(57)【要約】  本発明は、光学的に純粋な（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造方法に関する。特に、本発明は、（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造のためのフロー合成方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式８
【化１】
2020508294.tif 000024
の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造方法であって：  
（ａ）４−クロロアニリンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートと反応させることにより、式２６
【化２】
2020508294.tif 000025
のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを調製し、
（ｂ）式２６のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを、トリフルオロアセチル化反応（trifluroacetylation reaction）において、ブチルリチウムおよび式６７
【化３】
2020508294.tif 000026
のピペリジントリフルオロ酢酸と反応させて、式２７
【化４】
2020508294.tif 000027
のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメートを生成し、
（ｃ）ブチルリチウムの存在下で、式２７の化合物を式５３のシクロプロピルアセチレンおよび式６０の（１Ｒ，２Ｓ）Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン
【化５】
2020508294.tif 000028
と反応させて、式５６
【化６】
2020508294.tif 000029
の（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オールを生成し、
（ｄ）式５６の化合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で式７０
【化７】
2020508294.tif 000030
の化合物と反応させて、式８の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを生成する工程を含む、フロー合成法である方法。
【請求項２】
工程（ｂ）または工程（ｃ）において、ブチルリチウムがｎ−ブチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）において、反応がテトラメチルエチレンジアミンの存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）〜（ｄ）の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式８
【化８】
2020508294.tif 000031
の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造方法であって：
（ａ）４−クロロアニリンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートと反応させることにより、式２６
【化９】
2020508294.tif 000032
のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを調製し、
（ｂ）ブチルリチウムの存在下で、式２６のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを式２９のシクロプロピルエチニルトリフルオロメチルケトンおよび式６０の（１Ｒ，２Ｓ）Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン
【化１０】
2020508294.tif 000033
と反応させて、式５６
【化１１】
2020508294.tif 000034
の（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オールを生成し、
（ｃ）式５６の化合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で式７０
【化１２】
2020508294.tif 000035
の化合物と反応させて、式８の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを生成する工程を含む、フロー合成法である方法。
【請求項７】
工程（ｂ）において、ブチルリチウムがｎ−ブチルリチウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）〜（ｃ）の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ａ）の反応が約５分〜約１２分の滞留時間を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）において、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートに対する４−クロロアニリンのモル比が約１：１〜１：１．２の範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）の反応が約３０℃〜約６０℃の温度で行われる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）の反応が約−６０℃〜約−４０℃の温度で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）の反応が約５分〜約１２分の滞留時間を有する、請求項１〜５または１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｃ）において、式５３のシクロプロピルアセチレンに対する式２７のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメートのモル比が約１：１．２〜１：１．４の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｄ）または（ｃ）の反応が、それぞれ約２分〜約１０分の滞留時間を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｄ）または（ｃ）の反応が、それぞれ約８０℃〜１２０℃の温度で行われる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｄ）または（ｃ）において、式７０の化合物に対する式５６の（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オールのモル比が約１：１．１〜１：１．４の範囲である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序文
本発明は、光学的に純粋な（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造方法に関する。特に、本発明は（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造のためのフロー合成方法に関するが、これに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
エファビレンツは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療および予防のための薬剤の製造に使用される有効医薬成分である。エファビレンツは、（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンと化学的に記述される。一般的には、他の抗レトロウイルス薬との併用、例えばエムトリシタビン、ラミブジン、および／またはテノホビルとの併用が推奨される。エファビレンツは、保健システムに必要な最も効果的で安全な医薬品として、世界保健機関の必須医薬品のリストに掲載されている。
【０００３】
先行技術には、エファビレンツの調製のための多数の方法および合成経路が記載されている。しかし、これらの化合物を製造するための既存の合成方法論は、本質的に大量の有機溶媒を利用する標準的な撹拌バッチタイプまたはベンチトップリアクタータイプのプロセスを基盤としていた。これらの方法は、温度および圧力の制御が非効率的であること、ならびに危険な試薬の安全な取り扱いができないことを含む限界を有する。連続フローマイクロリアクターまたはマイクロリアクター技術を、このような反応化学に適用することは、上記の欠点のいくつかを克服するために使用可能な実用的な解決策の可能性を提供し得る。
【０００４】
さらに、エファビレンツは、トリフルオロメチル基を有する（Ｓ）配置のステレオジェニック四級炭素中心を有する。光学活性エファビレンツの生物学的評価は、（Ｒ）エナンチオマーが実質的に活性を示さないことを明らかにした。したがって、（Ｓ）配置を有する四級炭素中心を非対称的に確立することは、エファビレンツの合成の主な課題の１つである。
【０００５】
非特許文献１は、エファビレンツのフロー合成調製のための方法を開示する。非特許文献１の開示は、エファビレンツのラセミ混合物を合成するための５段階プロセスで、ｒａｃ−Ｅｆａｖｉｒｅｎｚの全収率として４５％を与えるプロセスに関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｏｒｒｅｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．版  ２０１５年、５４、４９４５〜４９４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、エファビレンツを製造するための改良された方法が必要とされている。特に、エファビレンツの（Ｓ）エナンチオマーの製造方法であって、好ましくはフロー合成法である方法が必要とされている。本発明は、光学的に純粋なエファビレンツを製造するための新しい方法を提供することによって、従来技術の欠点のいくつかに対処しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の第１の態様によって提供されるのは、式８
【０００９】
【化１】
2020508294.tif 000002
【００１０】
の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造方法であって：
（ａ）４−クロロアニリンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートと反応させることにより、式２６
【００１１】
【化２】
2020508294.tif 000003
【００１２】
のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを調製し、
（ｂ）式２６のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを、トリフルオロアセチル化反応（trifluroacetylation reaction）において、ブチルリチウムおよび式６７
【００１３】
【化３】
2020508294.tif 000004
【００１４】
のピペリジントリフルオロ酢酸と反応させて、式２７
【００１５】
【化４】
2020508294.tif 000005
【００１６】
のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメートを生成し、
（ｃ）ブチルリチウムの存在下で、式２７の化合物を式５３のシクロプロピルアセチレンおよび式６０の（１Ｒ，２Ｓ）Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン
【００１７】
【化５】
2020508294.tif 000006
【００１８】
と反応させて、式５６
【００１９】
【化６】
2020508294.tif 000007
【００２０】
の（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オールを生成し、
（ｄ）式５６の化合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で式７０
【００２１】
【化７】
2020508294.tif 000008
【００２２】
の化合物と反応させて、式８の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを生成する工程を含む、フロー合成法である方法。
【００２３】
好ましくは、前記方法は半連続フロー合成法である。
一実施形態では、工程（ｂ）または工程（ｃ）において、ブチルリチウムがｎ−ブチルリチウムである。
【００２４】
好ましくは、工程（ｂ）において、反応はテトラメチルエチレンジアミンの存在下で行われる。
好ましい実施形態では、工程（ａ）〜（ｄ）の反応がそれぞれ独立して、テトラヒドロフラン（tetrahyroduran）、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる。
【００２５】
この方法は、ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含み得る。
本発明の第２の態様によって提供されるのは、式８
【００２６】
【化８】
2020508294.tif 000009
【００２７】
の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造方法であって：
（ａ）４−クロロアニリンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートと反応させることにより、式２６
【００２８】
【化９】
2020508294.tif 000010
【００２９】
のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを調製し、
（ｂ）ブチルリチウムの存在下で、式２６のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを式２９のシクロプロピルエチニルトリフルオロメチルケトンおよび式６０の（１Ｒ，２Ｓ）Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン
【００３０】
【化１０】
2020508294.tif 000011
【００３１】
と反応させて、式５６
【００３２】
【化１１】
2020508294.tif 000012
【００３３】
の（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オールを生成し、
（ｃ）式５６の化合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で式７０
【００３４】
【化１２】
2020508294.tif 000013
【００３５】
の化合物と反応させて、式８の（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを生成する工程を含む、フロー合成法である方法。
【００３６】
好ましくは、前記方法は半連続フロー合成法である。
一実施形態では、工程（ｂ）において、ブチルリチウムがｎ−ブチルリチウムである。
好ましい実施形態では、工程（ａ）〜（ｃ）の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン（tetrahyroduran）、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる。
【００３７】
この方法は、ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含み得る。
好ましい実施形態において、工程（ａ）の反応は、約５分〜約１２分の滞留時間を有する。
【００３８】
好ましくは、工程（ａ）において、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートに対する４−クロロアニリンのモル比は約１：１〜１：１．２の範囲である。
好ましくは、工程（ａ）の反応が約３０℃〜約６０℃の温度で行われる。
【００３９】
一実施形態では、工程（ｂ）の反応が約−６０℃〜約−４０℃の温度で行われる。
工程（ｂ）の反応は、約５分〜約１２分の滞留時間を有することができる。
好ましい実施形態では、工程（ｃ）において、式５３のシクロプロピルアセチレンに対する式２７のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメートのモル比は約１：１．２〜１：１．４の範囲である。
【００４０】
好ましくは、工程（ｄ）または（ｃ）の反応が、それぞれ、約２分〜約１０分の滞留時間を有する。
一実施形態では、工程（ｄ）または（ｃ）の反応が、それぞれ、約８０℃〜１２０℃の温度で行われる。
【００４１】
好ましくは工程（ｄ）または（ｃ）において、式７０の化合物に対する式５６の（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オールのモル比は約１：１．１〜１：１．４の範囲である。
【００４２】
以下の非限定的な実施形態および図面を参照して、本発明をより詳細に説明する：
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は本発明の一般的な合成方法の概略図を示す；
【図２】図２は本発明によるバッチ合成方法の概略図を示す；
【図３】図３は本発明によるフロー合成プロセスの概略図を示す；
【図４】図４はフロー合成反応の工程１のための実験の設定の概略図を示す；
【図５】図５は化合物６８の転化率に対する滞留時間の影響をグラフの形で示す；
【図６】図６は化合物６８の転化率に対するジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートの濃度の影響をグラフの形で示す；
【図７】図７は化合物６８の転化率に対する温度の影響をグラフの形で示す；
【図８】図８はフロー合成反応の工程２のための実験の設定の概略図を示す；
【図９】図９はフロー中の化合物２６の転化率に対する温度の影響をグラフの形で示す；
【図１０】図１０はフロー中の化合物２６の転化率に対する化合物６７の濃度の影響をグラフの形で示す；
【図１１】図１１はフロー中の２７の転化率に対する滞留時間の影響をグラフの形で示す；
【図１２】図１２はフロー合成反応の工程３のための実験の設定の概略図を示す；
【図１３】図１３はフロー中の化合物２７の転化率に対する滞留時間の影響をグラフの形で示す；
【図１４】図１４はフロー中の２７の転化率に対する温度の影響をグラフの形で示す；
【図１５】図１５はフロー中の化合物５６の転化率に対する化合物５３の濃度の影響をグラフの形で示す；
【図１６】図１６はフロー中の化合物５６の転化率に対するｎ−ブチルリチウムの濃度の影響をグラフの形で示す；
【図１７】図１７はフロー合成反応の工程４のための実験の設定の概略図を示す；
【図１８】図１８はフロー中の化合物５６の転化率に対する滞留時間の影響をグラフの形で示す；
【図１９】図１９はフローにおける化合物５６の転化率に対する温度の影響をグラフの形で示す；
【図２０】図２０はフロー中の化合物５６の転化率に対するジエチルカーボネートの濃度の影響をグラフの形で示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
ここで、本発明のいくつかの非限定的な実施形態が示されている図面を参照して、本発明を以下により完全に説明する。
以下に記載される本発明は開示される特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、本発明は、わずかな修正および他の実施形態もその範囲内に含むものであることが意図される。
【００４５】
本明細書では特定の用語を用いているが、それらは、一般的かつ説明的な意味でのみ用いられており、限定するために用いられているのではない。
本明細書全体にわたって、および以下の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって他に明確に示されない限り、複数形を含む。
【００４６】
本明細書で使用される用語および語法は説明の目的のためであり、限定とみなされるべきではない。本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、およびそれらの変形の使用は、その後に列挙される事項、それらと同等の事項、ならびに追加の事項を包含することを意味する。
【００４７】
本発明は、光学的に純粋な（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造方法を提供する。特に、本発明は（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの製造のための半連続フロー合成方法に関するが、これに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用される場合、文脈によって他に示されない限り、用語「フロー合成」は、特定の（多段階）化学合成の全ての工程が、バッチ生産ではなく連続的に流れる流れとして行われることを意味すると理解されるべきである。換言すれば、ポンプは、流体を管（またはリアクター）内に移し、管が互いに接合する場所で、流体は互いに接触する。これらの流体が反応性である場合、反応が起こる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、文脈によって他に示されない限り、用語「半連続フロー合成」は、中間体が連続プロセスにおける次の工程に直接流入するのではなく、工程間で単離されることを意味すると理解されるべきである。
【００５０】
図１は、エファビレンツとしても知られるキラルな（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを製造するための本発明の一実施形態の一般的な合成方法および合成工程の概略図を示す。図２および図３は、それぞれ、本発明によるバッチプロセスおよび半連続フロー合成方法の特定の概略図を示す。
【００５１】
本発明者らは、本発明の方法が従来のバッチ化学技術またはより進歩した半連続フロー合成方法のいずれかを使用して実施され得ることを示した。光学的に純粋なエファビレンツを製造するバッチ法も非常に望ましいが、半連続フロー化学法で光学的に純粋なエファビレンツを製造する方法はさらに大きな利点を提供することを、当業者は理解するであろう。
【実施例】
【００５２】
次に、本発明による方法の個々の合成工程を、以下の非限定的な実験例および分析データを参照して、より詳細に説明する。
合成工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートの調製
【００５３】
【化１３】
2020508294.tif 000014
【００５４】
スキーム１は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（ＢＯＣ）基によって化合物６８を保護するために、４−クロロアニリン６８がバッチプロセスによるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートとの反応に供された方法における最初の合成工程を示す。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート反応は、その導入（ｉｎｓｔａｌｍｅｎｔ）および除去の容易さ、メタル化条件下での安定性、および穏やかな無水酸性条件下での開裂の容易さのために、４−クロロアニリン６８の保護基として多くの可能な保護反応から選択された。しかし、文献から知られている多くの他の同様の保護基を、前記方法の第１工程において使用し得ると想定する。
【００５５】
スキーム１に示すように、式２６のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメートを４−クロロアニリン６８から調製した。バッチ反応は、３つの異なる反応条件および溶媒を用いることによって最適化された。
【００５６】
１つの実験において、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）を、穏和な塩基としてのトリエチルアミンと共に溶媒として使用した。ＤＣＭ中のトリエチルアミンとの反応を約２４時間進行させた。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロフェニルカルバメート２６を白色固体として析出させた（収率約４０％）。単純な単離プロセスだが、収率を改善することが可能だった。
【００５７】
別の実験では、比率１：１のテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）と水との混合物中で反応が行われた。ＴＨＦ：水中での反応は、約３時間で完了し、約９２％というより良好な収率だった。ここでも、化合物は上記のように水から白色固体として析出した。
【００５８】
別の実験では、４−クロロアニリン６８およびＢｏｃ無水物からなる無溶媒反応を、ＰＥＧ−２００（１ｍＬ／ｇ）の存在下で行った。この反応は、ＤＣＭおよびＴＨＦ中での反応と比較して、より高い転化率で急速に進行したことが注目された。反応終了後、水層を蒸発させてＰＥＧ−２００を回収し、第２の反応に用いたところ、生成物収率（約９６％）は維持された。ろ過により生成物を白色の固形物として集め、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよび元素解析により特性を決定した。
【００５９】
【化１４】
2020508294.tif 000015
【００６０】
フロー中でのｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６（スキーム２）の調製を、Ｃｈｅｍｙｘ  ＦｕｓｉｏｎシリンジポンプおよびＬＴＦマイクロリアクターを使用することによって行った。フロー反応は、４−クロロアニリン６８とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートとを、塩基としての重炭酸ナトリウム水溶液の存在下で反応させることを含んでいた。フロー反応は、図４に示すように、化合物６８およびＢｏｃ無水物の濃度をそれぞれ０．７８Ｍおよび０．９３Ｍとして実施した。フロー反応の結果をバッチ反応の結果と比較するために、反応条件（ＴＨＦ：水の溶媒混合物を含む）を選択した。
【００６１】
滞留時間、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートの濃度、および温度が化合物６８の転化率に及ぼす影響を調べた。
フロー反応について、反応が室温で実施されている間、化合物６８の濃度を０．７８Ｍに保ち、Ｂｏｃ無水物を０．９３Ｍ（１．２当量）に保つことによって、滞留時間の影響を最初に調べた。０．３５分〜２１分の滞留時間が調査された。驚くまでもなく、滞留時間が減少するにつれて、化合物６８の転化率が減少することが見出された。滞留時間はリアクターの容積に正比例し、全流量に反比例することは周知である。図５から、滞留時間が約７分のときに実験の最大転化率が観察されたことが分かる。
【００６２】
異なる滞留時間において、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートのモル濃度を０．９３Ｍから０．７０Ｍまで変化させることにより、化合物６８（０．７８Ｍ）の転化率に対するジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートの濃度の影響を調査した。反応は、室温で、滞留時間を５．２５、１０．５および２１．５分とし、かつ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートの濃度を０．７０Ｍ、０．７８Ｍ、０．９３Ｍとして行った。４−クロロアニリン６８の転化率は試薬の利用可能性の減少とともに減少し、それによって、マイクロリアクター中の反応物の比率が不十分になった。これらの実験の結果を図６に示す。０．７８Ｍのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートで最大転化率が達成されることが分かる。
【００６３】
５．３、１０．５、および２１．５分の滞留時間において、３０℃〜１２０℃で温度を変化させることによって、温度の影響を調べた。温度が上昇するにつれて、４−クロロアニリン６８の転化率は減少した。温度実験の結果を図７に示す。
【００６４】
上記の実験から、化合物６８の転化のためのフロー合成の設定における最適条件は、滞留時間が約１０．５分、温度が約３０℃、および化合物６８のＢｏｃ無水物に対する濃度比が約１：１〜約１：２であると見られる。
【００６５】
合成工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメートの調製
【００６６】
【化１５】
2020508294.tif 000016
【００６７】
スキーム３は、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロフェニルカルバメート２６のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７への転化のための反応工程を示す。
【００６８】
化合物２６のオルトリチウム化は、これまで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびｓｅｃ−ブチルリチウムで起こるとしか報告されていない。化合物２６はまた、より安全で、かつ大規模な使用に一層適した、過剰量のｎ−ブチルリチウムでリチウム化され得ることが見出された。ＴＨＦ中で化合物２６にｎ−ブチルリチウムを添加した後、反応混合物は白色から黄橙色の懸濁液に変わり、メタル化を−７０℃から室温で１時間続け、続いて遊離したジアニオンをトリフルオロアセチル化剤としてピペリジントリフルオロ酢酸６７で−５５℃でクエンチして、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７を得た。反応は、トリフルオロ酢酸エチルなどの別のトリフルオロアセチル化剤を用いて行うこともできることに留意されたい。反応により、淡黄色の固体が得られた（収率約２８％）。
【００６９】
【化１６】
2020508294.tif 000017
【００７０】
スキーム４に従うフロー反応は、図８に示されるような実験設定で実施された。比較を容易にするために、試薬の濃度は対応するバッチ実験に基づいて選択された。マイクロリアクター中での反応の予備確認後、反応条件に関して、化合物２６の転化率に対する温度、滞留時間および濃度の影響を調べた。
【００７１】
フロー中の化合物２６の化合物２７への転化に関して、最初に、温度の影響を調べた。反応温度を−７０℃から０℃まで変化させた。０．３ｍＬ／分の流速で、ｎ−ブチルリチウムを０．５Ｍ、化合物２６を０．１Ｍ、化合物６７を０．１４Ｍとする濃度で反応を行った。濃度は、バッチ実験結果（batch results experiments）に基づいて選択した。
【００７２】
温度の上昇は化合物２６の転化率（conversation）の減少をもたらすことが注目されたが、それはおそらく、ＴＨＦ中でのより高い温度でのｎ−ブチルリチウムの分解のためである。図９から、約−７０℃〜約−４０℃の範囲で最大転化率が観察されたことが分かる。半連続フロー法では、反応がより高い温度で進行し、バッチ設定（−７８℃、２８％転化率）と比較して、比較的大きな転化率（７０％）であった。
【００７３】
トリフルオロアセチル化剤である化合物６７の濃度の影響を調べた。他の２つの試薬の濃度は、ｎ−ブチルリチウムを０．２５Ｍ、化合物２６を０．１Ｍとして一定に保たれ、流速は０．３ｍＬ／分（滞留時間８．６分、温度−４５℃）とされた。図１０から、化合物２６の転化率は、ある点まで、化合物６７の濃度が増加するにつれて増加したことが分かる。この分析から、この一連のパラメーターについて、０．１８〜０．２２Ｍの範囲、すなわち約２モル当量で最適濃度が見出されたことが明らかである。
【００７４】
最適化された濃度条件（０．２５Ｍのｎ−ブチルリチウム、０．１Ｍの化合物２６、０．２Ｍの化合物６７）および温度（−４５℃）を調べた後、化合物２６の転化率に対する滞留時間の影響を調べた。これらの実験を通して、上記の濃度および温度は一定に保たれた。２６の転化率に対する滞留時間の影響を図１１に示す。滞留時間を１７．３分として実験を開始したところ、７０％の転化率が達成された。図１１から分かるように、前記の条件では、転化率の損失なしに滞留時間を約８分に短縮することができる。
【００７５】
全体として、工程２におけるフロー反応は、バッチで観察されたものとの比較において非常に好ましい結果を与える。合計は、以下の表１に示される。
【００７６】
【表１】
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【００７７】
合成工程３：（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オールの調製
【００７８】
【化１７】
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【００７９】
本発明による方法における工程３は、最終生成物のキラル中心を生成する。スキーム５は、工程２で調製したｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７にシクロプロピルアセチレン５３および（１Ｒ，２Ｓ）Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０を添加することによる（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オール５６の調製のためのバッチ反応を示す。混合物（化合物６０および５３）を−２０℃に冷却し、窒素下でこの溶液にｎ−ブチルリチウムおよび化合物２７を滴下した。得られたオレンジ色の溶液を、その温度で１時間撹拌し、次いで、６ＮのＨＣｌを添加することで反応をクエンチした。混合物を周囲温度に温め、酢酸エチルでの抽出及び蒸発によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルおよびヘキサン）を用いた精製の後に、化合物５６の黄色の微粉末として８２％の収率で生成物を得た。（１Ｒ，２Ｓ）Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０を、エナンチオ選択的アルキル化を促進するキラル添加剤としてこの反応に使用した。
【００８０】
反応完了後、Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００キラルカラム、メタノールおよび水（８０：２０）を移動相として用いて、生成物のキラル純度を分析した。この場合、生成物は主ピーク（２．４２分で９７．８％）と他の異性体（３．５分で２．２％）のピークを示し、標準（２．４２分で９９％純度）と比較された。
【００８１】
生成物を、１０：１のヘプタン：トルエンを用いて２５℃で３時間再結晶させることで精製して、純粋な化合物を得た。精製後、化合物５６を再びキラル純度について試験したところ、９８．９％に増加していた。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、以下のスキーム６に示される反応に従って、シクロプロピルエチニルトリフルオロメチルケトン２９を使用して、化合物２６から（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オール５６を調製することによって、上記の工程２および３を置き換えられる。
【００８３】
【化１８】
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【００８４】
４−クロロフェニルカルバメート２６を−５５℃に冷却し、５当量のｎ−ブチルリチウムを添加した。遊離したジアニオンをシクロプロピルエチニルトリフルオロメチルケトン２９でクエンチし、１０％酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、４７％の収率で化合物５６を得た。化合物のキラル純度をＨＰＬＣを用いて試験した。キラルカラム（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００）を固定相として使用し、メタノール：水（８０：２０）を移動相として使用した。クロマトグラムから得られた結果を標準化合物とマッチングさせた。主ピークは２．４９分で観察され、８６．５％の純度だった。
【００８５】
フロー実験は、化合物５３を添加してキラル補助剤（ａｘｉｌｌａｒｙ）６０の存在下で化合物２７を化合物５６に転化する、以下のスキーム７に従って行った。
【００８６】
【化１９】
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【００８７】
初期フロー反応実験はバッチ反応パラメータに基づくものだったが、その後、滞留時間、濃度および温度の影響を調べることによって反応を最適化した。
初期滞留時間実験は、ＴＨＦ中でｎ−ブチルリチウムを０．４５Ｍ、化合物５３を０．５Ｍ、および化合物２７を０．３５Ｍとして行われた。反応温度を−４５℃に維持した。滞留時間の調査は、約８．６分〜約１．７分の範囲で行った。図１３は、最適な転化率が８．６分で達成されたことを示す。
【００８８】
ｎ−ブチルリチウムを０．４５Ｍ、化合物５３を０．５Ｍ、および化合物２７を０．３５Ｍとし、滞留時間を４．３分として、化合物２７の転化率に対する温度の影響を調べた。化合物２７の転化率に対する温度の影響を図１４に示す。
【００８９】
さらなる実験において、化合物２７の転化率に対するシクロプロピルアセチレン５３およびｎ−ブチルリチウムの濃度の影響を調べた。以前、濃度０．４５Ｍの化合物５３について、４．８分の滞留時間で８５％の転化率が得られた。ｎ−ブチルリチウムを０．４５Ｍおよび化合物２７を０．３５Ｍとして、−４５℃の温度で研究を行った。シクロプロピルアセチレン５３の濃度の転化率に対する影響を図１５に示す。ｎ−ブチルリチウムの濃度の影響についての実験は、０．４５Ｍ〜０．２７Ｍで行った。シクロプロピルアセチレン５３の濃度は０．４５Ｍであり、化合物２７の濃度は０．３５Ｍであり、温度は−４５℃に維持された。転化率に対するｎ−ブチルリチウムの濃度の影響を図１６に示す。
【００９０】
合成工程４：（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
【００９１】
【化２０】
2020508294.tif 000022
【００９２】
上記スキーム８は、本方法の最終工程のためのバッチ反応を示す。光学的に純粋な（Ｓ）−２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オール（アミノアルコール）５６を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で６０℃でカルボニル送達剤（ジエチルカーボネート）と反応させて環化反応を行い、光学的に純粋な（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン８（エファビレンツ）を与えた。ヘプタン中の５％酢酸エチルで再結晶化させた後、Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００カラムを用いるＨＰＬＣを用いることによって化合物のキラル純度について試験した。クロマトグラムは２．５１分で９９％の純度を示し、標準化合物クロマトグラム（２．５１分、９９％の純度）とマッチングされた。
【００９３】
フロー中の環化反応は、以下の反応スキーム９に従って、図１７に示す実験設定で行った。
【００９４】
【化２１】
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【００９５】
フロー法における先行する工程と同様に、化合物５６の転化率に対する異なる滞留時間、温度、および濃度の影響を調べた。滞留時間実験のために、試薬濃度０．６０Ｍの化合物５６、０．４０ＭのＤＢＵ、および０．７０Ｍのジエチルカーボネート（ＤＥＣ）を９０℃の温度で使用した。化合物５６の転化率に対する滞留時間の影響を図１８に示す。図１８からわかるように、２．８分の滞留時間でもまだ予想外に優れた転化率が得られた。
【００９６】
約９０℃で、バッチプロセスでの使用と同様にして、温度の影響を調査した。濃度０．６０Ｍの化合物５６、０．４０ＭのＤＢＵ、および０．７０ＭのＤＥＣを、２．４１分の滞留時間で使用した。温度の影響の調査は、０℃〜１２０℃の範囲で行われ、０％から約９３％に増加した。
【００９７】
最後に、化合物５６の転化率に対するジエチルカーボネートの濃度の影響を調べた。これらの実験における他の試薬の濃度は、化合物５６が０．６０Ｍ、およにＤＢＵが０．４０Ｍで、温度は９０℃に保たれた。化合物５６の転化率に対するジエチルカーボネートの濃度の影響を図２０に示す。
【００９８】
図３の反応概略図から分かるように、光学的に純粋なエファビレンツの合成のための半連続フロー方法は、方法の各工程で優れた収率を与えるものとして開発された。
バッチ反応の実験パラメーターと分析データ
すべての試薬（分析級）はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入され、精製されずに使用された。空気および水分に感受性な反応を、オーブン乾燥ガラス製品（試薬フラスコ）中で窒素雰囲気下で行い、これを高真空下で室温に冷却した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を既知の方法に従って乾燥し、活性化４Å°モレキュラーシーブ上で保存し、カールフィッシャー解析に供した。使用した全ての溶媒は無水状態であり、溶媒はロータリーエバポレーターにより除去した。ブライン溶液とは、飽和塩化ナトリウム溶液をいう。（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン、シクロプロピルアセチレンおよびピペリジントリフルオロ酢酸を、文献に示されるように調製した。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によってモニターした。
【００９９】
可視化剤としてＵＶ光、並びに現像剤としてニンヒドリン、硫酸セリウム、モリブデン酸セリウムアンモニウム又は過マンガン酸カリウム染色溶液及び熱のいずれかを用いて、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）でＴＬＣを行った。
【０１００】
水素炎イオン化検出器と超高純度窒素キャリアガスを備えたＤＢ５カラムを用いて、２．８ｍＬ／分の流速でＡｇｉｌｅｎｔ  ７８２０Ａ装置でＧＣを行った。オーブン温度を１００℃で３分間維持し、次いで３２４℃（保持時間５分）まで３５℃／分で上昇させ、合計実行時間は１６．４分であった。キラルＨＰＬＣはダイオードアレイ検出器を備えたＣｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００カラムを用いたＡｇｉｌｅｎｔ  １２２０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ装置を用いて実施した。ここで、流速１ｍＬ／分、移動相：メタノール／脱イオン水；８０：２０とし、ＤＡＤを用いて２５２ｎｍで最適な検出を得、合計実行時間は３０分だった。
【０１０１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、陽子については４００ＭＨｚ、カーボンについては１００ＭＨｚで操作したブルカー分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄＴＭ  ４００  ｐｌｕｓ）を用いて記録した。スペクトルは、１ＨＮＭＲおよび１３ＣＮＭＲ分光法のための内標準として使用したＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）またはＤＭＳＯ  ｄ６（２．６２ｐｐｍ）中の残留１Ｈ化学シフトを使用して較正した。全てのスペクトルの化学シフト値は百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。以下の略語を用いて、ＮＭＲデータを説明した：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【０１０２】
ＦＴＩＲ特性ピークを、ＡＴＲフィッティングを有するＢｒｕｋｅｒ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７分光光度計で記録した。試料の分析を４０００〜４００ｃｍ−１で記録し、ピークを波数（ｃｍ−１）で報告する。固体および液体サンプルを、いかなる修飾もせずに分析した。
【０１０３】
元素分析を、ＣＨＮＳ分析器を用いて行い、データを百分率で報告した。
１．４−シクロプロピルアセチリド（cyclopropylactylide）（化合物５３）の調製
三口丸底フラスコに、均圧滴下漏斗（pressure-equalizing addition funnel）と窒素入口を嵌めた還流凝縮器とを装備した。フラスコに５−クロロ−１−ペンチン（５ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン（５０ｍＬ）を充填し、混合物を−２０℃に冷却した。この反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム（４９ｍＬ、シクロヘキサン中２．５Ｍ、１２２．５ｍｍｏｌ）を、温度を−２０℃に維持しながら、滴下漏斗を介して１時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物は濃厚な沈殿物に変化し、この時点で反応混合物を加熱還流し（７８℃）、還流で３時間維持した。反応の完了をＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）およびＧＣによってモニターした。完了後、反応物を０℃〜−１０℃に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３５ｍＬ）の滴下により注意深くクエンチした。水層を分離し、有機層を分別蒸留した。３５〜７８℃の沸点範囲を収集した。これは、６０〜８０％のシクロプロピルアセチレン５３（１．４ｇ、５０％）からなる。この画分を２回蒸留し、５２〜５５℃の沸点範囲を収集した。蒸留後、得られた純粋な生成物をＮＭＲおよびＩＲ分光法により分析し、得られたスペクトルは報告された標準化合物スペクトルと対応した。
【０１０４】
1H-NMR-(400MHz) in CDCl3: δ 0.69-0.80 (m, 4H); 1.21-1.27 (m, 1H); 1.76 (s, 1H).13C-NMR in CDCl3(100 MHz): 2.1.4.0, 11.0, 70.2, 87.4. IR (cm-1) 1157, 2120, 2873, 3302, 3374.
２．４−シクロプロピル−１，１−トリフルオロ−ブタ−３−イン−２−オン（化合物２９）の調製
ｎ−ブチルリチウム（４９ｍＬ、シクロヘキサン中２．５Ｍ）を、−２８℃で５−クロロ−１−ペンチン（５ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した２５０ｍＬの二口丸底フラスコに、滴下漏斗を介してゆっくりと添加し、次いで反応混合物温度を０℃に維持して４時間攪拌した。その後、反応混合物を−５５℃に冷却し、ピペリジントリフルオロ酢酸（８．１２ｍＬ、５３．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。同温で１時間経過後、反応混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、有機層と水層とを分離した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を蒸発させた後、残渣を水（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物を真空中で蒸留した。蒸留後、生成物を淡黄色油２９（２．７６ｇ、４０％）として得た。この得られた化合物を、報告された生成物とマッチングする分析技術（ＮＭＲおよびＩＲ）にさらに供した。
【０１０５】
1H-NMR-(400MHz) in CDCl3: δ 1.20-1.25 (m, 4H); 1.55 (m, 1H). 13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): 11.1, 68.2, 72.5, 114.3, 166.3. IR (cm-1) 2209, 1705, 1217, 1163, 1066, 920.
３．Ｎ−ピペリジントリフルオロ酢酸（化合物６７）の調製
ピペリジン（５．８ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２．２ｍＬ、８８．２ｍｍｏｌ）の混合物を予め充填した２５０ｍＬの二口丸底フラスコに添加した。この混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（１１．５ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で３〜４時間撹拌し、反応の完了をＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）およびＧＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を水、重炭酸ナトリウムおよび希塩酸で抽出した。有機層を分離し、真空中で乾燥させた。得られた淡黄色の液体（８．５ｇ、７９．８％）をＮＭＲおよびＩＲ分光法にかけた。
【０１０６】
1H-NMR-(400MHz) in CDCl3: δ 1.57-1.63 (m, 6H); 3.47-3.54 (m, 4H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 4.5, 26.7, 28.0, 44.5, 130.9, 132.1.IR (cm-1) 1184, 1286, 1465, 1682, 2863.
４．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン（化合物６０）の調製
機械的撹拌機、ディーンスタークトラップ付き凝縮器および窒素入口を備えた丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）、（１Ｒ，２Ｓ）ノルエフェドリン（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（４．２ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）を充填した。撹拌した不均一反応混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。反応の完了をＴＬＣおよびＧＣによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過して無機塩を除去し、ケーキをトルエン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。トルエン溶液を１０〜１５℃に冷却し、２−プロパノール（０．２７５モル）中の塩酸（ＨＣｌ）をゆっくりと加えた。酸添加の間、生成物はその塩酸塩として沈殿する（５．４ｇ、８０％）。塩化合物を１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲにより構造的な立体配座について分析した。
【０１０７】
1H-NMR-(400MHz) in CDCl3: δ 1.14-1.27 (m, 3H); 2.08-2.29 (m, 4H); 3.04 (s, 2H); 3.31 (d, J = 6.24, 1H); 3.85 (d, J = 2.28, 1H); 4.15 (d, J = 4.56, 1H); 5.59 (d, J = 9.36, 1H); 7.42-7.20 (m, 5H); 11.85 (d, J = 2.28, 1H).13C-NMR-(100 MHz) in CDCl3: δ 14.5, 28.0, 56.3, 69.7, 72.7, 130.9, 132.1, 133.1.IR-(cm-1) 960, 1199, 1356, 1467, 1602, 2838, 2985, 3177.
５．ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート（化合物２６）の調製
化合物２６の調製は反応収率を改善し、反応時間を短縮するために、以下に示す３つの異なる方法を用いて行った。
【０１０８】
ａ）方法Ａ
トリエチルアミン（７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリン６８（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加え、この溶液にＺｎＣｌ２（５．３５ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（９．１３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に滴下し、２４時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）およびＧＣによってモニターした。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、生成物を塊状クリーム色固体として沈殿させた。これを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた有機層をロータリー式で蒸発させて、生成物２６を白色固体として得た（３．５６ｇ、４０％）。この化合物をＮＭＲ、ＩＲ分光法および元素分析により分析した。
【０１０９】
1H-NMR (400 MHz) in CDCl3: δ 1.22 (s, 9H); 7.33 (d, J = 8.44, 2H); 7.69 (d, J = 8.40, 2H): 9.31 (s, 1H). 13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 27.6, 40.2, 81.0, 122.1, 127.1, 128.4, 138.8, 177.0. IR (cm-1): 1172, 1368, 1475, 1652, 2872, 2910, 3290. Anal.calcd for C11H14ClNO2: C 58.03, H 6.20, N 6.15, Found: C 58.08, H 6.16, N 6.11.
ｂ）方法Ｂ
４−クロロアニリン６８（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を、比率１：１のＴＨＦおよび水（５０ｍｌ）を充填した１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、化合物が溶解するまで撹拌したものに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（９．１３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）およびＧＣによってモニターした。完了後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を白色の固形物（８．１ｇ、９２％）として得、これを方法Ａの結果と分析的に比較した。
【０１１０】
ｃ）方法Ｃ
ＰＥＧ−２００（５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）中の４−クロロアニリン６８（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（９．１３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣがアニリンの全消失を示すまで（２．５時間）、周囲温度で撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、生成物をクリーム色の固体として沈殿させた。これを乾燥エーテル（３×２５ｍＬ）中に抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２６（８．５４ｇ、９６％）を白色の固形物として得た。化合物をＮＭＲ、ＩＲ分光法および元素分析により分析し、報告された生成物と比較した。上記のとおり分析した。
【０１１１】
６．ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート（化合物２７）の調製
機械的撹拌機および窒素入口を備えた２５０ｍＬの二口丸底フラスコに、化合物２６（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（３．９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、固体が完全に消失するまで周囲温度で撹拌した。その後、反応温度を−２０℃に下げ、次いでｎ−ブチルリチウム（８４．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下した。ｎ−ブチルリチウムの添加は発熱反応であるので、反応温度は添加速度によって制御した。添加が完了した後、反応混合物を０℃〜５℃で２時間撹拌し、得られた混合物の温度を再び−１５℃に下げ、この温度で、ピペリジントリフルオロ酢酸６７（１０．１７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を一度に添加した（二量体化による副生成物の形成を回避するために、ピペリジントリフルオロ酢酸６７を一度に添加）。反応の進行をＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）およびＧＣによりモニターした。反応終了後、あらかじめ冷却した飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を滴下してクエンチし、有機層を分離して水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させて、化合物２７（１．９９ｇ、２８％）を黄色固体として得た。得られた生成物のＴＬＣおよびＧＣは、１０％の出発物質の存在を示した。粗生成物を、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：９）を移動相として溶出した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物を得た。精製した化合物は、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法ならびに元素分析により確認した。
【０１１２】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 1.38 (s, 9H); 7.67 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.91 (d, J = 9.24, 1H); 11.16 (brs, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 27.4, 81.0, 116.7, 122.7, 127.8, 131.0, 137.5, 142.5, 182.5.19FNMR in CDCl3: δ -69.45.  IR (cm-1): 1093, 1247, 1411, 1636, 2972, 3374. Anal.calcd for C13H13ClF3NO3C, 48.24; H, 4.05; N, 4.33. Found: C, 48.15; H, 4.11; N, 4.36.
７．ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタ−３−イン−２−イル）フェニルカルバメート（化合物５６）の調製
Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０（７．３ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）を、あらかじめ乾燥脱気ＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した丸底フラスコ（窒素入口を有する）に加えた。得られた混合物を−２５℃に冷却した。この混合物に、シクロプロピルアセチレン５３（３．５５ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（３４．７５ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、反応混合物の温度を０℃に上げ、３０分間撹拌した。再び、反応混合物を−５５℃に冷却し、この温度で、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物２７（５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を窒素下で反応混合物に添加した。添加後、得られたオレンジ色の溶液を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＧＣでモニターし、完了後、６ＮのＨＣｌを滴下して反応を停止させ、最終反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を蒸発させて、生成物を黄色固体５６（４．６２ｇ、８４％）として得た。生成物のキラル純度を、ＨＰＬＣを用いて決定した。キラルカラムＣｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００を固定相、メタノール：水（８０：２０）を移動相とし、流速を１ｍＬ／分として、ＤＡＤを用いて２５２ｎｍで最適な検出を得た。最終生成物は、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析により確認した。
【０１１３】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 0.74 (t, J = 3.36, 2H); 0.83 (t, J = 5.96, 2H); 1.21-1.55 (m, 1H) 4.17 (s, 1H); 7.25 (d, J = 8.92, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.30 (d, J = 8.96, 1H); 9.41 (s, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 0.003, 9.1, 14.1, 27.1, 70.1,  75.2, 94.2, 120.5, 121.3, 125.0, 128.9, 130.9, 177.19FNMR in CDCl3: δ -79.72 IR (cm-1) 1262, 1360, 1487, 2235, 2794, 3330, 3419. Anal.calcd for C13H11ClF3NO; C, 53.90; H, 3.83; N, 4.84; Found: C, 53.87; H, 3.89; N, 4.81.
あるいは、飽和塩化アンモニウムを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、真空中で蒸発させて、化合物５１を得た。生成物のキラル純度を、ＨＰＬＣを用いて決定した。キラルカラムＣｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００を固定相、メタノール：水（８０：２０）を移動相とし、流速を１ｍＬ／分として、ＤＡＤを用いて２５２ｎｍで最適な検出を得た。最後に、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび元素解析により生成物を確認した。
【０１１４】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 0.74 (t, J = 3.36, 2H); 0.83 (t, J = 5.96, 2H); 1.14 (m, 9H); 1.21-1.55 (m, 1H);  4.17 (s, 1H); 7.25 (d, J = 8.92, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.30 (d, J = 8.96, 1H); 9.41 (s, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 0.003, 9.2, 14.7, 27.9, 70.5, 77.9, 85.7, 122.6, 124.3, 124.8, 128.8,130.7, 137.4, 177.5, .19FNMR in CDCl3: δ -79.72 IR (cm-1) 1262, 1360, 1487, 2235, 2794, 3330, 3419. Anal.calcd for C13H11ClF3NO; C, 59.76; H, 5.83; N, 4.27; Found: C, 59.77; H, 5.84; N, 4.27.
別の実施形態では、化合物５６が、化合物２６から、化合物５３を使用することによって調製された。Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロアニリン２６（５ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を−５５℃に冷却し、この温度でｎ−ブチルリチウム（４２ｍＬ、１０６．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を同温で１時間保持した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２９および６０の混合物を上記反応に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＧＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を６ＮのＨＣｌを滴下してクエンチし、混合物を周囲温度に温め、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、化合物を黄色の固形物５６（１．８ｇ、４７％）として得た。ヘキサンでの再結晶によって分析的に純粋な試料が得られた。生成物のキラル純度を、ＨＰＬＣを用いて決定した。キラルカラムＣｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００を固定相、メタノール：水（８０：２０）を移動相とし、流速を１ｍＬ／分として、ＤＡＤを用いて２５２ｎｍで最適な検出を得た。最後に、化合物の構造をＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび元素解析によって確認した。
【０１１５】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 0.74 (t, J = 3.36, 2H); 0.83 (t, J = 5.96, 2H); 1.21-1.55 (m, 1H) 4.17 (s, 1H); 7.25 (d, J = 8.92, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.30 (d, J = 8.96, 1H); 9.41 (s, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 0.003, 9.1, 14.1, 27.1, 70.1,  75.2, 94.2, 120.5, 121.3, 125.0, 128.9, 130.9, 177.19FNMR in CDCl3: δ -79.72 IR (cm-1) 1262, 1360, 1487, 2235, 2794, 3330, 3419. Anal. calcd for C13H11ClF3NO; C, 53.90; H, 3.83; N, 4.84; Found: C, 53.87; H, 3.89; N, 4.81
８．６−クロロ−２−（４−シクロプロピルエチニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−（４Ｈ）−オン（エファビレンツ、化合物８）の調製
（Ｓ）−アミノアルコール５６（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、予めＴＨＦ（５０ｍＬ）を充填した丸底フラスコに添加し、ここにＤＢＵ（５．６７ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この上記の撹拌混合物に、ジエチルカーボネート７０（７．５ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６０℃で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣおよびＧＣによってモニターした。完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液、脱塩水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は、酢酸エチルおよびヘキサン（１０：９０）を移動相として溶出させた。溶媒を蒸発させて、化合物を白色固体（５．８ｇ、８４．４％）として得た。生成物のキラル純度を、ＨＰＬＣを用いて決定した。キラルカラムＣｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ２０００を固定相、メタノール：水（８０：２０）を移動相として、流速を１ｍＬ／分とし、ＤＡＤを用いて３１０ｎｍで最適な検出を得た。最後に、化合物の構造をＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析によって確認した。
【０１１６】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 0.85-0.96 (m, 4H); 1.38-1.45 (m, 1H); 6.85 (d, J= 8.52, 1H); 7.39 (dd, J = 8.52, 2.2 1H); 7.5 (s, 1H); 9.1 (s, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 0.003, 9.4, 66.7, 77.9, 96.5, 116.8, 121.3, 124.1, 128.4, 133.8, 149.5, 19FNMR in CDCl3: δ -80.9.  IR (cm-1) 1165, 1261, 1315, 1428, 1742, 2249, 3311. Anal.calcd for C14H9ClF3NO2; C, 53.27; H, 2.87; N, 4.44; Found C, 53.21; H, 2.89; N, 4.49.
フロー合成反応の実験パラメータと解析データ
１．ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート（化合物２６）の調製
フロー中のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート（化合物２６）の調製は、図４に示すマイクロリアクターの設定を用いて行った。このマイクロリアクターの設定はＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプ、５ｍＬ  ＳＧＥガラスシリンジ、およびＬＴＦリアクタープレートを用いて構築した。Ｃｈｅｍｙｘ融合シリンジポンプは、ＰＴＦＥチューブを介して４つのＬＴＦマイクロリアクタープレートに接続され、そのうちの２つは、２種類の試薬を混合するために使用されるＬＴＦ−ＭＸリアクタープレートであり、別の２つは、滞留時間を増加させるために使用されるＬＴＦ−Ｖリアクターである。
【０１１７】
原液Ａは、４−クロロアニリン６８（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（９．１３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって、原液Ｂを調製した。原液Ｃは、重炭酸ナトリウム（５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。
【０１１８】
原液Ａ、ＢおよびＣを、Ｃｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプおよび３つの５ｍＬ  ＳＧＥガラスシリンジでポンピングしてＬＴＦマイクロリアクタープレートに送り込んだ。これらのリアクタープレートを３０℃の温度に保ち、マイクロリアクターチューブの末端で収集したサンプルをオフラインガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて分析した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、最後に、化合物をＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光法ならびに元素分析により分析した。ＧＣの結果に基づいて、６８の転化率に対する滞留時間、濃度および温度の影響を調べることによって、反応を、最適化のためにさらに精査した。
【０１１９】
１ａ．化合物６８の転化率に対する滞留時間の影響
４−クロロアニリン６８（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（９．１３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を、無水脱気テトラヒドロフランにそれぞれ０．７８Ｍの濃度で溶解させて、重炭酸ナトリウム（５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を水に１．１Ｍの濃度で溶解させた。これらの試薬溶液を、３つの５ｍＬＳＧＥガラスシリンジを用いて、ＬＴＦ−ＭＸリアクターに０．３５分から２１分の範囲の様々な滞留時間でマイクロリアクターに供給し、１つのシリンジを４−クロロアニリン６８で充填し、別のシリンジを重炭酸ナトリウム水溶液で充填し、最後のシリンジをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートで充填した。反応の滞留時間を増加させるために、滞留プレートリアクターを設定（ＬＴＦ−Ｖリアクター）に加えた。その後、サンプルを収集し、オフラインＧＣによって分析した。
【０１２０】
サンプル収集後、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた有機相を減圧下で蒸発させて、白色の固形物を生成物として得、これを精製せずに工程−２で使用し、最後に、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、赤外分光法および元素解析を使用して特性を決定した。
【０１２１】
1H-NMR (400 MHz) in CDCl3: δ 1.22 (s, 9H); 7.33 (d, J = 8.44, 2H); 7.69 (d, J = 8.40, 2H): 9.31 (s, 1H). 13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 27.6, 40.2, 81.0, 122.1, 127.1, 128.4, 138.8, 177.0. IR (cm-1): 1172, 1368, 1475, 1652, 2872, 2910, 3290. Anal.calcd for C11H14ClNO2: C 58.03, H 6.20, N 6.15, Found: C 58.08, H 6.16, N 6.11.
１ｂ．化合物６８の転化率に対するジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートの濃度の影響
４−クロロアニリン６８（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を無水脱気テトラヒドロフランに０．７８Ｍの濃度で溶解させ、重炭酸ナトリウムを水に１．１Ｍの濃度で溶解させて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（９．１３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）も無水脱気テトラヒドロフランに溶解させて０．７０Ｍ〜０．９８Ｍの範囲の濃度を得た。これらの試薬溶液を、０．９３Ｍ〜０．７０Ｍのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートの範囲の様々な濃度で、５ｍＬのＳＧＥガラスシリンジを用いて、一定の滞留時間（１０．５分）および温度で、ＬＴＦ−ＭＸリアクターに供給した。１つのシリンジには４−クロロアニリン６８を充填し、別のシリンジには重炭酸ナトリウム水溶液を充填し、第３のシリンジにはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートを充填した。反応の滞留時間を増加させるために、滞留プレートリアクターを設定（ＬＴＦ−Ｖリアクター）に加えた。その後、マイクロリアクターの末端で収集したサンプルを、オフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を用いて生成物の転化率（％）を計算した。サンプル収集後、反応混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた有機相を減圧下で蒸発させて、白色の固形物を生成物として得、これを精製することなく、工程−２で直接的に使用し、最後に、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、赤外分光法および元素解析を使用することによって特性を決定した。上記のとおり分析した。
【０１２２】
１ｃ．化合物６８の転化率に対する温度の影響
４−クロロアニリン６８（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（９．１３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を、無水脱気テトラヒドロフランにそれぞれ０．７８Ｍの濃度で溶解させ、重炭酸ナトリウムを水に１．１Ｍの濃度で溶解させた。これらの試薬溶液を、室温〜６０℃の範囲の様々な温度で、一定の滞留時間（１０．５分）および濃度で、３つの５ｍＬ  ＳＧＥガラスシリンジを用いてマイクロリアクターに供給し、１つのシリンジには４−クロロアニリン６８を充填し、別のシリンジには重炭酸ナトリウム水溶液を充填し、第３のシリンジにはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメートを充填した。その後、マイクロリアクターの末端で試料を収集し、オフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を用いて生成物の転化率（％）を計算した。試料収集後、反応混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた有機層を減圧下で蒸発させて、白色の固形物を生成物として得、これを、精製することなく工程２で使用し、最後に、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、赤外分光法および元素解析を使用することによって特性を決定した。上記のとおり分析した。
【０１２３】
２．ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート（化合物２７）の調製
本明細書におけるｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７の調製は、トリフルオロアセチル化反応とも呼ばれる。この反応はマイクロリアクターを用いて行われた。マイクロリアクターの設定はＭＲ−Ｑポンプ、Ｃｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプ、ＰＴＦＥチューブ、ＬＴＦリアクタープレートおよびクエンチカラムを用いて構築された。クエンチカラムは、調節可能な端部フィッテイングを備え、必要量のシリカで充填されたユニクシスガラスカラムリアクターを用いて作製した。４つのＬＴＦリアクタープレート（２つのＬＴＦ−ＭＸリアクタープレートおよび２つのＬＴＦ−ＶＳリアクタープレート）をこの設定のために使用した。これらのプレートは、２つのビーカーに、各ビーカーに１つの混合プレートと１つの滞留プレートとが存在するように配置され、２つのビーカーはビーカー１およびビーカー２と印されている。ＭＲ−Ｑポンプは、ｎ−ブチルリチウムをポンピングするために使用され、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６、及びピペリジントリフルオロ酢酸６７はＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプによってポンピングされる。２つのＬＴＦ−ＭＸマイクロリアクタープレートおよび２つのＬＴＦ−ＶＳマイクロリアクタープレートを使用した。
【０１２４】
原液Ａは、ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。原液Ｂは、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（４２．４ｍＬ、１０６．２ｍｍｏｌ）を乾燥脱気ＨＰＬＣ級ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈することによって調製した。原液Ｃは、ピペリジントリフルオロ酢酸６７（１０．１７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。
【０１２５】
原液ＡをＭＲ−ＱシリンジポンプでポンピングしてＬＴＦマイクロリアクタープレートに注入し、原液Ｂを、Ｃｈｅｍｙｘ  ＦｕｓｉｏｎシリンジポンプおよびＳＧＥガラスシリンジでポンピングして同じリアクタープレートに注入した。このマイクロリアクタープレートでは、ｎ−ブチルリチウムが化合物２６と反応してジアニオンが生成し、これがＬＴＦ−Ｖマイクロリアクタープレートに進入し、ここで、これら２つのリアクタープレートは−７５℃に保たれており、これらのプレートは別のＬＴＦ−ＭＸマイクロリアクタープレートに接続され、そこで原液Ｃが他のＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプに補助されてプレートに進入し、最初のプレートで生成したジアニオンは原液Ｃでクエンチされる。クエンチカラムに接続された末端マイクロリアクタープレートにおいて、これらのリアクタープレートは−４５℃の温度で維持される。クエンチカラムは、ピペリジン副生成物と結合するシリカで作製された。クエンチカラムの末端で収集されたサンプルは、オフラインガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて分析された。反応の進行の確認後（After  conformation  of  reaction  Progress）、溶媒を真空中で蒸発させ、化合物をＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ分光法および元素分析により分析した。
【０１２６】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 1.38 (s, 9H); 7.67 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.91 (d, 1H); 11.16 (brs, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 27.4, 81.0, 116.7, 122.7, 127.8, 131.0, 137.5, 142.5, 182.5.19FNMR in CDCl3: δ -69.45.  IR (cm-1): 1093, 1247, 1411, 1636, 2972, 3374. Anal.calcd for C13H13ClF3NO3C, 48.24; H, 4.05; N, 4.33. Found: C, 48.15; H, 4.11; N, 4.36.
２ａ．化合物２６の転化率に対する滞留時間の影響
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．１Ｍの濃度で溶解させ、ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサンで０．２５Ｍの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸６７（１０．１７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を乾燥脱気ＴＨＦに０．１４Ｍの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素雰囲気下で保持した。ドライアイスを用いて、第１のビーカーの温度を−４５℃に維持し、第２のビーカーの温度を−１０℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ＴＨＦですすいだ。試薬の濃度および温度を一定に保って、試薬を１７．３分〜４．３分の範囲の異なる滞留時間でリアクターに注入した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６およびピペリジントリフルオロ酢酸６７を、Ｃｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプおよび１０ｍＬのＳＧＥガラスシリンジでリアクターに注入した。ｎ−ブチルリチウムはＭＲ−Ｑシリンジポンプでリアクターに供給された。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲおよび元素解析に供した。上記のとおり分析した。
【０１２７】
２ｂ．化合物２６の転化率に対するｎ−ブチルリチウムの濃度の影響
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．１Ｍの濃度で溶解させ、ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサンで０．５〜０．２５Ｍの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸６７（１０．１７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を乾燥脱気ＴＨＦに０．１４Ｍの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第１のビーカーの温度を−４５℃に維持し、第２のビーカーの温度を−１０℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ＴＨＦですすいだ。一定の滞留時間（８．６分）、及び温度（ビーカー１を−４５℃、ビーカー２を−１０℃）で、ｎ−ブチルリチウムの濃度を０．５Ｍから０．２５Ｍまで変化させて、リアクターに試薬を注入した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６およびピペリジントリフルオロ酢酸６７を、Ｃｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプおよび１０ｍＬのＳＧＥガラスシリンジでリアクターに注入した。ｎ−ブチルリチウムをＭＲ−Ｑシリンジポンプでリアクターに供給した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲおよび元素解析に供した。前述の通りに分析を行った。
【０１２８】
２ｃ．化合物２６の転化率に対するトリフルオロアセチル化剤の濃度の影響
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．１Ｍの濃度で溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサンで０．２５Ｍの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸６７（１０．１７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を乾燥脱気ＴＨＦに０．１４〜０．３Ｍの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第１のビーカーの温度を−４５℃に維持し、第２のビーカーの温度を−１０℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ですすいだ。一定の滞留時間（８．６分）、及び温度（ビーカー１を−４５℃、ビーカー２を−１０℃）において、０．１４Ｍ〜０．３Ｍの範囲の異なる濃度のピペリジントリフルオロ酢酸６７でリアクターに試薬を導入した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６およびピペリジントリフルオロ酢酸６７を、Ｃｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプおよび１０ｍＬのＳＧＥガラスシリンジでリアクターに導入し、ｎ−ブチルリチウムはＭＲ−Ｑシリンジポンプでリアクターに供給された。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲおよび元素解析に供した。上記の通りに分析を行った。
【０１２９】
２ｄ．化合物２６の転化率に対する温度の影響の調査
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．１Ｍの濃度で溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサン中で０．２５Ｍの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸６７（１０．１７ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を乾燥脱気ＴＨＦに０．１４Ｍの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ビーカーの温度は、ドライアイスを使用することによって、より低い温度に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ですすいだ。一定の滞留時間（８．６分）、及び濃度において、室温〜−７０℃の範囲の異なる温度で、リアクターに試薬を導入した。ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルカルバメート２６およびピペリジントリフルオロ酢酸６７を、Ｃｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプおよび１０ｍＬのＳＧＥガラスシリンジでリアクターに導入し、ｎ−ブチルリチウムをＭＲ−Ｑシリンジポンプでリアクターに供給した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲおよび元素解析に供した。上記の通りに分析を行った。
【０１３０】
３．ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（４−シクロプロピル−１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブト−３−イン−２−イル）フェニルカルバメート（化合物５６）の調製
フロー中の反応は、ＭＲ−Ｑポンプ、Ｃｈｅｍｙｘシリンジポンプ、ＰＴＦＥチューブ、およびＬＴＦリアクタプレートを含むマイクロリアクターの設定を用いて行われた。４つのＬＴＦリアクタープレート（２つのＬＴＦ−ＭＸリアクタープレートおよび２つのＬＴＦ−ＶＳリアクタープレート）をこの設定で使用した。これらのプレートは、２つのビーカーに配置され、各ビーカーは１つの混合プレート及び１つの滞留プレートを有し、ビーカー１およびビーカー２と印されている。図４１に示すように、ＭＲ−Ｑポンプがｎ−ブチルリチウムをポンピングするために使用され、ＴＨＦ中のＮ−ピロリジニルノルエフェドリン６０、シクロプロピルアセチレン５３、およびｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７をポンピングするためにＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジが使用された。
【０１３１】
原液Ａは、Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０（７．３ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン５３（３．３５ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２６ｍＬ、４１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥脱気ＨＰＬＣ級ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈することによって、原液Ｂを調製した。原液Ｃは、ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７（５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。
【０１３２】
原液ＢをＬＴＦマイクロリアクタープレートにポンピングして注入するためにＭＲ−Ｑシリンジポンプが使用され、原液Ａもまた、同じリアクタープレートに、Ｃｈｅｍｙｘ  ＦｕｓｉｏｎシリンジポンプおよびＳＧＥガラスシリンジでポンピングすることによって注入された。このマイクロリアクタープレートにおいて、ｎ−ブチルリチウムが化合物６０および５３と反応し、複合体７４が生成してＬＴＦ  Ｖマイクロリアクタープレートに入る。ここで、これら２つのリアクタープレートは−４５℃に維持されており、これらのプレートは別のＬＴＦ  ＭＸマイクロリアクタープレートに接続され、ここで、原液Ｃは別のＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプに補助されてプレートに進入し、生成された複合体７４は第１のプレートにおいて、化合物２７を攻撃して、化合物５６が得られる。これらのリアクタープレートは、リザーバに接続された末端のマイクロリアクタープレートにおいて、−４５℃の温度に保たれた。リザーバから回収したサンプルをオフラインガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて分析し、ピーク面積を用いて転化率（％）を計算した。ＧＣでの確認後（After conformation with GC）、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を蒸発させて生成物を得た。化合物の構造は、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ分光法、および元素分析によって確認された。
【０１３３】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 0.74 (t, J = 3.36, 2H); 0.83 (t, J = 5.96, 2H); 1.21-1.55 (m, 1H) 4.17 (s, 1H); 7.25 (d, J = 8.92, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.30 (d, J = 8.96, 1H); 9.41 (s, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 0.03, 9.1, 14.1, 27.1, 70.1,  75.2, 94.2, 120.5, 121.3, 125.0, 128.9, 130.9, 177.19FNMR in CDCl3: δ -79.72 IR (cm-1) 1262, 1360, 1487, 2235, 2794, 3330, 3419. Anal.calcd for C13H11ClF3NO; C, 53.90; H, 3.83; N, 4.84; Found: C, 53.87; H, 3.89; N, 4.81
３ａ．化合物２７の転化率に対する滞留時間の影響
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７（５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．３５Ｍの濃度で溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサンで０．４５Ｍの濃度に希釈し、Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０（７．３ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン５３（３．５５ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに０．４５Ｍの濃度に溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第１のビーカーの温度を−４５℃に維持し、第２のビーカーを−１０℃に維持した。試薬の濃度および温度を一定に保つことによって、８．６分〜１．７分の範囲の異なる滞留時間で試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。反応から得られた生成物を、１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析により分析した。上記の通りに分析を行った。
【０１３４】
３ｂ．化合物２７の転化率に対するｎ−ブチルリチウムの濃度の影響
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７（５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．３５Ｍの濃度で溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサンで０．２５Ｍ〜０．４５Ｍの範囲の濃度に希釈し、Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０（７．３ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン５３（３．５５ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに０．４５Ｍの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第１のビーカーの温度を−４５℃に維持し、第２のビーカーを−１０℃に維持した。一定の滞留時間（４．３分）、温度（ビーカー１を−４５℃、ビーカー２を−１０℃）で、ｎ−ブチルリチウムの濃度を０．２７Ｍから０．４５Ｍまで変化させて、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。精製後、反応により得られた生成物を１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析に供した。上記の通りに分析を行った。
【０１３５】
３ｃ．化合物２７の転化率に対するシクロプロピルアセチレンの濃度の影響の調査
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７（５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．３５Ｍの濃度で溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサンで０．４５Ｍの濃度まで希釈し、Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０（７．３ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン５３（３．５５ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに０．５Ｍ〜０．６５Ｍの範囲の濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第１のビーカーの温度を−４５℃に維持し、第２のビーカーを−１０℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ですすいだ。一定の滞留時間（４．３分）、及び温度（ビーカー１を−４５℃、ビーカー２を−１０℃）において、０．５Ｍ〜０．６５Ｍの範囲の異なる濃度のシクロプロピルアセチレン５３で、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。精製後、反応によって得られた生成物を１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析に供した。上記の通りに分析を行った。
【０１３６】
３ｄ．化合物２７の転化率に対する温度の影響の調査
ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニルカルバメート２７（５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに０．３５Ｍの濃度で溶解させた。ｎ−ブチルリチウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製、ヘキサン中２．５Ｍ）を乾燥脱気ヘキサンで０．４５Ｍの濃度に希釈し、Ｎ−ピロリジニルノルエフェドリン６０（７．３ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン５３（３．５５ｍＬ、３５．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに０．５Ｍの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ビーカーの温度は、ドライアイスを使用することによって、より低い温度に維持された。一定の滞留時間（４．３分）、及び濃度において、室温〜−７０℃の範囲の異なる温度で、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。精製後、反応によって得られた生成物を１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析に供した。上記の通りに分析を行った。
【０１３７】
４．（Ｓ）−６−クロロ−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン８の調製
このフロー中の反応は、２つのＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプ、３つのＳＧＥガラスシリンジ、ＰＴＦＥチューブ、および４つのＬＴＦマイクロリアクターを含むマイクロリアクターの設定を使用することによって行われた。ＬＴＦマイクロリアクターを２つのビーカーに配置し、各ビーカーには１つの混合プレート（ＬＴＦ−ＭＸマイクロリアクター）および１つの滞留プレート（ＬＴＦ−ＭＳマイクロリアクター）を収容した。Ｃｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプを、ＰＴＦＥチューブを通してＬＴＦマイクロリアクターに接続した。
【０１３８】
原液Ａは、（Ｓ）−アミノアルコール５６（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。原液Ｂは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６７ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。原液Ｃは、炭酸ジエチル（７．５ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させることによって調製した。
【０１３９】
原液ＡおよびＢが、Ｃｈｅｍｙｘ  ＦｕｓｉｏｎシリンジポンプおよびＳＧＥガラスシリンジでポンピングされてＬＴＦマイクロリアクタープレートに注入され、そこで混合されてから、別の組のマイクロリアクタープレートに進入すると、そのプレートに原液Ｃが別のＣｈｅｍｙｘ  Ｆｕｓｉｏｎシリンジポンプの補助を受けて進入した。環化は、このマイクロリアクタープレート中で起こる。２組目のマイクロリアクタープレートは６０℃の温度に維持された。マイクロリアクターの端部は、背圧レギュレーターおよびリザーバに接続されている。リザーバから収集されたサンプルを、オフラインガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を使用して分析した。リアクターの末端で集めた有機層を塩酸水溶液、脱塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルおよびヘキサン（１０：９０）を移動相として化合物を溶出させた。溶媒を蒸発させて、化合物を白色固体として得た。化合物の構造は、ＦＴ−ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析によって確認された。
【０１４０】
1H-NMR-(400 MHz) in CDCl3: δ 0.85-0.96 (m, 4H); 1.38-1.45 (m, 1H); 6.85 (d, J= 8.52, 1H); 7.39 (dd, J = 8.52, 2.2 1H); 7.5 (s, 1H); 9.1 (s, 1H).13C-NMR in CDCl3 (100 MHz): δ 0.003, 9.4, 66.7, 77.9, 96.5, 116.8, 121.3, 124.1, 128.4, 133.8, 149.5, 19FNMR in CDCl3: δ -80.9.  IR (cm-1) 1165, 1261, 1315, 1428, 1742, 2249, 3311. Anal.calcd for C14H9ClF3NO2; C, 53.27; H, 2.87; N, 4.44; Found C, 53.21; H, 2.89; N, 4.49.
４ａ．化合物５６の転化率に対する滞留時間の影響の調査
（Ｓ）−アミノアルコール５６（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．６０Ｍの濃度で溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６７ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．４０Ｍの濃度で溶解させ、ジエチルカーボネート（７．５ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．７０Ｍの濃度で溶解させた。第１のビーカーの温度を室温で維持し、第２のビーカーの温度を６０℃で維持した。１７．３分〜０．４３分の範囲の種々の滞留時間で、一定の濃度および温度で試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端でサンプルを収集し、オフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。反応から得られた生成物を１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析により分析した。上記の通りに分析を行った。
【０１４１】
４ｂ．化合物５６の転化率に対する温度の影響の調査
（Ｓ）−アミノアルコール５６（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．６０Ｍの濃度で溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６７ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．４０Ｍの濃度で溶解させ、ジエチルカーボネート（７．５ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．７０Ｍの濃度で溶解させた。一定の滞留時間（２．４分）、及び濃度において、ビーカー１の温度を一定に保ちながら、室温から１２０℃までの範囲でビーカー２の温度を変化させて、試薬をビーカーに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。反応で得られた生成物を１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析により分析した。上記の通りに分析を行った。
【０１４２】
４ｃ．化合物５６の転化率に対する濃度の影響の調査
（Ｓ）−アミノアルコール５６（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．６０Ｍの濃度で溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６７ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに０．４０Ｍの濃度で溶解させ、ジエチルカーボネート（７．５ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させて０．４０Ｍ〜１Ｍの濃度を得た。一定の滞留時間（２．４分）、及び温度において、０．４０Ｍ〜１Ｍの範囲で濃度を変化させて、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインＧＣによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率（％）を計算した。反応で得られた生成物を１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよび元素分析により分析した。
【０１４３】
上記の通りに分析を行った。
本発明の例示的な実施形態のいくつかに関する上記の説明は、本発明をどのように作成し、実行することができるかを示すためのものである。当業者であれば、様々な詳細を変更して、さらなる実施形態に到達することができるが、これらの実施形態の多くは本発明の範囲内にとどまることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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