(57)【要約】本技術は、ＦＸＲの調節に関する、式（Ｉ）の化合物、組成物、および方法を目的とする。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含む、ＦＸＲ媒介性障害および症状を治療するために使用されてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2020500211.tif 000084
の化合物、立体異性体、および／またはその塩であって、
式中、
ＬおよびＭは、ＮおよびＣＲ７から独立して選択され、ただしＬおよびＭのうちの少なくとも一方はＮであり、
Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニレンアルキレン基であり、
Ｗは、
2020500211.tif 000085
であり、
Ｘは、
2020500211.tif 000086
であり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つはＣＲ１３であり、残りはＣＨおよびＣＲ１１からなる群から選択され、
ＱはＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル基であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、アミド、ＮＲａＲｂまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキル基であり、
Ｒ９およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１０は、それぞれの出現時に独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、または、ｎが２もしくは３であるとき、Ｒ１０基のうちの２つはともに、それが結合している窒素含有環の同じ炭素もしくは異なる炭素に２つの別々の結合点を有する、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルケニレン基であってもよく、
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれの出現時に独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ基、もしくはフェニル基であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはＳＯ２−アルキル基であり、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｔは、それぞれ独立して、１、２、または３である、
式Ｉの化合物、立体異性体、および／またはその塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
2020500211.tif 000087
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＬがＣＲ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＢ：
2020500211.tif 000088
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＭがＣＲ７である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｒが１または２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｔが２または３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｒが２であり、ｔが２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはテトラゾリル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはテトラゾリル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、またはテトラゾリル基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、置換もしくは非置換のメチレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが、
2020500211.tif 000089
である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｅ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、
式中、ＲｅおよびＲｆは、それぞれの出現時に独立してＨまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨ３である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２がともにＣｌである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）３、またはシクロプロピルである、１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がイソプロピルまたはシクロプロピル基である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０が、それぞれの出現時に独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが２であり、２つのＲ１０基が、それが結合している窒素含有環の同じまたは異なる炭素への２つの別々の結合点を有する、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキレン基である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが
2020500211.tif 000090
であり、
式中、
ｑは０、１、または２である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１１が、それぞれの出現時に独立して、ハロ、ＣＦ３、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、またはフェニル基である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、またはＯ−ＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９が、Ｈである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｑが１であり、Ｒ１１が、ＣＨ３またはＦである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項３２】
ＦＸＲ媒介性障害または症状を治療するために、有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコ−ル性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＦＸＲ媒介性障害または症状を患う対象に、有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を投与すること、または、有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項３６】
前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコ−ル性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＦＸＲを有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることにより、ＦＸＲを調節することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／４２４８１３号、および２０１６年１１月４日に出願された中国特許出願第２０１６１０９７４０１６．１号の優先権を主張し、それぞれはその全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
分野
本技術は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の調節に関する化合物、組成物、および方法を目的とする。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含むＦＸＲ媒介性障害および症状を治療するために使用されてもよい。
【背景技術】
【０００３】
背景
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）はファルネソール代謝産物により活性化される核内受容体遺伝子ファミリーの孤立したメンバーである（Forman et al. “Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites” Cell 1995, 81, 687−693（非特許文献１）; Seol et al. “Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors” Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72−85（非特許文献２））。ＦＸＲは、肝臓、胆嚢、腸、腎臓および副腎において高度に発現される。
【０００４】
続いて、胆汁酸がＦＸＲの天然リガンドとして同定された。胆汁酸は多くの生理学的機能を持ち、また脂肪および脂溶性ビタミンの消化、吸収、輸送、分配に重要な役割を果たしており、コレステロールとグルコースの恒常性を維持する。胆汁酸の遺伝子発現の調節を通じて、ＦＸＲは胆汁酸恒常性の重要な制御因子として機能する。したがって、ＦＸＲ調節は、胆汁うっ滞、肝線維症、肝癌、アテローム性動脈硬化症、糖尿病などのような疾患の治療を提供することが期待される。ＦＸＲアゴニストはＨＢＶ感染の治療選択肢としても報告されている（Radreau et al. “Reciprocal regulation of farnesoid X receptor a activity and hepatitis B virus replication in differentiated HepaRG cells and primary human hepatocytes” FASEB J, 2016, 30, 3146−3154（非特許文献３））。
【０００５】
近年、ＦＸＲを活性化することができる様々な一次および二次胆汁酸、例えばケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）が見出されている。２００２年に、Pellicciariらは、高活性ステロイドＦＸＲアゴニスト、６−エチル−ＣＤＣＡの最初の合成を報告した（Pellicciari et al. “6α−ethyl−chenodeoxycholic acid (6−ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity” J. Med. Chem. 2002, 45, 3569−72（非特許文献４））。オベチコール酸としても知られる６−ＥＤＣＡは、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変および他の肝臓の症状の治療のための臨床試験中である。原発性胆管胆管炎の治療のための米国における治療が承認されている。したがって、ＦＸＲモジュレーターは、多数のＦＸＲ媒介性疾患および障害では治療上有効であることが示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Forman et al. “Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites” Cell 1995, 81, 687−693
【非特許文献２】Seol et al. “Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors” Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72−85
【非特許文献３】Radreau et al. “Reciprocal regulation of farnesoid X receptor a activity and hepatitis B virus replication in differentiated HepaRG cells and primary human hepatocytes” FASEB J, 2016, 30, 3146−3154
【非特許文献４】Pellicciari et al. “6α−ethyl−chenodeoxycholic acid (6−ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity” J. Med. Chem. 2002, 45, 3569−72
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本技術は、
式Ｉ：
2020500211.tif 000002
の化合物、立体異性体および／またはその塩を提供し、式中、
ＬおよびＭは、ＮおよびＣＲ７から独立して選択され、ただしＬおよびＭのうちの少なくとも一方はＮであり、
Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニルアルキレン基であり、
Ｗは、
2020500211.tif 000003
であり、
Ｘは、
2020500211.tif 000004
であり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つはＣＲ１３であり、残りはＣＨおよびＣＲ１１からなる群から選択され、
ＱはＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル基であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ハロＣＮ、カルボキシル、アミド、ＮＲａＲｂまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキル基であり、
Ｒ９およびＲ１３は、独立してＨ、ハロ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１０は、それぞれの出現時に独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、あるいは、ｎが２または３であるとき、Ｒ１０基のうちの２つはともに、それが結合している窒素含有環の同じ炭素または異なる炭素に２つの別々の結合点を有する、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルケニレン基であってもよく、
Ｒ１１は、それぞれの出現時に独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ基、もしくはフェニル基であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはＳＯ２−アルキル基であり、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｔは、それぞれ独立して、１、２、または３である。
【０００８】
第２の態様では、本技術は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣ：.
2020500211.tif 000005
の化合物、立体異性体および／またはその塩を提供し、式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、独立して、ＣＲ５Ｒ６およびＮＲ８からなる群から選択され、または二重結合に関与する場合、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のうちの２つ以下がＮまたはＮＲ８であり、
ＬおよびＭは独立してＮまたはＣＲ７であり、
Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニルアルキレン基であり、
Ｗは、
2020500211.tif 000006
であり、
Ｘは、
2020500211.tif 000007
であり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ９であり、
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、ＣＨまたはＣＲ１４から独立して選択され、任意に、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうちの１つはＮであり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つはＣＲ１３であり、残りはＣＨ、ＣＲ１１、およびＮからなる群から選択され、ただし、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つ以下がＮであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のテトラゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イル基であり、
Ｒ５およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、アミド、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキル基であり、
Ｒ６は、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、アミド、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキル基であり、
Ｒ８は、それぞれの出現時に独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり、
Ｒ９およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１０は、それぞれの出現時に独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはフッ素化シクロアルキル基であり、
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれの出現時に独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ基、もしくはフェニル基であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはＳＯ２−アルキル基であり、
Ｒｂは、それぞれの出現時にＨまたは置換もしくは非置換のアルキル、もしくはハロアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｔは、それぞれ独立して、１、２、または３であり、
2020500211.tif 000008
は、単結合または二重結合を示す。
【０００９】
関連する態様では、本明細書に開示されている化合物のいずれか１つの化合物（式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物を含むがこれらに限定されない）および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【００１０】
別の態様では、ＦＸＲ媒介性障害または症状を治療するための有効量の上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００１１】
別の態様では、有効量の上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物を投与すること、または有効量の上記実施形態のうちのいずれか１つの化合物を含む医薬組成物をＦＸＲ媒介性障害または症状を患う対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
別の態様では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の化合物のうちのいずれか１つの有効量の化合物とＦＸＲを接触させることによって対象の中でＦＸＲを調節することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
様々な態様では、本技術は、ＦＸＲを調節するための化合物および方法、ならびにＦＸＲ媒介性障害および症状の治療を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法では有用である医薬組成物および医薬品へと処方することができる。医薬製剤および医薬品の調製における化合物の使用も提供される。
【００１４】
以下の用語は、以下に定義されるように全体を通して使用される。
【００１５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形の冠詞、例えば「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」、ならびに要素を説明する文脈における同様の指示対象は（特に特許請求の範囲の文脈では）、本明細書で別段の指示がない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指定がない限り、単にその範囲内に含まれる各個別の値を個々に指す簡潔な方法として役立つことを意図しており、また別々の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限りまたはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾するのでない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をより良好に明らかにすることを意図しており、別段の記載のない限り特許請求の範囲の限定をもたらすものではない。本明細書中のいかなる言語も、いずれかの特許請求されていない要素を必須として示すものとして解釈されるべきではない。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、「約」は当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変動することになる。それが使用される文脈を考慮すると、当業者には明らかではない用語の使用がある場合、「約」は特定の条件の±１０％までを意味することになる。
【００１７】
一般に、水素またはＨなどの特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、それは重水素および三重水素も含む。三重水素、Ｃ１４、Ｐ３２、およびＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、したがって、本技術の範囲内である。本技術の化合物にそのような標識を挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかとなろう。
【００１８】
一般に、「置換された」とは、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、以下に定義されているような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換基には、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合で置き換えられている基も含まれる。したがって、置換基は、他に特定されない限り、１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ＣＦ３；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシレート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ５）、スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；アミン；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネ−ト；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）；およびこれに類するものが挙げられる。
【００１９】
置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および環系も含まれる。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、以下に定義されているような置換または非置換のアルキル、アルケニル、およびアルキニル基でも置換されてもよい。
【００２０】
アルキル基は、１から１２個の炭素原子、典型的には１から１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、１から８、１から６、または１から４個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、およびこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
シクロアルキル基は、環内に３から１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、３から１０、３から８、もしくは３から４、５、または６個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７の範囲である。二環式および三環式環系としては、架橋シクロアルキル基および縮合環の両方、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル、およびこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。置換シクロアルキル基は、上で定義されているような非水素基および非炭素基で１回以上置換されていてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基はまた、上で定義されているような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基などのように一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されず、上に列挙したもののような置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子、および典型的には４から１０個の炭素原子を有する。置換シクロアルキルアルキル基は、その基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル部分とシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されるなどのように、一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２３】
アルケニル基は、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上で定義されているような直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例としては、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルケニル基は、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されているなどのように、一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２４】
シクロアルケニル基は、２個の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合を有する、上で定義されているようなシクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルケニル基は、１、２、または３個の二重結合を有していてもよいが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、またはさらには５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニル、およびシクロペンタジエニルが挙げられる。
【００２５】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したシクロアルケニル基への結合で置き換えられている上記で定義されているようなアルキル基である。置換シクロアルケニルアルキル基は、その基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキル部分とシクロアルケニル部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２６】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子間に存在することを除いて、上で定義されているような直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例としては、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられるが、これに限定されない。代表的な置換アルキニル基は、上に列挙したものなどの置換基で一置換、二置換または三置換されているなどのように、一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００２７】
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。本明細書におけるアリール基としては、単環式、二環式および三環式環系が挙げられる。したがって、アリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１４個の炭素を含み、他の実施形態では、その基の環部分に６〜１２個またはさらには６〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。「アリール基」という句は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれに類するもの）などの縮合環を含む基を含むが、環員の１つに結合されている、アルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリルのような基は置換アリール基と呼ばれる。代表的な置換アリール基は、一置換または二回以上置換されていてもよい。例えば、一置換アリール基としては、上記に列挙したものなどの置換基で置換されていてもよい、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニルまたはナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなアリール基への結合で置換されている、上記で定義されているようなアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含有する。置換アラルキル基は、その基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分とアリール部分の両方において置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基およびフェネチル基、ならびに４−インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２９】
ヘテロアルキル基は、１または２個の炭素がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられているアルキル基である。したがって、ヘテロアルキル基は、１から１１個の炭素原子、典型的には１から１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では１から８、１から６、または１から４個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖ヘテロアルキル基を含んでもよい。ヘテロアルキル基は、例えば、メトキシ、メトキシエチル、メチルチオ、メチルチオプロピル、エチルオキシメチル、およびメチルアミノブチルを含む。まさにアルキル基が上に列挙したもののような置換基で置換されているように、ヘテロアルキル基は１回以上置換されていてもよい。
【００３０】
ヘテロシクリル基としては、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および３個以上の環員を含む非芳香族環化合物が挙げられ、環員のうちの１個以上はＮ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式環を含み、一方、他のそのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニル基のような芳香族、部分不飽和、および飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この句は、それだけには限らないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する架橋多環式環系も含む。しかしながら、この句は、環員の１つに結合したアルキル、オキソまたはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。むしろ、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾロニル（１，２，４−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルを含む）、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、上に挙げたもののような種々の置換基で、二置換、三置換、四置換、五置換、または六置換、または二置換されているピリジルまたはモルホリニル基などのように、一置換または二回以上置換されていてもよいが、これらに限定されない。
【００３１】
ヘテロアリ−ル基は、５個以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子であるが、これに限定されない。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、インドリル基のように全ての環が芳香族である縮合環化合物を含み、２，３−ジヒドロインドリル基のように環の１つのみが芳香族である縮合環化合物を含む。「ヘテロアリール基」という句は縮合環化合物を含むが、この句は、アルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に列挙したものなどの様々な置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３２】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基である。置換ヘテロシクリルアルキル基は、その基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分とヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３３】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義されているようなヘテロアリール基への結合で置き換えられている、上記で定義されているようなアルキル基である。置換ヘテロアラルキル基は、その基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル部分とヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３４】
本技術の化合物内に２つ以上の結合点（すなわち、二価、三価、または多価）を有する本明細書に記載の基は、接尾辞「エン（ene）」の使用によって指定される。例えば、二価のアルキル基はアルキレン基、二価のアリ−ル基はアリーレン基、二価のヘテロアルキル基はヘテロアルキレン基であり、ヘテロアリール基は二価のヘテロアリーレン基などである。本技術の化合物への単一の結合点を有する置換基は、「エン」の指定を用いて言及されていない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンとは呼ばれない。
【００３５】
アルコキシ基は、水素原子への結合が、上で定義されているような置換または非置換アルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、各々が２〜５個の炭素原子を含有する、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基をそれぞれ指すことができる。同様に、「アリ−ロイル」および「アリーロイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００３７】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換または非置換のアリール基、およびアルキルにおいて酸素原子に結合した置換または非置換のアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換アリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、−ＣＯＯＲ７０基および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｇ基を指す。Ｒ７０は、本明細書で定義されているような置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。Ｇはカルボキシレート保護基である。カルボキシレート保護基は当業者に周知である。カルボキシレート基官能基のための保護基の広範なリストは、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に見出される場合があり、そこに記載されている手順を使用して付加または除去することができ、これはすべてが本明細書に表されているかのように、ありとあらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４０】
「アミド（amide）」（または「アミド（amido）」）という用語は、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわちそれぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２および−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基を含む。Ｒ７１およびＲ７２は、独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基は、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミドは−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）であり、基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他の実施形態ではアミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルと呼ばれ、基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
【００４１】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００４２】
ウレタン基には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわちそれぞれ−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基が含まれる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立して、本明細書で定義されているような置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ７３はＨであってもまたよい。
【００４３】
本明細書で使用される「アミン」（または「アミノ」）という用語は、本明細書で定義されているような−ＮＲ７５Ｒ７６基を指し、式中、Ｒ７５およびＲ７６は、独立して水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、アミンはアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態では、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００４４】
「スルホンアミド」という用語は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および−ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基を含む。Ｒ７８およびＲ７９は独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書のいくつかの実施形態では、スルホンアミドは−ＮＨＳＯ２−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と呼ばれる。
【００４５】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を意味し、一方「スルフィド」は−ＳＲ８０基を含み、「スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基を含み、「スルホン」は−ＳＯ２Ｒ８２基を含み、そして「スルホニル」は−ＳＯ２ＯＲ８３を含む。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、それぞれ独立して、本明細書で定義されているような置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態では、スルフィドはアルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。
【００４６】
「尿素」という用語は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４７】
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および−ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９を指し、式中、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９はそれぞれ独立して水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４８】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３を指し、式中、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２およびＲ９３は、それぞれ独立して、水素、または本明細書で定義されているように置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４９】
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および−ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７を指し、式中、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６およびＲ９７は、それぞれ独立して、水素、本明細書で定義されているような置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５０】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００５１】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指すことができる。「ヒドロキシアルキル」基は、ＨＯ−ＣＨ２−などのヒドロキシル置換アルキル基である。
【００５２】
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９８Ｃ（Ｏ）Ｒ９９を指し、式中、Ｒ９８およびＲ９９は、それぞれ独立して、水素、または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ルアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５３】
「イミン」という用語は、−ＣＲ１００（ＮＲ１０１）および−Ｎ（ＣＲ１００Ｒ１０１）基を指し、式中、Ｒ１００およびＲ１０１は、それぞれ独立して、水素または本明細書で定義されているような置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基であるが、ただし、Ｒ１００とＲ１０１が同時に水素であることはない。
【００５４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３を指す。
【００５７】
「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【００５８】
「トリアルキルアンモニウム」という用語は、−Ｎ（アルキル）３基を指す。トリアルキルアンモニウム基は正電荷を帯びており、したがって典型的にはハロゲンアニオンのような会合アニオンを有する。
【００５９】
「イソシアノ」という用語は、−ＮＣを指す。
【００６０】
「イソチオシアノ」という用語は、−ＮＣＳを指す。
【００６１】
本明細書で使用される「選択的に調節する」という句は、当業者によって理解され、その句が使用される文脈に応じてある程度変動することになる。当業者には明らかではない句の使用がある場合、句が使用される文脈を考慮すると、句は最低でも特定の作用機序を介して作用する化合物を指し、その結果、より少ない標的から外れた効果をもたらす。なぜなら、化合物は、ＧＲ受容体、ＬＸＲ、ＰＰＡＲγ、ＴＧＲ５またはＰＸＲを超えるＦＸＲのように他の受容体を超える特定の受容体を標的とするからである。この句は、本明細書で論じるようにさらに修正されてもよい。
【００６２】
当業者によって理解されるように、特に書面による説明を提供することに関して、ありとあらゆる目的のために、本明細書に開示されているすべての範囲はまた、ありとあらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組み合わせも包含する。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などへと細分して十分に記述し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に細分することができる。これも当業者には理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのようなすべての言語は、列挙された数字を含み、そして上で議論されたように引き続き部分範囲に細分することができる範囲を指す。最終的には、当業者には理解されるように、範囲は各個々の要素を含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１、２または３個の原子を有する基を指す。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４または５個の原子を有する基などを指す。
【００６３】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は本技術の範囲内であり、所望の薬理学的活性を保持し、生物学的に望ましくないものではない酸または塩基付加塩を含む（例えば、塩は過度に有毒でも、アレルギー性でも、刺激性でもなく、そして生物学的に利用可能である）。本技術の化合物が、例えばアミノ基のような塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ホウ酸（hydroboric acid）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸塩、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐトルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）と共に形成することができる。本技術の化合物が、例えば、カルボン酸基のような酸性基を有する場合、それはアルカリおよびアルカリ土類金属（例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）、アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチン）のような金属と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製の間にインサイチュで調製することができ、あるいは精製化合物をその遊離塩基または遊離酸形態でそれぞれ好適な酸または塩基と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。
【００６４】
当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性および／または立体異性の現象を呈する場合があることを理解するであろう。明細書および特許請求の範囲の中の式図は、可能な互変異性、立体配座異性体、立体化学または幾何異性体形態のうちの１つのみを表すことができるので、当然のことながら、本技術は、本明細書に記載の１つ以上の有用性を有する化合物の任意の互変異性体、立体配座異性体、立体化学的形態および／または幾何異性体形態、並びにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含する。
【００６５】
「互変異性体」とは、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固形物であるか、または有機もしくは水溶液中にあるかに応じて異なる場合がある。例えば、水溶液中では、グアニジンはプロトン性有機溶液中で以下の異性体形態を呈する場合があり、相互に互変異性体とも呼ばれる：
2020500211.tif 000009
。
【００６６】
構造式によって化合物を表すことの限界のために、当然のことながら、本明細書に記載の化合物のすべての化学式は化合物のすべての互変異性型を表し、そして本技術の範囲内である。
【００６７】
特定の立体化学が明確に示されていない限り、化合物の立体異性体（光学異性体としても知られている）は、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ形態を含む。したがって、本技術において使用される化合物は、描写から明らかであるように、任意のまたは全ての不斉原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体はすべて本技術の範囲内である。
【００６８】
一態様では、本技術は、ＦＸＲを調節するピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、およびジアゼパンなどの複素環式誘導体、ならびにそのような化合物を製造するための中間体を提供する。化合物は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
本技術の化合物のいくつかの態様または実施形態では、式ＩＡ：
2020500211.tif 000010
の化合物が提供され、
式中、
Ｘ、Ｌ、Ｚ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ１０、ｎ、ｒ、およびｔは、本明細書に記載の化合物の任意の態様または実施形態のうちのいずれかの値のうちのいずれかを有してもよい。いくつかのそのような実施形態では、ＬはＮである。他の実施形態では、ＬはＣＲ７である。
【００７０】
本技術の化合物のいくつかの態様または実施形態では、式ＩＢ：
2020500211.tif 000011
の化合物が提供され、
式中、
Ｘ、Ｍ、Ｚ、Ｗ、Ｒ４、Ｒ１０、ｎ、ｒ、およびｔは、本明細書に記載の化合物の態様または実施形態のうちのいずれかの値のうちのいずれかを有してもよい。式ＩＢの化合物の特定の実施態様では、ＭはＮである。他の実施態様では、ＭはＣＲ７である。
【００７１】
本化合物のいくつかの態様および実施形態（式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、およびＩＣの化合物を含むがこれらに限定されない）では、ｒおよびｔは、上記のように、それぞれ独立して１、２、または３である。特定の実施形態では、ｒは１または２である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは２である。いくつかの実施形態では、ｔは３である。いくつかの実施形態では、ｒ＋ｔの合計は、２より大きく６未満である（すなわち、２＜ｒ＋ｔ＜６）。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、およびジアゼパンを含むがこれらに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の、式ＩＡ１（ｒ＝１、ｔ＝２、Ｌ＝ＣＨ）、ＩＡ２（ｒ＝２、ｔ＝２、Ｌ＝ＣＨ）、ＩＡ３（ｒ＝２、ｔ＝２、Ｌ＝Ｎ）、ＩＡ４（ｒ＝２、ｔ＝３、Ｌ＝ＣＨ）、およびＩＡ５（ｒ＝２、ｔ＝３、Ｌ＝Ｎ）の化合物を含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の、式ＩＢ１（ｒ＝１、ｔ＝２、Ｍ＝ＣＨ）、ＩＢ２（ｒ＝１、ｔ＝２、Ｍ＝Ｎ）、ＩＢ３（ｒ＝２、ｔ＝２、Ｍ＝ＣＨ）、およびＩＢ４（ｒ＝２、ｔ＝３、Ｍ＝ＣＨ）の化合物を含むが、これらに限定されない。
2020500211.tif 000012
【００７２】
いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、それぞれの出現時に独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれの出現時に独立して、ＣＯ２Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれの出現時に独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはシクロプロピル基である。他の実施形態では、Ｒ１０は、それぞれの出現時に独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態では、ｎが２または３であるとき、Ｒ１０基のうちの２つはともに、それが結合している窒素含有環の同じ炭素または異なる炭素に２つの別々の異なる結合点を有する、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ５（すなわち、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５アルキレン基）アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレン基であってもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１０は、それが結合している窒素含有環の同じ炭素または異なる炭素に２つの異なる結合点を有する、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ５アルキレン基であってもよい。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ１０は、同じ炭素への２つの異なる結合点を有する、非置換のＣ２〜Ｃ５アルキレン基であり、したがってスピロ環式基（例えば、スピロ環式シクロプロピル基、スピロ環式シクロブチル基、スピロ環式シクロペンチル基、スピロ環式シクロヘキシル基）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、異なる炭素への２つの別々の結合点を有し、したがって縮合二環式環を形成する、非置換のＣ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５アルキレン基、例えば、オクタヒドロキノキサリン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、および３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンである。したがって、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣを有する：
2020500211.tif 000013
。
【００７３】
本化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはテトラゾリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、または置換もしくは非置換のＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはテトラゾリル基である。さらなる他の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈ、または非置換のＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＮＨ２、またはテトラゾリル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＯ２Ｈである。
【００７４】
本化合物では、Ｘは、
2020500211.tif 000014
であってもよい。図示のように、Ｘは構造の左側の開放原子価（open valence）を介してＲ４に結合し、そしてＸは構造の右側の開放原子価を介して中心の窒素含有複素環に結合することが理解されるであろう。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つはＣＲ１３であり、残りはＣＨである（Ｒ４はＣＨとして定義されるＧ変数のうちの１つでＨの代わりに結合すると理解される）。他の実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つがＣＲ１３であり、１つがＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、ＤはＮであり、他の実施形態では、ＤはＣＲ９である。いくつかの実施形態では、ＱはＳである。他の実施形態では、ＱはＯであり、さらに他の実施形態では、ＱはＮＲ１２である。いくつかの実施形態では、ＤはＮであり、ＱはＳである。他の実施形態では、ＤはＮであり、ＱはＮＲ１２である。いくつかの実施形態では、ＤはＣＲ９であり、ＱはＳであるか、またはＤはＣＲ９であり、ＱはＮＲ１２である。
【００７６】
したがって、いくつかの実施形態では、Ｘは、
2020500211.tif 000015
であり、
式中、
ｑは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｑは０である。他の実施形態では、ｑは１である。Ｘの前述の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本技術の化合物に関して本明細書に記載された値のうちのいずれかを有してもよい。
【００７７】
本化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨ、Ｆ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、またはＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれの出現時に独立してハロ、ＣＦ３、または置換もしくは非置換のアルキル、またはアルコキシ基である。特定の実施形態では、Ｒ１１は、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＨまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＣＨ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレンまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基である。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ２アルキレンまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基である。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン基である。いくつかの実施形態では、Ｚは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基である。いくつかの実施形態では、Ｚは、置換または非置換のメチレン、例えば、−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｚは置換または非置換シクロプロピルアルキレン基である。いくつかの実施形態では、Ｚは、ハロまたはＯＨで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＦまたはＯＨで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｆ、ＯＨ、またはＣＦ３で置換されていてもよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｗは、
2020500211.tif 000016
である。
【００８１】
本化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒｅ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、式中、ＲｅおよびＲｆはそれぞれの出現時に独立してＨまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲｅＲｆ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＦ３、またはＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はＨであり、もう一方はＯＣＦ３である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロプロピル基である。
【００８３】
第３の態様では、本技術は、式ＩＡ、ＩＢ、またはＩＣ：
2020500211.tif 000017
の化合物、立体異性体、および／またはその塩を提供し、
式中、
ＬおよびＭは、独立してＮまたはＣＲ７であり、
Ｚは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニルアルキレン基であり、
Ｗは、
2020500211.tif 000018
であり、
Ｘは、
2020500211.tif 000019
であり、
ＤはＮまたはＣＲ９であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４のうちの１つはＣＲ１３であり、残りはＣＨおよびＣＲ１１からなる群から選択され、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒｃ、または非置換のテトラゾリル基であり、
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシル、アミド、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキル基であり、
Ｒ９およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり、
Ｒ１０は、それぞれの出現時に独立してハロ、ＣＯ２Ｒｃ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、または、ｎが２または３である場合、Ｒ１０基のうちの２つはともに、それが結合している窒素含有環の同じ炭素または異なる炭素に２つの別々の結合点を有する、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ５アルキレンまたはアルケニレン基であってもよく、
Ｒ１１は、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、カルボキシル、ＮＲａＲｂ、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ１２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはＳＯ２−アルキル基であり、
Ｒｂは、それぞれの出現時にＨまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Ｒｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｒおよびｔはそれぞれ独立して、１、２、または３である。
【００８４】
本技術の一態様では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の態様および実施形態のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。関連する態様では、ＦＸＲ媒介性障害または症状を治療するための式Ｉ〜ＩＶの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を有効量含む医薬組成物が提供される。ＦＸＲ媒介性障害または症状は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎臓病である場合がある。例えば、障害または症状は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である場合がある。
【００８５】
さらなる関連態様では、ＦＸＲ媒介性障害および症状を患う対象に、式Ｉ〜ＩＶの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を有効量投与すること、または、式Ｉ〜ＩＶの化合物の態様および実施形態のいずれか１つの化合物を有効量含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。ＦＸＲ媒介性障害または症状は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎臓病である場合がある。いくつかの実施形態では、障害または症状は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である場合がある障害または症状である。
【００８６】
「有効量」は、所望の効果を生み出すのに必要とされる化合物または組成物の量を指す。有効量の一例は、高脂血症の治療を含むがこれに限定されない、治療的（医薬的）使用のために許容される毒性および生物学的利用能レベルをもたらす量または投与量を含む。有効量の別の例には、例えば、肥満および／またはメタボリックシンドロームなどのメタボリックシンドロームに関連する症状を軽減することができる量または投与量が含まれる。化合物の有効量はＦＸＲを選択的に調節する場合がある。本明細書中で使用される場合、「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類などの哺乳動物である。典型的には、対象はヒトであり、そして好ましくは、ＦＸＲ媒介性障害または症状に罹患しているかまたは罹患している疑いのあるヒトである。「対象」および「患者」という用語は互換的に使用することができる。
【００８７】
さらに別の態様では、本技術は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含むがこれらに限定されない本明細書に記載の任意の化合物の有効量をＦＸＲと接触させることによってＦＸＲを調節する方法を提供する。
【００８８】
したがって、本技術は、本明細書に開示されている化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物）のいずれかと、薬学的に許容される担体または１つ以上の賦形剤もしくは充填剤とを含む医薬組成物および医薬品を提供する。組成物は、本明細書に記載の方法および治療に使用されてもよい。そのような組成物および医薬品は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の治療的に有効量の任意の化合物を含む。医薬組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。
【００８９】
医薬組成物および医薬品は、血漿および／または肝脂質レベルの上昇の影響に関連する障害を予防および治療するために、本技術の１つ以上の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤またはこれに類するものと混合することによって調製されてもよい。本明細書に記載の化合物および組成物は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症および腎疾患が挙げられるがこれらに限定されない、ＦＸＲに関連するかまたはそれによって媒介される様々な障害、を予防または治療する製剤および医薬品を調製するために使用されてもよい。そのような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤の形態とすることができる。本組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経膣投与、または埋め込み型リザーバーを介するなど、様々な投与経路用に製剤化することができる。非経口または全身投与としては、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が挙げられるが、これらに限定されない。以下の剤形は例として挙げられており、本発明の技術を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００９０】
経口投与、口腔内投与、および舌下投与に対しては、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、およびカプレット剤が固形剤形として許容される。これらは、例えば、本技術の１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を少なくとも１つの添加剤、例えばデンプンまたは他の添加剤と混合することによって調製することができる。好適な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロースシュガー、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマーまたはグリセリドである。所望により、経口剤形は投与を助けるための他の成分（不活性希釈剤など）、または潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、または防腐剤（パラベンまたはソルビン酸など）、または抗酸化剤（アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなど）、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、または香料を含むことができる。錠剤および丸剤は、当該分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
【００９１】
経口投与用の液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含む場合がある、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、および液剤の形態であってもよい。薬学的製剤および医薬品は、油、水、アルコ−ル、およびこれらの組み合わせなどの、しかしこれらに限定されない滅菌液体を使用して液体懸濁液または溶液として調製されてもよい。薬学的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤が経口投与または非経口投与のために添加されてもよい。
【００９２】
上記のように、懸濁液は油を含んでもよい。そのような油としては、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含んでもよい。懸濁製剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールなどの、しかしこれらに限定されないアルコールを含んでもよい。ポリ（エチレングリコール）などの、しかしこれに限定されないエーテル、鉱油およびワセリンなどの石油系炭化水素、ならびに水も懸濁製剤に使用されてもよい。
【００９３】
注射可能な剤形は一般に、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製してもよい水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶液相であってもよく、または溶媒もしくは希釈剤を用いて調製される懸濁液の形態であってもよい。許容される溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が挙げられる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として使用することができる。典型的には、油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油または合成油、脂肪酸、モノ−グリセリド、ジ−グリセリドもしくはトリ−グリセリドを含む。
【００９４】
注射のためには、薬学的製剤および／または医薬品は、上記のような適切な溶液で再構成するのに適した粉末であってもよい。これらの例としては、凍結乾燥粉末、回転乾燥粉末または噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含挙げられるがこれらに限定されない。注射のためには、製剤は、所望により安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００９５】
本技術の化合物は、鼻または口からの吸入によって肺に投与してもよい。吸入に適した薬学的製剤としては、任意の適切な溶媒および所望により他の化合物（安定剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤およびこれらの組み合わせなど、しかしこれらに限定されない）を含有する溶液、スプレー、乾燥粉末またはエアロゾルが挙げられる。担体および安定剤は特定の化合物の要件によって変わるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Tween、Pluronic、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤中）のエアロゾルは、典型的には吸入による本技術の化合物の送達に使用される。
【００９６】
本技術の化合物の局所（口腔内および舌下を含む）または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤およびパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体または賦形剤と、そして必要とされる場合がある任意の防腐剤または緩衝剤と混合されてもよい。散剤およびスプレー剤は、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を用いて調製することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、動物性および植物性脂肪、油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤も含有する場合がある。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る本技術の化合物の流れを増加させるために使用することができる。そのような流れの速度は、速度制御膜を（例えば経皮パッチの一部として）提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【００９７】
上記のそれらの代表的な剤形の他に、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に知られており、したがって本技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。
【００９８】
本技術の製剤は、以下に記載されるように、短時間作用型、迅速放出型、長時間作用型、および持続放出型であるように設計されてもよい。したがって、薬学的製剤は、制御放出用または徐放用にも製剤化されてもよい。
【００９９】
本組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または何らかの他のカプセル化形態を含んでもよく、または長期貯蔵および／または送達効果を提供するために持続放出形態で投与されてもよい。したがって、薬学的製剤および医薬品は、ペレットまたはシリンダーに圧縮し、蓄積注射として、またはステントなどのインプラントとして筋肉内または皮下に移植することができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を使用してもよい。
【０１００】
具体的な投与量は、疾患の症状、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および対象の食事、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせに応じて調整されてもよい。有効量を含有する上記の剤形のいずれも、通常の実験の十分に範囲内であり、したがって、十分に本技術の範囲内である。
【０１０１】
当業者は、本技術の化合物を、例えば、（メタボリックシンドロームおよび/または肥満について）血漿の増加もしくは白血球数もしくは肝コレステロールもしくはトリグリセリドの増加または病状の進行が減少もしくは停止するまで、漸増量で患者に単純に投与することによって有効量を容易に決定することができる。メタボリックシンドロームおよび／または肥満については、病状の進行は、記載のようにインビボイメージングを用いて、または患者から組織サンプルを採取してその中の関心のある標的を観察することによって評価することができる。
【０１０２】
本技術の化合物は、１日当たり約０．１から約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重の正常な成人の場合、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、使用される具体的な投与量は変動する可能性があり、または当業者によって適切であると考えられるように調整される場合がある。例えば、投与量は、患者の要求、治療されている症状の重症度、および使用されている化合物の薬理学的活性を含む多数の要因に依存し得る。特定の患者に対する最適投与量の決定は当業者にはよく知られている。
【０１０３】
本技術による治療の治療的有効性を決定するために様々なアッセイおよびモデル系を容易に採用することができる。
【０１０４】
本技術の組成物および方法の有効性はまた、例えば血流中のトリグリセリドの減少などの高脂血症の症状の減少によっても実証される場合がある。本技術の組成物および方法の有効性は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎臓病の徴候および症状の減少によっても実証される場合がある。
【０１０５】
本明細書に記載されている示された症状のそれぞれについて、試験対象は、対象の障害によって生じた、または対象の障害に関連した１つ以上の症状で、プラセボ治療を受けた対象または他の好適な対照対象と比較して、１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、最大７５〜９０％、または９５％以上の減少を示すであろう。
【０１０６】
本技術の化合物はまた、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎臓病の治療に有用である場合がある他の従来の治療薬と共に患者に投与することもできる。投与は、経口投与、非経口投与、または経鼻投与を含んでもよい。これらの実施形態のうちのいずれかでは、投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、または筋肉内注射を含んでもよい。これらの実施形態のうちのいずれかでは、投与は経口投与を含んでもよい。本技術の方法はまた、本技術の１つ以上の化合物とともに、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎臓病の治療に潜在的に有効である可能性がある量で従来の治療薬を逐次的に投与することまたは組み合わせて投与することのいずれかも含むことができる。
【０１０７】
一態様では、本技術の化合物は、治療的使用に適した量または投与量で患者に投与される。一般に、本技術の化合物を含む単位投与量は、患者の考慮事項に応じて変わることになる。そのような考慮事項としては、例えば、年齢、プロトコル、症状、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法およびこれに類するものが含まれる。これらの考慮に基づく例示的な単位投与量もまた、当分野の医師によって調整または修正することができる。例えば、本技術の化合物を含む患者のための単位用量を、１×１０−４ｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇ、好ましくは１×１０−３ｇ／ｋｇから１．０ｇ／ｋｇまで変動させることができる。本技術の化合物の投与量もまた、０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまで変動させることができる。
【０１０８】
本技術の化合物はまた、例えば、薬物動態学的性質、毒性または生物学的利用能（例えば、インビボ半減期の増加）を改善するための有機部分またはコンジュゲートの共有結合によって修正することもできる。コンジュゲートは、直鎖状または分岐状の親水性ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基とすることができる。ポリマー基は、例えば薬物動態学的特性、毒性または生物学的利用能を改善するために当業者によって調整することができる分子量を含むことができる。例示的なコンジュゲートは、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマーまたはポリビニルピロリドン、ならびに脂肪酸または脂肪酸エステル基を含むことができ、それらの各々は独立して約８〜約７０個の炭素原子を含むことができる。本技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートはまた、例えば、任意の好適な置換基または基、放射性標識（マーカーまたはタグ）、ハロゲン、タンパク質、酵素、ポリペプチド、他の治療薬（例えば医薬または薬物）、ヌクレオシド、染料、オリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質および／またはリポソームへのリンカーとしても役目を果たすことができる。一態様では、コンジュゲートは、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩとポリグリシンとのハイブリッド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むことができる。コンジュゲートはまた、本技術のプローブを構成するために、本技術の化合物を、例えば標識（蛍光または発光）またはマーカー（放射性核種、放射性同位体および／または同位体）に連結することもできる。本技術の化合物と共に使用するためのコンジュゲートは、一態様では、インビボ半減期を改善することができる。本技術の化合物と共に使用するための他の例示的なコンジュゲート、ならびにその用途および関連技法は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６７２，６６２号に概説されているものを含む。
【０１０９】
別の態様では、本技術は、関心のある標的を検出可能な量またはイメージング有効量の本技術の標識化合物と接触させることを含む、関心のある標的を同定する方法を提供する。検出可能な量またはイメージング有効量は、選択された検出方法によって検出されるために必要な本技術の標識化合物の量である。例えば、検出可能な量は、ＫＯＲを含むがこれに限定されない関心のある標的への標識化合物の結合の検出を可能にするのに十分な投与された量とすることができる。好適な標識は当業者に知られており、例えば、放射性同位体、放射性核種、同位体、蛍光基、ビオチン（ストレプトアビジン錯体形成と組み合わせて）、および化学発光基を挙げることができる。標識化合物が関心のある標的に結合すると、標的は単離され、精製され、そしてアミノ酸配列を決定することなどによってさらに特徴付けられる場合がある。
【０１１０】
「関連する」および／または「結合する」という用語は、例えば本技術の化合物と関心のある標的との間の化学的または物理的相互作用を意味することができる。会合または相互作用の例としては、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用および複合体が挙げられる。関連するとは、一般に、それぞれが様々な化学的または物理的相互作用を記載するために使用することができるので、「結合」または「親和性」を指すこともできる。結合または親和性を測定することもまた当業者にとって日常的である。例えば、本技術の化合物は、興味のある標的またはそれらの前駆体、部分、断片およびペプチドおよび／またはそれらの沈着物に結合するかまたはそれらと相互作用することができる。
【０１１１】
本明細書中の実施例は、本技術の利点を例示し、そして本技術の化合物またはその塩、医薬組成物、誘導体、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、ラセミ混合物、もしくは互変異性体を調製または使用することで当業者をさらに助けるために提供される。本明細書の実施例はまた、本技術の好ましい態様をより完全に例示するために提示されている。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義されているように、決して本技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、上述した変形形態、態様または本技術の態様のうちのいずれかを含むかまたは組み込むことができる。変形形態、態様、または上記の態様はまた、それぞれ、任意のまたはすべての他の変形形態、態様、または本技術の態様の変形形態もさらに含むかまたは組み込む場合がある。
【実施例】
【０１１２】
略語のリスト
ＡＣＮ          アセトニトリル
ｔ−Ｂｕ        ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＡＤ        ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰ          ｔｅｒｔ−２，２−ジメトキシプロパン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
Ｅｔ            エチル
ＨＡＴＵ        （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキ
シドヘキサフルオロホスフェ−ト）
ＬＡＨ          リチウムアルミニウムヒドリド
Ｍｅ            メチル
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＮＣＳ          Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰＣＣ          クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＥ            石油エーテル
Ｐｈ            フェニル
ＳＴＡＢ        トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ        無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ          トリメチルシリル
ＴｓＯＨ        ｐ−トルエンスルホン酸
【０１１３】
一般的な中間体合成スキーム
スキーム１（化合物ＩＮＴ−００１）
2020500211.tif 000020
ＩＮＴ−００１（スキーム１）に関する実験の詳細：
２−アミノ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物１ａ）：酢酸（３４０ｍＬ）中の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＣＮ（３５．８ｇ、３３０ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（２６．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を１００ｍＬの水中に懸濁した。ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いて混合物のｐＨ値を８に調整した。固形物を集め、そして真空下で乾燥した。これにより、２２．５ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た（粗生成物）。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 239.1.
【０１１４】
２−クロロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−００１）：ＭｅＣＮ（３２０ｍＬ）中の化合物１ａ（２２．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＣｌ２（２５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、亜硝酸３−メチルブチル（１６．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応液を６０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、６０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせた。有機相を水および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、残留物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１３ｇ（５４％）の表題化合物が黄色の固形物として得られた。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 258.2.
【０１１５】
スキーム１について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適当な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の共通中間体を表１に示すように調製した。
【０１１６】
（表１）
2020500211.tif 000021
【０１１７】
スキーム２（ＩＮＴ−０１１）
2020500211.tif 000022
化合物ＩＮＴ−０１１（スキーム２）に関する実験の詳細：
２−メルカプトベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸メチル（化合物２ａ）：ピリジン（６０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エトキシ（ポタシオスルファニル（potassiosulfanyl））メタンチオン（５ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１５℃で５時間撹拌した。反応を水でクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして水および食塩水で連続して洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、残留物を真空下で濃縮した。これにより、３．５ｇ（５６％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。
【０１１８】
２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０１１）：塩化チオニル（５ｍＬ）中の化合物２ａ（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１５分間撹拌した。反応液を真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および食塩水で連続して洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エ−テル（２３：７７）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５２０ｍｇ（５１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
【０１１９】
スキ−ム３（ＩＮＴ−０１２）
2020500211.tif 000023
ＩＮＴ−０１２に関する実験の詳細（スキーム３）：
２−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（化合物３ａ）：三塩化ホスホリル（４ｍＬ）の溶液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水および食塩水で連続して順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留物を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いてシリカゲルカラムにかけた。これにより、０．１５ｇ（２７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 210.0.
【０１２０】
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（化合物ＩＮＴ−０１２）：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物３ａ（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（７１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をバッチ式で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。得られた有機相を水および食塩水で連続して洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１２５ｍｇ（７８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 224.0.
【０１２１】
スキーム３について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適切な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の共通中間体を調製した。
【０１２２】
（表１Ｉ）
2020500211.tif 000024
【０１２３】
最終化合物合成スキーム４（化合物ＩＩ−０３）
2020500211.tif 000025
化合物ＩＩ−０３の実験の詳細（スキーム４）：
２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物４ａ）：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、３．８７）および炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．５ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。LC−MS (ESI): [M+H]+ = 408.2
【０１２４】
４−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物４ｂ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物４ａ（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をメタノ−ルに溶解した。炭酸カリウムを用いて溶液のｐＨ値を６〜７に調整し、固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．０１ｇの表題化合物を白色の固体として得た。得られた生成物をさらに精製することなく直接使用した。LC−MS (ESI): [M+H]+ = 308.3.
【０１２５】
２−（４−［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１、３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物４ｃ）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物４ｂ（１３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＡｃ（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１２５ｍｇ（５１％）の表題化合物を白色油状物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 574.1.
【０１２６】
２−（４−［［１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１、３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物ＩＩ−０３）：メタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶媒中の化合物４ｃ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を５に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２７．１ｍｇ（３５％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
2020500211.tif 000026
【０１２７】
スキーム５（化合物ＩＩ−０７）
2020500211.tif 000027
化合物ＩＩ−０７に関する（スキーム５）実験の詳細：
３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（６２９ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳＣｌ（１．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬの重炭酸ナトリウムおよび１×５０ｍＬの食塩水で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（７：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１．４ｇ（６７％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 455.3.
【０１２８】
２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］ピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物５ｂ）：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物５ａ（４５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（２２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３００ｍｇ（４４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 676.2.
【０１２９】
２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物５ｃ）：ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物５ｂ（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄しそして真空乾燥した。これにより、１２０ｍｇ（４７％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 576.3.
【０１３０】
２−（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物５ｄ）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物５ｃ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（４９．３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、７２．４ｍｇ（４９％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 843.1.
【０１３１】
２−（４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物５ｅ）：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物５ｄ（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（２ｍＬ、６Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。残留物を酢酸エチル／石油エ−テル（２：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３０ｍｇ（６０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 605.2.
【０１３２】
２−（４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物ＩＩ−０７）：２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４ｍＬ）中の化合物５ｅ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液、次に水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４：１）を用いてシリカゲルカラム上に乗せた。これにより、１６．１ｍｇ（１６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１３３】
スキーム６（化合物ＩＩ−２２）
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化合物ＩＩ−２２に関する実験の詳細（スキーム６）：
４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６ａ）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次にＳＴＡＢ（４０４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水（１５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。得られた混合物を５×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。 有機相を水および食塩水で連続して洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、０．１１６ｇ（３８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 482.4.
【０１３４】
１−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２，２−ジメチルピペラジン（化合物６ｂ）：ジオキサン中の化合物６ａ（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより０．０９ｇ（９８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 382.1.
【０１３５】
２−（４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物６ｃ）：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物６ｂ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。次に水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた溶液を５×５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相を水および食塩水で連続して洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、０．１１ｇ（７７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 603.2.
【０１３６】
２−（４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物ＩＩ−２２）：メタノール／テトラヒドロフラン／水（３ｍＬ、１：１：１）の混合溶媒中の化合物６ｃ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を５に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、０．０５ｇ（４７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１３７】
スキーム７（化合物ＩＩ−４５）
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化合物ＩＩ−４５（スキーム７）に関する実験の詳細：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７ａ）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−［（１，１−ジフルオロエタン）スルフィニル］−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニルメタンスルフィンアミド（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＭＤＳＬｉ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、３００ｍｇの表題化合物を無色の油状物として得た（粗生成物）。
【０１３８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７ｂ）：ジオキサン（２ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に化合物７ａ（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（２７：７３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１００ｍｇ（７９％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 324.2.
【０１３９】
４−（クロロメチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール（化合物７ｃ）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノール（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（２２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４６０ｍｇ（８６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 304.3.
【０１４０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物７ｄ）：ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物７ｂ（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および化合物７ｃ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２３：７７）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、８０ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 465.4.
【０１４１】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（化合物７ｅ）：酢酸エチル（３ｍＬ）中の化合物７ｄ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 467.0.
【０１４２】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）メチル）イソオキサゾール（化合物７ｆ）：ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物７ｅ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の混合物（５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌してから真空下で濃縮した。これにより、７０ｍｇ（７４％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 367.0.
【０１４３】
２−（（２Ｒ）−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物７ｇ）：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物７ｆ（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次に水を加えて反応をクエンチした。得られた溶液をＥＡで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２５：７５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、７０ｍｇ（４４％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 588.2.
【０１４４】
２−（（２Ｒ）−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−イル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（化合物ＩＩ−４５）：ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中の化合物７ｇ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。塩化水素（２Ｍ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。固体を濾別した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を次の条件：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：水（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（６０％ＡＣＮ、１０分で最高６７％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３．９ｍｇ（６％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１４５】
スキーム８（化合物ＩＩ−４７）
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化合物ＩＩ−４７（スキーム８）に関する実験の詳細：
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物８ａ）：ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒中の２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３７２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。濾過後、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２１：７９）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３４０ｍｇ（７２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 405.2.
【０１４６】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物８ｂ）：酢酸エチル（６ｍＬ）中の化合物８ａ（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＨ２雰囲気下、３０℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾過物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２８：７２）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２５０ｍｇ（７３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 407.2.
【０１４７】
４−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物８ｃ）：５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物８ｂ（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１８０ｍｇ（９６％）の表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS (ES, m/z): [M+H]+ = 307.1.
【０１４８】
２−（１−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物８ｄ）：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物８ｂ（１３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３２：６８）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１３０ｍｇ（５１％）の表題化合物を無色の油状物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 574.3.
【０１４９】
２−（１−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（化合物ＩＩ−４７）：ＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒中の化合物８ｄ（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３５：６５）を用いてＣ１８カラムに通した。これにより、３５．７ｍｇ（２８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１５０】
スキーム９（化合物ＶＩＩ−０４）
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化合物ＶＩＩ−０４（スキーム９）に関する実験の詳細：
５−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物９ａ）：酢酸（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５．００ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＳＣＮ（６．３３ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ）を室温でバッチ式で添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸（１０ｍＬ）中のＢｒ２（６．２４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水に懸濁した。固体Ｎａ２ＣＯ３を用いて混合物のｐＨ値を９に調整した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、５．７０ｇ（９３％）の表題化合物をオレンジ色の固形物として得た（粗生成物）。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 315.
【０１５１】
５−ブロモ−２−クロロ−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（化合物９ｂ）：ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の化合物９ａ（４．４０ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＣｌ２（３．７７ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、３−メチルブチルニトリル（２．４７ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。固体を濾別し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈した。混合物を水および食塩水で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、８４０ｍｇ（１８％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１５２】
（Ｒ）−４−（（４−（６−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（化合物９ｃ）：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物９ｂ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２．１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−１−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−３−メチルピペラジン（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１６０ｍｇ（７９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 663.3.
【０１５３】
（Ｒ）−メチル２−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化合物９ｄ）：メタノール（５ｍＬ）中の化合物９ｃ（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ（２０気圧）下、８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾別した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１２０ｍｇ（７７％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 641.0.
【０１５４】
２−［（２Ｒ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−０４）：メタノール（４ｍＬ）中の化合物９ｄ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を用いて混合物のｐＨを２に調整した。残留物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（２＃−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＨＣｌ）およびＡＣＮ（６０％ＡＣＮ、７分で最高８５％）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３．１ｍｇ（３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１５５】
スキーム１０（化合物ＩＩ−４６）
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化合物ＩＩ−４６（スキーム１０）に関する実験の詳細：
４−（クロロメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール（化合物１０ａ）：ＤＣＭ（７ｍＬ）中の［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノール（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４６０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、そして水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１ｇ（９４％）の表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 302.1.
【０１５６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−６−メチルピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物１０ｂ）：ジオキサン（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ）−２−メチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１０ａ（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、８０ｍｇ（粗生成物）の表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.3.
【０１５７】
（２Ｒ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（化合物１０ｃ）：ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１０ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（６ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。これにより、３５ｍｇ（８９％）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 363.2.
【０１５８】
２−［（２Ｒ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物１０ｄ）：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および化合物１０ｃ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で３時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５０ｍｇ（２６％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 584.2.
【０１５９】
２−［（２Ｒ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物ＩＩ−４６）：メタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中の化合物１０ｄ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を６〜７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：６）を用いて逆相カラムに通した。これにより、２ｍｇ（７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１６０】
スキーム１１（化合物ＶＩＩ−０１）
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化合物ＶＩＩ−０１（スキーム１１）に関する実験の詳細：
（Ｒ）−メチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化合物１１ａ）：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２７：７３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３０ｍｇ（３７％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =426.3.
【０１６１】
（Ｒ）−メチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化合物１１ｂ））：ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１１ａ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１５０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、さらに水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、３０ｍｇ（粗）の表題化合物を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =432.0
【０１６２】
（Ｒ）メチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化合物１１ｃ）：メタノール（２ｍＬ）中の化合物１１ｂ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ−Ｃ（１５ｍｇ、１０％、重量％）を加えた。混合溶液をＨ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。これにより、２８ｍｇ（９３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 434.2.
【０１６３】
（Ｒ）−メチル４−イソプロピル−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化合物１１ｄ）：ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１１ｃ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（２ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。これにより、２０ｍｇ（８７％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 334.2.
【０１６４】
（Ｒ）−メチル２−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレート（化合物１１ｅ）：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物１１ｄ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、表題化合物３５ｍｇ（９７％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 599.3.
【０１６５】
（Ｒ）−２−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）、メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−０１）：ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液中の化合物１１ｅ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６２：３８）を用いてＣ１８ゲルカラムに通した。これにより、６．８ｍｇ（２０％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１６６】
スキーム４〜９について上記した手順に従い、当業者に知られている適切な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１６７】
（表２）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でチアゾール環に結合し、環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１６８】
（表３）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でチアゾール／オキサゾール環に結合し、環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１６９】
（表３Ｉ）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でピロール環に、そして環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１７０】
（表３ＩＩ）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でイミダゾール環に結合し、そして環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１７１】
（表４）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でチアゾール環に結合し、環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１７２】
（表５）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でチアゾール環に結合し、環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１７３】
（表６）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でチアゾール環に結合し、環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１７４】
（表７）
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＊環Ａは環Ａの左側の開放原子価でチアゾール環に結合し、環Ａの右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１７５】
スキーム１２（化合物ＶＩＩＩ−０４）
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化合物ＶＩＩＩ−０４（スキーム１２）に関する実験の詳細：
（２Ｓ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２ａ）：ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（５６２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（３０：７０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、６７０ｍｇ（７２％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 466.2.
【０１７６】
（Ｓ）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イソオキサゾール（化合物１２ｂ）：ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１２ａ（６２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（８ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４８ｍｇ（９８％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 366.2.
【０１７７】
（Ｓ）−メチル２−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（化合物１２ｃ）：ＤＭＳＯ中の化合物１２ｂ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチル（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で２時間撹拌した。次いで５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（２４：７６）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１２０ｍｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 587.2.
【０１７８】
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（化合物１２ｄ）：テトラヒドロフラン／メタノール／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１：１：１）の混合溶媒中の化合物１２ｃ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせた。有機相を水および食塩水で連続して洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、６０ｍｇ（６１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 573.2.
【０１７９】
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ−０４）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１２ｄ（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ、２５％、重量％）を混合溶液に加えた。得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６０：４０）を用いて逆相カラムに通した。これにより、６．４ｍｇ（１３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１８０】
スキーム１３（化合物ＶＩＩＩ−０３）
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化合物ＶＩＩＩ−０３（スキーム１３）に関する実験の詳細：
２−［（２Ｒ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（化合物１３ａ）：ジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−メトキシ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（１１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１５０ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 588.1.
【０１８１】
２−［（２Ｒ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（化合物１３ｂ）：メタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒中の化合物１３ａ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。塩化水素（２Ｎ）を用いて混合物のｐＨ値を５に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、９０ｍｇ（６１％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI、 m/z): [M+H]+ = 574.1.
【０１８２】
２−［（２Ｒ）−４−［［５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩ−０３）：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物１３ｂ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物を３０分間撹拌した後、アンモニア水（０．２ｍＬ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を真空下で濃縮した。残留物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１）を用いてＣ１８カラムにかけた。これにより、４８．８ｍｇ（５４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１８３】
スキーム１２について上記した手順に従い、そして当業者に知られている適当な試薬、出発物質および精製方法を代用して、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１８４】
（表８）
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＊Ａ環は左側の開放原子価でチアゾール環に結合し、右側の開放原子価でＢ環に結合することが理解される。
【０１８５】
スキーム１４（化合物ＩＸ−０１およびＩＸ−０２）
2020500211.tif 000077
化合物ＩＸ−０１およびＩＸ−０２（スキーム１４）に関する実験の詳細：
２−（４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（化合物ＩＸ−０１）：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＩ−０１（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２５２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡＡ（５２９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（９４：６）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、５００ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１８６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−（（４−（４−メトキシ−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）イソオキサゾール（化合物ＩＸ−０２）：トルエン（３ｍＬ）中の化合物ＩＸ−０１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルシラン（４２．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８５℃で１８時間撹拌した。１０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。粗生成物をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３９：６１）を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製した。これにより、２．８ｍｇ（３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。
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【０１８７】
スキーム１５（化合物Ｘ−０１）
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化合物Ｘ−０１に関する実験の詳細（スキーム１５）：
４−（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５ａ）：ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨ−ド−１−ベンゾチオフェン（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、２００ｍｇ（３４％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 397.1.
【０１８８】
１−（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）ピペラジン（化合物１５ｂ）：ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物１５ａ（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（６ｍＬ、４Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（８０％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 296.9.
【０１８９】
１−（５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジン（化合物１５ｃ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１５ｂ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルバルデヒド（１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、１８０ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 566.2.
【０１９０】
２−（４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸（化合物Ｘ−０１）：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の化合物１５ｃ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．０５６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ溶液を−７８℃で加えた。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。飽和するまで−７８℃でＣＯ２ガスを混合物に吹き込んだ。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。次いで、１ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて混合物のｐＨ値を３に調整した。得られた溶液を３×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そして有機層を合わせた。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、４０ｍｇ（５３％）の表題化合物を白色の固体として得た。
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【０１９１】
生物学的アッセイ
本技術の化合物は、以下の手順を使用してアッセイされてもよく、ＦＸＲ結合活性を有することを示す、または示すことになる。
【０１９２】
ＦＸＲトランス活性化アッセイ
試薬：
ＨＥＫ２９３Ｔ
ｐＧＬ４．３５［ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４  ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］
ｐＢＩＮＤ−ＦＸＲベクター
ＤＭＥＭ培地、高グルコース
ウシ胎児血清（ＦＢＳ、熱失活）
ペニシリン−ストレプトマイシン（１００００Ｕ／ｍｌ、１００ｍｌ）
ＤＭＥＭ、高グルコース、ＨＥＰＥＳ、フェノールレッドなし
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ低血清培地
Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム
ＴｒａｎｓＩＴ−２９３トランスフェクション試薬
陽性対象としてのＧＷ４０６４
プロセス：
１．  Ｈｅｋ２９３Ｔ細胞を１００ｍｍ皿に１．１×１０６／ｍＬで蒔いた。
２．  細胞に８．４μｇのｐＢｉｎｄ−ＦＸＲ、１．２６μｇのレポーターベクターｐＧＬ４．３５（Ｐｒｏｍｅｇａ）をトランスフェクトした。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベ−トした。
３．  全ての化合物を、ＤＭＳＯ中で１０用量について１０ｍＭストックから３倍段階希釈した。
４．  液体ワークステ−ションを用いて化合物希釈物を３８４ウェルアッセイプレートに移す。
５．  ２５μＬのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を３８４ウェルアッセイプレート（工程４で調製した）に０．６×１０５／ｍＬで播種する。細胞を５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で一晩インキュベートした。
６．  ３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに２５μＬのｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ試薬を加える。
７．  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで発光値を記録する。
８．  Ｇｒａｐｈｐａｄ５．０を用いて％活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰（用量反応−可変勾配）に適合させることによってＥＣ５０を計算する。
【０１９３】
ＦＸＲコアクチベ−タ−アッセイ
試薬：
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴファルネソイドＸ受容体コアクチベーターアッセイ
陽性対象としてのＧＷ４０６４
プロセス：
１．  全ての化合物を、ＤＭＳＯ中で１０用量について１０ｍＭストックから３倍段階希釈した。
２．  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＣｏｒｅｇｕｌａｔｏｒバッファーＧを使用して、各々の１００×アゴニスト段階希釈を２×に希釈する。
３．  ２×アゴニスト段階希釈物の各１０μＬを３８４ウェルアッセイプレートに移す。
４．  ３８４ウェルアッセイプレートに５μＬの４×ＦＸＲ−ＬＢＤを加える。
５．  ４×ペプチド／４×抗体溶液５μＬを３８４ウェルアッセイプレートに加える。
６．  遮光して室温でインキュベートする。
７．  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの波長でプレートを読む。
８．  ５２０ｎｍでの発光シグナルを４９５ｎｍでの発光シグナルで割ることによってＴＲ − ＦＲＥＴ比を計算する。
９．  Ｇｒａｐｈｐａｄ５．０を用いて、％活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰（用量反応−可変勾配）に適合させることによってＥＣ５０を計算する。
【０１９４】
本化合物を用いた上記アッセイの結果を表９に示す。
【０１９５】
（表９）ＦＸＲコアクチベーターおよびトランス活性化アッセイ
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2020500211.tif 000083
A:EC50=10nM〜100nM;
B:EC50=101nM〜400nM
C:EC50=401nM〜5uM
【０１９６】
均等物
特定の実施形態を図示し説明してきたが、当業者であれば、前述の明細書を読んだ後に、変更、均等物の置換、および本技術の化合物または本明細書に記載のその塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体もしくはラセミ混合物に対する他の種類の変更を達成することができる。上記の各態様および実施形態はまた、他の態様および実施形態のいずれかまたはすべてに関して開示されたようなそのような変形形態または態様をそれと共に含む、または組み込むこともできる。
【０１９７】
本技術はまた、本技術の個々の態様の単一の例示として意図されている、本明細書に記載の特定の態様に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、この本技術の多くの修正形態および変形形態をその精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙したものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法は、上記の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正形態および変形形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。当然のことながら、この本技術は特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物または生物学的システムに限定されず、これは当然のことながら変化する可能性がある。これも当然のことながら、本明細書で使用される用語は特定の態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではない。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義およびそれらの任意の均等物によってのみ示される本技術の広さ、範囲および精神を有する例示としてのみ考慮されることが意図されている。
【０１９８】
本明細書に例示的に記載されている実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない、いずれかの要素（単数または複数）、いずれかの限定（単数または複数）がなくても好適に実施することができる。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」という用語などは、限定ではなく拡大的に読まれるべきである。さらに、本明細書で使用されている用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定のためではなく、またこうした用語および表現の使用には、示され説明された特徴またはその一部のいずれかの均等物を除外する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という句は、具体的に列挙されたそれらの要素、および特許請求される技術の基本的特徴および新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらの追加の要素を含むと理解されることになる。「からなる」という句は、指定されていないあらゆる要素を除外する。
【０１９９】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して説明されている場合、当業者であれば、開示がマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても説明されていることを認識するであろう。一般的な開示の範囲内に含まれるより狭い種および亜属の分類のそれぞれもまた本発明の一部を形成する。これは、切除された材料が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、部類から任意の主題を排除するというただし書きまたは否定的な限定を伴う本発明の一般的な説明を含む。
【０２００】
当業者によって理解されるように、特に書面による説明を提供することに関して、ありとあらゆる目的のために、本明細書に開示されているすべての範囲はまた、ありとあらゆる可能な部分範囲およびそれらの部分範囲の組み合わせも包含する。列挙された範囲はいずれも、同じ範囲を少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などへと細分して十分に記述し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられている各範囲は、下３分の１、中３分の１および上３分の１などに容易に細分することができる。また、当業者には理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などのようなすべての言語は、列挙された数字を含み、その後、上で説明したように部分範囲に細分することができる範囲を指す。最終的には、当業者には理解されるように、範囲は各個々の要素を含む。
【０２０１】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、発行済み特許、および他の文書（例えば、ジャーナル、記事、および／または教科書）は、あたかも個々の発行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書が各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示される。参照により組み込まれる本文内に含有される定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
【０２０２】
他の実施形態は、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲に記載されている。
【国際調査報告】
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