(57)【要約】本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規置換ジヒドロチエノピリミジン、ならびに炎症性の疾患および状態の処置における治療薬としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020534308.tif 000081
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルは、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロアリールおよび該アリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2020534308.tif 000082
［式中、
Ｒ1およびＲ3は、請求項１における定義と同じであり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
一般式（ＩＩａ）：
【化３】
2020534308.tif 000083
［式中、Ｒ1およびＲ3は、請求項１における定義と同じであり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される請求項１または２記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素またはメチルである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００４ａ）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００５ａ）、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９）、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９ａ）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０ａ）
からなる群から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物および溶媒和物。
【請求項７】
シクロペンタンカルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メトキシプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルスルファニルプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−フルオロ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−フルオロ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−エチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−エチルピラゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−エチルオキサゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルイソチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メトキシ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メトキシ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルスルホニルプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
５−エチル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−エチルチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−アセチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１,１−ジオキソチアン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(メチルカルバモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
ピペリジン−１,４−ジカルボン酸Ｏ１−メチル Ｏ４−[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−エチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−エチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(メチルスルファモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−イソプロピルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−イソプロピルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−ル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
ピリジン−３−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチル安息香酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｓ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｓ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｒ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[(１−アセチル−４−ピペリジル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[(１−アセチル−４−ピペリジル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
からなる群から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物の製造のための請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１１】
疾患、障害または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
医薬として使用するため請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解において使用するための請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
皮膚疾患または状態の処置または寛解において使用するための請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹の処置において使用するための請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患または障害または状態の処置または軽減の方法であって、動物生体に請求項１〜７いずれか１項記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
皮膚疾患または状態を処置または寛解する方法であって、該疾患のうちの少なくとも１つの疾患に罹患しているヒトに、請求項１〜７いずれか１項記載の１種類以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒にであってもよく、他の治療活性化合物と組み合わせてもよく、投与することを含む、方法。
【請求項１８】
皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹からなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する新規置換ジヒドロチエノピリミジン、ならびに炎症性の疾患および状態の治療における治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼは、細胞内のサイクリックＡＭＰおよび／またはサイクリックＧＭＰのそれぞれ５−ＡＭＰおよび５−ＧＭＰへの加水分解を触媒する酵素であり、そのためｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルの細胞調節に重要である。これまでに同定された１１種類のホスホジエステラーゼのうちホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８は、ｃＡＭＰに対して選択的である。ＰＤＥ４は、好中球、マクロファージおよびＴリンパ球などの免疫細胞および炎症細胞において発現するｃＡＭＰの最も重要なモジュレーターである。ｃＡＭＰは、炎症反応の調節における重要なセカンドメッセンジャーであるので、ＰＤＥ４は、ＴＮＦα、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＬＴＢ４などの炎症誘発性サイトカインを調節することによって炎症細胞の炎症反応を調節することが判明している。したがって、ＰＤＥ４の阻害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、クローン病のような炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療の魅力的なターゲットとなっている（非特許文献１）。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者はＰＤＥ活性が増大しているので、ＰＤＥ４阻害はＡＤの実行可能な処置であるとも思われる（非特許文献２)。
【０００３】
ＰＤＥ４遺伝子ファミリーは、高度の相同性を有する少なくとも４つの遺伝子、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤから成る（非特許文献３）。４つのＰＤＥ４アイソフォームは、異なる組織および細胞型において異なって発現する。したがって、ＰＤＥ４Ｂは、主に単球および好中球において発現し、皮質および上皮細胞においては発現しないが、一方、ＰＤＥ４Ｄは、肺、皮質、小脳およびＴ細胞において発現する（非特許文献４）。脳におけるＰＤＥ４Ｄの阻害はＰＤＥ４阻害剤を臨床的に投与した場合に見られる有害作用、主に悪心および嘔吐と関連しているが、ＰＤＥ４Ｂの阻害は抗炎症効果と関連していると推測されている（非特許文献５)。
【０００４】
多くのＰＤＥ４阻害剤は、炎症性疾患、主に喘息およびＣＯＰＤに対する治療効果について研究されている。
【０００５】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５（全て、Boehringer Ingelheim International）には、各々、呼吸器疾患または炎症性疾患の処置のための、ピペラジンで置換されているジヒドロチエノ−ピリミジンが開示されている。該化合物は、ＰＤＥ４Ｂ酵素を阻害すると記載されている。
【０００６】
特許文献６、特許文献７および特許文献８（全て、Boehringer Ingelheim International）には、各々、呼吸器疾患または炎症性疾患の処置のための、ピペリジンで置換されているジヒドロチエノ−ピリミジンが開示されている。該化合物は、ＰＤＥ４Ｂ酵素を阻害すると記載されている。
【０００７】
治療効果を維持しながら、より好ましい治療ウィンドウを有する、すなわち、有害作用がより少ない、新規ＰＤＥ４阻害剤の開発が引き続き必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／１１１５４９号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７０２５９８４６号
【特許文献３】国際公開第２００９／０５０２３６号
【特許文献４】国際公開第２００９／０５０２４２号
【特許文献５】国際公開第２００９／０５３２６８号
【特許文献６】国際公開第２００７／１１８７９３号
【特許文献７】国際公開第２００９／０５０２４８号
【特許文献８】国際公開第２０１３／０２６７９７号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519
【非特許文献２】Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6
【非特許文献３】V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141
【非特許文献４】C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124
【非特許文献５】B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明の目的は、アゼチジンで置換されている新規ジヒドロチエノ−ピリミジンを提供することである。一の態様では、本発明は、局所投与後に観察される化合物の全身曝露が少ないことを意味する生体組織における安定性プロファイルを有することができるＰＤＥ４阻害剤に関しており、これは、本発明の化合物が、ヒト肝ミクロソームにおいて高いクリアランスを有することができ、ヒト全血中で加水分解することができ、ヒトケラチノサイトにおける酵素加水分解に対して安定性を示すことができることを示している。
【００１１】
一の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2020534308.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、上記で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含み、１種類以上の他の治療活性化合物を一緒に含んでもよい、医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の予防（prophylaxis）、処置（treatment）、防止（prevention）または寛解（amelioration）のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の疾患、処置、防止または軽減（alleviation）のための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を動物生体に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明および実施例から当業者には明らかであろう。
【００１６】
発明の詳細な説明
発明の定義
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用する場合、以下の用語は示された意味を有する：
【００１７】
用語「アルキル」は、分枝状または直鎖状炭化水素から１個の水素原子が除去された場合に得られるラジカルを示すことを意図している。該アルキルは、１〜６個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば２〜３個、または例えば１〜２個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラスの第一級アルキル（ｎ−アルキル）、第二級アルキルおよび第三級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。
【００１８】
用語「アルキルオキシ」および「アルコキシ」は、式−ＯＲ'で示されるラジカル（ここで、Ｒ'は、本明細書で示されるアルキルであり、該アルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加されている）を示すことを意図しており、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ3）、エトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ3）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、および同類のものである。
【００１９】
用語「アルコキシアルキル」は、上記で定義した１個以上のアルコキシ基で置換されている上記で定義したアルキル基を示すことを意図しており、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロパ−１−イル、および同類のものである。
【００２０】
用語「ハロアルキル」は、上記で定義した１個以上のハロゲン原子（例えば、フルオロまたはクロロ）で置換されている上記で定義したアルキル基を示すことを意図しており、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２１】
用語「ハロアルキルオキシ」および「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加されている上記で定義したハロアルキル基を示すことを意図しており、例えば、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、周期表の第７典型元素族（the ７th main group）からの置換基を示すことを意図しており、例えば、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００２３】
用語「シアノ」は、炭素原子を介して親分子部分に結合している−ＣＮ基を示すことを意図している。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜５の炭素原子、３〜４個の炭素原子を含む飽和シクロアルカン炭化水素ラジカルを示すことを意図しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２５】
用語「アリール」は、６〜１３個の炭素原子、６〜９個の炭素原子、例えば６個の炭素原子を含む芳香族炭素環のラジカルを示すことを意図しており、少なくとも１個の芳香環を有する縮合炭素環を包含する。該アリール基が縮合炭素環である場合、該アリール基の親分子部分への結合点は、アリール基内の芳香族炭素原子を介してであってもまたは脂肪族炭素原子を介してであってもよい。アリールの代表的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、１〜５個の炭素原子と、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する５員環または６員環を含む単環式芳香族複素環のラジカルを示すことを意図している。該ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基内のどこかに含まれている炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜６個の炭素原子、例えば２〜５個または２〜４個の炭素原子を含み、さらに、Ｏ、Ｎ、またはＳ、Ｓ(＝Ｏ)もしくはＳ(＝Ｏ)2から選択される１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む、１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられている本明細書に記載したシクロアルカンラジカルを示すことを意図している。ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキル基内のどこかに含まれている炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「(４〜６)員ヘテロシクロアルキル」は、４〜６個の環原子を含み、１〜５個の炭素原子、例えば２〜５個または２〜４個の炭素原子を含み、さらに、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)2から選択される１〜３個のヘテロ原子、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む、本明細書で定義されているヘテロシクロアルキルを示すことを意図している。(４〜６)員ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アゼチジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキシド、チオモルホリニル−１,１−ジオキシド、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、ジオキソチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「(５〜６)員ヘテロアリール」は、１〜５個の炭素原子、例えば２〜５個または２〜４個の炭素原子と、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子、例えば１〜２個のヘテロ原子とを含む５員環または６員環を含む単環式芳香族複素環のラジカルを示すことを意図している。該ヘテロアリールラジカルは、該ヘテロアリール基内のどこかに含まれている炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合することができる。ヘテロアリール基の代表的な例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「炭化水素ラジカル」は、水素原子および炭素原子のみを含有するラジカルを示すことを意図しており、１個以上の炭素−炭素二重結合および／または三重結合を含んでもよく、また、分枝鎖部分または直鎖部分と組み合わせて環状部分を含んでもよい。該炭化水素は、１〜６個の炭素原子を含み、好ましくは１〜５個、例えば１〜４個、例えば１〜３個、例えば１〜２個の炭素原子を含む。該用語は、本明細書に示されるアルキル、シクロアルキルおよびアリールを包含する。
【００３１】
いくつかの場合、炭化水素ラジカル（例えば、アルキル、シクロアルキルおよびアリール）中の炭素原子の数は、接頭語「(Ｃa〜Ｃb)」によって示され、ここで、ａは、炭化水素ラジカル中の炭素の最小数でありｂはその最大数である。したがって、例えば、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルラジカルを示すことを意図しており、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含むシクロアルキルラジカルを示すことを意図している。
【００３２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシで置換されている上記で定義したアルキル基を示すことを意図しており、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルである。
【００３３】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を示すことを意図している。
【００３４】
用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子部分に結合する酸素原子（＝Ｏ）を示すことを意図している。
【００３５】
基Ｃ(Ｏ)は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことを意図している。
【００３６】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉで示される化合物を、好適な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と反応させることにより製造される塩を示すことを意図している。薬学的に許容される塩のさらなる例は、Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
【００３７】
用語「溶媒和物」は、化合物、例えば式Ｉで示される化合物と、溶媒、例えばアルコール、グリセロールまたは水との間の相互作用によって形成される種を示すことを意図しており、該種は結晶形である。水が溶媒である場合、該種は水和物と称される。
【００３８】
用語「処置（treatment）」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害または状態と闘うことを目的とした患者の管理（management）およびケア（care）を意味する。該用語は、疾患、障害または状態の進行の遅延、症状および合併症の寛解、軽減または緩和（relief）、ならびに／または、疾患、障害または状態の治癒（cure）または消失（elimination）を含むことを意図している。該用語は、また、状態の防止を含み得、ここで、防止は、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状および合併症の発症を防止するための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（防止的）処置と治療的（治癒的）処置は２つの別々の態様である。
【００３９】
用語「疾患」、「状態」および「障害」は、本明細書で使用される場合、ヒトの正常な生理学的な状態ではない患者の状態を特定するために区別しないで使用される。
【００４０】
用語「医薬」は、本明細書で使用される場合、薬学的に活性な化合物を患者に投与するのに好適な医薬組成物を意味する。
【００４１】
用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で使用される場合、通常の製薬用途に適していること、すなわち、患者などにおいて有害作用を引き起こさないことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の実施態様
一の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2020534308.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表し；そして、
その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物である。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、Ｒ4で置換されていてもよく；Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、Ｒ4で置換されていてもよく；Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、そのすべては、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４８】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、オキサスピロヘプタニルであり；Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、オキサスピロヘプタニルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、そのすべては、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００５０】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、オキサスピロヘプタニルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ2は、オキサスピロヘプタニルであり；Ｒ3は、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、Ｒ4で置換されていてもよいピロリジニルであり；Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、Ｒ4で置換されていてもよいピロリジニルであり；Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、そのすべては、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ2は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されているピロリジニルであり；Ｒ3は、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、Ｒ4で置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００５７】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、Ｒ4で置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、そのすべては、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５９】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ2は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されているピペリジニルであり；Ｒ3は、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６０】
別の実施態様では、本発明は、一般式（ＩＩ）：
【化３】
2020534308.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、そのすべては、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００６２】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｒ1は、水素またはメチルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｒ1は、水素またはメチルであり；Ｒ3は、(５〜６)員ヘテロアリールである。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ3は、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ3は、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ3は、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００６７】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）において、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ3は、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００６８】
本発明の別の実施態様では、Ｓ*は、Ｒ配置であるキラル硫黄原子を表す。
【００６９】
本発明の別の実施態様では、Ｓ*は、Ｓ配置であるキラル硫黄原子を表す。
【００７０】
別の実施態様では、本発明は、一般式（ＩＩａ）：
【化４】
2020534308.tif 000005
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
【００７１】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、そのすべては、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、またはＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい。
【００７２】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、水素またはメチルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７３】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、水素またはメチルであり；Ｒ3は、(５〜６)員ヘテロアリールである。
【００７４】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ3は、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ3は、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００７６】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ3は、４−イソチアゾリルおよび４−チアゾリルからなる群から選択される。
【００７７】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ3は、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００７８】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ3は、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００７９】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩａ）において、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ3は、４−イソチアゾリルおよび４−チアゾリルからなる群から選択される。
【００８０】
別の実施態様では、本発明は、以下のもの：
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００４ａ）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００５ａ）、
イソチアゾール−４−カルボン酸１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９）、
イソチアゾール−４−カルボン酸１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９ａ）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０ａ）；
から選択される化合物、および、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物を提供する。
【００８１】
別の実施態様では、本発明は、以下のもの：
シクロペンタンカルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メトキシプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルスルファニルプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−フルオロ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−フルオロ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−エチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−エチルピラゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−エチルオキサゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルイソチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メトキシ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メトキシ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルスルホニルプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
５−エチル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−エチルチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−アセチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１,１−ジオキソチアン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(メチルカルバモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
ピペリジン−１,４−ジカルボン酸Ｏ１−メチル Ｏ４−[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−エチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−エチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(メチルスルファモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−イソプロピルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−イソプロピルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
ピリジン−３−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチル安息香酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｓ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｓ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｒ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[(１−アセチル−４−ピペリジル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[(１−アセチル−４−ピペリジル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
から選択される化合物、および、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物を提供する。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020534308.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される中間体化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物を提供する。
【００８３】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニルである。
【００８４】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、水素またはメチルであり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニルである。
【００８５】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、水素であり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニルである。
【００８６】
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、メチルであり；Ｒ2は、テトラヒドロピラニルである。
【００８７】
別の実施態様では、本発明は、以下のもの：
１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００３ａ）、
１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００８）、および
１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００８ａ）
から選択される一般式（ＩＩＩ）で示される中間体化合物を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接、または、有機溶媒または該溶媒と有機もしくは無機であり得る共溶媒、例えば水との混合物からの結晶化または再結晶によって、結晶形態で得ることができる。該結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で、または溶媒和物、例えば水和物として、単離することができる。本発明は、全ての結晶変態および形態ならびにそれらの混合物を包含する。
【００８９】
本発明の化合物は、異性体、例えばエナンチオマーおよび場合によってはジアステレオマーの存在を生じさせる不斉置換（キラル）原子を含む。本発明は、光学的に純粋な形態の、またはその混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学混合物）としてのこのようなすべての異性体に関する。本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、当該技術分野で公知の手順を適用することにより得ることができる。種々の異性体形態は、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば、キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離法によって分離することができる。エナンチオマーは、ｌ−エフェドリンのような光学活性アミン、または光学活性酸を用いて形成され得るそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離することができる。光学的に精製された化合物は、その後、該精製されたジアステレオマー塩から遊離させることができる。エナンチオマーは、また、ジアステレオマー誘導体の形成により分割することもできる。別法として、エナンチオマーは、キラル固相を使用するクロマトグラフィー技術により分離することができる。純粋な立体異性体形態は、また、反応が立体選択的または立体特異的に生じることを条件として、対応する純粋な立体異性体形態の適切な出発物質から誘導され得る。特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は、立体選択的または立体特異的な製造方法により合成される。これらの方法は、キラル純粋な出発物質を有利に使用する。
【００９０】
さらにまた、分子中に二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋な、または部分的に精製された機械生体またはその混合物としての幾何異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９１】
本発明は、本発明の化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことが意図されている。同位体としては、原子番号は同一であるが質量数が異なるこれらの原子が含まれる。一般的な例として、限定することなく、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の慣用技術により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより、他の方法で使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して製造することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、場合により他の活性化合物と組み合わせて、皮膚疾患または状態の処置、特に、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、ならびに湿疹の処置に有用であり得る。
【００９３】
本発明の化合物は、ヒト処置に有用であることに加えて、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌおよびネコなどの哺乳動物を包含する動物の獣医学的処置にも有用であり得る。
【００９４】
本発明の医薬組成物
治療で使用するために、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤またはビヒクルと一緒に含み、１種類以上の他の治療活性化合物を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
【００９５】
投与単位の形態で、該化合物は、常に患者の状態に応じて、かつ、医師によって作成された処方に従って、適切な間隔で１日１回以上投与することができる。好都合には、局所製剤の投与単位は、本発明の化合物０.００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば０.１〜５０ｍｇを含有する。また、好都合には、局所製剤の投与単位は、式（Ｉ）で示される化合物０.０１ｍｇ〜１０ｇ  ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇを含有する。
【００９６】
本発明の化合物の好適な投与量は、とりわけ、患者の年齢および状態、処置される疾患の重症度、および開業医に周知の他の要因に依存する。該化合物は、異なる投与スケジュールに従って、例えば毎日または毎週の間隔で、経口、非経口または局所のいずれかで投与され得る。一般に、単一用量は、０.０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、０.００１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。また、一般に、単一用量は、０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。該化合物は、ボーラスとして（すなわち、１日量全体が一度に投与される）、または１日２回以上の分割用量で投与され得る。
【００９７】
局所的処置に関しては、単位（unitary）であることを意味する「使用単位」、すなわち、活性物質自体またはそれと固体または液体の薬学的希釈剤または担体との混合物を含む物理的および化学的に安定な単位用量のまま患者に投与することができて取り扱いおよび梱包が容易である単一用量に言及することがより適切であることがある。「使用単位」は、皮膚の１平方センチメートルあたり問題の最終製剤０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは０.２ｍｇ〜５ｍｇの適用で患者に局所投与することができる。
【００９８】
特定の処置計画において、より長い間隔での投与、例えば、１日おき、毎週、またはさらに長い間隔でも、有益であり得ることもまた想定される。
【００９９】
処置に別の治療活性化合物の投与が含まれる場合、該化合物の有用な投与量については、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995を参照することを推奨する。
【０１００】
本発明の化合物と１種類以上の他の活性化合物との投与は、同時にまたは連続して行うことができる。
【０１０１】
該製剤としては、例えば、経口（持続放出または徐放（sustained or timed release）を含む）投与、直腸投与、非経口（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内を含む）投与、経皮投与、眼部投与、局所投与、皮膚投与、鼻投与または頬側投与に好適な剤形の製剤が挙げられる。本発明の製剤の局所投与は特に好適である。
【０１０２】
該製剤は、好都合には、投与単位剤形で提供され得、例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005に記載されているような薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得るが、これらに限定されない。全ての方法は、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含んでいる。一般に、該製剤は、活性成分を、液体担体、半固体担体もしくは微粉固体担体またはこれらの組合せと均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより、調製される。
【０１０３】
経口投与および頬側投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガム剤またはロゼンジ剤のような各々が所定量の活性成分を含有する個別の単位の剤形；散剤、顆粒剤またはペレット剤の剤形；エタノールまたはグリセロールのような水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の剤形；または、ゲル、ナノエマルションもしくはマイクロエマルション、水中油エマルション、油中水エマルション、または他の分散系の剤形であり得る。該油は、食用油、例えば、限定されないが、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油などであり得る。水性懸濁剤に好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成または天然の界面活性剤および増粘剤、例えば、限定されないが、トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤（electuary）またはペースト剤の剤形で投与することもできる。
【０１０４】
錠剤は、活性成分を、１種類以上の補助成分と一緒にであってもよく、圧縮、成形または凍結乾燥することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤および／または充填剤、例えば、ラクトース、グルコース、マンニトールデンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど；滑沢剤、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど；崩壊剤、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど、または分散剤、例えば、ポリソルベート８０と混合していてもよい粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた、粉末状活性成分と好適な担体との混合物を、好適な機械で成形することにより作製することができる。凍結乾燥錠剤は、凍結乾燥器で原薬の溶液から形成することができる。好適な充填剤を含めることができる。
【０１０５】
直腸投与用製剤は、本発明の化合物を、カカオバター、硬化植物油、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような低融点の水溶性または水不溶性の固体と混合した坐剤の剤形であり得、一方、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリスチルを用いて調製することができる。
【０１０６】
非経口投与に好適な製剤は、好都合には、好ましくはレシピエントの血液と等張である、例えば等張生理食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液である、活性成分の滅菌油性または水性調製物を含む。さらにまた、該製剤は、共溶媒、可溶化剤および／または錯化剤を含むことができる。該製剤は、好都合には、例えば細菌保持フィルターによる濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤への照射、または製剤の加熱により滅菌することができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994に記載されているようなリポソーム製剤も非経口投与に好適である。
【０１０７】
別法として、本発明の化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解される滅菌固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として調製することができる。
【０１０８】
経皮製剤は、硬膏剤、パッチ剤、マイクロニードル、リポソームまたはナノ粒子送達システムまたは皮膚に適用される他の皮膚製剤の剤形であり得る。
【０１０９】
眼投与に好適な製剤は、微結晶形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の剤形であり得る。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989に記載されているようなリポソーム製剤または生分解性ポリマーシステムもまた、眼投与のための活性成分を提供するために使用することができる。
【０１１０】
皮膚投与、皮内投与または眼投与などの局所に好適な投与としては、液体または半固体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント（applicants）、スプレー剤、泡剤、皮膜形成システム、マイクロニードル、マイクロもしくはナノエマルション、水中油もしくは油中水エマルション、例えばクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤；または、液剤または懸濁剤、例えば滴剤が挙げられる。眼科処置用の組成物は、さらに、シクロデキストリンを含有することができる。
【０１１１】
局所投与のために、本発明の化合物は、典型的には、組成物の０.００１〜２０重量％、例えば０.０１％〜約１０％の量で存在することができるが、組成物の約１００％までの量で存在することもできる。
【０１１２】
鼻投与または頬側投与に好適な製剤としては、エアゾールおよびアトマイザーなどの粉末、自己推進（self-propelling）およびスプレー製剤が挙げられる。このような製剤は、例えば、Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New YorkおよびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New Yorkにさらに詳細に記載されている。
【０１１３】
本発明の化合物の製剤は、上記成分に加えて、例えば、希釈剤、バッファー、矯味矯臭薬、着色剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、溶解促進剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤などの、１種類以上のさらなる成分を含むことができる。
【０１１４】
活性成分が薬学的に許容される非毒性の酸または塩基との塩の形態で投与される場合、好ましい塩は、特定の適切な吸収速度を得るために、例えば、水に溶けやすい（easily water-soluble）かまたは水に溶けにくい（slightly soluble in water）。
【０１１５】
医薬組成物は、さらに、例えばグルココルチコイド、ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体、抗ヒスタミン薬、血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン、β−アドレナリン作用薬、ＣＯＸ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、他のＰＤＥ、サリチル酸塩、インドメタシン、フルフェナム酸塩、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール降下剤、レチノイド、亜鉛塩、サリチルアゾスルファピリジンおよびカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、皮膚疾患または状態の処置に慣用的に使用されている１種類以上の他の活性成分を含むことができる。
【０１１６】
重水素化アナログ。本明細書に記載の式は、該化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことも意図している。例えば、本明細書におけるいずれかの式において「Ｈ」で表される水素は、水素の全ての同位体形態、例えば、1Ｈ、2ＨまたはＤ、3Ｈを表すことを意図している。より重い同位体、特に重水素（すなわち、2ＨまたはＤ）による濃縮は、例えば皮膚代謝安定性の増大または全身インビボクリアランスの増大に起因して、特定の治療上の利点をもたらすことができる。必要投与量の減少または治療指数の改善をもたらす変化。これに関する重水素は、式（Ｉ）で示される化合物の置換基とみなされると解される。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される同位体濃縮化合物は、一般に、当業者に既知の慣用技術により、または以前に用いられた非濃縮試薬の代わりに適切な同位体濃縮試薬を使用する添付の製造例および実施例に記載のプロセスと類似のプロセスにより、調製することができる。
【０１１８】
本発明の医学的用途
本発明の化合物はＰＤＥ４阻害活性を示すことができるので、該化合物は、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎および腎炎などの炎症性アレルギー性疾患；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患；急性または慢性の皮膚創傷障害（cutaneous wound disorder）；鬱病、健忘症および認知症などの中枢神経系の疾患；心不全、ショックおよび脳血管疾患によって引き起こされる虚血性逆流などに関連する臓器障害；インスリン抵抗性糖尿病；創傷；ＡＩＤＳなどの治療薬として有用であり得る。
【０１１９】
一の実施態様では、本発明の化合物は、皮膚疾患または状態の処置、防止または軽減に有用であると考えられる。
【０１２０】
別の実施態様では、本発明の化合物は、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される皮膚疾患または状態の処置、防止または軽減に有用であると考えられる。
【０１２１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎の処置または軽減に有用であると考えられる。
【０１２２】
別の実施態様では、本発明の化合物は、乾癬の処置または軽減に有用であると考えられる。
【０１２３】
別の実施態様では、本発明の化合物は、円形脱毛症の処置または軽減に有用であると考えられる。
【０１２４】
別の実施態様では、本発明の化合物は、ざ瘡の処置または軽減に有用であると考えられる。
【０１２５】
別の実施態様では、本発明の化合物は、掻痒症の処置または軽減に有用であると考えられる。
【０１２６】
別の実施態様では、本発明の化合物は、湿疹の処置または軽減に有用であると考えられる。
【０１２７】
製造方法
本発明の化合物は、合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、例えば、有機合成化学の分野で既知の方法またはその変法と一緒に以下に概略記載する反応および技術を使用して製造することができる。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、用いる試薬および物質に適切であって影響を受ける変換に好適な溶媒中にて行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を包含する提案されたすべての反応条件は、当業者によって容易に認識されるべきであるその反応の標準的な条件であるように選択されると解すべきである。所定のクラスの分類される全ての化合物が、記載されている方法のいくつかにおいて必要とされる反応条件のいくつかに適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかであり、別の方法を使用することができる。
【０１２８】
本発明の化合物または中間体は、必要に応じて有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載の方法を使用して、精製することができる。
【０１２９】
出発物質は、既知もしくは市販の化合物であるか、または、当業者に周知の慣用の合成方法によって製造することができる。
【０１３０】
1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特記しない限り、３００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍ）は、テトラメチルシラン（δ＝０.００）内部標準と比較して示されている。範囲が引用されていない限り、おおよその中間点でのダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）または（ｍ）のいずれかであると定義されたマルチプレットの値が与えられる。（ｓ）はシングレットを示している。使用した有機溶媒は、通常、無水であった。クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０.０４０〜０-０６３ｍｍ）で行った。示される溶媒比は、特記しない限り、ｖ：ｖを表す。ＮＭＲスペクトルは全て、別の溶媒を記載しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ6で記録されている。
【０１３１】
分析用ＵＰＬＣ／ＭＳ
分析用ＵＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムおよびＳＱＤ−ＭＳで行われる。
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μｍ、２.１×５０ｍｍ；溶媒系：  Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０.１％ＨＣＯＯＨおよびＢ＝アセトニトリル＋０.１％ＨＣＯＯＨ；流速＝１.２ｍＬ／分；方法（１.４分）：  ０.９分間にわたって５％Ｂから９５％Ｂまでに次いで０.３分間９５％Ｂの直線勾配法。カラム温度は６０℃である。
【０１３２】
分取酸性精製ＨＰＬＣ／ＭＳ：
分取ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ２マススペクトロメーターを装備したＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。これは、前分析、分取精製および精製化合物の再分析の３つの工程を含む。
【０１３３】
溶媒：  Ａ＝０.１％ギ酸および溶媒Ｂ＝アセトニトリルおよび０.１％ギ酸。
【０１３４】
以下の方法を用いる分析的前分析：
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ−１８、１００ｍｍ×４.６ｍｍ、５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分。（方法１０分）
【０１３５】
方法：  ６.５分間に１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、化合物の保持時間を得るためにさらに１.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法は、以下の４つの異なる分取勾配法を提供する：
【０１３６】
分取方法：
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ−１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ、５μｍ
流速＝２０ｍＬ／分。（方法８分）
【０１３７】
０−３分：  ２分間５％Ｂ、次いで、３分間で５％Ｂから３５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
３.０１−５分：  １分間１５％Ｂ、次いで、４分間で１５％Ｂから５５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
５.０１−７.５分：  １分間３０％Ｂ、次いで、４分間で３０％Ｂから７０％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
７.５１−１０分：  １分間５０％Ｂ、次いで、４分間で５０％Ｂから１００％Ｂまで進み、さらに１.５分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
【０１３８】
関連イオンのイオントレースとＰＤＡシグナル（２４０〜４００ｎｍ）に基づいて画分を回収した。
【０１３９】
画分の再分析法：
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８；５０×３.０ｍｍ  ５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分。（方法５分）
【０１４０】
方法：  ３分間で１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、さらに０.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法。
【０１４１】
装置：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  ＨＰＬＣ  Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ  ２
【０１４２】
分取塩基性精製ＨＰＬＣ／ＭＳ：
分取ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ２マススペクトロメーターを装備したＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。これは、前分析、分取精製および精製化合物の再分析の３つの工程を含む。
【０１４３】
溶媒：  Ａ＝５０ｍＭ炭酸水素アンモニウムおよび溶媒Ｂ＝アセトニトリル
【０１４４】
以下の方法を用いる分析的前分析：
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、１００ｍｍ×４.６ｍｍ、５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分（方法１０分）
【０１４５】
方法：  ６.５分間に１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、化合物の保持時間を得るためにさらに１.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法は、以下の４つの異なる分取勾配法を提供する：
【０１４６】
分取方法：
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ、５μｍ
流速＝２０ｍＬ／分（方法８分）
【０１４７】
０−３分：  ２分間５％Ｂ、次いで、３分間で５％Ｂから３５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
３.０１−５分：  １分間１５％Ｂ、次いで、４分間で１５％Ｂから５５％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
５.０１−７.５分：  １分間３０％Ｂ、次いで、４分間で３０％Ｂから７０％Ｂまで進み、１００％Ｂまで進み、さらに１.４分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
７.５１−１０分：  １分間５０％Ｂ、次いで、４分間で５０％Ｂから１００％Ｂまで進み、さらに１.５分間１００％Ｂに維持する直線勾配法。
【０１４８】
関連イオンのイオントレースとＰＤＡシグナル（２４０〜４００ｎｍ）に基づいて画分を回収した。
【０１４９】
画分の再分析法：
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８；５０×３.０ｍｍ  ５μｍ
流速＝１.２ｍＬ／分。（方法５分）
【０１５０】
方法：  ３分間で１０％Ｂから９５％Ｂまで進み、さらに０.５分間９５％Ｂに維持する直線勾配法。
【０１５１】
装置：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ５１５  ＨＰＬＣ  Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤｅｔｅｃｔｏｒ  ２
【０１５２】
ＬＣＭＳ法「ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ」
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＭＳ装置およびＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣにて品質検査を行った。
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃で。
溶媒：  Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム＋０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨ。
流速：  ０.７ｍｌ／分。注入量２μｌ。ＵＶ検出範囲２４０〜４００ｎｍ。
【０１５３】
2020534308.tif 000007
【０１５４】
ＯｐｅｎＬｙｎｘ用いてＭＷ確認および純度の抽出およびチェックを行った。
【０１５５】
全体にわたって以下の略語を使用している：
2020534308.tif 000008
【０１５６】
一般的な方法
本発明の化合物は、以下の非限定的な一般的な方法および例に従って製造することができる：
【０１５７】
スキーム１
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が前記で定義されたとおりである一般式（Ｉ）で示される化合物：
【０１５８】
【化６】
2020534308.tif 000009
【０１５９】
スキーム２
Ｒ1およびＲ3が前記で定義されたとおりである一般式（ＩＩ）で示される化合物の合成：
【化７】
2020534308.tif 000010
【０１６０】
スキーム３
Ｒ1およびＲ3が前記で定義されたとおりである一般式（ＩＩａ）で示される化合物の合成：
【化８】
2020534308.tif 000011
【０１６１】
スキーム４
Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ3が前記で定義されたとおりである一般式（ＩＩ）で示される化合物の合成：
【化９】
2020534308.tif 000012
【０１６２】
スキーム５
Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ3が前記で定義されたとおりである一般式（ＩＩａ）で示される化合物の合成：
【化１０】
2020534308.tif 000013
【実施例】
【０１６３】
製造例および実施例
【０１６４】
製造例１
２−クロロ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（化合物００１）
【化１１】
2020534308.tif 000014
２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（２０.０ｇ、９６.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液にＤＩＰＥＡ（３３.６ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−アミン（１１.７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、水（６００ｍＬ）に注いだ。次いで、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で２回（２×１００ｍＬ）およびtert−ブチルメチルエーテルで２回（２×２０ｍＬ）洗浄した。固体物質を減圧乾燥させた後、熱トルエン：ＤＣＭ（２：１）溶液（３００ｍＬ）に再溶解した。該混合物を約１００ｍＬに濃縮し、室温で１時間放置した。形成した沈殿物を濾過し、トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させた。標記化合物をオフホワイト色（off-white）の固体物質として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 4H), 3.14 (td, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H)。
【０１６５】
製造例２
２−クロロ−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物００２)
【化１２】
2020534308.tif 000015
酢酸（１２.４ｍＬ）に２−クロロ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（３.３６ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）を溶解した。過酸化水素（３０％水溶液、６.１８ｍＬ、６０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで４回（４×２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。得られた固体物質をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、固体物質を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。標記化合物をオフホワイト色の固体物質として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 17.5, 7.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.22 (m, 3H), 3.21 - 2.94 (m, 2H), 1.84 - 1.54 (m, 4H)。
【０１６６】
製造例３
(５Ｒ)−２−クロロ−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物００２ａ）
【化１３】
2020534308.tif 000016
２−クロロ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（２０.１１ｇ、７４.００ｍｍｏｌ）、(Ｓ)(−)−１,１'−ビナフトール（２.１２ｇ、７.４０ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（１.１ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）および水（１.３３ｍＬ、７４.００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１１ｍＬ）中懸濁液が入っているチューブをアルゴンでフラッシュし、密封した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水浴で冷却した後、tert−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液、１１.１ｍＬ、８１.４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、該混合物を真空濃縮し、熱（５０℃）ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）に溶解し、セライトパッドで２回濾過し、約２００ｍＬに濃縮した。沈殿が観られた。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。該混合物を約２００ｍＬに真空濃縮し、１時間放置した。形成された結晶を濾過し、ＥｔＯＨで２回（２×２５ｍＬ）洗浄し、減圧乾燥させた。標記化合物を薄黄色がかった（pale yellowish）固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30-4.13 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.22-2.97 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 4H)。
キラルＨＰＬＣ分析：  ｅｅ＞９８％。
Ｘ線構造解析に基づいて絶対配置を割り当てた。
【０１６７】
製造例４
(５Ｓ)−２−クロロ−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物００２ｂ）
【化１４】
2020534308.tif 000017
２−クロロ−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５５９ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）、(Ｒ)(＋)−１,１'−ビナフトール（５９.０ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（０.０３０ｍＬ、０.１０３ｍｍｏｌ）および水（０.０３７１ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３.１ｍＬ）中懸濁液が入っているチューブをアルゴンでフラッシュし、密封した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水浴で冷却した後、tert−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液、０.３１０ｍＬ、２.２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分後、さらなるtert−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液、０.０４３４ｍＬ、０.４５２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで２回（２×１ｍＬ）洗浄し、減圧乾燥させた。標記化合物を薄黄色がかった固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 17.5, 7.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H)。
キラルＨＰＬＣ分析：  ｅｅ＞９８％。
【０１６８】
製造例５
１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００３ａ）
【化１５】
2020534308.tif 000018
(５Ｒ)−２−クロロ−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（１.００ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール・塩酸塩（４９５ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１.２１ｍＬ、６.９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）で洗浄した。凍結乾燥により標記化合物をオフホワイト色の固体物質として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (dt, J = 13.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.1, 8.3, 1.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 13.6, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.４９分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３２５.１３。
【０１６９】
実施例１
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００４ａ）
【化１６】
2020534308.tif 000019
密封バイアル中にて１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）、４−イソチアゾールカルボン酸（２９.９ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３.８ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（４４.３ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を５０℃で１時間振盪した。分取ＨＰＬＣ精製（酸性）により標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.52 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 10.7, 6.6, 1.4 Hz, 2H), 4.39 - 4.17 (m, 3H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.9, 11.5, 4.5 Hz, 1H), 1.62 (dtd, J = 13.0, 11.5, 4.6 Hz, 1H)
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.８１分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４３６.１０。
【０１７０】
実施例２
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００５ａ）
【化１７】
2020534308.tif 000020
密封バイアル中にて１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（４６７ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）、４−チアゾールカルボン酸（２４２ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７.６ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（３０４ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で５分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製（酸性）により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.22 (dt, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.97 (ddd, J = 17.1, 8.3, 1.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.７１分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４３６.１１。
【０１７１】
製造例６
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（化合物００６）
【化１８】
2020534308.tif 000021
２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（５４５ｍｇ、２.５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２.５０ｍＬ）中懸濁液にＤＩＰＥＡ（０.６４０ｍＬ、３.７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルテトラヒドロピラン−４−アミン（４０３ｍｇ、３.５０ｍｍｏｌ）を添加した。該薄黄色（pale yellow）の懸濁液を室温で４時間撹拌した後、５０℃に１.５時間加熱し、次いで、室温で一夜撹拌し続けた。該混合物を真空濃縮した。塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回（２×１５ｍＬ）抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。凍結乾燥により標記化合物を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (クロロホルム-d) δ: 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H)。
【０１７２】
製造例７
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物００７）
【化１９】
2020534308.tif 000022
酢酸（１.０ｍＬ）に２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０.７００ｍｍｏｌ）を溶解した。過酸化水素（５０％水溶液、０.０４７２ｍＬ、０.７７０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＩ（０.５ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）を添加して過剰の過酸化水素を破壊した後、反応混合物を蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣ精製により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 4.99 - 4.69 (m, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.06 (m, 8H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.63 (t, J = 15.0 Hz, 2H)。
【０１７３】
製造例８
(５Ｒ)−２−クロロ−Ｎ−メチル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物００７ａ）
【化２０】
2020534308.tif 000023
(５Ｒ)−２−クロロ−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（２６.５ｇ、９０.２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）中懸濁液をアルゴン雰囲気下にて氷浴で冷却した。水（２.８０ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５０.０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５０.７ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、該混合物を室温で一夜撹拌した。該粗物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  １：３、Ｒf＝０.２５）により固体を得、これにＥｔＯＡｃ／ジイソプロピルエーテルの１：１混合物（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を１５分間撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ジイソプロピルエーテルの１：１混合物で洗浄して、標記化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ: 5.11 - 4.91 (m, 2H), 4.54 (s, 3H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.75 (ddd, J = 18.0, 8.7, 7.6 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (t, J = 14.2 Hz, 2H)。
【０１７４】
製造例９
１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００８）
【化２１】
2020534308.tif 000024
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（１.００ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２.８９ｍＬ、１６.６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール・塩酸塩（３９９ｍｇ、３.６５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（塩基性）により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 10.2, 4.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.５７分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３３９.１４。
【０１７５】
製造例１０
１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００８ａ）
【化２２】
2020534308.tif 000025
(５Ｒ)−２−クロロ−Ｎ−メチル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（４.００ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール・塩酸塩（１.８９ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５.６１ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を濾過し、その後、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。沈殿物を濾過し、濾液を真空濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／酢酸エチル  １：１０、Ｒf＝０.２８）により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.68 (s, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.５７分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３３９.１４。
【０１７６】
実施例３
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９）
【化２３】
2020534308.tif 000026
１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（５.０ｍｇ、１５μｍｏｌ）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液に４−イソチアゾールカルボン酸（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中３.６ｍｇ、２８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中３.４ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中５.３ｍｇ、２８μｍｏｌ）の各溶液を添加した。該混合物を５０℃で１時間振盪した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（酸性）により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.８８分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４５０.１２。
【０１７７】
実施例４
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９ａ）
【化２４】
2020534308.tif 000027
１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（２.５ｇ、７.４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に４−イソチアゾールカルボン酸（１.２ｇ、９.６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１.８ｇ、９.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した後、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨの２０：１〜１０：１勾配液（Ｒf＝０.４７（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：１０）））により精製し、その後、酢酸ｎ−ブチルから２回結晶化した。標記化合物を無色の結晶性物質として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 5.59 - 5.38 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.56 - 3.33 (m, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.48 (m, 2H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.８９分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４５０.１２。
【０１７８】
実施例５
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０）
【化２５】
2020534308.tif 000028
１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（５.０ｍｇ、１５μｍｏｌ）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液に４−チアゾールカルボン酸（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中３.６ｍｇ、２８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中３.４ｍｇ、２８μｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中５.３ｍｇ、２８μｍｏｌ）の各溶液を添加した。該混合物を５０℃で１時間振盪した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（酸性）により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.70 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.７７分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４５０.１２。
【０１７９】
実施例６
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０ａ）
【化２６】
2020534308.tif 000029
１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（５.０ｍｇ、１５μｍｏｌ）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に４−チアゾールカルボン酸（２.５ｍｇ、１９μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.１８ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（３.７ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（塩基性）により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (tt, J = 6.5, 3.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.48 (dd, 2H), 4.11 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.７８分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４５０.１３。
【０１８０】
製造例１１
Ｎ−エチルテトラヒドロピラン−４−アミン（化合物０１１)
【化２７】
2020534308.tif 000030
テトラヒドロピラン−４−オン（５００ｍｇ、４.９９ｍｍｏｌ）、エチルアンモニウムクロリド（１.２２ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.５９ｇ、７.４９ｍｍｏｌ）および酢酸（０.４３ｍＬ、７.４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。その後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで４回（４×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により茶色の油を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (ddd, J = 11.7, 4.1, 2.8 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０１８１】
製造例１２
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（化合物０１２）
【化２８】
2020534308.tif 000031
２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（７０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.４１ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルテトラヒドロピラン−４−アミン（５２ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物を密封バイアル中にて８０℃で４日間振盪した。０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで３回（３×３０ｍＬ）抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により茶色の油を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１８２】
製造例１３
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物０１３）
【化２９】
2020534308.tif 000032
酢酸（０.５ｍＬ）に２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を溶解した。過酸化水素（３０％水溶液、０.０８４ｍＬ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌した後、蒸発乾固させた。粗混合物に水（５ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで５回（５×５ｍＬ）抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により黄色の油を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１８３】
製造例１４
１−[４−[エチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物０１４）
【化３０】
2020534308.tif 000033
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（４８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２７ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール・塩酸塩（２２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（酢酸）により標記化合物を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.67 (br. s, 1H), 4.82 - 4.65 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.96 (dt, J = 10.4, 4.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.75 (br. d, 1H), 1.63 (br. d, 1H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.６３分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３５３.１６。
【０１８４】
実施例７
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[エチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１５）
【化３１】
2020534308.tif 000034
１−[４−[エチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（５.０ｍｇ、１４μｍｏｌ）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液に４−イソチアゾールカルボン酸（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中２.７ｍｇ、２１μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中０.５２ｍｇ、４.３μｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中４.１ｍｇ、２１μｍｏｌ）の各溶液を添加した。該混合物を５０℃で２０分間振盪した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（塩基性）により標記化合物を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.97 (td, J = 11.2, 4.3 Hz, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.９５分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４６４.１５。
【０１８５】
実施例８
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[エチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１６)
【化３２】
2020534308.tif 000035
１−[４−[エチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（５.０ｍｇ、１４μｍｏｌ）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液に４−チアゾールカルボン酸（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中２.７ｍｇ、２１μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中０.５２ｍｇ、４.３μｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中４.１ｍｇ、２１μｍｏｌ）の各溶液を添加した。該混合物を５０℃で２０分間振盪した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（塩基性）により標記化合物を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.85 - 4.69 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 2H), 4.11 (dd, 2H), 3.97 (td, J = 11.2, 4.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.８３分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４６４.１５。
【０１８６】
製造例１５
Ｎ−プロピルテトラヒドロピラン−４−アミン（化合物０１７）
【化３３】
2020534308.tif 000036
テトラヒドロピラン−４−オン（５００ｍｇ、４.９９ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアンモニウムクロリド（１.４３ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.５９ｇ、７.４９ｍｍｏｌ）および酢酸（０.４３ｍＬ、７.４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。その後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで４回（４×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により茶色の油を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (dt, J = 11.6, 3.9 Hz, 2H), 3.27 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.39 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０１８７】
製造例１６
２−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（化合物０１８）
【化３４】
2020534308.tif 000037
２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（１００ｍｇ、０.４８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３.０ｍＬ）中懸濁液にＤＩＰＥＡ（０.５９ｍＬ、３.４ｍｍｏｌ）およびＮ−プロピルテトラヒドロピラン−４−アミン（８３ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を添加した。該薄黄色の懸濁液を８０℃で４時間振盪し、次いで、６０℃で１２日間振盪した。ＨＣｌ水溶液（０.５Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回（３×３０ｍＬ）抽出した。有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。凍結乾燥により標記化合物を茶色の油として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１８８】
製造例１７
２−クロロ−Ｎ−プロピル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物０１９）
【化３５】
2020534308.tif 000038
酢酸（１.０ｍＬ）に２−クロロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（１０５ｍｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）を溶解した。過酸化水素（３０％水溶液、０.１７ｍＬ、０.３３５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌した後、蒸発乾固させた。粗混合物にＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで３回（３×１５ｍＬ）抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により透明な黄色の油を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０１８９】
製造例１８
１−[４−[プロピル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物０２０）
【化３６】
2020534308.tif 000039
２−クロロ−Ｎ−プロピル−５−オキシド−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（７０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.１８５ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール・塩酸塩（３０.２ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（塩基性）により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.33 - 5.44 (br s, 1H), 4.81 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.96 (dt, J = 10.5, 4.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 2.74 (m, 5H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.７１分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３６７.１８。
【０１９０】
実施例９
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[プロピル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０２１）
【化３７】
2020534308.tif 000040
１−[４−[プロピル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（５.０ｍｇ、１４μｍｏｌ）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液に４−イソチアゾールカルボン酸（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中２.６ｍｇ、２０μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中０.５ｍｇ、４.１μｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中３.９ｍｇ、２０μｍｏｌ）の各溶液を添加した。該混合物を室温で一夜振盪した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（塩基性）により標記化合物を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.49 (tt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.13 (dd, 2H), 3.96 (td, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.74 (d, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  ２.０３分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４７８.１５。
【０１９１】
実施例１０
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[プロピル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０２２）
【化３８】
2020534308.tif 000041
１−[４−[プロピル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（１２ｍｇ、３３μｍｏｌ）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液に４−チアゾールカルボン酸（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中６.３ｍｇ、４９μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＤＣＥ  ０.１ｍＬ中１.２ｍｇ、９.８μｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（ＤＣＥ  ０.２ｍＬ中９.４ｍｇ、４９μｍｏｌ）の各溶液を添加した。該混合物を室温で一夜振盪した後、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製（塩基性）により標記化合物を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.52 - 5.45 (m, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.10 (dd, 2H), 3.96 (td, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (d, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.９１分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ４７８.１６。
【０１９２】
ＰＤＥ４アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ｄ触媒ドメイン（ＵｎｉＰｒｏｔ  ｎｏ．Ｑ０８４９９［Ｓ３８０−Ｌ７４０］）を非標識ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびフルオレセインアミダイト（ＦＡＭ）結合ｃＡＭＰの混合物と一緒にインキュベートし、試験化合物および参照化合物を滴定した。短時間のインキュベーションの後、１）ＡＭＰホスホ基と２）テルビウム（Ｔｂ）供与体フルオロフォアとを結合することができる固定化三価金属イオンを有するナノ粒子を含有する結合バッファーを添加することにより、酵素反応を停止させた。その後のＴｂ供与体の励起は、隣接するＦＡＭ受容分子への時間分解ＦＲＥＴの引き金を引き、その結果、発行が生じた。ＰＤＥ４阻害剤の存在下では、ＡＭＰの生成が減少し、その結果、蛍光シグナルが減少した。ｃＡＭＰホスホジエステルは、検出系によって拘束されない。
【０１９３】
結果は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＴｂ蛍光強度ならびに陰性対照（ＤＭＳＯビヒクル）および陽性対照（１０μＭ  ＰＤＥ４阻害剤参照化合物）に対して正規化した阻害曲線から算出したＩＣ50値（ｎＭ）として表した。
【０１９４】
2020534308.tif 000042
【０１９５】
ＴＮＦα放出
ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐチューブ（Medinor）を使用して密度遠心分離によって新鮮なバフィーコートからヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。凍結したＰＢＭＣを無血清アッセイバッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００ｍＭ  Ｌグルタミン、０.５％ヒト血清アルブミンを含むＲＰＭＩ１６４０）で洗浄し、生存細胞を計数した。該細胞にリポ多糖（１μｇ／ｍｌ；SIGMA）を添加し、次いで、滴定した試験化合物を含有する３８４ウェル組織培養プレートに移した（５×１０5細胞／ｍｌ）。該細胞を無血清アッセイバッファー中にて３７℃で１８時間インキュベートし、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（PerkinElmer）により６１５ｎｍで蛍光強度を測定することによって上清中のＴＮＦαのレベルを定量化した。
【０１９６】
結果は、対照としてＬＰＳ刺激ウェル中の分泌物および１０μＭのＰＤＥ４阻害剤参照化合物と一緒にインキュベートした細胞中の分泌物を使用して阻害曲線から算出したＩＣ50値として表した。
【０１９７】
2020534308.tif 000043
【０１９８】
結果を下記の表１に示す。
【表１】
2020534308.tif 000044
【０１９９】
一般的な手順：  エステル化
ＤＣＥ（０.２ｍＬ）にアルコール（１５μｍｏｌ）を溶解した。酸（２当量）のＤＣＥ（０.２ｍＬ）中溶液およびＤＭＡＰ（２当量）のＤＣＥ（０.１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物にＥＤＡＣ（２当量）を添加した。該混合物を５０℃で１時間振盪した後、真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（０.３ｍＬ）に溶解し、分取ＬＣＭＳ精製して、エステルを得た。
【０２００】
化合物００３と適切な酸とを一般的な手順に記載したように反応させることにより、表２に示される実施例１１および１２を製造した：
【０２０１】
【表２】
2020534308.tif 000045
【０２０２】
化合物００８と適切な酸とを（該混合物を５０℃で１時間ではなく４０℃で一夜振盪したことを除いて）一般的な手順に記載したように反応させることにより、表３に示される実施例１３〜６２を製造した：
【０２０３】
【表３−１】
2020534308.tif 000046
【表３−２】
2020534308.tif 000047
【表３−３】
2020534308.tif 000048
【表３−４】
2020534308.tif 000049
【表３−５】
2020534308.tif 000050
【表３−６】
2020534308.tif 000051
【表３−７】
2020534308.tif 000052
【表３−８】
2020534308.tif 000053
【表３−９】
2020534308.tif 000054
【表３−１０】
2020534308.tif 000055
【表３−１１】
2020534308.tif 000056
【表３−１２】
2020534308.tif 000057
【０２０４】
化合物００８ａと、４−イソチアゾールカルボン酸の代わりに適切な酸とを、実施例４に記載したように反応させることにより表４に示される実施例６３および６４を製造した：
【０２０５】
【表４】
2020534308.tif 000058
【０２０６】
製造例１９
２−クロロ−Ｎ−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（化合物０７６）
【化３９】
2020534308.tif 000059
２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（２.５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４.２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−アミン・塩酸塩（２.００ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを３０分間撹拌した後、濾過し、その後、水で洗浄して、標記化合物を固体物質として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H)。
【０２０７】
製造例２０
２−クロロ−５−オキシド−Ｎ−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（化合物０７７）
【化４０】
2020534308.tif 000060
２−クロロ−Ｎ−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−アミン（２.０６ｇ、７.２６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中懸濁液に過酸化水素（２７.５％）（０.８１６ｍＬ、７.９９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で撹拌した。２時間後、さらなる過酸化水素（２７.５％）（０.０４４５ｍＬ、１.４５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、得られた黄色の油をＭＴＢＥから結晶化した。濾過し、ＴＢＭＥで洗浄して、標記化合物を固体物質として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.58 (dt, J = 17.5, 7.7 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 13.8, 8.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H)。
【０２０８】
製造例２１
１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物０７８）
【化４１】
2020534308.tif 000061
２−クロロ−５−オキシド−Ｎ−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−アミン（１.２０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にアゼチジン−３−オール・塩酸塩（４６０ｍｇ、４.２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２.１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸により該溶液のｐＨを５に調整した。分取ＨＰＬＣ精製により標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 3H), 4.34 - 4.14 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 13.5, 8.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H)。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.５１分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３３７.１３。
【０２０９】
化合物０７８と適切な酸とを一般的な手順に記載したように反応させることにより、表５に示される実施例６５〜６７を製造した：
【０２１０】
【表５】
2020534308.tif 000062
【０２１１】
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]ラセミ体の２種類のエナンチオマーを、キラルＳＦＣを使用して分離することにより、表６における実施例６８および６９を得た。
【０２１２】
【表６】
2020534308.tif 000063
【０２１３】
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]ラセミ体の２種類のエナンチオマーを、キラルＳＦＣを使用して分離することにより、表７における実施例７０および７１を得た。
【０２１４】
【表７】
2020534308.tif 000064
【０２１５】
製造例２２
１−[(３Ｓ)−３−[(２−クロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（化合物０８２）
【化４２】
2020534308.tif 000065
１−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]エタノントリフルオロ酢酸（５.２６ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（３.００ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１００℃に一夜加熱した後、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.20 (m, 4H), 2.47 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 1.81 (m, 4H), 1.50 - 1.36 (m, 1H)。
【０２１６】
製造例２３
１−[(３Ｓ)−３−[(２−クロロ−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（化合物０８３）
【化４３】
2020534308.tif 000066
１−[(３Ｓ)−３−[(２−クロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（２.６８ｇ、８.９７ｍｍｏｌ）の酢酸（９.０ｍＬ）中混合物に過酸化水素（２７.５％）（１.６７ｍＬ、１３.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を蒸発させて標記化合物をベージュ色の泡沫体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.46 (m, 1H), 3.83 - 3.24 (m, 4H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.30 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 5H)
【０２１７】
製造例２４
１−[(３Ｓ)−３−[[２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（化合物０８４）
【化４４】
2020534308.tif 000067
１−[(３Ｓ)−３−[(２−クロロ−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（２０ｍｇ、６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０.４ｍＬ）中溶液にアゼチジン−３−オール・塩酸塩（２１.４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０.３２ｍｍｏｌ）中溶液を添加した。該混合物を４０℃で一夜振盪した。分取ＬＣＭＳ精製により標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.４７分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３５２.１４
【０２１８】
化合物０８４と適切な酸とを一般的な手順に記載したように反応させることにより、表８に示される実施例７２〜７４を製造した：
【０２１９】
【表８】
2020534308.tif 000068
【０２２０】
製造例２５
１−[(３Ｒ)−３−[(２−クロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（化合物０８８）
【化４５】
2020534308.tif 000069
１−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]エタノントリフルオロ酢酸（５.２６ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（３.００ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に一夜加熱した後、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回（３×５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。蒸発乾固により標記化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.86 - 4.63 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.20 (m, 4H), 2.47 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 1.82 (m, 4H), 1.62 (s, 1H)。
【０２２１】
製造例２６
１−[(３Ｒ)−３−[(２−クロロ−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（化合物０８９）
【化４６】
2020534308.tif 000070
１−[(３Ｒ)−３−[(２−クロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（２.０３ｇ、６.７９ｍｍｏｌ）の酢酸（６.８ｍＬ）中混合物に過酸化水素（２７.５％）（１.２６ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回（２×３０ｍＬ）抽出した。合わせた有機相の蒸発により標記化合物をベージュ色の泡沫体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.46 (m, 1H), 3.87 - 3.25 (m, 4H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.33 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 5H)。
【０２２２】
製造例２７
１−[(３Ｒ)−３−[[２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル]アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（化合物０９０）
【化４７】
2020534308.tif 000071
１−[(３Ｒ)−３−[(２−クロロ−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル)アミノ]ピロリジン−１−イル]エタノン（２０ｍｇ、６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０.４ｍＬ）中溶液にアゼチジン−３−オール・塩酸塩（２１.４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０.３２ｍｍｏｌ）中溶液を添加した。該混合物を４０℃で一夜振盪した。分取ＬＣＭＳ精製により標記化合物を得た。
【０２２３】
化合物０９０とテトラヒドロピラン−４−カルボン酸とを一般的な手順に記載したように反応させることにより、表９に示される実施例７５を製造した：
【０２２４】
【表９】
2020534308.tif 000072
【０２２５】
製造例２８
１−[４−[(２−クロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]−１−ピペリジル]エタノン（化合物０９２）
【化４８】
2020534308.tif 000073
１−(４−アミノ−１−ピペリジル)エタノン（３.０９ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（５.０５ｍＬ、２９.０ｍｍｏｌ）および２,４−ジクロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン（３.００ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に一夜加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。濾過し、その後、水（２×１０ｍＬ）およびＴＢＭＥ：ヘプタン（３：１）（２×５ｍＬ）で洗浄して、標記化合物を固体物質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.66 - 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 5H), 1.51 - 1.28 (m, 2H)。
【０２２６】
製造例２９
１−[４−[(２−クロロ−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル)アミノ]−１−ピペリジル]エタノン（化合物０９３）
【化４９】
2020534308.tif 000074
１−[４−[(２−クロロ−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)アミノ]−１−ピペリジル]エタノン（３.４４ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍＬ）中混合物に過酸化水素（２７.５％）（２.０４ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回（２×３０ｍＬ）抽出し、蒸発乾固させた。ＴＢＭＥから結晶化して、標記化合物を結晶粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.57 (dt, 1H), 3.39 (dt, J = 14.0, 8.2 Hz, 2H), 3.23 - 2.96 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.01 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.33 (m, 1H)。
【０２２７】
製造例３０
１−[４−[[２−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル]アミノ]−１−ピペリジル]エタノン（化合物０９４）
【化５０】
2020534308.tif 000075
１−[４−[(２−クロロ−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−４−イル)アミノ]−１−ピペリジル]エタノン（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）のＤＭＦ（０.４ｍＬ）中溶液にアゼチジン−３−オール・塩酸塩（２１.４ｍｇ、１９５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０.３２ｍｍｏｌ）中溶液を添加した。該混合物を４０℃で一夜振盪した。分取ＬＣＭＳ精製により標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ−保持時間（ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ）：  １.４９分。
検出した「Ｍ＋１」質量：  ３６６.１６
【０２２８】
化合物０９４と適切な酸とを一般的な手順に記載したように反応させることにより、表１０に示される実施例７６および７７を製造した：
【０２２９】
【表１０】
2020534308.tif 000076
【０２３０】
項
本記載に照らして、本発明者は特に以下のものを提供する：
【０２３１】
第１項  一般式（Ｉ）：
【化５１】
2020534308.tif 000077
［式中、Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルは、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)Ｒx、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【０２３２】
第２項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2が、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルが、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび該アリールが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｓ*が、キラル硫黄原子を表す、
第１項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【０２３３】
第３項  Ｒ1が、水素である、第１項または第２項に記載の化合物。
【０２３４】
第４項  Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである、第１項または第２項に記載の化合物。
【０２３５】
第５項  Ｒ1が、メチルである、第４項に記載の化合物。
【０２３６】
第６項  Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2が、テトラヒドロピラニルである、前記項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３７】
第７項  Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2が、オキサスピロヘプタニルである、第１項〜第５項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３８】
第８項  Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2が、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ピロリジニルである、第１項〜第５項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３９】
第９項  Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されているピロリジニルである、第７項に記載の化合物。
【０２４０】
第１０項  Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2が、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいピペリジニルである、第１項〜第５項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４１】
第１１項  Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されているピペリジニルである、第１０項に記載の化合物。
【０２４２】
第１２項  Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される、前記項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４３】
第１３項  Ｒ3が、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、例えばテトラヒドロピラニルである、第１２項に記載の化合物。
【０２４４】
第１４項  Ｒ3が、(５〜６)員ヘテロアリール、例えばイソチアゾリル、チアゾリルである、第１２項に記載の化合物。
【０２４５】
第１５項  Ｒ3が、４−イソチアゾリル、４−チアゾリルである、第１４項に記載の化合物。
【０２４６】
第１６項  Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである、第１項〜第５項、第８項〜第１５項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４７】
第１７項  Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)−メチルである、第１６項に記載の化合物。
【０２４８】
第１８項  Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである、第１項〜第５項、第８項〜第１５項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４９】
第１９項  Ｒ4が、−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbであり；ここで、ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、第１項〜第１５項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５０】
第２０項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルが、Ｒ4で置換されていてもよく；Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、前記項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５１】
第２１項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、ここで、該ピロリジニルおよびピペリジニルが、Ｒ4で置換されていてもよく；Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのすべてが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、第２０項に記載の化合物。
【０２５２】
第２２項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルが、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第２１項に記載の化合物。
【０２５３】
第２３項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、オキサスピロヘプタニルであり；ここで、Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロアリールおよび該アリールが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、前記第１項〜第１９項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５４】
第２４項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、オキサスピロヘプタニルであり；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのすべてが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、第２３項に記載の化合物。
【０２５５】
第２５項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、オキサスピロヘプタニルであり；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第２４項に記載の化合物。
【０２５６】
第２６項  Ｒ1が、水素であり；Ｒ2が、オキサスピロヘプタニルであり；Ｒ3が、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第２５項に記載の化合物。
【０２５７】
第２７項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、Ｒ4で置換されていてもよいピロリジニルであり；Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロアリールおよび該アリールが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、前記第１項〜第１９項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５８】
第２８項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、ピロリジニルであり、ここで、該ピロリジニルが、Ｒ4で置換されていてもよく；Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのすべてが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、第２７項に記載の化合物。
【０２５９】
第２９項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第２８項に記載の化合物。
【０２６０】
第３０項  Ｒ1が、水素であり；Ｒ2が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり；Ｒ3が、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第２９項に記載の化合物。
【０２６１】
第３１項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、Ｒ4で置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒ3が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロアリールおよび該アリールが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、前記第１項〜第１９項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２６２】
第３２項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、Ｒ4で置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ4が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択され；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのすべてが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、第３１項に記載の化合物。
【０２６３】
第３３項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ2が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第３２項に記載の化合物。
【０２６４】
第３４項  Ｒ1が、水素であり；Ｒ2が、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ3が、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、および(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第３３項に記載の化合物。
【０２６５】
第３５項  一般式（ＩＩ）：
【化５２】
2020534308.tif 000078
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される、前記項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【０２６６】
第３６項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、これらのすべてが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、第３５項に記載の化合物。
【０２６７】
第３７項  Ｒ1が、水素またはメチルであり；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第３６項に記載の化合物。
【０２６８】
第３８項  Ｒ1が、水素であり；Ｒ3が、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される、第３７項に記載の化合物。
【０２６９】
第３９項  Ｒ1が、メチルであり；Ｒ3が、テトラヒドロピラニル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される、第３７項に記載の化合物。
【０２７０】
第４０項  Ｓ*が、Ｒ配置にあるキラル硫黄原子を表す、前記項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７１】
第４１項  Ｓ*が、Ｓ配置にあるキラル硫黄原子を表す、前記第１項〜第３９項のいずれか１つに記載の化合物。
【０２７２】
第４２項  一般式（ＩＩａ）：
【化５３】
2020534308.tif 000079
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリール、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル(５〜６)員ヘテロアリール、アリールおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアリールからなる群から選択され；ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクロアルキル、該ヘテロアリールおよび該アリールは、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｒxは、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなる］
で示される前記項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【０２７３】
第４３項  Ｒ1が、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキル、(５〜６)員ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、これらのすべてが、独立してＲ5から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルオキシ、ＯＲx、−ＳＲx、−Ｓ(Ｏ)2Ｒx、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(ＯＲx)、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；Ｒxが、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルからなり；ＲaおよびＲbが、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよい、第４２項に記載の化合物。
【０２７４】
第４４項  Ｒ1が、水素またはメチルであり；Ｒ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(４〜６)員ヘテロシクロアルキルおよび(５〜６)員ヘテロアリールからなる群から選択される、第４３項に記載の化合物。
【０２７５】
第４５項  Ｒ1が、水素またはメチルであり；Ｒ3が、(５〜６)員ヘテロアリールであり、第４４項に記載の化合物。
【０２７６】
第４６項  Ｒ1が、水素であり；Ｒ3が、イソチアゾリルまたはチアゾリルであり、第４５項に記載の化合物。
【０２７７】
第４７項  Ｒ1が、メチルであり；Ｒ3が、イソチアゾリルまたはチアゾリルであり、第４５項に記載の化合物。
【０２７８】
第４８項  イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００４ａ）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００５ａ）、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９）、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９ａ）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０）、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０ａ）
からなる群から選択される前記項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【０２７９】
第４９項  イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００４ａ）である化合物。
【０２８０】
第５０項  チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００５ａ）である化合物。
【０２８１】
第５１項  イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９）である化合物。
【０２８２】
第５２項  イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物００９ａ）である化合物。
【０２８３】
第５３項  チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０）である化合物。
【０２８４】
第５４項  チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]（化合物０１０ａ）である化合物。
【０２８５】
第５５項  シクロペンタンカルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
からなる群から選択される第１項〜第４７項のいずれか１つに記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【０２８６】
第５６項  ３−メトキシプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルスルファニルプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルピラゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルオキサゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラ−ヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−フルオロ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−フルオロ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−エチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１,５−ジメチルピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−エチルピラゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−エチルオキサゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルイソチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−メチルチアゾール−５−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロチオピラン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２,６−ジメチルピリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メトキシ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メトキシ安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−メチルスルホニルプロパン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
５−エチル−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
２−エチルチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−アセチル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１,１−ジオキソチアン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(メチルカルバモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
ピペリジン−１,４−ジカルボン酸Ｏ１−メチル Ｏ４−[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(ジメチルカルバモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
１−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−４−カルボン酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−エチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−エチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(メチルスルファモイル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
３−イソプロピルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−イソプロピルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−(モルホリン−４−カルボニル)安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−シクロペンチルスルホニル安息香酸[１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
からなる群から選択される第１項〜第４７項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【０２８７】
第５７項  ピリジン−３−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
４−メチル安息香酸[１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
からなる群から選択される第１項〜第４７項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【０２８８】
第５８項  イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｓ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｒ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[(５Ｓ)−４−(６−オキサスピロ[３.３]ヘプタン−２−イルアミノ)−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
からなる群から選択される第１項〜第４７項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【０２８９】
第５９項  イソチアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｓ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[[(３Ｒ)−１−アセチルピロリジン−３−イル]アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
からなる群から選択される第１項〜第４７項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【０２９０】
第６０項  チアゾール−４−カルボン酸[１−[４−[(１−アセチル−４−ピペリジル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]、
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸[１−[４−[(１−アセチル−４−ピペリジル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−イル]
からなる群から選択される第１項〜第４７項のいずれか１つに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物または溶媒和物。
【０２９１】
第６１項  第１項〜第６０項のいずれか１つに記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
【０２９２】
第６２項  さらに、１種類以上の他の治療活性化合物を含む、第６１項に記載の医薬組成物。
【０２９３】
第６３項  医薬組成物の製造のための、第１項〜第６０項のいずれかに記載の化合物の使用。
【０２９４】
第６４項  ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における第６３項に記載の化合物の使用。
【０２９５】
第６５項  疾患、障害または状態が、皮膚疾患または状態である、第６４項に記載の使用。
【０２９６】
第６６項  疾患、障害または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹である、第６５項記載の使用。
【０２９７】
第６７項  医薬として使用するための第１項〜第６０項のいずれかに記載の化合物。
【０２９８】
第６８項  ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解に用いるための第６７項に記載の化合物。
【０２９９】
第６９項  皮膚疾患または状態の処置または寛解に用いるための第６７項に記載の化合物。
【０３００】
第７０項  増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹の処置に用いるための第６７項に記載の化合物。
【０３０１】
第７１項  ＰＤＥ４阻害活性に反応する疾患または障害または状態の処置または軽減の方法であって、動物生体に第１項〜第６０項のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【０３０２】
第７２項  皮膚疾患または状態を処置または寛解する方法であって、該疾患のうち少なくとも１つの疾患に罹患しているヒトに、第１項〜第６０項いずれか１項記載の１種類以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体または１種類以上の賦形剤と一緒にであってもよく、他の治療活性化合物と組み合わせてもよく、投与することを含む、方法。
【０３０３】
第７３項  皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹からなる群から選択される、第７２項記載の方法。
【０３０４】
第７４項  一般式（ＩＩＩ）：
【化５４】
2020534308.tif 000080
［式中、
Ｒ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ2は、テトラヒドロピラニル、オキサスピロヘプタニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され；ここで、該ピロリジニルおよび該ピペリジニルは、独立してＲ4から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbおよび−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよびハロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルからなる群から選択されるか、または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって(４〜６)員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、１個以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルで置換されていてもよく；
Ｓ*は、キラル硫黄原子を表す］
で示される中間体化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、水和物および溶媒和物。
【０３０５】
第７５項  １−[(５Ｒ)−５−オキシド−４−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００３ａ）、
１−[４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００８）、
１−[(５Ｒ)−４−[メチル(テトラヒドロピラン−４−イル)アミノ]−５−オキシド−６,７−ジヒドロチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−５−イウム−２−イル]アゼチジン−３−オール（化合物００８ａ）
からなる群から選択される第７４項記載の中間体化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、水和物および溶媒和物。
【国際調査報告】
2020534308.tif 000084
2020534308.tif 000085