(57)【要約】  多種類の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの遊離塩基結晶形及びその製造方法、前記結晶形を含む薬物製剤およびその疾患の治療、特に血管新生性眼部疾患の治療のための用途を更に提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2に特徴的な回折ピークを有し、且つ、2θ値16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2から選ばれる少なくとも一方に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの遊離塩基結晶形。
【請求項２】
X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形。
【請求項３】
X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2、12.0±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形。
【請求項４】
融点温度が245℃±5℃である、請求項3に記載の結晶形。
【請求項５】
融点温度が255℃±5℃である、請求項3に記載の結晶形。
【請求項６】
X線粉末回折パターンが2θ値6.4±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2及び23.3±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項2に記載の結晶形。
【請求項７】
X線粉末回折パターンが2θ値4.8±0.2、5.6±0.2、6.4±0.2、17.4±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形。
【請求項８】
X線粉末回折パターンが2θ値11.2±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、17.0±0.2及び21.0±0.2に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの遊離塩基結晶形。
【請求項９】
X線粉末回折パターンが実質的に図12、図14、図19、図20、図21又は図22で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
【請求項１０】
DSCパターンが実質的に図13で示されるようなものである、請求項1又は9に記載の結晶形。
【請求項１１】
X線粉末回折パターンが実質的に図15又は図23で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
【請求項１２】
DSCパターンが実質的に図16で示されるようなものである、請求項1又は11に記載の結晶形。
【請求項１３】
X線粉末回折パターンが実質的に図3、図4、図5、図6、図7、図8、図9、図10、図17又は図18で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
【請求項１４】
X線粉末回折パターンが実質的に図11で示されるようなものである、請求項1に記載の結晶形。
【請求項１５】
X線粉末回折パターンが実質的に図1で示されるようなものである、請求項8に記載の結晶形。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の結晶形と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体と、を含む眼用製剤。
【請求項１７】
加齢黄斑変性(AMD)、眼の前部の血管新生、例えば角膜炎、角膜移植(corneal transplantation)や角膜移植術(keratoplasty)後の角膜血管新生、網膜色素上皮(RPE)の萎縮変化、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜網膜静脈閉塞(choroidal retinal vein occlusion)、増殖性結膜変性(瞼裂斑)、結膜乳頭腫(conjunctival papilloma)、低酸素性網膜剥離による角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、眼充血(hyperremeia)、翼状片関連の眼充血(hyperemeia associated with pterygium)、甲状腺機能亢進による眼充血(hyperthyroidism-induced hyperremia)、網膜色素上皮(RPE)の肥大変化、免疫や手術関連の眼乾燥、網膜浮腫、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、新生血管性緑内障(NVG)、眼癌、翼状片結膜(pterygium conjunctivae)、翼状片再発(pterygium recurrence)、スティーヴンス・ジョンソン症候群(Steven Johnson syndrome)、麦粒腫(stye)及び網膜下浮腫から選ばれる眼部疾患を治療するための薬物の調製における請求項16に記載の眼用製剤の用途。
【請求項１８】
前記眼用製剤は、血管新生性眼部疾患を治療するために用いられるものである、請求項17に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの新たな遊離塩基結晶形及びその製造方法、前記結晶形を含む薬物製剤並びにその薬物としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンは、薬剤名がニンテダニブ(Nintedanib)であり、受容体型チロシンキナーゼファミリー(RTK)への有効なインヒビターである。ニンテダニブは、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)や血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)及びFms様チロシンキナーゼ-3(FLT3)を抑制できる。FGFR、PDGFR及びVEGFRは、特発性肺線維症(IPF)の発症機構に関連するものである。これらの繊維化進行に関与しているシグナル伝達経路を遮断することにより、ニンテダニブは、肺機能低下速度を遅くさせることによってIPF疾患の進行を緩和することができる。WO 2016/209555には、眼表面疾患を治療するための、ニンテダニブを含む眼用製剤が開示されている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ニンテダニブ(化学名:3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン)の新たな結晶形を提供することを目的とする。
【０００４】
本発明は、前記ニンテダニブの結晶形の製造方法を提供することをほかの目的とする。
【０００５】
本発明は、前記ニンテダニブの結晶形を含む薬物製剤を提供することをほかの目的とする。
【０００６】
本発明は、前記ニンテダニブの結晶形及び前記製剤の用途を提供することをほかの目的とする。
【０００７】
一方、本発明は、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの遊離塩基結晶形、即ちニンテダニブの結晶形を提供する。本発明で提供するニンテダニブの結晶形は、結晶形B、結晶形C、結晶形D、結晶形E、結晶形Fを含む。
【０００８】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、そのX線粉末回折(XRPD)パターンが2θ値6.4±0.2に特徴的な回折ピークを有し、且つ、2θ値16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2から選ばれる少なくとも一方に特徴的な回折ピークを有するものである。このような結晶形は、結晶形C、結晶形D、結晶形E、結晶形Fを含む。
【０００９】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、そのXRPDパターンが2θ値6.4±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有するものである。このような結晶形は、結晶形C、結晶形E、結晶形Fを含む。
【００１０】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、そのXRPDパターンが2θ値6.4±0.2、12.0±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有するものである。このような結晶形は、結晶形E、結晶形Fを含む。
【００１１】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、そのXRPDパターンが2θ値6.4±0.2、12.0±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有するものである。また、当該結晶形の融点温度は245℃±5℃である。本発明において、当該結晶形を結晶形Eと称する。
【００１２】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、そのXRPDパターンが2θ値6.4±0.2、12.0±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有するものである。また、当該結晶形の融点温度は255℃±5℃である。本発明において、当該結晶形を結晶形Fと称する。
【００１３】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、そのXRPDパターンが2θ値6.4±0.2、16.6±0.2、17.4±0.2、17.8±0.2、19.9±0.2及び23.3±0.2に特徴的な回折ピークを有するものである。本発明において、これらの特徴的な回折ピークを有する結晶形を結晶形Cと称する。
【００１４】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、そのXRPDパターンが2θ値4.8±0.2、5.6±0.2、6.4±0.2、17.4±0.2及び19.9±0.2に特徴的な回折ピークを有するものである。本発明において、これらの特徴的な回折ピークを有する結晶形を結晶形Dと称する。
【００１５】
本発明は、ニンテダニブのほかの結晶形をさらに提供し、当該結晶形は、XRPDパターンが2θ値11.2±0.2、14.8±0.2、16.4±0.2、17.0±0.2及び21.0±0.2に特徴的な回折ピークを有するものである。本発明において、これらの特徴的な回折ピークを有する結晶形を結晶形Bと称する。
【００１６】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、結晶形Eであり、そのXRPDパターンが実質的に図12、図14、図19、図20、図21又は図22で示されるようなものである。本発明において、「実質的に図nで示されるようなもの」は、図nに標記する具体的な2θ値±0.2に特徴的な回折ピークを有することを意味する。
【００１７】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、結晶形Eであり、当該結晶形の示差走査熱量測定(DSC)パターンが実質的に図13で示されるようなものである。
【００１８】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、結晶形Fであり、当該結晶形のXRPDパターンが実質的に図15又は図23で示されるようなものである。
【００１９】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、結晶形Fであり、当該結晶形のDSCパターンが実質的に図16で示されるようなものである。
【００２０】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、結晶形Cであり、当該結晶形のXRPDパターンが実質的に図3、図4、図5、図6、図7、図8、図9、図10、図17又は図18で示されるようなものである。
【００２１】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、結晶形Dであり、当該結晶形のXRPDパターンが実質的に図11で示されるようなものである。
【００２２】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形は、結晶形Bであり、当該結晶形のXRPDパターンが実質的に図1で示されるようなものである。
【００２３】
また、本発明は、ニンテダニブの市販遊離塩基結晶形又は特定の塩類を出発物質として異なる溶剤系に懸濁攪拌し、徐々に揮発するなどの方法によって本発明に記載のニンテダニブのさまざまな結晶形を得る、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法をさらに提供する。本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブのエタンスルホネートを飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンを加えて抽出した後、中性になるまで水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固して、ニンテダニブの結晶形Bを調製することを含む。
【００２４】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブをアセトンに加え、数分間振れ回り、その後0.22 μm有機濾過膜で濾過して濾液を得、濾液における溶媒を蒸発乾固して、ニンテダニブの結晶形Cである固体を得る、ことを含む。
【００２５】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブを溶媒に加え、混合懸濁、磁気撹拌した後、遠心分離で上澄液を廃棄し、揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Cである固体を得る、ことを含む。具体的に、前記溶媒は、アセトニトリル、イソプロパノール、n-プロパノール、2-ブタノン、1,4-ジオキサン/水混合溶媒、ヘプタン、メタノール/水混合溶媒、アセトン/水混合溶媒から選ばれる一つ又は複数のものである。
【００２６】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブをジクロロメタンに加え、数分間振れ回り、その後0.22 μm有機濾過膜で濾過して濾液を得、濾液における溶媒を蒸発乾固して、ニンテダニブの結晶形Dである固体を得る、ことを含む。
【００２７】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブの結晶形Aを水又はアセトン/水(9/1, v/v)に加え、振れ回り、0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液にニンテダニブの結晶形Bを加え、振れ回り、0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液にニンテダニブの結晶形Cを加え、振れ回り、0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液にニンテダニブの結晶形A、結晶形B及び結晶形Cを加え、磁気攪拌し、遠心分離で上澄液を廃棄し、揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Eである固体を得る、ことを含む。
【００２８】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブのエタンスルホネートを水に加え、飽和炭酸ナトリウム溶液で溶液のpHが10程度になるまでに調整し、混合懸濁溶液にジクロロメタンを加え、攪拌し、静置分液し、水層をジクロロメタンで逆抽出し、有機相を合併し、有機相を水で洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を蒸発除去し、乾燥してニンテダニブ遊離塩基を得、当該ニンテダニブ遊離塩基をエチルアルコールに加え、懸濁攪拌、濾過、乾燥して、結晶形Fを得る、ことを含む。
【００２９】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブの結晶形Fを水に加え、磁気攪拌して均一になる後、少量の結晶形Eを種結晶として添加し、室温で磁気攪拌し、遠心分離よって固体を取り、乾燥して、ニンテダニブの結晶形Eを得る、ことを含む。
【００３０】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明のニンテダニブの結晶形の製造方法は、ニンテダニブの結晶形Fと0.2%チロキサポール溶液を混合分散し、ニンテダニブとチロキサポールとの混合物を200 μm酸化ジルコニウムビーズとともに研磨し、研磨した後、遠心分離し乾燥して、ニンテダニブの結晶形Eである固体を得る、ことを含む。
【００３１】
本発明のニンテダニブの結晶形は、価値のある薬理学的性質を具備しており、製薬産業において人間医学のための薬物組成物の生産に用いられる。
【００３２】
また、本発明は、本発明のニンテダニブの結晶形の、薬物の調製における用途をさらに提供し、特に眼疾患を治療および/または予防するための薬物の調製における用途をさらに提供する。
【００３３】
また、本発明は、本発明のニンテダニブの結晶形を含む薬物組成物をさらに提供する。
【００３４】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明は、本発明のニンテダニブの結晶形(結晶形B、結晶形C、結晶形D、結晶形E、結晶形Fから選ばれる1種又は複数種のものを含む)、及び1種又は複数種の薬学的に許容される担体を含む眼用製剤を提供する。
【００３５】
また、本発明は、加齢黄斑変性(AMD)、眼の前部の血管新生、例えば角膜炎、角膜移植(corneal transplantation)や角膜移植術(keratoplasty)後の角膜血管新生、網膜色素上皮(RPE)の萎縮変化、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜網膜静脈閉塞(choroidal retinal vein occlusion)、増殖性結膜変性(瞼裂斑)、結膜乳頭腫(conjunctival papilloma)、低酸素性網膜剥離による角膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、眼充血(hyperremeia)、翼状片関連の眼充血(hyperemeia associated with pterygium)、甲状腺機能亢進による眼充血(hyperthyroidism-induced hyperremia)、網膜色素上皮(RPE)の肥大変化、免疫や手術関連の眼乾燥、網膜浮腫、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、新生血管性緑内障(NVG)、眼癌、翼状片結膜(pterygium conjunctivae)、翼状片再発(pterygium recurrence)、スティーヴンス・ジョンソン症候群(Steven Johnson syndrome)、麦粒腫(stye)及び網膜下浮腫から選ばれる眼部疾患を治療するための薬物の調製における前記眼用製剤の用途を提供する。
【００３６】
本発明のいくつかの具体的な実施態様において、本発明の前記ニンテダニブの結晶形を含む眼用製剤は、血管新生性眼部疾患を治療するために用いられる。
【００３７】
必要な個体に前記ニンテダニブの結晶形を投与し、必要な薬理学的効果を実現できる。本発明の目的から、前記個体は、特定の症例又は疾患を治療する必要な哺乳動物や人であることが好ましい。
【００３８】
本発明のニンテダニブの結晶形の有益な効果としては、
本発明のニンテダニブの結晶形は、補強された熱力学的安定性を具備することにある。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図1は、本発明のニンテダニブの結晶形BのXRPDパターンである。
【図２】図2は、市販ニンテダニブの結晶形AのXRPDパターンである。
【図３】図3は、本発明における実験番号0227-05-A01のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図４】図4は、本発明における実験番号0227-05-A02のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図５】図5は、本発明における実験番号0227-05-A03のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図６】図6は、本発明における実験番号0227-05-A04のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図７】図7は、本発明における実験番号0227-05-A05のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図８】図8は、本発明における実験番号0227-05-A06のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図９】図9は、本発明における実験番号0227-05-A07のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図１０】図10は、本発明における実験番号0227-05-A08のニンテダニブの結晶形CのXRPDパターンである。
【図１１】図11は、本発明のニンテダニブの結晶形DのXRPDパターンである。
【図１２】図12は、本発明のニンテダニブの結晶形E(実験番号0227-11-A04)のXRPDパターンである。
【図１３】図13は、本発明のニンテダニブの結晶形E(実験番号0227-11-A04)のDSCパターンである。
【図１４】図14は、本発明のニンテダニブの結晶形E(実験番号0227-11-A05)のXRPDパターンである。
【図１５】図15は、本発明のニンテダニブの結晶形FのXRPDパターンである。
【図１６】図16は、本発明のニンテダニブの結晶形FのDSCパターンである。
【図１７】図17は、本発明のニンテダニブの結晶形C(実験番号0227-06-A01)のXRPDパターンである。
【図１８】図18は、本発明のニンテダニブの結晶形C(実験番号0227-06-A02)のXRPDパターンである。
【図１９】図19は、本発明実施例7のニンテダニブの結晶形EのXRPDパターンである。
【図２０】図20は、本発明実施例8のニンテダニブの結晶形EのXRPDパターンである。
【図２１】図21は、本発明実施例8のニンテダニブの結晶形Eが60℃の恒温槽に28日放置された後のXRPDパターンである。
【図２２】図22は、本発明実施例8のニンテダニブの結晶形Eが4℃の恒温槽に28日放置された後のXRPDパターンである。
【図２３】図23は、本発明のほかの実施例のニンテダニブの結晶形Fが室温で3ヵ月放置された後のXRPDパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下、発明を実施するための形態によって本発明をさらに詳細に説明し、しかし、本発明は、下記の実施例に限定するものではない。
【００４１】
各実施例において、X線粉末回折実験は、Bruker D8 advance回折装置を用い、室温でCu Ka(波長 1.54056 Å)充填管(40 kV, 40 mA)を、広角ゴニオメーターを具備するX線源として用い、0.6 mm発散スリット、2.5°一次ソラスリット、2.5°二次ソラスリット、8 mm散乱防止スリット、0.1 mm検出器スリット及びLynxEye検出器で行った。2θ連続スキャンモードで、2.4°/分のスキャン速度で3°〜40°の範囲において0.02°のスキャンステップでデータ収集を完了させた。
【００４２】
DSC実験:TA Q200, Mettler DSC 1+及びMettler DSC 3+を用い、流速50 mL/minのN2保護下で、10 C/minで室温から分解温度までに昇温する前に、データ収集を完了させた。
【００４３】
ニンテダニブの各結晶形及びその製造方法に関する実施例
実施例1 ニンテダニブの結晶形B及びその製造方法
ニンテダニブのエタンスルホネート(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)22 gを飽和炭酸ナトリウム水溶液に加え、pH値を9までに調整し、ジクロロメタンを20 ml添加し3回抽出し、30 mlの水で3回洗浄して中性になり、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。0.5h乾燥して、その後、減圧で溶媒を蒸発乾固し、溶媒を回転蒸発し、ニンテダニブの結晶形B 20 gを得た。
【００４４】
ニンテダニブの結晶形BのXRPDパターンを図1に示す。
【００４５】
実施例2 ニンテダニブの結晶形C及びその製造方法
市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)ニンテダニブの結晶形を測定し、当該結晶形を結晶形Aと称する(そのXRPDパターンを図2に示す)。
【００４６】
それぞれ約30 mgの市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)ニンテダニブを8つ秤量し、8つ高速液体クロマトグラフ(HPLC)バイアル瓶に入れ、それぞれに1 mLの下記の表における溶媒を各HPLCバイアル瓶に加え、混合懸濁し、72時間磁気攪拌した。72時間後、遠心分離で上澄液を廃棄し、固体をヒュームフードに放置し、室温で揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Cである固体を得た。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。各実験番号のXRPDパターンを図3〜図10に示す。
【００４７】
【表１】
2020508979.tif 000002
【００４８】
実施例3 ニンテダニブの結晶形D及びその製造方法
市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)ニンテダニブを約20 mg秤量し、10 mLのバイアル瓶に入れた。ジクロロメタン3 mLを入れ、数分間振れ回り、その後0.22 μm有機濾過膜で濾過し、濾液を10 mLのバイアル瓶に入れた。濾液を収容しているバイアル瓶をパラフィルムで封じ、5〜6個の小穴を開き、ヒュームフードに放置して徐々に揮発した。揮発乾固した固体はニンテダニブの結晶形Dである。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。
【００４９】
【表２】
2020508979.tif 000003
【００５０】
ニンテダニブの結晶形DのXRPDパターンを図11に示す。
【００５１】
実施例4 ニンテダニブの結晶形E及びその製造方法
下記の実験におけるニンテダニブの結晶形Aは、市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)によって得られたものであり、ニンテダニブの結晶形Bは、実施例1の製造方法によって得られたものであり、ニンテダニブの結晶形Cは実施例2の製造方法によって得られたものである。
【００５２】
ニンテダニブの結晶形Aを2〜3 mg秤量し、1 mLの水を加え、数分間振れ回り、その後0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液を、2〜3 mgのニンテダニブの結晶形Bを収容している1.8 mL HPLCバイアル瓶に入れ、数分間振れ回り、その後0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液を、2〜3 mgニンテダニブの結晶形Cを収容している1.8 mL HPLCバイアル瓶に入れ、数分間振れ回り、その後0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液を、ニンテダニブの結晶形A、結晶形B及び結晶形Cそれぞれ10 mgを収容している1.8 mL HPLCバイアル瓶に入れ、72時間磁気攪拌した後、遠心分離で上澄液を廃棄し、得られた固体をヒュームフードに放置し、室温で揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Eである固体を得た。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。
【００５３】
ニンテダニブの結晶形Aを3〜5 mg秤量し、アセトン/水 (9/1, v/v)1 mLを加え、数分間振れ回り、その後0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液を、3〜5 mgニンテダニブの結晶形Bを収容している1.8 mL HPLCバイアル瓶に入れ、数分間振れ回り、その後0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液を、3〜5 mgニンテダニブの結晶形Cを収容している1.8 mL HPLCバイアル瓶に入れ、数分間振れ回り、その後0.22 μm濾過膜で濾過し、濾液を、ニンテダニブの結晶形A、結晶形B及び結晶形Cそれぞれ10 mgを収容している1.8 mL HPLCバイアル瓶に入れ、72時間磁気攪拌した後、遠心分離で上澄液を廃棄し、得られた固体をヒュームフードに放置し、室温で揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Eである固体を得た。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。
【００５４】
【表３】
2020508979.tif 000004
【００５５】
ニンテダニブの結晶形E(0227-11-A04)のXRPDパターンを図12に示す。DSCパターン(0227-11-A04)を図13に示す。
【００５６】
ニンテダニブの結晶形E(0227-11-A05)のXRPDパターンを図14に示す。
【００５７】
実施例5 ニンテダニブの結晶形F及びその製造方法
30 gのニンテダニブのエタンスルホネートを300 mlの水に加え、室温攪拌下で飽和炭酸ナトリウム溶液で溶液のpHが10程度になるまでに調整し、混合懸濁溶液にジクロロメタンを200 ml加え、15分攪拌し、静置分液し、水層を50 mlのジクロロメタンで逆抽出し、有機相を合併し、有機相を100 ml水で2回洗浄し、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を蒸発除去し、送風し45℃で8時間乾燥し、ニンテダニブ遊離塩基27 gを得た。27 gの上記試料を140 mlのエチルアルコールに加え、3日懸濁攪拌し、濾過し、送風乾燥し、45℃で15〜16時間乾燥した。結晶形Fを得た。
【００５８】
結晶形FのXRPDパターンを図15に示す。DSCパターンを図16に示す。
【００５９】
ニンテダニブの結晶形の拡大調製に関する実施例
実施例6 ニンテダニブの結晶形Cの拡大調製
市販(Shanghai Better-In Pharmaceutical Technology株式会社製)ニンテダニブを500 mg秤量し、アセトン/水(9/1, v/v)を15 mL加え、室温で72時間懸濁攪拌した後、遠心分離で上澄液を廃棄し、得られた固体をヒュームフードに放置し、室温で揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Cである固体を得た。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。
【００６０】
実施例1の製造方法によってニンテダニブの結晶形Bが得られ、ニンテダニブの結晶形Bを500 mg秤量し、アセトン/水(9/1, v/v)を15 mL加え、室温で72時間懸濁攪拌した後、遠心分離で上澄液を廃棄し、得られた固体をヒュームフードに放置し、室温で揮発乾固して、ニンテダニブの結晶形Cである固体を得た。実験データ及び測定結果を下記の表に示す。
【００６１】
【表４】
2020508979.tif 000005
【００６２】
ニンテダニブの結晶形C(0227-06-A01)のXRPDパターンを図17に示す。ニンテダニブの結晶形C(0227-06-A02)のXRPDパターンを図18に示す。
【００６３】
実施例7 ニンテダニブの結晶形Eの拡大調製
下記の実験におけるニンテダニブの結晶形Fは、実施例5の製造方法によって得られたものである。
【００６４】
結晶形Fを約500 mg秤量し、30 mlのバイアル瓶に入れ、水を15 ml加え、磁気攪拌して均一になった後、少量の結晶形Eを種結晶として加え、室温で72時間磁気攪拌した後、遠心分離で固体を取り、40℃で2日乾燥し、ニンテダニブの結晶形Eである固体を得た(そのXRPDパターンを図19に示す)。
【００６５】
ニンテダニブの結晶形の安定性試験
実施例8 ニンテダニブナノ懸濁液の安定性試験
室温で、実施例5の製造方法によって得られたニンテダニブの結晶形Fを約4.0 g秤量し、200 mlの0.2%チロキサポール溶液に攪拌によって分散混合した。次いで、ニンテダニブとチロキサポールとの混合物を、NETZSCH（登録商標） MINICERの160 mlチャンバに200 μm酸化ジルコニウムビーズとともに研磨した。研磨速度及び時間を調整して調合組成物の例えば粒子径分布ような特定特性を変更した。速度及び時間の例として、3000回転/分(rpm)で20分行うことが挙げられる。研磨後、ニンテダニブ粒子の粒子径分布を評価した。分離遠心し、乾燥した後、得られた固体は、XRPD測定によってニンテダニブの結晶形Eであると発見された(そのXRPDパターンを図20に示す)。
【００６６】
上記のボール研磨法によって製造された例示的なニンテダニブナノ懸濁液の粒子径及び組成物を下記の表に示す。
【００６７】
【表５】
2020508979.tif 000006
【００６８】
上記のボール研磨法によって製造されたニンテダニブナノ懸濁液について、安定性試験を行い、当該ニンテダニブナノ懸濁液試料を、それぞれに60℃及び4℃の恒温槽に28日放置した後、取り出し、遠心分離し、残留した補助材料の溶液を水で洗い除去し、固体を取り、30℃で1〜2日送風乾燥し、試料表面に明らかに水分が残留していない時に取り出し、XRPDで測定した。結果により、上記のナノ懸濁液は異なる保存環境においてその安定度が維持されており、その結晶形は、依然として結晶形Eである、と示された。60℃の恒温槽に28日放置された後のXRPDパターンの測定結果を図21に示す。4℃の恒温槽に28日放置された後のXRPDパターンの測定結果を図22に示す。
【００６９】
実施例9 ニンテダニブの結晶形Fの安定性試験
実施例5の製造方法によってニンテダニブの結晶形Fを得た。結晶形Fをポリエチレン製プラスチック袋に入れた後、当該プラスチック袋を、調湿なし乾燥器に置き、室温で3ヵ月(4月12日から7月12日まで)放置し、それぞれに4月12日及び7月12日のXRPDパターンを測定した(放置前のXRPDパターンを図15に示し、3ヵ月放置後のXRPDパターンを図23に示す)。測定結果は、いずれも結晶形Fであった。
【図１】
2020508979.tif 000007
【図２】
2020508979.tif 000008
【図３】
2020508979.tif 000009
【図４】
2020508979.tif 000010
【図５】
2020508979.tif 000011
【図６】
2020508979.tif 000012
【図７】
2020508979.tif 000013
【図８】
2020508979.tif 000014
【図９】
2020508979.tif 000015
【図１０】
2020508979.tif 000016
【図１１】
2020508979.tif 000017
【図１２】
2020508979.tif 000018
【図１３】
2020508979.tif 000019
【図１４】
2020508979.tif 000020
【図１５】
2020508979.tif 000021
【図１６】
2020508979.tif 000022
【図１７】
2020508979.tif 000023
【図１８】
2020508979.tif 000024
【図１９】
2020508979.tif 000025
【図２０】
2020508979.tif 000026
【図２１】
2020508979.tif 000027
【図２２】
2020508979.tif 000028
【図２３】
2020508979.tif 000029
【国際調査報告】
2020508979.tif 000030
2020508979.tif 000031
2020508979.tif 000032
2020508979.tif 000033
2020508979.tif 000034
2020508979.tif 000035