(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの親水性ポリマーを含有する外部相並びにイデベノン及び少なくとも１つの疎水性物質を含有する内部疎水性相を含む、イデベノンのための経粘膜送達系に関し、ここで内部疎水性相は外部相中に液滴の形態で乳化されている。本発明は、内部疎水性相が外部相中の少なくとも１つの乳化剤により安定化されていることを特徴とする。本発明はまた、上記経粘膜送達系を製造するための方法及び薬剤としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの親水性ポリマーを含む外部親水性相、並びにイデベノン及び少なくとも１つの疎水性物質を含有する内部疎水性相を含む、イデベノンのための経粘膜送達系であって、ここで内部疎水性相は、外部相中に液滴の形態で乳化されており、内部疎水性相は外部相中で少なくとも１つの乳化剤により安定化されていることを特徴とする、上記経粘膜送達系。
【請求項２】
イデベノンが実質的に内部疎水性相中に存在することを特徴とする、請求項１に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項３】
イデベノンが、好ましくは実質的に内部疎水性相中に非結晶形態で溶解して存在することを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項４】
イデベノンが、好ましくは実質的に内部疎水性相中に、その飽和濃度よりも低い薬学的に有効な濃度で、好ましくは少なくとも１つの疎水性物質中にイデベノンの飽和濃度の９０％に相当する濃度で存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項５】
少なくとも１つの親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体及び／又はそれらのコポリマーを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項６】
内部疎水性相における少なくとも１つの疎水性物質が、約１よりも大きいｌｏｇＰ値を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項７】
内部疎水性相における少なくとも１つの疎水性物質が、サリチル酸メチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ユーカリプトール、１，２−プロパンジオール、サリチル酸メチル、リノール酸、オレイン酸及び／又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項８】
少なくとも１つの乳化剤が３〜１５のＨＬＢ値を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項９】
少なくとも１つの乳化剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル及び／又はそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項１０】
経粘膜送達系が少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャーをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項１１】
少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャーがビタミンＥを含むことを特徴とする、請求項１０に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項１２】
外部親水性相が、イデベノンのための経粘膜送達系の総質量に対して２０〜７０質量％を構成することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項１３】
内部相が、イデベノンのための経粘膜送達系の総質量に対して３０〜６０質量％を構成することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項１４】
乳化剤が、イデベノンのための経粘膜送達系の総質量に対して２〜７質量％を構成することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系を製造する方法であって：
ａ１）  少なくとも１つの親水性ポリマーを含む水溶液を製造する工程；
ａ２）  イデベノン及び少なくとも１つの疎水性物質を含む溶液を製造する工程、
［ここで工程ａ１）又はａ２）の２つの溶液のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの乳化剤を更に含む］；
ｂ）  工程ａ１）及びａ２）からの２つの溶液をエマルションを得るために混合する工程；並びに
ｃ）  乾燥したエマルションが約５０〜約２５０ｇ／ｍ２の単位面積当たりの質量を有するように、工程ｂ）において得られたエマルションを広げて乾燥させる工程
を含む、上記方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法により得ることができる、イデベノンのための経粘膜送達系。
【請求項１７】
特に、フリートライヒ運動失調症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、一次性進行型多発性硬化症、レーベル遺伝性視神経症の処置における、薬剤としての請求項１〜１４及び１６のいずれか１項に記載のイデベノンのための経粘膜送達系の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イデベノンのための経粘膜送達系、その製造方法、及び薬剤としてのこのような系の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イデベノン（Ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）は、経口投与される場合、胃腸管において十分に吸収され、そして非常に速く代謝される。９８％より多くのイデベノンが「初回通過代謝」で代謝されるということが実証された。肝臓におけるイデベノンの代謝は、イデベノンの側鎖の酸化、キノン環の還元、硫酸抱合及びグルクロニド抱合、並びにその後の腎排泄をもたらす。この場合の高い肝臓代謝は、薬理学的に活性なイデベノンの潜在的に高い血漿レベルを減少させる。高い「初回通過代謝」のために、イデベノンの経口投与は、体内での薬理学的に有効な血漿レベルを達成するために化合物の高い用量を必要とする。これらの高用量は、下痢のような望ましくない副作用をもたらし得る。
【０００３】
これらの問題は、経粘膜送達系を用いてイデベノンを投与することにより対処することができる。経粘膜送達系は、活性成分を含有する薄いポリマーベースのフィルムであり、これは粘膜、特に口腔粘膜に貼り付けられた場合、活性成分をそこに直接送達する。これらの投与系は、活性成分が大部分粘膜によって吸収され、従って、錠剤形態の活性成分の従来の投与形態の場合には考慮に入れなければならなかった「初回通過代謝」が回避されるという利点を有する。
【０００４】
口腔フィルムの形態でのイデベノンの投与は公知である。
【０００５】
例えば、特許文献１は、水溶性ポリマー中のイデベノンの固溶体に基づく口腔フィルムとしてのイデベノンの投与を開示する。
【０００６】
特許文献２は、水溶性ポリマー又はセルロース誘導体に基づく担体物質を用いた経粘膜送達系を開示する。
【０００７】
特許文献３は、急速溶解錠剤に基づくイデベノンのための経粘膜投与形態を記載する。
【０００８】
従来技術から公知の水溶性ポリマーから製造された口腔フィルムに基づくイデベノンのための投与形態は、イデベノンが水溶性ポリマー中の固溶体又は懸濁液で存在するという欠点を有する。高度に疎水性の化合物として、イデベノンは化学的かつ／又は物理的に不安定な状態で固溶体で存在し、これはイデベノンの再結晶化を生じ得る。イデベノンが懸濁液中に存在する場合、これは減少した経粘膜吸収性という不利益を有し得る。イデベノンの水性懸濁液は、イデベノンの低い融点のために、それらを活性成分の物理的特性（例えば粒径）を変化させずに非常に低い温度でしか乾燥することができないので、製造することがさらに困難であり、そしてこれは、層の厚みに依存して、実行不可能でかつ経済的に不利な非常に長い乾燥時間を生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１３／１１０４４２  Ａ１
【特許文献２】ＷＯ  ２０１３／１０７８１０  Ａ１
【特許文献３】ＷＯ  ２００８／０１９７６９１  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、従来技術の上述の不利益を克服することである。特に、本発明の目的は、イデベノンが溶解されて化学的かつ物理的に安定な状態で存在し、経粘膜吸収性に対して有益な効果も有し得るイデベノンのための経粘膜送達系を提供することである。さらに、経粘膜送達系は複雑でなく、かつ製造費用が安価であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的は、少なくとも１つの親水性ポリマーを含有する外部親水性相、並びにイデベノン及び少なくとも１つの疎水性物質を含有する内部疎水性相を含む、請求項１に記載のイデベノンのための経粘膜送達系により対処され、ここで内部疎水性相は、外部親水性相中に液滴の形態で乳化されており、そしてここで経粘膜送達系は、内部疎水性相が外部親水性相中の少なくとも１つの乳化剤により安定化されていることを特徴とする。
【００１２】
本発明に従うイデベノンのための経粘膜送達系は、好ましくは固体中液体分散の形態で存在する。
【００１３】
活性成分は、好ましくはイデベノン及び少なくとも１つの疎水性物質を含有する内部疎水性相に溶解され、これは好ましくは、水溶性ポリマーに基づく外部固相中に液滴形態で分散されている。エマルションを安定化するために、経粘膜送達系は、相分離に関して２つの相を安定化する少なくとも１つの乳化剤を含有する。
【００１４】
上記系は、イデベノンが好ましくは疎水性物質中に好ましくはその飽和濃度よりも低い濃度で溶解されることができ、それが活性成分の晶出を予防するという利点を有する。イデベノンが固溶体又は懸濁液の形態で存在する系と対照的に、このような系の製造は好ましくは水ベースであるが、活性成分は溶融することができる固体形態ではなく溶液で存在するので、より高い乾燥温度を選択することができる。従って、このような系の商業的な経済的に許容しうる製造を可能にする許容しうる乾燥時間が達成される。
【００１５】
「イデベノン」は、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンを意味すると理解され、これは例えばＳａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより商標名Ｒａｘｏｎｅ（Ｒ）で販売される。
【００１６】
本発明に従う経粘膜送達系の好ましい実施態様において、イデベノンは、実質的に系の内部疎水性相中に存在する。「実質的に」は、イデベノンが系の内部疎水性相中に、系中のイデベノンの総量に対して８０質量％より多く、好ましくは８５質量％より多く、そして特に好ましくは９０質量％より多くまで存在することを意味すると理解される。
【００１７】
これは、従ってイデベノンが実質的に溶解されそれ故化学的かつ／又は物理的に安定な状態で存在するという利点を有する。イデベノンが内部疎水性相中に８０質量％未満まで存在する場合、これは多すぎるイデベノンが外部親水性相中に固溶体又は懸濁液の形態で存在するという不利益を有し、これは経粘膜吸収性並びに系の安定性及び活性成分の安定性に有意に有害な影響を及ぼし得る。
【００１８】
本発明に従う経粘膜送達系の好ましい実施態様において、イデベノンは実質的に非結晶形態で、好ましくは実質的に内部疎水性相中に溶解されて存在する。
【００１９】
「実質的に」は、イデベノンが８０％より多く、好ましくは８５％より多く、そして特に好ましくは９０質量％より多く、非結晶性形態で存在すること、並びにこの非結晶性イデベノンが、系の内部疎水性相中にイデベノンの総量に対して８０質量％より多く、好ましくは８５質量％より多く、そして特に好ましくは９０質量％より多くまで存在することを意味すると理解される。
【００２０】
これは、従ってイデベノンが実質的に非結晶形態で溶解されて存在するという利点を有し、これがより良好な経粘膜吸収性を生じ得る。
【００２１】
イデベノンが８０質量％未満まで非結晶形態で存在する場合、これは経粘膜吸収性並びに系の安定性及び活性成分の安定性が有意に有害な影響を受けるという欠点を有する。
【００２２】
本発明に従う経粘膜送達系のさらに好ましい実施態様において、イデベノンは、その飽和濃度より低い薬学的に有効な濃度で、好ましくは実質的に内部疎水性相中に、好ましくは内部疎水性相におけるイデベノンの飽和濃度の９０％、好ましくは９５％に相当する濃度で存在する。表現「実質的に」は本明細書において上で定義されたとおりに理解される。
【００２３】
内部疎水性相中のイデベノンの飽和濃度は、内部疎水性相の組成に依存するが、特に好ましい実施態様では、４℃で約８０ｇ／ｌ〜約１１０ｇ／ｌ、好ましくは４℃で約９０ｇ／ｌ〜約１０５ｇ／ｌ、及び室温で約１２０ｇ／ｌ〜約１５５ｇ／ｌ、好ましくは室温で約１３０ｇ／ｌ〜約１５０ｇ／ｌに達する。この場合の飽和濃度は以下のように決定される：
比較的長い撹拌後でも、活性成分の固形粕がまだ存在しているように、イデベノンは内部疎水性相中に加えられる。ついで粕を遠心分離により除去する。得られた上清はその飽和濃度でイデベノンを含有する。これは例えばＨＰＬＣを用いた分析により決定される。
【００２４】
イデベノンがその飽和濃度よりも低い濃度で存在する場合、これはイデベノンの再結晶化が大いに防止され得るという利点を有し、これは有意により良好な経粘膜吸収性並びに活性成分及び系の改善された安定性を生じ得る。
【００２５】
本発明に従う経粘膜送達系の外部親水性相は、少なくとも１つの親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーは、そのポリマーを水溶性にする極性かつ／又は荷電した基を含有するポリマーである。
【００２６】
これらの親水性ポリマーは、デンプン及びその誘導体、寒天、ゼラチン及び他のゲル形成タンパク質、セルロース及びその誘導体、アルギニン酸、ガラクトマンナン、カラギーン及び他の植物ガム、プルラン、キサンタンガム、ペクチン及び他のグルカン類、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリラート、ポリアルキレングリコール類、カルボキシビニルポリマー並びに／又はそれらのコポリマーからなる群より選択され得る。
【００２７】
好ましい実施態様において、少なくとも１つの親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体及び／又はそれらのコポリマーを含む。
【００２８】
これらの親水性ポリマーは、乾燥された場合に、粘膜に適用された場合に薬学的に許容しうる時間枠内に壊れ、従って活性成分を放出する薄い安定なフィルムを形成するという利点を有する。これは、活性成分の比較的速い利用能、そしてまた活性成分の残留物の無い（ｒｅｓｉｄｕｅ−ｆｒｅｅ）投与という利点を有する。
【００２９】
本発明に従う経粘膜送達系の内部疎水性相は、少なくとも１つの疎水性物質を含む。有利には、疎水性物質は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、ジアルキルエーテル、アルコール、飽和及び／又は不飽和アルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルのような脂肪酸トリグリセリド、オリーブ油、アーモンド油、アボカド油、ヒマワリ油、大豆油、落花生油、菜種油、ヤシ油、ココナッツ油、パーム核油のような合成、半合成及び天然の油脂、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、並びに上記エステル類の合成、半合成及び天然の混合物、パラフィン油、スクアレン又はスクアラン、直鎖に６〜１８個の炭素原子を有する脂肪アルコール、及び／又はラウリル酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、アラジドン（ａｒａｄｉｄｏｎｅ）、オレイン酸、リノレン酸及びリノール酸、サリチル酸メチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オイカリプトール、１，２−プロパンジオール及び／又はサリチル酸メチルの群からの酸のような薬学的に許容しうる疎水性物質の群から選択される。
【００３０】
好ましい実施態様において、内部疎水性相中の少なくとも１つの疎水性物質は、１より大きいｌｏｇＰ値、好ましくは１．５より大きい、特に好ましくは２より大きいｌｏｇＰ値を有する。
【００３１】
ｎ−オクタノール／水分配係数Ｋｏｗ（「オクタノール／水分配係数」のような表記も慣例であり、正しい）は、当業者に公知のｎ−オクタノール及び水からなる二相系における化学物質の濃度の比を示す無次元分配係数であり、そしてそれ故、物質の疎水性又は親水性の尺度である。ｌｏｇＰ値はｎ−オクタノール／水分配係数Ｋｏｗの常用対数である。このような場合：
【数１】
2020509042.tif 000002
であり、ＣｏＳｉ＝オクタノールリッチ相中の化学物質の濃度であり、そして
ＣｗＳｉ＝水リッチ相中の化学物質の濃度である。
【００３２】
Ｋｏｗは、物質がｎ−オクタノールのような脂肪様溶媒中により良く可溶性である場合に１より大きく、水中でより良く可溶性である場合１未満である。それに応じて、ｌｏｇＰは親油性物質について正であり、そして親水性物質について負である。イデベノンは非常に疎水性の物質であるので、イデベノンは好ましくは１より大きい、好ましくは１．５より大きい、特に好ましくは２より大きいｌｏｇＰ値を有する疎水性物質中に溶解する。負のｌｏｇＰ値を有する物質中でイデベノンは、単に懸濁液の形態又は結晶形態で存在し、これは上述のように好ましくない。
【００３３】
好ましい実施態様において、内部疎水性相における少なくとも１つの疎水性物質は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ユーカリプトール、１，２−プロパンジオール、サリチル酸メチル、リノール酸、オレイン酸及び／又はそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
本発明に従う経粘膜送達系は少なくとも１つの乳化剤を含む。「乳化剤」はエマルションを生じそして安定化するための補助剤の意味であり、これは狭い意味で、表面活性剤又は界面活性剤とも呼ぶことができ、そして一般に、油性からろう様であるが粉末状でもある物質として存在する。比較的長い時間枠にわたってエマルションを安定化するために、２層の油及び水が熱力学的に安定な最終状態へと分離することを防止するか、又はエマルションがその目的を果たすまでそれを遅延させる補助剤が必要となる。これは安定剤及び／又は乳化剤により達成され得る。
【００３５】
乳化剤の例は、石鹸、金属石鹸、有機石鹸、例えばエタノールアミンオレイン酸塩又はステアリン酸塩、スルホン酸化化合物、例えばドデシル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、脂肪アルコール、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はパルミチルアルコール、多価アルコールの飽和脂肪酸との部分脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸ペンタエリスリトール、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、多価アルコールの不飽和脂肪酸との部分脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸グリセロール、モノオレイン酸ペンタエリスリトール、脂肪酸のさらなるポリオキシエチレンエステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの脂肪アルコールとの重合生成物、例えば脂肪アルコールポリグリコールエーテル又は脂肪酸、例えば脂肪酸エトキシラート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、モノもしくはジグリセリド及び／又はポリオキシエチレン脂肪酸エーテルである。
【００３６】
乳化剤はＨＬＢ値で特徴づけすることができる（ＨＬＢ＝親水性−親油性バランス＝親水性−親油性比）。ＨＬＢ値は、主に非イオン性界面活性剤の水中又は油中の溶解性及びエマルションの安定性の尺度である。
【００３７】
非イオン性界面活性剤についてのＨＬＢ値を以下のように計算することができる
【数２】
2020509042.tif 000003
ここでＭｌは分子の親油性含有物の分子量であり、そしてＭは分子全体の分子量である。係数２０は自由に選択される倍率である。従って０〜２０のスケーリングの結果となる。ＨＬＢ値１は親油性化合物を示す：ＨＬＢ値２０を有する化学化合物は、高親水性含有物を有する。３と８との間の値は油中水乳化剤に割り当てられ、そして８と１８との間の値は、水中油乳化剤に割り当てられる。
【００３８】
好ましい実施態様において、経粘膜送達系は、少なくとも１つの乳化剤が３〜１５のＨＬＢ値を有することを特徴とする。この範囲のＨＬＢ値を有する乳化剤は特に、少なくとも１つの親水性ポリマーを含有する外部親水性相中のイデベノンを含有する内部疎水性相を安定化するために十分に適している。１５より大きいか又は３未満のＨＬＢ値を有する乳化剤は、それらが安定なエマルションを形成せず、従ってイデベノンのための不安定な経粘膜投与系をもたらすという欠点を有する。
【００３９】
好ましい実施態様において、少なくとも１つの乳化剤は、ポリソルベート、ソルビタンエステル及び／又はポリオキシエチレン脂肪酸エーテル又はそれらの混合物、例えば商標名ポリソルベート８０、Ｓｐａｎ  ８３又は８５及びＢｒｉｊ  Ｓ２で知られているものを含むがこれらに制限されない。
【００４０】
さらに、本発明に従う経粘膜送達系が少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー及び／又は抗酸化剤をさらに含むことが好ましい。少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー及び／又は抗酸化剤は、他の物質、特に活性成分の望ましくない酸化を防止又は低減し、従って経粘膜送達系のエイジングに拮抗する化学化合物である。詳細には、フリーラジカルスカベンジャー及び／又は抗酸化剤は、感受性分子、ここでは具体的に含有される活性成分の、空気酸素により引き起こされる酸化分解を防止することにおいて優れている。
【００４１】
少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャーはビタミンＥであることが特に好ましい。
【００４２】
少なくとも１つのフリーラジカルスカベンジャー及び／又は抗酸化剤は、好ましくは経粘膜送達系中に、経粘膜送達系の総質量に対して約０．０５〜約０．２質量％、そして好ましくは約０．１〜約０．２質量％の量で含有される。
【００４３】
さらに、本発明に従う経粘膜送達系は、当業者に公知のさらなる添加剤を含有し得る。これらの添加剤は、矯味矯臭剤、着色剤、矯味物質、透過促進剤、甘味料、フィラー、液状の好ましくは親油性の補助剤及び／又はｐＨ安定剤を含む。
【００４４】
さらに、本発明に従う経粘膜送達系の内部疎水性相が、経粘膜送達系の総質量に対して約３０〜約６０質量％、そして好ましくは約４０〜約５０質量％を構成することが好ましい。
【００４５】
約６０質量％の量を超える場合、これは、もはや均一なエマルションを生じることができないという欠点を有する。量が約３０質量％に達しない場合、活性成分の必要量はもはや本発明に従う経粘膜送達系に適合することができない。
【００４６】
さらに、本発明に従う経粘膜送達系の外部親水性相が、経粘膜送達系の総質量に対して約２０〜約７０質量％、好ましくは約３０〜約４０質量％を構成することが好ましい。
【００４７】
約７０質量％の量を超える場合、これは、もはや均一なエマルションを生じることができないという欠点を有する。
【００４８】
量が約２０質量％に達しない場合、これは、活性成分の必要量がもはや本発明に従う経粘膜送達系に適合することができないという欠点を有する。
【００４９】
さらに、乳化剤が本発明に従う経粘膜送達系の総質量に対して約２〜約７質量％、そして好ましくは約３〜約６．５質量％を構成することが好ましい。
【００５０】
約７質量％の量を超える場合、これはエマルションが物理的変化を受けるという欠点を有する。
【００５１】
量が約２質量％に達しない場合、これは疎水性相を親水性相中で安定化することができないという欠点を有する。
【００５２】
本発明に従うイデベノンのための軽粘膜送達系は、約０．５ｃｍ２〜約１０ｃｍ２、好ましくは約２ｃｍ２〜約８ｃｍ２の表面積を有する。
【００５３】
この場合、本発明に従う経粘膜送達系は、単位面積あたりの質量約５０ｇ／ｍ２〜約２５０ｇ／ｍ２、好ましくは約７５ｇ／ｍ２〜約２２５ｇ／ｍ２を有する。
【００５４】
これは層厚さ約２０μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約５０μｍ〜約３００μｍに相当する。
【００５５】
本発明に従うイデベノンのための経粘膜送達系は、口腔において、好ましくは約３０分未満の時間枠内に、より好ましくは約１５分未満の時間枠内に、そして非常に特に好ましくは約１０分未満の時間枠内に溶解する。
【００５６】
本発明はさらに、本発明に従うイデベノンのための経粘膜送達系を製造するための方法に関する。該方法は：
ａ１）  少なくとも１つの親水性ポリマーを含む水溶液を製造する工程；
ａ２）  イデベノン及び少なくとも１つの疎水性物質を含む第二の溶液を製造する工程、
［ここで工程ａ１）又はａ２）の２つの溶液のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの乳化剤を更に含む］；
ｂ）  工程ａ１）及びａ２）からの２つの溶液をエマルションを得るために混合する工程；並びに
ｃ）  乾燥したエマルションが約５０〜約２５０ｇ／ｍ２の単位面積当たりの質量を有するように、工程ｂ）において得られたエマルションを広げて乾燥させる工程
を含む。
【００５７】
本発明はさらに、上記の方法に従って得ることができるイデベノンのための経粘膜送達系に関する。
【００５８】
最後に、本発明は、薬剤としての、上でより詳細に記載されるイデベノンのための経粘膜送達系、及び上記の方法に従って得ることができるイデベノンのための経粘膜送達系に関する。
【００５９】
さらに、本発明は、フリートライヒ運動失調症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、一次性進行型多発性硬化症、レーベル遺伝性視神経症の処置におけるイデベノンのための経粘膜送達系に関する。
【００６０】
本発明は、非限定的実施例を参照して以下で考察される。
【実施例】
【００６１】
実施例１：
【表１】
2020509042.tif 000004
【表２】
2020509042.tif 000005
【００６２】
ＰＶＡ  ４−８８：  ポリビニルアルコール（外部親水性層）
ＰＳ８０：  ポリソルベート８０
ＭＳ：  サリチル酸メチル
ＴＢＣ：  クエン酸トリブチル
ＥＵＣ：  ユーカリプトール
ＤＭＩ：  ジメチルイソソルバイド
Ａｔｍｏｓ  ３００：  モノ−及びジグリセリド
【００６３】
本発明に従う実施例４５、４７、４８、５３、５８〜６１及び７５〜７８は全て、物理的かつ化学的に安定なエマルションを形成する。乳化剤も疎水性物質も含有していない比較例３８は、エマルションを形成しない。乳化剤を含有していない比較例４９〜５１は、不均一であるか又は物理的変化を示す。比較例５２は、十分な乳化剤を含有していないので、わずかな不均一性を示す。疎水性物質を含有していないので、比較例５４、５６及び５７は不均一である。比較例６４は、本発明に従わない乳化剤ＡＴＭＯＳ  ３００を含有し、その使用は不均一なエマルションを生じる。
【００６４】
実施例２：
本発明に従う例となる組成物についてのイデベノンの飽和濃度を以下のように決定した。
比較的長い撹拌の後にも、活性成分の固形粕がなお存在しているように、イデベノンを内部疎水性相に過剰に加えた。ついで粕を遠心分離により除去した。得られた上清はイデベノンをその飽和濃度で含有する。これは例えばＨＰＬＣを用いた分析により決定される。
【００６５】
【表３】
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【００６６】
上の組成物において、イデベノンは室温で１４５ｇ／ｌ、及び４℃で１０３ｇ／ｌの飽和濃度を有する。
【国際調査報告】
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