(57)【要約】生理学的に許容される媒体中に、有効量の架橋型ヒアルロン酸及び有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６を含む、無菌且つ局所的化粧組成物が開示される。１以上のエステティック的及び／又は美容的介入を従来に施されたことがある対象の皮膚の老化の兆候を抑える為の及び／又は皮膚を手入れする為の、上記組成物の使用；並びに、１以上のエステティック的及び／又は美容的介入を従来に施されたことがある対象に対して、上記組成物の有効量を、手入れされるべき１以上の皮膚表面に局所的に適用するステップを少なくとも含む、皮膚を手入れする為の化粧的方法がまた開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容される媒体中に、有効量の架橋型ヒアルロン酸及び有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６を含む、無菌且つ局所的化粧組成物。
【請求項２】
前記ポリアクリレートクロスポリマー−６が、前記組成物の総重量に対して、０．２重量％超且つ１重量％未満、好ましくは約０．５重量％〜約０．８重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約０．７重量％、の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記架橋型ヒアルロン酸が、前記組成物の総重量に対して、約０．１０重量％〜約０．６０重量％、好ましくは約０．２０重量％〜約０．５０重量％、より好ましくは約０．２５重量％〜約０．３０重量％、なおもより好ましくは約０．２８重量％〜約０．２９重量％、の範囲の量で存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記架橋型ヒアルロン酸が、ゲルの形態にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記架橋型ヒアルロン酸ゲルが、前記組成物の総重量に対して、約５重量％〜約９９．５重量％、好ましくは約７重量％〜約５０重量％、より好ましくは約９重量％〜約２０重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約１５重量％、の範囲の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記架橋型ヒアルロン酸ゲルが、架橋型ヒアルロン酸ゲルの総重量に対して、約１０ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇ、好ましくは約１５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇ、なおもより好ましくは約２０ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇ、の合計ヒアルロン酸を含む、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
有効量のヒドロキシエチルセルロースをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
ヒドロキシエチルセルロースが、前記組成物の総重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約２重量％、より好ましくは約０．４重量％〜約１重量％、なおもより好ましくは約０．５重量％〜約０．９重量％、最も好ましくは約０．６重量％〜約０．９重量％、の範囲の量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの非架橋型ヒアルロン酸又はその塩をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、水性ゲルの形態にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が防腐剤を含まない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
カプセル又はバイアルを包含する、単回投与用の無菌リザーバー内に包装されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
１以上のエステティック的及び／又は美容的介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、好ましくは１以上のマイクロニードリング手続、を従来に施されたことがある対象の皮膚の老化の兆候を抑える為の及び／又は皮膚を手入れする為の、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の無菌且つ局所的化粧組成物の使用。
【請求項１４】
１以上のエステティック的及び／又は美容的介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、好ましくは１以上のマイクロニードリング手続、を従来に施されたことがある対象に対して、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の無菌且つ局所的化粧組成物の有効量を、１以上の皮膚表面に局所的に適用するステップを少なくとも含む、皮膚を手入れする為の化粧的方法。
【請求項１５】
前記無菌且つ局所的化粧組成物が、従来の１以上のエステティック的及び／又は美容的介入の終了後の１時間以内、並びに従来の１以上のエステティック的及び／又は美容的介入の終了後、１ヶ月まで適用される、請求項１４に記載の化粧的方法。
【請求項１６】
前記無菌且つ局所的化粧組成物が、従来の１以上のエステティック的及び／又は美容的介入の後、１回適用される、請求項１４又は１５に記載の化粧的方法。
【請求項１７】
前記無菌且つ局所的化粧組成物が、手入れされるべき１以上の皮膚表面に適用される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化粧的方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１以上のエステティック的及び／又は美容的介入を従来に施された対象において、老化の兆候を抑える為に有用である、局所的に適用する為の無菌化粧架橋型ヒアルロン酸に基づく組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エステティック分野において、皮膚の欠点、例えば対象における瘢痕及び皺、を矯正する為に有用なアンチエイジング組成物を開発する為の、且つ軟組織体積を増大させて、皮膚の外観、特に顔面の皮膚の外観、を改善する為の努力が払われてきた。
【０００３】
そのような欠点を矯正する為に採用された主要なエステティック介入は、組織の強化及び／又は矯正効果が望まれる皮膚の皮層中にフィラー組成物を注入することを包含する。他のエステティック的及び／又は美容的介入は、類似した目的、例えばボツリヌス毒素注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、を達成すると云われている。
【０００４】
注射用の軟組織フィラー組成物、例えば１以上の皮膚充填剤、は、生分解性及び生体適合性材料、例えばコラーゲン、ヒアルロン酸、カルシウムヒドロキシルアパタイト、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ：poly-L-lactic  acid）、及びそれらの混合物、を含むことができる。上記組成物のイン  ビボ（in  vivo）代謝に起因して、所望のエステティック効果を維持する為に、反復注射が長期にわたり必要とされる。
【０００５】
１５年以上にわたり、ヒアルロン酸組成物が、エステティック及び化粧品分野において幅広く使用されてきており、無害で且つ有効であることが証明されている。
【０００６】
しかしながら、現在使用されているエステティック的及び／又は美容的介入のほとんどは、望ましくない副作用を有しうる。これらの副作用は、浮腫、紫斑、出血、不快感、感染症、遷延性又は一過性の腫脹、発赤、掻痒、紅斑、過敏症、局所的蒼白、不規則性、小さな血腫、急性又は慢性の炎症反応、膿瘍、頭痛、知覚異常、悪心、顔面痛、及び肉芽腫反応を包含しうるが、それらに限定されない。これらの反応は、対象の１以上の皮膚表面及び／又はその近傍に位置する。
【０００７】
さらに、現在使用されているエステティック的及び／又は美容的介入の１つの欠点は、それらが皮膚のバリアに対して外傷性である、すなわち、それらが皮膚の脱水及び／又は皮膚の質の一過性の１以上の障害の危険性を意味する皮膚バリアの弱体化と関係しうることである。これらの効果は、針の使用にしばしば関連付けられたエステティック的及び／又は美容的介入の間の皮膚の障害／外傷に起因しうる。
【０００８】
注射手続の別の欠点は、対象が苦痛を伴う１以上の感覚をしばしば経験することであり、それは投与される組成物の粘度及び／又は弾性の増加によってさらに悪化させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、上記欠点及び副作用を回避する化粧組成物の必要性がある。また、１以上のエステティック的及び／又は美容的介入、例えば上記した介入、の後に、皮膚の質を改善し、そして皮膚バリアの完全性を回復する化粧組成物を提供する必要性が依然としてある。
【００１０】
また、対象の不快な経験及び／又は望ましくない副作用、例えば、１以上のエステティック及び／又は美容上の１以上の外傷性介入を行った後に皮膚バリアが弱体化するのを抑え、従ってそのような介入を繰り返すという対象の不承不承を有利に緩和する化粧組成物を提供する必要性がまた依然としてある。
【００１１】
また、１以上のアンチエイジング効果が外傷性エステティック的及び／又は美容的介入、例えば上記した介入、の頻度を軽減する化粧組成物を提供する必要性がまた依然としてある。
【００１２】
また、１以上の外傷性エステティック的及び／又は美容的介入、例えば上記した介入、を用いて手入れされた１以上の皮膚表面及び／又はその近傍における皮膚の治癒を増強する化粧組成物を提供する必要性がまた依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
あらゆる予想に反して、本発明者等は、無菌且つ局所的化粧組成物において、有効量の架橋型ヒアルロン酸を有効量の特定の陰イオン会合性ポリマーとの組み合わせが、上記のような長年切望された必要性を満たすことができることを発見した。
【００１４】
今日まで、非架橋型、微架橋型ヒアルロン酸、又は少量の架橋型ヒアルロン酸さえも含む局所用アンチエイジング組成物がすでに提案されているが、いずれの文書も、多量の架橋型ヒアルロン酸ゲルを導入する局所用アンチエイジング組成物について記載していない。
【００１５】
実際、架橋型ヒアルロン酸を局所用組成物に導入することは、特に該組成物が加熱滅菌処理されなければならない場合に、安定性、均質性（幾つかの問題、例えば沈降及び脱重合、に起因する）、及び／又はテクスチャーの改変の点で困難を伴うことを意味する。
【００１６】
その上、処方物は一般的に電解質に対して耐性を有さないので、多量の追加化合物、例えばミネラル、の存在下では該処方物がそれらの安定性を失うことが公知である。
【００１７】
従って、当技術分野において、高温且つ高圧に付された場合に（例えば、加熱滅菌処理、例えばオートクレーブ処理、の下で）、及び／又は周囲温度で長期間保管された場合に安定である架橋型ヒアルロン酸ゲルであって、沈殿が生じない、ざらつきのないなめらかなテクスチャーを呈し、及び上記欠点を克服する架橋型ヒアルロン酸ゲルを含む化粧組成物を提供する必要性が依然としてあった。
【００１８】
従って、第１の観点に従うと、生理学的に許容される媒体中に、有効量の架橋型ヒアルロン酸及び有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６を含む、無菌且つ局所的化粧組成物が開示される。
【００１９】
本開示は、生理学的に許容される媒体中に、少なくとも１つの架橋型ヒアルロン酸及び少なくとも１つのポリアクリレートクロスポリマー−６を含む、無菌且つ局所的化粧組成物をさらに開示する。
【００２０】
別の観点に従うと、１以上のエステティック的及び／又は美容的介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用に、好ましくは１以上のマイクロニードリング手続、を従来に施されたことがある対象の皮膚の老化の兆候を抑える為の及び／又は皮膚を手入れする為の無菌且つ局所的化粧組成物であって、生理学的に許容される媒体中に、有効量の架橋型ヒアルロン酸及び有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６を含む、該無菌且つ局所的化粧組成物の使用がまた開示される。
【００２１】
従って、好ましい実施態様に従うと、該対象は、１以上のマイクロニードリング手続を従来に施されていた。
【００２２】
別の観点に従うと、１以上のエステティック的及び／又は美容的介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、好ましくは１以上のマイクロニードリング手続、を従来に施されたことがある対象に対して、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物の有効量を、手入れされるべき１以上の皮膚表面に局所的に適用するステップを少なくとも含む、皮膚を手入れする為の化粧的方法がまた開示される。
【００２３】
１以上のエステティック的及び／又は美容的介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、好ましくは１以上のマイクロニードリング手続、を従来に施されたことがある対象に対して、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物の有効量を、手入れされるべき１以上の皮膚表面に局所的に適用するステップを含む、皮膚の老化を抑える為の化粧的方法がまた、本明細書において提供される。
【００２４】
添付図面を参照しながら下記の発明の詳細な説明を読むことによって、本発明のこれら及びその他の特性、観点、及び長所がより深く理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、未処置の皮膚及び本発明に従う組成物（例えば、実施例１の組成物１）によって処置された皮膚の両方について、経皮水分喪失量（ＴＥＷＬ：Trans-Epidermal  Water  Loss）を経時的に、より具体的にはＴ−１、Ｔ１５分、Ｔ３０分、Ｔ６０分、及びＴ１２０分において示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本発明の目的に照らして、下記が定義される。
語「無菌の」は、損傷した皮膚表面上への局所投与によって安全に使用されることができる組成物を調製する為に必要とされる安全性を確実にする環境を云い、及び／又は無菌環境で調製された組成物、若しくは当業者によって知られている滅菌処理方法のうちから選択されうる滅菌処理方法を用いて無菌で作製された組成物に関する。事実、明白な理由により、本発明に従う組成物が、宿主生物で望ましくない副反応を開始する能力を有する何らかの汚染物質を欠いていることが必須である。
語「局所」とは、対象の皮膚表面上に適用されるように意図されている組成物を云う。
表現「皮膚表面上」は、対象の表皮、例えば対象の顔面表皮（ｆａｃｉａｌ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、を包含する。
表現「有効量の化粧組成物」における語「有効量」は、アンチエイジング及び／又は手入れの効果をもたらす為に、手入れされるべき皮膚表面上に適用される必要がある上記化粧組成物の量に関する。
語「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸、その塩、例えば生理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、及び銀塩、その誘導体、及びそれらの混合物を包含する。
ヒアルロン酸の語「分子量」は、ダルトン（Ｄａ）での重量平均分子量（Ｍｗ）を示すものと理解される。上記分子量は、下記のマルク−ホウインク（Ｍａｒｋ−Ｈｏｕｗｉｎｋ）の関係を用いて固有粘度の測定から計算される：
固有粘度（ｍ３／ｋｇ）＝９．７８×１０−５×Ｍｗ０．６９０
語「架橋型ヒアルロン酸」とは、好適な反応条件下で、非架橋型ヒアルロン酸、その塩のうちの１つ、その誘導体のうちの１つ、又はそれらの混合物を、架橋剤と共に反応させることによって形成される水不溶性ヒアルロン酸を意味する。上記架橋型ヒアルロン酸は、架橋した直後及び何らかの膨潤ステップの前に得られるような粉末、ゲル、液体及び／又は固体、並びに高密度の３次元ネットワークの形態にあり得、且つ架橋型ヒアルロン酸の混合物、架橋型ヒアルロン酸の塩の混合物、架橋型ヒアルロン酸誘導体の混合物、若しくは少なくとも１つの架橋型ヒアルロン酸及び／又は少なくとも１つの架橋型ヒアルロン酸の塩及び／又は少なくとも１つの架橋型ヒアルロン酸誘導体からなる混合物を含みうる。
本発明の目的の為に、表現「有効量の架橋型ヒアルロン酸」における語「有効量」は、フィルム形成特性を備えた組成物を有する為に必要とされる架橋型ヒアルロン酸の量、
すなわち、皮膚の脱水を制限すること、及び／又は該組成物内に取り込まれうる追加化合物、例えば抗酸化剤及びミネラル、の進行性の放出を制限することを可能にする皮膜形成効果、に関する。
語「架橋剤」は、ヒアルロン酸の鎖間に架橋を誘発する能力を有する任意の化合物に関する。
語「陰イオン会合性ポリマー」とは、疎水性部分と親水性部分とを有する化合物を云い、その親水性部分は負に荷電している。上記陰イオン会合性ポリマーは、化粧組成物において増粘剤として及び／又は界面活性剤として使用されうる。
語「ポリアクリレートクロスポリマー−６」は、ポリアクリレートクロスポリマー−６、ポリアクリレートクロスポリマー−６の誘導体、及びそれらの混合物を包含する。
表現「有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６」における語「有効量」は、なめらかで且つ非粒状の様相を備えた安定な組成物を有する為に必要とされるポリアクリレートクロスポリマー−６の量に関する。
語「安定な」は、その均質性を保ち、及び／又は経時的に（例えば、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間）、その機械特性及び／又は官能特性に何らかの有意な変化を示さない組成物に関する。
語「手入れされるべき皮膚の表面上」とは、皮膚の表面であって、そこにおいて及び／又はその近傍において１以上のエステティック的及び／又は美容的介入が従来に施された皮膚の表面を云う。語「近傍」とは、手入れされるべき皮膚の表面を取り巻く、平均直径が１０ｃｍ、より好ましくは５ｃｍ、の円形のエリアを意味する。
表現「エステティック的及び／又は美容的介入」とは、皮膚の欠陥、例えば瘢痕、皺、及び／又は老化の他の兆候を矯正し、及び／又は対象の皮膚の外観を改善する為にその軟組織体積を増大させる為に有用な行為を云う。本発明に従うエステティック的及び／又は美容的介入のうち、とりわけ皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用が挙げられうる。
語「皮膚フィラー組成物」は、生分解性及び生体適合性の材料、例えば架橋型及び／又は非架橋型コラーゲン、架橋型及び／又は非架橋型ヒアルロン酸、カルシウムヒドロキシルアパタイト、又はポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、を含む注射用組成物に関する。
語「ボツリヌス毒素の注射」とは、筋肉弛緩を引き起こし、その結果、覆っている皮膚を平滑化し、従って皺の低下をもたらす為に、適切な量のボツリヌス毒素、その誘導体のうちの１つ、及び／又はそれらの混合物を含む組成物を注入するステップを含む手続を云う。
語「剥離」は、制御された量の皮膚の外層を除去して、皮膚の再生及び修復を促進し、従ってその健康及び外観を改善することを意味する。例えば、化学的剥離は、上記皮膚の外層を除去する為の化学物質の使用を含む。
語「マイクロニードリング」は、非常に微細な針を用いて様々な深度まで皮膚を穿刺することに関する。この手続は、制御された傷害を引き起こして、皮膚がより多くのコラーゲンを合成することを引き起こし、従ってアンチエイジング効果を有し、そして対象の皮膚の様相を改善する。
語「メソセラピー」は、１以上の成分、例えばミネラル及びビタミン、の混合物の皮膚への複数回注射を含む手続に関する。
語「リポフィリング」は、組織の欠損が自家移植された脂肪組織で充填される形成外科手続を云う。
語「血小板に富んだヒト血漿の注射」は、とりわけ、対象の皮膚、特にその顔面の皮膚、の老化プロセスを若返らせ及び／又は遅くさせる為に、対象の皮膚を通じてそれ自体の濃縮された自己由来血漿を注入するステップを含む手続に関する。
語「高周波」とは、細い線及び／又は緩んだ皮膚を目立たないようにする為に、高周波エネルギーを用いて組織を加熱し、そして皮下コラーゲン合成を刺激することを云う。この技術は、組織の再構築、並びに新しいコラーゲン及びエラスチンの合成を誘発する。
語「皮膚擦傷術」は、高速回転式の研磨ツールを用いて表皮層を除去するステップを含む技術に関する。
語「レーザー」は、種々の種類のエステティック及び／又は美容上の処置、例えば脱毛、皺の減弱、及び母斑（生まれつきのあざ）除去、を行う為のレーザー技術の使用に関する。
表現「１以上のエステティック的及び／又は美容的介入を従来に施されたことがある対象」における語「従来に」とは、少なくとも１つの介入が、本発明に従う組成物の投与の前１時間からその前の最長１ヶ月において、好ましくは上記投与の前１時間以内において、行われたことを意味する。
「生理学的に許容される媒体」は、毒性がなく、組成物、例えば本発明で検討される組成物、の適用に適合する媒体を意味する。
【００２７】
架橋型ヒアルロン酸
上記した通り、本発明は、局所的化粧組成物内の架橋型ヒアルロン酸について開示する。
【００２８】
【化１】
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【００２９】
ヒアルロン酸は、ヒアルロナン又はヒアルロナートとも呼ばれ、Ｄ−グルクロン酸及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの反復単位から構成されている、直鎖状の非硫酸化グリコサミノグリカンである（Tammi  R.，Agren  UM.，Tuhkanen  AL.，Tammi  M．Hyaluronan  metabolism  in  skin．Progress  in  Histochemistry  &  Cytochemistry  29  (2)：1-81，1994年）。
【００３０】
語「少なくとも１つの架橋型ヒアルロン酸」は、架橋型ヒアルロン酸の混合物、架橋型ヒアルロン酸の塩の混合物、又は架橋型ヒアルロン酸及び架橋型ヒアルロン酸の塩からなる混合物を包含する。本発明に従う架橋型ヒアルロン酸を調製する為に使用されるヒアルロン酸は、より好ましくはヒアルロン酸の生理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、銀塩、及びそれらの混合物、から選択されうる。
【００３１】
ヒアルロン酸の１つの特に好ましい塩は、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）である。
【００３２】
好ましくは、本発明に従う架橋型ヒアルロン酸を調製する為に使用されるヒアルロン酸は、高平均分子量、好ましくは約５０，０００〜約１０，０００，０００ダルトン、好ましくは約５００，０００〜約４，０００，０００ダルトン、より好ましくは約１，０００，０００〜約２，０００，０００ダルトン、の範囲の平均分子量を有する。
【００３３】
上記した通り、架橋型ヒアルロン酸は、１以上の所望の効果が得られるように、有効量で局所的に適用される。
【００３４】
本発明の為に好適な架橋型ヒアルロン酸は、少なくとも１つの架橋剤を用いて架橋する任意の慣用的な技術によって得られることができる。特に、そのような技術として米国特許第９，３５３，１９４号明細書を参照しうる。好ましくは、架橋型ヒアルロン酸は、少なくとも１つの架橋剤を用いた少なくとも１つの非架橋型ヒアルロン酸の架橋によって得られる。
【００３５】
この架橋剤の選択は、明らかに当業者の能力の範囲内にある。
【００３６】
本発明に従う架橋剤は、好ましくは多官能性架橋剤、より好ましくは２つの反応性の官能基を有する架橋剤、である。
【００３７】
本発明に従う架橋剤は、エポキシ架橋剤又は非エポキシ架橋剤でありうる。
【００３８】
非エポキシ架橋剤として、例えば、内在性のポリアミン、アルデヒド、カルボジイミド、及びジビニルスルホンが言及されることができる。
【００３９】
好ましくは、本発明に従う架橋剤は、エポキシ架橋剤である。
【００４０】
本発明に従うエポキシ架橋剤は、好ましくは１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２，７，８−ジエポキシオクタン（ＤＥＯ）、１，２−ビス（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エチレン、１，４−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン、１，４−ビスグリシジルオキシブタン、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン、及び１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサン、並びにそれらの混合物からなる群から選択されうる。
【００４１】
好ましくは、本発明に従う架橋剤は、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である。
【００４２】
架橋型ヒアルロン酸は好ましくは、約０．１〜約２０％、好ましくは約３〜約１２％、より好ましくは約８〜約１１％、の範囲の架橋度を有する。
【００４３】
本発明の目的の為に、語「架橋度」は、架橋する為に使用されたヒアルロン酸の質量に対する架橋剤の質量の重量比のパーセンテージ（％）、すなわち、ｍ（ＢＤＤＥ）／ｍ（架橋されるヒアルロン酸）を１００倍したもの、によって定義される。
【００４４】
好ましくは、本発明に従う組成物に含まれる架橋型ヒアルロン酸は、ゲルの形態にある。
【００４５】
本発明に従う架橋型ヒアルロン酸ゲルは、架橋型ヒアルロン酸ゲルの総重量に対して、約１０ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇ、好ましくは約１５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇ、なおもより好ましくは約２０ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇ、の合計ヒアルロン酸を含みうる。
【００４６】
本発明に従う架橋型ヒアルロン酸ゲルは、架橋型ヒアルロン酸及び非架橋型ヒアルロン酸からなる混合物を含み得、ここで、架橋型ヒアルロン酸の量は、架橋型ヒアルロン酸ゲルの総重量に対して、約５０重量％〜約９９重量％、好ましくは約６０重量％〜約９０重量％、なおもより好ましくは約７０重量％〜約９０重量％、で含まれ、及び非架橋型ヒアルロン酸の量は、架橋型ヒアルロン酸ゲルの総重量に対して、約１重量％〜約５０重量％、好ましくは約１０重量％〜約４０重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約３０重量％、で含まれる。
【００４７】
本発明に従う架橋型ヒアルロン酸ゲルは、大量に、すなわち本発明に従う組成物の総重量に対して、約５重量％〜約９９．５重量％の範囲の量で、好ましくは約７重量％〜約５０重量％、より好ましくは約９重量％〜約２０重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約１５重量％、の範囲の量で該組成物中に存在しうる。
【００４８】
本発明に従う架橋型ヒアルロン酸は、本発明に従う組成物の総重量に対して、約０．１０重量％〜約０．６０重量％、好ましくは約０．２０重量％〜約０．５０重量％、より好ましくは約０．２５重量％〜約０．３０重量％、なおもより好ましくは約０．２８重量％〜約０．２９重量％、の範囲の量で該組成物中に存在しうる。
【００４９】
実施例に示されている通り、本発明に従う組成物において架橋型ヒアルロン酸と非架橋型ヒアルロン酸とを使用することは、安定性、特に均質性及びテクスチャー、に関して有益な効果を有する。
【００５０】
本発明に従う組成物において有効量の架橋型ヒアルロン酸を使用することは、実施例に示されている通り、皮膚の脱水を制限すること、及び／又は該組成物内に取り込まれうる追加化合物、例えば抗酸化剤及びミネラル、の進行性の放出を制限することを可能にするフィルム形成効果を提供するので有利である。
【００５１】
ポリアクリレートクロスポリマー−６
上記で開示された生理学的な媒体及び有効量の架橋型ヒアルロン酸を含めることに加えて、該組成物は、有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６を含む。
【００５２】
ポリアクリレートクロスポリマー−６（ＩＮＣＩの名称）は、会合性陰イオンポリマーであり、より特にはトリメチロールプロパントリアクリレートを用いて架橋された、アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム、ジメチルアクリルアミド、ラウリルメタクリレート、及びラウレス−４−メタクリレートのコポリマーであり、なおもより特には、トリメチロールプロパントリアクリレートを用いて架橋された、部分的又は全面的に塩化された、アンモニウム塩の形態の２−メチル−２−［（１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−１−プロパンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、及びテトラエトキシレート化されたラウリルアクリレートの陰イオンターポリマーである。
【００５３】
ポリアクリレートクロスポリマー−６は、高い会合性の挙動を有する粘稠性で且つ安定なポリマーである。
【００５４】
このポリマーは、一般的に粉末の形態にあり、且つ重合及び沈殿ステップを含む方法によって調製される。
【００５５】
下記の実施例に示されている通り、本発明に従う組成物内に架橋型ヒアルロン酸と関連してポリアクリレートクロスポリマー−６が存在することは、他の会合性陰イオンポリマー、例えば高分子量の架橋型ポリアクリル酸ポリマー（例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社より市販されているＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０）、並びにスクレロチウムガムとキサンタンガムとの混合物（例えば、Ｃａｒｇｉｌｌ社より市販されているＡｃｔｉｇｕｍ（商標））が存在する場合と比較して、安定性に関して長所を提供することが可能となる。
【００５６】
本発明の為に好適なポリアクリレートクロスポリマー−６と架橋型ヒアルロン酸との組み合わせは、以下で説明するように非常に有利である。
【００５７】
事実、本発明に従う化粧組成物におけるこの特定の組み合わせは、
本発明に従う組成物に良好な粒子懸濁特性をもたらし、本発明に従う上記組成物の沈降を遅延させ又は回避さえもする；
上記組成物が多量の電解質を含むときでさえも、本発明に従う上記組成物の完全性を維持する；
本発明に従う上記組成物の透明性を変化させない；
皮膚に局所適用される場合に、本発明に従う上記組成物のリンティング（又は剥離）を回避する；
本発明に従う上記組成物が、例えば、そのような組成物がオートクレーブ処理によって滅菌処理されるときに生ずる熱に対して抵抗することを可能にする；
ヒトにとって許容できる毒性を有する。
【００５８】
上記された通り、ポリアクリレートクロスポリマー−６は、１以上の所望の効果を得るように有効量で局所的に適用される。
【００５９】
本発明に従う組成物は、該組成物の総重量に対して、０．２重量％超且つ１重量％未満、好ましくは約０．５重量％〜約０．８重量％、より好ましくは約０．５％〜約０．７％、のポリアクリレートクロスポリマー−６を含みうる。
【００６０】
本発明に従う組成物は、該組成物の総重量に対して、約０．３〜約１０、好ましくは約１．０〜約４．０、より好ましくは約１．７〜約２．８、の範囲、なおもより好ましくは約２、のポリアクリレートクロスポリマー−６／架橋型ヒアルロン酸の重量比を含みうる。
【００６１】
例えば、本発明に従う組成物において好適なポリアクリレートクロスポリマー−６又はその誘導体のうち、とりわけＳＥＰＰＩＣ社製、ＳＥＰＩＭＡＸ  ＺＥＮ（商標）の名称で市販されているポリマーが挙げられうる。
【００６２】
ヒドロキシエチルセルロース
本発明に従う組成物は、有効量のヒドロキシエチルセルロースをさらに含みうる。
【００６３】
本発明の目的の為に、語「ヒドロキシエチルセルロース」は、化粧品において幅広く使用されている、セルロース由来のゲル化剤及び増粘剤に関する。さらに、この語は、ヒドロキシエチルセルロース、その誘導体、及びそれらの混合物を包含する。
【００６４】
有利には、実施例に示されている通り、ヒドロキシエチルセルロースは、本発明に従う組成物に絹のような豊かな触感を提供し、且つ該組成物の粘度及び交差応力の増加を可能にする。
【００６５】
ヒドロキシエチルセルロースは、本発明に従う組成物の総重量に対して、約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．１重量％〜約２重量％、より好ましくは約０．４重量％〜約１重量％、なおもより好ましくは約０．５重量％〜約０．９重量％、最も好ましくは約０．６重量％〜約０．９重量％、の範囲の量で存在しうる。
【００６６】
本発明に従う組成物で使用されるヒドロキシエチルセルロースとして、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙによって市販されているＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０ＭＲが言及されうる。
【００６７】
従って、特定の実施態様において、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、生理学的に許容される媒体中に、有効量の架橋型ヒアルロン酸、有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６、及び有効量のヒドロキシエチルセルロースを含む。
【００６８】
本発明の目的に照らして、表現「有効量のヒドロキシエチルセルロース」における「有効量」は、手入れされるべき皮膚表面に適用される場合に豊かな感触を示し、一方で、所望の粘度、交差応力、及びテクスチャーを有する組成物を提供する為に必要とされる量に関する。
【００６９】
本開示はまた、生理学的に許容される媒体中に、少なくとも１つの架橋型ヒアルロン酸、少なくとも１つのポリアクリレートクロスポリマー−６、及び少なくとも１つのヒドロキシエチルセルロースを含む無菌且つ局所的化粧組成物を記載する。
【００７０】
追加化合物
本発明に従う組成物は、有効量の架橋型ヒアルロン酸に加えて、有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６、及び任意的に、有効量のヒドロキシエチルセルロース、無菌且つ局所的化粧組成物での使用に適合する少なくとも１つの追加化合物を含みうる。
【００７１】
上記少なくとも１つの追加化合物は、本発明に従う化粧組成物の意図された使用を考慮して当業者によって選択されうる。
【００７２】
本発明で使用されうる追加化合物は、抗酸化剤、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、核酸、補酵素、キレート剤、水溶性溶媒、当技術分野で一般的に使用される任意の賦形剤、例えば硫酸銅、及びそれらの混合物を包含することができる。
【００７３】
抗酸化剤として、グルタチオン、エラグ酸、スペルミン、レスベラトロール、レチノール、Ｌ−カルニチン、ポリオール、ポリフェノール、フラボノール、テアフラビン、カテキン、カフェイン、ユビキノール、ユビキノン、チオクト酸（α−リポ酸とも称される）、及びそれらの混合物が言及されうる。
【００７４】
アミノ酸として、アセチルシステイン（Ｎ−アセチルシステイン又はＮＡＣとも称される）、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、グリシン、バリン、スレオニン、プロリン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、及びそれらの混合物が言及されうる。アミノ酸の塩、例えばリジン塩酸塩、並びにアミノ酸−無機物複合体、例えば銅リシネートや銅プロリネート、がまた使用されうる。
【００７５】
ビタミンとして、ビタミンＥ、Ａ、Ｃ、ビタミンＢ、例えばビタミンＢ６、Ｂ８、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ７、及びＢ１２、それらの誘導体、例えばピリドキシン、及びそれらの混合物が言及されうる。
【００７６】
ミネラルとして、亜鉛塩、例えば酢酸亜鉛、マグネシウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マンガン塩、ナトリウム塩、及びそれらの混合物が言及されうる。
【００７７】
核酸として、アデノシン、シチジン、グアノシン、チミジン、それらの誘導体、及びそれらの混合物が言及されうる。
【００７８】
補酵素として、コエンザイムＱ１０、ＣｏＡ、ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、及びそれらの混合物が挙げられうる。
【００７９】
語「キレート剤」は、金属の陽イオンを錯体化することができる薬剤を云う。キレート剤のうち、とりわけ例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）が挙げられうる。
【００８０】
この追加化合物の量は、その性質、所望の効果、及び本発明に従う組成物の意図された使用を含む幾つかの要因に依存する。
【００８１】
本発明に従う組成物において、追加化合物の総量は、組成物の総重量に対して、約０．１重量％〜約２重量％、好ましくは約０．１重量％〜約０．５重量％、の範囲でありうる。
【００８２】
これらのパラメーターの決定は、当業者の一般的な能力の範囲内にある。
【００８３】
追加化合物として、本発明に従う組成物の水性相は、水に加えて、室温（２５℃）で１以上の水溶性溶媒を含みうる。可溶性溶媒は例えば、炭素原子２〜２０個を有するポリオール又はそれらの混合物でありうる。
【００８４】
本発明の目的に照らして、語「ポリオール」は、少なくとも２つの遊離のヒドロキシル基を含む任意の有機分子を意味すると理解されるべきである。
【００８５】
本発明の為に好適なポリオールは、化合物、例えばそのアルキル鎖上に、少なくとも２つの−ＯＨ官能基、好ましくは少なくとも３つの−ＯＨ官能基、及びより好ましくは少なくとも４つの−ＯＨ官能基、を有する飽和又は不飽和の、直鎖状、分岐状又は環状のアルキル、でありうる。
【００８６】
ポリオールのうち、とりわけ下記のものが挙げられうる：非架橋型ヒアルロン酸及びその塩、グリセリン、１，３−プロパンジオール、イソプレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、グリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、及びジプロピレングリコール、２〜６個の反復単位を有するポリグリセロール、例えばジグリセリン、エリトリトール、アラビトール、アドニトール、ソルビトール、マンニトール、ダルシトール、グルコース、フルクトース、キシロース、トレハロース、スクロース、マルトース、サッカロース、及びラクトース、並びにその誘導体、例えばメチルグルコシドリン酸、並びにそれらの混合物。
【００８７】
好ましい実施態様に従うと、１以上の水溶性溶媒は、１以上のポリオールである。より好ましくは、１以上の水溶性溶媒は、グリセリン、非架橋型ヒアルロン酸、又はその塩、及びそれらの混合物から選択される１以上のポリオールである。より好ましくは、１以上の水溶性溶媒は、非架橋型ヒアルロン酸及びグリセリンである。
【００８８】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物はさらに、少なくとも１つの非架橋型ヒアルロン酸又はその塩を含む。
【００８９】
語「非架橋型ヒアルロン酸」（non-crosslinked  hyaluronic  acid）は、語「非架橋型ヒアルロン酸」（un-crosslinked  hyaluronic  acid）と交換可能に使用され、且つそれは、架橋反応に提供されなかった、そして任意的に、本発明に従う組成物に添加されるところのヒアルロン酸に関係する。非架橋型ヒアルロン酸は一般的に、水溶性のままである。
【００９０】
本発明に従う非架橋型ヒアルロン酸は好ましくは、約１，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、好ましくは約５，０００Ｄａ〜約３，０００，０００Ｄａ、より好ましくは約１０，０００〜約１，０００，０００Ｄａ、の範囲の平均分子量を有する。
【００９１】
本発明に従う組成物を調製する為に使用される非架橋型ヒアルロン酸は、組成物の総重量に対して、約０重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１０重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約５重量％、の範囲でありうる。
【００９２】
非架橋型ヒアルロン酸が本発明に従う組成物中に存在する場合、非架橋型ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸の生理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、銀塩、及びそれらの混合物の中から選択されるヒアルロン酸の塩、でありうる。
【００９３】
使用可能である１つの特に好ましい非架橋型ヒアルロン酸の塩は、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）である。
【００９４】
好ましくは、本発明に従う組成物中に存在する場合、非架橋型ヒアルロン酸は、加水分解されうる。例えば、Ｓｏｌｌｉａｎｃｅ社製Ｐｒｉｍａｌｈｙａｌ（登録商標）５０の名称で市販されているものについて言及することができる。
【００９５】
語「加水分解されたヒアルロン酸」とは、例えば、過酸化水素及び／又はヒアルロニダーゼを用いて処置された後、及び／又は水中での長期間曝露の後に、断片に開裂する事が許容された架橋型又は非架橋型ヒアルロン酸を云う。
【００９６】
存在する場合、本発明の組成物内のポリオールの量は、該組成物の総重量に対して、例えば、約０．１０重量％〜約０．５０重量％、好ましくは約０．２０重量％〜約０．２５重量％の範囲、でありうる。
【００９７】
典型的に、ポリオールは、より良好な皮膚の平滑性及び皮膚の水分バランスを提供することができる保湿剤として作用する美容活性を有する。
【００９８】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、防腐剤を含まない。
【００９９】
特定の実施態様に従うと、上記１以上の追加化合物は、上記で定義された通りの少なくとも１つの平衡塩類溶液中に分散される。
【０１００】
１つの好ましい実施態様において、本発明に従う組成物に含まれる少なくとも１つの追加化合物は、それ自体で、すなわちそれを活性化させる何らかの外部薬剤を必要とすることなく、特に下記事項に該当しうる美容活性を有する：
光防護活性；及び／又は
保湿若しくは保水活性；及び／又は
剥離活性；及び／又は
緩和活性若しくは抗刺激活性；及び／又は
アンチエイジング活性；及び／又は，
抗酸化活性；及び／又は，
再生活性；及び／又は，
治癒活性。
【０１０１】
そのような追加化合物は例えば、ポリオール、より特には例えばヒアルロン酸、でありうる。
【０１０２】
さらに、そのような追加化合物が本発明の為に好適な組成物中に存在する場合、該追加化合物は、該組成物の総重量に対して、約０．０００００１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．００１重量％〜約１０重量％、及びより好ましくは約０．０１重量％〜約５重量％、を占めることができる。
【０１０３】
もちろん、当業者は、この又はこれらの任意的な追加化合物及び／又はその量を選択するに当たり、本発明に従う架橋型ヒアルロン酸及びポリアクリレートクロスポリマー−６の有利な特性が、意図された添加によって変化しない、又は実質的に変化しないように、及び得られた組成物の特性が局所投与経路に適合するように注意を払う。
【０１０４】
水性組成物
本発明に従う組成物は、水性の組成物でありうる、すなわち、それは主に水を含む。
【０１０５】
平衡塩類溶液
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物はさらに、平衡塩類溶液を少なくとも含みうる。
【０１０６】
好ましくは、少なくとも１つの上記平衡塩類溶液は、リン酸緩衝食塩水、より好ましくはＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝食塩水、である。
【０１０７】
本発明に従う組成物中に存在する場合、上記平衡塩類溶液は、組成物の総重量に対して、約１重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約１３重量％、の範囲の量で存在する。
【０１０８】
本発明に従う組成物
特定の実施態様に従うと、架橋型ヒアルロン酸からなる本発明に従う組成物は、約１０００〜約４０００Ｃｐ（すなわち、約１〜約４Ｐａ．ｓ）、好ましくは約１５００〜約２５００Ｃｐ（すなわち、約１．５〜約２．５Ｐａ．ｓ）、の粘度を有しうる。
【０１０９】
本発明に従う組成物の粘度は、Ｓ９３可動物（ｍｏｂｉｌｅ）を備えたブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）型粘度計を用いて、２５℃で、１分間当たり５０回転（ｒｐｍ）の回転スピードにて測定されうる。
【０１１０】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、約１Ｈｚにおいて測定したとき、約２Ｐａ．ｓ〜約８Ｐａ．ｓの複素粘度η＊を有しうる。
【０１１１】
本発明に従う組成物の複素粘度は、１°／直径４０ｍｍのコーン−プレートジオメトリーを有するＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＨＲ２レオメーターを用いて、５Ｐａの応力に対して測定されうる。
【０１１２】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、約５〜約２０Ｐａの交差応力を有しうる。
【０１１３】
交差応力は、弾性係数であるＧ’値が減少して、粘性係数であるＧ’’値に等しい応力（すなわち、Ｇ’値とＧ’’値の間の交点）に関する。換言すれば、該交差応力は、Ｇ’＝Ｇ’’であるときの応力（Ｐａ）である。この点における応力及び変形歪みは、低い応力と変形歪みで主に弾性的である材料が、流動領域に入る起点となる応力及び変形歪みである。これは、ゲルの脱構造化、その凝集性を意味する。それは、コーン−プレートジオメトリーを有するレオメーターを用いて測定されうる。代替的には、該測定はまた、２つの平行なラフプレートジオメトリーを用いて行われ得、それは交差測定のより良好な信頼性及び精密性を可能にする。
【０１１４】
交差測定は、１°／直径４０ｍｍのコーン−プレートジオメトリーを有するＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＨＲ２レオメーターを用いて、２５℃で、１Ｈｚの周波数において、応力スウィープを用いて行われる。Ｇ’及びＧ’’は、５Ｐａの適用変形応力において、すなわちＧ’及びＧ’’が安定に存続する粘弾性範囲内で、記録される。次に、交差応力の数値、すなわちＧ’が粘性係数Ｇ’’に等しい場合の応力がまた記録される。
【０１１５】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；及び
水
を少なくとも含む。
【０１１６】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；及び
水
から構成されている。
【０１１７】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
非架橋型ヒアルロン酸；及び
水
を少なくとも含む。
【０１１８】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
非架橋型ヒアルロン酸；及び
水
から構成されている。
【０１１９】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
ヒドロキシエチルセルロース；及び
水
を少なくとも含む。
【０１２０】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
ヒドロキシエチルセルロース；及び
水
から構成されている。
【０１２１】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
ヒドロキシエチルセルロース；
非架橋型ヒアルロン酸；及び
水
を少なくとも含む。
【０１２２】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸、特に架橋型ヒアルロン酸ゲル；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
ヒドロキシエチルセルロース；
非架橋型ヒアルロン酸；及び
水
から構成される。
【０１２３】
他の特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
組成物の総重量に対して、約０．１０重量％〜約０．６０重量％、好ましくは約０．２０重量％〜約０．５０重量％、より好ましくは約０．２５重量％〜約０．３０重量％、なおもより好ましくは約０．２８重量％〜約０．２９重量％、の架橋型ヒアルロン酸；及び
上記組成物の総重量に対して、約０．２重量％〜約１．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約０．８重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約０．７重量％、のポリアクリレートクロスポリマー−６
を少なくとも含む。
【０１２４】
他の特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
組成物の総重量に対して、約０．１０重量％〜約０．６０重量％、好ましくは約０．２０重量％〜約０．５０重量％、より好ましくは約０．２５重量％〜約０．３０重量％、なおもより好ましくは約０．２８重量％〜約０．２９重量％、の架橋型ヒアルロン酸；及び
上記組成物の総重量に対して、約０．２重量％〜約１．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約０．８重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約０．７重量％、のポリアクリレートクロスポリマー−６；及び
水
から構成されている。
【０１２５】
他の特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
組成物の総重量に対して、約５重量％〜約９９．５重量％、好ましくは約７重量％〜約５０重量％、より好ましくは約９重量％〜約２０重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約１５重量％の、架橋型ヒアルロン酸ゲルであって、その総重量に対して、約１０ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇ、好ましくは約１５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇ、なおもより好ましくは約２０ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇ、の合計ヒアルロン酸を含む上記架橋型ヒアルロン酸ゲル；
上記組成物の総重量に対して、約０．２重量％〜約１．０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約０．８重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約０．７重量％、のポリアクリレートクロスポリマー−６；及び
水
を少なくとも含む。
【０１２６】
他の特定の実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、
組成物の総重量に対して、約５重量％〜約９９．５重量％、好ましくは約７重量％〜約５０重量％、より好ましくは約９重量％〜約２０重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約１５重量％、の架橋型ヒアルロン酸ゲルであって、その総重量に対して、約１０ｍｇ／ｇ〜約３５ｍｇ／ｇ、好ましくは約１５ｍｇ／ｇ〜約３０ｍｇ／ｇ、なおもより好ましくは約２０ｍｇ／ｇ〜約２５ｍｇ／ｇ、の合計ヒアルロン酸を含む上記架橋型ヒアルロン酸ゲル；
上記組成物の総重量に対して、約０．２０重量％〜約１．００重量％、好ましくは約０．５重量％〜約０．８重量％、より好ましくは約０．５重量％〜約０．７重量％、のポリアクリレートクロスポリマー−６；及び
水
から構成されている。
【０１２７】
好ましい実施態様において、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
非架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
水；
ポリオール、；
ミネラル；
アミノ酸；
キレート剤；
リン酸緩衝食塩水；
抗酸化剤；並びに
モノサッカライドフォスフェート
を少なくとも含む。
【０１２８】
好ましい実施態様において、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
非架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
水；
ポリオール；
ミネラル；
アミノ酸；
キレート剤；
リン酸緩衝食塩水；
抗酸化剤；並びに
モノサッカライドフォスフェート
から構成されている。
【０１２９】
特に好ましい実施態様において、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
ヒドロキシエチルセルロース；
非架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
水；
ポリオール、；
ミネラル；
アミノ酸；
キレート剤；
リン酸緩衝食塩水；
抗酸化剤；並びに
モノサッカライドフォスフェート
を少なくとも含む。
【０１３０】
特に好ましい実施態様において、本発明に従う組成物は、
架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
ポリアクリレートクロスポリマー−６；
ヒドロキシエチルセルロース；
非架橋型ヒアルロン酸及び／又はその塩；
水；
ポリオール；
ミネラル；
アミノ酸；
キレート剤；
リン酸緩衝食塩水；
抗酸化剤；並びに
モノサッカライドフォスフェート
から構成されている。
【０１３１】
もちろん、当業者は、該組成物の総重量に対して、１００重量％に等しい量の総和を得る為に、本発明に従う組成物に含まれる各成分の量を選択するに当たり注意を払う。
【０１３２】
本発明に従う無菌組成物を調製する為の方法
本発明に従う無菌化粧組成物は、当業者によって知られている任意の方法によって調製されうる。
【０１３３】
有利には、本発明に従う無菌化粧組成物は、
ａ）キレート剤を任意的に含む水性相を準備すること；
ｂ）約１０℃〜約６５℃の範囲の温度で上記水性相を加熱すること；
ｃ）ホモジナイザーを用いて撹拌することによって、完全に可溶化するまでホモジナイズしながら、上記水性相に有効量のポリアクリレートクロスポリマー−６、並びに該当する場合には、ヒドロキシエチルセルロース及び／又は非架橋型ヒアルロン酸又はその塩を添加すること；
ｄ）ホモジナイザー内で撹拌することによって完全に可溶化するまでホモジナイズしながら、有効量の架橋型ヒアルロン酸を添加すること；
ｅ）該当する場合には、約１０℃〜約３５℃の範囲の温度で冷却すること、及び簡易撹拌下で、上記において定義された追加化合物を添加すること；
の各ステップを少なくとも含み、ここで、上記簡易撹拌が、手動式及び／又は機械式の撹拌によって実行されうる方法によって得られうる。
【０１３４】
特定の実施態様において、ステップｃ）のホモジナイゼーション時間は、約１分〜約６０分、好ましくは約５分〜約３０分、及びなおもより好ましくは約１５分間、である。
【０１３５】
他の特定の実施態様において、ステップｄ）のホモジナイゼーション時間は、約１分〜約６０分、好ましくは約５分〜約３０分、及びなおもより好ましくは約１５分間、である。
【０１３６】
本発明に従う方法のステップｂ）の加熱は、約１５℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約７０℃、より好ましくは約２５℃〜約６５℃、の範囲の温度で行われうる。
【０１３７】
第１の実施態様に従うと、ポリアクリレートクロスポリマー−６、及び該当する場合には、本発明に従う方法のステップｃ）において添加されるヒドロキシエチルセルロース及び／又は非架橋型ヒアルロン酸は、粉末及び／又はファイバーの形態にある。
【０１３８】
第２の実施態様に従うと、ポリアクリレートクロスポリマー−６、及び該当する場合には、本発明に従う方法のステップｃ）において添加されるヒドロキシエチルセルロース及び／又は非架橋型ヒアルロン酸は、液体及び／又はゲルの形態にある、すなわち予備的に可溶化されている。
【０１３９】
ホモジナイジングステップｃ）及びｄ）における撹拌期間は、本発明に従う組成物の剤形に基づき、適切な平均粒径を得る為に決定され且つ最適化されている。
【０１４０】
該ホモジナイゼーションは、得られた組成物が、均質な呈色を有し、凝集物がなく、且つ均一な粘度を有する場合に、良好であるとみなされる。
【０１４１】
特定の実施態様に従うと、ステップｃ）及びｄ）のホモジナイジングステップは、約１５分間、完全に可溶化するまで、ホモジナイザー内で撹拌することによってそれぞれ行われる。
【０１４２】
ホモジナイジングステップｃ）及びｄ）は、当業者によって選択されうる１以上の慣用的な手段によって行われうる。特に、ホモジナイゼーションは、ＩＫＡ社より市販されているＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）ホモジナイザー、又はローターステーターＳＩＬＶＥＲＳＯＮ若しくはＰＯＬＹＴＲＯＮ内で撹拌することによって行われうる。
【０１４３】
ステップｅ）における冷却ステップは、約５℃〜約６０℃、より好ましくは約１０℃〜約４５℃、なおもより好ましくは約２０〜約３５℃、の範囲の温度で行われうる。
【０１４４】
ステップｅ）における簡易撹拌は、手動式及び／又は機械式の撹拌でありうる。
【０１４５】
本発明の目的の為に、
語「簡易撹拌」とは、ボルテックス撹拌によって、少なくとも２つの成分を含む混合物を調製する為の方法を云う；
語「手動式撹拌」とは、何らかのエンジン運転と関係しない撹拌プロセス、すなわち、スパチュラを用いた撹拌、を云う；
語「機械式撹拌」とは、エンジンを用いた運転を少なくとも伴う撹拌プロセス、例えば磁気撹拌機を用いた撹拌、を云う。
【０１４６】
組成物の投与
本発明に従う組成物は、局所投与に好適である。
【０１４７】
本発明に従う組成物は、局所適用の為に慣用的に使用されている任意の形態にあることができる。
【０１４８】
本発明の為に好適な組成物は、軟質、半固体、若しくは固体のコンシステンシークリームの形態、又はゲル、有利には水性相中に水性相を分散することによって得られうる水性ゲル、の形態にありうる。
【０１４９】
好ましい実施態様において、本発明に従う組成物は、水性ゲルの形態にある。
【０１５０】
より特には、該組成物は、水性相中の水性分散物である。
【０１５１】
組成物の包装
該組成物は、局所用組成物の為に化粧分野において慣用的に使用される任意の包装、特に無菌の包装、中に包装されうる。
【０１５２】
本発明に従う組成物の無菌環境内での保存の為に、該包装は好ましくは、好適な複数回投与用又は単回投与用の包装のうちから選択される。
【０１５３】
従って、第１の実施態様に従うと、上記包装は、上記組成物が局所投与されることを可能にするように切り込み線が入れられる。
【０１５４】
例えば、上記包装は、切り込み線が入れられた端を有する単回投与用のカプセル又はバイアルの形態にありうる。
【０１５５】
第２の実施態様に従うと、上記包装は、保管期間中に密封を可能にし、使用時に開くことができるシールを有する。
【０１５６】
好ましい実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、単回投与用の無菌リザーバー、例えばカプセル又はバイアル、内に包装されている。
【０１５７】
有利には、単回投与形態は、本発明に従う組成物を皮膚上に適用する前に、該組成物の無菌性を保証することを可能にする。
【０１５８】
より特には、上記リザーバーの容積は、約１ｍｌ〜約１０ｍｌ、より好ましくは約２ｍｌ〜約５ｍｌからなり、なおもより好ましくは約４ｍｌである。
【０１５９】
好ましい実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、包装内で分散の形態に処方化される。
【０１６０】
化粧的方法
上記された通り、本発明はまた、１以上のエステティック的及び／又は美容的介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、を従来に施されたことがある対象に対して、少なくとも上記で定義された無菌且つ局所的化粧組成物の有効量を、手入れされるべき皮膚の１以上の表面に、局所的に適用するステップを含む、皮膚を手入れする為の化粧的方法に関する。
【０１６１】
好ましい実施態様に従うと、該対象は、１以上のマイクロニードリング手続を従来に施された。
【０１６２】
上記エステティック的及び／又は美容的介入は、当技術分野において知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。
【０１６３】
例えば、皮膚充填剤は、表皮内及び／又は真皮内及び／又は皮下注射に好適な注射デバイスによって投与されうる。
【０１６４】
注射デバイスは、特に皮膚充填剤が、表皮内及び／又は真皮内及び／又は皮下注射に好適な注射デバイスによって投与される場合に、シリンジ、マイクロ−シリンジのセット、レーザーデバイス、油圧デバイス、注入ガン、無針デバイス、マイクロニードルを備えたローラーの中から選択されうる。
【０１６５】
特定の実施態様に従うと、エステティック的及び／又は美容的介入は、皮膚フィラー組成物の注射である。この実施態様に従うと、注射用の皮膚フィラー組成物は、生分解性及び生体適合性材料、例えば架橋型及び／又は非架橋型コラーゲン、架橋型及び／又は非架橋型ヒアルロン酸、カルシウムヒドロキシルアパタイト、並びにポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、でありうる。
【０１６６】
一実施態様に従うと、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、上記で定義されたもののなかから選択される２つの同一のエステティック的及び／又は美容的介入の間に適用されうる。
【０１６７】
この実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、例えば、
美容注射用の架橋型ヒアルロン酸の美容注射の後、しかし後続する同一の架橋型ヒアルロン酸の美容注射の前、又は
美容注射用の非架橋型コラーゲンの美容注射の後、しかし後続する同一の美容注射用の非架橋型コラーゲンの美容注射の前、又は
ボツリヌス毒素の美容注射の後、しかし後続する同一のボツリヌス毒素の美容注射の前、又は
マイクロニードリングの後、しかし後続するマイクロニードリングの前、又は
注射用製品のメソセラピーの後、しかし後続する同一の注射用製品のメソセラピーの前、又は
リポフィリングの後、しかし後続するリポフィリングの前、
血小板に富んだヒト血漿の注射の後、しかし後続する血小板に富んだヒト血漿の注射の前、
等に局所的に適用されうる。
【０１６８】
別の実施態様に従うと、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、上記で定義された２つの異なるエステティック的及び／又は美容的介入の間に適用されうる。
【０１６９】
この実施態様に従うと、本発明に従う組成物は、例えば、
美容注射用架橋型ヒアルロン酸の美容注射の後、しかし異なる架橋型ヒアルロン酸の後続する美容注射の前、又は
美容注射用架橋型ヒアルロン酸の美容注射の後、しかし非架橋型ヒアルロン酸の後続する美容注射の前、又は
美容注射用架橋型ヒアルロン酸の美容注射の後、しかし美容注射用非架橋型コラーゲンの後続する美容注射の前、又は
ボツリヌス毒素の美容注射の後、しかし注射用架橋型ヒアルロン酸の後続する美容注射の前、又は
マイクロニードリングの後、しかし後続する注射用架橋型ヒアルロン酸の前に、又は
美容注射用架橋型ヒアルロン酸の美容注射の後、しかし後続するメソセラピーの前、又は
メソセラピーの後、しかし後続するリポフィリングの前、
血小板に富んだヒト血漿の注射の後、しかし美容注射用架橋型ヒアルロン酸の後続する注射の前、
等に局所的に適用されうる。
【０１７０】
別の実施態様に従うと、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、上記で定義された介入のような、１以上のエステティック的及び／又は美容的介入の後に適用され得、一方、その他の後続するエステティック的及び／又は美容的介入、例えば上記で定義された介入、は行われない。
【０１７１】
本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、手入れされるべき１以上の皮膚表面に適用されうる。
【０１７２】
本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、従来の１以上のエステティック的及び／又は美容的介入の終了後の１時間以内、並びに従来の１以上のエステティック的及び／又は美容的介入の終了後、１ヶ月まで適用されうる。好ましくは、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、従来の１以上のエステティック的及び／又は美容的介入の終了後１時間以内に適用される。
【０１７３】
本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、手入れされる１以上の皮膚表面に対して、１日に１回、１回以上、１週間に１回以上、又は１ヶ月に１回以上適用されうるが、好ましくは、上記組成物は、従来の１以上のエステティック及び／又は１以上の美容介入の後、１回適用される。
【０１７４】
好ましい実施態様に従うと、本発明に従う無菌且つ局所的化粧組成物は、従来の１以上のエステティック及び／又は１以上の美容介入の後、１回適用される。
【０１７５】
本発明に従う無菌局所用化粧組成物は、手入れされる１以上の皮膚表面に、特に無期限で適用されうる。
【０１７６】
有利には、本発明に従う組成物は、１以上のエステティック及び／又は１以上の美容介入、例えば上記の介入、に関連付けられた美容効果の増強、延長、及び／又は加速を可能にしうる。
【０１７７】
上記美容効果のうち、とりわけ抗皺効果、抗瘢痕効果、抗伸展裂創効果、再引き締め効果、弛んだ皮膚のリフティング効果が挙げられうる。
【０１７８】
有利には、本発明に従う無菌局所用組成物の使用は、エステティック的及び／又は美容的介入、例えば上記の介入、の頻度低下を可能にしうる、すなわちエステティック的及び／又は美容的介入を反復する際に時間間隔が設けられ、場合によってはそのような介入を置き換える。
【０１７９】
有利には、本発明に従う無菌局所用組成物の使用は、後続するエステティック的及び／又は美容的介入、例えば上記の介入、と置き換わりうる。
【０１８０】
本発明に従う無菌局所用組成物の使用は、必要な場合には、従来の１以上のエステティック及び／又は１以上の美容介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、の後に、皮膚の質改善を可能にし、及び／又は皮膚バリアの修復に役立つ。
【０１８１】
特定の実施態様に従うと、本発明に従う方法はさらに、従来の１以上のエステティック及び／又は１以上の美容介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、の１以上の表面において、皮膚組織の強化された及び／又は加速された治癒／手入れを結果としてもたらす。好ましい実施態様に従うと、対象は、１以上のマイクロニードリング手続を従来に施された。
【０１８２】
他の特定の実施態様に従うと、本発明に従う方法はさらに、エステティック及び／又は１以上の美容介入、例えば皮膚フィラー組成物の注射、ボツリヌス毒素の注射、剥離（例えば、化学的剥離）、マイクロニードリング、メソセラピー、リポフィリング、血小板に富んだヒト血漿の注射、高周波、皮膚擦傷術、及びレーザーの使用、に関連付けられた、１以上の一般的に生ずる有害な副作用の範囲を回避する。好ましい実施態様に従うと、対象は、１以上のマイクロニードリング手続を従来に施された。観察されうる副作用として、浮腫、紫斑、出血、不快感、感染症、持続性又は一過性の腫脹、発赤、掻痒、紅斑、過敏症、局所的蒼白、不規則性、小さい血腫、急性又は慢性の炎症反応、膿瘍、頭痛、知覚異常、悪心、顔面痛、及び肉芽腫反応を包含する。これらの反応は、エステティック的及び／又は美容的介入を用いて手入れさた対象の１以上の皮膚表面及び／又はその近傍に位置する。
【０１８３】
変形例に従うと、皮膚は、本発明に従う組成物の局所投与の後に、本発明の対象外の異なる組成物を用いて処置することができる。後付けで皮膚に適用される上記組成物は、例えば、メイクアップ組成物及び／又は別のスキンケア組成物でありうる。
【０１８４】
特許請求の範囲を含む説明全体を通じて、表現「〜を含む」は、別途、特別に記載されない限り、「少なくとも１つを含む」と同義であるものと理解すべきである。
【０１８５】
表現「．．．及び．．．の間」及び「．．．から．．．の範囲」は、別途規定されない限り、限定は包括的であることを意味すると理解されるべきである。
【０１８６】
本発明は、以下に記載される本発明に従う実施例によって、より詳細に例示される。
【０１８７】
別途に記載されないかぎり、示される量は、活性物質の質量（重量）パーセンテージ（％）として表わされる。
【０１８８】
実施例
材料及び方法：
粘度測定
本発明に従う組成物の粘度は、Ｓ９３可動物を備えたブルックフィールド型粘度計を用いて、２５℃で、１分間当たり５０回転（ｒｐｍ）の回転スピードにて測定されうる。
【０１８９】
本発明に従う組成物の複素粘度（Ｐａ．ｓ）は、２５℃で、５Ｐａの応力において、１°／直径４０ｍｍのコーン−プレートジオメトリーを有するＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＨＲ２レオメーターを用いて測定されうる。
【０１９０】
交差応力の決定
交差応力測定は、１°／直径４０ｍｍのコーン−プレートジオメトリーを有するＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＨＲ２レオメーターを用いて、２５℃で、１Ｈｚの周波数において、応力スウィープを用いて行われる。Ｇ’及びＧ’’は、５Ｐａの適用変形応力において、すなわちＧ’及びＧ’’が安定に存続する粘弾性範囲内で記録される。次に、交差応力の数値、すなわちＧ’が減少し、粘性係数Ｇ’’に等しい場合の数値がまた記録される。
【０１９１】
安定性の決定
下記の実施例において、組成物がその均質性を長期的に維持する場合に、該組成物の安定性が確立される。試験される組成物のサンプルの均質性は、周囲温度で２ヶ月間保管後、及び過酷な条件、すなわち、５０℃の温度に２ヶ月間曝露することによって劣化を加速させた後に、測定された。
【０１９２】
均質性の決定
ホモジナイゼーションは、得られた組成物が、均質な呈色を有し、凝集物がなく、且つ均一な粘度を有する場合に、良好であるとみなされる。
【０１９３】
下記の実施例において、組成物の均質性は、その流体力学的特性、例えばその複素粘度（Ｐａ．ｓ、１Ｈｚ）、をその保管ポットの異なるポイントにおいて測定することによって、すなわちポットの最上部及び最下部の組成物をサンプリングすることによって、決定され、ここで、上記組成物は周囲温度で棚上に垂直に予め保管されている。
【０１９４】
ポットの最上部と最下部との間の複素粘度（Ｐａ．ｓ、１Ｈｚ）の差異が計算される（複素粘度の｜Δ｜（最上部／最下部）（Ｐａ．ｓ、１Ｈｚ））。変動が顕著であるほど、組成物は不均質である。
【０１９５】
組成物は、複素粘度（Ｐａ．ｓ、１Ｈｚ）の差異が最大５％まで安定とみなされる。
【０１９６】
官能特性
透明性及び気泡の評価
下記サンプルの透明性及び気泡の存在は、目視検査によって定性的に評価される。
【０１９７】
テクスチャー評価
下記組成物のテクスチャーを評価する為に、１０人が各組成物について盲検テストを受け、そのテクスチャーの特徴に関する１０項目の質問から構成される調査に回答した。調査には下記の質問が含まれていた：該組成物はざらついたテクスチャーを有するか？該組成物は皮膚に容易に塗り広げられるか？フィルム形成感は手入れされた皮膚表面上で存続しているか？等…
【０１９８】
皮膚バリアの回復
皮膚バリアの復元における本発明に従う組成物の有効性は、本発明に従う組成物で処置された受傷皮膚表面と未処置の受傷皮膚表面との間の経皮水分喪失量（ＴＥＷＬ：Trans-Epidermal  Water  Loss）を比較することによって評価される。
【０１９９】
ＴＥＷＬ測定
ＴＥＷＬ測定は、温度及び相対湿度が制御された下記の条件下でなされた：温度＝２２±２℃且つ相対湿度＝５０±１０％。
【０２００】
ＴＥＷＬは、Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ（登録商標）ＴＭ３００（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ、ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ＧｍｂＨ社）を用いて測定された。拡散法則を表す下記の式（１８５５年にＡｄｏｌｆ  Ｆｉｃｋによって発見された）が測定の基本である：
【０２０１】
【数１】
2020534295.tif 000003
ここで、Ａ＝表面積（ｍ２）；輸送された水（ｇ）；時間（ｈ）；拡散定数（＝０．０８７７ｇ／ｍｈｍｍＨｇ）；大気の蒸気圧（ｍｍＨｇ）；皮膚表面から測定ポイントまでの距離（ｍ）。
【０２０２】
拡散流れｄｍ／ｄｔは、所定時間内に輸送される１ｃｍ２当たりの質量を表わす。それは、表面積Ａ及び単位距離当たりの濃度の変化（ｄｐ／ｄｘ）に比例する。Ｄは、空気中の水蒸気の拡散係数である。この法則は、中空シリンダーによってほぼ形成される均質な拡散ゾーン内においてのみ有効である。得られた密度勾配は、２組のセンサー（温度及び相対湿度）によって間接的に測定され、そしてマイクロプロセッサーによって分析される。プローブの測定ヘッドは、プローブ内の空気擾乱の影響を最低限に抑える為に、細い中空シリンダー（直径１０ｍｍ及び高さ２０ｍｍ）である。
【０２０３】
試験プロトコール
試験は、１８〜６５歳の健康な対象２０例（女性及び男性）について行われた。
【０２０４】
最初に、各ボランティアの背中の皮膚表面２箇所が選択された。これらの表面のＴＥＷＬが、対象毎に測定され、そしてベースライン値（Ｔ−１）として決定された。
【０２０５】
次に、２４時間の期間中に皮膚バリア機能の変化を誘発する為に、２つの選択された表面が、２％のラウリル硫酸ナトリウム水溶液を含有するパッチテストを適用することによって処置された。次にパッチが除去され、そして各対象の２つの選択された部位の一方が、本発明に従う組成物で処置された。
【０２０６】
全ての選択された表面のＴＥＷＬが、本発明に従う組成物の適用後、１５分（Ｔ１５分）、３０分（Ｔ３０分）、６０分（Ｔ６０分）、及び１２０分（Ｔ１２０分）で測定された。
【０２０７】
実施例１：本発明に従う組成物
本発明に従う組成物（以下、組成物１）は、表１に示される成分を含み、そして以下に記載される通りに調製された。
【０２０８】
【表１】
2020534295.tif 000004
2020534295.tif 000005
【０２０９】
本発明に従う組成物１は、下記の方法によって調製された：
１）段階Ａを、ＥＤＴＡ二ナトリウムが十分に溶解するまで６５℃で加熱すること；
２）ＩＫＡ社より市販されているＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）ホモジナイザーを用いてホモジナイゼーションしながら、粉末形態の段階Ｂの配合物を段階Ａに添加すること；
３）完全に溶解するまでホモジナイズすること（約１５分）；
４）ＩＫＡ社より市販されているＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）ホモジナイザーを用いてホモジナイゼーションしながら、段階Ｃを添加すること；
５）完全に溶解するまでホモジナイズすること（約１５分）；
６）３５℃で冷却し、そして次に簡易撹拌しながら段階Ｄを添加すること；
７）簡易撹拌しながら、段階Ｅの配合物を添加すること；
８）２５℃において冷却すること；
ここで、上記簡易撹拌は、上記で定義された機械的撹拌であった。
【０２１０】
このようにして得られた組成物は、透明な水性ゲルの形態にある。
【０２１１】
最終的に、本発明に従う組成物１が、単回用量バイアルに充填された。
【０２１２】
実施例２：本発明に従う組成物による皮膚バリアの修復
本発明に従う実施例１の組成物１の修復効果が、上記されたプロトコールに従ってテストされた。
【０２１３】
該結果は、図１及び下記の表２で報告されている。
【０２１４】
【表２】
2020534295.tif 000006
【０２１５】
結果及び図１を考慮すると、皮膚表面に適用した後、本発明に従う組成物１は、処置された皮膚表面と処置されていない皮膚表面との間のＴＥＷＬ％変動によって実証されている通り、皮膚バリア機能のよって迅速な修復を促進することが明らかである。皮膚の改変後のＴＥＷＬの低下は、各実験モニタリング時間において、処置されていない皮膚表面よりも処置された皮膚表面において有意に大きい。
【０２１６】
従って、皮膚の質は、本発明に従う組成物１を皮膚表面に適用した後に改善される。
【０２１７】
実施例３：架橋型ヒアルロン酸の使用と非架橋型ヒアルロン酸の使用の影響
本発明に従う実施例１の組成物１が、架橋型ヒアルロン酸ゲルが非架橋型ヒアルロン酸溶液と置き換えらえた組成物（組成物２）と比較された。
【０２１８】
組成物２が、実施例１で説明された通り、本発明に従う組成物１の調整方法と同一の調製方法に従い調製された。
【０２１９】
組成物２は、下記の表３に示されている通りの複数の成分を含む。
【０２２０】
非架橋型ヒアルロン酸溶液が、リン酸緩衝溶液中にヒアルロン酸ファイバーを溶解することによって調製された。
【０２２１】
【表３】
2020534295.tif 000007
2020534295.tif 000008
【０２２２】
非架橋型ヒアルロン酸及びポリアクリレートクロスポリマー−６の組み合わせが、半固体でフィルム形成性の水性ゲルである本発明に従う組成物（組成物１）を提供する架橋型ヒアルロン酸及びポリアクリレートクロスポリマー−６の組み合わせよりも液状性が高く、皮膜形成性が低い組成物を提供することが組成物１及び組成物２の目視管理から得られる。
【０２２３】
その上、組成物１及び組成物２の安定性が、加熱（２ヶ月、５０℃）下での保管後に且つ室温（２ヶ月、２５℃）での保管後に、その複素粘度を比較することによって評価された。該結果が、本明細書の下記の表４に示されている。
【０２２４】
【表４】
2020534295.tif 000009
【０２２５】
この結果を考慮すると、架橋型ヒアルロン酸を含む本発明に従う組成物（組成物１）は、架橋型ヒアルロン酸の代わりに非架橋型ヒアルロン酸を含む組成物（組成物２）よりも安定であり、組成物２は、高温下での保管後、複素粘度のより大きな減少を示す。
【０２２６】
さらに、組成物１及び組成物２の複素粘度及び交差応力が、本明細書において説明された上記方法に基づき測定された。該結果が、本明細書の下記の表５に示されている。
【０２２７】
【表５】
2020534295.tif 000010
【０２２８】
上記された通り、粘弾性組成物の交差応力は、該組成物が流動し始め、固体よりもより液体状になる変形応力を示す。該交差応力が高いほど、該組成物の構造的抵抗性及び流動に抵抗するその能力は高まる。非架橋型ヒアルロン酸を含む組成物２は非常に流動的であるため、１Ｈｚで測定された場合に、いかなる交差応力も示さない。
【０２２９】
これらの結果は、組成物１は組成物２を上回る粘度及び交差応力を有し、また組成物２よりも粘稠性及び皮膜形成性のテクスチャーを示しているため。組成物１及び組成物２の目視検査及び触感検査と整合する。
【０２３０】
結論として、組成物のテクスチャーの改善に加えて、架橋型ヒアルロン酸の使用は、非架橋型ヒアルロン酸を含む組成物と比較して、高温下でより安定な、本発明に従う組成物の調製を可能にする。
【０２３１】
実施例４：ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＵＬＴＲＥＺ１０又はＡｃｔｉｇｕｍ（商標）の使用に対して、本発明に従う組成物において増粘剤としてポリアクリレートクロスポリマー−６を使用する影響
本発明に従う組成物１が、ポリアクリレートクロスポリマー−６の代わりに、他の会合性陰イオンポリマーが増粘剤として使用された下記の２つの他の組成物（組成物３及び４）と比較された：それぞれ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社より市販されているＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０（高分子量、架橋型ポリアクリル酸ポリマー）、及びＣａｒｇｉｌｌ社より市販されているＡｃｔｉｇｕｍ（商標）ＶＳＸ２０（スクレロチウムガムとキサンタンガムとの混合物）。
【０２３２】
組成物３及び組成物４が、実施例１で説明された通り、本発明に従う組成物１の調整方法と同一の調製方法に従い調製された。
【０２３３】
組成物３及び組成物４は、下記の表６に示されている通りの複数の成分を含む。
【０２３４】
【表６】
2020534295.tif 000011
2020534295.tif 000012
【０２３５】
組成物１、３、及び４の粘度及び幾つかの官能特性が決定され、そして対応する結果が下記の表７に要約されている。
【０２３６】
【表７】
2020534295.tif 000013
【０２３７】
本発明に従う組成物１と、組成物３とは均質（複素粘度の｜Δ｜（最上部／最下部）が５％未満）であり、一方、組成物４は十分な均質性を示さない（｜Δ｜＞５％）。
【０２３８】
さらに、組成物４は透明でなく、且つ過剰に高い交差応力を示すことから、それが流動しにくいこと、且つその顕著な凝集性を損ない（ｔｒａｄｕｃｉｎｇ）、そのような特徴が、組成物４を本発明の目的に適合しない製品にしている。
【０２３９】
組成物３は、組成物１のような所望の機械的特性及び均質性を有し、しかしそのテクスチャーはそれほど心地よいものでなく、且つその適用後にフィルム形成感をもたらすものでない。これは、組成物３が皮膚上にフィルム形成感をもたらすことに完全に同意するのは質問を受けた人の２２％に過ぎず、一方、組成物１が皮膚上に快適なフィルムをもたらすことに強く同意するのは質問を受けた人全員である、というテクスチャー評価から特に明白である。
【０２４０】
これらの結果は、本発明に従う組成物１のみが、外観、テクスチャー、均質性、及び粘度パラメーターの好適な組み合わせを示し、一方、他の会合性陰イオンポリマーは、そのような特性の組み合わせを達成できなかったことを実証する。
【０２４１】
実施例５：本発明に従う組成物で使用されるポリアクリレートクロスポリマー−６の量の影響
本発明に従う組成物１が、２つのその他の組成物（組成物５及び６）と比較され、それらは、該組成物の総重量に対して、組成物１で使用される０．６重量％の代わりに０．２重量％及び１重量％のポリアクリレートクロスポリマー−６をそれぞれ含む。
【０２４２】
組成物５及び組成物６が、実施例１で説明された通り、本発明に従う組成物１の調整方法と同一の調製方法に従い調製された。
【０２４３】
組成物５及び組成物５６は、下記の表８に示されている通りの複数の成分を含む。
【０２４４】
【表８】
2020534295.tif 000014
2020534295.tif 000015
【０２４５】
組成物１、組成物５及び組成物６について、幾つかの機械的特性、均質性、及びそれらの中の気泡の存否が決定され、そして対応する結果が下記の表９に要約されている。
【０２４６】
【表９】
2020534295.tif 000016
【０２４７】
これらの結果から、低濃度のポリアクリレートクロスポリマー−６を含む組成物（すなわち０．２重量％、組成物５）は、ポットの最上部と最下部の複素粘度（Ｐａ．ｓ、１Ｈｚ）においてその間の差異が大きいことを示している、すなわち不均質であり（０．２重量％のポリアクリレートクロスポリマー−６しか有さない組成物５を参照）、一方、より高い濃度のポリアクリレートクロスポリマー−６（０．６重量％及び１．０重量％のポリアクリレートクロスポリマー−６をそれぞれ有する、本発明に従う組成物１及び組成物６を参照）を含む組成物は均質である、すなわち望ましいことが明らかである。
【０２４８】
しかしながら、組成物１及び組成物６のうち、本発明に従う組成物１のみが、好適な外観、テクスチャー、及び流動に対する抵抗性を示す。
【０２４９】
事実、組成物６は、目視可能な気泡を呈する；さらに、その高い交差応力は、それが流動しにくいこと、且つその重要な凝集性を意味し、そのような特徴が、組成物６を本発明の目的に適合しない製品にしている。
【０２５０】
結論として、これらの結果は、組成物の総重量に対して、０．２重量％超且つ１重量％未満の、ポリアクリレートクロスポリマー−６の特定の量が、安定な組成物を得る為に使用される必要があることを示す。
【０２５１】
実施例６：本発明に従う組成物におけるヒドロキシエチルセルロースの効果
組成物１が、実施例１で説明された通り、本発明に従う組成物１の調整方法と同一の調製方法に従い調製された別の組成物（組成物７）と比較された。
【０２５２】
組成物７は、ヒドロキシエチルセルロースを含まず、且つより具体的には下記の表１０に示されているような複数の成分を含む。
【０２５３】
組成物１及び組成物７は本発明に従う。
【０２５４】
【表１０】
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2020534295.tif 000018
【０２５５】
組成物７のテクスチャーは、組成物１よりもはるかに流動性であり、且つより絹のようなテクスチャーであることに留意しなければならない。
【０２５６】
組成物１及び組成物７の幾つかの機械的特性が決定され、そして対応する結果が下記の表１１に要約されている。
【０２５７】
【表１１】
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【０２５８】
ヒドロキシエチルセルロースの存在は、架橋型ヒアルロン酸及びポリアクリレートクロスポリマー−６を含む組成物の均質性に影響を及ぼさないが、その機械的特性及びそのテクスチャーにのみ影響を及ぼすことに留意しなければならない。
【０２５９】
事実、この結果に従うと、ヒドロキシエチルセルロースの添加は、該組成物の粘度及び交差応力（換言すれば、凝集性）を増加させ、且つその均質性を有意に変化させること無しに、その触感、その流動性を改善する。
【０２６０】
有利には、該ヒドロキシエチルセルロースは、絹のような感触を本発明に従う組成物に与える。
【図１】
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【国際調査報告】
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