(57)【要約】  本発明は、新規の有機ジニトロキシドビラジカル化合物及び該化合物の、特に固体試料若しくは液体試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び医用イメージングの技術における分極剤としての使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020525521.tif 000051
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｃ（Ｒ６Ｒ７）、ＮＲ８、Ｓであり、
Ｘ２は、Ｏ、ＳＯ２又は−ＮＲ９、ＣＨ２であり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ３がＮである場合にＲ５は分子中に存在せず、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立してＨ、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１から１０までの整数である）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１１２、ＳＳＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３若しくは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（ここで、ｍは１から５００まで、好ましくは１から１００まで、より好ましくは１から１０までの整数である）、又は、
【化２】
2020525521.tif 000052
（式中、ｐは０から７までの整数であり、かつｑは１から５００までの整数である）であり、
Ｑ１は、以下に示される環式又は非環式のニトロキシド基：
【化３】
2020525521.tif 000053
であり、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式の、５個の炭素原子とそれぞれＯ、Ｓ、−ＮＲ１０−、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）及びＰ（Ｏ）（Ｒ１１）から選択される１個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基とを含むヘテロ脂肪族基、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、若しくは置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラメチルイソインドリンオキシル、置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラエチルイソインドリンオキシルである、又は、
Ｒ１及びＲ２は、
【化４】
2020525521.tif 000054
によって示されるように連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ１又はＲ２は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まず、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルであり、
Ｒ１１は、線状若しくは分岐状のＣ１〜１８アルキル、Ｈ又はアルカリ金属であり、
【化５】
2020525521.tif 000055
により示される単結合によるＸ２原子の結合点は、Ｒ１若しくはＲ２のどちらか一方の第一級若しくは第二級の非オレフィン性若しくは芳香族性炭素原子に対するものである、又はＲ１及びＲ２の連結により形成される５員〜８員のヘテロ環式環の炭素原子に対するものであり、
Ｒ３若しくはＲ４は、前記の式（Ｉ）の化合物中の二重結合Ｃ＝Ｘ３に結合され、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式の、５個の炭素原子とそれぞれＯ、Ｓ、−ＮＲ１０−、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）及びＰ（Ｏ）（Ｒ１１）から選択される１個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基とを含むヘテロ脂肪族基、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、若しくは置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラメチルイソインドリンオキシル、置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラエチルイソインドリンオキシルである、又は、
Ｒ３及びＲ４は、二重結合Ｃ＝Ｘ３を介して連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ３又はＲ４は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まない）の化合物（但し、式：
【化６】
2020525521.tif 000056
の化合物を除く）。
【請求項２】
Ｑ１は、以下に示される環式のニトロキシド基：
【化７】
2020525521.tif 000057
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、
【化８】
2020525521.tif 000058
によって示されるように連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ１又はＲ２は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まず、
Ｒ１１は、線状若しくは分岐状のＣ１〜１８アルキル、Ｈ又はアルカリ金属である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１は、
【化９】
2020525521.tif 000059
（式中、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）からなる群より選択されるアルカリ金属である）、
【化１０】
2020525521.tif 000060
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１は、以下に示される非環式のニトロキシド基：
【化１１】
2020525521.tif 000061
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式の、５個の炭素原子とそれぞれＯ、Ｓ、−ＮＲ１０−、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）及びＰ（Ｏ）（Ｒ１１）から選択される１個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基とを含むヘテロ脂肪族基、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラエチルイソインドリンオキシルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルであり、
Ｒ１１は、線状若しくは分岐状のＣ１〜１８アルキル、Ｈ又はアルカリ金属であり、
但し、２つの基Ｒ１又はＲ２は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まない）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４は、二重結合Ｃ＝Ｘ３を介して連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
Ｘ３は、請求項１に定義される通りであり、
但し、２つの基Ｒ３又はＲ４は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４は連結されて、それらが結合される窒素原子と共に、
【化１２】
2020525521.tif 000062
（式中、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）からなる群より選択されるアルカリ金属であり、好ましくは、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）又はカリウム（Ｋ）である）から選択される５員のヘテロ環式環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｘ２は、Ｏ又は−ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１から１０までの整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３又は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（ここで、ｍは１から５００まで、好ましくは１から１００まで、より好ましくは１から１０までの整数である）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｘ２は、Ｏ又は−ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、線状又は分岐状のＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３（ここで、ｍは１〜１０である）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
以下に示される、
【化１３】
2020525521.tif 000063
（式中、Ｘ２は請求項１〜８のいずれか一項に定義される通りである）化合物であるが、但し、式：
【化１４】
2020525521.tif 000064
の化合物を除く、請求項１〜３及び請求項５〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
以下に示される、
【化１５】
2020525521.tif 000065
化合物である、請求項１〜３及び請求項５〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
以下に示される、
【化１６】
2020525521.tif 000066
化合物である、請求項１〜３及び請求項５〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
以下に示される、
【化１７】
2020525521.tif 000067
化合物である、請求項１〜３及び請求項５〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
以下に示される、
【化１８】
2020525521.tif 000068
化合物である、請求項１〜３及び請求項５〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
以下に示される、
【化１９】
2020525521.tif 000069
化合物である、請求項１〜３及び請求項５〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
分極剤としての、少なくとも１種の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は式：
【化２０】
2020525521.tif 000070
の化合物の使用。
【請求項１６】
構造生物学、固体の核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は液体試料に適用される核磁気共鳴（ＮＭＲ）、素粒子物理学及び医用イメージングの技術における、少なくとも１種の請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物又は式：
【化２１】
2020525521.tif 000071
の化合物の使用。
【請求項１７】
動的核分極のために試料中の化合物を分極させる方法であって、前記試料を、少なくとも１種の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は式：
【化２２】
2020525521.tif 000072
の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項１８】
ａ）少なくとも１種の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の前記式（Ｉ）の化合物又は式：
【化２３】
2020525521.tif 000073
の化合物を、磁場において前記試料の最適な核分極を可能にする分極剤として準備する工程と、
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物を含む前記試料を、電子スピンフリップを引き起こす少なくとも１種の放射線で照射することで、ＮＭＲ検出の性能又はＭＲＩ性能を高める工程と、
ｃ）任意に、前記試料を溶解させて、過分極された試料を得る工程と、
を含む、請求項１８に記載の動的核分極のために試料中の化合物を分極させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の有機ジニトロキシドビラジカル化合物及び該化合物の、特に固体試料又は液体試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び医用イメージングの技術における分極剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、十分に安定的な均質で強力な磁場（典型的には数十テスラまで）に置かれた核スピンの信号の検出により物質の調査を可能にする非常に有益なキャラクタリゼーション法である。この技術によりスペクトルデータの記録が可能となり、その解釈により、研究される系の構造及びダイナミクスに関する原子スケールの情報が得られる。ＮＭＲの使用は、化学、生物学及び材料科学において普及している。
【０００３】
長年にわたって、幾つかの種類のＮＭＲ実験が開発されている。静止状態固体ＮＭＲは、しばしば配向された試料で満たされた静止した試料ホルダーで行われる実験を表す。マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）固体ＮＭＲは、回転する試料で行われる実験を指す。この手法は、異方性相互作用の空間平均化を起こさせるために試料の空気圧回転を基礎としている。しばしば、回転軸は、限定されるものではないが「マジックアングル」と呼ばれる磁場に対する正確な方位に相当する。別の種類の実験は液体の検出を伴い、広く溶液ＮＭＲと呼ばれている。最後にイメージングの実施を目的とする実験は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）と呼ばれる。
【０００４】
ＮＭＲ検出は多くの情報をもたらすが、他の分析技術と比べて感度不足が悩みである。したがって、対象の信号の取得には長くかかり、及び／又は大量の材料の使用が必要とされる。この制限は、標準的な実験条件下で小さな分極を有するとされる核の特性には付き物である。この感度不足は、疑う余地なく、新しい材料の開発（触媒作用、エネルギー貯蔵及び変換等）のためのＮＭＲの使用を制限するだけでなく、それは生物学及び健康に関連する課題においても影響する。
【０００５】
この感度不足を補うために、動的核分極（ＤＮＰ）と呼ばれる過分極の技術を使用することができる。この現象は、１９５３年に導電性材料で弱い磁場を使用して発見され、この過分極工程を現代の磁場（３Ｔ〜２０Ｔ以上）と組み合わせることができることが分かってから、過去十年間で徐々に非常に活発な研究分野となってきている。主な２つの手法は、「溶解ＤＮＰ」及び「固体ＤＮＰ」と呼ばれる。前者は、固体状態（しばしば非常に低い温度）で試料を分極した後に試料融解工程が行われてから、液体状態でＮＭＲ検出される。後者は、固体状態で試料を分極し、静止した試料又は回転している試料で、同様に固体状態でＮＭＲ検出を行う。
【０００６】
高分解能条件を維持しながら、より高磁場に向けた固体ＤＮＰ（ＭＡＳ）の開発は、MITのGriffin教授のグループがその草分けとなった。高出力及び高周波マイクロ波源の入手を含む主要な機器開発及び理論的開発のおかげで、固体核磁気共鳴に適用される動的核分極は、多くの系において核磁化を大幅に増加させるための将来性のある解決策と見られている。この手法は、新しいタイプのデータの記録を可能にすることで、これまで到達することができなかった構造的特徴の取得が可能となる。現在、ＤＮＰ（ＭＡＳ下での）測定は、典型的には約１テスラ〜２０テスラの磁場で行われ、殆どの場合に約１００Ｋの低温での測定を必要とする。測定は、容量１μｌ〜１００μ１の試料ホルダー（ローター）中で行われる［１］。
【０００７】
高磁場ＤＮＰ実験では、対象の系は一般に、分極剤を含む溶液を用いて溶解、懸濁又は含浸される。この解決策は典型的には、研究対象の系に応じて、かつＤＮＰ効率（低い温度で形成されるガラスの質、核スピン及び電子スピンの緩和時間）に関するその具体的な特徴について選択される。分極剤の分子は不対電子を有する常磁性中心を含み、それにより核プロトンスピンよりも約６６０倍分極された電子スピンがもたらされる。適切なマイクロ波照射を適用することにより、電子スピンの磁化を周囲の核スピンに移すことができ、こうして検出されるＮＭＲ信号を大幅に増加させることが可能である。
【０００８】
ＤＮＰにより得られる信号対雑音比の増加を最適化するために、長年にわたって数多くの分極剤が開発されてきている。これまでに、マジックアングルでの回転及び高磁場による幾つかのＤＮＰメカニズムが記載されている（非特許文献１、非特許文献２）。これらの様々なメカニズムの中で、「交差効果」（ＣＥ）と分極剤としてのビラジカルの使用との組み合わせが、感度の点で現在最も将来性がある。
【０００９】
電子の分極を核に向けて移動させるための様式は、使用される常磁性中心の性質に依存する。一般的な実験条件（強い磁場の存在下、及び／又は試料の高速回転）下で、そのような移動のための時間を最小にしつつ、分極の移動を最大にすることが目的である。「固体効果」（ＳＥ）、「交差効果」（ＣＥ）、及び「オーバーハウザー効果」（ＯＥ）等のＭＡＳ下での幾つかの磁化移動メカニズムが存在する。
【００１０】
約５Ｔ〜２０Ｔ（それ以上）の磁場、１ｋＨｚ〜４０ｋＨｚ回転数範囲（それ以上）での試料の回転及び約１００Ｋの温度に相当する今現在のＭＡＳ−ＤＮＰ実験条件下では、現在ではＣＥが、ＭＡＳ下でのＤＮＰ実験に最良の結果をもたらす方法である。このタイプの実験は、通常、典型的に２つの常磁性中心、例えば架橋により結合されたニトロキシド実体を含む分極剤の使用を必要とする。ＣＥメカニズムのためには、電子スピン間の実質的な相互作用を保証するこの架橋が必要とされる。この相互作用（双極子相互作用又はＪ交換相互作用）は大きくなければならないが、標的となる核のラーモア周波数を超えてはならない。それというのも、カップリングが多すぎると該メカニズムの効率の損失につながるからである。
【００１１】
電子スピン間の距離、したがってカップリングは、分極の利得を最適化するための唯一の重要な基準ではない。任意の常磁性中心と同様に、不対スピンの磁気的特性は、分子構造に関連するｇテンソルによって特徴付けられる。ＣＥが有効であるためには、ニトロキシド実体により画定される面同士が平行ではなく、つまりｇテンソルが同一直線上にないことも必要とされる。電子スピン緩和時間（Ｔ１ｅ／Ｔ２ｅ）だけでなく、核スピン密度（例えば、プロトン）、超微細カップリング及び関連する緩和時間（常磁性ドーピングの不存在／存在で）も重要なパラメーターである。最終的には、それはＤＮＰ実験の有効性を左右する一連の複雑なパラメーターである。
【００１２】
最も一般的に使用される分子は、ビニトロキシドビラジカル（ＴＯＴＡＰＯＬ、ｂＴｂＫファミリー、ｂＴＵｒｅａファミリー）又は混合ラジカル（Ｔｅｍｐｏ−Ｔｒｉｔｙｌ及びＴｅｍｐｏ−ＢＤＰＡ）に相当する。ＤＮＰ用途のためのビニトロキシドの第１の例の１つは、ニトロキシド単位を連結する結合単位がそれぞれエチレングリコール単位及び尿素架橋である、タンパク質及び核酸の研究で一般的に使用される塩溶液を含む水性媒体中での実験と適合する１−（ＴＥＭＰＯ−４−オキシル）−３−（ＴＥＭＰＯ−４−アミノ）−プロパン−２−オール（ＴＯＴＡＰＯＬ）：
【化１】
2020525521.tif 000002
（非特許文献３）、及び、
ｂＴＵｒｅａ（ビス−ＴＥＭＰＯ−ウレア）ファミリー：
【化２】
2020525521.tif 000003
（非特許文献４）であった。ｂＴＵｒｅａにてかかる架橋を使用すると、ＴＯＴＡＰＯＬの場合と比較して電子スピン間の距離が短くなり、分子、すなわちニトロキシド面の相対配向が剛直化されることに留意されたい。したがって、ニトロキシド間の相互作用がより強くなり、それらの相対配向がより良く規定されることから、ＤＮＰ効率の増加に寄与し、それは最近報告されたシミュレーションと一致している（非特許文献５）。
【００１３】
並行して、結合モチーフがケタール架橋であるｂＴｂＫファミリーという別のファミリーの分極剤が紹介された。
【化３】
2020525521.tif 000004
【００１４】
このケタール架橋は分子に大きな剛直性を与え、２つのニトロキシドの相対配向及びそれらの関連のｇテンソルをほぼ完全に固定する。この相対配向が文献では理想的な解決策に近いとみなされていることに注目したい（非特許文献６）。
【００１５】
この段階で、これまでに開発された分極剤は、マイクロ波照射の有無による信号の比率だけでなく、分極の上昇時間を測定することによって評価されることに留意することが重要である。
【００１６】
これまでに提案された分極剤は、磁場が９Ｔより大きく、及び／又はＭＡＳ回転数が１０ｋＨｚを超える場合に低い性能を示す。（より高い磁場では）分極の利得がより低く、分極速度がより遅いため、より高い磁場ではその性能は大幅に低下する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】K. R. Thurber and R. Tycko, "Theory for cross effect dynamic nuclear polarization under magic-angle spinning in solid state nuclear magnetic resonance: the importance of level crossings.," J. Chem. Phys., vol. 137, no. 8, pp. 84508, Aug. 2012
【非特許文献２】F. Mentink-Vigier, U. Akbey, Y. Hovav, S. Vega, H. Oschkinat, and A. Feintuch, "Fast passage dynamic nuclear polarization on rotating solids," J. Magn. Reson., vol. 224, pp. 13-21, Nov. 2012
【非特許文献３】C. Song, K.-N. N. Hu, C.-G. Joo, T. M. Swager, R. G. Griffin, J. Am. Chem. Soc., vol. 128, no. 35, pp. 11385-90, Sep. 2006
【非特許文献４】C. Sauvee, G. Casano, S. Abel, A. Rockenbauer, D. Akhmetzyanov, H. Karoui, D. Siri, F. Aussenac, W. Maas, R. T. Weber, T. Prisner, M. Rosay, P. Tordo, O. Ouari, Chem. - A Eur. J., vol. 22, no. 16, pp. 5598-5606, Apr. 2016
【非特許文献５】F. Mentink-Vigier, U. Akbey, H. Oschkinat, S. Vega, A. Feintuch, J. Magn. Reson., vol. 258, pp. 102-120, Sep. 2015
【非特許文献６】Y. Matsuki, T. Maly, O. Ouari, H. Karoui, F. Le Moigne, E. Rizzato, S. Lyubenova, J. Herzfeld, T. F. Prisner, P. Tordo, R. G. Griffin, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 48, no. 27, pp. 4996-5000, Jan. 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
分極の移動を増強する一方でそのような移動のための時間を最小にする新しいタイプの化学的架橋を有する新しい分極剤を開発することに高い関心が持たれている。したがって、電子スピン間の強力な相互作用、良好な相対配向の両方を兼ね備えた化学的架橋を有し、興味深い緩和特性を有する一方でＤＮＰに適合する溶剤中で良好な可溶性を維持し、かつ目的の用途に適合する新しい分極剤が本当に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明はとりわけ、式（Ｉ）：
【化４】
2020525521.tif 000005
（式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｃ（Ｒ６Ｒ７）、ＮＲ８、Ｓであり、
Ｘ２は、Ｏ、ＳＯ２又は−ＮＲ９、ＣＨ２であり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ３がＮである場合にＲ５は分子中に存在せず、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立してＨ、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１から１０までの整数である）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｃ≡ＣＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１１２、−ＳＳＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３若しくは−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（ここで、ｍは１から５００まで、好ましくは１から１００まで、より好ましくは１から１０までの整数である）、又は、
【化５】
2020525521.tif 000006
（式中、ｐは０から７までの整数であり、かつｑは１から５００までの整数である）であり、
Ｑ１は、以下に示される環式又は非環式のニトロキシド基：
【化６】
2020525521.tif 000007
であり、ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式の、５個の炭素原子とそれぞれＯ、Ｓ、−ＮＲ１０−、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）及びＰ（Ｏ）（Ｒ１１）から選択される１個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基とを含むヘテロ脂肪族基、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、若しくは置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラメチルイソインドリンオキシル、若しくは置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラエチルイソインドリンオキシルである、又は、
Ｒ１及びＲ２は、
【化７】
2020525521.tif 000008
によって示されるように連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ１又はＲ２は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まず、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル、又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルであり、
Ｒ１１は、線状若しくは分岐状のＣ１〜１８アルキル、Ｈ又はアルカリ金属であり、
【化８】
2020525521.tif 000009
により示される単結合によるＸ２原子の結合点は、Ｒ１若しくはＲ２のどちらか一方の第一級若しくは第二級の非オレフィン性若しくは芳香族性炭素原子に対するものである、又はＲ１及びＲ２の連結により形成される５員〜８員のヘテロ環式環の炭素原子に対するものであり、
Ｒ３若しくはＲ４は、前記の式（Ｉ）の化合物中の二重結合Ｃ＝Ｘ３に結合され、ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立して、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式の、５個の炭素原子とそれぞれＯ、Ｓ、−ＮＲ１０−、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）及びＰ（Ｏ）（Ｒ１１）から選択される１個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基とを含むヘテロ脂肪族基、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、若しくは置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラメチルイソインドリンオキシル、置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラエチルイソインドリンオキシルである、又は、
Ｒ３及びＲ４は、二重結合Ｃ＝Ｘ３を介して連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ３又はＲ４は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まない）の化合物（但し、式
【化９】
2020525521.tif 000010
の化合物を除く）を提供することによってこれらのニーズに応える。
【００２０】
本発明により、本発明者らは、高磁場及び高速ＭＡＳで強力な分極剤の新しいファミリーを設計した。対称的又は非対称的なジニトロキシドに基づくこの新世代の分子には、特に新しいタイプの化学的架橋が使用される。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物中にある化学的架橋又は結合は、ニトロキシド単位間の距離を短くし、分極の効率的な移動を促進する剛性及び剛直性を与える共役架橋である。最適な分極剤の構造は、例えば２つのニトロキシド間の距離、Ｊ交換相互作用の強度、２つのニトロキシド間の相対配向並びに関連する電子緩和時間及び分極剤の重水素化レベルを含む複雑な多パラメーターの問題であることに注目すべきである。
【００２２】
これらの新しい化合物の設計は、εｏｎ／ｏｆｆ増幅率（amplification factor）を最大にするだけでなく、分極の移動の効率を最大にしながら脱分極効果を最小にすることも試みることにあった。本発明者らは、εＢ／√ＴＢ（ここで、εＢ及びＴＢはそれぞれ、脱分極効果から補正された実際の増強率（enhancement factor）及び分極の立ち上がり時間（buildup time）を表す）により定義されるＤＮＰ条件下での感度を最大にすることを目指した（F. Mentink-Vigier, S. Paul, D. Lee, A. Feintuch, S. Hediger, S. Vega and G. De Paeepe, Phys. Chem. Chem. Phys., 2015, 17, 21824.及びF. Mentink-Vigier, S. Vega and G. De Paeepe, Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, 19, 3506-3522.）。
【００２３】
不対電子間の相互作用（双極子カップリング及び／又はＪ交換相互作用と呼ばれる）を増加させ、２つの常磁性中心（例えば、ＴＥＭＰＯ基の面）の相対配向を制限するという目的で、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物中のような共役化学的架橋が、その架橋に必要とされる原子数を減らすことを見出した。このような共役架橋は、ＣＥ  ＤＮＰを実施するために適切な２つのニトロキシド基（Ｎ−Ｏ・）間の相対配向（又は対応するｇテンソル）を維持しながら、２つの電子スピンをより近づける。
【００２４】
生ずる電子スピン間の強力な相互作用及びそれらの相対配向のため、εＢと規定される分極移動効率（増幅率εｏｎ／ｏｆｆではない）を最大にすることができ、分極の上昇時間ＴＢを最小にすることができる。
【００２５】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６脂肪族基」という用語には、飽和及び不飽和の両方の、非芳香族の直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状、非環式及び環式（すなわち、炭素環式）の１個〜６個の炭素原子を有する炭化水素であって、任意に１つ以上の官能基で置換されている、炭化水素が含まれる。本明細書で使用される「脂肪族」という用語には、Ｃ１〜６アルキル部、Ｃ２〜６アルケニル部、Ｃ２〜６アルキニル部、Ｃ３〜７シクロアルキル部、Ｃ３〜７シクロアルケニル部及びＣ５〜７シクロアルキニル部が含まれる。このように、本明細書で使用される場合に「Ｃ１〜６アルキル」という用語には、直鎖状、分岐状及び環式の１個〜６個の炭素原子を有する炭化水素が含まれる。同様に「Ｃ２〜６アルケニル」及び「Ｃ２〜６アルキニル」という用語には、直鎖状、分岐状、不飽和及び環式の２個〜６個の炭素原子と少なくとも１つの不飽和（二重結合及び／又は三重結合）とを有する炭化水素が含まれる。
【００２６】
置換されたＣ１〜６脂肪族基中の置換基としては、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。置換されたＣ１〜６脂肪族基中に存在する置換基の数は、置換のために利用可能な水素原子の数までであり得るが、好ましくは１個〜２個、より好ましくは１個である。
【００２７】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１個〜６個の炭素原子を含む炭化水素部から単一の水素原子の除去により得られる飽和の直鎖状若しくは分岐鎖状又は環式の炭化水素基を指す。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１個〜４個の炭素原子を含む炭化水素部から単一の水素原子の除去により得られる飽和の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を指す。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルが挙げられる。本明細書で使用される「Ｃ１〜１８アルキル」という用語は、１個〜１８個の炭素原子を含む炭化水素部から単一の水素原子の除去により得られる飽和の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を指す。
【００２８】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３個〜７個の炭素原子を含む炭化水素部から単一の水素原子の除去により得られる環式の炭化水素基を指す。Ｃ３〜７シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００２９】
上述のアルキル基又はシクロアルキル基は、１つ以上の置換基を有し得る。置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アルキル基又はＣ３〜７シクロアルキル基中の置換基としては、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。置換されたＣ１〜６アルキル基中に存在する置換基の数は、置換のために利用可能な水素原子の数までであり得るが、好ましくは１個〜２個、より好ましくは１個である。
【００３０】
本明細書で使用される「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、直鎖状若しくは分岐鎖状又は環式の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部から誘導される一価の基を指す。Ｃ２〜６アルケニルは、２個〜６個の炭素原子を含む。Ｃ２〜６アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル又は２−ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル及びシクロペンテニルが挙げられる。本明細書で使用されるＣ２〜４アルケニルは、直鎖状若しくは分岐鎖状又は環式の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部から誘導される一価の基を指す。Ｃ２〜４アルケニルは、２個〜４個の炭素原子を含む。Ｃ２〜４アルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル又は２−ブテニルが挙げられる。
【００３１】
上述のＣ２〜６アルケニル基又はＣ２〜４アルケニル基は、１つ以上の置換基を有し得る。置換されたＣ２〜６アルケニル基又はＣ２〜４アルケニル基中の置換基としては、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。置換されたＣ２〜６アルケニル基又はＣ２〜４アルケニル基中に存在する置換基の数は、置換のために利用可能な水素原子の数までであり得るが、好ましくは１個〜２個、より好ましくは１個である。
【００３２】
本明細書で使用される「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、直鎖状若しくは分岐鎖状又は環式の少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素部から誘導される一価の基を指す。Ｃ２〜６アルキニルは、２個〜６個の炭素原子を含む。Ｃ２〜６アルキニル基としては、例えばエチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル及びシクロヘキシニルが挙げられる。本明細書で使用されるＣ２〜４アルキニルは、直鎖状若しくは分岐鎖状又は環式の少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素部から誘導される一価の基を指す。Ｃ２〜４アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を含む。Ｃ２〜４アルキニル基としては、例えばエチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルが挙げられる。
【００３３】
上述のＣ２〜６アルキニル基又はＣ２〜４アルキニル基は、１つ以上の置換基を有し得る。置換されたＣ２〜６アルキニル基又はＣ２〜４アルキニル基中の置換基としては、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。置換されたＣ２〜６アルキニル基又はＣ２〜４アルキニル基中に存在する置換基の数は、置換のために利用可能な水素原子の数までであり得るが、好ましくは１個〜２個、より好ましくは１個である。
【００３４】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基」という用語には、飽和及び不飽和の両方の、非芳香族の直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状、非環式及び環式（すなわち、ヘテロ環式）の炭化水素であって、任意に１つ以上の官能基で置換されているとともに、１個の炭素原子の代わりに１個の酸素原子、硫黄原子、置換窒素原子又は置換リン原子を含む、炭化水素が含まれる。本発明によるヘテロ脂肪族基は、１個〜５個の炭素原子を有する。「Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基」という用語には、ヘテロアルキル部、ヘテロアルケニル部、ヘテロアルキニル部及びヘテロシクリル部が含まれる。したがって、本明細書で使用される場合に「ヘテロアルキル」という用語には、本明細書に定義される直鎖状、分岐状及び環式のアルキル基であって、１つ以上の官能基で置換されているとともに、１個の炭素原子の代わりに１個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子又はリン原子を含む、アルキル基が含まれる。同様の規則が「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」等の他の総称に適用される。窒素原子の置換基は、本発明の文脈において定義される置換基Ｒａである。リンは、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜１８アルコキシ）又はＰ（Ｏ）（Ｃ１〜１８アルキル）として存在する。「置換されたＣ１〜６ヘテロ脂肪族基」という用語は、１個以上の炭素原子が置換基も有し得ることを示す。
【００３５】
Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基の炭素原子上の置換基としては、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。置換されたＣ２〜６アルキニル基又はＣ２〜４アルキニル基中に存在する置換基の数は、置換のために利用可能な水素原子の数までであり得るが、好ましくは１個〜２個、より好ましくは１個である。
【００３６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、５個〜１０個の環原子を有する安定的な単環式又は二環式の環系であって、全ての環原子が炭素であり、置換されていても又は非置換であってもよい、環系を指す。アリールとしては、例えば１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３７】
アリールの置換基としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。
【００３８】
ベンゼン環上の２，２，７，７−テトラメチルイソインドリンオキシル置換基及び２，２，７，７−テトラエチルイソインドリンオキシル置換基は、アリールの置換基と同じである。
【００３９】
好ましくは、アリールは、非置換のフェニル又は上記置換基の１つで置換されたフェニルである。
【００４０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５個〜１２個の環原子を有する安定的な単環式又は二環式の環系であって、そのうち１個の環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択され、残りの原子が炭素である、環系を指す。０個、１個又は２個の環原子は、独立してＳ、Ｏ及びＮから選択される追加のヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である。ヘテロアリール基は、環原子のいずれかを介して分子残部に結合されていてもよい。例示的なヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキサリニル、チオフェニル、チアナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルが挙げられ、オキサジアゾリルは１つ以上の置換基を有し得る。ヘテロアリールの置換基としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。
【００４１】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル及びチオフェニルであり、それぞれ上記置換基の１つにより置換されている、又は非置換である。
【００４２】
本明細書で使用される「ヘテロ環式環」という用語は、非芳香族の部分不飽和又は完全飽和の５員〜８員の環を指す。これらのヘテロ環式環としては、独立して酸素、硫黄、リン及び窒素から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有するヘテロ環式環であって、窒素、リン及び硫黄のヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、窒素のヘテロ原子が任意に第四級化されていてもよい、ヘテロ環式環が挙げられる。或る特定の実施の形態では、ヘテロ環式環という用語は、非芳香族の５員、６員、７員又は８員の環であって、少なくとも１つの環原子が酸素、硫黄、リン及び窒素から選択されるヘテロ原子であり、窒素原子の置換基が上記定義のＲ１０であり、リンがＰ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ１１又はＰ（Ｏ）Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、線状又は分岐状のＣ１〜１８アルキルである）として存在する、環を指す。ヘテロ環式環の残りの原子は炭素原子であり、上記環は、炭素の環原子のいずれかを介して分子残部に結合されている。
【００４３】
ヘテロ環式環の炭素原子上の置換基としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル（それらのアルキル部は、独立したハロゲン原子で部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０２、＝ＮＲ１０、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０２及びＳＯ２ＮＲ１０２（ここで、Ｒ１０は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールスルフィニル又は置換若しくは非置換のアリールスルホニルである）が挙げられる。さらに、ヘテロ環式環の任意の２つのジェミナルな置換基は連結されて、それらが結合される第二級炭素原子と共に、上記でアルキル基について定義された１つ以上の置換基で更に置換されていてもよいシクロペンタン環若しくはシクロヘキサン環を形成し得る、又はＯ、Ｓ、ＮＲ１０（ここで、Ｒ１０は上記定義の通りである）、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）及びＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）から選択される１つの原子若しくは基を含む５員若しくは６員のヘテロ環式環であって、１個以上の炭素原子上でこの段落で先に定義された置換基により更に置換されていてもよい、ヘテロ環式環を形成し得る。
【００４４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００４５】
「Ｃ１〜４アルコキシ」という用語は、式−ＯＲａ（ここで、ＲａはＣ１〜４アルキルである）の基を指す。「Ｃ１〜１８アルコキシ」という用語は、式−ＯＲｂ（ここで、ＲｂはＣ１〜１８アルキルである）の基を指す。
【００４６】
「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」という用語は、任意の水素原子の代わりに１つのヒドロキシルを有するＣ１〜４アルキル基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００４８】
「直接結合」又は「結合」という用語は、２つの基の間の単結合、二重結合又は三重結合を指す。或る特定の実施の形態では、直接結合は、２つの基の間の単結合を指す。
【００４９】
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ  −Ｆ）、塩素（クロロ  −Ｃｌ）、臭素（ブロモ  −Ｂｒ）及びヨウ素（ヨード  −Ｉ）から選択される原子を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「ニトロキシド」という用語は、少なくとも１つのアミノキシル基を含む安定的な環式又は非環式の化合物を指す。或る特定の実施の形態では、安定なニトロキシドは、純粋形で得ることができ、貯蔵することができ、研究室で取り扱うことができる化学的に安定なニトロキシドを指す。或る特定の実施の形態では、安定なニトロキシドは、α水素を含まない２つの基を含む環式又は非環式のニトロキシドを指す。例示的な環式又は非環式のニトロキシドは、例えばJ.F.W. Keana, Chemical Reviews, 1978, 78, pp. 37-64に示される。
【００５２】
本明細書で使用される「ジニトロキシドビラジカル」又は「ジニトロキシド化合物」は、２つの別個のニトロキシド含有部に２つのアミノキシル基を含む安定的な環式又は非環式の化合物を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」という用語は、それぞれ式Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−及びＣ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−の基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「アリールスルフィニル」という用語は、アリール−Ｓ（＝Ｏ）−を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」という用語は、それぞれ式Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−及びＣ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−の基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−を指す。
【００５７】
本発明の第１の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｑ１は、以下に示される環式のニトロキシド基：
【化１０】
2020525521.tif 000011
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、
【化１１】
2020525521.tif 000012
によって示されるように連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ１又はＲ２は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まず、
Ｒ１１は、線状若しくは分岐状のＣ１〜１８アルキル、Ｈ又はアルカリ金属である）である。
【００５８】
この第１の実施の形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３〜Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の通りである。
【００５９】
この第１の実施の形態では、Ｑ１は、少なくとも（Ｎ−Ｏ・）基に対する全てのα位で置換されたニトロキシドを含む５員〜８員のヘテロ環式環であって、
【化１２】
2020525521.tif 000013
（式中、
ｚは、１又は２であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ（ここで、Ｒは水素、置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜６アルキルである）又は−ＣＨＲ−（ここで、Ｒは水素、置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜６アルキルである）、＝Ｃから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロキシル、置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキルである、又は、
２つのジェミナルなＲ１２は連結されて、それらが結合される第二級炭素と共に、置換若しくは非置換のシクロペンタン、シクロヘキサン、５員若しくは６員のヘテロ環式環（ここで、少なくとも１つの環原子は酸素である）を形成する）から選択される、ヘテロ環式環である。
【００６０】
この第１の実施の形態では、Ｑ１は、好ましくは、
【化１３】
2020525521.tif 000014
（式中、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）からなる群より選択されるアルカリ金属である）である。好ましくは、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）及びカリウム（Ｋ）である。
【００６１】
本発明の第２の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｑ１は、以下に示される非環式のニトロキシド基：
【化１４】
2020525521.tif 000015
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式の、５個の炭素原子とそれぞれＯ、Ｓ、−ＮＲ１０−、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）及びＰ（Ｏ）（Ｒ１１）から選択される１個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基とを含むヘテロ脂肪族基、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラメチルイソインドリンオキシル、又は置換若しくは非置換の２，２，７，７−テトラエチルイソインドリンオキシルであり、
但し、２つの基Ｒ１又はＲ２は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まない）である。
【００６２】
この第２の実施の形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ３〜Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の通りである。
【００６３】
この第２の実施の形態では、Ｑ１は、Ｒ１及びＲ２が脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、芳香族基、ヘテロ芳香族基であり、ここで「脂肪族」は置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、かつ「ヘテロ脂肪族」は置換又は非置換の線状、分岐状又は環式の５個の炭素原子とＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１２）、Ｐ（Ｒ１２）、Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ及びＰ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）からそれぞれ選択される１個のヘテロ原子又はヘテロ基とを含むヘテロ脂肪族基であり、「芳香族」及び「ヘテロ芳香族」はそれぞれ上記定義の置換又は非置換の「アリール」及び「ヘテロアリール」であるが、但し、ヘテロ脂肪族基、芳香族基又はヘテロ芳香族基から選択される（Ｎ−Ｏ・）基の窒素原子に結合される２つの基は共に（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２つ以上の水素を含まない、非環式のニトロキシド基、並びにＯ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜１６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含み得るとともに１つの二重結合を含み得て、かつ少なくとも（Ｎ−Ｏ・）基に対する全てのα位で置換されており、ここで置換基は「ヘテロ環式基」の定義の文脈で上述した置換基から選択される、ニトロキシドを含む５員〜８員のヘテロ環式環であり得る。
【００６４】
この第２の実施の形態では、Ｑ１は、好ましくは、
【化１５】
2020525521.tif 000016
（式中、「Ａｒ」は置換又は非置換のアリールであり、「Ａｌ」は置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、かつ「Ｈｅｔ」は本明細書に定義される置換又は非置換のヘテロアリールである）である。
【００６５】
この第２の実施の形態でのＱ１の例は、
【化１６】
2020525521.tif 000017
である。
【００６６】
本発明の第３の実施の形態では、Ｒ３及びＲ４は、二重結合Ｃ＝Ｘ３を介して連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ３又はＲ４は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まない。
【００６７】
この第３の実施の形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５〜Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の通りである。
【００６８】
この第３の実施の形態では、Ｒ３及びＲ４は、二重結合Ｃ＝Ｘ３を介して連結されて、それらが結合される窒素原子と共に、以下に示される５員〜８員のヘテロ環式環：
【化１７】
2020525521.tif 000018
（式中、
ｚは、１又は２であり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ３がＮである場合にＲ５はその分子中に存在せず、
Ｒ５は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１から１０までの整数である）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３又は（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（ここで、ｍは１から１０までの整数である）であり、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立してヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキルである、又は、
２つのジェミナルなＲ１５若しくはＲ１６は連結されて、それらが結合される第二級炭素と共に、置換若しくは非置換のシクロペンタン、シクロヘキサン、５員若しくは６員のヘテロ環式環（ここで、少なくとも１つの環原子は酸素である）を形成する）を形成する。
【００６９】
この第３の実施の形態では、Ｒ３及びＲ４は連結されて、それらが結合される窒素原子と共に、
【化１８】
2020525521.tif 000019
（式中、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）からなる群より選択されるアルカリ金属である）から選択される５員のヘテロ環式環を形成する。好ましくは、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）及びカリウム（Ｋ）である。
【００７０】
本発明の第４の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｑ１は、以下に示される環式のニトロキシド基：
【化１９】
2020525521.tif 000020
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、
【化２０】
2020525521.tif 000021
によって示されるように連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ１又はＲ２は共に、（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まず、
Ｒ１１は、線状若しくは分岐状のＣ１〜１８アルキル、Ｈ又はアルカリ金属である）であり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ３がＮである場合にＲ５はその分子中に存在せず、
Ｒ３及びＲ４は、二重結合Ｃ＝Ｘ３を介して連結されて、それらが結合される窒素原子と共に５員〜８員のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環はＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｏ、Ｓ、Ｎ＋−Ｏ−、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、アルキルは直鎖状、分岐状又は環式である）から選択される追加のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有し得て、該ヘテロ環式環は、炭素原子上に１個から最大個数までの置換基を有し、任意に１つの二重結合を含み、
但し、２つの基Ｒ３又はＲ４は共に（Ｎ−Ｏ・）基に対するα位に２個以上の水素を含まない。
【００７１】
この第４の実施の形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ５〜Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の通りである。
【００７２】
この第４の実施の形態では、Ｑ１は、少なくとも（Ｎ−Ｏ・）基に対する全てのα位で置換されたニトロキシドを含む５員〜８員のヘテロ環式環であって、
【化２１】
2020525521.tif 000022
（式中、
ｚは、１又は２であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ（ここで、Ｒは水素、置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜６アルキルである）又は−ＣＨＲ−（ここで、Ｒは水素、置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜６アルキルである）から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して水素、ヒドロキシル、置換又は非置換の線状、分岐状又は環式のＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキルである、又は、
２つのジェミナルなＲ１２は連結されて、それらが結合される第二級炭素と共に、置換若しくは非置換のシクロペンタン、シクロヘキサン、５員若しくは６員のヘテロ環式環（ここで、少なくとも１つの環原子は酸素である）を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、二重結合Ｃ＝Ｘ３を介して連結されて、それらが結合される窒素原子と共に、以下に示される５員〜８員のヘテロ環式環：
【化２２】
2020525521.tif 000023
を形成し、ここで、
ｚは、１又は２であり、
Ｘ３は、Ｃ又はＮであるが、但し、Ｘ３がＮである場合にＲ５はその分子中に存在せず、
Ｒ５は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１から１０までの整数である）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３又は（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（ここで、ｍは１から１０までの整数である）であり、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立してヒドロキシル、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６アルキルである、又は、
２つのジェミナルなＲ１５若しくはＲ１６は連結されて、それらが結合される第二級炭素と共に、置換若しくは非置換のシクロペンタン、シクロヘキサン、５員若しくは６員のヘテロ環式環（ここで、少なくとも１つの環原子は酸素である）を形成する）から選択される、ヘテロ環式環である。
【００７３】
この第４の実施の形態では、好ましくは、Ｑ１は、
【化２３】
2020525521.tif 000024
（式中、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）からなる群より選択されるアルカリ金属であり、好ましくは、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）及びカリウム（Ｋ）である）、
【化２４】
2020525521.tif 000025
であり、
Ｒ３及びＲ４は連結されて、それらが結合される窒素原子と共に、
【化２５】
2020525521.tif 000026
（式中、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）及びセシウム（Ｃｓ）からなる群より選択されるアルカリ金属であり、好ましくは、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）及びカリウム（Ｋ）である）から選択される５員のヘテロ環式環を形成する。
【００７４】
本明細書に開示される全ての実施の形態では、Ｘ１は、好ましくはＯである。
【００７５】
本明細書に開示される全ての実施の形態では、Ｘ２は、好ましくはＯ又は−ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは１から１０までの整数である）、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３又は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（ここで、ｍは１から５００まで、好ましくは１から１００まで、より好ましくは１から１０までの整数である）である。
【００７６】
本明細書に開示される全ての実施の形態では、Ｘ２は、好ましくはＯである。
【００７７】
本明細書に開示される全ての実施の形態では、Ｘ２は、より好ましくは−ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、置換若しくは非置換の線状、分岐状若しくは環式のＣ１〜６脂肪族基、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３又は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ（ここで、ｍは１から１０までの整数である）である。
【００７８】
本明細書に開示される全ての実施の形態では、Ｘ２は、更により好ましくは−ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９は、Ｈ、線状又は分岐状のＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−ＣＨ３（ここで、ｍは１〜１０である）である。
【００７９】
本発明の第５の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２６】
2020525521.tif 000027
（式中、Ｘ２は上記に定義される通りである）であるが、但し、式：
【化２７】
2020525521.tif 000028
の化合物を除く。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物中に「小さな」環が存在すると、電子スピン間に強い相互作用が生ずる。
【００８１】
本明細書に記載される化合物３（ＡｓｙｍＰｏｌと呼ばれる）：
【化２８】
2020525521.tif 000029
は、式（Ｉ）の化合物の定義から除外される。本発明による例示的な実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７：
【化２９】
2020525521.tif 000030
である。
【００８２】
本発明による例示的な実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５：
【化３０】
2020525521.tif 000031
である。
【００８３】
本発明による例示的な実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１０（ＡｓｙｍＰｏｌ  ＩＩと呼ばれる）：
【化３１】
2020525521.tif 000032
である。
【００８４】
本発明による例示的な実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１３：
【化３２】
2020525521.tif 000033
である。
【００８５】
本発明による例示的な実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１４（ＡｓｙｍＰｏｌＰＯＫと呼ばれる）：
【化３３】
2020525521.tif 000034
である。
【００８６】
本発明による式（Ｉ）の特定の化合物の合成は、実施例で詳細に記載される。
【００８７】
一般的には、これらのビラジカルの合成は、ペプチド合成の間に通常使用されるペプチドカップリング剤を使用して、各々のカルボキシ成分及びアミノ成分をカップリングさせることにより行った（A. El-Faham and F. Albericio, Chem. Rev., 2011, 111, 6557-6602）。本明細書では、ビラジカルの製造のためのカップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を使用した。
【００８８】
ＡｓｙｍＰｏｌファミリーのビラジカルの合成のための一般的な方法を以下に示す。
【００８９】
本発明の化合物は、以下に示される１段階合成：
【化３４】
2020525521.tif 000035
（式中、Ｒ１７及びＲ１８は上記定義の環式又は非環式のニトロキシドである）に従って得ることができる。カルボキシ成分（Ｒ１７−ＣＯＯＨ）及びアミノ成分（ＮＨ２Ｒ１８）は出発材料であり、ＤＣＣ／ＨＯＢｔは試薬である。
【００９０】
カルボキシ成分（Ｒ１７−ＣＯＯＨ）は、ｉｎ−ｓｉｔｕで又はアシルハロゲン化物、アシルアジド、アシルイミダゾール、無水物又はエステル等のそのより反応性の高い誘導体を使用することによって活性化され得る。カルボキシ成分の活性化形とアミノ成分（ＮＨ２Ｒ１８）との反応により、所望のカップリング生成物としてアミドが形成されることとなる。
【００９１】
カルボキシ成分（Ｒ１７−ＣＯＯＨ）のｉｎ−ｓｉｔｕでの活性化のために、ペプチド合成のために通常使用されるカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート（ＣＢＭＩＴ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）及びホスホニウムを基礎とするカップリング試薬を、補助試薬としてヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくはヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と共に又はそれを伴わずに使用することができる。より好ましくは、ＤＣＣ／ＨｏＢｔを、ビラジカル合成のためのカップリング剤として使用した。
【００９２】
反応のために使用される溶剤は同じであってもよく、又はジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくはトルエンから選択され得る。
【００９３】
反応の間に使用された第三級アミンは、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基又はＤＩＰＥＡ）又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、より好ましくはトリエチルアミンであり得る。
【００９４】
反応温度は、２０℃から５０℃の間、好ましくは２０℃から３０℃の間であり得る。
【００９５】
反応時間は、１時間から４８時間の間、より好ましくは６時間から２４時間の間であり得る。
【００９６】
カルボキシ成分（Ｒ１７−ＣＯＯＨ）とアミノ成分（ＮＨ２Ｒ１８）との間のモル比は、１から１．５の間、特に１から１．２の間であり得る。
【００９７】
カルボキシ成分（Ｒ１７−ＣＯＯＨ）と試薬ＤＣＣとの間のモル比は、１から１．５の間、特に１から１．２の間であり得る。
【００９８】
カルボキシ成分（Ｒ１７−ＣＯＯＨ）と試薬ＨＯＢｔとの間のモル比は、１から５の間、特に２から３の間であり得る。
【００９９】
カルボキシ成分（Ｒ１７−ＣＯＯＨ）とＥｔ３Ｎとの間のモル比は、１から５の間、特に２から４の間であり得る。
【０１００】
カップリング反応の所望の生成物は、合成有機化学で使用される従来の分離／精製方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶化、様々なクロマトグラフィー技術等によって単離及び精製され得る。
【０１０１】
本発明の化合物は安定であり、水性溶剤又は有機溶剤のいずれにも可溶性である。
【０１０２】
本発明の別の目的は、分極剤としての、少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）の化合物又は式：
【化３５】
2020525521.tif 000036
の化合物の使用に関する。
【０１０３】
本発明の別の目的は、構造生物学、固体の核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は液体試料に適用される核磁気共鳴（ＮＭＲ）、素粒子物理学及び医用イメージングの技術における、分極剤としての、少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）の化合物又は式：
【化３６】
2020525521.tif 000037
の化合物の使用に関する。
【０１０４】
特に、本発明による化合物又は式：
【化３７】
2020525521.tif 000038
の化合物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法における核のＮＭＲ活性同位体を分極するためのＤＮＰ剤として使用され得る。本明細書で使用されるＮＭＲ分光法という用語は、固体ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）分光法、液体ＮＭＲ分光法及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を含み、その全てにおいて本発明のビラジカル化合物がＤＮＰ剤として使用され得る。
【０１０５】
ＮＭＲ活性なスピンを有する核は、例えば１Ｈ、２Ｈ、６Ｌｉ、７Ｌｉ、１０Ｂ、１１Ｂ、１３Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、１９Ｆ、２３Ｎａ、２５Ｍｇ、２７Ａｌ、２９Ｓｉ、３１Ｐ、３３Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、３９Ｋ、４１Ｋ、４３Ｃａ、４７Ｔｉ、４９Ｔｉ、５０Ｖ、５１Ｖ、５３Ｃｒ、７７Ｓｅ、８９Ｙ、１１７Ｓｎ、１１９Ｓｎ及び１９９Ｈｇであり得る。
【０１０６】
本発明の更なる目的は、動的核分極のために試料中の化合物を分極させる方法であって、前記試料を、少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法に関する。
【０１０７】
本発明による動的核分極のために試料中の化合物を分極させる方法は、
ａ）少なくとも１種の前記式（Ｉ）の化合物又は式：
【化３８】
2020525521.tif 000039
の化合物を、磁場において前記試料の最適な核分極を可能にする分極剤として準備する工程と、
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物又は式：
【化３９】
2020525521.tif 000040
の化合物を含む前記試料を、電子スピンフリップを引き起こす少なくとも１種の放射線で照射することで、ＮＭＲ検出の性能又はＭＲＩ性能を高める工程と、
ｃ）任意に、前記試料を溶解させて、過分極された試料を得る工程と、
を含む。
【０１０８】
上記方法は、過分極された式（Ｉ）の化合物のＮＭＲ又はＭＲＩを観察することを更に含み得る。
【０１０９】
照射は、好ましくはマイクロ波照射である。分極がＮＭＲ活性核に移されるマイクロ波照射の周波数範囲は、通常、５ＧＨｚ〜８００ＧＨｚである。
【０１１０】
本明細書で使用される「試料」という用語は、ＮＭＲ分光法により調査されるべき１つ以上のＮＭＲ活性なスピンを有する、化学的実体又は生物学的実体、例えば結晶格子又は非晶質固体構造を有する固体の無機材料、有機材料又は有機金属材料（例えば、ゼオライト、ナノ粒子、メソ孔質材料及び多孔質材料、ガラス、金属有機構造体（ＭＯＦ）、ポリマー化合物及び高分子化合物を含む分子化学的化合物又は生物化学的化合物（例えば、タンパク質、酵素、ＤＮＡ／ＲＮＡ）並びに生物学的実体（例えば、全細胞、葉、ウイルス粒子、組織成分若しくは骨成分又は全身）を指す。化学的実体又は生物学的実体は単離されても、又はその天然環境に存在してもよい。試料は、水性媒体、有機溶剤又は有機溶剤若しくは水性溶剤／有機溶剤の混合物中に溶解され得る。試料は溶剤を有さずに存在し得る。
【０１１１】
ＮＭＲ分光法による調査は、構造決定、反応速度論のモニタリング、フローイメージング等であり得る。
【０１１２】
分極剤は、試料の溶剤中に溶解されても、又は試料に化学的に結合させて、溶剤を用いずに導入されてもよい。
【０１１３】
分極剤は、分極時間の間に溶剤若しくは溶剤の混合物（例えば、１種以上の凍結した溶剤）と共に又はそれを伴わずに固体状態で存在し得る。
【０１１４】
分極剤は、分極時間の間に液体状態で又は液体溶液で存在し得る。
【０１１５】
本発明による式（Ｉ）の化合物又は式：
【化４０】
2020525521.tif 000041
の化合物は、分極剤として使用される場合に、０．０１ｍＭ〜２００ｍＭの濃度で使用される。
【０１１６】
固体ＮＭＲ実験では、分極剤を含む試料の温度は、１Ｋ〜３００Ｋの範囲内である。
【０１１７】
本発明を添付の図面及び実施例により更に説明する。これらの実施例及び図面は、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】２５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＭ）中での化合物３のＥＰＲスペクトルを表す図である。
【図２】ＣＤＣｌ３中での化合物３の１Ｈ−ＮＭＲを表す図である。
【図３】化合物３のＨＰＬＣクロマトグラムを表す図である。
【図４】２５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＭ）中での化合物５のＥＰＲスペクトルを表す図である。
【図５】ＣＤＣｌ３中での化合物５の１Ｈ−ＮＭＲを表す図である。
【図６】化合物５のＨＰＬＣクロマトグラムを表す図である。
【図７】２５℃でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＭ）中での化合物７のＥＰＲスペクトルを表す図である。
【図８】ＣＤＣｌ３中での化合物７の１Ｈ−ＮＭＲを表す図である。
【図９】化合物７のＨＰＬＣクロマトグラムを表す図である。
【図１０】Ｄ２Ｏ中での化合物９の１Ｈ−ＮＭＲを表す図である。
【図１１】２５℃で水（１ｍＭ）中での化合物１０のＥＰＲスペクトルを表す図である。
【図１２】Ｄ２Ｏ中での化合物１０の１Ｈ−ＮＭＲを表す図である。
【図１３】化合物１０のＨＰＬＣクロマトグラムを表す図である。
【図１４】ＣＤＣｌ３中での化合物１３の１Ｈ−ＮＭＲを表す図である。
【図１５】２５℃で水（１ｍＭ）中での化合物１４のＥＰＲスペクトルを表す図である。
【図１６】Ｄ２Ｏ中での化合物１４の１Ｈ−ＮＭＲを表す図である。
【図１７】化合物１４のＨＰＬＣクロマトグラムを表す図である。
【実施例】
【０１１９】
１／ＡｓｙｍＰｏｌビラジカルファミリーの合成
化学薬品は、主としてSigma-Aldrich Chemical Company社及びAcros社から購入し、更に精製せずに使用した。ジクロロメタン、アセトニトリル及びピリジンは、使用前に水素化カルシウム上で新たに蒸留し、トリエチルアミンは無水で購入し、水酸化カリウムペレット上で貯蔵した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、超硬質層（シリカゲル６０  Ｆ２５４、２５０μｍ、Silicycle社）を有するガラス裏打ちされたＴＬＣプレート上で実施し、化合物を紫外光により可視化した。シリカゲル（２３０メッシュ〜４００メッシュ、６０Å）は、Silicycle社から購入し、フラッシュクロマトグラフィーのために使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、示される周波数で内部標準として重水素化溶剤を使用して記録した。４００ＭＨｚのスペクトルは、Bruker社のＡｄｖａｎｃｅ  ４００分光計で記録した。重水素化溶剤からの残留プロトン信号を、１Ｈスペクトルのための参照［Ｄ２Ｏ（４．８１ｐｐｍ）、ｄ６−ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）、クロロホルム（７．２６ｐｐｍ）、ｄ４−ＭｅＯＨ（４．８４ｐｐｍ及び３．３１ｐｐｍ）］として使用した。重水素化溶剤からの残留１３Ｃシグナルを、１３Ｃスペクトルのための参照［ｄ６−ＤＭＳＯ（３９．７ｐｐｍ）、クロロホルム（７７．０ｐｐｍ）、ｄ４−ＭｅＯＨ（４９．０５ｐｐｍ）］として使用する。全ての結合定数はヘルツで測定した。全ての感湿性の反応は、炉乾燥されたガラス器具において活性化シリカカラムを通じて乾燥された標準的なBOC社の工業用ボンベからの窒素又はアルゴンを使用して実施した。新しい有機化合物の分子量は、ＨＲ−ＥＳＩ／ＥＳＩ−ＭＳ（Bruker社、ＭｉｃｒｏＴｏｆ−Ｑ）によって測定した。化合物３、化合物５、化合物１０及び化合物１４の純度は、GL Sciences社のＩｎｅｒｔｓｕｓｔａｉｎ  Ｃ１８型の４．６×１５０ｍｍの分析カラム上で、Beckman Coulter社のＧｏｌｄ  ＨＰＬＣシステムにおいて２５４ｎｍでのＵＶ検出により分析した。分析的ＨＰＬＣの実行（流速＝１ｍＬ／分）：溶媒Ａ、水中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ、ＭｅＯＨ；０％のＢから１００％のＢまでの８分間の線形勾配、１００％のＢから０％のＢまでの２分間の線形勾配（初期条件；１００％のＡ）。
【０１２０】
【化４１】
2020525521.tif 000042
化合物３：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物２（K. Oyaizu, T. Kawamoto, T. Suga and H. Nishide, Macromolecules, 2010, 43, 10382-10389）（０．０３２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（０．０３９ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性雰囲気下で添加した。１５分間撹拌した後に、化合物１（G. M. Rosen, J. Med. Chem., 1974, 17, 358-360）（０．０３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を勾配溶出（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；０：１００→３０：７０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製することで、化合物３（０．０４９ｇ、８３％の収率）が黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ（１）＝０．２、Ｒｆ（２）＝０．８、Ｒｆ（３）＝０．９、ＰＭＡ活性。
（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ（３）＝０．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：化合物３はニトロキシドビラジカルであるため、ピークの広幅化を示す。したがって、ＮＭＲスペクトルにおけるＮＭＲピークの積分は行わなかった。
ＬＣＭＳ：Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についての計算値：３３７．２３６５、実測値：３３９．２５２０（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０１２１】
【化４２】
2020525521.tif 000043
化合物５：ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物２（K. Oyaizu, T. Kawamoto, T. Suga and H. Nishide, Macromolecules, 2010, 43, 10382-10389）（０．０３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（０．０３７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性雰囲気下で添加した。１５分間撹拌した後に、化合物４（G. M. Rosen, J. Med. Chem., 1974, 17, 358-360）（０．０３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を勾配溶出（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；０：１００→３５：６５）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製することで、化合物５（０．０５１ｇ、９１％の収率）が黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥＴエーテル中の４０％ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ（２）＝０．３、Ｒｆ（５）＝０．２、ＰＭＡ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：化合物５はニトロキシドビラジカルであるため、ピークの広幅化を示す。したがって、ＮＭＲスペクトルにおけるＮＭＲピークの積分は行わなかった。
ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についての計算値：３５１．２５２２、実測値：３５３．２６７３（Ｍ＋２Ｈ）２＋。
【０１２２】
【化４３】
2020525521.tif 000044
化合物７：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物２（K. Oyaizu, T. Kawamoto, T. Suga and H. Nishide, Macromolecules, 2010, 43, 10382-10389）（０．０６ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（０．０８７ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５７ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２３ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性雰囲気下で添加した。１５分間撹拌した後に、化合物６（０．０６８ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を勾配溶出（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；０：１００→２０：８０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製することで、化合物７（０．０４８ｇ、４３％の収率）が黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥＴエーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ（２）＝０．３、Ｒｆ（７）＝０．２、ＰＭＡ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：化合物７はニトロキシドビラジカルであるため、ピークの広幅化を示す。したがって、ＮＭＲスペクトルにおけるＮＭＲピークの積分は行わなかった。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４についての計算値：３３８．４４８０、実測値：３６１．２０９６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２３】
【化４４】
2020525521.tif 000045
化合物９：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物２（K. Oyaizu, T. Kawamoto, T. Suga and H. Nishide, Macromolecules, 2010, 43, 10382-10389）（０．００５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（０．００６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性雰囲気下で添加した。１５分間撹拌した後に、化合物８（A. P. Jagtap, M. A. Geiger, D. Stoeppler, M. Orwick-Rydmark, H. Oschkinat and S. T. Sigurdsson, Chem. Commun., 2016, 52, 7020-7023）（０．０１５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を勾配溶出（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル；０：１００→３０：７０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製することで、化合物９（０．０１１ｇ、５８％の収率）が黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ（２）＝０．３、Ｒｆ（９）＝０．６、ＰＭＡ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：化合物９はニトロキシドビラジカルであるため、ピークの広幅化を示す。したがって、ＮＭＲスペクトルにおけるＮＭＲピークの積分は行わなかった。
ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ６７Ｎ３Ｏ５Ｓｉ２についての計算値：６７７．４６１９、実測値：７００．４５０５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２４】
【化４５】
2020525521.tif 000046
化合物１０：ＴＢＡＦ（０．８ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物９（０．０８８ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を６０℃で１２時間加熱し、冷却し、溶剤を真空中で除去した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、ＤＯＷＥＸ（０．５０ｇ）及びＣａＣＯ３（０．１６５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を、２７℃で１２時間撹拌した。セライト床を介して反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を勾配溶出（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；０：１００→１０：９０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製することで、化合物１０（０．０３４ｇ、４９％の収率）が黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ（１２）＝１、Ｒｆ（１０）＝０．１、ＰＭＡ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：化合物１０はニトロキシドビラジカルであるため、ピークの広幅化を示す。したがって、ＮＭＲスペクトルにおけるＮＭＲピークの積分は行わなかった。
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ３９Ｎ３Ｏ５についての計算値：４４９．２８９０、実測値：４７２．２７７４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１２５】
【化４６】
2020525521.tif 000047
化合物１３：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の化合物１０（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１１（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び化合物１２（０．０５３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性雰囲気下で添加した。２７℃で２時間撹拌した後に、ｔＢｕＯＯＨ（０．３８４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、水中７５％）を添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、粗生成物を勾配溶出（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２；０：１００→３：９７）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製することで、化合物１３（０．０２８ｇ、３５％の収率）が黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ（１０）＝０．４、Ｒｆ（１３）＝０．６、ＰＭＡ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：化合物１３はニトロキシドビラジカルであるため、ピークの広幅化を示す。したがって、ＮＭＲスペクトルにおけるＮＭＲピークの積分は行わなかった。
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−３．７４、−４．３５
ＨＲＭＳ：Ｃ３６Ｈ５３Ｎ７Ｏ１１Ｐ２についての計算値：８２１．３２７８、実測値：８４４．３１７２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２６】
【化４７】
2020525521.tif 000048
化合物１４：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の化合物１３（０．０４５ｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去した。残留物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＫＯＨ（０．０１８ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去することで、化合物１４（０．０３８ｇ、６８％の収率）が黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）、Ｒｆ（１３）＝０．６、Ｒｆ（１４）＝０、ＰＭＡ活性。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：化合物１４はニトロキシドビラジカルであるため、ピークの広幅化を示す。したがって、ＮＭＲスペクトルにおけるＮＭＲピークの積分は行わなかった。
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：−３．２３
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ４１Ｎ３Ｏ１１Ｐ２についての計算値：６０９．２２１６、実測値：６３０．１９４８（Ｍ＋Ｎａ−２Ｈ）−。
【０１２７】
２／本発明による化合物のＤＮＰ条件下での感度
以下の表は、本発明による化合物ＡｓｙｍＰｏｌと、ＡｓｙｍＰｏｌＰＯＫと、現在ＭＡＳ−ＤＮＰ実験のための最も性能の高い分極剤の１つとみなされるＡＭＵＰｏｌを用いて得られた感度利得（εＢ／√ＴＢ）を比較している。
【０１２８】
【表１】
2020525521.tif 000049
【０１２９】
これらの結果から、ＡｓｙｍＰｏｌビラジカルの使用は、ＡＭＵＰｏｌと比較してＤＮＰ感度に大幅な増加をもたらすことが明らかである。これらの結果は、分極剤の効率を評価するためにεｏｎ／ｏｆｆのみに依存することの限界も説明している。
【０１３０】
３／本発明による化合物の特徴
表２は、既知の分極剤、すなわちＴＯＴＡＰＯＬ、ＡＭＵＰｏｌ及びＴＥＫＰｏｌの或る特定の特徴を比較している。
【０１３１】
【表２】
2020525521.tif 000050
【０１３２】
上記の表は、現在推されている分極剤が低い性能を示す（特に高い回転数で）理由を説明している。
【図１】
2020525521.tif 000074
【図２】
2020525521.tif 000075
【図３】
2020525521.tif 000076
【図４】
2020525521.tif 000077
【図５】
2020525521.tif 000078
【図６】
2020525521.tif 000079
【図７】
2020525521.tif 000080
【図８】
2020525521.tif 000081
【図９】
2020525521.tif 000082
【図１０】
2020525521.tif 000083
【図１１】
2020525521.tif 000084
【図１２】
2020525521.tif 000085
【図１３】
2020525521.tif 000086
【図１４】
2020525521.tif 000087
【図１５】
2020525521.tif 000088
【図１６】
2020525521.tif 000089
【図１７】
2020525521.tif 000090
【国際調査報告】
2020525521.tif 000091
2020525521.tif 000092
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