(57)【要約】  本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤である、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（以降、「化合物A」と呼ぶ）を包含する。好ましくは過剰増殖性疾患または被験者は、  a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される、1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；ならびに／あるいは  b）ALT経路の活性化；ならびに／あるいは  c）マイクロサテライト不安定性  から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。  本発明はまた、1個または複数の上述のバイオマーカーを検出する手段とともに化合物Aを含むキット、ならびに化合物Aに有利に反応する傾向のある過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法を包含し、前記方法は、1個または複数の上述のバイオマーカーの検出を含む。さらに、本発明は、過剰増殖性疾患を有する被験者が化合物Aによる治療に応答するかどうかを決定する方法を包含し、前記方法は、被験者の試料における1個または複数の上述のバイオマーカーの検出を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤であって、前記被験者または前記過剰増殖性疾患が、
a）BRCA1、APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；ならびに／あるいは
b）ALT経路の活性化；ならびに／あるいは
c）マイクロサテライト不安定性
から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる、ATRキナーゼの阻害剤。
【請求項２】
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンあるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩である、請求項1に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項３】
前記被験者または前記過剰増殖性疾患が、BRCA1、APC、ARID1A、ATG5、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBX018、FBXW7、FEN1、GEN1、H2AFX、HDAC2、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、NBN、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLN、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RAD9A、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる、請求項1または2に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項４】
前記被験者または前記過剰増殖性疾患が、BRCA1、ATM、BLM、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる、請求項1または2に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項５】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質が、BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項６】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質が、BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2Nから選択される、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項７】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質が、BRCA1、ATM、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項８】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質がBRCA1である、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項９】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質がATMである、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項１０】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質がFANCD2である、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項１１】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質がH2AFXである、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項１２】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質がRAD17である、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項１３】
前記1個または複数の遺伝子／タンパク質がUBE2Nである、請求項4に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤であって、過剰増殖性疾患を治療する前記方法が、
a）請求項1〜13のいずれか一項に定義される1個または複数の前記バイオマーカーが、前記被験者の試料中に存在しているかどうかを決定するステップと；
b）治療上有効な量の前記ATRキナーゼの阻害剤、好ましくは治療上有効な量の2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンあるいは互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩を、ステップ（b）によって決定された1個または複数の前記バイオマーカーが陽性判定される場合に、前記被験者に投与するステップと
を含む、ATRキナーゼの阻害剤。
【請求項１５】
前記被験者の前記試料がインビトロ試料である、請求項14に記載の使用のためのATRキナーゼの阻害剤。
【請求項１６】
化合物Aに有利に反応する傾向を示す過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための、請求項1〜13のいずれか一項に定義される1個または複数の前記バイオマーカーの使用。
【請求項１７】
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンあるいは互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩を、請求項1〜13のいずれか一項に定義される1個または複数の前記バイオマーカーを検出する手段と共に含むキット。
【請求項１８】
ATRキナーゼの阻害剤に、好ましくは2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンあるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩に有利に反応する傾向のある過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法であって、前記方法が、前記被験者の試料における請求項1〜13のいずれか一項に定義される1個または複数の前記バイオマーカーの検出を含む、方法。
【請求項１９】
過剰増殖性疾患を有する被験者が、ATRキナーゼの阻害剤による、好ましくは2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンあるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩による治療に反応するかどうかを決定する方法であって、前記方法が、前記被験者の試料における請求項1〜13のいずれか一項に定義される1個または複数の前記バイオマーカーの検出を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（以降、「化合物A」と呼ぶ）を包含する。好ましくは過剰増殖性疾患または被験者は、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される、1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；ならびに／あるいは
b）ALT経路の活性化；ならびに／あるいは
c）マイクロサテライト不安定性
から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞のゲノムの完全性は、DNA損傷応答（DDR）として知られる複雑なシグナル伝達経路によって守られている。DNA損傷を認識すると、DDR経路が活性化され、その結果、細胞周期停止、一般翻訳の抑制、DNA修復の誘導、そして最後に、細胞生存または細胞死がもたらされる。異常なDNA構造を直接認識するタンパク質は、ATRなどのDDR経路のキナーゼを動員し、活性化する。ATRは、DNA複製の干渉に由来する二本鎖切断および病変、ならびに癌遺伝子駆動型腫瘍細胞で観察される複製ストレスの増加をはじめとする、広範なDNA損傷に応答する（例えば、Ras突然変異／アップレギュレーション、Mycアップレギュレーション、CyclinE過剰発現）。
【０００３】
ATRキナーゼ阻害剤は、以下の刊行物に具体的にまたは一般的に開示されている：J．Med．Chem．2013，56，2125−2138；Exp．Rev．Mol．Med．16，e10，2014；国際公開第2010054398号パンフレット；国際公開第2010071837号パンフレット；国際公開第2010073034号パンフレット；国際公開第2011143399号パンフレット；国際公開第2011143419号パンフレット；国際公開第2011143422号パンフレット；国際公開第2011143423号パンフレット；国際公開第2011143425号パンフレット；国際公開第2011143426号パンフレット；国際公開第2011154737号パンフレット；国際公開第2011163527号パンフレット；国際公開第2012138938号パンフレット；国際公開第2012178123号パンフレット；国際公開第2012178124号パンフレット；国際公開第2012178125号パンフレット；国際公開第2013049719号パンフレット；国際公開第2013049720号パンフレット；国際公開第2013049722号パンフレット；国際公開第2013049859号パンフレット；国際公開第2013071085号パンフレット；国際公開第2013071088号パンフレット；国際公開第2013071090号パンフレット；国際公開第2013071093号パンフレット；国際公開第2013071094号パンフレット；国際公開第2013152298号パンフレット；国際公開第2014062604号パンフレット；国際公開第2014089379号パンフレット；国際公開第2014143240号パンフレット；国際公開第2014143241号パンフレット；国際公開第2014143242号パンフレット；ACS Med．Chem．Lett．2015．6，37−41；ACS Med．Chem．Lett．2015．6，42−46、国際公開第2015085132号パンフレット、国際公開第2015187451号パンフレット。
【０００４】
2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（以降、「化合物A」と呼ぶ）は、新しいATRキナーゼ阻害剤であり、400を超える他のATRキナーゼ阻害剤と一緒に国際特許出願WO2016020320号パンフレットに記載されている。化合物Aに対する感受性を予測する1個または複数のバイオマーカーの識別は、過剰増殖性疾患に対するより効果的なバイオマーカー駆動標的療法をもたらす可能性がある。
【０００５】
ATRキナーゼ阻害剤の予測マーカーは、臨床環境ではまだ識別されていない。しかし、前臨床エビデンスは、ATRキナーゼ阻害剤VE−821、VX−970およびAZD6738のいくつかの候補予測バイオマーカーを示唆する。Williamsonらは、ATRキナーゼ阻害剤がARID1A欠損がんの単剤治療として有望であり得ることを示唆する（Nature Communications 7：13837｜DOI：10．1038／ncomms13837，（2016））。Mohniらによれば、ATR経路の阻害は、ERCC1を欠損するVE−821治療がん細胞において合成致死であり、構造特異的エンドヌクレアーゼERCC1−XPF（ERCC4）の喪失は、ATR経路阻害剤による合成致死である（Cancer Res．74，（2014），2835−2845）。ATR阻害との強い合成致死の関係は、以下の遺伝子についても示されている：ATRIP、RPA、CHEK1、CLSPN、HUS1、RAD1、RAD17、TIMELESS、およびTIPIN（Mohniら，Cancer Res．74，（2014），2835−2845）。VE−821によるATR抑制はまた、ERCC1、ATMおよびXRCC1の喪失との相乗作用ももたらすと思われる（Mohniら，PLOS ONE｜DOI：10．1371／journal．pone．0125482 May 12，2015；Sultanaら，PLoS One，8（2）．（2013），e57098．doi：10．1371／journal．pone．0057098）。Hockeら（Oncotarget Vol．7，No．6，（2016），7080−7095）によれば、POLD1欠損は、ATR阻害剤に対する治療応答の予測マーカーとなり得る。Flynnら（Science 347、（2015）、273〜277）は、ATRキナーゼ阻害剤がALT陽性がんの治療に有用であり得ることを示唆する。Menezesらに記載されるデータによれば（Mol．Cancer．Res．13（1）、（2015）、120〜129）単剤ATR阻害剤は、ATMの機能喪失を伴うマントル細胞リンパ腫の治療に治療的有用性を有し得る。Middletonら（Oncotarget、Vol．6、No．32、（2015）、32396〜32409）は、ATM、BRCA2、XRCC3およびXRCC1の欠損ならびに高いDNA−PKcs発現が、VE−821単剤治療に対する感受性を付与したことを示唆する。
【０００６】
Jonesら（Cancer Research（2017），Author Manuscript Published OnlineFirst on October 16，2017；DOI：10．1158／0008−5472．CAN−17−2056）によれば、滑膜肉腫において、SS18−SSX1またはSS18−SSX2融合タンパク質はATRキナーゼ阻害剤感受性を誘発する。Nieto−Solerら（Oncotarget．2016；7：58759〜58767）は、EWS−FLI1（EWSR1−FLI1とも呼ばれる）またはEWS−ERG（EWSR1−ERGとも呼ばれる）発癌性転座の発現が、非ES細胞をATR阻害剤に対して感作させることを示唆する。
【０００７】
Remi−Buissonら（Cancer Res 77（17），（2017），4567〜4578）は、APOBEC3AおよびAPOBEC3Bの過剰発現が、ATRキナーゼ阻害剤に対する感受性を付与することを記載する。
【０００８】
Kwokら（Lancet 26，385，Suppl 1，（2015），S58．doi：10．1016／S0140−6736（15）60373−7；Blood 4；127（5），（2016），582−595．doi：10．1182／blood−2015−05−644872）は、AZD6738が、TP53欠損またはATM欠損原発性慢性リンパ性白血病（CLL）細胞を化学療法およびイブルチニブに感作させたことを示した。
【０００９】
Ruizら（Mol Cell 62（2），（2016），307−313，DOI：10．1016／j．molcel．2016．03．006）は、cdc25Aの欠損がATR阻害剤に対する抵抗性を付与することを報告した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第2010054398号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2010071837号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2010073034号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2011143399号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2011143419号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2011143422号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2011143423号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2011143425号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2011143426号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2011154737号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2011163527号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2012138938号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2012178123号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2012178124号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第2012178125号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第2013049719号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第2013049720号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第2013049722号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第2013049859号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第2013071085号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第2013071088号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第2013071090号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第2013071093号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第2013071094号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第2013152298号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第2014062604号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第2014089379号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第2014143240号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第2014143241号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第2014143242号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第2015085132号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第2015187451号パンフレット
【特許文献３３】国際特許出願WO2016020320号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】「J．Med．Chem．」2013，56，2125−2138
【非特許文献２】「Exp．Rev．Mol．Med．」16，e10，2014年
【非特許文献３】「ACS Med．Chem．Lett．」2015．6，37−41
【非特許文献４】「ACS Med．Chem．Lett．」2015．6，42−46
【非特許文献５】Williamsonら、「Nature Communications」7：13837｜DOI：10．1038／ncomms13837，（2016）
【非特許文献６】Mohniら、「Cancer Res．」74，（2014），2835−2845
【非特許文献７】Mohniら、「PLOS ONE」｜DOI：10．1371／journal．pone．0125482 May 12，2015
【非特許文献８】Sultanaら、「PLoS One」，8（2）．（2013），e57098．doi：10．1371／journal．pone．0057098
【非特許文献９】Hockeら、「Oncotarget」Vol．7，No．6，（2016），7080−7095
【非特許文献１０】Flynnら、「Science」347，（2015），273−277
【非特許文献１１】Menezesら、「Mol．Cancer．Res．」13（1），（2015），120−129
【非特許文献１２】Middletonら、「Oncotarget」，Vol．6，No． 32，（2015），32396−32409
【非特許文献１３】Jonesら、「Cancer Research」（2017），Author Manuscript Published OnlineFirst on October 16，2017； DOI：10．1158／0008−5472．CAN−17−2056
【非特許文献１４】Nieto−Solerら、「Oncotarget．」2016； 7：58759−58767
【非特許文献１５】Remi−Buissonら、「Cancer Res」77（17），（2017），4567−4578
【非特許文献１６】Kwokら、「Lancet」26，385，Suppl 1，（2015），S58． doi：10．1016／S0140−6736（15）60373−7
【非特許文献１７】Kwokら、「Blood」4；127（5），（2016），582−595． doi：10．1182／blood−2015−05−644872
【非特許文献１８】Ruizら、「Mol Cell」62（2），（2016），307−313，DOI：10．1016／j．molcel．2016．03．006
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、被験者において、ATRキナーゼ阻害剤、特に本明細書に記載される化合物Aによる、1または複数の過剰増殖性疾患の治療のための1個または複数のバイオマーカーを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の文脈において使用される用語の定義：
本明細書において使用される用語「ATRキナーゼの阻害剤」または用語「ATRキナーゼ阻害剤」は、ATRキナーゼを阻害するあらゆる化合物を意味する。本発明の文脈で使用され得るATRキナーゼ阻害剤の例としては、VX−803、VX−970、AZD−6738および好ましくは化合物A（下記）が挙げられる。
【００１４】
本発明の文脈において、用語「VX−803」は、2−アミノ−6−フルオロ−N−［5−フルオロ−4−（4−｛［4−（オキセタン−3−イル）ピペラジン−1−イル］カルボニル｝ピペリジン−1−イル）ピリジン−3−イル］ピラゾロ［1，5−a］ピリミジン−3−カルボキサミドを意味する。VX−803は次の構造を有する。
【化１】
2020508335.tif 000002
【００１５】
本発明の文脈において、用語「VX−970」は、3−（3−｛4−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−1，2−オキサゾール（oxazol）−5−イル）−5−［4−（プロパン−2−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−2−アミンを意味する。VX−970は、次の構造を有する。
【化２】
2020508335.tif 000003
【００１６】
本発明の文脈において、用語「AZD−6738」は、4−｛4−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−6−［1−（S−メチルスルホニミドイル（methylsulfonimidoyl））シクロプロピル］ピリミジン−2−イル｝−1H−ピロロ［2，3−b］ピリジンを意味する。AZD−6738は、次の構造を有する。
【化３】
2020508335.tif 000004
【００１７】
本明細書において使用される用語「化合物A」は、
【化４】
2020508335.tif 000005
の構造の2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンを意味する。
【００１８】
特に、化合物Aという用語は、2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジンをさす。
【００１９】
表現「遺伝子／タンパク質」は、1個の遺伝子または1個のタンパク質を意味する。表現「1個または複数の遺伝子／1個または複数のタンパク質」は、1個または複数の遺伝子または1個または複数のタンパク質を意味する。表現「1個または複数の遺伝子」は、1個の遺伝子または複数個の遺伝子を意味する。表現「1個または複数のタンパク質」は、1個のタンパク質または複数個のタンパク質を意味する。
【００２０】
用語「過剰増殖性疾患」には、限定されるものではないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼすその他の過形成、良性前立腺過形成（BPH）、ならびに悪性新生物が含まれる。本発明による化合物Aによって治療可能な悪性新生物の例としては、固形腫瘍および血液腫瘍が挙げられる。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、結腸、肛門、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍によって例示され得る。悪性新生物には、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性がんが含まれる。さらに、悪性新生物には、前記器官の原発腫瘍と対応する遠隔器官の二次性腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液腫瘍は、高悪性度および低悪性度型の白血病およびリンパ腫、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（CML／AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびT細胞リンパ腫によって例示され得る。また、骨髄異形成症状群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症状群、および原発部位が不明ながんならびにAIDS関連悪性腫瘍も含まれる。
【００２１】
乳がんの例には、限定されるものではないが、特に骨転移を伴う、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【００２２】
気道のがんの例には、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【００２３】
脳がんの例には、限定されるものではないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【００２４】
男性生殖器の腫瘍には、限定されるものではないが、前立腺および精巣がんが含まれる。女性生殖器の腫瘍には、限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【００２５】
消化管の腫瘍には、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
【００２６】
尿路の腫瘍には、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
【００２７】
目のがんには、限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【００２８】
肝がんの例には、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【００２９】
皮膚がんには、限定されるものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
【００３０】
頭頚部がんには、限定されるものではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、および口腔がんおよび扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、限定されるものではないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【００３１】
肉腫には、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【００３２】
白血病には、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【００３３】
特に、本発明は、肺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、膀胱がん、乳がん、黒色腫、B細胞リンパ腫、特にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、マントル細胞リンパ腫、前立腺がん、神経膠腫、卵巣がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、線維肉腫、胃がん、食道がん、膵臓がん、慢性および急性骨髄性白血病（CML／AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、ホジキン病、多発性骨髄腫（MM）およびT細胞リンパ腫、子宮内膜がん、膣がん、および外陰がん、ならびに子宮肉腫の治療を包含する。
【００３４】
好ましくは、本発明は、前立腺がん、B細胞リンパ腫、特にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、マントル細胞リンパ腫、黒色腫、特に悪性黒色腫、卵巣、特に、卵巣腺癌、結腸直腸がん、肺、特に非小細胞肺癌、子宮頸がん、および乳がん、特に三種陰性乳癌、膵がん、線維肉腫の治療を包含する。
【００３５】
本明細書において使用される用語「機能突然変異」は、それぞれの野生型遺伝子、対応する野生型RNAまたは対応する野生型タンパク質の機能と比較して、遺伝子、その対応するRNAまたはその対応するタンパク質の機能の改変をもたらす遺伝子の突然変異を意味する。
【００３６】
本明細書において使用される用語「機能の改変」は、それぞれの野生型遺伝子、対応する野生型RNAまたは対応する野生型タンパク質の機能と比較して、遺伝子、その対応するRNAまたはその対応するタンパク質の機能の低下または増強を意味する。本明細書において使用される用語「機能の改変」には、それぞれの野生型遺伝子、対応する野生型RNAまたは対応する野生型タンパク質の機能と比較して、遺伝子、その対応するRNAまたはその対応するタンパク質の機能の完全な喪失または新しい機能の獲得も含まれる。
【００３７】
それぞれの野生型遺伝子のcDNAの基準ヌクレオチド配列は、添付の配列プロトコル（配列番号1〜111）に記載されている。それぞれの野生型タンパク質の基準アミノ酸配列は、添付の配列プロトコル（配列番号112〜222）に記載されている。
【００３８】
機能突然変異は、「有害突然変異」または「活性化突然変異」であり得る。
【００３９】
本明細書において使用される用語「有害突然変異」は、前記遺伝子の機能あるいはその対応するRNAまたはその対応するタンパク質の機能に有害作用を有する、遺伝子の突然変異を意味する。
【００４０】
例えば、遺伝子の有害突然変異は、前記遺伝子の遺伝子発現量の低下、前記遺伝子に対応するタンパク質の量または活性の低下をもたらす可能性があるか、あるいは、遺伝子の有害突然変異は、それぞれの野生型遺伝子／タンパク質と比較して、非機能遺伝子／タンパク質（「機能喪失」）をもたらす可能性がある。
【００４１】
有害突然変異の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
有害突然変異は、ナンセンス突然変異であり得る。これは、それぞれの遺伝子内の点突然変異であって、未成熟終止コドンか、または転写されたmRNA中の、およびそれぞれの遺伝子に対応する末端切断型の不完全な非機能タンパク質中のナンセンスコドンをもたらす。
【００４２】
有害突然変異は、ミスセンス突然変異であり得る。これは、それぞれの遺伝子内の点突然変異であって、非機能タンパク質（機能の完全な喪失）かまたはそれぞれの野生型タンパク質と比較して部分的に機能を喪失したタンパク質の産生をもたらす。
【００４３】
有害突然変異はまた、フレームシフト突然変異をもたらし得る。フレームシフト突然変異は、かかる遺伝子の1つまたは複数のヌクレオチドの挿入または欠失によって引き起こされる、それぞれの遺伝子内の遺伝子突然変異であり、ヌクレオチドの数が3で割り切れないので、それぞれの遺伝子に対応する（時には末端切断型の）非機能タンパク質をもたらす。
【００４４】
有害突然変異はまた、大きな再配列変異、例えばリーディングフレームまたは対応するタンパク質の重要な機能ドメインを破壊する1または複数のエクソンの欠失でもあり得る。大きな再配列変異の別の例は、リーディングフレームまたは対応するタンパク質の重要な機能ドメインを破壊する1または複数の非末端エクソンの重複である。
【００４５】
有害突然変異はまた、スプライス部位突然変異でもあり得る。これは、前駆体メッセンジャーRNAの成熟メッセンジャーRNAへのプロセシング中にスプライシングが起こる特定の部位でいくつかのヌクレオチドを挿入、欠失または変更する遺伝子突然変異である。エクソン認識を駆動するスプライス部位コンセンサス配列は、イントロンのまさに末端に位置している。スプライシング部位の欠失により、成熟mRNAに1または複数のイントロンが残留し、それによってそれぞれの遺伝子に対応する非機能タンパク質の産生がもたらされる。
【００４６】
有害突然変異はまた、コピー数多型（CNV）、特にそれぞれの遺伝子の正常遺伝子コピー数と比較した、遺伝子コピー数の減少（例えば、ホモ接合またはヘテロ接合性欠失）でもあり得る。
【００４７】
本明細書において使用される用語「活性化突然変異」は、その遺伝子、その対応するRNAおよび／またはその対応するタンパク質を、それぞれの野生型遺伝子／RNA／タンパク質と比較して、その効果（例えば、対応するRNA／タンパク質の量、またはタンパク質活性）が強くなるように変化させる遺伝子の突然変異を意味する。用語「活性化突然変異」には、その遺伝子に対応するタンパク質が、対応する野生型タンパク質の機能と比較して新しい機能を獲得する、遺伝子の突然変異も含まれる。活性化突然変異の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
【００４８】
活性化突然変異は、タンパク質に新しいかまたはより高い活性を付与する別のアミノ酸残基による、1個のアミノ酸残基の置換であり得る。
【００４９】
活性化突然変異は、コピー数多型（CNV）、特にそれぞれの遺伝子の正常遺伝子コピー数と比較した遺伝子コピー数の増加であり得る。
【００５０】
活性化突然変異はまた、例えば転座、間質性欠失または染色体逆位の結果として生じる、融合遺伝子または融合タンパク質でもあり得る。
【００５１】
本明細書において使用される用語「層別化方法」は、本明細書に定義される1個または複数の機能突然変異による方法、特に有害突然変異および活性化突然変異、ALT経路の活性化および／またはマイクロサテライト不安定性が決定される方法を意味する。
【００５２】
好ましくは、層別化方法はインビトロ法である。本発明の文脈において使用され得る層別化方法の例は、下に記載される。
【００５３】
本明細書において使用される用語「ALT経路の活性化」とは、テロメアの代替伸長（ALT）経路を活性化することにより、複製老化を克服するがん細胞をさす。
【００５４】
本明細書において使用される用語「マイクロサテライト不安定性」（「MSI」）は、正常細胞と比較した、試料、例えば腫瘍試料のDNA中の反復DNA配列（マイクロサテライトとして公知）の長さの伸長または縮小である。
【００５５】
MSI試験は、がんが欠損ミスマッチ修復遺伝子をもつ細胞から生じる可能性があることを示す、異常な数のマイクロサテライト反復を検出することができる。
【００５６】
マイクロサテライトは、長さが1〜6ヌクレオチドの範囲であり、一般に5〜50回繰り返される、タンデムリピート（すなわち隣接）DNAモチーフのトラクトである。例えば、配列TATATATATAは、ジヌクレオチドマイクロサテライトであり、GTCGTCGTCGTCGTCは、トリヌクレオチドマイクロサテライトである（Aはアデニン、Gはグアニン、Cはシトシン、そしてTはチミンである）。4および5ヌクレオチドの反復単位は、それぞれ、テトラヌクレオチドモチーフおよびペンタヌクレオチドモチーフと呼ばれる。マイクロサテライトはゲノム全体に分布している。多くは、ヒトゲノムの非コード部分に位置するが、調節領域およびコード領域内にも位置することもできる。
【００５７】
MSI腫瘍は、MLH1、MSH2、MSH6およびPMS2、および上皮細胞接着分子（EPCAM）をはじめとする、1または複数の遺伝子の生殖細胞系突然変異の不活性化に起因することがあり、例えば結腸がんの90％超が検査によってMSI陽性と診断されるリンチ症状群の患者に生じる。MSIはまた、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、および胃がんをはじめとするいくつかのがん種でも孤発性に生じる。リンチ症状群とは対照的に、孤発性MSIは、多くの場合、遺伝子配列突然変異がない場合のMLH1の体細胞プロモーターの高メチル化に起因する。
【００５８】
本明細書において使用される用語「試料」は、（本明細書において定義される）層別化方法で使用される、被験者由来の試料、好ましくはインビトロ試料、例えば腫瘍細胞または腫瘍組織の試料、血液試料、特に腫瘍細胞を含有する腫瘍組織の試料などを意味する。
【００５９】
本発明の態様：
本発明の1個または複数の使用
本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に2−［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］−4−（1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル）−8−（1H−ピラゾール−5−イル）−1，7−ナフチリジン（以下、「化合物A」と呼ぶ）あるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩、特に化合物Aを包含する。
【００６０】
特に、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物A、あるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩、特に化合物Aを包含し、前記被験者または過剰増殖性疾患は、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【００６１】
特に、本発明は、被験者における過剰増殖性疾患の治療で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物A、あるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩、特に化合物Aを包含し、前記被験者または過剰増殖性疾患は、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【００６２】
本発明の一実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される、1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；ならびに／あるいは
b）ALT経路の活性化；ならびに／あるいは
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
から選択される。
【００６３】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、BLM、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００６４】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００６５】
本明細書において使用される用語「POLB／POLL」は、POLB遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異とPOLL遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む二重変異を意味する。
【００６６】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００６７】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００６８】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００６９】
本発明のもう一つの好ましい実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７０】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７１】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７２】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７３】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７４】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７５】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７６】
本発明のもう一つの実施形態では、前記1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００７７】
特に、本発明は被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物A、あるいはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または製薬上許容される塩、特に化合物Aを包含し、前記被験者または過剰増殖性疾患は、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／1個または複数のタンパク質中の1個または複数の機能突然変異；ならびに／あるいは
b）ALT経路の活性化；ならびに／あるいは
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【００７８】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、本明細書に定義される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【００７９】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、ALT経路の活性化から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【００８０】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性（本明細書中で「MSI−high」とも呼ばれる）から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【００８１】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、
a）APC、ARID1A、ATG5、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCB、FANCD2、FANCE、FANCI、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP4、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOP2A、TOP2B、TOPBP1、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2および／またはXRCC3遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカー；ならびに／あるいは
b）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【００８２】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、
a）APC、ARID1A、ATG5、ATM、ATR、ATRX、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CHEK1、CHEK2、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCD2、FANCI、FANCM、HDAC2、KRAS、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PIK3CA、POLA1、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOP2A、TOP2B、TOPBP1、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2および／またはXRCC3遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカー；ならびに／あるいは
b）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【００８３】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、APC、ARID1A、ATG5、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBX018、FBXW7、FEN1、GEN1、H2AFX、HDAC2、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、NBN、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLN、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RAD9A、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、この際、機能突然変異は1個または複数の有害突然変異である。
【００８４】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、APC、ARID1A、ATG5、ATM、ATR、ATRX、BARD1、BLM、BRCA1、BRCA2、CHEK1、CHEK2、DCLRE1C、ERCC2、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCD2、FANCI、FANCM、HDAC2、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、NBN、PALB2、POLA1、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TDP2、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2および／またはXRCC3遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、この際、機能突然変異は1個または複数の有害突然変異である。
【００８５】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、ATR、ATRIP、BRAF、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、HRAS、KRAS、MYC、NRAS、PCNA、PIK3CA、TMPRSS2、TOP2A、TOP2B、TOPBP1および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、この際、機能突然変異は、1個または複数の活性化突然変異である。
【００８６】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、ATR、BRAF、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、KRAS、MYC、NRAS、PIK3CA、TMPRSS2、TOP2A、TOP2B、TOPBP1および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、この際、機能突然変異は、1個または複数の活性化突然変異である。
【００８７】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、ATM、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００８８】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００８９】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９０】
本発明の好ましい実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９２】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９４】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９５】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９６】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９７】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９８】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【００９９】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、下の表1および／または表2に記載される、1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に有害および／または活性化突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる：
【０１００】
【表１Ａ】
2020508335.tif 000006
2020508335.tif 000007
【表１Ｂ】
2020508335.tif 000008
【表１Ｃ】
2020508335.tif 000009
【表１Ｄ】
2020508335.tif 000010
【０１０１】
【表２】
2020508335.tif 000011
【０１０２】
本明細書において言及される1個または複数の遺伝子の有害／活性化突然変異のさらなる例は、一般公開されているデータベース、例えば、ClinVar（Landrum MJ，Lee JM，Riley GR，ら，「ClinVar：配列変異とヒト表現型との関係の公開アーカイブ（public archive of relationships among sequence variation and human phenotype）」、Nucleic Acids Res．2014；42：D980−5；https：／／www．ncbi．nlm．nih．gov／clinvar）、HGMD（ヒト遺伝子変異データベース（the Human Gene Mutation Database）、http：／／www．hgmd．cf．ac．uk／ac／index．php；Stenson PD、Mort M、Ball EVら、「ヒト遺伝子変異データベース：2008年更新版」、Genome Med．2009；1：13）または疾患に関連する配列変異体および遺伝子を収集するための精選された遺伝子特異的／疾患特異的データベースを有する、「ヒトバリオームプロジェクト（The Human Variome Project）」（http：／／www．humanvariomeproject．org；Timothy D Smith and Mauno Vihinen，「Standard development at the Human Variome Project」，Database 2015，2015）に記載されている。
【０１０３】
本発明の1個または複数の方法／1または複数の使用／1個または複数のキット／1個または複数の医薬組成物との関連で使用され得る、1個または複数の遺伝子の有害／活性化突然変異のさらなる例は、COSMICデータベース（www．cancer．sanger．ac．uk；「COSMIC：exploring the world’s knowledge of somatic mutations in human cancer」，Forbesら、Nucleic Acids Res．2015，Jan；43（データベース公開）：D805−11．doi：10．1093／nar／gku1075．Epub 2014 Oct 29）、特に2016年11月14日発売のCOSMICの79巻（COSMIC v79）に記載されている。
【０１０４】
TMPRSS2−ERG融合遺伝子／タンパク質の関連機能突然変異の例は、例えばTomlinsら（Science（New York，N．Y．）2005；310（5748）：644−648）；Sollerら（Genes，chromosomes ＆ cancer 2006；45（7）：717−719）；Clarkら（Oncogene 2007；26（18）：2667−2673）；Wangら（Cancer research 2006；66（17）：8347−8351）；またはTuら（Modern pathology：an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology，Inc 2007，20（9）：921−928）に記載されている。本発明のもう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、下の実験項に記載される1個または複数の遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異から選択される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【０１０５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、APC遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１０６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ATG5遺伝子の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１０７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ARID1A遺伝子の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１０８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ATM遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１０９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該本発明のバイオマーカーは、ATR遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害または活性化突然変異を含む。
【０１１０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ATRIP遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害または活性化突然変異を含む。
【０１１１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ATRX遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１１２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、BAP1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１１３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、BARD1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１１４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、BLM遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１１５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、BRAF遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１１６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、BRCA1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１１７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、BRCA2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１１８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、BRIP1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１１９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、CCND1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１２０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、CCNE1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１２１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、CCNE2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１２２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、CDC7遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１２３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、CDK12遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１２４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、CHEK1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１２５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、CHEK2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１２６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、DCLRE1A遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１２７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、DCLRE1B遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１２８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、DCLRE1C遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１２９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、DYRK1A遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１３０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、EGFR遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１３１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ERBB2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１３２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ERBB3遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１３３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ERCC2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１３４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ERCC3遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１３５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ERCC4遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１３６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、ERCC5遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１３７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FAM175A遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１３８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCA遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１３９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCB遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCC遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCD2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCE遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCF遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCG遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCI遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCL遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FANCM遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FBXO18遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１４９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FBXW7遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、FEN1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、GEN1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、HDAC2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、H2AFX遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、HRAS遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１５５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、KRAS遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１５６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、LIG4遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MDC1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MLH1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１５９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MLH3遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MRE11A遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MSH2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MSH3遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MSH6遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、MYC遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１６５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、NBN遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、NRAS遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１６７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PALB2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PARP1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１６９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PARP2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PARP3遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PARP4遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PCNA遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PIK3CA遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１７４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PMS2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、POLA1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、POLB遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、POLH遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、POLL遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１７９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、POLN遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、POLQ遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PRKDC遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、PTEN遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD9A遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD17遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD18遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD50遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD51遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD52遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１８９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD54B遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RAD54L遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RB1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、REV3L遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RPA1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、RPA2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、SLX4遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TDP1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TDP2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０１９８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TMPRSS2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０１９９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TMPRSS2−ERG遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０２００】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TOPBP1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０２０１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TOP2A遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０２０２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TOP2B遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の活性化突然変異を含む。
【０２０３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害または活性化突然変異を含む。
【０２０４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TP53BP1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２０５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、TRRAP遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２０６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、UBE2N遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２０７】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、UIMC1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２０８】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、USP1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２０９】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、WDR48遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１０】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、WRN遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１１】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、XPA遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１２】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、XRCC1遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１３】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、XRCC2遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１４】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、XRCC3遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１５】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、XRCC4遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１６】
もう一つの実施形態では、被験者または過剰増殖性疾患は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該バイオマーカーは、XRCC6遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２１７】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者は化学療法未経験である。
【０２１８】
本明細書において使用される用語「化学療法未経験」は、被験者が、本発明による化合物Aによる治療の前に化学療法を受けていないことを意味する。
【０２１９】
本発明のもう一つの実施形態では、被験者は化合物Aによる治療の前に化学療法を受けている。本明細書において使用される用語「化学療法」は、標準化された化学療法レジメンの一部として1または複数の化学療法薬を使用するがん治療のカテゴリーを意味する。化学療法薬はどちらかといえば非特異的な薬剤であり、それには限定されるものではないが、アルキル化剤、アントラサイクリン、タキサン、エポチロン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、トポイソメラーゼIの阻害剤、トポイソメラーゼIIの阻害剤、ヌクレオチド類似体、白金系薬剤、ビンカアルカロイドが挙げられる。
【０２２０】
本発明はまた、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記方法は、
a）本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーが被験者の試料中に、好ましくはインビトロ試料中に存在しているかを決定するステップ；
b）ステップa）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
本発明はまた、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で用いるための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記方法は、
a）以下の
（i）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；ならびに／あるいは
（ii）ALT経路の活性化；ならびに／あるいは
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性；
から選択される1個または複数のバイオマーカーが、被験者の試料中に、好ましくはインビトロ試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
b）ステップa）（i）、a）（ii）および／またはa）（iii）のいずれか1つで決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２２１】
本発明はまた、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するためのATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記方法は、
a）BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーが、被験者の試料中に、好ましくはインビトロ試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
b）ステップa）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２２２】
本発明による被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法におけるATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用のもう一つの実施形態では、前記方法は、
a）被験者由来の試料、好ましくはインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
c）ステップ（b）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２２３】
特に、本発明は、本発明による被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記方法は、
a）被験者由来の試料、好ましくはインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）（i）、（ii）および／または（iii）に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
（i）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
（ii）ALT経路の活性化；および／または
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性；
c）ステップ（b）（i）、（b）（ii）および／または（b）（iii）のいずれか1つによって決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２２４】
本発明による被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法におけるATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用のもう一つの実施形態では、前記方法は、
a）被験者由来の試料、好ましくはインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
c）ステップ（b）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２２５】
本発明の文脈において、用語「陽性判定される」は、試料、好ましくは腫瘍細胞または腫瘍組織の試料中で、前記機能突然変異、前記ALT経路の活性化および／またはマイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性の存在が、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって確認されたことを意味する。
【０２２６】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記被験者は、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーを有していることによって選択される。
【０２２７】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記被験者は、
a）本明細書に定義される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
から選択される1個または複数のバイオマーカーを有していることによって選択される。
【０２２８】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記被験者は、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される 1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
から選択される1個または複数のバイオマーカーを有していることによって選択される。
【０２２９】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記被験者は、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーを有していることによって選択される。
【０２３０】
本発明はまた、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法で使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記過剰増殖性疾患は、
a）本明細書に定義される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【０２３１】
もう一つの実施形態では、本発明はまた、過剰増殖性疾患と診断された被験者を治療する方法で用いるための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記方法は、
a）被験者由来の試料、好ましくはインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
c）ステップb）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２３２】
もう一つの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患と診断された被験者を治療する方法で用いるための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記方法は、
a）被験者由来の試料、好ましくはインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）（i）、（ii）および／または（iii）に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ：
（i）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
（ii）ALT経路の活性化；および／または
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性；
c）ステップ（b）（i）、（b）（ii）および／または（b）（iii）のいずれか1つによって決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２３３】
もう一つの実施形態では、本発明はまた、過剰増殖性疾患と診断された被験者を治療する方法で用いるための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを包含し、前記方法は、
a）被験者由来の試料、好ましくはインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
c）ステップb）によって決定された1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在している場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２３４】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の調製のためのATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記被験者は、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【０２３５】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の調製のためのATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記被験者は、
a）本明細書に定義される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【０２３６】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の調製のためのATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記被験者は、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【０２３７】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記過剰増殖性疾患は、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【０２３８】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記過剰増殖性疾患は、a）本明細書に定義される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【０２３９】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記過剰増殖性疾患は、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【０２４０】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記過剰増殖性疾患または前記被験者は、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【０２４１】
本発明による被験者において過剰増殖性疾患を治療するための薬物の製造におけるATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用のもう一つの実施形態では、1個または複数の機能突然変異、ALT経路の活性化および／またはマイクロサテライト不安定性は、本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって決定される。
【０２４２】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法のための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記方法は、
a）被験者由来の試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
c）ステップ（b）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２４３】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法のための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記方法は、
a）被験者由来の試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）（i）、（ii）および／または（iii）に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ：
（i）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
（ii）ALT経路の活性化；および／または
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性；
c）ステップ（b）（i）、（b）（ii）および／または（b）（iii）のいずれか1つによって決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２４４】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法のための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記方法は、
a）本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーが前記被験者の試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
b）ステップa）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２４５】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療する方法のための薬物の製造における、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aの使用を包含し、前記方法は、
a）（i）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
（ii）ALT経路の活性化；および／または
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性；
から選択される1個または複数のバイオマーカーが、前記被験者の試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
b）ステップa）（i）、a）（ii）および／またはa）（iii）のいずれか1つによって決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む。
【０２４６】
本発明の1または複数の方法
もう一つの実施形態では、本発明は、有効量のATRキナーゼの阻害剤、特に 化合物Aを使用する、被験者における過剰増殖性疾患の治療のための方法を包含し、前記被験者または前記過剰増殖性疾患は、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【０２４７】
もう一つの実施形態では、本発明は、有効量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを使用する、被験者における過剰増殖性疾患の治療のための方法を包含し、前記被験者は、
a）本明細書に定義される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【０２４８】
もう一つの実施形態では、本発明は、有効量のATRキナーゼの阻害剤、特に 化合物Aを使用する、被験者における過剰増殖性疾患の治療のための方法を包含し、前記被験者は、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
によって特徴付けられる。
【０２４９】
もう一つの実施形態では、本発明は、有効量のATRキナーゼの阻害剤、特に 化合物Aを使用する、被験者における過剰増殖性疾患の治療のための方法を包含し、前記過剰増殖性疾患または前記被験者は、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられる。
【０２５０】
有効量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを使用する、被験者における過剰増殖性疾患の治療のための方法のもう一つの実施形態では、1個または複数の機能突然変異、ALT経路の活性化および／またはマイクロサテライト不安定性は、本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって決定される。
【０２５１】
本発明はまた、
a）被験者由来の試料、好ましくは被験者由来のインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
c）ステップb）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを、被験者に投与するステップ
を含む、過剰増殖性疾患と診断された被験者の治療方法を包含する。
【０２５２】
本発明はまた、
a）被験者由来の試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）（i）、（ii）および／または（iii）に定義される1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ：
（i）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
（ii）ALT経路の活性化；および／または
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性；
c）ステップ（b）（i）、（b）（ii）および／または（b）（iii）のいずれか1つによって決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む、過剰増殖性疾患と診断された被験者の治療方法を包含する。
【０２５３】
本発明はまた、
a）被験者由来の試料、好ましくは被験者由来のインビトロ試料を、特に本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって検定するステップ；
b）BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーが試料中に存在しているかどうかを決定するステップ；
c）ステップb）で決定された1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合に、治療上有効な量のATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを被験者に投与するステップ
を含む、過剰増殖性疾患と診断された被験者の治療方法を包含する。
【０２５４】
本発明はまた、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aに有利に反応する傾向のある、過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法にも関し、該方法は、前記被験者の試料における、好ましくは腫瘍細胞または腫瘍組織のインビトロ試料における、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーの検出を含む。
【０２５５】
本発明はまた、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aに有利に反応する傾向のある、過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法にも関し、該方法は、以下から選択される1個または複数のバイオマーカーの検出を含む：
【０２５６】
前記被験者の試料、好ましくは腫瘍細胞または腫瘍組織のインビトロ試料における
（ii）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
（ii）ALT経路の活性化；および／または
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性。
【０２５７】
本発明はまた、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aに有利に反応する傾向のある、過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法にも関し、該方法は、前記被験者の試料、好ましくは腫瘍細胞または腫瘍組織のインビトロ試料における、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーの検出を含む。
【０２５８】
もう一つの実施形態では、1個または複数のまたはバイオマーカーは、本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって決定される。
【０２５９】
本発明はまた、その他の被験者よりもATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを含む治療法に応答する可能性が高い過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法にも関し、該方法は、
a）前記被験者由来の試料中で本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーを決定するステップ；
b）ステップa）で1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される被験者を識別するステップ、
を含む。
【０２６０】
本発明はまた、その他の被験者よりもATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを含む治療法に応答する可能性が高い過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法にも関し、該方法は、
a）前記被験者由来の試料中で
（i）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
（ii）ALT経路の活性化；および／または
（iii）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
から選択される1個または複数のバイオマーカーを決定するステップ；ならびに
b）a）（i）、a）（ii）またはa）（iii）のいずれか1つの1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される被験者を識別するステップ、
を含む。
【０２６１】
本発明はまた、その他の被験者よりもATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを含む治療法に応答する可能性が高い過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための方法にも関し、該方法は、
a）前記被験者由来の試料中で、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーを決定するステップ；
b）ステップa）において1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される被験者を識別するステップ、
を含む。
【０２６２】
本発明はまた、過剰増殖性疾患を有する被験者がATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aによる治療に応答するかどうかを決定する方法にも関し、該方法は、前記被験者の試料中での本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーの検出を含む。好ましくは、試料は前記被験者の腫瘍細胞または腫瘍組織の試料である。特に、1個または複数のバイオマーカーは、本明細書に記載される1個または複数の層別化方法によって決定される。
【０２６３】
本発明はまた、過剰増殖性疾患を有する被験者がATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aによる治療から利益を得る可能性を決定する方法にも関し、該方法は、前記被験者の試料中で本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーを検出することおよび1個または複数のバイオマーカーが陽性判定される場合にATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aによる治療に応答する可能性が高い被験者を識別することを含む。
【０２６４】
本発明はまた、過剰増殖性疾患を有する被験者がATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aによる治療に応答するかどうかを予測する方法を包含し、該方法は、前記被験者の試料中での本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーの検出を含む。
【０２６５】
本発明はまた、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aに有利に反応する傾向のある過剰増殖性疾患を有する被験者を識別するための、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーの使用を包含する。
【０２６６】
本発明の1個または複数のキットおよび1個または複数の医薬組成物
本発明はまた、
a）APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4および／またはXRCC6遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異；および／または
b）ALT経路の活性化；および／または
c）マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性
から選択される1個または複数のバイオマーカーを被験者由来の試料において検出するための手段、好ましくは検出剤とともにATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを含むキットを包含する。
【０２６７】
本発明はまた、特に被験者由来の試料において、本明細書に定義される1個または複数のバイオマーカーを検出するための手段、好ましくは検出剤とともにATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを含むキットを包含する。
【０２６８】
本発明はまた、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2Nおよび／またはXPA遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む1個または複数のバイオマーカーを被験者由来の試料において検出するための手段、好ましくは検出剤とともにATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを含むキットを包含する。
【０２６９】
もう一つの実施形態では、本発明は、被験者において過剰増殖性疾患を治療するための1または複数の方法／1または複数の使用のいずれかで使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを1または複数の製薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物を包含する。
【０２７０】
ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aは、全身に、かつ／または局所に作用することができる。この目的のために、それを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aは、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０２７１】
経口投与に適した投与形態は、化合物Aを速効性のおよび／または修正された様式で送達し、化合物Aを結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含有する形態、例えば錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば化合物Aの放出を制御する、腸溶または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０２７２】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤が含まれる。
【０２７３】
他の投与経路については、適当な例に、吸入のための医薬形態または吸入薬物（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤（例えば、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳散剤、耳リンス、耳タンポン）、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラント、子宮内コイル、膣リングまたはステントがある。
【０２７４】
化合物Aは、言及された投与形態に変換されることができる。これは、薬学的に適した賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。
【０２７５】
これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、染料（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０２７６】
薬学的に許容される賦形剤は非毒性であり、好ましくはこれらは非毒性で不活性である。薬学的に許容される賦形剤には、特に、以下が含まれる
・充填剤および賦形剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばDi−Cafos（登録商標）、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール、例えばLanette（登録商標）、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSpan（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTween（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、例えばCremophor（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えばPluronic（登録商標））、
・緩衝剤および酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および／またはバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸、例えばCarbopol（登録商標）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばExplotab（登録商標）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、例えばAcDiSol（登録商標））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ、例えばAerosil（登録商標））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜（例えば、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon（登録商標）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標）、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
・香味料、甘味料、香味および／または臭気マスキング剤。
【０２７７】
本発明はさらに、本明細書に記載される被験者において過剰増殖性疾患を治療するための1または複数の方法／1または複数の使用のいずれかで使用するための、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを1または複数の、好ましくは不活性で無毒の製薬上適した賦形剤とともに含む医薬組成物の使用を包含する。
【０２７８】
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または薬物の結果との比較による、過剰増殖性疾患の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を、各所望の適応症の治療のために決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
【０２７９】
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約50mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。
【０２８０】
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
【０２８１】
これにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体挙動、製剤型および投与時間または間隔に応じて、指定する量から逸脱することが必要となり得る。例えば、いくつかの場合、上記最小量未満で十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。
【０２８２】
例えば、ATRキナーゼの阻害剤、特に化合物Aを、がんの治療のための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせてよい。適した抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性の組み合わせの有効成分の例としては、
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ���イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、IASOコリン（Iasocholine）、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド（nivolumabpentetreotide）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ（メトキシPEG−エポエチンベータ）、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pgeインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−［Tyr3
］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。
【０２８３】
過剰増殖性疾患または被験者の1個または複数のバイオマーカー
本明細書に記載される本発明の1または複数の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、BLM、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２８４】
本明細書に記載される本発明の1または複数の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２８５】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２８６】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２８７】
本明細書において使用される表現「POLB／POLL」は、二重変異、すなわちPOLB遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異およびPOLL遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を意味する。
【０２８８】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、BLM、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２８９】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２９０】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、ATM、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２９１】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２９２】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、FANCD2、H2AFX、RAD17、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２９３】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、ATM、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２９４】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異を含む。
【０２９５】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、BRCA2、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD9A、RAD17、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異とを含む。
【０２９６】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、FANCG、H2AFX、PARP1、PCNA、POLL、POLB／POLL、RAD52、REV3L、TDP2、TP53BP1、UBE2N、XPAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異とを含む。
【０２９７】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、RAD9A、RAD17、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異とを含む。
【０２９８】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM、BRCA1、ERCC5、FEN1、FANCD2、H2AFX、PARP1、PCNA、REV3L、TP53BP1、UBE2Nから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異とを含む。
【０２９９】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットの好ましい実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、該1個または複数のバイオマーカーは、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BRCA1、FEN1、H2AFX、PCNAから選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異とを含む。
【０３００】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BLM遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０１】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BRCA1遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０２】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、BRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０３】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、ERCC5遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０４】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、FEN1遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０５】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、FANCD2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０６】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、FANCG遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０７】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、H2AFX遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０８】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、PARP1遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３０９】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、PCNA遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１０】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、POLL遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１１】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、RAD9A遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１２】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、RAD17遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１３】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、RAD52遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１４】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、REV3L遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１５】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、TDP2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１６】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、TP53BP1遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１７】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、UBE2N遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１８】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TP53遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、XPA遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３１９】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、ATM遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３２０】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、POLL遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、POLB遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３２１】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、POLN遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、POLQ遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３２２】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、POLH遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、REV3L遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３２３】
本明細書に記載される本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患または被験者は、TDP1遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異と、TDP2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３２４】
前立腺がん
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は前立腺がんである。
【０３２５】
本明細書において使用される用語「前立腺がん」は、限定されるものではないが、腺房腺癌、乳管腺癌、移行細胞（または移行上皮）がん、扁平上皮がん、カルチノイド、小細胞がん、肉腫および肉腫様がん、特に腺房腺癌、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）、特にステージM0去勢抵抗性前立腺がん（M0 CRPC）またはステージM1去勢抵抗性前立腺癌がん（M1 CRPC）を含む、あらゆる組織型の前立腺がんを意味する。
【０３２６】
用語「M0」および「M1」（M1a、M1b、M1cを含む）は、アメリカがん合同委員会によって開発された前立腺がんのための「TNM病期分類システム」に従って使用され、「悪性腫瘍のTNM分類（TNM CLASSIFICATION OF MALIGNANT TUMORS）」、第7版、James D．Brierley、Mary K．Gospodarowicz、Christian Wittekind編、UICC、2011年出版、にさらに説明される。
【０３２７】
前記TNM分類によれば、本明細書において使用されるように、用語「M0 CRPC」とは、遠隔転移がなく、CRPCが身体の他の部位に広がっていないことを意味する。本明細書において使用される用語「M1 CRPC」とは、遠隔転移があり、CRPCが身体の遠隔部位に広がっていることを意味する。
【０３２８】
本発明のもう一つの実施形態では、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）は、ステージM0去勢抵抗性前立腺がん（M0 CRPC）またはステージM1去勢抵抗性前立腺がん（M1 CRPC）である。
【０３２９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がん、特にM0 CRPCまたはM1 CRPCであり、被験者または前立腺がんは、APC、ATM、ARID1A、ATG5、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CDC7、CHEK2、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCB、FANCD2、FANCI、GEN1、HDAC、KRAS、LIG4、MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PALB2、PARP4、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLL、PRKDC、PTEN、RAD18、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1および／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３３０】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がん、特にM0 CRPCまたはM1 CRPCであり、被験者または前立腺がんは、ATM、ARID1A、ATG5、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA2、CCND1、CDC7、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB3、FANCA、FANCD2、FANCI、KRAS、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、POLA1、PRKDC、PTEN、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TMPRSS2−ERG、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1および／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３３１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がん、特にM0 CRPCまたはM1 CRPCであり、被験者または前立腺がんは、マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性によって特徴付けられる。
【０３３２】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がん、特にM0 CRPCまたはM1 CRPCであり、被験者または前立腺がんは、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA2、CCND1、CDC7、DCLRE1C、EGFR、ERBB3、FANCA、FANCD2、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、POLA1、PTEN、RAD50、RAD51、REV3L、SLX4、TMPRSS2−ERG、TOP2A、TOP2B、USP1、WDR48、および／または WRN遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３３３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がん、特にM0 CRPCまたはM1 CRPCであり、被験者または前立腺がんは、ARID1A、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA2、CCND1、CDC7、DCLRE1C、EGFR、ERBB3、FANCA、FANCD2、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、POLA1、PTEN、RAD50、RAD51、REV3L、SLX4、TMPRSS2−ERG、TOP2A、TOP2B、USP1、WDR48、および／またはWRN遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３３４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がん、特にM0 CRPCまたはM1 CRPCであり、被験者または前立腺がんは、ATM遺伝子／タンパク質の1個または複数の機能突然変異、特にATM遺伝子／タンパク質中の1個の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３３５】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がん、特にM0 CRPCまたはM1 CRPCであり、被験者または前立腺がんは、APC、ATM、ARID1A、ATG5、ATR、ATRX、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CDC7、CHEK2、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCB、FANCD2、FANCI、GEN1、HDAC、KRAS、LIG4、MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PALB2、PARP4、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLL、PRKDC、PTEN、RAD18、RAD50、RAD51、RB1、REV3L、SLX4、TMPRSS2、TMPRSS2−ERG、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1および／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される少なくとも5個の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３３６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がんであり、被験者または前立腺がんは、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３３７】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、前立腺がんであり、被験者または前立腺がんは、1または複数の前立腺がん細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または前立腺がんは、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３３８】
卵巣がん
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は卵巣がんである。
【０３３９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、APC、ARID1A、ATM、ATR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CDC7、CHEK1、ERBB2、ERBB3、FANCA、FANCM、FBXW7、KRAS、MLH1、MRE11A、MSH3、MSH6、MYC、PALB2、PARP4、PIK3CA、POLH、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD50、REV3L、TDP1、TP53、TOP2A、TOP2Bおよび／またはTOPBP1遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３４０】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、APC、ARID1A、ATM、ATR、BRAF、BRCA1、CDC7、CHEK1、ERBB2、ERBB3、FANCM、KRAS、MLH1、MSH6、MYC、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD50、TP53、TOP2A、TOP2Bおよび／またはTOPBP1遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３４１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、APC、ARID1A、ATR、BRAF、BRCA1、CDC7、CHEK1、ERBB3、FANCM、MLH1、MSH6、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD50、TOP2A、TOP2Bおよび／またはTOPBP1遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３４２】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、APC、ATR、BRAF、CDC7、FANCM、PRKDC、TOP2Bおよび／またはTOPBP1遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３４３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、ATM遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特にATM遺伝子／タンパク質中の1個の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３４４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性によって特徴付けられる。
【０３４５】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３４６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、卵巣がんであり、被験者または卵巣がんは、1または複数の卵巣がん細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または卵巣がんは、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３４７】
結腸直腸がん
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は結腸直腸がんである。
【０３４８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CDK12、CHEK2、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCM、FBXW7、FBX018、GEN1、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLH、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1、WRNおよび／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３４９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CHEK2、ERBB3、ERCC5、FANCA、FANCM、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1および／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３５０】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CDK12、CHEK2、ERBB3、ERCC3、ERCC5、FANCA、FANCM、FBXW7、FBX018、GEN1、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLH、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1、WRNおよび／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される少なくとも3個の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３５１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CHEK2、ERCC5、FANCA、FANCM、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、POLN、POLQ、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1および／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３５２】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、ARID1A、ATM、ATRX、BLM、BRAF、BRCA2、CHEK2、ERCC5、FANCA、KRAS、MLH1、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、PIK3CA、PRKDC、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53、USP1および／またはXRCC2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３５３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、ATRX、BRAF、BRCA2、ERCC5、FANCA、MLH1、MSH3、MSH6、MYC、PIK3CA、RAD50、REV3L、SLX4、TOP2A、TOP2B、TP53および／またはUSP1遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３５４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３５５】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、マイクロサテライト不安定性、特に高マイクロサテライト不安定性によって特徴付けられる。
【０３５６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、結腸直腸がんであり、被験者または結腸直腸がんは、1または複数の結腸直腸がん細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または結腸直腸がんは、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３５７】
肺がん
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は肺がんである。
【０３５８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、肺がんであり、被験者または肺がんは、ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRIP1、FANCD2、FANCI、CCNE1、CDK12、KRAS、MDC1、MSH3、MYC、NBN、NRAS、PIK3CA、PMS2、PRKDC、RAD50L、REV3L、SLX4、TOP2B、TP53および／またはXRCC3遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３５９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、肺がんであり、被験者または肺がんは、ATM、ATR、CCNE1、KRAS、MSH3、MYC、NRAS、PIK3CA、PRKDC、SLX4、TOP2B、TP53および／またはXRCC3遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３６０】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、肺がんであり、被験者または肺がんは、ATM、ATR、CCNE1、NRAS、SLX4、TOP2B、TP53および／またはXRCC3遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３６１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、肺がんであり、被験者または肺がんは、ATM、CCNE1、KRAS、MSH3、MYC、NRAS、PRKDC、SLX4、TOP2Bおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３６２】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、肺がんであり、被験者または肺がんは、ATR、CCNE1、MSH3、PRKDCおよび／またはKRAS遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３６３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、肺がんであり、被験者または肺がんは、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３６４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、肺がんであり、被験者または肺がんは、1または複数の肺がん細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または肺がんは、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３６５】
黒色腫
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は黒色腫である。
【０３６６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、黒色腫であり、被験者または黒色腫は、ATM、BRAF、PRKDCおよび／またはXRCC3遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３６７】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、黒色腫であり、被験者または黒色腫は、ATM、BRAFおよび／またはPRKDC遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３６８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、黒色腫であり、被験者または黒色腫は、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３６９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、黒色腫であり、被験者または黒色腫は、1または複数の黒色腫細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または黒色腫は、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３７０】
子宮頸がん
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は子宮頸がんである。
【０３７１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、子宮頸がんであり、被験者または子宮頸がんは、BRIP1、EGFR、REV3Lおよび／またはUIMC1遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３７２】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、子宮頸がんであり、被験者または子宮頸がんは、EGFRおよび／またはREV3L遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３７３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、子宮頸がんであり、被験者または子宮頸がんは、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３７４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、子宮頸がんであり、被験者または子宮頸がんは、1または複数の子宮頸がん細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または子宮頸がんは、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３７５】
乳がん
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は乳がんである。
【０３７６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、乳がんであり、被験者または乳がんは、ATR、BLM、BRCA1、BRCA2、ERBB2、FANCA、FANCE、FANCI、FBXO18、MLH3、MSH3、MYC、PRKDC、PTEN、RB1、SLX4、TP53および／またはTMPRSS2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３７７】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、乳がんであり、被験者または乳がんは、ATR、BRCA1、ERBB2、FANCA、MSH3、MYC、PRKDC、PTEN、RB1、TP53および／またはTMPRSS2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３７８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、乳がんであり、被験者または乳がんは、BRCA1、MSH3、MYC、PRKDC、RB1、TP53および／またはTMPRSS2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３７９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、乳がんであり、被験者または乳がんは、MSH3、PTEN、RB1および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３８０】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、乳がんであり、被験者または乳がんは、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３８１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、乳がんであり、被験者または乳がんは、1または複数の乳がん細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または乳がんは、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３８２】
膵がん
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は膵がんである。
【０３８３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、膵がんであり、被験者または膵がんは、ARID1A、BRAF、DYRK1A、ERCC2、FBXW7、KRAS、MLH1、PALB2、PARP4、PRKDCおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３８４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、膵がんであり、被験者または膵がんは、BRAF、DYRK1A、KRAS、PRKDCおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３８５】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、膵がんであり、被験者または膵がんは、BRAF、DYRK1A、および／またはPRKDC遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３８６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、膵がんであり、被験者または膵がんは、BRAF、PRKDCおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３８７】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、膵がんであり、被験者または膵がんは、DYRK1A、KRAS、PRKDCおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３８８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、膵がんであり、被験者または膵がんは、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３８９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、膵がんであり、被験者または膵がんは、1または複数の膵がん細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または膵がんは、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３９０】
マントル細胞リンパ腫
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患はマントル細胞リンパ腫である。
【０３９１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、被験者またはマントル細胞リンパ腫は、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BRCA1、CHEK2、DCLRE1A、ERCC2、FANCM、KRAS、MLH3、MSH3、POLN、PRKDC、RB1、SLX4、TMPRSS2および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３９２】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、被験者またはマントル細胞リンパ腫は、ATM、ATR、FANCM、KRAS、MLH3、MSH3、PRKDC、RB1、TMPRSS2および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３９３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、被験者またはマントル細胞リンパ腫は、FANCM、KRAS、MSH3および／またはTMPRSS2遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３９４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、被験者またはマントル細胞リンパ腫は、FANCM、MSH3および／またはPRKDC遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３９５】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、被験者またはマントル細胞リンパ腫は、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０３９６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、マントル細胞リンパ腫であり、被験者またはマントル細胞リンパ腫は、1または複数のマントル細胞リンパ腫細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者またはマントル細胞リンパ腫は、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３９７】
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
【０３９８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫であり、被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、APC、ATM、BRAF、BRIP1、CDC7、ERCC2、FANCD、FEN1、PRKDC、MLH1、MYC、REV3L、TOP2Aおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０３９９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫であり、被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、ATM、BRAF、CDC7、PRKDC、MYC、TOP2Aおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４００】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫であり、被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、ATM、BRAF、CDC7、MYC、PRKDC、TOP2Aおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４０１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫であり、被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、MYC遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４０２】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫であり、被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、APC、ATM、BRAF、BRIP1、CDC7、ERCC2、FANCD、FEN1、PRKDC、MLH1、MYC、REV3L、TOP2Aおよび／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される少なくとも2個、特に少なくとも3個の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４０３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫であり、被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０４０４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫であり、被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、1または複数のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４０５】
神経膠芽腫
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は神経膠芽腫である。
【０４０６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経膠芽腫であり、被験者または神経膠芽腫は、ATRX、CCNE1、ERBB2、FANCA、PRKDC、PTEN、RAD50、RAD54、TDP2および／またはTP53および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４０７】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経膠芽腫であり、被験者または神経膠芽腫は、ATRX、CCNE1、ERBB2、PRKDC、PTEN、TDP2および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４０８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経膠芽腫であり、被験者または神経膠芽腫は、CCNE1、ERBB2、PRKDC、PTEN、TDP2および／またはTP53遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４０９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経膠芽腫であり、被験者または神経膠芽腫は、ATRXおよび／またはPTEN遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４１０】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経膠芽腫であり、被験者または神経膠芽腫は、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０４１１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経膠芽腫であり、被験者または神経膠芽腫は、1または複数の神経膠芽腫細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または神経膠芽腫は、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４１２】
神経芽細胞腫
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は神経芽細胞腫である。
【０４１３】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経芽細胞腫であり、被験者または神経芽細胞腫は、CHEK2、MSH3および／またはPRKDC遺伝子／タンパク質から選択される1個または複数の遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４１４】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経芽細胞腫であり、被験者または神経芽細胞腫は、ATM遺伝子／タンパク質および／またはBRCA2遺伝子／タンパク質中の1個または複数の機能突然変異、特に1個または複数の有害突然変異によって特徴付けられる。
【０４１５】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、過剰増殖性疾患は、神経芽細胞腫であり、被験者または神経芽細胞腫は、1または複数の神経芽細胞腫細胞株について実験項に記載の1個または複数のバイオマーカーによって特徴付けられ、特に被験者または神経芽細胞腫は、表5に記載される1または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異によって特徴付けられる。
【０４１６】
層別化方法
様々な層別化方法を本発明の文脈で使用して、試料中の1個または複数の遺伝子内の1個または複数の機能突然変異、ALT経路の活性化および／またはマイクロサテライト不安定性（MSI）を識別することができる。
【０４１７】
1個または複数の機能突然変異
1個または複数の遺伝子／1個または複数のタンパク質の機能突然変異、特に有害突然変異および活性化突然変異の決定は当業者に公知である。有害突然変異および活性化突然変異は、例えば、1または複数の以下の層別化方法によって決定することができる：次世代シーケンシング（NGS）（Metzker ML，「Sequencing technologies−the next generation」，Nat Rev Genet．2010；11：31−46）；サンガーシーケンシングおよびその他の第一世代シーケンシング法（Lilian T．C．Franca，Emanuel Carrilho and Tarso B．L．Kist，A review of DNA sequencing techniques，Quarterly Reviews of Biophysics 35，2（2002），pp．169−200）；PCR、特にマルチプレックスPCR；蛍光インサイツハイブリダイゼーション（FISH）；アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（アレイCGH）；特にコピー数多型（CNVs）を決定するための、一塩基多型マイクロアレイ（SNPマイクロアレイ）；または、特にそれぞれのタンパク質の喪失または過剰発現を決定するための、免疫組織化学（IHC）。
【０４１８】
用語「NGS」は、単一の手法を示すものではない。むしろそれは過去10年間に開発されたサンガー後のシーケンス技術の多様なコレクションをさす。これらの方法には、合成による配列解読（Ronaghi Mら，「A sequencing method based on real−time pyrophosphate」，Science．1998；281：363−365）、ライゲーションによる配列解読（Shendure Jら，「Accurate multiplex polony sequencing of an evolved bacterial genome」，Science．2005；309：1728−32．16）、イオン半導体シーケンシング（Rothberg JMら，「An integrated semiconductor device enabling non−optical genome sequencing．」，Nature．2011；475：348−52．17）などが含まれる。
【０４１９】
バイオインフォマティクスのアプローチは、NGSデータから配列バリアントを検出および分析するために使用される（Teng S，「NGS for Sequence Variants．」，Adv Exp Med Biol．2016；939：1−20）。NGSバリアントの検出は、品質管理（データから潜在的なアーティファクトおよびバイアスを除去するため）、配列アラインメント（リードが参照ゲノム上の位置にマッピングされる）、およびバリアント呼び出し（アライメントンされたリードを既知の基準配列と比較することで実行され、どのセグメントが基準ゲノムと異なっているかを見出す）からなる。
【０４２０】
NGSから検出された配列バリアントは、それらの配列の長さに基づいて、単一ヌクレオチドバリアント（SNVs）、小さな挿入および欠失（INDELs）、および大きな構造バリアント（SVs）に分類することができる。
【０４２１】
配列バリアントの最も一般的な型であるSNVsは、固体における単一DNA塩基対の違いである。INDELsは、1〜50bp長の範囲の、挿入と欠失の両方を含む小さなDNA多型と定義される。SVsは、不均衡なバリアント（欠失、挿入、または複製）および均衡のとれた変化（転座および逆位）を含む、大きなゲノム変化（＞50bp）である。不均衡なSVsの大きなカテゴリーであるコピー数多型（CNVs）は、特定のDNAセグメントの異常なコピー数をもたらすDNA変化である。
【０４２２】
バリアント分析には、バリアントアノテーションが含まれ、これを使用して配列バリアントの遺伝子およびタンパク質への影響を決定し、機能上重要なバリアントを中立多型のバックグラウンドから選別することができる。
【０４２３】
バリアント関連分析は、機能上重要なバリアントを複雑な疾患または臨床上の特徴と結びつける。疾患に関連した偶然のバリアントは、これらのアプローチを組み合わせることによって識別することができる。これらのバリアント分析の結果は、公共データベース、例えば、COSMIC（がんの体細胞変異のカタログ（the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer）、www．cancer．sanger．ac．uk）、ClinVar（Landrum MJ，Lee JM，Riley GR，ら，「ClinVar：配列変異とヒト表現型との関係の公開アーカイブ（public archive of relationships among sequence variation and human phenotype）」、Nucleic Acids Res．2014；42：D980−5；https：／／www．ncbi．nlm．nih．gov／clinvar）、HGMD（Stenson PD，Mort M，Ball EV，ら，「ヒト遺伝子変異データベース（the Human Gene Mutation Database）：2008年更新版」、Genome Med．2009；1：13）または、疾患に関連する配列バリアントおよび遺伝子を収集するための精選された遺伝子特異的／疾患特異的データベースを有する「ヒトバリオームプロジェクト（The Human Variome Project）」（http：／／www．humanvariomeproject．org／）に保存されている。
【０４２４】
上記のように、公共データベース、関連文献および遺伝子の再発と機能に関連する進行中のエビデンスを用いて、目的の遺伝子のNGSデータから見出された変化の報告できる状態を決定する。機能突然変異は、次の報告できる状態のいずれかに分類され得る：1個または複数の有害突然変異および1個または複数の活性化突然変異。
【０４２５】
ALT経路の活性化
正常な体細胞において、著しいテロメア短縮は、p53依存性の老化またはアポトーシスに繋がる（Heaphy and Meeker、J Cell Mol Med．15（6）：1227−1238（2011））。がん細胞は、テロメラーゼまたはテロメラーゼ非依存性テロメア維持（ALT）経路に依存して、複製による死亡を克服する。大部分の新生細胞は、テロメラーゼを発現して、不死化および腫瘍の進行を支える。しかし、約10％〜15％のがんは、テロメア伸長テロメラーゼ非依存性機構、すなわちテロメラーゼ非依存性テロメア維持（ALT）を介して不死化を達成する（Cesare A．J．，Reddel R．R．Alternative lengthening of telomeres：Models，mechanisms and implications．Nat．Rev．Genet．2010；11：319−330）。ALTは、不均一で変動するテロメア長、高レベルのテロメア姉妹染色分体交換（t−SCE）、豊富な染色体外テロメア反復DNA（ECTR）、およびALT関連前骨髄球性白血病（PML）体（APB）と呼ばれる特殊なテロメアDNA核構造によって特徴付けられる、組換えによるテロメア維持機構である（Robert L．Dilley、Roger A．Greenberg、ALTernative Telomere Maintenance and Cancer、Trends Cancer．2015 Oct 1；1（2）：145−156）。アルファサラセミア／精神遅滞症候群X連鎖（ATRX）遺伝子またはデスドメイン関連タンパク質（DAXX）遺伝子の再発突然変異を含む特定の突然変異イベントは、ALTの活性化および維持に影響を及ぼすことが報告されている（Amorimら，The Role of ATRX in the Alternative Lengthening of Telomeres （ALT） Phenotype，Genes（Basel）．2016 Sep；7（9）：66）。最近の研究により、長鎖ノンコーディングRNAテロメア反復含有RNA（TERRA）、核内受容体、およびALTテロメアの組換え可能性におけるRPAが関係づけられた。複製タンパク質Aによって動員される、組換えの重要な調節因子であるATRプロテインキナーゼは、ALT調節に関与し、ALT腫瘍の治療の実行可能な標的になる可能性がある（Flynn，R．L．；Cox，K．E．；Jeitany，M．；Wakimoto，H．；Bryll，A．R．；Ganem、N．J．；Bersani，F．；Pineda，J．R．；Suva，M．L．；Benes，C．H．；らAlternative lengthening of telomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR inhibitors．Science 2015，347，273−277）。
【０４２６】
当分野で既知の層別化方法は、ALT経路の活性化に関連するがんを有する被験者を識別するために（すなわち、本明細書においてALTがんまたはALT＋がんとも呼ばれる、ALT活性化に関連するがんを識別するために）使用することができる。例えば、テロメラーゼ活性の不在下のテロメア維持の検出（Bryanら，EMBO J．，14：4240−4248（1995））；例えば、非常に短いものから非常に長いものに及び、同等のテロメラーゼ陽性または正常細胞の約2倍のモード長さをもつ、末端制限断片のサザンブロットによる、テロメアの長のパターンの検出（Bryanら，EMBO J．，14：4240−4248（1995）；Gollahonら，Oncogene，17：709−717（1998））、急速で同期されていないテロメア長の変化の検出は、テロメア長の不均一性を引き起こす（Mumaneら，EMBO J．，13：4953−4962（1994））、ALT関連PML体（APBs）の検出（Yeagerら，Cancer Res．，59：4175−4179（1999））、あるテロメアから別のテロメアへの操作されたテロメアタグのコピーの検出（PickettらEMBO J．，28：799−809（2009））、テロメアおよびMS32ミニサテライトでのタンデムリピート不安定性の検出（Jeyapalanら，Hum．Mol．Genet．，14：1785−1794（2005））、テロメア姉妹染色分体交換（T−SCE）の検出（Fanら Nucleic Acids Res．，37：1740−1754（2009））、テロメアt−サークルのレベル増加の検出（Cesareら，Mol．Cell．Biol．，24：9948−9957（2004））、一本鎖C鎖テロメアDNA（ss−C−strand）の検出（Grudicら，Nucleic Acids Res．，35：7267−7278（2007））、Cサークルの検出（Hensonら，Nat．Biotechnol．，27：1181−1185（2009））。例えば、HensonおよびReddel，FEBS Lett．584（17）：3800−3811（2010）；および米国特許第20150247866号を参照されたい。一部の実施形態では、例えば、国際公開第2015／123565号に記載されるように、RNAインサイツハイブリダイゼーション（RNA−ISH）の分岐DNAアッセイが使用される。
【０４２７】
ALT経路の活性化は、好ましくは上記の層別化方法の1つによって決定される。
【０４２８】
マイクロサテライト不安定性（MSI）
MSI分析には、マッチングする正常な野生型試料と、ミスマッチ修復（MMR）欠損であり得る、試験試料由来のDNAの増幅によって生成されたマイクロサテライトマーカーの対立遺伝子プロファイルの比較が含まれる。試験試料中に存在するが対応する正常な野生型試料に存在しない対立遺伝子がMSIを示す。
【０４２９】
MSIは、例えば、マイクロサテライトマーカーの共増幅のための蛍光標識プライマーを含むMSI−PCR法、4つのMMR経路タンパク質：MLH1、PMS2、MSH2、またはMSH6のMSI−免疫組織化学（IHC）染色、あるいは、異常な数のマイクロサテライトリピートを検出する次世代DNAシーケンシング（NGS）データを使用する計算方法によって分析することができる。
用語「高マイクロサテライト不安定性」（本明細書において「MSI−high」とも呼ばれる）は、意味ある数の、特に少なくとも1個、好ましくは少なくとも2個のマイクロサテライトマーカーが見出されたことを意味する。
【０４３０】
MSIの状態は、5つのほぼ単一形のモノヌクレオチドマイクロサテライトマーカー（BAT−25、BAT−26、NR−21、NR−24、およびMONO−27）の使用に基づいたMSI−PCR分析システム（例えば、米国マディソン所在のプロメガ社による）によって判断できる。このシステムでは、高マイクロサテライト不安定性（「MSI−high」）は、試験されたマイクロサテライトマーカー（BAT−25、BAT−26、NR−21、NR−24、およびMONO−27）の少なくとも2つが、正常な基準試料と比較して被験者の試料において変化している表現型として定義される。低マイクロサテライト不安定性（「MSI−low」）は、試験されたマイクロサテライトマーカーのうちの1つだけが、正常な基準試料と比較して被験者の試料において変化している表現型として定義される。マイクロサテライト安定性（MSS）は、試験されたマイクロサテライトマーカーのどれもが正常な基準試料と比較して被験者の試料において変化していない表現型として定義される。MSIの状態は、単一のマルチプレックスPCR反応で増幅される、米国国立がん研究所（NCI）が推奨する5つのマイクロサテライト遺伝子座（BAT−25、BAT−26、D2S123、D5S346、およびD17S250）を使用するMSI−PCR法によっても決定することができる。このシステムでは、高マイクロサテライト不安定性（「MSI−high」）は、試験されたモノヌクレオチドマイクロサテライトマーカー（BAT−25、BAT−26、D2S123、D5S346、およびD17S250）のうち少なくとも2つが、正常な基準試料と比較して被験者の試料において変化している表現型として定義される。低マイクロサテライト不安定性（「MSI−low」）は、試験されたモノヌクレオチドマイクロサテライトマーカー（BAT−25、BAT−26、D2S123、D5S346、およびD17S250）のうちの1つだけが、正常な基準試料と比較して被験者の試料において変化している表現型として定義される。マイクロサテライト安定性（MSS）は、試験されたマイクロサテライトマーカー（BAT−25、BAT−26、D2S123、D5S346、およびD17S250）のどれもが正常な基準試料と比較して被験者の試料において変化していない表現型として定義される（Boland CRら，A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition：development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer．Cancer Res．1998；58（22）：5248−5257）。
【０４３１】
この文脈において、MSI試験に使用される「正常な基準試料」は、例えば、アッセイキットによって提供されるゲノムDNA鋳型、あるいは試験される被験者由来の血液または別の非がん性組織から単離したDNAであり得る。
【０４３２】
MSIの状態は、腫瘍またはその他の組織から生成された次世代DNAシーケンシング（NGS）データを使用する計算方法によって評価することができる。これらの計算方法としては、限定されるものではないが、mSINGS（Salipante，S．J．ら，「Microsatellite instability detection by next generation sequencing」，Clin．Chem．60，1192−1199，2014）、MSISensor（Niu Bら，「MSIsensor：microsatellite instability detection using paired tumor−normal sequence data．」，Bioinformatics．2014；30（7）：1015−1016．）、MANTIS（Microsatellite Analysis for Normal Tumor InStability：正常な腫瘍不安定性に対するマイクロサテライト分析）（Kautto EAら，「Performance evaluation for rapid detection of pan−cancer microsatellite instability with MANTIS」，Oncotarget．2016 Dec 12）、MOSAIC（Ronald J Hauseら，「Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types」，Nature Medicine 22，1342−1350，2016）、または、114イントロンホモポリマーリピート遺伝子座（ヒト基準ゲノム内の10〜20bpの長さ）を使用するFoundation Medicine NGS−MSI分析（Michael J．Hallら，J Clin Oncol 34，2016（suppl 4S；abstr 528）が挙げられる。
【０４３３】
これらの計算方法では、MSIの状態は、コンピュータアルゴリズムを使用することによって決定され、他のMSI検出方法と比較することによって検証される各試料のインデックススコアに基づくMSI−high、MSI−lowまたはMSSのカットオフ数によって定義することができる。
【０４３４】
MSIはまた、4つのマイクロサテライトマーカータンパク質：MLH1、PMS2、MSH2、またはMSH6の免疫組織化学（IHC）染色によっても検出することができる。これらの4つのタンパク質のいずれかの量が大幅に減少していることがIHCによって見出される場合、特に4つのタンパク質のうちの少なくとも1つがIHCによって検出できない場合には、試料はMSI−highと標識される。
【０４３５】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、正常な基準試料と比較して被験者の試料における、BAT−25、BAT−26、NR−21、NR−24、MONO−27、D2S123、D5S346、D17S250から選択される、1または複数の、好ましくは2以上のマイクロサテライトマーカーの変化によって特徴付けられ、かつ／あるいは、マイクロサテライト不安定性は、MLH1、PMS2、MSH2および／またはMSH6から選択される1または複数のタンパク質の欠如によって特徴付けられる。
【０４３６】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、正常な基準試料と比較して被験者の試料における、BAT−25、BAT−26、NR−21、NR−24、MONO−27、D2S123、D5S346および／またはD17S250から選択される、1または複数の、好ましくは2以上のマイクロサテライトマーカーの変化によって特徴付けられる。
【０４３７】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、正常な基準試料と比較して被験者の試料における、BAT−25、BAT−26、NR−21、NR−24および／またはMONO−27から選択される、1または複数の、好ましくは2以上のマイクロサテライトマーカーの変化によって特徴付けられる。
【０４３８】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、正常な基準試料と比較して被験者の試料における、BAT−25、BAT−26、NR−21、NR−24、およびMONO−27から選択される、少なくとも1つの、好ましくは少なくとも2つのマイクロサテライトマーカーの変化によって特徴付けられる。
【０４３９】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、正常な基準試料と比較して被験者の試料における、BAT−25、BAT−26、D2S123、D5S346および／またはD17S250から選択される1または複数のマイクロサテライトマーカーの変化によって特徴付けられる。
【０４４０】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、正常な基準試料と比較して被験者の試料における、BAT−25、BAT−26、D2S123、D5S346および／またはD17S250から選択される、少なくとも1つの、好ましくは少なくとも2つのマイクロサテライトマーカーの変化によって特徴付けられる。
【０４４１】
本発明の使用／方法／医薬組成物／キットのもう一つの実施形態では、マイクロサテライト不安定性は、MLH1、PMS2、MSH2および／またはMSH6から選択される1または複数のタンパク質の欠如によって特徴付けられる。
【０４４２】
もう一つの実施形態では、MMR経路タンパク質（MLH1、PMS2、MSH2、またはMSH6）の免疫組織化学染色によって決定される。この方法では、「MSI−high」表現型は、MLH1、PMS2、MSH2、および／またはMSH6から選択される1または複数のタンパク質の量の意味ある減少によって、特にMLH1、PMS2、MSH2および／またはMSH6から選択されるタンパク質の少なくとも1つの発現の喪失によって特徴付けられる。この文脈において、用語「発現の喪失」は、IHCによる腫瘍細胞、特に腫瘍細胞における陽性核染色がないことを意味する。
【０４４３】
以下の試験および実施例中の百分率は、特に指示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度データは、各々の例で体積に基づく。
【発明を実施するための形態】
【０４４４】
実験項
化合物Aの調製
化合物Aを、国際特許出願WO2016020320号の実施例111に記載の手順に従って調製した。
【０４４５】
実施例1
化合物Aによる異なる前立腺がん細胞株の処理
LAPC−4ヒト前立腺がん細胞は、VTT技術研究センター（フィンランド）より入手した。それらを、96ウェルマイクロタイタープレート中の、フェノールレッド不含＋10％チャコール処理済みFCS（FCS＝ウシ胎児血清）＋2mM L−グルタミンのRPMI 1640（RPMI＝ロズウェルパーク記念研究所）培地に4000細胞／ウェルで播種した。1日後、細胞をR1881（1nM）および化合物Aで処理した（0日目）。7日目に、アラマーブルー染色（2時間）によって細胞数を決定した。蛍光は、Victor X3装置（励起530nm；発光590nm）で測定した。細胞増殖の阻害は、DMSO処理細胞の実験終了時に測定した蛍光測定値（細胞数）と比較した、R1881単独で処理した細胞の実験終了時に測定した蛍光測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。
【０４４６】
VCaPヒト前立腺がん細胞は、VTT技術研究センター（フィンランド）より入手した。それらを、96ウェルマイクロタイタープレート中の、安定したグルタミン＋10％FCSを含むDMEM培地（DMEM＝ダルベッコ改変イーグル培地）に16000細胞／ウェルで播種した。化合物Aを0日目に添加した。0日目および7日目に、アラマーブルー染色（2時間）によって細胞数を決定した。蛍光は、Victor X3装置（励起530nm；発光590nm）で測定した。細胞増殖の阻害は、DMSO処理細胞の実験開始時に測定した蛍光測定値（細胞数）と比較した、R1881単独で処理した細胞の実験終了時に測定した蛍光測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。
【０４４７】
LNCaPヒト前立腺がん細胞は、DSMZ−ドイツ微生物細胞培養コレクション（ドイツ）より入手した（DSMZ ACC−256）。それらを、384ウェルホワイトプレートにおいて、フェノールレッド不含＋10％チャコール処理済みFCSのRPMI1640培地に600細胞／ウェルで播種した。R1881（1nM）および化合物Aを0日目に添加した。0日目および6日目に、CellTiter−Glow（プロメガ）によって細胞数を決定した。発光は、Victor X3で測定した。細胞増殖の阻害は、DMSO処理細胞の実験開始時に測定した蛍光測定値（細胞数）と比較した、R1881単独で処理した細胞の実験終了時に測定した蛍光測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。
【０４４８】
22RV1ヒト前立腺がん細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関より入手した（ATCC CRL−2505）。それらを、96ウェルマイクロタイタープレート中の、10％FCSを添加したRPMI1640培地に5000細胞／ウェルで播種した。24時間後、1枚のマイクロタイタープレートから得た細胞をクリスタルバイオレットで染色した（＝＝＞0プレート）が、試験プレート内の細胞は、4日間連続的に試験物質に曝露させた。細胞増殖は、クリスタルバイオレットによる染色によって決定した。吸光度は、Tecan Sunrise機器を使用して595nmで測光法で測定した。細胞増殖の変化率は、細胞の処理開始時の吸光度測定値（細胞数）（0プレート）および未処理対照群の吸光度測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。
【０４４９】
DU−145ヒト前立腺がん細胞は、DSMZ−ドイツ微生物細胞培養コレクション（ドイツ）より入手した（DSMZ ACC−261）。それらを、96ウェルマイクロタイタープレート中の、DMEM／Ham’s F12培地に5000細胞／ウェルで播種した。24時間後、1枚のマイクロタイタープレートから得た細胞をクリスタルバイオレットで染色した（＝＝＞0プレート）が、試験プレート内の細胞は、4日間連続的に試験物質に曝露させた。細胞増殖は、クリスタルバイオレットによる染色によって決定した。吸光度は、Tecan Sunrise機器を使用して595nmで測光法で測定した。細胞増殖の変化率は、細胞の処理開始時の吸光度測定値（細胞数）（0プレート）および未処理対照群の吸光度測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。
【０４５０】
PC−3ヒト前立腺がん細胞は、DSMZ−ドイツ微生物細胞培養コレクション（ドイツ）より入手した（DSMZ ACC−465）。それらを、96ウェルマイクロタイタープレート中の、安定なグルタミン＋10％FCSを含むDMEM／Ham’s F12培地に5000細胞／ウェルで播種した。24時間後、1枚のマイクロタイタープレートから得た細胞をクリスタルバイオレットで染色した（＝＝＞0プレート）が、試験プレート内の細胞は、4日間連続的に試験物質に曝露させた。細胞増殖は、クリスタルバイオレットによる染色によって決定した。吸光度は、Tecan Sunrise機器を使用して595nmで測光法で測定した。細胞増殖の変化率は、細胞の処理開始時の吸光度測定値（細胞数）（0プレート）および未処理対照群の吸光度測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。
【０４５１】
化合物Aによるさらなるがん細胞株の処理
細胞（表3：試験系を参照）を、96ウェルマイクロタイタープレート中の、10％FCSを添加したそれらの適当な培地に（細胞の増殖率に応じて）1，250〜5，000細胞／ウェルで播種した。細胞を24時間置いて付着させた後、デジタルディスペンサーを使用して化合物を添加した。化合物Aの最終濃度は、1E−09mol／Lと3E−06mol／Lの間であり、溶媒DMSOの最終濃度は0．03％であった。連続インキュベーションの4日後、細胞をグルタルアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色し、595nmの吸光度を記録した。全ての測定は4回繰り返した。値は、溶媒処理細胞の吸光度（＝100％）および化合物適用時に固定された基準プレートの吸光度（＝0％）に対して正規化された。半数最大成長阻害（IC50）は、4パラメーターフィットを使用して細胞成長の50％阻害を達成するために必要である化合物濃度として決定された。
【０４５２】
非接着性増殖GRANTA−519、Jeko−1、JVM−2、NCI−H929、Rec−1およびSU−DHL−8細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート中の、150μlの成長培地に4000細胞／ウェル（NCI−H929、5000細胞／ウェル）で播種し、37℃で24時間インキュベートした。デジタルディスペンサーを使用して化合物Aをテストプレート内の細胞に添加し、37℃で4日間連続してインキュベートした。細胞生存力（細胞数に対応）を決定するため、CTG溶液（プロメガCell Titer Glo溶液、＃G755BおよびG756B）を添加した。さらに10分間のインキュベーションの後、Perkin Elmer Victor V装置を使用して発光を測定した。全ての測定は4回繰り返した。細胞生存力の変化率は、細胞の処理の開始時の発光測定値（細胞数）（基準プレートは、化合物を測定プレートに適用した時点で測定された）および未処理対照群の発光測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。半数最大成長阻害（IC50）は、4パラメーターフィットを使用して細胞成長の50％阻害を達成するために必要である化合物濃度として決定された。
【０４５３】
化合物Aによる同質遺伝子がん細胞株の処理
同質遺伝子DLD−1細胞株のDLD−1親、DLD−1 BRCA2（−／−）およびDLD−1 ATM（−／−）（表3：試験系を参照）を、96ウェルマイクロタイタープレート中の、フェノールレッド不含＋10％チャコール処理済みFCS（FCS＝ウシ胎児血清）＋2mM L−グルタミン＋25mM重炭酸ナトリウムのRPMI 1640（RPMI＝ロズウェルパーク記念研究所）培地に2，500細胞／ウェルで播種した。細胞を24時間置いて付着させた後、デジタルディスペンサーを使用して化合物を添加した。化合物Aの最終濃度は、7E−10mol／L〜5E−06mol／Lであり、溶媒DMSOの最終濃度は0．03％であった。37℃の連続インキュベーションの7日後に、CTG溶液（プロメガCell Titer Glo溶液、＃G755BおよびG756B）の添加を用いて、細胞生存力（細胞数に対応）を決定した。さらに10分間のインキュベーションの後、Perkin Elmer Victor V装置を使用して発光を測定した。全ての測定は4回繰り返した。細胞生存力の変化率は、細胞の処理の開始時の発光測定値（細胞数）（基準プレートは、化合物を測定プレートに適用した時点で測定された）および未処理対照群の発光測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。半数最大成長阻害（IC50）は、4パラメーターフィットを使用して細胞成長の50％阻害を達成するために必要である化合物濃度として決定された。
【０４５４】
【表３Ａ】
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【表３Ｂ】
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【０４５５】
結果：
上述のがん細胞株の遺伝子突然変異およびDNAコピー数の変化は、標的全エクソーム解析試験によって決定され、かつ／あるいは、Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE，Barretina，Caponigro，Stranskyら。The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity．Nature．2012 28；483（7391）：603−7．）、Genentech Panel（Klijn C，Durinck S，Stawiski EW，Haverty PM，Jiang Zら，A comprehensive transcriptional portrait of human cancer cell lines．Nat Biotechnol．2015 Mar；33（3）：306−12．）およびSanger Cell Line Panel in COSMICデータベースのサンガー細胞株パネル（www．cancer．sanger．ac．uk；「COSMIC：exploring the world’s knowledge of somatic mutations in human cancer」，Forbesら、Nucleic Acids Res．2015，Jan；43（データベース公開）：D805−11．doi：10．1093／nar／gku1075．Epub 2014 Oct 29）の公開データベースから取得された。
【０４５６】
これらのがん細胞株（表3）のDNA損傷（DDR）またはミスマッチ修復（MMR）遺伝子の突然変異ならびに発癌性複製ストレスを誘発する遺伝子またはTP53／腫瘍抑制遺伝子の突然変異は、表4に列挙され、これらの細胞株の選択された機能突然変異は表5に記載される。
【０４５７】
これらの細胞株における化合物Aの活性を試験した。表4に示されるように、化合物Aは、試験した腫瘍細胞株の増殖を阻害した。これらの結果は、化合物Aが、単一薬剤として試験した場合にヒト腫瘍細胞株の増殖を強力に阻害すること、そして細胞の遺伝的背景がATR阻害に対する感受性に影響することを示す。
【０４５８】
化合物Aの活性は、同質遺伝子細胞株、親DLD−1細胞ならびにBRCA2またはATMを欠損した2つのDLD−1細胞クローン：DLD−1 BRCA2（−／−）およびDLD−1 ATM（−／−）でも試験された。表6に示されるように、化合物Aは、変異細胞株よりも程度は小さいが、親DLD−1の増殖を阻害した。最も強い効果は、ATM欠損DLD−1細胞で検出可能であった。これらの結果は、遺伝子BRCA2およびATMの突然変異が腫瘍細胞を化合物Aによる治療に対して感作させることを示した。
【０４５９】
【表４Ａ】
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【表４Ｂ】
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【表４Ｃ】
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【表４Ｄ】
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【表４Ｅ】
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【０４６０】
【表５Ａ】
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【表５Ｂ】
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【表５Ｃ】
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【表５Ｄ】
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【０４６１】
【表６】
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【０４６２】
実施例2
生体内異種移植モデル
化合物Aの抗腫瘍活性を、ヒトがんのネズミ異種移植モデルで調べた。この目的のために、マウスに腫瘍細胞を皮下移植した。20〜30mm2の平均腫瘍サイズの動物を処理群と対照群（n＝10動物／群）に無作為化し、処置は、ビヒクルのみまたは化合物Aで開始した（処方：60％  PEG400／10％  エタノール／30％  水；投与経路：経口投与、経口的；用量／スケジュール：1日2回50mg／kgを3日間／4日間休薬）。経口投与量は10ml／kgであった。1日あたり2回の投与間の時間間隔は6〜7時間であった。処理対照群の腫瘍面積が225mm2以下になった時に、実験を終了した。腫瘍サイズおよび体重は、週に3回測定した。体重の変化は、治療に関連する毒性の尺度であった（＞10％＝重大、回復するまで治療を停止、＞20％＝有毒、終了）。腫瘍面積は、電子キャリパーゲージ［長さ（mm）×幅（mm）］によって検出された。生体内抗腫瘍効率は、研究終了時の腫瘍面積を用いて、式［（x日目の治療群の腫瘍面積）−（最初の治療の前日の治療群の腫瘍面積）］／［（x日目の対照群の腫瘍面積）−（最初の治療の前日の対照群の腫瘍面積）］によって計算されたT／C比（治療／対照）として表される。T／Cが0．5未満の化合物は、活性（有効）と定義される。統計解析は、SigmaStatソフトウェアを使用して評価された。一元配置分散分析を実施し、対照との違いをペアワイズ比較手順（ダンの方法）によって比較した。
【０４６３】
結果（表7）：
化合物Aは、ヒト腫瘍の異なる異種移植モデルにおいて、卵巣（A2780）、前立腺（PC3）、結腸直腸がん（LOVO）の安定した疾患およびマントル細胞リンパ腫（REC−1）の完全な腫瘍緩解を誘発する単剤治療で強力な抗腫瘍効率を良好な忍容性で示した。
【０４６４】
【表７】
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【０４６５】
実施例3
化合物Aによる同質遺伝子DT40ニワトリリンパ腫細胞株の処理
同質遺伝子細胞株（表8参照）由来のDT40細胞を、384ウェルの白色マイクロタイタープレート（（＃6007680；Perkin Elmer Life Sciences）中の40μlの成長培地（10％ウシ胎児血清、1％ニワトリ血清、100U／mlペニシリン、100μg／mlストレプトマイシン、5E−05M  β−メルカプトエタノールを添加した、安定化グルタミン（＃FG1215、Merck／Biochrom）を含有するRPMI1640培地）に200細胞／ウェルで播種し、37℃で24時間インキュベートした。デジタルディスペンサー（Tecan）を使用して化合物Aを試験プレート内の細胞に添加し、37℃で3日間連続してインキュベートした。細胞生存力（細胞数に対応）を決定するため、10μl／ウェルのCTG溶液（プロメガCell Titer Glo溶液、＃G755BおよびG756B）を添加した。さらに10分間のインキュベーションの後、PHERAstar FSX（BMG Labtech）装置を使用して発光を測定した。全ての測定は4回繰り返した。細胞生存力の変化率は、細胞の処理の開始時の発光測定値（細胞数）（基準プレートは、化合物を測定プレートに適用した時点で測定された）および未処理対照群の発光測定値（細胞数）に対する正規化によって計算した。半数最大成長阻害（IC50）は、4パラメーターフィットを使用して細胞成長の50％阻害を達成するために必要である化合物濃度として決定された。
【０４６６】
化合物Aに対する同質遺伝子DT40細胞株の相対的な細胞感受性を評価するために、各変異細胞株の平均IC50を野生型細胞の平均IC50で除算し、商を対数目盛（底2）に変換した。野生型細胞と比較して感受性の2倍の変化に相当する、−1以下または＋1以上のLog2比は、特に関連があるとみなされた。
【０４６７】
結果
化合物Aの活性は、DNA損傷シグナル伝達およびDNA修復に関与する様々な遺伝子の不活性化を網羅する、TP53を発現しないDT40ニワトリリンパ腫細胞に由来する46の同質遺伝子細胞株のパネルで試験された（Takaoら，Oncogene 1999；18：7002−7009）化合物Aに対する相対感受性は、変異細胞株について親野生型細胞株に対して計算された（表9）。  結果は、遺伝子TP53BP1、RAD9A、RAD17、H2AFX、RAD52、BRCA1、BRCA2、UBE2N、PCNA、PARP1、TDP2、FANCD2、FANCG、POLL、二重変異POLL／POLB、REV3L、FEN1、XPA、ERCC5、またはBLMを欠損した細胞が、野生型細胞と比較して化合物Aに対して2倍または2倍以上感受性が高いことを示す。強い感作（＞4倍）が、RAD17、PARP1、FANCD2、UBE2N、RAD9A、REV3L、TP53BP1、ERCC5、およびBLM欠損DT40細胞で観察されたが、最も強い効果（＞8倍）は、PCNA、FEN1、H2AFX、BRCA1欠損DT40細胞で検出できた。  これらの結果は、遺伝子TP53BP1、RAD9A、RAD17、H2AFX、RAD52、BRCA1、BRCA2、UBE2N、PCNA、PARP1、TDP2、FANCD2、FANCG、POLL、POLL／POLB二重変異、REV3L、FEN1、XPA、ERCC5、またはBLM内の有害突然変異が化合物Aによる処理に対して腫瘍細胞を感作させることを示す。
【０４６８】
【表８Ａ】
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【表８Ｂ】
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【０４６９】
【表９Ａ】
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【表９Ｂ】
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【０４７０】
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