(57)【要約】本発明は、式Iの化合物を開示する:【化１】2020525508.tif 000389(式中、R1、R2、L、A1、A2、A3、Cy、及び下付き文字は、本明細書で定義される通りである)。  本発明は、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)受容体のアンタゴニスト化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患を伴う疾患の予防及び/又は治療のための、それを用いた治療の方法に関する。【選択図】なし
2020525508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩:
【化１】
2020525508.tif 000383
(式中、
各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;
各R1は、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ、
−C3-6シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール、
−-S(O)2C1-4アルキル、
−-CN、
−-C(=O)NH2、及び
−ハロ
から独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
Cyは、1、2、又は3個のN原子を含む5員環連結型9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、1個のR3基及び1個のR4a基で置換されており、かつ任意に、1個のハロ、又はOHでさらに置換されており;
R3は、1個以上の独立に選択される
−ハロ、
−C1-4アルコキシ、又は
−1個のC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルコキシであり;
R4aは、
−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、
−ハロ、又は
−-CN
であり;
Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;
R2は、
−-C(=O)OH、
−-C(=O)NR6aR6b、
−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、
−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
−-Cy1、又は
−-C(=O)Cy2
であり;
各R5a及びR5bは、
−H、
−1、2、又は3個のハロ又は-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
−C1-4アルコキシ
から独立に選択され;
各R6a及びR6bは、
−H、
−もう1つの独立に選択された
оOH、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-S(O)2NH2、
о-C(O)NR9aR9b、又は
оOH又はハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
から任意に置換されたC1-6アルキル;
−C1-4アルコキシ、
−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy1は、
−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の
о1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC1-4アルキル
で任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
であり
Cy2は、
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上の
оOH、
оオキソ、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о1個以上の独立に選択される
・ハロ、
・OH、
で任意に置換されたC1-4アルキル
оC3-7シクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、もしくは
о-NR7aR7b
で任意に置換された、N連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;又は
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキル
であり;
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
但し、
−Lが、存在せず、A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、かつR2が、COOHであり、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、COOHではなく;かつ
−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない）。
【請求項２】
前記下付き文字nが、0である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
Cyが、CyA、CyB、CyC、及びCyD:
【化２】
2020525508.tif 000384
から選択される、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、
【化３】
2020525508.tif 000385
である、請求項3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
R4bが、H、F、Cl、又はOHである、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
R4aが、F、Cl、-CN、又は-CF3である、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
前記化合物が、式Va、Vb、Vc、VIa、VIb、又はVIc:
【化４】
2020525508.tif 000386
のものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
各R5a及びR5bが、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から独立に選択される、請求項3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
前記化合物が、式VIIa、VIIb、又はVIIc:
【化５】
2020525508.tif 000387
のものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
R2が、-C(=O)OH、-C(O)NHS(O)2-CH3、-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
【化６】
2020525508.tif 000388
である、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
前記化合物が:
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[4-オキソ-3-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-(アゼチジン-3-イル)-4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボキサミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[(1-アセチルピロリジン-2-イル)メチル]-4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-N-メチルスルホニル-プロパンアミド、
2-[1-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)、
(2S)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
(2S)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、
(2R)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、
(2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸)、
2-[4-[(7-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロペンチル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロブチル-フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロプロピルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロブチルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-モルホリノ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(THF-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(1-メチル-3-ピペリジル)メチル]フタラジン-1-オン、
1-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メチルスルホニル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(3-シクロプロピル-4-オキソ-フタラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブチル)フタラジン-1-オン、
1-[[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]シクロプロパンカルボン酸、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5-シクロプロピル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イルメチル]-3H-エンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-フルオロ、
-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、
6-(2-メトキシエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
7-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[8-シクロプロピル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-3-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、
2-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(モルホリン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2-メトキシエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[8-メチル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、
2-[[3-(アゼチジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、
2-[2-[[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[3-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸、
3-(アゼチジン-1-イル)-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-8-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
{1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-シンノリン-3-イル}-酢酸、
2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
1-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-6-フルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[3-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メチル-プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロブタンカルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メトキシ-酢酸、
1-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸、
1-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]シクロプロパンカルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-7-フルオロ-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチル-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸、
(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-カルボン酸)、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-3-イル]酢酸、
(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸)、
2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオン酸、
2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
{4-[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル}-酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(6-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(6-ブロモ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-シアノ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アセトアミド、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
N-tert-ブチル-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、
4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-フタラジン-1-オン、
4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
1-[[6-クロロ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル、
1-[[6-クロロ-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-イソキノリン-1-オン、
6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[(5-クロロ-6-イソブトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-THF-3-イル-アセトアミド、
4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(THF-2-イルメチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノエチル)-N-シクロプロピル-アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-テトラヒドロピラン-3-イル-アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(6-オキサ-9-アザスピロ[3.5]ノナン-9-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノプロピル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-メチル-アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メチル]アセトアミド、
2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド、
N-tert-ブチル-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]、
-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]シンノリン-4-オン、
2-[[3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(4-シアノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(2-メチルスルホニルエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メチルスルホニルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
N-[シアノ(シクロプロピル)メチル]-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-スルファモイルエチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(2,2-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセチル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-モルホリノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-エチルスルホニル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロプロピルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオニル}-メタンスルホンアミド、
2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(4-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、及び
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸
から選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
さらなる治療剤を含む、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項12又は13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項12又は13記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記さらなる治療剤が、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項13記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用な化合物に関する。特に、本発明の化合物は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に関与するスフィンゴシン受容体のファミリーである、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)受容体アンタゴニストであり得る。本発明は、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
スフィンゴ脂質は、全ての真核生物細胞膜の構造成分である。形質膜中で、それは、機械的に安定でかつ化学的に耐性のある脂質二重層の外葉を形成することにより、細胞表面を保護すると一般に考えられている。スフィンゴ脂質は全て、アミド結合によって脂肪酸分子に結合しているスフィンゴイド長鎖塩基(スフィンゴシン)骨格を含有する。スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)は、スフィンゴシンキナーゼによって、スフィンゴシン(2-アミノ-4-オクタデセン-1,3-ジオール;不飽和炭化水素鎖を有する脂肪族18-炭素アミノアルコール)から産生される(Takabeらの文献、2008)。
【０００３】
S1Pは、他の機能の中でも特に、細胞増殖、血管新生、炎症、及び悪性形質転換に関与する強力な生体活性スフィンゴ脂質である。S1Pは、低ナノモル濃度の親和性で、S1P受容体と命名された5つの関連Gタンパク質共役受容体(S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5)に結合する(Adadaらの文献、2013; Milstien及びSpiegelの文献、2006)。
【０００４】
S1PR1、S1PR2、及びS1PR3サブタイプがヒトの体内で広範に発現されるのに対し、S1PR4及びS1PR5は、はるかにより制限された組織発現を示す(Sobelらの文献、2013)。
【０００５】
しかしながら、S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5が全てヒトの生理機能に関与するのに対し、S1PR2は、免疫系、神経系、代謝系、心血管系、筋骨格系、及び腎臓系において特に重要であるように思われる(Adadaらの文献、2013; Kitadaらの文献、2016)。
【０００６】
さらに、S1PR1及びS1PR2は、対立する細胞機能を発揮し、免疫抑制、リンパ球減少症、血圧上昇から、気管支狭窄に及ぶS1PR1拮抗作用に関連する望ましくない副作用が観察されており、これによって、血管内皮バリアーの撹乱がもたされ(Blankenbachらの文献、2016)、このことは、多くの疾患又は損傷の合併症の発症の根底にある重大な問題である(Yuan及びRigorの文献、2010)。
【０００７】
さらに、S1P及びS1PRシグナル伝達が、一般に、様々な組織及び単離された細胞における線維化促進性応答において役割を果たすという証拠が増えているように思われる。実際、様々なS1P受容体アゴニストを正常な肺線維芽細胞で使用すると、線維症促進性応答がS1PR2及びS1PR3の活性化によって観察され、これにより、特異的S1P受容体であるS1P2R及びS1P3Rのアンタゴニストが線維症を軽減するのに特に有益であり得ることが示唆される(Sobelらの文献、2013)。
【０００８】
線維症は、毒物、ウイルス感染、炎症、又は機械的ストレスによる慢性的な組織損傷によって誘発され得るプロセスであり(Nanthakumarらの文献、2015);かつ細胞外マトリックス(ECM)の異常な又は過剰な産生及び蓄積として定義することができる。
【０００９】
特に、線維症は、特発性肺線維症、進行肝疾患(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、及び進行腎疾患を含む、多くの炎症性疾患及び代謝性疾患における進行性臓器機能不全の重要な駆動因子である。これらの疾病は、疾患メカニズムの理解の進展、及びつい最近では、特に、IPFで新しい治療を特定する必要性を反映した臨床試験の数の増加にもかかわらず、依然として治療が困難である(Nanthakumarらの文献、2015)。例えば、IPFの場合、2種の薬物が、それらの望ましくない副作用にもかかわらず承認されているのみであり(Brunnemerらの文献、2018; Lancasterらの文献、2017; Richeldiらの文献、2014)、それゆえ、療法の改善が明らかに必要とされている(Raghuの文献、2015)。
【００１０】
それゆえ、現在の療法は満足の行くものではなく、効果的な治療手段(therapeutic arsenal)を開発する際に、S1PR、及び特に選択的S1PR2の新規のモジュレーターは、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び又は治療に特に有益であろう。
【発明の概要】
【００１１】
(発明の概要)
本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用な本発明の化合物に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。
【００１２】
したがって、本発明の第一の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
【化１】
2020525508.tif 000003
(式中、
各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;
各R1は独立して、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ、
−C3-6シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール、
−-S(O)2C1-4アルキル、
−-CN、
−-C(=O)NH2、及び
−ハロ
から選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
Cyは、式Iに示されるように取り付けられた、1、2、又は3個のN原子を含む、9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されており;
R3は、1個以上の独立に選択される
−ハロ、
−C1-4アルコキシ、又は
−1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルコキシであり;
R4aは、
−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、
−ハロ、又は
−-CN
であり;
R4bは、H、ハロ、又はOHであり
Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;
R2は、
−-C(=O)OH、
−-C(=O)NR6aR6b、
−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、
−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
−-Cy1、又は
−-C(=O)Cy2
であり;
各R5a及びR5bは:
−H、
−C1-4アルコキシ、及び
−1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各R6a及びR6bは:
−H、
−もう一つの独立に選択される
оOH、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-S(O)2NH2、
о-C(O)NR9aR9b、
оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、もしくは
о1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
から任意に置換されたC1-6アルキル;
−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy1は、
−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、又は
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
であり、
Cy2は、
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択される:
оOH、
оオキソ、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о1個以上の独立に選択される
・ハロ、もしくは
・OH
で任意に置換されたC1-4アルキル、
оC3-7シクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-NR7aR7b
で任意に置換された、N連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキル
であり;
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
但し:
−A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、Lが、存在せず、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、R2は、COOHではなく;かつ
−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない)。
【００１３】
特定の態様において、本発明の化合物は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するために提供される。
【００１４】
特定の態様において、本発明の化合物は、スフィンゴシン 1-ホスフェート受容体(S1PR)モジュレーターである。より特定的な実施態様において、本発明の化合物は、スフィンゴシン 1-ホスフェート受容体2(S1PR2)アンタゴニストである。最も具体的な実施態様において、本発明の化合物は、S1PR2に対する選択性を示すことができ、そしてこのことが、S1PRの非選択的な調節に伴う望ましくない作用を軽減するのに有益であり得る。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、驚くべきことに、良好なADME特性を示し得る。
【００１６】
さらなる態様において、上述の実施態様のうちの1つ以上による本発明の化合物は、代謝的安定性、バイオアベイラビリティ、及び/又は低血漿タンパク結合(PPB)において良好なADMEプロファイルを示し得、このことは、より低い投薬レジメン及び/又は良好な投薬レジメンの遵守をもたらし得る。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる治療的活性成分をさらに含むことができる。より具体的な態様において、該さらなる治療的活性成分は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の治療のための薬剤である。
【００１８】
さらに、本明細書に開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製及び使用されるときに、医薬として許容し得るものである。
【００１９】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載される疾病の中から選択される疾病、特に、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に罹患している、哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載される本発明の医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物、及び医薬において使用するための好適な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するためのものである。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、本明細書において後ほど開示される代表的な合成プロトコル及び経路により、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【００２２】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考慮から当業者に明白になるであろう。
【００２３】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じ得ることが認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２５】
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義がそのような置換された部分を以下に提示されるその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示される通りに定義されることになる。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００２６】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、該冠詞の1つ又は複数の(すなわち、少なくとも1つの)文法上の対象を指すために使用され得る。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００２７】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する線状又は分岐状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの1個以上のアルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は1〜4個の炭素原子を有する。
【００２８】
「アルコキシ」は、アルキル基が指定された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、この用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００２９】
「アリール」は、もとの芳香環系の単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、指定された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。具体的には、この用語は、6〜10個の環員を含む基を含む。特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００３０】
「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子、特に、3〜10個、より特定的には、3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環構造が含まれる。
【００３１】
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
【００３２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００３３】
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には、1又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のいずれに適用され得る。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、O、N、及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子並びに指定された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環式環又は縮合5員及び6員環もしくは2つの縮合6員環もしくはさらなる例として、2つの縮合5員環から形成される縮合二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満である。
【００３５】
5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
6員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
別の5員環に縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピラジニルから誘導されたものである。
【００４０】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:
【化２】
2020525508.tif 000004
(式中、各々のYは、＞C(=O)、NH、O、及びSから選択される)。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び指定された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、特に、4〜10個の環員、より特定的には、4〜7個の環員を有し得る。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される、最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環式環の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル、及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル、及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
単環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化３】
2020525508.tif 000005
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００４３】
縮合二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化４】
2020525508.tif 000006
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００４４】
架橋二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化５】
2020525508.tif 000007
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択され、かつZは、N及びCHから選択される)。
【００４５】
スピロ環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化６】
2020525508.tif 000008
(式中、各々のYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００４６】
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００４７】
「オキソ」は、ラジカル=Oを指す。
【００４８】
「置換された」は、1個以上の水素原子が、各々独立に、同じ又は異なる置換基で置換されている基を指す。
【００４９】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどのラジカルを指す。
【００５０】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「1個以上で置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
【００５２】
「チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、指定された数の炭素原子を有する。特に、この用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００５３】
有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかを問わず、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、環の大きさ、不飽和度、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、芳香族ヘテロ環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００５４】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より特定的には、ヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されているか又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００５５】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、(1)無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがさらに含まれる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。
【００５６】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００５７】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、EtOH、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００５９】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００６０】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されることになる対象の年齢、体重などによって異なり得る。
【００６１】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクの軽減(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患の発症前に疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００６２】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療し又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与を挙げることができる。
【００６３】
任意の疾患もしくは障害を「治療すること」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの発現、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識されない可能性がある、少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過度の産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ(RA)、変形性関節症(OA)、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び軟骨、例えば、関節の軟骨を侵す関連疾患を含む疾病群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患を指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「呼吸器疾患」という用語は、例えば、鼻、のど、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、横隔膜(diaphram)及び肋間筋)、並びに神経などの呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例としては、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症(isocapnic hyperventilation)、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎もしくは肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素が挙げられる。より特定的には、この用語は、喘息を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「喘息」という用語は、原因(内因性、外因性、又は双方;アレルギー性又は非アレルギー性)は何であれ気道狭窄に伴う肺気流の変化を特徴とする肺の任意の疾患を指す。この用語喘息を、原因を示すために1つ以上の形容詞とともに用いてもよい。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、小児喘息)、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過敏)などの疾病を含む閉塞性気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹様皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含む疾患群を指す。特に、この用語は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。より特定的には、この用語は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「代謝性疾患」という用語は、特定の栄養素及びビタミンを処理する身体の能力に影響を及ぼす疾病群を指す。代謝性疾患のいくつかの例としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、II型糖尿病、高脂血症、痛風、肥満症、及びくる病が挙げられる。代謝異常の特定の例は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「心血管疾患」という用語は、心臓もしくは血管又はその両方を冒す疾患を指す。特に、心血管疾患としては、不整脈(心房性もしくは心室性又はその両方);アテローム性動脈硬化症及びその後遺症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓又は血管動脈瘤;血管炎、巨細胞動脈炎、卒中;四肢、器官、又は組織の末梢性閉塞性動脈疾患;虚血後の再灌流傷害(例えば、脳、心臓、又は腎臓の虚血);内毒素性ショック、手術ショック、又は外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全が挙げられる。特に、この用語は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、又は血管炎を指す。より特定的には、この用語は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、又は血管炎を指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺癌)、骨髄増殖性疾患(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症などの疾病を指す。特に、この用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、又は強皮症を指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、皮膚における、又は例えば、限定されないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃、もしくは腸などの身体器官における細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織に浸潤し、遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に拡大(転移)する傾向がある。本明細書で使用される場合、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、限定されないが、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞性肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、膠芽腫、原発性肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん並びに子宮平滑筋肉腫)の双方を含む。特に、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞腫(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞性肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん(asopharyngeal cancer)、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃の(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を指す。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
【００７４】
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載される式の化合物を包含することを意味し、この表現には、文脈上許容される場合、医薬として許容され得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容され得る塩の溶媒和物が含まれる。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００７５】
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-8アルキル)、範囲の引用は、該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
【００７６】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C6-10で任意に置換されたアリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、ニトロ(15N)、又は同類のものなどの1つ以上の非放射性同位体を含有し得る。そのような同位体置換が行われる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、様々に異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の技量の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質の組織分布試験に使用できる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含み得る。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)試験において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【００７８】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。その原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００７９】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-順位則によるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてか、又はその混合物としてかのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８０】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００８１】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【００８２】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成されることができる。
【００８３】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【００８４】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
【００８５】
(本発明)
本発明は、新規化合物の同定、並びに線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)受容体アンタゴニストとして作用するその能力に基づいている。
【００８６】
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに発明の化合物を投与することによる、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。
【００８７】
したがって、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
【化７】
2020525508.tif 000009
(式中、
各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;
各R1は、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ、
−C3-6シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール、
−-S(O)2C1-4アルキル、
−-CN、
−-C(=O)NH2、及び
−ハロ
から独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
Cyは、式Iに示されるように取り付けられた、1、2、又は3個のN原子を含む、9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されており;
R3は、1個以上の独立に選択される
−ハロ、
−C1-4アルコキシ、又は
−1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルコキシであり;
R4aは、
−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、
−ハロ、又は
−-CN
であり;
R4bは、H、ハロ、又はOHであり
Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;
R2は、
−-C(=O)OH、
−-C(=O)NR6aR6b、
−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、
−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
−-Cy1、又は
−-C(=O)Cy2
であり;
各R5a及びR5bは、
−H、
−C1-4アルコキシ、及び
−1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各R6a及びR6bは、
−H、
−もう一つの独立に選択される
оOH、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-S(O)2NH2、
о-C(O)NR9aR9b、
оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は
о1個以上の独立に選択されるOHもしくはハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
から任意に置換されたC1-6アルキル;
−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy1は、
−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、又は
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、
であり
Cy2は、
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択される
оOH、
оオキソ、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о1個以上の独立に選択される
・ハロ、もしくは
・OH
で任意に置換されたC1-4アルキル、
оC3-7シクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、又は
о-NR7aR7b
で任意に置換されたN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;又は
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキル
であり;
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
但し、
−A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、Lが、存在せず、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、R2は、COOHではなく;かつ
−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない)。
【００８８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1又は2である、式Iのものである。特定の実施態様において、下付き文字nは、1である。
【００８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、2であり、かつ各R1が、独立に選択されるハロである、式Iのものである。特定の実施態様において、各R1は、F及びClから独立に選択される。
【００９０】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、C1-4アルキルである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、-CH3である。
【００９１】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、C1-4アルコキシである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、-OCH3である。
【００９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、C3-7シクロアルキルである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、シクロプロピルである。
【００９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定的な実施態様において、R1は、モルホリニルである。
【００９４】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、1であり、かつR1が、-CN又はハロである、式Iのものである。特定の実施態様において、R1は、-CN、F、又はClである。
【００９５】
一実施態様において、本発明の化合物は、下付き文字nが、0である、式Iのものである。
【００９６】
一実施態様において、本発明の式Iの化合物は、式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、又はIIfのいずれか1つのものである:
【化８】
2020525508.tif 000010
(式中、R2、L、及びCyは、前述の通りである)。
【００９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、5員環を介して連結された、1、2、又は3個のN原子を含む、9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであって、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換された、前記ヘテロアリールである、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cyは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基でそれぞれが置換された、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、又はピラゾロピリジニルである。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、Cyが、CyA、CyB、CyC、及びCyD:
【化９】
2020525508.tif 000011
(式中、R3、R4a、かつR4bは、前述の通りである)
から選択される、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。
【００９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R3が、C1-6アルコキシである、式I〜式IIgのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R3は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、又は-OCH2C(CH3)3である。より特定的な実施態様において、R3は、-OCH2CH3である。
【０１００】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R3が、1個以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R3は、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである。別の特定の実施態様において、R3は、1個のハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである。より特定的な実施態様において、R3は、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、-OCH3又は-OCH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R3は、1個のハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、-OCH3又は-OCH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R3は、-OCF3、-OCH2CF3、又は-OCH2CHF2である。別のより特定的な実施態様において、R3は、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたシクロプロピルでそれぞれが置換された、-OCH3又は-OCH2CH3である。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、
【化１０】
2020525508.tif 000012
である、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、R4bが、H、ハロ、又はOHである、式I〜式IIfのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R4bは、H、F、Cl、又はOHである。より特定的な実施態様において、R4bは、Hである。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、IIIb、又はIIIcのものである:
【化１１】
2020525508.tif 000013
(式中、R4a、L及びR2は、前述の通りである)。
【０１０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、IVb、又はIVcのものである:
【化１２】
2020525508.tif 000014
(式中、R4a、L及びR2 は、前述の通りである)。
【０１０５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R4aが、ハロ、-CN、又は1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルである、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R4aは、F、Cl、-CN、又は-CF3である。より特定的な実施態様において、R4aは、Clである。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、Lが、存在しない、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。
【０１０７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、Lが、存在せず、かつR2が、-Cy1である、式I〜式VIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。より特定的な実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHでそれぞれが任意に置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、シクロプロピル又はシクロブチルである。さらに最も特定的な実施態様において、Cy1は、
【化１３】
2020525508.tif 000015
である。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、Lが、存在せず、かつR2が、-Cy1であり、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。別の特定の実施態様において、Cy1は、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHでそれぞれが任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、又はVcのものである:
【化１４】
2020525508.tif 000016
(式中、R4a、L及びR2は、前述の通りである)。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIa、VIb、又はVIcのものである:
【化１５】
2020525508.tif 000017
(式中、R5a、R5b、L及びR2は、前述の通りである)。
【０１１２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものであるか、又はR5a及びR5bが、Hである、式Va〜式VIcのいずれか1つのものである。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものであるか、又は各R5a及びR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、R8a及びR8bは、既に定義された通りである)で任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される、式Va〜式VIcのいずれか1つのものである。より特定的な実施態様において、各R5a及びR5bは、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、各R8a及びR8bは、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される)で任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。最も特定的な実施態様において、各R5a及びR5bは、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から独立に選択される。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、Lが、-CR5aR5b-である、式I〜式IVcのいずれか1つのものであるか、又はR5aが、Hであり、かつR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、R8a及びR8bは、既に定義された通りである)で任意に置換されたC1-4アルキルから選択される、式Va〜式VIcのいずれか1つのものである。より特定的な実施態様において、R5aは、Hであり、かつR5bは、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8b(式中、各R8a及びR8bは、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される)で任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。最も特定的な実施態様において、R5aは、Hであり、かつR5bは、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び -CH2CH2-N(CH3)2から選択される。さらに最も特定的な実施態様において、R5aは、Hであり、かつR5bは、-CH3から選択される。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIIa、VIIb、又はVIIcのものである:
【化１６】
2020525508.tif 000018
(式中、R2は、上述の通りである)。
【０１１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)OHである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、各R6a及びR6bは、既に定義された通りである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bのうちの一方はHであり、かつ他方は、既に定義された通りである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの双方が、Hである。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、C1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される)でそれぞれが置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは:
【化１７】
2020525508.tif 000019
から選択される。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、C1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bが、1個以上の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである、式I〜式IVcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)で置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9b(式中、各R9a及びR9bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される)でそれぞれが置換された、C1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは:
【化１８】
2020525508.tif 000020
から選択される。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個以上の独立に選択される単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された、1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個以上の独立に選択される単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3、である。別のより特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換された、C1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である。さらに最も特定的な実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである。より特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3である。別のより特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である。さらに最も特定的な実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個以上のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個以上のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。特定の実施態様において、R6bは、既に述べた通りであり、かつR6aは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０１２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)NR6aR6b(式中、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである)である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。特定の実施態様において、R6aは、既に述べた通りであり、かつR6bは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R2は、-C(O)NHS(O)2-CH3である。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、R2は、-C(O)NHS(O)2-シクロプロピルである。
【０１３２】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-Cy1である、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。より特定的な実施態様において、Cy1は、1個の-C(=O)OHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、シクロプロピル又はシクロブチルである。さらに最も特定的な実施態様において、Cy1は、
【化１９】
2020525508.tif 000021
である。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-Cy1であり、それが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。別の特定の実施態様において、Cy1は、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、Cy1は、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHでそれぞれが任意に置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０１３４】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)Cy2であり、かつCy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy2は、アゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。より特定的な実施態様において、Cy2は、モルホリニルである。
【０１３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)Cy2であり、かつCy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、前述の通りである)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy2は、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、前述の通りである)で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定的な実施態様において、Cy2は、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7b(式中、R7a及びR7bは、前述の通りである)でそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。別のより特定的な実施態様において、Cy2は、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、Cy2は、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。
【０１３６】
一実施態様において、本発明の化合物は、R2が、-C(=O)Cy2であり、かつCy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキルである、式I〜式VIIcのいずれか1つのものである。特定の実施態様において、Cy2は、1個以上のハロでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル又は5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである。特定の実施態様において、Cy2は、1個以上のFでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである。
【０１３７】
一実施態様において、式Iの化合物は以下のものから選択される:
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[4-オキソ-3-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-(アゼチジン-3-イル)-4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボキサミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[(1-アセチルピロリジン-2-イル)メチル]-4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-N-メチルスルホニル-プロパンアミド、
2-[1-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)、
(2S)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
(2S)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、
(2R)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸、
(2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸)、
2-[4-[(7-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロペンチル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロブチル-フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロプロピルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(シクロブチルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-シクロプロピル-フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-7-モルホリノ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(THF-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(1-メチル-3-ピペリジル)メチル]フタラジン-1-オン、
1-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-メチルスルホニル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[(3-シクロプロピル-4-オキソ-フタラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブチル)フタラジン-1-オン、
1-[[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]シクロプロパンカルボン酸、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5-シクロプロピル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-[3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イルメチル]-3H-エンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-6-フルオロ、
-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、
6-(2-メトキシエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
7-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[8-シクロプロピル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-3-イルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(3-ピペリジルメチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、
2-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(4-ピペリジル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(モルホリン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2-メトキシエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[8-メチル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-オン、
2-[[3-(アゼチジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、
2-[2-[[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[3-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸、
3-(アゼチジン-1-イル)-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-8-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
{1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-シンノリン-3-イル}-酢酸、
2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
1-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-6-フルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[3-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-イル]酢酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メチル-プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロブタンカルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-2-メトキシ-酢酸、
1-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]シクロプロパンカルボン酸、
1-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]シクロプロパンカルボン酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-7-メトキシ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-7-フルオロ-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-5-メチル-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]ブタン酸、
(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-カルボン酸)、
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン-3-イル]酢酸、
(1-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸)、
2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸、
2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
2-[1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸、
1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸、
2-[4-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオン酸、
2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
{4-[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル}-酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(6-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(6-ブロモ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-シアノ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(1,1-ジオキソチアン-4-イル)アセトアミド、
4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
N-tert-ブチル-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、
4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
2-[4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]アセトアミド、
4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-5,8-ジフルオロ-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル、
4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-フタラジン-1-オン、
4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジメチルプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
1-[[6-クロロ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル、
1-[[6-クロロ-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-2H-イソキノリン-1-オン、
6-エトキシ-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[(5-クロロ-6-イソブトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
4-[[5-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン、
2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-THF-3-イル-アセトアミド、
4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-オン、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(THF-2-イルメチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノエチル)-N-シクロプロピル-アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-テトラヒドロピラン-3-イル-アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(6-オキサ-9-アザスピロ[3.5]ノナン-9-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-シアノプロピル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)-N-メチル-アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]メチル]アセトアミド、
2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド、
N-tert-ブチル-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-1-イル]メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロペンチル-アセトアミド、
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]インダゾール-6-カルボニトリル、
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]、
-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]シンノリン-4-オン、
2-[[3-[2-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(4-シアノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチル-N-(2-メチルスルホニルエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-メチルスルホニルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロエチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
N-[シアノ(シクロプロピル)メチル]-2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-プロピル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2-スルファモイルエチル)アセトアミド、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]アセトアミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4,4-ジメチル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[[3-[2-(2,2-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
1-[2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセチル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-ピペリジル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-モルホリノ-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-(4-エチルスルホニル-1-ピペリジル)-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-メチル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-シクロプロピルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
N-{2-[4-(6-クロロ-5-シクロプロピルメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル]-プロピオニル}-メタンスルホンアミド、
2-[4-[(5-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-シアノシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[[6-クロロ-5-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-N-メチルスルホニル-アセトアミド、
2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(4-クロロ-5-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸、
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、及び
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１３９】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１４０】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１４１】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、該化合物の溶媒和物である。
【０１４２】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１４３】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数について、それぞれ指定された1つ以上の特定の成員又は基から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１４４】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、1つ以上の変数(例えば、R基)が、上記の式のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択される化合物であってもよい。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１４５】
或いは、ある基もしくは実施態様、又はそれらの組合せからの1つ以上の明示された変数の排除も、本発明によって企図される。
【０１４６】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に付いている酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1.式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩:
【化２０】
2020525508.tif 000022
(式中、
各A1、A2、及びA3は独立して、C及びNから選択され、但し、A1、A2、及びA3が同時にC又はNとなることはなく;
各R1は、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ、
−C3-6シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の=O基で任意に置換された、4〜7員の単環式ヘテロアリール、
−-S(O)2C1-4アルキル、
−-CN、
−-C(=O)NH2、及び
−ハロ
から独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、又は2であり;
Cyは、1、2、又は3個のN原子を含む式Iに示されるように取り付けられた9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されており;
R3は、1個以上の独立に選択される
−ハロ、
−C1-4アルコキシ、又は
−1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルコキシであり;
R4aは、
−1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル、
−ハロ、又は
−-CN
であり;
R4bは、H、ハロ、又はOHであり
Lは、存在しないか、又は-CR5aR5b-であり;
R2は、
−-C(=O)OH、
−-C(=O)NR6aR6b、
−-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキル、
−-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキル、
−-Cy1、又は
−-C(=O)Cy2
であり;
各R5a及びR5bは、
−H、
−C1-4アルコキシ、及び
−1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各R6a及びR6bは、
−H、
−もう一つの独立に選択される
оOH、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о-S(O)2C1-4アルキル、
о-S(O)2NH2、
о-C(O)NR9aR9b、
оN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個の-CH2-OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は
о1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
から任意に置換されたC1-6アルキル;
−1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、及び
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy1は、
−1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、又は
−N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキル
であり;
Cy2は、
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上の独立に選択される
оOH、
оオキソ、
о-CN、
оハロ、
оC1-4アルコキシ、
о1個以上の独立に選択される
・ハロ、
・OH
で任意に置換されたC1-4アルキル、
оC3-7シクロアルキル、
о-S(O)2C1-4アルキル、もしくは
о-NR7aR7b
で任意に置換された、N連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキル;又は
−少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキル
であり;
各R7a、R7b、R8a、R8b、R9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
もしくはその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩;
但し、
−A1及びA2が、Cであり、A3が、Nであり、Lが、存在せず、R3が、非置換C1-6アルコキシ又はハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである場合、R2は、COOHではなく;かつ
−A1及びA2が、Nであり、A3が、Cであり、かつR4aが、-CH3である場合、R3は、非置換C1-4アルコキシではない)。
2.前記下付き文字nが、2である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3.各R1が、独立に選択されるハロである、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4.各R1が、F及びClから独立に選択される、条項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5.前記下付き文字nが、1である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6.R1が、ハロである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7.R1が、F又はClである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8.R1が、C1-4アルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9.R1が、-CH3である、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10.R1が、C1-4アルコキシである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11.R1が、-OCH3である、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12.R1が、C3-7シクロアルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13.R1が、シクロプロピルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14.R1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15.R1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16.R1が、モルホリニルである、条項14又は15記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17.R1が、-CN又はハロである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18.R1が、-CN、F、又はClである、条項5記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19.前記下付き文字nが、0である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20.式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、又はIIf:
【化２１】
2020525508.tif 000023
のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21.Cyが、1、2、又は3個のN原子を含む、5員環を介して連結された9員縮合5-6二環式ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、1個のR3基、1個のR4a基、及び1個のR4b基で置換されている、条項1〜20のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22.Cyが、CyA、CyB、CyC、及びCyD:
【化２２】
2020525508.tif 000024
から選択される、条項1〜20のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23.R3が、C1-6アルコキシである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24.R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、又は-OCH2C(CH3)3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25.R3が、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシである、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26.R3が、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、C1-4アルコキシ、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27.R3が、-OCF3、-OCH2CF3、又は-OCH2CHF2である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28.R3が、1個の-OCH3、-OCH2CH3、又は1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル、ハロ、もしくは-CNで任意に置換されたシクロプロピルでそれぞれが置換された-OCH3又は-OCH2CH3である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29.R3が、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、
【化２３】
2020525508.tif 000025
である、条項1〜22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30.R4bが、H、ハロ、又はOHである、条項1〜29のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31.R4bが、H、F、Cl、又はOHである、条項1〜29のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32.式IIIa、IIIb、又はIIIc:
【化２４】
2020525508.tif 000026
のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33.式IVa、IVb、又はIVc:
【化２５】
2020525508.tif 000027
のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34.R4aが、ハロ、-CN、又は1個以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35.R4aが、F、Cl、-CN、又は-CF3である、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36.R4aが、Clである、条項1〜33のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37.Lが、存在しない、条項1〜36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38.Lが、-CR5aR5b-である、条項1〜36のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39.式Va、Vb、又はVc:
【化２６】
2020525508.tif 000028
のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40.式VIa、VIb、又はVIc:
【化２７】
2020525508.tif 000029
のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41.各R5a及びR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42.各R8a及びR8bが、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される、条項41記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43.各R5a及びR5bが、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から独立に選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44.R5aが、Hであり、かつR5bが、H、C1-4アルコキシ、及び1、2、もしくは3個のハロ又は1個の-NR8aR8bで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45.各R8a及びR8bが、H、-CH3、又は-CH2CH3から独立に選択される、条項44記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46.R5aが、Hであり、かつR5bが、H、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、及び-CH2CH2-N(CH3)2から選択される、条項1〜40のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47.式VIIa、VIIb、又はVIIc:
【化２８】
2020525508.tif 000030
のものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48.R2が、-C(=O)OHである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49.R2が、-C(=O)NR6aR6bである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50.R6a及びR6bのうちの一方が、Hである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51.R6a及びR6bの双方が、Hである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52.R6aが、C1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53.R6aが、-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54.R6aが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55.R6aが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56.各R9a及びR9bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項54又は55記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57.R6aが:
【化２９】
2020525508.tif 000031
である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58.R6bが、C1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59.R6bが、-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60.R6bが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61.R6bが、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、CN、ハロ、C1-4アルコキシ、-S(O)2C1-4アルキル、-S(O)2NH2、又は-C(O)NR9aR9bでそれぞれが置換された-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62.各R9a及びR9bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項59又は60記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63.R6bが:
【化３０】
2020525508.tif 000032
である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64.R6aが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み1個の-CH2-OHで任意に置換された1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65.R6aが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66.R6aが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3、である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67.R6bが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み1個の-CH2-OHで任意に置換された1個の単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68.R6bが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69.R6bが、1個の-CH2-OHでそれぞれが任意に置換された1個のオキセタニル又はテトラヒドロフラニルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70.R6aが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71.R6aが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72.R6aが、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73.R6bが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロで任意に置換された1個のC3-7シクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74.R6bが、1個以上の独立に選択されるOH又はハロでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル、シクロペンチルで置換されたC1-6アルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75.R6bが、1個以上の独立に選択されるOH又はFでそれぞれが任意に置換された1個のシクロブチル又はシクロペンチルでそれぞれが置換された-CH3又は-CH2CH3である、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76.R6aが、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77.R6aが、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78.R6bが、1個以上のOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79.R6bが、1個のOHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80.R6aが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81.R6aが、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82.R6aが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83.R6bが、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個のオキソで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84.R6bが、1個又は2個のオキソでそれぞれが任意に置換されたオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85.R6bが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項49記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86.R2が、-C(O)NHS(O)2-C1-4アルキルである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87.R2が、-C(O)NHS(O)2-CH3である、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88.R2が、-C(O)NHS(O)2-C3-7シクロアルキルである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89.R2が、-C(O)NHS(O)2-シクロプロピルである、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90.R2が、Cy1である、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91.Cy1が、1個の-C(=O)OHで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92.Cy1が、1個の-C(=O)OHでそれぞれが任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93.Cy1が、
【化３１】
2020525508.tif 000033
である、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94.Cy1が、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換され、該アルキルが、1個の-C(=O)OHで任意に置換された単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95.Cy1が、N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHで任意に置換された、単環式4〜6員ヘテロシクロアルキルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96.Cy1が、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(=O)OHでそれぞれが任意に置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97.R2が、-C(=O)Cy2である、条項1〜47のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99.Cy2が、アゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7bで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101.Cy2が、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、ハロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、1個以上の独立に選択されるハロもしくはOHで置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-S(O)2C1-4アルキル、又は-NR7aR7bでそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102.各R7a及びR7bが、H及び-CH3から独立に選択される、条項100又は101記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むN連結型単環式4〜7員ヘテロシクロアルキルであって、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104.Cy2は、1、2、又は3個の独立に選択されるOH、オキソ、-CN、F、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-NHCH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換されたアゼチジニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105.Cy2が、少なくとも1個のN原子、及び任意にN、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含み、1個以上のハロで任意に置換された、N連結型スピロ環式7〜9員ヘテロシクロアルキルである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
106.Cy2が、1個以上のハロでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル又は5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
107.Cy2が、1個以上のFでそれぞれが任意に置換された7-オキサ-2-アザ-スピロ[3.5]ノナニル、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタンである、条項97記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108.請求項1〜107のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
109.さらなる治療剤を含む、請求項108記載の医薬組成物。
110.医薬における使用するための、請求項1〜107のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項108もしくは109記載の医薬組成物。
111.線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項1〜107のいずれか1項記載の化合物もしくは又はその医薬として許容し得る塩、又は請求項108もしくは109記載の医薬組成物。
112.前記さらなる治療剤が、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項109記載の医薬組成物。
【０１４８】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Ia又は式Ibによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０１５０】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１５１】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【０１５２】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０１５３】
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の安定性の皮膚透過性を増進する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５４】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０１５５】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０１５６】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０１５７】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１５８】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１５９】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【０１６０】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【０１６１】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１６２】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０１６３】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０１６４】
(治療方法)
一実施態様において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６５】
別の実施態様において、本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。
【０１６７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患である。
【０１６８】
一実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定的な実施態様において、該線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維化、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、該線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も特定的な実施態様において、該線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も具体的な実施態様において、前記線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。
【０１７０】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。より特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も具体的な実施態様において、前記線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。
【０１７１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患治療剤である。より特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症から選択される。最も特定的な実施態様において、前記線維性疾患は、特発性肺線維症である。別の最も具体的な実施態様において、前記線維性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。
【０１７２】
特定の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１７３】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１７４】
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１７５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。特定の実施態様において、前記炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１７６】
特定の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。
【０１７７】
別の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。
【０１７８】
治療態様の追加の方法において、本発明は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。
【０１７９】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。特定の実施態様において、前記呼吸器疾患は、喘息から選択される。
【０１８０】
特定の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１８１】
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１８２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１８３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己免疫疾患治療剤である。特定の実施態様において、前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１８４】
特定の実施態様において、本発明は、代謝性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８５】
別の実施態様において、本発明は、代謝性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、代謝性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、代謝性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記代謝性疾患は、II型糖尿病及び/又は肥満症である。
【０１８８】
特定の実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、及び/又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中及び/又は血管炎である。
【０１８９】
別の実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、及び/又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中及び/又は血管炎である。
【０１９０】
治療態様の追加の方法において、本発明は、心血管疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、及び/又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中及び/又は血管炎である。
【０１９１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、心血管疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記心血管疾患は、卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血後の再灌流傷害、心筋虚血、狭心症、末梢性閉塞性動脈疾患、又は血管炎から選択される。より特定的な実施態様において、前記心血管疾患は、卒中又は血管炎である。
【０１９２】
特定の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。
【０１９３】
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。
【０１９４】
治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、本発明の化合物又は1つ以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、前記方法を提供する。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。
【０１９５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、増殖性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、及び強皮症から選択される。特定の実施態様において、前記増殖性疾患は、強皮症である。
【０１９６】
注射用量レベルは、全て約1〜約120時間、特に、24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれより多くの前負荷ボーラス(preloading bolus)を投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
【０１９７】
退行性状態などの長期疾病の予防及び/又は治療について、治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたるため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、1週間おき、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。特に、投薬レジメンは、1〜14日おき、より特定的には、1〜10日おき、さらにより特定的には、1〜7日おき、最も特定的には、1〜3日おきであり得る。
【０１９８】
これらの投薬様式を用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、特定の用量は、各々、約10〜約500mg、特に、約30〜約250mgを提供する。
【０１９９】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０２００】
疾病の開始を妨げるために使用される場合、本発明の化合物は、該疾病を発症するリスクのある患者に、通常、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定の疾病を発症するリスクのある患者には、通常、該疾病の家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾病を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【０２０１】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような組合せ投与に安全かつ有効であることが明らかにされている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、各々の顕著により少ない用量を使用し、それにより、認められる副作用を軽減することが可能になる。
【０２０２】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさらに含む。
【０２０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つ以上のさらなる治療剤と共投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つ又は2つのさらなる治療剤と共投与される。より特定的な実施態様において、本発明の化合物は、線維性疾患の治療及び/又は予防のための1つのさらなる治療剤と共投与される。
【０２０４】
一実施態様において、線維性疾患の治療及び/又は予防ためのさらなる治療剤としては、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン(Pirfenidone(登録商標));ニンテダニブ(Ofev(登録商標)又はVargatef(登録商標));STX-100(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01371305)、FG-3019(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265)、レブリキズマブ(CAS n# 953400-68-5);トラロキヌマブ(CAS n# 1044515-88-9)、PRM-151(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02550873)、及びPBI-4050(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02538536)が挙げられるが、これらに限定されない。別の特定の実施態様において、線維性疾患の治療及び/又は予防のためのさらなる治療剤は、オートタキシン(又はエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2、すなわち、NPP2もしくはENPP2)阻害剤であり、その例は、WO 2014/139882に記載されている。
【０２０５】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定されないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、Herceptin(商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、Iressa(登録商標)、Tarceva(商標)、Erbitux(商標))、VEGF阻害剤(例えば、Avastin(商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、Velcade(商標))、Glivec(登録商標)、及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、式Iによる本発明の化合物は、限定されないが、放射線療法又は外科手術を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、増殖性疾患は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
【０２０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、その他)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)、及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド、並びにミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、移植片拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸収)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セテリジン(ceterizine)、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の緊急治療と組み合わせて投与することができ、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(IV又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０２１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調節剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生体疾患修飾性免疫調節剤(インフリキシマブ、アダリブマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(Benlysta))、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、例えば、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、免疫抑制薬及び鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)、並びにフェンタニルデュラゲシック経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:コールタール、ジトラノール(アントラリン)、デスオキシメタゾン(Topicort(商標))のようなコルチコステロイド、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴溶液、保湿剤、薬用クリーム、及び軟膏剤などの局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はAmevive(商標)、Enbrel(商標)、Humira(商標)、Remicade(商標)、Raptiva(商標)、及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)などの生物製剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A光線療法(PUVA))を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。
【０２１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン、又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカストもしくはザフィルルカスト)、抗コリン剤、及び充血除去剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
当業者には明らかであるように、共投与によって、2以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。該2以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち、単一の医薬組成物として、同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与してもよい。
【０２１７】
(化学的合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
【０２１８】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野で周知である(Greene, T W; Wuts, P G Mの文献; 1991)。
【０２１９】
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物及び比較例の調製に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製されることができる。
【０２２０】
全ての試薬は商用等級のものであり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受け取った状態で使用した。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。別途規定されない限り、試薬等級溶媒を、他の全ての場合に使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)上で実施した。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲルF-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMRスペクトロメータ(400MHz)又はBruker Advance 300 NMRスペクトロメータ(300MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部基準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ7.27)と比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MSスペクトロメータ又はWaters質量検出器3100スペクトロメータと接続されたWaters Acquity H-Class UPLCで得た。使用されたカラム:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30 mm L、又はWaters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。これらの方法は、MeCN/H2O勾配(H2Oは0.1％TFAもしくは0.1％NH3のどちらかを含有する)又はMeOH/H2O勾配(H2Oは0.05％TFAを含有する)のいずれかを使用する。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて実施した。
表I. 実験セクションで使用される略語のリスト:
【表１】
2020525508.tif 000034
2020525508.tif 000035
【０２２１】
(本発明の化合物の合成的調製)
(一般的合成法)
(実施例1. 本発明の例示的な化合物に向けての中間体の合成)
(1.1. 中間体1: 4-メチル-2H-フタラジン-1-オン)
【化３２】
2020525508.tif 000036
ヒドラジン水和物78％(41mL、635mmol、1.3当量)を、iPrOH(488mL)中の2-アセチル安息香酸(80g、488mmol、1当量)の溶液に添加する。混合物を、85℃で1時間撹拌する。沈殿物が生じ、濾過により除く。濾液を濃縮すると沈殿物が得られ、それを濾過により除く。2つの沈殿物を合わせ、得られた固体を、H2O(3×3L)で十分に洗浄する。残留水を除去するために、固体を、THFに溶解させ、溶媒を減圧下除去すると(2×1L)、所望の生成物が得られる。
【０２２２】
(1.2. 一般的方法A: 4-メチルフタラジノン誘導体のアルキル化)
【化３３】
2020525508.tif 000037
DMF中の4-メチル-2H-フタラジン-1-オン誘導体(1当量)、Cs2CO3(2当量)、及び2-ブロモエステル誘導体(1.1当量)の混合物を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒で希釈し、混合物を、水性ワークアップに処し、有機層を濃縮する。残渣を、適切な溶媒でトリチュレートし、得られた固体を減圧下乾燥すると、所望の生成物が得られる。
【０２２３】
(方法Aの実例: 中間体2、 エチル 2-(4-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル)プロパノエート)の合成)
【化３４】
2020525508.tif 000038
乾燥DMF(625mL)中の4-メチル-2H-フタラジン-1-オン(40g、250mmol、1当量)、Cs2CO3(163g、500mmol、2当量)、及びエチル 2-ブロモプロパノエート(35.8mL、275mmol、1.1当量)の混合物を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(H2O、NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、t-ブチルメチルエーテルでトリチュレートする。得られた固体を、減圧下乾燥すると、所望の生成物が得られる。
【０２２４】
(1.3. 一般的方法B:4-メチルフタラジノン誘導体の臭素化)
【化３５】
2020525508.tif 000039
CCl4中の4-メチルフタラジノン誘導体(1当量)、N-ブロモコハク酸イミド(1当量)、及び過酸化ベンゾイル(典型的には、0.1〜0.2当量)の混合物を、リフラックスで1時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒で希釈し、混合物を、水性ワークアップに処し、有機層を濃縮する。残渣を、適切な溶媒でトリチュレートし、得られた固体を減圧下乾燥すると、所望の生成物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィーを適用して、所望の生成物をさらに精製してもよい。
【０２２５】
(方法Bの実例: 中間体3、 エチル 2-[4-(ブロモメチル)-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパノエートの合成)
【化３６】
2020525508.tif 000040
CCl4(167mL)中のエチル 2-(4-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル)プロパノエート(20g、77mmol、1当量)、N-ブロモコハク酸イミド(14g、78mmol、1当量)、及び過酸化ベンゾイル(2.5g、10mmol、0.13当量)の混合物を、リフラックスで1時間撹拌する。反応混合物を、NaHCO3水で洗浄し、その元の体積の1/4まで濃縮する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を、H2Oで洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、t-ブチルメチルエーテルでトリチュレートし、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル90:10〜87:13)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２２６】
(1.4. 一般的方法C: インダゾロール誘導体のアルキル化)
【化３７】
2020525508.tif 000041
DMF中のインダゾロール(1当量)、ハロゲン化アルキル(又はアルキルトリフレート)(1〜1.1当量)、及びK2CO3(1〜2当量)の混合物を、室温で又は60〜70℃で16時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒で希釈し、混合物を、水性ワークアップに処し、有機層を濃縮する。残渣を、適切な溶媒でトリチュレートし、得られた固体を減圧下乾燥すると、所望の生成物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィーを適用して、所望の生成物をさらに精製してもよい。
【０２２７】
(方法Cの実例: 中間体4、 6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾールの合成)
【化３８】
2020525508.tif 000042
DMF(1.9mL)中の6-ブロモ-1H-インダゾール-5-オール(300mg、1.4mmol、1当量)、1-(ブロモメチル)シクロプロパン(155μl、1.55mmol、1.1当量)、及びK2CO3(389mg、2.8mmol、2当量)の混合物を、60℃で約16時間撹拌する。反応を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜97:3)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２２８】
(中間体5: 6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール)
【化３９】
2020525508.tif 000043
乾燥DMF(150mL)中の6-クロロ-1H-インダゾール-5-オール(17.9g、106mmol、1当量)、1-(ブロモメチル)シクロプロパン(10.3mL、106mmol、1当量)、及びK2CO3(14.7g、106mmol、1当量)の混合物を、室温で16時間撹拌する。混合物を、60℃で2時間撹拌する。NaI(1.59g、10.6mmol、0.1当量)を添加し、混合物を、70℃で6時間撹拌する。反応を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、トリチュレーション及びフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル 80:20〜70:30)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２２９】
(中間体5の代替的合成: 6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール)
【化４０】
2020525508.tif 000044
(工程i: 2-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-フェノール)
水(40mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(1.0当量、13.8g、0.20モル)を、氷浴で冷却された酢酸(60mL)及びH2SO4(0.75当量、8mL、0.15モル)中の5-メチル-2-クロロフェノール(1.0当量、28.5g、0.20モル)の溶液にゆっくりと添加する。添加は発熱を伴うので、添加は、温度を10℃未満に保ちながら2時間かけて行う。添加が完了したら、反応混合物を、30分間0〜10℃で撹拌する。その後、反応混合物を、大量の氷水(500mL)に注ぐ。懸濁液を濾過し、オレンジ色の残渣を、水で洗浄する。固体を、燒結ガラス漏斗上で乾燥させる。その後、オレンジ色の固体を、水(60mL)中の硝酸70％(1.4当量、18mL、0.28モル)の溶液に分割して添加する。この濃厚な懸濁液を、45〜50℃で3時間撹拌する。反応混合物を、大量の氷水(500mL)に注ぐ。その後、懸濁液を濾過し、黄色固体を、水で洗浄する。得られた物質を乾燥させると、期待される生成物が得られる。工程ii: 1-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチル-5-ニトロ-ベンゼン(ブロモメチル)シクロプロパン(1.1当量、17.5mL、0.18モル)を、NMP(150mL)中の2-クロロ-5-メチル-4-ニトロ-フェノール(1.0当量、30.7g、0.164モル)、及び炭酸カリウム(1.5当量、33.9g、0.245モル)の懸濁液に添加する。その後、反応混合物を80℃で2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、氷水(600mL)に注ぐ。懸濁液を濾過し、固体を、水及びヘプタン(60mL)で連続的に洗浄する。固体を乾燥させると、期待される生成物が得られる。
【０２３０】
(工程iii: 5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-アニリン)
亜鉛末(6.0当量、60.0g、0.916モル)を、MeOH/EtOAc/水(180mL、180mL、180mL)中の1-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチル-5-ニトロ-ベンゼン(1.0当量、36.9g、0.153モル)、及び塩化アンモニウム(10当量、136g、1.527モル)の懸濁液に分割して添加する。亜鉛末の添加の間、反応温度を、氷水浴を用いて30℃未満に保つ。反応混合物を、20℃で20分間撹拌する。反応混合物を、セライトで濾過する。ケーキを、EtOAc(200mL)で洗浄する。水相を、EtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機相を、NaCl水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣を、メタノール/水(20mL/5mL)中に1時間室温で再スラリー化させる。懸濁液を濾過し、固体を、ヘプタン(50mL)で洗浄する。その後、固体を乾燥させると、期待される生成物が得られる。
【０２３１】
(工程iv: 6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール)
5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-アニリン(1.0当量、21.0g、0.099モル)を、トルエン(100mL)に溶解させる。無水酢酸(1.5当量、14.1mL、0.149モル)、及び亜硝酸tert-ブチル(1.5当量、17.7mL、0.149モル)を連続添加する。反応混合物を、95℃で2時間30撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濃縮する。メタノール(50mL)を、残渣に添加する。その後、MeOH中のアンモニア7M(3.0当量、43mL、0.300モル)を、懸濁液に添加する。添加は発熱を伴うものであり、氷浴を用いて反応混合物を冷却する。添加後、反応混合物を、完結するまで室温で2時間撹拌する、水(50mL)を添加すると、析出が数分後に起こった。懸濁液を、室温で20分間撹拌し、濾過する。固体を、水(50mL)で洗浄し、燒結ガラス漏斗上で1晩乾燥させる。2回目の獲得物が、濾液から得られる。2つの獲得物を合わせ、MTBE/ヘプタン1:1(100mL)中に30分間室温で再スラリー化させる。懸濁液を濾過し、得られた固体を、ヘプタンで洗浄し、乾燥させると、期待される生成物が得られる。
【０２３２】
(1.5. 一般的方法D: 二環式求電子試薬を用いるインダゾール誘導体のNアルキル化)
【化４１】
2020525508.tif 000045
1,4-ジオキサン中のインダゾール誘導体(1当量)、二環式求電子剤(1当量)、及びNaHCO3(3当量)の混合物を、24〜70時間100℃で撹拌する。反応混合物を、有機溶媒で希釈し、混合物を、水性ワークアップに処し、有機層を濃縮する。残渣を、適切な溶媒でトリチュレートし、得られた固体を減圧下乾燥すると、所望の生成物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィーを適用して、所望の生成物をさらに精製してもよい。
【０２３３】
(方法Dの実例: 中間体6、 エチル 2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパノエートの合成)
【化４２】
2020525508.tif 000046
1,4-ジオキサン(85mL)中の6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール(7.54g、34mmol、1当量)、エチル 2-[4-(ブロモメチル)-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパノエート(11.5g、34mmol、1当量)、及びNaHCO3(8.57g、102mmol、3当量)の混合物を、100℃で約70時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル85:15〜70:30)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２３４】
(1.6. 一般的方法E:イソベンゾフラン-1-オン誘導体の臭素化)
【化４３】
2020525508.tif 000047
CCl4中のイソベンゾフラン-1-オン誘導体(1当量)、N-ブロモコハク酸イミド(1.05当量)、及び過酸化ジベンゾイル(0.05〜0.1当量)の混合物を、80〜110℃で2〜6時間撹拌する。沈殿物が生じることがあるので、濾過して除去する。有機混合物を濃縮し、残渣を、DCMと水との間に分配する。2相を分離し、有機層を乾燥させ、有機層を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２３５】
(方法Eの実例: 中間体7、 3-ブロモ-5-フルオロ-3H-イソベンゾフラン-1-オン)の合成)
【化４４】
2020525508.tif 000048
CCl4中の5-フルオロ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(1g、6.6mmol、1当量)、N-ブロモコハク酸イミド(1.2g、6.8mmol、1.03当量)、及び過酸化ジベンゾイル(111mg、0.5mmol、0.07当量)の混合物を、80℃で1.5時間撹拌する。沈殿したものを濾過し、濾液を濃縮する。残渣を、DCMと水との間に分配する。2層を分離し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(相分離器を通して濾過し)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２３６】
(1.7. 一般的方法F: イソベンゾフラノン誘導体のホスホニウム塩の生成)
【化４５】
2020525508.tif 000049
アセトニトリル中のイソベンゾフラノン誘導体(1当量)、及びPPh3(0.95当量)の混合物を、65〜85℃で6時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、所望の生成物を適切な溶媒でトリチュレートすると、所望の生成物が得られる。
【０２３７】
(方法Fの実例: 中間体8、 (6-フルオロ-3-オキソ-1H-イソベンゾフラン-1-イル)-トリフェニル-ホスホニウムブロミドの合成)
【化４６】
2020525508.tif 000050
アセトニトリル(18mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(1.5g、6.4mmol、1当量)、及びPPh3(1.6g、6.1mmol、0.95当量)の混合物を、65℃で6時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をMTBEでトリチュレートすると、所望の生成物が得られる。
【０２３８】
(中間体9: 5-ブロモ-3-ヒドロキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン)
【化４７】
2020525508.tif 000051
水(40mL)中の5-ブロモ-3-ブロモ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(7g、24.1mmol、1当量)の懸濁液に、粉末化水酸化カリウム(2.7g、49mmol、2当量)を添加し、混合物を2時間リフラックスさせる。冷却後、硫酸水素カリウム(2g)を添加し、水層を酢酸エチル(150mL)で抽出する。その後、水層を、HClでpH 2〜3まで酸性化し、水層を、酢酸エチルでさらに2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(相分離器を通して濾過し)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２３９】
(中間体10: 5-ブロモ-3-ジメトキシホスホリル-3H-イソベンゾフラン-1-オン)
【化４８】
2020525508.tif 000052
メタノール(20mL)中のナトリウムメトキシド(25％)の溶液に、亜リン酸ジメチルを0℃で添加し、溶液を、0℃で10分間撹拌する。無水メタノール(30mL)中の5-ブロモ-3-ヒドロキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン(5.3g、23.2mmol、1当量)の懸濁液を、ゆっくりと添加し、反応混合物を、1時間かけて室温まで昇温させる。その後、溶液を0℃に冷却し、メタンスルホン酸(3.31mL、51mmol、2.2当量)を滴加する。添加後、混合物を回転式エバポレーターで濃縮する。濃縮物を、DCM(200mL)と水(100mL)との間に分配する。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(相分離器を通して濾過し)、濃縮する。残渣を真空下乾燥させると、表題化合物が得られる。
【０２４０】
(中間体11:エチル(2Z)-2-(6-ブロモ-3-オキソ-イソベンゾフラン-1-イリデン)アセテート)
【化４９】
2020525508.tif 000053
5-ブロモ-3-ジメトキシホスホリル-3H-イソベンゾフラン-1-オン(7.36g、23mmol、1当量)を、THFに溶解させ、それに続き、グリオキシル酸エチル、50％(4.69mL、23mmol、1.0当量)を添加し、その後トリエチルアミン(3.5mL、25.3mmol、1.1当量)を添加する。反応液を、室温で4時間撹拌する。混合物を途中までエバポレートし;水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を加えた。層を分離し、有機層をクエン酸水溶液(1M)及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートする。
【０２４１】
(1.8. 一般的方法G: イソベンゾフラノン誘導体のホスホニウム塩のウィティッヒ反応)
【化５０】
2020525508.tif 000054
カリウムtert-ブトキシド(1.1当量)を、乾燥アセトニトリル中のアルデヒド(1当量)及びホスホニウム塩(1当量)の冷却溶液に添加する。得られた混合物を、室温に到達させ、約1.5時間撹拌する。反応を水でクエンチし、有機溶媒で希釈し、混合物を、水性ワークアップに処し、有機層を濃縮する。残渣を、適切な溶媒でトリチュレートし、得られた固体を減圧下乾燥すると、所望の生成物が得られる。
【０２４２】
(方法Gの実例: 中間体12、 (3Z)-3-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-イル]メチレン]イソベンゾフラン-1-オンの合成)
【化５１】
2020525508.tif 000055
カリウムtert-ブトキシド(187mg、1.67mmol、1.1当量)を、乾燥アセトニトリル(48mL)中の5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-カルバルデヒド(591mg、1.5mmol、1当量)及び(3-オキソ-1H-イソベンゾフラン-1-イル)-トリフェニル-ホスホニウムブロミド(720mg、1.5mmol、1当量)の冷却溶液に添加する。得られた混合物を、室温に到達させ、1.5時間撹拌する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２４３】
(中間体13: エチル(2Z)-2-(7-ブロモ-3-オキソ-イソベンゾフラン-1-イリデン)アセテート)
【化５２】
2020525508.tif 000056
トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol、1.2当量)を、乾燥DCM(90mL)中のグリオキシル酸エチル(2.4mL、11.7mmol、1.3当量、50％トルエン中)及び(7-ブロモ-3-オキソ-1H-イソベンゾフラン-1-イル)-トリフェニル-ホスホニウム(5g、9.02mmol、1当量)の冷却溶液に添加する。得られた混合物を、室温に到達させ、約4時間撹拌する。溶媒を減圧下除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/ジエチルエーテル 80:20〜50:50)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２４４】
(中間体14: 2-(3-オキソイソベンゾフラン-1-イリデン)酢酸)
【化５３】
2020525508.tif 000057
無水フタル酸(275g、1.85mol、1当量)、酢酸カリウム(182g、1.85mol、1当量)、及び無水酢酸(369mL)を、145〜150℃で10分間、その後140℃で20分間撹拌する。混合物を、約1時間で80℃に到達させる。3体積の水を、混合物に添加する。沈殿物を濾過し、温水で洗浄し、30分間乾燥させる。固体を、アセトン及びエタノールでさらに洗浄する。固体を、真空下乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０２４５】
(1.9. 一般的方法H: 無水物誘導体のウィティッヒ反応)
【化５４】
2020525508.tif 000058
DCM中の無水物誘導体(1当量)及びイリド(1.1当量)の溶液を、3〜16時間リフラックスさせる。溶媒を減圧下除去すると、所望の生成物が得られる。所望の生成物を、トリチュレーションによってか又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０２４６】
(方法Hの実例: 中間体15、 tert-ブチル 2-(3-オキソイソベンゾフラン-1-イリデン)アセテートの合成)
【化５５】
2020525508.tif 000059
DCM中の無水フタル酸(1.7g、12.09mmol、1当量)及びtert-ブチル 2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)アセテート(5g、13.3mmol、1.1当量)の溶液を、3時間リフラックスさせる。溶媒を減圧下除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/ジエチルエーテル 80:20〜50:50)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２４７】
(中間体16: 5-ブロモ-3-メチレン-イソベンゾフラン-1-オン)
【化５６】
2020525508.tif 000060
DCM中の無水フタル酸(1.7g、12.09mmol、1当量)及びtert-ブチル 2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)アセテート(5g、13.3mmol、1.1当量)の溶液を、3時間リフラックスさせる。溶媒を減圧下除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/ジエチルエーテル 80:20〜50:50)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２４８】
(1.10. 一般的方法I: フタラジノン及びフタラジン誘導体の生成)
【化５７】
2020525508.tif 000061
エタノール又は2-イソプロパノール中の前記イソベンゾフラン誘導体(1当量)及びヒドラジン(1.5〜3当量)の溶液を、80〜110℃で約16時間まで撹拌する。沈殿した所望の生成物を濾取し、適切な溶媒で洗浄する。あるいは、反応液を有機溶媒で希釈し、混合物を、酸洗浄剤を含む水性ワークアップに処し、有機層を濃縮する。残渣を、適切な溶媒でトリチュレートすると、所望の生成物が得られる。
【０２４９】
(方法Iの実例: 中間体17、 2-(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)酢酸の合成)
【化５８】
2020525508.tif 000062
エタノール中の2-(3-オキソイソベンゾフラン-1-イリデン)酢酸(20g、105mmol、1当量)及びヒドラジン一水和物(13mL、260mmol、2.5当量)の溶液を、85℃で2時間、その後室温で約16時間撹拌する。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄すると、所望の生成物が得られ、それを、THFへの溶解及びそれに続く濃縮によってさらに乾燥させる。
【０２５０】
(中間体18: メチル 2-(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)アセテート)
【化５９】
2020525508.tif 000063
SOCl2(9.6mL、132mmol、1.2当量)を、メタノール(320mL)中の2-(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)酢酸(110mmol、1当量)の溶液に、10〜15分かけて滴加する。混合物を、6時間75℃で撹拌する。沈殿物を濾取し、酢酸エチル/飽和NaHCO3混合物に懸濁させる。得られた混合物を、激しく撹拌し、2層を分離する。有機層を洗浄し(1M HCl)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２５１】
(1.11. 一般的方法J: フタラジノン、フタラジン、及びイソキノリノン誘導体のアルキル化)
【化６０】
2020525508.tif 000064
DMF又はDMA中の前記フタラジノン、フタラジン、又はイソキノリノン誘導体(1当量)、アルキル化剤(1当量、典型的には、ハロゲン化アルキル)、及びCs2CO3又はK2CO3(1〜2当量)の混合物を、25〜120℃で1〜16時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒で希釈し、混合物を、水性ワークアップに処し、有機層を濃縮する。残渣を、典型的には、適切な溶媒でトリチュレートすると、所望の生成物が得られる。
【０２５２】
(方法Jの実例: 中間体19、 メチル 2-[3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテートの合成)
【化６１】
2020525508.tif 000065
DMF(100mL)中のメチル 2-(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)アセテート(5g、23mmol、1当量)、ブロモ酢酸tert-ブチル(3.4mL、23mmol、1当量)、及びCs2CO3(15g、46mmol、2当量)の混合物を、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を、エチルで希釈する。得られた混合物を洗浄し(飽和NaHCO3、水)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２５３】
(1.12. 一般的方法K: フタラジノン誘導体のアルキル化)
【化６２】
2020525508.tif 000066
NaH(1〜2.1当量)を、乾燥DMF中のフタラジノン誘導体(1当量)の混合物に0℃で添加する。得られた混合物を室温に到達させ、10分間撹拌する。前記アルキル化剤(1〜2当量)を添加し、反応液を、室温で約2時間撹拌する。反応を水でクエンチし、得られた混合物を有機溶媒で希釈し、混合物を、水性ワークアップに処する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を、適切な溶媒でトリチュレートすると、所望の生成物が得られる。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０２５４】
(方法Kの実例: 中間体20、 エチル 2-[4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテートの合成)
【化６３】
2020525508.tif 000067
NaH 60％鉱油(10mg、0.26mmol、2.1当量)を、乾燥DMF(2mL)中の4-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(50mg、0.12mmol、1当量)の混合物に0℃で添加する。得られた混合物を室温に到達させ、10分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル(28μl、0.25mmol、2.0当量)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌する。反応を水でクエンチし、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜98.5:1.5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２５５】
(中間体21: 2-ブロモ-1-モルホリノ-エタノン)
【化６４】
2020525508.tif 000068
モルホリン(1.3mL、87mmol、2当量)を、乾燥DCM(35mL)中の2-ブロモアセチルブロミド(0.65mL、7.4mmol、1当量)の冷却溶液(-46℃)に15分かけて滴加する。添加後、反応混合物を室温まで昇温させ、1時間撹拌する。混合物を洗浄し(飽和NH4Cl、NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２５６】
(1.13. 一般的方法L: フタラジノン及びフタラジンカルボン酸エステル誘導体の塩基性加水分解)
【化６５】
2020525508.tif 000069
1:1メタノール/水中の前記エステル誘導体(1当量)及びLiOH.H2O(1〜2当量)の混合物を、1〜2時間室温で撹拌する。水層を、pH 1〜5まで酸性化し、有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。あるいは、所望の生成物を、析出及び酸性溶液の濾過から得る。
【０２５７】
(方法Lの実例: 中間体22、 2-[3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]酢酸の合成)
【化６６】
2020525508.tif 000070
1:1のメタノール/水(60mL)中のメチル 2-[3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート(7.6g、23mmol、1当量)及びLiOH.H2O(1.4g、34.5mmol、1.5当量)の混合物を、室温で2時間撹拌する。混合物を、希釈(水)し、洗浄(ジエチルエーテル)してもよい。水層を、pH 2〜3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２５８】
(1.14. 一般的方法M: フタラジノン、フタラジン、及びイソキノリノンカルボン酸エステル誘導体の塩基性加水分解)
【化６７】
2020525508.tif 000071
1:1水/THF中の前記エステル誘導体(1当量)及びLiOH.H2O(1〜2当量)の混合物を、1〜5時間0℃〜室温で撹拌する。水層を、pH 1〜5まで酸性化し、有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２５９】
(方法Mの実例: 中間体23、 2-[3-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]酢酸の合成)
【化６８】
2020525508.tif 000072
1:1メタノール/THF(34mL)中のtert-ブチル 3-[4-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.3g、5.95mmol、1当量)及びLiOH.H2O(500mg、11.9mmol、2当量)の混合物を、2時間室温で撹拌する。反応を飽和NH4Clでクエンチし、混合物を、酢酸エチルで抽出する。2層を分離し、有機層を乾燥させ(相分離器による濾過)、濃縮した。水層を、1M HClでさらに酸性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。2つの残渣を合わせると、所望の生成物が得られた。
【０２６０】
(中間体24: 2-[6-メトキシ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]酢酸)
【化６９】
2020525508.tif 000073
tert-ブチル 2-[6-ブロモ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート(200mg、0.5mmol、1当量)、テトラメチルtBuXPhosPdG3(42mg、0.05mmol、0.1当量)、及びCs2CO3(244mg、0.75mmol、1.5当量)の混合物に、乾燥メタノール(0.3mL)及びトルエン(3mL)を添加する。混合物をN2で脱気し、その後1晩70℃で加熱する。水及び酢酸エチルを加える。水層を酸性化し、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。
【０２６１】
(1.15. 一般的方法N: フタラジノンtert-ブチルカルボン酸エステル誘導体の酸性加水分解)
【化７０】
2020525508.tif 000074
3:1〜4:1 DCM/TFA中のtert-ブチルカルボン酸誘導体の溶液を、5〜72時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水相と有機溶媒との間に分配する。ワークアップ後、有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２６２】
(方法Nの実例: 中間体25、 2-[6-モルホリノ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]酢酸の合成)
【化７１】
2020525508.tif 000075
3:1のDCM/TFA(4mL)中のtert-ブチル 2-[6-モルホリノ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート(150mg)の溶液を、室温で約16時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルと飽和NaHCO3との間に分配する。水層を酸性化し、抽出する(酢酸エチル)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２６３】
(1.16.  一般的方法O: イソベンゾフラノンの置換ヒドラジンとの反応による置換フタラジノン誘導体の生成)
【化７２】
2020525508.tif 000076
エタノール中のイソベンゾフラン誘導体(1当量)及び置換ヒドラジン(2当量)の溶液を、80〜90℃で2時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２６４】
(方法Oの実例: 中間体26、 2-(3-シクロプロピル-4-オキソ-フタラジン-1-イル)酢酸の合成)
【化７３】
2020525508.tif 000077
エタノール(15mL)中の(2E)-2-(3-オキソイソベンゾフラン-1-イリデン)酢酸(300mg、1.58mmol、1当量)及びシクロプロピルヒドラジン塩酸塩(342mg、3.16mmol、2当量)の溶液を、85℃で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜80:20)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２６５】
(中間体27: メチル 2-(7-メトキシ-4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)アセテート)
【化７４】
2020525508.tif 000078
エチル 2-(7-ブロモ-4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)アセテート(200mg、0.5mmol、1当量)、テトラメチルtBuXPhosPdG3(42mg、0.05mmol、0.1当量)、及びCs2CO3(244mg、0.75mmol、1.5当量)の混合物に、乾燥メタノール(0.3mL)及びトルエン(3mL)を添加する。混合物をN2で脱気し、その後1晩70℃で加熱する。水及び酢酸エチルを加える。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する(2×)。合わせた有機層を、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。
【０２６６】
(中間体28: メチル 2-アセチル-5-メトキシ-ベンゾエート)
【化７５】
2020525508.tif 000079
パラジウムアクテテート(palladium actetate)(6mg、0.03mmol、0.07当量)を、乾燥アセトニトリル(1mL)中の、メチル 2-ブロモ-5-メトキシ-ベンゾエート(100mg、0.408mmol、1当量)、n-ブチルビニルエーテル(0.26mL、2.04mmol、5.0当量)、トリエチルアミン(0.07mL、0.530mmol、1.3当量)、及びトリフェニルホスフィン(16mg、0.061mmol、0.15当量)の脱気溶液に添加する。混合物を、15時間100℃で撹拌する。溶媒を減圧下除去する。残渣を、THF(2mL)に溶解させ、2N HCl(2mL)を添加する。混合物を、2時間室温で撹拌する。反応を水でクエンチし、DCMで抽出する。有機層を、水で洗浄し、相分離器で濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２６７】
(中間体29: 7-メトキシ-4-メチル-2H-フタラジン-1-オン)
【化７６】
2020525508.tif 000080
イソプロパノール(1mL)中のメチル 2-アセチル-5-メトキシ-ベンゾエート(1当量)及びヒドラジン水和物(0.08mL、1.22mmol、2当量)の溶液を、100℃で2.5時間撹拌する。沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄すると、所望の生成物が得られる。
【０２６８】
(中間体30: 2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロフタラジン-1,4-ジオン)
【化７７】
2020525508.tif 000081
ヒドラジン水和物 78％(1.6mL、25.61mmol、1.3当量)を、iPrOH(24mL)中の3,4,5,6-テトラヒドロ 無水フタル酸(3g、19.7mmol、1当量)の溶液に、0℃でゆっくりと添加する。混合物を、室温で5分間昇温させ、その後、それを90℃で3時間加熱する。沈殿物が生じ、濾過により除く。沈殿物を、H2O(3×30mL)で洗浄する。残留水を除去するために、固体をTHFに溶解させ、溶媒を減圧下除去すると、所望の生成物が得られる。
【０２６９】
(中間体31: 1,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン)
【化７８】
2020525508.tif 000082
塩化ホスホリル(8.8mL)及び2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロフタラジン-1,4-ジオン(3.2g、19.28mmol、1当量)の溶液を、90℃で4時間撹拌する。過剰の塩化ホスホリルを、減圧下除去する。残渣をDCM(10mL)に溶解させ、その後、ゆっくりと氷水混合物に添加する。pHを、固体NaHCO3の添加によって7〜8に調整する。水層をDCMで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２７０】
(中間体32: 4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フタラジン-1-オン)
【化７９】
2020525508.tif 000083
1,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン(2.8g、13.9mmol、1.0当量)、酢酸(30mL)、及び水(7mL)の溶液を、110℃で4時間撹拌する。反応液を室温まで冷却する。白色の沈殿物が生じ、濾取し、その後、水で洗浄する。固体を、高真空ライン上で乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０２７１】
(中間体33: 4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-フタラジン-1-カルボニトリル)
【化８０】
2020525508.tif 000084
乾燥DMF(2mL)中の4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フタラジン-1-オン(300mg、1.6mmol、1当量)の脱気溶液に、シアン化亜鉛(249mg、2.12mmol、1.3当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(75mg、0.08mmol、0.05当量)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(72mg、0.13mmol、0.08当量)を添加する。反応液を、135℃で2時間撹拌する。混合物をセライト濾過する。濾液を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液(3×50mL)で洗浄する。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２７２】
(中間体34: 4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-フタラジン-1-カルボン酸)
【化８１】
2020525508.tif 000085
エタノール(1mL)中の4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-フタラジン-1-カルボニトリル(75mg、0.4mmol、1当量)の溶液に、水酸化物バリウム八水和物(326mg、1.03mmol、2.4当量)を添加する。反応液を、85℃で8時間撹拌する。褐色の沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄する。生じた固体を、酢酸エチル及びH2Oに再溶解させる。水層を、HCl 6MでpH 1まで酸性化し、その後酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２７３】
(中間体35: エチル 4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-フタラジン-1-カルボキシレート)
【化８２】
2020525508.tif 000086
エタノール(0.7mL)中の4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-フタラジン-1-カルボン酸(83mg、0.4mmol、1当量)の溶液に、硫酸(0.2mL)を添加する。反応液を、85℃で1晩撹拌する。反応液を真空下濃縮する。残渣を、酢酸エチル及びH2Oで希釈する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２７４】
(中間体36: 4-(ヒドロキシメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フタラジン-1-オン)
【化８３】
2020525508.tif 000087
エタノール(2mL)中のエチル 4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-フタラジン-1-カルボキシレート(95mg、0.4mmol、1当量)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(59mg、1.29mmol、3.0当量)を添加する。反応液を、室温で3時間撹拌する。反応液を酢酸エチルとH2Oとの間に分配する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２７５】
(中間体37: エチル 2-[4-(メチルスルホニルオキシメチル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]プロパノエート)
【化８４】
2020525508.tif 000088
塩化メシル(0.06mL、0.856mmol、1.2当量)を、乾燥DCM(2.4mL)中のエチル 2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロフタラジン-2-イル]プロパノエート(200mg、0.713mmol、1.0当量)、及びトリエチルアミン(0.15mL、1.07mmol、1.5当量)の冷却溶液に添加する。反応を水でクエンチし;DCM及び飽和NaHCO3を添加する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２７６】
(中間体38: エチル 2-[7-メチルスルホニル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート)
【化８５】
2020525508.tif 000089
以下の試薬:メタ重亜硫酸カリウム(202mg、0.91mmol、2当量)、テトラエチルアンモニウムブロミド(105mg、0.5mmol、1.1当量)、ギ酸ナトリウム(68mg、1mmol、2.2当量)、酢酸パラジウム(5mg、0.023mmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(18mg、0.068mmol、0.15当量)、1,10-フェナントロリン(12.2mg、0.068mmol、0.15当量)、及びDMSO(2.0mL)を、撹拌子が入った5mLバイアル中に合わせた。混合物を、N2下脱気する。その後、エチル 2-[7-ブロモ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート(200mg、0.45mmol、1当量)を添加し、混合物を、75℃で(外温)3.25時間撹拌し、その後室温まで冷却する。メタノールを添加し、得られた混合物をセライトで濾過する。濾液を減圧下濃縮する。得られた粗DMSO溶液に対し、MeI(30μL、0.5mmol、1.1当量)を添加し、混合物を、室温で1晩撹拌する。混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。
【０２７７】
(中間体39: 2-[6-シアノ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]酢酸)
【化８６】
2020525508.tif 000090
2mLフラスコに、tert-ブチル 2-[6-ブロモ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート(100mg、0.17mmol、1.0当量)、シアン化亜鉛(注意:高毒性)(21mg、0.17mmol、1.0当量)、Pddppf(16mg、0.02mmol、0.11当量)、ギ酸亜鉛脱水(1.5mg、0.01mmol、0.05当量)、及びDMA(1mL)を加えた。得られたスラリーを、μwで窒素下150℃に10分間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、10mLのEtOAcで希釈する。得られたスラリーをセライト濾過し、ケーキをEtOAc(15mL)ですすぐ。生成物を、濾液を5％ NH4OH(1×10mL)及び水で洗浄することによって単離する。有機層をNa2SO4で乾燥させる、濾過し、乾固するまでエバポレートすると、所望の生成物が得られる。
【０２７８】
(中間体40: tert-ブチル 2-[6-モルホリノ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート)
【化８７】
2020525508.tif 000091
バイアルに、モルホリン(104μL、1.2mmol、当量)、RuPhosprecatG2(20mg、0.026mmol、0.06当量)、及びCs2CO3(390mg、1.2mmol、3.0当量)、並びにtert-ブチル 2-[6-ブロモ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート(200mg、0.43mmol、1.0当量)を充填する。該試験管を、テフロンセプタムで裏打ちされた使い捨てのキャップで密閉し、排気し、N2でパージし、脱気する。混合物を、100℃で3時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を濾過し、エバポレートすると、所望の生成物が得られる。
【０２７９】
(中間体41: 4-クロロ-5-エトキシ-2-ニトロ-アニリン)
【化８８】
2020525508.tif 000092
無水EtOH(10mL)中の4-クロロ-5-フルオロ-2-ニトロ-アニリン(1g、5.25mmol)の溶液を、無水EtOH(15mL)中のナトリウムエトキシド(エタノール中20％溶液、2mL、1.1当量)の溶液に室温で添加する。反応混合物をリフラックス加熱する。3時間後、310μLのNaOEt(EtOH中20％溶液、0.2当量)を、混合物に添加し、加熱をさらに3時間継続する。室温まで冷却した後、反応混合物のpHを、数滴の2N HCl水の添加によって〜pH 3〜4に調整する。得られた沈殿物を単離し、真空下乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０２８０】
(中間体42: 4-アミノ-3-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-ニトロ-ベンゾニトリル)
【化８９】
2020525508.tif 000093
N-クロロ-コハク酸イミド(147mg、2.16mmol、1.05当量)を、乾燥アセトニトリル(100mL)中の4-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-ニトロ-ベンゾニトリル(500mg、2.06mmol)の溶液に、窒素雰囲気下室温で添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌する。混合物を60℃で3.5時間加熱する。溶媒を除去する。残渣を、酢酸エチル(100mL)と飽和NaHCO3水との間に分配する。水層をもう一度酢酸エチルで抽出し;合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下エバポレートすると、所望の生成物となる。
【０２８１】
(1.17. 一般的方法P: 活性化芳香族基質上のアルコラートのSNAr反応)
【化９０】
2020525508.tif 000094
乾燥THF中のカリウムtert-ブトキシド(1.2当量)及びアルコール(11〜13当量)の混合物を、15〜30分間0℃で撹拌する。THF中の活性化芳香族化合物(1当量)の溶液を、温度を0℃に維持しながら滴加する。反応液を、70℃で1〜約16時間撹拌する。混合物を、水と有機溶媒との間に分配する。pHを、4に調整し、2層を分離する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。所望の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０２８２】
(方法Pの実例: 中間体43、 4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロ-アニリンの合成)
【化９１】
2020525508.tif 000095
乾燥THF(25mL)中のカリウムtert-ブトキシド(3.5g、31.5mmol、1.2当量)及びシクロプロピルメタノール(23mL、289mmol、11当量)の混合物を、30分間0℃で撹拌する。乾燥THF(25mL)中の4-クロロ-5-フルオロ-2-ニトロ-アニリン(5g、26mmol、1当量)の溶液を、温度を0℃に維持しながら、30分かけて滴加する。反応液を、70℃で2時間撹拌する。混合物を、水と酢酸エチルとの間に分配する。混合物を、pHを2N HClを加えることにより4に調整しながら、0℃で激しく撹拌する。2層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル90:10〜70:30)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２８３】
(中間体44: (4-メトキシカルボニルメチル-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸tert-ブチルエステル)
【化９２】
2020525508.tif 000096
Pd2(アリル)2Cl2(7.3mg、0.02mmol、0.02当量)、BINAP(37mg、0.06mmol、0.02当量)、DMAP(12mg、0.10mmol、0.10当量)、及びマロン酸メチルカリウム(234mg、1.50mmol、1.50当量)の混合物を、N2下ガラス反応器内で混合する。反応混合物を、真空/N2サイクルによって3回パージする。2mLのメシチレン中の(4-ブロモ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸tert-ブチルエステル(338mg、1.0mmol、1.0当量)の超音波処理した懸濁液を添加する。混合物を、撹拌し、真空/N2によって1回パージする。10分間室温で撹拌後、反応器を、140℃に保たれた金属ブロック内で加熱する。22時間後、LCMSは、制限試薬の完全な転化を示す。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3との間に分配し、有機層を、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下エバポレートすると、褐色のオイルが得られる。粗体を、石油エーテル中6％のEtOAcで予め平衡化させた20gのFlashmasterシリカカラム上にのせ;石油エーテル中6％〜50％のEtOAcで、12CVにわたって溶出を行うと、所望の生成物が得られる。
【０２８４】
(中間体45: (3-メトキシカルボニルメチル-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イル)-酢酸tert-ブチルエステル)
【化９３】
2020525508.tif 000097
Pd2(アリル)2Cl2(33mg、0.09mmol、0.03当量)、Xantphos(156mg、0.27mmol、0.09当量)、DMAP(367mg、3.0mmol、1.00当量)、及びマロン酸メチルカリウム(1.41g、9.0mmol、3.0当量)を、N2下MWチューブ内で混合する。該チューブを密閉し、真空/N2サイクルによって3回パージする。(3-ブロモ-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イル)-酢酸tert-ブチルエステル(1.02g、3.0mmol、1.0当量)、及び9mLのメシチレンを添加する。混合物を、撹拌し、真空/N2によって1回パージする。10分間室温で撹拌後、混合物を150℃に保たれた金属ブロック内で加熱する。6時間後、LCMSは、制限試薬の不完全な転化を示すが、生成物の明らかな増加は示さない。反応混合物を室温まで冷却し、150mLのEtOAc、50mLのH2O、及び50mLの飽和NaHCO3で処理する。得られた二相性の混合物を撹拌する。若干のタールが生成する。混合物を、Pall Seitz 300厚手濾紙で濾過する。濾液を分離し、有機層を、50mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下エバポレートすると、黒色のタール状残渣とともに褐色のオイルが得られる。
【０２８５】
該粗体を、石油エーテル中8％のEtOAcで予め平衡化させた70gのFlashmasterシリカカラム上にのせ;石油エーテル中8％〜100％のEtOAcで12CVにわたって溶出を行うと、所望の生成物が得られる。
【０２８６】
(中間体46: (3-ブロモ-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イル)-酢酸tert-ブチルエステル)
【化９４】
2020525508.tif 000098
3-ブロモシンノリン-4-オール(2.25g、10.0mmol、1.0当量)を、N2下RBフラスコ内の50mLの乾燥THFと混合し、室温で撹拌する。KOtBu(1.74g、15.5mmol、1.55当量)を添加する。tBu-ブロモ酢酸(2.42g、12.4mmol、1.24当量)を、2分間かけて滴加する。混合物を、60℃に保たれた金属ブロック内で加熱する。
【０２８７】
1時間後、LCMSは、制限試薬の完全な転化を示す。反応混合物を室温まで冷却し、真空下エバポレートし、残渣を、150mLのDCM、50mLの飽和NaHCO3水、及び50mLのH2Oで処理する。抽出及び分液後、水層を50mLのDCMでさらに抽出する。合わせた有機層を、30mLの飽和NaCl水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下エバポレートすると、3.89gの褐色固体/オイルが得られる。粗体を、真空下室温で1晩置く。
【０２８８】
前記粗体を、石油エーテル中10％のEtOAcで予め平衡化させた70gのFlashmasterシリカカラム上にのせ;石油エーテル中16％〜66％のEtOAcで溶出を行うと、所望の生成物が得られる。
【０２８９】
(中間体47: (1-tert-ブトキシカルボニルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-シンノリン-3-イル)-酢酸)
【化９５】
2020525508.tif 000099
[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル(1.296g、4.26mmol、1.00当量)を、N2下RBフラスコ内の21mLのDCMと混合する。デス・マーチンペルヨージナン(2.71g、6.39mmol、1.50当量)を1回で添加し、混合物を、室温で撹拌する。2時間後、LCMSは、期待されるアルデヒド中間体への完全な転化を示す。反応混合物を、200mLのEtOAcで希釈し、得られた懸濁液を、50mLの飽和NaHCO3、50mLの5％ Na2S2O3、25mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下エバポレートすると、粗体が得られる。該物質を、34mLのtBuOH＋8.5mLのH2Oに溶解させる。NaH2PO4.H2O(899mg、6.52mmol、1.53当量)及び2-メチル-2-ブテン(1.81mL、17.0mmol、4.00当量)を添加する。混合物を、室温で撹拌する。NaOClO(1.16g、12.78mmol、3.00当量)を1回で添加する。混合物をさらに室温で撹拌する。1時間後、LCMSは、最終生成物(カルボン酸)の期待されるMSを示すピークへの完全な転化を示す。反応混合物を、25mLの10％ NaHSO3水、2Mクエン酸(〜6mL)で処理してpH 〜3とし、2×100mLのEtOAcで抽出する。有機層を、25mLの飽和NaClで洗浄し(1滴の2Mクエン酸で処理してそれを酸性とし)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下エバポレートすると、所望の生成物が得られる。
【０２９０】
(中間体48: [3-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-オキソ-4H-シンノリン-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル)
【化９６】
2020525508.tif 000100
3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-シンノリン-4-オン(951mg、5.00mmol、1.00当量)を、N2下10mLのDMF及びK2CO3(760mg、5.50mg、1.10当量)と混合し、5分間室温で撹拌する。tBu-ブロモ酢酸(1024mg、5.25mmol、1.05当量)を1回で添加する。混合物をさらに室温で撹拌する。1時間後、LCMSは、所望の生成物のMSを示すピークへの完全な転化を示す。反応混合物を、70mLのH2Oで希釈し、得られた懸濁液を撹拌し、0÷5℃に冷却し、ブフナーで濾過する。固体を、20mLのH2Oで洗浄し、吸引下その後42℃で真空下乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０２９１】
(中間体49: メチル 5-クロロ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンゾエート)
【化９７】
2020525508.tif 000101
メチル 2-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンゾエート(1.0g、5mmol、1.0当量)を、MeCN(20mL)に溶解させ、NCS(732mg、5.5mmol、1.1当量)を添加する。混合物を、60℃で1時間撹拌する。その後、NCS(333mg、2.5mmol、0.5当量)をもう一度添加する。水及び酢酸エチルを、混合物に加える。酢酸エチル層を分離し、0.5Mクエン酸及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートすると、3-及び5-クロロ異性体の混合物を含む1000mgの粗体の黄色がかったオイルが得られる。該粗体を、次の工程でそのまま使用する。
【０２９２】
(中間体50: メチル 5-クロロ-4-エトキシ-2-フルオロ-ベンゾエート)
【化９８】
2020525508.tif 000102
メチル 5-クロロ-4-エトキシ-2-フルオロ-ベンゾエート(粗体1000mg、5mmol、1当量)、Cs2CO3(1625mg、6mmol、1.2当量)を、DMF(10mL)が入ったフラスコに加えた。その後、ヨードエタン(433μL、5.5mmol、1.1当量)を添加し、混合物を、10分間0℃で及び1時間室温で撹拌する。水及び酢酸エチルを、混合物に加えた。酢酸エチル層を分離し、0.5Mクエン酸及びブラインで洗浄する。それを、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートする。24gのシリカカラム、石油エーテル中0〜33％のEtOAcで15カラム体積にわたって精製を行うと、所望の生成物が得られる。
【０２９３】
(中間体51: 5-クロロ-6-エトキシ-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン)
【化９９】
2020525508.tif 000103
メチル 5-クロロ-4-エトキシ-2-フルオロ-ベンゾエート(232mg、1.0mmol、1.0当量)を、n-ブタノール(2mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(80％)(156μL、2.5mmol、2.5当量)を添加し、混合物を、密閉された反応容器内で、マイクロ波中で50分間160℃で撹拌する。冷却後、反応溶液の沈殿物を濾過し、n-ブタノールで洗浄すると、表題化合物が得られる。
【０２９４】
(中間体52: tert-ブチル 2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート)
【化１００】
2020525508.tif 000104
5-クロロ-6-エトキシ-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン(90mg、0.42mmol、1.0当量)及びtert-ブチル 2-[4-(ブロモメチル)-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(150mg、0.42mmol、1.0当量)を、バイアル中のDMA(1.5mL)に溶解させた。バイアルに蓋をして、90℃に3時間加熱した。混合物を、酢酸エチル、水、及び重炭酸ナトリウム水で希釈する。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートすると、表題化合物が得られる。
【０２９５】
中間体53: メチル 5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-ベンゾエート
【化１０１】
2020525508.tif 000105
メチル 5-クロロ-4-エトキシ-2-フルオロ-ベンゾエート(粗体1000mg、5mmol、1当量)、Cs2CO3(1625mg、6mmol、1.2当量)を、DMF(10mL)が入ったフラスコに加えた。その後、ブロモメチルシクロプロパン(590μL、5.5mmol、1.1当量)を添加し、混合物を、10分間0℃で及び1時間室温で撹拌する。水及び酢酸エチルを、混合物に加えた。酢酸エチル層を分離し、0.5M クエン酸及びブラインで洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートする。24gのシリカカラム、石油エーテル中5％〜10％のジエチルエーテルで、15カラム体積にわたって精製を行うと、所望の生成物が得られる。
【０２９６】
(中間体54: 5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン)
【化１０２】
2020525508.tif 000106
黄色がかったオイルとしてのメチル 5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-ベンゾエート(200mg、0.77mmol、1.0当量)を、n-ブタノール(2mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(80％)(120μL、1.92mmol、2.5当量)を添加し、混合物を、密閉された反応容器内で、マイクロ波中で40分間150℃で撹拌する。冷却後、クエン酸及びDCMを加えると、その後、沈殿物が生じた。反応溶液の沈殿物を濾過後、それを酢酸エチルで洗浄すると、微量の脱クロロ化物とともに表題化合物が得られる。
【０２９７】
(中間体55: tert-ブチル 2-[4-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-オキソ-1H-インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート)
【化１０３】
2020525508.tif 000107
5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン(50mg、0.21mmol、1.0当量)、tert-ブチル 2-[4-(ブロモメチル)-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(75mg、0.21mmol、1.0当量)、及び重炭酸ナトリウム(27mg、0.31mmol、1.5当量)の混合物を、バイアル内のジオキサン(1.5mL)に分散させる。バイアルに蓋をして、110℃に8時間加熱する。混合物を、酢酸エチル、水、及び重炭酸ナトリウム水で希釈する。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートする。化合物を分取HPLCによって精製する。
【０２９８】
(中間体56: エチル 2-(2-ブロモアセチル)ベンゾエート)
【化１０４】
2020525508.tif 000108
アセトニトリル(140.0μL)中のエチル 2-(2-ブロモアセチル)ベンゾエート(53mg、0.26mmol、1当量)、N-ブロモコハク酸イミド(48mg、0.27mmol、1.02当量)、及びp-TsOH.H2O(50mg、0.26mmol、1当量)の混合物を、50℃で6時間撹拌する。反応混合物を希釈し(酢酸エチル)、洗浄し(飽和NaHCO3及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/DCM 100:0〜20:80)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２９９】
(中間体57: エチル 2-[2-[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]アセチル]ベンゾエート)
【化１０５】
2020525508.tif 000109
乾燥1,4-ジオキサン(800μL)中のエチル 2-(2-ブロモアセチル)ベンゾエート(79mg、0.29mmol、1当量)、6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール(65mg、0.29mg、1当量)、及びNaHCO3(37mg、0.44mmol、1.5当量)の混合物を、105℃で60時間撹拌する。反応混合物を希釈し(酢酸エチル)、洗浄し(飽和NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル100:0〜99:1)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３００】
(中間体58:4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン)
【化１０６】
2020525508.tif 000110
2-イソプロパノール(180.0μL)中のエチル 2-[2-[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]アセチル]ベンゾエート(31mg、0.08mmol、1当量)及びヒドラジン一水和物(7.5μL、0.151mmol、2当量)の溶液を、85℃で3時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに入れる。有機混合物を洗浄し(水及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３０１】
(中間体58: 4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2H-フタラジン-1-オンの代替的合成)
【化１０７】
2020525508.tif 000111
(工程i: 4-(ブロモメチル)-2H-フタラジン-1-オン)
N-ブロモコハク酸イミド(1.5当量、1167g、6.56モル)を、アセトニトリル(7L)中の4-メチル-2H-フタラジン-1-オン(1.0当量、700g)の懸濁液に添加する。反応混合物を、窒素雰囲気下20℃で5分間撹拌する。水中75％の過酸化ベンゾイル(0.1当量、142g、0.44モル)を、懸濁液に一度に添加する。その後、反応混合物をリフラックスで16時間30加熱する。反応混合物を、20℃まで冷却し、懸濁液を濾過する。固体をアセトニトリル(2100mL)中でトリチュレートし、懸濁液を燒結ガラス漏斗で濾過する。固体を、アセトニトリル(1400mL)、水(4200mL)、アセトニトリル(1400mL)で洗浄し、最後に、集めて乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０３０２】
(工程ii: 4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン)
4-(ブロモメチル)-2H-フタラジン-1-オン(1.1当量、415g、1.73モル)、及び6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インダゾール(1.0当量、351g、1.58モル)を、酢酸n-ブチル(3510mL)中に逐次添加する。炭酸リチウムLi2CO3(2当量、233g、3.15モル)を一度に添加し、不均一な反応混合物をリフラックスで15時間加熱する。懸濁液を、20〜25℃まで冷却し、燒結ガラス漏斗で濾過し、アセトニトリル(3L)で洗浄する。固体を、フリット漏斗上で吸引下乾燥させ、その後、水/ACN(3.5L/0.7L)に懸濁させる。酢酸(337mL、1.25当量/残留塩基、5.9モル)を、懸濁液にゆっくりと添加する。添加の最後に、懸濁液を、20℃で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を水(1.5L)で洗浄し、乾燥させる。固体を、水/アセトニトリル(3L/0.3L)中に2時間再スラリー化させ、懸濁液を濾過する。得られた固体を真空オーブン中50℃で乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０３０３】
(1.18. 一般的方法Q: 2-ヨード-アニリンとブタ-3-イン-1-オールとの間の薗頭反応)
【化１０８】
2020525508.tif 000112
水中の2-ヨード-アニリン(1当量)、アルキン(1.75当量)、CuI(0.02当量)、Pd(PPh3)4(0.01当量)、及びEt3N(1.5当量)の脱気溶液を、不活性雰囲気下80℃で、典型的には、1.5時間撹拌する。混合物を、水性ワークアップに処し、有機層を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３０４】
(方法Qの実例: 中間体59、 4-(2-アミノフェニル)ブタ-3-イン-1-オールの合成)
【化１０９】
2020525508.tif 000113
水(217mL)中の2-ヨード-アニリン(10.0g、44.745mmol、1当量)、ブタ-3-イン-1-オール(6.11mL、78.303mmol、1.75当量)、CuI(170.4mg、0.895mmol、0.02当量)、Pd(PPh3)4(527.6mg、0.447mmol、0.01当量)、及びEt3N(9.35mL、67.117mmol、1.5当量)の脱気溶液を、不活性雰囲気下80℃で1.5時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を洗浄する(水及びブライン)。有機層を乾燥させ(Na2SO2)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３０５】
(1.19. 一般的方法R: 環化によるシンノロンの合成)
【化１１０】
2020525508.tif 000114
水中のH2SO4(4当量)の溶液を、アニリン(1当量)が入ったフラスコに添加する。混合物を、0℃まで冷却し、NaNO2(1.5当量)の水溶液を、10分かけて滴加する。得られた混合物を、室温で5時間撹拌する。生成物を、典型的には、析出によって単離する。
【０３０６】
(方法Rの実例: 中間体60、 3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-シンノリン-4-オンの合成)
【化１１１】
2020525508.tif 000115
水(90mL)中のH2SO4(10mL、179mmol、4当量)の溶液を、4-(2-アミノフェニル)ブタ-3-イン-1-オール(7.7g、45mmol、1当量)が入ったフラスコに添加する。混合物を、0℃まで冷却し、水(136mL)中のNaNO2(4.7g、67mmol、1.5当量)の溶液を、10分かけて滴加する。得られた混合物を、室温で5時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過により除き、洗浄し(水)、減圧下45℃で乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０３０７】
(1.20. 一般的方法S: シンノロン誘導体のSEM保護)
【化１１２】
2020525508.tif 000116
NaH(1.2当量)を、DMF中のシンノロン誘導体(1当量)の溶液に0℃で添加する。反応混合物を、30分間0℃で撹拌する。塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.1当量)を添加し、混合物を、室温で、典型的には、1.5時間撹拌する。反応を水でクエンチし、得られた混合物を有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０３０８】
(方法Sの実例: 中間体61、 3-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-4-オンの合成)
【化１１３】
2020525508.tif 000117
NaH(鉱油中60％分散、3.29g、82.3mmol、1.2当量)を、DMF(270mL)中の3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-シンノリン-4-オン(13.6g、71.6mmol、1当量)の溶液に0℃で添加する。反応混合物を、30分間0℃で撹拌する。塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(14.5mL、78.7mmol、1.1当量)を添加し、混合物を、室温で、典型的には、1.5時間撹拌する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(5％ LiCl水)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜97.5:2.5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３０９】
(1.21. 一般的方法T: アルコールのアルデヒドへの酸化)
【化１１４】
2020525508.tif 000118
DCM中のアルコール(1当量)及びデス・マーチンペルヨージナン(1.2当量)の溶液を、室温で、典型的には、2時間撹拌する。混合物を、通常NaHCO3/Na2S2O3×5H2O溶液での洗浄を含む水性ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３１０】
(方法Tの実例: 中間体62、 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]アセトアルデヒドの合成)
【化１１５】
2020525508.tif 000119
DCM(37mL)中の3-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-4-オン(7.76g、24.2mmol、1当量)及びデス・マーチンペルヨージナン(11.9g、26.6mmol、1.2当量)の溶液を、室温で2時間撹拌する。水(37mL)中のNaHCO3(3.3当量、6.7g、80mmol)及びNa2S2O3×5H2O(6当量、36g、145mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を、5分間撹拌する。2相を分離し、水層をDCM(3×100mL)で抽出する。有機層を合わせ、洗浄し(水、2×100mL及びブライン、100mL)、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３１１】
(1.22. 一般的方法U: アルデヒドのカルボン酸への酸化)
【化１１６】
2020525508.tif 000120
NaClO2(3当量)を、5:1のt-BuOH/水中のアルデヒド(1.0当量)、2M THF 2-メチルブタ-2-エン(4.0当量)、及びNaH2PO4×2H2O(1.5当量)の溶液に添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応液を、典型的には、NaHSO3(10％)水溶液でクエンチし、pHを2に調整する。混合物を有機溶媒で抽出し、得られた混合物を、水性ワークアップに処す。残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３１２】
(方法Uの実例: 中間体63、 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]酢酸の合成)
【化１１７】
2020525508.tif 000121
NaClO2(11.5g、102mmol、3当量)を、5:1のt-BuOH/水(340mL)中の2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]アセトアルデヒド(11.5g、36mmol、1.0当量)、2M THF 2-メチルブタ-2-エン(68mL、136mmol、4.0当量)、及びNaH2PO4x2H2O(8.04g、51mmol、1.5当量)の溶液に添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応をNaHSO3水(10％)でクエンチし、pHを、クエン酸で2に調整する。混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜93:7)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３１３】
(中間体63: 4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(中間体60の酸化から))
【化１１８】
2020525508.tif 000122
過ヨウ素酸ナトリウム、NaIO4(2.68g、4.1当量))を、21mLのアセトニトリル/水/酢酸エチル(6/9/6)中の3-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-4-オン(1g、1.0当量、3.03mmol)の溶液に添加する。混合物を、5分間撹拌する。RuCl3(6.3mg、0.01当量)を添加し、反応温度を約45℃まで上昇させる。混合物を室温まで冷却し、2時間撹拌する。混合物を、20mLの酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過する。フラスコを2×20mLの酢酸エチルですすぎ、その洗浄液を用いて該パッドをすすぐ。集めた濾液を、2×20mLのNa2S2O3 5％水溶液で洗浄する。30mLのブラインで洗浄後、溶媒をエバポレートすると、所望の生成物が得られる。
【０３１４】
(1.23. 一般的方法V: カルボン酸のエステル化）
【化１１９】
2020525508.tif 000123
SOCl2(1.2当量)を、乾燥メタノール中のカルボン酸(1当量)の溶液にゆっくりと添加する。反応混合物を、室温で、典型的には、90分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を、水性ワークアップに処す。濃縮後、残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３１５】
（方法Vの実例: 中間体64、 メチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]アセテートの合成)
【化１２０】
2020525508.tif 000124
SOCl2(1.22mL、16.8mmol、1.2当量)を、乾燥メタノール(39mL)中の2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]酢酸(4.7g、14mmol、1当量)の溶液にゆっくりと添加する。反応混合物を、室温で90分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、希釈する(酢酸エチル)。有機層を洗浄し(飽和NaHCO3及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜98.5:1.5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３１６】
(1.24. 一般的方法W: シンノロン誘導体のアルキル化)
【化１２１】
2020525508.tif 000125
NaH(1.05当量)を、DMF中のエステル(1当量)の混合物に0℃で添加する。混合物を、10分間撹拌し、その後、アルキル化剤(典型的には、ヨウ化アルキル、1.05当量)を添加する。混合物を、室温で、典型的には、1時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、有機溶媒で抽出する。有機層を水性ワークアップに処し、乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３１７】
(方法Wの実例: 中間体65、 メチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]プロパノエートの合成)
【化１２２】
2020525508.tif 000126
NaH(60％鉱油、181mg、4.5mmol、1.05当量)を、DMF(8.6mL)中のメチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]アセテート(1.50g、4.3mmol、1当量)の混合物に0℃で添加する。混合物を、10分間撹拌し、ヨードメタン(0.28mL、4.5mmol、1.05当量)を添加する。混合物を、室温で1時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(飽和NaHCO3及び5％LiCl水)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３１８】
(中間体66: メチル 2-メチル-2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]プロパノエート)
【化１２３】
2020525508.tif 000127
NaH(60％鉱油、52mg、1.3mmol、3当量)を、DMF(0.86mL)中のメチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]アセテート(150mg、0.43mmol、1当量)、及びヨードメタン(0.082mL、1.3mmol、3当量)の混合物に0℃で添加する。混合物を、30分間0℃で及び1時間室温で撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(飽和NaHCO3)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜98.5:1.5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３１９】
(中間体67: メチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]プロパ-2-エノエート)
【化１２４】
2020525508.tif 000128
NaH(60％鉱油、46mg、1.15mmol、1.2当量)を、1,4-ジオキサン中の(5mL)、メチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]アセテート(367mg、0.96mmol、1当量)及びパラホルムアルデヒド(910mg、29mmol、30当量)の冷却混合物に添加する。反応混合物を、室温で4時間及び45℃で16時間撹拌する。メタノールを、反応物に添加し、混合物を、15分間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣をDCMに入れる。有機層を洗浄し(0.1M HCl)、乾燥させ(相分離器を通して濾過し)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル100:0〜85:15)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３２０】
(中間体68:メチル 1-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]シクロプロパンカルボキシレート)
【化１２５】
2020525508.tif 000129
NaH(60％鉱油、4.8mg、0.12mmol、1.5当量)を、乾燥DMSO(0.7mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(29mg、0.13mmol、1.6当量)の溶液に添加する。混合物を、30分間撹拌する。乾燥DMSO(0.7mL)中のメチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]プロパ-2-エノエート(29mg、0.08mmol、1当量)の溶液を、3分で滴加する。得られた反応混合物を、1時間撹拌する。反応を氷の添加によってクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルと水との間に分配する。相分離を促進するために、ブラインを添加する。2層を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル100:0〜85:15)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３２１】
(中間体69: 2-メトキシ-2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]酢酸)
【化１２６】
2020525508.tif 000130
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(197.1mg、0.593mmol、1当量)及びNaOMe(メタノール中30％、339.2μL、1.780mmol、3当量)を、乾燥メタノール(3.93mL)中のメチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]アセテート(206.8mg、0.593mmol、1当量)の溶液に添加する。混合物を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、pHを2N HClを用いて5.3に調整する。水層をDCMで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３２２】
(1.25. 一般的方法X: シンノロン誘導体のSEM脱保護)
【化１２７】
2020525508.tif 000131
4:1のDCM/TFA中のSEM保護シンノロン誘導体(1当量)の溶液を、室温で、典型的には、16時間撹拌する。反応混合物を濃縮する(典型的には、共沸混合物を形成するためにトルエンを用いる)。残渣を、水性ワークアップに処し、有機層の乾燥及び濃縮の後に、残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０３２３】
(方法Xの実例: 中間体70、 メチル 2-(4-オキソ-1H-シンノリン-3-イル)プロパノエートの合成)
【化１２８】
2020525508.tif 000132
4:1のDCM/TFA(75mL)中のメチル 2-[4-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)シンノリン-3-イル]プロパノエート(1.5g、4.1mmol、1当量)の溶液を、室温で16時間撹拌する。反応混合物を、共沸混合物を形成するためにトルエンを用いて濃縮する。残渣を、酢酸エチルに入れる。有機層を洗浄し(飽和NaHCO3及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジコロロメタン(dicholormethane)/メタノール99.75:0.25〜96.5:3.5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３２４】
(中間体71: メチル 2-(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-シンノリン-3-イル)アセテート)
【化１２９】
2020525508.tif 000133
酸化白金(IV)、PtO2(37mg、0.16mmol、0.1当量)を、TFA(4mL)中のメチル 2-(4-オキソ-1H-シンノリン-3-イル)アセテート(370mg、1.61、1当量)の溶液に添加する。得られた混合物を、室温で3.5バールのH2の雰囲気下16時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、pHを、Na2CO3で約8に調整する。水層をDCM/イソプロパノール90:10で抽出する。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３２５】
(1.26. 一般的方法Y: 2-アミノピリジンのビス-PMB保護)
【化１３０】
2020525508.tif 000134
NaH(2.6当量)を、乾燥DMF中の2-アミノピリジン(1当量)の溶液に0℃で添加する。混合物を、典型的には、15分間0℃で撹拌する。1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(2.1当量)を添加し、混合物を0℃で、典型的には、90分間撹拌する。反応混合物を水と有機溶媒との間に分配する。2層を分離し、有機層をさらに洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、典型的には、別のワークアップ手順に処すか又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０３２６】
(方法Yの実例: 中間体72、 5-ブロモ-4-クロロ-N,N-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]ピリジン-2-アミンの合成)
【化１３１】
2020525508.tif 000135
NaH(鉱油に60％で分散、9.7g、243mmol、2.6当量)を、乾燥DMF(160mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-アミン(20g、93.5mmol、1当量)の溶液に0℃で添加する。混合物を、15分間0℃で撹拌する。1-(クロロメチル)-4-メトキシ-ベンゼン(31.4g、196mmol、2.1当量)を添加し、混合物を、0℃で90分間撹拌する。混合物を、ジエチルエーテルと水との間に分配する。水層をさらに抽出し、有機層を合わせて、さらに洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をアセトニトリルに入れ、混合物をシクロヘキサンで洗浄する。アセトニトリル中の混合物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、ジエチルエーテルに懸濁させる。溶媒を濃縮し、残渣を、減圧下乾燥すると、所望の生成物が得られる。
【０３２７】
(1.27. 一般的方法Z: 臭化アリールからのフェノールの生成)
【化１３２】
2020525508.tif 000136
N-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.25当量)を、乾燥THF中の臭化アリール(1当量)の溶液に-78℃で滴加する。混合物を、典型的には、90分間撹拌する。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.0当量)を添加し、混合物を、-78℃で、典型的には、45分間撹拌する。混合物を、-10℃に、典型的には、30分で到達させる。過酸化水素、30％水溶液(4.0当量)を添加する。混合物を室温に到達させ、1時間撹拌する。混合物を有機溶媒で希釈し、水性ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を、典型的には、塩基性水溶液に溶解させる。該水性混合物を、有機溶媒で洗浄し、中和し、抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３２８】
(方法Zの実例: 中間体73、 6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-4-クロロ-ピリジン-3-オールの合成)
【化１３３】
2020525508.tif 000137
N-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、22mL、55mmol、1.25当量)を、乾燥THF(460mL)中の5-ブロモ-4-クロロ-N,N-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]ピリジン-2-アミン(21g、44.6mmol、1当量)の溶液に、-78℃で滴加する。混合物を、90分間撹拌する。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(18.6mL、89mmol、2.0当量)を添加し、混合物を、-78℃で45分間撹拌する。混合物を、-10℃に30分で到達させる。過酸化水素、30％水溶液(18mL、178mmol、4.0当量)を添加する。混合物を、室温に到達させ、1時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルとNaCl水溶液との間に分配する。層を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。混合物を濃縮し、残渣を、2M NaOH水(700mL)に入れる。水性混合物を洗浄し(ジエチルエーテル)、中和し(濃HCl)、及び抽出する(酢酸エチル)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、及び濃縮すると、所望の生成物が得られ、それを減圧下40℃でさらに乾燥させる。
【０３２９】
(中間体74:2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボニトリル)
【化１３４】
2020525508.tif 000138
18mLの乾燥1,4-ジオキサン中の、2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-5-ブロモ-ピリジン-4-カルボニトリル(960mg、1.0当量、2.15mmol)、KOAc(639mg、3.0当量)、ビス(ピナコラトジボロン)(780mg、1.40当量)、及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(90mg、0.05当量)の脱気溶液を、密閉したバイアル中115℃で2時間アルゴン下撹拌する。反応液を0℃に冷却する。該温度を維持し、過酸化水素、30％水溶液(1.32mL、6.0当量)を、混合物に添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌する。混合物を、100mLのDCMで希釈し、混合物を150mLの水に注ぐ。2相を分離し、有機層を、150mLのブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥及び濾過後、溶媒をエバポレートすると、粗物質が得られる。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル95:5〜65:35)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３３０】
(1.28. 一般的方法AA: アミノピリジンの合成)
【化１３５】
2020525508.tif 000139
(1.28.1. 工程i:)
乾燥DMF中の、フェノール(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、及びアルキル化剤(典型的には、ハロゲン化アルキル、1.25当量)の混合物を、典型的には、80℃で1時間撹拌する。混合物を、水性ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮する。
【０３３１】
(1.28.2. 工程ii:)
工程iからの残渣を、DCM/TFA4:1中で、典型的には、18時間撹拌する。混合物を、水と有機溶媒との間に分配する。得られた混合物を、慎重に塩基性化し、2層を分離する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３３２】
(方法AAの実例: 中間体75、 4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-アミンの合成)
【化１３６】
2020525508.tif 000140
(1.28.3. 工程i: 4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-N,N-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]ピリジン-2-アミン)
乾燥DMF(200mL)中の、6-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-4-クロロ-ピリジン-3-オール(27.01g、1.0当量、64.59mmol)、Cs2CO3(31.9g、97mmol、1.5当量)、及び(ブロモメチル)シクロプロパン(8.1mL、81mmol、1.25当量)の混合物を、80℃で1時間撹拌する。混合物を、ジエチルエーテルとNaCl水との間に分配する。2層を分離する。水層を、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-N,N-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]ピリジン-2-アミンが得られる。
【０３３３】
(1.28.4. 工程ii: 4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-アミン)
工程iからの残渣を、DCM/TFA4:1(500mL)中で18時間撹拌する。混合物を2.5lの水/氷混合物に注ぐ。500mLのDCMを添加し、混合物を冷却する。混合物を、Na2CO3を加えることにより約pH 10まで塩基性化する。層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル95:5〜80:20)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３３４】
(中間体76: 2-アミノ-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボニトリル)
【化１３７】
2020525508.tif 000141
DCM/TFA6:1(70mL)中の、2-[ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボニトリル(3.1g、6.7mmol、1当量)の混合物を、室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮し、150mLの飽和NaHCO3及び50mLの水から調製した水溶液に入れる。水性混合物を洗浄し(DCM)、pHを、約4(濃HCl)に調整する。水層を抽出する(酢酸エチル/THF90:10)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３３５】
(中間体77: 2-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-カルボニトリル)
【化１３８】
2020525508.tif 000142
乾燥DMF(15mL)中の、2-アミノ-5-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボニトリル(790mg、5.6mmol、1当量)及びNaH(60％鉱油、266mg、6.7mmol、1.2当量)の混合物を、0℃で15分間撹拌する。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.61mL、6.1mmol、1.1当量)を添加し、混合物を、室温で16時間撹拌する。混合物を希釈し(酢酸エチル/THF90:10)、洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル100:0〜40:60)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３３６】
(1.29. 一般的方法AB: イミダゾピリジンメチルアセテートの合成)
【化１３９】
2020525508.tif 000143
アミノピリジン(1当量)及び1-アセトキシ-3-クロロアセトン(5当量)の懸濁液を、典型的には、密閉したバイアル中55℃で24時間撹拌する。混合物を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３３７】
(方法ABの実例: 中間体78、 [7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル アセテートの合成)
【化１４０】
2020525508.tif 000144
2-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-カルボニトリル(625mg、3.1mmol、1当量)及び1-アセトキシ-3-クロロアセトン(2mL、16mmol、5当量)の懸濁液を、密閉したバイアル中55℃で24時間撹拌する。混合物を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜95:5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３３８】
(中間体79、 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル)
【化１４１】
2020525508.tif 000145
4N HCl(47mL)中の4,5-ジアミノ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゾニトリル(10g、47mmol、1当量)及びグリコール酸(5.77g、75mmol、1.4当量)の溶液を、14時間リフラックスさせる。反応を、飽和Na2CO3でクエンチする。水性混合物を、2:1のDCM 2-イソプロパノールで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、DCMでトリチュレートすると、所望の生成物が得られる。
【０３３９】
(1.30. 一般的方法AC:アセテート基の除去によるアルコールの生成)
【化１４２】
2020525508.tif 000146
乾燥メタノール中の、酢酸エステル(1当量)及びK2CO3又はCs2CO3(2.2当量)の混合物を、室温で、典型的には、1時間撹拌する。反応混合物を、有機溶媒で希釈し、得られた混合物を、水性ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３４０】
(方法ACの実例: 中間体80、 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルの合成)
【化１４３】
2020525508.tif 000147
乾燥メタノール(25mL)中の、[7-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル アセテート(428mg、1.0当量、1.35mmol)及びK2CO3(415mg、3mmol、2.2当量)の混合物を、室温で1時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈する。得られた混合物を洗浄し(水及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、それを減圧下除去すると、所望の生成物が得られる。
【０３４１】
(1.31. 一般的方法AD: 1級アルコールのアルデヒドへの酸化)
【化１４４】
2020525508.tif 000148
1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン、デス・マーチンペルヨージナン(1.1当量)を、乾燥DCM中のアルコール(1当量)の溶液に0℃で添加する。反応液を、室温で、典型的には、1時間撹拌する。混合物を慎重に濃縮する。残渣を、有機溶媒に溶解させ、混合物を、水性ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３４２】
(方法ADの実例: 中間体81、 7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの合成)
【化１４５】
2020525508.tif 000149
1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン、デス・マーチンペルヨージナン(1g、2.3mmol、1.1当量)を、乾燥DCM(100mL)中の[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール(560mg、2.1mmol、1当量)の溶液に添加0℃でする。反応液を、室温で、典型的には、1時間撹拌する。混合物を、27℃の温度で濃縮する。残渣を、酢酸エチルに入れる。有機混合物を洗浄し(飽和NaHCO3及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜95.5:4.5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３４３】
(1.32. 一般的方法AE: クロロメチルイミダゾピリジンの合成)
【化１４６】
2020525508.tif 000150
乾燥1,2-ジメトキシエタン中の2-アミノピリジン(1当量)及び1,3-ジクロロプロパン-2-オン(1.05当量)の混合物を、典型的には、室温で4時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、無水エタノールに入れる。反応液を、典型的には、90℃で16時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3でクエンチする。水性混合物を、有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３４４】
(方法AEの実例: 中間体82、 7-クロロ-2-(クロロメチル)-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成)
【化１４７】
2020525508.tif 000151
1,2-ジメトキシエタン(25mL)中の、4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-アミン(9g、1.0当量、45mmol)及び1,3-ジクロロプロパン-2-オン(6.35g、47.5mmol、1.05当量)の混合物を、室温で4時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、無水エタノール(75mL)に入れる。反応混合物を、90℃で16時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3(480mL)でクエンチする。水性混合物を抽出する(酢酸エチル)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル97:3〜40:60)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３４５】
(1.33. 一般的方法AF: 1級アルコールからのクロロメチル誘導体の合成)
【化１４８】
2020525508.tif 000152
メタンスルホニルクロリド(1.2当量)を、乾燥DCM中の、アルコール誘導体(1当量)、4-ジメチルアミノピリジン(0.1当量)、及びトリエチルアミン(1.2当量)の溶液に0℃で添加する。得られた混合物を、室温で、典型的には、16時間撹拌する。混合物を、水性ワークアップに処する。溶媒の除去後、残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３４６】
(方法AFの実例: 中間体83、 2-(クロロメチル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル及び2-(クロロメチル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルの合成)
【化１４９】
2020525508.tif 000153
メタンスルホニルクロリド(0.272mL、3.5mmol、1.2当量)を、DCM(31mL)中の6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル及び6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル(合計で2.9mmol、1当量)、4-ジメチルアミノピリジン(36mg、0.29mmol 0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.49mmol、3.5mmol、1.2当量)の溶液に0℃で添加する。得られた混合物を、室温で16時間撹拌する。反応を、ジクロロメタンで希釈する。得られた混合物を洗浄し(1N HCl、飽和NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル100:0〜93:7)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３４７】
(1.34. 一般的方法AG: ニトロ誘導体の還元によるビスアニリン誘導体の生成)
【化１５０】
2020525508.tif 000154
亜鉛末(12当量)を、メタノール中のニトロ誘導体(1当量)及びNH4Cl(12当量)の混合物に0℃で添加し、それに続き、ギ酸(2当量)を添加する。混合物を、典型的には、室温で24時間撹拌する。固体を濾過により除き、濾液を濃縮する。残渣を、有機溶媒に入れる。混合物を、水性ワークアップに処する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３４８】
(方法AGの実例: 中間体84、 4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミンの合成)
【化１５１】
2020525508.tif 000155
亜鉛末(6.5g、99mmol、12当量)を、乾燥メタノール(55mL)中の4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロ-アニリン(2g、8.3mmol、1当量)及びNH4Cl(5.3g、99mmol、12当量)の混合物に0℃で添加し、それに続き、ギ酸(0.62mL、16.5mmol、2当量)を添加する。混合物を、室温で24時間撹拌する。固体を濾過により除き、濾液を濃縮する。残渣を、酢酸エチルに入れる。混合物を洗浄し(飽和NaHCO3及び飽和NH4Cl)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３４９】
(中間体85、 [5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル アセテート)
【化１５２】
2020525508.tif 000156
(工程i: [2-[4-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロ-アニリノ]-2-オキソ-エチル] アセテート)
(2-クロロ-2-オキソ-エチル) アセテート(2.19mL、20mmol 1.6当量)を、乾燥DCM(30mL)中の4-アミノ-2-(シクロプロピルメトキシ)-5-ニトロ-ベンゾニトリル(3g、12.4mmol、1当量)及びトリエチルアミン(1.74mL、12.4mmol、1当量)の溶液に0℃で添加する。混合物を、室温で24時間撹拌する。反応混合物を希釈する(DCM)。得られた混合物を洗浄し(NaHCO3、水中5％クエン酸、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、[2-[4-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロ-アニリノ]-2-オキソ-エチル] アセテートが得られる。
【０３５０】
(工程ii: [5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル アセテート)
NaH(60％ 鉱油、470mg、1.3当量)を、乾燥DMF(50mL)中の[2-[4-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロ-アニリノ]-2-オキソ-エチル] アセテート(3.0g、1.0当量、9.0mmol)の溶液に0℃で添加する。混合物を、0℃で10分間撹拌する。塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(2.39mL、1.5当量)を滴加する。混合物を、室温で16時間撹拌する。酢酸エチル及びNaHCO3飽和水溶液間の抽出を用いて標準的なワークアップを行う。集めた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶媒を減圧下除去する。残渣を、50mLの乾燥DMFに溶解させる。混合物を0℃に冷却する。該混合物に、水素化ナトリウム、NaH 60％鉱油分散(120mg、0.33当量)をもう一度添加し、それに続き、塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.58mL、0.34当量)を添加し、混合物を、室温で3時間撹拌する。酢酸エチル及びNaHCO3飽和水溶液間の抽出を用いて標準的なワークアップを行う。集めた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶媒を減圧下除去する。残渣を、40mLの氷酢酸に溶解させる。混合物に対し、鉄、Fe、粉末(2.03g、4.0当量)を添加し、混合物を、70℃で2時間撹拌する。混合物を冷却し、100mLのDCMで希釈する。得られた混合物をセライトパッドで濾過する。濾液を、300mLの撹拌飽和NaHCO3水溶液にゆっくりと添加する。添加後、層を分離する。有機層を、100mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、それに続き200mLのブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥及び濾過後、溶媒を減圧下除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル100:0〜75:25)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３５１】
(中間体86、 3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド)
【化１５３】
2020525508.tif 000157
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.99mL、14.9mmol、1.2当量)を、乾燥THF(55mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(2.0g、12.4mmol、1当量)、2,2-ジフルオロエタノール(0.951mL、14.9mmol、1.2当量)、及びPPh3(4.9g、18.6mmol、1.5当量)の溶液に0℃で滴加する。反応混合物を、室温で30分間及び60℃で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル100:0〜75:25、その後DCM)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３５２】
(中間体87、 エチル-2-アジド-3-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]プロパ-2-エノエート)
【化１５４】
2020525508.tif 000158
NaOEt(エタノール中20％、8.9mL、22.7mmol、3当量)を、乾燥エタノール(31mL)中の3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(1.67g、7.6mmol、1当量)及びエチル 2-アジドアセテート(2.7mL、22.7mmol、3当量)の溶液に-10℃で滴加する。添加の間、温度を-10℃に保つ。混合物を、-10℃で3時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、得られた混合物を抽出する(DCM)。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル100:0〜83:17)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３５３】
(中間体88、 エチル 5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート)
【化１５５】
2020525508.tif 000159
乾燥p-キシレン(31mL)中の、エチル-2-アジド-3-[3-クロロ-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]プロパ-2-エノエート(1.56g、7.57mmol)の混合物を、150℃で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル100:0〜83:17)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３５４】
(1.35. 一般的方法AH: 二環式誘導体のSEM保護)
【化１５６】
2020525508.tif 000160
NaH(1.1当量)を、DMF中の求核試薬(1当量)の混合物に0℃で添加し、混合物を、典型的には、15分間撹拌する。塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.1当量)を添加し、混合物を、室温で、典型的には、90分間撹拌する。混合物を水溶液でクエンチし、得られた混合物を有機溶媒で抽出する。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３５５】
(方法AHの実例: 中間体89、 エチル 5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-カルボキシレートの合成)
【化１５７】
2020525508.tif 000161
NaH(鉱油中60％分散、141mg、3.5mmol、1.1当量)を、DMF(7mL)中のエチル 5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート(972mg、3.2mmol、1当量)の混合物に0℃で添加し、混合物を15分間撹拌する。塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.65mL、3.52mmol、1.1当量)を添加し、混合物を、室温で90分間撹拌する。反応混合物を、飽和NH4Clでクエンチする。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機混合物を洗浄し(水及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル99:1〜88:12)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３５６】
(1.36. 一般的方法AI: エステルのアルコールへの還元)
【化１５８】
2020525508.tif 000162
LiAlH4(1.6当量)を、乾燥THF中のエステル(1当量)の溶液に-10℃で添加する。反応混合物を、-10℃で、典型的には、1時間撹拌する。反応を、水及びそれに続くNaOHの注意深い添加によってクエンチする。副生成物を、典型的には、析出によって分離し、所望の生成物を溶媒の濃縮後に得る。
【０３５７】
(方法AIの実例: 中間体90、 [5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-イル]メタノールの合成)
【化１５９】
2020525508.tif 000163
LiAlH4(THF中2,4M溶液の、1.55mL、3.7mmol、1.6当量)を、乾燥THF(9mL)中のエチル 5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-カルボキシレート(1g、2.33mmol、1当量)の溶液に-10℃で添加する。反応混合物を、-10℃で1時間撹拌する。反応を、水(0.2mL)、それに続くNaOH(15％水溶液、0.2mL)、及び再び水(0.6mL)の注意深い添加によってクエンチする。得られた混合物を、室温で1時間撹拌する。沈殿物が生じ、濾過により除く。沈殿物を、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３５８】
(1.37. 一般的方法AJ: ベンゾイミダゾールの合成)
【化１６０】
2020525508.tif 000164
(工程i:)
酸(1当量)、塩基、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)又はトリエチルアミン(3当量)、及びカップリング剤、典型的には、HATU(1.1当量)又はEDC.HCl/HOBt(1.5及び0.15当量)を、有機溶媒、典型的には、DMF又はTHF中、0℃で混合する。ビスアニリン(1〜1.5当量)を添加し、混合物を、典型的には、室温で2〜16時間撹拌する。混合物を有機溶媒で希釈し、得られた混合物を、水性ワークアップに処す。混合物を、濃縮すると、所望の中間体が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０３５９】
(工程ii:)
前の工程からのアミドを、酢酸中、典型的には、70℃で4時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、有機溶媒に入れる。混合物を、典型的には、有機ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３６０】
(方法AJの実例: 中間体91、 エチル 1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボキシレートの合成)
【化１６１】
2020525508.tif 000165
(工程i: エチル 1-[2-[2-アミノ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボキシレート)
THF中の2-(3-エトキシカルボニル-4-オキソ-シンノリン-1-イル)酢酸(200mg、0.72mmol、1当量)、HOBt(15mg、0.11mmol、0.15当量)、EDC.HCl(207mg、1.08mmol、1.5当量)、及びトリエチルアミン(0.3mL、2.16当量、3当量)の混合物を、0℃で15分間撹拌する。THF(5.5mLのTHFの総体積)中の4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(153mg、0.72mmol、1当量)の溶液を添加し、混合物を、室温で2時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈する。有機層を洗浄し(飽和クエン酸、水、飽和NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、エチル 1-[2-[2-アミノ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボキシレートが得られる。
【０３６１】
(工程ii: エチル 1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボキシレート)
酢酸(6.6mL)中のエチル 1-[2-[2-アミノ-5-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボキシレート(338mg、0.72mg、1当量)の混合物を、70℃で4時間撹拌する。混合物を濃縮する。残留する酢酸を、ヘプタンとの共蒸発によって除去すると、所望の生成物が得られる。
【０３６２】
(1.38. 一般的方法AK: 二環系のN-アルキル化)
【化１６２】
2020525508.tif 000166
DMF中のアルキル化剤(典型的には、塩化アルキル又は臭化アルキル、1当量)、求核試薬(1当量)、及びK2CO3(2当量)の混合物を、典型的には、60℃で2.5時間撹拌する。混合物を有機溶媒で希釈し、該混合物を水性ワークアップに処す。混合物を乾燥させ、濃縮する。残渣を、典型的には、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３６３】
(方法AKの実例: 中間体92、 メチル 2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパノエートの合成)
【化１６３】
2020525508.tif 000167
DMF(13mL)中の7-クロロ-2-(クロロメチル)-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(920mg、3.4mmol、1.03当量)、メチル 2-(4-オキソ-1H-シンノリン-3-イル)プロパノエート(765mg、3.3mmol、1当量)、及びK2CO3(910mg、6.6mmol、2当量)の混合物を、60℃で2.5時間撹拌する。反応混合物を希釈し(酢酸エチル)、洗浄し(水、飽和NaHCO3及びLiCl)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール99.75:0.25〜97.5:2.5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３６４】
(1.39. 一般的方法AL: ベンゾイミダゾールのSEM脱保護)
【化１６４】
2020525508.tif 000168
酸性混合物(典型的には、2:1のDCM/TFA又は3:1のエタノール/メタノール中0.5 HCl)中のベンゾイミダゾールの溶液を、典型的には、20〜60℃で2〜72時間撹拌する。析出後、所望の生成物を単離するか、混合物を濃縮し、残渣を、典型的には、水性ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をさらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCによって精製してもよい。
【０３６５】
(方法ALの実例: 中間体93、 エチル 1-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボキシレートの合成)
【化１６５】
2020525508.tif 000169
3:1 エタノール/メタノール中0.5 HCl(4mL)中の、エチル 1-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボキシレート及びエチル 1-[[5-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-キノリン-3-カルボキシレート(合計で69mg、0.12mmol、1当量)の混合物を、60℃で8時間撹拌する。混合物を室温まで冷却すると、沈殿物が生じる。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄すると、所望の生成物が得られる。
【０３６６】
(1.40. 一般的方法AM: Boc及びSEMの同時脱保護)
【化１６６】
2020525508.tif 000170
2:1 DCM/TFA中のBoc保護基及びSEM保護基を同時に有する誘導体(1当量)の混合物を、40℃で、典型的には、2時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を、典型的には、分取HPLCによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３６７】
(方法AMの実例: 最終化合物1、 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[4-オキソ-3-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルの合成)
【化１６７】
2020525508.tif 000171
DCM(0.18mL)中のtert-ブチル 2-[[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(39mg、0.06mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.11mL)を添加する。反応液を、40℃で1時間撹拌する。反応を、トルエン中で共蒸発させ、分取HPLCに処する。
【０３６８】
(1.41. 一般的方法AN: SEM保護基の存在下でのBoc脱保護)
【化１６８】
2020525508.tif 000172
7:1のDCM/TFA中のBoc保護基及びSEM保護基を同時に有する誘導体(1当量)の混合物を、室温で、典型的には、1時間撹拌する。混合物を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３６９】
(方法ANの実例: 中間体94、 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[(4-オキソ-3-ピロリジン-3-イル-フタラジン-1-イル)メチル]-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルの合成)
【化１６９】
2020525508.tif 000173
DCM(7mL)中のtert-ブチル 3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシレート(152mg、0.22mmol、1当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.1mL)を添加する。反応液を、室温で1時間撹拌する。反応液をトルエン中で共蒸発させ、分取HPLCに処する。
【０３７０】
(1.42. 一般的方法AO: SEM保護基の存在下でのBoc脱保護)
【化１７０】
2020525508.tif 000174
Boc保護アミン(1当量)を、室温で、酸性の媒体(典型的には、4:1のDCM/TFA又は1:1のアセトニトリル/1,4-ジオキサン中4M HCl又は10:1のメタノール/塩化アセチル)中で1〜16時間撹拌する。反応混合物を、典型的には、水性ワークアップ、フラッシュカラムクロマトグラフィー、SCX樹脂交換、又は分取HPLCなどの1つ又は複数の精製技術に処すると、所望の生成物が得られる。
【０３７１】
(方法AOの実例: 最終化合物2、 2-(アゼチジン-3-イル)-4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オンの合成)
【化１７１】
2020525508.tif 000175
DCM/TFA 4:1(0.5mL)中のtert-ブチル 3-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート(16mg、0.03mmol、1当量)の混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を、SCXカラムにのせる。該カラムを、メタノールで洗浄し、化合物を、1:4のメタノール中7N NH3/メタノールで溶出させる。得られた溶液を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３７２】
(中間体95、 1-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロ-ベンゼン)
【化１７２】
2020525508.tif 000176
乾燥ジメチルホルムアミド(48mL)中の2-クロロ-5-ニトロフェノール(5g、29mmol、1当量)の溶液に、炭酸カリウム(6g、44mmol、1.5当量)及びシクロプロピルメチルブロミド(3.1mL、32mmol、1.1当量)を添加する。反応液を、室温で1晩撹拌する。反応を、酢酸エチル及びH2Oで希釈する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３７３】
(中間体96、 4-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)アニリン)
【化１７３】
2020525508.tif 000177
乾燥メタノール(187mL)中の1-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(6.4g、29mmol、1当量)の溶液に、塩化アンモニウム(18g、336mmol、12当量)を添加する。その後、亜鉛末(22g、336mmol、12当量)を、反応混合物に添加し、それに続き、ギ酸を0℃で滴加する。反応を0℃で10分間撹拌し、その後室温まで温める。5時間後、追加の量の亜鉛(4.4g)、塩化アンモニウム(3.6g)、及びギ酸(0.4mL)を反応混合物に添加する。2時間後、亜鉛を、セライト濾過により除き、濾液をエバポレートする。その後、残渣を酢酸エチル(12mL)に溶解させ、NaHCO3(2×10mL)及び塩化アンモニウム(2×10mL)の飽和溶液でクエンチする。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３７４】
(中間体97、 4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨード-アニリン)
【化１７４】
2020525508.tif 000178
乾燥アセトニトリル(70mL)中の4-クロロ-3-(シクロプロピルメトキシ)アニリン(5.5g、28mmol、1当量)の溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(7.6g、34mmol、1.2当量)を添加する。反応液を、室温で30分間撹拌する。チオ硫酸ナトリウムの10％の水溶液を、反応混合物に添加し、それを、室温で15分間撹拌する。その後、酢酸エチル及びNaHCO3の飽和溶液を添加する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３７５】
(中間体98、 5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸)
【化１７５】
2020525508.tif 000179
乾燥ジメチルホルムアミド(37mL)中の4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨード-アニリン(6g、18.6mmol、1当量)の溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(6.2g、55.8mmol、3.0当量)を添加する。反応液を、室温で20分間撹拌する。反応液を脱気する。ピルビン酸(5.2mL、56mmol、3当量)を、反応混合物に添加する。反応液を40℃で30分間加熱する。その後、酢酸パラジウム(II)(42mg、0.19mmol、0.01当量)を、脱気した反応液に添加する。反応液を、100℃で1晩撹拌する。反応液を、酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄する。水層をHClでpH 3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られ、それを次の工程でそのまま使用する。
【０３７６】
(中間体99、 メチル 5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキシレート)
【化１７６】
2020525508.tif 000180
乾燥ジメチルホルムアミド(47mL)中の5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸(4.9g、18.6mmol、1当量)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(3.6g、22.3mmol、1.2当量)を添加する。反応液を、室温で1時間撹拌する。その後、メタノール(21mL)を、反応液に添加し、それを、40℃で4時間撹拌する。水及びブラインを添加する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られ、それをそのまま次の工程で使用する。
【０３７７】
(中間体100、 メチル 2-(4-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル)シクロブタンカルボキシレート)
【化１７７】
2020525508.tif 000181
乾燥ジメチルアセトアミド(10mL)中の4-メチルフタラジン-1(2H)-オン(500mg、3.13mmol、1当量)の溶液に、炭酸カリウム(519mg、3.76mmol、1.2当量)及びメチル-1-ブロモシクロブタンカルボキシレート(0.3mL、3.44mmol、1.1当量)を添加する。反応液を、150℃で6時間撹拌する。その後、追加の量のメチル-1-ブロモシクロブタンカルボキシレート(0.1mL)及び炭酸カリウム(140mg)を、反応液に添加し、それを、150℃で2時間撹拌する。反応を、酢酸エチルで希釈する。有機層を、NaHCO3の飽和溶液及びブラインで洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル9:1から7:1までのグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、生成物が得られる。
【０３７８】
(中間体101、 メチル 2-(4-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル)プロパ-2-エノエート)
【化１７８】
2020525508.tif 000182
乾燥トルエン(25mL)中の4-メチルフタラジン-1(2H)-オン(400mg、2.5mmol、1当量)の溶液に、プロピオール酸メチル(210mg、2.5mmol、1当量)、トリフェニルホスフィン(66mg、0.25mmol、0.1当量)、酢酸(0.07mL、1.25mmol、0.5当量)、及び酢酸ナトリウム(103mg、1.25mmol、0.5当量)を添加する。反応液を、110℃で2時間撹拌する。反応を水でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られ、それをそのまま次の工程で使用する。
【０３７９】
(中間体102、 メチル 1-(4-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシレート)
【化１７９】
2020525508.tif 000183
ジメチルスルホキシド(5mL)中のトリメチルスルホキソニウム(1.1g、5mmol、2当量)の溶液に、水素化ナトリウム(200mg、5mmol、2当量)を添加する。反応液を、室温で45分間撹拌する。ジメチルスルホキシド(4mL)中のメチル 2-(4-メチル-1-オキソ-フタラジン-2-イル)プロパ-2-エノエート(610mg、2.5mmol、1当量)の溶液を、反応混合物に添加する。反応液を、室温で2時間撹拌する。反応を水でクエンチする。有機層を洗浄し(水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル95:5〜100％酢酸エチルのグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３８０】
(中間体103、 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[8-メチル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル)
【化１８０】
2020525508.tif 000184
(工程i: 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[8-メチル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル)
SPhos G3(5mg、0.007mmol、0.05当量)を、乾燥ジオキサン(1mL)中の2-[[8-ブロモ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル(100mg、0.139mmol、1当量)、メチルボロン酸(25mg、0.418mmol、3当量)、及び炭酸セシウム(226mg、0.695mmol、5当量)の脱気溶液に添加する。混合物を、2時間90℃で撹拌する。反応を水でクエンチし、DCMで抽出する。有機層を相分離器で濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３８１】
(中間体104、 エチル 2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパノエート)
【化１８１】
2020525508.tif 000185
DMF(1mL)中のエチル 2-[6-ブロモ-4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパノエート(110mg、0.196mmol、1当量)、シアン化亜鉛(23mg、0.196mmol、1当量)、及びPd(PPh3)4(18mg、0.020mmol、0.1当量)の混合物を、マイクロ波条件下150℃で5分間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(飽和NaHCO3溶液、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３８２】
(中間体105: エチル 2-[8-シクロプロピル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート)
【化１８２】
2020525508.tif 000186
窒素雰囲気下、酢酸パラジウム(II)を、無水トルエン(10mL)中のエチル 2-[8-ブロモ-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテート(358mg、0.82mmol、1.0当量)、シクロプロピルボロン酸(175mg、2.04mmol、2.5当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(344mg、1.23mmol、1.5当量)、及び無水三リン酸カリウム(1.04g、4.90mmol、6.0当量)の混合物に添加する。水(54μL)を加え;混合物を窒素雰囲気下10分間脱気する。その後、混合物を105℃で4時間加熱する。その後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し;有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下エバポレートする。得られた粗体をジエチルエーテル中でトリチュレートし(不溶物質は除去する);濾液をシリカに吸着させ、酢酸エチル/石油エーテル(5:95)から(100:0)のグラジエントを用いてシリカで精製すると、エチル 2-[8-シクロプロピル-3-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]アセテートが得られる。
【０３８３】
(1.43. 一般的方法AP: α,β-不飽和エステルの生成及びそれに続くアミンの1,4-付加)
【化１８３】
2020525508.tif 000187
(工程i:)
トルエン中のメチル プロパ-2-イノエート(1当量)、フタラジノン誘導体(1当量)、PPh3(0.1当量)、AcOH(0.5当量)、及びNaOAc(0.5当量)の混合物を、110℃で2時間撹拌する。混合物を、典型的には、水でクエンチし有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮する。
【０３８４】
(工程ii:)
THF中のα,β-不飽和エステル(1当量)、及びアミン(8当量)の混合物を、室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３８５】
(方法APの実例: 中間体106、 メチル 2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパノエート)
【化１８４】
2020525508.tif 000188
(工程i: メチル 2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパノエート)
トルエン(3.9mL)中の、メチル プロパ-2-イノエート(33mg、0.39mmol、1当量)、6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル(200mg、0.39mmol、1当量)、PPh3(10mg、0.04mmol、0.1当量)、AcOH(0.012mL、0.2mmol、0.5当量)、及びNaOAc(16mg、0.2mmol、0.5当量)の混合物を、110℃で2時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ(相分離器で濾過し)、濃縮する。
【０３８６】
(工程ii: メチル 2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパ-2-エノエート)
メチル 2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパノエート(0.12mmol)及びジメチルアミン(エタノール中30％溶液、0.1mL、1mmol、8当量)の混合物を、室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３８７】
(1.44. 一般的方法AQ: 環状アミンの還元的アルキル化)
【化１８５】
2020525508.tif 000189
1:1のDCM/メタノール中のアミン(1当量)、2-オキソ酢酸エチル(3当量)、及び酢酸(2当量)の混合物を、室温で10分間撹拌する。NaBH3CN(1.2当量)を添加し、反応混合物を、室温で、典型的には、3時間撹拌する。混合物をNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３８８】
(1.45. 方法AQの実例: 中間体107、 エチル 2-[3-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アゼチジン-1-イル]アセテート)
【化１８６】
2020525508.tif 000190
1:1のDCM/メタノール(3mL)中の、2-[[3-(アゼチジン-3-イル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル(102mg、0.18mmol、1当量)、2-オキソ酢酸エチル(0.11mL、0.54mmol、3当量)、及び酢酸(0.02mL、0.36mmol、2当量)の混合物を、室温で10分間撹拌する。NaBH3CN(14mg、0.22mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を、室温で3時間撹拌する。混合物をNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、DCMで抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３８９】
（1.46. 一般的方法AR: メチルエステル及びエチルエステルの塩基性加水分解)
【化１８７】
2020525508.tif 000191
1:1(又は1:2)の水/THF中の、酸(1当量)及びLiOH.H2O(又はLiOH)(典型的には、5当量)の混合物を、室温で、典型的には、2〜72時間撹拌する。THFを除去し、水性混合物を酸性化し、有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られる。生成物を、分取HPLCによってさらに精製してもよい。
【０３９０】
(方法ARの実例: 最終化合物3、 2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)
【化１８８】
2020525508.tif 000192
1:1水/THF(416mL)中の、エチル 2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパノエート(12.9g、27mmol、1当量)、及びLiOH.H2O(5.67g、135mmol、5当量)の混合物を、室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、水で希釈する。水性混合物を、1N HClでpH 2に酸性化する。混合物を2:1のDCM/2-イソプロパノールで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３９１】
(方法ARの実例: 最終化合物4、 2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸)
【化１８９】
2020525508.tif 000193
1:2の水/THF(60mL)中の、エチル メチル 2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパノエート(1.31g、2.8mmol、1当量)、及びLiOH(342mg、14mmol、5当量)の混合物を、室温で18時間撹拌する。混合物を濃縮し、50mLの水で希釈する。水性混合物を、50mLのジエチルエーテルで洗浄し、2N HClでpH 4に酸性化する。沈殿物が生じるので、濾取する。固体を、水(3×5mL)で洗浄し、真空オーブン中40℃で乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０３９２】
(方法ARの実例: 最終化合物5、 1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボン酸)
【化１９０】
2020525508.tif 000194
1:1水/THF(5.6mL)中の、エチル 1-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-カルボキシレート(170mg、0.36mmol、1当量)及びLiOH.H2O(76mg、1.8mmol、5当量)の混合物を、室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、60mLの水で希釈する。水性混合物を、1N HClでpH 2に酸性化する。混合物を2:1のDCM/2-イソプロパノール(3×100mL)で抽出する。有機層を濃縮し、残渣を、4:1のDCM/2-イソプロパノールとpH 10の水溶液との間に分配する。相を分離し、水層を、DCM/2-イソプロパノールで洗浄する。水層を、1N HClでpH 2まで酸性化する。沈殿物が生じるので、濾取する。固体を分取HPLCによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３９３】
(1.47. 一般的方法AS: tert-ブチルエステルの酸性加水分解)
【化１９１】
2020525508.tif 000195
2:1のDCM/TFA中の酸(1当量)の混合物を、典型的には、3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、典型的には、トリチュレートすると、所望の生成物が得られる。生成物は、分取HPLCによってさらに精製することができる。
【０３９４】
(方法ASの実例: 最終化合物6、 2-[4-[(5-クロロ-6-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸)
【化１９２】
2020525508.tif 000196
2:1のDCM/TFA(5mL)中のtert-ブチル 2-[4-[(6-クロロ-5-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(73mg、0.16mmol、1当量)の混合物を、室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を、5:1のジエチルエーテル/エタノール及びジエチルエーテルでトリチュレートすると、所望の生成物が得られる。
【０３９５】
(1.48. 一般的方法AT: アミドカップリング、並びにそれに続くベンゾイミダゾールの生成及びtert-ブチルエステルの加水分解)
【化１９３】
2020525508.tif 000197
(工程i:)
酸(1当量)、塩基、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)又はトリエチルアミン(3当量)、及びカップリング剤、典型的には、HATU(1.1当量)又はEDC.HCl/HOBt(1.5及び0.15当量)を、有機溶媒、典型的には、DMF又はTHF中0℃で混合する。ビスアニリン(1〜1.5当量)を添加し、混合物を、典型的には、室温で2〜16時間撹拌する。混合物を有機溶媒で希釈し、得られた混合物を、水性ワークアップに処す。混合物を、濃縮すると、所望の中間体が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０３９６】
(工程ii:)
前の工程からのアミドを、酢酸中100〜105℃で16時間撹拌する。混合物を冷却し、所望の生成物を、典型的には、析出及びトリチュレーションによって単離する。
【０３９７】
(方法ATの実例: 最終化合物7、 2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸)
【化１９４】
2020525508.tif 000198
(工程i: tert-ブチル 2-[4-[2-[2-アミノ-5-シアノ-4-(シクロプロピルメトキシ)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート及びtert-ブチル 2-[4-[2-[2-アミノ-4-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート)
THF(5mL)中の、2-[3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-オキソ-フタラジン-1-イル]酢酸(500mg、1.57mmol、1当量)、EDC.HCl(452mg、2.36mmol、1.5当量)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.67mL、3.9mmol、2.5当量)の混合物を、0℃で15分間撹拌する。4,5-ジアミノ-2-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリルを添加し、混合物を、室温で18時間撹拌する。混合物を希釈し(酢酸エチル)、有機混合物を洗浄する(飽和NH4Cl、ブライン、及び飽和NaHCO3)。ワークアップの間に、乳濁液が得られる。該乳濁液を濾過により除き、固体を集めると、所望の生成物が得られる。
【０３９８】
(工程ii: 2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸)
酢酸(6mL)中の、tert-ブチル 2-[4-[2-[2-アミノ-5-シアノ-4-(シクロプロピルメトキシ)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート及びtert-ブチル 2-[4-[2-[2-アミノ-4-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)アニリノ]-2-オキソ-エチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(合計で655mg、1.3mmol)の混合物を、105℃で16時間撹拌する。混合物を冷却し、所望の生成物を、析出及びトリチュレーション(ジエチルエーテル)によって単離する。
【０３９９】
(例示的な化合物 -、2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸)
【化１９５】
2020525508.tif 000199
DMA(1mL)中の、2-[4-[[6-ブロモ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸(100mg、0.2mmol、1当量)、Zn(CN)2(24mg、0.2mmol、1当量)、Zn(COOH)2.2H2O(0.3mg、0.002mmol、0.01当量)、及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.3mg、0.004mmol、0.02当量)の混合物を、マイクロ波条件で150℃で15分間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、得られた混合物をセライト濾過する。分取HPLCでのさらなる精製によって、所望の生成物が得られる。
【０４００】
(例示的な化合物9、 2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸)
【化１９６】
2020525508.tif 000200
0.76mLのTBAF(THF中の1M)を乾固するまで濃縮して、固体TBAF(0.76mmol、3当量)を得る。脱気した乾燥DMF(2mL)中の、エチル 2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(147mg、0.24mmol、1当量)の溶液を、アルゴン下、固体TBAFに添加し、それに続き、脱気したエチレンジアミン(0.10mL、1.5mmol、6.4当量)を添加する。得られた混合物を、80℃で3.5時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し(50mL)、有機溶液を洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、メタノールを用いてイオン交換樹脂(SCX)で濾過する。画分を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/9:1:0.03のDCM/メタノール/ギ酸100:0〜50:50)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４０１】
(1.49. 一般的方法AU: アミドカップリング)
【化１９７】
2020525508.tif 000201
酸(1当量)、塩基、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)又はトリエチルアミン(3当量)、及びカップリング剤、典型的には、HATU(1.1当量)又はEDC.HCl/HOBt(1.5及び0.15当量)を、有機溶媒、典型的には、DMF又はTHF中、0℃で混合する。ビスアニリン(1〜1.5当量)を添加し、混合物を、典型的には、室温で0.5〜16時間撹拌する。混合物を有機溶媒で希釈し、得られた混合物を、水性ワークアップに処す。混合物を、濃縮すると、所望の生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCによってさらに精製してもよい。
【０４０２】
(方法AUの実例: 例示的な化合物10、 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[[3-[2-[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-シンノリン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル)
【化１９８】
2020525508.tif 000202
DMF(4.7mL)中の、2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸(201mg、0.47mmol、1当量)、(3R,4R)-ピロリジン-3,4-ジオール(59mg、0.56mmol、1.2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.183mL、1.0mmol、2.2当量)、及びHATU(196mg、0.52mmol、1.1当量)の混合物を、室温で30分間撹拌する。混合物を希釈する(酢酸エチル)。有機層を洗浄し(水及び5％LiCl水)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール99.9:0.1〜99:1)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４０３】
(例示的な化合物11、 4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン)
【化１９９】
2020525508.tif 000203
TBAF(THF中1M、0.26m)を、乾固するまで濃縮して、固体TBAF(0.26mmol、3当量)を得る。乾燥DMF(0.7mL)中の4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)フタラジン-1-オン(56mg、0.09mmol、1当量)の溶液を、該固体TBAFに添加し、それに続き、エチレンジアミン(0.04mL、0.58mmol、6.4当量)を添加する。得られた混合物を、80℃で1.5時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し(50mL)、有機溶液を洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/9:1:0.1の酢酸エチル/シクロヘキサン/DEA 90:10〜0:100)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４０４】
(例示的な化合物12、 4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボキサミド)
【化２００】
2020525508.tif 000204
トルエン(1.5mL)及びtert-ブタノール(2mL)中の、4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-1-オキソ-フタラジン-6-カルボニトリル(60mg、0.19mmol、1当量)、及びKOtBu(63mg、0.57mmol、3当量)の混合物を、室温で16時間撹拌する。混合物を飽和NH4Clでクエンチし、抽出する(酢酸エチル)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製する。
【０４０５】
(1.50. 一般的方法AV: フローケミストリーによるアミドカップリング)
【化２０１】
2020525508.tif 000205
Vapourtec R2+/R4プラットフォームを、アミドの合成に用いる。DMF中のカルボン酸(68.3mM)及びHATU(109.3mM)の1つの溶液を容器(ボトルA)に入れる。DMF中のアミン(各溶液について2.0当量)及びDIPEA(無塩アミンについては2.0当量及び該アミンがHCl塩の形態である場合には4.0当量)を含有する一連の溶液を、試薬試料ループBを通して注入する(1.1mL)。DMFのボトルを、ポンプA及びBの双方に接続し、流速を2.04mL/分(1.02mL/分＋1.02mL/分)に固定する。ボトル試薬A(1.0mL)及び試料ループを切り替え後、出てきた溶液を、混合チップ(0.2mL)で混合し、背圧レギュレーター(15バール)を取り付けた50℃に温めたPTFEコイル反応器(10mL)に入れ、出力をフラクションコレクターに回収する。生成物を、適当な分取HPLC法によって精製する。
【０４０６】
(方法AVの実例: 最終化合物13、 6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[3-[2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル]-4-オキソ-フタラジン-1-イル]メチル]-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル)
【化２０２】
2020525508.tif 000206
試薬ボトルA: DMF(1.0mL)中の2-[4-[[6-シアノ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸(30mg;1.0当量)及びHATU(41.5mg;1.6当量)の溶液。試薬ストック溶液B: DMF(1.5mL)中の(3S)-ピロリジン-3-オール(17.0μL;2.0当量)及びDIPEA(35.7μL;2.0当量)。フィードA及びB(それぞれ1mL)を、混合チップ(0.2mL)内に同時に注入し、背圧レギュレーター(15バール)を取り付けた50℃に温めたPTFEコイル反応器(10mL)に2.04mL/分(1.02mL/分＋1.02mL/分)の流速で通す。反応混合物を、出力から集める。生成物を、適当な分取UPLC法によって精製する。
【０４０７】
(最終化合物14、 2-[(1-アセチルピロリジン-2-イル)メチル]-4-[[5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]フタラジン-1-オン)
【化２０３】
2020525508.tif 000207
窒素下、AcCl(14μl、192.7μmol、1.01当量)を、DCM(1mL)中の4-[[6-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-2-(ピロリジン-2-イルメチル)フタラジン-1-オン(91mg、191.0μmol、1当量)及びトリエチルアミン(66μl、477μmol、2.5当量)の溶液に0℃で添加する。反応液を、0℃で1時間撹拌する。混合物を、飽和NH4Clでクエンチする。混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製する。
【０４０８】
(1.51. 一般的方法AW: アシルスルホンアミドの生成)
【化２０４】
2020525508.tif 000208
有機溶媒中の酸(1当量)及びCDIなどの活性化剤(1.1当量)の混合物を、室温で90〜120分間撹拌する。1級スルホンアミド(1.1当量)を、混合物に添加し、それに続き、DBU(1.1当量)を添加する。あるいは、EDC及びDMAPを活性化剤として使用し、1級スルホンアミド(1当量)を10分後に添加する。混合物を、室温で16時間撹拌する。反応液を有機溶媒で希釈し、水性ワークアップに処す。有機層を乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られ、それを、トリチュレーション、分取HPLC、又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０４０９】
(方法AWの実例: 例示的な化合物15、 2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-N-メチルスルホニル-プロパンアミド)
【化２０５】
2020525508.tif 000209
DCM(0.28mL)中の2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸(44mg、0.1mmol、1当量)及びCDI(18mg、0.11mmol、1.1当量)の混合物を、室温で90分間撹拌する。メタンスルホンアミド(10mg、0.11mmol、1.1当量)及びDBU(0.016mL、0.11mmol、1.1当量)を添加し、得られた混合物を、室温で16時間撹拌する。混合物を希釈する(DCM)。得られた混合物を洗浄し(0.5N HCl、NaH2PO4及び水)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜95:5)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４１０】
(例示的な化合物16、 2-[1-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸)
【化２０６】
2020525508.tif 000210
TBAF(THF中1M、0.39mL)を、乾固するまで濃縮して、固体TBAF(0.31mmol、3当量)を得る。乾燥DMF(1.1mL)中の2-[1-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]酢酸(74mg、0.13mmol、1当量)の溶液を、該固体TBAFに添加し、それに続き、エチレンジアミン(0.055mL、0.83mmol、6.4当量)を添加する。得られた混合物を、80℃で6時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し(50mL)、有機溶液を洗浄し(水、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、メタノールを用いてイオン交換樹脂(SCX)で濾過する。画分を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール100:0〜80:20)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４１１】
(例示的な化合物17、((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)、及び18、((2S)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸))
【化２０７】
2020525508.tif 000211
2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸(10.47g)を、キラル分離(カラム:CHIRALPAK(登録商標) IC 5μm - 250×50 mm、移動相:二酸化炭素/メタノール 60/40)すると、((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)、及び((2S)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)が得られる。
【０４１２】
(化合物17 ((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸)の代替的合成)
【化２０８】
2020525508.tif 000212
(工程i: tert-ブチル(2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソフタラジン-2-イル]プロパノエート)
tert-ブチル(2S)-2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシプロパノエート(1.1当量、133g、0.442モル)を、nBuOAc(1530mL)中の4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(1.0当量、153g)、及び炭酸カリウム(2.0当量、111g、0.803モル)の懸濁液に添加する。不均一な反応混合物を、126℃で7時間リフラックスさせる。反応混合物を、20℃まで冷却し、懸濁液をセライト(200g)で濾過する。ケーキを、EtOAc(300mL)で洗浄する。濾液を水(760mL)で洗浄し(分液漏斗内で)、有機相を、300g前後の重量まで濃縮する。得られた溶液に対し、ヘプタン(800mL)をゆっくりと添加(1時間30の添加)すると、懸濁液が得られ、それを、40℃で15分間及び20℃で30分間撹拌する。最後に、懸濁液を濾過し、固体をヘプタン(100mL)で洗浄すると、所望の生成物の1回目の獲得物が得られる。濾液を、乾固するまで濃縮し、MTBE(50mL)に溶解させる。ヘプタン(100mL)を、ゆっくりと添加し、得られた懸濁液を、室温で30分間撹拌する。懸濁液を濾過すると、所望の生成物の2回目の獲得物が得られる。
【０４１３】
(工程ii: ((2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]プロパン酸))
tert-ブチル(2R)-2-[4-[[6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソフタラジン-2-イル]プロパノエート(646g、1.0当量)を、ACN(3000mL)に懸濁させる。HCl 37％(3.5当量、370mL、4.44モル)を、反応混合物に添加する。反応混合物を、47〜50℃で約2時間加熱する。反応混合物を、20℃まで冷却し、NaOH 2M(2.5当量、1600mL)を、反応混合物に添加する。水相を除去し、有機相を、22〜23℃で2時間撹拌する。燒結ガラス漏斗上で懸濁液を濾過し、固体を、ACN(400mLその後200mL)で洗浄する。固体を、真空下40℃で乾燥させると、所望の生成物が得られる。
【０４１４】
(最終化合物19、((2S)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸)、及び20、((2R)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸))
【化２０９】
2020525508.tif 000213
2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパン酸(586mg)を、キラル分離(カラム:CHIRALPAK(登録商標) IC 5μm - 250×30mm、移動相:n-ヘプタン/DCM/イソプロパノール/ギ酸 35/43/22/0.1)すると、((2S)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸)、及び((2R)-2-[1-[[7-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]プロパン酸)が得られる。
【０４１５】
(中間体108、 tert-ブチル 2-(4-オキソ-1H-シンノリン-3-イル)アセテート)
【化２１０】
2020525508.tif 000214
N,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチル アセタール(9.3mL、35mmol、4当量)を、トルエン(30mL)中の2-(4-オキソ-1H-シンノリン-3-イル)酢酸(2.1g、8.74mmol、1当量)の混合物に85℃で添加する。混合物を、リフラックスで1時間撹拌する。混合物を、9:1の酢酸エチル/THFで希釈し、得られた有機混合物を洗浄し(飽和NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル97:3〜65:35)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４１６】
(最終化合物21、(2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸))
【化２１１】
2020525508.tif 000215
(工程i: tert-ブチル 2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパ-2-エノエート及びtert-ブチル 2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパ-2-エノエート)
NaH(60％鉱油、73mg、1.83mmol、2.5当量)を、乾燥1,4-ジオキサン(4.5mL)中の、tert-ブチル 2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]アセテート及びtert-ブチル 2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]アセテート(468mg、合計で0.73mmol、1当量)、並びにパラホルムアルデヒド(692mg、21.9mmol、30当量)の混合物に添加する。混合物を、45℃で16時間撹拌する。混合物を、メタノールで希釈し、濃縮する。残渣を、DCMに入れる。有機混合物を洗浄し(0.1N HCl)、乾燥させ(相分離器)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル100:0〜80:20)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４１７】
(工程ii: tert-ブチル 2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパノエート及びtert-ブチル 2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパノエート)
THF(1.2mL)中のtert-ブチル 2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパ-2-エノエート及びtert-ブチル 2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]プロパ-2-エノエート(75mg、合計で0.12mmol、1当量)、ジメチルアミンHCl塩(10mg、0.12mmol、1当量)、及びトリエチルアミン(0.023mL、0.18mmol、1.5当量)の混合物を、室温で72時間撹拌する。混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０４１８】
(工程iii: (2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソシンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパン酸))
3:2 DCM/TFA(0.6mL)中のtert-ブチル 2-[1-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパノエート及びtert-ブチル 2-[1-[[5-シアノ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパノエート(81mg、合計で0.12mmol、1当量)の混合物を、40℃で4時間撹拌する。反応混合物を、共沸混合物を形成するためにトルエンを用いて濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４１９】
(最終化合物22、 2-[4-[(7-クロロ-6-エトキシ-インダゾール-2-イル)メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸)
【化２１２】
2020525508.tif 000216
7-クロロ-6-エトキシ-1H-インダゾール(50mg、0.22mmol、1.0当量)、及びtert-ブチル 2-[4-(ブロモメチル)-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(77mg、0.22mmol、1.0当量)、及び重炭酸ナトリウム(18.2mg、0.22mmol、1.0当量)を、2mLバイアルに添加する。ジオキサン(1mL)及び数滴の水を添加し;該バイアルに蓋をして、マイクロ波中で1時間150℃に加熱する。揮発性物質を蒸発させる。残渣を、5％NaHCO3水に再溶解させ、MTBEで洗浄する。酸性化後、それを、酢酸エチルで抽出し(2×)、合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートする。残渣を、アセトニトリルに溶解させ、精製のための分取HPLCに処す。
【０４２０】
(中間体109、 メチル 2-[1-[[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-イル]メチル]-4-オキソ-シンノリン-3-イル]アセテート)
【化２１３】
2020525508.tif 000217
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.013mL、0.063mmol、1.2当量)を、乾燥THF(0.23mL)中の、[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)インドール-2-イル]メタノール(20mg、0.052mmol、1当量)、メチル 2-(4-オキソ-1H-シンノリン-3-イル)アセテート(11.4mg、0.052mmol、1当量)、及びPPh3(20.8mg、0.079mmol、1.5当量)の混合物に0℃で添加する。得られた混合物を、室温で3時間撹拌する。PPh3(6.2mg、0.024mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.8μL、0.019mmol)を混合物に添加し、反応を17時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、洗浄し(飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィー(DCM/酢酸エチル:100/0〜92/8)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４２１】
(最終化合物23、 2-[4-[[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-6-シアノ-1-オキソ-フタラジン-2-イル]酢酸)
【化２１４】
2020525508.tif 000218
DMA(1mL)中の、2 tert-ブチル 2-[6-ブロモ-4-[[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(100mg、0.17mmol、1当量)、Zn(CN)2(24mg、0.17mmol、1当量)、Zn(COOH)2.2H2O(3mg、0.02mmol、0.1当量)、及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16mg、0.02mmol、0.1当量)の混合物を、マイクロ波条件で150℃で10分間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、得られた混合物をセライト濾過する。濾液を水及び5％ NH4OH水で抽出する。水層を、クエン酸でpH 4〜5まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸/メタノール98:0.2/2〜90:0.2:10)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４２２】
(中間体110、 tert-ブチル 2-[4-[[6-シアノ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート)
【化２１５】
2020525508.tif 000219
DMF(1mL)中の、tert-ブチル 2-[4-[[6-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)インダゾール-2-イル]メチル]-1-オキソ-フタラジン-2-イル]アセテート(250mg、0.46mmol、1当量)、Zn(CN)2(33.3mg、0.28mmol、0.6当量)、DPPF(21mg、0.037mmol、0.08当量)、及びPd2(dba)3(17.3mg、0.02mmol、0.04当量)の混合物を、135℃で2時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈する。得られた混合物を洗浄し(飽和NaHCO3、及びブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル100:0〜60:40)によって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０４２３】
(中間体450: tert-ブチル(2S)-2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシプロパノエート)
【化２１６】
2020525508.tif 000220
（工程i:  (2S)-2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシプロパン酸)
L-(-)-O-トシル乳酸エチルエステル(1.0当量、980g、3.598モル)を、THF(980mL)に添加し、得られた溶液を13℃に冷却する。撹拌下、水酸化ナトリウムの水溶液(NaOH 2M、1.1当量、1.98L、3.958モル)を、反応温度を20℃未満に保ちながら1時間20かけて添加する。反応混合物を、完結するまで14〜20℃で撹拌する。反応混合物を、10〜12℃まで冷却し、HCl 2M(2L前後)の水溶液を、pH=1.5に到達するまで30分で添加する。反応混合物を、MTBE(2L)で抽出し、NaClの水溶液(1L)で1回洗浄する。有機相を乾固するまで濃縮し、得られた物質をさらに乾燥させると、期待される生成物が得られる。
【０４２４】
(工程ii: tert-ブチル(2S)-2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシプロパノエート)
2LのSchott Duranフラスコ内に、ジクロロメタン(DCM、1L)中の(2S)-2-(4-メチルフェニル)スルホニルオキシプロパン酸(1.0当量、250g、1.023モル)を添加する。該フラスコを、-20℃で冷却し、イソブテンガスを20〜30分間凝縮させる。約200gのイソブテンを添加する(3.4当量)。その後、硫酸(0.3当量、16mL)を添加する。該フラスコを密閉し、反応混合物を20℃まで温め、2時間30撹拌する。溶液を、NaOH 2M(1.25L)の添加によって15〜20分かけてクエンチする。反応混合物を、20℃で20〜30分間激しく撹拌する。有機相を集め、NaCl水 20％ w/w(500mL)で洗浄し、濃縮する。残渣をDCMに溶解させ、小さいセライトのパッドで濾過すると、溶媒を除去した後に、期待される生成物が得られる。
表II.本発明の例示的な化合物の中間体
【表２】
2020525508.tif 000221
2020525508.tif 000222
2020525508.tif 000223
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2020525508.tif 000296
2020525508.tif 000297
表III.本発明の例示的な化合物
【表３】
2020525508.tif 000298
2020525508.tif 000299
2020525508.tif 000300
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2020525508.tif 000349
2020525508.tif 000350
2020525508.tif 000351
表IV.本発明の例示的な化合物のNMRデータ
【表４】
2020525508.tif 000352
2020525508.tif 000353
2020525508.tif 000354
2020525508.tif 000355
2020525508.tif 000356
2020525508.tif 000357
2020525508.tif 000358
2020525508.tif 000359
2020525508.tif 000360
2020525508.tif 000361
2020525508.tif 000362
2020525508.tif 000363
【実施例】
【０４２５】
(生物学的実施例)
(実施例2.インビトロアッセイ)
(2.1. Ca2+アッセイ)
スフィンゴシン-1-ホスフェートの投与によるS1PR2の誘発は、細胞内Ca2+の一過性の増加をもたらす。Ca2+フラックスアッセイは、Ca2+感受性蛍光色素を用いて、Ca2+の放出を細胞内で測定する。このアッセイは、測定される放出されたCa2+がアゴニスト作用を有する試験化合物によって生じないことを保証するために、まずアゴニストモード(化合物のみのインキュベーション)で実行する。その後、このアッセイをアンタゴニストモードで継続する(スフィンゴシン-1-ホスフェートを、試験化合物を含有するインキュベートされた培地に添加する)。
【０４２６】
(2.1.1. S1PR2アゴニストアッセイ)
ヒトGPCRスフィンゴシン 1-ホスフェート受容体2を安定に過剰発現するCHO細胞(CHO-S1PR2 Perkin Elmer; ES-594-A)を凍結ストックから384ウェル滅菌マイクロプレートに播種し(50μL; 7,500細胞/ウェル)、37℃及び5％CO2で一晩インキュベートする。翌日、細胞を飢餓培地(0.1％BSAを含有するF-12 Ham培地(脂肪酸不含: FAF))で2回洗浄し、25μLの飢餓培地中に、37℃、5％CO2で1時間放置する。この飢餓の後、細胞をCa2+感受性蛍光色素(100mlのHBSS中1％DMSO＋20mM Hepes＋5mMプロベネシド中の0.5mg Fluo8＋125mg Allura Red)を含有する25μLの緩衝液とともにインキュベートする。細胞をさらに1時間インキュベートし、その後、20mM Hepes及び0.1％BSAを含むHBSS緩衝液(FAF)に希釈した10μLの化合物を細胞に添加し、3分間蛍光を読み取ること(FDSS/μCELLリーダー)により、細胞内のCa2+変化をすぐに測定する。化合物を注入する前のバックグラウンド蛍光に対する最大蛍光の比を用いて、化合物応答を決定する。
【０４２７】
(2.1.2. S1PR2アンタゴニストアッセイ)
アゴニスト活性の読み出しの後、プレートを37℃及び5％CO2で15分間インキュベートする。その後、細胞を、10μLのスフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)(Avanti Polar lipids-860492P)により、そのEC80濃度で刺激する。3分間蛍光を読み取ること(FDSS/μCELLリーダー)により、細胞内のCa2+変化をすぐに測定する。化合物を注入する前のバックグラウンド蛍光に対する最大蛍光の比を用いて、化合物応答を決定する。
【０４２８】
EC50決定のために、アゴニスト及びアンタゴニストについて、それぞれ、23.3μM及び20μMの最大最終濃度から始めて1/3希釈した化合物の10点希釈系列を実施した。
【０４２９】
アゴニスト及びアンタゴニストの読み出しについての得られた比を、アゴニストモードについては、ビヒクルと対照としてのS1PのEC100とに対して、アンタゴニストモードについては、ビヒクルとS1PのEC80とに対して標準化した。これらの標準化されたデータから、化合物のEC50を導き出す。
表V.本発明の例示的な化合物のS1P2アンタゴニストEC50
【表５】
2020525508.tif 000364
2020525508.tif 000365
2020525508.tif 000366
【０４３０】
(2.1.3. S1PR1及びS1PR5選択性アッセイ)
(2.1.3.1. 概要)
S1PR1及びS1PR5と比べたS1PR2に対する化合物の選択性を評価するために、S1PR2カルシウムフラックスアッセイについて上で記載されているのと同様のアッセイ設定を実施した:ヒトGPCRスフィンゴシン 1-ホスフェート受容体1及びGqタンパク質を安定に過剰発現するCHO細胞(Euroscreen, FAST-0197A)又はヒトGPCRスフィンゴシン 1-ホスフェート受容体5及びGqタンパク質を過剰発現するCHO細胞を使用した(Perkin Elmer, ES-593-A)。S1PR5アッセイの場合、誘発は、S1Pの代わりに、S1PR5特異的アゴニストを用いて行った(Hobsonらの文献、2015)。
【０４３１】
(2.1.3.2. プロトコル)
ヒトS1PR1又はS1PR5を安定に過剰発現する50μLのチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、384ウェル滅菌マイクロプレートに播種し(それぞれ、7,500細胞/ウェル又は10,000細胞/ウェル)、5％CO2下37℃で1晩インキュベートする。それに続き、細胞を、25μL/ウェルの飢餓培地(0.1％ 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(FAF BSA)を含有するF-12 Ham培地)で2回洗浄する。37℃、5％ CO2で1時間の飢餓後、細胞に、製造業者の推奨に従って、5mMのプロベネシドを補足した20mM Hepesを含むハンクス平衡塩類溶液(HBSS)に希釈した25μLのFluo 8色素を負荷する(37℃、5％ CO2で１時間)。化合物の希釈系列を、20mM Hepes及び0.1％ BSA(FAF)を含むHBSS緩衝液中に調製する。10μLの希釈化合物を、FDSS/μCELLを用いて細胞に添加し、細胞内カルシウム変化を、3分間蛍光を記録することによって直ちに測定する(アゴニスト読み出し)。化合物を注入する前のバックグラウンドに対する最大シグナルの比を用いて、化合物応答を決定する。
【０４３２】
アゴニスト読み出しの後で、37℃で15分間のインキュベーション後に、前記プレートを、FDSS/μCELLリーダーに移す。細胞を、10μLのEC80濃度のS1P(S1P1については6nM及びS1P5については20nM)で刺激し、細胞内カルシウム変化を、3分間蛍光を記録することによって直ちに測定する(アンタゴニスト読み出し)。S1Pを注入する前のバックグラウンドに対する最大シグナルの比を用いて、化合物の抑制性作用を決定した。
【０４３３】
(2.1.3.3.計算及び統計)
各実験で得られた生データ(カルシウム動員アッセイのバックグラウンドに対する最大シグナルの比)を、正及び負の実験対照を用いて活性化(アゴニストモード)又は阻害(アンタゴニストモード)の百分率に規格化した。各個のプレート品質を、以下の方程式を用いて生データを使って計算されたZ’ファクターの評価によって評価した。
【０４３４】
Z’＝1−（3＊σ2ｐ＋3＊σ2n）｜μp−μn｜
【０４３５】
化合物のEC50を、以下の4パラメーターフィッティング方程式を用いるGalapagosによって設計されたアプリケーションで活性化/阻害の百分率に基づいて推定した:
【０４３６】
Y＝最低＋(最高−最低)／(1＋(10^(LogIC50−X)*Hillslope))(式中、Xは、化合物の濃度の対数である)。
【０４３７】
(2.1.3.4. 結果)
上記プロトコルに従い、以下の活性が測定される。
表VI. 本発明の例示的な化合物のS1P1アンタゴニストEC50
【表６】
2020525508.tif 000367
2020525508.tif 000368
表VII. 本発明の例示的な化合物のS1P5アンタゴニストEC50
【表７】
2020525508.tif 000369
2020525508.tif 000370
【０４３８】
(2.2. S1PR2結合アッセイ)
以下のアッセイをS1PR2結合の決定に使用することができる。この結合アッセイは、受容体に対する結合について放射性標識S1Pと競合する能力を測定する。
【０４３９】
このアッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施する。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、膜及びシンチレーション近接アッセイ(SpA)ビーズからなる100μLの混合物[S1PR2を過剰発現する安定細胞株に由来する20μg/ウェルの膜、0.5mg/ウェルのポリビニルトルエン-小麦胚芽レクチン(PVT-WGA)ビーズ(Perkin Elmer, RPNQ0001)からなる混合物]を添加する。全ての成分を、20mM Tris pH 7.5; 10mM MgCl2; 100mM NaCl; 0.4％BSA FAF; 1mM Na3VO4)を含有するアッセイ緩衝液に希釈し、アッセイプレートに添加するまで15分間インキュベートする。その後、50ulの放射性標識S1P(スフィンゴシン、D-エリスロ-[3-3H] 1-ホスフェート; ARC; ART0778)をウェルに添加する。室温で2時間インキュベートした後、プレートを2000rpmで20分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読み出し時間、1分/ウェル)。
【０４４０】
(2.3. 細胞ベースのアッセイ:GTp-γS結合アッセイ)
以下のアッセイをS1PR2活性化の決定に使用することができる。[35S]GTPγSアッセイは、非加水分解性類似体[35S]GTPγSのGαサブユニットへの結合を決定することにより、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを測定する。
【０４４１】
このアッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施する。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、20μLのS1PをEC80濃度(S1PR2の活性の80％を与える濃度)で添加する。その後、膜-GTPγS-SpAビーズからなる30μLの混合物[S1PR2を過剰発現する安定細胞株に由来する2.5μg/ウェルの膜(膜は1μM GDPとともに4℃で15分間プレインキュベートされる)、0.1nM[35S]GTPγS(Perkin Elmer, NEG030)、及び0.5mg/ウェルのPVT-WGA SpAビーズ(Perkin Elmer, RPNQ0001)からなる混合物]を添加する。全ての成分を20mM Tris pH 7.5; 10mM MgCl2; 100mM NaCl; 0.1％BSA FAF; 50ug/mLサポニンを含有するアッセイ緩衝液に希釈する。室温で4時間インキュベートした後、プレートを2000rpmで20分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読み出し時間、1分/ウェル)。
表VIII. 本発明の例示的な化合物のS1PR2結合EC50
【表８】
2020525508.tif 000371
2020525508.tif 000372
2020525508.tif 000373
【０４４２】
(2.4. IL-8産生)
S1Pは、S1PR2依存的なプロセスにおいて、IL-8などのサイトカインを誘導することができる(O'Sullivanらの文献、2014; Bruennertらの文献、2015)。本アッセイは、ヒト胎児肺線維芽細胞株のHFL-1細胞でのS1P誘導性IL-8に対する化合物の阻害活性を試験するために設計されている。
【０４４３】
(2.4.1. IL8)
ヒト胎児肺細胞(HFL-1)を増殖培地(F12K＋10％熱非働化FBS＋1％Pen/strep)に入れて96ウェルプレートに播種する。37℃、5％CO2で一晩インキュベートした後、細胞に、HSAを含まない飢餓培地(F12K＋1％FBS＋1％Pen/strep)を補充する。3日目に、化合物を添加し(10点連続希釈、30μMの最大濃度、1/3希釈、0.3％DMSO最終)、プレートを37℃、5％CO2で1時間インキュベートする。その後、1μMの最終濃度のS1Pを添加し、プレートを37℃、5％CO2で16〜24時間インキュベートし、その後、上清を回収した。上清中のIL-8レベルをR&DシステムのIL-8 ELISAで決定する。
表IX. 本発明の例示的な化合物のIL8産生アッセイ
【表９】
2020525508.tif 000374
2020525508.tif 000375
【０４４４】
(2.4.2. ヒト血清アルブミンの存在下でのIL8アッセイ)
S1P及び化合物の血漿タンパク質結合の影響を評価するために、S1P誘導性IL-8レベルを2％ヒト血清アルブミン(HSA、40％ヒト血清と等価)の存在下で評価した。化合物の活性とS1P効力の両方に影響を及ぼす2％HSAを添加することにより、生理的状態を再現し、インビボの血清条件下で予想される効力の変化を測定することができる。
【０４４５】
ヒト胎児肺細胞(HFL-1)を増殖培地(F12K＋10％熱非働化FBS＋1％Pen/strep)に入れて96ウェルプレートに播種する。37℃、5％CO2で一晩インキュベートした後、細胞に、HSAを含む飢餓培地(F12K＋1％FBS＋1％Pen/strep＋1.95％HSA)を補充する。3日目に、化合物を添加し(10点連続希釈、30μMの最大濃度、1/3希釈、0.3％DMSO最終)、プレートを37℃、5％CO2で1時間インキュベートする。その後、5μMの最終濃度のS1Pを添加し、プレートを37℃、5％CO2で16〜24時間インキュベートし、その後、上清を回収した。上清中のIL-8レベルをR&D systemsのIL-8 ELISAで決定する。
表X. 本発明の例示的な化合物についてのHSAを用いるIL8産生アッセイ
【表１０】
2020525508.tif 000376
2020525508.tif 000377
【０４４６】
(2.5. インビボアッセイ)
(2.5.1. マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症
(2.5.1.1. 予防的ブレオマイシン誘導性肺線維症14日間マウスモデル)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の14日間モデルで3つの異なる用量の試験化合物の効力を試験することである。
【０４４７】
(2.5.1.1.1 動物)
本試験は、Charles River, イタリアによって供給されるC527BL/6N雄マウスに対して実施される。このマウスは、12時間の明周期下、1時間に15〜20回換気して、22℃、55％相対湿度で維持された環境で少なくとも5日間馴化させられる。マウスの固形飼料及び水は、自由に与えられる。
【０４４８】
実験を開始する少なくとも1日前に、全ての動物を、下の表に示されているように、無作為に群に割り当てる。
【０４４９】
動物に関連する試験は全て、科学的研究及び他の目的での実験動物の使用を規制する2010/63/EU及び国内法令に準拠して行われる(官報55/13)。
表XI. 試験群
【表１１】
2020525508.tif 000378
【０４５０】
(2.5.1.1.2 材料)
試験溶液の溶媒は、0.5gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol)を、加熱することなく、磁気撹拌装置で5時間連続撹拌しながら、500mLのAqua蒸留液(0.1％)に添加することにより調製する。
【０４５１】
麻酔溶液は、1mLのNarketan(Narketan 10, Vetoquinol, Bern, スイス, 03605877535982)及び0.5mLのRompun(Rompun、2％: Bayer, Leverkusen, ドイツ)を9mLの生理食塩水中に添加することにより調製する。得られた溶液を10mL/kgで投与する。
【０４５２】
鼻腔内(i.n.)曝露用の溶液を調製するために、ブレオマイシン(硫酸ブレオマイシン、Enzo Life Sciences社、USA; CAS No. 9041-93-4; Cat. No. BML-AP302-0010)の0.8mg/mLストック溶液を解凍し、330μLの生理食塩水に希釈する。
【０４５３】
鼻腔内(i.n)投与の前に、マウスに、上記の麻酔溶液で腹腔内(i.p.)麻酔をかける。
【０４５４】
新しいピルフェニドン製剤を0.1％Natrosol製剤中に毎日調製し、5mg/mLの最終濃度にする。投与前に、動物を計量し、投与されるピルフェニドン量を、10mL/kg体重、1日2回、経口(p.o.)に相当するように、個々の体重に対して適宜調整し、2回の投与の間に7.5時間の間隔を置く。
【０４５５】
最後に、1mg/mL、0.3mg/mL、及び0.1mg/mLの最終濃度に達し、それにより、10mg/kg、3mg/kg、及び1mg/kgの用量の化合物が得られるように、好適な量の該試験化合物を、PEG 400(最終容量の20％)、その後、0.5％MC(最終容量の80％)に溶解させることにより、試験化合物溶液を調製する。投与前に、動物を計量し、投与される量を個々の体重に対して適宜調整する。
【０４５６】
試験用量の適用容量は10mL/kg体重に相当し、試験化合物は、経口(p.o.)で、1日2回投与され、2回の投与の間に7.5時間の間隔が置かれる。
【０４５７】
(2.5.1.1.3 試験)
動物を、臨床的に1日2回調査した。臨床兆候のリスト及びパラメーターを、ヒトエンドポイント表に示す。動物は、D0から始めて毎日計量される。
【０４５８】
14日目に、ビヒクル、ピルフェニドン、又は試験化合物を投与してから2時間後に、麻酔薬の過剰投与により、マウスを屠殺する。
【０４５９】
肺を摘出し、個々に計量する。全ての群について:全右肺上葉を、シリカビーズが入ったPrecellysチューブに入れ、液体窒素中ですぐに急速凍結し、遺伝子発現解析に供する。
【０４６０】
残りの肺全てを、さらなる組織病理学的評価のために、10％緩衝ホルマリンが入った印の付いた瓶に入れる。
【０４６１】
(2.5.1.2. 治療的ブレオマイシン誘導性肺線維症21日間マウスモデル)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の21日間モデルで3つの異なる用量の試験化合物の効力を試験することである。
【０４６２】
(2.5.1.2.1 動物)
本試験は、Charles River, イタリアによって供給されるC57BL/6N雄マウスにおいて実施される。このマウスは、12時間の明周期下、1時間に15〜20回換気して、22℃、55％相対湿度で維持された環境で少なくとも5日間順化させられる。マウスの固形飼料及び水は、自由に与えられる。
【０４６３】
実験を開始する少なくとも1日前に、全ての動物を、以下の表に示されているように、無作為に群に割り当てる。
【０４６４】
動物に関連する試験は全て、科学的研究及び他の目的での実験動物の使用を規制する2010/63/EU及び国内法令に準拠して行われる(官報55/13)。
表XII. 試験群
【表１２】
2020525508.tif 000379
【０４６５】
(2.5.1.2.2 材料)
試験溶液の溶媒は、0.5gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol)を、加熱することなく、磁気撹拌装置で5時間連続撹拌しながら、500mLのAqua蒸留液(0.1％)に添加することにより調製する。
【０４６６】
麻酔溶液は、1mLのNarketan(Narketan 10, Vetoquinol, Bern, スイス, 03605877535982)及び0.5mLのRompun(Rompun、2％: Bayer, Leverkusen, ドイツ)を9mLの生理食塩水中に添加することにより調製する。得られた溶液を10mL/kgで投与する。
【０４６７】
鼻腔内(i.n.)曝露用の溶液を調製するために、ブレオマイシン(硫酸ブレオマイシン、Enzo Life Sciences社、USA; CAS No. 9041-93-4; Cat. No. BML-AP302-0010)の0.8mg/mLストック溶液を解凍し、330μLの生理食塩水に希釈する。
【０４６８】
鼻腔内(i.n)投与の前に、マウスに、上記の麻酔溶液で腹腔内(i.p.)麻酔をかける。
【０４６９】
新しいニンテダニブ製剤を0.1％Natrosol製剤中に毎日調製し、5mg/mLの最終濃度にする。投与前に、動物を計量し、投与されるニンテダニブ量を、10mL/kg体重、1日1回、経口(p.o.)に相当するように、個々の体重に対して適宜調整する。
【０４７０】
最後に、1mg/mL、0.3mg/mL、及び0.1mg/mLの最終濃度に達し、それにより、10mg/kg、3mg/kg、及び1mg/kgの用量の化合物が得られるように、好適な量の該試験化合物を、PEG 400(最終容量の20％)、その後0.5％MC(最終容量の80％)に溶解させることにより、試験化合物溶液を調製する。投与前に、動物を計量し、投与される量を個々の体重に対して適宜調整する。
【０４７１】
試験用量の適用容量は10mL/kg体重に相当し、試験化合物は、経口(p.o.)で、1日2回投与され、2回の投与の間に7.5時間の間隔を置く。
【０４７２】
(2.5.1.2.3 試験)
動物を、臨床的に1日2回調査した。臨床兆候のリスト及びパラメーターを、ヒトエンドポイント表に示す。動物は、D0から始めて毎日計量される。
【０４７３】
21日目目に、ビヒクル、ニンテダニブ、又は試験化合物を投与してから2時間後に、麻酔薬の過剰投与により、マウスを屠殺する。
【０４７４】
肺を摘出し、個々に計量する。全ての群について:全右肺上葉を、シリカビーズが入ったPrecellysチューブに入れ、液体窒素中ですぐに急速凍結し、遺伝子発現解析に供する。
【０４７５】
残りの肺全てを、さらなる組織病理学的評価のために、10％緩衝ホルマリンが入った印の付いた瓶に入れる。
【０４７６】
(2.5.1.3. 試料分析、データ処理、及び統計学評価)
体重データ及び肺重量データは、MS Excelを用いて処理する。統計解析及びグラフ表示は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いて実施する。
【０４７７】
一元配置ANOVA又はマン・ホイットニー検定を肺重量に対して利用する。
【０４７８】
二元配置ANOVAを体重の変化に対して利用する。
【０４７９】
群間差は、p＜0.05のときに、統計的に有意とみなす。
【０４８０】
組織病理学的評価については、全肺(試料採取した上右肺葉を除く)をパラフィンに包埋し、マロリー三色法で染色する。
【０４８１】
肺の組織学的変化は、AshcroftスコアのMatsuse修正を用いて評価する(Ashcroftらの文献、1988; Matsuseらの文献、1999)。統計解析及びグラフ表示は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いて実施する。マン・ホイットニー検定を利用する。
【０４８２】
群間差は、p＜0.05のときに、統計的に有意とみなす。
【表１３】
2020525508.tif 000380
【０４８３】
例えば、これらの治療及び予防モデルで試験する場合、代表的な化合物17及び115を用いて10mg/kg BIDで、統計学的に有意なAshcroftスコア差を得た。
【０４８４】
(2.5.1.4. PK 分析−第7群)
(2.5.1.4.1 プロトコル)
第7群の動物(n＝10)は、PK試験のためにのみ含まれており、臨床徴候スコアリングには供されない。
【０４８５】
これらの動物に、0日目の処置の開始時に疾患を誘導し、7日目に、1回目の試験化合物の投与から1時間後、3時間後、6時間後、8時間後、24時間後に、順次屠殺する。
【０４８６】
血液試料(50μL)を、各々の時点について、尾静脈からLi-ヘパリン抗凝血剤チューブに回収し、分離するまで氷上で保持する。回収後、最大30分以内に、血液試料を2000gで4℃で10分間遠心分離し、得られた血漿試料をポリプロピレンチューブに分注する(1×25μL)。試料を分析まで-20℃で凍結保存する。
【０４８７】
肺組織を、各々の動物の血液試料を採取した後、屠殺時に回収し、その後、計量し、ポリプロピレンチューブに入れた後、凍結する。試料を分析まで-80℃で凍結保存する。
【０４８８】
(2.5.1.4.2 血漿濃度及び薬物動態分析)
血漿及び肺濃度をLC-MS/MSにより測定する。試料をLC-MS/MS分析用にタンパク質沈殿により調製する。定量下限(LLOQ)を下回って測定される血漿濃度は、定量限界未満(BLQ)と報告する。
【０４８９】
血漿中の試験化合物濃度は、ng/mLで表す。
【０４９０】
平均血漿濃度を計算する。平均の計算のために、LLOQを下回る濃度は0に設定する。それゆえ、平均値は、BLQとなり得る。少なくとも3つの血漿濃度値がLLOQを上回る場合、標準偏差(SD)、平均の標準誤差(SE)、及び変動係数(CV、％)を表にする。
【０４９１】
個々の血漿濃度に対する非コンパートメント解析を、Phoenix(商標) WinNonlin(登録商標) 6.3(Pharsight Corporation)を用いて実施し、少なくとも以下の薬物動態パラメータを決定する:
−最大血漿濃度Cmax(μg/mL)と、対応する時間、tmax(h)
−最終定量可能濃度AUC0-tまでのもしくは24時間AUC0-24h(μg.h/mL)までの(化合物が投与後24時間まで定量可能な場合)、及び/又は無限AUC0-∞(μg.h/mL)までの血漿濃度対時間曲線下面積を、線形アップ/対数ダウン(linear up/log down)台形公式に従って計算する。必要とみなされれば、部分AUCを計算してもよい。定量限界(BLQ)を下回る濃度は0に設定する。3未満の定量可能時点が存在する場合、AUCを計算しない。％AUCextraが＜20％の場合、AUC0-∞を検討する。
−tmaxを除く、3以上の時点が線形回帰に使用され、かつ調整済みR2が＞0.80である場合、見かけの最終消失半減期t1/2(h)のみを報告する。
−標準化されたAUC及びCmax用量
−平均薬物動態パラメータを計算する。少なくとも3つの値が利用可能な場合、標準偏差(SD)及び変動係数(CV、％)を表にする。
【０４９２】
(2.6. 放射線誘導性線維症マウスモデル)
(2.6.1. 試験概要)
間質性肺炎及び肺線維症は、肺及び乳がん、リンパ腫、並びに造血系移植前処置の主要な治療/処置のひとつである、胸部放射線治療後の主要な放射線誘発性合併症である。
【０４９３】
本モデルの目的は、マウスにおける放射線により誘導される肺線維症における本発明の化合物の作用を評価することである(Bickelhauptらの文献、2017)。
【０４９４】
(2.6.2. 動物)
Charles River(フランス、バッチ番号S1672)から入手した7週齢の(18/22gr)雌C57BL/6Jマウスを、12時間の明/暗サイクルで、22℃で、水道水及び食品を自由に利用させて維持する。
【０４９５】
(2.6.3. 材料)
試験化合物を、使用前に適切なビヒクルに溶解/懸濁させ、攪拌下室温で光に当てずに保存する。
【０４９６】
製剤の一定分量(約200μL)を、T0(調製の日)に凍結させ、全ての製剤を、外観に何らかの変化がないか確認する(毎日)。
【０４９７】
投与される用量体積は、10mL/kgであり、該体積は、群の平均体重(BW)に従い以下のように適合させる:平均BW＜22.5gの場合200μL、平均BW≧22.5gの場合250μL;平均BW＞27.5gの場合300μL。
【０４９８】
(2.6.4. インビボでの実験手順)
第1週目の第1日目に、イソフルラン麻酔下で、動物の胸部を、17グレイの照射線量に曝す。
【０４９９】
照射後18週目の初め(第1日)に、動物は、6つの試験群(1群あたり対象15頭):1)シャム(ビヒクル:メチルセルロース(MC)0.5％)、2)疾患(ビヒクル:メチルセルロース(MC)0.5％)、3)陽性対照(0.1％Natrosol中60mg/kgで投薬されるニンテダニブ)、及び4)3群の試験化合物(0.1％Natrosol(ヒドロキシエチルセルロース)中1.2/3.6/12mg/kg)に無作為化され、経口(p.o)で、1日1回(q.d)、第23日(第21週)まで投薬を受ける。
【０５００】
体重を週1回及び第23日に記録し、屠殺の前に、麻酔下での肺機能測定を、全ての群に対してフレキシベント(Flexivent)(Devosらの文献、2017)によって実行する(各群6件の測定成功)。
【０５０１】
(2.7. マウスの強皮症の慢性移植片対宿主病(cGvHD))
(2.7.1. 試験概要)
この炎症誘発性線維症モデル(inflammation driven fibrosis model)は、患者において観察される急速進行性びまん性皮膚全身性強皮症(SSc)を再現しており、該病態に対する本発明の化合物の作用を評価するのに用いられる(Chenらの文献、2017)。
【０５０２】
本モデルにおいては、線維症が、B10.D2(H-2d)ドナーマウス由来の骨髄細胞及び脾細胞の同種移植によってBALB/c(H-2d)マウスに誘導される(軽微なHLA不適合)。
【０５０３】
(2.7.2. 動物)
BALB/c(H-2d)マウスは、Janvier(Le Genest St. Isle、フランス)から購入した。
【０５０４】
B10.D2(H-2d)マウスは、Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)から購入した。
【０５０５】
全てのマウスは、特定病原体除去条件で、無菌の固形飼料及び水並びに通常の昼夜サイクルを用いて維持される。
【０５０６】
(2.7.3. 試験プロトコル)
脛骨及び大腿の骨髄細胞及び脾細胞の移植を、以下のように行う:8週齢のマウス(BALB/c(H-2d))が、700cGyの放射線全身照射を受ける。照射の6時間後、全てのBALB/c(H-2d)レシピエントは、同系移植様式でBALB/c(H-2d)又は同種異系移植様式でB10.D2(H-2d)のいずれかから骨髄を受け入れる。移植のために、ドナーマウス由来の5×106個の脾細胞及び1×106個の骨髄細胞を、0.2mLのPBSに再懸濁させ、尾静脈を通して注射する。
【０５０７】
処置は、骨髄移植の21日後、従って、同種異系移植を受けたマウスにcGvHDの初めの臨床的に検出可能な症状が出始めてから数日後に開始される。
【０５０８】
以下の試験群が作られる:
−同系移植を受ける、プラセボ処置対照群
同系の骨髄細胞及び脾細胞移植(BALB/c(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日目から第56日目までのビヒクルの適用。
−プラセボ処置線維症群
同種異系の骨髄細胞及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日目から第56日目までのビヒクルの適用。
−同種異系移植によって誘導される処置前の変化を評価するための対照群
同種異系の骨髄細胞及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。対照群において処置が開始される前の、第21日目に屠殺。
−処置群1
同種異系の骨髄細胞及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日目から第56日目までの低用量の試験化合物(10mg/kg/1日2回(bid)経口(p.o.))の適用。
−処置群2
同種異系の骨髄細胞及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日目から第56日目までの高用量の試験化合物(30mg/kg/1日2回(bid)経口(p.o.))の適用。
−陽性対照群:
同種異系の骨髄細胞及び脾細胞移植(B10.D2(H-2d)→BALB/c(H-2d))。移植後第21日目から第56日目までの60mg/kg 1日1回(qd)ニンテダニブの適用。
【０５０９】
(2.7.4. 皮膚線維症の組織学的評価)
皮膚試料を、4％ホルマリンに6時間固定し、パラフィンに埋め込む。5μmの断片を切り取り、ヘマトキシリン及びエオシンでか、トリクロームでか、又はシリウスレッドで染色する。
【０５１０】
真皮の厚みを、100倍拡大で、マウス1頭あたり4か所で表皮真皮境界部と真皮皮下脂肪境界部との間の距離を測定することによって測定する。他の読みとりに関しては、分析を、盲検様式で行う。
【０５１１】
(2.7.5. 筋線維芽細胞の検出)
筋線維芽細胞は、α-平滑筋アクチン(αSMA)の発現を特徴とする。αSMAが陽性である線維芽細胞は、モノクローナル抗αSMA抗体(クローン1A4、Sigma-Aldrich、Steinheim、ドイツ)とのインキュベーションによって検出される。この発現は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識二次抗体及び3,3-ジアミノベンジジン四塩酸塩(DAB)(Sigma-Aldrich)で可視化される。モノクローナルマウスIgG抗体(Calbiochem、San Diego、CA、USA)を、対照のために使用される。
【０５１２】
(2.7.6. ヒドロキシプロリンアッセイ)
皮膚試料中のコラーゲンタンパク質の量を、ヒドロキシプロリンアッセイによって決定する。6M HCl中で3時間120℃でパンチ生検(φ3mm)を消化した後に、試料のpHを、6M水酸化ナトリウム(NaOH)で6に調整する。その後、0.06MクロラミンTを、各試料に添加し、20分間室温でインキュベートする。次に、3.15M過塩素酸及び20％p-ジメチルアミノベンズアルデヒドを添加し、試料をさらに20分間60℃でインキュベートする。吸光度を、Spectra MAX 190マイクロプレート分光光度計を用いて557nmで決定する。
【０５１３】
(2.7.7. 皮膚cGvHDの臨床スコア)
レシピエントマウスを、移植の日から移植後の表示された日まで1日1回臨床的にモニタリングして、皮膚cGvHDの発生率及び重症度、並びに移動能力(mobility)、下痢、及び体重減少を決定する。以下の皮膚cGvHD用の採点システムを用いる:健全な外観＝0;面積が＜1cm2の脱毛症を伴う皮膚病変＝1;面積が1〜2cm2の脱毛症を伴う皮膚病変＝2;面積が＞2cm2の脱毛症を伴う皮膚病変＝3。発生率は、臨床症状を示したマウスの百分率としてで表される。
【０５１４】
(2.7.8. 統計)
全てのデータは、平均±SDとして提示され、群間の差は、関連のある標本については対応のあるスチューデントのt検定及び関連のない標本についてはMann-Whitney Uノンパラメトリック検定によって、それらの統計学的な有意性に関して検定される。0.05未満のP値を、有意であるとみなす。P値は以下のように:0.05＞p＞0.01は*として;0.01＞p＞0.001は**として;p＜0.001は***として表される。
【０５１５】
(実施例3. hADME)
(3.1. 水溶性)
DMSO中の10mMストックからはじめて、化合物の段階希釈物をDMSO中に調製する。該希釈系列を、96 NUNC MaxisorbプレートF-bottomに移し、室温の0.1Mリン酸緩衝液pH 7.4又は0.1M クエン酸緩衝液pH 3.0を添加する。
【０５１６】
最終濃度は、5回の等しい希釈段階で18.75〜300μMの範囲である。最終DMSO濃度は、3％を超えない。
【０５１７】
200μMピレンを、各96ウェルプレートの隅に添加し、顕微鏡上のZ軸の較正用の参照点として用いる。
【０５１８】
アッセイプレートを密閉し、230rpmで振盪しながら、1時間37℃でインキュベートする。その後、プレートを、白色光顕微鏡下でスキャンし、濃度ごとの沈殿物の個々の画面を得る。化合物が完全に溶解したように見える最初の濃度が、報告される濃度であるが、しかしながら、真の濃度は、この濃度と1希釈段階高い濃度との間のどこかにある。
【０５１９】
溶解性の値は、μM及びμg/mLで報告される。
【０５２０】
(3.2. 熱力学的溶解度)
化合物の熱力学的溶解度は、最適なpHを有する水、リン酸塩、もしくはクエン酸緩衝液又は生体関連胃腸培地(FaSSIF、FeSSIF、SGF)中で決定する。化合物の乾燥物を最適な培地に添加し、室温で24時間インキュベートする。上清中の化合物の濃度をLC/MS-MSにより分析し、シグナルをその化合物の線形標準曲線に対してプロットする。
【０５２１】
2.5〜3mgの試験化合物の乾燥物を、ガラスバイアル中の最適なpHを有する水、リン酸塩、もしくはクエン酸緩衝液又は生体関連胃腸培地(FaSSIF、FeSSIF、SGF)に溶解させる。磁気撹拌子を入れた後、試料を室温で24時間撹拌する。その後、バイアルを短く遠心分離し、上清を濾過する。各々の試料をDMSOに100倍及び10倍希釈する。70/30の水/アセトニトリル中の最終100倍希釈液をLCMS-MS分析用に使用する。
【０５２２】
乾燥物から新たに調製された、DMSO中の10mMストックから始めて、標準曲線を作成する。この10mM DMSOストック溶液から、DMSO中の200、50、及び10μg/mLの中間作業溶液を作製し、DMSO中の40、20、10、5、1、0.2、0.1、及び0.04μg/mL溶液を調製するのに使用する。同じくDMSO作業ストック溶液から始めて、2つの品質対照試料:DMSO中15μg/mLのものと0.5μg/mLのものを作製する。
【０５２３】
標準曲線及び品質管理用のものを70/30の水/アセトニトリルに100倍希釈し、LC/MS-MSで分析する。標準曲線のピーク面積をグラフにプロットし、線形又は多項式二次方程式を用いて、未知の試験化合物濃度を計算する。
【０５２４】
溶解度値は、μM及びμg/mLで報告する。
【０５２５】
(3.3. 肝ミクロソーム安定性)
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMのリン酸緩衝液、pH 7.4に1,668倍希釈する。この化合物希釈液のうち、50μLを:1つは0分の時点(T0プレート)用及び1つは30分の時点(T30プレート)用の2つの96ウェルプレートに移し、37℃で予め温める。
【０５２６】
時間0の参照試料(T0プレート)では、100μLのMeOH(1:1)をウェルに添加する。各々のアッセイプレート(T0及びT30分)において、その後、50μLの肝ミクロソーム混合物を添加する。
【０５２７】
最終反応濃度は:3μMの化合物、0.5mg/mLの肝ミクロソーム、0.4U/mLのGDPDH、3.3mM MgCl2、3.3mMグルコース-6-リン酸、及び1.3mM NADP+である。
【０５２８】
T30プレートを37℃、300rpmでインキュベートし、インキュベーションから30分後、反応をMeOH(1:1)で停止させる。試料を混合し、遠心分離し、上清をLC-MS/MS(API2000 Applied Biosystems製)での分析用に回収する。
【０５２９】
試料を、流量を0.5mL/分にして、LC-MS/MSで分析する。溶媒Aは、水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中の0.1％ギ酸である。試料を、陽イオンスプレー下、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)上で分析する。溶媒勾配は、1.4分の全分析時間を有し、10％B〜100％Bの範囲に及ぶ。時間0でのもとの化合物のピーク面積を100％残存とみなす。30分間のインキュベーションの後に残存するパーセンテージを時間0から計算する。緩衝液への最終試験濃度での化合物の溶解度を顕微鏡により調べ、結果も報告する。
【０５３０】
(3.4. 肝細胞安定性)
試験化合物(1μMの初期濃度、n＝2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含むウィリアム培地E中で、250,000〜500,000生細胞/mLの細胞密度の懸濁状態のプールされた凍結保存肝細胞(Celsis International)とともにインキュベートする。インキュベーションは、振盪水浴中、37℃で実施し、100μLの試料を、0、10、20、45、及び90分でインキュベーションから採取し、カルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルを分析用内部標準として添加して、反応を終了させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSにより分析する。残存する化合物のパーセンテージを決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高)の基準をゼロ時点試料(100％とする)にする。各々の化合物の％残存のLnプロットを用いて、肝細胞インキュベーションの半減期を決定する。半減期の値は、関係式: T1/2(分)＝-0.693/λ(式中、λはLn濃度対時間曲線の傾きである)から計算する。標準化合物のテストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンをアッセイ設計に含める。
【０５３１】
(3.5. 血漿タンパク質結合(平衡透析))
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSO中に10倍で希釈する。この溶液を、5μMの最終濃度及び0.5％の最終DMSO濃度で、新たに解凍されたヒト、ラット、マウス、又はイヌ血漿(BioReclamation INC)にさらに希釈する。
【０５３２】
インサートを備えるPierce Red Deviceプレート(ThermoScientific)を準備し、450μL PBSをバッファーチャンバーに、300μLのスパイク血漿を血漿チャンバーに満たす。プレートを、100rpmで振盪させながら、37℃で4時間インキュベートする。インキュベーション後、双方のチャンバーの120μLを、96ウェル丸底PP深ウェルプレート(Nunc)内の480μLメタノールに移し、アルミニウムホイルのふたで密閉する。試料を混合し、1400RCF、4℃で、30分間直ちに遠心分離し、上清を、LC-MS/MS(API2000、Applied Biosystems製)での分析のために96v底PPプレート(Greiner、651201)に移す。
【０５３３】
試料を、0.5mL/分の流速でLC-MS/MSで分析する。溶媒Aは、水中0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中0.1％ギ酸である。試料は、陽イオンスプレー下Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)で分析される。溶媒グラジエントは、1.4分の総分析時間を有し、10％B〜100％Bの範囲である。
【０５３４】
バッファーチャンバー及び血漿チャンバー内の化合物のピーク面積を、100％化合物とみなす。血漿結合百分率を、これらの結果から導き、血漿結合百分率として報告する。
【０５３５】
PBS中の最終の試験濃度の化合物の溶解性を、顕微鏡で検査し、析出が観察されるか否かを示す。
【０５３６】
(3.6. Caco-2透過性)
双方向性Caco-2アッセイを、以下に示されるように行う。Caco-2細胞を、European Collection of Cell Cultures(ECACC, cat 86010202)から得て、24ウェルTranswellプレート(Corning、細胞増殖面積:0.33 cm2、膜孔サイズ:0.4μM、膜直径:6.5mm)内での21日間の細胞培養の後に用いる。
【０５３７】
2×105細胞/ウェルを、DMEM＋GlutaMAX(商標)-I＋1％NEAA＋10％FBS(FetalClone II)＋1％ Pen/Strepからなるプレーティング培地に播種する。該培地を、2〜3日おきに交換する。
【０５３８】
試験化合物及び参照化合物(プロプラノロール及びローダミン123又はビンブラスチン、全てSigma から購入)を、25mM HEPES (pH 7.4)を含有するハンクス平衡塩類溶液中に調製し、10μMの濃度で、0.25％の最終DMSO濃度で、Transwellプレートアセンブリーの頂端(125μL)チャンバー又は基底(600μL)チャンバーのいずれかに添加する。
【０５３９】
50μMルシファーイエロー(Sigma)を、全てのウェル内のドナーバッファーに添加して、ルシファーイエローの透過をモニタリングすることによって、細胞層の完全性を評価する。ルシファーイエロー(LY)は、親油性バリアーを自由に透過できないために、高度なLY輸送は、該細胞層の劣った完全性を示す。
【０５４０】
オービタルシェーカーで150rpmで振盪させながら、37℃で1時間のインキュベーション後、70μLの一定分量を、頂端(A)チャンバー及び基底(B)チャンバーの双方から採取し、96ウェルプレート内の分析用内部標準(0.5μMカルバマゼピン)を含有する100μLの50:50のMeCN:水の溶液に添加する。
【０５４１】
ルシファーイエローを、Spectramax Gemini XS (Ex 426nm及びEm 538nm)を用いて、基底側及び頂端側からの150μLの液体を含有する清浄な96ウェルプレート内で測定する。
【０５４２】
試料中の化合物の濃度を、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS/MS)によって測定する。
【０５４３】
みかけの透過性(Papp)の値を、以下の関係から計算する:
【０５４４】
Papp＝[化合物]アクセプター最終×Vアクセプター/([化合物]ドナー初期×Vドナー)/Tinc×Vドナー/表面積×60×10-6cm/s
−V＝チャンバー体積
−Tinc＝インキュベーション時間
−表面積＝0.33cm2
−頂端側細胞表面からの能動的な流出の指標としての流出比は、Papp B＞A/Papp A＞Bの比を用いて計算される。
【０５４５】
以下のアッセイ受け入れ基準を用いる:
−プロプラノロール:Papp(A＞B)値≧20(×10-6cm/s)
−ローダミン123又はビンブラスチン:流出比≧5で、Papp(A＞B)値＜5(×10-6 cm/s)
−ルシファーイエロー透過性:≦100nm/s
【０５４６】
(3.7. 薬物動態学的試験)
(3.7.1. ラットにおける単回投与薬物動態学的試験)
化合物を、静脈内経路用にはPEG200/生理食塩水混合物中に、経口経路用にはPEG400/0.5％ メチルセルロース(10/90 v/v)中に製剤化する。試験化合物を、雄のSprague-Dawleyラットに、5〜10mg/kgで単回の食道強制投与(esophageal gavage)として経口投与し、かつボーラスとして尾静脈経由で1mg/kgで静脈内投与する。各群は、3頭のラットからなる。血液試料を、カニューレが挿入されたラットを用いて頸静脈経由でか、又はリチウムヘパリンを抗凝固剤として用いて後眼窩洞でかのいずれかで、以下の範囲:0.05〜8時間(静脈内経路)及び0.25〜6又は24時間(経口経路)の時点で採取する。全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を、-20℃で分析まで保管する。
【０５４７】
(3.7.2. ラットにおける複数回投与薬物動態学的試験)
化合物を、経口経路用にPEG400/0.5％メチルセルロース(10/90 v/v)中に製剤化する。試験化合物を、雄のSprague-Dawleyラットに、30又は300mg/kgで毎日の食道強制投与(esophageal daily gavage)として、14日間経口投与する。各群は、3頭のラットからなる。血液試料を、リチウムヘパリンを抗凝固剤として用いて尾静脈経由で、以下の時点:1、7、及び14日目:0.25、1、4、8、及び24時間で採取する。加えて、2日目に、血液試料を0.25、1、及び4時間で及び4及び11日目に0.25時間で採取する。全血試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を-20℃で分析まで保管する。
【０５４８】
(3.7.3.血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計が正又は負のエレクトロスプレーモードで動作する、LC-MS/MS法によって決定する。
【０５４９】
(3.7.4. 薬物動態パラメーターの決定)
薬物動態パラメーターを、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、US)を用いて計算する。
【０５５０】
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の主旨を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
【０５５１】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０５５２】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０５５３】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
(参考文献)
【化２１７】
2020525508.tif 000381
2020525508.tif 000382
【国際調査報告】
2020525508.tif 000390
2020525508.tif 000391