(57)【要約】    （ａ）初期セルロースエーテルを形成するためのセルロースのアルキル化及びエーテル化；（ｂ）初期セルロースエーテルの洗浄及び濾過；（ｃ）任意選択的な、セルロースエーテルの造粒；（ｄ）練り生地を形成するためのセルロースエーテルの混錬；（ｅ）任意選択的な、緩衝タンクの中への前記セルロースエーテルの配置；並びに（ｆ）初期セルロースエーテルよりも粘度が低い最終セルロースエーテルを得るためのセルロースエーテル練り生地の乾燥；を含むセルロースエーテルの調製方法であって、工程（ｃ）〜（ｆ）のうちの少なくとも１つの間に水性触媒とペルオキシ含有酸化剤をセルロースエーテルに導入すること；工程（ｃ）〜（ｅ）のうちの少なくとも１つの間に水性増強剤を導入することを特徴とし；（ａ）の後且つ最終セルロースエーテルの乾燥の前にセルロースエーテルの乾燥及び単離を含まない、方法。  【選択図】図１１
2020536133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）初期セルロースエーテルを形成するためのセルロースのアルキル化及びエーテル化；
（ｂ）洗浄されたセルロースエーテルを製造するための前記初期セルロースエーテルの洗浄及び濾過；
（ｃ）任意選択的な、前記洗浄されたセルロースエーテルの造粒；
（ｄ）混錬されたセルロースエーテル練り生地を形成するための前記洗浄されたセルロースエーテルの混錬；
（ｅ）任意選択的な、緩衝タンクの中への前記セルロースエーテルの配置；並びに
（ｆ）前記初期セルロースエーテルよりも粘度が低い最終セルロースエーテルを得るための前記混錬されたセルロースエーテル練り生地の乾燥；
を含むセルロースエーテルの調製方法であって、
（ｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、混合工程（ｅ）、及び乾燥工程（ｆ）のうちの少なくとも１つの間に酸化還元活性な遷移金属系触媒である水性触媒を導入すること；
（ｉｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、混合工程（ｅ）、及び乾燥工程（ｆ）のうちの少なくとも１つの間にペルオキシ含有酸化剤を導入すること；
（ｉｉｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、及び混合工程（ｅ）のうちの少なくとも１つの間に、５−置換３，４−ジヒドロキシフラノン、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、及び二酸化硫黄からなる群から選択される水性増強剤を導入すること；並びに
（ｉｖ）工程（ａ）でのアルキル化後且つ工程（ｆ）で前記最終セルロースエーテルを得るために前記混錬されたセルロースエーテルを乾燥する前に、セルロースエーテルの乾燥及び単離を行わないこと；
を特徴とする方法。
【請求項２】
前記触媒が、鉄塩、銅塩、及び亜鉛（ＩＩ）酸化物からなる群から選択される１種の成分又は２種以上の成分の任意の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒が、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸銅、及び亜鉛（ＩＩ）酸化物からなる群から選択される１種の成分又は２種以上の成分の任意の組み合わせである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ペルオキシ含有酸化剤が、過酸化水素、無機過硫酸塩、及び有機過硫酸塩からなる群から選択される１種の成分又は２種以上の成分の任意の組み合わせである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記導入される触媒の量がセルロースエーテルの重量に対して０．０１〜１重量パーセントであり、前記酸化剤が前記導入される触媒の重量の１〜５００倍の範囲の濃度で導入される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記セルロースエーテルが、乾燥工程（ｆ）の間に及び／又は後に衝撃粉砕される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
水とセルロースエーテルの合計重量を基準として４５〜７５重量パーセントの総含水率を得るために、前記乾燥工程（ｆ）の前に前記セルロースエーテルに水が添加される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記水性増強剤がアスコルビン酸及びエリソルビン酸からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記導入される増強剤の重量が、前記導入される触媒の重量の０．０１〜１００倍の範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
触媒、酸化剤、及び増強剤の添加後に、混錬工程（ｄ）の間又はその後のいずれかの時点でクエンチャーを導入することを更に含む、請求項８又は９に記載の方法であって、前記クエンチャーが、分類ＥＣ１．１１．１のペルオキシダーゼ、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、二酸化硫黄、クエン酸、ヨウ化物塩、マンガンの酸化物及び二酸化物並びにこれらの塩、キレート剤、アスコルビン酸、並びにエリソルビン酸からなる群から選択される１種の成分又は２種以上の成分の任意の組み合わせである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高粘度セルロースエーテルから低粘度セルロースエーテルを製造するための単一プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
中程度の粘度及び低い粘度を有するセルロースエーテルを調製するために、２工程プロセスが一般的に使用されている。最初の工程は、初期セルロースエーテルを準備し、次いで初期セルロースエーテルを洗浄、混錬、及び乾燥して、初期セルロースエーテル粉末を形成することである。２番目の工程は、初期セルロースエーテル粉末に対して酸加水分解、中和、及び乾燥を行って、初期セルロースエーテルをより低粘度のセルロースエーテルに変換することである。
【０００３】
２工程プロセスは、２つの反応工程、２つの乾燥工程、及び２セットの装置を必要とする。結果として、２工程プロセスは設備が大がかりであり、またセルロースエーテル生成物を２回乾燥させるためのエネルギーを必要とする。更に、２工程プロセスは、典型的には、酸加水分解を行ってセルロースエーテルの粘度を低下させるためにハロゲン化酸の使用を必要とする。このような加水分解工程では、望ましくないことには、腐食性の酸の取り扱いが必要になるだけでなく、最終生成物中の残留酸に起因して粘度が不安定になるか最終生成物から残留酸を除去するために大がかりなクエンチ作業が必要になる、セルロースエーテル生成物が製造される傾向がある。
【０００４】
設備的な要件とエネルギー要件を減らすために、単一の乾燥工程を最後に有する、完全に単一の連続プロセスでセルロースエーテルを製造してからセルロースエーテルの粘度を下げるプロセスを特定することが望ましい。更に、腐食性の酸の取り扱い、及び最終生成物中の残留酸による前述の課題を回避するために、ハロゲン化酸を使用する酸加水分解がそのようなプロセスにないことが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の方法は、単一の乾燥工程を最後に有する、完全に単一の連続プロセスでセルロースエーテルを製造してからセルロースエーテルの粘度を下げるプロセスを提供する。更に、本発明は、ハロゲン化酸を使用する酸加水分解を含まなくてもよいようなプロセスを提供する。本発明の方法は、相対的に高粘度のセルロースエーテルの合成、セルロースエーテル粘度の低減、及び相対的に低粘度のセルロースエーテルの単離を含み、相対的に低粘度のセルロースエーテルを単離するための乾燥工程が最後に１回のみである、連続的なものであってもよい。
【０００６】
本発明は、乾燥工程、単離工程、又は別個の酸加水分解工程を必要とすることなしにセルロースエーテル生成物をより低い粘度のセルロースエーテルへと変換するために、セルロースエーテル生成物を洗浄した後に、セルロースエーテル生成物を乾燥せずに、酸化還元活性な遷移金属系触媒及びペルオキシ含有酸化剤を導入できることを驚くべきことに及び予期しなかったことに発見した結果である。この方法は、加水分解反応を行ってセルロースエーテルの粘度を低下させるために酸及びクエンチング塩基を導入することを含まなくてもよい。
【０００７】
更に、驚くべきことに及び予期しなかったことは、本発明の方法中に増強剤を導入することで、セルロースエーテルの変色を低減し、より白いセルロースエーテル生成物を提供できることが更に発見された。増強剤は、５−置換３，４−ジヒドロキシフラノン（アスコルビン酸及びエリソルビン酸など）、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、及び二酸化硫黄からなる群から選択される１種以上の成分である。
【０００８】
更に、驚くべきことに及び予期しなかったことは、最終セルロースエーテル生成物の衝撃粉砕乾燥が、酸化剤を大がかりに濃縮することなしに、及び得られるセルロースエーテルの望ましくない分解を引き起こすことなしに、最終セルロースエーテルから水分と残留酸化剤の両方を同時に除去するのに特に有益であることが見出された。更に驚くべきことに及び予期しなかったことは、衝撃粉砕の前にセルロースエーテル生成物に水を添加すると、衝撃粉砕乾燥工程中に酸化剤を除去する効率が実際に向上する。
【０００９】
更に、驚くべきことに及び予期しなかったことには、本発明の方法にクエンチャーを導入することで、得られるセルロースエーテル練り生地を長期保存の際の分解から安定化できることが見出された。
【００１０】
第１の態様では、本発明は、（ａ）初期セルロースエーテルを形成するためのセルロースのアルキル化及びエーテル化；（ｂ）洗浄されたセルロースエーテルを製造するための初期セルロースエーテルの洗浄及び濾過；（ｃ）任意選択的な、洗浄されたセルロースエーテルの造粒；（ｄ）混錬されたセルロースエーテル練り生地を形成するための洗浄されたセルロースエーテルの混錬；（ｅ）任意選択的な、混錬されたセルロースエーテルへの追加の成分の更なる混合；並びに（ｆ）初期セルロースエーテルよりも粘度が低い最終セルロースエーテルを得るための混錬されたセルロースエーテル練り生地の乾燥；を含むセルロースエーテルの調製方法であって、（ｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、混合工程（ｅ）、及び乾燥工程（ｆ）のうちの少なくとも１つの間に酸化還元活性な遷移金属系触媒である水性触媒を導入すること；（ｉｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、混合工程（ｅ）、及び乾燥工程（ｆ）のうちの少なくとも１つの間にペルオキシ含有酸化剤を導入すること；並びに（ｉｉｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、及び混合工程（ｅ）のうちの少なくとも１つの間に水性増強剤を導入することであって、水性増強剤が５−置換３，４−ジヒドロキシフラノン、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、及び二酸化硫黄からなる群から選択されること；並びに（ｉｖ）工程（ａ）でのアルキル化後且つ工程（ｆ）で最終セルロースエーテルを得るために混錬されたセルロースエーテルを乾燥する前に、セルロースエーテルの乾燥及び単離を行わないこと；
を特徴とする方法である。
【００１１】
本発明の方法は、特に８０００ミリパスカル＊秒（ｍＰａ＊ｓ）以下の粘度を有するセルロースエーテルの効率的な製造のために有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例の様々な溶液の分解半減期（４０００ｍＰａ＊ｓから２０００ｍＰａ＊ｓまでの時間）のプロットである。
【図２】実施例の様々な溶液の変色のプロットである。
【図３】実施例の様々な溶液の分解半減期（４０００ｍＰａ＊ｓから２０００ｍＰａ＊ｓまでの時間）のプロットである。
【図４】実施例の様々な溶液の変色のプロットである。
【図５】実施例の様々な溶液の分解半減期（４０００ｍＰａ＊ｓから２０００ｍＰａ＊ｓまでの時間）のプロットである。
【図６】実施例の様々な溶液の変色のプロットである。
【図７】実施例の様々な溶液の分解半減期（４０００ｍＰａ＊ｓから２０００ｍＰａ＊ｓまでの時間）のプロットである。
【図８】実施例の様々な溶液の変色のプロットである。
【図９】実施例の様々な溶液の分解半減期（４０００ｍＰａ＊ｓから２０００ｍＰａ＊ｓまでの時間）のプロットである。
【図１０】実施例の様々な溶液の変色のプロットである。
【図１１】実施例に記載の異なる分解反応試験についての相対的な粘度の低下を示す。
【図１２】実施例に記載の異なる分解反応試験についての相対的な粘度の低下を示す。
【図１３】実施例からの陰性対照の経時的な粘度曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
「及び／又は」は「及び、又は或いは」を意味する。別段の記載がない限り、範囲には端点が含まれる。試験方法は、日付がハイフン付きの２桁の数字として試験方法番号と共に示されていない限り、本文書の優先日時点で最も新しい試験方法を指す。試験方法への言及には、試験協会と試験方法番号の両方への言及が含まれる。試験方法の組織は次の略語のうちの１つによって言及される：ＡＳＴＭはＡＳＴＭインターナショナル（以前は米国試験材料協会として知られていた）を指し；ＥＮは欧州規格を指し；ＤＩＮはドイツ規格協会を指し；ＩＳＯは国際標準化機構を指す。
【００１４】
「セルロースエーテル」には、アルキルセルロースエーテル及びヒドロキシアルキルセルロースエーテルが含まれる。具体的な例として、セルロースエーテルとしては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシブチルメチルセルロースのうち任意の１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。メチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのアルキルセルロースエーテルが特に興味深い。
【００１５】
本明細書において教示の文脈で別段の明記がない限り、ＵＳＰ４０−ＮＦ３５の４５５２ページに「ヒプロメロース」として記載されている方法によって２重量パーセント（ｗｔ％）のセルロースエーテル水溶液を調製することにより、２０℃でセルロースエーテルの粘度が決定される。セルロースエーテルの粘度はセルロースエーテルの分子量に従うため、高分子量のセルロースエーテルは低分子量のセルロースエーテルよりも大きい粘度を有している。高分子量セルロースエーテルの加水分解により、低分子量／低粘度のセルロースエーテルが得られる。本明細書では、ミリパスカル＊秒（ｍＰａ＊ｓ）とセンチポアズ（ｃＰ）の単位は置き換え可能である。
【００１６】
本発明は、初期セルロースエーテルを製造してから初期セルロースエーテルの粘度を下げることによりセルロースエーテルを製造する方法である。現行の方法とは異なり、本発明の方法は、製造後且つその粘度を低下させる前に初期セルロースエーテルを単離する必要がなく、セルロースエーテルの粘度を下げるためにハロゲン化酸による加水分解を使用する必要もない。実際、本発明は、望ましくは、これらの処理工程のいずれも含まない。
【００１７】
本発明の方法は、（ａ）初期セルロースエーテルを形成するためにセルロースをアルキル化及びエーテル化する工程；（ｂ）洗浄されたセルロースエーテルを製造するために初期セルロースエーテルを洗浄及び濾過する工程；（ｃ）任意選択的に、洗浄されたセルロースエーテルを造粒する工程；（ｄ）混錬されたセルロースエーテル練り生地を形成するために洗浄されたセルロースエーテルを混錬する工程；（ｅ）任意選択的に、混錬されたセルロースエーテルへ追加の成分を更に混合する工程；並びに（ｆ）初期セルロースエーテルよりも粘度が低い最終セルロースエーテルを得るために混錬された湿ったセルロースエーテル練り生地を乾燥させる工程；を含む。処理工程（ｃ）及び（ｅ）の実施は任意である。これは、それらが本発明の最も広い範囲に必要とはされないが、いずれか又は両方が本発明の一部として含まれ得ることを意味する。
【００１８】
工程（ａ）：セルロースエーテルのアルキル化及びエーテル化
初期セルロースエーテルを形成するためのセルロースエーテルのアルキル化及びエーテル化は、本発明の最も広い範囲において、限定されず、任意の方法によって行うことができる。例えば、米国特許第６２６１２１８号明細書の第３欄第９行目から第６７行目には、初期セルロースエーテルを調製するための本発明における使用に適したセルロースエーテルのアルキル化及びエーテル化のために適した方法が開示されている。
【００１９】
セルロースエーテルのアルキル化及びエーテル化に使用するのに適した基本プロセスは以下の通りである：最初は粉末形態又は顆粒状であるセルロースパルプ（典型的には綿又は木材パルプ）を準備する。反応器の中でセルロースパルプをアルカリ性水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムでアルキル化する。例えば、アルキル化は、水性水酸化物を含む浴又は撹拌されているタンクの中に浸すか、水性水酸化物を直接乾燥パルプに噴霧することによって行うことができる。水性水酸化物は、好ましくは、水の重量を基準として３０〜７０重量パーセントのアルカリ性水酸化物含有率で使用される。保持率は、好ましくは５〜９０分の範囲である。アルキル化の温度は、好ましくは摂氏３０度（℃）から６０℃の範囲である。混合と撹拌により、パルプ内の均一な膨潤とアルカリ分布が得られる。セルロースエーテル生成物の解重合を制御するために、アルキル化反応器のヘッドスペースを排気するか、窒素などの不活性ガスで部分的又は実質的にパージすることができる。未反応のアルカリ性水酸化物は、塩酸、硝酸、又は酢酸などの酸で中和されてもよく、わずかに過剰のエーテル化剤で中和されてもよい。
【００２０】
アルキル化セルロースエーテルのエーテル化に適した基本プロセスは次の通りである：アルキル化セルロースエーテルがまだ反応器の中に入っていない場合は反応器に入れ、反応器の圧力を、約０．５〜１６時間、６５０キロパスカル（ｋＰａ）以上、より典型的には６９０ｋＰａ以上、７００ｋＰａ以上、７５０ｋＰａ以上、更には８００ｋＰａ以上であると同時に、典型的には４０００ｋＰａ以下、３５００ｋＰａ以下、３０００ｋＰａ以下、２５００ｋＰａ以下、更には２１００ｋＰａ以下である圧力まで上げる。典型的なエーテル化剤としては、塩化メチル、塩化エチル、酸化エチレン、酸化プロピレン、酸化ブチレン、及びこれらの混合物などの低級ハロゲン化アルキル及びエポキシドが挙げられる。例えば、メチルセルロースを製造するために塩化メチルを使用することができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを製造するために塩化メチルとプロピレンオキシドとの混合物を使用することができる。塩化メチルを使用すると、塩化ナトリウムの副生成物が生成されることになる。好ましくは、アルキル化から残っている全ての未反応のアルカリ性水酸化物と反応させるために、わずかに過剰のエーテル化剤が添加される。
【００２１】
得られるセルロースエーテルは初期セルロースであり、望ましくは２００ミリパスカル＊秒（ｍＰａ＊ｓ）以上、好ましくは４０００ｍＰａ＊ｓ以上であると同時に、典型的には４００，０００ｍＰａ＊ｓ以下である粘度を有する。
【００２２】
望ましくは、初期セルロースエーテルは、式Ｉで表される構造を有し、このセルロースエーテルは、括弧内に規定されている繰り返し単位を有する：
【化１】
2020536133.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各存在は、繰り返し単位Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの少なくとも１つは互いに水素以外であることを条件として、独立に、水素、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基からなる群から選択され、アルキル基は１つ以上のＣ２〜Ｃ５の直鎖又は分岐のアルコキシ基又はヒドロキシル基で任意選択的に置換されていてもよい）。
【００２３】
工程（ｂ）：初期セルロースエーテルの洗浄及び濾過
アルキル化／エーテル化の塩及びその他の反応副産物を除去するために、初期セルロースエーテルを洗浄する。塩が溶解するいずれの溶媒も洗浄に適しているものの、その入手容易性と環境適合性から温水が好ましい。望ましくは、洗浄は水のみを使用し、有機溶媒を全く含まない。望ましくは、初期セルロースエーテルを、エーテル化反応器の中で及び／又はエーテル化反応器の下流で洗浄する。洗浄の前又は後に、残留有機成分を減らすために、蒸気にさらすことによりセルロースエーテルがストリッピングされてもよい。
【００２４】
洗浄後、初期セルロースエーテルを濾過する。望ましくは、当該技術分野で公知の任意の方法で濾過する。例えば、濾過法遠心分離、フィルタープレス、真空濾過、加圧フィルタープレート法は、全て初期セルロースエーテルから洗浄液を濾過するための適切な手段である。
【００２５】
工程（ｃ）：任意選択的な洗浄したセルロースエーテルの造粒
洗浄されたセルロースエーテルは、混錬されたセルロースエーテル練り生地を形成するための混錬前に造粒されてもよく、望ましくは造粒される。造粒は、洗浄されたセルロースエーテルをより大きな粒子形態に凝集させる役割を果たす。造粒は、セルロースエーテルの造粒に適した任意の方法で行うことができる。例えば、例えばボールミル又は衝撃型粉砕機などを使用する粉砕は、造粒に適した方法である。ボールミル又は衝撃粉砕機を使用する場合の典型的な保持時間は約２０〜約１２０分の範囲である。典型的には、洗浄されたセルロースエーテルは、質量の半分がふるい上に保持されて質量の半分がふるいを通過する粒子サイズに平均粒子サイズが対応する機械ふるいにより決定される場合、２５〜１０００マイクロメートルの範囲の平均粒子サイズを有する。
【００２６】
工程（ｄ）：洗浄されたセルロースエーテルの混錬
混錬されたセルロースエーテルの練り生地を形成するために、洗浄されたセルロースエーテルは混錬される。通常、混錬は、セルロースエーテル中の水分をセルロースエーテルの中に均質化させて練り生地状の材料を形成するために、連続的な高剪断混合によって行われる。高剪断混合に適した手段としては、二軸押出機などの混錬押出機が挙げられる。他の適切な高剪断ミキサーとしては、混練機及び造粒機が挙げられる。
【００２７】
混錬し易くするために、混錬中に追加の水がセルロースエーテルに添加されてもよい（又は添加されなくてもよい）。セルロースエーテルの含水率は、洗浄されたセルロースエーテルの総重量（セルロースエーテルと水分の重量）に対して、典型的には２０〜９０重量％、３０〜７５重量％、４０〜７５重量％の水である。
【００２８】
セルロースエーテルへの水の吸収を促進するためには、混錬はより低い温度が望ましい。通常、混錬は２〜８０℃の温度範囲の温度で行われる。
【００２９】
工程（ｅ）：任意選択的な、緩衝タンクを介した混錬されたセルロースエーテルの供給
混錬されたセルロースエーテルは、混錬されたセルロースエーテルが乾燥工程に供給される速度を緩衝するために、混錬工程から容器（「緩衝タンク」）に供給されてもよい。緩衝タンクの使用は、セルロースエーテル中の成分が反応するための滞留時間を与えるために望ましい。緩衝タンクの使用は、上流の供給速度の変動を抑えるためにも望ましく、その結果、混錬されたセルロースエーテルをより一定の速度で乾燥工程に供給することができる。緩衝タンク中のセルロースエーテルの滞留時間は、望ましくは１〜１５分の範囲である。
【００３０】
緩衝タンクは、望ましくは、混錬されたセルロースエーテルを移動可能に保つための低剪断撹拌機又はミキサーを含む。適切な緩衝タンクの例としては、入口及び出口ポートを備えると共に混錬されたセルロースエーテルを緩衝タンクの出口ポートに向かって移動させ続けるパドル撹拌機を備えたタンクが挙げられる。
【００３１】
工程（ｆ）：混錬されたセルロースエーテル練り生地の乾燥
初期セルロースエーテルよりも低い粘度を有する最終セルロースエーテルを得るために、混錬されたセルロースエーテル練り生地を乾燥させる。
【００３２】
乾燥は、有利には混錬されたセルロースエーテル練り生地を衝撃粉砕することにより行われる。衝撃粉砕乾燥は、他の乾燥形態で生じ得る酸化剤を大がかりに濃縮することなしに水分と残留酸化剤の両方を同時に除去するのに特に有益である。酸化剤の除去は、乾燥プロセス中に最終セルロースエーテルの粘度を変動させる可能性があるセルロースエーテルの望ましくない分解を回避するために役立つ。乾燥中に酸化剤を効率的に除去すると、代替プロセスから以下のような望ましくないプロセス特性が排除される：（ｉ）水分及び酸化剤を除去するための大がかりな加熱の結果としてのセルロースエーテルの変色；（ｉｉ）酸化剤を除去するための洗浄工程の使用による乾燥時間の延長；（ｉｉｉ）酸化剤を除去するために膨大なクエンチャーを添加することにより生じるセルロースエーテル収率の低下。衝撃粉砕により効率的に酸化剤を除去すると、代替プロセスの有害な影響なしに最終セルロースエーテルの粘度と最終セルロースエーテルの粘度の安定性を更に制御し易くなる。
【００３３】
或いは、セルロースエーテルの乾燥は、衝撃粉砕の代わりに、蒸気管乾燥、接触乾燥、及び対流乾燥（フラッシュ乾燥等）などの、当該技術分野で公知の任意の他の手段によって行うことができる。そのような方法による乾燥の前に混錬されたセルロースエーテルをペースト状に広げると、蒸気管乾燥、接触乾燥、及び対流乾燥プロセスにおける乾燥プロセスが促進される。
【００３４】
驚くべきことに、特に衝撃粉砕で乾燥する場合は、工程（ｆ）で乾燥する前にセルロースエーテルに水が添加される。乾燥工程の前に水を添加すると、乾燥工程中に酸化剤を除去する効率が実際に向上する。したがって、混錬工程（ｄ）又は任意選択的な工程（ｅ）のいずれかの際に水を添加することが望ましい。望ましくは、工程（ｄ）及び（ｅ）の際に添加される水の合計量は、水及びセルロースエーテル成分の合計重量を基準として、乾燥前の含水率が４５〜７５重量％である量である。
【００３５】
方法の特徴
本発明の方法は、少なくとも以下の４つの特徴によって特徴付けられる：
（ｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、混合工程（ｅ）、及び乾燥工程（ｆ）のうちのいずれか１つ又は２つ以上の工程の組み合わせの際に、水性触媒が添加（つまり導入）される；
（ｉｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、混合工程（ｅ）、及び乾燥工程（ｆ）のうちのいずれか１つ又は２つ以上の工程の任意の組み合わせの際に、ペルオキシ含有酸化剤が添加（つまり導入）される；
（ｉｉｉ）造粒（ｃ）、混錬（ｄ）、及び混合工程（ｅ）のうちのいずれか１つ又は２つ以上の任意の工程の組み合わせの際に、水性増強剤が添加（つまり導入）される；並びに
（ｉｖ）方法は、工程（ａ）におけるアルキル化の後、且つ工程（ｆ）における最終セルロースエーテルを得るための混錬されたセルロースエーテルの乾燥の前に、セルロースエーテルの乾燥及び単離を含まない。
【００３６】
これらの特徴における「導入される」とは、指定された工程のセルロースエーテル成分に添加されることを意味する。「セルロースエーテル成分」には、初期セルロースエーテル、洗浄されたセルロースエーテル、及び混錬されたセルロースエーテル練り生地が含まれる。
【００３７】
方法の特徴（ｉ）：水性触媒の添加
水性触媒は、水中の酸化還元活性な遷移金属系触媒である。望ましくは、触媒は、鉄塩、銅塩、及び酸化亜鉛（ＩＩ）からなる群から選択される任意の１種又は任意の２種以上の組み合わせである。好ましくは、鉄塩は、硫酸鉄（ＩＩ）及び硫酸鉄（ＩＩＩ）からなる群から選択される１種以上である。好ましくは、銅塩は１種以上の硫酸銅である。望ましくは、水性触媒は、０．０１重量パーセント（ｗｔ％）以上、０．０．０５重量％以上、０．１重量％以上、又は０．５重量％以上であると同時に通常１重量％以下である触媒の総濃度（すなわちプロセスに導入される全ての触媒の合計）になるように導入され、ここでの触媒の重量％は乾燥セルロースエーテル成分の重量に対するものである。
【００３８】
方法の特徴（ｉｉ）：酸化剤の添加
ペルオキシ含有酸化剤は、望ましくは、過酸化水素、無機過硫酸塩、及び有機過硫酸塩から選択される１種又は２種以上の任意の組み合わせである。望ましくは、ペルオキシ含有酸化剤は、プロセスに導入される全触媒の重量の１倍以上、好ましくは５倍以上、更には６倍以上であると同時に典型的にはプロセスに導入される全触媒の重量の５００倍以下、より典型的には１００倍以下、更に典型的には５０倍以下であり、３０倍以下、２５倍以下、更には２０倍以下であってもよい総濃度（プロセスに導入される全ての過酸化物含有酸化剤の合計）でプロセスに導入される。
【００３９】
方法の特徴（ｉｉｉ）：水性増強剤の添加
水性増強剤は、水中の１種又は２種以上の組み合わせであるＦｅｎｔｏｎ増強剤である。Ｆｅｎｔｏｎ増強剤は、５−置換３，４−ジヒドロキシフラノン、ピロ亜硫酸塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、アスコルビン酸塩、及び二酸化硫黄からなる群から選択される任意の１種以上の成分である。適切な５−置換３，４−ジヒドロキシフラノンの例としては、アスコルビン酸及びエリソルビン酸並びにそれらの異性体が挙げられる。プロセス中に導入される水性増強剤の合計量は、望ましくは、プロセス中に導入される全触媒の重量の０．０１倍以上、好ましくは０．０５倍以上、より好ましくは０．０８倍以上であり、０．１０倍以上、１倍以上、５倍以上、１０倍以上、２５倍以上、５０倍以上、更には７５倍以上であってもよいと同時にプロセス中に導入される全触媒の重量の通常１００倍以下、７５倍以下、５０倍以下、２５倍以下、１０倍以下であり、５倍以下、更には１倍以下であってもよい合計のＦｅｎｔｏｎ増強剤濃度（すなわちプロセス中に導入される全てのＦｅｎｔｏｎ増強剤の量）を得るのに十分な量である。
【００４０】
増強剤は、増強剤なしの同様の方法に対して、本発明の方法に少なくとも以下の利点を与える：（１）より低い粘度のセルロースエーテルへの初期のセルロースエーテルのより迅速な分解；及び／又は（２）最終セルロースエーテルのより少ない変色（すなわち白い最終セルロースエーテル）。反応をより効率的且つより低コストにするためには、より迅速な分解が望ましい。変色が少ないことは、製薬用途や、後に着色が使用されセルロースエーテルのバッチに関わらず再現可能な色を正確に得る必要がある用途などの、白色度が重要な用途向けのセルロースエーテルの製造にも役立つ。
【００４１】
方法の特徴（ｉｖ）：工程（ｆ）の前にセルロースエーテルの乾燥及び単離がない
本発明の方法は、有利なことには、セルロースエーテルを途中で乾燥又は単離する必要なしに、セルロースエーテルを形成するためのアルキル化及びエーテル化からセルロースエーテルの粘度の低減まで常にセルロースパルプを用いる連続プロセスとすることができる。これは、本発明の方法が、セルロースエーテルを調製してからその粘度を下げるために、現在使用されている方法で必要とされている乾燥工程及び単離工程を回避することを意味する。実際、本発明の方法は、初期セルロースエーテルを形成するためのセルロースパルプのアルキル化及びエーテル化から、初期セルロースエーテルの粘度の低減及び低下した粘度のセルロースエーテルの単離までを継続する１つの連続プロセスであってもよい。その点で、本発明の方法は、工程（ａ）の後且つ工程（ｆ）の前のいずれの場所においてもセルロースエーテルの乾燥及び単離が行われない。更に、工程（ａ）で形成されたセルロースエーテルは、工程（ｆ）で乾燥するまで含水率を低下させることなしに本発明の方法を経ることができる。そのため、この方法は、アルキル化／エーテル化と分解（粘度低下）のための別個の反応器を必要としない。このような一工程プロセスは、中間の乾燥工程及び単離工程をなくすことにより、中〜低粘度のセルロースエーテルを製造するエネルギー効率及び時間効率を向上させる。
【００４２】
任意選択的なクエンチャー
方法は、混錬工程（ｄ）の最中又はその後の任意の時点で、触媒、酸化剤、及び増強剤の添加後の混錬中にクエンチャーを添加することを更に含むことができる。クエンチャーを添加すると、残留している酸化剤及び／又は触媒が消費されることにより、最終セルロースエーテル粘度に更なる安定性が付与される。
【００４３】
任意選択的なクエンチャーは、以下に記載される４つのグループのクエンチャーから選択される任意の１種又は２種以上の成分の任意の組み合わせであってもよい。クエンチャーの各グループは、わずかに異なる機構によって作用する。異なるグループのクエンチャーは、同じグループ内のクエンチャー又は別のグループの１種以上のクエンチャーと混合されてもよく、或いはこれらの群のうちの１つから選択される単一のクエンチャーのみが使用されてもよい。
【００４４】
クエンチャーグループＩ：ピロ亜硫酸塩、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、及び二酸化硫黄。グループＩのクエンチャーは、増強剤添加剤とほとんど同じ働きをし、酸化剤を消費する反応速度を高める。クエンチャーグループＩのクエンチャーを使用する場合、クエンチャー濃度は、典型的には、プロセス中に導入される酸化剤に対して１：１及び０．００１：１のモル比である。クエンチャーが列挙されている増強剤と同一である場合、これは増強剤が添加されてからしばらく後に導入され、且つ酸化剤と触媒は既に導入されていることから、材料の「クエンチャー」としての使用は明白である。
【００４５】
クエンチャーグループＩＩ：カタラーゼなどの、分類ＥＣ１．１１．１のペルオキシダーゼ（国際生化学・分子生物学連合の命名委員会により定義）、及びマンガン（ＩＩ）からマンガン（ＶＩＩ）塩の酸化物及び二酸化物。このグループＩＩのクエンチャーは、ヒドロキシルラジカル中間体を導入しない機構によって、過酸化水素の水及び酸素への分解を触媒する。したがって、グループＩＩのクエンチャーは、過酸化水素酸化剤を除去してセルロースエーテルの粘度低下を停止するために有用である。クエンチャーグループＩＩのクエンチャーは、使用される場合、典型的にはプロセス中に導入された酸化剤に対して０．０１：１〜０．０００１：１のモル比の濃度で存在する。
【００４６】
クエンチャーグループＩＩＩ：触媒に対して４：１及び１：４のモル比での、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの１種若しくは２種以上の任意の組み合わせのキレート剤、及び／又は触媒に対して４：１〜１：４のモル比での若しくはセルロースエーテルのグラム当たり０．０５〜０．２ミリモルのモル範囲でのクエン酸。キレート剤は、金属触媒と錯化することによりクエンチャーとして働き、それによりセルロースエーテルの分解反応を遅延又は停止させる。
【００４７】
クエンチャーグループＩＶ：アスコルビン酸とエリソルビン酸のうちの一方又は両方。グループＩＶのクエンチャーは、過酸化水素の消費を加速する働きをし、それによりセルロースエーテルの粘度低下に寄与しない方法で酸化剤を消費する。クエンチャーグループＩＶ材料は、クエンチャーとして存在する場合、典型的には、セルロースエーテルのグラム当たり０．０５〜０．２ミリモルのモル濃度である。
【００４８】
本方法は、有利には、安定な最終セルロースエーテルを製造するためのクエンチャーを含む。しかしながら、本発明の方法は、言及されたいずれか１種のクエンチャー又は２種以上のクエンチャーの任意の組み合わせを含まなくてもよい。例えば、本発明の方法は、ＥＤＴＡの添加を含んでいてもよく、或いはＥＤＴＡの添加を含んでいなくてもよい。更に、方法は、言及された全てのクエンチャーを含んでいなくてもよい。
【００４９】
本発明の方法は、コバルト塩及びマンガン塩を含んでいなくてもよい。本発明の方法は、鉄、銅、及び亜鉛のもの以外の遷移金属塩を含んでいなくてもよい。
【実施例】
【００５０】
実験の便宜上、以下の実施例は、本明細書の請求項に記載されている発明の洗浄された初期セルロースエーテルを表しシミュレートするために、水和されている初期セルロースエーテル粉末から開始して行った。以下の実施例の結果は、上述した初期セルロースエーテルを形成するためにセルロースをアルキル化及びエーテル化すること、並びに上述したセルロースエーテルを洗浄及び濾過すること、並びにその後の造粒工程を経てから又は直接本明細書で以下に説明する分解工程に進めることによって得られる結果を完全に表すと見込まれる。言い換えると、以下の結果は、分解前に初期セルロースエーテルが乾燥及び分離されているか否か、又は初期セルロースエーテルがアルキル化／エーテル化後の洗浄及び濾過から分解に移されたか否か（直接又は造粒工程を介して）に依存しない。
【００５１】
比較例Ａ〜Ｈ及び実施例１：触媒＋増強剤＋酸化剤の相乗効果
比較例（Ｃｏｍｐ  Ｅｘ）Ａ〜Ｈ及び実施例（Ｅｘ）１のそれぞれについて、Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｔｈｏｍｓｏｎらにより米国特許第４８４５２０６号明細書に記載されている方法で、２６６３〜４９７０ｍＰａ＊ｓの粘度、２８〜３０重量％のメトキシ、及び７〜１２重量％のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭＥ４Ｍグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＭＥＴＨＯＣＥＬはＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの商標である）を水和することにより、５０重量％の水分レベルで２００グラムのセルロースエーテルウェットケーキを準備する。
【００５２】
セルロースエーテルのウェットケーキを２５℃の５リットルのＬｏｄｉｇｅ  ｐｌｏｕｇｈｓｈａｒｅミキサーに入れ、ミキサーの電源を入れる。指定量の硫酸鉄（ＩＩＩ）及び／又はアスコルビン酸（表１を参照）を２０グラムの脱イオン水に溶解させ、混合しながら毎分６０ミリリットルの速度で溶液をセルロースエーテルウェットケーキに添加する。練り生地の混合物を形成するために２５℃で２５分間混合を継続する。
【００５３】
練り生地の混合物をＬｉｎｄｅｎダブルＺバッチ式実験室混錬機に移し、２５℃で混合しながら、指定された量の３０％過酸化水素（表１を参照）を１分未満で添加する。得られた練り生地を２５℃で３０分間混合する。過酸化水素を含むサンプルについては、市販のカタラーゼ酵素を使用して残留過酸化物を消費し、デンプン−ヨウ素試験紙で過酸化物を含まない練り生地を得る。
【００５４】
練り生地を混錬機から取り出し、手作業で細かく砕き、対流式オーブン中で７５℃で１０時間乾燥させる。乾燥した材料を粉砕し、ＵＳＰ４０−ＮＦ３５、４５５２ページの「ヒプロメロース（Ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ）」に記載されている方法により２重量％水溶液として「最終溶液粘度」を測定する。
【００５５】
【表１】
2020536133.tif 000004
【００５６】
表１の結果は、セルロースエーテル練り生地の粘度を下げるために、触媒、増強剤、及び酸化剤の３つ全てを組み合わせることの相乗効果を明らかにしている。
【００５７】
比較例Ｉ〜Ｌ＆実施例２〜１５：触媒＋増強剤＋酸化剤＋セルロースエーテルの相乗効果
適切なセルロースエーテルを使用して、Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｔｈｏｍｓｏｎらにより米国特許第４８４５２０６号明細書に記載されている方法で、セルロースエーテル原料ウェットケーキを準備する（表２を参照）。
・「Ａ４Ｍ」は、２６６３〜４９７０ｍＰａ＊ｓの粘度、２７．５〜３１．５重量％のメトキシを有するメチルセルロースに対応する（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ａ４Ｍブランドのメチルセルロースエーテル）。
・「Ｅ４Ｍ」は、２６６３〜４９７０ｍＰａ＊ｓの粘度、２８〜３０重量％のメトキシ、及び７〜１２重量％のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピルメチルセルローに対応する（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース）。
・「Ｋ４Ｍ」は、２６６３〜４９７０ｍＰａ＊ｓの粘度、１９〜２４重量％のメトキシ、及び４〜１２重量％のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピルメチルセルローに対応する（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ４Ｍグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース）。
【００５８】
セルロースエーテルウェットケーキの原料（乾燥重量基準で３０キログラム、含水率４８重量％）を１立方メートルの造粒機の中に入れ、混合しながら硫酸鉄とアスコルビン酸の水溶液を添加する（それぞれの量については表２を参照）。３０分間混合する。得られた混合物を、表２に示すように、水で希釈した３０％過酸化水素と同時に二軸混錬機に一定速度で供給する。混錬機中での混合物の推定滞留時間は約３分間である。混錬機を出るセルロースエーテルは粘度が低く、供給タンクに約５分間入る。ここからこれを衝撃粉砕機に進め、水分レベルが５重量％未満になるまで粉砕乾燥する。乾燥セルロースエーテルについて得られた粘度を表２に報告する。
【００５９】
比較例Ｉ及びＪは、金属触媒の不存在下での過酸化物解重合が最終生成物の粘度に与える影響を示している。
【００６０】
比較例Ｋ及びＬは、アスコルビン酸増強剤の不存在下での過酸化物解重合が最終製品の粘度に与える影響を示している。
【００６１】
実施例２〜９は、様々な触媒、増強剤、及び過酸化水素のレベルで過酸化物解重合が最終生成物の粘度に与える影響を示している。
【００６２】
このデータは、最終セルロースエーテルからの酸化剤及び水の除去における衝撃粉砕の有効性も明らかにしている。
【００６３】
実施例１０〜１５は、２つの異なる過酸化物レベルでの、アスコルビン酸レベルの増加が最終セルロースエーテルの粘度に与える影響を示している。
【００６４】
【表２】
2020536133.tif 000005
【００６５】
実施例１６〜２０：水により強化される酸化剤の除去
実施例１６〜２０は、乾燥プロセス中により多くの酸化剤を除去するために衝撃粉砕前に水を添加することの利点を明らかにしている。
【００６６】
Ｌｏｅｄｉｇｅ（Ｐａｄｅｒｂｏｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からの８リットルのＬｏｅｄｉｇｅ  Ｒｅａｋｔｏｒ  ＤＶＴ  ５  ＲＭＫを６０℃に加熱する。４５分後、４１２．８グラムのＫ４Ｍセルロースエーテル（上に記載）と４００グラムの水を４つの１００グラムの分量で７分間かけて添加し、ｐｌｏｕｇｈｓｈａｒｅ混合ブレードで毎分７５回転で混合する。得られた練り生地を一定の速度で６０分間混合する。硫酸鉄０．５５グラムとアスコルビン酸０．２５グラムを水１５０グラムに溶解し、得られた溶液を練り生地の上に噴霧しながら、５分間かけて一定の速度で混合する。更に２５分間混合する。
【００６７】
Ｗｅｒｎｅｒ＆Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ（Ｄｉｎｋｅｌｓｂｕｅｈｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の３．７リットルの混錬機ＬＵＫ４−ＩＩＩ−１に練り生地を直接移し、これを添加の１時間前に５５℃に加熱した。練り生地を混錬機の中で５５℃で５分間混錬する。３０％の過酸化水素２５ｇと水（実施例１６は４ｇ、実施例１７は３０ｇ、実施例１８は６０ｇ、実施例１９は９０ｇ、実施例２０は１２０ｇ）の溶液を調製し、混錬しながら練り生地に噴霧する。更に５分間混錬し、その後１０分間混錬せずに休ませる。
【００６８】
練り生地を衝撃粉砕装置（Ｊａｅｃｋｅｒｉｎｇ（Ｈａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のＵｌｔｒａ−Ｒｏｔｏｒ１５（ＩＤ２１３２））に移し、乾燥及び粉砕する。毎分１４，０００回転の粉砕機速度を使用し、粉砕機の出口の温度が１時間あたり４０立方メートルの窒素ガス流と毎分１０回転のスクリュー速度で１１０〜１２０℃の範囲になるように温度を設定する。４００グラムの練り生地を乾燥させて破棄することで装置をきれいにする。残りの練り生地サンプルを乾燥させてから、次の溶液の過酸化物評価によって残留過酸化水素について特性評価する：セルロースエーテルの２重量％水溶液を調製し、その後、試験紙を水溶液に１秒間浸してから取り出すことにより、市販のデンプン−ヨウ素試験紙（ＭＱａｎｔ  ０．５〜２５ｐｐｍ）を使用して過酸化水素濃度を決定する。９０秒後に試験紙の色を製造元の色標準と比較する。
【００６９】
表３には、練り生地を処理する前に３０％過酸化水素に添加された水の量及び得られる過酸化水素濃度が含まれている。過酸化水素濃度を、セルロースエーテル練り生地の２重量％水溶液の濃度として決定する。  
【００７０】
【表３】
2020536133.tif 000006
【００７１】
表３のデータは、衝撃粉砕前の水の添加が、衝撃粉砕中の酸化剤の除去に役立つことを示している。
【００７２】
溶液相のスクリーニング調査
適切な触媒、増強剤、及び酸化剤をスクリーニングするために、セルロースエーテル溶液で調査を行った。溶液相のスクリーニング調査では、分解反応は、セルロースエーテル練り生地ではなく、セルロースエーテルの小スケール溶液で行った。化学的性質は同じであるため、溶液の性能は（本発明の混錬工程中に形成されるような）セルロースエーテル練り生地の性能を反映すると見込まれる。
【００７３】
溶液相スクリーニング調査では、セルロースエーテルの溶液を調製し、その溶液に添加剤を添加する。次いで、溶液を、撹拌パドルが溶液中に延在する容器の中に密封し、電気モーターによってパドルを一定速度で撹拌する。溶液中のパドルを撹拌するためにモーターに印加される電流を観察する。電流は、溶液の撹拌に必要な力に比例し、これは溶液の粘度に比例する。したがって、パドルのモーターに印加される電流は、溶液の粘度に比例する。装置は、様々な粘度標準に合わせて校正され、印加電流を溶液粘度に変換するための変換係数が決定される。したがって、印加電流を観察することにより、溶液の粘度が観察される。この実験では、元の粘度である４０００ｍＰａ＊ｓから２０００ｍＰａ＊ｓに至るまでに要する時間を決定した（ここでは「分解半減期」と呼ばれる）。
【００７４】
これらと同様の結果は、トルク範囲０．２ｎＭｍ〜１００ｎＭｎ、回転速度０．１ｒｐｍ〜１５００ｒｐｍ、ペルチェ温度モジュールＴＭ−ＰＥ−Ｃ、「ＣｏｎｎｅｃｔＡｓｓｉｓｔ」マイクロチップを有するＨＡＡＫＥローターＦＬ２６、及びＴＭ−ＰＥ−Ｃ用のＨＡＡＫＥカップＣＢ２５  ＤＩＮを使用して、ＨＡＡＫＥ粘度計ｉＱでスクリーニング反応を行いながら溶液粘度を観察することによっても得ることができる。
【００７５】
反応中に反応組成物がセルロースエーテルに色を取り込ませる傾向があるか否かを決定するために、溶液の変色も観察した。変色は、紫外／可視（ＵＶ／Ｖｉｓ）スペクトル、Ｌ＊ａｂ色及びΔＥａｂ変色によって観察した。１センチメートル×１センチメートルのアクリル製使い捨てキュベットを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ−３６００ＵＶ／ＶＩＳ／ＮＩＲ分光計でＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを測定する。５ナノメートル間隔で３８０〜７８０ナノメートルの吸収を記録する。ＣＩＥ１９３１  ２°標準観測者三刺激値とシミュレートされたＤ６５標準照明光源を用いるＡＳＴＭＥ  Ｅ３０８規格を使用し、得られるＸＹＺ座標を同じ規格に記載されている通りにＬ＊ａｂ色座標に変換して、畳み込み積分から色座標を計算する。式ΔＥａｂ＝（（１００−Ｌ＊）２＋ａ２＋ｂ２）１／２により、Ｌ＊ａｂ色値からΔＥａｂ変色値を決定する。
【００７６】
触媒原液
表４に従って、金属カチオン又は触媒種を基準として５０ミリモル（ｍＭ）濃度の触媒候補の原液を調製する。
【００７７】
【表４】
2020536133.tif 000007
【００７８】
酸化剤原液
表５に酸化剤の候補を列挙する。
【００７９】
【表５】
2020536133.tif 000008
【００８０】
Ｆｅｎｔｏｎ増強剤原液
以下の試薬の原液２０ｍＬを１Ｍの濃度で調製した。（１）アスコルビン酸−ＮａＯＨでｐＨ２（校正済みｐＨメーター）に緩衝、「Ａｓｃ−ｐＨ２」と省略、（２）アスコルビン酸−ＮａＯＨでｐＨ５に緩衝−「Ａｓｃ−ｐＨ５」と省略、（３）クエン酸−ＮａＯＨでｐＨ２に緩衝−「Ｃｉｔ−ｐＨ２」と省略、（４）クエン酸−ＮａＯＨでｐＨ５に緩衝−「Ｃｉｔ−ｐＨ５」と省略、（５）過硫酸ナトリウム、「ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ」と省略、（６）グルコース、（７）ピロ亜硫酸カリウム、「ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ」又は「ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆ．」と省略、（８）エリソルビン酸、ｐＨ５に緩衝、「Ｅｒｙ−ｐＨ５」と省略、（９）チオ硫酸ナトリウム、「ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ」と省略。実験の合間に原液を冷蔵保存した。
【００８１】
キレート剤原液
水中のＥＤＴＡ−Ｎａ２の原液２０ｍＬ（５０ｍＭ）を、２０ｍＬの水中で適切な量のＥＤＴＡ−Ｎａ２を撹拌することにより調製した。
【００８２】
酸／塩基
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と０．０５Ｍ硫酸溶液を購入したままの状態で使用した。
【００８３】
セルロースエーテル原液
ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭＥ４Ｍブランドのセルロースエーテルの原液を以下の通りに調製した：７３５ｍＬの１８．２ＭΩ・ｃｍ−１の水を煮立つまで加熱し、１５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬＲＴＭＥ４Ｍブランドのセルロースエーテルを添加した。セルロースエーテルが完全に懸濁されて塊が残らなくなるまで、懸濁液をオーバーヘッドスターラーにより激しく撹拌した。溶液をゆっくり（約２０ｒｐｍ）で撹拌し続け、室温まで放冷した。セルロースエーテル溶液の一部（２０ｇ）を３０ｍＬのＶＩＣＡＲガラスバイアルの中に取り分けた。
【００８４】
クエンチング剤原液
有望な化学量論のクエンチャーについては、濃度１Ｎの水性原液２０ｍＬを調製した。（１）１Ｍのアスコルビン酸−ＮａＯＨでｐＨ＝２に緩衝、（２）１Ｍのアスコルビン酸−ＮａＯＨでｐＨ＝５に緩衝、（３）１Ｍのエリソルビン酸−ＮａＯＨでｐＨ＝５に緩衝、（４）１Ｍの次亜リン酸ナトリウム、（５）１Ｍの尿素、（６）０．２Ｍのタンニン酸、（７）１Ｍのシステイン、（８）０．５Ｍのピロ亜硫酸カリウム、（９）１Ｍのチオ硫酸ナトリウム、（１０）１Ｍのスクロース、（１１）１ＭのＤＭＳＯ、（１２）クエン酸、ＮａＯＨでｐＨ＝５に緩衝。（１３）次亜塩素酸ナトリウム溶液を購入したままの状態で使用した（「４〜５％の活性Ｃｌ」≒０．６３４ＭのＮａＯＣｌ）。有望な触媒又はフェントン触媒分解クエンチャーを以下の通りに準備した：（１）水中の１０ｍＭのヨウ化ナトリウム、（２）水中の５０ｍＭのＥＤＴＡ−Ｎａ２。ウシカタラーゼ原液は、１．２５ｍｇ〜２０ｍｇの凍結乾燥物（Ａｌｄｒｉｃｈ）を精密濾過した１０ｍＬのリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ＝７．０）に溶解させることにより、２５０Ｕ／ｍＬ〜１００００Ｕ／ｍＬの濃度で新たに調製した。クロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）カタラーゼは、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓから受け取ったままの状態で使用した（≧１０００Ｕ／ｍＬの溶液）。
【００８５】
Ｂａｋｅｒ過酸化水素試験紙
Ｂａｋｅｒ過酸化水素試験紙は、ＪＴ  Ｂａｋｅｒから入手可能であり、１〜１００ｍｇ／Ｌの過酸化水素の検出範囲を有する他の市販の過酸化水素試験と互換的に使用することができる。負の過酸化物浸漬試験の結果は、試験紙を用いた浸漬試験で決定した場合に、試験溶液が１ｍｇ／Ｌ未満の過酸化水素を含むことを意味する。
【００８６】
触媒のスクリーニング
各実験について次の手順を使用して、表６に列挙されている４８個の実験を行う。ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭＥ４Ｍの２重量％溶液の２０グラム（ｇ）分をガラスバイアルに入れ、その後、該当する場合は触媒原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）、続いて指示されている場合には「ｐＨ調整剤」としての水酸化ナトリウム（０．１Ｎ）又は硫酸（０．１Ｎ）溶液（５マイクロモルのプロトン又はヒドロキシルアニオンに相当する５０マイクロリットル）を添加する。反応を３００ｒｐｍで５分間撹拌し、その後３０％過酸化水素（４００マイクロリットル、蒸留水で約１ミリリットルに希釈、約３．９２ミリモル）をシリンジで添加する。３００ｒｐｍ、２５℃で混合しながら反応を３時間実行する。
【００８７】
結果は表６に記録されており、また図１及び２にプロットされている。より短い分解半減期（４０００ｍＰａ＊ｓから２０００ｍＰａ＊ｓへの分解がより短い時間）が得られる触媒候補は、反応がより速くより望ましい触媒である。図１で明らかなように、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、及び酸化亜鉛（ＩＩ）は、触媒候補が含まれないブランク参照よりもこれらの半減期が短くなるという点で触媒的であった。
【００８８】
図２は、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、及び酸化亜鉛（ＩＩ）が全て、触媒が含まれないブランク参照に対してそれ以上変色しなかったことも明らかにしている。
【００８９】
【表６】
2020536133.tif 000009
【００９０】
【表７】
2020536133.tif 000010
【００９１】
増強剤のスクリーニング
各実験について次の手順を使用して、表７に列挙されている５６個の実験を行う。ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭＥ４Ｍの２重量％溶液の２０グラム（ｇ）分をガラスバイアルに入れ、その後、該当する場合は触媒原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）、続いて指示されている場合には「ｐＨ調整剤」としての水酸化ナトリウム（０．１Ｎ）又は硫酸（０．１Ｎ）溶液（５マイクロモルのプロトン又はヒドロキシルアニオンに相当する５０マイクロリットル）を添加する。指示されている場合は、ＥＤＴＡ（５０ミリモルの原液；５マイクロモルのＥＤＴＡ−Ｎａ２に対応する１００マイクロリットル）を添加し、続いてＦｅｎｔｏｎ増強剤（１モル濃度の原液；蒸留水で１ミリリットルに希釈された２００マイクロリットル、約３．９２ミリモル）を添加する。３００ｒｐｍで５分間撹拌し、次いでシリンジで３０％のＨ２Ｏ２（４００マイクロリットル、蒸留水で１ミリリットルに希釈、約３．９２ミリモル）を添加する。触媒なしでブランク反応を行い、過酸化水素溶液の代わりに脱イオン水を添加した。反応は３００ｒｐｍ、２５℃で３時間行う。結果は表７及び図３〜６に示されている。
【００９２】
図３及び４は、硫酸鉄（ＩＩＩ）触媒を使用した結果を示している。図３は、アスコルビン酸とピロ亜硫酸ナトリウムが反応速度を改善することを示している。これは、ＥＤＴＡを入れると反応速度が低下することも明らかにしている。図４は、アスコルビン酸、過硫酸ナトリウム、及びピロ亜硫酸ナトリウムがＥＤＴＡの有無にかかわらずサンプルの色を改善することも示している。
【００９３】
図５及び６は、硫酸銅（ＩＩＩ）触媒を使用した結果を示している。図５は、アスコルビン酸が反応速度を２桁以上改善することを示している。図６は、特にＥＤＴＡを含まないサンプルでは、アスコルビン酸、過硫酸ナトリウム、及びピロ亜硫酸ナトリウムが色を改善することも示している。  
【００９４】
【表８】
2020536133.tif 000011
【００９５】
【表９】
2020536133.tif 000012
【００９６】
酸化剤のスクリーニング
各実験について次の手順を使用して、表８に列挙されている３６個の実験を行う。ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭＥ４Ｍの２重量％溶液の２０グラム（ｇ）分をガラスバイアルに入れ、その後、該当する場合は触媒原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）、続いて指示されている場合には「ｐＨ調整剤」としての水酸化ナトリウム（０．１Ｎ）又は硫酸（０．１Ｎ）溶液（５マイクロモルのプロトン又はヒドロキシルアニオンに相当する５０マイクロリットル）を添加する。指示されている場合には、Ｆｅｎｔｏｎ増強剤（１モル濃度の原液；１００マイクロリットル）を添加する。３００ｒｐｍで５分間撹拌し、次いで表８に示されている酸化剤原液（Ｈ２Ｏ２１５０マイクロリットル；過酢酸３１０マイクロリットル；過硫酸ナトリウム７３５マイクロリットル；全て蒸留水で１ミリリットルに希釈、約１．４７ミリモルの酸化剤）をシリンジで添加する。触媒なしでブランク反応を行い、過酸化水素溶液の代わりに脱イオン水を添加した。反応は３００ｒｐｍ、２５℃で３時間行う。結果は表８及び図７〜１０に示されている。
【００９７】
図７及び８は、硫酸鉄（ＩＩＩ）触媒を使用した結果を示している。図７は、アスコルビン酸とエリソルビン酸が反応の分解半減期を例外なく短縮する一方で、ピロ亜硫酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムが選択された酸化剤の分解半減期を短縮することを示している。図８は、アスコルビン酸とエリソルビン酸が過酸化水素についてのみ色を改善する一方で、ピロ亜硫酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムは全ての酸化剤について色を改善することを示している。
【００９８】
図９及び１０は、硫酸銅（ＩＩ）触媒を使用した結果を示している。図９は、アスコルビン酸とエリソルビン酸が全ての酸化剤の分解半減期を短縮する一方で、ピロ亜硫酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムは一部の酸化剤の分解半減期を改善することを示している。
【００９９】
【表１０】
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【０１００】
【表１１】
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【０１０１】
クエンチャーのスクリーニング
（ａ）クエンチャーのスクリーニングＩ。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍセルロースエーテルの２重量％溶液の２０ｇ分を７個の別々のガラスバイアルに入れる。８番目のガラスバイアルに、ブランクサンプルとして水を入れる。硫酸鉄（ＩＩＩ）原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）に続いて硫酸溶液（０．１Ｎ）（５０マイクロリットル、５マイクロモルのプロトンに相当）を添加する。陰性対照バイアルとブランクサンプルには触媒は添加しない。反応を３００ｒｐｍで５分間撹拌し、次いで、陰性対照バイアルとブランクサンプル以外にシリンジで３０％Ｈ２Ｏ２（４００マイクロリットル、蒸留水で１ミリリットルに希釈、約３．９２ミリモル）を添加する。２０分後、クエンチング試験溶液（次のうちの１つを１．５ミリリットル：水性尿素１Ｍ、タンニン酸０．２Ｍ、システイン１Ｍ、ピロ亜硫酸カリウム０．５Ｍ、ヨウ化ナトリウム０．０１Ｍ、チオ硫酸ナトリウム１Ｍ）を、陰性及び陽性対照バイアル並びにブランクサンプルを除いた個別のバイアルに添加した。粘度の低下を３時間記録する。ブランク、陰性及び陽性対照のサンプルと比較したヨウ化ナトリウムサンプルの分解曲線を図１３に示す。Ｂａｋｅｒ過酸化水素試験紙を使用した浸漬試験により、Ｈ２Ｏ２含有量を測定する。過酸化物試験紙は、ピロ亜硫酸塩、チオ硫酸塩、システイン、及び陰性対照バイアルでは陰性（クエンチが成功したことを示す）であった一方で、他のサンプルでは陽性であった。
【０１０２】
（ｂ）クエンチャーのスクリーニングＩＩ。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍセルロースエーテルの２重量％溶液の２０ｇ分を７個の別々のガラスバイアルに入れる。８番目のガラスバイアルに、ブランクサンプルとして水を入れる。硫酸鉄（ＩＩＩ）原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）に続いて硫酸溶液（０．１Ｎ）（５０マイクロリットル、５マイクロモルのプロトンに相当）を添加する。陰性対照バイアルとブランクサンプルには触媒は添加しない。反応を３００ｒｐｍで５分間撹拌し、次いで、陰性対照バイアルとブランクサンプル以外にシリンジで３０％Ｈ２Ｏ２（４００マイクロリットル、蒸留水で１ミリリットルに希釈、約３．９２ミリモル）を添加する。２０分後、クエンチング試験溶液（１．５ｍＬの：（ａ）スクロース１Ｍ；（ｂ）次亜リン酸ナトリウム１Ｍ；（ｃ）水中のジメチルスルホキシド１Ｍ；（ｄ）５０ｍＭのＥＤＴＡ−Ｎａ２；又は（ｅ）２．０ｍＬの次亜塩素酸ナトリウム溶液（約０．６３ＭのＮａＯＣｌ）を、陰性及び陽性対照並びにブランクサンプルを除いた個別のバイアルに添加する。粘度の低下を３時間記録する。ブランクサンプル、陰性及び陽性対照のサンプルと比較した、スクロース、ジメチルスルホキシド、ＥＤＴＡ−Ｎａ２、及びＤＭＳＯの分解曲線を図１３に示す。Ｂａｋｅｒ過酸化水素試験紙でＨ２Ｏ２含有量を測定する。過酸化水素試験紙は、次亜塩素酸塩では陰性、次亜リン酸塩では減少、ＤＭＳＯでは有意に減少、スクロースとＥＤＴＡ−Ｎａでは＞１００ｍｇ／Ｌであった。
【０１０３】
（ｃ）クエンチャーのスクリーニングＩＩＩ。（ａ）１．５ｍＬのアスコルビン酸（１Ｍ、ＮａＯＨでｐＨ２に緩衝）、（ｂ）１．５ｍＬのアスコルビン酸（１Ｍ、ＮａＯＨでｐＨ５に緩衝）、（ｃ）１．５ｍＬのエリソルビン酸（１Ｍ、ＮａＯＨでｐＨ５に緩衝）、（ｄ）次亜リン酸ナトリウム（１Ｍ）、及び（ｅ）クエン酸（１Ｍ、ＮａＯＨでｐＨ５に緩衝）をクエンチング試験溶液として使用して、上のスクリーニングと同様のスクリーニングを行う。ペルオキシ試験紙は、ｐＨ２及び５のアスコルビン酸とエリソルビン酸で陰性であった。試験紙は、次亜リン酸塩とクエン酸で＞１００ｍｇ／Ｌであった。
【０１０４】
（ｄ）カタラーゼクエンチャー：系統Ｉ。１０ミリグラムのウシカタラーゼ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を５ミリリットルの冷却された精密濾過リン酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７）に溶解して、４，０００〜１０，０００Ｕ／ｍＬ（製造元から提供された仕様による）の活性を有する溶液を得ることにより新鮮なカタラーゼ原液を調製する。この溶液の１．５ｍＬ分を追加のリン酸緩衝液で希釈して総体積を６ｍＬにし、１，０００〜２，５００Ｕ／ｍＬのカタラーゼ原液を得る。２番目の原液１．５ｍＬ分をリン酸緩衝液で更に希釈して総体積を６ｍＬにし、２５０〜６２５Ｕ／ｍＬ溶液を得る。使用するまで溶液を冷蔵庫に保管する。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍの２重量％溶液の２０ｇ分が入っているガラスバイアルに、硫酸鉄（ＩＩＩ）原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）を添加し、その後硫酸溶液（０．１Ｎ）（５０マイクロリットル、５マイクロモルのプロトンに相当）を添加する。陰性対照バイアルには触媒を添加しなかった。反応を３００ｒｐｍで５分間撹拌し、次いで、陰性対照バイアル以外にシリンジで３０％Ｈ２Ｏ２（４００マイクロリットル、蒸留水で１ｍＬに希釈、約３．９２ミリモル）を添加する。２０分後、炭酸ナトリウム緩衝液（２ｍＬ、５００ｍＭ）を３つのバイアルに添加する。３つのウシカタラーゼ溶液１ｍＬ分を、リン酸緩衝液を含まない３つのバイアルのそれぞれに１つ、リン酸緩衝液を含む３つの反応バイアルのそれぞれに１つ添加する。陰性及び陽性対照の反応にはカタラーゼを添加しなかった。全ての反応の粘度低下を３時間観察し、その後、Ｂａｋｅｒ過酸化水素試験紙を用いる浸漬試験によりＨ２Ｏ２含有量を測定した。カタラーゼを含む反応は、残存過酸化水素を含んでいなかった。
【０１０５】
（ｅ）カタラーゼクエンチャー：系統ＩＩ。５ｍｇのウシカタラーゼを１０ｍＬの冷却された精密濾過リン酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７）に溶解（製造元の仕様次第で１，０００〜２，５００Ｕ／ｍＬの活性が得られる）することにより、新鮮なカタラーゼ原液を調製する。使用するまで原液を５℃に保持する。６つのガラスバイアル中で試験溶液を調製する。バイアル１と２には、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍの２重量％溶液の２０ｇ分、硫酸鉄（ＩＩＩ）原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）、及び硫酸溶液（０．１Ｎ）（５０マイクロリットル、５マイクロモルのプロトンに相当）、及び１モル濃度のエリソルビン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ５に緩衝、１００マイクロリットル）を添加する。バイアル３と４には、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍの２重量％溶液の２０ｇ分、硫酸銅（ＩＩ）原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）、エリソルビン酸水溶液（水酸化ナトリウムでｐＨ５に緩衝、１００マイクロリットル）を添加する。バイアル５と６には、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍの２重量％溶液の２０ｇ分と硫酸銅（ＩＩ）原液（１００マイクロリットル、５マイクロモルの活性触媒に相当）を添加し、続いて水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ）（５０マイクロリットル、５マイクロモルのヒドロキシルアニオンに相当）を添加する。全てのバイアルの粘度低下反応を３時間観察し、その後、Ｈ２Ｏ２含有量を、Ｂａｋｅｒ過酸化水素試験紙による浸漬試験によって測定した。全てのカタラーゼを含む反応は、残存過酸化水素を含んでいなかった。
【０１０６】
セルロースエーテル分解の並列比較
本明細書の請求項に記載されている発明の反応速度の改善を説明するために、液相スクリーニング手法を使用して複数の酸化方法を行った。各反応について、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ４Ｍの２重量％溶液２０ｇをバイアルの中に入れ、５分間撹拌した。その後、以下に記載の添加剤を添加し、バイアル中の溶液について経時的な溶液粘度変化を記録した。
【０１０７】
ブランク。ブランクサンプルについては、溶液を５分間撹拌し、次いで２００マイクロリットルの水を溶液に添加し、溶液を更に３時間撹拌した。
【０１０８】
過酸化水素のみ。過酸化水素のみの試験については、溶液を５分間撹拌し、次いで４ミリモルのＨ２Ｏ２をセルロースエーテル溶液に添加し、溶液を３時間撹拌して粘度の変化を観察した。
【０１０９】
過酸化水素／硫酸鉄。過酸化水素／硫酸鉄の試験については、溶液を５分間撹拌し、次いで２．５マイクロモルの硫酸鉄（ＩＩＩ）を添加し、得られた溶液を５分間撹拌し、その後４ミリモルのＨ２Ｏ２を添加し、溶液を３時間撹拌して粘度の変化を観察した。
【０１１０】
過酸化水素／硫酸鉄／アスコルビン酸の試験。過酸化水素／硫酸鉄／アスコルビン酸の試験については、溶液を５分間撹拌し、次いで２．５マイクロモルの硫酸鉄（ＩＩＩ）と２００マイクロモルのアスコルビン酸を溶液に添加し、得られた溶液を５分間撹拌し、その後４ミリモルのＨ２Ｏ２を添加し、溶液を３時間撹拌して粘度の変化を観察した。
【０１１１】
低減された負荷−過酸化水素／硫酸鉄／アスコルビン酸の試験。この試験では、１００マイクロモルのアスコルビン酸を使用することを除いては前の試験と同じに行った。
【０１１２】
これらの試験の結果は図１１にプロットされており、経時的な溶液粘度の変化を示している。結果は、本明細書の請求項に記載されている発明の成分を含む溶液の粘度の劇的な低下を示している。
【０１１３】
硫酸銅（ＩＩ）の試験。上の最後の３つの試験を、硫酸鉄（ＩＩＩ）の代わりに硫酸銅（ＩＩ）を使用して繰り返した。結果は図１２にプロットされており、硫酸銅（ＩＩ）配合物も、本発明との関係において粘度を劇的に低下させ得ることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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