(57)【要約】  本発明は、アルドラーゼ選択的な阻害活性を有する化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、およびトリグリセリドおよびコレステロール合成の阻害に用いられる薬剤、脂肪酸合成の減少に用いられる薬剤、肥満および２型糖尿病の予防および／または治療に用いられる薬剤、腫瘍の予防および／または治療に用いられる薬剤、パーキンソン病の予防および／または治療に用いられる薬剤、アルツハイマー病の予防および／または治療に用いられる薬剤、または哺乳動物寿命の延長に用いられる薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用を提供する。2020515527.tif 000158【選択図】なし
2020515527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物：
2020515527.tif 000104
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ２４酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ２２アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３シクロアルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルから選択され、
Ｒ３は下記１）〜４）から選択され：
１）
2020515527.tif 000105
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して下記（１）〜（４）から選択され：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ；
（３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく；
（４）Ｚ４およびＺ５は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく、
Ｚ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）；
２）
2020515527.tif 000106
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）；
３）
2020515527.tif 000107
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）；
４）
2020515527.tif 000108
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）、
好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000109
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記（１）と（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである）、
および／または、
好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000110
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の一つは独立して下記（１）と（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである）、
環Ａは非存在または必要に応じて置換されたベンゼン環であり、ベンゼン環は置換された場合、その置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシから選択される一つまたは複数の置換基であり、好ましくは、その置換基はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基であり、より好ましくは、その置換基はフルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシルから選択される一つまたは二つの置換基であり、
Ｘ−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
好ましくは、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩和炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である］
または前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、ただし、下記化合物：
2020515527.tif 000111
であって、以下の化合物ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍは除く：
化合物ａ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000112
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｂ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000113
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｃ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000114
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｄ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000115
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｅ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000116
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｆ：Ｒ１はＣ４Ｈ９−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000117
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｇ：Ｒ１はＣ８Ｈ１７−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000118
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｈ：Ｒ１はＣ１２Ｈ２５−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000119
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｉ：Ｒ１はＣ１４Ｈ２９−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000120
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｊ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000121
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｋ：Ｒ１はＣ１８Ｈ３７−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000122
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｌ：Ｒ１はＣ２０Ｈ４１−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000123
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｍ：Ｒ１はＣ２２Ｈ４５−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000124
、Ｘ−はＩ−である。
【請求項２】
下記化合物：
2020515527.tif 000125
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ２４酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ２２アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３シクロアルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルから選択され、
Ｒ３は下記１）〜４）から選択され：
１）
2020515527.tif 000126
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して下記（１）〜（４）から選択され：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ；
（３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく；
（４）Ｚ４およびＺ５は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）；
２）
2020515527.tif 000127
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）；
３）
2020515527.tif 000128
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）；
４）
2020515527.tif 000129
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）、
好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000130
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記（１）と（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである）、
より好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000131
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記（１）と（２）から選択され、その他およびＺ３は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである）、
さらにより好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000132
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中のＺ１、Ｚ５は各々、またはＺ２、Ｚ４は各々、またはＺ１、Ｚ４は各々独立して下記（１）と（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである）、
および／または、
好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000133
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の一つは独立して下記（１）と（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである）、
Ｘ−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
好ましくは、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
2020515527.tif 000134
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＸ−に関する定義は請求項２に記載の通りである］
である請求項２に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
2020515527.tif 000135
［式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ２４酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ１はＣ１−Ｃ１６アルキルから選択され、
さらにより好ましくは、Ｒ１はＣ１６アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３シクロアルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルから選択され、
さらにより好ましくは、Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３は下記１）〜４）から選択され：
１）
2020515527.tif 000136
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して下記（１）〜（４）から選択され：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ；
（３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく；
（４）Ｚ４およびＺ５は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）；
２）
2020515527.tif 000137
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）；
３）
2020515527.tif 000138
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）；
４）
2020515527.tif 000139
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである）、
好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000140
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記（１）と（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素である）、
より好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000141
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記（１）と（２）から選択され、その他およびＺ３は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素である）、
さらにより好ましくは、Ｒ３は
2020515527.tif 000142
であり、
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中のＺ１、Ｚ５は各々独立して下記（１）と（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素である）、
ｎは０、１、２から選択され、
好ましくは、ｎは０、１から選択され、
Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、カルバモイル、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシアミド、メチルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシから選択され、
好ましくは、Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
より好ましくは、Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
さらにより好ましくは、Ｒ４は独立して水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシルから選択され、
Ｘ−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
好ましくは、前記薬学的に許容される無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩和炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記薬学的に許容される有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である］
である請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
2020515527.tif 000143
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ｎおよびＸ−に関する定義は請求項４に記載の通りである］
である請求項４の化合物、または該化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
2020515527.tif 000144
2020515527.tif 000145
2020515527.tif 000146
2020515527.tif 000147
2020515527.tif 000148
2020515527.tif 000149
2020515527.tif 000150
から選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
化合物ＩＡ−１からＩＡ−９８およびＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦの調製方法は下記であり：
2020515527.tif 000151
反応条件：
（ａ）臭化炭化水素類の置換反応
（ｂ）臭化炭化水素類の置換反応
好ましくは、下記であり：
2020515527.tif 000152
または、化合物ＩＡ−９９からＩＡ−１０２の調製方法は下記であり：
2020515527.tif 000153
または、化合物ＩＩの調製方法は下記であり：
2020515527.tif 000154
反応条件：
（ａ）塩基性条件（例えば水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等）上の臭化炭化水素類の置換反応
（ｂ）臭化炭化水素類の置換反応
好ましくは下記である、
2020515527.tif 000155
調製方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、および任意選択的に薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
アルドラーゼ活性の阻害に用いられる薬剤の調製における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物および下記特定の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項８に記載の医薬組成物の使用：
2020515527.tif 000156
【請求項１０】
脂肪酸合成の減少に用いられる薬剤、トリグリセリドおよびコレステロール合成の阻害に用いられる薬剤、肥満および２型糖尿病の予防および／または治療に用いられる薬剤、腫瘍の予防および／または治療に用いられる薬剤、パーキンソン病の予防および／または治療に用いられる薬剤、アルツハイマー病の予防および／または治療に用いられる薬剤または哺乳動物寿命の延長に用いられる薬剤の調製における、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物および下記特定の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項８に記載の医薬組成物の使用：
2020515527.tif 000157
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野のものであり、具体的に、アルドラーゼ（ａｌｄｏｌａｓｅ）選択的な阻害活性を有する化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、および脂肪酸合成の減少に用いられる薬剤、トリグリセリドおよびコレステロール合成の阻害に用いられる薬剤、肥満および２型糖尿病の予防および／または治療に用いられる薬剤、腫瘍の予防および／または治療に用いられる薬剤、パーキンソン病の予防および／または治療に用いられる薬剤、アルツハイマー病の予防および／または治療に用いられる薬剤または哺乳動物寿命の延長に用いられる薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン５′一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、細胞と生体のエネルギーバランスを調整する重要な分子である（Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012, 13, 251-262.）。ＡＭＰＫは炭水化物、脂肪、コレステロール代謝および生合成において多目的な役割を果たし、しかもこれらの役割は、例えば糖尿病（Nat. Rev. Eｎdocriｎol. 2014, 10, 24-36.）や、パーキンソン病およびアルツハイマー病（Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 634-646.）、腫瘍（Nat. Cell Biol. 2011, 13, 1016-1023., およびAｎｎu Rev Geｎet. 2009, 43, 67-93.）などたくさんの重大な病気、ならびに生体の寿命延長（Curr. Biol. 2007, 17, 1646-1656, Cell Metab. 2013, 17, 101-112, およびNat. Commuｎ. 2013, 4, 2192.）等に密接に関係していることから、ＡＭＰＫは重大な病気を治療するために最もアトラクティブな薬剤の標的の一つである。学術界では様々な方法がすでに適用されているが、AMPKを標的とする方法により、諸々の活性化剤を獲得できたとなり、かつシステメティクな研究は展開されていく。ところが、その結果から、ＡＭＰＫを薬剤の直接な標的とする場合、例えば薬効不足や特異性減少など諸欠陥があることが分かった。したがって、新規な作用機構を有する薬剤を開発して、ＡＭＰＫを活性化し関連病気を治療するという目的を達成することは、極めて求められている。
【０００３】
アルドラーゼ（ｆｒｕｃｔｏｓｅ−１，６−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｌｄｏｌａｓｅ（フルクト−ス−１，６−ビスホフェート・アルドラ−ゼ）。略称はＦＢＰ ａｌｄｏｌａｓｅ。本発明中においてａｌｄｏｌａｓｅとも呼ばれる。アルドラーゼＡ、アルドラーゼＢおよびアルドラーゼＣを含む。）は、新規のＡＭＰＫの調節因子として、糖代謝過程における重要な代謝酵素となる。それは、解糖系経路においては、フルクトース1，6-ビスリン酸（ＦＢＰ）を触媒して、グリセルアルデヒド３リン酸（Ｇ３Ｐ）およびジヒドロキシアセトンリン酸（ＤＨＡＰ）を生成し（Eur. J. Biochem. 2000, 267, 1858-1868.）、また後者は、複数回の触媒反応を経てピルビン酸を生成する。そして、糖新生経路においては、この反応の逆反応を触媒することができる。その過程において、アルドラーゼの役割は、他の代謝酵素で取り替えることができない。今の段階では、アルドラーゼの機能に対する見解は、その代謝酵素そのものの性質に止まっていた。現在、アルドラーゼのある変異体が乳糖不耐症に関係すると示した関連報告があるが、具体的なメカニズムは不明である。なお、腫瘍組織において、アルドラーゼの発現レベルは顕著に上昇したが、それが原因でＷａｒｂｕｒｇ効果（Ｗａｒｂｕｒｇ ｅｆｆｅｃｔ）のレベルを向上したとともに、腫瘍細胞の発生を促進した可能性が高い（J. Biol. Chem. 2010, 285, 11983-11990, およびAm. J. Physiol. Cell Physiol. 2011, 300, C1442-1455.）。また、腫瘍細胞においてアルドラーゼをノックアウトすることが、腫瘍細胞成長の停止に直接に繋がると証明する証拠もあった（J. Biol. Chem. 2012, 287, 42554-42563.）。
【０００４】
早くも１９７０年以前、研究者により、アルドラーゼによって触媒転換され得ないたくさんのフルクトース1，6-二リン酸類似物が設計されたが、それらはフルクトース1，6-二リン酸と競争的にアルドラーゼを結合することにより阻害効果を達した。ところが、これら阻害剤はいずれも良好な細胞透過性を具備せず、細胞内に進入して効力を発揮できなかったため、その応用が大幅に制限されるに至った。現在、唯一報告されている生理的レベルで有効的なアルドラーゼ阻害剤はＴＤＺＤ−８（Cancer Res. 2016, 76, 4259-4269.）であり、しかしこの阻害剤に、明確なアルドラーゼではない標的であるキナーゼＧＳＫ３が存在する。
【０００５】
アルドラーゼは直接にＡＭＰＫの活性化を調節することができるので、ＡＭＰＫを調節する一つの重要な標的とすることが可能である。アルドラーゼ阻害剤は細胞内におけるアルドラーゼの活性を抑制することにより、ＡＭＰＫを顕著に活性化することができ、低ＡＭＰＫレベルによる関連病気の予防および治療に用いられる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明者らは、新たなアルドラーゼ阻害剤をはかるために、広範囲かつ鋭意の検討、設計を重ねた結果、新規構成で、安全性が高く、高活性を有する一連の多置換イミダゾール塩系誘導体を合成したうえに、これらの新型の誘導体のアルドラーゼへの阻害活性およびＡＭＰＫシグナル伝達経路への影響も検討した。
【０００７】
本発明は下記一般式の化合物：
2020515527.tif 000003
または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０００８】
さらに具体的に、本発明は下記一般式（Ｉ、ＩＩ）の化合物：
2020515527.tif 000004
を提供する。ここで、置換基および記号の定義は下記で詳細に記載される。
【０００９】
本発明の別の目的は、アルドラーゼの活性を阻害する化合物およびその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、上記化合物の調製方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、上記化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、アルドラーゼの活性を阻害する薬剤の調製における、上記化合物および上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、コレステロール合成を阻害する薬剤、脂肪酸合成を減少する薬剤、肥満を予防および／または治療する薬剤および糖尿病を予防および／または治療する薬剤、腫瘍を予防および／または治療する薬剤、パーキンソン病を予防および／または治療する薬剤、アルツハイマー病を予防および／または治療する薬剤、または哺乳動物寿命を延長する薬剤の調製における、上記化合物および上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】マウス胎児線維芽細胞（ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ：ＭＥＦｓ）におけるアルドラーゼの活性阻害に化合物が有効であったことを説明する。ａ）、ｂ）およびｃ）にかかる結果は、被験化合物が２００ｎＭの場合には、異なる程度でＭＥＦｓ細胞におけるアルドラーゼの活性を阻害することにより、異なる程度でＡＭＰＫを活性化し、ＡＭＰＫのリン酸化（ｐ−ＡＭＰＫ）およびその下流基質ＡＣＣ１／ＡＣＣ２のリン酸化（ｐ−ＡＣＣ）を促進したことを示す。
【図２】化合物のＡＭＰＫに対する活性化がタンパク質ＡＸＩＮに依存したシグナル伝達経路によるものであることを説明する。ＡＸＩＮがノックアウトされたＭＥＦｓにおいて、被験化合物はすべてＡＭＰＫ（化合物濃度は２００ｎＭ）を有効に活性化することができなかった。
【図３】化合物のＡＭＰＫに対する活性化がタンパク質ＬＡＭＴＯＲ１に依存したシグナル伝達経路によるものであることを説明する。ＬＡＭＴＯＲ１がノックアウトされたＭＥＦｓにおいて、測定される化合物はすべてがＡＭＰＫ（化合物濃度は２００ｎＭ）を有効に活性化することができなかった。
【図４】マウスにおいて化合物（ＩＡ−４７）がアルドラーゼの活性を阻害することにより肝臓中におけるＡＭＰＫの活性を活性化できたことを説明する。高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいて、２週間の経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、１回1日）では、アルドラーゼの活性を有効に阻害し、マウス肝臓中におけるＡＭＰＫの活性を活性化することができた。
【図５】マウスにおいて化合物（ＩＡ−４７）がアルドラーゼの活性を阻害することによりトリグリセリドのレベルを低下できたことを説明する。高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいて、２週間の経口投与（１ｍｇ／ｋｇ、１回１日）では、アルドラーゼの活性を有効に阻害し、マウス肝臓中におけるトリグリセリドのレベルを低下できた。
【図６】高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいて化合物（ＩＡ−４７）がその体重を有効に低減できたことを示す。高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいて、薬剤を飲料水中（２００μｇ／ｍｌ）に溶解し、３０日間程度飼育しその体重を５０ｇ以上から３０ｇ程度の正常レベルまで低下させ得た。
【図７】化合物（ＩＡ−４７）が高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいて脂肪肝を有効に治療できることを説明する。図６に従って薬剤投与処理されたマウス肝臓を切除し、スライスして、ＨＥ染色した後、直接に肝臓の組織学特徴を観察したところ、その切片における脂肪滴含有量が顕著に低減したと見られ、脂肪肝が有効に緩和されたと証明した。
【図８】ｉｖ−ＧＴＴにおいて化合物（ＩＡ−４７）が有効に降糖できたことを証明する。空腹の正常マウスの胃に２ｍｇ／ｋｇのＩＡ−４７を灌流し、２時間吸収した後ブドウ糖（１ｇ／ｋｇ）を腹腔に注射し、相応のタイミングでその血糖変化を測定した。
【図９】化合物（ＩＡ−４７）が線虫の寿命を延長することができることを説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本文には、本発明を理解するための例示的な実施形態および定義を含む様々な具体的な実施形態および実施例を記載している。下記詳細な説明は具体的な好ましい実施形態を提供するが、当業者であれば、これらの実施形態は単なる例示にすぎず、本発明は他の方法で実施され得ることを認識するべきである。特許侵害を判定する目的で、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の任意の1つ以上に係り、その等価物、及び前記のそれらに同等した要素または制限を包含する。
【００１６】
本発明は、下記的構成により達成される。
第1の態様では、本発明は、下記一般式:
2020515527.tif 000005
の化合物または化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供しており、
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ２４酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は：
１）
2020515527.tif 000006
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ；
（３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく；
（４）Ｚ４およびＺ５は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよい、
から選択され
Ｚ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
２）
2020515527.tif 000007
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり；
３）
2020515527.tif 000008
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり；
４）
2020515527.tif 000009
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りである
から選択され、
環Ａは非存在または必要に応じて置換されたベンゼン環であり、ベンゼン環は置換された場合、その置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシから選択される一つまたは複数の置換基であり、好ましくは、その置換基はハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基であり、より好ましくは、その置換基はフルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシから選択される一つまたは二つの置換基であり、
Ｘ−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンであり、
ただし、下記化合物：
2020515527.tif 000010
における化合物ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍは排除される：
化合物ａ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000011
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｂ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000012
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｃ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000013
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｄ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000014
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｅ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000015
、Ｘ−はＢｒ−である；
化合物ｆ：Ｒ１はＣ４Ｈ９−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000016
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｇ：Ｒ１はＣ８Ｈ１７−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000017
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｈ：Ｒ１はＣ１２Ｈ２５−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000018
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｉ：Ｒ１はＣ１４Ｈ２９−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000019
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｊ：Ｒ１はＣ１６Ｈ３３−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000020
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｋ：Ｒ１はＣ１８Ｈ３７−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000021
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｌ：Ｒ１はＣ２０Ｈ４１−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000022
、Ｘ−はＩ−である；
化合物ｍ：Ｒ１はＣ２２Ｈ４５−、Ｒ２はＣＨ３−、Ｒ３は
2020515527.tif 000023
、Ｘ−はＩ−である。
【００１７】
ある実施態様では、Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキルから選択される。
【００１８】
ある実施態様では、Ｒ１はＣ１−Ｃ２２アルキルから選択される。
【００１９】
ある実施態様では、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３シクロアルキルから選択される。
【００２０】
ある実施態様では、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルから選択される。
【００２１】
ある実施態様では、Ｒ３は下記であり：
2020515527.tif 000024
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記（１）、（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである。
【００２２】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000025
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の一つは独立して下記（１）、（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである。
【００２３】
ある実施態様では、環Ａは置換されたベンゼン環であり、その置換基はハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択される一つまたは二つの置換基であり、より好ましくは、その置換基はフルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシルから選択される一つまたは二つの置換基である。
【００２４】
ある実施態様では、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩和炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。
【００２５】
第２の態様では、本発明は一般式Ｉ：
2020515527.tif 000026
に示される化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供しており、
前記式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ２４酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は下記１）〜４）から選択され：
１）
2020515527.tif 000027
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して下記（１）〜（４）から選択され：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ；
（３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく；
（４）Ｚ４およびＺ５は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
２）
2020515527.tif 000028
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり、
３）
2020515527.tif 000029
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり、
４）
2020515527.tif 000030
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり、
Ｘ−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンである。
【００２６】
ある実施態様では、Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキルから選択される。
【００２７】
ある実施態様では、Ｒ１はＣ１−Ｃ２２アルキルから選択される。
【００２８】
ある実施態様では、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３シクロアルキルから選択される。
【００２９】
ある実施態様では、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルから選択される。
【００３０】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000031
であり、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【００３１】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000032
であり、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記から選択され、その他およびＺ３は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素である。
【００３２】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000033
であり、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中のＺ１、Ｚ５は各々、またはＺ２、Ｚ４は各々、またはＺ１、Ｚ４は各々独立して下記（１）、（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである。
【００３３】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000034
であり、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中の一つは独立して下記から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素またはメチルである。
【００３４】
ある実施態様では、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩和炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。
【００３５】
第３の態様では、本発明は下記：
2020515527.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＸ−に関する定義は上記に記載の通りである）
の化合物または上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供している。
【００３６】
第４の態様では、本発明は下記一般式ＩＩ：
2020515527.tif 000036
である構造の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩または薬学的に許容される溶媒和物を提供しており、
前記式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ２４酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ２４フッ素および酸素含有アルキルから選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は下記１）〜４）から選択され：
１）
2020515527.tif 000037
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は各々独立して下記から選択され：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ；
（３）Ｚ２およびＺ３は置換または非置換の酸素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく；
（４）Ｚ４およびＺ５は置換または非置換の窒素含有5-または6-員環を形成してもよく、置換基はZ１と同じ置換基から選択されてもよく、
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
２）
2020515527.tif 000038
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり；
３）
2020515527.tif 000039
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり；
４）
2020515527.tif 000040
式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）に記載の通りであり、
ｎは０、１、２から選択され、
Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシから選択され、
Ｘ−は薬学的に許容される無機酸塩または有機酸塩のアニオンである。
【００３７】
ある実施態様では、Ｒ１はＣ１−Ｃ２４アルキルから選択される。
【００３８】
ある実施態様では、Ｒ１はＣ１−Ｃ１６アルキルから選択される。
【００３９】
ある実施態様では、Ｒ１はＣ１６アルキルである。
【００４０】
ある実施態様では、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３シクロアルキルから選択される。
【００４１】
ある実施態様では、Ｒ２は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルから選択される。
【００４２】
ある実施態様では、Ｒ２はメチルである。
【００４３】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000041
であり、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記（１）、（２）から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素である。
【００４４】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000042
であり、
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５中の二つは各々独立して下記から選択され、その他およびＺ３は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、好ましくは、Ｚ６は水素である。
【００４５】
ある実施態様では、Ｒ３は
2020515527.tif 000043
であり
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中のＺ１、Ｚ５は各々独立して下記から選択され、その他は水素であり：
（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシホルミル、メトキシルホルミル、エトキシルホルミル、ｎ-プロポキシホルミル、イソプロポキシルホルミル、カルバモイル、Ｎ−メチルホルミル、Ｎ−エチルホルミル、Ｎ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ−イソプロピルホルミル、Ｎ−シクロプロピルホルミル、Ｎ−ｎ-ブチルホルミル、Ｎ−イソブチルホルミル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルホルミル、Ｎ−シクロブチルホルミル、Ｎ−ｎ-ペンチルホルミル、Ｎ−イソペンチルホルミル、Ｎ−シクロペンチルホルミル、Ｎ−ｎ-ヘキシルホルミル、Ｎ−イソヘキシルホルミル、Ｎ−シクロヘキシルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルホルミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルミル、シクロプロピルアミノホルミル、シクロブチルアミノホルミル、シクロペンチルアミノホルミル、シクロヘキシルアミノホルミル、４−ヒドロキシピペリジニルホルミル、ピペラジニルホルミル、４−Ｎ−メチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−エチルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルホルミル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルホルミル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、Ｎ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ−イソプロピルスルホニル、Ｎ−シクロプロピルスルホニル、Ｎ−ｎ-ブチルスルホニル、Ｎ−イソブチルスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、Ｎ−シクロブチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ペンチルスルホニル、Ｎ−イソペンチルスルホニル、Ｎ−シクロペンチルスルホニル、Ｎ−ｎ-ヘキシルスルホニル、Ｎ−イソヘキシルスルホニル、Ｎ−シクロヘキシルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ-プロピルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−メチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−エチルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−ｎ-プロピルピペラジニルスルホニル、４−Ｎ−イソプロピルピペラジニルスルホニル、カルボキシアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、n-ブチルアミド、イソブチルアミド、シクロプロピルカルボキシアミド、シクロブチルカルボキシアミド、シクロペンチルカルボキシアミド、シクロヘキシルカルボキシアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホニルアミド、ｎ-プロピルスルホニルアミド、イソプロピルスルホニルアミド、ｎ-ブチルスルホニルアミド、イソブチルスルホニルアミド；
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ
Ｚ６は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。
【００４６】
ある実施態様では、ｎは０および１から選択される。
【００４７】
ある実施態様では、Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００４８】
ある実施態様では、Ｒ４は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００４９】
ある実施態様では、Ｒ４は独立して水素、フルオロ、クロロ、ニトロ、メトキシルから選択される。
【００５０】
ある実施態様では、前記薬学的に許容される無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、前記薬学的に許容される有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。
【００５１】
第５の形態では、本発明は下記：
2020515527.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ４、ｎおよびＸ−に関する定義は上記に記載の通りである）
の化合物または化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供している。
【００５２】
本発明中において、前記薬学的に許容される塩は無機酸塩または有機酸塩であり、この場合、前記無機酸塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、有機酸塩はギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩であり、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。
【００５３】
別記されない限り、上記基および置換基は医薬品化学の分野における一般的な意味を有する。
【００５４】
用語「Ｃ１−Ｃ２４アルキル」は、1−２４の炭素原子を含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ-ペンチル、tert-ペンチル、ｎ-ヘキシルおよび直鎖状または分枝鎖状の以下のアルキル：Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２３アルキル、Ｃ２４アルキル等を意味する。
【００５５】
そして、前記「Ｃ１−Ｃ２４アルキル」は、炭素数が１−２４間における何れか2個の整数を端値とする区間の直鎖状または分枝鎖状の基を含む。例えば、「Ｃ１−Ｃ２４アルキル」はＣ１−Ｃ２２アルキル、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ２４アルキル、Ｃ２−Ｃ１６アルキル、Ｃ６−Ｃ２４アルキル、Ｃ６−Ｃ１６アルキルなどを含み、以上あげられるのが単に例示であり、前記区間に対する限定としてはならない。
【００５６】
用語「Ｃ１−Ｃ２２アルキル」は、1−２２の炭素原子を含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ-ペンチル、tert-ペンチル、ｎ-ヘキシルおよび直鎖状または分枝鎖状の基における下記アルキル：Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ２２アルキル等を意味する。
【００５７】
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、1−６の炭素原子を含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ-ペンチル、tert-ペンチル、ｎ-ヘキシル等を意味する。
【００５８】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、1−４の炭素原子を含む任意の直鎖状または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等を意味する。
【００５９】
特筆すべきは、「酸素含有アルキル」は、アルキル骨格が一つまたは複数のアルコキシに置換された基、例えば、メトキシルエチル、メトキシルエトキシルメチル等を意味する。
例えば、「酸素含有Ｃ１−Ｃ２４アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２４アルキルが一つまたは複数のアルコキシに置換された基、例えば、メトキシルＣ１−Ｃ２４アルキル、メトキシルエトキシルＣ１−Ｃ２４アルキル等を意味する。
または、「酸素含有Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、Ｃ１−Ｃ３アルキルが一つまたは複数のアルコキシに置換された基、例えば、メトキシルＣ１−Ｃ３アルキル、メトキシルエトキシルＣ１−Ｃ３アルキル等を意味する。
【００６０】
「フッ素含有アルキル」は、アルキル骨格が一つまたは複数のフッ素に置換された基、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等を意味する。
「Ｃ１−Ｃ２４フッ素含有アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２４アルキル骨格が一つまたは複数のフッ素に置換された基、例えば、１−３個のフッ素に置換されたＣ１−Ｃ２４アルキルを意味する。
【００６１】
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、3-から６-員全炭素単環を示し、これはゼロ、一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役π-電子系を有さない。シクロアルキルの例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンであるがそれらに限定されない。
【００６２】
用語「シアノ」は−ＣＮ残基を意味する。
【００６３】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００６４】
用語「アルコキシ」、「シクリルオキシ」およびその誘導体は、上記アルキル（例えばＣ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル等）、シクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）のいずれかが酸素原子（−Ｏ−）を介して分子のほかの部分に連結された基を意味する。
【００６５】
上記説明の全てから、その名称は複合名称の任意の基であり、例えば「フッ素および酸素含有アルキル」は、従来その誘導された部分、例えば、フッ素に置換された酸素含有アルキルから構造されたものを示し、ここで、アルキルは以上で規定される通りであることが、当業者に明らかになるであろう。
【００６６】
用語「置換または非置換の酸素含有5-または6-員環」または「置換または非置換の窒素含有5-または6-員環」は、５−または６−員飽和または一部不飽和炭環を意味し、その中で、一つまたは複数の炭素原子が酸素または窒素に置換される。非限定的な例は、例えばピラニル、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピロリル等があげられる。
【００６７】
上記Ｒ３中のＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５に対する定義における、「式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５中のＺ１、Ｚ５は各々、またはＺ２、Ｚ４は各々、またはＺ１、Ｚ４は各々独立して下記（１）、（２）から選択され、その他は水素であり：（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ；（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ、」については、「Ｚ１、Ｚ５は各々独立して下記（１）、（２）から選択され」は、Ｚ１、Ｚ５は各々独立して、あげられる「（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ；（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ」の中の何れか一つの基により構成される任意の組み合わせであることを含み、「Ｚ２、Ｚ４は各々独立して下記（１）、（２）から選択され」は、Ｚ２、Ｚ４は独立して、あげられる「（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ；（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ」の中の何れか一つの基により構成される任意の組み合わせであることを含み、「Ｚ１、Ｚ４は各々独立して下記（１）、（２）から選択され」は、Ｚ１、Ｚ４は各々独立して、あげられる「（１）水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ；（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３酸素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素含有アルコキシ」の中の何れか一つの基により構成される任意の組み合わせであることを含むことを意味する。本明細書では、別記されない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解され、酸化され、またはほかの反応により、本発明の化合物を提供することができる誘導体を示す。生物学的条件下での反応後にのみ、プロドラッグは活性化合物となり、またはそれらはそれらの非反応の形態で活性である。プロドラッグを調製するために、よく知られた方法、例えば、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178,949-982 （Manfred E. Wolff編, 第5版）に記載される方法が一般に使用され得る。
【００６８】
本明細書では、用語「一般式（I）の化合物の薬学的に許容される塩」の例は、薬学的に許容されるアニオンを形成する有機酸ことにより形成される有機酸付加塩であり、限定はされないが、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、αグリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩が挙げられ、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩である。好適な無機塩もまた、形成され得、限定はされないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩などが挙げられる。
【００６９】
当技術分野で知られている標準手順を使用して、例えば、十分な量の塩基性化合物を添加することにより、薬学的に許容される塩が得られ、および、好適な酸の薬学的に許容されるアニオンが提供される。
【００７０】
本明細書では、用語「治療する」は一般に、所望の薬理学的および/または生理的効果を得ることを示す。当該効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防することによって予防的であってもよく、および/または疾患および/または疾患により生成される副作用の部分的または完全安定化または治癒によって治療的であってもよい。本明細書では、「治療」は、下記を含む、患者における疾患の全ての治療を包含する:（a）疾患または症状を罹患しやすいが、その疾患まはた症状がまだ診断されていない患者に罹患した疾患または症状を予防すること;（b）疾患症状を阻止する、すなわち、その発症を抑止すること；あるいは（c）疾患の症状を軽減する、即ち、疾患または症状の減退を引き起こすこと。
【００７１】
本発明の1つの特定の態様によれば、前記化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物であり、前記化合物は下記実施例に記載された化合物の1つである。
【００７２】
別の態様では、本発明は、任意の前記態様による化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
ある一定量の様々な活性成分を有する医薬組成物を調製する方法が知られており、または、本開示により当業者に明白である。例えば、REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, EW. 編, Mack Publishing Company, 第19版 (1995)に記載されたように、前記医薬組成物の調製方法に、好適な医薬賦形剤、担体、希釈剤などの添加を含む。
【００７４】
本発明の医薬製剤を調製する公知の方法は、常規の混合、溶解または凍結乾燥プロセスを含む。本発明の化合物は医薬組成物に製剤化されてもよく、選択された投与方法好適な様々な投与経路、例えば、経口または非経口（静脈内、筋肉内、局所または皮下経路）により患者に届けられる。
【００７５】
したがって、許容される担体（例えば、不活性希釈剤または、吸収可能な可食担体）と結びつけられた本発明の化合物は、全身に、例えば、経口的に投与され得る。それらはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、加圧されて錠剤にされてもよい。経口治療的投与では、活性化合物は1つ以上の賦形剤と組み合わされ、嚥下可能錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハースなどの形で使用され得る。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を含まなければならない。そのような組成物および製剤の割合は、当然、変更可能であり、所定の単位剤形の約1重量%〜約99%を含んでもよい。そのような治療的に有用な組成物では、活性化合物のそのような量で、有効な投与レベルが得られるであろう。
【００７６】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどはまたバインダ、例えばトラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム；あるいは香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ香味料を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、上記型の材料に加えて、それは液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。様々な他の材料がコーティングとして存在してもよく、または他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変更してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖でコートされてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料および香味料（サクランボまたはオレンジ香味などの香味料）を含んでもよい。もちろん、任意単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は薬学的に許容され、適用量で実質的に無毒性でなければならない。加えて、活性化合物は徐放製剤製剤および徐放装置に組み込まれてもよい。
【００７７】
活性化合物はまた、静脈内または腹腔内に輸液または注射により投与することができる。これは、活性化合物またはその塩の水溶液が調製されてもよく、必要に応じて無毒性界面活性剤と混合されてもよい。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物ならびに油中の分散剤を調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成長を防止するために保存剤を含む。
【００７８】
注射または注入に好適な剤形は、無菌注射または注入可能な溶液または分散剤の即時製剤に好適な活性材料成分（任意でリポソームに被包される）を含む無菌水溶液もしくは分散物または無菌粉末を含んでも良い。全ての場合において、調製および貯蔵の条件下での最終剤形は無菌で、液体で、安定でなければならない。液体担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、など）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびその好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒とすることができる。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散物の場合、要求される粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。それは、様々な抗菌剤および抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、など）により、微生物防止の役割を果たしてもよい。多くの場合、等張剤、例えば糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる作用物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物を使用することにより、注射用組成物の長期吸収が得られ得る。
【００７９】
上記様々な活性化合物を、要求される好適な溶媒中で、要求される量で、上記で挙された他の材料成分と組み合わせて、その後、濾過により滅菌し、無菌注射用溶液を調製する。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、活性成分と任意のほかの所望の従来の無菌濾過された溶液に存在している成分を添加した粉末を生成させる。
【００８０】
有用な固体担体としては、破砕された固体（例えばタルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ、など）を含む。有用な液体担体としては、水、エタノールまたはエチレングリコールまたは水・エタノール・グリコール混合物を含む。本発明の化合物は、必要に応じて無毒性の界面活性剤の存在下で、有効な含量にて、その中で溶解または分散させることができる。所定の用途に応じた特性を最適化するために、アジュバント（例えば、香味料）およびほかの抗菌剤を添加してもよい。
【００８１】
粘着付与剤（例えば、合成されたポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは改質ミネラル材料）は、液体担体とともに、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏剤およびセッケンを形成させるために供して、使用者の皮膚上に直接使用されてもよい。
【００８２】
化合物またはその活性塩または誘導体の治療に要求される量は、選択された特定の塩だけでなく、投与方法、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態に依存し、最終的には現場にいる医師または臨床医の決断に依存する。
【００８３】
上記製剤は、単位剤形で提供され得、この単位剤形は、ヒトおよび他の哺乳類の体への投与に好適な、単位用量を含む物理分散ユニットである。単位剤形は一カプセルまたは錠剤、または一ロットのカプセルまたは錠剤とすることができる。関連する具体的治療によれば、単位用量中の活性材料成分の量は、約０．１〜約１０００ミリグラムの間またはそれ以上で変動し、または調整され得る。
【００８４】
リポソーム、ミクロスフェアおよびナノスフェアなどの各種類の新規薬剤剤形における適用もまた含まれ、例えば、ポリマーミセル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、サブミクロンエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓ）、マイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ）、ミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）および脂質小胞（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）（非イオン性界面活性剤小胞ともいう）などを含む微粒子分散体系の使用により製造された薬剤。
【００８５】
別の態様では、本発明はまた、下記工程を含む前記いずれかの態様に記載された化合物を調製する方法を提供する。
2020515527.tif 000045
反応条件：
（ａ）臭化炭化水素類の置換反応
（ｂ）臭化炭化水素類の置換反応
または
2020515527.tif 000046
反応条件：
（ａ）塩基性条件で（例えば水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等）の臭化炭化水素類の置換反応
（ｂ）臭化炭化水素類の置換反応。
【００８６】
別の態様では、本発明は、上記態様のいずれかに記載された化合物、その立体異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物ならびに、当該化合物を含む医薬組成物のコレステロール合成の阻害に用いられる薬剤、脂肪酸合成の減少に用いられる薬剤、糖尿病の予防および／または治療に用いられる薬剤、腫瘍の予防および／または治療に用いられる薬剤、パーキンソン病の予防および／または治療に用いられる薬剤、アルツハイマー病の予防および／または治療に用いられる薬剤または哺乳動物寿命の延長に用いられる薬剤の調製における使用をさらに提供する。
【００８７】
＜実験部分＞
下記にかかる実施例は、本明細書で記載される方法または当技術分野で知られている他の方法を用いて本発明の化合物を合成した。
【００８８】
＜一般的精製および分析方法＞
プレコートシリカゲルプレートＧＦ２５４（青島海洋化工場）上での薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲル（３００−４００メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場）で、中圧にて、カラムクロマトグラフィーを実施し、またはＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００迅速精製システムにおけるプレパックシリカゲルプレカートリッジ（ＩＳＣＯまたはＷｅｌｃｈ）を用いることによりカラムクロマトグラフィーを行った。成分はＵＶ光（λ：２５４ｎｍ）およびヨウ素蒸気により現像した。必要とあれば、化合物を分取ＨＰＬＣにより調製しＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより精製し、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器付きＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極型質量分析計（エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード）を用いる。方法１：相Ａ：０．１％ ＴＦＡ／ＭｅＯＨ （９５／５）；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５／５）。勾配：８分間で１０ー９０％Ｂ、２分間で９０％Ｂを保持；流速：２０ｍＬ／分間。方法２：相Ａ：０.０５％ ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（９５／５）；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５／５）。勾配：８分間で１０〜１００％Ｂ、２分間で１００％Ｂを保持。流速：２０ｍＬ／分間。
【００８９】
ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３において、６００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ ６００分光計により（１Ｈに対する）、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。残留溶媒シグナルを参照として使用（δ＝２．５０または７．２７ｐｐｍ）した。化学シフト（δ）をパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で、カップリング定数（Ｊ）をＨｚで報告した。下記略語をピークの分割について使用する：ｓ＝シングレット；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝トリ；ｍ＝マルチプル；ｄｄ＝ダブルダブレット。
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトルをＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップにより取得。
【００９０】
別記されない限り、最終化合物は全て、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定されるように、均一であった（純度９５％以上）。化合物の純度を評価するために使用するためのＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ装置とＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の組み合わせにより実施し、前記ＨＰＬＣシステムはオートサンプラーＬＣ  Ｐａｌ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびダイオードアレイＵＶ６０００ＬＰ検出器（２１５−４００ｎｍでＵＶ検出）を備える。Ｘｃａｌｉｂｕｒ１．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて装置制御、データ取得および処理を行う。ＨＰＬＣクロマトグラフィーを室温で１ｍＬ／分間の流速で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８ カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー溶液（酢酸を用いてｐＨ５．５に調整した）：アセトニトリル９０：１０とし、移動相Ｂは５ｍＭ酢酸アンモニウムバッファー溶液（酢酸を用いてｐＨ５．５に調整した）：アセトニトリル１０：９０とし；０〜１００％Ｂの勾配を７分間、その後、再平衡化まで、１００％Ｂを２分間保持した。
【００９１】
試薬の精製は、教科書Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Perrin, DD, Armarego, WLF および Perrins Eds, DR; Pergamon Press: Oxford, 1980）を参照されたい。石油エーテルは６０−９０℃分画物であり、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレンはすべて分析グレードであった。
【００９２】
＜具体的な実施の形態＞
以下、具体的な実施例をもって本発明の実施態様を詳細に説明する。しかし、それらは本発明を制限するものと解釈してはならない。
【００９３】
2020515527.tif 000047
上記一般式の化合物は、２種類の合成経路に分けて調製した。
【００９４】
化合物Ｉの一般式：
2020515527.tif 000048
その中で、
化合物ＩＡの合成方法の１つの一般式：
2020515527.tif 000049
化合物１の調製：
2020515527.tif 000050
【００９５】
化合物である２−メチルイミダゾール（８２１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、該溶液にブロモアルカン（１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、７０℃の油浴に置いて、２−メチルイミダゾールの反応を完了させた（ＬＣ−ＭＳ追跡）まで攪拌した。反応が停止したのち、系を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）を実施し、化合物である１−アルキル−２−メチルイミダゾール（１）を得た。
【００９６】
化合物ＩＡの調製：
2020515527.tif 000051
【００９７】
多置換臭化ベンジル（０．２３ｍｍｏｌ）および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム（７４．７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を順次に１．５ｍＬのクロロホルムに溶解し、閉鎖系で６５℃の油浴に置いて２０分間攪拌し、そして該系に化合物１（０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、閉鎖系で６５℃の油浴に置いて、反応を完了させた（ＬＣ−ＭＳ追跡）まで続いて攪拌した。反応が停止したのち、系を濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）を実施し、化合物ＩＡを得た。
【００９８】
以下、化合物ＩＡの合成方法にかかる一の具体的な実施を説明する。
１．化合物ＩＡ−１：
2020515527.tif 000052
原料Ｂ（付表１）における２−メチルイミダゾール（３２８．４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのエタノールに溶解し、該溶液に原料Ａ（表１）における臭化メチル（４５５．７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、該系を７０℃の油浴に置いて１０時間攪拌し、該系を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０／１））を実施し、化合物である１，２−ジメチルイミダゾール（１５０．８ｍｇ、３９．２％）を得た。
【００９９】
原料Ｃ（付表１）中の３，５−ジメトキシ臭化ベンジル（４６．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム（４９．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：７６８１−１１−０、安耐吉、上海）を順次に１．５ｍＬのクロロホルムに溶解し、閉鎖系で６５℃の油浴に置いて２０分間攪拌し、そして該系に１，２−ジメチルイミダゾール（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、閉鎖系で６５℃の油浴に置いて続いて6時間攪拌した。反応が停止したのち、系を濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１２／１））して、化合物ＩＡ−１（２９．５ｍｇ、９０．２％）を得た。
【０１００】
２．化合物ＩＡ−２からＩＡ−９８は同じような方法により合成され、その相応の原料は付表１を参照されたい。
【０１０１】
３．化合物ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦは全て、同じような方法により合成され、その相応の原料は付表１を参照されたい。
【０１０２】
化合物ＩＡの合成方法の２つの一般式：
2020515527.tif 000053
【０１０３】
化合物１′−ａの調製：
2020515527.tif 000054
【０１０４】
α−置換ベンジルアミン（１０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのメタノールと２ｍＬの水に溶解し、１００℃の油浴に置いて攪拌し、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を８ｍＬの水に溶解し、それを飽和炭酸カリウム溶液を使用してｐＨが７になるよう調整した後、静かに上記溶液に滴加し、１００℃の油浴において3時間攪拌し、反応を停止させた。反応系を室温に冷却させ、高速攪拌条件で２０ｍＬ、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および５０ｍＬの塩化メチレンを添加しかつ分液させ、水相を塩化メチレン（３×４０ｍＬ）により抽出し、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後濃縮させた。得られた生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）を実施し、化合物１′−ａ（１．９９ｍｍｏｌ）得た。
【０１０５】
化合物１′−ｂの調製：
2020515527.tif 000055
【０１０６】
得られた全部の化合物１′−ａを１２ｍＬのアセトニトリルに溶解し、オルト酢酸トリエチル（３８８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（１２２μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素ガスによる保護条件で３．５時間還流撹拌し、反応を停止させた。反応系を室温まで冷却させ、濃縮させ、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および塩化メチレン（２×４０ｍＬ）により溶解させ、抽出しかつ分液させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ後濃縮させ、化合物１′−ｂ（１．９４ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０７】
化合物１′の調製：
2020515527.tif 000056
【０１０８】
化合物１′−ｂ（０．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、過マンガン酸カリウム（１８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解し、両相を混合させ、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド（１０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて、4時間激しく攪拌し、反応を停止させた。塩化メチレンにより反応系を希釈し、珪藻土で濾過し、塩化メチレン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）によりすすぎ洗浄し、濾液を分液させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後濃縮させ、化合物１′（０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０９】
化合物ＩＡの調製：
2020515527.tif 000057
ブロモアルカン（０．７５ｍｍｏｌ）および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム（１８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのクロロホルムに溶解し、封止して７２℃の油浴に置いて半時間攪拌し、そして化合物１′（０．４３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのクロロホルムに溶解して以上の系に入れて、７２℃の油浴にて続いて１２時間攪拌し、反応を停止させた。系を濾過させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）を実施し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（０．３５％のトリフルオロ酢酸を含む水溶液およびメタノールを移動相とする）により精製し、真空濃縮を経て、化合物Ｉ（０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１０】
化合物ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦはいずれも、類似した方法により合成し得る。
以下、化合物ＩＡの合成方法２の具体的な実施を説明する。
【０１１１】
１．化合物ＩＡ−９９：
2020515527.tif 000058
【０１１２】
Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミン（１２１１．８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：３８８６−６９−９、Bidepharm、上海）を８ｍＬのメタノールと２ｍＬの水に溶解し、１００℃の油浴に置いて攪拌し、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：８７０−２４−６、Bidepharm、上海）を８ｍＬの水に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液によりそのｐＨを7になるまで調整した後、静かに上記溶液に滴加し、１００℃の油浴にて3時間攪拌し、反応を停止させた。反応系を室温まで冷却させ、高速攪拌条件で２０ｍＬの２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液と５０ｍＬの塩化メチレンを添加しかつ分液させ、水相を塩化メチレン（３×４０ｍＬ）により抽出し、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後濃縮させた。得られた生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１））を実施し、化合物：
2020515527.tif 000059
（３２７ｍｇ、４０％）を得た。
【０１１３】
化合物：
2020515527.tif 000060
（１．９９ｍｍｏｌ、３２７ｍｇ）を１２ｍＬのアセトニトリルに溶解して、オルト酢酸トリエチル（３８８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：７８−３９−７、MERYER、上海）および酢酸（１２２μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、窒素ガスによる保護条件で３．５時間還流撹拌し、反応を停止させた。反応系を室温まで冷却させ、濃縮させ、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と塩化メチレン（２×４０ｍＬ）により溶解させ、抽出しかつ分液させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後濃縮させ、化合物：
2020515527.tif 000061
（３６５ｍｇ、９７％）を得た。
【０１１４】
化合物：
2020515527.tif 000062
（０．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）をベンゼン（３ｍＬ）に溶解し、過マンガン酸カリウム（１．１９ｍｍｏｌ、１８８ｍｇ）（ＣＡＳ：７７２２−６４−７、杭州蕭山、浙江）を水（６ｍＬ）に溶解し、両相を混合させ、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド（０．０４ｍｍｏｌ、１０．９ｍｇ）（ＣＡＳ：５１９７−９５−５、Macklin、上海）を添加し、室温にて4時間激しく攪拌し、反応を停止させた。塩化メチレンにより反応系を希釈し、珪藻土にて濾過し、塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）によりすすぎ洗浄し、濾液を分液させ、有機相を収集し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた後濃縮させ、化合物：
2020515527.tif 000063
（８０ｍｇ、５３．７％）を得た。
【０１１５】
１−ブロモヘキサデカン（０．７５ｍｍｏｌ、２２９．８ｍｇ）（ＣＡＳ：１１２−８２−３、Macklin、上海）および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム（１８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：７６８１−１１−０、Energy 、上海）を２ｍＬのクロロホルムに溶解し、封止して７２℃の油浴に置いて半時間攪拌し、そして化合物：
2020515527.tif 000064
（０．３７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）を１ｍＬのクロロホルムに溶解し、以上の系に入れて、続いて７２℃の油浴にて１２時間攪拌し、反応を停止させた。系を濾過させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノール＝４０/１）を実施し、さらに逆相分取ＨＰＬＣ（０．３５％のトリフルオロ酢酸を含む水溶液とメタノールを移動相とする）により精製し、真空濃縮を経て化合物：
2020515527.tif 000065
（４２．４ｍｇ、２２．９％）を得た。
【０１１６】
２．化合物ＩＡ−１００：
2020515527.tif 000066
化合物（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（ＣＡＳ：２６２７−８６−３、Bidepharm、上海）を出発原料とし、ＩＡ−９９と同じような合成方法にて化合物ＩＡ−１００を得た。
【０１１７】
３．化合物ＩＡ−１０１：
2020515527.tif 000067
化合物（Ｒ）−１−（２、６−ジクロロフェニル）エチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：１１３１７３７−０５−７、一飛、上海）を出発原料とし、ＩＡ−９９と同じような合成方法にて化合物ＩＡ−１０１を得た。
【０１１８】
４．化合物ＩＡ−１０２：
2020515527.tif 000068
化合物（Ｓ）−１−（２、６−ジクロロフェニル）エチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：１２１４４３−７９−６、一飛、上海）を出発原料とし、ＩＡ−９９と同じような合成方法にて化合物ＩＡ−１０２を得た。
【０１１９】
2020515527.tif 000069
2020515527.tif 000070
2020515527.tif 000071
2020515527.tif 000072
2020515527.tif 000073
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2020515527.tif 000075
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2020515527.tif 000077
2020515527.tif 000078
2020515527.tif 000079
2020515527.tif 000080
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2020515527.tif 000090
2020515527.tif 000091
【０１２０】
化合物ＩＩの一般式：
2020515527.tif 000092
その中で、
化合物ＩＩＡの合成一般式：
2020515527.tif 000093
【０１２１】
化合物２の調製：
2020515527.tif 000094
化合物２（２．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃の氷水に置いて攪拌し、その後、この溶液に静かに水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を入れて、続いて氷水にて３０分間攪拌した後、ブロモアルカン（２．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして静かに以上の溶液に滴加し、その後室温に置いて、化合物２の反応を完了させた（ＬＣ−ＭＳにより追跡）まで攪拌した。反応が停止したのち、反応液に順次に大量の水と酢酸エチルを入れて、抽出しかつ分液させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノール）を実施し、化合物３を得た。
【０１２２】
化合物ＩＩＡの調製：
2020515527.tif 000095
２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミド（５８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム（８３．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次に１．５ｍＬのクロロホルムに溶解し、閉鎖系で７５℃の油浴に置いて２０分間攪拌し、そして該系に化合物３（０．１６８ｍｍｏｌ）を入れて、閉鎖系で７５℃の油浴に置いて続いて、反応を完了させた（ＬＣ−ＭＳにより追跡）まで攪拌した。反応が停止したのち、系を濾過させ、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノール）を実施し、化合物ＩＩＡを得た。
【０１２３】
化合物ＩＩＢも同じような方法により合成できる。
以下、実施例にかかる化合物の合成を具体的に説明する。
【０１２４】
１．化合物ＩＩＡ−１
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原料Ｂ（付表１）における２−メチルベンズイミダゾール（２．０ｍｍｏｌ、２６４ｍｇ）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃の氷水に置いて攪拌し、その後この溶液に静かに水素化ナトリウム（３．５ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）（ＣＡＳ：７６４６−６９−７、Energy 、上海）を入れて、続いて氷水にて３０分間攪拌した後、原料Ａ（付表１）における１−ブロモヘキサデカン（２．１ｍｍｏｌ、６４１ｍｇ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして静かに以上の溶液に滴加し、その後室温で置いて4時間攪拌した。反応が停止したのち、反応液に順次に大量の水とクロロホルムを入れて、抽出しかつ分液させ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）を実施し、化合物：
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（４９９ｍｇ、７０％）を得た。
【０１２５】
原料Ｃ（付表１）における２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミド（０．２５２ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）および任意で存在または非存在のヨウ化カリウム（０．５ｍｍｏｌ、８３．６ｍｇ）（ＣＡＳ：７６８１−１１−０、Energy 、上海）を順次に１．５ｍＬのクロロホルムに溶解し、閉鎖系で７５℃の油浴に置いて２０分間攪拌し、そして該系に化合物：
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（０．１６８ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を入れて、閉鎖系で７５℃の油浴に置いて続いて8時間攪拌した。反応が停止したのち、系を濾過させ、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノール（５０/１））を実施し、化合物ＩＩＡ−１を得た。
【０１２６】
２．化合物ＩＩＡ−２からＩＩＡ−５およびＩＩＢ−１からＩＩＢ−４は全て、類似した方法により合成でき、その相応の原料は付表１に示される。
【０１２７】
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2020515527.tif 000100
【実施例】
【０１２８】
＜生物活性テスト＞
１  タンパク質レベルでの活性テスト
化合物によるアルドラーゼ活性の阻害は、アルドラーゼの基質であるフルクト−ス−１，６−ビスホフェート・アルドラ−ゼ（ｆｒｕｃｔｏｓｅ−１，６−ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＦＢＰ）の触媒分解の速度に対する阻害により評価される。具体的には、トリオースリン酸イソメラーゼとグリセロール3リン酸デヒドロゲナーゼとを共役する方法（Racker, E. （1952） J. Biol. Chem. 196, 347-351）により生物化学的活性テストを行った（表３に示す）。
【０１２９】
具体的な方法は以下の通りである。
（１）約２５０ｎｇのアルドラーゼＡを３０μＬの水に溶解し、石英底材の９６ウェルプレートの底部に入れて、かつアルドラーゼＡ溶液に化合物（ＤＭＳＯに溶解し、含量は反応全体積の１％を超えず）を添加し、振動して均一に混ぜ、室温で３０分間インキュベートした。
【０１３０】
（２）７０μＬの酵素活性反応系（配合は後記）を入れて、直ちにマイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍ５, Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に置いて、３７℃にて反応させ、それと同時に、1回/３０ｓにて３４０ｎＭの吸光値を測定し、ウェルごとにおいて合計して６１個の吸光値を測定し、吸光値は経時的に直線的に変化し、その傾きは該ウェルにおけるアルドラーゼの酵素活性となり、具体的な数値はＳｏｆｔ Ｍａｘ Ｐｒｏ５．４．１により算出された。
＜酵素活性反応系＞
ａ  酵素反応緩衝液（５０ｍＭのＴＥＡ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＥＤＴＡ）
ｂ  ＦＢＰ（５００μＭ）
ｃ  ＮＡＤＨ（１ｍＭ）
ｄ  トリオースリン酸イソメラーゼ（約２０Ｕ）
ｅ  グリセロール3リン酸デヒドロゲナーゼ（約２Ｕ）
ｆ  ＤＴＥ（２０ｍＭ）
【０１３１】
（３）各群の実験は二つの並行群を備え、終濃度が１％のＤＭＳＯをブランク対照とし、化合物終濃度は１００μＭとした。アルドラーゼ活性の阻害率は下記式により計算される。
アルドラーゼ活性の阻害率％＝（Ｖ実験組−Ｖブランク組）／Ｖブランク組×１００％
【０１３２】
2020515527.tif 000101
【０１３３】
２  細胞レベルでの活性テスト
マウス胎児線維芽細胞（ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ、ＭＥＦｓ）におけるアルドラーゼに対する化合物の阻害効果は、ＭＥＦｓ中におけるＡＭＰＫの活性化を検出することにより識別することができた。具体的に、免疫ブロット法（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）によりＡＭＰＫの１７２番目におけるスレオニンのリン酸化レベル（ｐ−ＡＭＰＫ）およびＡＭＰＫの基質ＡＣＣ１／ＡＣＣ２の７９番目におけるセリンのリン酸化レベル（ｐ−ＡＣＣ）の実現（図１）を検定すればよい。
【０１３４】
さらに、実験によれば、タンパク質ＡＸＩＮ（図２）およびＬＡＭＴＯＲ１（図３）がノックアウトされたＭＥＦｓにおいて、化合物はいずれもＡＭＰＫを有効に活性化できなかったと分かり、これは、被験化合物のＡＭＰＫに対する活性化はＡｌｄｏｌａｓｅ−ＡＸＩＮ−ＬＡＭＴＯＲ１シグナル伝達経路により機能したと証明された。
【０１３５】
具体的な方法は以下の通りであった。
（１）ｌｏｘＰ挿入配列付きまたは野生型のＭＥＦｓを6ウェルプレート中にプレーティングして、１０％の血清を含有するＤＭＥＭにおいて培養した。この時、ある遺伝子をノックアウトしょうとする場合、相応するｌｏｘＰ挿入配列付きＭＥＦｓの密度が３０％程度になるタイミングで培養ウェル中にｃｒｅ発現可能なアデノウイルスを入れて、そして２４時間以上培養すればよい。
【０１３６】
（２）細胞密度が９０％近くになると、細胞に新鮮なＤＭＥＭを取り換え、かつ細胞に化合物を入れて（終濃度が２００μＭ）２時間培養し、等体積のＤＭＳＯをネガティブコントロールとし、かつブドウ糖を含有しないＤＭＥＭ培地にて処理された細胞をポジティブコントロールとした。
【０１３７】
（３）培養液を吸い取り、２００μＬの細胞溶解液（配合は後記）にて細胞を溶解し、細胞を培養皿中から剥がし、超音波処理により破砕して、２００００ｇにて１０分間低温で遠心分離した。
【０１３８】
（４）上澄みを等体積の２×ＳＤＳ溶液（配合は後記）と混合させ、濃度が８％のＳＤＳ−ＰＡＧＥを実行し、その後タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、ＰＶＤＦ膜ごとを２５ｍＬのスキムミルクにより1時間ブロックした後、ＴＢＳＴ緩衝液（配合は後記）により3回（１０分間毎回）リンスした。
【０１３９】
（５）ＡＭＰＫαサブユニット一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３２）、ＡＭＰＫ１７２番目スレオニンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３５）、ＡＣＣ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６２）、ＡＣＣ７９番目セリンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６１）、ＬＡＭＴＯＲ１一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃８９７５）、ＡＸＩＮ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２０７４）またはＬＫＢ１一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３０４７）を、１：１０００にて一次抗体希釈液（配合は後記）中に希釈させ、ＰＶＤＦ膜と室温で１２時間反応させ、かつＴＢＳＴ緩衝液により3回リンスした。
【０１４０】
（６）１：１０００にて希釈されたＨＲＰが共役したヤギ抗ウサギの二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, １１１−０３５−００３）を入れて、室温で1時間反応させ、かつＴＢＳＴ緩衝液により3回リンスした。
【０１４１】
（７）ＰＶＤＦフィルムを拭き取り、ＥＣＬ混合液（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｒｉｇｈｔ ＥＣＬ ＨＲＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ, Ａｄｖａｎｓｔａ）に反応させ、かつ医用X線フィルムにより露光、現像し、ひいては洗浄し、乾燥し、また走査し、ＡＭＰＫ活性化の関連データを取得した。
【０１４２】
＜用いられた試薬の配合＞
細胞溶解液：２０ｍＭのＴｒｉｓ−ｂａｓｅ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２．５ｍＭのＳｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１ｍＭのβ−ｇｌｙｃｅｒｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘー１００（ｖ／ｖ）；
２×ＳＤＳ溶液：２０％のＧｌｙｃｅｒｏｌ（ｖ／ｖ）、４％のＳＤＳ（ｍ／ｖ）、１０％のβ−ｍｅｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（ｖ／ｖ）、０．０１％のＢｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ ｂｌｕｅ（ｍ／ｖ）；
ＴＢＳＴ緩衝液：４．８４％のＴｒｉｓ−ｂａｓｅ（ｍ／ｖ）、８％のＮａＣｌ（ｍ／ｖ）、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）；
一次抗体希釈液：５％のＢＳＡ（ｖ／ｖ）を含有するＴＢＳＴ緩衝液。
【０１４３】
３  マウス生理活性の測定
化合物によってアルドラーゼ活性を阻害することによりマウス肝臓中におけるＡＭＰＫを活性化するテストは、胃灌流投与や薬を飲料水に溶解しマウスを飼育することで、その後肝臓中におけるトリグリセリド（ＴＡＧ）のレベルを検測し、免疫ブロット法（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）によりＡＭＰＫ第１７２番目におけるスレオニンのリン酸化レベルおよびＡＭＰＫの基質ＡＣＣ１／ＡＣＣ２７９番目におけるセリンのリン酸化レベルを検測することにより実施した（図４および図５に示す）。また、薬剤投与後におけるマウスの体重（図６に示す）、肝臓切片の形態（図７に示す）および胃灌流投与後における血糖レベルへの影響（図８に示す）を検測したことによりＡＭＰＫを介して図られる化合物の効果をさらに証明した。図４における結果から、化合物（ＩＡ−４７）がマウスにおいてアルドラーゼ活性を阻害することにより肝臓中におけるＡＭＰＫの活性を活性化できたと分かった。図５における結果から、化合物（ＩＡ−４７）がマウスにおいてアルドラーゼ活性を阻害することによりトリグリセリドのレベルを低減できたと分かった。図６は、化合物（ＩＡ−４７）が高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいてその体重を有効に低減できたことを証明した。図７は高脂肪飲食で飼育された肥満マウスにおいて化合物（ＩＡ−４７）が脂肪肝を有効に治療できたことを証明した。図８は、化合物（ＩＡ−４７）がｉｖ−ＧＴＴにおいて有効に降糖できたことを証明した。
【０１４４】
具体的な方法は以下の通りであった。
（１）６週齢の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウスを６０％脂肪の高脂肪飲食で飼育し、１０周後体重が５０ｇ程度になって薬剤投与処理を開始し、薬剤投与期間で高脂肪飲食を保持していた。
【０１４５】
（２）毎日午後５時にマウス体重を量り、１mg/kgの濃度にてマウスにＩＡ−４７を胃灌流投与し、かつ同じ比で、ｖｅｈｉｃｌｅを胃灌流投与した。
【０１４６】
（３）薬剤投与２週間後、マウスを頸椎脱臼により殺処分をし、快速にマウスの肝臓を摘出し、１．５ｍＬのチューブ中に置いて液体窒素を入れてクエンチさせた。
【０１４７】
（４）５０ｍｇ程度の肝臓を切り取り、そして１ｍｇ／μＬの比で、細胞溶解液（配合は後記）を入れて、ホモジネートしかつ超音波により破砕させ、２００００ｇにて１０分間低温で遠心分離した。
【０１４８】
（５）上澄みを等体積の２×ＳＤＳ溶液（配合は後記）と混合させ、濃度が８％のＳＤＳ−ＰＡＧＥを実行し、その後タンパク質をＰＶＤＦ膜に移し、ＰＶＤＦ膜ごとを２５ｍＬのスキムミルクにより1時間ブロックした後、ＴＢＳＴ緩衝液（配合は後記）により3回（１０分間毎回）リンスした。
【０１４９】
（６）ＡＭＰＫαサブユニット一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３２）、ＡＭＰＫ１７２番目スレオニンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３５）、ＡＣＣ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６２）、ＡＣＣ７９番目セリンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６１）、ＬＡＭＴＯＲ１一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃８９７５）、ＡＸＩＮ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２０７４）またはＬＫＢ１一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３０４７）を、１：１０００にて一次抗体希釈液（配合は後記）中に希釈させ、ＰＶＤＦ膜と室温で１２時間反応させ、かつＴＢＳＴ緩衝液により3回リンスした。
【０１５０】
（７）１：１０００にて希釈されたＨＲＰ共役したヤギ抗ウサギの二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, １１１−０３５−００３）を入れて、室温で1時間反応させ、かつＴＢＳＴ緩衝液により３回リンスした。
【０１５１】
（８）ＰＶＤＦフィルムを拭き取り、ＥＣＬ混合液（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｒｉｇｈｔ ＥＣＬ ＨＲＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ, Ａｄｖａｎｓｔａ）に反応させ、かつ医用X線フィルムにより露光、現像し、ひいては写真処理し、乾燥し、また走査し、ＡＭＰＫ活性化の関連データを得た。
【０１５２】
（９）別途に８０ｍｇの肝臓を取り、８００μＬの肝臓溶解液（配合は後記）を入れて、ホモジネートし破枠させ、沸騰水において５分間インキュベートした。
【０１５３】
（１０）熱いうちに遠心分離し、上澄みを別のチューブ中に移した。
【０１５４】
（１１）２μＬの上澄みを９６ウェルプレートに吸い取り、標準溶液（Ｗａｋｏ２９０−６３７０１）を用いて標準曲線を調整して９６ウェルプレート中に添加して、ウェルごとに３００μＬ現像液（Ｗａｋｏ２９０−６３７０１）を入れて、３７℃にて５分間反応させた。
【０１５５】
（１２）マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によりサンプルの６００ｎｍにおける吸光値を読み取り、プロトコルに基づきトリグリセリドのレベルを算出した。
【０１５６】
（１３）体重５０ｇ以上となったまで高脂肪飲食で飼育された肥満マウスを取り、薬剤を飲料水（２００μｇ／ｍｌ）に溶解し、連続して７０日間飼育し、毎日その重量を量り、かつ記録し、７０番日にマウスに安楽死を実施し、肝臓を取り、固定し、スライスして、ＨＥ染色した後、直接にその組織学特徴を観察した。
【０１５７】
（１４）６週齢の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウスを午前６時から飼料を撤去して、4時間空腹状態を維持し、血糖（−１２０ｍｉｎ）を検測しかつ体重を量り、体重あたり換算で２ｍｇ／ｋｇの剤量にてＩＡ−４７を胃灌流投与し、かつ同じ比にて、ｖｅｈｉｃｌｅをを胃灌流投与した。
【０１５８】
（１５）２時間後、血糖（０ｍｉｎ）を測定し、１ｇ／ｋｇの濃度にてマウスに２０％（ｖ／ｖ）のブドウ糖溶液を腹腔注射し、注射してから２０、４０、６０、９０ｍｉｎにてそれぞれマウスの血糖を測定する。
【０１５９】
所用試薬配合：
細胞溶解液：２０ｍＭのＴｒｉｓ−ｂａｓｅ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２．５ｍＭのＳｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１ｍＭのβ−ｇｌｙｃｅｒｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１％のＴｒｉｔｏｎＸー１００（ｖ／ｖ）；
２×ＳＤＳ溶液：２０％のＧｌｙｃｅｒｏｌ（ｖ／ｖ）、４％のＳＤＳ（ｍ／ｖ）、１０％のβ−ｍｅｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（ｖ／ｖ）、０．０１％のＢｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌｂｌｕｅ（ｍ／ｖ）；
ＴＢＳＴ緩衝液：４．８４％のＴｒｉｓ−ｂａｓｅ（ｍ／ｖ）、８％のＮａＣｌ（ｍ／ｖ）、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）；
一次抗体希釈液：５％のＢＳＡ（ｖ／ｖ）を含有するＴＢＳＴ緩衝液；
肝臓溶解液：５％のＴｒｉｔｏｎＸー１００（ｖ／ｖ）を含有するＰＢＳ溶液。
【０１６０】
４  線虫寿命テスト
化合物がアルドラーゼ活性を阻害することによりマウス肝臓中におけるＡＭＰＫを活性化するテストでは、薬剤を線虫培地に溶解し、生き残った線虫個数を毎日観察し、生存曲線（図９）を統計した。化合物がアルドラーゼを阻害することにより、図９において化合物（ＩＡ−４７）が線虫の寿命を延長できたと証明した。
【０１６１】
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2020515527.tif 000103
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2020515527.tif 000167
【国際調査報告】
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2020515527.tif 000169
2020515527.tif 000170
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