(57)【要約】  本発明は、水性環境中に少なくとも７５ｍｇ／ｍＬの可溶化された他の状況では難溶性の薬物を含み、３種又は４種以上の酸の組合せをさらに含む組成物について記載する。疼痛状態を呈する対象において無痛、解熱効果、又は疼痛の軽減をもたらす方法、及び疼痛状態を呈する対象において投与部位の刺激、炎症、又はその組合せを軽減する方法であって、このような組成物を投与するステップを含む前記方法並びにこのような組成物を含有する注入ポンプについても記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性環境中に少なくとも７５ｍｇ／ｍＬの可溶化された他の状況では難溶性の薬物を含み、３種又は４種以上の酸の組合せをさらに含む組成物。
【請求項２】
３種又は４種以上の酸の組合せが、酢酸、リン酸、塩酸、及び硫酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
３種又は４種以上の酸の組合せが、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、及びクエン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
４種又は５種以上の酸の組合せを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
４種の酸の組合せを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
他の状況では難溶性の薬物が、遊離塩基形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
他の状況では難溶性の薬物が、麻酔薬である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
他の状況では難溶性の薬物が、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、レボブピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、又はテトラカインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
他の状況では難溶性の薬物が、ブピバカイン又はロピバカインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
薬物が、ブピバカインであり、酸の組合せが、モル比が６：１：１：２の硫酸、酢酸、リン酸、及び塩酸から本質的になる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
薬物が、ロピバカインであり、酸の組合せが、モル比が６：１：１：２の硫酸、酢酸、リン酸、及び塩酸から本質的になる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
約５又は５．１〜約５．６のｐＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
３種又は４種以上の酸の組合せが、硫酸：酢酸：リン酸：塩酸の比が６：１：１：２のモル比である４種の酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
１．５〜１の薬物の酸に対するモル比をもたらす、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の強酸と少なくとも１種の弱酸の組合せを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１種の弱酸が、難溶性薬物のｐＫａ値より少なくとも２低いｐＫａ値であることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１種の強酸が、少なくとも１種の弱酸のｐＫａ値より少なくとも２低いｐＫａ値であることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１種の強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
保存剤無添加、賦形剤無添加、又はそれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
５〜１０ｍＬを超えない量で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
疼痛状態を呈する対象において無痛、解熱効果、又は疼痛の軽減をもたらす方法であって、請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２２】
疼痛状態を呈する対象において投与部位の刺激、炎症、又はそれらの組合せを軽減する方法であって、請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２３】
選択的に作動可能な装着式注入ポンプアセンブリを使用する、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項２４】
注入ポンプアセンブリが、１０ｍＬを超えない量の単回使用の送達のために製剤化された組成物を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の組成物を充填した薬物注入ポンプ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に完全に組み込まれる２０１７年５月１１日に出願した米国仮出願第６２／５０４，５４６号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
溶解度は、飽和溶液における溶質の濃度として定義される。化合物の溶解度は、温度、溶媒の種類、溶液のｐＨ、及び気圧のような因子によって変化する。米国薬局方に見出される薬物の溶解度は、１グラムの溶質が、溶解可能な溶媒のミリリットル数として表記されている。溶解度は、容量モル濃度、百分率、及び重量モル濃度という用語で表記されてもよい。典型的には、「難溶性」として定義される薬物は、１０ｍｇの溶質当たり１ｍｌを超える分量の溶媒を必要とするものである。いくつかの難溶性薬物は、その固有のバイオアベイラビリティによって、例えば、肝臓による大規模な初回通過代謝（初回通過効果）によってさらに制限されるか、又は様々な薬物−薬物相互作用によってさらに制限される。
【０００３】
医薬品有効成分としての難溶性化合物の使用法が増えている。難溶性薬物の溶解度に関する問題を解決するための、複数の異なる手法が存在する。これらには、溶媒、界面活性剤、及び共溶媒の組合せを用いた従来の可溶化手法、様々な洗練された分散系に加えて、微粉化、錯体形成、及びリポソーム送達を含む新規技術が含まれる。
【０００４】
疼痛は、多くの種類の外傷又は疾病の症状であり、医療処置後に頻発する。多くの麻酔薬は、リポソーム系又は水系の溶液である。
【０００５】
従来の麻酔薬製剤は、有用であるが、その使用が最適に及ばない複数の問題点を有する。例えば、いくつかの局所的局所麻酔薬に関するこれらの問題点には、インタクトな皮膚に適用した場合、有効性が制限されること、麻酔薬の溶解度及び安定性を増大させるために賦形剤を使用した場合、有効性が低下すること、水性製剤における麻酔薬（特に、テトラカインなどのアミノエステル由来麻酔薬）の速やかな分解（Smith G. G., Kennedy D. R., Nairn J. G., J. Pharm. Sci. (1974) 63 (5): 712-6、Schreier, S., Do Amaral, A. T., Stachissini, A. S., Bianconi, M. L. B., Magn. Reson. (1986) 8 (3.4) : 166-71）、及び親油性媒体からの麻酔薬の徐放（Campbell, D. and Adriani, J., JAMA (1956) 162: 527-520）が含まれていた。
【０００６】
ブピバカイン及びロピバカインは、その遊離塩基形態で、低い水溶性を有する麻酔剤である。したがって、ブピバカインの既存の非経口製剤は、ＨＣｌ塩水和物を含むか又はリポソームに封入した遊離塩基として含む。リポソーム製剤は、１３．３ｍｇ／ｍＬの濃度でブピバカインを含み、ＨＣＬ塩製剤は、７．５、５、及び２．５ｍｇ／ｍＬ溶液として供給される。ロピバカインの既存の非経口製剤は、１０、５、及び２ｍｇ／ｍＬ溶液として供給される、ＨＣｌ塩水和物を含む。
【０００７】
術後の疼痛管理のための末梢神経ブロックなどの、これらの薬物の特定の治療用途は、持続的注入のためのポンプを必要とする。これらの種類の治療用途において、患者は、注入ポンプを四六時中持ち歩く必要がある。低濃度の溶液では、医薬品の有効な用量を送達するため、極めて大量の注入液体が毎日必要とされ、したがって、これらの用途のための注入ポンプは、非常に大きく扱い難い。このため、より小さな携帯型ポンプ又は簡便なパッチポンプデバイスを介した局所麻酔薬の投与が可能であれば、患者にとって有利である。結果として、少量であっても、送達された用量が同様に有効であることを保証するために、ブピバカイン及びロピバカインのより高濃縮された製剤は、大いに望ましい。
【０００８】
ロピバカイン及びブピバカインは、いずれも塩基性分子であるため、様々な塩形態を得るために、製剤のｐＨを下げることによって、水性媒質における薬物の溶解度を増大させる望ましい効果が得られる。
【０００９】
ブピバカイン塩酸塩一水和物の溶解度は、ｐＨ１．８〜６の水中で４０〜５０ｍｇ／ｍＬと報告されている（pH-Dependent Solubility and Dissolution of Bupivacaine and its Relevance to the Formulation of a Controlled Release System, Jaymin Shah and Manoj Maniar Journal of Controlled Release 23(3) 261-270 March 1993）。ロピバカイン塩酸塩一水和物は、水中で５３．８ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する（Drug description: Naropin, www.rxlist.com/naropin-drug.htm）。
【００１０】
しかし、酸性水性媒質を採用することによって塩基性薬物の溶解度を増大させる従来の方法には問題点がある。第一に、全ての塩の水溶性が高いわけではないため、特定の程度の溶解度が得られる確証はない。第二に、得られた酸性製剤の緩衝能が高い場合、局所的な注射部位の刺激を生じる可能性がより高い。
【００１１】
したがって、これらの先の製剤の問題点を踏まえると、既存の技術に関連する有害な問題を伴わない非経口製剤の必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Smith G. G., Kennedy D. R., Nairn J. G., J. Pharm. Sci. (1974) 63 (5): 712-6
【非特許文献２】Schreier, S., Do Amaral, A. T., Stachissini, A. S., Bianconi, M. L. B., Magn. Reson. (1986) 8 (3.4) : 166-71
【非特許文献３】Campbell, D. and Adriani, J., JAMA (1956) 162: 527-520
【非特許文献４】pH-Dependent Solubility and Dissolution of Bupivacaine and its Relevance to the Formulation of a Controlled Release System, Jaymin Shah and Manoj Maniar Journal of Controlled Release 23(3) 261-270 March 1993
【非特許文献５】Drug description: Naropin, www.rxlist.com/naropin-drug.htm
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、遊離塩基である難溶性薬物のより濃縮された製剤を提供することである。本発明の別の目的は、保存剤、安定剤、又は脂質賦形剤を必要としない、このような製剤を提供することである。
【００１４】
また、本発明のさらなる目的は、限られた量での使用に適した、このような製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明のいくつかの態様では、溶解度が改善され、局所的な注射部位の刺激が減少された、製剤中の遊離塩基である難溶性薬物を提供する方法が提供される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、３種又は４種以上の酸の組合せを含む製剤中に難溶性薬物を含む組成物であって、得られる組成物が、１００ｍｇ／ｍＬ以上の薬物を含む安定した水性製剤である、組成物を提供する。
【００１７】
いくつかの態様では、このような組成物は、難溶性遊離塩基の麻酔薬を取り込んでおり、いくつかの実施形態ではブピバカイン及びロピバカインを含む。
【００１８】
本発明は、溶解度が改善された、製剤中の遊離塩基である難溶性薬物を、高濃度で少量含む組成物を提供する。
【００１９】
いくつかの態様において、理想的な無痛は、神経組織への直接注射のために長期にわたり持続的な送達量での低濃度により提供されるという先の提案に反して、一態様では、本発明は、関節の神経に直接投与される、遊離塩基である難溶性鎮痛薬の溶解度を増強させた製剤を提供する。
【００２０】
いくつかの態様では、本発明の製剤は、既知の製剤より中性のｐＨ（いくつかの実施形態では、５〜５．５、又はいくつかの実施形態では、５．２〜５．５、又はいくつかの実施形態では、５．３〜５．５、又はいくつかの実施形態では、５．４〜５．５の範囲であり、又はいくつかの実施形態では、約５．５である）を有し、これによって、いくつかの実施形態では、上記のように処置された神経組織に対する負の（マイナスの）効果／影響が低下する。
【００２１】
本発明は、水性環境中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの可溶化された他の状況では難溶性の薬物を含み、３種又は４種以上の酸の組合せをさらに含む組成物を提供する。
【００２２】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、任意の１つ又は複数の組合せで、酢酸、リン酸、塩酸、及び硫酸からなる群から選択される。この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、任意の１つ又は複数の組合せで、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、及びクエン酸からなる群から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、水性環境中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの可溶化された他の状況では難溶性の薬物を含み、酸の組合せをさらに含む組成物であって、これによって、溶液中に十分な酸の相互作用が生じて、各酸の濃度が、得られる塩の溶解度積定数（Ｋｓｐ）値を下回り、溶解度が増大する、組成物を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、水性環境中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの可溶化された他の状況では難溶性の薬物を含み、酸の組合せをさらに含む組成物であって、これによって、弱酸及び強酸の両方の酸の組合せが、その中に取り込まれている、組成物を提供する。
【００２５】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、他の状況では難溶性の薬物は、遊離塩基形態である。
【００２６】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、弱酸は、難溶性薬物のｐＫａより少なくとも２低いｐＫａ値を特徴とし、強酸は、弱酸のｐＫａより少なくとも２低いｐＫａ値であることを特徴とする。
【００２７】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、強酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択されると予想される。
【００２８】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、それぞれを、１：１：１であり得る比又は別の比で提供する。
【００２９】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、少なくとも３種の酸は、少なくとも２種の強酸及び１種の弱酸を含むか、又はいくつかの実施形態では、強酸と弱酸とが、少なくとも２：１を超える比で存在する。
【００３０】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、硫酸：酢酸：リン酸：塩酸のモル比が６：１：１：２である４種の酸を提供し、またいくつかの実施形態では、取り込まれる２種の強酸は、同じ酸を含まない。この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が６：１：１：２である４種の酸を提供し、この強酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸、並びに当該分野で公知の他の酸からなる群から選択され、またいくつかの実施形態では、取り込まれる２種の強酸は、同じ酸を含まない。
【００３１】
いくつかの実施形態では、取り込まれる強酸の選択は、全体的な比が、依然として、強酸の存在の方が弱酸の存在を上回るように、その比を順次変更するが、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が５：１：１：３でよく、又はいくつかの実施形態では、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が４：１：１：４でよく、又はいくつかの実施形態では、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が３：１：１：５でよく、又はいくつかの実施形態では、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が６：１：１：２でよく、取り込まれる２種の強酸は、同じ酸を含まない。
【００３２】
いくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、３種の酸を、１：２又は２：１の弱酸の強酸に対する比で提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、他の状況では難溶性の薬物：酸の合計のモル比は１．５：１であり、他の実施形態では、この比は１：１を超える。
【００３４】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、組成物は、０．１〜１０ｍＬの量で提供される。この態様によると、またいくつかの実施形態では、組成物は、５〜１０ｍＬを超えない量で提供される。
【００３５】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、難溶性薬物は麻酔薬である。
【００３６】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、他の状況では難溶性の薬物は、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、レボブピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、又はテトラカインである。
【００３７】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、他の状況では難溶性の薬物は、ブピバカイン又はロピバカインである。
【００３８】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、組成物は、保存剤無添加、賦形剤無添加、又はそれらの組合せである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本発明は、疼痛状態を呈する対象において無痛、解熱効果、又は疼痛の軽減をもたらす方法であって、本明細書に記載の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、疼痛状態を呈する対象において投与部位の刺激、炎症、又はそれらの組合せを軽減する方法であって、本明細書に記載の組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００４１】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、方法は、選択的に作動可能な装着式注入ポンプアセンブリを使用する。この態様によると、またいくつかの実施形態では、この注入ポンプアセンブリは、１０ｍＬを超えない量の単回使用の送達のために製剤化された前記組成物を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の組成物を充填した薬物注入ポンプを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】動物対象のフォンフレイフィラメント試験の結果をプロットした図であり、生理食塩水で処置した群は黒い棒で表され、ブピバカインの本発明の具体化された製剤で処置した対象は斜線の棒で表され、ブピバカインの市販の製剤で処置した対象は白い棒で表される。ブピバカイン含有製剤のいずれも、対照と比較して、同程度の無痛効果の大きさ及び無痛効果の持続期間を示す。
【図２】試験した動物対象における粗大運動制御の評価の結果をプロットした図である。生理食塩水のみを受けた対象は黒い棒で表され、ブピバカインの本発明の具体化された製剤で処置した対象は斜線の棒で表され、ブピバカインの市販の製剤で処置した対象は白い棒で表される。触覚応答試験と同様に、対照群は、８時間の期間にわたって効果を示さないが、ブピバカイン含有製剤のいずれも、対照と比較して、同程度の無痛効果の大きさ及び無痛効果の持続期間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、遊離塩基である難溶性薬物であって、同薬物の既存の製剤よりも少ない量で送達され、いくつかの実施形態では、同薬物の代替製剤を受けた対象において、これまでに認められているよりも有害作用を減少させる薬物を用いる処置を、それを必要とする患者に提供することを目的とする。
【００４５】
いくつかの実施形態では、遊離塩基である難溶性薬物は、同薬物の代替製剤と比較して、著しく減少した量で同程度の投与量を送達するために製剤化され、この製剤は追加の賦形剤を含まない。
【００４６】
驚くべきことに、用量（ｍｇ／時間）に関して同じ遊離塩基である難溶性薬物を含有する既存の製剤と比較して、本製剤は、前述の薬物の既知の溶解限度を著しく超えるが、同程度の有効性を示す。
【００４７】
次に、このような溶解度の増強によって、遊離塩基である難溶性薬物を投与するため、より小さいポンプシステムの使用が容易になる。
【００４８】
いくつかの態様では、既存の溶解度の制限によって、有効な用量を得るために、４００〜５００ｍＬのサイズに及び得る大きいバルーンポンプの使用が必要とされる。本発明の製剤は、ポンプサイズの９５％を超える縮小をもたらす。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、当業者に理解される通り、必要に応じて、１日の送達量がより少なく、より少ない投与量の投与が容易である、より適切な小児用製剤をもたらす。
【００５０】
本発明は、製剤中の今や可溶化形態である元難溶性薬物を含む組成物であって、いくつかの態様では、酢酸、リン酸、塩酸、及び硫酸の組合せを含み、これによって、得られる組成物が、１００ｍｇ／ｍＬ以上の可溶化された薬物を含む安定した水性製剤である、組成物を提供する。いくつかの態様では、このような組成物には、いくつかの実施形態では、ブピバカイン及びロピバカインを含む麻酔薬などの、難溶性遊離塩基を含有する薬物が取り込まれている。
【００５１】
本発明は、溶解度が改善された、製剤中の難溶性薬物を、高濃度で少量含む組成物を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、溶解度が改善された、製剤中の難溶性鎮痛薬を、高濃度で少量含む組成物を提供する。
【００５３】
いくつかの態様において、理想的な無痛は、神経組織への直接注射のために長期にわたり持続的な送達量での低濃度により提供されるという先の提案に反して、一態様では、本発明は、関節の神経に直接投与される、遊離塩基である難溶性鎮痛薬の溶解度を増強させた製剤を提供する。
【００５４】
いくつかの態様では、本発明の製剤は、既知の製剤より中性のｐＨ（いくつかの実施形態では、５〜５．５、又はいくつかの実施形態では、５．２〜５．５、又はいくつかの実施形態では、５．３〜５．５、又はいくつかの実施形態では、５．４〜５．５の範囲であり、又はいくつかの実施形態では、約５．５である）を有し、これによって、いくつかの実施形態では、上記のように処置された神経組織に対する負の効果／影響が低下する。
【００５５】
いくつかの態様では、本発明は、例えば、難溶性薬物の入手可能な他の製剤の溶解限度の少なくとも２倍〜２０倍までか、又は２０倍を超える、著しく高い溶解度を有する難溶性薬物を含む組成物を提供する。
【００５６】
いくつかの態様では、溶解度を増強させたこのような難溶性薬物を含有する製剤をより少ない量で提供することによって、この薬物を投与するためのより小さいポンプシステムの使用が容易になる。
【００５７】
本発明のいくつかの態様では、疼痛状態を呈する対象において無痛、解熱効果、又は疼痛の軽減をもたらす方法であって、酢酸、リン酸、塩酸、及び硫酸の組合せを含む滅菌液体組成物中の麻酔薬を、対象に投与するステップを含み、組成物が１００ｍｇ／ｍＬ以上の薬物を含み、さらにより少ない量の薬物を任意の適切な手段を介して前記対象に送達する、方法が提供される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、疼痛状態を呈する対象において投与部位の刺激、炎症、又はそれらの組合せを軽減する方法であって、酢酸、リン酸、塩酸、及び硫酸の組合せを含む滅菌液体組成物中の麻酔薬を、対象に投与するステップを含み、組成物が１００ｍｇ／ｍＬ以上の薬物を含み、さらにより少ない量の薬物を任意の適切な手段を介して前記対象に送達する、方法を提供する。
【００５９】
いくつかの態様では、特定の副作用を減少させること、又は排除することによって、ひいてはより強い鎮痛効果に繋がることもある。
【００６０】
いくつかの実施形態では、このような方法は、さらにより少ない量を送達することで、患者における望ましい鎮痛、抗炎症、解熱効果、又はそれらの組合せが得られる性能を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、このような方法は、長期にわたる持続的な投与量の投与の必要性を減少させるか、又はそれよりかなり少ない量で長期にわたり同様の又はより長い送達期間を提供し、いくつかの実施形態では、このような方法は、長期にわたりこのような対象に提供される投与量の調整に必要な頻度を減少させ、いくつかの実施形態では、このような方法は、これらの現象の組合せを提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤／組成物は、対象において同薬物を含有する他の組成物によって達成されるよりも速やかに、またより少ない量で達成される、完全な無痛の究極的な送達を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、方法は、それを必要とする対象に投与するための薬物の難溶性遊離塩基形態を含む単位投与形態を含む注入ポンプアセンブリを使用し、組成物は、この注入ポンプアセンブリのために製剤化される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、薬物の難溶性遊離塩基形態は、５〜１０ｍＬを超えない量の単回使用の送達のために製剤化される。
【００６５】
本発明は、典型的に提供されるよりも少ない投与量を提供する、薬物の難溶性遊離塩基形態の量を充填した薬物注入ポンプであって、前記薬物が、滅菌液体組成物中に存在し、前記薬物が、１０ｍＬを超えない量の単回使用の送達のために製剤化された、７５ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、薬物注入ポンプも提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ロピバカインの量を充填した薬物注入ポンプであって、前記ロピバカインが、滅菌液体組成物中に存在し、１０ｍＬを超えない量の単回使用の送達のために製剤化された、８８〜１１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、薬物注入ポンプも提供する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ブピバカインの量を充填した薬物注入ポンプであって、前記ブピバカインが、滅菌液体組成物中に存在し、１０ｍＬを超えない量の単回使用の送達のために製剤化された、８５〜１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、薬物注入ポンプも提供する。
【００６８】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、薬物注入ポンプは、装着式注入ポンプであり、いくつかの実施形態では、このポンプは、充填済みの、予めプログラムされたポンプである。いくつかの実施形態では、薬物注入ポンプは、本明細書に記載の通りの方法に従って、薬物を投与するために予めプログラムされている。
【００６９】
本明細書でいう用語「パッチポンプ」は、任意の装着式注入ポンプに関連するか、又は任意の装着式注入ポンプと交換可能であると理解されるべきであると理解されるべきである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、組成物は、約５又は５．１〜約５．６のｐＨである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、薬物は、ブピバカインである。いくつかの実施形態では、薬物は、ロピバカインである。いくつかの実施形態では、薬物は、リドカイン、メピバカイン、レボブピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、又はテトラカインである。
【００７２】
本発明は、酸性水性媒質を採用することによって塩基性薬物の溶解度の増大をもたらす。
【００７３】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、本発明は、塩基性薬物の高度な溶解度が得られる組成物及び方法を提供する。
【００７４】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、本発明は、同薬物の他の遊離塩基薬物を含有する組成物と比較して、局所的な注射部位の刺激が減少される組成物及び方法を提供する。
【００７５】
いくつかの態様では、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸の組合せの使用によって、とりわけ、パッチポンプ又は他の持続的若しくはパルス式薬物送達ポンプでの使用に十分適した、制限された緩衝能を有する１００ｍｇ／ｍＬを超える遊離塩基のブピバカイン及びロピバカインの安定した水性製剤が形成される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、酢酸、リン酸、塩酸、及び硫酸の組合せは、それぞれを、１：１：１：１の比で提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、酢酸、リン酸、塩酸、及び硫酸の比は、６：１：１：２の硫酸：酢酸：リン酸：塩酸から変動する。いくつかの実施形態では、追加の酸を使用してよく、例えば、クエン酸、マレイン酸、又はフマル酸は、上に挙げた酸と交換してよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、水性環境中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの可溶化された他の状況では難溶性の薬物を含み、酸の組合せをさらに含む組成物であって、これによって、溶液中に十分な酸の相互作用が生じて、各酸の濃度が、得られる塩のＫｓｐの値を下回り、溶解度が増大する、組成物を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、水性環境中に少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの可溶化された他の状況では難溶性の薬物を含み、酸の組合せをさらに含む組成物であって、これによって、弱酸及び強酸の両方の酸の組合せが、その中に取り込まれている、組成物を提供する。
【００８０】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、他の状況では難溶性の薬物は、遊離塩基形態である。
【００８１】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、弱酸は、難溶性薬物のｐＫａより少なくとも２低いｐＫａ値を特徴とし、強酸は、弱酸のｐＫａより少なくとも２低いｐＫａ値であることを特徴とする。
【００８２】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、強酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択されると予想される。
【００８３】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、それぞれを、１：１：１であり得る比又は別の比で提供する。
【００８４】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、少なくとも３種の酸は、少なくとも２種の強酸及び１種の弱酸を含むか、又はいくつかの実施形態では、強酸と弱酸とが、少なくとも２：１を超える比で存在する。
【００８５】
この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、硫酸：酢酸：リン酸：塩酸のモル比が６：１：１：２である４種の酸を提供する。この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸、並びに当該分野で公知の他の酸からなる群から選択される４種の酸を、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が６：１：１：２で提供する。この態様によると、またいくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、４種の酸を、それぞれ６〜１：１：２〜１の比で提供する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、取り込まれる強酸の選択は、全体的な比が、依然として、強酸の存在の方が弱酸の存在を上回るように、その比を順次変更するが、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が５：１：１：３でよく、又はいくつかの実施形態では、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が４：１：１：４でよく、又はいくつかの実施形態では、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が３：１：１：５でよく、又はいくつかの実施形態では、そのモル比は、強酸：弱酸：弱酸：強酸のモル比が６：１：１：２でよく、取り込まれる２種の強酸は、同じ酸を含まない。
【００８７】
いくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、３種の酸を、１：２又は２：１の弱酸の強酸に対する比で提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、他の状況では難溶性の薬物：酸の比の合計のモル比は１．５：１であり、他の実施形態では、この比は１：１を超える。
【００８９】
いくつかの態様では、本発明は、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて塩形成が生じ、一般的に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）少なくとも３種又は４種以上の酸の組合せが、この態様に従う使用のために検討される、組成物を提供する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、３種又は４種以上の酸の組合せは、３種の酸を、２：１、１：１、又は１：２の弱酸の強酸に対する比で提供する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、他の状況では難溶性の薬物：酸の比の合計のモル比は１．５：１又は１：１を超える比である。
【００９２】
いくつかの態様では、組成物は、３種若しくは４種以上、又はいくつかの実施形態では、４種若しくは５種以上の本明細書に記載の酸を含み、この酸は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフル酸（＋）、カンフル−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、ウンデシレン酸、酸加工デンプン、アコニット酸、胆汁酸、デオキシコール酸、エリソルビン酸（Ｄ−イソアスコルビン酸）、リノール酸、ソルビン酸、ステアリン酸、スルファミン酸、タンニン酸（加水分解型ガロタンニン）、タウロコール酸、及びチオジプロピオン酸からなる群から選択される。
【００９３】
本発明は、組成物及びその使用方法であって、本発明の製剤が、保存剤無添加、賦形剤無添加であり、他の可溶化剤及び保存剤を必要としない、組成物及びその使用方法を提供する。
【００９４】
いくつかの態様では、４種の異なる酸の組合せは、水性製剤中の、例えば、ブピバカイン及びロピバカインなどの遊離塩基である難溶性薬物の溶解度を大いに増大させる一方で、酸性媒質の緩衝能を低下させ、いくつかの実施形態では、投与部位の刺激を最小限にするため、組織浸潤物のｐＨの一般的な生理学的レベルまでの速やかな上昇を促す。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤／組成物は、ブピバカインを含み、対象において同薬物を含有する他の組成物によって達成されるよりも速やかに、またより少ない量で得られる完全な無痛の究極的な送達を提供する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤／組成物は、ロピバカインを含み、対象において同薬物を含有する他の組成物によって達成されるよりも速やかに、またより少ない量で得られる完全な無痛の究極的な送達を提供する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤／組成物は、メピバカイン、レボブピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、プリロカイン、又はテトラカインを含み、対象においてそれぞれの同薬物を含有する他の組成物によって達成されるよりも速やかに、またより少ない量で得られる完全な無痛の究極的な送達を提供する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤、キット、デバイス、及び方法は、同一の遊離塩基薬物を含有する他の組成物と比較して、より少ない量の／より濃縮された製剤を使用して、他の遊離塩基を含有する組成物を用いて得られるのと同程度の有効性を示す。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤、キット、デバイス、及び方法は、それを必要とする対象に対する、より少ない量での、長期間の比較的安定した薬物の送達をもたらし、次に、具体化された態様では、対象に対するより優れた無痛、対象に対する副作用の減少、対象に対するより安定した送達プロファイル、薬物を含有する送達デバイスの使用の容易さなどを含む、より最適な治療プロファイルを提供する。
【０１００】
いくつかの態様では、本発明は、ブピバカイン、又はいくつかの実施形態では、ロピバカイン、又はいくつかの実施形態では、メピバカイン、又はいくつかの実施形態では、レボブピバカイン、又はいくつかの実施形態では、プロカイン、又はいくつかの実施形態では、クロロプロカイン、又はいくつかの実施形態では、エチドカイン、又はいくつかの実施形態では、プリロカイン、又はいくつかの実施形態では、テトラカインの製剤を提供し、より速やかに、またより少ない量で得られる完全な無痛の究極的な送達を提供し、製剤は、１０ｍＬを超えない注入の最大量を有する。いくつかの態様では、送達量は、正常な成人に対して１日当たり２ｍＬであり、いくつかの実施形態では、送達量は、１日当たり１〜３ｍＬである。いくつかの実施形態では、送達量は、１日当たり０．５〜５ｍＬである。
【０１０１】
いくつかの態様では、本発明は、注入ポンプによる送達のための記載されたブピバカイン製剤であって、それを使用した患者が経験する副作用が減少する製剤を含む、単回使用の容器を提供する。
【０１０２】
いくつかの態様では、本発明は、これまで使用されていた同一薬物の他の製剤と比較して、著しくより少ない送達量での注入ポンプによる送達のための記載されたブピバカイン、又はいくつかの実施形態では、ロピバカイン、又はいくつかの実施形態では、メピバカイン、又はいくつかの実施形態では、レボブピバカイン、又はいくつかの実施形態では、プロカイン、又はいくつかの実施形態では、クロロプロカイン、又はいくつかの実施形態では、エチドカイン、又はいくつかの実施形態では、プリロカイン、又はいくつかの実施形態では、テトラカインの製剤を含む、単回使用の容器を提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、用語「含む」又は「含んでいる」を参照する本発明の組成物、キット、及び方法／使用についての言及は、「からなる」又は「からなっている」も包含する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、単位投与形態、組成物、キット、及び方法は、記載された製剤中の難溶性薬物から本質的になり、このため、用語「から本質的になる」は、解熱活性又は抗炎症活性を有する追加の有効成分を具体的に除外する。いくつかの実施形態では、用語「から本質的になる」は、抗酸化活性を有する追加の有効成分を具体的に除外する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、用語「含む」は、記載された鎮痛薬などの、指示された活性薬剤の包含に加えて、医薬産業で知られている他の活性薬剤及び薬学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化薬、抗酸化剤、安定剤などの包含を指す。いくつかの態様では、本発明は、さらなる賦形剤を必要とすることなく、難溶性薬物及び水性担体にそれを可溶化するための指示された酸性成分から本質的になる組成物を具体的に検討する。
【０１０６】
「医薬組成物」又は「組成物」は、１種又は２種以上の薬物又はプロドラッグを含有し、１種又は２種以上の賦形剤を含有していてもよい組成物に加えて、賦形剤及び／又は薬物若しくはプロドラッグのうちの任意の２種又は３種以上の組合せ、錯体形成、又は凝集から、或いは賦形剤並びに／又は薬物及び／若しくはプロドラッグのうちの１種又は２種以上の分離から、或いは賦形剤並びに／又は薬物及び／若しくはプロドラッグのうちの１種又は２種以上の他の種類の反応又は相互作用から直接的又は間接的に得られるあらゆる生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、担体が結合した本発明の難溶性薬物及び薬学的に許容される賦形剤を混合して得られるあらゆる組成物を包含する。
【０１０７】
用語「賦形剤」は、担体が結合した難溶性薬物と共に投与される希釈剤、アジュバント、又は媒体を指す。このような医薬賦形剤は、水及び油などの滅菌液体であってよい。
【０１０８】
適当な医薬賦形剤の例は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【０１０９】
用語「薬学的に許容される」は、動物、好ましくはヒトにおける使用について、ＥＭＡ（Ｅｕｒｏｐｅ）及び／若しくはＦＤＡ（ＵＳ）などの規制当局並びに／又は他のいずれかの国の若しくは地域の規制当局によって承認されていることを意味する。
【０１１０】
いくつかの態様では、本発明による医薬品又はキットに提供される薬物の量は、望ましい効果を得るのに十分であり、いくつかの態様では、使用される化合物の濃度、並びに患者の体重及び状態によって決まると予想される。
【０１１１】
本発明による医薬の製造において、以下で「製剤」といわれる難溶性薬物は、とりわけ、許容される担体と混合されてよい。担体は、当然ながら、製剤中の他のいずれの成分とも適合するという意味で許容されなければならず、対象にとって有害であってはならない。
【０１１２】
当業者には理解されるように、用語「対象」及び「患者」は、互換的に使用され、本発明によって提供されるキットの記載された処置／投与のプロトコール／方法を必要とするか、又はそれから何らかの利益を得るあらゆる対象を指す。
【０１１３】
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に記載の通りに製剤化された、滅菌液体組成物中の難溶性の単位投与形態を含有する、密閉された充填済み薬物貯蔵部を含む、選択的に作動可能な装着式注入ポンプアセンブリを提供する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、用語「自動注入デバイス」は、個体（本明細書では、使用者又は患者又は対象ともいわれる）が、液体医薬品などの物質の投与量を自己投与できるようにするデバイスであって、機構が係合されている場合に、注入によって医薬品を個体に自動的に送達するための機構の包含によって、標準シリンジとは異なるデバイスを指す。
【０１１５】
いくつかの態様では、当業者には理解されるように、例えば、米国特許第３，９１０，２６０号明細書、第４，００４，５７７号明細書、第４，６８９，０４２号明細書、第４，７５５，１６９号明細書、第４，７９５，４３３号明細書、第３，９４１，１３０号明細書、第４，２６１，３５８号明細書、第５，０８５，６４２号明細書、第５，０９２，８４３号明細書、第５，１０２，３９３号明細書、第５，２６７，９６３号明細書、第６，１４９，６２６号明細書、第６，２７０，４７９号明細書、第８，６７９，０６１号明細書、及び第６，３７１，９３９号明細書に記載される、いずれの適切な自動注入デバイスを使用してもよく、このそれぞれは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
いくつかの態様では、本発明は、注入のためのバイアルを含むか、又はいくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬物含有製剤を含有する１種又は２種以上の充填済み薬物貯蔵部を含んでよい、容器を含むキットを検討する。いくつかの態様では、このキットは、使用者に適切な投与及び製剤の使用に関して指示する製品添付文書若しくはラベルなどの使用説明書、又はいくつかの実施形態では、例えば、前記キットを用いて提供される量の送達に関して変更のある製剤を使用するための使用説明書をさらに含んでよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、刺激及び炎症、又は投与部位の疼痛などの副作用の排除又は減少によって、既存の難溶性薬物製剤に関する従来の制限を克服する。
【０１１８】
したがって、いくつかの態様では、本発明は、濃縮して安定した製剤を提供し、いくつかの実施形態では、例えば、現時点で可能とされるよりも少ない量でのより安全な投薬及び送達による、より安全で、より忍容的な薬物送達を可能にする小型のポンプ送達システムの一部として提供される。
【０１１９】
本明細書で言及された全ての刊行物及び特許は、それぞれ個別の刊行物又は特許が、参照によって組み込まれることを具体的且つ個別に示すかのように、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾が生じる場合、本明細書中の全ての定義を含む本出願が優先されるものとする。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態は、論じられてきたが、上記の明細書は、例示的なものであって、制限的なものではない。本発明の多くの変形は、本明細書及び以下の特許請求の範囲の検討によって、当業者に明白となると予想される。本発明の全範囲は、その等価物の全範囲を伴う特許請求の範囲及びこのような変形を伴う本明細書を参照することによって決定されるべきである。
［実施例］
【実施例１】
【０１２１】
ブピバカインを含有する高濃縮された可溶性水性製剤の調製
ブピバカイン（１０ｇ、遊離塩基形態）を、１００ｍＬのガラスバイアルに加えた。このバイアルに、酢酸（０．１４２ｍＬ）、８５％リン酸（０．１７ｍＬ）、及び１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、続いて、水（９０ｍＬ）を加えた。この混合物に、硫酸（０．７５５ｍＬ）及び水（約５ｍＬ）を加えて、１００ｍＬの混合物を得た。この混合物を、澄明な溶液が得られるまで追加の硫酸で処理し、得られた溶液を、２５℃、１００ｒｐｍで２４時間撹拌した。
【実施例２】
【０１２２】
ロピバカインを含有する高濃縮された可溶性水性製剤の調製
ロピバカイン（１０ｇ、遊離塩基形態）を、１００ｍＬのガラスバイアルに加えた。このバイアルに、酢酸（０．１４２ｍＬ）、８５％リン酸（０．１７ｍＬ）、及び１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、続いて、水（９０ｍＬ）を加えた。この混合物に、硫酸（０．８５０ｍＬ）及び水（約５ｍＬ）を加えて、１００ｍＬの混合物を得た。この混合物を、澄明な溶液が得られるまで追加の硫酸で処理し、得られた溶液を、２５℃、１００ｒｐｍで２４時間撹拌した。
【０１２３】
表１は、実施例１及び２で得られた製剤の特性を示す。
【０１２４】
【表１】
2020519593.tif 000002
【０１２５】
表から明らかである通り、ｐＨ及び純度の値は、調製の１ヵ月後、本質的に安定した状態を維持した。
【実施例３】
【０１２６】
ブピバカインを含有する高濃縮された可溶性水性製剤の相対的なインビボ有効性
新規のブピバカイン製剤１００ｍｇ／ｍＬの有効性を、Marcaine（登録商標）として販売されている市販のブピバカイン製剤５ｍｇ／ｍＬに対して動物において試験した。動物試験は、ブタの３つのコホート（cohort）（２つの試験コホート及び１つの対照コホート）を含んだ。コホート当たりブタは５匹であった。試験コホートの各動物は、坐骨神経にブピバカイン２５ｍｇ（１００ｍｇ／ｍＬ製剤の０．２５ｍＬ又は市販の５ｍｇ／ｍＬ製剤の５ｍＬのいずれかとして）の単回注射を受けた。対照コホートは、麻酔効果が検出されるべきではない陰性対照としての役割のために、生理食塩水０．２５ｍＬの単回注射を受けた。
【０１２７】
注射の麻酔効果の測定値を、注射の直前並びに注射後０．５、１、２、４、６、及び８時間に取った。２セットの測定値を取った。１つ目は、フォンフレイフィラメントを用いて測定された、足の局所的な触覚感度であり、フィラメントを用いて突かれることに対する反応で、ブタがその足を引っ込めることを誘発するために必要とされる力として表記された（より高度の力＝より強い麻酔効果）。２つ目は、ブタが注射後に歩き回ることになる、後肢における粗大運動制御の喪失の程度を評価することを意図する一般的行動スコアであった（より高いスコア＝より強い麻酔効果）。
【０１２８】
図１は、フォンフレイフィラメントを用いた試験からの結果を示す。生理食塩水群は黒い棒で、新規の製剤は斜線の棒で、及び市販の製剤は白い棒で表される。図からわかるように、対照群は、８時間の期間にわたって麻酔効果を示さない。新規の製剤及び市販の製剤は、共に同程度の効果の大きさ及び効果の持続期間を示している。棒の上のアスタリスクは、対照製剤と比較したＡＮＯＶＡ（analysis of variance：分散分析）による両活性製剤の統計的有意性の検定に対するｐ値を表す。アスタリスクの数は、統計的有意性の程度を示す（＊はｐ＜０．０５であり、＊＊はｐ＜０．０１であり、＊＊＊はｐ＜０．００１である）。最初の１時間に、両活性製剤は、統計的に有意な麻酔効果を有し、新規の製剤の有意性の程度はより高い。最初の１時間後、両製剤において、効果が減弱し始め、８時間後の活性製剤と生理食塩水製剤の統計的及び実際的な差異はない。
【０１２９】
図２は、動物対象における粗大運動制御の評価の結果を示す。再び、生理食塩水群は黒い棒で、新規の製剤は斜線の棒で、及び市販の製剤は白い棒で表される。図からわかるように、対照群は、８時間の期間にわたって効果を示さない。触覚応答試験と同様に、新規の製剤及び市販の製剤は、共に同程度の効果の大きさ及び効果の持続期間を示している。最初の１時間にわたって、両活性製剤は、統計的に有意な麻酔効果を有している。その後、効果が減弱し始め、８時間後の活性製剤と生理食塩水製剤の統計的及び実際的な差異はない。
【０１３０】
本発明の組成物及び方法に様々な修正及び変更をなし得ることは、当業者には明白であると予想される。したがって、本発明は、このような修正及び変更が、添付した特許請求の範囲及びその等価物の範囲内であれば、これらを包含することが意図されている。上で引用された全ての刊行物の開示は、それぞれが参照によって個別に組み込まれる場合と同程度に、その全体が参照によって明確に本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020519593.tif 000003
【図２】
2020519593.tif 000004
【国際調査報告】
2020519593.tif 000005
2020519593.tif 000006
2020519593.tif 000007
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