(57)【要約】  低酸素症の造影剤として有用な化合物本出願は、次式（Ｉ）を有する化合物、2020525555.tif 000080その調製方法、その合成中間体、および低酸素症の造影剤としてのその使用に関する。
2020525555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）を有する化合物であって、
【化１】
2020525555.tif 000068
式中、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＲ１１、またはハロゲンを表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２を表し、
−Ｘ１が、１〜４個の炭素原子を含むアルキレンを表し、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＯＮＲ１４）−、−（ＮＲ１５ＣＯ）−、−ＮＲ１６Ｒ１７−、３〜８個の原子のシクロアルキレン、および３〜８個の原子のヘテロシクロアルキレンから選択される基により中断され得、前記シクロアルキレンおよび前記ヘテロシクロアルキレンは、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０〜２の整数を表す）、−Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２およびハロゲンから選択される１つ以上の基により置換され得、
−Ｘ２が、単結合または５〜６個の原子を含むアリーレンを表し、−ＣＯＲ２３、−ＣＯＯＲ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２９（ｐは０〜２の整数を表す）、−Ｒ３０、−ＯＲ３１、ハロゲン、３〜８個の原子のシクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され得、前記シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンは、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ４１（ｑは０〜２の整数を表す）、−Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＮＲ４４Ｒ４５、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換され得、
−Ｘ３が、１〜６個の炭素原子を含む多価炭化水素鎖を表し、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＯＮＲ３２）−、−（ＮＲ３３ＣＯ）−、−ＮＲ３４Ｒ３５−、３〜８個の原子のシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンから選択される基により中断され得、前記シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンは、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３６（ｎは０〜２の整数を表す）、−Ｒ３７、−ＯＲ３８、−ＮＲ３９Ｒ４０、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換され得、
−Ｒ４が、−Ｈ、−ＯＲ１２、もしくはハロゲンを表すか、またはＲ４およびＸ３が互いに結合して、それらを担持する炭素原子を含むフェニルを形成し、
−Ｘ４が、−ＣＲ７Ｒ８−または−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−を表し、
−Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が独立して、−Ｈ、−ＯＲ１３、ハロゲン、または放射性核種を表し、ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも１つが、放射性核種を表し、
−Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ４５が独立して、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキルを表し、
−Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３７、およびＲ４２が独立して、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを表す、化合物。
【請求項２】
次式（ＩＩ）を有し、
【化２】
2020525555.tif 000069
式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ５が、請求項１に記載のとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＶ）を有し、
【化３】
2020525555.tif 000070
式中、Ｒ５が、放射性核種、好ましくは１８Ｆである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
放射性核種と、次式（ＸＩ）を有する化合物
【化４】
2020525555.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６が請求項１に記載のとおりである）との反応工程ｂ）を含む、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
工程ｂ）の前に、次式（Ｘ）を有する化合物
【化５】
2020525555.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ１が請求項１に記載のとおりである）を、次式（ＸＸ）を有する化合物
【化６】
2020525555.tif 000073
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６が請求項１に記載のとおりである）と反応させることを含む、式（ＸＩ）を有する前記化合物を調製することからなる工程ａ）を含む、請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
次式（Ｘ）を有する化合物
【化７】
2020525555.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ１が請求項１に記載のとおりである）を、次式（ＸＸＩ）を有する化合物
【化８】
2020525555.tif 000075
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が請求項１に記載のとおりである）と反応させる工程β）を含む、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項７】
工程β）の前に、放射性核種を、次式（ＸＸ）を有する化合物
【化９】
2020525555.tif 000076
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６が請求項１に記載のとおりである）と反応させることを含む、式（ＸＸＩ）を有する前記化合物の調製工程α）を含む、請求項６に記載の調製する方法。
【請求項８】
塩基または塩の形態の次式（ＸＸ）、（ＸＩ）、または（ＸＸＩ）を有する化合物であって、
【化１０】
2020525555.tif 000077
式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６が、請求項１に記載のとおりであり、
【化１１】
2020525555.tif 000078
式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、請求項１に記載のとおりであるか、または
【化１２】
2020525555.tif 000079
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６が、請求項１に記載のとおりである、化合物。
【請求項９】
特に陽電子放射断層撮影のための、請求項１〜３のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを含む、造影剤。
【請求項１０】
低酸素症、または癌、心疾患、虚血性疾患、血管疾患、脳卒中、もしくは脳血管障害などの低酸素に関連する疾患に対する「インビボ」診断法において使用することを目的とする、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低酸素症の造影剤として有用な化合物、その調製方法、それを実装した造影方法、およびそれを調製するのに有用な中間体化合物に関する。
【０００２】
低酸素症、すなわち低濃度の酸素は、多数の病理、特に虚血性疾患、血管疾患、脳卒中、および癌に関連している。腫瘍の範囲内では、それは、化学療法または放射線療法を問わず、治療に対する抵抗性の原因であるとも考えられている。
【０００３】
実施が簡単であり、かつ低酸素症を検出および定量化するのに再現可能な方法は、患者のケアを改善し、疾患の進行を観察し、好適な治療法を選択するのに必要とされている。
【０００４】
【化１】
2020525555.tif 000003
この目的のために、異なる手法が開発されている。それらのうち、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による画像診断法は、細胞内低酸素症についての情報を提供し、有利に非侵襲性であり、酸素濃度に関して直接情報を与える造影剤を使用する。この範囲内で、Ｆｌｅｍｉｎｇら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１１２，２３８−２５０）およびＬｏｐｃｉら（Ａｍ．Ｊ；Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ．，２０１４，４（４），３６５−３８４）は、ＰＥＴを使用して低酸素症を検出することについて、以下の式を有する造影剤を説明している。
【０００５】
これらの２つの総説で説明されているように、これらの造影剤の各々には、利点および不利点（費用がかかる、および／または薬物動態プロファイルが遅い、および／または組織の除去が不十分、および／または感度が低い、および／またはコントラストがほとんどなく、解釈困難な画像をもたらす低い信号対雑音比、および／または注入後の画像遅延が２時間以上に及び得る）がある。患者に関わらず、すべてのタイプの低酸素症のための理想的な造影剤は今日まで存在していない。したがって、これらの不利点を有しない（またはより小さい程度でこれらの不利点を有する）造影剤の開発が必要とされている。
【０００６】
このため、第１の目的によれば、本発明は、次式（Ｉ）を有する化合物に関し、
【化２】
2020525555.tif 000004
以下のように表すこともできる。
【化３】
2020525555.tif 000005
式中：
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＲ１１、またはハロゲンを表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの少なくとも１つが、ＮＯ２を表し、
−Ｘ１が、１〜４個の炭素原子を含むアルキレンを表し、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＯＮＲ１４）−、−（ＮＲ１５ＣＯ）−、−ＮＲ１６Ｒ１７−、３〜８個の原子のシクロアルキレン、および３〜８個の原子のヘテロシクロアルキレンから選択される基により中断され得、前記シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンは、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８（ｍは０〜２の整数を表す）、−Ｒ１９、−ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２およびハロゲンから選択される１つ以上の基により置換され得、
−Ｘ２が、単結合または５〜６個の原子を含むアリーレンを表し、−ＣＯＲ２３、−ＣＯＯＲ２４、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２９（ｐは０〜２の整数を表す）、−Ｒ３０、−ＯＲ３１、ハロゲン、３〜８個の原子のシクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で置換され得、前記シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンが、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ４１（ｑは０〜２の整数を表す）、−Ｒ４２、−ＯＲ４３、−ＮＲ４４Ｒ４５、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換され得、
−Ｘ３が、１〜６個の炭素原子を含む多価炭化水素鎖を表し、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＯＮＲ３２）−、−（ＮＲ３３ＣＯ）−、−ＮＲ３４Ｒ３５−、３〜８個の原子のシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンから選択される基により中断され得、前記シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレンが、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ３６（ｎは０〜２の整数を表す）、−Ｒ３７、−ＯＲ３８、−ＮＲ３９Ｒ４０、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換され得、
−Ｒ４が、−Ｈ、−ＯＲ１２、またはハロゲンを表すか、またはＲ４およびＸ３が互いに結合して、それらを担持する炭素原子を含むフェニルを形成し、
−Ｘ４が、−ＣＲ７Ｒ８−または−ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ９Ｒ１０−を表し、
−Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が独立して、−Ｈ、−ＯＲ１３、ハロゲン、または放射性核種を表し、ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも１つが、放射性核種を表し、
−Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、およびＲ４５が独立して、Ｈまたは１〜４個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキルを表し、
−Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３７、およびＲ４２が独立して、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状、もしくは環状アルキル、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを表す。
【０００７】
式（Ｉ）を有する化合物は、陽電子放射断層撮影で検出可能な少なくとも１つの放射性核種（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも１つ）を含む。
【０００８】
放射性核種が意味するものは、元素の不安定な同位体であり、放射線、特にガンマ放射線を放出しながら分解し得る。本発明の実施に有用な放射性核種または放射性同位体は、フッ素、ヨウ素、アスタチン、炭素、および／またはガリウム、銅、もしくはルテチウムなどの放射性金属の放射性核種である。放射性核種は、好ましくは、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７６Ｂｒ、７５Ｂｒ、１８Ｆ、２１１Ａｔ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、９９Ｔｃ、および３Ｈから選択され、１８Ｆおよび１９Ｆが特に好ましい。
【０００９】
その実施に特に好適な実施形態によれば、式Ｉの化合物は、１〜３個の放射性核種、特に１個または２個の放射性核種、特に１個のみの放射性核種を含む。有利に、少なくともＲ５は、放射性核種を表す。
【００１０】
加えて、式（Ｉ）を有する化合物は、高親水性特性（低ｌｏｇＰ）を付与する、イミダゾールおよび−ＳＯ３Ｈ基（薬学的に許容される塩の形態であり得る）を含む。
【００１１】
式（Ｉ）を有する化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、アンモニウム（ＮＨ４＋）、トロメタミン、メグルミン、またはエポラミン塩などのアンモニウム塩、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、もしくはマグネシウムなどの金属塩から由来のものの形態であり得る。
【００１２】
「５〜６個の原子を含むアリーレン」とは、好ましくは少なくとも１個の炭素原子を含み、他の原子は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。例えば、フェニレン、フラニレン、チオフェニレン、ピロリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、ピリジニレン、またはピリミジニレンが挙げられ得る。
【００１３】
ハロゲンは、典型的には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦである。
【００１４】
１〜４個の炭素原子を含む直鎖状、分岐状、または環状アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｓ−プロピル、ｔ−ブチル、またはシクロプロピルメチル、好ましくはメチルである。
【００１５】
上記式（Ｉ）の好ましい実施形態では、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、−Ｈ、−ＮＯ２、−ＯＲ１１またはハロゲンを表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの少なくとも１つはＮＯ２を表し、
−Ｘ１が、１〜４個の炭素原子を含むアルキレンを表し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１６Ｒ１７−から選択される基により中断され得、
−Ｘ２が、単結合または５〜６個の原子を含むアリーレンを表し、
−Ｘ３が、１〜３個の炭素原子を含む多価炭化水素鎖を表し、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ３４Ｒ３５から選択される基により中断され得、
−Ｒ４が、−Ｈ、−ＯＲ１２、またはハロゲンを表すか、またはＲ４およびＸ３が互いに連結して、それらを担持する炭素原子を含むフェニルを形成し、
−Ｘ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ３４、およびＲ３５は、上で定義したとおりである。
【００１６】
単独または互いに組み合わせた以下の実施形態は、式（Ｉ）または上記の式（Ｉ）の好ましい実施形態において特に好ましい。
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、−Ｈまたは−ＮＯ２を表し、ただし、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２を表し、好ましくはＲ１は、ＮＯ２を表し、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈを表し、かつ／または
−Ｘ１が、基−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−を表し、ｎは、１〜４の整数、好ましくは１を表し、ｐおよびｑは、独立して、１または２、好ましくは１を表し、基Ｘ１＝−ＣＨ２−であることが特に好ましく、かつ／または
−Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が独立して、−Ｈまたは放射性核種を表し、ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうちの少なくとも１つは、放射性核種を表し、好ましくはＲ１は−Ｈを表し、かつ／または
−Ｘ２が、単結合もしくはフェニルを表し、かつ／または
−Ｘ３が、１〜３個の炭素原子を含む多価炭化水素鎖を表し、かつ／または
−Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、および／もしくはＲ１７が、−Ｈを表す。
一実施形態では、
−Ｒ１が、ＮＯ２を表し、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６が、−Ｈを表し、
−Ｘ１が、−ＣＨ２−基を表し、
化合物は、次式（ＩＩ）を有し、
【化４】
2020525555.tif 000006
以下のように表すこともできる。
【化５】
2020525555.tif 000007
式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義されたとおりである。
【００１７】
本出願の式では、
【化６】
2020525555.tif 000008
は、
−Ｘ３およびＲ４が一緒に結合していないことを示す。ＣＸ３とＣＲ４との間の結合は、単結合である。
【００１８】
次いで、この基は、
【化７】
2020525555.tif 000009
を表し、式（Ｉ）は以下のように読める。
【化８】
2020525555.tif 000010
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上で定義したとおりであり（以下に詳述する第１の代替法の場合）、
−またはＸ３およびＲ４が互いに結合して、それらを担持する炭素原子を含むフェニルを形成する（以下に詳述する第２の代替法の場合）。
【００１９】
第１の代替法によれば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）では、Ｘ３およびＲ４は、一緒に結合していない。その場合、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＲ１２、またはハロゲン、好ましくは−Ｈを表す。Ｘ３は、１〜３個の炭素原子を含む二価炭化水素鎖であって、酸素、硫黄、またはＮＲ１６Ｒ１７基によって中断され得る。好ましくは、Ｘ３は、−ＣＨ２−を表す。化合物は、典型的には、次式を有し、
【化９】
2020525555.tif 000011
式中、Ｘ２、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ５は、上で定義されたとおりである。
【００２０】
好ましくは、式（ＩＩＩ）において、
−Ｘ２が、単結合もしくはフェニルを表し、かつ／または
−Ｒ４が、Ｈを表し、かつ／または
−Ｘ４が、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ５は、放射性核種、好ましくは１８Ｆを表す。
【００２１】
例えば、化合物は、次式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）のうちの１つを有し、
【化１０】
2020525555.tif 000012
式中、Ｒ５は、放射性核種、好ましくは１８Ｆである。
【００２２】
第２の代替法によれば、式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｘ３およびＲ４は、互いに結合して、それらを担持する炭素原子とともにフェニルを形成する。その場合、Ｘ３は、１〜３個の炭素原子を含む非中断多価炭化水素鎖を表す。Ｒ４は、Ｘ３に結合した１〜３個の炭素原子を含む炭化水素鎖である（Ｒ４の炭素原子数は、Ｘ３の炭素原子数に依存し、Ｘ３の炭素は、Ｒ４に結合する）。
【００２３】
好ましくは、
−Ｘ２が、単結合を表し、かつ／または
−Ｘ４が、−ＣＨ２−を表し、Ｒ５は放射性核種を表す。
【００２４】
例えば、Ｘ２が、単結合を表し、Ｘ４は−ＣＨ２−を表し、Ｘ３は、３個の炭素原子を含む三価炭化水素鎖を表し（１番目の炭素は、トリアゾリル基およびＲ４の両方に結合し、３番目の炭素は、−Ｃ（ＳＯ３Ｈ）−に結合している）、Ｒ４は＝ＣＨ−であり、化合物は、次式（ＩＶ）を有し、
【化１１】
2020525555.tif 000013
式中、Ｒ５は、放射性核種、好ましくは１８Ｆである。
【００２５】
第２の目的によれば、本発明は、上で定義された式（Ｉ）を有する化合物を調製する方法に関する。
【００２６】
式（Ｉ）を有する化合物を調製するために、２つの代替法が可能である。
【００２７】
第１の代替法（代替法１）によれば、この方法は、放射性核種と、次式（ＸＩ）を有する化合物
【化１２】
2020525555.tif 000014
（以下のように表すこともできる）
【化１３】
2020525555.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６は、上で定義したとおりである）とを反応させることからなる工程ｂ）を含む。
【００２８】
典型的には、この方法は、工程ｂ）の前に、式（ＸＩ）を有する化合物を調製することからなる工程ａ）を含み、工程ａ）は、次式（Ｘ）を有する化合物
【化１４】
2020525555.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ１は、上で定義したとおりである）を、次式（ＸＸ）を有する化合物
【化１５】
2020525555.tif 000017
（以下のように表すこともできる）
【化１６】
2020525555.tif 000018
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６は、上で定義されたとおりである）と反応させることを含む。
【００２９】
第２の代替法（代替法２）によれば、この方法は、次式（Ｘ）を有する化合物
【化１７】
2020525555.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ１は、上で定義したとおりである）を、次式（ＸＸＩ）を有する化合物
【化１８】
2020525555.tif 000020
（以下のように表すこともできる）
【化１９】
2020525555.tif 000021
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上で定義されたとおりである）と反応させることからなる工程β）を含む。
【００３０】
典型的には、この方法は、工程β）の前に、式（ＸＸＩ）を有する化合物を調製することからなる工程α）を含み、工程α）は、放射性核種と上で定義された式（ＸＸ）を有する化合物との反応を含む。
【００３１】
２つの代替法では、式（ＸＸ）の化合物を使用し、これは、当業者に既知の方法、典型的には、スルトンのアルファ炭素上の強塩基（ｎ−ブチルリチウムなど）によって脱プロトン化された後、求電子基と接触して、Ｒ６Ｃ≡Ｃ−Ｘ２−Ｘ３基のグラフトを可能に対応するスルトンに基づく方法によって調製できる。
【００３２】
次の反応スキーム１は、式（Ｉ）を有する化合物を調製するための２つの経路を示す。
【化２０】
2020525555.tif 000022
【００３３】
反応スキーム１：式（Ｉ）を有する化合物の合成経路
工程ｂ）またはα）は、一般に、アニオンの形態である放射性核種の求核攻撃によるスルトンサイクルの開始をもたらす。例えば、放射性核種が１８Ｆの場合、これらの工程では、１８Ｆ−アニオンを使用し、典型的には、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのフッ化物［１８Ｆ］（［１８Ｆ］ＴＢＡＦ）または複合体［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２）を用いることによる。したがって、これらの工程ｂ）またはα）により、スルホネート官能基（塩の形態であり得る）を解放し、放射性核種を導入することができる。
【００３４】
使用する方法の代替に関わらず、方法は、放射性核種を導入するための単一工程のみを実行する。前駆体（代替法１の式（ＸＩ）を有する化合物／代替法２の式（ＸＸ）を有する化合物）から標識化合物（代替法１の式（Ｉ）を有する化合物／代替法２の式（ＸＸＩ）を有する化合物）分離することは、非常に簡単である。
【００３５】
それゆえ、スルトン（ＸＸ）に基づく式（Ｉ）の化合物の調製は非常に簡単であり、これにより、式（Ｉ）を有する化合物を安価にすることが有利に可能になる。特に、それらの非常に簡単な調製方法のため、式（Ｉ）を有する化合物は一般に、上述の先行技術の造影剤よりも安価である。方法の簡潔さにより、自動化も非常に簡単になる。
【００３６】
第３の目的によれば、本発明は、塩基または塩の形態の、上で定義された式（ＸＸ）、（ＸＩ）、または（ＸＸＩ）を有する化合物に関する。化合物は、式（Ｉ）を有する化合物の合成中間体として有用である。
【００３７】
式（Ｉ）について上述した好ましい実施形態は、式（ＸＸ）、（ＸＩ）、および（ＸＸＩ）を有する化合物にも適用可能である。
【００３８】
特に、式（ＸＩ）を有する化合物のうち、式（ＸＩＩ）を有する化合物
【化２１】
2020525555.tif 000023
（以下のように表すこともできる）
【化２２】
2020525555.tif 000024
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、およびＲ６が上で定義されたとおりである）が好ましく、特に、次式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、および（ＸＩＶ）を有する化合物が好ましい。
【化２３】
2020525555.tif 000025
【００３９】
式（ＸＸＩ）を有する化合物のうち、次式（ＸＸＩＩＩａ）、（ＸＸＩＩＩｂ）、（ＸＸＩＩＩｃ）、（ＸＸＩＩＩｄ）、または（ＸＸＩＶ）を有する化合物
【化２４】
2020525555.tif 000026
（式中、Ｒ５が、放射性核種、好ましくは１８Ｆである）が好ましい。これらの化合物は、塩の形態、例えば、上で定義された薬学的に許容される塩の形態であり得るが、工程ｂ）またはα）での放射性核種との反応から生じるカチオンを有する塩の形態、例えば、カチオンとしてのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを有し得る。
【００４０】
式（ＸＸ）を有する化合物のうち、式１０、１０ｂｉｓ、１１、１２、または１３を有する以下の化合物が好ましい。
【化２５】
2020525555.tif 000027
【００４１】
第４の目的によれば、本発明は、上で定義した式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つを含む、特にＰＥＴ用の造影剤に関する。水への高親和性のため、式（Ｉ）を有する化合物は、生理学的媒体への調製が非常に容易である。造影剤は、典型的には、上で定義された式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つと、薬学的に許容されるビヒクルと、生理学的媒体と、を含む。
【００４２】
本発明はまた、特にＰＥＴ用の造影剤として、上で定義された式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つの使用に関する。
【００４３】
第５の目的によれば、本発明は、上で定義した式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つに関し、低酸素症、または癌、心疾患、脳卒中、もしくは脳血管障害などの低酸素に関連する疾患に対する「インビボ」診断法において使用することを目的とする。
【００４４】
本発明は、特に、本明細書および実施例で定義される式Ｉを有する化合物に関し、低酸素症の診断法での使用のための、より詳細には、肉腫、骨髄腫、リンパ腫などの癌、脳腫瘍、頭部および／または頸部の腫瘍、乳房、肺、卵巣、前立腺、または肝臓の腫瘍などの低酸素または高酸素のラベラとしての化合物に関する。
【００４５】
本発明はまた、低酸素症または細胞内の低酸素に関連する疾患を検出する方法に関し、以下からなる工程を含む。
−上で定義された式（Ｉ）を有する化合物の有効量を、ヒトなどの哺乳動物に投与することと、次いで、
−陽電子放射断層撮影によって、哺乳動物の低酸素細胞における放射性核種の存在を検出すること。
【００４６】
式（Ｉ）を有する化合物は、特に静脈内投与に適している。
【００４７】
それは、生理学的条件では、高い代謝安定性と非常に迅速な薬物動態がある。腎臓と尿を介したその排出は、消化器官による捕捉がなく、ほぼ独占的である。競合する消化器官の標識がないため、高い信号対雑音比とそれゆえ良好なコントラストでＰＥＴ画像を得ることができるが、上述の先行技術の造影剤の場合には、必ずしもこうなるとは限らない。
【００４８】
式（Ｉ）を有する化合物は、有利に、生体適合性かつ生体利用可能である。特定の理論に結び付けようとすることなく、本発明者らは、高親水性のイミダゾールおよびスルホネート基の存在がこれらの良好な特性の源であると想定する。
【００４９】
さらに、先行技術の特定の造影剤は、画像診断を達成するために少なくとも注射後２時間の遅延を必要とする。しかしながら、脳血管障害（ＣＶＡ）などの特定の病状には、正確かつ早期の診断または患者の迅速なケアを必要とする。式（Ｉ）を有する化合物は、注入直後にＰＥＴ画像を実現できるという点で非常に有利である。通常、式（Ｉ）を有する化合物に由来するシグナルは、注入後２０分で良好になりはじめ、少なくとも注射後６０分間は最適なままである。
【００５０】
以下の実施例は、本発明に従う特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は、限定的なものではなく、本発明を例示するものにすぎない。
【実施例】
【００５１】
試薬および溶媒
市販の試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから供給され、追加精製せずにそのまま使用した。ｃＲＧＤペプチドは、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ヒト血清アルブミンは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、組換えＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）は、Ｐｒｏｔｅｏｇｅｎｉｘから供給された。
【００５２】
無水ＴＨＦ、ジエチルエーテル、およびジクロロメタン（以下ＤＣＭ）を、Ｍｂｒａｕｎ  ＳＰＳ−８００溶媒送達システムで得た。他の無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから供給された。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳタイプの溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから供給され、重水素化溶媒は、Ｅｕｒｉｓｏ−ｔｏｐから供給された。
【００５３】
分光法
ＲＭＮ  １Ｈ（４００ＭＨｚ）、ＲＭＮ  １３Ｃ（１００ＭＨｚ）、ＲＭＮ  １９Ｆ（３７６ＭＨｚ）、およびＲＭＮ  １１Ｂ（１２８ＭＨｚ）スペクトルをＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置で記録し、ＲＭＮ  １５Ｎ（５０ＭＨｚ）スペクトルをＢｒｕｃｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ５００ＭＨｚで記録した。試料を、適切な重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＣＮ、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解した。化学シフトδは、溶媒ＲＭＮの不完全な重水素化に起因するプロトン共鳴に関連して、１００万分の１（ｐｐｍ）で報告されている。化学シフト１１Ｂは、外部標準としてＢＦ３．Ｅｔ２Ｏで報告され、化学シフト１５Ｎは、外部参照としてアンモニア水で報告されている。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で提供される。カップリング定数の略語は、次のとおりである。ｓ（一重線）、ｂｓ（大きな一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）など。
【００５４】
赤外線スペクトル（以下ＩＲ）は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３８０ＦＴ−ＩＲ  ＡＴＲ分光計で記録された。選択された吸収のみを報告した（ｃｍ−１で）。
【００５５】
質量分析
ＧＣＭＳ分析は、Ｖａｒｉａｎ  ＧＣＭＳ  Ｓａｔｕｒｎ  ２０００分光計で電子衝撃（ＥＩ）により記録され、ＢＰＸ  ＳＧＥカラム（０．２５ｍｍ×３０ｍ、０．２５μｍ）で実行された。固定相として：５％フェニルおよび９５％ジメチルポリシロキサン、ガスベクトルとして：ヘリウム、および次の勾配：５０℃で３分、その後１５℃．分−１で５０℃〜２５０℃の線形勾配、流速１ｍＬ．分−１で２５０℃で１０分。
【００５６】
高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子噴霧（ＥＳＩ）によるイオン化を用いてＷａｔｅｒｓ  Ｑ−ＴＯＦマイクロ分光計で取得した。相対強度を括弧内に示す。
【００５７】
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８逆相カラム（２．１×７５ｍｍ、１．７μｍ）を備えたＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ装置で、ＬＣＭＳ分析を以下の勾配により実行した。（Ａ：ＭｅＯＨ，Ｂ：Ｈ２Ｏ−０．１％ギ酸）０〜２０分：１０％Ａから９０％Ａまでの線形勾配、２０〜３０分：０．３ｍＬ／分で１０％Ａのアイソクラティック。ＬＣ装置をＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｑ−ＴＯＦ電気噴霧イオン化マイクロ分光計に接続した。供給源温度は、３００°Ｃであり、質量範囲１００〜１５００Ｄａの適切なイオン化モード（ＥＳ＋またはＥＳ−）で分析を実行した。ＬＣＭＳの変換および定量は、所望の化合物と初期生成物との間の質量強度の比を計算することによって判定した。
【００５８】
融合点
融合点をＢａｒｎｓｔｅａｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ  ９１００装置で判定し、補正しなかった。
【００５９】
元素解析
元素分析をＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ  ＮＡ２５００  ＣＨＮＳ装置で実行し、計算値に対して±０．４％の範囲だった。
【００６０】
クロマトグラフィ
カラムクロマトグラフィは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４，４０−６３μｍ）で実施した。シリカゲル６０Ｆ２５４で覆われたＭｅｒｃｋプラスチックプレートで薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を実施した。ＫＭｎＯ４（スルトンの可視化用）とともに２５４ｎｍのＵＶランプおよび／もしくはバニリン、またはニンヒドリンを使用してスポットを現像した。アジド現像のために、プレートを乾燥させ、１０％トリフェニルホスフィンＤＣＭ溶液に浸漬し、乾燥させ、エタノール／ＡｃＯＨ（１００：３ｖ／ｖ）の混合物中の０．３％ニンヒドリン溶液に浸漬し、最後に乾燥させた。放射性ＴＬＣをＰａｃｋａｒｄ  Ｉｍａｇｅｒ（登録商標）装置で測定した。
【００６１】
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプコントローラ、オートサンプラを備えたＷａｔｅｒｓ７１７コントローラシステム、およびＮａＩ結晶放射線源（Ｎｏｖｏｌｅｃβ＋−フロー検出器）またはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ分離ｅ２６９５モジュールを統合した検出器に接続したＷａｔｅｒ９９６フォトダイオード検出器（１９８−３８０ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ２９９８フォトダイオード検出器（１９０−３８０ｎｍ）、ならびにＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｈｅｒｍ  ＬＢ  ５００活性検出器で実行された。生成物の検出には、以下のクロマトグラフィシステムが使用された。
【００６２】
システムＡ：分析ＨＰＬＣ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００−３  Ｈｉｌｉｃ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、１ｍＬ／分
【００６３】
勾配１：（Ａ：アセトニトリル（以下ＡＣＮ）、Ｂ：酢酸アンモニウム水溶液１００ｍＭ）０〜１５分：３％Ｂアイソクラティック、１５〜３５分：３％Ｂから３０％Ｂへの線形増加、３５〜４０分：３０％Ｂアイソクラティック。
【００６４】
勾配２：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：酢酸アンモニウム水溶液１００ｍＭ）０〜３分：３％Ｂアイソクラティック、３〜５分：３％Ｂから５０％Ｂへの線形増加、５〜１０分：５０％Ｂアイソクラティック。
【００６５】
システムＢ：分析ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ  １８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／分
勾配１：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：トリフルオロ酢酸水溶液０．１％）０〜５分：９５％Ｂアイソクラティック、５〜７分：９５％Ｂから６０％Ｂへの線形増加、７〜２５分：６０％Ｂアイソクラティック、２５〜２７分：６０％から２０％Ｂへの線形増加、２７〜４０分：２０％Ｂアイソクラティック。
【００６６】
勾配２：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：トリフルオロ酢酸水溶液０．１％）０〜４分：８０％Ｂアイソクラティック、４〜１５分：８０％Ｂから1０％Ｂへの線形増加、１５〜２５分：１０％Ｂアイソクラティック。
【００６７】
勾配３：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：トリフルオロ酢酸水溶液０．１％）０〜１０分：１００％Ｂアイソクラティック、１０〜１５分：１００％Ｂから６０％Ｂへの線形増加、１５〜２０分：６０％Ｂアイソクラティック、２０〜２２分：６０％から２０％Ｂへの線形増加、２２〜３５分：２０％Ｂアイソクラティック。
【００６８】
勾配４：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：トリフルオロ酢酸水溶液０．１％）０〜１５分：１００％Ｂアイソクラティック、１５〜２０分：１００％Ｂから６０％Ｂへの線形増加、２０〜２２分：６０％Ｂから２０％Ｂへの線形増加、２２〜３５分：２０％Ｂアイソクラティック。
【００６９】
勾配５：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：トリフルオロ酢酸水溶液０．１％）０〜５分：１００％Ｂアイソクラティック、５〜６分：６０％Ｂアイソクラティック、６〜１０分：２０％Ｂアイソクラティック。
【００７０】
勾配６：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：トリフルオロ酢酸水溶液０．１％）０〜１０分：１００％から２０％Ｂへの線形増加。
【００７１】
システムＣ：セミ分取ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８、１０×２５０ｍｍ  １０μｍ、５ｍＬ／分
【００７２】
勾配１：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ）０〜５分：１００％Ｂアイソクラティック、５〜３０分：２０％Ｂアイソクラティック。ＵＶ検出λ＝２５４ｎｍ
【００７３】
勾配２：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ）０〜３分：１００％Ｂアイソクラティック、３〜８分：８０％Ｂアイソクラティック、８〜２０分：２０％Ｂアイソクラティック。ＵＶ検出λ＝３１６ｎｍ
【００７４】
勾配３：（Ａ：ＥｔＯＨ、Ｂ：Ｈ２Ｏ）０〜３０分：９０％Ｂアイソクラティック。ＵＶ検出λ＝３１６ｎｍ
【００７５】
勾配４：（Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：トリフルオロ酢酸水溶液０．１％）０〜５分：１００％Ｂアイソクラティック、５〜４０分：１００％Ｂから２０％Ｂへの線形増加、４０〜４５分：２０％５Ｂアイソクラティック。
【００７６】
システムＤ：分析ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＢｉｏＳｅｐ−ＳＥＣ−ｓ２０００、５０ｍＭリン酸ナトリウムおよび３００ｍＭ  ＮａＣｌのアイソクラティック溶出を用いて７．８ｘ３００、１ｍＬ／分でｐＨ６．８（９００ｍＬ中の一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ）６．９ｇおよび１７．５ｇ  ＮａＣｌ  Ｈ２Ｏを５０％ＮａＯＨでｐＨ６．８に調整し、Ｈ２Ｏで１０００ｍＬに完了した）。
【００７７】
標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣまたは放射性ＣＣＭによる非標識参照化合物との比較により判定された。
【００７８】
分配係数の判定：
放射性標識化合物１０μＬを添加する前に、ｎ−オクタノール（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を周囲温度で２０分間混合した。周囲温度で３０分間、ボルテックスミキサでチューブを激しく撹拌した。１００μＬの３つのアリコートを各相から採取し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｂｒａ  Ｇａｍｍａカウンタで計数した。ＬｏｇＰを次のように計算した。ｌｏｇＰ＝ｌｏｇ（ｎ−オクタノール相の放射能濃度／水相の放射能濃度）。提供された値は、実行された３つの測定値の平均である。
【００７９】
インビボ画像診断：
放射性トレーサの評価は、Ｐｅｅｔｅｒｓら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ，  ２０１５）による、［１８Ｆ］ＨＸ−４、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ、および［１８Ｆ］ＦＡＺＡの比較研究において、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  （ＲＥＭＡ）−Ｃａｔｈｏｌｉｃ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｕｖａｉｎ（ＵＣＬ）−Ｂｅｌｇｉｕｍが提供する横紋筋肉腫動物モデルで実施された。Ｉｎｖｅｏｎ  μＴＥＰ／μＴＤＭカメラ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用して、インビボ画像診断を実施した。イソフルラン（誘導５％、７０％Ｎ２Ｏ／３０％Ｏ２中１．５％〜２．５％に維持）を使用した気体麻酔下で、動物を取り扱った。ある動物から別の動物へ再現可能な安定した麻酔を得るために、呼吸速度を絶えず監視しながら、動物の体温を３７．５℃以上に維持した。放射性トレーサの投与を可能にするために、尾静脈に手術なしでカテーテルを配置した（Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ａｕｔｏｇｕａｒｄ  ２４Ｇａ）。ＴＤＭの取得をＴＥＰ画像診断の前に全身に実施し、フォトンの減衰と拡散の補正、および解剖学的データの取得に使用する。取得および再構成は、３．４ｎｓの同時計数時間、３５０〜６５０ｋｅＶのエネルギー範囲、「ｆａｓｔＭＡＰ」オプションを含むＯＳＥＭ３Ｄ−ＭＡＰ再構成アルゴリズム（それぞれ２回および１８回の反復）、均一分散、および２．２６ｍｍの必要解像度、画像あたり１２８×１２８×１５９ピクセル、ボクセルサイズは０．７７６×０．７７６×０．７９６ｍｍ３で実施した。画像は、ＳＵＶ（標準化取込値）で正規化され、ＰＭＯＤ（３．６  ＰＭＯＤＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ソフトウェアで、目的の体積（ＶＯＩ）である「腫瘍全体」および「筋肉」を手動で区切り、２つの画像モードを同時に使用することによって分析される。
【００８０】
実施例１：Ｒ５＝１８Ｆを有する式（ＩＩＩｂ）の化合物の調製
１．１．代替法１による方法（上に定義した工程ａ）およびｂ））に従う
【化２６】
2020525555.tif 000028
１）前駆体２〜４の合成：
【化２７】
2020525555.tif 000029
【００８１】
反応スキーム１：化合物４（式（ＸＩ）に対応する化合物）の合成経路。
【００８２】
１−（クロロメチル）−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール１（反応スキーム１の工程ａ）
【化２８】
2020525555.tif 000030
式：Ｃ４Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ２
分子量：１６１．５５ｇ．ｍｏｌ−１
外観：黄色油
【００８３】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ニトロイミダゾール（０．２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモクロロメタン（２．３ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、２０当量）、および炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応培地を周囲温度で２４時間混合し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、所望の化合物１が淡黄色の油として現れ、これを追加精製することなく使用した（２３６ｍｇ、８１％）。
【００８４】
ＣＡＳ番号：１５６９２９６−８２−７
分光データは、Ｂｏｎｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，２２（７），２１２３−２１３２に記載されたものと一致する。ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ６．１７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，３Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，３Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ５５．２，１２７．１，１２７．９，１２８．８。ＲＭＮ  １５Ｎ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５０ＭＨｚ）：δ１７３．５，２７１．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ４Ｈ４ＣｌＮ３ＮａＯ２の計算値：１８４．９８８９［Ｍ＋Ｎａ］＋；実測値：１８５．１１５６
【００８５】
１−（アジドメチル）−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール２（反応スキーム１の工程ｂ）
（式（Ｘ）に対応する化合物）
【化２９】
2020525555.tif 000031
式：Ｃ４Ｈ４Ｎ６Ｏ２
分子量：１６８．１１ｇ．ｍｏｌ−１
外観：黄色固体
【００８６】
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のクロロメチルニトロイミダゾール１（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．５当量）および窒化ナトリウム（２３４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応培地を２４時間還流させ、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分離した。分離後、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：０〜９：１を用いてシリカゲルでの精製により、黄色油の形態の所望の化合物２を得た（０．１９ｇ、９１％）。ｐｆ：５２℃。Ｒｆ：０．４１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ５．８３（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，３Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，３Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ６２．６，１２７．８，１２８．６，１３９．８。ＲＭＮ  １５Ｎ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ７７．３，１７３．５，２４６．５，２７０．６。
【００８７】
３−プロプ−２−イニル−［１，２］オキサチアン２，２−ジオキシド３（反応スキーム１の工程ｃ）
（式（ＸＸ）に対応する化合物）
【化３０】
2020525555.tif 000032
式：Ｃ７Ｈ１０Ｏ３Ｓ
分子量：１７４．２２ｇ．ｍｏｌ−１
外観：淡黄色の固体
【００８８】
窒素下で、二口フラスコに、１，４−ブタンスルトン（０．７５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）および無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）を導入した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、３．２ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。混合物を−７８℃で１５分間混合し、プロパルギルブロミド（０．８１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。混合物を−７８℃で４時間混合し、次いで０℃まで徐々に再加熱し、その後Ｈ２Ｏで処理した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘプタン／Ｅｔ２Ｏ１：１を用いてシリカゲルでの精製により、黄色油の形態の所望の化合物３を得た（３５０ｍｇ、３１％）。ｐｆ：６６°Ｃ。Ｒｆ：０．４８（Ｐｅｎｔａｎｅ／Ｅｔ２Ｏ  １：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ，），２．１０（ｔ，４Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，２Ｊ＝１６．９Ｈｚ，３Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，２Ｊ＝１６．９Ｈｚ，３Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１８．４，２３．５，２７．５，５７．４，７１．９，７４．２，７８．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ７Ｈ１０ＮａＯ３Ｓの計算値：１９７．０２４８［Ｍ＋Ｎａ］＋；実測値：１９７．０２４１。
【００８９】
３−（（１−（（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−オキサチアン２，２−ジオキシド４（代替法１による方法の工程ａ）に対応する反応スキーム１の工程ｄ）
（式（ＸＩ）に対応する化合物）
【化３１】
2020525555.tif 000033
式：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ６Ｏ５Ｓ
分子量：３４２．３３ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【００９０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のアジドイミダゾール２（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アセチレンスルトン３（４１５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応培地を周囲温度で２４時間混合し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分離した。分離後、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１を用いてシリカゲルでの精製により、白色固体の形態の所望の化合物４を得た（６８０ｍｇ、８４％）。ｐｆ：１２０℃。Ｒｆ：０．４３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２３．８，２４．９，２８．５，５８．８，５９．４，７４．０，１２３．５，１２６．２，１２９．４，１４３．６，１４４．０。ＲＭＮ  １５Ｎ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１６６．６，２４０．５，２６９．７，３５９．１，３６３．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：３４３．０８２５［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３４３．０８２５。
【００９１】
２）［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６の合成：
【化３２】
2020525555.tif 000034
【００９２】
反応スキーム２：化合物［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６（Ｒ５＝１８Ｆの式（ＩＩＩｂ）に対応する化合物）の合成経路。
【００９３】
［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６の１段階放射合成（代替法１による方法の工程ｂ）に対応する反応スキーム２の工程ｆ）
【００９４】
ＡＣＮ（５００μＬ）中の前駆体スルトン４（１５ｍｇ）を乾燥複合体［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２に添加し、密閉した反応容器を１１０℃で１５分間加熱した。ＨＰＬＣによる精製により、８０〜９５％の放射化学効率を有する所望の化合物を得た。ＨＰＬＣ：システムＢ、勾配３。［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６（ｔＲ＝２２．１分）、スルトン前駆体４（ｔＲ＝２４．４分）。
【００９５】
１．２．代替法２による方法（上に定義した工程α）およびβ））に従う
【化３３】
2020525555.tif 000035
【００９６】
反応スキーム３：化合物［１８Ｆ］５（式（ＸＩ）に対応する化合物）による、化合物［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６（Ｒ５＝１８Ｆの式（ＩＩＩｂ）に対応する化合物）の合成経路。
［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６の２段階放射合成（代替法２による方法の工程α）およびβ）に対応する反応スキーム３の工程ｇおよびｈ）
【００９７】
ＡＣＮ（５００μＬ）中のアセチレンスルトン３（５ｍｇ）を乾燥複合体［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２またはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド［１８Ｆ］（以下［１８Ｆ］ＴＢＡＦ）に添加し、密閉した反応容器を１５分間、所望の温度（ｔａ、５０℃、７５℃、または１１０℃）まで加熱した。窒素流下、周囲温度でＡＣＮを除去し、粗［１８Ｆ］５を生成し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈した。溶液をｔＣ１８カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｐｌｕｓ（登録商標）、Ｗａｔｅｒｓ）に吸収した。放射性画分を１ｍＬのＨ２Ｏを溶離液とともに回収した。［１８Ｆ］５から水を共沸的に除去するために、ＡＣＮ（２×５００μＬ）を添加した。
【００９８】
Ｈ２Ｏ（５００μＬ）、ＣｕＳＯ４．ＴＢＴＡ（１０ｍＭ、１００μＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ、５０μＬ）、およびアジドメチルニトロイミダゾール２（６ｍｇ）を乾燥［１８Ｆ］５に添加した。反応培地を９０℃で３０分間混合した。ＨＰＬＣによる精製により、７５〜８５％の放射化学効率を有する所望の生成物［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６を得た。ＨＰＬＣ：システムＢ、勾配３。［１８Ｆ］５（ｔＲ＝７．６分）、［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６（ｔＲ＝２２．１分）、スルトン前駆体３（ｔＲ＝２０．５分）。
ＬｏｇＰ値：−２．９
【００９９】
実施例２：式（ＸＸ）を有する化合物の調製
２．１．スルトン１０の合成
（式（ＸＸ）に対応する化合物）
【化３４】
2020525555.tif 000036
３−プロプ−２−イニル−［１，２］オキサチオラン２，２−ジオキシド１０
（式（ＸＩ）に対応する化合物）
【化３５】
2020525555.tif 000037
式：Ｃ６Ｈ８Ｏ２Ｓ
分子量：１６０．１９ｇ．ｍｏｌ−１
外観：無色油
【０１００】
ＨＭＤＳ（０．８４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．７当量）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を窒素下で二口フラスコ（Ａ）に導入した。０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．７当量）を滴加した。混合物を０℃で１５分、次いで−７８℃で１０分間混合した。窒素下で、プロパン−１，３−スルトン（０．４０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、プロパルギルブロミド（０．２５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、および無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）を第２の２口フラスコ（Ｂ）に導入した。混合物を−９８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳをフラスコＡからフラスコＢにカニューレで移し、最終混合物を−９８℃で４時間混合し、０℃まで徐々に再加熱し、その後Ｈ２Ｏで処理した。ＥｔＯＡｃの添加後、有機相を水で次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘプタン／Ｅｔ２Ｏ１：１を用いてシリカゲルでの精製により、無色油の形態の所望の化合物を得た（１１２ｍｇ、３２％）。Ｒｆ：０．３１（ｐｅｎｔａｎｅ／ＥｔＯＡｃ  １：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．１４（ｔ，４Ｊ４−６＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｑ，２Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，２Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，２Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，２Ｊ＝１７．２Ｈｚ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｑ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４９（ｍ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９．２，２８．９，５３．６，６６．７，７１．８，７７．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ６Ｈ９Ｏ２Ｓの計算値：１６１．０２７５［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：１６１．０２７２。
【０１０１】
２．２．芳香族アセチレンスルトン前駆体１１−１２の合成
【化３６】
2020525555.tif 000038
（式（ＸＸ）に対応する化合物）
反応スキーム４に従った
【化３７】
2020525555.tif 000039
【０１０２】
反応スキーム４：スルトン１１およびスルトン１２の合成経路
４−ヨードベンジルアルコール１４（反応スキーム４の工程ｉ）
【化３８】
2020525555.tif 000040
式：Ｃ７Ｈ７ＩＯ
分子量：２３４．０３ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１０３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ヨード−安息香酸（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ、２３．１ｍＬ、２４２．０ｍｍｏｌ、２０当量）を滴加した。混合物を周囲温度で２４時間混合し、２Ｎ  ＨＣｌで注意深く処理した。ＤＣＭで抽出した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてペンタン／ＥｔＯＡｃ８：２を用いたシリカゲルでの精製により、白色固体の形態の所望の化合物１４を得た（２．５７ｇ、９１％）。
ＣＡＳ番号：１８２８２−５１−４
【０１０４】
分光データは、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｅｕｒ  Ｊ  ２０１１，１７，５６５２−５６６０に記載されたものと一致する。ｐｆ：６９℃（ｌｉｔｔ７１〜７３℃）。Ｒｆ：０．１５（Ｐｅｎｔ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ４．６５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ６４．７，９３．０，１２８．７，１３７．６，１４０．４。ＧＣＭＳ：Ｃ７Ｈ７ＩＯの計算値：２３４；実測値２３４（１２．３分）。
【０１０５】
（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−メタノール１５（反応スキーム４の工程ｊ）
【化３９】
2020525555.tif 000041
式：Ｃ１２Ｈ１６ＯＳｉ
分子量：２０４．３４ｇ．ｍｏｌ−１
外観：オレンジ色固形
【０１０６】
無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）−メタノール１４（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ、１２当量）、ヨウ化銅（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応培地を周囲温度で１２時間混合し、次いでセライトで濾過した。ＤＣＭの添加後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてペンタン／ＥｔＯＡｃ９：１を用いたシリカゲルでの精製により、オレンジ色の固体の形態の所望の化合物を得た（０．５５ｇ、９０％）。
ＣＡＳ番号：２７５３８６−６０−２
【０１０７】
分光データは、Ｈｉｒａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  ２００４，４３，３８１４−３８１８に記載されたものと一致する。ｐｆ：６９℃（ｌｉｔｔ６６℃）。Ｒｆ：０．６２（Ｐｅｎｔ／ＥｔＯＡＣ  ９：１）ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２５（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ０．０，６４．９，９４．２，１０４．９，１２２．４，１２６．６，１３２．２，１４１．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１６ＮａＯＳｉの計算値：２２７．０８６８［Ｍ＋Ｎａ］＋；実測値：２２７．０８７３。元素分析：Ｃ１２Ｈ１６ＯＳｉの計算値：Ｃ，７０．５３；Ｈ，７．８９  実測値Ｃ，７０．５７；Ｈ，８．７５。
【０１０８】
（４−ブロモメチル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン１６（反応スキーム４の工程ｋ）
【化４０】
2020525555.tif 000042
式：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＳｉ
分子量：２６７．２４ｇ．ｍｏｌ−１
外観：無色油
【０１０９】
無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンジルブロミド１５（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、四臭化炭素（０．６１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびトリフェニルホスフィン（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を周囲温度で４時間混合し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ８：２を用いてシリカゲルでの精製により、無色油の形態の所望の化合物を得た（３２５ｍｇ、８４％）。
【０１１０】
ＣＡＳ番号：６８６２７５−８９−８
分光データは、Ｌｅｖｅｎｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ  Ｍａｔｅｒ  ２００４，１６，１４９３−１５０６に記載されたものと一致する。Ｒｆ：０．７４（Ｈｅｔｐ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２５（ｓ，９Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ０．０，３２．９，９５．３，１０４．５，１２３．３，１２８．９，１３２．４，１３８．０。ＧＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＳｉの計算値：２６７；実測値：２６６（１３．８分）。
【０１１１】
［４−（２，２−ジオキソ−［１，２］オキサチオラン−３−イルメチル）−フェニルエチニル］−トリメチル−シラン１７（反応スキーム４の工程ｌ）
【化４１】
2020525555.tif 000043
式：Ｃ１５Ｈ２０Ｏ３ＳＳｉ
分子量：３０８．４７ｇ．ｍｏｌ−１
外観：無色油
【０１１２】
ＨＭＤＳ（１．５５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ、１．７当量）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素下で二口フラスコ（Ａ）に導入した。０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ、１．７当量）を滴加した。混合物を０℃で１５分、次いで−７８℃で１０分間混合した。窒素下で、プロパン−１，３−スルトン（８２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、プロパルギルブロミド１７（１．２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）、および無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）を第２の２口フラスコ（Ｂ）に導入した。混合物を−９８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳをフラスコＡからフラスコＢにカニューレで移し、最終混合物を−９８℃で４時間混合し、０℃まで徐々に再加熱し、その後Ｈ２Ｏで処理した。ＥｔＯＡｃの添加後、有機相を水で次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１を用いてシリカゲルでの精製により、無色油の形態の所望の化合物１７を得た（１．１１ｇ、８０％）。Ｒｆ：０．１４（Ｐｅｎｔ／ＥｔＯＡｃ  ８：２）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．０８（ｓ，９Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ０．０５，２９．２，３４．５，５６．３，６６．９，９４．９，１０４．５，１２５．９，１２８．８，１３２．５，１３６．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２１Ｏ３ＳＳｉの計算値：３０９．０９８１［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３０９．０９９５。ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）３０９．２（１００）１５５．１（７５）。
【０１１３】
３−（４−エチニル−ベンジル）−［１，２］オキサチオラン２，２−ジオキシド１１（反応スキーム４の工程ｍ）
【化４２】
2020525555.tif 000044
式：Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３Ｓ
分子量：２３６．２９ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１１４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリメチルシリルスルトン１７（０．９１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０°ＣでＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴加した。混合物を０℃で２時間混合した。溶離液としてヘプタン／Ｅｔ２Ｏ１：１を用いてシリカゲルでの精製および石油エーテル中の周囲温度での再結晶化により、白色固体の形態の所望の化合物１１を得た（３４０ｍｇ、５０％）。ｍｐ：１１８℃。Ｒｆ：０．５４（ｐｅｎｔａｎｅ／Ｅｔ２Ｏ  １：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，２Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，２Ｊ＝１４．２Ｈｚ，３Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｔ，２Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｔ，２Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２９．２，３４．５，５６．３，６６．８，７７．７，１２１．４，１２１．４，１２８．９，１３２．８，１３６．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１３Ｏ３Ｓの計算値：２３７．０５８５［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：２３７．０５８３。
【０１１５】
２．３．芳香族アセチレンスルトン前駆体１３の合成
【化４３】
2020525555.tif 000045
（式（ＸＸ）に対応する化合物）
反応スキーム５に従った
【化４４】
2020525555.tif 000046
【０１１６】
反応スキーム５：スルトン１３の合成経路
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド１９（反応スキーム５の工程ｎ）
【化４５】
2020525555.tif 000047
式：Ｃ１０Ｈ１４ＩＮＯ２Ｓ
分子量：３３９．１９ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１１７】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ヨードフェニルスルホニルクロリド（３．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．６ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１２時間混合し、１Ｎ  ＨＣｌで処理した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭを用いてシリカゲルでの精製により、白色固体の形態の所望の化合物を得た（３．３１ｇ、９８％）。
【０１１８】
ＣＡＳ番号：４０３７９３−１５−７。ｐｆ：１３７〜１３８℃。Ｒｆ：０．５０（ＤＣＭ）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｓ，９Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，３Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ３０．１，５４．９），９９．３，１２８．４，１３８．１，１４３．３。ＩＲ（正味）：ν３２５１，１５６７，１３２６，１１４６，１００８，７２６，６１２，５７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１５ＩＮＯ２Ｓの計算値：３３９．９８６８［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３３９．９８７８。ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）３４０．１（２７），２８４．０（１００）。元素分析：Ｃ１０Ｈ１４ＩＮＯ２Ｓの計算値：Ｃ，３５．４１；Ｈ，４．１６；Ｎ，４．１３；Ｓ，９．４５実測値：Ｃ，３５．３９；Ｈ，４．０２；Ｎ，４．３６；Ｓ，９．９４。
【０１１９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホンアミド２０（反応スキーム５の工程ｏ）
【化４６】
2020525555.tif 000048
式：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２ＳＳｉ
分子量：３０９．５０ｇ．ｍｏｌ−１
外観：オレンジ色固形
【０１２０】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のスルホンアミド１９（２．００ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリメチルアミン（１０．０ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ、１２当量）、ヨウ化銅（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応培地を周囲温度で１２時間混合し、次いでセライトで濾過した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてペンタン／ＥｔＯＡｃ９：１を用いたシリカゲルでの精製により、オレンジ色の固体の形態の所望の化合物２０を得た（１．７３ｇ、９６％）。ｐｆ：１４７〜１４８℃。Ｒｆ：０．３５（Ｐｅｎｔ／ＥｔＯＡｃ  ９：１）ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ０．０，３０．４，５５．０，９８．３，１０３．５，１２７．１，１２７．５，１３２．５，１４３．０。ＩＲ（正味）：ν３２５３，１４３６，１３２４，１１４７，８５８，６０１，５７０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ２ＳＳｉの計算値：３１０．１２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３１０．１３０２。ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）３１０．２（１３）２５４．１（１００）２３７．１（７７）。元素分析：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２ＳＳｉの計算値：Ｃ，５８，２１；Ｈ，７，４９；Ｎ，４，５３；Ｓ，１０，３６；実測値：Ｃ，５７．８；Ｈ，７．３３；Ｎ，４．６１；Ｓ，９．６４。
【０１２１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシメチル−４−トリメチルシラニルエチニルベンゼンスルホンアミド２２（反応スキーム５の工程ｐ−ｑ）
【化４７】
2020525555.tif 000049
式：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３ＳＳｉ
分子量：３３９．５３ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１２２】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のスルホンアミド２０（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８°Ｃの窒素下で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、９．１ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間、次いで−２０℃で１５分間混合した。−７８℃に冷却した後、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ、４当量）を滴加した。混合物を−７８℃で４時間混合し、周囲温度まで１２時間再加熱した。全体を氷冷した塩化アンモニウムに移した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。アルデヒド２１を含む得られた油を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（２８０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ添加した。反応培地を周囲温度で２４時間混合し、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてペンタン／ＥｔＯＡｃ７：３を用いてシリカゲルでの精製により、白色固体の形態の所望の化合物を得た（６８１ｍｇ、２工程で４１％）。ｐｆ：１９０〜１９１℃。Ｒｆ：０．５０（Ｐｅｎｔ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２６（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｂｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，４Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ０．０，３０．４，５５．５，６３．４，９８．７，１０３．３，１２８．１，１２９．５，１３１．６，１３４．５，１３８．６，１４０．９。ＩＲ（正味）：ν３３９８，２９６７，１３０６，１１５３，８３０，５７５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２５ＮＮａＯ３ＳＳｉの計算値：３６２．１２１５［Ｍ＋Ｎａ］＋；実測値：３６２．１２２２。元素分析：Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３ＳＳｉの計算値：Ｃ，４６，０１；Ｈ，５，７９；Ｎ，４，１３；Ｓ，９，４５；実測値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，７．３１；Ｎ，４．４１；Ｓ，１０．０６。
【０１２３】
２−ヒドロキシメチル−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホンアミド２３（反応スキーム５の工程ｒ）
【化４８】
2020525555.tif 000050
式：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３ＳＳｉ
分子量：２８３．４２ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１２４】
窒素下の二口フラスコで、無水ＤＣＭ無水物（１０ｍＬ）中のスルホンアミド２２（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＢＣｌ３溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。反応培地を周囲温度で１２時間混合し、Ｈ２Ｏで処理した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体の形態の所望の化合物２３を得た（１２９ｍｇ、５２％）。ｐｆ：１０２℃。Ｒｆ：０．４３（ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２６（ｓ，９Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ０．０，６３．９，９９．１，１０３．１，１２８．４，１２８．７，１３２．１，１３４．７，１３７．９，１４０．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１７ＮＮａＯ３ＳＳｉの計算値：３０６．０５９６［Ｍ＋Ｎａ］＋；実測値：３０６．０６１２。
【０１２５】
［２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−スルホニル）−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル］−メタノール２４
（反応スキーム５の工程ｓ）
【化４９】
2020525555.tif 000051
式：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ３ＳＳｉ
分子量：３６１．５３ｇ．ｍｏｌ−１
外観：黄色油
【０１２６】
無水トルエン（１０ｍＬ）中のスルホンアミド２３（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２，５，５−テトラエトキシヘキサン（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰ２Ｏ５（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を還流下で２時間混合し、周囲温度まで冷却し、２Ｍ  ＫＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてペンタン／ＥｔＯＡｃ９：１混合物を用いてシリカゲルでの精製により、黄色油の形態の所望の化合物２４を得た（１０４ｍｇ、７８％）。Ｒｆ：０．９５（Ｐｅｎｔ／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．２４（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，４Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ０．０，１５．７，６１．６，９９．６，１０３．０，１１２．１，１２６．５，１２９．１，１３１．５，１３３．６，１３３．９，１３８．５，１３９．９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２３ＮＮａＯ３ＳＳｉの計算値：３８４．１０６６［Ｍ＋Ｎａ］＋；実測値：３８４．１０７２。
【０１２７】
５−エチニル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチオール１，１−ジオキシド１３（反応スキーム５の工程ｔ）
【化５０】
2020525555.tif 000052
式：Ｃ９Ｈ６Ｏ３Ｓ
分子量：１９４．２１ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１２８】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピロール２４（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で１２時間混合し、次いでＨ２Ｏで処理した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘプタン／Ｅｔ２Ｏを用いてシリカゲルでの精製により、無色油の形態の所望の化合物１３を得た（６８ｍｇ、３２％）。ｐｆ：３２℃。Ｒｆ：０．４６（Ｐｅｎｔ／Ｅｔ２Ｏ  １：１）ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．３１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，３Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，３Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ７０．６，８１．２，８１．７，１２２．０，１２６．７，１２８．２，１３０．３，１３３．７，１３５．５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ９Ｈ７Ｏ３Ｓの計算値：１９５．０１１６［Ｍ＋Ｈ］＋；５実測値：１９５．０１１７。
【０１２９】
実施例３：式（ＸＸＩ）を有する化合物の調製
［１８Ｆ］フルオロスルホネート［１８Ｆ］５、［１８Ｆ］２５〜［１８Ｆ］２８としてのアセチレンスルトン３、１０〜１３の放射性フッ素化（代替法２による方法の工程α））
ＡＣＮ（５００μＬ）中のスルトン３、１０〜１３（５ｍｇ）を乾燥複合体［１８Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２または［１８Ｆ］ＴＢＡＦに添加し、密閉した反応容器を所望の温度（ｔａ、５０℃、７５℃、または１１０℃）まで１５分間加熱した。ＨＰＬＣによる精製により、８０〜９５％の放射化学効率を有する所望の化合物を得た。
【表１】
2020525555.tif 000053
【化５１】
2020525555.tif 000054
【０１３０】
フルオロスルホネート５、２５〜２８の合成（式（ＸＸＩ）に対応する化合物）
１−フルオロ−ヘキサ−５−イン−３−スルホネートテトラブチルアンモニウム２５
【化５２】
2020525555.tif 000055
式：Ｃ２２Ｈ４４ＦＮＯ３Ｓ
分子量：４２１．６５ｇ．ｍｏｌ−１
外観：無色油
【０１３１】
無水ＡＣＮ（１ｍＬ）中のプロパルギルスルトン１０（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を周囲温度で１２時間混合し、次いで減圧下で濃縮し、無色油の形態の所望の化合物を得た（２４５ｍｇ、９３％）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）：δ０．８６（ｔ，３Ｊ＝７．４Ｈｚ，１２Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，８Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，８Ｈ），４．５１−４．７１（ｍ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤ３ＣＮ，１００ＭＨｚ）：δ１３．６，２０．１，２４．１，３１．７（ｄ，２ＪＣＦ＝２０．４Ｈｚ），３３．７，５５．２（ｄ，３ＪＣＦ＝６．２Ｈｚ），５８．９，７０．８，８３．１，８３．４（ｄ，１ＪＣＦ＝１５９．５Ｈｚ）。ＲＭＮ  １９Ｆ（ＣＤ３ＣＮ，３７６ＭＨｚ）：δ−２１７．３（ｔｔ，２Ｊ＝４７．３Ｈｚ，３Ｊ＝２２．０Ｈｚ，１Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ６Ｈ８ＦＯ３Ｓ−の計算値：１７９．０１７８［Ｍ−Ｈ］−；実測値：１７９．０１７１。ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）１７９．０（１００）１５９．０（４０）８１．０（９０）。
【０１３２】
７−フルオロ−ヘプト−１−イン−４−スルホネートテトラブチル−アンモニウム５
【化５３】
2020525555.tif 000056
式：Ｃ２３Ｈ４６ＦＮＯ３Ｓ
分子量：４３５．６８ｇ．ｍｏｌ−１
外観：無色油
【０１３３】
無水ＡＣＮ（１ｍＬ）中のプロパルギルスルトン３（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を周囲温度で１２時間混合し、次いで減圧下で濃縮し、無色油の形態の所望の化合物を得た（２２５ｍｇ、９０％）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）：δ０．９７（ｔ，３Ｊ＝７．４Ｈｚ，１２Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｔ，２Ｊ＝１６．９Ｈｚ，３Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，８Ｈ），４．３７−４．５２（ｍ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤ３ＣＮ，１００ＭＨｚ）：  δ１３．６，２０．１，２４．１,２６．５（ｄ，３ＪＣＦ＝５．８Ｈｚ），２８．３，２８．８（ｄ，２ＪＣＦ＝１９．１Ｈｚ），５８．９，７２．９，７５．４，８３．４，８５．０（ｄ，１ＪＣＦ＝１６１．０Ｈｚ）。ＲＭＮ  １９Ｆ（ＣＤ３ＣＮ，３７６ＭＨｚ）：δ−２１８．６（ｔｔ，２Ｊ＝４７．５Ｈｚ，３Ｊ＝２５．３Ｈｚ，１Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ７Ｈ１０ＦＯ３Ｓ−の計算値：１９３．０３３５［Ｍ−Ｈ］−；実測値：１９３．０３４２。ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）１９３．０（２０）１７３．０（１０）１２９．１（５）１０９．１（４）８１．０（１００）。
【０１３４】
１−（４−エチニルフェニル）−４−フルオロブタン−２−スルホネートテトラブチルアンモニウム２６
【化５４】
2020525555.tif 000057
式：Ｃ２８Ｈ４８ＦＮＯ３Ｓ
分子量：４９７．３３ｇ．ｍｏｌ−１
外観：無色油
【０１３５】
無水ＡＣＮ（１ｍＬ）中のスルトン１１（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を周囲温度で１２時間混合し、次いで減圧下で濃縮し、無色油の形態の所望の化合物を得た（５０ｍｇ、９２％）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）：δ０．９３（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，８Ｈ），１．９４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，３Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，８Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，３Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，３Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤ３ＣＮ，１００ＭＨｚ）：  δ１３．５，２０．０，２４．０，３１．４（ｄ，２ＪＣＦ＝２１．０Ｈｚ），３７．８，５７．６（ｄ，３ＪＣＦ＝６．０Ｈｚ），５８．９，７８．３，８３．６（ｄ，１ＪＣＦ＝１５９．０Ｈｚ），８３．９，１２０．２，１３０．１，１３２．４，１４２．５。ＲＭＮ  １９Ｆ（ＣＤ３ＣＮ，３７６ＭＨｚ）：δ−２１６．７（ｄｄｔ，２Ｊ＝４７．４Ｈｚ，３Ｊ＝２４．８Ｈｚ，３Ｊ＝１９．９Ｈｚ）。ＩＲ（正味）：２９６１，２８７５，２３６０，１４６２，１３８１，１１９７，１１７５，１０３２，７３１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＯ３Ｓ−の計算値：２５５．０４９１［Ｍ−Ｈ］−；実測値：２５５．０４９７。ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）２５５．１（９５）２３５．０（５０）２０５．０（５）１４１．１（４２）８１．０（１００）。
【０１３６】
テトラブチルアンモニウム４−エチニル−２−（フルオロメチル）ベンゼンスルホネート２８
【化５５】
2020525555.tif 000058
式：Ｃ２５Ｈ４２ＦＮＯ３Ｓ
分子量：４５５．６７ｇ．ｍｏｌ−１
外観：無色油
【０１３７】
無水ＡＣＮ（１ｍＬ）中のスルトン１３（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応培地を周囲温度で２４時間混合し、濃縮して、無色油の形態の所望の化合物を得た（４８ｍｇ、９３％）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．９９（ｔ，３Ｊ＝７．３Ｈｚ，１６Ｈ），１．３４−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，８Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，９Ｈ），５．９２（ｄ，２Ｊ＝４７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，３Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１３．４，１９．９，２３．９，５８．８，７９．５，８２．２（ｄ，１ＪＣＦ＝１６３．５Ｈｚ），８３．３，１２３．２，１２７．５，１２９．３（ｄ，３ＪＣＦ＝１３．９Ｈｚ），１３１．１（ｄ，４ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ），１３５．８（ｄ，２ＪＣＦ＝１７．４Ｈｚ），１４５．２（ｄ，３ＪＣＦ＝４．９Ｈｚ）。ＲＭＮ  １９Ｆ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）：δ−２２１．４（ｔ，２Ｊ１−Ｆ＝４７．９Ｈｚ，１Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ９Ｈ６ＦＯ３Ｓ−の計算値；２１３．００２２［Ｍ−Ｈ］−；実測値：２１３．００２９。ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ（％）２１３．００（１００），１４５．０３（３０），１２９．０３（２２），１０１．０４（２０）。
【０１３８】
実施例４：式（Ｉ）を有する化合物の調製（代替法２による方法の工程β））
化合物［１８Ｆ］５を、例えば、上述の実施例１．２の工程ｈで調製した化合物［１８Ｆ］２５〜［１８Ｆ］２８のうちの１つで置換することによって、つまり以下の式６、７、８および９を有する各化合物（式（Ｉ）に対応する）に対してアジドメチルニトロイミダゾール２，３による反応が得られる。
【化５６】
2020525555.tif 000059
【０１３９】
実施例５：反応スキームの代替法１による式１を有する化合物の調製
３−（（１−（（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−オキサチオラン２，２−ジオキシド３０
【化５７】
2020525555.tif 000060
（式（ＸＩ）に対応する化合物）
式：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ６Ｏ５Ｓ
分子量：３２８．０５ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１４０】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のアジドイミダゾール２（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アセチレンスルトン１０（３８７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応培地を周囲温度で２４時間混合し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分離した。分離後、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１を用いてシリカゲルでの精製により、白色固体の形態の所望の化合物３０を得た（６８０ｍｇ、８４％）。ｐｆ：９８℃。Ｒｆ：０．３８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２３．７，２９．５，５７．８，５９．２，７４．７，１２３．８，１２６．７，１２９．９，１４３．１，１４４．９。ＲＭＮ  １５Ｎ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１６６．６，２４０．５，２６９．７，３５９．１，３６３．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：３２８．０５９０［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：３２８．０５７８。
【０１４１】
３−（（１−（（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル）−１，２−オキサチオラン２，２−ジオキシド３１
【化５８】
2020525555.tif 000061
（式（ＸＩ）に対応する化合物）
式：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ６Ｏ５Ｓ
分子量：４０４．０９ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１４２】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のアジドイミダゾール２（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アセチレンスルトン１１（５６６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応培地を周囲温度で２４時間混合し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分離した。分離後、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１を用いてシリカゲルでの精製により、白色固体の形態の所望の化合物３１を得た（６８０ｍｇ、８４％）。ｐｆ：１４５℃。Ｒｆ：０．４８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．９８（ｍ，７Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２３．７，２９．５，５７．８，５９．２，７４．７，１２３．８，１２６．７，１２９．９，１３０．２，１３３．４，１３７．８，１３９．２，１４３．１，１４４．９。ＲＭＮ  １５Ｎ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１６６．６，２４０．５，２６９．７，３５９．１，３６３．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：４０４．０９０３［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４０４．０９０８。
【０１４３】
３−（（１−（（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニルメチル）−１，２−オキサチアン２，２−ジオキシド３２
【化５９】
2020525555.tif 000062
（式（ＸＩ）に対応する化合物）
式：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ５Ｓ
分子量：４１８．１０ｇ．ｍｏｌ−１
外観：白色固体
【０１４４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のアジドイミダゾール２（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アセチレンスルトン１２（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化銅（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリエチルアミン（１００μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応培地を周囲温度で２４時間混合し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分離した。分離後、有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１を用いてシリカゲルでの精製により、白色固体の形態の所望の化合物３２を得た（６８０ｍｇ、８４％）。ｐｆ：１５４℃。Ｒｆ：０．４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）。ＲＭＮ  １Ｈ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，２Ｊ＝１５．１Ｈｚ，３Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．９５（ｍ，７Ｈ）。ＲＭＮ  １３Ｃ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ２３．７，２９．５，５７．８，５９．２，７４．７，１２３．８，１２６．７，１２９．９，１３０．２，１３３．４，１３７．８，１３９．２，１４３．１，１４４．９。ＲＭＮ  １５Ｎ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１６６．６，２４０．５，２６９．７，３５９．１，３６３．４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：４１８．１０５９［Ｍ＋Ｈ］＋；実測値：４１８．１０４５。
【０１４５】
６［１８Ｆ］６の合成：
【化６０】
2020525555.tif 000063
【０１４６】
ＡＣＮ（５００μＬ）中の前駆体スルトン３０（１５ｍｇ）を乾燥複合体［１８／１９Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２（または［１８／１９Ｆ］ＴＢＡＦ）に添加し、密閉した反応容器を１１０℃で１５分間加熱した。ＨＰＬＣによる精製により、８０〜９５％の放射化学（または化学）効率を有する所望の化合物を得た。ＨＰＬＣ：システムＢ、勾配３。６または［１８Ｆ］６（ｔＲ＝２３．１分）、前駆体スルトン３０（ｔＲ＝３４．４分）。
【０１４７】
７［１８Ｆ］７の合成：
【化６１】
2020525555.tif 000064
【０１４８】
ＡＣＮ（５００μＬ）中の前駆体スルトン３１（１５ｍｇ）を乾燥複合体［１８／１９Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２（または［１８／１９Ｆ］ＴＢＡＦ）に添加し、密閉した反応容器を１１０℃で１５分間加熱した。ＨＰＬＣによる精製により、８０〜９５％の放射化学（または化学）効率を有する所望の化合物を得た。ＨＰＬＣ：システムＢ、勾配３。７または［１８Ｆ］７（ｔＲ＝２５．１分）、前駆体スルトン３１（ｔＲ＝２９．４分）。
【０１４９】
８［１８Ｆ］８の合成：
【化６２】
2020525555.tif 000065
【０１５０】
ＡＣＮ（５００μＬ）中の前駆体スルトン３２（１５ｍｇ）を乾燥複合体［１８／１９Ｆ］ＫＦ／Ｋ２２２（または［１８／１９Ｆ］ＴＢＡＦ）に添加し、密閉した反応容器を１１０℃で１５分間加熱した。ＨＰＬＣによる精製により、８０〜９５％の放射化学（または化学）効率を有する所望の化合物を得た。ＨＰＬＣ：システムＢ、勾配３。７または［１８Ｆ］６（ｔＲ＝２７．２分）、前駆体スルトン３２（ｔＲ＝３１．４分）。
【０１５１】
実施例６：インビボ評価の結果
放射性リガンド［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６と［１８Ｆ］ＭＩＳＯとの比較
ＴＥＰ取得の開始と同時に放射性トレーサ［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６（２３±３ＭＢｑ）または［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ（１８±３ＭＢｑ）の注射から開始して、動物を連続１８０分間撮像した。［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯおよび［１８Ｆ］ＨＸ４などのＴＥＰトレーサで低酸素の画像診断をするには、注入後１８０分がこの動物モデルに最適であることが知られている。ＴＥＰ画像診断の後、目を覚ます前に、動物は水分補給するために、生理食塩水（２ｍＬ）の腹腔内注射を全身に受けた。
【０１５２】
以下の表１および２で提供する、取得の２０〜３０分時点で得られた結果は、
−最適な腫瘍対筋肉比が、［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６の場合に平均標準化取込値で３または最大標準化取込値で５、および
−［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの場合に３分の１（平均標準化取込値で１または最大標準化取込値で１．７）であることを示す。
【０１５３】
［１８Ｆ］ＡＥＬ−３１５６の場合、最適比率は、注射後少なくとも６０分間は一定のままである。
【０１５４】
［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの場合、この最適比率は、取得から１８０分後に達成される。
【表２】
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【０１５５】
【表３】
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【国際調査報告】
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