(57)【要約】本開示は、胃腸（ＧＩ）管の検出方法、装置およびシステムに関する。
2020508436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
染料と
真核細胞を選択的に溶解可能な試薬と
を含む、組成物。
【請求項２】
前記染料は、生存細胞の標的成分に結合できるか、または標的成分と反応できる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記染料は、前記染料が前記生存細胞の前記標的成分に結合するか、または前記標的成分と反応する場合に測定できるほど変化する蛍光を発する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記染料は、前記生存細胞によって取り込まれることが可能である、請求項２または請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記生存細胞の前記標的成分は、核酸、アクチン、チューブリン、酵素、ヌクレオチド結合タンパク質、イオン輸送タンパク質、ミトコンドリア、細胞質成分、および膜成分から成る群から選択された要素を含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記染料は、核酸に結合した場合に蛍光を発する、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記染料は、アクリジンオレンジ、カルセインＡＭ、ＤＡＰＩ、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８、ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ、ＳＹＴＯ  １６；ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｒｅｄｍｏｎｄ  Ｒｅｄ、Ｂｏｄｉｐｙ  ｄｙｅ、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ、臭化エチジウム；およびヨウ化プロピジウムから成る群から選択された要素を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記染料は、前記生存細胞によって代謝される時に蛍光を発する蛍光発生染料である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記染料は、細胞によって代謝される時に蛍光を発する脂溶性染料である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記染料は、細胞または細胞成分によって還元される時に蛍光を発する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記染料は、レサズリン、Ｃ１２−レサズリン、７−ヒドロキシ−９Ｈ−（１，３ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オール）Ｎ−オキシド、６−クロロ−９−ニトロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン、およびテトラゾリウム塩から成る群から選択された要素を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記染料は、細胞または細胞成分によって酸化される時に蛍光を発する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記染料は、ジヒドロカルセインＡＭ、ジヒドロローダミン１２３、ジヒドロエチジウム；２，３，４，５，６−ペンタフルオロテトラメチルジヒドロローザミン、および３’−（ｐ−アミノフェニル）フルオレセインから成る群から選択された要素を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記染料は、細胞または細胞成分によって脱アセチル化および／または酸化される時に蛍光を発する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記染料は、ジヒドロローダミン、ジヒドロフルオレセイン、２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート、５−（および６−）カルボキシ−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート、およびクロロメチル−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテートアセチルエステルから成る群から選択された要素を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記染料は、ペプチダーゼと反応する時に蛍光を発する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記染料は、（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ）２−Ｒ１１０エラスターゼ２；（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ）２−Ｒ１１０グランザイムＢ；および７−アミノ−４−メチルクマリン；およびＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸アミドから成る群から選択された要素を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記染料は、生存細胞によって代謝される時に化学ルミネセンスを発する化学発光染料を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記染料は、ルミノールを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記試薬は界面活性剤を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記試薬は非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記試薬は、ノニデットＰ４０、デオキシコール酸、イゲパルＣＡ６３０、トリトンＸ−１００、Ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ、ＳＤＳ、およびＴｗｅｅｎ２０から成る群から選択された要素を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記試薬は、デオキシコール酸を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、０．０００１ｗｔ％〜１ｗｔ％の濃度のデオキシコール酸を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、０．００５ｗｔ％の濃度のデオキシコール酸を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
真核細胞を選択的に溶解可能な第２の試薬をさらに含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第２試薬は界面活性剤を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記第２の試薬は、ノニデットＰ４０、デオキシコール酸、イゲパルＣＡ６３０、トリトンＸ−１００、Ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、およびＴｗｅｅｎ２０から成る群から選択された要素を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記第２の試薬はトリトンＸ−１００である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、０．１ｗｔ％〜０．０５ｗｔ％の濃度のトリトンＸ−１００を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
電解質をさらに含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記電解質は二価の電解質である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記電解質はＭｇＣｌ２である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物は、０．１ｍＭ〜１００ｍＭの濃度のＭｇＣｌ２を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、０．５ｍＭ〜５０ｍＭの濃度のＭｇＣｌ２を含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
水をさらに含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物は水溶液である、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は、５〜８のｐＨを有する、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、６〜７．８のｐＨを有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物は固体もしくは半固体である、先行する請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記生存細胞は、細菌細胞である、請求項２〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
吸収材料を含む部材と、
請求項１〜４１のいずれか１項の前記組成物と
を含み、
前記組成物は少なくとも一部、前記吸収材料に吸収されている、
物品。
【請求項４３】
前記吸収材料はスポンジを含む、請求項４２に記載の物品。
【請求項４４】
前記スポンジは親水性スポンジを含む、請求項４３に記載の物品。
【請求項４５】
前記吸収材料は、綿、レーヨン、ガラス、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、およびニトロセルロースから成る群から選択された材料を含む、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の物品。
【請求項４６】
吸収材料を含む部材と、
請求項１〜４１のいずれか１項の前記組成物と
を備える、装置であって、
前記組成物は少なくとも一部、前記吸収材料に吸収されていて、前記装置は摂取可能装置である、
装置。
【請求項４７】
開口部が構成されたハウジングをさらに備え、前記吸収材料が前記ハウジング内の前記開口部を介して前記装置の外部と流体連通するように、前記吸収材料が前記ハウジング内に配置される、請求項４６に記載の装置。
【請求項４８】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジングと；
前記ハウジングの前記壁内の第１の開口部と；
前記ハウジングの前記第１の端部内の第２の開口部であって、前記第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部と；
前記第１の開口部と前記第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、前記湾曲したチャンバの少なくとも一部が前記摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバと
を備える、請求項４６に記載の装置。
【請求項４９】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記摂取可能装置の前記内部内の多段式弁システムと
を備え、
前記多段式弁システムは第１、第２および第３の状態を有し、
前記多段式弁システムの前記第１の状態は、前記多段式弁システムの前記第２および第３の状態とは異なり；
前記多段式弁システムの前記第２の状態は、前記多段式弁システムの前記第１および第３の状態とは異なり；
前記多段式弁システムがその第１の状態にある場合に、前記開口部は前記摂取可能装置の前記内部と前記摂取可能装置の前記外部との間の流体連通を阻止し；
前記多段式弁システムがその第２の状態にある場合に、前記開口部は前記摂取可能装置の前記内部と前記摂取可能装置の前記外部との間の流体連通を許可し；
前記多段式弁システムがその第３の状態にある場合に、前記開口部は前記摂取可能装置の前記内部と前記摂取可能装置の前記外部との間の流体連通を阻止する、
請求項４６に記載の装置。
【請求項５０】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記摂取可能装置の前記内部内の多段式弁システムと
を備え、
前記多段式弁システムは：
第１の部材を含むアクチュエータシステムと；
第１のペグおよび第１のリップを含むトリガーと；
突起部、および開口部を有するゲートの脚を含むゲートと；
第１および第２の付勢部材を含む付勢システムと
を含み、
前記多段式弁システムが第１の状態にある場合に：
前記第１の付勢部材は、前記第１のペグが前記第１の部材に接触するように、前記トリガーに力を印加し；
前記第１の部材は、前記第１の付勢部材によって前記トリガーに印加された前記力に対抗し、
前記第２の付勢部材は、前記突起部が前記第１のリップに接触するように、前記ゲートに力を印加し；
前記第１のリップは、前記第２の付勢部材によって前記ゲートに印加された前記力に対抗し、
前記ゲートの脚内の前記開口部は前記摂取可能装置内の前記開口部と位置合わせされない、
請求項４６に記載の装置。
【請求項５１】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記摂取可能装置の前記内部内の試料採取システムと
を備え、
前記試料採取システムは：
吸収材料を含む第１の部材と；
前記第１の吸収材料とは異なる第２の吸収材料を含む第２の部材と
を含み、
前記試料採取システムは、前記摂取可能装置の前記外部から前記摂取可能装置の前記内部に流れる流体が前記第１の吸収材料に入るように構成され、
前記試料採取システムは、流体が前記第１の吸収材料から前記第２の吸収材料へ流れるのを可能にするように構成される、
請求項４６に記載の装置。
【請求項５２】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記開口部から前記摂取可能装置の前記内部に入る流体を吸収するように構成された前記摂取可能装置の前記内部内の試料採取システムとを備え、前記試料採取システムは、前記吸収材料と、前記吸収材料に少なくとも一部、吸収された少なくとも１つの保存剤とを含む、
請求項４６に記載の装置。
【請求項５３】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジングと；
前記ハウジングの前記壁内の第１の開口部と；
前記ハウジングの前記第１の端部内の第２の開口部であって、前記第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部と；
前記第１の開口部と前記第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、前記湾曲したチャンバの少なくとも一部が前記摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバと
を備える、請求項４６に記載の装置。
【請求項５４】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジングと；
吸収材料を含む、前記ハウジング内の試料採取チャンバと；
前記ハウジング内の前記開口部を前記試料採取チャンバに連結する吸込口と；
前記吸込口を密封する前記吸込口内に配置された使い捨て密封装置と；
前記使い捨て密封装置に隣接した発熱体とを備え、
前記発熱体は前記使い捨て密封装置に熱を加え、前記吸込口の封を解いて前記試料採取チャンバを開くように構成され、
前記吸込口に隣接した前記吸収材料の少なくとも一部が、試料と接触すると膨張して前記吸込口を再密封するように構成される、
請求項４６に記載の装置。
【請求項５５】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジングと；
前記ハウジング内の試料採取チャンバであって、入口ポートおよび前記入口ポートから前記試料採取チャンバの反対端上の出口ポートを有し、前記出口ポートは、ガスが前記チャンバから出るのを可能にし、かつ試料の少なくとも一部が前記チャンバから出るのを阻止するように構成される、試料採取チャンバと；
前記ハウジング内の前記開口部を前記試料採取チャンバの前記入口ポートに連結する吸込領域と；
前記吸込領域を開閉するために位置付けられた可動弁であって、
前記可動弁は開位置で、前記試料が前記試料採取チャンバに入るのを可能にし；
前記可動弁は閉位置で、前記試料が前記試料採取チャンバに入るのを阻止する、
可動弁と
を備える、請求項４６に記載の装置。
【請求項５６】
１つ以上の処理装置と、
被験者の胃腸（ＧＩ）管の部分内での前記摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５７】
１つ以上の処理装置と、
前記摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５８】
１つ以上の処理装置と、
被験者のＧＩ管の部分内での前記摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するためにデータを実装可能な装置に前記データを送信するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５９】
１つ以上の処理装置と、
前記摂取可能装置が被験者の前記盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するためにデータを実装可能な外部装置に前記データを送信するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項４６〜５５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６０】
第１および第２の光源をさらに備え、前記第１の光源は、第１の波長で光を放出するように構成され、前記第２の光源は、前記第１の波長とは異なる第２の波長で光を放出するように構成される、請求項４６〜５９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６１】
第１および第２の検出器をさらに備え、前記第１の検出器は、前記第１の波長で光を検出するように構成され、前記第２の検出器は、前記第２の波長で光を検出するように構成される、請求項６０に記載の装置。
【請求項６２】
吸収材料を含む部材と、
請求項１〜４１のいずれか１項の前記組成物と
を含み、
前記組成物は少なくとも一部、前記吸収材料に吸収されている、
キット。
【請求項６３】
請求項４２〜４５のいずれか１項の前記物品、または請求項４６〜６１のいずれか１項の前記装置を含む、キット。
【請求項６４】
生成物を生成するために、試料を、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の組成物、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の物品、または請求項４６〜６１のいずれか１項に記載の装置のいずれかと接触させることと、
前記試料中の生存細菌細胞を検出するために前記生成物の蛍光を測定することと
を含む、方法。
【請求項６５】
前記試料中の生存細菌細胞を検出するために前記生成物の前記総蛍光を測定することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記試料中の生存細菌細胞を検出するために、前記生成物の前記測定された総蛍光を、対照によって生成された総蛍光と比較することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記比較総蛍光を前記試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記試料中の生存細菌細胞を検出するために、前記生成物の蛍光における時間の関数としての変化を測定することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記試料中の生存細菌細胞を検出するために、前記生成物の蛍光の時間の関数としての測定された変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
蛍光の時間の関数としての前記比較変化率を前記試料中の生存細菌細胞の前記数と相関させることをさらに含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記対照は、前記試料と同一であるが生存細菌細胞を含まない組成物を含む、請求項６６〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記対照は、前記試料と同一であるが既知数の生存細菌細胞を含む組成物を含む請求項６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記試料は生体試料を含む、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記試料は環境試料を含む、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記試料はヒト試料を含む、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記試料はヒトＧＩ管試料を含む、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記生存細菌細胞は、大腸菌、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疽菌、類鼻疽菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、野兎病菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイから成る群から選択された細菌細胞を含む、請求項６４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
胃腸（ＧＩ）管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法であって、
前記被験者の前記ＧＩ管からの試料を、請求項１〜４１のいずれか１項の組成物と接触させて生成物を提供することと；
ｉ）前記生成物の総蛍光；またはｉｉ）前記生成物の蛍光の時間の関数としての変化率；から選択されたパラメータを測定することと；
前記パラメータを前記試料中の生存細菌細胞の数と相関させることと
を含む、方法。
【請求項７９】
前記相関を使用して、前記被験者が前記ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクがあるかどうかを判断することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記試料中の前記生存細菌細胞の前記数が約１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬより大きい場合、前記被験者は前記ＧＩ管内の細菌細胞の異常増殖に対する治療を必要とすると判断することをさらに含む、請求項７８または請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記パラメータは、前記生成物の前記総蛍光を含む、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記パラメータは、前記生成物の蛍光の時間の関数としての前記変化率を含む、請求項７８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記被験者の前記ＧＩ管から前記試料を取得することと；
前記生成物の前記総蛍光を測定することと；
前記測定された総蛍光を、対照によって生成された総蛍光と比較することと
前記比較蛍光を前記試料中に存在する生存細菌細胞の前記数と相関させることと
を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記試料中の前記生存細菌細胞の前記数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより大きい場合、前記被験者は前記ＧＩ管内の細菌細胞の異常増殖に対する治療を必要とすると判断することをさらに含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記被験者の前記ＧＩ管から前記試料を取得することと；
前記生成物の前記総蛍光を測定することと；
前記生成物の蛍光の時間の関数としての変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較することと；
蛍光の時間の関数としての前記比較変化率を前記試料中の生存細菌細胞の前記数と相関させることとを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８６】
前記対照は、前記試料と同一であるが生存細菌細胞を含まない組成物を含む、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記対照は、前記試料と同一であるが既知数の生存細菌細胞を含む組成物を含む、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の物品内に試料を配置し、それにより生成物を生成することと；
前記物品内の前記生成物の総蛍光、および前記物品内の前記生成物の蛍光の時間の関数としての変化率から選択されたパラメータを測定することと
を含む、方法。
【請求項８９】
前記試料は水溶液を含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記生成物から水を除去することをさらに含む、請求項８８または請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記生成物を加熱することをさらに含む、請求項８８〜９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記生成物が０℃を上回る温度まで加熱される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記生成物が最大で１００℃の温度まで加熱される、請求項９１または請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記生成物の総水分含量を少なくとも５０％減らすことを含む、請求項８８〜９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記パラメータは、前記物品内の前記生成物の総蛍光である、請求項８８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記生成物中で検出された前記測定された総蛍光を、対照によって生成された総蛍光と比較することと、前記試料中の生存細菌細胞を検出するために前記比較蛍光を相関させることとをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
前記生成物中で検出された前記比較総蛍光を前記試料中の生存細菌細胞の前記数と相関させることをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記パラメータは、前記物品内の前記生成物の蛍光の時間の関数としての前記変化率であり、
前記方法は、前記試料中の前記生存細菌細胞を検出するために、蛍光の時間の関数としての変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較することをさらに含む、
請求項８８〜９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
蛍光の時間の関数としての前記比較変化率を前記試料中の生存細菌細胞の前記数と相関させることをさらに含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記対照は、前記生成物と同一であるが生存細菌細胞を欠いている生成物を含む、請求項９６〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記対照は、前記生成物と同一であるが既知数の生存細菌細胞を含む生成物を含む、請求項９６〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
最大で３３０分まで連続的に測定することを含む、請求項８５〜１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記試料は生体試料を含む、請求項８５〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記試料は環境試料を含む、請求項８５〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記試料はヒト試料を含む、請求項８５〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記試料はヒトＧＩ管試料を含む、請求項８５〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記生存細菌細胞は、大腸菌、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疽菌、類鼻疽菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイから成る群から選択された細菌細胞を含む、請求項８５〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
胃腸（ＧＩ）管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法であって、
前記被験者の前記胃腸管から試料を取得することと；
請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の物品内に前記試料を配置して生成物を提供することと；
前記生成物の総蛍光；および前記生成物の蛍光の時間の関数としての変化率から選択されたパラメータを測定することと；
前記測定されたパラメータを前記試料中の生存細菌細胞の数と相関させることと；
生存細菌細胞の前記数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより大きい場合、前記被験者は前記胃腸管内の細菌細胞の異常増殖に対する治療の必要があるか、またはそのリスクがあると判断することと
を含む、方法。
【請求項１０９】
前記パラメータが前記生成物の前記総蛍光を含み、前記方法は、
前記測定された総蛍光を、対照によって生成された総蛍光と比較することと、
前記比較総蛍光を前記試料中の生存細菌細胞の前記数と相関させることと
をさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記パラメータが前記生成物の蛍光の時間の関数としての前記変化率を含み、前記方法は、
前記生成物の蛍光の時間の関数としての前記測定された変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較することと、
蛍光の時間の関数としての前記比較変化率を前記試料中の生存細菌細胞の前記数と相関させることと
をさらに含む、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
前記対照は、前記試料と同一であるが生存細菌細胞を含まない組成物を含む、請求項１０９または請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記対照は、前記試料と同一であるが既知数の生存細菌細胞を含む組成物を含む、請求項１０９または請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１３】
前記試料を被験者のＧＩ管から収集することを含む、請求項６４〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
摂取可能装置が前記被験者の前記ＧＩ管内にある間に、前記試料を前記摂取可能装置内に配置することを含む、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記方法は、前記被験者の体内で実行される、請求項６４〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記方法は、一部、前記被験者の体外で実行される、請求項６４〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジングと；
前記ハウジングの前記壁内の第１の開口部と；
前記ハウジングの前記第１の端部内の第２の開口部であって、前記第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部と；
前記第１の開口部と前記第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、前記湾曲したチャンバの少なくとも一部が前記摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバと
を備える、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記摂取可能装置の前記内部内の多段式弁システムと
を備え、
前記多段式弁システムは第１、第２および第３の状態を有し、
前記多段式弁システムの前記第１の状態は、前記多段式弁システムの前記第２および第３の状態とは異なり；
前記多段式弁システムの前記第２の状態は、前記多段式弁システムの前記第１および第３の状態とは異なり；
前記多段式弁システムがその第１の状態にある場合に、前記開口部は前記摂取可能装置の前記内部と前記摂取可能装置の前記外部との間の流体連通を阻止し；
前記多段式弁システムがその第２の状態にある場合に、前記開口部は前記摂取可能装置の前記内部と前記摂取可能装置の前記外部との間の流体連通を許可し；
前記多段式弁システムがその第３の状態にある場合に、前記開口部は前記摂取可能装置の前記内部と前記摂取可能装置の前記外部との間の流体連通を阻止する、
請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記摂取可能装置の前記内部内の多段式弁システムと
を備え、
前記多段式弁システムは：
第１の部材を含むアクチュエータシステムと；
第１のペグおよび第１のリップを含むトリガーと；
突起部、および開口部を有するゲートの脚を含むゲートと；
第１および第２の付勢部材を含む付勢システムと
を含み、
前記多段式弁システムが第１の状態にある場合に：
前記第１の付勢部材は、前記第１のペグが前記第１の部材に接触するように、前記トリガーに力を印加し；
前記第１の部材は、前記第１の付勢部材によって前記トリガーに印加された前記力に対抗し、
前記第２の付勢部材は、前記突起部が前記第１のリップに接触するように、前記ゲートに力を印加し；
前記第１のリップは、前記第２の付勢部材によって前記ゲートに印加された前記力に対抗し、
前記ゲートの脚内の前記開口部は前記摂取可能装置内の前記開口部と位置合わせされない、
請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記摂取可能装置の前記内部内の試料採取システムと
を備え、
前記試料採取システムは：
第１の吸収材料を含む第１の部材と；
前記第１の吸収材料とは異なる第２の吸収部材を含む第２の部材と
を含み、
前記試料採取システムは、前記摂取可能装置の前記外部から前記摂取可能装置の前記内部に流れる流体が前記第１の吸収材料に入るように構成され、
前記試料採取システムは、流体が前記第１の吸収材料から前記第２の吸収材料へ流れるのを可能にするように構成される、
請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】
前記摂取可能装置は前記摂取可能装置の内部と前記摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、前記摂取可能装置は、
チャンバと、
前記開口部から前記摂取可能装置の前記内部に入る流体を吸収するように構成された前記摂取可能装置の前記内部内の試料採取システムと、を備え、前記試料採取システムは、前記吸収材料と、前記吸収材料に少なくとも一部、吸収された少なくとも１つの保存剤とを含む部材を含む、
請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジングと；
前記ハウジングの前記壁内の第１の開口部と；
前記ハウジングの前記第１の端部内の第２の開口部であって、前記第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部と；
前記第１の開口部と前記第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、前記湾曲したチャンバの少なくとも一部が前記摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバと
を備える、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２３】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジングと；
吸収材料を含む、前記ハウジング内の試料採取チャンバと；
前記ハウジング内の前記開口部を前記試料採取チャンバに連結する吸込口と；
前記吸込口を密封する前記吸込口内に配置された使い捨て密封装置と；
前記使い捨て密封装置に隣接した発熱体とを備え、
前記発熱体は前記使い捨て密封装置に熱を加え、前記吸込口の封を解いて前記試料採取チャンバを開くように構成され、
前記吸込口に隣接した前記吸収材料の少なくとも一部は、試料と接触すると膨張して前記吸込口を再密封するように構成される、
請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２４】
前記摂取可能装置は、
第１の端部、前記第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、前記第１の端部から前記第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジングと；
前記ハウジング内の試料採取チャンバであって、入口ポートおよび前記入口ポートから前記試料採取チャンバの反対端上の出口ポートを有し、前記出口ポートは、ガスが前記チャンバから出るのを可能にし、かつ試料の少なくとも一部が前記チャンバから出るのを阻止するように構成される、試料採取チャンバと；
前記ハウジング内の前記開口部を前記試料採取チャンバの前記入口ポートに連結する吸込領域と；
前記吸込領域を開閉するために位置付けられた可動弁であって、
前記可動弁は開位置で、前記試料が前記試料採取チャンバに入るのを可能にし；
前記可動弁は閉位置で、前記試料が前記試料採取チャンバに入るのを阻止する、
可動弁と
を備える、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２５】
前記摂取可能装置は、
１つ以上の処理装置と、
被験者のＧＩ管の部分内での前記摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項１１４および請求項１１７〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記摂取可能装置は、
１つ以上の処理装置と、
前記摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項１１４および請求項１１７〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記摂取可能装置は、
１つ以上の処理装置と、
被験者のＧＩ管の部分内での前記摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するためにデータを実装可能な装置に前記データを送信するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項１１４および請求項１１７〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記摂取可能装置は、
１つ以上の処理装置と、
前記摂取可能装置が被験者の前記盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するためにデータを実装可能な外部装置に前記データを送信するために前記１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置と
をさらに備える、請求項１１４および請求項１１７〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記摂取可能装置は第１および第２の光源をさらに備え、前記第１の光源は、第１の波長で光を放出するように構成され、前記第２の光源は、前記第１の波長とは異なる第２の波長で光を放出するように構成される、請求項１１４および請求項１１７〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記摂取可能装置は第１および第２の検出器をさらに備え、前記第１の検出器は、前記第１の波長で光を検出するように構成され、前記第２の検出器は、前記第２の波長で光を検出するように構成される、請求項１２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、以下の同時係属、２０１６年１２月７日に出願された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／４３１，２９７号；２０１６年１２月１４日に出願された「Ａｎ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ，  Ｄｉｌｕｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｉｎｇ  ａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓａｍｐｌｅ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／４３４，３２０号；２０１７年５月５日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎａｌｙｔｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５０２，３８３号；２０１７年９月１９日に出願された「Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５６０，６１８号；２０１７年３月３０日に出願された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ＩＬ−６Ｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／４７８，７５３号；２０１７年８月１４日に出願された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５４５，１５７号；および２０１７年１１月９日に出願された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ＴＮＦ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５８３，７６８号：に対する優先権を主張する。
【０００２】
参照による組込み
本出願は、参照により以下の同時係属米国特許出願を組み込む：２０１６年１２月７日に出願された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ａｎｄ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／４３１，２９７号；２０１６年１２月１４日に出願された「Ａｎ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｓａｍｐｌｉｎｇ，  Ｄｉｌｕｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｉｎｇ  ａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓａｍｐｌｅ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／４３４，３２０号；２０１７年５月５日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎａｌｙｔｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５０２，３８３号；２０１７年９月１９日に出願された「Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５６０，６１８号；２０１７年３月３０日に出願された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ＩＬ−６Ｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／４７８，７５３号；２０１７年８月１４日に出願された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５４５，１５７号；２０１７年１１月９日に出願された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ＴＮＦ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５８３，７６８号；２０１４年８月１５日に出願された「Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第１４／４６０，８９３号；２０１７年３月２４日に出願された「Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｉｌｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第１５／５１４，４１３号；２０１７年８月１８日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｏｂｔａｉｎｉｎｇ  Ｓａｍｐｌｅｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第１５／６８０，４００号；２０１７年８月１８日に出願された「Ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第１５／６８０，４３０号；２０１７年９月８日に出願された「Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第１５／６９９，８４８号；２０１７年３月３１日に出願された「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎ  ��ｐｔｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｉｌｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／４８０，１８７号；および２０１７年８月３日に出願された「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅ」というタイトルの米国特許出願ＵＳＳＮ第６２／５４０，８７３号。
【０００３】
分野
本開示は胃腸（ＧＩ）管の検出方法、装置およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００４】
ＧＩ管は個体の身体についての情報を含有することができる。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は胃腸（ＧＩ）管の検出方法、装置およびシステムに関する。
【０００６】
本明細書に開示された技術は、被験者に関する情報（例えば被験者のＧＩ管についての情報）の迅速でリアルタイムの評価を可能にする。いくつかの実施形態では、情報は、対象の分析物（例えば被験者のＧＩ管内の対象の分析物）の存在および／または品質に関することが可能である。ある特定の実施形態では、技術は、被験者の１つ以上の試料（例えば被験者のＧＩ管の１つ以上の位置における１つ以上の試料）を採取するために使用し得る摂取可能装置を使用して実装することができる。このような装置は自律的に実装することができる。例えば情報は、被験者の中（生体内）にあるときに摂取可能装置と被験者の外側（生体外）との間で交換することができる。いくつかの実施形態では、情報はリアルタイムで交換することができる。ある特定の実施形態では、技術を使用して、被験者が所与のＧＩの異常を有しているかどうかを判断する助けとなることができる。いくつかの実施形態では、技術を使用して、被験者のための治療プロトコル（例えば被験者のためのＧＩの異常治療プロトコル）を判断し、かつ／または治療プロトコルの有効性を監視もしくは評価する助けとなることができる。本明細書に開示された検出技法は、要望通りに個別にまたはあらゆる組合せで使用することができる。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、異なった検出技法を摂取可能装置の異なるチャンバ（例えば試料チャンバ）内で実行するように構成される。任意選択として、複数の異なる検出方法を使用して、被験者についての捕捉情報を提供（例えば被験者のＧＩ管についての情報を提供）してもよく、かつ／または被験者についての捕捉情報、例えば被験者のＧＩ管についての情報を提供してもよい。
【０００７】
一態様では、流体試料を胃腸（ＧＩ）管から、または被験者の生殖管から装置の第１の希釈チャンバの中に生体内で送達すること、および第１の希釈試料を生成するために流体試料と第１の希釈チャンバ内の第１の希釈液を混合することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、装置は複数の希釈チャンバを備え、複数の希釈チャンバの少なくとも一部のそれぞれに対して、方法は、流体試料を希釈チャンバの中に送達すること、および希釈試料を生成するために流体試料と第１の希釈チャンバ内の第１の希釈液を混合することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、さらなる希釈試料を提供するために少なくとも２つの異なる希釈チャンバからの希釈試料を混合することをさらに含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、装置は摂取可能装置である。いくつかの実施形態では、方法は装置を被験者に経口投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は装置を被験者の生殖管の中に導入することをさらに含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、第１の希釈液は無菌培地を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、方法は培養試料を生成するために希釈試料を培養することをさらに含む。いくつかの実施形態では、培養することは生体内で実行される。いくつかの実施形態では、培養することは生体外で実行される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、方法は装置を生体外で回収することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は試料を装置から除去することをさらに含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、方法は試料中の分析物を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、検出することは生体内で起きる。いくつかの実施形態では、分析物は細胞を備える。いくつかの実施形態では、細胞は細菌を備える。いくつかの実施形態では、細胞は真核細胞を備える。いくつかの実施形態では、真核細胞は上皮細胞および抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）から成る群から選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、装置はポート、弁および／またはポンプを備え、流体試料を第１の希釈チャンバに送達することは、ポート、弁および／またはポンプを制御することを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、装置は開位置および第１の位置を有するポートを備え、開位置ではポートは被験者のＧＩ管と、または生殖管と流体連通し、流体試料はポートに入り、第１の位置ではポートは第１の希釈チャンバと流体連通し、流体試料は第１の希釈液と混合する。いくつかの実施形態では、ポートがその開位置にあるとき、流体試料はポートに入り、ポートがその第１の位置にあるとき、流体試料は第１の希釈を提供するために第１の希釈液と混合する。いくつかの実施形態では、ポートは、ポートが流体を備える第２の希釈チャンバと流体連通する第２の位置を有し、方法は、第１の希釈が第２の希釈を提供するために第２のチャンバ内の流体と混合するように、ポートをその第１の位置からその第２の位置に動かすことをさらに含む。いくつかの実施形態では、ポートがその第１の位置からその第２の位置に動く前に、第２の希釈チャンバ内の流体は無菌培地を備え、第２の希釈は無菌培地を備える。いくつかの実施形態では、方法は、第１の希釈、次いで第２の希釈を連続的に提供するために、ポート内でその開位置からその第１の位置、次いで第２の位置に連続的に動くことを含む。いくつかの実施形態では、ポートは、ポートが流体を含む第３の希釈チャンバと流体連通する第３の位置を有し、方法は、第２の希釈が第３の希釈を提供するために第３のチャンバ内の流体と混合するように、ポートをその第２の位置からその第３の位置に動かすことをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、第１の希釈、第２の希釈、次いで第３の希釈を連続的に提供するために、ポート内でその開位置からその第１の位置、第２の位置、次いで第３の位置に連続的に動くことを含む。いくつかの実施形態では、ポートは、ポートが流体を含む第４の希釈チャンバと流体連通する第４の位置を有し、方法は、第３の希釈が第４の希釈を提供するために第４のチャンバ内の流体と混合するように、ポートをその第３の位置からその第４の位置に動かすことをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、第１の希釈、第２の希釈、第３の希釈、次いで第４の希釈を連続的に提供するために、ポート内でその開位置からその第１の位置、第２の位置、第３の位置、次いで第４の位置に連続的に動くことを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、装置は、ポートを回転するように構成されたアクチュエータを制御するように構成されたマイクロコントローラをさらに備える。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラは、ポートを動かすように構成された回転可能な要素を制御するように構成される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、希釈液の容積に対する流体試料の容積の割合は約１対１〜約１対１０００である。いくつかの実施形態では、割合は約１対１〜約１対１００である。いくつかの実施形態では、割合は約１対１〜約１対２０である。いくつかの実施形態では、割合は約１対１〜約１対１０である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、第１の希釈液は抗真菌剤を備える。いくつかの実施形態では、抗真菌剤はアムホテリシンＢを備える。
【００１８】
いくつかの実施形態では、第１の希釈液は無菌培地を備える。いくつかの実施形態では、第１の希釈培地は保存剤を備える。いくつかの実施形態では、無菌培地は、細胞の増殖を抑制する薬品および／または細胞の増殖を促進する薬品を備える。いくつかの実施形態では、細胞は細菌を備える。いくつかの実施形態では、無菌培地は１つ以上のタイプの細菌に選択性がある。いくつかの実施形態では、培地はグラム陰性菌に選択性がある。
【００１９】
いくつかの実施形態では、第１の希釈液は無菌培地を備え、無菌培地は抗生物質を備える。
【００２０】
いくつかの実施形態では、方法は、培養試料を生成するために第１の希釈試料を培養することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、培養試料中の細菌の増殖の有無を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、細菌の増殖の存在は、流体試料中の抗生物質に抵抗する細菌の存在を示す。
【００２１】
いくつかの実施形態では、第１の希釈液は指標培地を備える。いくつかの実施形態では、方法は、複数の時点において第１の希釈内の分析物を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分析物は細胞を備える。
【００２２】
いくつかの実施形態では、方法は、第１の時点および第２の時点において第１の希釈、第２の希釈、第３の希釈および／または第４の希釈の１つ以上の希釈内の分析物を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分析物は細胞を備える。いくつかの実施形態では、第１の時点は制御を表す。いくつかの実施形態では、第２の時点は第１の時点の約１時間〜約６時間後である。いくつかの実施形態では、第２の時点は第１の時点の約１時間〜約４時間後である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の培養試料を生成するために１つ以上の希釈試料を培養すること、および１つ以上の培養試料中の分析物の有無を検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分析物は細胞を備える。いくつかの実施形態では、細胞は細菌であり、方法は、１つ以上の培養試料中の細菌の増殖の有無を検出することを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、流体試料の容積は約５μＬであり、流体試料の希釈は約１対１００００の希釈であり、希釈内の細菌の増殖の存在を検出することにより、流体試料中で１０５以上のコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの細菌濃度を示す。いくつかの実施形態では、流体試料は空腸液であり、空腸液内の１０５ＣＦＵ／ｍＬ以上の細菌濃度は被験者が小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）を有することを示す。
【００２５】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の希釈、または培養試料中で一定レベルの細菌を検出することをさらに含み、流体試料は空腸液であり、空腸液中の１０５ＣＦＵ／ｍＬ以上の細菌濃度は、被験者がＳＩＢＯを有することを示す。いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の培養試料に対して１つ以上の増殖曲線を発生するために３つ以上の時点で細菌のレベルを検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、その１つ以上の増殖曲線を１つ以上の標準増殖曲線と比較することをさらに含む。いくつかの実施形態では、標準増殖曲線は公知の総菌数で流体試料を表す。いくつかの実施形態では、標準増殖曲線はＳＩＢＯを有する被験者からの試料を表す。
【００２６】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の希釈チャンバ内の１つ以上の希釈試料または培養試料中の分析物のレベルを検出することを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、方法は、希釈試料または培養試料を検出チャンバに送達すること、および検出チャンバ内の希釈試料または培養試料中の分析物のレベルを検出することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分析物は細胞を備える。
【００２８】
いくつかの実施形態では、検出することは、コールターカウンターを使用することを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、検出することは、光源および光検出器を使用することを含む。いくつかの実施形態では、検出することは、１つ以上の希釈試料または培養試料の吸光度の波長を測定することを含む。いくつかの実施形態では、波長は約４００〜１０００ｎｍである。いくつかの実施形態では、波長は約５００〜７００ｎｍである。いくつかの実施形態では、波長は約６００ｎｍである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、装置は環境センサーを備える。いくつかの実施形態では、方法は、被験者内の装置の外部でＧＩ管または生殖管の環境データを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、装置が被験者のＧＩ管を通過する際に複数の時点で被験者内の装置の外部でＧＩ管の環境データを測定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、静電容量、温度、インピーダンス、ｐＨ、および反射率から成る群から選択された少なくとも１つのパラメータを測定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、被験者のＧＩ管内の装置の位置を決定するために環境データを使用することをさらに含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、流体試料を第１の希釈チャンバの中に送達することは、装置が被験者の小腸の中にあるときに起きる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、流体試料を第１の希釈チャンバの中に送達することは、装置が被験者の空腸の中にあるときに起きる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の希釈試料または培養試料中の細菌のレベルに基づいて、流体試料の総菌数（ＴＢＣ）を判断することをさらに含む。いくつかの実施形態では、流体試料は空腸液であり、方法は、流体試料のＴＢＣが１０５ＣＦＵ／ｍＬを超える場合に、被験者がＳＩＢＯを有すると診断することを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、方法は、１つ以上の希釈試料または培養試料中の細胞の１つ以上の特性を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、細胞は細菌であり、方法は、細菌をグラム陽性またはグラム陰性と同定することを含む。いくつかの実施形態では、希釈液は抱合胆汁酸を備え、方法は、１つ以上の希釈試料または培養試料中の胆汁塩ヒドロラーゼ活性を測定することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は真核細胞であり、方法は、癌または炎症と関連した１つ以上のバイオマーカーを検出することを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態では、方法は、データを装置から外部基地局に送信すること、および／または動作パラメータを外部基地局から受信することをさらに含む。いくつかの実施形態では、データは、流体試料中の分析物濃度の測定を含む。いくつかの実施形態では、分析物は細胞を備える。いくつかの実施形態では、動作パラメータは、流体試料のすべてまたは一部をＧＩ管から、または生殖管から１つ以上の希釈チャンバの中に送達するためのタイミング命令を含む。
【００３６】
一態様では、被験者のＧＩ管または生殖管からの流体試料を希釈するように構成されたチャンバ、および希釈チャンバ内の流体試料を希釈するために希釈液を収納するように構成された希釈チャンバを含む装置が本明細書に提供され、装置は摂取可能装置である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、装置はＧＩ管から、または生殖管から希釈チャンバの中への流体の送達を制御するように構成された、１つ以上のポート、弁および／またはポンプを備える。いくつかの実施形態では、装置は、複数の希釈チャンバ、ならびに希釈チャンバ間の流体の送達を制御するように構成された１つ以上のポート、弁および／またはポンプを備える。いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上のポート、弁および／またはポンプを制御するように構成されたマイクロコントローラをさらに備える。いくつかの実施形態では、装置は、希釈系列を生成するために流体試料を複数の希釈チャンバ内で希釈液と混合するように構成される。いくつかの実施形態では、装置は、ＧＩ管または生殖管から流体試料を受領するように構成されたポートを備える。いくつかの実施形態では、ポートは開位置と第１の位置との間を移動可能であり、開位置では、ポートは装置の外表面に曝露され、第１の位置では、ポートは装置の第１の希釈チャンバと流体連通する。いくつかの実施形態では、ポートはその第１の位置と第２の位置との間を移動可能であり、その第２の位置では、ポートは装置の第２の希釈チャンバと流体連通する。いくつかの実施形態では、ポートはその第２の位置と第３の位置との間を移動可能であり、その第３の位置では、ポートは装置の希釈インキュベーションチャンバと流体連通する。いくつかの実施形態では、ポートはその第３の位置と第４の位置との間を移動可能であり、その第４の位置では、ポートは装置の第４の希釈チャンバと流体連通する。いくつかの実施形態では、装置は、ポートを動かすように構成されたアクチュエータをさらに備える。いくつかの実施形態では、アクチュエータは回転可能な要素に結合され、回転可能な要素はポートを回転させるように構成される。いくつかの実施形態では、ポートは約１μＬ〜約５０μＬの流体容積を有する。いくつかの実施形態では、ポートは回転可能な要素の表面の陥没である。いくつかの実施形態では、１つ以上の希釈チャンバは、回転可能な要素の回転軸の周囲に位置付けられる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、装置は希釈液をさらに備える。いくつかの実施形態では、希釈液は抗真菌剤を備える。いくつかの実施形態では、抗真菌剤はアムホテリシンＢを備える。いくつかの実施形態では、希釈液は無菌培地を備える。いくつかの実施形態では、無菌培地は、細胞の増殖を促進する薬剤および細胞の増殖を抑制する薬剤から成る群から選択された少なくとも１つの構成要素を備える。いくつかの実施形態では、無菌培地は抗生物質を備える。いくつかの実施形態では、無菌培地は１つ以上のタイプの細胞の増殖に選択性がある。いくつかの実施形態では、無菌培地は真核細胞の増殖に選択性がある。
【００３９】
いくつかの実施形態では、装置は、流体試料またはその希釈内の分析物を検出するように構成された検出システムをさらに備える。いくつかの実施形態では、分析物は細胞を備える。いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の希釈インキュベーションチャンバと流体連通する検出チャンバをさらに備える。いくつかの実施形態では、検出チャンバと１つ以上の希釈チャンバとの間の流体連通は、１つ以上のポート、弁および／またはポンプによって制御される。いくつかの実施形態では、検出システムは、流体試料またはその希釈内の分析物を複数の時点で検出するように構成される。いくつかの実施形態では、検出システムは、分析物を第１の時点および第２の時点で検出するように構成される。いくつかの実施形態では、第１の時点は制御を表す。いくつかの実施形態では、第２の時点は第１の時点の１時間〜６時間後である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、検出システムは、１つ以上の希釈チャンバ内、または１つ以上の検出チャンバ内の細菌の増殖の有無を検出するように構成される。
【００４１】
いくつかの実施形態では、流体試料の容積は約５μＬである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の希釈チャンバ内または１つ以上の検出チャンバ内の細菌のレベルを検出するように構成された検出システムをさらに備える。いくつかの実施形態では、検出システムは、増殖曲線を生成するために３つ以上の時点で細菌のレベルを検出するように構成される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、装置はコールターカウンターを備える。
【００４４】
いくつかの実施形態では、装置は光源および光検出器を備える。いくつかの実施形態では、光源および光検出器は、１つ以上の希釈チャンバを通過する、または１つ以上の検出チャンバを通過する光経路を画定するように動作可能である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、装置は、流体試料またはその希釈内の分析物を検出するように構成された検出システムを備える。いくつかの実施形態では、分析物は細菌由来の副生成物である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、装置は、被験者内の装置の外部でＧＩ管または生殖管の環境データを測定するように構成された環境センサーをさらに備える。いくつかの実施形態では、環境センサーは、静電容量センサー、温度センサー、インピーダンスセンサー、ｐＨレベルセンサー、および光センサーから成る群から選択された少なくとも１つの部材を備える。いくつかの実施形態では、環境データは、被験者のＧＩ管内の装置の位置を決定するために使用可能である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、装置は、装置の動作を制御するように構成されたマイクロコントローラをさらに備える。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラは、ＧＩ管内の装置の位置に基づいてＧＩ管から１つ以上の希釈チャンバへの流体試料の送達を制御するように構成される。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラは１つ以上のポート、弁および／またはポンプを制御する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の希釈チャンバ内の細胞のタイプまたは細胞の特性を同定するように構成されたセンサーをさらに備える。
【００４９】
いくつかの実施形態では、装置は、動作パラメータを外部基地局から受信し、かつ／またはデータを外部基地局に送信するように構成された通信サブユニットをさらに備える。いくつかの実施形態では、動作パラメータは、流体試料をＧＩ管から、または生殖管から取得し、流体試料を１つ以上の希釈チャンバの中に送達するためのタイミング命令を含む。いくつかの実施形態では、データは、１つ以上の希釈チャンバ内の細菌の増殖の有無を示す。
【００５０】
一態様では、要素の壁上にポートを有する要素、および要素とシェルとの間に第１の希釈チャンバを画定するために要素を包囲するシェルを備える装置が本明細書に提供され、装置は、要素とシェルとの間の相対運動が可能であるように構成され、シェルは装置の外部に要素の壁の一部を曝露するように構成された孔を有し、装置は摂取可能装置である。いくつかの実施形態では、装置は、要素とシェルとの間の相対回転運動が可能であるように構成される。いくつかの実施形態では、要素は回転可能である。いくつかの実施形態では、要素は円筒形である。いくつかの実施形態では、シェルは円筒形である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、装置は、装置の外部が孔を介してポートと流体連通するように、要素とシェルとの間の相対運動によりポートが孔と位置合わせされるように構成される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、要素およびシェルは第１の希釈チャンバを画定し、装置は、要素の間の相対運動によりポートと第１の希釈チャンバとの間に流体連通をもたらすように構成される。いくつかの実施形態では、シェルおよび要素は、第１の希釈チャンバから分離した第２の希釈チャンバを画定し、装置は、要素の間の相対運動によりポートと第２の希釈チャンバとの間に流体連通をもたらすように構成される。いくつかの実施形態では、第１の希釈チャンバは第１の希釈液を含有し、第２の希釈チャンバは第２の希釈液を含有する。いくつかの実施形態では、装置は、装置の使用中に第１の希釈流体は、摂取可能装置がＧＩ管の標的位置に到着すると、摂取可能装置のリザーバから第１の希釈チャンバの中にポンプ供給されるように構成される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、要素の壁は、流体を装置の外部から第１の希釈チャンバに送達するように構成された、あらゆる１つ以上のポート、弁およびポンプを備える。
【００５４】
いくつかの実施形態では、シェルおよび要素は複数の希釈チャンバを画定し、１つ以上のポート、弁および／またはポンプは、希釈チャンバ間の流体送達を制御するように構成される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、装置は、ポートを動かすために要素に結合されたアクチュエータを備える。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ポートは回転可能な要素の壁上の陥没である。いくつかの実施形態では、第１の希釈チャンバおよび第２の希釈チャンバは要素の周囲に位置付けられる。
【００５７】
いくつかの実施形態では、第１の希釈流体はＧＩ流体試料を培養するために培地を備える。いくつかの実施形態では、装置は、ＧＩ流体試料の希釈および培養が生体内で行われるように構成される。いくつかの実施形態では、装置は、摂取可能装置が被験者から排出されて回収された後、ＧＩ流体試料の培養が生体外で行われるように構成される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、装置は、要素の動きを制御するように構成されたマイクロコントローラをさらに備える。
【００５９】
いくつかの実施形態では、装置は、細胞のタイプおよび／または細胞の特性を同定するように構成されたセンサーをさらに備える。
【００６０】
いくつかの実施形態では、装置は、動作パラメータを外部基地局から受信し、かつ／またはデータを外部基地局に送信するように構成された通信サブユニットをさらに備える。いくつかの実施形態では、動作パラメータは、流体試料をＧＩ管から、または生殖管から取得し、流体試料を１つ以上の希釈チャンバの中に送達するためのタイミング命令を含む。いくつかの実施形態では、データは、１つ以上の希釈チャンバ内の細菌の増殖の有無を示す。
【００６１】
一態様では、被験者のＧＩ管内の流体試料を取得するために装置を使用することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、ポートを一連の希釈チャンバと連続的に位置合わせするために、要素を連続的に回転させることをさらに含む。
【００６２】
一態様では、染料、および真核細胞を選択的に溶解可能な試薬を備える組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、染料は、生存細胞の標的成分に結合できるか、または標的成分と反応できる。いくつかの実施形態では、染料は、染料が生存細胞の標的成分に結合するか、または標的成分と反応する場合に測定できるほど変化する蛍光を発する。いくつかの実施形態では、染料は生存細胞によって取り込まれることが可能である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、生存細胞の標的成分は、核酸、アクチン、チューブリン、酵素、ヌクレオチド結合タンパク質、イオン輸送タンパク質、ミトコンドリア、細胞質成分、および膜成分から成る群から選択された構成要素を備える。
【００６４】
いくつかの実施形態では、染料は、核酸に結合した場合に蛍光を発する。いくつかの実施形態では、染料は、アクリジンオレンジ、カルセインＡＭ、ＤＡＰＩ、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８、ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ、ＳＹＴＯ  １６、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｒｅｄｍｏｎｄ  Ｒｅｄ、Ｂｏｄｉｐｙ  ｄｙｅ、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ、臭化エチジウム、およびヨウ化プロピジウムから成る群から選択された構成要素を備える。
【００６５】
いくつかの実施形態では、染料は、生存細胞によって代謝される時に蛍光を発する蛍光発生染料である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、染料は、細胞によって代謝される時に蛍光を発する脂溶性染料である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、染料は、細胞または細胞成分によって還元される時に蛍光を発する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、染料は、レサズリン、Ｃ１２−レサズリン、７−ヒドロキシ−９Ｈ−（１，３ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オール）Ｎ−オキシド、６−クロロ−９−ニトロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン、およびテトラゾリウム塩から成る群から選択された構成要素を備える。
【００６９】
いくつかの実施形態では、染料は、細胞または細胞成分によって酸化される時に蛍光を発する。いくつかの実施形態では、染料は、ジヒドロカルセインＡＭ、ジヒドロローダミン１２３、ジヒドロエチジウム；２，３，４，５，６−ペンタフルオロテトラメチルジヒドロローザミン、および３’−（ｐ−アミノフェニル）フルオレセインから成る群から選択された構成要素を備える。
【００７０】
いくつかの実施形態では、染料は、細胞または細胞成分によって脱アセチル化および／または酸化される時に蛍光を発する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、染料は、ジヒドロローダミン、ジヒドロフルオレセイン、２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート；５−（および６−）カルボキシ−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート、およびクロロメチル−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテートアセチルエステルから成る群から選択された構成要素を備える。
【００７２】
いくつかの実施形態では、染料は、ペプチダーゼと反応する時に蛍光を発する。いくつかの実施形態では、染料は、（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ）２−Ｒ１１０エラスターゼ２；（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ）２−Ｒ１１０グランザイムＢ；および７−アミノ−４−メチルクマリン；およびＮ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸アミドから成る群から選択された構成要素を備える。
【００７３】
いくつかの実施形態では、染料は、生存細胞によって代謝される時に化学ルミネセンスを発する化学発光染料を備える。
【００７４】
いくつかの実施形態では、染料はルミノールを備える。
【００７５】
いくつかの実施形態では、試薬は界面活性剤を備える。いくつかの実施形態では、試薬は非イオン性界面活性剤を備える。いくつかの実施形態では、試薬は、ノニデットＰ４０、デオキシコール酸、イゲパルＣＡ６３０、トリトン−Ｘ１００、Ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ、ＳＤＳ、およびＴｗｅｅｎ２０から成る群から選択された構成要素を備える。
【００７６】
いくつかの実施形態では、試薬はデオキシコール酸を備える。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０００１ｗｔ％〜１ｗｔ％の濃度のデオキシコール酸を備える。いくつかの実施形態では、組成物は０．００５ｗｔ％の濃度のデオキシコール酸を備える。
【００７７】
いくつかの実施形態では、組成物は、真核細胞を選択的に溶解可能な第２の試薬をさらに備える。いくつかの実施形態では、第２の試薬は界面活性剤を備える。いくつかの実施形態では、第２の試薬は、ノニデットＰ４０、デオキシコール酸、イゲパルＣＡ６３０、トリトン−Ｘ１００、Ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、およびＴｗｅｅｎ２０から成る群から選択された構成要素を備える。いくつかの実施形態では、第２の試薬はトリトン−Ｘ１００である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ％〜０．０５ｗｔ％の濃度のトリトン−Ｘ１００を備える。
【００７８】
いくつかの実施形態では、組成物は電解質をさらに備える。いくつかの実施形態では、電解質は二価の電解質である。いくつかの実施形態では、電解質はＭｇＣｌ２である。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍＭ〜１００ｍＭの濃度のＭｇＣｌ２を備える。いくつかの実施形態では、組成物は、０．５ｍＭ〜５０ｍＭの濃度のＭｇＣｌ２を備える。
【００７９】
いくつかの実施形態では、組成物は水をさらに備える。
【００８０】
いくつかの実施形態では、組成物は水溶液である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、組成物は５〜８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、組成物は６〜７．８のｐＨを有する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、組成物は固体または半固体である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、生存細胞は細菌細胞である。
【００８４】
一態様では、吸収材料を備える部材、および本明細書に記載された組成物を備える物品が本明細書に提供され、組成物は少なくとも一部、吸収材料に吸収されている。いくつかの実施形態では、吸収材料はスポンジを備える。いくつかの実施形態では、スポンジは親水性スポンジを備える。いくつかの実施形態では、吸収材料は、綿、レーヨン、ガラス、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、およびニトロセルロースから成る群から選択された材料を備える。
【００８５】
一態様では、吸収材料を備える部材、および本明細書に提供された組成物を備える装置が本明細書に提供され、組成物は少なくとも一部、吸収材料に吸収され、装置は摂取可能装置である。いくつかの実施形態では、装置は、開口部が構成されたハウジングをさらに備え、吸収材料がハウジング内の開口部を介して装置の外部と流体連通するように、吸収材料がハウジング内に配置される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【００８７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１、第２および第３の状態を有し、多段式弁システムの第１の状態は、多段式弁システムの第２および第３の状態とは異なり、多段式弁システムの第２の状態は、多段式弁システムの第１および第３の状態とは異なり、多段式弁システムがその第１の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻止し、多段式弁システムがその第２の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を許可し、多段式弁システムがその第３の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻止する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１の部材を備えるアクチュエータシステム；第１のペグおよび第１のリップを備えるトリガー；突起部、および開口部を有するゲートの脚を備えるゲート；ならびに第１および第２の付勢部材を備える付勢システムを備え、多段式弁システムが第１の状態にある場合に、第１の付勢部材は、第１のペグが第１の部材に接触するようにトリガーに力を印加し、第１の部材は第１の付勢部材によってトリガーに印加された力に対抗し、第２の付勢部材は、突起部が第１のリップに接触するようにゲートに力を印加し、第１のリップは、第２の付勢部材によってゲートに印加された力に対抗し、ゲートの脚内の開口部は摂取可能装置内の開口部と位置合わせされない。
【００８９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、吸収材料を備える第１の部材；および第１の吸収材料とは異なる第２の吸収材料を備える第２の部材を備え、試料採取システムは、摂取可能装置の外部から摂取可能装置の内部に流れる流体が第１の吸収材料に入るように構成され、試料採取システムは、流体が第１の吸収材料から第２の吸収材料に流れるのを可能にするように構成される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および開口部から摂取可能装置の内部に入る流体を吸収するように構成された摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、吸収材料および吸収材料に少なくとも一部、吸収された少なくとも１つの保存剤を備える。
【００９１】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【００９２】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、試料採取チャンバは吸収材料を含有する、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバに連結する吸込口；吸込口を密封する吸込口内に配置された使い捨て密封装置；ならびに使い捨て密封装置に隣接した発熱体であって、発熱体は使い捨て密封装置に熱を加え、吸込口の封を解いて試料採取チャンバを開くように構成され、吸込口に隣接した吸収材料の少なくとも一部は、試料と接触すると膨張して吸込口を再密封するように構成される、発熱体を備える。
【００９３】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、入口ポートおよび入口ポートから試料採取チャンバの反対端上の出口ポートを有し、出口ポートはガスがチャンバから出るのを可能にし、かつ試料の少なくとも一部がチャンバから出るのを阻止するように構成される、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバの入口ポートに連結する吸込領域；ならびに吸込領域を開閉するために位置付けられた可動弁であって、可動弁は開位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを可能にし、可動弁は閉位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを阻止する、可動弁を備える。
【００９４】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および被験者の胃腸（ＧＩ）管の部分内での摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【００９５】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【００９６】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および被験者のＧＩ管の部分内での摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するためにデータを実装可能な装置にデータを送信するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【００９７】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するためにデータを実装可能な外部装置にデータを送信するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【００９８】
いくつかの実施形態では、装置は、第１および第２の光源をさらに備え、第１の光源は、第１の波長で光を放出するように構成され、第２の光源は、第１の波長とは異なる第２の波長で光を放出するように構成される。いくつかの実施形態では、装置は、第１および第２の検出器をさらに備え、第１の検出器は、第１の波長で光を検出するように構成され、第２の検出器は、第２の波長で光を検出するように構成される。
【００９９】
一態様では、吸収材料を備える部材；および本明細書に記載された組成物を備えるキットが本明細書に提供され、組成物は少なくとも一部、吸収材料に吸収されている。
【０１００】
一態様では、本明細書で説明する物品または本明細書で説明する装置を備えるキットが本明細書に提供される。
【０１０１】
一態様では、生成物を生成するために、試料を、本明細書で説明する組成物、本明細書で説明する物品、または本明細書で説明する装置のいずれかと接触すること；および試料中の生存細菌細胞を検出するために生成物の蛍光を測定することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、方法は、試料中の生存細菌細胞を検出するために生成物の総蛍光を測定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、試料中の生存細菌細胞を検出するために、生成物の測定された総蛍光を、対照によって生成された総蛍光と比較することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、比較総蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、方法は、試料中の生存細菌細胞を検出するために、生成物の蛍光における時間の関数としての変化を測定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、試料中の生存細菌細胞を検出するために、生成物の蛍光の時間の関数としての測定された変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、蛍光の時間の関数としての比較変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、対照は、試料と同一であるが生存細菌細胞を備えない組成物を備える。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、対照は、試料と同一であるが既知数の生存細菌細胞を備える組成物を備える。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、試料は生体試料を備える。いくつかの実施形態では、試料は環境試料を備える。いくつかの実施形態では、試料はヒト試料を備える。いくつかの実施形態では、試料はヒトＧＩ管試料を備える。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、生存細菌細胞は、大腸菌、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疸菌、類鼻疸菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、野兎病菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイから成る群から選択された細菌細胞を備える。
【０１０８】
一態様では、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法が本明細書に提供され、方法は、被験者のＧＩ管からの試料を本明細書に記載された組成物と接触させて生成物を提供すること；ｉ）生成物の総蛍光；またはｉｉ）生成物の蛍光の時間の関数としての変化率から選択されたパラメータを測定すること；およびパラメータを試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、相関を使用して、被験者がＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクがあるかどうかを判断することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、試料中の生存細菌細胞の数が約１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬより大きい場合、被験者はＧＩ管内の細菌細胞の異常増殖に対する治療を必要とすると判断することをさらに含む。いくつかの実施形態では、パラメータは生成物の総蛍光を含む。いくつかの実施形態では、パラメータは生成物の蛍光の時間の関数としての変化率を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、方法は、被験者のＧＩ管から試料を取得すること；生成物の総蛍光を測定すること；測定された総蛍光を対照によって生成された総蛍光と比較すること；および比較蛍光を試料中に存在する生存細菌細胞の数と相関させることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、試料中の生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより大きい場合、被験者はＧＩ管内の細菌細胞の異常増殖に対する治療を必要とすると判断することをさらに含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、方法は、被験者のＧＩ管から試料を取得すること；生成物の総蛍光を測定すること；生成物の蛍光の時間の関数としての変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較すること、および蛍光の時間の関数としての比較変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含む。いくつかの実施形態では、対照は、試料と同一であるが生存細菌細胞を備えない組成物を備える。いくつかの実施形態では、対照は、試料と同一であるが既知数の生存細菌細胞を備える組成物を備える。
【０１１１】
一態様では、本明細書に記載の物品内に試料を配置することであって、それにより生成物を生成する、配置すること；ならびに物品内の生成物の総蛍光、および物品内の生成物の蛍光の時間の関数としての変化率から選択されたパラメータを測定することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、試料は水溶液を備える。いくつかの実施形態では、方法は生成物から水を除去することをさらに含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、方法は生成物を加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態では、生成物は０℃を上回る温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、生成物は最大で１００℃の温度まで加熱される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、方法は生成物の総水分含量を少なくとも５０％減らすことを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、パラメータは物品内の生成物の総蛍光である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、方法は、生成物中で検出された測定された総蛍光を、対照によって生成された総蛍光と比較すること、および試料中の生存細菌細胞を検出するために比較蛍光を相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、生成物中で検出された比較総蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、パラメータは、物品内の生成物の蛍光の時間の関数としての変化率であり、方法は、試料中の生存細菌細胞を検出するために、蛍光の時間の関数としての変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、蛍光の時間の関数としての比較変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、対照は、生成物と同一であるが生存細菌細胞を欠いている生成物を備える。いくつかの実施形態では、対照は、生成物と同一であるが既知数の生存細菌細胞を備える生成物を備える。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、方法は、最大で３３０分まで連続的に測定することを含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、試料は生体試料を備える。いくつかの実施形態では、試料は環境試料を備える。いくつかの実施形態では、試料はヒト試料を備える。いくつかの実施形態では、試料はヒトＧＩ管試料を備える。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、生存細菌細胞は、大腸菌、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疸菌、類鼻疸菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ、ロゼブリアホミニス、ユクバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイから成る群から選択された細菌細胞を備える。
【０１２２】
一態様では、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法が本明細書に提供され、方法は、被験者のＧＩ管から試料を取得すること；本明細書に記載の物品内に試料を配置して生成物を提供すること；生成物の総蛍光；および生成物の蛍光の時間の関数としての変化率から選択されたパラメータを測定すること；測定されたパラメータを試料中の生存細菌細胞の数と相関させること；ならびに生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより大きい場合、被験者は胃腸管内の細菌細胞の異常増殖に対する治療の必要があるか、またはそのリスクがあると判断することを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、パラメータは生成物の総蛍光を含み、方法は、測定された総蛍光を、対照によって生成された総蛍光と比較すること；および比較総蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、パラメータは生成物の蛍光の時間の関数としての変化率を含み、方法は、生成物の蛍光の時間の関数としての測定された変化率を、対照によって生成された蛍光の時間の関数としての変化率と比較すること；蛍光の時間の関数としての比較変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、対照は、試料と同一であるが生存細菌細胞を備えない組成物を備える。いくつかの実施形態では、対照は、試料と同一であるが既知数の生存細菌細胞を備える組成物を備える。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、方法は、試料を被験者のＧＩ管から収集することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、摂取可能装置が被験者のＧＩ管内にある間に、試料を摂取可能装置内に配置することを含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、方法は、被験者の体内で実行される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、方法は、一部、被験者の体外で実行される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１、第２および第３の状態を有し、多段式弁システムの第１の状態は、多段式弁システムの第２および第３の状態とは異なり、多段式弁システムの第２の状態は、多段式弁システムの第１および第３の状態とは異なり、多段式弁システムがその第１の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻止し、多段式弁システムがその第２の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を許可し、多段式弁システムがその第３の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻止する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１の部材を備えるアクチュエータシステム；第１のペグおよび第１のリップを備えるトリガー；突起部、および開口部を有するゲートの脚を備えるゲート；ならびに第１および第２の付勢部材を備える付勢システムを備え、多段式弁システムが第１の状態にある場合に、第１の付勢部材は、第１のペグが第１の部材に接触するようにトリガーに力を印加し、第１の部材は第１の付勢部材によってトリガーに印加された力に対抗し、第２の付勢部材は、突起部が第１のリップに接触するようにゲートに力を印加し、第１のリップは、第２の付勢部材によってゲートに印加された力に対抗し、ゲートの脚内の開口部は摂取可能装置内の開口部と位置合わせされない。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、第１の吸収材料を備える第１の部材；および第１の吸収材料とは異なる第２の吸収部材を備える第２の部材を備え、試料採取システムは、摂取可能装置の外部から摂取可能装置の内部に流れる流体が第１の吸収材料に入るように構成され、試料採取システムは、流体が第１の吸収材料から第２の吸収材料に流れるのを可能にするように構成される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および開口部から摂取可能装置の内部に入る流体を吸収するように構成された摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、吸収材料および吸収材料に少なくとも一部、吸収された少なくとも１つの保存剤を備える部材を備える。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、試料採取チャンバは吸収材料を含有する、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバに連結する吸込口；吸込口を密封する吸込口内に配置された使い捨て密封装置；ならびに使い捨て密封装置に隣接した発熱体であって、発熱体は使い捨て密封装置に熱を加え、吸込口の封を解いて試料採取チャンバを開くように構成され、吸込口に隣接した吸収材料の少なくとも一部は、試料と接触すると膨張して吸込口を再密封するように構成される、発熱体を備える。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、入口ポートおよび入口ポートから試料採取チャンバの反対端上の出口ポートを有し、出口ポートはガスがチャンバから出るのを可能にし、かつ試料の少なくとも一部がチャンバから出るのを阻止するように構成される、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバの入口ポートに連結する吸込領域；ならびに吸込領域を開閉するために位置付けられた可動弁であって、可動弁は開位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを可能にし、可動弁は閉位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを阻止する、可動弁を備える。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および被験者の胃腸（ＧＩ）管の部分内での摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および被験者のＧＩ管の部分内での摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するためにデータを実装可能な装置にデータを送信するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するためにデータを実装可能な外部装置にデータを送信するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１および第２の光源をさらに備え、第１の光源は、第１の波長で光を放出するように構成され、第２の光源は、第１の波長とは異なる第２の波長で光を放出するように構成される。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１および第２の検出器をさらに備え、第１の検出器は、第１の波長で光を検出するように構成され、第２の検出器は、第２の波長で光を検出するように構成される。
【０１４１】
一態様では、試料採取チャンバ；および試料採取チャンバ内の組成物を備える装置が本明細書に提供され、組成物は、複数のドナー粒子および複数のアクセプター粒子を備え、各ドナー粒子は、励起状態で分析物に結合する第１の分析物結合剤に結合された光増感剤を備え；光増感剤は一重項酸素を発生し、各アクセプター粒子は、分析物に結合する第２の分析物結合剤に結合された化学発光化合物を備え；化学発光化合物は発光を放出するために一重項酸素と反応し、装置は摂取可能装置である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、組成物は、ドナーおよびアクセプター粒子を備える水媒体をさらに備える。いくつかの実施形態では、ドナーおよびアクセプター粒子は水媒体内に懸濁される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、アクセプター粒子は、ラテックス粒子、脂質二重層、油滴、シリカ粒子、および金属ゾルから成る群から選択された粒子を備える。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、アクセプター粒子はラテックス粒子を備える。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、化学発光化合物は、化学発光物質、チオキセン＋ジフェニルアントラセン、チオキセン＋ウンベリフェロン誘導体、チオキセン＋ユーロピウムキレート、チオキセン＋サマリウムキレート、チオキセン＋テルビウムキレート、Ｎ−フェニルオキサジン＋ウンベリフェロン誘導体、Ｎ−フェニルオキサジン＋ユーロピウムキレート、Ｎ−フェニルオキサジン＋サマリウムキレート、Ｎ−フェニルオキサジン＋テルビウムキレート、ジオキサン＋ウンベリフェロン誘導体、ジオキセン＋ユーロピウムキレート、ジオキセン＋サマリウムキレート、およびＮ−フェニルオキサジン＋テルビウムキレートから成る群から選択された化合物を備える。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ドナー粒子は、ラテックス粒子、脂質二重層、油滴、シリカ粒子、および金属ゾルから成る群から選択された粒子を備える。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ドナー粒子はラテックス粒子を備える。いくつかの実施形態では、ドナー粒子はストレプトアビジンをさらに備える。いくつかの実施形態では、ストレプトアビジンはラテックス粒子上にコーティングされる。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、光増感剤は、染料、芳香族化合物、酵素、および金属塩から成る群から選択された材料を備える。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、組成物内のアクセプター粒子の数に対するドナー粒子の数の割合は、１０：１〜１０：１である。
【０１５０】
一態様では、試料採取チャンバ；および試料採取チャンバ内の組成物を備え、組成物は、第１の蛍光染料を備える第１の分析物結合剤であって、第１の分析物結合剤は分析物に結合できる、第１の分析物結合剤；および第２の蛍光染料を備える第２の分析物結合剤であって、第２の分析物結合剤は分析物に結合できる、第２の分析物結合剤を備え、第２の蛍光染料は、第１の蛍光染料の空間的近位にあるときに増加した蛍光を示し、装置は摂取可能装置である、装置が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、第１の蛍光染料と第２の蛍光染料との間が空間的に近位であることにより、エネルギーを第１の蛍光染料から第２の蛍光染料に送達する。
【０１５１】
一態様では、試料採取チャンバ；および試料採取チャンバ内の組成物を備え、組成物は、光増感剤を備える第１の分析物結合剤であって、第１の分析物結合剤は分析物に結合でき、光増感剤は励起状態で一重項酸素を発生する、第１の分析物結合剤；および蛍光発生染料を備える第２の分析物結合剤であって、第２の蛍光発生染料は一重項酸素と反応すると蛍光を放出する、第２の分析物結合剤を備え、装置は摂取可能装置である、装置が本明細書に提供される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、組成物は水媒体を備える。いくつかの実施形態では、水媒体は保存剤を備える。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤および／または第２の分析物結合剤は抗原結合剤である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤および／または第２の分析物結合剤は抗体である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、装置は生体内の分析物を検出するように構成される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、試料採取チャンバは吸収材料を収納するように構成される。いくつかの実施形態では、吸収材料は組成物を少なくとも部分的に吸収するように構成される。いくつかの実施形態では、吸収材料はスポンジを備える。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、分析物は、生物分子、微生物、治療薬、薬剤、バイオマーカー、殺虫剤、汚染物質、それらの断片、またはそれらの代謝物を備える。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、分析物は、タンパク質、アプタマー、核酸、ステロイド、多糖、または代謝物を備える。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、アフィマー、サイトカイン、ケモカイン、酵素、ホルモン、癌抗原、組織特異性抗原、ヒストン、アルブミン、グロブリン、硬タンパク質、リンタンパク質、ムコタンパク質、色素タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、糖タンパク質、受容体、膜アンカータンパク質、膜貫通型タンパク質、分泌タンパク質、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、血液凝固因子、微生物タンパク質、およびそれらの断片から成る群から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、代謝物は、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸、およびそれらの組合せから成る群から選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、微生物は、細菌、ウイルス、プリオン、原生動物、真菌、または寄生虫である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、細菌は、大腸菌、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疸菌、類鼻疸菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイから成る群から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、治療薬は、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＩＬ−６受容体阻害剤、インテグリン阻害剤、トル様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ＳＭＡＤ７阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、免疫抑制剤、生バイオセラピューティック、炭水化物スルホトランスフェラーゼ１５（ＣＨＳＴ１５）阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−１０受容体アゴニスト、グラチラマー酢酸塩、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤、ＣＤ３阻害剤、ＣＤ１４阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、ＣＤ２５阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、ＣＤ４９阻害剤、ＣＤ８９阻害剤、およびケモカイン／ケモカイン受容体阻害剤から成る群から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、分析物は胆汁酸または胆汁酸塩である。いくつかの実施形態では、分析物は抗生物質である。いくつかの実施形態では、分析物は、疾患、異常、または病原体と関連付けられる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、分析物は、ＴＮＦα、リポタイコ酸（ＬＴＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＩＬ−１２／２３、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＭＡＤＣＡＭ、α４β７インテグリン、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ヘパリン結合上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、ＴＧＦβ、アダリムマブ、インフリキシマブ、セロトリズマブペゴル、ベドリズマブ、ナタリズマブ、ゴリムマブ、ベバシズマブ、またはセツキシマブを備える。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤は、抗体、アフィマー、抗原、小分子、核酸、受容体、アプタマー、受容体リガンド、ビオチン、ストレプトアビジン、アビジン、Ａタンパク質、Ｇタンパク質、Ｌタンパク質、およびそれらの誘導体から成る群から選択された薬品を備える。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、第２の分析物結合剤は、抗体、アフィマー、抗原、小分子、核酸、受容体、アプタマー、受容体リガンド、ビオチン、ストレプトアビジン、アビジン、Ａタンパク質、Ｇタンパク質、Ｌタンパク質、およびそれらの誘導体から成る群から選択された薬品を備える。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤は、第２の分析物結合剤とは異なる。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤は、第２の分析物結合剤と同じである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤は抗体を備える。いくつかの実施形態では、第２の分析物結合剤は抗体を備える。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤はビオチン化抗体を備える。いくつかの実施形態では、抗体は抗菌抗体を備える。いくつかの実施形態では、抗体は、抗グラム陽性菌抗体、抗グラム陰性菌抗体、抗リポタイコ酸（ＬＴＡ）抗体、抗Ｅコリ抗体、抗脂質Ａ抗体、抗ＴＮＦα抗体、およびそれらの誘導体からなる群から選択された抗体を備える。いくつかの実施形態では、抗体は、ＭＡＩ−７４０１抗体、ＭＡＩ−４０１３４抗体、ａｂ１２７９９６抗体、ａｂ３５６５４抗体、ａｂ３５６５４抗体、ａｂ１３７９６７抗体、ａｂ８４６７抗体、およびそれらの誘導体または断片から成る群から選択された抗体を備える。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤はビオチン化抗体を備え、ドナー粒子は、ストレプトアビジンを備えるコーティングを備える。いくつかの実施形態では、第２の分析物結合剤はアクセプター粒子に共有結合した抗体を備える。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、組成物は、２５〜５０ｎＭの範囲の濃度を有するシクロデキストリンをさらに備える。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、装置は内部較正器をさらに備える。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、装置は光源をさらに備える。いくつかの実施形態では、光源は、６７８ｎｍ、６３３ｎｍ、および７８０ｎｍから成る群から選択された少なくとも１つの波長を有する光を提供するように構成される。いくつかの実施形態では、光源は、光で組成物を照射するように構成される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、装置は、化学発光化合物によって放出された発光を検出するように構成された検出器をさらに備える。いくつかの実施形態では、装置は、化学発光化合物によって放出された発光を検出するように構成されたフォトダイオードを備える。いくつかの実施形態では、検出器は、６１３ｎｍおよび６６０ｎｍから成る群から選択された少なくとも１つの波長で化学発光化合物によって放出された発光を検出するように構成されたフォトダイオードを備える。
【０１７５】
一態様では、本明細書に記載の装置を備えるキットが本明細書に提供される。
【０１７６】
一態様では、分析物を検出するために本明細書に記載の装置を使用することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、方法は、被験者からの試料を試料採取チャンバの中に配置することをさらに含む。いくつかの実施形態では、試料は、生体内で試料採取チャンバ内に配置される。いくつかの実施形態では、方法は、試料を照射すること、および試料から放出された発光を検出することをさらに含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、発光を検出することは、発光の量を測定することを含む。いくつかの実施形態では、発光を検出することは、発光の総量を測定することを含む。いくつかの実施形態では、発光を検出することは、時間の関数としての発光の変化率を測定することを含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、流体試料は被験者の胃腸（ＧＩ）管から取られる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、方法は、測定された総発光に基づいて分析物の量を数値化することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、発光の変化率に基づいて分析物の量を数値化することをさらに含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、分析物は、生物分子、微生物、治療薬、薬剤、バイオマーカー、殺虫剤、汚染物質、それらの断片、またはそれらの代謝物を備える。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、分析物は、タンパク質、アプタマー、核酸、ステロイド、多糖、または代謝物を備える。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、アフィマー、サイトカイン、ケモカイン、酵素、ホルモン、癌抗原、組織特異性抗原、ヒストン、アルブミン、グロブリン、硬タンパク質、リンタンパク質、ムコタンパク質、色素タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、糖タンパク質、受容体、膜アンカータンパク質、膜貫通型タンパク質、分泌タンパク質、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、血液凝固因子、微生物タンパク質、およびそれらの断片から成る群から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、代謝物は、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸、およびそれらの組合せから成る群から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、微生物は、細菌、ウイルス、プリオン、原生動物、真菌、または寄生虫である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、細菌は、大腸菌、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疸菌、類鼻疸菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイから成る群から選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、治療薬は、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＩＬ−６受容体阻害剤、インテグリン阻害剤、トル様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ＳＭＡＤ７阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、免疫抑制剤、生バイオセラピューティック、炭水化物スルホトランスフェラーゼ１５（ＣＨＳＴ１５）阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−１０受容体アゴニスト、グラチラマー酢酸塩、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤、ＣＤ３阻害剤、ＣＤ１４阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、ＣＤ２５阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、ＣＤ４９阻害剤、ＣＤ８９阻害剤、およびケモカイン／ケモカイン受容体阻害剤から成る群から選択される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、分析物は胆汁酸または胆汁酸塩である。いくつかの実施形態では、分析物は抗生物質である。いくつかの実施形態では、分析物は、疾患、異常、または病原体と関連付けられる。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、分析物は、ＴＮＦα、リポタイコ酸（ＬＴＡ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＩＬ−１２／２３、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＭＡＤＣＡＭ、α４β７インテグリン、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ヘパリン結合上皮成長因子（ＨＢ−ＥＧＦ）、ＴＧＦβ、アダリムマブ、インフリキシマブ、セロトリズマブペゴル、ベドリズマブ、ナタリズマブ、ゴリムマブ、ベバシズマブ、またはセツキシマブを備える。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、方法は、検出された発光に基づいて、被験者がＧＩ管内の細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクがあると判断することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、試料中で測定された時間の関数としての総発光および／または発光の変化率を、試料中の分析物の量と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、試料中の分析物の量を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、生存細菌細胞の判断された数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより大きい場合、判断することは、治療の必要性を示す。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、方法は、検出された発光に基づいて、被験者が胃腸管内の細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクがあると判断することをさらに含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、被験者は、胃腸管内の細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクがある。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、装置は複数の試料採取チャンバを備え、方法は、異なる試料採取チャンバ内に異なる試料を配置することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、異なる時間に異なる試料を取ることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、胃腸管内の異なる位置で異なる試料を取ることを含む。いくつかの実施形態では、異なる位置は、口、咽頭、食道、胃、小腸、大腸、十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸、および下行結腸から成る群から選択された位置を含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＧＩ管内の異なる位置の数からの各位置を分析物のそれぞれの測定結果にマッピングする、分子地図を生成することをさらに含む。
【０１９４】
一態様では、回折光学センサーを備える装置が本明細書に提供され、装置は摂取可能装置である。いくつかの実施形態では、回折光学センサーは、装置内に存在する分析物を検出するように構成される。いくつかの実施形態では、回折光学センサーは、回折格子；回折格子に結合された分析物結合剤であって、分析物結合剤は分析物に結合することができる、分析物結合剤；および回折格子によって回折された光を検出するように構成された検出器であって、装置は分析物が分析物結合剤に結合されると、回折格子によって回折された光の回折パターンが変化するように構成される、検出器を備える。いくつかの実施形態では、回折パターンの変化は、回折格子によって回折された光の強度の変化を含む。いくつかの実施形態では、回折格子によって回折された光の強度の変化の大きさは、試料中の分析物の濃度を示す。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、装置は、光源によって放出された光が表面から測定された入射角が６０°で回折格子に侵入するように構成された光源をさらに備える。いくつかの実施形態では、光源は６７０ｎｍの波長を有する光を発生するように構成される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、回折格子は１５μｍの周期を有する。いくつかの実施形態では、回折格子は隣接した凹部を備える一連の溝を備え、溝の突部は約１ｎｍ〜約１０００ｎｍの深さを有する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、回折パターンは複数の回折次数における光を備え、検出器は１つ以上の回折次数における光の強度を検出する。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、回折光学は全内面反射のために構成される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、分析物は、生物分子、微生物、治療薬、薬剤、バイオマーカー、殺虫剤、汚染物質、それらの断片、またはそれらの代謝物から成る群から選択された構成要素を備える。
【０２００】
いくつかの実施形態では、分析物は、タンパク質、核酸、ステロイド、多糖、および代謝物から成る群から選択された構成要素を備える。いくつかの実施形態では、分析物は、抗体、アプタマー、アフィマー、サイトカイン、ケモカイン、酵素、ホルモン、癌抗原、組織特異性抗原、ヒストン、アルブミン、グロブリン、硬タンパク質、リンタンパク質、ムコタンパク質、色素タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、糖タンパク質、受容体、膜アンカータンパク質、膜貫通型タンパク質、分泌タンパク質、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、血液凝固因子、微生物タンパク質、およびそれらの断片から成る群から選択されたタンパク質を備える。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、分析物は、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸、およびそれらの組合せから成る群から選択された代謝を備える。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、分析物は胆汁酸または胆汁酸塩を備える。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、分析物は抗生物質を備える。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、分析物は、細菌、ウイルス、プリオン、原生動物、真菌、および寄生虫から成る群から選択された微生物を備える。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、細菌は、大腸菌、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疸菌、類鼻疸菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイから成る群から選択された構成要素を備える。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、治療薬は、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＩＬ−６受容体阻害剤、インテグリン阻害剤、トル様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ＳＭＡＤ７阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、免疫抑制剤、生バイオセラピューティック、炭水化物スルホトランスフェラーゼ１５（ＣＨＳＴ１５）阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−１０受容体アゴニスト、グラチラマー酢酸塩、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤、ＣＤ３阻害剤、ＣＤ１４阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、ＣＤ２５阻害剤、ＣＤ２８阻害剤、ＣＤ４９阻害剤、ＣＤ８９阻害剤、およびケモカイン／ケモカイン受容体阻害剤から成る群から選択された構成要素を備える。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、分析物は、疾患、異常、または病原体と関連付けられる。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、抗体、アフィマー、抗原、小分子、核酸、受容体、またはアプタマーを備える。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、特に微生物の特定の属、種または株内に存在する分析物に特異的に結合する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、分析物結合剤は基質に共有結合される。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は基質に共有結合されない。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は基質に直接結合される。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は基質に間接結合される。いくつかの実施形態では、分析物結合剤はスペーサーを通して基質に間接結合される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、分析物結合剤はＦｃ領域を備える抗体を備え、分析物結合剤はＦｃ領域を通して基質に直接または間接結合される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、回折格子は隣接した凹部を備える一連の溝および突部を備え、分析物結合剤は突部に結合される。いくつかの実施形態では、回折格子は隣接した凹部を備える一連の溝および突部を備え、分析物結合剤は凹部に結合される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、装置は試料を含有するように構成された第１のチャンバをさらに備える。いくつかの実施形態では、第１のチャンバは最高でも１０００μＬの容積を有する。いくつかの実施形態では、回折光学センサーは、試料が第１のチャンバに含有されているときに試料を分析するように構成される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、装置は開口部およびカバーをさらに備え、カバーは第１の位置および第２の位置を有し、第１の位置では、カバーは流体が装置の外部から第１のチャンバに入るのを阻止し、また流体が第１のチャンバから装置の外部に出るのも阻止し、第２の位置では、カバーにより流体が装置の外部から第１のチャンバに入るのを許可する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、装置は、試料が第１のチャンバから第２のチャンバに移動できるように構成された第２のチャンバをさらに備え、第２のチャンバは、試料が第２のチャンバ内にあるときに試料をインキュベートするように構成される。いくつかの実施形態では、第２のチャンバは最高でも１０００μＬの容積を有する。いくつかの実施形態では、回折光学センサーは、試料が第２のチャンバに含有されているときに試料を分析するように構成される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、装置は、ポート、弁およびポンプから成る群から選択された少なくとも１つの構成要素をさらに備え、少なくとも構成要素は、試料が装置内にあるときに試料を動かすように構成される。いくつかの実施形態では、装置は、装置内の試料の動きが実質的に分析物の分析物結合剤への結合を妨害しないように構成される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、装置は、インキュベーションチャンバを通る試料の流れが５００μＬ／分未満であるように構成される。いくつかの実施形態では、回折光学センサーは複数の回折格子を備え、各回折格子は異なる分析物に結合できる分析物結合剤を備える。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、装置は、被験者の胃腸（ＧＩ）管内の位置で分析物を検出するように構成される。いくつかの実施形態では、被験者のＧＩ管内の位置は、口、咽頭、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門、括約筋、十二指腸、空腸、回腸、および結腸から成る群から選択された構成要素を備える。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、装置は、被験者のＧＩ管内の装置の位置を決定するように構成されたシステムをさらに備える。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、システムは、分光計、静電容量センサー、温度センサー、インピーダンスセンサー、ｐＨセンサー、心拍センサー、音響センサー、反射光センサー、画像センサー、および運動センサーから成る群から選択された少なくとも１つの構成要素を備える。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、装置は、ａ）データを基地局に送信し、かつ／またはｂ）データを基地局から受信するように構成されたユニットをさらに備える。いくつかの実施形態では、基地局は生体外である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、装置は、回折光学センサーによって発生された信号に基づいて、装置内に含有された試料中の分析物の存在、および／または容量を判断するように構成された処理装置をさらに備える。いくつかの実施形態では、処理装置は、回折光学センサーによって発生された信号を１つ以上の制御レベルに比べることにより、分析物の存在、および／またはレベルを判断するように構成される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、装置は、分析物に結合し、複合体に結合すると分析物結合剤に結合する分析物を備える複合体の屈折率を増加する、二次検出剤をさらに備える。いくつかの実施形態では、二次検出剤はナノ粒子を備える。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１、第２および第３の状態を有し、多段式弁システムの第１の状態は、多段式弁システムの第２および第３の状態とは異なり、多段式弁システムの第２の状態は、多段式弁システムの第１および第３の状態とは異なり、多段式弁システムがその第１の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻害し、多段式弁システムがその第２の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を許可し、多段式弁システムがその第３の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻害する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１の部材を備えるアクチュエータシステム；第１のペグおよび第１のリップを備えるトリガー；突起部、および開口部を有するゲートの脚を備えるゲート；ならびに第１および第２の付勢部材を備える付勢システムを備え、多段式弁システムが第１の状態にある場合に、第１の付勢部材は、第１のペグが第１の部材に接触するようにトリガーに力を印加し、第１の部材は第１の付勢部材によってトリガーに印加された力に対抗し、第２の付勢部材は、突起部が第１のリップに接触するようにゲートに力を印加し、第１のリップは、第２の付勢部材によってゲートに印加された力に対抗し、ゲートの脚内の開口部は摂取可能装置内の開口部と位置合わせされない。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、第１の吸収材料を備える第１の部材；および第１の吸収材料とは異なる第２の吸収材料を備える第２の部材を備え、試料採取システムは、摂取可能装置の外部から摂取可能装置の内部に流れる流体が第１の吸収材料に入るように構成され、試料採取システムは、流体が第１の吸収材料から第２の吸収材料に流れることができるように構成される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および開口部から摂取可能装置の内部内に入る流体を吸収するように構成された摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、吸収材料および少なくとも一部、吸収材料に吸収された少なくとも１つの保存剤を備える部材を備える。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、試料採取チャンバは吸収材料を備える部材を含有する、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバに連結する吸込口；吸込口を密封する吸込口内に配置された使い捨て密封装置；ならびに使い捨て密封装置に隣接した発熱体であって、発熱体は使い捨て密封装置に熱を加え、吸込口の封を解いて試料採取チャンバを開くように構成され、吸込口に隣接した吸収材料の少なくとも一部は、試料と接触すると膨張して吸込口を再密封するように構成される、発熱体を備える。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、入口ポートおよび入口ポートから試料採取チャンバの反対端上の出口ポートを有し、出口ポートはガスがチャンバから出るのを可能にし、かつ試料の少なくとも一部がチャンバから出るのを阻止するように構成される、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバの入口ポートに連結する吸込領域；ならびに吸込領域を開閉するために位置付けられた可動弁であって、可動弁は開位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを可能にし、可動弁は閉位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを阻止する、可動弁を備える。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および被験者のＧＩ管の部分内での摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および被験者のＧＩ管の部分内での医療機器の位置を少なくとも８５％の精度で判断するためにデータを実装可能な装置にデータを送信するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するためにデータを実装可能な外部装置にデータを送信するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、装置は、第１および第２の光源をさらに備え、第１の光源は、第１の波長で光を放出するように構成され、第２の光源は、第１の波長とは異なる第２の波長で光を放出するように構成される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、装置は、第１および第２の検出器をさらに備え、第１の検出器は、第１の波長で光を検出するように構成され、第２の検出器は、第２の波長で光を検出するように構成される。
【０２３７】
一態様では、本明細書に記載の摂取可能装置；ならびに回折光学センサーによって発生された信号に基づいて試料中の分析物の存在および／またはレベルを判断するように構成された処理装置を備えるシステムが提供され、処理装置は摂取可能装置の外部にある。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、処理装置は、回折光学センサーによって発生された信号を１つ以上の制御レベルと比較することにより、分析物の存在および／またはレベルを判断するように構成される。いくつかの実施形態では、処理装置は生体外に配置され、摂取可能装置は、信号を処理装置に送信するための通信ユニットを備える。
【０２３９】
一態様では、分析物を検出するために被験者のＧＩ管内の摂取可能装置を操作することを含む方法が本明細書に提供され、摂取可能装置は本明細書に記載の装置である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、方法は、被験者のＧＩ管から試料を収集すること；試料を収集後に回折パターンを測定するために回折光学センサーを使用すること；ならびに試料中の分析物の存在および／またはレベルを検出するために回折パターンを使用することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、２つ以上の時点で回折パターンを測定することをさらに含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、方法は、分析物に結合するために二次検出剤を使用することをさらに含み、それによって分析物結合剤に結合された分析物を備える複合体の屈折率が増加する。いくつかの実施形態では、二次検出剤はナノ粒子を備える。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、方法は、試料をインキュベートすることをさらに含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、方法は、装置を被験者に投与する前に被験者のＧＩ管内の位置を決定することをさらに含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、方法は、データを装置から基地局に送信すること、および／またはデータを基地局から装置に送信することをさらに含み、基地局は被験者の外部にある。いくつかの実施形態では、データは、回折光学バイオセンサーによって発生された信号を表す。
【０２４５】
一態様では、被験者のＧＩ管内の試料を取得するために摂取可能装置を使用すること；および試料を分析するために回折光学を使用することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は回折光学を備える。いくつかの実施形態では、試料は生体内で分析される。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１、第２および第３の状態を有し、多段式弁システムの第１の状態は、多段式弁システムの第２および第３の状態とは異なり、多段式弁システムの第２の状態は、多段式弁システムの第１および第３の状態とは異なり、多段式弁システムがその第１の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻害し、多段式弁システムがその第２の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を許可し、多段式弁システムがその第３の状態にある場合に、開口部は摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間の流体連通を阻害する。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の多段式弁システムを備え、多段式弁システムは、第１の部材を備えるアクチュエータシステム；第１のペグおよび第１のリップを備えるトリガー；突起部、および開口部を有するゲートの脚を備えるゲート；ならびに第１および第２の付勢部材を備える付勢システムを備え、多段式弁システムが第１の状態にある場合に、第１の付勢部材は、第１のペグが第１の部材に接触するようにトリガーに力を印加し、第１の部材は第１の付勢部材によってトリガーに印加された力に対抗し、第２の付勢部材は、突起部が第１のリップに接触するようにゲートに力を印加し、第１のリップは、第２の付勢部材によってゲートに印加された力に対抗し、ゲートの脚内の開口部は摂取可能装置内の開口部と位置合わせされない。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、第１の吸収材料を備える第１の部材；および第１の吸収材料とは異なる第２の吸収材料を備える第２の部材を備え、試料採取システムは、摂取可能装置の外部から摂取可能装置の内部に流れる流体が第１の吸収材料に入るように構成され、試料採取システムは、流体が第１の吸収材料から第２の吸収材料に流れることができるように構成される。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の内部と摂取可能装置の外部との間に開口部を有し、摂取可能装置は、チャンバ；および開口部から摂取可能装置の内部に入る流体を吸収するように構成された摂取可能装置の内部内の試料採取システムを備え、試料採取システムは、吸収材料および少なくとも一部、吸収材料に吸収された少なくとも１つの保存剤を備える部材を備える。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、および第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁によって画定されたハウジング；ハウジングの壁内の第１の開口部；ハウジングの第１の端部内の第２の開口部であって、第２の開口部は第１の開口部と実質的に垂直に向けられている、第２の開口部；ならびに第１の開口部および第２の開口部を連結する湾曲したチャンバであって、湾曲したチャンバの少なくとも一部は摂取可能装置内に試料採取チャンバを形成する、湾曲したチャンバを備える。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、試料採取チャンバは吸収材料を含有する、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバに連結する吸込口；吸込口を密封する吸込口内に配置された使い捨て密封装置；ならびに使い捨て密封装置に隣接した発熱体であって、発熱体は使い捨て密封装置に熱を加え、吸込口の封を解いて試料採取チャンバを開くように構成され、吸込口に隣接した吸収材料の少なくとも一部は、試料と接触すると膨張して吸込口を再密封するように構成される、発熱体を備える。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１の端部、第１の端部から実質的に反対側の第２の端部、第１の端部から第２の端部に長手方向に延在する壁、および開口部によって画定されたハウジング；ハウジング内の試料採取チャンバであって、入口ポートおよび入口ポートから試料採取チャンバの反対端上の出口ポートを有し、出口ポートはガスがチャンバから出るのを可能にし、かつ試料の少なくとも一部がチャンバから出るのを阻止するように構成される、試料採取チャンバ；ハウジング内の開口部を試料採取チャンバの入口ポートに連結する吸込領域；ならびに吸込領域を開閉するために位置付けられた可動弁であって、可動弁は開位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを可能にし、可動弁は閉位置で、試料が試料採取チャンバに入るのを阻止する、可動弁を備える。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および被験者のＧＩ管の部分内での摂取可能装置の位置を少なくとも８５％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するために１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および被験者のＧＩ管の部分内での医療機器の位置を少なくとも８５％の精度で判断するためにデータを実装可能な装置にデータを送信するために、１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の処理装置；および摂取可能装置が被験者の盲腸内にあると少なくとも７０％の精度で判断するためにデータを実装可能な外部装置にデータを送信するために、１つ以上の処理装置によって実行可能な命令を格納する１つ以上の機械可読ハードウェア記憶装置をさらに備える。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１および第２の光源をさらに備え、第１の光源は、第１の波長で光を放出するように構成され、第２の光源は、第１の波長とは異なる第２の波長で光を放出するように構成される。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、第１および第２の検出器をさらに備え、第１の検出器は、第１の波長で光を検出するように構成され、第２の検出器は、第２の波長で光を検出するように構成される。
【０２６０】
本開示の例示的な実施形態は、以下の図面を参照して提供される。
【図面の簡単な説明】
【０２６１】
【図１】摂取可能装置を示す。
【図２】摂取可能装置を示す。
【図３】弁を示す。
【図４】弁の動作を例示する。
【図５】弁の動作を例示する。
【図６】摂取可能装置を示す。
【図７】弁の設計を示す。
【図８】試料採取チャンバを示す。
【図９】ポンピング機構を示す。
【図１０】摂取可能装置を示す。
【図１１】摂取可能装置を示す。
【図１２】弁システムを示す。
【０２６２】
【図１３】図１３Ａおよび図１３Ｂはその第１の段階および第２の段階のそれぞれにおける２段階弁システムの一部を例示する。
【図１４】図１４Ａおよび図１４Ｂはその第１の段階および第２の段階のそれぞれにおける２段階弁システムの一部を例示する。
【図１５】図１５Ａおよび図１５Ｂはその第１の段階および第２の段階のそれぞれにおける２段階弁システムの一部を例示する。
【図１６】摂取可能装置のより詳細な図を例示する。
【図１７】図１７Ａ〜図１７Ｃはその第１、第２および第３の段階のそれぞれにおける３段階弁システムの一部を例示する。
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｃはその第１、第２および第３の段階のそれぞれにおける３段階弁システムの一部を例示する。
【図１９】図１９Ａ〜図１９Ｃはその第１、第２および第３の段階のそれぞれにおける３段階弁システムの一部を例示する。
【０２６３】
【図２０】その第１の段階における３段階弁システムを例示する。
【図２１Ａ】摂取可能装置の一部を例示する。
【図２１Ｂ】摂取可能装置の一部を例示する。
【図２２】摂取可能装置を例示する。
【図２３】摂取可能装置を例示する。
【図２４】摂取可能装置を例示する。
【図２５】摂取可能装置を例示する。
【図２６】摂取可能装置の分解立体図である。
【図２７】摂取可能装置の一部を例示する。
【図２８】摂取可能装置の一部を例示する。
【図２９】摂取可能装置に適切な５つのインキュベーションチャンバの組の部品を形成する部材を例示する。
【０２６４】
【図３０】摂取可能装置内の光学の部分断面図を例示する。
【図３１】摂取可能装置内の光学およびフローチャンバシステムの構成要素を例示する。
【図３２】摂取可能装置の部分図を示す。
【図３３】図３３Ａ、図３３Ｂおよび図３３Ｃは摂取可能装置の動作を例示する。
【図３４】摂取可能装置の構成要素の分解立体図を例示する。
【図３５】摂取可能装置を例示する。
【図３６】摂取可能装置のための機構の態様を例示する。
【図３７】摂取可能装置を例示する。
【図３８】摂取可能装置を例示する。
【図３９】摂取可能装置を例示する。
【図４０】摂取可能装置の例示的な固着機構を例示する。
【図４１】摂取可能装置の例示的な固着機構を例示する。
【図４２】摂取可能装置の例示的な固着機構を例示する。
【図４３】摂取可能装置を例示する。
【図４４Ａ】摂取可能装置の一部を例示する。
【図４４Ｂ】バーストディスクホルダーの部分断面図を例示する。
【０２６５】
【図４５】摂取可能装置を例示する。
【図４６】摂取可能装置を例示する。
【図４７】摂取可能装置を例示する。
【図４８】摂取可能装置を例示する。
【図４９】摂取可能装置を例示する。
【図５０】摂取可能装置を例示する。
【図５１】摂取可能装置を例示する。
【図５２】摂取可能装置を例示する。
【図５３】摂取可能装置を例示する。
【図５４】摂取可能装置を例示する。
【図５５】摂取可能装置を例示する。
【図５６】摂取可能装置の図である。
【図５７】摂取可能装置の分解立体図である。
【図５８】ＧＩ管を通る移行例中の摂取可能装置の略図である。
【図５９】空腸を通る移行例中の摂取可能装置の略図である。
【０２６６】
【図６０】摂取可能装置がＧＩ管を通過する際に、摂取可能装置の位置を決定するための例示的なステップの流れ図である。
【図６１】胃から十二指腸への移行、および十二指腸から胃へ戻る移行を検出するための例示的なステップの流れ図である。
【図６２】摂取可能装置の動作例中に収集されたデータを例示するプロットである。
【図６３】摂取可能装置の動作例中に収集されたデータを例示する別のプロットである。
【図６４】十二指腸から空腸への移行を検出するための例示的なステップの流れ図である。
【図６５】摂取可能装置の動作例中に収集されたデータを例示するプロットである。
【図６６】摂取可能装置により長期間にわたって検出される筋肉収縮を例示するプロットである。
【図６７】空腸から回腸への移行を検出するための例示的なステップの流れ図である。
【図６８】空腸から回腸への移行を検出するための例示的なステップの流れ図である。
【図６９】回腸から盲腸への移行を検出するための例示的なステップの流れ図である。
【図７０】盲腸から結腸への移行を検出するための例示的なステップの流れ図である。
【０２６７】
【図７１】被験者についてのデータを収集し、通信し、かつ／または分析するための例示的なシステムを例示する。
【図７２Ａ】励起波長を濾過するためのＴｈｏｒｌａｂｓ  ＦＥＳＨ０５５０ショートパスフィルタの使用を示す。
【図７２Ｂ】発光波長を濾過するためのＴｈｏｒｌａｂｓ  ＦＢ５８０−１０バンドパスフィルタの使用を示す。
【図７２Ｃ】コリメーティングレンズ、集束レンズ、およびフィルタリングレンズを描く例示的な蛍光アッセイテスト装置の断面図を示す。
【図７３Ａ】Ｔ細胞活性化（ＬＴＡ）またはリポ多糖（ＬＰＳ）に対する細菌特異的抗体がＦ２染料で標識された、第１の近接アッセイを示す。Ｆ１染料は、Ｆ１染料を細菌膜内に組み込むことができる疎水性鎖を有する。Ｆ１染料は細菌膜に結合する際に蛍光を発するようになる。Ｆ２で標識された抗ＬＰＳまたは抗ＬＴＡ抗体を細菌表面に結合することにより、Ｆ１およびＦ２染料が近接近するはずであり、エネルギーをＦ１からＦ２に伝達する（すなわちＦ１の蛍光が低減し、Ｆ２の蛍光が増加する）。
【図７３Ｂ】Ｆ１染料がＬＴＡ（または細菌上の特異性抗原）に対して第１の抗体に付着され、Ｆ２染料がＬＴＡ（または細菌上の特異性抗原）に対して第２の抗体に付着される、第２の近接アッセイを示す。両方の抗体を細菌表面に（例えばＬＴＡまたは特異性抗原に）結合することにより、Ｆ１およびＦ２染料が近接近するはずであり、エネルギーをＦ１からＦ２に伝達する（すなわちＦ１の蛍光性が低減し、Ｆ２の蛍光性が増加する）。
【図７４】グルコース呼気テストおよび内視鏡吸引培養の結果を比較した、１１の研究結果を示すフォレストプロットを示す。
【０２６８】
【図７５Ａ】ＥコリＡＴＣＣ２５９２２の種々の濃度に付加したときのレサズリンの運動分析を示す。４つの複製は同日に４つの異なるプレート内に入れられた。但しＦＵは相対蛍光単位である。
【図７５Ｂ】ＥコリＡＴＣＣ２５９２２の１０４および１０５ＣＦＵ／ｍＬに付加したときのレサズリンの運動分析の拡大図を示す。
【図７５Ｃ】試料課題プレートのレイアウトを示す。各プレートは１つの複製を表す（４つの複製が実行された）。
【図７６Ａ】吸収性スポンジが存在する、または存在しないウェルを示す。
【図７６Ｂ】染料および０．０１％ムチン／０．０５％トリトンを含有する溶液が飽和した、ＲＳＳスポンジの存在下で経時的に（１２０分〜２４０分）描いた蛍光検出を示す。
【図７６Ｃ】染料および０．０１％ムチン／０．０５％トリトン（スポンジはなかった）を含有する溶液の存在下で経時的に（１２０分〜２４０分）描いた蛍光検出を示す。
【図７６Ｄ】染料および０．０１％ムチン／０．１％トリトンを含有する溶液が飽和した、ＲＳＳスポンジの存在下で経時的に（１２０分〜２４０分）描いた蛍光検出を示す。
【図７６Ｅ】染料および０．０１％ムチン／０．１％トリトン（スポンジはなかった）を含有する溶液の存在下で経時的に（１２０分〜２４０分）描いた蛍光検出を示す。
【図７６Ｆ】染料および１％ムチン／０．１％トリトン（スポンジはなかった）を含有する溶液の存在下で経時的に（１２０分〜２４０分）描いた蛍光検出を示す。
【図７６Ｇ】染料および０．０１％ムチン／０．１％トリトンを含有する溶液が飽和した、ＲＳＳスポンジの存在下で経時的に（１２０分〜２４０分）描いた蛍光検出を示す。
【図７６Ｈ】スポンジの存在下での経時的に蛍光検出を表した中間スロープを要約する。
【図７６Ｉ】スポンジが存在しない経時的に蛍光検出を表した中間スロープを要約する。
【０２６９】
【図７７Ａ】試料中の生存細菌細胞の検出へのｐＨの効果を示す。データは、６．５〜８のｐＨの範囲内のｐＨ変動が陽性および陰性判定を正確に判別する能力に影響を与えないことを示す。
【図７７Ｂ】試料中の生存細菌細胞の検出への胆汁の効果を示す。デオキシコール酸の使用は胆汁濃度の効果を緩和する。示されたテスト濃度範囲内に胆汁が存在することは、陽性および陰性判定を正確に判別する能力に影響を与えないことを示した。
【図７７Ｃ】試料中の生存細菌細胞の検出へのムチンの効果を示す。Ｅコリおよび黄色ブドウ球菌で、ムチン濃度の増加と相関関係がある中間スロープが低減した。しかしこれは陽性および陰性判定を正確に判別する能力に影響を与えなかった。ムチンの効果は、染料製剤により高いムチンの濃度を使用してさらに緩和することができる。
【図７７Ｄ】試料中の生存細菌細胞の検出への酵母の効果を示す。アンフォテリシンＢの使用は、増加した酵母濃度の影響を緩和した。テストした酵母の濃度は、陽性および陰性判定を正確に判別する能力に影響を与えないことを示した。
【図７８Ａ】本開示の摂取可能装置（例えばカプセル）が胃内で早期に試料採取する、失敗モード＃１を示すシミュレーションデータを示す。低いｐＨの胃酸（ｐＨ１〜４）により基底蛍光値（活性時に試料採取した）が急速に（試料獲得後５分以内）に低減する。カプセルは、エラーを報告し、ＤＸデータは無効である。
【図７８Ｂ】カプセルが後に結腸内で試料採取する、失敗モード＃２を示すシミュレーションデータを示す。高いレベルの細菌（＞１０１２ＣＦＵ／ｍＬにより急速に（試料獲得中に１分以内）レザズリンがレソルフィンに変質する。急速な自動消光により信号は５分以内に迅速に３，０００ＲＦＵ未満に低減する。カプセルは、エラーを報告し、ＤＸデータは無効である。
【図７８Ｃ】＞１０７ＣＦＵ／ｍＬを表すＳＩＢＯ＋Ｖｅ事例の早期の検出を示すシミュレーションデータを示す。高レベルの細菌により急速に（試料獲得後６０分以内）レザズリンがレソルフィンに変質する。急速な自動消光により信号は２４０分以内に迅速に２０，０００ＲＦＵ未満に低減する。カプセルは、陽性ＳＩＢＯ判定を６０分以内に報告する。
【図７８Ｄ】＞１０５ＣＦＵ／ｍＬを表すＳＩＢＯ＋Ｖｅ事例の早期の検出を示すシミュレーションデータを示す。低レベルの細菌によりゆっくりと（試料採取獲得後２４０分以内）レザズリンがレソルフィンに変質する。カプセルは、陽性ＳＩＢＯ判定を２４０分で報告する。
【図７８Ｅ】＜１０４ＣＦＵ／ｍＬを表すＳＩＢＯ＋Ｖｅ事例の早期の検出を示すシミュレーションデータを示す。低レベルの細菌によりゆっくりと（試料採取獲得後２４０分以内）レザズリンがレソルフィンに変質する。スロープ＜１０である。カプセルは、陰性ＳＩＢＯコールを２４０分で報告する。
【０２７０】
【図７９Ａ】ステリリン９６の十分に丸みを帯びた底部のマイクロタイタープレート（Ｐ／Ｎ  Ｈ５１１Ａ）を使用することにより、３段階の例示的な試料課題プレートを示す。但し、プレートは細菌または失敗モードの希釈した動的範囲が１００μＬで負荷された。
【図７９Ｂ】様々な濃度のＥコリを混合した十二指腸吸引物内で経時的に描いた蛍光検出を示す。データは、シミュレーションデータと良好に一致する、混合した十二指腸の試料からの強い識別可能な信号応答があることを示した。
【図８０Ａ】空腸の試料でのシミュレーション性能を示す。但し、Ｐｅ＝（ＰＰ＋ＰＮ）Ｘ（ＰＰ＋ＮＰ）／Ｎ∧２＋（ＰＮ＋ＮＮ）Ｘ（ＮＰ＋ＮＮ）／Ｎ∧２である。ゼロに等しいカッパ係数は、一致が偶然に過ぎないことを示し、カッパ値１．０は完全な一致を示し、０〜０．４は一致が乏しいことを示し、０．４〜０．７５は相当な一致から良好な一致を示し、０．７５超は卓越した一致を示す（Ｆｌｅｉｓｓ、１９８１年）。
【図８０Ｂ】ヒトの十二指腸の試料でのシミュレーション性能を示す。但し、Ｐｅ＝（ＰＰ＋ＰＮ）Ｘ（ＰＰ＋ＮＰ）／Ｎ∧２＋（ＰＮ＋ＮＮ）Ｘ（ＮＰ＋ＮＮ）／Ｎ∧２である。ゼロに等しいカッパ値は、一致が偶然に過ぎないことを示し、カッパ値１．０は完全な一致を示し、０〜０．４は一致が乏しいことを示し、０．４〜０．７５は相当な一致から良好な一致を示し、０．７５超は卓越した一致を示す（Ｆｌｅｉｓｓ、１９８１）。
【図８１Ａ】分光光度計１、吸光度（６００ｎｍ）Ｙ軸を使用して、実際の平均対数１０ＣＦＵ／ｍＬにわたって描いたＥコリＤＨ５−アルファのテストの結果を示す。
【図８１Ｂ】実際の平均対数１０ＣＦＵ／ｍＬにわたる％透過率を示す。
【０２７１】
【図８２Ａ】分光光度計１、吸光度（６００ｎｍ）Ｙ軸を使用して、実際の平均対数１０ＣＦＵ／ｍＬにわたって描いたＥコリＡＴＣＣ２５９２２のテストの結果を示す。
【図８２Ｂ】実際の平均対数１０ＣＦＵ／ｍＬにわたる％透過率を示す。
【図８３Ａ】分光光度計１、吸光度（６００ｎｍ）Ｙ軸を使用して、実際の平均対数１０ＣＦＵ／ｍＬにわたって描いた表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８のテストの結果を示す。
【図８３Ｂ】実際の平均対数１０ＣＦＵ／ｍＬにわたる％透過率を示す。
【図８４】図８４Ａおよび図８４ＢはＥコリＡＴＣＣ２５９２２（８４Ａ）および表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８（８４Ｂ）に対して時間＝４時間でＣＦＵ／ｍＬのＯＤ予測のグラフ表示を示す。棒は３７℃で４時間インキュベートした後に回収した実際の平均対数１０ＣＦＵ／ｍＬを表す。線はそれぞれの初期接種密度に対する平均ＯＤ６００測定値を表す。初期接種密度は、１０４、１０５および１０６ＣＦＵ／ｍＬの動的範囲にわたって試料を摂取した。
【図８５】図８５Ａおよび図８５Ｂは５０μＬの試料容量を使用してＥコリＡＴＣＣ２５９２２に対して５時間のコースアッセイにわたってＯＤ（Ａ６００ｎｍ）（８５Ａ）および％透過率（８５Ｂ）のデータのグラフ表示を示す。
【図８６】図８６Ａおよび図８６Ｂは２００μＬの試料容積を使用してＥコリＡＴＣＣ２５９２２に対して５時間のコースアッセイにわたってＯＤ（Ａ６００ｎｍ）（８６Ａ）および％透過率（８６Ｂ）のデータのグラフ表示を示す。
【図８７】図８７Ａおよび図８７Ｂは５０μＬの試料容積を使用して表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８に対して５時間のコースアッセイにわたってＯＤ（Ａ６００ｎｍ）（８７Ａ）および％透過率（８７Ｂ）のデータのグラフ表示を示す。
【図８８】図８８Ａおよび図８８Ｂは２００μＬの試料容積を使用して表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８に対して５時間のコースアッセイにわたってＯＤ（Ａ６００ｎｍ）（８８Ａ）および％透過率（８８Ｂ）のデータのグラフ表示を示す。
【０２７２】
【図８９】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いたＥコリＡＴＣＣ２５９２２の光学密度（Ａ６００ｎｍ）の胆汁酸濃度テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。
【図９０】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いたＥコリＡＴＣＣ２５９２２の光学密度（Ａ６００ｎｍ）のムチン濃度テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。
【図９１】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いたＥコリＡＴＣＣ２５９２２の光学密度（Ａ６００ｎｍ）のｐＨ範囲テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。
【図９２】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いたＥコリＡＴＣＣ２５９２２の光学密度（Ａ６００ｎｍ）の真菌干渉テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。Ａ＝アンフォテリシンＢである。
【図９３】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いた表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８の光学密度（Ａ６００ｎｍ）の胆汁酸濃度テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。
【図９４】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いた表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８の光学密度（Ａ６００ｎｍ）のムチン濃度テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。
【図９５】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いた表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８の光学密度（Ａ６００ｎｍ）のｐＨ範囲テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。
【図９６】５０μＬの試料容積内の初期接種密度の動的範囲にわたってｔ＝４時間で描いた表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１２２２８の光学密度（Ａ６００ｎｍ）の真菌干渉テストの結果を示す。また増殖制御（ＧＣ）データも参照のために描かれている。Ａ＝アンフォテリシンＢである。
【図９７】クマシーＲ−２５０を使用してラボ用分光計（Ｌａｂ  Ｓｐｅｃ）と比較した小型ＯＤリーダー（ＳＣＤＢＳ  ＯＤ）の動的範囲テストの結果を示す。主縦軸は％透過率（Ｌａｂ  Ｓｐｅｃ）であり、従縦軸は電圧（ＳＣＤＢＳ  ＯＤ出力）である。比較データ出力は染料濃度範囲（０．９％の生理食塩水内の染料％）に対して描いた。
【図９８】ＥコリＡＴＣＣ２５９２２の細菌試料を使用してラボ用分光計（Ｌａｂ  Ｓｐｅｃ）と比較した小型ＯＤリーダー（ＳＣＤＢＳ  ＯＤ）の動的範囲テストの結果を示す。主縦軸は％透過率（Ｌａｂ  Ｓｐｅｃ）であり、従縦軸は電圧（ＳＣＤＢＳ  ＯＤ出力）である。比較データ出力は細菌濃度範囲（０．９％の生理食塩水内のＣＦＵ／ｍＬ）に対して描いた。
【図９９】０（対照）〜１０８ＣＦＵ／ｍｌの初期細菌濃度を有する黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３の細菌培養物の５μＬの試料の段階希釈で１６時間インキュベートしたプレートの外観を示す。細菌増殖のないウェルは透明な外観を有し、混濁した外観を有する細菌増殖のあるウェルと明らかに区別される。
【０２７３】
【図１００】アクセプターおよびドナービーズの濃度が変化するＴＮＦαの検出結果を示す。このテストマトリックスは、一定濃度のビオチン化抗体をもつ、濃度が変化するドナーおよびアクセプタービーズの両方から構成された。各変化するビーズ濃度は３つの異なるＴＮＦα濃度に対してテストし、対照に対して比較した。このマトリックスの再テストは、最良のアッセイデータをもたらしたドナー／アクセプタービーズの組合せに絞り込んだ。
【図１０１】アクセプターおよびドナービーズの濃度が変化するＴＮＦαの検出結果を示す。このテストマトリックスは、一定濃度のビオチン化抗体をもつ、５：１および１０：１の割合でテストされた濃度が変化するドナーおよびアクセプタービーズの両方から構成された。各変化する濃度は３つの異なるＴＮＦα濃度に対してテストし、対照に対して比較した。このマトリックスの再テストは、最良のアッセイデータをもたらしたドナー：アクセプタービーズの割合に絞り込んだ。
【図１０２】ビオチン化抗体の濃度が変化するＴＮＦαの検出結果を示す。このマトリックスは、様々な濃度のドナー：アクセプタービーズに対して統合テスト方法（中間インキュベーションがない）をテストした。各変化する濃度は３つの異なるＴＮＦα濃度に対してテストし、対照に対して比較した。ドナーおよびアクセプタービーズの濃度は変化してもよく、例えばそれぞれドナービーズの濃度は１０および５ｕｇ／ｍｌであり、アクセプタービーズの濃度は１および２ｕｇ／ｍｌである。
【図１０３Ａ】シクロデキストリンの添加が変化するＴＮＦαの濃度の上範囲を示す。ヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、試料干渉、具体的には胆汁酸干渉を克服するために使用され、胆汁酸はヒドロキシプロピルシクロデキストリンに結合する。
【図１０３Ｂ】シクロデキストリン濃度が変化するＴＮＦαの濃度の下範囲を示す。
【図１０４】９６ウェルマイクロタイタープレート構成に適合するためにホールパンチを使用し、滅菌はさみでトリミングして切断した吸収性スポンジ材料（Ｍ１３：Ａｈｌｓｔｒｏｍ（６６１３Ｈ））および（Ｏ３：Ｗｈａｔｍａｎ（グレードＦ／Ｆ）（２９００９４１１）の試料を示す。
【図１０５】吸収試料パッド上の試料中のＴＮＦαの検出結果を示す。このテストマトリックスは、ｎ＝３のスポンジ上で最適化されたビーズ濃度のテストを行うことから成る。このアッセイの検出の限界はＯ３に対してほぼ１０ｐｇ／ｍｌ、Ｍ３に対して１００ｐｇｓ／ｍｌであるように示されている。挿入グラフはＴＮＦα濃度の高範囲を示す。
【図１０６Ａ】継時的に同じアッセイ混合物内でＴＮＦαの検出を繰り返した結果を示す。ＴＮＦαは１５分インキュベートした後アッセイ混合物を含有するウェルに添加した。
【図１０６Ｂ】継時的に同じアッセイ混合物内でＴＮＦαの検出を繰り返した結果を示す。テストマトリックスは、ウェル内でテストした例示的なビーズ濃度（２μＬのアクセプタービーズ、２．５μＬのビオチン化抗体および１０μＬのドナービーズ）から構成され、下部機器設定値を連続して読み取る。１５分毎に５μＬのＴＮＦαがウェルに添加され、テストウェルが再度読み取られた。
【図１０７Ａ】吸収試料パッド上のＴＮＦαの検出および定量化の結果を示す。但し、アッセイは５０ｍｇのシクロデキストリンが調合された。
【図１０７Ｂ】吸収試料パッド上のＴＮＦαの検出および定量化の結果を示す。但し、アッセイは２５ｍｇのシクロデキストリンが調合された。
【図１０８】ＯＭＮＩビーズのテストした希釈範囲にわたるアッセイ信号の読取値を示す。ＯＭＮＩビーズ５μｇ／ｍＬの保存溶液が０．５μｇ／ｍＬの溶液を作成するためにＰＥバッファに添加し、溶液はその後続いて行Ａから行Ｇに１：１０に希釈され、プレートリーダー上で６８０／６１５ｎｍにおいて読み取られた。ＯＭＮＩビーズは、カプセルを較正し、カプセルの信号の均一性および信頼性を特徴付けるために使用される。ＯＭＮＩビーズはナフタロシリコンフタロシアニンが負荷されてもよい（励起は７８０ｎｍおよび放出は６１５ｎｍ）。
【０２７４】
【図１０９Ａ】予備の抗体特異性調査の結果を示す。抗体Ａｂ１１、Ａｂ１２およびＡｂ２の特異性が、抗体スクリーニングプロトコルを使用してテストされた。アッセイは５０μＬの容積内で行われた。棒グラフは３段階の判断から平均および標準偏差（ＳＤ）を表す。
【図１０９Ｂ】グラム陰性菌の抗体スクリーニングの結果を示す。抗体スクリーニングプロトコルを使用した抗グラム陰性抗体Ａｂ１１およびＡｂ１２、ならびに抗グラム陽性抗体Ａｂ２の特異性。細菌の２つの別個のバッチは、示されたように（Ｎ＝新バッチ；Ｏ＝旧バッチ）各条件に使用された。アッセイは５０μＬ内で行われた。棒グラフは３段階の判断から平均およびＳＤを表す。
【図１０９Ｃ】グラム陰性菌の抗体スクリーニングの結果を示す。アッセイはＡｌｐｈａＬＩＳＡ緩衝液を使用して２５μＬの容積内で行われた。ａｂ＃２および４に対してビオチンＡｂの２つのロット、ａｂ＃６に対して１つのみのロットをテストした。ビオチンＡｂおよび高濃度のアクセプターＡｂビーズは１ｎＭおよび１０μｇ／ｍＬのそれぞれでテストした。ストレプトアビジンドナー（ＳＡドナー）ビーズは２０μｇ／ｍＬで使用した。
【図１０９Ｄ】黄色ブドウ球菌の動的範囲の検出結果を示す。異なる希釈の細菌を使用して、高結合（ＨＣ）のアクセプタービーズまたは標準のアクセプタービーズ（ＡＢ１０）が最終濃度４０μｇ／ｍＬで使用され、ビオチンＡｂは黄色ブドウ球菌（Ａｂ２、Ａｂ６）に対して最終濃度０．３ｎＭで使用された。ＳＡドナービーズは１０μｇ／ｍＬで使用された。細菌は、緩衝液Ｂ内の最終再懸濁の前にＰＢＳ内で２回洗浄された。アッセイプロトコルは、テストした細菌の各希釈に対して獲得した信号対背景比（Ｓ／Ｂ）を添えて各グラフの下に提供されている（背景には細菌がないことを条件とする）。棒グラフは３段階の判断から平均およびＳＤを表す。
【図１０９Ｅ】Ｅコリの動的範囲の検出結果を示す。異なる希釈の細菌を使用して、高結合（ＨＣ）のアクセプタービーズまたは標準のアクセプタービーズ（ＡＢ１０）が最終濃度４０μｇ／ｍＬで使用され、ビオチンＡｂはＥコリ（Ａｂ１０）に対して最終濃度３ｎＭで使用された。ＳＡドナービーズは１０μｇ／ｍＬで使用された。細菌は、緩衝液Ｂ内の最終再懸濁の前にＰＢＳ内で２回洗浄された。アッセイプロトコルは、テストした細菌の各希釈に対して獲得したＳ／Ｂを添えて各グラフの下に提供されている（背景には細菌がないことを条件とする）。棒グラフは３段階の判断から平均およびＳＤを表す。
【図１０９Ｆ】シミュレーションした腸液および胆汁の干渉を示す。胃腸液に代わる例として使用されるタウロコール酸およびレチシンの複合体であるＦＡＳＳＩＦ−Ｖ２、ならびに通常ウシから獲得でき、アルコールと混合されるオックスゴールが、ＴｒｕＨｉｔｓを使用してテストされた。ここではＴｒｕＨｉｔｓアッセイの原理およびプロトコルが使用された。オックスゴールは、コレステロール、レシチン、タウロコール酸、およびグリココール酸を含有する鶯茶色の混合液であり、これはＧＩ液に代わる例として使用される。
【図１０９Ｇ】シミュレーションした腸液および胆汁の干渉を示す。ＦＡＳＳＩＦ−Ｖ２およびオックスゴールはＴｒｕＨｉｔｓを使用してテストした。ここでは、ＦＡＳＳＩＦ−Ｖ２およびオックスゴールの濃度（パーセント）の増加は、パネルＡに示された標準プロトコル、例えばＳｔ−Ａｖドナービーズおよびビオチン標識アクセプタービーズを使用してテストした。
【図１０９Ｈ】新鮮な細菌を使用したＬＢＰベースのアッセイの結果を示す。黄色ブドウ球菌およびＥコリ（緩衝液Ｂ内で最後の再懸濁の前にＰＢＳで２回洗浄した）の固定希釈は、タグ付けしたＬＢＰの濃度の増加とともにテストされた。検出はＨｉｓ−ＬＢＰおよびＢｉｏ−ＬＢＰの等モル混合に関与した。
【図１０９Ｉ】新鮮な細菌を使用したＬＢＰベースのアッセイの結果を示す。黄色ブドウ球菌およびＥコリ（緩衝液Ｂ内で最後の再懸濁の前にＰＢＳで２回洗浄した）の固定希釈は、タグ付けしたＬＢＰの濃度の増加とともにテストされた。アッセイはＨｉｓ−ＬＢＰのみに関与した。
【０２７５】
【図１１０】例示的な回折格子の断面図である。
【図１１１】工程における異なるステップでの例示的な回折信号を示す。
【図１１２】回折強度データおよびビーズ分配データを示す。
【図１１３】回折強度データおよびビーズ分配データを示す。
【図１１４】ビーズ分配データを示す。
【図１１５】流量のインキュベーションおよび信号の結合に関するデータを示す。
【図１１６】結合に関するデータを示す。
【図１１７】流れのないインキュベーションに対する信号の結合に関するデータを示す。
【図１１８】信号データの結合を示す。
【図１１９】回折強度データを示す。
【図１２０】回折強度データを示す。
【図１２１】回折強度データを示す。
【図１２２】回折強度データを示す。
【図１２３】回折強度データを示す。
【図１２４】回折強度データを示す。
【図１２５】回折強度データを示す。
【図１２６】回折強度データを示す。
【図１２７】金ナノ粒子増幅に関するデータを示す。
【図１２８】回折効率への格子設計の影響に対する例示的なデータを示す。
【図１２９】回折効率への入射角の影響に対する例示的なデータを示す。
【０２７６】
【図１３０】液体形式（１０４〜１０６ＣＦＵ／ｍＬの動的範囲）を使用して動的希釈範囲で、もしくはパッド形式（１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬ）においてプレートにした、嫌気的に強化された便または十二指腸吸引物の臨床試料のいずれかを備える試料を有するレサズリンベースのアッセイを使用して、総菌数を判断するために計算された回帰スロープを示す棒グラフである。アッセイは３３０分または２２時間後に読み取られた。ＲＦＵは相対蛍光単位であり；対照はＰＢＳ内で希釈した試料である。
【図１３１】図１３１Ａおよび図１３１Ｂは液体形式におけるレサズリンベースのアッセイを使用して嫌気的菌株の定量を示す。Ｓ／Ｄ＝標準偏差；平均最大信号は相対蛍光単位（ＲＦＵ）として示され；右上から左下の斜線＝＜６ＣＦＵ；左上から右下の斜線＝＜５ＣＦＵ；網目＝回帰スロープ＞３空白対照の標準偏差（３．１０＋（３ｘ０．４３８））＝４．４１）；１：１０＝ＳＪＦＡにおいて上の細胞内の対数期培養の回帰である。
【図１３２Ａ】微好気的条件下で行われた液体形式のレサズリンベースのアッセイを使用して、３３０分読み取られた嫌気的菌株の定量を示す。平均最大信号は相対蛍光単位（ＲＦＵ）として示され；左上から右下の斜線＝回帰スロープ＞２０；右上から左下の斜線＝回帰スロープ＜１０；Ｆ１：１０Ｏ／Ｎ＝終夜の対照の読取り；ＣＯＮＴ＝ＰＢＳ対照である。
【図１３２Ｂ】微好気的条件下で行われた液体形式のレサズリンベースのアッセイを使用して、２０時間読み取られた嫌気的菌株の定量を示す。平均最大信号は相対蛍光単位（ＲＦＵ）として示され；左上から右下の斜線＝回帰スロープ＞２０；右上から左下の斜線＝回帰スロープ＜１０；Ｆ１：１００Ｏ／Ｎ＝終夜の対照の読取り；ＣＯＮＴ＝ＰＢＳ対照である。
【図１３２Ｃ】微好気的条件下で行われた液体形式のレサズリンベースのアッセイを使用して、２４時間読み取られた嫌気的菌株の定量を示す。平均最大信号は相対蛍光単位（ＲＦＵ）として示され；左上から右下の斜線＝回帰スロープ＞２０；右上から左下の斜線＝回帰スロープ＜１０；Ｆ１：１００Ｏ／Ｎ＝終夜の対照の読取り；ＣＯＮＴ＝ＰＢＳ対照である。
【図１３３】図１３３Ａ〜図１３３Ｈは好気性の菌、大腸菌（図１３３Ａ）、黄色ブドウ球菌（図１３３Ｂ）、肺炎桿菌（図１３３Ｃ）、緑膿菌（図１３３Ｄ）、エンテロバクターアエロゲネス（図１３３Ｅ）、ストレプトコッカスミュータンス（図１３３Ｆ）、エンテロコッカスフェカーリス（図１３３Ｇ）、およびプロテウスミラビリス（図１３３Ｈ）を備える試料を使用してレサズリンベースのアッセイ内で最大信号検出に達するために、細菌コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの数と時間との間の関係を示す回帰グラフである。グラフのデータは、最大信号検出に対する平均（ｎ＝３）回帰スロープである。
【０２７７】
【図１３４Ａ】大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、緑膿菌、または陰性対照（「ＣＴＲＬ」）の動的希釈範囲を備える試料をもつレサズリンベースのアッセイを使用して、総菌数を判断するために計算された回帰スロープを示す棒グラフである。グラフのデータは、最大信号検出に対する平均（ｎ＝３）回帰スロープである。
【図１３４Ｂ】エンテロバクターアエロゲネス、ストレプトコッカスミュータンス、エンテロコッカスフェカーリス、プロテウスミラビリス、または陰性対照（「ＣＴＲＬ」）の動的希釈範囲を備える試料をもつレサズリンベースのアッセイを使用して、総菌数を判断するために計算された回帰スロープを示す棒グラフである。
【図１３５】図１３５Ａ〜図１３５Ｄは大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、緑膿菌、または陰性対照（「ＣＴＲＬ」）の動的希釈範囲を備える試料をもつレサズリンベースのアッセイに対する時間の関数としての相対蛍光単位（ＲＦＵ）を示す線グラフである。図１３５Ａは１０３ＣＦＵ／ｍＬに対応し；図１３５Ｂは１０４ＣＦＵ／ｍＬに対応し；図１３５Ｃは１０５ＣＦＵ／ｍＬに対応し；また図１３５Ｄは１０６ＣＦＵ／ｍＬに対応する。
【図１３６】図１３６Ａ〜図１３６Ｄはエンテロバクターアエロゲネス、ストレプトコッカスミュータンス、エンテロコッカスフェカーリス、プロテウスミラビリス、または陰性対照（「ＣＴＲＬ」）の動的希釈範囲を備える試料をもつレサズリンベースのアッセイに対する時間の関数としての相対蛍光単位（ＲＦＵ）を示す線グラフである。図１３６Ａは１０３ＣＦＵ／ｍＬに対応し；図１３６Ｂは１０４ＣＦＵ／ｍＬに対応し；図１３６Ｃは１０５ＣＦＵ／ｍＬに対応し；また図１３６Ｄは１０６ＣＦＵ／ｍＬに対応する。
【発明を実施するための形態】
【０２７８】
例示および非制限例を提供するために、様々な装置、システム、デバイス、構成要素および／または工程を以下に説明する。どの実施形態もいかなる特許請求の範囲によってカバーされた主題も制限せず、あらゆる特許請求の範囲は以下に説明するものとは異なる工程または装置をカバーし得る。一例として、特許請求の範囲によってカバーされる主題は、以下に説明する任意の１つの装置、システム、デバイス、構成要素、および／もしくは工程の特徴の全てを有する装置、システム、デバイス、構成要素、および／もしくは工程、または以下に説明する装置、もしくは工程の複数もしくは全てに共通の特徴に限定されない。以下に説明する所与の装置、システム、デバイス、構成要素、および／または工程は、所与の特許請求の範囲によってカバーされないことが可能である。本文書における１つ以上の特許請求の範囲によってカバーされない本明細書で開示する任意の実施形態は、１つ以上の他の保護文書、例えば、１つ以上の継続特許出願、および／または１つ以上の分割特許出願などによってカバーされ得る。出願者、発明者および／または所有者は、必ずしも本明細書で開示されているが、本明細書の特許請求の範囲によってカバーされていない、いかなる主題を公開することを断念することも、放棄することも、または独占することも意図するものではない。
【０２７９】
さらに図を単純かつ明瞭にするために、適当であると考えられる場合には、参照番号は、対応する要素または類似の要素であることを示すために、図の間で繰り返され得ることが理解されるであろう。加えて、本明細書で説明する実施形態の完全な理解を提供するために、多数の具体的詳細が説明されている。しかし、本明細書で説明する実施形態は、これら具体的詳細なしで実施され得ることを理解されたい。他の例では、周知の方法、手順および構成要素は、本明細書で説明する実施形態を曖昧にしないために、詳細には説明されていないことがある。また説明は、本明細書で説明する実施形態の範囲を制限すると解釈されるべきでない。
【０２８０】
定義
本明細書に別段の記載がない限り、本開示に使用された化学用語および専門用語は、当業者に共通に理解される意味を有するものとする。概して本明細書に記載する化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学およびタンパク質および核酸化学に関連し、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学およびタンパク質および核酸化学の技術に使用される用語は、当技術分野に周知であり、かつ共通に使用される用語である。
【０２８１】
本開示の方法および技法は、別段の指示がない限り、概して当技術分野に周知の従来の方法に従って、本明細書を通して引用し論じた様々な一般参照およびより具体的参照で記載されたように行われる。
【０２８２】
本明細書で使用される化学用語は、「Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５)などの当技術分野で従来の使用に従って使用される。
【０２８３】
本開示で言及するすべての刊行物、特許および発行された特許開示は、参照により本明細書に具体的に組み込まれている。矛盾がある場合、その具体的な定義を含む本明細書が支配する。
【０２８４】
本明細書で使用する場合、用語「生殖管」は、卵巣、卵管、子宮、頸部、および膣を含む女性の性生殖管に関与する器官系のすべての部分を指すが、それに限定されない。
【０２８５】
「患者」、「被験者」、または「人」は、交換可能に使用され、ヒトまたはヒト以外の動物のいずれも指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタ、その他を含む）、コンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコ、その他）ならびに齧歯動物（例えばマウスおよびラット）などの哺乳類を含む。用語「動物」は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば犬、猫、および馬）、食物源の動物、動物園の動物、海洋動物、鳥、および他の類似の動物種を指す。「食用動物」は、牛、豚、羊、および家禽などの食物源の動物を指す。
【０２８６】
用語「ｔｒｅａｔｉｎｇ（治療すること）」、「ｔｒｅａｔ（治療する）」、または「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（治療）」は、予防手段、すなわち予防治療、および緩和治療の両方を包含する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、ＧＩの不良を有するか、またはＧＩの異常を発症するリスクがある被験者のＧＩの異常を検出するために摂取可能装置の使用を含む。いくつかの実施形態では、被験者は、ＧＩの不良を有すると予め同定されている。本明細書に提供された任意の方法のいくつかの実施形態は、摂取可能装置を提供するステップの前に、被験者がＧＩの不良を有すると判断することをさらに含む。任意の方法のいくつかの実施形態は、ＧＩの不良を有すると被験者を同定すること、または診断することをさらに含むことができる。
【０２８７】
本明細書に引用される場合、「真核」は、動物、具体的には血液を含有する動物などの真菌を除くあらゆるタイプの真核生物に関し、甲殻類および脊椎動物などの無脊椎動物を含む。脊椎動物は、冷血動物（魚、爬虫類、両生類）および温血動物（鳥および哺乳類）の両方を含む。哺乳類は具体的には霊長類、より具体的にはヒトを含む。
【０２８８】
「選択的溶解」は、本開示で使用される場合、ある特定のタイプの細胞（例えば細菌細胞（例えばグラム陽性もしくはグラム陰性菌細胞）または真核細胞）が優先的に試料中の異なるタイプの細胞（例えば真核細胞または細菌細胞）の上で溶解されたときに、試料中で獲得される。いくつかの実施形態では、特定の属、種または株の細胞は、優先的に異なる属、種または株の細胞の上で溶解される。いくつかの実施形態では、手を付けていない試料中の第１の属、種または株の細胞のパーセンテージは、本明細書で説明するような組成物もしくは装置の治療の際または組成物もしくは装置と接触する際、手を付けていない試料中の第２の属、種または株の細胞のパーセンテージより大幅に高い（例えば２、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１，０００倍以上）。いくつかの実施形態では、試料中の細菌細胞のパーセンテージは、本明細書で説明する組成物もしくは装置の治療の際または組成物もしくは装置と接触する際、手を付けていない試料中の真核細胞のパーセンテージより大幅に低い（例えば２、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１，０００倍未満）。いくつかの実施形態では、手を付けていない試料中の細菌細胞のパーセンテージは、本明細書で説明するような組成物もしくは装置の治療の際または組成物もしくは装置と接触する際、手を付けていない試料中の真核細胞のパーセンテージより大幅に高い（例えば２、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１，０００倍以上）。いくつかの実施形態では、手を付けていない試料中のグラム陽性細胞のパーセンテージは、本明細書で説明するような組成物もしくは装置の治療の際または組成物もしくは装置と接触する際、手を付けていない試料中のグラム陰性菌細胞のパーセンテージより大幅に高い（例えば２、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１，０００倍以上）。いくつかの実施形態では、手を付けていない試料中のグラム陰性細胞のパーセンテージは、本明細書で説明するような組成物もしくは装置の治療の際または組成物もしくは装置と接触する際、手を付けていない試料中のグラム陽性菌細胞のパーセンテージより大幅に高い（例えば２、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１，０００倍以上）。
【０２８９】
「試料」は、本開示で使用される場合、生物試料または環境試料であってもよい。このような試料は所望のあらゆる有機体または環境サイトから獲得されてもよい。例えば本開示の組成物、方法および装置は、無制限に、土、岩、植物、動物、細胞もしくは組織培養、生物膜、有機堆積物、または水から獲得された試料中の細菌細胞を検出し定量化するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、試料はヒトなどの哺乳類から獲得される。いくつかの実施形態では、試料はヒトのＧＩ管から獲得される。いくつかの実施形態では、試料は、尿、血液、プラズマ、血清、唾液、精液、便、痰、脳脊髄液、涙、粘液、および同様のものなどを含むが、それに限定されず、体液試料である。いくつかの実施形態では、単一の装置は、複数の試料、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００またはそれ以上の試料を収集する。いくつかの実施形態では、試料は１〜２０００μＬの間（例えば１〜１５００μＬ、１〜１９００μＬ、１〜１０００μＬ、１〜５００μｌ、１〜２５０μｌ、１〜１００μｌ、１〜５０μｌ、１〜１０μｌ、および１〜５μｌ）である。
【０２９０】
「コロニー形成単位」または「ＣＦＵ」は、試料中の生菌体または真菌細胞の数を見積もるために使用される単位を指す。生体は個体群（またはコロニー）を分割し形成するために細胞の能力によって画定される。いくつかの実施形態では、試料中の生存細菌細胞は大腸菌（Ｅコリ）、炭疽菌、セレウス菌、バクテロイデスブルガタス、ボツリヌス菌、クロストリジウムブチリカム、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、クロストリジウムスポロゲネス、クレブシエラニューモニエ、エンテロバクターアエロゲネス、鼻疸菌、類鼻疸菌、スタフィロコッカス種、黄色ブドウ球菌、マイコバクテリウム種、エンテロコッカスフェシウム、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカスミュータンス、プロテウスミラビリス、ヘリコバクターピロリ菌、野兎病菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、およびコクシエラバーネッティから成る群から選択された細菌から抽出されてもよい。
【０２９１】
本明細書で使用される場合、用語「連結された（ｃｏｕｐｌｅｄ）」は、２つの要素が相互に直接連結できるか、または１つ以上の中間要素を通して相互に連結できることを示す。
【０２９２】
用語「飽和する（ｓａｔｕｒａｔｅ）」は、浸透する、または液体が透過したことを意味する。いくつかの実施形態では、本開示の吸収性スポンジは、それ以上液体を保持できないように一定量の液体で完全に飽和されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の吸収性スポンジは、スポンジが保持できる最大量の液体より少ない量の液体で部分的に浸されてもよい。例えばいくつかの実施形態では、スポンジは、スポンジが保持できる最大量の液体の半分の液体で半飽和される。
【０２９３】
用語「半固体」は、固体（弾性挙動）でも液体（粘性挙動）でもなく、弾性および粘性の両方の特性を保有する材料を意味する。半固体材料の例には、ゲル、軟膏、クリーム、および高い粘性液体が含まれる。
【０２９４】
本明細書で使用される場合、「培養すること」は、１つ以上の細胞の個体群を、細胞分裂を通して多数に増加できる環境に細胞を維持することを指す。例えばいくつかの実施形態では、「培養すること」は、細胞を希釈チャンバ内で細胞増殖できる温度、任意選択で被験者のＧＩ管または生殖管内で生体内に見出される温度で培地と組み合わせることを含んでもよい。いくつかの実施形態では、細胞は約３５℃〜４２℃の温度で培養される。いくつかの実施形態では、細胞は約３７℃の温度で培養される。
【０２９５】
本明細書で使用される場合、「希釈液」は、ＧＩ管または生殖管からの流体試料を希釈するための装置内の流体を指す。いくつかの実施形態では、希釈液は水溶液である。いくつかの実施形態では、希釈液は、真菌または細菌などの有機体の成長を促進または抑制する１つ以上の薬品を含む。いくつかの実施形態では、希釈液は、分析物用の染料または結合剤などの分析物の検出を促進する１つ以上の薬品を含む。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、希釈液は無菌培地である。本明細書で使用される場合、「無菌培地」は、細胞分裂を通して数を増殖し増加するはずである、いかなる生菌体または他の細胞も含有しない培地を指す。培地は、無菌操作を使用して培地を高圧処理および／または調合することなどだが、それに限定されず、当技術分野で公知の様々な技法によって無菌にされてもよい。いくつかの実施形態では、培地は液体培地である。細菌を培養するのに適した培地の例には、栄養培養液、Ｌｙｓｏｇｅｎｙ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）（Ｌｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈでも公知である）、Ｗｉｌｋｉｎｓ  ｃｈａｌｇｒｅｎ、およびＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ｂｒｏｔｈ（ＴＳＢ）が含まれる。当技術分野で公知の他の増殖または培養培地も本明細書で説明する方法および装置で使用されてもよい。いくつかの実施形態では、培地は、グルコースもしくはグリセロールなどの炭素源、アンモニウム塩もしくは硝酸塩などの窒素源、またはアミノ酸、ならびに微生物の増殖のための塩および／もしくは微量元素およびビタミンを有する。いくつかの実施形態では、培地は真核細胞を維持するのに適している。いくつかの実施形態では、培地は、細菌の増殖を促進または抑制する１つ以上の薬品、任意選択で特定のタイプの細菌の増殖を促進または抑制する薬品を含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、培地は選択的培地である。本明細書で使用される場合、「選択的培地」は、ある特定のタイプの細胞が他の有機体の成長を伸ばし、かつ抑制することができる培地を指す。したがって選択的培地における細胞の成長は、培養された試料中のある特定のタイプの細胞の存在を示す。例えばいくつかの実施形態では、培地は、グラム陽性菌またはグラム陰性菌に対して選択的である。いくつかの実施形態では、培地は、グラム陽性菌の増殖を抑制し、グラム陰性菌の選択および隔離をできるクリスタルバイオレットおよび胆汁塩（マッコンキー寒天培地内などに見出される）を含有する。別の実施形態では、培地は、高濃度の塩（例えばＮａＣｌ）（マンニット食塩寒天培地などに見出される）を含有し、グラム陰性菌に対して選択的である。いくつかの実施形態では、培地は真核細胞を選択的に死滅させ、または原核細胞のみを成長させる。別の実施形態では、培地は、例えば抗体を含む培地を使用して原核細胞を選択的に死滅させる（または別法により真核細胞のみを成長させる）。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、培地は指標培地である。本明細書で使用される場合、「指標培地」は、ある特定のタイプの細胞が指標培地内で培養されるときに、検出可能な信号を発生する特定の栄養または指標（ニュートラルレッド、フェノールレッド、エオシンｙ、またはメチレンブルーなどであるが、それに限定されない）を含有する培地を指す。
【０２９９】
本明細書で使用される場合、「細菌を検出すること」は、試料中の細菌の有無を判断すること、または試料中の細菌の濃度を見積もることを指す。例えばいくつかの実施形態では、細菌の増殖は、試料中の細菌の濃度に基づいて判断することができる。いくつかの実施形態では、検出システムは、試料中の特定の細菌の属、種または株を検出および／または定量化する。いくつかの実施形態では、検出システムは、培養および／もしくは希釈された試料中の細菌の増殖の生成物、または細菌の増殖に起因する培地内のある特定の成分の濃度の変化を検出する。いくつかの実施形態では、細菌の増殖の生成物は、細菌毒素、エキソソーム、分泌タンパク質、および代謝物を含むが、それに限定されず、培地に存在する細菌によって生成され、かつ／または分泌された分析物を含む。
【０３００】
本明細書で使用される場合、「光増感剤」は、通常光での励起による一重項酸素を発生するための増感剤を指す。本出願に使用するのに適した例示的な光増感剤は、米国特許第６，２５１，５８１号、第５，５１６，６３６号、第８，９０７，０８１号、第６，５４５，０１２号、第６，３３１，５３０号、第８，２４７，１８０号、第５，７６３，６０２号、第５，７０５，６２２号、第５，５１６，６３６号、第７，２１７，５３１号、および米国特許出願公開第２００７／００５９３１６号に説明された光増感剤を含み、それらすべては参照によって全体が本明細書に明白に組み込まれている。光増感剤は光励起（例えば染料および芳香族化合物）または化学的活性物（例えば酵素および金属塩）であることが可能である。光によって励起されると、光増感剤は通常共有結合された原子、通常複数の共益二重結合または三重結合した原子を含む化合物である。その化合物は、２００〜１１００ｎｍ、通常３００〜１０００ｎｍ、例えば４５０〜９５０ｎｍの範囲の波長において光を吸収するべきであり、減衰係数はその吸収度が励起波長において最高５００Ｍ−１ｃｍ−１を超え、例えば少なくとも５０００Ｍ−１ｃｍ−１、または少なくとも５０，０００Ｍ−１ｃｍ−１である。酸素がない光の吸収に続いて生成された励起状態の寿命は、通常少なくとも１００ｎｓｅｃ、例えば少なくとも１μｓｅｃになる。概して寿命はエネルギーを酸素に移動できるように十分に長いことが望ましく、これにより一般に培地に依存して１０−５〜１０−１３Ｍの範囲の濃度で存在する。励起した状態の増感剤は、通常その基底状態とは異なるスピン量子数（Ｓ）を有し、いつものことであるが、基底状態が一重項（Ｓ＝Ｏ）であるときに通常三重項（Ｓ＝Ｉ）になる。いくつかの実施形態では、増感剤は、高い項間交差収率を有する。すなわち増感剤の光励起は、少なくとも１０％、少なくとも４０％、例えば８０％を超える効率の長寿命状態（通常三重項）を生成する。光増感剤は、通常アッセイ条件下で多くても弱い蛍光値（量子収量は通常０．５未満、または０．１未満）である。
【０３０１】
ＧＩ管
本明細書で使用される場合、用語「胃腸管」または「ＧＩ管」は、食糧の消費および消化、栄養分の吸収、ならびに廃棄物の排出の責任を負う臓器系の全ての部分を指す。これには、口、咽頭、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門、および同様のものなどの開口部および器官、ならびに前述の部位を結合している様々な通路および括約筋を含む。装置は、被験者のＧＩ管（例えば口、咽頭、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門、括約筋、十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸、および下行結腸）からの試料中で分析物、例えば細菌細胞を検出、分析、および／または定量化するために使用されてもよい。また装置は、女性生殖管を含むＧＩ管の外側から細菌細胞を検出または定量化するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、被験者からの試料は、真核細胞を含有しない環境試料である。
【０３０２】
ＧＩ管は、口腔から肛門まで延在する大きい臓器である。ＧＩ管の主要機能は、食糧を消化し、栄養分を吸収し、あらゆる廃棄物を排出することである。ＧＩ管は食道、胃、および腸から構成される。ＧＩ管の異なる区分は、概して異なる特性に関連する。咀嚼した食糧は食道を通って流れて胃の中に入り、胃の中に食糧が一時保管されて胃酸と混合される。蠕動と呼ばれる不随意筋収縮は、食糧を胃から押し出して小腸の中に入れる。小腸は十二指腸、空腸および回腸に分割することができる。食糧の消化および吸収の大部分は回腸内で起きる。廃棄物および不要な生成物は結腸または大腸の中に移行する。典型的には食糧は食道内に１０〜１４秒間留まり、小腸内で２〜４時間移動する。胃の内容物の半分は６０〜９０分以内に空になる（Ｋｈｕｔｏｒｙａｎｓｋｉｙ（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ１４：９６３−９６４）。食糧が胃にほぼｐＨ７．０で入る一方で、食糧は胃内で酸性になる（ｐＨ１〜５）。近位小腸でのｐＨは、６．８〜７．８８；遠位小腸では５．２６〜６．７２、上行結腸では５．２６〜６．７２、下行結腸では５．２０〜７．０２（Ｋｈｕｔｏｒｙａｎｓｋｉｙ（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ１４：９６３−９６４）である。
【０３０３】
ヒトのＧＩ管内で生息できる１０００を超す異なる微生物種、例えばアクチノバクテリア、ビフィズス菌、コリオバクター、エガセラ、スラッキア菌、放線菌、バクテロイデス、ファーミキューテス、ゲメラ、クロストリジウム、ラクノスピラ、ネガティウィクテス、フソバクテリウム、および菌類（例えば真核生物）が識別されている。例えばＲａｊｉｌｉｃ−Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃ  ａｎｄ  ｄｅ  Ｖｏｓ、（２０１４）ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏl. Ｒｅｖ．３８（５）：９９６−１０４７;およびＣａｒｒｏｌｌら（２０１５)Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ２０（７）:３９５−４０３を参照されたい。小腸がほとんど細菌を含有しないのに対して、結腸は１０１３〜１０１４の共生細菌を備える（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら（２０１３)Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ.１０（６）：３５２−３６１）。
【０３０４】
腸液は種々の消化酵素（例えばペプシン、リパーゼ、アミラーゼ、エンテロキナーゼ、サッカロース、マルターゼ、ラクターゼ、セクレチン、モチリン）を含有することができる。例えばＵｌｌｅｂｅｒｇら（２０１１)Ｆｏｏｄ  Ｄｉｇ．２（１０３):５２−６１を参照されたい。
【０３０５】
疾患または不良
本明細書で説明する分析物の検出および／または分析は、被験者が疾患もしくは不良（例えばＧＩの異常）を有するか、または疾患もしくは不良を進行させるリスクがあるかどうかを判断するために使用されてもよい。これらの疾患および不良は、被験者のＧＩ管内に存在する疾患および不良に限定されず、被験者のＧＩ管以外の部位の疾患または不良を含むことができる。例えばいくつかの実施形態では、ＧＩ管内に存在する分析物は、全身性疾患または不良を示すことがある。いくつかの実施形態では、分析物は全身性疾患または不良に関連する。いくつかの実施形態では、ＧＩ管内に存在する分析物は、感染症、ＩＢＤ、クローン病、および癌を含むが、それに限定されず、本明細書で説明する疾患または不良を示してもよい。
【０３０６】
本明細書で説明するあらゆる方法のいくつかの実施形態では、被験者はＧＩの不良を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する分析物は被験者内のＧＩの異常を示してもよい。このようなＧＩの異常の例は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（例えば、活動性クローン病、難治性クローン病、もしくは瘻孔を伴うクローン病）、潰瘍性結大腸炎、不確定大腸炎、感染性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、薬剤または化学物質誘導性大腸炎、憩室炎、虚血性大腸炎、偽膜性大腸炎、出血性大腸炎、溶結性尿毒症症候群大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、白血球接着不全症−１などの先天性免疫の異常に関連する大腸炎、便流変便性大腸炎、胃炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャーエリソン症候群、胃食道逆流症、短腸（吻合）症候群、粘膜炎（例えば口腔粘膜炎、消化管粘膜炎、鼻粘膜炎および直腸炎）、壊死性腸炎、食道炎、全身性マスト細胞症に関連する分泌過剰状態、好塩基球性白血病、高ヒスタミン血症、セリアック病（例えば非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症に関連する腸の異常、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法（チェックポイント阻害剤化学療法など）に関連する大腸炎、白血球接着不全症−１などの先天性免疫の異常に関連する大腸炎、胃炎、慢性肉芽腫症、食物アレルギー、感染性胃炎または腸炎（例えばヘリコバクターピロリ感染慢性胃炎）、感染体によって起きた他の形の胃腸炎症、過敏結腸症候群、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）ならびに回腸嚢炎を含む。
【０３０７】
「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」は、ＧＩ管の慢性自己免疫疾患である。ＩＢＤの原因はまだわかっていないが、遺伝、感染および免疫の影響を受けやすいなどのいくつかの要因が暗示されている。ＩＢＤは、白人、特にユダヤ系の人々に非常によく見られる。
【０３０８】
ＧＩ管の慢性自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）またはクローン病（ＣＤ）のいずれかとして臨床的に表れる。どちらのＩＢＤ疾患も、ＧＩ管の悪性腫瘍のリスクの増加に関連する。「クローン病」（「ＣＤ」）は、ＧＩ管全体のあらゆる部位に影響を及ぼす可能性のある慢性貫壁性炎症性疾患であり、ＵＣは結腸の粘膜炎症である。どちらの疾患も頻繁な排便、栄養不良、および脱水による臨床特性があり、日常生活の活動が乱れる。ＣＤは吸収不良、狭窄、および瘻孔の進行によって悪化することが多く、繰り返し手術を必要とすることがある。頻度は低いが、ＵＣは重度の血性下痢および中毒性巨大結腸を暗示することがあり、これも手術を必要とする。クローン病の最も顕著な特徴は、腸官壁の粒状の赤紫の水腫肥厚である。炎症が進行すると、これらの肉芽腫はそれらの境界を消失し、包囲する細胞と一体化することが多い。下痢および腸閉塞症は顕著な臨床特徴である。潰瘍性大腸炎と同様に、クローン病の過程は軽度または重度を持続または再発することがあるが、潰瘍性大腸炎と違って、クローン病は腸の関与した区分の切除によって治癒しない。クローン病のほとんどの患者はある時点で手術を必要とするが、その後の再発が多く、通常治療を続ける。クローン病は、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に関与することがあるが、典型的にはクローン病は、回結腸、小腸または結腸から肛門領域に現れる。病理組織学的に、疾患は不連続の肉芽腫、陰窩膿瘍、亀裂およびアフタ性潰瘍に現れる。炎リンパ球（ＴおよびＢ細胞の両方）、形質細胞、マクロファージ、および好中球から成る症性浸潤が混合される。ＩｇＭおよびＩｇＧを分泌する形質細胞、マクロファージおよび好中球の不均衡な増加がある。
【０３０９】
「潰瘍性大腸炎（ＵＣ）」は大腸を冒す。疾患の過程は軽度または重度を持続または再発することがある。初期の病変は、リーベルキューン腺の陰窩の底部に膿瘍形成をもつ炎症性浸潤である。膨張して破裂したこれらの陰窩の癒着は、覆う粘膜をその血液供給から分離して潰瘍を生じる傾向がある。疾患の症状は、筋痙攣、下腹部の痛み、直腸出血を含み、おもに血液、膿およびわずかな便粒子を伴う粘液から成る分泌物を頻繁に排出する。急性、重度、または慢性の、絶え間ない潰瘍性大腸炎に対して、全結腸の切除を必要とすることがある。
【０３１０】
疾患または不良の「症状」（例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）は、あらゆる病的兆候または正常な構造、機能、もしくは被験者が経験した感覚からの逸脱、および疾患の兆候である。
【０３１１】
ある特定の実施形態では、被験者は小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）を有する。小腸は、健康な状態で１０３細菌／ｍＬ未満を収容する。腸内菌叢の恒常性が破壊され、または異常であるとき、腸内菌叢の様々な機能は制御不能である。例えばＳｈｒｅｉｎｅｒら（２０１６)Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３１（１）：６９−７５；Ｂｕｒｅｓら（２０１０)Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１６（２４）：２９７８−２９９０を参照されたい。小腸内の過剰レベルの細菌（１０５細菌／ｍＬ超）および異常なタイプの細菌によりＳＩＢＯの進行をもたらす。ＳＩＢＯは慢性下痢、腹部不快感、膨満、吸収不良、鼓腸、および意図しない体重減少に関連する。グラム陽性菌は典型的には小腸内に見出される一方で、ＳＩＢＯを患った被験者は、一般に小腸内に極わずかのみ存在する、または全く存在しないグラム陰性菌を含む、小腸内の種々の細菌を有する。例えばＳＩＢＯに存在する細菌は、粘膜を損傷する毒素を分泌し、または胆汁塩を代謝することがある、これにより吸収不良および鼓腸をもたらす可能性がある。２４〜５０歳の被験者と６１歳以上の被験者のＳＩＢＯの有病数を比較する研究では、ＳＩＢＯは若い被験者に比べて高齢の被験者の有病数が多いことが発見された（それぞれ１５．６％および５．９％）（Ｐａｒｌｅｓａｋら（２００３)Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．５１（６）：７６８−７７３）。またＳＩＢＯは体重減少した被験者もより多く見られた。ＳＩＢＯを進行する危険因子は、代謝異常（例えば糖尿病、低塩酸症）、栄養不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、セリアック病、クローン病、肝硬変、腎不全、胃不全麻痺、小腸運動不全、ＧＩ管の構造異常（例えば空腸憩室）、胃切除および免疫不全を含む。追加の危険因子は、ある特定の薬物（例えば抗生物質、胃酸分泌抑制）の使用を含む。例えばＤｕｋｏｗｉｃｚら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｎｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３（２）：１１２−１２２を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＳＩＢＯを有する被験者は腸通過時間が遅れる（Ｃｕｏｃｏら（２００２）Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ４９：１５８２−１５８６）。いくつかの実施形態では、ＳＩＢＯを有する被験者は腸通過時間が速まる(Ｖａｎ  ＣｉｔｔｅｒｓおよびＬｉｎ、（２００６）Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ：Ｓｌａｃｋ  Ｉｎｃ；２００６；２７１−２８０)。
【０３１２】
本明細書で使用される場合、被験者が１０３コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ超、例えば１０４ＣＦＵ／ｍＬ超、１０５ＣＦＵ／ｍＬ超、１０６ＣＦＵ／ｍＬ超、１０７ＣＦＵ／ｍＬ超、１０８ＣＦＵ／ｍＬ超、１０９ＣＦＵ／ｍＬ超、１０１０ＣＦＵ／ｍＬ超の腸細菌レベルを有する場合、被験者はＳＩＢＯを有するか、またはＳＩＢＯを有するリスクがある。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌およびグラム陰性細菌の両方である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陰性菌である。
【０３１３】
健康な人のＳＩＢＯの有病率は、約０〜２０％まで幅がある（例えばＬｏｍｂａｒｄｏら（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．８：５０４−８；Ｓａｂｏｔｅら（２００８）Ｏｂｅｓ．Ｓｕｒｇ．１８：３７１−７；Ｐｏｓｓｅｒｕｄら（２００７）Ｇｕｔ５６：８０２−８；Ｔｅｏ（２００４）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９：９０４−９；Ｌｅｗｉｓら（１９９９）Ａｇｅ  Ａｇｉｎｇ２８：１８１−５；Ｐｉｍｅｎｔｅｌら（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９８：４１２−９；Ｒａｎａら（２０１１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３：１１１５−２０；Ｂｒａｔｔｅｎら（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：９５８−６３；およびＳｃａｒｐｅｌｌｉｎｉら（２００９）Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１５５：４１６−２０）。いくつかの臨床条件はＳＩＢＯに関連し、本明細書では「ＳＩＢＯに関連した状態」と呼ばれる。例示的なＳＩＢＯに関連した状態は、セリアック病（例えばＲａｎａら（２００７）Ｔｒｏｐ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２８：１５９−６１；Ｒｕｂｉｏ−Ｔａｐｉａら（２００９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４３：１５７−６１；およびＴｕｒｓｉら（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９８：８３９−４３を参照されたい）、強皮症などの結合組織病（例えばＬｅｖｅｓｑｕｅら（２００９）Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ４８：１３１４−９；およびＰａｒｏｄｉら（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：１２５７−６２を参照されたい）、クローン病（例えばＦｕｋｕｓｈｉｍａら（１９９９）Ｄｉｓ．Ｃｏｌｏｎ  Ｒｅｃｔｕｍ４２：１０７２−７；Ｋｌａｕｓら（２００９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９：６１；および米国特許出願公開第２００２／００３９５９９号を参照されたい）、糖尿病（例えばＲａｎａら（２０１１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｈｅｒ１３：１１１５−２０、およびＺａｃｃａｒｄｉら（２００９）Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：４１９−２３を参照されたい）、甲状腺機能低下症（例えばＬａｕｒｉｔａｎｏら（２００７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．９２：４１８０−４を参照されたい）、非特異性運動不全（例えばＪａｃｏｂｓら（２０１３）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３７：１１０３−１１を参照されたい）、放射線腸疾患（例えばＷｅｄｌａｋｅら（２００８）Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ４４：２２１２−７を参照されたい）、潰瘍性大腸炎（例えばＩｂａｎｅｚら（２００８）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３４：Ａ−３５０を参照されたい）、慢性疲労症候群（例えばＯｊｅｔｔｉら（２００９）Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：４１９−２３を参照されたい）、慢性膵炎（例えばＭａｎｃｉｌｌａら（２００８）１３６：９７６−８０；およびＴｒｅｓｐｉら（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．１５：４７−５２を参照されたい）、薬剤誘導による酸分泌の抑制（例えばＪａｃｏｂｓ（２０１３）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３７：１１０３−１１；Ｃｏｍｐａｒｅら（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４１：３８０−６：およびＬｏｍｂａｒｄｏら（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．８：５０４−８を参照されたい）、末期腎不全（例えばＳｔｒｉｄら、（２００３）Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ６７：１２９−３７を参照されたい）、線維筋痛（例えば米国特許出願公開第２００２／００３９５９９号を参照されたい）、過敏性腸症候群（Ｐｏｓｓｅｒｕｄら（２００７）Ｇｕｔ５６：８０２−８；Ｂｒａｔｔｅｎら（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒａｌ．１０３：９５８−６３；３０．Ｐｉｍｅｎｔｅｌら（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９５：３５０３−６；Ｎｕｃｅｒａら（２００５）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２１：１３９１−５；Ｌｕｐａｓｃｕら（２００５）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２２：１１５７−６０；およびＧｒｏｖｅｒら（２００８）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２０：９９８−１００８）、ＨＩＶ感染および慢性リンパ性白血病などの免疫不全症候群（例えばＣｈａｖｅらＡｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．８９：２１６８−７１；およびＳｍｉｔｈら（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．４３：５７−９を参照されたい）、肝硬変（例えばＹａｎｇら（１９９８）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３３：８６７−７１；およびＧｕｎｎａｒｓｄｏｔｔｉｒ（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９８：１３６２−７０を参照されたい）、肥満（例えばＳａｂａｔｅら（２００８）Ｏｂｅｓ．Ｓｕｒｇ．１８：３７１−７；およびＭａｄｒｉｄら（２０１１）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．５６：１５５−６０を参照されたい）、経静脈栄養（例えばＧｕｔｉｅｒｒｅｚら（２０１２）Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ．４７：１１５０−４を参照されたい）、酒さ（Ｐａｒｏｄｉら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６：７５９−６４）、筋ジストロフィー（例えばＴａｒｎｏｐｏｌｓｋｙら（２０１０）Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ４２：８５３−５を参照されたい）、ならびにパーキンソン病（例えばＧａｂｒｉｅｌｌｉ（２０１１）Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．２６：８８９−９２を参照されたい）を含むが、それに限定されない。例えば本明細書で説明する方法は、ＳＩＢＯに関連した状態を有する被験者内のＳＩＢＯを検出するために使用されてもよい。
【０３１４】
本明細書で説明する任意の方法のいくつかの実施形態では、被験者はＳＩＢＯを有する、またはＳＩＢＯに関連した状態を有する疑いがある。本明細書で説明する任意の方法のいくつかの実施形態では、被験者は、腫腸、下痢、鼓腸、腹痛、便秘、体重減少、発熱、腹部圧痛、吐き気、胃内容鬱滞、および脂肪便から成る群から選択された１つ以上の症状を有する。
【０３１５】
本明細書で説明する任意の方法のいくつかの実施形態では、被験者は外科的処置を受けていた。例えばＳＩＢＯは、腹部手術、両側の迷走神経切断、胃切除、回盲弁切除、およびｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ再建（例えばその全内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、Ｇｒａｃｅら（２０１３）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３８（７）：６７４−８８を参照されたい、）を受けた被験者に有病が多い。本明細書で説明する任意の方法のいくつかの実施形態では、被験者は、腹部手術、両側の迷走神経切断、胃切除、回盲弁切除、およびｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ再建から成る群から選択された外科的処置を受けている。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する分析物の検出は、異常な細菌個体群に関連した胃腸管の不良を示す。細菌は、流体試料中に存在する細菌のタイプ、またはＧＩ管の特定領域内の細菌の濃度を含んでもよいが、それに限定されない。本明細書で説明する方法を使用して獲得したデータは、被験者が小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）などの感染症を有するかどうかを判断し、または診断もしくは他の目的のためにＧＩ管内の細菌個体群を特徴付けるために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、被験者内の本明細書で開示する分析物の検出は、被験者内の内胚葉に由来する疾患または状態を示すことがある。本明細書で説明する任意の方法のいくつかの実施形態では、被験者は、胃炎、セリアック病、肝炎、アルコール性肝疾患、脂肪性肝疾患（脂肪肝）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ）、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、膵炎、間質性膀胱炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、咽頭炎、甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、副甲状腺炎、腎炎、橋本病、アジソン病、グレーブス病、シェーグレン症候群、１型糖尿病、骨盤内炎症性疾患、耳道炎症、耳鳴、前庭神経炎、中耳炎、耳道炎症、気管炎、胆汁鬱滞性肝疾患、原発性硬化性胆管炎、肝実質、肝臓の遺伝性代謝異常、バイラー症候群、脳腱黄色腫症、ツェルウェガー症候群、新生児肝炎、嚢胞性線維症、ＡＬＧＳ（アラジール症候群）、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁鬱滞）、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、門脈圧亢進症、薬物に起因した黄疸または妊娠中の黄疸などの一般的な胆汁鬱滞、ＰＦＩＣ１などの遺伝的形の胆汁鬱滞などの肝内および肝外胆汁鬱滞、胆石および総胆管結石症、胆道系の閉塞を生じる悪性腫瘍、胆汁鬱滞／黄疸に起因する症状（擦傷、掻痒）、進行性胆汁鬱滞を生じる慢性自己免疫性肝炎、および胆汁鬱滞性肝疾患の掻痒、十二指腸潰瘍、腸炎（放射線、化学療法、または感染症誘導の腸炎）、憩室炎、回腸嚢炎、胆嚢炎、ならびに胆管炎の群から選択された内胚葉に由来する疾患または状態を有する。本明細書で説明する任意の方法のいくつかの実施形態では、内胚葉に由来して組織内に起きる炎症性疾患または状態は、肝臓の炎症である。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する分析物の検出は、肝臓の疾患または不良を示す。いくつかの実施形態では、被験者における本明細書で開示する分析物の検出は、被験者内の肝臓疾患または不良を示すことがある。例えば本明細書で説明する方法、装置、および組成物は、被験者が肝臓疾患もしくは不良を有するか、または肝臓疾患もしくは不良を進行するリスクがあるかどうかを判断し、かつ／あるいは肝臓疾患もしくは不良の治療の過程を判断またはモニタリングするために使用されてもよい。肝臓疾患および不良の非包括的リストには、線維症、肝硬変、アルコール性肝疾患、脂肪性肝疾患（脂肪肝）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ）、胆汁鬱滞性肝疾患、肝実質、肝臓の遺伝性代謝異常、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁鬱滞）、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、進行性胆汁鬱滞を生じる慢性自己免疫性肝炎、胆汁鬱滞性肝疾患の掻痒、肝臓の炎症、および肝線維症が含まれるが、それに限定されない。
【０３１８】
治療を選択し最適化する方法
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、ＧＩの不良（例えばＳＩＢＯ）を有するか、またはＧＩの不良（例えばＳＩＢＯ）を進行するリスクがあると識別された被検者に１つ以上の治療、例えば抗生物質の投与を含む。また方法は、分析物の有無に基づいて、または分析物の量に基づいて、ＧＩの不良を有するか、またはＧＩの不良を進行するリスクがあると判断された被験者のための治療を選択することを含むこともできる。また方法は、治療する、疾患の進行を遅らせるか、または疾患が進行するリスクを低減するために、ＧＩの不良を有するか、またはＧＩの不良を進行するリスクがある被験者を、本明細書で説明する方法により選択された治療を施すこと含むこともできる。例えばいくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、ＳＩＢＯを有するか、またはＳＩＢＯを進行するリスクがあると識別された被験者への抗生物質（例えばリファキシミン）の投与を含むことができる。いくつかの実施形態では、方法は、ＳＩＢＯを有する、またはＳＩＢＯを進行するリスクがある被験者（例えばＳＩＢＯに関連した状態を有する被験者）を選択すること、および疾患の進行を治療する、遅らせる、またはＳＩＢＯを進行するリスクを低減するために、抗生物質（例えばリファキシミン）で被験者を治療することを含むこともできる。
【０３１９】
本明細書で説明する任意の方法のいくつかの実施形態では、方法は、例えば１つ以上の分析物の増減、または臨床転帰に関連したあらゆる他のパラメータに対して、被験者をモニタリングするステップをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、モニタリングするステップは、被験者に分析物の有無、および／または分析物のレベルもしくは量を判断する摂取可能装置を提供することを含む。いくつかの実施形態では、モニタリングするステップは、治療を施す前、治療の過程中、または治療後に現れる。いくつかの実施形態では、モニタリングするステップは、分析物の有無、および／または分析物のレベルもしくは量を判断するために被験者に予め提供された摂取可能装置を摂取する追加のステップを含む。
【０３２０】
またＧＩ不良の治療効果を判定する方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、摂取可能装置を提供することにより、被験者内のＧＩ不良の治療を首尾よく判断することができる（例えば分析物の有無が判断され；分析物のレベルは初期に被験者内の判断された分析物のレベルと比較して低減され；分析物のレベルは対照被験者（例えばＧＩの不良を有さないか、またはＧＩの不良を進行するリスクがない被験者）内で判断された分析物のレベルと比較して低減され；分析物のレベルは、初期に被験者内で判断された分析物のレベルと比較して増加される）。いくつかの実施形態では、摂取可能装置を提供するステップの前に、被験者はＧＩの不良のための治療（例えば本明細書で説明するあらゆる治療）を受けた。例えばいくつかの実施形態では、分析物（例えば本明細書で説明するあらゆる分析物）のレベルは、ＧＩの不良のための治療の前に本明細書で説明する分析物のレベルと比較して低減され、さらなる治療は中断される。例えばいくつかの実施形態では、分析物（例えば本明細書で説明するあらゆる分析物）のレベルは、ＧＩの不良のための治療の前に本明細書で説明する分析物のレベルと比較して増加され、異なる治療が施される。
【０３２１】
胃腸の不良（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎）を治療または防ぐための薬品の非制限例は、サイトカイン産生を抑圧する、自己抗原の発現を下方制御もしくは抑圧する、またはＭＨＣ抗原を覆う物質を含む。このような薬品の例は、２−アミノ−６−アリル−５−置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７号を参照されたい）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ガンシクロビル；タクロリムス；コルチゾールまたはアルデストロンなどのグルココルチコイド；シクロオキシゲナーゼ阻害剤などの抗炎症薬；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；またはロイコトリエン受容体アンタゴニスト；アザチオプリンもしくはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）などのプリンアンタゴニスト；シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；（米国特許第４，１２０，６４９号に記載されたようにＭＨＣ抗原を覆う）グルテルアルデヒド；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣ断片のための抗イディオタイプ抗体；シクロスポリン；６−メルカプトプリン；副腎皮質ホルモンもしくは糖質コルチコステロイドもしくは糖質コルチコイド類似体などのステロイド、例えばプレドニゾン、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）を含むメチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、およびデキサメタゾン；メトトレキサート（経口または皮下）などのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤；クロロキンおよびヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；スルファサラジン；レフルノミド；サイトカインもしくはサイトカイン受容体抗体もしくは抗インターフェロン−アルファ、−ベータ、もしくは−ガンマ抗体を含む５個のアンタゴニスト、抗腫瘍受容体因子（ＴＮＦ）−アルファ抗体（インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））もしくはアダリムマブ）、抗ＴＮＦ−アルファイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗ＴＮＦ−ベータ抗体、抗インターロイキン−２（ＩＬ−２）抗体および抗ＩＬ−２受容体抗体、および抗インターロイキン−６（ＩＬ−６）受容体抗体およびアンタゴニスト；抗ＣＤ１ｌａおよび抗ＣＤ１８抗体を含む抗ＬＦＡ−１抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体、非相同の抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ−Ｔ抗体、抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ−３結合ドメイン（１９９０年７月２６に公開された国際公開第９０／０８１８７号）を含有する可溶性ペプチド；ストレプトキナーゼ；トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）；ストレプトドマーゼ；ホストからのＲＮＡまたはＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；クロラムブシル；デオキシスペルグアリン；ラパマイシン；Ｔ細胞受容体（Ｃｏｈｅｎら、米国特許第５，１１４，７２１号）；Ｔ細胞受容体断片（Ｏｆｆｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：４３０−４３２（１９９１）；国際公開第９０／１１２９４号；Ｊａｎｅｗａｙ、Ｎａｔｕｒｅ，３４１：４８２（１９８９）；および国際公開第９１／０１１３３号）；ＢＡＦＦもしくはＢＲ３抗体などのＢＡＦＦアンタゴニストまたはイムノアドヘシンおよびｚＴＮＦ４アンタゴニスト（評価のために、ＭａｃｋａｙおよびＭａｃｋａｙ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２３：１１３−５（２００２）を参照さ���たい；ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンドへの抗体を阻止することを含む、抗ＣＤ４０受容体もしくは抗ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４）などのＴ細胞補強信号に干渉する生物学的薬品（例えばＤｕｒｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６１：１３２８−３０（１９９３）；Ｍｏｈａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５４：１４７０−８０（１９９５））およびＣＴＬＡ４−ｌｇ（Ｆｉｎｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５：１２２５−７（１９９４））；ならびにＴ１０Ｂ９などのＴ細胞受容体抗体（欧州特許第３４０，１０９号）を含む。また補助薬の非制限例は、以下も含む、すなわちブデノシド；上皮成長因子；アミノサリチル酸；メトロニダゾール；メサラジン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化物質；トロボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体抗体；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニルイミダゾール化合物；ＴＮＦアンタゴニスト；ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３および／またはＴＧＦβサイトカインもしくはそのアゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ−１１；プレドニゾロン、デキサメタゾン、またはブデソニドのグルクロニドもしくはデキストラン抱合体；ＩＣＡＭ−１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１Ｏ；Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；遅延放出性メサラジン；血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト；シプロフロキサシン；ならびにシプロフロキサシンも含む。いくつかの実施形態では、胃腸の不良（例えばＳＩＢＯ）を治療または防止する薬品は、本明細書で説明するあらゆる分析物（例えばリファキシミン）を含む。ＵＣのための薬品の例は、軽度の症例ではスルファサラジンおよび関連のサリシレート含有薬剤、また重度の症例ではコルチコステロイド剤である。
【０３２２】
サリシレートまたはコルチコステロイドのいずれかの局所投与は場合によっては、特に疾患が遠位の腸に限局されている場合に有効であり、全身使用と比較して副作用の低減に関連する。鉄および抗下痢剤の投与などの補助的手段が場合によって示される。アザチオプリン、６−メルカプトプリンおよびメトトレキサートも場合によって、難治性コルチコステロイド依存症例において使用するように処方される。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、治療のために選択された抗生物質は、ベータラクタム系抗生物質、アミノグリコシド、アンサ型抗生物質、アントラキノン、アゾール系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、マクロライド、ヌクレオシド系抗生物質、ペプチド系抗生物質、ポリエン系抗生物質、ポリエーテル系抗生物質、キノロン、ステロイド系抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン、ジカルボン酸、抗菌性金属、酸化剤、フリーラジカルおよび／または活性酸素を放出する物質、カチオン性抗菌薬剤、第四級アンモニウム化合物、ビグアニド、トリグアニド、ビスビグアニドならびにそれらの類似体およびポリマーおよび天然由来の抗生物質化合物から成る群から選択される。
【０３２４】
ベータラクタム系抗生物質は、２−（３−アラニル）クラバム、２−ヒドロキシメチルクラバム、８−エピ−チエナマイシン、アセチル−チエナマイシン、アモキシシリン、アモキシシリンナトリウム、アモキシシリン三水和物、アモキシシリン−クラブラン酸カリウム結合体、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンピシリン−スルバクタム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、ビアペネム、カルベニシリン、カルベニシリン二ナトリウム、カルフェシリン、カリンダシリン、カルペチマイシン、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファトリジンプロピレングリコール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフカペンピボキシル塩酸塩、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セフミノクス、セフミノクス、セフモレキシン、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピラミド、セフピラム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフキノーム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファロスポリン、セファマイシン、キチノボリン、シクラシリン、クラブラニク酸、クロメトシリン、クロキサシリン、サイクロセリン、デオキシプルラシドマイシン、ジクロキサシリン、ジヒドロプルラシドマイシン、エピシリン、エピチエナマイシン、エルタペネム、ファロペネム、フロモキセフ、フルクロキサシリン、ヘタシリン、イミペネム、レナムピシリン、ロラカルベフ、メシリナム、メロペネム、メタムピシリン、メチシリン、メズロシリン、モキサラクタム、ナフシリン、ノルチエナマイシン、オキサシリン、パニペネム、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、ピバムピシリン、ピブセファレキシン、ピブメシリナム、ピブメシリナム塩酸塩、プルラシドマイシン、プロピシリン、サルモキシシリン、スルバクタム、スルベニシリン、タラムピシリン、テモシリン、テルコナゾール、チエナマイシン、チカルシリンならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３２５】
アミノグリコシドは、１，２’−Ｎ−ＤＬ−イソセリル−３’，４’ジデオキシカナマイシンＢ、１，２’−Ｎ−ＤＬ−イソセリル−カナマイシンＢ、１，２’−Ｎ［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチル］−３’，４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１，２’−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチル］カナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノブタンスルフォニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）３’，４’−ジデオキシリボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）３’デオキシリボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）３’，４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノブタンスルフォニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）カナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノブタンスルフォニル）リボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）３’ デオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルフォニル）３’，４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルフォニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルフォニル）カナマイシンＢ、１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ−ブチル）２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロカナマイシンＡ、１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロカナマイシンＡ、１−Ｎ−ＤＬ−３’，４’−ジデオキシ−イソセリルカナマイシンＢ、１−Ｎ−ＤＬ−イソセリルカナマイシン、１−Ｎ−ＤＬ−イソセリルカナマイシンＢ、１−Ｎ−［Ｌ−（−）−（アルファ−ヒドロキシガンマ−アミノブチリル）］−ＸＫ−６２−２、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロカナマイシンＡ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＡ３，２−ヒドロキシゲンタマイシンＢ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＢ１，２−ヒドロキシゲンタマイシンＪＩ−２０Ａ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＪＩ−２０Ｂ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’，４’−ドデオキシカナマイシンＡ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’，４’−ドデオキシカナマイシンＢ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’，４’−ドデオキシ−６’メチルカナマイシンＢ、３’，４’−ドデオキシ−３’−エノ−リボスタマイシン、３’，４’−ジデオキシンアミン、３’，４’−ジデオキシリボスタマイシン、３’−デオキシ−６’−Ｎ−メチル−カナマイシンＢ、３’−デオキシンアミン、３’デオキシリボスタマイシン、３’−オキシサッカロシン、３，３’−ネポトレハロサジアミン、３−デメトキシ−２’’−ＮフォルミミドイルイスタマイシンＢ二硫酸塩テトラハイドレート、３−デメトキシイスタマイシンＢ、３−０−デメチル−２−Ｎ−フォルミミドイルイスタマイシンＢ、３−０−デメチルイスタマイシンＢ、３−トレハロスアミン、４１１，６，１１−ジデオキシジベカシン、４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６０６ＶＩ、５’’−アミノ−３’，４’，５’’−トリデオキシ−ブチロシンＡ、６１１−デオキシジベカシン、６１−エピフォルチミシンＡ、６−デオキシ−ネオマイシン（構造６−デオキシ−ネオマイ��ンＢ）、６−デオキシ−ネオマイシンＢ、６−デオキシ−ネオマイシンＣ、６−デオキシ−パロモマイシン、アクミマイシン、ＡＨＢ−３’，４’−ジデオキシリボスタマイシン、ＡＨＢ−３’−デオキシカナマイシンＢ、ＡＨＢ−３’−デオキシンアミン、ＡＨＢ−３’−デオキシリボスタマイシン、ＡＨＢ−４１１−６１１−ジデオキシジベカシン、ＡＨＢ−６１１−ジデオキシジベカシン、ＡＨＢ−ジデオキシンアミン、ＡＨＢ−カナマイシンＢ、ＡＨＢ−メチル−３’−デオキシカナマイシンＢ、アミカシン、アミカシン硫酸塩、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、アストロマイシン硫酸塩、ベカナマイシン、ブルエンソマイシン、ボホルマイシン、ブチロシン、ブチロシンＢ、カテヌリン、コウマミジンガンマ１、コウマミジンガンマ２、Ｄ，Ｌ−１−Ｎ−（アルファ−ヒドロキシ−ベータアミノプロピオニル）−ＸＫ−６２−２、ダクチミシン、デ−Ｏ−メチル−４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６０６ＶＩ、デ−０−メチル−ＫＡ−６６０６１、デ−Ｏ−メチル−ＫＡ−７０３８１、デストマイシンＡ、デストマイシンＢ、ジ−Ｎ６’，０３−デメチルイスタマイシンＡ、ジベカシン、ジベカシン硫酸塩、ジヒドロストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン硫酸塩、エピ−フォルマミドイルイグリシジルフォルチミシンＢ、エピヒグロマイシン、フォルミミドイル−イスタマイシンＡ、フォルミミドイル−イスタマイシンＢ、フォルチミシンＢ、フォルチミシンＣ、フォルチミシンＤ、フォルチミシンＫＥ、フォルチミシンＫＦ、フォルチミシンＫＧ、フォルチミシンＫＧ１（立体異性体ＫＧ１／ＫＧ２）、フォルチミシンＫＧ２（立体異性体ＫＧ１／ＫＧ２）、フォルチミシンＫＧ３、フラミセチン、フラミセチン硫酸塩、ゲンタミシン、ゲンタミシン硫酸塩、グロベオマイシン、ハイブリマイシンＡ１、ハイブリマイシンＡ２、ハイブリマイシンＢ１、ハイブリマイシンＢ２、ハイブリマイシンＣ１、ハイブリマイシンＣ２、ハイドロキシストレプトマイシン、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパミシン、イセパミシン硫酸塩、イスタマイシン、カナマイシン、カナマイシン硫酸塩、カスガマイシン、リビドマイシン、マルコマイシン、ミクロノマイシン、ミクロノマイシン硫酸塩、ムタミシン、マイオマイシン、Ｎ−デメチル−７−Ｏ−デメチルセレスチセチン、デメチルセレスチセチン、イスタマイシンのメタンスルホン酸誘導体、ネブラマイシン、ネブラマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、オリゴスタチン、パロモマイシン、キントマイシン、リボスタマイシン、サッカロシン、セルドマイシン、シソミシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロハロースマイン、トレスタチン、バリダマイシン、ベルダマイシン、キシロスタシン、ジゴマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３２６】
抗生物質アントラキノンは、アウラマイシン、シネルビン、ジトリサルビシン、ジトリサルビシンＣ、フィガロ酸フラギロマイシン、ミノマイシン、レベロマイシン、ルドルフォマイシン、スルフルマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３２７】
抗生物質アゾールは、アザニダゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロロミダゾール、クロロミダゾール塩酸塩、クロコナゾール、クロコナゾール１塩酸塩、クロトリマゾール、ジメトリダゾール、エコナゾール、エコナゾール硝酸塩、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フェンチコナゾール硝酸塩、フェザチオン、フルコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、イソコナゾール硝酸塩、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、メトロニダゾール、メトロニダゾール安息香酸、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ネチコナゾール、ニモラゾール、ニリダゾール、オモコナゾール、オミダゾール、オキコナゾール、オキコナゾール硝酸塩、プロペニダゾール、セクニダゾール、セルタコナゾール、セルタコナゾール硝酸塩、スルコナゾール、スルコナゾール硝酸塩、チニダゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３２８】
抗生物質グリコペプチドは、アカントマイシン、アクタプラニン、アボパルシン、バルヒマイシン、ブレオマイシンＢ（銅ブレオマイシン）、クロロオリエンチシン、クロロポリスポリン、デメチルバンコマイシン、エンドウラシジン、ガラカルジン、グアニジルフンギン、ハチマイシン、デメチルバンコマイシン、Ｎ−ノナノニル−テイコプラニン、フレオマイシン、プラトマイシン、リストセチン、スタフィロシジン、タリソマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、ビクトマイシン、キシロカンジン、ゾルバマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３２９】
マクロライドは、アセチルロイコマイシン、アセチルキタサマイシン、アンゴラマイシン、アジトロマイシン、バフィロマイシン、ブレフェルジン、カルボマイシン、カルコマイシン、シラマイシン、クラリトロマイシン、コンカナマイシン、デイソバレリル−ニッダマイシン、デミシノシル−ミシナマイシン、ジ−Ｏ−メチルチアクミシジン、ジリトロマイシン、エリトロマイシン、エリトロマイシンエストレート、エリトロマイシンエチルコハク酸、エリトロマイシンラクトビオン酸、エリトロマイシンステアリン酸、フルリトロマイシン、フォクシン、フォロマシジン、ハテルマライド、ハテルマライド、ジョサマイシン、ジョサマイシンロピオン酸、ジュベニマイシン、ジュベニマイシン、キタサマイシン、ケトチアクミシン、ランカバシジン、ランカバマイシン、ロイコマイシン、マケシン、マリドマイシン、メガロミシン、メチルロイコマイシン、メチルマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、マイカミノシルチルアクトン、マイシノマイシン、ニュートラマイシン、ニッダマイシン、ノナクチン、オレアンドマイシン、フェニルアセチデルタマイシン、パママイシン、ピクロマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、セデカマイシン、シンコマイシン、スピラマイシン、スワルパマイシン、タクロリムス、テリスロマイシン、チアクミシン、チルミコシン、トレポネマイシン、トロレアンドマイシン、チロシン、ベンツリシジン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３０】
抗生物質ヌクレオシドは、アミセチン、アングストマイシン、アザスチミジン、ブラスチシジンＳ、エピロプリム、フルシトシン、グーゲロチン、ミルジオマイシン、ニッコーマイシン、ヌクレオシジン、オキサノシン、オキサノシン、プロマイシン、ピラゾマイシン、ショウドマイシン、シネフンギン、スパルソゲニン、スピカマイシン、ツニカマイシン、ウラシルポリオキシン、ベンギシド、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３１】
抗生物質ペプチドは、アクチノマイシン、アクレアシン、アラゾペプチン、アルンフォマイシン、アミチアマイシン、Ｚａｌｅｒｉｏｎ  ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ製の抗真菌剤、アントリマイシン、アピド、アピダエシン、アスパルトシン、オーロモマイシン、バシロイシン、バシルロマイシン、バシルロペプチン、バシトラシン、バガシジン、ベミナマイシン、ベータ−アラニル−Ｌ−チロシン、ボットロマイシン、カプレオマイシン、カスポファンギン、セパシジン、セレキシン、シロファンギン、シルクリン、コリスチン、シクロデプシペプチド、シトファンギン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、デカペプチド、デソキシムルンドカンジン、エカノマイシン、エキノカンジンＢ、エキノマイシン、エコマイシン、エンニアチン、エタマイシン、ファバチン、フェリマイシン、フェリマイシン、フィセロマイシン、フルオロノカチアシン、フサリシジン、ガルジマイシン、ガタバリン、グロボペプチン、グリフォマイシン、グラミシジン、ヘルビコリン、イオマイシン、イツリン、イヨマイシン、イズペプチン、ジャニエマイシン、ジャンスチノシン、ジョリペプチン、カタノシン、キラートキシン、リポペプチド抗生物質、Ｚａｌｅｒｉｏｎ  ｓｐ．製のリポペプチド、リソバクチン、リゾチーム、マクロモマイシン、マガイニン、メリチン、メルサシジン、ミカマイシン、ムレイドマイシン、マイコプラネシン、マイコスブチリン、ネオペプチフルオリン、ネオビリドグリセイン、ネトロプシン、ナイシン、ノカチアシン、ノカチアシン６−デオキシグリコシド、ノシヘプチド、オクタペプチン、パシダマイシン、ペンタデカペプチド、ペプチフルオリン、ペルメチン、フィトアクチン、フィトストレプチン、プラノスチオシン、プルスバシン、ポリシリン、ポリミキシン抗生物質複合体、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＢ１、ポリミキシンＦ、プレネオカルジノスタチン、キノマイシン、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、サフラシン、サルマイシン、サルマイシン、サルマイシン、サンドラマイシン、サラマイセチン、シオマイシン、スペラビリン、スポラマイシン、ストレプトマイセス化合物、スブチリン、テイコプラニンアグリコン、テロマイシン、テルモチオシン、チオペプチン、チオストレプトン、トリデカプチン、ツシマイシン、ツベラクチノマイシン、ツベラクチノマイシン、チロトリシン、バリノマイシン、ビオマイシン、ビルジニアマイシン、ゼルバシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、抗生物質ペプチドは、抗菌活性および／または抗真菌活性を保有する、天然由来のペプチドである。このようなペプチドは、薬草または脊椎動物源から獲得することができる。
【０３３３】
ポリエンは、アムホテリシン、アムホテリシン、アウレオフンギン、アイファクチン、アザロマイシン、ブラスチシジン、カンジシジン、カンジシジンメチルエステル、カンジマイシン、カンジマイシンメチルエステル、キノプリシン、フィリピン、フラボフンギン、フラジシン、ハマイシン、ハイドロプリシン、レボリン、ルセンソマイシン、ルキノマイシン、メジオシジン、メジオシジンメチルエステル、メパルトリシン、メチルアムホテリシン、ナタマイシン、ニフィマイシン、ナイスタチン、ナイスタチンメチルエステル、オキシプリシン、パルトリシン、ペンタマイシン、ペリマイシン、ピマリシン、プリマイシン、プロチシン、リモシジン、シストマイコシン、ソランギシン、トリコマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３４】
ポリエーテルは、２０−デオキシ−エピ−ナラシン、２０−デオキシサリノマイシン、カリオマイシン、ジアネマイシン、ジハイドロロノマイシン、エーテロマイシン、イオノマイシン、イソ−ラサロシド、ラサロシド、レノレマイシン、ロノマイシン、リソセリン、モネンシン、ナラシン、オキソロノマイシン、ポリサイクリックエーテル抗生物質、サリノマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３５】
キノロンは、アルキル−メチルエンジオキシ−４（ＩＨ）−２５オキソシノリン−３−カルボン酸、アラトロフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、ダノフロキサシン、デルモフォンギンＡ、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロメフロキサシン、塩酸塩、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ニフロキン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、メシル酸ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プレマフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３６】
抗生物質ステロイドは、アミノステロール、アスコステロシド、クラドスポリドＡ、ジヒドロフシジン酸、デヒドロ−ジヒドロフシジン酸、デヒドロフシジン酸、フシジン酸、スクアラミン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３７】
スルホンアミドは、クロラミン、ダプソン、マフェニド、フタリルスルファチアゾール、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアニジン、スルファレン、スルファマゾン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファモノメトキシン、スルファモキソル、スルファニルアミド、スルファペリン、スルファペナゾール、スルファピリジン、スルファキノキサリン、スルファスクシンアミド、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトルアミド、スルファトリアジン、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール、スルフィソキサゾールアセチル、スルファマルバミド、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３８】
テトラサイクリンは、ジヒドロステフィマイシン、デメチルテトラサイクリン、アクラシノマイシン、アクロボマイシン、バウマイシン、ブロモテトラサイクリン、セトサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、ダウノルビシン、デメクロサイクリン、ドキソキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドキシサイクリン、リメサイクリン、マルセロマイシン、メクロサイクリン、メクロサイクリンスルホサリチル酸塩、メタサイクリン、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ムセッタマイシン、オキシテトラサイクリン、ロジルビン、ロリテトラサイクリン、ルボマイシン、セリルビシン、ステフィマイシン、テトラサイクリン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０３３９】
分析
本明細書で説明する組成物および方法は、ヒト被験者内の種々の分析物を検出し、分析し、かつ／または定量化するために使用されてもよい。本出願に使用される場合、「分析物」は、試料中で検出される化合物または組成物を指す。本出願に使用するのに適した例示的な分析物は、その全体が参照によって組み込まれる米国特許第６，２５１，５８１号に記載された分析物を含む。総じて、分析物は検出できるあらゆる物質（例えば１つ以上の抗原を備えた物質）であることが可能である。分析物の例であり非限定リストは、リガンド、タンパク質およびそれらの断片、血液凝固因子、ホルモン、サイトカイン、多糖、核酸、炭水化物、ムコ多糖、脂質、脂肪酸、微生物（例えば細菌）、微生物抗原、ならびに治療薬（それらの断片および代謝物を含む）を含む。
【０３４０】
例えば分析物は、分析物結合剤（例えば生物分子）に結合し、、複合体を形成する物質であってもよい。いくつかの実施形態では、分析物は、通常抗原性またはハプテン性単価（単価エピトーク）または多価（多価エピトーク）であってもよい。いくつかの実施形態では、分析物は単一の化合物または複数の化合物である。いくつかの実施形態では、分析物は、少なくとも１つの一般的なエピトークまたは決定因子を共有する複数の化合物である。分析物は、細菌のような細胞、またはＡ、Ｂ、Ｄ、その他などの血液型抗原、ヒト白血球型抗原（ＨＬＡ）、もしくは他の細胞表面抗原を運ぶ細胞の一部であることが可能である。また分析物は、微生物（例えば細菌（例えば病原菌）、真菌、原生動物、もしくはウイルス）、タンパク質、核酸、脂質、またはホルモンであることが可能である。いくつかの実施形態では、分析物はエキソソームまたはエキソソームの一部（例えば細菌エキソソーム）であることが可能である。いくつかの実施形態では、分析物は被験者（例えばヒト被験者）から抽出される。いくつかの実施形態では、分析物は被験者内に存在する微生物から抽出される。いくつかの実施形態では、分析物は核酸（例えばＤＮＡ分子もしくはＲＮＡ分子）、タンパク質（可溶性タンパク質、細胞表面タンパク質）、またはそれらの断片であり、これらは本明細書に提供するあらゆる装置および方法を使用して検出できる。
【０３４１】
多価リガンド分析物は、一般にポリ（アミノ酸）、すなわちポリペプチド（すなわちタンパク質）またはペプチド、多糖、核酸（例えばＤＮＡもしくはＲＮＡ）、およびそれらの組合せになる。このような組合せは細菌、ウイルス、染色体、遺伝子、ミトコンドリア、核、細胞膜、および同様のものなどの成分を含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、ポリエピトピックリガンド分析物は、少なくとも約５，０００Ｄａ、より一般的には少なくとも約１０，０００Ｄａの分子量を有する。ポリ（アミノ酸）の部類では、対象のポリ（アミノ酸）は、概して約５，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、より一般的には約２０，０００Ｄａ〜１，０００，０００Ｄａの分子量を有してもよく；対照のホルモンの中で、分子量は一般的には約５，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａの範囲である。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、モノエピトピックリガンド分析物は、概して約１００〜２，０００Ｄａ、より一般的には１２５〜１，０００Ｄａの分子量を有する。
【０３４４】
広範囲のタンパク質は、類似構造特徴を有するタンパク質、特定の生物機能を有するタンパク質、特異の微生物、特定の疾患を引き起こす微生物、その他に関連するタンパク質の家族であるとみなされてもよい。このようなタンパク質は、例えば免疫グロブリン、サイトカイン、酵素、ホルモン、癌抗原、栄養マーカー、組織特異抗原、その他を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、分析物はタンパク質である。いくつかの実施形態では、分析物はタンパク質、例えば酵素（例えば溶血素、プロテアーゼ、ホスホリパーゼ）、可溶性タンパク質、膜結合型タンパク質、または外毒素である。いくつかの実施形態では、分析物は、タンパク質、ペプチド、または抗原の断片である。いくつかの実施形態では、分析物は、少なくとも５個のアミノ酸（例えば少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、または少なくとも１００個のアミノ酸）のペプチドである。例示的な長さは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、５０、７５、または１００個のアミノ酸を含む。タンパク質分析物の例示的なクラスは、プロタミン、ヒストン、アルブミン、グロブリン、硬タンパク質、リンタンパク質、抗体、アフィマー、ムコタンパク質、色素タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、糖タンパク質、Ｔ細胞受容体、プロテオグリカン、細胞表面受容体、膜アンカータンパク質、膜貫通型タンパク質、分泌タンパク質、ＨＬＡ、および未分類のタンパク質を含むが、それに限定されない。いくつかの実施形態では、分析物はアフィマーである（例えば参照により本明細書に明示的に組み込まれる、Ｔｉｅｄｅら（２０１７）ｅＬｉｆｅ６：ｅ２４９０３を参照されたい）。
【０３４６】
例示的な分析物は、プレアルブミン、アルブミン、α１−リポタンパク質、α１−アンチトリプシン、α１−糖タンパク質、トランスコルチン、４，６Ｓ−ポストアルブミン、α１−糖タンパク質、α１ｘ−糖タンパク質、サイロキシン結合グロブリン、インター−α−トリプシン−インヒビター、Ｇｃ−グロブリン（Ｇｃ１−１、Ｇｃ２−１、Ｇｃ２−２）、ハプトグロビン（Ｈｐ１−１、Ｈｐ２−１、Ｈｐ２−２）、セルロプラスミン、コリンエステラーゼ、α２−リポタンパク質（複数可）、ミオグロビン、Ｃ−反応性タンパク質、α２−マクログロブリン、α２−ＨＳ−糖タンパク質、Ｚｎ−α２−糖タンパク質、α２−ニューラミノ−糖タンパク質、エリスロポエチン、β−リポタンパク質、トランスフェリン、ヘモペキシン、フィブリノゲン、プラスミノゲン、β２−糖タンパク質Ｉ、β２−糖タンパク質ＩＩ、イムノグロブリンＧ（ＩｇＧ）またはγＧ−グロブリン、イムノグロブリンＡ（ＩｇＡ）またはγＡ−グロブリン、イムノグロブリンＭ（ＩｇＭ）またはγＭ−グロブリン、イムノグロブリンＤ（ＩｇＤ）またはγＤ−グロブリン（γＤ）、イムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）またはγＥ−グロブリン（γＥ）、遊離κおよびλ軽鎖、ならびに補体因子：Ｃ’１、（Ｃ’１ｑ、Ｃ’１ｒ、Ｃ’１ｓ、Ｃ’２、Ｃ’３（β１Ａ、α２Ｄ）、Ｃ’４、Ｃ’５、Ｃ’６、Ｃ’７、Ｃ’８、Ｃ’９を含む。
【０３４７】
分析物の追加例は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２３、ＩＬ−６、α２β１インテグリン、α１β１インテグリン、α４β７インテグリン、インテグリンα４β１（ＶＬＡ−４）、Ｅ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、α５β１インテグリン、α４β１インテグリン、ＶＬＡ−４、α２β１インテグリン、α５β３インテグリン、α５β５インテグリン、αＩＩｂβ３インテグリン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＳＭＡＤ７、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ−２、ＣＨＳＴ１５，ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１３、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＴＣＲ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲδ、ＴＣＲγ、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＩＬ−２、ＩＬ−２β鎖、ＩＬ−２γ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４９、ＭＭＰ１、ＣＤ８９、ＩｇＡ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＥＬＲケモカイン、ＣＣＲ２、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＬ２、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ２５、ＣＸＣＲ１ｍＣＸＣＲ２ｍＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、およびＣＸＣＬ８、ならびにそれをコードする核酸（例えばｍＲＮＡ）を含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、分析物は血液凝固因子である。例示的な血液凝固因子は以下を含むが、それに限定されない。
【表１】
2020508436.tif 000003
【０３４９】
いくつかの実施形態では、分析物はホルモンである。例示的なホルモンは、ペプチドおよびタンパク質ホルモン、副甲状腺ホルモン、（パラトルモン）、サイロカルシトニン、インスリン、グルカゴン、レラキシン、エリスロポエチン、メラノトロピン（メラニン細胞刺激ホルモン、インテルメジン）、ソマトトロピン（成長ホルモン）、コロチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン）、サイロトロピン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン（間質細胞刺激ホルモン）、黄体乳腺栄養ホルモン（ルテオトロピン、プロラクチン）、ゴナドトロピン（絨毛性ゴナドトロピン）、セクレチン、ガストリン、アンジオテンシンＩおよびＩＩ、ブラジキニン、およびヒト胎盤性ラクトゲン、サイロキシン、コルチゾール、トリヨードサイロニン、テストステロン、エストラジオール、エストロン、プロゲストロン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ならびにシクロスポリン、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸その他などの免疫抑制剤を含むが、それに限定されない。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、分析物はペプチドホルモン（例えば神経脳下垂体からのペプチドホルモン）である。神経脳下垂体からの例示的なペプチドホルモンは、オキシトシン、バソプレッシン、および放出因子（ＲＦ）（例えばコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）、黄体化ホルモン放出因子（ＬＲＦ）、サイトロピン放出因子（ＴＲＦ）、ソマトトロピン−ＲＦ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、卵胞刺激ホルモン放出因子（ＦＳＨ−ＲＦ）、プロラクチン分泌抑制因子（ＰＩＦ）、およびメラニン細胞刺激ホルモン抑制因子（ＭＩＦ））を含むが、それに限定されない。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、分析物はサイトカインまたはケモカインである。例示的なサイトカインは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、例えばＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β）、および神経成長因子（ＮＧＦ）を含むが、それに限定されない。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、分析物は癌抗原である。例示的な癌抗原は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、α−フェトプロテイン、酸性ホスファターゼ、ＣＡ１９．９、ＣＡ１２５、ＣＤ１９、ＷＴ−１、ＣＤ２２、Ｌ１−ＣＡＭ、ＲＯＲ−１、ＣＤ３０、ＣＤ１２５、ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、およびＭＵＣ１６を含むが、それに限定されない。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、分析物は組織特異性抗原である。例示的な組織特異性抗原は、アルカリホスファターゼ、ミオグロビン、ＣＰＫ−ＭＢ、カルシトニン、およびミエリン塩基性タンパク質を含むが、それに限定されない。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、分析物はムコ多糖体または多糖体である。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、分析物は微生物、または微生物に由来する、もしくは微生物が発生した分子（例えば細菌、ウイルス、プリオン、もしくは原生動物）である。例えばいくつかの実施形態では、分析物は、特定の微生物属、種、または株（例えば特異性細菌属、種もしくは株）に対して特異的な分子（例えばタンパク質もしくは核酸）である。いくつかの実施形態では、微生物は病原性である（すなわち疾患を引き起こす）。いくつかの実施形態では、微生物は非病原性（例えば共生細菌）である。例示的な微生物は以下を含むが、それに限定されない。
【表２】
2020508436.tif 000004
【表３】
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【表４】
2020508436.tif 000006
【０３５６】
いくつかの実施形態では、分析物は細菌である。例示的な細菌は、大腸菌（またはＥコリ）、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疸菌、類鼻疸菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、ヘリコバクターピロリ菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、フェイカリバクテリウムプラウツニッチ（バクテロイデスプラウツニッチとしても公知である）、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイを含むが、それに限定されない。追加の例示的な細菌は、フィラミクテス（例えばクロストリジウムクラスターＸＩＶａおよびＩＶ）、フィラバクテロイデスの細菌（例えばバクテロイデスフラジリスまたはバクテロイデスブルガタス）、およびフィラアクチノバクテリアの細菌（例えばコリオバクテリアｓｐｐまたはビフィドバクテリウムアドレセンティス）を含む。クロストリジウムクラスターＸＩＶａの細菌は、例えばクロストリジウム、ルミノコッカス、ラクノスピラ、ローズブリア、ユーバクテリウム、コプロコッカス、ドレア、およびブチリビブリオ属に属する種を含む。クロストリジウムクラスターＩＶの細菌は、例えばクロストリジウム、ルミノコッカス、ユーバクテリウムおよびアナエロフィルム属に属する種を含む。いくつかの実施形態では、分析物はカンジダ、例えばカンジダアルビカンスである。いくつかの実施形態では、分析物は、細菌または他の微生物、例えば寄生虫卵子、エンテロトキシン（クロストリジウムディフィシル毒素Ａ；ＴｃｄＡ）または細胞毒素（クロストリジウムディフィシル毒素Ｂ；ＴｃｄＢ）由来の副生成物である。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、細菌は病原体細菌である。病原体細菌の非制限例は、バシラス属、ボルデテラ属、ボレリア属、ブルセラ属、カンピロバクター属、クラミジア属、クラミドフィア属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、エンテロバクター属、エンテロコッカス属、エスケリキア属、フランシセラ属、ヘモフィルス属、ヘリコバクター属、レジオネラ属、レプトスピラ属、リステリア増、マイコバクテリウム属、マイコプラズマ属、ナイセリア属、シュードモナス属、リケッチア属、サルモネラ属、赤痢菌属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、トレポネーマ属、ビブリオ属、およびエルシニア属に属する。特殊病原細菌種の非制限例は、炭疽菌の株、百日咳菌の株の株、ボレリアブルグドルフェリの株の株、ブルセラアボルタスの株の株、ブルセラカニスの株の株、ブルセラメリテンシスの株の株、ブルセラスイスの株の株、カンピロバクタージェジュニの株の株、肺炎クラミジアの株、クラミジアトラコマチスの株、オウム病クラミジアの株、ボツリヌス菌の株、クロストリジウムディフィシルの株、ウェルシュ菌の株、破傷風菌の株、ジフテリア菌の株、エンテロバクターサカザキイ菌の株、エンテロコッカスフェカーリスの株、エンテロコッカスフェシウムの株、大腸菌（例えばＥコリＯ１５７Ｈ７）の株、野兎病菌の株、インフルエンザ菌の株、ヘリコバクターピロリ菌の株、レジオネラ肺炎菌の株、レストピラインターロガンス菌の株、リステリアモノサイトゲネス菌の株、ライ菌の株、結核菌の株、マイコバクテリウムウルセランス菌の株、マイコプラズマ肺炎菌の株、淋菌の株、髄膜炎菌の株、緑膿菌の株、リケッチアリケッチア菌の株、チフス菌およびパラチフス菌の株、赤痢菌の株、黄色ブドウ球菌の株、表皮ブドウ球菌の株、スタフィロコッカスサプロフィティカスの株、ストレプトコッカスアガラクチアの株、肺炎連鎖球菌の株、化膿連鎖球菌の株、梅毒トレポネーマ菌の株、コレラ菌の株、エンテロコリチカ菌の株、およびペスト菌の株を含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、細菌は共生細菌（例えばプロバイオティクス）である。いくつかの実施形態では、細菌は、例えば生バイオセラピューティック剤として被験者に予め投与されている。例示的な共生細菌は、フィーカリバクテリウムプラウツニッチ（またバクテロイドプラウツニッチとも呼ばれる）、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−グナバス、ルミノコッカス−トルクス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイを含むが、それに限定されない。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、分析物はウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは病原ウイルスである。病原ウイルスの非制限例は、アデノウイルス族、ピコルナウイルス族、ヘルペスウイルス族、ヘパドナウイルス族、フラビウイルス族、レトロウイルス族、オルトミクソウイルス族、パラミクソウイルス族、パポーバウイルス族、ポリオーマウイルス族、ラブドウイルス族、およびトガウイルス族に属する。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、分析物は真菌である。いくつかの実施形態では、真菌は病原性真菌である。病原性真菌の非制限例は、アスペルフィリス属、カニジア属、クリプトコッカス属、ヒストプラズマ属、ニューモシスチス属、およびスタキボトリス属に属する。特殊病原性真菌種の非制限例は、アスペルギルスクラバタス、アスペルギルスフミガーツス、アスペルギルスフラバス、カニジアアルビカンス、クリプトコッカスアルビダス、クリプトコッカスガッテイ、クリプトコッカスローレンテイ、クリプトコッカスネオフォルマンス、ヒストプラズマカプスラーツム、ニューモシスチスイロベチイ、ニューモシスチスカリニイ、およびスタキボトリスカルタルムの株を含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、分析物は原生動物である。いくつかの実施形態では、分析物は病原性原生動物である。病原性原生動物の非制限例は、アカントアメーバ属、バラムチア属、クリプトスポリジウム属、二核アメーバ属、エンドリマックス属、エントアメーバ属、ジアルジア属、ヨードアメーバ属、リーシュマニア属、ネグレリア属、プラスモジウム属、サッピニア属、トキソプラズマ属、トリコモナス属、およびトリパノソーマ属に属する。殊病病原性原生動物の非制限例は、アカントアメーバｓｐｐ、バラムチアマンドリラリス、クリプトスポリジウムカニス、クリプトスポリジウムフェリス、クリプトスポリジウムホミニス、クリプトスポリジウムメレアグリジス、クリプトスポリジウムムリス、クリプトスポリジウムパルブス、二核アメーバ、エンドリマックスナナ、エントアメーバディスパー、エントアメーバハルトマンニ、エントアメーバヒストリティカ、エントアメーバコリ、エントアメーバモシュコフスキイ、ジアルジアランブリア、ヨードアメーバビュッチリイ、エチオピアリーシュマニア、ブラジルリューシュマニア、シャーガスリューシュマニア、ドノバンリューシュマニア、小児リーシュマニア、大型リューシュマニア、メキシコリューシュマニア、熱帯リューシュマニア、フォーラーネグレリア、熱帯熱マラリア原虫、サルマラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、サッピニアジプロイデア、トキソプラズマゴンディイ、膣トリコモナス、ブルーストリパノソーマ、およびクルーズトリパノソーマの株を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、分析物は、微生物（例えば細菌、腸内細菌、生菌、死菌、寄生虫（例えばジアルジアランブリア、クリプトスポリジウム、シストイソスポリアシスベリおよびバランチジウムコリ）、ウイルス（例えばベルプスウイルス、サイトロメガロウイルス、単純ヘルペス、エプスタインバールウイルス、ヒトパピローマウイルス、ロタウイルス、ヒトヘルペスウイルス−８；Ｇｏｏｄｇａｍｅ（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｒｅｐ．１（４）：２９２−３００）の細胞表面から分泌され、または細胞表面に発現する。いくつかの実施形態では、分析物は、グラム陰性細菌（例えばＥコリ、ヘリコバクターピロリ）の細胞表面から分泌され、または細胞表面に発現する。いくつかの実施形態では、分析物は、グラム陽性細菌（例えば黄色ブドウ球菌、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル）の細胞表面（例えば細菌表面エピトープ）から分泌され、または細胞表面（例えば細菌表面エピトープ）に発現する。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、分析物は、細菌細胞の表面（例えば細菌細胞表面タンパク質）に発現した分子である。いくつかの実施形態では、分析物は、細菌毒素（例えばクロストリジウムディフィシル菌由来のＴｃｄＡおよび／またはＴｃｄＢ）である。いくつかの実施形態では、分析物は、ＣＦＡ／Ｉ線毛、鞭毛、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポタイコ酸、またはペプチドグリカンである。本明細書に記載のあらゆる装置および方法を使用して検出できる分析物を発現することがある細菌の非制限例は、炭疽菌、セレウス菌、ボツリヌス菌、クロストリジウムディフィシル、大腸菌、ペスト菌、エンテロコリチカ菌、野兎病菌、ブルセラ属菌、ウェルシュ菌、鼻疸菌、類鼻疸菌、ヘリコバクターピロリ菌、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、Ａ群連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、野兎病菌、腸炎菌、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマサリバリウム、マイコプラズマファーメンタンス、肺炎マイコプラズマ、マイコバクテリウムボビス、結核菌、トリ型結核菌、ライ菌、リケッチアリケッチイ、痘瘡リケッチア、発疹チフスリケッチア、カナダリケッチア、枯草菌、バシルスサブティリスニガー（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｎｉｇｅｒ）、バチルスチューリンゲンシス、コクシエラバーネッティ、カンジダアルビカンス、バクテロイデスフラジリス、レストピラインターロガンス、リステリアモノサイトゲネス、パスツレラムルトシダ、チフス菌、パラチフス菌、志賀赤痢菌、フレキシネル赤痢菌、ソンネ赤痢菌、コレラ菌、および腸炎ビブリオを含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、分析物は、細菌または別の微生物、例えば寄生虫卵、エンテロトキシン（クロストリジウムディフィシル毒素Ａ；ＴｃｄＡ）、細胞毒（クロストリジウムディフィシル毒素Ｂ；ＴｃｄＢ）、およびアンモニア由来の副生成物である。いくつかの実施形態では、分析物は、微生物（例えば細菌、ウイルス、プリオン、真菌、原生動物または寄生虫）由来の抗原である。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、分析物は、薬剤、代謝物、農薬、汚染物質および同様のものなどを含む。アルカロイドは対象の薬剤の中に含まれる。アルカロイドの中には、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、デキストロメトルファン、それらの誘導体および代謝物を含むモルヒネアルカロイド；コカインおよびベンジルエクゴイン、それらの誘導体ならびに代謝物を含むコカインアルカロイ：リゼルグ酸のジエチルアラミドを含む麦角アルカロイド；ステロイドアルカロイド；イミナゾイルアルカロイド；キナゾリンアルカロイド；イソキノリンアルカロイド；キニーネおよびキニジンを含むキノリンアルカロイド；ジテルペンアルカロイド、それらの誘導体および代謝物がある。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、分析物は、エストロゲン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、胆汁酸、強心配糖体、ならびにジゴキシンおよびジゴキシゲニンを含むアグリコン、サポニンおよびサポゲニン、それらの誘導体ならびに代謝物から選択されたステロイドである。またジエチルスチルベストロールなどのステロイド疑似物質も含まれる。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、分析物は、胆汁酸または胆汁塩（また抱合胆汁酸としても公知である）である。胆汁酸は、肝臓内で統合され、タウリンまたはグリシンに結合され、小腸の中に放出されるまで胆嚢内に保存されるコレステロール合成の生成物である。一次胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸であり、これらは二次胆汁酸、デオキシコール酸およびリトコール酸のそれぞれを形成するために小腸によって脱共役され脱ヒドロキシ化される。胆汁酸の大部分（約９５％）は遠位回腸内で再吸収され、肝臓に戻される（例えば参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１７／０３４３５３５号を参照されたい）。回腸内での胆汁酸の吸収障害により、結腸内の胆汁酸を過剰にもたらす可能性があり、それにより水様便および便失禁を含む胆汁酸の吸収不良の症状（ＢＡＭ；胆汁酸性下痢としても公知である）をもたらす可能性がある。興味深いことに、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）の患者の５０％までがＢＡＭも有する（例えばＣａｍｉｌｌｅｒｉら（２００９）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２１（７）；７３４−４３を参照されたい）。いくつかの実施形態では、被験者のＧＩ管内の胆汁酸または胆汁塩の１つ以上の有無および／または特定レベルは、健康状態または疾患の段階（例えばＧＩの不良および／または非ＧＩの不良（例えば全身の不良もしくは肝臓疾患））を示す。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する組成物、装置、および方法は、ＢＡＭまたはＩＢＳ（例えばＩＢＳ−Ｄ）などのＧＩの不良を診断するために、被験者のＧＩ管内の胆汁酸または胆汁塩の少なくとも１つを検出し、分析し、および／または定量化するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する組成物、装置、および方法は、被験者のＧＩ管内の胆汁酸または胆汁塩を検出し、定量化し、かつ／または分析するために使用することができる。例えば胆汁酸、胆汁塩、またはそれらの組合せの有無および／または濃度は、ＢＡＭもしくはＩＢＳなどのＧＩの不良を有するか、またはＧＩの不良を進行するリスクがあるかどうかを判断するために、被験者のＧＩ管の特定の領域（例えば十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸もしくは下行結腸の少なくとも１つ以上）で判断されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する装置、方法および組成物は、被験者のＧＩ管（例えば十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸もしくは下行結腸の少なくとも１つ以上を含む被験者のＧＩ管の特定の領域）内の胆汁酸または胆汁塩の２つ以上の割合を判断するために使用することができる。いくつかの実施形態では、胆汁酸、胆汁塩、もしくはそれらの組合せの有無、および／または濃度は、被験者の回腸内で判断される。いくつかの実施形態では、胆汁酸、胆汁塩、もしくはそれらの組合せの有無、および／または濃度は、被験者の結腸内で判断される。いくつかの実施形態では、胆汁酸、胆汁塩、またはそれらの組合せの濃度は、被験者のＧＩ管の特定の領域内で判断され、例えばＧＩ管に沿って化合物が蓄積している場所を判断するために比較される。いくつかの実施形態では、胆汁酸、胆汁塩、またはそれらの組合せの基準レベル（例えば健康な被験者内の胆汁酸の平均レベル）を超える被験者のＧＩ管の特定の領域（例えば結腸もしくは回腸）内の胆汁酸、胆汁塩、またはそれらの組合せの濃度の検出は、被験者内のＢＡＭおよび／またはＩＢＳ−Ｄを示し得る。いくつかの実施形態では、胆汁酸は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸塩、リトコール酸、およびウルソデオキシコール酸から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、胆汁酸は、コレステン−３−オンまたはその構造多型を備える。いくつかの実施形態では、胆汁酸はコレステン−３−オンまたはその構造多型である。いくつかの実施形態では、胆汁酸はコレステン−３−オンである。いくつかの実施形態では、胆汁酸はコレステン−３−オンの構造多型である。いくつかの実施形態では、胆汁酸は、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコリトコール酸、およびタウロリトコール酸から成る群から選択される。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、分析物は７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン（７αＣ４）である。７αＣ４の測定結果により肝臓コレステロール７α−ヒドロキシラーゼの酵素活性、胆汁酸の合成内の律速酵素をモニタリングすることができ、ＢＡＭを検出するために代理として使用することができる（例えばそれら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、Ｇａｌｍａｎら（２００３）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．４４：８５９−６６；およびＣａｍｉｌｅｒｉら（２００９）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２１（７）：７３４−４３を参照されたい）。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、分析物は、コレステロール、脂質、脂溶性ビタミン（例えばアスコルビン酸、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、トコトリエノール、フィロキノン、およびメナキノン）、ビリルビン、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）、ＴＧＲ５（ＧＰ−ＢＡＲＩもしくはＭ−ＢＡＲとしても公知である）、グリシン、タウリン、またはコレシストキニン（ＣＣＫもしくはＣＣＫ−ＰＺ）を備える。いくつかの実施形態では、分析物はコレシストキニンを備える。コレシストキニンは、腸運動を制御するために寄与するペプチドホルモン（Ｒｅｈｆｅｌｄ（２０１７）Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ）８：４７を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、分析物はセクレチンを備える。セクレチンは、胃酸分泌を制御することにより十二指腸内容物のｐＨを調整し、十二指腸内の胆汁酸および重炭酸塩を調整し、水分平衡を調整する、ペプチドホルモン（例えばＡｆｒｏｚｅら（２０１３）Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１（３）：２９を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、被験者は、（例えば肝臓および／もしくは胆嚢からＧＩ管の中に）分析物の放出を誘導するためにコレシストキニンまたはセクレチンを投与されていた。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、分析物は、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレニン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸、およびそれらの組合せを含むが、それに限定されない、セロトニン、トリプトファンならびに／またはキヌレニン経路内の代謝物である。５−ＨＴは、消化管運動、分泌、および知覚の調整の役割を果たす分子である。５−ＨＴのレベルが不均衡であることは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、胃潰瘍形成、非心臓性胸痛、および機能性ディスペプシアを含むいくつかの疾患に関連する（例えばそれら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、Ｆａｕｒｅら（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３９（１）：２４９−５８およびＭｕｌｌｅｒら（２０１６）Ｎｅｒｏｓｃｃｉｅｎｃｅ３２１：２４−４１、および国際公開第２０１４／１８８３７７号を参照されたい）。セロトニン、トリプトファンならびに／またはキヌレニン経路内の代謝物の変換は、被験者内の５−ＨＴのレベルに影響を及ぼす。したがってこの経路内の１つ以上の代謝物のレベルを測定することは、ＩＢＳ、自閉症、カルチノイド症候群、鬱病、高血圧、アルツハイマー病、便秘、片頭痛、およびセロトニン症候群を含むが、それに限定されない、５−ＨＴの不均衡に関連する疾患または不良の診断、管理および治療のために使用されてもよい。セロトニン、トリプトファンならびに／またはキヌレニン経路内の１つ以上の分析物は、例えば当技術分野で公知の、例えば抗体を含むこれらの代謝物に結合する方法および分析物結合薬剤を使用して検出かつ／または定量化することができる（例えばその全内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、国際公開第２０１４／１８８３７７号を参照されたい）。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、分析物は、バルビツエート、例えばフェノバルビタールおよびセコバルビタール、ジフェニルヒダントニン、プリミドン、エトスクシミド、ならびにそれらの代謝物から選択された、５〜６個の環状構成要素を有するラクタムである。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、分析物は、アンフェタミン；エフェドリン、Ｌ−ドパ、エピネフリンを含むカテコールアミン；ナルセイン；パパベリン；およびそれらの代謝物から選択された、２〜３個の炭素原子のアルキルを備えたアミノアルキルベンゼンである。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、分析物は、オキサゼパム、クロルプロマジン、テグレトール、それらの誘導体および代謝物から選択されたベンズ複素環であり、複素環はアゼピン、ジアゼピンおよびフェノチアジンである。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、分析物は、テオフィリン、カフェイン、それらの代謝物および誘導体から選択されたプリンである。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、分析物は、マリファナ、カンナビノールまたはテトラヒドロカンナビノールである。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、分析物は、ビタミンＡ、ビタミンＢ、例えばビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫ、葉酸、チアミンなどのビタミンである。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、分析物は、ヒドロキシル化および不飽和の程度および部位によって異なるプロストグランジンから選択される。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、分析物は、イミプラミン、ジスメチルイミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、およびデスメチルドキセピンから選択された三環抗うつ薬である。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、分析物は、メトトレキサートを含む抗腫瘍薬から選択される。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、分析物は、ペニシリン、クロロマイセチン、アクチノマイセチン、テトラサイクリン、テラマイシン、ならびに代謝物および誘導体を含むが、それに限定されない、本明細書で説明するような抗生物質である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、分析物は、ＡＴＰ、ＮＡＤ、ＦＭＮ、アデノシン、グアノシン、チミジン、ならびにそれらの適切な糖およびリン酸置換基を備えたシチジンから選択されたヌクレオシドまたはヌクレオチドである。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、分析物は、メサドン、メプロバメート、セロトニン、メペリジン、リドカイン、プロカインアミド、アセチルプロカインアミド、プロプラノロール、グルセオフルビン、バルプロ酸、ブチロフェノン、抗ヒスタミン剤、クロラムフェニコール、アトロピンなどの抗コリン薬、それらの代謝物および誘導体から選択される。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、分析物は、疾病状態に関連した代謝物である。このような代謝物は、スペルミン、ガラクトース、フェニルピルビン酸、および１型ポリフィリンを含むが、それに限定されない。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、分析物は、ゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、またはアミカシンなどのアミノグリコシドである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、分析物は農薬である。対象の農薬の中には、ポリ塩化ビフィニル、リン酸エステル、チオリン酸、カルバミン酸、ポリハロゲン化スルホンアミド、それらの代謝物および誘導体がある。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、分析物は、約５００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａ（例えば約５００〜約５００，０００Ｄａ、約１，０００〜約１００，０００Ｄａ）の分子量を有する。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、分析物は受容体であり、分子量は１０，０００〜２ｘ１０８Ｄａ、より一般的には１０，０００〜１０６Ｄａの範囲である。免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥおよびＩｇＭについては、分子量は概して約１６０，０００Ｄａ〜約１０６Ｄａまで様々である。酵素は一般に約１０，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａの分子量の範囲である。天然受容体は幅広く異なり、概して少なくとも約２５，０００Ｄａの分子量を有し、１０６Ｄａ以上であってもよく、アビジン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、サイロキシン結合グロブリン、サイロキシン結合プレアルブミン、トランスコルチン、その他などの材料を含む。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、用語「分析物」は、以下に定義されるポリヌクレオチドの分析物などのポリヌクレオチド分析物をさらに含む。これらは、ｍ−ＲＮＡ、ｒ−ＲＮＡ、ｔ−ＲＮＡ、ＤＮＡ、ＤＮＡ−ＤＮＡ二本鎖、ＤＮＡ−ＲＮＡ二本鎖、修飾塩基を備える核酸分子、ロックされた核酸分子（ＬＮＡ分子）、アンタゴミル、ペプチド核酸分子（ＰＮＡ分子）、アンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ分子（例えば糖、塩基、特異的検出ができるバックボーン結合への修飾を含むアンチセンス分子）、キメラアルビカンスオリゴヌクレオチド、修飾結合、干渉ＲＮＡ（ＲＮＡｉ）、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）：マイクロ干渉ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）；小さい臨時のＲＮＡ（ｓｔＲＮＡ）；または小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；小ＲＮＡ誘導遺伝子活性化（ＲＮＡａ）；小活性化ＲＮＡｓ（ｓａＲＮＡｓ）、その他を含む。また用語分析物は、例えば制限酵素、転写因子、転写活性化剤、転写レプレッサー、ヌクレアーゼ、ポリメラーゼ、ヒストン、ＤＮＡ修復酵素、挿入剤、化学療法、および同様のものなどのようなポリヌクレオチド結合剤も含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、分析物は、ホストからの体液などの試料中に直接見出される分子であってもよい。試料は直接検査することができ、または分析物をより容易に検出できるように予め処理してもよい。さらに対象の分析物は、対象の分析物が試料中に存在するときだけその存在が検出される、対象の分析物に補足する特異結合対構成要素などの、対象の分析物を立証する薬剤（分析物結合剤）を検出することによって判断されてもよい。したがって分析物を立証する薬剤はアッセイ内で検出される分析物になる。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、分析物は核酸（例えば細菌ＤＮＡ分子または細菌ＲＮＡ分子（例えば細菌ｔＲＮＡ、トランスファーメッセンジャーＲＮＡ（ｔｍＲＮＡ））である。例えばＳｊｏｓｔｒｏｍら（２０１５）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ５：１５３２９；Ｇｈｏｓａｌ（２０１７）Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ１０４：１６１−１６３；Ｓｈｅｎら（２０１２）Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ．１２（４）：５０９−５２０を参照されたい。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、分析物は、外膜小胞（ＯＭＶ）の成分（例えばＯｍｐＵ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｅｌｌｕｒｉら（２０１４）ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ９：ｅ１０６７３１）である。例えばＫｕｌｐおよびＫｕｅｈｎ（２０１０）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ６４：１６３−１８４；ＢｅｒｌｅｍａｎおよびＡｕｅｒ（２０１３）Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ１５：３４７−３５４；Ｗａｉら（１９９５）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３９：４５１−４５６；Ｌｉｎｄｍａｒｋら（２００９）ＢＭＣ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ９：２２０；Ｓｊｏｓｔｒｏｍら（２０１５）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ５：１５３２９を参照されたい。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、分析物は、顆粒球および肝細胞を生成し、それらを血流の中に放出するために骨髄を刺激することができるＧ−ＣＳＦである。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、分析物は、グルチオンＳ−トランスフェラーゼなどの酵素である。例えば摂取可能装置は、強い免疫および抗酸化特性をもつ住血吸虫からの２８ｋＤａ蠕虫タンパク質である、Ｐ２８ＧＳＴを含むことができる。Ｐ２８ＧＳＴは、粘膜の好酸球へのＴｈ２型応答を通した実験的腸炎における腸炎を防ぎ、（例えば出芽酵母内で）組み換え生成することができる。例えば米国特許第９，５９３，３１３号、Ｄｒｉｓｓら、Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６  ９，３２２−３３５；およびＣａｐｒｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１４６（５）：Ｓ−６３８を参照されたい。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、分析物は、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレニン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸、およびそれらの組合せを含むが、それに限定されない、セロトニン、トリプトファンならびに／またはキヌレニン経路内の代謝物である。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、分析物は、治療薬、その断片、およびその代謝物（例えば抗生物質）である。いくつかの実施形態では、分析物はバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、分析物は抗体である。いくつかの実施形態では、分析物は抗生物質である。追加の例示的な分析物（例えば治療薬（例えば薬剤）、抗体、抗生物質およびバイオマーカー）は以下に提供される。
【０３９６】
Ａ．抗体
いくつかの実施形態では、分析物または分析物結合剤は抗体である。「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に配置された少なくとも１つの抗原認識部位を通して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド、その他などの標的に特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書で説明する場合、その用語は完全なポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単一鎖（ＳｃＦｖ）およびドメイン抗体）、ならびに抗体部を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子のあらゆる他の修飾された構成も包含する。用語抗体は、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、およびＦａｂ’断片などの抗体断片（例えば抗原結合断片）を含む。抗原結合断片の追加例は、ＩｇＧ（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）の抗原結合断片（例えばヒトまたはヒト化ＩｇＧ、例えばヒトまたはヒト化ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４の抗原結合断片）；ＩｇＡの抗原結合断片（例えばＩｇＡ１またはＩｇＡ２の抗原結合断片）（例えばヒトまたはヒト化ＩｇＡ、例えばヒトまたはヒト化ＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２の抗原結合断片）；ＩｇＤの抗原結合断片（例えばヒトまたはヒト化ＩｇＤの抗原結合断片）；ＩｇＥの抗原結合断片（例えばヒトまたはヒト化ＩｇＥの抗原結合断片）；あるいはＩｇＭの抗原結合断片（例えばヒトまたはヒト化ＩｇＭの抗原結合断片）を含む。抗体はＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭなどのあらゆるクラス（もしくはそれらのサブクラス）の抗体を含み、抗体はいかなる特定のクラスから成る必要はない。その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらの一部はサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分割されてもよい。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューのそれぞれで呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元構成は周知である。
【０３９７】
本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」は実質的に同質の抗体の個体群から獲得した抗体、すなわち少量が存在し得る自然発生する突然変異の可能性を除いて同一である個体群を含む個々の抗体を指す。モノクローナル抗体は、単一抗原部位に向けられる特異性が高い。さらに異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一決定基に向けられる。修飾語句「モノクローナル」は、抗体の実質的に同質の個体群から獲得されるような抗体の特性を示し、いかなる特定の方法による抗体の個体群の発生も必要であると解釈されるべきではない。例えば本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎにより１９７５、Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５に最初に説明されたハイブリドーマ法によってなされてもよく、または米国特許第４，８１６，５６７号に説明されたような組換型ＤＮＡ法によってなされてもよい。またモノクローナル抗体は、例えばＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２−５５４に記載された技法を使用して発生したファージライブラリから分離されてもよい。
【０３９８】
抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせた抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当技術分野で公知であるように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ高度可変領域を含有する３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって連結された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）から成る。各鎖のＣＤＲはＦＲにより一緒に近接して保持され、他の鎖からのＣＤＲは、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するために少なくとも２つの技法、すなわち（１）交差種の配列変位に基づいた手法（すなわちＫａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，（５ｔｈ  ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ  ＭＤ））；および（２）抗原抗体複合体の結晶方位研究に基づいた手法（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８）がある。本明細書で使用する場合、ＣＤＲは、いずれかの手法または両方の手法の組合せによって画定されたＣＤＲを指してもよい。
【０３９９】
当技術分野で公知であるように、抗体の「定常領域」は、単独または組み合わせた抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。
【０４００】
「誘導体」は、１つ以上のアミノ酸がアミノ酸の側基（例えばビオチン化タンパク質または抗体）において修飾されている、天然由来のポリペプチドと実質的に同一のアミノ酸配列を有するあらゆるポリペプチド（例えば抗体）を指す。また用語「誘導体」は、天然ポリペプチド配列から削除した、追加した、または置換した１つ以上のアミノ酸を有するが、天然配列に実質的相同性のアミノ酸配列を保持する、あらゆるポリペプチド（例えば抗体）も含むものとする。実質的な配列の相同性は、５０％を超える任意の相同性である。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、分析物は、ヒト化抗体、キメラ抗体、多価抗体、またはそれらの断片であることが可能である。いくつかの実施形態では、抗体は、ｓｃＦｖ−Ｆｃ（Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋａ−Ｗｅｄｚｉｎａら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（８）：１０４０−１０５０，２０１７）、ＶＨＨドメイン（Ｌｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．１８８：８９−９５，２０１７）、ＶＮＡＲドメイン（Ｈａｓｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：２８−３７，２０１６）、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ（Ｋｉｍら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ１０（１）：ｅ１１３４４２，２０１４）、またはＢｉＴＥであることが可能である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＤＶＤ−Ｉｇ（Ｗｕら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２５（１１）：１２９０−１２９７，２００７；国際公開第０８／０２４１８８号；国際公開第０７／０２４７１５号）、および二重親和性再標的指向性抗体（ＤＡＲＴ）（Ｔｓａｉら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ３：１５０２４，２０１６）、トリオマブ（Ｃｈｅｌｉｕｓら、ＭＡｂｓ２（３）：３０９−３１９，２０１０）、一般的ＬＣをもつｋｉｈ  ＩｇＧ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、クロスマブ（Ｒｅｇｕｌａら、ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．９（７）：９８５，２０１７）、ｏｒｔｈｏ−Ｆａｂ  ＩｇＧ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、２−イン−１−ＩｇＧ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ（Ｃｈｅａｌら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１３（７）：１８０３−１８１２，２０１４）、ｓｃＦｖ２−Ｆｃ（Ｎａｔｓｕｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４０（３）：３５９−３６８，２００６）、バイ−ナノボディ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、タンデム抗体（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、ＤＡＲＴ−Ｆｃ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、ｓｃＦｖ−ＨＳＡ−ｓｃＦｖ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、ＤＮＬ−Ｆａｂ３（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、ＤＡＦ（ツーインワン（ｔｗｏ−ｉｎ−ｏｎｅ）またはフォーインワン（ｆｏｕｒ−ｉｎ−ｏｎｅ））、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ−ＩｇＧ、ノブインホールの一般的なＬＣ、ノブインホールの組立体、電荷対抗体、Ｆａｂ−アーム交換抗体、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、トリオマブ、ＬＵＺ−Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ−ｂｏｄｙ、直交性Ｆａｂ、ＤＶＤ−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−（Ｌ）−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）−Ｆｃ、ＩｇＧ（Ｈ）−Ｖ、Ｖ（Ｈ）−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）−Ｖ、Ｖ（Ｌ）−ＩｇＧ、ＫＩＨ  ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ、ＩｇＧ−２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４−Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ−ＩｇＧ、ナノボディ（例えばＣａｍｅｌｕｓ  ｂａｃｔｒｉａｍｕｓ、Ｃａｌｅｌｕｓ  ｄｒｏｍａｄｅｒｉｕｓ、またはＬａｍａ  ｐａｃｃｏｓから抽出した抗体）（米国特許第５，７５９，８０８号；Ｓｔｉｊｌｅｍａｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１２５６−１２６１，２００４；Ｄｕｍｏｕｌｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ４２４：７８３−７８８，２００３；およびＰｌｅｓｃｈｂｅｒｇｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１４：４４０−４４８，２００３）、ナノボディ−ＨＡＳ、ダイアボディ（例えばＰｏｌｊａｋ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ２（１２）：１１２１−１１２３，１９９４；Ｈｕｄｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２３（１−２）：１７７−１８９，１９９９）ＴａｎｄＡｂ（Ｒｅｕｓｃｈら、ｍＡｂｓ６（３）：７２７−７３８，２０１４）、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ（Ｃｕｅｓｔａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２８（７）：３５５−３６２，２０１０）、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ−ＣＨ３（Ｓａｎｚら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（２）：８５−９１，２００４）、Ｄｉａｂｏｄｙ−ＣＨ３（Ｇｕｏら）、Ｔｒｉｐｌｅ  Ｂｏｄｙ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ−ＣＨ３ＫＩＨ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＣＨ−ＣＬ−ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２−ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ−ＫＩＨ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ−Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ−Ｆｃ、ダイアボディ−Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ−Ｆｃ、細胞内抗体（Ｈｕｓｔｏｎら、Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ１０（３−４）：１２７−１４２，２００１；Ｗｈｅｅｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．８（３）：３５５−３６６，２００３；Ｓｔｏｃｋｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ９（２２）：９６０−９６６，２００４）、ドックアンドロック二重特異性抗体、ＩｍｍＴＡＣ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ−ＨＳＡ、タンデムｓｃＦｖ、ＩｇＧ−ＩｇＧ、Ｃｏｖ−Ｘ−Ｂｏｄｙ、ならびにｓｃＦｖ１−ＰＥＧ−ｓｃＦｖ２であることが可能である。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、抗体はＩｇＮＡＲ、二重特異性抗体（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７−５３９，１９８３；Ｓｕｒｅｓｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１２１：２１０，１９８６；国際公開第９６／２７０１１号；Ｂｒｅｎｎａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：８１，１９８５；Ｓｈａｌａｂｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７−２２５，１９９２；Ｋｏｌｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５４７−１５５３，１９９２；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４−６４４８，１９９３；Ｇｒｕｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３８６，１９９４；Ｔｕｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０，１９９１）、二重特異性ダイアボディ、トリアボディ（Ｓｃｈｏｏｎｏｏｇｈｅら、ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：７０，２００９）、テトラボディ、ｓｃＦｖ−Ｆｃノブイントゥーホール、ｓｃＦｖ−Ｆｃ−ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’ｓｃＦｖ）２、Ｖ−ＩｇＧ、ＩｖＧ−Ｖ、二重ＶドメインＩｇＧ、重鎖免疫グロブリンまたはラクダ（Ｈｏｌｔら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（１１）：４８４−４９０，２００３）、細胞内抗体、モノクローナル抗体（例えばヒトまたはヒト化モノクローナル抗体）、複素共役抗体（例えば米国特許第４，６７６，９８０号）、線形抗体（Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０：１０５７−１０６２，１９９５）、三重特異性抗体（Ｔｕｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０，１９９１）、Ｆａｂｓ−ｉｎ−Ｔａｎｄｅｍ免疫グロブリン（国際公開第１５／１０３０７２号）、またはヒト化ラクダ抗体であることが可能である。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、抗体は、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸を含むが、それに限定されない、セロトニン、トリプトファンおよび／またはキヌレニン経路内の代謝物と特異的に結合する。これらの経路内の代謝物に結合する例示的な抗体は、例えば国際公開第２０１４／１８８３７７号に開示されており、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、抗体は、微生物の特定の属、種または株内に対して特異的であり、したがって以下に説明する検出方法を使用して微生物の検出、分析、および／または定量化のために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、微生物の特定の属、種または株内に存在する表面特定生体分子（例えば線毛サブユニットまたは鞭毛タンパク質に特異的に結合し、他の微生物とは交差反応しない。いくつかの実施形態では、これらの抗体は、特定の感染症もしくは疾患の被験者を診断し、または（治療中もしくは後に）感染症をモニタリングするために、本明細書に記載の方法に使用されてもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、微生物の特定の属、種または株内に存在する抗原に特異的に結合する。例示的な抗原、検出できる対応する微生物、および（カッコ内の）微生物によってもたらされる疾患は、外膜タンパク質ＡＯｍｐＡ（アシネトバクターバウマニ、アシネトバクター感染症））；ＨＩＶｐ２４抗原、ＨＩＶエンベロープタンパク質（Ｇｐ１２０、Ｇｐ４１、Ｇｐ１６０）（ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群））；ガラクトース阻害性接着タンパク質ＧＩＡＰ、２９ｋＤａ抗原Ｅｈ２９、ＧａＶＧａｌＮＡｃレクチン、タンパク質ＣＲＴ、１２５ｋＤａ免疫優性抗原、タンパク質Ｍ１７、アドヘシンＡＤＨ１１２、タンパク質ＳＴＩＲＰ（赤痢アメーバ、アメーバ症）；保護抗原ＰＡ、浮腫因子ＥＦ、致死因子ＦＬ、Ｓ層ホモロジータンパク質ＳＬＨ（バチルスアンシラス、炭疽菌）；ヌクレオプシドタンパク質ＮＰ、糖タンパク質前駆体ＧＰＣ、糖タンパク質ＧＰ１、糖タンパク質ＧＰ２（フニンウイルス、アルゼンチン出血熱）；４１ｋＤａアレルゲンＡｓｐ  ｖ１３、アレルゲンＡｓｐ  ｆ３、主要分生子表面タンパク質ロッドレットＡ、プロテアーゼＲｅｐｌｐ、ＧＰＩ−アンカー型タンパク質Ｇｅｌｌｐ、ＧＰＩ−アンカー型タンパク質Ｃｒｆｌｐ（アスペルギルス属、アスペルギルス症）；外膜タンパク質ＡＯｓｐＡ、外表面タンパク質ＯｓｐＢ、外表面タンパク質ＯｓｐＣ、デコリン結合タンパク質Ａ  ＤｂｐＡ、鞭毛繊維４１ｋＤａコアタンパク質Ｆｌａ、基底膜タンパク質Ａ前駆体ＢｍｐＡ（免疫優性抗原Ｐ３９）、外表面２２ｋＤａリポタンパク質前駆体（抗原ＩＰＬＡ７）、可変表面リポタンパク質ｖＩｓＥ（ボレリア属、ボレリア感染症）；ＯｍｐＡ様貫膜ドメイン含有タンパク質Ｏｍｐ３１、免疫原性３９−ｋＤａタンパク質Ｍ５Ｐ３９、２５ｋＤａ外膜免疫原性タンパク質前駆体Ｏｍｐ２５、外膜タンパク質ＭｏｔＹ  Ｏｍｐ１６、保存外膜タンパク質Ｄ１５、リンゴ酸デヒドロゲナーゼＭｄｈ、ＩＶ型分泌装置（Ｔ４ＳＳ）ＶｉｒＪの成分、未知の機能ＢＡＢＩ…０１８７のリポタンパク質（ブルセラ属、ブルセラ症）；主要外膜タンパク質ＰまたはＡ、鞭毛ＦｌａＡ、表面抗原ＣｊａＡ、フィブロネクチン結合タンパク質ＣａｄＦ、アスパラギン酸／グルタミン酸結合ＡＢＣ輸送タンパク質Ｐｅｂ１Ａ、タンパク質ＦｓｐＡ１、タンパク質ＦｓｐＡ２（カンピロバクター属、カンピロバクター感染症）；解糖酵素エノラーゼ、分泌アスパルチルプロティナーゼＳＡＰ１−１０、グリコホスファチジリノシトール（ＧＰＩ）−結合細���壁タンパク質、アドヘシンＡｌｓ３ｐ、細胞表面疎水性タンパク質ＣＳＨ（通常カンジダアルビカンスおよび他のカンジダ種、カンジダ症）；外皮糖タンパク質（ｇＢ、ｇＣ、ｇＥ、ｇＨ、ｇＩ、ｇＫ、ｇＬ）（バリセラゾスターウイルス（ＶＺＶ）、帯状疱疹）；主要外膜タンパク質ＭＯＭＰ、推定外膜タンパク質ＰＭＰＣ、外膜複合体タンパク質Ｂ  ＯｍｃＢ（クラミジアトラコマチス、クラミジア）；主要外膜タンパク質ＭＯＭＰ、外膜タンパク質２  Ｏｍｐ２、（肺炎クラミジア、肺炎クラミジア感染症）；外膜タンパク質ＵポリンｏｍｐＵ、（ビブリオコレラ、コレラ）；表面層タンパク質ＳＬＰｓ、細胞壁タンパク質ＣｗｐＶ、鞭毛タンパク質ＦｌｉＣ、鞭毛タンパク質ＦｌｉＤ（クロストリジウムディフィシル、クロストリジウムディフィシル感染症）；酸性リボソームタンパク質Ｐ２  ＣｐＰ２、ムチン抗原Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ２、Ｍｕｃ３、Ｍ２４、Ｍｕｃ５、Ｍｕｃ６、Ｍｕｃ７、表面接着タンパク質ＣＰ２０、表面接着タンパク質ＣＰ２３、表面タンパク質ＣＰ１２、表面タンパク質ＣＰ２１、表面タンパク質ＣＰ４０、表面タンパク質ＣＰ６０、表面タンパク質ＣＰ１５、表面関連多糖ペプチドｇｐ４０、表面関連多糖ペプチドｇｐ１５、オーシスト壁タンパク質ＡＢ、プロフィリンＰＲＦ、アピラーゼ（クリプトスポリジウム属、クリプトスポリジオシス）；膜タンパク質ｐｐ１５、カプシド近位テグメントタンパク質ｐｐ１５０（サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス感染症）；プリオンタンパク質（ｖＣＪＤプリオン、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ））；シスト壁タンパク質ＣＷＰ１、ＣＷＰ２、ＣＷＰ３、変異表面タンパク質ＶＳＰ、ＶＳＰ１、ＶＳＰ２、ＶＳＰ３、ＶＳＰ４、ＶＳＰ５、ＶＳＰ６、５６ｋＤａ抗原（ジアルジアインテスチナリス、ジアルジア症）；マイナーピリン関連サブユニットｐｉｌＣ、メジャーピリンサブユニットおよび変異ｐｉｌＥ、ｐｉｌＳ（淋菌、ゴノレア）；外膜タンパク質Ａ  ＯｍｐＡ、外膜タンパク質Ｃ  ＯｍｐＣ、外膜タンパク質Ｋ１７  ＯｍｐＫ１７（肺炎桿菌、グラヌロマインギナレ（ドノヴァン症））；フィブロネクチン結合タンパク質Ｓｆｂ（溶血連鎖球菌、Ａ群溶血連鎖球菌感染症）；外膜タンパク質Ｐ６（インフルエンザ菌、インフルエンザ感染症）；統合膜タンパク質、凝集性タンパク質、Ｏ抗原、毒素抗原Ｓｔｘ２Ｂ、毒素抗原Ｓｔｘ１Ｂ、接着抗原断片Ｉｎｔ２８、タンパク質ＥｓｐＡ、タンパク質ＥｓｐＢ、インチミン、タンパク質Ｔｉｒ、タンパク質ＩｎｔＣ３００、タンパク質Ｅａｅ（大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、Ｏ１１１およびＯ１０４：Ｈ４、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ））；肺炎Ａ表面抗原ＨＢＡｇ（肺炎Ａウイルス、肺炎Ａ）；肺炎Ｂ表面抗原ＨＢｓＡｇ（肺炎Ｂウイルス、肺炎Ｂ）；外皮糖タンパク質Ｅ１ｇｐ３２ｇｐ３５、外皮糖タンパク質Ｅ２ＮＳ１ｇｐ６８ｇｐ７０、カプシドタンパク質Ｃ、（肺炎Ｃウイルス、肺炎Ｃ）；ＩＶ型ピリンＰｉｌＥ、外膜タンパク質ＭＩＰ、メジャー外膜タンパク質ＭｏｍｐＳ（レジオネラニューモフィラ、レジオネラ症（レジオネラ病、ポンティアック熱））；マイナーピリン関連サブユニットｐｉｌＣ、メジャーピリンサブユニットおよび変異ｐ���ｌＥ、ｐｉｌＳ（髄膜炎菌、髄膜炎菌感染症）；アドヘシンＰ１、アドヘションＰ３０（マイコプラズマニューモニエ、マイコプラズマニューモニア）；Ｆ１カプセル抗原、外膜プロアテーゼＰｌａ、（ペスト菌、ペスト）；表面接着ＰｓａＡ、細胞壁表面アンカータンパク質ｐｓｒＰ（肺炎連鎖球菌、肺炎球菌感染症）；鞭毛ＦｌｉＣ、侵入タンパク質ＳｉｐＣ、糖タンパク質ｇｐ４３、外膜タンパク質ＬａｍＢ、外膜タンパク質ＰａｇＣ、外膜タンパク質ＴｏｌＣ、外膜タンパク質ＮｍｐＣ、外膜タンパク質ＦａｄＬ、輸送タンパク質ＳａｄＡ（サルモネラ属、サルモネラ症）；コラーゲンアドヘシンＣｎａ、フィブロネクチン結合タンパク質Ａ  ＦｎｂＡ、分泌抗原ＳｓｓＡ（ブドウ球菌属、ブドウ球菌食中毒）；コラーゲンアドヘシンＣａｎ（ブドウ球菌属、ブドウ球菌感染症）；フィブロネクチン結合タンパク質ＡＦｂｐＡ（Ａｇ８５Ａ）、フィブロネクチン結合タンパク質Ｄ  ＦｂｐＤ、フィブロネクチン結合タンパク質Ｃ  ＦｂｐＣ１、熱ショックタンパク質ＨＳＰ６５、タンパク質ＰＳＴ−Ｓ（マイコバクテリウム結核症、結核症）；ならびに外膜タンパク質ＦｏｂＡ、外膜タンパク質ＦｏｂＢ、ＩＶ型ピリグリコシル化タンパク質、外膜タンパク質ｔｏｌＣ、タンパク質ＴｏｌＱ（野兎病菌、野兎病）を含む。微生物および対応する抗原の追加例は、例えば米国特許出願公開第２０１５／０１１８２６４号に開示されており、その内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、複数の抗体（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０個またはそれを超える抗体）は、（例えば試料中の１つ以上の分析物の存在を検出するために）本明細書に記載のあらゆる方法で分析物結合剤として使用される。いくつかの実施形態では、複数の抗体は、同じ分析物（例えば抗原）に結合する。いくつかの実施形態では、複数の抗体は、分析物（例えば抗原）上に存在する同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、複数の抗体は、同じ分析物上に存在する異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、複数の抗体は、同じ分析物上に存在する重複するエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、複数の抗体は、同じ分析物上に存在する重複しないエピトープに結合する。
【０４０６】
Ｂ．抗生物質
いくつかの実施形態では、分析物または分析物結合剤は抗生物質である。「抗生物質」または「抗生物質製剤」は、細菌および／もしくは他の微生物の増殖を抑制または遅らせる、あるいは破壊することができる物質を指す。いくつかの実施形態では、抗生物質は溶菌性抗生物質製剤である。いくつかの実施形態では、抗生物質は溶菌性抗生物質製剤である。例示的な抗生物質製剤は米国特許出願公開第２００６／０２６９４８５号に説明されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、抗生物質製剤は、ベータラクタム系抗生物質、アミノグリコシド、アンサ型抗生物質、アントラキノン、アゾール系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、マクロライド、ヌクレオシド系抗生物質、ペプチド系抗生物質、ポリエン系抗生物質、ポリエーテル系抗生物質、キノロン、ステロイド系抗生物質、スルホンアミド、テトラサイクリン、ジカルボン酸、抗菌性金属、酸化剤、フリーラジカルおよび／または活性酸素を放出する物質、カチオン性抗菌薬剤、第四級アンモニウム化合物、ビグアニド、トリグアニド、ビスビグアニドならびにそれらの類似体およびポリマーおよび天然由来の抗生物質化合物から成るクラスから選択される。いくつかの実施形態では、抗生物質はリファキシミンである。
【０４０８】
ベータラクタム系抗生物質は、２−（３−アラニル）クラバム、２−ヒドロキシメチルクラバム、８−エピ−チエナマイシン、アセチル−チエナマイシン、アモキシシリン、アモキシシリンナトリウム、アモキシシリン三水和物、アモキシシリン−クラブラン酸カリウム結合体、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンピシリン−スルバクタム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、ビアペネム、カルベニシリン、カルベニシリン二ナトリウム、カルフェシリン、カリンダシリン、カルペチマイシン、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファトリジンプロピレングリコール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフカペンピボキシル塩酸塩、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セフミノクス、セフミノクス、セフモレキシン、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピラミド、セフピラム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフキノーム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファロスポリン、セファマイシン、キチノボリン、シクラシリン、クラブラニク酸、クロメトシリン、クロキサシリン、サイクロセリン、デオキシプルラシドマイシン、ジクロキサシリン、ジヒドロプルラシドマイシン、エピシリン、エピチエナマイシン、エルタペネム、ファロペネム、フロモキセフ、フルクロキサシリン、ヘタシリン、イミペネム、レナムピシリン、ロラカルベフ、メシリナム、メロペネム、メタムピシリン、メチシリン、メズロシリン、モキサラクタム、ナフシリン、ノルチエナマイシン、オキサシリン、パニペネム、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ピペラシリン、タゾバクタム、ピバムピシリン、ピブセファレキシン、ピブメシリナム、ピブメシリナム塩酸塩、プルラシドマイシン、プロピシリン、サルモキシシリン、スルバクタム、スルベニシリン、タラムピシリン、テモシリン、テルコナゾール、チエナマイシン、チカルシリンならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４０９】
アミノグリコシドは、１，２’−Ｎ−ＤＬ−イソセリル−３’，４’ジデオキシカナマイシンＢ、１，２’−Ｎ−ＤＬ−イソセリル−カナマイシンＢ、１，２’−Ｎ［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチル］−３’，４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１，２’−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチル］カナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノブタンスルフォニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）３’，４’−ジデオキシリボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）３’デオキシリボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）３’，４’−ジデオキシリボスタマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）カナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルフォニル）リボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルフォニル）３’ デオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルフォニル）３’，４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルフォニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルフォニル）カナマイシンＢ、１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ−ブチル）２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロカナマイシンＡ、１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロカナマイシンＡ、１−Ｎ−ＤＬ−３’，４’−ジデオキシ−イソセリルカナマイシンＢ、１−Ｎ−ＤＬ−イソセリルカナマイシン、１−Ｎ−ＤＬ−イソセリルカナマイシンＢ、１−Ｎ−［Ｌ−（−）−（α−ヒドロキシγ−アミノブチリル）］−ＸＫ−６２−２、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロカナマイシンＡ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＡ３，２−ヒドロキシゲンタマイシンＢ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＢ１，２−ヒドロキシゲンタマイシンＪＩ−２０Ａ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＪＩ−２０Ｂ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’，４’−ドデオキシカナマイシンＡ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’，４’−ドデオキシカナマイシンＢ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’，４’−ドデオキシ−６’メチルカナマイシンＢ、３’，４’−ドデオキシ−３’−エノ−リボスタマイシン、３’，４’−ジデオキシンアミン、３’，４’−ジデオキシリボスタマイシン、３’−デオキシ−Ｎ−メチル−カナマイシンＢ、３’−デオキシンアミン、３’デオキシリボスタマイシン、３’−オキシサッカロシン、３，３’−ネポトレハロサジアミン、３−デメトキシ−２’’−フォルミミドイルイスタマイシンＢ二硫酸塩テトラハイドレート、３−デメトキシイスタマイシンＢ、３−０−デメチル−２−Ｎ−フォルミミドイルイスタマイシンＢ、３−０−デメチルイスタマイシンＢ、３−トレハロスアミン、４’’，６’’−ジデオキシジベカシン、４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６０６ＶＩ、５’’−アミノ−３’，４’，５’’−トリデオキシ−ブチロシンＡ、６’’−デオキシジベカシン、６’−エピフォルチミシンＡ、６−デオキシ−ネオマイシン（構造６−デオキシ−ネオマイシンＢ）、６−デ���キシ−ネオマイシンＢ、６−デオキシ−ネオマイシンＣ、６−デオキシ−パロモマイシン、アクミマイシン、ＡＨＢ−３’，４’−ジデオキシリボスタマイシン、ＡＨＢ−３’−デオキシカナマイシンＢ、ＡＨＢ−３’−デオキシンアミン、ＡＨＢ−３’−デオキシリボスタマイシン、ＡＨＢ−４’’−６’’−ジデオキシジベカシン、ＡＨＢ−６’’−ジデオキシジベカシン、ＡＨＢ−ジデオキシンアミン、ＡＨＢ−カナマイシンＢ、ＡＨＢ−メチル−３’−デオキシカナマイシンＢ、アミカシン、アミカシン硫酸塩、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、アストロマイシン硫酸塩、ベカナマイシン、ブルエンソマイシン、ボホルマイシン、ブチロシンＢ、カテヌリン、コウマミジンγ、コウマミジンγ２、Ｄ，Ｌ−１−Ｎ−（αヒドロキシ−βアミノプロピオニル）−ＸＫ−６２−２、ダクチミシン、デ−Ｏ−メチル−４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６０６ＶＩ、デ−Ｏ−メチル−ＫＡ−７０３８１、デストマイシンＡ、デストマイシンＢ、ジ−Ｎ６’，Ｏ３−デメチルイスタマイシンＡ、ジベカシン、ジベカシン硫酸塩、ジヒドロストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン硫酸塩、エピ−フォルマミドイルイグリシジルフォルチミシンＢ、エピヒグロマイシン、フォルミミドイル−イスタマイシンＢ、フォルチミシンＢ、フォルチミシンＣ、フォルチミシンＤ、フォルチミシンＫＥ、フォルチミシンＫＧ、フォルチミシンＫＧ１（立体異性体ＫＧ１／ＫＧ２）、フォルチミシンＫＧ２（立体異性体ＫＧ１／ＫＧ２）、フォルチミシンＫＧ３、フラミセチン、フラミセチン硫酸塩、ゲンタミシン、ゲンタミシン硫酸塩、グロベオマイシン、ハイブリマイシンＡ１、ハイブリマイシンＡ２、ハイブリマイシンＢ１、ハイブリマイシンＢ２、ハイブリマイシンＣ１、ハイブリマイシンＣ２、ハイドロキシストレプトマイシン、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパミシン、イセパミシン硫酸塩、イスタマイシン、カナマイシン、カナマイシン硫酸塩、カスガマイシン、リビドマイシン、マルコマイシン、ミクロノマイシン、ミクロノマイシン硫酸塩、ムタミシン、マイオマイシン、Ｎ−デメチル−７−Ｏ−デメチルセレスチセチン、デメチルセレスチセチン、イスタマイシンのメタンスルホン酸誘導体、ネブラマイシン、ネブラマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、オリゴスタチン、パロモマイシン、キントマイシン、リボスタマイシン、サッカロシン、セルドマイシン、シソミシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロハロースマイン、トレスタチン、バリダマイシン、ベルダマイシン、キシロスタシン、ジゴマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１０】
アンサ型抗生物質は、２１−ヒドロキシ−２５−デメチル−２５−メチルチオプロトストレプトバリシン、３−メチルチオリファマイシン、アンサミトシン、アトロピソストレプトバリシン、アワマイシン、ハロミシン、マイタンシン、ナフトマイシン、リファブチン、リファミド、リファンピシン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン（例えばＸｉｆａｘａｎ（登録商標））、ルブラジリン、ストレプトバリシン、トリポマイシンおよびそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１１】
抗生物質アントラキノンは、アウラマイシン、シネルビン、ジトリサルビシン、ジトリサルビシンＣ、フィガロ酸フラギロマイシン、ミノマイシン、レベロマイシン、ルドルフォマイシン、スルフルマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１２】
抗生物質アゾールは、アザニダゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロロミダゾール、クロロミダゾール塩酸塩、クロコナゾール、クロコナゾール１塩酸塩、クロトリマゾール、ジメトリダゾール、エコナゾール、エコナゾール硝酸塩、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フェンチコナゾール硝酸塩、フェザチオン、フルコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、イソコナゾール硝酸塩、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、メトロニダゾール、メトロニダゾール安息香酸、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ネチコナゾール、ニモラゾール、ニリダゾール、オモコナゾール、オミダゾール、オキコナゾール、オキコナゾール硝酸塩、プロペニダゾール、セクニダゾール、セルタコナゾール、セルタコナゾール硝酸塩、スルコナゾール、スルコナゾール硝酸塩、チニダゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１３】
抗生物質グリコペプチドは、アカントマイシン、アクタプラニン、アボパルシン、バルヒマイシン、ブレオマイシンＢ（銅ブレオマイシン）、クロロオリエンチシン、クロロポリスポリン、デメチルバンコマイシン、エンドウラシジン、ガラカルジン、グアニジルフンギン、ハチマイシン、デメチルバンコマイシン、Ｎ−ノナノニル−テイコプラニン、フレオマイシン、プラトマイシン、リストセチン、スタフィロシジン、タリソマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、ビクトマイシン、キシロカンジン、ゾルバマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１４】
マクロライドは、アセチルロイコマイシン、アセチルキタサマイシン、アンゴラマイシン、アジトロマイシン、バフィロマイシン、ブレフェルジン、カルボマイシン、カルコマイシン、シラマイシン、クラリトロマイシン、コンカナマイシン、デイソバレリル−ニッダマイシン、デミシノシル−ミシナマイシン、ジ−Ｏ−メチルチアクミシジン、ジリトロマイシン、エリトロマイシン、エリトロマイシンエストレート、エリトロマイシンエチルコハク酸、エリトロマイシンラクトビオン酸、エリトロマイシンステアリン酸、フルリトロマイシン、フォクシン、フォロマシジン、ハテルマライド、ハテルマライド、ジョサマイシン、ジョサマイシンロピオン酸、ジュベニマイシン、ジュベニマイシン、キタサマイシン、ケトチアクミシン、ランカバシジン、ランカバマイシン、ロイコマイシン、マケシン、マリドマイシン、メガロミシン、メチルロイコマイシン、メチルマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、マイカミノシルチルアクトン、マイシノマイシン、ニュートラマイシン、ニッダマイシン、ノナクチン、オレアンドマイシン、フェニルアセチデルタマイシン、パママイシン、ピクロマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキシスロマイシン、セデカマイシン、シンコマイシン、スピラマイシン、スワルパマイシン、タクロリムス、テリスロマイシン、チアクミシン、チルミコシン、トレポネマイシン、トロレアンドマイシン、チロシン、ベンツリシジン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１５】
抗生物質ヌクレオシドは、アミセチン、アングストマイシン、アザスチミジン、ブラスチシジンＳ、エピロプリム、フルシトシン、グーゲロチン、ミルジオマイシン、ニッコーマイシン、ヌクレオシジン、オキサノシン、オキサノシン、プロマイシン、ピラゾマイシン、ショウドマイシン、シネフンギン、スパルソゲニン、スピカマイシン、ツニカマイシン、ウラシルポリオキシン、ベンギシド、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１６】
抗生物質ペプチドは、アクチノマイシン、アクレアシン、アラゾペプチン、アルンフォマイシン、アミチアマイシン、Ｚａｌｅｒｉｏｎ  ａｒｂｏｒｉｃｏｌａ製の抗真菌剤、アントリマイシン、アピド、アピダエシン、アスパルトシン、オーロモマイシン、バシロイシン、バシルロマイシン、バシルロペプチン、バシトラシン、バガシジン、ベミナマイシン、ベータ−アラニル−Ｌ−チロシン、ボットロマイシン、カプレオマイシン、カスポファンギン、セパシジン、セレキシン、シロファンギン、シルクリン、コリスチン、シクロデプシペプチド、シトファンギン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、デカペプチド、デソキシムルンドカンジン、エカノマイシン、エキノカンジンＢ、エキノマイシン、エコマイシン、エンニアチン、エタマイシン、ファバチン、フェリマイシン、フェリマイシン、フィセロマイシン、フルオロノカチアシン、フサリシジン、ガルジマイシン、ガタバリン、グロボペプチン、グリフォマイシン、グラミシジン、ヘルビコリン、イオマイシン、イツリン、イヨマイシン、イズペプチン、ジャニエマイシン、ジャンスチノシン、ジョリペプチン、カタノシン、キラートキシン、リポペプチド抗生物質、Ｚａｌｅｒｉｏｎ  ｓｐ．製のリポペプチド、リソバクチン、リゾチーム、マクロモマイシン、マガイニン、メリチン、メルサシジン、ミカマイシン、ムレイドマイシン、マイコプラネシン、マイコスブチリン、ネオペプチフルオリン、ネオビリドグリセイン、ネトロプシン、ナイシン、ノカチアシン、ノカチアシン６−デオキシグリコシド、ノシヘプチド、オクタペプチン、パシダマイシン、ペンタデカペプチド、ペプチフルオリン、ペルメチン、フィトアクチン、フィトストレプチン、プラノスチオシン、プルスバシン、ポリシリン、ポリミキシン抗生物質複合体、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＢ１、ポリミキシンＦ、プレネオカルジノスタチン、キノマイシン、キヌプリスチン−ダルホプリスチン、サフラシン、サルマイシン、サルマイシン、サルマイシン、サンドラマイシン、サラマイセチン、シオマイシン、スペラビリン、スポラマイシン、ストレプトマイセス化合物、スブチリン、テイコプラニンアグリコン、テロマイシン、テルモチオシン、チオペプチン、チオストレプトン、トリデカプチン、ツシマイシン、ツベラクチノマイシン、ツベラクチノマイシン、チロトリシン、バリノマイシン、ビオマイシン、ビルジニアマイシン、ゼルバシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、抗生物質ペプチドは、抗菌活性および／または抗真菌活性を保有する、天然由来のペプチドである。このようなペプチドは、薬草または脊椎動物源から獲得することができる。
【０４１８】
ポリエンは、アムホテリシン、アムホテリシン、アウレオフンギン、アイファクチン、アザロマイシン、ブラスチシジン、カンジシジン、カンジシジンメチルエステル、カンジマイシン、カンジマイシンメチルエステル、キノプリシン、フィリピン、フラボフンギン、フラジシン、ハマイシン、ハイドロプリシン、レボリン、ルセンソマイシン、ルキノマイシン、メジオシジン、メジオシジンメチルエステル、メパルトリシン、メチルアムホテリシン、ナタマイシン、ニフィマイシン、ナイスタチン、ナイスタチンメチルエステル、オキシプリシン、パルトリシン、ペンタマイシン、ペリマイシン、ピマリシン、プリマイシン、プロチシン、リモシジン、シストマイコシン、ソランギシン、トリコマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４１９】
ポリエーテルは、２０−デオキシ−エピ−ナラシン、２０−デオキシサリノマイシン、カリオマイシン、ジアネマイシン、ジハイドロロノマイシン、エーテロマイシン、イオノマイシン、イソ−ラサロシド、ラサロシド、レノレマイシン、ロノマイシン、リソセリン、モネンシン、ナラシン、オキソロノマイシン、ポリサイクリックエーテル抗生物質、サリノマイシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４２０】
キノロンは、アルキル−メチルエンジオキシ−４（ＩＨ）−オキソシノリン−３−カルボン酸、アラトロフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩、ダノフロキサシン、デルモフォンギンＡ、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロメフロキサシン、塩酸塩、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ニフロキン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、メシル酸ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、プレマフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４２１】
抗生物質ステロイドは、アミノステロール、アスコステロシド、クラドスポリドＡ、ジヒドロフシジン酸、デヒドロ−ジヒドロフシジン酸、デヒドロフシジン酸、フシジン酸、スクアラミン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４２２】
スルホンアミドは、クロラミン、ダプソン、マフェニド、フタリルスルファチアゾール、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセトアミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアニジン、スルファレン、スルファマゾン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファモノメトキシン、スルファモキソル、スルファニルアミド、スルファペリン、スルファペナゾール、スルファピリジン、スルファキノキサリン、スルファスクシンアミド、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトルアミド、スルファトリアジン、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール、スルフィソキサゾールアセチル、スルファマルバミド、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４２３】
テトラサイクリンは、ジヒドロステフィマイシン、デメチルテトラサイクリン、アクラシノマイシン、アクロボマイシン、バウマイシン、ブロモテトラサイクリン、セトサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、ダウノルビシン、デメクロサイクリン、ドキソキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドキシサイクリン、リメサイクリン、マルセロマイシン、メクロサイクリン、メクロサイクリンスルホサリチル酸塩、メタサイクリン、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ムセッタマイシン、オキシテトラサイクリン、ロジルビン、ロリテトラサイクリン、ルボマイシン、セリルビシン、ステフィマイシン、テトラサイクリン、ならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含むが、それに限定されない。
【０４２４】
約６〜約１４個の炭素原子をそれらの炭素原子骨格内に有するジカルボン酸は、微生物を含有する皮膚および粘膜の不良の治療に特に有益である。適切なジカルボン酸の一部は、アジピン酸、ピメリン酸、スペリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，１１−ウンデカン二酸、１，１２−ドデカン二酸、１，１３−トリデカン二酸および１，１４−テトラデカン二酸を含むが、それに限定されない。したがって本開示の１つ以上の実施形態では、約６〜約１４個の炭素原子をそれらの炭素原子骨格内に有するジカルボン酸、ならびにそれらの塩および誘導体（例えばエステル、アミド、メルカプト誘導体、無水物）は、炎症を含有する皮膚および粘膜の不良の治療に有益な免疫調節薬である。アゼライン酸ならびにその塩および誘導体が好ましい。これは好気性および嫌気性生物、具体的にはアクネ菌および表皮ブドウ球菌の両方に抗菌効果を有し、角質化を正常にし、悪性または活動過多のメラニン細胞に細胞毒性効果を有する。好ましい実施形態では、ジカルボン酸は１０％を超える濃度のアゼライン酸である。好ましくは、アゼライン酸の濃度は約１０％〜約２５％である。このような濃度では、アゼライン酸は、ニキビ、酒さおよび色素過剰などの皮膚の不良の治療に適する。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、抗生物質製剤は抗菌性金属である。多数の金属イオンが、銀、銅、亜鉛、水銀、錫、鉛、輝蒼鉛鉱、カドミウム、クロミウムおよびそれらのイオンを含む抗生物質活性を保有することが示されている。これらの抗生物質金属イオンは、細菌または真菌細胞の中に吸収すると、呼吸および電子伝達系を妨害することにより、それらの効果を発揮する。具体的には銀、銅、亜鉛および金の抗菌性金属イオンは、生体内での使用に安全であるとみなされている。抗菌性銀および銀イオンは、それらが実質的に体内に吸収されないという事実に起因して特に有益である。したがって１つ以上の実施形態では、抗菌性金属は、銀、銅、亜鉛、水銀、錫、鉛、輝蒼鉛鉱、カドミウム、クロミウムおよび金から成る群から選択された元素金属から成り、この元素金属は粒子、微粒子、ナノ粒子またはコロイド粒子として組成物内に懸濁される。抗生物質金属は、さらにキレート基質内に挿入することができる。
【０４２６】
さらなる実施形態では、抗菌性金属はイオンである。イオン抗菌性金属は、（対イオンと結合した）無機塩または有機塩、有機金属複合体またはインターカレートとして存在することが可能である。反無機イオンおよび有機イオンの非結合例は、スルファジアジン、酢酸塩、安息香酸、炭酸塩、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラウリン酸、硝酸塩、酸化物、およびパルミチン酸、負電荷タンパク質である。好ましい実施形態では、抗菌性金属塩は、酢酸塩銀、安息香酸銀、炭酸塩銀、ヨウ素酸塩銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸塩銀、酸化銀、パルミチン酸銀、タンパク質銀、およびスルファジアジン銀などの銀塩である。
【０４２７】
１つ以上の実施形態では、抗菌性金属または金属イオンは、ポリマーまたは鉱物（ゼオライト、粘土およびシリカなど）などの基質の中に埋め込まれる。
【０４２８】
１つ以上の実施形態では、抗生物質製剤は、酸素、過酸化水素、過酸化ベンゾイル、単体ハロゲン種などの強酸化剤およびフリーラジカル遊離成分、ならびに酸化ハロゲン種、漂白剤（例えば次亜塩素酸ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムおよび同様のものなど）、過塩素酸塩種、ヨウ素、ヨウ素酸塩、および過酸化ベンゾイルを含む。キノンなどの有機酸化剤も含まれる。このような薬品は強力な広域スペクトル活性を保有する。
【０４２９】
１つ以上の実施形態では、抗生物質製剤はカチオン性抗菌剤である。細菌細胞の最表面は、普遍的に正味の正電荷を運び、細菌細胞をカチオン性基質に敏感にさせる。カチオン性抗菌剤の例は、第四級アンモニウム成分（ＱＡＣ’ｓ）であって、ＱＡＣ’ｓは、概して少なくとも１つの主要な疎水性部分と関連した１つの四価窒素を含有する界面活性剤である、第四級アンモニウム成分（ＱＡＣ’ｓ）；アルキル基がセトリミド（臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム）などの８〜１８個の炭素長さである混合物であるアルキルトリメチル臭化アンモニウム；アルキル基（疎水性部分）が可変長であることが可能なｎ−アルキルジメチルベンジル塩化アンモニウムの混合物である、塩化ベンザルコニウム；ジアルキルメチルハロゲン化アンモニウム；ジアルキルベンジルハロゲン化アンモニウム；および間質性疎水性領域と共に双極性陽電荷を担うＱＡＣディマーを含む。
【０４３０】
１つ以上の実施形態では、カチオン性抗菌薬はポリマーである。カチオン性抗菌ポリマーは、例えばグアニドポリマー、ビグアニドポリマー、またはビグアニド部分もしくは他のカチオン性官能基、例えばベンザルコニウム基もしくはクオタニウム基（例えば第四級アミン基）を含有する側鎖を有するポリマーを含む。用語「ポリマー」は、本明細書で使用する場合、３つ以上の反復単位を含むあらゆる有機物質を含み、オリゴマー、ポリマー、共ポリマー、ブロック共ポリマー、ターポリマー、その他を含むことが理解される。ポリマー骨格は、例えばポリエチレン、プロイプロピレンまたはポリシレンポリマーであってもよい。
【０４３１】
１つ以上の実施形態では、カチオン性抗菌ポリマーは、ポリマービグアニド化合物である。基質に付加したとき、このようなポリマーは、微生物を培養および破壊できるバリアフィルムを形成することが公知である。例示的なポリマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）塩である。他の例示的なビグアニドポリマーは、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）塩酸塩、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）グルコン酸、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）ステアリン酸、またはそれらの誘導体を含むが、それに限定されない。１つ以上の実施形態では、抗菌材料は実質的に非水溶性である。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、抗菌剤は、ビグアニド、トリグアニド、ビスビグアニドおよびそれらの類似体の群から選択される。
【０４３３】
グアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドは、それらを有効な抗菌剤にする、１つ以上の陽電荷を容易に獲得する分子を含有する不飽和窒素である。グアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドの基本構造は以下に提供される。
【化１】
2020508436.tif 000007
いくつかの実施形態では、グアニド、ビグアニド、ビグアニジンまたはトリグアニドは、単一分子内にカチオンおよび疎水性ドメインの双極構成を提供する。
【０４３４】
現在抗菌剤として使用されているグアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドの例は、クロルヘキシジンならびにクロロヘキシジン塩、類似体および誘導体、例えばクロルヘキシジン酢酸塩、クロルヘキシジングルコン酸およびクロルヘキシジン塩酸塩、ピクロキシジン、アレキシジンおよびポリヘキサニドなどを含む。本開示に従って使用されると考えることができるグアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドの他の例は、クロロプログアニル塩酸塩、プログアニル塩酸塩（現在抗マラリア剤として使用されている）、メホルミン塩酸塩、フェンホルミン塩酸塩およびブホルミン塩酸塩（現在抗糖尿病薬として使用されている）である。
【０４３５】
さらに１つ以上の実施形態では、抗生物質は、限定することなく、アーボマイシン、アセトマイシン、アセトキシシクロヘキシミド、アセチルナナオマイシン、アクチノプラネス種化合物、アクチノピロン、アフラスタチン、アルバカルシン、アルバカルシン、アルボフンギン、アルボフンギン、アリサマイシン、アルファ−Ｒ，Ｓ−メトキシカルボニルベンジルモネート、アルトロマイシン、アミセチン、アミシン、アミシンデマノイル化合物、アミシン、アミコマイシン、アナンジマイシン、アニソマイシン、アントラマイシン、抗梅毒免疫物質、抗結核免疫物質、大腸炎由来の抗生物質、ストレプトミセスレフィアネル由来の抗生物質、アンチカプシン、アンチマイシン、アプラスモマイシン、アラノロシン、アラノロシノール、アルゴマイシン、アスコフラノン、アスコマイシン、アスコシン、アスペルギルスフラーブス抗生物質、アスカマイシン、オーランチニン、オーレオリン酸抗生物質、オーロドックス、アビラマイシン、アジダンフェニコール、アジジマイシン、バシラエン、バシラスラーバエ抗生物質、バクトボリン、ベナノマイシン、ベンズアントリン、ベンジルモネート、ビコザマイシン、ブラボミシン、ブロジモプリム、ブタラクチン、カルシマイシン、カルバチン酸、カンジプラネシン、カルモナム、カルジノフィリン、セレスチセチン、セパシン、セルレニン、セルビノマイシン、シャールトルーシン、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミチン酸、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、クロルフラボニン、クロロビオシン、クロモマイシン、クロモマイシン、シクロピロクス、シクロピロクスオナミン、シトレアミシン、クラドスポリン、クラザマイシン、クレカルマイシン、クリンドマイシン、コリホルミン、コリノマイシン、コピアマイシン、コラロピロニン、コリネカンジン、コウメルマイシン、クルピン、クプリミキシン、サイクラミドマイシン、サイクロヘキシミド、ダクチロマイシン、ダノマイシン、ダヌボマイシン、デラミノマイシン、デメトキシラパマンシン、デメチルシトピシン、デルマジン、デスダメチン、デキシロシル−ベナノマイシン、シュードアグリコン、ジヒドロモシマイシン、ジヒドロナンシマイシン、ジウマイシン、ドナシン、ドリゴシン、ジネマイシン、ジネマイシントリアセテート、エクテイナシジン、エフロトマイシン、エンドマイシン、エンサンコマイシン、エクイセチン、エリカマイシン、エスペラミシン、エヒルモナート、エベルニノミシン、フェルダマイシン、フランバマイシン、フラベンソマイシン、フロルフェニコール、フルボマイシン、ホスホマイシン、ホスホノクロリン、フレデリカマイシン、フレノリシン、フマジリン、フミフンギン、フンギノン、フサカンジン、フサフンギン、ゲルベシジン、グリドバクチン、グラハミマイシン、グラナチシン、グリセオフルビン、グリセオビリジン、グリソノマイシン、ハユミシン、ハユミシン、ハジミシン、ヘダマイシン、ヘネイコマイシン、ヘプテリシン酸、ホロマイシン、フミジン、イソヘマチン酸、カルナタキン、カズサマイシン、リステニン、Ｌ−ジヒドロフェニララニン、Ｌ−イソロイシル−Ｌ−２−アミノ−４−（４’−アミノ−２’，５’−サイクロヘキサジエニル）誘導体、ラノマイシン、レイナマイシン、レプトマイシン、リバノマイシン、リンコマイシン、ロモフンギン、リソリピン、マグネシジン、マヌマイシン、メラノマイシン、メトキシカルボニルメチルモナート、メトキシカルボニルエチルモナート、メトキシカルボニルフェニルモナート、メチルシュードモナート、メチルモナート、ミクロシン、ミトマルシン、ミシマイシン、モエノマイシン、モノアセチルクラドスポリン、モノメチルクラドスポリン、ムピロシン、ムピロシンカルシウム、マイコバシジン、マイリオシン、マイキソピロニン、シュードアグリコン、ナナオマイシン、ナンシマイシン、ナルゲニシン、ネオカルシノスタチン、ネオエナクチン、ネオトラマイシン、ニフルトイノール、ノカルジシン、ノガラマイシン、ノボビオシン、オクチルモナート、オリボマイシン、オルトソマイシン、オウデマンシン、オキシラペンチン、オコソグラウシンメチオジド、パクタシン、パクタマイシン、パプラカンジン、パウロマイシン、ファエオラムラリア殺菌剤、フェネルファマイシン、フェニル、セルレニン、フェニルモナート、フォリポマイシン、ピルリマイシン、プロイロムチリン、ポリラクトン誘導体、ポリニトロキシン、ポリオキシン、ポルフィロマイシン、プラジミシン、プレノマイシン、プロプ−２−エニルモナート、プロトマイシン、シュードモナス抗生物質、シュードモニン酸、プルプロマイシン、ピリノデミン、プロルニトリン、ピロロマイシン、アミノ、クロロペンテネジオン酸、ラパマイシン、レベッカマイシン、レシストマイシン、ロイテリン、レベロマイシン、リゾクチシン、ロリジン、ルビフラビン、ナフチリジノマイシン、サフラマイシン、サフェナマイシン、サルコマイシン、サルコマイシン、スコロプラリン、セレノマイシン、シッカニン、スパラタナミシン、スペクチノマイシン、スポンギスタチン、ストラビジン、ストレプトリジギン、ストレプトマイセス種抗生物質複合体、ストレプトニグリン、ストレプトトリシン、ストレプトビタシン、ストレプトゾトシン、ストロビルリン誘導体、スツボマイシン、スルファメトキサゾール−トリメトプリム、サカマイシン、テジェラマイシン、テルペンテシン、テトロカルシン、テルモルビン、テルモジモシジン、チアムフェニコール、チオウリン、チオルチン、チオマリノール、チオマリノール、チランダマイシン、トリトキシン、トリコデルミン、トリエノマイシン、トリメトプリム、トリオキサカルシン、チリッサマイシン、ウムブリノマイシン、ウンフェネルファマイシン、ウラウキマイシン、ウスニン酸、ウレドリシン、バリオチン、ベルミスポリン、ベルカリンならびにそれらの類似体、塩、および誘導体を含む、分類されていない抗生物質製剤である。
【０４３６】
１つ以上の実施形態では、抗生物質製剤は天然由来の抗生物質化合物である。本明細書で使用する場合、用語「天然由来の抗生物質製剤」は、植物または脊椎動物源から獲得した、由来した、または抽出したすべての抗生物質を含む。天然由来の抗生物質製剤の家族の非制限例は、フェノール、レゾルシノール、アミノグリコシド系抗生物質、アナマイシン、キニーネ、アントラキノン、グリコペプチド系抗生物質、アゾール、マクロライド、アビラマイシン、アグロピレン、クニシン、アウクビン抗菌サポニン断片、ベルベリン（イソキノリンアルカロイド）、アルクチオピクリン（セスキテルペンラクトン）、ルプロン、フムロン（苦味酸）、アリシン、ヒペルホリン、エキナコシド、コニオセチン、テトラミン酸、イマニンおよびノボイマニンを含む。
【０４３７】
シクロピロックスおよびシクロピロキソラミンは、殺真菌性、静真菌性、および殺芽胞性活性を保有する。それらは、白癬菌、酵母、黴ならびに他の菌類、例えばトリコフィトン種、ミクロスポルム種、エピデルモフィトン種および酵母（カンジダアルビカンス、カンジダグラブラータ、他のカンジダ種およびクリプトコッカスネオフォルマンス）などの広い種に対して活性を有する。いくつかのアスペギルス種は、いくつかのペニシリウムのようにシクロピロックスに敏感である。同様にシクロピロックスは、多くのグラム陽性およびグラム陰性細菌（例えば大腸菌、ミラビリス変形菌、緑膿菌、ブドウ球菌および連鎖球菌種）、ならびにマイコプラズマ種、膣トリコモナスおよびアクチノマイセスに対して有効である。
【０４３８】
また抗生物質製剤を含有する植物油および抽出物も有効である。薬品を含有する植物の非制限例は、タイム、シソ、ラベンダー、ティーツリー、テルフェジアクラエリ、ミクロモノスポラ、Ｐｕｔｔｅｒｌｉｃｋｉａ  ｖｅｒｒｕｃｏｓａ、Ｐｕｔｔｅｒｌｉｃｋｉａ  ｐｙｒａｄａｎｔｈａ、Ｐｕｔｔｅｒｌｉｃｋｉａ  ｒｅｔｒｏｓｐｉｎｏｓａ、Ｍａｙｔｅｎｕｓ  ｉｌｉｃｉｆｏｌｉａ、Ｍａｙｔｅｎｕｓ  ｅｖｏｎｙｍｏｉｄｅｓ、Ｍａｙｔｅｎｕｓ  ａｑｕｉｆｏｌｉａ、Ｆａｅｎｉａ  ｉｎｔｅｒｊｅｃｔａ、冬虫夏草、シバムギ、アザミ、プランテン、ゴボウ、ホップ、エキナセア、ブチュ、シャパラル、ミルラ、レッドクローバーおよびイエロードック、ニンニク、セントジョーズワートを含む。また本明細書で説明するような抗生物質製剤の混合物も利用されてもよい。
【０４３９】
Ｃ．バイオマーカー
いくつかの実施形態では、分析物または分析物結合剤はバイオマーカーである。概して疾患または不良のバイオマーカーは、本明細書で説明する装置、組成物および方法を使用して検出し、分析し、かつ／または定量化してもよい。本明細書で説明する装置、方法、および組成物を使用するバイオマーカーの検出、分析および定量化は、被験者（例えばヒト被験者）の状態を治療するために使用することができる治療の過程を判断し、モニタリングするのに特に有効である。バイオマーカーは、被験者が疾患もしくは不良を有するか、またはそのリスクがあるかどうかを判断するために、被験者のＧＩ管内を局所的に検出し分析することができる。加えてバイオマーカーは、疾患または不良を有すると診断された被験者の治療の特定の過程が効果的であるか、または変更するべきかどうかを判断するために、本明細書で説明する組成物および方法を使用してモニタリングすることができる。例えばいくつかの実施形態では、炎症のバイオマーカー（複数可）は、被験者がＩＢＤを有するか、またはその進行のリスクがあるかどうかを判断するために、本明細書で説明する摂取可能装置を使用して被験者内で検出し分析される。必要に応じて、被験者は次いで治療（例えば抗−ＴＮＦα抗体）の１つ以上の過程を投与されることが可能であり、このような炎症性バイオマーカー（複数可）のレベルは、治療の効き目を評価するためにモニタリングすることができる。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、被験者が疾患もしくは不良を有するか、またはその進行のリスクがあるかどうかを判断するために、被験者内で検出しおよび分析される。これらの疾患および不良は、被験者のＧＩ管内、または被験者内の非ＧＩ管の部位で起きることがある。例えばＧＩ管内に存在するバイオマーカーは、全身性疾患または不良を示すことがある。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、全身性疾患または不良に関連する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＩ不良、炎症、癌、感染症、肝臓疾患、および炎症性疾患の１つ以上に関連する。バイオマーカーの例示的なクラスは、抗体（例えば治療抗体）、抗原（例えば細菌性抗原）およびサイトカイン）を含む。いくつかの実施形態では、分析物または分析物結合剤はバイオマーカー、例えばＧＩ不良のバイオマーカーである。ＧＩ不良に効果的な治療の検出、診断またはモニタリングのためのバイオマーカーの例の例示的リストは、インターフェロン−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＴＮＦα、ＩＬ−２、記憶細胞（ＣＤ４４＋ＣＤ４５ＲＢ−ＣＤ４＋細胞）；α４β７；ＶＥＧＦ；ＩＣＡＭ；ＶＣＡＭ；ＳＡＡ；カルプロテクチン；ラクトフェリン；ＦＧＦ２；ＴＧＦｂ；ＡＮＧ−１；ＡＮＧ−２；ＰＬＧＦ；生物学（例えばインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）；アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）；ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ）；ベドリズマブ（ＥＮＴＹＶＩＯ）；ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ）；Ｊａｋ阻害剤；その他）；ＥＧＦ；ＩＬ１２／２３ｐ４０；ＧＭＣＳＦ；Ａ４Ｂ７；ＡｅＢ７；ＣＲＰ；ＳＡＡ；ＩＣＡＭ；ＶＣＡＭ；ＡＲＥＧ；ＥＲＥＧ；ＨＢ−ＥＧＦ；ＨＲＧ；ＢＴＣ；ＴＧＦα；ＳＣＦ；ＴＷＥＡＫ；ＭＭＰ−９；ＭＭＰ−６；ＣｅａｃａｍＣＤ６６；ＩＬ１０；ＡＤＡ；Ｍａｄｃａｍ−１；ＣＤ１６６（ＡＬ  ＣＡＭ）；ＦＧＦ２；ＦＧＦ７；ＦＧＦ９；ＦＧＦ１９；抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）；抗サッカロミケスセレビシア抗体ＩｇＧ（ＡＳＣＡＧ）；抗サッカロミケスセレビシア抗体ＩｇＧ（ＡＳＣＡＧ）；抗クロストリジウムクラスターＸＩＶａフラジェリンＣＢｉｒｌ抗体（ＣＢｉｒｌ）；抗クロストリジウムクラスターＸＩＶａフラジェリン２抗体（Ａ４−Ｆｌａ２）；抗クロストリジウムクラスターＸＩＶａフラジェリンＸ抗体（ＦｌａＸ）；抗大腸菌外膜タンパク質Ｃ（ＯｍｐＣ）；核周辺型抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）；アンフィレグリンタンパク質（ＡＲＥＧ）；ベータセルリンタンパク質（ＢＴＣ）；上皮成長因子（ＥＧＦ）；エピレグリンタンパク質（ＥＲＥＧ）；ヘパリン結合上皮成長因子（ＨＢＥＧＦ）；肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）；ニューレグリン−１（ＨＲＧ）；トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦＡ）；Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）；血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）；細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）；血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ−１）；および腸上皮の下の線維芽細胞を含む。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、例えば抗グリカン；抗サッカロミケスセレビシア（ＡＳＣＡ）；抗ラミナリビオシド（ＡＬＣＡ）；抗キトビオシド（ＡＣＣＡ）；抗マノビオシド（ＡＭＣＡ）；抗ラミナリン（抗−Ｌ）；抗キチン（抗−Ｃ）抗体；抗外膜タンパク質Ｃ（抗−ＯｍｐＣ）；抗−Ｃｂｉｒｌフラジェリン；抗−Ｉ２抗体；膵臓外分泌腺を標的とする自己抗体（ＰＡＢ）；および核周囲性抗好中球抗体（ｐＡＮＣＡ）；およびカルプロテクチンなどのＩＢＤバイオマーカーである。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、膜修復、線維症、血管新生に関連する。ある特定の実施形態では、バイオマーカーは、炎症性バイオマーカー、抗炎症性バイオマーカー、ＭＭＰバイオマーカー、免疫バイオマーカー、またはＴＮＦ経路バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは腸に特異的である。
【０４４３】
組織試料に対しては、ＨＥＲ２は、細胞毒性Ｔ細胞に関するバイオマーカーとして使用することができる。追加として他のサイトカインレベルは、組織内（例えばホスホＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５）、血漿内（例えばＶＥＧＦ、ＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ、ＩＬ−６）、または両方におけるバイオマーカーとして使用することができる。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、例えば免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、免疫グロブリンＤ（ＩｇＤ）、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、および／または免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）などの１つ以上の免疫グロブリンを含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＭは感染症および／または炎症のバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、ＩｇＤは自己免疫疾患のバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧはアルツハイマー病および／または癌のためのバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、ＩｇＥは喘息および／またはアレルゲン免疫療法のバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、ＩｇＡは腎疾患のバイオマーカーである。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、高感度Ｃ反応性蛋白（ｈｓＣＲＰ）；７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン（７αＣ４）；抗筋内膜ＩｇＡ（ＥＭＡ  ＩｇＡ）；抗ヒト組織グルタミン転移酵素ＩｇＡ（ｔＴＧ  ＩｇＡ）；ネフェロ分析による血栓全ＩｇＡ；便中カルプロテクチン；または便中胃腸病原体である。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、
ａ）抗グリアジンＩｇＡ抗体、抗グリアジンＩｇＧ抗体、抗組織グルタミン転移酵素（ｔＴＧ）抗体；抗筋内膜抗体；
ｂ）ｉ）ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＡＮＣＡ、ｐＡＳＣＡ、抗ＯｍｐＣ抗体、抗ＣＢｉｒｌ抗体、抗ＦｌａＸ抗体、もしくは抗Ａ４−Ｆｌａ２抗体である血清バイオマーカー；
ｂ）ｉｉ）ＶＥＧＦ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＳＡＡもしくはＣＲＰである炎症性バイオマーカー；
ｂ）ｉｉｉ）遺伝子バイオマーカーＡＴＧ１６Ｌ１、ＥＣＭ１、ＮＫＸ２−３、もしくはＳＴＡＴ３の遺伝子型；
ｃ）細菌抗原抗体バイオマーカー；
ｄ）マスト細胞バイオマーカー；
ｅ）炎症細胞バイオマーカー；
ｆ）胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）バイオマーカー；
ｇ）キヌレニンバイオマーカー；または
ｈ）セロトニンバイオマーカーである。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、抗Ｆｌａ１抗体、抗Ｆｌａ２抗体、抗ＦｌａＡ抗体、抗ＦｌｉＣ抗体、抗ＦｌｉＣ２抗体、抗ＦｌｉＣ３抗体、抗ＹＢａＮ１抗体、抗ＥＣＦｌｉＣ抗体、抗Ｅｃ０ＦｌｉＣ抗体、抗ＳｅＦｌｊＢ抗体、抗ＣｊＦｌａＡ抗体、抗ＣｊＦｌａＢ抗体、抗ＳｆＦｌｉＣ抗体、抗ＣｊＣｇｔＡ抗体、抗Ｃｊｄｍｈ抗体、抗ＣｊＧＴ−Ａ抗体、抗ＥｃＹｉｄＸ抗体、抗ＥｃＥｒａ抗体、抗ＥｃＦｒｖＸ抗体、抗ＥｃＧａｂＴ抗体、抗ＥｃＹｅｄＫ抗体、抗ＥｃＹｂａＮ抗体、抗ＥｃＹｈｇＮ抗体、抗ＲｔＭａｇａ抗体、抗ＲｂＣｐａＦ抗体、抗ＲｇＰｉｌＤ抗体、抗ＬａＦｒｃ抗体、抗ＬａＥｎｏ抗体、抗ＬｊＥＦＴｕ抗体、抗ＢｆＯｍｐａ抗体、抗ＰｒＯｍｐＡ抗体、抗Ｃｐｌ０ｂＡ抗体、抗ＣｐＳｐＡ抗体、抗ＥｆＳａｎｔ抗体、抗ＬｍＰｓｐ抗体、抗ＳｆＥＴ−２抗体、抗Ｃｐａｔｏｘ抗体、抗Ｃｐｂｔｏｘ抗体、抗ＥｃＳｔａ２抗体、抗Ｅｃ０Ｓｔｘ２Ａ抗体、抗ＣｊｃｄｔＢ／Ｃ抗体、抗ＣｄＴｃｄＡ／Ｂ抗体、およびそれらの組合せから成る群から選択された細菌抗原抗体バイオマーカーである。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ベータトリプターゼ、ヒスタミン、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、およびそれらの組合せから成る群から選択されたマスト細胞バイオマーカーである。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＳＡＡ、ＧＲＯα、およびそれらの組合せから成る群から選択された炎症性バイオマーカーである。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン、ＦＧＦ１９、およびそれらの組合せから成る群から選択された胆汁酸吸収不良バイオマーカーである。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、キヌレニン（Ｋ）、キヌレニン酸（ＫｙＡ）、アントラニル酸（ＡＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キサンツレン酸（ＸＡ）、キノリン酸（ＱＡ）、トリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、およびそれらの組合せから成る群から選択されたキヌレニンバイオマーカーである。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、セロトニン−Ｏ−硫酸塩、セロトニン−Ｏ−リン酸塩、およびそれらの組合せから成る群から選択されたセロトニンバイオマーカーである。
【０４５３】
追加のバイオマーカーは、米国特許第９，７３９，７８６号に開示され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、肝臓疾患または不良に関連する。いくつかの実施形態では、分析物または分析物結合剤は、肝臓疾患または肝臓不良のバイオマーカーである。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する装置、組成物および方法は、例えば被験者が肝臓疾患もしくは不良を有するか、またはそれを進行するリスクがあるかどうかを判断するために、肝臓疾患もしくは不良に関連したバイオマーカーを検出し、分析し、かつ／または定量化するために使用してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する装置、組成物および方法は、被験者が肝臓疾患もしくは不良（例えばＮＡＳＨ）を有するか、またはそれを進行するリスクがあるかどうかを判断するために、被験者の胃腸管からの試料中の分析物（例えばバイオマーカー）を検出するために使用できる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する装置、方法、および組成物を使用する肝臓疾患バイオマーカーの検出、分析および定量化は、被験者（例えばヒト被験者）内の肝臓疾患もしくは不良を治療するために使用することができる治療の過程を判断しモニタリングする際に使用してもよい。肝臓疾患または不良に効果的な治療の検出、診断またはモニタリングのために使用され得るバイオマーカーの例の例示的リストは、ビリルビン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、ハプトグロビン、アポリポタンパク質Ａ１、アルファ２−マクログロブリン、コレステロール、トリグリセリド、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、グルコース、サイトケラチン−１８（ＣＫ１８）断片、ヒアルロン酸、ＴＧＦ−β、脂肪酸結合タンパク質、ヒドロキシステロイド１７−ベータ脱水素酵素１３（１７β−ＨＳＤ１３）、グルタミルジペプチド、グルタミルバリン、グルタミルロイシン、グルタミルフェニルアラニン、グルタミルトリロシン、カルニチン、ブチルカルニチン、リシン、チロシン、イソロイシン、グリセロホスファチジルコリン、グリセリルエタノールアミンリン酸、タウリン、グリシン抱合体、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、乳酸塩、グルタミン酸、システイン−グルタチオンジスルフィド、カプリン酸、１０−ウンデセン酸、オレオイル−リソホスファチジルコリン、酸化型および還元型グルタチオン、グルタミン酸、アデノシン三リン酸、クレアチン、コール酸、ならびにグリコデオキシコール酸を含む。肝臓疾患および不良のための追加バイオマーカー、ならびに治療薬は当技術分野で公知である（例えば参照により本明細書に組み込まれる、ＨｉｒｓｏｖａおよびＧｏｒｅｓ（２０１５）Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１（１）：１７−２７；Ｗｉｌｌｅｂｒｏｒｄｓら（２０１５）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ５９：１０６−１２５；Ａｌｋｈｏｕｒｉら（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．５（２）：２０１−１２；Ｗａｎｇ（２０１４）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ５：ｅ９９６；ならびにＡｌｏｎｓｏら（２０１７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１５２：１４４９−６１を参照されたい）。
【０４５５】
Ｄ．治療薬
いくつかの実施形態では、分析物または分析物結合剤は、治療薬、治療薬の断片および／または治療薬の代謝物である。また以下に提供した組成物および方法は、治療薬、治療薬の断片および／または治療薬の代謝物を検出し、分析し、かつ／または定量化するために使用してもよい。例示的な治療薬は、抗体、核酸（例えば抑制性核酸）、小分子、および生菌などの生バイオセラピューティックを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で説明するあらゆる検出方法に使用される分析物または分析物結合剤は、薬剤または治療薬である。いくつかの実施形態では、薬剤または治療薬は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療に使用される。炎症性腸疾患を治療または予防するためのこのような薬品の非制限例は、サイトカインの産生を抑圧し、自己抗原の発現を下方制御もしくは抑圧し、またはＭＨＣ抗原を覆う物質を含む。このような薬剤の例は、ＣＨＳＴ１５阻害剤（例えばＳＴＮＭ０１）；ＩＬ−６受容体阻害剤（例えばトシリズマブ）；ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤（例えばウステキヌマブおよびブラジクマブ）；インテグリン阻害剤（例えばベドリズマブおよびナタリズマブ）；ＪＡＫ阻害剤（例えばトファシチニブ）；ＳＭＡＤ７阻害剤（例えばモンジャーセン）；ＩＬ−１３阻害剤；ＩＬ−１受容体阻害剤；ＴＬＲアゴニスト（例えばカッパプロクト）；幹細胞（例えばＣｘ６０１）；２−アミノ−６−アリル−５−置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７号を参照されたい）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ガンシクロビル；タクロリムス；コルチゾールまたはアルドステロンなどの糖質コルチコイド；シクロオキシゲナーゼ阻害剤などの抗炎症薬；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；あるいはロイコトリエン受容体アンタゴニスト；アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）などのプリンアンタゴニスト；シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブロモクリプチン；ダナゾール；（米国特許第４，１２０，６４９号に説明されたように、ＭＨＣ抗原を覆う）グルタルアルデヒド；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣ断片のための抗イディオタイプ抗体；シクロスポリン；６−メルカプトプリン；副腎皮質ホルモンまたは糖質コルチコステロイドまたは糖質コルチコイド類似体などのステロイド、例えばプレドニゾン、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）を含むメチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、およびデキサメタゾン；メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（経口または皮下）；クロロキンおよびヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；スルファサラジン；レフルノミド；サイトカインまたはサイトカイン受容体抗体または抗インターフェロン−アルファ、−ベータ、もしくは−ガンマ抗体を含む５アンタゴニスト、抗腫瘍受容体因子（ＴＮＦ）−アルファ抗体（インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））もしくはアダリムマブ）、抗ＴＮＦ−アルファイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗ＴＮＦ−ベータ抗体、抗インターロイキン−２（ＩＬ−２）抗体および抗ＩＬ−２受容体抗体、ならびに抗インターロイキン−６（ＩＬ−６）受容体抗体およびアンタゴニスト；抗ＣＤ１ｌａおよび抗ＣＤ１８抗体を含む抗ＬＦＡ−１抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体、非相同型抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ−Ｔ抗体、抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ−３結合ドメイン（１９９０年７月２６に公開された国際公開第９０／０８１８７号）を含有する可溶性ペプチド；ストレプトキナーゼ；トランスフォーミング増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）；ストレプトドマーゼ；ホスト由来のＲＮＡまたはＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；クロラムブシル；デオキシスペルグアリン；ラパマイシン；Ｔ細胞受容体（Ｃｏｈｅｎら、米国特許第５，１１４，７２１号）；Ｔ細胞受容体断片（Ｏｆｆｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：４３０−４３２（１９９１）；国際公開第９０／１１２９４号；Ｉａｎｅｗａｙ、Ｎａｔｕｒｅ，３４１：４８２（１９８９）；および国際公開第９１／０１１３３号）；ＢＡＦＦもしくはＢＲ３抗体などのＢＡＦＦアンタゴニストまたはイムノアドヘシンおよびｚＴＮＦ４アンタゴニスト（検討するために、ＭａｃｋａｙおよびＭａｃｋａｙ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２３：１１３−５（２００２）を参照されたい、また以下の定義も参照されたい）；ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド（例えばＤｕｒｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６１：１３２８−３０（１９９３）；Ｍｏｈａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５４：１４７０−８０（１９９５））への抗体を阻止することを含む、抗ＣＤ４０受容体または抗ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４）およびＣＴＬＡ４−ｌｇ（Ｆｉｎｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５：１２２５−７（１９９４））などのＴ細胞補強信号に干渉する１０個の生物学的薬物；ならびにＴ１０Ｂ９などのＴ細胞受容体抗体（欧州特許第３４０，１０９号）を含む。また薬品の非制限例は、以下も含む：ブデノシド；上皮成長因子；アミノサリチル酸；メトロニダゾール；メサラジン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化物質；トロボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体抗体；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニルイミダゾール化合物；ＴＮＦアンタゴニスト；ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３および／またはＴＧＦβサイトカインもしくはそのアゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ−１１；プレドニゾロン、デキサメタゾン、またはブデソニドのグルクロニドもしくはデキストラン抱合型プロドラッグ；ＩＣＡＭ−Ｉアンチセンスホスホロチオエートオリゴデキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１Ｏ；Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；遅延放出性メサラジン；血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト；シプロフロキサシン；ならびにシプロフロキサシン。ＵＣのための薬剤の例は、軽度の症例ではスルファサラジンおよび関連のサリシレート含有薬剤、また重度の症例ではコルチコステロイド剤である。肝臓疾患または不良（例えば肝線維症もしくはＮＡＳＨ）の治療に使用され得る例示的な治療薬は、エラフィブラノール（ＧＦＴ５０５；Ｇｅｎｆｉｔ  Ｃｏｒｐ．）、オベチコール酸（ＯＣＡ；Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）、セニクリビロク（���ＶＣ；Ａｌｌｅｒｇａｎ  ｐｌｃ）、セロンセルチブ（旧ＧＳ−４９９７；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、抗ＬＯＸＬ２抗体（シムツズマブ（旧ＧＳ６６２４；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．））、Ｇ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＧＳ−９６７４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＧＳ−０９７６（旧ＮＤＩ−０１０９７６；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、エムリカサン（Ｃｏｎａｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、アラキジル−アミドコラン酸（Ａｒａｍｃｈｏｌ（商標）；Ｇａｌｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）、ＡＫＮ−０８３（Ａｌｌｅｒｇａ  ｐｌｃ（Ａｋａｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．））、ＴＧＦＴＸ４（Ｇｅｎｆｉｔ  Ｃｏｒｐ．）、ＴＧＦＴＸ５（Ｇｅｎｆｉｔ  Ｃｏｒｐ．）、ＴＧＦＴＸ１（Ｇｅｎｆｉｔ  Ｃｏｒｐ．）、ＲｏＲγアゴニスト（例えばＬＹＣ−５５７１６；Ｌｙｃｅｒａ  Ｃｏｒｐ．）、回腸胆汁酸輸送体（ｉＢＡＴ）阻害剤（例えばエロビキシバット、Ａｌｂｉｒｅｏ  Ｐａｒｍａ，Ｉｎｃ．；ＧＳＫ２３３０６７２、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ｐｌｃ；およびＡ４２５０；Ａｌｂｉｒｅｏ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、幹細胞、ＣＣＲ２阻害剤、バルドキソロンメチル（Ｒｅａｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、骨形成タンパク質−７（ＢＭＰ−７）模倣薬（例えばＴＨＲ−１２３（例えばＳｕｇｉｍｏｔｏら（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１８：３９６−４０４を参照されたい））、抗ＴＧＦ−β抗体（例えばフレソリムマブ；参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５２７，７９１号および第８，３８３，７８０号もを参照されたい）、ピルフェニドン（Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．）、抗インテグリンαｖβ６抗体、抗結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）抗体（例えばパムレブルマブ；ＦｉｂｒｏＧｅｎ  Ｉｎｃ．）、ペントキシフィリン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、レニンアンジオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害剤（例えばレニン阻害剤（例えばペプスタチン、ＣＧＰ２９２８、アリスキレン）、またはＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、フォシノプリル、およびトランドラプリル））、トロンボスポンジン、スタチン、バルドキソロン、ＰＤＥ５阻害剤（例えばシデナフィル、バルデナフィル、およびタダラフィル）、ＮＡＤＰＨ酸化酵素−１（ＮＯＸ１）阻害剤（例えば参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１１／０１７８０８２号を参照されたい）、ＮＡＤＰＨ酸化酵素−４（ＮＯＸ４）阻害剤（例えば参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４／０３２３５００号を参照されたい）、ＥＴＡアンタゴニスト（例えばシタキセタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、およびジボテンタン）、ニンテダニブ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＩＮＴ−７６７（Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ���，Ｉｎｃ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ  Ｉｎｃ．）、ＰＦ−０４６３４８１７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＸＣ００１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＭ−ＣＴ−０１（Ｇａｌｅｃｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＣＳ−１００（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｉｔｉｃａｌｓ）、肝細胞増殖因子模倣薬（Ｒｅｆａｎａｌｉｎ（登録商標）；Ａｎｇｉｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）、ＳＡＲ１５６５９７（Ｓａｎｏｆｉ）、トラロキヌマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ポマリドミド（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳＴＸ−１００（Ｂｉｏｇｅｎ  ＩＤＥＣ）、ＣＣ−９３０（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、抗ｍｉＲ−２１（Ｒｅｇｕｌｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃｓ）、ＰＲＭ−１５１（Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、ＢＯＴ１９１（ＢｉＯｒｉｏｎ）、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９（Ｐａｌｏｍａ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＭＤ１０４１（ＩＭＭＤ，Ｊａｐａｎ）、セレラキシン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＥＧ−レラキシン（Ａｍｂｒｘ  ａｎｄ  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＮＧ−４０１１（Ａｎｇｉｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ）、ＦＴ０１１（Ｆｉｂｒｏｔｅｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ピルフェニドン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、Ｆ３５１（ピルフェニドン誘導体（ＧＮＩ  Ｐａｒｍａ）、ビタミンＥ（例えばトコトリエノール（アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ）ならびにトコフェロール（アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ））、ペントキシフィリン、インシュリン増感剤（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、カテプシンＢ阻害剤Ｒ−３０２０、エタネルセプトおよびそのバイオシミラー、Ｆａｓの活性を阻止するペプチド（例えば参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２００５／１１７９４０号を参照されたい）、カスパーゼ阻害剤ＶＸ−１６６、カスパーゼ阻害剤Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋ、ファスジル、ベルナカサン（ＶＸ−７６５）、ならびにプラルナカサン（ＶＸ−７４０）を含む。
【０４５６】
例示的な追加の治療薬は以下に提供され、例示的な薬剤クラスならびに本明細書における方法を使用して検出および分析され得るそれぞれに対する例示的な実施形態を含む。
【０４５７】
１．ＴＮＦ阻害剤
用語「ＴＮＦα阻害剤」は、ＴＮＦαの活性および／もしくは発現を直接または間接的に阻害し、弱め、低減し、下方制御し、あるいは阻止する薬品を指す。いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、抑制核酸、抗体、またはその抗原結合断片、融合タンパク質、可溶ＴＮＦα受容体（可溶ＴＮＦＲ１もしくは可溶ＴＮＦＲ２）、または小分子ＴＮＦαアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、抑制核酸は、リボザイム、小ヘアピンＲＮＡ、小干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、またはアプタマーである。
【０４５８】
ＴＮＦαの活性および／もしくは発現を直接阻害し、弱め、低減し、下方制御し、あるいは阻止する例示的なＴＮＦα阻害剤は、例えばＴＮＦαをその受容体（ＴＮＦＲ１もしくはＴＮＦＲ２）に結合するのを阻害もしくは低減し、かつ／または細胞（例えば哺乳類細胞）内のＴＮＦαもしくはＴＮＦαの受容体（ＴＮＦＲ１もしくはＴＮＦＲ２）の発現レベルを阻害または低減することができる。ＴＮＦαの活性および／もしくは発現を直接阻害し、弱め、低減し、下方制御し、または阻害するＴＮＦα阻害剤の非制限例は、阻害核酸（例えば本明細書で説明する阻害核酸のあらゆる例）、抗体またはその断片、融合タンパク質、可溶ＴＮＦα受容体（例えば可溶ＴＮＦＲ１もしくは可溶ＴＮＦＲ２）、および小分子ＴＮＦαアンタゴニストを含む。
【０４５９】
ＴＮＦαの活性および／もしくは発現を間接的に阻害し、弱め、低減し、下方制御し、あるいは阻止できる例示的なＴＮＦα阻害剤は、例えば哺乳類細胞内のＴＮＦα受容体（例えばＴＮＦＲ１もしくはＴＮＦＲ２）の下流シグナル伝達のレベルを阻害または低減でき（例えば哺乳類細胞内の以下のシグナル伝達タンパク質の１つ以上のレベルおよび／もしくは活性を低減する：ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、およびＮＦ−κＢ）ならびに／あるいは哺乳類細胞内のＴＮＦα誘導性遺伝子発現のレベルを低減する（例えばＮＦ−κＢ、ｃ−Ｊｕｎ、およびＡＴＦ２の群から選択された１つ以上の転写因子によって調節された遺伝子の転写を低減する）ことができる。ＴＮＦα受容体の下流シグナル伝達の説明は、Ｗａｊａｎｔら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ１０：４５−６５，２００３（参照により本明細書に組み込まれる）に提供されている。例えばこのような間接的なＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα受容体のシグナル伝達成分下流（例えば本明細書で説明するもしくは当技術分野で公知のＴＮＦα受容体のあらゆる１つ以上のシグナル伝達成分下流）、ＴＮＦα誘導性遺伝子（例えば当技術分野で公知のあらゆるＴＮＦα誘導性遺伝子）、またはＮＦ−κＢ、ｃ−Ｊｕｎ、およびＡＴＦ２の群から選択された転写因子を標的とする（発現を低減する）阻害核酸であることが可能である。
【０４６０】
他の例では、このような間接的なＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα受容体のシグナル伝達成分下流（例えば本明細書で説明するもしくは当技術分野で公知のＴＮＦα受容体のあらゆるシグナル伝達成分下流）の小分子阻害剤、ＴＮＦα誘導性遺伝子によってコード化されたタンパク質（例えば当技術分野で公知のあらゆるＴＮＦα誘導性遺伝子によってコード化されたあらゆるタンパク質）の小分子阻害剤、ならびにＮＦ−κＢ、ｃ−Ｊｕｎ、およびＡＴＦ２の群から選択された転写因子の小分子阻害剤であることが可能である。
【０４６１】
他の実施形態では、ＴＮＦαｍＲＮＡ転写、ＴＮＦαｍＲＮＡ安定化、およびＴＮＦαｍＲＮＡ輸送をもたらすシグナル伝達経路内に関与する哺乳類細胞（例えばマクロファージ、ＣＤ４＋リンパ球、ＮＫ細胞、好中球、マスト細胞、好酸球、もしくはニューロン）内の１つ以上の成分（例えばＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、およびＭＫ２の群から選択された１つ以上の成分）を間接的に阻害し、弱め、低減し、下方制御し、あるいは阻止できるＴＮＦα阻害剤。例えばこのような間接的なＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦαｍＲＮＡ転写、ＴＮＦαｍＲＮＡ安定化、およびＴＮＦαｍＲＮＡ輸送をもたらすシグナル伝達経路内に関与する哺乳類細胞内の成分（例えばＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、およびＭＫ２の群から選択された成分）を標的とする（発現を低減する）阻害核酸であることが可能である。他の例では、間接的なＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦαｍＲＮＡ転写、ＴＮＦαｍＲＮＡ安定化、およびＴＮＦαｍＲＮＡ輸送をもたらすシグナル伝達経路内に関与する哺乳類細胞内の成分（例えばＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、およびＭＫ２の群から選択された成分）の小分子阻害剤である。
【０４６２】
阻害核酸
哺乳類細胞内のＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＮＦ−κＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、およびＭＫ２ｍＲＮＡ発現の発現を低減できる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列がＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＮＦ−κＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、またはＭＫ２ｍＲＮＡのすべてもしくは一部を補完する核酸分子を含む。
【０４６３】
アンチセンス核酸分子は、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＮＦ−κＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、もしくはＭＫタンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。
【０４６４】
阻害核酸の別の例は、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＮＦ−κＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、またはＭＫ２ｍＲＮＡをコード化する核酸に対して特異性を有するリボザイムである。
【０４６５】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、またはＭＫ２ポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＮＦ−κＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、またはＭＫ２ポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＮＦ−κＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、またはＭＫ２ｍＲＮＡの発現を低減するために使用されるｓｉＲＮＡ分子であることが可能である。
【０４６７】
ＴＮＦαを標的とする阻害核酸である例示的なＴＮＦα阻害剤は、例えばアンチセンスＤＮＡ（例えばＭｙｅｒｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３０４（１）：４１１−４２４，２００３；Ｗａｓｍｕｔｈら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ，２００３；Ｄｏｎｇら、Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．２６（８）；１１１４−１１２０，２００８；米国特許出願第２００３／００８３２７５号、第２００３／００２２８４８号、および第２００４／０７７０９７０号；ＩＳＩＳ１０４８３８；米国特許第６，１８０，４０３号、第６，０８０，５８０号、および第６，２２８，６４２号；Ｋｏｂｚｉｋら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＮＦ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  ｉｎ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐｐ．１０７−１２３，１９９９；Ｔａｙｌｏｒら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．８（３）：１９９−２０５，１９９８；Ｍａｙｎｅら、Ｓｔｒｏｋｅ３２：２４０−２４８，２００１；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ１５１（２）：１５５−１６１，２０１１；Ｄｏｎｇら、Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ  Ｒｅｓ．２６（８）：１１１４−１１２０，２００８；Ｄｏｎｇら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２８（６）：１３４９−１３５６，２０１１；およびＰａｍｐｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ５２（６）：１３１６−１３２６，１９９５）、アンチセンスＲＮＡ、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）（例えばＴａｉｓｈｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１５６：１２５−１３２，２００７；Ｐｒｅｓｕｍｅｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｂｉｏｐｈａｒｍ，８２（３）：４５７−４６７，２０１２；Ｌａｒｏｕｉら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ１８６：４１−５３３，２０１４；Ｄ’Ａｍｏｒｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：１０４５−１０４７，２００８；Ｃｈｏｉら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．５２：８７−９７，２００８；Ｑｕｉら、Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ３５：７０６−７１４，２０１１；ＭｃＣａｒｔｈｙら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ１６８：２８−３４，２０１３；Ｋｈｏｕｒｙら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ９（５）：４８３−４８９，２００７；Ｌｕら、ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｆｒｏｍ  Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ３０３，２００５；Ｘｉｅら、ＰｈａｒｍａＧｅｎｏｍｉｃｓ４（６）：２８−３４，２００４；Ａｌｄａｗｓａｒｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ２１（３１）：４５９４−４６０５，２０１５；Ｚｈｅｎｇら、Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．１１：１２９６−１３０２，２０１５；Ｐｅｎｇら、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ．Ｓｕｒｇｅｒｙ４７（５）：３７７−３８０，２００９；Ａｌｄａｙｅｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅ���ａｐｙ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ５（７）：ｅ３４０，２０１６；Ｂａｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ１６：１５３１−１５３９，２０１５；米国特許出願公開第２００８／００９７０９１号、第２００９／０３０６３５６号、および第２００５／０２２７９３５号；および国際公開第１４／１６８２６４号）、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）（例えばＪａｋｏｂｓｅｎら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７（１０）：１７４３−１７５３，２００９；Ｏｇａｗａら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ９（３）：ｅ９２０７３，２０１４；Ｄｉｎｇら、Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ９４−６（Ｓｕｐｐｌ．１１）：４４，２０１４；およびＨｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｌｅｊａｎｄｒｏら、Ｊ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．１７６（２）：６１４−６２０，２０１２）、ならびにｍｉｃｒｏＲＮＡｓ（例えば国際公開第１５／２６２４９号を参照されたい）を含む。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、ＴＮＦαのｐｒｅ−ｍＲＮＡスプライシングを遮る（例えばＣｈｉｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７１（６）；１６４０−１６４５，２００７）。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、阻害核酸、例えばアプタマー（例えばＯｒａｖａら、ＡＣＳＣｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１３；８（１）：１７０−１７８，２０１３）は、ＴＮＦＲタンパク質のその受容体（ＴＮＦＲ１および／またはＴＮＦＲ２）との結合を遮ることができる。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、阻害核酸は、ＴＮＦα誘導性下流メディエーター（例えばＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ｐ３８、ＪＮＫ、ＩκＢ−α、またはＣＣＬ２）の発現を下方制御することができる。下流ＴＮＦα誘導性メディエーターのさらなる教示は、例えば参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｗａｍｂｏｒｎら、ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ４：４６，２００３；およびＺｈｏｕら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２２：２０３４−２０４４，２００３に見出すことができる。阻害核酸の追加の態様は、Ａａｇａａｒｄら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．５９（２）：７５−８６，２００７、およびＢｕｒｎｅｔｔら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｊ．６（９）：１１３０−１１４６，２０１１に説明されている。
【０４７０】
ある特定の実施形態では、阻害核酸は、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＮＦ−κＢ、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、ＴＲＡＦ６、ｒａｓ、ｒａｆ、ＭＥＫ１／２、ＥＲＫ１／２、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＩκＢ、ＮＦ−κＢ、ｒａｃ、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ、ｃ−ｊｕｎ、ＭＥＫ３／６、ｐ３８、ＰＫＲ、ＴＴＰ、またはＭＫ２をコード化する核酸を標的とする。
【０４７１】
抗体
いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＴＮＦα、ＴＮＦＲ１、またはＴＮＦＲ２の任意の１つに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗体の抗原結合断片は、ＴＮＦαに特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗体の抗原結合断片は、ＴＮＦα受容体（ＴＮＦＲ１またはＴＮＦＲ２）に特異的に結合することができる。
【０４７２】
ＴＮＦαに特異的に結合する抗体であるＴＮＦ阻害剤の非制限例は、Ｅｌｌｉｏｔｔら、Ｌａｎｃｅｔ１９９４；３４４：１１２５−１１２７，１９９４；Ｒａｎｋｉｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｎａｔｏｌ．２：３３４−３４２，１９９５；Ｂｕｔｅｒら、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ６（４）：２２５−２３０，１９９４；Ｌｏｒｅｎｚら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６（４）：１６４６−１６５３，１９９６；Ｈｉｎｓｈａｗら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｈｏｃｋ３０（３）：２７９−２９２，１９９０；Ｗａｎｎｅｒら、Ｓｈｏｃｋ１１（６）：３９１−３９５，１９９９；Ｂｏｎｇａｒｔｚら、ＪＡＭＡ２９５（１９）：２２７５−２２８５，２００６；Ｋｎｉｇｈｔら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１６）：１４４３−１４５３，１９９３；Ｆｅｌｄｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｉｎｎｕｎｏｌ，２（５）：３６４−３７１，２００２；Ｔａｙｌｏｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５（１０）：５７８−５８２，２００９；Ｇａｒｃｅｓら、Ａｎｎａｌｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓ．７２（１２）：１９４７−１９５５，２０１３；Ｐａｌｌａｄｉｎｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２（９）：７３６−７４６，２００３；Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ５（２）：１１９−１３３，１９９９；Ａｔｚｅｎｉら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ１２（７）：７０３−７０８，２０１３；Ｍａｉｎｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１４４（１）：１９５−２２３，１９９５；Ｏｒｄａｓら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ９１（４）：６５３−６４６，２０１２；Ｃｏｈｅｎら、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１５（６）：３７６−３８４，２００１；Ｆｅｌｄｍａｎｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９（１）：１６３−１９６，２００１；Ｂｅｎ−Ｈｏｒｉｎら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖ．１３（１）：２４−３０，２０１４；ならびに米国特許第６，０９０，３８２号；第６，２５８，５６２号；および第６，５０９，０１５号）に説明されている。
【０４７３】
ある特定の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＣＤＰ８７０、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、もしくはセトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（商標））を含むことができ、またはそれらである。ある特定の実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、ＴＮＦα阻害剤バイオシミラーであることが可能である。認可された後期のＴＮＦ阻害剤のバイオシミラーの例は、Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ製のＲｅｍｓｉｍａ（商標）およびＩｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標）（ＣＴ−Ｐ１３）、Ａｐｒｏｇｅｎ製のＧＳ０７１、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｂｉｏｅｐｉｓ製のＦｌｉｘａｂｉ（商標）（ＳＢ２）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓａｎｄｏｚ製のＰＦ−０６４３８１７９、Ｎｉｃｈｉ−Ｉｋｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．製のＮＩ−０７１、およびＡｍｇｅｎ製のＡＢＰ７１０などのインフリキシマブバイオシミラー；インドのＺｙｄｕｓ  Ｃａｄｉｌａ製のＥｘｅｍｐｔｉａ（商標）（ＺＲＣ３１９７）、およびＡｍｇｅｎ製のＡｍｇｅｖｉｔａ（登録商標）（ＡＢＰ５０１）、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｂｉｏｅｐｉｓ製のＩｍｒａｌｄｉ（ＳＢ５）、スイスのＳａｎｄｏｚ製のＧＰ−２０１７、Ｏｎｃｏｂｉｏｌｏｇｉｃｓ製のＯＮＳ−３０１０、米国のＭｏｍｅｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｂａｘａｌｔａ（米国にスピンオフしたＢａｘｔｅｒ）製のＭ９２３／Ｖｉｒｏｐｒｏ、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＦ−０６４１０２９３、Ｂｉｏｃｏｎ／Ｍｙｌａｎ製のＢＭＯ−２もしくはＭＹＬ−１４０１−Ａ、Ｃｏｈｅｒｕｓ製のＣＨＳ−１４２０、Ｆｕｊｉｆｉｌｍ／ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ  Ｋｉｒｉｎ（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ  Ｋｙｏｗａ  Ｋｉｒｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）製のＦＫＢ３２７、およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製のＣｙｌｔｅｚｏ（ＢＩ６９５５０１）、Ｃｅｌｌｔｒｉｏｎ製のＣＴ−Ｐ１７、Ｂａｘａｌｔａ（現在はＳｈｉｒｅの一部）製のＢＡＸ９２３、（２０１７年にＭｅｒｃｋ  ｋＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｇｒｏｕｐ）から買収した）Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ製のＭＳＢ１１０２２、大韓民国／日本のＬＧ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｉｅｎｃｅｓ／Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製のＬＢＡＬ、Ｐｒｅｓｔｉｇｅ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ製のＰＢＰ１５０２、インドのＴｏｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＡｄｆｒａｒ、Ａｄｅｌｌｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓによって開発されたアダリムマブのバイオシミラー、独国／スイスのＡＥＴ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／ＢｉｏＸｐｒｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって開発されたアダリムマブのバイオシミラー、スペインのｍＡｂｘｉｅｎｃｅ製のアダリムマブのバイオシミラー、カナダのＰｌａｎｔＦｏｒｍによって開発されたアダリムマブのバイオシミラー；ならびにＳａｎｄｏｚ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ製のＥｒｅｌｚｉ（商標）、Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｂｉｏｅｐｉｓ製のＢｒｅｎｚｙｓ（商標）、Ｓａｎｄｏｚ製のＧＰ２０１５、Ｍｙｃｅｎａｘ製のＴｕＮＥＸ（登録商標）、ＬＧ  Ｌｉｆｅ製のＬＢＥＣ０１０１、およびＣｏｈｅｒｕｓ製のＣＨＳ−０２１４などのエタネルセプトバイオシミラーを含むが、それに限定されない。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較して同じ一次アミノ酸配列を有する軽鎖、および参照抗体と比較して同じ一次アミノ酸配列を有する重鎖を有する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの例では、バイオシミラーは、参照抗体（例えばアダリムマブ）と同じ軽鎖可変ドメイン配列を含む軽鎖、および参照抗体と同じ重鎖可変ドメイン配列を含む重鎖を有する、抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較して同様のグリコシルパターンを有することができる。他の実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較して異なるグリコシルパターンを有することができる。参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較したバイオシミラーのＮ結合型グリコシルの輪郭における変化は、Ｋａｍｏｄａら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｊ．１１３３：３３２−３３９，２００６に概ね説明されているように、２−アントラニル酸（ＡＡ）誘導体および順相液体クロマトグラフィーを使用して蛍光検出で検出することができる。例えばバイオシミラーは、参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較したＮ型グリコシル化の以下のタイプの１つ以上（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１個）の変化を有することができる：電荷的に中性のオリゴ糖；モノシアル酸フコース含有オリゴ糖；モノシアル酸オリゴ糖；ジシアル酸フコース含有オリゴ糖；ジシアル酸オリゴ糖；１型のトリアンテナ型トリシアル酸オリゴ糖；２型のトリアンテナ型トリシアル酸オリゴ糖；マンノース−６−リン酸塩オリゴ糖；モノリン酸塩オリゴ糖；テトラシアル酸オリゴ糖；モノシアル酸およびモノリン酸塩オリゴ糖；ならびにビス−マンノース−６−リン酸塩オリゴ糖。
【０４７５】
いくつかの実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較して１つのＣ末端リジンを有する種のパーセンテージ、２つのＣ末端リジンを有する種のパーセンテージ、および３つのＣ末端リジンを有する種のパーセンテージの１つ、２つ、または３つの変化を有することができる。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較して酸性種、中性種、および塩基種の１つ、２つ、または３つのレベルの変化を有することができる。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、バイオシミラーは、参照抗体と比較して硫酸化のレベルの変化を有することができる。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、ＳＡＲ２５２０６７（例えば米国特許出願公開第２０１３／０３１５９１３号に説明されたＴＮＦＳＦ１４に特異的に結合するモノクローナル抗体）または（米国特許出願公開第２０１５／０３３７０４６号に説明された）ＭＤＧＮ−００２であることが可能である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、（例えば米国特許出願公開第２０１５／０１３２３１１号に説明された）ＴＮＦＳＦ１５に特異的に結合するＰＦ−０６４８０６０５であることが可能である。ＴＮＦα阻害剤の追加例は、（Ｔｓｉａｎａｋａｓら、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２５：４２８−４３３，２０１６に説明された）ＤＬＣＸ１０５，および（米国特許出願公開第２０１５／０１３２３１１号に説明された）ＴＮＦＳＦ１５に特異的に結合するＰＦ−０６４８０６０５を含む。
【０４７９】
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、融合タンパク質（例えばパートナーペプチドに融合したＴＮＦＲの細胞外ドメイン、例えば免疫グロブリンのＦｃ領域、例えばヒトＩｇＧ）（例えばＰｅｐｐｅｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４（６）：１４８３−１４８９，１９９１；Ｄｅｅｇら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ１６（２）：１６２，２００２を参照されたい）またはＴＮＦαに特異的に結合する可溶ＴＮＦＲ（例えばＴＮＦＲ１もしくはＴＮＦＲ２）である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））（例えば参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第９１／０３５５３号および国際公開第０９／４０６，４７６号を参照されたい）を含み、またはエタネルセプトである。いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、ｒ−ＴＢＰ−１（例えばＧｒａｄｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ａｃｑｕｉｒｅ．Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．２６（２）：１１１−１１７，２００１）を含み、またはｒ−ＴＢＰ−１である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、可溶ＴＮＦα受容体（例えばＷａｔｔら、Ｊ  Ｌｅｕｏｃ  Ｂｉｏｌ．６６（６）：１００５−１０１３，１９９９；Ｔｓａｏら、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．１４（３）：４９０−４９５，１９９９；Ｋｏｚａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇ．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６９（１）：Ｒ２３−Ｒ２９，１９９５；Ｍｏｈｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１（３）：１５４８−１５６１，１９９３；Ｎｏｐｈａｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．９（１０）：３２６９，１９９０；Ｂｊｏｒｎｂｅｒｇら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１３（３）：２０３−２１１，１９９４；Ｐｉｇｕｅｔら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊ．７（３）：５１５−５１８，１９９４；およびＧｒａｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７（１９）：７３８０−７３８４，１９９０）を含み、または可溶ＴＮＦα受容体である。
【０４８０】
小分子
いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤はＣ８７（Ｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８９（１８）：１２４５７−６６，２０１４）である。いくつかの実施形態では、小分子はＬＭＰ−４２０（例えばＨａｒａｇｕｃｈｉら、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．３：８，２００６）である。いくつかの実施形態では、小分子は腫瘍壊死因子変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤（例えばＭｏｓｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ４：３００−３０９，２００８）である。いくつかの実施形態では、ＴＡＣＥ阻害剤はＴＭＩ−００５およびＢＭＳ−５６１３９２である。小分子阻害剤の追加例は、例えばＨｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ３１０（５７５０）：１０２２−１０２５，２００５に説明されている。
【０４８１】
いくつかの例では、ＴＮＦα阻害剤は、哺乳類細胞内のＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＭＥＫＫ１／４、ＭＥＫＫ４／７、ＪＮＫ、ＡＰ−１、ＡＳＫ１、ＲＩＰ、ＭＥＫＫ３／６、ＭＡＰＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、およびＮＦ−κＢの１つの活性化を阻害する小分子である。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、ＴＮＦα阻害剤は、ＣＤ１４、ＭｙＤ８８（例えばＯｌｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ５：１４２４６，２０１５を参照されたい）、ＩＲＡＫ（Ｃｈａｕｄｈａｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１）：９６−１１０，２０１５）、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）（例えば米国特許第５，７０５，３９８号を参照されたい）、ＴＲＡＦ６（例えば３−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−１−フェニル−２−プロペン−１−オン）、ｒａｓ（例えばＢａｋｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ４９７：５７７−５７８，２０１３）、ｒａｆ（例えばベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２、ＲＦ７２０４）、ソラフェニブトシル酸塩、ＰＬＸ−４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ−０８７９、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、ＡＺ６２８、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ソラフェニブ、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ−６３２、ＣＥＰ−３２４９６、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）、ＣＣＴ１９６９６９、ＬＹ３００９１２０、ＲＯ５１２６７６６（ＣＨ５１２６７６６）、ＰＬＸ７９０４、およびＭＮ２４８０）、ＭＥＫ１／２（例えばＦａｃｃｉｏｒｕｓｓｏら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．９：９９３−１００３，２０１５）、ＥＲＫ１／２（例えばＭａｎｄａｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３５：２５４７−２５６１，２０１６）、ＮＩＫ（例えばＭｏｒｔｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｌｅｔｔ．２０：４５１５−４５２０，２０１０）、ＩＫＫ（例えばＲｅｉｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９：３１３−３２１，２０１３）、ＩκＢ（例えばＳｕｚｕｋｉら、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ２０：３９５−４０５，２０１１）、ＮＦ−κＢ（例えばＧｕｐｔａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１７９９（１０−１２）：７７５−７８７，２０１０）、ｒａｃ（例えば米国特許第９，２７８，９５６号）、ＭＥＫ４／７、ＪＮＫ（例えばＡＥＧ３４８２、ＢＩ７８Ｄ３、ＣＥＰ１３４７、ｃ−ＪＵＮペプチド、ＩＱ  ＩＳ、ＪＩＰ−１（１５３−１６３）、ＳＰ６００１２５、ＳＵ３３２７、およびＴＣＳ  ＪＮＫ６ｏ）、ｃ−ｊｕｎ（例えばＡＥＧ３４８２、ＢＩ７８Ｄ３、ＣＥＰ１３４７、ｃ−ＪＵＮペプチド、ＩＱ  １Ｓ、ＪＩＰ−１（１５３−１６３）、ＳＰ６００１２５、ＳＵ３３２７、およびＴＣＳ  ＪＮＫ６ｏ）、ＭＥＫ３／６（例えばＡｋｅｎｌｅｙｅら、Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．６：２７，２０１３）、ｐ３８（例えばＡＬ８６９７、ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ７９６、ＣＭＰＤ−１、ＤＢＭ１２８５ジヒドロクロリド、ＥＯ１４２８、ＪＸ４０１、ＭＬ３４０３、オルグ４８７６２−０、ＰＨ７９７８０４、ＲＷＪ６７６５７、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２３９０６３、ＳＢ７０６５０４、ＳＣＩＯ４６９、ＳＫＦ８６００２、ＳＸ０１１、ＴＡ０１、ＴＡ０２、ＴＡＫ７１５、ＶＸ７０２、およびＶＸ７４５）、ＰＫＲ（例えば２−アミノプリンまたはＣＡＳ６０８５１２−９７−６）、ＴＴＰ（例えばＣＡＳ３２９９０７−２８−０）、ならびにＭＫ２（ＰＦ３６４４０２２��よびＰＨＡ７６７４９１）の１つの活性化を阻害する小分子である。
【０４８３】
２．ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤
用語「ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤」は、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３の発現、および／またはＩＬ−１２受容体に結合するＩＬ−１２の能力もしくはＩＬ−２３受容体に結合するＩＬ−２３の能力を低減する薬品を指す。ＩＬ−１２は、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）ポリペプチドの両方を含む複素二量体サイトカインである。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３（ｐ１９）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）ポリペプチドの両方を含む複素二量体サイトカインである。ＩＬ−１２に対する受容体は、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２を含む複素二量体受容体である。ＩＬ−２３に対する受容体は、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−２３Ｒの両方を含む複素二量体受容体である。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−１２に対する受容体へのＩＬ−１２の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−２３に対する受容体へのＩＬ−２３の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−１２に対する受容体の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−２３に対する受容体の発現を低減する。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）サブユニットを標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−２３（ｐ１９）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−１２（ＩＬ−１２Ｒβ１もしくはＩＬ−１２Ｒβ２の一方はたま両方）に対する受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、ＩＬ−２３（ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−２３Ｒの一方はたま両方）に対する受容体を標的とする。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、阻害核酸であることが可能である。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、アンチセンス核酸、リボザイム、および小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であることが可能である。
【０４８７】
ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３ＲｍＲＮＡ発現の発現を低減できる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列が哺乳類細胞内のＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２の発現、またはＩＬ−２３ＲｍＲＮＡの発現のすべてもしくは一部を補完する核酸分子を含む。アンチセンス核酸分子は、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３タンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。
【０４８８】
阻害核酸の別の例は、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３タンパク質をコード化する核酸に対して特異性を有する（例えばＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３ＲｍＲＮＡに対して特異的な）リボザイムである。
【０４８９】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３タンパク質の発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３タンパク質をコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０４９０】
ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤の他の例は、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３ＲｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡを含む。
【０４９１】
ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３Ｒを標的とするｓｉＲＮＡの非制限例は、Ｔａｎら、Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ，３８（３）：６３３−６４６，２０１４；Ｎｉｉｍｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｕｍｕｎｏｌ．２５４（１−２）：３９−４５，２０１３に説明されている。ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、またはＩＬ−２３Ｒを標的とする短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）の非制限例は、Ｂａｋら、ＢＭＣ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１：５，２０１１に説明されている。
【０４９２】
阻害核酸の非制限例は、ｍｉｃｒｏＲＮＡ（例えばｍｉｃｒｏＲＮＡ−２９（Ｂｒａｉｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ３９（３）：５２１−５３６，２０１３）、ｍｉＲ−１０ａ（Ｘｕｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７（１１）：５８７９−５８８６，２０１１）、ｍｉｃｒｏＲＮＡ−１５５（Ｐｏｄｓｉａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１０（５）：Ｌ４６５−７５，２０１６）である。
【０４９３】
抗体
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、抗体または抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体またはその抗原結合断片は、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）、ＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）、ＩＬ−２３（ｐ１９）、ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、もしくはＩＬ−２３Ｒ、またはそれらの組合せの任意の１つに特異的に結合する。
【０４９４】
いくつかの実施形態では、抗体は、ウステキヌマブ（ＣＮＴＯ１２７５、Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、またはその変異（Ｋｒｕｅｇｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６（６）：５８０−５９２，２００７；Ｋａｕｆｆｍａｎら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２３（６）：１０３７−１０４４，２００４；Ｇｏｔｔｌｉｅｂら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．２３（５）：１０８１−１０９２，２００７；Ｌｅｏｎａｒｄｉら、Ｌａｎｃｅｔ３７１（９６２５）：１６６５−１６７４，２００８；Ｐａｐｐら、Ｌａｎｃｅｔ３７１（９６２５）：１６７５−１６８４，２００８）である。いくつかの実施形態では、抗体は、ブリアキヌマブ（ＡＢＴ−８７４、Ｊ−６９５）、またはその変異（Ｇｏｒｄｏｎら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３２（２）：３０４−３１４，２０１２；Ｋｉｍｂａｌｌら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４４（２）：２００−２０７，２００８）である。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、抗体は、グセルクマブ（ＣＮＴＯ−１９５９）（Ｃａｌｌｉｓ−Ｄｕｆｆｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７０（５Ｓｕｐｐｌ１），２０１４）；ＡＢ１６２（Ｓｏｆｅｎら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：１０３２−４０，２０１４）；チルドラキズマブ（ＭＫ−３２２２、ＳＣＨ９００２２２）（Ｐａｐｐら（２０１５）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１５）；Ｌａｎｇｌｅｙら、米国コロラド州Ｄｅｎｖｅｒで２０１４年３月２１〜２５日にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙにおける口頭発表）；ＡＭＧ１３９（ＭＥＤ１２０７０、ブラジクマブ）（Ｇｏｍｏｌｌｏｎ，Ｇａｓｔｒａｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３８（Ｓｕｐｐｌ．１）：１３−１９，２０１５；Ｋｏｃｋら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７２（１）：１５９−１７２，２０１５）；ＦＭ−２０２（Ｔａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３５（２）：１１２−１２４，２０１２）；ＦＭ−３０３（Ｔａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３５（２）：１１２−１２４，２０１２）；ＡＤＣ−１０１２（Ｔａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３５（２）：１１２−１２４，２０１２）；ＬＹ−２５２５６２３（Ｇａｆｆｅｎら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：５８５−６００，２０１４；Ｓａｎｄｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１２（１２）：７８４−７８６，２０１６）、ＬＹ−３０７４８２８（Ｃｏｓｋｕｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３８（２）：１２７−１４２，２０１７）、ＢＩ−６５５０６６（リサンキズマブ）（Ｓｉｎｇｈら、ＭＡｂｓ７（４）：７７８−７９１，２０１５；Ｋｒｕｅｇｅｒら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６（１）：１１６−１２４，２０１５）またはその変異である。
【０４９６】
例えばＴａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３５（２）：１１２−１２４，２０１２を参照されたい。ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体またはその抗原結合断片のさらなる教示は、米国特許第６，９０２，７３４号；第７，２４７，７１１号；第７，２５２，９７１号；および第７，４９１，３９１号；米国特許出願第２０１２／０２８８４９４号；および米国特許出願第２０１３／０３０２３４３号に記載されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、Ｐｒｏｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより現在前臨床開発されているＩＬ−２３Ｒ阻害剤、ＰＴＧ−２００である。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙにより現在臨床開発（第ＩＩ相）されているＩＬ−２３Ｒ阻害剤、ミリキズマブ（ＬＹ３０７４８２８）である。
【０４９９】
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は、融合タンパク質、可溶アンタゴニスト、または抗微生物ペプチドである。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＩＬ−１２の受容体の可溶断片またはＩＬ−２３の受容体の可溶断片を備える。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＩＬ−１２の受容体の細胞外ドメインまたはＩＬ−２３の受容体の細胞外ドメインを備える。
【０５００】
いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、アドネクチンまたはその変異（Ｔａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３５（２）：１１２−１２４，２０１２）である。いくつかの実施形態では、可溶アンタゴニストは、ヒトＩＬ−２３Ｒａ鎖ｍＲＮＡ転写（Ｒａｙｍｏｎｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８５（１２）：７３０２−７３０８，２０１０）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３は抗微生物ペプチド（例えばＭＰ−１９６（Ｗｅｎｚｅｌら、ＰＮＡＳ１１１（１４）：Ｅ１４０９−Ｅ１４１８，２０１４））である。
【０５０１】
小分子
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＳＴＡ−５３２６（アピリモド）またはその変異（Ｋｅｉｎｏら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１０：Ｒ１２２，２００８；Ｗａｄａら、Ｂｌｏｏｄ１０９（３）：１１５６−１１６４，２００７；Ｓａｎｄｓら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１６（７）：１２０９−１２１８，２０１０）である。
【０５０２】
３．ＩＬ−６受容体阻害剤
用語「ＩＬ−６受容体阻害剤」は、ＩＬ−６受容体の発現および／またはＩＬ−６がＩＬ−６受容体に結合する能力を低減する薬品を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤は、ＩＬ−６受容体βサブユニット、糖タンパク質１３０（ｓＩＬ６ｇｐ１３０）を標的とする。他の実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤はＩＬ−６受容体サブユニット（ＩＬ６Ｒ）を標的とする。他の実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤は、ＩＬ−６受容体サブユニット（ＩＬ６Ｒ）およびＩＬ−６受容体β−サブユニット、糖タンパク質１３０（ｓＩＬ６ｇｐ１３０）の両方から成る複合体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤はＩＬ−６を標的とする。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤は、阻害核酸、抗体もしくはその抗原結合断片、融合タンパク質、ＩＬ−６受容体アンタゴニスト、または小分子である。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、小干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、アプタマー、またはｍｉｃｒｏＲＮＡである。例示的なＩＬ−６受容体阻害剤は、本明細書に記載されている。ＩＬ−６受容体阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０５０４】
異なる阻害核酸の例示的な態様は以下に説明される。ＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６ｍＲＮＡの発現を低減することができる阻害核酸のあらゆる例。哺乳類細胞内のＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６ｍＲＮＡの発現を低減することができる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列が、ＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６ｍＲＮＡのすべてもしくは一部を補完する核酸分子を含む。
【０５０５】
阻害核酸
アンチセンス核酸分子は、ＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６タンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。ＩＬ−６受容体阻害剤である例示的なアンチセンス核酸は、Ｋｅｌｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（８）：４０９１−４０９８，１９９５；およびＪｉａｎｇら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３１（９）：２８９９−２９０６，２０１１に説明されている。
【０５０６】
阻害核酸の別の例は、ＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６タンパク質をコード化する核酸に対して特異性（例えばＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６ｍＲＮＡに対して特異的）を有するリボザイムである。
【０５０７】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６ポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６ポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０５０８】
ＩＬ−６受容体阻害剤の追加例は、ＩＬ６Ｒ、ｓＩＬ６ｇｐ１３０、またはＩＬ−６ｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡを含む。ＩＬ−６受容体阻害剤である短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の非制限例は、Ｙｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．４１（１）：３１０−３１６，２０１２；およびＳｈｉｎｒｉｋｉら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．１５（１７）：５４２６−５４３４，２００９）に説明されている。ＩＬ−６受容体阻害剤であるｍｉｃｒｏＲＮＡの非制限例は、ｍｉＲ３４ａ（Ｌｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．８（２）：１３６４−１３７３，２０１５）およびｍｉＲ−４５１（Ｌｉｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．３８（１）：８５−９２，２０１４）に説明されている。
【０５０９】
ＩＬ−６受容体阻害剤であるアプタマーの非制限例は、Ｍｅｙｅｒら、ＲＮＡ  Ｂｉｏｌ．１１（１）：５７−６５，２０１４；Ｍｅｙｅｒら、ＲＮＡ  Ｂｉｏｌ．９（１）：６７−８０，２０１２；およびＭｉｔｔｅｌｂｅｒｇｅｒら、ＲＮＡ  Ｂｉｏｌ．１２（９）：１０４３−１０５３，２０１５に説明されている。ＩＬ−６受容体阻害剤である阻害核酸の追加例は、例えば国際公開第９６／０４０１５７号に説明されている。
【０５１０】
抗体
いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗体の抗原結合断片は、ＩＬ−６受容体（例えばＩＬ６ＲおよびｓＩＬ６ｇｐ１３０の一方または両方）に特異的に結合する。
【０５１１】
ある特定の実施形態では、抗体は、トシリズマブ（アルトリズマブ、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）：Ｓｅｂｂａ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．６５（１５）：１４１３−１４１８，２００８；Ｔａｎａｋａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ５８５（２３）：３６９９−３７０９，２０１１；Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．５０：１７６１−１７６９，２００４；Ｙｏｋｏｔａら、Ｌａｎｃｅｒｔ３７１（９６１７）：９９８−１００６，２００８；Ｅｍｅｒｙら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６７（１１）：１５１６−１５２３，２００８；Ｒｏｌｌら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．６３（５）：１２５５−１２６４，２０１１）；クラザキズマブ（ＢＭＳ９４５４２９；ＡＬＤ５１８、在来型シグナル伝達およびトランスシグナル伝達の両方を遮断する、ＩＬ−６Ｒ受容体よりむしろ循環ＩＬ−６Ｒサイトカインに結合するヒト化モノクローナル抗体（Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｅ．ら、「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｃｌａｚａｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−Ｓｅｖｅｒｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ａｎ  Ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ：Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，Ｐｈａｓｅ  ＩＩｂ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ／Ａｃｔｉｖｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｄｏｓｅ−Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ．」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ６７．１０（２０１５）：２５９１−２６００））；サリルマブ（ＲＥＧＮ８８またはＳＡＲ１５３１９１；Ｈｕｉｚｉｎｇａら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７３（９）：１６２６−１６３４，２０１４；Ｓｉｅｐｅｒら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７４（６）：１０５１−１０５７，２０１４；Ｃｏｏｐｅｒ、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ８（３）：２４９−２５０，２０１６）；ＭＲ−１６（Ｈａｒｔｍａｎら、ＰＬｏｓＯｎｅ１１（１２）：ｅ０１６７１９５，２０１６；Ｆｕｊｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１０：３１７０−８０，２０１４；Ｏｋａｚａｋｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．８４（３）：２３１−４０，２００２；Ｎｏｇｕｃｈｉ−Ｓａｓａｋｉら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ１６：２７０，２０１６；Ｕｅｄａら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．３：１１９６，２０１３）；ｒｈＰＭ−１（ＭＲＡ；Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｂｌｏｏｄ９５：５６−６１，２０００；Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｂｌｏｏｄ１０６：２６２７−２６３２，２００５；Ｎａｋａｈａｒａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４８（６）：１５２１−１５２９，２００３）；ＮＩ−１２０１（Ｌａｃｒｏｉｘら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９０（４５）：２６９４３−２６９５３，２０１５）；ＥＢＩ−０２９（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｅｌｅｖｅｎ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｏｓｔｅｒ  ＃Ｂ０２００，２０１４）の抗原結合断片または一部を備え、またはそれらから成る。いくつかの実施形態では、抗体はナノボディ（例え��ＡＬＸ−００６１（Ｖａｎ  Ｒｏｙら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１７：１３５，２０１５；Ｋｉｍら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．３８（５）：５７５−５８４，２０１５））である。いくつかの実施形態では、抗体はＮＲＩまたはその変異（Ａｄａｃｈｉら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１（１）：Ｓ２６２−２６３，２００５；Ｈｏｓｈｉｎｏら、Ｃａｎ．Ｒｅｓ．６７（３）：８７１−８７５，２００７）である。いくつかの実施形態では、抗体はＰＦ−０４２３６９２１（Ｐｆｉｚｅｒ）（Ｗａｌｌａｃｅら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７６（３）：５３４−５４２，２０１７）である。
【０５１２】
いくつかの実施形態では、抗体はＣＮＴＯ３２８としても公知のシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ（登録商標））、キメラ、ヒト−マウス、ヒトＩＬ−６を高い親和性および特異性で結合し中和する免疫グロブリン（Ｉｇ）ＧκｍＡｂである。シルツキシマブの可変領域は、マウス抗ＩＬ−６抗体、ＣＬＢ８から抽出され、定常領域はヒトＩｇＧ１κ分子から抽出される。Ｓｙｌｖａｎｔ（登録商標）は、多中心性キャッスルマン病（ＭＣＤ）の患者の治療に適用される。
【０５１３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−６Ｒ阻害剤は、そのインターロイキン標的への二重特異性、ならびにＩｇＧのＦｃドメインへの結合（腎クリアランスおよびＦｃＲｎ循環の低減を生じる）を表示するアビマーである、Ｃ３２６としても公知のＡＭＧ２２０である。化合物はＩＬ−６に対してサブピコモルの親和性を有し、中程度の血清半減期（約３０ｈ）を表示する。クローン病におけるＡＭＧ２２０の第Ｉ相臨床試験は、ＩＬ−６に応答して肝細胞によって合成された炎症性バイオマーカーを血清Ｃ反応タンパク質内で容量依存的な減少を明らかにした。その明らかな有効性にもかかわらず、Ａｍｇｅｎは化合物の臨床開発を一時中断した。
【０５１４】
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤は、融合タンパク質、可溶受容体、またはペプチド（例えば米国特許第５，５９１，８２７号を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体融合タンパク質は、可溶ｇｐ１３０（Ｊｏｓｔｏｃｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８（１）：１６０−１６７，２００１；Ｒｉｃｈａｒｄｓら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．５４（５）：１６６２−１６７２，２００６；Ｒｏｓｅ−Ｊｏｈｎら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ１１（５）：６１３−６２４，２００７）を備え、または可溶ｇｐ１３０から成る。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体融合タンパク質は、ＦＥ９９９３０１（Ｊｏｓｔｏｃｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８（１）：１６０−１６７，２００１）もしくはｓｇｐ１３０Ｆｃタンパク質（Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２１（９）：３３７５−３３８３，２０１１）を備え、またはＦＥ９９９３０１もしくはｓｇｐ１３０Ｆｃタンパク質から成る。いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤はペプチド（例えばＳ７（Ｓｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（１１）：４８２７−４８３５，２００５）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤は、トリテルペノイドサポニン（例えばチクセツサポニンＩＶａブチルエステル（ＣＳ−Ｉｖａ−Ｂｅ）（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．１５（６）：１１９０−２００，２０１６）である。
【０５１６】
小分子
いくつかの実施形態では、ＩＬ−６受容体阻害剤は、小分子（例えば米国特許第９，４０９，９９０号を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、小分子はＬＭＴ−２８（Ｈｏｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９５（１）：２３７−２４５，２０１５）；ＥＲＢＡ（Ｅｎｏｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２３：１０９６−１１０２，２００４；Ｂｏｏｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．７５（４）：６６１−６６８，２０１２）、ＥＲＢＦ（ＴＢ−２−０８１）（Ｈａｙａｓｈｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０３：１０４−１０９，２００２；Ｖａｒｄａｎｙａｎら、Ｐａｉｎ１５１（２）：２５７−２６５，２０１０；Ｋｉｎｏら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０（２）：４３７−４４４，２００７）、またはその変異である。
【０５１７】
４．インテグリン阻害剤
用語「インテグリン阻害剤」は、１つ以上のインテグリンの発現を低減し、かつ／または白血球の補充、溢出、および／または活性化の役割を果たす１つ以上のインテグリンへのインテグリンリガンドの結合を低減する薬品を指す。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、標的インテグリン上の部位に結合するリガンドの少なくとも一部に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、内因性リガンドと同じ部位で標的インテグリンに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、哺乳類細胞内の標的インテグリンの発現レベルを低減する。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、インテグリンリガンドに特異的に結合する。
【０５１８】
本明細書で説明するあらゆるインテグリン阻害剤によって標的とすることができるインテグリンの非制限例は、α２β１インテグリン、α１β１インテグリン、α４β７インテグリン、インテグリンα４β１（ＶＡＬ−４）、Ｅ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、α５β１インテグリン、α４β１インテグリン、ＶＬＡ−４、α２β１インテグリン、α５β３インテグリン、α５β５インテグリン、α１１ｂβ３インテグリン、およびＭＡｄＣＡＭ−１を含む。α４β７インテグリンの発現および／または活性を低減することができるインテグリン阻害剤の非制限例は、ＦＴＹ７２０である。ＭＡｄＣＡＭを特異的に標的とするインテグリン阻害剤の非制限例は、ＰＦ−５４７６５９（Ｐｆｉｚｅｒ）である。α４β７を特異的に標的とするインテグリン阻害剤の非制限例は、ＡＪＭ３００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、エトロリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびベドリズマブ（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ／Ｔａｋｅｄａ）である。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、α１１ｂβ３インテグリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、α１１ｂβ３インテグリン阻害剤はアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標）、ｃ７Ｅ３；Ｋｏｎｏｎｃｚｕｋら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ１６（１３）：１４２９−１４３７，２０１５；Ｊｉａｎｇら、Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９８（１）：１０５−１１４，２０１４）、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標）；Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１０６６−１０７３，１９９３；Ｔｃｈｅｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９１：２１５１−２１５７，１９９５）またはチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標）；Ｈａｒｔｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４６４０−４６４２，１９９２；Ｐｉｅｒｒｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２６（４）：ｅ７４−７６，２０１６；Ｇｕａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ７６１：１４４−１５２，２０１５）である。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤はαＬ−選択的インテグリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤はβ２インテグリン阻害剤である。
【０５２０】
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、α４インテグリン（例えばα４β１インテグリン（例えば歳晩期抗原−４（ＶＡＬ−４）、ＣＤ４９ｄ、またはＣＤ２９））阻害剤、α４β７インテグリン阻害剤である。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、内皮性ＶＣＡＭ１、フィブロネクチン、粘膜アドレシン細胞接着分子−１（ＭＡｄＣＡＭ−１）、ビトロネクチン、テネイシン−Ｃ、オステオポンチン（ＯＰＮ）、ネフロネクチン、アギオスタチン、組織型トランスグルタミナーゼ、因子ＸＩＩＩ、フォンヴィレブランド因子（ＶＷＦ）、ＡＤＡＭタンパク質、ＩＣＡＭタンパク質、コラーゲン、ｅ−カドヘリン、ラミニン、フィブリン−５、またはＴＧＦβを標的とする。いくつかの実施形態では、α４インテグリン阻害剤は、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）；Ｔａｒｇａｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３２（５）：１６７２−１６８３，２００７；Ｓａｎｄｂｏｍら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３（１８）：１９１２−１９２５，２００５；Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．５６（２）：２１１−２１４，２０１７；およびＳｉｎｇｈら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．６２（６）：８６３−８６６，２０１６）である。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は内因性インテグリン阻害剤（例えばＳＨＡＲＰＩＮ（Ｒａｎｔａｌａら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３（１１）：１３１５−１３２４，２０１１）である。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤はαｖインテグリン（例えばα５β１インテグリン、α５β３インテグリン、α５β５インテグリン阻害剤、および／またはα５β６インテグリン）阻害剤である。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤はα５β１インテグリン阻害剤である。
【０５２３】
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、阻害核酸、抗体またはその抗原結合断片、融合タンパク質、インテグリンアンタゴニスト、環状ペプチド、ジスインテグリン、ペプチド模倣薬、または小分子である。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、小ヘアピンＲＮＡ、小干渉ＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、またはｍｉｃｒｏＲＮＡである。
【０５２４】
阻害核酸
いくつかの実施形態では、阻害核酸は、アンチセンス核酸、リボザイム、小干渉ＲＮＡ、小ヘアピンＲＮＡ、またはｍｉｃｒｏＲＮＡであることが可能である。哺乳類細胞内の標的インテグリンｍＲＮＡ、または標的インテグリンリガンドｍＲＮＡ（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的なインテグリンもしくは本明細書で説明するあらゆる例示的なインテグリンリガンド）の発現を低減することができる阻害核酸は、アンチセンス核酸、すなわちそのヌクレオチド配列が標的インテグリンｍＲＮＡ、または標的インテグリンリガンドのすべてまたは一部を補完する核酸分子を含む。アンチセンス核酸分子は、標的インテグリンまたは標的インテグリンリガンド（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的な標的インテグリンもしくはあらゆる例示的なインテグリンリガンド）をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。アンチセンス核酸である例示的なインテグリン阻害剤は、ＡＴＬ１１０２（例えばＬｉｍｍｒｏｔｈら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ８３（２０）：１７８０−１７８８，２０１４；Ｌｉら、Ｄｉｇ．Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．３９（６）：５５７−５６５，２００７；Ｇｏｔｏら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１２（８）：７５８−７６５，２００６）を含む。
【０５２５】
阻害核酸の別の例は、標的インテグリン（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的な標的インテグリン）またはインテグリンリガンド（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的なインテグリンリガンド）をコード化する核酸に対して特異性を有するリボザイムである。
【０５２６】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えば標的インテグリン（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的な標的インテグリン）またはインテグリンリガンド（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的なインテグリンリガンド）の発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、標的インテグリン（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的な標的インテグリン）またはインテグリンリガンド（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的なインテグリンリガンド）をコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、標的インテグリン（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的な標的インテグリン）ｍＲＮＡまたはインテグリンリガンド（例えば本明細書で説明するあらゆる例示的なインテグリンリガンド）ｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡである。短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であるインテグリン阻害剤の非制限例は、Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｔ．１６：９０，２０１６）に説明されている。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である。
【０５２８】
ｍｉｃｒｏＲＮＡであるインテグリン阻害剤の非制限例は、ｍｉＲ−１２４（Ｃａｉら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７：４０７３３，２０１７）、ｍｉＲ−１３４（Ｑｉｎら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．３７（２）：８２３−８３０，２０１７）、ｍｉＲ−９２ｂ（Ｍａら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ８（４）：６６８１−６６９０，２００７）、ｍｉＲ−１７（Ｇｏｎｇら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．３６（４），２０１６）、ｍｉＲ−３３８（Ｃｈｅｎら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．３６（３）：１４６７−７４，２０１６）、およびｍｉＲ−３０ａ−５ｐ（Ｌｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．４８（３）：１１５５−１１６４，２０１６）を含む。
【０５２９】
抗体
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、多価抗体、またはそれらの断片であることが可能である。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、抗体は、ｐａｎ−β１抗体（例えばＯＳ２９６６（Ｃａｒｂｏｎｅｌｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７３（１０）：３１４５−３１５４，２０１３）である。いくつかの実施形態では、インテグリン抗体はモノクローナル抗体（例えば１７Ｅ６（Ｃａｓｔｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７９（７）：５０２−５１２，２０００）；Ｍｉｔｊａｎｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ８７（５）：７１６−７２３，２０００））である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体はベドリズマブ（例えばＥｎｔｙｖｉｏ（登録商標）またはその変異（Ｆｅａｇａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ３６９；６９９−７１０，２０１３；Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６９：７１１−７２１，２０１３；Ｓａｎｄｓら、Ｇａｓｔｒｏｌｏｇｙ１４７：６１８−６２７，２０１４；およびＭｉｌｃｈら、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２６４：１２３−１２６，２０１３；Ｗｙａｎｔら、Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ１０（１２）：１４３７−１４４４，２０１６；およびＦｅａｇａｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４２（５）：Ｓ１６０−Ｓ１６１，２０１２）である。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナルキメラマウス−ヒト抗体のＦａｂ断片（例えばアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ、ｃ７Ｅ３）、Ｋｏｎｏｃｚｕｋら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ１６（１３）：１４２９−１４３７，２０１５；Ｊｉａｎｇら、Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９８（１）：１０５−１１４，２０１４）、またはその変異であることが可能である。いくつかの実施形態では、インテグリン抗体はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体はナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））（Ｔａｒｇａｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３２（５）：１６７２−１６８３，２００７；Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３（１８）：１９１２−１９２５，２００５；Ｎａｋａｍｕｒａら、Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．５６（２）：２１１−２１４，２０１７；Ｓｉｎｇｈら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．６２（６）：８６３−８６６，２０１６）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、ビタクシン（ＭＥＤＩ−５２３）またはその変異（Ｈｕｖｅｎｅｅｒｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．８１（１１−１２）：７４３−７５１，２００７；Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８４（１１）：１２６８−１２７６，１９９９）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体はエタラシズマブ（Ａｂｅｇｒｉｎ（登録商標）、ＭＥＤＩ−５２２、ＬＭ６０９）またはその変異（Ｈｅｒｓｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ  １１６（６）：１５２６−１５３４，２０１０；Ｄｅｌｂａｌｄｏら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ２６（１）：３５−４３，２００８）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体はＣＮＴＯ９５（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ（登録商標））またはその変異（Ｊｉａら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ２４（３）：２３７−２５０，２０１３；Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈら、Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４（２）：３２９−３３６，２０１３；Ｗｕら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．１１０（１）：２７−３６，２０１２）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体はエファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））またはその変異（Ｋｒｕｅｇｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２８（１１）：２６１５−２６２４，２００８；Ｌｉら、ＰＮＡＳ１０６（１１）：４３４９−４３５４，２００９；Ｗｏｏｌａｃｏｔｔら、Ｈｅａｌｔｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｓｓｅｓｓ１０：１−２３３，２００６）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体はＳＴＸ−１００（Ｓｔｒｏｍｅｄｉｘ（登録商標））またはその変異（ｖａｎ  Ａａｒｓｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：５６１−５７０，２００８；Ｌｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１３（１２）：３０８５−３０９３，２０１３）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は２６４ＲＡＤまたはその変異（Ｅｂｅｒｌｅｉｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ３２（３７）：４４０６−４４１７，２０１３）である。
【０５３２】
いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、ロベリズマブまたはその変異（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ３３：４０５−４１２，２０１２）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、Ｃｙｔｏｌｉｎ（登録商標）またはその変異（Ｒｙｃｈｅｒｔら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｊ．１０：１２０，２０１３）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、エトロリズマブまたはその変異（Ｖｅｒｍｅｉｒｅら、Ｌａｎｃｅｔ３８４：３０９−３１８，２０１４；Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓら、Ｇｕｔ６２：１１２２−１１３０，２０１３；Ｌｉｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４６：３０７−３０９，２０１４；Ｌｕｄｖｉｋｓｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２（８）：４９７５−４９８２，１９９９；Ｓｔｅｆａｎｉｃｈら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６２（８）：１８５５−１８７０，２０１１）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、アブリルマブ（ＡＭＧ１８１；ＭＥＤＩ−７１８３）またはその変異（Ｐａｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６９（１）：５１−６８，２０１３；Ｐａｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｌ．７８（６）：１３１５−１３３３，２０１４）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、ＰＦ−００５４７６５９（ＳＨＰ６４７）またはその変異（Ｖｅｒｍｅｉｒｅら、Ｇｕｔ６０（８）：１０６８−１０７５，２０１１；Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４４８（４）：Ｓ−１６２，２０１５）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、ＳＡＮ−３００（ｈＡＱＣ２）またはその変異（Ｋａｒｐｕｓａｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３２７：１０３１−１０４１，２００３）である。いくつかの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体は、ＤＩ１７６Ｅ６（ＥＭＤ５２５７）またはその変異（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｌ．Ｓｃｉ３３：４０５−４１２，２０１２；およびＳｈｅｒｉｄａｎら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．３２：２０５−２０７，２０１４）である。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、インテグリン抗体は、キメラモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、キメラモノクローナル抗体は、ボロシキシマブまたはその変異（Ｋｕｗａｄａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．９（１）：９２−９８，２００７；Ｒｉｃａｒｔら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４（２３）：７９２４−７９２９，２００８；Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌ．５（４）：２７３−８６，２００６；Ｂｅｌｌ−ＭｃＧｕｉｎｎら、Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１２１：２７３−２７９，２０１１；Ａｌｍｏｋａｄｅｍら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２：２５１−７，２０１２）である。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、抗体は１つ以上（例えば１、２、３、４、または５個）のインテグリンに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体はインテグリンダイマー（例えばＭＬＮ−００００２、ＭＬＮ０２（Ｆｅａｇａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６（１２）：１３７０−１３７７，２００８；Ｆｅａｇａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２（２４）：２４９９−２５０７，２００５）に特異的に結合する。ある特定の実施形態では、抗体は、アブシキシマブの抗原結合断片（Ｒｅｏｐｒｏ（商標）（Ｓｔｒａｕｂら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ．２７（４）：６１７−６２１，２００５；Ｋｉｍら、Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９（４）：２２０−２２９，２００４）を備え、またはアブシキシマブの抗原結合断片から成る。いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、抗体−薬物複合体（例えばＩＭＧＮ３８８（Ｂｅｎｄｅｌｌら、ＥＪＣ  Ｓｕｐｐｌ８（７）：１５２，２０１０）である。
【０５３５】
抗体およびその抗原結合断片のさらなる例は、米国特許第５，９１９，７９２号；第６，２１４，８３４号；第７，０７４，４０８号；第６，８３３，３７３号；第７，６５５，６２４号；第７，４６５，４９９号；第９，５５８，８９９号；第７，６５９，３７４号；第８，５６２，９８６号；第８，３９８，９７５号；および第８，８５３，１４９号；米国特許出願第２００７／０１１７８４９号；第２００９／０１８０９５１号；第２０１４／０３４９９４４号；第２００４／００１８１９２号；国際公開第１１／１３７４１８号；および第０１／０６８５８６号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０５３６】
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は、融合タンパク質（例えばインテグリンもしくはインテグリン受容体の細胞外ドメインのＦｃ融合タンパク質）、可溶受容体（例えばインテグリンもしくはインテグリン受容体の細胞外ドメイン）、または組換インテグリン結合タンパク質（例えばインテグリンリガンド）である。例えばＬｏｄｅら、ＰＮＡＳ９６（４）：１５９１−１５９６，１９９９；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｃｏｍｍ．７：３７７−３９０，２０００；および参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００８／０７３９００３号）を参照されたい。インテグリン阻害剤である融合タンパク質の非制限例は、Ａｇ２５４２６（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ）を含む。
【０５３７】
小分子アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、インテグリン阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、小分子は非ペプチド小分子である。いくつかの実施形態では、非ペプチド小分子はＲＧＤ（ＡｒｇＧｌｙＡｓｐ）−模倣アンタゴニスト（例えばチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））；Ｐｉｅｒｒｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２６（４）：ｅ７４−７６，２０１６；Ｇｕａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ７６１：１４４−１５２，２０１５である。いくつかの実施形態では、小分子はα４アンタゴニスト（例えばフィラテグラスト（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１１（２）：１３１−１３９，２０１２）ＡＪＭ３００（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｇｙ１４９（７）：１７７５−１７８３，２０１５；Ｔａｋａｚｏｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３６（５）：Ａ−１８１，２００９；Ｓｕｇｉｕｒａら、Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ７（１１）：ｅ５３３−５４２，２０１３））である。いくつかの実施形態では、小分子はα４β１アンタゴニスト（例えばＩＶＬ７４５（Ｎｏｒｒｉｓら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６（４）：７６１−７６７，２００５；Ｃｏｘら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．９（１０）：８０４−８２０，２０１０））、ＢＩＯ−１２１１（Ａｂｒａｈａｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６２：６０３−６１１，２０００；Ｒａｍｒｏｏｄｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．４４（７）：６９４−７１２，２０１５；Ｌｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（５）：９２０−９３４，１９９９）、ＨＭＲ１０３１（Ｄｉａｍａｎｔら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ３５（８）：１０８０−１０８７，２００５）；バラテグラスト（Ｒ４１１）（Ｃｏｘら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．９（１０）：８０４−８２０，２０１０）、ＧＷ５５９０９０Ｘ（Ｒａｖｅｎｓｂｅｒｇら、Ａｌｌｅｒｇｙ６１（９）：１０９７−１１０３，２００６）、ＴＲ１４０３５（Ｓｉｒｃａｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０（６）：２０５１−２０６６，２００２；Ｃｏｒｔｉｊｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４７（６）：６６１−６７０，２００６））である。いくつかの実施形態では、小分子は、αｖβ３アンタゴニスト（例えばＬ００００８４５７０４、ＳＢ２７３００５）である。いくつかの実施形態では、小分子は、α５β１アンタゴニスト（例えばＪＳＭ６４２７）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＧＬＰＧ０９７４（Ｖｅｒｍｅｉｒｅら、Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ３９，２０１５）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＭＫ−０４２９（Ｐｉｃｋａｒｋｓｉら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．３３（６）：２７３７−４５，２０１５；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、Ａｓｉａ  Ｐａｃ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．６：４２−８，２０１０）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＪＳＭ−６４２７またはその変異（Ｚａｈｎら、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１２７（１０）：１３２９−１３３５，２００９；Ｓｔｒａｇｉｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ��ｍ．５０：３７８６−９４，２００７）である。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、小分子は、β２インテグリンを標的とする。いくつかの実施形態では、小分子は、ＳＡＲ−１１８（ＳＡＲ１１１８）またはその変異（Ｚｈｏｎｇら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（３）：２０３−２０６，２０１２；Ｓｕｃｈａｒｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３９１７−３９２６，２０１０；Ｙａｎｄｒａｐｕら、Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２９（２）：２３６−２４８，２０１３；Ｓｅｍｂａら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１５３：１０５０−６０，２０１２）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＢＭＳ−５８７１０１またはその変異（Ｓｕｃｈａｒｄら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４（７）：３９１７−３９２６，２０１０；Ｐｏｔｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９：６９４６−６９４９，２００６）である。例えばＳｈｉｍａｏｋａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１９（３）：３９１−４０２，２００３；米国特許第７，１３８，４１７号；第７，９２８，１１３号；第７，９４３，６６０号；および第９，２１６，１７４号；ならびに米国特許出願第２００８／０２４２７１０号および第２００８／０３００２３７号を参照されたい。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、小分子インテグリン阻害剤は、ＰＴＧ−１００であることが可能であり、ＰＴＧ−１００は、例えばＳｈａｍｅｓら、「Ｐｈａｒｍａｋｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｖｅｌ  Ｏｒａｌ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ＰＴＧ−１００（α４β７Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）ｉｎ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」２４ｔｈ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌｏｇｙ  Ｗｅｅｋ，Ｏｃｔｏｂｅｒ１５−１９，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ，２０１６に説明されている。
【０５４０】
環状ペプチド
いくつかの実施形態では、インテグリ阻害剤は環状ペプチドである。いくつかの実施形態では、循環ペプチドは、内因性インテグリンリガンドのリガンド認識配列のアミノ酸配列に説明されたようなアミノ酸配列を備え、またはそのようなアミノ酸配列から成る。いくつかの実施形態では、循環ペプチドは、内因性インテグリンリガンドをもつ標的インテグリンリガンド結合部位を求めて競う。いくつかの実施形態では、循環ペプチドは、１つ以上（例えば１、２、３、４、５、６、７、８個）のＤアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、循環ペプチドは、合成循環ペプチドである。いくつかの実施形態では、合成循環ペプチドはヘプタペプチドである。いくつかの実施形態では、合成循環ペプチドは、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（商標））またはその変異である。いくつかの実施形態では、循環ペプチドは、複素環式核（例えばベンゾジアゼピノン、ピペラジン、ベンゾアゼピノン、ニトロアリル、イソキサゾリン、インダゾール、またはフェノール；Ｓｐａｌｌｕｔｏら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２：５１−７０，２００５）を備える。いくつかの実施形態では、循環ペプチドは大員環（例えばＨａｌｌａｎｄら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５（２）：１９３−１９８，２０１４を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、ＡＬＧ−１００１またはその変異（Ｍａｔｈｉｓら、Ｒｅｔｉｎ．Ｐｈｙｓ．９：７０，２０１２）である。いくつかの実施形態では、循環ペプチドは、イミダゾロン−フェニルアラニン誘導体、ヘテロアリル、複素環、およびアリル誘導体、二環性芳香族アミノ酸誘導体、シクロヘキサン−カルボン酸誘導体、ジアリル置換尿素誘導体、多様性Ｌ−アラニン誘導体、Ｌ−アラニン誘導体、またはピリミジル−スルホンアミド誘導体（例えば米国特許第６，６３０，４９２号；第６，７９４，５０６号；第７，０４９，３０６号；第７，３７１，８５４号；第７，７５９，３８７号；第８，０３０，３２８号；第８，１２９，３６６号；第７，８２０，６８７号；第８，３５０，０１０号；および第９，３４５，７９３号を参照されたい）である。
【０５４１】
ペプチド模倣薬
いくつかの実施形態では、インテグリ阻害剤はペプチド模倣薬である。いくつかの実施形態では、ペプチド模倣薬は、インテグリンリガンド認識モチーフ（例えばＲＧＤ、ＫＴＳ、またはＭＬＤ）を有する。例えばＣａｒｒｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ５８：１９３０−１９３５，１９９８；Ｆａｎｅｌｌｉら、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ６：１１，２０１４；およびＤｅ  Ｍａｒｃｏら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（３）：３４３−３５９，２０１６を参照されたい。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、ペプチド模倣薬は、ＲＧＤ（ＡｒｇＧｌｙＡｓｐ）−ベースのペプチド（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，８０９，３３８号）である。いくつかの実施形態では、ＲＧＤベースのペプチドはシレンジタイドまたはその変異（ＥＭＤ１２９７４）（Ｍａｓ−Ｍｏｒｕｎｏら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：７５３−７６８，２０１０；Ｒｅａｒｄｏｎら、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．７（３）：３３９−３５４，２０１１；Ｂｅｅｋｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ４（４）：２９９−３０２，２００６；ＳＣ５６６３１（例えばＥｎｇｌｅｍａｎら、Ａｍ  Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９（９）：２２８４−２２９２，１９９７；Ｐｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２：３８１−３８９，２００６）であることが可能である。いくつかの実施形態では、ペプチド模倣薬は、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＫＧＤ）−ベースのペプチドであることが可能である。いくつかの実施形態では、ペプチド模倣薬は、ｖｉｐｅｇｉｔｉｄｅまたはその変異（Ｍｏｍｉｃら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒａｐｙ９：２９１−３０４，２０１５）であることが可能である。いくつかの実施形態では、ペプチド模倣薬は、抗菌性合成ペプチドと結合したペプチド（例えば（ＫＬＡＫＬＡＫ）２と結合したＡＣＤＣＲＧＤＣＦＣ（Ｅｌｌｅｒｂｙら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５（９）：１０３２−１０３８，１９９９）であることが可能である。例えば米国特許第８，６３６，９７７号を参照されたい。
【０５４３】
ジスインテグリン
いくつかの実施形態では、インテグリ阻害剤はジスインテグリンであることが可能である。用語「ジスインテグリン」は、本明細書で使用する場合、蛇毒（例えばクサリヘビ毒）から抽出した低分子量のペプチドインテグリ阻害剤を指す。いくつかの実施形態では、ジスインテグリンはＲＧＤ（ＡｒｇＧｌｙＡｓｐ）−、ＫＴＳ−またはＢＬＤ−ベースのジスインテグリンである。
【０５４４】
ジスインテグリンの非制限例は、アキュチン、アクルハギン−Ｃ、アルボラブリン、オルターナギン−ｃ、バルボリン、バシリシン、ビチスガボニン−１、ビチスガボニン−２、ビチスタチン、セラスチン、セラベリン、クマナスタチン１、コントルトロスタチン、コチアリン、クロタトロキシン、デンドロアスピン、ジスバ−０１、ズリシン、エキスタチン、ＥＣ３、エレガンチン、エリスチコピン、エリストスタチン、ＥＭＳ１１、ＥＯ４、ＥＯ５、フラボリジン、フラボスタチン、インスラリン、ジャラスタチン、ジェルドニン、ジェルドスタチン、ラチェシン、レベイン（例えばレベイン−１、レベイン−２）、レベラギン−Ｃ、レベスタチン、ルトシン、モロシン、オブツスタチン、オセラツシン、ロドセチン、ロドストミン、Ｒ−モジャスチン１、サルモシン、サキサチリン、シスタチン、タブリシン−１５、テルゲミニン、トリフラビン、トリグラミン、トリメスタチン、ＶＡ６、ビクロスタチン、ビリジン、ビペルスタチン、ＶＢ７、ＶＬＯ４、およびＶＬＯ５またはそれらの変異を含む。例えばＡｒｒｕｄａ  Ｍａｃｅｄｏら、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．１６（６）：５３２−５４８，２０１５；Ｈｓｕら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．６：２３３８７，２０１６；Ｋｅｌｅら、Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．６：５３２−５４８，２０１５；Ｋｏｈら、Ｔｏｘｉｃｏｎ５９（４）：４９７−５０６，２０１２；Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１０５８−１０６５，１９９３；Ｋｉｓｉｅｌら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．５７７：４７８−４８２，２００４；Ｓｏｕｚａら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３８４：３４１−３５０，２０００；Ｅｂｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２６４８８−２６４９６，２００３；Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１２４６８−１２４７３，１９９９；Ｃａｌｖｅｔｅら、Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．６：３２６−３３６，２００７；Ｓｃｉｂｅｌｌｉら、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．２４７：５１−５７，２００５；Ｏｌｉｖａら、Ｔｏｘｉｃｏｎ５０：１０５３−１０６３，２００７；Ｍｉｎｅａら、Ｔｏｘｉｃｏｎ５９：４７２−４８６，２０１２；Ｓｍｉｔｈら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．５１２：１１１−１１５，２００２；Ｔｓｅｌｅｐｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２１３４１−２１３４８，１９９７；Ｄａ  Ｓｉｌｖａら、Ｔｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１２３：７３１−７３９，２００９；Ｔｈｉｂａｕｌｔら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：１１３７−１１４５，２０００；Ｌｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０４：８１８−８２５，１９９４；Ｙｅｈら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１４２５：４９３−５０４，１９９８；Ｈｕａｎｇら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３６：１７０４−１７１３，２００８；Ｓｈｉｈら、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．３２：１５２−１５９，２０１３；Ｗａｎｇら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６０：１３３８−１３５１，２０１０；Ｄｅｌｌａ−Ｃａｓａら、Ｔｏｘｉｃｏｎ５７：１２５−１３３，２０１１；Ｓｈｅｕら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ��Ａｃｔａ．１３３６：４４５−４５４，１９９７；Ｆｕｊｉｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３２：１１５−１２２，２００３；Ｂｉｌｇｒａｍｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４１：８２９−８３７，２００４；Ｚｈｏｕら、Ｔｏｘｉｃｏｎ４３：６９−７５，２００４；Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１０６６−１０７３，１９９３；Ｓｈｅｂｕｓｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２１５５０−２１５５６，１９８９；Ｌｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０４：９２９−９３６，１９９４；ＭｃＬａｎｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０１：４２９−４３６，１９９４；Ｊｕａｒｅｚら、Ｔｏｘｉｃｏｎ５６：１０５２−１０５８，２０１０；Ｏｌｆａら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｓｔ．８５：１５０７−１５１６，２００５；Ｅｌｂｅら、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．２１：５４７−５５８，２００２；Ｂａｚａｎ−Ｓｏｃｈａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４３：１６３９−１６４７，２００４；Ｄａｎｅｎら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２３８：１８８−１９６，１９９８；Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３８（４０）：１３３０２−１３３０９，１９９９；Ｃａｌｖｅｔｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２：７２５−７３４，２００３；Ｓｗｅｎｓｏｎら、Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈａｅｍｏｓｔ．Ｔｈｒｏｍｂ．３４：１６９−１７６，２００５；Ｋｗｏｎら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ８；ｅ８１１６５，２０１３；Ｙａｎｇら、Ｔｏｘｉｃｏｎ４５：６６１−６６９，２００５；Ｌｉｍａｍら、Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ．２９：１１７−１２６，２０１０；Ｇａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１９８２７−１９８３２，１９８８；Ｍａら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１０５（６）：１０３２−１０４５，２０１１；および米国特許第７，０７４，４０８号を含み、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０５４５】
５．ＴＬＲアゴニスト／アンタゴニスト
用語「ＴＬＲアゴニスト」は、哺乳類細胞（例えばヒト細胞）内に発現したトル様受容体（ＴＬＲ）に結合して活性化する薬品である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ１に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ２に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ３に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ４に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ５に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ６に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ７に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ８に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ９に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ１０に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ１１に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは２つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個）のＴＬＲ（例えば（あらゆる組合せにおける）２つ以上の任意のＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、およびＴＬＲ１１）に結合して活性化する。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、合成ＴＬＲアゴニスト、ＴＬＲ模倣薬、または小分子である。ＴＬＲアゴニストの非制限例は、Ｂｈａｒｄｗａｊら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．１６（４）：３８２−３９１，２０１０；Ｍｅｙｅｒら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ１７（７）：１０５１−１０６５；２００８；Ａｄａｍｓ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ１（６）：９４９−９６４，２００９；Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．９：２９３−３０７，２０１０；ならびに米国特許第７，４９８，４０９号；第９，４２１，２５４号；第８，４０９，８１３号；第８，３６１，９８６号；第８，７９５，６７８号；第８，７２８，４８６号；第８，６３６，９７９号；第８，９９９，９４６号；第９，３５９，３６０号；第９，０５０，３７６号；および第９，５５６，１６７号；米国特許出願第２０１４／０３２２２７１号；第２０１６／０２０６６９０号；第２００９／０２５３６２２号；第２０１１／０１３５６６９号；第２０１１／０２５０１７５号；第２０１４／０２２００７４号；および第２０１２／０２１９６１５号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは単一のＴＬＲ（例えばＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９：Ｚｈｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０：６０７−６１６，２０１０；Ｚｈｕら、ＰＮＡＳ１０５：１６２６０−１６２６５，２００８；Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７９（２２）：１４３５５−１４３７０，２００５）に特異的に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、２つ以上のＴＬＲ（例えばＢａｃｉｌｌｕｓ  ｏｆ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ，Ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ（ＢＣＧ）；Ｍｏｒｔｏｎら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．１８０（４）：６３５−６４３，１９７４；Ｍｏｒｔｏｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．ＡＳＣＯ  Ａｎｎ．Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ＰａｒｔＩ２５（１８Ｓｕｐｐｌ），２００７）に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ２／ＴＬＲ６アゴニスト（例えばＰａｍ２ＣＳＫ４またはＭＡＬＰ−２（Ａｇｎｉｈｏｔｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：８１４８−８１６０，２０１１；Ｗｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：３１９８−３２１３，２０１０））である。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、死細胞から放出された内因性分子（例えば熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）および移動群ボックス１（ＨＭＧＢ１）；Ａｓｅａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１５０２８−１５０３４，２００２；Ｋｅｐｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ３０：６１−６９，２０１１）である。
【０５４９】
ＴＬＲ３アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ３（例えば合成アゴニスト）に特異的に結合して活性化する。ＴＬＲ３に結合して活性化するＴＬＲアゴニストの非制限例は、Ｎｉｃｏｄｅｍｕｓら、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ２：１３７−１４０，２０１０に説明されている。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストは合成二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）複合物（例えばポリリボイノシン酸：ポリリボシチジル酸（ｐｏｌｙＩ：Ｃ）；Ｓｉｖｏｒｉら、ＰＮＡＳ１０１：１０１１６−１０１２１，２００４；Ｓｌｏａｔら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓ．２３：１２１７−１２２６，２００６；Ｉｃｈｉｎｏｈｅら、Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ／Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ９：１３３３−１３４０，２００７；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５７（３）：５９９−６０２，１９７６）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストはＴＬＲ３模倣薬（例えばポリアデノシン−ポリウリジル酸（ｐｏｌｙ  Ａ：Ｕ）（Ｖｅｙｒａｔら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７（５０）：８２５８０−８２５９３，２０１６；Ａｌｉｚａｄｅｈら、Ｉｒａｎ  Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２（２）：１６１−１６７，２０１３）；リンタトリモド（ｐｏｌｙＩ：ｐｏｌｙＣＵ，Ａｍｐｌｉｇｅｎ（登録商標））（Ｓｔｅｉｎｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ４４９：４１９−４２６，２００７；Ｊａｓａｎｉら、Ｖａｃｃｉｎｅ２７（２５−２６）：３４０１−３４０４，２００９；Ｓｔｒａｙｅｒら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ７（３）：ｅ３１３３４，２０１２）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３模倣薬は、ポリ−Ｌ−リシンおよびカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン−ポリシチジル酸（ポリ−ＩＣＬＣ、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）；Ｈａｗｋｉｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐ．Ｍｏｄ．４：６６４−６６８，１９８５；Ｂｕｔｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．９１：１７５−１８２，２００９；Ｊｅｏｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．ｄｏｉ．１０．１１１１，２０１５）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストはＲＧＣ１００（Ｎａｕｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８３６４９，２０１３）、ＩＰＨ−３１０２（Ｂａｓｉｔｈら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２１：９２７−９４４，２０１１）、またはその変異である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストはＣＱ−０７００１（Ｃｌｉｎｑｕｅｓｔ）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストはＡｍｐｌｉｇｅｎポリ（Ｉ）：ポリ（Ｃ１２Ｕ）（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストはＩＰＨ−３１ＸＸ（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ３アゴニストはＭＣＴ−４６５−ｄｓＲＮＡ（ＭｕｌｔｉＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）である。
【０５５０】
ＴＬＲ４アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ４（Ｐｅｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７（９）：３６１２−３６２２，２０１４）に特異的に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ４アゴニストは、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）またはその変異である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ４アゴニストはモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ、ＭＰＬＡ、ＧＬＡ、ＧＬＡ−ＳＥ）（Ｒｉｂｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５６７−５７２，１９８４；Ｏｋｅｍｏｔｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６：１２０３−１２０８，２００６；Ｍａｔｚｎｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１３８：１７５４−１７６４，２０１６；Ｃａｕｗｅｌａｅｒｔら、ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ１１（１）：ｅ０１４６３７２，２０１６）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＡＳ１５またはＡＳ０２ｂ（Ｂｒｉｃｈａｒｄら、Ｖａｃｃｉｎｅ２５（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｂ６１−Ｂ７１，２００７；Ｋｒｕｉｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２６（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ９０６５，２００８）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、アミノアルキルグルコサミニド４−ホスフェート（例えばＲＣ−５２９、Ｒｉｂｉ．５２９、Ｅ６０２０）またはその変異（Ｂａｌｄｒｉｄｇｅら、Ｊ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｒｅｓ．８：４５３−４５８，２００２；Ｍｏｒｅｆｉｅｌｄら、Ｃｌｉｎ．Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：１４９９−１５０４，２００７）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ピシバニール（ＯＫ−４３２）（Ｈａｚｉｍら、Ｍｅｄ．Ｊ．Ｍａｌａｙｓｉａ７１（６）：３２８−３３０，２０１６；Ｔｉａｎら、Ａｓｉａｎ  Ｐａｃ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ．１６（１１）；４５３７−４５４２，２０１５；Ｒｅｂｕｆｆｉｎｉら、Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓｅ．Ｊ．９（Ｓｕｐｐｌ．２）：Ｓ１９２−Ｓ１９６，２０１２）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲア４ゴニストは、スピルリナ複合ポリサッカライド（Ｋｗａｎｉｓｈｉら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５７：６３−７３，２０１３）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ４アゴニストは、キトヘキサオースまたはその変異（Ｐａｎｄａら、８：ｅ１００２７１７，２０１２；Ｂａｒｍａｎら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ．７：ｅ２２２４，２０１６）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ４アゴニストは、Ｅ５５６４（エリトラン）（Ｅｉｓａｉ）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ４アゴニストは、ＣＲＸ−６７５またはＣＲＸ−５２７（ＧＳＫ）である。
【０５５１】
ＴＬＲ５アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ５に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ５アゴニストはフラジェリンまたはその変異（例えばエントリモド（ＣＢＬＢ５０２））（Ｙｏｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ３３５：８５９−８６４，２０１２；Ｆｕｋｕｚａｗａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：３８３１−３８３９，２０１１；Ｂｒａｃｋｅｔｔら、ＰＮＡＳ１１３（７）：Ｅ８７４−Ｅ８８３，２０１５；Ｌｅｉｇｈら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ９（１）：ｅ８５５８７，２０１４；Ｈｏｓｓａｉｎら、Ｂｌｏｏｄ１２０：２５５，２０１２）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ５アゴニストはフラジェリンＨｕＨａ（Ｖａｘｉｎａｔｅ）またはフラジェリンＨｕＭ２ｅ（Ｖａｘｉｎａｔｅ）である。
【０５５２】
ＴＬＲ７／８アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ７／８（例えばＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニスト）に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８アゴニストはＡＮＡ９７５（イソトラビン）（Ａｎａｄｙｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８アゴニストは、イミダゾキノリンまたはその変異（例えばイミキモド（Ａｌｄａｒａ（商標）；Ｋａｓｐａｒｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ１４７：７５７−７５９，２００２；Ｓｍｏｒｌｅｓｉら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ１２：１３２４−１３３，２００５；Ｐｒｉｎｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６：１５７−１６４，２００６；Ｓｈａｃｋｌｅｔｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎ．４：９，２００４；Ｇｒｅｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５６（２）：３３７−３４５，２００７；Ｇｅｉｓｓｅら、Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５０（５）：７２２−７３３，２００４；Ｗｏｌｆら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３９（３）：２７３−２７６，２００３）、レシキモド（Ｒ８４８；Ｈｅｍｍｉら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１９６−２００，２００２；Ｊｕｒｋら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：４９，２００２；Ｒｏｏｋら、Ｂｌｏｏｄ１２６（１２）：１４５２−１４６１，２０１５；Ｄｏｖｅｄｉら、Ｂｌｏｏｄ１２１：２５１−２５９，２０１３）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ウイルス一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）（８５２Ａ）を模倣する合成イミダゾキノリンまたはその変異（Ｄｕｄｅｋら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（２３）：７１１９−７１２５，２００７；Ｄｕｍｍｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４（３）：８５６−８６４，２００８；Ｗｅｉｇｅｌら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８７（１０）：９５３−９５６，２０１２；Ｇｅｌｌｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５９（１２）：１８７７−１８８４，２０１０；Ｉｎｇｌｅｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．２８（４）：２５３−２６３，２００８）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは小分子である。いくつかの実施形態では、小分子は、ウイルスｓｓＲＮＡ（例えばモトリモド（ＶＴＸ−２３３７））またはその変異（Ｄｉｅｔｓｃｈら、Ｃｌｉ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２１（２４）：５４４５−５４５２，２０１５；Ｎｏｒｔｈｆｅｌｔら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０（１４）：３６８３−３６９１，２０１４；Ｌｕら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８（２）：４９９−５０９，２０１２）を模倣する。いくつかの実施形態では、小分子は、ＧＳ−９６２０またはその変異（Ｂａｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６１（１）：ｅ０１３６９，２０１６；Ｒｅｂｂａｐｒａｇａｄａら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ１１（１）；ｅ０１４６８３５，２０１６；Ｇａｎｅら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６３（２）：３２０−３２８，２０１５；Ｆｏｓｄｉｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６（１８）：７３２４−７３３３，２０１３）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＳＣ１（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ５（７）：ｅ１１８９０５１，２０１６；Ｈａｍｍら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）：２５７−２６５，２００９）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ガルジキモド（Ｍａら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ��ｌ．７：３８１−３８８，２０１０；Ｈｊｅｌｍら、Ｈｕｍ．Ｖａｃｃｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．１０（２）：４１０−４１６，２０１４；Ｂｕｉｔｅｎｄｉｊｋら、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ２９（６）：９０７−９１８，２０１３）、ＣＬ０７５（Ｐｈｉｌｂｉｎら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：１９５−２０４，２０１２；Ｄｏｗｌｉｎｇら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ８（３）；ｅ５８１６４，２０１３）、ＣＬ０９７（Ｇｏｒｄｅｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：１２５９−１２６８；Ｇｏｒｓｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｌｏ．１８：１１１５，２００６；Ｌｅｖｙら、Ｂｌｏｏｄ１０８：１２８４−１２８９，２００６；Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅｅｃｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０３：１２４９−１２５８，２００６）、ロキソリビン（Ｐｏｐｅら、Ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３３３，１９９５；Ｈｅｉｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３：２９８７−２９９７，２００３；Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ１００：６６４６−６６５１，２００３）、またはＶＴＸ−２９４（Ｄｏｗｌｉｎｇら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ８（３）；ｅ５８１６４，２０１３）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８アゴニストはＩＭＯ−９２００である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストはＩＰＨ−３２ＸＸ（Ｉｎｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａ）である。
【０５５４】
ＴＬＲ９アゴニスト
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストはＴＬＲ９に結合して活性化する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは合成オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、合成オリゴヌクレオチドは、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）（Ｋｒｉｅｇ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：１１８４−１１９４，２００７；Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒら、Ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌ．８（１）：６０−６６，２００６；Ｌｉｎｋら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２９（５）：５５８−５６８，２００６；Ｐａｓｈｅｎｋｏｂら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４（３６）：５７１６−５７２４，２００６；Ｍｅｎｇら、ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１１：８８，２０１１）を含有する。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＰＦ−３５１２６７６またはその変異（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３１（５）：５２０−５２７，２００８；Ｍｏｌｅｎｋａｍｐら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｅｒ．Ｒｅｓ．１４（１４）：４５３２−４５４２，２００８）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＩＭＯ−２０５５（ＥＭＤ１２０１８０１）またはその変異（Ｍａｃｈｉｅｌｓら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ３１：１２０７−１２１６，２０１３）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＤＩＭＳ０１５０（Ａｔｒｅｙａら、Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ１０（１１）：１２９４−１３０２，２０１６）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＣｐＧ７９０９（Ｖａｘｉｍｍｕｎｅ）（Ｃｏｌｅｙ，ＧＳＫ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ，ＤＡＲＰＡ）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＩＭＯ−９２００である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、ＡＶＥ０６７５（Ｃｏｌｅｙ，Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは、アンプリバックス（Ｉｄｅｒａ）である。
【０５５５】
ＴＬＲアゴニストとしての微生物生生成物
いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、微生物またはウイルス成分である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、細胞壁マイコバクテリウムボビス（ＢＣＧ）から抽出される。いくつかの実施形態では、マイコバクテリウムボビス細胞壁成分は、ＴＬＲ２および／またはＴＬＲ４アゴニスト（例えばＳＭＰ１０５（Ｍｕｒａｔａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９９：１４３５−１４４０，２００８；Ｍｉｙａｕｃｈｉら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｈｅｒ．６：２１８−２２５，２０１３；Ｔｓｕｊｉら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．６８：６８８３−６８９０，２０００；Ｓｍｉｔｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６３（８）：７８７−７９６，２０１４）である。ＴＬＲアゴニストの追加例は、当技術分野で公知である。
【０５５６】
ＴＬＲアンタゴニスト
用語「ＴＬＲアンタゴニスト」とは、ＴＬＲアゴニストの哺乳類細胞（例えばヒト細胞）内に発現したＴＬＲ４またはＴＬＲ９への結合を低減する薬品を意味する。例えばＴＬＲアンタゴニストはＴＬＲ４アンタゴニストであることが可能である。他の例では、ＴＬＲアンタゴニストはＴＬＲ９アンタゴニストである。ＴＬＲアンタゴニストの非制限例は、Ｆｕｋａｔａら、Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ６：４５１−４６３，２０１３に説明されている。
【０５５７】
ＴＬＲ４アンタゴニストの非制限例は、１Ａ６（Ｕｎｇａｒｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９６：Ｇ１１６７−Ｇ１１７９，２００９）またはＣＲＸ−５２６（Ｆｏｒｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：６４１６−６４２３，２００５）である。ＴＬＲ４アンタゴニストの追加例は、エリトラン四ナトリウム（Ｅ５５６４）（Ｓｕｎら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．５０（３）：１２４７−１２５４，２００９）、小熱ショックタンパク質Ｂ８（ＨＳＰ２２）（Ｒｏｅｌｏｆｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６（１１）：７０２１−７０２７，２００６）、ＣＲＸ−５２７（Ｂａｚｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１８（２）：５３５０−５３５４，２００８）、Ｅ５５６４（Ｋｉｔａｚａｗａら、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２５（５）：１００９−１０１２，２０１０）、ＩＡＸＯ−１０２（Ｈｕｇｇｉｎｓら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ２４２（２）：５６３−５７０，２０１５）、ＡＧ−４１１（Ｋｏｎｄｏら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３（９）：４４９−４５８，２０１２）、ＣＲＸ−５２６２４（Ａｌｄｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｒｅｓ．１２（５）：３１３−３１９，２００６）、Ｅ５５３１（Ｂｅｃｋｅｒら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０７（２）：２６９−２７５，２００５）を含む。
【０５５８】
ＴＬＲ９アンタゴニスの非制限例は、アデノウイルスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＶ−ＯＤＮ）（Ｏｂｅｒｍｅｉｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１２９：９１３−９２７，２００５）である。ＴＬＲ９アンタゴニスの追加例は、ＯＤＮ２０８８、ＯＤＮ４０８４−Ｆ、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１、ＯＤＮ  ＩＮＨ−１８、ＯＤＮ  ＴＴＡＧＧＧ（Ａ１５１）、およびＧ−ＯＤＮ（それぞれはＩｎｖｉｖｏＧｅｎから市販されている）を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスはＣｐＧ−ＯＤＮｃ４１（Ｌｉら、Ｖａｃｃｉｎｅ２９：２１９３−２１９８，２０１１）である。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ９アンタゴニスはＣＯＶ０８−００６４（Ｓｈａｋｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１２：９０−１０１，２０１６；Ｈｏｑｕｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９０（８）：４２９７−４３０４，２０１３）；ＯＤＮ１５８５、ＯＤＮ１８２６、ＯＤＮ２３９５、およびＯＤＮ２０８８（Ｂｏｉｖｉｎら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．９６（３）：４１４−４２１，２０１２）；ＩＭＯ−８４００（Ｚｈｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８８（１）：１１９，２０１２）；ＩＲＳ８６９（Ｍａｎｄｌｅｔら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１４（１０：１０７７−１０８７，２００８）；ＩＭＯ−３１００（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．９（４）：２９３−３０７，２０１０）；ＴＴＡＧＧＧ（Ｃａｒｖａｌｈｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ６（１１）：ｅ２８２５６，２０１１）；およびＣｐＧ−ＯＤＮ２０８８（Ｄａｖｉｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ３１（２１）：１８００−１８０６，２０１４）である。
【０５５９】
６．ＳＭＡＤ７阻害剤
用語「ＳＭＡＤ７阻害剤」は、ＳＭＡＤ７の発現を低減し、Ｓｍａｄ２／Ｓｍａｄ４複合体の形成を低減するＳＭＡＤ７の能力を低減し、かつ／またはＳＭＡＤ７がＴＧＦ−β１型受容体に結合する能力を低減する薬品を指す。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７阻害剤は、哺乳類細胞内でＳＭＡＤ７の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７阻害剤は、哺乳類細胞内でＳｍａｄ２／Ｓｍａｄ４複合体の形成を低減するＳＭＡＤ７の能力を低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７阻害剤は、ＳＭＡＤ７が哺乳類細胞内でＴＧＦ−β１型受容体に結合する能力を低減する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７阻害剤は、哺乳類細胞内でＳＭＡＤ７の発現を低減する。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７阻害剤は阻害核酸である。いくつかの実施形態では、阻害核酸はアンチセンス核酸、小干渉ＲＮＡ、またはｍｉｃｒｏＲＮＡである。これらの異なる阻害核酸の態様の例は以下に説明されている。
【０５６１】
哺乳類細胞内でＳＭＡＤ７の発現を低減することができる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列がＳＭＡＤ７ｍＲＮＡのすべてまたは一部を補完する核酸分子を含む。アンチセンス核酸分子は、ＳＭＡＤ７タンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。アンチセンス核酸分子であるＳＭＡＤ７阻害剤の非制限例は、モンジャーセン（ＧＥＤ０３０１）（Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７２：１１０４−１１１３，２０１５）およびＳｍａｄ７−ａｓ（Ｋｌｅｉｔｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８７（１−２）：６１−７３，２００７；およびＢｏｉｒｉｖａｎｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３１（６）：１７８６−１７９８，２００６）を含む。
【０５６２】
阻害核酸の別の例は、ＳＭＡＤ７タンパク質をコード化する核酸に対する特異性（例えばＳＭＡＤ７ｍＲＮＡに対する特異性）を有するリボザイムである。
【０５６３】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＳＭＡＤ７ポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＳＭＡＤ７ポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０５６４】
阻害核酸は、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡであることが可能である。ＳＭＡＤ７をコード化する核酸を標的とする短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の非制限例は、例えばＳｕら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１８：１８８１−１８８４，２０１２に説明されている。
【０５６５】
またＳＭＡＤ７を標的とする阻害核酸は、ｍｉｃｒｏＲＮＡ（例えばｍｉＲ−４９７（Ｈｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．８（７）：３０２３−３０３１，２０１６；Ｌｉｕら、ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３５（９）：５２１−５２９，２０１６）、ｍｉＲ−２１（Ｌｉｎら、Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３８（６）：２１５２−２１６２，２０１６；Ｈｅら、Ｈｅａｒｔ  Ｖｅｓｓｅｌｓ３１（１０）：１６９６−１７０８，２０１６）も含む。
【０５６６】
７．ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の活性化および／または発現の阻害剤
用語「ＪＡＫ阻害剤」は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、もしくは非受容体型タンパク質チロシンキナーゼ２（ＴＹＫ−２）ならびに／またはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ−２の少なくとも１つのキナーゼ活性の発現を低減する薬品を指す。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＴＹＫ−２の発現を低減する。
【０５６７】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＴＹＫ−２のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の２つ以上（例えば３つまたは４つ）のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、単一のＪＡＫアイソフォーム（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２）のキナーゼ活性を低減する。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のキナーゼ活性を低減する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のキナーゼ活性を低減する。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、阻害核酸または小分子である。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、リボザイム、小干渉ＲＮＡ、小ヘアピンＲＮＡ、またはｍｉｃｒｏＲＮＡである。これらの異なる阻害核酸の態様の例は、以下に説明されている。
【０５７０】
哺乳類細胞内のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２ｍＲＮＡ発現の発現を低減できる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列がＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、もしくはＴＹＫ２ｍＲＮＡのすべてまたは一部を補完する核酸分子を含む。
【０５７１】
阻害核酸
アンチセンス核酸分子は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２タンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。
【０５７２】
阻害核酸の別の例は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２タンパク質をコード化する核酸に対する特異性（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２ｍＲＮＡに対する特異性）を有するリボザイムである。
【０５７３】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＪＡＫ４ポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２ポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０５７４】
また阻害核酸は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２ｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡであることも可能である。短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であるＪＡＫ阻害剤の非制限例は、Ｃｏｏｋら、Ｂｌｏｏｄ１２３：２８２６−２８３７，２０１４に説明されている。短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）であるＪＡＫ阻害剤の非制限例は、Ｋｏｐｐｉｋａｒら、Ｎａｔｕｒｅ４８９（７４１４）：１５５−１５９，２０１２）に説明されている。
【０５７５】
小分子
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤（例えば３−Ｏ−メチルメチルテスペシラクタム（Ｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８６（１０）：１４１１−８，２０１３））である。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤はルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｊａｋａｖｉ（登録商標）、ＩＮＣＢ０１８４２４）（ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６：７８７−７９８，２０１２；Ｐｉｅｒｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．９２（２）：１８７−１９５，２０１７；Ｍａｃｋａｙ−Ｗｉｇｇａｎら、ＪＣ１  Ｉｎｓｉｇｈｔ１（１５）：ｅ８９７９０，２０１６；Ｒｕｄｏｌｐｈら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ３０（１０）：２１１９−２１２３，２０１６；Ｆｕｒｑａｎら、Ｂｉｏｍａｒｋ  Ｒｅｓ．１（１）：５，２０１３）、バリシチニブ（ＩＮＣＢ０２８０５０、ＬＹ３００９１０４）（Ｇｒａｓ、Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ）５２（１０）：５４３−５５０，２０１６；Ｓｍｏｌｅｎら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７６（４）：６９４−７００，２０１６；Ｋｕｂｏら、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２（９）：９１１−９１９，２０１６；Ｆｒｉｄｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８４（９）：５２９８−５３０７，２０１０）、ＡＺＤ１４８０（Ｇｕｓｃｈｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１４：１４２１−１４２９，１９９５；Ｉｏａｎｎｉｄｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：２６２−２７６，２０１１；Ｍｏｉｓａｎら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１７（１）：５７−６７，２０１５；Ｑｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３６（１８）：５１４４０５９，２０１６；Ｊｉａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．４５８（４）：９０８−９１２，２０１５；Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．３９（２）：１５７−１６３，２０１５；Ｐｌｉｍａｃｋら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１８（７）：８１９−８２０，２０１３；Ｙａｎら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ４（３）：４３３−４４５．２０１３）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４、Ｇ１４６０３４）（Ｖｅｒｍｅｉｒｅら、Ｌａｎｃｅｔ３８９（１００６６）：２６６−２７５，２０１７；Ｍｅｎｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７（２２）：９３２３−９３４２，２０１４；Ｖａｎ  Ｒｏｍｐａｅｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９１（７）：３５６８−３５７７，２０１３；Ｎａｍｏｕｒら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．５４（８）：８５９−８７４，２０１５）、モメロチニブ（Ｇ−０３８７、ＣＹＴ３８７）（Ｐａｒｄａｎａｎｉら、Ｌｕｋｅｍｉａ２３：１４４１−１４４５，２００９；Ｇｕｐｔａら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ１０２（１）：９４−１０２，２０１７；Ｈｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１３（２）：６８９−６９７，２０１６；Ａｂｕｂａｋｅｒら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ１４：３１７，２０１４；Ｄｕｒｍｕｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．７６：９−１６，２０１３；Ｐａｒｄａｎａｎｉら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ２７（６）：１３２２−１３２７，２０１３；Ｍｏｎａｇｈａｎら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ２５（１２）：１８９１−１８９９，２０１１；Ｔｙｎｅｒら、Ｂｌｏｏｄ１１５（２５）：５２３２−５２４０，２０１０）である。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤（例えばＧＳＫ２５８６１８４（Ｋａｈｌら、Ｌｕｐｕｓ２５（１３）：１４２０−１４３０，２０１６；Ｌｕｄｂｒｏｏｋら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７４（５）：９８５−９９５，２０１６；ｖａｎ  Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎら、Ｌｕｐｕｓ２４（６）：６４８−６４９，２０１５）、オクラシチニブ（ＰＦ０３３９４１９７、Ａｐｏｐｕｅｌ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｓら、Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３７（４）：３１７−３２４，２０１４；Ｃｏｌｌａｒｄら、Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３７（３）：２７９−２８５，２０１４；Ｃｏｓｇｒｏｖｅら、Ｖｅｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２４（６）：５８７−５９７，２０１３）、ウパダシチニブ（ＡＢＴ４９４）（Ｋｒｅｍｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６８（１２）：２８６７−２８７７，２０１６；Ｍｏｈａｍｅｄら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．５５（１２）：１５４７−１５５８，２０１６）、ＧＬＧ０７７８（Ｏ’Ｓｈｅａら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．６６（１）：３１１−２８，２０１５；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍ．１２：２５−３６，２０１６）、ＩＮＣＢ０３９１１０（Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ１０２（２）：３２７−３３５，２０１７；Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．Ｔｒｅａｔ．２７（４）：３３２−３３８，２０１６；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１５（９）：１２６５−１２７６，２０１４）、ＰＦ０４９６５８４２（Ｇａｄｉｎａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２６（２）：２３７−２４３，２０１４；Ｄｅｇｒｙｓｅｔら、Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．８：９１，２０１５）；ＳＡＲ−２０３４７（Ｗｏｒｋｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９３（７）：３２７８−３２８７，２０１４））である。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２阻害剤（例えばＣＥＰ−３３７７９（Ｄｕｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５（１１）：５２４３−５２５４，２０１２；Ｓｅａｖｅｙら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１１（４）：９８４−９９３，２０１２；Ｓｔｕｍｐら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１３（２）：Ｒ６８，２０１１）、フェドラチニブ（ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３）（Ｐａｒｄｏｎａｒｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２９：７８９−７９６，２０１１；Ｊａｍｉｅｓｏｎら、Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１３：２９４，２０１５；Ｚｈａｎｇら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ６（１６）：１４３２９−１４３４３，２０１５；Ｗｅｒｎｉｇら、Ｂｌｏｏｄ１０５：４５０８−４５１５，２００８）；レストールチニブ（ＣＥＰ−７０１）（Ｈｅｘｎｅｔら、Ｂｌｏｏｄ１１１：５６６３−５６７１，２００８；Ｓａｎｔｏｓら、Ｂｌｏｏｄ１１５：１１３１−１１３６，２０１０；Ｓｍｉｔｈら、Ｂｌｏｏｄ１０３：３６６９−３６７６，２００４；Ｈｅｘｎｅｒら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ．５６（９）：２５４３，２０１５；Ｇｅｙｅｒら、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ１７（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ１２９−１３２，２０１２；Ｄｉａｚら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ６（４）；ｅ１８８５６，２０１１；Ｍｉｎｔｕｒｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６８（４）：１０５７−１０６５，２０１１）、ＡＣ−４３０（Ｏ’Ｓｈｅａら、Ｉｍｍｕｎｉｔ３６（４）：５４２−５５０，２０１２；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６：１−１０，２０１４）、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）（Ｄｅｅｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２９：Ａｂｓｔｒａｃｔ６５１５，２０１１；Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋら、Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．９（１）：１３７，２０１６；Ｃｈｏｗら、Ｏｎｃｏ  Ｔａｒｇｅｔｓ．Ｔｈｅｒ．９：２６５５−２６６５，２０１６；Ｋｏｍｒｏｋｊｉら、Ｂｌｏｏｄ１２５（１７）：２６４９−２６５５，２０１５；Ｊａｙａｒａｍａｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｌｅｔｔ．９（１）：２８−４７，２０１５）、ＢＭＳ−９１１５４３（Ｍａｃｅら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ６（４２）：４４５０９−４４５２２，２０１５；Ｗａｎら、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（８）：８５０−８５５，２０１５；Ｐｕｒａｎｄａｒｅら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ２６（２）：２８０−２８８，２０１２）、ＸＬ０１９（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．３８（３）：３１６−３２２，２０１４；Ｆｏｒｓｙｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（２４）：７６５３−７６５８，２０１２）、ＩＮＣＢ０３９１１０（Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ１０２（２）：３２７−３３５，２０１７；Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｔｒｅａｔ．２７（４）：３３２−３３８，２０１６）、ガンドチニブ（登録商標）（ＬＹ−２７８４５４４）（Ｍａら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．３：ｅ１０９，２０１３；Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋら、Ｂｌｏｏｄ１２２：６６５，２０１３；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１６（１）：７０−８１，２０１２）；Ｒ７２３（Ｓｈｉｄｅら、Ｂｌｏｏｄ１１７（２５）：６８６６−６８７５，２０１１））；Ｚ３（Ｓａｙｙａｈら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．７（８）：２３０８−２３１８，２００８））またはその変異である。
【０５７９】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ３阻害剤（例えばデセルノチニブ（ＶＸ−５０９）（Ｅｌｗｏｏｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１７；Ｇｅｎｏｖｅｓｅら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．７５（１１）；１９７９−１９８３，２０１６；Ｇａｄｉｎａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６８（１）：３１−３４，２０１６；Ｆａｒｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１８）：７１９５−７２１６，２０１５；Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６７（２）：３３４−３４３，２０１５；Ｍａｈａｊａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５３（２）：４０５−４１４，２０１５）、Ｒ３４８またはその変異（Ｖｅｌｏｔｔａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ８７（５）：６５３−６５９，２００９；Ｄｅｕｓｅら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ８５（６）：８８５−８９２，２００８））である。いくつかの実施形態では、小分子は、Ｒ２５６またはその変異（Ａｓｈｉｎｏら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３（４）：１１６２−１１７４，２０１４）である。いくつかの実施形態では、小分子は、Ｒ３３３またはその変異である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＩＮＣＢ０４７９８６またはその変異（Ｎｏｒｍａｎ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ２３（８）：１０６７−１０７７，２０１４）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＩＮＣＢ１６５６２またはその変異（Ｋｏｐｐｉｋａｒら、Ｂｌｏｏｄ１１５（４）：２９１９−２９２７，２０１０；Ｌｉら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ１２（１）：２８−３８，２０１０）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５またはその変異（Ｒｉｎｇｅｌら、Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．１３２（１）：７５−８６，２０１４；Ｂａｆｆｅｒｔら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒ．９（７）：１９４５−１９５５，２０１０）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ−５４７８１５３２）またはその変異（Ｇｅｎｏｖｅｓｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１７；Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３３（１）：２５−３３，２０１７；Ｃａｏら（２０１６）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．５（６）：４３５−４４９，２０１６；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５（６）：１０５７−１０６４，２０１６）である。いくつかの実施形態では、小分子は、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標）、Ｊａｋｖｉｎｕｓ（登録商標）、ＣＰ−６９０、５００）またはその変異（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６（７）：４２３４−４２４３，２０１１；Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ４１８（２）：２３４−２４０，２０１２；Ｃａｌａｍａら、Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｓ１０９４−５５３９（１６）：３００６０−３００６８，２０１７；Ｃｕｔｏｌｏら、Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．６：１２９−１３７，２０１３）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ククルビ��シンＩ（ＪＳＩ−１２４）またはその変異（Ｏｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．４９（６）：２２７５−２２８４，２０１６；Ｑｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．４３（２）：３３７−３４７，２０１５；Ｓｅｏら、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．６４：２１７−２２４，２０１４）である。いくつかの実施形態では、小分子は、ＣＨＺ８６８またはその変異（Ｗｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２８（１）：２９−４１，２０１５；Ｍｅｙｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２８（１）：１５−２８，２０１５）である。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、小分子は、ＴＹＫ２阻害剤（例えばＭａｓｓｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４（１）：６７，２０１５；Ｍｅｎｅｔ、Ｐｈａｒｍ．Ｐａｔ．Ａｎａｌ．３（４）：４４９−４６６，２０１４；Ｌｉａｎｇら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７：１７５−１８７，２０１３；Ｊａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２５（１８）：３９４７−３９５２，２０１５）：米国特許第９，２９６，７２５号および第９，３０９，２４０号；米国特許出願第２０１３／０２３１３４０号；および第２０１６／０２５１３７６号）である。いくつかの実施形態では、ＴＹＫ２阻害剤は、Ｎｄｉ−０３１３０１（Ａｋａｈａｎｅら、Ｂｌｏｏｄ１２８：１５９６，２０１６）；ＢＭＳ−９８６１６５（Ｇｉｌｌｏｏｌｙら、２０１６ＡＣＲ／ＡＲＨＰ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｂｓｔｒａｃｔ１１Ｌ，２０１６）；ＳＡＲ−２０３４７（Ｗｏｒｋｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９３（７）：３２７８−３２８７，２０１４）；トリホスチンＡ１（Ｉｓｈｉｚａｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６（５）：２５７−２７６，２０１４）；トリアゾロピリジン（米国特許出願第２０１３／０１４３９１５号）；またはそれらの変異である。
【０５８１】
小分子であるＪＡＫ阻害剤の追加例は、例えばＦｕｒｏｍｏｔｏら、ＢｉｏＤｒｕｇｓ２７（５）：４３１−４３８，２０１３；Ｏ’Ｓｈｅａら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７２（２）：ｉｉ１１１−ｉｉ−１１５，２０１３；Ｓｏｎｂｏｌら、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．４（１）：１５−３５，２０１３；およびＴａｎａｋａら（２０１５）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５８（３）：１７３−１７９，２０１５に説明されている。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤はｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤である。本明細書で使用する場合、用語「ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤」は、ＩＣ５０が同様のアッセイ条件（例えば同じアッセイ条件）を使用して、野生型ヒトＪＡＫ１、野生型ヒトＪＡＫ２、および野生型ヒトＪＡＫ３のそれぞれに対して決定されたとき、ヒトＪＡＫ１、ヒトＪＡＫ２、およびヒトＪＡＫ３アイソフォームに対して約５００ｎＭ〜４μＭ（例えば約５００ｎＭ〜約２μＭ）のＩＣ５０を有する薬品である。いくつかの実施形態では、ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤は、ＩＣ５０値のそれぞれが同様のアッセイ条件下のアッセイ（例えば同じアッセイ、例えばＫｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１８）：７５９６−５６０２，２０１５に説明されたヒト野生型ＪＡＫ１、野生型ヒトＪＡＫ２、および野生型ヒトＪＡＫ３アッセイ）であるとき、互いに±１０％以内である野生型ヒトＪＡＫ１、野生型ヒトＪＡＫ２、および野生型ヒトＪＡＫ３に対してＩＣ５０を有する薬品であることが可能である。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標）、Ｊａｋｖｉｎｕｓ（登録商標）、トソシチニブ、ＣＰ−６９０５５０；Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３３（３）：５８６−５９４，２０１３；およびＴｈｏｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４（１）：２８４−２８８，２０１１）；セルズラチニブ（ＰＲＴ２０７０；Ｃｏｆｆｅｙら（２０１４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３５１（３）：５３８−５４８，２０１４；およびＭａら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ６（４１）：４３８８１−４３８９６，２０１５）；ピリドン６（Ｐ６；Ｎａｋａｇａｗａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７（９）：４６１１−４６２０，２０１１；およびＰｅｄｒａｎｚｉｎｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（１９）：９７１４−９７２１，２００６）；ＰＦ−０６２６３２７６（Ｊｏｎｅｓら「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｐａｎ−Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ（ＰＦ−０６２６４３７６）Ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｈａｌｅｄ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇｓ  ａｎｄ  Ｓｋｉｎ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０（２），ｐｐ７６７−７８６）；ＪＡＫ阻害剤１（ＣＡＳ４５７０８１−０３−０７；ＪＡＫｉ：Ｗａｎｇら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６０（５）：２８３４−４８，２０１６；Ｂｏｒｄｏｎａｒｏら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ９；ｅ１１５０６８，２０１４；よびＯｓｏｒｉｏら、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ１０（６）：ｅ１００４１６５，２０１４）；またはバリシチニブ（オルミエント；ＬＹ３００９１０４；ＩＮＣＢ−２８０５０；およびＨｓｕ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ２８３６１７，２０１４）である。
【０５８４】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は選択的ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤である。本明細書で使用する場合、用語「選択的ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤」は、ＩＣ５０が同様のアッセイ条件（例えば同じアッセイ、例えばＫｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１８）：７５９６−５６０２，２０１５に説明されたヒト野生型ＪＡＫ１、野生型ヒトＪＡＫ２、および野生型ヒトＪＡＫ３アッセイ）を使用して、野生型ヒトＪＡＫ１、野生型ヒトＪＡＫ２、および野生型ヒトＪＡＫ３のそれぞれに対して決定されたとき、それぞれが野生型ヒトＪＡＫ２に対するＩＣ５０より少なくとも５倍（例えば少なくとも１０倍または少なくとも２０倍）低い、野生型ヒトＪＡＫ１および野生型ヒトＪＡＫ３に対するＩＣ５０を有する薬品を意味する。
【０５８５】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は選択的ＪＡＫ１阻害剤である。本明細書で使用する場合、用語「選択的ＪＡＫ１阻害剤」は、同様のアッセイ条件（例えば同じアッセイ、例えばＫｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１８）：７５９６−５６０２，２０１５に説明されたヒト野生型ＪＡＫ１、野生型ヒトＪＡＫ２、および野生型ヒトＪＡＫ３アッセイ）を使用して測定したとき、野生型ヒトＪＡＫ２に対するＩＣ５０、および野生型ヒトＪＡＫ３に対するＩＣ５０のそれぞれより少なくとも１０倍（例えば少なくとも２０倍）低い、野生型ヒトＪＡＫ１に対するＩＣ５０を有する薬品を意味する。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１阻害剤は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６２１４５号に説明されたように、（３１Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドである。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は選択的ＪＡＫ３阻害剤である。本明細書で使用する場合、用語「選択的ＪＡＫ３阻害剤」は、同様のアッセイ条件（例えば同じアッセイ、例えばＫｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１８）：７５９６−５６０２，２０１５に説明されたヒト野生型ＪＡＫ１、野生型ヒトＪＡＫ２、および野生型ヒトＪＡＫ３アッセイ）を使用して測定したとき、野生型ヒトＪＡＫ２に対するＩＣ５０、および野生型ヒトＪＡＫ１に対するＩＣ５０のそれぞれより少なくとも１０倍（例えば少なくとも２０倍）低い、野生型ヒトＪＡＫ３に対するＩＣ５０を有する薬品を意味する。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３阻害剤（例えば選択的ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤）である。いくつかの実施形態では、選択的ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤はＺＭ３９９２３（Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｕｔｔ．１０（６）：５７５−５７９，２０００；およびＬａｉら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１５（９）：９６９−９７８，２００８）；またはペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ；ＪＮＪ−５４７８１５３２；Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３３（１）：２５−３３，２０１７；Ｃａｏら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．５（６）：４３５−４４９，２０１６；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５（６）：１０５７−１０６４，２０１６）；およびＰａｐｐら、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１７３（３）：７６７−７７６，２０１５）である。
【０５８８】
いくつかの実施形態では、キナーゼ阻害剤は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＴＯＰ１２８８，ａ  Ｎａｒｒｏｗ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＮＳＫＩ）ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｓ  ａｎ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ」Ｆｏｓｔｅｒ、Ｍａｒｔｙｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ１５２，Ｉｓｓｕｅ５，Ｓ７６６に説明された、ＴｏｐｉＶｅｒｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．製のＴＯＰ−１２８８である。
【０５８９】
８．免疫抑制剤
開示されたような「免疫抑制剤」は低分子量免疫抑制剤であり、低分子量は＜１５００Ｄａ、例えば＜１０００Ｄａと定義される。用語「免疫抑制剤」は、被験者の免疫系（例えば先天性および適応免疫系の一方もしくは両方）の応答を抑制し、制限し、または低減することができる、コルチコステロイド、直接カルシニューリン阻害剤、細胞増殖抑制剤、あるいは直接ｍＴＯＲ阻害剤を指す。いくつかの例では、免疫抑制製剤は、白血球（例えばＴリンパ球もしくはＢリンパ球、マクロファージ、単球、ナチュラルキラー細胞、好中球、好酸球、もしくは好塩基球）の活性化および／または移行のレベルを低減することができる。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、メトトレキサート、スルファサラジン、ミノサイクリン、またはレフルノミド）（Ｚｉｎｋら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａａｓｅｓ６４：１２７４−１２７９，２００５）である。
【０５９１】
ＦＤＡ承認免疫抑制製剤の非制限例は、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｒａｖａ（登録商標）、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標）、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、ＡｓｔａｇｒａｆＸＬ（登録商標）、Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標）、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、およびＡｚａｓａｎ（登録商標）を含む。
【０５９２】
免疫抑制剤の非制限例は、Ｂａｋｒら、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ１５（Ｓｕｐｐｌ．１）：１６−２３，２０１７；Ｐａｌｍｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．Ｓ０２７２−６３８６（１７）：３００３６−７，２０１７；Ｍｏｒａｎら、Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ４９（３）：２７０−２７６，２０１２；Ｋａｍｅｌら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ６（４）：６９７−７０２，２０１６；Ｓｈｒｅｓｔｈａら、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１５（１）：１−９，２０１７；Ｌｉｕら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ１２（１）；ｅ０１７０２４６，２０１７；ＣｈｏｎおよびＪｏｓｅｐｈｓｏｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（３）：２７３−２８１，２０１１；Ｓｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ６０：２２５−２３２，１９９５；Ｓａｌｖａｒｄｏｒｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ４：２３１−２３６，２００４，２００４；Ｗｅｂｓｔｅｒら、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．１９（２）：ＣＤ００４２９０，２００６；Ｎａｓｈａｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ７８：１３３２−１３４０，２００４；およびＨａｒｄｉｎｇｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ２：８６７−８７１，２００２に説明されている。
【０５９３】
例示的なコルチコステロイド、細胞増殖抑制剤、カルシニューリン阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤は、以下に説明される。
【０５９４】
コルチコステロイド
いくつかの実施形態では、免疫抑制製剤はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、免疫抑制製剤は、糖質コルチコステロイド（Ｃｏｕｔｉｎｈｏら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３５（１）：２−１３，２０１１；ｖａｎ  Ｓｔａａら、ＱＪＭ９３：１０５−１１１，２０００；Ｗｕｓｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：８４３４−８４４３，２００８）または糖質コルチコイドであることが可能である。コルチコステロイドの非制限例は、１１−デヒドロコルチコステロン（１１−オキソコルチコステロンおよび１７−デオキシコルチゾンとも呼ばれる）；１１−デオキシコルチコステロン（デオキシコルトン、デソキシコルトン、および２１−ヒドロキシプロゲステロンとも呼ばれる）；１１−デオキシコルチゾール（コルトドキゾンおよびコルテキソロンとも呼ばれる）；１１−ケトプロゲステロン（１１−オキソプロゲステロンおよびケトゲスチンとも呼ばれる）；１１β−ヒドロキシプレグネノロン；１１β−ヒドロキシプロゲステロン（２１−デオキシコルチコステロンとしても公知である）、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグネノロン；１７α，２１−ジヒドロキシプレグネノロン；１７α−ヒドロキシプレグネノロン；１７α−ヒドロキシプロゲステロン；１８−ヒドロキシ−１１−デオキシコルチコステロン；１８−ヒドロキシコルチコステロン；１８−ヒドロキシプロゲステロン；２１−デオキシコルチゾール；２１−ドキシコルチゾン；２１−ヒドロキシプレグネノロン（プレベジオロンとしても公知である）；アルドステロン；コルチコステロン（１７−デオキシコルチゾールとしても公知である）；コルチゾール（ヒドロコルチゾンとしても公知である）；コルチゾン；プレグネノロン；プロゲステロン；フルゲストン（フルロゲストンとしても公知である）；フルオロメトロン；メドリゾン（ヒドロキシメチルプロゲステロンとしても公知である）；プレベジオロン酢酸塩（２１−アセトキシプレグネノロンとしても公知である）；クロルマジノン酢酸塩；シプロテロン酢酸塩；メドロゲストン；メドロキシプロゲステロン酢酸塩；メガストロル酢酸塩；セゲステロン酢酸塩；クロロプレジソン；クロプレドノル；ジフルプレドナート；フルドロコルチゾン；フルオシノロン；フルペロロン；フルプレドニソロン；ロテプレドノル；メチルプレドニソロン；プレドニカルバート；プレドニソロン；プレドニゾン；チクソコルトル；トリアムシノロン；メタゾン；アルクロメタゾン；ベクロメタゾン；ベタメタゾン；クロベタゾール；クロベタゾン；クロコルトロン；デソキシメタゾン；デキサメタゾン；ジフロラゾン；ジフルオコルトロン；フルクロロロン；フルメタゾン；フルオコルチン；フルオコルトロン；フルプレドニデン；フルチカゾン；フランカルボン酸フルチカゾン；ハロメタゾン；メプレジゾン；モメタゾン；フランカルボン酸モメタゾン；パラメタゾン；プレドニリデン；リメキソロン；ウロベタゾール（ハロベタゾールとしても公知である）；アムシノニド；ブデソニド；シクレソニド；デフラザコート；デソニド；ホルモコータル（フルオロホルミロンとしても公知である）；フルクロロロンアセトニド（フルクロロニドとしても公知で��る）；フルドロキシコルチド（フルランドレノロンおよびフルランドレノリドとしても公知である）；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；ハルシノニド；トリアムシノロンアセトニド；コルチバゾール；およびＲＵ−２８３６２であることが可能である。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、ブデソニド（例えばＥｎｔｏｃｏｒｔ（登録商標））、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン（例えばＣｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｃｏｒｔｅｎｅｍａ（登録商標）、およびＰｒｏｃｔｏｆｏａｍ（登録商標））、メチルプレドニソロン、プレドニソロン（例えばＯｒａｐｒｅｄ（登録商標））、およびプレドニゾンであることが可能である。コルチコステロイドの追加例は、当技術分野で公知である。
【０５９５】
細胞増殖抑制剤
いくつかの実施形態では、免疫抑制製剤は細胞増殖抑制剤（例えばアルキル化剤または代謝拮抗剤）（Ｍｏｒら、ＢｉｏＤｒｕｇｓ８（６）：４６９−８８，１９９７）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤は代謝拮抗製剤（例えば葉酸類似体、（例えばメトトレキサート）、プリン類似体（例えばアザチオプリンまたはメルカプトプリン）、ピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル）、タンパク質合成阻害剤、および細胞毒性抗体（例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、およびミトラマイシン）である。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤は、デノボプリン合成の阻害剤（例えばアザチオプリン（ＡＺＡ、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、またはＡｚａｓａｎ（登録商標））、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、ミコフェノール酸（ＭＰＡ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））、ミゾリビン、またはメトトレキサート）であることが可能である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤は、デノボピリミジン合成の阻害剤（例えばレフルノミド、ブレキナール、またはメトトレキサート）である。
【０５９７】
いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はアルキル化剤である。いくつかの実施形態では、アルキル化剤はシクロホスファミド（Ｌｕｚｎｉｋら、Ｂｌｏｏｄ１１５（１６）：３２２４−３３０，２０１０）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はクロラムブシル（Ｃｈｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．８（５）：７８７−７９６，２０１３）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））（Ｍｏｒら、ＢｉｏＤｒｕｇｓ８（６）：４６９−８８，１９９７）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はミコフェノール酸ナトリウム（Ａｌｂａｎｏら、Ａｎｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ２１：２５０−２６１，２０１６）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はアザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））（Ｍａｌｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ７３（３）：４３９−３２，２０１５）である。いくつかの実施形態では、免疫抑制製製剤は６−メルカプトプリン（例えばＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））（Ｋｏｍｂｌｕｔｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｓｔ２（３）：２３９−４６，１９９４）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はイノシンリン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（例えばＶＸ−１４８；Ｊａｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐｅｒ  Ｔｈｅｒ３０２（２）：１２７２−１２７７，２００２）である。
【０５９８】
いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はビタミンＤ類似体（例えばＭＣ１２８８）である。例えばＢｉｎｄｅｒｕｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：１５６９−１５７５，１９９１；およびＪｏｈｎｓｓｏｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｉｎｔ．７：３９２−３９７，１９９４）を参照されたい。
【０５９９】
いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はブレキナール（Ｃｒｒａｍｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ５３：３０３−３０８，１９９２；Ｘｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０（２）：８４６−５３，１９９８）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はミゾリビン（ブレジニン）（Ａｉｋａｗａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．３７（７）：２９４７−５０，２００５）である。いくつかの実施形態では、細胞増殖抑制剤はグスペリムス（Ｐｅｒｅｎｙｅｉら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）５３（１０）：１７３２−１７４１，２０１４）である。
【０６００】
カルシニューリン阻害剤
いくつかの実施形態では、免疫抑制剤はカルシニューリン阻害剤である。例えばＢｅｌａｎｄら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｔ．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｔｒｉ１２９３４，２０１７を参照されたい。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤はボクロスポリン（Ｌｕｖｅｎｉｑ（登録商標））（Ｂｕｓｑｕｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ１１（１２）：２６７５−２６８４，２０１１）である。ボクロスポリンは、片側鎖に二重結合を有する追加の単一の炭素拡張部を備える、シクロスポリンＡの構造類似体である。シクロフィリンに対するボクロスポリンおよびシクロスポリンＡの結合親和性は同程度だが、結合するとボクロスポリンのエチニル側鎖は、カルシニューリン内の構造変化を含み、構造変化はシクロスポリンＡに対して免疫抑制活性を増加させることがある。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤はシクロスポリンＡ（例えばジェングラフ、Ｎｅｕｒａｌ（登録商標）、またはＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））（ＣａｎａｆａｘおよびＡｓｃｈｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２（６）：５１５−５２４，１９８３；Ｇｏｒｉｎｇら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．３０（８）：１４７３−８７，２０１４）、シクロスポリン類似体（例えばＷｅｎｇｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．１８：２１３−２１８，１９８６；Ｊｅｆｆｅｒｙ、Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４：１５−２１，１９９１；Ｗｅｎｇｅｒ、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍ．２４：７７−８５，１９８５；Ｌａｚａｒｏｖａら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１３（９）：１３２７−１３３２，２００３；Ｔｈｏｍｓｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ３３８：１９５，１９９１；米国特許第４，８８５，２７６号、第７，５１１，０１３号、第８，３６７，０５３号、第８，４８１，４８３号、第９，１７５，０４２号、第９，２００，０３８号、および第９，２２６，９２７号；米国特許出願第２０１１／００９２６６９号、第２００６／００６９０１６号、第２０１０／０７０８６７１号、第２０１２／００８８７３４号、国際公開第１２／０５１１９３号、第１５／３１３８１号、第１２／５１１９４号、および第１２／０５１１９３号を参照されたい）、またはシクロスポリン類似体（例えばＲｏｔｈｂａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ６（１１）：１２５３−１２５７，２０００；Ｃｈｏら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２７：６６２，２００４；米国特許出願第２０１２／０１５７３８５号；および米国特許第６，３１６，４０５号を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、ＦＫ−５０６またはフジマイシンとも呼ばれる、タクロリムス（例えばＨｅｃｏｒｉａ（登録商標）、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、ＡｓｔａｇｒａｆＸＬ（登録商標）、もしくはＰｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標））（Ｈｅｌｍｓｃｈｒｏｔｔら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．９：１２１７−１２２４，２０１５；Ｂｏｏｍら、Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ２７（６）：Ｅ６８５−９３，２０１３；Ｒｉｖａら、Ｆａｍ．Ｈｏｓｐ．４１（２）：１５０−１６８，２０１７；ＭｃＣｏｒｍａｃｋ、Ｄｒｕｇｓ７４９１７，２０１４）；Ｃｒｙａｎ���、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８０（２）：８４６−８５２，１９９１；およびＧｒａｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．９（５）：３１０−３１５，２００３）である。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤はピメクロリムス（Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））（Ｍａｌａｃｈｏｗｓｋｉら、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３３（６）：ｅ３６０−ｅ３６１，２０１６；ＥｉｃｈｅｎｆｉｌｅｄおよびＥｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１６７（５）：１１７１−１１７２，２０１５）である。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤はサングリフェリンＡ（ＳＦＡ）（例えばＨａｒｔｅｌら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６３（１）：２６−３４，２００６；Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６（９）：５６１１−５６１８，２００１；およびＷｏｌｔｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（１０）：６４８２−６４８９，２００４を参照されたい）である。カルシニューリン阻害剤の追加例は、米国特許出第７，０４１，２８３号に説明されている。
【０６０１】
ｍＴＯＲ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はラマパイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤（例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス）（Ｆｏｒｓｔｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ１００（１１）：２４６１−２４７０，２０１６；Ｏｐｅｌｚら、Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．３１（８）：１３６０−１３６７，２０１６；およびＢａｒｏｊａ−Ｍａｚｏら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．６１）：１８３−９２，２０１６であることが可能である。ｍＴＯＲ阻害剤の別の例は、エベロリムス（例えばＡｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）またはＺｏｒｔｒｅｓｓ（登録商標））である。ｍＴＯＲ阻害剤の別の例は、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５とも呼ばれる）である。ｍＴＯＲ阻害剤の別の例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９とも呼ばれる）（例えばＴｏｒｉｓｅｌ（登録商標））である。
【０６０２】
いくつかの実施形態では、低分子量の免疫抑制剤は以下から選択される（分子量はカッコ内に示されている）：
ａ．シクロスポリン（１２０２Ｄａ）；
ｂ．タクロリムス（８０４Ｄａ）；
ｃ．メトトレキサート（４５４Ｄａ）；
ｄ．シロリムス（９１４Ｄａ）；
ｅ．エベロリムス（９５８Ｄａ）；
ｆ．コルチコステロイド（３６０−４３０Ｄａ）；
ｇ．ボクロスポリン（１２１４Ｄａ）；
ｈ．アザチオプリン（２２７Ｄａ）；および
ｉ．ピュリネソールまたは６−ＭＰ（６−メルカプトプリン）（１５２Ｄａ）。
【０６０３】
９．生バイオセラピューティック
いくつかの実施形態では、生バイオセラピューティック（生細胞治療と呼ぶこともできる）は、本明細書における方法によって検出して分析することができる。
【０６０４】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、生菌体および／または酵母の個体群、任意選択で非消化性炭水化物、オリゴ糖、または短多糖（例えばイヌリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトフルクトース、ガラクトオリゴ糖、もしくはキシロオリゴ糖の１つ以上）などのプレバイオティックとの組合せ、および／または抗生物質もしくは抗真菌薬、または抗生物質および抗真菌薬の両方を含む。細菌または酵母は組換体であることが可能である。生菌および／または酵母の個体群は、被験者のＧＩ管内の有益種を選択的に変えるために、かつ／またはＧＩ管内の有害種を低減するために使用することができる。例えば米国特許出願公開第２００７０２５８９５３号、米国特許出願公開第２００８０００３２０７号、国際公開第２００７０７６５３４号；国際公開第２００７１３６７１９号、および国際公開第２０１００９９８２４号を参照されたい。
【０６０５】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、ＩＢＤの患者内に少数しか存在しない細菌の１つ以上の種（例えば２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上の種）を含む。クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の患者の微生物叢は、非炎症性腸疾患の患者に対してＩＢＤの患者内の有益な共生細菌が低減することを含む、非炎症性腸疾患対策の微生物叢とは統計的に大きく異なる。例えばフィルミクテス門のメンバー（例えばクロストリジウムクラスターＸＩＶａおよびＩＶ）、バクテロイデス門（例えばバクテロイデスフラジリスまたはバクテロイデスブルガータス）およびアクチノバクテリア門（例えばコリオバクテリアｓｐｐ、またはビフィドバクテリウムアドレッセンティス）は、ＣＤおよびＵＣの患者内で低減する。例えばＦｒａｎｋら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２００７，１０４：１３７８０−１３７８５；Ｆｏｒｂｅｓら、Ｆｒｏｎｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０１６；７：１０８１、およびＮａｇａｏ−ＫｉｔａｍｏｔｏおよびＫａｍａｄａ、Ｉｍｍｕｎｅ  Ｎｅｔｗ．２０１７  １７（１）：１−１２を参照されたい。クロストリジウムクラスターＸＩＶａは、例えばクロストリジウム、ルミノコッカス、ラクノスピラ、ロセブリア、ユーバクテリウム、コプロコッカス、ドレア、およびブチルビブリオ属に属する種を含む。クロストリジウムクラスターＩＶは、例えばクロストリジウム属、ルミノコッカス属、ユーバクテリウム属およびアナエロフィルム属に属する種を含む。例えばフェイカリバクテリウムプラウツニッチ（バクテロイデスプラウツニッチとも呼ばれる）、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイは、ＣＤまたはＵＣの患者内にあまり多くない。例えばＮａｇａｏ−ＫｉｔａｍｏｔｏおよびＫａｍａｄａ、２０１７，ｓｕｐｒａを参照されたい。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）（例えば酪酸塩、酢酸塩、またはプロピオン酸塩）などの所望の生成物を生成する、またはホスト細胞内にインターロイキン−１０などの抗炎症薬の生産（例えばクロストリジウムブチリカムもしくはＦプラウツニッチ）を誘発する、細菌の１つ以上の種（例えば２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上の種）を含む。例えばＨａｙａｓｈｉら、Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ（２０１３）１３：７１１−７２２を参照されたい。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、ＩＢＤの患者内に少数しか存在しない細菌の１つ以上の種（例えば２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上の種）、および１つ以上のプロバイオティクス（例えば２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、または８つ以上のプロバイオティクス）を含む。
【０６０８】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、ＩＢＤの患者の中で好結果に結び付く培養菌株のカクテルである、ＦＩＮ−５２４（Ｆｉｎｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、米国マサチューセッツ州）である。
【０６０９】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、健康なドナーからの（例えば検便から収集されたような）細菌の１つ以上種を含む。例えばＶｅｒｍｅｉｒｅ、Ｊ  Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ，２０１６，１０（４）：３８７−３９４を参照されたい。例えばライブバイオセラピューティックは、クロストリジウムディフィシル治療に対する候補である、ＦＩＮ−４０３（Ｆｉｎｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、米国マサチューセッツ州）であることが可能である。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、真菌（例えばカンジダの種などの酵母）の増殖を阻害するための１つ以上の薬品を含む。クローン病の一部の被験者では、大腸菌およびセラチアマルセッセンスおよび酵母種のカンジダトロピカリスの細菌種は、健康な親族の細菌種に対して高い濃度が見出され、これは細菌および真菌が腸内で相互作用し得ることを示す。いくつかの実施形態では、真菌の増殖を阻害する薬品（すなわち抗真菌薬）は、アムホテリシンＢ、カルポファンギン、ミカファンギンもしくはアニデュラファンギンなどのエキノカンジン、または拡大スペクトルトリアゾールである。いくつかの実施形態では、セラピューティックは、約２．５ｍｇ／ＬのアムホテリシンＢを含む。
【０６１１】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、バクテリオファージまたはプロファージ（すなわち細菌のゲノムの中に組み込まれた、または細菌の染色体外プラスミドとして存在し、特異的に活性化された場合にファージを生成することができるバクテリオファージの遺伝物質）である。バクテリオファージは溶解または溶原性であることが可能である。いくつかの実施形態では、バクテリオファージはＧＩ管内に一般的に見出される細菌に感染させることができる。例えばバクテリオファージは、ＧＩ管内の細菌の１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０個以上の種を感染させることができる。例えばＷａｎｇら、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２０１５；２１（６）：１４１９−１４２７を参照されたい。いくつかの実施形態では、バクテリオファージは、溶解バクテリオファージであることが可能であり、ＧＩ管内の有害種を低減するためにＧＩ管内の１つ以上の有害な細菌種に感染させることができる。例えばバクテリオファージは、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上の有害細菌種に感染させることができる。いくつかの実施形態では、バクテリオファージは、サイフォウイルス、マイオウイルス、ポドウイルス、またはミクロウイルスなどのカウドウイルス目由来の家族のメンバーであることが可能である。例えばＢａｂｉｃｋｏｖａおよびＧａｒｄｌｉｋ、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ．２０１５；２１（４０）：１１３２１−１１３３０を参照されたい。いくつかの実施形態では、バクテリオファージは、バクテリオファージＫ（ＡＴＣＣ株１９６８５−Ｂ１など）、バクテリオファージ１７（ＡＴＣＣ株２３３６１−Ｂ１など）、およびＳｔａｂ８の１つ以上を含むことができる。例えば国際公開第２０１６１７２３８０Ａ１号を参照されたい。いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、１つ以上のバクテリオファージ、および１つ以上のプロバイオティクスまたはプレバイオティクス、任意選択で抗体との組合せを含む。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、抗炎症薬である、かつ／または腸管バリア機能を高めることができる１つ以上の生成物を生成するために、遺伝子的に修飾されるバクテリオファージまたはプロファージを含むことができる。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）を含む。自己Ｔｒｅｇ細胞は被験者の血液からの抹消血単核細胞を分離し、次いで特異的刺激分子とともにトランスフェクトされた細胞が存在する人工抗原を引き出すドロソフィラを使用して、オボアルブミンが存在するＰＢＭＣを培養することによりｏｖａ−特異的Ｔ細胞を拡大することによって準備することができる。例えばＢｒｕｎら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，９（５）：６０９−１３を参照されたい。Ｔ細胞はクローン化することが可能であり、Ｏｖａ−Ｔｒｅｇクローンは、オボアルブミン−特異的ＩＬ−１０生産に基づいて選択することができる。２０人の被験者の第１／２ａ相試験は、抗原−特異的（オボアルブミン）Ｔｒｅｇ細胞の単回注射がＣＤ内で安全であることを示し、患者の約４０％が治療後の臨床反応を示す。例えばＮｅｕｒａｔｈ、２０１４、ｓｕｐｒａ；およびＤｅｓｒｅｕｍａｕｘら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１４３：１２０７−１２１７を参照されたい。
【０６１４】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、標的にされた抗菌剤をコード化するプラスミドを運ぶバクテリオファージまたはプロファージであることが可能である。標的にされた抗菌剤は、標的細菌内の特異的ＤＮＡ配列を標的にするＲＮＡにガイドされたヌクレアーゼ（ＲＧＮ）を含むことができる。例えば標的にされた抗菌剤は、ファージベクターをＣＲＩＳＰＲ（クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート）／Ｃａｓシステム（例えばＥｌｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｅｌｉｇｏｂｉｏｔｉｃｓ））製の生物学ナノボット）と結合することができる。生物学ナノボットは、標的にされた細菌に感染し、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを標的にされた細菌の中に送達する、（増殖しないように修飾された）バクテリオファージウイルス由来のカプシドから構成することができ、それによって標的にされた細菌は、所定の病原性配列内のＣａｓ９酵素により細菌ゲノムの分裂によって死滅される。例えば国際公開第２０１７／００９３９９Ａ１号およびＣｉｔｏｒｉｋら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２０１４，３２（１１）：１１４１−１１４５を参照されたい。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、ライブバイオセラピューティックは、幹細胞を備えることができる。用語「幹細胞」は、本明細書で使用する場合、２つ以上の異なる細胞の型に分化することができる細胞を指す。本明細書で使用する場合、用語「幹細胞」は、１つ以上の幹細胞を指してもよい。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、幹細胞は、血球の骨髄およびリンパ系を含む異なる型の血球に分化することができる造血幹細胞（ＨＳＣ）であることが可能である。ＨＳＣは、骨髄、臍帯血、または末梢血から獲得することができ、一般に免疫システムを再開始するために化学療法と組み合わせて骨髄輸血のために使用される。ＨＳＣはＣＤ３４＋細胞である。細胞表面マーカーは、例えば細胞表面マーカーに対してモノクローナル抗体を使用する陽性選択を含む、あらゆる適切な従来の技法によって識別することができる。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、幹細胞は、血球以外の２つ以上の異なる細胞の型に分化することができる。いくつかの実施形態では、幹細胞は、３つの胚性生殖層（すなわち内胚葉、外胚葉、および側板中胚葉）のそれぞれの細胞に分化することができる。本明細書で使用する場合、「分化することができる」とは、所与の細胞またはその子孫が、適切な培養条件下で分化された表現型に進むことができることを意味する。少なくとも２つの細胞型に分化するための細胞の容量は、当技術分野で公知である方法によって検査することができる。
【０６１８】
幹細胞の非制限例は、胚性幹細胞または成体幹細胞、例えば間葉系幹細胞（ＭＳＣ）（間葉系間質細胞と呼ぶこともできる）または他の複能性幹細胞；内皮前駆細胞；腸肝細胞、脂肪肝細胞、もしくは精巣肝細胞などの特定の組織または臓器からの肝細胞；あるいは人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）などを含む。いくつかの実施形態では、特定組織からの肝細胞もＭＳＣに分類することができる。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、肝細胞は、骨、筋肉、軟骨、または脂肪型細胞に分化することができるＭＳＣである。ＭＳＣは炎症を下方制御することができ、強い免疫調整の可能性を有することができる。ＭＳＣは、例えば骨髄、胎盤、羊水、ホウォートンゼリー、羊膜、絨毛膜絨毛、臍帯、臍帯血、脂肪組織、歯髄、滑膜、または末梢血からを含む、様々な組織から獲得することができる。ＭＳＣの源および肝細胞性（すなわち多能性）に依存して、ＭＳＣは、例えば１つ以上のＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ１０、Ｓｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３、ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸ１、Ｓｏｘ１１、またはＴＭ４ＳＦ１（例えば２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０個以上のこのようなマーカー）を含む様々な異なるマーカーを発現することができ、１つ以上のＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１４、ＣＤ１９、およびＨＬＡ−ＤＲを発現しない（例えば２つ以上、３つ以上、４つ以上、または５つ以上のこのようなマーカーを発現しない）ことが可能である。いくつかの実施形態では、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、およびＣＤ９０を発現することができる。いくつかの実施形態では、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４、およびＣＤ１０を発現することができる。いくつかの実施形態では、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、およびＣＤ９０、ならびに１つ以上の幹細胞性マーカー、例えばＳｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３、ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸ１、Ｓｏｘ１１、またはＴＭ４ＳＦ１を発現することができる。いくつかの実施形態では、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４、およびＣＤ１０ならびに１つ以上の幹細胞性マーカー、例えばＳｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３、ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸ１、Ｓｏｘ１１、またはＴＭ４ＳＦ１を発現することができる。例えばＬｖら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２０１４，３２：１４０８−１４１９を参照されたい。
【０６２０】
腸肝細胞（ＩＳＣ）は１つ以上のバイオマーカー、例えばＭｕｓａｓｈｉ−１（Ｍｓｉ−１）、Ａｓｃｌ２、Ｂｍｉ−１、ダブルコルチンおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼ様１（ＤＣＡＭＫＬ１）、およびＧタンパク質共役受容体５を含むロイシンリッチリピート（Ｌｇｒ５）などに対して陽性であることが可能である。例えばＭｏｈａｍｅｄら、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｌｏｇｙ，２０１５  ６７（２）：１７７−１８９を参照されたい。
【０６２１】
いくつかの実施形態では、ＭＳＣは市販されている。例えばＯｓｉｒｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のＰｒｏｃｈｙｍａｌ（登録商標）を参照されたい。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、肝細胞は、成人骨髄または他の非胚性組織から獲得したヒト肝細胞である、ＰＦ−０５２８５４０１細胞（Ｍｕｌｔｉｓｔｅｍ（登録商標）細胞）であることが可能である。Ｍｕｌｔｉｓｔｅｍ（登録商標）細胞はＡｔｈｅｒｓｙｓ  Ｉｎｃ．から市販されている。
【０６２３】
いくつかの実施形態では、肝細胞は、Ｃｘ４０１細胞などの肝細胞から抽出した自己脂肪であることが可能である。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、肝細胞は、成体細胞（例えば線維芽細胞、ケラチン生成細胞、歯髄細胞、臍帯血、もしくは末梢血分子細胞）またはＭＳＣから生成することができる、ヒトｉＰＳＣであることが可能である。ｉＰＳＣは、レトロウイルスまたは非レトロウイルス法を使用して生成することができる。例えばＬｏｈら、Ｂｌｏｏｄ２００９，１１３：５４７６−５４７９、Ｏｋｉｔａら、Ｎａｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１１，８（５）：４０９−１２、またはＯｋｉｔａら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２０１３（３）：４５８−４６６を参照されたい。いくつかの実施形態では、ｐ５３抑制および非変形Ｌ−Ｍｙｃは、ＯＣＴ３／４、ＳＯＸ２、ＫＬＦ４、およびＬＩＮ２８をコード化するエピソーム性プラスミドベクターを備える、ヒト人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を生成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、成体細胞は、４つの多能性因子（ＳＯＸ２、ＫＬＦ４、ｃ−ＭＹＣ、およびＯＣＴ４）をコード化するレトロウイルスで形質導入することができる。完全に再プログラミングしたｉＰＳＣは、胚性幹細胞（ＥＳＣ）と同様の特性を有する。患者の細胞はｉＰＳＣを抽出するために使用することができ、ｉＰＳＣは、次いですべてが患者と同じ遺伝子情報をもつ様々型の体細胞に分化されるように誘導することができる。Ａｚｉｚｅｈ−Ｍｉｔｒａら、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  Ｉｎｔ．２０１６；６１８０４８７を参照されたい。他の実施形態では、同種異形細胞はｉＰＳＣを抽出するために使用される。
【０６２５】
いくつかの実施形態では、肝細胞は腸肝細胞（ＩＳＣ）であることが可能であり、ＩＳＣは、杯細胞、パネート細胞、およびエンテロサイトなどの腸細胞のサブタイプに分化することができる。ＩＳＣは腸内の隠窩基底部に配置され、Ｍｕｓａｓｈｉ−１（Ｍｓｉ−１）、Ａｓｃｌ２、Ｂｍｉ−１、ダブルコルチンおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼ様１（ＤＣＡＭＫＬ１）、ならびにＧタンパク質共役受容体５を含むロイシンリッチリピート（Ｌｇｒ５）などの１つ以上のマーカーに対して陽性であることが可能である。例えばＭｏｈａｍｅｄら、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｌｏｇｙ，２０１５  ６７（２）：１７７−１８９を参照されたい。加えてＩＳＣまたは隠窩部は、生分解可能な支持骨格（例えばポリグリコール酸）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、Ｒ−ｓｐｏｎｄｉｎ、Ｊａｇｇｅｄ−１ペプチド、またはノギンなどの成長因子、および細胞外マトリックスを使用して腸管オルガノイドを生成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、間葉系細胞は、成長を支援するために培地に含まれる。腸管オルガノイドは、絨毛様上皮によって裏打ちされた中央管腔を含むことができる。例えば米国特許出願第２０１６０２８７６７０Ａ１号および国際公開第２０１５１８３９２０Ａ２号を参照されたい。前臨床試験は、すべてのＧＩ細胞系譜に分化し、含まれる腸筋肉層の一部を再成長する腸管オルガノイド効果実証している。Ａｇｏｐｉａｎら、Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｓｕｒｇ．，２００９，１３（５）：９７１−８２；ＫｕｒａｔｎｉｋおよびＧｉａｒｄｉｎａ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３，８５：１７２１−１７２６；ならびにＢｅｌｃｈｉｏｒら、Ｓｅｍｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｓｕｒｇ．，２０１４，２３：１４１−１４９を参照されたい。
【０６２６】
いくつかの実施形態では、肝細胞は、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ細胞または拡大したＡＳＣ（ｅＡＳＣ）（例えばＣｘ６０１細胞）などの同種異形の脂肪組織由来幹細胞（ＡＳＣ）であることが可能である。例えばＰａｎｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ；２０１６，３８８：１２８１−９０；および米国特許出願公開第２０１２００２０９３０号を参照されたい。Ｃｘ６０１細胞はＴｉＧｅｎｉｘから市販されている。Ｃｘ６０１細胞は、クローン病患者における複雑な肛門周囲の瘻孔の治療に使用されている。ＡＬＬＯ−ＡＳＣ細胞は、Ａｎｔｅｒｏｇｅｎ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販されており、クローン病の治療に使用されている。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、肝細胞は、Ｃｅｌｇｅｎｅ製のＰＤＡ−００１細胞などのヒト胎盤由来の肝細胞であることが可能である。ＰＤＡ−００１細胞は、名目上の表現型ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋およびＣＤ２００＋を発現する、培地で拡大し、プラスチック接着性の試験管内で未分化の細胞個体群である。ＰＤＡ−００１細胞は、ＨＬＡクラスＩの中程度のレベル、およびＨＬＡクラスＩＩの検知できないレベルを構造的に発現し、それらは共刺激分子ＣＤ８０およびＣＤ８６を発現しない。ＰＤＡ−００１は、正常２倍染色体数、正常核型を表示して遺伝子的に安定し、試験管内培地内で延長した後に正常老化を示す。
【０６２８】
１０．カルボハイドレートスルホトランスフェラーゼ１５（ＣＨＳＴ１５）阻害剤
用語「ＣＨＳＴ１５阻害剤」は、ＣＨＳＴ１５の活性および／または発現を低減する薬品を指す。ＣＨＳＴ１５の活性の非制限例は、３’−ホスホアデノシン５’−ホスホ硫酸（ＰＡＰＳ）からコンドロイチン硫酸ＡのＧａｌ／ＮＡｃ４−硫酸残基のＣ−６ヒドロキシ基にへの硫酸転移である。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、ＣＨＳＴ１５阻害剤は阻害核酸であることが可能である。いくつかの実施形態では、阻害核酸はアンチセンス核酸、リボザイム、および小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）であることが可能である。これらの異なるオリゴヌクレオチドの態様例は、以下に説明されている。ＣＨＳＴ１５ｍＲＮＡの発現を低減することができる阻害核酸のあらゆる例は、試験管内で合成することができる。
【０６３０】
哺乳類細胞内のＣＨＳＴ１５ｍＲＮＡ発現の発現を低減することができる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列がＣＨＳＴ１５ｍＲＮＡのすべてまたは一部を補完する核酸分子を含む。
【０６３１】
アンチセンス核酸分子は、ＣＨＳＴ１５タンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。
【０６３２】
阻害核酸の別の例は、ＣＨＳＴ１５タンパク質をコード化する核酸に対する特異性（例えばＣＨＳＴ１５ｍＲＮＡに対する特異性）を有するリボザイムである。
【０６３３】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＣＨＳＴ１５ポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＣＨＳＴ１５ポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０６３４】
阻害核酸は、ＣＨＳＴ１５ｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡである。ＣＨＳＴ１５を標的とするｓｉＲＮＡの非制限例は、Ｔａｋａｋｕｒａら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ１０（１２）：ｅ０１４２９８１，２０１５；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．２７（７）：１５１７−１５２４，２０１５；Ｓｕｚｕｋｉら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ１１（７）：ｅ０１５８９６７，２０１６；Ｋａｉら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ６：１６３−１７２，２０１７）に説明されている。いくつかの実施形態では、ＣＨＳＴ１５を標的とするｓｉＲＮＡはＳＴＮＭ０１またはその変異（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ１１（２）：２２１−２２８，２０１７；Ａｔｒｅｙａら、Ｅｕｒ．Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＤＯＰ０７３，２０１７；米国特許出願第２０１６／０３５５８１８号；米国特許出願第２０１７／００６７０５８号；米国特許出願第２０１６／０３４８２２８号）である。
【０６３５】
ＣＨＳＴ１５阻害核酸の追加例は、米国特許出願第２０１５／０３３７３１３号および米国特許出願第２０１６／０３４８１１８号に説明されており、それらは参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０６３６】
１１．ＩＬ−１阻害剤
用語「ＩＬ−１阻害剤」は、ＩＬ−１サイトカインまたはＩＬ−１受容体の発現を低減し、かつ／またはＩＬ−１サイトカインがＩＬ−１受容体に特異的に結合する能力を低減する薬品を指す。ＩＬ−１サイトカインの非制限例は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、およびＩＬ−３３を含む。いくつかの例では、ＩＬ−１サイトカインはＩＬ−１αである。いくつかの例では、ＩＬ−１サイトカインはＩＬ−１βである。
【０６３７】
当技術分野で公知であるように、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βは、それぞれがＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ１ＲＡＰタンパク質の複合体に結合し；ＩＬ−１８はＩＬ−１８Ｒαに結合し；ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、およびＩＬ−３６γは、それぞれがＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰタンパク質に結合し；ＩＬ−３３はＩＬ１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰタンパク質の複合体に結合する。ＩＬ−１Ｒａは、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βがそれらの受容体（例えばＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ１ＲＡＰタンパク質の複合体）に結合する能力を低減する、内因性可溶タンパク質である。ＩＬ−３６Ｒａは、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、およびＩＬ−３６γがそれらの受容体（例えばＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰタンパク質の複合体）に結合する能力を低減する、内因性可溶タンパク質である。
【０６３８】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ネイティブヒトインターロイキン１受容体アンタゴニス（ＩＬ１−Ｒａ）を模倣する。
【０６３９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤はＩＬ−１αを標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤はＩＬ−１βを標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方を標的とする。例えばＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１αの発現を低減することができ、かつ／またはＩＬ−１αがその受容体（例えばＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ１ＲＡＰタンパク質の複合体）に結合する能力を低減することができる。別の例では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１βの発現を低減することができ、かつ／またはＩＬ−１βがその受容体（例えばＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ１ＲＡＰタンパク質の複合体）に結合する能力を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方の発現を低減することができる。
【０６４０】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤はＩＬ−１８を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤はＩＬ−１８Ｒαを標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤はＩＬ−１８がその受容体（例えばＩＬ−１８Ｒα）に結合する能力を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１８の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１８Ｒαの発現を低減する。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、およびＩＬ−３６γの１つ以上（例えば２つもしくは３つ）を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰの一方または両方を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、およびＩＬ−３６γの１つ以上（例えば２つもしくは３つ）の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰタンパク質の一方または両方の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−３６αがその受容体（例えばＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰを含む複合体）に結合する能力を低減する。いくつかの例では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−３６βがその受容体（例えばＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰを含む複合体）に結合する能力を低減する。いくつかの例では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−３６γがその受容体（例えばＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰを含む複合体）に結合する能力を低減する。
【０６４２】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤はＩＬ−３３を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤はＩＬ−３３の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−３３がその受容体（例えばＩＬ１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰタンパク質の複合体）に結合する能力を低減する。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、阻害核酸、抗体もしくはその断片、または融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、リボザイム、または小干渉ＲＮＡである。
【０６４４】
阻害核酸
哺乳類細胞内にＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１ｍＲＮＡの発現を低減することができる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列がＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、もしくはＩＬ１ＲＬ１ｍＲＮＡのすべてまたは一部を補完する核酸分子を含む。
【０６４５】
アンチセンス核酸分子は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１タンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。
【０６４６】
阻害核酸の別の例は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１タンパク質をコード化する核酸に対する特異性（例えばＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１ｍＲＮＡに対する特異性）を有するリボザイムである。
【０６４７】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１ポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１ポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０６４８】
阻害核酸は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１ｍＲＮＡの発現を低減するｓｉＲＮＡであることが可能である。
【０６４９】
本明細書に記載されているように、阻害核酸は、優先的にアレルギー疾患（例えば喘息（Ｃｏｒｒｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：１０８８−１０９８，２０１１））、放射線肺障害（Ｃｈｕｎｇら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．６：３９７１４，２０１６）、潰瘍性大腸炎（Ｈｕａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１０１−１０９，２０１５）、皮膚炎（Ｇｕｔｔｍａｎ−Ｙａｓｓｋｙら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３（４）：１５１７，２０１３）、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｗａｌｓｈら（２０１０）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ１１（１１）：１３０５−１３１２，２０１０）を治療するために、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、またはＩＬ１ＲＬ１タンパク質をコード化する核酸に結合する（例えば混成させる）。
【０６５０】
アンチセンス核酸である例示的なＩＬ−１阻害剤は、Ｙｉｌｍａｚ−Ｅｌｉｓら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ２（１）：ｅ６６，２０１３；Ｌｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９０（１２）：６５７０−６５７８，２０１３）、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）（例えばＭａら、ＡｎｎＨｅｐａｔｏｌ．１５（２）：２６０−２７０，２０１６）、またはそれらの組合せに説明されている。
【０６５１】
抗体
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、およびＩＬ−３３の任意の１つに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−１８Ｒαに特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体および抗原結合断片は、ＩＬ１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰの一方または両方に結合することができる。
【０６５２】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、カナキヌマブ（ＡＣＺ８８５、Ｉｌａｒｉｓ（登録商標）（Ｄｈｉｍｏｌｅａ、ＭＡｂｓ２（１）：３−１３，２０１０；Ｙｏｋｏｔａら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６；Ｔｏｒｅｎｅら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７６（１）：３０３−３０９，２０１７；Ｇｒａｍ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ，３２：１−９，２０１６；Ｋｏｎｔｚｉａｓら、Ｓｅｍｉｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ４２（２）：２０１−２０５，２０１２）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、アナキンら（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）；Ｂｅｙｎｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２３（３）：１８１−１８３，２０１７；Ｓｔａｎａｍら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ７（４６）：７６０８７−７６１００，２０１６；Ｎａｙｋｉら、Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｒｅｓ．４２（１１）：１５２５−１５３３，２０１６；Ｇｒｅｅｎｈａｌｇｈら、Ｄｉｓ．Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．５（６）：８２３−８３３，２０１２）、またはそれらの変異である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ゲボキズマブ（ＸＯＭＡ０５２；Ｋｎｉｃｋｌｅｂｅｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１７２：１０４−１１０，２０１６；Ｒｏｕｂｉｌｌｅら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ２３６（２）：２７７−２８５，２０１４；Ｉｓｓａｆｒａｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３４８（１）：２０２−２１５，２０１４；Ｈａｎｄａら、Ｏｂｅｓｉｔｙ２１（２）：３０６−３０９，２０１３；Ｇｅｉｌｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２（６）：７５５−７６９，２０１０）、ＬＹ２１８９１０２（Ｂｉｈｏｒｅｌら、ＡＡＰＳ  Ｊ．１６（５）：１００９−１１１７，２０１４；Ｓｌｏａｎ−Ｌａｎｃａｓｔｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ３６（８）：２２３９−２２４６，２０１３）、ＭＡＢｐ１（Ｈｉｃｋｉｓｈら、Ｌａｎｃｅｙ  Ｏｎｃｏｌ．１８（２）：１９２−２０１，２０１７；Ｔｉｍｐｅｒら、Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ２９（７）：９５５−９６０，２０１５）、ＣＤＰ−４８４（Ｂｒａｄｄｏｃｋら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３：３３０−３３９，２００４）、またはそれらの変異（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１１（８）：６３３−６５２，２０１２）である。
【０６５３】
抗体またはその抗原結合断片であるＩＬ−１阻害剤のさらなる教示は、米国特許第５，０７５，２２２号；第７，４４６，１７５号；第７，５３１，１６６号；第７，７４４，８６５号；第７，８２９，０９３号；および第８，２７３，３５０号；米国特許出願第２０１６／０３２６２４３号；第２０１６／０１９４３９２号、および第２００９／０１９１１８７号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０６５４】
融合タンパク質または可溶受容体
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、融合タンパク質または可溶受容体である。例えば融合体は、パートナーアミノ酸配列（例えば安定化ドメイン、例えばＩｇＧＦｃ領域、例えばヒトＩｇＧＦｃ領域）に融合したＩＬ−１Ｒ１、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ−１８Ｒα、ＩＬ−１ＲＬ２、およびＩＬ１ＲＬ１の任意の１つの細胞外ドメインを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方の可溶バージョンである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１８Ｒαの可溶バージョンである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ１ＲＡＰの一方または両方の可溶バージョンである。
【０６５５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、リロナセプト（ＩＬ−１トラップ、Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））（例えばＫａｐｕｒ  ＆  Ｂｏｎｋ、Ｐ．Ｔ．３４（３）：１３８−１４１，２００９；Ｃｈｕｒｃｈら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ２（４）：７３３−７４２，２００８；ＭｃＤｅｒｍｏｔｔら、Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ）４５（６）：４２３−４３０，２００９）を備え、またはリロナセプトから成る融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、キメら（例えばＥＢＩ−００５（Ｉｓｕｎａｋｉｎｒａ（登録商標））（Ｆｕｒｆｉｎｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５３（１４）：２３４０−２３４０，２０１２；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｅｙｅ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ４１（３）：１４５−１５５，２０１５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｅｙｅ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ，２０１６））である融合タンパク質である。
【０６５６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、ｓＩＬ−１ＲＩおよび／もしくはｓＩＬ−１ＲＩＩ（Ｓｖｅｎｓｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（１０）：２８４２−２８５０，１９５５）を備え、またはｓＩＬ−１ＲＩおよび／もしくはｓＩＬ−１ＲＩＩから成る可溶受容体である。
【０６５７】
内因性ＩＬ−Ｉ阻害剤ペプチド
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１阻害剤は、内因性リガンドまたはその活性断片、例えばＩＬ−１ＲａもしくはＩＬ−３６Ｒａであることが可能である。ＩＬ−１Ｒａは、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βがそれらの受容体（例えばＩＬ−１ＲＬ１およびＩＬ１ＲＡＰタンパク質の複合体）に結合する能力を低減する、内因性可溶タンパク質である。ＩＬ−３６Ｒａは、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、およびＩＬ−３６γがそれらの受容体（例えばＩＬ−１ＲＬ２およびＩＬ−１ＲＡＰタンパク質の複合体）に結合する能力を低減する、内因性可溶タンパク質である。
【０６５８】
１２．ＩＬ−１３阻害剤
用語「ＩＬ−１３阻害剤」は、ＩＬ−１３の発現を低減し、かつ／またはＩＬ−１３のＩＬ−１３受容体への結合を低減する薬品を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＩＬ−１３がＩＬ−１３受容体（例えばＩＬ−４ＲαおよびＩＬ−１３Ｒα１を含む複合体、またはＩＬ−１３Ｒα１およびＩＬ−１３Ｒα２を含む複合体）に結合する能力を低減する。
【０６５９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤はＩＬ−４Ｒαサブユニットを標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤はＩＬ−１３Ｒα１を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤はＩＬ−１３Ｒα２を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＩＬ−４ＲαおよびＩＬ−１３Ｒα１を含むＩＬ−１３受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＩＬ−１３Ｒα１およびＩＬ−１３Ｒα２を含むＩＬ−１３受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＩＬ−１３を標的とする。
【０６６０】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、阻害核酸、抗体、もしくはその抗原結合断片、または融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、リボザイム、小干渉ＲＮＡ、小ヘアピンＲＮＡ、またはｍｉｃｒｏＲＮＡであることが可能である。これらの異なる阻害核酸の態様の例は以下に説明されている。
【０６６１】
哺乳類細胞内のＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４ＲαｍＲＮＡ発現の発現を低減することができる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列がＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−ＲαｍＲＮＡのすべてまたは一部を補完する核酸分子を含む。
【０６６２】
アンチセンス核酸分子は、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４Ｒαタンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。アンチセンス核酸である阻害剤の非制限例は、Ｋｉｍら、Ｊ．Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ．１１（１）：２６−３７，２００９；およびＭｏｕｓａｖｉら、Ｉｒａｎ  Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（３）：１３１−１３７，２００３に説明されている。
【０６６３】
阻害核酸の別の例は、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４Ｒαをコード化する核酸に対する特異性（例えばＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４ＲαｍＲＮＡに対する特異性）を有するリボザイムである。
【０６６４】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４Ｒαポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４Ｒαポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０６６５】
本明細書に記載されているように、阻害核酸は、優先的にアレルギー疾患（例えば喘息（Ｃｏｒｒｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６５：１０８８−１０９８，２０１１））、放射線肺障害（Ｃｈｕｎｇら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．６：３９７１４，２０１６）、潰瘍性大腸炎（Ｈｕａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１０１−１０９，２０１５）、皮膚炎（Ｇｕｔｔｍａｎ−Ｙａｓｓｋｙら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１３（４）：１５１７，２０１３）、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Ｗａｌｓｈら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ１１（１１）：１３０５−１３１２，２０１０）を治療するために、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４Ｒαタンパク質をコード化する核酸に結合する（例えば混成させる）。
【０６６６】
阻害核酸は、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、またはＩＬ−４ＲαｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡであることが可能である。ＩＬ−１３阻害剤であるｓｉＲＮＡの非制限例は、Ｌｉｖｅｌｙら、Ｊ．Ａｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２１（１）：８８−９４，２００８に説明されている。ＩＬ−１３阻害剤である短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＨＡ）の非制限例は、Ｌｅｅら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２２（５）：５７７−５８６，２０１１、およびＳｈｉｌｏｖｓｋｉｙら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．４２：Ｐ５２３，２０１３に説明されている。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、阻害核酸はｍｉｃｒｏＲＮＡであることが可能である。ＩＬ−１３阻害剤であるｍｉｃｒｏＲＮＡの非制限例は、ｌｅｔ−７（Ｋｕｍａｒら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８（５）：１０７７−１０８５，２０１１）である。
【０６６８】
抗体
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−１３、ＩＬ−１３Ｒα１、ＩＬ−１３Ｒα２、もしくはＩＬ−４Ｒαの任意の１つ、またはそれらの組合せに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−１３に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＩＬ−１３受容体（例えばＩＬ−４ＲαおよびＩＬ−１３Ｒα１を含む複合体、もしくはＩＬ−１３Ｒα１およびＩＬ−１３Ｒα２を含む複合体）に特異的に結合することができる。
【０６６９】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、モノクローナル抗体（Ｂａｇｎａｓｃｏら、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：１２２−１３１，２０１６）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤はＱＡＸ５７６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはその抗原結合断片（例えばＫａｒｉｙａｗａｓａｍら、Ｂ９２  Ｎｅｗ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｅｒｙ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，２００９；Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５：５００−５０７，２０１５を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＡＢＴ−３０８（Ａｂｂｏｔｔ）またはその抗原結合断片（例えばＹｉｎｇら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２０１０  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍａｙ１４−１９，２０１０，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ；Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ａ６６４４を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＣＮＴＯ−５８２５（Ｃｅｎｔｒｏｃｏｒｅ）またはその抗原結合断片（例えばｖａｎ  Ｈａｒｔｉｎｇｓｖｅｌｄｔら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５：１２８９−１２９８，２０１３を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、デュピルマブ（ＲＥＧＮ６６８／ＳＡＲ２３１８９３）またはその抗原結合断片（例えばＳｉｍｐｓｏｎら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７５：２３３５−２３４８，２０１６；Ｔｈａｃｉら、Ｌａｎｃｅｔ３８７：４０−５２，２０１６を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＡＭＧ３１７（Ａｍｇｅｎ）またはその抗原結合断片（Ｐｏｌｏｓａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ１７：５９１−５９９，２０１２；Ｈｏｌｇａｔｅ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７６：２７７−２９１，２０１３）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ＩＬ−１３Ｒα１に特異的に結合する抗体（例えば米国特許第７，８０７，１５８号；国際公開第９６／２９４１７号；国際公開第９７／１５６６３号；および国際公開第０３／０８０６７５号を参照されたい）である。
【０６７０】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、ヒト化モノクローナル抗体（例えばレブリキズマブ（ＴＮＸ−６５０）（Ｔｈｏｍｓｏｎら、Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ６：３２９−３３５，２０１２；およびＨａｎａｎｉａら、Ｔｈｏｒａｘ７０（８）：７４８−７５６，２０１５）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、抗ＩＬ−１３抗体、例えばＧＳＫ６７９５８６またはその抗原結合断（Ｈｏｄｓｍａｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１１８−１２８，２０１３；およびＤｅ  Ｂｏｅｖｅｒら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３（４）：９８９−９９６，２０１４）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、トラロキヌマブ（ＣＡＴ−３４５）またはその抗原結合断（Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇら、Ｌａｎｃｅｔ３（９）：６９２−７０１，２０１５；Ｗａｌｓｈら（２０１０）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ１１（１１）：１３０５−１３１２，２０１０；Ｐｉｐｅｒら、Ｅｕｒｏ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．４１：３３０−３３８，２０１３；Ｍａｙら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６６（１）：１７７−１９３，２０１２；Ｓｉｎｇｈら、ＢＭＣ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ．１０：３，２０１０；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ３５（８）：１０９６−１１０３，２００５）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、アンルキズマブ（ＩＭＡ−６３８）（Ｈｕａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１０１−１０９，２０１５；Ｒｅｉｎｉｓｃｈら、Ｇｕｔ６４（６）：８９４−９００，２０１５；Ｇａｕｖｒｅａｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１８３（８）：１００７−１０１４，２０１１；Ｂｒｅｅら、Ｊ，Ａｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１９（５）：１２５１−１２５７，２００７）である。抗体またはその抗原結合断片であるＩＬ−１３阻害剤のさらなる教示は、米国特許第８，０６７，１９９号；第７．９１０，７０８号：第８，２２１，７５２号；第８，３８８，９６５号；第８，３９９，６３０号；および第８，７３４，８０１号；米国特許出願第２０１４／０３４１９１３号；第２０１５／０２５９４１１号；第２０１６／００７５７７７号；第２０１６／０１３０３３９号；第２０１１／０２４３９２８号；および第２０１４／０１０５８９７号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０６７１】
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１３阻害剤は、融合タンパク質または可溶アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＩＬ−１３の受容体の可溶断片（例えばＩＬ−１３Ｒα１およびＩＬ−４Ｒαを含む複合体の可溶断片、ＩＬ−１３Ｒα１およびＩＬ−１３Ｒα２を含む複合体の可溶断片、ＩＬ−１３Ｒα１の可溶断片、ＩＬ−１３Ｒα２の可溶断片、またはＩＬ−４Ｒαの可溶断片）を備える。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＩＬ−１３の受容体の細胞外ドメイン（例えばＩＬ−１３Ｒα１およびＩＬ−４Ｒαの両方の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、ＩＬ−１３Ｒα１およびＩＬ−１３Ｒα２の両方の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、ＩＬ−１３Ｒα１の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、ＩＬ−１３Ｒα２の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、またはＩＬ−４Ｒαの細胞外ドメインを含む融合タンパク質）を備える。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ｓＩＬ−１３Ｒα２−Ｆｃ（例えば参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｉａｒａｍｏｎｔｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４（６）：７７７−７８５，１９９９；Ｋａｓａｉａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６（３）：３６８−３７６，２００７；Ｍｉｙａｈａｒａら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１８（５）：１１１０−１１１６，２００６；Ｒａｈａｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２（４）：１１０３−１１０９，２００２を参照されたい）を備え、またはｓＩＬ−１３Ｒα２−Ｆｃから成る。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＩＬ−１３融合細胞毒（例えばＩＬ−１３／ジフテリア毒素融合タンパク質（Ｌｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１５（５）：４１９−４２７，２００２）、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（ＩＬ−１３−ＰＥ）（Ｂｌｅａｓｅら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７（１１）：６５８３−６５９２，２００１；およびＨｕｓａｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｌ．６５（１）：３７−４８，２００３））を備え、またはＩＬ−１３融合細胞毒から成る。
【０６７３】
１３．ＩＬ−１０およびＩＬ−１０受容体アゴニスト
用語「ＩＬ−１０受容体アゴニスト」は、哺乳類細胞上に発現したＩＬ−１０に対する受容体に結合して活性化するあらゆる分子、またはあらゆるこのような分子をコード化する核酸である。ＩＬ−１０に対する受容体は、例えば２つのＩＬ−１０受容体−１（ＩＬ−１０Ｒ１）タンパク質、および２つのＩＬ−１０受容体２（ＩＬ−１０Ｒ２）タンパク質の複合体を含むことができる。いくつかの例では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、ＩＬ−１０に対する受容体（例えばＩＬ−１０に対するヒト受容体）に特異的に結合して活性化する、抗体または抗原結合抗体断片である。いくつかの例では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは組換ＩＬ−１０（例えばヒト組換ＩＬ−１０）である。いくつかの例では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、ペグ化組換ＩＬ−１０（例えばペグ化組換ヒトＩＬ−１０）である。いくつかの例では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは融合タンパク質である。いくつかの例では、ＩＬ−１０受容体アゴニストはＩＬ−１０ペプチド模倣体である。
【０６７４】
抗体またはその抗原結合断片であるＩＬ−１阻害剤のさらなる教示は、米国特許第５，０７５，２２２号；第７，４４６，１７５号；第７，５３１，１６６号；第７，７４４，８６５号；第７，８２９，０９３号；および第８，２７３，３５０号；米国特許出願第２０１６／０３２６２４３号；第２０１６／０１９４３９２号；および第２００９／０１９１１８７号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０６７５】
組換ＩＬ−１０
いくつかの例では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは組換ＩＬ−１０タンパク質である。いくつかの例では、組換ＩＬ−１０タンパク質は、ヒトＩＬ−１０タンパク質と同一であるアミノ酸配列を有する。組換ヒトＩＬ−１０タンパク質の非制限の供給源は、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ（Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ、ニュージーランド）、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、米国コロラド州）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、米国マサチューセッツ州）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｉｇｍａ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、米国マサチューセッツ州）、およびＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、米国ミネソタ州）から入手可能である。いくつかの例では、組換ヒトＩＬ−１０タンパク質はＴｅｎｏｖｉｌ（商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であることが可能である。
【０６７６】
いくつかの例では、組換ＩＬ−１０タンパク質は、ヒトＩＬ−１０タンパク質の機能的断片である。いくつかの例では、ヒトＩＬ−１０タンパク質の機能的断片は、ＩＬ−１０のヒト受容体に特異的に結合して活性化することができる、ヒトＩＬ−１０タンパク質の断片である。ヒトＩＬ−１０タンパク質の機能的断片は、野生型成熟ヒトＩＬ−１０タンパク質のＮ−および／またはＣ−末端から除去された１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のアミノ酸を有することができる。いくつかの実施形態では、組換ヒトＩＬ−１０は、野生型成熟ヒトＩＬ−１０の配列と少なくとも８０％同一（例えば少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９８％同一、または少なくとも９９％同一）であり、ＩＬ−１０のヒト受容体に特異的に結合して活性化することができる配列を含むことができる。異なる哺乳類種の間で保存されないアミノ酸の突然変異は、組換ＩＬ−１０タンパク質の活性に悪影響を有する可能性は低い。
【０６７７】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニストはｒｈｕＩＬ−１０（Ｔｅｎｏｖｉｌ）またはその変異である。例えばＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１：１２６５−１２７０，１９９９；Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍら、Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：５６−７１，２００２；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１１９（６）：１４６１−１４７２，２０００；Ｍａｉｎｉら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４０（Ｓｕｐｐｌ）：２２４，１９９７を参照されたい。
【０６７８】
組換ヒトＩＬ−１０を作る例示的な方法は、Ｐａｊｋｒｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：３９７１−３９７７，１９９７）に説明されている。組換ＩＬ−１０を作る追加の例示的な方法は、本明細書に記載されており、当技術分野で公知である。
【０６７９】
いくつかの実施形態では、組換ＩＬ−１０は、ペグ化組換ＩＬ−１０（例えばペグ化組換ヒトＩＬ−１０）（例えばＩＬ−１０の５ｋＤａＮ−末端ペグ化の形；ＡＭ００１０）（Ｉｎｆａｎｔｅら、ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ３３（１５＿ｓｕｐｐｌｙ）：３０１７，２０１５；Ｃｈａｎら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ１１（６）；ｅ０１５６２２９，２０１６；Ｍｕｍｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２０（６）：７８１−７９６，２０１１；Ｔｅｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２０（５）：６９１−６９３，２０１１；米国特許第８，６９１，２０５号；第８，８６５，６５２号；第９，２５９，４７８号；および第９，３６４，５１７号；ならびに米国特許出願公開第２００８／００８１０３１号；第２００９／０２１４４７１号；第２０１１／０２５０１６３号；第２０１１／００９１４１９号；第２０１４／０２２７２２３号；第２０１５／００７９０３１号；第２０１５／００８６５０５号；第２０１６／０１９３３５２号；第２０１６／０３６７６８９号；第２０１６／０３７５１０１号；および第２０１６／０１６６６４７号）である。
【０６８０】
いくつかの実施形態では、組換ＩＬ−１０は、組換ＩＬ−１０の安定化したアイソフォームである。いくつかの実施形態では、組換ＩＬ−１０の安定化したアイソフォームは、ウイルスＩＬ−１０タンパク質（例えばヒトサイトメガロウイルスＩＬ−１０（例えばｃｍｖ−ＩＬ−１０、ＬＡ−ｃｍｖ−ＩＬ−１０（例えばＬｉｎら、Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．１３１（２）：２１３−２２３，２００８；Ｊｅｎｋｉｎｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７８（３）：１４４０−１４４７，２００４；Ｋｏｔｅｎｋｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７（４）：１６９５−１７００，２０００；Ｊｏｎｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（１４）：９４０４−９４０９，２００２）または潜在関連ウイルスＩＬ−１０タンパク質（例えばＰｏｏｌｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８８（２４）：１３９４７−１３９５５，２０１４）である。
【０６８１】
いくつかの実施形態では、組換ＩＬ−１０は哺乳類ＩＬ−１０相同体（例えば国際公開第００／０７３４５７号を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、哺乳類ＩＬ−１０相同体は、ウイルスＩＬ−１０としても公知であるヒトＩＬ−１０のＥＢＶ相同体、ＢＣＲＦ１、またはその変異（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８（２）：６０４−６１３，１９９７）である。
【０６８２】
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＩＬ−１０タンパク質（またはその機能的断片）および融合パートナー（例えばＦｃ領域（例えばヒトＩｇＧＦｃ）またはヒト血清アルブミン）を備える。いくつかの実施形態では、融合パートナーは、炎症を起こした組織へのＩＬ−１０受容体アゴニストを標的とする、抗体または抗原結合抗体断片（例えばｓｃＦｖ）であることが可能である。いくつかの実施形態では、融合パートナーである抗体または抗原結合断片は、例えばＣＤ６９により炎症を起こした胃腸細胞に特異的に、または優先的に結合することができる。いくつかの実施形態では、融合タンパク質であるＩＬ−１０受容体アゴニスは、例えばＤｅｋａｖｉｌ（Ｐｈｉｌｏｇｅｎ）などＦ８−ＩＬ−１０であることが可能である。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＬ１９−ＩＬ−１０融合タンパク質、ＨｙＨＥＬ１０−ＩＬ−１０融合タンパク質、またはそれらの変異である。例えばＴｒａｃｈｓｅｌら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．９（１）：Ｒ９，２００７およびＷａｌｍｓｌｅｙら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３９：４９５−５０３，１９９６を参照されたい。
【０６８４】
ＩＬ−１０ペプチド模倣薬
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニスはＩＬ−１０ペプチド模倣薬である。ＩＬ−１０ペプチド模倣薬の非制限例は、ＩＴ９３０２またはその変異（Ｏｓｍａｎら、Ｓｕｒｇｅｒｙ１２４（３）：５８４−９２，１９９８；Ｌｏｐｅｚら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ２１６（１０）：１１１７−１１２６，２０１１）である。ＩＬ−１０ペプチド模倣薬の追加例は、ＤｅＷｉｔｔ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：２１４，１９９９、およびＲｅｉｎｅｋｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：２７１−２７５，１９９９に説明されている。
【０６８５】
抗体
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、ＩＬ−１０受容体（例えばヒトＩＬ−１０受容体）に結合して活性化する抗体または抗原結合抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０Ｒ−１タンパク質（例えばヒトＩＬ−１０Ｒ−１タンパク質）上のエピトープに特異的に結合する抗体または抗原結合抗体断片。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０Ｒ−２タンパク質（例えばヒトＩＬ−１０Ｒ−２タンパク質）上のエピトープに特異的に結合する抗体または抗原結合抗体断片。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０Ｒ−１およびＩＬ−１０Ｒ−２タンパク質（例えばヒトＩＬ−１０Ｒ−１およびヒトＩＬ−１０Ｒ−２タンパク質）上のエピトープに特異的に結合する抗体または抗原結合抗体断片。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、抗体（例えばＦ８−ＩＬ１０（ＤＥＫＡＶＩＬとしても公知である）またはその変異（例えばＳｃｈｗａｇｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１１（５）：Ｒ１４２，２００９；Ｆｒａｎｚら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９５：３１１−３２２，２０１５；Ｇａｌｅａｚｚｉら、Ｉｓｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．１６（１０）：６６６，２０１４を参照されたい）である。
【０６８７】
組換ＩＬ−１０を生成する細胞
いくつかの実施形態では、組換細胞（例えば組換哺乳類細胞）は組換ＩＬ−１０（例えば本明細書で説明するあらゆる組換ＩＬ−１０タンパク質）を分泌する。いくつかの実施形態では、細胞（例えば哺乳類細胞）はＩＬ−１０（例えばヒトＩＬ−１０）を分泌する。いくつかの実施形態では、哺乳類細胞は、組換ＩＬ−１０（例えば本明細書で説明するあらゆる組換ＩＬ−１０タンパク質）をコード化する核酸を被験者から獲得した細胞の中に導入後に、被験者から獲得した哺乳類細胞であることが可能である。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、組換哺乳類細胞は、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞、Ｂ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、樹状細胞、角化または上皮細胞であることが可能である。例えばＭｏｓｓｅｒらＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２６：２０５−２１８，２００９；Ｆｉｌｌａｔｒｅａｕら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：３９１−３９７，２００８；Ｒｙａｎら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１５−３２，２００７；Ｍｏｏｒｅら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：６８３−７６５，２００１を参照されたい。いくつかの実施形態では、組換哺乳類細胞は間葉系幹細胞（例えばＧｕｐｔｅら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｊ．４０（１）：４９−５４，２０１７）であることが可能である。
【０６８９】
ＩＬ−１０受容体アゴニストをコード化する核酸およびベクター
いくつかの例では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、ＩＬ−１０受容体アゴニスト（例えば本明細書で説明するあらゆる組換ＩＬ−１０タンパク質）をコード化する配列を含む、核酸（例えばベクター）であることが可能である。いくつかの実施形態では、核酸はＩＬ−１０（例えばヒトＩＬ−１０）をコード化する配列を含む。いくつかの実施形態では、核酸は組換ＩＬ−１０（例えば組換ヒトＩＬ−１０）をコード化する配列を含む。
【０６９０】
核酸は例えばベクターであることが可能である。いくつかの実施形態では、ベクターはウイルスベクター（例えばアデノウィルス、ヘルペスウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、またはレトロウイルスベクター）であることが可能である。またベクターは例えばプラスミドまたはコスミドであることも可能である。ベクターの追加例は、当技術分野で公知である。ベクターは、ＩＬ−１０受容体アゴニスト（例えば本明細書で説明するあらゆる組換ＩＬ−１０タンパク質）をコード化する配列に作動可能に結合されたプロモータ配列を含むことができる。
【０６９１】
ＩＬ−１０受容体アゴニストをコード化する核酸を含む組成物の非制限例は、ＸＴ−１５０（Ｘａｌｕｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【０６９２】
ＩＬ−１０受容体アゴニストの追加例
いくつかの実施形態では、組換細胞は組換グラム陽性細菌細胞（例えば遺伝子改変されたラクトコッカスラクチス（ＬＬ−Ｔｈｙ１２）（例えばＳｔｅｉｄｌｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８９：１３５２−１３５５，２０００；Ｂｒａａｔら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐｔａｌ．４：７５４−７５９，２００６を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、組換細胞は、ＩＬ−１０受容体アゴニスト（例えば組換ＩＬ−１０タンパク質）（Ｃｈａｍｅｋｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０（６）：４２９２−４２９８，２００８）を分泌する組換グラム陰性細菌細胞（例えば志賀赤痢菌細胞）である。
【０６９３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、異なる細胞（例えばマクロファージ）（例えばＨａｙａｓｈｉら、Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  Ｍｉｃｒｏｂｅ１３：７１１−７２２，２０１３）によりＩＬ−１０の生成および分泌を誘発する細胞（例えばクロストリジウムブチリカム細胞）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、リポタイコ酸が乏しく、異なる細胞（例えば樹状細胞）（例えばＭｏｈａｍａｄｚａｄｅｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０８（Ｓｕｐｐｌ．１）：４６２３−４６３０，２０１１；Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０５（４９）：１９４７−９，２００８）によりＩＬ−１０の生成および分泌を誘発する、組換細菌細胞（例えばラクトバシラスアシドフィルス細胞）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１０受容体アゴニストは、異なる細胞（例えば免疫細胞）（例えばフィーカリバクテリウムプラウツニッチ細胞またはフィーカリバクテリウムプラウツニッチ上澄部）（例えばＳｏｋｏｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０５（４３）：１６７３１−１６７３６，２００８を参照されたい）内にＩＬ−１０の分泌を誘発する上澄部内に維持される細菌細胞または細菌細胞断片である。
【０６９４】
他のＩＬ−１０受容体アゴニストの追加例は、例えば米国特許第６，９３６，５８６号；国際公開第９６／０１３１８号；国際公開第９１／００３４９号；国際公開第１３／１３０９１３号に説明されており；それぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０６９５】
１４．グラチラマー酢酸塩
以前は共重合体−１として公知であったグラチラマー酢酸塩は、４つの天然由来のアミノ酸：すなわち、それぞれ平均モル分率が０．１４１、０．４２７、０．０９５、および０．３３８であるＬ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシン、およびＬ−リシンを含有する、合成ポリペプチドの酢酸塩から成る。グラチラマー酢酸塩の平均分子量は４，７００〜１１，０００ダルトンである。
【０６９６】
科学的に、グラチラマー酢酸塩はＬ−アラニン、Ｌ−リシンおよびＬ−チロシン、酢酸（塩）を伴ってＬ−グルタミン酸ポリマーと称される。グラチラマー酢酸塩に対するＣＡＳ番号は、ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９である。グラチラマー酢酸塩に対するＩＵＰＡＣ名は、酢酸；（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸；（２Ｓ）−２−アミノペンタン二酸；（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸；（２Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサン酸である。
【０６９７】
グラチラマー酢酸塩は、イスラエルのＴｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．によりＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）の有効成分として市販されている。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）は、無色透明〜わずかに黄色い無菌の非発熱性溶液である。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）溶液は、１ｍＬ当たり２０ｍｇまたは４０ｇｍのグラチラマー酢酸塩および４０ｍｇのマニトールを含有する。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）溶液のｐＨは、約５．５〜７．０である。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬはＦＤＡの認可製品である。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬの薬剤充填済み注射器は、有効成分グラチラマー酢酸塩の新処方として開発された。
【０６９８】
グラチラマー酢酸塩は、炎症および自己免疫疾患の治療に有効であると公知であり、加えて多発性硬化症の治療にもそれが使用され、例えば全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０３３，５８２号、米国特許第７，０５３，０４３号、米国特許第７，０７４，５８０号、米国特許第７，２７９，１７２号、および米国特許第７，４２５，３３２号を参照されたい。グラチラマー酢酸塩は、多数のネズミモデルにおいて炎症を治療的に低減し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病理的症状を改善することを示している（例えばそれぞれが参照により全体として本明細書に組み込まれる、Ａｈａｒｏｎｉら、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ３１８：６８−７８，２００６；Ｙａｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３：１２５−１３６，２０１３；およびＹａｂｌｅｃｏｖｉｔｃｈら、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ３３７：３９１−３９９，２０１１を参照されたい）。
【０６９９】
様々なグラチラマー酢酸塩の製剤ならびにグラチラマー酢酸塩およびグラチラマー酢酸塩の製剤を調剤する方法は、例えば米国特許第８，３９９，４１３号、米国特許第８，８５９，４８９号、米国特許第８，９２０，３７３号、米国特許第８，９２１，１１６号、米国特許第８，９６９，３０２号、米国特許第８，９９３，７２２号、米国特許第９，０１８，１７０号、米国特許第９，０２９，５０７号、米国特許第９，１５５，７７５号、および米国特許第９，４０２，８７４号に説明されており、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０７００】
１５．ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤
用語「ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤」は、ＣＤ４０もしくはＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）の発現、および／またはＣＤ４０がＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）に結合する能力を低減する薬品を指す。ＣＤ４０は、そのリガンド、ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）に結合する共刺激受容体である。
【０７０１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、ＣＤ４０がＣＤ４０Ｌと相互作用する能力を遮断することにより、ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌとの間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、ＣＤ４０ＬがＣＤ４０と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌとの間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤はＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌの発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤はＣＤ４０の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤はＣＤ４０Ｌの発現を低減する。
【０７０２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、阻害核酸、抗体もしくはその抗原結合断片、融合タンパク質、または小分子である。いくつかの実施形態では、阻害核酸は、小干渉ＲＮＡ、アンチセンス核酸、アプタマー、またはｍｉｃｒｏＲＮＡである。例示的なＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は本明細書に記載されている。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７０３】
異なる阻害核酸の例示的な態様は以下に説明される。哺乳類細胞内でＣＤ４０またはＣＤ４０ＬｍＲＮＡの発現を低減することができる阻害核酸のあらゆる例は、試験管内で合成することができる。哺乳類細胞内でＣＤ４０またはＣＤ４０ＬｍＲＮＡの発現を低減することができる阻害核酸は、アンチセンス核酸分子、すなわちそのヌクレオチド配列がＣＤ４０またはＣＤ４０ＬｍＲＮＡのすべてまたは一部を補完する核酸分子を含む。
【０７０４】
阻害核酸
アンチセンス核酸分子は、ＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌタンパク質をコード化するヌクレオチド配列のコード鎖の非コード領域のすべてまたは一部を補完することができる。非コード領域（５’および３’非翻訳領域）は、遺伝子内のコード領域の側面に位置し、アミノ酸に翻訳されない５’および３’配列である。
【０７０５】
ＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌ阻害剤であるいくつかの例示的なアンチセンス核酸は、例えば米国特許第６，１９７，５８４号および第７，７４５，６０９号；Ｇａｏら、Ｇｕｔ５４（１）：７０−７７，２００５；Ａｒｒａｎｚら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ１６５（３）：１６３−１７２，２０１２；Ｄｏｎｎｅｒら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ４：ｅ２６５，２０１５に説明されている。
【０７０６】
阻害核酸の別の例は、ＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌタンパク質をコード化する核酸に対する特異性（例えばＣＤ４０またはＣＤ４０ＬｍＲＮＡに対する特異性）を有するリボザイムである。
【０７０７】
また阻害核酸は、三重螺旋構造を形成する核酸分子であることも可能である。例えばＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌポリペプチドの発現は、標的細胞内の遺伝子の転写を防ぐ三重螺旋構造を形成するために、ＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌポリペプチドをコード化する遺伝子の調節領域を補完するヌクレオチド配列（例えば増進剤および／または増強剤、例えば転写開始状態の少なくとも１ｋｂ、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、もしくは５ｋｂ上流である配列）を標的とすることによって阻害することができる。
【０７０８】
阻害核酸は、ＣＤ４０またはＣＤ４０ＬｍＲＮＡのレベルを低減するｓｉＲＮＡであることが可能である。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤である短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の非制限例は、Ｐｌｕｖｉｎｅｔら、Ｂｌｏｏｄ１０４：３６４２−３６４６，２００４；Ｋａｒｉｍｉら、Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５９（１）：７４−８１，２００９；およびＺｈｅｎｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２（１）：Ｒ１３，２０１０に説明されている。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌを標的とする短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）の非制限例は、Ｚｈａｎｇら、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ２１：７０９−７１４，２０１４に説明されている。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤であるｍｉｃｒｏＲＮＡの非制限例は、例えばｍｉＲ１４６ａ（Ｃｈｅｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ５８５（３）：５６７−５７３，２０１１）、ｍｉＲ−４２４、およびｍｉＲ−５０３（Ｌｅｅら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７：２５２８，２０１７）を含む。
【０７０９】
ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤であるアプタマーの非制限例は、Ｓｏｌｄｅｖｉｌｌａら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ６７：２７４−２８５，２０１５に説明されている。
【０７１０】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片は、ＣＤ４０もしくはＣＤ４０Ｌ、またはＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌの両方に特異的に結合する。
【０７１１】
ある特定の実施形態では、抗体は、ＰＧ１０２（Ｐａｎｇｅｎｅｔｉｃｓ）（Ｂａｎｋｅｒｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４（９）：４３１９−４３２７，２０１５）；２Ｃ１０（Ｌｏｗｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ１２（８）：２０７９−２０８７，２０１２）；ＡＳＫＰ１２４０（ブレセルマブ）（Ｗａｔａｎａｂｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ１３（８）：１９７６−１９８８，２０１３）；４Ｄ１１（Ｉｍａｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ８４（８）：１０２０−１０２８，２００７）；ＢＩ６５５０６４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）（Ｖｉｓｖａｎａｔｈａｎら、２０１６  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  of  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  １５８８，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２８，２０１６）；５Ｄ１２（Ｋａｓｒａｎら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２２（２）：１１１−１２２，２００５；Ｂｏｏｎら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ１７４（１）：５３−６５，２００２）；ルプリズマブ（ｈｕ５ｃ８）（Ｋｉｒｋら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５（６）：６８６−６９３，１９９９）；ＣＨＩＲ１２．１２（ＨＣＤ１２２）（Ｗｅｎｇら、Ｂｌｏｏｄ１０４（１１）：３２７９，２００４；Ｔａｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（１３）：５８９８−５９０６，２００５）；ＣＤＰ７６５７（Ｓｈｏｃｋら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１７（１）：２３４，２０１５）；ＢＭＳ−９８６００４  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（ｄＡｂ）（Ｋｉｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１７（５）：１１８２−１１９２，２０１７）；５ｃ８（Ｘｉｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２（９）：４０８３−４０９２，２０１４）；ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０）（Ｌｅｗｉｓら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ２５（６）：１００７−１０１６，２０１１；およびＫｈｕｂｃｈａｎｄａｎｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ１０（６）：５７９−５８７，２００９）；ルカツムマブ（ＨＣＤ１２２）Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１５９：５８−６６，２０１２；およびＢｙｒｄら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ５３（１１）：１０．３１０９／１０４２８１９４．２０１２．６８１６５５，２０１２）；ＰＧ１０２（ＦＦＰ１０４）（Ｂａｎｋｅｒｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４（９）：４３１９−４３２７，２０１５）；Ｃｈｉ  Ｌｏｂ７／４（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２８：２５０７，２０１９）；およびＡＳＫＰ１２４０（Ｏｋｉｍｕｒａら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１４（６）：１２９０−１２９９，２０１４；およびＭａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ９７（４）：３９７−４０４，２０１４）の抗原結合断片もしくはタンパク質を備え、または抗原結合断片もしくはタンパク質から成る。
【０７１２】
ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ抗体およびそれらの抗原結合断片のさらなる教示は、例えば米国特許第５，８７４，０８２号；第７，１６９，３８９号；第７，２７１，１５２号；第７，２８８，２５２号；第７，４４５，７８０号；第７，５３７，７６３号；第８，２７７，８１０号；第８，２９３，２３７号；第８，５５１，４８５号；第８，５９１，９００号；第８，６４７，６２５号；第８，７８４，８２３号；第８，８５２，５９７号；第８，９６１，９７６号；第９，０２３，３６０号；第９，０２８，８２６号；第９，０９０，６９６号；第９，２２１，９１３号；米国特許出願第２０１４／００９３４９７号；および米国特許出願第２０１５／００１７１５５号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０７１３】
融合および短縮タンパク質およびペプチド
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、融合タンパク質、短縮タンパク質（例えば可溶受容体）またはペプチドである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、例えば国際公開第０１／０９６３９７号に開示されているように短縮タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、環状ペプチド（例えば米国特許第８，８０２，６３４号；Ｂｉａｎｃｏら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．４：１４６１−１４６３，２００６；Ｄｅａｍｂｒｏｓｉｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８７（２）：１８１−１９７，２００９；Ｖａｉｔａｉｔｉｓら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ５７（１１）：２３６６−２３７３，２０１４）などのペプチドである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、ＣＤ４０リガンド結合剤、例えば腫瘍壊死因子受容体関連因子（ＴＲＡＦ）：すなわちＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ６、ＴＲＡＦ５、およびＴＲＡＦ、またはＥ３ユビキチンタンパク質リガーゼＲＮＦ１２８である。
【０７１４】
小分子
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ阻害剤は、小分子（例えば米国特許第７，１７３，０４６号、米国特許出願第２０１１／００６５６７５号を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、小分子は、Ｂｉｏ８８９８（Ｓｉｌｖｉａｎら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６（６）：６３６−６４７，２０１１）；スラミン（Ｍａｒｇｏｌｌｅｓ−Ｃｌａｒｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７７（７）：１２３６−１２４５，２００９）；小分子有機染料（Ｍａｒｇｏｌｌｅｓ−Ｃｌａｒｋら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８７（１１）：１１３３−１１４３，２００９；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．２３（１）：６５−７３，２０１０）、ナフタレンスルホン酸誘導体（Ｍａｒｇｏｌｌｅｓ−Ｃｌａｒｋら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．７６（４）：３０５−３１３，２０１０）、またはそれらの変異である。
【０７１５】
１６．ＣＤ３阻害剤
用語「ＣＤ３阻害剤」は、１つ以上のＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、およびＣＤ３ζが１つ以上のＴＣＲ−α、ＴＣＲ−β、ＴＣＲ−δ、およびＴＣＲ−γと関連する能力を低減する薬品を指す。いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、１つ以上のＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、およびＣＤ３ζが１つ以上のＴＣＲ−α、ＴＣＲ−β、ＴＣＲ−δ、およびＴＣＲ−γと相互作用する能力を遮断することにより、１つ以上のＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、およびＣＤ３ζと、１つ以上のＴＣＲ−α、ＴＣＲ−β、ＴＣＲ−δ、およびＴＣＲ−γとの間の関連を低減することができる。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、融合タンパク質、または小分子である。例示的なＣＤ３阻害剤は、本明細書に記載されている。ＣＤ３阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７１７】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、ＣＤ３γに特異的に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、ＣＤ３δに特異的に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、ＣＤ３εに特異的に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、ＣＤ３ζに特異的に結合する抗体または抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、およびＣＤ３ζの２つ以上（例えば２つ、３つまたは４つ）に特異的に結合することができる抗体または抗原結合断片である。
【０７１８】
ある特定の実施形態では、抗体は、ビシルズマブ（Ｎｕｖｉｏｎ；ＨｕＭ−２９１；Ｍ２９１；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３抗体）（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ11（6）：４６５−４７１，２００５；Ｔｒａｊｋｏｖｉｃ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ３（３）：４１１−４１４，２００２；Ｍａｌｖｉｙａら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０（１０）：１６８３−１６９１，２００９）；ムロモナブ−ＣＤ３（アルソクローンＯＫＴ３）（Ｈｏｒｉら、Ｓｕｒｇ．Ｔｏｄａｙ４１（４）：５８５−５９０，２０１１；Ｎｏｒｍａｎ  Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．１７（６）：６１５−６２０，１９９５；およびＧｒａｍａｔｚｋｉら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ９（３）：３８２−３９０，１９）：オテリキシズマブ（ＴＲＸ４）（Ｖｏｓｓｅｎｋａｍｐｅｒら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４７（１）：１７２−１８３，２０１４；およびＷｉｃｚｌｉｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０（５）：４９４−５０６，２０１０）；フォラルマブ（ＮＩ−０４０１）（Ｏｇｕｒａら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：２４０−２４６；およびｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｄｅら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１６：１７０８−１７１６，２０１０）；ＣｈＡｇｌｙ  ＣＤ３；テプリズマブ（ＭＧＡ０３１）（Ｗａｌｄｒｏｎ−Ｌｙｎｃｈら、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．４（１１８）：１１８ｒａ１２，２０１２；およびＳｋｅｌｌｅｙら、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．４６（１０）：１４０５−１４１２，２０１２）；またはカツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））（Ｌｉｎｋｅら、Ｍａｂｓ２（２）：１２９−１３６，２０１０；およびＢｏｋｅｍｅｙｅｒら、Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ１８（４）：８３３−８４２，２０１５）の抗原結合断片または一部を備え、または抗原結合断片または一部から成る。
【０７１９】
抗体または抗原断片であるＣＤ３阻害剤の追加例は、例えば米国特許出願公開第２０１７／０２０４１９４号、第２０１７／０１３７５１９号、第２０１６／０３６８９８８号、第２０１６／０３３３０９５号、第２０１６／０１９４３９９号、第２０１６／０１６８２４７号、第２０１５／０１６６６６１号、第２０１５／００１１８２５２号、第２０１４／０１９３３９９号、第２０１４／００９９３１８号、第２０１４／００８８２９５号、第２０１４／００８０１４７号、第２０１３／０１１５２１３号、第２０１３／００７８２３８号、第２０１２／０２６９８２６号、第２０１１／０２１７７９０号、第２０１０／０２０９４３７号、第２０１０／０２８３５５４号、第２００８／００２５９７５号、第２００７／０１９００４５号、第２００７／０１９００５２号、第２００７／０１５４４７７号、第２００７／０１３４２４１号、第２００７／００６５４３７号、第２００６／０２７５２９２号、第２００６／０２６９５４７号、第２００６／０２３３７８７号、第２００６／０１７７８９６号、第２００６／０１６５６９３号、第２００６／００８８５２６号、第２００４／０２５３２３７号、第２００４／０２０２６５７号、第２００４／００５２７８３号、第２００３／０２１６５５１号、および第２００２／０１４２０００号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＤ３阻害剤を説明する章）。抗体または抗原結合抗体断片である追加のＣＤ３阻害剤は、例えばＳｍｉｔｈら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５（８）：１４１３−１４２２，１９９７；Ｃｈａｔｅｎａｕｄら、Ｎａｔｕｒｅ７：６２２−６３２，２００７に説明されている。
【０７２０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、二重特異性抗体（例えばＪＮＪ−６３７０９１７８）（Ｇａｕｄｅｔら、Ｂｏｌｌｄ１２８（２２）：２８２４，２０１６）；ＪＮＪ−６４００７９５７（Ｇｉｒｇｉｓら、Ｂｌｏｏｄ１２８：５６６８，２０１６）：ＭＧＤ００９（Ｔｏｌｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３４：１５，２０１６）；ＥＲＹ９７４（Ｉｓｈｉｇｕｒｏら、Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．９（４１０）：ｐｉｉ．ｅａａｌ４２９１，２０１７）；ＡＭＶ５６４（ＨｏｓｅｉｎｉおよびＣｈｅｕｎｇ、Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．７：ｅ５２２，２０１７）；ＡＦＭ１１（Ｒｅｕｓｃｈら、ＭＡｂｓ７（３）：５８４−６０４，２０１５）；デュボルツキシズマブ（ＪＮＪ６４０５２７８１）；ＲＯ６９５８６８８；ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）；ＡＭＧ１０３）（Ｒｉｂｅｒａ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１：１−１１，２０１７；ならびにＭｏｒｉら、Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７６（２３）：ｅ４９，２０１７）；ＸｍＡｂ１３６７６；またはＲＥＧＮ１９７９（Ｂａｎｎｅｒｊｉら、Ｂｌｏｏｄ１２８：６２１，２０１６；ならびにＳｍｉｔｈら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．５：１７９４３，２０１５））を備え、または二重特異性抗体から成る。
【０７２１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、三重特異性抗体（例えばエルツマキソマブ（ＫｉｅｗｅおよびＴｈｉｅｌ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ１７（１０）：１５５３−１５５８，２００８；ならびにＨａｅｎｓｅら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ１６：４２０，２０１６）；またはＦＢＴＡ０５（Ｂｉ２０；Ｌｙｍｐｈｏｍｕｎ）（Ｂｕｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１１：１６０，２０１４；ならびにＳｃｈｕｓｔｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１６９（１）；９０−１０２，２０１５））を備え、または三重特異性抗体から成る。
【０７２２】
融合および短縮タンパク質およびペプチド
いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、融合タンパク質、短縮タンパク質（例えば可溶受容体）またはペプチドである。いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、融合タンパク質（例えばＬｅｅら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．１５（５）：１２１１−１２１６，２００６を参照されたい）であることが可能である。
【０７２３】
小分子
いくつかの実施形態では、ＣＤ３阻害剤は、二重特異性小分子抗体複合体（例えばＫｉｍら、ＰＮＡＳ１１０（４４）：１７７９６−１７８０１，２０１３；Ｖｉｏｌａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７（１１）：３０８０−３０８３，１９９７を参照されたい）を備え、または二重特異性小分子抗体複合体から成る。
【０７２４】
１７．ＣＤ１４阻害剤
用語「ＣＤ１４阻害剤」は、ＣＤ１４がリポ多糖（ＬＰＳ）に結合する能力を低減する薬品を指す。ＣＤ１４は、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）の存在下でＬＰＳに結合するトル様受容体４（ＴＬＲ４）との共同受容体として作用する。
【０７２５】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１４阻害剤は、ＣＤ１４がＬＰＳと相互作用する能力を遮断することにより、ＣＤ１４とＬＰＳとの間の結合を低減することができる。
【０７２６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１４阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４阻害剤は小分子である。例示的なＣＤ１４阻害剤は本明細書に記載されている。ＣＤ１４阻害剤の追加例は当技術分野で公知である。
【０７２７】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ１４阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４阻害剤は、ＣＤ１４に特異的に結合する抗体または抗原結合断片である。
【０７２８】
ある特定の実施形態では、抗体は、ＩＣ１４（ＡｘｔｅｌｌｅおよびＰｒｉｂｂｌｅ、Ｊ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｒｅｓ．７（４）：３１０−３１４，２００１；Ｒｅｉｎｈａｒｔら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３２（５）：１１００−１１０８，２００４；Ｓｐｅｋら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３（２）：１３２−１４０，２００３）の抗原結合断片もしくは一部を備え、または抗原結合断片もしくは一部から成る。抗ＣＤ１４抗体およびＣＤ１４阻害剤の追加例は、例えば国際公開第２０１５／１４０５９１号および国際公開第２０１４／１２２６６０号内に見出すことができ、それらの全体が本明細書に組み込まれている。
【０７２９】
抗体または抗原断片であるＣＤ１４阻害剤の追加例は、例えば米国特許出願第２０１７／０１０７２９４号、第２０１４／００５０７２７号、第２０１２／０２２７４１２号、第２００９／０２０３０５２号、第２００９／００２９３９６号、第２００８／０２８６２９０号、第２００７／０１０６０６７号、第２００６／０２５７４１１号、第２００６／００７３１４５号、第２００６／００６８４４５号、第２００４／００９２７１２号、第２００４／００９１４７８号、および第２００２／０１５０８８２号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＤ１４阻害剤を説明する章）。
【０７３０】
小分子
いくつかの実施形態では、ＣＤ１４阻害剤は小分子である。小分子であるＣＤ１４阻害剤の非制限例は、例えばメチル６−デオキシ−６−Ｎ−ジメチル−Ｎ−シクロペンチルアンモニウム−２，３−ジ−Ｏ−テトラデシル−α−Ｄ−グルコピラノシドヨウ化物（ＩＡＸＯ−１０１）；メチル６−デオキシ−６−アミノ−２，３−ジ−Ｏ−テトラデシル−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＡＸＯ−１０２）；Ｎ−（３，４−ビス−テトラデシロキシ−ベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムヨウ化物（ＩＡＸＯ−１０３）；およびＩＭＯ−９２００に説明されている。
【０７３１】
小分子であるＣＤ１４阻害剤の追加例は当技術分野で公知である。
【０７３２】
１８．ＣＤ２０阻害剤
用語「ＣＤ２０阻害剤」は、哺乳類細胞の表面上に発現したＣＤ２０に特異的に結合する薬品を指す。
【０７３３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、または融合タンパク質もしくはペプチドである。例示的なＣＤ２０阻害剤は本明細書に記載されている。
【０７３４】
ＣＤ２０阻害剤の追加例は当技術分野で公知である。
【０７３５】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。
【０７３６】
ある特定の実施形態では、抗体は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、ＭＫ−８８０８）（Ｊｉら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｔｒａｎｓｆｕｓ．３３（４）：５２５−５３３，２０１７；ならびにＣａｌｄｅｒｏｎ−ＧｏｍｅｚおよびＰａｎｅｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４２（１）：１７４１−７６，２０１２）；−ＰＦ−０５２８０５８６；オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｖｕｓ（商標）（Ｓｈａｒｐ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７６（１７）：１６９２，２０１７）；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）；ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０）（ＡＩＤａｌｌａｌ、Ｔｈｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇ．１３：９０５−９０７．２０１７；ならびにＦｕｒｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．４（１）：ｅ２４−ｅ３４，２０１７）；ＰＦ−０５２８０５８６（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８２（６）：１５６８−１５７９，２０１６；ならびにＣｏｈｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８２（１）：１２９−１３８，２０１６）；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））（Ｒｅｄｄｙら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ５６（７）：１２２７−１２３７，２０１７；ならびにＭａｒｃｕｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７７（１４）：１３３１−１３４４，２０１７）；オカラツズマブ（ＡＭＥ−１３３ｖ；ＬＹ２４６９２９８）（Ｃｈｅｎｅｙら、Ｍａｂｓ６（３）：７４９−７５５，２０１４；ならびにＴｏｂｉｎａｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１０２（２）：４３２−８，２０１１）；ＧＰ２０１３（Ｊｕｒｃｚａｋら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｈａｅｎａｔｏｌ．４（８）：ｅ３５０−ｅ３６１，２０１７）：ＩＢＩ３０１；ＨＬＸ０１；ベルツズマブ（ｈＡ２０）（Ｋａｌａｙｃｉｏら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ５７（４）：８０３−８１１，２０１６；ならびにＥｌｌｅｂｒｅｃｈｔら、ＪＡＭＡ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５０（１２）：１３３１−１３３５，２０１４）；ＳＣＴ４００（Ｇｕｉら、Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２８（２）：１９７−２０８）；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））（Ｐｈｉｌｉｐｐｅら、Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ５１（８）：１１４０−１１４２，２０１６；ならびにＬｏｓｓｏｓら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ５６（６）：１７５０−１７５５，２０１５）；ウブリツキシマブ（ＴＧ１１０１）（Ｓｈａｒｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ１２４：４６７９，２０１４；ならびにＳａｗａｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１７７（２）：２４３−２５３，２０１７）；ＬＦＢ−Ｒ６０３（Ｅｓｔｅｖｅｓら、Ｂｌｏｏｄ１１８：１６６０，２０１１；ならびにＢａｒｉｔａｋｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．３８（６）：１６８３−１６９４，２０１１）；またはトシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）（Ｂｕｃｈｅｇｇｅｒら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５２（６）：８９６−９００，２０１１；ならびにＷｉｌｌｉａｍおよびＢｉｅｒｍａｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１０（８）：１２７１−１２７８，２０１０）の抗原結合断片もしくは一部を備��、または抗原結合断片もしくは一部から成る。ＣＤ２０抗体の追加例は当技術分野で公知である（例えば国際公開第２００８／１５６７１３を参照されたい）。
【０７３７】
ある特定の実施形態では、抗体は、二重特異性抗体（例えばＸｍＡｂ１３６７６；ＲＥＧＮ１９７９（Ｂａｎｎｅｒｊｉら、Ｂｌｏｏｄ１２８：６２１，２０１６；ならびにＳｍｉｔｈら、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．５：１７９４３，２０１５）；ＰＲＯ１３１９２１（Ｃａｓｕｌｏら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｎｏｌ．１５４（１）：３７−４６，２０１４；ならびにＲｏｂａｋおよびＲｏｂａｋ、ＢｉｏＤｒｕｇｓ２５（１）：１３−２５，２０１１）；もしくはＡｃｅｌｌｂｉａ）の抗原結合断片もしくは一部を備え、または抗原結合断片もしくは一部から成る。
【０７３８】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は、三重特異性抗体（例えばＦＢＴＡ０５（Ｂｉ２０；Ｌｙｍｐｈｏｍｕｍ）（Ｂｕｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１１：１６０，２０１３；およびＳｃｈｕｓｔｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１６９（１）：９０−１０２，２０１５））を備え、または三重特異性抗体から成る。
【０７３９】
抗体または抗原断片であるＣＤ２０阻害剤の追加例は、例えば米国特許出願公開第２０１７／０３０４４４１号、第２０１７／０１２８５８７号、第２０１７／００８８６２５号、第２０１７／００３７１３９号、第２０１７／０００２０８４号、第２０１６／０３６２４７２号、第２０１６／０３４７８５２号、第２０１６／０３３３１０６号、第２０１６／０２７１２４９号、第２０１６／０２４３２２６号、第２０１６／０１１５２３８号、第２０１６／０１０８１２６号、第２０１６／００１７０５０号、第２０１６／００１７０４７号、第２０１６／００００９１２号、第２０１６／００００９１１号、第２０１５／０３４４５８５号、第２０１５／０２９０３１７号、第２０１５／０２７４８３４号、第２０１５／０２６５７０３号、第２０１５／０２５９４２８号、第２０１５／０２１８２８０号、第２０１５／０１２５４４６号、第２０１５／００９３３７６号、第２０１５／００７９０７３号、第２０１５／００７１９１１号、第２０１５／００５６１８６号、第２０１５／００１０５４０号、第２０１４／０３６３４２４号、第２０１４／０３５６３５２号、第２０１４／０３２８８４３号、第２０１４／０３２２２００号、第２０１４／０２９４８０７号、第２０１４／０２４８２６２号、第２０１４／０２３４２９８号、第２０１４／００９３４５４号、第２０１４／００６５１３４号、第２０１４／００４４７０５号、第２０１４／０００４１０４号、第２０１４／０００４０３７号、第２０１３／０２８０２４３号、第２０１３／０２７３０４１号、第２０１３／０２５１７０６号、第２０１３／０１９５８４６号、第２０１３／０１８３２９０号、第２０１３／００８９５４０号、第２０１３／０００４４８０号、第２０１２／０３１５２６８号、第２０１２／０３０１４５９号、第２０１２／０２７６０８５号、第２０１２／０２６３７１３号、第２０１２／０２５８１０２号、第２０１２／０２５８１０１号、第２０１２／０２５１５３４号、第２０１２／０２１９５４９号、第２０１２／０１８３５４５号、第２０１２／０１００１３３号、第２０１２／００３４１８５号、第２０１１／０２８７００６号、第２０１１／０２６３８２５号、第２０１１／０２４３９３１号、第２０１１／０２１７２９８号、第２０１１／０２００５９８号、第２０１１／０１９５０２２号、第２０１１／０１９５０２１号、第２０１１／０１７７０６７号、第２０１１／０１６５１５９号、第２０１１／０１６５１５２号、第２０１１／０１６５１５１号、第２０１１／０１２９４１２号、第２０１１／００８６０２５号、第２０１１／００８１６８１号、第２０１１／００２０３２２号、第２０１０／０３３００８９号、第２０１０／０３１０５８１号、第２０１０／０３０３８０８号、第２０１０／０１８３６０１号、第２０１０／００８０７６９号、第２００９／０２８５７９５号、第２００９／０２０３８８６号、第２００９／０１９７３３０号、第２００９／０１９６８７９号、第２００９／０１９１１９５号、第２００９／０１７５８５４号、第２００９／０１５５２５３号、第２００９／０１３６５１６号、第２００９／０１３００８９号、第２００９／０１１０６８８号、第２００９／００９８１１８号、第２００９／００７４７６０号、第２００９／００６０９１３号、第２００９／００３５３２２号、第２００８／０２６０６４１号、第２００８／０２１３２７３号、第２００８／００８９８８５号、第２００８／００４４４２１号、第２００８／００３８２６１号、第２００７／０２８０８８２号、第２００７／０２３１３２４号、第２００７／０２２４１８９号、第２００７／００５９３０６号、第２００７／００２０２５９号、第２００７／００１４７８５号、第２００７／００１４７２０号、第２００６／０１２１０３２号、第２００５／０１８０９７２号、第２００５／０１１２０６０号、第２００５／００６９５４５号、第２００５／００２５７６４号、第２００４／０２１３７８４号、第２００４／０１６７３１９号、第２００４／００９３６２１号、第２００３／０２１９４３３号、第２００３／０２０６９０３号、第２００３／０１８０２９２号、第２００３／００２６８０４号、第２００２／００３９５５７号、第２００２／００１２６６５号、および第２００１／００１８０４１号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＤ２０阻害剤を説明する章）。
【０７４０】
ペプチドおよび融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は免疫毒素（例えばＭＴ−３７２４（Ｈａｍｌｉｎ、Ｂｌｏｏｄ１２８：４２００，２０１６）である。
【０７４１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２０阻害剤は融合タンパク質（例えばＴＲＵ−０１５（Ｒｕｂｂｅｒｔ−Ｒｏｔｈ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２（１）：１１５−１２３，２０１０）である。融合タンパク質であるＣＤ２０阻害剤の追加例は、例えば米国特許出願公開第２０１２／０１９５８９５号、第２０１２／００３４１８５号、第２００９／０１５５２５３号、第２００７／００２０２５９号、および第２００３／０２１９４３３に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＤ２０阻害剤を説明する章）。
【０７４２】
１９．ＣＤ２５阻害剤
用語「ＣＤ２５阻害剤」は、インターロイキン−２に結合するＣＤ２５（インターロイキン−２受容体α鎖とも呼ばれる）の能力を低減する薬品を指す。ＣＤ２５は、インターロイキン−２受容体β鎖およびインターロイキン−２共通γ鎖との複合体を形成する。
【０７４３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２５阻害剤は抗体もしくはその抗原結合断片、または融合タンパク質である。例示的なＣＤ２５阻害剤は本明細書に記載されている。ＣＤ２５阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７４４】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ２５阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２５阻害剤は、ＣＤ２５に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２５阻害剤は、ＩＬ−２に特異的に結合する抗体である。
【０７４５】
ある特定の実施形態では、抗体は、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（商標））（Ｗａｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５（３）：４９６−５０３，２００９；およびＫｉｒｃｈｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３４（３）：４２６−４３０，２００３）；ダクリズマブ（ゼナパックス；Ｚｉｎｂｒｙｔａ（登録商標））（Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚら、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５（２）：１７６−１８７，２０１４；およびＢｉｅｌｅｋｏｖａら、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．６６（４）：４８３−４８９，２００９）；もしくはＩＭＴＯＸ−２５の抗原結合断片もしくは一部を備え、または抗原結合断片もしくは一部から成る。
【０７４６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２５阻害剤は、抗体薬物複合体（例えばＡＤＣＴ−３０１（Ｆｌｙｎｎら、Ｂｌｏｏｄ１２４：４４９１，２０１４））である。
【０７４７】
抗体であるＣＤ２５阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である（例えば国際公開第２００４／０４５５１２号を参照されたい）。抗体または抗原結合断片であるＣＤ２５阻害剤の追加例は、例えば米国特許出願公開第２０１７／０２４０６４０号、第２０１７／０２３３４８１号、第２０１５／０２５９４２４号、第２０１５／００１０５３９号、第２０１５／００１０５３８号、第２０１２／０２４４０６９号、第２００９／００８１２１９号、第２００９／００４１７７５号、第２００８／０２８６２８１号、第２００８／０１７１０１７号、第２００４／０１７０６２６号、第２００１／００４１１７９号、および第２０１０／００５５０９８号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＤ２５阻害剤を説明する章）。
【０７４８】
融合タンパク質
いくつかの実施形態では、ＣＤ２５阻害剤は融合タンパク質である。例えばＺｈａｎｇら、ＰＮＡＳ１００（４）：１８９１−１８９５，２００３を参照されたい。
【０７４９】
２０．ＣＤ２８阻害剤
用語「ＣＤ２８阻害剤」は、ＣＤ２８がＣＤ８０およびＣＤ８６の一方または両方に結合する能力を低減する薬品を指す。ＣＤ２８は、そのリガンド、ＣＤ８０（Ｂ７．１とも呼ばれる）およびＣＤ８６（Ｂ７．２とも呼ばれる）に結合する受容体である。
【０７５０】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、ＣＤ２８がＣＤ８０と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＤ２８とＣＤ８０との間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、ＣＤ２８がＣＤ８６と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＤ２８とＣＤ８６との間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、ＣＤ２８のＣＤ８０およびＣＤ８６のそれぞれへの結合を低減することができる。
【０７５１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、抗体もしくはその抗原結合断片、融合タンパク質、またはペプチドである。例示的なＣＤ２８阻害剤は、本明細書に記載されている。ＣＤ２８阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７５２】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。
【０７５３】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は一価Ｆａｂ抗体（例えばＣＦＲ１０４）（Ｐｏｉｒｉｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ１５（１）：８８−１００，２０１５）である。
【０７５４】
抗体または抗原結合断片であるＣＤ２８阻害剤の追加例は、例えば米国特許出願公開第２０１７／０２４０６３６号、第２０１７／０１１４１３６号、第２０１６／００１７０３９号、第２０１５／０３７６２７８号、第２０１５／０２９９３２１号、第２０１５／０２３２５５８号、第２０１５／０１５０９６８号、第２０１５／００７１９１６号、第２０１３／０２６６５７７号、第２０１３／０２３０５４０号、第２０１３／０１０９８４６号、第２０１３／００７８２５７号、第２０１３／００７８２３６号、第２０１３／００５８９３３号、第２０１２／０２０１８１４号、第２０１１／００９７３３９号、第２０１１／００５９０７１号、第２０１１／０００９６０２号、第２０１０／０２６６６０５号、第２０１０／００２８３５４号、第２００９／０２４６２０４号、第２００９／０１１７１３５号、第２００９／０１１７１０８号、第２００８／００９５７７４号、第２００８／００３８２７３号、第２００７／０１５４４６８号、第２００７／０１３４２４０号、第２００７／０１２２４１０号、第２００６／０１８８４９３号、第２００６／０１６５６９０号、第２００６／００３９９０９号、第２００６／０００９３８２号、第２００６／０００８４５７号、第２００４／０１１６６７５号、第２００４／００９２７１８号、第２００３／０１７０２３２号、第２００３／００８６９３２号、第２００２／０００６４０３号、第２０１３／０１９７２０２号、第２００７／００６５４３６号、第２００３／０１８０２９０号、第２０１７／００１５７４７号、第２０１２／０１００１３９号、および第２００７／０１４８１６２号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＤ２８阻害剤を説明する章）。
【０７５５】
融合タンパク質およびペプチド
いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、融合タンパク質（例えば米国特許第５，５２１，２８８号；および米国特許出願第２００２／００１８７８３号を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））（Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｂｅａｕｍｏｎｔら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｃｌｉｎ．８：７８−８３，２０１２；ならびにＫｏｒｈｏｎｅｎおよびＭｏｉｌａｎｅｎ、Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０４（４）：２７６−２７４，２００９）である。
【０７５６】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２８阻害剤は、ペプチド模倣薬（例えばＡＢ１０３）（例えばＢｕｌｇｅｒら、ＪＡＭＡ  Ｓｕｒｇ．１４９（６）：５２８−５３６，２０１４を参照されたい）、または合成ペプトイド（例えばＬｉら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７（２）：１３３−１４２，２０１０を参照されたい）である。
【０７５７】
２１．ＣＤ４９阻害剤
用語「ＣＤ４９阻害剤」は、ＣＤ４９がそのリガンド（例えばＭＭＰ１）の一つに結合する能力を低減する薬品を指す。いくつかの実施形態では、ＣＤ４９阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片である。例示的なＣＤ４９阻害剤は、本明細書に記載されている。ＣＤ４９阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７５８】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ４９阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。
【０７５９】
ある特定の実施形態では、抗体は、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）；Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標））（例えばＰａｇｎｉｎｉら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７（１１）：１４３３−１４３８，２０１７；ならびにＣｈａｔａｗａｙおよびＭｉｌｌｅｒ、Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１０（１）：１９−２８，２０１３；またはバテリズマブ（ＥＬＮＤ−０４４）を参照されたい）の抗原結合断片もしくは一部を備え、または抗原結合断片もしくは一部から成る。
【０７６０】
２２．ＣＤ８９阻害剤
用語「ＣＤ８９阻害剤」は、ＣＤ８９がＩｇＡに結合する能力を低減する薬品を指す。ＣＤ８９は、ＩｇＡの重鎖定常領域に結合する膜貫通糖タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ８９阻害剤は、ＣＤ８９がＩｇＡと相互作用する能力を遮断することにより、ＣＤ８９とＩｇＡとの間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８９阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片である。例示的なＣＤ８９阻害剤は本明細書に記載されている。ＣＤ８９阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７６１】
抗体
いくつかの実施形態では、ＣＤ８９阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。
【０７６２】
ある特定の実施形態では、抗体はＨＦ−１０２０の抗原結合断片もしくは一部を備え、または抗原結合断片もしくは一部から成る。ＣＤ８９阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である（例えば国際公開第２００２／０６４６３４号を参照されたい）。
【０７６３】
２３．ケモカイン／ケモカイン受容体阻害剤
用語「ケモカイン／ケモカイン受容体阻害剤」は、ケモカインがその受容体に結合する能力を低減する薬品を指す。但し、ケモカインはＣＸＣＬ１０（ＩＬ−１０）、ＣＣＬ１１、もしくはＥＬＲケモカインの１つであり、またはケモカイン受容体はＣＣＲ２もしくはＣＣＲ９である。
【０７６４】
ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）阻害剤
本明細書で使用する場合、「ＣＸＣＬ１０」、「インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０」および「ＩＰ−１０」は交換可能に使用することができる。ＣＸＣＬ１０はＣＸＣＲ３受容体（例えばＣＸＲ３−ＡまたはＣＸＣＲ３−Ｂ）に結合する。
【０７６５】
用語「ＣＸＣＬ１０阻害剤」は、ＣＸＣＬ１０がＣＸＣＲ３受容体（例えばＣＸＣＲ３−Ａおよび／またはＣＸＣＲ３−Ｂ）に結合する能力を低減する薬品を指す。
【０７６６】
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は、ＣＸＣＬ１０がＣＸＣＲ３−Ａと相互作用する能力を遮断することにより、ＣＸＣＬ１０とＣＸＣＲ３−Ａとの間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は、ＣＸＣＬ１０がＣＸＣＲ３−Ｂと相互作用する能力を遮断することにより、ＣＸＣＬ１０とＣＸＣＲ３−Ｂとの間の結合を低減することができる。
【０７６７】
いくつかの場合では、ＣＸＣＬ１０とＣＸＣＲ３（例えばＣＸＣＲ３−Ａおよび／またはＣＸＣＲ３−Ｂ）との間の結合を低減するＣＸＣＬ１０阻害剤は、小分子である。いくつかの場合では、ＣＸＣＬ１０とＣＸＣＲ３（例えばＣＸＣＲ３−Ａおよび／もしくはＣＸＣＲ３−Ｂ）との間の結合を低減するＣＸＣＬ１０阻害剤は、抗体または抗原結合断片である。いくつかの場合では、ＣＸＣＬ１０とＣＸＣＲ３（例えばＣＸＣＲ３−Ａおよび／またはＣＸＣＲ３−Ｂ）との間の結合を低減するＣＸＣＬ１０阻害剤は、ペプチド（例えばＣＸＣＲ３受容体、例えばＣＸＣＲ３−Ａおよび／もしくはＣＸＣＲ３−Ｂの一方または両方のペプチドアンタゴニスト）である。
【０７６８】
ＣＸＣＬ１０阻害剤−抗体
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＸＣＬ１０またはＣＸＣＲ３受容体（例えばＣＸＣＲ３−Ａおよび／もしくはＣＸＣＲ３−Ｂ）、あるいはＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＲ３受容体（例えばＣＸＣＲ３−Ａおよび／もしくはＣＸＣＲ３−Ｂ）の両方に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は、ＣＸＣＲ３−ＡおよびＣＸＣＲ３−Ｂの両方に結合することができる。
【０７６９】
他の場合では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）（例えば国際公開第０５／５８８１５号を参照されたい）である。例えばＣＸＣＬ１０阻害剤は、エルデルマブ（登録商標）（ＭＤＸ−１１００またはＢＭＳ−９３６５５７）、ＢＭＳ−９８６１８４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、またはＮＩ−０８０１（ＮｏｖＩｍｍｕｎｅ）であることが可能である。例えばＫｕｈｎｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８（１）：Ｓ２４１，２００７；Ｓａｎｄｂｏｒｎら、Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ１１（７）：８１１−８１９，２０１７；およびＤａｎｅｓｅら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４７（５）：９８１−９８９，２０１４を参照されたい。抗体であるＣＸＣＬ１０阻害剤の追加例は、米国特許出願公開第２０１７／０１５８７５７号、第２０１７／００８１４１３号、第２０１６／０００９８０８号、第２０１５／０２６６９５１号、第２０１５／０１０４８６６号、第２０１４／０１２７２２９号、第２０１４／００６５１６４号、第２０１３／０２１６５４９号、第２０１０／０３３００９４号、第２０１０／０３２２９４１号、第２０１０／００７７４９７号、第２０１０／００２１４６３号、第２００９／０２８５８３５号、第２００９／０１６９５６１号、第２００８／００６３６４６号、第２００５／０１９１２９３号、第２００５／０１１２１１９号、第２００３／０１５８３９２号、第２００３／００３１６４５号、および第２００２／００１８７７６号;ならびに国際公開第９８／１１２１８号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＸＣＬ１０阻害剤の説明）。
【０７７０】
ＣＣＬ１１阻害剤
用語「ＣＣＬ１１阻害剤」は、ＣＣＬ１１がＣＣＲ２、ＣＣＲ３、およびＣＣＲ５の１つ以上に結合する能力を低減する薬品を指す。
【０７７１】
いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１１阻害剤は、ＣＣＬ１１がＣＣＲ２と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＣＬ１１とＣＣＲ２との間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１１阻害剤は、ＣＣＬ１１がＣＣＲ３と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＣＬ１１とＣＣＲ３との間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１１阻害剤は、ＣＣＬ１１がＣＣＲ５と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＣＬ１１とＣＣＲ５との間の結合を低減することができる。
【０７７２】
いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１１阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片である。
【０７７３】
ＣＣＬ１１阻害剤−抗体
いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１１阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ１１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、もしくはＣＣＲ５に特異的に結合し、またはＣＣＬ１１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、およびＣＣＲ５の２つ以上に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＬ１１阻害剤は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、およびＣＣＲ５の２つ以上に結合することができる。
【０７７４】
いくつかの例では、ケモカイン／ケモカイン受容体阻害剤は、ＣＣＬ１１を標的とし、現在は潰瘍性大腸炎に対する第ＩＩ相臨床試験である抗エオタキシン−１モノクローナル抗体である、ベルチリムマブ（Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。ＣＣＬ１１阻害剤の追加例は、米国特許出願公開第２０１６／０２８９３２９号、第２０１５／００８６５４６号、第２０１４／０３４２４５０号、第２０１４／０１７８３６７号、第２０１３／０３４４０７０号、第２０１３／００７１３８１号、第２０１１／０２７４６９６号、第２０１１／００３８８７１号、第２０１０／００７４８８６号、第２００９／０２９７５０２号、第２００９／０１９１１９２号、第２００９／０１６９５４１号、第２００９／０１４２３３９号、第２００８／０２６８５３６号、第２００８／０２４１９２３号、第２００８／０２４１１３６号、第２００５／０２６０１３９号、第２００５／００４８０５２号、第２００４／０２６５３０３号、第２００４／０１３２９８０号、第２００４／０１２６８５１号、第２００３／０１６５４９４号、第２００２／０１５０５７６号、第２００２／０１５０５７０号、第２００２／００５１７８２号、第２００２／００５１７８１号、第２００２／００３７２８５号、第２００２／００２８４３６号、第２００２／００１５７００号、第２００２／００１２６６４号、第２０１７／０１３１２８２号、第２０１６／０３６８９７９号、第２０１６／０２０８０１１号、第２０１１／０２６８７２３号、第２００９／０１２３３７５号、第２００７／０１９００５５号、第２０１７／００４９８８４号、第２０１１／０１６５１８２号、第２００９／０２２６４３４号、第２００９／０１１０６８６号、第２００９／００４７７３５号、第２００９／００２８８８１号、第２００８／０１０７６４７号、第２００８／０１０７５９５号、第２００８／００１５３４８号、第２００７／０２７４９８６号、第２００７／０２３１３２７号、第２００７／００３６７９６号、第２００７／００３１４０８号、第２００６／０２２９３３６号、第２００３／０２２８３０６号、第２００３／０１６６８７０号、第２００３／０００３４４０号、第２００２／００１９３４５号、および第２００１／００００２４１号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＣＬ１１阻害剤の説明）。
【０７７５】
ＣＸＣＬ１０阻害剤−小分子およびペプチド
いくつかの場合では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は小分子である。例えばＣＸＣＬ１０阻害剤はガノデルマイシン（例えばＪｕｎｇら、Ｊ．Ａｎｔｉｏｂｉｏｔｉｃｓ６４：６８３−６８６，２０１１を参照されたい）であることが可能である。追加の例示的な小分子ＣＸＣＬ１０阻害剤は、米国特許出願公開第２００５／００７５３３３号；米国特許出願公開第２００４／０２４２４９８号；米国特許出願公開第２００３／００６９２３４号；米国特許出願公開第２００３／００５５０５４号；米国特許出願公開第２００２／０１６９１５９号；国際公開第９７／２４３２５号；国際公開第９８／３８１６７号；国際公開第９７／４４３２９号；国際公開第９８／０４５５４号；国際公開第９８／２７８１５号；国際公開第９８／２５６０４号；国際公開第９８／２５６０５号；国際公開第９８／２５６１７号；国際公開第９８／３１３６４号；Ｈｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（２５）：１５６８７−１５６９２（１９９８）；およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１３）：２１８４−２１９３（１９９８）に説明されている。
【０７７６】
いくつかの例では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は、（例えば米国特許出願公開第２００７／０１１６６６９号、第２００６／０２０４４９８号、および国際公開第９８／０９６４２号に説明されているように）ＣＸＣＲ３受容体のペプチドアンタゴニストである。いくつかの例では、ＣＸＣＬ１０阻害剤は、ケモカイン変異体または類似体、例えば米国特許第５，７３９，１０３号、国際公開第９６／３８５５９号、および国際公開第９８／０６７５１号に説明されているケモカイン変異体または類似体である。小分子またはペプチドであるＣＸＣＬ１０阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７７７】
ＣＣＲ２阻害剤
本明細書で使用する場合、「ＣＣＲ２」、「ＣＣケモカイン受容体２」、または「ＭＣＰ−１」は交換可能に使用することができる。ＣＣＬ２、ＣＣＬ８、およびＣＣＬ１６は、それぞれがＣＣＲ２に個別に結合する。
【０７７８】
用語「ＣＣＲ２阻害剤」は、ＣＣＲ２がＣＣＬ２、ＣＣＬ８、およびＣＣＬ１６の１つ以上（例えば２つまたは３つ）に結合する能力を低減する薬品を指す。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、ＣＣＬ２がＣＣＲ２と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＣＬ２とＣＣＲ２との間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、ＣＣＬ８がＣＣＲ２と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＣＬ８とＣＣＲ２との間の結合を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、ＣＣＬ１６がＣＣＲ２と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＣＬ１６とＣＣＲ２との間の結合を低減することができる。
【０７８０】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、ＣＣＲ２がＣＣＬ２およびＣＣＬ８のそれぞれに結合する能力を低減する。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、ＣＣＲ２がＣＣＬ２およびＣＣＬ１６のそれぞれに結合する能力を低減する。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、ＣＣＲ２がＣＣＬ８およびＣＣＬ１６のそれぞれに結合する能力を低減する。いくつかの実施形態では、ＣＣＲＳ阻害剤は、ＣＣＲ２がＣＣＬ２、ＣＣＬ８、およびＣＣＬ１６のそれぞれに結合する能力を低減する。
【０７８１】
いくつかの場合では、ＣＣＲ２阻害剤は小分子である。いくつかの場合では、ＣＣＲ２阻害剤は抗体または抗原結合抗体断片である。いくつかの場合では、ＣＣＲ２阻害剤はペプチドである。
【０７８２】
ＣＣＲ２阻害剤−抗体
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ２に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ２に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ８に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ１６に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ２ならびにＣＣＬ２、ＣＣＲ３、およびＣＣＲ１６の１つ以上（例えば１つ、２つ、もしくは３つ）に特異的に結合する。
【０７８３】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤はモノクローナル抗体である。例えばＣＣＲ２阻害剤は、ＭＬＮ１２０２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃ７７５、ＳＴ１−Ｂ０２０１、ＳＴＩ−Ｂ０２１１、ＳＴＩ−Ｂ０２２１、ＳＴＩ−Ｂ０２３２、カルルマブ（ＣＮＴＯ８８８；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）、もしくはＳＴＩ−Ｂ０２３４、またはその抗原結合断片であることが可能である。また例えばＶｅｒｇｕｎｓｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，５８（７）：１９３１−１９３９，２００８も参照されたい。抗体または抗原結合抗体断片であるＣＣＲ２阻害剤の追加例は、例えば米国特許出願公開第２０１５／００８６５４６号、第２０１６／０２７２７０２号、第２０１６／０２８９３２９号、第２０１６／００８３４８２号、第２０１５／０３６１１６７号；第２０１４／０３４２４５０号、第２０１４／０１７８３６７号、第２０１３／０３４４０７０号、第２０１３／００７１３８１号、第２０１１／０２７４６９６号、第２０１１／００５９１０７号、第２０１１／００３８８７１号、第２００９／００６８１０９号、第２００９／０２９７５０２号、第２００９／０１４２３３９号、第２００８／０２６８５３６号、第２００８／０２４１９２３号、第２００８／０２４１１３６号、第２００７／０１２８１１２号、第２００７／０１１６７０８号、第２００７／０１１１２５９号、第２００６／０２４６０６９号、第２００６／００３９９１３号、第２００５／０２３２９２３号、第２００５／０２６０１３９号、第２００５／００５８６３９号、第２００４／０２６５３０３号、第２００４／０１３２９８０号、第２００４／０１２６８５１号、第２００４／０２１９６４４号、第２００４／００４７８６０号、第２００３／０１６５４９４号、第２００３／０２１１１０５号、第２００２／０１５０５７６号、第２００２／００５１７８２号、第２００２／００４２３７０号、および第２００２／００１５７００号；ならびに米国特許第６，３１２，６８９号、第６，０８４，０７５号、第６，４０６，６９４号、第６，４０６，８６５号、第６，６９６，５５０号、第６，７２７，３４９号、第７，４４２，７７５号、第７，８５８，３１８号、第５，８５９，２０５号、第５，６９３，７６２号、および第６，０７５，１８１号に説明されており、それら各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる（例えばＣＣＲ２阻害剤の説明）。ＣＣＲ２阻害剤の追加例は、例えば国際公開第００／０５２６５号に説明されている。抗体または抗原結合抗体断片であるＣＣＲ２阻害剤の追加例は、例えばＬｏｂｅｒｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６７（１９）：９４１７，２００７に説明されている。
【０７８４】
ＣＣＲ２阻害剤−小分子およびペプチド
いくつかの例では、ＣＣＲ２阻害剤は小分子である。例えばＣＣＲ２阻害剤は、エルブリキシン、ＰＲ−０４６３４８１７、ＢＭＳ−７４１６７２、またはＣＣＸ８７２であることが可能である。例えば米国特許第９，４３４，７６６号；米国特許出願公開第２００７００２１４６６号；Ｄｅｅｒｂｅｒｇら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｖ．Ｄｅｖ．２０（１１）：１９４９−１９６６，２０１６；およびＭｏｒｇａｎｔｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３５（２）：７４８−７６０，２０１５を参照されたい。
【０７８５】
小分子であるＣＣＲ２阻害剤の追加の非制限例は、例えば米国特許出願公開第２００９／０１１２００４号に説明されたフェミルアミノ置換第４塩化合物；米国特許出願公開第２００９／００４８２３８号に説明されたビアリル誘導体；米国特許出願公開第２００９／００２９９６３号に説明されたピラゾール誘導体；米国特許出願公開第２００９／００２３７１３号に説明された複素環化合物；米国特許出願公開第２００９／００１２０６３号に説明されたイミダゾール誘導体；米国特許出願公開第２００８／０１７６８８３号に説明されたアミノピロリジン；米国特許出願公開第２００８／００８１８０３号に説明された複素環シクロペンチルテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロピリドピリジン；米国特許出願公開第２０１０／００５６５０９号に説明されたヘテロアリルスルホンアミド；米国特許出願公開第２０１０／０１５２１８６号に説明されたトリアゾリルピリジルベンゼンスルホンアミド；米国特許出願公開第２００６／００７４１２１号に説明された二環および架橋窒素複素環；国際公開第０９／００９７４０号に説明された融合ヘテロアリルピリジルおよびペニルペンゼンスルホンアミド；ならびに国際公開第０４／０５００２４号に説明された３−アミノピロリジン誘導体を含む。
【０７８６】
ＣＣＲ２阻害剤の追加の非制限例は、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフ−チリ−ジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミン；３［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−２−オキソ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベン−ｚ−オキサジン−３（４Ｈ）−イル］メチル｝シクロペンチル）−３−メチルピペリジン−４−イル］安息香酸；（３Ｓ，４８）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキン−オリン−２（１Ｂ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ｐ−イラン−４−アミニウム；３−［（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）−３−メチルピペリジン−４−イル］安息香酸；ＩＮＣＢ３２８４；エオタキシン−３；ＰＦ−０４１７８９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０７８７】
ＣＣＲ２阻害剤の追加の非制限例は、ビンダリット（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチルプロピオン酸）；ＡＺＤ２４２３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；米国特許第７，２９７，６９６号、第６，９６２，９２６号、第６，７３７，４３５号、および第６，５６９，８８８号に説明されたインドール；第６，４４１，００４号および第６，４７９，５２７号に説明された二環ピロール誘導体；米国特許出願公開第２００５／００５４６６８号、第２００５／００２６９７５号、第２００４／０１９８７１９号、および第２００４／００４７８６０号、ならびにＨｏｗａｒｄら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１１（７）：１１４７−１１５１（２００１）に説明されたＣＣＲ２阻害剤を含む。
【０７８８】
小分子であるＣＣＲ２阻害剤の追加の非制限例は、例えば国際公開第９７／２４３２５号；第９８／３８１６７号；第９７／４４３２９号；第９８／０４５５４号；第９８／２７８１５号；第９８／２５６０４号；第９８／２５６０５号；第９８／２５６１７号；第９８／３１３６４号；Ｈａｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（２５）：１５６８７−１５６９２，１９９８；およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１３）：２１８４−２１９３，１９９８に説明されている。
【０７８９】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は小核酸、例えばＮＯＸ−Ｅ３６（４０−ｋＤａ  ＰＥＧに結合された４０−ヌクレオチドＬ−ＲＮＡオリゴヌクレオチド；ＮＯＸＸＯＮ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）である。
【０７９０】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤は、ペプチド、例えばＫｉｙｏｔａら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７（５）：８０３−８０９，２００９、および米国特許出願公開第２００７０００４９０６号に説明された例えばドミナントネガティブペプチド、またはアンタゴニストペプチド、例えば国際公開第０５／０３７３０５号およびＪｉａｎｇ−Ｈｏｎｇ  Ｇｏｎｇら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１３１，１９９７に説明されたアンタゴニストペプチドである。ペプチドであるＣＣＲ２阻害剤の追加例は、例えば米国特許第５，７３９，１０３号；国際公開第９６／３８５５９号；国際公開第９８／０６７５１号；および国際公開第９８／０９６４２号に説明されている。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ２阻害剤はＣＣＲ２模倣薬（例えば米国特許出願公開第２００４／０１８５４５０号）である。
【０７９１】
小分子およびペプチドであるＣＣＲ２阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７９２】
ＣＣＲ９阻害剤
本明細書で使用する場合、「ＣＣＲ９」または「ＣＣケモカイン受容体９」は交換可能に使用することができる。ＣＣＲ９はＣＣＬ２５に特異的に結合する。
【０７９３】
用語「ＣＣＲ９阻害剤」は、ＣＣＲ９がＣＣＬ２５に結合する能力を低減する薬品を指す。
【０７９４】
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ９阻害剤は、ＣＣＬ２５がＣＣＲ９と相互作用する能力を遮断することにより、ＣＣＬ２５とＣＣＲ９との間の結合を低減することができる。いくつかの場合では、ＣＣＲ９阻害剤は小分子である。いくつかの場合では、ＣＣＲ９阻害剤は抗体または抗原結合抗体断片である。
【０７９５】
ＣＣＲ９阻害剤−抗体
いくつかの実施形態では、ＣＣＲ９阻害剤は、抗体またはその抗原結合断片（例えばＦａｂもしくはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ９に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＬ２５に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合断片は、ＣＣＲ９およびＣＣＬ２５の両方に特異的に結合する。
【０７９６】
他の場合では、ＣＣＲ９阻害剤はモノクローナル抗体である。例えばＣＣＲ９抗体は９１Ｒであることが可能である、例えばＣｈａｍｏｒｒｏら、ＭＡｂｓ６（４）：１０００−１０１２，２０１４を参照されたい。ＣＣＲ９阻害剤の追加の非制限例は、例えば米国特許出願公開第２０１２／０１００５５４号、第２０１２／０１００１５４号、第２０１１／０１２３６０３号、第２００９／００２８８６６号、および第２００５／０１８１５０１号に説明されている。
【０７９７】
ＣＣＲ９阻害剤−小分子
いくつかの場合では、ＣＣＲ９阻害剤は小分子である。例えばＣＣＲ９阻害剤は、Ｔｒａｆｉｃｅｔ−ＥＮ（登録商標）（バーサーノン、ＣＣＸ２８２、およびＧＳＫ１６０５７８６とも呼ばれる）またはＴｕｌ６５２ＣＣＸ５０７であることが可能である。例えばＥｋｓｔｅｅｎら、ＩＤｒｕｇｓ１３（７）：４７２−４８１，２０１０、およびＷａｌｔｅｒｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４４（５）：Ｓ−８１５，２０１３を参照されたい。
【０７９８】
小分子であるＣＣＲ９阻害剤の追加例は、当技術分野で公知である。
【０７９９】
ＥＬＲケモカイン阻害剤
ＥＬＲケモカインは、グルタミン酸−ロイシン−アルギニン（ＥＬＲ）モチーフをもつＣＸＣケモカインである。例えば、Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２７３４８−２７３５７，１９９５を参照。
【０８００】
用語「ＥＬＲケモカイ阻害剤」は、ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２のＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、およびＣＸＣＬ８の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、または８）に結合する能力を低下させる薬剤を指す。
【０８０１】
いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ１がＣＸＣＬ８と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ１とＣＸＣＬ８との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ１がＣＸＣＬ６と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ１とＣＸＣＬ６との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ１とＣＸＣＬ６およびＣＸＣＬ８の各々との間の結合を減少できる。
【０８０２】
いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２がＣＸＣＬ１と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ２とＣＸＣＬ１との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２がＣＸＣＬ２と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ２とＣＸＣＬ２との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２がＣＸＣＬ３と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ２とＣＸＣＬ３との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２がＣＸＣＬ４と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ２とＣＸＣＬ４との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２がＣＸＣＬ５と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ２とＣＸＣＬ５との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２がＣＸＣＬ６と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ２とＣＸＣＬ６との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２がＣＸＣＬ７と相互作用する能力を遮断することによりＣＸＣＲ２とＣＸＣＬ７との間の結合を減少できる。いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ２と、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、およびＣＸＣＬ7の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、または７）との間の結合を減少できる。
【０８０３】
いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＣＸＣＲ１の、ＣＸＣＬ６およびＣＸＣＬ８の一方または両方への結合を減少でき、ＣＸＣＲ２の、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、およびＣＸＣＬ7の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、または７）への結合を減少できる。
【０８０４】
いくつかの場合、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、小分子である。いくつかの場合、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、抗体または抗原結合性抗体断片である。
【０８０５】
ＥＬＲケモカイン阻害剤−抗体
いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合性断片は、ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する抗体または抗原結合性断片は、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７およびＣＸＣＬ８（ＩＬ−８）の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、または８）に特異的に結合する。
【０８０６】
ＥＬＲケモカイン阻害剤は、例えば、モノクローナル抗体であり得る。ＥＬＲ阻害剤の非限定的例はＴＡＢ−０９９ＭＺである。抗体または抗原結合性抗体断片であるＥＬＲケモカイン阻害剤の追加の例は、例えば、米国特許第９，２９０，５７０号；および米国特許出願公開第２００４／０１７０６２８号、第２０１０／０１３６０３１号、第２０１５／０１６０２２７号、第２０１５／０２２４１９０号、第２０１６／００６０３４７号、第２０１６／０１５２６９９号、第２０１６／０１０８１１７号、第２０１７／０１３１２８２号、第２０１６／００６０３４７号、第２０１４／０２７１６４７号、第２０１４／０１７０１５６号、第２０１２／０１６４１４３号、第２０１０／０２５４９４１号、第２００９／０１３０１１０号、第２００８／０１１８５１７号、第２００４／０２０８８７３号、第２００３／００２１７９０号、第２００２／００８２３９６号、および第２００１／０００６６３７号に記載されており、その各々は参照により本明細書に組み込まれる（例えば、ＥＬＲケモカイン阻害剤を記述している部分）。
【０８０７】
ＥＬＲケモカイン阻害剤−小分子
いくつかの場合、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、例えば、小分子である。例えば、ＥＬＲケモカイン阻害剤は、ＬＹ−３０４１６５８またはレペルタキシン（レパリキシン；ＤＦ  １６８１Ｙ）であり得る。小分子であるＥＬＲケモカイン阻害剤の追加の非限定的例は、例えば、米国特許出願公開第２００７／０２４８５９４号、第２００６／００１４７９４号、第２００４／００６３７０９号、第２００４／００３４２２９号、第２００３／０２０４０８５号、第２００３／００９７００４号、第２００４／０１８６１４２号、第２００４／０２３５９０８号、第２００６／００２５４５３号、第２０１７／０２２４６７９号、第２０１７／０１９０６８１号、第２０１７／０１４４９９６号、および第２０１７／０１２８４７４号に記載されており、その各々は参照により組み込まれる（例えば、ＥＬＲケモカイン阻害剤を記述している部分）。
【０８０８】
いくつかの実施形態では、ＥＬＲケモカイン阻害剤はペプチドであり、例えば、米国特許出願公開第２００９／０２７０３１８号、第２００９／０１１８４６９号、および第２００７／０１６０５７４号、第２００７／００２１５９３号、第２００３／００７７７０５号、および第２００７／０１８１９８７号に記載されているペプチドのいずれかであり、その各々は参照により組み込まれる（例えば、ＥＬＲケモカイン 阻害剤を記述している部分）。
【０８０９】
組合せ検出
分析物、例えば、細菌、バイオマーカー、および／または本明細書で開示する薬物の任意の組合せが本明細書で説明する方法のいずれかを使用して検出できる。例えば、本明細書で開示する方法および装置は、胃腸障害を示すバイオマーカーおよび胃腸障害を治療するために使用される薬物などの分析物の組合せを検出するために使用できる。本方法および装置は、上で開示した薬物および別の薬物、例えば、第１の薬物と組み合わせて使用される別の薬物を検出するために使用できる。かかる薬物の例には、２−アミノ−６−アリール−５−置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７号を参照）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ガンシクロビル；タクロリムス；コルチゾールもしくはアルドステロンなどのルココルチコイド（ｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤などの抗炎症薬；５−リポキシゲナーゼ 阻害剤；またはロイコトリエン受容体遮断薬；アザチオプリンもしくはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）などのプリン拮抗薬；シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；グルタルアルデヒド（ＭＨＣ抗原をマスクする、米国特許第４，１２０，６４９号に記載されているものなど）；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣ断片に対する抗イディオタイプ抗体；シクロスポリン；６−メルカプトプリン；副腎皮質ステロイドもしくは糖質コルチコイドもしくはグルココルチコイド類似体、例えば、プレドニゾン、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）を含むメチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、およびデキサメタゾン；メトトレキサート（経口または皮下）などのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤；クロロキンおよびヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬；スルファサラジン；レフルノミド；サイトカインまたはサイトカイン受容体抗体もしくは拮抗薬で、抗インターフェロンα、β、もしくはγ抗体、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α抗体（インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））またはアダリムマブ）、抗ＴＮＦ−αイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗ＴＮＦ−β抗体、抗インターロイキン−２（ＩＬ−２）抗体および抗ＩＬ−２受容体抗体、ならびに抗インターロイキン−６（ＩＬ−６）受容体抗体および拮抗薬を含む；抗ＣＤ  １  ｌａおよび抗ＣＤ  １８抗体を含む抗ＬＦＡ−１抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；汎−Ｔ抗体、抗ＣＤ３もしくは抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ−３結合ドメインを含有する可溶性ペプチド（１９９０年７月２６日に公開されたＷＯ９０／０８１８７）；ストレプトキナーゼ；トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）；ストレプトドマーゼ（ｓｔｒｅｐｔｏｄｏｍａｓｅ）；宿主からのＲＮＡもしくはＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；クロラムブシル；デオキシスパガリン；ラパマイシン；Ｔ細胞受容体（Ｃｏｈｅｎら、米国特許第５，１１４，７２１号）；Ｔ細胞受容体断片（Ｏｆｆｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：４３０−４３２（１９９１）；ＷＯ９０／１１２９４；Ｉａｎｅｗａｙ，Ｎａｔｕｒｅ，３４１：４８２（１９８９）；およびＷＯ９１／０１１３３）；ＢＡＦＦもしくはＢＲ３抗体またはイムノア���ヘシンおよびｚＴＮＦ４拮抗薬などのＢＡＦＦ拮抗薬（検討用、ＭａｃｋａｙおよびＭａｃｋａｙ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２３：１１３−５（２００２）を参照および以下の定義も参照）；ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンドに対する遮断抗体を含む、抗ＣＤ４０受容体もしくは抗ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４）などの、Ｔ細胞ヘルパーシグナルと干渉する生物学的薬剤（例えば、Ｄｕｒｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６１：１３２８−３０（１９９３）；Ｍｏｈａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５４：１４７０−８０（１９９５））およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ（Ｆｉｎｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５：１２２５−７（１９９４）)；ならびにＴ１０Ｂ９などのＴ細胞受容体抗体（ＥＰ３４０，１０９）を含む。本明細書で説明する方法のいずれかを使用して検出され得る薬物の非限定的例には、ブデノシド；上皮増殖因子；アミノサリチル酸；メトロニダゾール；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニルイミダゾール化合物；ＴＮＦ拮抗薬；ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３および／またはＴＧＦβサイトカインもしくはそのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ−１１；プレドニゾロン、デキサメタゾンもしくはブデソニドのグルクロニド−もしくはデキストラン−抱合プロドラッグ；ＩＣＡＭ−Ｉアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ  ２３０２；Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰｌＯ；Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；緩効性メサラジン；血小板活性化因子（ＰＡＦ）の拮抗薬；シプロフロキサシン；およびリグノカインも含む。現在クレームする方法を使用して検出できる薬物の例には、スルファサラジン、関連サリチル酸含有薬、および副腎皮質ステロイドを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、鉄、止痢薬、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、および／またはメトトレキサートを検出するために使用できる。
【０８１０】
別の実施形態では、本明細書で説明する方法は、本明細書で説明するようなＴＮＦ阻害剤および：ＣＨＳＴ１５阻害剤、ＩＬ−６受容体阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、インテグリン阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＭＡＤ７阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−１受容体阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤、生バイオセラピューティック（例えば、種ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウム−レクタレ、ジアリスタ属ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカス−アルブス、ルミノコッカス−カリダス、およびルミノコッカス−ブロミイの細菌）、または幹細胞の１つの検出を提供できる。
【０８１１】
分析物結合剤
以下で説明する、ある検出方法は、試料中の分析物を検出するために少なくとも１つの分析物結合剤を利用できる。「分析物結合剤」は、特定の分析物に結合する分子である。一部の分析物結合剤は、以下で説明する方法を使用して検出される別の分子に結合する分析物の能力に従った分析物（例えば、前述の分析物）を含む。例えば、いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、抗体が特異的に結合する抗原を検出および／または定量化するための試薬として使用される場合、抗体を含む。しかし、いくつかの実施形態では、抗体は分析物（例えば、ＴＮＦα抗体などの、薬物である抗体）であり、分析物結合剤は、抗体が特異的に結合する抗原を含有し、それにより抗体を検出および／または定量化するための試薬としてのその使用を可能にする。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、微生物（例えば、病原菌）の特定の属、種、または株に特異的な分析物に結合する。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、分析物に特異的に結合し、それにより分析物の特定の空間的および極性構造との相補として定義される表面上または空洞内の領域を有する。いくつかの実施形態では、分析物結合剤および対応する分析物は、結合対を形成し、例えば、免疫学的対（抗原−抗体など）、ビオチン−アビジン対、ホルモン−ホルモン受容体対、核酸二重鎖、免疫グロブリンＧ−タンパク質Ａ対、ＤＮＡ−ＤＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡ、および同様のものなどのポリヌクレオチド対などであるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、アフィマー（ａｆｆｉｍｅｒ）、アプタマー、抗原、受容体、小分子、および核酸（例えば、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子）を含む。いくつかの実施形態では、結合対（例えば、分析物結合剤および／または分析物）のいずれの構成要素も本明細書で説明するように検出可能に標識できる。
【０８１２】
いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、標的分析物の核酸配列と相補的な核酸の一部を含む。本明細書では、「相補的（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ）」は、２つの核酸配列間の水素結合を通した対合のための能力を指す。例えば、標的分析物のある位置における核酸塩基が分析物結合剤の対応する位置における核酸塩基と水素結合可能である場合、それらの塩基はその位置で相互に相補的であると考えられる。いくつかの実施形態では、１００％の相補性は要求されない。いくつかの実施形態では、１００％の相補性が要求される。標的分析物の核酸配列に結合する分析物結合剤を設計するために常法が使用できる。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、標的分析物（例えば、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子）の核酸配列中に存在する、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５以上の近接したヌクレオチドまたはヌクレオシドに相補的な核酸配列を含む。一般に、本明細書で説明する装置および方法で有用な分析物結合剤は、標的分析物の核酸配列に対して少なくとも８０％の配列相補性を有し、例えば、標的分析物の核酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である）。
【０８１３】
いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、光増感剤、蛍光化合物、および／または本明細書で説明する化学発光性化合物などの検出可能な成分を含む。いくつかの実施形態では、分析物結合剤は、本明細書で説明する装置の検出システム、例えば、光学検出システム、によって検出可能である。
【０８１４】
摂取可能装置
摂取可能装置およびそれらの使用は、例えば、次の米国特許出願に記載されており、その各々が参照により本明細書に組み込まれる：２０１４年８月１５日に出願された「Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」というタイトルのＵＳＳＮ第１４／４６０，８９３号；２０１７年３月２４日に出願された「Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｉｌｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  ｗｉｔｈ  Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓ」というタイトルのＵＳＳＮ第１５／５１４，４１３号；２０１７年８月１８に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｏｂｔａｉｎｉｎｇ  Ｓａｍｐｌｅｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」というタイトルのＵＳＳＮ第１５／６８０，４００号；２０１７年８月１８日に出願された「Ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」というタイトルのＵＳＳＮ第１５／６８０，４３０号；２０１７年９月８日に出願された「Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ」というタイトルのＵＳＳＮ第１５／６９９，８４８号；２０１７年３月３１日に出願された「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｏｐｔｏｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｉｌｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」というタイトルのＵＳＳＮ第６２／４８０，１８７号；および２０１７年８月３日に出願された「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｄｅｖｉｃｅ」というタイトルのＵＳＳＮ第６２／５４０，８７３号。
【０８１５】
一般に、摂取可能装置は、ＧＩ管に（例えば、口から）入って、ＧＩ管の１つ以上の領域を通過している間に１つ以上の試料を収集することが可能であるように構成される。任意選択として、本装置は、被験者のＧＩ管内にある間に試料を分析する能力（生体内）、被験者のＧＩ管内にある間に物質（例えば、治療薬）を送達する能力（生体内）および／または被験者のＧＩ管の外部で装置の位置を確認する能力（生体外）を含む、１つ以上の追加の機能を含むことができる。
【０８１６】
本明細書で説明する摂取可能装置は、一般に、従来型の丸薬のような、カプセルの形状であり得る。いくつかの実施形態では、本装置は、経口摂取可能装置である。いくつかの実施形態では、本装置は、生殖器系に挿入して、生殖器系から除去するためである。追加として、本装置の形状は、より容易な経口摂取、または挿入および除去を提供し、医療関係者および患者になじみのあるものでもある。
【０８１７】
従来型の丸薬とは異なり、本装置は、ＧＩ管（例えば、胃内の筋収縮力および濃塩酸の影響）または生殖器系の化学的および力学的環境に耐えるように設計される。しかし、患者の体内に留まることを意図した他の装置（例えば、医療用インプラント）とは異なり、摂取可能装置は、（一般に）体内を一時的にのみ移動するか、または女性生殖器系の場合は選択的に挿入および身体から除去されるように設計される。それに応じ、摂取可能装置の材料および製造を規定する取締規則は、体内に留まることを意図した装置に対するものよりも厳しくない可能性がある。それでもなお、摂取可能装置はやはり身体に入るので、摂取可能装置を製造するために使用される材料（複数可）は一般に、生体適合性に対する標準（例えば、ＩＳＯ  １０９９３）に少なくとも従うように選択される。さらに、摂取可能装置内部の構成要素は、特定有害物質使用制限指令（ＲｏＨＳ）としても知られている、Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ２００２／９５／ＥＣに従い、禁止金属および／または有毒金属がなく、無鉛である。
【０８１８】
摂取可能装置を製造するために使用され得る広範囲の材料がある。摂取可能装置の異なる構成要素の各々に対して異なる材料が使用され得る。これらの材料の例には、生体適合性に対するＩＳＯ  １０９９３およびＵＳＰクラスＶＩ仕様に適合する熱可塑性プラスチック、フッ素重合体、エラストマー、ステンレス鋼およびガラスを含むが、それらに制限されない。ある実施形態では、これらの材料は、デュロメーター（例えば、ＮｕＳｉｌ（商標）によって製造されたＭＥＤ−４９４２（商標））を使用して測定される１０〜９０の硬度レベルをもつ液状シリコーンゴム材料、例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリウレタン（ＰＵ）またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などであるが、それらに限定されない軟質生体適合性重合体材料、および軟質または柔軟な生体適合性材料でコーティングされた硬質重合体材料（例えば、シリコーン重合体でコーティングされたポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）材料）をさらに含み得る。異なる構成要素に対して異なる材料を使用すると、タンパク質、抗体、および他のバイオマーカーとの相互作用のためにある表面の機能付与を可能にし得る。例えば、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）は、これらの構成要素間の摩擦を低減するために任意の可動構成要素に対して摂取可能装置における材料として使用され得る。他の材料例は、例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ホウケイ酸ガラス、および／またはシリコンなどの、微細加工で一般に使用される他の材料を含み得る。
【０８１９】
一般に、摂取可能装置の筐体は、感光性アクリル重合体材料などの、一種のプラスチックから製造され得る。筐体は、２つの筐体端部を連結させることによって形成され得る。筐体は、実質的に、摂取可能装置の内部をその外部環境から保護し、また、外部環境（例えば、ＧＩ管または生殖器系）を装置内部の構成要素から保護する。
【０８２０】
さらに、装置は、１つ以上の追加の保護層を含み得る。追加の保護は、筐体に関連した任意の構造的問題から生じる任意の悪影響（例えば、２つの筐体端部がばらばらになる、または筐体内で生じる破損）から患者を保護し得る。例えば、装置内の電源は、電源上の電気接点だけが露出するように、不活性で柔軟な材料（例えば、シリコーン重合体の薄層）で覆われ得る。電源に対するこの追加の保護は、装置内の化学物質が患者の身体内に染み込むのを防ぎ得る。
【０８２１】
また、装置の表面および装置内の異なる構成要素の表面は、それらの意図する用途に従って変わる異なる処理を受け得る。例えば、装置の表面は、親水性挙動を高めるためにプラズマ活性化を受け得る。装置の通常の動作中に生体液または希釈液などの流体と接触することを意図した希釈チャンバ、貯蔵構成要素、ポート、弁、ポンプおよび／または導管も親水化処理を受け得、他方、ある他の構成要素は疎水化処理を受け得る。
【０８２２】
図１は、ハウジング内に複数の開口部がある摂取可能装置例１００を例示する。摂取可能装置１００は、第１の端部１０２Ａ、第２の端部１０２Ｂ、および第１の端部１０２Ａから第２の端部１０２Ｂに長手方向に延在する壁１０４をもつ外側ハウジングを有する。摂取可能装置１００は、ハウジング内に第１の開口部１０６を有し、それは、ハウジング内の第２の開口部１０８に連結される。摂取可能装置１００の第１の開口部１０６は、実質的に第２の開口部１０８と垂直に向けられていて、第１の開口部１０６と第２の開口部１０８との間の連結は、摂取可能装置１００内に湾曲したチャンバ１１０を形成する。
【０８２３】
摂取可能装置１００、または本開示で説明する他の摂取可能装置のいずれかの全体的な形状は、細長い丸薬またはカプセルに類似し得る。これは、摂取可能装置１００を摂取し易くして、ＧＩ管を通って容易に移動できるようにし得る。胃などの、ＧＩ管のある部分では、摂取可能装置１００は、任意の方向に自由に移動または回転し得る。ＧＩ管の他の部分では、摂取可能装置１００の移動は制限され得る。例えば、小腸の比較的狭い領域では、小腸の壁が摂取可能装置に圧力を掛けて、摂取可能装置１００を小腸の長さに沿って長手方向に向かせる。この場合、小腸の壁は摂取可能装置１００の長手方向に延在する壁１０４を包み込み、摂取可能装置１００は、端部１０２Ａまたは１０２Ｂを先頭にして小腸を通って移動する。
【０８２４】
例示を目的として、図１の摂取可能装置１００は、壁１０４の一部内に半径方向に向けられて配置された第１の開口部１０６、および第１の端部１０２Ａの近くに長手方向に向けられて配置された第２の開口部１０８を示す。しかし、いくつかの実施形態では、第１の開口部１０６および第２の開口部１０８の正確な位置および配向は、図１に示すものとは異なっている可能性がある。ＧＩ管を通過中、小腸内部の自然収縮で摂取可能装置１００の壁１０４の異なる部分に半径方向に圧力が印加され得、それは、固形物または流体を第１の開口部１０６の中に押し込み得る。新しい物質（例えば、ＧＩ管の小腸または他の部分からの流体および固体粒子）が第１の開口部１０６を通って湾曲したチャンバ１１０に入ると、湾曲したチャンバ１１０内に既にあった古い物質が第２の開口部１０８を通って湾曲したチャンバ１１０から自然に押し出され得る。
【０８２５】
いくつかの実施形態では、湾曲したチャンバ１１０の一部は、ＧＩ管から取得した試料を保持し得る、試料採取チャンバとして使用され得る。いくつかの実施形態では、湾曲したチャンバ１１０は、サブチャンバに細分されて、その各々は一連の１つ以上の弁またはインターロックによって区切られ得る。例えば、サブチャンバは、湾曲したチャンバ１１０の異なる部分内に複数の試料を保持するために使用され得る。いくつかの実施形態では、湾曲したチャンバ１１０は、摂取可能装置１００内の他のチャンバ、または摂取可能装置１００のハウジング上に配置された他の開口部に連結される。これは、古い試料を摂取可能装置１００内に貯蔵したまま、新しい試料を湾曲したチャンバ１１０内に取得するのを可能にし得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置１００は、試料採取チャンバ内に含まれている試料の特性、または試料に適用されたアッセイ技術の結果を検出するためのセンサーを備える。いくつかの実施形態では、摂取可能装置１００は、試料を取得して試料採取チャンバ内部に保持するように構成され、それは後で取り出され得る。
【０８２６】
いくつかの実施形態では、第１の開口部１０６、第２の開口部１０８、または湾曲したチャンバ１１０は、親水性材料もしくは疎水性材料、スポンジ、弁、または空気透過膜の１つ以上を含む。例えば、一方向弁は物質が第２の開口部１０８を通って湾曲したチャンバ１１０に入るのを防ぎ得る。代替例として、空気透過膜を第２の開口部１０８近くの湾曲したチャンバ１１０内に配置すると、不必要なガスおよび気泡が空気透過膜を通過して、湾曲したチャンバ１１０から出るのを可能にし得、同時に、固体または液体試料が空気透過膜を通過するのを防ぎ得、湾曲したチャンバ１１０内部に保持される。空気透過膜は、固体または液体試料が第２の開口部１０８を通って湾曲したチャンバ１１０に入るのも防ぎ得る。
【０８２７】
親水性材料またはスポンジの使用は、試料が湾曲したチャンバ１１０内に保持されるのを可能し得、流体が第１の開口部１０６を通って入って、湾曲したチャンバ１１０内の空気またはガスを押しのけるために必要な圧力量を低減し得る。摂取可能装置１００に組み込まれ得る親水性材料の例には、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、および同様のものなどの、親水性重合体を含む。同様に、プラズマ処理などの、様々なタイプの処理を経ている材料は、適切な親水特性を有し得、摂取可能装置１００に組み込まれ得る。スポンジは、綿繊維、レーヨン、ガラス、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、および同様のものなどの、任意の適切な材料または材料の組合せで作られ得る。スポンジは一般に、Ｐｏｒｅｘ（登録商標）によって製造されたものなど、市販の材料から作られ得る。
【０８２８】
いくつかの実施形態では、スポンジは、それらの吸収性を変えるか、または試料を保持するのを支援するために、処理され得る。スポンジを処理するために、単独で、または組み合わせて使用され得る材料の例には、ソルビン酸、プロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌ  ｐａｒａｂｅｎｅ）、クエン酸、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（ポリソルベート）などの界面活性剤、ＤＮＡ阻害剤および安定剤、ＲＮＡ阻害剤および安定剤、タンパク質阻害剤および安定剤、ならびに同様のものなどを含む。いくつかの実施形態では、スポンジは、それらの吸収性または他の物理的特性を変えるためにカットまたは摩耗され得る。
【０８２９】
第２の開口部１０８の近くに配置された疎水性材料は液体をはじいて、液体試料が第２の開口部１０８を通って湾曲したチャンバ１１０に入るか、または湾曲したチャンバ１１０から出るのを阻止する。これは、空気透過膜と同様の機能を果たし得る。摂取可能装置１００に組み込まれ得る疎水性材料の例には、ポリカーボネート、ポリアクリレート（ａｃｒｙｌｉｃｓ）、フルオロカーボン、スチレン、ある形式のビニル、および同様のものを含む。
【０８３０】
前述の様々な材料は例として提供されており、制限するものではない。実際には、任意のタイプの適切な親水性、疎水性、または試料保持材料が摂取可能装置１００で使用され得、摂取可能装置１００に関連して説明する教示は、本開示で説明する他の摂取可能装置のいずれにも取り入れられ得る。試料の取得、試料の移動の制御、または不必要なガスの除去のための様々な方法が、図２〜図９に関連して説明され、図２〜図９に関連して説明される様々な構造または技術のいずれも摂取可能装置１００に組み込まれ得る。
【０８３１】
図２は、ハウジング内に複数の開口部をもち、摂取可能装置１００（図１）に対して行われ得る様々な修正のある、摂取可能装置例２００を例示する。摂取可能装置１００と同様に、摂取可能装置２００は、第１の端部２０２Ａ、第２の端部２０２Ｂ、および第１の端部２０２Ａから第２の端部２０２Ｂに長手方向に延在する壁２０４をもつ外側ハウジングを有する。摂取可能装置１００と同様に、摂取可能装置２００は、ハウジング内に第１の開口部２０６を有し、それは、ハウジング内の第２の開口部２０８に連結される。第１の開口部２０６と第２の開口部２０８との間の連結は、摂取可能装置２００内に湾曲したチャンバ２１０を形成する。
【０８３２】
摂取可能装置２００では、湾曲したチャンバ２１０の一部は試料採取チャンバ２１２を形成する。いくつかの実施形態では、摂取可能装置２００は、試料採取チャンバ内に、または試料採取チャンバに近接して、センサー（図示せず）を含み得る。このセンサーは、試料の特性を検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、試料採取チャンバ内の試料にアッセイ技術が適用され、センサーはアッセイ技術の結果を検出するために使用され得る。第１の開口部２０６と試料採取チャンバ２１２との間に第１の弁２１４が配置される。同様に、第２の開口部２０８と試料採取チャンバ２１２との間に第２の弁２１６が配置される。いくつかの実施形態では、弁２１４および２１６は、流体が試料採取チャンバ２１２に入るか、もしくは試料採取チャンバ２１２から出るのを防ぐか、または試料を試料採取チャンバ２１２内で分離するために使用され得る。
【０８３３】
摂取可能装置２００は、弁２１４および２１６に連結された機械式アクチュエータ２１８を含む。いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータ２１８は、弁２１４および２１６の一方または両方を開位置と閉位置との間で動かすために使用される。いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータ２１８は、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、または摂取可能装置２００内部の他の回路によって制御される。開位置では、第１の弁２１４は、試料が、第１の開口部２０６に連結された湾曲したチャンバ２１０の一部を通って試料採取チャンバ２１２に入り、試料採取チャンバ２１２から出るのを可能にし得る。同様に、開位置では、第２の弁２１６は、試料が、第２の開口部２０８に連結された湾曲したチャンバ２１０の一部から試料採取チャンバ２１２に入り、試料採取チャンバ２１２から出るのを可能にし得る。弁２１４および２１６が閉位置にある場合、それらは試料が試料採取チャンバ２１２に入るのも、試料採取チャンバ２１２から出るのも許可しない。
【０８３４】
いくつかの実施形態では、弁２１４および２１６は、回転弁、ピン弁、フラップ弁、バタフライ弁、ボール弁、プラグ弁、または任意の他の適切なタイプの一方向弁もしくは二方弁であり、同じか、または異なるタイプの弁であり得る。いくつかの実施形態では、弁２１４および２１６の一方または両方は、図３に関して説明する浸透弁（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｖａｌｖｅ）と同様に、試料が取得された後に再密封する自動弁である。いくつかの実施形態では、弁２１４および２１６の一方または両方は、図９に関して説明するポンピング機構などの、ポンピング機構を含む。例示を目的として、摂取可能装置２００は、弁２１４および２１６の両方が、機械式アクチュエータ２１８に連結された可動二方弁として示されている。しかし、いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータ２１８は、弁の１つのみに連結され、他方の弁は、受動型一方弁と置き換えられ得る。例えば、機械式アクチュエータ２１８は、第１の弁２１４のみに連結され得、第２の弁２１６は、ガス、流体、または固体が、第２の開口部２０８に連結された湾曲したチャンバ２１０の一部を通って試料採取チャンバ２１２から出るのを可能にする受動型一方弁と置き換えられ得る。これは、流体が第２の開口部２０８から試料採取チャンバ２１２に入るのを制限し得るが、試料が取得されると、不必要な物質が試料採取チャンバ２１２から除去されるのを可能にする。
【０８３５】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置２００は、ＧＩ管内での摂取可能装置２００の大まかな位置を検出することが可能であり得る。例えば、本装置が胃、小腸、または大腸内にあるかを判断するために、摂取可能装置２００に沿って配置された発光ダイオードとセンサーの様々な組合せを使用することが可能であり得る。ＧＩ管内での摂取可能装置の位置を判断するための方法は、本明細書の別の箇所でさらに詳細に説明される。これらの実施形態では、摂取可能装置２００は、摂取可能装置２００がＧＩ管内の所定の位置に到達しているという判断に応答して、弁２１４および２１６を開位置に移動させるために機械式アクチュエータ２１８を使用するように構成され得る。例えば、摂取可能装置２００に搭載されたマイクロコントローラは、摂取可能装置２００が小腸内にある場合に限り、弁２１４および２１６を開くように構成され得、それにより、小腸内部から試料を取得する。
【０８３６】
例示を目的として、摂取可能装置２００は、実質的に直線に配向された機械式アクチュエータ２１８、第１の弁２１４、および第２の弁２１６と共に示されており、単一の軸２２０が機械式アクチュエータ２１８を弁２１４および２１６に連結するために使用されている。しかし、いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータ２１８の位置に対する弁２１４および２１６の配向および／または位置決めは図示するものとは異なり得、機械式アクチュエータ２１８の弁２１４および２１６への連結も異なり得る。いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータ２１８は、弁２１４および２１６を同時に動かす。例えば、いくつかの実施形態では、弁２１４および２１６は回転弁であり、それらは、摂取可能装置２００の長さに沿って機械式アクチュエータ２１８から延出する軸２２０を回転させることにより同時に開閉され得る。代替例として、弁２１４および２１６はピン弁であり得、ピンは、摂取可能装置２００の長さに沿って機械式アクチュエータ２１８から延出する軸２２０に取り付けられ得る。この場合、機械式アクチュエータ２１８は、軸２２０を直線的に動かすことによって弁を開閉し得る。これは、機械式アクチュエータ２１８を、ソレノイドなどの、線形アクチュエータとなるように構成することによって達成され得る。代替として、機械式アクチュエータ２１８は回転式アクチュエータであり得、回転が直線運動に変換され得る。当業者は、これは、例えば、機械式アクチュエータ２１８を、ボールねじ機構、ねじ式リードナットおよびリードスクリュー機構、ラックピニオン機構、または同様のものに連結することにより、任意の数の方法で行われ得ることを理解するであろう。
【０８３７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置２００は、第２の弁２１６を全く含まない。この場合、試料採取チャンバ２１２内に含まれている流体および固体は、第２の開口部２０８を通って自由に出ることができ得る。代替として、第２の開口部２０８近くの第２の弁２１６は、空気透過膜によって置き換えられ得、それは、流体および／または固体を試料採取チャンバ２１２内にそのまま保持しながら、ガスおよび不必要な気泡が第２の開口部２０８を通って試料採取チャンバ２１２から出るのを可能にし得る。代替として、第２の開口部２０８近くの第２の弁２１６は疎水性材料で置き換えられ得る。空気透過膜と同様に、適切に位置付けられた疎水性材料は、第２の開口部２０８に近接した湾曲したチャンバ２１０の壁を覆うために使用され得、それは、ガスおよび不必要な気泡が第２の開口部２０８を通って試料採取チャンバ２１２から出るのを可能にし得、同時に、何らかの流体が第２の開口部２０８を通って試料採取チャンバ２１２に入るか、または試料採取チャンバ２１２から出るのを制限する。いくつかの実施形態では、前述の機構の１つ以上が、同じ摂取可能装置で組み合わされ得る。例えば、摂取可能装置２００は第２の弁２１６を二方弁として実装し得、第２の開口部２０８の近く配置された疎水性材料および空気透過膜も有し得る。
【０８３８】
いくつかの実施形態では、湾曲したチャンバ２１０は、１つ以上のサブチャンバ（図示せず）に連結される。これらのサブチャンバの各々は、１つ以上の試料を保持するように構成されて、試料を試料採取チャンバ２１２、および他のサブチャンバの両方から分離し得る。例えば、各サブチャンバは、一方向弁を通して湾曲したチャンバ２１０に連結されて、試料が湾曲したチャンバ２１０からサブチャンバに入るのを可能にするが、取得された試料がサブチャンバから出て、湾曲したチャンバ２１０または試料採取チャンバ２１２のいずれかに再度入るのを防ぎ得る。一般に、サブチャンバ内に含まれている試料を分離するために任意のタイプの弁または他の適切な機構が使用され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置２００は、異なる時におけるか、またはＧＩ管の異なる位置からの、異なる試料を異なるサブチャンバに割り当てる。例えば、摂取可能装置２００は、十二指腸から試料を取得して、それを第１のサブチャンバに割り当て得、摂取可能装置２００は後に、回腸から試料を取得して、それを第２のサブチャンバに割り当て得る。いくつかの実施形態では、異なるタイプのアッセイ技術または診断法が、異なるサブチャンバ内に含まれている試料の一部に適用される。
【０８３９】
図３は、試料を取得するために摂取可能装置に組み込まれ得る、浸透弁機構３００の例を示す。浸透弁機構３００は、摂取可能装置１００（図１）および２００（図２）の形状と同様に、第１の端部、第２の端部、および第１の端部と第２の端部との間に長手方向に延在する壁を特徴とする摂取可能装置において使用され得る。
【０８４０】
浸透弁機構３００は、吸込口３０２を含み、それは試料採取チャンバ３０４に連結される。いくつかの実施形態では、吸込口３０２は試料採取チャンバ３０４を直接または間接的に、摂取可能装置のハウジング内の開口部に連結する。
【０８４１】
浸透弁機構３００の初期状態が略図３００Ａに示されている。略図３００Ａに示すように、浸透弁機構３００の吸込口３０２は、吸込口３０２内に配置された使い捨て密封装置３０６を使用して密封される。使い捨て密封装置３０６は、発熱体３０８に隣接して位置付けられる。浸透弁機構３００が開かれる時（摂取可能装置がＧＩ管の所望の位置にあると判断する位置確認機構によって判断され得る）、発熱体３０８が密封装置３０６に熱を加えて、密封装置３０６を変形させて吸込口３０２を開かせる。
【０８４２】
いくつかの実施形態では、密封装置３０６は、ワックスなどの、発熱体３０８の使用を通して溶融可能、変形可能、および／または破壊可能な材料で作られている栓であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、発熱体３０８は、電流が通過するとオーム加熱を受ける抵抗加熱器であり得、密封装置３０６はワックス栓である。いくつかの実施形態では、ワックス栓を形成するために使用されるワックスのタイプは、セ氏３８度〜８０度の間の融点を有し、それは人体の環境温度を上回るが、発熱体３０８を使用して容易に達成され得る。浸透弁機構３００のいくつかの実施形態は、前述の範囲外の温度で溶けるか、または変形する密封装置３０６を使用し得るが、浸透弁機構３００はＧＩ管に望ましくない損傷または熱傷を引き起こさないことを確実にするために実施上の配慮が行われ得る。いくつかの実施形態では、マイクロプロセッサは、発熱体３０８を制御するように構成されて、それに熱を発生させる。例えば、マイクロプロセッサは、一旦、摂取可能装置がＧＩ管内の特定の位置に到達すると、発熱体３０８を作動させるように構成され得る。吸込口３０２を開かせるための機構例が図４および図５に関連してさらに詳細に説明される。図３、図４、および図５は密封装置３０６をある種の栓として示しているが、任意のタイプの適切な密封装置が使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、密封装置は破壊可能膜を含み、それは、膜に熱が加えられると破壊され得る。いくつかの実施形態では、浸透弁機構３００は発熱体３０８を含まず、密封装置３０６は、機械式アクチュエータによって、または電磁場を通して、溶かされ、変形され、破壊され、または吸込口３０２から取り除かれる。例えば、密封装置３０６は、十分に大きい電流または磁場が膜に印加されると破裂する膜であり得る。
【０８４３】
浸透弁機構３００の試料採取チャンバ３０４内部は、吸収材料３１０を含む、部材で作られていて、吸収材料３１０の少なくとも一部は、吸込口３０２の近くに配置される。吸収材料３１０は、図１に関連して説明した材料のいずれかなどの、任意の適切なスポンジ材料または親水性材料を含み得る。吸込口３０２の近くに配置された吸収材料３１０の一部は、流体と接触すると膨張する傾向があり得る。浸透弁機構３００は、試料採取チャンバ３０４内部にバリア３１２を有し、それは３つの部分に分けられる。バリア３１２の第１の部分は可撓性膜３１４であり、可撓性膜３１４に隣接したバリア３１２の第２の部分は剛性部分３１６であり、剛性部分３１６に隣接したバリア３１２の第３の部分は半透膜３１８である。
【０８４４】
試料採取チャンバ３０４内のバリア３１２は、吸込口３０２と吸収材料３１０との間に位置付けられて、吸収材料３１０の表面を覆う。吸込口３０２の封が解かれると、試料（例えば、ＧＩ管から取得した固体粒子を含む流体試料）が吸込口３０２を通って試料採取チャンバ３０４に入って、試料採取チャンバ３０４を充填し始める。吸収材料３１０は、流体試料と接触すると膨張する自然な傾向を有し得る。しかし、吸収材料３１０の表面を覆うことにより、バリア３１２は吸収材料３１０のある部分だけが膨張できるようにし得る。バリア３１２はまた、流体試料が試料採取チャンバ３０４に入ると、その流れを方向付けて、流体試料が吸収材料３１０のある部分とだけ接触できるようにもし得る。
【０８４５】
略図３００Ｂは、吸込口３０２の封が解かれた直後の浸透弁機構３００を示す。一旦、吸込口３０２の封が解かれると、試料採取チャンバ３０４が開かれ得、試料が吸込口３０２を通って試料採取チャンバ３０４に入り得る。いくつかの実施形態では、試料は可撓性膜３１４を通過して吸収材料３１０に接触できない。結果として、可撓性膜３１４は、試料が試料採取チャンバ３０４に入るときに試料を導くために使用され得る。同様に、いくつかの実施形態では、試料はバリア３１２の剛性部分３１６を通過できず、剛性部分３１６も、試料が試料採取チャンバ３０４に入るときに試料を導くために使用され得る。半透膜３１８は、試料の少なくとも一部が半透膜を通過して吸収材料３１０に接触するのを可能にする。これは、試料が試料採取チャンバ３０４の上部を充填した後、吸収材料３１０によって吸収されるのを可能にし得、それは結果として、吸収材料３１０を膨張させ始め得る。
【０８４６】
略図３００Ｃは、吸収材料３１０が試料の一部を吸収した後の浸透弁機構３００の状態を示す。可撓性膜３１４下の吸収材料３１０の部分は、吸収材料３１０が試料を吸収すると、膨張する。吸収材料３１０が膨張すると、可撓性膜３１４は押し上げられて吸込口３０２に接触し、試料採取チャンバ３０４から吸込口３０２を効率的に密封する。いくつかの実施形態では、剛性部分３１６は、剛性部分３１６下の吸収材料３１０の部分が膨張するのを防ぐ。いくつかの実施形態では、半透膜３１８は剛性であり得、半透膜３１８に隣接した吸収材料３１０の部分が膨張するのを防ぎ得る。
【０８４７】
吸収材料３１０が膨張した後、吸込口３０２を再密封させて、試料の一部が試料採取チャンバ３０４内に閉じ込められ得る。一旦、試料が適切に閉じ込められると、広範なアッセイ技術または診断法を試料に適用することが可能であり得る。いくつかの実施形態では、剛性部分３１６と試料採取チャンバの壁との間の試料採取チャンバ３０４の部分が検査領域を形成する。例えば、剛性部分３１６の上にある検査領域内に含まれている試料の一部を調査するために試料採取チャンバ３０４内に、または試料採取チャンバ３０４に近接してセンサーが配置され得る。このセンサーは、試料の特性を調査するために使用され得るか、または試料に適用されたアッセイ技術の結果を検出するために使用され得る。
【０８４８】
略図３００Ｃは、例示のみを目的として示されており、制限するものではない。いくつかの実施形態では、浸透弁機構３００は、バリア３１２を含まないか、またはバリア３１２の１つ以上の部分が除外されるか、もしくは試料採取チャンバ３０４内で再配置される。例えば、剛性部分３１６および半透膜３１８の位置が逆にされ得るか、または剛性部分３１６が除去されて、半透膜３１８が可撓性膜３１４と直接連結するように引き伸ばされ得る。浸透弁機構３００がバリア３１２を含まないか、または可撓性膜３１４を含まない場合、吸込口３０２近くの吸収材料３１０の一部が膨張して吸込口３０２を塞ぎ得、吸込口３０２を効率的に再密封する。
【０８４９】
いくつかの実施形態では、吸収材料３１０を形成するために使用される材料は、制御された速度で膨張し、それは、試料が試料採取チャンバ３０４に入るため、および吸込口３０２が再密封される前に試料採取チャンバ３０４が充填されるために十分な時間が経過していることを確実にし得る。これは、浸透弁機構３００が可撓性膜３１４および／または半透膜３１８を含まない実施形態に対して特に有用であり得る。いくつかの実施形態では、吸収材料３１０の一部が溶解可能なフィルムまたは膜によって覆われており、それは、フィルムが溶けるのに十分な時間が経過するまで吸収材料３１０が膨張するのを防ぎ得る。
【０８５０】
いくつかの実施形態では、試料採取チャンバ３０４は、１つ以上のサブチャンバ（図示せず）に連結される。これらのサブチャンバの各々は、試料を保持するように構成されて、試料を試料採取チャンバ３０４、および他のサブチャンバの両方から分離し得る。例えば、各サブチャンバは、一方向弁を通して試料採取チャンバ３０４に連結され得、試料が試料採取チャンバ３０４からサブチャンバに入るのを可能にするが、取得された試料がサブチャンバから出るのを防ぎ得る。代替例として、サブチャンバの各々は、浸透弁機構３００と同様に配置された、密封装置、発熱体、および吸収材料で作られた部材を採用し得る。これらの実施形態では、サブチャンバの各々は、それらそれぞれの発熱体を作動させることによって開かれ得、十分な量の試料が取得された後に試料採取チャンバ３０４から自動的に密封され得る。一般に、サブチャンバ内に含まれている試料を分離するために任意のタイプの弁または他の適切な機構が使用され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置２００と同様、浸透弁機構３００と共に複数のサブチャンバを採用する摂取可能装置は、異なる時におけるか、またはＧＩ管の異なる位置からの、異なる試料を異なるサブチャンバに割り当て得る。
【０８５１】
浸透弁機構３００の変形形態は、本開示で説明する他の摂取可能装置のいずれかと組み合わされ得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、図２に関連して図示して説明する摂取可能装置２００のいくつかの実施形態では、弁２１４および２１６の一方または両方は、浸透弁機構３００のある実施形態と置き換えられ得る。弁２１４および２１６の一方または両方は、（例えば、機械式アクチュエータ２１８によって、または発熱体を通して）破壊または変形できる密封装置を含み得、弁２１４および２１６の一方または両方は、試料採取チャンバ２１２内に配置された吸収材料の膨張によって自動的に再密封され得る。
【０８５２】
図４および図５は、浸透弁機構３００（図３）のいくつかの実施形態が、試料を取得するためにどのように操作され得るかを詳細に例示する。
【０８５３】
図４は、吸込口４００の詳細な図を示しており、それは、封を解かれる前に、浸透弁機構３００に組み込まれ得る。吸込口４００は、中間部分４０４によって内側部分４０６から分離される、外側部分４０２を特徴とする。吸込口４００の中間部分４０４は密封装置４０８を含み、それは、図３に関連して図示して説明する密封装置３０６と同じであり得る。発熱体４１０が、中間部分４０４の近くに、密封装置４０８に隣接して配置される。吸込口４１２Ａおよび４１２Ｂの側面が吸込口４００の形状を形成して、絶縁セラミックスなどの、絶縁材料、またはポリアミドイミド、ポリフェニレニサルファイド、ポリフェニレンオキシド、および同様のものなどの、重合体から構築され得る。例示を目的として、吸込口４００の外側部分４０２は、試料４１４で充填されているとして示されており、それは、ＧＩ管から取得した流体試料であり得る。しかし、いくつかの実施形態では、吸込口４００は、試料４１４が実際に外側部分４０２に含まれているかどうかに関わらず操作され得る。外側部分４０２および内側部分４０６は、中間部分４０４よりも幅が広い。傾斜壁４１６は外側部分４０２の幅を次第に狭くして、外側部分４０２の広い幅から中間部分４０４の狭い幅に移行する。この構成は、密封装置４０８の全体積を（中間部分４０４の幅がもっと広い構成と比較して）低減して、試料４１４に曝される密封装置４０８の表面積を減少させ、それは、密封装置４０８から試料４１４に失われる熱量を低減させ得る。その結果として、これは、発熱体４１０を使用して密封装置４０８の温度を上げるのを容易にし得る。いくつかの実施形態では、吸込口４００の幾何形状は、エアポケット（図示せず）を外側部分４０２内に形成するのを可能にして、密封装置４０８をＧＩ管内に含まれている流体から分離し得る。これは、密封装置４０８の周囲の絶縁隔壁として機能し得、また、発熱体４１０を使用して密封装置４０８の温度を上げるのも容易にし得る。その上、中間部分４０４と比較して内側部分４０６のより広い幅は、残余物捕捉領域４１８を形成し、それは、吸込口４００の封が解かれた後、密封装置４０８の残余物を保持し得る。
【０８５４】
いくつかの実施形態では、吸込口４００の外側部分４０２は、摂取可能装置のハウジング内の開口部に直接または間接的に連結され得る。いくつかの実施形態では、試料が開口部に入るのを制限するものは何もなく、いつでも、吸込口４００の外側部分４０２は、摂取可能装置がＧＩ管内のどの部分にあっても、そこから収集された流体試料４１４で充填され得る。
【０８５５】
密封装置４０８は、吸込口４００の外側部分４０２内に含まれている流体試料４１４が吸込口４００の内側部分４０６に入るのを防ぐ。簡潔にするために、図４および図５は、密封装置４０８を栓として示しており、それは発熱体４１０を使用して破壊され得るシールを形成する。しかし、いくつかの実施形態では、密封装置４０８は、吸込口４００の外側部分４０２と吸込口４００の内側部分４０６を分離するために中間部分４０４内で使用される、任意の他のタイプの破壊可能シールまたは弁であり得る。
【０８５６】
いくつかの実施形態では、発熱体４１０は、マイクロコントローラによって操作され得る。例えば、マイクロコントローラは、摂取可能装置がＧＩ管のある部分内にある場合に発熱体４１０を操作して吸込口４００の封を解くように構成され得る。吸込口の側面４１２Ａおよび４１２Ｂは、絶縁材料から形成され得、それは、摂取可能装置および流体試料４１４を発熱体４１０によって生成される熱から保護し得る。これは、発熱体４１０によって生成された熱を密封装置４０８の方向に集中させるのを支援し得、発熱体４１０に密封装置４０８を溶融、変形、または破壊させるための総電力量を減らし得る。
【０８５７】
いくつかの実施形態では、吸込口４００の寸法は、流体試料４１４が外側部分４０２に自然に吸い込まれ、毛細管作用を通して、最終的に中間部分４０４を通って内側部分４０６に入るように、選択される。典型的には、外側部分４０２、中間部分４０４、および内側部分４０６の横断面は、正方形、円形、または長方形であろうが、任意のタイプの横断面が使用され得る。吸込口４００の外側部分４０２、中間部分４０４、および内側部分４０６の全体の断面積は典型的には、摂取可能装置のサイズ制限を一般的な０．２〜２平方ミリメートルと仮定すると、５０平方ミリメートル未満である。しかし、前述の断面積は例に過ぎず、ＧＩ管の異なる部分から試料をより良く吸い込むために任意の断面積が選択され得る。当業者は、正確な形状および寸法は、取得すべき試料の物理的特性によって決まることを理解するであろうし、いくつかの実施形態では、上記の断面積以外の断面積を使用し得る。
【０８５８】
図５は、吸込口５００の詳細な図を示しており、それは、封が解かれた後、浸透弁機構３００に組み込まれ得る。
【０８５９】
発熱体５１０が密封装置５０８を十分に加熱した後、密封装置５０８は変形、溶融、または他の方法で破壊され得て、効果的に吸込口５００の封を解く。一旦、吸込口５００の封が解かれると、流体試料５１４は、吸込口５００の外側部分５０２から中間部分５０４を通って吸込口５００の内側部分５０６に自然に流れることができる。図４に関して説明する実施形態と同様に、吸込口の側面５１２Ａおよび５１２Ｂは、適切な絶縁材料で作られて、吸込口５００の形状、傾斜壁５１６をもつ外側部分５０２、中間部分５０４、および残余物捕捉領域５１８に沿った内側部分５０６を形成し得る。流体試料５１４が吸込口５００の内側部分５０６に入ると、流体試料５１４の自然の流れが、密封装置５０８の残余物を内側部分５０６内に配置された残余物捕捉領域５１８に運び込み得る。いくつかの実施形態では、一旦、密封装置５０８の溶けたか、または変形した残余物が発熱体５１０と接触しなくなって、代わりに残余物捕捉領域５１８の壁を構成する絶縁材料と接触すると、密封装置５０８の残余物は残余物捕捉領域５１８の壁に沿って再凝固または再成形する。結果として、残余物捕捉領域５１８は、密封装置５０８の再凝固した残余物が貯蔵されるための位置を提供し得、密封装置５０８の残余物が試料５１４の流れを妨げるのを防ぐ。
【０８６０】
いくつかの実施形態では、密封装置５０８の残余物を残余物捕捉領域５１８に引き付けるために電磁力が使用される。例えば、密封装置（例えば、密封装置４０８）は、磁性材料から作られ得、密封装置５０８の残余物を残余物捕捉領域５１８に引き付けるために誘起磁場または永久磁場が使用され得る。この磁場は、発熱体５１０が作動された後、密封装置５０８の残余物が残余物捕捉領域５１８内で再凝固または再成形するまで、印加され得る。
【０８６１】
図３、図４、および図５によって説明される実施形態は例示に過ぎず、それらは本開示の精神および範囲から逸脱することなく、修正されるか、または流体試料を引き込むか、もしくは送り込むための他の技術と組み合わされ得ることが理解されよう。例えば、試料が試料採取チャンバ３０４に引き込まれるのを促すために、試料採取チャンバ３０４は低圧真空を含み得、試料は、吸込口３０２の封が解かれると、試料採取チャンバ３０４に強制的に引き込まれ得る。試料採取チャンバ３０４を低圧真空を含むサブチャンバに連結するか、または機械式アクチュエータを使用して流体試料を送り出すか、もしくは試料採取チャンバ３０４の容積を増大することによっても同様の効果が生じ得る。いくつかの実施形態では、外側部分４０２および５０２、中間部分４０４および５０４、ならびに内側部分４０６および５０６の幾何形状および相対サイズは、図４および図５に示すものとは異なり得る。例えば、異なる部分４０２、４０４、４０６、５０２、５０４、および５０６は均一幅を有し得、傾斜壁４１６および５１６ならびに／または残余物捕捉領域４１８および５１８は含まれていない。別の例として、残余物捕捉領域４１８および５１８を形成するために傾斜壁が使用され得る。
【０８６２】
図６は、出口ポートを含む試料採取チャンバを備えた摂取可能装置６００の別の例を示す。摂取可能装置１００および２００と同様に、摂取可能装置６００は、第１の端部６０２Ａ、第２の端部６０２Ｂ、および第１の端部６０２Ａから第２の端部６０２Ｂに長手方向に延在する壁６０４をもつ外側ハウジングを有するように設計される。摂取可能装置６００は、ハウジング内に開口部６０６を有し、それは、試料が周辺環境から摂取可能装置６００に入るのを可能にする。摂取可能装置６００は、開口部６０６に連結された吸込領域６０８を有する。吸込領域６０８は、試料採取チャンバ６１２の入口ポート６１０に連結される。吸込領域６０８は、３つの部分に分割される。吸込領域６０８の第１の部分６０８Ａは開口部６０６および第２の部分６０８Ｂに連結され、第３の部分６０８Ｃは試料採取チャンバ６１２の入口ポート６１０に連結される。第２の部分６０８Ｂは第１の部分６０８Ａを第３の部分６０８Ｃに連結して、試料が吸込領域６０８を通って流れるのを防いで、吸込領域６０８の第１の部分６０８Ａを吸込領域６０８の第３の部分６０８Ｃから分離するために使用される可動弁６１４を含み得る。
【０８６３】
摂取可能装置６００は、可動弁６１４に連結された機械式アクチュエータ６２４を有する。いくつかの実施形態では、マイクロプロセッサまたはマイクロコントローラは、機械式アクチュエータ６２４を制御して、可動弁６１４を開位置と閉位置との間で動かすように構成される。例えば、マイクロコントローラは、摂取可能装置がＧＩ管内の特定の位置に到達した後、可動弁６１４を開位置に動かすように構成され得る。いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータは摂取可能装置６００内に配置された電池のセットまたは他の電源によって駆動され得る。可動弁６１４が開位置に動かされると、試料は吸込領域６０８を通って流れ、吸込口６１０を通って試料採取チャンバ６１２に入るのを可能にされ得る。可動弁６１４が閉位置にある場合、試料は吸込領域６０８を通って流れて、開口部６０６から試料採取チャンバ６１２に到達するのを阻止される。
【０８６４】
例示を目的として、図６は、可動弁６１４をダイヤフラム弁として示しており、それは、吸込領域６０８の第２の部分６０８Ｂ内の開口部を密封するか、または封を解くために、機械式アクチュエータ６２４を使用して可撓性ダイヤフラムを動かし、それは、吸込領域６０８を効率的に封鎖するか、または封鎖を解除し得る。しかし、いくつかの実施形態では、可動弁６１４は異なるタイプの弁であり得ることが理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、可動弁６１４は、図９に関連して説明するポンピング機構などの、ポンピング機構によって置き換えられ得る。別の例として、いくつかの実施形態では、可動弁６１４は、図３、図４、および図５に関連して説明する実施形態と同様に、浸透弁で置き換えられる。他の異なる弁タイプのいくつかの例が図７に関連して説明される。
【０８６５】
摂取可能装置６００の試料採取チャンバ６１２は、入口ポート６１０から試料採取チャンバ６１２の反対端上に配置された出口ポート６１６を有する。一般に、出口ポート６１６は、試料採取チャンバ６１２内のどこにでも配置され得る。出口ポート６１６は、摂取可能装置６００によって取得された試料の少なくとも一部が試料採取チャンバ６１２から出るのを防ぎながら、空気またはガス６１８が試料採取チャンバ６１２を出るのを可能にするように構成される。例えば、出口ポート６１６は、ガス６１８が試料採取チャンバ６１２を出るのを可能にする、ガス透過膜を含み得るが、それは、液体または固体試料が出口ポート６１６を通って試料採取チャンバ６１２から出るのを防ぐ。ガス６１８が試料採取チャンバ６１２を出るのを可能にすると、試料が入口ポート６１０を通って入るときに試料採取チャンバ６１２内で圧力が高まるのを防ぎ得る。これは、試料が試料採取チャンバ６１２にさらに容易に引き込まれる結果となり得、摂取可能装置６００によって収集できる試料の総容量を増加させて、試料が試料採取チャンバ６１２にもたらされる容易さを向上する結果となり得る。
【０８６６】
摂取可能装置６００は、出口ポート６１６の一部として一方向弁６２０を含む。この弁は、ガス６１８が試料採取チャンバ６１２に再度入るのを防ぎ得る。しかし、いくつかの実施形態では、一方向弁６２０は、摂取可能装置６００から除外され得る。いくつかの実施形態では、出口ポート６１６はガス透過膜を含む。このガス透過膜は、試料と接触して配置されると、その透過性を失い得る。例えば、ガス透過膜は、ガス６１８が出口ポート６１６を通って試料採取チャンバ６１２から出るのを可能にするスポンジ材を含み得る。一旦、スポンジ材が試料との接触を通して湿ると、それはもはやガス透過性ではなくなり得るか、または透過性が大幅に低下され得、それによりガス６１８が試料採取チャンバ６１２に再度入るのを防ぐ。いくつかの実施形態では、ガス透過膜は、伸長ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、または同様のものを含み得る。いくつかの実施形態では、ガス透過膜を作製するために使用される材料は、スポンジ様材料とは対照的に、フィルタ様であり得る。一般に、ガス透過膜は、ガスが透過するのを可能にするが、十分な抵抗または表面張力効果に起因して液体が膜を通過するのを防ぐ、任意の材料で作られ得る。
【０８６７】
摂取可能装置６００では、出口ポート６１６は、試料採取チャンバ６１２の外側の摂取可能装置６００のハウジング内の容積に連結される。摂取可能装置６００を製造するために使用された製造プロセスに応じて、摂取可能装置６００のハウジング内の容積は空気または何らかの他のタイプのガスを含み得る。
【０８６８】
摂取可能装置６００は排出口６２２を含み、それは、摂取可能装置６００のハウジング内の容積に連結される。排出口６２２は、ガス６１８が摂取可能装置６００から出て、摂取可能装置６００を取り囲む環境に放出されるための経路を提供し得る。これは、摂取可能装置６００のハウジング内で圧力が高まるのを防ぎ得るので、ガス６１８の体積が比較的大きい場合に好都合であり得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６００は排出口６２２を含んでおらず、ガス６１８は摂取可能装置６００の容積内部に留まる。いくつかの実施形態では、排出口６２２は、例えば、チューブまたはチャネルによって、出口ポート６１６に直接または間接的に連結される。いくつかの実施形態では、出口ポート６１６は、試料採取チャンバ６１２から摂取可能装置６００の開口部に直接繋がっており、出口ポート６１６は排出口６２２を効率的に置き換え得る。いくつかの実施形態では、排出口６２２は、不必要な材料、（例えば、ＧＩ管内からの流体および固体粒子）が排出口６２２を通って摂取可能装置６００に入るのを防ぐために、ガス透過膜、一方向弁、疎水性チャネル、または何らかの他の機構を含み得る。
【０８６９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置６００は、試料採取チャンバ６１２内に、または試料採取チャンバ６１２に近接してセンサーを含み得る。例えば、このセンサーは、試料採取チャンバ６１２内に含まれている試料の様々な特性を検出するために使用され得るか、またはこのセンサーは、試料採取チャンバ６１２内に含まれている試料に適用されたアッセイ技術の結果を検出するために使用され得る。
【０８７０】
いくつかの実施形態では、試料採取チャンバ６１２内に親水性スポンジが配置されて、親水性スポンジは、試料が試料採取チャンバ６１２に入ると試料を吸収するように構成され得る。いくつかの実施形態では、親水性スポンジは試料採取チャンバ６１２のかなりの部分を満たして、試料を長期間、保持する。これは、摂取可能装置６００が身体から出た後に試料が摂取可能装置６００から収集される場合に特に好都合であり得る。いくつかの実施形態では、親水性スポンジは、試料採取チャンバ６１２のある表面上のみに置かれるか、またはある部分のみを満たす。例えば、試料採取チャンバ６１２の壁の一部を覆わないまま（または覆わない壁はない）、試料を引き込むのを支援するために試料採取チャンバ６１２のある壁（または全ての壁）を親水性スポンジで覆うことが可能であり得る。壁を覆わないままにしておくと、比較的はっきりとした光路を伴う診断またはアッセイ技術の使用を可能にし得る。かかる実施形態の一例は、図８に関連して詳細に説明される。いくつかの実施形態では、スポンジ材は、試料採取チャンバ６１２の全ての壁上に配置され得る。これは、望ましくない周辺光が試料採取チャンバ６１２に入るのを防ぎ得、それは、ある種の微光検出アッセイのために有用であり得る。いくつかの実施形態では、試料採取チャンバ６１２の一部または全ての側面を覆うために不透明材料が使用される。これも、望ましくない周辺光が試料採取チャンバ６１２に入るのを防ぎ得る。
【０８７１】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置６００は、出口ポート６１６に連結されているか、または試料採取チャンバ６１２に直接もしくは間接的に連結されている、密封真空チャンバを含み得る。密封真空チャンバは、試料採取チャンバ６１２および／または吸込領域６０８の周囲圧力よりも実質的に低い内圧を有し得る。これらの実施形態では、摂取可能装置６００は、試料採取チャンバ内部の圧力を低下させるために真空チャンバの封を解く。圧力におけるこの変化は、試料を試料採取チャンバに吸い込ませ得るか、または試料が試料採取チャンバに素早く引き込まれるのを可能にし得る。
【０８７２】
簡潔にするために、図６は、単一の試料採取チャンバ６１２だけを示しているが、吸込領域６０８は、装置全体に配置された複数の試料採取チャンバに連結され得、その各々は１つ以上の弁の使用を通して独立して制御され得ることが理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、吸込領域６０８に連結された１つ以上のサブチャンバがあり得る。サブチャンバの各々は、ＧＩ管内から収集された試料を保持し、それらの試料を分離しておくように構成され得る。一般に、図１〜図５に関連して説明する弁または機構を含め、サブチャンバ内に含まれている試料を分離するために任意のタイプの弁または他の適切な機構が使用され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６００は、異なる時におけるか、またはＧＩ管の異なる位置からの、異なる試料を異なるサブチャンバの各々に割り当て得る。例えば、摂取可能装置６００は、試料をハウジング内の開口部６０６から引き込むために吸込領域６０８を開く前に、弁を開いて吸込領域６０８の内部を適切なサブチャンバに連結することによってこれを達成し得る。
【０８７３】
図７は、摂取可能装置１００、２００または６００などの、摂取可能装置に組み込まれ得る異なるタイプの可動弁を示す。摂取可能装置７０２は、ピン弁が可動弁として（例えば、摂取可能装置６００（図６）の可動弁６１４として）どのように使用され得るかを例示しており、略図７０２Ａは閉位置におけるピン弁を示し、略図７０２Ｂは開位置におけるピン弁を示している。摂取可能装置７０２では、機械式アクチュエータ、開位置と閉位置との間で切り替えるために、ピン弁を直線的に動かすように構成され得る。例えば、略図７０２Ａでは、摂取可能装置７０２は、吸込口に挿入されているピンを有し、それにより試料が摂取可能装置７０２内の開口部から試料採取チャンバに流入するのを防ぐ。略図７０２Ｂでは、摂取可能装置７０２は、吸込口から取り除かれているピンを有し、試料が摂取可能装置７０２内の開口部から試料採取チャンバに自由に流入するのを可能にする。直線運動を生じるために、機械式アクチュエータは、ソレノイドなどの、線形アクチュエータであり得る。代替として、機械式アクチュエータは、ロータリーアクチュエータであり得、回転が直線運動に変換され得る。当業者は、これは、例えば、機械式アクチュエータを、ボールねじ機構、ねじ式リードナットおよびリードスクリュー機構、ラックピニオン機構、または同様のものに連結することにより、任意の数の方法で行われ得ることを理解するであろう。
【０８７４】
摂取可能装置７０４は、回転弁が可動弁として（例えば、摂取可能装置６００（図６）の可動弁６１４として）どのように使用され得るかを例示しており、略図７０４Ａは閉位置における回転弁を示し、略図７０４Ｂは開位置における回転弁を示している。略図７０４Ａでは、摂取可能装置７０４は、試料が摂取可能装置７０４内の開口部から試料採取チャンバに入るのを防ぐように向けられた回転ピンを有する。略図７０４Ｂでは、摂取可能装置７０４は、試料が摂取可能装置７０４内の開口部から試料採取チャンバに自由に流入する向きに回転されている回転ピンを有する。回転弁を操作するために、摂取可能装置７０４内の機械式アクチュエータはロータリーアクチュエータであり得、それは、開位置と閉位置との間で切り替えるために回転ピンを回転させることが可能である。
【０８７５】
摂取可能装置７０６は、可撓性ダイヤフラム、またはダイヤフラム弁が、可動弁として（例えば、摂取可能装置６００（図６）の可動弁６１４として）どのように使用され得るかを例示しており、略図７０６Ａは閉位置におけるダイヤフラム弁を示し、略図７０６Ｂは開位置におけるダイヤフラム弁を示している。略図７０６Ａでは、摂取可能装置７０６は、閉位置におけるダイヤフラム弁を有しており、機械式アクチュエータによって可撓性ダイヤフラムに対して生じた圧力に起因して、可撓性ダイヤフラムが吸込領域内の開口部に押し付けられている。これは、試料が吸込領域を通って流れるのを効率的に阻止し、それにより試料が摂取可能装置７０６内の開口部から試料採取チャンバに入るのを防ぎ得る。略図７０６Ｂでは、摂取可能装置７０６は、開位置におけるダイヤフラム弁を有しており、可撓性ダイヤフラムから圧力が除去されている。ダイヤフラムは吸込領域内の開口部から離れた位置に戻って、試料が摂取可能装置７０６内の開口部から試料採取チャンバに自由に流入するのを可能にする。
【０８７６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置７０６は、ダイヤフラムの近くに、またはダイヤフラムと直接接触して、ばね機構を有する。ばね機構は、機械式アクチュエータによって印加される圧力に対抗するためにダイヤフラムに圧力を印加し得、それは、機械式アクチュエータが可撓性ダイヤフラムに圧力を印加していない場合に可撓性ダイヤフラムを開位置に動かし得る。追加として、これは、機械式アクチュエータが可撓性ダイヤフラムを越えて圧力を印加していない場合に、ダイヤフラム弁が開いたままであることを確実にし得る。
【０８７７】
いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータを閉位置から開位置に動かすと、摂取可能装置内の吸込領域の容積を増加させる。これは、吸込領域内の圧力を低下させて、試料を吸込領域に引き込むための吸引を生じ得る。同様に、機械式アクチュエータを開位置から閉位置に動かすと、吸込領域の容積を減少させる。これは、吸込領域内の圧力を上昇させて、試料を吸込領域から押し出し得る。吸込領域、機械式アクチュエータ、および可動弁の設計に応じて、これは、試料を摂取可能装置内の開口部から押し戻すのではなく、試料を試料採取チャンバに押し込み得る。かかる設計の一例は、図９に関連してさらに詳細に説明される。
【０８７８】
図８は、摂取可能装置１００、２００、６００、および７０２〜７０６などの、摂取可能装置に組み込まれ得る試料採取機構の一例を示す。試料採取機構８００は、親水性スポンジ８０２Ａおよび８０２Ｂで部分的に内側を覆われる。親水性スポンジ８０２Ａと８０２Ｂとの間は、試料採取機構８００内の試験用領域８０４である。親水性スポンジ８０２Ａおよび８０２Ｂは、液体または流体試料８０６を引き付けて、試料８０６を試料採取機構８００に引き込み得る。親水性スポンジ８０２Ａおよび８０２Ｂに試料８０６が染み込むと、親水性スポンジ８０２Ａと８０２Ｂとの間で、試料８０６の端部にメニスカス８０８が形成される。このシステムは、試料採取機構８００に自然に流入するのが困難であり得る、特に粘性試料を取得するために有用であり得る。
【０８７９】
試料採取機構８００は、チャネル８１２に連結された出口ポート８１０を含む。試料８０６が試料採取機構８００に引き込まれると、試料採取機構８００に含まれている空気またはガスが試料採取機構８００から出口ポート８１０を通ってチャネル８１２押し出され得る。これは、ガスが試料採取機構８００内に閉じ込められるのを回避し、それは結果として試料採取機構８００の内部で圧力が高まるのを回避して、試料８０６が試験用領域８０４に引き込まれるのを防ぎ得る。
【０８８０】
いくつかの実施形態では、試料採取機構８００は、出口ポート８１０またはチャネル８１２を含まない可能性があり、試料採取機構８００内の空気またはガスが試料採取機構８００内部に留まるのが許可され得る。いくつかの実施形態では、試料採取機構８００は、低圧真空で充填される、真空を作り出すためのポンプもしくは他の機構に取り付けられているか、または封を解かれ得る低圧真空を含む密封チャンバに取り付けられ得る。真空の使用は、試料採取機構８００が試料を強制的に引き込むのを可能にし得る。
【０８８１】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、試料採取機構８００内に含まれている試料８０６を調査するためのセンサーまたは診断法を含み得る。試験用領域８０４の前壁および後壁上にはスポンジ材がないので、試験用領域８０４内に含まれている試料８０６に関する情報が、明瞭な光路を伴うセンサーおよび／またはアッセイ技術を使用することにより収集され得、それは、そうでなければスポンジ（例えば、親水性スポンジ８０２Ａおよび８０２Ｂ）によって不明瞭になり得る。例えば、試料の光学特性をテストするため、またはあるアッセイ技術の結果を検出するために、光源および／または光学センサーが前壁および／または後壁の近くに配置され得る。
【０８８２】
図８に示す試料採取機構８００は例示に過ぎず、図８に関連して説明する一般的な手法は広範な異なるチャンバ、チャネル、および流体路に適用されて、広範な異なる摂取可能装置に組み込まれ得ることが当業者によって理解されるであろう。さらに、いくつかの実施形態では、図８の全体的な幾何形状ならびにスポンジおよび試験用領域の位置付けが変更され得る。例えば、スポンジは中空管の形状で、試験用領域を各管の中間に配置して、形成され得る。この場合、管の一方の端部から他方への明瞭な光路があるだろう。
【０８８３】
図９は、摂取可能装置１００、２００、６００、および７０２〜７０６のある実施形態を含む、摂取可能装置に組み込まれ得るポンピング機構９００を例示する。例示を目的として、ポンピング機構９００は、摂取可能装置６００（図６）と類似した摂取可能装置の文脈で説明され得る。それが摂取可能装置６００と類似した摂取可能装置に組み込まれる場合、ポンピング機構９００は可動弁（例えば、摂取可能装置６００の可動弁６１４）として機能して、試料が、ハウジング内の開口部６０６と試料採取チャンバ６１２の入口ポート６１０との間を流れる能力を制御し得る。追加として、ポンピング機構９００のポンピングチャンバ９０４は、吸込領域６０８の第２の部分６０８Ｂの一部を形成し得る。しかし、ポンピング機構９００の一般的な構造および原理は、本開示で説明する摂取可能装置に制限されず、それらは広範な摂取可能装置に適用され得る。
【０８８４】
ポンピング機構９００は、第１の開口部９０２を通して試料をポンピングチャンバ９０４に引き込み、試料の一部を第２の開口部９０６を通してポンピングチャンバ９０４から押し出すように設計される。いくつかの実施形態では、第１の開口部９０２は、摂取可能装置のハウジング内の開口部に直接または間接的に連結され得る。例えば、吸込領域（例えば、摂取可能装置６００（図６）の吸込領域６０８の第１の部分６０８Ａ）は、摂取可能装置のハウジング内の開口部（例えば、摂取可能装置６００（図６）のハウジング内の開口部６０６）を第１の開口部９０２に連結し得る。いくつかの実施形態では、第２の開口部９０６は摂取可能装置の試料採取チャンバに直接または間接的に連結される。例えば、第２の開口部９０６は、試料採取チャンバの入口ポートに連結され得る（例えば、吸込領域６０８の第３の部分６０８Ｃを経て、摂取可能装置６００（図６）の試料採取チャンバ６１２の入口ポート６１０に連結される）。
【０８８５】
ポンピング機構９００は、ポンピングチャンバ９０４内に含まれる可動ポンプヘッド９０８を特徴とする。可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａは、第１の開口部９０２に適合するか、または別の方法で第１の開口部９０２を封鎖する形状にされる。可動ポンプヘッド９０８の基部９０８Ｂは、第２の開口部９０６を覆うか、または別の方法で第２の開口部９０６を封鎖することができる。さらに、可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａおよび基部９０８Ｂは、突起部９０８Ａが第１の開口部９０２を閉鎖する場合に、基部９０８Ｂが第２の開口部９０６を同時に閉鎖するか、または第２の開口部９０６を閉鎖しないままにしておくような方法で、サイズ指定されて相互に配向される。その上、基部９０８Ｂが第２の開口部９０６を閉鎖する場合、突起部９０８Ａは常に、第１の開口部９０２も閉鎖するように構成され得る。
【０８８６】
可動ポンプヘッド９０８が上下に動かされると、開口部９０２および９０６が密封されるか、または封を解かれて、ポンピング機構９００を開位置、部分的閉位置、および閉位置にわたって切り替え得る。開位置（略図９１２に示すような）では、第１の開口部９０２および第２の開口部９０６の両方が封を解かれるか、または開かれる。部分的閉位置（略図９１４に示すような）では、可動ポンプヘッド９０８は、第１の開口部９０２だけを密封するように位置付けられ、他方、第２の開口部９０６は開いたままである。最後に、閉位置（略図９１０および９１８に示すような）では、第１の開口部９０２および第２の開口部９０６の両方が密封されている。
【０８８７】
いくつかの実施形態では、可動ポンプヘッド９０８は、機械式アクチュエータ（例えば、摂取可能装置６００（図６）の機械式アクチュエータ６２４）に連結され得、それは、可動ポンプヘッド９０８を直線的に上下に動かすように構成され得る。例えば、可動ポンプヘッド９０８は、機械式アクチュエータに取り付けられる軸の端部上に配置され得る。いくつかの実施形態では、機械式アクチュエータおよび可動ポンプヘッド９０８の位置決めは、摂取可能装置内に配置されたマイクロコントローラまたはマイクロプロセッサによって制御され得る。例えば、マイクロコントローラは、摂取可能装置がＧＩ管内の特定の位置に到達した後にだけ、ポンプヘッド９０８を動かして、試料をポンピングチャンバ９０４を通して吸い上げ始めるように構成され得る。
【０８８８】
略図９１０は、完全な閉位置におけるポンピング機構９００を示す。ポンピング機構９００が完全な閉位置にある場合、可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａは第１の開口部９０２内に位置付けられ得、可動ポンプヘッド９０８の基部９０８Ｂは、第２の開口部９０６に隣接して位置付けられ得る。完全な閉位置では、可動ポンプヘッド９０８の位置付けは、試料が、開口部９０２もしくは９０６からポンピングチャンバ９０４に入るか、またはポンピングチャンバ９０４を出るのを効率的に防ぎ得る。
【０８８９】
略図９１２は、開位置におけるポンピング機構９００を示す。ポンピング機構９００が開位置にある場合、可動ポンプヘッド９０８は第１の開口部９０２から離れて、可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａが第１の開口部９０２から抜け出て、可動ポンプの基部９０８Ｂが第２の開口部９０６から抜け出る。この位置で、ポンピング機構９００は、１つ以上の試料が第１の開口部９０２を通ってポンピングチャンバ９０４に入り、第２の開口部９０６を通ってポンピングチャンバ９０４から出るのを可能にし得る。可動ポンプヘッド９０８が第１の開口部９０２から離れるとポンピングチャンバ９０４の有効容積が増加するので、ポンピング機構９００は、略図９１０に示す閉位置から略図９１２に示す開位置に移行すると、第１の開口部９０２を通して試料を試料採取チャンバに引き込み得る。いくつかの実施形態では、ポンピング機構９００が閉位置と開位置との間で移行する際に、試料が第２の開口部９０６を通ってポンピングチャンバ９０４に引き込まれるのを防ぐために、一方向弁が摂取可能装置に組み込まれ得る。これは、ポンピングチャンバ９０４に入る試料だけが第１の開口部９０２を通って引き込まれるのを確実にし得る。
【０８９０】
略図９１４は、部分的閉位置におけるポンピング機構９００を示す。ポンピング機構９００が部分的閉位置にある場合、可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａは第１の開口部９０２に隣接して、または開口部９０２のちょうど内側に位置付けられる。この位置で、可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａは第１の開口部９０２を効率的に密封して、ポンピングチャンバ９０４内に残っている試料が第１の開口部９０２を通ってポンピングチャンバ９０４から出るのを防ぐ。この位置で、可動ポンプヘッド９０８の基部９０８Ｂは、第２の開口部９０６から離れて位置付けられる。これは、ポンピングチャンバ９０４内に残っている試料が第２の開口部９０６を通ってポンピングチャンバ９０４から出るのを可能にし得る。例えば、第２の開口部９０６試料採取チャンバの入口ポートに連結されている（例えば、吸込領域６０８の第３の部分６０８Ｃを経て、摂取可能装置６００（図６）の試料採取チャンバ６１２の入口ポート６１０に連結されている）場合、これは、試料が、ポンピング機構９００から入口ポートを経て試料採取チャンバに自由に流入するのを可能にし得る。
【０８９１】
略図９１６は、部分的閉位置と完全な閉位置との間で移行する際のポンピング機構９００を示す。ポンピング機構９００が完全な閉位置に移ると、可動ポンプヘッド９０８はポンピングチャンバ９０４内に含まれている残りの試料をポンピングチャンバ９０４から第２の開口部９０６を通して強制的に出す。これが起こると、可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａは、第１の開口部９０２内に留まって、それを閉鎖して試料が第１の開口部９０２を通ってポンピングチャンバ９０４から出るのを防ぐ。これに対して、可動ポンプヘッド９０８の基部９０８Ｂは、第２の開口部９０６を完全には覆っておらず、試料は第２の開口部９０６を通ってポンピングチャンバ９０４から自由に出ることができる。組み合わせると、これは、ポンピング機構９００が略図９１４に示す部分的閉位置から略図９１８に示す完全な閉位置に移行すると、試料採取チャンバ内に残っている試料の大部分は第２の開口部９０６から強制的に出される結果となる。
【０８９２】
略図９１８は、略図９１０と同様に、完全な閉位置におけるポンピング機構９００を示す。前述のように、完全な閉位置では、可動ポンプヘッド９０８は、開口部９０２および９０６を密封するために位置付けられ、それは、試料が、開口部９０２もしくは９０４からポンピングチャンバ９０４に入るか、またはポンピングチャンバ９０４を出るのを防ぎ得る。一般に、ポンピング機構９００は、追加の試料を第１の開口部９０２を通ってポンピングチャンバ９０４に引き込み、試料をポンピングチャンバ９０４から第２の開口部９０６を通って強制的に出すために、略図９１０および９１８に示す閉位置と、略図９１２に示す開位置との間で任意の回数、反復し得る。
【０８９３】
図９は、可動ポンプヘッド９０８の中央に配置された可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａを示しているが、突起部９０８Ａの位置は、可動ポンプヘッド９０８上のどこでも良い可能性がある。例えば、可動ポンプヘッド９０８の突起部９０８Ａおよび第１の開口部９０２は、ポンピングチャンバ９０４の側面に位置付けられ得る。いくつかの実施形態では、可動ポンプヘッド９０８は２つの部品に分割され、それらは１つ以上のアクチュエータによって制御され得る。例えば、突起部９０８Ａおよび基部９０８Ｂは、その各々が異なるアクチュエータを使用して動かされる、２つの別個の部品であり得る。これは、増加または減少しているポンピング機構９００の容積から独立して、第１の開口部９０２が密封されて、封を解かれるのを可能にし得る。
【０８９４】
例示を目的として、略図９１０〜９１８は、第２の開口部９０６を覆うか、または別の方法で封鎖するために使用されている可動ポンプヘッド９０８の基部９０８Ｂを示す。しかし、いくつかの実施形態では、可動ポンプヘッド９０８は、第２の開口部９０６を覆うことも、その中に適合することも、または別の方法で封鎖することもない可能性があり、第２の開口部９０６は、試料を第２の開口部９０６から押し出すために、部分的に、または完全に閉鎖される必要がないことが当業者によって理解されるであろう。例えば、可動ポンプヘッド９０８は基部９０８Ｂを全く含まない可能性がある。代わりに、可動ポンプヘッド９０８は、ポンピングチャンバ９０４の底面と共にシールを形成する可撓性材料で作られ得る。この場合、可動ポンプヘッド９０８は、ポンピングチャンバ９０４の有効容積を変えるためにプランジャと同様の方法で上下に動かされ得る。容積が減少すると、試料は少なくとも一部、ポンピングチャンバ９０４から第２の開口部９０６を通って強制的に出され得る。
【０８９５】
一般に、ポンピング機構９００を摂取可能装置に組み込むことは、摂取可能装置の開口部、ポート、弁、膜、試料採取チャンバ、または他の構造の機能を損なうことにならず、摂取可能装置１００、２００、６００、または７０２〜７０６に関連して説明する教示または実施形態のいずれもポンピング機構９００と共に摂取可能装置の異なる実施形態で組み合わされ得る。例えば、ポンピング機構９００は、摂取可能装置２００（図２）において第１の弁２１４を置き換え得、試料を試料採取チャンバ２１２に押し込むために使用され得る。代替例として、ポンピング機構９００は、試料を浸透弁機構３００（図３）の試料採取チャンバ３０４に押し込むために使用され得る。別の例として、ポンピング機構９００は、出口ポート６１６が含まれていない摂取可能装置６００（図６）の実施形態に組み込まれ得、ポンピング機構９００は、試料採取チャンバ６１２内に閉じ込められている空気またはガス６１８に起因し得る圧力にもかかわらず、試料を試料採取チャンバ６１２に押し込むために使用され得る。
【０８９６】
例示を目的として、本開示によって提供される例は主に、摂取可能装置１００、２００、６００、および７０２〜７０６などの、摂取可能装置のいくつかの異なる実施形態例に重点を置く。しかし、図１〜図９に関連して説明する摂取可能装置の１つ以上の実施形態の一般形状および設計における変形は、本装置の機能および操作を著しく変えることなく行われ得ることが理解される。さらに、任意の一実施形態において説明する特徴および制限は、本明細書の任意の他の実施形態に適用され得、一実施形態に関連する説明および例は、任意の他の実施形態と適切な方法で組み合わされ得ることに留意すべきである。例えば、図７に関連して説明する弁のいずれも図２に関連して説明する弁２１４および２１６として使用され得る。代替例として、図３に関連して説明する吸収材料３１０および可撓性膜３１４は、試料採取チャンバを自動的に密封するために、摂取可能装置１００、２００、６００、および７０２〜７０６の様々な実施形態で説明する様々な試料採取チャンバのいずれにも組み込まれ得る。その上、開示で提供する図および例は、制限ではなく、例示に過ぎないことを意図する。次に続くクレームのみが、本発明が何を含むかに関して範囲を設定することを意図する。前述のシステムおよび／もしくは方法は、摂取可能装置と直接的に関連することもあれば、関連しないこともあるシステムおよび／もしくは方法を含め、他のシステムおよび／もしくは方法に適用され得るか、またはそれらに従って使用され得ることにも留意すべきである。
【０８９７】
図１０は、第１の端部１０１２および第１の端部１０１２の反対側の第２の端部１０１４を含む、ハウジング１０１０を有する摂取可能装置１０００を、高度に図式的に、例示する。ハウジング１０１０は、第１の端部１０１２および第２の端部１０１４を連結する壁１０１６も含む。壁１０１６は、流体が、摂取可能装置１０００の外部から（例えば、ＧＩ管から）摂取可能装置１０００の内部に入るのを可能にする開口部１０１８を有する。
【０８９８】
図１１は、摂取可能装置１０００の内部の一部の断面図を示す。図１１に示すように、摂取可能装置１０００の内部は、弁システム１１００および試料採取システム１２００を含む。弁システム１１００は、摂取可能装置１０００の外側の流体が試料採取システム１２００に入るのを防ぐように、開口部１０１８とぴったり重なる部分を有するとして示される。しかし、図１２〜図１６を参照して以下でさらに詳細に説明するように、弁システム１１００は、摂取可能装置１０００の外側の流体が試料採取システム１２００に入るの可能にするように、位置を変えることができる。
【０８９９】
図１２および図１６は、弁システム１１００をさらに詳細に例示する。図１２に示すように、弁システム１１００は、作動機構１１１０、トリガー１１２０、およびゲート１１３０を含む。図１２および図１６では、摂取可能装置１０００の外側の流体（例えば、ＧＩ管内の流体）が摂取可能装置１０００の内部に入るのを防ぐために、ゲート１１３０の脚１１３２が、開口部１０１８を覆うように、ハウジング壁１０１６に沿ってぴったりくっついている。ゲート１１３０の突起部１１３４は、トリガー１１２０のリップ（ｌｉｐ）１１２２と係合する。トリガー１１２０のペグ（ｐｅｇ）１１２４は、作動機構１１１０のワックスポット１１１２と係合する。図１６を参照すると、付勢機構１１４０は、ゲート１１３０に押上げ力を印加する圧縮ばね１１４２を含む。付勢機構１１４０は、トリガー１１２０に反時計方向に力を印加するねじりばね１１４４も含む。図１２および図１６では、ねじりばね１１４４によって印加される力は、ポット１１１２内の固形ワックスによって対抗され、圧縮ばね１１４２によって印加される力は、リップ１１２２によって対抗される。
【０９００】
図１３Ａおよび図１３Ｂは、作動機構１１１０がトリガー１１２０の動きを作動させる方法の実施形態を示す。図１２および図１６と同様に、図１３Ａは、ねじりばね１１４４に起因してペグ１１２４が力を固形ワックスポット１１１２に印加し、ワックスポット１１１２の固形性がペグ１１２４によって印加される力に抵抗する構成を示す。制御装置１１５０は、弁システム１１００と信号通信する。摂取可能装置１０００の使用中、制御装置１１５０は、例えば、摂取可能装置１０００がＧＩ管内の流体の試料を取得できるように、弁システム１１００の位置を変更すべきことを示す、信号を受信する。制御装置１１５０は、作動システム１１００の加熱システム１１１４に、ポット１１１２内のワックスを加熱させる信号を送信し、それにより、ワックスが溶ける。図１３Ｂに示すように、溶けたワックスはペグ１１２４によって印加される力に抵抗することができず、そのため、ねじりばね１１４４の力を受けて、トリガー１１２０は反時計方向に動く。
【０９０１】
図１４Ａおよび図１４Ｂは、作動前後のトリガー１１２０およびゲート１１３０の相互作用を例示する。図１４Ａに示すように、ワックスポット１１１２が固形の場合（図１３Ａに示す構成に対応する）、突起部１１３４はリップ１１２２と係合し、それは圧縮ばね１１４２の力がゲート１１３０を上向きに動かすのを防ぐ。図１４Ｂに示すように、ポット１１１２内のワックスが溶けると（図１３Ｂ）、トリガー１１２０は反時計回りに動いて、リップ１１２２は突起部１１３４との係合を解除する。これは、圧縮ばね１１４２の力がゲート１１３０を上向きに動かすのを可能にする。図１４Ａを図１４Ｂと比較して分かるように、ゲート１１３０が上向きに動くと、ゲートの脚１１３２内の開口部１１３６が上向きに動くという結果になる。
【０９０２】
図１５Ａおよび図１５Ｂは、摂取可能装置１０００の試料を取得する能力に対する開口部１１３６の上方移動の影響を例示する。図１５Ａに示すように、ポット１１１２内のワックスが固形の場合（図１３Ａおよび図１４Ａ）、開口部１１３６は、摂取可能装置１０００の壁１０１６内の開口部１０１８と位置合わせされない。代わりに、ゲートの脚１１３２が開口部１０１８を覆って、流体が摂取可能装置１０００の内部に入るのを阻止する。図１５Ｂに示すように、ポット１１１２内のワックスが溶けて、トリガー１１２０およびゲート１１３０が動くと（図１３Ｂおよび図１４Ｂ）、ゲート１１３０内の開口部１１３６は、壁１０１６内の開口部１０１８と位置合わせされる。この構成では、摂取可能装置１０００の外側（例えば、ＧＩ管内）の流体は、開口部１０１８および１０３６を経て摂取可能装置１０００の内部に入ることができる。
【０９０３】
前述の説明は、１つの開位置と１つの閉位置（例えば、二段式弁システム）を有する弁システムに関して行われているが、本開示はこの意味に制限されない。むしろ、二段式弁システムに関して前述した概念は、三段以上（例えば、三段、四段、五段など）を有する弁システムで実装できる。例えば、図１７Ａ〜１９Ｃは、三段式弁システム１７００の断面図を例示する。図１７Ａ、図１８Ａおよび図１９Ａは、弁システム１７００の同じ位置における構成要素の異なる図を例示する。１７Ｂ、図１８Ｂおよび図１９Ｂは、弁システム１７００の同じ位置における構成要素の異なる図を例示する。図１７Ｃ、図１８Ｃおよび図１９Ｃは、弁システム１７００の同じ位置における構成要素の異なる図を例示する。
【０９０４】
図１７Ａ〜図１９Ｃに示すように、弁システム１７００は、作動システム１７１０、トリガー１７２０、ゲート１７３０および付勢システム１７４０を含む。作動システム１７１０は、第１のワックスポット１７１２、第２のワックスポット１７１４、第１の加熱システム１７１６および第２の加熱システム１７１８を含む。トリガー１７２０は、第１のリップ１７２２、第２のリップ１７２４、第１のペグ１７２６および第２のペグ１７２８を含む。ゲート１７３０は、ゲート脚１７３２および突起部１７３４を含む。ゲート脚１７３２は、開口部１７３６を有する。付勢システム１７４０は、圧縮ばね１７４２およびねじりばね１７４４を有する。加えて、摂取可能装置は制御装置１７５０を含む。
【０９０５】
図１７Ａ、図１８Ａおよび図１９Ａに示すように、第１の段階で、突起部１７３４は第１のリップ１７２２と係合し、第１のペグ１７２６は第１のワックスポット１７１２と係合する。圧縮ばね１７４２は、ゲート１７３０に押上げ力を印加し、ねじりばね１７４４は、トリガー１７２０に反時計方向に力を印加する。ねじりばね１７４４によって印加される力は、第１のポット１７１２内の固形ワックスによって対抗され、圧縮ばね１７４２によって印加される力は、第１のリップ１７２２によって対抗される。開口部１７３６は開口部１０１８と位置合わせされない。
【０９０６】
図１７Ｂ、図１８Ｂおよび図１９Ｂは、制御装置１７５０が第１のポット１７１２内のワックスを溶かすために第１の加熱システム１７１６に信号を送信した後、第２の段階における構成を例示する。第２の段階では、トリガー１７２０は、第１の段階におけるその位置に対して反時計回りに動いている。溶けたワックスはこの動きを阻止できないので、第１のペグ１７２６は第１のポット１７１２内に位置している。トリガー１７２０のさらなる反時計回りの移動は、第２のペグ１７２８の第２のポット１７１４内の固形ワックスとの係合によって阻止される。トリガー１７２０が反時計回りに動くと、第１のリップ１７２２が突起部１７３４から解放されて、ゲート１７３０が上方に動き、そのため脚１７３２内の開口部１７３６が開口部１０１８と位置合わせされる。ゲート１７３０のさらに上方への移動は、突起部１７３４の第２のリップ１７２４との係合によって阻止される。
【０９０７】
図１７Ｃ、図１８Ｃおよび図１９Ｃは、制御装置１７５０が第２のポット１７１４内のワックスを溶かすために第２の加熱システム１７１８に信号を送信した後、第３の段階における構成を例示する。第３の段階では、トリガー１７２０は、第２の段階におけるその位置に対して反時計回りに動いている。溶けたワックスはこの動きを阻止できないので、第２のペグ１７２８は第２のポット１７１４内に位置している。さらなる反時計回りの回転は、それぞれ第１および第２のペグ１７２６および１７２８の、それぞれ第１および第２のポット１７１２および１７１４との係合によって阻止される。突起部１７３４は第２のリップ１７２４から解放されて、圧縮ばね１７４２の力がゲート１７３０を上方に動かすのを可能にし、そのため開口部１７３６は開口部１０１８ともう位置合わせされていない。
【０９０８】
図２０は、摂取可能装置で使用できる三段式弁システム２０００の別の実施形態を例示する。弁システム２０００は、作動システム２０１０が、それぞれ三角形を画定する、３つのワックスポット２０１２、２０１４および２０１６を含み、トリガー２０２０は、それぞれ、対応する三角形を画定する、３つのペグ２０２２、２０２４および２０２６を含むことを除いて、弁システム１７００と類似している。作動システム２０１０は、制御装置２０５０を使用して制御される。作動システム２０１０は、ポット２０１２および２０１４内のワックスを加熱する第１の加熱システム２０１８も含み、そのためペグ２０２２および２０２４はそれらの対応するポットに入って、弁システム２０００をその第１の段階からその第２の段階に進展させる。作動システム２０１０は、ポット２０１６内のワックスを加熱する第２の加熱システム２０２８も含み、そのためペグ２０２６はポット２０１６に入って、弁システム２０００をその第２の段階からその第３の段階に進展させる。
【０９０９】
前述の説明では、１つ以上のワックスポットおよび対応する加熱システムを含む実施形態作動システムが説明されている。しかし、本開示はかかる作動システムに制限されない。一般に、任意の作動システムは、適切な力を提供し望ましい場合にトリガーの反時計回りの動きに対抗するために適切な力を提供し、望ましい場合にその力を除去する任意の作動システムが使用できる。かかる作動システムの例は、シリコンまたはワックスシールを備えたポットを含む。制御装置は、シールを破断させて、トリガーの反時計回りの動きを可能にするために使用され得る。追加または代替として、作動機構は、徐々に、またはある物質の存在下で溶ける、溶解可能なコーティングを使用し得る。コーティングが溶けると、トリガーは反時計方向にさらに動き得る。他の作動機構も、抵抗力を取り除くのではなく、引力（ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ  ｆｏｒｃｅ）を印加し得る。例えば、作動機構は、磁気ペグおよび摺動可能な磁石を含み得る。磁石は、ポットの後ろに配置され得るか、または弁システムが段階を変える場合にポットの後ろの位置に摺動し得る。ポットの後ろの磁石が磁気トリガーペグの範囲内に摺動すると、トリガーは、磁気ペグと磁石との間の引力に起因して、反時計方向に動く。摺動可能な磁石を動かすための摺動機構は、浸透圧ポンプ、加圧チャンバ、または他の実施形態で以前に説明した任意の他の適用可能な運動方式によって動力を提供され得る。
【０９１０】
前述の説明では、１つ以上のリップおよび１つ以上のペグを含む、トリガーの実施形態が開示されている。しかし、本開示はかかるトリガーに制限されない。一般に、例えば、トリガーの段階的な運動を提供できる任意のトリガー設計が使用できる。かかるトリガー設計は、例えば、解除可能なラッチ連結または鋸歯状係合壁を含む。異なる実施形態は、トリガーとゲートを係合するために、ソケット継手内の球を利用し得、その場合「ソケット」はトリガー上に配置される。かかる設計は、反時計回りの運動に基づく必要はなく、例えば、トリガーの１つ以上の様々な自由度での制御された運動に対して設計され得ることに留意されたい。例えば、回転ではなく、トリガーは横方向に摺動して、トリガーのペグを溶けたワックスポットに押し込むように構成され得る。
【０９１１】
前述の説明では、突起部および開口部のある脚を含むゲートの実施形態を説明している。本開示はかかる設計に制限されていない。一般に、摂取可能装置の内部への開口部の所望の段階的な制御された動きを提供する限り、適切な配置が使用できる。例示的な設計は、トリガー上の磁力に反応できるか、または磁力を印加できるゲートを含む。鋸歯状パターンも段階的なゲートの動きを提供し得る。追加として、実施形態は、ゲートをトリガーに解除可能に連結するように設計されたラッチを含む。異なる実施形態は、「球」がゲート上に配置されるソケット継手内の球を利用し得る。任意選択として、摂取可能装置の外部の流体が、摂取可能装置のハウジング内の開口部を経て、装置の内部に入るのを防ぐようにゲートが位置付けられている場合、ゲートは、摂取可能装置のハウジング内の開口部を覆うように位置付けられている１つ以上の適切な密封材料を含む１つまたは領域を含むことができる。
【０９１２】
前述の説明では、圧縮ばねおよび付勢ばねを含む付勢システムの実施形態が説明されている。しかし、本開示はこの意味に制限されない。一般に、トリガーに反時計回りの力を供給するため、および／またはゲートに押上げ力を供給するために、任意の付勢要素が使用できる。例示的な付勢要素には輪ゴムを含み、引き伸ばされた輪ゴムは、説明のように、引き伸ばされた圧縮ばねと同様に動作する。追加の付勢機構は、トリガーまたはゲートの動きを誘導する磁石および／または磁力を含み得る。例えば、磁石がゲートの上に配置され得、その場合、引き伸ばされた圧縮ばねの一定力のように、磁石も一定の引力をゲートに印加する。
【０９１３】
前述のとおり弁システムに加えて、摂取可能装置は試料採取システムを含む。図２１Ａおよび図２１Ｂは、試料採取システム１２００、および弁システム１１００のある構成要素を備えた摂取可能装置１０００の部分断面図を例示する。試料採取システム１２００は、開口部からの流体を吸収して、流体をハウジング内の位置に移動させ、流体を試験のために準備するように構成された一連のスポンジを含む。試験のための準備は、流体をフィルタ処理すること、および流体を化学的アッセイと混合させることを含み得る。アッセイは、フィルタ処理された試料中の細胞を染色するように構成され得る。一連のスポンジは、ウィッキング（ｗｉｃｋｉｎｇ）スポンジ１２１０、移送（ｔｒａｎｓｆｅｒ）スポンジ１２２０、容積（ｖｏｌｕｍｅ）スポンジ１２３０、およびアッセイスポンジ１２４０を含む。
【０９１４】
ウィッキングスポンジ１２１０は、弁が開いているとき、すなわち、吸込口とハウジングが位置合わせされている場合に、ハウジング内の開口部からの流体を吸収する吸収材料で作られている。ウィッキングスポンジは、流体を開口部からフィルタに移動させる。ウィッキングスポンジ１２１０は、ハウジング１０１６に向かって延出するウィッキングタング（ｗｉｃｋｉｎｇ  ｔｏｎｇｕｅ）１２１２を含む。図２１Ａに示すように、作動システム（図１３Ａ、図１４Ａ、図１５Ａ）の作動前、ウィッキングタング１２１２は、摂取可能装置１０００の壁１０１６内の開口部１０１８に隣接しておらず、そのためウィッキングタング１２１２は、摂取可能装置１０００の外部の流体を吸収しない。しかし、図２１Ｂに示すように、作動システム（図１３Ｂ、図１４Ｂ、図１５Ｂ）の作動後には、ウィッキングタング１２１２は、開口部１０１８に隣接し、そのため、ウィッキングタング１２１２は、開口部１０１８を通過する流体、例えば、ＧＩ管からの流体を吸収する吸収材料で作られている。ウィッキングタング１２１２によって吸収される流体は、ウィッキングスポンジ１２１０を通ってウィッキングスポンジ１２１０の遠位端１２１４まで移動できる。ウィッキングスポンジ１２１０およびウィッキングタング１２１２は、ＶＦ２スポンジ、Ａｈｌｓｔｒｏｍ  Ｍ１３スポンジ、ＭＦ／Ｆ材料、Ｃａｒｗｉｌｄ  Ｉｖａｌｏｎポリビニルアルコール材料、または別の適切な吸収材料で作られ得る。任意選択として、スポンジ材料の寸法は、カプセル内に正確に詰められたまま、その所望の機能全てを可能にするために選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｃａｒｗｉｌｄ  Ｉｖａｌｏｎポリビニルアルコール材料は、１．４ミリメートル（高さ）×６ミリメートル（幅）×８．５ミリメートル（長さ）の寸法にカットされる。ある実施形態では、適切な材料および／またはその寸法を選択する際に次のパラメータの１つ以上を考慮することができる：もう１つの保存材を装填する能力；装填すべき所望の保存材（複数可）；１つ以上の乾燥保存剤を保持する容量；１つ以上のＧＩ流体と接触すると１つ以上の乾燥保存材の水和を促進する能力；流体（例えば、ＧＩ液）を捕捉する容量；および流体取込みに関する膨潤特性（一般に、流体取込みに関して膨潤がほとんど、または全くないことが望ましい）。典型的には、保存剤（複数可）は、対象の分析物に基づいて選択される。
【０９１５】
例えば、核酸構造を維持するために、核酸分解もしくは変性の速度を抑えるか、もしくは低下させるため、および／または核酸の安定性を高めるために核酸保存剤が使用できる。いくつかの実施形態では、核酸保存剤は、ヌクレアーゼ阻害剤（デオキシリボヌクレアーゼ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、核酸保存剤は、リボヌクレアーゼ阻害剤である。ヌクレアーゼ阻害剤およびリボヌクレアーゼ阻害剤は、当技術分野で周知であり、例えば、米国６，２２４，３７９に記載されていて、参照により全体として本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、核酸保存混合物は、ＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム、硫酸アンモニウムを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ保存混合物は、２ｍＬの０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、１．２５ｍｌの１Ｍクエン酸ナトリウム、３５ｇの硫酸アンモニウム、および４６．８ｍＬのｄＨ２０を含む。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ保存剤は、米国特許第７，０５６，６７３号に記載されているように、ＲＮＡｌａｔｅｒ（商標）安定化溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であり、その特許は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ保存剤は、トリフェニルメタン染料（メチルグリーン、クリスタルバイオレット、パラローザニリン、またはトリス−（４−アミノフェニル）メタン）、クレシルバイオレット、ポリアミン、およびコバルトイオンの１つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ保存剤は、スペルミン、スペルミジン、１，１０−ジアミノ−４，７−ジアザデカン、１，１１−ジアミノ４，８−ジアザウンデカン、１，１３−ジアミノ４，１０−ジアザトリデカン、１，１４−ジアミノ４，１１−ジアザテトラデカン、１，１５−ジアミノ４，１２−ジアザペンタデカン、１，１６−ジアミノ４，１３−ジアザヘキサデカン、１，１７−ジアミノ４，１４−ジアザヘプタデカン、１，１８−ジアミノ４，１５−ジアザノナデカン、１，１９−ジアミノ４，１６−ジアザイコサン、および１，２０−ジアミノ４，１７−ジアザヘネイコサン（ｄｉａｚａｈｅｎｅｉｃｏｓａｎｅ）の１つ以上を含むことができる。
【０９１６】
例えば、タンパク質構造を維持するために、タンパク質分解もしくは変性の速度を抑えるか、もしくは低下させるため、および／またはタンパク質の安定性を高めるためにタンパク質保存剤が使用できる。保存剤は、例として、タンパク質阻害剤、界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）、乳化剤、酸、パラベン、エステルおよびタンパク質安定化剤を含むことができる。
【０９１７】
いくつかの実施形態では、保存剤は、１つ以上のプロテアーゼによってタンパク質の消化もしくは分解を防ぐか、または低下させることができる。いくつかの実施形態では、保存剤は、プロテアーゼ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、セリンプロテアーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤、システインペプチダーゼ阻害剤、またはアスパルチルプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、例えば、トリプシン、キモトリプシン、プラスミン  カリクレイン、トロンビン、パパイン、カテプシンＢ、カテプシンＬ、カルパインおよびスタホパイン、エンドプロテアーゼＬｙｓ−Ｃ、カリクレイン、ならびにトロンビンなどであるが、それらに制限されない、プロテアーゼによって消化を妨げるか、または低下させることができる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（ＡＥＢＳＦ、ＣＡＳ３０８２７−９９−７）、アプロチニン（ＣＡＳ９０８７−７０−１）、ベスタチン（ＣＡＳ５８９７０−７６−６）、Ｅ−６４（ＣＡＳ６６７０１−２５−５）、ロイペプチン（ＣＡＳ１０３４７６−８９−７）、ペプスタチンＡ（ＣＡＳ２６３０５−０３−３）、またはＮ−ｐ−Ｔｏｓｙｌ−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカー保存剤は、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩（ＡＥＢＳＦ、ＣＡＳ３０８２７−９９−７）、アプロチニン（ＣＡＳ９０８７−７０−１）、ベスタチン（ＣＡＳ５８９７０−７６−６）、Ｅ−６４（ＣＡＳ６６７０１−２５−５）、ロイペプチン（ＣＡＳ１０３４７６−８９−７）、ペプスタチンＡ（ＣＡＳ２６３０５−０３−３）、ＤＭＳＡ、およびウシ血清アルブミン、ならびに任意選択として、Ｎ−ｐ−Ｔｏｓｙｌ−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）を含む。
【０９１８】
いくつかの実施形態では、保存剤は、例えば、トレハロースまたはデキストランなどの、タンパク質安定化剤にできる。
【０９１９】
本明細書で開示する保存剤は酸であり得る。いくつかの実施形態では、保存剤は、３〜７のｐＫａを有する酸であり得る。いくつかの実施形態では、保存剤は、クエン酸またはソルビン酸であり得る。
【０９２０】
いくつかの実施形態では、保存剤は、ポリソルベートなどの、界面活性剤であり得る。例示的なポリソルベートは、例えば、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート）、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、およびソルビタンモノオレートを含む。
【０９２１】
いくつかの実施形態では、保存剤は、パラベン、バラオキシ安息香酸、またはパラオキシ安息香酸（４−ヒドロキシ安息香酸）のエステルである。いくつかの実施形態では、保存剤はプロピルパラベンであり得る。
【０９２２】
いくつかの実施形態では、保存剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＡ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、保存剤はウシ血清アルブミンを含むことができる。
【０９２３】
保存剤は、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、乳化剤、酸、パラベン、およびエステルの２つ以上の混合物にできる。例えば、本明細書で説明する保存剤は、２つ以上のプロテアーゼ阻害剤の混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する保存剤は、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、１つ以上の酸、および１つのエステル、例えば、パラベンの混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する保存剤は、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、１つ以上の酸、１つ以上のエステル、および１つ以上の界面活性剤の混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、保存剤は、ＨＡＬＴ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、保存剤は、ＨＡＬＴ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）およびＴＰＣＫを含むことができる。いくつかの実施形態では、保存剤は、タンパク質、例えば、タンパク質バイオマーカーを保存するために殺菌性にできる。いくつかの実施形態では、殺菌性の保存剤混合物は、クエン酸（ＣＡＳ７７−９２−９）、ソルビン酸（ＣＡＳ１１０−４４−１）、プロピルパラベン（ＣＡＳ９４−１３−３）、ツイーン８０（ＣＡＳ９００５−６５−６）、エタノール、ウシ血清アルブミン、およびＴＰＣＫ（ＣＡＳ４０２−７１−１）を含む。
【０９２４】
いくつかの実施形態では、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤を含む保存剤混合物は、胃腸管内のタンパク質と接触して、そのタンパク質を安定化できる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、免疫グロブリンである。いくつかの実施形態では、タンパク質は、ＩｇＡまたはＩｇＭである。いくつかの実施形態では、タンパク質は、分泌型ＩｇＡである。例示的な実施形態では、ＡＥＢＳＦ、アプロチニン、ベスタチン、Ｅ−６４、ロイペプチンおよびペプスタチンＡプロテアーゼ阻害剤（ＨＡＬＴ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）、ならびにＮ−ｐ−Ｔｏｓｙｌ−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む保存剤混合物が、胃腸管内の１つ以上の免疫グロブリンタンパク質、例えば、分泌型ＩｇＡを安定化するために使用できる。
【０９２５】
いくつかの実施形態では、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、酸、パラベン、および界面活性剤を含む保存剤混合物は、胃腸管内のタンパク質と接触して、そのタンパク質を安定化できる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、免疫グロブリンではない。例示的な実施形態では、ＡＥＢＳＦ、アプロチニン、ベスタチン、Ｅ−６４、ロイペプチンおよびペプスタチンＡプロテアーゼ阻害剤（ＨＡＬＴ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）、Ｎ−ｐ−Ｔｏｓｙｌ−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、クエン酸、ソルビン酸、プロピルパラベン、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ＢＳＡを含む保存剤混合物が、胃腸管内の１つ以上の非免疫グロブリンタンパク質、例えば、サイトカイン、カルプロテクチン、Ｓ１００Ａ１２、ラクトフェリン、Ｍ２−ピルビン酸キナーゼ、ネオプテリン、メタロプロテイナーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、多形核エラスターゼ、および／またはα１アンチトリプシン好酸性タンパク質Ｘ、を安定化するために使用できる。
【０９２６】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明するとおり、１つ以上の分析物を収集するために使用される、摂取可能装置内に、１つ以上の内部対照（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ）が含まれる。内部対照は、装置内の小分子、核酸、および／またはタンパク質の安定性および分解を経時的にモニターするために使用できる。いくつかの実施形態では、内部対照は、小分子、核酸、および／またはタンパク質であり得る。いくつかの実施形態では、小分子内部対照は、２，４ジニトロフェノール（２，４，ＤＮＰ）、フェロセン、および／または重水素標識したコレステロールであり得る。いくつかの実施形態では、核酸内部対照は、ＤＮＡ内部対照であり得る。いくつかの実施形態では、核酸内部対照は、ＲＮＡ内部対照であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ内部対照は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、Ｄｉｎｇｌｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４２（３）：１００３−１０１１，２００４に記載されているように、改変されたデルタウイルスゲノムに基づき、広範な二次構造を有するＧ＋Ｃ−ｒｉｃｈ（６０％）ＲＮＡ分子であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質内部対照は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、フルオレセインイソチオシアネート、および／またはビオチンであり得る。
【０９２７】
いくつかの実施形態では、保存剤は微生物保存剤である。例示的な実施形態では、保存剤は、微生物の成長および／もしくは増殖を防ぐか、抑制するか、または低下させる。いくつかの実施形態では、保存剤は、微生物の成長および／もしくは増殖を永久に防ぐか、抑制するか、または低下させる。例示的な実施形態では、保存剤は、細菌の成長および／もしくは増殖を防ぐか、抑制するか、または低下させる。いくつかの実施形態では、保存剤は、細菌の成長および／もしくは増殖を永久に防ぐか、抑制するか、または低下させる。いくつかの実施形態では、保存剤は、静菌性、殺菌性、および／または固定性化合物の１つ以上である。
【０９２８】
静菌性保存剤は、細菌の成長または増殖を阻止する。いくつかの実施形態では、保存剤は細菌を死滅させ、それにより、成長および増殖を防ぐ。殺菌性保存剤は、細菌を死滅させる。細菌は、被験者のＧＩ管内で本明細書で説明する装置に入り、細菌の成長または増殖を阻止する静菌性保存剤、または細菌を死滅させる殺菌性保存剤と接触させられる。結果として、装置内の細菌の数は、細菌が最初に装置に入った時にＧＩ管内に存在していた細菌叢を表す。
【０９２９】
いくつかの実施形態では、保存剤は、ソルビン酸、クエン酸、プロピルパラベン、ナイシン、ジメチルジカーボネート、およびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などであるが、それらに制限されない、静菌性食品保存剤であり得る。いくつかの実施形態では、保存剤は、アジ化ナトリウム、ヒドロキシ尿素、フシジン酸、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素、サリチル酸、バリウムおよび塩化ニッケル、金属銅、チメロサール、２−フェノキシエタノール、またはＰｒｏＣｌｉｎ（商標）であり得る。いくつかの実施形態では、保存剤は、ソルビン酸、クエン酸、プロピル パラベン、ナイシン、ジメチル ジカーボネート、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、アジ化ナトリウム、ヒドロキシ尿素、フシジン酸、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素、サリチル酸、バリウムおよび塩化ニッケル、金属銅、チメロサール、２−フェノキシエタノール、およびＰｒｏＣｌｉｎ（商標）の１つ以上であり得る。
【０９３０】
いくつかの実施形態では、保存剤は、細菌の成長および／または増殖の阻止または抑制に加えて、核酸分解を防ぐか、または低下させる。核酸完全性の保存は、ＰＣＲベースのＤＮＡまたはＲＮＡ解析法、例えば、１６ＳリボソーマルＲＮＡ  ＰＣＲおよび配列決定（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）を使用して、細菌の数量化を可能にする。いくつかの実施形態では、保存剤はＥＤＴＡを含む。
【０９３１】
いくつかの実施形態では、殺菌性保存剤は、クエン酸（ＣＡＳ７７−９２−９）、ソルビン酸（ＣＡＳ１１０−４４−１）、プロピルパラベン（ＣＡＳ９４−１３−３）、Ｔｗｅｅｎ８０（ＣＡＳ９００５−６５−６）、エタノール、ウシ血清アルブミン、およびＴＰＣＫ（ＣＡＳ４０２−７１−１）の１つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態では、殺菌性保存剤は、クエン酸、ソルビン酸、プロピルパラベン、およびＴｗｅｅｎ８０の混合物であり、例えば、殺菌性保存剤は、２．５％（ｍ／ｖ）クエン酸、２．５％（ｍ／ｖ）ソルビン酸、２．５％（ｍ／ｖ）プロピル-パラベン）、および３．１３％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０を含むことができる。いくつかの実施形態では、殺菌性保存剤は、ソルビン酸、トリス、ＥＤＴＡ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＮａＣｌの混合物であり、例えば、殺菌性保存剤は、２．０％（ｍ／ｖ）ソルビン酸、トリス、ＥＤＴＡ、１．０％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０、および１．０％（ｍ／ｖ）ＮａＣｌを含むことができる。いくつかの実施形態では、殺菌性保存剤は、重金属殺菌性混合物である。いくつかの実施形態では、殺菌性保存剤は、塩化バリウムおよび塩化ニッケルを含む混合物である。いくつかの実施形態では、殺菌性保存剤は、チメロサール、例えば、０．１％チメロサールを含む安定剤である。
【０９３２】
細胞フィルタ１２５０が、ウィッキングスポンジ１２１０の遠位端１２１４と移送スポンジ１２２０の第１の端部１２２２との間に配置される。細胞フィルタ１２５０は、Ｈｅｌａ細胞などの、望ましくない細胞が、試料採取システム１２００内の１つ以上の下流のスポンジ、特に、試験で使用されるスポンジに入るのを防ぐように構成される。いくつかの実施形態では、フィルタは、真核細胞を濾過し、かつ／または選択的に死滅させるために使用できる。かかる望ましくない細胞を除外すると、様々な解析結果の精度が高まる。
【０９３３】
ウィッキングスポンジ１２１０から細胞フィルタ１２５０を通って移動する流体は、移送スポンジ１２２０に、その第１の端部１２２２を経て入ることができる。移送スポンジ１２２０は、細胞フィルタ１２５０から濾過された流体を容積スポンジ１２３０および／またはアッセイスポンジ１２４０に移動させるように構成される。
【０９３４】
移送スポンジ１２２０（吸収材料で作られている）が比較的大量の流体を吸収できるようにするために、移送スポンジ１２２０は、移送スポンジ１２２０の第１の端部１２２２と移送スポンジ１２２０の第２の端部１２２４との間に比較的長距離を提供するように成形される（例えば、円弧状）。第２の端部１２２４は、容積スポンジ１２３０およびアッセイスポンジ１２４０が相互に直接接触するのを防ぎながら、容積スポンジ１２３０およびアッセイスポンジ１２４０の両方と接触する。バリア１２６０が第１の端部１２２２と容積スポンジ１２３０との間に配置されて、第１の端部１２２２で移送スポンジ１２２０内に吸収された流体が、容積スポンジ１２３０によって吸収される前に、第２の端部１２２４まで移動するのを確実にする。円弧状として示されているが、移送スポンジ１２２０は、例えば、試料の所望の量および／または所望の移送速度に応じて、例えば、長い直線または複数の湾曲などの、１つ以上の異なる構成を有することができる。一般に、移送スポンジ１２２０の経路がより短く、かつ／またはより薄ければ、第１の端部１２２２から第２の端部１２２４までの移送速度はそれだけ速い。移送スポンジ１２２０は、ＶＦ２スポンジ、Ａｈｌｓｔｒｏｍ  Ｍ１３スポンジ、ＭＦ／Ｆ材料、または別の適切な吸収材料で作られ得る。
【０９３５】
容積スポンジ１２３０は、試験のために追加の流体を吸収する吸収材料で作られていて、移送スポンジ１２２０の第２の端部１２２４を経由してアッセイスポンジ１２４０と流体連通している。容積スポンジ１２３０は、蛍光または光試験が使用される場合に、特に有用であり得る。いくつかの実施形態では、アッセイスポンジ１２４０および移送スポンジ１２２４は、確信的な試験結果を達成するために十分な量の試料を個々には含んでいない可能性がある。容積スポンジ１２３０、アッセイスポンジ１２４０、および移送スポンジ１２２０の第２の端部１２２４は合計して、光、および他の試験のために十分な試験容量となる。アッセイスポンジ１２４０は、試料を試験するため、または試験用に試料を調製するために使用される、化学的アッセイを含む。一旦、アッセイスポンジ１２４０が含浸されると、化学的アッセイは、アッセイスポンジ１２４０から自由に流れ出て、移送スポンジ１２２０および容積スポンジ１２３０によって吸収された試料と相互に作用する。容積スポンジ１２３０およびアッセイスポンジ１２４０は、ＶＦ２スポンジ、Ａｈｌｓｔｒｏｍ  Ｍ１３スポンジ、ＭＦ／Ｆ材料、または別の適切な吸収材料で作られ得る。好ましくは、ウィッキングスポンジ、ウィッキングタング、移送スポンジ、およびアッセイスポンジは、Ａｈｌｓｔｒｏｍ  Ｍ１３スポンジであり、容積スポンジはＶＦ２スポンジである。
【０９３６】
細胞フィルタ１２５０は、任意の適切な材料で作ることができ、任意の適切な寸法を有することができる。例示的な材料は、ポリカーボネート（ＰＣＴＥ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエステル（ＰＥＴＥ）およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む。いくつかの実施形態では、細胞フィルタ１２５０の寸法は、約９．５ミリメートル×約６．５ミリメートル×約０．０５ミリメートルであり得る。
【０９３７】
試料採取システム１２００は、ガスが試料採取システム１２００を離れるために、アッセイスポンジ１２４０と通気孔１２８０との間に配置された膜１２７０も含む。膜１２７０は、液体を試料採取システム１２００内に保持しながら、１つ以上のガスが開口部１２８０を経て試料採取システム１２００を離れるのを可能にするように構成される。
【０９３８】
図２２は、弁システム１１００および試料採取システム１２００の比較的詳細な図をもつ摂取可能装置１０００の実施形態を例示する。図２２は、作動システム１１１０の作動前に位置付けられた弁システム１１００を示す（例えば、図１３Ａ、図１４Ａ、図１５Ａおよび図２０Ａに示すように構成された場合）。
【０９３９】
図２３は、試料採取システム１２００およびその第３の段階に位置付けられた三段式弁システム１７００を含む摂取可能装置の一実施形態を例示する。
【０９４０】
図２４は、試料採取システム１２００およびその第３の段階に位置付けられた弁システム２０００を含む摂取可能装置１０００の一実施形態を例示する。
【０９４１】
図２５は、例えば、被験者のＧＩ管内で、試料を取得して試料を分析するために協力する複数の異なるシステムを含む摂取可能装置３０００の高度な略図である。摂取可能装置３０００は、電力を電子システム３２００（例えば、任意選択として、外部基地局と信号通信する、制御システムを含む）に供給するように構成された、電力システム３１００（例えば、１つ以上の電池）、および分析システム３５００を含む。
【０９４２】
例示的な分析システムは、例えば、１つ以上の放射線源および／または１つ以上の検出器を含む光学系などの、アッセイシステムを含む。かかるシステムは、例えば、照射する光源および試料ならびに試料によって放出される光（例えば、蛍光分光法）、光学濃度（例えば、試料を通過する光の部分）、および／または試料によって回折される光（例えば、回折光学系）を検出するように構成された検出器を使用し得る。分析システムは、例えば、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）を使用し得る。分析システムは、例えば、ＬＯＣＩ（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｏｘｙｇｅｎ  ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ）またはＬＯＣＩ（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｏｘｙｇｅｎ  ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ）を使用し得る。分析技法は、試料の分析／試金前またはその間に、試料のインキュベーションおよび／または希釈を伴い得る。分析技法は、生細胞の着色／染色の使用を伴い得る。
【０９４３】
摂取可能装置３０００は、摂取可能装置３０００の外部環境から試料を取り込むための試料採取システム３４００、および流体が試料採取システム３４００にアクセスする能力を調節する弁システム３３００も含む。
【０９４４】
図２６は、摂取可能装置３０００の分解図を提供する。図２６は、図２５におけるシステムの一般構成を示す、摂取可能装置３０００の分解図を含む。図２６は、電力システム３１００（例えば、電池の束）、電子システム３２００（例えば、ＰＣＢおよび関連した配線）、弁システム３３００、試料採取システム３４００、および分析システム３５００を含む。
【０９４５】
図２７は、ポート４１５４ｂが摂取可能装置４０００の外部に対して開位置にある摂取可能装置４０００の部分を例示する。摂取可能装置４０００は、回転可能要素４１５０の壁上に試料採取ポートを含む円筒形回転可能要素４１５０を含み得る。試料採取チャンバ４１５０は、シェル要素４１４０により仕切板で包まれて、シェル要素４１４０と回転可能要素４１５０との間に一連の希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎを形成する。作動中、摂取可能装置４０００が自身がＧＩ管内の標的位置に到達したと判断すると、回転可能要素４１５０は開位置に回転され得、シェル要素４１４０の開口部が回転可能要素４１５０の壁上のポート４１５４ｂと位置合わせされて、ポート４１５４ｂが開口部を通して摂取可能装置４０００の外部に曝されるようになる。このようにして、ＧＩ管からの流体がポート４１５４ｂに入り、ポート１５４ｂによって画定される容積を占めることができる。図２４に示す実施形態では、ポート４１５４ｂは、回転可能要素４１５０の表面上の窪みであり得、いくつかの希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎが回転可能要素４１５０の回転軸の周りに円周方向に位置付けられる。前述のとおり、希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎの各々は、希釈液を貯蔵し得る。いくつかの実施形態では、窪みは円筒状窪みである。任意選択として、窪みは、矩形窪み、または規則的もしくは不規則的な形状を形成する任意の凹形窪みであり得る。別の実施形態では、ポート４１５４ｂは、回転可能要素４１５０内のチャンバ（図示せず）に連結されて、摂取可能装置の外部環境からのＧＩ液試料を貯蔵するための拡大された空間を作り得る。
【０９４６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置４０００は、コントローラおよびアクチュエータをさらに含み得る。コントローラは、摂取可能装置４０００がＧＩ管の標的位置にあると判断し得、次いでアクチュエータは回転可能要素４１５０の回転をトリガーして、ポート４１５４ｂを開位置に合わせて試料採取を開始し得る。例えば、摂取可能装置４０００のハウジングは、摂取可能装置４０００の外部環境のｐＨレベルを検出するか、または別の方法で敏感に反応するためにｐＨに敏感な腸溶コーティングを有し得、それに基づいてコントローラは摂取可能装置が標的位置に到達しているかどうかを判断し得る。別の例として、摂取可能装置４０００は、照明を環境に伝達して、反射率を収集する光検出ユニットを含み得、反射率に基づいて、摂取可能装置４０００の位置特異的な位置が反射率の光学特性に基づいて識別され得る。
【０９４７】
図２８は、ポート４１５４ｂが第１の希釈チャンバ４１５１ａと位置合わせされた第１の位置にある摂取可能装置の部分の一実施形態を示す。作動中、回転可能要素４１５０は、試料採取ポート４１５４ｂおよび第１の希釈チャンバ４１５１ａが位置合わせされるように回転され得、そのため試料採取ポート４１５４ｂの容積内に貯蔵されているＧＩ管からの流体試料が第１の希釈チャンバ内の希釈液と混合されて第１の希釈物を形成できる。第１の希釈物は次いで、ポート４１５４ｂおよび第１の希釈チャンバ４１５１ａの結合された容積を占め得る。任意選択として、回転可能要素４１５０はその後、第２の位置まで回転され得、そのため第１の希釈物の一部を含むポート４１５４ｂが次いで位置合わせされるように移動されて、別の希釈チャンバ、例えば、回転方向に沿って第１の希釈チャンバに隣接している第２の希釈チャンバ、と流体連通するようになる。このようにして、ポート４１５４ｂ内に貯蔵されている第１の希釈物は次いで、第２の希釈チャンバ内に貯蔵されている希釈液で再度、希釈され得る。同様に、回転可能要素４１５０が回転し続けて、ポート４１５４ｂが連続的に各希釈チャンバと位置合わせされるのを可能にする場合、元のＧＩ液試料は連続的に希釈され得、各希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎには異なる希釈率で希釈されたＧＩ液試料が残され得る。
【０９４８】
図２９は、本明細書で説明する摂取可能装置内の回転可能要素（例えば、図２１〜図２２における４１５０）を取り囲むために５つの希釈チャンバ（例えば、４１５１ａ〜ｂを含む）のセットの部分を形成する要素４１４０の一実施形態を示す。いくつかの実施形態では、装置は単一の希釈チャンバを含み得る。代替として、装置は２、３、４、５、６、７、８または９以上の希釈チャンバを含み得る。
【０９４９】
いくつかの実施形態では、各希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎは、摂取可能装置４０００が投与される前に希釈液で充填され得る。別の実施形態では、希釈液は、摂取可能装置４０００内の別個のリザーバ（図示せず）内に貯蔵され得る。摂取可能装置４０００がＧＩ管内の標的位置にあると判断される時、ポンピング機構は希釈液を、リザーバの１つ以上の排出口（図示せず）から１つ以上の希釈チャンバ４１５１ａ〜ｂにポンプで注入し得る。
【０９５０】
いくつかの実施形態では、シェル要素４１４０は、希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎの間に弁またはポンプ（図示せず）を有し得る。例えば、第１の希釈チャンバからの希釈液は、第２の希釈チャンバに２つのチャンバ間の弁を介してポンプで注入され得る。
【０９５１】
図２７〜図２９に示すタイプの装置は、任意選択として、本明細書で開示するように、試料採取システムを含むことができる。
【０９５２】
ある実施形態では、摂取可能装置は微視的評価システムを含む。いくつかの実施形態では、試料中の細菌細胞が蛍光染料（本明細書で説明するものなど）で最初に標識され得、蛍光標識された細胞が、本明細書で説明する摂取可能装置を使用して微視的評価によって撮像されてカウントされ得る。例えば、いくつかの実施形態では、試料中の細菌細胞は、各々異なる染料に接合される、複数の分析物結合試薬（例えば、各々異なるタイプの分析物（例えば、異なる属、種、および／または株の細菌）に対して特異的な複数の抗体）で標識され得、それにより、試料中に存在する異なるタイプの分析物（例えば、細菌）の撮像、検出およびカウントを可能にする。他の実施形態では、蛍光標識された細胞は、搭載フローシステム（例えば、マイクロ流体単一細胞チャネリング（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌ  ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ））を通過する際にカウントされる。フローサイトメトリーシステムの例は、流体力学的集束、小径毛細管流、および矩形毛細管流を含む。本明細書で説明するように、生存細菌細胞が標識されて、標識された細胞を定量化するためにフローサイトメトリーの原理が使用される。一般的に、入射したレーザー光線からの光子がフルオロフォアによって吸収されて、さらに高い不安定なエネルギーレベルまで高められる。１ナノ秒未満以内に、フルオロフォアは、一連のダイクロイックフィルタを通過する際により長い代表的な波長で光を再放出する。この再放出された光は、収集されて標識された細菌細胞の数に比例して解釈できる。いくつかの実施形態では、装置の容量制約に対応するのを支援するためにフローシステムの一部としてシース液を使用しない。いくつかの実施形態では、十分に大きな断面積および比較的薄い検査領域を達成するために矩形毛細管が使用される。フローサイトメトリー光学系は、流路系と平行に動作して、細胞を通過する光の向きの変化を観察して、細菌細胞に関する情報を配信する。いくつかの実施形態では、光の焦点を点に合わせる従来のレーザーおよび球面レンズを使用するのではなく、矩形毛細管を横切る線に光の焦点を合わせるためにＬＥＤおよび円柱レンズが使用される。他の実施形態では、光源を平行にするためにコリメートレンズが使用され、他方、検査領域を改善するために円柱レンズが使用される。この配置のための例示的な光学構成が図３０に見られる。いくつかの実施形態では、フルオロフォアの使用を可能にするために光学フィルタが追加できる。フルオロフォアから再放出された光の特徴的な波長は、ダイクロイック、帯域通過、および短波または長波通過フィルタの使用で分離および検出できる。一般に、複数のダイクロイックレンズおよび光電子増倍管が使用されるが、空間制限に起因して、ある実施形態では、単一の側方散乱検出器および前方散乱検出器だけが使用され得る。
【０９５３】
フローサイトメトリーを装置に統合する設計課題の１つは、ポンピング機構を提供することである。流体を移動させることなく、個々の細菌細胞を、流体の固定容積内のフローサイトメトリーによって識別して説明することはできない。いくつかの実施形態では、歯車モーターは、流体を装置の中を通して移動させるためである。例えば、遊星ギヤヘッド（例えば、２５：１減速（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）をもつ）を含むマイクロモータは、流体流を生じるための所望の量のトルクを提供できる。別の実施形態では、微細加工プレートの表面内に埋め込まれた一連の圧電抵抗が流れを作るために使用される。さらに別の実施形態では、一対の一方向弁を含み、外部磁場によって作動される磁気ポンプ膜を使用するマイクロポンプが流れを作るために使用される。
【０９５４】
いくつかの実施形態では、システムアーキテクチャは、歯車モーターによって圧力駆動流を生み出す回転ワイパーと組み合わされた開口および密閉機構を含む。歯車モーターは、装置における他の機能に対して使用できる。図３１に示すように、光学系およびフローチャンバシステムの構成要素は、装置内に収まる。いくつかの実施形態では、試料流体は、カプセルの上部で可撓性膜によって吸収される。いくつかの実施形態では、歯車モーターは、流体チャンバを開いて充填するのに役立つ２７０°の許容移動量を有する。閉鎖中、モーターは進入ポートを閉じ、その間同時に、光学系が配置されている矩形毛細管を通して流体を押している。ねじ付き構成要素は、ワイパーの高さを変更することなく、可撓性膜が進入チャネルを閉じて密閉するのを可能にする。いくつかの実施形態では、試料チャンバの容積は、２５μＬ、５０μＬ、７５μＬまたはそれ以上である。いくつかの実施形態では、十分な試料サイズを獲得するために２つ以上の試料がＧＩ管から取得される。図３１を参照すると、毛細管の左側上のＬＥＤならびに前方および側方散乱を捕捉するための右側の微光検出器が示されている。一旦、流体が毛細管を通過すると、それは一方向弁を経てカプセルを出る。ある実施形態では、フローシステムは、細胞の定量化に加えて、細胞サイズおよび内部の細胞複雑性の検出を可能にする。
【０９５５】
前述の説明は、様々な摂取可能装置設計に関して、試料採取構成部品または吸収性（スポンジ）設計のいずれに関しても、包括的ではない。
【０９５６】
一例として、摂取可能装置に統合された１つ以上の光学系を含む摂取可能装置が説明されているが、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は光学系を含まない。任意選択として、かかる摂取可能装置は、任意の他の分析に関する構成部品も含んでいない可能性がある。光学系および／または他の分析に関する構成部品を含まない、摂取可能装置の実施形態では、摂取可能装置内部に、１つ以上の試料を貯蔵するためのさらなる余裕があり得る。
【０９５７】
図３２は、摂取可能装置５０１０の筐体の一部が取り除かれている摂取可能装置５０１０の例示的な実施形態の部分図を示す。摂取可能装置５０１０は物質を収集するために使用され得る。摂取可能装置５０１０は一般に、従来型の丸薬のような、カプセルの形状であり得る。その結果、摂取可能装置５０１０の形状は、より容易な摂取を提供し、医療関係者および患者になじみのあるものでもある。
【０９５８】
摂取可能装置５０１０の構造は、第１の部分５０１２および第２の部分５０１４を含む。第１の部分５０１２は、制御装置、電源、および通信システムを含む。第２の部分５０１４は一般に、例えば、試料収集、物質送達および環境モニタリングなどであるが、それらに制限されず、ＧＩ管と相互作用するように構成される。第２の部分５０１４は、１つ以上のチャンバ５０１８を備えた貯蔵サブユニット５０１６および貯蔵サブユニット５０１６を取り囲むか、または覆うチャンバ囲い５０２０を含む。各チャンバ５０１８は、対応するチャンバ開口部５０２２を有する。チャンバ囲い５０２０は、アクセスポート５０２４を有する。この実施形態例では、摂取可能装置５０１０は、３つのチャンバ５０１８を含むが、１、２、または４以上のチャンバを有する他の実施形態もあり得る。
【０９５９】
図３３Ａ〜図３３Ｃは、摂取可能装置５０１０の操作を例示する。一般に、チャンバ囲い５０２０は、「閉ループ（ｃｌｏｓｅｄ−ｌｏｏｐ）」レボルバ機構として動作する。チャンバ囲い５０２０は、制御された方法で、標的位置で、ＧＩ内の内容物の試料を対応するチャンバ５０１８（図３２に示される）内に収集するため、および／またはチャンバ５０１８（図３２に示される）内に貯蔵された物質を身体内の標的位置に送達するために、アクセスポート５０２４をチャンバ開口部５０２２の各々と位置合わせさせるように回転する。
【０９６０】
一般に、試料の収集中、各チャンバ開口部５０２２は、収集した試料の相互汚染を回避するために摂取可能装置５０１０の身体内の通過中に一度だけ、曝されるので、チャンバ囲い５０２０の回転は「閉ループ」レボルバ機構と説明され得る。言い換えれば、いくつかの実施形態では、チャンバ囲い５０２０は理想的には、アクセスポート５０２４がチャンバ開口部５０２２の各々と連続的に一度だけ、位置合わせされるように、摂取可能装置５０１０の各使用中に試料を収集する場合に一度だけ回転する。つまり、試料の収集中、アクセスポート２２２４はその回転中に、どのチャンバ開口部５０２２も迂回せず、また、以前のチャンバ開口部５０２２にも戻らない。
【０９６１】
いくつかの実施形態では、チャンバ囲い５０２０は、一回転を完了する前に二方向運動で回転でき、かつ／または摂取可能装置５０１０の一使用中に複数の回転を実行でき、そのため、少なくとも１つのチャンバ開口部５０２２が複数回、曝される。チャンバ開口部５０２２は、その対応するチャンバが固体もしくは半固体試薬、センサーまたはＧＩ管を洗浄するための洗浄剤を貯蔵している場合、複数回、曝される必要があり得る。
【０９６２】
図３３Ａに示すように、チャンバ囲い５０２０上のアクセスポート５０２４がチャンバ開口部５０２２と位置合わせされる開位置５０１０ａにおける摂取可能装置５０１０が大まかに示されている。この構成では、摂取可能装置５０１０はチャンバ開口部５０２２を通して物質を収集し得る。言い換えれば、ＧＩ管の内容物が筋収縮（例えば、蠕動）を通して露出されたチャンバ５０１８（図３２に示す）に押し込まれ得る。
【０９６３】
その後、チャンバ囲い５０２０が回転してチャンバ開口部５０２２を密閉する。図３３Ｂは、チャンバ囲い５０２０がチャンバ開口部５０２２を部分的に密封するようにアクセスポート５０２４が回転されている部分的開／部分的閉位置５０１０ｂでの摂取可能装置５０１０を示す。
【０９６４】
図３３Ｃは、アクセスポート５０２４がチャンバ開口部５０２２を完全に密封するようにチャンバ囲い５０２０がある距離を回転している、閉位置５０１０ｃにおける摂取可能装置５０１０を示す。チャンバ囲い５０２０が一回転していない場合、チャンバ囲い５０２０は、摂取可能装置５０１０が別の操作（すなわち、試料採取または分配）を実行するように構成されているかどうかに応じて、アクセスポート５０２４を別のチャンバ開口部５０２２と位置合わせさせるために同じ方向に回転し続け得る。
【０９６５】
別の実施形態例では、チャンバ囲い５０２０は固定されており、貯蔵サブユニット５０１６（図３２に示される）が代わりに回転して、その１つのチャンバ開口部５０２２をアクセスポート５０２４と位置合わせさせ得る。チャンバ囲い５０２０の代わりに貯蔵サブユニット５０１６が回転すると、貯蔵サブユニット５０１６は、ＧＩ管内の内容物から生じる変化する粘度にさらされないので、回転運動に関してより大きな制御およびより一定の動きを提供し得る。しかし、この配置は、チャンバ５０１８の少なくとも１つの容積を制限し得る。
【０９６６】
いくつかの実施形態では、チャンバ囲い５０２０または貯蔵サブユニット５０１６は、所定の順序の二方向回転運動で回転し得る。前述のように、貯蔵サブユニット５０１６がチャンバ囲い５０２０の代わりに回転するように構成される場合、チャンバ５０１８の少なくとも１つの容積が制限され得る。チャンバ５０１８の容積を制限する必要を回避するために、貯蔵サブユニット５０１６内の異なるチャンバ５０１８を区切るために使用され得る非凹領域が容積において最小限にされるか、または除去され得る。摂取可能装置５０１０は、アクセスポート５０２４を２つの隣接したチャンバの１つと位置合わせするために第１の方向に回転できる。摂取可能装置５０１０は、それら２つの隣接したチャンバに収集された試料またはそれら２つの隣接したチャンバから放出された物質の間での相互汚染を回避するために第１の方向とは反対の第２の方向に回転するように構成できる。
【０９６７】
摂取可能装置５０１０は、ＧＩ管の内容物から使用可能な試料（例えば、１００μＬサイズの試料）を収集して、各試料をその試料が抽出されるまで相互に分離して保持するために使用され得る。
【０９６８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置５０１０は生体内測定を実施するようにも構成され得る。摂取可能装置５０１０は、チャンバ５０１８のいくつかは空で、チャンバ５０１８のいくつかは少なくとも１つの試薬を運搬して、身体内に導入される。身体内の所定の位置で、摂取可能装置５０１０はＧＩ管から試料を収集し、その試料を少なくとも１つの試薬を運搬しているチャンバに貯蔵するように構成される。収集後、収集した試料がチャンバ５０１８内部の試薬とどのように相互作用するかに基づいて、生体内分析が実施され得る。例えば、摂取可能装置５０１０は、収集した試料に関して原位置実験を実行するために、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）などの、生化学アッセイを使用し得る。代替として、いくつかの生体内分析および測定の動態（ｄｙｎａｍｉｃｓ）を変更するために周辺機器をチャンバ５０１８に含めることができる。周辺機器には光源、受信機、トランスデューサ、加熱器、および同様のものを含み得る。一般に、生体内実験は、探し求めている情報のタイプに従って変わる。
【０９６９】
図３４は、一実施形態例における摂取可能装置５０１０の構成要素の分解図を例示する。摂取可能装置５０１０の第１の部分５０１２は、以下でさらに詳細に説明する、端部クロージャ５０３０、ならびに通信周辺機器５０３４および送受信５０３６を有する通信サブシステム、主コントローラ（すなわち、プロセッサ）５０３８、電源５０４０および、磁気スイッチ５０３９を含む、他の周辺構成要素を含む主プリント基板（ＰＣＢ）５０３２上に埋め込まれた電子部品を含む。摂取可能装置５０１０の第２の部分５０１４は一般に、モーター５０４２から突き出ている軸５０４２ｓをもつモーター５０４２、貯蔵サブユニット５０１６、二次ＰＣＢ５０４４、符号化磁石配置５０４６ｍおよびチャンバ囲い５０２０を含む。一般に、主ＰＣＢ５０３２および二次ＰＣＢ５０４４を摂取可能装置５０１０内部の異なる領域に配置することにより、それらが同一の電気的または物理的障害を経験するのを防ぎ得る。モーター５０４２は、貯蔵サブユニット５０１６の中心に配置されているモーター区画５０５４に挿入される。ＰＣＢ５０４４は環状であり、１つ以上の周辺電子部品（例えば、コンデンサおよび抵抗、それはプルアップ抵抗として使用できる）、およびセンサー５０６４を含む。貯蔵サブユニット５０１６は、１つ以上の収集した試料を貯蔵するため、および／または１つ以上の分注可能物質を貯蔵するための、チャンバ開口部５０２２を備えた、チャンバ５０１８をさらに含む。第１の部分５０３０に向かって配向されたアクセスホール５０５６も貯蔵サブユニット５０１６上に配置される。
【０９７０】
端部囲い５０３０は、円筒状の内壁によってドーム形の端部と共に画定される中空空間を提供する。端部囲い５０３０は、作動中に、端部囲い５０３０を適切な位置に解放可能なようにロックするために、貯蔵サブユニット５０１６と位置合わせして、解除可能に係合するための係合部材も含む。具体的には、係合部材は、貯蔵サブユニット５０１６内の相補的構造５０５２と解除可能に係合する。端部囲い５０３０が貯蔵サブユニット５０１６でロックされる場合、端部囲い５０３０は貯蔵サブユニット５０１６の後部と重なり合って、密閉する。いくつかの実施形態では、端部囲い５０３０と貯蔵サブユニット５０１６との間の重なりは、３ミリメートルの幅に及び得る。
【０９７１】
前述の試料採取システムのスポンジの一部または全部は、１つ以上の保存剤（前述の説明を参照）を含み得る。典型的には、アッセイスポンジおよび／または容積スポンジおよび／または移送スポンジは１つ以上の保存剤を含む。典型的には、保存剤（複数可）は、対象の分析物、例えば、ＧＩ障害に対する分析物（核酸またはタンパク質バイオマーカー）、に基づいて選択される。
【０９７２】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は１つ以上の物質（１つ以上の治療剤）を送達するように構成される。図３５〜図５５は、かかる摂取可能装置の事例的で限定されない例を提供する。かかる摂取可能装置からの１つ以上の特徴は、例えば、図１〜図３４に関して前述したような、１つ以上の試料を取得するために構成された摂取可能装置の１つ以上の特徴と組み合わせることができることを理解されたい。
【０９７３】
図３５は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従って、分注可能物質を送達するための摂取可能装置１６００の構造の態様を例示するモックアップ略図例を提供する。いくつかの実施形態では、摂取可能装置１６００は一般に、カプセル、丸薬または個人によって経口的に消費され得る任意の飲み込める形の形状であり得る。このように、摂取可能装置１６００は、患者によって経口摂取され得、医療関係者および患者によって処方され得る。
【０９７４】
摂取可能装置１６００は、２つの端部１６０２ａ〜ｂを含み得る、カプセル、丸薬、および／または同様のものと類似した形状を取り得るハウジング１６０１を含む。ハウジング１６０１は、ＧＩ管の化学的および力学的環境（例えば、胃内の筋収縮力および濃塩酸の影響）に耐えるように設計され得る。広範囲の材料がハウジング１６０１に対して使用され得る。これらの材料の例には、生体適合性に対するＩＳＯ  １０９９３およびＵＳＰクラスＶＩ仕様に適合する熱可塑性プラスチック、フッ素重合体、エラストマー、ステンレス鋼およびガラス；ならびに任意の他の適切な材料およびそれらの組合せを含むが、それらに制限されない。
【０９７５】
いくつかの実施形態では、ハウジング１６０１の壁は、０．５ｍｍ〜１ｍｍの厚さを有し得、それは、（例えば、水素発火またはハウジング内部の過圧によって引き起こされる）内部破裂に持ちこたえるのに十分である。
【０９７６】
ハウジング１６０１は、摂取可能装置の外部環境のｐＨレベルを検出するか、または別の方法でｐＨレベルに敏感であるために、ｐＨに敏感な腸溶コーティングを有することもあれば、有していないこともある。本出願の別の場所でさらに詳細に説明するように、摂取可能装置１６００は、追加または代替として、１つ以上のセンサー、例えば、温度センサー、ｐＨセンサー、インピーダンスセンサー、光学センサーを含み得る。
【０９７７】
ハウジング１６０１は、２つの筐体部分を一緒に連結することによって形成され得る。摂取可能装置１６００は、ハウジング１６００内部に電子部品を含み得る。電子部品は、ハウジングの端部１６０２ｂの近位に配置され得、プリント基板（ＰＣＢ）、電池、光検知ユニット、および／または同様のものを含む。
【０９７８】
摂取可能装置１６００は、ガスを発生するように構成され、従って、ハウジング１６０１内部に内圧を生じるガス発生セル１６０３をさらに含む。いくつかの実施形態では、ガス発生セルは、摂取可能装置の別々のチャネルもしくは弁を含み得るか、または別々のチャネルもしくは弁に連結され得、そのため、ガスがチャネルまたは弁を通って放出されて、ＧＩ管内部での摂取可能装置の位置を変更するための動きを生じ得る。かかるガス放出は、摂取可能装置を腸の内層に対して位置付けるためにも使用できる。別の実施形態では、分注可能物質の送達前に、腸組織の表面配向を変更するために、ガスが別々のチャネルまたは弁を通って放出され得る。
【０９７９】
可動プランジャ１６０４は、ハウジング１６０１内部のガス発生セル１６０３の上に配置され得る。可動プランジャ１６０４は、ガス発生セル１６０３と、分注可能物質１６０５を貯蔵する貯蔵リザーバとを分離する膜である。いくつかの実施形態では、可動プランジャ１６０４は、可動ピストンであり得る。いくつかの実施形態では、可動プランジャ１６０４は、代わりに、ダイヤフラムなどであるがそれに制限されず、可撓性膜であり得る。いくつかの実施形態では、可撓性ダイヤフラムの形を有し得る、可動プランジャ１６０４は、ガス発生セル１６０３の上に配置される代わりに、ハウジング１６０１の軸方向に沿って配置され得る。可動プランジャまたは膜１６０４は、ガス発生セル１６０３がガスを発生して、膜１６０４を押す内圧を生じると、ハウジングの端部１６０２ａの方向に向かって移動（膜１６０４がピストンである場合）または変形（膜１６０４がダイヤフラムである場合）し得る。このように、膜または可動プランジャ１６０４は、分注可能物質１６０５をハウジングから分注口１６０７を経て押し出し得る。
【０９８０】
ハウジング１６０１は、可動プランジャ１６０４に隣接した１つ以上の分注可能物質１６０５を貯蔵する貯蔵リザーバを含み得る。分注可能物質１６０５は、粉末、圧縮粉末、流体、半流動体ゲル、または任意の他の分注可能もしくは送達可能形態の形を取り得る。分注可能物質１６０５の送達は、ボーラス、半ボーラス、連続的、全身的、バースト送達、および／または同様のものなどであるが、それらに制限されない形を取り得る。
【０９８１】
いくつかの実施形態では、貯蔵リザーバは複数のチャンバを含み得、各チャンバは、異なる分注可能物質を貯蔵する。例えば、異なる分注可能物質は、分注口１６０７から同時に放出できる。代替として、複数のチャンバは、各チャンバからの異なる分注可能物質が連続的に順番に送達されるように、貯蔵リザーバ内部に異なる層の形を取り得る。一例では、複数のチャンバの各々は、ガス発生器によって推進され得る、別々の可動プランジャによって制御される。電子部品は、ガス発生セル１６０３を制御して、例えば、別々のガス発生チャンバなどにより、特定の可動プランジャを推進するためにガスを発生して、それぞれの物質を送達する。いくつかの実施形態では、複数のチャンバの内容物が放出する前に混合または結合され得る。
【０９８２】
摂取可能装置１６００は、分注可能物質１６０５をハウジングから外に向かわせるために、ハウジング１６０１の１つの端部１６０２ａに分注口１６０７を含み得る。分注口１６０７は、出口弁、スリットもしくは穴、シリンジを備えたジェット注入ノズル、および／または同様のものを含み得る。可動プランジャ１６０４がハウジング１６０１の端部１６０２ａの方に移動すると、貯蔵リザーバ内部の内圧が上昇して分注口を押し開いて、分注可能物質１６０５をハウジング１６０１から放出させ得る。
【０９８３】
一実施形態では、圧力解放装置１６０６は、ハウジング１６０１の内部、例えば、ハウジング１６０１の端部１６０２ａに配置され得る。
【０９８４】
いくつかの実施形態では、ハウジング１６０１は、小さい穴（例えば、２ｍｍより小さい直径をもつ）を、例えば、ハウジング１６０１の側面上、または端部１６０２ａに含んで、分注可能物質を貯蔵リザーバに装填するのを容易にし得る。
【０９８５】
いくつかの実施形態では、内圧が閾値レベルに達すると、電子部品がガス発生セル１６０３を制御してガス発生を止めるか、または他の安全機構（例えば、フィードバック制御される放出弁など）を作動させ得るように、ガス発生セル１６０３からのフィードバックを電子部品に送信するために、フィードバック制御回路（例えば、フィードバック抵抗器など）が追加され得る。例えば、摂取可能装置内部の内圧を測定して、フィードバック制御回路へのフィードバックを生成するために内圧センサーが使用され得る。
【０９８６】
図３６は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、物質を分注するためにガスを発生するように構成されたガス発生セル１６０３のための機構の態様を例示する略図例を提供する。図３６に示すように、ガス発生セル１６０３は、ガス１６１１を発生し、それは、分注可能物質１６０５を分注口１６０７から押し出すことができる。可変抵抗器１６０８は、ガス発生セル１６０３を備えた回路に接続され得、そのため、可変抵抗器１６０８は、セル１６０３によって発生したガス１６１１（例えば、水素）の強度および／または量を制御するために使用され得る。具体的には、ガス発生セル１６０３は、抵抗が印加されると水素を発生可能な電池形状因子セル（ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒｍ  ｆａｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ）であり得る。このように、ガス発生セル１６０３は、いかなるアクティブな電力要件なしで、抵抗だけの使用を必要とするだけなので、ガス発生セル１６０３は、制限された利用可能なエネルギー／電力をもつカプセルなどの摂取可能装置に組み込まれ得る。例えば、ガス発生セル１６０３は、２６ｍｍ×１３ｍｍ以下のサイズのカプセルと互換性があり得る。
【０９８７】
いくつかの実施形態では、セルからのガスの溶出速度および摂取可能装置の内容積に基づいて、物質１６０５を送達するのに十分なガス１６１１を発生するために時間がかかり得、必要な時間は、３０秒以上であり得る。例えば、５００μＬの流体に等しい容積の水素を発生する時間は、ほぼ５分であろう。摩擦など、摂取可能装置内部の非理想的状態に基づいて、もっと長い期間が必要であり得る。従って、ガス（例えば、水素）の発生に時間がかかり得ると仮定すると、摂取可能装置内部の圧力を増大させるために、ガス発生は、摂取可能装置が送達部位に到達する前に開始する必要があり得る。摂取可能装置は、その結果、それが送達部位に近づいている時を知る必要があり得る。例えば、装置は、「入場移行（ｅｎｔｒｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）」でガス発生を開始し得、それは、分注可能物質を送達するために十分に高い圧力に近くなるように十分なガスを生じるために、温度によって判断される。摂取可能装置は、その結果、それが送達部位に到達した時に再度ガスの発生を開始するだけであり得、それは、分注可能物質を放出するために分注口で必要なレベルに達するために内圧を摂取可能装置内部に引き起こす。また、位置特異的送達のために、摂取可能装置は、ガス発生を作動させるために、摂取可能装置が特定の位置に到達する前に、分注可能物質を送達するために十分な圧力を増大させるのにかかる時間を推定し得る。
【０９８８】
図３７〜図３９は、分注可能物質の局所的送達用の摂取可能装置の一例を示す。摂取可能装置１６００は、本明細書で説明する特定の実施態様に従い、物質送達のために押すためのピストンまたは駆動要素１６３４を含む。摂取可能装置１６００は、摂取可能装置１６００に対して電力を供給するために、ハウジング１６０１の１つの端部１６０２ａに配置された１つ以上の電池１６３９を有し得る。プリント基板（ＰＣＢ）１６３２は、電池または他の電源１６３９に隣接して配置され得、ガス発生セル１６０３は、ＰＣＢ１６３２上またはその上方に固定され得る。ガス発生セル１６０３は、摂取可能装置１６００の下部チャンバ（例えば、１６３９および１６３２を含む空間）から密封され得る。可動ピストン１６３４は、ガス発生セル１６０３に隣接して配置され得る。このように、リザーバ区画１６３５内の分注可能物質が、分注口１６０７を通ってハウジングから押し出され得るように、ガス発生セル１６０３からのガス発生がピストン１６３４を推進して、ハウジング１６０１の別の端部１６０２ｂに向かって移動し得、例えば、その移動は、ピスト１６３４が物質の分注後の位置で、１６３６で示されている。分注口１６０７は、プラグを含み得る。リザーバ区画１６３５は、分注可能物質を貯蔵できるか、または代替として、リザーバ区画は、分注可能物質を含む貯蔵リザーバ１６６１を収容できる。リザーバ区画１６３５または貯蔵リザーバ１６６１は、ほぼ６００μＬの容積、またはもっと多くの分注可能物質さえ有し得、それは、１回のボーラスで、またはある期間にわたって徐々に分注され得る。
【０９８９】
図４０〜図４２は、分注可能物質送達のために摂取可能装置を腸に固着させるための摂取可能装置の固着機構の態様を例示する構造図例を提供する。図４０に示すように、摂取可能装置１０１１００は、対象領域に入った後、フック１０１２０３ａ〜ｄを摂取可能装置１０１１００から伸ばすことにより、腸内部に固定できる。１０１２０１で、摂取可能装置１０１１００がＧＩ管に沿って移動する際には、フック１０１２０３ａ〜ｄは摂取可能装置内部に収容される。１０１２０２で、摂取可能装置１０１１００が、ＧＩ管内部の位置に到達したと判断すると、フック１０１２０３ａ〜ｄは、摂取可能装置１０１１００の外側に伸びるように作動され、腸壁に引っ掛かって、摂取可能装置１０１１００をそれぞれの位置内に保持できる。フック１０１２０３ａ〜ｄは、摂取可能装置１０１１００の瞬間の配向に関わらず、腸壁を捕まえるように配向できる。フック１０１２０３ａ〜ｄは、分注可能物質が固定された位置で送達された後、引っ込めるか、溶けるか、または腸から離れることができる。
【０９９０】
図４１に示すように、フック１０１２０３ａ〜ｄは、摂取可能装置から放射状に伸びて、腸壁に突き刺さって摂取可能装置１０１１００を適切な位置に保持することもできる。図４２に示すように、伸びているフック（例えば、１０１２０３ａ〜ｂ）が中空である場合、フックは、摂取可能装置を固定して、分注可能物質を腸壁に注入する両方のために、使用できる。
【０９９１】
図４３は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、事前加圧アクチュエータチャンバ４５０３および摺動ピストン４５０４を含む摂取可能装置４５００を例示する。
【０９９２】
摂取可能装置４５００は、装置ハウジング４５０１を含む。装置ハウジング４５０１は、例示する実施形態では、キャップ部４５０２ａおよび基部４５０２ｂから成る。摂取可能装置４５００は、例えば、製造中に、または摂取前に空気注入口４５０６を用いて、目標圧力に加圧される事前加圧アクチュエータチャンバ４５０３も含む。カプセルは、カプセルが標的位置に到達すると作動する能動放出機構を組み込む。放出機構が作動すると、摺動ピストン４５０４が素早く左に移動して、分注可能物質の高圧ジェットをノズルを通して押す。
【０９９３】
装置ハウジング４５０１の壁を形成するために使用された材料に応じて、材料は、事前加圧アクチュエータチャンバ４５０３内で圧縮ガスを徐々に拡散させて、内圧を低下させ得る。製造と患者使用との間の期間にわたって摂取可能装置４５００内で圧力が維持されていることを確実にするために、ある実施形態では、パッケージングは丸剤の内圧と等しくなるように加圧され得；従って、摂取可能装置４５００からの圧縮ガスの浸透を防ぐ。カプセル内部でのガス膨張が非常に急速に生じて断熱ポリトロープ過程が起こると仮定すると、ガスの初期圧力および最終圧力をその体積変化率と相関させるために気体の法則が使用される。
【０９９４】
図４４Ａは、ノズル４５０９に沿ったバーストディスク４６０８を例示する。図４４Ｂは、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、バーストディスクホルダー４６１０の部分断面図を例示する。バーストディスク４６０８は、目標圧力で意図的に壊すことにより、（例えば、リザーバ４５０５からの）分注可能物質の放出を可能にして、分注可能物質をノズル４５０９からＧＩ管内部の標的位置に出す。バーストディスク４６０８は、ある実施形態では、唯一の閉鎖構成要素として使用でき、別の閉鎖構成要素を含む実施形態では、上流の汚染と分注可能物質ペイロードとの間に分離を提供するために使用できる。バーストディスク４６０８は、図４４Ｂに示すように、ディスクホルダー４６１０の固定された外側リング４６１１を用いて適切な位置に保持できる。
【０９９５】
図４５は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、磁気閉鎖構成要素４９０８ｂ、バーストディスク４６０８、および事前加圧アクチュエータチャンバ４９０３を含む摂取可能装置４９００を例示する。図４６は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、磁気閉鎖構成要素、事前加圧アクチュエータチャンバ４９０３および生体吸収性プラグ５００８を含む摂取可能装置５０００を例示する。磁気スタックは、蠕動または浸透圧が印加されると、空気圧を解放して、分注可能物質のジェットの導管４５０９を通した送達を可能にする。磁気４９０８ａおよび４９０８ｂを含む閉鎖構成要素を構成するために浸透圧が使用され得る。腸溶コーティング４９０８ｃは、管腔液に曝されると溶けて、膜４９０８ｄおよび酵素原４９０８ｅを曝す。膜４９０８ｄおよび酵素原４９０８ｅは、液体の移動を容易にして、磁石４９０８ａ上に浸透圧を生じる。浸透圧が増大するにつれて、磁石４９０８ａは、磁石４９０８ｂに近接して押し上げられる。磁石４９０８ｂが引き下げられて、加圧チャンバ４９０５からのガス用経路を通る流れを提供し、結合導管４９１１を介してリザーバ４９０５と相互作用する。この系の利点は、機構がカプセルの外部から完全に密封されて、圧力がチャンバ４９０５内にだけ発射するのを可能にし得ることである。腸溶コーティング／膜スタック４９０８ｃ、４９０８ｄは、磁石４９０８ａを押すために蠕動を利用する方法によって置換され得ることに留意されたい。図４５は、一旦、チャンバ４９０５が加圧チャンバ４９０３に曝されると、密封／解除機構としてのバーストディスク４６０８と共に実装される。図４６は、一旦、リザーバ４９０５が加圧アクチュエータチャンバ４９０３に曝されると、溶けて排出される生体吸収性プラグ５００８と共に実装される。
【０９９６】
図４７は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、腸内摺動閉鎖構成要素５１０２、事前加圧アクチュエータチャンバ４９０３および摺動構成要素５１０８を含む摂取可能装置５１００を例示する。腸溶コーティング５１０２および半透膜５１０４を含む、浸透駆動４９０８は、摺動構成要素５１０８を動かすように構成される。摺動構成要素５１０８は、一旦、浸透駆動４９０８によって押されると、流通ポート（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｏｒｔ）４９１１が、事前加圧アクチュエータチャンバ４９０３をリザーバ４９０５に連結できるようにして、ノズル５１０８を通した分注可能物質送達を提供する。
【０９９７】
図４８は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、溶解可能ピン閉鎖構成要素、チャンバ５２０２、事前加圧チャンバ５２０４および摺動ピストン５２０６を含む摂取可能装置５２００を例示する。別の実施形態では、腸溶コーティング５２０８ｂが溶けて、腸管腔液の存在下で溶ける構造ピン５２０８ａ（グルコーススパイクまたはハイドロゲルなど）を曝す。この設計では、ピン５２０８ａが定位置にある限り、ピストン５２０６およびチャンバ５２０２に印加される力は、バーストディスク４６０８が破裂するには十分に大きくない。腸溶コーティン５２０８ｂおよびピン５２０８ａは、カプセル５２００が摂取されると溶け、結果として、ピストン５２０６上の圧力が増加する。ピストン５２０６によってチャンバ５２０２上に移される事前加圧チャンバ５２０４の全部の力は、バーストディスク４６０８を破裂させるために十分に大きい。バーストディスク４６０８が破裂すると、液体の加圧ジェットがチャンバ５２０２からノズル４５０９を通して送達される結果となる。
【０９９８】
図４９は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、リード線アクチベータ５３０８ｂを備えたワックスプラグ５３０８ａを含む摂取可能装置５３００を例示する。この方法では、分注部位は、集められた反射光に基づいて識別される。緑および赤色スペクトルにおける光の反射率が（本方法および積極的に追求されているアルゴリズムの反復で）測定され、アルゴリズムを使用して測定された反射率を胃腸（ＧＩ）管内の位置と相関させる。本方法は、絶食移行（ｆａｓｔｅｄ  ｔｒａｎｓｉｔ）中にカプセルの解剖学的位置を判断するために非ｐＨベースのシステムを提供する。カプセル５３００が標的位置に到達すると、代替放出機構を作動させるために使用される、信号が生成される。
【０９９９】
図５０は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、ばね式アクチュエータ５５０３および摺動ピストン５５０４を含む摂取可能装置５５００を例示する。摂取可能装置５５００は、分注可能物質のジェット送達のための駆動または作動機構として圧縮される場合、ばね５５０３内に貯蔵された潜在エネルギーを使用する。閉鎖構成要素または放出機構は、保護剤層５５０８ｂによってリザーバ５５０５から分離された生体吸収性プラグ５５０８ａから成る。この実施形態では、カプセル５５００の内容積は、摺動ピストン５５０４によって分離される２つのセクションに分割される。左のセクション（例えば、リザーバ５５０５）は、分注可能物質で充填されて、ばね５５０３が右のセクション内に取り付けられる。ピストン５５０４は、ピストン５５０４上に印加される合力に応じて右または左に自由に移動できる。可能な代替密封手段を用いて、２つのセクションの間に望ましい密封を提供するためにＯリング５５１１が使用される。圧縮ばね５５０３は、ピストン５５０４に力を印加し、ピストン５５０４は、この力を圧力の形で液体分注可能物質に伝達する。同じ圧力が、ノズル５５１３を密封しているプラグ５５０８ａに伝達される。しかし、この圧力は、小さい領域（プラグ５５０８ａの領域）上に作用する。従って、ばね５５０３によって印加される大きな力が、密封プラグ５５０８ａ上の小さい力に変換される。カプセル５５００が摂取されると、それは、ＧＩ管を通って移動して、生体吸収性密封プラグ５５０８ａは溶け始める。ある期間の後、プラグは弱まるか、またはＧＩ液中に完全に溶ける。プラグ５５０８ａが設計閾値まで弱まるとすぐに、リザーバ５５０３内部の圧力が低下して、ばね５５０３が拡張し、分注可能物質を（例えば、流体の高圧ジェットの形で）開口部を通して送達する。
【１０００】
図５１は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、ばね作動式摺動可能ハウジング部分５６０２ｂを含む摂取可能装置５６００を例示する。摂取可能装置５６００は、加圧アクチュエータ５６０３チャンバ、ベローなどの可変形体５６０４によって圧力アクチュエータチャンバ５６０３から分離されたリザーバ５６０５、およびばね／腸溶コーティング放出機構から成る。ばね５６０８ａは、一方の端部から他方の端部上のスライドキャップ５６０２ｂへポリカーボネートキャップ５６０２ａ上に取り付けられる。ステンレス鋼上部スライダ５６０２ｂは、左右にスライドしてノズル５６１１を開閉できる。上部スライダを閉じたままにしておくために腸溶リング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｒｉｎｇ）５６０８ｂが使用される。Ｏリングおよび生体吸収性プラグ５６０９が望ましい密封を提供するために使用される。接着シール５６１２がハウジング上、ばね５６０８ａからカプセル５６００の反対端上に置かれる。圧縮ガスがベロー５６０４に力を印加し、ベロー５６０４はこの力を液体分注可能物質に圧力の形で伝達する。同じ圧力が、スライダ５６０２ｂに半径方向力の形で伝達される。しかし、この圧力は、小さい領域（出口オリフィス５６０７の領域）上に作用する。従って、スライダ５６０２ｂ上の横荷重は比較的小さい。カプセル５６００が組み立てられるとき、ばね５６０８ａは圧縮されて（スライダ５６０２ｂが閉モード）、腸溶コーティング５６０８ｂがスライダ５６０２ｂを定位置に保つ。カプセル５６００が摂取されると、それは、ＧＩ管を通って移動する。カプセル５６００が腸液を通過するとき、腸溶コーティング５６０８ｂは溶ける。腸溶コーティング５６０８ｂが溶けると、ばね５６０８ａはスライダ５６０２ｂを押し戻してカプセル５６００から離す（開モード）。結果として、出口オリフィス５６０７はノズル５６１１と同心になり、流体のジェットが放出される。
【１００１】
図５２は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、別のばね作動式摺動可能ハウジング部分５７１２を備えた摂取可能装置５７００を例示する。摂取可能装置５７００は、圧縮ばね（ばね５７０３）を駆動機構として、また圧縮ばね５７０８ａ（スライド上部キャップ５７１２を備えたばねを放出機構として使用する。ピストン５７０４は、リザーバ５７０５をばねチャンバから分離し、腸溶コーティング５７０８ｂは、放出機構を開始するために使用される。Ｏリング５７１０は、ピストン５７０４とシリンダとの間に密封を提供するために使用される。圧縮ばね５７０３がピストン５７０４に力を印加し、ピストン５７０４はこの力を液体分注可能物質に圧力の形で伝達する。同じ圧力が、上部キャップスライダ５７１２に半径方向力の形で伝達される。しかし、この圧力は、小さい領域（出口オリフィス５７１４の領域）上に作用して、上部スライダ５７１２上の小さい横方向力となる。カプセル５７００が組み立てられるとき、ばね５７０３は圧縮モードのままにされる（スライダ５７１２が閉位置）。カプセル５７００が摂取されると、それは、ＧＩ管を通って移動する。カプセル５７００が腸液を通過するとき、腸溶コーティング５７０８ｂは溶ける。腸溶コーティング５７０８ｂが溶けると、ばね５７０８ａはスライダ５７１２を押し戻してカプセル５７００から離す（開モード）。結果として、出口オリフィス５７１４はノズル５７１６と同心になり、流体のジェットが放出される。
【１００２】
図５３は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、溶解消失閉鎖構成要素５８０８ａおよび加圧チャンバ５８０３を含む摂取可能装置５８００を例示する。摂取可能装置５８００は、２つのチャンバから成り、１つのチャンバは分注可能物質で充填され、他のチャンバは圧縮ガスで充填される。位置確認ボード５８２２によって作動されるワックス弁５８０８ａが閉鎖構成要素として使用される。圧力チャンバ５８０３の大きな部分が放出機構および必要な電池５８２１によって占有される。ワックス弁ワイヤー５８０８ｂがワックス弁５８０８ａに接続され、電流を使用してワックスを溶かす。この操作のタイミングは、位置確認ボード５８２２によって制御される。この実施形態では、完全に制御された放出機構が使用される。カプセルが標的領域に到達すると、位置確認キットが作動して、所定の電流をワックス弁５８０８ａに向ける。発熱体が、この電流を受け取って、ワックス弁５８０８ａを溶かすか、または弱める。ワックスが弱まるか、またはノズル５８１０から取り除かれると、加圧チャンバ５８０３からのガス圧力がベロー５８０４を押し、結果として液体分注可能物質の加圧ジェットがノズル５８１０から出て、従って、分注可能物質を送達する。
【１００３】
図５４は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従い、溶解可能ピン閉鎖構成要素５９０８およびばね作動式摺動ピストン５９１４を含む摂取可能装置５９００を例示する。効果的なカプセル設計の重要な課題の１つは、カプセル内部の２つのチャンバ間に著しい圧力差があるので、２つのチャンバ間の密封であり、分注可能物質は、分注可能物質チャンバから圧力またはばねチャンバに入る傾向がある。ある実施形態は、保存可能期間中、およびジェット送達前に、２つのチャンバ間の圧力差を低減することによって、これに対処する。例えば、摂取可能装置５９００は、溶解可能ピン５９０８を使用して保持される圧縮ばね５９０３を含む。追加として、Ｏリング５９１２が、ピストン５９１４とハウジングとの間に密封を提供するために使用される。この設計では、ピン５９０８が定位置にある限り、ピストン５９０４およびチャンバ５９０６内の液体に印加される力はない。ばね５９０３によって印加される力はピン５９０８上のせん断応力となる。カプセル５９００が摂取されると、ピン５９０８が溶け、結果として、ばね力が液体の加圧ジェットに変わる。ピン５９０８の端部上の腸溶コーティングは、トリガー位置の特定性をさらに高め得る。カプセル５９００の保存可能期間中および摂取前には、分注可能物質に作用する相当量の圧力がなく、その結果として、密封課題は対処が容易である。２００ｐｓｉ設計圧力では、ピンは、ほぼ２０ｌｂｆに耐えるように期待され、溶解可能ピンのせん断強度に対する設計考慮事項を含む。カプセル５９００がＧＩ管を通過するとき、ピン５９０８は溶け始める。ピン５９０８が溶けると、ピストン５９０４を定位置に保つためのピストン５９０４に対する支持はない。ばね５９０３の力は、流体における著しい圧力となる。ある時点で、ピン５９０８は機能しなくなり、ピストン５９０４が左に移動して、流体の高圧ジェットをノズル５９１０を通して放出する。
【１００４】
図５５は、本明細書で説明するいくつかの実施形態に従った、シャトルスライダ閉鎖構成要素６０１２および加圧チャンバ６０１０を含む摂取可能装置６０００を例示する。摂取可能装置６０００は、ポリカーボネートで作られた壁６００２によって分離された２つのチャンバを含む。右のチャンバは、接着シール６０２８および、ガスで加圧された、加圧チャンバ６０１０であり、ベロー６００６が左のチャンバ内に取り付けられる。２つのチャンバ６００６、６０１０を連結する開口部はない。２つのチャンバ６００６、６０１０を摺動弁６０１２を通して連結するために、浸透圧放出機構が使用される。摺動弁６０１２の下の小さいコンテナ内部に酵素原６０１４が含まれる。酵素原６０１４は、腸溶コーティング６０１８で覆われた水透過膜６０１６によってＧＩ液から分離される。酵素原６０１４の上には、シャトルスライダ６０１２が取り付けられる。スライダ６０１２は、途中に開口部６０２０を有する。スライダシャトル６０１２は、ポート６０２２を通した圧力を用いて、ポリカーボネートの２つのスラブ（ｓｌａｂ）の間に挟まれる。スライダシャトル６０１２が閉形式の場合、ポリカーボネートスラブ上の穴は、スライダシャトル６０１２上の穴と同心でない。スライダシャトル６０１２が開モードの場合、スライダおよびそれを取り囲むポリカーボネートスラブの穴は全て同心で、ガスおよび圧力を２つのチャンバ６００６、６０１０の間で交換させる。
【１００５】
ある実施形態では、摂取可能装置は（例えば、被験者のＧＩ管内で）その位置を判断するように構成される。図５６〜図７０は、かかる摂取可能装置および関連方法の事例的で限定されない例を提供する。かかる摂取可能装置からの１つ以上の特徴は、例えば、図１〜図３４に関して前述したような、１つ以上の試料を取得するために構成された摂取可能装置の１つ以上の特徴と、および／または、例えば、図３５〜図５５に関して前述したような、１つ以上の物質（例えば、１つ以上の治療剤）を送達するために構成された摂取可能装置の１つ以上の特徴と、組み合わせることができることを理解されたい。
【１００６】
いくつかの実施形態では、被験者のＧＩ管内部での摂取可能装置の位置が、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％の精度で判断できる。かかる実施形態では、被験者のＧＩ管の部分は、例えば、食道、胃、十二指腸、空腸、ならびに／または回腸終端部、盲腸および結腸を含むことができる。
【１００７】
ある実施形態では、被験者の食道内部での摂取可能装置の位置は、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％の精度で判断できる。
【１００８】
いくつかの実施形態では、被験者の胃内部での摂取可能装置の位置は、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％の精度で判断できる。
【１００９】
ある実施形態では、被験者の十二指腸内部での摂取可能装置の位置は、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％の精度で判断できる。
【１０１０】
いくつかの実施形態では、被験者の空腸内部での摂取可能装置の位置は、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％の精度で判断できる。
【１０１１】
ある実施形態では、被験者の回腸終端部、盲腸および結腸内部での摂取可能装置の位置は、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％の精度で判断できる。
【１０１２】
いくつかの実施形態では、被験者の盲腸内部での摂取可能装置の位置は、少なくとも８５％、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％の精度で判断できる。
【１０１３】
本明細書では、用語「反射率（ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）」は、装置によって放出されて、装置に反射して戻り、装置内または装置上の検出器によって受信された光から導出された値を指す。例えば、いくつかの実施形態では、これは装置によって放出された光を指し、その光の一部分が装置の外側表面によって反射され、光は装置内または装置上に配置された検出器によって受信される。
【１０１４】
本明細書では、用語「照明（ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）」は任意の電磁放射を指す。いくつかの実施形態では、照明は、赤外光（ＩＲ：Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｌｉｇｈｔ）の範囲内、可視スペクトルおよび紫外線光（ＵＶ）であり得、照明は、１００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲内の特定の波長にその出力の大部分の中心を有し得る。いくつかの実施形態では、その出力の大部分が赤外線（７５０ｎｍ〜１０００ｎｍ）、赤色（６００ｎｍ〜７５０ｎｍ）、緑色（４９５ｎｍ〜６００ｎｍ）、青色（４００ｎｍ〜４９５ｎｍ）、または紫外線（１００ｎｍ〜４００ｎｍ）スペクトルの１つに制限された照明を使用することは好都合であり得る。いくつかの実施形態では、異なる波長をもつ複数の照明が使用され得る。例示目的のため、本明細書で説明する実施形態は光の緑色または青色スペクトルの使用を指し得る。しかし、これらの実施形態は、実質的に、またはほぼ、上で定義された緑色または青色スペクトル内の波長を有する任意の適切な光を使用し得、本明細書で説明する位置確認システムおよび方法は光の任意の適切なスペクトルを使用し得ることが理解されよう。
【１０１５】
ここで、図５６を参照すると、摂取可能装置６５１００の実施形態例の図が示されており、それは、胃腸（ＧＩ）管内部の位置を識別するために使用され得る。摂取可能装置６５１００の設計に関するある詳細は図５６および以下の図には示されていないこと、および一般に、本明細書の他の場所で説明する摂取可能装置の様々な態様は、摂取可能装置６５１００および以下の図で示す摂取可能装置で実装できることが理解されよう。
【１０１６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００は、光の異なる波長で動作するセンサーを利用することにより、それが胃、例えば、十二指腸、空腸、もしくは回腸などの小腸の特定の部位、または大腸内に位置しているかどうかを自律的に判断し得る。追加として、摂取可能装置６５１００は、十二指腸、空腸、盲腸、または結腸などの、小腸または大腸のある部位内部に位置しているかどうかを自律的に判断するように構成され得る。
【１０１７】
摂取可能装置６５１００は、丸薬またはカプセルと類似して成形されたハウジング６５１０２を有し得る。摂取可能装置６５１００のハウジング６５１０２は、第１の端部６５１０４、および第２の端部６５１０６を有し得る。第１の端部６５１０４は、第１の壁部６５１０８を含み得、第２の端部６５１０６は第２の壁部６５１１０を含み得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００の第１の端部６５１０４および第２の端部６５１０６は、別々に製造され得、接続部６５１１２によって一緒に付着され得る。
【１０１８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００は、光学的透明窓６５１１４を含み得る。光学的透明窓６５１１４は、可視スペクトル、赤外線スペクトル、または紫外線光スペクトル内の様々なタイプの照明を透過させ得、摂取可能装置６５１００は、ハウジング６５１０２内部で、透明窓６５１１４の後ろに配置された様々なセンサーおよび照明器を有し得る。これは、摂取可能装置６５１００が、照明を異なる波長で透明窓６５１１４を通して摂取可能装置６５１００のハウジング６５１０２の外部環境に伝達し、ハウジング６５１０２の外部環境から透明窓６５１１４を通って反射して戻る照明の一部分からの反射率を検出するように構成されるのを可能にし得る。摂取可能装置６５１００は次いで、摂取可能装置６５１００のＧＩ管内部での位置を判断するために、検出された反射率のレベルを使用し得る。いくつかの実施形態では、光学的透明窓６５１１４は、任意の形状およびサイズであり得、摂取可能装置６５１００の周囲を取り囲み得る。この場合、摂取可能装置６５１００は、窓６５１１４の後ろの異なる位置に方位角に配置されたセンサーおよび照明器の複数のセットを有し得る。
【１０１９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００は、任意選択として、第２の壁部６５１１０内に開口部６５１１６を含み得る。いくつかの実施形態では、第２の壁部６５１１０は、摂取可能装置６５１００の縦軸の周りを（例えば、摂取可能装置６５１００内部に収納された適切なモーターまたは他のアクチュエータによって）回転するように構成され得る。これは、摂取可能装置６５１００が、開口部６５１１６を通して、ＧＩ管から流体試料を取得するか、または物質をＧＩ管内に放出するのを可能にし得る。
【１０２０】
図５７は、摂取可能装置６５１００の分解立体図を示す。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００は、任意選択として、回転組立体６５１１８を含み得る。任意選択の回転組立体６５１１８は、マイクロコントローラ（例えば、プリント基板６５１２０に結合されたマイクロコントローラ）によって駆動されるモーター６５１１８−１、回転位置感知リング６５１１８−２、および第２の端部６５１０４内部にぴったり合うように構成された貯蔵サブユニット６５１１８−３を含み得る。いくつかの実施形態では、回転組立体６５１１８は、第２の端部６５１０４、および開口部６５１１６を貯蔵サブユニット６５１１８−３に対して回転させ得る。いくつかの実施形態では、貯蔵チャンバとして機能する貯蔵サブユニット６５１１８−３の側面上に空洞があり得る。開口部６５１１６が貯蔵サブユニット６５１１８−３の側面上の空洞と合わせられると、貯蔵サブユニット６５１１８−３の側面上の空洞は、摂取可能装置６５１００のハウジング６５１０２の外部環境に曝され得る。いくつかの実施形態では、貯蔵サブユニット６５１１８−３は、摂取可能装置６５１００が被験者に投与される前に、薬物または他の物質が装填され得る。この場合、薬物または他の物質は、貯蔵サブユニット６５１１８−３内部の空洞と一致している開口部６５１１６により、摂取可能装置６５１００から放出され得る。いくつかの実施形態では、貯蔵サブユニット６５１１８−３は、ＧＩ管から取得した流体試料を保持するように構成され得る。例えば、摂取可能装置６５１００は、開口部６５１１６を貯蔵サブユニット６５１１８−３内部の空洞と合わせるように構成され得、従って、ＧＩ管からの流体試料が貯蔵サブユニット６５１１８−３内部の空洞に入るのを可能にする。その後、摂取可能装置６５１００は、第２の端部６５１０６を貯蔵サブユニット６５１１８−３に対してさらに回転させることにより、貯蔵サブユニット６５１１８−３内部の流体試料を密封するように構成され得る。いくつかの実施形態では、貯蔵サブユニット１１８−３は、親水性スポンジも含み得、それは、摂取可能装置６５１００があるタイプの流体試料を摂取可能装置６５１００により良く引き込むことができるようにし得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００は、摂取可能装置６５１００がＧＩ管内部の所定の位置に到達しているという判断に応答して、ＧＩ管内部から試料を取得するか、または物質をＧＩ管内に放出するように構成され得る。例えば、摂取可能装置６５１００は、（例えば、本明細書の別の箇所で説明するプロセス６５９００によって判断されるように）摂取可能装置が小腸の空腸部分に入っているという判断に応答して、ＧＩ管から液体試料を取得するように構成され得る。試料を取得するか、または物質を放出する任意の適切な方法が、本明細書で開示する摂取可能装置の実施形態のいくつかに組み込まれ得ること、および摂取可能装置の位置を判断するためのシステムおよび方法が任意の適切なタイプの摂取可能装置に組み込まれ得ることが理解される。
【１０２１】
摂取可能装置６５１００は、プリント基板（ＰＣＢ）６５１２０、およびＰＣＢ６５１２０に電力を供給するように構成された電池６５１２８を含み得る。ＰＣＢ６５１２０は、プログラマブルマイクロコントローラ、ならびに摂取可能装置６５１００の動作を調整するためのファームウェアまたはソフトウェアを保持および実行するための制御およびメモリ回路、ならびに摂取可能装置６５１００の様々な構成要素を含み得る。例えば、ＰＣＢ６５１２０は、感知サブユニット６５１２６によって収集された測定値のデータセットなどの、データ、または、例えば、関連した流れ図の１つ以上に関連して以下で説明するものを含め、本明細書で説明する、プロセスの１つ以上などの、位置確認プロセスを実装するために制御回路によって実行される命令を格納するためのメモリ回路を含み得る。ＰＣＢ６５１２０は、検出器６５１２２および照明器６５１２４を含み得、それらは一緒に感知サブユニット６５１２６を形成する。いくつかの実施形態では、ＰＣＢ６５１２０内部の制御回路は、処理装置、通信回路、または摂取可能装置６５１００を作動させるための任意の他の適切なタイプの回路を含み得る。例示目的のため、単一の感知サブユニット６５１２６を形成している単一の検出器６５１２２および単一の照明器６５１２４だけが示されている。しかし、いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００内部に、各々が別個の照明器および検出器を備えた、複数の感知サブユニットがあり得ることが理解される。例えば、ＰＣＢ６５１２０の周囲に間隔をおいて方位角に配置されたいくつかの感知サブユニットがあり得、それは、摂取可能装置６５１００が照明を伝達し、装置の周囲の全ての方向で反射率または周辺光を検出するのを可能にし得る。いくつかの実施形態では、感知サブユニット６５１２６は、照明器６５１２４を使用して照明を生成するように構成され得、それは、窓６５１１４を通して摂取可能装置６５１００から半径方向に離れる方に向かう。この照明は、摂取可能装置６５１００の外部環境に反射し得、窓６５１１４を通して摂取可能装置６５１００に戻ってくる反射光が検出器６５１２２によって反射率として検出され得る。
【１０２２】
いくつかの実施形態では、窓６５１１４は、任意の適切な形状およびサイズであり得る。例えば、窓６５１１４は、摂取可能装置６５１００の全周囲の周りに広がり得る。いくつかの実施形態では、窓の後ろの異なる位置に配置された複数の感知サブユニット（例えば、感知サブユニット６５１２６に類似）があり得る。例えば、３つの感知サブユニットが、窓の後ろに、同じ縦方向位置であるが、方位角に１２０度離れた間隔で、位置付けられ得る。これは、摂取可能装置６５１００が照明を摂取可能装置６５１００の周囲に半径方向に全方向に伝達して、対応する反射率の各々を測定するのを可能にし得る。
【１０２３】
いくつかの実施形態では、照明器６５１２４は、照明を、紫外線、赤外線、または可視スペクトル内の様々な異なる波長で生成するのが可能であり得る。例えば、照明器６５１２４は、赤−緑−青色発光ダイオードパッケージ（ＲＧＢ−ＬＥＤ）を使用することによって実装され得る。これらのタイプのＲＧＢ−ＬＥＤパッケージは、赤、青、もしくは緑色の照明、または赤、青、もしくは緑色の照明の組合せを伝達することが可能である。同様に、検出器６５１２２は、照明器６５１２４によって生成された照明と同じ波長の反射光を感知するように構成され得る。例えば、照明器６５１２４が赤、青、もしくは緑色の照明を生成するように構成される場合、検出器６５１２２は、赤、青、もしくは緑色の照明によって生成された異なる反射率を（例えば、適切に構成されたフォトダイオードの使用を通して）検出するように構成され得る。これらの検出された反射率は、摂取可能装置６５１００によって（例えば、ＰＣＢ６５１２０（図５７）のメモリ回路内部に）格納され得、次いで、摂取可能装置６５１００のＧＩ管内部での位置を（例えば、本明細書で説明する１つ以上のプロセスの使用を通して）判断する際に摂取可能装置６５１００によって使用され得る。
【１０２４】
摂取可能装置６５１０は、例示を意図しており、制限ではないことが理解される。図５６および図５７に関連して説明する様々な装置および機構の一般的形状および構造に対する修正は、装置および機構の機能および動作を著しく変更することなく行われ得ることが理解されよう。例えば、摂取可能装置６５１００は、第１の端部６５１０４および第２の端部６５１０６に分かれているのではなく、一体成形の成型プラスチックから形成されたハウジングを有し得る。代替例として、摂取可能装置６５１００内部の窓６５１１４の位置は、摂取可能装置６５１００の中心、または摂取可能装置６５１００の端部の１つなど、何らかの他の位置に移され得る。さらに、図５６〜図７０に関連して説明するシステムおよび方法は、摂取可能装置が幾らかの容量で照明の反射率またはレベルを検出可能であるという条件で、任意の適切なタイプの摂取可能装置上で実装され得る。例えば、いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５１００は、検出器６５１２２を画像センサーと置き換えるように修正され得、摂取可能装置は、記録された画像をその個々のスペクトル成分に分解することにより赤、青、または緑色の光の相対レベルを測定するように構成され得る。任意の１つの実施形態で説明される特徴および制限が、本明細書の任意の他の実施形態に適用され得、１つの実施形態に関連する説明および例は、任意の他の実施形態と適切な方法で組み合わされ得ることに留意されたい。
【１０２５】
図５８は、本開示のいくつかの実施形態に従った、胃腸（ＧＩ）管を通る移行例中の摂取可能装置の略図である。摂取可能装置は、本開示で説明する任意の他の摂取可能装置の任意の部分を含み得、位置確認機能を備えた任意の適切なタイプの摂取可能装置であり得る。例えば、摂取可能装置は、試料採取用の任意選択の開口部または試料採取用の任意選択の回転組立体を備えていない可能性がある。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、被験者によって摂取され得、摂取可能装置がＧＩ管を移動するとき、摂取可能装置はＧＩ管内部でのその位置を判断する。例えば、摂取可能装置の移動および摂取可能装置によって（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）検出される光の量は、実質的に、ＧＩ管内部での摂取可能装置の位置に応じて異なり得、摂取可能装置は、この情報を使用して、摂取可能装置のＧＩ管内部での位置を判断するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、周辺環境からの周辺光、または摂取可能装置によって生成された（例えば、本明細書の別の箇所で説明する照明器によって生成された）照明に基づく反射率を検出し、この情報を使用して、本明細書で説明するような、プロセスを通して、摂取可能装置の位置を判断し得る。摂取可能装置の現在位置、および摂取可能装置がＧＩ管の様々な部分間の各移行を検出した時間が次いで、摂取可能装置によって（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢのメモリ回路内に）格納され得、任意の適切な目的のために使用され得る。
【１０２６】
摂取可能装置が摂取されると間もなく、摂取可能装置は食道６５３０２を通り、食道６５３０２は被験者の口を胃６５３０６に連結し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置を囲む環境内の光の量およびタイプを（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）測定することにより、それがＧＩ管の食道部分に入っていることを判断するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、被験者の体外にある間は、ＧＩ管内部にある間に検出される光のレベルと比較して、可視スペクトル内のより高いレベルの光を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）検出し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、身体の外部にある場合に検出される典型的なレベルの光を示しているデータを（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢのメモリ回路上に）以前に格納している可能性があり、摂取可能装置は、（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて検出された）光の検出レベルが十分な期間にわたって（例えば、５．０秒）閾値レベルを超えて減っている（例えば、少なくとも２０〜３０％の減少）場合、身体への侵入が生じたと判断するように構成され得る。
【１０２７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、括約筋６５３０４を通過することにより、食道６５３０２から胃６５３０６への移行を検出するように構成され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５３００は、光もしくは温度測定値（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器によるか、または摂取可能装置内部の温度計による）、ｐＨ測定値（例えば、摂取可能装置内部のｐＨメーターによる）、時間測定値（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢ内部に含まれるクロック回路の使用を通して検出されるような）、または任意の他の適切な情報の使用などであるが、それらに制限されず、複数のパラメータに少なくとも一部基づいて、それが胃６５３０６に入っているかどうかを判断するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、摂取可能装置の測定された温度が摂氏３１度を超えたことを検出した後、摂取可能装置が胃６５３０６に入ったと判断するように構成され得る。追加または代替として、摂取可能装置が摂取された時間から１分（または別の事前に設定された時間分パラメータ、８０秒、９０秒など）、または摂取可能装置がＧＩ管に入っていることを摂取可能装置が検出した時間から１分（または別の事前に設定された時間分パラメータ、８０秒、９０秒など）経過した後、摂取可能装置は、それが胃６５３０６に入っていると自動的に判断するように構成され得る。
【１０２８】
胃６５３０６は、比較的大きくて、開いた空洞性臓器であり、従って、摂取可能装置は、比較的大きな移動範囲を有し得る。これに対して、その全部がまとめて小腸を形成する、十二指腸６５３１０、空腸６５３１４、および回腸（図示せず）の管状内部では、摂取可能装置の動きは比較的制限される。追加として、胃６５３０６の内部は、十二指腸６５３１０および空腸６５３１４とは異なる光学特性を有し、それは、摂取可能装置が、プロセス６５６００）と併せて使用されるように、測定された反射率の適切な使用を通して（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器によって測定された反射率の使用を通して）、胃６５３０６から十二指腸６５３１０への移行を検出するのを可能にし得る。
【１０２９】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、胃６５３０６から幽門６５３０８を通って十二指腸６５３１０への幽門移行を検出するように構成され得る。例えば、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、照明を緑および青色の波長で（例えば、本明細書の別の箇所で説明する照明器を用いて）周期的に生成し、結果として生じる反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）測定するように構成され得る。摂取可能装置は、次いで、摂取可能装置が、胃６５３０６、または十二指腸６５３１０内部に位置しているかどうかを（例えば、プロセス６５６００で）判断するために、検出された緑色の反射率の検出された青色の反射率に対する比を使用するように構成され得る。その結果として、これは、摂取可能装置が、胃６５３０６から十二指腸６５３１０への幽門移行を検出するのを可能にし得、その例が図６１に関連して説明される。
【１０３０】
同様に、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、十二指腸６５３１０から胃６５３０６への逆幽門移行を検出するように構成され得る。摂取可能装置は、典型的には、胃６５３０６から十二指腸６５３１０へ、そして空腸６５３１４およびＧＩ管の残りに向かって自然に移行する。しかし、他の摂取された物質と同様に、被験者の動きの結果として、または器官のＧＩ管との自然挙動のために、摂取可能装置は、時折、十二指腸６５３１０から胃６５３０６へ逆方向に移行し得る。この可能性に対応するために、摂取可能装置は、照明を緑および青色の波長で（例えば、本明細書の別の箇所で説明する照明器）を用いて）周期的に生成し、結果として生じる反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）測定し続けて、摂取可能装置が胃６５３０６に戻っているか否かを検出するように構成され得る。例示的な検出プロセスが図６１に関連してさらに詳細に説明される。
【１０３１】
十二指腸６５３１０に入った後、摂取可能装置は、十二指腸空腸曲６５３１２を通って空腸６５３１４への移行を検出するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、空腸６５３１４の壁を覆う平滑筋細胞の収縮によって引き起こされる、空腸６５３１４内部の蠕動を検出するために、反射率を使用するように構成され得る。具体的には、摂取可能装置は、空腸６５３１４内部の筋肉収縮を検出するために、照明を十分に高い頻度で周期的に伝達し（て、結果として生じる反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する感知サブユニットの検出器および照明器を用いて）測定し）始めるように構成され得る。摂取可能装置は次いで、第１の筋肉収縮、または所定の数の筋肉収縮のいずれかを検出したことに応答して（例えば、３つの筋肉収縮を順に検出した後）、それが空腸６５３１４に入ったと判断し得る。摂取可能装置の空腸６５３１４の壁との相互作用も図５９に関連して説明され、この検出プロセスの例は、図６４に関連してさらに詳細に説明される。
【１０３２】
図５９は、本開示のいくつかの実施形態に従った、空腸を通る移行例中の摂取可能装置の略図である。略図６５４１０、７５４２０、６５４３０、および６５４４０は、空腸（例えば、空腸６５３１４）を通って進むときの摂取可能装置６５４００、および摂取可能装置６５４００が、空腸の壁６５４０６Ａおよび６５４０６Ｂ（総称して、壁６５４０６）によって形成された蠕動とどのように相互作用するかを示す。いくつかの実施態様では、摂取可能装置６５４００は、本開示で説明する任意の他の摂取可能装置の任意の部分を含み得、位置確認機能を備えた任意の適切なタイプの摂取可能装置であり得る。
【１０３３】
略図６５４１０は、空腸の壁６５４０６が弛緩しているときの、空腸内部の摂取可能装置６５４００を示す。いくつかの実施形態では、空腸の閉鎖された管状構造は自然に、摂取可能装置６５４００を空腸の長さに沿って縦方向に、窓６５４０４を壁６５４０６に向けて、配向させる。この配向で、摂取可能装置６５４０は、感知サブユニット６５４０２を使用して、壁６５４０６に向かって（例えば、本明細書の別の箇所で説明する照明器を用いて）照明を生成して、壁６５４０６に反射し、窓６５４０４を通って戻った照明の部分から結果として生じた反射率（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）を検出し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５４００は、空腸内部の蠕動を検出するのに十分な周波数で、照明を生成して、結果として生じた反射率を測定するために、感知サブユニット６５４０２を使用するように構成され得る。例えば、健康なヒトの被験者では、蠕動は、ほぼ０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚのレートで生じ得る。従って、摂取可能装置６５４００は、照明を生成し、結果として生じる反射率を少なくとも２．５秒に１回（すなわち、潜在的に０．２Ｈｚ信号を検出するための最低限のレート）、および好ましくは、より多くの利用可能なデータ点に起因して、検出プロセスの全般的な信頼性が向上し得る、０．５秒に１回などの、より高いレートで、測定するように構成され得る。摂取可能装置６５４００は、測定値を正確な間隔で集める必要がなく、いくつかの実施形態では、０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの信号を検出するために依然として十分な数の適切に間隔が置かれたデータ点があるという条件で、摂取可能装置６５４００は、もっと不規則な間隔で集められたデータを分析するように適合され得ることが理解される。
【１０３４】
略図６５４２０は、空腸の壁６５４０６が収縮して蠕動を形成し始めるときの、空腸内部の摂取可能装置６５４００を示す。略図６５４２０は、空腸内部で蠕動を形成する、壁６５４０６Ａの収縮している部分６５４０８Ａおよび壁６５４０６Ｂの収縮している部分６５４０８Ｂ（総称して、壁６５４０６の収縮部分６５４０８）を示す。壁６５４０６の異なる部分が収縮および弛緩するにつれて、蠕動が空腸の長さに沿って進んで、それを、あたかも壁６５４０６の収縮部分６５４０８が空腸の長さに沿って進んでいるかのように見せる（すなわち、略図６５４１０〜６５４３０で左から右に進んでいる収縮部分６５４０８によって示される通り）。この位置にある間、摂取可能装置６５４００は、蠕動が生じていない場合に検出された（例えば、摂取可能装置６５４００が、略図６５４１０で示されている位置にある場合に検出されたような）のと同様のレベルの反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する感知サブユニットの照明器および検出器の使用を通して）検出し得る。
【１０３５】
略図６５４３０は、空腸の壁６５４０６が収縮し続けて、摂取可能装置６５４００の周りを締め付けているときの、空腸内部の摂取可能装置６５４００を示す。蠕動が空腸の長さに沿って進むにつれて、壁６５４０６の収縮部分６５４０８は、摂取可能装置６５４００の周りをきつく締め付けて、壁６５４０６の内側表面を窓６５４０４と接触させ得る。この位置にある間、摂取可能装置６５４００は、感知サブユニット６５４０２によって生成された照明の結果として検出された反射率における変化を検出し得る。測定された反射率における変化の絶対値は、窓６５４０４の光学特性、照明のスペクトル成分、および壁６５４０６の光学特性などの、いくつかの要因に依存し得る。しかし、摂取可能装置６５４００は、反射率値を有するデータセットを長期間にわたって格納して、蠕動の周波数と一致するデータセットにおける周期的変化を（例えば、データセットを周波数領域において分析して、０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間でピークを探すことにより）探すように構成され得る。これは、摂取可能装置６５４００が、蠕動の筋肉収縮検出の結果として生じ得る反射率信号振幅における正確な変化を予知することなく、蠕動に起因した筋肉収縮を検出するのを可能にし得る。筋肉収縮を検出するための手順例が、図６４に関連してさらに説明され、摂取可能装置６５４００が空腸内部に位置している間に集められた反射率データセットの例が、図６５に関連して説明される。
【１０３６】
略図６５４４０は、蠕動が摂取可能装置６５４００を通過したときの、空腸内部の摂取可能装置６５４００を示す。略図６５４４０は、摂取可能装置６５４００の端部を通過した空腸内部の蠕動を形成する収縮部分６５４０８を示す。壁６５４０６の異なる部分が収縮および弛緩するにつれて、蠕動が空腸の長さに沿って進んで、それを、あたかも壁６５４０６の収縮部分６５４０８が空腸の長さに沿って進んでいるかのように見せる（すなわち、略図６５４１０〜６５４３０で左から右に進んでいる収縮部分６５４０８によって示される通り）。この位置にある間、摂取可能装置６５４００は、蠕動が生じていない場合に検出された（例えば、摂取可能装置６５４００が、略図６５４１０、または略図６５４２０で示されている位置にある場合に検出されたような）のと同様のレベルの反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する感知サブユニットの照明器および検出器の使用を通して）検出し得る。
【１０３７】
被験者の種に応じて、蠕動は、比較的予測可能な規則性で生じ得る。蠕動が摂取可能装置６５４００を通り過ぎた（例えば、略図６５４４０に示すとおり）後、空腸の壁６５４０６は、次の蠕動が形成され始めるまで、再度弛緩し得る（例えば、略図６５４１０に示すとおり）。いくつかの実施形態では、摂取可能装置６５４００は、それがＧＩ管内部にある間に、反射率値データを集め続けるように構成され得、反射率値を有するデータセットを長期間にわたって格納し得る。これは、蠕動が摂取可能装置６５４００を通り過ぎる（例えば、略図６５４３０に示すとおり）と、摂取可能装置６５４００が筋肉収縮の各々を検出するのを可能にし得、摂取可能装置６５４００が、生じた筋肉収縮の数を数えて、摂取可能装置６５４００の現在位置が空腸内部であると判断するのを可能にし得る。例えば、摂取可能装置６５４００は、胃または十二指腸のいずれかの内部にある間に、あり得る筋肉収縮をモニターするように構成され得、蠕動と一致する筋肉収縮の検出に応答して、摂取可能装置６５４００が空腸に移動していると判断し得る。
【１０３８】
図６０は、摂取可能装置によって使用される位置確認プロセスのいくつかの態様を例示する流れ図である。一般に、図６０で説明するプロセスが本明細書で開示する任意の摂取可能装置と共に使用できる。さらに、図６０の特徴は、本出願で説明する任意の他のシステム、方法またはプロセスと組み合わされ得る。例えば、図６０のプロセスの部分は、図６１によって説明される幽門移行検出手順、または図６４によって説明される空腸検出プロセスに組み込まれるか、またはそれと組み合わされ得る。
【１０３９】
６５５０２で、摂取可能装置は、周辺光の測定値を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を通して）集める。例えば、摂取可能装置は、摂取可能装置を取り囲んでいる環境内で周辺光のレベルを（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を通して）周期的に測定するように構成され得る。いくつかの実施形態では、測定されている周辺光のタイプは摂取可能装置内部の検出器の構成に依存し得る。例えば、検出器が光の赤、緑、および青色の波長を測定するように構成される場合、摂取可能装置は、周辺環境から赤、緑、および青色光の周辺量を測定するように構成され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置によって測定される周辺光の量は、身体外の領域（例えば、摂取可能装置が被験者に投与されている明るい部屋）内および被験者の口腔内では、食道、胃、またはＧＩ管の他の部分（例えば、食道、胃、十二指腸、または空腸）の内部にある場合に摂取可能装置によって測定される光の周辺レベルに比べて、大きい。
【１０４０】
６５５０４で、摂取可能装置は、摂取可能装置がＧＩ管への侵入を検出しているかどうかを（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢ内部の制御回路を用いて）判断する。例えば、摂取可能装置は、摂取可能装置がＧＩ管に入ったことを周辺光の直近の測定値（例えば、６５５０２で集められた測定値）がいつ示すかを判断するように構成され得る。例えば、６５５０２で、摂取可能装置が周辺光の測定値を集める最初の時、摂取可能装置は、その測定値を（例えば、ＰＣＢ内部の記憶回路を用いて）身体外部の周辺光の典型的なレベルとして格納し得る。摂取可能装置は次いで、周辺光の直近の測定値を、（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢ内部の制御回路を用いて）身体外部の周辺光の典型的なレベルと比較して、周辺光の直近の測定値が、身体外部の周辺光の典型的なレベルよりも実質的に小さい場合、摂取可能装置はＧＩ管に入っていると判断するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、周辺光の直近の測定値が身体外部の周辺光の典型的なレベルの２０％以下であるという判断に応答して、それがＧＩ管に入っていることを検出するように構成され得る。摂取可能装置が、それがＧＩ管に入っている（例えば、摂取可能装置が少なくとも食道に入っている）と判断する場合、プロセス６５５００は６５５０６に進む。あるいは、摂取可能装置が、（例えば、直近の測定値が身体外部の周辺光の典型的なレベルと同様である結果として）それがＧＩ管への侵入を検出していないと判断する場合、プロセス６５５００は、摂取可能装置がさらなる測定値を集める、６５５０２に進む。例えば、摂取可能装置が、所定の時間（例えば、５秒、１０秒など）待機し、次いで、摂取可能装置を取り囲んでいる環境から周辺光のレベルの別の測定値を集めるように構成され得る。
【１０４１】
６５５０６で、摂取可能装置は、食道から胃へ（例えば、食道から胃へ）の移行を待つ。例えば、摂取可能装置は、ＧＩ管に入った後、所定の期間、待機した後にそれが胃（例えば、胃）に入っていると判断するように構成され得る。例えば、ヒトの被験者における典型的な食道移行時間は、約１５〜３０秒であり得る。この場合、６５５０４で摂取可能装置がＧＩ管に入っていることを検出した後（すなわち、摂取可能装置が少なくとも食道に到達していることを検出した後）、摂取可能装置は、摂取可能装置が少なくとも胃（例えば、胃）に入っていると自動的に判断する前に、１分、または典型的な食道移行時間よりも長い同様の時間（例えば、９０秒）待機するように構成され得る。
【１０４２】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、ｐＨまたは温度の測定値に基づいて胃に入っているかどうかも判断し得る。例えば、摂取可能装置は、摂取可能装置の温度が少なくとも摂氏３１度に上昇している（すなわち、胃内部の温度と一致している）場合、または摂取可能装置を取り囲んでいる環境の測定されたｐＨが十分に酸性である（すなわち、胃の内部で見られ得る胃液の酸性性質と一致している）場合、それが胃に入っていると判断するように構成され得る。
【１０４３】
６５５０８で、摂取可能装置は、摂取可能装置が胃（例えば、胃）に入っていることを示すデータを格納する。例えば、６５５０６で十分な時間だけ待機した後、摂取可能装置は、摂取可能装置が少なくとも胃に入っていることを示すデータを（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢ６５１２０の記憶回路内部に）格納し得る。一旦、摂取可能装置が少なくとも胃に到達すると、プロセス６５５００は、摂取可能装置が、十二指腸（例えば、十二指腸）への侵入を検出するためにデータを集めるように構成され得る、６５５１０に進む。
【１０４４】
いくつかの実施形態では、プロセス６５５００は、６５５０８から６５５２０へも同時に進み得、そこで、摂取可能装置は、筋肉収縮を検出し、かつ空腸（例えば、空腸）への侵入を検出するために、データを集めるように構成され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、６５５１６〜６５５１８で、同時に十二指腸への侵入をモニターし、かつ６５５２０〜６５５２４で、空腸への侵入を検出するように構成され得る。これは、摂取可能装置が、（例えば、摂取可能装置が十二指腸を通過するのが非常に迅速だった結果として）それが最初に十二指腸への侵入を検出できない場合でさえ、（例えば、筋肉収縮を検出した結果として）それが空腸に入っている場合を判断するのを可能にし得る。
【１０４５】
６５５１０で、摂取可能装置は、胃内にある間に、緑および青色の反射率レベルの測定値を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する感知サブユニットの照明器および検出器の使用を通して）集める。例えば、摂取可能装置は、胃内にある間に、緑および青色の反射率レベルの測定値を周期的に集めるように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、緑色の照明および青色の照明を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する照明器を用いて）５〜１５秒おきに伝達して、結果として生じる反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）測定するように構成され得る。摂取可能装置が測定値の新しいセットを集めるたびに、その測定値は格納されたデータセット（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢのメモリ回路内部に格納された）に追加され得る。摂取可能装置は次いで、このデータセットを使用して、摂取可能装置がまだ胃、または十二指腸の内部であるか否かを判断し得る。
【１０４６】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、ほぼ光の緑色のスペクトル（４９５〜６００ｎｍの間）内の第１の波長の照明の生成に基づく第１の反射率を検出し、かつほぼ光の青色のスペクトル（４００〜４９５ｎｍの間）内の第２の波長の照明の生成に基づく第２の反射率を検出するように構成され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、緑色のスペクトル内の照明および青色のスペクトル内の照明が少なくとも５０ｎｍ、分離された波長を有することを確実にし得る。これは、摂取可能装置が、反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）検出する際に、２つの波長を十分に区別できるようにし得る。５０ｎｍの分離は、例示であって、制限ではないことを意図し、摂取可能装置内部の検出器の精度に応じて、もっと少ない分離を使用することが可能であり得ることが理解される。
【１０４７】
６５５１２で、摂取可能装置は、緑および青色（Ｇ／Ｂ）の反射率レベルの比率に基づいて、摂取可能装置が胃から十二指腸への移行を検出しているかどうかを（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢ内部の制御回路を使用して）判断する。例えば、摂取可能装置は、それぞれの時に測定された、緑色の反射率の青色の反射率に対するそれぞれの比率に対する履歴データを含むデータセットを（例えば、例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢのメモリ回路から）取得し得る。一般的に言えば、ヒトの被験者の十二指腸は、胃によって反射される緑色の光の青色の光に対する比率に比べて、緑色の光の青色の光に対するより高い比率を反射する。これに基づき、摂取可能装置は、最近の測定値の結果を表す、データセットからの比率の第１のセットを取得して、それらを、過去の測定値の結果を表す、データセットからの比率の第２のセットと比較するように構成され得る。摂取可能装置が、比率の第１のセットの平均値が比率の第２のセットの平均値よりも実質的に大きい（すなわち、反射された緑色の光の反射された青色の光に対する比率が上昇している）と判断する場合、摂取可能装置は、それが胃から十二指腸に入っていると判断し得る。摂取可能装置が、胃から十二指腸への移行を検出すると、プロセス６５５００は６５５１４へ進み、そこで、摂取可能装置は、摂取可能装置が十二指腸に入っていることを示すデータを格納する。あるいは、摂取可能装置が胃から十二指腸に移行していないと摂取可能装置が判断する場合、プロセス６５５００は６５５１０に戻って、まだ胃にある間に、緑および青色の反射率レベルのもっと多くの測定値を集める。胃と十二指腸との間の移行をモニターするために緑および青色の反射率の測定値を使用するための手順例は、図６１に関連してさらに詳細に説明される。
【１０４８】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置が胃から十二指腸への移行を検出する最初の時、摂取可能装置は、第２のデータのセット（例えば、胃の中にある間に以前に記録されたデータのセット）の平均をとり、これを胃（例えば、胃）内部で検出された緑色の光の青色の光に対する典型的な比率として（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢ６５１２０（図５７）のメモリ回路内部に）格納するように構成され得る。この格納された情報は、後に、逆幽門移行の結果として、摂取可能装置が十二指腸から胃に再度入る時を判断するために、摂取可能装置によって使用され得る。
【１０４９】
６５５１４で、摂取可能装置は、摂取可能装置が十二指腸に入っていることを示すデータを格納する。例えば、摂取可能装置は、摂取可能装置が現在、十二指腸内にあることを示すフラグをローカルメモリ（例えば、本明細書の別の箇所で説明するＰＣＢのメモリ回路）内部に格納し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置が十二指腸に入った時間を示すタイムスタンプも格納し得る。一旦、摂取可能装置が十二指腸に到達すると、プロセス６５５００は６５５２０に進み、そこで、摂取可能装置は、筋肉収縮を検出して、空腸への侵入を検出するためにデータを集めるように構成され得る。プロセス６５５００は、６５５１４から６５５１６へも進み、そこで、摂取可能装置は、十二指腸から胃への再侵入を検討するために、追加のデータを集めるように構成され得る。
【１０５０】
６５５１６で、摂取可能装置は、十二指腸内にある間に緑および青色の反射率レベルの測定値を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する感知サブユニットを用いて）集める。例えば、摂取可能装置は、６５５１０において胃内にある間に行った測定値と同様に、十二指腸内にある間に緑および青色の反射率レベルの測定値を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する感知サブユニットを用いて）周期的に集めるように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、緑色の照明および青色の照明を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する照明器を用いて）５〜１５秒おきに伝達して、結果として生じる反射率を（例えば、本明細書の別の箇所で説明する検出器を用いて）測定するように構成され得る。摂取可能装置が測定値の新しいセットを集めるたびに、その測定値は格納されたデータセット（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に格納された）に追加され得る。摂取可能装置は次いで、このデータセットを使用して、摂取可能装置がまだ十二指腸の内部であるか否か、または摂取可能装置が胃に移行して戻っているかを判断し得る。
【１０５１】
６５５１８で、摂取可能装置は、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率に基づいて、十二指腸から胃への移行を判断する。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置によって最近、集められた（例えば、６５５１６で集められた測定値）測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率を比較して、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率が、胃内で見られる測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率と同様であるか否かを判断し得る。例えば、摂取可能装置は、胃内で見られる測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率を示すデータを（例えば、ＰＣＢ（図５７）のメモリ回路から）取得し得、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する最近、測定された比率が、胃における平均レベルと十分に類似している（例えば、胃内で見られる測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率の２０％以内）場合、摂取可能装置は胃に移行して戻っていると判断し得る。摂取可能装置が十二指腸から胃への移行を検出すると、プロセス６５５００は６５５０８に進んで、摂取可能装置が胃に入っていることを示すデータを格納し、さらなる移行をモニターし続ける。あるいは、摂取可能装置が十二指腸から胃への移行を検出しない場合、プロセス６５５００は６５５１６に進んで、十二指腸内にある間に緑および青色の反射率レベルの追加の測定値を集め、それは、胃へのあり得る逆移行を継続してモニターするために使用され得る。胃と十二指腸との間の移行をモニターするために緑および青色の反射率の測定値を使用するための手順例が図６１に関連してさらに詳細に説明される。
【１０５２】
６５５２０で、摂取可能装置は、十二指腸内にある間に反射率レベルの測定値を（例えば、感知サブユニットを用いて）周期的に集める。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、胃内にある間にも同様に、類似した周期的測定値を集め得る。いくつかの実施形態では、これらの周期的測定値は、摂取可能装置が筋肉収縮（例えば、図５９に関連して説明するような蠕動に起因した筋肉収縮）を検出するのを可能にし得、それは、空腸への侵入を示し得る。摂取可能装置は、（例えば、照明器を使用して照明を生成し、結果として生じる反射率を検出器を使用して検出することにより）任意の適切な波長の照明、または複数の波長の照明の組合せを使用して、周期的測定値を集めるように構成され得る。例えば、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、赤、緑、および青色の照明を生成して、赤、緑、および青色の照明を示す別個のデータセットを格納し、検出された筋肉収縮を示す周波数成分を記録されたデータ内で探すためにデータセットの各々を別々に分析するように構成され得る。いくつかの実施形態では、６５５２０で、摂取可能装置によって集められた測定値は、被験者内で蠕動を検出するために十分に速い可能性がある。例えば、健康なヒトの被験者では、蠕動は、ほぼ０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚのレートで生じ得る。それ故、摂取可能装置は、照明を生成し、結果として生じる反射率を少なくとも２．５秒に１回（すなわち、潜在的に０．２Ｈｚ信号を検出するための最低限のレート）、および好ましくは、０．５秒に１回またはより高速などの、より高いレートで、測定して、結果として生じる反射率を示す値をデータセット内（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部）に格納するように構成され得る。追加のデータを集めた後（例えば、１つの新しいデータ点、または所定の数の新しいデータ点を集めた後）、プロセス６５５００は６５５２２に進み、そこで、摂取可能装置は筋肉収縮が検出されているか否かを判断する。
【１０５３】
６５５２２で、摂取可能装置は、（例えば、感知サブユニットによって集められたような）反射率レベルの測定値に基づき、摂取可能装置が（例えば、ＰＣＢ内部の制御回路を用いて）筋肉収縮を検出するかどうかを判断する。例えば、摂取可能装置は、６５５２０で行われた測定の結果として格納された定量のデータを取得（例えば、ＰＣＢ内部のメモリ回路からの過去１分のデータを取得）し得る。摂取可能装置は次いで、取得されたデータを周波数領域に変換し得、蠕動と一致し得る周波数範囲内でピークを探し得る。例えば、健康なヒトの被験者では、蠕動は、ほぼ０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚのレートで生じ得、摂取可能装置は、閾値を上回る０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間のデータの周波数領域表現においてピークを探すように構成され得る。摂取可能装置が、反射率レベルに基づいて（例えば、０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間のデータの周波数領域表現でのピークの検出に基づいて）収縮を検出すると、プロセス６５５００は６５５２４に進んで、装置が空腸に入っていることを示すデータを格納する。あるいは、摂取可能装置が筋肉収縮を検出しない場合、プロセス６５５００は６５５２０に進み、十二指腸内にある間に反射率レベルの周期的測定値を集める。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、筋肉収縮が検出されたことを示すデータを（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に）格納し得、プロセス６５５００は、十分な数の筋肉収縮が検出されるまで、６５５２２〜６５５２４を開始しない。
【１０５４】
６５５２４で、摂取可能装置は、装置が空腸（に入っていることを示すデータを（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に）格納する。例えば、６５５２２で筋肉収縮が生じていることの検出に応答して、摂取可能装置は、それが空腸６５３１４に入っていて、十二指腸または胃の内部にはもうないと判断し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、空腸内にある間に筋肉収縮を測定し続け得、筋肉収縮の周波数、数、または強度を示すデータを（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に）長期間にわたって格納し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の移行をモニターするようにも構成され得る。かかる移行は、空腸から回腸への移行、回腸から盲腸への回盲移行、盲腸から結腸への移行を含み、身体から出たことを（例えば、周辺光の反射率、温度、またはレベルを測定することにより）検出できる。
【１０５５】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置はまた、十二指腸への侵入を検出した後に事前に定義された時間が経過した後、それは空腸に入っていると判断し得る。例えば、十二指腸から胃に戻る逆幽門移行がなければ、摂取可能装置が健康なヒトの被験者で十二指腸から空腸に到達する典型的な移行時間は、３分未満である。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は従って、十二指腸内部で少なくとも３分、費やした後にそれは空腸に入っていると自動的に判断するように構成され得る。この判断は、測定された筋肉収縮（例えば、６５５２２で行われた判断）に基づいて行われた判断とは別に行われ得、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、筋肉収縮の検出に応答して、または十二指腸に入ってから（例えば、摂取可能装置が十二指腸に入った時間を示すデータを６５５１４で格納することにより判断されるとおり）３分、経過した後に、それが空腸に入っていると判断し得る。
【１０５６】
例示目的のため、プロセス６５５００の６５５１２〜６５５１８では、緑色の反射率および青色の反射率を測定して、２つの反射率の比率を計算し、この情報を使用して摂取可能装置がいつ十二指腸と胃との間を移行したかを判断する摂取可能装置を説明する。しかし、いくつかの実施形態では、選択された波長の光が（例えば、胃組織および十二指腸の組織の異なる反射係数の結果として）胃および十二指腸内部で異なる反射特性を有するという条件で、緑および青色以外の他の波長の光が使用され得る。
【１０５７】
図６０を含む、本開示の流れ図のステップおよび記述は、例示に過ぎないことが理解されよう。図６０を含む、流れ図のステップおよび記述のいずれも、本開示の範囲から逸脱することなく、修正、省略、再配置、および代替順序で、もしくは並行して実行され得、ステップの２つ以上が組み合わされ得るか、または任意の追加のステップが追加され得る。例えば、摂取可能装置は、全体の計算時間の速度を上げるために、複数のデータセットの平均および標準偏差を並行して計算し得る。別の例として、摂取可能装置は、胃および十二指腸への、ならびに胃および十二指腸からの移行を判断するために（例えば、６５５１０〜６５５１８で）緑および青色の反射率レベルを同時に集めながら、データ周期的測定値を集めて、あり得る筋肉収縮を検出し得る（例えば、６５５２０〜６５５２２で）。さらに、図６０のステップおよび記述は、任意の他のシステム、装置、またはプロセス６５６００および６５９００を含む、本出願で説明する方法と組み合わされ得、本出願で説明する任意の摂取可能装置またはシステムは、図６０のステップの１つ以上を実行するために使用でき得ることに留意すべきである。
【１０５８】
図６１は、本開示のいくつかの実施形態に従い、胃から十二指腸への移行、および十二指腸から胃へ戻る移行を検出するためのプロセスのいくつかの態様を例示する流れ図であり、それは、摂取可能装置が胃腸（ＧＩ）管を通過する際に、摂取可能装置の位置を判断する場合に使用され得る。いくつかの実施形態では、プロセス６５６００は、摂取可能装置が、それが胃に入っていることを最初に検出した時に開始し得、摂取可能装置が、それが胃または十二指腸内部にあると判断する限り継続する。いくつかの実施形態では、プロセス６５６００は、摂取可能装置が、それが空腸に入っているか、または別の方法で、十二指腸および胃を通過していると判断した時にだけ終了し得る。図６１で説明する十二指腸検出プロセスは本出願で説明する任意の装置に適用され得、摂取可能装置のいずれも、図６１で説明するプロセスの１つ以上の部分を実行するために使用され得る。さらに、図６１の特徴は、本出願で説明する任意の他のシステム、方法またはプロセスと組み合わされ得る。例えば、図６１のプロセスによって説明されるプロセスの部分は、図６０に関連して説明されるプロセス６５５００に組み込まれ得る。
【１０５９】
６５６０２で、摂取可能装置は、長期間にわたる測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率を有するデータセットを（例えば、ＰＣＢ）内部のメモリ回路から）取得する。例えば、摂取可能装置は、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する最近、記録された（例えば、プロセス６５５００の６５５１０または６５５１６で記録されたような）比率を含むデータセットをＰＣＢ６５１２０から取得し得る。いくつかの実施形態では、取得されたデータは、長期間にわたる測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率を含み得る。測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率のデータセットのプロット例が図６２および図６３に関連してさらに説明される。
【１０６０】
６５６０４で、摂取可能装置は、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率の（例えば、感知サブユニットで行われるような）新しい測定値をデータセット内に含める。例えば、摂取可能装置は、緑および青色の照明を（例えば、照明器を用いて）伝達し、緑および青色の照明に起因して受け取られた反射率の量を（例えば、検出器を用いて）検出し、受け取られた反射率の量を示すデータを（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内に）格納することにより、新しいデータを時折、記録するように構成され得る。摂取可能装置は、新しいデータを５〜１５秒おきに、または任意の他の都合の良い時間間隔で、記録するように構成され得る。例示目的のために、摂取可能装置は、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率を格納および取得するとして説明される（例えば、所与の時に、検出された緑色の反射率の量が検出された青色の反射率の量と同一であった場合、緑および青色の反射率の比率は、その所与の時に、「１．０」であろう）；しかし、緑色の反射率データおよび青色の反射率データは摂取可能装置のメモリ内部に別々に格納され得る（例えば、２つの別個のデータセットとしてＰＣＢのメモリ回路内部に格納される）ことが理解される。
【１０６１】
６５６０６で、摂取可能装置は、第１のスライディング窓フィルタをデータセットに適用することにより、最近のデータの第１のサブセットを取得する。例えば、摂取可能装置は、データセット内の直近のデータの所定量を取得するためにスライディング窓フィルタを使用し得、データセットは、６５６０４で取得された、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率の任意の新しい値を含み得る。例えば、摂取可能装置は、データセットから１０〜４０のデータ点を選択するように構成され得るか、または摂取可能装置は、１５秒のデータ〜５分のデータの間で所定の範囲のデータ値を選択するように構成され得る。いくつかの実施形態では、測定値が記録される頻度、および手元にある特定のアプリケーションに応じて、他の範囲のデータが選択され得る。例えば、第２のスライディング窓内で選択されたデータ（例えば、６５６１４で選択されたデータの第２のサブセット）間で統計的に有意な差を検出するのに十分であるという条件で、任意の適切な量のデータがスライディング窓内で選択され得る。
【１０６２】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、データセットから外れ値を除去するか、またはデータセット内の不必要なノイズを取り除くようにも構成され得る。例えば、摂取可能装置は、窓フィルタをデータセットに適用する（例えば、含むべき特定範囲のデータを選択する）ことによって、まず、値の生のセットを取得することにより、データの第１のサブセット、またはデータの任意の他のサブセットを選択し得る。摂取可能装置は次いで、例えば、値の生のセットの平均値、または任意の適切な閾値、から３標準偏差以上離れているデータ点を識別することにより、値の生のセット内で外れ値を識別するように構成され得る。摂取可能装置は次いで、外れ値を値の生のセットから除去することによりデータのサブセットを決定し得る。これは、摂取可能装置が胃または十二指腸内部に位置しているか否かを判断する場合に、摂取可能装置が、偽情報を回避するのを可能にし得る。
【１０６３】
６５６０８で、摂取可能装置は、直近に検出された位置が十二指腸であったかどうかを判断する。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、自身がその内部にあると検出されたＧＩ管の直近の部分を示すデータフラグを（例えば、ＰＣＢ６５１２０（図５７）のメモリ回路内部に）格納し得る。例えば、摂取可能装置が胃への侵入を検出する（例えば、６５６１９で行われた判断の結果として胃６５３０６への侵入を検出する）たびに、摂取可能装置が胃内にあることを示すフラグが（例えば、６５６１２でデータ格納の一部として）メモリ内に格納される。摂取可能装置がその後、十二指腸への侵入を検出する（例えば、６５６２４で行われた判断の結果として十二指腸６５３１０への侵入を検出する）と、摂取可能装置が十二指腸内にあることを示す別の異なるフラグが（例えば、６５６２４でデータ格納の一部として）メモリ内に格納される。この場合、摂取可能装置は、６５６０８で、直近に格納されたフラグを取得して、そのフラグは、摂取可能装置が直近に十二指腸内部にあったことを示しているか否かを判断し得る。摂取可能装置が、それが直近に十二指腸内にあったことを検出すると、プロセス６５６００は６５６１０に進み、そこで、摂取可能装置は、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率の最近の測定値（例えば、６５６０６で行われた最近の測定値を含む測定値）を、胃内部の典型的な比率と比較し、この情報を使用して、十二指腸から胃へ戻る逆幽門移行が生じているかどうかを判断する。あるいは、摂取可能装置が、（例えば、それは代わりに胃内にあったので）それが直近に十二指腸内になかったことを検出すると、プロセス６５６００は６５６１４に進み、そこで、摂取可能装置は、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率の最近の測定値（例えば、６５６０６で行われた最近の測定値を含む測定値）を過去の測定値と比較し、この情報を使用して、胃から十二指腸への幽門移行が生じているかどうかを判断する。
【１０６４】
プロセス６５６００は、摂取可能装置が、それが直近に十二指腸内にあったと判断する場合、６５６０８から６５６１０に進む。６５６１０で、摂取可能装置は、（例えば、ＰＣＢ内部の制御回路を用いて）現在のＧ／Ｂ信号が、胃内で記録された平均Ｇ／Ｂ信号と類似しているかどうかを判断する。例えば、摂取可能装置は、胃内で測定された、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率を示す、以前に格納されたデータを（例えば、ＰＣＢ６５１２０（図５７）のメモリ回路内部に）有するように構成され得る。摂取可能装置は次いで、摂取可能装置が十二指腸から胃に戻っているか否かを判断するために、胃内の測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率を示す、この格納されたデータを取得して、これを最近の測定値と比較し得る。例えば、摂取可能装置は、最近のデータの第１のサブセットの平均値（すなわち、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する最近測定された比率の平均値）が、胃内部の測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率より小さいか、または胃内部で測定された平均比率＋胃内部で測定された比率の標準偏差の所定数倍より小さいかを判断し得る。例えば、胃内の測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率が「１」で標準偏差が「０．２」であった場合、摂取可能装置は、データの第１のサブセットの平均値が「１．０＋ｋ＊０．２」未満であるか否かを判断し得、ここで「ｋ」は０〜５の間の数である。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、最近のデータの第１のサブセットの平均値が、胃内部の測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率と十分に類似しているか否かを判断するために、異なる閾値レベルを使用するように構成され得ることが理解される。測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルの最近の比率が、胃内で見られる測定された緑色および青色の反射率レベルの平均比率と類似しているという判断に応答して、プロセス６５６００は、６５６１２に進み、そこで、摂取可能装置は、それが十二指腸から胃へ再度入ったことを示すデータを格納する。あるいは、測定された緑色および青色の反射率レベルの最近の比率が、胃内で見られる測定された緑色および青色の反射率レベルの平均比率と十分に異なっているという判断に応答して、摂取可能装置は直接、６５６０４に進み、継続的に新しいデータを取得し続ける。
【１０６５】
６５６１２で、摂取可能装置は、十二指腸から胃への逆幽門移行が検出されたことを示すデータを格納する。例えば、摂取可能装置は、直近に自身がＧＩ管の胃部分内部にあることが検出されたことを示すデータフラグを（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に）格納し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置が十二指腸から胃への逆幽門移行を検出した時間を示すデータも（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に）格納し得る。この情報は、６５６０８で摂取可能装置によって使用され得、結果として、プロセス６５６００は、６５６１８から６５６１０へ進むのではなく、６５６０８から６５６１４へ進み得る。摂取可能装置が、十二指腸から胃への逆幽門移行が検出されたことを示すデータを格納した後、プロセス６５６００は６５６０４へ進み、そこで、摂取可能装置は、追加の測定値を集め続け、胃と十二指腸との間のさらなる移行をモニターし続ける。
【１０６６】
プロセス６５６００は、摂取可能装置が、それが（例えば、代わりに直近に胃内にあった結果として）直近に十二指腸内になかったと判断する場合、６５６０８から６５６１４に進む。６５６１４で、摂取可能装置は、第２のスライディング窓フィルタをデータセットに適用することにより、以前のデータの第２のサブセットを取得する。例えば、摂取可能装置は、過去の時間範囲からより古いデータの所定量を取得するためにスライディング窓フィルタを使用し得、過去の時間範囲は、所定の期間によって６５７０６で集められたデータの第１のサブセットを選択するために使用された最近の時間範囲から分離され得る。いくつかの実施形態では、第１および第２の窓フィルタによって、任意の適切な量のデータが選択され得、第１および第２の窓フィルタは、任意の適切な所定の時間によって分離され得る。例えば、いくつかの実施形態では、第１の窓フィルタおよび第２の窓フィルタは各々、データセットから所定の範囲のデータ値を選択するように構成され得、所定の範囲は、１５秒のデータ〜５分のデータの間である。いくつかの実施形態では、最近の測定値および過去の測定値が次いで、所定の範囲のデータ値の１〜５倍である所定の期間によって分離され得る。例えば、摂取可能装置は、データの第１のサブセットおよびデータの第２のサブセットを各々、データセットから選択された１分のデータとするように選択し（すなわち、所定の範囲の１分を有するように選択され）得、データの第１のサブセットおよびデータの第２のサブセットは、少なくとも２分、離れている（すなわち、所定の期間が２分であり、それは、窓フィルタを使用してデータのサブセットを選択するために使用された範囲の２倍である）記録された測定値から選択される。別の例として、摂取可能装置は、データの第１のサブセットおよびデータの第２のサブセットを各々、データセットから選択された５分のデータとするように選択し（すなわち、所定の範囲の５分を有するように選択され）得、データの第１のサブセットおよびデータの第２のサブセットは、少なくとも１０分、離れている（すなわち、所定の期間が２分であり、それは、窓フィルタを使用してデータのサブセットを選択するために使用された範囲の２倍である）記録された測定値から選択される。
【１０６７】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置が、（例えば、６５６１２で、摂取可能装置内部に格納された最近のデータをチェックすることによって判断されるように）直近に十二指腸から胃へ移行した場合、摂取可能装置は、６５６１４で、摂取可能装置が胃内部にあると分かっている時間フレームからデータの第２のサブセットを選択し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、代替として、胃内部の緑色の反射率および青色の反射率の比率に対して以前に記録された平均および標準偏差（例えば、６５６２０でＰＣＢのメモリ回路内部に以前に記録されたような、胃内部で記録されたデータの平均および標準偏差）をダータの第２のサブセットの代わりに選択し得る。この場合、摂取可能装置は、６５６１６で判断を行う際に、第２のサブセットの平均および標準偏差を計算するために資源を費やすのではなく、以前に記録された平均および以前に記録された標準偏差を単に使用し得る。
【１０６８】
６５６１６で、摂取可能装置は、第２のサブセットの平均と第１のサブセットの平均との間の差が、第１のサブセットの標準偏差の所定の倍数より大きいかどうかを判断する。例えば、摂取可能装置は、最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均との間の差を計算して、この差が過去のデータの第２のサブセットの標準偏差の３倍よりも大きいかどうかを判断し得る。いくつかの実施形態では、標準偏差の１〜５倍の間の任意の値など、標準偏差の３倍以外の、任意の都合の良い閾値レベルが使用され得ることが理解される。また、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は代わりに、第１のサブセットの代わりに第２のサブセットの標準偏差に基づいて、閾値レベルを設定し得る。第１のサブセットの平均と第２のサブセットの平均との間の差が、第２のサブセットの標準偏差の所定の倍数より大きいという判断に応答して、プロセス６５６００は、６５６１８に進む。そうでなければ、プロセス６５６００は６５７０４に戻り、そこで、摂取可能装置６５６０４は、胃と十二指腸との間の移行をモニターする際に使用される新しいデータを集め続ける。
【１０６９】
６５６１８で、摂取可能装置は、６５６１６で行われた判断が、最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均との間の差が、第２のサブセットの標準偏差よりも大きいと計算される初回かどうかを（例えば、ＰＣＢ内部の制御回路によって）判断する。摂取可能装置が、これが、第１のサブセットの平均と第２のサブセットの平均との間の差が第２のサブセットの標準偏差よりも大きいと計算される初回であると判断する場合、プロセス６５６００は６５６２０に進んで、過去のデータの第２のサブセットの平均を胃内の平均Ｇ／Ｂ信号として格納する。あるいは、６５６１６で行われた直近の判断が、最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均との間の差が第２のサブセットの標準偏差よりも大きいと計算される初回ではない、と摂取可能装置が判断する場合、プロセス６５６００は直接、６５６２２に進む。
【１０７０】
６５６２０で、摂取可能装置は、第２のサブセットの平均を胃内の平均Ｇ／Ｂ信号として格納する。例えば、摂取可能装置は、過去のデータの第２のサブセットの平均を、胃内で測定された、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する平均比率として格納する（例えば、ＰＣＢ６５１０のメモリ回路内部に格納する）。いくつかの実施形態では、摂取可能装置はまた、過去のデータの第２のサブセットの標準偏差を、胃内で検出された、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率の典型的な標準偏差として格納する。この格納された情報は、後ほど（例えば、６５６１０で）、将来のデータに対して比較するために摂取可能装置によって使用され得、それは、摂取可能装置が十二指腸から胃へ戻る逆幽門移行を検出するのを可能にし得、一般に、胃から集められた他の実験データの代わりに（例えば、６５６１６でデータの第２のサブセットの代わりに）使用され得る。第２のサブセットの平均を胃内の平均Ｇ／Ｂ信号として格納した後、プロセス６５６００は６５６２２に進む。
【１０７１】
６５６２２で、摂取可能装置は、最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均の差が、所定の閾値「Ｍ」よりも大きいかどうかを判断する。いくつかの実施形態では、所定の閾値「Ｍ」は、第１のサブセットの平均が第２のサブセットの平均よりも実質的に大きいことを確実にするために十分に大きくて、摂取可能装置が、十二指腸への実際の移行を検出したことを確実にできるようにし得る。これは、６５６１６で行われた判断が、過去のデータの第２のサブセットの標準偏差が異常に小さいために、潜在的に信頼できない場合に特に好都合であり得る。例えば、所定の閾値「Ｍ」の典型的な値は、約０．１〜０．５であり得る。最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの差が所定の閾値よりも大きいと摂取可能装置が判断する場合、プロセス６５６００は６５６２４に進んで、胃から十二指腸への幽門移行が検出されたことを示すデータを格納する。あるいは、摂取可能装置が、第１のサブセットの平均の第２のサブセットに対する比率が所定の閾値「Ｍ」以下であると判断する（すなわち、十二指腸への移行が生じていないと判断する）場合、プロセス６５６００は直接、６５６０４に進み、そこで、摂取可能装置は継続して、新しい測定を行って、胃と十二指腸との間のあり得る移行をモニターする。
【１０７２】
いくつかの実施形態では、最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均の差を使用する代わりに、摂取可能装置は、最近のデータの第１のサブセットの平均の、過去のデータの第２のサブセットの平均に対する比率が、所定の閾値「Ｍ」よりも大きいかどうかを判断する。いくつかの実施形態では、所定の閾値「Ｍ」は、第１のサブセットの平均が第２のサブセットの平均よりも実質的に大きいことを確実にするために十分に大きくて、摂取可能装置が、十二指腸への実際の移行を検出したことを確実にできるようにし得る。これは、６５６１６で行われた判断が、過去のデータの第２のサブセットの標準偏差が異常に小さいために、潜在的に信頼できない場合に特に好都合であり得る。例えば、所定の閾値「Ｍ」の典型的な値は、約１．２〜２．０であり得る。データの第１のサブセットおよびデータの第２のサブセットが統計的に相互に異なっていて、かつ全体の平均値に関しても実質的に相互に異なっているか否かを判断するために任意の好都合なタイプの閾値または計算が使用され得ることが理解される。
【１０７３】
６５６２４で、摂取可能装置は、胃から十二指腸への幽門移行が検出されたことを示すデータを格納する。例えば、摂取可能装置は、摂取可能装置が直近に自身がＧＩ管の十二指腸部分内部にあることを検出したことを示すデータフラグを（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に）格納し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置が胃から十二指腸への幽門移行を検出した時間を示すデータも（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に）格納し得る。この情報は、６５６０８で摂取可能装置によって使用され得、結果として、プロセス６５６００は、６５６１８から６５６１４へ進むのではなく、６５６０８から６５６１４へ進み得る。摂取可能装置が、胃から十二指腸への幽門移行が検出されたことを示すデータを格納した後、プロセス６５６００は６５６０４へ進み、そこで、摂取可能装置は、追加の測定値を集め続け、胃と十二指腸との間のさらなる移行をモニターし続ける。
【１０７４】
図６１を含む、本開示の流れ図のステップおよび記述は、例示に過ぎないことが理解されよう。図６１を含む、流れ図のステップおよび記述のいずれも、本開示の範囲から逸脱することなく、修正、省略、再配置、および代替順序で、もしくは並行して実行され得、ステップの２つ以上が組み合わされ得るか、または任意の追加のステップが追加され得る。例えば、摂取可能装置は、全体の計算時間の速度を上げるために、複数のデータセットの平均および標準偏差を並行して計算し得る。さらに、図６１のステップおよび記述は、本出願で説明する任意の他のシステム、装置、または方法と組み合わされ得、本出願で説明する摂取可能装置またはシステムのいずれも、図６１のステップの１つ以上を実行するために使用でき得ることに留意すべきである。例えば、プロセス６５６００の部分が、プロセス６５５００の６５５０８〜６５５１６に組み込まれ得、摂取可能装置の位置を判断するためのより一般的なプロセスの一部であり得る。別の例として、検出された青色と緑色の光の比率（例えば、６５６０４で測定されてデータセットに追加されたような）は、胃または十二指腸の外部でさえ継続し得、類似の情報が摂取可能装置により、そのＧＩ管内の移行を通して記録され得る。ＧＩ管を通して集められ得る、測定された緑色と青色の反射率レベルの比率のデータセットのプロット例が、以下の図６２および図６２に関連してさらに説明される。
【１０７５】
図６２は、本開示のいくつかの実施形態に従い、摂取可能装置が胃腸（ＧＩ）管を通過する際に、摂取可能装置の位置を判断する場合に使用され得る、摂取可能装置の動作例中に収集されたデータを例示するプロットである。
【１０７６】
図６２は、例示目的のため、摂取可能装置に関連して説明され得るが、これは制限することを意図しておらず、プロット６５７００およびデータセット６５７０２は、本出願で説明する任意の装置によって集められるデータの典型であり得る。プロット６５７００は、長期間にわたる測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率を示す。例えば、摂取可能装置は、緑および青色の照明を（例えば、照明器を用いて）所与の時間に伝達し、結果として生じる緑および青色の反射率を（例えば、検出器を用いて）測定し、結果として生じる反射率の比率を計算して、その比率を、反射率が集められた時間を示すタイムスタンプと一緒にデータセット内に格納することにより、データセット６５７０２内の各点に対する値を計算している可能性がある。
【１０７７】
６５７０４で、摂取可能装置が動作を開始した直後、摂取可能装置は、（例えば、プロセス６５５００で６５５０６に関連して説明した判断と同様の判断を行った結果として）それが少なくとも胃に到達していると判断する。摂取可能装置は、緑および青色の反射率レベルの追加の測定値を集め続け、６５７０６で、摂取可能装置は、（例えば、プロセス６５６００で６５６１６〜６５６２４に関連して説明した判断と同様の判断を行った結果として）胃から十二指腸への幽門移行が生じていると判断する。とりわけ、データセット６５７０２内の値は、６５７０６あたりで急激に飛び上がっており、それは、十二指腸の典型の、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対するより高い比率を示している。
【１０７８】
データセット６５７０２の残りは、ＧＩ管の残りにわたる、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率を示す。６５７０８で、摂取可能装置は（例えば、図６４に関連して説明するとおり、筋肉収縮の測定を通して判断されるように）空腸に到達しており、６５７１０までに、摂取可能装置は盲腸に到達している。いくつかの実施形態では、データセット６５７０２の全体的な特徴および概観が、盲腸に対して小腸内部（すなわち、十二指腸、空腸、および回腸）で変わることが理解される。空腸および回腸内部では、典型的に、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率における幅広い変化があり得、その結果、高標準偏差をもつ比較的ノイズの多いデータとなる。これに対して、盲腸内部では、摂取可能装置は、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比較的安定した比率を測定し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、これらの差に基づいて、小腸から盲腸への移行を判断するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、最近の窓のデータを過去の窓のデータと比較し、最近の窓のデータにおける比率の標準偏差が過去の窓のデータにおける比率の標準偏差よりも実質的に小さいという判断に応答して、盲腸への移行を検出し得る。
【１０７９】
図６３は、本開示のいくつかの実施形態に従い、摂取可能装置が胃腸（ＧＩ）管を通過する際に、摂取可能装置の位置を判断する場合に使用され得る、摂取可能装置の動作例中に収集されたデータを例示する別のプロットである。図６２と同様、図６３は、例示目的のため、摂取可能装置に関連して説明され得る。しかし、これは制限することを意図しておらず、プロット６５８００およびデータセット６５８０２は、本出願で説明する任意の装置によって集められるデータの典型であり得る。
【１０８０】
６５８０４で、摂取可能装置が動作を開始した直後、摂取可能装置は、（例えば、プロセス６５５００で６５５０６に関連して説明した判断と同様の判断を行った結果として）それが少なくとも胃に到達していると判断する。摂取可能装置は、緑および青色の反射率レベルの追加の測定値を（例えば、感知サブユニットを用いて）集め続け、６５８０６で、摂取可能装置は、（例えば、プロセス６５６００の６５６１６〜６５６２４に関連して説明した判断と同様の判断を行った結果として）胃から十二指腸への幽門移行が生じていると判断する。とりわけ、データセット６５８０２内の値は、６５８０６あたりで急激に飛び上がっており、それは、十二指腸の典型の、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対するより高い比率を示し、その直後に下がる。データセット６５８０２において値が低下した結果として、摂取可能装置は、６５８０８で、（例えば、プロセス６５６００の６５６１０〜６５６１２に関連して説明した判断と同様の判断を行った結果として）十二指腸から胃へ戻る逆幽門移行が生じていると判断する。６５８１０で、データセット６５８０２における値が再度増加した結果として、摂取可能装置は、胃から十二指腸への別の幽門移行が生じていると判断し、その直後、摂取可能装置は、空腸、回腸、および盲腸へと前方に進む。
【１０８１】
データセット６５８０２の残りは、ＧＩ管の残りにわたる、測定された緑色の反射率レベルの測定された青色の反射率レベルに対する比率を示す。とりわけ、６５８１２で、摂取可能装置は、回腸と盲腸との間の移行点に到達する。図６２に関連して説明したように、盲腸への移行は、長期間にわたる、測定された緑色の反射率と測定された青色の反射率の比率における標準偏差の低下によって知らされ、摂取可能装置は、空腸または回腸から取得された、測定値の最近のセットの標準偏差が過去の測定値の標準偏差よりも実質的に小さいという判断に基づいて、盲腸への移行を検出するように構成され得る。
【１０８２】
図６４は、本開示のいくつかの実施形態に従い、摂取可能装置が胃腸（ＧＩ）管を通過する際に、摂取可能装置の位置を判断する場合に使用され得る、十二指腸から空腸への移行を検出するための例示的なステップの流れ図である。図６４は、例示目的のため、摂取可能装置に関連して説明され得るが、これは制限することを意図しておらず、図６４で説明するプロセス６５９００の部分または全体のいずれかが本出願で説明する任意の装置に適用され得、これらの摂取可能装置のいずれも、図６４で説明するプロセスの１つ以上の部分を実行するために使用され得る。さらに、図６４の特徴は、本出願で説明する任意の他のシステム、方法またはプロセスと組み合わされ得る。例えば、図６４のプロセスによって説明されるプロセスの部分は、位置確認プロセス６５５００に（例えば、６５５２０〜６５５２４の部分として）組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、十二指腸内にある間、または十二指腸への侵入の検出に応答して、プロセス６５９００を実行し得る。他の実施形態では、摂取可能装置は、胃内にある間、またはＧＩ管への侵入の検出に応答して、プロセス６５９００を実行し得る。プロセス６５９００は、本開示で説明する任意の他のプロセス（例えば、プロセス６５６００）と並行して実行され得、それは、摂取可能装置が、必ずしも、ＧＩ管の先行部分への侵入を検出することなく、ＧＩ管の様々な部分への侵入を検出を可能にし得ることも理解されたい。
【１０８３】
例示目的のため、図６４は、単一の感知サブユニット（例えば、感知サブユニット６５１２６）により単一の波長で生成された反射率レベルの単一のセットに基づいて生成および判断を行う摂取可能装置に関して説明され得る。しかし、摂取可能装置は、摂取可能装置の周囲に配置された複数の異なる感知サブユニット（例えば、摂取可能装置の窓６５１１４の後ろの異なる位置に配置された複数の感知サブユニット）から複数の波長の照明を生成し得、結果として生じる反射率の各々が別個のデータセットとして格納され得ることが理解される。その上、反射率レベルのこれらのセットの各々は、プロセス６５９００の複数のバージョンを実行することにより筋肉収縮を検出するために使用され得、プロセス６５９００の複数のバージョンの各１つは、異なる波長の測定値から取得されたデータセット、または異なる感知サブユニットによって行われた測定値に応答して、反射率の異なるセットに対するデータを処理する。
【１０８４】
６５９０２で、摂取可能装置は、１セットの反射率レベルを取得する。例えば、摂取可能装置は、以前に記録された反射率レベルのデータセットをメモリから（例えば、ＰＣＢのメモリ回路から）取得し得る。反射率レベルの各々は、摂取可能装置によって（例えば、照明器を用いて）生成された照明から摂取可能装置によって（例えば、検出器を用いて）以前に検出された反射率に対応し得、所与の反射率において検出された光の量を示す値を表し得る。しかし、赤外、可視、または紫外スペクトル内の光などの、任意の適切な周波数の光が使用され得ることが理解される。いくつかの実施形態では、反射率レベルは、摂取可能装置により周期的な間隔で以前に検出された反射率に対応し得る。
【１０８５】
６５９０４で、摂取可能装置は、反射率レベルの新しい測定値をデータセット内に含める。例えば、摂取可能装置は、新しい反射率を一定間隔で、または蠕動を検出するための十分な速度で、検出する（例えば、感知サブユニットを使用して、照明を伝達し、結果として生じる反射率を検出する）ように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、照明を生成し、結果として生じる反射率を３秒に１回（すなわち、潜在的に０．１７Ｈｚ信号を検出するための最低限のレート）、および好ましくは、０．１秒またはそれ以上の速さなどの、より高いレートで、測定するように構成され得る。測定間の一定間隔は、被験者の種、および測定される蠕動の予期される周波数に基づき、必要に応じて適合され得ることが理解される。６５９０４で、摂取可能装置が新しい反射率レベル測定を行うたびに、新しいデータがデータセット（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内部に格納されたデータセット）に含まれる。
【１０８６】
６５９０６で、摂取可能装置は、スライディング窓フィルタをデータセットに適用することにより、最近のデータの第１のサブセットを取得する。例えば、摂取可能装置は、データセットから１分に値するデータを取得し得る。データセットが１秒ごとに測定された反射率に対する値を含む場合、これはおよそ６０データ点に値するデータであろう。窓のサイズが蠕動（例えば、健康なヒトの被験者に対して約０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの変動）を検出するために十分に大きいという条件で、任意の適切なタイプの窓サイズが使用され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、例えば、スライディング窓フィルタの使用を通して取得されたデータの第１のサブセットから外れ値を除去することにより、データをきれいにもし得る。
【１０８７】
６５９０８で、摂取可能装置は、最近のデータの第１のサブセットを補間することにより、最近のデータの第２のサブセットを取得する。例えば、摂取可能装置は、十分な数のデータ点（例えば、０．５秒ごと以上の間隔が置かれたデータ点）をもつデータの第２のサブセットを生成するために、データの第１のサブセットを補間し得る。いくつかの実施形態では、これは、摂取可能装置が、６５９０６で、窓フィルタを適用する一環として除去されている可能性がある任意の外れ値データ点を置換するのも可能にし得る。
【１０８８】
６５９１０で、摂取可能装置は、データの第２のサブセットから正規化周波数スペクトルを計算する。例えば、摂取可能装置は、データの第２のサブセットを時間領域表現から周波数領域表現に変換するために、高速フーリエ変換を実行するように構成され得る。使用されている用途、およびデータのサブセットの性質に応じて、第２のサブセットに対する周波数スペクトルを判断するために、任意の数の適切な手順（例えば、フーリエ変換手順）が使用され得ることが理解される。例えば、データの第２のサブセットのサンプリング周波数およびサイズが予め既知であり得、摂取可能装置は、正規化された離散フーリエ変換（ＤＦＴ）行列の事前に格納された値、または対象の０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚ周波数成分に対応するＤＦＴ行列の行を、メモリ（例えば、ＰＣＢのメモリ回路）内部に有するように構成され得る。この場合、摂取可能装置は、適切な周波数スペクトルを生成するために、ＤＦＴ行列とデータセットとの間で行列乗算を使用し得る。摂取可能装置によって取得され得るデータセットおよび対応する周波数スペクトル例が、図６５に関連してさらに詳細に説明される。
【１０８９】
６５９１２で、摂取可能装置は、正規化周波数スペクトルの少なくとも一部が０．５Ｈｚの閾値を超えて００．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間であるかどうかを判断する。健康なヒトの被験者における蠕動は、０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間のレートで生じ、蠕動を経験している摂取可能装置（空腸の壁で収縮を検出している摂取可能装置）は、同様の０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚ周波数に続く、検出された反射率レベルの振幅において正弦波変化を検出し得る。摂取可能装置が、０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間の正規化周波数スペクトルの一部が０．５Ｈｚの閾値を超えていると判断する場合、この測定値は、健康なヒトの被験者における蠕動と一致し得、プロセス６５９０は６５９１４に進み、そこで、摂取可能装置は、筋肉収縮が検出されたことを示すデータを格納する。あるいは、摂取可能装置が、０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間の正規化周波数スペクトルのどの部分も０．５の閾値を超えていないと判断する場合、プロセス６５９０は直接、６５９０４に進んで新しい測定を行い、新しい筋肉収縮をモニターし続ける。０．５以外の閾値が使用され得ること、および正確な閾値は摂取可能装置によって使用される周波数スペクトルのサンプリング周波数およびタイプによって決まり得ることが理解される。
【１０９０】
６５９１４で、摂取可能装置は、筋肉収縮が検出されたことを示すデータを格納する。例えば、摂取可能装置は、筋肉収縮が検出されたことを示し、筋肉収縮が検出された時間を示すデータをメモリ（例えば、ＰＣＢのメモリ回路）内に格納し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、検出された筋肉収縮の総数、または所与の時間フレーム内で検出された筋肉収縮の数もモニターし得る。いくつかの実施形態では、特定の数の筋肉収縮を検出することは、健康なヒトの被験者の空腸）内部にある摂取可能装置と一致し得る。筋肉収縮を検出した後、プロセス６５９００は６５９１６に進む。
【１０９１】
６５９１６で、摂取可能装置は、筋肉収縮の総数が所定の閾値数を超えているかどうかを判断する。例えば、摂取可能装置は、検出された筋肉収縮の総数をメモリから（例えば、ＰＣＢのメモリ回路から）取得して、その総数を閾値と比較し得る。いくつかの実施形態では、閾値は１、または１より大きい任意の数であり得る。閾値が大きければ、摂取可能装置が空腸に入っていることを示すデータを摂取可能装置が格納する前に、それだけ多くの筋肉収縮が検出される必要がある。実際には、閾値を３以上として設定することは、摂取可能装置が（例えば、ＧＩ管器官の自然の動きに起因したか、または被験者の動きに起因した）誤検知を検出するのを防ぎ得る。収縮の総数が所定の閾値数を超えている場合、プロセス６５９００は６５９１８に進んで、十二指腸から空腸への移行の検出を示すデータを格納する。あるいは、収縮の総数が所定の閾値数を超えていない場合、プロセス６５９００は６５９０４に進んで、反射率レベルの新しい測定値をデータセット内に含める。長期間にわたって検出された筋肉収縮のプロット例が、図６６に関連してさらに説明される。
【１０９２】
６５９１８で、摂取可能装置は、十二指腸から空腸への移行の検出を示すデータを格納する。例えば、摂取可能装置は、空腸に到達していることを示すデータをメモリ（ＰＣＢのメモリ回路から）内に格納し得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置が、胃内にある間に、プロセス６５９００の全部または一部を実行するように構成され、摂取可能装置は、６５９１８で、（例えば、十二指腸をあまりに素早く通過したためプロセス６５６００を使用して幽門移行が検出できなかった結果として）胃から直接、空腸への移行の検出を示すデータを格納し得る。
【１０９３】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の位置の変化の識別に応答して、摂取可能装置のハウジングの外部環境から流体試料を取得するように構成され得る。例えば、摂取可能装置が、摂取可能装置が十二指腸内部に位置しているという判断に応答して、摂取可能装置のハウジングの外部環境から（例えば、任意選択の開口部６５１１６および任意選択の回転組立体６５１１８の使用を通して）流体試料を取得するように構成され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、取得した流体試料に基づいて、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）などの、ある病状を検出するための適切な診断法（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）も備え得る。
【１０９４】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、摂取可能装置の位置における変化の識別に応答して、摂取可能装置内部に事前に貯蔵されている分注可能物質を摂取可能装置から胃腸管内に送達するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、摂取可能装置内部（例えば、貯蔵チャンバまたは任意選択の貯蔵サブユニット上の空洞内部）に事前に貯蔵された分注可能物質を有し得、摂取可能装置が十二指腸内部に位置していることを摂取可能装置が検出すると、摂取可能装置は、その物質を胃腸管内に（例えば、任意選択の開口部および任意選択の回転組立体の使用を通して）分注するように構成され得る。いくつかの実施形態では、これは、摂取可能装置が、ＧＩ管内部の標的位置で物質（例えば、治療薬および薬物）を送達するのを可能にし得る。
【１０９５】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、検出された筋肉収縮の総数に基づいて動作を実行するように構成され得る。例えば、摂取可能装置は、筋肉収縮の総数を示すデータを（ＰＣＢのメモリ回路から）取得し、それを健常人における筋肉収縮の予期される数と比較するように構成され得る。それに応じて、摂取可能装置は物質をＧＩ管に（例えば、任意選択の開口部および任意選択の回転組立体の使用を通して）分注するか、または摂取可能装置のハウジングの外部環境から流体試料を（例えば、任意選択の開口部および任意選択の回転組立体の使用を通して）取得し得る。例えば、摂取可能装置は、検出された筋肉収縮の数が異常であり、予期される数と大きく異なっているという判断に応答して、試料を取得するように構成され得る。別の例として、摂取可能装置は、検出された筋肉収縮が健常人において機能しているＧＩ管と一致するという判断に応答して、物質（薬物など）をＧＩ管内に送達するように構成され得る。
【１０９６】
本開示の流れ図のステップおよび記述は、例示に過ぎないことが理解されよう。流れ図のステップおよび記述のいずれも、本開示の範囲から逸脱することなく、修正、省略、再配置、および／または代替順序で、もしくは並行して実行され得、ステップの２つ以上が組み合わされ得るか、または任意の追加のステップが追加され得る。例えば、摂取可能装置は、全体の計算時間の速度を上げるために、複数のデータセットの平均および標準偏差を並行して（例えば、各々が反射率の異なる波長または反射率を検出するために使用された異なる感知サブユニットに対応する、複数のデータセット）計算し得る。さらに、図６４のステップおよび記述は、本出願で説明する任意の他のシステム、装置、または方法と組み合わされ得、本出願で説明する摂取可能装置またはシステムのいずれも、図６４のステップの１つ以上を実行するために使用でき得ることに留意すべきである。
【１０９７】
図６５は、本開示のいくつかの実施形態に従い、十二指腸から空腸への移行を検出する際に使用され得る、摂取可能装置の動作例中に収集されたデータを例示するプロットである。図表６５１０００は、摂取可能装置によって測定された反射率レベルのデータセット（６５９０８に関連して説明したデータの第２のサブセット）の時間領域プロット６５１００２を示す。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、ほぼ０．５秒離れた半規則的な間隔でデータ点を集めるように構成され得る。これに対して、図表６５１０５０は、摂取可能装置によって測定された反射率レベルの同じデータセットの周波数領域プロット６５１００４を（例えば、６５９１０で、摂取可能装置が周波数スペクトルを計算した結果として）示す。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、任意の好都合な手段を通して周波数スペクトルを計算するように構成され得る。
【１０９８】
図表６５１０５０では、０．０５Ｈｚ〜０．３３Ｈｚの間の周波数６５１００６の範囲は、筋肉収縮を検出するために摂取可能装置が探す周波数の範囲であり得る。図表６５１０５０に示されるように、０．１４Ｈｚのあたりに周波数領域プロット６５１００４における強いピークがあり、それは、ヒトの健常者における蠕動運動の周波数と一致する。この場合、周波数領域プロット６５１００４を分析している摂取可能装置は、（プロセス６５９００の６５９１２と類似のプロセスを使用して）データが、検出された筋肉収縮と一致していると判断するように構成され得、筋肉収縮が検出されていることを示すデータを（例えば、ＰＣＢのメモリ回路内に）格納し得る。筋肉収縮が、１１８分で終了するデータの１分窓から検出されたので、摂取可能装置は、筋肉収縮が１１８分マークで検出されたことを示すデータ（すなわち、それは、１１８分前に、摂取可能装置がオンにされ、被験者によって摂取されたことを示し得る）も格納し得る。
【１０９９】
図６６は、摂取可能装置により長期間にわたって検出される筋肉収縮を例示するプロットであり、それは、本開示のいくつかの実施形態に従い、摂取可能装置が胃腸（ＧＩ）管を通過する際に、摂取可能装置の位置を判断する場合に使用され得る。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、筋肉収縮を検出し、各筋肉収縮がいつ検出されたかを示すデータを（プロセス６５９００の６５９１４の一部として）格納するように構成され得る。プロット６５１１００は、長期間にわたって検出された筋肉収縮６５１１０６を示しており、各筋肉収縮は、ｙ軸上で「０」〜「１」に達する垂直線によって表されている。
【１１００】
６５１１０２において、１０分マークのあたりで、摂取可能装置はまず、（例えば、プロセス６５６００を実行している摂取可能装置によって判断されるように）十二指腸に入る。その直後に、６５１１０８で、摂取可能装置は、いくつかの筋肉収縮６５１１０６を間断なく検出し始め、それは、空腸内で生じる強い蠕動を示し得る。その後、６５１１１０あたりで、摂取可能装置は、断続的な筋肉収縮を検出し続け、それは、回腸内部の摂取可能装置と一致し得る。最後に６５１１０４で、摂取可能装置は小腸を出て、盲腸内へ移行する。とりわけ、摂取可能装置は、小腸の空腸部分内では、小腸の回腸部分と比べて、より高頻度の筋肉収縮を検出し、摂取可能装置は、小腸を出た後は、いかなる筋肉収縮も測定しない。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、この情報を位置確認プロセスに組み込み得る。例えば、摂取可能装置は、検出された筋肉収縮（例えば、所与の１０分窓内で測定された筋肉収縮の数）が閾値数を下回っているという判断に応答して、空腸から回腸への移行を検出するように構成され得る。別の例として、摂取可能装置は、筋肉収縮が閾値期間の間、検出されていないという判断に応答して、回腸から盲腸への移行を検出するように構成され得る。これらの例は、例示であって、制限ではないことを意図しており、筋肉収縮の測定は、本開示で説明する他のプロセス、システム、または方法のいずれとも組み合わされ得ることが理解される。
【１１０１】
図６６は、空腸から回腸への装置の移行を判断するためのある実施形態に対する流れ図６５１２００である。一般に、空腸は回腸よりも赤くて血管が多いことに留意されたい。その上、一般に、空腸は、回腸と比較して、腸間膜脂肪が多くて厚い腸壁を有する。空腸と回腸との間のこれらの差は、回腸と比較して、空腸内での光学応答における差となることが予期される。任意選択として、光学応答における差を調査するために、１つ以上の光信号が使用され得る。例えば、プロセスは、反射された赤色の光、青色の光、緑色の光における光学応答、赤色の光の緑色の光に対する比率、赤色の光の青色の光に対する比率、および／または緑色の光の青色の光に対する比率における変化をモニターすることを含み得る。いくつかの実施形態では、反射された赤色の光がプロセス内で検出される。
【１１０２】
流れ図６５１２００は、単一のスライディング窓プロセスを表す。ステップ６５１２１０で、空腸基準信号が光反射に基づいて決定される。典型的には、この信号は、装置が空腸に入ったと判断された以後、ある期間にわたって平均信号（例えば、反射された赤色の光）のままである。その期間は、例えば、５分〜４０分（例えば、１０分〜３０分、１５分〜２５分）であり得る。ステップ６５１２２０で、ステップ６５１２１０で使用された期間の直後に検出された信号（例えば、反射された赤色の光）が、ステップ６５１２１０で決定された基準信号に対して正規化される。ステップ６５１２３０で、信号（例えば、反射された赤色の光）が検出される。ステップ６５１２４０で、単一のスライディング窓に基づいて検出された平均信号が信号閾値と比較される。ステップ６５１２４０における信号閾値は一般に、ステップ６５１２１０で決定された空腸基準信号の基準信号の分数である。例えば、信号閾値は空腸基準信号の６０％〜９０％（例えば、７０％〜８０％）にできる。平均信号が信号閾値を超える場合、プロセスは、ステップ６５１２５０で、装置が回腸に入っていると判断する。平均信号が信号閾値を超えていない場合、プロセスはステップ６５１２３０に戻る。
【１１０３】
図６８は、空腸から回腸への装置の移行を２つのスライディング窓プロセスを使用して検出するためのある実施形態に対する流れ図６５１２００である。ステップ６５１３１０で、空腸基準信号が光反射に基づいて決定される。典型的には、この信号は、装置が空腸に入ったと判断された以後、ある期間にわたって平均信号（例えば、反射された赤色の光）のままである。その期間は、例えば、５分〜４０分（例えば、１０分〜３０分、１５分〜２５分）であり得る。ステップ６５１３２０で、ステップ６５１３１０で使用された期間の直後に検出された信号（例えば、反射された赤色の光）が、ステップ６５１３１０で決定された基準信号に対して正規化される。ステップ６５１３３０で、信号（例えば、反射された赤色の光）が検出される。ステップ６５１３４０で、２つのスライディング窓に基づいて検出された信号における平均差が信号閾値と比較される。ステップ６５１３４０における信号閾値は、検出された信号における平均差が、第１の窓の検出された信号の倍数（例えば、１．５倍〜５倍、２倍〜４倍）を超えているかどうかに基づく。信号閾値を超えている場合、プロセスは、ステップ６５１３５０で、装置が回腸に入っていると判断する。信号閾値を超えていない場合、プロセスはステップ６５１３３０に戻る。
【１１０４】
図６９は、回腸から盲腸への装置の移行を判断するためのある実施形態のためのプロセスに対する流れ図６５１４００である。一般に、プロセスは、反射された光信号（例えば、赤色の光、青色の光、緑色の光、赤色の光の緑色の光に対する比率、赤色の光の青色の光に対する比率、および／または緑色の光の青色の光に対する比率）における変化を検出することを伴う。いくつかの実施形態では、本プロセスは、反射された赤色の光の反射された緑色の光に対する比率における変化を検出すること、および反射された緑色の光の反射された青色の光に対する比率における変化を検出することも含む。一般に、プロセス６５１４００で、プロセス６５６００に関して説明するスライディング窓分析（第１および第２の窓）が続く。
【１１０５】
ステップ６５１４１０は、検出された信号、例えば、検出された赤色の光の検出された緑色の光に対する比率、において第１の閾値を設定すること、および検出された信号に対する変動係数、例えば、検出された緑色の光の検出された青色の光に対する比率に対する変動係数、に対して第２の閾値を設定することを含む。第１の閾値は、第１の窓内の平均信号（例えば、検出された赤色の光の検出された緑色の光に対する比率）の分数（例えば、０．５〜０．９、０．６〜０．８）、または第２の窓内で検出された信号（例えば、検出された赤色の光の検出された緑色の光に対する比率）間の平均差の分数（例えば、０．４〜０．８、０．５〜０．７）に設定できる。第２の閾値は、０．１（例えば、０．０５、０．０２）に設定できる。
【１１０６】
ステップ６５１４２０は、第１および第２の閾値と比較するために使用される、第１および第２の窓内で信号を検出することを含む。
【１１０７】
ステップ６５１４３０は、検出された信号を第１および第２の閾値と比較することを含む。対応する値が第１の閾値を下回っていないか、または対応する値が第２の閾値を下回っていない場合、装置は回腸を出て、盲腸に入っていないと判断される。対応する値が第１の閾値を下回っていて、かつ対応する値が第２の閾値を下回っている場合、装置は回腸を出て、盲腸に入っていると判断されて、プロセスはステップ６５１４４０に進む。
【１１０８】
ステップ６５１４５０は、装置が回腸を出て盲腸に入っていると判断されたのが初回かどうかを判断することを含む。装置が回腸を出て盲腸に入っていると判断されたのが初回である場合、プロセスはステップ６５１４６０に進む。装置が回腸を出て盲腸に入っているのが初回ではない場合、プロセスはステップ６５１４７０に進む。
【１１０９】
ステップ６５１４６０は、基準信号を設定することを含む。このステップでは、光信号（例えば、検出された赤色の光の検出された緑色の光に対する比率）が基準信号である。
【１１１０】
ステップ６５１４７０は、装置が盲腸を出て回腸に戻っているかどうかを判断することを含む。対応する検出された信号（例えば、検出された赤色の光の検出された緑色の光に対する比率）が統計的に（ステップ６５１４６０で決定された）基準信号に匹敵し、対応する検出された信号（例えば、検出された緑色の光の検出された青色の光に対する比率）に対する変動係数が第２の閾値を超える場合、装置は、盲腸を出て回腸に戻っていると判断される。装置が、盲腸を出て回腸に戻っている可能性があると判断される場合、プロセスはステップ６５１４８０に進む。
【１１１１】
ステップ６５１４８０は、関連する光信号をある期間（例えば、少なくとも１分、５分〜１５分）検出し続けることを含む。
【１１１２】
ステップ６５１４９０は、ステップ６５１４８０で決定された信号が、（ステップ６５１４７０で説明する方法を使用して）装置が回腸に再度侵入したことを示すかどうかを判断することを含む。信号が、装置が回腸に再度侵入したことを示す場合、プロセスはステップ６５１４２０に進む。信号が、装置が盲腸内にあることを示す場合、プロセスはステップ６５１４９２に進む。
【１１１３】
ステップ６５１４９２は、関連する光信号をある期間（例えば、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間）モニターし続けることを含む。
【１１１４】
ステップ６５１４９４は、ステップ６５１４９２で決定された信号が、（ステップ６５１４７０で説明する方法を使用して）装置が回腸に再度侵入したことを示すかどうかを判断することを含む。信号が、装置が回腸に再度侵入したことを示す場合、プロセスはステップ６５１４２０に進む。信号が、装置が盲腸内にあることを示す場合、プロセスはステップ６５１４９６に進む。
【１１１５】
ステップ６５１４９６で、プロセスは、装置が盲腸内にあると判断する。
【１１１６】
図７０は、盲腸から結腸への装置の移行を判断するためのある実施形態のためのプロセスに対する流れ図６５１５００である。一般に、プロセスは、反射された光信号（例えば、赤色の光、青色の光、緑色の光、赤色の光の緑色の光に対する比率、赤色の光の青色の光に対する比率、および／または緑色の光の青色の光に対する比率）における変化を検出することを伴う。いくつかの実施形態では、本プロセスは、反射された赤色の光の反射された緑色の光に対する比率における変化を検出すること、および反射された青色の光の比率における変化を検出することも含む。一般に、プロセス６５１５００で、プロセス６５１４００に関して説明するスライディング窓分析（第１および第２の窓）が続く。
【１１１７】
ステップ６５１５１０で、装置が盲腸内にある間（例えば、ステップ６５１４８０中）に、光信号（例えば、反射された赤色の信号の反射された緑色の信号に対する比率、および反射された青色の信号）がある期間（例えば、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分）収集される。記録された光信号（例えば、反射された赤色の信号の反射された緑色の信号に対する比率、および反射された青色の信号）に対する平均値が盲腸基準信号を確立する。
【１１１８】
ステップ６５１５２０で、（例えば、ステップ６５１４４０で）装置が盲腸に入ったと判断された後に光信号が検出される。光信号は、盲腸基準信号に対して正規化される。
【１１１９】
ステップ６５１５３０は、装置が結腸に入っているかどうかを判断することを伴う。これは、３つの異なる基準のいずれかが満足されるかどうかを判断することを含む。検出された光信号の比率（例えば、検出された赤色の信号の検出された緑色の信号に対する比率）における平均差が、第２の窓内の対応する信号（例えば、検出された赤色の信号の検出された緑色の信号に対する比率）の標準偏差より倍数（例えば、２Ｘ、３Ｘ、４Ｘ）大きい場合、第１の基準が満足される。検出された光信号（例えば、検出された赤色の光の検出された緑色の光に対する比率）の平均が、所与の値を超える（例えば、１を超える）場合、第２の基準が満足される。第１の窓内の光信号（例えば、検出された青色の光）の変動係数が所与の値を超える（例えば、０．２を超える）場合、第３の基準が満足される。３つの基準のいずれかが満足される場合、プロセスはステップ６５１５４０に進む。あるいは、３つの基準のいずれも満足されない場合、プロセスはステップ６５１５２０に戻る。
【１１２０】
例示目的のため、本開示は主に、摂取可能装置のいくつかの異なる実施形態例、およびＧＩ管内部で摂取可能装置の位置を判断するための方法の実施形態例に重点を置く。しかし、構築され得る考えられる摂取可能装置は、これらの実施形態に制限されず、形状および設計における変形が、本装置の機能および動作を著しく変更することなく、行われ得る。同様に、ＧＩ管内部で摂取可能装置の位置を判断するための考えられる手順は、説明した特定の手順および実施形態（例えば、プロセス６５５００、プロセス６５６００、プロセス６５９００、プロセス６５１２００、プロセス６５１３００、プロセス６５１４００およびプロセス６５１５００）に制限されない。また、本明細書で説明する摂取可能装置の用途は、データの収集、ＧＩ管の部分の試料採取および検査、または薬物の送達だけに制限されない。例えば、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、いくつかの疾病を診断するためのいくつかの化学的、電気的、または光学的診断法を含むように適合され得る。同様に、身体上の現象または他の生理学的性質を測定するためのいくつかの異なるセンサーが、摂取可能装置上に含まれ得る。例えば、摂取可能装置は、ＧＩ管内のある化学物質もしくは不純物の上昇レベルを測定するように適合され得るか、または、位置確認、試料採取、ならびに試料採取チャンバに組み込まれた適切な診断および検定技法の組合せが特に、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の存在を判断するためにうまく適合し得る。
【１１２１】
ソフトウェア（例えば、ＰＣＢ６５１２０内部の制御回路によって実行されるソフトウェア）によって実装される、本明細書で説明する摂取可能装置の様々な実施形態の要素の少なくとも一部が、オブジェクト指向プログラミング、スクリプト言語または両方などの、高水準手続き型言語で書かれ得る。それに応じて、プログラムコードは、Ｃ，Ｃ＋＋または任意の他の適切なプログラミング言語で書かれ得、オブジェクト指向プログラミングの熟練者に知られているように、モジュールまたはクラスを含み得る。代替として、または追加として、ソフトウェアによって実装される、本明細書で説明する摂取可能装置の実施形態の要素の少なくとも一部が、必要に応じて、アセンブリ言語、機械語またはファームウェアで書かれ得る。いずれの場合も、言語はコンパイラ型またはインタープリタ型言語であり得る。
【１１２２】
摂取可能装置を実装するために使用されるプログラムコードの少なくとも一部は、記憶媒体上または、本明細書で説明する実施形態の少なくとも１つの機能を実装するために、プロセッサ、オペレーティングシステムならびに関連したハードウェアおよびソフトウェアを有する汎用または専用プログラマブルコンピューティング装置によって可読であるコンピュータ可読媒体上に格納できる。プログラムコードは、コンピューティング装置によって読み取られる場合、本明細書で説明する方法の少なくとも１つを実行するために、コンピューティング装置を、新規で、固有の、事前に定義された方法で動作するように構成する。
【１１２３】
さらに、本明細書で説明する実施形態例のシステム、装置、および方法と関連付けられたプログラムの少なくとも一部は、１つ以上のプロセッサに対するコンピュータ使用可能命令を有するコンピュータ可読媒体を含むコンピュータプログラム製品で配布可能である。媒体は、１つ以上のディスケット、コンパクトディスク、チップ、ならびに磁気および電子記憶装置などであるが、それらに限定されない、持続性形式を含む、様々な形式で提供され得る。いくつかの実施形態では、媒体は、有線伝送、衛星伝送、インターネット伝送（例えば、ダウンロード）、メディア、デジタルおよびアナログ信号、ならびに同様のものなどであるが、それらに限定されず、事実上、一時的であり得る。コンピュータ使用可能命令も、コンパイル済みおよび非コンパイル済みコードを含む、様々な形式であり得る。
【１１２４】
前述の技術は、コンピュータ上での実行のためにソフトウェアを使用して実装できる。例えば、ソフトウェアは、各々が、少なくとも１つのプロセッサ、少なくとも１つのデータ記憶システム（揮発性および不揮発性メモリならびに／または記憶要素を含む）、少なくとも１つの入力装置またはポート、および少なくとも１つの出力装置またはポートを含む、（分散、クライアント／サーバー、またはグリッドなどの様々なアーキテクチャであり得る）１つ以上のプログラム化またはプログラマブルコンピュータシステム上で実行する、１つ以上のコンピュータプログラムで手順を形成する。
【１１２５】
ソフトウェアは、汎用または専用プログラマブルコンピュータによって可読である、ＣＤ−ＲＯＭなどの記憶媒体上で提供されるか、またはそれが実行されるコンピュータにネットワークの通信媒体を経由して配信され（伝搬信号でコード化され）得る。機能の全ては、専用コンピュータ上で、またはコプロセッサなどの、専用ハードウェアを使用して、実行され得る。ソフトウェアは、ソフトウェアによって指定された計算の異なる部分が異なるコンピュータによって実行される分散方法で実装され得る。各かかるコンピュータプログラムは、好ましくは、本明細書で説明する手順を実行するために記憶媒体または装置がコンピュータシステムによって読み取られる場合に、コンピュータを構成および作動させるために、汎用または専用プログラマブルコンピュータによって可読である、記憶媒体または装置（例えば、ソリッドステートメモリもしくは媒体、または磁気もしくは光学式媒体）上に格納されるか、またはダウンロードされる。発明システムは、コンピュータプログラムで構成される、コンピュータ可読記憶媒体として実装されるとも考えられ得、そのように構成された記憶媒体は、本明細書で説明する機能を実行するために、コンピュータシステムを特定かつ事前に定義された方法で動作させる。
【１１２６】
例示目的のため、本明細書で与える例は主に、摂取可能装置のいくつかの異なる実施形態例に重点を置く。しかし、構築され得る考えられる摂取可能装置は、これらの実施形態に制限されず、一般的な形状および設計における変形が、本装置の機能および動作を著しく変更することなく行われ得る。例えば、摂取可能装置のいくつかの実施形態は、各々が装置の実質的に反対端上に配置された、２セットの軸方向検知サブユニットと共に、実質的に装置の中心に向いた試料採取チャンバを特徴とし得る。加えて、摂取可能装置の用途は、データの収集、ＧＩ管の部分の試料採取および検査、または薬物の送達だけに制限されない。例えば、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、いくつかの疾病を診断するためのいくつかの化学的、電気的、または光学的診断法を含むように適合され得る。同様に、身体上の現象または他の生理学的性質を測定するためのいくつかの異なるセンサーが、摂取可能装置上に含まれ得る。例えば、摂取可能装置は、ＧＩ管内のある分析物、化学物質もしくは不純物の上昇レベルを測定するように適合され得るか、または、位置確認、試料採取、ならびに試料採取チャンバに組み込まれた適切な診断および検定技法の組合せが特に、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の存在を判断するためにうまく適合し得る。本明細書で説明する実施形態はＧＩ管内の摂取可能装置に重点を置いているが、図１〜３４で説明するかかる摂取可能装置は、薬物および治療薬を含む物質を、女性生殖管、および／または同様のものなどであるが、それに限定されず、身体の他の部分に送達するために使用され得ることにも留意されたい。
【１１２７】
システム、プロセスおよび装置の様々な実施形態は、ほんの一例として本明細書で説明してきた。任意の１つの実施形態で説明する特徴および制限は、本明細書の任意の他の実施形態に適用され得、１つの実施形態に関連する流れ図または例は、任意の他の実施形態と適切な方法で組み合わされるか、異なる順番で行われるか、または並行して行われ得ると考えられる。前述のシステムおよび／もしくは方法は、他のシステムおよび／もしくは方法に適用されるか、または他のシステムおよび／もしくは方法に従って使用され得ることに留意すべきである。様々な修正および変形が、これらの実施形態例に対して、実施形態の精神および範囲から逸脱することなく行われ得、それは、添付の実施形態によってのみ制限される。添付の実施形態は、全体として記述と一致する最も広い解釈を与えられるべきである。
【１１２８】
本明細書で説明する主題および動作の実施態様は、本明細書で開示する構造およびそれらの構造的同等物、またはそれらの１つ以上の組合せを含む、デジタル電子回路によって、またはコンピュータソフトウェア、ファームウェア、またはハードウェアを用いて、実装できる。本明細書で説明する主題の実施態様は、１つ以上のコンピュータプログラム、すなわち、データ処理装置によって実行するため、またはデータ処理装置の動作を制御するために、コンピュータ記憶媒体上にコード化された、コンピュータプログラム命令の１つ以上のモジュールとして、実装できる。
【１１２９】
コンピュータ記憶媒体は、コンピュータ可読記憶装置、コンピュータ可読記憶回路基盤、ランダムもしくは順次アクセスメモリアレイもしくは装置、またはそれらの１つ以上の組合せにできるか、またはそれらに含めることができる。その上、コンピュータ記憶媒体は伝搬信号でないが、コンピュータ記憶媒体は、人工的に発生させた伝搬信号にコード化されたコンピュータプログラム命令のソースまたは宛先にできる。コンピュータ記憶媒体はまた、１つ以上の別個の物理的構成要素もしくは媒体（例えば、複数のＣＤ、ディスク、または他の記憶装置）にできるか、またはそれらに含めることができる。
【１１３０】
本明細書で説明する動作は、１つ以上のコンピュータ可読記憶装置上に格納されるか、または他のソースから受信される、データに関してデータ処理装置によって実行される動作として実装できる。
【１１３１】
用語「データ処理装置」は、例として、プログラマブルプロセッサ、コンピュータ、システムオンチップ、または前述の複数、もしくは組合せを含む、データを処理するためのあらゆる種類の機器、装置、および機械を含む。装置は、専用論理回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）を含むことができる。装置は、ハードウェアに加えて、問題になっているコンピュータプログラムのための実行環境を作るコード、例えば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、クロスプラットフォーム実行時環境、仮想マシン、またはそれらの１つ以上の組合せを構成するコードも含むことができる。装置および実行環境は、ウェブサービス、分散コンピューティングおよびグリッドコンピューティングインフラストラクチャなどの、様々な異なるコンピューティングモデルインフラストラクチャを実現できる。
【１１３２】
コンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、スクリプト、またはコードとしても知られる）は、コンパイラ型またはインタープリタ型言語、宣言型または手続き型言語を含む、任意の形式のプログラミング言語で書くことができ、またそれは、スタンドアロンプログラムとして、またはモジュール、構成要素、サブルーチン、オブジェクト、もしくはコンピューティング環境での使用に適した他のユニットとして、任意の形式で配備できる。コンピュータプログラムは、ファイルシステム内のファイルに対応し得るが、その必要はない。プログラムは、他のプログラムまたはデータを保持するファイルの一部（例えば、マークアップ言語文書内に格納された１つ以上のスクリプト）内、問題になっているプログラム専用の単一のファイル内、または複数の統合されたファイル（例えば、１つ以上のモジュール、サブプログラム、またはコードの部分を格納するファイル）内に格納できる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上で、または１つのサイトに配置されるか、もしくは複数のサイトにわたって分散されて通信ネットワークによって相互接続される複数のコンピュータ上で実行するように配備できる。
【１１３３】
本明細書で説明するプロセスおよび論理の流れは、入力データに関して操作して、出力を生成することにより動作を実行するために、１つ以上のコンピュータプログラムを実行する１つ以上のプログラマブルプロセッサによって実行できる。プロセスおよび論理の流れも専用論理回路によって実行でき、装置も、専用論理回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）として実装できる。
【１１３４】
コンピュータプログラムの実行に適したプロセッサは、例として、汎用および専用マイクロプロセッサの両方、ならびに任意の種類のデジタルコンピュータの任意の１つ以上のプロセッサを含む。一般に、プロセッサは、命令およびデータを、読取り専用メモリもしくはランダムアクセスメモリまたは両方から受信する。コンピュータの本質的要素は、命令に従って動作を実行するためのプロセッサ、ならびに命令およびデータを格納するための１つ以上のメモリ装置である。一般に、コンピュータは、データを格納するための１つ以上の大容量記憶装置、例えば、磁気、光磁気ディスク、もしくは光ディスクも含むか、またはそれからデータを受信するか、もしくはそれにデータを送信するか、またはその両方を行うために動作可能に結合される。しかし、コンピュータはかかる装置を有する必要はない。その上、コンピュータは、別の装置、例えば、２〜３例を挙げると、携帯電話、携帯情報端末（ＰＤＡ）、モバイルオーディオもしくはビデオプレーヤー、ゲーム機、全地球測位システム（ＧＰＳ）受信機、または可搬型記憶装置（例えば、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブ）上に埋め込むことができる。コンピュータプログラム命令およびデータの格納に適した装置は、不揮発性メモリ、媒体およびメモリ装置の全ての形式を含み、例として、半導体メモリ装置、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュメモリ装置；磁気ディスク、例えば、内蔵ハードディスクまたは取外し可能ディスク；光磁気ディスク；ならびにＣＤ  ＲＯＭおよびＤＶＤ−ＲＯＭディスクを含む。プロセッサおよびメモリは、専用論理回路によって補完できるか、または専用論理回路に組み込むことができる。
【１１３５】
ユーザーとのやり取りを提供するために、本明細書で説明する主題の実施態様は、情報をユーザーに表示するための、ディスプレイ装置、例えば、ＣＲＴ（ブラウン管）またはＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニター、ならびにユーザーがそれによって入力をコンピュータに提供できる、キーボードおよびポインティングディバイス、例えば、マウスまたはトラックボールを有するコンピュータ上で実装できる。他の種類の装置もユーザーとのやり取りを提供するために使用でき；例えば、ユーザーに提供されるフィードバックは、任意の形の感覚フィードバック、例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、または触覚フィードバックにでき；ユーザーからの入力は、音響、音声、または触覚入力を含む、任意の形で受信できる。加えて、コンピュータは、ユーザーによって使用される装置に文書を送信すること、およびそれから文書を受信することにより；例えば、ウェブブラウザから受信した要求に応答して、ユーザーのユーザー装置上のウェブブラウザにウェブページを送信することにより、ユーザーとやり取りできる。
【１１３６】
本明細書で説明する主題の実施態様は、バックエンド構成要素、例えば、データサーバーとして含むか、またはミドルウェア構成要素、例えば、アプリケーションサーバーを含むか、または、フロントエンド構成要素、例えば、本明細書で説明する主題の実施態様とユーザーがそれを通してやり取りできるグラフィカルディスプレイまたはウェブブラウザを有するユーザーコンピュータを含むか、または１つ以上のかかるバックエンド、ミドルウェア、もしくはフロントエンド構成要素の任意の組合せを含む、コンピューティングシステムで実装できる。システムの構成要素は、デジタルデータ通信の任意の形または媒体、例えば、通信ネットワークによって相互接続できる。通信ネットワークの例は、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）およびワイドエリアネットワーク（「ＷＡＮ」）、インターネットワーク（例えば、インターネット）、ならびにピアツーピアネットワーク（例えば、アドホックピアツーピアネットワーク）を含む。
【１１３７】
コンピューティングシステムはユーザーおよびサーバーを含むことができる。ユーザーおよびサーバーは一般に、相互にリモートであり、典型的には、通信ネットワークを通してやり取りする。ユーザーおよびサーバーの関係は、それぞれのコンピュータ上で実行して、相互にユーザー・サーバー関係を有するコンピュータプログラムのおかげで生じる。いくつかの実施態様では、サーバーはデータ（例えば、ＨＴＭＬページ）をユーザー装置に（例えば、データをユーザー装置とやり取りするユーザーに表示し、ユーザー入力をユーザー装置とやり取りするユーザーから受信する目的で）送信する。（例えば、ユーザーやり取りの結果として）ユーザー装置で生成されたデータは、サーバーでユーザー装置から受信できる。
【１１３８】
本明細書は多くの具体的な実施態様詳細を含むが、これらはいかなる発明または請求され得るものの範囲に関する制限として解釈すべきでなく、むしろ特定の発明の特定の実施態様に固有の特徴の記述として解釈すべきである。本明細書で別個の実施態様の文脈で説明されるある特徴は、単一の実施態様で組み合わせても実装できる。逆に、単一の実施態様の文脈で説明される様々な特徴は、複数の実施態様で別々に、または任意の適切な部分的組合せでも実装できる。さらに、特徴は、ある組合せで機能するとして上で説明され、最初はかかるものとして請求さえされ得るが、請求された組合せからの１つ以上の特徴は、いくつかの場合には、組合せから削除でき、請求された組合せは部分的組合せまたは部分的組合せの変形にされる。
【１１３９】
本開示の目的のため、用語「連結された（ｃｏｕｐｌｅｄ）」は、２つの部材を直接に、または間接的に相互に接合することを意味する。かかる接合は、本質的に固定または可動であり得る。かかる接合は、２つの部材もしくは２つの部材および単体として相互に一体的に形成されている任意の追加の中間部材で、または２つの部材もしくは２つの部材および相互に取り付けられている任意の追加の中間部材で達成され得る。かかる接合は本質的に永久的であり得るか、または本質的に取外し可能もしくは解除可能であり得る。
【１１４０】
様々な要素の配向は、他の例示的な実施態様に従って異なり得、かかる変形は本開示によって包含されることを意図することに留意すべきである。開示する実施態様の特徴は他の開示する実施態様に組み込むことができることが理解される。
【１１４１】
図７１は、本明細書で開示する摂取可能装置を使用して、被験者に関するデータを収集、伝達および／または分析するためのシステムの限定されない例を示す。例えば、摂取可能装置は、外部基地局と通信するように構成され得る。一例として、摂取可能装置は、それ自身、通信ユニットを有する外部基地局と通信する通信ユニットを有することができる。図７１は、かかる通信装置の実施態様例を示す。図７１に示すように、被験者は本明細書で開示するとおり摂取可能装置を経口摂取する。被験者（例えば、収集された試料に基づく）および／もしくは被験者のＧＩ管内での摂取可能装置の位置に関する一定のデータが収集されるか、または別の方法で利用可能にされてモバイル機器に提供され、モバイル機器は次いで、そのデータをインターネットおよびサーバー／データストアを経由して医師のオフィスコンピュータに転送する。摂取可能装置によって収集された情報は、例えば、 被験者によって装着されているウォッチまたは他の物体など、受信機に伝達される。情報は次いで、受信機からモバイル機器に伝達され、モバイル機器はそのデータをインターネットおよびサーバー／データストアを経由して医師のオフィスコンピュータに転送する。医師は次いで、 被験者に関するデータの一部または全部を分析して、例えば、一般的な健康に関する忠告、ダイエットに関する健康上の忠告および／またはライフスタイルに関する忠告などの、忠告を提供することができる。図７１は被験者に関するデータを収集および転送する特定のアプローチ示しているが、本開示は制限されていない。一例として、受信機、モバイル機器、インターネット、および／またはサーバー／データストアの１つ以上がデータ通信チャネルから除外できる。例えば、モバイル機器は、例えば、ドングルを使用することにより、装置データの受信機として使用できる。かかる実施形態では、被験者によって装着されたアイテムは、通信チェーンの一部である必要はない。別の例として、データ通信チャネル内のアイテムの１つ以上は、代替アイテムと置き換えることができる。例えば、データは、医師のオフィスコンピュータに提供されるのではなく、病院ネットワーク、ＨＭＯネットワーク、または同様のものなど、サービスプロバイダネットワークに提供され得る。いくつかの実施形態では、被験者データはある位置（例えば、サーバー／データストア）で収集および／または格納され得、他方、装置データは異なる位置（例えば、異なるサーバー／データストア）で収集および／または格納され得る。
【１１４２】
摂取可能装置は、１つ以上の環境センサーを含み得る。環境センサーは、被験者のＧＩ管内の装置の外部環境に対する環境データを生成するために使用され得る。環境データは、単独で、またはスペクトルデータと組み合わせてのいずれかで、 被験者のＧＩ管をさらに特性化するために使用され得る。いくつかの実施形態では、環境データは、試料が取得される被験者のＧＩ管内の同じ位置で生成される。環境センサーの例には、静電容量センサー、温度センサー、インピーダンスセンサー、ｐＨレベルセンサー、心拍センサー、音響センサー、画像センサー、および／または運動センサーを含むが、それらに制限されない。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、異なる種類の環境データを生成するために複数の異なる環境センサーを含む。いくつかの実施形態では、画像センサーは被験者のＧＩ管を形成する組織の生体内画像を取得するために適したビデオカメラである。いくつかの実施形態では、環境データは、病状の診断用など、 被験者のＧＩ管の１つ以上の特性を判断するのを支援するために使用される。いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、とりわけ、装置の位置の位置を判断するために使用できるＧＩ管のビデオ画像データを生成するためのカメラを含み得る。ビデオ撮像カプセルの例には、ＭｅｄｔｒｏｎｉｃのＰｉｌｌＣａｍ（商標）、ＯｌｙｍｐｕｓのＥｎｄｏｃａｐｓｕｌｅ（登録商標）、およびＩｎｔｒｏＭｅｄｉｃのＭｉｃｒｏＣａｍ（商標）（Ｂａｓａｒら、“Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  Ｗｉｒｅｌｅｓｓ  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｅｎｎａｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ（２０１２）；１−１４を参照）を含む。他の撮像技術はサーマルイメージングカメラ、および異なる画像を生成するために超音波またはドップラー原理を採用するもの（中国特許開示ＣＮ１０４４７３６１１：“Ｃａｐｓｕｌｅ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｈａｖｉｎｇ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”を参照）を含む。別の実施形態では、本明細書で説明する摂取可能装置は、Ｐｈａｅｔｏｎ  ＲｅｓｅａｒｃｈのＥｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル（Ｔｅｎｇ、Ｒｅｎｌｉ、およびＪｕａｎ  Ｍａｙａ．”Ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ３.１（２０１４）：４３−５０を参照）によって採用されているようなガンマシンチグラフィ技術もしくは他のｒａｄｉｏ−ｔｒａｃｋｅｒ技術を使用して、または摂取可能装置内の永久磁石の磁場強度をモニタリングして（Ｔ．Ｄ．Ｔｈａｎら、“Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｒｏｂｏｔｉｃ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｃａｐｓｕｌｅｓ，”ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，ｖｏｌ．５９，ｎｏ．９，ｐｐ．２３８７−２３９９，Ｓｅｐ．２０１２を参照）、位置確認され得る��いくつかの実施形態では、１つ以上の環境センサーは、ｐＨ、温度、移行時間、またはそれらの組合せを測定する。ｐＨ変化を検出するのに有用な装置の例には、ＭｅｄｉｍｅｔｒｉｃｓのＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）技術（Ｂｅｃｋｅｒ、Ｄｉｅｔｅｒら、”Ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌｌｙ  ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ  ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）ｄｅｖｉｃｅ  ｔｏ  ｑｕａｎｔｉｆｙ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ＧＩ  ｔｒａｃｔ  ｕｓｉｎｇ  ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ａｓ  ｍｏｄｅｌ  ｄｒｕｇ．”ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  １５．６（２０１４）：１４９０−１４９７を参照）およびＲａｎｉ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＡｕｔｏ−Ｐｉｌｌ（商標）技術（米国特許９，１４９，６１７を参照）を含み、それにより参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【１１４３】
検出方法およびシステム
生細胞染色
本明細書で説明するあるシステムは、自律的な、摂取可能装置、または他の類似したサイズの装置内の総菌数（ＴＢＣ：ｔｏｔａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏｕｎｔ）に正確かつ確実に蛍光が相関することが分かる方法、組成物および検出システムを採用する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、被験者がＧＩ障害（例えば、ＳＩＢＯ）にかかるリスクを有しているか、またはその恐れがあるかどうかを判断するために、被験者の胃腸管からの試料中でＴＢＣを検出するために使用できる。本組成物は、非細菌細胞を含む試料中の生存細菌細胞を選択的に染色するのを可能にする染料、緩衝液および界面活性剤の新規の混合物、ならびに検証している生存細菌細胞の検出または定量化を別の方法で行う他の成分を含む。いくつかの実施形態では、本システムは、細菌をほぼリアルタイムで定量化して、その結果を装置の外部と遠隔的に共有するのを可能にする。その上、本節で説明する方法を使用して検出できる、様々なタイプの細胞（例えば、細菌細胞）が開示される。
【１１４４】
いくつかの実施形態では、本開示は、染料および任意選択として真核細胞を選択的に溶解するための試薬を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、染料および真核細胞を選択的に溶解するための試薬の両方を含む。いくつかの実施形態では、組成物は：真核細胞を選択的に溶解させるための第２の試薬、電解質（例えば、ＭｇＣｌ２）、抗真菌薬（例えば、アムホテリシンＢ）、および抗生物質、から成る群から別々に選択された１つ以上の試薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は水を含み、水溶液の形である。いくつかの実施形態では、組成物は、固体もしくは半固体である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する組成物は、試料中の生存細菌細胞を検出または定量化するためのキットまたは装置での使用に適している。いくつかの実施形態では、かかる装置は、生体内で（例えばＧＩ管内で）生存細菌細胞を検出または定量化するための摂取可能装置である。いくつかの実施形態では、試料中の生存細菌細胞は、試料中の細菌の抗生物質耐性を判断するために１つ以上の抗生物質の存在下で検出または定量化される。いくつかの実施形態では、 被験者が、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）などの、感染症を有しているかどうかを判断するため、または診断もしくは他の目的でＧＩ管内の細菌集団を特性化するために、試料中の異常な細菌集団が、例えば、本明細書で開示する染料を含む組成物を使用を通して、検出または定量化され得る。
【１１４５】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物での使用に適した染料は、生存細胞による内部移行、生存細胞の標的成分への結合または標的成分との反応、および染料が生存細胞の標的成分に結合するか、または標的成分と反応する場合に測定できるほど変化する蛍光特性を有することが可能な染料である。いくつかの実施形態では、本開示の染料は、細胞膜にわたる受動（ｐａｓｓｉｂｌｅ）拡散以外のプロセスを通して生存細胞に浸透することにより能動的に内部移行される。かかる内部移行は、細胞表面上の細胞受容体を通した、または細胞膜内のチャネルを通した、内部移行を含むが、それらに制限されない。いくつかの実施形態では、染料がそれに結合されるか、またはそれと反応する生存細胞の標的成分は：核酸、アクチン、チューブリン、酵素、ヌクレオチド結合タンパク質、イオン輸送タンパク質、ミトコンドリア、細胞質成分、および膜成分から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書での使用に適した染料は、生存細胞によって内部移行されて代謝されるのが可能な蛍光発生染料であり、染料は生存細胞によって代謝される時に蛍光を発する。いくつかの実施形態では、染料は、生存細胞によって内部移行されて代謝されるのが可能な化学発光染料であり、染料は生存細胞によって代謝される時に化学発光する。
【１１４６】
いくつかの実施形態では、組成物は、核酸に結合した場合に蛍光を発する染料を含む。かかる染料の例には、アクリジンオレンジ（米国特許第４，１９０，３２８号）；カルセインＡＭ（米国特許第５，３１４，８０５号）；ＤＡＰＩ；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８；ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（商標）；ＳＹＴＯ（登録商標）１６；ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ  Ｉ；Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ（登録商標）；Ｒｅｄｍｏｎｄ  Ｒｅｄ（商標）；Ｂｏｄｉｐｙ（登録商標）Ｄｙｅｓ；Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ（商標）；臭化エチジウム；およびヨウ化プロピジウムを含むが、それらに制限されない。
【１１４７】
いくつかの実施形態では、組成物は、細胞によって代謝される時に蛍光を発する脂溶性染料を含む。いくつかの実施形態では、染料は、細胞または細胞成分によって還元される時に蛍光を発する。還元される時に蛍光を発する染料の例には、レサズリン；Ｃ１２−レサズリン；７−ヒドロキシ−９Ｈ−（１，３ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オール）Ｎ−オキシド；６−クロロ−９−ニトロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン；およびテトラゾリウム塩を含むが、それらに制限されない。いくつかの実施形態では、染料は、細胞または細胞成分によって酸化される時に蛍光を発する。かかる染料の例には、ジヒドロカルセインＡＭ；ジヒドロローダミン１２３；ジヒドロエチジウム；２，３，４，５，６−ペンタフルオロテトラメチルジヒドロローザミン；および３’−（ｐ−アミノフェニル）フルオレセインを含むが、それらに制限されない。
【１１４８】
いくつかの実施形態では、組成物は、ルミノールなどの、細胞または細胞成分によって酸化される時に化学発光する染料を含む。
【１１４９】
いくつかの実施形態では、組成物は、細胞または細胞成分によって脱アセチル化および／または酸化される時に蛍光を発する染料を含む。かかる染料の例には、ジヒドロローダミン；ジヒドロフルオレセイン；２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート；５−（および６−）カルボキシ−２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート；およびクロロメチル２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテートアセチルエステルを含むが、それらに制限されない。
【１１５０】
いくつかの実施形態では、組成物は、ペプチダーゼと反応する時に蛍光を発する染料を含む。かかる染料の例には、（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ）２−Ｒ１１０エラスターゼ２；（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ）２−Ｒ１１０グランザイムＢ；および７−アミノ−４−メチルクマリン、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸アミドを含むが、それらに制限されない。
【１１５１】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、レサズリン、フルオレセインジアセテートフルオレセインジアセテート（ＦＤＡ）、カルセインＡＭ、およびＳＹＴＯ（登録商標）９から成る群から選択された染料を含む。いくつかの実施形態では、染料は、ＦＤＡまたはＳＹＴＯ（登録商標）９である。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、２つ以上の染料（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の染料）を使用し得る。複数の染料を使用すると、例えば、各染料が異なる波長で検出可能な場合、複数の分析物の検出（多重化）を可能にする。より一般的に、異なる蛍光波長で機能する複数の染料が必要に応じて使用できる。
【１１５２】
ＳＹＴＯ（登録商標）９は、単独で使用される場合、細菌細胞の核酸を標識する。ＳＹＴＯ（登録商標）９に対する励起／発光波長は、バックグラウンドを非蛍光性のままにして、４８０／５００ｎｍである。例えば、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．７２，４１０（１９９２）；Ｌｅｔｔ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１３，５８（１９９１）；Ｃｕｒｒ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４，３２１（１９８０）；Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１３，８７（１９９１）；およびＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５１，３６５（１９８７）；およびＪ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３９，１４７（１９９３）を参照。
【１１５３】
ＦＤＡは、哺乳類および細菌細胞の膜を通過できる非極性、非蛍光性化合物である。アセチルエステラーゼ（生存細胞内にのみ存在）は、ＦＤＡを蛍光化合物フルオレセインに加水分解する。フルオレセインは、これらの細胞内に保持される蛍光極性化合物である。生細胞は、４９４ｎｍの励起波長および５１８ｎｍの発光波長でアッセイされる場合、フォトスペクトロメーター内で可視化できる。例えば、Ｂｒｕｎｉｕｓ，Ｇ．（１９８０）．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ３’，６’−Ｄｉａｃｅｔｙｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｆｏｒ  ｖｉｔａｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｏｆ  ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４：３２１−３２３；Ｊｏｎｅｓ，Ｋ．Ｈ．およびＳｅｎｆｔ，Ｊ．Ａ．（１９８５）．Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ−ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３３：７７−７９；Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｄ．，Ｊｏｎｅｃｋｉｓ，Ｃ．Ｃ．，Ｏｒｄｏｎｅｚ，Ｊ．Ｖ．，Ｓｉｓｋ，Ａ．Ｍ．，Ｗｕ，Ｒ．Ｋ．，Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ，Ａ．Ｗ．，およびＮｏｒａ，Ｒ．Ｅ．（１９８９）．Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｂｙ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ／ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ  ｖｉａｂｌｅ  ｃｅｌｌ  ｎｕｍｂｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．４９：３７７６−３７８２を参照。
【１１５４】
カルセインのアセトオキシメチルエステルである、カルセインＡＭは、高度に脂溶性で細胞透過性である。カルセインＡＭはそれ自体、蛍光性ではないが、生存細胞内のエステラーゼによって生成されたカルセインは、４９０ｎｍの励起波長および５１５ｎｍの発光波長で緑色蛍光を放出する。従って、カルセインＡＭは生存細胞だけを染色できる。例えば、Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２０８，５３（１９９８）；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏ．，５１ａ，ｂ４９（１９９８）；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｓ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，４９，２７３（１９９８）；およびＴｏｍｉｎａｇａ，Ｈ．ら、Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７（１９９９）を参照。
【１１５５】
レサズリン（アラマーブルーとしても知られている）は、蛍光性であるピンク色のレゾルフィンに還元できる青色の化合物である。この染料は主に、哺乳類細胞に対する生存率アッセイで使用される。Ｃ１２−レサズリンはレサズリンよりも良好な細胞透過性を有する。脂溶性Ｃ１２−レサズリンが細胞膜を通過するとき、それはその後、生細胞によって還元されて赤い蛍光レゾルフィンになる。Ｃ１２−レサズリンの吸着／発光は５６３／５８７ｎｍである。例えば、Ａｐｐｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ５６，３７８５（１９９０）；Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｒｅｓ  ５７，２３９（１９９０）；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ７０，１９５  （１９９６）；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２１０，２５（１９９７）；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２１３，１５７（１９９８）；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４１，１００４（１９９７）を参照。
【１１５６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は任意選択として、真核細胞を選択的に溶解するための試薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書で説明する染料および真核細胞を選択的に溶解するための試薬を含む。いくつかの実施形態では、真核細胞を選択的に溶解するための試薬は、非イオン性またはイオン性界面活性剤などの、界面活性剤である。真核細胞を選択的に溶解するための試薬の例には、アルキルグリコシド、Ｂｒｉｊ３５（Ｃ１２Ｅ２３ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル）、Ｂｒｉｊ５８（Ｃ１６Ｅ２０ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル）、ゲナポール、ＭＥＧＡ−８，−９，−１０などのｇｌｕｃａｎｉｄ、オクチルグルコシド、プルロニックＦ１２７、トリトンＸ−１００（商標）（Ｃ１４Ｈ２２Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ）、トリトンＸ−１１４（Ｃ２４Ｈ４２Ｏ６）、Ｔｗｅｅｎ２０（ポリソルベート２０）およびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）、ノニデットＰ４０、デオキシコール酸、還元型トリトンＸ−１００（商標）および／またはイゲパルＣＡ６３０を含むが、それらに制限されない。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、本明細書で説明する染料および真核細胞を選択的に溶解するための試薬としてのデオキシコール酸（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、０．０００１％〜１ｗｔ％から選択された濃度のデオキシコール酸を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、０．００５ｗｔ％の濃度のデオキシコール酸を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、真核細胞を選択的に溶解させるための２つ以上の試薬を含み得る。
【１１５７】
いくつかの実施形態では、組成物は、真核細胞を選択的に溶解させるための２つの異なる試薬を含み得る。いくつかの場合、２つ以上の選択的溶解試薬が使用される場合、試料中の真核細胞のより効果的かつ／または完全な選択的溶解が達成され得る。例えば、組成物は、真核細胞を選択的に溶解させるための２つの異なる試薬としてデオキシコール酸（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）およびトリトンＸ−１００（商標）を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、０．０００１％〜１ｗｔ％から選択された濃度（例えば、０．００５ｗｔ％）のデオキシコール酸および０．１〜０．０５ｗｔ％から選択された濃度のトリトンＸ−１００（商標）を含む。
【１１５８】
いくつかの実施形態では、試料（例えば、生体試料）が処理されるか、または本明細書で説明する染料および真核細胞を選択的に溶解させるための１つ以上の試薬を含む組成物と接触された後、試料中の真核細胞（例えば、動物細胞）が選択的に溶解され、それにより、同じ試料中の細菌細胞の実質的な割合（例えば、２０％、４０％、６０％、８０％、９０％または９５％以上でさえ）は未変化のままであるか、または生きている。
【１１５９】
いくつかの実施形態では、組成物は、真核細胞を選択的に溶解するための試薬を含まず、かかる組成物は、真核細胞含んでいない試料（例えば、水試料などの環境試料）中の生存細菌細胞を検出または定量化するために有用である。
【１１６０】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、二価の電解質（例えば、ＭｇＣｌ２）などの、電解質をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｍＭ〜１００ｍＭから選択された濃度（例えば、０．５ｍＭ〜５０ｍＭから選択された濃度）のＭｇＣｌ２を含む。
【１１６１】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は水をさらに含み、水溶液の形である。いくつかの実施形態では、組成物は、５〜８から選択されたｐＨ（例えば、６．０のｐＨなど、６〜７．８から選択されたｐＨ）を有する。いくつかの実施形態では、組成物は固体もしくは半固体である。
【１１６２】
いくつかの実施形態では、組成物は、抗真菌薬をさらに含む。本明細書での使用に適した抗真菌薬は、テルビナフィン、イトラコナゾール、ミクロナゾール硝酸塩、チアペンダゾール（ｔｈｉａｐｅｎｄａｚｏｌｅ）、トルナフタート、クロトリマゾールおよびグリセオフルビンを含む、殺真菌および静真菌剤を含むが、それらに制限されない。いくつかの実施形態では、抗真菌薬は、アムホテリシンＢ、ニスタチン、およびピマリシンなどの、ポリエン系抗真菌薬である。
【１１６３】
いくつかの実施形態では、組成物は抗真菌薬を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、抗真菌薬ではなく、広域スペクトル抗生物質を含む。抗真菌薬を含まないが広域スペクトル抗生物質を含むかかる組成物は、試料中の真菌（例えば、酵母）の検出または定量化に有用であり得る。
【１１６４】
いくつかの実施形態では、組成物は、抗真菌薬も抗生物質も含まない。多くの染料は、細菌または真菌細胞と比べて哺乳類細胞に対してより高い親和性を有するので、哺乳類細胞を選択的に溶解しないかかる組成物は、試料中の哺乳類細胞（例えば、ＧＩ管からの細胞）を検出または定量化するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、広域スペクトル抗生物質および１つ以上の抗真菌薬を含む。抗真菌薬および広域スペクトル抗生物質を含むかかる組成物は、試料中の哺乳類細胞（例えば、ＧＩ管からの細胞）を検出または定量化するのに有用であり得る。哺乳類細胞の検出または定量化は、 被験者内での細胞交替を判断するために有用であり得る。高い細胞交替は、時々、ＧＩ損傷（例えば、病変）、腫瘍（複数可）の存在、または放射線誘発大腸炎もしくは放射線腸疾患と関連付けられる。
【１１６５】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書で説明する抗生物質製剤をさらに含む。かかる組成物は、試料中の細菌の抗生物質耐性株を検出または定量化するのに有用であり得る。
【１１６６】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、トリトンＸ−１００、デオキシコール酸、レサズリン、およびＭｇＣｌ２を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、トリトンＸ−１００（商標）、デオキシコール酸、レサズリン、アムホテリシンＢ およびＭｇＣｌ２を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１ｗｔ％または０．０５ｗｔ％のトリトンＸ−１００（商標）；０．００５ｗｔ％のデオキシコール酸；１０ｍＭのレサズリン；２．５ｍｇ／ＬのアムホテリシンＢおよび５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、６．０のｐＨを有する。
【１１６７】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、例えば、試料中の生存細菌細胞の検出または定量化のために、キットまたは装置での使用に適している。いくつかの実施形態では、かかる装置は、生体内で（例えば、ＧＩ管内で）生存細菌細胞を検出または定量化するための摂取可能装置である。
【１１６８】
一態様では、本開示は、試料中の生存細菌細胞の存在を検出するための方法を提供し：（ａ）試料を本明細書で説明する組成物と接触させること；および（ｂ）試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を測定し、それにより試料中の生存細菌細胞を検出することを含む。
【１１６９】
いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、ステップ（ｂ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定され、それにより試料中の生存細菌細胞を検出する。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ（ｂ）で判断された総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。
【１１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法において対照が採用され得る。かかる対照は、陽性対照、例えば、既知の数の生存細菌細胞をさらに含む本明細書で説明する組成物、であり得る。いくつかの実施形態では、対照は陰性対照、例えば、いかなる生存細菌細胞とも接触していない本明細書で説明する組成物、であり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、試料中の生存細菌細胞の存在を検出するための方法を提供し：（ａ）試料を本明細書で説明する組成物と接触させること；（ｂ）試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を測定すること；および（ｃ）ステップ（ｂ）で測定された総蛍光を、本明細書で説明する対照によって生じた総蛍光と比較するか、またはステップ（ｂ）で測定された蛍光の時間の関数としての変化率を、本明細書で説明する対照によって生じた蛍光の時間の関数としての変化率と比較し、それにより生存細菌細胞を検出することを含む。
【１１７１】
本方法のいくつかの実施形態では、対照は（１）ステップ（ａ）で使用したものと同一であるが、いかなる生存細菌細胞とも接触していない組成物；または（２）既知の数の生存細菌細胞をさらに含むステップ（ａ）で使用したものと同一の組成物（例えば、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、または１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞をさらに含むステップ（ａ）で使用したものと同一の組成物）であり得る。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、ステップ（ｂ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定され、それにより試料中の生存細菌細胞を検出する。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ（ｃ）で判断された比較総蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、複数の時点に関して測定された試料の蛍光の時間の関数としての変化率が判断されて、同じ時点に関して測定された対照の蛍光の時間の関数としての変化率と比較されて、試料中の生存細菌細胞の数を判断する。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。
【１１７２】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、様々な試料中の生存細菌細胞の検出または定量化において感度が高い。いくつかの実施形態では、本方法の検出または定量化の最低限度は１０２ＣＦＵ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本方法の検出または定量化の最高限度は１０７ＣＦＵ／ｍＬ、１０８ＣＦＵ／ｍＬ、１０９ＣＦＵ／ｍＬ、１０１０ＣＦＵ／ｍＬまたはそれ以上である。いくつかの実施形態では、本方法は、様々な試料中の１０２〜１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞の検出または定量化を可能にする。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、試料を、その中に含まれる生存細菌細胞の量に基づいて区別するために使用され得る。例えば、本方法は、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、または１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞を含む試料の間で区別するために使用され得る。
【１１７３】
一態様では、本開示は、本明細書で説明する組成物および、例えば、試料中の生存細菌細胞を検出または定量化するための、指示を含むキットを提供する。別の態様では、本開示は、例えば、試料中の生存細菌細胞を検出または定量化するための、本明細書で説明する組成物を含む装置（例えば、摂取可能装置）を提供する。生細胞の検出は、生存プレートカウントの代表的な標準であり、本明細書で説明する例示的な組成物および方法の利点の１つを表す。
【１１７４】
一態様では、本開示は、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法を提供し、（ａ）被験者のＧＩ管から試料を取得すること；（ｂ）その試料を本明細書で説明する組成物と接触させること；（ｃ）試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を測定すること；および（ｄ）ステップ（ｃ）で測定された総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を、試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含み、ステップ（ｄ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１１７５】
いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、ステップ（ｃ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定される。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。
【１１７６】
いくつかの実施形態では、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価する方法において対照が使用され得る。かかる対照は、陽性対照、例えば、既知の数の生存細菌細胞をさらに含む本明細書で説明する組成物、であり得る。いくつかの実施形態では、対照は陰性対照、例えば、いかなる生存細菌細胞とも接触していない本明細書で説明する組成物、であり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法を提供し：（ａ）被験者のＧＩ管から試料を取得すること；（ｂ）その試料を本明細書で説明する組成物と接触させること；（ｃ）試料の総蛍光を測定すること；（ｄ）ステップ（ｃ）で測定された総蛍光を、本明細書で説明する対照によって生じた総蛍光と比較すること；および（ｅ）ステップ（ｄ）で判断された比較蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含み、ステップ（ｅ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１１７７】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法を提供し：（ａ）被験者のＧＩ管から試料を取得すること；（ｂ）その試料を本明細書で説明する組成物と接触させること；（ｃ）試料の蛍光の時間の関数としての変化率を測定すること；（ｄ）ステップ（ｃ）で測定された蛍光の時間の関数としての変化率を、本明細書で説明する対照によって生じた蛍光の時間の関数としての変化率と比較すること；および（ｅ）ステップ（ｄ）で判断された蛍光の時間の関数としての比較変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含む。ステップ（ｅ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１１７８】
本方法のいくつかの実施形態では、対照は（１）ステップ（ｂ）で使用したものと同一であるが、いかなる生存細菌細胞とも接触していない組成物；または（２）既知の数の生存細菌細胞をさらに含むステップ（ｂ）で使用したものと同一の組成物（例えば、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、または１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞をさらに含むステップ（ｂ）で使用したものと同一の組成物）であり得る。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率が、ステップ（ｃ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定され、それにより試料中の生存細菌細胞を検出する。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、複数の時点に関して測定された試料の蛍光の時間の関数としての変化率が判断され、同じ時点に関して測定された対照の蛍光の時間の関数としての変化率と比較されて、試料中の生存細菌細胞の数を判断する。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、治療（例えば、抗生物質を用いて）後に被験者をモニターするためにさらに使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、治療の有効性を評価するために使用され得る。例えば、有効な治療は、処置後の被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数の減少によって示され得る。治療の有効性は、処置後の被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数の減少率によって評価され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、被験者における細菌の抗生物質耐性株の感染を検出するために使用され得る。例えば、かかる感染は、被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数が、抗生物質処置後に実質的に減少していない場合に示され得る。
【１１７９】
一態様では、本開示は、染料および真核細胞を選択的に溶解するための試薬を含む組成物（例えば、本明細書で説明する組成物）をその中に吸収している吸収材料（例えば、吸収性スポンジ）で作られた部材を提供する。いくつかの実施形態では、吸収性スポンジは親水性スポンジである。いくつかの実施形態では、吸収性スポンジは：綿繊維、レーヨン、ガラス、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、ニトロセルロース、および同様のものなど、から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、吸収性スポンジは、ポリエステルまたはポリエチレンである。いくつかの実施形態では、吸収性スポンジは、Ａｈｌｓｔｒｏｍ  Ｇｒａｄｅ  ６６１３Ｈ、Ｐｏｒｅｘ  １／１６”Ｆｉｎｅ  Ｓｈｅｅｔ  ４８９７，Ｐｏｒｅｘ  １／８”Ｆｉｎｅ  Ｓｈｅｅｔ  ４８９８，Ｐｏｒｅｘ  ４５８８  ０．０２４”Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐａｄ、Ｐｏｒｅｘ  ＰＳＵ−５６７、および濾紙から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、吸収性スポンジは、Ａｈｌｓｔｒｏｍ  Ｇｒａｄｅ  ６６１３Ｈ（Ｌｏｔ  １５０１９１）またはＰｏｒｅｘ  ＰＳＵ−５６７である。
【１１８０】
本開示は、本明細書で説明する吸収性スポンジを準備するための方法をさらに提供し、本開示の組成物を含む水溶液を吸収性スポンジに注入するステップを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、水溶液をその中に吸収している吸収性スポンジを０〜１００℃、０〜５０℃、０〜４０℃、０〜３０℃、０〜２０℃、０〜１０℃、または０〜４℃の範囲の温度で、総水分含量を重量の５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、７％、５％、３％、１％、０．７％、０．５％、０．３％、または０．１％未満に減らすのに十分な期間、乾燥させるステップを含む。
【１１８１】
いくつかの実施形態では、本開示の吸収性スポンジは、例えば、試料中の生存細菌細胞を検出または定量化するために、キットまたは装置での使用に適している。いくつかの実施形態では、かかる装置は、生体内で（例えば、ＧＩ管内で）生存細菌細胞を検出または定量化するための摂取可能装置である。
【１１８２】
一態様では、本開示は、試料中の生存細菌細胞の存在を検出するための方法を提供し：（ａ）本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する方法に従って準備された吸収性スポンジに、試料を、完全に、もしくは部分的に含浸させること；および（ｂ）ステップ（ａ）で準備された完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を測定し、それにより試料中の生存細菌細胞を検出することを含む。
【１１８３】
いくつかの実施形態では、スポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、ステップ（ｂ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定され、それにより試料中の生存細菌細胞を検出する。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、または０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ（ｂ）で判断された総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。
【１１８４】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法において対照が採用され得る。かかる対照は、陽性対照、例えば、既知の数の生存細菌細胞をさらに含む本明細書で説明する吸収性スポンジ、であり得る。いくつかの実施形態では、対照は陰性対照、例えば、いかなる生存細菌細胞とも接触していない本明細書で説明する吸収性スポンジ、であり得る。
【１１８５】
いくつかの実施形態では、本開示は、試料中の生存細菌細胞の存在を検出するための方法を提供し：（ａ）本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する方法に従って準備された吸収性スポンジに、試料を、完全に、もしくは部分的に含浸させること（例えば、５０％または半含浸）；（ｂ）ステップ（ａ）で準備された完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を測定すること；および（ｃ）ステップ（ｂ）で測定された総蛍光を、本明細書で説明する対照によって生じた総蛍光と比較するか、またはステップ（ｂ）で測定された蛍光の時間の関数としての変化率を、本明細書で説明する対照によって生じた蛍光の時間の関数としての変化率と比較し、それにより生存細菌細胞を検出することを含む。
【１１８６】
本方法のいくつかの実施形態では、対照は、（１）いかなる生存細菌細胞とも接触していない、ステップ（ａ）で使用されたものと同一の吸収性スポンジ、または（２）ステップ（ａ）で使用されたものと同一で、既知の数の生存細菌細胞を含む溶液を、完全に、もしくは部分的に含浸させた吸収性スポンジ（例えば、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、または１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞をさらに含むステップ（ａ）で使用したものと同一の吸収性スポンジ）であり得る。いくつかの実施形態では、スポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率が、ステップ（ｂ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定され、それにより試料中の生存細菌細胞を検出する。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ（ｃ）で判断された比較総蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、複数の時点に関して測定された、完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジの蛍光の時間の関数としての変化率が判断されて、同じ時点に関して測定された対照の蛍光の時間の関数としての変化率と比較されて、試料中の生存細菌細胞の数を判断する。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。
【１１８７】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、様々な試料中の生存細菌細胞の検出および定量化において感度が高い。いくつかの実施形態では、本方法の検出または定量化の最低限度は１０２ＣＦＵ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本方法の検出または定量化の最高限度は１０７ＣＦＵ／ｍＬ、１０８ＣＦＵ／ｍＬ、１０９ＣＦＵ／ｍＬ、１０１０ＣＦＵ／ｍＬまたはそれ以上である。いくつかの実施形態では、本方法は、様々な試料中の１０２〜１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞の検出または定量化を可能にする。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、試料を、その中に含まれる生存細菌細胞の量に基づいて区別するために使用され得る。例えば、本方法は、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、または１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞を含む試料の間で区別するために使用され得る。
【１１８８】
一態様では、本開示は、本明細書で説明する吸収性スポンジおよび、例えば、吸収性スポンジを使用して生存細胞を検出または定量化するための、指示を含むキットを提供する。別の態様では、本開示は、例えば、スポンジ中の生存細菌細胞を検出または定量化するための、本明細書で説明する吸収性スポンジを含む装置（例えば、摂取可能装置）を提供する。
【１１８９】
一態様では、本開示は、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法を提供し、（ａ）被験者のＧＩ管から試料を取得すること；（ｂ）本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する方法に従って準備された吸収性スポンジに、試料を、完全に、もしくは部分的に含浸させること（例えば、５０％または半含浸）；（ｃ）ステップ（ｂ）で準備された完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を測定すること；および（ｄ）ステップ（ｃ）で測定された総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を、試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含み、ステップ（ｄ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１１９０】
いくつかの実施形態では、完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、ステップ（ｃ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定される。例えば、いくつかの実施形態では、完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。
【１１９１】
いくつかの実施形態では、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価する方法において対照が使用され得る。かかる対照は、陽性対照、例えば、既知の数の生存細菌細胞をさらに含む本明細書で説明する吸収性スポンジ、であり得る。いくつかの実施形態では、対照は陰性対照、例えば、いかなる生存細菌細胞とも接触していない本明細書で説明する吸収性スポンジ、であり得る。
【１１９２】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法を提供し：（ａ）被験者のＧＩ管から試料を取得すること；（ｂ）本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する方法に従って準備された吸収性スポンジに、試料を、完全に、もしくは部分的に含浸させること（例えば、５０％または半含浸）；（ｃ）ステップ（ｂ）で準備された完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の総蛍光を測定すること；（ｄ）ステップ（ｃ）で測定された総蛍光を、本明細書で説明する対照によって生じた総蛍光と比較すること；および（ｅ）ステップ（ｄ）で判断された比較蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含み、ステップ（ｅ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１１９３】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法を提供し：（ａ）被験者のＧＩ管から試料を取得すること；（ｂ）本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する方法に従って準備された吸収性スポンジに、試料を、完全に、もしくは部分的に含浸させること（例えば、５０％または半含浸）；（ｃ）ステップ（ｂ）で準備された完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の蛍光の時間の関数としての変化率を測定すること；（ｄ）ステップ（ｃ）で測定された蛍光の時間の関数としての変化率を、本明細書で説明する対照によって生じた蛍光の時間の関数としての変化率と比較すること；および（ｅ）ステップ（ｄ）で判断された蛍光の時間の関数としての比較変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含み、ステップ（ｅ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１１９４】
本方法のいくつかの実施形態では、対照は、（１）いかなる生存細菌細胞とも接触していない、ステップ（ａ）で使用されたものと同一の吸収性スポンジ、または（２）ステップ（ａ）で使用されたものと同一で、既知の数の生存細菌細胞を含む溶液を、完全に、もしくは部分的に含浸させた吸収性スポンジ（例えば、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、または１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞をさらに含むステップ（ａ）で使用したものと同一の組成物）であり得る。いくつかの実施形態では、スポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率が、ステップ（ｃ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定され、それにより試料中の生存細菌細胞を検出する。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ（ｃ）で判断された比較総蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、複数の時点に関して測定された、完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジの蛍光の時間の関数としての変化率が判断されて、同じ時点に関して測定された対照の蛍光の時間の関数としての変化率と比較されて、試料中の生存細菌細胞の数を判断する。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、治療（例えば、抗生物質を用いて）後に被験者をモニターするためにさらに使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、治療の有効性を評価するために使用され得る。例えば、有効な治療は、処置後の被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数の減少によって示され得る。治療の有効性は、処置後の被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数の減少率によって評価され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、 被験者における細菌の抗生物質耐性株の感染を検出するために使用され得る。例えば、かかる感染は、被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数が、抗生物質処置後に実質的に減少していない場合に示され得る。
【１１９５】
いくつかの実施形態では、蛍光強度が光学読取り装置で測定される。光学読取り装置の実際の構成および構造は、当業者によって容易に理解されるように、一般に変わり得る。典型的には、光学読取り装置は、定義された波長で光を放出できる照明源、および信号（例えば、透過光、反射光、または蛍光光）を登録（ｒｅｇｉｓｔｅｒ）できる検出器を含む。光学読取り装置は一般に、例えば、ルミネセンス（例えば、蛍光、リン光など）、吸光度（例えば、蛍光または非蛍光性）、回折などを含む、任意の既知の検出技術を採用し得る。例示的な光学読取り装置、照明源および検出器は、米国特許第７，３９９，６０８号で開示されており、それは参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【１１９６】
いくつかの実施形態では、照明源は、可視または近可視範囲（例えば、赤外線または紫外線）内の光など、電磁放射を提供できる当技術分野で周知の任意の装置であり得る。例えば、本開示で使用され得る適切な照明源は、発光ダイオード（ＬＥＤ）、閃光灯、冷陰極蛍光管、エレクトロルミネセンスランプなど、を含むが、それらに制限されない。照明は、多重化され、かつ／または平行にされ得る。いくつかの実施形態では、照明は、バックグランド干渉を低減するためにパルス化され得る。いくつかの実施形態では、光学素子を改善するためにフィルタが使用され得る。例えば、Ｒｅｉｃｈｍａｎ，Ｊａｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｆｉｌｔｅｒｓ  ｆｏｒ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（２０００）を参照。いくつかの実施形態では、励起源は、帯域通過フィルタ、例えば、５００ｎｍの光で試料を選択的に励起するための５００ｎｍ＋／−１０ｎｍ波長用フィルタ、を備えたＬＥＤであり得る。いくつかの実施形態では、緑色ＬＥＤから迷子の（ｓｔｒａｙ）より長い波長を切り取るために、Ｔｈｏｒｌａｂｓ  ＦＥＳＨ０５５０ショートパスフィルタが励起のために使用され得る（図７２Ａ）。いくつかの実施形態では、試料からの発光は、帯域通過フィルタ、例えば、５９０ｎｍで放出された光を選択的に捕捉するために、検出器の前に配置された、５９０ｎｍ＋／−２０ｎｍ波長用フィルタ、を備えたアバランシェフォトダイオード検出器を用いて９０°の角度で捕捉される。いくつかの実施形態では、Ｔｈｏｒｌａｂｓ  ＦＢ５８０−１０帯域通過フィルタが発光フィルタとして使用され得る（図７２Ｂ）。コリメート、集束、およびフィルタレンズを示している例示的な蛍光アッセイ試験装置の断面図が図７２Ｃに示されている。いくつかの実施形態では、発光が測定される前に、５〜５０ナノ秒遅延が使用され得る。時間遅延蛍光に対して使用される典型的なフルオロフォアは、ランタニド金属キレート（ユーロピウム、サマリウム、テルビウムなど）、ルテニウム複合体および当技術分野で周知の他のものである。いくつかの実施形態では、照明は連続的であり得るか、または複数の照明ビームが多重化される場合には連続波（ＣＷ）およびパルス化照明を組み合わせ得（例えば、パルス化ビームがＣＷビームと共に多重化される）、ＣＷ源によって引き起こされた信号とパルス化源によって引き起こされた信号との間で信号識別を可能にする。例えば、いくつかの実施形態では、ＬＥＤ（例えば、ヒ化ガリウムアルミニウム赤色ダイオード、リン化ガリウム緑色ダイオード、ヒ化リン化ガリウム緑色ダイオード、または窒化インジウムガリウム紫色／青色／紫外線（ＵＶ）ダイオード）がパルス化照明源として使用される。いくつかの実施形態では、照明源は拡散照明を染料に供給し得る。例えば、複数の点光源のアレイ（例えば、ＬＥＤ）が、相対的拡散照明を提供するために単に採用され得る。いくつかの実施形態では、比較的安価な方法で拡散照明を提供可能な照明源はエレクトロルミネセント（ＥＬ）素子である。ＥＬ素子は概ね、電極の間に挟まれた発光材料（例えば、蛍光体粒子）を利用す��コンデンサ構造であり、その少なくとも１つが透明で光が逃げるのを可能にする。電極にわたって電圧を印加すると、発光材料内部に変化する電場を生成して光を放出させる。
【１１９７】
いくつかの実施形態では、検出器は、信号を感知できる当技術分野で周知の任意の装置であり得る。いくつかの実施形態では、検出器は、空間識別用に構成される電子撮像検出器であり得る。かかる電子撮像センサーのいくつかの例は、高速線状電荷結合素子（ＣＣＤ）、電荷注入素子（ＣＩＤ）、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）素子などを含む。かかる画像検出器は、例えば、一般に、電子光センサーの２次元アレイであるが、例えば、画像走査のために使用されるものなど、単一行の検出器ピクセルまたは光センサーを含む線状画像検出器（例えば、線状ＣＣＤ検出器）も使用され得る。各アレイは、「アドレス」と呼ばれ得る、既知の一意の位置のセットを含む。画像検出器内の各アドレスは、領域（例えば、典型的には四角形または長方形の領域）を覆うセンサーによって占有される。この領域は一般に、「ピクセル」またはピクセル領域と呼ばれる。検出器ピクセルは、例えば、ＣＣＤ、ＤＩＤ、もしくはＣＭＯＳセンサー、または光を検出もしくは測定する任意の他のデバイスもしくはセンサーであり得る。検出器ピクセルのサイズは、大きく異なり得、場合によっては、０．２マイクロメートルほど小さい直径もしくは長さを有し得る。
【１１９８】
他の実施形態では、検出器は、空間識別機能を欠いている光センサーであり得る。例えば、かかる光センサーの例には、光電子増倍管デバイス、アバランシェフォトダイオードまたはシリコンフォトダイオードなどの、フォトダイオード、などを含み得る。シリコンフォトダイオードは、時には、安価で、高感度、高速運転（立ち上がり時間が短い／高帯域幅）が可能で、ほとんどの他の半導体技術およびモノリシック回路に容易に組み込まれるという点において好都合である。加えて、シリコンフォトダイオードは、物理的に小さくて、それらを様々なタイプの検出システムに容易に組み込むのを可能にする。シリコンフォトダイオードが使用される場合、放出される信号の波長範囲はそれらの感度範囲内であり得、それは４００〜１１００ナノメートルである。いくつかの実施形態では、信号強度を高めるために光電子増倍管が使用され得る。
【１１９９】
別の態様では、本開示は、微視的評価システムを含む摂取可能装置を提供する。いくつかの実施形態では、試料中の細菌細胞が蛍光染料（本明細書で説明するものなど）で最初に標識され得、蛍光標識された細胞が、本明細書で説明する摂取可能装置を使用して微視的評価によって撮像されてカウントされ得る。他の実施形態では、蛍光標識された細胞は、搭載フローシステム（例えば、マイクロ流体単一細胞チャネリング）を通過する際にカウントされる。フローサイトメトリーシステムの例には、流体力学的集束、小径毛細管流、および矩形毛細管流を含む。本明細書で説明するように、生存細菌細胞が標識され、フローサイトメトリーの原理を使用して標識された細胞を定量化する。一般的に、入射したレーザー光線からの光子がフルオロフォアによって吸収されて、さらに高い不安定なエネルギーレベルまで高められる。１ナノ秒未満以内に、フルオロフォアは、一連のダイクロイックフィルタを通過する際により長い代表的な波長で光を再放出する。この再放出された光は、収集されて、標識された細菌細胞の数に比例して解釈できる。いくつかの実施形態では、装置の容量制約に対応するのを支援するためにフローシステムの一部としてシース液を使用しない。いくつかの実施形態では、十分に大きな断面積および比較的薄い検査領域を達成するために矩形毛細管が使用される。フローサイトメトリー光学系は、流路系と平行に動作して、細胞を通過する光の向きの変化を観察して、細菌細胞に関する情報を配信する。いくつかの実施形態では、光の焦点を点に合わせる従来のレーザーおよび球面レンズを使用するのではなく、矩形毛細管を横切る線に光の焦点を合わせるためにＬＥＤおよび円柱レンズが使用される。他の実施形態では、光源を平行にするためにコリメートレンズが使用され、他方、検査領域を改良するために円柱レンズが使用される。この配置のための例示的な光学構成が図３０に見られる。いくつかの実施形態では、フルオロフォアの使用を可能にするために光学フィルタが追加できる。フルオロフォアから再放出された光の特徴的な波長は、ダイクロイック、帯域通過、および短波または長波通過フィルタの使用で分離および検出できる。一般に、複数のダイクロイックレンズおよび光電子増倍管が使用されるが、空間制限に起因して、ある実施形態では、単一の側方散乱検出器および前方散乱検出器だけが使用され得る。
【１２００】
フローサイトメトリーの装置への統合の設計課題の１つは、ポンピング機構を提供することである。流体を移動させることなく、個々の細菌細胞を、流体の固定容積内のフローサイトメトリーによって識別して説明することはできない。いくつかの実施形態では、歯車モーターは、流体を装置の中を通って移動させるためである。例えば、遊星ギヤヘッド（例えば、２５：１減速をもつ）を含むマイクロモータは、流体流を生じるための所望の量のトルクを提供できる。別の実施形態では、微細加工プレートの表面内に埋め込まれた一連の圧電抵抗が流れを作るために使用される。さらに別の実施形態では、一対の一方向弁を含み、外部磁場によって作動される磁気ポンプ膜を使用するマイクロポンプが流れを作るために使用される。
【１２０１】
いくつかの実施形態では、システムアーキテクチャは、歯車モーターによって圧力駆動流を生み出す回転ワイパーと組み合わされた開口および密閉機構を含む。歯車モーターは、装置における他の機能に対して使用できる。図３１に示すように、光学系およびフローチャンバシステムの構成要素は、装置内に収まる。いくつかの実施形態では、試料流体は、カプセルの上部で可撓性膜によって吸収される。いくつかの実施形態では、歯車モーターは、流体チャンバを開いて充填するのに役立つ２７０°の許容移動量を有する。閉鎖中、モーターは進入ポートを閉じ、その間、同時に流体を光学系が配置されている矩形毛細管を通して押している。ねじ付き構成要素は、ワイパーの高さを変更することなく、可撓性膜が進入チャネルを閉じて密閉するのを可能にする。いくつかの実施形態では、試料チャンバの容積は、２５μＬ、５０μＬ、７５μＬまたはそれ以上である。いくつかの実施形態では、十分な試料サイズを獲得するために２つ以上の試料がＧＩ管から取得される。図３１を参照すると、毛細管の左側上のＬＥＤならびに前方および側方散乱を捕捉するための右側の２つの微光検出器が示されている。一旦、流体が毛細管を通過すると、それは一方向弁を経てカプセルを出る。ある実施形態では、フローシステムは、細胞の定量化に加えて、細胞サイズおよび内部の細胞複雑性の検出を可能にする。
【１２０２】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する摂取可能装置は、試料（例えば、ＧＩ管からの試料）を分析して、試料中の生存細菌細胞を検出または定量化するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の装置は、ＧＩ管の特定の領域内の生存細菌の濃度を測定するために使用され得る。かかるデータは、被験者が、感染症、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、もしくはＳＩＢＯ関連疾患などの、治療が必要な状態を有しているかどうかを判断するため、または他の診断目的でＧＩ管内の細菌集団を定量化するために使用され得る。
【１２０３】
生細胞染色法で使用される摂取可能装置は、１つ以上の試料が分析され得るように、構成できる。
【１２０４】
一例として、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は１つの試料チャンバのみを有する。かかる実施形態では、そのチャンバは、１つの試料を分析するために使用できる。ある実施形態では、単一の試料チャンバを有する摂取可能装置は、複数の異なる実施形態を分析するために使用できる。試料チャンバは、異なる試料が、例えば、装置がＧＩ管を通過する際にＧＩ管内の異なる位置（例えば、十二指腸、空腸、回腸）で取得される、異なる時点で分析されるように使用されるスポンジを含み得る。例えば、所与のスポンジは複数回、接触させて、分析物検出のために使用され得る。いくつかの実施形態では、スポンジは十分でない含浸量の試料と複数回、接触させて、分析物検出のために使用され得る。代替または追加として、試料チャンバは、異なる波長で検出可能な複数の染料と共に使用され得る（例えば、単一反応で使用される）。複数の分析物が、例えば、異なる抗体を使用して検出できる（例えば、蛍光を異なる波長で検出する）。
【１２０５】
別の例として、ある実施形態例では、摂取可能装置は、試料を分析するために複数のチャンバを有する。かかる実施形態例では、各チャンバは、異なる試料を分析するために使用できる。前段に記載された特徴は、複数の試料チャンバを有する摂取可能装置で実装され得る。
【１２０６】
いくつかの実施形態では、データは、摂取可能装置が被験者から出た後に生成され得るか、またはデータは、生体内で生成されて装置上に格納され、生体外で回収され得る。代替として、データは、装置が被験者のＧＩ管を通過している間に、摂取可能装置から無線で送信できる。
【１２０７】
一態様では、本開示は、試料中の生存細菌細胞の存在を検出するための方法を提供し：（ａ）本明細書で説明する摂取可能装置を提供すること；（ｂ） 験者のＧＩ管からの流体試料を生体内の摂取可能装置の試料採取チャンバに移送させること；および（ｃ）流体試料中の生存細菌細胞の存在を検出すること（例えば、生体内で）を含む。
【１２０８】
いくつかの実施形態では、試料中の生存細菌細胞の存在を検出するための方法は：（ａ）本明細書で説明する摂取可能装置を提供すること；（ｂ）被験者のＧＩ管からの流体試料を生体内の摂取可能装置の試料採取チャンバに移送させることであって、装置の試料採取チャンバは、本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する吸収性スポンジを準備するための方法に従って準備された吸収性スポンジ、を保持するように構成されること；（ｃ）吸収性スポンジに試料を完全に、もしくは部分的に含浸させること（例えば、５０％または半含浸）；および（ｄ）ステップ（ｃ）で準備された完全に、もしくは部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を測定し、それにより試料中の生存細菌細胞を検出すること（例えば、生体内で）を含む。
【１２０９】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、摂取可能装置を較正するステップをさらに含み、装置の試料採取チャンバ内に含まれる吸収性スポンジの蛍光特性が、試料の導入前に判断される。いくつかの実施形態では、各摂取可能装置は、装置の試料採取チャンバ内に保持された吸収性スポンジの蛍光を測定し、測定された蛍光を本明細書で説明する陽性または陰性の対照と比較することにより、較正される。いくつかの実施形態では、各摂取可能装置は、基準蛍光を提供するために装置の試料採取チャンバ内に保持された吸収性スポンジの蛍光を測定することにより較正される。いくつかの実施形態では、基準蛍光は、所定数（９００＋／−４５０ＦＵ）内であるべきである。いくつかの実施形態では、摂取可能装置のサブセットは、十二指腸または空腸吸引液中の０、１０４、１０５、１０６および１０７ＣＦＵの細菌で処理されて較正曲線を生じる。較正曲線が格納されて、全ての装置において細菌を定量化するためにバッチで使用され得る。例えば、Ｄａｖｉｄ  Ｗｉｌｄ，Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｇｕｌｆ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２００５を参照。いくつかの実施形態では、スポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率が、ステップ（ｄ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定され、それにより試料中の生存細菌細胞を検出する。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ（ｄ）で判断された総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。
【１２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法において対照が採用され得る。かかる対照は、内部対照であり得る（例えば、スポンジ中のレサズリン（ｒｅｓａｚｒｕｉｎ）中のレゾルフィン不純物に由来する蛍光（９００＋／−４５０ＦＵ）が光学系およびスポンジ中の染料量に対する内部対照として使用され得る）。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する各摂取可能装置は、個別に較正され、装置の試料採取チャンバ内に含まれる吸収性スポンジの蛍光特性が、試料の導入前に判断される。
【１２１１】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法は、様々な試料中の生存細菌細胞の検出および定量化において感度が高い。いくつかの実施形態では、本方法の検出または定量化の最低限度は１０２ＣＦＵ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、本方法の検出または定量化の最高限度は１０７ＣＦＵ／ｍＬ、１０８ＣＦＵ／ｍＬ、１０９ＣＦＵ／ｍＬ、１０１０ＣＦＵ／ｍＬまたはそれ以上である。いくつかの実施形態では、本方法は、様々な試料中の１０２〜１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞の検出または定量化を可能にする。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、試料を、その中に含まれる生存細菌細胞の量に基づいて区別するために使用され得る。例えば、本方法は、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、または１０７ＣＦＵ／ｍＬの細菌細胞を含む試料の間で区別するために使用され得る。
【１２１２】
一態様では、本開示は、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法を提供し、（ａ）本明細書で説明する摂取可能装置を提供すること；（ｂ）被験者のＧＩ管からの流体試料を生体内の摂取可能装置の試料採取チャンバに移送させること；および（ｃ）流体試料中に存在する生存細菌細胞を定量化するすること（例えば、生体内で）を含み、ステップ（ｃ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１２１３】
いくつかの実施形態では、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法は：（ａ）本明細書で説明する摂取可能装置を提供すること；（ｂ）被験者のＧＩ管からの流体試料を生体内の摂取可能装置の試料採取チャンバに移送させることであって、本明細書で説明する装置の試料採取チャンバは、本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する吸収性スポンジを準備するための方法に従って準備された吸収性スポンジ、を保持するように構成されること；（ｃ）試料採取チャンバ内の吸収性スポンジに試料を完全に、または部分的に含浸させること（例えば、５０％または半含浸）；（ｄ）ステップ（ｃ）で準備された完全に、または部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の総蛍光を測定すること；および（ｅ）ステップ（ｄ）で測定された総蛍光を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含み、ステップ（ｅ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１２１４】
いくつかの実施形態では、ＧＩ管内での細菌細胞の異常増殖に苦しんでいるか、またはそのリスクのある 被験者を治療する必要性を評価またはモニタリングする方法は：（ａ）本明細書で説明する摂取可能装置を提供すること；（ｂ）被験者のＧＩ管からの流体試料を生体内の摂取可能装置の試料採取チャンバに移送させることであって、本明細書で説明する装置の試料採取チャンバは、本明細書で説明する吸収性スポンジ、または本明細書で説明する吸収性スポンジを準備するための方法に従って準備された吸収性スポンジ、を保持するように構成されること；（ｃ）試料採取チャンバ内の吸収性スポンジに試料を完全に、または部分的に含浸させること（例えば、５０％または半含浸）；（ｄ）ステップ（ｃ）で準備された完全に、または部分的に含浸させたスポンジ（例えば、５０％または半含浸）の蛍光の時間の関数としての変化率を測定すること；および（ｅ）ステップ（ｄ）で測定された蛍光の時間の関数としての変化率を試料中の生存細菌細胞の数と相関させることを含み、ステップ（ｅ）で判断された生存細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬより多ければ、例えば、本明細書で説明する抗生物質製剤での、治療の必要性を示す。
【１２１５】
いくつかの実施形態では、スポンジの総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、ステップ（ｄ）において長期間にわたり複数の時点に関して測定される。例えば、いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分、または０〜２２０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、試料の総蛍光または蛍光の時間の関数としての変化率は、０〜３３０分間にわたって連続的に測定される。いくつかの実施形態では、本方法は、生体外での播種または培養を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、吸引を必要としない。いくつかの実施形態では、本方法は、生体内（例えば、生体内の摂取可能装置内）で実行される。いくつかの実施形態では、本方法は、搭載アッセイ（複数可）の結果を生体外の受信機に伝達することを含む。いくつかの実施形態では、本摂取可能装置および方法は、治療（例えば、抗生物質を用いて）後に被験者をモニターするためにさらに使用され得る。いくつかの実施形態では、本摂取可能装置および方法は、治療の有効性を評価するために使用され得る。例えば、有効な治療は、処置後の被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数の減少によって示され得る。治療の有効性は、処置後の被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数の減少率によって評価され得る。いくつかの実施形態では、本摂取可能装置および方法は、 被験者における細菌の抗生物質耐性株の感染を検出するために使用され得る。例えば、かかる感染は、被験者のＧＩ管からの試料中の生存細菌細胞数が、抗生物質処置後に実質的に減少していない場合に示され得る。
【１２１６】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する組成物、方法および装置は、（例えば、２つ以上の）分析物結合剤の組合せを使用して、試料中に存在する分析物のタイプ（例えば、微生物およびタンパク質、代謝物）を検出、特性化および／または定量化し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で説明する組成物、方法および装置は、試料中に存在する微生物のタイプ（例えば、細菌、原生動物、またはウイルス）を判断するために使用され得る。いくつかの実施形態では、分析物に結合して、第１の蛍光染料を含む第１の分析物結合剤は、第２の分析物結合剤と組み合わせて使用され得、第２の分析物結合剤は、第１の蛍光染料の空間的近位にある場合に増加した蛍光を示す第２の蛍光染料を含む。いくつかの実施形態では、第１の蛍光染料と第２の蛍光染料との間の空間的近接は、第１の蛍光染料から第２の蛍光染料へのエネルギー移動となる。第２の蛍光染料によって放出される蛍光の検出は、例えば、両方の分析物結合剤が試料中で相互にごく近接して位置しているかどうかを判断するために使用できる。代替として、分析物に結合して、第１の蛍光発生染料を含む第１の分析物結合剤は、第２の分析物結合剤と組み合わせて使用され得、第２の分析物結合剤は、第１の蛍光発生染料の空間的近位にある場合に増加した蛍光を示す第２の蛍光染料を含む。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤が分析物に結合していない場合、第１の蛍光発生染料は、蛍光を示さないか、または蛍光が減少する。いくつかの実施形態では、第１の蛍光発生染料は、第１の分析物結合剤が分析物に結合すると、増加した蛍光を示す。いくつかの実施形態では、第１の蛍光発生染料と第２の蛍光染料との間の空間的近接は、第１の蛍光発生染料から第２の蛍光染料へのエネルギー移動となる。第２の蛍光染料によって放出される蛍光の検出は、例えば、両方の分析物結合剤が試料中で相互にごく近接して位置しているかどうかを判断するために使用できる。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、分析物（例えば、タンパク質）の同じ領域（例えば、エピトープ）に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、同じタイプの分析物結合成分または試薬（例えば、同じ抗体）を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、分析物（例えば、タンパク質）の別個の領域（例えば、エピトープ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、空間的に重なり合わない分析物（例えば、タンパク質）の別個の領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤および第２の分析物結合剤は、両方の分析物結合剤が分析物に結合するように構成され、それらそれぞれの染料はごく近接している（例えば、エネルギー移動が生じるのを可能にする）。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、抗原結合剤（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、アフィマーである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、抗原結合剤はアプタマーである。
【１２１７】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する組成物、方法および装置は、蛍光酸素チャネリングイムノアッセイ（ＦＯＣＩ）組成物および方法を利用する。ＦＯＣＩは米国特許第５，８０７，６７５号；第５，６１６，７１９号；および第７，６３５，５７１号におおまかに記載されており、その内容全体が参照により明示的に組み込まれる。いくつかの実施形態では、分析物に結合可能で、光増感剤を含む第１の分析物結合剤は、蛍光発生染料を含む第２の分析物結合剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤の光増感剤は、一重項酸素を励起状態で生成し、それにより第２の分析物結合剤の蛍光発生染料に、一重項酸素と反応すると、蛍光を放出させる。いくつかの実施形態では、放出された蛍光は、例えば、試料中の分析物の存在および／もしくは不存在を判断するため、ならびに／または分析物を定量化および／もしくは分析するために、検出できる。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、分析物（例えば、タンパク質）の同じ領域（例えば、エピトープ）に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、同じタイプの分析物結合成分または試薬（例えば、同じ抗体）を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、分析物（例えば、タンパク質）の別個の領域（例えば、エピトープ）に結合する。いくつかの実施形態では、第１および第２の分析物結合剤は、空間的に重なり合わない分析物（例えば、タンパク質）の別個の領域に結合する。いくつかの実施形態では、第１の分析物結合剤および第２の分析物結合剤は、両方の分析物結合剤が分析物に結合するように構成され、第１の分析物結合剤の光増感剤によって生成された一重項酸素が第２の分析物結合剤の蛍光発生染料にごく近接している。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、抗原結合剤（例えば、抗体）である。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、アフィマーである。いくつかの実施形態では、第１および／または第２の分析物結合剤（複数可）は、抗原結合剤はアプタマーである。
【１２１８】
いくつかの実施形態では、分析物結合剤の組合せは、多数の化合物の検出、分析および／または定量化を可能にする。分析物結合剤の複数の組合せが、分析物の複合混合物の検出、分析および／または定量化のために使用され得る。例えば、異なる染料、および／または分析物特異性を有する多数の分析物結合剤が試料を分析するために使用され得る。例えば、試料中に存在する異なる種の細菌（または例えば、ＬＴＡ対ＬＰＳ）を検出するために、本明細書で説明する生細胞染料（Ｆ１）を微生物特有（例えば、細菌特有または細菌種特有）の抗体または抗生物質と共役させることができる。対象の属、種または株の微生物（例えば、細菌）中に存在する生体分子（または、表面抗原）に特異的に結合して、他の微生物生体分子および／または真核生物生体分子と交差反応しない抗体も、本明細書で説明する例示的な抗体を含めて、使用され得る。同じ微生物に結合して、Ｆ１にごく接近している場合に（Ｆ１からＦ２へのエネルギー移動によって）励起する蛍光染料（Ｆ２）を有する第２の抗体または抗生物質が採用されて、その抗体および／または抗生物質が結合する微生物を検出、分析および／または定量化し得る。２つの例示的な近接アッセイが図７３Ａおよび図７３Ｂに示されている。
【１２１９】
分析物の希釈および培養
いくつかの実施形態では、本開示は、被験者の胃腸（ＧＩ）管または生殖器系内で生体内の細胞および／または分析物を取得、培養、および／または検出する方法を提供する。関連装置も開示される。説明する方法および装置は、被験者からの流体試料の取得および／または分析に関していくつかの利点を提供する。いくつかの実施形態では、流体試料を希釈すると、分析物検出のダイナミックレンジが拡大し、かつ／または試料内のバックグラウンド信号もしくは干渉が減少する。例えば、干渉は、試料中での非標的分析物の存在または染料もしくは標識の非特異的結合によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、試料を培養すると、細胞（例えば、特定のタイプの細胞）および／またはその細胞によって生成される分析物（例えば、対象の特定の分析物）の濃度が上昇し、それによりそれらの検出および／または特性化を容易にする。本明細書で説明するように検出および／または特性化され得る、前述の、様々なタイプの分析物が開示される。
【１２２０】
ある実施形態例では、本明細書で説明する方法および装置は、 被験者のＧＩ管内の細菌集団に関する情報を取得するために使用され得る。これは、いくつかの利点を有し、ＧＩ管から流体試料を取得するための挿管または内視鏡検査などの外科手技よりも低侵襲的である。本明細書で説明する摂取可能装置の使用も、ＧＩ管の特定領域から流体試料が取得されて、細菌集団に関するデータが生成されるのを可能にする。
【１２２１】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、流体試料、その希釈または培養した試料を分析することなどにより、１つ以上の細胞および／または分析物についてデータを生成するために使用され得る。データは、流体試料中に存在する細菌のタイプまたはＧＩ管の特定領域内の細菌の濃度を含み得るが、それに制限されない。かかるデータは、被験者が、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）などの、感染症を有しているかどうかを判断するため、または診断もしくは他の目的でＧＩ管内の細菌集団を特性化するために、使用され得る。
【１２２２】
例えば、一態様では、データは、十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸または下行結腸の１つ以上であるＧＩ管の特定領域内の細菌の濃度を含み得るが、それに制限されない。一態様では、ＧＩ管の特定領域は十二指腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は空腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は回腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は空腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は上行結腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は空腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は横行結腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は空腸である。一態様では、ＧＩ管の特定領域は下行結腸である。関連実施形態では、データは、病気再燃をモニターするため、または本明細書で開示する治療薬に対応するために、１日以上おきに生成され得る。
【１２２３】
データは、装置が被験者から出た後に生成され得るか、またはデータは、生体内で生成されて装置上に格納され、生体外で回収され得る。代替として、データは、装置が被験者のＧＩ管を通過しているか、または被験者の生殖器系内の適所にある間に、装置から無線で送信できる。
【１２２４】
いくつかの実施形態では、方法は：１つ以上の希釈チャンバおよび希釈液を含む装置を提供すること；被験者のＧＩ管または生殖器系から取得した流体試料の全部または一部を生体内で１つ以上の希釈チャンバに移送させること；ならびに流体試料および希釈液を混合して、１つ以上の希釈チャンバ内で１つ以上の希釈した試料を生成することを含む。
【１２２５】
ある実施形態では、方法は：１つ以上の希釈チャンバを含む摂取可能装置を提供すること；ＧＩ管から取得した流体試料の全部または一部を、無菌培地（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｍｅｄｉａ）を含む１つ以上の希釈チャンバに移送させること；生体内試料を１つ以上の希釈チャンバ内で培養して１つ以上の培養した試料を生成すること；および１つ以上の培養した試料中で細菌を検出することを含む。
【１２２６】
いくつかの実施形態では、方法は：１つ以上の希釈チャンバを含む装置を提供すること；ＧＩ管または生殖器系から取得した流体試料の全部または一部を１つ以上の希釈チャンバに移送させること；流体試料の全部または一部を、１つ以上の希釈チャンバ内で希釈液と混合すること；および１つ以上の希釈した試料中で分析物を検出することを含む。
【１２２７】
ある実施形態では、装置は：ＧＩ管または生殖器系から取得した流体試料を希釈するための１つ以上の希釈チャンバ；および１つ以上の希釈チャンバ内で試料を希釈するための希釈液を含む。
【１２２８】
いくつかの実施形態では、装置は：ＧＩ管から取得した流体試料を培養するための１つ以上の希釈チャンバ；１つ以上の希釈チャンバ内で試料を培養するための無菌培地；および細菌を検出するための検出システムを含む。
【１２２９】
ある実施形態では、装置は：ＧＩ管から取得した流体試料を培養するための１つ以上の希釈チャンバ；１つ以上の希釈チャンバ内で試料を培養するための無菌培地；および細菌を検出するための検出システムを含む。
【１２３０】
被験者のＧＩ管または生殖器系から取得した１つ以上の試料を希釈するための本明細書で説明する装置の使用も提供される。一実施形態では、被験者の胃腸（ＧＩ）管内で生体内の細胞および／または分析物を検出ための本明細書で説明する摂取可能装置の使用が提供される。
【１２３１】
本明細書で説明する装置および基地局を含むシステムがさらに提供される。一実施形態では、装置は、被験者のＧＩ管内の細菌の濃度および／またはタイプを示すデータなどの、データを基地局に送信する。一実施形態では、装置は、基地局から動作パラメータを受信する。本明細書で説明するいくつかの実施形態は、被験者のＧＩ管または生殖器系から１つ以上の試料を取得して、１つ以上の試料の全部もしくは一部を希釈および／または培養するための摂取可能装置を提供する。摂取可能装置は、円筒状回転可能要素の壁上にポートを有する円筒状回転可能要素を含む。摂取可能装置は、円筒状回転可能要素を包み込むシェル要素をさらに含み、円筒状回転可能要素とシェル要素との間に第１の希釈チャンバを形成する。シェル要素は、円筒状回転可能要素の壁の一部を摂取可能装置の外部に曝す開口部を有する。
【１２３２】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、被験者のＧＩ管もしくは生殖器系からの流体試料またはその希釈物を受け取るための１つ以上の希釈チャンバを含む。いくつかの実施形態では、流体試料の１つ以上の希釈物が１つ以上の希釈チャンバ内で培養される。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは各々、既知の容積、任意選択として、同じ容積または異なる容積を画定する。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは、約１０μＬ〜約１ｍＬの範囲の流体量を画定する。希釈チャンバは、約５００μＬ以下、約２５０μＬ以下、約１００μＬ以下、または約５０μＬ以下の流体量を画定し得る。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは、約１０μＬ以上、約２０μＬ以上、約３０μＬ以上、または約５０μＬ以上の流体量を画定する。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは、約１０μＬ〜５００μＬの間、約２０μＬ〜２５０μＬの間、約３０μＬ〜１００μＬの間または約５０μＬの流体量を画定する。
【１２３３】
いくつかの実施形態では、装置内の希釈液は、流体試料の全部もしくは一部、またはその希釈物と混合されて、１つ以上の希釈物を生じる。いくつかの実施形態では、希釈液は、希釈チャンバ内の１つ以上の細胞を培養するのに適した無菌培地である。
【１２３４】
いくつかの実施形態では、１つ以上の希釈チャンバは、患者が摂取可能装置を経口摂取する前に、希釈液で充填され得る。代替として、別の実施形態では、希釈液は、摂取可能装置のリザーバから、生体内で１つ以上の希釈チャンバに追加され得る。ＧＩ液試料の試料採取および希釈は生体内で行われ得る。例えば、摂取可能装置のアクチュエータは、摂取可能装置がＧＩ管内の所定の位置にあると判断される時、希釈液をリザーバから希釈チャンバにポンプで注入し得る。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは各々、ＧＩ管または生殖器系からの流体試料の培養に適したある量の無菌培地を含む。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％無菌培地でいっぱいである。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは各々、好気性菌の増殖を促進するために酸素を含む。別の実施形態では、非希釈チャンバが酸素を含み、好気性菌の増殖を促進するために希釈チャンバの１つ以上に追加される。
【１２３５】
いくつかの実施形態では、培養は、ＧＩ液試料が希釈された直後に生体内で行われ得る。または代替として、培養は、例えば、摂取可能装置が排出されて、希釈されたＧＩ液試料を含む希釈チャンバが抽出され得、培養が研究室内で実行され得るように回収された時に、生体外で行われ得る。摂取可能装置の回収は、２０１６年１２月１４日に出願された、米国仮出願第６２／４３４，１８８号に記載された実施形態と同様の方法で実行され得、それは、参照により全体として明示的に本明細書に組み込まれる。
【１２３６】
いくつかの実施形態では、希釈液は、菌の増殖を抑制するための１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、抗真菌薬はアムホテリシンＢである。いくつかの実施形態では、希釈液は、約２．５ｍｇ／ＬのアムホテリシンＢを含む。
【１２３７】
いくつかの実施形態では、培地は、流体試料中の細菌の抗生物質感受性／耐性を判断するために、１つ以上の抗菌薬を含む。例えば、細菌が、抗生物質なしの培地を含む希釈チャンバ内で増殖するが、抗菌薬を含有する培地を含む別個の希釈チャンバ内では増殖しない場合、試料はその抗生物質に対して感受性がある細菌を含むと識別され得る。あるいは、細菌が両方のチャンバ（抗生物質の存在下および非存在下）内で増殖する場合、試料はその抗生物質に耐性がある細菌を含むと識別できる。いくつかの実施形態では、希釈チャンバ（複数可）内に残っている細菌は、例えば、本明細書で説明する任意の検出および／または定量化方法を使用して、定量化される。いくつかの実施形態では、希釈チャンバ内の特定のタイプの細菌（例えば、特定の属、種および／または株の細菌）の存在および／または非存在は、本明細書で説明する方法を使用して検出および／または定量化される。
【１２３８】
別の実施形態では、希釈液は、細菌活性または反応を測定するための基質または試薬を含む。例えば、いくつかの実施形態では、希釈液は１つ以上の抱合胆汁酸を含み、非抱合胆汁酸または抱合胆汁酸における還元が、胆汁酸塩ヒドロラーゼ活性の印として、希釈した試料および／または培養した試料中で検出される。別の実施形態では、基質は酵素、例えば、グルタミン酸脱水素酵素（ＧＤＨ）、であり得る。ＧＤＨの場合、それは、毒素産生菌および非毒素産生菌の両方の、クロストリジウムディフィシルによって大量に生成される抗原を検出するために使用され得る。この試験は、クロストリジウムディフィシルが存在するかどうかを示すが、必ずしも細菌が毒素を産生しているかどうかは示さない。
【１２３９】
別の実施形態では、細菌が培地で培養されている間に、細菌の生成物が検出または測定される。例えば、細菌が毒素を産生しているかどうかを検出するために、クロストリジウムディフィシル毒素Ａが測定できる。
【１２４０】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、被験者からの真核細胞を取得、希釈、培養および／または検出するために使用され得る。例えば、ＧＩ管からの上皮細胞またはＰＢＭＣが摂取可能装置内で希釈または培養できる。任意選択として、真核細胞は、装置内で希釈され、かつ／または一旦装置が出てから、収集され得る。いくつかの実施形態では、希釈液は、生体内で真核生物の活性および反応を測定するための基質または試薬をさらに含む。例えば、いくつかの実施形態では、試料中のバイオマーカーが検出、分析および／または定量化され得る。試料中のバイオマーカーの検出は、疾病もしくは障害またはその処置を診断またはモニターするために使用され得る。ＧＩ障害、炎症、および癌に関連したバイオマーカーを含む、例示的なバイオマーカーが上で詳細に説明されている。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは試料中に存在する真核細胞上に存在する。いくつかの実施形態では、炎症および／または癌と関連付けられた１つ以上のバイオマーカーが、希釈した試料および／または培養した試料中で検出される。いくつかの実施形態では、生成された細胞増殖タンパク質または細胞間接着タンパク質（例えば、βカテニン、ＥｒｂＢ１、ＥｂｒＢ２、ＥｒｂＢ３、ｐＡｋｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｐ５３）が発癌性細胞の存在または非存在と関連付けられ得、他方、サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＴＮＦα）の測定が炎症と関連付けられ得る。
【１２４１】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置が生体内で 被験者のＧＩ管を通過している間に、流体試料がＧＩ管から１つ以上の希釈チャンバに移送される。流体試料が１つ以上の希釈チャンバにいつ移送されるかを制御することにより、ＧＩ管の特定の領域から流体試料を取得することが可能である。作動中、摂取可能装置の外部がＧＩ管内の生体液と接触する。摂取可能装置がＧＩ管に沿って進むと、それは典型的には、ＧＩ管のその区間の特性である流体で取り囲まれる。例えば、摂取可能装置が胃の中にある場合、摂取可能装置は、胃酸、消化酵素、および部分的に消化された食物を含み得る胃液と接触する。摂取可能装置が空腸内にある場合、装置は空腸液と接触する。
【１２４２】
いくつかの実施形態では、装置は、ＧＩ管または生殖器系からの流体の１つ以上の希釈チャンバへの移送を制御するために、単独で、または組み合わせてのいずれかで使用される、１つ以上のポート、弁および／またはポンプを有する。装置は、装置内の希釈チャンバ間での流体の移送を制御するために、１つ以上のポート、弁および／またはポンプも含み得、任意選択として、ＧＩ管または生殖器系からの元の流体試料の連続希釈を生成する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する装置は、女性生殖器系、および／または同様のものなどであるが、それに制限されず、身体の他の部分からの細胞を取得、希釈、培養、または検出するために使用され得る。ＧＩ管または生殖器系の試料を採取するための組成物および方法が、２０１６年８月１８に出願された米国仮出願第６２／３７６，６８８号に詳細に説明されており、それは参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【１２４３】
いくつかの実施形態では、装置は、１つ以上のポート、弁および／またはポンプを制御するためのマイクロコントローラを含む。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラは、１つ以上の環境センサーからのデータに応答して、ポート、弁および／またはポンプを制御するようにプログラムされる。代替または追加として、マイクロコントローラは、基地局からの無線信号に応答して、または、タイマーなどの、マイクロコントローラによって生成された信号に応答して、ポート、弁および／またはポンプを制御するようにプログラムされる。
【１２４４】
いくつかの実施形態では、装置は、装置の外部上の入力導管および第１の希釈チャンバへの出力導管を有するポンプを含む。いくつかの実施形態では、ポンプは、ＧＩ管から第１の希釈チャンバへ流体を移送するように操作可能である。好ましくは、ポンプは所定の量の流体をＧＩ管から希釈チャンバへ移送するように制御可能である。いくつかの実施形態では、装置は、所定の量の流体を希釈チャンバ間で移送するように制御可能なポンプを含み、任意選択として、同じポンプまたは異なるポンプが流体試料を第１の希釈チャンバに移送するために使用される。いくつかの実施形態では、ポンプは電磁ポンプである。いくつかの実施形態では、ポンプは、約１μＬ〜約５０μＬ、約２μＬ〜約２０μＬ、約３μＬ〜約１５μＬ、または約５μＬの流体量を移送するように制御可能である。
【１２４５】
別の実施形態では、装置は、ＧＩ管または生殖器系から流体試料を受け取るためのポートを含む。いくつかの実施形態では、ポートは、装置の外部に曝される。任意選択として、装置は、ポートを装置の外部に曝すために移動可能なカバーを含む。作動中、ポートが曝されると、ＧＩ管または生殖器系からの流体が表面張力、 被験者の動きおよび／または蠕動効果によってポートに入る。任意選択として、ポートは、流体がポートに流入するのを促すために親水性皮膜でコーティングされる。
【１２４６】
いくつかの実施形態では、ポートは、ポートが装置の外部に曝されるようになる開位置から、ポートが第１の希釈チャンバと流体連通するようになる第１の位置に移動可能である。いくつかの実施形態では、ポートを開位置から第１の位置に動かすと、ＧＩ管または生殖器系からの所定の量の流体試料を第１の希釈チャンバに移送する。例えば、いくつかの実施形態では、ポートは、約１μＬ〜約５０μＬ、約２μＬ〜約２０μＬ、約３μＬ〜約１５μＬ、または約５μＬの流体量を画定する。
【１２４７】
当業者は、ポートが第１の希釈チャンバと流体連通している場合、ポートおよび第１の希釈チャンバは、ポートおよび希釈チャンバ内の任意の流体が混合して希釈物を形成するように、結合された量を画定することを理解するであろう。いくつかの実施形態では、流体の混合は、ＧＩ管の蠕動活動および 被験者の動きによって増進されるであろう。いくつかの実施形態では、第１のインキュベーションチャンバは、無菌培地などの希釈液を含み、ポートを第１の位置に動かすと、所定の量のＧＩ管からの流体試料および所定の量の希釈液を含む第１の希釈物を生成する。例えば、いくつかの実施形態では、ポートは５μＬの流体量を有し、第１の希釈チャンバは４５μＬの希釈液を有しており、そのため、第１の希釈物は流体試料の１０倍希釈である。
【１２４８】
いくつかの実施形態では、第１の希釈物は培養されて単一の培養した試料を生成し、培養した試料中で細胞および／または分析物が検出される。代替として、いくつかの実施形態では、第１の希釈物の一部が１つ以上の追加の希釈チャンバに移送されてＧＩ管からの流体試料の連続希釈を生成する。いくつかの実施形態では、連続希釈は、希釈チャンバ間の流体移送を制御することによって生成される。
【１２４９】
例えば、いくつかの実施形態では、摂取可能装置は、１つ以上の追加のｉ希釈チャンバと連続的に位置合わせされるように移動可能なポートを含み、それにより、流体試料の第１の希釈物の一部を各追加の希釈チャンバに移送する。代替または追加として、１つ以上のポンプおよび／または弁が、流体試料またはその希釈物の一部を各希釈チャンバに連続的に移送するために使用され得る。
【１２５０】
いくつかの実施形態では、装置は、第１の希釈チャンバと流体連通した第１の位置から、ポートが第２の希釈チャンバと流体連通するようになる第２の位置に移動可能なポートを含む。いくつかの実施形態では、ポートは、第２の位置から第３の位置に移動可能であり、それにより、ポートは第３の希釈チャンバと流体連通するようになる。いくつかの実施形態では、ポートは、第３の位置から第４の位置に移動可能であり、それにより、ポートは第４の希釈チャンバと流体連通するようになる。いくつかの実施形態では、ポートは、第４の位置から第５の位置に移動可能であり、それにより、ポートは第５の希釈チャンバと流体連通するようになる。任意選択として、装置は、元の流体試料の６以上の希釈物を生成するために６以上の希釈チャンバを含み得る。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは、装置内で希釈物を生体内で培養するのに適している。
【１２５１】
いくつかの実施形態では、ポートは、可動要素の表面上の窪みである。いくつかの実施形態では、可動要素は、ポートを１つ以上の希釈チャンバの位置に対して動かすためにアクチュエータに連結される。任意選択として、アクチュエータは電動モーターである。
【１２５２】
いくつかの実施形態では、ポートは、回転可能要素の表面上の窪みである。いくつかの実施形態では、装置は、ポートを回転させて１つ以上の希釈チャンバと位置合わせするために、回転可能要素に連結されたアクチュエータを含む。いくつかの実施形態では、希釈チャンバは、回転可能要素の回転軸の周りに円周方向に位置付けられる。いくつかの実施形態では、回転可能要素を回転させると、ポートを開位置から第１の位置へ、任意選択として、第２の位置、第３の位置および第４の位置の１つ以上に、連続的に移動する。
【１２５３】
図２７は、ポート４１５４ｂが摂取可能装置４０００の外部への開位置にある、摂取可能装置４００の一部の一実施形態を示す。摂取可能装置４００は、回転可能要素４１５０の壁上に試料採取ポート４１５４ａ〜ｂを含む円筒形回転可能要素４１５０を含み得る。試料採取チャンバ４１５０は、シェル要素４１４０により仕切板で包まれて、シェル要素４１４０と回転可能要素４１５０との間に一連の希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎを形成する。作動中、摂取可能装置４０００が自身がＧＩ管内の標的位置に到達したと判断すると、回転可能要素４１５０は開位置に回転され得、シェル要素４１４０の開口部が回転可能要素４１５０の壁上のポート４１５４ｂと位置合わせされて、ポート４１５４ｂが開口部を通して摂取可能装置４０００の外部に曝されるようになる。このようにして、ＧＩ管からの流体がポート４１５４ｂに入り、ポート４１５４ｂによって画定される容積を占めることができる。図２７に示す実施形態では、ポート４１５４ｂは、回転可能要素４１５０の表面上の窪みであり得、いくつかの希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎが回転可能要素４１５０の回転軸の周りに円周方向に位置付けられる。前述のとおり、希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎの各々は、希釈液を貯蔵し得る。いくつかの実施形態では、窪みは円筒状窪みである。任意選択として、窪みは、矩形窪み、または規則的もしくは不規則的な形状を形成する任意の凹形窪みであり得る。別の実施形態では、ポート４１５４ｂは、回転可能要素４１５０内のチャンバ（図示せず）に連結されて、摂取可能装置の外部環境からのＧＩ液試料を貯蔵するための拡大された空間を作り得る。
【１２５４】
いくつかの実施形態では、摂取可能装置４０００は、コントローラおよびアクチュエータをさらに含み得る。コントローラは、摂取可能装置４０００がＧＩ管の標的位置にあると判断し得、次いでアクチュエータは回転可能要素４１５０の回転をトリガーして、ポート４１５４ｂを開位置に合わせて試料採取を開始し得る。例えば、摂取可能装置４０００のハウジングは、摂取可能装置４０００の外部環境のｐＨレベルを検出するか、または別の方法で敏感に反応するためにｐＨに敏感な腸溶コーティングを有し得、それに基づいてコントローラは摂取可能装置が標的位置に到達しているかどうかを判断し得る。別の例として、摂取可能装置４０００は、照明を環境に伝達して、反射率を収集する光検出ユニットを含み得、反射率に基づいて、摂取可能装置４０００の位置特異的な位置が反射率の光学特性に基づいて識別され得る。摂取可能装置４０００の位置確認のさらなる実施形態が、２０１５年９月２５日に出願された、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５２５００号に見られ得、それは、参照により全体として本明細書に明示的に組み込まれる。
【１２５５】
図２８は、ポート４１５４ｂが第１の希釈チャンバ４１５１ａと位置合わせされた第１の位置にある摂取可能装置の部分の一実施形態を示す。作動中、回転可能要素４１５０は、試料採取ポート４１５４ｂおよび第１の希釈チャンバ４１５１ａが位置合わせされるように回転され得、そのため試料採取ポート４１５４ｂの容積内に貯蔵されているＧＩ管からの流体試料が第１の希釈チャンバ内の希釈液と混合されて第１の希釈物を形成できる。第１の希釈物は次いで、ポート４１５４ｂおよび第１の希釈チャンバ４１５１ａの結合された容積を占め得る。任意選択として、回転可能要素４１５０はその後、第２の位置まで回転され得、そのため第１の希釈物の一部を含むポート４１５４ｂが次いで位置合わせされるように移動されて、別の希釈チャンバ、例えば、回転方向に沿って第１の希釈チャンバに隣接している第２の希釈チャンバ、と流体連通するようになる。このようにして、ポート１５４ｂ内に貯蔵されている第１の希釈物は次いで、第２の希釈チャンバ内に貯蔵されている希釈液で再度、希釈され得る。同様に、回転可能要素４１５０が回転し続けて、ポート４１５４ｂが連続的に各希釈チャンバと位置合わせされるのを可能にする場合、元のＧＩ液試料は連続的に希釈され得、各希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎには異なる希釈率で希釈されたＧＩ液試料が残され得る。
【１２５６】
図２９は、本明細書で説明する摂取可能装置内の回転可能要素（例えば、図２８および図２９における４１５０）を取り囲むために５つの希釈チャンバ（例えば、４１５１ａ〜ｂを含む）のセットの部分を形成する要素４１４０の一実施形態を示す。いくつかの実施形態では、装置は単一の希釈チャンバを含み得る。代替として、装置は２、３、４、５、６、７、８または９以上の希釈チャンバを含み得る。
【１２５７】
いくつかの実施形態では、各希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎは、摂取可能装置４０００が投与される前に希釈液で充填され得る。別の実施形態では、希釈液は、摂取可能装置４０００内の別個のリザーバ（図示せず）内に貯蔵され得る。摂取可能装置４０００がＧＩ管内の標的位置にあると判断される時、ポンピング機構は希釈液を、リザーバの１つ以上の排出口（図示せず）から１つ以上の希釈チャンバ４１５１ａ〜ｂにポンプで注入し得る。ポンピング機構および希釈液を貯蔵するリザーバは、２０１６年９月９日に出願された、米国仮出願第６２／３８５, ５５３号に記載されている摂取可能装置の電気機械式送達機構と同様の形を取り得、それは参照により全体として本明細書に明示的に組み込まれる。
【１２５８】
いくつかの実施形態では、シェル要素４１４０は、希釈チャンバ４１５１ａ〜ｎの間に弁またはポンプ（図示せず）を有し得る。例えば、第１の希釈チャンバからの希釈液は、第２の希釈チャンバに、２つのチャンバ間の弁を介してポンプで注入され得る。ポンプおよび弁機構は、２０１６年９月９日に出願された、米国仮出願第６２／３８５,５５３号に記載されている摂取可能装置の電気機械式送達機構と同様の形を取り得、それは参照により全体として本明細書に明示的に組み込まれる。
【１２５９】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、流体試料、またはその希釈物を、希釈液と混合して、流体試料の１つ以上の希釈物を生成することを伴う。例えば、いくつかの実施形態では、流体試料は、第１の希釈チャンバ内の希釈液と混合されて、第１の希釈物を生成し、第１の希釈物の一部が第２の希釈チャンバ内の希釈液と混合されて、第２の希釈物を生成し、第２の希釈物の一部が第３の希釈チャンバ内の希釈液と混合されて、第３の希釈物を生成し、任意選択として、第３の希釈物の一部が第４の希釈チャンバ内の希釈液と混合されて、第４の希釈物を生成し、任意選択として、第４の希釈物の一部が第５の希釈チャンバ内の希釈液と混合されて、第５の希釈物を生成する。
【１２６０】
流体試料の相対的希釈は、流体試料、またはその希釈物、および各希釈チャンバ内で混合される希釈液の相対量によって決まる。いくつかの実施形態では、流体試料、またはその希釈物は、約１：１〜約１：１０００の間、約１：１〜約１：１００の間、約１：１〜約１：１２０の間、または約１：１〜約１：１０の間の割合で希釈液と混合される。任意選択として、流体試料、またはその希釈物、および各希釈チャンバ内で混合される希釈液の相対量は、異なる希釈チャンバが異なる希釈物を含むように、変えられる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、流体試料の一連の１０倍希釈を生成する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、流体試料中の所与の細菌濃度に対して、希釈物の一部が細菌を含むことを予期されず、希釈物の一部は細菌を含むことを予期され、従って、培養されると細菌増殖を示すように、一連の流体試料の希釈物を生成する。
【１２６１】
以下の例で提示するように、１つ以上の希釈物中での細菌増殖の存在または非存在の判断は、ＧＩ管からの元の流体試料中の細菌濃度を推定するために使用できる。希釈系列および細菌増殖の存在または非存在を検出する２値検出システムの使用は、試料中の細菌濃度を直接定量化しようとするもっと複雑な検出システムに対していくつかの優位性を提示する。例えば、２値検出システムは堅牢で小型化を行いやすく、従って、本明細書で説明する摂取可能装置内での使用に適している。また、流体試料を希釈すると、干渉を減らしながら、ダイナミックレンジを拡大する。その結果、いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、細胞の増殖、任意選択として、細菌増殖、の存在または非存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、ＧＩ管からの流体試料の１つ以上の希釈物中で、細菌増殖の存在または非存在を検出することを含む。
【１２６２】
いくつかの実施形態では、１つ以上の希釈物での細菌増殖の存在または非存在は、流体試料中の細菌濃度を推定するために使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、約５μＬの流体試料は、希釈チャンバの１つ内で約１００００倍に希釈され、希釈チャンバ内での細菌増殖の存在の検出は、流体試料中での１０５以上のコロニー形成単位／ｍＬ（ＣＦＵ／ｍＬ）の細菌濃度を示す。１０４ＣＦＵ／ｍＬ細菌濃度の１０μＬの流体試料は、約１００ＣＦＵを含むであろう。かかる１０μＬの流体試料の１００００倍希釈は、ＣＦＵまたは細菌を含んでいる可能性が低く（理論上は０．０１細菌）、従って、培養した場合に細菌増殖を示すことは予期されないであろう。
【１２６３】
代替として、いくつかの実施形態では、本明細書で説明する方法および装置は、１つ以上の培養した試料中の細菌濃度のレベルを検出することを含む。例えば、いくつかの実施形態では、元の流体試料中の細菌濃度を推定するために、培養した試料中の細菌のレベルを推定を提供するために、培養した試料の定量化可能な特性が測定される。
【１２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する装置は、１つ以上の細胞および／または分析物を検出するための検出システムを含む。いくつかの実施形態では、細胞は細菌（例えば、特定の属、種および／または株の細菌）である。細菌を検出するための当技術分野で周知の異なる検出システムが、本明細書で説明する装置と共に使用され得る。いくつかの実施形態では、検出システムは、希釈した試料中で細菌増殖の存在または非存在を検出する。いくつかの実施形態では、検出システムは、培養した試料中で細菌増殖の存在または非存在を検出する。代替または追加として、検出システムは、１つ以上の培養した試料中で細菌のレベルを検出する。例えば、いくつかの実施形態では、流体試料、その希釈物または培養した試料中で細菌を検出および／または定量化するために、コールターカウンタが使用される。別の実施形態では、流体試料、その希釈物または培養した試料中で細菌を検出および／または定量化するために、光学検出システムが使用される。
【１２６５】
いくつかの実施形態では、検出システムは、１つ以上の希釈チャンバ内の希釈物または培養した試料中で細胞および／もしくは分析物を検出する。代替として、装置は、１つ以上の別個の検出チャンバを含み、検出システムは、検出チャンバ内の流体試料またはその希釈物中で細胞および／もしくは分析物を検出する。いくつかの実施形態では、１つ以上の希釈チャンバと１つ以上の検出チャンバとの間の流体連通が、１つ以上のポート、弁および／またはポンプによって制御される。
【１２６６】
いくつかの実施形態では、検出システムは、細胞および／または分析物を複数の時点で検出する。例えば、いくつかの実施形態では、検出システムは、細菌増殖が、ＧＩ管から希釈チャンバへの細菌の取込みに起因することを確認するために、ＧＩ管からの流体試料と無菌培地を混合する前に、無菌培地内の細菌を検出する。いくつかの実施形態では、検出システムは、第１の時点および第２の時点において細菌を検出する。いくつかの実施形態では、第２の時点は、第１の時点に対して、培養した流体試料中で細菌増殖を可能にするように選択される。例えば、いくつかの実施形態では、第２の時点は、第１の時点後、約１時間〜６時間の間、約１時間〜４時間の間、または約２時間〜４時間の間である。いくつかの実施形態では、第１の時点における細菌検出は、対照として役立つ。
【１２６７】
いくつかの実施形態では、検出システムは、１つ以上の培養した試料中の細菌に対する増殖曲線を決定するために、３以上の時点において細菌のレベルを検出する。例えば、細菌のレベルは、試料が合計で２〜１２時間、収集された後、１つ以上の培養した試料中で３０分または６０分ごとに検出され得；それにより、増殖曲線を生成する。増殖曲線は次いで、１つ以上の標準的な増殖曲線と比較され得る。いくつかの実施形態では、標準的な増殖曲線は、既知の細菌濃度での試料の増殖を表す。いくつかの実施形態では、標準的な増殖曲線は、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）の 被験者からの増殖曲線を表す。
【１２６８】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する実施形態は、１つ以上の細胞および／または分析物を検出するために光学検出システムを使用する。いくつかの実施形態では、光学検出システムは、光源および光検出器を含む。いくつかの実施形態では、光源および光検出器は、希釈チャンバまたは検出チャンバを通る光路を画定するように動作可能である。いくつかの実施形態では、光学検出システムは、１つ以上の波長で光路に沿って、光の吸光度または光学濃度を測定する。
【１２６９】
いくつかの実施形態では、光学検出システムは、４００ｎｍ〜１０００ｎｍの間の１つ以上の波長で、光の吸光度を測定する。いくつかの実施形態では、光学検出システムは、約５００ｎｍ〜７００ｎｍの間の１つ以上の波長で、光の吸光度を測定する。いくつかの実施形態では、光学検出システムは、約６００ｎｍで、光の吸光度を測定する。
【１２７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する装置は、被験者内で装置の外部のＧＩ管または生殖器系の環境データを測定するために１つ以上の環境センサーを含む。いくつかの実施形態では、環境データは、病状の診断用など、被験者のＧＩ管または生殖器系の１つ以上の特性を判断するのを支援するために使用される。代替または追加として、環境データは、被験者のＧＩ管内での装置の位置を判断するために使用される。いくつかの実施形態では、１つ以上の環境センサーは、静電容量センサー、温度センサー、インピーダンスセンサー、ｐＨレベルセンサーおよび／または光センサーを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の環境センサーは、ｐＨ、温度、移行時間、またはそれらの組合せを測定する。ｐＨ変化を検出する装置の例には、ＭｅｄｉｍｅｔｒｉｃｓのＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）技術（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄｉｅｔｅｒら，”Ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌｌｙ  ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ  ＩｎｔｅｌｌｉＣａｐ（登録商標）ｄｅｖｉｃｅ  ｔｏ  ｑｕａｎｔｉｆｙ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ＧＩ  ｔｒａｃｔ  ｕｓｉｎｇ  ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ａｓ  ｍｏｄｅｌ  ｄｒｕｇ．”ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ  １５．６（２０１４）：１４９０−１４９７を参照）およびＲａｎｉ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＡｕｔｏ−Ｐｉｌｌ（商標）技術（米国特許９，１４９，６１７を参照）を含む。
【１２７１】
いくつかの実施形態では、被験者のＧＩ管内での装置の位置に関するデータは、ＧＩ管から流体試料を取得して、その流体試料を１つ以上の希釈チャンバに移送する時を判断するために使用される。その結黦膀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀ꏨ꺽臣膀볯ꦼ껧薆臣꺁ꏨ꺽臣趽뷧ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ胣ꮢ꣩薀臣Ꞽ볯ꆮ臣覂臣膵뷤ꚩ雦銂볯ꒁ믤誸臣貸蟩膃菣뎃菣ꮁ꟧膀臣讂苣蚁臣讧裦閁苣龁菣ꒂ苣궃苣뎃菣궃菣ꦃ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣薣뷧꾁胣隤菩몟鳥肱臣覂该鲽菣ꦃ菣벃苣銂迥ꆿ臣膀臣ꒁ볯뺁臣꾁菣벃苣銂ꓥꢃ鿥난뇥ꮁ胩ꆿ臣讂苣蚁臣讧裦閁苣讂胩ꆿ苣隃菣讃菣袃苣ꮐ苣芀臣龁胣겜飦내鯦ꞁꫨ躘臣讂ꏨ꺽臣袂臣隤菩몟鳥肱苣ꮐ苣랂苣蚃菣节迦鮾臣貂苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀该鲽菣ꦃ菣벃苣꾁胣Ꞽ볯ꆮ臣覂뗦鎽ꧨ首苣随뻥鞁胣鶁臣ꚩ雦銂볯ꒁ믤誸臣貸蟩膃菣뎃菣ꮁ꟧膀臣讂臣膂臣뾂苣龃菣낂釥꒻苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀ꓥꢃ鿥난뇥ꮁ胩ꆿ臣貂苣螃菣뾂臣膀鿥誤臣龁ꧨ首룤ꞁ臣내迨鞢껦꺁귥ꢜ臣龁臣麝귥ꢜ苣몤臣螃菣뾂苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 肸裨ꮁ胣芑迥꾏菨薣뷧貁볯ꦼ껧꺁闧ꪁ苣肉껥꺁ꃩ龟臣覂闧ꪁ苣ꚩ雦銂迥鞾臣讂臣膀臣龁臣Ꞽ볯ꆮ蛥ꞁ臣鶁臣趽뷧ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ臣讂该鲽臣芑迥꾏菨薣뷧薆臣袃菣겂菣閁苣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣设臣낁胣芑迥꾏菨薣뷧貁駧覅菣ꒂ苣벃菣誁苣뎁苣뎃苣벃臣颧胣ꪁ뗧袐臣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣薣뷧貁菨膀냥뢅胣뺁臣꾁ꓥ뢅臣芁苣讁苣ꒈ雦馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣鞾苣芀臣貂臣膀闧ꪁ苣ꊳ闩ꞁ藥銂铦몇臣膀釦随迥붃ꏨ꺽臣ꢑ鯥꺁鋧莢臣袂苣蒐돦랕臣趏냥閁苣龁藥꺁菣馃菣銂룦骮臣膀臣꺁菦놠苣뾽铧鞁臣Ꞽ볯ꆮ臣颧胣ꪁ闧ꪁ苣ꢃ裥꺁闧ꪁ苣趏냥릉胦ꮁ鿥ꖁ臣ꚁ釦随迥붃ꏨ꺽臣芦闧趽뷧銂裥궖臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꇨ辂苣鞾苣芀룤ꚗ胣芑迥꾏菨薣뷧貁볯ꦼ껧꺁觧骮臣肉껥꺁菩蚈볯设臣낁胣辰藨膀臣龁臣목藨ꪁ臣꺁냥뢅臣릉껥꺁菩趽볯ꮁ臣讂臣ꒈ雦馁苣ꢁ胣芑迥꾏菨薣뷧꾁胣Ꞽ볯ꆮ臣鶁臣ꢃ裥讁苣ꚩ雦銂迥鞾臣膀臣꺁ꧨ首苣芑迥꾏菨薣뷧薆臣醼臣ꖻ룤꺁ꧨ首軦随菣ꎃ菣邃臣龁臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃菣ꎃ菣邃蛥ꮁ단떔臣讂苣蚁臣讧裦閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀釦随迥붃ꏨ꺽臣膀볯袽뷯薽뷯辽뷯₎늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯꺁볯躽뷯薽뷯覽뷯躽볯蚕꣦覼苣鞃苣ꮃ볯뒼뷯躽뷯膀볯薽뷯貽뷯膀臣袂臣ꪼ뷯膽뷯₎궼뷯馽뷯躼胢ꆼ뷯鎽뷯貽뷯钽뷯₅芽뷯辽뷯隽뷯覽뷯膽뷯覽뷯覽뷯馽†뷯躽뷯₄銽뷯螽뷯辽뷯膽뷯₌膽뷯鎽뷯銽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆钽뷯莽뷯螽뷯薽뷯辽뷯ₒ覽뷯₎袽뷯膽뷯钽뷯馽†뷯辽뷯閽뷯钽뷯薽뷯鎽볯鶀볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆꒼뷯閽뷯₇ꆼ뷯鎽뷯鎽뷯趽뷯躽뷯ₔ鎼醼볯銼볯醼볯覼볯钼볯銈볯邼苣芏藧覼臣袂臣ꚁ軦ꢔ臣貂臣蒁苣袂臣ꪁ苣뎃菣랂菣膃苣ꦃ菣ꎂ諦鎡苣鞁臣꾁믤꺁뷯膽뷯覽뷯銈뷯銽뷯莽뷯薽뷯肊ꇨ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뺁臣꾁釦随迥붃ꏨ꺽蛥꺁냦薹ꏧ뎟臣膣ꃥ랼뫥銂菣讃苣ꪃ菣낂臣ꚁ볯뒼볯꒼볯뒼뷯膽뷯覂胣鲀볯₡銽뷯隽뷯薽뷯ₗ辽뷯₆貽뷯莽뷯貽뷯骽뷯钽뷯辽뷯₎鎽뷯鎽뷯薽뷯鎽†뷯辽뷯ₒ銽뷯芽뷯钽뷯莽†뷯躽뷯辽뷯莽뷯邽뷯莽†뷯膽뷯鎽뷯貽뷯鎽볯鶀볯ꖼ볯ꖼ뒼뷯膽뷯鎽볯ꊼ뷯辽뷯薽뷯躼볯躽뷯躼볯隽뷯貽볯閼볯貼뷯辽볯馼볯邽뷯躼볯鎼볯鞼裢銼볯馼볯貼볯薽뷯躼볯邼볯銼苣芏藧覼胣趽뷧몢ꫨ閁苣鞾苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閁苣ꮁ믤꺁껥붖뷥讅臣꾁胣芑迥꾏菨薣뷧꾁胣ꢁ苣辂臣膀ꏨ꺽臣趽뷧銂裥궖臣讂臣膂臣뾽铧ꞁ臣讂볯ꦼ껧꺁菣螃苣뮔菥螃菣뾂苣龔裦馁苣龁苣꺁苣ꆃ菣銂郥뾁뻥讂胣鎃菣ꪂ鋦较苣鞃苣ꮃ臣设臣꾁胣궼뷯蒽뷯銽뷯躽뷯莽臣낼뷯貽뷯ꎼ뷯趽볯蚕꣦覼胣꾼뷯馽뷯邽뷯鎽臣ꖼ뷯蒽뷯莽뷯邽뷯閽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼胣誁苣뎁볯躽뷯銽뷯궼뷯蒽뷯莽臣궼뷯莽뷯辽볯膽뷯袼闥馨볯袼볯膽뷯膽뷯覂胣鲀볯躽뷯薽뷯钽뷯芽뷯薽†볯覽뷯薽뷯薽뷯鎽†볯膽뷯鎽뷯貽뷯₅뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯骼볯₡늼뷯隽뷯薽뷯ₗ辽뷯₆꒼뷯隽뷯貽뷯邽뷯薽뷯钽†뷯躽뷯₄ꚼ뷯钽뷯銽뷯₅ꦼ뷯蒽뷯莽뷯钽뷯辽뷯鶀볯躽뷯薽뷯躽뷯钽뷯辽뷯膽뷯₌ꪼ뷯閽뷯躽뷯貽†뷯蚽†볯躽뷯薽뷯躽뷯鎽†뷯躽뷯₄낼뷯辽뷯膽뷯膽뷯覽뷯躽볯銼볯醼볯覼볯醼裢醼볯銂迥ꞅ볯銂郥肂胣隻臣꺒菥肊ꇨ꾁苣벃菣ꮃ苣ꆃ菣뢂菣낂苣ꆃ菣膀臣袂臣낕臣讂铧较苣龔裦馁苣龁苣ꮁ뛨뎟돦뺁臣꾁菣莃菣ꦃ菣龎郧銂軦ꢔ臣讂苣꺁볯궸鯥릉꣨讖ꓧꎼ볯醼볯钼볯鞼볯隼볯醼볯ₚ胢ꎼ뷯邽뷯閽뷯薽†뷯躽뷯辽뷯莽뷯邽뷯₅鎽뷯鎽뷯薽뷯₍袽뷯隽뷯躽뷯₇閽뷯钽뷯膽뷯辽뷯覽뷯₃邽뷯鎽뷯钽뷯辽뷯覽뷯螽†뷯閽뷯莽뷯覽뷯躽胢銂迥ꞅ볯銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯꾼볯ꦼ戼㹲 蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣겜蟥颡臣膀ꧨ首룤꺁裥邞觧銂ꓦ몇臣讂臣膂臣芑迥꾏菨薣뷧銂迦鮾臣膀釦随迥붃ꏨ꺽臣骼볯醼볯螤闦꺁菣誃菣銲귥ꞁ臣ꎁ臣膀ꓨ낕臣覃菣벃닧邭臣蒐胣꾁藥鞢蓦ꒉ苣ꮐ臣膀裥邞觧ꮁ뗧袐臣讂곧醼臣蚈黦ꦉ뗧袐觥袼뻤袁臣膀諦龎뗧袐觥覼臣놅뷥鞁臣誁苣膀藥鞢蓦ꒉ臣膀臣꺁諥략諧讅臣誁臣ꚁ胣肸蟩薠藩ꂴ苣龔裦꾏菨ꞁ臣讂볯誁苣뎁볯銼볯螤闦꺁迥릮뷤銲귥ꞁ臣ꎁ臣膀ꓨ낕臣鞏껥鎽닧邭臣蒐胣꾁胣隌귥몙藥Ꞁ賥袐觧銂郥뾁胣蚈黦ꦉ臣邵郥馁苣견볯꺁裥邞觧邵郥ꒉ볯设臣낁胣鞊軥邵郥ꒉ볯ꢁ藥립臣ꚁ臣誂胣趉꣨隌귥몙藥Ꞁ賥袐觧꾁룤趇ꃩ뢅듧ꢁ迥鲿臣ꚁ菣龃菣뮂菣릂苣뺔蟥馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣膀苣ꮐ苣蒵裦ꦉ苣鶿賦馁苣袂臣ꮁ꟦邈臣貂苣ꚩ雦ꆎ迥膃菣뎃菣銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯誁苣뎁곧銼臣蚈黦ꦉ뗧袐觥꾁諦龎뗧袐觥袼뻤袁臣膀諦鎽볯ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯誁苣뎁곧銼臣鞊軥邵郥ꒉ臣膀裥邞觧꺁郥颁苣钃菣벃菣袼뻤袁臣膀苣뎃菣꾂돨覼臣邵郥馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀곧醼臣袂臣견볯꺁諦龎뗧袐觥꾁胣목雩蒚臣趇臣誂郥蚁裥邞觧꺁裥讀臣ꢂ菣袃菣鞃볯设臣낁胣뾂菣醃苣ꪳ볯ꮁ뗧袐臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯誁苣뎁곧銼臣鞊軥邵郥ꒉ臣膀ꧧ鎖髧ꮁ蟩ꪁ苣袐苣ꪁ臣蚈黦ꦉ臣ꖈ胥꺁苣钃菣벃菣袼뻤袁臣膀苣뎃菣꾂돨覼臣邵郥馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀곧醼臣袂臣込臣龁臣견볯꺁裥邞觧邵郥ꒉ볯螤闦꾏볯꾁胣鞊뷤ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯誁苣뎁볯뺁臣꾁곧銼臣蚈黦ꦉ뗧袐觥袼ꓨ낕迥覼臣膀苣閃苣麃菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯誁苣뎁볯뺁臣꾁곧銼臣蚈黦ꦉ뗧袐觥袼ꓨ낕迥覼臣膀諦龎뗧袐觥꾁苣鞃苣麃菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몇ꇩ꾁胣ꚩ雦궸臣蚈黦ꦉ苣鲤蟥馁苣龁苣꺁釦随迥붃ꏨ꺽苣邏뻤鞁胣芑迥꾏菨薣뷧꾁볯袼볯覼ꓨ낕臣覃菣벃닧邭臣芁臣ꚁ胣螤闦꺁菣誃菣銲귥꺁郥薀臣覅ꋥ龄觥銂郥뾁胣蚈黦ꦉ臣邵郥馁苣견볯꺁裥邞觧邵郥ꒉ볯设臣낁胣鞊軥邵郥ꒉ볯ꢁ藥립臣ꚁ臣誂胣覅ꋥ龄觥꾁胣鶁臣놊뗨뚊藦ꮁ臣蒁臣膀룤趇ꃩ뢅듧銂铧邈迥붃臣芁苣鮼볯銼볯螤闦꺁迥릮뷤銲귥ꞁ臣ꎁ臣膀ꓨ낕臣鞏껥鎽닧邭臣蒐胣貁胣隌귥몙藥Ꞁ賥袐觧銂郥뾁胣蚈黦ꦉ臣邵郥馁苣견볯꺁裥邞觧邵郥ꒉ볯设臣낁胣鞊軥邵郥ꒉ볯ꢁ藥립臣ꚁ臣誂胣趉꣨隌귥몙藥Ꞁ賥袐觧꾁룤趇ꃩ뢅듧ꢁ迥鲿臣ꚁ菣龃菣뮂菣릂苣뺔蟥馁苣鎁臣貁迥붃臣芁苣膀苣ꮐ苣蒵裦ꦉ苣뢐迥鞁臣蒁苣뢐迥邝雦袼뻤袁臣膀郥躏菣莃菣뺁臣꾁郥躏胦릂菣뎃苣覼臣鲽苣貂臣蒁苣ꢃ鷦銂뿤膌臣讂苣蚁臣讧裦閁苣讂ꧨ首軦随菣ꎃ菣邃苣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀곧醼臣袂臣견볯꺁裥邞觧邵郥ꒉ臣鞊軥邵郥ꒉ볯设臣낁胣鞊뷤覼臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀곧醼臣袂臣견볯꺁諦龎뗧袐觥꾁胣蚈黦ꦉ볯设臣낁胣뾂菣醃苣ꪳ볯꺁郥颁苣钃菣벃菣ꮁ뗧袐臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣견볯誁苣뎁곧銼臣鞊軥邵郥ꒉ臣膀ꧧ鎖髧ꮁ蟩ꪁ苣袐臣蚈黦ꦉ볯设臣낁胣뾂菣醃苣ꪳ볯꺁裥讀臣ꢂ菣袃菣鞃臣邵郥馁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀곧醼臣袂臣견볯꺁諦龎뗧袐觥꾁胣목雩蒚臣趇臣誂郥辂臣蒁裥邞觧袼뻤袁臣膀苣뎃菣꾂돨覼臣ꖈ胥꺁苣钃菣벃菣ꮁ뗧袐臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀郥躏鷦首臣뢐迥Ꞁ苣鶃菣뢂臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀郥躏胦릂菣뎃苣꾁ꛨ뒰胦릂菣뎃苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢐迥Ꞁ苣鶃菣뢂臣骼뛧誹뛧膀菣벃菣뎃胣겂菣릂胣鶃菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃胣鶃菣Ꚃ菣뾂菣膀菣袃菣뮂菣궃菣릂胣誁苣뎁郥颧臣节臣ꪁ臣膀臣覂裦讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢐迥Ꞁ苣鶃菣뢂臣膀菣ꪃ苣릂菣ꮃ臣龁臣鶃菣ꢂ菣것菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뢐迥Ꞁ苣鶃菣뢂臣膀볯袽뷯鎽뷯銽뷯趽†볯銽뷯蒽뷯₅隼볯醼볯ꢼ胣낼뷯銽뷯颽†볯込볯隼胢ꚼ뷯躽뷯₅뎼뷯薽뷯钽†볯颼볯鞼볯낼뷯銽뷯颽†볯込볯鶀볯覽뷯薽†볯袽뷯薽뷯ₔ钼볯馼볯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袁臣膀鯥颊藥ꚭ돧貁釦随迥붃ꏨ꺽臣隤菩ꮁ臣讂ꃥ袐볯ꞁ껥財臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 麛諦꾁胣覅臣ꊳ该Ꞁ臣략鯥鞁臣龔臣讂迧ꆱ臣芁苣芀藥貁룧ꢃ臣鎽臣讂臣膀臣龁臣辰臣蒁雩ꎏ菩銂胩躁臣讂臣膀闧ꪁ苣릖郥ꮁ闦놹臣讂胣鞁臣鞁胣覅돦꾁胣뢛뫤ꮁ볯못꣨蒚臣覼諥鞮臣袂臣뢛뫤讁苣袼ꃧ誣髧ꮁ볯鮸껧馁苣袂臣ꮁ맥覸臣趁胣鶁臣龁苣膀藥貁鷩ꦃ菣肃菣醃苣벃菣꺁髩뎮觧ꮁ뷥龁苣ꢁ胣貾뛧꺁볥膂郥蚁맥覸臣袂臣놼苣袐臣늹룦꾁胣躘黧ꞁ裥讀臣麛諦醃苣벃菣ꢁ臣讂胣랅뷤设臣膀鯥颊ꃦ邭臣鶁苣ꞁ臣誂胣鶁苣꾁胣뢅黥蒚臣꾁胣龜臣馁臣ꞁ맥財臣鶺苣ꢡ鷩誸臣閼臣鎁臣ꮁ苣誂뫦馂臣貂苣膀鷥肸臣ꊛ雩鞁臣骷臣鶁苣ꞁ臣讂胣讁臣讂ꇨꊝ룤ꮁ藥蒰臣讂藥꾁胣颫藥ꚺ臣覭雩钚苣鶃菣袃臣醃苣벃菣銂铧颁苣芀臣貂臣膀菣ꦃ菣낂闦놹臣벑臣貂胣릂菣莃菣鎖臣鶷鯩袼臣龁臣貀菣ꦃ菣낂闦놹菣벃苣趀볯꾁藥邺臣麛諦醃苣벃菣誁苣뎁돦랕臣몛鳦꺁ꧦ붃臣芁苣芀鯩龝藥ꚭ듧邭臣袂臣ꪁ胣麛諦베귥꾁胣辀臩ꊃ菣覃臣袂臣趏냥ꊃ菣覃臣ꆸ雦ꞁ该鲽臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뎛볯醼볯꾁胣ꖅ냥ꞅ飦貁闧ꪁ苣麛諦ꆬ闦趽胣鎁臣ꞁ뷯꾁闦낕볯设臣낁胣邼胣醼胣銼볯膀苣覜臣讂藥ꮁ鯥颊臣貂苣趏냥ꊃ菣覃臣開뷤馁苣设ꓧ蒚臣麛諦베귥ꮁ苣讂藥꺁鯥颊苣몤臣芀ꃦ邭臣辦觥蒚臣낹苣钿臣鶺臣袂臣ꪪ臣꺁臣讂鿥뾝臣芁苣芀髩ꖎ臣讂뫦꺁룤鎖苧꾁胣뢛뫤讁苣꺁럨ꊛ볯ꞁ臣誂胣낼臣麛諦베귥꺁釥龜볯邽뷯銽뷯辽뷯覼臣芁苣芀郥颧臣膀髩ꖎ臣讂ꫧ뾁臣궸雩릂臣뢛뫤讁苣鶷鯩낼臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 麛諦베귥꺁釥龜볯꾁胣蚐菦蒚臣麛諦베귥꺁볥骼戼㹲趽믎볯낼볯鎽뷯躽룎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢裢鎽뷯躽룎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢볯㲉牢ਾ臣袂臣ꚁ룤袁苣貂苣ꢁ臣誂胣蒐鯥颊곦낕臣뺯臣讂鯥颊꟨銂뇦骮臣膀볥궸胣캁꾁藥蒰藥꺁돦랕胣캁㲸畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵꾁藥蒰藥꺁꟨ꚺ胣캁㲸畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵꾁뷯ꪕ鯧꺁鯥颊곦낕臣麛諦銧臣芁苣芀룎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢臣袂臣캳㲸畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵꺁룤릖臣膀ꃦ邭鷩ꮁ꿥馁苣閳럧讁苣겸껥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鯥醼볯邼臣몤臣貂苣袂臣ꮁ胣颫臣袽臣ꪪ臣꺁룤꾫臣鶺臣閺臣꺁雩꺁럨ꊛ臣뺯뿥馁苣芀鯥醼볯邼臣몤臣麛諦베귥ꮁ꿥鞁臣膀ꯩ閁蛏苣覤鯦馁苣ꢁ胣낕臣讂鯥颊곦낕뷯ꮁ鯥颊臣貂苣覅臣뢛꿥랼뫥꺁ꓥ隌臣ꪁ苣芀뻥ꎁ臣膀뻤袁臣膀觧ꪳ苣鶺臣誸ꇨꊝ臣邵郥馁苣袼臣貂臣袂苣颫臣袽臣覤苣讂볯ꢁ胣肉룤꺁鯥颊곦낕볯设臣낁胣閼곦麛諦覼臣麛諦閁苣讂藥꺁볥ꚺ苣覤鯦ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뻥ꎁ臣膀觥낿臣覂胣肉룤꺁鯥颊ꃦ邭臣麛諦릉胦꾁臣辁臣讁臣낕臣讂ꓥ낕臣袂臣ꚁ뇦뺁苣鎁臣貁飦覂臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦讖ꓧ꾁胣ꚩ雦궸臣醼臣ꖻ룤꺁꿥ꆱ臣蚈黦ꦉ臣颭鳥誁苣뎁볯뺁臣꾁蟩銂裥궖臣讂臣膂臣膀鯥颊ꃦ邭臣麛諦릉胦꺁ꯩ閁뷯뢁臣鶾귥銂껥薣臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뻤袁臣膀鯥醼볯醼臣膀臣꺁苣鞃菣벃菣꺁껥붖뷥讅苣몤臣芀鯥醼볯醼臣몤臣ꊂ菣궃菣膃臣膀裥邞觧銂郥뾁뻥讂ꧨ首臣鶛臣貂苣趉臣膀苣릂菣ꂃ苣隺若馁苣龁苣꺁볯ꒁ臣릂菣莃菣銂郥肂胣릂菣莃菣醼臣膀뫦꺁룤ꢡ鷩貁뫤ꆬ뗧袐菣벃菣誃菣ꞁ菣뾂菣뎃賥閁苣讂胣鶁臣醃苣벃菣꾁胣몟鷦誁苣뎁뫤ꆬ뗧袐菣벃菣誃菣貁鯥颊ꃦ邭臣鞁臣肸럧ꮁꧦ붃臣ꚁ胣肉鳦꺁뷤꺽臣貀菣벃苣ꦃ苣뎃胣ꢁ菣馃菣颻臣閁苣讂胣麛諦閁苣龁뿤랏볥ꚺ苣龔臣讂苣蚁臣뢁諦閁苣讂胣ꆬ臣膀苣蚃菣鞃볯ꞁ胣랂苣蚃菣꾁胣肸곦邵郥醃菣袃菣벃苣ꮐ苣릟鳥ꮁ臣낁苣辁鯦閁苣ꚁ胣貺곦ꢁ룤ꆬ뗧袐菣벃菣誃菣ꢁ臣鎖臣邵郥貁뗨鎁苣꺁苣꾏菨ꮁ臣讂胣邵郥醃菣袃菣벃雩꺁뗧袐뫤ꆱ臣膀鯥颊ꃦ邭臣覅귥릉胦ꮁ臣醁苣覤賥誁苣뎁胣캁㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯钽뷯銽뷯㲅猯扵‾㰠畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯辽뷯薽뷯閽뷯薽⼼畳㹢臣鞁臣芏藧閁苣讂胣麛諦閁苣龁뿤랏볥ꚺ臣誁臣讂꿥鲿臣讂곧醼臣覤賥銂苣龁苣馁胣몟鷦誸臣꒱臣肱触蒚臣骎臣ꮁ臣醁苣覤賥袼蛏臣誁臣讂곧醼臣覤賥覼臣袂臣ꚁ臩邈臣貂苣芀룤ꆬ뗧袐菣벃菣誃菣꾁곦蒁臣膀裥邞觧銂ꫨ颭臣ꚁ뗧袐臣讂臣ꢁ臣꾏菨ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯ꞁ胣랂苣蚃菣꾁ꧨ首臣鶛臣貂苣芀ꧨ首臣蚈黦ꦉ苣ꮐ苣뒠郥膀룤ꆬ뗧袐菣벃菣誃菣ꢁ裥邞觧ꢁ臣鎖臣邵郥貁뗨鎁苣芀鯥醼볯醼臣몤臣袂臣ꮁ胣讁臣讂뗧袐臣膀뇥꺁뇥肉髧ꪁ軥閁臣誁臣讂裥꺁ꓥ隌볯쾈ꮁ臣醁苣견볯꺁ꓥ隌볯ꢁ臣讂胣鎁苣꾁胣캁㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯躽뷯貽뷯钽뷯㲅猯扵ꢁ臣ꚁ迥ꞅ臣貂苣膀鯥颊臣貂臣ꆿ迥랼뫥ꮁ臣醁苣뺯뿥馁苣견볯꺁ꓥ隌苣閼臣략臣馁胣銼臣꺁뿤랏铎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆼ뷯膽뷯馽뷯薽⼼畳㹢臣캨㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽뷯钽뷯銽뷯㲅猯扵‾㰠畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯辽뷯薽뷯閽뷯薽⼼畳㹢臣钯軧꾁胣设臣낁胣ꚩ雦궸臣蚈黦ꦉ臣颭鳥馁苣讁臣蚁臣銂裥궖臣讂臣膂胣誁苣뎁볯뺁臣꾁ꧨ首룤ꮁ裥邞觧貁臣꺁臣覂臣颭鳥馁苣讁苣ꒈ雦馁苣龁苣ꮁ胣蚈黦ꦉ뗧袐臣몰뫥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 趏냥麛諦베귥貁룤ꞁꫨ躘臣貂臣蒁苣貁胣袂苣肸裨蒚臣膀臩螈臣궨꣨꺁믤辄臣麛諦베귥貁뷤ꢔ臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣辀臩麛諦베귥貁뷤ꢔ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 趉뿨꺁ꫨ躘臣꾁胣邵郥醃菣袃菣벃臣袂臣蚈黦ꦉ臣鶺볯邼볯銼臣誸ꇨꊝ臣邵郥馁苣ꢁꓧ閁苣ꚁ臣讂胣鞁臣鞁胣겜雩몤臣讁臣讂껥붖뷥讅臣邙껥閁苣ꪁ臣芀뻤袁臣膀臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣邵郥醃菣袃菣벃臣袂臣蚈黦ꦉ臣ꪪ臣醼볯邼볯꺁룤ꢡ鷩ꮁ뗧袐臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈臣膀鯥颊藥ꚭ돧ꞁ뷤ꢔ臣貂苣覅臣膀믤辄臣ꦁ裥ꪁ돦랕臣ꞁ臣讂胣设ꓧ蒚臣ꊳ闩ꮁ臣膀迥隦藥骷胣꒵ꓥ骷볯ꦼ볯覼臣袂臣꒵ꓥ骷볯떼볯覼苣ꮐ苣芀믤辄臩麊臣鞁臣膀藥꾁跥늉臣龁臣骤觨ꮁ臣趁苣芀藥꾁苣銃菣것菣袃臣龁臣ꒂ菣뎂菣벃菣뎃菣ꮁ臣趁苣芀藥꾁胣뎂菣ꆃ菣袃臣龁臣麝苣ꪃ菣벃菣ꮁ臣趁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藥꾁苣銃菣것菣袃臣뎂菣ꆃ菣袃臣芁苣芀룤겈臣膀뻤袁臣膀菣벃苣벃볯设臣낁胣것菣뚂菣肃苣ꪂ菣覃볯뺁臣꾁駧覅菣ꒂ苣벃菣ꪁ臣꺁胣뮻蓦꺁臩螈臣覅뫦貁뷤ꢔ臣貂뻥讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣覅뫦꾁胣隼볯邼뷯趽돦랕臣膀뻤袁臣膀볯趽볯膽뷯钽蟥鮊臣膀该鲽臣讂菣벃苣벃菣ꒂ苣벃菣ꞁ臣讂胣뮻蓦뢁諦ꢁ臣ꚁ胣设臣낁胣袂苣Ꞥ臣ꪁꃦ邭釥龜臣뾽铧閁苣讂ꃥ袐胣것菣뚂菣肃苣ꪂ菣覃臣開뷤ꊳ闩꾁볯颼볯躽뷯ꞁ臣誂뻥讂胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藥邺臣膀뻤袁臣膀볯薽裢꺼뷯것菣뚂菣膀볯蒽볯림볯꾼볯것菣뚂菣膀臣龁臣ꊂ菣뒂菣ꒂ苣뎃菣벃苣벃臣ꦁ臣膀菣벃苣벃臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藥邺臣膀뷤몇諥꺁胩骶돦것菣뚂菣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣낕臣讂돦랕臣뾽铧閁苣鞾胣讁臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣낕臣讂鯩膣铦蒰뫦貁뷤ꢔ臣貂뻥讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤辄臣ꦁ裥ꪁ藥鲤蟥ꢙ볯螤闦꾏볯銂뷤ꢔ臣ꚁ鯥颊藥貁ꓦ몇臣趁苣芀藥鲤蟥ꢙ臣设臣꾁胣设臣낁胣趽뷧辕蓦閃苣袃菣ꒂ苣벃菣膀藥뮛귥鞢胥ꆮ볯낼볯뒼볯膀菣ꦂ菣肃苣ꪂ菣覃볯낼볯覼胣ꊂ菣ꦃ菣랂苣閃苣袃菣ꒂ苣벃菣袼볯낼볯覼胣뮛跨邵郥ꂴ귥袼볯ꎼ볯覼苣것苣膀臣袂臣ꎼ볯꾼볯鲤蟥ꢙ臣ꦁ臣覅ꓦ몇駥銂郥肂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣麛諦覅臣醼臣ꖻ룤꺁胥薀臣閃苣袃菣ꒂ苣벃菣ꮁ苣ꎁ臣鲤蟥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈臣膀鯥颊ꃦ邭臣膀苣뎃苣벃苣ꞅ苣馁臣膂臣뾽铧閁苣讂藧蒰臣ꊳ闩ꞁ胩躘臣邝雦ꞁ뷤覂苣ꚁ臣讂胣겂菣릂臣龁臣趇郥鎽臣ꦁ臣膀믤辄臣ꦁ裥ꪁ鷦首臣麛諦베귥몟鷦ꮁ꿥鞁臣뾽铧閁苣鞾苣芀뻤몤髧ꪁ蟩袐뷤ꮁ臣膀菣ꪃ苣膃菣뎃蟩袐뷤袼볯뎼볯覼胣랂苣궃苣것菣ꎂ菣뮳蟩袐뷤袼볯꾼볯覼胣鶃菣ꮂ菣鲃菣벃菣趇郥鎽胣鶃菣ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣膀臣袂臣ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣릂菣것菣놅蟩袐뷤銂郥肂胣设ꓧ蒚臣ꎼ볯낼臣꾁胣몼뷯辽뷯薽뷯袼뻤袁臣膀볯薽뷯躽뷯颽†볯钼볯늼胣몼뷯辽뷯薽뷯ₘꚼ볯銼볯覼苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 覅臣膀鯥颊ꃦ邭臣뮻蓦꺁臩螈臣銧뫥ꞁ藥蒰臣鞾苣芀臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀藥꾁볯邼냂胣颼볯슐袼뻤袁臣膀볯邼냂胣颼볯슐膀볯邼냂胣鞼볯슐膀볯閼냂胣隼볯슕膀볯邼냂볯꺁藥蒰꟨ꞁ鯥颊ꃦ邭臣ꖅ냥馁苣芀믤辄臩麊臣鞁臣膀苣릂菣ꂃ臣膀鯥颊ꃦ邭臣袂臣覅뫦貁鯧銺臣뮧该ꞁ臣讂苣蚁臣讧裦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈臣膀藥鲤蟥ꢙ臣膀鯥颊ꃦ邭臣肉鳦꺁藥蒰꟨ꞁ藧覂臣鎁臣貁臣趁苣袂臣ꮁ胣誁苣뎁볯뺁臣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