(57)【要約】  少なくとも１種の活性剤、イオン交換樹脂、結合剤およびマトリックス材料の混合物を有する医薬組成物であって、その結果、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間付与する組成物、ならびに関連した方法も本明細書で開示されている。乱用されやすい薬物、非オピオイド鎮痛剤およびイオン交換樹脂の混合物を有する医薬組成物であって、少なくとも１種のゲル化剤をさらに含む組成物、および関連した方法も、本明細書で開示されている。
2020536892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性剤、
イオン交換樹脂、
結合剤、および
マトリックス材料
を含む混合物
を含む医薬組成物であって、
それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間付与する、医薬組成物。
【請求項２】
ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の擬似胃液約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定した場合、活性剤を１時間後に約１０％から約４５％、活性剤を２時間後に約１２．５％から約５５％（重量に対して）、活性剤を４時間後に約２５％から約６５％（重量に対して）、活性剤を６時間後に約４５％から約８５％（重量に対して）、および活性剤を８時間後に約５５％から約９５％（重量に対して）を放出し、任意選択で、活性剤を１２時間後に約７５％から１００％（重量に対して）放出する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を約２０分以内に約１０％以下放出する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を約４５分以内に約２０％以下放出する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中４０％エタノールｖ／ｖ約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を約２０分以内に約１０％以下放出する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中４０％エタノールｖ／ｖ約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を約４５分以内に約２０％以下放出する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種の活性剤が、乱用されやすい薬物を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記乱用されやすい薬物が、ドロナビノール、その誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記乱用されやすい薬物が、オピオイドアゴニストを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデイン、トラマドール、タペンタドール、フェンタニル、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドン塩酸塩、酒石酸水素ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン塩酸塩からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の第２の活性剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の第２の活性剤が、非オピオイド鎮痛剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記非オピオイド鎮痛剤が、非ステロイド性抗炎症剤およびアセトアミノフェンから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の第２の活性剤が、前記活性剤に対するアンタゴニストを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、ブプレノルフィン、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソン塩酸塩またはナロキソン塩酸塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記乱用されやすい薬物が、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬、ＣＮＳ抑制薬、精神安定薬、鎮静剤、睡眠薬およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記乱用されやすい薬物が、ＣＮＳ刺激薬を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＣＮＳ刺激薬が、少なくとも１種のアンフェタミン、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記アンフェタミンが、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、および薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１種のアンフェタミンが、混合アンフェタミン、および薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記混合アンフェタミンが、デキストロアンフェタミンサッカリン酸塩、アンフェタミンアスパラギン酸塩、デキストロアンフェタミン硫酸塩およびアンフェタミン硫酸塩、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物および混合物からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ＣＮＳ刺激薬が、フェニデート、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、もしくは混合物を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記フェニデートが、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物および混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記イオン交換樹脂が、（ｉ）スチレンおよびジビニルベンゼンのスルホン化コポリマー、（ｉｉ）メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、ならびに（ｉｉｉ）アミンおよび／またはアンモニウム側基を有するポリスチレン樹脂からなる群から選択される少なくとも１種の材料を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記イオン交換樹脂の前記少なくとも１種の活性剤に対する重量比が、約１：１から約１０：１である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記イオン交換樹脂の前記少なくとも１種の活性剤に対する重量比が、約４：１から約６：１である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記イオン交換樹脂の前記少なくとも１種の活性剤に対する重量比が、約３：１から約５：１である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記結合剤が、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、グアーガム、それらの誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記結合剤が、約１００Ｄａから１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を含むセルロース系ポリマーを含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記結合剤が、約１００Ｄａから１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記混合物が顆粒を含み、各顆粒が、前記活性剤、前記イオン交換樹脂および前記結合剤を含む、請求項１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記顆粒が、前記マトリックス材料中に分散している、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記顆粒が、少なくとも１種の薬学的賦形剤をさらに含む、請求項３４または３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記活性剤および前記イオン交換樹脂は、複合体の形態である、請求項１から３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記複合体が、前記少なくとも１種の活性剤を水性液体に溶解すること、および前記イオン交換樹脂を前記水性液体に添加することにより形成される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記結合剤が、前記水性液体に添加されて、複合体−結合剤混合物を形成している、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記複合体−結合剤混合物が、噴霧造粒により乾燥している、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記複合体−結合剤混合物が、少なくとも１種の基材上に噴霧されて、混合物−基材組成物を形成している、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記混合物を流動床乾燥機またはオーブン中で少なくとも１種の基材と接触させて混合物−基材組成物を形成することにより、前記混合物が通風乾燥機で乾燥している、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１種の基材が、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記混合物−基材組成物が、前記マトリックス材料中に分散している、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、可塑剤、着色剤、潤滑剤、サーマル潤滑剤、抗酸化剤、緩衝剤、崩壊剤、結着剤、希釈剤、流動促進剤、付着防止剤、甘味料、キレート剤、着香料、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックス、親油性材料、吸収促進剤、保存剤、吸収剤、架橋剤、生体付着性ポリマー、細孔形成剤、浸透圧剤、ポリカルボン酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース一水和物および微結晶セルロースの混合物を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記マトリックス材料が、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高分子量ポリエチレンオキシド、高分子量ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量メチルセルロース、アルギネート（alginate）、カーボポール、ポリメタクリレート、ワックス、カルナウバワックス、ミツロウ、グリセリンアルギネート、ポリグリコール化グリセリドおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記薬学的に許容される賦形剤が、可塑剤、着色剤、潤滑剤、サーマル潤滑剤、抗酸化剤、緩衝剤、崩壊剤、結着剤、希釈剤、流動促進剤、付着防止剤、甘味料、キレート剤、着香料、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックス、親油性材料、吸収促進剤、保存剤、吸収剤、架橋剤、生体付着性ポリマー、細孔形成剤、浸透圧剤、ポリカルボン酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも１種の希釈剤を含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１種の希釈剤が、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース一水和物、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、スクロースベース希釈剤、粉砂糖、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物顆粒、デキストレート、デキストロース、イノシトール、加水分解穀物固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイトおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
少なくとも１種のゲル化剤、少なくとも１種の苦味剤および少なくとも１種の刺激物から選択される少なくとも１種の乱用抑制剤をさらに含む、請求項１から５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記少なくとも１種のゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート（alginate）、カラギーナン、ガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、カルボマー、カーボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末、ラクトアルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、界面活性剤、乳化剤、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記少なくとも１種の苦味剤が、香味油、香味芳香剤、オレオレジン、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウム、および薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１種の刺激物が、界面活性剤、カプサイシン、カプサイシン類似体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、水１０ｍｌ中で、室温にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を、２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項１から５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、水１０ｍｌ中で、９５℃にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を、２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項１から５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、生理食塩水１０ｍｌ中で、室温にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項１から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、生理食塩水１０ｍｌ中で、９５℃にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項１から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、室温にて５分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２０％未満、または約１５％未満、または約１２％未満である、請求項１から６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、室温にて１０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２５％未満、または約２０％未満、または約１７％未満である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、室温にて２０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約３０％未満、または約２５％未満、または約２１％未満である、請求項１から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、９５℃にて５分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２０％未満、または約１５％未満、または約１２％未満である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、９５℃にて２０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２０％未満、または約１５％未満、または約１２％未満である、請求項１から６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、９５℃にて６０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２５％未満、または約２０％未満、または約１５％未満である、請求項１から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記組成物が、圧縮錠剤を含む、請求項１から６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記組成物が、薬学的に許容されるカプセル剤に含有される、請求項１から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
疼痛を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項９、１０または１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法
【請求項７０】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７１】
乱用されやすい薬物の乱用を阻む方法であって、請求項１から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するステップを含む、方法。
【請求項７２】
医薬組成物を調製する方法であって、
少なくとも１種の活性剤、
イオン交換樹脂、および
結合剤
を含む混合物を形成するステップ、
前記混合物およびマトリックス材料を含むマトリックスを形成するステップ
を含み、
前記組成物が、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間付与する、方法。
【請求項７３】
前記混合物を形成するステップが、前記少なくとも１種の活性剤および前記イオン交換樹脂の複合体を形成することを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記複合体を形成するステップが、前記少なくとも１種の活性剤を水性液体に溶解することを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記少なくとも１種の活性剤を前記水性液体に溶解することが、前記少なくとも１種の活性剤を前記水性液体に約０．５時間から約４時間混合することを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記少なくとも１種の活性剤を前記水性液体に溶解することが、前記少なくとも１種の活性剤を前記水性液体に少なくとも約２時間混合するステップを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記イオン交換樹脂を前記水性液体に添加して、スラリーを形成するステップをさらに含む、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記スラリーを乾燥させる前に、約１２時間以下、約８時間以下、約４時間以下、約２時間以下、約１時間以下または約３０分以下静置するステップをさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記イオン交換樹脂の前記少なくとも１種の活性剤に対する重量比が、約１：１から約１０：１である、請求項７２から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記イオン交換樹脂の前記少なくとも１種の活性剤に対する重量比が、約４：１から約６：１である、請求項７２から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記イオン交換樹脂の前記少なくとも１種の活性剤の重量比が、約３：１から約５：１である、請求項７２から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記マトリックスを形成するステップが、前記複合体と前記結合剤を前記水性液体中で組み合わせて、混合物を形成することを含む、請求項７２から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記マトリックスを形成するステップが、前記混合物を噴霧造粒によりまたは通風乾燥機で乾燥させることをさらに含む、請求項７２から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記噴霧造粒が、前記混合物を少なくとも１種の基材上に噴霧して混合物−基材組成物を形成することを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
通風乾燥機で乾燥させるステップが、前記混合物を流動床乾燥機またはオーブン中で前記少なくとも１種の基材と接触させて混合物−基材組成物を形成することを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記少なくとも１種の基材が、第２の活性剤を含む、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１種の基材が、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項８４または８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記薬学的に許容される賦形剤が、可塑剤、着色剤、潤滑剤、サーマル潤滑剤、抗酸化剤、緩衝剤、崩壊剤、結着剤、希釈剤、流動促進剤、付着防止剤、甘味料、キレート剤、着香料、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックス、親油性材料、吸収促進剤、保存剤、吸収剤、架橋剤、生体付着性ポリマー、細孔形成剤、浸透圧剤、ポリカルボン酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が、少なくとも１種の希釈剤を含む、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記少なくとも１種の希釈剤が、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース一水和物、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、スクロースベース希釈剤、粉砂糖、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物顆粒、デキストレート、デキストロース、イノシトール、加水分解穀物固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイトおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース一水和物および微結晶セルロースを含む、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ラクトース一水和物および微結晶セルロースの混合物を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記混合物−基材組成物が、顆粒の形態である、請求項８４から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記混合物−基材組成物を前記マトリックス材料中に分散させるステップを含む、請求項８４から９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記組成物が、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の擬似胃液約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定した場合、活性剤を１時間後に約１０％から約４５％、活性剤を２時間後に約１２．５％から約５５％（重量に対して）、活性剤を４時間後に約２５％から約６５％（重量に対して）、活性剤を６時間後に約４５％から約８５％（重量に対して）、および活性剤を８時間後に約５５％から約９５％（重量に対して）を放出し、任意選択で、活性剤を１２時間後に約７５％から１００％（重量に対して）放出する、請求項７２に記載の方法。
【請求項９６】
前記組成物が、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を、約２０分以内に約１０％以下放出する、請求項７２に記載の方法。
【請求項９７】
前記組成物が、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を、約４５分以内に約２０％以下放出する、請求項７２に記載の方法。
【請求項９８】
前記組成物が、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中４０％エタノールｖ／ｖ約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を、約２０分以内に約１０％以下放出する、請求項７２に記載の方法。
【請求項９９】
前記組成物が、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中４０％エタノールｖ／ｖ約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、前記少なくとも１種の活性剤を、約４５分以内に約２０％以下放出する、請求項７２に記載の方法。
【請求項１００】
前記少なくとも１種の活性剤が、乱用されやすい薬物である、請求項７２から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記乱用されやすい薬物が、ドロナビノールまたはその誘導体を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記乱用されやすい薬物が、オピオイドアゴニストを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデイン、トラマドール、タペンタドール、フェンタニル、および薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドン塩酸塩、酒石酸水素ヒドロコドンまたはヒドロモルフォン塩酸塩である、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記組成物が、第２の活性剤をさらに含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記第２の活性剤が、非オピオイド鎮痛剤である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記非オピオイド鎮痛剤が、非ステロイド性抗炎症剤およびアセトアミノフェンからなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記第２の活性剤が、前記少なくとも１種の活性剤に対するアンタゴニストである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記アンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、ブプレノルフィン、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記乱用されやすい薬物が、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬、ＣＮＳ抑制薬、精神安定薬、鎮静催眠薬およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１１１】
前記乱用されやすい薬物が、ＣＮＳ刺激薬を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＣＮＳ刺激薬が、少なくとも１種のアンフェタミン、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記少なくとも１種のアンフェタミンが、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記少なくとも１種のアンフェタミンが、混合アンフェタミン、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは混合物からなる群から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記混合アンフェタミンが、デキストロアンフェタミンサッカリン酸塩、アンフェタミンアスパラギン酸塩、デキストロアンフェタミン硫酸塩およびアンフェタミン硫酸塩、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物および混合物からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤を含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＣＮＳ刺激薬が、フェニデート、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは混合物を含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記フェニデートが、メチルフェニデート、デキスメチルフェニデート、および薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物および混合物からなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記イオン交換樹脂が、（ｉ）スチレンおよびジビニルベンゼンのスルホン化コポリマー、（ｉｉ）メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、ならびに（ｉｉｉ）アミンおよび／またはアンモニウム側基を有するポリスチレン樹脂からなる群から選択される少なくとも１種の材料を含む、請求項７２から１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記結合剤が、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、グアーガム、それらの誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７２から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記結合剤が、約１００Ｄａから１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を含むセルロース系ポリマーを含む、請求項７２から１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記結合剤が、約１００Ｄａから１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７２から１２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記マトリックス材料が、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高分子量ポリエチレンオキシド、高分子量ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量メチルセルロース、アルギネート（alginate）、カーボポール、ポリメタクリレート、ワックス、カルナウバワックス、ミツロウ、グリセリンアルギネート、ポリグリコール化グリセリドおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７２から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を、前記医薬組成物に組み込むステップをさらに含む、請求項７２から８６、または９３から１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
少なくとも１種のゲル化剤、少なくとも１種の苦味剤、および少なくとも１種の刺激物から選択される少なくとも１種の乱用抑制剤を、前記医薬組成物に組み込むステップをさらに含む、請求項７２から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記少なくとも１種のゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート（alginate）、カラギーナン、ガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、カルボマー、カーボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末、ラクトアルブミン、ダイズタンパク質、キトサン、界面活性剤、乳化剤、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記少なくとも１種のゲル化剤が、ポリエチレンオキシド、デンプン、キサンタンガムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記少なくとも１種の苦味剤が、香味油、香味芳香剤、オレオレジン、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
前記少なくとも１種の刺激物が、界面活性剤、カプサイシン、カプサイシン類似体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２９】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、水１０ｍｌ中で、室温にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を、２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項７２から１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、水１０ｍｌ中で、９５℃にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を、２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項７２から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、生理食塩水１０ｍｌ中で、室温にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を、２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項７２から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物に、生理食塩水１０ｍｌ中で、９５℃にて約２分間撹拌して溶解を施し、生じた溶液を、２１ゲージ針で吸引することによる注射能力テストに基づいて、約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約２％未満である、請求項７２から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、室温にて５分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２０％未満、または約１５％未満、または約１２％未満である、請求項７２から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、室温にて１０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２５％未満、または約２０％未満、または約１７％未満である、請求項７２から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、室温にて２０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約３０％未満、または約２５％未満、または約２１％未満である、請求項７２から１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、９５℃にて５分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２０％未満、または約１５％未満、または約１２％未満である、請求項７２から１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、９５℃にて２０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２０％未満、または約１５％未満、または約１２％未満である、請求項７２から１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記少なくとも１種の活性剤の回収が、前記組成物を粉砕し、水１００ｍｌ中で、９５℃にて６０分間撹拌して溶解を施すことによる溶媒抽出テストに基づいて、約２５％未満、または約２０％未満、または約１５％未満である、請求項７２から１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記組成物が、圧縮錠剤を含む、請求項７２から１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記組成物が、薬学的に許容されるカプセル剤に含有される、請求項７２から１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
乱用されやすい薬物およびイオン交換樹脂を含む複合体、
低分子量ポリマーを含む結合剤、および
高分子を含むマトリックス材料
を含むマトリックス
を含む医薬組成物。
【請求項１４２】
（ａ）
乱用されやすい薬物およびイオン交換樹脂の複合体、
低分子量ポリマーを含む結合剤
を含む顆粒、および
（ｂ）マトリックス材料
を含むマトリックス
を含む医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される場合、前記患者に治療効果を少なくとも約８時間付与する、医薬組成物。
【請求項１４３】
（ｉ）
（ａ）ドロナビノール、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデイン、トラマドール、タペンタドール、フェンタニル、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、乱用されやすい薬物と、スチレンおよびジビニルベンゼンのスルホン化コポリマー、メタクリル酸−ジビニルベンゼンコポリマー、ならびにアミンおよび／またはアンモニウム側基を有するポリスチレン樹脂からなる群から選択されるイオン交換樹脂との複合体、ならびに
（ｂ）低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース、低分子量ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、グアーガム、それらの誘導体、およびそれらの組合せからなる群から選択される結合剤
を含む顆粒、ならびに
（ｉｉ）高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高分子量ポリエチレンオキシド、高分子量ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量メチルセルロース、アルギネート（alginate）、カーボポール、ポリメタクリレート、ワックス、カルナウバワックス、ミツロウ、グリセリンアルギネート、およびポリグリコール化グリセリド、ならびにそれらの組合せからなる群から選択されるマトリックス材料
を含むマトリックス
を含む医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される場合、前記患者に治療効果を少なくとも約８時間付与する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、タンパリング（tampering）および乱用防止医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製品は、乱用されることがある。医薬製品の乱用を追及する個体は、それに含有される活性剤を抽出するため、および、活性剤を乱用するための、より強力な形態で投与するために、医薬製品をタンパリングすることがある。例えば、オピオイドアゴニストの一回用量は、非経口投与される場合、経口投与される同一用量と比較して、より強力なことがある。経口投与を意図されているオピオイドアゴニストを含有する医薬製品をタンパリングする方法は、非限定的な例として、医薬製品を押し潰す、またはそれを溶媒（例えば、非限定的な例として、エタノール）中に浸して、オピオイドアゴニストを抽出し、それを、より強力な形態（例えば、非限定的な例として、経鼻または非経口投与のための形態）で投与するステップを含み得る。
【０００３】
オピオイド鎮痛剤を含有する医薬製品に関連する乱用の可能性を低減しようとする試みが以前からなされている。例えば、米国のＳａｎｏｆｉ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐにより、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）ＮＸの商品名で販売されている市販の錠剤は、５０ｍｇ塩基（base）に等しい量のペンタゾシン塩酸塩、０．５ｍｇ塩基に等しい量のナロキソン塩酸塩の組合せを含有する。経口的に摂取した場合、この組合せに存在するナロキソンの量は、低活性を有し、ペンタゾシンの薬理作用に最小限干渉する。しかし非経口的に投与した場合、この量のナロキソンは、麻薬性鎮痛剤、例えばペンタゾシンに拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの包含は、経口剤形が可溶化され、注入された場合（すなわち、非経口誤用）に発生し得る、ある形態のペンタゾシンの誤用に歯止めをかけることができる。類似したアプローチのさらなる例として、チリジン塩酸塩半水和物、およびナロキソン塩酸塩二水和物を含む固定併用療法（fixed combination therapy）は、ドイツで入手可能であり（ＶＡＬＯＲＯＮ（登録商標）Ｎの商品名で販売されている、Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）、ブプレノルフィンおよびナロキソンの固定された組合せは、ニュージーランドで入手することができる（Ｒｅｃｋｉｔｔ＆ＣｏｌｍａｎによりＴＥＭＧＥＳＩＣ（登録商標）ＮＸの商品名で販売されている）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、非経口および経鼻での乱用に耐性がある、乱用されやすい薬物（drug susceptible to abuse）を含有する医薬組成物の必要性は、当業界で存在し続けている。さらに、オピオイド鎮痛剤のケースでは、非経口および経鼻での乱用を阻むアンタゴニストの包含のみに依存しないタンパリング防止製剤の必要性が存在し続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
少なくとも一実施形態では、本開示は、少なくとも１種の活性剤を含むタンパリング防止医薬組成物を提供する。
【０００６】
少なくとも一実施形態では、本開示は、他の医薬組成物よりも非経口で乱用されにくい、少なくとも１種の活性剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
少なくとも一実施形態では、本開示は、他の医薬組成物より鼻腔内で乱用されにくい、少なくとも１種の活性剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
少なくとも一実施形態では、本開示は、他の医薬組成物より転用されにくい、少なくとも１種の活性剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
少なくとも一実施形態では、本開示は、ヒト患者における疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書で開示されている医薬組成物を投与することにより、処置する方法を提供する。
【００１０】
少なくとも一実施形態では、本開示は、それを必要とするヒト患者に、少なくとも１種のオピオイド鎮痛剤を含む医薬組成物を投与する一方、それを乱用する可能性を低下させる、ヒト患者における疼痛を処置する方法を提供する。
【００１１】
少なくとも一実施形態では、本開示は、本明細書で開示されている少なくとも１種の活性剤を含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
【００１２】
少なくとも一実施形態では、本開示は、疾患状態（例えば、疼痛）を処置するための、本明細書で開示されているタンパリング防止医薬組成物の製造における医薬（例えば、オピオイド鎮痛剤）の使用を提供する。
【００１３】
少なくとも一実施形態では、本開示は、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の複合体、結合剤（binder）、ならびにマトリックス材料を含む混合物を含む医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、組成物を提供する。
【００１４】
少なくとも一実施形態では、本開示は、（ｉ）少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の混和物、（ｉｉ）結合剤、ならびに（ｉｉｉ）マトリックス材料を含む混合物を含む医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、組成物を提供する。
【００１５】
少なくとも一実施形態では、本開示は、疾患または状態、例えば、非限定的な例として、疼痛または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の複合体、結合剤、ならびにマトリックス材料の混合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、この組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、方法を目的とする。
【００１６】
少なくとも一実施形態では、本開示は、疾患または状態、例えば、非限定的な例として、疼痛または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、（ｉ）少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の混和物、（ｉｉ）結合剤、ならびに（ｉｉｉ）マトリックス材料を含む混合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、この組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、方法を提供する。
【００１７】
少なくとも一実施形態では、本開示は、乱用されやすい薬物の乱用を阻む方法であって、それを必要とする患者に、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の複合体、結合剤、ならびにマトリックス材料を含む混合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、この組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、方法を目的とする。
【００１８】
少なくとも一実施形態では、本開示は、乱用されやすい薬物の乱用を阻む方法であって、それを必要とする患者に、（ｉ）少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の混和物、（ｉｉ）結合剤、ならびに（ｉｉｉ）マトリックス材料を含む混合物を含む医薬組成物を投与するステップを含み、この組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、方法を目的とする。
【００１９】
少なくとも一実施形態では、本開示は、医薬組成物を調製する方法であって、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の複合体を形成するステップ、複合体を結合剤と組み合わせて複合体、結合剤およびマトリックス材料を含むマトリックスを形成するステップ、ならびに複合体を医薬組成物に組み込むステップを含み、この組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、方法を目的とする。
【００２０】
少なくとも一実施形態では、本開示は、医薬組成物を調製する方法であって、（ｉ）少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の混和物、（ｉｉ）結合剤、ならびに（ｉｉｉ）マトリックス材料を含む混合物を形成するステップ、ならびに、複合体を医薬組成物に組み込むステップを含み、この組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、方法を目的とする。
【００２１】
定義
本開示の記載では、次の用語は、以下に指し示されているように使用される。本明細書で使用されているように、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、文脈からそうでないと明らかに指し示されない限り、複数形への言及を含む。したがって、例えば、「活性剤（an active agent）」への言及は、単一の活性剤、ならびに２つ以上の異なる活性剤の混合物を含み、「樹脂（a resin）」への言及は、単一の樹脂、ならびに２つ以上の異なる樹脂の混合物などを含む。
【００２２】
本明細書で使用されている、測定量に関連した「約」という用語は、測定を行い、測定の目的および測定設備の精度に見合ったレベルで注意を払う際に当業者により予想される、その測定量における正常な変動を指す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、挙げられている数±１０％を含み、したがって、「約１０」は、９から１１を含むことになる。
【００２３】
測定量に関連した「少なくとも約」という用語は、測定を行い、測定の目的および測定設備の精度に見合ったレベルで注意を払う際に当業者により予想される、測定量における正常な変動、ならびにそれより高いあらゆる量を指す。ある特定の実施形態では、「少なくとも約」という用語は、挙げられている数マイナス１０％、およびより高いあらゆる量を含み、したがって、「少なくとも約１０」は、９および９より高いものを含むことになる。この用語は、「約１０以上」としても表現され得る。同様に、「約〜未満」という用語は、典型的には、挙げられている数プラス１０％およびより低いあらゆる量を含み、したがって、「約１０未満」は、１１および１１を下回るものを含むことになる。この用語は、「約１０以下」としても表現され得る。
【００２４】
本明細書で使用されている、「活性剤」、「活性成分」、「医薬品」および「薬物」という用語は、治療的、予防的または他の意図されている効果を、それを必要とする患者に生じるように意図されており、その目的のために政府機関の承認を受けているか否かを問わない、あらゆる材料を指す。これらの用語は、遊離塩基形態の作用剤を含む、医薬として活性型の作用剤すべて、および、形態が薬学的に活性である、医薬として許容できるその塩、複合体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物および混合物すべてを含む特定の作用剤に関する。
【００２５】
少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料に関する「混和物」という用語は、２種の材料が、化学的に相互作用せずに物理的混合物の形態で、互いの内部に少なくとも部分的に分散していることを意味する。
【００２６】
少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料に関する「複合体」という用語は、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料が、例えば、非限定的な例として、例えば、共有結合、イオン結合、ファンデルワールス力により２種の材料の間で形成する化学結合を介して、化学的に相互作用する材料または混合物を意味する。ある特定の実施形態では、混合物の２５％以上、５０％以上、７５％以上、８５％以上または９５％以上が、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の複合体で構成される。
【００２７】
本明細書で使用されている、「治療的に有効な」という用語は、患者において望ましい治療結果を生じるのに必要な薬物の量または薬物の投与回数（rate of drug administration）を指す。
【００２８】
本明細書で使用されている、「予防的に有効な」という用語は、望ましい予防結果を生じるのに必要な薬物の量または薬物の投与回数を指す。
【００２９】
本明細書で使用されている、「立体異性体」という用語は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子の異性体すべてに対する一般用語である。これは、鏡像異性体、および互いに鏡像ではない、１つまたは複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。
【００３０】
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という用語は、鏡像に重ね合わせることができない、光学活性な分子を指し、鏡像異性体は、偏光面を一方向にある角度まで回転させ、この鏡像は、偏光面を、反対方向であるが同一の角度まで回転させる。
【００３１】
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が付着している炭素原子を指す。
【００３２】
「ラセミ化合物の」という用語は、鏡像異性体の混合物を指す。
【００３３】
「分割」という用語は、分子の鏡像異性体形態２つの一方を分離または濃縮または欠乏（depletion）することを指す。
【００３４】
「患者」という用語は、処置の必要性を示唆する特定の症状の臨床徴候を提示している対象、状態を防止的または予防的に処置される対象、または処置されるべき状態と診断されている対象、特にヒトを意味する。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、あらゆる点で、または、特定の状態に関して完全に正常な個体を除外しない。
【００３５】
本開示の目的のために、「薬学的に許容される塩」は、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など；金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；および有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などを含むが、それらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用されている「ｐｐｍ」という用語は、「１００万分の１」を意味する。
【００３７】
「層状の」という用語は、基材上に完全に、または部分的にコーティングされていることを意味する。
【００３８】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、薬物（例えば、オキシコドン）が単位剤形／医薬組成物から吸収される妥当な程度を意味する。バイオアベイラビリティは、ＡＵＣ（すなわち、血漿中濃度／時間曲線下面積）も指す。
【００３９】
「Ｃｍａｘ」という用語は、投与間隔中に得られる最大血漿中濃度を表す。
【００４０】
「Ｔｍａｘ」という用語は、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）到達時間を表す。
【００４１】
「患者集団」、「対象集団」および「健常対象集団」という用語は、患者、対象もしくは健常対象少なくとも２名、患者、対象もしくは健常対象少なくとも６名、または患者、対象もしくは健常対象少なくとも１２名の平均薬物動態学的パラメーターを指す。
【００４２】
「基材」という用語は、材料の実体（substance）または層を意味する。少なくとも一実施形態では、「基材」という用語は、不活性核を意味する。少なくとも一実施形態では、「基材」という用語は、粒子または顆粒を意味し、非限定的な例として、少なくとも１種の活性剤と異なる、または同一の活性剤を含有する粒子または顆粒を含む。
【００４３】
本開示の目的のために、本明細書で開示されている製剤は、用量比例性であり得る。用量比例性の製剤では、薬物動態学的パラメーター（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は、ある用量強度（dosage strength）から別の用量強度へと直線的に増加する。したがって、特定の用量の薬物動態学的およびｉｎ  ｖｉｔｒｏパラメーターは、用量が異なる同一製剤のパラメーターから推測できる。
【００４４】
本明細書で使用されている「高分子量」という用語は、少なくともおよそ１，０００，０００Ｄａの分子量を意味する。およその分子量は、化合物のレオロジー特性（rheological property）を得るレオロジー法に基づく。例えば、ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．１により、１０ｒｐｍ、２５℃にて測定して、２％（重量に対して）のポリエチレンオキシド水溶液が、４００から８００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ１，０００，０００Ｄａの分子量を有する。ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．３により、１０ｒｐｍ、２５℃にて測定して、２％（重量に対して）のポリエチレンオキシド水溶液が、２０００から４０００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ２，０００，０００Ｄａの分子量を有する。ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２により、２ｒｐｍ、２５℃にて測定して、１％（重量に対して）のポリエチレンオキシド水溶液が、１６５０から５５００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ４，０００，０００Ｄａの分子量を有する。ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２により、２ｒｐｍ、２５℃にて測定して、１％（重量に対して）のポリエチレンオキシド水溶液が、５５００から７５００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ５，０００，０００Ｄａの分子量を有する。ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２により、２ｒｐｍ、２５℃にて測定して、１％（重量に対して）の前記ポリエチレンオキシド水溶液が、７５００から１０，０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ７，０００，０００Ｄａの分子量を有する。ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２により、２ｒｐｍ、２５℃にて測定して、１％（重量に対して）のポリエチレンオキシド水溶液が、１０，０００から１５，０００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ８，０００，０００Ｄａの分子量を有する。上記と同一のレオロジー法、または、当業者に公知の他のレオロジー法は、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロースおよび高分子量エチルセルロースを含むが、それらに限定されない他の化合物の分子量を判定するのに使用できる。
【００４５】
「低分子量」という用語は、上記のレオロジー法に基づいて、およそ１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を有することを意味する。例えば、ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＴ、スピンドルＮｏ．１により、５０ｒｐｍ、２５℃にて測定して、５％（重量に対して）のポリエチレンオキシド水溶液が、３０から５０ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ１００，０００Ｄａの分子量を有する。ポリエチレンオキシドは、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計モデルＲＶＦ、スピンドルＮｏ．２により、２ｒｐｍ、２５℃にて測定して、５％（重量に対して）のポリエチレンオキシド水溶液が、８８００から１７，６００ｍＰａ  ｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示す場合、およそ９００，０００Ｄａの分子量を有する。上記と同一のレオロジー法、または当業者に公知の他のレオロジー法は、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロースおよび低分子量エチルセルロースを含むが、それらに限定されない他の化合物の分子量を判定するために使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本開示の例示的な実施形態による、水性媒体なしで形成される少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の混和物を含む、例示的な医薬組成物のグラフである。
【図２】本開示の例示的な実施形態による、水性媒体の存在下で形成される少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体を含む、医薬組成物のグラフである。
【図３】本開示の例示的な実施形態による、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体を含む医薬組成物を調製するための、例示的な方法のフローチャートである。
【図４】本開示の例示的な実施形態による、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体を含む医薬組成物を調製するための、例示的な方法のフローチャートである。
【図５】本開示の例示的な実施形態による、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体を含む、例示的な医薬組成物の溶出プロファイルを提示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
医薬製剤は、乱用の対象になり得る。医薬製剤の乱用に使用される方法の一例として、固体剤形の医薬組成物は、そこに含有されている活性剤を遊離するために潰し、これを、例えば、非経口投与または経鼻投与（粘膜表面越しに吸収）を介して、より強力な形態で投与する。別の例として、医薬組成物を溶解して（例えば、水性または非水性溶媒に）、非経口投与用の注射器に容易に引き込むことができる活性剤の溶液を作る。
【００４８】
制御放出剤形は、急性および慢性状態の両方を管理（例えば、オピオイド鎮痛剤を用いた疼痛の管理）する際に役割を果たす。したがって、乱用されやすい薬物のタンパリング防止医薬組成物は、処方通りに経口的に投与される場合、制御放出プロファイルを維持できる。
【００４９】
少なくとも一実施形態では、本開示は、少なくとも１種の活性剤、イオン交換材料、結合剤およびマトリックス材料を含む医薬組成物であって、処方通りに経口的に投与される場合、少なくとも１種の活性剤を制御放出するが、胃液を模倣していない媒体、例えば、水性媒体（例えば、水）もしくはアルコール、混合アルコール、または混合アルコール／水媒体に入れた場合、少なくとも１種の活性剤の溶解低下を呈する組成物、を提供する。そのような少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料は、複合体を形成し、したがって、複合体は、異なる媒体に曝露した際に異なる速度で、少なくとも１種の活性剤を放出する。別のそのような少なくとも一実施形態では、医薬組成物は、胃液を模倣していない媒体に医薬組成物を入れた場合、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料が、そのような複合体を形成するように、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の混和物を含む。特別な実施形態では、本発明の組成物は、約４．５を超えるｐＨ、約５．５を超えるｐＨ、または約６．５を超えるｐＨにて、少なくとも１種の活性剤の溶解低下を呈する。
【００５０】
本開示は、したがって、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体または混和物を含む医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、組成物を提供する。ある特定の実施形態では、組成物が、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の擬似胃液約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定した場合、活性剤を１時間後に約１０％から約４５％、活性剤を２時間後に約１２．５％から約５５％（重量に対して）、活性剤を４時間後に約２５％から約６５％（重量に対して）、活性剤を６時間後に約４５％から約８５％（重量に対して）、および活性剤を８時間後に約５５％から約９５％（重量に対して）放出し、任意選択で、活性剤を１２時間後に約７５％から１００％（重量に対して）放出する。
【００５１】
他の実施形態では、医薬組成物は、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の擬似胃液約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定した場合、（ｉ）１時間で１０％未満の活性剤、（ｉｉ）２時間で２０％未満の活性剤、（ｉｉｉ）４時間で２５％未満の活性剤、（ｉｖ）６時間で３０％未満の活性剤、（ｖ）８時間で４０％未満の活性剤、および（ｖｉ）１２時間で５０％未満の活性剤の１つまたは複数を放出する。
【００５２】
しかし、水性媒体に入れた場合、本明細書で開示されている医薬組成物は、少なくとも１種の活性剤の溶解低下を呈し得る。例えば、少なくとも一実施形態によれば、本明細書で開示されている医薬組成物は、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、少なくとも１種の活性剤を、約２０分以内に約２０％以下、または約１５％以下、または約１０％以下、または約５％以下放出し得る。少なくとも一実施形態では、組成物は、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、少なくとも１種の活性剤を、約４５分以内に約３０％以下、または約２０％以下、または約１５％以下放出し得る。少なくとも一実施形態では、組成物は、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中４０％エタノールｖ／ｖ約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、少なくとも１種の活性剤を、約２０分以内に約２０％以下、または約１５％以下、または約１０％以下、または約５％以下放出する。少なくとも一実施形態では、組成物は、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中４０％エタノールｖ／ｖ約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、少なくとも１種の活性剤を、約４５分以内に約３０％以下、または約２０％以下、または約１５％以下、または約１０％以下放出する。
【００５３】
同様に、本明細書で開示されている医薬組成物は、アルコール、または混合水性／アルコール媒体に入れた場合、少なくとも１種の活性剤の溶解低下を呈し得る。例えば、本明細書で開示されている医薬組成物は、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中約４０％アルコール（ｖ／ｖ）約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、少なくとも１種の活性剤を、約２０分以内に約２０％以下、約１０％以下、または約５％以下放出し得る。ある実施形態では、組成物は、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の水中約４０％アルコール（ｖ／ｖ）約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定して、活性剤を、約４５分以内に約３０％以下、約２０％以下、または約１０％以下放出し得る。アルコールの非限定的な例は、エタノールである。
【００５４】
本明細書で開示されている医薬組成物における、水性媒体に入れた場合の、少なくとも１種の活性剤のこうした溶解低下は、「注射能力（syringeability）」の観点から測定され得る。本開示の目的に関して、「注射能力」は、元来医薬組成物に存在する少なくとも１種の活性剤の全量に対する、医薬組成物および溶媒の混合物から、綿球または他のフィルター材料を通して、特定のゲージ（例えば、２１Ｇ、２３Ｇ、２５Ｇ、２７Ｇ、２８Ｇ、２９Ｇ、３０Ｇ、３１Ｇ、など）の注射器中に抽出され得る少なくとも１種の活性剤の量を指す。注射能力をテストする溶媒として有用になり得る水性媒体の非限定的な例は、例えば、水中４０％エタノール、生理食塩水、水道水および酢を含む。例えば、医薬組成物は、そのままでよく、または、潰し、もしくは粉砕し、少量の溶媒（例えば、１ｍｌ、５ｍｌまたは１０ｍｌ）に溶解してよい。溶解は、特定の期間（例えば、１分、５分または１０分）にわたり、撹拌（例えば、激しい振とう、超音波処理など）の有無を問わず行ってよい。溶媒は、例えば室温でよく、または沸騰していてよい。少なくとも一実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物および水性溶媒の混合物から注射器中に抽出された少なくとも１種の活性剤の百分率は、医薬組成物に存在する少なくとも１つの活性剤の全量に対して約３０％以下であり得る。少なくとも一実施形態では、例えば、抽出された百分率は、約２９％以下、約２８％以下、約２７％以下、約２６％以下、約２５％以下、約２４％以下、約２３％以下、約２２％以下、約２１％以下、約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下または約１％以下であり得る。
【００５５】
イオン交換材料
本明細書で開示されている医薬組成物に好適なイオン交換材料は、溶液中で、またはｉｎ  ｓｉｔｕで、少なくとも１種の活性剤と関係して、またはそれと化学的に相互作用して、複合体、例えば、レジネート（resinate）を形成すること、ならびに、複合体が放出媒体に曝露した場合に、少なくとも１種の活性剤を放出することが可能な、薬学的に許容されるイオン交換材料から選択される。薬学的に許容されるイオン交換材料は、動物、例えばヒトに毒性ではなく、イオン交換材料に関連する活性剤の薬効に実質的に干渉せず、ある特定のｐＨ条件下でイオン性であり、またはイオン化でき、０％からイオン交換材料の保水量の間の含水率を有する官能基を含有する薬理学的に不活性なマトリックスを含有し、水に最小限可溶性または不溶性である、任意のイオン交換材料を含む。少なくとも一実施形態では、イオン交換材料、例えば、樹脂は、マクロ多孔性またはゲルタイプの樹脂であり得る。一般に、イオン交換材料、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、または例えば、水の脱イオン化用途での使用に好適な樹脂が、本明細書で開示されている医薬組成物に好適なイオン交換材料である。樹脂を含むイオン交換材料の例は、"Principles of Ion Exchange" (pp. 312-343)におけるH. F. WaltonおよびChromatographyにおける"Techniques and Applications of ion-Exchange Chromatography" (pp. 344-361)。 (E. Heftmarm, editor), Van Nostrand Reinhold Company, New York (1975)；Ｋｉｔａｇａｗａ、米国特許第６，２１８，４４０号明細書；Ｂａｒｂｙ、米国特許第４，５２２，９５３号明細書；Dowex: Ion Exchange Resins。Fundamentals of Ion Exchange (2000); and Hughes, Ion Exchange Resins; Unique Solutions to Formulation Problems, Pharmaceutical Technology: Excipients and Solid Dosage Forms, pages 20-25 (June 2004)により記載されている。樹脂以外のイオン交換材料の例は、Ｈｏｌｌｅｎｂｅｃｋ、米国特許出願公開第２００５／００１３７９２号明細書に記載されている。他のイオン交換材料、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボマー、例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）の商品名で販売されているものも使用できる。樹脂以外のイオン交換材料のさらなる例は、Ｈｏｌｌｅｎｂｅｃｋ、米国特許出願公開第２００５／００１３７９２号明細書で開示されている。
【００５６】
イオン交換材料または樹脂は、イオン化形態、塩形態または部分的塩形態であり得、カチオン性またはアニオン性であり得る。典型的には、カチオン性イオン交換材料は、正に荷電した活性剤と使用され、アニオン性イオン交換材料は、負に荷電した活性剤と使用される。アニオン交換樹脂の非限定的な例は、第四級アミン官能基を有するスチレン強塩基性アニオン交換樹脂、第一級、第二級または第三級アミン官能基を有するスチレン弱塩基性アニオン交換樹脂、第四級アミン官能基を有するアクリルまたはメタクリル強塩基性アニオン交換樹脂、第一級、第二級または第三級アミン官能基を有するアクリルまたはメタクリル弱塩基性アニオン交換樹脂、ならびに第一級、第二級または第三級アミン官能基を有するアリルおよびビニル弱塩基性アニオン交換樹脂の少なくとも１つを含むが、それらに限定されない。
【００５７】
カチオン交換樹脂の例は、スルホン酸またはホスホン酸官能基を有するスチレン強酸性カチオン交換樹脂、カルボン酸またはフェノール酸官能基を有するスチレン弱酸性カチオン交換樹脂、ならびにカルボン酸またはフェノール酸官能基を有するアクリルまたはメタクリル弱酸性カチオン交換樹脂の少なくとも１つを含むが、それらに限定されない。
【００５８】
少なくとも一実施形態によれば、イオン交換樹脂は、スチレンおよびジビニルベンゼンのスルホン化コポリマーを含み得る。ある特定の実施形態では、好適なイオン交換樹脂は、ＤｏｗによりＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ６９の商品名で販売されている医薬品グレードのカチオン交換樹脂であり得る。本明細書で開示されている医薬組成物に好適な、薬学的に許容されるイオン交換材料のさらなる非限定的な例は、ＤｏｗによりＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ４７６、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ６４およびＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＩＲＰ８８の商品名で販売されているものを含む。
【００５９】
少なくとも一実施形態では、イオン交換材料は、メタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマーの部分カリウム塩、例えば、ポラクリリンカリウムを含み得る。ポラクリリンカリウムの非限定的な例は、ＰｕｒｏｌｉｔｅによりＣ１１５ＫＭＲの商品名で販売されている製品を含む。本明細書で開示されている医薬組成物に好適な、薬学的に許容されるイオン交換材料の他の非限定的な例は、ＰｕｒｏｌｉｔｅによりＡ４３０ＭＲ、Ｃ１００ＣａＭＲ、Ｃ１００ＭＲＮＳ、Ｃ１０８ＤＲおよびＣ１１５ＨＭＲの商品名で販売されているものを含む。
【００６０】
本明細書で開示されている少なくとも一実施形態では、イオン交換材料は、ポラクリレックス樹脂、ポラクリリン塩、ナトリウムポリスチレンスルホネート、コレスチラミン樹脂およびそれらの混合物から選択される。
【００６１】
本明細書で開示されている少なくとも一実施形態では、イオン交換材料は、（ｉ）スチレンおよびジビニルベンゼンのスルホン化コポリマー、（ｉｉ）メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ならびに（ｉｉｉ）アミンおよび／またはアンモニウム側基を有するポリスチレン樹脂から選択される。
【００６２】
少なくとも１種の活性剤
本明細書で開示されている医薬組成物における少なくとも１種の活性剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、下垂体前葉ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイド生合成阻害剤、アルファ−アドレナリン作動性アゴニスト、アルファ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的アルファ−２−アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、アンドロゲン、局所および全身麻酔薬、抗中毒剤（anti-addictive agent）、抗アンドロゲン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動薬、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、止瀉剤、抗利尿剤、制吐剤、運動促進剤、抗てんかん剤、抗エストロゲン剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗統合失調症剤、抗甲状腺剤、鎮咳薬、抗ウイルス剤、非定型抗鬱薬（atypical anti-depressant）、アザスピロデカンジオン（azaspirodecanedione）、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト、ベータアドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−２−アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁塩、体液の体積および組成に影響を与える作用剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を与える作用剤、カルシウムチャネル遮断薬、心血管薬、カンナビノイド、カテコールアミンおよび交感神経様作用薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化薬、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制薬、刺激薬、例えば、ＣＮＳ刺激薬、避妊剤、外皮用剤（dermatological agent）、ジフェニルブチルピペリジン、利尿剤、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸度制御および消化性潰瘍処置の作用剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症を処置する薬物、睡眠薬、鎮静剤、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵臓酵素、フェノチアジン、黄体ホルモン、プロスタグランジン、精神障害を処置するための作用剤、向精神薬、レチノイド、鎮静催眠薬、ナトリウムチャネル遮断薬、痙直および急性筋痙攣のための作用剤（agents for spasticity and acute muscle spasms）、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血栓溶解剤、抗甲状腺剤、三環系抗鬱薬、有機化合物の尿細管輸送（tubular transport）の阻害剤、精神安定薬、子宮運動に影響を及ぼす薬物、血管拡張薬、ビタミン、ならびにそれらの混合物から選択され得るが、それらに限定されない。
【００６３】
少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤は、乱用されやすい薬物、例えば、オピオイド鎮痛剤、例として、オピオイドアゴニストである。オピオイドアゴニストの非限定的な例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（myrophine）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物を含む。
【００６４】
ある特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルフォン、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物から選択され得る。
【００６５】
様々な実施形態では、オピオイドアゴニストは、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、コデイン、トラマドール、タペンタドール、フェンタニル、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物およびその溶媒和物、またはそれらの混合物の少なくとも１つから選択され得る。非限定的な例として、オピオイドアゴニストの薬学的に許容される塩は、オキシコドン塩酸塩、酒石酸水素ヒドロコドンおよびヒドロモルフォン塩酸塩を含む。
【００６６】
少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤は、例えば、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは３０ｍｇの量で存在するオピオイドアゴニスト、例として、オキシコドン、または薬学的に許容されるその塩を含む。少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇおよび１５ｍｇの量で存在する酒石酸水素ヒドロコドンを含む。
【００６７】
少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤は、オキシコドン塩酸塩であり、オキシコドン塩酸塩は、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満または約０．２５ｐｐｍ未満のレベルの１４−ヒドロキシコデイノンを有する。国際公開第２００５／０９７８０１号パンフレット、米国特許第７，１２９，２４８（Ｂ２）号明細書（U.S. Pat. No. 7,129,248 B2）および米国特許出願公開第２００６／０１７３０２９号明細書は、そのいずれも、参照により本明細書によって組み込まれ、低いレベルの１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩酸塩を調製するための方法について記載している。
【００６８】
少なくとも一実施形態では、乱用されやすい薬物は、ドロナビノール、その誘導体およびそれらの混合物から選択され得る。非限定的な例として、本明細書で開示されている医薬組成物は、天然および合成デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、またはそれらの任意の塩、異性体、鏡像異性体、エステル、プロドラッグ、および／もしくは誘導体を含み得る。
【００６９】
少なくとも一実施形態では、乱用されやすい薬物は、少なくとも１種の中枢神経系（ＣＮＳ）刺激薬から選択され得る。ＣＮＳ刺激薬の非限定的な例は、アンフェタミン、フェニデート、ＣＮＳ抑制薬、精神安定薬、鎮静催眠薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの組合せを含む。少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤は、ＣＮＳ刺激薬、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物を含み得る。少なくとも一実施形態では、ＣＮＳ刺激薬は、例えば、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、メタンフェタミン、メチルフェニデート、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミンから選択される少なくとも１種のアンフェタミン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物を含む。
【００７０】
少なくとも一実施形態では、ＣＮＳ刺激薬は、混合アンフェタミン、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、ならびに混合物を含む。混合アンフェタミンは、デキストロアンフェタミンサッカリン酸塩、アンフェタミンアスパラギン酸塩（amphetamine aspartate）、デキストロアンフェタミン硫酸塩およびアンフェタミン硫酸塩、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびに混合物の少なくとも１つを含み得る。少なくとも一実施形態では、混合アンフェタミンは、サッカリン酸デキストロアンフェタミン、アンフェタミンアスパラギン酸塩、デキストロアンフェタミン硫酸塩およびアンフェタミン硫酸塩の薬学的に許容される塩を含む。
【００７１】
少なくとも一実施形態では、ＣＮＳ刺激薬は、フェニデート、例えば、メチルフェニデートまたはデキスメチルフェニデート（dexmethylphenidate）、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびに混合物を含む。
【００７２】
本明細書で開示されている医薬組成物における活性剤として有用なベンゾジアゼピンの非限定的な例は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびに混合物を含む。
【００７３】
本明細書で開示されている医薬組成物における活性剤として有用なバルビツレートの非限定的な例は、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、混合物を含む。
【００７４】
少なくとも一実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、第２の活性剤、例えば、非オピオイド鎮痛剤を含む。非オピオイド鎮痛剤の非限定的な例は、アセトアミノフェン、ならびに、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物を含むが、それらに限定されない非ステロイド性抗炎症剤を含む。少なくとも一実施形態では、第２の活性剤は、アセトアミノフェンを、顆粒の形態で含む。本明細書で開示されている医薬組成物における使用に好適なアセトアミノフェン顆粒の非限定的な例は、Ｇｒａｎｕｌｅｓ  ＩｎｄｉａによりＣＯＭＰＲＥＳＳＯ  ＰＡＰ  ９０  ＣＰＦの商品名で市場に出されているものである。
【００７５】
あるいは、第２の活性剤は、活性剤に対するアンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン（cyclazacine）、レバロルファン、ブプレノルフィン、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物であり得る。少なくとも一実施形態では、アンタゴニストは、オピオイドアンタゴニストであり得、その非限定的な例は、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、二ニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナダイド、レバロルファン、シクロゾシン（cyclozocine）、薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物（例えば、ナルトレキソン塩酸塩、ナロキソン塩酸塩）を含む。少なくとも一実施形態では、アンタゴニストは、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体に加えて、アンタゴニストも、イオン交換材料と複合体を形成するように、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料と組み合わせることができる。
【００７６】
（１）イオン交換材料と混和または複合した少なくとも１種の活性剤、および（２）第２の活性剤（例えば、少なくとも１種の活性剤を含有する混和物または複合体が、第２の活性剤を含む基材と混合されている、またはその上にコーティングされている医薬組成物）を有する医薬組成物では、第１の活性剤は、オピオイドアゴニストであり得、第２の活性剤は、非オピオイド鎮痛剤であり得る。少なくとも１つのそのような実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、例えば、アセトアミノフェンおよび非ステロイド性抗炎症剤（例えば、本明細書に記載されているように、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリンまたはジクロフェナク）から選択され、オピオイドアゴニストは、例えば、オキシコドン、ヒドロコドン、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物（例えば、オキシコドン塩酸塩または酒石酸水素ヒドロコドン）から選択される。
【００７７】
結合剤
本明細書で開示されている医薬組成物における少なくとも１種の結合剤は、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースから選択され得るが、それらに限定されない。結合剤は、例えば、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルセルロースまたは低分子量ヒドロキシエチルセルロースであり得る。他の結合剤は、ポリエチレングリコール、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、グアーガム、それらの塩、それらの誘導体、ならびにそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の複合体、結合剤（例えば、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（例えば、ラクトース一水和物および微結晶セルロースの混合物）を含む顆粒を含み得、顆粒は、マトリックス材料（例えば、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース）中に分散させる。様々な実施形態によれば、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）は、約１００Ｄａから１，０００，０００Ｄａ未満、または約１，０００Ｄａから約７５０，０００Ｄａ、または約５，０００Ｄａから約５００，０００Ｄａ、または約１０，０００Ｄａから約１００，０００Ｄａ、または約１２，０００Ｄａから約５０，００００、または約１６，０００Ｄａから約２０，０００Ｄａ、または約１２，０００Ｄａ、または約１４，０００Ｄａ、または約１６，０００Ｄａ、または約２０，０００Ｄａ、または約２５，０００Ｄａの分子量を有し得る。
【００７８】
追加の結合剤材料は、天然または合成ワックス、脂肪族アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたはセトステアリルアルコール）、脂肪酸（脂肪酸エステルおよび脂肪酸グリセリド、例えば、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含むが、それらに限定されない）、水素添加脂肪、炭化水素、ステアリン酸、炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料、アカシア、トラガカント、スクロース、ゼラチン、グルコース、セルロース材料（例えば、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標）））、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリメタクリレートおよびアルファ化デンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＳｔａｒｃｈ  １５００）、ならびにそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。好適なワックスは、例えば、ミツロウ、グリコワックス（glycowax）、ヒマシワックス、カルナウバワックスおよび他のワックス状物質を含む。「ワックス状」物質は、室温にて通常固体であり、約３０℃から約１００℃の融点を有する任意の材料と定義される。本開示による医薬組成物は、製剤の総重量の約０．５％から約２５％、または約０．７５％から約１５％、または約１％から約１０％の範囲で、１つまたは複数の結着剤（binding agent）および／または接着剤を含み得る。医薬組成物のある特定の実施形態では、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、結合剤として使用される。結合剤（例えば、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース）は、製剤の総重量の約０．５％から約１０％、または約１％から約８％、または約２％から約４％の範囲で存在し得る。
【００７９】
使用され得る結合剤のさらなる例は、消化されやすい、長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、とりわけＣ１２〜Ｃ４０）の置換または非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、天然および合成ワックス、ならびにポリアルキレングリコールを含むが、それらに限定されない。ある特定の実施形態では、約２５℃から約９０℃に及ぶ融点を有する炭化水素が含まれ得る。長鎖炭化水素の結合剤材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが、ある特定の実施形態に従って混合物に組み込まれ得る。さらなる実施形態では、混合物または医薬組成物は、少なくとも１種の消化されやすい、長鎖炭化水素を８０％（重量に対して）まで含有し得る。
【００８０】
薬学的に許容される賦形剤
本開示による医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。考えられる、薬学的に許容される賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, 8th, Ed. (2017)に記載されており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。好適な賦形剤は、可塑剤、着色剤、潤滑剤、サーマル潤滑剤（thermal lubricants）、抗酸化剤、緩衝剤、崩壊剤または造粒剤、結着剤、希釈剤、流動促進剤、付着防止剤（anti-adherants）、甘味料、キレート剤、造粒剤、増量剤（bulking agent）、着香料（flavorant）、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックス、親油性材料、吸収促進剤（absorption enhancer）、保存剤、吸収剤、架橋剤、生体付着性ポリマー、細孔形成剤、浸透圧剤、ポリカルボン酸またはそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。
【００８１】
好適な崩壊剤の例は、グリコール酸デンプンナトリウム、クレイ（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ）、セルロース（例えば、精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロース）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、架橋結合ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）、アルギネート（alginate）、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５５０）、ガム（例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、ペクチンおよびトラガカント）、ならびにそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。崩壊剤は、医薬組成物の調製中における任意の好適なステップで、例えば、造粒前に、または、圧縮もしくはカプセル化前の潤滑ステップ中に添加され得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、製剤の総重量の約０．５％から約３０％、または約１％から約１０％、または約２％から約６％の範囲で、１つまたは複数の崩壊剤を含み得る。
【００８２】
好適な増量剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、微結晶セルロース、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、スクロース、デキストロース、マンニトール、リン酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムを含むが、それらに限定されない。
【００８３】
ある特定の実施形態によれば、医薬組成物は、可塑剤を含み得る。可塑剤は、疎水性材料と相互作用することができ、これにより、可塑剤なしの混合物と比較して、同一の条件下で測定した場合、混合物の粘度をより低くすることができる。ある特定の可塑剤は、疎水性材料のガラス転移温度（Ｔｇ）を低くすることができる。好適な可塑剤は、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、有機小分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単一のブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンを含むが、それらに限定されない。そのような可塑剤は、エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、ならびにグリコール酸アリル（allyl glycolate）を含み得る。ある特定の実施形態では、可塑剤は、組成物の総重量に対して、約５％以下、または約４％以下、または約２％以下、または０％（すなわち、可塑剤なし）の量であり得る。
【００８４】
少なくとも一実施形態では、医薬組成物は、流動促進剤を含む。流動促進剤は、圧縮可能な粉末、例えば、錠剤の成分または顆粒の流れ特性を改善する賦形剤である。好適な流動促進剤は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素などを含むが、それらに限定されない。
【００８５】
本明細書に記載されている医薬組成物に有用な、好適な希釈剤は、ラクトース（例えば、ラクトース（無水）、ラクトース（噴霧乾燥）、ラクトース一水和物）、デンプン（例えば、直接圧縮可能なデンプン）、マンニトール、ソルビトール、デキストロース一水和物、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム二水和物、スクロースベース希釈剤、粉砂糖、第一硫酸カルシウム一水和物（monobasic calcium sulfate monohydrate）、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物（calcium lactate trihydrate）顆粒、デキストレート（dextrate）（例えば、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストロース（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標））、イノシトール、加水分解穀物固形物（hydrolyzed cereal solid）、例えば、Ｍａｌｔｒｏｎｓ（商標）およびＭｏｒ−Ｒｅｘ（商標）、アミロース、粉末セルロース（例えば、Ｅｌｃｅｍａ（商標））、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ポリビニルピロリドンなどを含むが、それらに限定されない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、製剤の総重量の約５％から約９９％、または約２５％から約９０％、または約４０％から約８０％の範囲で希釈剤を含み得る。ラクトースは、約２０２℃の融点を有する。微結晶セルロースは、融点に達する前に２００℃超の燃焼点を有し、したがって、低融点を有していない希釈剤として好適である。
【００８６】
好適な潤滑剤は、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）、ステアリン酸金属塩（metallic stearate）（例えば、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、水素添加植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））、タルク、ワックス、例えば、ミツロウおよびカルナウバワックス、シリカ、ヒュームドシリカ、コロイドシリカ、ステアリン酸カルシウム、長鎖脂肪族アルコール、ホウ酸、安息香酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、鉱油、パラフィン、微結晶性セルロース、グリセリン、プロピレングリコール、ならびにそれらの組合せを含むが、それらに限定されない。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、製剤の総重量の約０．１％から約１０％、または約０．２％から約８％、または約０．２５％から約５％の量で、１つまたは複数の潤滑剤を含み得る。ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物のある特定の実施形態における使用に好適な潤滑剤である。ステアリン酸マグネシウムは、約９０℃の融点を有する。ステアリン酸マグネシウムは、低融点を有するが、これは、本発明の末梢オピオイド製剤の安定性に著しく影響を与えることなく、少量（例えば、約０．５％）で潤滑剤として利用できる。
【００８７】
好適な付着防止剤は、タルク、トウモロコシデンプン、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標））、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩を含むが、それらに限定されない。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、付着防止剤を、製剤の総重量の約０．１％から約１５％、または約０．２５％から約１０％、または約０．５％から約５％の量で含み得る。コロイド状二酸化ケイ素は、製剤の総重量の約０．１％から約１０％、または約０．２５％から約５％、または約０．５％から約２％の量で、医薬組成物のいくつかの実施形態における使用に好適な付着防止剤である。コロイド状二酸化ケイ素は、約１７００℃の融点を有する。
【００８８】
他の賦形剤（例えば、着色剤、香味料および甘味料）は、医薬組成物の実施形態に利用でき、医薬組成物の安定性に有害な効果をほとんど、またはまったく与えない。
【００８９】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、フィルムコートを含み得る。フィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、またはそれらの任意の２つ以上の混合物を含み得るが、それらに限定されない。ある特定の実施形態によれば、フィルムコートは、錠剤に約５％以下、または約４％以下、または約２％以下の重量増加をもたらすことができる。
【００９０】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、乱用を阻むための追加の材料、例えば、ゲル化剤、苦味剤、および／または刺激物をさらに含み得る。非限定的な例として、ゲル化剤は、糖、糖由来アルコール、デンプン、デンプン誘導体、例えば、アルファ化デンプン、セルロース誘導体、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート（alginate）、カラギーナン、ガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、カルボマー、カーボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末、ラクトアルブミン（lacto albumin）、ダイズタンパク質、キトサン、界面活性剤、例えば、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、乳化剤、および薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれらの混合物から選択され得る。本明細書で開示されている医薬組成物における使用に好適なアルファ化デンプンの非限定的な例は、旭化成株式会社によりＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＭＸ−１の商品名で販売されている製品である。本明細書で開示されている医薬組成物における使用に好適なガムの非限定的な例は、キサンタンガム、例えば、ＣＰ  ＫｅｌｃｏによりＸＡＮＴＵＲＡＬ  １８０の商品名で販売されている製品である。非限定的な例として、苦味剤は、香味油、香味芳香剤（flavoring aromatics）、オレオレジン、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナトニウムおよびそれらの混合物から選択され得る。非限定的な例として、刺激物は、界面活性剤、カプサイシン、カプサイシン類似体およびそれらの混合物から選択され得る。
【００９１】
マトリックス材料
様々な実施形態では、本開示による医薬組成物は、少なくとも１つのマトリックス材料を含み得る。好適なマトリックス材料は、親水性または疎水性ポリマー、例えば、ガム、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル樹脂、タンパク質系材料、ナイロン、ポリ塩化ビニル、デンプンおよび／またはポリビニルピロリドンを含み得るが、それらに限定されない。好適な水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（ビニルアルコール）、アルギネート（alginate）、ポリデキストロース、カルボキシメチレン、水素添加ヒドロキシアルキルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを含むが、それらに限定されない。好適な水不溶性または部分的に水不溶性のポリマーは、ポリ塩化ビニル、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチレンビニルアルコール、アルギン酸および／またはその誘導体、アクリル酸および／またはメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシメタクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸シアノエチル、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマーおよび／またはメタクリル酸グリシジルコポリマーを含むが、それらに限定されない。
【００９２】
他の好適なマトリックス材料は、消化されやすい、置換または非置換長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、詳細にはＣ１２〜Ｃ４０）炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セトステアリル、セリルまたはセチルアルコール）、脂肪酸のグリセロールエステル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ、モノステアリン酸グリセロール）、鉱油および植物油（水素添加ヒマシ油）ならびに／またはワックス（パラフィンワックス、シリコーンワックス、ミツロウ、ヒマシワックス、カルナウバワックスおよび／またはグリコワックス）を含むが、それらに限定されない。
【００９３】
ある特定の実施形態によれば、本明細書に記載されている医薬組成物は、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高分子量ポリエチレンオキシド、高分子量ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量メチルセルロース、アルギネート（alginate）、カーボポール（ポリアクリル酸）、ポリメタクリレート、ワックス、カルナウバワックス、ミツロウ、グリセリンアルギネート（glycerine alginate）（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））、ポリグリコール化グリセリド（polyglycolyzed glyceride）、およびそれらの組合せを含み得る。本明細書に記載されている医薬組成物の様々な実施形態によれば、高分子量成分は、少なくとも１，０００，０００Ｄａ、または少なくとも２，０００，０００Ｄａ、または少なくとも５，０００，０００Ｄａ、または少なくとも７，５００，０００Ｄａ、または少なくとも１０，０００，０００Ｄａ、または約１，０００，０００Ｄａから約１０，０００，０００Ｄａ、または約２，０００，０００Ｄａから約７，５００，０００Ｄａ、または約３，０００，０００Ｄａから約５，０００，０００Ｄａの分子量を有し得る。本明細書に記載されている医薬組成物は、約１％から約９０％（重量パーセント）の１種または複数の親水性または疎水性ポリマーをマトリックス材料として含有し得る。
【００９４】
剤形
本明細書で開示されている医薬組成物は、固体経口剤形、例えば、薬学的に許容される錠剤またはカプセル剤であり得る。典型的には、例えば、（１）少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の混和物または複合体、（２）結合剤、（３）マトリックス材料、ならびに（４）任意選択で賦形剤を含有する乾燥した粒子または顆粒の混合物またはブレンドが、錠剤に圧縮される、または薬学的に許容されるカプセル剤にカプセル化される。あるいは、乾燥した粒子または顆粒の混合物またはブレンドは、（１）基材上への混和物または複合体および結合剤のコーティング、（２）同一の、または異なる活性剤を混和物または複合体として含んでよい、または含まなくてよい基材、（３）基材が分散しているマトリックス材料、ならびに（４）任意選択で、次いで錠剤に圧縮できる、または薬学的に許容されるカプセル剤としてカプセル化できる賦形剤を含み得る。
【００９５】
本明細書で開示されている医薬組成物は、当業界で公知の任意の好適な方法を使用して調製された制御放出剤形を含み得る。
【００９６】
作製方法
本開示は、本明細書で開示されている医薬組成物を調製する方法であって、（ｉ）少なくとも１つの活性剤およびイオン交換材料を組み合わせて、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の混和物または複合体を形成するステップ、（ｉｉ）混和物または複合体と結合剤を組み合わせるステップ、（ｉｉｉ）任意選択で、混和物または複合体および結合剤から顆粒を形成するステップ、（ｉｖ）混和物または複合体および結合剤（例えば、顆粒として）を、マトリックス材料中に分散させるステップ、ならびに、（ｉｖ）生じたマトリックスを医薬組成物に組み込み、組成物は、それを必要とする患者に投与される場合、患者に治療効果を少なくとも約８時間、または少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間付与する、方法も提供する。
【００９７】
図１および２に関して、様々な実施形態によれば、本開示は、（ａ）少なくとも１種の活性剤１０５およびイオン交換樹脂１１０の混和物１００が、水性媒体なしで形成される、または、（ｂ）少なくとも１種の活性剤２０５およびイオン交換樹脂２１５の複合体２００が、水性媒体２１０の存在下で形成される医薬組成物、例えば、錠剤およびカプセル剤を提供する。
【００９８】
そのため、少なくとも一実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物を調製する方法は、（ｉ）少なくとも１種の活性剤、イオン交換材料、結合剤および水性媒体を組み合わせることにより、水性混合物を調製するステップ、ならびに（ｉｉ）水性混合物を乾燥させるステップを含む。少なくとも１種の活性剤、イオン交換材料、結合剤および水性媒体は、あらゆる順番で組み合わせてよい。しかし、ある特定の実施形態では、水性混合物を調製するステップは、（ｉ）水性媒体中の活性剤の溶液を調製するステップ、（ｉｉ）イオン交換材料を溶液に添加するステップ、および（ｉｉｉ）結合剤を溶液に添加するステップを含む。
【００９９】
少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤は、非限定的な例として、約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬから約８０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬから約７０ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬに及ぶ濃度を有する水性媒体中の少なくとも１種の活性剤の溶液を形成するような量で、水性媒体に添加される（ステップ３０５）。少なくとも一実施形態では、水性媒体における少なくとも１種の活性剤の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１００】
少なくとも一実施形態では、イオン交換材料は、混合物（水性媒体の有無を問わない）におけるイオン交換材料の少なくとも１種の活性剤に対する重量比が、非限定的な例として、約１：１から約２０：１、または約１：１から約１０：１、例えば、約４：１から約６：１、または例えば、約３：１から約５：１に及ぶような量で、少なくとも１種の活性剤に添加される。少なくとも一実施形態では、イオン交換材料および少なくとも１種の活性剤は、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１および約２０：１から選択される重量比で組み合わせられる。少なくとも一実施形態では、イオン交換材料および少なくとも１種の活性剤が混合されている場合、イオン交換材料の少なくとも１種の活性剤に対する重量比は、約５：１である。
【０１０１】
少なくとも一実施形態では、方法は、少なくとも１種の活性剤、イオン交換材料および水性媒体の水性混合物を、約２４時間以下、約１２時間以下、約８時間以下、約４時間以下、約２時間以下、約１．５時間以下、約１時間以下、約５０分以下、約４５分以下、約４０分以下、約３０分以下の期間放置するステップを含む。少なくとも一実施形態では、例えば、時間の少なくとも一部にわたり放置した水性混合物を、撹拌または振とうにより撹拌し、少なくともいくつかの実施形態では、乾燥させる前に、時間全体にわたり撹拌または振とうにより撹拌する。したがって、少なくとも一実施形態では、水性混合物は、約２時間混合する一方で、放置したままにした。しかし、少なくとも一実施形態では、乾燥させる前に水性混合物を放置する必要はない。
【０１０２】
少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤、イオン交換材料および水性媒体を組み合わせた後に、生じた水性混合物を、非限定的な例として、例えば、流動床乾燥機もしくはオーブン中で、噴霧乾燥、トップ乾燥（top drying）もしくは通風乾燥を介して、または当業界で公知の他の任意の好適な乾燥法で、例えば、約１５分から約１２時間、約１時間から約４時間、または約１時間から約２時間に及ぶ一定期間、乾燥させる。少なくとも一実施形態では、生じた水性混合物を、流動床乾燥機で、約１時間乾燥させる。
【０１０３】
少なくとも一実施形態では、少なくとも１種の活性剤、イオン交換材料、結合剤および水性媒体を組み合わせた後に、生じた水性混合物を、非限定的な例として、例えば、流動床乾燥機もしくはオーブン中で、噴霧造粒、噴霧乾燥、トップ乾燥もしくは通風乾燥を介して、または当業界で公知の他のある好適な乾燥法で、乾燥させる。水性混合物は、例えば、約１５分から約１２時間、約１時間から約４時間、または約１時間から約２時間に及ぶ一定期間、乾燥させてよい。少なくとも一実施形態では、生じた水性混合物を、流動床乾燥機で、約１時間乾燥させる。
【０１０４】
１つまたは複数の基材を組み込んでよい。少なくとも１つの非限定的な例では、基材は、糖スフィア（sugar sphere）または粒子を含み、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体、ならびに結合剤の混合物は、糖スフィアまたは粒子と混合され、それにより、複合体−基材造粒または複合体−基材組成物を形成する。少なくとも１つの他の実施形態では、基材は、第２の活性剤、例えば、アセトアミノフェンを顆粒形態で含み得、その結果、混合により、少なくとも２種の活性剤を含む複合体−基材の造粒または組成物が生じる。
【０１０５】
少なくとも一実施形態では、複合体−基材の造粒または組成物を、洗浄またはすすぎなしで、医薬組成物に組み込む。しかし、洗浄およびすすぎは、本開示の範囲から除外されない。
【０１０６】
図３は、本開示の例示的な実施形態による、活性剤およびイオン交換材料の複合体を含む医薬組成物を調製するための例示的な方法３００のフローチャートである。図３で示されているように、方法３００は、少なくとも１種の活性剤（例えば、オキシコドン塩酸塩）および水性媒体（例えば、水）を組み合わせて、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬから約１５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬから約１１０ｍｇ／ｍＬ、または約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する水性媒体における少なくとも１種の活性剤の混合物を形成するステップ（ステップ３０５）を含み得る。方法３００は、イオン交換材料（例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ６９）を混合物に添加しながら撹拌して、スラリーまたは懸濁液を形成するステップ（ステップ３１０）も含み得る。方法３００は、結合剤をスラリーまたは懸濁液に添加するステップ（ステップ３１５）をさらに含み得る。方法３００は、例えば、噴霧造粒プロセス中、または流動床乾燥機で、例えば、約１５分から約１２時間、例えば、約２時間に及ぶ一定期間、スラリーまたは懸濁液を乾燥させるステップ（ステップ３２０）をさらに含み得る。任意選択で、方法３００は、結合剤を有するスラリーまたは懸濁液と、少なくとも１種の賦形剤を、例えば、噴霧造粒プロセス中に組み合わせて、顆粒を形成するステップ（ステップ３２５）を含み得る。方法３００は、結合剤、および任意選択で、少なくとも１種の賦形剤（例えば、顆粒として）を含有するスラリーまたは懸濁液を、マトリックス材料中に分散させるステップをさらに含み得る（ステップ３３０）。方法３００は、生じた乾燥混合物を、錠剤に圧縮する、または生じた乾燥混合物を、カプセル剤にカプセル化するステップ（ステップ３３５）を含み得る。
【０１０７】
図４は、本開示の例示的な実施形態による、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体を含む医薬組成物を調製するための例示的な方法４００のフローチャートである。図４で示されているように、方法４００は、少なくとも１種の活性剤（例えば、オキシコドン塩酸塩）および水性媒体（例えば、水）を組み合わせて、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、水性媒体中の少なくとも１種の活性剤の混合物を形成するステップ（ステップ４０５）を含み得る。方法４００は、イオン交換材料（例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ６９）を混合物に添加しながら撹拌して、スラリーまたは懸濁液を形成するステップ（ステップ４１０）も含み得る。方法４００は、結合剤をスラリーに添加するステップ（ステップ４１５）をさらに含み得る。方法４００は、結合剤を有するスラリーまたは懸濁液と、基材（例えば、第２の活性剤の粒子または顆粒、糖スフィアまたは当業界で公知の他の任意の好適な基材）を組み合わせ、乾燥させるステップ（ステップ４２０）をさらに含み得る。少なくとも一実施形態では、ステップ４２０は、流動床乾燥機を使用して、乾燥複合体−基材造粒または組成物を形成するのに好適な時間をかけて、スラリーまたは懸濁液を基材上に噴霧造粒、噴霧乾燥またはトップ噴霧（top spraying）することによる、スラリーまたは懸濁液、および基材を組み合わせるステップを含み得、好適な時間は、例えば、約１５分から約１２時間、約１時間から約４時間、または１時間から約２時間に及び得る。ステップ４２０の少なくとも一実施形態では、スラリーまたは懸濁液は、基材と混合し、流動床乾燥機で約１時間乾燥させて、複合体−基材組成物を形成する。方法４００は、任意選択で、少なくとも１種の賦形剤を、複合体−基材組成物に添加するステップ（ステップ４２５）および、生じた混合物を、錠剤に圧縮する、または生じた混合物を、カプセル剤にカプセル化するステップ（ステップ４３０）を含み得る。
【０１０８】
少なくとも一実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物を調製する方法は、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料を組み合わせて、混和物を形成するステップを含む。そのような少なくとも一実施形態では、方法は、水性媒体なしで、少なくとも１種の活性剤、イオン交換材料、結合剤およびマトリックス材料を混合するステップ、ならびに非限定的な例として、生じた乾燥混合物を造粒して、顆粒を形成し、当業界で公知のある好適な技術を使用して、顆粒を錠剤に圧縮する、または、カプセル剤に顆粒を充填することにより、医薬組成物を形成するステップを含む。少なくとも１つの任意選択の実施形態では、少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の混和物は、（１）少なくとも１種の活性剤と同一またはそれと異なる活性剤を含む基材、ならびに、（２）当業界で公知のある好適な技術を使用して、錠剤に圧縮する前、またはカプセル剤にカプセル化する前に造粒できる乾燥混合物を形成する、本明細書で開示されている任意選択の賦形剤と組み合わせることができる。
【０１０９】
使用する方法
本開示は、疼痛を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書で開示されている医薬組成物、例えば、オピオイド鎮痛剤、またはオピオイド鎮痛剤と一緒にアセトアミノフェン、または他の非ステロイド性抗炎症剤を含む医薬組成物を投与するステップを含み、オピオイド鎮痛剤は、本明細書に記載されているイオン交換材料との混和物または複合体を形成する、方法に関する。
【０１１０】
本開示は、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書で開示されている医薬組成物、例えば、本明細書に記載されている中枢神経系刺激薬およびイオン交換材料の混和物または複合体を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法にも関する。
【０１１１】
本開示は、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）の乱用を阻む方法であって、本明細書で開示されている医薬組成物、例えば、本明細書に記載されているオピオイドアゴニストおよびイオン交換材料の混和物または複合体を含む医薬組成物を調製するステップを含む、方法にさらに関する。
【０１１２】
次の実施例は、本開示の様々な実施形態を例証する。これらは、いかなる手段でも、特許請求の範囲を限定するように解釈することを意図していない。
【実施例】
【０１１３】
[実施例１]
オキシコドンＨＣｌレジネート錠剤を作製するための例示的な方法
表１に明記されている配合（formulation）を含む錠剤組成物を、以下に明記されている一般的手順に従って調製した。
【０１１４】
【表１】
2020536892.tif 000003
１．水（例えば、精製水）にオキシコドン塩酸塩を溶解して、例えば、６０ｍｇ／ｍＬオキシコドン塩酸塩／水溶液を形成する。
２．ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲＰ６９樹脂を、オキシコドン塩酸塩／水溶液に添加しながら、生じたスラリーにおけるイオン交換樹脂の活性剤に対する重量比が、約３：１になる量で撹拌することにより、スラリーを形成する。スラリーの撹拌を少なくとも約２時間続ける。
３．スラリーと結合剤（例えば、低分子量ＨＰＭＣ）を組み合わせる。
４．流動床乾燥機を使用して、スラリー（すなわち、噴霧造粒）を、ラクトース一水和物および微結晶セルロースの混合物上へとトップ噴霧して、オキシコドンＨＣｌ／樹脂複合体、低分子量ＨＰＭＣ、ラクトース一水和物および微結晶セルロースの顆粒を含有する乾燥複合体−基材造粒または組成物を形成することにより造粒する。
５．ステップ４の顆粒と高分子量ＨＰＭＣを組み合わせ、続いて、研究室規模のツインシェルブレンダーを使用してステアリン酸マグネシウムと混合する。
６．生じたブレンドを圧縮して、０．３０４０ｉｎ×０．７３８０ｉｎの楕円形を有する錠剤を形成するために、ロータリー錠剤プレスを使用し、楕円形の錠剤を形成し、それぞれの錠剤は、７５０ｍｇの総重量、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、および約７ｋＰから約１２ｋＰの硬度を有する。
【０１１５】
[実施例２]
水性溶媒中のオキシコドンＨＣｌ６０ｍｇのレジネート錠剤に由来するオキシコドン塩酸塩の注射能力
６０ｍｇオキシコドン塩酸塩を含有する、本明細書に記載されている医薬組成物および方法によるレジネート錠剤を、室温（すなわち、約２０℃〜２５℃、または約２１℃）、および、昇温（すなわち、９５℃）の両条件下で、水道水および生理食塩水中におけるオキシコドンＨＣｌの注射能力をテストした。水道水中のオキシコドンＨＣｌの注射能力をテストするために、乳鉢および乳棒を使用して錠剤を潰し、次いで、容器に入れた。１０ｍＬの水道水を、室温にて、２０ｍＬシンチレーションバイアルに添加し、内容物を激しい振とうにより約２分間混合した。２１ゲージ針を有する注射器を、次いで、生じた混合物に、フィルターとして使用される綿球を用いて挿入し、５分を超えない時間で、プランジャーを手で引いた。注射器内部の内容物を、次いで、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定および分析した。
【０１１６】
この手順は、生理食塩水を水道水の代わりに溶媒として使用して繰り返した。さらに、各溶媒に対し、手順は、注射器を挿入する前に、１０ｍＬ容器の内容物の温度を室温から沸騰（例えば、９５℃）まで上昇させる追加のステップと共に繰り返した。
【０１１７】
注射能力試験の結果は、表２に明記されている。「吸引されたＡｍｔ．」の列は、注射器中に吸引または抽出された全体の混合物内容物の体積を列挙する。「％抽出されたオキシコドンＨＣｌ」の列は、元来錠剤中のオキシコドンＨＣｌの総量に対する、注射器に存在するオキシコドンＨＣｌの量を提示する（例えば、ＨＰＬＣにより測定されている）。
【０１１８】
【表２】
2020536892.tif 000004
【０１１９】
[実施例３]
水中のオキシコドンＨＣｌ６０ｍｇレジネート錠剤に由来するオキシコドン塩酸塩の大量溶媒抽出（high volume solvent extraction）
６０ｍｇオキシコドン塩酸塩を含有する、本明細書に記載されている医薬組成物および方法によるレジネート錠剤を、溶媒抽出についてテストした。この溶媒抽出試験では、レジネート錠剤を粉砕し、容器に入れた。１００ｍＬの水道水を、室温または９５℃のいずれかにて、容器に添加した。容器の内容物は、中速で振とう機を使用して５分、１０分、２０分、６０分および３６０分間混合した。容器内部の内容物を、次いで、ＨＰＬＣを使用して測定および分析した。
【０１２０】
大量溶媒抽出試験の結果は、表３に明記されている。「％量」の列は、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含有する錠剤から回収できるオキシコドンＨＣｌの百分率を列挙する。
【０１２１】
【表３】
2020536892.tif 000005
【０１２２】
[実施例４]
６０ｍｇオキシコドンＨＣｌレジネート錠剤含有の溶出プロファイル
実施例１に明記されているように調製した６０ｍｇオキシコドンＨＣｌレジネート錠剤を徐放する溶出試験は、各バスケットの表面全体に水平ばねを備えたＵＳＰ装置１を使用して実施して、錠剤が接着するのを防止するために、１００ＲＰＭで操作し、錠剤は、酵素なしで、９００ｍｌの擬似胃液（０．１Ｎ  ＨＣｌ）に溶解させた。錠剤に対する溶出データは、表４で提示されており、溶出プロファイルは、図５で示されている。
【０１２３】
【表４】
2020536892.tif 000006
【０１２４】
[実施例５]
（予測）
オキシコドンＨＣｌレジネート錠剤含有の溶出プロファイル
６０ｍｇオキシコドンＨＣｌレジネート錠剤の徐放は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍが少ないこと、またはマトリックス材料がＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍより低分子量を有すること、および／またはマトリックス材料としてカルボキシメチルセルロースナトリウムを伴うことを除いて、実質的に、実施例１に明記されているように調製してよい。溶出試験は、錠剤の接着を防止するために各バスケットの表面全体に水平ばねを備えたＵＳＰ装置１を使用して実施して、１００ＲＰＭで操作し、錠剤は、酵素なしで９００ｍｌの擬似胃液（０．１Ｎ  ＨＣｌ）に溶解できる。上のパラメーターは、ＵＳＰ装置２（パドル）において、約３７℃の擬似胃液約９００ｍｌ中、約５０ｒｐｍでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出で測定した場合、活性剤を１時間後に約１０％から約４５％、活性剤を２時間後に約１２．５％から約５５％（重量に対して）、活性剤を４時間後に約２５％から約６５％（重量に対して）、活性剤を６時間後に約４５％から約８５％（重量に対して）、および活性剤を８時間後に約５５％から約９５％（重量に対して）、任意選択で、活性剤を１２時間後に約７５％から１００％（重量に対して）放出するように最適化できる。
【符号の説明】
【０１２５】
１００  少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の混和物
１０５  少なくとも１種の活性剤
１１０  イオン交換樹脂
２００  少なくとも１種の活性剤およびイオン交換樹脂の複合体
２０５  少なくとも１種の活性剤
２１０  水性媒体
２１５  イオン交換樹脂
３００  医薬組成物を調製するための例示的な方法
３０５  水性媒体における少なくとも１種の活性剤の混合物を形成するステップ
少なくとも１種の活性剤と水性媒体を組み合わせて、活性剤混合物を形成する
３１０  イオン交換材料を混合物に添加しながら撹拌して、スラリーまたは懸濁液を形成するステップ
３１５  結合剤をスラリーまたは懸濁液に添加するステップ
３２０  スラリーまたは懸濁液を乾燥させるステップ
スラリーを乾燥させる
３２５  結合剤を有するスラリーまたは懸濁液と、少なくとも１種の賦形剤を、例えば、噴霧造粒プロセス中に組み合わせて、顆粒を形成するステップ
任意選択で、乾燥させたスラリーと１種または複数の賦形剤を組み合わせて、乾燥混合物を形成する
３３０  結合剤、および任意選択で、少なくとも１種の賦形剤（例えば、顆粒として）を含有するスラリーまたは懸濁液を、マトリックス材料中に分散させるステップ
乾燥混合物をマトリックス材料中に分散させる
３３５  生じた乾燥混合物を、錠剤に圧縮する、または生じた乾燥混合物を、カプセル剤にカプセル化するステップ
生じたマトリックスを錠剤に圧縮する、またはマトリックスを少なくとも１種のカプセル剤にカプセル化する
４００  少なくとも１種の活性剤およびイオン交換材料の複合体を含む医薬組成物を調製するための例示的な方法
４０５  水性媒体中の少なくとも１種の活性剤の混合物を形成するステップ
少なくとも１種の活性剤と水性媒体を組み合わせて、活性剤混合物を形成する
４１０  イオン交換材料を混合物に添加しながら撹拌して、スラリーまたは懸濁液を形成するステップ
イオン交換樹脂材料を活性剤混合物に添加しながら、撹拌して、スラリーを形成する
４１５  結合剤をスラリーに添加するステップ
４２０  結合剤を有するスラリーまたは懸濁液と、基材（例えば、第２の活性剤の粒子または顆粒、糖スフィアまたは当業界で公知の他の任意の好適な基材）を組み合わせ、乾燥させるステップ
スラリーと基材を組み合わせて、樹脂活性基材組成物を形成し、乾燥させる
４２５  任意選択で、少なくとも１種の賦形剤を、複合体−基材組成物に添加するステップ
任意選択で、樹脂活性基材組成物と１種または複数の賦形剤を組み合わせて、乾燥混合物を形成する
４３０  生じた混合物を、錠剤に圧縮する、または生じた混合物を、カプセル剤にカプセル化するステップ
乾燥混合物を錠剤に圧縮する、または、それをカプセル化する
【図１】
2020536892.tif 000007
【図２】
2020536892.tif 000008
【図３】
2020536892.tif 000009
【図４】
2020536892.tif 000010
【図５】
2020536892.tif 000011
【国際調査報告】
2020536892.tif 000012
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