(57)【要約】  本発明は、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物と、トリプタン又はその医薬的に許容される塩とを含む、フィルムに関する。本発明は、更に、そのようなフィルムを製造する方法、及びヒト患者における疾患、特に前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛、群発性頭痛又は三叉神経痛の治療におけるそのようなフィルムの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
(i)  一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物；及び
(ii)  トリプタン又はその医薬的に許容される塩
を含む、口腔に投与するために好適なフィルム。
【請求項２】
前記トリプタン又はその医薬的に許容される塩が、スマトリプタン、ゾルミトリプタン若しくはナラトリプタン、又はそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載のフィルム。
【請求項３】
前記トリプタン又はその医薬的に許容される塩が、スマトリプタン又はその医薬的に許容される塩である、請求項１又は請求項２に記載のフィルム。
【請求項４】
前記一価のカチオンのアルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム及びアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項５】
前記一価のカチオンのアルギン酸塩が、２５〜３５重量％のβ−Ｄ−マンヌロン酸塩及び／又は６５〜７５重量％のα−Ｌ−グルロン酸塩を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項６】
前記一価のカチオンのアルギン酸塩が、３０，０００  ｇ／モル〜９０，０００  ｇ／モルの平均分子量を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項７】
前記一価のカチオンのアルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウムである、請求項４〜６のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項８】
前記フィルムが、２５重量％〜９９重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、０重量％〜２０重量％の水、及び０．００１重量％〜７５重量％のＡＰＩを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項９】
前記フィルムが、３０重量％〜８６重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも１つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、５重量％〜１５重量％の水、及び４重量％〜４０重量％のＡＰＩを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項１０】
前記フィルムが、以下：
リン酸二水素ナトリウムである緩衝剤成分；
ソルビトール、グリセロール、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの、好ましくは、ソルビトール及びグリセロールの両方である、可塑剤；並びに
水性のリン酸である酸性化剤
を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項１１】
前記フィルムが、０．１重量％〜１０重量％のリン酸水素ナトリウム、０重量％〜４０重量％のソルビトール、及び０重量％〜４０重量％のグリセロールを更に含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項１２】
ヒト患者の治療において使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項１３】
ヒト患者における、前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛、群発性頭痛又は三叉神経痛の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のフィルム。
【請求項１４】
前記ヒト患者が吐き気及び／又は嚥下障害を患っている、請求項１２又は請求項１３に記載の、使用のためのフィルム。
【請求項１５】
前記ヒト患者が、追加的に、１種類以上のがんの治療を受けている、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の、使用のためのフィルム。
【請求項１６】
ヒト患者における疾患を治療する方法であって、前記方法が、請求項１３に記載の疾患を治療するために、少なくとも1つの請求項１〜１１のいずれか一項に記載のフィルムを、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のヒト患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のヒト患者における、請求項１３に記載の疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のフィルムの使用。
【請求項１８】
前記フィルムがヒト患者の口腔に投与される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用のためのフィルム、請求項１６に記載の方法、又は請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のフィルムを製造する方法であって、前記方法が以下の工程：
（ａ）水中において、トリプタン又はその医薬的に許容される塩と、任意選択で、少なくとも1つの緩衝剤成分とを混合すること；
（ｂ）適切な酸又は塩基、典型的には希釈した水性の酸又はアルカリの添加によって、望ましいレベルにまで溶液のｐＨを調整すること、好ましくは、溶液のｐＨを３．２５〜１２．０に調整すること；
（ｃ）任意選択で、更に水及び／又は1つ以上の可塑剤を、更なる混合下で添加すること；
（ｄ）粘性のあるキャストの形成をもたらすための好適な条件下で、一価のカチオンのアルギン酸塩を添加すること；
（ｅ）キャストを表面上に注ぎ、キャストを望ましい厚さに拡げること；
（ｆ）フィルムの残留水分が５〜１５重量％で、固体のフィルムが形成されるまで、典型的には４５〜７０℃の温度で、キャスト層を乾燥させること；及び
（ｇ）任意選択で、固体のフィルムを望ましいサイズの小片に切断すること、更に任意選択で、これらの小片を袋に入れること、好ましくは、前記袋がPETで裏打ちされたアルミニウムから作られており、前記袋をシールすること、及び更に任意選択で、それらに標識をすること
を含む、方法。
【請求項２０】
粘性のキャストを表面上に注ぎ、後に、まず、約２ｍｍのスリット高の塗布器によって、約２ｍｍの厚さに拡げ、次いで、約１ｍｍのスリット高の塗布器によって、約１ｍｍの厚さに拡げる、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物と、トリプタン又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物とを含む、フィルムに関する。更に、本発明は、そのようなフィルムを製造する方法、及び疾患、特に前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛、群発性頭痛又は三叉神経痛の治療における、そのようなフィルムの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
スマトリプタンは、特異的な血管5-ヒドロキシトリプタミン-1 (5-HT1)受容体アゴニストである。それは、トリプタンとして知られている、モノアミンアルカロイドトリプタミンをベースとする、より一般的な種類の5-HT1受容体アゴニストに属している。他のトリプタンとしては、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びアビトリプタンが挙げられる。血管の5-HT1受容体は、主として頭蓋の血管において見られ、血管収縮を媒介する。頭蓋外及び頭蓋内の血管における拡張及び／又は浮腫の形成は、片頭痛の根本的なメカニズムであると考えられる。また、スマトリプタン及び他のトリプタンは、三叉神経の活動を阻害し得、追加的に、ヒトにおけるこれらの化合物の抗片頭痛作用に貢献し得ると考えられる[1]。
【０００３】
スマトリプタンは、片頭痛の治療用として、EUにおいては1991年来、米国においては1993年来、上市されており、現時点で、以下：皮下注射；経口錠剤；経皮皮膚パッチ；坐薬；及び鼻腔内噴霧を含む、幾つかの投与形態において利用可能である。吸収、生体利用効率及び効果を有する時間は、異なる送達製剤の間で異なるが、それが血液循環に到達した場合のスマトリプタンの薬物動態と代謝は、全ての投与形態の間で同様であり、十分に記述され実証されている[2]。鼻腔内投与後、スマトリプタンは、血流中に吸収され、1〜1.5時間以内に血漿濃度が最大となる。20 mgの投与の後、平均15.8％の鼻腔内の生体利用効率で、最大濃度の平均は12.9 ng／mLと報告されている[3]。
【０００４】
スマトリプタンは、長年、片頭痛の治療に使用されてきたので、そのリスクに関する豊富な知識が存在する。有害事象は、一般的に、軽度又は中程度の重症度のものであり、短期間のものであり、他の用量及び経路の組合せによるよりも、皮下投与、並びにより高用量の経口及び鼻腔内スマトリプタンでより一般的である[3]。
【０００５】
成人用に推奨されるスマトリプタンの投薬量は、一回の片頭痛発作毎に、10〜100 mgの間のスマトリプタンである。片頭痛治療の成功を決定するために、最も一般的に使用される臨床評価項目の一つは、投薬後に「2時間目において、無痛」である患者の割合である；この分析は、「PF2」評価として言及される場合がある[3]。
【０００６】
皮下投与は、スマトリプタンの投与の最も有効な経路であり、プラセボを投与した7人のうち、約1人（15％）であったのと比較して、6 mgのスマトリプタンを投与した10人のうち、ほぼ6人（60％）において、皮下投与の2時間以内に、中程度又は重度から無痛への痛みの軽減があった[3]。最も有効な経口用量は100 mgであり、鼻腔内噴霧では20 mgである。スマトリプタンの坐薬製剤（25 mg）はまた、かなり良好な効能を示す[3]。
【０００７】
しかしながら、スマトリプタンの皮下及び直腸投与の両方とも、比較的、侵襲的であり、患者にとって不快であり得る。一方で、片頭痛の患者においては、スマトリプタンの鼻腔内投与は、完全には成功しておらず、直腸投与と比較して、及び経口錠剤と比較してでさえ、期待外れの効能であった[3]。片頭痛の患者における、鼻腔内噴霧の比較的控え目な効能は、患者への施用技術におけるばらつきの作用（function）であり得、この剤型の受け入れがより少ないことの原因にもなり得る。患者が既に吐き気を催している場合、鼻腔内噴霧によって嘔吐する確率が上昇すると、幾人かの片頭痛の患者において報告されている[4]ことは、片頭痛の患者における鼻腔内噴霧の受け入れが少ないことの更なる一側面である。錠剤ベースの経口製剤はまた、吐き気を催している患者には耐え難いことが知られている。
【０００８】
最終的に、鼻腔内噴霧は、有効な片頭痛の痛みの軽減に必要な血漿濃度を達成できない場合がある。最も信頼できる片頭痛軽減効果のためには、投薬後60分以内に、9.44 ng／mL超の血漿レベル[5]が達成される必要があるようである[6]。従って、大まかに10 ng／mLを超えるスマトリプタンの血漿レベルが達成されないか、又は投与から最初の60分以降にしかこの十分な血漿レベルが達成されない、スマトリプタンのいかなる投与方法も、見込まれる患者の最大数において効能を示さない可能性がある。
【０００９】
それゆえ、非侵襲的な様式で投与され得、患者間でばらつきが少なく、許容できるスマトリプタンの生体利用効率及び血中血漿濃度となり、現在、利用可能であり、吐き気を催している患者に適合する、スマトリプタンの製剤はない。
【発明の概要】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、口腔に投与するために好適なフィルム中において、例えばスマトリプタン等のトリプタン、又はその医薬的に許容される塩の製剤は、片頭痛及び関連する疾患の治療において使用するための特性の望ましいバランスを提供し得るという、予期しなかった発見に基づいている。トリプタン含有フィルムの特性は、他のトリプタン含有製剤、例えば、皮下、坐薬、経口錠剤又は鼻腔内噴霧の製剤の特性と比べて遜色がない。特に、スマトリプタンを含む、本明細書において定義した通りのフィルムが患者に投与される場合、治療の60分以内に、10 ng／mL超のスマトリプタンの望ましい血漿レベルに到達する患者が、市販されている鼻腔内噴霧のスマトリプタンを投与した患者よりも、有意により多いことは、本発明の驚くべき発見である。
【００１１】
それゆえ、本発明は、まず最初に、例えばスマトリプタン等のトリプタン又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、口腔に投与するために好適なフィルム、並びに片頭痛及び関連疾患を患っている患者の治療におけるその使用を提供する。
【００１２】
一態様においては、本発明は、以下：
(i)    一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物；及び
(ii)    トリプタン又はその医薬的に許容される塩
を含む、口腔に投与するために好適なフィルムを提供する。
【００１３】
別の態様においては、本発明は、ヒト患者の治療において使用するための、本発明によるフィルムを提供する。
【００１４】
別の態様においては、本発明は、ヒト患者における、前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛、群発性頭痛又は三叉神経痛の治療において使用するための、本発明によるフィルムを提供する。
【００１５】
更なる態様においては、本発明は、ヒト患者における疾患を治療する方法であって、前記方法が本発明による少なくとも1つのフィルムのヒト患者への投与を含み、治療される前記疾患が前兆を伴う又は伴わない片頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛からなる群から選択される、方法を提供する。
【００１６】
別の態様においては、本発明は、ヒト患者における疾患の治療のための医薬の製造のための本発明によるフィルムの使用であって、治療される前記疾患が前兆を伴う又は伴わない片頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛からなる群から選択される、使用を提供する。
【００１７】
別の態様においては、本発明は、本発明によるフィルムを製造する方法であって、前記方法が以下の工程：
(a)  水中において、トリプタン又はその医薬的に許容される塩と、任意選択で、少なくとも1つの緩衝剤成分とを混合すること；
(b)  適切な酸又は塩基、典型的には希釈した水性の酸又はアルカリの添加によって、望ましいレベルにまで溶液のpHを調整すること、好ましくは、溶液のpHを3.25〜12.0に調整すること；
(c)  任意選択で、更に水及び／又は1つ以上の可塑剤を、更なる混合下で添加すること；
(d)  粘性のあるキャスト（cast）の形成をもたらすための好適な条件下で、一価のカチオンのアルギン酸塩を添加すること；
(e)  キャストを表面上に注ぎ、キャストを望ましい厚さに拡げること；
(f)  フィルムの残留水分が5〜15重量％で、固体のフィルムが形成されるまで、典型的には45〜70℃の温度で、キャスト層を乾燥させること；及び
(g)  任意選択で、固体のフィルムを望ましいサイズの小片に切断すること、更に任意選択で、これらの小片を袋に入れること、好ましくは、前記袋がPETで裏打ちされたアルミニウムから作られており、前記袋をシールすること、及び更に任意選択で、それらに標識をすることを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図1：スマトリプタン及び2 mg、10 mg及び20 mgのスマトリプタンを含むフィルムの示差走査熱量測定曲線。20 mgのスマトリプタンのフィルムから得られた、2 mg及び10 mgのフィルムに由来する曲線上には存在しない、曲線上の僅かなピーク（矢印で示されている）により、20 mgのフィルム中には結晶形態でスマトリプタンが存在することが示唆される。
【図２】図2：1バッチ当たりのスマトリプタンの添加量と、1用量当たりの得られたスマトリプタンの量との間の相関。観察された相関は線形である。
【図３】図3：スマトリプタンの鼻腔内噴霧を用いて治療された被検体の血漿濃度曲線。鼻腔内噴霧を用いて治療した12人の各々についてのスマトリプタンの血漿濃度−時間の曲線を示す。各人を、t=0の時点で、鼻腔内噴霧により、20 mgのスマトリプタンで治療した。灰色の四角は、60分以内での、血漿中の10 ng／mLのスマトリプタンの治療目標ウィンドウ（therapeutic target window）を示す。鼻腔内噴霧を用いて治療した12人の被検体のうちの6人は、治療目標ウィンドウ内である血漿レベルに到達した。
【図４】図4：口腔を介して投与したスマトリプタンのフィルムを用いて治療した被検体の血漿濃度曲線。鼻腔内噴霧を用いて治療した12人の各々についてのスマトリプタンの血漿濃度−時間の曲線を示す。各人を、t=0の時点で、口腔に張り付けた接着性のアルギン酸塩のフィルムを介して、2×18.5 mgのスマトリプタンで治療した。灰色の四角は、60分以内での、血漿中の10 ng／mLのスマトリプタンの治療目標ウィンドウを示す。フィルムを用いて治療した12人の被検体のうちの11人は、治療目標ウィンドウ内である血漿レベルに到達した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、トリプタン又はその医薬的に許容される塩をヒト患者に送達するために使用し得る、口腔に投与するために好適であるフィルムに関する。そのようなフィルムはまた、口腔用溶解フィルム（ODF）及び／又は口腔経粘膜フィルム（OTF）として言及される場合がある。典型的には、フィルムは、口腔の粘膜に患者によって張り付けられるアルギン酸塩のフィルムである。フィルムは、生体接着性であり、張り付けた際に口腔の表面に接着する。張り付けた後、アルギン酸塩のフィルムは溶解し始め、有効成分のトリプタンを放出する。特に、本発明は、前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛、群発性頭痛又は三叉神経痛の治療において有用である。疑いを避けるために記載すると、フィルムそれ自体に関連する全ての代替的で好ましい特性が、ヒト患者における疾患の治療における前記フィルムの使用に、同時に適用される。用語「口腔」は、口の間隙を意味することが理解され、上唇と下唇の内側、頬の内側の全ての部分、舌下の舌下領域、舌自体、並びに上歯肉と下歯肉及び硬口蓋と軟口蓋が挙げられる。用語「口腔粘膜」は、口の内側を裏打ちしている粘膜を意味することが理解され、口腔、口唇、舌下、歯肉（ginigival）又は唇の領域、軟口蓋及び硬口蓋中の粘膜が挙げられる（が、専らそれらに言及するものでない）。
【００２０】
本発明のフィルム
本発明は、口腔に投与するために好適なフィルムであって、以下：
(i)    一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物；及び
(ii)    トリプタン又はその医薬的に許容される塩
を含む、フィルムを提供する。
【００２１】
フィルム内の前記一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物の機能は、フィルム形成剤として作用することである。本明細書において用いられる場合、用語「フィルム形成剤」は、表面に張り付けた場合に、柔軟で、粘着性で、連続した被覆を形成する、化学物質又は一群の化学物質を指す。
【００２２】
アルギン酸の塩であるアルギン酸塩は、褐色の海藻（褐藻綱（Phaeophyceae）、主に昆布属（Laminaria））によって天然で産生される直鎖状のポリサッカライドである。典型的には、本発明において使用されるアルギン酸塩は、可撓性の鎖に連結され一体化した100〜3000個のモノマー残基を含む。これらの残基は、2種類、即ち、β-(1,4)-結合D-マンヌロン酸（M）残基及びα-(1,4)-結合L-グルロン酸 (G)残基である。典型的には、生理的なpHで、ポリマー中の各残基のカルボン酸基は、イオン化する。2種類の残基は互いのエピマーであり、C5位で立体化学的に異なっているのみであり、ポリマー化後にD-マンヌロン酸残基がL-グルロン酸残基に酵素学的に変換される。しかしながら、ポリマー鎖中では、2種類の残基は、非常に異なる構造を形成する：以下の式(I)で説明される通り、隣接している任意の2個のD-マンヌロン酸残基は、4C1-ジエクアトリアリー（diequatorially）結合である一方で、隣接している任意の2個のL-グルロン酸残基は、4C1-ジアクシアリー（diaxially）結合である。
【００２３】
【化１】
2020500220.tif 000002
【００２４】
典型的には、アルギン酸塩のポリマー中においては、残基は、同一か又は厳密に交互の残基のブロック、例、MMMMM…、GGGGG…又はGMGMGM…に編成されている。様々な一価及び多価のカチオンが、アルギン酸塩のポリマーのD-マンヌロン酸及びL-グルロン酸残基の負の電荷を有するカルボキシレート基に対する対イオンとして存在しても良い。典型的には、フィルムは、アルギン酸塩を含み、アルギン酸塩のポリマーの対イオンが一価のカチオンである。単一のアルギン酸塩のポリマーの分子の対イオンであるカチオンは、互いに全て同じものであっても良く、互いに異なっていても良い。好ましくは、アルギン酸塩のポリマーの対イオンは、Na+、K+及びNH4+からなる群から選択される。より好ましくは、アルギン酸塩のポリマーの対イオンはNa+である。代替的には、フィルムは、少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物を含んでも良い。アルギン酸塩の混合物は、Na+、K+及びNH4+からなる群から選択されるカチオンのアルギン酸塩を含んでも良い。
【００２５】
典型的には、フィルムは、Brookfield LVF粘度計（Brookfield Engineering Laboratories社から入手した）を用いて、スピンドルNo. 2を使用し、20 rpmのせん断速度で、20℃の温度で、その10％水性溶液 (w／w)で測定した、100〜1000 mPa.s、又は200〜800 mPa.s、又は300〜700 mPa.sの動粘度を有する、アルギン酸塩の組成物を含む。
【００２６】
好ましくは、フィルムは、50〜85重量％、より好ましくは、60〜80重量％、最も好ましくは、65〜75重量％の平均グルロン酸塩（G）含有量を有する、アルギン酸塩の組成物を含む。好ましくは、フィルムは、15〜50重量％、より好ましくは、20〜40重量％、最も好ましくは、25〜35重量％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量を有する、アルギン酸塩の組成物を含む。好ましくは、フィルムは、例えば35,000 g／モル〜85,000 g／モル、又は40,000 g／モル〜70,000 g／モル、又は40,000 g／モル〜50,000 g／モル等の30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。好ましくは、フィルムは、50〜85％の平均グルロン酸塩（G）含有量、15〜50％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量、及び30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。より好ましくは、フィルムは、60〜80％の平均グルロン酸塩（G）含有量、20〜40％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量、及び30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。最も好ましくは、フィルムは、65〜75％の平均グルロン酸塩（G）含有量、25〜35％の平均マンヌロン酸塩（M）含有量、及び30,000 g／モル〜90,000 g／モルの範囲の平均分子量を有するアルギン酸塩の組成物を含む。
【００２７】
一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤であっても良い。代替的には、フィルムは、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物に加えて、1つ以上の更なるフィルム形成剤を含んでも良い。
【００２８】
フィルムは、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60又はProtanal（登録商標）LF 10/60（共にFMC BioPolymerから市販されているアルギン酸ナトリウム製品）を含むことが好ましい。Protonal（登録商標）LFR 5/60は、ラミナリア・ハイパーボレアン（Laminaria hyperborean）の茎から抽出された、低分子量で、低粘度のアルギン酸ナトリウムである。Protanal（登録商標）LF 10/60は、65〜75／25〜35のG／M％比、及びBrookfield LVF粘度計を用いて、スピンドルNo. 2を使用し、20 rpmのせん断速度で、20℃の温度で、その1％水性溶液で測定した、20〜70 mPaの粘度を有する、アルギン酸ナトリウムである。Protanal（登録商標）LF 10/60は、Protanal（登録商標）LFR 5/60より大きい平均分子量及びより高い粘度の両方を有する。
【００２９】
いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、より高粘度のアルギン酸塩を含むフィルムは、同様の厚さのより低粘度のアルギン酸塩を含むフィルムよりも、接着によって、口腔に、前記腔の粘膜を介して、張り付けた後、より長い滞留時間（即ち、溶解時間）を有すると考えられる。フィルム内のアルギン酸塩の組成物の粘度は、異なる粘度を有する任意の数のアルギン酸塩を混合することにより、調整し得ると考えられる。典型的には、唯一のアルギン酸塩の成分として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を含む、約1 mmの厚さのフィルムは、口腔の粘膜に接着後、約3〜10分の滞留時間を有する。それに対して、唯一のアルギン酸塩の成分として、Protanal（登録商標）LF 10/60を含む、約1 mmの厚さのフィルムは、口腔の粘膜に接着後、約30分の滞留時間を有する。
【００３０】
それゆえ、口腔内でのフィルムの長い滞留時間が望まれる場合、一般的には、フィルムはアルギン酸塩としてProtanal（登録商標）LF 10/60を含むことが好ましい。しかしながら、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を含むフィルムと比較して、アルギン酸塩としてProtanal（登録商標）LF 10/60を含むフィルムは、典型的には、口腔の粘膜に張り付けた場合、より劣った接着特性を示す。より一般的には、より長い平均鎖長を有するフィルム形成剤は、より短い平均鎖長を有するフィルム形成剤よりも、粘膜に対してより劣った接着を示すと考えられる。いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、口腔の粘膜に対するフィルムのより良好な粘膜接着によって、フィルム内に含まれる任意の有効成分の、それらの作用部位へのより効率的な送達が可能になると考えられる。それゆえ、口腔内でのフィルムの長い滞留時間が特に必要でない場合、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を使用することが好ましい場合がある。
【００３１】
フィルムは、アルギン酸塩として、Protanal（登録商標）LFR 5/60を含むことが特に好ましい。
【００３２】
フィルムはまた、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物以外の、フィルム形成剤を含んでも良い。そのような他のフィルム形成剤としては、例えばポリ（ビニルピロリドン）（PVP）、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、他のセルロースベースのフィルム形成剤等の剤が挙げられる。しかしながら、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物に加えて、任意の他のフィルム形成剤が、フィルム中に存在する場合、典型的には、一価のカチオンのアルギン酸塩（the the）又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、存在する任意の他のフィルム形成剤に比べて過剰に、フィルム中に存在するであろう。好ましくは、フィルム中に存在する一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物の、フィルム中に存在する全ての他のフィルム形成剤（例えばPVP、プルラン及び／又はHPMC等）を組合せた合計に対する（重量）比は、1：1以上、又は2：1以上、又は3：1以上、又は4：1以上、又は5：1以上、又は10：1以上、又は20：1以上、又は50：1以上、又は100：1以上、又は500：1以上、又は1000：1以上、又は10000：1以上である。好ましくは、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも50重量％、より好ましくは、フィルム中に存在するフィルム形成剤の合計の少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％、少なくとも90重量％、少なくとも95重量％、少なくとも98重量％、少なくとも99重量％、少なくとも99.5重量％、少なくとも99.9重量％、少なくとも99.95重量％、又は少なくとも99.99重量％を構成するであろう。
【００３３】
好ましくは、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、実質的には、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である。より好ましくは、一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物は、フィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である。代替的には、フィルムは、好ましくは、ポリ（ビニルピロリドン）を全く含んでいないか、又は実質的に全く含んでいない。代替的には、フィルムは、好ましくは、プルランを全く含んでいないか、又は実質的に全く含んでいない。
【００３４】
本明細書において用いられる場合、特定の成分を「実質的に全く」含んでいないフィルムへの言及は、特定の成分がフィルムの本質的な性質に著しい影響を与えないという条件で、微量の特定の成分を含んでも良いフィルムを指す。典型的には、それゆえ、いずれの特定の成分も実質的に含まないフィルムは、5重量％未満の特定の成分、好ましくは、1重量％未満の特定の成分、最も好ましくは、0.1重量％未満の特定の成分を含む。
【００３５】
フィルム形成剤としての一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物の使用は、例えばPVP、プルラン及び／又はHPMC等の代替的なフィルム形成剤の使用を上回る利益を有するということが本発明の発見である。特に、主要なフィルム形成剤としてのアルギン酸塩の使用によって、本発明のフィルムが、例えばPVP、プルラン及び／又はHPMC等の他の主要なフィルム形成剤を含むフィルムを上回って、より優れた接着特性を有することが確実なものとなる。本発明のフィルムは、生体接着性であり；換言すれば、本発明のフィルムは、それが完全に溶解する前に、哺乳動物の被検体の口腔内の、湿った表面（即ち、粘膜）に強く接着し得る。アルギン酸塩が主要なフィルム形成剤ではないフィルムは、一般的には、この望ましい特性を有していない。本発明の更に有利な発見は、主要なフィルム形成剤としてアルギン酸塩を選択することにより、治療有効用量の医薬的な有効成分（例、スマトリプタン）を、フィルムに含ませることが、フィルムの均質性及びその他の望ましい物理的な性質が維持されながら、可能になるということである。
【００３６】
典型的には、フィルムは、25重量％〜99重量％、好ましくは、25重量％〜88重量％、より好ましくは、30重量％〜86重量％、更により好ましくは、35重量％〜75重量％、最も好ましくは、35重量％〜45重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物を含む。
【００３７】
本発明によるフィルムはまた、残留水分を含んでも良い。典型的には、フィルムは0重量％〜20重量％の残留水を含む。より典型的には、フィルムは5重量％〜15重量％の残留水を含む。好ましくは、フィルムは9重量％〜11重量％の残留水を含む。最も好ましくは、フィルムは約10重量％の残留水を含む。
【００３８】
本発明によるフィルムはまた、トリプタン又はその医薬的に許容される塩である医薬的な有効成分（API）を含む。トリプタン又はその医薬的に許容される塩は、フィルム中に、治療有効量で存在する。典型的には、APIはトリプタンである。代替的には、APIは、トリプタンの医薬的に許容される塩であっても良い。APIは、トリプタン又はその医薬的に許容される塩の医薬的に許容される多形、共結晶、水和物又は溶媒和物であっても良い。典型的には、トリプタンは、以下：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びアビトリプタンから選択される群から選択される。これらのトリプタンの構造は、以下の式（II）〜（X）（前記式中、-Meはメチル（即ち、-CH3）置換基を指す）で提供される。
【００３９】
【化２】
2020500220.tif 000003
【００４０】
【化３】
2020500220.tif 000004
【００４１】
典型的には、トリプタンの医薬的に許容される塩は、トリプタンのコハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、ジメシル酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、塩酸塩及びリン酸塩からなる群から選択される。トリプタンの好ましい塩の形態としては、トリプタンのジカルボン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩又はベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。最も好ましくは、トリプタンの医薬的に許容される塩はトリプタンのリン酸塩である。
【００４２】
好ましくは、トリプタンはスマトリプタン、ゾルミトリプタン若しくはナラトリプタン、又はそれらの医薬的に許容される塩である。最も好ましくは、トリプタンはスマトリプタン又はその医薬的に許容される塩である。
【００４３】
スマトリプタンの好ましい塩の形態としては、スマトリプタンのジカルボン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩又はベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。最も好ましくは、スマトリプタンの医薬的に許容される塩はスマトリプタンのリン酸塩である。
【００４４】
APIは、様々な量で、フィルム内に存在しても良い。典型的には、フィルムは0.001重量％〜75重量％のAPI、好ましくは、2重量％〜50重量％のAPI、より好ましくは、4重量％〜40重量％のAPI、なおより好ましくは、11重量％〜35重量％のAPI、更により好ましくは、15重量％〜35重量％のAPI、最も好ましくは、約30重量％のAPIを含む。
【００４５】
一般的に、トリプタン又はその医薬的に許容される塩はフィルム中に存在する唯一のAPIである。しかしながら、フィルムは、代替的には、トリプタン又はその医薬的に許容される塩に加えて、1つ以上の更なる医薬的な有効成分を含んでも良い。好ましくは、トリプタン又はその医薬的に許容される塩はスマトリプタン又はその医薬的に許容される塩である。
【００４６】
好ましくは、フィルムは、25重量％〜99重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量％〜20重量％の水、及び0.001重量％〜75重量％のAPIを含む。より好ましくは、フィルムは、30重量％〜86重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、5重量％〜15重量％の水、及び4重量％〜40重量％のAPIを含む。なお一層より好ましくは、フィルムは、35重量％〜75重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量％〜11重量％の水、及び15重量％〜35重量％のAPIを含む。
【００４７】
本発明によるフィルムは、任意選択で、API、水及びフィルム形成剤に加えて、他の成分を更に含んでも良い。典型的には、本発明によるフィルムは、1つ以上の以下：
(i)    少なくとも1つの医薬的に許容される溶媒；
(ii)    少なくとも1つの緩衝剤成分；
(iii)    少なくとも1つの賦形剤；及び
(iv)    少なくとも1つの酸性化剤又は塩基性化剤
を更に含む。
【００４８】
フィルムは、追加的に、任意の医薬的に許容される溶媒を含んでも良い。そのような溶媒は、非水性溶媒、又は水と非水性溶媒との組合せであっても良い。非水性溶媒の例は、無毒でなければならず、エタノール、アセトン、ベンジルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、炭酸プロピレン及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４９】
フィルムは、追加的に、任意の好適な緩衝剤成分を含んでも良い。本明細書において定義される場合、「緩衝剤成分」は、溶液中で溶解される場合、前記溶液を、その後の酸又は塩基のいずれかの添加を受けた、そのpHの変化に抵抗できるようにする、任意の化学物質を指す。本発明のフィルムにおいて使用するための好適な緩衝剤成分は、3.25〜12.0のpHの範囲内、好ましくは、3.5〜10.0のpHの範囲内、より好ましくは、4.5〜5.5のpHの範囲内、最も好ましくは、約5.0のpHで有効な緩衝剤である、緩衝剤成分であろう。好適な緩衝剤成分の例としては、以下：リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、緩衝剤は、例えば、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムの塩等の一価のカチオンの塩である。フィルムは、追加的に、リン酸二水素ナトリウムである緩衝剤成分を含むことが特に好ましい。
【００５０】
典型的には、フィルムは、0.1重量％〜10重量％、好ましくは、0.2重量％〜6重量％、より好ましくは、0.3重量％〜4重量％、最も好ましくは、1.5重量％〜4重量％の緩衝剤成分を含む。
【００５１】
フィルムは、追加的に、例えば1つ以上の増量剤又は可塑剤等の任意の好適な賦形剤を含んでも良い。フィルムは、可塑剤及び増量剤の両方を含んでも良い。代替的には、フィルムは、可塑剤又は増量剤の一方だけを含んでも良い。フィルムは可塑剤を含むことが好ましい。ある状況下では、フィルムは増量剤を含まないことが望ましい場合がある。フィルムは、可塑剤を含むが、増量剤を含まないことが特に好ましい。フィルムは、追加的に、味のマスキング剤又はフレーバー剤を含んでも良い。味のマスキング剤は、甘味料であっても良い。
【００５２】
存在する場合、可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、キシリトール及びそれらの組合せからなる群から選択されても良い。典型的には、フィルムは、グリセロール、ソルビトール及びそれらの組合せからなる群から選択される可塑剤を含む。好ましくは、フィルムは、可塑剤として、グリセロール及びソルビトールの両方を含む。フィルムは、0重量％〜40重量％の存在する各々の可塑剤、好ましくは、5重量％〜30重量％の各々の可塑剤、より好ましくは、5重量％〜25重量％の各々の可塑剤、最も好ましくは、10重量％〜20重量％の各々の可塑剤を含んでも良い。
【００５３】
存在する場合、増量剤は、例、微結晶性セルロース又は二酸化チタンであっても良い。増量剤の好適な量は、医薬組成物の合計の0重量％〜20重量％、例、0.1重量％〜10重量％であっても良い。好ましくは、増量剤が存在する場合、増量剤は二酸化チタンである。二酸化チタンの好ましい量は、医薬（pharamaceutical）組成物の合計の0.1重量％〜1重量％、より好ましくは、医薬組成物の合計の0.1重量％〜0.3重量％であっても良い。
【００５４】
フィルムは、追加的に、1つ以上の更なる賦形剤を含んでも良い。フィルム中に含まれ得る好適な更なる賦形剤としては、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、クエン酸、塩化ベンザルコニウム、亜硫酸水素塩、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、メントール、オレイン酸、Tween及びアスコルビン酸が挙げられる。典型的には、フィルムはEDTAを含んでも良い。EDTAの好適な量は、医薬組成物の合計の0.0001重量％〜5重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.001重量％〜2重量％であっても良い。典型的には、フィルムはクエン酸を含んでも良い。フィルム中のクエン酸の濃度は、1〜40 mM、好ましくは、5〜20 mMであっても良い。典型的には、フィルムは塩化ベンザルコニウムを含んでも良い。塩化ベンザルコニウムの好適な量は、医薬組成物の合計の0.001重量％〜0.05重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.01重量％〜0.03重量％、より好ましくは、医薬組成物の合計の約0.02重量％であっても良い。典型的には、フィルムは亜硫酸水素塩を含んでも良い。亜硫酸水素塩の好適な量は、医薬組成物の合計の0.0001重量％〜5重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.001重量％〜2.5重量％であっても良い。典型的には、フィルムはBHAを含んでも良い。BHAの好適な量は、医薬組成物の合計の0.001重量％〜0.1重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.02重量％〜0.04重量％であっても良い。典型的には、フィルムはBHTを含んでも良い。BHTの好適な量は、医薬組成物の合計の0.001重量％〜0.05重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.01重量％〜0.02重量％であっても良い。典型的には、フィルムはDMSOを含んでも良い。DMSOの好適な量は、医薬組成物の合計の0.01重量％〜2重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.3重量％〜0.5重量％であっても良い。典型的には、フィルムはメントールを含んでも良い。メントールの好適な量は、医薬組成物の合計の0.01重量％〜1重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の約0.2重量％であっても良い。典型的には、フィルムはオレイン酸を含んでも良い。オレイン酸の好適な量は、医薬組成物の合計の0.05重量％〜0.5重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.2重量％〜0.3重量％、より好ましくは、医薬組成物の合計の約0.25重量％であっても良い。典型的には、フィルムはTweenを含んでも良い。Tweenの好適な量は、医薬組成物の合計の0.01重量％〜0.5重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.1重量％〜0.15重量％、より好ましくは、医薬組成物の合計の約0.13重量％であっても良い。典型的には、フィルムはアスコルビン酸を含んでも良い。アスコルビン酸の好適な量は、医薬組成物の合計の0.01重量％〜0.5重量％、好ましくは、医薬組成物の合計の0.1重量％〜0.3重量％、より好ましくは、医薬組成物の合計の約0.2重量％であっても良い。
【００５５】
フィルムは、追加的に、酸性化剤又は塩基性化剤を含んでも良い。本明細書において定義される場合、「酸性化剤」は、単独でか、又は他の化合物と組合わせて、医薬組成物を酸性化するために使用し得る化合物を指す。本明細書において定義される場合、「塩基性化剤」は、単独でか、又は他の化合物と組合わせて、医薬組成物を塩基性化するために使用し得る化合物を指す。好ましくは、フィルムは、追加的に、酸性化剤を含んでも良い。典型的には、フィルムは、9.5以下のpKaを有する、より好ましくは、7.0以下のpKaを有する、最も好ましくは、5.0以下のpKaを有する酸である、酸性化剤を含む。好適な酸性化剤の例としては、以下：酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、塩酸、イソステアリン酸、乳酸、硝酸、オレイン酸、リン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、硫酸、酒石酸及びウンデシレン酸が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、フィルムはリン酸である酸性化剤を含む。
【００５６】
本発明によるフィルムは、フィルム形成溶液（下記参照）を乾燥させることによって、生成される。典型的には、フィルム形成溶液（これがフィルムを形成するために乾燥される前）のpHを、3.25〜12.0のpH、好ましくは、3.5〜10.0のpH、より好ましくは、4.5〜5.5のpH、最も好ましくは、約5.0のpHに調整するために、十分量の酸性化剤又は塩基性化剤が添加される。
【００５７】
好ましくは、本発明によるフィルムは、25重量％〜99重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量％〜20重量％の水、0.001重量％〜75重量％のAPI、0.1重量％〜10重量％の緩衝剤成分、0重量％〜40重量％のグリセロール、0重量％〜40重量％のソルビトール、及び酸性化剤を含む。より好ましくは、本発明によるフィルムは、35重量％〜75重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量％〜11重量％の水、及び15重量％〜35重量％のAPI、1.5重量％〜4重量％の緩衝剤成分、10重量％〜20重量％のグリセロール、10重量％〜20重量％のソルビトール、及び酸性化剤を含む。
【００５８】
代替的には、本発明によるフィルムは、25重量％〜99重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、0重量％〜20重量％の水、0.001重量％〜75重量％のAPI、0.1重量％〜10重量％の緩衝剤成分、0重量％〜40重量％のグリセロール、0重量％〜40重量％のソルビトール、及び酸性化剤からなる。代替的には、本発明によるフィルムは、35重量％〜75重量％の一価のカチオンのアルギン酸塩又は少なくとも1つの一価のカチオンのアルギン酸塩を含むアルギン酸塩の混合物、9重量％〜11重量％の水、15重量％〜35重量％のAPI、1.5重量％〜4重量％の緩衝剤成分、10重量％〜20重量％のグリセロール、10重量％〜20重量％のソルビトール、及び酸性化剤からなる。
【００５９】
好ましくは、本発明によるフィルムは、乾燥させる前に、200〜2000μm、より好ましくは、300〜1750μm、なお一層より好ましくは、400〜1500μm、最も好ましくは、約1000μmの厚さを有する。
【００６０】
好ましくは、本発明によるフィルムは、その2つの最も大きい面の各々に、0.1〜20 cm2、より好ましくは、0.5〜15 cm2、なお一層より好ましくは、1〜10 cm2、最も好ましくは、2〜6 cm2の表面積を有する。好ましくは、フィルムの2つの最も大きい面の各々の表面積は、約3 cm2である。
【００６１】
所定の用途のための望ましい溶解時間に関心を有する当業者は、単に、様々な厚さ及び表面積の範囲のフィルムを調製し、得られたフィルムをテストし、溶解時間を測定することによって、好適なフィルムの厚さ及び表面積を選択することができるであろう。
【００６２】
本発明によるフィルムの機械的な性質は、非常に満足できるものである。特に、フィルムは、可撓性であり（即ち、壊れることなく、折り曲げたり、折りたたむことができる）、高い引張強度を有する。重要なことは、アルギン酸塩のポリマー鎖は互いにクロスリンクしないので、本発明のフィルムはゲルではない。本発明のフィルムは生体接着性である；換言すれば、フィルムは、接着性物質として作用し得る、天然の高分子材料（アルギン酸塩）を含む。フィルムは、例えば粘膜等の湿った表面に対して接着性である。特に、フィルムは、例えば口腔、口唇、舌下、歯肉（ginigival）又は唇の領域、軟口蓋及び硬口蓋中の粘膜等の口腔の粘膜に対して接着性である。
【００６３】
本発明によるフィルムは、その上に、印刷された文字又は印刷された画像、例、ブランド名、商標、投薬量の表示又は記号と共に提供されても良い。
【００６４】
治療におけるフィルムの投与及び使用
一般的に、本発明のフィルムは、それに含まれる、治療有効量の医薬的な有効成分（API）、好ましくは、スマトリプタン又はその医薬的に許容される塩を、患者に送達するために、ヒト患者に投与される。
【００６５】
本明細書において用いられる場合、用語「治療有効量」は、治療されている障害の重篤度、期間、進行（progression）若しくは発症（onset）を低減するか若しくは改善するために、治療されている障害の進展（advancement）を抑制するために、治療されている障害と関連する症状の軽減を起こすために、再発、発生（development）、発症若しくは進行を抑制するために、又は別の治療の予防若しくは治療効果（複数可）を促進若しくは改善するために十分であるAPIの量を指す。患者に投与されるAPIの正確な量は、疾患若しくは状態の種類及び重篤度、並びに例えば一般的健康状態、年齢、性別、体重及び薬剤への耐性等の患者の特性に依存するであろう。それはまた、治療されている障害の程度、重篤度及び種類にも依存するであろう。当業者は、これらの及び他の因子に依存する適切な投薬量を決定することができるであろう。
【００６６】
本明細書において用いられる場合、用語「治療する（treat）」、「治療」及び「治療する（treating）」は、本発明によるフィルムを患者に投与した結果生じる、治療されている障害の進行、重篤度及び／若しくは期間の低減若しくは改善、又は治療される障害の1つ以上の症状（好ましくは、1つ以上の識別される症状）の改善を指す。
【００６７】
典型的には、本発明によるフィルムは、ヒト患者の治療における使用のために提供される。好ましくは、本発明によるフィルムは、ヒト患者における、前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛、群発性頭痛又は三叉神経痛の治療における使用のために提供される。より好ましくは、前記フィルムは、ヒト患者における、前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛の治療における使用のために提供される。
【００６８】
典型的には、治療されるヒト患者はまた、前兆を伴う又は伴わない片頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛の1つ以上を患っていることに加えて、吐き気の兆候を示す場合がある。ヒト患者において観察される吐き気は、吐き気の急性発作である場合があり、又は代替的には、例えば任意の種類のがん等のより慢性的な状態の症状である場合がある。それゆえ、本発明によるフィルムは、（a）1種類以上のがんを有すると診断されている、及び／又は（b）追加的に、1種類以上のがんの治療を受けている、及び／又は（c）任意の原因による嚥下障害を患っている、ヒト患者における、前兆を伴う若しくは伴わない片頭痛、群発性頭痛又は三叉神経痛の治療において使用するためのものであることが好ましい。
【００６９】
患者が、診断されているか及び／又はその治療を受けている場合がある、がんの例としては、以下：急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、副腎皮質がん、副腎皮質のがん、AIDS関連のがん、AIDS関連のリンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、異型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫及び骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸がん、胆管がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管がん（DCIS）、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼のがん、卵管がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭部及び頸部のがん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内メラノーマ、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、口唇及び口腔のがん、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、メラノーマ、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞性新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔のがん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞性新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系（CNS）原発リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺腫瘍、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、精巣がん、喉のがん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜及び子宮の肉腫、膣のがん、血管腫、外陰部のがん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及びウィルムス腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７０】
代替的には、治療される患者は、年配の患者又は小児であっても良い。典型的には、平均よりも薬の投与を受けている、これらの患者群は両方とも、経口錠剤の効果的な投与を不可能にする状態（例、吐き気）によりなりやすい場合があり、効果的な自己服薬ができない場合がある（例、鼻腔内噴霧を使用して正確な用量を投与することが困難と認められる場合がある）。
【００７１】
典型的には、フィルムは患者の口腔に投与される。好ましくは、フィルムは、口腔内の、又は口唇、又は舌下領域の口腔粘膜、又は軟口蓋に張り付けられる。典型的には、フィルムは、患者自身によって張り付けられる。
【００７２】
フィルムは、生体接着性であり、張り付けた際に口腔の表面に接着する。張り付けた後に、アルギン酸塩のフィルムは溶解し始め、医薬的な有効成分を放出する。典型的には、フィルムは、口腔の粘膜に張り付けた後、0.1〜60分以上の時間で完全に溶解する。好ましくは、フィルムは、口腔の粘膜に張り付けた後、0.5〜30分、より好ましくは、1〜20分、更により好ましくは、3〜10分、最も好ましくは、3〜5分の時間で完全に溶解する。
【００７３】
いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、フィルムは、口腔内で溶解するので、同時に放出される医薬的な有効成分は、以下：（a）口腔粘膜を通って、血流中に直接吸収されること（「口腔粘膜経路」）によって；及び（b）胃への嚥下、その後、腸の上皮を通って、血流中に吸収されることによって、の2つの異なる経路の一方又は両方によって、血流中に入る場合があると考えられる。APIがスマトリプタン又はその医薬的に許容される塩である場合、典型的には、5〜50 ng／mLのスマトリプタンの、好ましくは、10〜30 ng／mLのスマトリプタンの、より好ましくは、15〜25 ng／mLの、最高血漿濃度が達成され得る。好ましくは、患者における、スマトリプタンの最高血漿濃度は、患者における、前兆を伴う又は伴わない片頭痛の症状を軽減するための、スマトリプタンの目標とする血漿濃度の閾値である9.44 ng／mLを超えている。この最高血漿濃度は、口腔の粘膜へのフィルムの接着から180分以内に、好ましくは、接着から120分以内に、最も好ましくは、接着から75分又は60分以内に達成され得る。
【００７４】
典型的には、1枚のフィルムは、所定の時間で、患者に、一般的には、口腔の粘膜に張り付けられる。しかしながら、幾つかのケースにおいては、個別の患者に正確な用量を達成するために、2枚のフィルムを同時に、張り付けることが望ましい場合がある。APIがスマトリプタンである場合、成人に推奨される投薬量は、「2時間目において、無痛」（PF2）評価[3]によって測定された時に、現行の治療の効能と一致するか又はそれを上回る効能があることを目標とする、片頭痛発作1回当たり10〜100 mgのスマトリプタンである。幾つかのケースにおいては、個別の患者に、正確な用量を達成するために、2枚超、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10枚以上のフィルムを同時に、張り付けることが望ましい場合がある。
【００７５】
それゆえ、本発明はまた、ヒト患者における疾患の治療方法であって、前記方法が、本発明による少なくとも1つのフィルムを、ヒト患者の口腔に投与することを含み、治療される前記疾患が前兆を伴う又は伴わない片頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛からなる群から選択され、好ましくは、治療される前記疾患が前兆を伴う又は伴わない片頭痛である、方法を提供する。
【００７６】
本発明はまた、ヒト患者における疾患の治療のための医薬の製造のための本発明によるフィルムの使用であって、任意選択で、治療される前記疾患が前兆を伴う又は伴わない片頭痛、群発性頭痛及び三叉神経痛からなる群から選択され、好ましくは、治療される前記疾患が前兆を伴う又は伴わない片頭痛である、使用を提供する。
【００７７】
本発明はまた、1枚以上の本発明によるフィルム、及び包装を含む製品を提供する。フィルムの各々は、個別に、袋の中に包装されても良く、又は複数枚のフィルムが同じ袋の中に一緒に包装されても良い。任意選択で、前記袋は、PETで裏打ちされたアルミニウムから作られている。該製品は更に、フィルムの使用説明書を含んでも良い。これらの説明書は、患者による、フィルムの使用についての推奨される頻度又はタイミング、その袋又は包装から取り出したフィルムの使用方法、粘膜へのフィルムの接着方法、及び粘膜にフィルムを接着させるための口腔内での場所についての情報を含んでいても良い。
【００７８】
任意のフィルム又は本発明のフィルムはまた、本発明のフィルム及び／又は他の薬剤若しくは医薬組成物が有用性を有し得る疾患又は状態の治療において、1つ以上の他の薬剤又は医薬組成物との組合せで使用されても良い。
【００７９】
1つ以上の他の薬剤又は医薬組成物は、任意の1つ以上の以下の経路：経口、全身（例、経皮、鼻腔内、経粘膜、又は坐薬により）、又は非経口（例、筋肉内、静脈内又は皮下）によって、患者に投与されても良い。1つ以上の他の薬剤の組成物又は医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、経皮パッチ、生体接着性フィルム、又は任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。製剤の選択は、例えば薬剤投与の様式（例、口腔投与用としては、錠剤、丸薬又はカプセルの形態での製剤が好ましい）及び薬剤物質の生体利用効率等の様々な要因に依存する。
【００８０】
フィルムの製造
本発明によるフィルムは、フィルムの構成成分を添加及び混合することによりフィルム形成溶液を調製し、個体の表面上にこの溶液を拡げ、フィルムを形成するために表面上で溶液を乾燥させることによって、製造し得る。個体の表面上に溶液又は組成物を拡げるために、溶液又は組成物は、単に表面上に注ぐか及び／又は、例、ドローダウンブレード又は類似の装置の使用によって、表面上に均等に拡げても良い。
【００８１】
例示的な方法としては、以下：
(a)  水中において、APIと、任意選択で、少なくとも1つの緩衝剤成分とを混合すること；
(b)  適切な酸又は塩基、典型的には希釈した水性の酸又はアルカリの添加によって、望ましいレベルにまで溶液のpHを調整すること、好ましくは、溶液のpHを3.25〜12.0、より好ましくは、3.5〜10.0、なお一層より好ましくは、4.5〜5.5に調整すること、最も好ましくは、溶液のpHを約5.0に調整すること；
(c)  任意選択で、更に水及び／又は1つ以上の可塑剤及び／又は1つ以上の増量剤を、更なる混合下で添加すること；
(d)  粘性のあるキャストを形成させるための好適な条件下で、例、約30分間、又は塊の無い分散が達成されるまで混合することによって、一価のカチオンのアルギン酸塩を添加すること；
(e)  表面、例、プレート、好ましくはガラスプレート上に、キャストを注ぎ、典型的には塗布器によって、キャストを望ましい厚さに拡げること；
(f)  フィルムの残留水分が、0〜20重量％、好ましくは、5〜15重量％、より好ましくは、9〜11重量％であり、固体のフィルムが形成されるまで、典型的には45〜70℃、好ましくは55〜60℃の温度で、キャスト層を乾燥させること；及び
(g)  任意選択で、固体のフィルムを望ましいサイズの小片に切断すること、更に任意選択で、これらの小片を袋に入れること、好ましくは、前記袋がPETで裏打ちされたアルミニウムから作られており、前記袋をシールすること、及び更に任意選択で、それらに標識をすること
の製造工程が挙げられる。
【００８２】
本方法の特に好ましい例においては、粘性のキャストを表面上に注ぎ、後に、まず、約2 mmのスリット高の塗布器によって、約2 mmの厚さに拡げ、次いで、約1 mmのスリット高の塗布器によって、約1 mmの厚さに拡げる。
【００８３】
いかなる特定の理論にも拘束されることを希望するものではないが、1工程のみのコーティング方法が使用される場合、結果として生成されるフィルムの厚さにおいて許容できないほどの多くのばらつきが観察されると考えられる。しかしながら、プレートの表面上にキャスト／塊の層のより均一な分布をもたらすようである、2工程のコーティング手順を使用して、より少ない用量重量のばらつきが達成された。
【００８４】
典型的には、アルギン酸塩（複数可）が、API含有水溶液に添加される。代替的には、API及びアルギン酸塩（複数可）は共に、溶液中に一緒に溶解される。代替的には、アルギン酸塩溶液中でのAPIの乳化液又は懸濁液を得るために、APIをアルギン酸塩溶液に添加しても良い。代替的には、本発明のフィルム形成組成物は、溶解された及び溶解していない有効成分の両方を含んでも良い。例えば、フィルム形成組成物は、アルギン酸塩溶液中に溶解された有効成分と、溶液中に懸濁された有効成分との組合せを含んでも良い。
【００８５】
乾燥する前又は後に、例、乾燥若しくは湿ったフィルム上へのエアロゾルスプレーとして、追加的なAPIをフィルムの表面に塗布しても良い。有効成分はまた、フィルムの表面上に粉末として適用しても良い。そのような方法で、フレーバー剤を、追加的に適用しても良い。
【００８６】
本明細書で引用された刊行物、特許出願及び他の特許文献は、参照により、全体が取り込まれる。本明細書では、単数形の用語に対する任意の言及はまた、その複数形を包含する。用語「含む（comprising）」、「含む（comprise）」又は「含む（comprises）」が使用される場合、前記用語は、それぞれ「からなる（consisting of）」、「からなる（consist of）」若しくは「からなる（consists of）」、又はそれぞれ「本質的にそれからなる（consisting essentially of）」、「本質的にそれからなる（consist essentially of）」若しくは「本質的にそれからなる（consists essentially of）」によって置換しても良い。数値範囲又は単一の数値への任意の言及はまた、その範囲又は単一の値についての値を含む。トリプタンへの任意の言及はまた、特に断りのない限り、それらの生理的に許容される塩を包含する。特に、スマトリプタンへの任意の言及はまた、それらの生理的に許容される塩を包含する。アルギン酸塩への任意の言及は、特に断りのない限り、任意のそれらの生理的に許容される塩を包含する。特に断りのない限り、任意の％の値は、問題になっている、成分（component）又は成分（components）の相対的な重量に基づいている。
【実施例】
【００８７】
実施例
以下は、本発明について説明する実施例である。しかしながら、これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【００８８】
実施例1：スマトリプタン含有フィルムの調製
スマトリプタンの口腔フィルムの各々の別個の用量強度のために、APIとしてスマトリプタンを含むバッチの処方を、表1中に列記する。計算は、1バッチ当たり1000用量（用量サイズ＝3 cm2）の収量に基づいている。
【００８９】
【表１】
2020500220.tif 000005
【００９０】
フィルムを以下の手順に従って生成した：
・  精製水の大部分を、容器に添加し、混合しながら、リン酸二水素ナトリウム一水和物を溶解した。次いで、混合下で、スマトリプタンを添加した。
・  必要量の希釈したリン酸の添加によって、溶液のpHを5.0に調整した。滴定中に、スマトリプタンは徐々に溶解し、pH 5で完全に溶解した。
・  残りの精製水の添加によって、バッチ体積を正しい合計量にまで増加させた。
・  部分的に脱水したグリセロール及びソルビトールの液体を、混合下で添加した。
・  （フードプロセッサー中で）約30分又は塊のない分散が達成され、粘性のキャストが得られるまで、混合下で、アルギン酸ナトリウムを添加した。
・  キャストをガラスプレート上に注ぎ、塗布器によって1 mmの厚さに拡げた（spreading）。
・  9〜11重量％の残留水分が達成され、固体のフィルムが形成されるまで、約55〜60℃に加熱した乾燥キャビネット中で、キャスト層を乾燥させた。
・  ナイフを用いて、固体のフィルムを15×20 mmの大きさの小片に切断した。
・  得られたフィルムは、個別にアルミニウムの袋に入れ、ヒートシーラーを用いてシールし、標識した。
【００９１】
【表２】
2020500220.tif 000006
【００９２】
以下は、設定基準を参照した、フィルムバッチの評価である。
1. キャストの質感
塊がなく、均質で（黄色がかった）粘性のキャストは、各個別のバッチ処方／プロトコールを用いて調製できた（粘度は、スマトリプタン含有量と共に増加する）。
pHを5に調整した場合、スマトリプタンは、完全に液相中に溶解した。スマトリプタンそれ自体に緩衝能があるので、pH調整のために必要となるリン酸の量は、設定したバッチ体積を超えないように、各個別のバッチ処方／プロトコールに対して調整した。
キャストの調製の間に生じた気泡（気泡を含む不均一なフィルムを生じさせる）は、コーティング前の受動的な脱気のために、室温で終夜（15時間超）、キャストを放置することによって除去した。
【００９３】
3. フィルムの外観
調製した全てのフィルムは、9〜11％の水含有量に乾燥させた場合、半透明で、滑らかであり、平らな表面構造及び折り曲げやすい性質を有していた。2 mgのフィルムは、無色から僅かに黄色であった。フィルムの色の強度は、スマトリプタン含有量が増加すると共に、僅かに上昇するが、全てのフィルムは半透明なままで、均一であった。
フィルムは、滑らかで、平らな表面を有していた。それらは全て、柔軟で折り曲げやすく、扱いやすいものであった。
フィルムの電子顕微鏡写真は、生成したフィルムが均一であることを示す。20 mgのフィルムは均一であるが、スマトリプタンの小さな結晶である可能性が極めて高い、小さいスポットを含んでいる。示差走査熱量測定（DSC）を用いた20 mgのスマトリプタンのフィルムの熱分析によって、170℃での僅かなピークによって示された通り（図1を参照）、20 mgのフィルム中では、結晶形態のスマトリプタンの存在が示唆されている。
【００９４】
4. 用量重量の均一性
予備的な用量均一性の評価によって、ZUA塗布器 (Zehntner GmbH、スイス)を用いて、1工程で、コートしたフィルムにおいて、許容できないほどの多くのばらつきが観察されたことが示唆された。このことは、コーティング工程の間の、連続的でない、キャスト／塊の供給によって、引き起こされると考えられた。2工程でのコーティング手順を使用することによって、より少ない用量重量のばらつきが達成された：
・工程1：ZUA塗布器上の2.0 mmのスリット高を使用して、コーティングすること
・工程2：ZUA塗布器上の1.0 mmのスリット高を使用して、コーティングすることによって、2.0 mmのキャスト層を拡げること。
【００９５】
本工程は、キャスト／塊の均等に拡がった層をもたらすようであり、第二のコーティング工程の間に、キャスト／塊をより連続的に供給するための前提条件であり得る。2工程の手順を使用して生成したフィルムについての均一性のデータ（即ち、フィルム1 mg当たりのスマトリプタンのmg）は、各個別の用量強度についてバッチ内だけでなく、バッチ間においても、それらの両方での非常に良好な一貫性を示す。
【００９６】
5. スマトリプタン含有量
1バッチ当たりのスマトリプタンの添加量と、1用量当たりのスマトリプタンの達成量との間には、線形相関が見られた。このことは、図2中に示されている。結果は、各個別のバッチ処方／プロトコールに由来する最初のバッチからの結果に基づいている。
【００９７】
目標用量強度のフィルムが得られるまで、各個別の用量強度 (2、3、5、6、10及び20 mg)に必要とされるスマトリプタンの量を調整した。各個別のバッチ処方／プロトコールの3バッチを、再現性を確認するために別々の機会に作製した。各用量強度についての再現性研究に由来する結果を、以下の表中に示す。（RSD％＝パーセンテージで表した相対標準偏差。）
【００９８】
【表３】
2020500220.tif 000007
【００９９】
【表４】
2020500220.tif 000008
【０１００】
【表５】
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【０１０１】
【表６】
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【０１０２】
【表７】
2020500220.tif 000011
【０１０３】
【表８】
2020500220.tif 000012
【０１０４】
【表９】
2020500220.tif 000013
【０１０５】
【表１０】
2020500220.tif 000014
【０１０６】
【表１１】
2020500220.tif 000015
【０１０７】
【表１２】
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【０１０８】
【表１３】
2020500220.tif 000017
【０１０９】
【表１４】
2020500220.tif 000018
【０１１０】
実施例2：ヒト被検体における、スマトリプタンのアルギン酸塩のフィルムと、スマトリプタンの鼻腔内噴霧との比較。
市場をリードしているスマトリプタンの鼻腔内噴霧(Imigran、20 mg、GlaxoSmithKline)、又は本発明によるスマトリプタンの口腔フィルム（2×18.5 mg、上記の実施例1において特定したものと類似する手順を使用して製造した）を、クロスオーバーデザインの12人の健常なボランティアに投与し、それに続いて、定期的に血液を採取することにより、スマトリプタンの血漿濃度を決定し、全ての被検体の血漿中にスマトリプタンが存在することが示された。研究において使用した18.5 mgのフィルムは、望ましい物理的特性を有し、均質であり、スマトリプタンの結晶が形成される兆候を示さなかった。各18.5 mgのスマトリプタンのフィルムの総重量は64 mgであった。従って、これらのフィルムの各々は、医薬的な有効成分として、28.9重量％のスマトリプタンを含んでいた。
【０１１１】
鼻腔内噴霧又は口腔フィルム投与のいずれかを受けた、スマトリプタンの吸収曲線を、それぞれ図3及び4中に示す。図3は、鼻腔内噴霧 (20 mg)を施した患者についての個別の血漿曲線を示す；グラフはまた、60分以内での血漿の10 ng／mLの治療目標ウィンドウを示している。図3中における結果は、鼻腔内噴霧を用いて治療した12人の被検体のうち6人が、治療目標ウィンドウ内の血漿レベルに到達したことを示している。図4は、OF (2×18.5 mg)を施した患者についての個別の血漿曲線を示す；このグラフも、60分以内での血漿の10 ng／mLの治療目標ウィンドウを示している。図4中における結果は、フィルムを用いて治療した12人の被検体のうち11人が、治療目標ウィンドウ内の血漿レベルに到達したことを示している。
【０１１２】
それゆえ、これらの結果は、現在、市場をリードしている鼻腔内噴霧を用いた治療よりも、本発明のフィルムを用いた治療によって、60分以内に、スマトリプタンの目標の血漿濃度レベルに到達している患者数が有意により多くなることを示している。治療の60分以内に、血漿の10 ng／mL超のスマトリプタンの血漿濃度を獲得することは、効果的な片頭痛からの解放の臨床評価項目を導くものとして強く支持される。
【０１１３】
更に、投与後、30〜60分の間の時間間隔で、スマトリプタンのフィルムを用いて治療した患者のスマトリプタンの血漿レベルにおける変動係数は、スマトリプタンの鼻腔内噴霧を用いて治療した患者のスマトリプタンの血漿レベルにおける変動係数よりも約3〜5％低かった。
【０１１４】
2つの治療後の副作用の評価によって、鼻腔内噴霧を用いて治療した患者と、フィルムを用いて治療した患者との間には、差がないことが示された。
【０１１５】
結果はまた、フィルム形成剤としてのアルギン酸塩の使用によって、フィルムの物理的特性を損なうことなく、口腔用途のための均一なフィルムに、治療有効量のスマトリプタン（APIとして）の充填が可能となることを示す。
【０１１６】
参考文献
[1]    Imigran, G. Imigran Tablets, Injection and Nasal Spray. SmPC, 2007, 24.
[2]    Dechant, KL; Clissold, SP.  Sumatriptan.  A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy in the Acute Treatment of Migraine and Cluster Headaches.  Drugs, 1992, 43(5), 776-798.
[3]    Derry, CJ; Derry, S; Moore, RA.  Sumatriptan (all routes of administration) for acute migraine attacks in adults - overview of Cochrane reviews.  The Cochrane Library, 2014, 5.
[4]    https://migraine.com (2016年9月11日にアクセスした).
[5]    Maas, HJ; Danhof, M; Della Pasqua, O. A model-based approach to treatment comparison in acute migraine. Br J Clin Pharm 2007 62(5):591-600
[6]    Ferrari, A; Pinetti, D; Bertolini, A; Coccia, C; Sternieri, E.  Interindividual variability of sumatriptan pharmacokinetics and of clinical response in migraine patients.  2008  Eur J Clin Pharmacol 64:489-495.
【図１】
2020500220.tif 000019
【図２】
2020500220.tif 000020
【図３】
2020500220.tif 000021
【図４】
2020500220.tif 000022
【国際調査報告】
2020500220.tif 000023
2020500220.tif 000024
2020500220.tif 000025