｈ）、たとえば約３００μｍ−１０００μｍまたは約４００μｍ−８００μｍなどの、あるいは約１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１０００μｍ、１，１００μｍ、１，２００μｍ、１，３００μｍ、１，４００μｍ、および１，５００μｍなどの、約１００μｍ−１，５００μｍの高さを有する。他の実施形態において、マイクロニードルのアスペクト比（すなわち、底辺に対する高さの比）は、約１．０−４．０であり、たとえば約１．５−３．５および２．０−３．０など、あるいはたとえば、約１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．２５、３．５、３．７５、および４．０などである。いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、底辺の絶対寸法が約５０μｍ、１００μｍ、１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、３００μｍ、３５０μｍ、４００μｍ、４５０μｍ、５００μｍ、５５０μｍまたは６００μｍである。他の実施形態において、マイクロニードルは、約４００:２００μｍ、６００:３００μｍまたは８００:４００μｍの絶対寸法（高さ対底辺）を有する。マイクロニードルは、円錐形、ダイアモンド形、四面体形、ピラミッド形などの任意の適切な形状に成形され得る。
【００１９】
「プルラン」とは、マルトトリオース中の３つのグルコース単位がα−１，４グリコシド結合で連結され、連続するマルトトリオース単位がα−１，６グリコシド結合で互いに連結されているマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーを意味する。いくつかの実施形態において、プルランの平均分子量は、たとえば約７，５００−１５，０００Ｄａなどの約５，０００−２０，０００Ｄａである（たとえば、約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００および２０，０００Ｄａ、またはそれ以上）。
【００２０】
マイクロニードル装置についての「近位」または「内側」とは、対象／ユーザー（たとえば、皮膚対向表面）に最も近い装置の層または表面をいう。皮膚適用時、装置の近位／内側の表面は、最初に皮膚に接触し、当初はマイクロニードルアレイを含有している表面である。
【００２１】
マイクロニードル装置についての「遠位」または「外側」とは、近位／内側の表面に対して皮膚から最も遠い装置の層または表面をいう。皮膚適用時、遠位表面は、近位／内側層の全てまたはほんの一部を覆う、保護的、閉塞的、半閉塞的、透過性、半透過性または非透過性の被覆を形成することができる。遠位／外側層の面積は、近位／内側層よりも大きくてよく、その結果、その端部に向かって皮膚を接触させることができると理解される。任意選択で、遠位／外側層は、皮膚に対して内側層を保持するのに適した内面側接着剤を有することができる。内面側接着剤は、外側層の外周全長または外周のほんの一部に周回させることができる。さらに、接着剤は、外周において接着剤の連続条または非連続ドットまたは接着剤パッチとすることができる。
【００２２】
相対的ポリマー濃度（すなわち、百分率）に言及する場合、便宜上、成形および乾燥前の溶液中のポリマー濃度いう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、例示的なマイクロニードル装置の概略断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、マイクロニードルアレイ構造の概略平面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、マイクロニードルアレイ構造の概略平面図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、マイクロニードルアレイ構造の溶解プロファイルの概略平面図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、マイクロニードルアレイ構造の溶解プロファイルの概略平面図である。
【図３】図３は、ダイアモンド形マイクロニードルの模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
好ましい実施形態は、広く、皮膚に適用するためのマイクロニードル装置を提供する。該装置は、広く、小皺、皺、ストレッチマーク、瘢痕、セルライト、およびその他の肌の不具合を軽減または消失させるため、あるいは肌を滑らかにし、風合いを整え、引き締め、および／または潤いを与えるために皮膚表面の下位にポリマー組成物を送達する可溶性マイクロニードルアレイを提供する。任意選択で、マイクロニードルは、可溶性マイクロニードルのポリマー組成以外の１以上の治療薬または化合物を包含し、皮膚に送達することができる。マイクロニードル装置は、処置が望まれる身体の任意の部分、たとえば、顔（頬、額および／または眼窩周囲領域）首、デコルテ、手の甲、脇の下、腕および脚などの皮膚に適用することができる。装置は、任意の形状でよく、通常、その形状は所望する人体の適用箇所に応じて変化する。
【００２５】
マイクロニードル装置
一態様において、本明細書の開示は、図１に示すように、３層マイクロニードル装置１０を提供する。通常、装置は、複数のマイクロニードル１１０（たとえば、マイクロニードルアレイ）を含有する内側／近位層１００、可溶性中間基材層２００、および透過性の外側／遠位支持層３００からなる。各層を、以下に詳細に説明する。
【００２６】
マイクロニードルを含有する内側層
内側層は、ユーザーの皮膚内に圧入するように設計された可溶性マイクロニードル含有する。マイクロニードル１１０は、この第一層の内側表面上、アレイ（すなわち、規則正しく整列したパターン）で存在していても、またはランダムに分布していてもよい。マイクロニードルは、並列配列（図２Ａ）またはオフセット配列（図２Ｂ）に配置することができる。アレイは、通常、マイクロニードル１１０が等間隔の行と列に収まり、格子状のパターンを形成するように構築される。並列アレイのためには、隣接する行と列のマイクロニードル１１０は、任意の列に対して、どの行にもマイクロニードル１１０が存在するように隣同士が配置される。オフセットアレイのためには、隣接する列中のマイクロニードル１１０は、任意の列に対して、マイクロニードル１１０が隣接する列中の２番目ごとにしか存在しないように位相をずらす。たとえば、図２Ｂに示すように、奇数行は、偶数列中のみにマイクロニードルを有し、偶数行は奇数列中のみにマイクロニードル１１０を有する。
【００２７】
一実施形態において、マイクロニードル１１０は、図２Ｂに示すように、各列中のマイクロニードルが隣接する列からマイクロニードル１１０間の距離「ｄ」の約５０％でオフセットしているオフセットアレイで存在する。該オフセットアレイは、皮膚充填剤（すなわち、皮膚の外表面を平滑化する、および／または小皺および／または皺をなくすための）として設計されたポリマー製の膨潤性マイクロニードル１１０用として、並列アレイよりも顕著な利点をもたらす。マイクロニードル１１０は、形状に関係なく（たとえば、円錐およびピラミッド）、通常、皮膚内で溶解し、ハロ中心／マイクロニードル本体に近づくほどポリマー濃度が高い実質的に円形のポリマーハロ１１１を形成する。図２Ｃに示すように、並列アレイにおけるマイクロニードル１１０の溶解は、マイクロニードル１１０のサイズおよび間隔に応じて、溶解ポリマーが著しく少ないかまたは皆無であることが特徴の隙間領域１１２を形成する。隙間領域１１２の存在は、皮膚にデコボコまたは窪みのある外観を帯びさせ得る。対照的に、オフセット配列におけるマイクロニードル１１０の溶解は、図２Ｄに示すように、かなり小さい隙間領域１１２を生じ、それにより、より平滑でより所望効果をもたらす。さらに、オフセット配列は、マイクロニードルプラットフォームを用いて送達されることのある任意の化粧品または治療薬のより均質な分散をもたらす。
【００２８】
個々のマイクロニードル１１０は、任意の適切な形状および寸法を有することができる。たとえば、マイクロニードル１１０は、ピラミッド、プロング、ダイアモンドおよびコーンの形状であってもよい。さまざまなマイクロニードルの形状およびデザインのレビューは、Ｐｒａｕｓｎｉｔｚら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５６:５８１−５８７，２００４および国際公開第２０１１／０７６５３７号に示されており、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に記載されているものとする。一実施形態において、図３に示すように、マイクロニードル１１０はダイアモンド形状である。ダイアモンド形状のマイクロニードルの特徴は、本体上部１１１および本体下部１１２を有し、対称であってもなくてもよい。基部は、図３に示すように、中間基材層２００であってよく、またはそれ自体が中間基材層２００に固定された基部領域中のマイクロニードルに連結している連続基材層であってもよい。図３は、円錐体１１１を有するダイアモンド形状のマイクロニードル１１０を示すが、該本体１１１は、たとえばピラミッド形などの任意の適切な形状であってよいと理解される。本体下部１１２は、任意の利便性のよい寸法であればよく、たとえばマイクロニードル１１０の全高（ｈ）の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％などであり得る。ダイアモンド形状のマイクロニードル１１０は、本体下部がマイクロニードル１１０の基部と中間基材層２００との連結を小さな点とするため、他のマイクロニードル１１０構造に比べ、特に、中間基材層２００の溶解により装置から迅速に切り離すことができる。
【００２９】
マイクロニードル１１０は、皮膚に適用するための任意の適切な高さを有し得る。マイクロニードル１１０の高さは、特定の深さまたは皮膚層、たとえば、表皮、真皮、皮下組織、または真皮／表皮接合部などの特定の境界領域などに到達または標的として選択することができる。
【００３０】
内側層１００は、連続でも非連続でもよい。連続の内側層は、基材層を有する。通常、比較的薄く、その遠位面で中間層２００に可逆的または不可逆的に結合しており、その近位面から延びる複数のマイクロニードル１１０を含む。非連続な内側層１００は、中間層２００によって直接支持されかつそれに結合している複数のマイクロニードル１１０のみを含む。別の中間基材層２００が含まれていない場合、連続内側層の基材層は、中間基材層２００としても機能し得ると認識される。ただし、その基材層のポリマー組成は、本明細書に記載されるとおり、中間基材層２００の他の要件を満たす。
【００３１】
内側層１００は、１０−１０，０００マイクロニードル／ｃｍ２以上、たとえば、少なくとも約５０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、２，５００、５，０００、７，５００、または１０，０００マイクロニードル／ｃｍ２含むことができる。
【００３２】
マイクロニードル１１０は、任意の適切な生体適合性および生分解性ポリマー（たとえば、皮膚内で溶解する）で形成し得る。適切な可溶性ポリマーとしては、たとえば、プルラン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミルペクチン（ＡＭＰ）、シリコーン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン−コ−メタクリル酸）（ＰＶＡ−ＭＡＡ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ｐＨＭＥＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアクリル酸、硫酸コンドロイチン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単糖類、多糖類、ガラクトースおよびマルトースおよびこれらの混合物が挙げられる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、ヒアルロン酸（「ＨＡ」）で形成されるか、または含む（すなわち、１以上の他のポリマーと組合せて）ことができる。いくつかの実施形態において、ＨＡは、たとえば、ジスルフィド架橋ＨＡなどの架橋物である。ＨＡは、任意の適切な方法および誘導体化スキームによりジスルフィド架橋され得る。典型的なジスルフィド架橋ＨＡとしては、たとえば、ジヒドラジド官能化ＨＡなどが挙げられる（たとえば、米国特許第５，６１６，５６８号明細書およびＳｈｕら，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３:１３０４−１３１１，２００２参照；これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に記載されているものとする。）。ＨＡの具体的な形およびその濃度は、所望するマイクロニードルの性質に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、ＨＡ部分は、単一分子量または複数の分子量のＨＡを含有していてよく、および／または誘導体化および／または未誘導体化ＨＡの１以上の形態を含み得る。適切なＨＡとしては、たとえば、平均ＭＷが約２００ｋＤａ−＜１ＭＤａ（たとえば、約２５０ｋＤａ、３００ｋＤａ、３５０ｋＤａ、４００ｋＤａ、４５０ｋＤａ、５００ｋＤａ、６００ｋＤａ、７００ｋＤａ、７５０ｋＤａ、８００ｋＤａ、９００ｋＤａ、および９５０ｋＤａ）の「低分子量」ＨＡおよび平均ＭＷが約１−３ＭＤａ（たとえば、約１．０ＭＤａ、１．１ＭＤａ、１．２ＭＤａ、１．３ＭＤａ、１．４ＭＤａ、１．５ＭＤａ、１．６ＭＤａ、１．７ＭＤａ、１．８ＭＤａ、１．９ＭＤａ、２．０ＭＤａ、２．２ＭＤａ、２．４ＭＤａ、２．６ＭＤａ、２．８ＭＤａ、および３．０ＭＤａ）の「高分子量」ＨＡが挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、マイクロニードルは、プルランおよびＨＡを任意の濃度または本明細書に記載される濃度の組み合わせで含む。
【００３５】
一実施形態において、内側／マイクロニードル層は、非連続で、中間基材層に固定されている。マイクロニードルは、本明細書に記載されるように、最初に形成され、中間基材層がそこに固定される。他の実施形態では、内側／マイクロニードル層は連続であり、そこではマイクロニードルが同一または異なるポリマーの薄い基材層に続いて形成されている。基材層は、水溶性、非水溶性、または一部水溶性であり得る。
【００３６】
中間基材層
中間基材層２００は、マイクロニードルが角質層を貫通できるように効果的に力を伝達してマイクロニードル１１０に力を加えるために、支持層３００との組合せで、マイクロニードル１１０を支持し、充分な構造的剛性をもたらすように構成されている。一実施形態において、中間基材層２００は、水溶性ポリマーまたは水溶性ポリマーの混合物から形成される。好ましくは、実質的に中間基材層２００のすべてが、水溶性ポリマーまたはその混合物から形成される。中間基材層２００は、水の適用および該層の溶解により、内側層１００が装置の残余の部分から完全に外れるように構成される。中間基材層の溶解に起因する水性残留物は、皮膚に埋め込まれたマイクロニードルに支障をきたさないように、ユーザーが注意深く拭き取ることができる。
【００３７】
いくつかのバリエーションでは、マイクロニードル１１０が中間基材層２００のみに支持されかつそれに結合するように、内側層１００は非連続である。中間層は、使用されたポリマーおよび中間基材層２００が結合された支持層３００のそれの構造特性に応じて、任意の適切な厚みを有し得る。利便的に、中間基材層２００の厚みは、約５−３０ミル（約０．１２５−０．７５ｍｍ）（たとえば、約１０−２０ミル（約０．２５−０．５ｍｍ））であり、たとえば、約５ミル（約０．１２５ｍｍ）、１０ミル（約０．２５ｍｍ）、１５ミル（約０．３７５ｍｍ）、２０ミル（約０．５ｍｍ）、２５ミル（約０．６２５ｍｍ）、または３０ミル（約０．７５ｍｍ）が挙げられる。
【００３８】
適切な水溶性ポリマーとしては、たとえばプルラン、ＰＶＰ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、およびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、中間基材層２００は、少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％プルランである。水溶性に加え、層および装置全体として、著しい脆性、ひび割れまたは破損することなく、皮膚表面上の適用部位への取り扱いおよび輪郭付けを容易に行うことができるようにするため、中間基材層２００ポリマー、ポリマー分子量および架橋度、および厚みの選択は、中間基材層２００の可撓性を維持するようになされるべきである。任意選択で、中間基材層２００は、少量の改質剤および他の試薬、たとえば、界面活性剤（たとえば、ＴＥＧ１０００およびツイーン）および／または可塑剤（たとえば、グリセリン）などを含むことができる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、中間基材層２００は、プルランを含有するかまたはプルランのみからなる。あるいは、中間基材層２００は、ＰＶＰ−ＰＶＡコポリマー（たとえば、Ｌｕｖｉｔｅｃ ＶＡ−６４）、キトサン、ＨＡ、およびそれらのみのまたはプルランとの組合せの混合物を含有するかまたはこれらのみからなる。ＨＡが中間基材層２００に含まれるとき、低分子量および未架橋ＨＡが特に有用である。
【００４０】
支持層
支持層３００は、非閉塞性で、水透過性であり、および中間層２００を支持するように構成されている。支持層３００は、たとえば、圧縮、織ったおよび不織のセルロース繊維、ＰＬＡウェブ、およびメンブランフィルター（たとえば、ポリエステル、ナイロンなどの多孔膜）などの任意の適切なウェブ、メッシュ、織物から形成し得る。
【００４１】
支持層３００は、実質的に中間層２００と同一寸法でよく、または中間層２００から一次元で突出してもよい。図１に示す一実施形態において、支持層３００は、中間層２００の寸法を超えて延びるオーバーハング領域３１０を有する。任意選択で、オーバーハング領域３１０は、その皮膚対向表面上に接着剤３０５（たとえば、感圧接着剤）を有する。オーバーハング領域３１０は、水透過性であってもなくてもよく、中間層２００を覆う支持層３００の残部と同一または異なる材料で形成され得る。
【００４２】
マイクロニードル装置の使用および適用
本明細書に記載されるマイクロニードル装置は、マイクロニードルを皮膚に適用するための迅速かつ効果的なシステムを提供する。マイクロニードルは、移植後、マイクロニードルを溶解させるためにユーザーを待たせることなく解放され得る。使用時、マイクロニードル装置は、処置が望まれる標的部位の皮膚に対して配置される。マイクロニードルを実質的に皮膚の全深さに至るまで皮膚に進入させ得る圧力を支持層に加えることにより、マイクロニードルは角質層を貫通し得る。任意選択でかつ提供される場合、装置は、接着剤部分、たとえば支持層上の接着剤オーバーハング領域３１０などにより所定の位置に保持され得る。水または他の生体適合性および適切な溶媒が、支持層３００の透過性領域に適用される。溶媒（たとえば、水）は、支持層に浸透し、中間層２００を溶解させ、それによりマイクロニードル１１０を皮膚に埋め込んだままにするため、装置から解放する。次いで、支持層３００は取り除かれ、溶解した中間層２００由来の残部は、あるなら、ティッシュや布でふき取ることができる。
【００４３】
任意選択で、マイクロニードル装置は、アプリケータを用いて皮膚に適用し得る。この実施形態では、マイクロニードル装置は、皮膚の所望部位上に配置される。ローラーまたは可撓性パッド（たとえば、加えられた力をマイクロニードル装置に効果的に伝達しながら体表面の外形に適合し得るゲル素材を含む）などのアプリケータは、表面積を増加するためにユーザーの指先の上に置かれ、次いで、指先だけを使って装置を皮膚に押し込むことによって得られるよりも、大きいおよび／またはもっと均等な力を装置の支持層３００にかけるために使用される。アプリケータの使用は、中間層２００の溶解前にマイクロニードルがその全深さまで到達していること、および／または装置が、皺または閉じ込められた気泡を含まず滑らかかつぴったりと皮膚に適用されることを確実にすることができる。
【００４４】
装置製造
内側層１００は、任意の既知かつ適切なマイクロニードルの製造方法により製造することができる。たとえば、適切な製造方法としては、シリコンベースを用いる湿式エッチングまたはドライエッチング、金属または樹脂を用いる精密加工（放電加工、レーザー加工、研削、ホットエンボス加工、射出成形など）および機械加工などが挙げられる。中空マイクロニードルが望ましい実施形態について、マイクロニードルは、成形工程の間または二次加工によって窪ませることができる（たとえば、レーザー切断により）。
【００４５】
他の適切な製造方法としては、遠心注型（たとえば、Ｕ．Ｓ．２００９／０１８２３０６参照）およびリソグラフィ（たとえば、Ｍｏｇａら，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２０１３；ＤＯＩ：１０．１０２／ａｄｍａ．２０１３００５２６参照）などが挙げられる。遠心注型では、型は、フォトリソグラフィのような適切な技術によって、またはシリコン基板内のエッチングによって製造される（たとえば、ＰＤＭＳ）。次いで、水性ポリマー溶液が準備され、好ましくは粘性ゲルとして型内に置かれる。充填された型はその後、マイクロニードル成形型キャビティの充填を促進する条件下で遠心負荷される。その後、充填した型を乾燥する。任意選択で、マイクロニードルのカスタマイズをその長さにわたって可能にするために、および／またはマイクロニードルの特定の部分／層に活性成分を取り込むために、型は同一または異なるポリマー溶液で部分的に数回充填されてもよい。他の鋳造技術では、陽圧（ローラー、たええばＰＲＩＮＴプロセス）または陰圧（真空）を用いてポリマー溶液を強制的に型内に注入する。
【００４６】
中間層２００は、製造工程中または後に、適宜内側層１００に適用される。一実施例では、中間層２００は、層間の接着を促進するために、中間層２００の水溶性ポリマーをわずかに濡らしてから乾燥させることによって、完全に形成された内層１００に接着させる。あるいは、相溶性ポリマーを使用して２層を接着することができる。遠心注型の場合には、中間層２００は、型が充填された後であるが遠心負荷の前に、型内または型上に配置することができる。
【００４７】
外側層３００は、中間層２００を内側層１００に適用する前または後に、中間層２００に固定され得る。
【００４８】
活性成分（たとえば、薬学的に活性成分または他の化粧品成分）がマイクロニードル１１０に含まれる場合の実施形態について、これらの追加成分は、任意の既知の適切な方法で追加または組み込むことができる。たとえば、マイクロニードル１１０を活性成分でコーティングすることができる。任意選択で、活性成分およびマイクロニードル１１０と適合性のあるポリマー担体を含有するコーティング溶液として、担体およびマイクロニードルの両方に同一のポリマーを使用することなどが挙げられる。ポリマー担体としては、たとえばプルラン、ＰＥＧ、カルボキシビニルポリマー、ＰＥＯ、ＰＶＰ、ＰＶＡ、セルロース誘導体、およびＨＡおよびこれらの誘導体などが挙げられる。コーティング直後、コーティング溶液は乾燥される（たとえば、風乾、真空乾燥、凍結乾燥、またはそれらの組み合わせにより）。
【００４９】
マイクロニードルを用いて皮膚に送達され得る活性成分としては、たとえば、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗ニキビ剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、発毛促進剤、発毛阻害剤、抗炎症剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ビタミン、アミノ酸とその誘導体、麻酔薬、抗悪性腫瘍薬、ボツリヌス毒素を含むボツリヌス毒素Ａ（たとえば、ＢｏＴｏｘ（登録商標）、Ｄｙｓｐｏｒｔ（登録商標）、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標））、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、マンニトール、オキシコドン、ビマトプロスト、ワクチン、リドカイン、スマトリプタン、成長因子（たええば、ｈＧＨ、ＰＤＧＦなど）、皮膚がん（たとえば、メラノーマ）治療薬、およびそれらの混合物などが挙げられる。活性成分は、マイクロニードルに取り込まれる前に、生体適合性および生分解性マイクロパーティクル内にカプセル封入されていてもよい。カプセル化されたまたはされてない活性成分は、マイクロニードル製造に先立って、液体／ゲルポリマーと混合することができる。
【００５０】
例示的マイクロニードル製剤
製剤１:
５％ ヒアルロン酸 （未架橋）
４−５％ プルラン
１−３％ マンニトール
製剤２:
２．５％ ヒアルロン酸（架橋性）
５−１０％ プルラン
任意選択で、１−３％ マンニトール
製剤３:
５％ ヒアルロン酸（未架橋）（約１％高ＭＷＨＡ（たとえば、０．５−２％高ＭＷＨＡ）およびqs．の低ＭＷＨＡとしての）
４−５％ プルラン
１−３％ マンニトール。
【００５１】
本開示の実施形態は、様々な変更および代替形態を許容する余地があり、実施形態の具体例は、例として図面に示されており、本明細書に詳細に記載されている。しかしながら、開示された実施形態は、開示された特定の形態または方法に限定されるものではなく、反対に、開示された実施形態は、すべての修正形態、等価形態、および代替形態も包括するものであると理解されるべきである。
【符号の説明】
【００５２】
１０        マイクロニードル装置
１００      内側／近位層
１１０      マイクロニードル
２００      中間基材層
３００      支持層
【図１】
2020500173.tif 000003
【図２Ａ】
2020500173.tif 000004
【図２Ｂ】
2020500173.tif 000005
【図２Ｃ】
2020500173.tif 000006
【図２Ｄ】
2020500173.tif 000007
【図３】
2020500173.tif 000008
【国際調査報告】
2020500173.tif 000009
2020500173.tif 000010