(57)【要約】  本発明は、例えば肥満に関連するおよび／または肥満そのものによって引き起こされる状態を含む肥満および関連状態の治療において減量を行う方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．０〜２００．０ｍｇの用量のＬＩＫ０６６またはその塩を、必要とする患者に投与することを含む、肥満を治療する方法。
【請求項２】
前記用量が、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、３５ｍｇ、および５０ｍｇからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記用量が１日１回投与される、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記用量が１日２回投与される、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
投与される用量が下痢の副作用を改善する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
１．０〜２００．０ｍｇの用量のＬＩＫ０６６またはその塩を、必要とする患者に投与することを含む、漸増単位投与剤形を投与することを含む、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する患者において減量を行う方法。
【請求項７】
前記対象が２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２の間の肥満指数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が少なくとも３０ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記漸増単位投与剤形が、経口投与のために処方されている、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
減量が、体重の少なくとも約１０％の減少を達成するために有効である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記用量が１日１回投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記用量が１日２回投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与された用量が下痢の副作用を改善する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
過体重および肥満は、世界中の人の健康に対して急速に増えつつある脅威を表す。肥満は、高血圧症、脂質異常症、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、冠動脈心疾患、卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸、および呼吸器疾患、ならびに一部のがんによる病的状態のリスクを増大させる。肥満はまた、全ての原因の死亡率および心血管（ＣＶ）疾患の死亡率のリスクの増加に関連している。リスクは、典型的には、肥満指数またはＢＭＩによって測定される個体の肥満の程度に正比例する。ＢＭＩは、典型的にはｋｇ／ｍ２の単位で測定される。例えば、上記のいずれかにより病的状態を発症するリスクは、ＢＭＩが２５またはそれ超の個体では特に高い。肥満の生物医学的、心理社会的、および経済学的結末は、肥満を有する人の健康および福祉にとって実質的な影響を有する。
【背景技術】
【０００２】
食事および行動を改めることは、有効な、但し控えめな減量をもたらすのに有用であり、併存疾患の改善につながることが示されている。減量薬を追加すると行動戦略を強化するが、臨床での問題は依然として、減量の程度（プラセボと比較して約５％まで）および達成された減量の維持である。利用可能な治療の一部は、その消化管（ＧＩ）副作用、中枢神経系副作用によるその他の副作用により長期間の使用が制限されている。したがって、より有効で良好に忍容される減量薬を開発することについて、大きな機会があり、かつ真に必要とされている
【０００３】
ＬＩＫ０６６は、ナトリウム−グルコース共輸送体−１（ＳＧＬＴ−１）およびナトリウム−グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）の阻害剤である。グルコースの再吸収／吸収を減少させる二重のメカニズム（腎臓および腸管）によって、カロリーロスが起こる（カロリーロス促進剤）。ＬＩＫ０６６はまた、インクレチンホルモン（グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびペプチドＹＹ）の増加によって媒介される中枢性メカニズムを介して食物摂取を減少させる能力も有する。健常な成人およびＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２以上の脂質異常症の成人に関する第１相試験において、ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇの１日１回投与（ｑｄ）により、１２週目に、プラセボを差し引いて平均で５．７％の減量が得られた。ＬＩＫ０６６の減量効果は有望であるが、治験参加者の９０％超が、副作用として下痢を発症した。下痢は、脱水、電解質不均衡、または栄養不良に関連する重篤な健康問題となりうることから、このことは、それ自体重篤な問題である。ＬＩＫ０６６の投与に関連する下痢の重篤な副作用を改善するまたは取り除く方法を発見することが望ましいであろう。以下により詳細に説明する本発明の様々な実施形態は、必要とする患者へのＬＩＫの新規投与方法を通してこの目的を達成する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、１日経口用量のＬＩＫ０６６またはその塩を、必要とする患者に投与することを含む、肥満および肥満に関連する状態を治療する方法を提供する。
【０００５】
本発明の別の態様において、本発明は、１．０〜２００．０ｍｇの用量のＬＩＫ０６６またはその塩を、必要とする患者に投与することを含む単位投与剤形を投与することを含む、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する患者において減量を行う方法である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】治験デザインの概要を提供する図である。
【図２】評価スケジュールを示す図である。
【図３】評価スケジュールを示す図である。
【図４】評価スケジュールを示す図である。
【図５】有意な用量反応シグナルを検出するための検定力を示す図である。
【図６】肝事象および臨床検査トリガー値の定義を示す図である。
【図７】肝事象および臨床検査トリガー値の追跡調査要件を示す図である。
【図８】肝事象および臨床検査トリガー値の追跡調査要件を示す図である。
【図９】特異的腎警告基準および措置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
定義および命名法
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その」は、本文が特に明確に述べていない限り、複数形を含むことに留意しなければならない。このため、例えば、「１つの活性剤」は、単一の活性剤のみならず、２つ以上の異なる活性剤の組み合わせも指し、「１つの投与剤形」は、投与剤形の組み合わせならびに単一の投与剤形を指す等である。
【０００８】
特に定義していない限り、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本発明の説明にとって特に重要な特定の用語を以下に定義する。活性剤について言及する場合、本出願人は、用語「活性剤」が、明記された分子実体のみならず、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝物、ならびに以下で考察される他のそのような誘導体、アナログ、および関連化合物を含むがこれらに限定されるわけではない、その薬学的に許容される、薬理学的に活性なアナログも包含することを意図する。
【０００９】
本明細書において使用される用語「治療する」および「治療」は、症状の重症度および／または頻度の減少、症状および／または基礎となる原因を取り除くこと、ならびに損傷が改善される、または治ることを指す。ある特定の態様において、本明細書において使用される用語「治療する」および「治療」は、症状の発生の予防を指す。他の態様において、本明細書において使用される用語「治療する」および「治療」は、肥満、過体重、および／または関連疾患に関連する症状の基礎となる原因の予防を指す。語句「対象に投与する」は、当技術分野で認識された導入手段を介して対象（例えば、ヒトまたは他の哺乳動物対象）に本発明の組成物または投与剤形を導入するプロセスを指す。
【００１０】
対象または患者（例えば、ヒト対象または患者）に投与した場合に何らかの望ましい治療効果を生じるために、非毒性で有効である本発明の薬剤、化合物、薬物、組成物、または併用の「有効量」および「治療有効量」という用語。
【００１１】
用語「投与剤形」は、単回投与によって治療効果を達成するために十分な活性剤の量を含む医薬組成物の任意の形態を指す。製剤が錠剤またはカプセル剤である場合、投与剤形は、通常１つのそのような錠剤またはカプセル剤である。過量を投与することなく効率的に最も有効な結果を提供する投与回数は、その薬理学的特徴と、親水性などのその物理学的特徴の両方を含む、特定の活性剤の特徴によって変化する。
【００１２】
「減量を行う」、「減量」、または類似の用語は、ＬＩＫ０６６の投与前の０日目のベースラインからの約５％もしくはそれを超える減量、あるいは減量に関連する１つもしくは複数の副作用の臨床的に有益な減少、または高血圧症、脂質異常症、Ｔ２ＤＭ、冠動脈心疾患、卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸、および呼吸器疾患を含むがこれらに限定されるわけではない、肥満により生じる１つもしくは複数の疾患に関連する病的状態の臨床的に有益な減少、に関連する減量の量を説明することを意味する。
【００１３】
「薬学的に許容可能な」とは、生物学的にまたはそれ以外の形で望ましくないわけではない材料を意味し、すなわち、材料は、いかなる望ましくない生物学的効果も引き起こすことないか、またはそれが含まれる組成物の他のいかなる成分とも有害に相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み入れられうる。薬学的担体または賦形剤を指すために、用語「薬学的に許容可能な」を使用する場合、担体または賦形剤は、毒性試験および製造試験の要求される標準を満たすか、または米国食品医薬品局が作成した「ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  ｇｕｉｄｅ」に含まれることを意味する。「薬理学的に活性な」（または「活性な」）誘導体またはアナログの場合のように、「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物と同じタイプの、およびほぼ同程度の薬理活性を有する誘導体またはアナログを指す。用語「薬学的に許容可能な塩」は、例えば塩酸またはリン酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等などの有機酸によって形成される酸付加塩を含む。遊離のカルボキシル基によって形成される塩もまた、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等などの有機塩基から誘導することができる。
【００１４】
本明細書において使用される「対象」、「個体」、または「患者」は、療法が望ましい任意のヒト対象を指し、一般的に、本発明に従って実践される療法のレシピエントを指す。
【００１５】
特に定義していない限り、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において使用することもできるが、好ましい方法および材料を以下に説明する。本明細書において言及した全ての刊行物は、刊行物が引用されている方法および／または材料に関連する方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれている。
【００１６】
値の範囲が提供されている場合、本文が明らかにそれ以外であると述べていない限りその下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限および下限の間に存在するそれぞれの値、およびその記載の範囲における他の任意の記載の値またはその間に存在する値は、本発明に包含されると理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、記載の範囲における任意の具体的に除外される限度を条件として、本発明に同様に包含される。記載の範囲が限度の１つまたは両方を含む場合、それらの含まれる限度のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。
【００１７】
特に定義していない限り、本明細書において使用される全ての化学技術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において使用することもできるが、好ましい方法および材料を以下に説明する。本明細書において言及した全ての刊行物は、刊行物が引用されている方法および／または材料に関連して方法および／または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれている。
【００１８】
本明細書において考察される刊行物は、本出願の提出日以前に単にその開示がなされたために提供される。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明を理由にそのような刊行物の日付に先行する権利がないと自認したと解釈すべきではない。さらに、提供される公開日は、実際の公開日とは異なりうることから、それらは個別に確認する必要がありうる。
【００１９】
ＬＩＫ０６６は、ナトリウム−グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）およびナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害剤である。ＬＩＫ０６６は、以下の化学構造を有する：
【００２０】
【化１】
2020508961.tif 000002
【００２１】
ＬＩＫ０６６は、以下のＩＵＰＡＣ名称：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−４−エチルフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを有する。
【００２２】
発明の方法
第一の実施形態において、本発明は、１．０〜２００．０ｍｇの用量のＬＩＫ０６６またはその塩を、必要とする患者に投与することを含む、肥満を治療する方法である。
【００２３】
第二の実施形態において、本発明は、２．５ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第一の実施形態に従う方法である。
【００２４】
第三の実施形態において、本発明は、５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第一の実施形態に従う方法である。
【００２５】
第四の実施形態において、本発明は、１０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第一の実施形態に従う方法である。
【００２６】
第五の実施形態において、本発明は、２５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第一の実施形態に従う方法である。
【００２７】
第六の実施形態において、本発明は、３５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第一の実施形態に従う方法である。
【００２８】
第七の実施形態において、本発明は、５０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第一の実施形態に従う方法である。
【００２９】
第八の実施形態において、本発明は、１５０．０ｍｇのＬＩＫ０６６のまたはその塩が投与される、第一の実施形態に従う方法である。
【００３０】
第九の実施形態において、本発明は、用量が１日１回投与される、第一から第八の実施形態のいずれかに記載の方法である。
【００３１】
第十の実施形態において、本発明は、用量が１日２回投与される、第一から第八の実施形態のいずれかに記載の方法である。
【００３２】
第十一の実施形態において、本発明は、投与される用量が下痢の副作用を改善する、第一から第十の実施形態のいずれか１つに記載の方法である。
【００３３】
第十二の実施形態において、本発明は、１．０〜２００．０ｍｇの用量のＬＩＫ０６６またはその塩を、必要とする患者に投与することを含む漸増単位投与剤形（escalating unit dosage form）を投与することを含む、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する患者において減量を行う方法である。
【００３４】
第十三の実施形態において、本発明は、対象が２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２の間の肥満指数を有する、任意の実施形態の方法である。
【００３５】
第十四の実施形態において、本発明は、対象が肥満に関連する状態を有する、上記の実施形態のいずれかの方法である。
【００３６】
第十五の実施形態において、本発明は、対象が少なくとも３０ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する、上記の実施形態のいずれかの方法である。
【００３７】
第十六の実施形態において、本発明は、肥満に関連する状態が、糖尿病、絶食時血糖値上昇、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肺高血圧症、喘息、息切れ、胆嚢疾患、脂質異常症、高コレステロール、高レベルトリグリセリド、変形性関節症、逆流性食道炎、睡眠時無呼吸、月経不順、不妊、妊娠合併症、痛風、高血圧、高血圧症、冠動脈疾患、心疾患、筋ジストロフィー、卒中、血栓性脳卒中、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、偏頭痛、代謝障害、低アルファリポタンパク血症、家族性複合型高脂血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性Ｘ症候群、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、食道がん、胆嚢がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、子宮内膜がん、および子宮頚がんからなる群から選択される、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００３８】
第十七の実施形態において、本発明は、肥満に関連する状態が、高血圧症、脂質異常症、および２型糖尿病からなる群から選択される、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００３９】
第十八の実施形態において、本発明は、肥満に関連する状態が、高血圧、高レベルトリグリセリド、絶食時血糖値上昇、および糖尿病からなる群から選択される、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００４０】
第十九の実施形態において、本発明は、対象が、高血圧、高レベルトリグリセリド、絶食時血糖値上昇、および糖尿病からなる群から選択される肥満に関連する少なくとも２つの状態に罹患している、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００４１】
第二十の実施形態において、本発明は、対象が、高血圧症、脂質異常症、および２型糖尿病からなる群から選択される肥満に関連する少なくとも２つの状態に罹患している、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００４２】
第二十一の実施形態において、本発明は、漸増単位投与剤形が経口投与のために処方される、第十二の実施形態の方法である。
【００４３】
第二十二の実施形態において、本発明は、減量が、体重の少なくとも約５％の減少を達成するために有効である、上記実施形態のいずれかに記載の方法。
【００４４】
第二十三の実施形態において、本発明は、ＬＩＫ０６６が、持続的放出、遅延放出、または即時放出のために処方される、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００４５】
第二十四の実施形態において、本発明は、２．５ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第十二の実施形態に記載の方法である。
【００４６】
第二十五の実施形態において、本発明は、５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第十二の実施形態に記載の方法である。
【００４７】
第二十六の実施形態において、本発明は、１０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第十二の実施形態に記載の方法である。
【００４８】
第二十七の実施形態において、本発明は、２５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第十二の実施形態に記載の方法である。
【００４９】
第二十八の実施形態において、本発明は、３５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第十二の実施形態に記載の方法である。
【００５０】
第二十九の実施形態において、本発明は、５０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第十二の実施形態に記載の方法である。
【００５１】
第三十の実施形態において、本発明は、１５０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第十二の実施形態に記載の方法である。
【００５２】
第三十一の実施形態において、本発明は、用量が１日１回投与される、第十二から第三十の実施形態のいずれかに記載の方法である。
【００５３】
第三十二の実施形態において、本発明は、用量が１日２回投与される、第十二から第三十の実施形態のいずれかに記載の方法である。
【００５４】
第三十三の実施形態において、本発明は、投与される用量が下痢の副作用を改善する、第十二から第三十の実施形態のいずれか１つに記載の方法である。
【００５５】
第三十四の実施形態において、本発明は、１．０〜２００．０ｍｇのＬＩＫ０６６を投与することを含む、肥満の処置に使用するためのＬＩＫ０６６を含む。
【００５６】
第三十五の実施形態において、本発明は、ＬＯ＝ＩＫ０６６が投与される患者が、少なくとも２５ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する、第三十四の実施形態の発明である。
【００５７】
第三十五の実施形態において、本発明は、２．５ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第三十四または第三十五の実施形態の発明である。
【００５８】
第三十六の実施形態において、本発明は、５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第三十四または第三十五の実施形態の発明である。
【００５９】
第三十七の実施形態において、本発明は、１０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第三十四または第三十五の実施形態の発明である。
【００６０】
第三十八の実施形態において、本発明は、２５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第三十四または第三十五の実施形態の発明である。
【００６１】
第三十九の実施形態において、本発明は、３５．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第三十四または第三十五の実施形態の発明である。
【００６２】
第四十の実施形態において、本発明は、５０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第三十四または第三十五の実施形態の発明である。
【００６３】
第四十一の実施形態において、本発明は、１５０．０ｍｇのＬＩＫ０６６またはその塩が投与される、第三十四または第三十五の実施形態の発明である。
【００６４】
第四十二の実施形態において、本発明は、用量が１日１回投与される、第三十四から第四十一の実施形態のいずれかに記載の方法である。
【００６５】
第四十三の実施形態において、本発明は、用量が１日２回投与される、第三十四から第四十二の実施形態の本発明である。
【００６６】
第四十四の実施形態において、本発明は、対象が２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２の間の肥満指数を有する、第三十四から第四十三の実施形態のいずれかの方法である。
【００６７】
第四十五の実施形態において、本発明は、対象が肥満に関連する状態を有する、第三十四から第四十四の実施形態のいずれかの方法である。
【００６８】
第四十六の実施形態において、本発明は、対象が少なくとも３０ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する、第三十四から第四十五の実施形態のいずれかの方法である。
【００６９】
第四十七の実施形態において、本発明は、肥満に関連する状態が、糖尿病、絶食時血糖値上昇、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肺高血圧症、喘息、息切れ、胆嚢疾患、脂質異常症、高コレステロール、高レベルトリグリセリド、変形性関節症、逆流性食道炎、睡眠時無呼吸、月経不順、不妊、妊娠合併症、痛風、高血圧、高血圧症、冠動脈疾患、心疾患、筋ジストロフィー、卒中、血栓性脳卒中、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、偏頭痛、代謝障害、低アルファリポタンパク血症、家族性複合型高脂血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性Ｘ症候群、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、食道がん、胆嚢がん、膵臓がん、前立腺がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、子宮内膜がん、および子宮頚がんからなる群から選択される、第三十四から第四十六の実施形態のいずれかの方法である。
【００７０】
第四十八の実施形態において、本発明は、肥満に関連する状態が、高血圧症、脂質異常症、および２型糖尿病からなる群から選択される、第三十四から第四十七の実施形態のいずれかの方法である。
【００７１】
第四十九の実施形態において、本発明は、肥満に関連する状態が、高血圧、高レベルトリグリセリド、絶食時血糖値上昇、および糖尿病からなる群から選択される、第三十四から第四十八の実施形態のいずれかの方法である。
【００７２】
第五十の実施形態において、本発明は、対象が、高血圧、高レベルトリグリセリド、絶食時血糖値上昇、および糖尿病からなる群から選択される肥満に関連する少なくとも２つの状態に罹患している、第三十四から第四十九の実施形態のいずれかの方法である。
【００７３】
第五十一の実施形態において、本発明は、対象が、高血圧症、脂質異常症、および２型糖尿病からなる群から選択される肥満に関連する少なくとも２つの状態に罹患している、第三十四から第五十の実施形態のいずれかの方法である。
【００７４】
第五十二の実施形態において、本発明は、減量が、体重の少なくとも約５％の減少を達成するために有効である、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００７５】
第五十三の実施形態において、本発明は、ＬＩＫ０６６が、持続的放出、遅延放出、または即時放出のために処方される、上記実施形態のいずれかの方法である。
【００７６】
第五十四の実施形態において、本発明は、投与量が経口投与される、上記実施形態のいずれかに記載の方法である。
【００７７】
第五十五の実施形態において、本発明は、投与量が少なくとも２週間投与される、上記実施形態のいずれかに記載の方法である。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例は、当業者に、本発明の製造および使用方法の完全な開示および説明を提供するために述べており、本発明者らが本発明であると考える範囲を制限すると意図されず、以下の実験が実施された全てまたは唯一の実験であることを表すと意図されない。使用した数値（例えば量、温度など）に関しては正確性を確保するように努力するが、何らかの実験誤差および逸脱を考慮すべきである。特に示していない限り、質量部は重量での質量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏であり、および圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【００７９】
略語のリスト
ＡＣＥｉ  アンジオテンシン変換酵素阻害剤
ＡＣＲ  アルブミンクレアチニン比
ＡＥ  有害事象
ＡＬＴ  アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＣＯＶＡ  共分散分析
ＡＰＰＡＤＬ  日常生活の身体活動を実施する能力
ＡＲＢ  アンジオテンシン受容体遮断剤
ＡＳＴ  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＴＣ  解剖治療化学分類法
ＡＵＣ  曲線下面積
ｂｉｄ  １日２回
ＢＬ  ベースライン
ＢＭＩ  肥満指数（ｋｇ．ｍ−２）
ＢＰ  血圧
β−ｈＣＧ  β−ヒト絨毛ゴナドトロピン
ＣＤＥＲ  医薬品評価研究センター
ＣＦＲ  米国連邦規則集
Ｃｍａｘ  観察された最高濃度
ＣＲＯ  医薬品開発業務受託機関
ＣＶ  心血管
ＣＹＰ３Ａ４  チトクロームＰ４５０  ３Ａ４
ＤＢＰ  拡張期血圧
ＤＮＡ  デオキシリボ核酸
ＤＰＰ−４  ジペプチジルペプチダーゼ−４
ＤＳ＆Ｅ  薬物安全性および疫学
ＤＳＰＰ  開発段階の安全性プロファイリング計画書
ＥＣＧ  心電図
ＥＤＣ  電子的データ収集
ｅＣＲＦ  症例報告／記録書式（紙または電子的）
ｅＧＦＲ  推定糸球体濾過速度
ＥＮＲ  組み入れ集団
ＥＱ５Ｄ−５Ｌ  ＥｕｒｏＱｏｌ  ５項目５段階法
ＥＵ  欧州連合
ＦＡＳ  最大の解析対象集団
ＦＤＡ  米国食品医薬品局
ＦＰＧ  絶食時血糖値
ＧＣＰ  医薬品の臨床試験実施基準
ＧＩ  消化管
ＧＬＰ−１  グルカゴン様ペプチド−１
ＧＳＲＳ  消化器症状評定尺度
ＨｂＡ１ｃ  糖化ヘモグロビンＡ１ｃ
ＨＤＬ  高密度リポタンパク質
ｈｓＣＲＰ  高感度Ｃ−反応性タンパク質
ＩＢ  治験薬概要書
ＩＣＦ  同意説明文書
ＩＣＨ  医薬品規制調和国際会議
ＩＤ  識別番号
ＩＥＣ  独立倫理委員会
ＩＮ  治験責任医師届出
ＩＮＲ  国際標準比
ＩＲＢ  治験審査委員会
ＩＲＴ  双方向自動応答技術
ＬＤＬ  低密度リポタンパク質
ＬＦＴ  肝機能検査
ＬＬＯＱ  定量下限値
ＬＳ  最小二乗法
ＭＡＲ  観測データに依存する欠測
ＭＤＲＤ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｄｉｅｔ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ式
ＭｅｄＤＲＡ  国際医薬用語集
ＮＯＡＥＬ  無毒性量
ＮＯＥＬ  無作用量
ＮＹＨＡ  ニューヨーク心臓協会
ＯＡＤ  経口抗糖尿病薬
ＰＣＲ  尿タンパク質クレアチニン比
ＰＫ  薬物動態
ＰＰＳ  治験実施計画書に適合した解析対象集団
ＰＲＯ  患者報告アウトカム
ＰＴ  プロトロンビン時間
ｑｄ  １日１回
ＳＡＥ  重篤な有害事象
ＳＡＦ  安全性解析対象集団
ＳＢＰ  収縮期血圧
ＳＤ  標準偏差
ＳＧＬＴ１  ナトリウム−グルコース共輸送体−１
ＳＧＬＴ２  ナトリウム−グルコース共輸送体−２
ＳＵ  スルホニルウレア
ＳＵＳＡＲ  予測できない重篤な副作用の疑い
Ｔ２ＤＭ  ２型糖尿病
ＴＤ  試験治療中止
ＴＧ  トリグリセリド
ＴＳＨ  甲状腺刺激ホルモン
ＵＧＥ  尿中グルコース排泄
ＵＧＴ  ウリジン−５’−ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ
ＵＬＮ  正常値上限
ＵＳ  アメリカ合衆国
ＵＴＩ  尿路感染症
ＶＬＤＬ  超低密度リポタンパク質
ＷＢＣ  白血球
ＷＨＯ  世界保健機構
【００８０】
用語リスト
ベースライン（ＢＬ）；無作為化（来院２０１）は、本治験においてＢＬであると考えられる。
【００８１】
投与量：時間単位で対象に与えられる試験治療の用量（例えば、２５ｍｇを１日１回、５０ｍｇを１日２回（ｂｉｄ）等）
【００８２】
電子的データ収集（ＥＤＣ）：ＥＤＣは、Ｗｅｂベースの申請、自動音声応答装置、および臨床検査インターフェースなどのデータ収集システムを使用する臨床試験データの電子的獲得である。ＥＤＣは、臨床現場で使用される主要なソースから複写されるデータを収集するために使用される電子的症例報告書（ｅＣＲＦ）の使用を含む。
【００８３】
治験終了時解析：統計解析計画書に明記された解析を含む、治験終了時に実施した統計解析および治験終了時に実施した任意のデータ依存解析。治験終了時解析は、最後の対象が４８週でエポック４を終了した後に実施する。
【００８４】
組み入れ：対象が試験にエントリーした時点、この時点でインフォームドコンセントを得なければならない（例えば、治験実施計画書に記述される任意の技法の開始前）。本治験実施計画書では、これはエポック１の来院１である。
【００８５】
エポック：特定の目的を果たす治験の部分。本治験において、４つのエポックは、スクリーニング、導入、無作為化＆治療、および追跡調査である。
【００８６】
ｅＳｏｕｒｃｅ：ｅＳｏｕｒｃｅの直接データエントリーは、臨床現場での臨床試験データの電子的収集を指す。ｅＳｏｕｒｃｅプラットフォーム／申請書により、臨床来院時の紙収集ソースデータの使用が減少する。ｅＳｏｕｒｃｅは、ソース文書と症例報告書を１つの申請書にまとめたものであり、それにより治験依頼者および必要に応じて他の監視機構への臨床試験情報のリアルタイム収集を可能にする。
【００８７】
被験薬：治験においてその特性を試験すべき薬物；この定義は、米国連邦規則集（ＣＦＲ）２１の３１２．３条と一致し、「被験新薬」または「被験医薬品」と同義である。本試験において、被験薬はＬＩＫ０６６である。
【００８８】
治療薬包装番号：各被験薬包装のラベルにある固有の識別番号。
【００８９】
無作為化番号：特定の治療アームの割付に応じて各無作為化対象に割付された固有の識別番号。
【００９０】
救済治療薬：救済治療薬は、その血糖コントロールが悪化している２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）対象を治療するために使用することができる治療薬である。本治験実施計画書では、ジペプチジル−ペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤またはインスリンを救済治療薬として使用しなければならない。
【００９１】
導入期間：本治験において、導入期間はエポック２であり、この期間に首尾よくスクリーニングされた対象は、プラセボ治療薬を投与される。
【００９２】
ソースデータ／ソース文書：ソースデータは、初期の記録、文書、またはデータが発生する主要な場所を指す。データソースは、データベース、データセット、スプレッドシート、またはさらには紙もしくはｅＳｏｕｒｃｅなどのハードコードデータでありうる。
【００９３】
治験薬／治療：必要な治験手続きの一部として対象に投与される任意の単一の薬物または薬物の併用；この用語には、被験薬、プラセボ／対照実薬の導入療法または基礎療法が含まれる。
【００９４】
試験治療の中止（ＴＤ）：対象が、予定試験治療終了日以前に試験治療の服薬を永続的に停止すること。
【００９５】
対象識別番号（ＩＤ）：同意説明文書（ＩＣＦ）に署名後の各対象に割付された固有の番号。
【００９６】
変数：特定の評価において決定され、本治験において試験される薬物を評価するためのデータ解析に使用される測定値または評価した反応。
【００９７】
２４週目解析：２４週目のエポック３の終了時に実施した統計解析であり、統計解析計画書に明記された解析および２４週目に実施された任意のデータ駆動解析を含む。２４週目解析は、最後の対象が２４週目のエポック３を終了した後に行う。
【００９８】
同意の撤回：治験同意の撤回は、対象が治験の参加をこれ以上望まない、または今後のいかなる来院もしくは評価を望まない、および今後のいかなる治験関連の接触も望まない、および既に得た生物材料の解析を認めない場合として定める。
【実施例１】
【００９９】
肥満または過体重の成人におけるプラセボと比較したＬＩＫ０６６の８用量による２４週の治療後にＬＩＫ０６６の２用量およびプラセボによる２４週の治療を行った後の体重変化を評価するための無作為二重盲検用量設定試験
目的および根拠：過体重および肥満の成人における第３相開発のための用量選択の根拠とするために、ＬＩＫ０６６の有効性、忍容性、および安全性を評価する。
【０１００】
主要目的：２４週の治療後の、プラセボと比較したベースライン（ＢＬ）からの体重変化率によって測定した、ＬＩＫ０６６の２つの投与レジメンの用量反応シグナルを決定し、用量反応関係を評価する。
【０１０１】
副次的目的：第一：全対象集団および部分集団（正常血糖対象、高血糖対象、および２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）対象）のそれぞれに関して、２４週目のＢＬから５％以上または１０％以上のいずれかの体重減少率に従って奏効者率を評価する。
【０１０２】
第二：２４週の治療後の正常血糖対象、高血糖対象、およびＴ２ＤＭ対象における減量の用量反応関係を評価する。
【０１０３】
第三：腹囲、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）のＢＬからの変化、絶食時血糖値（ＦＰＧ）のＢＬからの変化；収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）の変化、絶食時脂質プロファイルおよび高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）の変化、患者のサブセットにおける２４時間尿中グルコース排泄（ＵＧＥ）に及ぼす、２４週の治療後の全対象集団に関する、および部分集団（正常血糖対象、高血糖対象、およびＴ２ＤＭ対象）毎の、プラセボと比較したＬＩＫ０６６の全ての用量およびレジメンの効果を評価する。
【０１０４】
第四：２４週から４８週の間（エポック４における）でのプラセボと比較したＬＩＫ０６６治療による全対象集団における、および部分集団毎の、体重変化および第三の副次的目的に記載した他の有効性パラメータを評価する。
【０１０５】
第五：全対象に関する、２４週の治療および４８週の治療の間の、ＬＩＫ０６６の安全性（有害事象（ＡＥ）および臨床パラメータ）および忍容性を評価する。
【０１０６】
第六：２４週から４８週の間（エポック４の間）のＬＩＫ０６６またはプラセボによって治療した対象における注目すべきＡＥおよび臨床検査データを評価する。
【０１０７】
第七：対象のサブセットにおける２４週の治療後および４８週の治療後の２４時間尿中カルシウムおよびリンの排泄を評価する。
【０１０８】
第八：ＬＩＫ０６６の薬物動態（ＰＫ）を評価する。
【０１０９】
治験デザイン：プラセボと比較してＬＩＫ０６６の体重に及ぼす効果、忍容性、および安全性を評価する、多施設無作為二重盲検平行群間比較用量設定試験。スクリーニング来院後、適格対象は導入に入る。導入期間の後、適格対象を無作為化し、各２４週間の２つの期間を終了する。全治験期間は、最大５４週間である。
【０１１０】
対象集団：年齢１８歳以上７５歳以下のおよそ４３２人の男女対象。
【０１１１】
主要な組み入れ基準：年齢１８歳以上７５歳以下の男女。肥満指数（ＢＭＩ）は３０ｋｇ／ｍ２以上であるか、または少なくとも１つの肥満関連併存疾患（例えば、心血管（ＣＶ）疾患の既往、高血圧症、脂質異常症、高血糖症（糖尿病前症、またはＴ２ＤＭ）、睡眠時無呼吸症候群）を伴う、ＢＭＩ  ２７ｋｇ／ｍ２以上である。治験が必要とする生活指導および治験中の治療に従う同意。
【０１１２】
主要な除外基準：スクリーニングの３カ月以内、またはスクリーニングから無作為化までの間の薬理学的に活性な減量薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニストまたはナトリウム−グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤の使用。肥満減量手術。無作為化時に評価した、生活指導（導入期間（エポック２）の間の体重増加として定める）または試験治療薬（導入期間での８０％未満の治験薬服薬として定める）の不遵守。スクリーニングの６カ月以内、またはスクリーニングから無作為化までの間のケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、または高浸透圧性昏睡。スクリーニング前４週間、またはスクリーニングから無作為化までの間の症候性の性器感染症または尿路感染症（ＵＴＩ）。慢性下痢に関連する消化管（ＧＩ）障害。うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の分類ＩＩＩ度またはＩＶ度。
【０１１３】
試験治療：ＬＩＫ０６６、プラセボ。
【０１１４】
有効性の評価：体重。腹囲。ＨｂＡ１ｃ。ＦＰＧ。血圧（ＢＰ）。絶食時脂質プロファイルおよびｈｓＣＲＰ。対象のサブセットにおける２４時間ＵＧＥ。
【０１１５】
主要な安全性評価：理学的検査；バイタルサイン；血液および尿中の臨床検査マーカーのモニタリング；心電図；ＡＥモニタリング；および肝臓＆腎臓安全性モニタリング。
【０１１６】
他の評価：ＰＫ；日常生活の身体活動を実施する能力（ＡＰＰＡＤＬ）、ＥｕｒｏＱｏｌ  ５項目５段階法（ＥＱ５Ｄ−５Ｌ）、消化器症状評定尺度（ＧＳＲＳ）を使用する患者報告アウトカム、および特に注目すべきＡＥ（低血糖およびケトアシドーシス）。
【０１１７】
データ解析：本治験の主要な解析は、各レジメンの用量反応曲線をモデルとするために、ならびに薬物のさらなる開発のための用量および投与レジメンを選択するために十分な情報を提供するために、異なる投与レジメン（１日１回（ｑｄ）および１日２回（ｂｉｄ））の全ての用量からのデータを使用して２４週の治療後の体重減少率に関する用量反応シグナルを検出することを目的とする。したがって、以下の帰無仮説および対立仮説を有意水準２．５％の片側検定で検定する。
【０１１８】
Ｈ０１：ＬＩＫ０６６の１日１回投与に関して用量反応関係が存在しない（すなわち、用量反応関係は平坦である）。
【０１１９】
Ｈ１１：ＬＩＫ０６６の１日１回投与に関して用量反応関係が存在する（すなわち、用量が増加すると、パーセント体重は減少する）。
【０１２０】
Ｈ０２：ＬＩＫ０６６の１日２回投与に関して用量反応関係が存在しない（すなわち、用量反応関係は平坦である）。
【０１２１】
Ｈ１２：ＬＩＫ０６６の１日２回投与に関して用量反応関係が存在する（すなわち、用量が増加すると、パーセント体重は減少する）。
【０１２２】
多重比較法−モデリング方法論を使用して、これらの用量反応仮説を試験して、用量反応関係を決定するために、主要評価項目である２４週目のＢＬからの体重変化率を解析する。
【０１２３】
用量反応候補モデルの組を各投与レジメンに関して個別に定める。有意水準２．５％の片側検定でファミリーワイズエラー率を維持するために、各投与レジメンに関するモデル候補セットから導出した最適な対比を、ＬＩＫ０６６用量をプラセボとレジメン間で同時に比較する全ての検定を考慮する多重性の調整を使用して導出した臨界値と個々に比較する。各投与レジメンに関する帰無仮説の棄却は、候補対象集団における各推定の対比検定からの各投与レジメンにおける検定統計量の最大値を使用して得られるであろう。
【０１２４】
検定統計量を導出するための解析は、応答変数としてのＢＬから２４週までの体重変化率、因子としての治療（各レジメンからのプラセボおよび全てのＬＩＫ０６６用量）、スクリーニング時の血糖状態の層別化因子（高血糖、正常血糖、およびＴ２ＤＭ）、およびプールされた施設／地域、ならびに共変量としてのＢＬ体重による共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルに基づく。
【０１２５】
モデル平均化アプローチを使用して、各投与レジメンの用量反応を個別に推定する。最大の解析対象集団に関して主要な解析を実施する。２４週目の体重の欠測値を、観測データに依存する欠損（ＭＡＲ）を仮定して多重補完アプローチを使用して補完する。
【０１２６】
治験の目的および評価項目
主要目的
２４週の治療後の、プラセボと比較したベースライン（ＢＬ）からの体重変化率によって測定したＬＩＫ０６６の２つの用量レジメン（２．５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、および１５０ｍｇを１日１回、ならびに２．５ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇを１日２回（ｂｉｄ））の用量反応シグナルを決定して、用量反応関係を評価する。
【０１２７】
副次的目的
１．全対象集団および各部分集団（正常血糖対象、高血糖対象、およびＴ２ＤＭ対象）に関して２４週目のＢＬからの５％以上または１０％以上のいずれかの体重減少率に従って奏効者率を評価する。
【０１２８】
２．２４週の治療後の正常血糖対象、高血糖対象、およびＴ２ＤＭ対象における減量の用量反応関係を評価する。
【０１２９】
３．腹囲、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）のＢＬからの変化、絶食時血糖値（ＦＰＧ）のＢＬからの変化；収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）の変化、絶食時脂質プロファイルおよび高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）の変化、ならびに対象のサブセットにおける２４時間尿中グルコース排泄（ＵＧＥ）に及ぼす、２４週の治療後および２４週から４８週の間での全対象集団に関する、および部分集団（正常血糖対象、高血糖対象およびＴ２ＤＭ対象）毎の、プラセボと比較した全てのＬＩＫ０６６用量およびレジメンの効果を評価する。
【０１３０】
４．２４週から４８週までの間の、プラセボと比較したＬＩＫ０６６治療による全対象集団における、および部分集団毎の、体重変化および＃３に記載の他の有効性パラメータを評価する。
【０１３１】
５．全ての対象に関して２４週の治療および４８週の治療の間のＬＩＫ０６６の安全性（有害事象（ＡＥ）および臨床検査パラメータ）および忍容性を評価する。
【０１３２】
６．２４週から４８週の間（エポック４の間）でＬＩＫ０６６  ２５ｍｇの１日１回、３５ｍｇの１日１回またはプラセボによって治療した対象における注目すべきＡＥおよび臨床検査データを評価する。
【０１３３】
７．対象のサブセットにおける２４週の治療後および４８週の治療後の２４時間尿中カルシウムおよびリン排泄を評価する。
【０１３４】
８．ＬＩＫ０６６の薬物動態（ＰＫ）を評価する。
【０１３５】
探索的目的
１．個々のエポック３／エポック４治療群における４８週間での選択された有効性変数に及ぼすＬＩＫ０６６の効果を探索する。
【０１３６】
２．個々のエポック３／エポック４治療群における４８週間での選択された注目すべきＡＥおよび主要な臨床検査パラメータに及ぼすＬＩＫ０６６の効果を探索する。
【０１３７】
３．患者報告アウトカムによって評価した健康状態。
【０１３８】
研究計画
治験デザイン
本治験は、プラセボと比較したＬＩＫ０６６の８用量／レジメンの、体重に及ぼす効果、忍容性、および安全性を評価する多施設無作為二重盲検平行群比較用量設定試験である（図１を参照されたい）。スクリーニング来院（来院１）および最大２週間のスクリーニング期間（エポック１）後に、全ての適格基準を満たす対象は来院１０１でエポック２導入期間に入る。
【０１３９】
エポック２（導入期間）
適格基準を満たす対象は、プラセボ導入期間（エポック２）に入る。エポック２の４週間の間、対象はプラセボ導入治療薬を投与される。
【０１４０】
来院１０１で、対象の循環血液量を評価しなければならず、高齢者、ＳＢＰが低い対象、または利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）もしくはアンジオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）を使用している場合には、導入期間の間に血液量減少を補正しなければならない。
【０１４１】
来院１０１の開始時、全ての対象は、以下の生活指導に関する助言を受ける（Look AHEAD Research Group 2013）：体重１１４ｋｇ（２５０ｌｂｓ）未満の対象には、１日の食事あたり１２００〜１５００ｋｃａｌに従うように助言する；体重１１４ｋｇ（２５０ｌｂｓ）以上の対象は、１日の食事あたり１５００〜１８００ｋｃａｌに従うように助言する。脂肪の摂取は３０％ｋｃａｌ以下であり、飽和脂肪酸に由来する脂肪は１０％ｋｃａｌ未満であることが推奨される。対象には、１週間に、好ましくは５日間に分散して中等度の強さの身体活動を１７５分行うという目標に達するように、自身の身体活動を徐々に増加させるように助言する。生活指導の遵守を、試験来院毎に審査して再度徹底する。
【０１４２】
Ｔ２ＤＭ対象
Ｔ２ＤＭ対象は、スルホニルウレア（ＳＵ）またはインスリンを使用している対象を除き、その通常の治療を継続する。これらの対象は、エポック３でＬＩＫ０６６によるその後の治療を行ってもまたは行わなくとも、ＳＵまたはインスリンと減量との組み合わせにより低血糖のリスクが増加しうる。したがって、そのような治療薬（単剤療法として、または他の経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）との併用のいずれか）を使用しているＴ２ＤＭ対象のＳＵの用量は、５０％減少しなければならないか、またはその地域で利用可能な用量選択肢に基づいて可能な限り５０％に近くなるように減少しなければならない。血糖コントロールが持続的に悪化する症例では、併用する背景ＯＡＤを最初に最大承認用量まで漸増させた後、必要に応じて救済治療薬を追加すべきである。ＦＰＧ救済を満たす、血糖コントロールが早期に悪化する対象数を制限するために。インスリンで治療している対象に関して、対象の総１日用量および血糖コントロールに基づき、治験責任医師の裁量でインスリンの総１日用量の初回用量の１０％以上の減少を検討することができる。血糖コントロールが悪化する場合、インスリンを漸増することができる。
【０１４３】
エポック３（治療）
導入期間のエポック２後、適格対象を来院２０１（無作為化）時に以下のレジメンの１つに１：１：１：２：１：１：１：２：２の比に無作為割付する：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  １０ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇを１日２回；ＬＩＫ０６６  ５ｍｇを１日２回；ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇを１日２回；ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇを１日２回；およびプラセボ。
【０１４４】
来院２０１時に、対象を９のエポック３治療スケジュールの後にエポック４の治療群／アームの１つに、以下のように同時に無作為割付する：エポック３で４つのＬＩＫ０６６用量のうち１つを１日１回レジメンで服薬する患者は、エポック４で２５ｍｇを１日１回服薬する。エポック３で４つのＬＩＫ０６６の用量のうちの１つを１日２回レジメンで服薬する患者は、エポック４で３５ｍｇを１日１回服薬する。エポック３でプラセボを服薬する患者は、エポック４で２５ｍｇの１日１回またはプラセボのいずれかを１：１の比率で服薬する。
【０１４５】
無作為化時、対象を、以下の基準を使用してスクリーニング時のその血糖状態に従って層別化する：正常血糖：過去にＴ２ＤＭの臨床診断がなく、来院１（スクリーニング）でのＦＰＧが５．６ｍＭ（１００ｍｇ／ｄＬ）未満およびＨｂＡ１ｃが５．７％未満である。Ｔ２ＤＭ：過去にＴ２ＤＭと診断されているか、または過去にＴ２ＤＭと診断されていないが、来院１（スクリーニング）時のＨｂＡ１ｃが６．５％以上およびＦＰＧが７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）以上である対象。高血糖：来院１（スクリーニング）時に正常血糖またはＴ２ＤＭの基準を満たさない全ての対象。
【０１４６】
無作為化後、対象は、図４〜６に定める有効性、忍容性、および安全性パラメータの評価のために、エポック３（２４週間）において治験のために来院する。エポック３の間、対象は試験治療薬を服薬する。抗糖尿病治療薬および抗高血圧症治療薬の用量は、治験責任医師により、安全性リスク（例えば、繰り返しまたは重度の低血糖、血液量減少の症状および徴候等）を有しうる患者では調節しなければならない。
【０１４７】
エポック４
エポック３の最後の治験来院（来院２９９）で必要な手順の終了後、エポック３の治験実薬アームの対象を、次の２４週間でＬＩＫ０６６  ２５ｍｇの１日１回またはＬＩＫ０６６  ３５ｍｇの１日１回のいずれかを服薬するように切り替える（図１を参照されたい）。エポック３のプラセボアームの対象は、１：１の比率で、プラセボ治療レジメンを継続するか、またはＬＩＫ０６６  ２５ｍｇの１日１回に切り替えるかのいずれかである。プラセボアームを除き、切り替えによって２つの試験群、すなわち実薬２５ｍｇの１日１回、または３５ｍｇの１日１回の群が得られ、これらの群に関してＬＩＫ０６６治療後のＬＩＫ０６６の長期間の安全性、忍容性、および有効性を評価する。
【０１４８】
抗糖尿病治療薬および抗高血圧症治療薬の用量は、治験責任医師により、安全性リスク（例えば、繰り返しまたは重度の低血糖、血液量減少の症状および徴候等）を有しうる患者では調節しなければならない。
【０１４９】
ＰＫの評価
ＰＫ試料採取は図２〜４に示す来院時に行う。
【０１５０】
治験デザインの根拠
本治験は、被験薬の有効性、忍容性、および安全性データを不偏に得るため、ならびに被験薬の用量反応特徴を決定するための標準的なプラセボ対照平行群間比較試験としてデザインされる。生活スタイル対策の実施を容易にするため、ならびに試験治療の遵守を評価するために、単盲検プラセボ導入期間を含める。エポック３での２４週間の治療は、準最大または最大の減量を達成するために十分であると考えられる。治験の最後の２４週間は、体重に及ぼすＬＩＫ０６６の２つの用量の効果、ならびに長期間（４８週間）でのＬＩＫ０６６の安全性および忍容性に関する情報も提供する。全ての対象においてトラフＰＫ試料を収集することに加えて、試験した対象集団ならびに可能であれば治験における全ての試験用量およびレジメンからのＬＩＫ０６６のＰＫの特徴付けを可能にするために、対象のサブセットにおいてＰＫ試料採取を実施する。
【０１５１】
用量／レジメン、投与経路、および治療期間の根拠
ＬＩＫ０６６の経口服薬時のＰＫデータは、ＬＩＫ０６６の１日１回投与を可能にするほど十分に長い半減期（およそ１６時間）を示した。ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇの１日１回を、１２週間の第１相治験において使用したが、この用量は、異数性誘発能に関する安全域よりおよそ２３倍低く、ＧＩ効果により服薬遵守を制限しないと予想された。この治験では、プラセボと比較しておよそ６％の有意な体重減少が観察されたが、これは一般的に下痢事象を伴い、これらは主に軽度であり、その回数はほとんどの対象において時間と共に減少した。したがって、本治験において、１５０ｍｇ用量の１日１回を１日１回の最高用量として選択する。腸管でのＬＩＫ０６６の曝露回数の増加によってより大きい減量が起こりうるか否か、および同じ／類似の総１日量の１日１回投与と比較して忍容性が改善するか否かを評価するために、１日２回投与を探索する。
【０１５２】
８つの実薬治療レジメンは、４つの１日１回レジメンと４つの１日２回レジメンからなる。４つの１日１回レジメンは、何らかの腎作用が存在するが、主要な腸作用は予想されない１つの低用量（２．５ｍｇの１日１回）、準最大／最大腎作用および中等度の腸作用を有する２つの用量（１０ｍｇを１日１回および５０ｍｇを１日１回）、ならびに減量に寄与する最大の腎作用および腸作用を有する１つの１日１回用量（１５０ｍｇの１日１回）をカバーするように選択されている。
【０１５３】
４つの１日２回レジメンは、何らかの腎作用が存在するが、主要な腸作用は予想されない２つの低用量（２．５ｍｇおよび５．０ｍｇの１日２回）、準最大腎作用および中等度の腸作用を有する１つの用量（２５ｍｇを１日２回）、ならびに減量に寄与する最大の腎作用および腸作用を有する１つの用量（５０ｍｇの１日２回）をカバーするように選択されている。
【０１５４】
１日１回および１日２回投与を含めることによって、二重の作用機序（すなわち、腸および腎）を有する薬物のＬＩＫ０６６用量反応曲線の十分な探索が可能となる。
【０１５５】
エポック４の間、対象は、ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇを１日１回または３５ｍｇを１日１回服薬する。これらの用量は、準最大／最大腎作用および中等度の腸作用を提供し、エポック３で達成された減量の良好な維持を提供すると予想される。
【０１５６】
経口投与経路は、過去の試験と同様に、実薬が腸管内腔に確実に存在するように選択されている。
【０１５７】
対照薬選択の根拠
プラセボ群は、第２相臨床試験における標準的な対照薬であり、治験の効果および生活指導を考慮するために含める。
【０１５８】
リスクおよびベネフィット
本治験における対象に対するリスクは、適格性基準および治験手順を遵守することによって、ならびに厳密な臨床モニタリングによって最小限となる。ＬＩＫ０６６による治療の潜在的リスクは、ヒトでのＳＧＬＴ２阻害に関して公表された報告書に一部基づいている。最大１３週間の反復用量前臨床安全性試験において、ＬＩＫ０６６の投与は、ＳＧＬＴ１阻害と整合することには、イヌ（下痢）およびラット（盲腸の肥大／過形成を伴う適応性変化）においてＧＩ副作用に関連した。他の所見は、おそらく腸でのカルシウム吸収の増加による、可逆的減量、カルシウム排泄の増加（ラットおよびイヌ）、骨梁形成の増加（ラット）、および腎変化（ラットにおける鉱化作用および過形成）であった。肝グリコーゲンの適応性の可逆的変化がラットおよびイヌの双方に存在し、これらはグルコース利用の変化に関連した。赤血球数の可逆的減少がラット（３０ｍｇ／ｋｇ以上の用量）およびイヌ（５ｍｇ／ｋｇ以上の用量）の双方に存在した。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、ラットにおいて５ｍｇ／ｋｇ／日、およびイヌにおいて０．５ｍｇ／ｋｇ／日であった。イヌでは、中用量および高用量群で軽度から中等度の腎盂腎炎の組織学的証拠を認め、これは、糖尿および尿収集時の尿カテーテルに副次的であると考えられた。死亡した動物はなく、感染症の治療を必要とした動物もなかった。遺伝子毒性試験により、ＬＩＫ０６６が異数性誘発物質、すなわち紡錘糸に及ぼす作用により分裂細胞において異数性（異常な染色体数）を生じる化合物であることが示されている。いかなるアッセイにおいても、ＬＩＫ０６６がデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に直接損傷を与えた証拠はなかった。
【０１５９】
異数性誘発能は、閾値事象であり、曝露が閾値より下に留まっている限り、遺伝子毒性のリスクを呈しない。ＬＩＫ０６６は、１５０ｍｇの臨床用量で起こる曝露は異数性誘発能の閾値より約２３倍下であり、遺伝子毒性ではない。選択したＬＩＫ０６６の最高用量は小核誘導に関するＮＯＡＥＬに関連する曝露と比較して少なくとも１０倍の安全域を維持している。
【０１６０】
ラットおよびウサギで実施した胚−胎児発生に関する試験において、催奇形性はいずれの種においても観察されなかった。母体の毒性の非存在下での胚−胎児毒性または致死性も、いずれの種においても観察されなかった。双方の種において、胚−胎児無作用量（ＮＯＥＬ）は、母体のＮＯＥＬより高く、母体の毒性が胎児に及ぼすいかなる有害作用よりも先行することを示している。
【０１６１】
ラットおよびウサギにおける胚−胎児発生に関する試験、ならびにラットにおける受胎能試験の結果に基づき、ＬＩＫ０６６は、発生の有害作用のリスクを増加させないと予想される。妊娠可能な女性は、試験期間中基本的な避妊法を使用しなければならない。そのような制限は男性対象には行わない。
【０１６２】
ＳＧＬＴ１受容体は、心臓に発現されるが、その役割は十分に理解されていない。Ｔ２ＤＭ対象を含む肥満対象においてＬＩＫ０６６  １５０ｍｇを１日１回の短期間（最大１２週間）の治験において、ＬＩＫ０６６は、安全であり良好に忍容された。ＧＩ副作用（すなわち、鼓腸、下痢、主に軽度）が報告された。選択的ＳＧＬＴ２阻害剤で治療したＴ２ＤＭ対象におけるＳＧＬＴ２阻害に関する刊行物は、プラセボと比較して尿路感染症（ＵＴＩ）および性器真菌感染症の発生率が高いことを報告した。
【０１６３】
ＳＧＬＴ２阻害によって、高齢対象において、収縮期血圧が低い対象において、または利尿薬、ＡＣＥｉもしくはＡＲＢを使用中の場合に低血圧が起こりうる。抗糖尿病剤、特にスルホニルウレアまたはインスリンで治療したＴ２ＤＭ患者は、低血糖のリスクが増加する場合があり、これは有意な減量によってより顕著となりうる。まれな症例ではＳＧＬＴ２阻害剤による治療は、ケトアシドーシスを併発しうる。しかし、これは、ＬＩＫ０６６の臨床試験ではこれまでのところ見られていない。ＬＩＫ０６６の臨床試験で見られる唯一の前臨床／クラス安全性問題は、ＧＩ副作用ならびに性器感染症およびＵＴＩである。ＬＩＫ０６６のヒトでの安全性および忍容性に関する詳細な説明は、ＬＩＫ０６６の治験薬概要書（ＩＢ）に見出される。
【０１６４】
血液学および生化学検査を、無作為化後の各治験来院時にモニターし、治験責任医師の判断に従い、臨床的に有意な臨床検査値の変化または異常のために治験薬を中止することができる。肝事象の症例の追跡調査の詳細な基準を、図１７〜１９に定める。ＵＴＩおよび性器感染症を予防するために、対象に、性器の衛生に対して注意を払い、適切な水分を摂るよう指導する。ＵＴＩおよび／または性器感染症が起こった場合、治験責任医師の裁量で必要に応じて治療を開始する。本治験に参加することのベネフィットは、体重減少、およびおそらく血圧（ＢＰ）、脂質、または血糖などの一部の心−代謝マーカーの改善を含みうる。
【０１６５】
対象集団
治験対象集団は、男女対象からなる。およそ４３２人の対象をおよそ９０の治験実施施設で無作為化する。スクリーニング不適格率は約３０％であると予想されることから、約６００人の対象をスクリーニングする。
【０１６６】
組み入れ基準
本治験の参加に適格である対象は、以下の基準の全てを満たさなければならない：１．書面でのインフォームドコンセントを、いかなる評価も実施する前に得なければならない；２．年齢１８歳以上７５歳以下の男女；３．ＢＭＩ  ３０ｋｇ／ｍ２以上、または少なくとも１つの肥満関連併存疾患（例えば、ＣＶ疾患の既往、高血圧症、脂質異常症、高血糖（糖尿病前症またはＴ２ＤＭ）、睡眠時無呼吸症候群）を伴うＢＭＩ  ２７ｋｇ／ｍ２以上；および４．治験の全期間の間、治験が必要とする生活指導および治療に従うことの同意。
【０１６７】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本治験への参加に適格ではない。治験対象集団が確実に全ての適格対象の代表であるために、治験責任医師が追加の除外を適用してはならない：１．来院１の被験薬の半減期の５倍以内または３０日以内のどちらか長いほうの他の被験薬の使用；２．治験薬もしくはその賦形剤、または類似の化学クラスの薬物のいずれかに対する過敏症の既往歴；３．治験に参加する対象の安全性の有意なリスクを示す、心電図（ＥＣＧ）異常の既往歴または現在の診断、例えば併存する臨床的に有意な心不整脈、例えば、持続性心室頻拍、およびペースメーカーを使用していない臨床的に有意な第二または第三度の心房−心室ブロック、および家族性ＱＴ延長症候群の既往歴または公知のトルサード・ド・ポワントの家族の既往歴；４．治験実施計画書（図３を参照されたい）に禁止されている治療薬を使用している対象；５．局所再発または転移の証拠の有無によらず、過去５年以内の治療または未治療の任意の臓器系の悪性腫瘍の既往歴（皮膚の局所基底細胞癌または子宮頸部上皮内がん以外）；６．妊娠または育児（授乳）中の女性；７．生理学的に妊娠することが可能な全ての女性として定める、妊娠可能な女性、被験薬の投与時に基本的な避妊法を使用している場合を除く。基本的な避妊法は、全禁欲（これが対象の好ましい通常の生活習慣と一致する場合）を含む。周期的禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、排卵徴候体温法、排卵後法）および膣外射精は、許容されない避妊法である。被験薬の服薬の少なくとも６週間前の女性の不妊手術（子宮摘出を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出を受けている）、総子宮摘出または卵管結紮。卵巣摘出単独の場合、追跡調査のホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認されている場合に限る。男性不妊（スクリーニングの少なくとも６カ月前）。治験に参加している女性対象に関して、精管切除した男性パートナーが、その対象の唯一のパートナーでなければならない；バリアー避妊法：コンドームまたは避妊キャップ（ダイアフラムまたは子宮／膣円蓋キャップ）。英国では、殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤：経口（エストロゲンおよびプロゲステロン）、注射、または埋め込み型ホルモン避妊法または同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊法、例えばホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊薬の使用、または子宮内避妊器具もしくは子宮内避妊システムの装着。経口避妊薬の使用の場合、女性は、被験薬の服薬前最低でも３カ月間同じピルで安定であるべきである；適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症候群の既往歴）があり、自然（自発）無月経が１２カ月であれば、女性は閉経後であると考えられ、妊娠可能でないと考えられ、または少なくとも６週間前に、外科的に両側の卵巣摘出術（子宮摘出を伴うまたは伴わない）、総子宮摘出術または卵管結紮を受けている場合は、妊娠可能でないと考えられる。卵巣摘出術単独の場合、女性の生殖状態が追跡調査のホルモンレベル評価によって確認されている場合に限って、女性は妊娠可能でないと考えられる；８．来院１の３カ月以内、または来院１から来院２０１（無作為化）までの間の薬理学的に活性な減量薬、ＧＬＰ−１アゴニストまたはＳＧＬＴ２阻害剤の使用；９．肥満外科手術；１０．来院２０１（無作為化）時に評価した、生活指導（エポック２の間の体重増加として定める）または試験治療薬（エポック２の間の８０％未満の治験薬服薬として定める）の不遵守；１１．来院１の６カ月以内または来院１から来院２０１（無作為化）までの間のケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、または高浸透圧性昏睡；１２．来院１前の４週間、または来院１から来院２０１（無作為化）の間の症候性の性器感染症またはＵＴＩ；１３．慢性下痢に関連するＧＩ障害；１４．うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）ＩＩＩ度またはＩＶ度；１５．来院２０１（無作為化）の前６カ月間の心筋梗塞、卒中、心疾患の手術、経皮冠動脈介入；１６．来院１の３カ月以内、または来院１から来院２０１（無作為化）までの間の不安定狭心症；１７．来院１または来院２０１（無作為化）時の肝炎、肝硬変または門脈高血圧症などの、急性または慢性の肝疾患（脂肪肝を除く）；１８．来院１前の３カ月以内、または来院１から来院２０１（無作為化）までの間のＢ型もしくはＣ型肝炎の既往歴、またはＡ型肝炎もしくはＢ型肝炎ワクチン接種；１９．過去２年以内の活性物質乱用、アルコール乱用（１週間に２４アルコール単位超の摂取として定める）、またはアルコール関連疾患の既往歴；２０．肝毒性能を有する治療薬による慢性的な治療；２１．抗レトロウイルス療法の慢性的使用；２２．強力なチトクロームＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤（例えば、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾールまたはポサコナゾール）の慢性的使用、または強力なウリジン−５’−ジホスホグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）阻害剤（例えば、プロベネシド、バルプロ酸、またはメフェナム酸）の慢性的使用；２３．有効性および安全性データの解釈を妨害しうる併存医学状態；２４．来院１での正常範囲外の臨床的に有意な甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）；２５．来院１（スクリーニング）でのＨｂＡ１ｃ  １０．０％超；２６．来院２０１（無作為化）時のＦＰＧ  １３．３ｍＭ（２４０ｍｇ／ｄＬ）超；２７．来院１での推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ、ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｄｉｅｔ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）式によって計算）が６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満；２８．それぞれの来院の５営業日内での繰り返し測定によって確認した、来院１時の、正常値上限（ＵＬＮ）の２倍超（２×ＵＬＮ超）のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、または総ビリルビン／直接ビリルビン  １．５×ＵＬＮ超；２９．来院１（スクリーニング）時のヘモグロビンが男性で１２ｇ／Ｌ未満、女性で１１ｇ／Ｌ未満；３０．来院１（スクリーニング）時の血小板数１００，０００個／μＬ未満および／または白血球（ＷＢＣ）数４０００個／μＬ未満；３１．来院１（スクリーニング）時の尿試験紙測定によって決定した血尿；３２．それぞれの来院の３営業日内の繰り返し測定によって確認した、来院１（スクリーニング）時の絶食時トリグリセリド（ＴＧ）の５．６ｍＭ（５００ｍｇ／ｄＬ）超への上昇；ならびに３３．治験責任医師の意見により、対象を治験に参加させるには不適切と考えられる臨床的に有意な臨床検査値異常。
【０１６８】
治療
エポック２（プラセボ導入期間）
治験依頼者は、エポック２のために以下の二重盲検試験治療薬を提供する：ＬＩＫ０６６とマッチするプラセボ錠。対象は全員、朝に３錠を服薬し、夜に２錠を服薬する。治療薬は、治療薬ウォレットでプラセボ導入期間のために調製される。
【０１６９】
エポック３（治療）
治験依頼者は、エポック３のために以下の二重盲検試験治療薬：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ錠；ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ錠；ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇ錠；ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ錠；およびＬＩＫ０６６とマッチするプラセボ錠を提供する。
【０１７０】
各治療アームに関して、対象は、上記の錠剤の組み合わせを服薬する。対象は全員、朝に３錠を服薬し、夜に２錠を服薬し、用量レジメンを、各治療アームのために治療薬ウォレットに調製する。
【０１７１】
エポック４
治験依頼者は、エポック４のために以下の二重盲検試験治療薬を提供する：ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ錠；ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇ錠；およびＬＩＫ０６６とマッチするプラセボ錠。エポック４における各治療アームに関して、対象は、２５ｍｇの１日１回、３５ｍｇの１日１回、またはプラセボレジメンを構成する上記の錠剤の組み合わせを服薬する。対象は朝に２錠を服薬し、用量レジメンを、各治療アームのために治療薬ウォレットに調製する。他の薬物は供給されない。治験実施計画書に従って治療のために十分な治療薬が供給される。
【０１７２】
追加の治療
被験薬およびプラセボ以外に追加の試験治療を本試験に含めない。
【０１７３】
治療アーム
エポック２（導入期間）に入る対象は全員プラセボを服薬する。来院２０１（無作為化）時に、無作為化に関して適格である対象を、エポック３における以下の治療アームの１つに１：１：１：２：１：１：１：２：２で割付する：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇを１日１回（対象およそ３６人）；ＬＩＫ０６６  １０ｍｇを１日１回（対象およそ３６人）；ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇを１日１回（対象およそ３６人）；ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇを１日１回（対象およそ７２人）；ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇを１日２回（対象およそ３６人）；ＬＩＫ０６６  ５ｍｇを１日２回（対象およそ３６人）；ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇを１日２回（対象およそ３６人）；ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇを１日２回（対象およそ７２人）；およびプラセボ（対象およそ７２人）。
【０１７４】
エポック３の終了時、４つの１日１回アームの各対象はエポック４に入り、ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇを１日１回服薬する。エポック３における４つの１日２回アームの各対象は、エポック４においてＬＩＫ０６６  ３５ｍｇを１日１回服薬する。エポック３でプラセボアームの対象は、エポック４において１：１の比率でプラセボまたはＬＩＫ０６６  ２５ｍｇを１日１回服薬する。
【０１７５】
治療の割付および無作為化
来院２０１（無作為化）時に、全ての適格対象を、双方向自動応答技術（ＩＲＴ）を介してエポック３の治療アームの１つに無作為割付し、その治療アーム内でエポック４におけるレジメンの１つに無作為割付する。治験責任医師またはその代理人は、対象が、全ての組み入れ／除外基準を満たすことを確認した後、ＩＲＴシステムに連絡する。ＩＲＴシステムは、対象に無作為化番号を割付し、これを使用して対象を治療アームに結びつけ、対象に配布される治験薬の最初の包装に固有の治療薬番号を明記する。無作為化番号は、ユーザーに知らされない。無作為化番号は、以下の手順を使用して治療割付が不偏で、対象および治験責任スタッフに確実に知られないように作成される。対象無作為化リストを、対象番号の無作為化番号への無作為割付を自動で行うバリデートされたシステムを使用して、ＩＲＴ提供者が作成する。これらの無作為化番号は、異なる治療アームに関連しており、次に、治療薬番号に関連している。個別の治療薬リストを、Ｎｏｖａｒｔｉｓ薬物供給管理部門の責任によってまたは責任の下で、被験薬を含むパックへの番号の無作為割付を自動で行うバリデートされたシステムを使用して作成する。
【０１７６】
無作為化は、正常血糖、Ｔ２ＤＭ、および高血糖に層別化される。ＩＲＴシステムを通しての登録の厳密なモニタリングによって、治験に登録した全対象の少なくとも３０％を有する３つの層別化部分集団のそれぞれを確保するよう努力する。対象の無作為化スキームは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ無作為化オフィスのメンバーが審査および承認する。
【０１７７】
治療の盲検化
対象、治験スタッフ、および評価を行う人員は、以下の方法を使用して無作為化時間から最終的なデータベースのロックに至るまで、治療の識別番号を知らされないままである：１．無作為化データは、盲検解除の時期まで極秘で保管され、以下の例外を除き試験に関係するいかなる人も近づくことはできない；ＰＫ試料を採取する対象に関連する無作為化コードは、ＰＫ解析者に開示され、ＰＫ解析者はデータベースのロックまでＰＫ結果を極秘に維持する。２．治療の識別番号は、包装、ラベル、投与スケジュール、外観、味および臭いが全て同一である治験薬の使用によって隠される。盲検解除は、対象の緊急事態、２４週の解析時および試験終了時に限って起こる。
【０１７８】
２４週目の解析を実施するために盲検解除される解析グループ（統計学者／プログラマー）は、盲検解除後の試験２４週から４８週の期間（エポック４）、治験に関連するいかなる治験実施活動にも関係しない。２４週目の解析で解析結果および治療の識別番号を閲覧しない個別の解析グループが、治験終了時の予め計画された最終解析を実施する。２４週から４８週の治験期間（エポック４）の間の治験実施活動に直接関係する中心治験チーム（治験リーダー、治験担当医師およびデータ管理者を含む）は、２４週目の解析で対象の一覧表などの治療の識別番号を有する対象レベルのデータを閲覧できない。２４週目の解析結果および治療の識別番号は、治験終了時の最終データベースのロックまで治験施設の人員と共有されない。
【０１７９】
対象の治療
治験依頼者が認めた医師は、治験に関連する医学的疑問または問題に関する助言を行うことができる。
【０１８０】
対象の番号付け
各対象は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社が割付した施設番号および治験責任医師によって割付された連続番号によって構成される対象番号によって独自に識別される。一度対象に割付された対象番号は再利用されない。同意説明文書（ＩＣＦ）に署名後、治験責任医師は対象に次の連続番号を割付する。治験責任医師またはそのスタッフは、ＩＲＴシステムに連絡して、ＩＲＴシステムに対象を登録するために必要な対象の識別情報を提供する。実施施設は、データを入力するために電子的データ収集（ＥＤＣ）システムからマッチする対象の番号を有する症例報告書／記録書（紙または電子）（ｅＣＲＦ）のブックを選択しなければならない。何らかの理由により対象を無作為化後に、試験治療薬によって治療することができない場合、対象を治療しないことを２日以内にＩＲＴに通知しなければならない。治療しない理由をスクリーニングエポック（エポック１）治験進捗状況ｅＣＲＦに入力する。
【０１８１】
各対象は、自身の実施施設番号および対象番号の組み合わせによって試験において独自に識別される。実施施設番号は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社が治験実施施設に割付する。同意説明文書に署名後、治験責任医師が、対象に対象番号を割付する。各実施施設で、最初の対象に対象番号１を割付し、次の対象に連番を割付する（例えば、２番目の対象には対象番号２を割付し、３番目の対象には対象番号３を割付する）。治験責任医師またはそのスタッフは、ＩＲＴシステムに連絡して、ＩＲＴシステムに対象を登録するために必要な対象の識別情報を提供する。ｅＣＲＦを使用する治験の場合、割付された対象番号のみをＥＤＣデータエントリースクリーン上の「患者識別番号（ＩＤ）」と表示される場所に入力しなければならない（例えば、「１」、「２」等）。一度対象に割付されると、対象番号は再利用されない。対象が何らかの理由により無作為化できない場合、対象が無作為化されなかったことを２日以内にＩＲＴに通知しなければならない。無作為化されなかった理由を、スクリーニング記録に入力し、個体群統計ｅＣＲＦにも記入しなければならない。
【０１８２】
治験薬の配布
各治験実施施設は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社によって治験薬を供給される。治験薬包装は、２部のラベルを有する。治療アームの１つに対応する独自の番号がこのラベルの各部分上に印刷される。治験スタッフは、ＩＲＴシステムに連絡して、治療薬番号を得ることによって対象に配布する治験薬包装を特定する。包装を対象に配布する直前に、治験スタッフは、包装からラベルの外側部分を剥がし、その対象の独自の対象番号に関するソース文書（薬物ラベル書式）に貼付する。ＩＲＴシステムによって割付される全ての薬物キットは、ＩＲＴデータベースに記録される。各治験実施施設に、同一の外観の包装の治験薬を供給する。
【０１８３】
試験治療の取り扱い
試験治療は、治験実施施設で指定された人が受領し、安全で適切に取り扱いおよび保存し、治験責任医師および指定された人のみが近づくことができる安全な場所に保管しなければならない。受領後、全ての試験治療は、ラベルに明記された指示に従って保存しなければならない。臨床供給物は、治験実施計画書のみに従って配布しなければならない。製品クレームは、それぞれの国のＮｏｖａｒｔｉｓ社組織の品質管理部門に報告しなければならない。治療薬のラベルは、その地域の言語であり、各国の法律の要件を満たしている。それらには、試験治療の保存条件を含むが、治療薬番号を除き、対象に関する情報は含まれていない。治験責任医師は、薬物説明責任記録に試験治療の輸送および配布に関する正確な記録を維持しなければならない。薬物の説明責任のモニタリングは、実施施設来院時にモニターが実施するか、または遠隔で実施し、および治験終了時に実施する。残っているいかなる試験治療薬も含む、既に配布された試験治療薬ウォレットは、各治験来院時に治験実施施設に、および可能であれば試験治療の中止時に返却しなければならない。
【０１８４】
治験の終了後、および治験の経過の適切な時点で、治験責任医師は、未使用の試験治療、包装、薬物ラベル、および記入済みの薬物説明責任記録のコピーを全て、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のモニターまたは各実施施設の治験責任医師のフォルダーに提供されているＮｏｖａｒｔｉｓ社の住所に返却する。
【０１８５】
試験治療の処方および服薬の指示
治験責任医師は、以下に概要される投与指示を対象が明確に確実に理解するようにしなければならない。来院１０１（エポック２）時に、各対象に、試験治療薬を有するブリスターを含む治験薬ウォレットを配布する。ブリスターは、朝の用量のための錠剤と夜の用量のための錠剤の１日の必要数を容易に送達するように構築される。ウォレットは、来院２０１までの最大４週間の導入期間にとって十分な治療薬を含む。来院２０１から来院２９９まで（エポック３）、対象に試験治療薬を有するブリスターを含む治験薬ウォレットを配布する。ブリスターは、朝の用量のための錠剤と夜の用量のための錠剤の１日の必要数を容易に送達するように構築される。ウォレットは、図４〜６に従って各来院日の間の時間に関して十分な治療薬を含む。来院３０１から来院３９９まで（エポック４）、対象は、試験治療薬を有するブリスターを含む治験薬ウォレットを配布される。ブリスターは、朝の用量のための錠剤の１日の必要数を容易に送達するように構築される。ウォレットは、図４〜６に従って各来院の間の時間に関して十分な治療薬を含む。
【０１８６】
エポック２およびエポック３では、対象に、朝にＬＩＫ０６６（またはマッチするプラセボ）３錠、夜に２錠を、食事の直前に服薬するように指示する。治験薬は、治験を通して同じ時間に服薬すべきである。エポック４では、対象に、朝のみにＬＩＫ０６６（またはマッチするプラセボ）２錠を食事の直前に服薬するように指示する。治験来院日の朝に治験薬を服薬してはならない；Ｔ２ＤＭ対象は、自身の抗糖尿病治療を受けてはならない。対象は、次の予定来院前の最低でも８時間、絶食状態で、すなわち食事も飲み物（水を除く）も摂らずに来院しなければならない。試験治療薬（および抗糖尿病治療薬、必要に応じて）は、その来院の全ての試験手順の終了後、その日の最初の食事の前に服薬する（ＰＫサブスタディに参加する対象に関して）。対象が、適切な時間絶食していない場合、絶食時臨床検査評価の収集は再度予定しなければならない。治験薬レジメン（および必要に応じて救済治療薬）は、絶食時臨床検査試料を得る前に服薬してはならない。服薬を忘れて、対象がそのことに４時間以内に気づいた場合は治験薬を服薬すべきであるが、それ以外の場合は、対象は次の予定用量を服薬すべきである。残りのいかなる試験治療薬も含む既に配布された試験治療薬ウォレットは、各試験来院時に治験実施施設に返却しなければならない。処方された全ての用量および試験の際の全ての用量変化を、適切な治験薬投与記録ｅＣＲＦに記録しなければならない。ＩＲＴシステムによって割付された試験治療の全てのキットを、ＩＲＴシステムに記録／データベース化する。各治験来院時に、治験責任医師は、治験の有効性を維持するため、および治験薬レジメンの任意の潜在的効果を最適にするために、治験薬を正確に処方どおりに服薬するように対象を指導することによって試験治療薬の遵守を奨励すべきである。何らかの理由により、治験薬レジメンを処方どおりに服薬することができない場合、治験責任医師に連絡するように対象を指導すべきである。
【０１８７】
許容される用量調節および試験治療の中断
研究的治療の用量調節および／または中断は認められない。
【０１８８】
救済薬
エポック３からエポック４の間に、その血糖コントロールが悪化しているＴ２ＤＭ対象に関しては、現在の試験治療薬に加えて救済治療薬を使用してもよい。対象は、３回連続した自己測定ＦＰＧの機会が、以下の表の限度を超えている場合、中央検査機関が実施するＦＰＧ＆ＨｂＡ１ｃ測定用の試料の採取を行うために予定外の来院をしなければならない。
【０１８９】
【表１】
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【０１９０】
結果が限度を超えていることを確認した後、臨床上必要であれば、最初に背景ＯＡＤを段階的に最大承認用量まで漸増させた後、救済治療薬を追加すべきである。救済治療薬であるジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤またはインスリンは、地域のラベルに従って使用すべきである。救済治療薬はその地域で提供されなければならない。救済された対象は、ＬＩＫ０６６の曝露および安全性の評価を可能にするために治験への参加を継続する。救済治療薬の使用は、救済治療薬ｅＣＲＦに記録しなければならない。
【０１９１】
併用治療薬
治験責任医師は、治験に登録後に患者が服薬するいかなる新規治療薬も治験実施施設に通知するように対象に指示しなければならない。対象が治験に登録後に投与される全ての治療薬、手順、および有意な非薬物療法（理学療法および輸血を含む）を、併用治療薬／有意な非薬物療法ｅＣＲＦに記録しなければならない。各併用治療薬は、全ての除外基準および禁止治療薬に対して個別に評価しなければならない。疑わしい場合は、治験責任医師が、対象を無作為化する前、または新規治療薬の開始を認める前に、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の医学モニターに連絡すべきである。
【０１９２】
禁止治療薬
対象がスクリーニング期間中に試験への参加に適格となった後の以下の表に示される治療の使用は認められない。遅くとも対象は、エポック２の開始時に、記載の治療薬の使用を中止しなければならない。一部の治療薬または製品は、注意して使用しなければならない：グレープフルーツジュース（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤）の使用は、やめさせるべきであり、その摂取は試験治療薬の服薬の２時間以内であってはならない。ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤である抗生物質または抗真菌治療薬の使用は、治験中１０日間に限定すべきである。そのような治療薬の例は、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、またはポサコナゾールである。プロベネシド、バルプロ酸、またはメフェナム酸などの強力なＵＧＴ阻害剤の使用は、治験中１０日間に限定しなければならない。
【０１９３】
【表２】
2020508961.tif 000004
【０１９４】
割付治療コードの緊急時開封
緊急時コード開封は、対象を安全に治療するために必要である場合に限って行わなければならない。最もしばしば、試験治療の中止（ＴＤ）および可能性がある治療割付を知ることは緊急状態を呈する治験対象を治療するために十分である。緊急治療コード開封は、ＩＲＴシステムを使用して実施する。治験責任医師が対象の治療コードを開封するためにシステムに連絡する場合、必要な対象識別情報を提供しなければならず、治療コードを開封する必要性を確認しなければならない。次に、治験責任医師は、指定された対象の被験薬治療の詳細およびこの情報を確認する連絡手段を受け取る。システムは自動的に、コードが開封されていることをその実施施設のＮｏｖａｒｔｉｓ社のモニターおよび治験チームに知らせる。緊急時のいかなる時もＩＲＴシステムへのアクセスを許可するために現場での信頼できる手順が確実に存在することは治験責任医師の責任である。治験責任医師は、治験実施計画書番号、治験薬の名称（利用可能であれば）、および対象番号を提供する。さらに、緊急時、または治験責任医師が不在の場合、いかなる時にも盲検解除を確実に行うことができるように、治験責任医師の代理者に連絡する方法に関して、対象に対して口頭および書面での情報を提供しなければならない。その治療が開封されている対象は、試験治療を中止してはならない。
【０１９５】
治験の終了と治験後治療
対象が最後の予定来院を終了した場合、対象は治験を終了していると考えられる（図２〜４を参照されたい）。治験は全体として、全ての無作為化対象が、治験実施計画書に計画された最後の来院を終了している場合（図２〜４を参照されたい）、または治験を早期に中止している場合、終了したと考えられる。追跡調査不能である対象に関して、治験責任医師は、治験を早期に抜けた全ての対象に関して追跡調査医療を提供しなければならないか、または適切な現行の手当を対象に受けさせなければならない。
【０１９６】
試験治療の中止
対象の試験治療の中止は、治験実施計画書が計画した期間より早期に治験薬を中止した場合に起こり、対象、治験責任医師、または治験依頼者が開始することができる。治験責任医師は、継続することが結局、治験参加のリスク・ベネフィットに負の影響を及ぼすと考える場合には、所定の対象の試験治療を中止しなければならない。試験治療は、以下の状況では中止しなければならない：対象の希望；妊娠；禁止治療の使用；治験の参加によって対象に安全性リスクが起こりうる任意の状況；以下のＡＥの発生：ケトアシドーシス：治験責任医師の判断で、対象の全身状態を考慮に入れて、対象の治験参加の継続を妨げる任意の臨床検査値異常；その試験治療が盲検解除されている対象；および同意の撤回。試験治療の中止が起こっても、対象は、治験から抜けたと考えてはならない。対象は、試験治療の中止のための来院時に治験薬を中止した後、可能な限り早期に治験実施施設に戻るべきである（図２〜４を参照されたい）。図２〜４に詳述するＴＤ来院評価を、ｅＣＲＦに記入して記録すべきである。治験責任医師は、対象の試験治療の早期中止した主要な理由を決定して、この情報を適切なｅＣＲＦに記録しなければならない。試験治療の中止後、最低でも来院日を早めて、以下のデータを治験実施施設の来院時または電話連絡により収集すべきである：新規治療および／または併用治療およびＡＥ／重篤なＡＥ（ＳＡＥ）。
【０１９７】
対象がいかなる来院も可能でないまたはその意思がない場合、実施施設のスタッフが対象、または対象が予め指定した人との定期的な電話連絡を維持すべきである。この電話連絡は、好ましくは試験来院スケジュールに従って行うべきである（図２〜４）。治験責任医師はまた、試験治療からの対象の中止を登録するためにＩＲＴシステムにも連絡しなければならない。
【０１９８】
インフォームドコンセントの撤回
対象は、いかなる時にもいかなる理由でも治験参加の同意書を自発的に撤回することができる。治験の同意書の撤回は、以下の全てが当てはまる場合として定める：対象がこれ以上治験への参加を望まない；およびいかなるさらなる来院または評価も望まない；およびいかなるさらなる治験関連の連絡も望まない；および既に得た生物材料の解析を認めない。この状況では、治験責任医師は、対象がその同意を撤回する決定の主な理由を決定してこの情報を記録するためにあらゆる努力（例えば、電話、電子メール、手紙）を行わなければならない。試験治療は中止しなければならず、さらなる評価を行ってはならず、その後の来院で収集されたであろうデータは欠測であると考えられる。治験の状況で対象とさらに連絡しようとすることは、安全性所見により連絡または追跡調査が必要である場合を除き、認められない。試験撤回前に評価を終了するためにあらゆる努力を行うべきである。対象の治験撤回時点の最終評価を、図２〜４に従って行うべきである。
【０１９９】
追跡調査不能
中止するかまたは抜ける意図を述べることなく、試験来院しなかったことからその状況が不明である対象に関して、治験責任医師は、対象に連絡するためにとった手段、例えば、電話の日時、登録した手紙等をｅＳｏｕｒｃｅシステム（利用可能であれば）またはソース文書に記述することによって、「正当な配慮」を示すべきである。対象は、その予定される試験終了来院日が経過するまで時点まで追跡調査不能として考えてはならない。
【０２００】
治験依頼者による早期治験中止
本治験は、いかなる時にもいかなる理由でもＮｏｖａｒｔｉｓ社が中止することができる。これには、治験に参加するベネフィットリスクの評価に関連する理由、実施上の理由、または法律もしくは医学的理由（登録の遅延を含む）が含まれうる。万一、中止が必要である場合、対象は可能な限り早急に診察を受けて、早期に抜ける対象として処理しなければならない。治験責任医師には、対象の利益の保護に対して適切な検討が確実になされるように、従うべき追加の手順が通知されうる。治験責任医師は、治験の早期終了を実施施設内審査委員会（ＩＲＢ）／独立倫理員会（ＩＥＣ）に通知する責任を有する。
【０２０１】
来院スケジュールおよび評価
図２〜４は、全ての来院および評価の一覧であり、評価が行われる場合を「Ｘ」で示す。対象は、指定された日、または可能な限り近い日に全ての来院のために来院すべきである。来院しない、または来院の再設定は、自動的に中止とはならない。治験を何らかの理由により早期に中止した対象は、可能な限り早急に来院を予定すべきであり、その来院時に最終来院に関して記載される全ての評価を行う。この最終来院時に、配布された全ての被験製品を確認すべきであり、ＡＥおよび併用治療薬をｅＣＲＦ上で確認すべきである。対象には、試験治療の最後の投与後３０日間に安全性評価のために連絡をとる。
【０２０２】
スクリーニング不適格時に収集された情報
ＩＣＦに署名したが、エポック３に入らなかった対象は全員、スクリーニングエポック、個体群統計、組み入れ／除外基準、および収集したＳＡＥデータを治験終了頁に記入する。重篤でないＡＥは、治験責任医師が追跡し、ソースデータのみを収集する。
【０２０３】
対象の個体群統計／他のＢＬ特徴
全ての対象について収集すべき個体群統計およびＢＬ特徴データは：生年月日、年齢、性別、人種、民族、対象の照会元、喫煙およびアルコールの経歴を含むインフォームドコンセント署名前の関連する既往歴／現在の医学的状態である。可能であれば、診断および顕著な症状を記録する。治験責任医師は、その判断において、検査異常値がＩＣＦ署名前に起こった場合は常に、既往歴ｅＣＲＦに異常な検査所見を記録する裁量を有する。
【０２０４】
治療曝露および服薬遵守
服薬遵守は、各来院時にピルの数および対象から提供された情報を使用して、治験責任医師および／または治験担当医師が評価する。この情報は、各来院時にソース文書として収集すべきである。配布および返却された全ての試験治療を、薬物説明責任記録に記録しなければならない。実施施設はまた、いかなる治験薬レジメンの変更または中断も記録するために、適切な服薬記録ｅＣＲＦに記入することが求められる。
【０２０５】
実際に行われた治療薬
治験開始後に開始された全ての治療薬（治験薬レジメン以外）に関して、治療薬を処方する理由および必要に応じて開始日、終了日を、併用治療薬／有意な非薬物療法ｅＣＲＦに記録する。
【０２０６】
救済治療薬
救済治療薬の投与に関する情報を、適切なｅＣＲＦ上に記録する。
【０２０７】
有効性
体重
体重は、治験依頼者によって提供された較正済みの尺度に基づいて、図２〜４に示される来院時に０．１ｋｇ単位で測定する。測定は、靴をぬいで下着の状態の治験対象について行う。体重測定前に排尿が必要である。身長は、来院１時に測定し、ＢＭＩを計算するために使用する。
【０２０８】
腹囲
腹囲は、図２〜４に示される来院時に、立位で普通に息をはいた後に腸骨梁レベルでメジャーによって０．１ｃｍ単位で測定する。
【０２０９】
ＨｂＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃは、図２〜４に示される来院時に得た血液試料から測定し、中央検査機関でＮａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍによって認証された方法を使用して分析する。
【０２１０】
ＦＰＧ
ＦＰＧは、図２〜４に示される来院時に一晩絶食（最後の夕食の摂取後少なくとも８時間）後に得た血液試料から、中央検査機関で測定し、分析する。
【０２１１】
ＢＰ
動脈ＢＰ、脈拍数、起立効果の徴候および症状を自動ＢＰ装置で評価する。３回の座位でのＢＰ測定および１回の立位ＢＰ測定を、図２〜４に示される来院時に実施する。所定の対象に関して、各来院時に、ＢＰ測定を同じスタッフメンバーが、同じ時間に、同じ機器を使用して行うようにあらゆる努力を行う。座位ＢＰおよび立位測定は、いかなる手順（例えば、採血）または治療薬摂取の前に実施しなければならない。来院１（スクリーニング）では、ＢＰを両方の腕で測定しなければならない。ＳＢＰの読みがより高い腕を、来院１でのＢＰ測定に使用しなければならず、その後の全ての来院時に同じ腕を使用しなければならない。各来院時に使用した腕を、ソース文書に記載しなければならない。対象は、リラックスして座るべきであり、運動の直後またはコーヒーの摂取直後に測定を行ってはならない。各試験来院時に、対象が背もたれのある椅子に、両足を床につけて５分間座った後に、ＳＢＰおよびＤＢＰを自動ＢＰモニターおよび適切なサイズのカフを使用して３回測定する。カフの空気袋は、腕の８０％を巻くために十分な大きさであるべきである。カフは、その底部が肘より２ｃｍ上となるように配置すべきであり、腕は、カフの底部が心臓のレベルであるように支えるべきである。チューブを、中指とほぼ一致して腕の中心から下ろすべきである。対象には腕をリラックスして、掌を上向きにするように要請すべきである。対象は、カフの測定の空気収縮の間、話をしてはならず、その腕を動かしてはならない。３回の個別の座位ＢＰは、測定間に十分な２分間の間隔を空けて、および測定間でカフを完全に収縮させて、得るべきである。その後、対象は立ち上がり、２分間立った後、１回のＢＰ測定を行う。３回の座位ＢＰ測定および１回の立位測定の全てをｅＣＲＦおよび対象のソース文書に記録して記載する。３回の座位ＢＰの読みは全て、座位ＢＰの評価に使用する。
【０２１２】
絶食時脂質プロファイルおよび炎症バイオマーカー
図２〜４に記載される絶食時脂質プロファイル、ＴＧおよびｈｓＣＲＰを、図２〜４に示される来院時に一晩絶食後に得た血液試料について測定し、中央検査機関で分析する。
【０２１３】
２４時間尿の収集
ＵＧＥを、図２〜４に示される来院時にＰＫサブスタディに参加している対象の２４時間尿収集から、中央検査機関で測定し、分析する。結果は、盲検解除を避けるために、治験実施施設または治験依頼者には知らせない。尿中骨バイオマーカー（尿中カルシウムおよびリンの排泄）ならびに尿中アルブミン／クレアチニン比を、同じ尿収集から測定する。尿の収集に関する詳細な指示を、対象に提供し、尿試料の取り扱いを検査室マニュアルに記載する。
【０２１４】
有効性評価の適切性
体重、腹囲、ＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ、ＢＰおよび絶食時脂質の測定は、減量薬の有効性および心代謝パラメータに及ぼすその効果を評価するために標準的な測定値である。ＵＧＥ測定は、減量に対するＬＩＫ０６６の一次作用機序の関与の評価を可能にする。
【０２１５】
安全性
理学的検査
完全な理学的検査を、図２〜４に示される来院時に実施し、これには、全身状態、皮膚、頚部（甲状腺を含む）、眼、耳、鼻、喉、肺、心臓、腹部、背部、リンパ節、四肢、血管状態、神経学的状態、および循環血液量の検査が含まれる。既往歴および／または症状に基づいて必要であれば、直腸、外性器、乳房、および骨盤の検査を実施する。簡易理学的検査は、全身状態および評価の検査を含む。それらは、図２〜４に示される全ての予定来院時、および予定外の試験来院時に実施する。全ての理学的検査に関する情報は、治験実施施設でのソース文書に含めなければならない。ＩＣＦに署名する前に存在する臨床的に関連する所見は、ｅＣＲＦの既往歴部分に含めなければならない。被験薬の初回投与後のＡＥの定義を満たす有意な所見は、ｅＣＲＦのＡＥの項に記録しなければならない。
【０２１６】
バイタルサイン
図２〜４に示される来院時にＢＰを測定する。最後の座位ＢＰ測定時の脈拍数を記録する。呼吸数も同様に測定する。臨床的に顕著なバイタルサインの逸脱を、以下の表に記載するように記す。
【０２１７】
【表３】
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【０２１８】
臨床評価
安全性に関する臨床評価を図２〜４に示される来院時に実施して、収集した全ての標本を中央検査機関で分析する。試料の収集、輸送に関する詳細、中央検査機関による結果の報告、ならびに臨床検査の顕著な範囲逸脱を、臨床検査マニュアルに提供する。
【０２１９】
血液学
血液学分析のための試料を、図２〜４に示される来院時に収集する。血液学測定には、ＲＢＣ、ＷＢＣ、血小板、ヘマトクリット、好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、および好中球が含まれる。
【０２２０】
臨床化学検査
臨床化学分析のための試料を、図２〜４に示される来院時に収集する。臨床化学測定は、ＴＳＨ、ベータ−ＨＣＧ、ＡＬＴ、アルブミン、ＡＬＰ、ＡＳＴ、重炭酸塩、ビリルビン、ＢＵＮ、カルシウム、塩素、クレアチニン、シスタチンＣ、ｅＧＦＲ、マグネシウム、リン、カリウム、総タンパク質、ナトリウム、尿酸、ガンマ−ＧＴ、アミラーゼ、およびリパーゼを含む。
【０２２１】
尿検査
尿試料を、図２〜４に示される来院時に以下に記載のパラメータの分析のために収集する。尿はまた、図２〜４に示される来院時に妊娠および血尿（尿試験紙）を評価するためにも使用する。糖尿の結果は、盲検解除を回避するために、治験実施施設またはＮｏｖａｒｔｉｓ社の治験チームに連絡してはならない。試験するパラメータは、ｐＨ、比重、総タンパク質、グルコース、ケトン、亜硝酸塩、血液、白血球、血尿、妊娠、および尿中アルブミン：クレアチニン比を含む。
【０２２２】
骨および腎バイオマーカー
骨および腎バイオマーカーに関する血清試料を、ＰＫサブスタディに参加している対象から、図２〜４に示される来院時に収集する。骨バイオマーカーのための尿試料を収集する。バイオマーカー分析は、ベータ−Ｃ末端テロペプチド、シスタチン、ＳＰ１ＮＰ、ＰＴＨ、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、エストラジオール、オステオカルシン、カルシウム、マグネシウム、リン、および尿中シスタチンＣ：クレアチニン比を含む。
【０２２３】
ＥＣＧ
ＥＣＧは、安定なＥＣＧベースラインを確保するために仰臥位で１０分間安静にした後に記録しなければならない。治験来院時の心血管データ収集の好ましい順序は、ＥＣＧ収集を最初に、その後バイタルサイン、および採血である。シングル１２リードＥＣＧは、主要治験責任医師または指定された人が収集および解釈する。ＱＴ時間を評価するためには、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ  ＱＴ補正式を使用すべきである。各ＥＣＧトレースに、治験番号、対象のイニシャル、対象番号、日付および時間のラベルを貼り、治験実施施設のソース文書にファイルしなければならない。対象の安全性が懸念されるいかなるＥＣＧに関しても、安全性を確認するために２回の追加のＥＣＧを実施しなければならない。臨床的に有意な異常は、必要に応じて既往歴／現在の医学的状態／ＡＥ  ｅＣＲＦの関連する項に記録しなければならない。
【０２２４】
妊娠および受胎能の評価
外科的に不妊ではない全ての閉経前女性は、妊娠検査を受ける。実施施設の要請に応じて追加の妊娠検査を行ってもよい。尿妊娠検査陽性は、血清中βヒト絨毛ゴナドトロピン（β−ｈＣＧ）検査を実施して陰性であることが見出されるまで、治験薬の即時中断を必要とする。陽性であれば、対象は、試験治療を中止しなければならない。
【０２２５】
安全性測定の適切性
安全性評価は、この適応／対象集団の標準である。ＳＧＬＴ２阻害剤によって同定された、またはＬＩＫ０６６臨床プログラムの際のリスクを記載および評価するために以下の追加の評価を含める。骨バイオマーカーは、骨リモデリングに及ぼすＬＩＫ０６６の作用を評価し、腎バイオマーカーは、ＬＩＫ０６６がその二重のＳＧＬＴ１／２阻害により、腎損傷を引き起こしうるか否かを評価する。
【０２２６】
患者報告アウトカム
ＬＩＫ０６６が対象の日常生活、自己認識、および生活の質に及ぼす影響を、以下の測定によって評価する：日常生活の身体活動を実施する能力（ＡＰＰＡＤＬ）；ＥｕｒｏＱｏｌ  ５項目５段階法（ＥＱ５Ｄ−５Ｌ）、および消化器症状評定尺度（ＧＳＲＳ）。対象は、図２〜４に示される予定治験来院時、臨床評価または評価のために治験責任医師の診察を受ける前に、回答者が最も慣れている言語で全ての質問表に記入する。対象には、質問表に記入するために十分な説明、場所、時間、およびプライバシーを与えるべきである。治験コーディネーターは、質問表に全て記入しているか回答をチェックして、回答もれに記入するよう対象を促すべきである。紙のｅＣＲＦの場合、オリジナルの質問表を、ソース文書として対象のファイルに保存する。質問表の行政上の手続きに関連する詳細な訓練マニュアルを実施施設に提供する。記入済み質問表は、臨床検査の前に、潜在的ＡＥまたはＳＡＥを示しうる反応に関して、治験責任医師が審査および検査する。治験責任医師は、質問表の質問に対する回答のみならず、対象が書いた要求されていないコメントも審査すべきである。ＡＥまたはＳＡＥが確認されれば、治験責任医師は、指示に従って事象を記録しなければならない。
【０２２７】
ＰＫトラフ値の試料収集
ＰＫトラフ値の試料収集は、図２〜４に示される時点で全ての対象に実施する。来院日の朝に、対象は絶食状態でなければならない。
【０２２８】
ＰＫサブスタディ
治験への参加に関して適格である対象を、ＰＫ評価サブスタディに参加するように勧める。全体として約１２０人の対象が、選択された治験実施施設でサブスタディに参加する。ＰＫ試料収集は、図２〜４に示される来院時に実施する。来院日の朝、対象は絶食状態でなければならない。血液試料を以下の時点で収集する：０時間（投与前）および投与後約１時間、２時間、４時間、および６時間。最初の試料を得た後、試験治療薬を投与した後に、標準食を摂る。全ての試料を、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社または指定された開発業務受託機関（ＣＲＯ）がＬＩＫ０６６濃度に関してアッセイする。測定終了後に残っているＰＫ試料マトリクスを、代謝物の探索的評価または他の生物分析目的（例えば、異なる実施施設間の交差チェック、安定性評価）のために使用してもよい。
【０２２９】
ＡＥ
ＡＥは、治験に参加するために書面でのインフォームドコンセントを提供した後から、治験終了時来院までの対象または臨床試験対象における、任意の不都合な医療上の出来事（例えば、異常な臨床検査所見、症状、または疾患を含む、任意の好ましくない、および意図されない徴候）である。したがって、ＡＥは、医薬品（被験薬）の使用と時間的にまたは原因として関連しても関連しなくてもよい。加えて、医薬品の意図的な誤使用および乱用に関する全ての報告もまた、臨床事象が発生したか否かによらず、ＡＥであると考えられる。ＡＥの発生は、治験中の各来院時に対象の非指示的な質問によって求めなければならない。ＡＥはまた、来院時もしくは来院間に対象が自発的に申し出た場合、または理学的検査所見、臨床検査所見、もしくは他の評価を通しても検出されうる。異常な臨床検査値または検査結果は、それが以下の基準の少なくとも１つを満たす場合に限り、ＡＥに該当する：それらが臨床徴候または症状を誘発する；それらが臨床的に重要であると考えられる；およびそれらが療法を必要とする。臨床的に重要な、異常な臨床検査値または試験結果は、正常範囲／臨床的に顕著な範囲外の値、ＢＬもしくは前回の来院からの有意な変化、または基礎疾患を有する対象では典型的ではないと考えられる値の審査を通して特定しなければならない。治験責任医師は、個々の対象の安全性を管理し、ＡＥを特定する責任を有する。選択した臨床検査値および他の検査値異常の警告範囲を表３に含める。ＡＥは、それらに関連する徴候、症状、または診断のもと、以下の情報を伴ってＡＥ  ｅＣＲＦに記録しなければならない：重症度の等級：軽度：通常、本質的に一過性で一般的に通常の活動を妨害しない。中等度：通常の活動を妨害するほど十分に不快である。重度：通常の活動を妨げる。試験治療との関連：ありまたはなし。その期間（開始日および終了日）、または事象が継続中の場合は、回復していない／解消していないアウトカムを報告しなければならない。ＳＡＥに該当するか否か、および重篤度の基準を満たしているか否かによらず、全てのＡＥは、適切に治療しなければならない。治療は、以下の１つまたは複数を含みうる：措置なし（例えば、さらなる観察のみ）；研究的治療用量の増加／減少；研究的治療の中断／撤回；併用治療薬または非薬物療法を与える；非薬物療法を与える；対象の入院／対象の入院の延長。ＡＥが検出されれば、解消するまで、または永続的であると判断されるまで追跡しなければならず、各来院時に（または必要に応じてより頻繁に）、重症度の何らかの変化、治験薬との関係の疑い、治療するために必要な介入、およびアウトカムに関して評価を行わなければならない。同定された医薬品の安全性プロファイルに関するいかなる新しい情報も、必要に応じて、例えば治験責任医師の届出（ＩＮ）または安全性所見集計を介して連絡する。新しい情報を、インフォームドコンセントに更新する必要があり、その後対象と話をしなければならない。治験責任医師はまた、各対象に、対象または対象の主治医が試験治療に妥当に関連しうると考えるいかなる新規ＡＥ（治験実施計画書の観察期間を超えて）も報告するように指示しなければならない。この情報は、治験責���医師のソース文書に記録しなければならない；しかし、ＡＥがＳＡＥの基準を満たす場合には、これをＮｏｖａｒｔｉｓ社に報告しなければならない。
【０２３０】
ＳＡＥの定義
ＳＡＥは、以下の基準の任意の１つを満たす任意のＡＥの発生（または任意の既存の望ましくない徴候、症状、または医学的状態の悪化）として定める：致死的または生命を脅かす；永続的または有意な無能力／障害が起こる；先天性異常／先天性欠損を構成する；および／または入院が、試験される適応の日常的な治療またはモニタリングのためであり、状態のいかなる悪化にも関連していない（これが含む内容を明記する）場合を除く、入院患者の入院または既存の入院の延長を必要とする。治験中の適応とは無関係であり、ＩＣＦに署名した後に悪化していない既存の状態の選択的または予め計画した治療。医学的に重要な、例えば対象を危険に曝す、または内科的もしくは外科的介入を必要としうる事象として定められる対象の全身状態のいかなる悪化も存在しない、社会的理由および休息ケア。悪性新生物は全て、他の重篤性基準を満たしていなくとも「医学的に重要」という項目の下で重篤であると評価される。ＳＡＥの状況において生命を脅かすとは、対象が反応時に死亡のリスクがある反応を指し、より重度であれば死亡を引き起こしえたと推測される反応を指すのではない（別紙ＩＶ、ＩＣＨ−Ｅ２Ｄガイドラインを参照されたい）。直ちに生命を脅かさないか、または死亡もしくは入院に至らないが対象を危険に曝しうる、または上記の他のアウトカムの１つを防止するために介入を必要としうる重要な医療上の事象などの他の状況が重篤な反応であると考えるべきか否かを決定する際には、医学的および科学的判断を用いるべきである。そのような事象の例は、アレルギー性気管支痙攣、血液疾患、もしくは入院には至らない痙攣のための救急室または自宅での集中治療、または依存症もしくは乱用の発生である（別紙ＩＶ、ＩＣＨ−Ｅ２Ｄガイドラインを参照されたい）。医薬品を介した感染性病原体の伝播の疑いもまた、重篤な副作用であると考えられる。
【０２３１】
ＳＡＥの報告
対象の安全性を確保するために、対象がＩＣＦに署名した後から最後の治験来院の３０日後までに発生したあらゆるＳＡＥは、原因によらず、その発生を知った２４時間以内にＮｏｖａｒｔｉｓ社に報告しなければならない。最後の治験来院後の３０日間に起こった任意のＳＡＥは、治験責任医師が試験治療との因果関係を疑う場合に限り、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社に報告すべきである。合併症、初回のＳＡＥの進行、および再発エピソードに関する情報を含むＳＡＥに関する全ての追跡調査情報は、治験責任医師が追跡調査情報を受け取った２４時間以内にオリジナルのエピソードの追跡調査として報告しなければならない。異なる時間間隔で発生するＳＡＥまたはそうでなければ既に報告されたＳＡＥとは全く無関係であると考えられるＳＡＥは、新規事象として個別に報告しなければならない。全てのＳＡＥに関する情報を収集して、ＳＡＥ報告書に記録する。臨床的に十分な報告書を提供するために、適用可能な書式の全ての項目に記入しなければならない。治験責任医師は、各ＳＡＥと試験治療の各特定の成分との関係を評価して、ＳＡＥ報告書に英語で記入し、記入済み用紙を２４時間以内にＮｏｖａｒｔｉｓ社に提出しなければならない。提出プロセスおよび署名の必要性に関する詳細な説明は、各実施施設に提供される治験責任医師のフォルダーに見出される。追跡調査情報を、治験責任医師のフォルダーに指示されるように提出する。オリジナルの事象のそれぞれの再発、合併症、または進行を、それがいつ起こったかに関わらず、その事象に対する追跡調査として報告しなければならない。追跡調査情報は、事象が解消しているかまたは継続しているか、治療したかおよびどのように治療したか、盲検が開封されたか否か、ならびに対象が治験の参加を継続しているかまたは抜けたかを記述すべきである。ＳＡＥがＩＢにこれまで記載されておらず（新規発生）、試験治療に関連していると考えられる場合、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の薬物安全性＆疫学（ＤＳ＆Ｅ）部門の担当者は、保健当局への報告のために治験責任医師からのさらなる情報を緊急に必要としうる。Ｎｏｖａｒｔｉｓ社は、ＩＮを発行して、同じ試験治療を行っている任意の治験に関係している全ての治験責任医師に、このＳＡＥが報告されていることを知らせる必要がありうる。予想できない重篤な有害反応の疑い（ＳＵＳＡＲ）を収集して、欧州連合（ＥＵ）指針２０１１／Ｃ１７２／０１に従って、または参加国におけるその国の法律要件に従って担当当局および関連する倫理委員会に報告する
【０２３２】
肝安全性モニタリング
対象の安全性を確保するため、および被験薬の肝毒性の可能性を決定する際の信頼性を強化するため、肝事象の同定、モニタリング、および評価に関する標準化プロセスに従わなければならない。治験の過程において以下の２つのカテゴリーの異常およびＡＥを検討しなければならない（重篤であると分類または報告されたかに関わらず）：異常な臨床検査パラメータの繰り返し評価を必要とする、肝臨床検査トリガー値；厳密な観察、追跡調査モニタリングおよび標準的な基礎肝ｅＣＲＦ頁の記入を必要とする肝事象。肝臨床検査トリガー値および肝事象に関する完全な定義に関しては図７〜８を参照されたい。図６に定められるあらゆる肝臨床検査トリガー値または肝事象は、治験責任医師または分担医師が以下のように要約されるように治験実施施設で追跡すべきである。詳細な情報を図７〜８に概要する。肝臨床検査トリガー値に関しては、上昇を確認するために翌週中に肝機能検査（ＬＦＴ）を繰り返す。これらのＬＦＴの繰り返しは、可能であれば中央検査機関を使用して実施しなければならない。可能でない場合、繰り返し検査は、対象の安全性をモニターするために実施施設の検査機関で実施することができる。繰り返し検査は、可能な限り速やかに中央検査機関で実施しなければならない。肝事象がその後報告されれば、この事象に関連してこれまでに実施施設で実施したいかなるＬＦＴも、肝ｅＣＲＦの頁に報告しなければならない。上昇が確認されれば、適切であると考えられる場合には治療の中断の検討を含む対象の厳密な観察を開始する。肝事象に関しては、上昇を確認するために必要に応じてＬＦＴを繰り返す：必要に応じて被験薬を中止する；必要に応じて対象の入院；代替原因（例えば、疾患、併用治療薬）を取り除くことによる肝事象の原因の評価；および解消するまで追跡する必要がある肝事象の調査。これらの調査は、治験責任医師の裁量に基づいて、血清検査、撮像、および病理評価、血液学者のアドバイスを含みうる。全ての追跡調査情報、および実施した手順を、肝事象の概要ｅＣＲＦ頁を含む適切なｅＣＲＦ頁に記録しなければならない。
【０２３３】
腎安全性モニタリング
異常な腎臨床検査値の以下の２つのカテゴリーを、治験の経過において検討しなければならない：血清事象：正常な水和状態での血清中クレアチニンのＢＬと比較して２５％以上の確認された（２４時間以上後）増加。尿事象：尿中アルブミン／クレアチニン比の倍加によって確認されたタンパク質尿の新規発症（１＋以上）。血尿の新規発症（１＋以上）。図９で定められたあらゆる腎臨床検査トリガー値または腎事象は、図９に概要されているように治験実施施設で治験責任医師または治験分担医師が追跡すべきである。
【０２３４】
誤使用／乱用を含む試験治療の過誤の報告
治療薬の過誤は、医療の専門家、対象または消費者（欧州医薬品庁の定めによる）の監督下での、薬剤の処方、配布、投与、またはモニタリングの意図されない過誤である。誤使用は、医薬品が、治験実施計画書を遵守せずに、意図的および不適切に使用される状況を指す。乱用は、有害な身体または心理学的作用を伴う、医薬品の永続的または散発的な意図的な過剰使用に該当する。試験治療の過誤および治験実施計画書において予見される範囲外の使用は、ＡＥ／ＳＡＥに関連するか否かに関わらず、用量投与記録ｅＣＲＦに収集し、ＳＡＥに関連している場合に限ってＤＳ＆Ｅに報告する。誤使用または乱用は、ＡＥ／ＳＡＥに関連しているか否かに関わらず、収集され、安全性データベースに報告する。
【０２３５】
妊娠の報告
対象の安全性を確保するために、ＩＣＦに署名後のそれぞれの妊娠の発生は、その発生を知って２４時間以内にＮｏｖａｒｔｉｓ社に報告しなければならない。妊娠は、流産または自由意志に基づく妊娠中絶、出産の詳細、および任意の出生時欠損の有無、先天性異常、または母体および／もしくは新生児の合併症を含むアウトカムを決定するために追跡調査すべきである。妊娠は、市販後医薬品安全性監視妊娠書式に記録し、治験責任医師がその地域のＮｏｖａｒｔｉｓ社ＤＳ＆Ｅ部門に報告しなければならない。妊娠の追跡調査は同じ書式に記録すべきであり、試験治療との起こりうる関係の評価を含めるべきである。妊娠中に経験した、および妊娠とは無関係ないかなるＳＡＥも、ＳＡＥ書式に報告しなければならない。
【０２３６】
特に注目すべきＡＥ
ケトアシドーシス
まれな症例において、ＳＧＬＴ−２阻害剤によってケトアシドーシスが起こりうる。したがって、治験責任医師は、ケトアシドーシスのいかなる徴候にも厳密に注意を払わなければならない。ケトアシドーシスの徴候および症状は、深くて速い呼吸、悪心、嘔吐、重度の腹痛、混乱、普通でない疲労または眠気、および昏睡を含みうる。全ての徴候および／または症状ならびに関連する臨床検査の結果を、ＡＥ  ｅＣＲＦに報告しなければならない。ケトアシドーシスが確認されれば、アシドーシスを修正するために適切な手段を講じ、血糖レベルをモニターしなければならない。ケトアシドーシスのあらゆる症例を、ケトアシドーシス判定委員会に報告しなければならず、ケトアシドーシス判定ｅＣＲＦに記入しなければならない。
【０２３７】
低血糖
抗糖尿病剤で治療したＴ２ＤＭ患者は、予想される減量により低血糖のリスクが増加しうる。糖尿病患者は全員、低血糖の症状および処置に関して指導しなければならない。この指導は、低血糖に関する一般的な復習；可能性がある低血糖のトリガー（例えば、激しい運動、夜遅い食事、食事組成の変化、病気、ラマダン期間等）の説明；低血糖の症状の特定（例えば、めまい、意識朦朧などの中枢症状、速い心拍数、動悸、心臓がどきどきする、震えなどのアドレナリン作動神経症状、発汗、空腹、眼のかすみ、運動機能障害、混乱、または不適切行動などのコリン作動神経症状）、および事象の適切な治療（経口グルコース摂取）の復習を含むべきである。自宅用血糖モニターの使用を説明しなければならない。自宅用血糖モニターは、全ての適切な支給品と共に提供される。血糖値は、低血糖を示唆しうる症状を対象が経験する度毎に、ならびに重度の低血糖事象を予防するために抗糖尿薬治療を減少または中止する必要性を知らせるために治験責任医師が推奨する他の時点でも、測定すべきである。対象が低血糖に関連することを疑う症状を経験する場合は常に、対象のその事象を適切に治療すべきである。対象は、試験日記に、血糖値；任意の適切な関連情報、例えば症状、促進因子（激しい運動、夜遅い食事または食事抜き、食事組成の変化、病気、ラマダン期間等）、最後の治療薬および最後の食事の摂取に関連する発生時間、使用した治療、使用した治療に対する反応を含む事象を記録すべきである。加えて、対象が血糖のルーチンの自己モニタリングを行う場合、７０ｍｇ／ｄｌ（＜３．９ｍＭ）未満の無症候性の血漿糖は、治療して、血糖値試験日記に記録すべきであり、対象は次の予定来院日に試験日記を返却しなければならない。糖尿病を有しない対象には、低血糖の症状を説明しなければならず、そのような事象が起これば、あらゆる治験来院時にそれらを報告するように要請する。これらの対象には、血糖測定器または日記を提供しない。
【０２３８】
データのエントリー
血糖値試験日記を、各来院時に治験責任医師が審査し、いかなる低血糖も低血糖事象ｅＣＲＦに記録しなければならない。
【０２３９】
データの審査およびデータベース管理
本治験において、ｅＳｏｕｒｃｅは、使用が意図されるデータ収集システムである。システムは治験実施計画書が必要とするソースデータおよび治験データの電子的収集を可能にする。ｅＳｏｕｒｃｅシステムにより、ｅＣＲＦを使用する必要はない。例外的状況によりソースデータ収集のためにｅＳｏｕｒｃｅを使用することができなければ、データ収集およびデータ管理は、必要に応じて他の電子的方法に戻す。
【０２４０】
実施施設モニタリング
治験の開始前、実施施設開始訪問時または治験責任医師の会合時に、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の代表は、治験責任医師およびそのスタッフと共に治験実施計画書およびデータ収集要件（すなわち、ｅＳｏｕｒｃｅまたはｅＣＲＦ）を審査する。治験中、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社は、治験実施計画書および臨床試験の実施に関する基準（ＧＣＰ）の遵守、ならびに実施施設のデータの品質／完全性を確保するいくつかの方法を使用する。地域モニターは、実施施設を訪問し、対象記録の完全性、データ収集／データエントリーの正確性、治験実施計画書およびＧＣＰの遵守、登録の進捗状況、および試験治療が仕様書に従って確実に保存、配布、および説明されているかをチェックする。主要な治験担当者は、これらの訪問時に地域モニターを補助するように手伝わなければならない。各実施施設データの連続的な遠隔モニタリングは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社臨床開発モニターの中央組織（ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）が実施することができる。さらに、中央解析機関は、データを解析し、実施施設操作パラメータのリスクおよび傾向を特定し、治験の監視を補助するためにＮｏｖａｒｔｉｓ社の臨床チームに報告書を提供することができる。
【０２４１】
治験責任医師は、治験の各対象に関する、個体群統計および医学的情報、臨床検査データ、ＥＣＧ、および他の任意の治験または評価の結果を含む、症例および来院メモ（病院または実施施設の医療記録）からなるソース文書を維持しなければならない。ｅＣＲＦ上の全ての情報は、対象のファイル中のこれらのソース文書に対して追跡可能でなければならない。治験責任医師はまた、対象が署名したオリジナルのＩＣＦ（署名のコピーは対象に渡される）も保管しなければならない。
【０２４２】
治験責任医師は、データ収集および／またはデータエントリーとのその一貫性を確認するために全ての関連するソース文書をモニターが閲覧するのを認めなければならない。Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のモニタリング標準は、インフォームドコンセント、組み入れ／除外基準の遵守、ＳＡＥの文書、および全ての主要変数のために使用されるデータ、が存在することの完全な確認を必要とする。ソースデータとＣＲＦとの一貫性のさらなるチェックは、治験特異的モニタリング計画に従って実施する。ソース文書において対象の識別番号に関するいかなる情報も開示されない。
【０２４３】
データ収集
本治験は、電子的ソースに関する最終の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）指針（医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）２０１３）および適切な対象の既往歴の維持に関連する規則（２１連邦規則集（ＣＦＲ）３１２．６２［ｂ］）に従って、ソース文書およびソースデータを電子的に収集するための技術（ｅＳｏｕｒｃｅ）を組み入れる。本治験において収集された全ての電子的ソース文書およびデータは、完全にバリデートされて２１ＣＦＲ第１１条の要件に一致するシステムにおける、「紙の記録に関して予想されるものと同じデータ品質の根本的要素（例えば、属性を持つこと、判読可能であること、同時性があること、オリジナルであること、および正確であること）を満たす」。治験実施施設スタッフは、適切な訓練を受けるまでシステムへのアクセスを認められない。ｅＳｏｕｒｃｅを使用する試験実施施設には、対象のデータおよび臨床観察を、紙の書式と類似の外観、感触、および行動で電子的書式に直接記録するために、タブレット型のパーソナルコンピューターが供給される。システムにより、特定のコメント、図、および治験実施施設が重要であると考える関連する臨床メモを含む、構造化および非構造化情報の両方の収集が可能である。オリジナルが電子的に収集および審査される情報には、対象の来院の詳細、およびこれらの来院の一部として実施される、治験実施計画書が必要とする評価、病歴、および併用治療薬が含まれる。
【０２４４】
特定のデータは、他のソース文書（安全性臨床検査データ報告書、イメージングなど）を介して収集した後、ｅＳｏｕｒｃｅシステムに複写、アップロード、または転送することができる。このデータおよびこのようにして処理される任意のさらなるデータは、モニタリング計画に従って治験の地域モニターによって確認されたソースデータであり、ソースデータの場所（すなわち、ソース、紙、または実施施設の電子的システム）を、治験開始前にデータ取り扱い計画書に記載する。ｅＳｏｕｒｃｅシステムは、文書が別のソースからいつ入力されたのかを示す能力を有する。電子的ソースレコードをオリジナルのデータ収集点として使用する場合、データが申請書に直接収集されることから実施施設がさらにデータをエントリーするステップはない；むしろ、電子的ソースレコードは治験データベースに直接入る。自動バリデーションプログラムがデータの相違をチェックして、適切なエラーメッセージを出すことによって、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の代理として働くベンダーにデータを転送する前に、データを確認または修正することができる。オリジナルの電子的ソースレコードの遠隔モニタリングを行うが、紙で直接収集されてシステムに複写されたソース文書の証拠文書のデータエントリーを審査するため、治験実施計画書の遵守を確保するため、実施施設の実施能力を評価するため、および遠隔では実施することができない他のモニタリング活動を行うために、実施施設訪問モニタリング監査を継続して行う。治験責任医師は、ｅＳｏｕｒｃｅに入力されたデータが完全かつ正確であることを証明しなければならない。データベースのロック後、治験責任医師は、研究実施施設で保管するための対象データのコピーを受け取る。
【０２４５】
データベースの管理および品質管理
治験は、電子的ソース文書およびソースデータを使用し、データエントリーは、実施施設が直接ｅＳｏｕｒｃｅに行う。データベースに入力された併用治療薬は、解剖治療化学（ＡＴＣ）分類法を使用する世界保健機構（ＷＨＯ）医薬品参照リストを使用して暗号化する。併用法、非薬物療法、および有害事象は、国際医薬品用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の用語を使用して暗号化する。臨床試料は、施設で処理し、結果をＮｏｖａｒｔｉｓ社（または指定されたＣＲＯ）に電子的に送付する。適用可能であれば、対象が日記データを電子日記に入力しうるか、または対象は、実施施設によるタブレット上でその患者報告アウトカムデータを記入する。システムは、データベースも管理するベンダーによって供給される。データベースは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の担当者（または指定されたＣＲＯ）に電子的に送付される。対象に配布された全ての治験薬に関する無作為化コードおよびデータならびに全ての用量変更を、ＩＲＴシステムを使用して追跡する。システムは、データベースも管理するベンダーによって供給される。データベースは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の担当者（または指定されたＣＲＯ）に電子的に送付される。関連する治験実施計画書逸脱の発生を決定する。これらの措置の完了後、データベースは完全かつ正確であると宣言される。データベースをロックして治療コードを盲検解除し、データ解析に利用できるようにする。この時期以降のデータベースに対するいかなる変更も、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の開発管理部門による書面の同意の後でなければ行うことができない。
【０２４６】
判定委員会
ケトアシドーシス判定委員会は、監査許可書に定められるケトアシドーシスが疑われる症例を審査する。
【０２４７】
データ解析
主要解析は、全ての対象が無作為化後２４週で治療を完了するエポック３の終了時に実施し、２４週目（来院２９９）を含む２４週までに収集されたデータのクリーニングを行う（以下の節で「２４週目解析」と呼ぶ）。エポック４の間に収集されたデータを治験終了後に解析し、異なる報告書に表す（以下の節で「治験終了時解析」と呼ぶ）。２４週目の解析に関して、表される治療群は：ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  １０ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇを１日１回；ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇを１日２回；ＬＩＫ０６６  ５ｍｇを１日２回；ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇを１日２回；ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇを１日２回；プラセボ、および全体（必要であれば）である。
【０２４８】
治験終了時解析に関して、特に明記していない限り、以下の治療群分類ストラテジーを使用し、対象が無作為化時に割付されたエポック３治療／エポック４治療のとおりに表す：ＬＩＫ０６６の任意の用量の１日１回／ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇの１日１回、ＬＩＫ０６６／ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇ  ｑｄと省略する；ＬＩＫ０６６の任意の用量の１日２回／ＬＩＫ０６６  ３５ｍｇの１日１回、ＬＩＫ０６６／ＬＩＫ０６６  ３５ｍｇ  ｑｄと省略する；プラセボ／ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇの１日２回；プラセボ／プラセボ、プラセボと省略する；および全体（必要であれば）。
【０２４９】
解析対象集団
以下の解析対象集団を統計解析に使用する。
【０２５０】
登録対象集団（ＥＮＲ）：ＩＣＦに署名した全ての対象。
【０２５１】
最大の解析対象集団（ＦＡＳ）：ＦＡＳは、無作為化に適格ではなかったが、治験に誤って無作為化され、いかなる治験薬も服薬していない人を除く、試験治療が割付されている全ての対象を含む。治療企図の原則に従って、対象を、無作為化時に割付された治療に従って解析する。安全性解析対象集団（ＳＡＦ）：ＳＡＦは、試験治療薬の少なくとも１用量を服薬した全ての対象を含む。対象を、受けた治療に従って解析する。安全性解析対象集団は、治験薬を誤って投与された非無作為化対象を含むことに注意されたい。治療実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）は、ＦＡＳのサブセットである。これは、試験治療薬の少なくとも１用量を服薬し、主要評価項目分析に影響を及ぼす主要な治療実施計画書逸脱を有しない、ＦＡＳの全ての無作為化対象からなる。主要な治療実施計画書逸脱は、解析のために治療コードの盲検解除を行う前に予め指定する。
【０２５２】
対象の個体群統計および他のＢＬ特徴
２４週目解析
登録した対象、無作為化した対象、およびスクリーニング不適格対象の数、ならびに各解析対象集団における対象数を要約する。個体群統計、ＢＬ特徴、病歴、および既往歴を、ＦＡＳに関して全体（合計）および治療群毎に要約する。記述統計値（平均値、Ｑ１、中央値、Ｑ３、標準偏差、最小値、および最大値）を、各治療群および全ての対象（合計）に関して連続変数で表す。各カテゴリーにおける対象の数および割合を、各治療群および全ての対象（全体）に関してカテゴリー変数で表す。個体群統計およびＢＬ特徴は、層別化因子（スクリーニング時の血糖状態）によっても同様に要約する
【０２５３】
治験終了時解析
既往歴を含む個体群統計および他のＢＬ特徴を、２４週から４８週の治験期間（エポック４）に入るＦＡＳ対象に関して、２４週目の解析と同様に要約する。
【０２５４】
治療
２４週目解析
エポック３における二重盲検治療曝露の期間（日）を、治療群毎に、記述的（すなわち、平均値、標準偏差、中央値、Ｑ１（２５パーセンタイル）、Ｑ３（７５パーセンタイル）、最小値、および最大値）、および安全性対象集団に関する期間カテゴリー毎の両方で要約する。前治療薬および併用治療薬を投与されている対象の数および割合を、ＳＡＦにおいて治療群毎および全体として、ＷＨＯコードの辞書の階層レベルに従って異なる表に要約する。前治療薬は、投与されていたが試験治療薬の初回投与前に中止した薬物として定める。二重盲検試験治療薬の初回投与日からエポック３終了時の来院までの間に少なくとも１回投与されたいかなる治療薬も、ＢＬ前に開始し、治療期間中も継続していた治療薬を含め、併用治療薬である。救済基準を満たし、救済治療薬を服薬した対象の数および割合、ならびにエポック３の間の救済治療薬に対する曝露期間を、治療群毎に要約する。禁止治療薬の使用も、もしあれば同様に要約する。
【０２５５】
治験終了時解析
全治療期間（エポック３＋エポック４）ならびにエポック４の期間を、２４週から４８週の期間（エポック４）に治験に入ったＳＡＦの対象に関してそれぞれ、治療群毎に、記述的および期間−カテゴリー毎の両方で要約する。エポック４の間に対象が服薬した併用治療薬および救済治療薬も同様に、エポック４に入ったＳＡＦの対象に関して要約する。
【０２５６】
主要変数の解析
変数
主要解析変数は２４週目の体重（ｋｇ）のＢＬからの変化率である。ＢＬを、前回の来院日または無作為化来院日（来院２０１）で測定された最後の体重値として定める。この解析は、欠測している２４週目の値を補完してＦＡＳについて実行する。
【０２５７】
統計モデル、仮説、および解析方法
プラセボと比較して１日１回または１日２回投与レジメンのいずれかでの用量反応シグナルおよび用量反応関係を決定する目的を、Pinheiro J, Bornkamp B, Bretz F (2006) Design and analysis of dose finding studies combining multiple comparisons and modeling procedures. Journal of Biopharmaceutical Statistics; 16(5): 639-56、およびPinheiro J, Bornkamp B, Glimm E, et al (2014) Model-based dose finding under model uncertainty using general parametric models. Statistics in Medicine; 33(10): 1646-661に記載される方法論に従って最適な重み付きの対比検定を使用して評価する。
【０２５８】
この目的のために、投与レジメンのそれぞれにおいて予想される平均反応の範囲に対応する候補モデル集団を定める。候補モデル集団を使用して、治験薬用量群およびプラセボ群の反応間の最適な対比を計算するための体重の組を作成する。異なる投与レジメンの全ての用量を対照群と同時に比較する統計検定を使用し、したがって、検討すべき多数の起こりうる用量反応挙動ならびに投与レジメン間で共通のプラセボを考慮に入れる多重性の調整を適用する。候補対象集団に対応する体重間の相関、ならびに投与レジメンと共通のプラセボ群の形状に関する検定間の相関によって導出される相関行列を使用する多変量ｔ−分布から、臨界値を導出する。
【０２５９】
用量反応シグナルの検定
プラセボと比較した体重減少率に関する平坦な用量反応関係の帰無仮説を、パーセント体重の有意な減少に至る用量反応関係の対立仮説に対して、有意水準２．５％の片側検定で検定する。したがって、以下の帰無仮説および対立仮説を検定する：Ｈ０１：ＬＩＫ０６６の１日１回服薬に関して用量反応関係が存在しない（すなわち、用量反応関係は平坦である）。Ｈ１１：ＬＩＫ０６６の１日１回服薬に関して用量反応関係が存在する（すなわち、用量が増加すると、パーセント体重は減少する）。Ｈ０２：ＬＩＫ０６６の１日２回服薬に関して用量反応関係が存在しない（すなわち、用量反応関係は平坦である）。Ｈ１２：ＬＩＫ０６６の１日２回服薬に関して用量反応関係が存在する（すなわち、用量が増加すると、パーセント体重は減少する）。本発明者らは、概念実証試験ＬＩＫ０６６Ｘ２２０１から認められたデータに基づいて、用量反応が１日１回レジメンと１日２回レジメンの間で異なる挙動を示しうることを疑っていることから、本発明者らは、各投与レジメンに関して個別の用量反応候補モデル集団を定める。有意水準２．５％の片側検定でファミリーワイズエラー率を維持するために、各投与レジメンに関するモデル候補対象集団から導出される最適な対比を、上記のようにＬＩＫ０６６の用量をレジメン全体で同時にプラセボに対して比較する全ての検定を考慮に入れる多重性の調整を使用して導出した臨界値と個々に比較する。各投与レジメンに関する帰無仮説の棄却は、候補対象集団における各対比検定の推定値からの各投与レジメンにおける最大検定統計量を使用して行われる。対比の体重を生じる候補モデルを、総１日用量として定められる注目すべきパラメータを定めるために使用される用量と共に、以下の表に記載する。
【０２６０】
【表４】
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【０２６１】
検定統計量を導出するための解析は、応答変数としてのＢＬから２４週目までの体重変化率、因子としての治療（各レジメンからのプラセボおよび全てのＬＩＫ０６６の用量）、層別化指標（高血糖／正常血糖／Ｔ２ＤＭ）、およびプールされた施設／地域、ならびに共変量としてのＢＬ体重による共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析に基づく。必要に応じて、施設を、解析目的で国および地域毎にプールする。上記のＡＮＣＯＶＡで使用したＢＬから２４週目までの体重変化率に関する応答変数は、補完されたデータセットに由来し、欠測している２４週目の体重を、多重補完法を使用して補完する。補完の不確かさを考慮するために、このＡＮＣＯＶＡモデルを、各補完データセットに関して繰り返し、それによって２つのレジメンの全ての用量群に関して一組の平均最小二乗（ＬＳ）推定値および関連する共分散行列を得る。Ｒｕｂｉｎの法則を使用して、多数の組の平均ＬＳ推定値および関連する共分散行列を、全ての用量群に関する２４週目の体重変化率に関する単一の組の平均ＬＳ推定値および関連する共分散行列に結合する。
【０２６２】
候補モデル集団から導出した最適な対比を、推定される用量平均値および共分散行列を組み合わせたものに適用して、２つのレジメンの各候補モデルに関するｔ統計量および共通の臨界値Ｃ０．０２５を得る。Ｃ０．０２５は、候補用量反応モデルを、投与レジメンの全ての候補モデルと共通のプラセボ群との比較に関して検定することによって導出した１２×１２相関行列により基準の多変量ｔ分布から導出された共通の臨界値である。積仮説Ｈ０１およびＨ０２を棄却し、体重減少における用量反応の統計学的有意性は、最大値（ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ１１、ｔ１２）がＣ０．０２５以上である場合に確立される。言い換えれば、二次元帰無仮説は、Ｈ０１またはＨ０２のいずれかの棄却を必要とする。
【０２６３】
１日１回および１日２回投与レジメンの用量反応を得るためのモデル平均化
関連する共変数を含む各補完データセットにおける反応データを使用して、各投与レジメン内の候補対象集団においてモデルをフィットさせる。各投与レジメンにおいて推定される用量反応を、それに関して関連する対比検定が統計学的に有意である候補モデルのサブセットにおいてモデル平均化法を使用することによって導出する。統計学的に有意である３つ超の候補モデルが存在する場合、最大の検定統計量を有する上位３つの候補モデルのみを選択する。モデル平均化を、各補完データセットについて実施し、得られた有効性の平均推定値および信頼区間を、Ｒｕｂｉｎの統合規則を使用して、補完データの不確かさを考慮する組み合わせ分散を使用して導出する。各投与レジメンのＬＩＫ０６６用量とプラセボの比較を、適用した補完手順を反映する信頼区間と共にモデル平均化推定値に関して同時に導出する。標的用量の選択は、第２Ｂ相試験で試験した用量範囲に対してＬＩＫ０６６の平均減量有効性のモデル平均化用量反応推定値に基づく。
【０２６４】
欠測値／打ち切り／中止の取り扱い
主要評価項目の欠測データは、欠測メカニズムを、観察データから回収することができると仮定する（観測データに依存する欠測；ＭＡＲ）多重補完アプローチを使用して補完する。補完モデルは、各用量群に関して個別に欠測来院日の観察を補完して、２４週目を含む２４週までの各来院時に収集した体重データの縦断的シークエンスおよびＢＬ共変量（例えば、無作為化層別化因子、ＦＰＧ、年齢、性別、人種）を含む。多重補完アルゴリズムに関する詳細な情報を、個別の統計解析計画に明記する。
【０２６５】
サポーティブアナリシス（Supportive analysis）
感度解析として、用量反応モデリングをＰＰＳにおいても同様に実施する。単回の最適な用量反応モデルのフィットに基づく結果も同様に報告する。体重に関する要約統計量を、観察された値および補完された値に関して治療毎に来院毎に表す。要約統計量ｎ、平均値、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値、最大値、Ｑ１およびＱ３を、ＢＬ値に関して表し、同様に、ＢＬでの絶対値およびＢＬからＢＬ以降の来院日までの変化に関しても表す。各治療群に関する、全ての対象に関する、および個別の階層に関する、エポック３の２４週間の間の来院毎の未加工データおよび補完された平均変化を視覚的に示すために図を作成する。
【０２６６】
副次変数の解析
変数
以下の変数も同様に解析する：ＢＬから２４週目までの５％以上または１０％以上の体重減少率に基づく奏効者率；治療２４週後での正常血糖対象、高血糖対象およびＴ２ＤＭ対象における用量反応関係；ＢＬから２４週目までの腹囲の変化；ＢＬから２４週目までのＨｂＡ１ｃの変化；ＢＬから２４週目までのＦＰＧの変化；ＢＬから２４週目までのＳＢＰおよびＤＢＰの変化；ＢＬから２４週目までの絶食時脂質プロファイル（ＴＧ、総コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、リポタンパク質、計算された超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールおよび非ＨＤＬコレステロール）およびｈｓＣＲＰの変化；ＢＬから２４週目までの２４時間ＵＧＥの変化。
【０２６７】
解析方法：奏効者解析
奏効者解析に関して、応答変数としてのＢＬから２４週目までの５％以上または１０％以上（あり／なし）の体重減少率、固定因子としての治療、血糖層別化因子、および統合された施設、ならびに共変数としてのＢＬ体重をそれぞれ使用して、ロジスティック回帰モデルを実施する。２４週目の欠測値を、多重補完法を使用して補完する。補完の不確かさを考慮するために、このロジスティック回帰モデルを、各補完データセットに関して繰り返し、それによって２つのレジメンの全ての用量群に関して、プラセボと比較したＬＩＫ０６６の用量の推定されるオッズ比の組およびその９５％信頼区間を得る。Ｒｕｂｉｎの規則を使用して、多数の組のオッズ比および９５％信頼区間を、プラセボと比較したＬＩＫ０６６の用量の単一の組のオッズ比および９５％信頼区間に結合させる。血糖状態の層別化因子による類似の解析を行って、部分集団（正常血糖対象、高血糖対象およびＴ２ＤＭ対象）のそれぞれに関して奏効者を評価する。さらに、既定の反応基準（ＢＬから２４週目までの５％以上または１０％以上の体重減少率）を満たす対象を、全ての対象に関して治療毎および血糖層別化因子毎に要約する。コクラン−マンテル−ヘンツェル検定を行って、各１日１回または１日２回用量を共通のプラセボと比較する。
【０２６８】
解析法：血糖層別化因子による用量反応関係
正常血糖対象、高血糖対象、およびＴ２ＤＭ対象における用量反応関係に関して、主要変数と同じ候補モデルセットによる用量反応モデリングを、これら３つの対象サブセットに関して個別にＢＬから２４週目までの体重変化率について実施する。
【０２６９】
他の副次主要項目の解析
ＢＬから２４週目までのＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ、ＳＢＰ、ＤＢＰ、腹囲、および２４時間ＵＧＥの変化に関して、固定効果因子としての治療、来院、および来院毎の治療の交互作用、ならびに共変量としてのＢＬ、ならびに治療間の来院時の共通の非構造化共分散行列による繰り返し測定ＡＮＯＶＡモデルを変数毎に個別に実施する。上記のモデルから得た、各治療における２４週目の変化の調整平均、ＬＩＫ０６６とプラセボ治療の間の２４週目の平均変化の差、およびその９５％信頼区間を表す。解析は、欠測データに関してＭＡＲを仮定して最尤法に基づく。
【０２７０】
さらに、固定効果因子としての治療、来院、層別化因子（正常血糖、高血糖、Ｔ２ＤＭ）、および来院毎の治療、層別化因子毎の治療、および層別化因子毎の来院毎の治療の交互作用、ならびに共変量としてのＢＬ、ならびに治療間の来院における共通の非構造共分散行列による、繰り返し測定のＡＮＣＯＶＡモデルを、それぞれ有効性の主要変数および有効性の副次的変数に関して実施する。各治療における２４週目での変化の調整平均、各階層に関する２４週目でのＬＩＫ０６６とプラセボ治療の間の平均変化の差、および上記のモデルから得たその９５％信頼区間を、各有効性の評価項目に関して階層毎に表す。同様の繰り返し測定ＡＮＣＯＶＡモデルを、ＢＬから２４週目までの脂質パラメータおよびｈｓＣＲＰの変化率についても実施する。治療群毎および来院毎の絶対値およびＢＬからの変化の要約を、全ての対象に関しておよび階層毎の全ての有効性の副次的変数について表す。各治療群に関してエポック３の２４週間での来院毎の生の平均変化を視覚的に示すために全体および階層毎に個別に図を作成する。副次的変数に関する全ての解析は、ＦＡＳにおいて実施する。
【０２７１】
治験終了時解析
固定効果因子としての治療、来院、層別化因子、統合された中央または地域、来院毎の治療の交互作用、および共変量としてのＢＬならびに治療間の来院における共通の非構造化共分散行列による繰り返し測定ＡＮＣＯＶＡモデルを、各有効性変数（体重、ＦＰＧ、ＨｂＡ１ｃ、ＳＢＰ、ＤＢＰ、脂質パラメータ、ｈｓＣＲＰ、２４時間ＵＧＥならびに腹囲）の２４週目から治験終了時までの変化に関して個別に実施する。各治療内での２４週目から４８週目までの変化の調整平均、ＬＩＫ０６６とプラセボ治療の間の２４週目から４８週目までの平均変化の差、および上記のモデルについて得られたその９５％信頼区間を表す。分析は、欠測データに関してＭＡＲを仮定して最尤法に基づく。治療毎のさらなる血糖層別化因子の交互作用、層別化因子毎の来院毎の治療の交互作用により、類似の繰り返し測定ＡＮＣＯＶＡモデルを実施して、部分集団（正常血糖対象、高血糖対象、およびＴ２ＤＭ対象）のそれぞれに対して２４週目から治験終了時までの体重変化を評価する。２４週目での層別化因子毎の治療の交互作用のｐ値も同様にこのモデルから計算する。脂質パラメータに関しては、２４週目から治験終了時までの変化率（変化の絶対値ではなくて）を、上記の繰り返し測定ＡＮＣＯＶＡモデルにおける応答変数として使用することに注意されたい。
【０２７２】
治療群および来院毎の絶対値および２４週目からの変化（および／または体重および脂質パラメータの変化率）の要約を、全ての有効性変数に関して、全ての対象に関して、および層別の階層毎にそれぞれ表す。ＢＬからの変化も同様に要約する。各治療群に関して４８週間の全治験期間にわたって来院毎の生の平均変化を視覚的に示すために図を作成する。全ての解析は、エポック４に入ったＦＡＳの対象において実施する。
【０２７３】
安全性評価項目
２４週目分析
全ての安全性解析をＳＡＦにおいて実施する。
【０２７４】
ＡＥ
治療により発現したＡＥを要約する。治療により発現したＡＥは、試験治療の開始後に発生した任意のＡＥ、または試験治療に対する曝露後に悪化した既存の任意の事象として定める。ＡＥを有する対象の数および割合を、治療群毎およびＭｅｄＤＲＡ国際医薬用語集の異なる階層レベル毎に表す。治験薬に関連することが疑われるＡＥ、重篤なＳＥ、中止、用量調節、死亡に至るＡＥ、および他の有意なＡＥに関して、最大の重症度毎に要約を表す。低血糖事象も同様に要約する。低血糖事象（例えば、第三者の補助を必要とする場合、医療支援を受けた等）に関連するさらなる情報も同様に提供されうる。開発安全性プロファイリング計画（ＤＳＰＰ）に明記された特定された潜在的リスクに関連するＡＥを要約し、個別に表す。判定により確認されたケトアシドーシス事象の頻度および割合を治療毎に提供する。さらに、低血圧、低血糖、低カリウム血症、下痢、ならびに性器感染症およびＵＴＩを含む選択されたＡＥに関して、層別化因子毎のＢＬ血糖状態部分集合解析を提供する。
【０２７５】
臨床検査データ、バイタルサイン、ＥＣＧ、および骨マーカー
ＢＬから各治験来院時および２４週目を含む２４週目来院までの変化に関する統計量を含む記述的要約統計量を、各臨床パラメータに関して、ならびにＢＬからの最大変化に関して治療群毎に表す。さらに、利用可能な範囲の全てのパラメータに関して、対象のＢＬ臨床評価を最も極端なＢＬ以降の値と比較するためにシフト表を提供する。シフト表に関して、利用できる場合は、正常範囲ならびに具体的に定められた臨床的に注目すべき／異常値限界を使用する。エポック３で収集したバイタルサインおよびＥＣＧデータを、必要に応じて治療毎に記述的に要約する。２４時間尿中カルシウムおよびリンの排泄のＢＬからの変化を、ＰＫ解析に参加する対象のサブセットに関して治療毎および来院毎に記述的に要約する。
【０２７６】
治験終了時解析
全ての安全性解析を、エポック４に入ったＳＡＦの対象について実施する。
【０２７７】
ＡＥ
ＡＥ、ＳＡＥ、試験治療薬の永続的な中止に至るＡＥ、およびエポック４の間に発生した他の有意なＡＥを有する対象の数および割合を、治療毎に要約して表す。エポック３プラスエポック４の全４８週間の間に発生した事象に関して類似の要約を提供する。ＤＳＰＰに明記された潜在的／同定されたリスクに関連するＡＥを含む注目すべきＡＥを、必要に応じて個別に要約する。
【０２７８】
臨床検査データ、バイタルサイン、およびＥＣＧ
２４週目からエポック４における２４週以降の各治験来院時までの変化を含む記述的要約統計量を、各パラメータに関してならびにＢＬからの最大変化に関して治療群毎に表す。さらに、最も極端な２４週以降の値に対して対象の２４週目の臨床評価を比較するために、利用可能な範囲を有する全てのパラメータに関してシフト表を提供する。２４時間尿中カルシウムおよびリンの排泄の２４週目からの変化を、ＰＫ解析に参加している対象のサブセットに関して治療毎および来院毎に（２４週以降の来院時に限る）記述的に要約する。
【０２７９】
ＰＫ
以下のＰＫパラメータを、実際に記録された試料採取時間およびＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．２、またはそれ以上）による非コンパートメント法を使用して決定する：観察された最高濃度（Ｃｍａｘ）；最大時間（Ｔｍａｘ）；最後の非ゼロ濃度曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）；ＡＵＣ０−ｔ。さらなるＰＫパラメータを必要に応じて計算することができる。線形台形則をＡＵＣ計算のために使用する。記述的要約統計量を、治療毎および来院／試料採取時点毎に提供する。要約統計量は、平均値（算術および幾何）、ＳＤ、ＣＶ（算術および幾何）、中央値、最小値および最大値を含む。これに対する例外は、Ｔｍａｘであり、中央値、最小値および最大値を表す。定量下限（ＬＬＯＱ）より下の濃度は、要約統計量においておよびＰＫパラメータ計算に関してゼロとして処理する。データセットがゼロの値を含む場合は、幾何平均を報告しない。個々のＬＩＫ０６６血漿中濃度データを、治療、対象、および来院／試料採取時点毎に記載する。ＰＫパラメータもまた、治療および対象毎に記載する。
【０２８０】
バイオマーカー
２４週目解析
骨、腎、および炎症バイオマーカーのそれぞれの治療群毎および来院毎の絶対値およびＢＬからの変化の要約を、統計量：ｎ、平均値、ＳＤ、中央値、最小値、最大値、Ｑ１、Ｑ３、幾何平均、および変動係数を使用して表す。各治療群に関してエポック３における治療の２４週にわたって来院毎の平均値を視覚的に示すために図を作成する。
【０２８１】
治験終了時解析
骨、腎、および炎症バイオマーカーのそれぞれの絶対値および２４週目からの変化を、２４週目の解析と同様に要約して表す。
【０２８２】
探索的変数の解析
２４週目解析
ＧＳＲＳ質問表から収集したデータを、５項目のそれぞれに関して治療毎および来院（２４週目を含む２４週目の来院まで）毎に記述的に（平均値、中央値、標準偏差、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値）表す。さらに、各患者に関して、個別の項目に関する情報を、項目スコア（平均スコアが全ての項目に関して利用できることを条件として）を平均することによって１つの総スコアにまとめる。総スコアのＢＬからの変化に関する要約統計量：平均値、中央値、標準偏差、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値を、治療群毎および来院（２４週目を含む２４週目の来院まで）毎に表す。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ視覚アナログスケールの絶対値およびＢＬからの変化を、治療群毎および来院毎（２４週目を含む２４週目の来院まで）に記述的（平均値、中央値、標準偏差、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値）に要約する。各カテゴリーの患者の数および割合（例えば、問題なし、何らかの問題、および重度の問題）を、各項目（運動、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、および不安／抑うつ）に関して、治療毎および来院毎（２４週目を含む２４週目の来院まで）に提供する。各カテゴリーの患者の数および割合（「全く困難ではない」、「わずかに困難」から「実施不能」まで）を、ＡＰＰＡＤＬ質問表からの７つの質問に関して個別に治療毎および来院毎に表す。さらに、各患者に関して、ＡＰＰＡＤＬから利用可能なスコアを平均することによって、７つの異なる質問からの情報を１つの総スコアにまとめる。総スコアのＢＬからの変化に関する要約統計量：平均値、中央値、標準偏差、Ｑ１、Ｑ３、最小値および最大値を、治療群毎および来院（２４週目を含む２４週目の来院まで）毎に表す。ＧＳＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５ＬおよびＡＰＰＡＤＬ質問表に関連する患者報告アウトカム（ＰＲＯ）の変数に関して、ＢＬは、無作為化来院日（０週目）で収集した値として定める。全ての探索的解析は、ＦＡＳのみに関して実施する。
【０２８３】
治験終了時解析
エポック４で使用した対象の用量の有効性および忍容性に及ぼすエポック３で使用した用量の潜在的効果を評価するために、以下の解析を実施する：１０の個々のエポック３／エポック４治療群毎の選択された有効性変数のそれぞれに関して全４８週の治療期間にわたる生データ平均値のグラフ表示。上記のグラフは、血糖状態（正常血糖、高血糖、およびＴ２ＤＭ）の階層毎に提供されうる。選択された注目すべきＡＥ（例えば、下痢）および重要な臨床検査パラメータを含む重要な安全性データを、１０の個々のエポック３／エポック４治療群毎に要約して表すことができる。エポック３の低用量（例えば、２．５ｍｇを１日１回および１０ｍｇを１日１回）を統合するが、他の全ての用量は個別に個々のエポック４用量と結合させることなどの異なる治療群分類ストラテジーを使用するさらなる解析をさらに探索してもよい。さらに、維持期の間にＧＳＲＳ、ＥＱ−５Ｄ−５ＬおよびＡＰＰＡＤＬ質問表から収集したＰＲＯデータも同様に、２４週目解析と同様に解析する。
【０２８４】
試料数の計算
治験は、全体でおよそ４３２人の対象を無作為化し、以下の１０のエポック３／エポック４治療群に１：１：１：１：１：２：１：１：１：２の比率で割付するように計画した：１．プラセボ／プラセボ；２．プラセボ／ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇ  ｑｄ；３．ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｑｄ／２５ｍｇ  ｑｄ；４．ＬＩＫ０６６  １０ｍｇ  ｑｄ／２５ｍｇ  ｑｄ；５．ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｑｄ／２５ｍｇ  ｑｄ；６．ＬＩＫ０６６  １５０ｍｇ  ｑｄ／２５ｍｇ  ｑｄ；７．ＬＩＫ０６６  ２．５ｍｇ  ｂｉｄ／３５ｍｇ  ｑｄ；８．ＬＩＫ０６６  ５ｍｇ  ｂｉｄ／３５ｍｇ  ｑｄ；９．ＬＩＫ０６６  ２５ｍｇ  ｂｉｄ／３５ｍｇ  ｑｄ；および１０．ＬＩＫ０６６  ５０ｍｇ  ｂｉｄ／３５ｍｇ  ｑｄ。この無作為化スキームは、特定の対象に関して、無作為化来院時にエポック３治療およびエポック４治療が同時に決定されることを意味している。無作為化は、スクリーニング時の対象の血糖状態：正常血糖、高血糖、およびＴ２ＤＭによって層別化する。
【０２８５】
用量反応評価を１日１回および１日２回レジメンで個別に実施することから（全体的なファミリーワイズの１型エラー率を、有意水準２．５％の片側検定で制御する）、レジメン毎の用量反応シグナルも同様に試験するために検定力の計算を実施した。図１５は、最大効果の用量に関する減量の効果量（ＢＬからの変化率）を仮定して異なるシナリオの下で、レジメン毎の図１４の候補用量反応形状に対する平均検定力および最低検定力、ならびに関連する標準偏差を要約する。
【０２８６】
２つのレジメンの用量反応シグナルのいずれかが検出される限り、用量反応シグナルが検出されることに注意されたい（すなわち、主要目的を満たす）。したがって、全体的な試験検定力は、検討される各シナリオに関して２つのレジメンの間の検定力の少なくとも最大値である。たとえ欠測値を扱うために使用する多重補完アプローチが、そのような対象に関する何らかの情報を回収することができるとしても、追跡調査不能の効果は、無作為化したものより１５％少ない対象を有することと実際上同等であると仮定した。
【０２８７】
法律および倫理的遵守
本臨床試験は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）医薬品の臨床試験の実施に関する基準のガイドラインに、適用可能な地域の規則（欧州臨床試験指令２００１／２０／ＥＣ、米国（ＵＳ）ＣＦＲ２１、および日本の厚生労働省を含む）に、およびヘルシンキ宣言に著された倫理的原則に従ってデザインされ、実行、実施、および報告する。
【０２８８】
インフォームドコンセントの手続き
書面（法律または規則により必要な場合は、立ち会いの下）でのＩＲＢ／ＩＥＣが承認したインフォームドコンセントの提供後、またはそれを行うことができない場合には、法律上認められる対象の代理人によってそのような同意が提供された後に、適格対象のみを治験に含めることができる。対象の代理人が同意書を提出する場合には、対象に、理解できる範囲で治験に関して説明しなければならない。対象がそのようにできる場合、書面でのＩＣＦまたは個別の同意書に個人的に署名および日付を記入することによって、同意を示さなければならない。治験特異的なあらゆる手順（例えば、治験実施計画書に記載された全ての手順）を行う前にインフォームドコンセントを得なければならない。インフォームドコンセントを得るプロセスは、対象のソース文書に記載しなければならない。
【０２８９】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ社は、治験責任医師に個別の文書で、ＩＣＨ  ＧＣＰガイドラインおよび規則要件を遵守し、本治験にとって適切であると考えられるＩＣＦ案を提供する。ＩＣＦ案に対して治験責任医師が提案するいかなる変更も、ＩＲＢ／ＩＥＣに提出する前にＮｏｖａｒｔｉｓ社の同意を得なければならず、ＩＲＢ／ＩＥＣの承認後、承認されたバージョンのコピーをＮｏｖａｒｔｉｓ社のモニターに提供しなければならない。
【０２９０】
妊娠可能な女性には、万一治験中に妊娠が起こった場合、試験治療の服薬が、胎児に未知のリスクを伴いうることを知らせなければならず、治験に参加するためには、治験期間中の避妊の要件を遵守しなければならないことに同意しなければならない。対象が信頼可能に遵守しない何らかの疑問があれば、対象は治験に参加してはならない。
【０２９１】
治験責任医師およびＩＲＢ／ＩＥＣの責任
治験の開始前、治験責任医師／実施施設は、治験実施計画書、書面でのＩＣＦ、同意書の更新、対象の募集手続き（例えば、広告）、および対象に提供される他の任意の書面での情報に関して、ＩＲＢ／ＩＥＣからの承認／賛成意見を得なければならない。治験の開始前に、治験責任医師は、これらの文書、および本治験実施計画書に見出される指示書および手順の全てに従って治験を実施すること、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のモニター、監査、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社の品質管理の担当者、Ｎｏｖａｒｔｉｓの指定機関、ＩＲＢ／ＩＥＣ、ならびに必要に応じて規制当局に全ての関連するデータおよび記録に対する閲覧を認めることに自身が同意することを確認して、治験実施計画書の署名頁に署名する必要がある。規制当局が臨床施設の査察を要請する場合、治験責任医師は、この要請が行われたことをＮｏｖａｒｔｉｓ社に直ちに知らせなければならない。
【０２９２】
品質管理および品質保証
Ｎｏｖａｒｔｉｓ社は、役割および責任の分担、結果の報告、ならびにクオリティメトリクスの審査、事件、監査および査察時に特定された問題の措置および上申の文書を含む、品質保証および品質管理に関係する全ての活動を含む強い品質管理システムを維持している。治験実施施設、ベンダー、およびＮｏｖａｒｔｉｓ社のシステムの監査は、臨床試験の品質管理の実施、モニター、または実行に関係する部門とは独立しているグループである、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ａｕｄｉｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ａｓｓｕｒａｎｃｅが行う。臨床監査プロセスは、知識／リスクに基づくアプローチを使用する。監査は、世界的および地域の法的要件、治験実施計画書および内部標準業務手順書に対するＧＣＰ遵守を評価するために実施され、書面でのＮｏｖａｒｔｉｓ社のプロセスに従って実施される。
【０２９３】
治験実施計画書遵守
本治験実施計画書は、治験の目的、治験の手順、および治験参加者について収集したデータを定める。症例毎に必要であると思われる場合には、対象の安全性を確保するために必要な追加の評価を行うべきである。いかなる状況下であっても、治験責任医師は、治験実施計画書の下でいかなる被験薬も伴う研究関連目的のために、追加のデータを収集することまたはいかなる追加の手順を行うことも認められない。治験責任医師は、治験実施計画書逸脱を回避するために相当な注意を払うことを確認する。治験責任医師が治験実施計画書逸脱であると考えていることが治験の実施を改善する場合、これは治験実施計画書修正と考えなければならず、そのような修正はＮｏｖａｒｔｉｓ社によって同意され、ＩＲＢ／ＩＥＣおよび必要に応じて保健当局によって承認されなければ、実施することはできない。
【０２９４】
治験実施計画書修正
治験実施計画書に対するいかなる変更または追加も、書面での治験実施計画書修正に限って行うことができるが、これは実施前にＮｏｖａｒｔｉｓ社、必要に応じて保健当局、およびＩＲＢ／ＩＥＣによって承認されなければならない。対象に対して明白な即時の害をなくす意図での修正に限り、保健当局にその後治験実施計画書修正によって通知すること、および審査するＩＲＢ／ＩＥＣに通知することを条件として、直ちに実施してもよい。
【０２９５】
公式の治験実施計画書修正の承認が必要であるとはいえ、治験責任医師は、たとえこの措置が治験実施計画書からの逸脱を表すものであっても、本治験に参加した任意の対象の安全性にとって必要であるいかなる即時の措置をとることが期待される。そのような場合、以下に同定する報告要件に従わなければならない。
【０２９６】
予備的結果
以下の表は、上記の治験の経過における体重変化率に関する用量反応シグナルの結果を示す。用語「検定統計量」は、上記のモデリングに対する解析の適合を示す。検定統計量が高ければ、適合はより良好である。５を超える値は、一般的に特定の投与レジメンの有効性の良好な予測因子である。
【０２９７】
以下の表に認められるように、１日１回（ｑ．ｄ．）および１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与の両方に関して、検定統計量に示されるように、明確な用量反応シグナルが存在する。以下のデータから、５０ｍｇの１日１回および１日２回レジメンが特に反応性であるように思われる。
【０２９８】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2020508961.tif 000015
【図９】
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【国際調査報告】
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