(57)【要約】  本発明は、がん処置用の特異的ミトコンドリアRNAポリメラーゼ阻害薬としての新規クマリン誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物
【化１】
2020534368.tif 000159
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、CH又はNであり;
Wは、
【化２】
2020534368.tif 000160
であり、ここで、
R2は、C1〜C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-エチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Rが、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1が、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mが、-CHであり;
Wが、
【化３】
2020534368.tif 000161
であり、ここで、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピルであり;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yが、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Yが、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又は-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されているフェニル残基であり;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである、
請求項1又は2に規定の化合物。
【請求項４】
N、R3及びR4が一緒になって、非置換又は置換ピペリジン、ピペラジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
【化４】
2020534368.tif 000162
好ましくは-H、-メチル、-エチル、-イソプロピル、-tert-ブチル、-n-ヘプチル、2-モルホリノエチル又は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである;
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
【化５】
2020534368.tif 000163
(m=0、1、又は2、好ましくは0又は1である)の1種又は複数、好ましくは1種で置換されている、請求項1又は2に規定の化合物。
【請求項５】
N、R3及びR4が一緒になって、非置換又は置換ピペリジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
【化６】
2020534368.tif 000164
好ましくは-H、-メチル、-エチル、-イソプロピル、-tert-ブチル、-n-ヘプチル、2-モルホリノエチル又は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである;
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
【化７】
2020534368.tif 000165
(m=0、1、又は2、好ましくは0又は1である)の1種又は複数、好ましくは1種で置換されている、請求項1、2又は4の少なくとも一項に規定の化合物。
【請求項６】
Rが、-メチル、好ましくは(R)-メチルであり;
R1が、-Hであり;
m=0、又は1であり;
Wが、
【化８】
2020534368.tif 000166
であり、ここで、
R2は、メチル、又は-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-Hであり、
R4は、ピリジン残基、
パラ位が置換されているフェニル残基、好ましくはパラ位が-(CH2)2OHで置換されているフェニル残基、又は
シクロプロピル若しくはイソプロピル残基であり;
或いは
N、R3及びR4は一緒になって、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNの1種で置換されている、請求項1から5の少なくとも一項に規定の化合物。
【請求項７】
Rが、(R)-メチルであり;
R1が、-Hであり;
Wが、
【化９】
2020534368.tif 000167
であり、ここで、
R2は、メチル、又は-Cl、好ましくは-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
N、R3及びR4は、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CN、好ましくは-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3又は-CH2CONHCH3、より好ましくは(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOH、特に(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHで置換されているピペリジン残基の1種で置換されている、請求項1、2、及び4から6の少なくとも一項に規定の化合物。
【請求項８】
ピペリジン残基又はピロリジン残基の3位が置換されている、請求項1、2、及び4から7の少なくとも一項に規定の化合物。
【請求項９】
Xが、フェニル環のパラ位に存在する、請求項1から8の少なくとも一項に規定の化合物。
【請求項１０】
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
メチル1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)クロメン-2-オン、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
エチル(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-シクロプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロフェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-メチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
エチル2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
イソプロピル(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
メチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
メチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
(3S)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
N-エチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
イソプロピル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
エチル1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパン酸、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-2-メチル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-メチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-モルホリノエチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
ヘプチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-N-メチル-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイルピペリジン-3-カルボキサミド、
イソプロピル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
tert-ブチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル] -3-ピペリジル]アセテート、
2-モルホリノエチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
ヘプチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、及び
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミド、
メチル1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパンアミド、
1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-エチルフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
メチル(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
3-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
メチル2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボン酸、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
メチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパ-2-エノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパ-2-エンアミド、
7-[(1R)-2-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)クロメン-2-オン、
2-クロロ-N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパンアミド、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
tert-ブチルrac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル2-[4-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、及び
エチル2-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物を製造する方法であって、
(a)式(A)の化合物
【化１０】
2020534368.tif 000168
[式中、Wは、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
をレゾルシン又は2,6-ジヒドロキシピリジンと反応させて、式(B)の化合物
【化１１】
2020534368.tif 000169
[式中、W及びMは、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
を得る工程、又は
(a1)式(K)の化合物
【化１２】
2020534368.tif 000170
[式中、W及びMは、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
を三臭化ホウ素と反応させて、式(B)の化合物
【化１３】
2020534368.tif 000171
[式中、W及びMは、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)以上に規定された式(B)の化合物をアルキル化剤、好ましくは式Z-OH又はZ-Brのアルキル化剤[式中、Zは、下記の基であり、
【化１４】
2020534368.tif 000172
式中、R、R1及びYは、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
でアルキル化して、式(C)の化合物
【化１５】
2020534368.tif 000173
[式中、W、M及びZは以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法。
【請求項１２】
請求項1から9の少なくとも一項に規定の化合物を製造する方法であって、Yが、請求項1から9のいずれか一項に規定の-NR3R4であり、(a)式(D)の化合物
【化１６】
2020534368.tif 000174
[式中、W、M、R、R1、及びR11は、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
を加水分解して、式(E)の化合物
【化１７】
2020534368.tif 000175
[式中、W、M、R、及びR1は、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
【化１８】
2020534368.tif 000176
[式中、W、M、R、R1、R3、及びR4は、請求項1から9のいずれか一項に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法。
【請求項１３】
医薬としての使用のための請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物。
【請求項１４】
がん、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置における使用のための請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物。
【請求項１５】
別のがん治療、好ましくは化学療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞移植療法、放射線療法又は手術から選択されるがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法における使用のための請求項1から10の少なくとも一項に規定の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)の化合物
【０００２】
【化１】
2020534368.tif 000002
【０００３】
[式中、W、M、R、R1及びYは、以下に引用される名称を有する]、又はそれらの薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び一般式(I)の化合物又はそれらの薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の調製方法に関する。本発明はまた、医薬としての使用のための一般式(I)の化合物又はそれらの薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物にも関する。更に、本発明は、がんの処置における使用のための一般式(I)の化合物又はそれらの薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。更に、本発明は、別のがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置するための一般式(I)の化合物又はそれらの薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００４】
この何十年間における膨大な研究努力や先進的ながん処置があるにもかかわらず、がんは、世界中で公衆衛生上の重大な問題のままであり、米国の死因の第2位である。米国の人口において、最も致死的ながんの2つである肝がん及び膵がんを含めて、いくつかのがんタイプの発症率及び死亡率は、さらに増加している(Siegelら、2016年)。したがって、十分に確立された化学療法、放射線及び近々登場する免疫療法のほかに、がんと戦うための別の改善された処置選択肢を得るとの差し迫った必要性がいまだ残っている。
【０００５】
がん代謝に干渉することは、腫瘍増殖に取り組む別の方針である。主にミトコンドリア酸化的リン酸化に頼って、エネルギーを発生させる正常な分化細胞とは対照的に、大部分のがん細胞は、むしろ「Warburg効果」と呼ばれる現象である好気的解糖に頼っている(Vander Heidenら、2019年)。Warburgによって最初に記載された細胞質における好気的解糖により、グルコースから生成されたピルベートが導かれ、それは、より多くのエネルギーを生産する完全酸化のためのミトコンドリアには運搬されず、ラクテートに変換される(Hsu及びSabatini、2008年)。ラクテートは、肝臓に運搬され、その炭素骨格が、「新生物性又は病理的コリ回路」と呼ばれる、グルコース合成に使用され、新生物がその増殖を継続するとき正常な体重の大きな損失を被る新生物患者に存在する病態である悪液質の臨床代謝状態に寄与する(Tisdale、2002年)。したがって、好気的解糖(Warburg効果)及び/又は新生物性同化(病理的コリ回路)を阻害することが、がん代謝に干渉し、がん患者を効果的に処置するのに効果的な別法でありうる。Warburg効果と関連している解糖を阻害し、がん処置を行うことが、Pelicano, H.ら(2006年)及びScatenaら(2008年)によって記載されている。
【０００６】
しかし、腫瘍におけるミトコンドリア呼吸の関連性は、腫瘍型に応じて異なる。腫瘍の酸化クラス並びに腫瘍が解糖及び酸化的代謝に対する二重の能力を有することは明らかであり、腫瘍細胞の生存及び増殖におけるミトコンドリアの重要性は、グルタミンや脂肪酸等の代替酸化基質の利用を含めて、ますます認識されている。腫瘍における炭素基質利用経路の多様性は、異なるがんタイプにわたって関連性があるだけでなく、その他の点で共通の診断を共有するある腫瘍群内に現れる可能性がある代謝不均一性を示す(Caroら、2012年)。したがって、腫瘍は、同じ疾患単位内でさえ燃料利用の不均一性を示し、一部が、酸化的リン酸化(OXPHOS)の増加、ミトコンドリアの全細胞エネルギー収支への寄与の増加、脂肪酸由来及びグルコース由来の炭素のTCA回路への取り込みの増大、並びにこれらの炭素基質からの脂肪生成の増加を特徴とする重要なミトコンドリアの要素を伴っている(Caroら、2012年)。
【０００７】
実際、最近の証拠により、治療に対する獲得抵抗性が好気的解糖から呼吸代謝への代謝シフトを伴うという仮説が裏付けられ、代謝柔軟性は腫瘍再燃の原因となる細胞生存においてある役割をもちうるということを示唆している。例えば、いくつかの薬物抵抗性腫瘍細胞は親細胞より高い呼吸活性を示すことが認められた。代謝適応により、OXPHOS依存性のがん細胞は薬物処置を容易に切り抜けることが可能になるが、細胞はOXPHOS阻害剤の影響を受けやすいままに置かれる(Deniseら、2015年)。
【０００８】
がん細胞ミトコンドリアは、それらの正常な対応物と構造的及び機能的に異なる。更に、腫瘍細胞は、それらを不死化されていない細胞よりもミトコンドリアの混乱の影響を受けやすくする幅広い代謝リプログラミングを示す。これらの前提に基づいて、ミトコンドリアを標的とする作用剤が、腫瘍を選択的に標的とする手段として登場している。ミトコンドリア膜透過化を誘導又は促進する薬理作用剤によるがん関連ミトコンドリア機能不全の矯正及び細胞死プログラムの(再)活性化は、がん治療のための魅力的な戦略を表す。更に、腫瘍間質における自食作用及びがん細胞における酸化的ミトコンドリア代謝(OXPHOS)は両方とも、腫瘍血管新生とは関わりなく腫瘍増殖を劇的に助長するおそれがあり(Salemら、2012年)、がん関連線維芽細胞は好気的解糖を受け、それによりラクテートが産生され、隣接がん細胞によって代謝基質として利用される。このモデルでは、腫瘍間質と上皮がん細胞の間における「エネルギー移動」又は「代謝カップリング」が、アナボリックながん細胞における酸化的ミトコンドリア代謝「逆Warburg効果」により腫瘍増殖及び転移を「刺激する」(Whitaker-Menezesら、2011年)。
【０００９】
したがって、これらの所見は、OXPHOS及びミトコンドリア機能の阻害剤を使用することによる抗がん治療の新規戦略の論理的根拠を示す。ミトコンドリアを標的とした抗がん薬は、ミトコンドリア複合体1の阻害剤、電子移動連鎖(ETC)複合体の阻害剤、ミトコンドリアリボソーム機構の阻害剤、ETCサブユニットの翻訳の阻害剤、ミトコンドリアシャペロンタンパク質の阻害剤、グルタミナーゼ、アミノ基転移酵素又はグルタミン酸脱水素酵素の阻害剤、自食作用の短期阻害、ミトコンドリアを標的とした抗酸化剤を含めて、Fuldaら(2010年)並びにWeinberg及びChandel(2015年)によって概説されている。
【００１０】
最近、ミトコンドリアRNAポリメラーゼ(h-mtRNAPとしても知られているPOLRMT)が、急性骨髄性白血病における新しい標的として提案された(Bralhaら、2015年)。POLRMTは、ミトコンドリアで翻訳に必要とされるOXPHOS複合体、2つのrRNA及び22のtRNAの13サブユニットの転写を担い、ミトコンドリアDNA複製のRNAプライマーゼとして働く(Wanrooij及びFalkenberg、2010年、Scarpulla、2008年)。したがって、この酵素は、ヒトミトコンドリアゲノムの発現と複製の両方にとって根本的に重要である(Arnoldら、2012年)。
【００１１】
ウイルスRNAポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤として使用されるいくつかのヌクレオシド類似体は、POLRMTのオフターゲット阻害を明らかにした(Arnoldら、2012年);POLRMTは、単一サブユニットRNAPのバクテリオファージT7クラスと離れてはいるが関連がある。C型肝炎ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼの阻害剤であると同定された2-C-メチルアデノシン(Carrollら、2003年)を使った処置がミトコンドリア転写のある程度非特異的な阻害によるとされるAML細胞の死を引き起こすという所見により、この論理的根拠が確認される(Bralhaら、2015年)。
【００１２】
したがって、POLRMTを特異的に阻害し、医薬としての使用に適している代替の新規化合物が必要とされている。特に、がん、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置において使用することができる新規化合物に対する需要がある。更に、別のがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法において使用することができるPOLRMT阻害剤が興味の対象となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第2016/146583号
【特許文献２】国際公開第2016/193231号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明は、がん処置のための特異的POLRMT阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、一態様において、一般式(I)の化合物
【００１６】
【化２】
2020534368.tif 000003
【００１７】
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、CH又はNであり;
Wは、
【００１８】
【化３】
2020534368.tif 000004
【００１９】
であり、ここで、
R2は、C1〜C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-エチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、-CHであり;
Wは、
【００２１】
【化４】
2020534368.tif 000005
【００２２】
であり、ここで、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されているフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又はフェニル残基であり、それぞれが任意選択でかつ独立して、-COOH;-COO-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されている;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである]
に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又は-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されているフェニル残基;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである]
に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物[式中、N、R3及びR4は一緒になって、非置換又は置換ピペリジン、ピペラジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
【００２６】
【化５】
2020534368.tif 000006
【００２７】
好ましくは-H、-メチル、-エチル、-イソプロピル、-tert-ブチル、-n-ヘプチル、2-モルホリノエチル又は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである;
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
【００２８】
【化６】
2020534368.tif 000007
【００２９】
(m=0、1、又は2、好ましくは0又は1である)の1種又は複数、好ましくは1種で置換されている]に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物[式中、N、R3及びR4は一緒になって、非置換又は置換ピペリジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
【００３１】
【化７】
2020534368.tif 000008
【００３２】
好ましくは-H、-メチル、-エチル、-イソプロピル、-tert-ブチル、-n-ヘプチル、2-モルホリノエチル又は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである;
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
【００３３】
【化８】
2020534368.tif 000009
【００３４】
(m=0、1、又は2、好ましくは0又は1である)の1種又は複数、好ましくは1種で置換されている]に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Rは、-メチル、好ましくは(R)-メチルであり;
R1は、-Hであり;
m=0、又は1であり;
Wは、
【００３６】
【化９】
2020534368.tif 000010
【００３７】
であり、ここで、
R2は、メチル、又は-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-Hであり、
R4は、ピリジン残基、
パラ位が置換されているフェニル残基、好ましくはパラ位が-(CH2)2OHで置換されているフェニル残基、又は
シクロプロピル若しくはイソプロピル残基であり;
或いは、
N、R3及びR4は一緒になって、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNの1種で置換されている]
に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Rは、(R)-メチルであり;
R1は、-Hであり;
Wは、
【００３９】
【化１０】
2020534368.tif 000011
【００４０】
であり、ここで、
R2は、メチル、又は-Cl、好ましくは-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
N、R3及びR4は、ピペリジン残基、又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CN、好ましくは-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3又は-CH2CONHCH3、より好ましくは(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHの1種で置換されており、特に(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHで置換されているピペリジン残基を形成する]
に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物であって、ピペリジン残基又はピロリジン残基の3位が置換されている化合物に関する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物であって、Xがフェニル環のパラ位に存在する化合物に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
メチル1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)クロメン-2-オン、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
エチル(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-シクロプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロフェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-メチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
エチル2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
イソプロピル(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
メチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
メチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
(3S)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
N-エチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
イソプロピル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
エチル1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパン酸、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-2-メチル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-メチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-モルホリノエチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
ヘプチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-N-メチル-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイルピペリジン-3-カルボキサミド、
イソプロピル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
tert-ブチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル] -3-ピペリジル]アセテート、
2-モルホリノエチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
ヘプチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、及び
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミド、
メチル1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパンアミド、
1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-エチルフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
メチル(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
3-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
メチル2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボン酸、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
メチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパ-2-エノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパ-2-エンアミド、
7-[(1R)-2-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)クロメン-2-オン、
2-クロロ-N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパンアミド、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
tert-ブチルrac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル2-[4-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、及び、
エチル2-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(3-メチル-2-チエニル)クロメン-2-オン、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(4-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(2-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸
から選択される、以上に規定された一般式(I)の化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物を製造する方法であって、
(a)式(A)の化合物
【００４５】
【化１１】
2020534368.tif 000012
【００４６】
[式中、Wは、以上に規定されている通りである]
をレゾルシン又は2,6-ジヒドロキシピリジンと反応させて、式(B)の化合物
【００４７】
【化１２】
2020534368.tif 000013
【００４８】
[式中、W及びMは、以上に規定されている通りである]
を得る工程、又は
(a1)式(K)の化合物
【００４９】
【化１３】
2020534368.tif 000014
【００５０】
[式中、W及びMは、以上に規定されている通りである]
を三臭化ホウ素と反応させて、式(B)の化合物
【００５１】
【化１４】
2020534368.tif 000015
【００５２】
[式中、W及びMは、以上に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)以上に規定された式(B)の化合物をアルキル化剤、好ましくは式Z-OH又はZ-Brのアルキル化剤[式中、Zは、下記の基であり、
【００５３】
【化１５】
2020534368.tif 000016
【００５４】
式中、R、R1及びYは、以上に規定されている通りである]
でアルキル化して、式(C)の化合物
【００５５】
【化１６】
2020534368.tif 000017
【００５６】
[式中、W、M及びZは、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法に関する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、以上に規定された化合物[式中、Yは、以上に規定された-NR3R4である]を製造する方法であって、
(a)式(D)の化合物
【００５８】
【化１７】
2020534368.tif 000018
【００５９】
[式中、W、M、R、R1、及びR11は、以上に規定されている通りである]
を加水分解して、式(E)の化合物
【００６０】
【化１８】
2020534368.tif 000019
【００６１】
[式中、W、M、R、及びR1は、以上に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
【００６２】
【化１９】
2020534368.tif 000020
【００６３】
[式中、W、M、R、R1、R3、及びR4は、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法に関する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、医薬としての使用のための本明細書に規定されている一般式(I)の化合物に関する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、がん、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置における使用のための本明細書に規定されている一般式(I)の化合物に関する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、別のがん治療、好ましくは化学療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞移植療法、放射線療法又は手術から選択されるがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法における使用のための本明細書に規定されている一般式(I)の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
定義、略語及び頭字語
「5員又は6員飽和ヘテロ環」は、5個又は6個の環原子を含み、C環原子以外に、例えば1個〜3個の窒素原子及び/又は酸素若しくは硫黄原子を含む、非置換又は置換の飽和又は部分不飽和環系を表す。好ましい実施形態において、5員又は6員飽和ヘテロ環は、C環原子以外に、1個のN及び任意選択で1個の追加のヘテロ原子を含む。追加のヘテロ原子は、好ましくはO、N又はSから選択される。特に好ましいのは、ヘテロ原子としてNを1個だけ含むヘテロ環である。好ましくは、これらの置換ヘテロ環は、ただ1か所又は2か所置換されている。5員又は6員飽和ヘテロ環は、C原子、O原子、N原子又はS原子において置換されていてよい。5員又は6員飽和ヘテロ環の例としては、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-5-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-3-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-5-イル、1,2,4-トリアゾリジン-3-イル、1,3,4-オキサジアゾリジン-2-イル、1,3,4-チアジアゾリジン-2-イル、1,3,4-トリアゾリジン-2-イル、2,3-ジヒドロフール-2-イル、2,3-ジヒドロフール-3-イル、2,4-ジヒドロフール-2-イル、2,4-ジヒドロフール-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,4-ジヒドロチエン-2-イル、2,4-ジヒドロチエン-3-イル、2,3-ピロリン-2-イル、2,3-ピロリン-3-イル、2,4-ピロリン-2-イル、2,4-ピロリン-3-イル、2,3-イソオキサゾリン-3-イル、3,4-イソオキサゾリン-3-イル、4,5-イソオキサゾリン-3-イル、2,3-イソオキサゾリン-4-イル、3,4-イソオキサゾリン-4-イル、4,5-イソオキサゾリン-4-イル、2,3-イソオキサゾリン-5-イル、3,4-イソオキサゾリン-5-イル、4,5-イソオキサゾリン-5-イル、2,3-イソチアゾリン-3-イル、3,4-イソチアゾリン-3-イル、4,5-イソチアゾリン-3-イル、2,3-イソチアゾリン-4-イル、3,4-イソチアゾリン-4-イル、4,5-イソチアゾリン-4-イル、2,3-イソチアゾリン-5-イル、3,4-イソチアゾリン-5-イル、4,5-イソチアゾリン-5-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-2-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-4-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-5-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-1-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-3-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-4-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、モルホリニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロピリダジニル、4-テトラヒドロピリダジニル、2-テトラヒドロピリミジニル、4-テトラヒドロピリミジニル、5-テトラヒドロピリミジニル、2-テトラヒドロピラジニル、1,3,5-テトラヒドロトリアジン-2-イル及び1,2,4-テトラヒドロトリアジン-3-イル、好ましくはピペリジン-1-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
5員又は6員飽和ヘテロ環はそれぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
【００６９】
【化２０】
2020534368.tif 000021
【００７０】
好ましくは-H、-メチル、-エチル、-イソプロピル、-tert-ブチル、-n-ヘプチル、2-モルホリノエチル又は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである;
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
【００７１】
【化２１】
2020534368.tif 000022
【００７２】
(m=0、1、又は2、好ましくは0又は1である)の1種又は複数、好ましくは1種で置換されていてよい。
【００７３】
「C1〜C4-アルキル」は、1個〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。直鎖及び分枝状の基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert-ブチル、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「C3〜C6-シクロアルキル」は、3個〜6個の炭素原子を有する炭素環式飽和環系を表す。C3〜C6-シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「置換」又は「置換された」は、当技術分野において一般に知られている又は本明細書で具体的に規定されている1つ又は複数の置換基を表す。
【００７６】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表し、好ましくはフルオロ及びクロロを表す。
【００７７】
式(I)の化合物及びその中間化合物に関する「立体異性体」は、式(I)の化合物及びその塩又は水和物のいずれか考えうるエナンチオマー又はジアステレオマーを表す。特に、用語「立体異性体」は、単一の化合物又は2つ以上の化合物の混合物を意味し、少なくとも1個のキラル中心が、式(I)の化合物の1つの明確な異性体型、特にS-エナンチオマー、R-エナンチオマー及びラセミ体中に主に存在する。2個以上の不斉中心が、以上に規定された式(I)の化合物の誘導体の1つの明確な異性体型中に主に存在することも可能である。本発明でいうところの「主に」は、少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、特に好ましくは少なくとも80%、最も好ましくは少なくとも90%という意味がある。本発明によれば、式(I)の化合物の立体異性体も、塩又は水和物として存在する可能性がある。
【００７８】
立体異性体、塩、及び水和物という用語も、互いに組み合わせて使用することができる。例えば、式(I)の化合物の立体異性体は、塩を有する可能性がある。これらの用語の組合せは、本発明の範囲内であると考えられる。
【００７９】
化合物への番号による参照は、Table 3(表3)に規定される化合物を指す。
【００８０】
技術用語は一般的な意味で使用される。特定の意味をある用語に伝える場合、用語の定義は以下において用語が使用されている文脈で示される。
【００８１】
後述の一般的又は好ましい残基の定義は、式(I)の最終生成物と、それに対応して、いずれの場合にも調製に必要とされる式(A)〜(J)の出発物質又は中間体とにも両方に適用される。これらの残基の定義は、互いに随意に組み合わされうる。すなわち、所与の好ましい残基間の組合せを含む。更に、個々の定義が適用されなくてもよい。
【００８２】
新規POLRMT阻害剤
以上に示したように、POLRMTを阻害し、医薬としての使用に適している代替の新規化合物が必要とされている。特に、がん、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置において使用することができる新規化合物に対する需要がある。更に、別のがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法において使用することができるPOLRMT阻害剤は興味の対象となる。
【００８３】
したがって、本発明の課題は、上述の所望の特性を有する新規代替化合物を提供することであった。
【００８４】
一態様において、本発明によれば、一般式(I)の化合物
【００８５】
【化２２】
2020534368.tif 000023
【００８６】
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、CH又はNであり;
Wは、
【００８７】
【化２３】
2020534368.tif 000024
【００８８】
であり、ここで、
R2は、C1〜C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-エチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されたフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]、
又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物が提供される。
【００８９】
好ましい実施形態において、一般式(I)の化合物は、クマリン誘導体[式中、Mは、CHである]である。
【００９０】
好ましい化合物群は、YがOR11であり、R11がエチル残基である化合物(特に、化合物40、57、58、81、82及び113)、YがOR11であり、R11がイソプロピル残基である化合物(化合物55、64、92)、又はYがOR11であり、R11が-Hである化合物(特に、化合物94、96、97、99、112)である。
【００９１】
本明細書に開示される式(I)の化合物又はその中間化合物の薬学的又は獣医学に許容される塩、水和物又は溶媒和物が更に挙げられる。薬学的又は獣医学に許容される塩は、アニオン対イオン、例えばアセテート、ブロミド、カムシレート、クロリド、シトレート、ホルメート、フマレート、ラクテート、マレエート、メシレート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、又はトシレート、又は好ましくはカチオン対イオン、例えばアンモニウム、アルギニン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、又はいずれかHaynesら(2005年)で開示された他の対イオンとすることができる。本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子が存在するために1個又は複数のキラル中心を含み、それによって、立体異性体、例えば各キラル中心においてR又はS立体化学を有するジアステレオマーが生じる。本発明は、そのような立体異性体及びジアステレオマー並びにそれらの混合物をすべて含む。
【００９２】
実施例で示されるように、本発明者らは今回驚いたことにかつ予想外なことに、一般式(I)の化合物、又はそれらの薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物が、ミトコンドリアRNAポリメラーゼ(POLRMT)阻害剤として有用であり、それによって、ミトコンドリアDNA複製及び/又はミトコンドリア転写を阻害することを見出した。
【００９３】
以下において、本発明の一般式(I)の好ましい化合物群を説明する。好ましい化合物群は、一般式(I)の化合物の好ましい実施形態を構成する。本明細書に記載される本発明の一般式(I)の化合物の実施形態のいずれの組合せも、本発明の範囲内であると考えられる。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、-CHであり;
Wは、
【００９５】
【化２４】
2020534368.tif 000025
【００９６】
であり、ここで、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されたフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]
に関する。
【００９７】
この好ましい化合物群は、式(IA)の化合物
【００９８】
【化２５】
2020534368.tif 000026
【００９９】
[式中、R、R1、R2、X、n及びYは、上記の好ましい化合物群で規定されている通りである]
に対応する。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Rは、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチル又は-エチル、特に-メチルであり;
R1は、-H、又は-メチル、好ましくは-Hであり;
Mは、-CHであり;
Wは、
【０１０１】
【化２６】
2020534368.tif 000027
【０１０２】
であり、ここで、
R2は、メチル、-ハロゲン、-CN、好ましくは-メチル、-Cl、又は-Brであり;
Xは、n=1又は2の場合、-ハロゲン、又は-CN、好ましくは-Cl、-Br、又は-Fであり、特に-Fであり;
n=0、1、又は2、好ましくは0又は1であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル、若しくは-シクロプロピル;又は
非置換若しくは置換ピリジン残基;又は
非置換若しくは置換フェニル残基、好ましくはパラ位が置換されたフェニル残基であり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、N、R3及びR4は、非置換又は置換5員又は6員飽和ヘテロ環を形成し;或いは
Yは、-OR11であり、ここで、R11は、-H又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H、-メチル、-エチル、又は-イソプロピルである]
に関する。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物群
[式中、
Wは、
【０１０４】
【化２７】
2020534368.tif 000028
【０１０５】
であり、ここで、R2、X及びnは、以上に規定されている通りである]、特に化合物174、177、178、179、180及び181に関する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物群
[式中、
Wは、
【０１０７】
【化２８】
2020534368.tif 000029
【０１０８】
であり、ここで、R2、X及びnは、以上に規定されている通りである]、特に化合物182及び183に関する。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物群
[式中、
Wは、
【０１１０】
【化２９】
2020534368.tif 000030
【０１１１】
であり、ここで、R2、X及びnは、以上に規定されている通りである]、特に化合物184及び185に関する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、以上に規定された一般式(I)の化合物
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又はフェニル残基であり、それぞれが任意選択でかつ独立して、-COOH;-COO-(C1〜C4-アルキル);
-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されている;或いは
-C1〜C4-アルキル又は-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル又は-シクロプロピルである]
に関する。
【０１１３】
好ましい化合物群は、任意選択で置換されているフェニル残基を有する(特に、化合物130、139、140及び141)。別の好ましい化合物群は、-COOHで置換されているピリジン残基を有する(特に、化合物139、141、148、151、152、154、155及び160)。別の好ましい化合物群は、-COO-(C1〜C4-アルキル)で置換されているピリジン残基を有する(特に、化合物143、146、149、153、156)。
【０１１４】
以上に規定された本発明の化合物の特定の部分集合は、一般式(I)の化合物
[式中、
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルであり、
R4は、ピリジン残基;又は-(CH2)pOH(ここで、p=1又は2)で置換されているフェニル残基;又は-C1〜C4-アルキル若しくは-C3〜C6-シクロアルキル、好ましくは-メチル、-エチル、-イソプロピル若しくは-シクロプロピルである]
である。
【０１１５】
好ましい化合物は、R3がHであり、R4がピリジン残基である化合物(特に、化合物4及び31)又は2-ヒドロキシエチル置換基(すなわち、p=2)を有する置換フェニル残基である化合物(特に、化合物19及び35)である。他の好ましい化合物は、R3がHであり、R4がシクロプロピル残基である化合物(特に、化合物25、26、61及び90)である。更に好ましいのは、R3がHであり、R4が-C1〜C4-アルキルである化合物(特に、化合物36、38、44、45、49、51、56、62、65、68、70、85、89、91、93、98、114及び115)である。
【０１１６】
本発明の化合物の別の特定の部分集合は、一般式(I)の化合物[式中、N、R3及びR4は一緒になって、非置換又は置換ピペリジン、ピペラジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
【０１１７】
【化３０】
2020534368.tif 000031
【０１１８】
好ましくは-H、-メチル、-エチル、-イソプロピル、-tert-ブチル、-n-ヘプチル、2-モルホリノエチル又は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである;
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-CO-(C2〜C4-アルケニル);-CO-CH2-Cl;-CO-CH2-CH3;
-NH-CO-(C2〜C4-アルケニル);-NH-CO-CH2-Cl;-NH-CO-CH2-CH3;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
【０１１９】
【化３１】
2020534368.tif 000032
【０１２０】
(m=0、1、又は2、好ましくは0又は1である)の1種又は複数、好ましくは1種で置換されている]
である。
【０１２１】
本発明の化合物の別の特定の部分集合は、一般式(I)の化合物[式中、N、R3及びR4は一緒になって、非置換又は置換ピペリジン又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-C1〜C4-アルキル;
-(CH2)m-COOR5、ここで、R5は、-H、-C1〜C8-アルキル、-C2〜C4-アルキル-N-モルホリン又は下記の基
【０１２２】
【化３２】
2020534368.tif 000033
【０１２３】
好ましくは-H、-メチル、-エチル、-イソプロピル、-tert-ブチル、-n-ヘプチル、2-モルホリノエチル、又は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである;
-(CH2)mCONR6R7、ここで、R6及びR7は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-F;
-CN;
-SO3H;
-SO2NR8R9、ここで、R8及びR9は独立して、-H、又は-C1〜C4-アルキル、好ましくは-H又は-メチルである;
-SONHR10、ここで、R10は、-C1〜C4-アルキル、好ましくは-メチルである;或いは
【０１２４】
【化３３】
2020534368.tif 000034
【０１２５】
(m=0、1、又は2、好ましくは0又は1である)の1種又は複数、好ましくは1種で置換されている]
である。
【０１２６】
好ましい化合物群は、非置換ピペリジンを有する(特に、化合物1、2、30及び34)。特に好ましいのは、置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物3、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、20、21、23、24、27、28、32、33、37、39、41、42、43、46、47、48、50、52、53、54、59、60、66、67、69、71、72、73、74、75、76、78、79、80、83、84、86、87、88、95、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、及び128)である。
【０１２７】
より好ましい部分群は、-COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物3、8、9、14、23、27、33、37、43、46、47、50、53、54、108、110、116)、又は-CH2COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物59、60、66、72、102、103、106及び107)である。
【０１２８】
別のより好ましい部分群は、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、2-モルホリノエチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物119及び125)、又は-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、-イソプロピルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物117及び123)、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、-tertブチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物118及び124)、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、n-ヘプチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物120及び126)、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物121及び127)、或いは-CONHCH3、-CH2CONHCH3で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物15、21、122及び128)、又は-CON(CH3)2で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物67、76及び78)である。
【０１２９】
別の好ましい化合物群は、-SO2NR8R9(ここで、R8は-Hであり、R9は-H又は-メチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する(特に、化合物12、18、20、24、52及び69)。
【０１３０】
別の好ましい化合物群は、非置換ピロリジン残基を有する化合物(特に、化合物5及び13)及び置換ピロリジン残基を有する化合物(特に、化合物22、29、63及び77)である。
【０１３１】
化合物の別の特定の部分集合は、一般式(I)の化合物
[式中、
Rは、-メチル、好ましくは(R)-メチルであり;
R1は、-Hであり;
m=0、又は1であり;
Wは、
【０１３２】
【化３４】
2020534368.tif 000035
【０１３３】
好ましくは
【０１３４】
【化３５】
2020534368.tif 000036
【０１３５】
であり、ここで、
R2は、-メチル、又は-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yは、-NR3R4であり、ここで、
R3は、-Hであり、
R4は、ピリジン残基、
パラ位が置換されているフェニル残基、好ましくはパラ位が-(CH2)2OHで置換されているフェニル残基、又は
シクロプロピル若しくはイソプロピル残基であり;
或いは
N、R3及びR4は一緒になって、ピペリジン残基又はピロリジン残基であり、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNの1種で置換されている]
である。
【０１３６】
より好ましい化合物群は、置換ピペリジン残基を有する化合物[式中、Rはメチルであり、R1は-Hであり、R2は-メチル又は-Clであり、n、m=0又は1であり、Xは、n=1の場合、-Fである]であり、ピペリジンが-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CH2CONHCH3又は-CNで置換されている化合物である(特に、化合物3、6、7、8、9、12、14、15、16、17、18、20、21、23、24、27、28、32、33、41、46、47、48、50、52、53、59、60、66、67、69、72、76、78、80、83、84、86、87、100、101、102、103、104、105、106、107、108、111、122及び128)。この群の更により好ましい部分群は、Rが(R)-メチルである化合物である(特に、化合物14、23、27、28、32、100、101、102、103、104、105、106、107、108、111、122及び128)。
【０１３７】
この特定の部分集合のより好ましい部分群は、Rが(R)-メチルであり、-COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物14、23、27及び108)、又はRが(R)-メチルであり、-CH2COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物102、103、106及び107)である。
【０１３８】
この特定の部分集合の別のより好ましい部分群は、Rが(R)-メチルであり、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、2-モルホリノエチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物119及び125)、又はRが(R)-メチルであり、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、-イソプロピルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物117及び123)、Rが(R)-メチルであり、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、-tertブチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(化合物118及び124)、Rが(R)-メチルであり、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、n-ヘプチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物120及び126)、Rが(R)-メチルであり、-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は、-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物121及び127)、或いはRが(R)-メチルであり、-CONHCH3又は-CH2CONHCH3で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物122及び128)である。
【０１３９】
別のより好ましい部分群は、置換ピロリジン残基を有する化合物[式中、Rはメチルであり、R1は-Hであり、R2は、-メチル又は-Clであり、n、m=0又は1であり、Xは、n=1の場合、-Fである]であり、ピロリジンが-COOHで置換されている化合物(特に、化合物22及び29)又は-SO2NH2で置換されている化合物(特に、化合物63及び77)である。
【０１４０】
化合物の別の特定の部分集合は、
Rが、(R)-メチルであり;
R1が、-Hであり;
Wが、
【０１４１】
【化３６】
2020534368.tif 000037
【０１４２】
好ましくは
【０１４３】
【化３７】
2020534368.tif 000038
【０１４４】
であり、ここで、
R2は、-メチル、又は-Cl、好ましくは-Clであり;
Xは、n=1の場合、-Fであり;
Yが、-NR3R4であり、ここで、
N、R3及びR4は、ピペリジン残基又はピロリジン残基を形成し、それぞれが任意選択でかつ独立して、以下の残基:
-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CN、
好ましくは、-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3又は-CH2CONHCH3、
より好ましくは、(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHの1種で置換されており、
特に(S)-COOH、(R)-COOH、(S)-CH2COOH又は(R)-CH2COOHで置換されているピペリジン残基を形成する
化合物である。
【０１４５】
より好ましい化合物群は、置換ピペリジン残基を有する化合物[式中、Rは(R)-メチルであり、R1は-Hであり、R2は、-メチル又は-Cl、好ましくは-Clであり、Xは-Fであり、n=1である]であり、ピペリジンが-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNで置換されている化合物(特に、化合物14、106、107、108、122及び128)である。
【０１４６】
化合物の別の特定の部分集合は、ピペリジン残基又はピロリジン残基の3位が置換されている化合物である。
【０１４７】
この部分集合のより好ましい化合物群は、以上に規定された3位が置換されているいずれかのピペリジン又はピロリジン残基を有する化合物(特に、化合物3、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、27、28、29、32、33、37、39、41、42、43、46、47、48、50、52、53、54、63、66、67、69、72、73、75、76、77、78、79、84、86、87、88、95、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、及び128)である。この化合物群内でより好ましいのは、3位が-COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物3、8、9、14、23、27、33、37、43、46、47、50、53、108、110、116)、3位が-CH2COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物66、72、102、103、106及び107)、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は2-モルホリノエチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物119及び125)、又は3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-イソプロピルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(化合物117及び123)、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-tertブチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物118及び124)、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5はn-ヘプチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物120及び126)、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(化合物121及び127)、或いは3位が-CONHCH3若しくは-CH2CONHCH3で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(化合物122及び128)である。
【０１４８】
この部分集合の別の好ましい化合物群は、3位が-SO2NR8R9(ここで、R8は-Hであり、R9は-H又は-メチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する(特に、化合物12、18、20、24、52及び69)。
【０１４９】
置換ピロリジン残基を有する別の好ましい化合物群は、3位が-COOHで置換されている化合物(特に、化合物22、29)又は3位が-SO2NH2で置換されている化合物(特に、化合物63及び77)である。
【０１５０】
より好ましい化合物群は、3位が置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物[式中、Rはメチルであり、R1は-Hであり、R2は、-メチル又は-Clであり、n、m=0又は1であり、Xは、n=1の場合、-Fである]であり、ピペリジンが以下の残基:-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNの1種で置換されている化合物(特に、化合物3、6、7、8、9、12、14、15、16、17、18、20、21、23、24、27、28、32、33、41、46、47、48、50、52、53、66、67、69、72、76、78、84、86、87、100、101、102、103、104、105、106、107、108、111、122及び128)である。この群の更により好ましい部分群は、Rが(R)-メチルである化合物(特に、化合物14、23、27、28、32、100、101、102、103、104、105、106、107、108、111、122及び128)である。
【０１５１】
より好ましい部分群は、3位が-COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物[式中、Rは(R)-メチルである](特に、化合物14、23、27及び108)、又は3位が-CH2COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物[式中、Rは(R)-メチルである](特に、化合物102、103、106及び107)である。
【０１５２】
別のより好ましい部分群は、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は2-モルホリノエチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物[式中、Rは(R)-メチルである](特に、化合物119及び125)、又は3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-イソプロピルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(化合物117及び123)、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-tertブチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物118及び124)、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5はn-ヘプチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物120及び126)、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物121及び127)、或いは3位が-CONHCH3又は-CH2CONHCH3で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物122及び128)である。
【０１５３】
特に好ましい化合物群は、置換ピペリジン残基を有する化合物[式中、Rは(R)-メチルであり、R1は-Hであり、R2は、-メチル又は-Cl、好ましくは-Clであり、Xは-Fであり、n=1である]であり、ピペリジンが3位が-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNで置換されている化合物(特に、化合物14、104、105、106、107、108、122及び128)である。この群の特に好ましい部分群は、R2が-Clであり、Xが-Fであり、n=1である化合物(特に、化合物14、104、105、106、107、108、122及び128)である。
【０１５４】
より好ましい部分群は、Xがパラ位に存在し、3位が-COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有し、Rが(R)-メチルである化合物(特に、化合物14及び108)、又はXがパラ位に存在し、3位が-CH2COOHで置換されている置換ピペリジン残基を有し、Rが(R)-メチルである化合物(特に、化合物106及び107)である。
【０１５５】
別のより好ましい部分群は、Xがパラ位に存在し、Rが(R)-メチルであり、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は2-モルホリノエチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物119及び125)、又はXがパラ位に存在し、Rが(R)-メチルであり、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-イソプロピルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(化合物117及び123)、Xがパラ位に存在し、Rが(R)-メチルであり、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-tertブチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物118及び124)、Xがパラ位に存在し、Rが(R)-メチルであり、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5はn-ヘプチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物120及び126)、Xがパラ位に存在し、Rが(R)-メチルであり、3位が-COOR5若しくは-CH2COOR5(ここで、R5は-イソプロポキシカルボニルオキシメチルである)で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物121及び127)、或いはXがパラ位に存在し、Rが(R)-メチルであり、3位が-CONHCH3又は-CH2CONHCH3で置換されている置換ピペリジン残基を有する化合物(特に、化合物122及び128)である。
【０１５６】
特に好ましい化合物群は、Xがパラ位に存在し、置換ピペリジン残基を有し、Rが(R)-メチルであり、R1が-Hであり、R2が、-メチル又は-Cl、好ましくは-Clであり、Xが-Fであり、n=1である化合物であり、ピペリジンの3位が-COOH、-CH2COOH、-CONHCH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、又は-CNで置換されている化合物(特に、化合物14、106、107、108、122及び128)である。この群の特に好ましい部分群は、R2が-Clであり、Xが-Fであり、n=1である化合物(特に、化合物14、106、107、108、122及び128)に関する。
【０１５７】
化合物の別の特定の部分集合は、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
メチル1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホン酸、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-(1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)クロメン-2-オン、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
エチル(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N-メチル-ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
(3S)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
N-シクロプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-(2-ピリジル)プロパンアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロフェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]クロメン-2-オン、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-ピペリジル]エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボニトリル、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-メチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(2R)-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
エチル2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]酢酸、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
イソプロピル(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-スルホンアミド、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-プロパンアミド、
7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]-4-(o-トリル)クロメン-2-オン、
4-(2-クロロフェニル)-7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
エチル1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-カルボキサミド、
1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-スルホンアミド、
(3R)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
4-(2-クロロフェニル)-7-[1-メチル-2-[3-(メチルスルホンイミドイル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エトキシ]クロメン-2-オン、
メチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
メチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-4-ピペリジル]アセテート、
(3S)-N,N-ジメチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
N-エチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
エチル2-[1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル2-[1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
エチル3-メチル-1-[2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-シクロプロピル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
イソプロピル2-[4-(2-ブロモフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N,N-ジメチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
エチル1-[2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-エチル-プロパンアミド、
2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパン酸、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシブタノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパン酸、
エチル2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-イソプロピル-2-メチル-プロパンアミド、
N-イソプロピル-2-メチル-2-[4-(o-トリル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド、
(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
イソプロピル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-モルホリノエチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
ヘプチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-N-メチル-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイルピペリジン-3-カルボキサミド、
イソプロピル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
tert-ブチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル] -3-ピペリジル]アセテート、
2-モルホリノエチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
ヘプチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]-N-メチル-アセトアミド、
メチル1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパンアミド、
1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-4-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキサミド、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-エチルフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
メチル(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
メチル1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボキシレート、
(2S)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
3-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-N-[4-(2-メトキシエチル)フェニル]プロパンアミド、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]安息香酸、
メチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート、
メチル2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]アセテート、
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
メチル2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボキシレート、
2-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]酢酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
(2R)-4-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
2-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-4-カルボン酸、
メチル5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
5-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
6-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-3-カルボン酸、
メチル4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボキシレート、
メチル(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピロリジン-3-カルボン酸、
4-[[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]アミノ]ピリジン-2-カルボン酸、
1-メチル-4-[rac-(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペラジン-2-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2,6-ジクロロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパ-2-エノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパ-2-エンアミド、
7-[(1R)-2-[4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-エトキシ]-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)クロメン-2-オン、
2-クロロ-N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセトアミド、
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(4-プロパノイルピペラジン-1-イル)エトキシ]クロメン-2-オン、
N-[(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]プロパンアミド、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
tert-ブチルrac-(3S)-1-[2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
エチル2-[4-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
エチル2-[4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノエート、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(3-メチル-2-チエニル)クロメン-2-オン
(2R)-N-イソプロピル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド
(2R)-N,N-ジメチル-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシ-プロパンアミド
エチル2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]アセテート、及び
2-[(3R)-1-[(2R)-2-[4-(3-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]-3-ピペリジル]酢酸、
(3S)-1-[(2R)-2-[4-(4-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸、
7-[(1R)-1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(4-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
7-[1-メチル-2-オキソ-2-(1-ピペリジル)エトキシ]-4-(2-メチル-3-チエニル)クロメン-2-オン、
rac-(3S)-1-[2-[4-(2-メチル-3-チエニル)-2-オキソ-クロメン-7-イル]オキシプロパノイル]ピペリジン-3-カルボン酸
から選択される化合物、又はその薬学的若しくは獣医学に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【０１５８】
別の態様において、本発明は、一般式(I)の化合物の新規調製方法を提供する。
【０１５９】
一態様において、本発明は、一般式(I)の化合物の調製方法であって、
(a)式(A)の化合物
【０１６０】
【化３８】
2020534368.tif 000039
【０１６１】
[式中、Wは、以上に規定されている通りである]
をレゾルシン又は2,6-ジヒドロキシピリジンと反応させて、式(B)の化合物
【０１６２】
【化３９】
2020534368.tif 000040
【０１６３】
[式中、W及びMは、以上に規定されている通りである]
を得る工程、又は
(a1)式(K)の化合物
【０１６４】
【化４０】
2020534368.tif 000041
【０１６５】
[式中、W及びMは、以上に規定されている通りである]
を三臭化ホウ素と反応させて、式(B)の化合物
【０１６６】
【化４１】
2020534368.tif 000042
【０１６７】
[式中、W及びMは、以上に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)以上に規定された式(B)の化合物をアルキル化剤、好ましくは式Z-OH又はZ-Brのアルキル化剤[式中、Zは、下記の基であり、
【０１６８】
【化４２】
2020534368.tif 000043
【０１６９】
式中、R、R1及びYは、以上に規定されている通りである]
でアルキル化して、式(C)の化合物
【０１７０】
【化４３】
2020534368.tif 000044
【０１７１】
[式中、W、M及びZは、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
含む方法に関する。
【０１７２】
式(C)の化合物は、以上に規定された式(I)の化合物に対応する。
【０１７３】
【化４４】
2020534368.tif 000045
【０１７４】
方法工程(a)及び(a1)において出発物質として使用される式(A)及び(K)の化合物は、市販されているか、又は文献の手順若しくは具体例に記載されているのと同様の様式で調製されうる。例えば、式(K)の化合物は、実施例のスキーム1に示されているように、市販のクマリン誘導体を式W-B(OH)2の化合物[式中、W及びMは、以上に規定されている通りである]と反応させることによって得られる可能性がある。一実施形態において、Mは、以下に示すようにCHである。
【０１７５】
【化４５】
2020534368.tif 000046
【０１７６】
式W-B(OH)2の化合物は、文献の手順に記載されているように調製されてよい。
【０１７７】
方法工程(a)及び(a1)において出発物質として使用されるレゾルシン、2,6-ジヒドロキシピリジン及び三臭化ホウ素はそれぞれ、市販されており、又は当業者に公知の標準手順により得ることができる。
【０１７８】
式(B)の所望のクマリン及び8-アザ-クマリン化合物は、方法工程(a)により、対応する式(A)のβ-ケトエステルと必要とされるレゾルシノールからLeonettiら(2004年)又はGosselinら(2010年)によって記載されているもの等のPechmann環化を通じて調製されてよい。さらなる文献例としては、Taslerら、国際公開第2016/146583号、49頁のスキーム1、又はSharmaら(2013年)等の刊行物が挙げられる。
【０１７９】
方法工程(b)において、式(B)の化合物のアルキル化は、いずれか適当なアルキル化剤、例えばアルキルブロミド(Z-Br)を使って標準アルキル化条件下で、又はアルコール(Z-OH)を使って光延反応(光延ら、1967年)に従って実施することができる。
【０１８０】
方法工程(a)、(a1)及び(b)は、当技術分野において公知の標準手順に従って実施することができるが、さらなる指針を、以下に開示する反応スキーム及び実施例で見出すことができる。
【０１８１】
一態様において、本発明は、以上に規定された式(B)の中間化合物又は式(K)の化合物に関する。
【０１８２】
好ましい実施形態において、本発明は、以上に規定された式(IA)の本発明の化合物を製造する方法であって、
(a)式(A)の化合物
【０１８３】
【化４６】
2020534368.tif 000047
【０１８４】
[式中、R2及びXは、以上に規定されている通りである]
をレゾルシンと反応させて、式(B)の化合物
【０１８５】
【化４７】
2020534368.tif 000048
【０１８６】
[式中、R2及びXは、以上に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)式(B)の化合物をアルキル化して、式(C)の化合物
【０１８７】
【化４８】
2020534368.tif 000049
【０１８８】
[式中、R2及びXは、以上に規定されている通りであり、
Zは、下記の基
【０１８９】
【化４９】
2020534368.tif 000050
【０１９０】
であり、ここで、R、R1及びYは、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法に関する。
【０１９１】
方法工程(a)において出発物質として使用される式(A)の化合物は、市販されているか、又は文献の手順若しくは具体例に記載されているのと同様の様式で調製することができる。方法工程(a)において出発物質として使用されるレゾルシンは、市販されており、又は当業者に公知の標準手順により得ることができる。
【０１９２】
式(B)の化合物のアルキル化は、いずれか適当なアルキル化剤、例えばアルキルブロミド(Z-Br)を使って、又は光延反応(光延及び山田、1967年)に従ってアルコール(Z-OH)を使って実施することができる。両方の反応工程は、当技術分野において公知の標準手順に従って実施することができるが、さらなる指針を、以下に開示する反応スキーム及び実施例で見出すことができる。
【０１９３】
別の態様において、本発明は、本発明の式(I)の化合物[式中、Yは、式(F)の化合物に対応する以上に規定された-NR3R4である]の調製方法であって、
(a)式(D)の化合物
【０１９４】
【化５０】
2020534368.tif 000051
【０１９５】
[式中、W、M、R、R1、及びR11は、以上に規定されている通りである]
を加水分解して、式(E)の化合物
【０１９６】
【化５１】
2020534368.tif 000052
【０１９７】
[式中、W、M、R、及びR1は、以上に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
【０１９８】
【化５２】
2020534368.tif 000053
【０１９９】
[式中、W、M、R、R1、R3、及びR4は、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法に関する。
【０２００】
方法工程(a)において出発物質として使用される式(D)の化合物は、式(I)の化合物[式中、Y=-OR11である]に対応し、例えば以上に記載した式(I)の化合物の調製方法により得ることができる。
【０２０１】
方法工程(b)において出発物質として使用される任意選択で置換されているアミンは、市販されており、又は標準手順により調製することができる。
【０２０２】
一態様において、本発明は、以上に規定された式(D)の中間化合物又は式(E)の中間化合物に関する。
【０２０３】
やはり、両方の反応工程は、当技術分野において公知の標準手順に従って実施することができるが、さらなる指針を、以下に開示する反応スキーム及び実施例で見出すことができる。例えば、工程(b)は、任意選択で置換されているアミンを使って公知の標準手順に従って実施することができる。
【０２０４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の式(IA)の化合物[式中、Yは、以上に規定された-NR3R4である]を製造する方法であって、
(a)式(D)の化合物
【０２０５】
【化５３】
2020534368.tif 000054
【０２０６】
[式中、R、R1、R2、R5及びXは、以上に規定されている通りである]
を加水分解して、式(E)の化合物
【０２０７】
【化５４】
2020534368.tif 000055
【０２０８】
[式中、X、R、R1及びR2は、以上に規定されている通りである]
を得る工程と、
(b)式(E)の化合物をアミド化して、式(F)の化合物
【０２０９】
【化５５】
2020534368.tif 000056
【０２１０】
[式中、X、R、R1、R2、R3及びR4は、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法に関する。
【０２１１】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、本明細書に規定されているように、Yは-NR3R4であり、N、R3及びR4は、置換された5員又は6員の飽和ヘテロ環を形成する]を製造する方法であって、
(a)式(G)の化合物
【０２１２】
【化５６】
2020534368.tif 000057
【０２１３】
[式中、W、M、R、R1、及びmは、以上に規定されている通りであり、k=1又は2であり、R12は、-H又は-C1〜C4-アルキルと規定され、R13は-C1〜C4-アルキルと規定される]
を加水分解して、式(H)の化合物
【０２１４】
【化５７】
2020534368.tif 000058
【０２１５】
[式中、W、M、R、R1、及びmは、以上に規定されている通りであり、k=1又は2であり、R12は、-H又は-C1〜C4-アルキルと規定/画定される]
を得る工程と、
(b)式(H)の化合物をエステル化して、式(J)の化合物
【０２１６】
【化５８】
2020534368.tif 000059
【０２１７】
[式中、W、M、R、R1、及びmは、以上に規定されている通りであり、k=1又は2であり、R12は、-H又は-C1〜C4-アルキルと規定され、R5は、水素でないことを条件として、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法に関する。
【０２１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の式(IA)の化合物[式中、本明細書に規定されているように、Yは-NR3R4であり、N、R3及びR4は、置換された5員又は6員の飽和ヘテロ環を形成する]を製造する方法であって、
(a)式(G)の化合物
【０２１９】
【化５９】
2020534368.tif 000060
【０２２０】
[式中、R、R1、R2、X、及びmは、以上に規定されている通りであり、k=1又は2であり、R12は、-H又は-C1〜C4-アルキルと規定され、R13は-C1〜C4-アルキルと規定される]
を加水分解して、式(H)の化合物
【０２２１】
【化６０】
2020534368.tif 000061
【０２２２】
[式中、R、R1、R2、X、及びmは、以上に規定されている通りであり、k=1又は2であり、R12は、-H又は-C1〜C4-アルキルと規定される]
を得る工程と、
(b)式(H)の化合物をエステル化して、式(J)の化合物
【０２２３】
【化６１】
2020534368.tif 000062
【０２２４】
[式中、R、R1、R2、X、及びmは、以上に規定されている通りであり、k=1又は2であり、R12は、-H又は-C1〜C4-アルキルと規定され、R5は、水素でないことを条件として、以上に規定されている通りである]
を得る工程と
を含む方法に関する。
【０２２５】
式(C)の化合物、式(F)の化合物、式(H)の化合物及び式(J)の化合物は、一般式(I)の化合物である。
【０２２６】
やはり、これらの反応工程は、当技術分野において公知の標準手順に従って実施することができるが、さらなる指針を、以下に開示する反応スキーム及び実施例で見出すことができる。
【０２２７】
スキーム1.1は、以上に規定された式(I)の化合物に対応する式(C)の化合物の調製を示す。上述のように、出発物質は、市販されているか、又は文献の手順若しくは具体例に記載されているのと同様の様式で調製される。所望の式(B)のクマリンは、市販されたものであり、又は対応する式(A)のβ-ケトエステル[式中、Xは、以上に規定される]と必要とされるレゾルシノールからLeonettiら(2004年)又はGosselinら(2010年)によって記載されているもの等のPechmann環化を通じて調製された。さらなる文献例としては、Taslerら、国際公開第2016/146583号、49頁のスキーム1、又はSharmaら(2013年)等の刊行物が挙げられる。
【０２２８】
式(B)のクマリンは、市販のアルキルブロミド(Z-Br)を使って更にアルキル化して、又は市販のアルコールを使った光延(Z-OH)反応にかけて、式(C)の化合物を生成することができる。
【０２２９】
合成工程の順序が出発物質の利用可能性及び官能基の相溶性に依存し、化合物によって異なることがあることは当業者に明らかである。
【０２３０】
【化６２】
2020534368.tif 000063
【０２３１】
スキーム1.2は、以上に規定された式(I)の化合物に対応する式(C)の化合物の好ましい実施形態の調製を示す。
【０２３２】
【化６３】
2020534368.tif 000064
【０２３３】
式(I)の新規化合物の医薬としての使用
更に、式(I)の化合物は医薬としての使用に適していることが見出された。具体的に言うと、式(I)の化合物は、がんの処置、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置において使用できることが見出された。
【０２３４】
POLRMT阻害剤は以前に、ミトコンドリア転写のある程度非特異的な阻害によるとされるAML細胞死を引き起こすと記載された(Bralhaら、2015年)。以下の実施例に記載されているように、本発明の化合物は驚いたことにかつ予想外なことに、いくつかの腫瘍細胞及び腫瘍モデルに対して生体外でも生体内でも細胞増殖抑制活性を有するということが示されてきた。
【０２３５】
それに応じて、本発明の式(I)の化合物、及びそれらの薬学的又は獣医学に許容される塩、水和物又は溶媒和物は、有益な薬理学的特性を示し、したがって医薬又は医薬品として有用である。医薬又は医薬品は、追加の薬学的又は獣医学に許容される担体及び/又は添加物を使って、例えば錠剤の形での経口投与用に更に製剤化することができる。錠剤は、当技術分野において一般的に知られている好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、流動誘起剤及び/又は溶融剤を含んでよい。
【０２３６】
したがって、一態様において、本発明は、医薬としての使用のための本明細書に規定されている一般式(I)の化合物に関する。
【０２３７】
本発明の化合物は、POLRMTに対して顕著で選択的な阻害効果を示す。これは、例えばホモジニアスTR-FRETアッセイ(実施例4を参照のこと)又は定量的リアルタイムPCRアッセイ(実施例5を参照のこと)において決定されうる。しかし、当業者は、POLRMTの直接又は間接阻害を決定するのに様々なアッセイを使用してよい。
【０２３８】
上述のように、本発明の化合物はがんの処置において有用であることが見出された。黒色腫、特に転移性悪性黒色腫において、OXPHOSががん細胞において主要な役割を果たすという証拠、及びミトコンドリア阻害一般により、優れた処置成功が導かれる可能性があるという証拠がある。例えば、H3K4-デメチラーゼ(JARID1B)及びOXPHOS依存性薬物抵抗性は、転移性悪性黒色腫においてある役割を果たすことが示された(Roeschら、2013年)。Haqら(2013年)は、黒色腫におけるMEK阻害剤を使った標準ケア(SoC)処置が、薬物抵抗性の逃避経路としてOXPHOSのPGC1-a依存性増加を導くことを記載している。ベムラフェニブによる変異BRAFの阻害は、BRAF変異型黒色腫細胞のOXPHOS依存性を増加させることも示された(Schockelら、2015年)。更に、増強したOXPHOS、グルタミノリシス及びβ-酸化が、黒色腫細胞の転移表現型を構成する(Rodriguesら、2016年)。
【０２３９】
膵がんの場合、OXPHOS依存性Panc-1細胞の選択的死滅が、アルクチゲニンを使った処置のために記載された(Brechtら、2017年)。肝細胞癌では、MEK阻害剤を使った標準ケア(SoC)処置が、薬物抵抗性の逃避経路としてOXPHOSのPGC1-a依存性増加を導く(Bhatら、2013年、Lingら、2017年)。リンパ腫の場合、OXPHOSがmt-複合体III阻害剤アンチマイシンAに依存していることが明らかになった(Dorrら、2013年)。以上に記載したように、急性骨髄性白血病の場合、POLRMT阻害剤は以前に、ミトコンドリア転写のある程度非特異的阻害によるとされるAML細胞死を引き起こすと記載された(Bralhaら、2015年)。
【０２４０】
また、すべての乳がん患者の50%超において、プロゲステロン受容体の過剰発現が認められるが、プロゲステロンはミトコンドリア活性を刺激しており、続いてアポトーシスの阻害を伴うので、乳がんも好適ながん適応症であるはずである(Nadjiら、2005年、Beheraら、2009年)。更に、mTORの阻害は、OXPHOS依存性への移行を導き、メトホルミンと組み合わせたmTOR阻害剤のグルコース依存性効果がある(Pelicanoら、2014年、Ariaansら、2017年)。更に、メトホルミンによって起こるミトコンドリア機能不全が、乳がんにおける腫瘍増殖を予防すると記載されている(Sanchez-Alvarezら、2013年)。
【０２４１】
膠芽腫の場合、悪性の再増殖はOXPHOSに依存していることが公知である(Yeungら、2014年)。子宮頸がんに関して、POLRTM阻害剤は、遊離脂肪酸酸化を阻害する(データを図示せず)が、その他の点では子宮頸がん細胞増殖を助長する(Rodriguez-Enriquezら、2015年)。腎がんにおいて、Birt-Hogg-Dube腎腫瘍はミトコンドリア遺伝子発現の増加に伴うという証拠がある(Klompら、2010年)。結腸癌において、論理的根拠は、5-フルオロウラシル抵抗性結腸直腸/結腸がん細胞がOXPHOSに依存して、生存し、幹様形質を増強するという所見に基づく(Deniseら、2015年)。更に、DLD-1腫瘍モデルで明らかにされた生体内効能(実施例8を参照のこと)により、この論理的根拠が裏付けられる。生体内効能は、卵巣癌モデルにおける単回処置で更に明らかにされた(実施例7を参照のこと)。
【０２４２】
したがって、別の態様において、本発明は、がん、好ましくは黒色腫、転移性悪性黒色腫、膵がん、肝細胞癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、乳がん、膠芽腫、子宮頸がん、腎がん、結腸直腸がん又は卵巣がんの処置における使用のための本明細書に規定されている本発明の式(I)の化合物に関する。
【０２４３】
本発明の化合物は好ましくは、別のがん治療、好ましくは化学療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞移植療法、放射線療法又は手術から選択されるがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法において有用である。改善された/相加的な処置結果を得るために処理をそれぞれの標準ケアと組み合わせることによって、POLRMT阻害剤の腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制活性が更に増強されうるという可能性がある。この文脈では、様々な処置の同時、交互又はその後の適用が想定される。がん治療、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞移植療法、放射線療法又は手術の標準クラスのいずれも、本発明のPOLRMT阻害剤との組合せに適しているようである。
【０２４４】
したがって、別の態様において、本発明は、別のがん治療、好ましくは化学療法、免疫療法、ホルモン療法、幹細胞移植療法、放射線療法又は手術から選択されるがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせてがんを処置する方法における使用のための本明細書に規定されている一般式(I)の化合物に関する。
【０２４５】
本発明は、がんに苦しむ患者を処置する方法であって、治療有効量の以上に記載された化合物を、好ましくは例えば以上に開示された別のがん治療と同時、交互又はその後に組み合わせて投与する工程を含む方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【０２４６】
【図１】ヌードマウスにおける化合物14のヒトA2780卵巣癌異種移植片に対する治療的効果。    菱形=移植後28日目まで、媒体対照;    四角形=移植後21日目まで、30mg/kgの化合物14;    三角形=移植後28日目まで、100mg/kgの化合物14;    円形=移植後28日目まで、200mg/kgの化合物14。    A:移植後の時間(日)に依存する平均腫瘍容積±標準偏差(cm3)。    B:移植後の時間(日)に依存する平均体重±標準偏差(g)。
【図２】ヌードマウスにおける化合物14のヒトDLD-1結腸癌異種移植片に対する治療的効果。    菱形=第1群:移植後28日目まで、対照;    X=第2群:28日目まで、30mg/kgのソラフェニブ、四角形    三角形=第3群:移植後28日目まで、30mg/kgの化合物14;    円形=第4群:移植後28日目まで、100mg/kgの化合物14;    四角形=第5群:移植後28日目まで、200mg/kgの化合物14。    A:腫瘍接種後の時間(日)に依存する腫瘍増殖(%)。    B:腫瘍接種後の時間(日)に依存する平均体重変化(%)。
【実施例】
【０２４７】
略語及び頭字語
下記の化学の説明及び実施例において使用される略語及び頭字語は、以下の通りである。
Abs        絶対配置(少なくとも1個の立体中心)
aq.         水性
BB         構築用ブロック
BBr3       三臭化ホウ素
br.         ブロード
Bu3SnN3   トリブチルスズアジド
CDCl3      重水素化クロロホルム
CD3OD     重水素化メタノール
CHCl3      クロロホルム
cHex       シクロヘキサン
Cs2CO3     炭酸セシウム
CuI        ヨウ化銅(I)
d           二重線
DCM       ジクロロメタン
DIAD       ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA      ジイソプロピルエチルアミン
DMAP      4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF       ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
DMSO-d6    重水素化ジメチルスルホキシド
EDC        1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES         エレクトロスプレー
Et3N       トリエチルアミン
Et2NH     ジエチルアミン
Et2O       ジエチルエーテル
EtOAc      酢酸エチル
EtOH       エタノール
h           時間
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HBTU      3-[ビス(ジメチルアミノ)メチリウムイル]-3H-ベンゾトリアゾール-1-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl        塩酸
H2O        水
HOBt      1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール
K2CO3     炭酸カリウム
m          多重線
MeCN     アセトニトリル
MeOH     メタノール
MeI        ヨウ化メチル
min         分
MS         質量分析
NaHCO3    炭酸水素ナトリウム
NaCl       塩化ナトリウム
NaH        水素化ナトリウム
NH4Cl      塩化アンモニウム
NMR       核磁気共鳴
Pd(PPh3)4   テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPh3        トリフェニルホスフィン
PBu3        トリブチルホスフィン
p.o.         経口-経口投与
q           四重線
QD         毎日、1日1回
quint       五重線
rt          室温
s           一重線
sat.         飽和
sept        七重線
S.D.        標準偏差
SPhos       2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
t            三重線
THF        テトラヒドロフラン
【０２４８】
1. 本発明の式(I)の化合物を作製する方法
一般に、本発明の使用される式(I)の化合物は、当技術分野において公知の標準技法、それらに類似した公知の方法、及び/又は本明細書に記載される方法によって、市販されているか又は従来の化学的方法に従って生成できる出発物質を使用して調製されてよい。本発明の式(I)の化合物の調製において利用される特定の方法は、所望の特定の化合物に依存する。分子の様々な位置における置換のタイプ及び出発物質の商業的利用可能性のような因子は、従うべき経路及び本発明の式(I)の特定の化合物の調製のために選択される反応条件においてある役割を果たす。それらの因子は、当業者によって容易に認識される。
【０２４９】
以下の調製方法は、本発明の化合物の合成において読者を助けるために提示される。
【０２５０】
2. 実験手順
LC-MS方法
SQ 3100質量検出器分光計を備えたWaters Acquity超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)を使用して、HPLC-エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES-MS)を得た。
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm
流速:0.500mL/分
溶離液:A:0.05%ギ酸/H2O及びB:0.05%ギ酸/MeCN。
グラジエント:3.5分かけて5%→100%のBで溶離、初期保持時間0.5分、100%のBで最終保持時間0.5分。全実行時間:5分。
記載されたグラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
【０２５１】
分取HPLC方法
Waters 2767サンプルマネージャー、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters SFO(システムフルイディスクオーガナイザー)、Waters 3100質量検出器、及びWaters 2498 UV/可視検出器からなるWatersシステムを使用して、分取HPLCを行った。
カラム:XBridge(登録商標) Prep C18 5μm OBD(商標)、19×150mm
流速:20mL/分
溶離液:A:0.1%TFA/H2O及びB:0.1%TFA/MeCN。
一般的グラジエント:20分かけてX%→Y%のBで溶離、初期保持時間2分、2分かけて100%のBまで最終増加、100%のBで最終保持時間2分、次にグラジエントを初期組成に1分で戻す。全実行時間: 26分。X=Y-30%(式中、Y=上記のLC-MS方法における溶離濃度。
記載されたグラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
【０２５２】
キラルLC-MS方法
SQ 3100質量検出器分光計を備えたWaters Acquity超高性能液体クロマトグラフィー(UPLC)を使用して、キラルHPLC-エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES-MS)を得た。
カラム:Lux 5u Cellulose-2;150×4.6mm
流速:0.500mL/分-1.000mL/分
溶離液:A:0.05%ギ酸/H2O及びB:0.05%ギ酸/MeCN。
グラジエント:15分かけてX%→Y%のBで溶離、初期保持時間0.5分、100%のBに戻し、最終保持時間2.5分。全実行時間:18分。化合物47の例:X=55%;Y=65%。
グラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
【０２５３】
キラル分取HPLC方法
Waters 2767サンプルマネージャー、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Waters SFO(システムフルイディスクオーガナイザー)、Waters 3100質量検出器、及びWaters 2498 UV/可視検出器からなるWatersシステムを使用して、分取HPLCを行った。
カラム:Lux 5u Cellulose-2、150×21.2mm(Phenomenex社)
流速:20mL/分-30mL/分
溶離液:A:0.1%TFA/H2O及びB:0.1%TFA/MeCN。
化合物108のグラジエント例:30分かけて30%→50%のBで溶離、初期保持時間3分、100%のBで最終保持時間6分。全実行時間:39分。
グラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
【０２５４】
GC-MS方法
5977E MSDを備えたAgilent 7820A GCを使用して、ガスクロマトグラフィー-質量スペクトルを得た。
カラム:HP-5MS 30m、0.25mm ID、0.25μm
流速:2mL/分。He
注入:100μl/秒、250℃;スプリット流量:20mL/分。スプリット比:10
検出:Agilent 5977E
グラジエント:0分、50℃;0.5分、50℃;7.6分、300℃;9.6分、300℃。
記載されたグラジエントは、分析される化合物の物理化学的特性に応じて変更されることがあり、決して限定的でない。
【０２５５】
NMR方法
Oxford Varian 400/54(400MHz)分光計又はBruker Avance II(300MHz)分光計を使って、残存プロトン化溶媒(CHCl3  δ  7.26;MeOH  δ  3.30;DMSO  δ  2.49)を標準として、プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルを測定した。合成した実施例のNMRデータは、それらの対応する構造帰属と一致している。
【０２５６】
合成方法
本発明の化合物の一般的合成を以下にスキーム1〜3で記載する。出発物質は、市販されているか、又は文献の手順若しくは具体例に記載されているのと同様の様式で調製される。所望のクマリンは、対応するβ-ケトエステルと必要とされるレゾルシノール又は2,6-ジヒドロキシピリジンからLeonettiら(2004年)又はGosselinら(2010年)によって記載されているもの等のPechmann環化を通じて調製した。或いは、フェニルクマリンBは、4-クロロ-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オンから鈴木カップリングを通じて化合物Kを得て、次にBBr3を使って脱メチル化を行って合成した。
【０２５７】
β-ケトエステルを購入することができないときは、必要とされるベンゾイルクロリドとジエチルカーボネート又はアセトフェノンとマロン酸エチルカリウムから塩基性条件下でスキーム1に示されているのと同様の様式で合成した。
【０２５８】
合成工程の順序が出発物質の利用可能性及び官能基の相溶性に依存し、化合物によって異なることがあることは当業者に明らかなはずである。
【０２５９】
【化６４】
2020534368.tif 000065
【０２６０】
合成工程の順序が出発物質の利用可能性及び官能基の相溶性に依存し、化合物によって異なることがあることは当業者に明らかなはずである。特に、かつ急速な多様化のために、光延/アルキル化反応工程(BからC)及び鈴木カップリング工程(KからB)は逆にされうる。これを、例えば異なるチオフェン含有中間体((R)-16D、(R)-16E、17D、及び17E)の合成に適用した。中間体Qの鈴木カップリングの条件は、方法M3dに記載されている。
【０２６１】
クマリンは、市販のアルキルブロミド(Z-Br)を使って更にアルキル化して、又は市販のアルコールを使った光延(Z-OH)反応にかけて、式Cの化合物を生成することができる。本特許に記載されている実施例では、Zは、潜在的に置換されている酢酸アルキル基であった。これは、通常、対応するカルボン酸(E)に加水分解され、次に当技術分野において公知の標準手順に従って、かつスキーム2に記載されているように、市販の任意選択で置換されているアミンとカップリングして、構造Fを生成することによって、更に改変された。或いは、好適な合成された又は市販の2-ヒドロキシアセトアミドLを使って、光延反応を実施して、構造Fの化合物を直接得ることができる。具体的な手順を以下に列挙する。
【０２６２】
【化６５】
2020534368.tif 000066
【０２６３】
R3及びR4が任意選択で置換されている環式アミドを形成するとき、このアミドは、式G及びMで強調されているエステル部分又はカルバメート部分を有することができる。これを更に加水分解して、部分構造H又はNの化合物を得ることができる。例の概要をスキーム3に記す。市販のエステル構築用ブロックがラセミであるとき、又は中間体Dを方法M4に従って調製したとき、カップリング反応の後に、キラル分取HPLCを行って、ジアステレオマーの分離を可能にすることもあった。
【０２６４】
市販されていないエステル構築用ブロックの場合、化合物Jの合成には、方法10又は11に記載されている方式で化合物Hのさらなる誘導体化が必要であった。当技術分野において公知のである方法を使用して、アミンNを更に改変して、式Pのアミドを得ることもできる。そのような改変の例は、化合物166について方法M12に記載されている。
【０２６５】
【化６６】
2020534368.tif 000067
【０２６６】
式(C)の化合物、式(F)の化合物、式(H)の化合物、式(J)の化合物及び式(P)の化合物は、本発明の一般式(I)の化合物である。
【０２６７】
3. 本発明の実験例
以下の具体例は、本発明を説明するために提示されているが、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。中間体を列挙する表において、化合物は、(M+H)+質量分析データ、HPLC純度及び/又はNMR等のキャラクタリゼーションを有することがある。キャラクタリゼーションを有しないものは市販品であり、CAS番号が記載されている。
【０２６８】
3.1 式(I)の化合物を調製するための中間体の調製
3.1.1 式(A)の置換β-ケトエステルの合成
Pechmann縮合反応のために必要とされる市販されていない置換β-ケトエステルA中間体は、E.J. Hananら(2012年)によって記載され、スキーム1に図示されているように対応するアセトフェノン又は対応する酸塩化物から調製される。方法は、中間体1A及び2Aによって例示される。
【０２６９】
1つの方法につき少なくとも1つの中間体例を以下に記載する。
【０２７０】
中間体1A-方法1(M1)による合成
エチル3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート
【０２７１】
【化６７】
2020534368.tif 000068
【０２７２】
鉱油中60%NaH(4.86g、121.7mmol)をペンタンで洗浄し、窒素流下で乾燥した。乾燥トルエン(350mL)を添加し、懸濁液を0℃に冷却した。炭酸ジエチル(27.4g、231.8mmol)を25分にわたって滴下して加え、次に2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン(10g、57.9mmol)を20分にわたって滴下して加えた。冷却浴を取り外し、反応液を50℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、氷冷水(500mL)に注ぎ込んだ。10%HCl水溶液を使って、水性層をpH2に酸性化し、Et2Oで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、所望の生成物1A(6.0g、42%)を互変異性体の混合物として得、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２７３】
1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ  7.63 (dd, 1H), 7.14-6.93 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.18 (t, 3H)-互変異性体1、エチル3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート
1H NMR (300MHz, CDCl3)  δ  12.43 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.14-6.93 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)-互変異性体2、(Z)-エチル3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシアクリレート
MS (ES) C11H10ClFO3  理論値:244/246、測定値:245/247(M+H)+、65%
【０２７４】
中間体2A-方法2(M2)による合成
エチル3-(2-ブロモフェニル)-3-オキソプロパノエート
【０２７５】
【化６８】
2020534368.tif 000069
【０２７６】
マロン酸エチルカリウム(1.39g、8.2mmol)を、窒素流下で乾燥MeCN(22mL)に懸濁し、混合物を10℃に冷却した。Et3N(1.2mL、8.6mmol)及びMgCl2(935mg、9.84mmol)を添加し、反応液を室温で2時間30分撹拌した。反応液を再度10℃に冷却し、2-塩化ブロモベンゾイル(900mg、4.1mmol)、次に更にEt3N(114μl、0.82mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物2A(379mg、34%)を互変異性体の混合物として得、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２７７】
1H NMR (400MHz, CDCl3)  δ  7.63-7.58 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.22 (t, 3H)-互変異性体1、エチル3-(2-ブロモフェニル)-3-オキソプロパノエート
1H NMR (400MHz, CDCl3)  δ  12.40 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.39-7.21 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.99 (s, 1H), 1.31 (t, 3H)-互変異性体2、(Z)-エチル3-(2-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシアクリレート
MS (ES) C11H11BrO3  理論値:270/272、測定値:271/273(M+H)+、約100%
【０２７８】
3.1.2 式(B)の中間化合物の調製
中間体1B-方法3a(M3a)による合成
4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン(1B)
【０２７９】
【化６９】
2020534368.tif 000070
【０２８０】
中間体1A(2g、8.18mmol)をメタンスルホン酸(12.41g、25mL、129.1mmol)に溶解し、レゾルシノール(851mg、7.72mmol)を添加した。混合物を45℃で2時間撹拌し、そのすぐ後に反応液を室温まで放冷した。EtOH(30mL)を滴下して加え、次に水(100mL)を滴下して加えた。懸濁液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物1B(1.896g、80%)を桃色固体として得た。
【０２８１】
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br. s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H).
MS (ES) C15H8ClFO3 理論値: 290/292, 測定値: 291/293 (M+H)+, 95%
【０２８２】
3.1.3 式(K)の中間化合物の調製
中間体8B-方法3b(M3b)による合成
2-(7-メトキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)ベンゾニトリル(1K)
【０２８３】
【化７０】
2020534368.tif 000071
【０２８４】
4-クロロ-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オン(500mg、2.37mmol)、2-シアノフェニルボロン酸(384mg、2.61mmol)、Pd2(dba)3(109mg、0.12mmol)、SPhos(146mg、0.36mmol)及びK3PO4(1.01g、4.76mmol)を20mLのマイクロ波バイアルに入れ、バイアルを真空/N2の3サイクルで状態調節し、次いで乾燥THF(10mL)を添加し、反応液を60℃に加熱し、20時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾別し、アセトンで洗浄した。粗製物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物1K(336mg、56%)を白色固体として得た。
【０２８５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.97-6.81 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
MS (ES) C17H11NO3 理論値: 277, 測定値: 278 (M+H)+, 100%
【０２８６】
2-(7-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-クロメン-4-イル)ベンゾニトリル(8B)
【０２８７】
【化７１】
2020534368.tif 000072
【０２８８】
化合物1K(150mg、0.541mol)をDCM(9mL)に溶解し、次いで混合物を-20℃まで冷却し、BBr3(150mg、58μL)をDCM(5mL)に添加した。反応液を終夜ゆっくり室温まで温まらせた。DCM中BBr3を、出発物質が完全に消費されるまで少量ずつ添加した。反応液を氷水(20mL)に注ぎかけ、DCM(3回×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、所望の生成物8B(68mg、48%)を桃色固体として得た。
【０２８９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.75 (m, 1H), 7.70 (td, 1H), 7.57 (td, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H).
MS (ES) C16H9NO3 理論値: 263, 測定値: 264 (M+H)+, 100%
【０２９０】
中間体11B-方法3c(M3c)による合成
4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-ヒドロキシ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-2-オン(11B)
【０２９１】
【化７２】
2020534368.tif 000073
【０２９２】
中間体1A(1.211g、5mmol)をNMP(0.5mL)に溶解し、2,6-ジヒドロキシピリジン(500mg、4.5mmol)を添加した。混合物を封管中170℃で3時間撹拌し、そのすぐ後に反応液を90℃まで放冷し、ジオキサン(50ml)で希釈した。粗製物をハイドロマトリックスが入っているフラスコに移し、ジオキサンを除去した。粗製物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物11B(224mg、17%)を赤煉瓦色固体を得た。
【０２９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.30 (s, 1H).
MS (ES) C14H7ClFNO3 理論値: 291/293, 測定値: 292/294 (M+H)+, 約92%
【０２９４】
以下のクマリン中間体を、中間体1B、8B又は11Bの場合と同様の様式で合成した(Table 1(表1)を参照のこと)。
【０２９５】
【表１Ａ】
2020534368.tif 000074
【０２９６】
【表１Ｂ】
2020534368.tif 000075
【０２９７】
3.1.4 式(D)の中間化合物の調製
中間体1D-方法4(M4)による合成
エチル2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート(1D-82)
【０２９８】
【化７３】
2020534368.tif 000076
【０２９９】
中間体1B(3.8g、13.1mmol)をDMF(18mL)に溶解し、Cs2CO3(11g、33.8mmol)を添加し、次にエチル2-ブロモプロパノエート(3.5g、19.5mmol)を添加した。反応液を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。Et2Oを使って、固体を更に粉末にして、所望の生成物1D(3.00g、59%)を灰白色固体として得た。
【０３００】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.26-7.16 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.79-6.63 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 4.17 (q, 2H), 1.59 (d, 3H), 1.22 (t, 3H).
MS (ES) C20H16ClFO5 理論値: 390/392, 測定値: 391/393 (M+H)+, 95%
【０３０１】
中間体(R)-1D-方法5(M5)による合成
(R)-エチル2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート((R)-1D)
【０３０２】
【化７４】
2020534368.tif 000077
【０３０３】
中間体1B(200mg、0.69mmol)及びPPh3(198mg、0.76mmol)をTHF(7mL)に溶解し、(-)-エチル(S)-2-ヒドロキシプロピオナート(117μl、1.03mmol)を添加した。反応液を0℃に冷却し、DIAD(149μl、0.76mmol)を滴下して加えた。次いで、反応液を室温で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液、及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(R)-1D(203mg、75%)を無色糊状物（colorless glue）を得た。
【０３０４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.18 (q, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).
MS (ES) C20H16ClFO5 理論値: 390/392, 測定値: 391/393 (M+H)+, 100%
【０３０５】
3.1.4.1 中間体(Q)を経る式(D)の中間化合物の調製
中間体1Q-方法5(M5)による合成
(R)-tert-ブチル2-((4-クロロ-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート1Q
【０３０６】
【化７５】
2020534368.tif 000078
【０３０７】
4-クロロ-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オン(72mg、0.37mmol)及びPPh3(119mg、0.40mmol)を乾燥THF(3mL)に溶解し、tert-ブチル(2S)-2-ヒドロキシプロパノエート(80mg、0.55mmol)を添加した。反応液を0℃に冷却し、DIAD(79μl、0.40mmol)を乾燥THF(1mL)に滴下して加えた。次いで、反応液を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液、及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物1Q(33mg、28%)を無色糊状物として得た。
【０３０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.69 (q, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.46 (s, 9H).
MS (ES) C16H17ClO5 理論値: 324/326, 測定値: 325/327 (M+H)+, 95%
【０３０９】
中間体(R)-16D-方法3d(M3d)による合成
(R-)tert-ブチル2-((4-(4-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート((R)-16D)
【０３１０】
【化７６】
2020534368.tif 000079
【０３１１】
中間体1C1(31mg、0.095mmol)、4-メチル-3-チオフェンボロン酸(18mg、0.123mmol)、Pd(PPh)3(4.4mg、0.004mmol)、及びK2CO3(26mg、0.191mmol)を4mLのマイクロ波バイアルに入れ、バイアルを真空/N2の3サイクルで状態調節し、次いでDME:H2Oの2:1混合物(2mL)を添加し、反応液を100℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、セライト濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗製物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(R)-16D(30mg、81%)を白色固体として得た。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (dt, 1H), 7.43 (ddt, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (ddd, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.01 (q, 1H), 2.07 (dt, 3H), 1.52 (dd, 3H), 1.40 (d, 9H).
MS (ES) C21H22O5S 理論値: 386, 測定値: 387 (M+H)+, 100%
【０３１３】
3.1.5 式(E)の中間化合物の調製
中間体1E-方法6a(M6a)による合成
2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパン酸(1E-99)
【０３１４】
【化７７】
2020534368.tif 000080
【０３１５】
中間体1D(3g、7.67mmol)をTHF(53mL)に溶解し、0.5M NaOH水溶液(32mL)を添加した。反応液を室温で3時間撹拌し、そのすぐ後に更に0.5M NaOH水溶液(7mL)を添加し、反応液を3時間30分撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、次いで10%HCl水溶液を使って、水性相をpH2に酸性化し、DCMで抽出した。DCM層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、所望の生成物1E(2.8g、100%)を白色固体として得た。
【０３１６】
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.27-7.19 (m, 2H), 7.08 (td, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.82-6.69 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 1.66 (d, 3H).
MS (ES) C18H12ClFO5 理論値: 362/364, 測定値: 363/365 (M+H)+, 98%
【０３１７】
中間体14E-方法6c(M6c)による合成
2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)オキシ)プロパン酸(14E)
【０３１８】
【化７８】
2020534368.tif 000081
【０３１９】
中間体14D(200mg、0.5mmol)をDCM:TFA(4:1)溶液(5ml)に溶解し、反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、所望の生成物14E(213mg、93%)を褐色泡状物(TFA塩)として得た。
【０３２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (ddd, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.43 (tt, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.25 (qd, 1H), 1.53 (d, 3H).
MS (ES) C17H11ClFNO5 理論値: 365/367, 測定値: 364/366 (M-H)+, 94%
【０３２１】
Table 2(表2)に示すエチルエステル及びカルボン酸中間体を、中間体1D、(R)-1D、1E、14E又は(R)-16Dの場合と同様の様式で合成した。
【０３２２】
【表２Ａ】
2020534368.tif 000082
【０３２３】
【表２Ｂ】
2020534368.tif 000083
【０３２４】
【表２Ｃ】
2020534368.tif 000084
【０３２５】
3.1.6 式(G)の中間化合物の調製
中間体1G-方法7a(M7a)による合成
(3S)-エチル1-(2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボキシレート(1G)
【０３２６】
【化７９】
2020534368.tif 000085
【０３２７】
中間体1E(1.37g、3.78mmol)、EDC.HCl(1.09g、5.67mmol)、及びHOBt.xH2O(765mg、5.67mmol)をDMF(57mL)に溶解し、(S)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル;(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(3.48g、11.33mmol)をゆっくり添加した。Et3N(1.6mL、11.33mmol)を添加し、混合物を40℃で2時間30分撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、再び水で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物1G(806mg、42%)を無色糊状物として得た。
【０３２８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.08-6.73 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.63-5.35 (m, 1H), 4.26-3.89 (m, 3H), 3.88-3.53 (m, 1H), 3.28-2.91 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 1H), 1.83-1.00 (m, 10H).
MS (ES) C26H25ClFNO6 理論値: 501/503, 測定値: 502/504 (M+H)+, 100%
【０３２９】
3.1.6.1 式(G)の中間体を直接合成するための中間化合物(S,S)-1Lの調製
中間体(S,S)-1L-方法7c(M7c)による合成
(S)-エチル1-((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-3-カルボキシレート((S,S)-1L)
【０３３０】
【化８０】
2020534368.tif 000086
【０３３１】
L-(+)-乳酸(10g、111mmol)及び(S)-(+)-ニペコチン酸エチルエステル(17.5g、111mmol)を乾燥DMF(15mL)に溶解し、フラスコを真空/N2の3サイクルで状態調節した。乾燥DIPEA(14.35g、19.3mL)を添加し、次にHATU(50.6g、133mmol)を少量ずつ添加した(発熱反応)。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(500mL)に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で蒸発させた。粗化合物を、MeOH/DCMのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(S,S)-1L(12.7g、50%)を灰白色固体として得た。
【０３３２】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.59-4.40 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.15-2.70 (m, 2H), 2.50-2.40 (m,1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.80-1.51 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 6H).
GC-MS C11H19NO4 理論値: 229, 測定値: 229 (M+), 93%.
【０３３３】
3.1.7 式(M)の中間化合物の調製
中間体1M-方法7b(M7b)による合成
(R)-tert-ブチル4-(2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1M)
【０３３４】
【化８１】
2020534368.tif 000087
【０３３５】
中間体(R)-1E(150.0mg、0.414mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(154.0mg、0.827mmol)、及びDIPEA(141μL、0.827mmol)を乾燥DMF(2mL)に溶解し、HATU(235.8mg、0.620mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に所望の生成物1M(171.8mg、78%)を白色綿毛状固体として得た。
【０３３６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.67 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.85- 6.78 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.51-5.40 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.43-3.20 (m, 5H), 1.46 (d, 3H), 1.41 (s, 9H).
MS (ES) C27H28ClFN2O6 理論値: 530/532, 測定値: 531/533 (M+H)+, 100%
【０３３７】
3.1.8 式(N)の中間化合物の調製
中間体1N-方法6c(M6c)による合成
(R)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((1-オキソ-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)オキシ)-2H-クロメン-2-オンTFA塩(1N)
【０３３８】
【化８２】
2020534368.tif 000088
【０３３９】
中間体1M(162.5mg、0.306mmol)を方法6cに従って反応させて、凍結乾燥後に所望の生成物1N(162.5mg、97%)を白色綿毛状固体として得た。
【０３４０】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br. s, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88- 6.81 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.54-5.44 (m, 1H), 3.89-3.58 (m, 4H), 3.25-3.04 (m, 4H), 1.47 (d, 3H).
MS (ES) C22H20ClFN2O4 理論値: 430/432, 測定値: 431/433 (M+H)+, 100%
【０３４１】
3.2. 本発明の式(I)の化合物の調製
化合物47-方法6b(M6b)による合成
(3S)-1-(2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボン酸(47)
【０３４２】
【化８３】
2020534368.tif 000089
【０３４３】
中間体1G(805mg、1.60mmol)をTHF(24mL)に溶解し、2M NaOH水溶液(12mL)を添加した。混合物が均質になるまで、MeOHを数滴添加した。反応液を室温で1時間撹拌し、2M HClを使って中和し、更に30分撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、MeOH/DCMのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物47(726mg、95%)を白色固体として得た。
【０３４４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (1H, m), 7.68 (dd, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.42 (td, 1H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.87-6.74(m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.55-5.36 (m, 1H), 4.34-3.90 (m, 1H), 3.89-3.46 (m, 1H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 3H), 1.39-1.26 (m, 1H).
MS (ES) C24H21ClFNO6 理論値: 473/475, 測定値: 474/476 (M+H)+, 100%
【０３４５】
Table 3(表3)に記載されているテトラゾール誘導体39及び42を、方法8に従って対応するニトリルから合成した。
【０３４６】
化合物42-方法8(M8)による合成
7-((1-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)-4-(o-トリル)-2H-クロメン-2-オン(42)
【０３４７】
【化８４】
2020534368.tif 000090
【０３４８】
化合物41(26mg、0.063mmol)をo-ジクロロベンゼン(600μl)に溶解し、Bu3SnN3を封管に添加した。反応液を125℃で1時間30分撹拌した。混合物を室温まで放冷し、シリカ栓に通して濾過し、DCM(40mL)及びDCM中20%MeOH(400mL)で洗浄した。最後の画分を真空中で蒸発させ、EtOAcに再懸濁し、飽和NaHCO3/1M NaOH(20:1)溶液で抽出した。水性相を合わせ、pH1に再び酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、MeOH/EtOAcのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物42(12mg、42%)を灰白色固体として得た。
【０３４９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.29 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.98-6.70 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 5.55-5.38 (m, 1H), 4.52-3.87 (m, 2H), 3.65-2.92 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 4H), 1.91-1.60 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 4H).
MS (ES) C25H25N5O4 理論値: 459, 測定値: 460 (M+H)+, 99%
【０３５０】
イソプロピルエステル55を、以下に記載されるように前駆体(R)-3Eから合成した。
【０３５１】
化合物55-方法9(M9)による合成
(R)-イソプロピル2-((2-オキソ-4-(o-トリル)-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノエート(55)
【０３５２】
【化８５】
2020534368.tif 000091
【０３５３】
中間体(R)-3E(10mg、0.031mmol)をイソプロパノール中5M HCl(2mL)に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3/H2O(1:1)溶液で洗浄し、再び水で洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物55(9.4mg、83%)を無色糊状物として得た。
【０３５４】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (dt, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.08 (七重線, 1H), 4.75 (q, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.64 (d, 3H), 1.30 (dd, 3H), 1.22 (dd, 3H).
MS (ES) C22H22O5 理論値: 366, 測定値: 367 (M+H)+, 95%
【０３５５】
化合物125-方法10(M10)による合成
2-モルホリノエチル2-((R)-1-((R)-2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-イル)アセテート(125)
【０３５６】
【化８６】
2020534368.tif 000092
【０３５７】
化合物106(40mg、0.082mmol)をDMF(0.8mL)に溶解し、EDC・HCl(24mg、0.123mmol)、DMAP(1mg、0.008mmol)及び4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(54mg、0.410mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物を、MeOH/DCMのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物125(37mg、75%)を白色粉末として得た。
【０３５８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.51-5.35 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 3H), 3.99-3.77 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 1H), 2.42-2.13 (m, 6H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.33-1.19 (m, 2H).
MS (ES) C31H34ClFN2O7  理論値:600/601、測定値:601/602 (M+H)+、98%
【０３５９】
化合物121-方法11(M11)による合成
(S)-((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル1-((R)-2-((4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2H-クロメン-7-イル)オキシ)プロパノイル)ピペリジン-3-カルボキシレート(121)
【０３６０】
【化８７】
2020534368.tif 000093
【０３６１】
化合物14(50mg、0.106mmol)をDMF(1mL)に溶解し、クロロメチルプロパン-2-イルカーボネート(24mg、0.158mmol)及びK2CO3(22mg、0.158mmol)を添加した。混合物を50℃で30分撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物121(58mg、93%)を白色粉末として得た。
【０３６２】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.82-5.64 (m, 2H), 5.52-5.42 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 1H), 4.20-3.50 (m, 2H), 3.28-3.02 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.82-1.36 (m, 6H), 1.28-1.20 (m, 6H).
MS (ES) C29H29ClFNO9 理論値: 589/591, 測定値: 590/592 (M+H)+, 99%
【０３６３】
化合物166-方法12(M12)による合成
(R)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-((1-(4-(2-クロロアセチル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)-2H-クロメン-2-オン(166)
【０３６４】
【化８８】
2020534368.tif 000094
【０３６５】
乾燥DCM(1mL)中クロロアセチルクロリドの氷冷溶液(6.4μL、80.8μmol)に、乾燥DCM(1mL)中の中間体1N(40.0mg、73.4μmol)及びEt3N(24.4μL、176.2μmol)の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で30分撹拌し、次に室温で1時間撹拌した。次いで、反応液をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc/cHexのグラジエントを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に所望の生成物166(25.5mg、68%)を白色綿毛状固体として得た。
【０３６６】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32-7.26 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.04 (q, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.84-3.29 (m, 8H), 1.67 (d, 3H).
MS (ES) C24H21Cl2FN2O5 理論値: 506/508, 測定値: 507/509 (M+H)+, 100%
【０３６７】
本発明を例示する化合物をTable 3(表3)に記載する。
【０３６８】
特段の指定がない限り、方法7a、7b又は7c、次に任意選択で方法6a、6b、6c又は8を使用して、標的化合物を得たと想定するべきである。PPh3の代わりにPBu3を使用する点を除いて、中間体(R)-1D(方法5)と同様の様式で、化合物44及び45を合成した。時折、方法7bの変形を使用し、HATUの代わりに、カップリング剤HBTUを使用した。この手順を使用して、例えば化合物129、130、及び139、並びに化合物135/138及び136/150の前駆体(式M)を得た。ピペリジン環がエステル部分を有するとき(化合物J)、エステルを、方法9、10又は11に従ってカルボン酸前駆体Hから合成できることもある。ピペラジン又はピペリジン-アミンカルバメートMを、方法6cに従って更に改変して、アミンNを得、次に方法7a、7b、7c又は12によって、式Pのアミドを得ることもできる。pH調整を含めて、温度、希釈、反応時間又はワークアップ手順等の反応条件が反応相手及び官能基相溶性に依存し、化合物によって異なることがあることは当業者に明らかなはずである。
【０３６９】
一般に、中間体(エステル(D)及び(G)、酸(H))のエナンチオマー過剰(ee)を測定せず、最終化合物(アミド(F)、酸(H)又はエステル(J))のキラルHPLCによって決定される値と等しいと想定した。ジアステレオマー混合物のキラル分離は、特にヒドロキシ-クマリンのいずれかを方法4によりアルキル化したときeeを改善するのに時折必要とされた。
【０３７０】
【表３Ａ】
2020534368.tif 000095
【０３７１】
【表３Ｂ】
2020534368.tif 000096
【０３７２】
【表３Ｃ】
2020534368.tif 000097
【０３７３】
【表３Ｄ】
2020534368.tif 000098
【０３７４】
【表３Ｅ】
2020534368.tif 000099
【０３７５】
【表３Ｆ】
2020534368.tif 000100
【０３７６】
【表３Ｇ】
2020534368.tif 000101
【０３７７】
【表３Ｈ】
2020534368.tif 000102
【０３７８】
【表３Ｉ】
2020534368.tif 000103
【０３７９】
【表３Ｊ】
2020534368.tif 000104
【０３８０】
【表３Ｋ】
2020534368.tif 000105
【０３８１】
【表３Ｌ】
2020534368.tif 000106
【０３８２】
【表３Ｍ】
2020534368.tif 000107
【０３８３】
【表３Ｎ】
2020534368.tif 000108
【０３８４】
【表３Ｏ】
2020534368.tif 000109
【０３８５】
【表３Ｐ】
2020534368.tif 000110
【０３８６】
【表３Ｑ】
2020534368.tif 000111
【０３８７】
【表３Ｒ】
2020534368.tif 000112
【０３８８】
【表３Ｓ】
2020534368.tif 000113
【０３８９】
【表３Ｔ】
2020534368.tif 000114
【０３９０】
【表３Ｕ】
2020534368.tif 000115
【０３９１】
【表３Ｖ】
2020534368.tif 000116
【０３９２】
【表３Ｗ】
2020534368.tif 000117
【０３９３】
【表３Ｘ】
2020534368.tif 000118
【０３９４】
【表３Ｙ】
2020534368.tif 000119
【０３９５】
【表３Ｚ】
2020534368.tif 000120
【０３９６】
【表３ＡＡ】
2020534368.tif 000121
【０３９７】
【表３ＢＢ】
2020534368.tif 000122
【０３９８】
【表３ＣＣ】
2020534368.tif 000123
【０３９９】
【表３ＤＤ】
2020534368.tif 000124
【０４００】
【表３ＥＥ】
2020534368.tif 000125
【０４０１】
【表３ＦＦ】
2020534368.tif 000126
【０４０２】
【表３ＧＧ】
2020534368.tif 000127
【０４０３】
【表３ＨＨ】
2020534368.tif 000128
【０４０４】
【表３ＩＩ】
2020534368.tif 000129
【０４０５】
【表３ＪＪ】
2020534368.tif 000130
【０４０６】
【表３ＫＫ】
2020534368.tif 000131
【０４０７】
【表３ＬＬ】
2020534368.tif 000132
【０４０８】
【表３ＭＭ】
2020534368.tif 000133
【０４０９】
【表３ＮＮ】
2020534368.tif 000134
【０４１０】
【表３ＯＯ】
2020534368.tif 000135
【０４１１】
【表３ＰＰ】
2020534368.tif 000136
【０４１２】
Table 3(表3)に示した化合物のIUPAC化学名を、以下のTable 4(表5)に示す。
【０４１３】
4. HTSのホモジニアスTR-FRETアッセイ及び活性決定
基本的に国際公開第2016/193231号に記載されているように、特に実施例1に記載されているように(これは参照により本明細書に組み込まれる)、TR-FRETアッセイを実施した。ミトコンドリア転写の背景に関しては、Falkenbergら(2002年)及びPosseら(Posseら、2015年)が参照される。方法は、ミトコンドリアRNA-ポリメラーゼの活性をその産物である407bpの長鎖RNA配列の形成の検出によりモニターする。産物の検出は、RNA産物配列内の特定及び隣接の配列への2つのDNA-オリゴヌクレオチドプローブのハイブリダイゼーションによって促進される。プローブをアニールすると、アクセプタヌクレオチドプローブ(ATT0647、5')に直接カップリングされた又は反対側でビオチン化ドナーヌクレオチドプローブ(ユウロピウムクリプテート、3')と相互作用するカップリングされたストレプトアビジンにより誘導された、2つのフルオロフォアを、Walters及びNamchuk(2003)に概説されているように蛍光ドナー-アクセプタ対として役立つのに十分なほど近接させる。したがって、340nmにおいて励起すると、665nmのFRETシグナルが生成される。
【０４１４】
簡潔に言えば、ここに記載されているプロトコルを、非結合表面を有する低容積の384ウェルマイクロタイタープレートでのスクリーニング及び活性決定に適用した。1536ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおけるハイスループットアプリケーションでは、試薬ミックスの体積を調整し、体積比を維持した。タンパク質POLRMT(NM_172551.3)、TFAM(NM_009360.4)及びTFB2M(NM_008249.4)を、それらのストックからそれぞれ150nM、1.8μM及び330nMの作業濃度に、100mM Tris-HCl(pH8.0)、200mM NaCl、10%(v/v)グリセロール、2mM グルタチオン(GSH)、0.5mM EDTA及び0.1mg/mL BSAを含有する希釈緩衝液で希釈した。タンパク質希釈物、及びミトコンドリア軽鎖プロモーターをコードするpUC18プラスミドを含み、プロモーター3'末端の近位に制限線状化された鋳型DNA(pUC-LSP)を、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、40mM NaCl、2mM GSH、0.01%(w/v) Tween-20及び0.1mg/mL BSAを含有する反応緩衝液中で2倍の最終アッセイ濃度で混合した。
【０４１５】
このミックスの5μLを、選択したマイクロタイタープレートフォーマットに応じて、マルチチャネルピペット又はMultidrop(登録商標)ディスペンサー(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を使用して、マイクロタイタープレートのウェルに分注し、室温(RT)で10分インキュベートした。アッセイにおいて精査されている化学的化合物を、非接触アコースティック小滴分注(Echo520(登録商標) Labcyte Inc.社、Sunnyvale CA)を使用して、100%DMSO中10mM化合物ストックから最終濃度の10μMに、又は必要とされる濃度範囲の連続希釈系列で適用した。いずれの化合物も含まない等量のDMSOを陽性対照試料に添加し、次に室温で10分間のインキュベーション工程を行った。
【０４１６】
反応緩衝液中dNTPミックスを5μL添加して、それぞれ最終濃度500μMにすることによって、酵素反応を開始した。ヌクレオチドミックスを陰性対照試料には添加しなかった。VarioTeleshaker(商標)(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を1500rpmで45秒間使用して、ウェルの内容物を混合し、その後マイクロタイタープレートを500×gで1分間遠心した。試料を、湿度制御して蒸発を回避しながら室温で2時間インキュベートした。酵素反応がMgイオンのキレート化及びイオン強度の増加のために終結するように構成され、50mM Tris-HCl(pH 7.5)、700mM NaCl、20mM EDTA、及び0.01%(w/v) Tween-20を含有する緩衝液中で、検出試薬を調製した。重要なことに、Eu-クリプタートをカップリングしたストレプトアビジンを、暗所で室温にて100倍モル過剰のランダム配列オリゴヌクレオチドと10分間プレインキュベートして、一本鎖RNAのタンパク質への非特異的結合をブロックしなければならなかった。続いて、ブロックしたストレプトアビジン(-Eu)をDNA-プローブと氷中で混合し、使用するまで光を避けた。
【０４１７】
酵素反応時間の終わりに、10μLの検出試薬ミックスを、各アッセイウェル中の蛍光ドナープローブ(bio-5'-AACACATCTCT(-バイオ)GCCAAACCCCA-bio-3')、蛍光アクセプタプローブ(ATTO647N-5'-ACAAAGAACCCTAACACCAG-3')及びストレプトアビジン(-Eu)の最終濃度がそれぞれ1nM、3nM、及び1nMとなるように添加した。アッセイプレートを再び混合し、上記のように遠心し、室温で貯蔵し、少なくとも2時間又はDNAプローブのRNA産物への結合及びストレプトアビジン(-Eu)のビオチン化DNAプローブへの結合によって最大FRETシグナルを発生するまで光から保護した。生成したシグナルは、620nm及び665nmで検出する前に、TRF光ユニット(Perkin Elmer社、Waltham MA)を備えたEnVisionプレートリーダーを使って励起320nm、積分時間200μs及び遅れ時間100μsで測定した。ドナー蛍光とアクセプタ蛍光との比を使用して、特定のFRETシグナルを生成した産物含有量(すなわち、酵素活性)の尺度として評価した。
【０４１８】
5. 細胞活性を評価するための定量的リアルタイムPCR
TaqMan(商標)(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)技術に基づいたリアルタイム定量PCR(qRT-PCR)を、基本的に(Heidら、1996年)に記載されているように実施した。10%ウシ胎仔血清及び2mM L-グルタミンを補充/添加したRPMI培地において化合物処置する1日前に、Hela細胞を播種した。細胞を化合物又は媒体(DMSO)の希釈系列を使って4時間インキュベートした後、RNeasy Mini Kit(Qiagen社、Hilden D)を製造業者の指示書に従って使用して、RNAの採取及び抽出を行った。NanoDrop-2000(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を使用して、RNA濃度を分光測定し、正規化した後、「High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit」(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を使用して、cDNA合成した。7500 Fast Real-Time PCR機(Applied Biosystems社、Foster City CA)で「TaqMan Fast Advance Master Mix」(Thermo Fisher Scientific社、Waltham MA)を使用して、qRT-PCRを実施した。
【０４１９】
これらの測定では、3つの遺伝子を使用して、精査された化合物の効果をそれらの濃度に対して比較した。POLRMT遺伝子を使用して、核転写に対する潜在的影響を検出した。生体内ミトコンドリア転写を7S RNAの測定によってモニターした。TBP(TATAボックス結合タンパク質)遺伝子を、qRT-PCRにおける対照(ハウスキーピング遺伝子)として利用した。転写後に安定化されない短命ミトコンドリア7S RNAによって、化合物の添加後におけるミトコンドリア転写活性の急速な変化をモニターすることが可能になった。比較CT方法(ΔΔCt)方法(Bubner及びBaldwin、2004年)を使用して、生物学的に三連で分析し、Rq%値(Rq=相対定量=2-ΔΔCt)として報告した。
【０４２０】
6. 化合物の生物活性
化合物の活性は、実施例4によるミトコンドリア転写活性をホモジニアスTR-FRETアッセイにより決定し、実施例5によるミトコンドリア転写の阻害を定量的リアルタイムPCRアッセイによって決定し、以下のスキームに従って分類して、化合物番号及びIUPAC名と共にTable 4(表5)に列挙する。:
【０４２１】
【表４】
2020534368.tif 000137
【０４２２】
【表５Ａ】
2020534368.tif 000138
【０４２３】
【表５Ｂ】
2020534368.tif 000139
【０４２４】
【表５Ｃ】
2020534368.tif 000140
【０４２５】
【表５Ｄ】
2020534368.tif 000141
【０４２６】
【表５Ｅ】
2020534368.tif 000142
【０４２７】
【表５Ｆ】
2020534368.tif 000143
【０４２８】
【表５Ｇ】
2020534368.tif 000144
【０４２９】
【表５Ｈ】
2020534368.tif 000145
【０４３０】
【表５Ｉ】
2020534368.tif 000146
【０４３１】
【表５Ｊ】
2020534368.tif 000147
【０４３２】
【表５Ｋ】
2020534368.tif 000148
【０４３３】
【表５Ｌ】
2020534368.tif 000149
【０４３４】
【表５Ｍ】
2020534368.tif 000150
【０４３５】
【表５Ｎ】
2020534368.tif 000151
【０４３６】
7. ヌードマウスにおけるヒトA2780卵巣癌異種移植片に対する治療的効果
指数増殖期に生体外細胞培養から単離されたA2780卵巣癌細胞(100μLのPBS/Matrigel中1×107細胞)を、0日目に各雌性ヌードマウスに皮下移植した。マウスを、Table 5(表6)に記載されているように厳密に制御され標準化されたバリア条件下にIVCで維持した。
【０４３７】
【表６】
2020534368.tif 000152
【０４３８】
実験に必要な群を構築するために必要とされる数のマウスに加えて、層別化を改善するのに十分な数のサテライト動物を有するように更に8匹のマウスを移植した。平均腫瘍容積(TV)が0.213±0.061cm3(中央値TV=0.206cm3)になった7日目に、マウスを、各群マウス8匹のA〜D群に層別化した。8匹のマウスをそれらの腫瘍サイズのために除外した。
【０４３９】
被験化合物14及び媒体を、使用するまで室温で暗所に貯蔵した。使用直前に、化合物14を溶解して、1週間の処置に十分な注射液を得た。処置をTable 6(表7)に記載されているように示した。体重(BWC)及び腫瘍容積(TV)を1週当たり2〜3回モニターした。平均腫瘍質量±S.D.(RTV)を算出した。B群、C群及びD群のマウスを研究期間の終わりに再び処置し、血液試料を採取して、処置1時間前及び処置1時間後の血漿を生成した。更に、A群、C群及びD群のマウスから腫瘍及び組織試料を単離し、2つに分け、液体窒素中で急速凍結した。B群のマウスは、それらの腫瘍サイズが大きすぎたため、27日目(QD×21日)に屠殺しなければならなかった。A群、C群及びD群のマウスは34日目に屠殺した(QD×28日)。すべてのマウスから肉眼的剖検を行った。
【０４４０】
【表７】
2020534368.tif 000153
【０４４１】
結果
忍容性:化合物14での処置では、忍容性が良好であり、体重減少が軽度で一過性にすぎず、高用量での処置18日目に最下点を示した(図1Bを参照のこと)が、毒性の徴候は認められなかった。最後に剖検から、異常な観察結果は示されなかった。
【０４４２】
治療的効果:化合物14で処置したマウスはすべて、88.3%(50mg/kg)、59.2%(100mg/kg)及び24.9%(200mg/kg)の最適T/C値によって示されるように、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示した。最低用量(50mg/kg)では、著しい効果がなかったが、高用量(100及び200mg/kg)では、腫瘍増殖阻害に関する活性が有意に高かった(図1Aを参照のこと)。
【０４４３】
8. ヌードマウスにおけるヒトDLD-1結腸癌異種移植片に対する治療的効果
指数増殖期に生体外細胞培養から単離されたDLD-1結腸癌細胞(100μLのPBS/Matrigel中5×106細胞)を、0日目に各雌性BALB/cヌードマウスに皮下移植した。マウスを、厳密に制御され標準化されたバリア条件下にIVCで維持した。
【０４４４】
被験化合物14及び媒体を、使用するまで室温で暗所に貯蔵した。使用直前に、化合物14を溶解して、1週間の処置に十分な溶液を得た。処置をTable 7(表8)に記載されているように示した。Bayer AG社からの承認済み多種キナーゼ阻害剤/細胞増殖抑制薬であるソラフェニブ(Nexavar(登録商標))を陽性対照として使用した。体重及び腫瘍容積(TV)を1週当たり2〜3回モニターした。
【０４４５】
3群、4群及び5群のマウスを研究期間の終わりに再び処置し、血液試料を採取して、処置1時間前及び処置1時間後の血漿を生成した。更に、腫瘍及び組織試料を単離し、2つに分け、液体窒素中で急速凍結した。1群〜5群のマウスを39日目に屠殺した。すべてのマウスから肉眼的剖検を行った。
【０４４６】
【表８】
2020534368.tif 000154
【０４４７】
結果
忍容性:化合物14での処置では、DLD-1結腸癌腫瘍モデルにおいても忍容性が良好であり、低及び中用量の化合物14の場合、対照マウスと同様の体重減少が伴い、高用量の化合物14の場合、体重減少が中等度であったが、毒性の徴候は認められなかった。剖検は最後に異常な観察結果を示さなかった。ソラフェニブで処置したマウスは、処置の過程の重度の体重減少を示した(図2Bを参照のこと)。
【０４４８】
治療的効果:DLD-1結腸癌腫瘍モデルにおいても、化合物14で処置したマウスはすべて、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示した。最低用量(50mg/kg)は小さな効果を示し、高用量(100及び200mg/kg)は、腫瘍増殖阻害に関する活性が有意に高く、陽性対照ソラフェニブと同様の細胞増殖抑制効果を示した(図2Aを参照のこと)。
【０４４９】
ソラフェニブ群の体重減少が有意に高いことを考慮に入れると、化合物14は、ソラフェニブより広い治療指数を有する、すなわちよりよい忍容性で同様の細胞増殖抑制効果を有するようである。
【０４５０】
9. 生体内での様々ながん細胞系の阻害
CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega社)は、培養中の生細胞の数を決定する同質の方法である。それは、ATPの定量化に基づいており、代謝的に活性な細胞の存在を示唆する。
【０４５１】
細胞を、1日目にアッセイ直鎖性及び最適なシグナル強度を保証する細胞数で播種した。加湿したチャンバ中、37℃/5%CO2で3時間インキュベートした後、化合物/DMSOを異なる濃度で添加した。細胞を37℃及び5%CO2で72時間更にインキュベートした。化合物媒体のDMSOで処置した細胞を陽性対照として使用し、10μMスタウロスポリンで処置した細胞は陰性対照として役立った。4日目に、CellTiter Glo試薬をキットの指示書(Promega Inc.社)に従って調製した。試薬を1:1で細胞培養用培地と混合した。そのすぐ後に、混合物及びアッセイプレートを室温で20分間平衡化した。等体積の試薬-培地の混合物を、各ウェル中に存在する培地の体積に加えた。
【０４５２】
プレートを、オービタルシェーカー上において約200rpmで2分間混合した。次いで、マイクロプレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化した。インキュベートした後、発光をVictor  マイクロプレートリーダー(Perkin Elmer社)で200msの積分時間を用いて記録する。次いで、データをExcelでXLFIT Plugin(用量反応関係Fit 205)を使用して分析して、IC50を決定した。品質管理として、Z'因子を16個の陽性及び陰性対照値から算出した。Z'因子≧0.5を示すアッセイ結果のみを使用して、更に分析した。
【０４５３】
【表９】
2020534368.tif 000155
【０４５４】
結果:
細胞パネルからの被験細胞系は、被験POLRMT阻害剤(化合物38、47及び14)に対して異なるIC50値を示した。Table 8(表9)を参照のこと。HEC-59細胞系は、3つの阻害剤すべてに対して抵抗性を示し、NCI-H23は、化合物47に対して抵抗性を示した。NCI-H23細胞系は、化合物14及び38に対して中等度の感受性を示した。NCI-H596細胞系は、3つの化合物すべてに対して中等度の感受性を示した。他のすべての被験細胞系は、3つの化合物すべてに対して良好又は非常に良好な感受性を示した。このアッセイにおいて最も感受性の高い細胞系はHRT-18であった。
【０４５５】
化合物を比較すると、化合物14が最も活性が高い化合物であり、3つの細胞系(CA-46、HRT-18、SW403)に対して最高の活性を示したが、化合物38と47は両方とも、1つの細胞系(HRT-18)に対して最高の活性を示した。化合物38及び47は、化合物38のほうが、NCI-H23細胞に対して高い活性を示し、化合物47のほうが、SW48細胞に対して高い活性を示したという点以外はだいたい類似していた。
(参考文献)
2020534368.tif 000156
2020534368.tif 000157
2020534368.tif 000158
【図１】
2020534368.tif 000177
【図２】
2020534368.tif 000178
【配列表】
2020534368000001.app
【国際調査報告】
2020534368.tif 000179
2020534368.tif 000180
2020534368.tif 000181