(57)【要約】  本発明は、特に癌幹細胞における制御されない細胞増殖を阻害するための化合物を開示する。特に本発明は、乳癌及び前立腺癌等の癌の治療のための式ＩＩＩ〜ＸＩＶで表される化合物に関する。【選択図】  図１
2020519568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩで表される化合物。
【化１】
2020519568.tif 000106
（式中、ＥとＺはＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎの塩（例えばＮ．ＨＣｌ）から選択され、
ＱはＯ、Ｓ、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＮＹ’であり、Ｙ’は−Ｈ、アルキル、ＳＯＯＣＨ３から選択され、
Ｅ及び／又はＺが−Ｃの場合、Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃｌであり、
Ｒ６とＲ７は、各々独立して、−Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、
Ｅ及び／又はＺが−Ｃの場合、Ｒ８は−Ｈまたは−Ｃｌであり、
Ｒ９は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−ＣＯＯＨまたは−Ｘであり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３等のアルキル、−ＯＨ、−ＯＭｅ等のアルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｈ、ＮＨ２とすることができ、
Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、−Ｈから選択されるか、又はＲ１１とＲ１２はラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルとすることができ、
Ｒは、下記から選択され：
【化２】
2020519568.tif 000107
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＯＯ−ＣＨ３、−ＳＯＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＰｈ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＡｒ、−ＳＯＯＡｒ、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−ＣＳＮＨＡｒ、
Ｒ１３は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ１４はアルコキシ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ１５はアルコキシ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、
Ｒ１６は−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、
Ｒ１７はアルキルから選択される。）
【請求項２】
式ＩＶで表される化合物。
【化３】
2020519568.tif 000108
（式中、Ｒ６とＲ７は、各々独立して、−Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、
Ｒは、下記から選択され：
【化４】
2020519568.tif 000109
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＯＯ−ＣＨ３、−ＳＯＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＰｈ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＡｒ、−ＳＯＯＡｒ、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−ＣＳＮＨＡｒ、
Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、−Ｈ、ラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから選択される。）
【請求項３】
式Ｖで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化５】
2020519568.tif 000110
【請求項４】
式ＶＩで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化６】
2020519568.tif 000111
【請求項５】
式ＶＩＩで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化７】
2020519568.tif 000112
【請求項６】
式ＶＩＩＩで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化８】
2020519568.tif 000113
【請求項７】
式ＩＸで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化９】
2020519568.tif 000114
【請求項８】
式Ｘで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化１０】
2020519568.tif 000115
【請求項９】
式ＸＩで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化１１】
2020519568.tif 000116
【請求項１０】
式ＸＩＩで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化１２】
2020519568.tif 000117
【請求項１１】
式ＸＩＩＩで表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化１３】
2020519568.tif 000118
【請求項１２】
式ＸＩＶで表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2020519568.tif 000119
【請求項１３】
癌の治療用である、式Ｖ〜ＸＩＶで表される化合物。
【請求項１４】
癌の治療用である、式Ｖ又はＶＩで表される化合物。
【請求項１５】
前記癌は、乳癌、口腔癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌及び胃癌である、請求項１３に記載の癌の治療用の式Ｖ〜ＸＩＶで表される化合物。
【請求項１６】
前記癌は、乳癌、または前立腺癌である、請求項１５に記載の癌の治療用である式Ｖ又はＶＩで表される化合物。
【請求項１７】
式Ｖ〜式ＸＩＶで表される化合物と、担体、アジュバント、媒体又はそれらの混合物等の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
乳癌、口腔癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌及び胃癌等の癌の治療用である請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記癌は乳癌、前立腺癌である、請求項１７〜１８に記載の組成物。
【請求項２０】
式Ｖ〜ＸＩＶで表される化合物のうちの少なくとも１種の有効量を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２１】
式Ｖ又はＶＩで表される化合物の有効量を投与することを含む、請求項２０に記載の癌の治療方法。
【請求項２２】
式Ｖ又はＶＩで表される化合物の有効量を投与することを含み、前記癌は乳癌である、請求項２１に記載の癌の治療方法。
【請求項２３】
式Ｖ又はＶＩで表される化合物の有効量を投与することを含み、前記癌は前立腺癌である、請求項２２に記載の癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御されない細胞増殖、特に癌幹細胞を阻害するための化合物に関する。また、本発明は癌の治療用である化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は異常な細胞が体内のあらゆる場所で増殖し、拡散する病態である。換言すれば、癌は制御されない異常な細胞の増殖である。癌は世界中で死因の第１位である。癌はインドでは２番目に恐ろしい疾患であり、毎年３００万人を超える患者が死亡している。インドにおける大きいな脅威であり、インドにおける１０種の主な死因のうちの１種であると報告されている。
【０００３】
分子標的療法を癌の治療に高価格で利用することはできるが、世界の人口の大半は標準的な化学療法に依存している。標準的な抗癌レジメンは、分裂中の癌細胞の殆どを標的とするが、静止状態又はゆっくりと分裂する癌幹細胞（ＣＳＣ）を標的とはしない。ＣＳＣは以前に特定されており、世界中の科学者はＣＳＣ標的剤を探しているが、残念ながら今日までＣＳＣを特異的に標的とするものが市場には見当たらない。
【０００４】
ＣＳＣ標的剤を単独で、又は標準療法と組み合わせて用いることで、癌患者に有効な治療選択肢を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、癌の治療、特に癌幹細胞の治療のための化合物であって、悪性細胞、特に乳癌細胞株及び／又は前立腺癌細胞株等の癌細胞株に対して、優先的に毒性を示すものを提供する。
【０００６】
本発明の一様相では、式ＩＩＩで表される化合物を提供する。
【化１】
2020519568.tif 000003
（式中、ＥとＺはＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎの塩（例えばＮ．ＨＣｌ）から選択され、ＱはＯ、Ｓ、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＹ’であり、Ｙ’は−Ｈ、アルキル、ＳＯＯＣＨ３から選択され、Ｅ及び／又はＺが−Ｃの場合、Ｒ５は−Ｈ、または−Ｃｌであり、Ｒ６とＲ７は、各々独立して、−Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、Ｅ及び／又はＺが−Ｃの場合、Ｒ８は−Ｈ、または−Ｃｌであり、Ｒ９は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−ＣＯＯＨ、または−Ｘであり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３等のアルキル、−ＯＨ、−ＯＭｅ等のアルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｈ、ＮＨ２とすることができ、Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、−Ｈから選択されるか、又はＲ１１とＲ１２はラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルとすることができ、
Ｒは、下記から選択され：
【化２】
2020519568.tif 000004
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＯＯ−ＣＨ３、−ＳＯＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＰｈ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＡｒ、−ＳＯＯＡｒ、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−ＣＳＮＨＡｒから選択され、Ｒ１３は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ１４はアルコキシ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ１５はアルコキシ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ１６は−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、Ｒ１７はアルキルから選択される。）
【０００７】
本発明の他の様相では、式ＩＶで表される化合物を提供する。
【化３】
2020519568.tif 000005
（式中、Ｒ６とＲ７は、各々独立して、−Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、
Ｒは、下記から選択され：
【化４】
2020519568.tif 000006
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、ＳＯＯ−ＣＨ３、−ＳＯＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＰｈ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＡｒ、−ＳＯＯＡｒ、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−ＣＳＮＨＡｒから選択され、Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、−Ｈから選択されるか、又はＲ１１とＲ１２はラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルとすることができる）の化合物を提供する。
【０００８】
本発明の好ましい様相では、式Ｖで表される化合物を提供する。
【化５】
2020519568.tif 000007
【０００９】
他の好ましい様相では、式ＶＩで表される化合物を提供する。
【化６】
2020519568.tif 000008
【００１０】
他の様相では、式ＶＩＩで表される化合物を提供する。
【化７】
2020519568.tif 000009
【００１１】
他の様相では、式ＶＩＩＩで表される化合物を提供する。
【化８】
2020519568.tif 000010
【００１２】
更なる様相では、式ＩＸで表される化合物を提供する。
【化９】
2020519568.tif 000011
【００１３】
更なる様相では、式Ｘで表される化合物を提供する。
【化１０】
2020519568.tif 000012
【００１４】
更なる様相では、式ＸＩで表される化合物を提供する。
【化１１】
2020519568.tif 000013
【００１５】
更なる様相では、式ＸＩＩで表される化合物を提供する。
【化１２】
2020519568.tif 000014
【００１６】
更なる様相では、式ＸＩＩＩで表される化合物を提供する。
【化１３】
2020519568.tif 000015
【００１７】
更なる様相では、式ＸＩＶで表される化合物を提供する。
【化１４】
2020519568.tif 000016
【００１８】
本発明は、癌の治療用である化合物Ｖ〜ＸＩＶを提供する。
【００１９】
本発明の更なる様相では、癌の治療用である式Ｖ〜ＸＩＶで表される化合物を提供する。癌は、乳癌、口腔癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌又は胃癌とすることができる。
【００２０】
本発明の好ましい様相では、式Ｖ又はＶＩで表される化合物を乳癌及び／又は前立腺癌の治療に使用することができる。
【００２１】
本発明の更に他の様相では、式Ｖ〜式ＸＩＶで表される化合物と、担体、アジュバント、媒体又はそれらの混合物等の薬学的に許容し得る賦形剤とを有する医薬組成物を提供する。本発明の組成物は癌の治療に使用することができる。癌としては、乳癌、口腔癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌又は胃癌が挙げられる。好ましい様相では、組成物を乳癌及び／又は前立腺癌の治療に使用することができる。
【００２２】
本発明の更なる様相では、本発明の化合物の少なくとも１種の有効量を投与して癌を治療する方法を提供する。好ましい様相では、式Ｖ又はＶＩで表される化合物の有効量を投与することを含む癌の治療方法を提供する。式Ｖ又はＶＩで表される化合物の有効量を投与することを含む治療方法は、乳癌及び／又は前立腺癌を治療するためのものとすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ＭＴＴアッセイにおける、標準化学療法薬シスプラチンと比較した、式Ｖで表される化合物の癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１及びＰＣ３に対する効果を示す。
【図２】軟寒天アッセイにおける、標準化学療法薬シスプラチンと比較した、式Ｖで表される化合物の癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１及びＰＣ３に対する効果を示す。
【図３】標準化学療法薬と比較した、式Ｖで表される化合物の存在下でのＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率を示す。
【図４】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式Ｖで表される化合物の存在下でＰＣ３のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図５】ＭＴＴアッセイにおける、標準化学療法薬シスプラチンと比較した、式ＶＩで表される化合物のＭＤＡＭＢ２３１及びＰＣ３癌細胞株に対する効果を示す。
【図６】軟寒天アッセイにおける、標準化学療法薬シスプラチンと比較した、式ＶＩで表される化合物のＭＤＡＭＢ２３１及びＰＣ３癌細胞株に対する効果を示す。
【図７】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩで表される化合物の存在下でＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図８】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩで表される化合物の存在下でＰＣ３のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図９】ＭＴＴアッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩの化合物はＭＣＦ７、ＭＤＡＭＢ２３１、ＰＣ３及びＤＵ１４５細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図１０】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩで表される化合物はＭＤＡＭＢ２３１、ＰＣ３細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図１１】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩで表される化合物の存在下でＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図１２】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩで表される化合物の存在下でＰＣ３のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図１３】は、ＭＴＴアッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩＩで表される化合物はＭＣＦ７、ＭＤＡＭＢ２３１、ＰＣ３及びＤＵ１４５細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図１４】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩＩの化合物はＭＤＡＭＢ２３１、ＰＣ３細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図１５】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩＩで表される化合物の存在下でＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図１６】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩＩで表される化合物の存在下でＰＣ３のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図１７】ＭＴＴアッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＩＸで表される化合物はＭＣＦ７、ＭＤＡＭＢ２３１、ＰＣ３及びＤＵ１４５細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図１８】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＩＸで表される化合物はＭＤＡＭＢ２３１、ＰＣ３細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図１９】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＩＸで表される化合物の存在下でＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図２０】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＩＸで表される化合物の存在下でＰＣ３のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図２１】ＭＴＴアッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式Ｘで表される化合物はＭＣＦ７、ＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３及びＤＵ１４５細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図２２】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式Ｘで表される化合物はＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図２３】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式Ｘで表される化合物の存在下でＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図２４】ＭＴＴアッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩで表される化合物はＭＣＦ７、ＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３及びＤＵ１４５細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図２５】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩで表される化合物はＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図２６】ＭＴＴアッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩで表される化合物はＭＣＦ７、ＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３及びＤＵ１４５細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図２７】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩで表される化合物はＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図２８】式ＸＩＩで表される化合物の存在下でのＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、同等であることを示す。
【図２９】式ＸＩＩで表される化合物の存在下でのＰＣ３のスフェアの生存率が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、高いことを示す。
【図３０】ＭＴＴアッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩＩで表される化合物はＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３、ＤＵ１４５細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図３１】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩＩで表される化合物はＭＤＭＢ２３１、ＰＣ３細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図３２】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩＩで表される化合物の存在下でＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図３３】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩＩで表される化合物の存在下でＰＣ３のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図３４】軟寒天アッセイにおいて、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＶで表される化合物はＭＤＭＢ２３１細胞株に対する抗癌活性が高いことを示す。
【図３５】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＶで表される化合物の存在下でＭＤＡＭＢ２３１のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【図３６】標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＶで表される化合物の存在下でＰＣ３のスフェアの生存率が低下していることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、様々な病態を治療するため、特に、制御されない細胞増殖を阻害するための化合物に関する。特に、この化合物は、癌幹細胞や癌の治療に対して有効である。
【００２５】
本発明は、下記式Ｉで表される化合物に関する。
【化１５】
2020519568.tif 000017
（式中、Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨから選択され、Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ３はアルコキシ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ４は−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ５はＨ、Ｃｌであり、Ｒ６とＲ７は、各々独立して、、Ｈ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、Ｒ８はＨ、Ｃｌであり、Ｒ９は置換又は非置換の５員環又は６員環、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨから選択され、Ｒ１０は＝Ｏ又はＨであり、ＡはＯ、−ＮＨ、−Ｎ−アルキルであり、ＱはＯ、Ｓ、−ＣＨ２Ｏ−であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択され、ＥはＣＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択され、ＺはＣＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される。）一実施形態では、Ｒ９基は、下記式で表される。
【化１６】
2020519568.tif 000018
【００２６】
本発明の他の実施形態では、式ＩＩの化合物を提供する。
【化１７】
2020519568.tif 000019
【００２７】
一実施形態では、本発明は、様々な病態を治療するため、特に、制御されない細胞増殖を阻害するための、式ＩＩＩで表される化合物又はその塩を提供する。特に、この化合物は癌幹細胞に対して有効である。
【化１８】
2020519568.tif 000020
（式中、ＥとＺはＣ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｎの塩（例えばＮ．ＨＣｌ）から選択され、ＱはＯ、Ｓ、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＮＹ’であり、Ｙ’は−Ｈ、アルキル、ＳＯＯＣＨ３から選択され、Ｅ及び／又はＺが−Ｃの場合、Ｒ５は−Ｈ、または−Ｃｌであり、Ｒ６とＲ７は、各々独立して、−Ｈ、アルコキシ、アルキル、置換又は非置換芳香族基、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＯＣＦ３から選択されるか、又はＲ６とＲ７が一緒になって複素環を形成し、Ｅ及び／又はＺが−Ｃの場合、Ｒ８は−Ｈ、または−Ｃｌであり、Ｒ９は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、−ＣＯＯＨ、または−Ｘであり、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３等のアルキル、−ＯＨ、−ＯＭｅ等のアルコキシ、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｈ、ＮＨ２とすることができ、Ｒ１１とＲ１２は、各々独立して、−Ｈから選択されるか、又はＲ１１とＲ１２はラクトン等の置換又は非置換の５員環又は６員環、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５等の−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルとすることができ、Ｒは、下記から選択され：
【化１９】
2020519568.tif 000021
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＳＯＯ−ＣＨ３、−ＳＯＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｈＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＰｈ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＡｒ、−ＳＯＯＡｒ、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＣＨ２Ａｒ、−ＣＳＮＨＡｒから選択され、Ｒ１３は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ１４はアルコキシ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ１５はアルコキシ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、−Ｈ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アセチル、Ｃ３−Ｃ８アシル基から選択され、Ｒ１６は−Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシから選択され、Ｒ１７はアルキルから選択される。）
【００２８】
本発明の一実施形態では、細胞増殖を防止するための式ＩＶで表される化合物又はその塩を提供する。
【化２０】
2020519568.tif 000022
（式中、Ｒ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１及びＲ１２は上述の意味を有する。）
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、細胞増殖を防止するための式Ｖで表される化合物又はその塩を提供する。
【化２１】
2020519568.tif 000023
【００３０】
本発明の式Ｖで表される化合物は、乳癌細胞株と前立腺癌細胞株に対して活性がある。更に、式Ｖで表される化合物は、標準化学療法薬シスプラチンに比べて強力である。式Ｖで表される化合物は正常なリンパ球に対しては活性を示さない。
【００３１】
本発明の他の好ましい実施形態では、細胞増殖を防止するための式ＶＩで表される化合物又はその塩を提供する。
【化２２】
2020519568.tif 000024
【００３２】
式ＶＩで表される化合物は、乳癌細胞株と前立腺癌細胞株において活性を示す。更に、式ＶＩで表される化合物は標準化学療法薬シスプラチンに比べて強力である。式ＶＩで表される化合物は、正常なリンパ球に対しては活性を示さない。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、特に乳癌細胞株と前立腺癌細胞株において抗癌活性と抗癌幹細胞活性を示す化合物を提供する。一実施形態では、式ＶＩＩで表される化合物を提供する。
【化２３】
2020519568.tif 000025
式ＶＩＩで表される化合物は乳癌細胞株と前立腺癌細胞株で活性を示す。式ＶＩＩで表される化合物は正常なリンパ球に対して活性を示さない。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は細胞増殖を防止する式ＶＩＩＩで表される化合物を提供する。
【化２４】
2020519568.tif 000026
【００３５】
式ＶＩＩＩで表される化合物は乳癌細胞株と前立腺癌細胞株では活性を示すが、正常なリンパ球に対しては活性を示さない。
【００３６】
本発明の更なる実施形態では、細胞増殖を防止する式ＩＸで表される化合物を提供する。
【化２５】
2020519568.tif 000027
【００３７】
本発明の化合物ＩＸは乳癌細胞株と前立腺癌細胞株で活性を示す。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では、細胞増殖を防止する式Ｘで表される化合物を提供する。
【化２６】
2020519568.tif 000028
【００３９】
式Ｘで表される化合物は乳癌細胞株と前立腺癌細胞株では活性を示すが、正常なリンパ球では活性を示さない。
【００４０】
更に他の実施形態では、本発明は細胞増殖を防止する式ＸＩで表される化合物を提供する。
【化２７】
2020519568.tif 000029
式ＸＩで表される化合物は乳癌細胞株と前立腺癌細胞株で活性を示す。
【００４１】
更に他の実施形態では、本発明は細胞増殖を防止する式ＸＩＩで表される化合物を提供する。
【化２８】
2020519568.tif 000030
【００４２】
式ＸＩＩで表される化合物は乳癌細胞株と前立腺癌細胞株で活性を示す。
【００４３】
更なる実施形態では、本発明は細胞増殖を防止する式ＸＩＩＩで表される化合物を提供する。
【化２９】
2020519568.tif 000031
【００４４】
式ＸＩＩＩで表される化合物は乳癌細胞株と前立腺癌細胞株で活性を示す。
【００４５】
更なる様相では、式ＸＩＶで表される化合物を提供する。
【化３０】
2020519568.tif 000032
式ＸＩＶで表される化合物は乳癌細胞株で活性を示す。
【００４６】
本発明の一実施形態では、癌の治療用である本発明の式Ｖ〜ＸＩＶで表される化合物を提供する。好ましくは、式Ｖ及びＶＩで表される化合物を癌の治療に使用するために提供する。癌は、乳癌、口腔癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌又は胃癌とすることができる。
【００４７】
好ましい実施形態では、乳癌及び／又は前立腺癌の治療用である式Ｖ及びＶＩで表される化合物を提供する。
【００４８】
更なる実施形態では、本発明の化合物と、担体、アジュバント、媒体又はそれらの混合物等の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、式Ｖ及びＶＩで表される化合物と、担体、アジュバント、媒体又はそれらの混合物等の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。薬学的な賦形剤としては、１種以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、安定剤、界面活性剤又はｐＨ調整剤を更に挙げることができる。
【００４９】
ある実施形態では、組成物中の化合物の量は、それを必要とする対象の癌を治療するのに有効な量とすることができる。ある実施形態では、組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、エステル、又はエステルの塩を生物学的有効用量と最大耐量との範囲内で含むことができる。
【００５０】
ある実施形態では、本発明の組成物をそれを必要とする対象への投与のために処方することができる。本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入噴霧投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、腟内投与、又は埋め込みリザーバーを介した投与に適した剤形に処方することができる。本発明の組成物は、液体剤形、固体剤形及び半固体剤形等の剤形に処方することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は輸注の技法を包含する。好ましくは、組成物を経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与する。
【００５１】
また、本発明は、乳癌、口腔癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌又は胃癌等の癌の治療用である式Ｖ〜ＸＩＶで表される本発明の化合物、好ましくは式Ｖ又はＶＩで表される化合物を含む組成物も包含する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は乳癌及び／又は前立腺癌の治療用である。
【００５２】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物を他の活性剤又は薬学的に許容し得る賦形剤等と共に含む製剤を開示する。
【００５３】
一実施形態では、医薬組成物は上述の化合物と他の活性剤を含み、このような活性剤としては、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン、アクチノマイシン−Ｄ、アドリアマイシン、アドルシル、アフィニトール、アグリリン、アラ−コート、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ、アルケラン、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、アラネスプ、アレディア、アリミデックス、アロマシン、アラノン、三酸化ヒ素、アルゼラ、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサール、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵアロマシン、ブレノキサン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェクス、Ｃ２２５、カルシウムロイコボリン、カンパス、カンプトサール、カンプトテシン−１１、カペシタビン、カラック、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハー、カソデックス、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン、ＣＰＴ−１１、シタドレン、シトサール−Ｕ、シトキサン、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキサム、デカドロン、デシタビン、デルタ−コルテフ、デルタゾン、デニロイキン、ジフチトックス、デポサイト、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデクス、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−ドーム、デュラロン、エフデクス、エリガード、エレンス、エロキサチン、エルスパー、エムシット、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポフォス、エトポシド、エトポシドリン酸塩、ユーレキシン、エベロリムス、エビスタ、エキセメスタン、ファレストン、ファスロデックス、フェマーラ、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ、フルダラビン、フルオロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、ジェムザールグリベック、グリアデルウェハー、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン、ハーセプチン、ヘキサドロール、ヘキサレン、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン、ハイドレア、酢酸ヒドロコルト、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、チウキセタン、イダマイシン、イダルビシンＩｆｅｘ、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、イントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、イレッサ、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イクセンプラ、キドロラーゼ、ラナコルト、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン、ロイキン、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ−Ｃ、液体Ｐｒｅｄ、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、リュープロン、リュープロンデポ、マツラン、マキシデックス、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メドラロン、メドロール、メガース、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネクス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾール、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスターゲン、ムスタイン、ムタマイシン、ミレラン、ミロセル、ミロターグ、ナベルビン、ネララビン、ネオサール、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ネクサバール、ニランドロン、ニロチニブ、ニルタミド、ニペント、窒素マスタード、ノバルデックス、ノバントロン、エヌプレート、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、オンコスパー、オンコビン、オンタック、オンキサール、オプレルベキン、オラプレド、オラソン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン、パラプラチン、パゾパニブ、ペディアプレド、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグイントロン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、プロクリット、プロロイキン、カルムスチンインプラント含有プロリフェプロスパン２０、プリネトール、ラロキシフェン、レブリミド、リウマトレクス、リツキサン、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ロミプロスチム、ルベックス、ルビドマイシン塩酸塩、サンドスタチン、サンドスタチンＬＡＲ、サルグラモスチム、ソルコーテフ、ソルメドロール、ソラフェニブ、スプリセル、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント、タモキシフェン、タルセバ、タルグレチン、タシグナ、タキソール、タキソテール、テモダール、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、テスパ、サリドマイド、サロミド、テラシス、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、タイス、トポサール、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラスツズマブ、トリアンダ、トレチノイン、トレキサール、トリセノックス、ＴＳＰＡ、タイカーブ、ＶＣＲ、ベクチビックス、ベルバン、ベルケイド、ベプシド、ベサノイド、ビアズール、ビダーザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサルＰｆｓ、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ヴォトリエント、ＶＰ−１６、ブモン、ゼローダ、ザノサー、ゼバリン、ジンカード、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタ又は上述のものの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
更に他の実施形態では、本発明の化合物Ｖ〜ＸＩＶの有効量を投与して癌を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、式Ｖ又はＶＩで表される化合物の有効量を投与することを含む癌の治療方法を提供する。癌は、乳癌、口腔癌、前立腺癌、脳癌、血液癌、骨髄癌、肝臓癌、膵臓癌、皮膚癌、腎臓癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、精巣癌、陰茎癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、胸腺癌、網膜癌、ブドウ膜癌、結膜癌、脾臓癌、頭部癌、頸部癌、気管癌、胆嚢癌、直腸癌、唾液腺癌、副腎癌、咽頭癌、食道癌、リンパ節癌、汗腺癌、皮脂腺癌、筋肉癌、心臓癌又は胃癌とすることができる。好ましい実施形態では、式Ｖ又はＶＩの化合物の有効量を投与することを含む本発明の治療方法は、乳癌及び／又は前立腺癌の治療用とすることができる。
【００５５】
一実施形態では、本発明の化合物の有効量を投与して制御されない細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【００５６】
更なる実施形態では、本発明の化合物を標準治療薬と共に投与するか、又は癌の治療に利用可能な他の薬物と組み合わせて投与して癌を治療する方法を提供する。
【００５７】
本発明の他の実施形態では、制御されない細胞増殖、マラリア、デング熱の治療における化合物の使用を提供する。
【００５８】
本発明の上述の記載は単に本発明を説明するためのものであり、本発明を限定することを意図していない。本発明の精神と内容が組み込まれた開示の実施形態の修正は当業者であれば思い付くことができるため、本発明は開示の範囲内の全てを包含するものと解釈されるべきである。以下は、本発明を実施するための最良の形態を含む例示的且つ非限定的な実施例である。
【実施例１】
【００５９】
ジフィリン誘導体の合成スキーム
【化３１】
2020519568.tif 000033
【００６０】
スキームＩ
スキームＩ）：  ｉ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、室温、ｉｉ）エチレングリコール、トルエン、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、還流、ｉｉｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、アルデヒド、−７８℃、ｉｖ）アセチレンジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤＣ）、二塩化メチレン（ＭＤＣ０、１４０℃、ｖ）ＬｉＡｌＨ４、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。
【００６１】
手順：
２の合成：  置換芳香族アルデヒド（０．３モル）をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に入れ、添加漏斗からＢｒ２（０．６モル）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、氷（１００ｇ）に注ぎ、３０分間激しく撹拌した。スラリーを濾過し、残渣を冷メタノールで洗浄し、真空下で吸引乾燥して純粋な生成物２を得た。収量は０．２５モル（８５％）。
【００６２】
３の合成：  化合物２（０．１１モル）を３５０ｍＬのトルエンに分散させた。エチレングリコール７０ｍＬとｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）を添加し、ディーン・スタークアセンブリを用いて混合物を５時間還流させた。ＴＬＣ（３：７、酢酸エチル：ヘキサン）で反応をモニターした。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応物に添加し、層を分離した。トルエン層を飽和食塩水（brine）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥トルエン層を真空で蒸発させて純粋な生成物３を得た（０．１１モル、９７％）。
【００６３】
４の合成：  窒素を充填した不活性反応アセンブリにおいて、化合物３（０．０３４モル）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。次に、混合物をドライアイス／アセトン浴中で−６５℃まで冷却した。移し針を通して５０ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）を慎重にゆっくりと３０分かけて上述の溶液に添加した。混合物を−６５℃で１時間撹拌した。別の添加漏斗で、Ｒ６−ＣＨＯのＴＨＦ溶液を−６５℃でリチオ化溶液に滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、室温で２時間放置した。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を単離した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、純粋な生成物４を得た（０．００８モル、２４％）。
【００６４】
５の合成：  化合物４（０．０１２モル）、酢酸（６．７ｍＬ）、ＤＥＡＤＣ（０．０１６モル）及びＭＤＣ（１００ｍＬ）を高圧密閉容器に入れた。混合物を１４０℃で２時間加熱した。加熱を停止し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭＤＣ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。純粋な生成物５をオフホワイトの固体として得た（０．０１６モル、９３％）。
【００６５】
６の合成：  エステル５（０．００２１モル）を乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．００４２モル）のＴＨＦ分散液にゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、生成物をＭＤＣで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物６を得た（０．００１１モル）。
【００６６】
グリコシド部分の合成
【化３２】
2020519568.tif 000034
【００６７】
スキームＩＩ
スキームＩＩ、グリコシドの合成：  ａ）Ａｃ−Ｃｌ、ピリジン、室温、ｂ）ＨＢｒ／ＡｃＯＨ、０℃、ｃ）ＴＢＡＢ、２，６−ルチジン、ＥｔＯＨ、ｄ）ＮａＯＭＥ、ＭｅＯＨ、ｅ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＭｅＩ、ｆ）ｉ）ＡｃＯＨ、ｉｉ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ｇ）ＨＢｒ／ＡｃＯＨ、ＭＤＣ
【００６８】
テトラアシル化ｄ−キシロース（７）の合成：  Ｄ−キシロース（０．１３モル）を室温でＭＤＣ（１００ｍＬ）とピリジンに混合した。混合物を０℃に冷却し、激しく撹拌しながら塩化アセチル（０．７８モル）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。５０ｇｍの砕いた氷を混合物に添加した後、２００ｍＬのＭＤＣを添加した。層を分離し、ＭＤＣ抽出物を飽和食塩水溶液（１００ｍＬ×２）と１０％ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄し、これを元のＣｕＳＯ４溶液の色が残るまで行った。ＭＤＣ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空蒸発させてシロップ状の生成物７を得た（０．１２９モル、９７％）。
【００６９】
８の合成：  窒素注入口を有するきれいな乾燥丸底フラスコ内で、化合物７（０．１２９モル）を２００ｍＬの乾燥ＭＤＣに溶解した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、１００ｍＬのＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％溶液）を３０分かけて滴下した。これらの材料を０℃で２時間撹拌し、５０ｇの氷で反応停止させ、１０分間撹拌した。ＭＤＣ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空蒸発させてオフホワイトの固体生成物８を得た（０．０９７モル、７６％）。
【００７０】
９の合成：  ＴＢＡＢ（０．０４０モル）、２，６−ルチジン（０．１２９モル）及びＭＤＣ２００ｍＬを含む別の丸底フラスコに上述の化合物８を直接入れ、室温で１時間撹拌した。１時間撹拌した後、６．５ｍＬのＥｔＯＨをゆっくりと添加し、撹拌を一晩続けた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で粉砕した。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。シロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、半固体の純粋な生成物９を得た（０．０４９モル、５１％）。
【００７１】
１０の合成：  一口丸底フラスコ内で、化合物９（０．０４９モル）を室温でＭｅＯＨに溶解した。この混合物を１５〜１０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（６００ｍｇ）を１０分かけて少しずつ添加した後、室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって脱アシル化生成物の形成を確認した。メタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却したＤＭＦ溶液とＮａＨ（６ｇ、６０％懸濁液）を窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら少しずつ添加した。懸濁液を同じ温度で１５分間撹拌し、ヨウ化メチルをゆっくりと添加した。懸濁液全体を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで生成物の形成を確認すると、２ｍＬのＭｅＯＨと砕いた氷（１５０ｇ）をゆっくりと添加した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を飽和飽和食塩水溶液（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させて油状の液体生成物１０を得た（０．０４８モル、９８％）。
【００７２】
１１の合成：  化合物１０（０．０４８モル）を０℃で氷ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。酢酸を蒸発させ、得られたシロップ状の残渣をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。冷却した溶液にＡｃ−Ｃｌをゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に５０ｍＬの冷水を添加し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出した。エーテル抽出物を飽和ＣｕＳＯ４溶液（５０ｍｌ×４）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させて生成物１１を単離した（０．０３８モル、７９％）。
【００７３】
１２の合成：  １００ｍｌの乾燥ＭＤＣに１１（０．０１５モル）を添加し、０℃まで冷却した。１０ｍＬのＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％溶液）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。砕いた氷（２０ｇ）を反応物に添加し、５分間撹拌した。ＭＤＣ層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ×４）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、得られた溶液をそのまま１３の合成に使用した（スキームＩＩＩを参照）。
【００７４】
ジフィリン誘導体（６）とグリコシド部分（１２）のカップリング
【化３３】
2020519568.tif 000035
【００７５】
スキームＩＩＩ
スキームＩＩＩ：  ｉ）２Ｎ  ＮａＯＨ、ＴＢＡＢ、ＭＤＣ、ｉｉ）ＭｅＯＨ、Ｋ２ＣＯ３
１３の合成：  ジフィリン誘導体（６、０．００６５モル）、ＴＢＡＢ（０．００６モル）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を０℃でＭＤＣ（５０ｍＬ）に混合した。これに上で調製した１３のＭＤＣ溶液をゆっくりと添加した。反応物を１．５時間撹拌し、ＴＬＣによって生成物の形成を確認した。反応物に２５ｍＬの氷冷水を添加して激しく撹拌した後、有機相を分離した。ＭＤＣ層を２Ｎ  ＮａＯＨ、水、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させて粗製１３を得た（２．３ｇ）。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、そこから純粋な化合物１３（０．００２０モル）を単離した。
【００７６】
１４の合成：  グリコシドとジフィリン誘導体から得た縮合生成物１３（０．００２０モル）をＭｅＯＨに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に無水Ｋ２ＣＯ３を添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって１３が生成物１４へ完全に転化したことが分かる。水性ＨＣｌ（１Ｎ）を添加してｐＨを中性に調整し、ＭＤＣを添加して生成物を抽出した。ＭＤＣ層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターでＭＤＣを蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。純粋な生成物１４（０．０００９２モル、４６％）を９８％超の純度で得た。
【実施例２】
【００７７】
式Ｖの化合物（スキーム３の番号１４）の合成
段階Ｉ：  ４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−１−オールの合成
【００７８】
スキーム１
【化３４】
2020519568.tif 000036
試薬及び条件：  ａ）ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＡＣＮ（アセトニトリル、室温、１．５時間、ｂ）ＰｈＣＨ２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ｄ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１）、６０℃、６０〜８０ｐｓｉ。
【００７９】
実験：
４−ブロモナフタレン−１−オール（２）の合成：
１（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１８０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（６．１８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加した。反応混合物を室温で更に３０分間撹拌し、ＴＬＣを用いてモニターした。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水に分配した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【００８０】
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモナフタレン（３）の合成：
２（７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３（８．９ｇ、６４．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、臭化ベンジル（３．９８ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣを用いてモニターした。終了後、反応を飽和食塩水で停止させ、残渣を酢酸エチルによって抽出し、水で洗浄した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、９８：２）によって精製した。
【００８１】
５−（４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４）の合成：
３（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８４ｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、室温で３０分間撹拌した。３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．６３５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ懸濁液を上述の溶液に添加した後、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６７６ｇ）溶液を添加した。反応混合物を一晩還流させ、ＴＬＣを用いてモニターし、終了後、室温に冷却し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＤＣＭ、９５：５）によって精製した。
【００８２】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−１−オール（５）の合成：
５０ｍＬのＥｔＯＨ：  ＥｔＯＡｃ（１：１）混合液中の４（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を振盪水素化装置に６０℃及び６０〜８０ｐｓｉで投入した。ＴＬＣを用いて反応をモニターした。終了後、Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製した。
【００８３】
段階ＩＩ：  ２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（１２）の合成：
【００８４】
スキーム２
【化３５】
2020519568.tif 000037
試薬及び条件：  ａ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、ｂ）ＨＢｒ・ＡｃＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｃ）２，６−ルチジン、Ｂｕ４ＮＢｒ、ＥｔＯＨ、ＤＣＭ、ｄ）１．ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、２．ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ｅ）ＡｃＯＨ、Ａｃ２Ｏ、ピリジン、ｆ）ＨＢｒ・ＡｃＯＨ、ＤＣＭ
【００８５】
テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロピラノース（７）の合成：
ガード管とストッパーを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに６（４０．０ｇ、０．２６６ｍｏｌ）、ピリジン（２００ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。無水酢酸（２００ｍＬ）を上述の混合物に０℃で滴下した。得られた反応混合物を０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって出発材料の消費を判断した後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ピリジンがなくなるまで飽和第二銅塩溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粘着性の固体化合物７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１１．１Ｈｚ），３．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（８）の合成：
ガード管を備えた１Ｌの丸底フラスコに７（２５．０ｇ、７８．５４ｍｏｌ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）を投入し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。上述の冷溶液に臭化水素（３３％酢酸溶液、５６ｍＬ）を１時間に亘って撹拌し続けながら添加し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。ＴＬＣ（４：６、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって反応の終了を判断した後、反応混合物を氷水（１×５００ｍＬ）、１％ＮａＨＣＯ３溶液（１×５００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、最後に飽和食塩水溶液（１×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して８の白色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．０５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，９．６Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１１．４Ｈｚ），３．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）。
【００８７】
３，４−ジ−Ｏ−アセチル−１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−Ｄ−キシロピラノース（９）の合成：
１．  二口丸底フラスコに８（２５．０ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１１．０７ｍＬ、９５．８２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９．５０ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（１４７ｍＬ）を投入した。上述の混合物に無水エタノール（４．７ｍＬ、８１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって反応の終了を判断した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、９を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１２．３Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１２．３Ｈｚ），３．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【００８８】
２．  乾燥した丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に９（１０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）を投入し、無水メタノール（１５７ｍＬ）を添加した。上述の溶液に触媒量のナトリウムメトキシド（３００ｍｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の終了を判断した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。得られた残渣を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。上述の冷溶液に水素化ナトリウム（３．９４ｇ、油中６０％分散液、１６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１２．４ｍＬ、１９７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、反応混合物を１時間かけてゆっくりと室温にし、室温で１２時間更に撹拌した。反応終了後、メタノール（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和食塩水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１０を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１２．１Ｈｚ），３．８２−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，６．９Ｈｚ）。
【００８９】
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノース（１１）の合成：
１０（７．５ｇ、３０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（５５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を無水酢酸（２６ｍＬ）とピリジン（２６ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌しながら維持した。ＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ピリジンが除去されるまで飽和硫酸銅溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、淡黄色の１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（１２）の合成：
５０ｍＬのきれいな乾燥丸底フラスコ内で、１１（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。上述の冷溶液に臭化水素のＡｃＯＨ溶液（３３％溶液、２．５ｍＬ）を１時間撹拌し続けながら添加し、室温で更に１時間撹拌した。ＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（５０ｍＬ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、最後に飽和食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の液体１２を生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，９．６Ｈｚ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１１．７．Ｈｚ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
段階ＩＩＩ：  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−１−イルオキシ）−４，５−ジメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１４）の合成：
【００９２】
スキーム３
【化３６】
2020519568.tif 000038
試薬及び条件：  ａ）Ｂｕ４ＮＢｒ、２Ｍ  ＮａＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、室温、ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温。
【００９３】
酢酸（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−１−イルオキシ）−４，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテート（１３）の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、５（０．２０８ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、１２（０．４４６ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．２５４ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に撹拌しながら入れた。この懸濁液に２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加し、室温で２時間撹拌を続けた。ＴＬＣ（１：９、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって反応の終了を判断した後、反応混合物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を１０％ＮａＯＨ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した後、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン（４：９６）を使用したカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して１３を白色固体として得た。
【００９４】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−１−イルオキシ）−４，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１４）の合成：
１３（０．１６０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に固体の無水Ｋ２ＣＯ３（０．０９２５ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、メタノールを減圧下で除去し、水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１４を白色の綿毛状の固体として得た。
％純度：９９％、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１１．７．Ｈｚ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００９５】
式ＶＩの化合物（スキーム４の番号２６）の合成：
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６，７−ジメトキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチル（２６）の合成：
【００９６】
スキーム４
【化３７】
2020519568.tif 000039
試薬及び条件：  ａ）Ｂｕ４ＮＢｒ、２Ｍ  ＮａＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、室温、ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温。
【００９７】
実験：
クレイアセテート（２５）：
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチル（１９、０．３０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（１２、０．４４６ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．２５４ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた。この懸濁液に２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加し、室温で２時間撹拌を続けた。ＴＬＣ（１：９、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）で反応の終了を判断した後、反応混合物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を１０％ＮａＯＨ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した後、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン（０４：９６）を使用したカラムクロマトグラフィー４によって粗製塊を精製してクレイアセテート（２５）を油状物として得た。
【００９８】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６，７−ジメトキシナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチル（２６）の合成：
【００９９】
２５（０．２０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液に固体の無水Ｋ２ＣＯ３（０．０８２５ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、メタノールを減圧下で除去し、水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２６をオフホワイトの綿毛状固体として得た。
収量：１７９ｍｇ（９６％）、％純度：９９％、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１００】
式ＶＩＩの化合物（スキーム６の番号２１）と式ＶＩＩＩの化合物（スキーム７の番号２２）の合成
段階Ｉ：ジフィリンの合成
【０１０１】
スキーム５
【化３８】
2020519568.tif 000040
試薬及び条件：  ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ，３時間、ｂ）エチレングリコール、ｐ−ＴＳＡ（トルエンスルホン酸）、トルエン、ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｄ）ピペロナール、ＴＨＦ、ｅ）アセチレンジカルボン酸ジエチル、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ｆ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ。
【０１０２】
実験：
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１６）の合成：
滴下漏斗、マグネチックスターラー及びストッパーを備えた三口丸底フラスコ（５００ｍＬ）にベラトルムアルデヒド又は４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１５、１５ｇ、０．０９０ｍｏｌ）と酢酸（２１０ｍＬ）を投入した。この溶液に臭素（９．６７ｍＬ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液を半時間に亘って撹拌し続けながら滴下し、撹拌を室温で更に３時間続けた。この間に全ての出発材料が消費され、それをＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。水（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体１６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，ＩＨ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（１７）の合成：
三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にディーンスターク装置と還流凝縮器を取り付け、１６（１９．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、エチレングリコール（１．８ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を投入した。この反応フラスコを油浴に浸漬し、還流下で９時間加熱（９０〜９５℃）した（水が全て除去されるまで行った）。ＴＬＣ（２：８、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５〜１０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製し、１７を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（１８）の合成：
火炎乾燥した三口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下で１６（１．０ｇ、０．００３４モル）と無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加した。フラスコをドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．３ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）を−７８℃で撹拌しながら滴下し、１５分間撹拌した。別の火炎乾燥したフラスコにピペロナール（０．５１７ｇ、０．００３４ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）を投入した。ピペロナール溶液を反応混合物に３０分間カニューレ挿入し、添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、更に２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で全てのブロモ化合物が消費されたことを確認した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応混合物を反応停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタンを用いた滴定によって粗生成物を精製し、１８は次の段階に進むのに十分に純粋であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１４９．４２，１４８．１１，１４７．５７，１４６．５８，１３６．９５，１３５．４３，１２６．８３，１２１．０４，１１９．６９，１１１．４８，１０９．５０，１０７．９２，１０７．２６，１０１．６５，１００．９３，７１．３４，６５．０５，５５．９４，５５．８９。
【０１０５】
１−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２，３−ジカルボン酸ジエチル（１９）の合成：
密閉管に１８（０．３０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、アセチレンジカルボン酸ジエチル（０．１４１ｇ、０．８３３ｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．４ｍＬ）及び氷酢酸（０．２４２ｍＬ）を投入し、混合物を１４０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗反応塊を精製し、１９を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７０．３０，１６８．７４，１５９．６２，１５２．３７，１４９．６８，１４７．２２，１４７．０６，１３２．２１，１３０．６０，１２８．９９，１２７．４８，１２４．３７，１１９．８１，１１１．４２，１０７．９７，１０５．７３，１０２．７６，１０１．０９，６１．９５，６０．８１，５６．０８，５５．７９，１３．８７，１３．８２。
【０１０６】
９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（２０）の合成：
二口丸底フラスコ（２５ｍＬ）にＬＡＨ（０．０３２ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を投入し、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。この懸濁液に１９（０．２００ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、同じ温度で撹拌を２時間続けた。ＴＬＣ（１：９、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で反応の終了を判断した後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液で反応停止させ、ｔ−ブタノール（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、黄色固体２０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，ＩＨ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ＝１６９．８１，１５０．６６，１４９．８９，１４７．０１，１４６．７６，１４５．０５，１２９．７１，１２９．６５，１２８．９５，１２３．９４，１２３．４５，１２１．８５，１１８．８６，１１１．２２，１０８．０２，１０５．６３，１０１．１９，１００．９２，６６．７１，５５．７８，５５．２９。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
段階ＩＩ：  ジフィリンエステルの合成
エステル誘導体用の一般的手順：
５０ｍＬの丸底フラスコに２０（１当量）、対応するカルボン酸（１当量）、ＤＭＡＰ（１０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を添加して（０℃で）冷却した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＣ（１．１当量、冷ＤＣＭに溶解）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（２：９８、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いて反応をモニターした。終了後、得られた固体を濾別し、濾液をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）で精製した。
【０１０８】
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル（２１）の合成
【０１０９】
スキーム６
【化３９】
2020519568.tif 000041
試薬及び条件：  ａ）１−メチル−２−ピロールカルボン酸、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、０℃で一晩。
【０１１０】
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル（２１）の合成：
【０１１１】
５０ｍＬの丸底フラスコにジフィリン（２００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６５．７８ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６４２ｍｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加して（０℃で）冷却した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＣ（１１９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、冷ＤＣＭに溶解）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９８：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて反応をモニターした。終了後、得られた固体を濾別し、濾液をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）で精製した。
％純度：９９％、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル（２２）の合成：
【０１１３】
スキーム７
【化４０】
2020519568.tif 000042
試薬及び条件：  ａ）α−フェニルシクロペンタン酢酸、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、０℃で一晩。
【０１１４】
２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル（２２）の合成：
【０１１５】
５０ｍＬの丸底フラスコにジフィリン（２００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸（１０７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６４２ｍｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加して（０℃で）冷却した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＣ（１１９ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、冷ＤＣＭに溶解）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９８：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて反応をモニターした。終了後、得られた固体を濾別し、濾液をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）で精製した。
％純度：９９％、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例５】
【０１１６】
式ＩＸの化合物（スキーム８の番号２３）の合成
スキーム８
【化４１】
2020519568.tif 000043
試薬及び条件：  ａ）α−フェニルシクロペンタン酢酸、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、０℃で一晩。
【０１１７】
実験：
２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イル（２３）の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに５（２００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（９３．６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９２４ｍｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加して（０℃で）冷却した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＣ（１７１．６ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、冷ＤＣＭに溶解）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９８：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて反応をモニターした。終了後、得られた固体を濾別し、濾液をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）で精製した。
％純度：９９％、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．７Ｈｚ，３Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１１８】
式Ｘの化合物（スキーム９の番号２４）の合成
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イル（２４）の合成：
【０１１９】
スキーム９
【化４２】
2020519568.tif 000044
試薬及び条件：  ａ）１−メチル−２−ピロールカルボン酸、ＤＭＡＰ、ＤＣＣ、ＤＣＭ、０℃で一晩。
【０１２０】
実験：
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イル（２４）の合成：
【０１２１】
５０ｍＬの丸底フラスコに５（２００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸（１５４．５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９２４ｍｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加して（０℃で）冷却した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＣ（１７１．６ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ、冷ＤＣＭに溶解）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（９８：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて反応をモニターした。終了後、得られた固体を濾別し、濾液をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９８：２）で精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
％純度：９９％、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【０１２２】
式ＸＩの化合物（スキーム１１の番号３１）の合成
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３１）の合成：
【０１２３】
スキーム１０
【化４３】
2020519568.tif 000045
試薬及び条件：  ａ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、ｂ）ＨＢｒ・ＡｃＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）
【０１２４】
実験：
テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノース（２８）の合成：
ガード管とストッパーを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに２７（４０．０ｇ、０．２６６ｍｏｌ）、ピリジン（２００ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。無水酢酸（２００ｍＬ）を上述の混合物に０℃で滴下した。得られた反応混合物を０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（５：５、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で出発材料の消費を判断した後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ピリジンがなくなるまで飽和第二銅塩溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粘着性の固体化合物２８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１１．１Ｈｚ），３．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
２−ブロモ−３，４，５−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−アラビノース（２９）の合成：
ガード管を備えた１Ｌの丸底フラスコに２８（２０．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）を投入し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。上述の冷溶液に臭化水素（３３％酢酸溶液、４６ｍＬ）を１時間撹拌し続けながら添加し、反応混合物を室温で１時間更に撹拌した。ＴＬＣ（４：６、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で反応の終了を判断した後、反応混合物を氷水（１×５００ｍＬ）、１％ＮａＨＣＯ３溶液（１×５００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、最後に飽和食塩水溶液（１×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２９の白色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．０５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，９．６Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１１．４Ｈｚ），３．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０１２６】
スキーム１１
【化４４】
2020519568.tif 000046
試薬及び条件：  ａ）Ｂｕ４ＮＢｒ、２Ｍ  ＮａＯＨ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、室温、ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温。
【０１２７】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリアセテート（３０）の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、５（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２９（０．８２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた。この懸濁液に２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加し、室温で２時間撹拌を続けた。ＴＬＣ（４：６、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって反応の終了を判断した後、反応混合物をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を１０％ＮａＯＨ溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄した後、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。無機塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を使用したカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して３０を白色固体として得た。
【０１２８】
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３１）の合成：
３０（０．４１６ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に固体無水Ｋ２ＣＯ３（０．４４０ｇ、３．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（５：９５、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で反応の終了を判断した後、メタノールを減圧下で除去し、水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して３１を白色の綿毛状の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８】
【０１２９】
式ＸＩＩの化合物（スキーム１３の番号４０）の合成：
Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イル）フラン−２−カルボキサミドの合成：
【０１３０】
スキーム１３：
【化４５】
2020519568.tif 000047
試薬及び条件：ａ）ＮＢＳ、ＤＣＭ，０℃、１時間、ｂ）テトラキスパラジウム（０）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、還流、１２時間、ｃ）フラン−２−カルボニルクロリド、トリエチルアミン、ＤＣＭ、室温、１２時間
【０１３１】
４−ブロモナフタレン−１−アミン（３８）の合成：
マグネチックスターラーとガード管を備えた一口丸底フラスコ（５００ｍＬ）にナフチルアミン（３７、１０ｇ、０．０６９ｍｏｌ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）を投入した。この溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（１２．４３ｇｍ、０．０６９８ｍｏｌ）を少しずつ０℃で半時間に亘って撹拌し続けながら添加し、撹拌を室温で更に１時間続けた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）に添加した。反応混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５〜２０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、３８を白色固体として得た（収量＝３．５ｇｍ）。
【０１３２】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−１−アミン（３９）の合成：
マグネチックスターラー、凝縮器及びガード管を備えた一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に４−ブロモナフタレン−１−アミン（３８、０．５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と３，４（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．５７８ｇｍ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）溶液を投入した。この溶液に水（２．５ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（０．６１５ｇｍ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、テトラキスパラジウム（０）（０．１６８ｇｍ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（２：８、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離剤として酢酸エチル（５〜２０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、３９を白色固体として得た（収量＝０．５ｇｍ）。
【０１３３】
Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド（４０）の合成：
マグネチックスターラーとガード管を備えた一口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ナフタレン−１−アミン（３９、０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した。この溶液にフラン−２−カルボニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で半時間に亘って撹拌し続けながら滴下し、撹拌を室温で更に１２時間続けた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（１０〜３０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、４０を白色固体として得た（収量＝０．１ｇｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０１３４】
式ＸＩＩＩの化合物（スキーム１２で番号３６）の合成
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン塩酸塩の合成：
【０１３５】
スキーム１２：
【化４６】
2020519568.tif 000048
試薬及び条件：  ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド），室温、１６時間、ｂ）ＮＢＳ、ＤＣＭ、０℃、１時間、ｃ）テトラキスパラジウム（０）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、還流、１２時間、ｄ）ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、室温、２時間
【０１３６】
実験：
８−（ベンジルオキシ）キノリン（３３）の合成：
滴下漏斗、マグネチックスターラー及びガード管を備えた三口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に８−ヒドロキシキノリン（３２、５ｇ、０．０３４４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．５ｇｍ、０．０６８８ｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を投入した。この溶液に臭化ベンジル（６．１３ｍＬ、０．０５１６ｍｏｌ）を半時間に亘って攪拌し続けながら滴下し、撹拌を室温で更に１２時間続けた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（３：９、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を冷水（２５０ｍＬ）に添加した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を混合し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５〜１０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、３３を白色固体として得た（収量＝５．２ｇｍ）。
【０１３７】
８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモキノリン（３４）の合成：
マグネチックスターラーとガード管を備えた一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に８−ベンジルオキシキノリン（３３、４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を投入した。この溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（３．０２ｇｍ、０．０１６ｍｏｌ）を１０℃で半時間に亘って撹拌し続けながら少しずつ添加し、撹拌を室温で更に１時間続けた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（２：８、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）に添加した。反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５〜１０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、３４を白色固体として得た（収量＝３．９ｇｍ）。
【０１３８】
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン（３５）の合成：
マグネチックスターラー、凝縮器及びガード管を備えた一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモキノリン（３４、１ｇ、０．００３１８ｍｏｌ）と３，４（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．７９ｇｍ、０．００４７７ｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液を投入した。この溶液に水（３．２ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（０．６７３ｇｍ、０．００６３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、テトラキスパラジウム（０）（０．１８３ｇｍ、０．０００１５９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（３：７、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（１０〜２０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製して、３５を白色固体として得た（収量＝０．９４ｇｍ）。
【０１３９】
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン塩酸塩（３６）の合成：
マグネチックスターラーとガード管を備えた一口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン（３５、０．２ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を投入した。この溶液にメタノール性ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルと石油エーテルを使用して粗化合物を結晶化させて、３６を白色固体として得た（収量＝０．１ｇｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０１４０】
式ＸＩＶの化合物（スキーム１４の番号４１）の合成：
４−フェニルナフタレン−Ｎ，Ｎ−ジ−メチルスルホンアミドの合成：
【０１４１】
スキーム１４：
【化４７】
2020519568.tif 000049
試薬及び条件：  ａ）トリエチルアミン、ＤＣＭ、０℃、１時間、室温で２時間
【０１４２】
実験
４−フェニルナフタレン−Ｎ，Ｎ−ジ−メチルスルホンアミド（化合物４１）の合成：
マグネチックスターラーとガード管を備えた一口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に４−フェニルナフタレン−１−アミン（３９、０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を投入した。この溶液に塩化メタンスルホニル（０．５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で半時間に亘って撹拌し続けながら滴下し、撹拌を室温で更に２時間続けた。この間に全ての出発材料が消費されたことをＴＬＣ（１：９、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で確認した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル（５〜２０％）のヘキサン溶液を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製塊を精製し、４１を白色固体として得た（収量＝０．１５ｇｍ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，７Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ）。
【実施例１１】
【０１４３】
癌細胞アッセイ
インビトロ抗増殖アッセイ（ＭＴＴアッセイ）
ＭＴＴアッセイは細胞の代謝抑制活性を測定する簡易で高感度のアッセイである。時間単位でのこの活性の増加は細胞増殖のパラメータとされる。薬物による治療によってこの増加が弱まる場合、その作用は増殖阻害、細胞殺傷又はその両方の結果である可能性がある。乳癌細胞株と前立腺癌細胞株を使用して、本発明の式Ｖ〜ＸＩＶの化合物と標準的な細胞毒性薬（例えば、シスプラチン）を様々な濃度（１、０．１、０．０１、０．００１ｍＭ）で試験した。全ての細胞株は５％ＣＯ２環境の３７℃インキュベーターで培養した。化合物を濃度０．１ＭのＤＭＳＯに溶解した（原液）。細胞を適切なプレーティング効率で９６ウェルプレートに播種した。
【０１４４】
以下のプレーティング効率をＭＴＴアッセイ用に標準化した。
【０１４５】
【表１】
2020519568.tif 000050
【０１４６】
続くＭＴＴの手順は以下の通りであった。即ち、所定のプレーティング効率に従って、細胞を９６ウェルプレートに播種した（表１）。次にプレートを３７℃にて５％ＣＯ２雰囲気下で２４時間インキュベートした。次に適切な濃度の薬物をプレートに添加し、更に４８時間インキュベートを行った（５％ＣＯ２雰囲気、３７℃）。次にアッセイプレートを３０００ｒｐｍで３分間２回遠心分離し、上清を廃棄した。次に１００μｌのＭＴＴ溶液（０．５ｍｇ／ｍｌ）をプレートの各ウェルに添加し、更に４時間インキュベートした（５％ＣＯ２雰囲気、３７℃）。インキュベーションを４時間行った後、プレートを２回遠心分離し、上清を非常に慎重に吸引除去した。次に２００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加して可溶化した。プレートを振盪させてＭＴＴ結晶を十分に混合した。次に対数生存率のＸＹグラフを対数薬物濃度に対してプロットした。次にＩＣ５０（細胞集団の５０％を阻害する薬物濃度）を回帰分析によって計算した。
【０１４７】
軟寒天アッセイ
軟寒天コロニー形成アッセイは、軟寒天における足場非依存性の増殖アッセイであり、細胞の悪性形質転換を検出するための最も厳密なアッセイの１種である。このアッセイでは、悪性細胞を軟寒天培地で１〜２週間、適切な対照と共に培養する。このインキュベーション期間の後、形成されたコロニーを細胞染色によって形態学的に解析し、形成されたコロニーの数を定量化することができる。このアッセイの結果はヌードマウスに腫瘍形成細胞を注入した後に得られる結果に匹敵し、インビトロでの細胞の腫瘍形成性（癌幹細胞（ＣＳＣ）の重要な特徴の１種）を試験するための「至適基準」と見なされる。
【０１４８】
即ち、軟寒天アッセイでは、５０μｌの２×培地（細胞株毎に適切に採取）と５０μｌの１．２％Ｂａｃｔｏアガーの混合物を９６ウェルのマイクロタイターアッセイプレートの各ウェルに播種した。１０μｌの細胞（それぞれの細胞株に対して事前に標準化された特定のプレーティング効率のもの）を２０μｌの２×培地、３０μｌの０．８％Ｂａｃｔｏアガー及び１．６μｌの薬物（適切な濃度）とバイアルにて混合し、アッセイプレートの固化したプレ層に移した。次に細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１週間増殖させてコロニーを形成させた。実験設定を３日間行った後、５０μｌの適切な２×培地を断続的に供給した。次に１６μｌのアラマーブルー（１．５ｍｇ／ｍｌ）を全てのウェルに添加し、発生したコロニーを定量した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。次に６３０ｎｍで吸光度を測定した。次に対数生存率のＸＹグラフを対数薬物濃度に対してプロットした。次にＩＣ５０（細胞集団の５０％を阻害する薬物濃度）を回帰分析によって計算した。
【０１４９】
以下のプレーティング効率を軟寒天アッセイ用に標準化した。
【０１５０】
【表２】
2020519568.tif 000051
【０１５１】
幹細胞アッセイ：
インビトロのスフェア形成アッセイ：  スフェアアッセイでは、特別に設計された無血清培地で癌幹細胞がスフィアを形成する能力を測定する。このアッセイを用いて試験化合物の殺傷効率を測定し、標準化学療法薬シスプラチンと比較した。
【０１５２】
材料及び試薬：  ５０Ｘ  Ｂ２７サプリメント（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号：１７５０２−０４４）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：Ｆ０２９１２５）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、カタログ番号：Ｅ９６４４）、インスリン（シグマ社、カタログ番号：１９２７８）、ダルベッコ変法イーグル培地／Ｆ１２（ハイメディア社、カタログ番号：ＡＬ１３９−６）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ハイメディア社、カタログ番号：ＴＬ１００６）、トリパンブルー（ＴＣ１９３）、前立腺上皮媒体（ＬＯＮＺＡ社、カタログ番号：ＣＣ−３１６６）、ＭＥＧＭ（ＬＯＮＺＡ社、カタログ番号：ＣＣ−３０５１）、ヘパリン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号：Ｈ３３９３）、ペンストレップ（ＨｉＭｅｄｉａ社、カタログ番号：Ａ００２）
【０１５３】
マンモスフェア培地の調製（１００ｍＬの場合）：  マグネチックスターラーと共にオートクレーブ処理した１ｇのメチルセルロースに、プレーン培地（ＭＥＢＭ）１００ｍＬを添加し、磁気撹拌下で溶解する。完全に溶解した後、ＦＧＦを８０μＬ、ＥＧＦを４０μＬ、ペンストレップを１ｍＬ、ヘパリンを４００μＬ添加する。
【０１５４】
プロストスフェア培地の調製（１００ｍＬの場合）：  マグネチックスターラーと共にでオートクレーブ処理した１ｇのメチルセルロースに、プレーン培地（前立腺上皮基礎培地）１００ｍＬを添加し、磁気撹拌下で溶解する。完全に溶解した後、インスリンを４０μＬ、Ｂ２７を２ｍＬ、ＥＧＦを８０μＬ、ペンストレップを１ｍｌ添加する。
【０１５５】
手順：  細胞をトリプシン処理し、細胞濾過器を通過させて（それぞれ１００μｌ及び４０μｌ）単一細胞懸濁液を形成した。細胞を２０００個／１００μＬの濃度で希釈し、マンモスフェア培地（乳癌細胞株用）又はプロストスフェア培地（前立腺癌細胞株用）に懸濁した。この懸濁液１００μＬを９６ウェル懸濁液プレートの各ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。適切な濃度の薬物（２μＬ）を１００μＬの幹細胞培地を含む各ウェルに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。インキュベーション後、各濃度の薬物２．５μＬと幹細胞培地５０μＬを各ウェルに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で更に７２時間インキュベートした。インキュベーション後、各濃度の薬物３μＬと幹細胞培地５０μＬを再び添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で再度７２時間インキュベートした。各濃度で形成された一次スフェアの数をカウントした。形成されたスフェア数の比較グラフを濃度に対してプロットし、増殖曲線を陽性対照と比較した。
【０１５６】
正常細胞アッセイ：
悪性細胞と正常細胞に対する細胞毒性薬物の感受性が異なることは非常に重要である。まず第一に、悪性細胞に対して優先的な毒性を有する薬物の臨床的使用が好ましい。
【０１５７】
正常細胞に対する細胞毒性薬物の活性を試験するためにＭＴＴを実施した。
【０１５８】
健常ドナーから得たリンパ球を使用したこれらの細胞毒性薬物のアッセイ
ヒトリンパ球は、末梢血を３０分間低速で遠心分離することでら容易に単離することができる。即ち、希釈した脱線維素済みの新鮮血をＨｉＳｅＰ  ＬＳＭ１０７７に徐々に重ね、３０分間低速で遠心分離した。リンパ球層（バフィーコート）（図）を新しい採取管で慎重に除去した。バフィーコートを希釈緩衝液で更に洗浄して血小板汚染を減らした。上清を廃棄し、ペレットを希釈緩衝液に再懸濁させた。生存率は血球計で確認した。生存率と純度が９５％以上の細胞をアッセイで検討した。上述のように、ＭＴＴアッセイは、これらの細胞を用いて７０万個／ｍｌのプレーティング効率で実施した。
【実施例１２】
【０１５９】
式Ｖの活性に関する結果
【０１６０】
【表３】
2020519568.tif 000052
【０１６１】
表３から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式Ｖの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１６２】
【表４】
2020519568.tif 000053
【０１６３】
この結果から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式Ｖの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１６４】
【表５】
2020519568.tif 000054
【０１６５】
表５から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対して式Ｖが示す抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンよりも高いことが分かる。
【０１６６】
【表６】
2020519568.tif 000055
【０１６７】
表６から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式Ｖの抗癌活性が高いことが分かる。
【０１６８】
【表７】
2020519568.tif 000056
【０１６９】
表７から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対して有効であることが分かる。
【０１７０】
【表８】
2020519568.tif 000057
【０１７１】
表８から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例１３】
【０１７２】
式ＶＩの活性に関する結果
【０１７３】
【表９】
2020519568.tif 000058
【０１７４】
表９から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式ＶＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１７５】
【表１０】
2020519568.tif 000059
【０１７６】
表１０から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式ＶＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１７７】
ＭＴＴアッセイの結果から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩの化合物が乳癌細胞株と前立腺癌細胞株に対して高い抗癌活性を示すことが分かる。
【０１７８】
【表１１】
2020519568.tif 000060
【０１７９】
表１１から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＶＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１８０】
【表１２】
2020519568.tif 000061
【０１８１】
表１２から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式ＶＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１８２】
この結果から、軟寒天アッセイにおいて標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩが乳癌細胞株と前立腺癌細胞株に対して高い抗癌活性を示すことが分かる。
【０１８３】
【表１３】
2020519568.tif 000062
【０１８４】
表１３から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【０１８５】
【表１４】
2020519568.tif 000063
【０１８６】
表１４から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例１４】
【０１８７】
式ＶＩＩの活性に関する結果
【０１８８】
【表１５】
2020519568.tif 000064
【０１８９】
表１５から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式ＶＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１９０】
【表１６】
2020519568.tif 000065
【０１９１】
表１６から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式ＶＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１９２】
【表１７】
2020519568.tif 000066
【０１９３】
表１７から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＶＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１９４】
【表１８】
2020519568.tif 000067
【０１９５】
表１８から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式ＶＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０１９６】
インビトロスフェア形成アッセイ：
【０１９７】
【表１９】
2020519568.tif 000068
【０１９８】
表１９から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【０１９９】
【表２０】
2020519568.tif 000069
【０２００】
表２０から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例１５】
【０２０１】
式ＶＩＩＩの活性に関する結果
【０２０２】
【表２１】
2020519568.tif 000070
【０２０３】
表２１から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式ＶＩＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２０４】
【表２２】
2020519568.tif 000071
【０２０５】
表２２から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式ＶＩＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２０６】
【表２３】
2020519568.tif 000072
【０２０７】
表２３から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＶＩＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２０８】
【表２４】
2020519568.tif 000073
【０２０９】
表２４から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式ＶＩＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２１０】
【表２５】
2020519568.tif 000074
【０２１１】
表２５から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩＩがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【０２１２】
【表２６】
2020519568.tif 000075
【０２１３】
表２６から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＶＩＩＩがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例１６】
【０２１４】
式ＩＸの活性に関する結果
【０２１５】
【表２７】
2020519568.tif 000076
【０２１６】
表２７から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式ＩＸの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２１７】
【表２８】
2020519568.tif 000077
【０２１８】
表２８から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式ＩＸの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２１９】
【表２９】
2020519568.tif 000078
【０２２０】
表２９から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＩＸの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２２１】
【表３０】
2020519568.tif 000079
【０２２２】
表３０から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式ＩＸの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２２３】
【表３１】
2020519568.tif 000080
【０２２４】
表３１から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＩＸがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【０２２５】
【表３２】
2020519568.tif 000081
【０２２６】
表３２から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＩＸがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例１７】
【０２２７】
式Ｘの活性に関する結果
【０２２８】
【表３３】
2020519568.tif 000082
【０２２９】
表３３から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式Ｘの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２３０】
【表３４】
2020519568.tif 000083
【０２３１】
表３４から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式Ｘの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２３２】
【表３５】
2020519568.tif 000084
【０２３３】
表３５から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式Ｘの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２３４】
【表３６】
2020519568.tif 000085
【０２３５】
表３６から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式Ｘの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２３６】
隠微とロスフェア形成アッセイ
【０２３７】
【表３７】
2020519568.tif 000086
【０２３８】
表３７から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例１８】
【０２３９】
式ＸＩの活性に関する結果
【０２４０】
【表３８】
2020519568.tif 000087
【０２４１】
表３８から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式ＸＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２４２】
【表３９】
2020519568.tif 000088
【０２４３】
表３９から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式ＸＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２４４】
【表４０】
2020519568.tif 000089
【０２４５】
表４０から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＸＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２４６】
【表４１】
2020519568.tif 000090
【０２４７】
表４１から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式ＸＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【実施例１９】
【０２４８】
式ＸＩＩの活性に関する結果
【０２４９】
【表４２】
2020519568.tif 000091
【０２５０】
表４２から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式ＸＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２５１】
【表４３】
2020519568.tif 000092
【０２５２】
表４３から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式ＸＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２５３】
【表４４】
2020519568.tif 000093
【０２５４】
表４４から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＸＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２５５】
【表４５】
2020519568.tif 000094
【０２５６】
表４５から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式ＸＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２５７】
インビトロスフェア形成アッセイ
【０２５８】
【表４６】
2020519568.tif 000095
【０２５９】
表４６から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【０２６０】
【表４７】
2020519568.tif 000096
【０２６１】
表４７から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例２０】
【０２６２】
式ＸＩＩＩの活性に関する結果
【０２６３】
【表４８】
2020519568.tif 000097
【０２６４】
表４８から、ＭＴＴアッセイにおいて乳癌細胞株に対する式ＸＩＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２６５】
【表４９】
2020519568.tif 000098
【０２６６】
表４９から、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞株に対する式ＸＩＩＩの活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２６７】
【表５０】
2020519568.tif 000099
【０２６８】
表５０から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＸＩＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２６９】
【表５１】
2020519568.tif 000100
【０２７０】
表５１から、軟寒天アッセイにおいて前立腺癌細胞株ＰＣ３に対する式ＸＩＩＩの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
インビトロスフェア形成アッセイ
【０２７１】
【表５２】
2020519568.tif 000101
【０２７２】
表５２から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩＩがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【０２７３】
【表５３】
2020519568.tif 000102
【０２７４】
表５３から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＩＩがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【実施例２１】
【０２７５】
式ＸＩＶの活性に関する結果
【０２７６】
【表５４】
2020519568.tif 000103
【０２７７】
表５４から、軟寒天アッセイにおいて乳癌細胞株ＭＤＡＭＢ２３１に対する式ＸＩＶの抗癌活性が、標準化学療法薬シスプラチンと比較して高いことが分かる。
【０２７８】
【表５５】
2020519568.tif 000104
【０２７９】
表５５から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＶがＭＤＡＭＢ２３１のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【０２８０】
【表５６】
2020519568.tif 000105
【０２８１】
表５６から、標準化学療法薬シスプラチンと比較して、式ＸＩＶがＰＣ３のスフェアに対してより有効であることが分かる。
【図１】
2020519568.tif 000120
【図２】
2020519568.tif 000121
【図３】
2020519568.tif 000122
【図４】
2020519568.tif 000123
【図５】
2020519568.tif 000124
【図６】
2020519568.tif 000125
【図７】
2020519568.tif 000126
【図８】
2020519568.tif 000127
【図９】
2020519568.tif 000128
【図１０】
2020519568.tif 000129
【図１１】
2020519568.tif 000130
【図１２】
2020519568.tif 000131
【図１３】
2020519568.tif 000132
【図１４】
2020519568.tif 000133
【図１５】
2020519568.tif 000134
【図１６】
2020519568.tif 000135
【図１７】
2020519568.tif 000136
【図１８】
2020519568.tif 000137
【図１９】
2020519568.tif 000138
【図２０】
2020519568.tif 000139
【図２１】
2020519568.tif 000140
【図２２】
2020519568.tif 000141
【図２３】
2020519568.tif 000142
【図２４】
2020519568.tif 000143
【図２５】
2020519568.tif 000144
【図２６】
2020519568.tif 000145
【図２７】
2020519568.tif 000146
【図２８】
2020519568.tif 000147
【図２９】
2020519568.tif 000148
【図３０】
2020519568.tif 000149
【図３１】
2020519568.tif 000150
【図３２】
2020519568.tif 000151
【図３３】
2020519568.tif 000152
【図３４】
2020519568.tif 000153
【図３５】
2020519568.tif 000154
【図３６】
2020519568.tif 000155
【国際調査報告】
2020519568.tif 000156
2020519568.tif 000157
2020519568.tif 000158
2020519568.tif 000159
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