(57)【要約】ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節するいくつかの化合物が発見された。ある特定の実施形態では、化合物は、Ｔ細胞を活性化するＰＤ−１受容体を通した活性化シグナルを、促進または誘発する。化合物は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻害または防止し、それによりＰＤ−１受容体を通した阻害シグナル伝達を抑えることができる。2020500881.tif 000003
2020500881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオン；１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）；５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾール；２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾール；２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸；２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸；３−（４−クロロ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール；１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオン；４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリド；ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタン；２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジン；３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジン；（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）；２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノール；３−（４，５−ジメチルベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミド；Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミド；２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール；２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸からなる群から選択されるＰＤ−１調節化合物のうちの１つ以上、またはそのエナンチオマー、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは誘導体の有効量を、それを必要としている対象に投与されたときにＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節するために有効な量で含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記１つ以上のＰＤ−１調節化合物が、生理学的条件下でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１発現Ｔ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１つ以上のＰＤ−１調節化合物が、生理学的条件下でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１のリガンドがＰＤ−１に結合することを阻害、低減、または防止し、それによりＰＤ−１受容体を通した負のシグナル伝達を阻害、低減、または防止する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｔ細胞活性化の誘発または促進を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、Ｔ細胞の抗原特異的増殖を増加させる、Ｔ細胞によるサイトカイン産生を増加させるかもしくは増強する、Ｔ細胞の分化およびエフェクター機能を刺激する、かつ／またはＴ細胞生存を促進する）、あるいはＴ細胞枯渇および／もしくはアネルギーを克服するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物のうちの１つ以上を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５】
免疫応答の誘発または促進を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、Ｔ細胞活性化を誘発または促進するために有効な量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
Ｔ細胞活性化を誘発または促進するために有効な量の１つ以上の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、がんを治療するための方法。
【請求項７】
前記がんが、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、上咽頭がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、血液がん、黒色腫、腎がん、骨髄腫、甲状腺がん、リンパ腫、白血病、または前記がんの転移性病変からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
感染の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、前記対象におけるＴ細胞活性化を促進または誘発するために有効な量の請求項１に記載の化合物のうちの１つ以上を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
前記感染が、微生物感染である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記感染が、寄生虫感染である、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、免疫応答の調節を必要としている対象においてそれを行うための化合物およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
感染およびがんなどの慢性疾病などの病状に対するＴリンパ球の応答は、複雑であり、細胞間相互作用および可溶性メディエーター（サイトカインまたはリンホカイン）の産生を伴う。Ｔ細胞の活性化は通常、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）を介して提示される抗原ペプチドとＴ細胞受容体（ＴＣＲ）との接触後の抗原特異的シグナルによって決まり、一方で、この反応の程度は、様々な共刺激分子から生じる正および負の抗原非依存性シグナルによって制御される。後者は一般的に、ＣＤ２８／Ｂ７ファミリーのメンバーである。反対に、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞上で誘発されたときに負の免疫応答をもたらす受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）のうちの１つとの間の接触は、Ｔ細胞増殖ならびに／またはＴ細胞応答の強度および／もしくは持続時間を減少させる阻害応答を誘発する。
【０００３】
ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ）相互作用は、末梢および腫瘍内微小環境内の両方で、エフェクターＴ細胞を阻害するために腫瘍が使用する有意な機構のうちの１つである。そのリガンドによるＰＤ−１ライゲーションの主な結果は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の下流のシグナル伝達を阻害することである。したがって、ＰＤ−１を介したシグナル伝達は通常、Ｔ細胞増殖の減少または他のＴ細胞活性化の低減をもたらす、Ｔ細胞への抑制または阻害シグナルを提供する。ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞中の阻害シグナル伝達を引き起こす主要なＰＤ−１リガンドである。これまで、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ相互作用を遮断するいくつかの抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ならびにＥＣＤ−Ｆｃ融合タンパク質が開発されているか、臨床中であるか、またはすでにＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（米国食品医薬品局）によって承認されている。この阻害相互作用の遮断は、前臨床研究および臨床研究の両方において有力であることが示されている。
【０００４】
負のシグナル伝達がＰＤ−１からの唯一の伝達シグナルであるとは限らず、潜在的に、何らかの活性化シグナルが、適切な結合部位で伝達される可能性がある。
【０００５】
したがって、Ｔ細胞活性化を誘発するための組成物および方法を提供することが、本発明の一目的である。
【０００６】
ＰＤ−１を通したＴ細胞活性化シグナルを誘発または促進するための組成物および方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【０００７】
Ｔ細胞活性の増加を通して疾病、特にがんおよび感染症を治療するための治療レジメンを提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【発明の概要】
【０００８】
概要
Ｔ細胞中でＰＤ−１受容体と結合し、活性化シグナルを送る（ＩＦＮガンマ産生の誘発）、いくつかの化合物が発見された。一実施形態は、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオン；１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）；５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾール；２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾール；２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸；２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸；３−（４−クロロ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール；１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオン；４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリド；ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタン；２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド；１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジン；３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジン；（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）；２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノール；３−（４，５−ジメチルベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４−アミン；Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミド；Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミド；２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール；２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸からなる群から選択される化合物のうちの１つ以上、またはそのエナンチオマー、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは誘導体を、それを必要としている対象に投与されたときにＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節するために有効な量で含有する、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１調節化合物および組成物とも称されるこれらの化合物は、ＰＤ−１受容体の特異的ドメインに結合し、Ｔ細胞中の活性化シグナルの遮断および／または開始のいずれかを行う。したがって、ＰＤ−１受容体のこの部位を開示された化合物と結合させることは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断および／またはＴ細胞の刺激のいずれかを行うことができる。開示された化合物および組成物は、さもなければ阻害性の受容体を通したＴ細胞の刺激および／または阻害相互作用の遮断のいずれかを行い、したがってＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路と関連する免疫寛容を克服するため、免疫学的疾患およびがんの治療に有用である。
【０００９】
抗ＰＤ１のために使用される現在の方法は、Ｔ細胞に対するその負のシグナルを遮断することであり、次いでＴ細胞は、活性化するために別のシグナルを必要とする。ある特定の実施形態では、開示されたＰＤ−１調節化合物は、１）負のシグナルを防止するだけではなく、２）同時に活性化シグナルを提供する。
【００１０】
一実施形態では、１つ以上のＰＤ−１結合化合物は、生理学的条件下でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１発現Ｔ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。ある特定の実施形態では、１つ以上のＰＤ−１結合化合物は、生理学的条件下でＰＤ−１受容体に結合し、ＰＤ−１のリガンドがＰＤ−１に結合することを阻害、低減、または防止し、それによりＰＤ−１受容体を通した負のシグナル伝達を阻害、低減、または防止する。
【００１１】
別の実施形態は、Ｔ細胞の抗原特異的増殖を増加させる、Ｔ細胞によるサイトカイン産生を増加させるかもしくは増強する、Ｔ細胞の分化およびエフェクター機能を刺激する、かつ／またはＴ細胞生存を促進する）、あるいはＴ細胞枯渇および／もしくはアネルギーを克服するために有効な量で、上述の化合物のうちの１つ以上を対象に投与することによって、Ｔ細胞活性化の誘発または促進を必要としている対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００１２】
さらに別の実施形態は、Ｔ細胞活性化を誘発または促進するために有効な量の１つ以上の開示された化合物を対象に投与することによって、免疫応答の誘発または促進を必要としている対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態は、Ｔ細胞活性化を誘発または促進するために有効な量の１つ以上のＰＤ−１調節化合物を対象に投与することによって、がんを治療するための方法を提供する。がんは、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、上咽頭がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、血液がん、黒色腫、腎がん、骨髄腫、甲状腺がん、リンパ腫、白血病、またはがんの転移性病変であり得る。
【００１４】
一方法は、対象におけるＴ細胞活性化を誘発または促進するために有効な量のＰＤ−１調節化合物のうちの１つ以上を対象に投与することによって、感染の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法を提供する。感染は、微生物感染、例えば、細菌、真菌、またはウイルス感染であり得る。別の実施形態では、感染は、寄生虫感染である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
Ｉ．定義
「Ｔ細胞活性化シグナル」または「活性化シグナル」という用語は、Ｔ細胞の活性化を誘発または促進する、Ｔ細胞上の受容体を通したシグナル伝達を指す。Ｔ細胞の活性化としては、Ｔ細胞の抗原特異的増殖の増加、Ｔ細胞によるサイトカイン産生の増加もしくは増強、Ｔ細胞の分化およびエフェクター機能の刺激、ならびに／またはＴ細胞生存の促進、あるいはＴ細胞枯渇および／もしくはアネルギーの克服が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
「Ｔ細胞阻害シグナル」または「阻害シグナル」または「負のシグナル伝達」という用語は、Ｔ細胞活性の抑制を誘発または促進する、Ｔ細胞上の受容体を通したシグナル伝達を指す。例示的な阻害シグナルは、Ｔ細胞増殖ならびに／またはＴ細胞応答の強度および／もしくは持続時間を減少させる、ＰＤ−１受容体とＰＤ−Ｌ１との相互作用である。
【００１８】
ここで特許請求の範囲に記載された発明の説明の文脈における（特に、請求の範囲の文脈における）「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈が明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００１９】
本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、単に、その範囲内に入る各別個の値に個々に言及する簡単な方法としての役割を果たすよう意図され、各別個の値は、それがあたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
【００２０】
「約」という用語の使用は、およそ＋／−１０％の範囲内の規定値よりも上または下のいずれかの値を記載するよう意図され、他の実施形態では、値は、およそ＋／−５％の範囲内の規定値よりも上または下のいずれかの値に及んでもよく、他の実施形態では、値は、およそ＋／−２％の範囲内の規定値よりも上または下のいずれかの値に及んでもよく、他の実施形態では、値は、およそ＋／−１％の範囲内の規定値よりも上または下のいずれかの値に及んでもよい。前述の範囲は、文脈によって明確にされるよう意図され、さらなる制限は、暗示されない。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈が明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書に提供されるありとあらゆる例または例示的な用語（例えば、「など」）の使用は、単に、本発明をより明らかにするよう意図され、特許請求の範囲に記載されない限り、本発明の範囲に制限をもたらさない。本明細書におけるいかなる用語も、任意の非特許請求の要素を本発明の実施に必須のものと指摘していると解釈されるべきではない。
【００２１】
「ＥＣＤ」という頭字語は、細胞外ドメインを指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療されている病状の１つ以上の症状を治療、阻害、もしくは軽減するのに、または別様に所望の薬理学的および／もしくは生理学的効果を提供するのに十分な投与量を意味する。精密な投与量は、対象依存的変数（例えば、年齢、免疫系の健康状態など）、疾病、および行われている治療などの様々な要因に応じて異なる。
【００２３】
「個人」、「宿主」、「対象」、および「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、ヒト、マウスおよびラットなどのげっ歯類、ならびに他の実験動物が挙げられるが、これらに限定されない哺乳動物を指す。
【００２４】
「可溶性受容体」という用語は、シグナル伝達に関与する膜貫通タンパクの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を指す。例えば、可溶性ＰＤ−１は、ＰＤ−１受容体の細胞外ドメインを指す。可溶性受容体は、受容体のリガンドに結合するその能力を保持する、膜貫通タンパクの細胞外ドメインのフラグメントであり得る。可溶性受容体は、天然の可溶性受容体および合成の（すなわち、天然ではない）可溶性受容体を含む。
【００２５】
ＩＩ．ＰＤ−１シグナル伝達を調節するための組成物
Ａ．ＰＤ−１調節化合物
ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節するいくつかの化合物が発見された。一実施形態は、ＰＤ−１シグナル伝達の調節を必要としている対象においてそれを行うための医薬製剤を提供し、医薬製剤は、有効量の図１Ａ〜１Ｔの化合物のうちの１つ以上を含有する。一実施形態では、図１Ａ〜１Ｔの化合物は、ＰＤ−１に結合し、Ｔ細胞を活性化するＰＤ−１受容体を通した活性化シグナルを促進または誘発する。別の実施形態では、図１Ａ〜１Ｔの化合物のうちの１つ以上は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２などのリガンドのＰＤ−１受容体への結合を阻害し、それによりＰＤ−１受容体を通したＴ細胞阻害シグナルの伝達を遮断する。さらに別の実施形態では、図１Ａ〜１Ｔの化合物は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合するのを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００２６】
１．１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオン
図１Ａは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオンの構造を示す。一実施形態では、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオンによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）アントラセン−９，１０−ジオンは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００２７】
２．１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）
図１Ｂは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）の構造を示す。一実施形態では、１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）によって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１，１’−（オキシビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（２−クロロフェニル）尿素）は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００２８】
３．５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾール
図１Ｃは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾールの構造を示す。一実施形態では、５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾールによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、５，５’−ジフェニル−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−ビベンゾ［ｄ］オキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００２９】
４．２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾール
図１Ｄは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾールの構造を示す。一実施形態では、２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾールによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２−（イソキノリン−１−イル）−５−フェニル−４−（ｐ−トリル）オキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３０】
５．２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
図１Ｅは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の構造を示す。一実施形態では、２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸によって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２’−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３１】
６．２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
図１Ｆは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の構造を示す。一実施形態では、２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸によって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３２】
７．３−（４−クロロ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール
図１Ｇは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、３−（４−クロロ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドールの構造を示す。一実施形態では、３−（４−クロロ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、３−（４−クロロ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−インドールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸によって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２’−（（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イル）カルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３３】
８．１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオン
図１Ｈは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオンの構造を示す。一実施形態では、１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオンによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１，８−ビス（フェニルチオ）アントラセン−９，１０−ジオンは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３４】
９．４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリド
図１Ｉは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリドの構造を示す。一実施形態では、４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリドによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、４−クロロ−２−（３−（フェニルチオ）フェニル）キノリン−６−スルホニルフルオリドは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３５】
１０．ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタン
図１Ｊは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタンの構造を示す。一実施形態では、ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタンによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、ビス（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）メタンは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３６】
１１．２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド
図１Ｋは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドの構造を示す。一実施形態では、２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２−ニトロ−４−（（６−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３７】
１２．１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジン
図１Ｌは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジンの構造を示す。一実施形態では、１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジンによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１，２−ビス（４−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ヒドラジンは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３８】
１３．３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジン
図１Ｍは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジンの構造を示す。一実施形態では、３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジンは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジンによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、３−（ベンジルチオ）フェナントロ［９，１０−ｅ］［１，２，４］トリアジンは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００３９】
１４．（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）
図１Ｎは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）の構造を示す。一実施形態では、（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）によって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、（４ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＳ）−８ａ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，１１，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−３，１３−ジオキソ−３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボニトリル（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００４０】
１５．２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノール
図１Ｏは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールの構造を示す。一実施形態では、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００４１】
１６．３−（４，５−ジメチルベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４−アミン
図１Ｐは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールの構造を示す。一実施形態では、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２−（１Ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール−２−イル）フェノールは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００４２】
１７．Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミド
図１Ｑは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミドの構造を示す。一実施形態では、Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミドによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、Ｎ−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−１−ヒドロキシ−２−ナフトアミドは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００４３】
１８．Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミド
図１Ｒは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミドの構造を示す。一実施形態では、Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミドは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミドによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、Ｎ−（３−（ピリジン−２−イル）イソキノリン−１−イル）ピコリンイミドアミドは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００４４】
１９．２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾール
図１Ｓは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾールの構造を示す。一実施形態では、２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾールによって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２−（イソキノリン−１−イル）−４，５−ジフェニルオキサゾールは、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００４５】
２０．２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸
図１Ｔは、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体を通したシグナル伝達を調節する、２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸の構造を示す。一実施形態では、２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発して、Ｔ細胞を活性化する。別の実施形態では、２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１受容体とＰＤ−１のリガンドとの相互作用を遮断することによって、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を遮断する。２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸によって遮断されるＰＤ−１の例示的なリガンドとしては、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、２，２’−（（３，３’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイル）ビス（アザンジイル））ジ安息香酸は、ＰＤ−１に結合し、リガンドがＰＤ−１に結合することを阻止し、かつＴ細胞を活性化するＰＤ−１を通した活性化シグナルを促進または誘発する。
【００４６】
ＩＩＩ．治療方法
Ａ．ＰＤ−１シグナル伝達の調節
ＰＤ−１調節化合物およびその医薬組成物は、概して、免疫応答刺激治療法としてインビボおよびエクスビボで有用である。一般に、開示された組成物は、対象の免疫系が免疫応答を開始する任意の疾病または疾患を有するか、またはそれにかかりやすい対象を治療するのに有用である。
【００４７】
１．ＰＤ−１を介したＴ細胞活性化シグナルの促進
一実施形態では、ＰＤ−１調節組成物は、ＰＤ−１に結合し、ＰＤ−１を通したＴ細胞活性化シグナルを促進することによって、ＰＤ−１シグナル伝達を調節する。Ｔ細胞活性化シグナルは、以下：Ｔ細胞の抗原特異的増殖の増加、Ｔ細胞によるサイトカイン産生の増加もしくは増強、Ｔ細胞の分化およびエフェクター機能の刺激、ならびに／またはＴ細胞生存の促進）、Ｔ細胞枯渇および／もしくはアネルギーの克服、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を含む、Ｔ細胞活性化を引き起こすか、または促進する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１調節化合物および組成物は、ＰＤ−１に結合し、Ｔ細胞を活性化するＰＤ−１を通したシグナル伝達を引き起こすか、または促進し、他のリガンドがＰＤ−１に結合することを阻止する。
【００４８】
開示されたＰＤ−１調節組成物は、対象においてＴ細胞を活性化するのに有効なＰＤ−１調節組成物のうちの１つ以上の量を対象に投与することによって、がんまたは感染を治療するために、宿主において免疫応答を刺激または増強するために有用である。提供される組成物および方法で治療され得るがんの種類としては、以下：膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、食道がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、上咽頭（ｎａｓｏｐｈａｒａｎｇｅａｌ）がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん、血液がん、黒色腫、腎がん、骨髄腫、甲状腺がん、リンパ腫、白血病、またはがんの転移性病変が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
治療され得る悪性腫瘍は、腫瘍が生じる組織の胚起源に従って、本明細書おいて分類される。がん腫は、皮膚または内部器官および腺の上皮層などの内胚葉性組織または外胚葉性組織から生じる腫瘍である。あまり頻繁には生じない肉腫は、骨、脂肪、および軟骨などの中胚葉性組織から生じる。白血病およびリンパ腫は、骨髄の造血細胞の悪性腫瘍である。白血病が単一細胞として増殖する一方で、リンパ腫は、腫瘍塊として成長する傾向がある。悪性腫瘍は、身体の多くの器官または組織に現れ、がんを形成し得る。
【００５０】
２．ワクチンでのＰＤ−１調節組成物の使用
開示されたＰＤ−１調節組成物は、単独で、または任意の他の好適な治療と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、ＰＤ−１調節組成物のうちの１つ以上は、ワクチン組成物と併せて、またはその成分として投与され得る。開示されたＰＤ−１調節組成物は、ワクチンの投与の前に、それと並行して、またはその後に投与され得る。一実施形態では、ＰＤ−１調節組成物は、ワクチンの投与と同時に投与される。
【００５１】
開示されたＰＤ−１調節組成物は、予防ワクチンまたは治療ワクチンと併せて投与され得、それらは、がんを有する対象における腫瘍抗原などの既存の抗原に対する対象の免疫応答を開始または増強するために使用され得る。
【００５２】
予防的、治療的、または脱感作免疫応答の所望の結果は、当該技術分野において周知の原理に従って、疾病によって異なり得る。同様に、がん、アレルゲン、または感染症病原体に対する免疫応答は、疾病を完全に治療し得るか、症状を軽減し得るか、または疾病に対する治療的介入全体の一様相であり得る。例えば、がんに対する免疫応答の刺激は、治療に影響を及ぼすために、外科的、化学療法的、放射線学的、ホルモン、および他の免疫学的アプローチと結合され得る。
【００５３】
３．補助療法
開示されたＰＤ−１調節組成物は、抗原に対する寛容を克服し、それによりがんを治療するために使用され得る。共シグナル伝達経路の適切な標的化は、Ｔ細胞の活性化をもたらし、腫瘍抗原に対する寛容を克服することができる。一実施形態は、抗原寛容を克服するために有効な量のＰＤ−１調節組成物の投与を提供する。ＰＤ−１調節組成物はまた、ＰＤ−１の負のシグナル伝達を阻害または低減して、第１の治療薬の投与後のＴ細胞応答および全体的な免疫、または腫瘍関連抗原などの低免疫原性抗原に対する応答を促進、増強、または増幅することもできる。別の実施形態は、一次治療、ワクチン接種、または腫瘍死滅（抗体媒介、化学療法もしくは放射線を伴う、またはそれらの任意の組み合わせ）後に、ＰＤ−１調節組成物の受動的投与を提供する。ＰＤ−１調節組成物は、一次応答を増強／強化し、腫瘍に対する強固で長期にわたる防御応答をもたらすと考えられている。
【００５４】
腫瘍を根絶するために第１の治療薬に加えて行われる治療は、補助療法と称される。補助治療は、手術または放射線などの一次治療を増強して、がんが再発する可能性を減少させるために与えられる。この追加の治療は、より強力かつ／または持続的な応答から明らかなように、一次応答の増幅をもたらすことができる。
【００５５】
補助療法には５つの主な種類がある（これらのうちのいくつかはまた、一次／単独療法としても使用される）。１．）がん細胞が増殖することを防止すること、もしくは細胞を自滅させることのいずれかによって、がん細胞を死滅させるための薬物を使用する化学療法、２．）ホルモン産生を低減し、がんが増殖することを防止するためのホルモン療法、３．）高出力光線を使用してがん細胞を死滅させる放射線療法、４．）身体自体の免疫系に影響を及ぼし、いかなる残りのがん細胞も攻撃および根絶しようと試みる免疫療法。免疫療法は、身体自体の防衛を刺激すること（がんワクチン）、もしくはそれらを補うこと（抗体もしくは免疫細胞の受動的投与）のいずれかを行うことができる、または５．）がん細胞内に存在する特定の分子を標的とし、正常で健康な細胞を除外する標的療法。例えば、乳がんの多くの症例は、過剰な量のＨＥＲ２と呼ばれるタンパク質を産生する腫瘍によって引き起こされる。トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は、ＨＥＲ２陽性腫瘍を標的とする補助療法として使用される。
【００５６】
典型的には、補助治療は、一次治療と同時に投与されるか、または併せて与えられ、複数の機構を誘発し、腫瘍を根絶する可能性を高める。免疫療法、特にワクチンは、優れた特異性および既存の免疫寛容を回避する能力で、持続的抗腫瘍効果を誘発する独特の利点を提供する。「補助療法」の遅延は、応答を最大化し、腫瘍を根絶する可能性を高めることが発見されている。
【００５７】
一実施形態では、本明細書に記載されるＰＤ−１調節組成物は、がん治療薬などの第１の治療薬の投与後に投与される。補助剤の投与のタイミングは、一次治療後０〜１４日目の範囲であり得、単回または複数回治療を含むことができる。ある特定の実施形態では、ＰＤ−１調節組成物は、一次治療の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日後に投与される。補助剤は、好ましくは、患者に全身投与される（ＩＶ、ＩＭ、またはＳＱ）。
【００５８】
免疫応答を増強するために使用するＰＤ−１調節組成物の選択は、元の一次治療の様式によって決まり得る。したがって、治療薬およびＰＤ−１調節組成物の特定の組み合わせが最適な有効性のために必要とされ得る。ＰＤ−１調節組成物は、例えば、親和性成熟を使用して、がんの種類、例えば、固形腫瘍対液性腫瘍に最適化され得る。
【００５９】
投与は、既存の腫瘍または感染症の治療に限定されず、個人におけるそのような疾病の発症のリスクを予防または低減するためにも、すなわち、予防的使用のためにも使用され得る。予防ワクチン接種として考えられる候補には、がんの発症リスクが高い、すなわち、ある特定の種類のがんの既往歴または家族歴を有する個人が含まれる。
【００６０】
別の実施形態は、対象のＴ細胞の活性化を増強するのに有効な量のＰＤ−１調節組成物を対象に投与することによって、対象における腫瘍浸潤白血球の集団を増加させるための方法を提供する。
【００６１】
Ｂ．併用療法
開示されたＰＤ−１調節組成物は、単独で、または１つ以上の追加の治療薬もしくは列挙されたＰＤ−１調節組成物の組み合わせと組み合わせて、それを必要としている対象に投与され得る。追加の治療薬は、治療される状態、疾患、または疾病に基づき選択される。例えば、ＰＤ−１調節組成物は、免疫応答を増強または促進するように機能する１つ以上の追加の薬剤と同時投与され得る。
【００６２】
１．化学療法薬
ＰＤ−１調節組成物はまた、１つ以上の追加の治療薬と組み合わされ得る。代表的な治療薬としては、化学療法薬およびプロアポトーシス剤が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化学療法薬としては、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルマスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ストレプトゾシン、テガフール・ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオサルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なプロアポトーシス剤としては、フルダラビンタウロスポリン、シクロヘキシミド、アクチノマイシンＤ、ラクトシルセラミド、１５ｄ−ＰＧＪ（２）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
ある特定の実施形態では、２つ以上の多価免疫調節組成物が、対象における免疫応答を増加させるか、または増強するために組み合わせて使用され得る。
【００６４】
２．増強剤
開示されたＰＤ−１調節化合物および組成物は、対象における免疫応答を促進または増強する薬剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与され得る。これらの追加の薬剤は、集合的に免疫増強剤と称される。開示されたＰＤ−１調節化合物と使用され得る代表的な免疫増強剤としては、ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、死滅Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、マイコバクテリア細胞壁、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ｔｂｏ−フィルグラスチム、サルグラモスチム、アルデスロイキン、オプレルベキン、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−１ｂ、ペグインターフェロンベータ−１ａ、グラチラマー、ウシペグアデマーゼ、プレリキサホル、シクロホスファミド、イホスファミド、ペルホスファミド、トロホスファミド、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
Ｃ．養子移入
養子Ｔ細胞療法は、定着腫瘍を有する患者の治療のための有望な戦略であるが、多くの場合、エクスビボ培養のためのＴ細胞源である腫瘍浸潤リンパ球が得られ得る特定のがんに限定される。一実施形態は、抗原特異的Ｔ細胞の養子Ｔ細胞療法と組み合わせて、Ｔ細胞中のＰＤ−１受容体媒介阻害シグナル伝達を阻害または低減するために有効な量のＰＤ−１調節組成物を投与することによって、がんを治療するための方法を提供する。養子Ｔ細胞移入は、ＰＤ−１調節組成物の投与の前もしくは後に対象に投与され得るか、またはエクスビボで細胞に添加され得る。
【００６６】
抗原特異的Ｔ細胞株は、抗原によるインビトロ刺激、続くＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ上での非特異的増殖によって生成され得る。抗原特異的Ｔ細胞を増殖する能力は、ＩＦＮ−ガンマおよびグランザイムＢ酵素結合免疫吸着スポットを使用して評価され得る。得られるＴ細胞株の表現型は、ＦＯＸＰ３発現ＣＤ４（＋）Ｔ細胞の存在を含む、フローサイトメトリによって評価され得る。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からの抗原特異的Ｔ細胞集団の増幅は、通常、ＩＬ−２の存在下で最適な長さの抗原ペプチドを用いたインビトロ刺激の反復を通して実施される。低用量のＩＬ−２（１０〜５０Ｕ／ｍＬ）は、従来、特異的Ｔ細胞増殖を監視するために一般的に用いられたクロム遊離アッセイにおいて明らかにされたように、リンホカイン活性化キラー細胞の活性化／増殖を回避するために使用されてきた。抗原ペプチドの濃度は、０．１〜１０μＭであり得る。
【００６７】
１．腫瘍特異的および腫瘍関連抗原
Ｔ細胞を増殖するのに有用な抗原は、治療される対象からの腫瘍の生検から得られ得る。抗原は、腫瘍生検から生化学的に精製され得る。あるいは、抗原は、組み換えポリペプチドであってもよい。腫瘍によって発現される抗原は、腫瘍に特異的であり得るか、または非腫瘍細胞と比較して腫瘍細胞においてより高いレベルで発現し得る。腫瘍関連抗原として既知の血清学的に定義されたマーカーなどの抗原マーカーは、がん細胞によって独特に発現されるか、または適切な対照と比較して悪性疾患を有する対象において著しく高い（例えば、統計的に有意に上昇した）レベルで存在するかのいずれかであるが、ある特定の実施形態での使用が企図される。
【００６８】
腫瘍関連抗原は、例えば、細胞がん遺伝子によってコードされた産物もしくは異常に発現するがん原遺伝子によってコードされた産物（例えば、ｎｅｕ、ｒａｓ、ｔｒｋ、およびｋｉｔ遺伝子によってコードされた産物）、または成長因子受容体もしくは受容体様細胞表面分子（例えば、ｃ−ｅｒｂ  Ｂ遺伝子によってコードされた表面受容体）の突然変異型を含み得る。他の腫瘍関連抗原には、形質転換事象に直接関与し得る分子、または発がん性形質転換事象に直接関与しない可能性があるが腫瘍細胞によって発現される分子（例えば、がん胎児性抗原、ＣＡ−１２５、黒色腫関連抗原など）が含まれる（例えば、米国特許第６，６９９，４７５号、Ｊａｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１０６：８１７−２０（２００３）、Ｋｅｎｎｅｄｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２：１４１−７２（２００３）、Ｓｃａｎｌａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎ．，４：１（２００４）を参照されたい）。
【００６９】
細胞腫瘍関連抗原をコードする遺伝子には、細胞がん遺伝子および異常に発現するがん原遺伝子が含まれる。一般に、細胞がん遺伝子は、細胞の形質転換に直接関連する産物をコードし、このため、これらの抗原は、免疫療法にとって特に好ましい標的である。一例は、発がん性形質転換に関与する細胞表面分子をコードする腫瘍形成ｎｅｕ遺伝子である。他の例としては、ｒａｓ、ｋｉｔ、およびｔｒｋ遺伝子が挙げられる。がん原遺伝子（突然変異してがん遺伝子を形成する正常な遺伝子）の産物は、異常に発現する（例えば、過剰発現する）可能性があり、この異常発現は、細胞形質転換に関連し得る。したがって、がん原遺伝子によってコードされた産物は、標的とされ得る。いくつかのがん遺伝子は、腫瘍細胞表面上で発現する増殖因子受容体分子または増殖因子受容体様分子をコードする。一例は、ｃ−ｅｒｂＢ遺伝子によってコードされた細胞表面受容体である。他の腫瘍関連抗原は、悪性形質転換に直接関与している場合があるか、またはしていない場合がある。しかしながら、これらの抗原は、ある特定の腫瘍細胞によって発現し、したがって、効果的な標的を提供し得る。いくつかの例は、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ  １２５（卵巣がんと関連）、および黒色腫特異的抗原である。
【００７０】
卵巣および他のがんにおいて、例えば、腫瘍関連抗原は、血清または粘膜分泌物などの容易に得られる体液の試料中で検出可能である。そのようなマーカーの１つは、血流にも流されるがん関連抗原であるＣＡ１２５であり、それは、血清中で検出可能である（例えば、Ｂａｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３０９：８８３（１９８３）、Ｌｌｏｙｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．，７１：８４２（１９９７）。血清および他の体液中のＣＡ１２５レベルは、卵巣および他のがんの診断および／または予後プロファイルを提供するために、他のマーカー、例えば、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、扁平上皮がん抗原（ＳＣＣ）、組織ポリペプチド特異的抗原（ＴＰＳ）、シアリルＴＮムチン（ＳＴＮ）、および胎盤性アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）のレベルと共に測定されている（例えば、Ｓａｒａｎｄａｋｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ．，３６：７５５（１９９７）、Ｓａｒａｎｄａｋｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，１９：７３（１９９８）、Ｍｅｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７（４Ｂ）：２９４５（１９９７）、Ｋｕｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｉｎｖｅｓｔ．，４７：５２（１９９９））。血清ＣＡ１２５の上昇はまた、神経芽細胞腫に伴って起こり得（例えば、Ｈｉｒｏｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｔｏｄａｙ，２８：３４９（１９９８）、一方で、特にＣＥＡおよびＳＣＣの上昇は、とりわけ結腸直腸がんに伴って起こり得る（Ｇｅｂａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７（４Ｂ）：２９３９（１９９７））。
【００７１】
モノクローナル抗体Ｋ−１との反応性によって定義される腫瘍関連抗原、メソテリンは、上皮性卵巣腫瘍、子宮頸部腫瘍、および食道腫瘍を含む扁平上皮がんの大部分上、ならびに中皮腫上に存在する（Ｃｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５２：１８１（１９９２）、Ｃｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５０：３７３（１９９２）、Ｃｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５１：５４８（１９９２）、Ｃｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１３６（１９９６）、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：６６９（１９９８））。ＭＡｂ  Ｋ−１を使用すると、メソテリンは、細胞関連腫瘍マーカーとしてのみ検出可能であり、卵巣がん患者からの血清中、またはＯＶＣＡＲ−３細胞によって調整された培地中において可溶性形態では見出されていない（Ｃｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５０：３７３（１９９２））。しかしながら、構造的に関連のあるヒトメソテリンポリペプチドには、悪性腫瘍を有する患者からの体液中で天然可溶性抗原として検出可能である、異なるメソテリン関連抗原（ＭＲＡ）ポリペプチドなどの腫瘍関連抗原ポリペプチドも含まれる。
【００７２】
腫瘍抗原は、細胞表面分子を含み得る。既知の構造を有し、既知の、または記載された機能を有する腫瘍抗原（上記を参照されたい）。
【００７３】
２．腫瘍血管新生に関連する抗原
タンパク質治療薬は、腫瘍浸潤において非効率的であるため、腫瘍の治療には非効果的であり得る。
【００７４】
抗原は、腫瘍血管新生に特異的であり得るか、または正常な血管系と比較して腫瘍血管新生において高いレベルで発現し得る。正常な血管系と比較して腫瘍関連血管新生によって過剰発現する例示的な抗原としては、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）、エンドグリン、およびα５β３インテグリン／ビトロネクチンが挙げられるが、これらに限定されない。正常な血管系と比較して腫瘍関連血管新生によって過剰発現する他の抗原は、当業者に既知であり、開示された融合タンパク質による標的化に好適である。
【００７５】
Ｄ．感染の治療
開示されたＰＤ−１調節化合物および組成物は、細菌、真菌、ウイルス、およびマイコプラズマ感染などの微生物感染が挙げられるが、これらに限定されない感染を治療するために使用され得る。ＰＤ−１調節組成物はまた、寄生虫感染を治療するためにも使用され得る。一実施形態は、対象においてＴ細胞を活性化するＰＤ−１受容体を通した活性化シグナルを促進または誘発するために有効な量で、１つ以上のＰＤ−１調節化合物または組成物を対象に投与することによって、対象における感染を治療するための方法を提供する。
【００７６】
ＩＶ．製剤および投与
開示されたＰＤ−１調節化合物は、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）、もしくは皮下注射）、経皮（受動的またはイオン導入もしくはエレクトロポレーションの使用のいずれか）、または経粘膜（経鼻、経膣、直腸、もしくは舌下）の投与経路、あるいは生体分解性インサートの使用による投与のための医薬組成物として製剤化され得、各投与経路に適した剤形で製剤化され得る。
【００７７】
いくつかのインビボアプローチでは、本明細書に開示される組成物は、治療有効量で対象に投与される。本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療されている疾患の１つ以上の症状を治療、阻害、もしくは軽減するのに、または別様に所望の薬理学的および／もしくは生理学的効果を提供するのに十分な投与量を意味する。精密な投与量は、対象依存的変数（例えば、年齢、免疫系の健康状態など）、疾病、および行われている治療などの様々な要因に応じて異なる。
【００７８】
さらなる研究が実施されるにつれて、様々な患者における様々な状態の治療のための適切な投与量レベルに関する情報が明らかになり、当業者は、服用者の治療の背景、年齢、および全体的な健康を考慮して、適切な投与を確定することが可能になる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、および所望の治療期間によって決まる。一般に、１日当たり体重の０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルが、哺乳動物に投与される。一般に、静脈内注射または注入の場合、投与量はより低いことがある。
【００７９】
ある特定の実施形態では、ＰＤ−１調節組成物は、局所的に、例えば、治療される部位に直接注射することによって投与される。典型的には、注射は、全身投与によって達成され得るものよりも大きいＰＤ−１調節組成物の局所的濃度の増加を引き起こす。ＰＤ−１調節組成物は、治療される部位以外の化合物の受動拡散を低減することによって、ＰＤ−１調節組成物の局所的濃度の増加をもたらすことを補助するために、マトリクスと組み合わされ得る。
【００８０】
Ａ．非経口投与のための製剤
一実施形態では、ＰＤ−１調節組成物は、非経口注射によって水溶液中で投与される。製剤はまた、懸濁液または乳剤の形態であってもよい。一般に、有効量のＰＤ−１調節化合物を含む医薬組成物が提供され、任意に、薬学的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤、および／または担体を含む。そのような組成物は、滅菌水、様々な緩衝液内容物（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ、およびイオン強度の緩衝食塩水などの希釈剤、ならびに任意に、洗剤および可溶化剤（例えば、ポリソルベート２０または８０とも称されるＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、および保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール）、および充填物質（例えば、ラクトース、マンニトール）などの添加剤を含む。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、デキストリン、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。製剤は、凍結乾燥され、使用の直前に再溶解／再懸濁されてもよい。製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって滅菌され得る。
【００８１】
Ｂ．局所投与のための製剤
ＰＤ−１調節組成物は肺、経鼻、経口（舌下、口腔）、経膣、または直腸粘膜など局所的に適用され得る。組成物は、吸入中に肺に送達され得、約５ミクロン未満の空気動力学的直径を有するエアロゾルまたは噴霧乾燥粒子のいずれかで送達されたときに、肺上皮内層にわたって血流まで横断することができる。
【００８２】
ネブライザ、定量吸入器、および粉末吸入器が挙げられるが、これらに限定されない治療製品の肺送達のために設計された幅広い機械デバイスが使用され得、これらの全ては、当業者によく知られている。市販のデバイスのいくつかの特定の例は、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔネブライザ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）、Ａｃｏｒｎ  ＩＩネブライザ（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏ．）、Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器（Ｇｌａｘｏ  Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）、およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．）である。Ｎｅｋｔａｒ、Ａｌｋｅｒｍｅｓ、およびＭａｎｎｋｉｎｄは全て、技術が本明細書に記載される製剤に適用され得る、承認されているか、または臨床試験中の吸入可能なインスリン粉末製剤を有する。
【００８３】
粘膜への投与のための製剤は、典型的には、噴霧乾燥ＰＤ−１調節化合物粒子であり、これは、錠剤、ゲル、カプセル、懸濁液、または乳剤に組み込まれ得る。標準的な医薬賦形剤は、任意の調剤製造者から入手可能である。経口製剤は、チューインガム、ゲルストリップ、錠剤、または薬用キャンディの形態であってもよい。
【００８４】
経皮製剤もまた調製され得る。これらは、典型的には、軟膏、ローション、噴霧剤、またはパッチであり、これらの全ては、標準的な技術を使用して調製され得る。経皮製剤は、浸透促進剤を含むことを必要とする。
【００８５】
Ｃ．制御送達ポリマーマトリクス
ＰＤ−１調節組成物はまた、制御放出製剤中で投与されてもよい。制御放出ポリマーデバイスは、ポリマーデバイス（ロッド、シリンダ、フィルム、ディスク）の埋め込みまたは注射（微粒子）の後の全身的な長期放出のために作製され得る。マトリクスは、微小球などの微粒子の形態であってもよく、ペプチドが固体ポリマーマトリクスまたはマイクロカプセル内で分散され、コアは、ポリマーシェルとは異なる材料を有し、ペプチドは、コア内で分散または懸濁され、これは、本質的に液体または固体であってもよい。本明細書に明確な定義がない限り、微粒子、微小球、およびマイクロカプセルは、互換的に使用される。あるいは、ポリマーは、数ナノメートルから４センチメートルに及ぶ薄スラブまたはフィルムとして成型され得るか、粉砕もしくは他の標準的な技術によって生成された粉末、またはヒドロゲルなどのゲルでさえあってもよい。
【００８６】
非生分解性または生分解性のいずれかのマトリクスが、ＰＤ−１調節組成物の送達のために使用され得るが、生分解性マトリクスが好ましい。これらは、天然または合成ポリマーであってもよいが、合成ポリマーが、より良好な分解の特徴付けおよび放出プロファイルのために好ましい。ポリマーは、望ましい放出期間に基づき選択される。場合によっては、線形放出が最も有用であり得るが、他の場合では、パルス放出または「バルク放出」がより効果的な結果を提供し得る。ポリマーは、ヒドロゲル（典型的には、最大約９０重量％の水を吸収する）の形態であってもよく、任意に、多価イオンまたはポリマーと架橋し得る。
【００８７】
マトリクスは、溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、および当業者に既知の他の方法によって形成され得る。生体内分解性微小球は、例えば、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３−２２（１９８７）、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５−２８３（１９８７）、およびＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，３５：７５５−７７４（１９８８）に記載されるように、薬物送達のための微小球の作製のために開発された方法のいずれかを使用して調製され得る。
【００８８】
デバイスは、典型的には、全身の治療のための投与量よりもはるかに少ない投与量を送達する埋め込み領域もしくは注射領域を治療するための局所放出、または全身送達のために形成され得る。これらは、皮下、筋肉内、脂肪内に埋め込まれるか、もしくは注射されるか、または飲み込まれ得る。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【国際調査報告】
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